Новые пероральные антикоагулянты: безопасность в фокусе внимания

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

НОВЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ: БЕЗОПАСНОСТЬ В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ

Д.А. Напалков*, А.А. Соколова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

Проводится сравнительный анализ пероральных антикоагулянтов - антагонистов витамина К и препаратов нового поколения, включающих дабигатран, риварокса-бан и апиксабан, с позиции безопасности терапии. Показано, что в целом профиль безопасности новых пероральных антикоагулянтов существенно лучше профиля антагонистов витамина К, но требует учета особых клинических ситуаций, предрасполагающих к повышенному риску кровотечений.

Ключевые слова: антикоагулянты, фибрилляция предсердий, профилактика тромбоэмболий, варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан.

Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(4):444-447

New oral anticoagulants: focus on the safety

D.A. Napalkov*, A.A. Sokolova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. Trubetskaya ul. 8-2, Moscow, 1 19991 Russia

Comparative analysis of oral anticoagulants (vitamin K antagonists and new drugs, including dabigatran, rivaroxaban and apixaban) is presented from the standpoint of safety The safety profile of the new oral anticoagulants is significantly better than vitamin K antagonists profile, but requires consideration of special clinical situations that predispose to an increased risk of bleeding.

Key words: anticoagulants, atrial fibrillation, prevention of thromboembolism, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban.

Ration Pharmacother Cardiol 2014;10(4):444-447

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): dminap@mail.ru

Современные подходы к антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанной этиологии обуславливают необходимость назначения антикоагулянтов, в частности, из группы новых пероральных антикоагулянтов (НОАК), у пациентов с высоким риском развития инсульта. Для этой цели врачам практического здравоохранения рекомендуется использовать шкалу CHA2DS2-VASc [1,2].

В то же время многие факторы риска развития инсульта сами же являются факторами риска геморрагических осложнений (кровотечений). Данный риск рекомендуется оценивать по шкале HASBLED [1,2] (табл. 1).

С целью анализа вклада каждого из вышеперечисленных факторов в риск кровотечений и учета этих факторов при принятии клинического решения был проведен поиск по доступным сетевым медицинским ресурсам для получения соответствующей информации.

Артериальная гипертензия и кровотечения при приеме пероральных антикоагулянтов

Влияние уровня артериального давления (АД) на риск геморрагических осложнений на фоне приема антикоагулянтов показано на примере данных исследо-

ваний SPORTIF III и V [3]. У пациентов риск кровотечений достоверно возрастал с повышением уровня пульсового АД: при его среднем значении 10,0-46,7 мм рт.ст. риск крупных кровотечений составлял 1,95%, при 46,8-53,4 мм рт.ст. - 1,78%, при 53,5-60,7 мм рт.ст.

- 2,29%, а при 60,8-110,0 мм рт.ст. он был максимальным (2,72%). Кроме того, была отмечена корреляция между частотой геморрагического инсульта и уровнем систолического АД: так, в группе с уровнем систолического АД 84,0-1 22,6 мм рт.ст. риск кровоизлияния

Таблица 1. Шкала оценки риска развития кровотечений HAS-BLED [1,2]

Сведения об авторах:

Напалков Дмитрий Александрович - д.м.н, профессор кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Соколова Анна Александровна - врачлечебно-диагностическо-го отделения университетской клинической больницы № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Параметр

Баллы

Артериальная гипертензия (систолическое АД>160 мм рт.ст.) 1

Нарушенная функция печени (тяжелое хроническое заболевание или повышение билирубина >2 раз от верхней границы нормы в сочетании с повышенными АсТ/АлТ >3 раз от верхней границы нормы) 1

Нарушенная функция почек

Перенесенный инсульт или ТИА

Кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечениям

Лабильное МНО

Возраст >65 лет

Злоупотребление алкоголем или прием лекарств, повышающих риск кровотечения

1

При сумме баллов более 3 риск развития кровотечения считается высоким. АД -артериальное давление; АсТ/АлТ - аланиновая/аспарагиновая трансаминазы; ТИА - транзиторная ишемическая атака; МНО - международное нормализованное отношение; НПВС - нестероидные противовоспалительные препараты

в мозг составлял 0,04% в год, а в группе 140,8-191,7 мм рт.ст. - 0,32% в год.

