Антифосфолипидные антитела и эндотоксинемия у женщин с кардиоваскулярной патологией и их новорожденных

© Ильина А. Я., 2004

А. Я. Ильина

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЕ АНТИТЕЛА И ЭНДОТОКСИНЕМИЯ У ЖЕНЩИН С КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ И ИХ НОВОРОЖДЕННЫХ

Кафедра детских болезней № 2 с курсом диетологии и нутрициологии ФУВ (зав. акад. РАМН проф. В. А. Таболин) РГМУ, Институт общей и клинической патологии Клинико-диагностического общества (дир. проф. М. Ю. Яковлев), Москва

Обсуждается роль антифосфолипидных антител и уровня эндотоксемнн у беременных женщин с кардиоваскулярной патологией и новорожденных в раннем неонатальном периоде. Обследовано 49 пар мать — новорожденный. Кардиоваскулярная патология у матерей представлена врожденными пороками сердца (ВПС) у 15, приобретенными пороками сердца (ППС) у 16 и тромбозами сосудов (ТС) у 18. Антитела к кардиолипину (АКЛ) обнаруживались у 42% женщин. У детей, рожденных матерями с ТС, АКЛ обнаруживались в 55,5 ± 11,7% случаев; у детей, рожденных матерями с ВПС и ППС, — в 33,4% и 37,5% соответственно. В группе АКЛ-позитивных новорожденных хроническая внутриутробная гипоксия встречалась в 2,4 раза чаще, а осложнения ранней неонатальной адаптации — в 2,6 раз чаще, чем у АКЛ-негативных новорожденных. Показатель эндотоксемии при наличии АКЛ был значительно выше у женщин с ППС по сравнению с женщинами с ВПС и ТС (4,2 Еи; 1,63 Еи и 2,4 Еи соответственно). Развитие эндотоксиновой агрессии отмечено у 100% АКЛ-позитивных женщин с ППС, у 77,7% женщин с ТС и у 60% женщин с ВПС. У АКЛ-позитивных детей, независимо от вида патологии у матерей, уровень эндотоксинемии был выше, чем у АКЛ-негативных (в среднем 0,7 ЕИ). Частота эндотоксиновой агрессии к 7-му дню жизни снижалась у АКЛ-негативных новорожденных и возрастала у АКЛ-позитивных. Авторы обосновывают необходимость разработки алгоритма лечения беременных с кардиоваскулярной патологией и рожденных ими детей с учетом наличия АКЛ и уровня эндотоксинемии.

Authors discuss the role of antiphospholipid antibodies and the level of endotoxemia in pregnant women with cardiovascular pathology and in newborns in early neonatal period. 49 couples mother — neonate were examined. Cardiovascular pathology in mothers was presented as congenital heart disease (CHD) in 15 cases, as acquired valvular disease (AVD) in 16 cases and as vascular thrombosis (VT) in 18 cases. Antibodies to cardiolipine (ACL) were detected in 42% of pregnant women. Neonates born by mothers with VT were ACL-positive in 55,5 ± 11,7% of cases, born by mothers with CHD and AVD were ACL-positive in 33.4% and in 37.5% of cases. The rate of chronic intrauterine hypoxia was 2.4 times more and the rate of complicated early neonatal adaptation was 2.6 times more in group of ACL-positive neonates than in group of ACL-negative neonates. Endotoxemia index was significantly more high in ACL-positive women with AVD than in women with CHD and VT (4.2 EU; 1.63 EU and 2.4 EU correspondingly). Endotoxemia level was higher in ACL-positive neonates than in ACL-negative neonates (median 0.7 EU) and did not depended on the type of maternal cardiovascular pathology. Endotoxine aggression frequency decreased by seventh day of life in ACP-negative neonates but increased in ACL-positive patients. Authors prove the necessity to outwork the protocol of treatment of pregnant women with cardiovascular pathology and of neonates born by them counting ACL presence and the level of toxemia.

Значительной проблемой на современном этапе развития перинатологии является изучение этио-патогенетических механизмов в системе «женщина — плод — новорожденный» [1—3].

