ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЕМА, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКСАН
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMISSION CONTAINING TAXAN

Область техники
[1] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального приема, содержащей таксан в качестве противоопухолевого средства. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей таксан, для перорального приема, содержащей олеоилглицериновый комплекс и в некоторых случаях эфир полиоксила глицерина жирной кислоты.
Уровень техники
[2] Известно, что таксаны, являющиеся противоопухолевыми средствами, демонстрирующими антипролиферативное действие за счет воздействия на структуру микротрубочек в клеточной цитоскелетной системе (Huizing М.Т. et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404), характеризуются превосходной цитотоксичностью против различных видов опухоли, такой как рак яичников, рак груди, рак пищевода, меланома, лейкемия. Парентеральные лекарственные формы, такие как паклитаксел и доцетаксел, доступны на рынке под торговой маркой Taxol™ и Taxotere™ соответственно. Поскольку известно, что таксан очень плохо растворяется в воде, доступные в настоящее время рецептуры, содержащие паклитаксел, например, Taxol™, выполнены в форме эмульсионного предконцентрата, который растворяют перед использованием инъекции. Однако чтобы преодолеть недостатки, относящиеся к соблюдению режима лечения, связанные с использованием формы для инъекции, стабильности рецептуры, безопасности для организма и т.д., выполняются исследования рецептур, пригодных для перорального приема.
[3] В то же время сообщалось, что при приеме таксана перорально, например, паклитаксела, отмечена очень низкая биодоступность из-за действия эффлюксного насоса, направленного наружу (Walle et al, Drug Metabo. Disp. 26(4): 343-346 (1998)). Также сообщалось, что пероральный прием паклитаксела характеризуется очень низкой усвояемостью (менее 1%) (Eiseman et al, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (sept. 1992), Suffhess (ed.) et al, Taxol™ Science and Applications, CRC Press (1995)). В попытке улучшить эту низкую степень пероральной биодоступности в патентной публикации Кореи №10-2004-0009015 раскрыта солюбилизированная таксан-содержащая композиция для перорального приема, в рецептуре которого использован среднецепочечный триглицерид, такой как триацетин, моноглицерид, такой как моноолеин, и поверхностно-активное вещество, такое как Tween. Эта композиция представляет собой солюбилизированную таксан-содержащую композицию для перорального приема, биодоступность которой увеличена благодаря улучшенным мукоадгезивным свойствам в кишечном тракте за счет моноглицерида, такого как моноолеин. Также в патентной публикации Кореи №10-2007-0058776 раскрыт улучшенный способ для приготовления солюбилизированной таксан-содержащей композиции для перорального приема, при этом способ содержит растворение паклитаксела со среднецепочечным триглицеридом, моноглицеридом и поверхностно-активным веществом в органическом растворителе.
[4] Твердые рецептуры, такие как мягкие капсулы, обладают преимуществами в части удобства использования по сравнению с формой липидного раствора. С учетом режима лечения необходимо использовать мягкие капсулы соответствующего размера. Поэтому для приготовления мягкой капсулы, содержащей терапевтически эффективное количество таксана, требуется приготовление липидного раствора с высокой концентрацией таксана. Однако при высокой концентрации таксана (например, 4 весовых % или более) в соответствии с традиционными способами приготовления рецептуры (например, патентная публикация Кореи №10-2004-0009015 и 10-2007-0058776), таксан выпадает в осадок из липидного раствора, что приводит к невозможности получения полностью солюбилизированного липидного раствора, что, в свою очередь, приводит к проблеме сниженной биодоступности.
Раскрытие
Техническая задача
[5] Традиционные солюбилизированные паклитаксел-содержащие композиции для перорального приема, например, композиции, приготовленные в соответствии с патентными публикациями Кореи №10-2004-0009015 и 10-2007-0058776, хранятся охлажденными в полутвердой форме, которая преобразуется в форму раствора перед использованием и затем вводится пациенту перорально. Однако композиция, которая хранится в полутвердой форме в охлажденных условиях, не преобразуется в раствор при комнатной температуре, и все еще остается в полутвердой форме, даже после продолжительной выдержки. Поэтому при преобразовании в форму раствора, пригодную для перорального приема, возникает проблема, состоящая в необходимости дополнительной обработки с использованием нагрева.
[6] Авторы настоящего изобретения выполнили ряд исследований, чтобы преодолеть этот недостаток. Авторам настоящего изобретения удалось обнаружить, что при осуществлении технологических процессов с использованием определенного олеоилглицеринового комплекса вместо моноглицерида полученные рецептуры присутствуют в форме раствора при комнатной температуре и, таким образом, могут быть введены перорально без дополнительной обработки, такой как нагрев. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, созданные с использованием олеоилглицеринового комплекса, эффективны для увеличения степени всасывания in vivo в организме по сравнению с традиционными композициями, полученными с использованием моноглицерида, такого как моноолеин.
[7] Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что при осуществлении технологических процессов с дополнительным добавлением эфира полиоксила глицерила жирной кислоты может быть получен прозрачный раствор с высокой концентрацией таксана, позволяющий использовать его в форме мягкой капсулы, без образования осадка. Кроме того, обнаружено, что эти мягкие капсулы характеризуются быстрым всасыванием с самого начала и демонстрирует значительно увеличенную in vivo скорость всасывания.
