Ведение взрослых больных с бронхоэктазами (по материалам рекомендаций европейского респираторного общества)

Респираторная инфекция

Ведение взрослых больных с бронхоэктазами

А.А. Зайцев, А.И. Синопальников

Статья основана на рекомендациях Европейского респираторного общества, посвященных лечению взрослых пациентов с бронхоэктазами без муковисцидоза. Приведены комментарии к каждой рекомендации с учетом национальных особенностей пациентов с бронхоэктазами в РФ.

Ключевые слова: бронхоэктазы, лечение, инфекция дыхательных путей, хронический бронхит, антибактериальная терапия, мукоактивная терапия.

В руководстве Европейского респираторного общества (European Respiratory Society, ERS) приведены научно обоснованные рекомендации по лечению взрослых пациентов с бронхоэктазами (БЭ) [1]. Они относятся только к пациентам с клинически значимыми БЭ, которые определяются при наличии постоянной дилатации бронхов по данным компьютерной томографии (КТ), а также клинического синдрома, включающего кашель, отделение мокроты и/или рецидивирующие респираторные инфекции. Рентгенологические признаки БЭ могут присутствовать у здоровых лиц, у которых не обнаруживаются симптомы заболевания, особенно у пожилых, или могут возникать, например, из-за растяжения при интерстициальных заболеваниях легких (тракционные БЭ). Такие рентгенологически подтвержденные БЭ без клинических симптомов в данном руководстве не рассматриваются. Также в руководстве не рассматриваются БЭ при муковисцидозе, БЭ у детей, лечение первичных иммунодефицитов и нетуберкулезных микобак-териальных инфекций, при которых предусмотрена специфическая терапия. Большинство из

Андрей Алексеевич Зайцев - докт. мед. наук, профессор, главный пульмонолог ФГКУ "Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко" Минобороны РФ, главный пульмонолог Минобороны РФ, Москва.

Александр Игоревич Синопальников - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва.

Контактная информация: Зайцев Андрей Алексеевич, A-zaicev@yandex.ru

указанных клинических проблем рассмотрено в других соответствующих рекомендациях.

В настоящем руководстве не представлена клиническая и рентгенологическая диагностика БЭ, а основное внимание уделяется ключевым проблемам лечения. Такие вопросы, как отказ от курения, питание, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции среди других методов общей терапии, также не изложены в документе. В руководстве не могут быть рассмотрены все аспекты такого заболевания, как БЭ, поэтому любые рекомендации следует интерпретировать с учетом клинических обстоятельств и индивидуальных особенностей конкретного пациента.

Введение

Бронхоэктазы - хроническое респираторное заболевание, характеризующееся клиническим синдромом, включающим кашель, отделение мокроты и бронхиальную инфекцию, и рентгенологическими признаками патологического и необратимого расширения бронхов [1].

Комментарий. В основу определения БЭ положен морфологический подход - заболевание характеризуется как стойкое расширение просвета бронхов [2, 3]. В отечественной медицинской литературе длительное время доминировала точка зрения, предполагающая разделение собственно БЭ и бронхоэктазии (или бронхо-эктатической болезни) [3]. При этом под БЭ понималось стойкое, необратимое расширение ветвей бронхиального дерева, обусловленное деструкцией стенок бронхов и/или нарушением нервно-мышечного тонуса вследствие воспале-

ния, склероза, дистрофии, гипоплазии их структурных элементов. В свою очередь, бронхоэкта-зия (бронхоэктатическая болезнь) рассматривалась как гнойно-воспалительный процесс в резко расширенных, деформированных бронхах с инфильтративными и склеротическими изменениями в перибронхиальной ткани, приводящий к дальнейшему необратимому расширению бронхов с нарушениями их дренажной функции, развитию ателектазов, эмфиземы, цирроза в участках легочной паренхимы [4]. Иными словами, термин "бронхоэктазы" предлагалось использовать для обозначения рентгенологически или морфологически подтвержденного патологического расширения бронхов без учета соответствующих признаков эндобронхиального воспаления, а термин "бронхоэктазия" ("бронхоэктатическая болезнь") - лишь при развитии хронического гнойного эндобронхиального воспаления в деформированных и расширенных бронхах.

Справедливости ради следует отметить, что на сегодняшний день подобные различия в трактовке дефиниции заболевания отошли на второй план, а общепринятым является использование термина "бронхоэктазы", по-сути ставшего синонимом "бронхоэктазии" ("брон-хоэктатической болезни") [2].

Отражением доминировавшего длительное время морфологического подхода при рассмотрении БЭ являлась их категоризация с учетом данных рентгенологического или морфологического исследования. Так, в частности, выделялись цилиндрические или тубулярные БЭ, характеризовавшиеся изолированным расширением просвета бронхов; варикозные БЭ (названные так за внешнее сходство с варикозно-расширенными венами), отличительным признаком которых являлись участки сужения дилатированных бронхов; мешотчатые или кистозные БЭ с формированием крупных кист, мешочков или их кластеров по типу виноградной кисти [3].

Впрочем, на данный момент подобная категоризация имеет относительное практическое значение. На современном этапе БЭ оказываются преимущественно цилиндрическими; при этом процесс, как правило, носит двусторонний характер и локализуется в нижних долях легких. Напротив, редкой находкой стали ме-шотчатые/кистозные БЭ, в большинстве своем являющиеся постинфекционными (эта тенденция вполне объяснима широким использованием антибиотиков и массовой иммунизацией населения в последние десятилетия).

Целью ведения лиц с БЭ является предотвращение обострений, уменьшение выраженности

симптомов, улучшение качества жизни и замедление прогрессирования заболевания.

Наиболее распространенными симптомами БЭ являются кашель, продукция мокроты и одышка, однако нередко встречаются риносину-сит, слабость, кровохарканье и боли в грудной клетке. Качество жизни при БЭ сравнимо с таковым при тяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), идиопатическом легочном фиброзе и других инвалидизирующих легочных заболеваниях.

Борьба с обострениями БЭ является ключевой задачей, поскольку они служат основными факторами, определяющими затраты здравоохранения на ведение больных. Обострения усиливают воспаление в дыхательных путях и системное воспаление, ускоряют прогрессирующее повреждение легких. Кроме того, тяжелые и частые обострения связаны с ухудшением качества жизни, выраженными ежедневными симптомами, снижением функции легких и смертностью. Следовательно, большинство методов терапии направлены на сокращение частоты обострений. Несмотря на существующие на сегодняшний день подходы к лечению, по данным европейского регистра больных с БЭ EMBARC (European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration - Европейское многоцентровое сообщество по контролю и исследованию брон-хоэктазов), в целом у 50% пациентов с БЭ наблюдается >2 обострений в год, а 1/3 пациентов требуется по крайней мере 1 госпитализация в течение года.

В основе современного понимания патогенеза симптомов и обострений БЭ лежит концепция "порочного круга", основными компонентами которого являются хроническая бронхиальная инфекция, воспаление, нарушение мукоцилиарного клиренса и структурное повреждение легких.

Лечение основано главным образом на принципах профилактики или подавления острой и хронической инфекции нижних дыхательных путей, методах улучшения мукоцилиарного клиренса и уменьшении последствий структурных изменений легких (рис. 1).

Хроническая инфекция дыхательных путей, чаще всего обусловленная Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa, реже Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus и Enterobacteriaceae, вызывает и поддерживает воспалительные изменения в бронхах. Постоянное присутствие этих микроорганизмов в мокроте или в жидкости, получаемой при фиброброн-хоскопии (бронхоальвеолярном лаваже), ассоциировано с более высокой частотой обострений БЭ, ухудшением качества жизни и повышенной

Хроническая инфекция бронхов

Длительная терапия ингаляционными или пероральными антибиотиками Эрадикация новых патогенных микроорганизмов Антибактериальная терапия обострений

Структурное заболевание легких

Длительная терапия бронходилататорами Хирургическое вмешательство Легочная реабилитация

Воспаление

Длительная терапия противовоспалительными препаратами

Нарушенный мукоцилиарный клиренс

Длительная терапия мукоактивными препаратами Очищение дыхательных путей

Рис. 1. Методы лечения БЭ, рассматриваемые в руководстве ERS, в соответствии с концепцией "порочного круга" [1].

смертностью. Это особенно актуально для инфекции, вызванной P. aeruginosa. В систематическом обзоре отмечено, что наличие инфекции, вызванной P. aeruginosa, связано с 3-кратным повышением риска летального исхода, практически 7-кратным увеличением риска госпитализации и в среднем с 1 дополнительным обострением в год [1].

