Новый маркер функциональной активности тимуса у детей

2015, том 17 [4]

новый маркер

функциональной активности тимуса у детей

З.В. Смыслова1, Л.Г. Кузьменко1, А.Д. Донецкова

1 Кафедра педиатрии Медицинский институт Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, Москва, Россия, 117198

ФГБУ «ГНЦИнститут иммунологии» ФМБА России

Данная работа посвящена обоснованию возможности использования в качестве маркера функциональной активности тимуса Т-клеточных рецепторов эксцизионных колец (ТРЭК) — недавних эмигрантов из тимуса, которые можно определять в периферической крови с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Уровень ТРЭК в периферической крови отражает функциональную активность тимуса.

Ключевые слова: тимус, Т-клеточные рецепторы эксцизионных колец, функциональная активность, тимомегалия.

После серии работ J. MШir [1—3] было твердо установлено, что тимус является центральным органом иммунной системы, и его роль заключается в регуляции образования, созревания и дифферен-цировки Т-лимфоцитов и распознавании «своего» и «чужого». Из тимуса и плазмы крови было выделено более 40 биологически активных экстрактов белковой и липополисахаридной природы. Лучше других изучены несколько иммуномодули-рующих полипептидов, получивших название гормонов тимуса [4—10]. Часть из них стала использоваться (и используется до настоящего времени) в клинической практике для коррекции тяжелых нарушений состояния иммунитета [11; 12 ].

Однако функция тимуса не ограничивается лишь его способностью распознавать «чужеродные» факторы, угрожающие благосостоянию организма. В 1936 году Ганс Селье при описании адаптационного синдрома при стресс-реакциях обнаружил наряду с гипертрофией коры надпочечников атрофию тимико-лимфатической системы. В настоящее время известно о такой функции тимуса, как участие в реализации стресса посредст-

вом уменьшения стресс-повреждающего эффекта чрезмерной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [13].

В то же время в мировом медицинском сообществе тимусу не оказывается достаточного внимания благодаря укоренившейся точке зрения, что после пубертатного периода происходит атрофия этого органа. Данное представление является ошибочным, поскольку тимус функционирует на продолжении всей жизни человека, и полная его атрофия вследствие возрастной инволюции в естественных условиях наступает к 120 годам [14— 18]. Недостаточность исследования тимуса во многом обусловливается и трудностью в оценке его функциональной активности. Существующий метод определения функциональной активности тимуса по уровню фактора Баха в сыворотке крови трудоемок и требует наличия определенных условий (виварий, линейные мыши, тимэктомия и ряд других), что препятствует его широкому использованию в медицинской практике.

В целом следует отметить, что существовавшие даже в последней четверти ХХ века методы ис-

—--—

~ 26 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [4]

следования тимуса (рентгеновский, УЗИ, определение фактора Баха), не позволяли оценивать его основную функцию — функцию образование и дифференцировки Т-лимфоцитов. Такая возможность появилась только в конце прошлого века, когда японские ученые предложили использовать метод оценки Т-лимфоцитов по содержанию в крови кольцевых структур ДНК, называемых Т-рецепторными эксцизионными кольцами (ТРЭК) образующимися в процессе перестройки гена Т-клеточного рецептора.

На этапе процесса образования зрелого гена на основе существующих простых V-, D-, J-cегмен-тов и их случайного сближения после двойного разрыва ДНК происходит сшивка этих сегментов, и формируется зрелый V-ген. При этом генетический материал, располагающийся между ними, образует петлю, вырезается и замыкается в кольцо [20]. ТРЭК достаточно стабильны и сохраняются после эмиграции созревших Т-лимфоцитов из тимуса. Однако при делении клеток ТРЭК не делятся и передаются лишь одной из дочерних клеток.

В нормальных условиях уровень ТРЭК мало изменяется. Снижение их уровня (разбавление) происходит при увеличении делящихся Т-клеток. Последнее возможно только при гомеостатической и индуцированной антигеном пролиферации. Следовательно, ТРЭК специфичны для дифференцирующихся тимоцитов, а их содержание — маркер интенсивности Т-лимфопоэза и интенсивности поступления на периферию [21].