[8] Поэтому цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить таксан-содержащую фармацевтическую композицию для перорального приема, созданную с использованием олеоилглицеринового комплекса и, в некоторых случаях, эфира полиоксила глицерила жирной кислоты.
[9] Кроме того, другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема.
Техническое решение
[10] В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая (а) таксан, (b) среднецепочечный триглицерид, (с) олеоилглицериновый комплекс, содержащий 30-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и (d) поверхностно-активное вещество.
[11] В одном из вариантов осуществления изобретения олеоилглицериновый комплекс содержит 32-52 весовых % моноолеоилглицерина, 30-50 весовых % диолеоилглицерина и 5-20 весовых % триолеоилглицерина. В другом варианте осуществления изобретения олеоилглицериновый комплекс содержит 55-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-35 весовых % диолеоилглицерина и 2-10 весовых % триолеоилглицерина. В еще одном варианте изобретения осуществления фармацевтическая композиция для перорального приема может дополнительно содержать эфир полиоксила глицерила жирной кислоты в сочетании с высокой концентрацией таксана.
[12] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, включающий (i) растворение таксана и среднецепочечного триглицерида в органическом растворителе и (ii) удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i), с последующим смешиванием с олеоилглицериновым комплексом, содержащим 30-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и с поверхностно-активным веществом.
[13] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, содержащий (i’) растворение таксана, среднецепочечного триглицерида, олеоилглицеринового комплекса, содержащего 30-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, а также поверхностно-активного вещества в органическом растворителе, и (ii’) удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i’).
[14] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, содержащий (i") растворение таксана и эфира полиоксила глицерила жирной кислоты в органическом растворителе, и (ii") удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i"), с последующим смешиванием со среднецепочечным триглицеридом, с олеоилглицериновым комплексом, содержащим 30-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, а также с поверхностно-активным веществом для получения следующего раствора, и (iii"), в некоторых случаях, заполнения мягкой капсулы тем раствором, который был получен на этапе (ii").
[15] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, содержащий (i”’) растворение в органическом растворителе таксана, среднецепочечного триглицерида, олеоилглицеринового комплекса, содержащего 30-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, а также поверхностно-активного вещества и эфира полиоксила глицерила жирной кислоты, (ii'”) удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i”’), и (iii'"), в некоторых случаях, заполнения мягкой капсулы тем раствором, который был получен на этапе (ii'”).
Технический результат изобретения
[16] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что солюбилизированная таксан-содержащая композиция для перорального приема значительно отличается по своей форме и/или внешнему виду в зависимости от типа и/или свойств используемого липида. В частности, авторам настоящего изобретения удалось обнаружить, что при осуществлении технологических процессов с использованием определенного олеоилглицеринового комплекса полученные рецептуры находятся в форме раствора при комнатной температуре и, таким образом, могут быть введены перорально без дополнительной обработки, такой как нагрев. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, созданные с использованием этого олеоилглицеринового комплекса, эффективны для увеличения in vivo степени всасывания в организм по сравнению с традиционными композициями, полученными с использованием моноглицерида, такого как моноолеин. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что при осуществлении технологических процессов с добавлением эфира полиоксила глицерила жирной кислоты может быть получен прозрачный раствор с высокой концентрацией таксана, позволяющий использовать его в форме мягкой капсулы, без образования осадка. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что эти мягкие капсулы характеризуются быстрым всасыванием с самого начала и демонстрирует значительно увеличенную in vivo скорость всасывания. Таким образом, фармацевтическая композиция для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением может устранить недостатки, присущие традиционным рецептурам, при использовании которых требуется дополнительная обработка в форме солюбилизации перед использованием; и эффективно повышает in vivo скорость всасывания.
Описание чертежей
[17] Фиг. 1 представляет собой изображения паклитаксел-содержащих фармацевтических композиций для перорального приема, приготовленных в соответствии с примером 1, примером 2 и сравнительным примером 1, после хранения при температуре 4 градуса С в течение 8 ч с последующей выдержкой при температуре 25 градусов С в течение 72 ч.
[18] Фиг. 2 представляет собой изображения паклитаксел-содержащих фармацевтических композиций для перорального приема, приготовленных в соответствии с примером 1, примером 2 и сравнительным примером 1, после хранения при температуре 4 градуса С в течение 8 ч, таяния рецептуры при температуре 50 градусов С с последующей выдержкой при температуре 15 градусов С в течение 1 ч.
[19] Фиг. 3 представляет собой изображение доцетаксел-содержащего липидного раствора, приготовленного в соответствии с примером 27 и сравнительным примером 2. А: доцетаксел-содержащий липидный раствор, приготовленный в соответствии с примером 27, В: доцетаксел-содержащий липидный раствор, приготовленный в соответствии со сравнительным примером 2.
[20] Фиг. 4 представляет собой изображение паклитаксел-содержащего липидного раствора, приготовленного в соответствии с примером 48 и сравнительным примером 3. А: паклитаксел-содержащий липидный раствор, приготовленный в соответствии с примером 48, В: паклитаксел-содержащий липидный раствор, приготовленный в соответствии со сравнительным примером 3.