В настоящее время антифосфолипидный синдром (АФС) представляет наиболее актуальную проблему акушерства и гинекологии. Доказано, что у женщин с АФС развивается тромбофилическое состояние как одна из причин прогрессирования микроциркуляторных нарушений, лежащих в основе кардиальных акушерских и перинатальных осложнений [4, 5].

Целью настоящего исследования являлась оценка состояния новорожденных раннего неонаталь-ного периода, рожденных женщинами с различными видами кардиоваскулярной патологии (КВП), в зависимости от наличия антифосфолипидных антител (АФА) и уровня эндотоксинемии.

Материалы и методы исследования

Наблюдаемые нами 49 женщин были распределены на 3 группы: 15 беременных с врожденными пороками сердца (ВПС), 16 — с приобретенными пороками сердца (ППС) и 18 — с тромбозами сосудов (ТС).

В группе женщин с ВПС у половины беременных (46,7%) наблюдались ДМЖП (20%) и ДМПП (26,7%). Оперированные пороки сердца были у 33,3% женщин только с ВПС. Однако 40% беременных с КВП имели недостаточность кровообращения (НК) различных стадий и у 26,7% (т.е. у каждой четвертой) женщин развивалась легочная гипертензия.

Среди постревматических ППС ведущее место занимал стеноз митрального клапана и комбинированный митрально-аортальный порок сердца (стеноз митрального и недостаточность аортального клапанов — 25%, по поводу которых проводилось большинство оперативных вмешательств — 25% и 12,5% соответственно). У женщин с ППС отмечалось преобладание НК (68,7%) различной степени тяжести (НК I степени — 25% и НК II степени — 37,5%), а также легочная гипертензия у половины обследованных нами беременных, что свидетельствовало о тяжести КВП.

По нашим данным, у беременных женщин с ТС наиболее часто выявлялись тромбозы сосудов нижних конечностей (38,8%), тромбоз сосудов плаценты (33,3%), тромбоз нижней и верхней полых вен (22,2%), тромбоз мозговых артерий (5,7%) (рис. 1).

В структуре соматических заболеваний у женщин с КВП наиболее часто отмечались анемия (34,7%), неактивная фаза ревматизма (30,6%), активная фаза ревматизма (2%) и хронический тонзиллит (40,8%).

Обращает на себя внимание факт высокой частоты гинекологической заболеваемости у наблюдаемых нами женщин — эрозия шейки матки (22,4%) и бактериальный вагиноз (26,5%).

Необходимо отметить высокий удельный вес осложнений беременности у женщин с КВП: у

г-5,7%

Рис. 1. Структура локализации тромбозов сосудов у наблюдаемых женщин.

а — ТС нижних конечностей, б — ТС плаценты, в — тромбоз нижней и верхней полых вен, г — тромбоз мозговых артерий.

каждой 2-й (55%) — гестоз II половины, у каждой 4-й (24,4%) — гестоз I половины и у каждой 3-й (30,6%) — угроза прерывания беременности. Данные осложнения сопровождались НК (34,7%) и дыхательной недостаточностью (26,2%), преимущественно у женщин с ППС.

По нашим данным, наиболее часто из осложнений в родах у женщин с КВП отмечались преждевременные роды (24,5%) и слабость родовой деятельности (22,4%).

Надо отметить, что существенными факторами риска для новорожденных являлись мекони-альные околоплодные воды (24,5%), маловодие (12,2%), многоводие (12,2%), амниотомия (14,3%) и кесарево сечение (24,5%).

Весьма значимым клиническим критерием является характеристика тяжести состояния детей от женщин с КВП. Удовлетворительное состояние отмечено у 51% новорожденных, состояние средней тяжести — у 45%, тяжелое — у 4% детей.

Большой практический интерес представляет анализ клинических состояний и заболеваний у детей в периоде ранней адаптации от женщин с различными видами КВП (рис. 2).

Как видно из рис. 2, число недоношенных было одинаковым во всех группах и составило в среднем 12,2%. Морфофункциональная незрелость чаще отмечалась у детей от матерей с ВПС и ППС (33,3% и 31,3% соответственно) по сравнению с 22,2% новорожденных от женщин с ТС. У каждого четвертого ребенка от женщин с ВПС (24,5%) наблюдалась задержка внутриутробного развития (ЗВУР), от женщин с ППС — у каждого третьего (35%) и у 40% новорожденных от женщин с ТС. Необходимо отметить, что хроническая внутриутробная гипоксия отмечалась у значительного числа детей — 49% и 50% от женщин с ППС и ТС соответственно и 60% у новорожденных от женщин с ВПС. Выраженность общего отечного синдрома у новорожденных раннего неонатального периода была

Рис. 2. Клиническая характеристика наблюдаемых новорожденных.

