СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕХКОМПОНЕНТНЫХ КОМПЛЕКСОВ о-КРЕЗОКСИУКСУСНОЙ И п-ХЛОР-о-КРЕЗОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТ С ТРИЭТАНОЛАМИНОМ И БИОГЕННЫМИ МЕТАЛЛАМИ
METHOD OF PREPARING THREE-COMPONENT COMPLEXES OF o-CRESOXYACETIC AND p-CHLORO-o-CRESOXYACETIC ACID WITH TRIETHANOLAMINE AND BIOGENEOUS METALS

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям из класса производных арилоксиуксусных кислот и способу их получения и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов. Трис-(2-гидроксиэтил)аммониевые соли о-крезокси- (КУК) и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот (ХКУК) общей формулы:
3
6
3
2
2
2
3
-
+
о-CHRCHOCHCOO·NH(CHCHOH),
где R=H (медицинский препарат «трекрезан»), R=п-Cl («хлоркрезацин»), обладают адаптогенными, гемо- и иммуномодулирующими свойствами, проявляют антиоксидантную, мембранстабилизирующую и противоопухолевую активность, защищают организм при кардиогенном шоке, токсическом стрессе, отравлении алкоголем, тяжелыми металлами, воздействии облучения [1-5].
Биогенные металлы играют важную роль в процессах жизнедеятельности живых организмов: входят в состав ферментов, витаминов, обеспечивают потребности организма в необходимых микроэлементах, являются составной частью лекарственных препаратов [6].
2
2
3
n
m
4
3
3
Известны [7, 8] бикомпонентные комплексы солей таких металлов с одной или двумя молекулами триэтаноламина (ТЭА), которые образуются за счет координации атомов кислорода гидроксильных групп и атомов азота с металлом типа [N(CHCHOH)]·MX, где М=Li, Na, Ba, Cd, Pb, Fe, Ni и др. X=Cl, ClO, Br, NO, СНСОО. n=1, 2. m=2, 3.
Трехкомпонентные комплексы о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот, ТЭА и металлов не известны.
Целью настоящего изобретения является создание неизвестных ранее трехкомпонентных комплексных соединений на основе «трекрезана» и «хлоркрезацина» и вышеуказанных металлов.
Сущность изобретения заключается в разработке методов получения неизвестного ранее типа трехкомпонентных комплексных соединений, состоящих из о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот, триэтаноламина (ТЭА) и металлов общей формулы:
3
6
3
2
2
2
3
m
-
+
n[Р(о-СН)-СН-ОСНСОО·NH(CHCHOH]·MX,
3
3
R=Н, п-Cl; М=Mg, Са, Mn, Со, Ni, Cu, Zn, Rh, Ag; X=Cl, NO, СНСОО;
n=1, 2; m=1-3, основанном на реакции триэтаноламмониевых солей о-крезоксиуксусной или п-хлор-о-крезоксиукснусной кислот (трекрезана, KP и хлоркрезацина, XKP) вышеуказанных металлов по схеме (1):
(I-XI)
I.
R=H,
M=Zn,
X=Cl,
m=2,
n=1.
II.
R=H,
M=Zn,
X=СН<sub>3</sub>СОО,
m=2,
n=1.
III.
R=H,
M=Mn,
X=Cl,
m=2,
n=2.
IV.
R=H,
M=Ni,
X=Cl,
m=2,
n=1.
V.
R=H,
M-Co,
X=Cl,
m=2,
n=1.
VI.
R=H,
M=Ni,
X=Cl,
m=2,
n=2.
VII.
R=p-Cl,
M=Rh,
X=Cl,
m=3,
n=1.
VIII.
R=H,
M=Ca,
X-Cl,
m=2,
n=1.
IX.
R=H,
M=Mg,
X=Cl,
m=2,
n=1.
X.
R=H,
M-Ag,
Х=NO<sub>3</sub>,
m=1,
n=2.
XI.
R=H,
M-Cu,
X=Cl,
m=2,
n=1.
1
По данным рентгеновской дифракции [9] соли триэтаноламмония (имеют трициклическую атрановую структуру (А), замкнутую тремя внутримолекулярными трифуркационными водородными связями OH и связью N→H, направленной вовнутрь протатранового остова. Они названы нами протатранами (ПА), структура которых отражается формулой:
2
, где X=OOCHOR.