Лучший вариант осуществления изобретения
[21] В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая (а) таксан, (b) среднецепочечный триглицерид, (с) олеоилглицериновый комплекс, содержащий 30-65 весовых % моноолеоилглицерина, 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и (d) поверхностно-активное вещество.
[22] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что солюбилизированная таксан-содержащая композиция для перорального приема значительно отличается по своей форме и/или внешнему виду в зависимости от типов и/или свойств используемого липида. В частности, авторам настоящего изобретения удалось обнаружить, что при осуществлении технологических процессов с использованием определенного олеоилглицеринового комплекса полученные рецептуры находятся в форме раствора при комнатной температуре и, таким образом, могут быть введены перорально без дополнительной обработки, такой как нагрев. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, созданные с использованием олеоилглицеринового комплекса, эффективны для увеличения in vivo скорости всасывания в организм по сравнению с традиционными композициями, полученными с использованием моноглицерида, такого как моноолеин.
[23] В данном случае термин «олеоилглицериновый комплекс» относится к смеси, полученной частичным глицеролизом растительных масел, в основном, содержащих триглицериды олеиновой кислоты, или эстерификацией глицерина олеиновой кислотой. Соответствующее содержание моноолеоилглицерина, диолеоилглицерина и триолеоилглицерина в этой смеси может варьироваться в соответствии с частичным глицеролизом и/или эстерификацией. Олеоилглицериновый комплекс с определенным отношением содержаний использован в настоящем изобретении. То есть в настоящем изобретении использован олеоилглицериновый комплекс с содержанием моноолеоилглицерина 30-65 весовых %, содержанием диолеоилглицерина 15-50 весовых % и содержанием триолеоилглицерина 2-20 весовых %. В одном из вариантов осуществления изобретения олеоилглицериновый комплекс содержит 32-52 весовых % моноолеоилглицерина; 30-50 весовых % диолеоилглицерина; и 5-20 весовых % триолеоилглицерина. В другом варианте осуществления изобретения олеоилглицериновый комплекс содержит 55-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-35 весовых % диолеоилглицерина и 2-10 весовых % триолеоилглицерина. Кроме того, может быть использован олеоилглицериновый комплекс, доступный на рынке, с вышеуказанным отношением содержаний, например, PECEOL™ (Gattefosse) или CAPMULTM (Abitec).
[24] В фармацевтической композиции для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением таксан включает в себя один или более из компонентов, выбранных из группы, содержащей паклитаксел, доцетаксел, 7-эпипаклитаксел, t-ацетилпаклитаксел, 10-дезацетилпаклитаксел, 10-дезацетил-7-эпипаклитаксел, 7-ксилозилпаклитаксел, 10-дезацетил-7-глутарилпаклитаксел, 7-N,N-диметилглицилпаклитаксел, 7-L-аланилпаклитаксел и т.д. Например, таксаном может быть паклитаксел и/или доцетаксел.
2
20
[25] Сред нецепочечный триглицерид означает вещество, в котором три молекулы насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты С-С и одна молекула глицерина связаны эфирной связью. Например, сред нецепочечный триглицерид может представлять собой триацетин, трипропионин, трибутирин, тривалерин, трикапроин, трикаприлин (например, Captex™ 8000 и т.д.), трикаприн, тригептаноин, тринонаноин, триундеканоин, трилаурин, тритридеканоин, тримиристин, трипентадеканоин, трипальмитин, глицерил тригептадеканоат, триолеин и т.д.
[26] Поверхностно-активным веществом может быть блок-сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена (например, Poloxamer™), эфир сорбитана (например, Span™), полиоксиэтилен сорбитан (например, Tween™), полиоксиэтиленовый эфир (например, Brij™) и т.д.
[27] В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать 0,5-1,5 весовых % таксана, 20-35 весовых % среднецепочечного триглицерида, 45-60 весовых % олеоилглицеринового комплекса и 15-25 весовых % поверхностно-активного вещества. Предпочтительно, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать 0,8-1,2 весовых % таксана, 25-30 весовых % среднецепочечного триглицерида, 50-55 весовых % олеоилглицеринового комплекса и 15-20 весовых % поверхностно-активного вещества.
[28] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что при осуществлении технологических процессов с добавлением эфира полиоксила глицерила жирной кислоты может быть получен прозрачный раствор с высокой концентрацией таксана, позволяющий использовать его в форме мягкой капсулы, без образования осадка. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что эти мягкие капсулы характеризуются быстрым всасыванием с самого начала и демонстрирует значительно увеличенную in vivo скорость всасывания.