Воспаление при БЭ является прежде всего нейтрофильным и тесно связано с персистирую-щей бактериальной инфекцией. Избыточное нейтрофильное воспаление ассоциировано с увеличением частоты обострений и быстрым снижением функции легких за счет разрушения эластина дыхательных путей и других механизмов. Имеющиеся данные также подтверждают роль клеточно-опосредованного иммунитета, особенно Т-лимфоцитов, в патофизиологии БЭ, при этом значение других воспалительных клеток менее очевидно.

Мукоцилиарный клиренс нарушается за счет структурной деформации бронхов, дегидратации дыхательных путей, гиперсекреции и повышенной вязкости секрета. Более 70% пациентов с БЭ ежедневно отхаркивают мокроту, причем ее объем значительно варьирует. Лечение направлено на предотвращение застоя бронхиального секрета и образования слизистых пробок, предотвращение развития обструкции дыхательных путей и прогрессирующего повреждения легких.

Структурные изменения в легких, связанные с заболеванием, включают расширение бронхов, утолщение их стенки и закупорку слизью, а также поражение мелких дыхательных путей и эмфизему легких. Более чем у 50% пациентов отмечается бронхиальная обструкция, но нередко наблюдаются рестриктивный и смешанный

типы вентиляционных нарушений или их отсутствие. Одышка при БЭ обусловлена обструкцией дыхательных путей, нарушенным транспортом газов, дезадаптацией после физической нагрузки и воздействием сопутствующих заболеваний. Одышка является одним из самых сильных прогностических факторов смертности. Лечение может быть направлено на купирование обструкции дыхательных путей (например, бронходи-лататоры), улучшение способности переносить физическую нагрузку (легочная реабилитация) или удаление плохо функционирующего участка легкого (хирургическое вмешательство).

Комментарий. Основным симптомом БЭ является хронический продуктивный кашель, жалобы на который предъявляют более 90% больных, нередко кашель может сопровождаться кровохарканьем и редко - легочным кровотечением. Мокрота часто имеет гнойный характер и выделяется в большом количестве (~300 мл). У значительной части пациентов с длительно сохраняющимися БЭ (порядка 50%) отмечается одышка [2, 5]. Боли в грудной клетке, обусловленные раздражением висцеральной плевры, прилежащими к ней расширенными бронхами или участком воспаления легочной ткани, также наблюдаются в среднем у 50% больных с БЭ [2, 5].

У взрослых пациентов БЭ следует исключать в случаях длительного, персистирующего продуктивного кашля при наличии любого из следующих факторов: появление кашля в молодом возрасте, сохранение симптомов в течение многих лет, отсутствие факта курения, ежедневное выделение большого количества гнойной мокроты, кровохарканье, повторные пневмонии, колонизация мокроты P. aeruginosa.

Таблица 1. Различия БЭ и ХОБЛ [6]

Параметры ХОБЛ БЭ

Причины Курение табака Инфекция, генетические или иммунные нарушения

Роль инфекции Вторичная Первичная

Доминирующие микроорганизмы в мокроте Streptococcus pneumoniae, H. influenzae H. influenzae, P. aeruginosa

Бронхиальная обструкция, гиперреактивность бронхов Имеется Имеется

Характер мокроты (вне обострения) Слизистая, прозрачная Гнойная,трехслойная

Заболеванием, наиболее близким к БЭ с клинической точки зрения и поэтому вызывающим известные дифференциально-диагностические трудности, является ХОБЛ (табл. 1).

Бронхоэктазам длительное время не уделялось должного внимания. Вместе с тем распространенность БЭ составляет 53-556 случаев на 100 000 населения. Распространенность БЭ является более высокой среди женщин и увеличивается с возрастом.

Смертность от БЭ, скорректированная по возрасту, составляет 1437,7 случая на 100 000 населения. В нескольких исследованиях летальность достигала 30% в течение года, особенно при наличии ХОБЛ.

Комментарий. Судить об истинной распространенности БЭ, не связанных с муковисци-дозом, довольно сложно. Имеется целый ряд исследований, проведенных в разных странах, в которых распространенность БЭ варьирует в значительных пределах. Например, в США она варьировала от 4,2 на 100 000 населения в возрасте 18-34 лет до 271,8 на 100 000 населения в возрасте >75 лет, а расчетное число пациентов с БЭ составило более 110 000 [7, 8]. По данным других источников в США, БЭ диагностируются в 52 случаях на 100 000 населения, при этом ежегодная частота обострений составляет 1,8-3,0 эпизода на 1 пациента в год, частота госпитализаций - 26,6-31,4% за 2 года [9]. По результатам исследования, проведенного в Каталонии и включавшего базу данных о 5,8 млн. человек (80% населения Каталонии), распространенность БЭ составила 36,2 случая на 10 000 жителей, а заболеваемость - 4,81 случая на 10 000 жителей. Распространенность и заболеваемость увеличивались с возрастом и были самыми высокими среди мужчин старше 65 лет, при этом у 56% больных наблюдалось по крайней мере 1 обострение в течение года, а 12,5% из них были госпитализированы [10].

В то же время следует признать, что попу-ляционные данные о заболеваемости БЭ могут быть заниженными. Например, при выполнении КТ выявляются БЭ у 15-30% больных хроническим бронхитом, ХОБЛ [5,11].

В России распространенность БЭ неизвестна.

Экономическое бремя БЭ сопоставимо с таковым при ХОБЛ и увеличивается с повышением степени тяжести заболевания, увеличением числа госпитализаций, повышением потребности в интенсивной терапии и возникновением необходимости в назначении ингаляционных антимикробных препаратов (АМП).

Комментарий. Следует признать, что объективных данных по экономическому бремени БЭ не имеется ни в одной стране. Однако в последние годы опубликован целый ряд исследований, посвященных экономическим показателям лечения БЭ. Так, в исследовании R. Diel et al. проводилась оценка затрат на ведение больных с БЭ. Была проанализирована выборка из 4 859 013 человек и установлено, что в 2012 г. был выявлен 231 пациент с БЭ. Расходы в течение 3 лет на 1 пациента составили 18 634,57 евро. Расходы на госпитализацию составили 35% от общей доли расходов, средний койко-день - 4,9. Расходы на антибиотики в расчете на амбулаторного больного составили 413,81 евро. Смертность за 3 года наблюдения составила 26,4%, в группе БЭ с ХОБЛ - 35,9%, тогда как у больных с БЭ без ХОБЛ -14,6% [12].

В настоящее время регуляторными органами Европы и США не зарегистрировано ни одного препарата для лечения БЭ. Лечение проводится по аналогии с таковым при муковисцидозе, но данные исследований и клинический опыт свидетельствуют о том, что эффективность терапии различается и необходимы отдельные рекомендации по ведению пациентов с БЭ, не обусловленными муковисцидозом.

В некоторых странах Европы имеются национальные руководства, например, в Испании (SEPAR (Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery - Испанское общество пульмонологов и торакальных хирургов), 2008), в Великобритании (BTS (British Thoracic Society - Британское торакальное общество), 2019). Вопросы лечения обострений БЭ были рассмотрены в рекомендациях ERS и ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases -

Европейское общество специалистов по клинической микробиологии и инфекционным болезням) (2011). Однако до настоящего времени не существует международных рекомендаций по лечению БЭ у взрослых, и за последние несколько лет в Европе не было опубликовано национальных руководств.

Вопрос 1: Имеет ли стандартизированное обследование больного для установления причины БЭ преимущества перед нестандартизированным? Эксперты предлагают минимальный набор исследований для оценки этиологии у взрослых пациентов с вновь диагностированными БЭ (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств):

1) клинический анализ крови (лейкоцитарная формула);

2) уровень сывороточных иммуноглобулинов (общие иммуноглобулины класса О (^О), ^А и 1«М);

3) диагностика аллергического бронхолегоч-ного аспергиллеза (АБЛА).

Предполагается, что микробиологическое исследование мокроты проводится в целях мониторинга бактериальной инфекции. В отдельных случаях может быть рекомендован анализ на микобактерии, если в качестве этиологического агента подозреваются эти микроорганизмы. При специфических клинических проявлениях или в случае тяжелого и быстропрогрессирующего заболевания могут потребоваться дополнительные исследования.

Обоснование рекомендаций

Всем больным с БЭ целесообразно выполнять клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. Лимфопения или нейтропения могут указывать на первичный или вторичный иммунодефицит, тогда как лимфоцитоз может свидетельствовать о вторичном иммунодефиците, обусловленном злокачественным гематологическим заболеванием.

Сывороточные ^А, ^М, обычно исследуются и оцениваются вместе. Низкий уровень ^О при низком или нормальном уровне ^М и низком уровне ^А может указывать на нарушение продукции антител, что является устранимой причиной БЭ, а у 2-8% пациентов с БЭ имеет место общий вариабельный иммунодефицит. Важно отметить, что в таких случаях заместительная терапия иммуноглобулином может приводить к значительному улучшению краткосрочных и отдаленных результатов. Стоимость исследования

на сывороточные иммуноглобулины низкая, и оно является общедоступным.