Наибольшее количество ТРЭК содержится в Т-лимфоцитах, недавно эмигрировавших из тимуса (НТЭ) и в Т-лимфоцитах, находящихся на стадиях развития. У человека, маркерами недавно произошедшей эмиграции из тимуса служат субпопуляции CD4+- и CD8+-клеток — СD4+ СD45RA+ CD31РТК7+ и СD8+ СD45RA+ CD103 CCR9hi [21].

Данный метод, разработка которого началась в 90-е годы прошлого века, с успехом начинает внедряться в практику. В России она впервые стала использоваться А.А. Ярилиным и А.Д. Донец-ковой [21].

Пациенты и методы. В данное исследование были включены 32 практически здоровых ребенка в возрасте 1 мес. — 10 лет, у 20 из которых имела место тимомегалия, у 12 — тимус был не увеличен и 36 детей с острыми респираторными инфекциями (ОРИ), у 24 из которых имела место тимоме-галия, у 12 — тимус был не увеличен.

Практически здоровые дети по возрасту распределялись следующим образом: 23 (16 с тимомега-лией, 7 — с не увеличенным тимусом) имели возраст 1 мес. — 4 года; 9 (4 — с тимомегалией, 5 — с не увеличенным тимусом) были в возрасте 5— 10 лет. У всех практически здоровых детей на момент обследования не было зарегистрировано никаких болезней, и они в течение 1 месяца до проведения данного исследования не подвергались явной антигенной стимуляции.

Все дети, больные ОРИ, были в возрасте 0— 4 лет, из них 19 детей с тимомегалией и 8 детей с не увеличенным тимусом имели возраст менее 1 года. Дети, страдавшие ОРИ, обследованы в разные периоды болезни: начальном (первые 3 дня от начала болезни), в периоде разгара (4—7 день от начала болезни) и реконвалесценции (конец 2-й — начало 3-ей недели). Количество ТРЭК у каждого ребенка определялось однократно методом ПЦР в лаборатории, возглавлявшейся доктором медицинских наук, профессором А.А. Ярилиным в ФГБУ «Институт иммунологии» ФМБА России. Уровень ТРЭК у всех детей рассчитывался на 1000 лимфоцитов.

Результаты. Полученные результаты представлены на нижеприведенном рисунке и в табл. 1 и 2. Обращаем внимание, что на рисунке представлены сведения о двух детях, которые в последующем не были включены в другие материалы из-за малого количества наблюдений (2 ребенка в возрасте 12 и 16 лет). Однако полностью проигнорировать полученные данные, с нашей точки зрения, также было нельзя, и сведения о них мы включили их в указанный рисунок.

—--—

~ 27 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [4]

о о.

100

75

50

25

с

о

Без тимомегалии

1 2 3 1 2

Рис. 1. Возраст практически здоровых детей с тимомегалий и при ее отсутствии, в крови которых определялись ТРЭЕК:

1 — 0—4 года; 2 — 5—10 лет; 2 — более 10 лет

Из данных, представленных на рисунке, отчетливо видно, что у детей с тимомегалией количество недавних эмигрантов из тимуса в крови присутствовало меньше, чем у детей с не увеличенным тимусом (различие статистически досто-

верно, р < 0,001). Более подробные сведения о содержании ТРЭК в крови практически здоровых детей и детей, больных циклически протекавшими ОРИ, представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Количество ТРЭК на 1000 лимфоцитов в крови практически здоровых детей разного возраста с разной величиной тимуса

0

Возраст, годы Количество ТРЭК, М ± т в крови детей Уровень значимости различия результатов, р

с тимомегалией с не увеличенным тимусом

0—4 12,4 ± 1,1 (и = 16) 21,7 ± 1,3 (и = 7) < 0,001

5—10 7,16 ± 2,3 (и = 4) 26,34 ± 0,625 (и = 5) < 0,05

Примечание. Здесь и в табл. 2 буквой «и» обозначено количество наблюдавшихся детей.