[29] Таким образом, фармацевтическая композиция для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать эфир полиоксила глицерила жирной кислоты. Эфир полиоксила глицерила жирной кислоты может быть одним или более компонентом из группы компонентов, содержащей каприлокапроил полиоксилглицерид, лауроил полиоксилглицерид и стеароил полиоксилглицерид. Предпочтительно, эфир полиоксила глицерила жирной кислоты может быть одним или более компонентом из компонентов группы, содержащей каприлокапроил полиоксил-32 глицерид (например, LABRASOL™ и т.д.), лауроил полиоксил-32 глицерид (например, Gelucire™ 44/14 и т.д.) и стеароил полиоксил-32 глицерид (например, Gelucire™ 50/13 и т.д.). В одном из примеров осуществления изобретения фармацевтическая композиция для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением может содержать 4-40 весовых % таксана, 10-30 весовых % среднецепочечного триглицерида, 30-70 весовых % олеоилглицеринового комплекса, 5-30 весовых % поверхностно-активного вещества и 10-30 весовых % эфира полиоксила глицерила жирной кислоты. В другом примере осуществления фармацевтическая композиция для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением может содержать 4-25 весовых % таксана, 10-20 весовых % среднецепочечного триглицерида, 40-60 весовых % олеоилглицеринового комплекса, 10-25 весовых % поверхностно-активного вещества и 10-20 весовых % эфира полиоксила глицерила жирной кислоты. Фармацевтическая композиция для перорального приема предпочтительно осуществлена в форме наполнителя мягкой капсулы.
[30] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, включающий (i) растворение таксана и среднецепочечного триглицерида в органическом растворителе и (ii) удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i), с последующим смешиванием с олеоилглицериновым комплексом, содержащим 30-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и с поверхностно-активным веществом.
[31] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, включающий (i’) растворение таксана, среднецепочечного триглицерида, олеоилглицеринового комплекса, содержащего 30-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и поверхностно-активного вещества в органическом растворителе, и (ii’) удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i’).
[32] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, включающий (i") растворение таксана и эфира полиоксила глицерила жирной кислоты в органическом растворителе, и (ii") удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i"), с последующим смешиванием со среднецепочечным триглицеридом, олеоилглицериновым комплексом, содержащим 30-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-50 весовых % диолеоилглицерина; и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, и с поверхностно-активным веществом для получения следующего раствора, и (iii"), в некоторых случаях, использование раствора, полученного на этапе (ii"), для заполнения мягкой капсулы.
[33] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, включающий (i'") растворение в органическом растворителе таксана, среднецепочечного триглицерида, олеоилглицеринового комплекса, содержащего 30-65 весовых % моноолеоилглицерина; 15-50 весовых % диолеоилглицерина и 2-20 весовых % триолеоилглицерина, поверхностно-активного вещества и эфира полиоксила глицерила жирной кислоты, (ii"') удаление органического растворителя из раствора, полученного на этапе (i'"), и (iii'”), в некоторых случаях, использование раствора, полученного на этапе (ii'"), для заполнения мягкой капсулы.
[34] В способах, предложенных в соответствии с настоящим изобретением, олеоилглицериновый комплекс, таксан, среднецепочечный триглицерид, поверхностно-активное вещество и эфир полиоксила глицерила жирной кислоты раскрыты выше.
1
5
1
5
[35] В способах, предложенных в соответствии с настоящим изобретением, органический растворитель может быть одним растворителем или более из растворителей, выбранных из группы растворителей, содержащей галогенированное алкильное соединение, спирт и кетон. Галогенированное алкильное соединение может быть одним или более из соединенный, выбранных из группы соединений, содержащей галогенированные алкильные соединения С-С, предпочтительно метиленхлорид или хлороформ, в более предпочтительном варианте - метиленхлорид. Спирт может быть одним или более из спиртов, выбранных из группы спиртов, содержащей низшие спирты С-С, предпочтительно метанол, этанол или изопропиловый спирт, в более предпочтительном варианте - этанол. Кетоном может быть ацетон.
[36] Органический растворитель может быть использован в количестве, способном растворить таксан и среднецепочечный триглицерид, предпочтительно в количестве в 0,4-20 раз от объема среднецепочечного триглицерида, предпочтительно - в объеме, равном объему среднецепочечного триглицерида, но не ограничивается этим. Указанные количества органического растворителя, которые позволяют в достаточной степени растворить таксан, такой как паклитаксел и доцетаксел, могут уменьшить количество отходов, образуемых от использования чрезмерных количеств растворителя и ненужных усилий, направленных на удаление органического растворителя. В способах, предложенных в соответствии с настоящим изобретением, этап удаления органического растворителя может быть осуществлен в соответствии с традиционными методами сушки, например, сушка в условиях пониженного давления при температуре от 15 до 50 градусов С, предпочтительно - при комнатной температуре. Посредством осуществления этапа растворения с вышеописанным использованием органического растворителя и этапа удаления органического растворителя стало возможным равномерное смешивание соответствующих компонентов в получаемой композиции.
[37] Настоящее изобретение будет более подробно раскрыто со ссылкой на следующие примеры и экспериментальные примеры. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены только для наглядности и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
[38] Пример 1
[39] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 1. Паклитаксел (0,174 г) и трикаприлин (4,75 г) были растворены в метиленхлориде (2,18 мл). Полученный раствор был высушен в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. К полученной смеси добавили PECEOL™ (Gattefosse) (9,42 г) и Tween™ 80 (3,225 г). Полученную смесь размешали при температуре около 40 градусов С, чтобы получить фармацевтическую композицию в форме прозрачного вязкого раствора.
[41]
[42] Пример 2
[43] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием безводного этанола (3,49 мл) вместо метиленхлорида.