2
2
3
Способом синтеза ПА являлась реакция ТЭА - N(CHCHOH) с соответствующей кислотой. Этим путем нами впервые синтезированы ПА, являющиеся триэтаноламмониевыми солями карбоновых кислот, отвечающие общей формуле [10]:
2
2
2
3
3
6
4
3
6
3
3
6
4
6
4
6
4
2
-
+
RCHCOO[NH(CHCHOH)], где R=H, о-СН-СНО, о-СН-п-Cl-СНО, о-СН-CHS, п-Cl-CHS, п-Cl-CHSO и др.
Очевидно, что реакцию ПА с солями металлов нельзя свести к обычной реакции ТЭА с солями металлов, которая ведет к образованию известных O-гидрометаллоатранов за счет координации НО-М и N-М:
3
3
где М=металл; Х=Cl, Br, I, NO, СНСОО и др.
Гидроксильные группы и атом азота в ПА, за счет которых и идет взаимодействие с атомом металла (в отличие от ТЭА) не свободны, а «связаны» в атрановый остов (структура А). Следовательно, заранее предсказать ход и вообще возможность протекания реакции нельзя.
В результате исследований нами установлено, что реакция протекает именно с образованием трехкомпонентных комплексных соединений, как показано на схеме 1.
Реакции протекают с высокими выходами (59-98%) целевых продуктов в растворе низших спиртов или в воде в течение 1-48 часов при комнатной температуре. Трехкомпонентные комплексные соединения выделяют отгонкой растворителя, промыванием эфиром и высушиванием в вакуум-эксикаторе; они представляют собой порошки различного цвета (в зависимости от используемой соли металла), хорошо растворимые в воде, спиртах, ацетоне, ТГФ.
1
13
Таким образом, в результате проведенных исследований достигнута поставленная цель: синтезирован неизвестный ранее тип трехкомпонентных комплексных соединений металлов с трис-(2-гидроксиэтил)аммониевыми солями о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот и разработан способ их получения. Строение последних доказано методами ЯМР(Н,С), ИК-спектроскопии, данными элементного анализа, а также методом потенциометрического титрования. Приведенные ниже примеры иллюстрируют предлагаемый способ получения трехкомпонентных комплексных соединений.
2
2
2
2
5
2
6
4
2
2
2
6
4
3
2
6
4
6
4
2
2
2
6
4
3
1
13
Пример 1. Синтез соединения (I). КР·ZnCl. К раствору КР (0.66 г, 0.002 моль) в 10 мл метанола прикапывали метанольный раствор (10 мл) ZnCl·1.5HO (0.34 г, 0.002 моль). Перемешивали при 25°С 12 час. Растворитель отгоняли в вакууме. Твердый остаток многократно промывали эфиром, сушили в вакуумном эксикаторе над PO. Получали бесцветный порошок (выход 98%) с т.пл. 115°С, хорошо растворимый в воде и органических растворителях (ацетон, ТГФ, спирты). ЯМРН (DO): 7.05-6.62 (м,4Н,CHO), 4.32 (с,2Н,СНСОО), 3.76 (с,6Н,3ОСН), 3.28 (c,6H,3NCH), 2.07(с,3Н,СН-СН). ЯMPC(DO): 176.99(С=О), 155.81 (CHO), 130.78-111.55 (СН), 66.89 (СНСОО), 55.09 (ОСН), 54.83 (NCH), 15.28 (СН-СН). ИК: 1560(С=O), 3300 (ОН).
3
2
6
6
4
2
2
2
6
4
3
3
6
6
4
6
4
2
2
2
3
6
4
3
1
13
Пример 2. Синтез соединения (II). КР·Zn(СНСОО). Получали аналогично (I) из КР и ацетата цинка (соотн. 1:1) при 22°С в этаноле. Выход 89%. Бесцветный порошок с т.пл. 103°С. ЯМРH (ацетон D): 7.06-6.76 (м,4Н,-CHO), 4.46 (с,2Н,СНСОО), 3.67 (с,6Н,3ОСН), 2,78 (с,6Н,3NCH), 2.20 (с,3Н,-CH-CH), 1.88 (c,6H,2CHCOO). ЯMPC (ацетон D): 177.00 (С=O), 156.56 -(СНО), 129.85-110.81, (СН), 78.00 (СНСОО), 57.12 (ОСН), 54.87 (NCH),-28.27 (СНСОО), 15.22 (СН-СН). ИК: 1565 (C=O), 1620 (C=O), 3290 (ОН).
