Современные аспекты патогенеза и лечения холелитиаза

26. Spitsyna N.H., Balinova N.V., Deryabin V.E., et al. 'tte genetic factors responsible for reproductive features in the Buryat population // Medicinskaij genetika. — 2007. — Vol. 6. N 2. — P. 24-28.

27. Stepanov V.A., Puzyrev K.V., Spiridonova M.G., et al. Polymorphism of genes angiotensin converting enzyme and an endotelial oxide of nitrogen at persons with arterial hypertension, a hypertrophy of the left ventricle and a hypertrophic cardiomyopathy // Genetika. — 1998. — Vol. 34. — N11. — P. 1578-1581.

28. Tudupova B.B. Features of a daily profile of arterial pressure, vegetative regulation of heart and metabolic systems at pregnant women with a preeclampsia in the Republic of Buryatia: Thesis of PhD. — Irkutsk, 2010. — 22 p.

29. Frolova N. I., Belokrinitskaya Т.Е. Reproductive health and gender behavior of girls — students of Zabaykalsky Krai. — Chita, 2011. — 160 p.

30. Shiplaiineeva T.I., Suturina L. V., Darzhayev Z. Y., et al. The structure of infertility causes in the Republic of Buryatia based on the data of sick calls to the Center of protection of reproductive health of

the Republic center of perinatology // Bulleten Vostochno-sibirskogo nauchnogo centra Sibirskogo otdelenija Rossijskoj Akademii Medicinskih Nauk. — 2005. — № 5

31. Arbustini E., Grasso M., Fasani R., et al. Angiotensin converting enzyme gene deletion allele is independently and strongly associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction. // Brit. Heart J. — 1995. — V. 74. — P. 584-591.

32. Ariyaratnam R., Casas J.P., Whittaker L., et al. Genetics of ischaemic stroke among persons of non-European desent: a metaanalysis of eight genes involving approximately 32500 individuals // PLoS medicine. — 2007. — №4. — P. 131.

33. Safar M.E., Lajemi M., Rudniehi A., et al. Angiotensin-converting enzyme D/I gene polymorphism and age-related changes in pulse pressure in subjects with hypertension // Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. — 2004. — V.24 (4). — P.782-786.

34. Zintaras E., Lau /. Trends in meta-analysis of genetic association studies // J. Hum.Genet. 2008. — V.53. — №6. — P. 1-9.

35. Welter D„ MacArthur /., Morales J. et al. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic Acids

Информация об авторах: Еремина Елена Робертовна — доцент кафедры госпитальной хирургии Бурятского государственного университета, к.м.н., заведующая медико-генетической консультацией Республиканского перинатального центра, 670009, Республика Бурятия, г. Улан-Удэ, а/я 729, факс (3012) 428255, e-mail: ereelrob@ rambler.ru; Бабушкина Надежда Петровна — к.б.н., научный сотрудник лаборатории популяционной генетики НИИ медицинской генетики СО РАМН, 634050, г. Томск, Набережная р. Ушайки, 10, факс: (3822) 51-37-44, e-mail: nad.babushkina@medgenetics.ru; Кучер Аксана Николаевна — профессор, д.б.н., в.н.с. лаборатории популяционной генетики ФГБУ «НИИ медицинской генетики» СО РАМН, профессор кафедры цитологии и генетики Биологического института ТГУ, e-mail: aksana.kucher@medgenetics.ru

Information About the Authors: Eremina Elena Robertovna — MD, PhD, associate professor, Buryat State University Department of hospital surgery, Ulan-Ude; Republican Perinatal Centre, manager of medical genetic consultation, Ulan-Ude, Russia; 670009 Russia, Ulan-Ude, box 729, f. (3012) 428255, e-mail: ereelrob@rambler.ru; Babushkina Nadezhda Petrovna — PhD, Federal State Budgetary Scientific Institution "The Research Institute for Medical Genetics", Laboratory of Population Genetics, Russia, Tomsk, Embankment Ushaika, 10, f. (3822) 51-37-44, e-mail: nad.babushkina@medgenetics. ru; Kucher Aksana Nikolaevna — DSc, PhD, professor, Federal State Budgetary Scientific Institution "The Research Institute for Medical Genetics", Laboratory of Population Genetics, Russia, Tomsk, Embankment Ushaika, 10, f. (3822) 51-37-44; National Research Tomsk State University, Biological Institute, Department of Cytology and Genetics, Tomsk,

