СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА ТЕРБИЙ-149
METHOD OF PRODUCING TERBIUM-149 RADIOISOTOPE

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины на ускорителях заряженных частиц.
90
177
212
213
225
211
212
212
1|2
1|2
1|2
1|2
1|2
В настоящее время для целей радиоиммунотерапии рассматривается достаточно широкий спектр радионуклидов, которые могут быть конъюгированы с моноклональными антителами или пептидами и использованы в качестве терапевтических агентов в препаратах адресной доставки при лечении онкологических заболеваний. В частности, для указанных целей в литературе упоминаются β-излучающие радионуклиды: Y, Lu и α-излучатели: короткоживущие Bi (период полураспада Т=46 минут) и Bi (Т=61 минута); а также Ас (Т=10 дней), обеспечивающий каскад α-частиц с учетом цепочки дочерних радионуклидов; At (Т=7.21 часа) и долгоживущий генератор Pb/Bi (Т=10.64 часа).
Благодаря физическим свойствам α-частиц: относительно короткому пробегу и высокой линейной потере энергии (по сравнению с β-частицами), препараты адресной доставки с α-излучателями должны быть более эффективны при терапии микрометастазов, особенно в послеоперационный период, оказывая щадящее воздействие на здоровые ткани.
212
213
1|2
1|2
Короткоживущие α-эмиттеры Bi (Т=46 минут) и Bi (Т=61 минута) не удобны для практического использования, как с точки зрения времени, необходимого на приготовление радиофармпрепарата (РФП), так и с точки зрения времени терапевтического воздействия.
225
212
При распаде Ас (либо дочерних продуктов его распада), а также Pb образующиеся ядра отдачи могут приобретать энергию, достаточную для разрушения химической связи радионуклида в конъюгате (РФП). В результате в экспериментах in vivo радионуклид может быть не доставлен целевым образом к раковой клетке, а будет хаотично двигаться по кровотоку.
211
Что касается At, несмотря на удобные для использования физические свойства, основным препятствием его широкого практического применения является in vivo нестабильность связи астата с ароматическими углеводородами.
149
149
225
212
149
149
149
1|2
α
γ
γ
В последние несколько лет главным образом за рубежом активно проводятся исследования по получению и применению для целей радиоиммунотерапии α-эмиттера Tb. Радионуклид Tb имеет удобный период полураспада (Т=4.15 часа), выход α-частиц с энергией Е=3,97 МэВ по разным источникам составляет 16.7 20%. В отличие от Ас или Pb при использовании Tb в качестве терапевтического агента отсутствует риск потери конъюгатом α-излучающего радионуклида из-за разрушения химической связи в результате распада предшественника. Тербий-149 имеет удобную для регистрации стандартными γ- камерами линию с Ε=165 кэВ и выходом 28.1%, что дает возможность применять его в методе однофотонной спектроскопии. Тербий-149 имеет аннигиляционную линию с Ε=511 кэВ, что позволяет применять его в методе позитронно-эмиссионной томографии. Являясь трехвалентным металлом, тербий легко образует прочные связи с хелаторами DOTA и DTPA и, тем самым, дает возможность встраивать его в конъюгаты, специфичные к раковым клеткам. Перечень указанных свойств дает основания для применения Tb в тераностике: в радиоиммунотерапии с одновременной визуализацией распределения Tb и, соответственно, раковых клеток в организме пациента.
149
Единственным фактором, сдерживающим в настоящее время широкое применение Tb в качестве терапевтического агента, является сложность его получения.
149
149
В настоящее время Tb получают по реакциям скалывания (spallation), облучая мишени протонами с энергией ~1.4 ГэВ, либо путем облучения мишеней тяжелыми ионами с энергией более 100 МэВ на дорогих, уникальных ускорителях высоких энергий, предназначенных, главным образом, для фундаментальных исследований. Поскольку спектр радионуклидов, получаемый в результате указанных реакций, достаточно широк, для выделения Tb необходимо дополнительно использовать электромагнитный сепаратор.
149
3
4
152
152
149
152
3
149
149
152
4
149
149
152
Известны методы получения Tb облучением протонами или ядрами Не(Не) изотопа Gd по реакциям Gd(p,4n) Tb; Gd(He,6n)Dy→Tb и Gd(He,7n) Dy→Tb. Основным недостатком указанных методов является высокая цена и сложность получения материала мишени (изотопа Gd, содержание которого в природной смеси изотопов составляет всего 0.2%).