2
2
2
2
6
4
2
2
6
4
3
30
50
12
2
1
Пример 3. Синтез соединения (III). 2KP·MnCl. Получали как (I) из MnCl·4HO и КР (1:2) при 24-25°С в течение 24 часов. Выход 67%. Бесцветный порошок с т.пл. 240°С. ЯМРH(DO): 6.83-6.52 (м,8Н,2CHO), 3.53 (с,12Н,6OCH), 3.05 (c,12H,6NCH) 1.85 (с,6Н,2СН-СН). ИК: 1584 (C=O), 3300 (ОН). Найдено, %: С48.17; Н6.32; N3.34; С18.88; Mn 7.77. CHONMn. Вычислено, %: С47.60; Н6.60; N3.70; С19.38; Mn7.27.
2
2
2
2
6
4
2
2
6
4
3
2
6
4
6
4
2
2
2
6
4
3
15
25
6
2
1
13
Пример 4. Синтез соединения (IV). КР·NiCl. Получали аналогично из КР и NiCl·6HO (1:1) в среде изопропилового спирта. Выход 71%. Желтый порошок с т.пл. 242°С (разл.). ЯMPH(DO): 9.33-9.03 (м,4Н,CHO), 6.06 (с,6Н,3OCH), 5.58 (c,6H,3NCH), 4.40 (с,3Н,СН-СН). ЯMPC(DO): 178.91 (С=O), 157.00 (CHO), 124.12-114.80 (СН), 72.50 (СНСОО), 57.09 (ОСН), 56.84 (NCH), 17.50 (СН-СН). ИК: 1590(C=O), 3300(ОН). Найдено, %: С39.98; Н6.00; N3.00; С115.86; Ni 13.51. CHONClNi. Вычислено, %: С40.10; Н5.62; N3.15; C115.94; Ni13.20.
2
Пример 5. Синтез соединения (V). КР·CoCl. Получали аналогично (I) из КР и хлорида кобальта при соотн. 1:1 при комнатной температуре. Выход 72%. Синий порошок с т.пл. 240°С. ИК: 1590(C=O), 3300 (ОН).
2
2
6
4
2
2
6
4
3
2
6
4
6
4
2
2
2
6
4
3
30
50
12
2
2
1
13
Пример 6. Синтез соединения (VI). 2KP·NiCl. Получали как (I) при 22°С в течение 48 часов. Соотношение реагентов 2:1. Выход 79%. Светло-зеленый порошок с т.пл. 180°С (разл.). ЯМРН (DO): 7.06-6.68 (м,8Н,2CHO), 3.79 (с,12Н,6OCH), 3.31 (c,12H,6NCH), 2.12 (с,6Н,2СН-СН). ЯMPC(DO): 178.17(C=O), 156.17 (CHO), 131.00-111.74 (СН), 69.90 (СНСОО), 55.31 (OCH), 55.02 (NCH), 15.58 (СН-СН). ИК: 1605(C=O), 3160, 3310 (ОН). Найдено, %: C47.36; Н6.81; N3.83; C19.21; Ni7.69. CHONClNi. Вычислено, %: C47.30; Н6.51; N3.68; C19.33; Ni7.62.
3
3
2
Пример 7. Синтез соединения (VII). ХКР·RhCl. Получали аналогично (I) из ХКР и RhCl·4HO (1:1). Выход 70%. Красный порошок с т.пл. 160-165°С (разл.). ИК: 1590(C=O), 3300 (ОН).
2
2
6
4
2
2
2
6
3
2
6
4
6
4
2
2
2
6
4
3
15
25
6
2
1
13
Пример 8. Синтез соединения (VIII). КР·CaCl. Синтезировали аналогично (I) из безводного хлористого кальция и КР. Соотношение (1:1). Выход 89%. Бесцветный порошок с т.разл. ≈250°С. ЯМРH(DO):7.08-6.65 (м,4Н,2CHO), 4.34 (с,2Н,СНСОО), 3.80 (с,6Н,6OCH), 3.32 (c,6H,6NCH), 2.10 (с,3Н,2СН4-СН). ЯMPC(DO): 177.18(С=O), 156.08 (CHO), 131.03-111.61 (СН), 67.13 (СНСОО), 55.32 (OCH), 55.03 (NCH), 15.54 (СН-СН). ИК: 1585(С=O), 3310 (ОН). Найдено, %: С 42.85; Н 7.01; Cl 15.86; Са 10.06. СНONСlСа. Вычислено, %: С 42.21; Н 5.90; Cl 16.60; Са 10.56.
