Способ выбора тактики ведения пациентов с резистентными к консервативному лечению пролактин-секретирующими аденомами гипофиза на основе анализа индивидуальных особенностей фармакодинамики каберголина
METHOD FOR SELECTING TACTICS OF ADMINISTRATION OF PATIENTS WITH PROLACTIN-SECRETING PITUITARY ADENOMA RESISTANT TO CONSERVATIVE TREATMENT BASED ON ANALYSIS OF INDIVIDUAL SPECIFICITIES OF CABERGOLINE PHARMACODYNAMICS

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и предназначено для определения целесообразной тактики ведения пациентов с резистентными пролактин-секретирующими опухолями гипофиза.
Синдром гиперпролактинемии - это симптомокомплекс, развивающийся на фоне стойкого повышения уровня пролактина, наиболее характерным проявлением которого являются нарушения функции репродуктивной системы. До 25-40% всех случаев женского бесплодия обусловлены гиперпродукцией пролактина. Частота гиперпролактинемии у мужчин, страдающих бесплодием, достигает 30%.
Распространенность синдрома гиперпролактинемии в нашей стране по расчетным данным варьирует от 214 тысяч до 2 миллионов человек. Одной из причин избыточной секреции пролактина является наличие лактотрофной опухоли гипофиза (пролактиномы), на долю которой приходится около 40% всех новообразований гипоталамо-гипофизарной области.
Патогенетическое лечение гиперпролактинемии заключается в применении агонистов дофамина. Согласно международным клиническим рекомендациям по ведению пациентов с пролактиномами среди агонистов дофамина каберголин признан препаратом выбора ввиду наибольшей эффективности в отношении нормализации уровня пролактина и уменьшения размеров опухоли. Несмотря на успех консервативного лечения, примерно у 10% пациентов с пролактиномами не удается добиться нормализации уровня пролактина в сыворотке крови или не отмечается уменьшения размеров опухоли гипофиза, что свидетельствует о резистентности опухоли к лечению.
О резистентности к терапии агонистами дофамина судят как о невозможности достичь нормального уровня пролактина или уменьшения аденомы на 50% от исходного размера. Однако в клинической практике встречаются пациенты, для которых затруднительно однозначно определить наличие резистентности. Уменьшение размеров опухоли более чем в 2 раза может сочетаться с сохраняющимся повышением уровня пролактина, и, наоборот, нормализация пролактина не всегда сопровождается достаточным уменьшением опухоли. Существуют понятия полной и частичной резистентности к агонистам дофамина. Полная резистентность проявляется отсутствием какого-либо значимого эффекта от назначения агонистов ДА. С другой стороны, на фоне лечения уровень пролактина может значительно снижаться, но не достичь референсных значений. В таких случаях предоставляется возможность говорить о частичной нечувствительности к агонистам ДА.
Отсутствие адекватного терапевтического ответа даже в случае применения максимально переносимых доз лекарственного препарата влечет за собой, с одной стороны, усугубление патологических эффектов, развивающихся на фоне избытка пролактина, - бесплодие, ожирение, остеопороз, с другой - возникновение новых клинических проявлений заболевания ввиду непосредственного компрессионного действия опухолевой ткани на соседние структуры головного мозга - поражение зрительного нерва вплоть до полной потери зрения, несахарный диабет, гипопитуитаризм, сдавление кавернозных синусов и др. Ведение таких пациентов является сложной задачей для врача-эндокринолога в связи неоднозначной эффективностью альтернативных методов лечения резистентных пролактином.
В рамках проводимого в отделении нейроэндокринологии и остеопатии ФГБУ Эндокринологический научный центр исследования пациентов с пролактиномами, резистентных к лечению агонистами ДА, разработан способ выбора тактики ведения пациентов с резистентными к консервативному лечению пролактин-секретирующими аденомами гипофиза на основе анализа индивидуальных особенностей фармакодинамики каберголина.
Согласно литературным источникам, не существует четких предикторов эффективности применения агонистов дофамина и алгоритма оценки вероятности развития частичной или полной резистентности пролактиномы к лечению. Уровень пролактина, размеры аденомы, степень инвазии опухоли, длительность заболевания служат лишь относительными факторами для суждения о возможности нечувствительности к агонистам дофамина. Так, несмотря на высокую эффективность лечения каберголином большинства микропролактином (аденом размером менее 10 мм), у ряда пациентов на фоне максимальных доз препарата не наблюдается адекватного снижения уровня пролактина и редукции опухоли, в то время как у пациентов с гигантскими опухолями с высокой степенью инвазии в короткие сроки удается достичь нормопролактинеми и практически полного исчезновения опухолевой ткани.
