СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МАССИВНЫХ СУБМАКУЛЯРНЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ ПРИ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ
METHOD OF TREATING MASSIVE SUBMACULAR HAEMORRHAGES ACCOMPANYING AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION

Изобретение в сфере офтальмологии предназначено для лечения больных с массивными субмакулярными кровоизлияниями (СМК) при возрастной макулярной дегенерации (ВМД).
В развитых странах наиболее частой причиной слепоты и слабовидения у лиц старшей возрастной группы является возрастная макулярная дегенерация (ВМД). Причиной внезапной потери зрения у лиц с данной патологией является развитие субретинального макулярного кровоизлияния (СРК), консервативное лечение которого приводит к негативным результатам (Асланова B.C., Красновид Т.А. Субмакулярные кровоизлияния. Клиника, диагностика, лечение // Одесса: Астропринт.- 2010.; Будзинская М.В., Воробьева М.В., Киселева Т.Н., Лагутина Ю.М., Полунин Г.С. Современные подходы к лечению и профилактике возрастной макулярной дегенерации // Клиническая офтальмология. - 2007. - Т. 8, №2. - С. 78-82).
Патологические эффекты субмакулярной локализации кровоизлияния подробно описаны в литературе. К ним относятся: нарушение метаболических процессов в сетчатой оболочке вследствие механического барьера между пигментным эпителием и нейросенсорной сетчаткой; токсическое действие ионов железа при распаде гемоглобина излившейся крови на наружные сегменты фоторецепторов; механическое повреждение фоторецепторов вследствие контракции геморрагического сгустка (Сосновский В.В. Изучение возможностей использования фибринолитических средств в эндовитреальной хирургии: дис. - М.: Автореф. дис… к.м.н, 2008.; Scupola A. et al. Natural history of macular subretinal hemorrhage in age-related macular degeneration // Ophthalmologica. - 1999. - T. 213. - №.2. - C. 97-102.). Поэтому в настоящее время раннее проведение фибринолитической терапии считается патогенетически обоснованным методом лечения этого патологического состояния.
Первоначальные вмешательства при СМК были направлены на эвакуацию крови из-под сетчатки. Однако результаты широкомасштабного исследования Submacular Surgery Trial не показали значимого визуального результата по сравнению с естественной резорбцией кровоизлияния (Bressler N.М. et al. Surgery for hemorrhagic choroidal neovascular lesions of age-related macular degeneration: ophthalmic findings: SST report no. 13 // Ophthalmology. - 2004. - T. 111. - №.11. - C. 1993-2006.), в связи с чем популярность приобрела попытка не эвакуировать, а сместить кровоизлияние (HaupertC. L. etal. Pars plana vitrectomy, subretinal injection of tissue plasminogen activator, and fluid-gas exchange for displacement of thick submacular hemorrhage in age-related macular degeneration // American journal of ophthalmology. - 2001. - T. 131. - №.2. - C. 208-215.; Olivier S. et al. Subretinal recombinant tissue plasminogen activator injection and pneumatic displacement of thick submacular hemorrhage in age-related macular degeneration // Ophthalmology. - 2004. -T. 111.-№.6. - C. 1201-1208.).
В 1996 году Heriot W.Y. предложил метод изолированной пневмодислокации субретинального кровоизлияния. Данная методика не была достаточно эффективной и претерпела множество модификаций. Тем не менее, согласно Руководству по лечению неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации Европейского Общества Ретинологов, нет единого мнения об оптимальном способе лечения СМК (Schmidt-Erfurth U. Et al. Guidelines for the management of neovascular age-related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA) // British Journal of Ophthalmology. - 2014. - Т. 98. - №.9. - C. 1144-1167.).

