Тримерные четвертичные соли пиридиния, обладающие биоцидным действием
TRIMERIC QUATERNARY PYRIDINIUM SALTS WITH BIOCIDAL ACTION

Предлагаемое изобретение относится к новому типу тримерных четвертичных солей пиридиния, обладающих биоцидным действием, а также к способу их получения. Предлагаемые соединения могут найти применение в качестве антисептиков и дезинфицирующих средств.
Современная пандемия COVID-19 увеличила спрос на продукты санитарии, с целью сдерживания распространения инфекции. Однако, повсеместное использование антисептических средств может привести к развитию бактериальной резистентности, что ставит под угрозу их эффективность в будущем. Таким образом, создание новых высокоэффективных антисептиков и дезинфектантов, обладающих широким спектром противогрибкового, антибактериального и противовирусного действия при низкой токсичности и экономичности производства, является крайне актуальной задачей на текущий момент. Единственным выходом из сложившейся ситуации является постоянное усовершенствование средств борьбы против источников подобных заболеваний.
Четвертичные аммониевые соли (ЧАС) относятся к группе катионных биоцидов - химических соединений, предназначенных для нейтрализации, сдерживания или предотвращения действия любого вредного организма химическими или биологическими средствами. ЧАС являются одним из наиболее часто применяемых классов дезинфицирующих средств, которые находят применение в больницах, для обработки воды, в текстильной, лакокрасочной и пищевой промышленности благодаря их относительно низкой токсичности для человека и животных и их широкой специфичности противомикробного действия. Некоторые наиболее известные среди них существующие в настоящее время на рынке дезинфицирующих и антисептических препаратов: бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид, мирамистин, хлоргексидин. Бензалкония хлорид чаще всего используется для дезинфекции (уничтожение микроорганизмов на объектах внешней среды), цетилпиридиния хлорид, мирамистин и хлоргексидин используются для антисепции (ингибируют рост или разрушают микроорганизмы на живых тканях) в концентрациях 0.01-0.1%. На данный момент, антисептики, содержащие в своем составе ЧАС, являются рекомендованными к использованию для инактивации вируса Sars-Cov-2 (COVID-19) [Zheng, G.; Filippelli, G. M.; Salamova, A., Increased Indoor Exposure to Commonly Used Disinfectants during the COVID-19 Pandemic. Environ. Sci. Technol. Lett., 2020, 7, (10), 760-765; Ogilvie, В. H.; Solis-Leal, A.; Lopez, J. В.; Poole, B. D.; Robison, R. A.; Berges, В. K., Alcohol-free hand sanitizer and other quaternary ammonium disinfectants quickly and effectively inactivate SARS-CoV-2. J. Hosp. Infect, 2021, 108, 142-145].
Среди четвертичных аммониевых солей пиридиниевые соли представляют важную группу химических веществ, обладающих сильным биоцидным действием даже при очень низких концентрациях на широкий спектр грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов и некоторых вирусов. [Bailey, D. М.; DeGrazia, С.G.; Hoff, S. J.; Schulenberg, P. L.; O'Connor, J. R.; Paris, D. A.; Slee, A. M., Bispyridinamines: a new class of topical antimicrobial agents as inhibitors of dental plaque. J. Med. Chem., 1984, 27, (11), 1457-1464; Kourai, H.; Yabuhara, Т.; Shirai, A.; Maeda, Т.; Nagamune, H., Syntheses and antimicrobial activities of a series of new bis-quaternary ammonium compounds. Eur. J. Med. Chem., 2006, 41, (4), 437-444; Quisno, R.; Foter, M. J., Cetyl Pyridinium Chloride: I. Germicidal Properties. J Bacteriol 1946, 52, (1), 111-117; Widmer, A., Werner; Jolliffe, K., Anne, Bis-pyridinium compounds. WO 2007/128059, 15.11.2007, 2007; Grenier, M. C; Davis, R. W.; Wilson-Henjum, K. L.; LaDow, J. E.; Black, J. W.; Caran, K. L.; Seifert, K.; Minbiole, K. Р. С, The antibacterial activity of 4,4'-bipyridinium amphiphiles with conventional, bicephalic and gemini architectures. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, (12), 4055-4058; Vereshchagin, A. N.; Frolov, N. A.; Konyuhova, V. Y.; Hansford, K. A.; Egorov, M. P., Synthesis and microbiological properties of novel bis-quaternary ammonium compounds based on 4,4'-oxydiphenol spacer. Mendeleev Commun., 2019, 29, (5), 523-525; Vereshchagin, A. N.; Gordeeva, A. M.; Frolov, N. A.; Proshin, P. I.; Hansford, K. A.; Egorov, M. P., Synthesis and Microbiological Properties of Novel Bis-Quaternary Ammonium Compounds Based on Biphenyl Spacer. Eur. J. Org. Chem., 2019, 2019, (26), 4123-4127]. Данные соли могут применяться в медицинских целях при контакте с кожей человека (обработка кожи, ран, повязок, хирургических и зубоврачебных инструментов и пр.) [Htibner, N. О.; Siebert, J.; Kramer, A., Octenidine Dihydrochloride, a Modern Antiseptic for Skin, Mucous Membranes and Wounds. Skin Pharmacol. Physiol., 2010, 23, (5), 244-258].
Учитывая недавние результаты, касающиеся низкого цитотоксического действия некоторых противомикробных агентов из группы бис-четвертичных солей пиридиния на клетки человека, ожидается, что соли пиридиния и бис-пиридиния являются потенциальными агентами, рекомендуемыми для применения в композициях гигиенических продуктов, в пищевой промышленности (производственная среда, оборудование, различные поверхности), ресторанной деятельности, больницах и т.д. [Nagamune, Н.; Maeda, Т.; Ohkura, K.; Yamamoto, K.; Nakajima, М.; Kourai, Н., Evaluation of the cytotoxic effects of bis-quaternary ammonium antimicrobial reagents on human cells. Toxicol, in Vitro 2000, 14, (2), 139-147].
Обычно данные соединения представляют собой два пиридинсодержащих ядра, соединенных между собой спейсером (чаще всего длинная алифатическая цепь). Ядра замещены алкильной, алкенильной или алкинильной цепью (хвостом) в мета- или пара-положениях от спейсера. Молекулярная структура этих соединений может быть представлена А, В и С типами, как показано ниже:
1. Тип А. Ядро - 4-аминопиридин, линейный спейсер присоединен к атомам азота ароматического кольца, линейные хвосты присоединены к аминогруппам ядра [Bailey, D. М.; DeGrazia, С.G.; Hoff, S. J.; Schulenberg, P. L.; O'Connor, J. R.; Paris, D. A.; Slee, A. M, Bispyridinamines: a new class of topical antimicrobial agents as inhibitors of dental plaque. J. Med. Chem., 1984, 27, (11), 1457-1464].
2. Тип В. Ядро - пиридиновый цикл, линейный спейсер присоединен к атомам азота ядра, линейные хвосты расположены в пара-положении относительно спейсера [Widmer, A., Werner; Jolliffe, K., Anne, Bis-pyridinium compounds. WO 2007/128059, 15.11.2007, 2007].
3. Тип С. Ядро - пиридиновый цикл, линейный спейсер присоединен в мета-или пара-положения относительно атома азота, линейные хвосты присоединены к атомам азота пиридинового цикла [Tsuji, Y.; Yamamoto, М.; Vereshchagin, A.N.; Dorofeev, A.S.; Geyvandova, T.A.; Agafonova, I.F.; Geyvandov, R.K. WO 158045, 2014; Vereshchagin, A.N.; Frolov, N.A.; Egorov, M.P. RU 2689419, 2019].
Одно из соединений структуры А - "дигидрохлорид октенидина" широко применяют в качестве активного антибактериального агента в создании композиций антисептических и дезинфицирующих средств, и оно коммерчески доступно [Behrends, S.; Dettmann, A.; Golombiewski, М.; Kassens, Е. Antiseptic based on bispyridinium alkanes. EP 2401914 A1, 2010]. Ближайшим аналогом в классе пиридиниевых солей по свойствам являются димерные биспиридиниевые соли с ароматическими спейсерами [RU 2689419 C1, 28.05.2019]. Основными недостатками данных бис-четвертичных пиридиниевых солей являются недостаточное биоцидное действие на грамотрицательные бактерии, недостаточно низкий уровень токсичности и низкая растворимость в воде.
Технической задачей предлагаемого изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих сравнимой биоцидной активностью при пониженной токсичностью и высокой растворимостью в воде одновременно, и разработка способа их получения.
Поставленная техническая задача достигается новым типом тримерных четвертичных солей пиридиния общей формулы:
где R является алкильной группой, содержащей от 5 до 12 атомов углерода; n является целым числом в интервале от 2 до 8; m является 0 или целым числом в интервале от 1 до 3.
Предлагаемые новые соединения общей формулы I обладают биоцидным действием и могут быть использованы в качестве активного биоцидного ингредиента для получения антисептических и дезинфицирующих средств. Соединения общей формулы I с триалкилциануровым (n=2-8, m=0) или тригликольлциануровым (n=2, m=1-3) спейсером непосредственно соединенным с пиридиниевым атомом азота в пара и мета-алкиламинопиридине, демонстрируют схожие биоцидные свойства в сравнении с четвертичными аммониевыми солями, применяемыми в современных антисептиках и дезинфектантах. Однако, в отличие от известных антисептиков, новые соединения обладают более высокой растворимостью в воде и меньшей токсичностью одновременно. Поэтому применение этих соединений может быть расширено до активных соединений для кожных антисептиков, а также для других дезинфицирующих композиций.