Таким образом, наличие АГ, действительно, является дополнительным фактором риска кровотечений, причем, в меньшей степени - в ходе клинических исследований, и в большей степени - в рутинной клинической практике. В связи с этим можно рекомендовать более тщательный и жесткий контроль за достижением целевых цифр АД у пациентов, находящихся на терапии антикоагулянтами.

Нарушение функции печени и кровотечения при приеме пероральных антикоагулянтов

В первую очередь следует отметить, что нарушенная функция печени или хроническая печеночная недостаточность, встречающаяся у 3% пациентов с ФП, является фактором риска развития печеночной коагуло-патии. Печень является органом, в котором синтезируется множество факторов свертывающей системы крови. Поражения и заболевания печени могут вызывать различные нарушения гемостаза, в частности, увеличение протромбинового времени (ПВ) [4]. Так, в исследовании Landefeld et al. была предпринята попытка выявить предикторы крупных кровотечений у 411 пациентов, находящихся на длительной терапии антагонистом витамина К (АВК) варфарином. Геморрагические события достоверно коррелировали с ухудшением функции печени [5]. В исследовании Bridgen et al. в ходе наблюдения за пациентами, получающими варфарин, повышение показателя международного нормализованного отношения (МНО) >6,0 (целевые значения 2,03,0) было зафиксировано у 65 человек; при этом была выявлена достоверная корреляция между выраженным повышением МНО и наличием поражения печени алкогольной или иной этиологии [6].

С учетом преимущественного выведения почками (на 80%) достаточно безопасным потенциалом у пациентов с нарушением функции печени, которым требуется проведение антикоагулянтной терапии, обладает прямой ингибитор тромбина дабигатран. Несмотря на то, что применение дабигатрана не приводит к гепатоток-сичности, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени его необходимо применять с осторожностью. Следует также помнить о том, что пациенты с активным процессом в печени и повышением уровня печеночных ферментов в 2 раза и более выше верхней границы нормы в исследования не включались.

В исследовании, сравнивавшем концентрации НОАК в плазме у пациентов с умеренным нарушением функции печени, однократный прием ингибитора Ха фактора ривароксабана в дозе 10 мг увеличивал площадь под кривой (AUC) в 2,27 раза. При приеме другого ингибитора Ха фактора апиксабана в дозе 5 мг AUC уве-

личивалась в 1,09 раза, а на дабигатране 150 мг - снижалась на 5,6%. Таким образом, ривароксабан нецелесообразно использовать у пациентов с нарушениями функции печени и клиническими признаками коа-гулопатии, которая приводит к клинически значимому риску возникновения кровотечения. Но, как правило, использование ривароксабана у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности не ограничивается. Клинических данных, полученных у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести, немного, и они указывают на достоверное изменение фармакокинетических и фармакодинамических характеристик. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клинические данные отсутствуют.

Апиксабан может применяться у пациентов с классом В по Чайлд-Пью, но с осторожностью, а также у пациентов с повышением уровня печеночных трансами-наз не более чем в 2 раза выше нормы. Данный препарат, в свою очередь, так же, как и ривароксабан, не рекомендован пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) и противопоказан при коагулопатиях и высоком риске кровотечений [7].

НОАК могут быть причиной транзиторного повышения печеночных трансаминаз у 2% пациентов, и данное осложнение требует отмены или уменьшения дозы (если это возможно) препарата. Нормализация трансаминаз происходит обычно в течение 3 нед.

Тем не менее, в целом, препараты, блокирующие Ха фактор свертывания крови, не обладают гепатоток-сичностью.