Географическое распределение АБЛА считается вариабельным, но установление этого процесса вносит значительные изменения в проводимую терапию. Следовательно, при первичном обращении пациента с БЭ рекомендовано осуществлять скрининг на АБЛА: определение общего IgE, специфических IgG и IgE к Aspergillus или прик-тесты на Aspergillus.

В некоторых случаях может потребоваться ряд других исследований. У пациентов с рентгенологическими признаками нетуберкулезного микобактериоза или такими клиническими проявлениями, как снижение массы тела, кровохарканье, быстрое ухудшение состояния или неэффективность стандартной терапии, следует провести 3-кратный (в течение 3 дней подряд) микробиологический анализ мокроты или однократный посев жидкости, полученной при фибробронхоскопии (бронхоальвеоляр-ный лаваж), на микобактерии. Некоторые авторы рекомендуют измерять уровень антител к S. pneumoniae в ответ на введение 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (ППВ-23) в целях выявления лиц с дефицитом антител. Отсутствие адекватного иммунного ответа на ППВ-23 (4-кратное повышение титра антител через 4-6 нед) может указывать на нарушение ответа на углеводные антигены. Однако из-за большой изменчивости индивидуального ответа на введение ППВ-23 такое исследование должно проводиться только с участием специалиста.

Исследование на муковисцидоз с измерением уровня хлорида натрия в потовой жидкости, других биомаркеров транспорта ионов хлора и анализом на мутацию гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator -трансмембранный регулятор муковисцидоза) следует рассматривать у молодых людей или у пациентов со специфическими клиническими проявлениями муковисцидоза, такими как преимущественное расположение БЭ в верхних долях легких, наличие назальных полипов, хронический риносинусит, рецидивирующий панкреатит, мужское первичное бесплодие, мальабсорбция. Исследование на первичную цилиарную дискинезию посредством определения назального уровня оксида азота с использованием высокоскоростного видеоанализа, просвечивающей электронной микроскопии, иммунофлюоресценции и/или генетического тестирования следует рассматривать у пациентов с наличием нескольких признаков из числа следующих: постоянный продуктивный кашель

с детского возраста, аномалии расположения внутренних органов, врожденные пороки сердца, назальный полипоз и/или хронический ри-носинусит, хронические заболевания среднего уха с потерей слуха или без нее, респираторный дистресс-синдром или госпитализация в неона-тальное отделение интенсивной терапии в анамнезе. Более подробно диагностика первичной цилиарной дискинезии изложена в соответствующих рекомендациях ERS. При наличии эмфиземы в базальных отделах легких или бронхиальной обструкции с ранним началом рекомендуется обследование с целью исключения дефицита Œj-антитрипсина. Существует большое количество других причин БЭ, многие из которых можно установить по данным анамнеза, в ходе физикального обследования и по результатам КТ. Эксперты не рекомендуют проводить рутинное исследование на аутоантитела для скрининга заболеваний соединительной ткани, но при сборе анамнеза и осмотре больного следует активно выяснять наличие соответствующих симп томов.

Предлагаемый набор исследований обоснован тем фактом, что, несмотря на отсутствие убедительных доказательств, выбранные тесты могут внести значительные изменения в лечение БЭ, такие, например, как подключение заместительной терапии иммуноглобулинами, лечение глюкокортикостероидами или противогрибковыми препаратами. Эти методы лечения могут значительно улучшить состояние больного, тогда как нежелательные явления при добавлении рекомендуемых методов обследования минимальны. Кроме того, сами пациенты уделяют большое внимание выявлению причины БЭ.

Комментарий. На наш взгляд, этиологии БЭ и плану/алгоритму обследования пациентов с БЭ целесообразно уделить большее внимание. По данным ряда исследований, в 20-30% случаев постинфекционные БЭ развиваются после тяжелых респираторных инфекций детского возраста, примерно в 50% случаев причиной БЭ служит ХОБЛ, нередкой причиной БЭ в последние годы являются АБЛА и нетуберкулезные микобактериозы. В 35-57% случаев причина БЭ остается неизвестной [13].

По данным испанского регистра (SEPAR Spanish Historical Registry), включавшего 2047 пациентов, средний возраст пациентов с БЭ составил 64,9 года, среди них было 54,9% женщин. Этиология БЭ была выявлена в 75,8% случаев: постинфекционные БЭ - в 30%, муко-висцидоз - в 12,5%, иммунодефициты - в 9,4%, ХОБЛ - в 7,8%, бронхиальная астма (БА) - в

5,4%, цилиарная дискинезия - в 2,9% и системные заболевания соединительной ткани - в 1,4% [14]. Бронхоэктазы, ассоциированные с ХОБЛ и БА, характеризовались увеличением риска прогрессирования функциональных нарушений. Пациенты с постинфекционными БЭ, как правило, относились к старшим возрастным группам. Идиопатические БЭ чаще наблюдались у некурящих женщин с высоким индексом массы тела (в данном случае P. aeruginosa встречалась реже) [14].

В диагностическом плане важен следующий клинический подход [2]. Бронхоэктазы традиционно подразделяются на локальные, в основе которых, как правило, лежит обструкция долевого или сегментарного бронха, и диффузные, обычно "аккомпанирующие" другим заболеваниям/патологическим состояниям - синуситу, бронхообструктивному синдрому и др., с вовлечением в патологический процесс обоих легких.

К развитию локальных БЭ могут приводить различные процессы:

1) блокада просвета бронха аспирированным инородным телом или медленно растущей доброкачественной опухолью, бронхиолит;

2) компрессия бронха извне (типичным примером является синдром средней доли, когда на фоне переносимых гранулематозных инфекций - туберкулеза, пневмомикозов - происходит сдавление среднедолевого бронха "ожерельем" увеличенных лимфатических узлов);

3) смещение бронхов после лобэктомии (например, смещение нижней доли легкого в краниальном направлении после удаления верхней доли) [5, 6].

В большинстве случаев диффузные БЭ ассоциируются с системными заболеваниями/патологическими состояниями, основные из которых представлены в табл. 2.

Также следует упомянуть, что в 2014 г. европейские эксперты предложили индекс тяжести БЭ (bronchiectasis severity index), который позволяет выделить больных с наиболее высоким риском осложнений на основании возраста пациента, показателей вентиляционной способности легких, количества обострений, колонизации P. aeruginosa и др. Риск госпитализации и летальности оценивается как низкий, если пациент набирает 0-4 балла, умеренный -при 5-8 баллах и высокий - при 9 баллах и более [15]. На наш взгляд, этот метод нуждается в активной популяризации в нашей стране и внедрении его в рутинную практику ведения пациентов с БЭ [5].

Тактика обследования больного при подозрении на БЭ предполагает рентгенологическую ве-

Таблица 2. Перечень заболеваний/патологических состояний, ассоциированных с диффузными БЭ [6]

Бронхолегочные инфекции:

• инфекции детского возраста (коклюш, корь);

• бактериальные инфекции (S. aureus, Klebsiella spp.,

H. influenzae, Pseudomonas spp., Mycobacterium tuberculosis);

• вирусные инфекции (Adenovirus, Influenza virus, Human immunodeficiency virus);

• грибковые инфекции

Врожденные заболевания:

• первичная цилиарная дискинезия;

• дефицит aj-антитрипсина;

• муковисцидоз;

• трахеобронхомегалия (синдром Мунье-Куна);

• неполноценность хрящевой ткани (синдром Вильямса-Кэмпбелла);

• легочная секвестрация;

• синдром Марфана

Иммунодефицитные заболевания:

• первичные (гипогаммаглобулинемия);

• вторичные

Последствия ингаляции токсичных газов/веществ или аспирации:

• хлор, героин (передозировка), инородное тело

Диффузные заболевания соединительной ткани:

• ревматоидный артрит;

• системная красная волчанка;

• синдром Шегрена;

• рецидивирующий полихондрит

Прочие:

• хронический язвенный колит, болезнь Крона;

• синдром Янга (вторичная цилиарная дискинезия);

• синдром желтых ногтей

рификацию диагноза, установление возможных причин заболевания, поддающихся лечению, и оценку функции внешнего дыхания.

Лабораторная диагностика является частью комплексного обследования больного и включает в себя изучение клинической гемограммы, иммунологические исследования с определением уровней IgG, ^М и IgA, а также бактериоскопию и микробиологическое исследование мокроты с целью выделения известных видов бактерий, микобактерий, грибов (табл. 3).

