Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инвазивных микозов у новорожденных

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инвазивных микозов у новорожденных

И. В. Никитина, О. В. Ионов, Н. А. Приходько

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Цель исследования - изучить современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инвазивных микозов у новорожденных. Анализ литературных данных по вопросам диагностики, терапии и профилактики грибковой инфекции у недоношенных новорожденных позволил выделить факторы ри-

ска развития грибкового процесса у данной категории детей. Определены показания для проведения целенаправленной антимикотической терапии, выделены группы препаратов, используемые для терапии и профилактики инвазивного кандидоза в периоде новорожденное™.

Ключевые слова:

инвазивный микоз,

Candida, инвазивный

кандидоз,

антимикотическая

терапия, инфекция,

новорожденный,

обследование

Modern approaches to diagnostics, therapy and prophylaxis of invasive mycosis in neonates

I. V. Nikitina, O. V. Ionov, N. A. Prikhodko

V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

Aim of the study is to explore modern approaches to diagnostics, therapy and prophylaxis of invasive fungal infections in newborns. On the analysis of literature data on the diagnosis, therapy and prophylaxis of Candida infection in preterm neonates, where selected risk

factors for fungal process in this category of children, the indications for targeted antifungal therapy, the selected group of drugs used for therapy and prophylaxis of invasive candidiasis in the newborn period.

Keywords:

invasive fungal infection, Candida, invasive candidiasis, antifungal care, infection, newborn, examination

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГВ - гестационный возраст

ГКМЭ - гематогенный кандидозный менингоэнцефалит ГМ - галактоманнан

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИК - инвазивный кандидоз

ИМ - инвазивный микоз

ИФА - иммуноферментный анализ

КТ - компьютерная томография

МИК - минимальная ингибирующая концентрация

МРТ - магнитно-резонансная томография

МТ - масса тела

НЭК - некротизирующий энтероколит

ОНМТ - очень низкая масса тела

ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии

ППП - полное парентеральное питание

ПЦР - полимеразная цепная реакция РНК - рибонуклеиновая кислота УЗИ - ультразвуковое исследование ЦВК - центральный венозный катетер ЦНС - центральная нервная система ЭНМТ - экстремально низкая масса тела ABLC - амфотерицин В-липидный комплекс

УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ПРОВОДИМЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Уровень Тип данных

I Доказательства, полученные по крайней мере в одном правильно построенном рандомизированном контролируемом исследовании.

II Доказательства, полученные как минимум в одном хорошо спланированном контролируемом исследовании без рандомизации, аналитические исследования из когорты «случай-контроль».

III Доказательства, полученные из отчетов экспертных комиссий, на основе мнений или клинического опыта авторитетных специалистов, основанные на личном опыте, описательные случаи исследований или докладов экспертных комитетов.

СТЕПЕНЬ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Степень Основа рекомендаций

А Основана на клинических исследованиях хорошего качества, по своей тематике непосредственно применимых к данной специфической рекомендации, включающих по меньшей мере одно рандомизированное клиническое исследование.

В Основана на результатах клинических исследований хорошего дизайна, но без рандомизации.

С Составлена при отсутствии клинических исследований хорошего качества, непосредственно применимых к данной рекомендации.

АКТУАЛЬНОСТЬ

В последнее десятилетие микозы стали серьезной клинической проблемой для отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) [1, 6, 21]. На сегодняшний день грибковые инфекции уверенно занимают 3-е место среди госпитальных инфекций, регистрируемых у недоношенных новорожденных в условиях ОРИТ [19]. Это связано с постоянным совершенствованием современных технологий оказания реанимационной помощи глубоконедоношенным детям и со значительным повышением выживаемости среди данной категории пациентов. В процессе выхаживания детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении (ОНМТ и ЭНМТ) возникает необходимость применения различных инвазивных методов лечения, таких, как искусственная вентиляция легких (ИВЛ), длительное по времени парентеральное питание, пролонгированная катетеризация центральных вен, которые способствуют грибковой колонизации и образованию биопленок как резервуара для системного распространения грибов [6, 19, 21]. Ин-вазивный кандидоз (ИК) может проявляться как кандиде-мией, так и грибковым поражением по сути любого органа и ткани организма. Синдром, который является особенно уникальным для недоношенных детей, - это кандидозный гематогенный менингоэнцефалит, при котором грибы рода Candida проникают в центральную нервную систему (ЦНС). Этот синдром возникает в 15-20% случаев ИК и может способствовать увеличению смертности среди новорожденных и формированию отсроченных аномалий развития нервной системы [15].

