ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬТАМА

1. Соединение формулы 1:
,
где соединение проявляет цитотоксическую активность, и
3
R представляет собой водород или диметиламиногруппу;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, или бензил, необязательно замещенный галогеном;
3
4
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном;
5
R представляет собой алкил или бензил, необязательно замещенный галогеном;и
6
R представляет собой бензодиоксолил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2
2. Соединение по п.1, где R представляет собой водород.
2
3. Соединение по п.1, где R представляет собой диметиламиногруппу.
2
4. Соединение по п.1, где R представляет собой алкоксигруппу.
3
5. Соединение по п.1, где R представляет собой водород.
4
6. Соединение по п.1, где R представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный алкилом.
4
7. Соединение по п.1, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.
3
4
8. Соединение по п.1, где R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном.
5
9. Соединение по п.1, где R представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном.
6
10. Соединение по п.1, где R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.
4
11. Соединение по п.1, где R представляет собой бициклогептил, замещенный три раза метилом.
4
12. Соединение по п.1, где R представляет собой адамантанил.
4
13. Соединение по п.1, где R представляет собой бицикло[3.1.1]гепт-3-ил.
5
14. Соединение по п.1, где R представляет собой 2,2-диметилпропил.
15. Соединение по п.1, где:
2
R представляет собой водород;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;
5
R представляет собой 2,2-диметилпропил и
6
R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.
16. Соединение по п.15, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
6
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(5-хлор-2-гидроксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-йодбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-этоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(2-дифторметоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-[3-({((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-[2-(4-фторфенокси)бензил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-п-толилоксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(4'-фторбифенил-2-илметил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-4-метилбензил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-гидрокси-5-метилбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2'-метилбифенил-2-илметил)амино]метил} бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2-фтор-6-феноксибензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)-(2,3,6-трифторбензил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-бром-2-гидрокси-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[[2-(4-цианофенокси)бензил]-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
трифторацетатная соль ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(3-бром-2,6-дифторбензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и
6
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.
17. Соединение по п.1, где:
2
R представляет собой водород;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой адамантанил;
5
R представляет собой 2,2-диметилпропил и
6
R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.
18. Соединение по п.17, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
6
адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
адамантан-2-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и
6
адамантан-1-иламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.
19. Соединение по п.1, где:
2
R представляет собой водород;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;
5
R представляет собой 2,2-диметилпропил и
6
R представляет собой бензодиоксолил.
20. Соединение по п.1, где:
2
R представляет собой водород;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;
5
R представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном, и
6
R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.
21. Соединение по п.20, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
6
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(3-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-[3-({(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-[(S)-2-(4-хлорфенил)-1-диметиламинометилэтил]амино}метил)бензил]-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты и
6
((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 2-(3-{[(2,3-дифтор-6-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-2-фенилэтил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.
22. Соединение по п.1, где:
2
R представляет собой водород;
3
4
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном;
5
R представляет собой 2,2-диметилпропил; и
6
R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.
23. Соединение по п.22, где указанное соединение представляет собой следующее соединение:
6
[2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-ил]-(4-фенилпиперидин-1-ил)метанон или
6
[2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-ил]-[4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]метанон.
24. Соединение по п.1, где:
2
R представляет собой водород;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой бензил, необязательно замещенный галогеном;
5
R представляет собой 2,2-диметилпропил и
6
R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.
6
25. Соединение по п.24, где указанное соединение представляет собой 4-хлорбензиламид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.
26. Соединение по п.1, где:
2
R представляет собой водород;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-3-ил, необязательно замещенный низшим алкилом;
5
R представляет собой 2,2-диметилпропил; и
6
R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.
27. Соединение по п.26, где указанное соединение представляет собой следующие соединения:
6
((S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты;
6
((1R,2R,3R,4S)-3-изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты или
6
((1S,2S,3S,4R)-3-изопропилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}бензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.
28. Соединение по п.1, где:
2
R представляет собой диметиламиногруппу;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил;
5
R представляет собой 2,2-диметилпропил, и
6
R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или алкилом, и фенила, необязательно замещенного алкилом или галогеном.
6
29. Соединение по п.28, где указанное соединение представляет собой гидрохлорид ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амида 2-(3-{[(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-((S)-1-диметиламинометил-3,3-диметилбутил)амино]метил}-5-диметиламинобензил)-1,1-диоксо-1λ-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты.
30. Соединение по п.1, где соединение проявляет "процент ингибирования" по меньшей мере около 75%.
31. Соединение по п.1, где соединение проявляет "процент ингибирования" по меньшей мере около 95%.
