Применение биофармацевтической классификационной системы для установления корреляции in vivo и in vitro

содержание sIgA после лечения достоверно увеличилось с легкой и средней степенью тяжести с 281,4±11,27 мг/мл до 348,86±13,4 и с 137,91±23,37 мг/мл до 229,86±31,32 соответственно.

Беталейкин является эффективным средством для коррекции местного иммунитета при ХГП. Включение препарата в комплекс лечения способствует ликвидации большинства субъективных и объективных симптомов заболевания. Уменьшение интенсивности воспалительного процесса в тканях пародонта сопровождается положительной динамикой иммунологических показателей полости рта - достоверное повышение в ротовой жидкости уровня sIgA, уменьшение содержания IgG. Это является отражением стабилизации процессов иммунологической защиты тканей пародонта.

Вышеперечисленные положительные качества беталейкина, отсутствие побочных реакций позволяют нам рекомендовать включение его в комплексную терапию больных с ВЗП.

Литература

1.Иванов В.С. Заболевания пародонта / В.С. Иванов - 3-е изд. перераб. и доп. М.: МИА, 1998. 296 с.

2.Киселева Е.А Коростелев А.А. // Стоматология. 2007. № 1. С. 34-37.

3.Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. / Стимуляторы иммунитета. М., 1985. 235 с.

4.Лемецкая Т.И. Клиническая оценка показателей специфического и неспецифического местного иммунитета полости рта при воспалительных заболеваниях пародонта: Метод. рекомендации. М., 1985. 18 с.

5Мартынова Е.А., Макеева ИМ., Рожнова Е.В. // Стоматология. 2008. № 3. С. 68-75.

6.Московский А.В., Шумский А.В. // Российский стоматологический журнал. 2007. № 3. С. 23-26.

7.Орехова Л.Ю. Заболевания пародонта / Л.Ю. Орехова. М.: Поли Медиа Пресс, 2004. 432 с.

8.Пузин М.Н., Кипарисова Е.С., Вагнер В.Д.. и др. // Российский стоматологический журнал. 2008. № 3. С. 24- 28.

9.Симбирцев А.С. // Terra Medica. 2002. № 3. С. 16-19.

10.Цепов Л.М. Заболевания пародонта: взгляд на проблему / Л.М. Цепов. М.: МЕДпресс-информ, 2006. 192 с.

11.Цепов Л.М., Голева Н..А., Николаев А.И. // Пародонтоло-гия. - 2008. № 2. С. 3-7.

12.Шаповалов В. Д. // Иммунология. 2001. № 6. С. 39-42.

13.Bergludh T., Liljenberg B., Tarkowiski A. et al. // J. Clin. Periodontol. 1998. Vol. 25, № 2. P. 125-133.

14.Lappin D.F., Koulouri O., Radvar M. // J. Clin. Periodontal. 1999. Vol. 26. P. 183-192.

15.Wagner T. L., Ahonen C. L., Couture AM. // Cell. Immunol. 1999. Vol. 191. P. 10-19.

УДК 615.015. 14; 615.015.156; 615.015.7

ПРИМЕНЕНИЕ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КЛАССИФИКАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ УСТАНОВЛЕНИЯ КОРРЕЛЯЦИИ IN VIVO И IN VITRO

К.В. АЛЕКСЕЕВ, Е.В. БЛЫНСКАЯ, Е. А. ЛИТВИН*

Ключевые слова: биофармацевтическая классификация

Биофармацевтическая классификационная система (Biopharmaceutics Classification System; BCS) представляет собой научную систему классификации субстанций лекарственных веществ (ЛВ), основанную на их растворимости в воде и кишечной проницаемости. Согласно BCS, субстанции ЛВ распределяются на 4 класса (табл. 1). Рассматривая проблему корреляции in vivo и in vitro (IVIVC) обратимся к документу FDA - «Отказ от проведения исследований биодоступности и биоэквивалентности in vivo для твердых лекарственных форм с обычным высвобождением, основанный на биофармацевтической классификационной системе» [1, 2]. В сочетании с растворением ЛВ, BCS учитывает три главных фактора, которые охватывают скорость и степень всасывания ЛВ из твердых оральных лекарственных форм (ЛФ) с обычным высвобождением: растворение, растворимость и кишечную проницаемость [1]. Кроме того, твердые оральные ЛФ с обычным растворением делятся на ЛФ с быстрым и медленным растворением. В рамках этой системы, при соответствии определенным критериям, BCS может применяться в

*ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН 131547 Москва,

ул. Балтийская, д.8

качестве инструмента разработки лекарственных препаратов (ЛП). Наблюдаемые различия in vivo в скорости и степени всасывания ЛВ из двух фармацевтически эквивалентных твердых оральных ЛП могут быть вызваны различиями в растворении ЛВ in vivo [1]. Однако в тех случаях, когда растворение in vivo для ЛП с обычным растворением проходит быстро по сравнению с опустошением желудка и при этом ЛВ обладает хорошей проницаемостью, скорость и степень всасывания ЛВ с малой долей вероятности зависит от растворения ЛВ и/или времени прохождения через ЖКТ. В этой ситуации для ЛП, содержащих субстанции ЛВ класса I, определение биодоступности / биоэквивалентности может и не потребоваться, но, до тех пор, пока вспомогательные вещества, используемые для приготовления ЛФ, в значительной степени не повлияют на всасывание ЛВ. BCS связана с моделью растворения и всасывания, которая рассматривает главные параметры, контролирующие растворение и всасывание ЛВ, как набор безразмерных величин: числа всасывания, числа растворения и числа дозы [3].

Таблица 1

Биофармацевтическая классификационная система для установления IVIVC

Класс ЛВ Раство- римость Прони- цае- мость Стадия, контролирующая скорость всасывания Ожидаемая IVIVC

I Высокая Высокая Опустошение содержимого желудка Ожидается IVIVC, если скорость растворения меньше скорости опорожнения желудка, в противном случае, корреляции может и не быть.

II Низкая Высокая Растворение Ожидается IVIVC, если скорость растворения in vitro аналогична скорости растворения in vivo и не очень высокая доза ЛВ

III Высокая Низкая Проницаемость Между всасыванием (проницаемостью) и растворением может быть ограниченная IVIVC или она может отсутствовать.

IV Низкая Низкая Случайная Ограниченная IVIVC или ее полное отсутствие.

Число всасывания (Absorption Number; An) - отношение среднего времени удерживания (Tres) к среднему времени всасывания (Tabs) [4], рассчитывается по уравнению 1 :

А = = де*£/0/(в/**) ф

Число растворения (Dissolution Number; Dn) - отношение Tres к среднему времени растворения (Tdiss) и может быть рассчитано по уравнению 2:

Dn = = (nR2L/0/(Р /3DCmin) (2).

Хисло дозы (Dose Number; Do) рассчитывается по (3):

D0 = Dose / (V0 x Csmin) (3),

где L - длина трубки, R - радиус трубки; п = 3.14, Q - скорость потока жидкости; ro - начальный радиус частицы ЛВ; D -ускорение частицы; р - плотность ЛВ; Peff - эффективная проницаемость; Vo - исходный объем желудка равный 250 мл и Csmin -минимальная растворимость в воде ЛВ в физиологических значениях рН. Часть дозы, которая всосалась, может быть рассчитана с использованием этих трех параметров. Однако степень солюбилизации и потенциальная агрегация частиц ЛВ в тонком кишечнике остаются неизвестными, поэтому растворимость, доза и число растворения in vivo трудны для точной оценки. У ЛВ, относящихся к классу I (например, метопролол), высокие значения An и Dn. Если растворение очень быстрое, то стадией, контролирующей всасывание ЛВ, является растворение ЛВ или скорость опорожнения желудка. Считается, что эта группа ЛВ хорошо всасывается при условии, что они стабильны, не образуют нерастворимых комплексов, не выделяются прямо из стенки кишечника и не подвергаются эффекту «первого прохождения» через печень. Границы растворимости класса ЛВ определяются по самой высокой дозировке ЛП с обычным высвобождением. Субстанция ЛВ считается хорошо растворимой, когда самая высокая дозировка ЛВ растворяется в 250 мл (или меньшем объеме) водных сред в диапазоне рН 1-7,5 [5].