—--—

~ 28 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [4]

Как видно из результатов проведенного исследования, у практически здоровых детей в возрасте от 1 мес. до 10 лет 11 мес. 28 дней количество ТРЭК было меньше, чем у детей с не увеличенным тимусом (различие статистически достоверно). В группе детей с тимомегалией статистически значимого различия в содержании ТРЭК в крови у детей первых 4-х лет жизни и у детей 5—10 лет не выявлено, в то время как в группе детей с не увеличенным тимусом в возрасте 5—10 лет

в крови присутствовало больше ТРЭЕ, чем у детей первых 4-х лет жизни (различие статистически достоверно, р < 0,05).

В табл. 2 представлены сведения о содержании ТРЭК в крови детей первых четырех лет жизни с увеличенным и не увеличенным тимусом на фоне циклического течения ОРИ. Как видно из представленных в данной таблице результатов, статистически значимого различия между сравниваемыми группами не выявлено.

Таблица 2

Количество ТРЭК на 1000 лимфоцитов в крови детей разного возраста с разной величиной тимуса на фоне циклического течения острых респираторных инфекций

Период болезни Количество ТРЭК, М ± т в крови детей Уровень значимости

с тимомегалией с не увеличенным тимусом различия результатов, Р

Начальный 20,8 ± 2,0 (п = 9) 35,6 ± 17,4 (п = 5) > 0,05

Разгар 50,8 ± 5,3 (п = 11) 53,3 ± 6,3 (п = 3) > 0,05

Реконва-лесценция 86,33 ± 9,5 (п = 4) 82,33 ± 7,3 (п = 4) > 0,05

Обсуждение результатов. Проведенное исследование показало, что у практически здоровых детей с тимомегалией уровень ранних эмигрантов из тимуса был статистически достоверно ниже, чем у детей с не увеличенным тимусом. В то же время на фоне циклического не осложненного течения ОРИ содержание в крови ТРЭК у детей указанных двух групп не имело статистически значимого различия.

Ответ на вопрос, чем можно объяснить более низкий уровень ТРЭК у практически здоровых детей с тимомегалией, по сравнению с детьми с не увеличенным тимусом, по-видимому, находится во взаимосвязи с особенностями продукции Т-лимфоцитов у детей с тимомегалией. В одной из наших предыдущих работ было показано, что тимус детей с тимомегалией продуцирует значи-

тельно больше лимфоцитов, по сравнению с детьми с не увеличенным тимусом, о чем мы сообщали в нашей предшествующей работе [22].

Поскольку при делении Т-лимфоцитов ТРЭК попадает только в одну из дочерних клеток [21], то усиленная пролиферация Т-клеток сопровождается «разбавлением» клеток с ТРЭК клетками их не содержащими. В таком случае в периферической крови и обнаруживается меньше клеток, содержащих ТРЭК при их пересчете на 1000 лимфоцитов. В случаях, когда усиленной пролиферации Т-лимфоцитов в тимусе не происходит (что, вероятно, наблюдается у детей с тимусом нормальной или малой величины), то указанного сильного разбавления клеток, содержащих ТРЭК клетками их не содержащими, не происходит, и количество ТРЭК в периферической крови становится

—--—

~ 29 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [4]

относительно больше, чем у детей, у которых происходит интенсивное деление лимфоцитов в тимусе.

В таком случае становится понятной и ситуация с отсутствием статистически значимого различия в содержании ТРЭК в периферической крови у детей с разной величиной тимуса в условиях антигенной стимуляции, в нашем случае происходившей на фоне циклически протекавших, не осложненных ОРИ. То, что такое явление наблюдается в начале воздействия на организм антигенных стимулов указывают не только экспериментальные работы [25; 26], но и другие наблюдения [27]. Участие тимуса в инфекционном процессе заключается в повышении выброса в кровь функционально зрелых Т-лимфоцитов на фоне нарастающего апоптоза незрелых лимфоцитов в коре тимуса [24]. В этот период, вероятно, компенсаторно начинается усиленная пролиферация Т-клеток, среди которых появляется много клеток, содержащих ТРЭК. Эти изменения являются стереотипной реакцией и происходят в тимусе вне зависимости от его исходной величины.

Выводы

1. Количество Т-лимфоцитов — ранних эмигрантов из тимуса — в периферической крови у практически здоровых детей с тимомегалией существенно ниже, чем у детей с тимусом нормальных или малых размеров.