Соединения общей формулы I могут применяться в качестве противомикробных агентов. Они обладают биоцидным действием, т.е. бактериостатическим и бактерицидным действием при низкой токсичности. Более того новые соединения обладают способностью к разрушению бактериальных биопленок и обладают активностью против мультирезистентных штаммов бактерий.
Предложенный новый тип тримерных четвертичных солей пиридиния, производных от циануровой кислоты и алкиламинопиридинов в соответствии с данным изобретением обладают сравнимым биоцидным действием, низкой токсичностью по сравнению с существующими четвертичными аммониевыми солями и высокой растворимостью в воде. Согласно Директиве 98/8/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС от 16 февраля 1998 г. следующие определения терминов применяются в данном изобретении:
антибактериальное - химическое вещество, которое убивает или замедляет рост бактерий;
противомикробное - химическое вещество, которое, в низких концентрациях, оказывает действие против микроорганизмов и разрушает их или ингибирует их рост;
антисептическое - противомикробное вещество, которое применяют на живых тканях/коже для снижения вероятности заражения, сепсиса или гнилостного разложения;
бактериостатическое - химическое средство, которое останавливает воспроизводство бактерий, необязательно повреждая их другим способом;
биоцид (биоцидные продукты) - химическое средство, предназначенное для разрушения, обезвреживания, предотвращения действия или другого контролирующего действия на любой вредный организм химическими или биологическими средствами. Примеры включают дезинфицирующие средства, консерванты, антисептики, пестициды, гербициды, фунгициды и инсектициды.
Дезинфицирующее - химическое вещество, которое применяют на неживых объектах для разрушения микроорганизмов, которые живут на объектах. В настоящее врет устойчивость бактерий к современным антибактериальным средствам стимулирует исследование и создание работ по поиску новых улучшенных биоцидных материалов.
В данном изобретении представлен тот факт, что тримерные четвертичные соли пиридиния, имеющие общую формулу I и являющиеся производными циануровой кислоты, объединяют в себе биоцидное действие широкого противомикробного спектра вместе с низкой токсичностью и высокой растворимостью в воде, и могут применяться в качестве активного ингредиента для создания нового поколения антисептиков и дезинфицирующих средств, обладающих низкой токсичностью по сравнению с известными средствами, применяемыми на практике, т.е. для медицинских целей и использования в быту.
Согласно современным научным взглядам на принципы антисептического действия, биоцидное действие соединений общей формулы I может быть определено, но не ограничено этим, их способностью прилипать к стенкам клеток и мембране бактерий, а также проникать внутрь сердцевины клетки с последующим ингибированием клетки.
Последовательность разрушения клетки биоцидом может быть описана следующим образом.
1. Абсорбция биоцида на поверхности клетки.
2. Диффузия молекулы биоцида через стенку клетки внутрь клетки.
3. Присоединение диффузной молекулы биоцида к цитоплазматической мембране.
4. Дестабилизация и разрушение цитоплазматической мембраны.
5. Выделение соединений цитоплазмы из клетки.
6. Разрушение клетки.
Способность связываться с мембранами в основном определяется, с одной стороны, присутствием положительно заряженных групп в соединениях, представленных общей формулы I, в частности трех четвертичных пиридиниевых групп, и, с другой стороны, присутствием отрицательного заряда на поверхности клеток, что является обычным для фосфатных групп липидов и кислот.
Механизм взаимодействия соединений общей формулы I с мембранами микроорганизмов может быть описан следующим образом. После контакта клетки и молекулы биоцида, возникает электростатическое взаимодействие отрицательно заряженных групп на поверхности клеток и молекулы биоцида. Это приводит к переориентации молекулы биоцида и внедрению ее заряженных фрагментов внутрь липидного монослоя (мембраны). Соединение общей формулы I совместно может связываться с большим количеством фосфолипидов в мембране и вызывать нейтрализацию ее отрицательного заряда. Созданный комплекс стабилизируется сильным гидрофобным взаимодействием с алкильными цепями жирных кислот фосфолипидов. Это приводит к сильному дисбалансу в электростатических и гидрофобных взаимодействиях и снижает взаимодействие липид-липид. В то же время, другим аспектом адсорбции биоцида на поверхности клетки является ингибирование барьерных и транспортных функций мембраны. Дальнейшее внедрение гидрофобного фрагмента молекулы биоцида внутрь неполярной части мембраны клетки ведет к ее расширению и снижению сил Ван-дер-Вальса между молекулами липида. Как следствие, во-первых, изменяется электрическая проницаемость мембраны, во-вторых, нарушается целостность мембраны, и наконец, мембрана фрагментируется и разрушается.
Положительный вклад в высокое антибактериальное действие в сочетании с низким уровнем токсичности соединений общей формулы I может вносить спейсер. Присутствие атомов кислорода внутри структуры спейсера, несомненно, закрепляет хороший баланс между гидрофобными и гидрофильными компонентами молекулы. Это дает высокое антибактериальное действие и низкую токсичность.
В общей формуле I R является алкильной группой, содержащей от 5 до 12 атомов углерода.
Термины "алкил" в соединениях в соответствии с данным изобретением включают обычно С5-18, предпочтительно С8-16, более предпочтительно С8-12. Примеры таких алкильных групп включают н-октил, трет-октил, 2-этилгексил, нонил, децил, изодецил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил и октадецил и т.д. Предпочтительными группами являются С8-16 алкильные группы, такие как н-октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил и гексадецил; более предпочтительными являются н-октил, нонил, децил, ундецил, додецил. Подавляющее большинство соединений, представленных общей формулой I, оценили и проверили на антибактериальное действие против микроорганизмов Staphylococcus aureus АТСС 43300; Escherichia coli АТСС 25922, Klebsiella pneumonia АТСС 700603, Acinetobacter baumannii АТСС 19606 и Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 с применением метода микроразбавлений [Wilder, М.; Clinical In Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically: Approved standard, 2006]. Эти штаммы рекомендованы для тестирования бактериального действия дезинфицирующих средств [Chemical disinfectants and antiseptics - Quantitative suspension test for the evaluation of basic bactericidal activity of chemical disinfectants and antiseptics - Test method and requirements (phase 1). European Committee for Standardization: Brussel, Belgium, 2005].
Некоторые соединения, представленные общей формулой I, как показано ниже в приведенных примерах, были схожи с контрольными соединениями - хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния, а также ближайший аналог - димерную четвертичную соль пиридиния 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децил пиридиния) дибромид, демонстрируя высокое бактериостатическое и бактерицидное действие против всех указанных выше микроорганизмов.
Хлорид бензалкония (ХБА) применяют в качестве ссылочного лекарственного средства для контроля. Хотя ХБА является соединением бензиламмония, которое не имеет пиридиниевых групп, оно было выбрано как стандарт, так как в настоящее время его широко применяют в качестве бактерицидного агента [Gerba, С.P., Quaternary Ammonium Biocides: Efficacy in Application. Appl. Environ. Microbiol., 2015, 81, (2), 464-469]. Большинство соединений, представленных общей формулой I, как показано ниже в приведенных примерах, имеют низкую токсичность и обладают более низкой цитотоксичностью, чем хлорид бензалкония и другие бис-четвертичные соли пиридиния, например коммерчески доступная бис-четвертичная соль пиридиния - "дигидрохлорид октенидина". Соединения общей формулы I могут применяться в качестве антисептиков или дезинфицирующих средств. Они могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы. Также обладают высокой растворимостью в воде. Соединения могут наноситься распылением, протиранием и т.д. Димерные четвертичные пиридиниевые соединения, описанные здесь, могут быть объединены с одним или несколькими адъювантами и/или носителями с получением композиции. Предложен также способ получения нового типа тримерных четвертичных солей пиридиния общей формулы:
где R является алкильной группой, содержащей от 5 до 12 атомов углерода; п является целым числом в интервале от 2 до 8; m является 0 или целым числом в интервале от 1 до 3, заключающийся в том, что соответствующие трихлорпроизводные циануровой кислоты общей формулы:
где n является целым числом в интервале от 2 до 8; m является 0 или целым числом в интервале от 1 до 3, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы:
где R является алкильной группой, содержащей от 5 до 12 атомов углерода, при кипячении.
Процесс можно проводить в среде органического растворителя либо без него. В качестве органического растворителя можно использовать, например, ацетонитрил, спирты, 4-метилпентан-2-он, ДМСО, ДМФА, ДМА.
При этом трихлоропроизводные циануровой кислоты общей формулы II при низких затратах легко получают из доступных соединений циануровой кислоты и дигалогенпроизводных алканов или гликолей. Исключение составляет соединение IIa, которое может быть получено из соответствующего тригидроксипроизводного при реакции с тионил хлоридом с 99% выходом (схема 1). Соединения общей формулы III получаются по известной методике из органических кислот и аминопиридинов [Bailey, D. М; DeGrazia, С.G.; Hoff, S. J.; Schulenberg, P. L.; O'Connor, J. R.; Paris, D. A.; Slee, A. M, Bispyridinamines: a new class of topical antimicrobial agents as inhibitors of dental plaque. J. Med. Chem., 1984, 27, (11), 1457-1464].