Russia, e-mail: aksana.kucher@medgenetics.ru

© ЦУКАНОВ B.B., ВАСЮТИН A.B., ТОНКИХ Ю.Л. — 2015 УДК 616.361

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ЛЕЧЕНИЯ ХОЛЕЛИТИАЗА

Владислав Владимирович Цуканов, Александр Викторович Васютин, Юлия Леонгардовна Тонких (Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера,

Резюме. В последние годы концепция патогенеза холелитиаза вернулась к идее взаимодействия метаболических и инфекционных факторов. В качестве новых маркеров для оценки генетического риска развития холелитиаза идентифицированы и исследуются варианты АТФ-транспортеров в печени. Ведущим методом лечения симптоматического и осложненного холелитиаза, принято считать лапароскопическую холецистэктомию. Оптимальным препаратом для растворения желчных камней у пациентов с бессимптомным холелитиазом и уменьшения воспалительных явлений в желчном пузыре у лиц с симптоматической желчнокаменной болезнью является урсодезок-сихолевая кислота.

Ключевые слова: холелитиаз, липиды, желчные кислоты, УДХК, лечение.

MODERN ASPECTS OF PATHOGENESIS AND TREATMENT OF CHOLELITHIAS

V.V. Tsukanov, A.V. Vasyutin, J.L. Tonkikh

Summary. In recent years the concept of cholelithiasis pathogenesis returned to the idea of interaction by infectious and metabolic factors. As new genetic marker for evaluating of cholelithiasis risk identified and investigated variants of ATP transporters in the liver. ^e leading treatment method of symptomatic cholelithiasis and complicated, is considered to be laparoscopic cholecystectomy. Optimal drug to dissolve gallstones in patients with asymptomatic cholelithiasis and reduce inflammation in the gallbladder in patients with symptomatic gallstone disease is ursodeoxycholic acid.

Key words: cholelithiasis, lipids, bile acids, risk factors, UDCA, treatment.

Распространенность желчнокаменной болезни

Социальную значимость желчнокаменной болезни (ЖКБ) определяет не только высокая распространенность, достигающая 10-20% у населения развитых

10

стран, но и проблематичность ее эффективного лечения в связи с мультифакториальностью и большой вероятностью тяжелых осложнений [17]. С экономической точки зрения желчнокаменная болезнь также представ-

ляет серьезную проблему для здравоохранения. По данным Всемирного союза хирургов, по числу оперативных вмешательств холецистэктомия стоит на втором месте в мире после аппендэктомии. Ежегодно в мире выполняется более 1,5 млн. холецистэктомий [21].

Патогенез желчнокаменной болезни

Основными компонентами желчи являются холестерин, фосфолипиды и желчные кислоты. Молекулы холестерина в окружении желчных кислот и фосфоли-пидов транспортируются в виде растворимых смешанных мицелл [22].

В 1968 г. была опубликована работа W.H. Admirand и D.M. Small, которую можно назвать этапной в клиническом изучении взаимодействия липидов желчи. Основываясь на принципах физической химии in vitro, авторы предложили математическую модель для подсчета вероятности перенасыщения желчи холестерином при определенной концентрации в ней желчных кислот и фосфолипидов [4]. Была использована треугольная система координат для наглядного выражения математических показателей. Это позволило предложить физико-химическую концепцию патогенеза холестеринового холелитиаза: перенасыщенная желчь ответственна за формирование холестериновых желчных камней; желчные конкременты не формируются в ненасыщенной желчи. После этой работы в Европе и Северной Америке доминирующее значение приобрела метаболическая концепция развития желчнокаменной болезни [7].