Границы проницаемости класса ЛВ определяются косвенно, по степени всасывания субстанции ЛВ у человека, и непосредственно, по измерениям скорости массового переноса через мембрану кишечника человека. В качестве альтернативы могут применяться другие системы, способные предсказать степень всасывания ЛВ у человека (например, методы клеточной культуры эпителия). При отсутствии доказательства, предполагающего нестабильность ЛВ в ЖКТ, ЛВ считается хорошо проницаемым, если степень всасывания его у человека равняется 90 и более процентов от введенной дозы (данные получают балансом масс

или сравнением с внутривенной стандартной дозой). Для ЛП, которые высвобождают свое содержимое очень быстро, скорость всасывания будет контролироваться скоростью опорожнения желудка и не будет корреляции данных in vivo со скоростью растворения in vitro. Поэтому тест растворения для ЛП с обычным высвобождением, содержащих ЛВ класса 1, нужен только для проверки, что ЛВ действительно быстро высвобождается из ЛФ в мягких водных условиях [5].

FDA рассматривает ЛП с обычным высвобождением, как быстро растворяющийся, если за 30 мин высвободится не менее 85% от обозначенного количества ЛВ при использовании приборов описанных фармакопеей США (аппараты 1или 2) и трех сред растворения (0,1 Н раствор кислоты хлористоводородной или искусственный желудочный сок без ферментов, буферный раствор с рН 4,5 и буферный раствор с рН 6,8 или искусственный кишечный сок без ферментов) [5]. FIP считает ЛП, как очень быстро высвобождающий свое содержимое, если за 20-30 мин высвободится не менее 80% ЛВ [6]. Вышеназванные временные границы растворения основываются на типичном опустошении желудка для воды натощак.

У ЛВ, относящихся ко II классу BCS, таких как фенитоин, высокое значение числа всывания и низкая величина числа растворения. Поэтому in vivo растворение ЛВ этого класса является фактором, ограничивающим всасывание (за исключением случаев, когда у ЛВ очень высокое значение D0), в результате чего всасывание протекает обычно медленнее, чем у ЛВ класса 1, и длится дольше [5]. По природе своей ограничение всасывания может быть равновесным или кинетическим. В первом случае для растворения ЛВ в ЖКТ не хватает жидкости, чтобы растворить дозу. Например, для растворения дозы гризеофульвина (500 мг) потребуется 33,3 л. У данного ЛП очень высокое число дозы (Do=133) и низкое число растворения (Dn=0,32). Биодоступность и часть всосавшейся дозы могут быть повышены за счет снижения Do, т. е. снижения дозы, и приемом большего объема воды после применения ЛП или за счет увеличения растворимости. Доза ЛП определяется на основе проведения фармакокинетиче-ских/фармакодинамических исследований и не может изменяться. Объем воды, принимаемый с ЛП, будет ограничиваться физиологической емкостью и анатомическими особенностями желудка больного. Следовательно, для гризеофульвина единственное улучшение растворимости ЛВ видится в использовании соответствующего технологического приема (т.е. твердые дисперсные системы), позволяющего значительно снизить Dn и увеличить биодоступность. В случае кинетической проблемы, доза ЛВ растворяется слишком медленно. Например, обычная доза дигоксина 0,5 мг, при этом, объем растворителя, требуемый для полного растворения дозы ЛВ при минимальной физиологической растворимости равняется 20,8 мл, что приводит к небольшой величине Do. Несмотря на малый объем жидкости, требуемый для растворения 0,5 мг, показано, что биодоступность ди-гоксина зависит от размера частиц. Дигоксин демонстрирует скорость растворения, ограничивающую всасывание (Dn = 0.52), для размера частиц более 10 мкм в диаметре. Это полностью совпадает с данными, показывающими, что дигоксин в микрони-зированной форме и гризеофульвин в ультрамикронизированной форме почти полностью всасываются [7]. Поэтому для ЛВ класса II может быть установлена тесная корреляция между скоростью растворения и его фармакокинетическими параметрами [2].

Как указывалось выше, соответствующий план проведения испытаний растворения in vitro, который позволит выявить различия между прописями, имеющими различный уровень биодоступности, играет главную роль в прогностической способности IVIVC. Поэтому очень важным является то обстоятельство, чтобы для установления IVIVC испытания растворения in vitro отражали положение in vivo. Для построения профиля растворения ЛВ класса II требуется много временных точек и использование более одной среды растворения. Для моделирования внутренней среды in vivo могут потребоваться поверхностноактивные вещества. Когда ЛВ класса II выпускается в виде ЛФ с продленным высвобождением, а растворимость и проницаемость ЛВ не зависят от места нахождения ЛФ в ЖКТ, то можно ожидать корреляцию уровня А [4].