Нарушение функции почек и кровотечения при приеме пероральных антикоагулянтов

Сочетание ФП и хронической болезни почек (ХБП) у пациентов встречается довольно часто. По некоторым данным у трети пациентов с ФП имеются умеренные или тяжелые нарушения функции почек, а примерно у 15% пациентов с ХБП выявляется ФП [8].

Что касается применения варфарина, то исторически считается, что контроль целевых показателей МНО у пациентов с ХБП представляет определенные трудности. Однако четкие указания на этот факт в больших когортах пациентов отсутствуют.

Следует отдельно рассмотреть пациентов с ХБП 3 и

4 стадии, которые включались в основные исследования, сравнивавшие новое и старое поколение пероральных антикоагулянтов.

У пациентов с ХБП 3 стадии [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 30-59 мл/мин], встречающейся в популяции возрастных больных наиболее часто, была отмечена большая частота кровотечений среди тех, кто получал варфарин, в сравнении с другими подгруппами пациентов. Однако остается не вполне ясным тот факт,

сохранилась ли данная тенденция после корректировки показателей по возрасту и причине развития ХБП. Так, в исследовании ROCKET -AF крупные кровотечения были зафиксированы у 3,2% у пациентов с СКФ >50 мл/мин (средний возраст - 71 год) и у 4,7% пациентов с СКФ 30-49 мл/мин, однако средний возраст в данной группе был существенно выше - 79 лет [9]. В исследовании ARISTOTLE число крупных кровотечений в когорте больных на варфарине с СКФ 25-50 мл/мин было в 2 раза больше у пациентов с более высоким расчетным почечным показателем (6,4% против 2,5% в год) [10]. В исследовании RE-LY аналогичная тенденция была отмечена и в когорте пациентов, получавших варфарин: частота крупных кровотечений у пациентов с СКФ 30-49 мл/мин составила 5,4% в год, в то время как при СКФ >50 мл/мин - 3,2% в год [11].

Что касается НОАК, то, например, по дабигатрану в исследовании RE-LY был сделан вывод о том, что, хотя препарат в дозе 110 мг оказался в целом более безопасным, чем варфарин, но в подгруппе пациентов с СКФ 30-49 мл/мин крупные кровотечения на даби-гатране 110 мг и варфарине регистрировались с одинаковой частотой. Таким образом, дабигатран у пациентов со сниженной функцией почек следует назначать с большой осторожностью [1 2].

В исследовании ARISTOTLE у пациентов с СКФ 25-50 мл/мин в группе варфарина было зарегистрировано в 2 раза больше крупных кровотечений (6,7%), по сравнению с пациентами, у которых СКФ составляла >50 мл/мин [10].

В исследовании ROCKET-AF у пациентов, имеющих ХБП, была отмечена одинаковая частота крупных и клинически значимых малых кровотечений в группе ри-вароксабана (пациентам с ХБП 3 стадии он назначался в сниженной дозе 15 мг/сут) и варфарина с некоторой тенденцией (правда, не достигающей статистической значимости) к снижению частоты внутричерепных кровоизлияний у пациентов группы ривароксабана [9].

В табл. 2 представлены подходы к антикоагулянтной терапии и дозировка препаратов у пациентов с ФП, имеющих ХБП.

Необходимо помнить о том, что, согласно рекомендациям, назначать НОАК пациентам с СКФ менее 30 мл/мин нецелесообразно [1,2].

Пожилые пациенты (>65 лет) и кровотечения при приеме пероральных антикоагулянтов

Необходимо учитывать, что у целого ряда пожилых пациентов имеется снижение функции почек, и в этом случае принцип выбора антикоагулянтов может основываться на фактах, приведенных выше.

В исследованиях ROCKET-AF и ARISTOTLE с апикса-баном и ривароксабаном не было выявлено каких-либо

Таблица 2. Антикоагулянтная терапия у пациентов с ФП и ХБП [13]

Стадия ХБП Антикоагулянтная терапия

Варфарин

4 стадия (СКФ 15-30 мл/мин) Варфарин (целевое МНО 2-3) Ривароксабан 15 мг 1 р/сут Апиксабан 2,5 мг 2 р/сут

Терминальная стадия хБп

ХБП - хроническая болезнь почек; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; МНО - международное нормализованное отношение

особенностей при сравнении безопасности проводимой терапии с варфарином: меньшее число тяжелых кровотечений - основная тенденция [9, 10].