1-8
Кватернизацию соединения IIa с параалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в бутаноле-1 с получением соединения Ia с 80-93% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
Трихлорпроизводное IIb получают алкилированием циануровой кислоты 1,4-дихлорбутаном с 60% выходом;
1-8
кватернизацию соединения lib с параалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в бутаноле-1 с получением соединения Ib с 78-98% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
Трихлорпроизводное Пс получают алкилированием циануровой кислоты 1,5-дихлорпентаном с 71% выходом;
1-8
кватернизацию соединения IIc с параалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в бутаноле-1 с получением соединения Ic с 57-85% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
Трихлорпроизводное IId получают алкилированием циануровой кислоты 1,6-дихлоргексаном с 53% выходом;
1-8
кватернизацию соединения IId с параалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в бутаноле-1 с получением соединения Id с 67-93% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
Трихлорпроизводное IIe получают алкилированием циануровой кислоты 1,8-дихлороктаном с 45% выходом;
1-8
кватернизацию соединения IIe с параалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в бутаноле-1 с получением соединения Ie с 74-82% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
Трихлорпроизводное IIf получают алкилированием циануровой кислоты 1-хлор-2-(2-хлорэтокси)этаном с 62% выходом;
1-8
кватернизацию соединения IIf с параалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в бутаноле-1 с получением соединения If с 53-86% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
Трихлорпроизводное IIg получают алкилированием циануровой кислоты 1,2-бис(2-хлорэтокси)этаном с 41% выходом;
1-8
кватернизацию соединения IIg с параалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в бутаноле-1 с получением соединения Ig с 64-80% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
1-8
Трихлорпроизводное IIh получают алкилированием циануровой кислоты 1-хлор-2-(2-(2-(2-хлорэтокси) этокси) этокси)этаном с 55% выходом; кватернизацию соединения IIh с параалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в бутаноле-1 с получением соединения Ih с 60-93% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
1-8
Кватернизацию соединения IIa с метаалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в ДМФА с получением соединения Ii с 65-80% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
1-8
Кватернизацию соединения IIb с метаалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в ДМФА с получением соединения Ij с 58-71% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
1-8
Кватернизацию соединения IIc с метаалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в ДМФА с получением соединения Ik с 59-90% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
1-8
Кватернизацию соединения IId с метаалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в ДМФА с получением соединения Il с 40-76% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
Кватернизацию соединения Не с метаалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в ДМФА с получением соединения Iirii-8 с 43-74% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
1-8
Кватернизацию соединения IIf с метаалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения In с 55-78%) выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
1-8
Кватернизацию соединения IIg с метаалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения Io с 55-69% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
1-8
Кватернизацию соединения IIh с метаалкиламинопиридином проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения Ip с 77-81% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:
Другие объекты и преимущества данного изобретения становятся очевидными из подробного описания примеров и формулы изобретения, представленных ниже.
Для более легкого понимания изобретения представлены ссылки на следующие примеры, которые являются только иллюстративными для данного изобретения и не ограничивают его объем.
3
н
6
н
Температуру плавления определяют с применением аппарата для измерения температуры плавления Stuart ESTSMP3 и не корректируют.Спектр 1Н ядерного магнитного резонанса записывают с помощью спектрометра Bruker Avance II 300 при частоте 300.13 МГц и химические сдвиги записывают в частях на миллион (ч./млн) с дейтерохлороформом (CDCl; δ 7.26), дейтерометанолом или дейтеродиметилсульфоксидом (ДМСО-d; δ 2.50) в качестве внутреннего стандарта. Данные записывают как химический сдвиг (δ), мультиплетность (с = синглет, д = дублет, т = триплет, м = мультиплет, дд = дублет дублетов), константу связывания (J Гц), расположение относительного интеграла. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят с применением предварительно покрытых силикагелем пластинок (Merck Kieselgel 60 F254) и визуализируют с применением аппарата УФ-излучения с длиной волны λ=254 нм.
Примеры 1-7 [схема 1]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Ia)
К раствору 1,3,5-трис(2-хлорэтил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона IIa (0.32 г, 1 ммоль) в бутаноле-1 (10 мл) добавляли параалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(4-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(4-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
39
60
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 809.32; Белый порошок; Т. пл. 85-88°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.22 (м, 12Н, 6СН), 1.50-1.61 (м, 6Н, 3СН), 3.21-3.33 (м, 6Н, 3CHNH), 4.06 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.33 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 6.89 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.03 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.26 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.43 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.7, 21.4, 26.9, 28.6, 31.2, 43.1, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(4-(гептиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
45
72
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 893.48; Белый порошок; Т. пл. 116-119°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 24Н, 12СН), 1.50-1.62 (м, 6Н, 3СН), 3.21-3.33 (м, 6Н, 3CHNH), 4.06 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.33 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 6.89 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.03 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.26 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.43 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d,: 13.7, 21.9, 26.3, 27.8, 28.6, 31.2, 42.1, 43.1, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(4-(октиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
48
78
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 935.56; Белый порошок; Т. пл. 130-133°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.18-1.37 (м, 30Н, 15СН), 1.50-1.62 (м, 6Н, 3СН), 3.19-3.30 (м, 6Н, 3CHNH), 4.06 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.33 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 6.89 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.03 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.26 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.43 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.5, 28.6, 31.1, 42.1,43.1,54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(4-(нониламино)пиридиния) трихлорид формулы:
51
84
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 977.64; Белый порошок; Т. пл. 172-175°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.41 (м, 36Н, 18СН), 1.49-1.62 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 4.06 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.33 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 6.90 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.03 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.26 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.43 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.5, 28.6, 28.8, 31.1,42.1,43.1,54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(4-(дециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
54
90
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1019.72; Белый порошок; Т. пл. 201-204°С; Н NMR (DMSO-d): 0.87 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.19-1.42 (м, 42Н, 21СН), 1.50-1.62 (м, 6Н, 3СН), 3.17-3.28 (м, 6Н, 3CHNH), 4.06 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.33 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 6.90 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.03 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.26 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.43 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.6, 28.6, 28.8, 28.9,31.1,42.1,43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(4-(ундециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
57
96
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1061.81; Белый порошок; Т. пл. 239-242°С; H NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.19-1.37 (м, 48Н, 24СН), 1.49-1.62 (м, 6Н, 3СН), 3.18-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 4.07 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.33 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 6.90 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.03 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.26 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.42 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 25.0, 26.2, 27.8, 28.6, 28.6, 28.9, 29.0,31.2,42.1,43.1,54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(4-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
60
102
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1103.89; Белый порошок; Т. пл. 277-280°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 54Н, 27СН), 1.50-1.60 (м, 6Н, 3СН), 3.18-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 4.07 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.33 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 6.90 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.03 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.26 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.42 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSC-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 27.9, 28.6, 28.7, 28.9, 29.0, 29.1, 31.2, 42.2, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
Примеры 8-14 [схема 2]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Ib)
К раствору 1,3,5-трис(4-хлорбутил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона IIb (0.40 г, 1 ммоль) в бутаноле-1 (10 мл) добавляли параалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(бутан-4,1-диил))трис(4-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(бутан-4,1-диил))трис(4-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
45
72
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 893.48; Белый порошок; Т. пл. 93-96°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.5 Гц, 9Н, 3СН), 1.14-1.25 (м, 12Н, 6СН), 1.42-1.60 (м, 12Н, 6СН), 1.70-1.83 (м, 6Н, 3СН), 3.17-3.27 (м, 6Н, 3CHNH), 3.75 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.17 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.94 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.16 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.7, 21.4, 26.3, 29.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6. 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(бутан-4,1-диил))трис(4-(гептиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
51
84
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 977.64; Белый порошок; Т. пл. 93-96°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.5 Гц, 9Н, 3СН), 1.14-1.41 (м, 24Н, 12СН), 1.42-1.60 (м, 12Н, 6СН), 1.70-1.80 (м, 6Н, 3СН), 3.17-3.27 (м, 6Н, 3CHNH), 3.75 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.15 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.93 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.16 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.3, 27.6, 28.8, 30.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6. 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(бутан-4,1-диил))трис(4-(октиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
54
90
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1019.72; Белый порошок; Т. пл. 100-103°С; Н NMR (DMSO-d): 0.87 (т, J=6.5 Гц, 9Н, 3СН), 1.17-1.45 (м, ЗОН, 15СН), 1.42-1.60 (м, 12Н, 6СН), 1.70-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.17-3.28 (м, 6Н, 3CHNH), 3.75 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.15 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.93 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.3,27.8, 28.7, 28.9, 30.2, 30.5,31.1,42.1,43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(бутан-4,1-диил))трис(4-(нониламино)пиридиния) трихлорид формулы:
57
96
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1061.81; Белый порошок; Т. пл. 107-110°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.5 Гц, 9Н, 3СН), 1.14-1.42 (м, 36Н, 18СН), 1.42-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.69-1.87 (м, 6Н, 3СН), 3.17-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 3.75 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.15 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.92 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.6, 28.8, 28.9, 30.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
l,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(бутан-4,1-диил))трис(4-(дециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
60
102
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1103.89; Белый порошок; Т. пл. 121-124°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.5 Гц, 9Н, 3СН), 1.15-1.41 (м, 42Н, 21СН), 1.47-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.17-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 3.75 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.15 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.92 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(бутан-4,1-диил))трис(4-(ундециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
63
108
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1145.97; Белый порошок; Т. пл. 140-143°С; Н NMR (DMSO-d): 0.84 (т, J=6.5 Гц, 9Н, 3СН), 1.17-1.45 (м, 42Н, 21СН), 1.48-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.83 (м, 6Н, 3СН), 3.17-3.28 (м, 6Н, 3CHNH), 3.75 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.15 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.92 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.16 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.1, 30.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(бутан-4,1-диил))трис(4-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
66
114
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1188.05; Белый порошок; Т. пл. 177-180°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.5 Гц, 9Н, 3СН), 1.17-1.46 (м, 42Н, 21СН), 1.48-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.83 (м, 6Н, 3СН), 3.19-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 3.75 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.16 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.92 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.16 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.0, 30.1, 30.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
Примеры 15-21 [схема 3]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Ic)
К раствору 1,3,5-трис(5-хлорпентил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона IIc (0.44 г, 1 ммоль) в бутаноле-1 (10 мл) добавляли параалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(пентан-5,1-диил))трис(4-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(пентан-5,1-диил))трис(4-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