Известен метод лечения пациентов с СМК большого размера при возрастной макулярной дегенерации (Сосновский В.В. Изучение возможностей использования фибринолитических средств в эндовитреальной хирургии: дис. - М.: Автореф. дис… к.м.н, 2008.), включающий проведение пневматической дислокации СМК с предварительным (за 24 часа) интравитреальным введением 500-1000 ME Гемазы. Выполняют витрэктомию с интраоперационным введением Гемазы путем введения 1500-2000 ME препарата эпиретинально после замещения рабочей среды на воздух. После 15 минут ожидания осуществляли эндодренирование СМК через ретинотомию. При невозможности эвакуации крови в полном объеме операцию завершали повторным введением 500 ME Гемазы описанным выше способом. После операции больной соблюдал положение «на спине» в течение 3-4 часов, после чего менял положение на «лицом вниз» для реализации механизма пневматической дислокации.
Однако в данном случае способ лечения направлен на эвакуацию геморрагического содержимого из-под макулярной зоны, а не на смещение кровоизлияния. При этом по данным автора, попытка дренирования кровоизлияния была успешно осуществлена только лишь в 1 случае, когда в ходе операции через ретинотомическое отверстие удалось удалить более половины объема геморрагического содержимого из субретинального пространства. Во всех случаях остаточное субретинальное кровоизлияние имело «распластанный вид», и вытягивалось книзу, локализуясь преимущественно под нижней сосудистой аркадой и на средней периферии сетчатки. Ни в одном случае не была достигнута предметная острота зрения, предшествующая кровоизлиянию.

Наиболее близким аналогом является способ хирургического лечения обширных субмакулярных кровоизлияний ВМД (Худяков А.Ю., Егоров В.В. Опыт применения субретинального введения раствора Гемазы в лечении массивной субретинальной макулярной геморрагии при влажной форме возрастной макулодистрофии // Современные технологии в офтальмологии. - 2015. - №.2. - С. 89), согласно которому проводилась стандартная трехпортовая витрэктомия 25 G. В пределах сосудистых аркад, в верхневисочной области над сгустком крови сетчатка прокалывалась иглой 37-41 G и субретинально вводился раствор Гемазы в количестве от 1000 до 3000 ME (0,1-0,5 мл). Объем введенного препарата варьировал в зависимости от размеров геморрагии с таким расчетом, чтобы величина индуцированной отслойки сетчатки позволила в дальнейшем сместиться кровяному сгустку из макулярной зоны. Операция завершалась пневморетинопексией. Пациенту непосредственно после операции назначалось вынужденное положение головы, по возможности, более вертикальное. При анализе работы данных авторов следует отметить, что после проведенного оперативного лечения не была достигнута полная дислокация субмакулярной крови из центральной зоны, а оставшаяся кровь резорбировалась самостоятельно, в течение 3-х месяцев. Авторы отмечают, что послеоперационная острота зрения в ходе их исследования находилась в диапазоне от 0,1 до 0,3.

Известен метод лечения пациентов с СМК большого размера при ВМД (Савостьянова Н.В., Столяренко Г.Е., Скворцова Н.А., Левковец В.Е. Выбор хирургической тактики ведения пациентов с субмакулярными кровоизлияниями большого размера при неоваскулярной форме возрастной макулярной дегенерации (предварительное сообщение) // Современные технологии в офтальмологии. - 2017. - №.1. - С. 251-255.), включающий витрэктомию с субретинальным введением фибринолитика и стерильного воздуха с последующей тампонадой витреальной полости стерильным воздухом. Сразу после операции пациент в течение часа находился в положении «лежа на спине», а затем его переводили в положение «лицом вниз» под углом 45° к горизонтальной поверхности. При анализе данной работы видно, что предлагаемый способ не приводит к восстановлению зрения до исходного уровня. Как отмечают сами авторы, неудовлетворительный визуальный результат может быть следствием механической травмы фоторецепторов при отделении их от плотного геморрагического сгустка путем введения в субретинальное пространство Гемазы, а рецидивы кровоизлияния у 60% прооперированных пациентов были связаны с отсутствием интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза.
В среднем, время формирования кровяного сгустка составляет около 15-20 мин, а через 2-3 часа под действием тромбостенина и ионов кальция сгусток сжимается до 20-50% от своего первоначального объема. За счет ретракции кровяной сгусток становится более плотным и фиксируется к сетчатке. Таким образом, при субретинальном введении лекарственного средства необходимо учитывать, что кровяной сгусток уже фиксирован к сетчатке и излишнее давление на нее при введении канюли в субретинальное пространство, а также индуцирование отслойки макулярной области могут приводить к механическому повреждению фоторецепторов. При этом ток жидкости под действием давления отрывает плотно фиксированную сетчатку от геморрагического сгустка.