[44]
[45] Пример 3
[46] Паклитаксел (0,174 г), трикаприлин (4,75 г), PECEOL™ (9,42 г) и Tween™ 80 (3,225 г) были растворены в метиленхлориде (2,18 мл). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. Полученную смесь размешали при температуре ок. 40 градусов С, чтобы получить фармацевтическую композицию в форме прозрачного вязкого раствора.
[47]
[48] Пример 4
[49] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 3, с использованием безводного этанола (3,49 мл) вместо метиленхлорида.
[50]
[51] Пример 5
[52] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием доцетаксела (0,174 г) вместо паклитаксела.
[53]
[54] Пример 6
[55] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 5, с использованием безводного этанола (3,49 мл) вместо метиленхлорида.
[56]
[57] Пример 7
[58] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 3, с использованием доцетаксела (0,174 г) вместо паклитаксела.
[59]
[60] Пример 8
[61] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 7, с использованием безводного этанола (3,49 мл) вместо метиленхлорида.
[62]
[63] Пример 9
[64] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием Capmul™ GMO-50 EP/NF (Abitec) (9,42 г) вместо PECEOL™.
[65]
[66] Пример 10
[67] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 9, с использованием безводного этанола (3,49 мл) вместо метиленхлорида.
[68]
[69] Пример 11
[70] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием триацетина (Sigma) вместо трикаприлина.
[71]
[72] Пример 12
[73] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трипропионина (Sigma) вместо трикаприлина.
[74]
[75] Пример 13
[76] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трибутирина (Sigma) вместо трикаприлина.
[77]
[78] Пример 14
[79] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием тривалерина (Sigma) вместо трикаприлина.
[80]
[81] Пример 15
[82] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трикапроина (Sigma) вместо трикаприлина.
[83]
[84] Пример 16
[85] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием тригептаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[86]
[87] Пример 17
[88] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием тринонаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[89]
[90] Пример 18
[91] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трикаприна (Sigma) вместо трикаприлина.
[92]
[93] Пример 19
[94] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием триундеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[95]
[96] Пример 20
[97] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трилаурина (Sigma) вместо трикаприлина.
[98]
[99] Пример 21
[100] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием тритридеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[101]
[102] Пример 22
[103] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием тримиристина (Sigma) вместо трикаприлина.
[104]
[105] Пример 23
[106] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трипентадеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[107]
[108] Пример 24
[109] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием трипальмитина (Sigma) вместо трикаприлина.
[110]
[111] Пример 25
[112] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием глицерил тригептадеканоата (Sigma) вместо трикаприлина.
[113]
[114] Пример 26
[115] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема приготовлена в соответствии с такими же процедурами, что и в Примере 1, с использованием триолеина (Sigma) вместо трикаприлина.
[116]
[117] Сравнительный пример 1. Приготовление паклитаксел-содержандей фармацевтической композиции для перорального приема, которая содержит моноолеин
[118] В соответствии с патентной публикацией Кореи №10-2007-0058776 паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема была приготовлена с использованием моноолеина в качестве липида. Т.е. паклитаксел (0,174 г) и трикаприлин (4,75 г) были растворены в метиленхлориде (2,18 мл). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. В полученную смесь добавили моноолеин (9,4 г) и Tween™ 80 (3,225 г). Полученную смесь размешали при температуре около 40 градусов С, чтобы получить фармацевтическую композицию в форме прозрачного вязкого раствора. Моноолеин содержит 96,12 весовых % моноолеоилглицерина и 3,88 весовых % диолеоилглицерина.
[119]
[120] Экспериментальный пример 1: Оценка внешнего вида рецептур в соответствии с температурными условиями
[121] (1) Оценка при температуре 25 градусов С после хранения в охлажденном состоянии
[122] Паклитаксел-содержащие фармацевтические композиции для перорального приема, приготовленные в Примере 1, Примере 2 и Сравнительном примере 1, хранили при температуре 4 градуса С в течение 8 ч, затем выдержали при температуре 25 градусов С в течение 72 ч. Полученный внешний вид показан на Фиг. 1. Как показано на Фиг. 1, рецептуры Примера 1 и Примера 2 изменились до прозрачного раствора, который может быть использован для приема пациентом, при температуре 25 градусов С в течение 2 мин. В отличие от них рецептура Сравнительного примера 1 не изменилась до состояния раствора при комнатной температуре (около 25 градусов С). Даже когда рецептуру Сравнительного примера 1 выдержали в течение 72 ч, внешний вид полутвердой формы все еще сохранялся.
[123] (2) Оценка состояния при температуре 15 градусов С после расплавления
[124] Паклитаксел-содержащие фармацевтические композиции для перорального прием, приготовленные в Примере 1, Примере 2 и Сравнительном примере 1, хранили при температуре 4 градуса С в течение 8 ч, а затем перевели в полностью жидкое состояние при температуре 50 градусов С.Когда соответствующие рецептуры выдержали при температуре 15 градусов в течение 1 ч, они приобрели вид, показанный на Фиг. 2. Как показано на Фиг. 2, рецептуры Примера 1 и Примера 2 представляли собой прозрачный раствор, готовый к приему пациентом, даже после выдержки в течение 1 ч при температуре 15 градусов С. В отличие от них рецептура Сравнительного примера 1 стала твердеть.