В исследовании RE-LY с дабигатраном и варфарином частота крупных кровотечений у лиц старше 75 лет была достоверно выше, чем у более молодых пациентов. Причем в данной возрастной группе частота крупных кровотечений на дабигатране 110 мг 2 р/сут и варфарине была сопоставимой, а при сравнении даби-гатрана в дозе 150 мг 2 р/сут и варфарина была отмечена тенденция (хотя и не достигающая достоверности) к большей частоте кровотечений на максимальной дозе прямого ингибитора тромбина. Тем не менее, частота внутричерепных кровоизлияний у пожилых пациентов была достоверно ниже на обеих дозах дабигатрана в сравнении с группой варфарина [12].

Совместный прием НОАК и антиагреган-тов, риск ишемической болезни сердца

Риск кровотечения повышается при совместном приеме антикоагулянтов с антиагрегантами. Известно, что двойная антитромботическая терапия увеличивает риск кровотечений примерно на 60%, поэтому в настоящее время считается целесообразным прекращение приема аспирина у больных с ФП и стабильной стенокардией на фоне приема антикоагулянтов при отсутствии недавно перенесенного коронарного события (в течение последнего года) или при повышенном риске кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Согласно рекомендациям, при стабильном течении ИБС и отсутствии обострений заболеваний, развивающихся на фоне атеросклероза, пациентам с ФП можно проводить терапию только пероральными антикоагулянтами [1,2]. Стоит отметить, что в случае выбора ривароксабана можно избежать двойной антитромботической терапии и назначить только антикоагулянт (ривароксабан) без ацетил-

3 стадия

салициловой кислоты (АСК), что, по-видимому, связано со свойствами ривароксабана уменьшать коронарные риски. Учитывая существующие данные о тенденции к большей частоте ИМ у пациентов, принимающих даби-гатран, в сравнении с варфарином в случае его выбора, двойной антитромботической терапии избежать нельзя. Эксперты полагают, что дабигатран необходимо использовать в сочетании с АКС, что может приводить к увеличению риска кровотечения, в связи с чем доза препарата должна быть уменьшена до 110 мг/сут.

Тенденция к большей частоте ИМ у пациентов, принимающих дабигатран, подтверждается данными метаанализа Loke YK et al. [14], в который было включено 27 рандомизированных клинических исследований. Применение дабигатрана сопровождалось достоверным повышением числа коронарных событий при объединенном анализе 9 исследований [отношение шансов (ОШ) 1,45; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,14-1,86]. Повышение коронарного риска не было отмечено при проведении объединенного анализа 9 исследований с апик-сабаном (ОШ 0,89; 95% ДИ 0,78-1,03) и 9 исследований с ривароксабаном (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,72-0,93). В другом мета-анализе (28 исследований; 138948 пациентов) риск ИМ или острого коронарного синдрома также оказался выше на дабигатране (ОШ 1,30; 95% ДИ 1,04-1,63; р=0,0021), нейтральным - на апиксабане и ниже - на ривароксабане (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,69-0,89; р<0,001) [15]. Эти данные позволяют в настоящее время рассматривать ривароксабан как препарат выбора среди НОАК у пациентов с ФП и высоким коронарным риском (спустя 1 год после острого коронарного синдрома).

Пероральные антикоагулянты: общие выводы с позиций безопасности у пациентов с ФП

Недавно был опубликован мета-анализ сравнения риска кровотечений на ривароксабане и на антагони-

Литература

1. Camm AG, Lip GYH, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719-2747.

2. National guidelines for diagnosis and treatment of atrial fibrillation (2012). Available at: http://scar-dio.ru/content/Guidelines/FP_rkj_13.pdf. Accessed by 04/28/2014. Russian (Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий (2012). Доступно на: http://scardio.ru/content/Guidelines/FP_rkj_13.pdf. Проверено 28.04.2014).

