Способ получения спиро-гем-дихлорциклопропилмалонатов
METHOD FOR OBTAINING OF SPIRO-GEM-DICHLOROCYCLOPROPYL MALONATES

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению спиро-гем-дихлорциклопропилмалонатов, на основе которых получают гем-дихлорциююпропанбарбитураты, традиционно применяемые в медицине как снотворные и успокаивающе средства.
Известен способ получения спиро-гем-дихлорциклопропилмалонатов взаимодействием малонатов с йодидом триметилсульфоксония в присутствии гидрида натрия в инертной атмосфере азота при охлаждении (W. Fraser, C.J. Suckling, H.C.S. Wood. Latent Inhibitors. Part 7. Inhibition of Dihydro-orotate Dehydrogenase by Spirocyclopropanobarbiturates. // J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1990. P. 3137-3144).
Недостатками известного способа являются отсутствие в циклопропановом фрагменте реакционно-активных атомов хлора (что важно для последующих синтезов), сложные условия получения (создание инертной атмосферы, пожароопасность процесса), многоступенчатость методики получения и выделения целевого продукта, выход менее 70%.
Задача, решение которой предлагается в настоящем изобретении, заключается в разработке способа получения спиро-гем-дихлорциклопропилмалонатов, отличающегося увеличением выхода целевого продукта и легкостью осуществления синтеза.
Указанная задача решается тем, что способ получения спиро-гем-дихлорциклопропилмалонатов реакцией дихлоркарбенирования проводят взаимодействием диэтилмалонатов с хлороформом и гидроксидом натрия в присутствии катализатора триэтилбензиламмония хлористого при температуре 30°C в течение 5 часов в присутствии следующих компонентов, мас. %: диэтилмалонат 2,5; хлороформ 51,5; гидроксид натрия 37; ТЭБАХ 9.
Способ осуществляется следующим образом.
Используемые в реакциях диэтилбутилиденмалонат, диэтил(2-метилпропилиден)малонат, диэтилбензиледенмалонат получали по известной методике (W. Fraser, C.J. Suckling, H.C.S. Wood. Latent Inhibitors. Part 7. Inhibition of Dihydro-orotate Dehydrogenase by Spirocyclopropanobarbiturates. // J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1990. P. 3137-3144).
Катализатор - триэтилбензиламмоний хлористый - используется торговый реагент.
Исходные реагенты должны соответствовать следующим требованиям:
- Хлороформ - ГОСТ 20015-88;
- Гидроксид натрия - ГОСТ 4328-77;
- Триэтилбензиламмоний хлористый - ТУ 05763458-146-92;
- Хлорид кальция - ГОСТ 450-77;
- Натрий металлический - ГОСТ 3273-75;
- Этанол - ГОСТ 18300-87;
- Мочевина - ГОСТ 2081-2010;
- Гексан - ТУ 2631-003-05807999-98.
Смесь диэтилмалоната, хлороформа, раствора гидроксида натрия и катализатора ТЭБАХ перемешивают при температуре 30°C в течение 5 ч. Мольное соотношение диэтилмалонат:хлороформ:гидроксид натрия:ТЭБАХ = 1:37,2:40:3,4. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают водой до нейтральной реакции среды, органический слой сушат свежепрокаленным хлоридом кальция, фильтруют. Растворитель удаляют в слабом вакууме, затем остаток разгоняют в вакууме.
Пример 1
Смесь 0,05 моль (10,7 г) диэтилбутилиденмалоната, 150 мл хлороформа, 160 г 50%-гораствора гидроксида натрия, 39,3 г катализатора ТЭБАХ перемешивали при температуре 30°C в течение 5 ч. Затем смесь охлаждали, промывали водой до нейтральной реакции среды, органический слой сушили свежепрокаленным хлоридом кальция, фильтровали. Растворитель удаляли в слабом вакууме, затем остаток разгоняли в вакууме.
Выход диэтил-2,2-дихлоро-3-пропил-циклопропан-1,1-дикарбоксилата- 85%.
Результаты синтезов приведены в таблице 1, синтезы проведены аналогично примеру 1.
Синтез барбитуратов осуществляли по известной методике (W. Fraser, C.J. Suckling, H.C.S. Wood. Latent Inhibitors. Part 7. Inhibition of Dihydro-orotate Dehydrogenase by Spirocyclopropanobarbiturates. // J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1990. P. 3137-3144) взаимодействием спиро-гем-дихлорциклопропилмалонатов с мочевиной в присутствии этилата натрия.
К раствору этилата натрия, приготовленного путем растворения натрия в безводном этаноле, прибавляют мочевину и при перемешивании прикапывают замещенный дихлорциклопропилмалонат. Мольное соотношение этилат натрия:мочевина:дихлорциклопропилмалонат = 3:5:1. Смесь кипятят в течение 4 ч до выпадения осадка. Далее охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают осадок. Растворитель удаляют в слабом вакууме. Сухой остаток промывают гексаном на воронке Бюхнера. Полученный порошок сушат на воздухе.
Пример 2
К раствору этилата натрия, приготовленного путем растворения 0,024 моль (0,5 г)натрия в 11 мл безводного этанола, прибавляли 0,04 моль (3 г) мочевины, и при перемешивании прикапывали 0,008 моль (2 г) диэтил-2,2-дихлоро-3-пропил-циклопропан-1,1-дикарбоксилата. Смесь кипятили в течение 4 ч до выпадения осадка. Далее охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали осадок, фильтрат упаривали. Сухой остаток промывали гексаном на воронке Бюхнера. Полученный порошок сушили на воздухе.
Выход 1,1-дихлор-2-пропил-5,7-диазоспиро[2.5]октан-4,6,8-триона - 94%.
Из таблицы 1 видно, что предлагаемый способ позволяет достигнуть выхода спиро-гем-дихлорциклопропилмалонатов 63-85% по сравнению с прототипом, где выход составляет 50-60%, что обеспечит широкое использование этих соединений в качестве промежуточных в синтезе барбитуратов с выходом выше 90%.