Опыт применения топамакса в лечении эпилепсии у детей раннего возраста

РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ

ТОМ III ВЫПУСК4 2008 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

Колонка редактора

УЧРЕДИТЕЛИ:

Андрей Сергеевич Петрухин Константин Юрьевич Мухин

Уважаемые коллеги!

В последнем для этого года выпуске журнала, наряду с традиционными статьями об эпилепсии, появляются статьи наших молодых ученых, посвященные нормальному развитию ребенка.

Наука «неврология» базируется не только на патологии, но и на изучении нормального развития, тем более что сама «норма» эволюционирует, т.е. очень изменчива. Знание границ нормы и патологии необходимо для точной диагностики и прогноза развития ребенка.

Накапливается и опыт применения антиэпилептических препаратов в различных возрастных группах, и не только при эпилепсии. Обращаясь к молодым врачам, просим их больше читать и именно книг и журналов, т.к. чтение в Интернете — это виртуальное познание. Только чтение печатного текста, наряду с повседневной напряженной работой в клинике создает собственное мнение, которое называется опытом!

Редакция журнала поздравляет всех читателей с Новым 2009 годом и желает всем счастья и благополучия!

С наилучшими пожеланиями, профессор A.C. Петрухин

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ:

Петрухин А. С.

главный редактор

Мухин К. Ю.

заместитель главного редактора

Алиханов А. А. Белопасов В. В. Белоусова Е. Д. Гузева В. И. Заваденко Н. Н. Зыков В. П. Карлов В. А. Кравцов Ю. И. Мальмберг С. А. Прусаков В. Ф. Шоломов И. И. Dulac О. Holthausen Н. Ohtahara Sh. Suzuki Y.

РЕДАКЦИЯ ЖУРНАЛА:

Карпова В.И. Шатенштейн А. А. Пылаева О. А. Тягун Н.С. Старостина Н. В. Шевченко Н. Н.

Россия, Москва

Россия, Москва

Россия, Москва Россия, Астрахань Россия, Москва Россия, Санкт-Петербург Россия, Москва Россия, Москва Россия, Москва Россия, Пермь Россия, Москва Россия, Казань Россия, Саратов Франция, Париж Германия, Фохтеройд Япония, Окаяма Япония, Токио

заведующий редакцией ответственный секретарь выпускающий редактор корректор

технический директор компьютерная верстка и дизайн

Журнал зарегистрирован в Федеральном агентстве по печати и массовым коммуникациям 12 января 2006 года № 12-23 345

Редакция не несет ответственности за содержание и достоверность рекламных материалов.

Воспроизведение опубликованных материалов разрешается по согласованию с редакцией

Мнение Редакционной коллегии может не совпадать с мнением авторов

Номер подписан к печати 3 декабря 2008 года Отпечатано: РА «GRAPE» Тираж - 2000 экз.

Адрес редакции:

Москва, Пожарский переулок, дом 7. Телефон/Факс: (495) 394 8252,9369418,8 926 290 5030 E-mail: neurokafedra@mtu-net.ru center@epileptologist.ru web: www.epileptologist.ru

СОДЕРЖАНИЕ

Колонка редактора......................................................1

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Балакирева Е. А, Неретина А.Ф., Иващенко О.В.

Опыт применения топамакса в лечении эпилепсии у детей раннего возраста..........3

Сивкова С.Н., Прусаков В.Ф., Зайкова Ф.М.

Топирамат в лечении эпилепсии у детей раннего возраста........................7

ОБЗОРЫ

Петрухин А.С., СозаеваН.С.

Развитие двигательных функций у здоровых детей первого года жизни.............. 16

СозаеваН.С.

Ранние клинические признаки формирующегося детского церебрального паралича и их прогностическое значение...............................................26

Пылаева О А., Воронкова КВ.

Применение новых антиэпилептических препаратов в лечении алкогольной зависимости (обзор литературы).......................................... 34

НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ

Мухин КЮ., Миронов М.Б., Кваскова Н.Е., Кузина НЮ., Боровиков КС.