Инвазивные микозы (ИМ) у пациентов с тяжелыми заболеваниями, находящихся в ОРИТН, являются поводом для совершенствования методов ранней диагностики микозов и проведения адекватной профилактической противогрибковой терапии. Это обусловлено не только частотой встречаемости ИМ в данной популяции пациентов, но и высокими показателями смертности и экономическими затратами на лечение таких больных [4]. В настоящее время имеется достаточное количество лекарственных препаратов-антимикотиков для системного применения, что позволяет сделать адекватный выбор терапии у конкретного пациента в зависимости от наличия тех или иных факторов риска и эпидемиологических данных, а также исходя из фармакологических характеристик препарата [4].

ВОЗБУДИТЕЛИ МИКОЗОВ У НОВОРОЖДЕННЫХ

В настоящее время известно 400 видов патогенных грибов - возбудителей микозов. И каждый год этот список пополняется примерно на 10 видов. Возбудителями микозов у человека являются различные дрожжеподобные (Candida spp., Criptococcus spp.) и плесневые (Aspergillus spp., Peniciiium spp., Mucorspp.) грибы.

Лидирующими грибковыми агентами в развитии микозов выступают грибы рода Candida spp. Известно более 180 видов грибов рода Candida. Более 20 видов из них патогенны для человека. В конце XX в. у пациентов преобладали кандидозы, вызванные грибами вида Candida albicans, с началом XXI в. наблюдается устойчивая тенден-

ция к доминированию грибов Candida других видов (non-albicans). Видовой состав грибковой флоры в отделениях неонатального профиля также существенно различается (табл. 1). Так, если в отделениях второго этапа выхаживания доминирующими видами являются грибы Candida albicans, то в отделениях реанимации новорожденных, где находятся новорожденные в критическом состоянии, - соотношение видового состава грибов иное (см. табл. 1).

Таблица 1. Соотношение видового состава грибов в различных отделениях неонатального профиля

Виды грибов | Общее количество посевов в 2011-2013 гг. |

ОРИТ ОПН

C. albicans 45

C. famata 94

C. glabrata 35

C. parapsilosis 21 (10,8%) 0

S. cerevisiae 0 1

M. furfur 0 1

Следует отметить существенную ротацию видового состава грибов, наметившуюся в последние годы. Так, в настоящее время стали вносить существенный вклад в развитие инфекционного процесса у новорожденных, в особенности с ОНМТ и ЭНМТ при рождении, получающих парентеральное питание, такие казуистически редко встречавшиеся ранее грибы, как Malassezia furfur. Более того, отмечались единичные случаи колонизации слизистых оболочек грибами Trichosporon asahii.

Частота встречаемости ИК у новорожденных существенно варьирует. По данным различных авторов, частота инвазивного кандидоза у недоношенных детей обратно пропорциональна ГВ и МТ при рождении. В категории максимального риска находятся новорожденные с ЭНМТ, родившиеся ранее 28-й недели беременности [23].

Частота встречаемости ИК в различных группах новорожденных в зависимости от МТ при рождении и срока гестации представлена в табл. 2 и 3 [23].

Таблица 2. Частота инвазивного кандидоза у новорожденных различного гестационного возраста

Гестационный возраст, нед Частота инвазивного кандидоза, %

23-24 10-20

25-27 5-10

>28 <5

Таблица 3. Частота инвазивного кандидоза

у новорожденных с различной массой тела при рождении

Масса тела, г | Частота инвазивного кандидоза, % |

<750 >10

750-1000 5-10

>1000 <5

Однако в большинстве случаев возникновению ИМ предшествует колонизация.

Термин «кандидоколонизация» подразумевает заселение грибами рода Candida кожи и слизистых оболочек, представляет собой определенный этап на пути инвазии грибов в слизистый и подслизистый слои [7, 8]. Термин «кандидоносительство» подразумевает наличие в естественных локусах грибов рода Candida в значительной концентрации (от 1000 до 10 тыс. колоний) без клинических проявлений [3, 9]. Распространенной считается колонизация двух и более нестерильных локусов организма, таких, как: трахеобронхиальное дерево, ротоглотка, кишечник и т.д. Мониторинг посевов отделяемого из зева, кала, трахеобронхиального аспирата, раневого отделяемого позволяет судить о возникновении грибковой колонизации пациента. Колонизация нестерильных локусов в среднем на 6 дней предшествует инвазии гриба и его проникновению в кровоток, позволяет предположить возможную этиологию кандидемии, так как часто (до 90%) возбудители при колонизации и последующей кандидемии совпадают [24].

ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ ФАКТОРЫ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ГРИБКОВОЙ КОЛОНИЗАЦИИ

У здоровых доношенных детей имеется естественная резистентность организма к грибковой инфекции, обусловленная защитными свойствами поверхности тела ребенка, вступающей в контакт с возбудителем, а также высокой фагоцитарной активностью и другими факторами неспецифического и специфического иммунитета. У недоношенных новорожденных отмечается относительная незрелость всех перечисленных механизмов антиинфекционной защиты, что в критическом состоянии делает их особо уязвимыми к грибковой инфекции. К основным факторам, способствующим развитию ИК кожи, относятся: тонкая дерма и эпидермис, обладающий меньшим количеством клеточных слоев, повышенная рыхлость основных структурных компонентов кожи, несовершенство секреторной функции, сопровождающееся повышенным уровнем рН. Факторы, предрасполагающие к колонизации и последующему развитию ИК слизистой оболочки ротовой полости и желудочно-кишечного тракта: низкая способность к слюнообразованию и слюноотделению, особенности строения слизистых оболочек (тонкость, рыхлость, снижение секреторной функции желудка и тонкой кишки) сниженная активность ферментов лизоцима и аполакто-феррина, а также сниженная способность недоношенных новорожденных к выработке иммуноглобулинов, в том числе иммуноглобулина А [10].

К факторам, предрасполагающим к диссеминации микроорганизмов и генерализации инфекционного процесса, относятся: снижение фагоцитарной активности макрофагов, функциональная недостаточность клеточного иммунитета. Особое значение имеет дефицит неспецифических микотических ингибиторов, а также ряда

других медиаторов иммунного ответа (интерферон-а, интерлейкин-1а, фактор некроза опухоли). Все перечисленное выше в совокупности создает условия для па-разитирования грибов Candida spp. в макрофагах, где происходят их рост и размножение, осуществляется цито-токсическое действие, блокирующее защитное действие этих клеток [2].

В госпитальных условиях большую роль в распространении и инфицировании пациентов грибами рода Candida играет медицинский персонал. В особенности это касается Candida non-aibicans, таких, как: С. parapsiiosis, C. giabrata, C. krusei, C. iusitaniae [1, 6, 8, 9, 12, 21]. Также, по различным данным, почти у 40% здорового персонала хирургических ОРИТ с рук выделяют различные штаммы грибов Candida spp. Длительное парентеральное питание связано с высоким риском инфицирования C. parapsiiosis. Именно этот вид грибов обладает особым сродством к глюкозосодержащим растворам и способностью к адгезии на пластиковом материале сосудистых катетеров с образованием биопленок.

Отсутствие энтерального кормления недоношенных новорожденных молозивом с момента рождения и задержка с введением в их рацион питания нативного материнского молока в дальнейшем создает предпосылки для развития ИМ у детей данной группы. В повседневной неонатологической практике дифференциальный диагноз между кандидоколонизацией и инвазивным канди-дозом вызывает определенные трудности.

ИНВАЗИВНЫЕ МИКОЗЫ

ИК - это тяжелая грибковая инфекция, чаще встречающаяся у недоношенных новорожденных. ИК может проявляться кандидемией с возможным вовлечением в процесс любых органов и тканей организма [14, 15].

Факторы риска инвазивного кандидоза [14]:

Недоношенность (малый вес при рождении и малый ГВ - <1000 г и <27 нед соответственно).

Наличие у пациента центрального венозного катетера (ЦВК).

Проведение терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия, в особенности цефалоспоринами III поколения и карбапенема-ми.

Проведение полного парентерального питания (ППП).

Операции на органах брюшной полости у пациента.

Течение некротизирующего энтероколита (НЭК).

Интубация трахеи, проведение пролонгированной ИВЛ.

Наличие дренажей (плевральный, перитонеальный и др.) и инвазивных устройств у пациента.

Использование в терапии антацидов и Н2-блокаторов.

Наличие кандидозной инфекции у матери во время настоящей беременности и родов.

Ведущей проблемой при ИК является высокая летальность. Так, при остром диссеминированном канди-

дозе у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ при рождении летальность достигает 60-80% как в целом, так и 32-40% на фоне относительно своевременно начатой противогрибковой терапии. Основной причиной высокой летальности является позднее начало целенаправленной противогрибковой терапии.

Пути снижения летальности при ИК заключаются присутствии у врача соответствующей микологической настороженности, выполнении своевременной диагностики грибковой инфекции и раннем начале целенаправленной антимикотической терапии.