Вопрос 2: Имеются ли преимущества 14-21-дневных курсов системных АМП перед более короткими курсами (<14 дней) при лечении обострений БЭ у взрослых? Эксперты полагают, что при обострении БЭ антибиотики следует назначать на 14 дней (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Обоснование рекомендаций

Пациентам с БЭ обычно назначают курсы антибиотиков длительностью 14 дней для купирования обострений. Эта рекомендация основана на общем мнении экспертов и результатах исследований, в которых были продемонстрированы хорошие клинические исходы при использовании данных режимов терапии. Однако доказательная база по такой длительности антибактериальной терапии (АБТ) недостаточная. В исследованиях не было получено прямых доказательств преимуществ различных режимов АБТ.

В то же время рядом авторов отмечено, что 15-дневный курс АБТ приводит к улучшению некоторых параметров: уменьшению суточного объема мокроты, снижению бактериальной нагрузки, уровня С-реактивного белка и других маркеров воспаления, увеличению толерантности к нагрузке в нагрузочном тесте и улучшению качества жизни, хотя улучшений вентиляционной способности легких не наблюдалось [16, 17].

Таким образом, при отсутствии прямых сравнительных данных по длительности АБТ эксперты полагают, что в рутинной практике ведения больных с БЭ следует продолжить назначение 14-дневных курсов антибиотиков, основанное на результатах предшествующих микробиологических исследований у данного пациента и степени тяжести обострения. Пациенты имеют различные взгляды на продолжительность АБТ обострений, причем одни больные предпочитают более длительные курсы, а другие желают

Таблица 3. Тактика обследования больного при БЭ (подозрении на них*) [6]

Методы исследования Исследование крови Лучевая диагностика Прочие исследования

Обязательные Клиническая гемограмма; IgG, IgA, IgM КТ высокого разрешения органов грудной клетки Спирометрия, тест с бронхолитиком; бактриологическое исследование мокроты

Факультативные Ревматоидный фактор; IgE, преципитирующие антитела к Aspergillus fumigatus

* Основаниями для проведения целенаправленного обследования являются хронический продуктивный кашель, ежедневная экспектора-ция слизисто-гнойной мокроты и персистирующие очагово-инфильтративные изменения в легких на рентгенограмме.

по возможности использовать более короткие курсы.

Рекомендации по реализации

В некоторых случаях могут потребоваться более короткие курсы АБТ. Эксперты полагают, что при легких обострениях, при возникновении обострения у пациента с легкой степенью тяжести болезни, при обострениях, ассоциированных с микроорганизмами, более чувствительными к действию антибиотиков (например, S. pneumoniae), а также в случае быстрой нормализации состояния на фоне проводимой АБТ возможно использование более коротких курсов терапии, но данных, подтверждающих эффективность более коротких курсов лечения, пока немного. При недостаточном улучшении на 14-й день лечения рекомендовано повторно оценить клиническое состояние и провести новое микробиологическое исследование. Бактериологический анализ мокроты, выполненный в начале обострения, позволит скорректировать терапию при неэффективности стартового режима. Экспертами рекомендуется проведение дальнейших исследований по оценке оптимальной длительности АБТ у больных с обострением БЭ.

Комментарий. На наш взгляд, данный раздел нуждается в значительном дополнении. Во-первых, диагностика обострений при БЭ с точки зрения практического врача представляет собой непростую задачу. Если при обострении хронического бронхита/ХОБЛ усиление одышки, увеличение объема и гнойности мокроты служат четкими критериями обострения заболевания, то у больных с БЭ отделение гнойной мокроты нередко является "повседневным" симптомом [2, 18]. Поэтому с целью констатации обострения у больных с БЭ предлагается учитывать существенно большее число симптомов и признаков (табл. 4).

Выбор стартовой АБТ (табл. 5) предполагает учет вероятного возбудителя обострения. Наиболее часто при обострении БЭ в микробиологических исследованиях обнаруживаются H. influenzae (29-42%), P. aeruginosa (13-31%) и Streptococcus pneumoniae (6-13%) [21, 22]. Следует отметить, что для синегнойной инфекции характерны более частые обострения, в том числе тяжелые, требующие госпитализации, значительный объем экспекторируемой мокроты и худшее качество жизни пациентов.

Таким образом, тактика АБТ у больных с обострением БЭ основывается на наличии или отсутствии факторов риска инфекции P. aeruginosa (см. табл. 5).

Вопрос 3: Имеет ли эрадикационная терапия преимущества при лечении больного с БЭ и новыми изолятами патогенных микроорганизмов по сравнению с другими вариантами лечения?

Эксперты полагают, что взрослым пациентам с БЭ при появлении инфекции P. aeruginosa следует проводить эрадикационную АБТ (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Эксперты полагают, что эрадикационная АБТ при появлении несинегнойной инфекции у взрослых лиц с БЭ не требуется (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Таблица 4. Симптомы и признаки обострения* БЭ [19] Увеличение объема экспекторируемой мокроты Усиление одышки Усиление кашля

Повышение температуры тела

Появление/усиление свистящего дыхания

Недомогание, повышенная утомляемость, снижение переносимости физических нагрузок

Ухудшение параметров вентиляционной функции легких

Рентгенологические свидетельства "свежих" изменений в легких

Изменения статоакустической картины в легких

* При наличии >4 симптомов/признаков можно говорить об обострении БЭ.

Таблица 5. Антибактериальная терапия при обострении БЭ

[20]

Факторы риска АМП

инфекции P. aeruginosa* для приема внутрь для парентерального введения

Отсутствуют • Амоксицил-лин/клавуланат • Моксифлоксацин • Левофлоксацин • Амоксицил-лин/клавуланат • Цефотаксим • Цефтриаксон • Моксифлоксацин • Левофлоксацин

Имеются • Ципрофлоксацин • Ципрофлоксацин/ле-вофлоксацин + • антисинегнойные ß-лактамы (цефтазидим, цефепим, карбапенемы, пиперациллин/тазо-бактам)или • аминогликозиды

* Недавняя госпитализация (в последние 90 дней); частые обострения заболевания (>4 в год); недавняя АБТ (в последние 90 дней); объем форсированного выдоха за 1-ю секунду <30% от должного; выделение культуры P. aeruginosa из мокроты/бронхиального секрета в прошлом.

_J_

Повторный микробиологический анализ мокроты для подтверждения персистенции P. aeruginosa

Рис. 2. Возможные и альтернативные варианты эрадикационной терапии, основанные на наиболее распространенных в клинической практике подходах. После каждого этапа рекомендуется повторять забор мокроты на P. aeruginosa и переходить к следующему этапу, если анализ остается положительным.

При БЭ режимы эрадикационной терапии могут быть различными, но существуют доказательства того, что режим, включающий использование небулизированных АМП, быстрее, чем применение внутривенных лекарственных форм, приводит к эрадикации P. aeruginosa и имеет ряд других клинических преимуществ [1].

Хроническая инфекция дыхательных путей у взрослых пациентов с БЭ встречается часто и, как правило, связана с большим числом обострений и снижением качества жизни. Определение хронической инфекции дыхательных путей при БЭ окончательно не сформулировано, однако в систематическом обзоре было указано, что наиболее частое определение хронической инфекции при БЭ включает >2 случаев выделения одного и того же микроорганизма с промежутком не менее 3 мес в течение года [1]. К сожалению, у пациентов с персистирующей несинегнойной инфекцией было получено мало доказательств благоприятного влияния эради-кационной терапии.

Убедительных доказательств, подтверждающих преимущества какого-либо режима по срав-

нению с другими, в настоящее время нет, поэтому в рекомендациях представлены некоторые часто используемые режимы (рис. 2).

Обоснование рекомендаций

Неблагоприятные клинические последствия, связанные с хронической инфекцией P. aeru-ginosa, по данным одного наблюдательного исследования, а также клинический опыт лечения пациентов с муковисцидозом свидетельствуют о том, что эрадикация P. aeruginosa может оказать положительное влияние на важные клинические последствия, включая частоту последующих обострений [1].

Доказательства, подтверждающие пользу эрадикационной АБТ в отношении других микроорганизмов, в настоящее время отсутствуют. Для микроорганизмов, не оказывающих негативного влияния на течение БЭ, соотношение риск-польза для эрадикационной терапии значительно меньше.

Рекомендации по реализации

В случае выявления культуры P. aeruginosa требуется регулярное мониторирование с ис-

пользованием микробиологических методов исследования, что повышает затраты на ведение больных. Эксперты полагают, что в данном случае даже при стабильном состоянии пациента исследования мокроты должны выполняться не реже 1 раза в год. Если дата инфицирования P. aeruginosa неизвестна, решение принимается, исходя из вероятной эффективности или неэффективности попытки эрадикации.