Синдром кольцевой 20 хромосомы. Клинический случай.........................44

Александров ЮА, Пак КО., Берденникова В.В., Седых Н.В.,Антошкина ЕЛ., Тюленева Г.Н., Сманцер И.В. Первичный саркоматоз мягкой мозговой оболочки головного и спинного мозга....... 51

ИСТОРИЯ НЕВРОЛОГИИ

Карпова ВН.

Жизненный путь Николауса Фридрейха......................................55

ПОВЫШЕНИЕ КВАЛИФИКАЦИИ

Тесты (проверьте свои знания).............................................58

Требования для авторов.................................................60

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ТОПАМАКСА В ЛЕЧЕНИИ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

ЕА Балакирева, АФ. Неретина, О.В. Ивагценко

ТОРАМАХ IN THE TREATMENT OF EPILEPSY IN YOUNG CHILDREN

EA Balakireva,AF. Neretina, O.V. Ivaschenko

Кафедра педиатрии лечебного факул ьтета Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко; Детская кпиническая больница № 1 г. Воронежа

Целью исследования явилась оценка эффективности топамакса в терапии эпилепсии у детей раннего возраста. Под нашим наблюдением находилось 13 детей в возрасте от 7 мес до 3 лет с различными формами эпилепсии. В большинстве случаев, были диагностированы тяжелые формы эпилепсии, резистентные к лечению; у 11 из 13 детей выявлены признаки нарушения психомоторного развития разной степени тяжести. Топамакс применялся в политерапии (в комбинации с другими препаратами) в 11 случаях и у двух детей — в монотерапии. Эффективность топамакса в нашем исследовании достигала 0,92; препарат был эффективен у 12 детей; стабильный эффект достигну т у 7 пациентов из 11 (0,73); в двух случаях зарегистрирован временный эффект. В большинстве случаев (1 i больных) топамакс хорошо переносился пациентами раннего возраста, и только у 2 пациентов (0,18) препарат был отменен в связи с побочными эффектами — значительное снижение аппетита и массы тела (до 10%). Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность и хорошую переносимость топамакса, преимущественно в комбинированной терапии, влечении различных форм эпилепсии у детей раннего возраста.

Ключевые слова: эпилепсия, дети раннего возраста, топирамат (топамакс), эффективность, переносимость.

The objective of the study was to assess the efficacy of topamax in the treatment of epilepsy in young children. Thirteen children with various forms of epilepsy were observed, aged from 7 months to 3 years. In most cases severe forms of epilepsy, resistant to treatment, were diagnosed; among the 13 children, 11 had symptoms of psychomotor retardation of various degree. Topamax was used in polytherapy (combined with other medications) in 11 cases, and in two children it was administered as monotherapy. The efficacy of topamax in our study was up to 0.92; the medication was efficient in 12 children; a stable effect was achieved in 7 patients out of 11 (0.73); in two cases a temporary effect was observed. In most cases (11 patients) children sho wed a good tolerance for topamax; only in 2patients (0.18) the therapy was discontinued because of adverse effects, namely, anorexia and a considerable weight decrease (up to 10%). The study demonstrated a high efficacy of and a good tolerance for topamax, mostly in combination therapy, in treatment of various forms of epilepsy in young children.

Key words: epilepsy, young children, topiramate (topamax), efficacy, tolerability.

Эпилепсия в настоящее время считается курабельным состоянием в 75— 80% всех случаев [1—4]. В тоже время у 15—20% пациентов эпилепсия отличается резистентностью, то есть отсутствием эффекта от применения противосудорож-ных лекарственных средств. Кардинальной задачей антиэпилептической терапии является полный контроль приступов при отсутствии нежелательных побочных реакций и негативного влияния на качество жизни больного [1].

© Коллектив авторов, 2008.

ЕЛ Балакирева,АФ. Неретина, О.В. Иванченко.

Опыт применения топамакса влечении эпилепсии у детей раннего возраста Рус. жур. дет. невр.: т. III, вып. 4, 2008.

