Многоплодная беременность после экстракорпорального оплодотворения как фактор риска недоношенности и задержки внутриутробного развития

© Н. А. Маслянюк

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН

многоплодная беременность после экстракорпорального оплодотворения как фактор риска недоношенности и задержки внутриутробного развития

УДК: 616-053.3/.37-07]:618.25:618.177-089.888.11]-07

Проведены исследования клинического состояния в раннем неонатальном периоде и в течение первых лет жизни у детей от многоплодной беременности после экстракорпорального оплодотворения. Показано, что имеется высокий риск задержки внутриутробного развития и нарушений становления функций центральной нервной системы в раннем постнатальном онтогенезе в связи с наличием у матерей хронических соматических заболеваний, инфекций урогенитального тракта и осложнений беременности.

Ключевые слова: многоплодная беременность; экстракорпоральное оплодотворение; задержка внутриутробного развития; недоношенность.

Проблема бесплодного брака приобретает в настоящее время не только медицинское, но и огромное социально-демографическое и экономическое значение. Согласно результатам эпидемиологических исследований, частота бесплодия колеблется от 15 до 25 % и в настоящее время не имеет тенденции к снижению [6]. В последние годы в лечении женского и мужского бесплодия все шире применяются новые технологии искусственного оплодотворения. Исторически экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) возникло в 1978 г. в Англии. В России этот метод впервые был внедрен в 1986 г. Количество детей, родившихся благодаря применению вспомогательных репродуктивных технологий, постоянно возрастает, и к настоящему времени в мире родилось более 1 миллиона таких детей [3, 8].

Применение вспомогательных репродуктивных технологий привело к увеличению числа многоплодных беременностей по сравнению с естественной популяцией более чем в 20 раз. За последние 17 лет количество родов двойней возросло на 27 %, тройней — на 38 % [8]. Известно, что сама многоплодная беременность определяет высокий риск перинатальной патологии и отставания дальнейшего физического и психо-моторного развития ребенка. Этот риск существенно возрастает в случае ЭКО, поскольку причина бесплодия часто лежит в основе возникновения осложнений беременности. Родители этих детей, как правило, имеют нарушения деятельности эндокринной, иммунной и других функциональных систем организма, а также хронические инфекционные заболевания урогенитального тракта, что способствует развитию осложнений беременности и родового акта, оказывающих неблагоприятное влияние на плод. При этом в 45-58 % случаев происходят преждевременные роды, 70% которых заканчивается оперативным путем [2, 3].

Увеличение числа новорожденных детей после ЭКО с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), для которых характерна высокая частота неврологических нарушений в раннем неонатальном периоде и в последующие годы жизни, определяет необходимость изучения у них особенностей формирования функций центральной нервной системы (ЦНС) для дифференцированного подхода к прогнозированию нарушений постна-тальной адаптации, выбора тактики лечения и дальнейшего диспансерного наблюдения [1]. Поэтому проблема здоровья и качество жизни детей после ЭКО является чрезвычайно актуальной. В связи с этим целью нашей работы стало изучение особенности клинического состояния и развития функций ЦНС в раннем неонатальном периоде и в последующие 3 года жизни у детей, родившихся от многоплодной беременности после ЭКО. Разработать практические рекомендации по оптимизации их выхаживания и диспансерного наблюдения.

Материалы и методы

Обследовано 472 новорожденных ребенка различного гестационного возраста (28-40 недель), родившихся в НИИ АГ им. Д. О. Отта РАМН в период с 1994 по 2002 год, которые были разделены на следующие группы. Основную группу составил 181 новорожденный (74 доношенных и 107 недоношенных), которые родились у 88 женщин с многоплодной беременностью после ЭКО. Контрольную группу-1 составили 190 детей (96 доношенных и 94 недоношенных), родившихся в этот же период у 95 женщин со спонтанной многоплодной беременностью. Контрольную группу-2 составил 101 ребенок (92 доношенных и 9 недоношенных), родившийся у женщин с одно-плодной беременностью после ЭКО.

Изучали соматический, акушерско-гинеколо-гический анамнез матерей, особенности течения у них беременности и родов на основании данных историй родов. Клиническое состояние новорожденных детей оценивали при рождении и в динамике в сопоставлении с результатами лабораторных (клинический анализ крови, кислотно-основное состояние крови, уровень сахара, билирубина и др.), бактериологических и вирусологических обследований, а также инструментальных методов исследований (нейросонография, электрокардиография, эхокардиография и рентгенография). Оценивали физическое развитие новорожденных детей, выделяя симметричную и асимметричную формы ЗВУР [Дементьева Г. М., 1981].