1 — недоношенность, 2 — морфофункциональная незрелость, 3 — ЗВУР, 4 — хроническая внутриутробная гипоксия, 5 — общий отечный синдром, 6 — конъюгационная желтуха, 7 — постгипоксическая кардиопатия, 8 — геморрагический синдром, 9 — ГБН; здесь и на рис. 4: а — дети от женщин с ВПС, б — дети от женщины с ППС, в — дети от женщин с ТС.

примерно одинаковой и по частоте колебалась от 16% до 18% у детей в наблюдаемых группах. Нами отмечено, что выраженность конъюгационной желтухи была наиболее значима у детей от матерей с ППС и достигала частоты 12,2%, что вдвое превышало данный показатель у новорожденных от матерей с ВПС и ТС (6%). Постгипоксическая кардиопатия выявлялась у 13,3% новорожденных от женщин с ВПС, в 2 раза реже (6,3%) — от женщин с ППС и значительно реже (3%) — от матерей с ТС. Геморрагический синдром (33%) и ГБН (12,5%) наблюдались у детей только от женщин с ППС.

Таким образом, анализ клинических проявлений у новорожденных в периоде ранней неонаталь-ной адаптации от женщин с КВП свидетельствует о тяжести состояния детей, связанной с развитием фетоплацентарной недостаточности у беременных с КВП.

Содержание эндотоксина (ЭТ) в плазме крови исследовали методом микро-ЛАЛ теста. Оценку гуморального звена антиэндотоксинов ого иммунитета (АЭИ) определяли методами ИФА, при котором уровень антител к Re-гликолипиду (ЭТ) и липополисахариду (ЛПС) Е. соН оценивали по содержанию IgG-антител к Re-гликолипиду Salmonella minnesota R 595^е-мутанту) и к ЛПС E. coli O Клеточное (гранулоцитарное) звено АЭИ оценивали с помощью диагностической тест-системы «ЛПС-тест — ИФА», определение АКЛ — методом ИФА, определение волча-ночного антикоагулянта (ВА) — согласно рекомендациям международного общества по тромбозу и гемостазу [5].

Результаты и их обсуждение

В результате проведенных нами исследований у 42,8% женщин с КВП и новорожденных были обнаружены антикардиолипиновые антитела (АКЛ), определяющие один из основных механизмов патогенеза тромбофилии.

По нашим данным, наиболее высокая частота АКЛ (55,5 ± 11,7%) была отмечена у новорожденных от матерей с ТС по сравнению с детьми от матерей с ВПС и ППС (33,4% и 37,5% соответственно).

Нами отмечено, что у детей с АКЛ значительно тяжелее протекает период ранней неонатальной адаптации. Частота различных осложнений у детей с АКЛ была в 2,6 раза больше, чем у АКЛ-негативных детей. Ведущим осложнением периода адаптации была хроническая гипоксия, приводящая к различным поражениям ЦНС, которая отмечалась в 2,4 раза чаще у АКЛ-позитивных новорожденных.

Одним из актуальных вопросов современного акушерства и перинатологии является роль ВА в системе «женщина — плод — новорожденный». Анализируя акушерский анамнез, необходимо отметить высокую частоту самопроизвольных абортов у ВА-положительных по сравнению с ВА-от-рицательными женщинами.

По нашим данным, интранатальная гибель плода наблюдалась только у ВА-положительных женщин, что подчеркивает ведущую роль ВА в прогрес-сировании микроциркуляторных расстройств, связанных с усилением процессов внутрисосудисто-го тромбообразования и повреждении эндотелия сосудов.

Анализ тяжести состояния новорожденных, родившихся от матерей с КВП, в зависимости от наличия ВА представлен на рис 3.