48
78
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 935.56; Белый порошок; Т. пл. 50-53°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.11-1.49 (м, 18Н, 9СН), 1.45-1.64 (м, 12Н, 6СН), 1.67-1.87 (м, 6Н, 3СН), 3.19-3.36 (м, 6Н, 3CHNH), 3.67 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.92 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.05 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.14 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.32 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.17 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.4, 21.9, 26.4, 27.9, 30.2, 30.5,31.1,42.1,43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6. 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(пентан-5,1-диил))трис(4-(гептиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
54
90
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1019.72; Белый порошок; Т. пл. 59-62°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.13-1.44 (м, 30Н, 15СН), 1.45-1.64 (м, 12Н, 6СН), 1.67-1.87 (м, 6Н, 3СН), 3.19-3.33 (м, 6Н, 3CHNH), 3.67 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.92 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.05 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.17 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.4, 21.9, 26.2, 27.8, 28.7, 28.9, 30.2, 30.5,31.1,42.1,43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(пентан-5,1-диил))трис(4-(октиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
57
96
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1061.81; Белый порошок; Т. пл. 63-66°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.13-1.42 (м, 36Н, 18СН), 1.45-1.64 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.87 (м, 6Н, 3СН), 3.19-3.33 (м, 6Н, 3CHNH), 3.69 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.91 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.05 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.17 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.6, 28.8, 28.9, 30.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(пентан-5,1-диил))трис(4-(нониламино)пиридиния) трихлорид формулы:
60
102
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1103.89; Белый порошок; Т. пл. 65-68°С; Н NMR (DMSO-d: 0.86 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.13-1.41 (м, 42Н, 21СН), 1.45-1.64 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.89 (м, 6Н, 3СН), 3.19-3.31 (м, 6Н, 3CHNH), 3.69 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.91 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.05 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.17 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6. 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(пентан-5,1-диил))трис(4-(дециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
63
108
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1145.97; Белый порошок; Т. пл. 81-84°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.13-1.41 (м, 48Н, 24СН), 1.45-1.64 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.19-3.30 (м, 6Н, 3CHNH), 3.69 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.91 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.05 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.17 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 27.9, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(пентан-5,1-диил))трис(4-(ундециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
66
114
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1188.05; Белый порошок; Т. пл. 94-97°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.12-1.46 (м, 54Н, 27СН), 1.47-1.64 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.19-3.30 (м, 6Н, 3CHNH), 3.69 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.91 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.05 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.16 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.17 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 27.9, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.1, 30.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(пентан-5,1-диил))трис(4-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
69
120
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1230.13; Белый порошок; Т. пл. 105-108°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.11-1.47 (м, 60Н, 30СН), 1.49-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.69-1.81 (м, 6Н, 3СН), 3.19-3.30 (м, 6Н, 3CHNH), 3.69 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.92 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.05 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.16 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.17 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 27.9, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.1, 30.2, 30.3, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
Примеры 22-25 [схема 4]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Id)
К раствору 1,3,5-трис(6-хлоргексил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона IId (0.48 г, 1 ммоль) в бутаноле-1 (10 мл) добавляли параалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(гексан-6,1-диил))трис(4-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(гексан-6,1-диил))трис(4-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
51
84
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 977.64; Белый порошок; Т. пл. 42-45°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.12-1.39 (м, 30Н, 15СН), 1.41-1.62 (м, 12Н, 6СН), 1.69-1.79 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.28 (м, 6Н, 3CHNH), 3.69 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.91 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 27.6, 28.7,30.2,31.1,42.1,43.2, 54.9, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(гексан-6,1-диил))трис(4-(октиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
60
102
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1103.89; Белый порошок; Т. пл. 49-52°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.12-1.39 (м, 48Н, 24СН), 1.41-1.62 (м, 12Н, 6СН), 1.69-1.79 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.28 (м, 6Н, 3CHNH), 3.69 (т, J -6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.91 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 27.9, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(гексан-6,1-диил))трис(4-(дециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
66
114
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1188.05; Белый порошок; Т. пл. 67-70°С; H NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.14-1.39 (м, 54Н, 27СН), 1.41-1.62 (м, 12Н, 6СН), 1.65-1.79 (м, 6Н, 3СН), 3.17-3.28 (м, 6Н, 3CHNH), 3.69 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.91 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J - 7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 27.9, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.1, 30.2, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,355-триил)трис(гексан-6,1-диил))трис(4-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
72
126
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1171.41; Белый порошок; Т. пл. 91-94°С; H NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.14-1.44 (м, 66Н, 33СН), 1.45-1.62 (м, 12Н, 6СН), 1.65-1.79 (м, 6Н, 3СН), 3.17-3.24 (м, 6Н, 3CHNH), 3.69 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.91 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 27.9, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.0, 30.1, 30.2, 30.3, 30.5, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
Примеры 26-27 [схема 5]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Ie)
К раствору 1,3,5-трис(8-хлороктил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона IIe (0.48 г, 1 ммоль) в бутаноле-1 (10 мл) добавляли параалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(октан-8,1-диил))трис(4-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(октан-8,1-диил))трис(4-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
57
96
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1061.81; Белый порошок; Т. пл. 70-73°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.12-1.39 (м, 36Н, 18СН), 1.41-1.62 (м, 12Н, 6СН), 1.65-1.79 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.28 (м, 6Н, 3CHNH), 3.69 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.91 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 27.9, 28.8, 28.9, 30.1, 30.3, 31.1, 42.1, 43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(октан-8,1-диил))трис(4-(дециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
78
138
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1356.37; Белый порошок; Т. пл. 121-124°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.3 Гц, 9Н, 3СН), 1.15-1.42 (м, 78Н, 39СН), 1.41-1.62 (м, 12Н, 6СН), 1.65-1.80 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.28 (м, 6Н, 3CHNH), 3.69 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 4.12 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 3CHN), 6.91 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 7.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.17 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.33 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.18 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 27.9, 28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.0, 30.1, 30.2, 30.3, 30.4, 30.5, 31.1,42.1,43.2, 54.8, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
Примеры 28-31 [схема 6]. Общий метод синтеза тримерных соединений (If)
К раствору 1,3,5-трис(2-(2-хлорэтокси)этил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона IIf (0.45 г, 1 ммоль) в бутаноле-1 (10 мл) добавляли параалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
48
78
3
9
6
6
3
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 983.56; Белый порошок; Т. пл. 36-39°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.38 (м, 12Н, 6СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 3.55 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.73 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.85 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.28 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 6.86 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 6.98 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.14 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 28.8, 31.1, 42.3, 56.4, 66.7, 68.6, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(октиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
57
96
3
9
6
6
3
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1109.80; Белый порошок; Т. пл. 54-57°С; H NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.38 (м, 30Н, 15СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 3.55 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.73 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3СНО), 3.85 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3СНО), 4.28 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 6.86 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 6.98 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.14 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.4, 28.8, 31.1, 42.1, 42.3, 56.4, 66.7, 68.6, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6. 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(дециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
63
108
3
9
6
6
3
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1193.96; Белый порошок; Т. пл. 85-88°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 42Н, 21СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.13-3.27 (м, 6Н, 3CHNH), 3.55 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.73 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3СНО), 3.85 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3СНО), 4.28 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 6.86 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 6.98 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.14 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 31.1, 42.1, 42.3, 56.4, 66.7, 68.6, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6. 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3»5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
69
120
3
9
6
6
3
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1278.13; Белый порошок; Т. пл. 96-99°С; Н NMR (DMSO-d): 0.87 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 54Н, 27СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.13-3.27 (м, 6Н, 3CHNH), 3.55 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.73 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3СНО), 3.85 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3СНО), 4.28 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 6.86 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 6.99 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.14 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.4, 28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9,31.1,42.1,42.3,56.4, 66.7, 68.6, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
Примеры 32-35 [схема 7]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Ig)
К раствору 1,3,5-трис(2-(2-(2-хлорэтокси)этокси)этил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона IIg (0.58 г, 1 ммоль) в бутаноле-1 (10 мл) добавляли параалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
51
84
3
9
9
6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1073.64; Белый порошок; Т. пл. 29-32°С; H NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 12Н, 6СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 3.54 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.63 (с, 12Н, 6СНО), 3.73 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3СНО), 3.85 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.28 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 6.86 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 6.98 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.14 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 31.1,42.1,42.3,56.4, 62.4, 66.7, 68.6, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6. 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(октиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
60
102
3
9
9
6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1199.88; Белый порошок; Т. пл. 40-43°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, ЗОН, 15СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 3.54 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.63 (с, 12Н, 6СНО), 3.73 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3СНО), 3.85 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.28 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 6.86 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 6.98 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.14 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.5,28.6, 28.8,31.1,42.1,42.3,56.4, 62.4, 66.7, 68.6, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(дециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
66
114
3
9
9
6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1284.04; Белый порошок; Т. пл. 63-66°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 42Н, 21СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 3.54 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.63 (с, 12Н, 6CHO), 3.73 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.85 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.28 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 6.86 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 6.98 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.14 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 31.1, 42.1, 42.3, 56.4, 62.3, 66.7, 68.6, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