В середине 1990-х годов стало очевидным, что объяснить инициацию литогенеза только метаболическими процессами невозможно. Было показано, что первым этапом камнеобразования является белковая преципитация, в большинстве случаев детерминированная инфекционным воспалением в желчном пузыре. Подобная модель была подтверждена обнаружением в билиарных протоках различных микроорганизмов. К концу 90-х годов было официально признано, что теория патогенеза холелитиаза сводится к объединению метаболической и инфекционных теорий [1].

Безусловно значительной является роль функции желчного пузыря в процессе камнеобразования. Все большее значение в формировании литогенной желчи придается сейчас изменению всасывания холестерина в кишечнике [23].

Доказательства генетической основы холестериновой желчнокаменной болезни опираются на наличие географических и этнических отличий в распространенности патологии, а также на результаты исследований случаев ЖКБ среди близнецов. В Швеции при исследовании 43 141 пар близнецов генетические факторы составляли 25% в сравнении со вкладом фенотипиче-ских влияний, при этом уровень конкордантности был значительно выше у однояйцовых близнецов в сравнению с дизиготами [10]. Аналогичные данные получены в работе из штата Висконсин: в 358 семьях среди родных братьев, страдающих тучностью, наследование симптоматических жёлчных камней было выявлено у 29% лиц [13].

В последние годы подробно изучаются генетические основы процесса секреции холестерина в желчь. Важной следует считать работу Ф. Ламмерта, вышедшую в 2008 г., в которой был представлен список потенциальных генов, ответственных за формирование ЖКБ у людей (LITH- гены). Гепатоциты экспрессируют определенные транспортные белки для доставки желчных липидов к каналикулярной мембране, известные как АТФ- (или АТР-) связывающие кассеты, или АВС-транспортеры [11]. Проведенное в Германии исследование генома на большой когорте пациентов с ЖКБ идентифицировало общий вариант полиморфизма гена гепато-канали-кулярного транспортера холестерина ABCG5/ABG8 (р. D19H) как генетический фактор риска для жёлчных камней. Наличие p. D19H варианта увеличивало общий риск ЖКБ до 8-11%, при этом среди гетерозиготных но-

11

сителей отношение шансов составляло 2-3, а среди гомозигот возрастало до 7 [6].

Факторы риска ЖКБ

На развитие ЖКБ кроме генетических факторов влияет увеличение потребления пищи с высоким содержанием углеводов, жиров и низким содержанием белков. Эта гипотеза подтверждается ростом показателей распространенности холестериновых камней у американских индейцев, в странах Европы послевоенного периода и в городах Восточной Азии, что связано с внедрением в питание населения этих регионов «западно-ориентированных» диет. Общепринятыми факторами риска холелитиаза являются женский пол, ожирение и сахарный диабет [2, 3].

Лечение ЖКБ

В настоящее время тактику лечения пациентов с желчнокаменной болезнью принято определять в зависимости от клинической стадии: бессимптомного течения патологии; симптоматического холелитиаза (боли в правом подреберье, печеночная колика) и осложненного заболевания. Методом выбора терапии симптоматического и осложненного холелитиаза принято считать хо-лецистэктомию [8]. Первая холецистэктомия была выполнена в 1882 г. Карлом Фон Лангенбухом в Германии. Сейчас ведущее значение в лечении симптоматической ЖКБ занимает лапароскопическая холецистэктомия, которая впервые была осуществлена Ph. Mouret в 1987 г. во Франции. Эта методика возникла при объединении видеоэндоскопии с более старой методикой лапароскопии. Лапароскопическая холецистэктомия была быстро принята во всем мире и теперь является лечебным стандартом. По результатам многих исследований, включая гайдлайн Национального Института здоровья в США, заключено, что эта методика — чувствительна, безопасна и рентабельна [14].