Соответствие развития постурального, пассивного и активного тонуса, а также рефлекторных реакций гестационному возрасту ребенка определяли с помощью таблиц С. Amiel-Tisson (1974) и S. А. Dargassies (1974). При этом отмечали равномерное отставание формирования функций ЦНС от должных для данного гестационного возраста и диссоциированную задержку, когда формирование рудиментарных безусловных рефлексов отстает в большей степени, чем развитие тонических реакций.

Для оценки развития интегративной и координирующей функций ЦНС изучали циклическую организацию сна (ЦОС). Электрополиграмма сна включала одновременную регистрацию электроэнцефалограммы, электрокардиограммы, элек-троокулограммы, дыхания и двигательной активности ребенка на энцефалографе фирмы «Мицар». Проводили количественный и качественный анализ электрополиграммы сна с помощью компьютерной программы «Мицар-ЭЭГ».

Физическое развитие детей и заболеваемость изучали ежемесячно на первом году жизни и в последующие 3 года. Для определения уровня развития познавательной функции, речи, двигательной

активности и других функций ЦНС использовали специальные опросники, заполняемые родителями, и компьютерную программу с адаптированными американскими тестами, представленные Санкт-Петербургским Институтом раннего вмешательства: KID-шкала — для детей от 2 до 15 месяцев и RCDI-шкала — для детей от 1 года 4 месяцев до 3,5 лет.

Результаты исследований обработаны с использованием методов анализа средних тенденций, качественных различий. Вычисляли среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратичное отклонение (о) и среднюю ошибку средней величины (m). Достоверность различий между средними величинами параметров определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Качественные различия признаков оценивали по точному методу — ф (углового преобразования Фишера). Статистическую обработку материала проводили с помощью пакета программ Excel и Statistica 6.0.

Результаты исследования

Результаты исследований показали, что внутриутробное развитие детей после ЭКО протекает в неблагоприятных условиях в связи с наличием хронических заболеваний у матерей. У женщин с многоплодной беременностью после ЭКО чаще, чем при спонтанной многоплодной беременности, имеются хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (соответственно 40,9 ± 5,2 % против 24,2 ± 4,4 %, p < 0,05), органов дыхания (соответственно 50,1 ± 5,3 % против 34,7 ± 4,9 %, p < 0,05) и урогенитального тракта (соответственно 42,1 ± 5,3 % против 13,7 ± 3,5 %, p < 0,001). Кроме того, каждая вторая после ЭКО — беременная старшего возраста (30,7 ± 4,9 % женщин — в возрасте 31-35 лет, а 21,6 ± 4,4 % — старше 36 лет, в контрольной группе-1 соответственно 14,7 ± 3,6 % и 7,4 ± 2,7 %, p < 0,05).

Совокупность большинства этих факторов определяет особенности развития последа на ранних сроках беременности и формирование хронической плацентарной недостаточности. Установлено, что у беременных основной группы хроническая плацентарная недостаточность наблюдается чаще, чем у беременных контрольной группы-1 (соответственно 75,5 ± 4,3 % против 63,3 ± 2,5 %, p < 0,05). Воспалительные изменения в последах у женщин с многоплодной беременностью после ЭКО наблюдаются в 1,5 раза чаще, чем у женщин со спонтанной многоплодной беременностью. Кроме того, у них высока частота таких осложнений, как угроза прерывания беременности, гестоз и многоводие (рис. 1).

В генезе развития плацентарной недостаточности существенную роль играют не только измене-

Рис. 1. Частота осложнений беременности у матерей обследованных групп детей.

ния, связанные с многоплодием, но и хроническая патология, которая является причиной бесплодия и приводит женщин старшего возраста к процедуре ЭКО. Известно, что частота и степень выраженности дегенеративно-дистрофических процессов и циркуляторных нарушений в плаценте существенно выше у беременных старше 29 лет [5].

