КОМПОЗИЦИИ RON И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Агонист рецептора d'Origine Nantais (RON), содержащий антитело-агонист к RON или его антигенсвязывающий фрагмент, или слитый белок стимулирующего макрофаги белка (MSP), или его функциональный фрагмент.
2. Агонист RON по п. 1, причем агонист RON содержит слитый белок MSP или его функциональный фрагмент.
3. Агонист RON по п. 1 или 2, в котором слитый белок MSP содержит MSP β и слитый фрагмент.
4. Агонист RON по п. 3, в котором слитый фрагмент содержит домен димеризации.
5. Агонист RON по п. 4, в котором слитый фрагмент содержит домен Fc.
6. Агонист RON по п. 5, в котором домен Fc представляет собой домен Fc IgG.
7. Агонист RON по п. 6, в котором IgG представляет собой IgG1, IgG2 или IgG4.
8. Агонист RON по любому из пп. 1-2, 4-7, в котором слитый белок MSP дополнительно содержит пептидный линкер.
9. Агонист RON по п. 8, в котором пептидный линкер составляет от 2 до 20 аминокислотных остатков в длину, предпочтительно 4-16 аминокислотных остатков в длину.
10. Агонист RON по п. 9, в котором пептидный линкер составляет 16 аминокислотных остатков в длину.
11. Агонист RON по любому из пп. 1-2, 4-7, 9-10, причем агонист RON представляет собой слитый белок MSP человека.
12. Агонист RON по п. 11, причем агонист RON содержит MSP β и домен Fc человека.
13. Агонист RON по п. 12, в котором домен Fc представляет собой домен Fc IgG1 человека.
14. Агонист RON по любому из пп. 1-2, 4-7, 9-10, 12-13, причем агонист RON содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22 или SEQ ID NO: 24.
15. Агонист RON по п. 14, причем агонист RON содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20.
16. Агонист RON по п. 1, причем агонист RON содержит антитело-агонист к RON или его антигенсвязывающий фрагмент.
17. Агонист RON по п. 1 или 16, причем антитело-агонист к RON представляет собой антитело-агонист к RON человека.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист RON по любому из пп. 1-17, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
19. Способ лечения связанного с MSP или связанного с рецептором d'Origine Nantais (RON) заболевания или нарушения у нуждающегося в этом субъекта, включающий стадию введения субъекту агониста RON по любому из пп. 1-17 или фармацевтической композиции по п. 18.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий стадии определения содержания сывороточного MSP у субъекта, определения содержания сывороточного MSP в нормальном контроле и введения агониста RON субъекту, когда содержание сывороточного MSP у субъекта ниже, по сравнению с содержанием сывороточного MSP в нормальном контроле.
21. Способ по п. 19, дополнительно включающий стадии обнаружения наличия полиморфизма rs3197999 у субъекта и введения агониста RON субъекту, когда у субъекта обнаружен полиморфизм rs3197999.
22. Способ по п. 20, дополнительно включающий стадии обнаружения наличия полиморфизма rs3197999 у субъекта и введения агониста RON субъекту, когда у субъекта обнаружен полиморфизм rs3197999 и когда содержание сывороточного MSP у субъекта ниже, чем в нормальном контроле.
23. Способ по любому из пп. 19-22, при котором связанное с MSP или связанное с RON заболевание или нарушение представляет собой воспалительное заболевание кишечника (IBD) или дефект в заживлении ран.
24. Способ по п. 23, при котором IBD представляет собой язвенный колит.
25. Способ по п. 23, при котором IBD представляет собой заболевание Крона.
26. Способ по п. 23, при котором связанное с MSP или связанное с RON заболевание или нарушение представляет собой дефект заживления ран эпителия.
27. Способ по п. 26, при котором дефект заживления ран эпителия связан с сахарным диабетом.
28. Способ по п. 26, при котором субъект представляет собой субъекта с сахарном диабетом.
29. Способ повышения пролиферации, выживаемости и/или миграции эпителиальных клеток, включающий стадию контактирования эпителиальной клетки с агонистом RON по любому из пп. 1-17 или фармацевтической композиции по п. 18.
30. Способ усиления заживления эпителиальных ран или увеличения пролиферации, выживаемости и/или миграции эпителиальных клеток у нуждающегося в этом субъекта, включающий стадию введения субъекту агониста RON по любому из пп. 1-17 или фармацевтической композиции по п. 18.
31. Способ по п. 30, дополнительно включающий стадии:
(1) определения содержания сывороточного MSP у субъекта;
(2) определения содержания сывороточного MSP в нормальном контроле и
(3) введения агониста RON субъекту, когда содержание сывороточного MSP у субъекта ниже, чем в нормальном контроле.