Таким образом, до настоящего времени единственно возможным способом определения адекватности проводимого лечения является динамическое проведение лабораторного контроля уровня пролактина (1 раз в 3-4 недели в течение 3-6 месяцев) с решения вопроса о целесообразности консервативного лечения. В этой связи временной интервал оценки эффективности лечения в случае резистентных пациентов способствует усугублению заболевания.
В ФГБУ Эндокринологический научный центр разработана методика прогнозирования адекватности применения максимальных доз каберголина у пациентов с резистентными и частично-резистентными пролактиномами гипофиза.
Способ выбора тактики ведения пациентов с резистентными к консервативному лечению пролактин-секретирующими аденомами гипофиза на основе анализа индивидуальных особенностей фармакодинамики каберголина, отличающийся тем, что с помощью метода обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии с детектированием на квадрупольном тандемном масс-спектрометре с ионизацией в электроспрее в режиме сканирования положительных ионов после приема препарата в дозе 0,5 мг определяют концентрацию каберголина в плазме крови пациента; при нарастании концентрации препарата после приема в течение 240 минут выявляют необходимость продолжения консервативной терапии с использованием каберголина; а при отсутствии динамики роста концентрации каберголина в крови применяют альтернативные методы лечения.
max
Абсолютная биодоступность каберголина в настоящее время неизвестна - значительная часть принятой дозы подвергается эффекту «первого прохождения» через печень, что обуславливает индивидуальные особенности фармакодинамики препарата у каждого конкретного пациента. По данным исследований, C варьирует от 30 до 70 пг/мл при однократном приеме в дозе 0,5-1,5 мг. Предлагаемый способ на основании лабораторного анализа индивидуальных фармакодинамических особенностей метаболизма каберголина позволяет выработать наиболее рациональную тактику ведения пациентов с нечувствительными или недостаточно чувствительными к лечению агонистами дофамина опухолями в максимально сжатые сроки, что особенно важно в случаях пациентов с неврологическими нарушениями.
Группа
Целевой группой пациентов являются мужчины и женщины с пролактин-секретирующими аденомами гипофиза, получающие терапию каберголином в дозе выше средней терапевтической, но меньше максимально допустимой (2,5-4 мг в неделю), в течение не менее 3 месяцев без нормализации уровня пролактина или уменьшения размеров аденомы.
Протокол фармакодинамической пробы
Через 7 дней после последнего планового приема препарата пациент принимает 0,5 мг каберголина внутрь. Определение концентрации препарата в крови осуществляется исходно и через 30, 120 и 240 мин после приема препарата, то есть в течение времени, за которое достигается максимальная концентрация каберголина в плазме.
Лабораторный метод
Впервые используется метод обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (далее ВЭЖХ) для определения данного вещества в плазме крови пациентов. Получена стандартизированная система, в состав которой входит каберголин химической очистки более 99% (Sigma Chemical, USA), ацетат аммония химической очистки более 97% (Fisher Scientific, UK), ацетонитрил, метанол и вода (Merck, Germany). Используется хроматограф РЕ Flexar FX-20 UHPLC (PerkinElmer, USA), на колонке размером 100×2,1 мм, заполненной обращенно-фазовым сорбентом «ВЕН С18» с размером частиц 1,7 мкм (Waters, USA). Детектирование проводится на квадрупольном тандемном масс-спектрометре АВ Sciex 5500 (АВ Sciex, USA) с ионизацией в электроспрее в режиме сканирования положительных ионов. Концентрация каберголина в плазме определяется с помощью построения калибровочной кривой (0-500 пг/мл).
Интерпретация данных
Если в течение 240 мин после приема 0,5 мг каберголина наблюдается нарастание концентрации препарата - целесообразно продолжение консервативной терапии при условии повышения дозы. В случае отсутствия динамики роста концентрации, свидетельствующей о неадекватном всасывании препарата в пищеварительном тракте, высока вероятность неэффективности дальнейшей консервативной терапии даже при повышении дозы препарата, что является показанием к применению альтернативных методов лечения, в частности оперативного.