Осложненное течение беременности и наличие хронической плацентарной недостаточности являются причиной преждевременного рождения детей. При недоношенной многоплодной беременности после ЭКО высока частота рождения крайне незрелых детей на 28-32-й неделе беременности (21,5 ± 3,9 % против 10,6 ± 3,2 % в контрольной-1, р < 0,05) из которых 10 % при рождении имеют очень низкую и экстремально низкую массу тела (< 1500 г). Другие исследователи также указывают на высокую частоту рождения недоношенных и маловесных детей при применении вспомогательных репродуктивных технологий [4, 9, 10].

В структуре перинатальной патологии доношенных и недоношенных детей от многоплодной беременности после ЭКО основное место занимает ЗВУР, частота которой превышает таковую в группе женщин с одноплодной беременностью после ЭКО (32,4 ± 5,4 % против 18,5 ± 4,1 % у доношенных, р < 0,05 и, соответственно, 60,6 ± 5,1 %

против 33,3 ± 11,1 % среди недоношенных детей, р < 0,05). Хотя ЗВУР с такой же частотой встречается у детей от спонтанной многоплодной беременности, но следует отметить, что наиболее тяжелая симметричная форма наблюдается чаще среди доношенных новорожденных основной группы (соответственно 62,5 ± 9,9 % против 34,3 ± 8,0 % в контрольной группе-1, р < 0,05).

Результаты исследований показали, что наряду с отставанием физического развития у большинства новорожденных, имеющих тяжелую степень ЗВУР, уже при рождении выявляется несоответствие постурального, пассивного, активного тонуса и рефлекторных реакций гестационному возрасту, то есть наблюдается отставание формирования функций ЦНС. Так, у новорожденных детей, родившихся от многоплодной беременности после ЭКО, в 2,5 раза чаще, чем при спонтанной многоплодной беременности и в 3,5 раза чаще, чем при одноплодной беременности после ЭКО, отставание массы тела и роста от должных величин сочетается с задержкой формирования тонических и рефлекторных реакций.

Известно, что диссоциированное отставание развития функций ЦНС коррелирует с нарушениями формирования циклической организации сна и ведет к значительной задержке психомо-

Рис. 2. Сопоставление структуры сна у здоровых доношенных детей от многоплодной беременности после ЭКО и наступившей спонтанно (I), имеющих ЗВУР с нормальным развитием функций ЦНС (II) и ЗВУР с отставанием тонических и рефлекторных реакций (III).

торного развития, что требует продолжительного комплексного лечения на первом году жизни. Эта форма патологии является показателем раннего длительного страдания ребенка в период внутриутробного развития [1, 13]. Следовательно, ранний постнатальный период жизни у большинства детей от многоплодной беременности после ЭКО протекает на фоне уже имеющегося отставания функционального развития ЦНС.

Оказалось, что ЦОС у здоровых доношенных детей, рожденных в результате нормально протекающей многоплодной беременности после ЭКО, не отличается от таковой у детей от спонтанной многоплодной беременностей и не зависит от типа плацентации. Можно лишь отметить, что у всех детей, рожденных от многоплодной беременности, как спонтанной, так и после ЭКО, циклы сна короче, чем у здоровых доношенных новорожденных детей от одноплодной беременности. Укорочение цикла сна происходит как за счет ортодоксальной фазы (соответственно 22,3 ± 1,1 мин и 27,3 ± 1,7 мин, p < 0,05), так и парадоксальной фазы сна (соответственно 30,5 ± 1,4 мин и 36,1 ± 2,3 мин, p < 0,05). При этом соотношение между ортодоксальной и парадоксальной фазами сна не изменено. Только при наличии ЗВУР выявлены нарушения формирования ЦОС у детей, родившихся от многоплодной беременности как

в результате ЭКО, так и наступившей спонтанно. В случае нормального развития тонических и рефлекторных реакций отмечается укорочение парадоксальной фазы сна и качественные изменения в виде высокой представленности активаций. При наличии ЗВУР и отставания формирования постурального, пассивного, активного тонуса и рефлекторных реакций ЦНС циклическая организация сна отсутствует. После короткой ортодоксальной фазы у этих детей регистрируется недифференцированный сон, часто прерывающийся периодами пробуждения и двигательного беспокойства (рис. 2).

Выявленные количественные и качественные нарушения ЦОС у доношенных новорожденных детей с ЗВУР характерны для детей, перенесших хроническую гипоксию. Укорочение парадоксальной фазы, являющейся необходимой для развития интеллекта ребенка, значительно задерживает становление механизмов центральной регуляции деятельности функциональных систем организма [11, 12].