2. Более низкий уровень в периферической крови ранних эмигрантов из тимуса, выявляющийся у практически здоровых детей с тимомегалией, вероятно, обусловлен «разведением» количества Т-лимфоцитов, содержащих ТРЭК, образующимися при делении дочерними клетками, не содержащих Т-клеточных рецепторов эксцизионных колец.

3. В условиях антигенной стимуляции на фоне циклического не осложненного течения ОРИ количество ранних эмигрантов из тимуса значительно увеличивается вне зависимости от исходной величины тимуса.

4. Количество ТРЭК в периферической крови в периоде клинического благополучия у практически здоровых детей может рассматриваться в ка-

честве маркера функциональной активности тимуса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Miller J. Immunological function of the thymus // Lancet. 1961. № 2. p. 748—749.

2. Miller J., Graut G.A., Roe J.C. Effect of thimectomy on the induction of scin tumors by 3—4-bensopyrene // Nature. 1963. Vol. 199. P. 920.

3. Miller J., Ducor P. Die Biologie des Thymus. Francfurt: Acad. Verlag, 1964.

4. Bach J.F., Dardenne M., Plau J.M. et al. Isolation, biochemical characteristics and biological activity of a circulating thymic hormone in the mouse and the human // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1975. Vol. 249. P. 186—210.

5. Bach J.F., Carnaud C. Thymic factor // Prog. Allergy. 1976. Vol. 21. P. 342—408.

6. Bach J.F. Thymic hormones, biochemistry and biological and clinical activities // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1977. № 2. P. 281—291.

7. Bach J.F., Bach M.A., Blanot D. et al. Thymic serum factor (FTS) // Bull. Inst. Pasteur. 1978. Vol. 76, № 4. P. 325—398.

8. Арион В.Я. Выделение, физико-химические свойства и биологическая активность Т-активина // Итоги науки и техники. Серия «Иммунология». М., 1982. 10. С. 61—65.

9. Dardenne M., Bach J.F. Thymic hormones // The thymus gland /Ed. by M. Kendall. London., ect. Acad. Press., 1981. P. 113—133.

10. Zatz M.M., Goldstein A.L. Mechanism of action of thymosin. 1. Thymosin fraction 5 increases lymphokins production by mature murine T cells respondings is a mined lymphocyte reаction // J. Immunol. 1985. Vol. 134, № 2. P. 1032—1038.

11. Джамаль Шайф Хайтам, Кузьменко Л.Г. Опыт лечения висцерального лейшманиоза у детей с применением тактивина // Детские инфекции. 2005. Т. 4, № 2. С. 50—53.

12. Кузьменко Л.Г., Лопушанская Н.А., Киселева Н.М., Арзямова В.В. Ближайшие и отдаленные результаты лечения препаратами тимуса детей с различными заболеваниями // Детские инфекции. 2005. Т. 4, № 9. С. 42—45.

13. Киселева Н.М. Пептиды тимуса и их роль в регуляции стресса: Автореф. дисс. ... докт. биол. наук. М., 2013. 47 с.

—--—

~ 30 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

2015, том 17 [4]

14. Агеев А. К. Гистопатология вил очковой железы человека. Л.: Медицина, 1973. 127 с.

15. Шумейко Н.С. Возрастные изменения вилочко-вой железы у детей и подростков // Морфофункциональ-ные особенности растущего организма: Сб. трудов молодых ученых НИИ физиологии детей и подростков / Отв. ред. Ю.Ф. Змановский. М., 1974. С. 152—157.

16. Steinmann G. 1986.

17. Kendall M. Аge and seasonal changes in the thymus. The cells of the thymus // In: The Thymus Gland / Ed M. Kendall. London. 1981. P. 21—37; 63—85.

18. Steinmann G. Changes in the Human thymus during aging // The human thymus / Ed. Muller-Hermel-link. Berlin, ect.: Springer Verlag, 1986. pp. 43—89.

19. Douck D.C., Mc Farland R.D., Keiser P.H., Page E.A. et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection // Nature. 1998. Vol. 396 (6712). P. 690—695.

20. Livak F., Schatz D.G. T-cell receptor alpha locus V(D)J recombination by-products are abundant in thymocytes and mature T cells // Mol. Cell. Biol. 1996. Vol. 16. P. 609—618.