В рекомендациях не рассматривается попытка эрадикации хронической инфекции, вызванной P. aeruginosa, персистирующей в течение многих лет, поскольку ее успех маловероятен. Качество доказательств низкое, поэтому необходимы дальнейшие исследования по оценке потенциальных побочных эффектов эрадикаци-онных методов лечения, в частности развития резистентности или присоединения новой инфекции.

Комментарий. Данный раздел, по нашему мнению, представляет значительный интерес для практикующих врачей, так как в нашей стране методы эрадикационной терапии при БЭ используются крайне редко. В качестве возможного объяснения можно отметить, что микробиологические исследования надлежащего качества выполняются, как правило, только в случае госпитализации пациента по поводу обострения и дальнейшее мониториро-вание не проводится. Кроме того, стоимость ингаляционных препаратов (колистин, тоб-рамицин) представляется значительной для большей части пациентов с БЭ, и в целом ряде центров, проводящих лечение больных с БЭ, осуществляется назначение аминогликозидов (амикацин) через небулайзер. И, конечно, самое важное влияние оказывает тот факт, что в РФ до настоящего времени для ингаляционных АМП (тобрамицин, колистин) отсутствует официально зарегистрированное показание -БЭ. Как правило, в инструкции по применению этих препаратов фигурирует только муковис-цидоз.

Вопрос 4: Имеет ли преимущества длительная (>3 мес) противовоспалительная терапия по сравнению с ее отсутствием у взрослых пациентов с БЭ? Эксперты полагают, что взрослые больные с БЭ не нуждаются в лечении ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

Эксперты не рекомендуют назначать статины для лечения БЭ (сильная рекомендация, низкое качество доказательств).

Однако эксперты полагают, что диагноз БЭ не должен влиять на использование ИГКС у пациентов с сопутствующей БА или ХОБЛ (рекомендации по наиболее эффективным методам, косвенные доказательства).

В анализ по этому вопросу включались только исследования с применением противовоспалительных препаратов продолжительностью >3 мес. Экспертами проанализировано 6 систематических обзоров и 3 исследования, которые соответствовали критериям включения.

Обоснование рекомендаций

Крупных исследований по применению противовоспалительных препаратов при БЭ не обнаружено, а в доступных исследованиях был продемонстрирован минимальный клинический эффект или его отсутствие. Повышение частоты нежелательных явлений, особенно при лечении статинами, не позволяет рекомендовать такую терапию при БЭ.

Эксперты пришли к выводу, что ИГКС не играют существенной роли при ведении пациентов с БЭ. Однако ИГКС хорошо изучены и широко применяются у пациентов с БА и ХОБЛ, в связи с чем наличие диагноза БЭ не должно являться поводом для отмены этих препаратов при БА и ХОБЛ.

Рекомендации по реализации

Эксперты рекомендуют проведение дальнейших исследований по использованию ИГКС у пациентов с БЭ, ранее их не получавших. В то же время ИГКС уже широко применяются при БЭ. В отсутствие БА или ХОБЛ пациентов надо включать в исследования по отмене ИГКС для установления истинной пользы этой широко применяемой терапии.

Комментарий. В целом ряде фармакоэпиде-миологических исследований было показано, что ИГКС нередко применяются у пациентов с БЭ. Например, в Каталонии ИГКС используют 37,4% пациентов с БЭ. На наш взгляд, в случае БЭ - заболевания, ассоциированного с персисти-рующей бактериальной инфекцией, длительная терапия ИГКС вряд ли будет сопровождаться положительными эффектами, тогда как наличие нежелательных явлений такой терапии в виде более высокого риска развития пневмонии может значительно ухудшить прогноз. В данном контексте следует отметить, что современная стратегия базисной терапии ХОБЛ предполагает использование длительнодей-ствующих бронходилататоров, в то время как ИГКС рассматриваются только у отдельных категорий больных [10].

Вопрос 5: Имеет ли преимущества длительная (>3 мес) терапия АМП по сравнению с ее отсутствием у взрослых пациентов с БЭ?

Эксперты полагают, что длительная АБТ может назначаться взрослым больным с БЭ, переносящим >3 обострений в год (условная рекомендация, среднее качество доказательств).

Все последующие рекомендации относятся именно к пациентам с >3 обострений в год.

Эксперты полагают, что длительная терапия ингаляционными АМП может назначаться взрослым лицам с БЭ и хронической инфекцией, вызванной P. aeruginosa (условная рекомендация, среднее качество доказательств).

Эксперты полагают, что терапия макролидами (азитромицин, эритромицин) может назначаться взрослым пациентам с БЭ и хронической инфекцией P. aeruginosa, у которых применение ингаляционных АМП противопоказано, они плохо переносятся или недоступны (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

Эксперты также полагают, что длительное лечение макролидами (азитромицин, эритромицин) может назначаться взрослым больным с БЭ и хронической инфекцией, вызванной P. aeruginosa, у которых имеет место высокая частота обострений, несмотря на применение ингаляционных АМП (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

Также эксперты рекомендуют проводить длительную АБТ с использованием макролидов (ази-тромицин, эритромицин) у взрослых пациентов с БЭ, не инфицированных P. aeruginosa (условная рекомендация, среднее качество доказательств).

Также предложено проводить длительную АБТ пероральными препаратами (выбор конкретного антибиотика зависит от чувствительности микроорганизмов и переносимости лечения пациентом) у взрослых больных с БЭ без инфекции P. aeruginosa при наличии противопоказаний к применению макролидов (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

Эксперты полагают, что длительное лечение ингаляционными АМП может назначаться взрослым пациентам с БЭ, не инфицированным P. aeruginosa, у которых применение перораль-ных АМП противопоказано (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

В качестве доказательств эффективности длительной АБТ приводят уменьшение числа обострений, увеличение периода до первого обострения, снижение объема гнойной мокроты и уменьшение одышки у взрослых пациентов с БЭ. Однако применение АМП связано с большим числом нежелательных явлений и развитием бактериальной резистентности.

Обоснование рекомендаций

Итоговый баланс между положительными эффектами терапии (снижение числа обострений) и нежелательными явлениями свидетельствует о пользе длительной АБТ в ряде отдельных случаев (рис. 3). Имеющиеся в настоящее время данные, касающиеся пациентов, инфицированных P. aeruginosa, подтверждают пользу постоянного применения небулизированного колистина или гентамицина. Небулизированный азтреонам не рекомендуется применять из-за отсутствия эффективности в отношении улучшения качества

жизни после двух циклов терапии и высокой частоты нежелательных явлений. Из-за относительно небольшого числа участников, инфицированных P. aeruginosa, в исследованиях макролидов использование указанных АМП предлагается в качестве терапии второй линии у пациентов, инфицированных этим микроорганизмом. Однако у пациентов без признаков инфекции P. aeruginosa лечение макролидами предлагается в качестве терапии первой линии из-за наличия высококачественных доказательств в отношении сокращения числа обострений и хорошего профиля безопасности.

Важно, что, прежде чем рассмотреть вопрос о назначении длительной АБТ, необходимо оптимизировать общие аспекты лечения БЭ, такие как очищение дыхательных путей и устранение модифицированных причин. Определение характеристик патогенных микроорганизмов в мокроте (бактерий, микобактерий и грибов) до и после долгосрочной терапии АМП имеет важное значение для прямого выбора АМП, контроля за резистентностью и обнаружения микроорганизмов, появившихся в ходе лечения. Также необходим мониторинг токсичности препаратов, особенно макролидов и ингаляционных амино-гликозидов.

Рекомендации по реализации

Использование ингаляционных АМП связано с увеличением риска бронхоспазма на 10-32%, поэтому рекомендуется проведение контрольной спирометрии до и после применения тестовой дозы антибиотика. Предварительная ингаляция бронходилататора короткого действия может предотвратить развитие бронхоспазма и, следовательно, является целесообразной.

Перед началом длительной терапии макролидами эксперты рекомендуют исключить активный нетуберкулезный микобактериоз.

Исследования по эффективности затрат, связанных с длительным использованием АМП у взрослых пациентов с БЭ, не проводились, поэтому необходимы дальнейшие исследования для определения того, является ли циклическое или непрерывное лечение (возможно, с использованием комбинации препаратов) оптимальным с точки зрения сокращения частоты обострений, переносимости лечения и риска развития резистентности к антибиотикам.

Комментарий. В РФ опыт длительной АБТ у пациентов с БЭ, на наш взгляд, небольшой. Очевидно, что это связано с высокими расходами на ингаляционные АМП, отсутствием зарегистрированного показания для их применения при БЭ, не обусловленных муковисцидозом. В от-

ношении макролидов ситуация также связана с отсутствием зарегистрированных показаний, к тому же в последние годы в ряде регионов России отмечается крайне высокий уровень резистентности ключевых патогенов инфекций нижних дыхательных путей (S. pneumoniae) к макролидам, что также свидетельствует о необходимости взвешенного их назначения больным с БЭ. Важно, что назначение длительной АБТ следует рассматривать только после реализации целого ряда программ, включающих му-коактивную терапию и другие методы лечения.