Бессимптомный холелитиаз является доминирующей формой заболевания. Для лечения этой клинической оормы в последние десятилетия активно применяются различные методы растворения желчных камней. Биохимический метод растворения желчных камней при помощи урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) занимает в настоящее время ведущие позиции. Впервые выделил УДХК из желчи медведя и дал название этой субстанции японский исследователь Shoda в 1927 г. В 1954 г. Т. Kanasawa осуществил синтез УДХК. В 1972 г. в США R. Vlahcevic и его коллеги выявили, что пул желчных кислот был уменьшен у пациентов с желчными конкрементами. Это в свою очередь стимулировало работу исследователей в клинике Mayo во главе с L. Schoenfield и J. Thistle, которые давали натуральные желчные кислоты пациентам с ЖКБ и нашли, что хенодезоксихолевая кислота вызывала постепенное растворение холестериновых желчных конкрементов. В 1977 г. S. Nakagawa сообщил о растворении желчных камней с помощью УДХК [ 12].

В фармакологических дозах УДХК снижает насыщение желчи холестерином на 40-60% посредством ингибирования абсорбции холестерина в кишечнике и секреции холестерина в желчь. Важное значение имеет способность УДХК снижать токсическое действие желчных кислот, которое может повреждать клеточные мембраны и способствовать развитию холестаза. Это действие достигается при помощи ингибирования абсорбции гидрофобных желчных кислот в кишечнике, стимулирования холеретической функции и увеличения относительной доли гидрофильных желчных кислот в желчи [16].

Показаниями для назначения УДХК для растворения бессимптомных желчных камней являются преимущественно холестериновый состав камней, диаметр камней меньше 1 см, сохраненная функция желчного пузыря. УДХК назначается в дозе 8-10 мг на кг веса в день в течение 12 месяцев непрерывно. Большинство авторов сообщают о растворении камней при назначении УДХК у 30-60% пациентов. У больных с диаметром камней меньше 5 мм через 6 месяцев терапии УДХК

удается добиться растворения конкрементов в 90% случаев. Терапия билиарного сладжа является другим важным показанием для применения УДХК. Препарат назначается в течение 6 месяцев в стандартных дозах и позволяет добиться исчезновение сладжа у 80-90% пациентов [15].

Доминирующее значение холецистэктомии для лечения симптоматического холелитиаза не отрицает широкого применения УДХК для ведения этих больных. Особенного внимания заслуживает работа японских авторов, которые лечили с применением УДХК пациентов с симптоматическими желчными камнями в течение 18 лет и наблюдали отчетливое снижение частоты болей в правом подреберье и эпизодов острого холецистита в сравнении с группой лиц, не получавших УДХК [20]. Итальянские ученые в плацебо-контролируемом исследовании показали, что назначение УДХК улучшает сократительную функцию желчного пузыря за счет снижения продуктов оксидативного стресса и уменьшения воспалительного инфильтрата в мышечной стенке у пациентов с хроническим калькулезным холециститом [9]. Эти данные поддерживают гипотезу, что формирование литогенной желчи сопровождается нарушением баланса между гидрофобными желчными кислотами и механизмами, защищающими желчный пузырь от повреждения. Гидрофобные желчные кислоты стимулируют формирование свободных радикалов, что приводит к развитию воспаления и, в конечном итоге, холецистита. Назначение УДХК снижает литогенность желчи, «нейтрализует» гидрофобные желчные кислоты, что восстанавливает баланс между агрессивными били-арными факторами и механизмами защиты желчного пузыря. Несомненно, что противовоспалительный эффект у больных с симптоматическим холелилитиазом заслуживает пристального внимания и широкого применения УДХК у этих пациентов [8].

Одним из возможных методов лечения ЖКБ является экстракорпоральная литотрипсия ударными волнами, которая впервые была применена для фрагментации желчных камней в 1985 г. в Германии. Основной проблемой этой терапии стало высокая частота повторного образования камней, в связи с чем литотрипсия до сих пор не получила одобрения БОА и применяется в ограниченном объеме только в некоторых европейских странах [14].

В последнее время возрастает интерес к эзетимибу,

являющемуся высоко селективным ингибитором всасывания холестерина в кишечнике. В экспериментальных работах препарат блокировал всасывание до 50% холестерина, поступающего в кишечник [24]. В клиническом трайле эзетимиб в дозе 20 мг в день отчетливо снижал выделение холестерина в желчь и литогенность желчи [25]. Несомненный интерес представляет совместное применение УДХК и эзетимиба в связи с различным механизмом действия этих препаратов для растворения желчных камней.