Современная диагностика ИМ включает в себя лабораторные и инструментальные методы. Показанием к проведению обследования может стать необъяснимое нарастание признаков инфекционного токсикоза у ребенка на фоне проводимой адекватной антибактериальной терапии и отсутствия признаков течения вирусной инфекции. Появление или распространение в динамике грибковой колонизации также может быть поводом для обследования новорожденных на ИМ.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Микробиологические методы (посевы крови, ликво-ра, трахеобронхиального аспирата и др.) с последующей MALDI-TOF-MS-идентификацией грибов.

Золотым стандартом диагностики инвазивного кандидоза в настоящее время является исследование гемокульту-ры с последующей видовой идентификацией возбудителя, но данный метод не считается методом ранней диагностики, требует больших объемов крови для проведения исследования. Чувствительность посева крови при определении Candida spp. не превышает 50-75%. Методика взятия крови для проведения посева при подозрении на ИК предполагает забор крови последовательно в течение одного дня из 2-4 мест с интервалом в 30 мин и обязательной пункцией отдельной интактной вены. Забор крови из центрального венозного катетера не рекомендуется.

Объем крови при одной пункции представлен ниже.

Взрослые и дети >12 кг - 20 мл.

Дети 2-12 кг - 6 мл.

Новорожденные до 2 кг - 2-4 мл.

Необходимо ежедневное выполнение посевов крови

в течение 3 дней подряд (ESCMID 2012) [13].

Использование селективных питательных сред, таких, как агар Сабуро, позволяет без особых технических трудностей обнаруживать дрожжевые грибы в биологическом материале, в том числе в крови. Исключение составляют некоторые виды, такие, как Maiassezia furfur, для культивирования которых более целесообразно использовать специальные питательные среды.

Существует большое разнообразие способов идентификации дрожжевых грибов до вида. ПЦР и современные протеометрические методы (времяпролетная масс-спектрометрия) приобретают все большую и большую практическую значимость за счет быстроты выполнения исследования, высокой чувствительности и специфичности получаемых результатов.

В связи с учащением случаев неэффективности традиционной противогрибковой терапии возникает практическая необходимость в определении чувствительности грибов к противогрибковым препаратам. Наиболее распространены микробиологические методики с определением МИК к антимикотикам. Однако чувствительность и специфичность этого метода во многом зависят от производителя тест-системы, способа постановки теста (ручная и автоматическая) и способа считывания результатов (автоматически или субъективно). На сегодняшний день клинически обоснованные критерии интерпретации результатов разработаны только для оценки чувствительности грибов рода Candida к азолам и некоторым другим антимикотикам. Для многих других грибов эти критерии отсутствуют.

Использование нестандартизованных методов, а также дисков, импрегнированных антимикотиком, имеют крайне низкую достоверность результатов. Использование их в рутинной практике для оценки чувствительности грибов может привести к получению заведомо ложных результатов и к серьезным ошибкам при выборе препаратов для лечения.

Таким образом, на данный момент наиболее предпочтительными способами определения чувствительности к антимикотикам в неонатологии являются измерения уровня МИК на автоматических или полуавтоматических бактериологических анализаторах.

Серологические методы (ранние диагностические тесты):

1. Определение в сыворотке крови галактоманнана (ГМ) - на 5-8 дней опережает клинические проявления инвазивного аспергиллеза.

2. Определение в сыворотке крови маннана и анти-маннановых антител - чувствительность и специфичность метода составляют в среднем 80 и 85%.

3. Молекулярно-генетические методы (ПЦР в режиме реального времени, секвенирование 18 (26) S рРНК) -предполагают детекцию генома возбудителя в сыворотке крови, стандартизированные коммерческие тест-системы для их проведения в настоящее время находятся в стадии разработки.

4. Исследование 1,3-Ь^-глюкана - компонента клеточной стенки грибов - в настоящее время является наиболее перспективным ранним диагностическим тестом при подозрении на развитие ИК (метод проходит регистрацию в России). 1,3-Ь^-глюкан - это основной компонент клеточной стенки у различных грибов. В настоящее время существует 2 системы для его идентификации: Fungitec-G-test (Seikagaku Corp., Tokyo, Japan) и FungiteLL assay (CapeCod Assoc., East FaLmouth, MA). Минус этих систем -неспособность дифференцировать различные виды грибов, так как 1,3-Ь^-глюкан - компонент клеточной стенки грибов разных родов: Candida, Aspergillus, Trichosporon, Fusarium, Saccharomyces. Кроме того, ложноположительные результаты могут быть у больных, контактирующих с другими источниками 1,3-Ь^-глюкана, такими, как диализные мембраны, фильтры, губки, применяющиеся в хирургии, некоторые лекарственные препараты [11].

