РЕПРОГРАММИРОВАНИЕ ЭФФЕКТОРНЫХ БЕЛКОВЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ДЛЯ ИСПРАВЛЕНИЯ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ДЕФЕКТОВ В ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

1. Способ для идентификации соединений-кандидатов, которые модулируют связывание считывающего гистоновые метки белка с гистоновым хвостом, включающий:
(a) расчетное получение структурной модели активного сайта считывающего белка в комплексе с мишенью-меткой гистонового хвоста, структурная модель, основанная на расчетной модели активного сайта считывающего белка в комплексе с его родственной меткой гистонового хвоста;
(b) идентификацию одной или нескольких функциональных особенностей, необходимых для связывания с мишенью-меткой гистонового хвоста в активном сайте считывающего белка; и
(c) скрининг соединений-кандидатов с целью идентификации тех, которые вместе с остатками в активном сайте и мишенью-меткой гистонового хвоста существенно воспроизводят функциональные особенности, выявленные на стадии (b).
2. Способ по п. 1, при котором стадия (с) дополнительно включает получение структуры зонда с использованием структурной модели, которая вместе с остатками в активном сайте и мишенью-меткой гистонового хвоста, по существу, воспроизводит функциональные особенности, определенные на стадии (b), и скрининг соединений-кандидатов основан на структуре зонда и структурной модели.
3. Способ по п. 2, при котором получение структуры зонда включает проведение итеративного моделирования молекулярной динамики серии структур зондов в активном сайте с мишенью-меткой гистонового хвоста для идентификации оптимальной структуры зонда, которая обеспечивает стабильный комплекс между структурой зонда, остатками в активном сайте и мишенью-меткой гистонового хвоста.
4. Способ по п. 3, при котором скрининг соединений-кандидатов включает стыкование соединений-кандидатов со средней структурой белка, основанной на стабильном комплексе.
5. Способ по любому из пп. 1-3, при котором скрининг соединений-кандидатов включает моделирование молекулярной динамики, способов стыкования in silico, поиск структурного подобия или их комбинации.
6. Способ по любому из пп. 1-4, при котором мишень-метка гистонового хвоста и родственная метка гистонового хвоста представляют собой метки-метилированные лизины.
12. Способ по любому из пп. 1-4, при котором соединения-кандидатов выбирают из виртуальной библиотеки низкомолекулярных соединений.
13. Способ по любому из пп. 1-4, при котором считывающий белок гистоновых меток представляет собой CBX2 или BPTF.
14. Способ по п. 13, при котором идентифицированные на стадии (с) соединения-кандидаты представляют собой кандидатов для лечения злокачественной опухоли, характеризующейся повышенной активностью метилирования EZH2, или злокачественной опухоли, характеризующейся сниженной активностью метилирования MLL2.
15. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий исследование идентифицированных на стадии (с) соединений-кандидатов в одном или нескольких анализах in vitro для оценки модуляции связывания считывающего белка к мишени-метке гистонового хвоста.
16. Способ увеличения связывания BPTF с моно- или диметилированным лизином 4 гистона 3, включающий контактирование BPTF с соединением общей формулы I:
где:
2
(a) X представляет собой C=O или S(O),
1
1
4
1
4
R представляет собой Н, C-C-алкил или C-C-алкокси,
2
1
4
1
4
3
2
3
R представляет собой Н, C-C-алкил, C-C-алкокси или галоген, и R представляет собой Н, или R и R, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:  или
4
1
4
1
4
R представляет собой Н, C-C-алкил, C-C-алкокси или галоген,
5
2
2
R представляет собой Н, CHNMe или  и
6
7
6
7
2
R представляет собой H, и R представляет собой Н, или R и R, взятые вместе, образуют = CH,
5
6
7
2
2
4
1
5
2
2
6
7
2
1
2
3
причем, когда R представляет собой H, и R и R, взятые вместе, образуют = CH, X представляет собой S(O), и причем, когда R представляет собой C-алкил, R представляет собой CHNMe, и R и R взятые вместе образуют = CH, тогда по меньшей мере один из R, R и R отличен от H;
или
(b) X представляет собой NH,
1
2
R и R представляют собой Н,
3
4
R и R, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
или
5
1
4
2
4
R представляет собой замещенный C-C-алкил или незамещенный C-C-алкил, причем каждый заместитель представляет собой галоген, и
6
7
R и R взятые вместе, образуют =O.
17. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения общей формулы I:
где:
2
(a) X представляет собой C=O или S(O),
1
1
4
1
4
R представляет собой Н, C-C-алкил или C-C-алкокси,
2
1
4
1
4
3
2
3
R представляет собой Н, C-C-алкил, C-C-алкокси или галоген, и R представляет собой Н, или R и R, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:  или
4
1
4
1
4
R представляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкокси или галоген,
5
2
2
R представляет собой Н, CHNMe или  и
6
7
6
7
2
R представляет собой H, и R представляет собой H, или R и R взятые вместе, образуют = CH,
5
6
7
2
2
4
1
5
2
2
6
7
2
1
2
3
причем, когда R представляет собой H, и R и R, взятые вместе, образуют = CH, X представляет собой S(O), и причем, когда R представляет собой C-алкил, R представляет собой CHNMe, и R и R взятые вместе образуют = CH, тогда по меньшей мере один из R, R и R отличен от H;
или
(b) X представляет собой NH,
1
2
R и R представляют собой Н,
3
4
R и R, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
или
5
1
4
2
4
R представляет собой замещенный C-C-алкил или незамещенный С-С-алкил, причем каждый заместитель представляет собой галоген, и
6
7
R и R взятые вместе, образуют =O.
18. Способ по п. 17, при котором злокачественная опухоль характеризуется снижением активности MLL2.
19. Способ по п. 17 или 18, при котором злокачественная опухоль представляет собой неходжкинскую лимфому (NHL), подтип зародышевых центров B-клеток (GCB) диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), подтип похожих на активированные В-клетки (ABC) DLBCL, злокачественную опухоль легких, злокачественную опухоль молочной железы и злокачественной опухоли нервной системы.
20. Способ по п. 17 или 18, при котором злокачественная опухоль представляет собой NHL, GCB-DLBCL или ABC-DLBCL.
21. Способ по п. 16 или 17, в котором
2
X представляет собой C=O или S(O),
1
1
4
1
4
R представляет собой Н, C-C-алкил или C-C-алкокси,
2
1
4
1
4
3
2
3
R представляет собой Н, C-C-алкил, C-C-алкокси или галоген, и R представляет собой Н, или R и R, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:  или
4
1
4
1
4
R представляет собой H, C-C-алкил, C-C-алкокси или галоген,
5
2
2
R представляет собой Н, CHNMe или  и
6
7
6
7
2
R представляет собой H, и R представляет собой Н, или R и R, взятые вместе, образуют = CH.
22. Способ по п. 16 или 17, в котором
2
X представляет собой C=O или S(O),
1
1
4
R представляет собой Н или C-C-алкил,
2
1
4
3
2
3
R представляет собой Н, C-C-алкил или галоген, и R представляет собой Н, или R и R, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:  или
4
1
4
R представляет собой Н, C-C-алкил или галоген,
5
2
2
R представляет собой Н, CHNMe или  и
6
7
6
7
2
R представляет собой Н, и R представляет собой Н, или R и R, взятые вместе, образуют = CH,
1
2
3
4
5
при этом, когда R, R, R и R каждый представляет собой Н, тогда R представляет собой
23. Способ по п. 16 или 17, при котором соединение общей формулы I характеризуется формулой II:
где:
1
1
4
R представляет собой Н или C-C-алкил,
2
3
2
3
R представляет собой Н или галоген, и R представляет собой Н, или R и R, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
4
1
4
R представляет собой Н, C-C-алкил или галоген,
5
2
2
R представляет собой CHNMe или  и
6
7
6
7
2
R представляет собой Н, и R представляет собой Н, или R и R, взятые вместе, образуют = CH.
24. Способ по п. 16 или 17, при котором
2
X представляет собой S(O),
1
1
4
R представляет собой Н или C-C-алкил,
2
1
4
3
2
3
R представляет собой Н, C-C-алкил или галоген, и R представляет собой Н, или R и R, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:  или
4
1
4
R представляет собой Н, C-C-алкил или галоген,
5
2
2
R представляет собой Н, CHNMe или  и
6
7
6
7
2
R представляет собой Н, и R представляет собой Н, или R и R, взятые вместе, образуют = CH.
25. Способ по п. 16 или 17, при котором
X представляет собой NH,
1
2
R и R представляют собой Н,
3
4
R и R, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
или
5
1
4
2
4
R представляет собой замещенный C-C-алкил или незамещенный С-С-алкил, причем каждый заместитель представляет собой галоген, и
6
7
R и R, взятые вместе образуют =O.
26. Способ по п. 16 или 17, при котором
X представляет собой NH,
1
2
R и R представляют собой Н,
3
4
R и R, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
5
1
4
2
4
R представляет собой замещенный C-C-алкил или незамещенный С-С-алкил, причем каждый заместитель представляет собой галоген, и
6
7
R и R, взятые вместе, образуют =O.
1
4
27. Способ по п. 16 или 17, при котором каждый C-С-алкил представляет собой Me.
