СПОСОБ ВЫЯВЛЕНИЯ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ
METHOD OF DETECTING DYSPLASIA OF CONNECTIVE TISSUE IN CHILDREN

Изобретение относится к области медицины, в частности к области педиатрии и ревматологии, и может быть использовано для скрининговой диагностики дисплазии соединительной ткани (ДСТ) у детей.
Известен способ выявления ДСТ у женщин с пролапсом тазовых органов (Смольнова Т.Ю. Клинико-патогенетические аспекты опущения и выпадения внутренних половых органов и патологии структур тазового комплекса у женщин при дисплазии соединительной ткани. Тактика ведения: Автореф. дисс. … доктр. мед. наук. - М. - 2009. - 57 с.).
Недостатком этого способа является оценка признаков, отсутствующих у детей: нарушение рефракции в возрасте до 40 лет; кровотечение в послеродовом периоде; варикозная болезнь, геморрой; угроза преждевременных родов на сроке 32-35 нед. беременности; преждевременные роды; быстрые и стремительные роды в анамнезе с или без гипотоническим кровотечением в 3 периоде родов.
Известен способ выявления ДСТ (А6бакумова Л.Н. Клинические формы дисплазии соединительной ткани у детей. СПб.: Издательство СПбГПМА, 2006. - 43 с.).
Недостатком его является отсутствие градации признаков: признак либо регистрируется, либо нет.
Цель изобретения - повысить точность скрининговой диагностики ДСТ у детей с учетом выраженности каждого признака.
Цель достигается тем, что у детей определяют фенотипические признаки, выявляя индекс дисплазии соединительной ткани (ИДСТ) по формуле:
1
2
5
6
7
1
4
5
6
1
2
7
8
9
1
3
4
5
1
2
4
1
2
4
1
2
5
1
2
3
ИДСТ=А+А+А+А+А+В+В·2+В·3+В·3+С+С+С+С+С+D+D+D+D+Е·2+Е·2+Е+F·3+F·3+F+G·3+G·3+G+H·2+Н·2+Н·2,
А - данные анамнеза
где :
1
A - медленное заживление ран и рубцов;
2
А - боли в суставах;
5
А - чувство недостатка воздуха;
6
А - повышенная утомляемость;
7
А - синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость;
В - общий осмотр
:
1
B - длина тела выше 95 центиля;
4
В - грыжи, диастазы мышц;
5
B - астеническое телосложение;
6
В - гипоплазия мускулатуры и жировой ткани;
С - кожа
:
1
C - атрофические стрии, видимая сосудистая сеть;
2
С - повышенная растяжимость кожи;
7
С - экхимозы, положительная проба щипка;
8
C - сухая морщинистая кожа;
9
С - поперечные складки на животе;
D - голова
:
1
D - долихоцефалия;
3
D - длинная/короткая шея;
4
D - аномалии ушных раковин;
5
D - высокое/готическое небо;
Е - туловище
:
1
E - деформация грудной клетки;
2
E - сколиоз;
4
Е - грудной кифоз;
F - лицо
:
1
F - широко/близко расположенные глаза;
2
F - патология глаз;
4
F - скошенность подбородка;
G - руки
:
1
G - гипермобильность суставов;
2
G - длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца;
5
G - короткие/кривые мизинцы;
Н - ноги
:
1
H - увеличение длины стопы, плоскостопие;
2
Н - гипермобильность суставов;
3
Н - сандалевидная щель,
при значении ИДСТ более 40 - полагают наличие клинически значимой дисплазии соединительной ткани, подлежащей обследованию;
при значении ИДСТ 30-40 - определяют повышенную диспластическую стигматизацию; диагностические баллы определяют по мере выраженности от 0 до 3 за каждый признак.
