СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 5-АЦЕТИЛФУРАН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
METHOD FOR SYNTHESIS OF METHYL ETHER OF 5-ACETYLFURAN-2-CARBOXYLIC ACID

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) (МЭАФК).
Метиловый эфир 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) используется в качестве исходного соединения при синтезе фармацевтических препаратов, применяемых для лечения раковых заболеваний ([1]. Э.Х.Зиганшина, В.М.Казанцева, B.C.Писарева, С.П.Коршунов // Изв. высш. учебн. завед., Хим. хим. технол., 1988, 31, 11, 40]) и профилактики пептидных язв у млекопитающих ([2]. Патент США 4814341, 1989).
В работе Беленького Л.И. с соавторами описан метод синтеза (1) окислением 5-ацетилфурфурола с помощью 0,8 N раствора хромовой кислоты (реактив Джонса). В результате реакции образуется 5-ацетил-2-фуранкарбоновая кислота, которая при действии диазометана превращается в метиловый эфир 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) ([3] Л.И.Беленький, Г.П.Громова, Я.Л.Гольдфраб // Химия гетероциклических соединений, №5, 1972, 591)
2
4
Большинство известных методов получения (1) основано на каталитическом ацилировании эфиров 2-фуранкарбоновой кислоты уксусным ангидридом. Так, если в качестве катализатора ацилирования использовать HSO, выход (1) составляет всего 0,5%.
2
3
4
Реакцию проводят по следующей методике: к раствору 25,2 г (0.2 моль) метилового эфира 2-фуранкарбоновой (2) в 86,5 г (0.85 моль) уксусного ангидрида при Т=10°C при перемешивании прикапывают смесь 3,68 г (0.038 моль) концентрированной серной кислоты и 32.4 г (0.32 моль) уксусного ангидрида. Реакционную массу выдерживают 72 ч при 20°C, затем выливают на 1 кг льда и перемешивают в течение 3 ч и экстрагируют эфиром. После нейтрализации раствором NaCO и промывки водой эфирный слой сушат над MgSO. После удаления растворителя исходный метиловый эфир 2-фуранкарбоновой кислоты выделяют отгонкой в вакууме, а остаток кристаллизуют. Выход метилового эфира 5-ацетилфуранкарбоновой кислоты (1) не превышает 0.34% ([4]. Д.О.Лоля, К.К.Вентер, С.А.Гиллер. // Изв. АН Латвийской ССР, серия хим., 1976, №4, 431)
Недостатки метода
1. Чрезвычайно низкий выход целевого продукта (0.34%).
3
Если в качестве катализатора ацилирования использовать хлорид трехвалентного железа (FeCl), то выход (1) увеличивается до 20%.
Эксперимент проводили по следующей методике: в реактор помещали 12.6 г метилового эфира фуран-2-карбоновой кислоты (2), 12 мл уксусного ангидрида и 0.24 г хлорида железа (III). Реакционную массу нагревали в течение 40 мин при 50-70°C, затем еще 15 мин при 120°C. Для выделения (1) реакционную массу экстрагировали бензолом. Конверсия метилового эфира 2-фуранкарбоновой кислоты ~20%. Выход (1) составил 3.2 г, что составляет 20% от теоретического ([5]. Г.Г.Галустьян, И.П.Цукерваник // ЖОХ, 1964, 34, №5, 1478)
Недостатки метода
1. Низкий выход целевого продукта (20%).
2. Необходимость проведения реакции в условиях, исключающих попадание в реактор даже следовых количеств воды.
4
Катализатором ацилирования метилового эфира 2-фуранкарбоновой кислоты с помощью уксусного ангидрида может служить хлорид олова (IV). Следует отметить, что при использовании в качестве катализатора SnCl выход (1) решающим образом зависит от соотношения как исходных реагентов (метиловый эфир 2-фуранкарбоновой кислоты (2), уксусный ангидрид (3) и катализатор), так и от природы растворителя. Так, при эквимолярном соотношении [(2)]:[(3)] и проведении реакции в среде бензола выход (1) составляет всего 10% ([6] R.Ercolli, Е.Mantica, G.Claudia, S.Chiozzotto, E.Santambrogio // J.Org. Chem, 1967, 32, №9, 2917; [7] H.Gilman, N.O.Calloway // J.Am. Chem. Soc, 1933, 55, 4197)
Если же реакцию проводить при 4-кратном избытке уксусного ангидрида (который одновременно выполняет роль растворителя) и при пониженной температуре (-10°C), то выход (1) может достигать 96% ([2]. Патент США 4814341, 1989)
По окончании процесса реакционная масса обрабатывается концентрированным раствором HCl.