149
151
153
149
151
3
149
153
3
149
151
4
149
153
4
149
151
3
149
149
3
Настоящее изобретение позволяет получать Tb более простым и дешевым способом, по сравнению с перечисленными выше, в объемах, достаточных, как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого применения. При этом в качестве мишени используют европий (или его соединения) природного изотопного состава (Eu - 47.81%, Eu - 52.19%), а Tb нарабатывают на ускорителе средних энергий по реакциям Eu(He,5n)Tb и(или) Eu(He,7n)Tb (либо соответственно Eu(He,6n)Tb и(или) Eu(He,8n)Tb). Поскольку порог реакции Eu(He,5n)Tb составляет всего 29 МэВ, Tb можно нарабатывать на компактных ускорителях с энергией ядер Не до 50 МэВ.
149
-
149
Для извлечения тербия из мишени может быть использован простой и дешевый способ экстракционной хроматографии. Получаемый указанным способом Tb практически не будет иметь долгоживущих радионуклидных примесей, кроме ряда короткоживущих радиоизотопов тербия, которые, являясь +β и(или) β-эмиттерами, могут одновременно с Tb использоваться для терапии и диагностики микрометастазов.
Предшествующий уровень техники
149
3
4
152
152
149
152
3
149
149
152
4
149
149
В настоящее время радионуклид Tb получают либо по реакциям скалывания (spallation), облучая танталовую мишень протонами с энергией ~1.4 ГэВ, либо в результате иных реакций неупругого рассеяния, облучая широкий спектр мишеней тяжелыми ионами, либо облучением протонами или ядрами Не(Не) изотопа Gd по реакциям Gd(p,4n)Tb; Gd(He,6n)Dy→Tb и Gd(He,7n)Dy→Tb.
149
2
2
Известен способ получения Tb по реакции Ta(p,spallation) (, С.; Zhemosekov, К.; , U.; Johnston, К.; Dorrer, H.; Hohn, Α.; van der Walt, N.T.; , Α.; Schibli, R. A unique matched quadruplet of terbium radioisotopes for PET and SPECT and for α- and β--radionuclide therapy: An in vivo proof-of-concept study with a new receptor-targeted folate derivative. J. Nucl. Med. 2012, 53, 1951-1959). Мишень из металлического тантала (50 г/см) облучали протонами высокой энергии ~1.4 ГэВ. После испарения продуктов реакции из нагретой до 2000°С мишени они были ионизованы с помощью лазера, извлечены из ионного источника, ускорены до 50 кэВ и разделены в магнитном поле электромагнитного сепаратора по массам. Продукты с массой 149 были высажены на покрытую золотом цинковую пластинку площадью 70 мм и затем направлены на радиохимическую очистку.
Этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в следующем:
149
- для получения Tb используется уникальный дорогостоящий ускоритель протонов высоких энергий: ISOLDE (CERN, Geneva, Switzerland), в основном предназначенный для фундаментальных исследований;
- в результате реакции скалывания образуется широкий спектр осколков и, как следствие, возникает необходимость для выделения изотопов с атомным номером 149 использовать достаточно дорогую и энергоемкую технологическую операцию электромагнитного разделения изотопов на электромагнитном сепараторе.
149
12
149
149
12
nat
2
149
149
2
3
Известен способ получения Tb по реакции Nd(C,5n) Dy→Tb (G.J. Beyer, J.J. , M. , D. Soloviev, C. Tamburella, E. , B. Allan, S.N. Dmitriev, N.G. Zaitseva, G.Ya. Starodub, L.G. Molokanova, S., M.Miederer Production routes of the alpha emitting 149Tb for medical application - Radiochimica Acta 90 (5) 247 -, 2002). Облучение проводили на циклотроне тяжелых ионов U-200 (Объединенный институт ядерных исследований, г. Дубна). Энергия ионов С составляла 108 МэВ. Мишень из NdO толщиной 12 мг/см облучали в течение 1,25 часа. Через 20 минут после окончания облучения в мишени было зарегистрировано 1.2 МБк Tb. Так же, как и в предыдущем примере, для выделения Tb из продуктов неупругих реакций использовали электромагнитный сепаратор с последующей радиохимической очисткой.
К недостаткам данного способа можно отнести:
- необходимость использования уникального дорогостоящего циклотрона тяжелых ионов U-200 (Объединенный институт ядерных исследований, г. Дубна);
- как и в предыдущем способе, из-за наличия в мишени после облучения широкого спектра продуктов неупругих реакций возникает необходимость для выделения изотопов с атомным номером 149, использовать достаточно дорогую и энергоемкую технологическую операцию электромагнитного разделения изотопов на электромагнитном сепараторе с последующей радиохимической очисткой.