[125]
[126] Экспериментальный пример 2. Оценка in vivo скорости всасывания
[127] Паклитаксел-содержащие фармацевтические композиции для перорального приема, приготовленные в соответствии с Примером 1 и Сравнительным примером 1, были введены перорально с дозировкой 50 мг/кг мышам КУИ (возраст 6 недель, самки, Orient Bio, Республика Корея) с использованием гастрального зонда. Рецептура Сравнительного примера 1 была полностью переведена в жидкое состояние при температуре 50 градусов С после ее приготовления, после чего сразу же была введена. Через 0 мин., 30 мин., 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, и 8 ч после введения лекарственного препарата кровь была взята из надглазничной вены мышей, обработана в центрифуге 8000×g в течение 20 мин., чтобы получить пробы плазмы, которые хранили при температуре минус 70 градусов С.
5
[128] Пробы плазмы перевели в жидкое состояние, выдержав их при комнатной температуре, затем размешали вихревым смесителем в течение 1 мин. Внутренний эталонный раствор (паклитаксел-d 2,50 мкг/мл, в метаноле) (10,0 мкл) добавили к пробам плазмы (50,0 мкл), которые размешивали в течение 3 мин. и затем обработали в центрифуге 4000×g в течение ок. 1 мин. Ацетонитрил (200 мкл) добавили к пробам, который размешивали в течение 3 мин. и затем обработали в центрифуге 4000×g в течение 1 мин. В каждом случае взяли надосадочную жидкость (100 мкл) и к ней добавили дистиллированную воду (100 мкл) с 0,1 объемных % муравьиной кислоты. Каждую полученную смесь размешивали в течение 3 мин. и обрабатывали в центрифуге 4000×g при комнатной температуре в течение около 1 мин. В каждом случае взяли надосадочную жидкость (20,0 мкл) и подвергли ее анализу с использованием СВЭЖХ (сверх-высокоэффективной жидкостной хроматографии) и ТМС (тандемной масс-спектроскопии) (UPLC-MS/MS).
[129] Условия анализа с использованием СВЭЖХ и ТМС указаны ниже.
[130] СВЭЖХ: СВЭЖХ, Waters ACQUITY UPLC™ System, Waters
[131] Детектор: Waters Xevo™TQMS, Waters
[132] Колонна: Waters ACQUITY UPLC™ BEHC 18, 1,7 мкм (2,1 мм ID x 50 ммл)
[133] Процессор для обработки данных: MassLynx V4.1, Waters
[134] Мобильная фаза: 0,1 объемных % МК в ДВ: 0,1 объемных % МК в АЦН (50:50, об.)
[135] где МК - муравьиная кислота, ДВ - дистиллированная вода, АЦН - ацетонитрил.
[136] Расход: 0,4 мл/мин.
[137] Состояние детектора ESI+, режим MRM
[138]
[139] Фармакокинетические параметры, рассчитанные из концентрации паклитаксела в крови, приведены в таблице 2.
[141] Результаты, приведенные в таблице 2, свидетельствуют о том, что фармацевтическая композиция для перорального приема в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует значительно увеличенную in vivo скорость всасывания по сравнению с традиционной рецептурой.
[142]
[143] Пример 27. Мягкие капсулы, содержащие доцетаксел
[144] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема была приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 3. Доцетаксел и LABRASOL™ (Gattefosse) полностью растворили в этаноле (около 14 объемов трикаприлина). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить этанол. В полученную смесь добавили трикаприлин (Captex™ 8000, ABITEC), PECEOL™ (Gattefosse) и Tween™ 80. Полученную смесь размешали при температуре 40 градусов С, чтобы получить прозрачный маслянистый раствор. Полученный прозрачный маслянистый раствор поместили в мягкую капсулу. Внешний вид прозрачного маслянистого раствора показан на Фиг. 3 (слева, А).
[146]
[147] Пример 28
[148] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием Gelucire™ 44/14 (Gettafosse) вместо LABRASOL.
[149]
[150] Пример 29
[151] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием Gelucire™ 50/13 (Gettafosse) вместо LABRASOL.
[152]
[153] Пример 30
[154] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием триацетина (Sigma) вместо трикаприлина.
[155]
[156] Пример 31
[157] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трипропионина (Sigma) вместо трикаприлина.
[158]
[159] Пример 32
[160] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трибутирина (Sigma) вместо трикаприлина.
[161]
[162] Пример 33
[163] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием тривалерина (Sigma) вместо трикаприлина.
[164]
[165] Пример 34
[166] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трикапроина (Sigma) вместо трикаприлина.
[167]
[168] Пример 35
[169] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием тригептаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[170]
[171] Пример 36
[172] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием тринонаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[173]
[174] Пример 37
[175] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трикаприна (Sigma) вместо трикаприлина.
[176]
[177] Пример 38
[178] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием триундеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[179]
[180] Пример 39
[181] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трилаурина (Sigma) вместо трикаприлина.
[182]
[183] Пример 40
[184] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием тритридеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[185]
[186] Пример 41
[187] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием тримиристина (Sigma) вместо трикаприлина.
