КОНЪЮГАТЫ АНТИТЕЛ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С БЕЛКАМИ CD37

1. Конъюгат антитела с лекарственным средством, содержащий антитело к CD37 или его антигенсвязывающий фрагмент, конъюгированный с монометилауристатином Е (MMAE, monomethyl auristatin E) посредством линкера, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат CDR-H1, состоящий из аминокислотной последовательности в пределах от 31 до 35 SEQ ID NO:7, CDR-H2, состоящий из аминокислотной последовательности в пределах от 50 до 65 SEQ ID No: 7 и CDR-H3, состоящий из аминокислотной последовательности в пределах от 98 до 104 SEQ ID NO: 7 вариабельной области тяжелой цепи, и CDR-L1, состоящий из аминокислотной последовательности в пределах от 24 до 34 SEQ ID NO: 8, CDR-L2, состоящий из аминокислотной последовательности в пределах от 50 до 56 SEQ ID No: 8 и CDR-L3, состоящий из аминокислотной последовательности в пределах от 89 до 95 SEQ ID NO: 8.
2. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от 1 до 115 SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от 1 до 106 SEQ ID NO: 8.
3. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1 или 2, где антитело содержит тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от 1 до 441 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от 1 до 212 SEQ ID NO: 8.
4. Конъюгат антитела с лекарственным средством, содержащий антитело к CD37 или его антигенсвязывающий фрагмент, конъюгированный с монометилауристатином Е (MMAE) посредством линкера, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи антитела, продуцируемого клетками яичника китайского хомяка (CHO, Chinese Hamster Ovary), размещенными в Американской коллекции клеточных культур (ATCC, American Type Culture Collection) с учетным номером PTA-120464, и вариабельную область легкой цепи антитела, продуцируемого клетками яичника китайского хомяка (CHO), размещенными в ATCC с учетным номером PTA-120464.
5. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 4, где антитело содержит тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности тяжелой цепи антитела, продуцируемого клетками яичника китайского хомяка (CHO), размещенными в ATCC с учетным номером PTA-120464, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности легкой цепи антитела, продуцируемого клетками яичника китайского хомяка (CHO), размещенными в ATCC с учетным номером PTA-120464.
2
6. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой Fab, F(ab'), Fv или scFv фрагмент.
7. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент являются полностью человеческим антителом или его антигенсвязывающим фрагментом.
8. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент получены рекомбинантным способом.
9. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где линкер содержит валин-цитрулин.
10. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где конъюгат антитела с лекарственным средством имеет следующую структуру:
где mAb представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и p равно от 1 до 10.
11. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 10, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от остатка 1 до остатка 115 SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от остатка 1 до остатка 106 SEQ ID NO: 8.
12. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 11, где антитело содержит тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от остатка 1 до остатка 441 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от остатка 1 до остатка 212 SEQ ID NO: 8.
13. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент подвергаются посттрансляционной модификации.
14. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где остаток 1 вариабельной области тяжелой цепи представляет собой пироглутамат.
15. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от остатка 1 до остатка 115 SEQ ID NO: 7, где остаток 1 представляет собой пироглутамат, и вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от остатка 1 до остатка 106 SEQ ID NO: 8.
16. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где антитело содержит тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от остатка 1 до остатка 440 SEQ ID NO: 7, где остаток 1 представляет собой пироглутамат, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от остатка 1 до остатка 212 SEQ ID NO: 8.
17. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 4, где линкер содержит валин-цитрулин.
18. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 4, где конъюгат антитела с лекарственным средством имеет следующую структуру:
где mAb представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и p равно от 1 до 10.
19. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 18, где антитело содержит тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности тяжелой цепи антитела, продуцируемого клетками яичника китайского хомяка (CHO), размещенными в ATCC с учетным номером PTA-120464, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности легкой цепи антитела, продуцируемого клетками яичника китайского хомяка (CHO), размещенными в ATCC с учетным номером PTA-120464.
20. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 15, где линкер содержит валин-цитрулин.
21. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 15, где конъюгат антитела с лекарственным средством имеет следующую структуру:
где mAb представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и p равно от 1 до 10.
22. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 21, где антитело содержит тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от остатка 1 до остатка 440 SEQ ID NO: 7, где остаток 1 представляет собой пироглутамат, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности в пределах от остатка 1 до остатка 212 SEQ ID NO: 8.