Установлено, что у новорожденных детей, имеющих недифференцированный сон в раннем неонатальном периоде жизни, наблюдаются не только синдром гипервозбудимости ЦНС, но и расстройства функций сердечно-сосудистой системы, дыхания и желудочно-кишечного тракта,

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

%

р <005 р < о,01

р < 0,05

77,7 ± 9,8

44,4 ± 11,4

13,6 ± 7,3

72,1 ± 10,5

45,5 ± 10,6

Т

р < 0,05

50,5 ± 4,8

36,4 ± 4,3

р < 0,01

31,8 ±9,9

Т

33,3 ± 7,4

т

4,5 ± 4,4

1

Рахит

Анемия

ОРВИ более Заболевания Заболевания 4-х раз в год ЖКТ органов

дыхания

— основная группа

||§§§§| — контрольная группа-1 Рис. 3. Частота заболеваний на первом году жизни у недоношенных детей от многоплодной беременности после ЭКО.

что существенно затрудняет постнатальную адаптацию. У детей от многоплодной беременности после ЭКО отмечается высокая частота нарушений деятельности нескольких функциональных систем организма (32,4 ± 5,4 % против 18,5 ± 4,0 % в контрольной группе-1 среди доношенных детей (р < 0,05) и, соответственно, 41,1 ± 4,8 % против 27,7 ± 4,6 % среди недоношенных детей, р < 0,05).

Важно подчеркнуть, что выявленные изменения состояния ЦНС и других функциональных систем организма являются неблагоприятным фоном, на который наслаивается другая перинатальная патология. Анализ показал, что у доношенных и недоношенных детей от многоплодной беременности после ЭКО ведущее место в заболеваемости после ЗВУР занимает внутриутробная инфекция (16,2 ± 4,3 %, против 6,3 ± 2,3 % в контрольной группе-1 среди доношенных детей (р < 0,05) и, соответственно, 40,2 ± 4,7 %, против 26,6 ± 4,6 % среди недоношенных детей, р < 0,05). У недоношенных детей от многоплодной беременности после ЭКО, по сравнению с детьми других групп, высока частота развития синдрома дыхательных расстройств, связанная с более частым рождением в этой группе глубоко незрелых детей (24,3 ± 4,1 % в основной, против 7,4 ± 2,7 % в контрольной группе-1, р < 0,001). Все эти факторы определяют высокую заболеваемость детей, которая в целом у доношенных и недоношенных детей от многоплодной беременности после ЭКО выше по сравнению с таковой у детей от спонтанной многоплодной беременности (55,4 ± 5,8 % против 39,6 ± 4,9 % среди доношенных (р < 0,05) и

85,9 ± 3,4 % против 70,2 ± 7,4 % среди недоношенных детей, р < 0,01).

Наличие перинатальной патологии и задержки формирования функций ЦНС может оказывать неблагоприятное влияние на дальнейшее развитие детей [7, 9, 10]. Установлено, что у здоровых доношенных детей от многоплодной беременности после ЭКО физическое, психомоторное развитие и заболеваемость на первом году жизни и в возрасте 3 лет не отличаются от таковых у детей, родившихся после спонтанной многоплодной беременности. В то же время доношенные дети с ЗВУР только к 3-6 месяцам жизни догоняют своих сверстников по физическому и психомоторному развитию. Что же касается недоношенных детей от многоплодной беременности после ЭКО, то по сравнению с детьми от спонтанной многоплодной беременности, у них отставание физического развития наблюдается вплоть до конца первого года жизни. Кроме того, у них чаще наблюдаются рахит, анемия, острые респираторные вирусные инфекции, заболевания желудочно-кишечного тракта и инфекции верхних дыхательных путей (рис. 3). Совокупность нескольких хронических заболеваний определяет присвоение Ш-^ групп здоровья каждому второму недоношенному ребенку от многоплодной беременности после ЭКО (соответственно 50,0 ± 6,1 % против 9,1 ± 11,8 % в контрольной группе-1, р < 0,01). Отставание психомоторного развития к концу первого года жизни отмечается у тех детей от многоплодной беременности после ЭКО, которые в раннем неонаталь-ном периоде жизни кроме ЗВУР имеют еще и

сопутствующую перинатальную патологию (внутриутробную инфекцию, перинатальное гипок-сическое поражение ЦНС, синдром дыхательных расстройств). Все они состоят на учете у невропатолога и получают интенсивное лечение, направленное на улучшение гемоликвородинамики, стимуляцию развития функций ЦНС. Нормализация двигательной активности, речи, познавательной функции, общения и самообслуживания у большинства из них происходит только к 3-летнему возрасту.