3. Lip GYH, Frison L, Grind M on behalf of the SPORTIF Investigators. Effects of hypertension on anticoagulated patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2007; 28: 752-9.

4. Mammen EF. Coagulation abnormalities in liver disease. Hematol Oncol Clin North Am 1992; 6: 124757.

5. Landefeld CS, Cook EF, Flatley M, et al. Identification and preliminary validation of predictors of major bleeding in hospitalized patients starting anticoagulant therapy. Am J Med 1987; 82: 703-13.

6. Brigden ML, Kay C, Le A et al. Audit of the frequency and clinical response to excessive oral anticoagulation in an outpatient population. Am J Hematol 1998; 59: 22-7.

7. Graff J, Harder S. Anticoagulant therapy with the oral direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban and edoxaban and the thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with hepatic impairment. Clir Pharmacokinet 2013; 52 (4): 243-54.

8. Soliman EZ, Prineas RJ, Go AS, et al. Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J 2010; 1 59: 1 1 02-1 1 07.

9. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, A et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011; 32: 2387-94.

стах витамина К (варфарин, аценокумарол, фенпро-кумон и флюиндион) [16], в который были включены

5 исследований и 23063 пациентов. Пациенты получали терапию по поводу ФП неклапанной этиологии (n=14 264), тромбоза глубоких вен (n=3967) и тромбоэмболии легочной артерии (n=4832). В результате было показано, что на фоне приема ривароксабана и антагонистов витамина К число крупных и клинически значимых некрупных кровотечений было сопоставимо (ОШ 0,99; 95%-й ДИ 0,93-1,06). В то же время, на ривароксабане отмечается достоверно меньшее число фатальных кровотечений (ОШ 0,48; 95%-й ДИ 0,31 -0,74).

Возвращаясь к НОАК в целом, отметим, что в одном из последних больших мета-анализов по сравнительной эффективности и безопасности пероральных антикоагулянтов (включая дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и варфарин) были получены следующие данные [17]: применение НОАК в сравнении с варфарином достоверно снижало число внутричерепных кровоизлияний - на 52%, в сочетании с достоверным увеличением желудочно-кишечных кровотечений - на 25%. Число крупных кровотечений было достоверно меньше на терапии НОАК при сравнении с лечением варфарином - у пациентов моложе 75 лет (на 21%), женщин (на 25%), без сахарного диабета (на 29%), имеющих 0-1 балл по шкале CHADS2 (на 40%), прежде не получавших терапию варфарином (на 16%) и с плохим контролем МНО (на 31%).

Данные подгруппы могут рассматриваться в качестве приоритетных при первичном выборе назначения НОАК или варфарина, но, в любом случае, подобное решение должно приниматься при всестороннем анализе конкретной клинической ситуации лечащим врачом.

Данная публикация выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ для поддержки молодых ученых

- докторов наук МД-41 7.2013.7.

10. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981 -92.

11. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1 139-51.

12. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant therapy (RE-LY) Trial. Circulation 2011; 1 23: 2363-72.

13. Hart RG, Eikelboom JW, Ingram AJ, Herzog CA. Anticoagulants in atrial fibrillation patients with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2012; 8: 569-78.

14. Loke YK, Pradhan S, Yeong JK, Kwok CS. Comparative coronary risks of apixaban, rivaroxaban and dabigatran: a meta-analysis and adjusted indirect comparisons. Br J Clin Pharmacol 2014; Mar 11. doi: 10.1111 /bcp.12376.

15. Mak K-H. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomized trials. BMJ Open 2012; 2:e001 592. doi: 10.1136/bmjopen-201 2-001 592.

16. Wasserlauf G, Grandi SM, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta-analysis of rivaroxaban and bleeding risk. Am J Cardiol 2013;1 12(3):454-60.

17. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized trials. Lancet 2014;383(9921 ):955-62.

Поступила: 25.06.201 4 Принята в печать: 27.06.201 4