23. Полинуклеотид, содержащий последовательность, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела к CD37 или его антигенсвязывающего фрагмента по п.2.
24. Полинуклеотид, содержащий последовательность, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела к CD37 или его антигенсвязывающего фрагмента по п.2.
25. Экспрессионный вектор, содержащий полинуклеотид по п.23 и/или 24.
26. Клетка-хозяин, выбранная из группы, состоящей из:
(a) клетки-хозяина, трансформированной экспрессионным вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела к CD37 или его антигенсвязывающего фрагмента по п. 2, и полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела к CD37 или его антигенсвязывающего фрагмента;
(b) клетки-хозяина, трансформированной экспрессионным вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела к CD37 или его антигенсвязывающего фрагмента по п. 2, и экспрессионным вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела к CD37 или его антигенсвязывающего фрагмента;
(c) клетки-хозяина, трансформированной экспрессионным вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи антитела к CD37 или его антигенсвязывающего фрагмента по п. 2; и
(d) клетки-хозяина, трансформированной экспрессионным вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую вариабельную область легкой цепи антитела к CD37 или его антигенсвязывающего фрагмента по п. 2.
27. Способ получения конъюгата антитела с лекарственным средством, причем способ включает:
а) культивирование клетки-хозяина по п.26 в условиях, пригодных для обеспечения экспрессии антитела к CD37 или его антигенсвязывающего фрагмента; и
б) конъюгирование антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с монометилауристатином E (MMAE) посредством линкера.
28. Конъюгат антитела к CD37 с лекарственным средством, полученный способом по п. 27.
29. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 28, где линкер содержит валин-цитрулин.
30. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 28, где конъюгат антитела с лекарственным средством имеет следующую структуру:
где mAb представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и p равно от 1 до 10.
31. Клетка-хозяин, выбранная из группы, состоящей из:
(a) клетки-хозяина, трансформированной экспрессионным вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую тяжелую цепь антитела к CD37 по п. 3, и полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую легкую цепь антитела;
(b) клетки-хозяина, трансформированной экспрессионным вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую тяжелую цепь антитела к CD37 по п. 3, и экспрессионным вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую легкую цепь антитела;
(c) клетки-хозяина, трансформированной экспрессионным вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую тяжелую цепи антитела к CD37 по п. 3; и
(d) клетки-хозяина, трансформированной экспрессионным вектором, содержащим полинуклеотид, содержащий последовательность оснований, кодирующую легкую цепь антитела к CD37 по п. 3.
32. Способ получения конъюгата антитела с лекарственным средством, причем способ включает:
а) культивирование клетки-хозяина по п.31 в условиях, пригодных для обеспечения экспрессии антитела к CD37; и
б) конъюгирование антитела с монометилауристатином E (MMAE) посредством линкера.
33. Конъюгат антитела к CD37 с лекарственным средством, полученный способом по п. 32.
34. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 33, где линкер содержит валин-цитрулин.
35. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 33, где конъюгат антитела с лекарственным средством имеет следующую структуру:
где mAb представляет собой антитело и p равно от 1 до 10.
36. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитела с лекарственным средством по п.1 в форме разовой дозы для человека.
37. Фармацевтическая композиция, которая содержит конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 12 и/или конъюгат антитела с лекарственным средством по п.22, в форме разовой дозы для человека.
38. Фармацевтическая композиция по п.36, где композиция предназначена для лечения рака.
39. Фармацевтическая композиция по п.38, где рак является неходжкинской лимфомой, хронической лимфоцитарной лейкемией, острой миелоидной лейкемией или множественной миеломой.
40. Фармацевтическая композиция по п.36, где композиция предназначена для введения в комбинации с радиацией или с химиотерапевтическим агентом.
41. Фармацевтическая композиция по п. 37, где композиция предназначена для лечения рака.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, где рак является неходжкинской лимфомой, хронической лимфоцитарной лейкемией, острой миелоидной лейкемией или множественной миеломой.
43. Фармацевтическая композиция по п.37, где композиция предназначена для введения в комбинации с радиацией или с химиотерапевтическим агентом.
44. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение названному субъекту конъюгата антитела с лекарственным средством по п.1.
45. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение названному субъекту эффективного количества комбинации конъюгата антитела с лекарственным средством по п.1 и радиации.
46. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение названному субъекту эффективного количества комбинации конъюгата антитела с лекарственным средством по п.1 и химиотерапевтического агента.