Способ осуществляют следующим образом: определяют фенотипические признаки дисплазии соединительной ткани, причем определяю индекс дисплазии соединительной ткани (ИДСТ)
1
2
5
6
7
1
4
5
6
1
2
7
8
9
1
3
4
5
1
2
4
1
2
4
1
2
5
1
2
3
ИДСТ=А+А+А+А+А+В+В·2+В·3+В·3+С+С+С+С+С+D+D+D+D+Е·2+Е·2+Е+F·3+F·3+F+G·3+G·3+G+H·2+Н·2+Н·2,
А - данные анамнеза
где :
1
A - медленное заживление ран и рубцов;
2
А - боли в суставах;
5
A - чувство недостатка воздуха;
6
А - повышенная утомляемость;
7
А - синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость;
В - общий осмотр
:
1
B - длина тела выше 95 центиля;
4
В - грыжи, диастазы мышц;
5
B - астеническое телосложение;
6
B - гипоплазия мускулатуры и жировой ткани;
С - кожа
:
1
C - атрофические стрии, видимая сосудистая сеть;
2
C - повышенная растяжимость кожи;
7
C - экхимозы, положительная проба щипка;
8
C - сухая морщинистая кожа;
9
С - поперечные складки на животе;
D - голова
:
1
D - долихоцефалия;
3
D - длинная/короткая шея;
4
D - аномалии ушных раковин;
5
D - высокое/готическое небо;
Е - туловище
:
1
E - деформация грудной клетки;
2
E - сколиоз;
4
Е - грудной кифоз;
F - лицо
:
1
F - широко/близко расположенные глаза;
2
F - патология глаз;
4
F - скошенность подбородка;
G - руки
:
1
G - гипермобильность суставов;
2
G - длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца;
5
G - короткие/кривые мизинцы;
Н - ноги
:
1
H - увеличение длины стопы, плоскостопие;
2
Н - гипермобильность суставов;
3
Н - сандалевидная щель,
при значении ИДСТ более 40 - полагают наличие клинически значимой дисплазии соединительной ткани, подлежащей обследованию;
при значении ИДСТ 30-40 - определяют повышенную диспластическую стигматизацию; диагностические баллы определяются по мере выраженности от 0 до 3 за каждый признак.
Приводим пример практической реализации предлагаемого способа.
Клинический пример №1.
Маша К. находилась под наблюдением в клинике с марта 2002 года, неоднократно обследована в клинике (4-19 октября 2004 года; 18-25 июля 2007, 10-22 октября 2007). Поступила по поводу искривления нижних конечностей, укорочения верхних и нижних конечностей. Родилась 28 июля 1998 года. Искривление нижних конечностей с рождения, позднее было обращено внимание на укорочение рук и ног. Стационарно впервые обследована в клинике в марте 2002 года, до этого дважды была обследована в лечебных учреждениях Санкт-Петербурга, были установлены два разных диагноза: в одном случае хондродисплазия без уточнения, в другом - диагноз витамин-D-дефицитного рахита.
При обследовании было обращено внимание на некое несоответствие. При объективном осмотре выявлялись клинические признаки рахита, однако возраст девочки, наличие признаков рахита с рождения и отсутствие биохимического профиля рахита (нормальная активность ЩФ, отсутствие нарушений обмена фосфора и кальция) заставляли сомневаться в диагнозе. Клинические признаки рахита имели некоторые особенности: наряду с признаками остеомаляции (воронкообразная и колоколообразная деформация грудной клетки, деформации нижних конечностей) и гиперплазии остеоидной ткани (браслеты, реберные четки, лобные бугры), определялось укорочение и искривление нижних (трехплоскостная деформация с преобладанием варусной, плоскостопие с варусной установкой стоп) и верхних конечностей, поясничный лордоз, снижение мышечного тонуса.
С другой стороны, на рентгеновских снимках имелись признаки активного рахита. Девочка неоднократно консультировалась в отделении системной патологии скелета Научно-исследовательского детского ортопедического института имени Г.И. Турнера профессором М.П. Конюховым. Исходя из характерных изменений на рентгенограммах было рекомендовано остановиться на диагнозе атипичного течения витамин-D-дефицитного рахита до уточнения, установить за ребенком совместное наблюдение, устроить девочку в ортопедический детский сад. Было согласовано физиолечение и рекомендовано назначение препаратов кальция и витамина D в умеренных дозах. С 2002 по 2004 год получала 2,5 мкг оксидевита, препараты кальция. Лечение с положительным эффектом, заключающемся в медленном уменьшении варусной деформации с сохранением укорочения. В ходе наблюдения после неоднократных ортопедических обследований выставлен основной диагноз: Метафизарная остеохондродисплазия Шмида. Данная патология (Q77.8; OMIM 156500) представляет собой моногенную форму ННСТ, аномалию синтеза α1 коллагена 10 типа. Ген COL10A1 локализован на 6q22.1. Генетическое обследование в России не проводится.
В 2004 году выявлена протеинурия до 0,055 г/л, лейкоцитурия до 8-10 в поле зрения, эритроцитурия до 25-35 в поле зрения, снижение удельного веса мочи. При сцинтиграфии почек - умеренное замедление секреторно-экскреторной функции. Доза оксидевита уменьшена до 1 мкг/сут.
В июне 2006 года протеинурия до 1,65 г/л, лейкоцитурия до 30-35 в поле зрения, эритроцитурия 45-50 в поле зрения, на УЗИ почки без патологии, оксидевит и препараты кальция отменены. При обследовании в октябре 2007 года в моче белок 0,33 г/л, лейкоцитурия до 20-25 в поле зрения, эритроциты умеренно густо покрывают поля зрения.