21. Ярилин А. А., Донецкова А. Д. Т-клетки — недавние эмигранты из тимуса // Иммунология. 2012. Т. 33, № 6. С. 326—334.

22. Кузьменко Л.Г., Смыслова З.В., Нкане Нзо-ла М.М., Антипова Н.В. Подходы к диагностике лимфо-цитопении и степени ее тяжести в детском возрасте // Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2014. Т. 16. № 1. С. 16—21.

23. Мартынова М.И., Кузьменко Л.Г., Тюрин Н.А., Ваганов П. Д. и др. Синдром стойко увеличенной вилоч-ковой железы (8СМ-синдром) с тимус-зависимым иммунодефицитом // В кн. Синдром увеличенной вилочковой железы у детей / Под ред. М.И. Мартыновой, Л.Г. Кузьменко, Н.А. Тюрина. М.: Изд-во РУДН, 1993. С. 97— 103.

24. Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В., Леонова Л.В., Волощук И.Н. Акцидентальная инволюция тимуса у детей // В кн. Патология тимуса у детей. СПб.: Сотис, 1996. С. 45—51.

25. Юрина Н.А., Румянцева Л. С. Особенности микро- и ультраструктуры тимуса и его реактивности в постнатальном онтогенезе // Физиология и патология тимуса / Под ред. В.В. Серова. М., 1986. С. 4—7.

26. Гринцевич И.И. Функциональная морфология тимуса при антигенных и не антигенных воздействиях на организм: Дисс. ... докт. мед. наук. Л., 1989.

27. Зайратьянц О. В. Состояние тимико-лимфати-ческой системы при врожденной и приобретенной тимо-мегалии // Арх. патол. 1988. Т. 50. Вып. 4. С. 17—25.

a new marker of the functional activity of the thymus in children

Z. V. Smyslova1, L.G. Kuz'menko1, A.D. floHe^oea2

department of Pediatrics Faculty of Medicine

Peoples' Friendship University of Russia Miklukho-Maklaya str., 8, Moscow, Russia, 117198

2

NRC «Institute of Immunology» FMBA of Russia

This work is devoted to the yustification of the possibility of using T-receptors excisional rings as a marker of functional activity of thymic. T-receptors excisional rings is recent thymic emigrants which can be determined in the peripheral blood by PCR. Level of T-receptors excisional rings in peripheral blood reflects the functional activity of the thymus.

Key words: thymus, T-receptors excisional rings, functional activity, thymomegalia.

—--—

~ 31 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

REFERENCES

1. Miller J. Immunological function of the thymus. Lancet, 1961, no. 2, pp. 748—749.

2. Miller J., Graut G.A., Roe J.C. Effect of thimectomy on the induction of scin tumors by 3—4-bensopyrene. Nature, 1963, vol. 199, pp. 920.

3. Miller J., Ducor P. Die Biologie des Thymus. Francfurt: Acad. Verlag, 1964.

4. Bach J.F., Dardenne M., Plau J.M. et al. Isolation, biochemical characteristics and biological activity of a circulating thymic hormone in the mouse and the human. Ann. N.Y. Acad. Sci, 1975, vol. 249, pp. 186—210.

5. Bach J.F., Carnaud C. Thymic factor. Prog. Allergy, 1976, vol. 21, pp. 342—408.

6. Bach J.F. Thymic hormones, biochemistry and biological and clinical activities. Ann. Rev. Pharmacol. To-xicol., 1977, no. 2, pp. 281—291.

7. Bach J.F., Bach M.A., Blanot D. et al. Thymic serum factor (FTS). Bull. Inst. Pasteur., 1978, vol. 76, no. 4, pp. 325—398.

8. Arion V.Ya. Vydelenie, fiziko-khimicheskie svoistva i biologicheskaya aktivnost' T-aktivina. Itogi nauki i tekhniki. Seriya «Immunologiya». Moscow, 1982, 10, pp. 61—65.

9. Dardenne M., Bach J.F. Thymic hormones. The thymus gland / Ed. by M. Kendall. London., ect. Acad. Press., 1981. P. 113—133.