Недостатки метода
4
1. Использование большого количества катализатора хлорида олова (на 1 моль метилового эфира 2- фуранкарбоновой кислоты необходимо 2 моля SnCl).
2. Использование большого избытка уксусного ангидрида, который не регенерируется, т.к. при добавлении HCl к реакционному раствору претерпевает гидролиз.
3
3. Образование большого количества отходов, содержащих CHCOOOH и соединения олова.
4. Следует отметить, что уксусный ангидрид является прекурсором наркотических препаратов, входит в список веществ, подлежащих строгому учету и контролю за его расходованием.
Авторами предлагается способ получения метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1), не имеющий вышеперечисленных недостатков.
5
5
2
3
2
4
Сущность способа заключается во взаимодействии 2-ацетилфурана с четыреххлористым углеродом и метанолом в присутствии железосодержащих катализаторов - ферроцена (Fe(CH)), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(acac)), бромида железа (FeBr) - при температуре 120°C в течение 6-9 ч при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилфуран]:[CCl]:[метанол]=1:100:100÷200:200÷2000.
4
4
При оптимальных условиях ([катализатор]:[2-ацетилфуран]:[CCl]:[метанол]=1:100:200:800, при 120°C, 9 ч) выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты достигает 87-95% в зависимости от природы используемого катализатора. В отсутствие CClили метанола реакция не идет
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа
4
3
5
5
2
3
2
1. Для получения метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты из 2-ацетилфурана используют системы CCl-CHOH-катализатор (катализатор: ферроцен Fe(CH), трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(acac), бромид железа FeBr)
Преимущества предлагаемого метода
1. Высокий выход целевых продуктов.
2. Селективность процесса.
3. Отсутствие агрессивных окислителей.
4. Доступность и дешевизна катализаторов.
5. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.
Предлагаемый способ поясняется примерами
ПРИМЕР 1. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).
5
5
2
4
3
3
В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - ферроцен Fe(CH)), 10 ммоль 2-ацетилфурана, 20 ммоль CCl и 80 ммоль CHOH, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 120°C в течение 9 ч с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°C, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают. Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 87%.
Выделенный метиловый эфир 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты имел т. пл. 100,5-101°C (лит.101-102°C) ([6] R.Ercolli, Е.Mantica, G.Claudia, S.Chiozzotto, E.Santambrogio // J.Org. Chem, 1967, 32 №9, 2917)
1
13
2
3
4
5
6
7
8
9
3
3
3
3
Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 2.57 (3H, с, CH), 3.95 (3H, c, OCH), 7,20-7,23 (2H, фуран). ЯМР C, δ, м.д.: 145.80 (C), 118.75 (C), 116.54 (C), 154.26 (C), 158.62 (C, COO), 52.37 (C, OCH), 187.46 (C, С=O), 26.30 (C, CH).
отн
+
Масс-спектр, m/z (I (%)): 168 [М] (42), 43 (30), 59 (10), 69 (12), 79 (5), 95 (21), 125 (4), 137 (20), 153 (100), 154 (10), 169 (18).
ПРИМЕР 2. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).
3
4
3
В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(acac), 10 ммоль 2-ацетилфурана, 20 ммоль CCl и 80 ммоль CHOH, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 120°C в течение 9 ч с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°C, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают. Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 95%.
ПРИМЕР 3. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).
2
4
3
В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - бромида железа FeBr, 10 ммоль 2-ацетилфурана, 10-20 ммоль CCl и 80 ммоль CHOH, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 120°C в течение 9 ч с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°C, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают. Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 90%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.