149
152
149
149
152
149
152
149
149
149
149
149
152
152
152
149
⌀
В качестве прототипа выбран способ получения Tb по реакции Gd(p,4n)Tb, описанный в упомянутой выше работе (G.J. Beyer, J.J. , M. , D. Soloviev, C. Tamburella, E. Hageb, B. Allan, S.N. Dmitriev, N.G. Zaitseva, G.Ya. Starodub, L.G. Molokanova, S., M.Miederer Production routes of the alpha emitting 149Tb for medical application - Radiochimica Acta 90 (5) 247, 2002). В этом способе предлагается нарабатывать Tb облучением изотопа Gd протонами с энергией ≥50 МэВ. В работе по программе ALICE 91 проведены расчеты функций возбуждения с выходом Tb для нескольких ядерных реакций. Показано, что реакция Gd(p,4n)Tb наиболее удобна как с точки зрения возможности реализации (относительно невысокая энергия протонов), так и с точки зрения величины выхода Tb. Отмечается также, что получение Tb без носителя (выделение Tb из Gd мишени) можно реализовать за приемлемое (с точки зрения последующего использования Tb) время. Основным недостатком прототипа следует считать необходимость использования в качестве мишени изотопа Gd, содержание которого в природной смеси составляет всего 0.2%. Обогащенный по изотопу Gd гадолиний получают энергоемким методом электромагнитного разделения изотопов. Вследствие этого цена на Gd весьма высока. Использование природного Gd сопряжено с существенным снижением выхода Tb и появлением широкого спектра нежелательных долгоживущих радиоактивных примесей.
Раскрытие изобретения
149
151
3
149
153
3
149
151
4
149
153
4
149
Техническими результатами предлагаемого способа получения Tb, нарабатываемого по реакциям Eu(He,5n)Tb и (или) Eu(He,7n)Tb (либо соответственно Eu(He,6n)Tb и(или) Eu(He,8n)Tb), следует считать:
1) Возможность использования в качестве материала мишени дешевого сырья: металлического европия или его соединений природного изотопного состава.
149
4
3
2) Возможность использования для наработки Tb относительно дешевых в эксплуатации ускорителей Не и Не средних энергий.
149
3) Возможность выделять Tb без носителя известным, хорошо отработанным и широко применяемым методом экстракционной хроматографии.
149
4) Возможность обеспечить выход Tb, приемлемый как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого использования.
149
3
4
149
149
151
3
149
153
3
149
151
4
149
153
4
149
Для достижения указанных результатов предложен способ получения радионуклида тербий-149 (Tb), включающий облучение мишени на ускорителе заряженных частиц ядрами Не или Не и выделение Tb из облученной мишени, при этом в качестве мишени используют металлический европий или его химические соединения и получают целевой изотоп Tb при облучении мишени в результате ядерных реакций Eu(He,5n)Tb и/или Eu(He,7n)Tb или Eu(He,6n)Tb и/или Eu(He,8n)Tb.
Кроме того,
149
- выделяют Tb из облученной мишени методом электромагнитного разделения изотопов.
149
- выделяют Tb из облученной мишени методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).
Способ осуществляют следующим образом.
3
4
3
4
151
3
149
153
3
149
151
4
149
153
4
149
149
149
149
Мишень в виде диска из металлического европия или порошкообразного соединения европия герметично упаковывают в тонкостенную металлическую капсулу (например, из алюминия). При этом европий может использоваться как природного изотопного состава, так и с обогащением одного (из двух) изотопов. Капсулу помещают в мишенное устройство, обеспечивая надлежащий отвод тепла с помощью газового или водяного теплоносителя, и облучают пучком Не или Не с энергией пучка заряженных частиц Не(Не) (30÷100) МэВ. В результате облучения в мишени по реакциям Eu(Не,5n)Tb и(или) Eu(He,7n)Tb (либо соответственно Eu(He,6n)Tb, и(или) Eu(He,8n)Tb) нарабатывают радионуклид Tb, который после облучения выделяют из мишени одним из известных способов: радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии), либо методом электромагнитного разделения изотопов (электромагнитной сепарации). Метод позволяет выделить Tb (без носителя) (в совокупности с иными радионуклидами тербия) из исходной мишени. Метод электромагнитного разделения изотопов (электромагнитной сепарации) позволяет выделить изотопы с атомным номером 149, отделив тем самым Tb не только от исходного материала мишени (Eu), но и от широкого спектра сопутствующих радионуклидов тербия.