Действие противосудорожных препаратов связывают со многими клеточными механизмами, основными из которых являются: 1) влияние на ионные каналы мембраны нейрона; 2) повышение активности основного тормозного нейротран-смиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и 3) блокада активности основного возбуждающего нейротрансмиттера, участвующего в эпилептогенезе — глутамата. Топирамат (топамакс) подавляет эпилептические разряды в нейроне, запирая зависи-

ТОМ III ВЫПУСК 4 2008

мые от электрического напряжения натриевые каналы, что приближает его по механизму действия к карбамазепину. Подобно вальпроевой кислоте, он также блокирует кальциевые каналы, обладает ГАМКергическим эффектом, что сближает его с бензодиазепинами и вальпроевой кислотой, однако действие в области небензо-диазепиновых рецепторов объясняет его эффективность в случаях резистентности к упомянутым препаратам [8, 14, 16].

Топирамат может применяться в монотерапии [6], однако Рабочая группа по фармакотерапии Международной противоэпи-лептической лиги рекомендует применять топамакс также в качестве одного из наиболее эффективных препаратов в рациональной политерапии, когда монотерапия оказывается неэффективной [5, 7, 11].

Целью исследования явилась оценка эффективности топамакса в терапии эпилепсии у детей раннего возраста.

Под нашим наблюдением находилось 13 детей, страдающих эпилепсией, в возрасте от 7 мес до 3 лет, которым был назначен топамакс. Нозологические формы эпилепсии в исследуемой группе представлены в табл. 1. Как правило, для лечения эпилепсии у детей раннего возраста применяются базовые препараты, поэтому топамакс применялся нами в большинстве случаев в политерапии (11 больных). У 2 детей —

одного ребенка со статусным течением фебрильных судорог и одного ребенка с криптогенной эпилепсией — препараты вальпроевой кислоты были отменены в связи с непереносимостью, и топамакс применялся в монотерапии. В политерапии топамакс применялся в различных комбинациях с другими препаратами (табл. 2).

Как видно из табл. 1, все пациенты исследуемой группы могут быть отнесены к тяжелым формам эпилепсии. У 11 детей из 13 выявлен выраженный психоневрологический дефицит разной степени тяжести от легкой задержки психо-речевого развития до тяжелой формы ДЦП. У ребенка с повторными эпизодами статуса фебрильных судо-

Таблица 2. Комбинации топамакса с другими антиэпилептическими препаратами

Препараты Количество пациентов

Нозологические формы Абс. Отн.

Вальпроевая кислота 6 0,55

Карбамазепин 1 0,09

Вальпроат + суксилеп 1 0,09

Вальпроат+ктоназепам+сукс илеп 2 0,18

Вальпроат+ктоназепам 1 0,09

Итого 11 1,0

рог не было выявлено признаков органического поражения ЦНС как в процессе клинического исследования, так и при нейро-визуализации. Однако, основываясь на литературных данных [15], учитывая генерализованную эпилептическую активность на ЭЭГ и тяжесть приступов, мы посчитали необходимым проводить в данном случае непрерывную антиэпилептическую терапию.

Эффективность терапии оценивалась по трехбалльной системе: купирование приступов и нормализация ЭЭГ — 3 балла, купирование приступов без нормализации ЭЭГ — 2 балла, урежение приступов — 1 балл, отсутствие динамики — 0 баллов (рис. 1).

Таким образом, эффективность топамакса различной степени в нашем исследовании составила 0,92 (здесь и далее приведены относительные единицы), что согласуется с данными литературы [8,9]. Пациенты,у которых топамакс был эффективен (12 детей), были разделены на 2 подгруппы: дети со стабильным и временным эффектом. Стабильный эффект был достигнут в 7 случаях из 11 (0,73). Из этих детей 4 пациента получали лечение по поводу криптогенной и симптоматической эпилепсии, 1 — по поводу синдрома Веста, 1 — по поводу эпилептической энцефалопатии и 1 — по поводу повторяющегося статуса фебрильных судорог. Эффективность лечения оценивалась в течение длительного периода (1—3 года). У двух пациентов эффективность топамакса носила временный характер —

Таблица 1. Распределение пациентов исследуемой группы

Количество пациентов

Нозологические формы Абс. Отн.