Вопрос 6: Насколько эффективна длительная (>3 мес) мукоактивная терапия при лечении взрослых больных с БЭ по сравнению с ее отсутствием?

Эксперты рекомендуют длительное лечение мукоактивными препаратами (>3 мес) у взрослых пациентов с БЭ, которые испытывают трудности с откашливанием мокроты и имеют низкое качество жизни в связи с этим, а также в тех случаях, когда стандартные методы очищения дыхательных путей не позволяют контролировать симптомы (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).

Эксперты не рекомендуют применение реком-бинантной человеческой ДНКазы у взрослых пациентов с БЭ (сильная рекомендация, среднее качество доказательств).

Обоснование рекомендаций

Вспомогательные средства для очищения дыхательных путей, такие как муколитики и гиперосмолярные средства, изменяют вязкость мокроты и/или усиливают мукоцилиарный клиренс. Однако ни один из мукоактивных препаратов не способствовал снижению числа обострений, а при использовании рекомбинантной человеческой ДНКазы частота обострений была даже выше в сравнении с плацебо [19]. У пациентов с >2 обострениями за прошлый год применение маннитола привело к увеличению сроков до первого обострения [23]. В исследовании с использованием 7% гипертонического раствора (ГР) хлорида натрия наблюдалось уменьшение потребления ресурсов здравоохранения [24]. В исследованиях отмечено, что ГР хорошо переносился и количество пациентов с нежелательными явлениями было сходным с таковым в контрольных группах.

Легочная функция в исследованиях с применением маннитола или 6% ГР не изменялась. Однако на фоне терапии 7% ГР через 3 мес отмечено достоверное улучшение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированной

жизненной емкости легких [24]. У пациентов, получавших рекомбинантную человеческую ДНКазу, напротив, отмечалось снижение ОФВГ

В настоящее время доказательств эффективности пероральных муколитических препаратов, таких как карбоцистеин, при лечении БЭ недостаточно.

Таким образом, несмотря на значительную гетерогенность исследований (используемый препарат, дизайн исследования и длительность лечения), опубликованные данные свидетельствуют о небольшом увеличении сроков до первого обострения на фоне длительной терапии ингаляционными мукоактивными препаратами при слегка повышенной, но приемлемой частоте нежелательных явлений. Достигнутое улучшение качества жизни свидетельствует о том, что у ряда пациентов эти препараты могут приносить значимую пользу, но у многих больных они неэффективны.

Имеющиеся данные исследований и результаты опросов пациентов с БЭ свидетельствуют о том, что пациенты придают промежуточное значение этому методу лечения и признают трудности его применения. Мукоактивная терапия занимает много времени, а небулайзеры сложно использовать вне дома.

Рекомендации по реализации

Показания и метод лечения должны быть адаптированы к каждому конкретному пациенту в соответствии с исходным профилем симптомов (частота и степень тяжести обострений, качество жизни, гиперреактивность бронхов и вязкость мокроты), функцией легких и предпочтениями больного. Эксперты полагают, что до начала терапии следует выполнять тест на переносимость и лечение может включать предварительное использование р-агонистов.

В будущем необходимо проведение более крупных исследований для изучения оптимальных методов лечения, доз, длительности терапии и комбинации лекарственных средств.

Комментарий. Ключевую роль в лечении больных с БЭ играет улучшение эвакуации мокроты с помощью физических методов (мануальные техники, постуральный дренаж и др.) и медикаментозных средств, в частности 7% ГР натрия хлорида, который вызывает улучшение реологических свойств и эвакуации бронхиального секрета за счет нескольких механизмов, в том числе регидратации слизи вследствие усиления осмоса воды под действием ионов, содержащихся в растворе [5, 25]. Эти эффекты также способствуют снижению вязкости бронхиального секрета. Эффективность ГР установлена в нескольких исследованиях у больных муковисци-

дозом, у которых ингаляции препарата способствовали улучшению качества жизни и снижению частоты обострений. Однако ингаляции ГР могут вызывать кашель и бронхообструкцию, для профилактики которой рекомендуют перед началом ингаляции применять ингаляционный бронходилататор.

Для улучшения переносимости ГР предложено использовать гиалуроновую кислоту, которая усиливает гидратирующий эффект препарата, предупреждает бронхоконстрикцию, стимулирует движения ресничек и уменьшает неприятный вкус ГР [26]. В рандомизированном клиническом исследовании у 24 пациентов с БЭ, не связанными с муковисцидозом, сопоставляли эффективность однократного постураль-ного дренажа, который проводили отдельно или в сочетании с введением тербуталина, тербу-талина и физиологического раствора (0,9%) или тербуталина и ГР (7%) при помощи небулайзе-ра [27]. Применение ГР в дополнение к физиотерапии по сравнению с физиологическим раствором приводило к достоверному увеличению объема отделяемой мокроты, уменьшению ее вязкости и облегчало отделение мокроты. Эти благоприятные изменения ассоциировались с более выраженным увеличением ОФВ1 у пациентов, получавших ГР. Те же авторы опубликовали результаты длительного рандомизированного перекрестного исследования, в котором сравнивали эффективность введения изотонического физиологического раствора и ГР при помощи небулайзера у 32 больных с БЭ (16 мужчин; средний возраст 56,6 года) [24]. Длительность ежедневного применения каждого препарата (по 4 мл/сут) составляла 3 мес, а длительность отмывочной фазы - 4 нед. Применение ГР по сравнению с изотоническим физиологическим раствором способствовало увеличению ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких, улучшению качества жизни, а также снижению частоты использования АМП и обращений за неотложной помощью. Кроме того, при применении ГР было отмечено уменьшение вязкости мокроты и улучшение ее отделения.

Сходные результаты были получены еще в одном исследовании, включавшем 28 больных с БЭ, у которых сравнивали эффективность 7% ГР, 7% ГР + гиалуроновая кислота (Гианеб) и 0,9% раствора натрия хлорида [28]. В этом исследовании 7% ГР увеличивал массу отделяемой мокроты в сравнении с физиологическим раствором. Включение гиалуроновой кислоты в состав препарата (Гианеб) обусловило улучшение его переносимости. По мнению экспертов БТБ, применение небулизированного ГР целесо-

образно для увеличения количества отделяемой мокроты, облегчения ее отделения и уменьшения вязкости [29]. До и через 5 мин после первой ингаляции ГР рекомендуется измерить ОФВ1 и пиковую объемную скорость выдоха, чтобы исключить возможную бронхоконстрикцию. Пациентам с гиперреактивностью бронхов перед введением ГР следует выполнить ингаляцию бронходилататора.

С целью улучшения мукоцилиарного клиренса у пациентов с БЭ, не связанными с муковисци-дозом, могут также использоваться муколити-ки, хотя их польза в связи с отсутствием соответствующих исследований остается спорной [24, 30].

Вопрос 7: Насколько эффективна длительная (>3 мес) бронхолитическая терапия при лечении взрослых больных с БЭ по сравнению с ее отсутствием?

Эксперты полагают, что длительнодействую-щие бронходилататоры не следует назначать взрослым пациентам с БЭ в рутинном порядке (рекомендация слабой силы, очень низкое качество доказательств).

Эксперты полагают, что длительнодействую-щие бронходилататоры могут применяться в индивидуальном порядке при выраженной одышке (рекомендация слабой силы, очень низкое качество доказательств).

Эксперты предлагают использовать бронхо-дилататоры перед физиотерапией, ингаляцией мукоактивных препаратов, а также перед ингаляцией антибиотиков, чтобы повысить переносимость и оптимизировать распределение препаратов в пораженных участках легких (качественная клиническая практика, косвенные доказательства).

Эксперты полагают, что диагноз БЭ не должен влиять на использование длительнодейству-ющих бронходилататоров у пациентов с сопутствующей БА или ХОБЛ (качественная клиническая практика, косвенные доказательства).

Если пациенту назначено несколько ингаляционных препаратов, эксперты предлагают использовать последовательность их применения, представленную на рис. 4.

Обоснование рекомендаций

Эксперты предлагают назначать бронходила-таторы пациентам с выраженной одышкой благодаря простоте их использования, доступности на уровне первичной медицинской помощи, относительно низкой стоимости и положительному соотношению пользы и нежелательных явлений. Рекомендуется индивидуальный подбор

ингаляционного устройства и обучение пациента технике ингаляции.

Если лечение бронходилататорами не приводит к уменьшению симптомов, его следует прекратить. Доказательства, подтверждающие пользу рутинного использования бронходилата-торов в лечении пациентов с БЭ без одышки, отсутствуют. В соответствии с доказательствами, полученными в исследованиях, и мнением пациентов предполагается, что это лечение необременительное и несет низкий риск.