Как видно из рис. 3, ВА-положительных детей в удовлетворительном состоянии было 43%, тогда как от ВА-отрицательных женщин — в 62% случаях. Состояние средней тяжести наблюдалось у 52% (у каждого второго ребенка) от ВА-положительных женщин и только лишь у 22% — от ВА-отрицатель-

Рис. 3. Характеристика тяжести состояния новорожденных от женщин с КВП в зависимости от наличия или отсутствия ВА.

а — удовлетворительное состояние, б — состояние средней тяжести, в — тяжелое состояние; 1 — ВА-положи-тельные, 2 — ВА-отрицательные.

ных матерей. Нами отмечена более высокая частота тяжелого состояния в группе детей от ВА-отрица-тельных матерей по сравнению с ВА-положитель-ными (9,2% и 4,3% соответственно).

По нашему мнению, последнее обстоятельство можно объяснить ранней выявляемостью циркуляции ВА у беременных с КВП и адекватно проводимой в связи с этим дифференцированной этиопато-генетической терапией, коррегирующей нарушения гемостаза.

Клиническая динамика состояния новорожденных в период ранней неонатальной адаптации в каж-дой группе имела специфические особенности в зависимости от наличия ВА у матерей: более высокая частота тяжелого и среднетяжелого состояния у новорожденных в 1-е сутки жизни в группе ВА-положительных женщин и более низкие темпы стабилизации их состояния. В тяжелом состоянии на 7-е сутки жизни наблюдались дети только в группе ВА-положительных матерей.

Пограничные состояния, физиологичные для новорожденных, были более выражены у детей от ВА-положительных матерей. Так, были характерными более медленное снижение показателей первоначальной массы тела, с максимальным значением к 7-м суткам, отсутствие выраженной стадии «плато», но сравнительно быстрое восстановление потерянной массы тела. Данный факт можно объяснить выраженным общим отечным синдромом, характерным для ВА-положительных детей.

У новорожденных от ВА-отрицательных матерей выявлена более медленная потеря первоначальной массы тела с максимумом на 6-е сутки. Показательно, что у новорожденных данной группы отмечалось медленное восстановление массы

тела, что также может свидетельствовать о нарушении процессов адаптации.

Патологические синдромы, развившиеся в результате декомпенсации процессов ранней неона-тальной адаптации, проявлялись при рождении асфиксией, респираторными нарушениями в виде СДР, изменениями сердечно-сосудистой системы, общим отечным синдромом, конъюгационной желтухой II—III степени, внутриутробной гипотрофией и внутриутробной инфекцией. По нашему мнению, возникновение и развитие патологических синдромов новорожденных в период ранней неонатальной адаптации во многом зависит от тяжести КВП у женщин, особенно на фоне циркуляции ВА в кровотоке матери.

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования последних лет позволили постулировать два новых биологических явления в отношении эндотоксинемии [6, 7]:

1) системная эндотоксинемия — феномен присутствия ЭТ в системном кровотоке практически здоровых людей;

2) эндотоксиновая агрессия — патологическое состояние, связанное с повышенным содержанием ЭТ в плазме крови при относительной или абсолютной недостаточности ЭТ-связывающих систем.

Определение ЭТ и АЭИ в паре «мать—дитя» проводили в зависимости от наличия АКЛ.

Нами выявлено, что у матерей, независимо от вида КВП, и у новорожденных имелось повышенное содержание ЭТ в плазме крови (рис. 4).

Как видно из рис. 4, у женщин с ППС показатели эндотоксинемии (4,2 EU) при наличии АКЛ были значимо выше, чем у женщин с другими видами КВП (1,62 EU при ВПС и 2,84 EU при ТС). По нашему мнению, данное обстоятельство связано с ревматическим генезом ППС у женщин, что способствовало нарастанию эндотоксинемии.

Рис. 4. Содержание эндотоксина в плазме крови новорожденных от женщин с различными варианта- ми КВП.

При изучении показателей эндотоксинемии у детей от женщин с КВП в зависимости от наличия АКЛ обнаружено, что у АКЛ-позитивных детей, независимо от вида КВП у женщин, содержание ЭТ в плазме крови было значимо выше (в среднем 1,8 EU), чем у детей, рожденных АКЛ-негативными матерями (в среднем 0,7 EU). При этом нужно отметить, что показатели эндотоксинемии у детей от АКЛ-позитив-ных матерей к 6—7-му дню жизни увеличивались по сравнению с новорожденными без АКЛ.