Статус фебрильных судорог 1 0,08

Симптоматическая эпилепсия 5 0,38

Криптогенная эпилепсия 3 0,23

Криптогенный синдром Веста 2 0,15

Эпилептическая энцефалопатия 2 0,15

Итого 13 1,0

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

сокращение и полное исчезновение приступов в процессе титрования дозы наблюдались в течение 3—4 мес, затем приступы возобновились. Возможно, это объясняется тяжестью течения и формой эпилепсии у пациентов, вошедших в исследуемую группу. У одного пациента с криптогенной эпилепсией эффект был достигнут на дозе 4,5 мг/кг в сутки, однако, в связи с нарушением приема, приступы возобновились и дозу пришлось увеличить до 6 мг/кг в сутки со стабильным эффектом в течение последних 2 мес.

I 2

&

О

0>23 о,08

Эффективность терапии

3 Ш2 110

Рис. 1. Результаты применения топамакса.

Двум пациентам терапию пришлось отменить из-за выраженных побочных эффектов. Вероятность возникновения побочных явлений при применении топамакса варьирует в широких пределах — от 10 до 46% [6, 8]. В подавляющем большинстве случаев они имеют преходящий характер, наблюдаются в начальном периоде титрования дозы (особенно при политерапии) и в большинстве случаев не требуют прекращения лечения [10]. В доступной литературе встретились сведения об эпилептическом электрическом статусе, индуцированном топираматом [13]; о появлении побочных эффектов, ассоциированных с вальпроатами при присоединении топирамата к препарату вальпроевой кислоты [12]. Основные побочные эффекты включают снижение аппетита, снижение веса и некоторое замедление психических процессов, заметное, как правило, лишь в период титрования дозы [5, 8,16].

В нашем исследовании в большинстве случаев (11 больных) топамакс хорошо переносился пациентами раннего возраста, и только в 2 случаях (0,18) было отмече-

но значительное снижение аппетита и массы тела (до 10%). Несмотря на то, что применение топамакса с первых недель титрования дозы привело к сокращению количества приступов, мы были вынуждены отменить препарат, так как прибавка в весе у ребенка первых лет жизни является одним из основных факторов его нормального развития.

Приводим клинический пример, иллюстрирующий эффективность топамакса.

Пациентка А.Б., 4 года. Девочка была взята под наблюдение в возрасте 8 мес, когда впервые появились приступы внезапных спазмов с движением туловища вперед, сведением рук перед грудью и наклоном головы; причем их количество прогрессивно нарастало. При ЭЭГ исследовании выявлялось выраженное замедление основной активности фоновой записи; продолженная эпилептиформная активность, возникающая бифронтально, больше справа. На МРТ — диффузные атрофические изменения с акцентом в лобных отделах; вторичная вентрикуломегалия. Клинический диагноз: Симптоматическая лобная эпилепсия. Задержка психо-речевого развития. На фоне приема вальпроевой кислоты в дозе 50 мг/кг/сут отмечено улучшение в виде сокращения числа приступов. В терапию добавлен топамакс. Доза постепенно титровалась до 3 мг/кг/сут. При комбинации вальпроатов и топамакса приступы полностью купированы, постепенно (в течение

0,17

0,25

0,58

П стабильный эффект Н временный эффект

1 1 побочные явления

Рис. 2. Стабильная эффективность топамакса и побочные явления (п=12).

года) нормализовалась ЭЭГ. На сегодняшний день пациентке 4 года: полная клини-ко-энцефалографическая ремиссия; отмечено выраженное улучшение когнитивных

ТОМ III ВЫПУСК 4 2008

функций. Планируется посещение обычного детского дошкольного учреждения.

