Лечение генерализованного тревожного расстройства эсциталопрамом: обобщенные результаты двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований

ЛЕЧЕНИЕ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ТРЕВОЖНОГО РАССТРОЙСТВА ЭСЦИТАЛОПРАМОМ: ОБОБЩЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДВОЙНЫХ СЛЕПЫХ, ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ1

В. К. Гудман, А. Боуз, К. Ванг

США

Генерализованное тревожное расстройство весьма распространено и характеризуется чрезмерными, персистирующими, неконтролируемыми опасениями, нервозностью или тревогой, сопровождающимися симптоматикой, которая может включать слабость, раздраженность, внутреннее напряжение, бессонницу, сухость во рту, гипергидроз и когнитивные нарушения (7). Генерализованное тревожное расстройство часто также сочетается с другими психиатрическими диагнозами, особенно депрессией (20, 29), поэтому селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются препаратами выбора (16).

Эсциталопрам является единичным изомером циталопрама и в первую очередь отвечает за функцию ингибирования обратного захвата серотонина (15). Исходя из сравнительного анализа ингибирования захвата в моноаминергических переносчиках, эсциталопрам является наиболее селективным из имеющихся СИОЗС (21). Несколькими плацебо контролируемыми исследованиями было показано, что эсциталопрам является эффективным и хорошо переносимым препаратом при лечении депрессии в дозе 10 мг/сут (3, 28). В этой дозировке эсцита-лопрам по крайней мере так же эффективен, как циталопрам 40 мг/сут (3). Эсциталопрам оказывает быстрый эффект при лечении симптомов тревоги в структуре депрессии (4), а также активен в ряде смоделированных на животных тревожных состояниях (19, 26, 27).

Программа клинического изучения эффективности и безопасности эсциталопрама в лечении генерализованного тревожного расстройства включала в себя три рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования с одинаковым дизайном, все из которых были позитивными (6). В этом отчете мы представляем обобщенные данные трех исследований по эффективности и бе-

1 Расширенный реферат статьи, опубликованной в The Journal of Affective Disorders. - 2005. - Vol. 87. - P. 161-167, предоставлен компанией Лундбек.

зопасности начальной дозы (10мг/сут) и общей переносимости эсциталопрама при интенсивном лечении генерализованного тревожного расстройства.

Безопасность и эффективность эсциталопрама при лечении генерализованного тревожного расстройства оценивалась тремя рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемы-ми, мультицентровыми исследованиями длительностью в 8 недель. Дизайн этих трех исследований отличался только методиками слепой титрации. Все три исследования проводились в США в период между июлем 2000 года и февралем 2002 года.

В исследование включались амбулаторные пациенты, мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет с диагнозом генерализованного тревожного расстройства по критериям DSM-IV и суммой баллов по шкале тревоги Гамильтона (HAMA) (12) равной или более 18, с минимальным значением компонентов напряженности и тревоги 2.

Критериями исключения являлись сумма баллов больше 17 по шкале депрессии Гамильтона (HAMD) (13) или меньшая сумма баллов по шкале тревоги Covi (18), чем по шкале депрессии Раски-на (23). Также исключались пациенты с ведущим диагнозом первой оси, кроме генерализованного тревожного расстройства, включая большую депрессию, или те, кто подходили по критериям DSM-IV, применяемым к биполярному расстройству, шизофрении или любому психотическому состоянию, ОКР, задержке психического развития, или пациенты с любым распространенным дизонтогенетичес-ким расстройством или когнитивным расстройством. Данные о психотическом характере течения болезни или о психотическом расстройстве в прошлом, злоупотреблении или зависимости от психоактивных веществ за последние 6 месяцев также являлись основанием для исключения.

Употребление следующих психотропных препаратов позволяло участвовать в исследовании: пролонгированных нейролептиков в течение 6 месяцев; любых нейролептиков, антидепрессантов или анк-

сиолитиков в течение двух недель (5 недель для флуоксетина); ежедневная терапия бензодиазепина-ми в течение 1 месяца. Сопутствующая терапия любым психотропным препаратом была запрещена (за исключением золпидема в качестве снотворного).