[188]
[189] Пример 42
[190] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трипентадеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[191]
[192] Пример 43
[193] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием трипальмитина (Sigma) вместо трикаприлина.
[194]
[195] Пример 44
[196] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием глицерил тригептадеканоата (Sigma) вместо трикаприлина.
[197]
[198] Пример 45
[199] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием триолеина (Sigma) вместо трикаприлина.
[200]
[201] Пример 46
[202] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием Capmul™ GMO-50 EP/NF (Abitec) вместо PECEOL™.
[203]
[204] Пример 47
[205] Доцетаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 27, с использованием метиленхлорида вместо безводного этанола.
[206]
[207] Пример 48. Мягкие капсулы, содержащие паклитаксел
[208] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема была приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 4. Паклитаксел и LABRASOL™ (Gattefosse) были полностью растворены в метиленхлориде (около 14 объемов трикаприлина). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. В полученную смесь добавили трикаприлин (Captex™ 8000, ABITEC), PECEOL™ (Gattefosse) и Tween™ 80. Полученную смесь размешали при температуре 40 градусов С, чтобы получить прозрачный маслянистый раствор. Полученный прозрачный маслянистый раствор поместили в мягкую капсулу. Внешний вид прозрачного маслянистого раствора показан на Фиг. 4 (слева, А).
[210]
[211] Пример 49
[212] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием Gelucire™ 44/14 (Gettafosse) вместо LABRASOL.
[213]
[214] Пример 50
[215] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием Gelucire™ 50/13 (Gettafosse) вместо LABRASOL.
[216]
[217] Пример 51
[218] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием Capmul™ GMO-50 EP/NF (Abitec) вместо PECEOL™.
[219]
[220] Пример 52
[221] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием безводного этанола вместо метиленхлорида.
[222]
[223] Пример 53
[224] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием триацетина (Sigma) вместо трикаприлина.
[225]
[226] Пример 54
[227] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трипропионина (Sigma) вместо трикаприлина.
[228]
[229] Пример 55
[230] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трибутирина (Sigma) вместо трикаприлина.
[231]
[232] Пример 56
[233] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием тривалерина (Sigma) вместо трикаприлина.
[234]
[235] Пример 57
[236] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трикапроина (Sigma) вместо трикаприлина.
[237]
[238] Пример 58
[239] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием тригептаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[240]
[241] Пример 59
[242] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием тринонаноина (Sigma) вместо трикаприлина.
[243]
[244] Пример 60
[245] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трикаприна (Sigma) вместо трикаприлина.
[246]
[247] Пример 61
[248] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием триундеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[249]
[250] Пример 62
[251] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трилаурина (Sigma) вместо трикаприлина.
[252]
[253] Пример 63
[254] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием тритридеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[255]
[256] Пример 64
[257] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием тримиристина (Sigma) вместо трикаприлина.
[258]
[259] Пример 65
[260] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трипентадеканоина (Sigma) вместо трикаприлина.
[261]
[262] Пример 66
[263] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием трипальмитина (Sigma) вместо трикаприлина.
[264]
[265] Пример 67
[266] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием глицерил тригептадеканоата (Sigma) вместо трикаприлина.
[267]
[268] Пример 68
[269] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема в форме мягких капсул была приготовлена в соответствии с теми же самыми процедурами, что и в Примере 48, с использованием триолеина (Sigma) вместо трикаприлина.
[270]
[271] Пример 69. Фармацевтическая композиция, содержащая паклитаксел, для перорального приема
[272] Паклитаксел-содержащая фармацевтическая композиция для перорального приема была приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 5. Паклитаксел и LABRASOL™ (Gattefosse) были полностью растворены в метиленхлориде (ок. 14 объемов трикаприлина). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. В полученную смесь добавили трикаприлин (Captex™ 8000, ABITEC), PECEOL™ (Gattefosse) и Tween™ 80. Полученную смесь размешали при температуре 40 градусов С, чтобы получить прозрачный маслянистый раствор. Полученный прозрачный маслянистый раствор поместили в мягкую капсулу.
[274]
[275] Сравнительный пример 2
[276] Доцетаксел-содержащая композиция была приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в Таблице 6. Доцетаксел и трикаприлин (Captex™ 8000, ABITEC полностью растворили в этаноле (около 8000 объемов трикаприлина). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить этанол. К полученной смеси добавили PECEOL™ (Gattefosse) и Tween™ 80. Полученную смесь размешали при температуре 40 градусов С, чтобы получить маслянистый раствор. Полученный маслянистый раствор представлял собой непрозрачную дисперсию с белым осадком. Внешний вид показан на Фиг. 3 (справа, В).
[278]
[279] Сравнительный пример 3
[280] Паклитаксел-содержащая композиция была приготовлена в соответствии с компонентами и количествами, указанными в Таблице 7. Паклитаксел и трикаприлин (Captex™ 8000, ABITEC полностью растворили в метиленхлориде (ок. 8000 объемов трикаприлина). Полученный раствор высушили в условиях пониженного давления при температуре 40 градусов С, чтобы удалить метиленхлорид. К полученной смеси добавили PECEOL™ (Gattefosse) и Tween™ 80. Полученную смесь размешали при температуре 40 градусов С, чтобы получить маслянистый раствор. Полученный маслянистый раствор представлял собой непрозрачную дисперсию с белым осадком. Внешний вид показан на Фиг. 4 (справа, В).