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что многоплодная беременность в результате ЭКО представляет высокий риск для ребенка, обусловленный не только особенностями развития плодов при многоплодии, но прежде всего теми заболеваниями матери, которые явились причиной бесплодия и невынашивания беременности.

Литература

1. Алиева Х. М. Гиперкинетический синдром у детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и задержкой внутриутробного развития // Российский педиатрический журнал. — 2003. — № 1. — С. 17-19.

2. Ероян Л. Х., Курцер М. А., Краснопольская К. В. Перинатальные исходы у пациенток после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов // Акушерство и гинекология. — 2003. — № 3. — С. 60-61.

3. Калашников С. А. Зябликова Р. В., Сичинава Л. Г. Оценка физического развития новорожденных из двойни // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. — Т. 3, № 3. — С. 55-58.

4. Кулаков В. И., Барашнев Ю. И., Бахтиарова В. О. Состояние здоровья новорожденных и детей первых лет жизни, зачатых в рамках ЭКО и ПЭ // Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия / ред. В. И. Кулаков. — М., 2000. — С. 612-642.

5. ЛапинаЕ. А. Сигнальные молекулы как маркеры зрелости и старения плаценты у женщин разного возраста: дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2004. — 148 с.

6. Мишиева Н. Г. Назаренко Т. А., Краснопольская К. В. Лечение бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — № 5. — С. 51.

7. Никитина И. В. Особенности неонатального периода у детей от многоплодной беременности, полученных в результате экстракорпорального оплодотворения // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». — М., 2004. — С. 573-574.

8. Побединский Н. М., Ляшко Е. С., Титов С. Ю. Использование репродуктивных технологий и результаты родов при многоплодной беременности // Акушерство и гинекология. —

2001. — № 5. — С. 16-19.

9. Сичинава Л. Г., Калашников С. А., Панина О. Б. Оценка физического развития новорожденных при многоплодной беременности // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». — М., 2004. — С. 586.

10. Colpin H., Soenen S. Parenting and psychosocial development of IVF children: a follow-up study // Human Reproduction. —

2002. — Vol. 17, N 4. — P. 1116-1123.

11. Jenni O. G., Borbely A. A., Acherman P. Development of the nocturnal sleep electroencephalogram in human infants // Am. J. Physiol. Regyl. Integr. ComP. Physiol. — 2004. — Vol. 286, N 3. — P. 528-538.

12. Paul K. V., Krajca, Z. Roth. Comparison oh quantitative EEG characteristics oh quiet and active sleep in newbornsl // Sleep Med. — 2003. — Vol. 4, N 6. — P. 543-552.

13. Sromberg D., Dahlquist G., Ericson A. Neurological squealed in children born after in vitro fertilization: a population-based study // Lanset. — 2002. — Vol. 359. — P. 461-465.

MULTIPLE PREGNANCY AFTER IN VITRO FERTILISATIONS AS RISK FACTOR PREMATURE INFANTS AND DELAYS OF INTRA-UTERINE DEVELOPMENT

Masljanjuk N. A.

Summary: Researches of a clinical condition in the early neonatal period and within first 3th years of a life at children from multiple pregnancy after in vitro fertilisations. It is shown, that there is a high risk of a delay of intra-uterine development and infringements of becoming of functions of the central nervous system in early postnatal ontogenesis in connection with presence at mothers of chronic somatic diseases, infections urogenital a path and complications of pregnancy.

Key words: multiple pregnancy; in vitro fertilisation; a delay of intra-uterine development; premature infants.

Адреса авторов для переписки-

Маслянюк Наталья Анатольевна — старший научный сотрудник отделения новорожденных детей.

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН, отделение физиологии и патологии новорожденных. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru

Masljanjuk Natalia Änatolievna — Senior Researcher Department of Physiology and Pathology of neonatal.

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS, department of Physiology and Pathology of neonatal. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. E-mail: iagmail@ott.ru