На УЗИ почек - ЧЛС справа расширена, деформирована, в просвете гиперэхогенное образование диаметром 8 мм со слабой эхотенью. Заключение: Гидронефроз справа. Конкремент справа. Обзорная рентгенография брюшной полости: конкремент правой почки 10×8 мм. Сцинтиграфия почек: нарушения секреторно-экскреторной функции правой почки по паренхиматозному типу, прегидронефроз. Снижение секреторной активности канальцевого эпителия левой почки, неравномерная экскреция, подозрение на рефлюкс. По сравнению с результатами от июня 2007 - справа без динамики, слева - улучшение показателей секреторно-экскреторной функции почки и появление признаков пузырно-мочеточникового рефлюкса.
Изменения в почках (снижение концентрационной способности, лейкоцитурия, эритроцитурия, камнеобразование и формирование гидронефроза) трактовались как проявление интоксикации активным метаболитом витамина D, хотя доза оксидевита 2,5 мкг обычно не приводит к подобным изменениям. Однако, аномалия коллагена базальной мембраны может привести к резкому увеличению токсического эффекта и быстрому формированию деформаций ЧЛС и конкрементов в почках. Доза оксидевита была уменьшена до 1 мкг в сутки, положительная динамика сохранилась.
При обследовании в возрасте 9 лет 2 мес диагностические баллы распределились следующим образом (таблица 1):
Таблица 1
Распределение диагностических баллов дисплазии соединительной ткани Маши К. по предлагаемой методике
Раздел
Признак
Обозначение
Баллы
1. Анамнез
1.1. медленное заживление ран и рубцов
А<sub>1</sub>
0
1.2. боли в суставах
А<sub>2</sub>
0
1.5. чувство недостатка воздуха
A<sub>5</sub>
0
1.6. повышенная утомляемость
А<sub>6</sub>
0
1.7. синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость
А<sub>7</sub>
0
2. Общий осмотр
2.1. длина тела выше 95 центиля;
B<sub>1</sub>
0
2.4. грыжи, диастазы мышц
В<sub>4</sub>
0
2.5. астеническое телосложение
В<sub>5</sub>
0
2.6. гипоплазия мускулатуры и жировой ткани
В<sub>6</sub>
0
3. Кожа
3.1. атрофические стрии, видимая сосудистая сеть
C<sub>1</sub>
1
3.2. повышенная растяжимость кожи
С<sub>2</sub>
3
3.7. экхимозы, положительная проба щипка
С<sub>7</sub>
0
3.8. сухая морщинистая кожа
C<sub>8</sub>
0
3.9. поперечные складки на животе
С<sub>9</sub>
0
4. Голова
4.1. долихоцефалия
D<sub>1</sub>
1
4.3. длинная/короткая шея
D<sub>3</sub>
2
4.4. аномалии ушных раковин
D<sub>4</sub>
0
4.5. высокое/готическое небо
D<sub>5</sub>
2
5. Туловище
5.1. деформация грудной клетки
E<sub>1</sub>
2×3=6
5.2. сколиоз
Е<sub>2</sub>
0
5.3. грудной кифоз
E<sub>3</sub>
2
6. Лицо
6.1. широко/близко расположенные глаза
F<sub>1</sub>
0
6.3. патология глаз
F<sub>3</sub>
2×2=4
6.4. скошенность подбородка
F<sub>4</sub>
0
7. Руки
7.1. гипермобильность суставов
G<sub>1</sub>
2×3=6
7.2. длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца
G<sub>2</sub>
2×3=6
7.4. короткие/кривые мизинцы
G<sub>4</sub>
0
8. Ноги
8.1. увеличение длины стопы, плоскостопие
H<sub>1</sub>
3×2=6
8.2. гипермобильность суставов
Н<sub>2</sub>
2×2=4
8.5. сандалевидная щель
Н<sub>5</sub>
0
Итого
43
ИДСТ=1+3+1+2+2+2×3+2+2×2+2×3+2×2+2×3+2×3+3×2+2×2=43
Сумма составила диагностические значимые 43 балла, при этом основной вклад внесли именно скелетные признаки, что указывает на необходимость ортопедической коррекции.
Клинический пример №2. В клинике был обследован ребенок с повышенной диспластической стигматизацией: Александра Б., 7 лет 8 мес.
При подсчете баллов по предлагаемой в методике они распределятся следующим образом (таблица 2).