72
126
3
9
9
6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1368.20; Белый порошок; Т. пл. 73-76°С; Н NMR (DMSO-d): 0.87 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.14-1.39 (м, 54Н, 27СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.28 (м, 6Н, 3CHNH), 3.54 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.63 (с, 12Н, 6CHO), 3.73 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.84 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.28 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 6.86 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 6.98 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.14 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.0, 31.1, 42.1, 42.3, 56.4, 62.3, 66.7, 68.6, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
Примеры 36-38 [схема 8]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Ih)
К раствору 1,3,5-трис(2-(2-(2-(2-хлорэтокси)этокси)этокси)этил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона IIh (0.71 г, 1 ммоль) в бутаноле-1 (10 мл) добавляли параалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил)) трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
57
96
3
9
12
6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1205.80; Белый порошок; Т. пл. 25-28°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 12Н, 6СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 3.54 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.63 (с, 24Н, 12CHO), 3.73 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.85 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.28 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 6.86 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 6.98 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.14 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.8, 30.1, 42.1, 42.3, 56.4, 60.2, 62.3, 66.7, 68.6, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-(2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(дециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
72
126
9
12
6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHCl3NO; М = 1416.20; Белый порошок; Т. пл. 45-48°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 42Н, 21СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 3.54 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.63 (с, 24Н, 12CHO), 3.73 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.85 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.28 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 6.86 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 6.98 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.14 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 31.1, 42.1, 42.3, 56.4, 60.2, 62.3, 66.7, 68.6, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(4-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
78
138
3
9
12
6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1500.36; Белый порошок; Т. пл. 53-56°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 54Н, 27СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.16-3.29 (м, 6Н, 3CHNH), 3.54 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.63 (с, 24Н, 12CHO), 3.73 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.85 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.28 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 6.86 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 6.98 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.04 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 8.22 (д, J=7.5 Гц, 3Н, 3СН), 9.14 (т, J=5.1 Гц, 3Н, 3NH); С NMR, DMSO-d: 13.8, 21.9, 26.2, 27.8, 28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 29.5, 31.0, 31.1, 42.1, 42.3, 56.4, 60.2, 62.3, 66.7, 68.6, 104.9, 110.0, 141.6, 144.0, 148.7, 156.6.
Примеры 39-40 [схема 9]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Ii)
К раствору 1,3,5-трис(2-хлорэтил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона IIa (0.32 г, 1 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли метаалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(3-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(3-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
39
60
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 809.32; Белый порошок; Т. пл. 160-162°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.41 (м, 12Н, 6СН), 1.49-1.62 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 4.11 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.36 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дц, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 28.8, 29.5, 29.6, 29.8,31.1,43.1,44.2, 55.8, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5. 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(3-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
60
102
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1103.89; Белый порошок; Т. пл. 265-267°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.41 (м, 54Н, 27СН), 1.49-1.62 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 4.11 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.36 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 28.8, 29.4, 29.5, 29.6, 29.8, 31.1,43.1, 44.2, 55.8, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
Примеры 41-42 [схема 10]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Ij)
К раствору 1,3,5-трис(4-хлорбутил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона IIb (0.40 г, 1 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли метаалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(бутан-4,1-диил))трис(3-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(бутан-4,1-диил))трис(3-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
45
72
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 893.48; Белый порошок; Т. пл. 140-143°С; H NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.41 (м, 12Н, 6СН), 1.42-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 4.11 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.36 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 30.1, 30.2, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(бутан-4,1-диил))трис(3-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
66
114
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1188.05; Белый порошок; Т. пл. 194-197°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.41 (м, 42Н, 21СН), 1.42-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 4.11 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.36 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 28.8, 29.5, 29.6, 29.7, 29.8, 30.1, 30.2, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
Примеры 43-44 [схема 11]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Ik)
К раствору 1,3,5-трис(5-хлорпентил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона IIc (0.44 г, 1 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли метаалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(пентан-5,1-диил))трис(3-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(пентан-5,1-диил))трис(3-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
48
78
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 935.56; Белый порошок; Т. пл. 125-128°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.41 (м, 18Н, 9СН), 1.42-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 4.11 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.36 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 30.1, 30.2, 30.3, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(пентан-5,1-диил))трис(3-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
69
120
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1230.13; Белый порошок; Т. пл. 203-206°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.41 (м, 60Н, 30СН), 1.42-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 4.11 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.36 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 28.8, 29.5, 29.6, 29.7, 29.8, 30.1, 30.2, 30.3, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
Примеры 45-46 [схема 12]. Общий метод синтеза тримерных соединений (II)
К раствору 1,3,5-трис(6-хлоргексил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона IId (0.48 г, 1 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли метаалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(гексан-6,1-диил))трис(3-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(гексан-6,1-диил))трис(3-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
51
84
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 977.64; Белый порошок; Т. пл. 92-95°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.41 (м, 30Н, 15СН), 1.42-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 4.11 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.36 (т, J - 6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 30.1, 30.2, 30.3, 30.5, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(гексан-6,1-диил))трис(3-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
72
126
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1171.41; Белый порошок; Т. пл. 179-182°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.41 (м, 66Н, 33СН), 1.42-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 4.11 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.36 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d 14.1, 22.7, 26.2, 28.8, 29.5, 29.6, 29.7, 29.8, 29.9, 30.0, 30.1, 30.2, 30.3, 30.5, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
Примеры 47-48 [схема 13]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Im)
К раствору 1,3,5-трис(8-хлороктил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона IIe (0.48 г, 1 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли метаалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(октан-8,1-диил))трис(3-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(октан-8,1-диил))трис(3-(нониламино)пиридиния) трихлорид формулы:
57
96
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1061.81; Белый порошок; Т. пл. 100-103°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.41 (м, 36Н, 18СН), 1.42-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 4.11 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.36 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d 14.1, 22.7, 26.2, 28.8, 30.1, 30.2, 30.3, 30.4, 30.5, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(октан-8,1-диил))трис(3-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
78
138
3
9
3
6
3
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1356.37; Белый порошок; Т. пл. 112-115°С; Н NMR (DMSO-d): 0.86 (т, J=6.7 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.41 (м, 78Н, 39СН), 1.42-1.63 (м, 12Н, 6СН), 1.68-1.85 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 4.11 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 4.36 (т, J=6.8 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J - 2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 28.8, 29.5, 29.6, 29.8, 29.9, 30.1, 30.2, 30.3, 30.4, 30.5, 31.1, 43.1,44.2, 55.8, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
Примеры 49-50 [схема 14]. Общий метод синтеза тримерных соединений (In)
К раствору 1,3,5-трис(2-(2-хлорэтокси)этил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона IIf (0.45 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли метаалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(3-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(3-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
48
78
3
9
6
6
3
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 983.56; Белый порошок; Т. пл. 63-66°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 12Н, 6СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 3.74 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.81 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.99 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.42 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 28.8, 43.1, 44.2, 55.8, 68.7, 70.2, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(3-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
69
120
3
9
6
6
3
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1278.13; Белый порошок; Т. пл. 130-133°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 54Н, 27СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 3.74 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.81 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.99 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.42 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d 14.1, 22.7, 26.2, 28.8, 29.4, 29.5, 29.6, 29.8, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 68.7, 70.2, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
Примеры 51-52 [схема 15]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Io)
К раствору 1,3,5-трис(2-(2-(2-хлорэтокси)этокси)этил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона IIg (0.58 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли метаалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(3-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(3-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
51
84
3
9
9
6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1073.64; Белый порошок; Т. пл. 66-69°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 12Н, 6СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 3.74 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.78 (с, 12Н, 6CHO), 3.81 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.99 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.42 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 66.2, 68.7, 70.2, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(3-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
72
126
3
9
9
6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1368.20; Белый порошок; Т. пл. 117-120°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 54Н, 27СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 3.74 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.78 (с, 12Н, 6CHO), 3.81 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.99 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.42 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 28.8, 29.5, 29.6, 29.7, 29.8, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 66.2, 68.7, 70.2, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
Примеры 53-54 [схема 16]. Общий метод синтеза тримерных соединений (Ip)
К раствору 1,3,5-трис(2-(2-(2-(2-хлорэтокси)этокси)этокси)этил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона IIh (0.71 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли метаалкиламинопиридин (3.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил)) трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(3-(алкиламино)пиридиния) трихлорид в виде белого твердого вещества. 1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,3,5-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(3-(пентиламино)пиридиния) трихлорид формулы:
57
96
3
9
12
6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNO; М = 1205.80; Белый порошок; Т. пл. 70-73°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 12Н, 6СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 3.74 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.78 (с, 24Н, 12CHO), 3.81 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.99 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.42 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J - 2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 64.9, 66.2, 68.7, 70.2, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5.