В настоящее время ведется дискуссия о возможности применения статинов для лечения пациентов с холелитиазом. Некоторые авторы сообщают о том, что статины уменьшают содержание холестерина в желчи и стимулируют растворение камней [5]. Другие авторы не наблюдают подобных эффектов [18]. Заслуживает внимание сочетанное применение статинов и УДХК для модификации липидного метаболизма. Назначение симвастатина в дозе 10 мг в день и УДХК в дозе 600 мг в день в течение 12 месяцев растворяло желчные камни более эффективно, чем монотерапия УДХК [19].

Заключение

Методом выбора для лечения симптоматической формы и осложнений ЖКБ является лапароскопическая холецистэктомия. УДХК имеет хорошую доказательную базу для профилактики и растворения холестериновых желчных камней диаметром меньше 1 см у пациентов с бессимптомным холелитиазом и уменьшения воспалительных явлений в желчном пузыре у лиц с симптоматической ЖКБ. Ближайшие перспективы терапевтического лечения холелитиаза заключаются в исследовании сочетанного применения УДХК, эзетимиба и, возможно, статинов для профилактики и растворения желчных камней.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 15.12.2014.

ЛИТЕРАТУРА

1. Тонких ЮЛ., Цуканов В.В. Helicobacter Pylori и заболевания желчевыводящих путей: существует ли взаимосвязь? // Врач. — 2013. — №10. — С.66-68.

Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослого городского населения России (распространенность и факторы риска) // Врач. — 2010. — №9. — С. 2-6.

3. Цуканов В.В., Селиверстова Е.В., Догадин С.А. Показатели липидного состава сыворотки крови и желчи при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом // Тер. архив. — 2005. — №2. — С.15-18.

4. Admirand W.H., Small D.M. The physicochemical basis of cholesterol gallstone formation in man // J. Clin. Invest. — 1968. — Vol.47, №5. — P. 1043-1052.

5. BodmerM., Brauchli Y.B., Krahenbiihl S., et al. Statin use and risk of gallstone disease followed by cholecystectomy // JAMA. — 2009. — Vol.302, №18. — P.2001-2007.

6. Buch S., Schafmayer C., Volzke H., et al. A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease // Nat.

7. Carey M.C. Pathogenesis of gallstones // Am. J. Surg. — 1993. — Vol.65, №4. — P.410-419.

8. Guarino M.P., Cocca S., Altomare A., et al. Ursodeoxycholic acid therapy in gallbladder disease, a story not yet completed // World. J. Gastroenterol. — 2013. — Vol.19, №31. — P.5029-5034.

9. Guarino M.P., Cong P., Cicala M. Ursodeoxycholic acid

improves muscle contractility and inflammation in symptomatic gallbladders with cholesterol gallstones // Gut. — 2007. — Vol.56, №6. — P.815-820.

10. Katsika D., Grjibovski A., Einarsson C., et al. Genetic and environmental influences on symptomatic gallstone disease: a Swedish study of 43,141 twin pairs // Hepatology. — 2005. —

11. Lammert E, Miquel f.F. Gallstone disease: from genes to evidence-based therapy // J. Hepatol. — 2008. — Vol.48, Suppl. 1. — P.S124-S135.

12. Nakagawa S., Makino I., Ishizaki T., Dohi 1. Dissolution of cholesterol gallstones by ursodeoxycholic acid // Lancet. 1977. — Vol.2, №8034. — P.367-369.

13. Nakeeb A., Comuzzie A.G., Martin L., et al. Gallstones: genetics versus environment // Ann. Surg. — 2002. — Vol.235, №6. — P.842-849.

14. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement on Gallstones and Laparoscopic

V0I.I65! №4. — P.390-398. ^ ' 8

15. Portincasa P., Ciaula A.D., Bonfrate L., WangD.Q. Therapy of gallstone disease: What it was, what it is, what it will be // World. J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. — 2012. — Vol.3, №2. — P.7-20.