Важным свойством Гемазы является ее высокая биологическая проницаемость, которая обеспечивает прямую диффузию препарата через сетчатку в субретинальное пространство, что подтверждено радионуклидным и иммуногистохимическим методами (Бойко Э.В., Даниличев В.Ф., Сажин Т.Г., Мартюшин С.В. Экспериментальное исследование фармакокинетики рекомбинантной проурокиназы («Гемазы») радионуклидным методом // Офтальмол. Журн. - 2003. - №5. - С. 66-70.; Сосновский В.В. Изучение возможностей использования фибринолитиче-ских средств в эндовитреальной хирургии: дис. - М.: Автореф. дис… к.м.н, 2008.). Поэтому предварительное введение Гемазы позволяет минимизировать повреждение сетчатки в процессе предстоящих манипуляций, делая их менее травматичными. В тоже время локальное удаление ВПМ в зоне ретинопунктуры позволяет минимизировать риск манипуляции за счет уменьшения величины давления, необходимого при проведении субретинальной инъекции препарата, и, соответственно, также снижает травму фоторецепторов.
Достигаемым техническим результатом предлагаемого способа является минимальная травматизация фоторецепторного слоя сетчатки в процессе отделения ее от кровяного сгустка в условиях реализации ускоренного лизиса фибринового сгустка, полная дислокация субретинальной крови из центральных отделов сетчатки в нижние отделы глазного дна, что позволяет восстановить зрительные функции до исходного уровня в условиях отсутствия рецидивов субмакулярного кровоизлияния.
Способ осуществляется следующим образом.

1. Предоперационный период. За 12 часов до операции, интравитреально вводят 3000 ME - 0,3 мл рекомбинантной проурокиназы Гемазы. После чего пациента помещают в положение «горизонтально на спине» на 2 часа.

2. Ход операции. Выполняют стандартную трехпортовую субтотальную витрэктомию 25 G с удалением задней гиалоидной мембраны по общепринятой методике. В верхне-височном квадранте макулярной области проводят локальное удаление внутренней пограничной мембраны (ВПМ). В пределах геморрагической отслойки сетчатки осуществляют субретинальное введение 3000 ME - 0,3 мл Гемазы и 0,2 мл стерильного воздуха. Производят замену ирригационной жидкости на стерильный воздух, занимающий 70% объема витреальной полости. Интравитреально вводят ингибитор ангиогенеза Эйлеа в дозировке 0,05 мл и выполняют тампонаду витреальной полости 20% сульфур гексафторидом SF6.
3. Ранний послеоперационный период. После операции пациента помещают в положение «горизонтально на спине» на 2 часа, затем он должен находиться в вертикальном положении для смещения сгустка крови в нижние отделы глазного дна.

В результате проведенных предварительных исследований и на основании данных фармакокинетики рекомбинантной проурокиназы Гемазы нами было выявлено, что вынужденное положение пациента в послеоперационном периоде в течение двух часов является достаточным для диффузии препарата в субретинальное пространство в концентрации, необходимой для активации процесса фибринолиза геморрагического сгустка. Механизм действия Гемазы заключается в том, что она катализирует превращение плазминогена в плазмин, который в свою очередь обеспечивает разрушение образовавшихся фибриновых нитей и рассасывание свежих тромбов. Также Гемаза способна принимать участие в гидролизе ламинина и фибронектина, основных адгезивных гликопротеинов витреоретинальной поверхности, и тем самым ослаблять витреоретинальный контакт, индуцируя заднюю отслойку стекловидного тела, что позволяет во время операции работать на меньших порогах вакуума. Таким образом, введение Гемазы за 12 часов до планируемой операции снижает риск механической травмы фоторецепторов при различных способах дислокации сгустка.
Локальное удаление ВПМ позволяет минимизировать риск предстоящей манипуляции за счет уменьшения величины давления, необходимого при проведении субретинальной инъекции препарата.

Введенный фибринолитик обеспечивает разжижжение субмакулярной крови, расширяет границы отслойки сетчатки, а воздух максимально минимизирует плавучесть геморрагического сгустка и облегчает его смещение из макулярной зоны в нижние квадранты глазного дна. В результате проведенных предварительных исследований нами было выявлено, что введение Гемазы в дозировке 3000 ME и в количестве 0,3 мл, обеспечивает минимальный эффективный объем в субретинальном пространстве, достаточный для смещения геморрагического сгустка из-под центральной зоны сетчатки. При этом экспериментально нами было выявлено, что 0,2 мл стерильного воздуха является достаточным для уменьшения «плавучести» эритроцитов и дислокации геморрагического сгустка в пределах индуцированной Гемазой отслойки центральной зоны сетчатки.
Замена ирригационной жидкости на стерильный воздух, занимающего 70% объема витреальной полости, позволяет удерживать пузырь субретинального воздуха в пределах макулярной зоны, что позволяет предотвратить непреднамеренное попадание крови в зону фовеа. Неполная воздушная тампонада создает условия для более легкой дислокации субретинального содержимого в нижние отделы сетчатки. Для газо-воздушной тампонады витреальной полости можно использовать любой газ, но 20% сульфур гексафторид SF6 имеет наименьшие показатели задержки расширения (1 день) и минимально достаточное эффективное время тампонады витреальной полости (7 дней).