По нашим данным, у новорожденных от матерей с ВПС независимо от наличия или отсутствия АКЛ в первые 3—4 дня жизни показатели эндоток-синемии были примерно одинаковыми, однако к 6—7-му дню содержание ЭТ в плазме крови детей, рожденных у АКЛ-позитивных матерей, было значимо более высоким (р<0,05), чем у детей от АКЛ-негативных матерей.

Надо отметить, что показатели эндотоксине-мии у детей от АКЛ-позитивных матерей с ППС в течение всего периода наблюдения были очень высокими и значительно превышали (р<0,05) показатели у детей от АКЛ-негативных матерей.

Нами отмечено, что показатели эндотоксинемии в 1-й день после рождения у детей, родившихся у женщин с ТС, были низкими независимо от наличия или отсутствия АКЛ. Однако к 6—7-му дню жизни у детей, родившихся у АКЛ-позитивных матерей с ТС, показатели эндотоксинемии значительно возрастали в отличие от показателей у новорожденных от АКЛ-негативных матерей (p<0,05).

Таким образом, можно предположить, что нормальные показатели эндотоксинемиии у детей от матерей с ТС в АКЛ-позитивной и АКЛ-негатив-ной группах в 1-й день после рождения, вероятно, связаны с адекватно проводимым лечением женщин на протяжении всей беременности.

Большой клинический интерес представляют результаты исследования гуморального звена АЭИ у новорожденных, родившихся у матерей с различными видами КВП, в зависимости от наличия или отсутствия АКЛ.

Нами обнаружено, что у матерей с ВПС и детей отмечается относительная недостаточность антител к ЭТ, причем наличие или отсутствие АКЛ не оказывает существенного влияния на показатели гуморального звена АЭИ.

По нашим данным, у матерей с ППС и у детей, независимо от наличия АКЛ, показатели гуморального звена АЭИ практически не отличались от нормы.

У женщин с ТС и новорожденных значимо (р<0,05) были снижены титры антител к ЛПС E. coli O Кроме того, у детей на 3—4-й и 6—7-й дни после рождения развивалось заметное снижение (р<0,05) титров антител к Re-гликолипиду, преимущественно при наличии АКЛ (р<0,05). У АКЛ-позитивных матерей титры антител к Re-гликолипиду не были снижены, в то время как у АКЛ-негативных женщин отмечалось некоторое

их снижение. Необходимо отметить, что у женщин с ППС и ТС и у новорожденных наблюдалась относительная недостаточность гуморального звена АЭИ, независимо от наличия АКЛ.

Таким образом, анализ показателей гранулоци-тарного звена АЭИ позволяет сделать заключение, что у матерей с КВП и новорожденных практически отсутствуют резервы связывания ЭТ лейкоцитами, что свидетельствует о развитии относительной недостаточности лейкоцитарного звена АЭИ. Кроме того, необходимо отметить, что наличие АКЛ не оказывает значимого влияния на показатели лейкоцитарного звена АЭИ. Поэтому беременные с КВП и новорожденные, независимо от позитивности АКЛ, представляют группу риска по развитию относительной недостаточности как гуморального, так и гранулоцитарного звеньев АЭИ.

По данным литературы, в последние годы установлено, что концентрация ЛПС в кровотоке в физиологических условиях постоянно меняется — от 0 до 1 Еи активности, что обеспечивает активацию и адаптацию систем организма при изменении условий внешней и внутренней среды [6, 7]. Известно, что избыточное поступление ЛПС из кишечника в общий кровоток на фоне относительной или абсолютной недостаточности ЭТ-связыва-ющих и/или элиминирующих систем обусловливает развитие эндотоксиновой агрессии (ЭА) [8, 9].

Большой клинический интерес представляет анализ показателей ЭА у матерей в зависимости от вида КВП и наличия АКЛ .

Нами установлено, что ЭА у матерей отмечается часто, причем наиболее высокие показатели обнаружены у матерей с ТС (77,7 %). Значимые различия между АКЛ-позитивными и АКЛ-нега-тивными женщинами по частоте выявления ЭА обнаружены не были.