[282]
[283] Экспериментальный пример 3. Оценка стабильности желатиновых капсул
[284] Мягкие капсулы, приготовленные в Примере 27 и Примере 48, помещены в емкость из ПЭНД (полиэтилен низкого давления), которую затем хранили при температуре 25 градусов С и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев с целью оценки стабильности желатиновых капсул. Стабильность желатиновых капсул была оценена посредством наблюдения за их внешним видом и за утечкой содержимого из капсул. Результаты показаны в Таблице 8.
[286] Результаты, приведенные в Таблице 8, свидетельствуют о том, что мягкие капсулы, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, обладают превосходной стабильностью.
[287]
[288] Экспериментальный пример 4. Оценка in vivo скорости всасывания
[289] Маслянистый раствор, содержащий доцетаксел, приготовленный в Примере 27, был введен перорально с дозировкой 125 мг/кг мышам ICR (возраст 6 недель, самки, Orient Bio, Республика Корея) с использованием гастрального зонда. Через 0 мин., 15 мин., 30 мин., 1 ч, 2 ч, 4 ч, и 6 ч после введения лекарственного препарата кровь была взята из надглазничной вены мышей, обработана в центрифуге 8000×g при температуре 4 градуса С в течение 20 мин., чтобы получить пробы плазмы, которые хранили при температуре минус 70 градусов С.
[290] Пробы плазмы перевели в жидкое состояние, затем размешали вихревым смесителем в течение 1 мин. Внутренний эталонный раствор (паклитаксел 10 мкг/мл в ацетонитриле) (200,0 мкл) и ацетонитрил (400,0 мкл добавили в пробы плазмы (200,0 мкл), которые затем размешали вихревым смесителем, 3000 об. в мин. в течение 5 мин. Каждую пробу обработали в центрифуге 14000×g при температуре 8 градусов С в течение 20 мин. В каждом случае взяли надосадочную жидкость (300 мкл) и профильтровали через шприцевой фильтр (фторопласт, Chromdisc, 13 мм, размер пор 0,20 мм). В каждом случае взяли фильтрат (200,0 мкл) и подвергли его анализу с использованием ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).
[291] Условия анализа с использованием ВЭЖХ указаны ниже.
[292] ВЭЖХ: Shimadzu LC-20AD
[293] Детектор: Shimadzu SPD-20A
[294] Колонна: Shim-pack GIS, 5 мкм ODS, 250 х 4,6 мм ID.
[295] Процессор для обработки данных: Labsolutions, Shimadzu
[296] Объем впрыска: 100,0 мкл
[297] Расход: 1,0 мл/мин.
[298] Температура колонны: 40 градусов С
[299] Длина волны: 227 нм
[300] Мобильная фаза: (А) АЦН, (В) ДВ (где АЦН: ацетонитрил, ДВ: дистиллированная вода)
[301]
[302] Фармакокинетические параметры, рассчитанные из концентрации доцетаксела в крови, приведены в таблице 9.
[304] Результаты, приведенные в Таблице 9, свидетельствуют о том, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением характеризуется быстрой усвояемостью с самого начала и демонстрирует значительно более высокую in vivo скорость всасывания.
[305]
[306] Экспериментальный пример 5. Оценка in vivo скорости всасывания
[307] Маслянистый раствор, содержащий паклитаксел, приготовленный в Примере 48, был введен перорально с дозировкой 250 мг/кг мышам ICR (возраст 6 недель, самки, Orient Bio, Республика Корея) с использованием гастрального зонда. Через 0 мин., 15 мин., 30 мин., 1 ч, 2 ч, 4 ч и 6 ч после введения лекарственного препарата кровь была взята из надглазничной вены мышей, обработана в центрифуге 8000×g при температуре 4 градуса С в течение 20 мин., чтобы получить пробы плазмы, которые хранили при температуре минус 70 градусов С.
[308] Пробы плазмы перевели в жидкое состояние, затем размешали вихревым смесителем в течение 1 мин. Внутренний эталонный раствор (доцетаксел 10 мкг/мл в ацетонитриле) (200,0 мкл) и ацетонитрил (400,0 мкл добавили в пробы плазмы (200,0 мкл), которые затем размешали вихревым смесителем, 3000 оборотов в мин. в течение 5 мин. Каждую пробу обработали в центрифуге 14000×g при температуре 8 градусов С в течение 20 мин. В каждом случае взяли надосадочную жидкость (300 мкл) и профильтровали через шприцевой фильтр (фторопласт, Chromdisc, 13 мм, размер пор 0,20 мм). В каждом случае взяли фильтрат (200,0 мкл) и подвергли его анализу с использованием ВЭЖХ в тех же самых условиях, что и ВЭЖХ в Экспериментальном примере 1.
[309] Фармакокинетические параметры, рассчитанные из концентрации паклитаксела в крови, приведены в таблице 10.
[311] Результаты, приведенные в Таблице 10, свидетельствуют о том, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением характеризуется быстрой усвояемостью с самого начала и демонстрирует значительно более высокую степень всасывания в организме.