Для диагностики ИК используют также определение D-арабинитола. Это пятиуглеродный спирт, продуцируемый разными видами грибов рода Candida, кроме C. krusei и C. giabrata. Выявляется двумя методами: газовой хроматографии и ферментативным. Некоторые исследования показали, что D-арабинитол в образце крови можно определить раньше, чем сами грибы [10].

ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Инструментальные методы диагностики ИК служат для обнаружения возможных очагов его диссеминации. Диссеминация может происходить в легкие, почки, головной мозг, сетчатку глаза, брюшную полость, сердце, печень, частота ее может достигать 30-40%.

Методы представляют: УЗИ внутренних органов, эхо-кардиографию, рентгенографию, КТ, МРТ, обязательное проведение офтальмоскопии. Однако зачастую обнаруживаемые признаки являются малоспецифичными.

Среди методов инструментальной диагностики нет единого универсального метода верификации грибов. Особое значение для диагностики имеет МРТ-исследование. Особой чувствительностью к данному исследованию обладают головной мозг и кости. Так, при грибковой инфекции, вызванной Aspergiiius, характерно утолщение мозговых оболочек, с очагами кровоизлияний и инфарктов. Для грибов рода Candida характерными признаками являются гранулемы или единичные растущие очаги поражения (солидные), которые чаще всего локализуются в подкорковых ядрах. Таким образом, на сегодняшний день МРТ считается методом выбора для ранней диагностики грибкового поражения ЦНС. Напротив, при заболеваниях легких даже на ранних стадиях наиболее эффективными методами считается рентгенография и КТ. Для визуализации повреждения органов брюшной полости применяется УЗИ-метод как наиболее доступный и безопасный, который позволяет зафиксировать наличие патологического процесса. Характерны четыре специфических ультразвуковых признака грибкового поражения внутренних органов: симптом «колесо внутри колеса», «бычий глаз», «эхогенные фокусы», абсцессы брюшной полости. Таким образом, раннему выявлению ИК способствуют [10]:

микологическая настороженность в отношении больных с факторами риска ИК на фоне проведения рациональной антибиотикотерапии;

правильная методика взятия для посева крови и других стерильных в норме субстратов;

использование ранних диагностических тестов;

современные методы лабораторной диагностики и создание системы быстрого информирования о полученных результатах, хорошая коммуникация врачей-клиницистов с врачами диагностических лабораторий.

Диагноз ИК ставится на основании специфических данных клинической картины у новорожденного, положительных результатов ранних диагностических тестов и непосредственной визуализации грибов при проведе-

нии вспомогательных инструментальных методов обследования.

ОБШИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ИНВАЗИВНОГО КАНДИДОЗА

Многие из общих принципов, имеющих отношение к лечению ИК у детей и новорожденных, являются производными от аналогичных рекомендаций у взрослых.

1. Антимикотическая терапия должна быть начата максимально быстро, в первые 12 ч от момента выявления возбудителя в крови. Взаимосвязь между задержкой старта противогрибковой терапии и увеличением смертности у различных категорий пациентов представлена на рисунке.

£ 35-,

!  III

о 0--1-1-1-1

<12 12-24 24-48 >48

Задержка старта противогрибковой терапии, ч

Взаимосвязь между смертностью при грибковом сепсисе и временем начала противогрибковой терапии

2. Антимикотическая терапия должна носить целенаправленный характер.

3. Необходимо проведение замены всех сосудистых катетеров, эндотрахеальной трубки и любых видов дренажей у новорожденных с момента постановки диагноза инвазивного кандидоза.

4. Проведение офтальмологического осмотра необходимо во всех случаях кандидемии [14, 15].

При выборе противогрибкового препарата основным опорным моментом должны быть данные клинических исследований в конкретной группе пациентов по конкретному препарату, а также данные локального микробиологического мониторинга о чувствительности циркулирующих в стационаре штаммов грибов. Однако отсутствие критериев интерпретации результатов исследований для многих комбинаций «возбудитель грибковой инфекции-препарат» предполагает эмпирическое назначение антимикотика. В обоих случаях обсуждение терапии ИМ с клиническим фармакологом и/или врачом-бактериологом позволяет в наиболее короткие сроки подобрать оптимальный антимикробный препарат, а также провести коррекцию проводимой терапии. Препараты, используемые в терапии кандидоз-ной инфекции у новорожденных в зависимости от ви-

довой специфики возбудителя, представлены в табл. 4 [16].

Таблица 4. Этиотропная терапия кандидозной инфекции у новорожденных

Возбудитель Препарат первой

линии

С. albicans, C. kefyr, C. lusitaniae Флуконазол

C. parapsilosis Флуконазол

Липосомальный

амфотерицин В

Эхинокандины

C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, Эхинокандины

C. guillermondii, C. famata,

C. inconspicula, C. norvegensis

В зависимости от видовой специфики возбудителя могут быть использованы препараты, перечисленные в табл. 4.