32. Способ по п. 30, дополнительно включающий стадию определения полиморфизма rs3197999 у субъекта и введения агониста RON субъекту, когда у субъекта обнаружен полиморфизм rs3197999.
33. Способ по п. 31, дополнительно включающий стадии обнаружения полиморфизма rs3197999 у субъекта и введения агониста RON субъекту, когда у субъекта обнаружен полиморфизм rs3197999 и когда содержание сывороточного MSP у субъекта ниже, чем в нормальном контроле.
34. Способ по любому из пп. 30-33, при котором субъект представляет собой субъекта с сахарным диабетом.
35. Способ по любому из пп. 30-33, при котором субъект характеризуется наличием IBD.
36. Способ по п. 35, при котором IBD представляет собой язвенный колит.
37. Способ по п. 35, при котором IBD представляет собой заболевание Крона.
38. Способ лечения сахарного диабета у нуждающегося в этом субъекта, включающий стадию введения субъекту агониста RON по любому из пп. 1-17 или фармацевтической композиции по п. 18.
39. Способ снижения содержания глюкозы в крови у нуждающегося в этом субъекта, включающий стадию введения субъекту агониста RON по любому из пп. 1-17 или фармацевтической композиции по п. 18.
40. Способ лечения заживления ран у нуждающегося в этом субъекта с сахарным диабетом, включающий стадию введения субъекту агониста RON по любому из пп. 1-17 или фармацевтической композиции по п. 18.
41. Способ по любому из пп. 38-40, дополнительно включающий стадии обнаружения наличия полиморфизма rs3197999 у субъекта и введения агониста RON субъекту, когда у субъекта обнаружен полиморфизм rs3197999.
42. Способ по любому из пп. 38-40, дополнительно включающий стадии определения содержания сывороточного MSP у субъекта, определения содержания сывороточного MSP в нормальном контроле и введения агониста RON субъекту, когда содержание сывороточного MSP у субъекта ниже, чем в нормальном контроле.
43. Способ по п. 42, дополнительно включающий стадии обнаружения наличия полиморфизма rs3197999 у субъекта и введения агониста RON субъекту, когда у субъекта обнаружен полиморфизм rs3197999 и когда содержание сывороточного MSP у субъекта ниже, чем в нормальном контроле.
44. Способ по любому из пп. 19-22, 24-33, 36-40, 43, при котором агонист RON содержит антитело-агонист к RON или его антигенсвязывающий фрагмент, или слитый белок MSP или его функциональный фрагмент.
45. Способ по п. 44, при котором агонист RON содержит слитый белок MSP или его функциональный фрагмент.
46. Способ по п. 45, при котором слитый белок MSP содержит MSPβ и слитый фрагмент.
47. Способ по п. 46, при котором агонист RON содержит слитый белок Fc-MSPβ.
48. Способ по п. 47, при котором слитый белок MSP дополнительно содержит пептидный линкер.
49. Способ по п. 48, при котором пептидный линкер составляет от 2 до 20 аминокислотных остатков, предпочтительно 4-16 аминокислотных остатков в длину.
50. Способ по п. 48 или 49, при котором пептидный линкер составляет 16 аминокислотных остатков в длину.
51. Способ по любому из пп. 19-22, 24-33, 36-40, 43, 45-49, при котором агонист RON представляет собой человеческий слитый белок MSP.
52. Способ по п. 51, при котором агонист RON содержит человеческий MSP β и домен Fc.
53. Способ по п. 52, при котором домен Fc представляет собой домена Fc IgG1 человека.
54. Способ по любому из пп. 19-22, 24-33, 36-40, 43, 45-49, 52-53, при котором агонист RON содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22 или SEQ ID NO: 24.
55. Способ по п. 54, при котором агонист RON содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20.
56. Способ по любому из пп. 19-22, 24-33, 36-40, 43, при котором агонист MSP представляет собой антитело-агонист к RON или его антигенсвязывающий фрагмент.
57. Способ по п. 56, при котором антитело-агонист RON представляет собой антитело-агонист к человеческому RON.
58. Способ по п. 57, при котором антитело-агонист RON представляет собой моноклональное, химерное, человеческое, биспецифическое или гуманизированное антитело.
59. Способ по любому из пп. 19-22, 24-33, 36-40, 43, 45-49, 52-53, 55, 57-58, при котором субъект представляет собой млекопитающее.
60. Способ по п. 59, при котором субъект представляет собой человека.