1,1',1''-((2,4,6-триоксо-1,395-триазинан-1,3,5-триил)трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(окси))трис(этан-2,1-диил)) трис(окси))трис(этан-2,1-диил))трис(3-(додециламино)пиридиния) трихлорид формулы:
78
138
3
9
12
6
3
2
2
2
2
2
2
2
2
6
1
+
13
CHClNC; М = 1500.36; Белый порошок; Т. пл. 129-132°С; Н NMR (DMSO-d): 0.85 (т, J=6.2 Гц, 9Н, 3СН), 1.16-1.39 (м, 54Н, 27СН), 1.46-1.63 (м, 6Н, 3СН), 3.05-3.17 (м, 6Н, 3CHNH), 3.74 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 3.78 (с, 24Н, 12CHO), 3.81 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 3.99 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHO), 4.42 (т, J=6.3 Гц, 6Н, 3CHN), 8.13 (дд, J=7.8, 2.1 Гц, 3Н, 3СН), 8.24 (дд, J=7.8, 5.4 Гц, 3Н, 3СН), 8.50 (д, J=5.4 Гц, 3Н, 3СН), 9.21 (т, J=5.3 Гц, 3Н, 3NH), 9.32 (д, J=2.1 Гц, 3Н, 3СН); С NMR, DMSO-d: 14.1, 22.7, 26.2, 28.8, 29.3, 29.5, 29.6, 29.8, 31.1, 43.1, 44.2, 55.8, 64.9, 66.2, 68.7, 70.2, 128.5, 129.3, 130.6, 135.2, 148.3, 150.5. Примеры получения исходных материалов.
Исходные материалы, применяемые в представленных выше примерах, включают соединения, полученные с применением стандартных способов из известных материалов. Некоторые из исходных материалов попадают в объем данного изобретения.
Примеры 33-40 показаны только для иллюстрации и не ограничивают способы синтеза этих исходных материалов.
Пример 55 (схема 1).
Способ получения 1,3,5-трис(2-хлорэтил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона:
9
12
3
3
3
3
2
2
1
+
К раствору 1,3,5-трис(2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона (2.61 г, 20 ммоль) в бензоле (50 мл) прикапывали тионил хлорид (7.85 г, 66 ммоль) Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течении 10 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Сухой остаток кристаллизовали из гексана. Получали 1,3,5-трис(2-хлорэтил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (2.26 г, 19.2 ммоль), выход 99%. CHClNO; М = 316.5; Белый порошок; Т. пл. 96-97°С; Н NMR (300 МГц, CDCl): 3.78 (т, J=6.4 Hz, 6Н, 3СН), 4.31 (т, J=6.4 Hz, 6Н, 3СН); Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z = 315 [М].
Пример 56 (схема 2).
Способ получения 1,3,5-трис(4-хлорбутил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона формулы:
15
24
3
3
3
3
2
2
2
3
1
13
+
К суспензии гидрида натрия 60% (1.2 г, 30 ммоль), в гексаметилфосфортриамиде (20 мл) добавляли циануровую кислоту (1.30 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 3 ч. После этого прикапывали 1,4-дихлорбутан (4.19 г, 33 ммоль) и продолжали нагрев в течение 20 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли дистилированную воду (100 мл). Полученную фракцию экстрагировали хлороформом (3×100 мл). Органические экстракты объединяли и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищали флеш-хроматографией (элюент - хлороформ). Получали 1,3,5-трис(4-хлорбутил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (2.4 г, 6 ммоль), выход 60%. CHClNO; М = 400.7; Бесцветное масло; Н NMR (CDCl): 1.75-1.90 (м, 12Н, 6СН), 3.51-3.65 (м, 6Н, 3СН), 3.85-4.00 (м, 6Н, 3СН); С NMR, CDCl: 25.4, 29.7, 42.3, 44.3, 149.0; Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z = 400 [М].
Пример 57 (схема 3).
Способ получения 1,3,5-трис(5-хлорпентил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона формулы:
18
30
3
3
3
3
2
2
2
2
2
3
1
13
+
К суспензии гидрида натрия 60% (1.2 г, 30 ммоль), в гексаметилфосфортриамиде (20 мл) добавляли циануровую кислоту (1.30 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 3 ч. После этого прикапывали 1,4-дихлорпентан (4.65 г, 33 ммоль) и продолжали нагрев в течение 20 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли дистилированную воду (100 мл). Полученную фракцию экстрагировали хлороформом (3×100 мл). Органические экстракты объединяли и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищали флеш-хроматографией (элюент - хлороформ). Получали 1,3,5-трис(5-хлорпентил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (3.1 г, 7.1 ммоль), выход 71%. CHClNO; М = 442.8; Бесцветное масло; Н NMR (CDCl): 1.40-1.57 (м, 6Н, 3СН), 1.63-1.76 (м, 6Н, 3СН), 1.76-1.91 (м, 6Н, 3СН), 3.56 (т, J=6.4 Hz, 6Н, 3СН), 3.90 (т, J=7.3 Hz, 6Н, 3СН); С NMR, CDCl: 23.5, 26.7, 30.5, 42.7, 44.4, 149.0; Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z = 443 [М].
Пример 58 (схема 4).
Способ получения 1,3,5-трис(6-хлоргексил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона формулы:
21
36
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
3
1
13
+
К суспензии гидрида натрия 60% (1.2 г, 30 ммоль), в гексаметилфосфортриамиде (20 мл) добавляли циануровую кислоту (1.30 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 3 ч. После этого прикапывали 1,6-дихлоргексан (5.11 г, 33 ммоль) и продолжали нагрев в течение 20 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли дистилированную воду (100 мл). Полученную фракцию экстрагировали хлороформом (3×100 мл). Органические экстракты объединяли и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищали флеш-хроматографией (элюент - хлороформ). Получали 1,3,5-трис(6-хлоргексил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (2.6 г, 5.3 ммоль), выход 53%. CHClNO; М = 484.9; Бесцветное масло; H NMR (CDCl): 1.31-1.44 (м, 6Н, 3СН), 1.44-1.57 (м, 6Н, 3СН), 1.60-1.74 (м, 6Н, 3СН), 1.74-1.86 (м, 6Н, 3СН), 3.54 (т, J=6.4 Hz, 6Н, 3СН), 3.89 (т, J=7.3 Hz, 6Н, 3СН); С NMR, CDCl: 26.1, 26.5, 27.7, 32.5, 42.9, 44.9, 149.0; Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z = 485 [М].
Пример 59 (схема 5).
Способ получения 1,3,5-трис(8-хлороктил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона формулы:
21
36
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
1
13
+
К суспензии гидрида натрия 60% (1.2 г, 30 ммоль), в гексаметилфосфортриамиде (20 мл) добавляли циануровую кислоту (1.30 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 3 ч. После этого прикапывали 1,8-дихлороктан (6.04 г, 33 ммоль) и продолжали нагрев в течение 20 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли дистилированную воду (100 мл). Полученную фракцию экстрагировали хлороформом (3×100 мл). Органические экстракты объединяли и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищали флеш-хроматографией (элюент - хлороформ). Получали 1,3,5-трис(8-хлороктил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (2.7 г, 4.5 ммоль), выход 45%. CHClNO; М = 596.1; Бесцветное масло; Н NMR (CDCl): 1.02-1.14 (м, 6Н, 3СН), 1.16-1.29 (м, 6Н, 3СН), 1.30-1.43 (м, 6Н, 3СН), 1.45-1.59 (м, 6Н, 3СН), 1.60-1.74 (м, 6Н, 3СН), 1.74-1.86 (м, 6Н, 3СН), 3.52 (т, J=6.4 Hz, 6Н, 3СН), 3.91 (т, J=7.3 Hz, 6Н, 3СН); С NMR, CDCl: 24.0, 24.3, 26.2, 26.0, 27.7, 32.1, 43.0, 44.5, 149.0; Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z = 596 [М].
Пример 60 (схема 6).
Способ получения 1,3,5-трис(2-(2-хлорэтокси)этил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона формулы:
15
24
3
3
6
3
2
2
2
3
1
13
+
К суспензии гидрида натрия 60% (1.2 г, 30 ммоль), в гексаметилфосфортриамиде (20 мл) добавляли циануровую кислоту (1.30 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 3 ч. После этого прикапывали 1-хлор-2-(2-хлорэтокси)этан (4.72 г, 33 ммоль) и продолжали нагрев в течение 20 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли дистилированную воду (100 мл). Полученную фракцию экстрагировали хлороформом (3×100 мл). Органические экстракты объединяли и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищали флеш-хроматографией (элюент - хлороформ). Получали 1,3,5-трис(2-(2-хлорэтокси)этил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (2.8 г, 6.2 ммоль), выход 62%. CHClNO; М = 448.7; Бесцветное масло; Н NMR (CDCl): 3.59 (т, J=5.6 Hz, 6Н, 3СН), 3.70-3.81 (м, 12Н, 6СН), 4.19 (т, J=5.6 Hz, 6H, 3CH); С NMR, CDCl: 41.8, 42.9, 67.5, 70.7, 149.1; Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z = 445 [М].