В настоящее время нет единых рекомендаций по сочетанию противогрибковых препаратов, но этот вопрос может быть рассмотрен индивидуально в некоторых ситуациях, таких, как: тяжелая грибковая инфекция, угрожающая жизни пациента, случаи инфекции ЦНС, остеомиелит, осложненные инфекции мочевыводящих путей и осложненные внутрибрюшные инфекции.

ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНВАЗИВНОГО КАНДИДОЗА

Амфотерицин В дезоксихолат 1 мг/кг в день может быть использован для лечения ИК у новорожденных (B II). В настоящее время имеются ограниченные клинические данные о его использовании в целях терапии ин-вазивного кандидоза и ГКМЭ у новорожденных. Препарат токсичен.

Липосомальный амфотерицин В в дозе 2,5-7 мг/кг/сут может быть использован для терапии ИК у новорожденных (B II) и является безопасным. В настоящее время отсутствует конкретная клиническая информация об оптимальном режиме его дозирования при ГКМЭ. Липосомальный амфотерицин В проникает в ЦНС в доклинической модели ГКМЭ и имеет противогрибковую активность в головном мозге [14, 15]. Амфотерицин В липидный комплекс (ABLC) в дозе 2,5-5 мг/кг в день внутривенно является альтернативным препаратом для новорожденных

(С II).

При обнаружении Candida albicans препаратом выбора для проведения целенаправленной терапии может быть флуконазол в диапазоне доз от 8 до 12 мг/кг/сут внутривенно в ежедневном режиме, при этом в случае кандидемии предпочтительно использование дозы 12 мг/кг/сут (B II). Нет доклинических или клинических данных по его применению при лечении ГКМЭ. Ограничения применения флуконазола в терапии ИК - относительно узкий спектр противогрибковой активности, по сравнению с другими противогрибковыми агентами, и фунгистатическое противогрибковое действие [15, 16].

Препаратом выбора при грибковой инфекции у новорожденных, вызванной Candida non-aibicans, должен стать препарат группы эхинокандинов.

Среди эхинокандинов, зарегистрированных в России, при наличии соответствующих показаний для лечения грибковой инфекции у новорожденных целесообразно использовать микафунгин, так как это единственный препарат из группы эхинокандинов, разрешенный к применению в неонатальном периоде (табл. 5).

Таблица 5. Возможность применения противогрибковых

препаратов у пациентов различных возрастных групп

Препарат Возможность назначения

детям

Микафунгин Да, в том числе новорожденным

Каспофунгин С 3 мес

Анидулафунгин С 2 лет

Таким образом, микафунгин - первый эхинокандин, одобренный в Европе для применения у детей всех возрастных групп, включая недоношенных новорожденных, эффективность и безопасность его применения подтверждены в большом количестве исследований - 3028 пациентов, в том числе 296 детей во всем мире [22].

Стандартная доза микафунгина, предусмотренная инструкцией, при лечении ИК у новорожденных составляет 2 мг/кг/сут. При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 4 мг/кг/сут. В комплексе терапии ГКМЭ микафунгин используется в дозе до 10 мг/кг/сут внутривенно связи с дозозависимым проникновением микафунгина в ЦНС (В II) [14, 15, 22].

Пример расчета приготовления раствора микафунгина, исходя из различных суточных дозировок препарата, указан в приложении 1.

Каспофунгин в дозе 25 мг/м2/сут также может быть использован для лечения ИК у детей. В настоящее время нет доказательств того, что данная доза препарата является адекватной для лечения детей с ГКМЭ. Кроме того, использование площади поверхности тела в качестве показателя размера может быть неточным у детей грудного возраста (С II).

Оптимальная длительность терапии различных форм ИК должна составлять не менее 14 дней от момента получения первого стерильного (отрицательного) микробиологического посева крови при условии, что нет данных в пользу течения глубокой грибковой инфекции и/или тяжелый стойкий иммунологический дефицит. При поражении ЦНС лечение ИК должно продолжаться еще в течение 4 нед после ликвидации симптомов инфекции [14].

МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ ИНВАЗИВНОГО КАНДИДОЗА

1. Лечение вагинального кандидоза беременных.

2. Соблюдение мер инфекционного контроля в реанимационных отделениях для новорожденных.

3. Рациональная антибактериальная терапия у новорожденных.

4. Системная противогрибковая терапия с профилактической целью.