По нашим данным, ЭА выявлялась у 60% женщин с ВПС, независимо от наличия АКЛ. Отмечено, что у 100% АКЛ-позитивных и у 30% АКЛ-негативных женщин с ППС отмечалась ЭА, что, по нашему мнению, можно связать с ревматической этиологией происхождения данного вида КВП. Заслуживает внимания факт наличия ЭА у 100% АКЛ-негативных и у 60% АКЛ-позитивных женщин с ТС.

Кроме того, у АКЛ-негативных новорожденных частота развития ЭА к 6—7-му дню жизни снижалась, в то время как у АКЛ-позитивных новорожденных — значимо нарастала (р<0,05).

Полученные нами результаты изучения показателей клеточного ответа АЭИ у новорожденных от матерей с различными видами КВП являются следствием адекватной терапии, проводимой беременным накануне родов.

Таким образом, проведенный нами анализ показателей клеточного звена АЭИ позволяет сделать заключение, что у матерей с КВП и новорожденных практически отсутствуют резервы связы-

вания ЭТ лейкоцитами. Это свидетельствует о развитии относительной недостаточности лейкоцитарного звена АЭИ.

Весьма важной проблемой является лечение женщин с КВП с учетом формы ДВС-синдрома, особенно при циркуляции в крови АФА. Дифференцированно при различных фазах ДВС-синдро-ма на фоне АФА показано назначение антиагреган-тной и антикоагулянтной (курантил, аспирин, трентал, гепарин или фраксипарин, реополиглю-кин, преднизолон), антигеморрагической терапии (дицинон, трансамин, контрикал, свежезамороженная плазма).

Кроме того, весьма важным является включение в комплексную терапию женщин с КВП препаратов, коррегирующих АЭИ и уровень эндотокси-немии (адсорбенты, эубиотики).

По нашему мнению, выраженность тромбофи-лических нарушений у беременных с КВП во многом обусловливает лечебную тактику в отношении новорожденных. Необходимо учитывать, что различные формы ДВС-синдрома у женщин с тромбо-филией, сопровождающиеся нарушением уровня эндотоксинемии, являются основанием для проведения дифференцированной и комплексной терапии новорожденным раннего неонатального периода — антиагрегантной и антикоагулянтной (куран-тил, трентал, гепарин), гемостатической (вика-сол, дицинон, трансамин, свежезамороженная плазма), коррегирующей метаболические нарушения и уровень эндотоксинемии (адсорбенты — энтерос-гель, эубиотики) терапии.

Заключение

Таким образом, проведенное нами наблюдение свидетельствует о высокой частоте выявления АФА у беременных женщин с КВП и у новорожденных.

Установлены причины развития гиперэндотокси-немии и ЭА у женщин с КВП и новорожденных. Данное обстоятельство существенным образом определяет клинические состояния и заболевания у детей в раннем неонатальном периоде. Выявленные факты явились основанием для выработки алгоритма лечения женщин с КВП и детей в зависимости от форм нарушения гемостаза на фоне циркуляции АФА и нарушения АЭИ.

ЛИТЕРАТУРА

1 . Бондарь О. Е., Пономарева Л. П., Ванько Л. В., Сидельникова В. М. // Педиатрия. — 1996. — № 5. — С. 89—91.

2. Макацария А. Д. // Клин. мед. — 1989. — № 1. — С. 5—13.

3 . Шабалов Н. П., Иванов Д. О., Шабалова Н. Н. // Педиатрия. — 2000. — № 3. — С. 84—91.

4 . Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. — М., 2001.

5 . Гениевская М. Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом: Дисс. ... канд. мед. наук. — М., 2000.

6. Яковлев М. Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. —М., 1993. — 55 с.

7. Ахмина Н. И. Перинатальная охрана здоровья детей с конституциональной предрасположенностью к заболеваниям: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. — М.,

2000. — 37 с.

8. Бельчик Ю. Ф. Коррекция нарушений антиэндо-токсинового иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — М., 1998.

9. Diks S. H. et al. // Journ. of Endotoxin Re-search. —

2001. — Vol.7, № 5. — P. 335—348.