32. Соединение по п.1, где:
2
R представляет собой водород или диметиламиногруппу;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой бициклический или трициклический циклоалкил с 7-10 атомами в кольце, который необязательно замещен низшим алкилом или 4-хлорбензилом;
3
4
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-фенилпиперидин или 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин;
5
R выбран из группы, состоящей из 2,2-диметилпропила; бензила; 3-хлорбензила и 4-хлорбензила;
6
R представляет собой
;
8
R выбран из группы, состоящей из брома; цианофеноксигруппы; дифторметоксигруппы; этоксигруппы; фтора; гидроксила; йода; метоксигруппы; фенила, необязательно замещенного одним заместителем, который представляет собой галоген или низший алкил; и феноксигруппы, необязательно замещенной одним заместителем, который выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы и низшего алкила;
9
R выбран из группы, состоящей из водорода; метоксигруппы; метила; фтора и брома;
8
9
2
или R и R вместе представляют собой -O-CH-O-;
10
R представляет собой водород или метил;
11
R выбран из группы, состоящей из хлора; фтора; водорода; изопропила и метила;
12
R выбран из группы, состоящей из хлора; фтора; водорода; гидроксила; метоксигруппы и феноксигруппы.
33. Соединение по п.32, где:
2
R представляет собой водород;
9
R выбран из группы, состоящей из водорода; метоксигруппы и брома;
8
9
2
или R и R вместе представляют собой -O-CH-O-; и
12
R выбран из группы, состоящей из хлора; фтора; водорода и гидроксила.
34. Соединение по п.32, где:
8
R выбран из группы, состоящей из брома; дифторметоксигруппы;
этоксигруппы; фтора; йода; фенила, замещенного одним заместителем, который представляет собой галоген или низший алкил; и феноксигруппы, необязательно замещенной одним заместителем, который выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы и низшего алкила;
8
9
2
или R и R вместе представляют собой -O-CH-O-;
10
R представляет собой водород; и
11
R представляет собой водород.
6
35. Соединение по п.32, где R, выбран из группы, состоящей из следующих групп:
2-бром-6-гидрокси-3-метоксифенил;
6-хлор-2-фтор-3-метоксифенил;
6-хлор-2-фтор-3-метилфенил;
5-хлор-2-гидроксифенил;
2-(4-цианофенокси)фенил;
2,6-дифтор-3-бромфенил;
2,3-дифтор-6-метоксифенил;
2-дифторметоксифенил;
2-этоксифенил;
4'-фторбифенил-2-ил;
2-фтор-6-феноксифенил;
2-(4-фторфенокси)фенил;
2-гидрокси-4-метилфенил;
2-гидрокси-5-метилфенил;
2-йодфенил;
5-изопропил-2-метоксифенил;
2'-метилбифенил-2-ил;
2,3-метилендиоксифенил;
2-(4-метилфенокси)фенил и 2,3,6-трифторфенил.
36. Композиция, содержащая соединение по п.1 в терапевтически приемлемом количестве и носитель.
37. Единый дозированный лекарственный состав, содержащий соединение по п.1 в терапевтически приемлемом количестве и носитель.
38. Способ получения соединения по любому из п.п.1-35, включающий стадии:
(i) превращение соединения формулы 2:
в соединение формулы 3:
,
(ii) реакция соединения формулы 3 с получением соединения формулы 4:
,
(iii) конденсация соединения формулы 4 в соединение формулы 5:
с получением соединения формулы 6:
,
3
4
(iv) отщепление сложноэфирной группы соединения формулы 6 и конденсация полученной карбоновой кислоты с амином формулы HNRR с получением соединения формулы 7:
,
(v) превращение соединения формулы 7 в соединение формулы 8:
,
(vi) конденсация соединения формулы 8 с соединением формулы 9:
с получением соединения формулы 10:
,
(vii) превращение соединения формулы 10 в соединение формулы 1
,
где
1
R представляет собой низший алкил, и
2
3
4
5
6
R, R, R, R и R являются такими, как определено в п.1.
39. Соединение по любому из п.п.1-35 для применения в качестве терапевтически активного вещества.
40. Применение соединения по любому из п.п.1-35 для лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений, в частности опухоли молочной железы, толстой кишки, легких и простаты.
41. Применение соединения по любому из п.п.1-35 для изготовления лекарственного средства для лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений, в частности опухоли молочной железы, толстой кишки, легких и простаты.
42. Соединение по любому из п.п.1-35 для лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений, в частности опухоли молочной железы, толстой кишки, легких и простаты.
43. Соединение по любому из п.п.1-35, полученное способом по п.38.
44. Способ лечения или контроля клеточных пролиферативных нарушений, в частности опухоли молочной железы, толстой кишки, легких и простаты, который включает введение соединения по любому из п.п.1-35 в эффективном количестве.