Интравитреальное введение Эйлеа в дозировке, предписанной инструкцией к применению, необходимо для уменьшения активности субретинальной неоваскулярной мембраны в послеоперационном периоде с целью предотвращения рецидива кровоизлияния.
В послеоперационном периоде пациент должен сменить горизонтальное положение на вертикальное после операции для того, чтобы введенный субретинально воздух под действием силы гравитации оттеснил уже разжиженную кровь в нижние отделы глазного дна. Вертикализация пациента позволяет в полной мере активизировать гравитационные силы для полноценного смещения кровяного сгустка в нижние отделы глазного дна.

Основа успешной дислокации кровоизлияния заключается в понимании взаимодействия различных сил, которые облегчают движение геморрагического сгустка в субретинальном пространстве - плавучесть, сила трения и сила тяжести. Сила трения уменьшается за счет ферментативного разжижения кровоизлияния, при этом уменьшается трение между кровоизлиянием и нейросенсорной ретиной и между кровоизлиянием и пигментным эпителием. Это достигается за счет субретинального введения 0,3 мл Гемазы. Вертикальное расположение пациента максимизирует гравитационную силу для нижнего смещения кровоизлияния, располагая вектор гравитационной силы параллельно субмакулярному пространству.
Субретинальное введение пузырька воздуха непосредственно в субретинальное пространство значительно уменьшает плавучесть эритроцитов. Поскольку вес вытесняемого субмакулярным кровоизлиянием газа примерно в 850 раз меньше, чем вес жидкости, то субмакулярное кровоизлияние, погруженное в газ внутри субретинального пространства будет обладать силой плавучести в 850 меньшей, чем при погружении в жидкость (при стандартных физических условиях согласно принципу Архимеда). При таком сценарии сила гравитации будет значительно выше силы выталкивания, что способствует более значительному смещению субретинального кровоизлияния.
Клинические примеры.
Пациентка М., 64 года, наблюдалась в клинике с 2017 года с диагнозом: «OD - Возрастная макулярная дегенерация, сухая форма. OS - Возрастная макулярная дегенерация, влажная форма. OU - Осложненная катаракта».

По поводу влажной формы ВМД на левом глазу было выполнено 3 интравитреальных инъекции ингибитора ангиогенеза препарата Луцентис (Ранибизумаб). Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) на момент последнего обращения: OD - 0,8; OS - 0,6. Острота зрения в день обращения на левом глазу составила 0,02 н/к. Размер СРК - 26 диаметров диска зрительного нерва (ДД). Время от появления жалоб до обращения пациента в клинику составило 2 дня. По данным проведенной оптической когерентной томографии (ОКТ) высота геморрагической отслойки сетчатки составила 2053 мкм. В этот же день пациентке выполнено интравитреальное введение раствора Гемазы в дозировке 3000 ME - 0,2 мл, парацентез передней камеры для нормализации офтальмотонуса, после чего пациентка 2 часа находилась в горизонтальном положении на спине.

6
На следующий день выполнена витрэктомия 25 G по общепринятой методике, локальное удаление ВПМ в зоне ретинопунктуры, субретинальное введение раствора Гемазы в дозировке 3000 ME объемом 0,3 мл, субретинальное введение 0,2 мл стерильного воздуха, проведена замена «жидкость-газ» на 70% объема витреальной полости, выполнено интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза Эйлеа 0,05 мл и тампонада витреальной полости 20% гексафторидом серы SF.
В течение 2 часов после операции соблюдено горизонтальное положение на спине, в дальнейшем рекомендовано вертикальное положение головы.
Обследование проводилось на 7, 14, 30 день после лечения. По результатам наблюдения МКОЗ после лечения составила 0,2, 0,3 и 0,6 соответственно, а высота отслойки, по данным ОКТ - сканирования - 410 мкм, 158 мкм и 45 мкм.