Рекомендации по реализации

Данные препараты легко применять, и они подходят для большинства пациентов. Необходимы дальнейшие исследования по оценке эффективности использования бронходилататоров при БЭ в различных клинических ситуациях.

Комментарий. У пациентов с БЭ с одышкой, обратимой или частично обратимой бронхиальной обструкцией возможно применение длитель-нодействующих агонистов в2-адренорецепторов или антихолинергических средств. Их применение также востребовано у пациентов с сопутствующей патологией - БА и ХОБЛ. Также целесообразно использовать бронходилататоры перед ингаляцией мукоактивных средств и/или АМП.

Вопрос 8: Являются ли хирургические методы более эффективными, чем стандартные (нехирургические) методы лечения БЭ, у взрослых?

Эксперты не рекомендуют проведение хирургического лечения у взрослых пациентов с БЭ, за исключением больных с локализованным поражением и высокой частотой обострений, несмотря на оптимизацию всех аспектов ведения (рекомендация слабой силы, очень низкое качество доказательств).

Обоснование рекомендаций

В целом хирургические вмешательства, вероятно, эффективны только у тщательно отобран-

Виды физического воздействия на грудную клетку

PEP Осцилляторное PEP

Аутогенный дренаж Полный медленный выдох при открытом

надгортаннике и в положении лежа на боку

Активные дыхательные упражнения Кашель Хаффинг

Масочное PEP и T-PEP

Флаттер Акапелла ВЧОГК

Рис. 5. Схема вариантов физического воздействия на грудную клетку, основанная на клиническом опыте авторов рекомендаций. ВЧОГК - высокочастотная осцилляция грудной клетки, PEP - положительное давление на выдохе, T-PEP - временное PEP.

ных пациентов при благоприятном соотношении риска и пользы. Пациенты могут выбрать хирургическое лечение только при отсутствии эффективных медикаментозных альтернатив.

Рекомендации по реализации

При принятии решения о хирургическом лечении целесообразно сотрудничество опытного хирурга и пульмонолога. Следует обратить внимание на предоперационный нутритивный статус больного и легочную реабилитацию. Необходимы дополнительные исследования по оценке эффективности хирургических вмешательств.

Вопрос 9: Является ли лечебная физкультура (бронхиальный клиренс и/или легочная реабилитация) более эффективной, чем отсутствие такого лечения, у взрослых больных с БЭ? Эксперты полагают, что методикам бронхиального клиренса больных с продуктивным кашлем должен обучать подготовленный врач-реабилитолог, частота занятий - 1-2 раза еже-

дневно (слабая рекомендация, низкое качество доказательств).

Эксперты полагают, что взрослые пациенты с БЭ со сниженной переносимостью физических нагрузок должны вовлекаться в программы легочной реабилитации и регулярно проводить физические тренировки. Все мероприятия должны быть направлены на уменьшение симптомов, улучшение способности переносить физическую нагрузку и характеристик болезни (сильная рекомендация, высокое качество доказательств). Виды лечебной физкультуры представлены на рис. 5.

Обоснование рекомендации

Доказательства эффективности методов очистки дыхательных путей недостаточные, так как исследования были небольшими и плохо сопоставимыми из-за методологических проблем. Доказательства эффективности легочной реабилитации более сильные и свидетельствуют об улучшении способности переносить физическую нагрузку, уменьшении выраженности кашля,

улучшении качества жизни и, вероятно, сокращении числа обострений. Положительные эффекты легочной реабилитации достигаются через

Таблица 6. Резюме клинических проблем и рекомендаций [1]

6-8 нед и сохраняются в течение 3-6 мес. Данные методы не вызывают побочных эффектов, и больные с БЭ высоко оценивают такое лечение.

Номер вопроса Формулировка Рекомендации

1 Имеет ли стандартизированное обследование больного для установления причины БЭ преимущества перед нестандартизированным? Эксперты предлагают минимальный набор исследований для оценки у взрослых пациентов с вновь диагностированными БЭ их этиологии (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств): 1) клинический анализ крови (лейкоцитарная формула); 2) уровень сывороточных иммуноглобулинов (общие IgG, IgA и IgM); 3) диагностика АБЛА Предполагается, что микробиологическое исследование мокроты проводится в целях мониторинга бактериальной инфекции. В отдельных случаях может быть рекомендовано обследование, направленное на исключение специфического процесса и микобактериоза. При специфических клинических проявлениях или в случае тяжелого и быстропрогрессирующего заболевания могут потребоваться дополнительные исследования

2 Имеются ли преимущества 14-21-дневных курсов системных АМП перед более короткими курсами (<14 дней) при лечении обострений БЭ у взрослых? Эксперты полагают, что при обострении БЭ антибиотики следует назначать на 14 дней (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств) Возможно, что в некоторых случаях (например, в зависимости от тяжести обострений, ответа на лечение и пр.) могут назначаться более короткие или более продолжительные курсы АМП

3 Имеет ли эрадикационная терапия преимущества при лечении больного с БЭ и новыми изолятами патогенных микроорганизмов по сравнению с другими вариантами лечения? Эксперты полагают, что взрослым больным с БЭ при появлении инфекции P. aeruginosa следует проводить эрадикационную АБТ

4 Имеет ли преимущества длительная

5 Имеет ли преимущества длительная

Таблица 6. Окончание

Номер вопроса Формулировка Рекомендации

6 Насколько эффективна длительная

7 Насколько эффективна длительная

8 Являются ли хирургические методы более эффективными, чем стандартные

9 Является ли лечебная физкультура

Комментарий. В рекомендациях не отводится места такому методу, как фибробронхоскопия. На наш взгляд, этот метод должен применяться у госпитализированных больных с БЭ как с диагностической, так и санационной целью [31]. При выраженной обструкции бронхов густым и вязким бронхиальным секретом на уровне субсегментарных бронхов и дистальнее проводится проточная санация через катетер фибробронхоскопа, напоминающая лечебный бронхиальный лаваж. Качественная санация бронхиального дерева выполняется с введением промывной жидкости в количестве от 100 до 1500 мл с ее тщательной аспирацией из просвета бронхов, включая субсегментарные [2]. Перед удалением фибробронхоскопа эндобронхиально вводятсяАМП (например, тобрамицин).

Рекомендации по реализации

Требуется проведение крупных контролируемых исследований с клиническими конечными показателями (обострения, выраженность кашля, качество жизни), крупных контролируемых исследований, включающих обучение физиотерапевтическим методам лечения + мукоактив-ные препараты, например ГР натрия хлорида; исследований роли легочной реабилитации при обострениях и приверженности этим методам лечения в течение более длительного периода (>12 мес).

Комментарий. К сожалению, профессиональные методики по лекарственной физкультуре недостаточно развиты в нашей стране и доступны только в крупных пульмонологических центрах. Все больные с БЭ должны быть обучены простым, но действенным методам кине-зитерапии. Кинезитерапия (от лат. Ыпевю -

"движение") включает в себя различные методы дыхательной гимнастики, общую лечебную физкультуру, проведение ингаляционной терапии. Наиболее простыми и эффективными методами кинезитерапии являются [25]:

• дренажные положения тела;

• упражнение "сантиметр";

• дыхательная гимнастика, в том числе с сопротивлением выдоху;

• флаттер-терапия;

• клопф-массаж;

• хаффинг.

Среди аппаратных методов воздействия на мукоцилиарный клиренс следует выделить высокочастотную перкуссионную вентиляцию легких и методику высокочастотных колебаний грудной стенки. Метод высокочастотной перкуссионной вентиляции легких основан на подаче пациенту маленьких объемов воздуха

("перкуссия") с высокой регулируемой частотой (60-400 циклов/мин) и управляемым уровнем давления через специальный открытый дыхательный контур. "Перкуссии" могут подаваться через маску, загубник, интубационную трубку и трахеостому. Еще одним методом является методика высокочастотных колебаний (осцилляции) грудной стенки, которые через грудную клетку передаются на дыхательные пути и проходящий по ним поток газа. Высокочастотные колебания создаются при помощи надувного жилета, который плотно облегает грудную клетку и соединен с воздушным компрессором.

Резюме

Резюме клинических проблем и рекомендаций представлено в табл. 6. Лечение БЭ направлено на сокращение числа обострений и уменьшение симптомов болезни, улучшение качества жизни и снижение риска будущих осложнений, таких как снижение легочной функции легких и развитие тяжелых обострений. При выборе лечения должны учитываться потенциальные положительные эффекты, нагрузка на больного и риск нежелательных явлений. При принятии любых решений наряду с числом обострений, качеством жизни, степенью тяжести заболевания важно учитывать интересы и предпочтения пациентов.