Рекомендуемая доза флуконазола 3-6 мг/кг (внутривенно или перорально) дважды в нед приводит к уменьшению колонизации Candida и в 91% к снижению ИК у новорожденных <1000 г [5, 11, 14]. Потенциальные теоретические опасения при регулярном применении флуконазола заключаются, во-первых, в развитии ней-ропсихической токсичности, во-вторых, в возникновении лекарственной устойчивости.

Следует отметить, что исследования по изучению профилактики флуконазолом проводились в отделениях интенсивной терапии новорожденных с высокой заболеваемостью ИК (>12%). В большинстве отделений интенсивной терапии новорожденных заболеваемость ИК составляет 2-5% для новорожденных весом <1000 г. Решение об использовании флуконазола с профилактической целью в ОРИТН с частотой ИК<2% может быть принято в каждом конкретном случае индивидуально. Должны быть приняты во внимание такие факторы, как наличие центрального венозного катетера, применение в составе терапии цефалоспоринов III поколения или карбапенемов) (B II) [14, 15, 17, 20].

Таким образом, в качестве антимикотической профилактики необходимо использовать флуконазол в дозах 3-6 мг/кг в сут 2 раза в нед внутривенно или перорально у всех новорожденных с МТ при рождении <1000 г в отделениях интенсивной терапии новорожденных с высокой частотой ИК (A I). В отделениях с более низкой частотой ИК (т.е. <2%) у новорожденных с МТ<1000 г решение об использовании флуконазола в дозах 3-6 мг/кг в сут 2 раза в нед внутривенно или перорально принимается только при наличии у них соответствующих факторов риска (B II) [14, 15, 17-20].

1. Пероральное применение невсасывающихся противогрибковых средств, пробиотиков, лактобактерий и лак-тоферрина.

Невсасывающиеся противогрибковые средства используются для уменьшения концентрации Candida в кишечнике и, следовательно, снижения вероятности транслокации в кровоток. В настоящее время к ним относят нистатин (1 мл суспензии, 100 000 ЕД/мл, каждые 8 ч, в течение периода высокого риска) и миконазол (перорально гель 15 мг каждые 8 ч). Применение невсасываю-щихся противогрибковых препаратов связано с высоким риском повреждения тонкого эпителия кишечной стенки и последующим развитием НЭК (B II).

Миконазол является альтернативным препаратом данной группы. Опубликованы данные исследования, доказывающего его эффективность в уменьшении ректальной колонизации грибами Candida, но отсутствия влияния на риск развития ИК [13]. Потенциальный риск развития резистентности к азолам может препятствовать последующему использованию флуконазола (D II).

Пероральное введение Lactobaciiius Casei подвида rhamnosus предназначено для предотвращения создания микробиологической ниши для Candida spp. в кишечнике. Введение в дозе 106 колониеобразующих единиц в день

с 3-го дня жизни до конца 6-й недели жизни или до выписки из палаты интенсивной терапии не предотвращает кишечную колонизацию видов Candida и не влияет на общую заболеваемость ИК.

Лактоферрин является альтернативным препаратом. Его введение в дозе 100 мг/сут самостоятельно или в комбинации с Lactobacillus rhamnosus GG значительно снижает заболеваемость поздним сепсисом у новорожденных с ОНМТ (<1500 г). Бычий лактоферрин не влияет

на Candida-колонизацию, но снижает частоту ИК в группе новорожденных с ОНМТ (В II) [15, 18, 19].

2. Раннее начало кормления нативным молоком, назначение молозива с первых суток жизни детям с МТ<1500 г.

Таким образом, соблюдение вышеуказанных мер профилактики ИК может способствовать дальнейшему снижению его частоты в отделениях неонатального профиля и опосредованно - повышению выживаемости в группе новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ при рождении.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Никитина Ирина Владимировна - кандидат медицинских наук, врач отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: i_nikitina@oparina4.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Антонов А.Г., Приходько Н.А., Анкирская А.С. Лечение грибковой инфекции у глубоконедоношенных детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. - 2012. - Т. 57, № 5. - С. 13-16.

2. Бережнова И.А. Инфекционные болезни: Учебное пособие. - М.: РИОР, 2007. - 319 с.

3. Буслаева Г.Н. Кандидоз новорожденных и детей первых месяцев жизни: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2002.

4. Веселов А.В. Эмпирическая, превентивная и профилактическая терапия инвазивных микозов: современное состояние // Клин. микробиология и антимикроб. химио-тер. - 2009. - Т. 11, № 4. - С. 286-304.

5. Веселов А.В., Климко Н.Н., Кречикова О.И. и др. In vitro активность флуконазола и вориконазола в отношении более 10000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего проспективного исследования ARTEMIS Disk в России. // Клин. микробиология и антимикроб. химиотер. - 2008. -Т. 10, № 4. - С. 345-354.