В течение недельного слепого плацебо периода пациенты, продолжающие подходить по критериям включения, были рандомизированы на 8-ми недельное двойное слепое лечение эсциталопрамом или плацебо. В течение первых 4-х недель пациенты, рандомизированные на лечение активным препаратом, получали фиксированную дозировку эсци-талопрама 10 мг/сут. Если, по мнению исследователя, терапевтический ответ был недостаточен к 4-ой неделе или к 6-му визиту, дозировка могла быть удвоена до 20 мг/сут. Пациенты, не способные переносить такую дозу, могли быть возвращены к приему стартовой дозы на оставшееся время исследования. Пациенты, не переносящие 10 мг/сут, были исключены из исследования.

Оценка эффективности и безопасности проводилась во время скрининга, на момент начала исследования и после 1-ой, 2-ой, 4-ой, 6-ой и 8-ой недели двойной слепой терапии или на момент окончания исследования для выбывших ранее срока. Основным оцениваемым показателем было изменение суммы баллов по шкале тревоги Гамильтона (HAMA) с момента включения до завершения испытаний (8 недель). Дополнительными оценочными показателями являлись шкала общего клинического впечатления тяжести (CGI-S) и улучшения (CGI-I) (11), подшкала психической тревоги HAMA и подшкала тревоги HAMD, госпитальная шкала тревоги и депрессии (30) и опросник качества жизни (9). В дополнение к вышеописанному, эффективность оценивалась при помощи подшкалы сомати-зированной тревоги HAMA и пропорции пациентов, подходящих по критериям ответа - 50% улучшение по сумме баллов шкалы тревоги Гамильтона или сумма баллов шкалы CGI-I 1 или 2 (значительное или очень значительное улучшение) и ремиссия (HAMA<7).

Оценка безопасности включала в себя соматическое обследование, лабораторные анализы, ЭКГ в 12-ти отведениях и мониторинг витальных показателей. Неблагоприятные эффекты, сообщенные пациентами или наблюдаемые исследователями, отмечались в каждом визите.

Безопасность оценивалась на всей популяции пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования. Анализ эффективности основывался на всей рандомизированной популяции, включая всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата в двойном слепом исследовании и прошедших хотя бы одну процедуру оценки по шкале тревоги Г амиль-тона (HAMA) после исходной. Все расчеты эффективности проводились при помощи LOCF метода, позволяющего учитывать недостающие данные.

Данные каждого отдельного исследования обрабатывались при помощи анализа модели ковариатив-ности (ANCOVA) с терапией и исследовательским центром в качестве факторов, а исходными данными - в качестве коварианты. Такая же ANCOVA модель была применена к обобщенным данным всех трех исследований, где терапия, протокол и исследовательский центр в рамках протокола выступали в качестве факторов, а исходные данные как коварианты.

Обе группы были клинически и демографически сопоставимыми. Количество мужчин и женщин было практически одинаковым, средний возраст составил 39 лет. Исходные значения основных параметров указывали на умеренную или тяжелую симптоматику генерализованного тревожного расстройства в выборке. Выборка, по которой оценивалась безопасность, состояла из 427 пациентов, получавших плацебо, и 429 пациентов, получавших эсциталопрам. Выборка для оценки эффективности состояла из 419 пациентов, получавших плацебо, и 421 - эсциталопрам. В двух группах двойную слепую терапию в течение 8-ми недель получили 78% пациентов. Наиболее распространенной причиной преждевременного выхода из исследования была невозможность отслеживать ход терапии (6,2%), нежелательные эффекты (6,0%), отказ от лечения (5,3%) и недостаточный терапевтический ответ (2,5%); для каждой из указанных причин соотношения были несколько выше в сторону группы плацебо, за исключением нежелательных эффектов. Показатели завершенности были схожими у всех трех исследований.

В каждом из трех отдельных исследований, по сравнению с плацебо, эсциталопрам значительно улучшил средние показатели шкалы HAMA. Когда были обобщены результаты трех исследований, то средние изменения (LOCF) от исходного уровня к 8-ой неделе по шкале HAMA составили 10,1±0,3 для эсциталопрама и 7,6±0,3 для плацебо (p<0,001; рис. 1). Эсциталопрам привел к статистически значимым улучшениям по сравнению с плацебо и в обеих подшкалах HAMA: психическая тревога (-5,8±0,2 против -3,9±0,2; p<0,001; рис. 2) и сома-тизированная тревога (-4,3±0,2 против -3,7±0,2; р=0,02). К моменту окончания испытаний респон-дерами оказались 47,5% пациентов, получавших эсциталопрам, и 28,6% пациентов, получавших плацебо, а давшими ремиссии - 26,4% пациентов, получавших эсциталопрам, и 14,1% пациентов, получавших плацебо (р<0,001). По шкале CGI-I к концу исследования соотношение респондеров (LOCF), получавших эсциталопрам, составило 52%, а плацебо - 37% (p<0,001).