Проведенное нами исследование продемонстрировало высокую эффективность и хорошую переносимость топамакса, преи-

мущественно в комбинированной терапии, в лечении различных форм эпилепсии у детей раннего возраста. Необходимо дальнейшее изучение эффективности топамакса у младенцев в монотерапии.

Библиография

1. Авакян Г.Н., Бадалян О.Л., Бойко А.Н., Бурд С.Г. Опыт применения топамакса в режиме монотерапии при эпилепсии в поликлинических учреждениях // Журн неврол и психиат. — 2005- — № 2. — С. 65—66.

2. Гехт А.Б., Авакян Г.Н., Гусев Е.И. Современные стандарты диагностики и лечения эпилепсии в Европе // Журн неврол и психиат. — 1999- — № 7. — С. 4—7.

3- Громов С.А. Топамакс в лечении эпилепсии // Журн неврол и психиат. — 2005- — Т. 105- — № 12. — С. 51-52.

4- Зенков Л.Р. Топамакс в лечении эпилепсии. — Москва: GRAPE Communication Group, 2004- — 40 с.

5. Зенков Л.Р., Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии. — Москва: Медпресс, 2003-

6. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Тысячина М.Д., Петрухин А.С. Применение топамакса в монотерапии эпилепсии у детей и взрослых // Рус жур дет невр. — 2006. — Т. 1. — № 2. —С. 3—9-

7. Харламов Д.А., Дорофеева М.Ю., Белоусова Е.Д., Сарапулова А.А., Зенков Л.Р, Айвазян С.О., Притыко А.Г. Топирамат в лечении фармакорезистентной эпилепсии у детей / В кн.: 5 Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология ». — Ялта-Гурзуф, 2—6 июня 2003- — С. 194—195-

8. Царегородцев АД., Таболин В.А. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии, т 6. — Москва, 2004 / под ред. Белоусовой ЕД. — 236 с.

9- Шершевер А.С., Лаврова С.А., Телегин А.В., Гриб А.В. Критерии оценки качества лечения симптоматической эпилепсии препаратами кеппра и топамакс // Журн неврол и психиат. — 2007. — Т. 107. — № 7. — С. 15-19.

10. Gil-Nagel A. Review of new antiepileptic drugs as initial therapy // Epilepsia. — 2003- — V. 44 (Suppl 4). — P. 3-Ю.

11. Glauser Т., Levisohn P., Ritter F., Sachdeo R. Topiramate in Lennox-Gastaut syndrome: open-label treatment of patients completing a randomized controlled trial // Epilepsia. — 2000. — 53- — P- 225—232.

12. Lohgin E., Teich M., Coelfen W., Konig St. Topiramate enhances the risk of valproat-associated side effects in three children // Epilepsia. — 2002. — V. 43(4). — P. 451—454.

13- Montenegro M.A., Guerreiro M.M. Electrical status epilepticus of sleep in association with topiramate // Epilepsia. — 2002. — V. 43(11). — P. 1436—1440.

14- Sachdeo R., Wolker S., Kramer L. et al. Steady-state pharmacokinetics of topiramate and carbamazepine in patients with epilepsy during monotherapy and concomitant therapy // Epilepsia. — 1996. — V. 37. — P. 774— 780.

15. Shinnar Sh., Pellock J., Berg A., CTDell Ch., Driscoll S., Maital J., Moshe S., De Lorenzo R. Short-Term Outcomes of children with Febrile Status Epilepticus // Epilepsia. — 2001. — V. 42(1). — P. 47—53-

16. Stephen L., Sills G., Brodie M.Topiramate in Refractory Epilepsy: A Prospective Observational Study // Epilepsia. — 2000. — № 8. — P. 977—980.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ТОПИРАМАТ В ЛЕЧЕНИИ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

СЛ. Сывкова, В.Ф. Прусаков, Ф.М. Зайкова

TOPIRAMATE IN THE TREATMENT OF EPILEPSY IN INFANTS AND YOUNG CHILDREN

S.N. Sivkova, V.F. Priisakov, F.M. Zaykova

МУЗ <Детская городская больница№8» г. Казань

ГОУДПО <Казанская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Кафедра детской неврологии.