10. Zatz M.M., Goldstein A.L. Mechanism of action of thymosin. 1. Thymosin fraction 5 increases lymphokins production by mature murine T cells respondings is a mined lymphocyte reаction. J. Immunol., 1985, vol. 134, no. 2, pp. 1032—1038.

11. Dzhamal' Shaif Khaitam, Kuz'menko L.G. Opyt lecheniya vistseral'nogo leishmanioza u detei s primeneniem taktivina. Detskie infektsii, 2005, vol. 4, no. 2, pp. 50—53.

12. Kuz'menko L.G., Lopushanskaya N.A., Kisele-va N.M., Arzyamova V.V. Blizhaishie i otdalennye rezul'-taty lecheniya preparatami timusa detei s razlichny-mi zabolevaniyami. Detskie infektsii, 2005, vol. 4, no. 9, pp. 42—45.

13. Kiseleva N.M. Peptidy timusa i ikh rol' v regulya-tsii stressa: Avtoref. diss. dokt. biol. nauk. Moscow, 2013. 47 p.

14. Ageev A.K. Gistopatologiya vilochkovoi zhele-zy cheloveka. Leningrad: Meditsina, 1973. 127 p.

15. Shumeiko N.S. Vozrastnye izmeneniya vilochko-voi zhelezy u detei i podrostkov. Morfofunktsional'nye osobennosti rastushchego organizma: Sb. trudov molodykh

uchenykh NII fiziologii detei i podrostkov. Ed. Yu.F. Zma-novskii. Moscow, 1974. Pp. 152—157.

16. Steinmann G. 1986.

17. Kendall M. Аge and seasonal changes in the thymus. The cells of the thymus. The Thymus Gland. Ed. M. Kendall. London, 1981. Pp. 21—37; 63—85.

18. Steinmann G. Changes in the Human thymus during aging. The human thymus. Ed. Müller-Hermellink. Berlin, ect.: Springer Verlag, 1986. pp. 43—89.

19. Douck D.C., Mc Farland R.D., Keiser P.H., Page E.A. et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection. Nature, 1998, vol. 396 (6712), pp. 690—695.

20. Livak F., Schatz D.G. T-cell receptor alpha locus V(D)J recombination by-products are abundant in thymocytes and mature T cells. Mol. Cell. Biol, 1996, vol. 16, pp. 609—618.

21. Yarilin A.A., Donetskova A.D. T-kletki — nedav-nie emigranty iz timusa. Immunologiya, 2012, vol. 33, no. 6, pp. 326—334.

22. Kuz'menko L.G., Smyslova Z.V., Nkane Nzo-la M.M., Antipova N.V. Podkhody k diagnostike limfotsito-penii i stepeni ee tyazhesti v detskom vozraste. Zhurnal nauchnykh statei. Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke, 2014, vol. 16, no. 1, pp. 16—21.

23. Martynova M.I., Kuz'menko L.G., Tyurin N.A., Va-ganov P.D. i dr. Sindrom stoiko uvelichennoi vilochkovoi zhelezy (SCN-sindrom) s timus-zavisimym immunodefi-tsitom. Sindrom uvelichennoi vilochkovoi zhelezy u detei. Ed. M.I. Martynovoi, L.G. Kuz'menko, N.A. Tyurina. Moscow: Izd-vo RUDN, 1993. Pp. 97—103.

24. Ivanovskaya T.E., Zairat'yants O.V., Leonova L.V., Voloshchuk I.N. Aktsidental'naya involyutsiya timusa u detei. Patologiya timusa u detei. St.Peters-burg, Sotis, 1996. Pp. 45—51.

25. Yurina N.A., Rumyantseva L.S. Osobennosti mikro-i ul'trastruktury timusa i ego reaktivnosti v postnatal'nom ontogeneze. Fiziologiya i patologiya timusa. Ed. V.V. Sero-va. Moscow, 1986. Pp. 4—7.

26. Grintsevich I.I. Funktsional'naya morfologiya timusa pri antigennykh i ne antigennykh vozdeistviyakh na organizm: Diss. dokt. med. nauk. Leningrad, 1989.

27. Zairat'yants O.V. Sostoyanie timiko-limfaticheskoi sistemy pri vrozhdennoi i priobretennoi timomegalii. Arkh. patol., 1988, vol. 50, issue 4, pp. 17—25.