Клинические примеры
Пример №1
Пациентка Т. в 18 лет обратилась с жалобами на отсутствие менструаций, с гиперпролактинемией 2572 мЕд/л (90-540) на фоне приема 2,5 мг каберголина и микроаденомой гипофиза по данным МРТ головного мозга. При проведении фармакодинамической пробы с 0,5 мг каберголина отмечен незначительный рост уровня каберголина крови с 4 до 21 пг/мл к 120 мин с последующим снижением к 240 мин (фиг. 1). Полученные данные свидетельствуют о недостаточной биодоступности каберголина у данной пациентки и высокой вероятности неэффективности дальнейшей консервативной терапии. Было рекомендовано оперативное лечение, от проведения которого пациентка отказалась.
Согласно общепринятым рекомендациям в течение 6 месяцев доза каберголина была увеличена до максимально разрешенной - 4,5 мг в неделю. При контрольном обследовании уровень пролактина сохранялся повышенным (пролактин - 1744 мЕд/л, биоактивный пролактин - 1408 мЕд/л), менструальный цикл не восстановился. Учитывая резистентность к лечению агонистами дофамина, с согласия пациентки было выполнено эндоскопическое трансназальное транссфеноидальное удаление эндоселлярной пролактиномы гипофиза. В послеоперационном периоде наблюдалась нормализация уровня пролактина, восстановление менструального цикла через 3 месяца, возникновение спонтанной беременности через 6 месяцев после оперативного лечения. Период гестации протекал без осложнений, беременность завершилась рождением здорового ребенка.
Выводы: в клиническом случае результаты фармакологической пробы продемонстрировали неэффективность пролонгирования консервативного ведения и назначения максимальных доз препарата.
Пример №2
Пациент К., 54 года, диагноз пролактин-секретирующая макроаденома гипофиза с инфраселлярным ростом (31×22×18 мм), без хиазмального синдрома, обратился с жалобами на прибавку в весе, повышение артериального давления, эректильную дисфункцию. По данным гормонального анализа крови, ПРЛ - 32950 мЕд/л (60-510), из которого ПРЛ биоактивный - 24270 мЕд/л. В течение 6 месяцев пациент получал каберголин с постепенным повышением дозы до 3,0 мг (6 таблеток) в неделю. На этом фоне по данным МРТ головного мозга: картина аденомы гипофиза с супра-, инфраселлярным ростом (30×20×18 мм) положительная динамика в виде уменьшения размеров аденомы; при обследовании окулистом - признаков компрессии хиазмы не отмечалось. Уровень ПРЛ снизился до 2743 мЕд/л, однако нормализации достичь не удалось. По данным гормонального анализа крови выявлено снижение тестостерона до 1,6 нмоль/л (11-33,5), ФСГ 0,7 Ед/л (1,6-9,7), ЛГ 1,0 Ед/л (2,5-11), что коррелировало с клинической картиной эректильной дисфункции. При проведении фармакодинамической пробы с 0,5 мг каберголина наблюдалось нарастание концентрации препарата в крови на протяжении всего времени пробы (240 мин) с 50 до 149 пг/мл (фиг. 2). Таким образом, учитывая хорошую биодоступность препарата, данному пациенту целесообразно дальнейшее увеличение дозы каберголина. Пациенту было рекомендовано продолжить консервативную терапию агонистами дофамина с дальнейшим повышением дозы препарата до 4 мг (8 таб.) в неделю.
В ходе динамического обследования через 4 месяца лечения после коррекции дозы препарата отмечена нормализация уровня пролактина, по данным МРТ головного мозга через год - положительная динамика в виде уменьшения размера опухоли с 31×22×18 мм до 16×18×16 мм. Кроме того, на фоне терапии пациент отметил восстановление эректильной функции, по данным гормонального анализа гонадотропные гормоны (ЛГ, ФСГ) и тестостерон находились в пределах референсных значений.
Таким образом, предложенная методика определяет персонифицированный подход к ведению и лечению пациентов с частично резистентными пролактин - секретирующими аденомами гипофиза, позволяет в кратчайшие сроки выделить пациентов-кандидатов для выполнения оперативного лечения, минуя классический период выжидательной тактики с подбором оптимальной дозировки препарата под контролем уровня пролактина в крови и динамического выполнения магнитно-резонансного исследования области турецкого седла. Учет индивидуальных особенностей метаболизма каберголина позволяет избежать развития осложнений ввиду неэффективности терапия, сократить денежные и трудозатраты на дополнительное обследование в выжидательный период при общепринятой методике ведения данной группы пациентов.