Терапия эсциталопрамом в дозе 10 мг/сут была фиксированной в течение первых 4-х недель, что позволило сопоставить фиксированную дозировку с плацебо. Значительное улучшение по шкале HAMA (рис. 1) и по подшкале психической тревоги HAMA (рис. 2) отмечалось уже после первой

♦ Плацебо  Эсциталопрам

I

ш

X

m

Й 5 о. ф

0 s

СС (Л

1 3

X I

0 _0

СО 5

S о X 0 О S S

S о 0 а о

Рис. 1. Общий балл по шкале тревоги Гамильтона: средние изменения по сравнению с исходными значениями у пациентов с генерализованныт тревожныт расстройством, леченныгх эсциталопрамом или плацебо

Рис. 2. Баллыы по субшкале психической тревоги шкалыг тревоги Гамильтона: средние изменения по сравнению с исходны ми значениями у пациентов с генерализованны м тревож-ныт расстройством, леченныш эсциталопрамом или плацебо

недели терапии и сохранялось в течение последующих визитов. По шкале CGI-S (рис. 3) результаты лечения эсциталопрамом значительно превосходили показатели плацебо, начиная со 2-ой недели и в последующие визиты. Как видно на рисунках 1-3, улучшение у пациентов, принимавших эсциталопрам, продолжало значительно нарастать и в период свободной титрации препарата.

Для того, чтобы выяснить эффективность эсци-талопрама в дозе 10 мг/сут, были проанализированы конечные данные шкалы HAMA для пациентов, которые получали одну и ту же дозировку в течение 8 недель. Для этой подгруппы средние величины изменений к 8-ой неделе (LOCF) составили -10,7±8,1 для эсциталопрама (N=144) и -8,5±6,9 для плацебо (N=119; p=0,03).

Эсциталопрам хорошо переносился. Случаи исключения из исследования по причине побочных эффектов были низкими (8% для эсциталопрама и 4% для плацебо). Только 6 видов побочных действий наблюдались с частотой выше 5% и, как минимум, вдвое меньше для плацебо: тошнота, расстройство эйякуляции, бессонница, утомляемость, снижение либидо и аноргазмия.

Ингибиторы обратного захвата серотонина часто применяются для лечения генерализованного тревожного расстройства (1, 16). Разрешенными препаратами для лечения генерализованного тревожного расстройства являются венлафаксин, паро-ксетин и эсциталопрам. Также часто используются бензодиазепины; одной из распространенных схем является подключение бензодиазепинов на ранних этапах, так как начало действия СИОЗС или буспирона обычно происходит несколькими неделями позже (24, 27). Однако, бензодиазепины связаны с такими нежелательными эффектами, как седация и нарушения моторной функции (24, 27) и не эффективны в отношении психических симптомов тревоги (4, 14).

Эсциталопрам в дозе 10 мг/сут оказался эффективным при лечении депрессии (28, 3). Были

Недели лечения 0 12 4 6 8

Рис. 3. БаллыI по С01-Б: средние значения у пациентов с генерализованныт тревожныт расстройством, леченныгх эсциталопрамом или плацебо. Шкала С01-8 имеет значения от 1 до 7

обобщены данные доступных плацебо-контроли-руемых испытаний в отношении терапии эсциталопрамом генерализованного тревожного расстройства и проведена оценка эффективности дозы 10 мг/сут. Эсциталопрам приводил к статистически значимому улучшению по сравнению с плацебо в отношении симптоматики генерализованного тревожного расстройства начиная с первой недели применения, и положительный эффект продолжал нарастать на протяжении всего исследования. Поскольку для первых четырех недель исследования дозировка препарата была фиксированной на уровне 10 мг/сут, эти результаты подтверждают эффективность данной дозировки для лечения генерализованного тревожного расстройства. При этом, продолжавшееся улучшение у пациентов, которым доза эсциталопрама титровалась, показывает, что некоторые пациенты могут выиграть от повышения дозы до 20 мг/сут.