6. Климко Н.Н. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. - М., 2010.

7. Романюк Ф.П. Кандидоз центральной нервной системы у детей: Учебное пособие. - СПб., 1996.

8. Романюк Ф.П., Сорокина М.Н., Власюк В.В. и др. Системный кандидоз у детей раннего возраста // Вестн. дерматол. - 1994. - № 2. - С. 9-12.

9. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., Корнюшин М.А. Кандидоз новорожденных и детей раннего возраста. Дифлю-кан в лечении и профилактике кандидоза. - М., 1996.

10. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции // Руководство для врачей. - М., 2008.

11. Austin N., McGuire W. Prophylactic systemic antifungal agents to prevent mortality and morbidity in very low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. 4CD003850.

12. Beck-Sagne C., Jarvis W.R. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in the United States // J. Infect. Dis. - 1993. - Vol. 167. - P. 1247-1251.

13. BellS.G. Micafungin. Neonatal network // J. National Nurs. - 2011. - Vol. 30, N 5. - P. 329-333.

14. ESCMID 2012 // Clin. Microbiol. Infect. - 2012. -Vol. 18 (Suppl. 7). - P. 42-52.

15. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. // Clin. Microbiol. Infect. - 2012. - Vol. 18 (Suppl. 7). - P. 38-52.

16. Greenberg R.G., Benjamin D.K., Gantz M.G. et al. Empiric antifungal therapy and outcomes in extremely low birth weight infants with invasive candidiasis // J. Pediatr. -2012. - Vol. 161. - P. 264-269.

17. Hope W.W., Castagnola E., Groll A.H. et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. // Clin. Microbiol. Infect. - 2012. - Vol. 18 (Suppl. 7). - P.38-52.

18. Kaufman D.A., Manzoni P. Strategies to prevent invasive Candida infection in extremely preterm infants // Clin. Perinatol. - 2010. - Vol. 37, N 3. - P. 611-628. doi: 10.1016/j.clp.2010.06.003.

19. Kaufman D., Fairchild K. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low-birth-weight infants // Clin. Microbiol. Rev. - 2004. - Vol. 17. - P. 638680.

20. Leibovitz E. Strategies for the prevention of neonatal candidiasis // Pediatr. Neonatol. - 2012. - Vol. 53, N 2. -P. 83-89. doi: 10.1016/j.pedneo.2012.01.004.

21. Manzoni Р., Farina D., Leonessa M. et al. Risk factors for progression to invasive fungal infection in preterm neonates with fungal colonization // Pediatrics. - 2006. -Vol. 118, N 6. - P. 2359-2364.

22. Manzoni P., Benjamin D., Hope W. et al. The management of Candida infections in preterm neonates and the role of micafungin // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2011. -Vol. 24, N 2. - P. 24-27.

23. Manzoni P., Jacqz-Aigrain E., Rizzollo S. et al. 24. Pittet D., Monod M., Suter P.M. et al. Candida coloni-

Antifungal prophylaxis in neonates // Early Hum. Dev. - zation and subsequent infections in critically ill surgical pa-2011. - Vol. 87 (Suppl. 1). - P. 59-60. tients // Ann. Surg. - 1994. - Vol. 220, N 6. - P. 751-758.

Приложение 1

Пример расчета приготовления раствора микафунгина, исходя из дозы 2 мг/кг/сут

Масса тела, кг Суточная доза, мг/сут Микафунгин, мг во флаконе Объем, взятый из 5 мл восстановленного концентрата, мл Конечный объем приготовленного раствора, мл

0,5 1,0 50 0,1 1

1,0 2,0 50 0,2 2

1,5 3,0 50 0,3 3

2,0 4,0 50 0,4 4

Приложение 2

Пример расчета объема раствора микафунгина, исходя из дозы 4 мг/кг/сут

Масса тела, кг Суточная доза, мг/сут Микафунгин, мг во флаконе Объем, взятый из 5 мл восстановленного концентрата, мл Конечный объем приготовленного раствора, мл

0,5 2 50 0,2 1

1,0 4 50 0,4 2

1,5 6 50 0,6 3

2,0 8 50 0,8 4

Сведения из инструкции по медицинскому применению препарата микафунгин, касающиеся приготовления раствора

• Раствор готовится на основе 5% декстрозы/глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия.

• Флакон следует поворачивать осторожно. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. Порошок должен раствориться полностью.

• Приготовленный раствор не следует ВЗБАЛТЫВАТЬ, чтобы избежать образования пены.