61. Способ диагностики IBD у исследуемого субъекта с подозрением на наличие или с риском развития воспалительного заболевания кишечника (IBD), включающий стадии:
a. определения содержания сывороточного MSP у субъекта;
b. определения содержания сывороточного MSP в нормальном контроле и
c. диагностики субъекта, характеризующегося наличием IBD или риском развития IBD, если содержание сывороточного MSP у субъекта ниже, чем содержание сывороточного MSP в контроле.
62. Способ по п. 61, дополнительно включающий стадии определения наличия полиморфизма rs3197999 у субъекта и диагностики субъекта, характеризующегося наличием IBD или риском развития IBD, когда у субъекта обнаружен полиморфизм rs3197999.
63. Способ диагностики IBD у исследуемого субъекта с подозрением на наличие или риском развития IBD, включающий стадии:
a. обнаружения наличия полиморфизма rs3197999 у субъекта;
b. определения содержания сывороточного MSP у субъекта;
c. определения содержания сывороточного MSP в нормальном контроле и
d. диагностики субъекта, характеризующегося наличием IBD или риском развития IBD, когда содержание сывороточного MSP у субъекта ниже, чем содержание сывороточного MSP в контроле и когда у субъекта обнаружен полиморфизм rs3197999.
64. Способ по любому из пп. 61-63, при котором IBD представляет собой язвенный колит.
65. Способ по любому из пп. 61-63, при котором IBD представляет собой заболевание Крона.
66. Способ диагностики субъекта с подозрением на наличие или с риском развития дефекта в заживлении ран, включающий стадии:
a. определения содержания сывороточного MSP у субъекта;
b. определения содержания сывороточного MSP в нормальном контроле и
с. диагностики субъекта, характеризующегося наличием или риском развития дефекта в заживлении ран, если содержание сывороточного MSP у субъекта ниже, чем содержание сывороточного MSP в контроле.
67. Способ по п. 66, дополнительно включающий стадии обнаружения наличия полиморфизма rs3197999 у субъекта и диагностики субъекта на наличие или риск развития состояния или нарушения заживления ран, когда у субъекта обнаружен полиморфизм rs3197999 и когда содержание сывороточного MSP у субъекта ниже, чем содержание сывороточного MSP в нормальном контроле.
68. Способ диагностики исследуемого субъекта с подозрением на наличие или риском развития дефекта в заживлении ран, включающий стадии:
a. обнаружения наличия полиморфизма rs3197999 у субъекта и
b. диагностики субъекта, характеризующегося наличием или риском развития дефекта в заживлении ран, когда у субъекта обнаружен полиморфизм rs3197999.
69. Способ по любому из пп. 66-68, при котором заживление ран представляет собой заживление эпителиальных ран.
70. Способ по любому из пп. 66-68, при котором субъект представляет собой субъекта с сахарным диабетом.
71. Способ по любому из пп. 61-63, 66-68, при котором субъект представляет собой млекопитающее.
72. Способ по п. 71, при котором субъект представляет собой человека.
73. Слитый белок MSP по любому из пп. 1-15.
74. Слитый белок MSP по п. 73, причем слитый белок MSP представляет собой человеческий слитый белок MSP.
75. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая полинуклеотидную последовательность, которая кодирует слитый белок MSP по п. 73 или 74.
76. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 75, содержащая полинуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21 или SEQ ID NO: 23.
77. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 76, содержащая полинуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 19.
78. Вектор, содержащий полинуклеотидную последовательность, кодирующую слитый белок MSP по п. 73 или 74.
79. Вектор по п. 78, содержащий полинуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 19.
80. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 75-77 или вектор по п. 78 или 79.
81. Способ получения слитого белка MSP, включающий стадии:
a. культивирования клетки-хозяина по п. 80 в условиях для экспрессии слитого белка MSP и
b. извлечения слитого белка MSP.
82. Выделенное антитело по любому из пп. 16 или 17.
83. Выделенное антитело по п. 82, причем антитело представляет собой антитело-агонист к человеческому RON.
84. Выделенное антитело по п. 82 или 83, причем антитело представляет собой моноклональное, химерное, человеческое или гуманизированное антитело.
85. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая полинуклеотидную последовательность, которая кодирует антитело по любому из пп. 82-84.
86. Вектор, содержащий полинуклеотидную последовательность, которая кодирует выделенное антитело по любому из пп. 82-84.
87. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п. 85 или вектор по п. 86.
88. Способ получения антитела, включающий стадии:
a. культивирования клетки-хозяина по п. 87 в условиях для экспрессии антитела и
b. извлечения антитела.