Пример 61 (схема 7).
Способ получения 1,3,5-трис(2-(2-(2-хлорэтокси)этокси)этил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона формулы:
21
36
3
3
9
3
2
2
2
2
3
1
13
+
К суспензии гидрида натрия 60% (1.2 г, 30 ммоль), в гексаметилфосфортриамиде (20 мл) добавляли циануровую кислоту (1.30 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 3 ч. После этого прикапывали 1,2-бис(2-хлорэтокси)этан (6.17 г, 33 ммоль) и продолжали нагрев в течение 20 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли дистилированную воду (100 мл). Полученную фракцию экстрагировали хлороформом (3×100 мл). Органические экстракты объединяли и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищали флеш-хроматографией (элюент - хлороформ). Получали 1,3,5-трис(2-(2-(2-хлорэтокси)этокси)этил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (2.4 г, 4.1 ммоль), выход 41%. CHClNO; М = 580.9; Бесцветное масло; Н NMR (CDCl): 3.61 (т, J=5.6 Hz, 6Н, 3СН), 3.74 (с, 12Н, 6СН), 3.80-3.89 (м, 12Н, 6СН), 4.19 (т, J=5.6 Hz, 6Н, 3СН); С NMR, CDCl: 41.7, 42.6, 62.8, 62.9, 67.7, 70.3, 149.0; Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z = 581 [М].
Пример 62 (схема 8).
Способ получения 1,3,5-трис(2-(2-(2-(2-хлорэтокси)этокси)этокси)этил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона формулы:
21
36
3
3
9
3
2
2
2
2
3
1
13
+
К суспензии гидрида натрия 60% (1.2 г, 30 ммоль), в гексаметилфосфортриамиде (20 мл) добавляли циануровую кислоту (1.30 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 3 ч. После этого прикапывали 1,2-бис(2-хлорэтокси)этан (6.17 г, 33 ммоль) и продолжали нагрев в течение 20 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли дистилированную воду (100 мл). Полученную фракцию экстрагировали хлороформом (3×100 мл). Органические экстракты объединяли и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток очищали флеш-хроматографией (элюент - хлороформ). Получали 1,3,5-трис(2-(2-(2-(2-хлорэтокси)этокси)этокси)этил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (3.9 г, 5.5 ммоль), выход 55%. CHClNO; М = 713.0; Бесцветное масло; Н NMR (CDCl): 3.62 (т, J=5.6 Hz, 6Н, 3СН), 3.71 (с, 24Н, 12СН), 3.79-3.87 (м, 12Н, 6СН), 4.20 (т, J=5.6 Hz, 6Н, 3СН); С NMR, CDCl: 41.7, 42.6, 62.5, 62.8, 62.9, 67.2, 67.7, 70.3, 149.0; Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z = 713 [М].
Примеры 63-66.
Новые соединения общей формулы I обладают полезным антибактериальным и эффективны против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Таким образом, данные соединения действительно являются биоцидными агентами широкого спектра действия. Более того, эти соединения обладают низкой токсичностью.
Тестируемыми бактериальными штаммами (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa), применяемыми в примерах ниже, являются наиболее резистентные формы бактерий. Резистентность указанных бактерий к дезинфицирующим средствам или антисептической обработке является наивысшей среди большого количества различных классов простейших.
Действие химического средства против указанных бактерий является критерием биоцидного действия химического средства в тесте. Например, если бактерии Escherichia coli эффективно гибнут после биоцидной обработки, другие представители класса Е. coli будут погибать также, или даже более эффективно от того же биоцидного средства. Соединение хлорида бензалкония (ХБА) часто применяют в качестве ссылки для количественного сравнения различных антисептиков и дезинфицирующих средств. Таким образом, представленные ниже тесты даны в сравнении с ХБА для демонстрации высокой биоцидной эффективности новых соединений при тестировании, а также их низкой токсичности.
Результаты токсичности для сравнительного теста для типовых димерных четвертичных солей пиридиния, полученных согласно общей формуле I и коммерчески доступного хлорида бензалкония (ХБА), бисчетвертичных аммониевых солей: 1,4-бис-(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (тип С), известной как "Hygenia" (от Tama Kagaku Kogyo Со, Ltd.) [Ito, M. Kamisawa, H., JP 2008179571 A, 2008.], "Октенидина дигидрохлорид" (от Dishman Group, тип A) [Behrends, S.; Dettmann, A.; Golombiewski, M.; Kassens, E. ЕР 2401914 A1, 2010], а также ближайшего аналога - дибромида 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (тип С) [Vereshchagin, A.N.; Frolov, N.A.; Egorov, M.P.RU 2689419, 2019].
Биологическое тестирование
Биоцидную эффективность образцов новых соединений общей формулы I, полученных согласно рекомендациям института клинических и лабораторных стандартов CLSI (Clinical and Laboratory Standartds Institute), определяют по минимальной ингибирующей концентрации (МИК), минимальной бактерицидной концентрации (МБК) и цитотоксичности в отношении эпидермальных кератиноцитов человека. Материалы и методы Тестирование биоцидного действия новых соединений общей формулы I проводят согласно обычному методу разведения в жидкой питательной среде.
3
4
5
6
7
8
3
4
5
6
7
8
3
4
5
6
7
8
6
8
4
6
8
4
6
8
6
Тестируемые соединения: Ia, Ia, Ia, Ia, Ia, Ia, Ib, Ib, Ib, Ib, Ib, Ib, Ic, Ic, Ic, Ic, Ic, Ic, Id4, Id, Id, If, If, If, Ig, Ig, Ig, Ih.
Для сравнительного теста для типовых тримерных четвертичных солей пиридиния, полученных согласно общей формуле I и коммерчески доступного хлорида бензалкония (ХБА) использовались бисчетвертичные аммониевые соли: 1,4-бис-(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (тип С), известной как "Hygenia" (от Tama Kagaku Kogyo Со, Ltd.) (Бис-ЧАС-1), "Октенидина дигидрохлорид" (от Dishman Group, тип А) (Бис-ЧАС-2), а также ближайшего аналога - 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-3). Стандартные тестируемые микроорганизмы: Бактерии:
- Staphylococcus aureus АТСС 43300,
- Escherichia coli АТСС 25922,
- Klebsiella pneumoniae АТСС 700603,
- Acinetobacter baumannii АТСС 19606
- Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853.
МИК и МБК тест (методика 1):
Определение МИК проводили микрометодом серийных разведений в бульоне в присутствии различных ступенчатых концентраций антибактериальных препаратов в стерильных 96-ти луночных планшетах. В качестве питательной среды использовали Мюллер-Хинтон бульон, Мюллер-Хинтон агар.
В ходе исследования использовали двукратные серийные разведения исследуемых препаратов. Маточный раствор готовили в 10% ДМСО. Рабочие растворы препарата и его двукратные разведения (500-1 мг\мл) готовили из основного раствора с добавлением ГРМ бульона.
Питательный бульон с соответствующей концентрацией исследуемого препарата вносили по 0,1 мл в 10 лунок в горизонтальных рядах исследуемых штаммов бактерий. В отдельные ряды вносили бульон без препарата для контроля роста культур.
8
5
Из единичных колоний, выросших на среде ГРМ при 37°С в течение 18 часов, готовили суспензию с оптической плотностью 0,5 по стандарту МакФарланда в стерильном физиологическом растворе, что соответствует, приблизительно, 1-2×10 КОЕ/мл. Затем суспензию разводили 1:100, добавляя 0,2 мл суспензии в колбу, содержащую 19,8 мл МХБ. Концентрация микроорганизмов при этом составляла 106 КОЕ/мл. По 0,1 мл исходной суспензии вносили в лунки с исследуемым препаратом и контрольные лунки с бульоном. Конечная концентрация микроорганизма в каждой лунке составляла 5×10 КОЕ/мл. Планшеты закрывали крышками и помещали в термостат (37°С) на 20 часов. Наличие бактериального роста учитывали визуально (по наличию мутности в лунке). За минимальную подавляющую концентрацию (МПК) принимали минимальную концентрацию препарата, при которой рост бактерий отсутствовал через 20 ч инкубации. Минимальную бактерицидную концентрацию (МБК) - определяли по результатам высева на плотные питательные среды. Для этого из всех лунок, в которых отсутствовал видимый рост (по наличию мутности), высевали по 10 мкл на питательный агар Мюллера-Хинтона. Результаты учитывали по наличию роста культуры в месте нанесения через 24 ч инкубирования при температуре 37°С. Если рост в лунке отсутствовал, но при этом наблюдался рост исследуемой культуры при высеве из этой лунки на плотную питательную среду, то эту концентрацию принимали за бактериостатическую. За МБК принимали наименьшую концентрацию, при которой полностью подавлялся рост клеток при высеве на плотную питательную среду.
МИК тест (методика 2):
6
Тестируемые образцы растворяли в этаноле до концентрации 20000 мд. Затем отбирали аликвоты (150 мкл), разбавляли средой до конечных концентраций 256-0.25 мд и переносили в 96-луночный микропланшет. В каждую лунку добавляли бактериальные штаммы в среде. Концентрация микроорганизмов при этом составляла 10 КОЕ/мл. МИК определяли визуально по наличию роста культуры в лунке микропланшета через 24 ч инкубирования при температуре 37°С.