Примеры осуществления изобретения
151
153
3
Пример 1. Тербий-149 нарабатывали в образце металлического европия природного изотопного состава (Eu - 47.81%, Eu - 52.19%), облучая его ядрами Не с начальной энергией 70 МэВ на циклотроне У-150 НИЦ «Курчатовский институт».
3
3
3
151
3
149
149
153
3
149
Образец европия имел форму диска диаметром 18 мм и толщиной 1.3 мм. Плотность образца европия соответствовала теоретической плотности, равной 5.24 [г/см]. Пробег ядер Не с начальной энергией 70 МэВ в металлическом европии предварительно рассчитывался по программе SRIM. Согласно проведенным расчетам толщина образца металлического европия, равная 1.3 мм, обеспечивала сброс энергии ядер Не с 70 МэВ до 29 МэВ. Теоретический порог реакции Eu(He,5n)Tb равен 29.2 МэВ. Кроме указанной реакции наработка Tb осуществлялась по реакции Eu(He,7n)Tb, имеющей более высокий порог - 44.4 МэВ. Следовательно, облучаемый образец металлического европия толщиной 1.3 мм для цели наработки тербия-149 можно считать «толстой» мишенью.
3
3
14
3
4
149
3
Облучение образца европия проводили на пучке ядер Не при токе ~0.1 мкА в течение 470 секунд. Интегральный поток ядер Не на образец за время облучения составил 1.125×10 ядер Не (3605 импульсов). Средняя мощность энерговыделения в образце составляла ~ 4 Вт. Охлаждение образца во время облучения осуществлялось потоком Не. Наличие в облученном образце Tb и иных сопутствующих радионуклидов тербия определяли активационным методом с помощью γ-спектрометра фирмы ORTEC с кристаллом ~100 см из сверхчистого германия.
149
3
В Таблице 1 представлены активности радионуклидов тербия (приведенные к концу облучения), полученные путем облучения «толстой» (для реакций с выходом Tb) мишени из металлического европия природного изотопного состава ядрами Не с начальной энергией 70 МэВ.
149
Последующее выделение радионуклида Tb без носителя (в совокупности с иными радионуклидами тербия) осуществляют известным радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).
2
3
3
151
3
Пример 2. Тербий-149 нарабатывали в мишени из EuO толщиной 4 мм, диаметром 16 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см. Мишень располагалась в тонкостенной капсуле из алюминия. Обогащение по изотопу Eu составляло 97.5%. Мишень облучали пучком Не с энергией 55 МэВ (на входе в окись европия) на циклотроне У-150 НИЦ «Курчатовский институт».
3
3
149
3
2
3
2
3
2
3
Пробег ядер Не с начальной энергией 55 МэВ в EuO предварительно рассчитывался по программе SRIM. Согласно проведенным расчетам толщина мишени из EuO, равная 4 мм, обеспечивала сброс энергии ядер Не с 55 МэВ в область ниже порога реакций, приводящих к образованию Tb. Следовательно, мишень из EuO толщиной 4 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см для цели наработки тербия-149 можно также, как и в примере №1, считать «толстой» мишенью.
3
3
14
3
4
149
3
Облучение проводили на пучке ядер Не при токе ~0.15 мкА в течение 338 секунд. Интегральный поток ядер Не на образец за время облучения составил 1.56×10 ядер Не (5000 импульсов). Средняя мощность энерговыделения в мишени составляла ~ 4 Вт. Охлаждение образца во время облучения осуществлялось потоком Не. Наличие в мишени Tb и иных сопутствующих радионуклидов тербия определяли активационным методом с помощью γ-спектрометра фирмы ORTEC с кристаллом ~100 см из сверхчистого германия.
2
3
3
151
3
В Таблице 2 представлены активности радионуклидов тербия (приведенные к концу облучения), полученные путем облучения мишени из EuO толщиной 4 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см, обогащенной по изотопу Eu до 97.5% ядрами Не с энергией 55 МэВ (на входе в окись европия).
149
Последующее выделение радионуклида Tb без носителя (в совокупности с иными радионуклидами тербия) также осуществляют радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).
149
Таким образом, показана возможность получения Tb более простым и дешевым способом, по сравнению с перечисленными выше, в объемах, достаточных как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого применения.