Быстрое растворение необходимо для того, чтобы увеличить контакт во времени между растворенным ЛВ и слизистой оболочкой, где происходит всасывание. Следовательно, длительность растворения ЛВ класса III должна быть такой же, как у ЛВ

класса I [5]. Кроме того, ЛВ этого класса проявляют высокую вариабельность в скорости и степени всасывания, но если растворение такое, что за 15 мин растворяется не 85% ЛВ, колебание может быть связано с прохождением содержимого через ЖКТ, составом содержимого и проницаемости мембраны, а не факторами, определяющими качество ЛФ. Поскольку проницаемость ЛВ является стадией, контролирующей скорость всасывания, то ожидается ограниченная корреляция или ее отсутствие.

Для ЛВ класса IV характерна плохая растворимость и плохая проницаемость. У ЛВ этой группы имеются значительные проблемы с эффективной доставкой при оральном способе введения. Считается, что неудачные ЛФ ЛВ, относящихся к классу IV, как и в случае с ЛВ класса II, могут негативным образом повлиять, как на скорость, так и на степень всасывания ЛВ.

Таким образом, правильно разработанные условия проведения испытания растворения in vitro могут стать главным прогностическим инструментом в оценке как ЛВ, для которых предполагается, что они могут применяться орально, так и исследований биоэквивалентности уже готовых ЛП на основе этих ЛВ [1].

Литература

1.Amidon G.L., Lennernas H., Shah V.P., Crison J.R. //Pharm. Res. 1995.Vol.10.P. 82-97.

2.FDA, Center for drug evaluation and research. Guidance for industry: Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on а Biopharmaceutics Classification System.2000.

3.Modi N.B., Lam A., Lindemulder E., Wang B., Gupta S.K.// Biopharm Drug Dispos. - 2000. Vol. 21, № 8.Р. 321-326.

4.Frick A., Moller H., Wirbitzki E//. Eur. J. Pharm. Biopharm. -1998.Vol. 46, № 3.P. 305-311.

5.FDA, Center for drug evaluation and research. Guidance for industry: Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms.1997.

6.SiewertM. // Pharm. Ind. 1995. Vol. 57.P. 362-369.

7.Emami J.// J Pharm Pharm Sci. 2006. Vol. 9, № 2.P. 169-189.

УДК 612.821.2

СВОЙСТВА ВНИМАНИЯ КАК ФУНКЦИИ КОНТРОЛЯ ПОВЕДЕНИЯ ЧЕЛОВЕКА

Л.В. КОНЕВА, В.В. ПЛОТНИКОВ*

Ключевые слова: внимание, контроль, поведение

Внимание - важнейшее условие любой целенаправленной деятельности человека. Интерпретация же его сущности является одной из наиболее спорных проблем. П.Я. Гальперин предложил концепцию сущности внимания, связав его функцию с психическим контролем за действием путем сопоставления психического образа действия с его исполнением [1]. Данная концепция находит все большую поддержку как отечественных, так и зарубежных исследователей [2, 4, 6]. Тем не менее, как П.Я. Гальперин, так и его последователи анализировали контролирующие функции внимания как единого психологического феномена. Внимание же характеризуется сложной психологической структурой, включая в состав различные свойства (концентрированность, устойчивость, переключаемость, распределяемость,

объем), связанные с реализацией различных функций. Конкретные же функции психического контроля, связанные с отдельными свойствами внимания, остаются мало изученной проблемой.

Цель работы - комплексное исследование свойств произвольного зрительного внимания человека; уточнение на основе факторного анализа результатов функции психического контроля, связанные с отдельными свойствами внимания.

Материалы и методы. Свойства произвольного зрительного внимания исследованы у 234 практически здоровых студентов медицинского университета в возрасте 18-26 лет. При отборе методик исследования акцент сделан на аппаратно-программных средствах [5]. Использованы следующие методики:

1. Концентрированность внимания. Исследовалась как функция помехоустойчивости при восприятии зрительных стимулов. Испытуемому при помощи устройства предъявлялись в

* Курский государственный медицинский университет, 305041, г. Курск, ул. К.Маркса 3, т. 8(4712)59-39-58