Пациент С, 79 лет обратился в клинику с жалобами на резкое снижение зрения правого глаза. Со слов пациента в 2016 году был поставлен диагноз «OD - Возрастная макулярная дегенерация, влажная форма, артифакия. OS - Возрастная макулярная дегенерация, сухая форма, осложненная катаракта». В правый глаз по поводу влажной формы ВМД было выполнено 3 интравитреальных инъекции ингибитора ангиогенеза препарата Луцентис. По данным последнего обследования пациента МКОЗ правого глаза составила 0,5, а МКОЗ левого глаза 0,6. Острота зрения в день обращения на правом глазу составила 0,05 н/к, размер СРК - 20 ДД. Время от момента появления жалоб до обращения пациента в клинику составило 4 дня. По данным ОКТ - сканирования высота геморрагической отслойки сетчатки составила 1540 мкм.

6
В этот же день пациенту выполнено интравитреальное введение раствора Гемазы в дозировке 3000 ME - 0,2 мл, парацентез передней камеры для нормализации офтальмотонуса, после чего пациент 2 часа находился в горизонтальном положении на спине. На следующий день выполнена витрэктомия 25 G по общепринятой методике, локальное удаление ВПМ в зоне ретинопунктуры, субретинальное введение раствора Гемазы в дозировке 3000 ME объемом 0,3 мл, субретинальное введение 0,2 мл стерильного воздуха, проведена замена «жидкость-газ» на 70% объема витреальной полости, выполнено интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза препарата Эйлеа 0,05 мл и тампонада витреальной полости 20% гексафторидом серы SF.
В течение 2 часов после операции соблюдено горизонтальное положение на спине, в дальнейшем рекомендовано вертикальное положение головы.
Обследование проводилось на 7, 14, 30 день после лечения. По результатам наблюдения МКОЗ правого глаза после лечения составила 0,2, 0,4 и 0,4 соответственно, а высота отслойки, по данным ОКТ - сканирования - 250 мкм, 110 мкм и 25 мкм.

Пациентка Т., 76 лет, наблюдалась в клинике с 2016 года с диагнозом: «OD - Возрастная макулярная дегенерация, влажная форма. OS - Возрастная макулярная дегенерация, сухая форма. OU - Артифакия». По поводу влажной формы ВМД на правом глазу было выполнено 5 интравитреальных инъекции ингибитора ангиогенеза Луцентис.
МКОЗ на момент последнего обращения: OD - 0,6; OS - 0,9. Пациентка обратилась в клинику с жалобами на резкое снижение зрения. Время от момента появления симптоматики до обращения в клинику составило 1 день. Острота зрения в день обращения на правом глазу составила 0,05 н/к. Размер СРК - 24 ДД. По данным проведенной оптической когерентной томографии (ОКТ) высота геморрагической отслойки сетчатки составила 1860 мкм.

6
В этот же день пациенту выполнено интравитреальное введение раствора Гемазы в дозировке 3000 ME - 0,2 мл, парацентез передней камеры для нормализации офтальмотонуса, после чего пациентка 2 часа находилась в горизонтальном положении на спине. На следующий день выполнена витрэктомия 25 G по общепринятой методике, локальное удаление ВПМ в зоне ретинопунктуры, субретинальное введение раствора Гемазы в дозировке 3000 ME объемом 0,3 мл, субретинальное введение 0,2 мл стерильного воздуха, проведена замена «жидкость-газ» на 70% объема витреальной полости, выполнено интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза Эйлеа 0,05 мл и тампонада витреальной полости 20% гексафторидом серы SF.
В течение 2 часов после операции соблюдено горизонтальное положение на спине, в дальнейшем рекомендовано вертикальное положение головы.
Обследование проводилось на 7, 14, 30 день после лечения. По результатам наблюдения МКОЗ правого глаза после лечения составила 0,4, 0,5 и 0,6 соответственно, а высота отслойки, по данным ОКТ - сканирования - 360 мкм, 134 мкм и 10 мкм.
Полученные в примерах результаты свидетельствуют о том, что достигнута интраоперационная минимальная травматизация фоторецепторного слоя сетчатки в процессе отделения ее от кровяного сгустка в условиях реализации ускоренного лизиса фибринового сгустка, реализована полная дислокация субретинальной крови из центральных отделов сетчатки в нижние отделы глазного дна, что демонстрируется восстановлением зрительных функций до исходного уровня в максимально короткие сроки после операции в условиях отсутствия рецидивов субмакулярного кровоизлияния.