Целью исследования явилось изучение эффективности и безопасности применения топирамата влечении разных форм эпилепсии у детей раннего возраста. В исследование было включено 29 детей в возрасте 4—34мес. Топирамат назначался в качестве дополнительной терапии в сочетание с базовыми антиэпилептическими препаратами или в монотерапии. Эффективность оценивалась по изменению частоты и длительности приступов. В соответствии с клиническими данными, данными ЭЭГ сна и результатов методов нейровизуализации дети были разделены на две основные группы — симптоматическая фокальная эпилепсия (21 пациент, 72%) и криптогенная фокальная эпилепсия (8 пациентов, 28%). В комбинированной терапии топамакс назначался в 21 случае, титрование начиналось с дозы 12,5 мг/сут, с постепенным повышением дозы по 12,5 мг 1 раз в 1 —2 нед. Максимальная доза топирамата в данном исследовании составила 13,8 мг/кг. После минимального периода наблюдения — 3 мес — положительный результат (полное прекращение приступов или их уменьшение более 50%) констатирован у 18 больных (63%). Эффект отсутствовал или был минимально выражен у 8 человек (27%). В 3 случаях (10%) отмечено учащение приступов. Побочные эффекты зарегистрированы у 15 (53%) детей, из них чаще встречались сонливость, снижение аппетита, повышенная возбудимость. Результаты исследования показали эффективность и безопасность топамакса; топамакс может рассматриваться как препарат выбора в лечении эпилепсии у детей раннего возраста с частыми присту пами.

Ключевые слова: эпилепсия, топирамат (топамакс), дети .младшего возраста.

The study objective was to investigate the efficacy and safety of topiramate in various forms of epilepsy in infants and young children. Twenty-nine children aged 4 to 34 months were observed, Topiramate was administered as adjunctive therapy to other baseline antiepileptic drugs, or as monotherapy. The efficacy was assessed according to seizure frequency and duration. According to their clinical data, EEG during the sleep, and neuroimaging, the children were divided into two major groups: those with symptomaticfocal epilepsy (21 patients, 72%) and with cryptogenic focal epilepsy (8patients, 28%). Topiramate was introduced as adjunctive therapy in 21 cases, first in a initial dose of 12,5 mg/day, followed by titration: increased in 12,5 mg/day increments every 1- or 2- weeks' intervals, up to a maximum of 13,8 mg/kg/day. After a minimum treatment period of 3 months, 18 (63%) of the children sho wed a satisfactory response (complete absence of seizures, or over 50% seizure reduction). The remaining 8 children (27%) had no or minimum response. Three patients (10%) had an increase of seizurefrequency. Ad verse effects, mainly somnolence, anorexia and nervousness, were observed in 15 children (53%). The study demonstrated a high efficacy and safety of topamax. Topamax can serve as an drug of choice in treatment of epilepsy in young children with frequent seizures.

Keywords: epilepsy, topiramate (topamax), young children.

Лечение эпилепсии у детей раннего возраста является ответственной и сложной задачей. Традиционные антиэпилептические препараты, которые длительное время занимали доминирующее положение в лечении эпилепсии, не всегда достаточно эффективны и имеют тенденцию к взаимодействию друг с дру-

гом и другими препаратами [30]. Успех в лечении эпилепсии связан и с внедрением в практическую медицину новых АЭП, которые выгодно отличаются от АЭП предыдущих поколений широким спектром терапевтического действия в отношении различных типов эпилептических приступов, хорошей переносимостью, меньшей

© Коллектив авторов, 2008.

Сивкова С. Н., ПрусаковВ.Ф., Занкова ФЛ1.

Топирамат влечении эпилепсии у детей раннего возраста

Рус. жур. дет. невр.: т. III, вып. 4, 2008.