Кроме того, эсциталопрам хорошо переносился. Побочные действия, наиболее часто наблюдаемые

у пациентов с генерализованным тревожным расстройством, получавших эсциталопрам, близки к наблюдавшимся у пациентов с большой депрессией при лечении эсциталопрамом (17). Количество выбывших из исследования вследствие побочных действий было небольшим, как и уровень встречаемости половой дисфункции, что видно из сравнения с другими СИОЗС, применяемыми для лечения генерализованного тревожного расстройства (S, 22). В прямых испытаниях на пациентах с генерализо-

ванным тревожным расстройством эсциталопрам в дозе 10-20 мг/сут выигрывает у пароксетина в дозе 20-50 мг/сут (2).

Эти данные говорят о возможности применения эсциталопрама для лечения генерализованного тревожного расстройства. Эсциталопрам показал себя эффективным во всех трех плацебо-контролируе-мых испытаниях и должен быть препаратом первой линии для лечения генерализованного тревожного расстройства.

ЛИТЕРАТУРА

1. Baldwin D., Buis C., Mayers A. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of generalized anxiety disorder // Exp. Rev. Neurother. - 2002. - Vol. 2. - P. 717-724.

2. Bielski R.J., Ventura D., Chang C.-C., Korotzer A. A double-blind comparison of escitalopram with venlafaxine XR in the treatment of major depressive disorder // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2003. - Vol. 13. - P. S262.

3. Burke W.J., Gergel I., Bose A. Fixed-dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients // J. Clin. Psychiatry. - 2002.

- Vol. 63. - P. 331-336.

4. Connor K.M., Davidson J.R.T. Generalized anxiety disorder: neurobiological and pharmacotherapeutic perspectives // Soc. Biol. Psychiatry. - 1998. - Vol. 44. - P. 1286-1294.

5. Davidson J.R.T., Bose A., Su G. Escitalopram in the treatment of generalized anxiety disorder. Poster Presented at the 22nd National Conference of the Anxiety Disorders Association of America. - 2002, March 21-24, in Austin, TX.

6. Davidson J.R.T., Bose A., Korotzer A., Zheng H. Escitalopram in the treatment of generalized anxiety disorder: a double-blind, placebo controlled, flexible dose study // Depress. Anxiety. - 2004. - Vol. 19. - P. 234-240.

7. DSM-IV. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.

- Washington, DC: American Psychiatric Press, 1994.

8. Effexor XR (Venlafaxine Hydrochloride) Package Insert. -Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals, 2003.

9. Endicott J., Nee J., Harrison W., Blumenthal R. Quality of life enjoyment and satisfaction questionnaire: a new measure // Psychopharmacol. Bull. - 1993. - Vol. 29. - P. 321-326.

10. Gorman J.M., Korotzer A., Su G. Efficacy comparison of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder: pooled analysis of placebo-controlled trials // CNS Spectrums. - 2002. -Vol. 7, Suppl. 1. - P. 40-44.

11. Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. US Dept Health, Education, and Welfare Publication (ADM) 76-338. -Rockville, MD: National Institute of Mental Health, 1976. - P. 218-222.

12.Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating // Br. J. Med. Psychol. - 1959. - Vol. 32. - P. 50-55.

13.Hamilton M. A rating scale for depression // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1960. - Vol. 23. - P. 56-62.

14. Hoehn-Saric R., McLeod D.R., Zimmerli W.D. Differential effects of alprazolam and imipramine in generalized anxiety disorder: somatic versus psychic symptoms // J. Clin. Psychiatry. - 1988. - Vol. 49. - P. 293-301.

15.Hyttel J., Bogeso K.P., Perregaard J., Sanchez C. The pharmacological effect of citalopram residues in the (S)-(+)-enantiomer // J. Neural. Transm. Gen. Sect. - 1992. - Vol. 88. - P. 157-160.

16.Kent J.M., Coplan J.D., Gorman J.M. Clinical utility of the

selective serotonin reuptake inhibitors in the spectrum of anxiety // Biol. Psychiatry. - 1998. - Vol. 44. - P. 812-824.

17.Lexapro (Escitalopram Oxalate) Package Insert. - St. Louis, MO: Forest Pharmaceuticals, 2002.