Пример 63.
3
4
5
6
7
8
3
4
5
6
7
8
3
4
5
6
7
8
Тестирование бактериостатического действия описанных выше новых соединений (Ia, Ia, Ia, Ia, Ia, Ia, Ib, Ib, Ib, Ib, Ib, Ib, Ic, Ic, Ic, Ic, Ic, Ic) против различных бактерий по методике 1.
С применением хлорида бензалкония (ХБА), "Октенидина дигидрохлорида" (Бис-ЧАС-2) и ближайшего структурного аналога - дибромида 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-3) в качестве ссылочных соединений определяют минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Результаты представлены в таблице 1.
3
4
5
6
7
8
3
4
5
6
7
8
3
4
5
6
7
8
Заключение: соединения Ia, Ia, Ia, Ia, Ia, Ia, Ib, Ib, Ib, Ib, Ib, Ib, Ic, Ic, Ic, Ic, Ic, Ic в сравнении со ссылочным соединением - ХБА, демонстрируют более высокое бактериостатическое действие против всех тестируемых штаммов бактерий, кроме Е. coli; соединения ш5, 1 с3 демонстрируют сравнимое бактериостатическое действие с Бис-ЧАС-2 и ближайшим структурным аналогом - Бис-ЧАС-3.
Пример 64.
3
4
5
6
7
8
3
4
5
6
7
8
3
4
5
6
7
8
Тестирование бактерицидного действия описанных выше новых соединений (Ia, Ia, Ia, Ia, Ia, Ia, Ib, Ib, Ib, Ib, Ib, Ib, Ic, Ic, Ic, Ic, Ic, Ic) против различных бактерий по методике 2.
С применением хлорида бензалкония (ХБА), "Октенидина дигидрохлорида" (Бис-ЧАС-2) и ближайшего структурного аналога - 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромида (Бис-ЧАС-3) в качестве ссылочных соединений определяют минимальные бактерицидные концентрации (МБК). Результаты представлены в таблице 2.
3
4
5
6
7
8
3
4
5
6
7
8
3
4
5
6
7
8
Заключение: соединения Ia, Ia, Ia, Ia, Ia, Ia, Ib, Ib, Ib, Ib, Ib, Ib, Ic, Ic, Ic, Ic, Ic, Ic в сравнении со ссылочным соединением - ХБА, демонстрируют более высокое или сравнимое бактерицидное действие против всех тестируемых штаммов бактерий; соединение lbs демонстрирует сравнимое или превосходящее бактерицидное действие с Бис-ЧАС-2 и ближайшим структурным аналогом - Бис-ЧАС-3.
Пример 65.
4
6
8
4
6
8
4
6
8
4
6
8
4
6
8
6
Тестирование бактериостатического действия описанных выше новых соединений (Ia, Ia, Ia, Ic, Ic, Ic, Id, Id, Id, If, If, If, Ig, Ig, Ig, Ih) против различных бактерий по методике 2.
С применением хлорида бензалкония (ХБА), 1,4-бис-(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (Бис-ЧАС-1), "Октенидина дигидрохлорида" (Бис-ЧАС-2) и ближайшего структурного аналога - 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1 -децилпиридиния) дибромида (Бис-ЧАС-3) в качестве ссылочных соединений определяют минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Результаты представлены в таблице 3.
4
4
6
6
6
Заключение: соединения Ic, Id, Id, If, Ig в сравнении со ссылочными соединениеми - ХБА, Бис-ЧАС-1, Бис-ЧАС-2 и Бис-ЧАС-3 демонстрируют более высокое или сравнимое бактериостатическое действие против всех тестируемых штаммов бактерий.
Пример 66
4
6
4
6
8
Тестирование цитотоксичности (МТТ тест) описанных выше новых соединений (Ia, Ic, Id, Id, Id) на эпидермальных кератиноцитах человека.
Ссылочные соединения: хлорида бензалкония (ХБА), 1,4-бис-(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (Бис-ЧАС-1) и "Октенидина дигидрохлорида" (Бис-ЧАС-2).
Клетки: NHEK (F) 437785, нормальные эпидермальнные кератиноциты человека.
Среда для выращивания: HuMedia-KG2 (Kurabo).
5
Методика: 50 мкл колагенного маткрикса (CellMatrix) помещали в микропланшет на 96 лунок с помощью многоканальной пипетки со стерильными носиками и оставляли на 30 минут.После удаления излишек растворителя, микропланшет просушивали еще 30 минут.NHEK-клетки с плотностью 1.33×10 клеток/мл засеивали в каждую лунку планшета (150 мкл/лунка) и помещали в инкубатор со средой углекислого газа при 37°С на 24 часа. После этого, добавляли в лунки планшета испытуемые образцы (0.5, 1,5, 10 мд) в питательной среде HuMedia-KG2 (150 мкл/лунка) и помещали в инкубатор со средой углекислого газа при 37°С еще на 48 часов. Каждая лунка с испытуемыми образцами тестировалась три раза. Удаляли среду, содержащую образцы из каждой лунки. Добавляли раствор МТТ (тетразолиевый краситель 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромид, 150 мкл, 0.5 мг/мл) в каждую лунку и оставляли на 3 часа при 37°С. После этого среда полностью удаляли из каждой лунки, заменяя ее на эквивалентное количество изопропанола (150 мкл). Оптическую плотность каждой клетки определяли с помощью автоматического считывателя микропланшетов (BIOLISE) при длине волны 570 нм. Наличие живых клеток определяли в процентном соотношении по сравнению с контрольным образцом (обработанным дистиллированной водой).
С применением хлорида бензалкония (ХБА), 1,4-бис-(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (Бис-ЧАС-1) и "Октенидина дигидрохлорида" (Бис-ЧАС-2) в качестве ссылочных соединений определяют минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Результаты представлены в таблице 4.
6
4
6
8
6
6
8
Заключение: соединения Ic, Id, Id, Id обладают меньшей токсичностью по сравнению с димерными пиридиниевыми солями Бис-ЧАС-1 и Бис-ЧАС-2. Соединения Ic, Id, Id также бладают меньшей цитотоксичностью по сравнению с ХБА и ближайшим структурным аналогом Бис-ЧАС-3.
Пример 67
4
6
8
4
6
8
6
Тестирование растворимости описанных выше новых соединений (If, If, If, Ig, Ig, Ig, Ih) на эпидермальных кератиноцитах человека. Множество соединений формулы (I) демонстрируют высокую растворимость в воде. Данное свойство входит в список рекомендуемых свойств антисептиков и дезинфектантов в соотвестствии с «руководством по дезинфекции и стерилизации в медицинских учреждениях (2008 г.)» разработанным центром по контролю и профилактике заболеваний в США. Методика: К навеске растертого в тонкий порошок вещества прибавляют отмеренное количество дистилированной воды и непрерывно встряхивают в течение 10 мин при (20±2)°С. Для медленно растворимых веществ, требующих для своего растворения более 10 мин, допускается нагревание на водяной бане до 30°С. Наблюдение производят после охлаждения раствора до комнатной температуры и энергичного встряхивания в течение 1-2 мин. Вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются частицы вещества. В растворе могут присутствовать следовые количества физических примесей, например, таких как волокна фильтровальной бумаги (ОФС.1.2.1.0005.15). С применением "Октенидина дигидрохлорида" (Бис-ЧАС-2) и ближайшего структурного аналога - дибромида 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-3) в качестве ссылочных соединений определяют растворимость в дистиллированной воде (мг/мл). Результаты представлены в таблице 5.
4
6
8
4
6
8
6
Заключение: соединения If, If, If, Ig, Ig, Ig, Ih обладают значительно большей растворимостью в воде по сравнению с димерной пиридиниевой солью Бис ЧАС-2 и ближайшим структурным аналогом Бис-ЧАС-3. Основываясь на представленных выше результатах можно сделать заключение, что множество соединений формулы (I) демонстрируют высокое антибактериальное действие в сочетании с низкой цитотоксичностью и высокой водорастворимостью по сравнению с контрольными соединениями - хлоридом бензалкония (ХБА), димерными пиридиниевыми солями: Бис-ЧАС-1, "Октенидин дигидрохлоридом" Бис-ЧАС-2 и ближайшим структурным аналогом Бис-ЧАС-3 - и могут применяться в качестве эффективных антибактериальных веществ в дезинфицирующих средствах или антисептических композициях (в том числе на основе водных растворов), которые обладают низкой токсичностью.
Хотя данное изобретение описано подробно со ссылкой на конкретные предпочтительные варианты, специалист в области техники, к которой принадлежит данное изобретение, поймет, что различные модификации и улучшения могут быть сделаны, не выходя за суть и объем представленной формулы изобретения.
Техническим результатом данного изобретения является создание нового типа тримерных четвертичных солей пиридиния общей формулы I, обладающих более высокой биоцидной активностью и низкой клеточной токсичностью одновременно по сравнению с коммерчески доступным антисептиком ХБА, меньшей цитотоксичностью, схожей антибактериальной активностью и большей водорастворимостью по сравнению с пиридиниевой солью и широко известным биоцидом - «Октенидина дигидрохлоридом» - и прототипом, пригодных для получения антисептических или дезинфицирующих средств, а также разработка способа их получения.