Кроме того, методика определения концентрации каберголина в плазме крови методом ВЭЖХ позволяет произвести анализ фармакодинамики препарата у пациентов с различной эффективностью консервативной терапии и тем самым создать базу для изучения возможных причин резистентности пациентов с гиперпролактинемией к лечению каберголином.
Фиг.1 Динамика изменения концентрации каберголина в крови пациентки Т.
Фиг. 2 Динамика изменения концентрации каберголина в крови пациента K.
Список литературы
1. Вакс В.В. Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение. Consilium Medicum 2001; 3(11).
2. Дзеранова Л.К., Марова Е.И., Сергеева Н.И. Медикаментозное лечение пролактином. В кн.: Актуальные проблемы нейроэндокринологии. М., 2003; 167-172.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии. М.: Триада 2004; 197-199.
4. Иловайская И.А. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: клинические рекомендации Международного эндокринологического общества и взгляд российских экспертов. Фарматека: Акуш. и гинекол., 2012; 1: 2-7.
5. Auriemma R.S., Granieri L., Galdiero M., Simeoli С, Perone Y., Vitale P., Pivonello C, Negri M., Mannarino Т., Giordano C, Gasperi M., Colao A., Pivonello R. Effect of Cabergoline on Metabolism in Prolactinomas. Neuroendocrinology. 2013 [Epub ahead of print].
6. Brue Т., Pellegrini I., Prion A. et al. Prolactinomas and resistance to dopamine agonists. Horm Res 1992; 38: 84-89.
7. Ciresi A., Amato M.C., Guamotta V., Lo Castro F., Giordano C. Higher doses of cabergoline further improve metabolic parameters in patients with prolactinoma regardless of the degree of reduction in prolactin levels. Clin Endocrinol (Oxf) 2013.
8. Colao A., Di Samo A., Landi M.L. et al. Macroprolactinoma Shrinkage during Cabergoline Treatment Is Greater in Naive Patients Than in Patients Pretreated with Other Dopamine Agonists: A Prospective Study in 110 Patients. JCE&M 2000; 85: 2247-2252.
9. Dekkers, O.M., Lagro, J., Burman, P., et al. Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists: systematic review, meta-analysis. J Clin Endocr Metab. - 2010; 95:43.
10. Hamilton D.K., Vance M.L., Boulos P.T., Laws E.R. Surgical outcomes in hyporesponsive prolactinomas: analysis of patients with resistance or intolerance to dopamine agonists. Pituitary 2005; 8: 53-60.
11. Maiter D., Primeau V. 2012 update in the treatment of prolactinomas. Ann Endocrinol 2012; 73: 2: 90-98.
12. Melmed S., Casanueva F.F., Hoffman A.R., Kleiberg D.L., Montori V.M., Schlechte J.A., Wass J.A. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metabol 2011; 96: 273-288.
13. Molitch M.E. Dopamine resistance of prolactinomas. Pituitary 2003; 6: 19-27.
14. Molitch M.E. Pharmacologic resistance in prolactinoma patients. Pituitary 2005; 8: 43-52.
15. Molitch M. E. Prolactinomas and pregnancy. Best Pract Res. Clin Endocrinol Metabol 2011; 25: 6: 885-896.
16. Olafsdottir A., Schlechte J. Management of resistant prolactinomas. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006; 2: 552-561.
17. Ono, M., Miki, N., Amano, K., et al. Individualized high-dose cabergoline therapy for hyperprolactinemic infertility in women with micro-and macroprolactinomas. J Clin Endocrinol Metab. - 2010; 95: 2672.
18. Rabinovich I.,  R., Garcia M., Ollero  D. Clinical guidelines for diagnosis and treatment of prolactinoma and hyperprolactinemia. Endocrinol Nutr 2013; 60: 6: 308-319.
19. Verhelst J., Abs R., Maiter D. Cabergoline in the Treatment of Hyperprolactinemia: A Study in 455 Patients. JCE&M 1999; 84: 2518-2522.