2
2
2
2
6
4
2
2
2
6
4
3
2
6
4
6
4
2
2
2
6
4
3
1
13
Пример 9. Соединение (IX). КР·MgCl. Аналогично получали из MgCl·6HO и КР. Выход 69.7%. Бесцветный порошок с т.разл. ≈230°С. ЯМРН (DO): 7.13-6.70 (м,4Н,2CHO), 4.39 (с,2Н,СНСОО), 3.85 (с,6Н,6OCH), 3.25 (c,6H,6NCH), 2.15 (с,3Н,2СН-СН). ЯMPC(DO): 177.16 (С=O), 156.08 (CHO), 131.04-111.61(СН), 67.09 (СНСОО), 55.33 (ОСН), 55.04 (NCH), 15.54 (СН-СН). ИК: 1610 (С=O), 3160, 3300(ОН).
3
3
2
6
4
2
2
2
6
4
3
2
6
4
6
4
2
2
2
6
4
3
1
13
Пример 10. Синтез соединения (X). 2КР·AgNO Получали аналогично (I) из AgNO и КР (1:2) Выход 69.44%. Розовый порошок с т.пл. 80°С. При хранении на свету чернеет. ЯМРН (DO): 7.09-6.68 (м,4Н,2CHO), 4.34 (с,2Н,СНСОО), 3.79 (с,6Н,6OCH), 3.30 (c,6H,6NCH), 2.11 (с,3Н,2СН-СН). ЯМРС (DO): 176.65 (C=O), 155.64 (CHO), 130.38-111,04 (СН), 66.59 (CHCOO), 54.88 (OCH), 54.88 (NCH), 15.04 (СН-СН). ИК: 1590 (С=O), 3320 (ОН).
2
2
2
2
6
4
2
2
6
4
3
2
6
4
6
4
2
2
2
6
4
3
1
13
Пример 11. Синтез соединения (XI) КР·CuCl. Синтезировали аналогично (I) за 1 час из КР и CuCl·2HO в воде при 20°С. Выход 59.54%. Коричневый порошок, не имеющий определенной температуры плавления. ЯМРН (DO): 7.10-6.60 (м,4Н,2СН0), 3.78 (с,6Н,6OCH), 3.31 (c,6H,6NCH), 2.12 (с,3Н,2СН-СН). ЯМРС (DO): 177.85 (С=O), 154.74 (CHO), 132.10-110.00 (СН), 75.25.59 (СНСОО), 54.52 (ОСН), 54.52 (NCH), 18.30 (СН-СН). ИК: 1610 (С=O), 3320 (ОН).
Источники информации
1. Регистр лекарственных средств России. М.: Информхим. 1995, 487 с.
2. Софьина З.П., Воронков М.Г., Дьяков В.М. и др. // Хим.-фарм.ж. 1978. Т.4. С.74.
3. Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Сухенко Т.Г., Лимонов В.Л., Козлов В.А., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. // Докл. АН. 2003. Т.391. С.410.
4. Воронков М.Г., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. // Докл. АН. 2002. Т.385. С.411.
5. Воронков М.Г., Колесникова О.П., Расулов М.М., Мирскова А.Н. // Хим.-фарм. ж. 2007. Т.5. С.13.
6. Уильямс Д. Металлы жизни. Москва: МИР. 1975. 236 с.
7. Verkade J.G. // Coord. Chem. Rev.1994. V.737. P.233-295.
8. Naiini A.A., Young V., Verkade J.G. // Polyhedron. 1995. V.14 №3. P.393-400.
9. Старова Г.Л., Франк-Каменецкая О.В., Фундаментский В.С. Семенова Н.В., Воронков М.Г. // ДАН. 1981. Т.260. №4. С.888.
10. Гусева С.А. Синтез и свойства органилтиоалканкарбоновых кислот и их производных. Диссертация канд. хим. наук. Иркутск, 1990. 211 с.