Таблица 2
Распределение диагностических баллов дисплазии соединительной ткани Александры Б. по предлагаемой методике
Раздел
Признак
Обозначение
Баллы
1. Анамнез
1.1. медленное заживление ран и рубцов
A<sub>1</sub>
0
1.2. боли в суставах
А<sub>2</sub>
0
1.5. чувство недостатка воздуха
А<sub>5</sub>
0
1.6. повышенная утомляемость
А<sub>6</sub>
1
1.7. синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость
А<sub>7</sub>
1
2. Общий осмотр
2.1. длина тела выше 95 центиля;
B<sub>1</sub>
1
2.4. грыжи, диастазы мышц
В<sub>4</sub>
1×2=2
2.5. астеническое телосложение
В<sub>5</sub>
0
2.6. гипоплазия мускулатуры и жировой ткани
В<sub>6</sub>
0
3. Кожа
3.1. атрофические стрии, видимая сосудистая сеть
C<sub>1</sub>
1
3.2. повышенная растяжимость кожи
С<sub>2</sub>
1
3.7. экхимозы, положительная проба щипка
С<sub>7</sub>
1
3.8. сухая морщинистая кожа
C<sub>8</sub>
1
3.9. поперечные складки на животе
С<sub>9</sub>
0
4. Голова
4.1. долихоцефалия
D<sub>1</sub>
0
4.3. длинная/короткая шея
D<sub>3</sub>
0
4.4. аномалии ушных раковин
D<sub>4</sub>
1
4.5. высокое/готическое небо
D<sub>5</sub>
1
5. Туловище
5.1. деформация грудной клетки
E<sub>1</sub>
2×3=6
5.2. сколиоз
Е<sub>2</sub>
2×3=6
5.3. грудной кифоз
E<sub>3</sub>
0
6. Лицо
6.1. широко/близко расположенные глаза
F<sub>1</sub>
1×2=2
6.3. патология глаз
F<sub>3</sub>
0
6.4. скошенность подбородка
F<sub>4</sub>
1
7. Руки
7.1. гипермобильность суставов
G<sub>1</sub>
1×3=3
7.2. длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца
G<sub>2</sub>
1×3=3
7.4. короткие/кривые мизинцы
G<sub>4</sub>
0
8. Ноги
8.1. увеличение длины стопы, плоскостопие
H<sub>1</sub>
0
8.2. гипермобильность суставов
Н<sub>2</sub>
0
8.5. сандалевидная щель
Н<sub>5</sub>
1×2=2
Итого
34
ИДСТ=1+1+1+1·2+1+1+1+1+1+1+2·3+2·3+1·2+1·3+1·3+1·2=34
ИДСТ составил 34 балла, при этом основной вклад внесли именно скелетные признаки, что указывает на необходимость ортопедической коррекции.
Таким образом, применение методики позволяет более точно выделять детей с диагностически значимым комплексом баллов ДСТ.
Способ обладает простотой, не требует дополнительных методов диагностики или сложных измерительных аппаратов, доступен любому врачу.
В настоящее время достоверные общепризнанные методы диагностики дисплазии соединительной ткани отсутствуют. Впервые разработана формула с дифференциальной оценкой признаков по баллам.
Было обследовано 496 детей с формированием основной группы (166 детей и подростков с ДСТ, группы детей с повышенной диспластической стигматизацией и ряда групп сравнения. Сумма баллов у клинически здоровых детей составляла 12,50±3,97 (здесь и далее M±STD).
Цель изобретения была достигнута тем, что по формуле оценки диагностических признаков были составлены матрицы в Excel - с фенотипическими признаками и с результатами обследования, с помощью пакета программ «STATISTICA for Windows Version 7.0.61.0» была сформирована общая матрица, сопоставляющая данные оценки фенотипических признаков ДСТ и наличие полиорганных поражений. На первом этапе формировались кластеры, показывающие признаки, наиболее тесно связанные с изменениями со стороны внутренних органов, на втором - методом множественного корреляционного анализа оценивался диагностический вклад каждого признака.
Из 50-ти признаков ДСТ нами были исключены 20 и оставлены 30. Критерии исключения: сложность определения признака при низкой чувствительности (диагностическая ценность ≤1%, высокий вариационный размах, приближающийся или превышающий процентное значение признака).
При достижении общего вклада признака > или ≈5 ему присваивался диагностический коэффициент 3, > или ≈3 - диагностический коэффициент 2, < коэффициент - 1. Таким образом, из всего комплекса были отобраны 30 наиболее значимых признаков: 6 важнейших получили коэффициент 3; 6 - коэффициент 2 и 18 - коэффициент 1. Таким образом, из таблицы были удалены диагностически малозначимые признаки, а роль диагностически информативных увеличилась.
Диагностически значимый ИДСТ составил 39,59±4,36 баллов (р<0,05). Таким образом, за диагностически значимый ИДСТ можно принять сумму 40 и более баллов. Выделение степеней тяжести ДСТ в настоящее время нецелесообразно, так как по большинству признаков не выявлена корреляция повышения числа баллов и нарастания числа полиорганных изменений.