28. Способ по п. 16 или 17, при котором каждый галоген представляет собой Cl.
29. Способ по п. 16 или 17, при котором соединение выбрано из группы, состоящей из:
30. Способ увеличения связывания CBX2 с моно- или диметилированным лизином 27 гистона 3, включающий контактирование CBX2 с соединением общей формулы III:
где:
1
2
4
8
R, R, R и R каждый независимо представляет собой Н или галоген;
3
1
4
9
3
9
R представляет собой Н, галоген, C-C-алкил или фенил, и R представляет собой Н или галоген; или R и R, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
5
7
R представляет собой OR или =O;
6
2
1
4
2
2
10
R представляет собой X, CHX, C-C-алкил, NH-NH, CFNR,  или пиперидинил;
7
1
4
R представляет собой Н или C-C-алкил;
10
1
4
2
R представляет собой Н, C-C-алкил или CH-фенил и
X представляет собой галоген.
31. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения общей формулы III:
где:
1
2
4
8
R, R, R и R каждый независимо представляет собой Н или галоген;
3
1
4
9
3
9
R представляет собой Н, галоген, C-C-алкил или фенил, и R представляет собой H или галоген; или R и R, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
5
7
R представляет собой OR или =O;
6
2
1
4
2
2
10
R представляет собой X, СНХ, C-C-алкил, NH-NH, CHNR,  или пиперидинил;
7
1
4
R представляет собой Н или C-C-алкил;
10
1
4
2
R представляет собой Н, C-C-алкил или CH-фенил и
X представляет собой галоген.
32. Способ по п. 30 или 31, при котором
1
2
4
R, R и R каждый независимо представляет собой Н или галоген;
3
1
4
9
3
9
R представляет собой Н, галоген, C-C-алкил или фенил, и R представляет собой Н или галоген; или R и R, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
5
R представляет собой ОН или =O;
6
2
1
4
2
2
10
R представляет собой X, СНХ, C-C-алкил, NH-NH, CHNR или пиперидинил;
8
R представляет собой Н;
10
2
3
2
R представляет собой C-C-алкил или CH-фенил и
X представляет собой галоген.
33. Способ по п. 30 или 31, при котором
1
2
4
R, R и R каждый независимо представляет собой Н или галоген;
3
1
4
9
3
9
R представляет собой Н, галоген, C-C-алкил или фенил, и R представляет собой Н или галоген; или R и R, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
5
R представляет собой OH или =O;
6
2
R представляет собой СНХ или пиперидинил;
8
R представляет собой Н;
10
2
3
2
R представляет собой C-C-алкил или CH-фенил и
X представляет собой галоген.
34. Способ по п. 30 или 31, при котором соединение общей формулы III характеризуется формулой IV:
где:
1
2
4
R, R и R каждый независимо представляет собой H или галоген;
3
R представляет собой Н, галоген или фенил;
5
R представляет собой OH или =O;
6
2
1
4
R представляет собой X, CHX или C-C-алкил и
X представляет собой галоген.
35. Способ по п. 34, при котором
1
2
4
R, R и R каждый независимо представляет собой Н или галоген;
3
R представляет собой Н, галоген или фенил;
5
R представляет собой =O;
6
2
R представляет собой СНХ и
X представляет собой галоген.
36. Способ по п. 30 или 31, при котором соединение общей формулы III характеризуется формулой V:
где:
1
4
R и R каждый независимо представляет собой Н или галоген;
3
1
4
9
3
9
R представляет собой Н, галоген или C-C-алкил, и R представляет собой Н или галоген; или R и R, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
5
R представляет собой OH или =O;
6
2
2
10
R представляет собой NH-NH, CHNR или пиперидинил;
10
2
3
2
R представляет собой C-C-алкил или CH-фенил.
37. Способ по п. 36, при котором
1
4
R и R каждый независимо представляет собой Н или галоген;
3
1
4
9
3
9
R представляет собой Н, галоген или C-C-алкил, и R представляет собой Н или галоген; или R и R, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
5
R представляет собой OH;
6
R представляет собой пиперидинил;
10
2
3
2
R представляет собой C-C-алкил или CH-фенил.
38. Способ по п. 30 или 31, при котором каждый галоген представляет собой Cl или Br.
39. Способ по п. 30 или 31, при котором X представляет собой Br.
40. Способ по п. 30 или 31, при котором соединение выбирают из группы, состоящей из:
41. Способ по п. 31, при котором злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль яичников, злокачественную опухоль эндометрия, злокачественную опухоль легких, множественную миелому, злокачественную опухоль нервной системы или лимфому.
42. Способ по п. 31, при котором злокачественная опухоль представляет собой лимфому, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль легких или злокачественную опухоль нервной системы.