18. Lipman R.S. Differentiating anxiety and depression in anxiety disorders: use of rating scales // Psychopharmacol. Bull. - 1982. - Vol. 18. - P. 69-77.

19.Miczek K.A., Fish E.W., Gourley S., Gupta S. Anxiolytic-like effects of escitalopram in maternally separated and startled rodents: comparison with citalopram and its R-enantiomer // Biol. Psychiatry. -2003. - Vol. 53. - P. 44S.

20. Noyes Jr.R. Comorbidity in generalized anxiety disorder // Psychiatr. Clin. North Am. - 2001. - Vol. 24. - P. 41-55.

21. Owens M.J., Knight D.L., Nemeroff C.B. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine // Biol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 50. - P. 345-350.

22.Paxil (Paroxetine Hydrochloride) Package Insert. -GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC. - 2003.

23.Raskin A., Schulterbrandt J., Reatig N., McKeon J.J. Replication of factors of psychopathology in interview, ward behavior and self-report ratings of hospitalized depressives // J. Nerv. Ment. Dis. - 1969. - Vol. 148. - P. 87-98.

24. Rickels K., Downy R., Schweizer E., Hassman H. Antidepressants in the treatment of generalized anxiety disorder: a placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone, and diazepam // Arch. Gen. Psychiatry. - 1993. - Vol. 50. - P. 884-895.

25.Sanchez C. R-citalopram attenuates anxiolytic effects of escitalopram in a rat ultrasonic vocalisation model // Eur. J. Pharmacol.

- 2003. - Vol. 464. - P. 155-158.

26. Sanchez C., Bergqvist P.B.F., Brennum L.T. et al. Escitalopram, the S-(+)-enantiomer of citalopram, is a selective serotonin reuptake inhibitor with potent effects in animal models predictive of antidepressant and anxiolytic activities // Psychopharmacology (Berl.). - 2003. - Vol. 167. - P. 353-362.

27. Schweizer E., Rickels K. Strategies for treatment of generalized anxiety in the primary care setting // J. Clin. Psychiatry. - 1997. - Vol. 58, Suppl. 3. - P. 27-31.

28. Wade A., Michael Lemming O., Bang Hedegaard K. Escitalopram 10 mg/day is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2002. -Vol. 17. - P. 95-102.

29. Wittchen H., Zhao S., Kessler R.C., Eaton W.W. DSM-IIIR generalized anxiety disorder in the national comorbidity survey // Arch. Gen. Psychiatry. - 1994. - Vol. 51. - P. 355-364.

30.Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale // Acta. Psychiatr. Scand. - 1983. - Vol. 67. - P. 361-370.

TREATMENT OF GENERALIZED ANXIETY DISORDER WITH ESCITALOPRAM: POOLED RESULTS FROM DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED TRIALS

W. K. Goodman, A. Bose, Q. Wang

Background: Escitalopram 10 mg/day is an effective and well-tolerated antidepressant. Three randomized controlled trials recently evaluated the safety and efficacy of escitalopram in the treatment of generalized anxiety disorder (GAD).

Methods: The trial designs were virtually identical, allowing data to be pooled across studies. Male and female outpatients, ages 18-80 years, with DSM-IV-defined GAD were randomized to double-blind treatment with escitalopram or placebo for 8 weeks. Escitalopram dose was fixed at 10 mg/day for the first 4 weeks, after which increases to 20 mg/day were permitted. The primary efficacy variable was the mean change from baseline in total Hamilton Anxiety Scale (HAMA) score.

Results: Approximately 850 patients were randomized to double-blind treatment. In each individual study, escitalopram was significantly superior to

placebo (p<0.05) as measured by change from baseline in HAMA score. Byvisit analyses of data pooled across studies revealed significantly greater improvement (p<0.05) in the escitalopram group beginning at week 1 or 2 and continuing through week 8 for all primary and secondary efficacy variables. The mean change in HAMA total score from baseline to endpoint also was significantly greater for patients maintained at escitalopram 10 mg/day than for those receiving placebo. Escitalopram was generally well tolerated.

Limitations: The studies included in this analysis were of short-term duration and excluded patients with significant medical and psychiatric comorbidities, such as major depressive disorder.

Conclusion: Results from the individual trials and the pooled analysis demonstrate that escitalopram is effective and well tolerated for the treatment of GAD.