16. Roma M.G., ToledoF.D., BoaglioA.C.,eta\. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications // Clin. Sci. — 2011. — Vol.121, №12. — P.523-544.

17. Ruhl C.E., Everhart J.E. Gallstone disease is associated with

12

increased mortality in the United States // Gastroenterology. —

18. Sharma B.C., Agarwal D.K., Baijal S.S., Saraswat V.A. Pravastatin has no effect on bile lipid composition, nucleation time, and gallbladder motility in persons with normal levels of cholesterol // J. Clin. Gastroenterol. — 1997. — Vol.25, №2. — P.433-436.

19. Tazuma S., Kajiyama G., Mizuno T., et al. A combination therapy with simvastatin and ursodeoxycholic acid is more effective for cholesterol gallstone dissolution than is ursodeoxycholic acid monotherapy // J. Clin. Gastroenterol. — 1998. — Vol.26, №4. — P.287-291.

20. Tomida S., Abei M., Yamaguchi T., et al. Long-term ursodeoxycholic acid therapy is associated with reduced risk of biliary pain and acute cholecystitis in patients with gallbladder stones: a cohort analysis // Hepatology. — 1999. —Vol.30, №1. — P.6-13.

21. Venireman N.G., van Erpecum K.J. Pathogenesis of gallstones // Gastroenterol. Clin. North. Am. — 2010. — Vol.39,

22. Wang D.Q., Cohen D.E., Carey M.C. Biliary lipids and cholesterol gallstone disease // J. Lipid. Res. — 2009. — Vol.50, Suppl. — P. S406-S411.

23. Wang D.Q., Lee S.P. Physical chemistry of intestinal absorption of biliary cholesterol in mice // Hepatology. — 2008. —

24. Wang H.H., Portincasa P., de Bari O., et al. Prevention of cholesterol gallstones by inhibiting hepatic biosynthesis and intestinal absorption of cholesterol // Eur. J. Clin. Invest. — 2013. —

25. WangH.H., Portincasa P., Mendez-Sanchez N., et al. Effect of ezetimibe on the prevention and dissolution of cholesterol gallstones // Gastroenterology. — 2008. — Vol.134, №7. — P.2101-2110.

REFERENCES

1. Tonkikh J.L., Tsukanov V.V. Helicobacter Pylori and biliary tract disease: is there a relationship? // Vrach. — 2013. — №10. — P.66-68.

2. Tsukanov V.V., Tonkikh J.L., KasparovE.V., et al. Nonalcoholic fatty liver disease in the adult urban population of Russia

3. Tsukanov V.V., Seliverstova E.V. Dogadin S.A. Lipid composition of blood serum and bile in diseases of the biliary tract patients with diabetes mellitus // Terapevticheskiy arkhiv —

4. Admirand W.H., Small D.M. The physicochemical basis of cholesterol gallstone formation in man // J. Clin. Invest. — 1968. — Vol.47, №5. — P. 1043-1052.

5. BodmerM., Brauchli Y.B., Krahenbuhl S., et al. Statin use and risk of gallstone disease followed by cholecystectomy // JAMA. — 2009. — Vol.302, №18. — P.2001-2007.

6. Buch S., Schafmayer C., Volzke H., et al. A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease // Nat.

7. Carey M.C. Pathogenesis of gallstones // Am. J. Surg. — 1993. — Vol.65, №4. — P.410-419.

8. Guarino M.P., Cocca S., Altomare A., et al. Ursodeoxycholic acid therapy in gallbladder disease, a story not yet completed // World. J. Gastroenterol. — 2013. — Vol.19, №31. — P.5029-5034.

9. Guarino M.P., Cong P., Cicala M. Ursodeoxycholic acid improves muscle contractility and inflammation in symptomatic gallbladders with cholesterol gallstones // Gut. — 2007. — Vol.56, №6. — P.815-820.

10. Katsika D., Grjibovski A., Einarsson C., et al. Genetic and environmental influences on symptomatic gallstone disease: a Swedish study of 43,141 twin pairs // Hepatology. — 2005. —

11. Lammert F., Miquel f.F. Gallstone disease: from genes to evidence-based therapy 11]. Hepatol. — 2008. — Vol.48, Suppl. 1. — P.S124-S135.