Цель клинических рекомендаций - улучшение качества медицинской помощи пациентам и обеспечение безопасного, клинически и экономически эффективного лечения. Однако большинство рекомендаций в данном руководстве являются условными и основаны на доказательствах низкого качества, поэтому в том числе они призваны инициировать дальнейшие исследования по оптимальному лечению пациентов с БЭ [1, 32]. Проблема БЭ - быстро развивающаяся область пульмонологии, и по мере получения новых данных потребуется пересмотр рекомендаций через несколько лет.

Комментарий. Очевидно, что публикация цитируемых рекомендаций [1] является важнейшей вехой в формировании рационального подхода к фармакотерапии больных с БЭ и служит основой для создания национальных рекомендаций по ведению данной категории пациентов.

Список литературы

1. Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ, Aliberti S, Marshall SE, Loebinger MR, Murris M, Cantón R, Torres A, Di-makou K, De Soyza A, Hill AT, Haworth CS, Vendrell M, Ringshausen FC, Subotic D, Wilson R, Vilaró J, Stallberg B, Welte T, Rohde G, Blasi F, Elborn S, Almagro M, Timothy A, Ruddy T, Tonia T, Rigau D, Chalmers JD. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchi-

ectasis. The European Respiratory Journal 2017 Sep;50(3). pii: 1700629.

2. Синопальников А.И., Шойхет Я.Н. Бронхоэктазы: взгляд на проблему терапевта и хирурга. Терапевтический архив 2009;81(3):75-81.

3. Reid LM. Reduction in bronchial subdivision in bronchiecta-sis. Thorax 1950 Sep;5(3):233-47.

4. Цигельник А.Я. Бронхоэктатическая болезнь. Л.: Медицина; 1968. 444 с.

5. Зайцев А.А., Моисеев С.В. Бронхоэктазы, не обусловленные муковисцидозом: эпидемиология, диагностика и лечение. Клиническая фармакология и терапия 2017;26(5):19-24.

6. Barker AF. Bronchiectasis. The New England Journal of Medicine 2002 May;346(18):1383-93.

7. Weycker D, Edelsberg J, Oster G, Tino J. Prevalence and economic burden of bronchiectasis. Clinical Pulmonary Medicine 2005 Jul;12(4):205-9.

8. Patel IS, Vlahos I, Wilkinson TM, Lloyd-Owen SJ, Donaldson GC, Wilks M, Reznek RH, Wedzicha JA. Bronchiectasis, exacerbation indices and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2004 Aug;70(4):400-7.

9. Chalmers JD. New insights into the epidemiology of bronchiectasis. Chest 2018 Dec;154(6):1272-3.

10. Monteagudo M, Rodríguez-Blanco T, Barrecheguren M, Si-monet P, Miravitlles M. Prevalence and incidence of bronchi-ectasis in Catalonia, Spain: a population-based study. Respiratory Medicine 2016 Dec;121:26-31.

11. O'Brien C, Guest PJ, Hill SL, Stockley RA. Physiological and radiological characterization of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax 2000 Aug;55(8):635-42.

12. Diel R, Chalmers JD, Rabe KF, Nienhaus A, Loddenkemper R, Ringshausen FC. Economic burden of bronchiectasis in Germany. The European Respiratory Journal 2019 Feb 28;53(2). pii: 1802033.

13. Chalmers J, Aliberti S, Blasi F. Management of bronchi-ectasis in adults. The European Respiratory Journal 2015 May;45(5):1446-62.

14. Olveira C, Padilla A, Martínez-García MÁ, de la Rosa D, Girón RM, Vendrell M, Máiz L, Borderías L, Polverino E, Martínez-Moragón E, Rajas O, Casas F, Cordovilla R, de Gracia J. Etiology of bronchiectasis in a cohort of 2047 patients. An analysis of the Spanish historical bronchiectasis registry. Archivos de Bronconeumologia 2017 Jul;53(7):366-74.

15. Chalmers JD, Goeminne P, Aliberti S, McDonnell MJ, Lonni S, Davidson J, Poppelwell L, Salih W, Pesci A, Dupont LJ, Far-don TC, De Soyza A, Hill AT. The bronchiectasis severity index. An international derivation and validation study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2014 Mar;189(5):576-85.

16. Chalmers J, Smith M, McHugh B, Doherty C, Govan JR, Hill AT. Short- and long-term antibiotic treatment reduces airway and systemic inflammation in non-cystic fibrosis bron-chiectasis. American Journal of Respiratory and Critical and Care Medicine 2012 Oct;186(7):657-65.

17. Murray M, Turnbull K, MacQuarrie S, Hill AT. Assessing response to treatment of exacerbations of bronchiec-tasis in adults. The European Respiratory Journal 2009 Feb;33(2):312-8.

18. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Современный взгляд на фармакотерапию обострений хронической обструктивной болезни легких. Лечащий врач 2009;10:45-9.

19. O'Donnel AE, Barker AF, Ilowite JS, Fick RB. Treatment of idiopathic bronchiectasis with aerosolized recombinant human DNase I. rhDNase Study Group. Chest 1998 May;113(5):1329-34.

20. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Huchon G, Ieven M, Ortqvist A, Schaberg T, Torres A, van der Heijden G, Verheij TJ; European Respiratory Society; European Society of Clinical Microbio-

logy and Infectious Diseases. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. The European Respiratory Journal 2005 Dec;26(6):1138-80.

21. Pasteur MC, Helliwell SM, Houghton SJ, Webb SC, Fower-aker JE, Coulden RA, Flower CD, Bilton D, Keogan MT. An investigation into causative factors in patients with bronchi-ectasis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2000 Oct;162(4 Pt 1):1277-84.

22. Angrill J, Agusti C, de Celis R, Rañó A, Gonzalez J, Solé T, Xaubet A, Rodriguez-Roisin R, Torres A. Bacterial colonization in patients with bronchiectasis: microbiological pattern and risk factors. Thorax 2002 Jan;57(1):15-9.

23. Bilton D, Tino G, Barker AF, Chambers DC, De Soyza A, Dupont LJ, O'Dochartaigh C, van Haren EH, Vidal LO, Welte T, Fox HG, Wu J, Charlton B; B-305 Study Investigators. Inhaled mannitol for non-cystic fibrosis bronchiectasis: a randomised, controlled trial. Thorax 2014 Dec;69(12):1073-9.

24. Kellett F, Robert NM. Nebulised 7% hypertonic saline improves lung function and quality of life in bronchiectasis. Respiratory Medicine 2011 Dec;105(12):1831-5.

25. Зайцев А.А., Оковитый С.В. Кашель: дифференциальный диагноз и рациональная фармакотерапия. Терапевтический архив 2014;86(12):85-91.

26. Furnari M, Termini L, Traverso G, Barrale S, Bonaccorso MR, Damiani G, Piparo CL, Collura M. Nebulized hypertonic saline containing hyaluronic acid improves tolerability in patients

with cystic fibrosis and lung disease compared with nebulized hypertonic saline alone: a prospective, randomized, double-blind, controlled study. Therapeutic Advances in Respiratory Disease 2012 Dec;6(6):315-22.

27. Kellett F, Redfern J, Niven R. Evaluation of nebulised hypertonic saline (7%) as an adjunct to physiotherapy in patients with stable bronchiectasis. Respiratory Medicine 2005 Jan;99(1):27-31.

28. Alcaraz V, Herrero B, Vilaro J, Rosales-Mayor E, Torres A, Polverino E. Effect of hypertonic saline on sputum clearance in patients with bronchiectasis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017;195:A4285.

29. Pasteur M, Bilton D, Hill A; British Thoracic Society Bron-chiectasis non-CF Guideline Group. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax 2010 Jul;65(Suppl 1):i1-58.

30. Wilkinson M, Sugumar K, Milan S, Hart A, Crockett A, Cross-ingham I. Mucolytics for bronchiectasis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 May;(5):CD001289.

31. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Медленно разрешаю-щаяся/неразрешающаяся внебольничная пневмония. Русский медицинский журнал 2009;17(5):361-7.

32. Contarini M, Finch S, Chalmers J. Bronchiectasis: a case-based approach to investigation and management. European Respiratory Review 2018 Jul;27(149). pii: 180016.

Management of Adult Patients with Bronchiectasis

A.A. Zaitsev and A.I. Sinopalnikov

The article is based on the guidelines of the European Respiratory Society dedicated to the treatment of adult patients with bronchiectasis without cystic fibrosis. The authors provide comments taking into account the features of patients with bronchiectasis in the Russian Federation.

Key words: bronchiectasis, treatment, respiratory tract infection, chronic bronchitis, antibacterial therapy, muco-active therapy.