12. Nakagawa S., Makino I., Ishizaki T., Dohi 1. Dissolution of cholesterol gallstones by ursodeoxycholic acid // Lancet. 1977. — Vol.2, №8034. — P.367-369.

13. Nakeeb A., Comuzzie A.G., Martin L., et al. Gallstones: genetics versus environment // Ann. Surg. — 2002. — Vol.235, №6. — P.842-849.

14. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement on Gallstones and Laparoscopic

Vol. 165^ №4. — P.390-398. ^ ' 8

15. Portincasa P., Ciaula A.D., Bonfrate L., WangD.Q. Therapy of gallstone disease: What it was, what it is, what it will be // World. J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. — 2012. — Vol.3, №2. — P.7-20.

16. Roma M.G., ToledoF.D., BoaglioA.C., etal. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications // Clin. Sci. — 2011. — Vol.121, №12. — P.523-544.

17. Ruhl C.E., Everhart J.E. Gallstone disease is associated with increased mortality in the United States // Gastroenterology. —

18. Sharma B.C., Agarwal D.K, Baijal S.S., Saraswat V.A. Pravastatin has no effect on bile lipid composition, nucleation time, and gallbladder motility in persons with normal levels of cholesterol // J. Clin. Gastroenterol. — 1997. — Vol.25, №2. — P.433-436.

19. Tazuma S., Kajiyama G., Mizuno T., et al. A combination therapy with simvastatin and ursodeoxycholic acid is more effective for cholesterol gallstone dissolution than is ursodeoxycholic acid monotherapy // J. Clin. Gastroenterol. — 1998. — Vol.26, №4. — P.287-291.

20. Tomida S., Abei M., Yamaguchi T., et al. Long-term ursodeoxycholic acid therapy is associated with reduced risk of biliary pain and acute cholecystitis in patients with gallbladder stones: a cohort analysis // Hepatology. — 1999. —Vol.30, №1. — P.6-13.

21. Venneman N.G., van Erpecum K.J. Pathogenesis of gallstones // Gastroenterol. Clin. North. Am. — 2010. — Vol.39,

22. Wang D.Q., Cohen D.E., Carey M.C. Biliary lipids and cholesterol gallstone disease // J. Lipid. Res. — 2009. — Vol.50, Suppl. — P. S406-S411.

23. Wang D.Q., Lee S.P. Physical chemistry of intestinal absorption of biliary cholesterol in mice // Hepatology. — 2008. —

24. Wang H.H., Portincasa P., de Bari O., et al. Prevention of cholesterol gallstones by inhibiting hepatic biosynthesis and

25. WangH.H., Portincasa P., Mendez-Sanchez N., et al. Effect of ezetimibe on the prevention and dissolution of cholesterol gallstones

Информация об авторах: Цуканов Владислав Владимирович — д.м.н., профессор, заведующий клиническим отделением патологии пищеварительной системы у взрослых, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3-г, e-mail: gastro@impn.ru; Васютин Александр Викторович — к.м.н., старший научный сотрудник клинического отделения патологии пищеварительной системы у взрослых, e-mail: alexander@kraslan.ru; Тонких Юлия Леонгардовна — к.м.н., ведущий научный сотрудник клинического отделения патологии пищеварительной системы у взрослых, e-mail: tjulia@bk.ru.

Information About the Authors: Cukanov Vladislav — MD, PhD, DSc, Professor, Head of Department of Clinical Pathology of the digestive system in adults, 660022, Krasnoyarsk, ul. Partizan Zheleznyaka, 3-d, e-mail: gastro@impn.ru; Vasjutin Alexander — MD, PhD, senior researcher at the department of clinical pathology of the digestive system in adults, e-mail: alexander@kraslan.ru; Tonkikh Julia Leongardovna — MD, PhD, leading researcher of the clinical department of

pathology of the digestive system in adults, e-mail: tjulia@bk.ru.

13