Заместительная гормональная терапия: “за и против”. Часть II

Лекция

j _

Заместительная гормональная терапия: "за и против". Часть II*

А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе

Результаты исследования WHI (Women's Health Initiative) свидетельствуют о том, что постмено-паузальные гормоны, содержащие 0,625 мг конъюгированного эстра-диола и 2,5 мг медроксипрогесте-рона ацетата, не должны использоваться для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Что касается влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на частоту инсультов, то данные большинства исследований обнаруживают, по меньшей мере, отсутствие положительного эффекта в отношении предотвращения инсультов. Длительные наблюдения, подобные исследованию NHS (Nurses' Health Study), подтверждают умеренное повышение риска развития инсультов на фоне ЗГТ При этом отмечается повышение относительного риска в зависимости от дозы эстрогена. Риск на фоне применения комбинированных препаратов почти на 40% больше, чем в отсутствие ЗГТ (рис. 1). Исследование NHS также отчетливо продемонстрировало дозоза-висимый эффект конъюгированных эстрогенов (рис. 2) - дозы эстрогена 0,625 и 1,25 мг достоверно повышали риск инсультов.

При анализе противоречивых данных о воздействиях (в том числе неКафедра акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова. Александр Давидович Макацария - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой. Виктория Омаровна Бицадзе -канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаборатории патологии гемостаза.

* Окончание. Часть I см. Атмосфера. Кардиология. 2003. № 1. С. 29-33.

благоприятных) ЗГТ на коронарные сосуды в исследовании NHS было установлено, что смена образа жизни на менее "разрушительный" позволяет снизить риск развития заболеваний коронарных сосудов более чем на 80%. Ниже указаны основные составляющие "здорового" образа жизни, сформулированные по завершении NHS на основании исследования 84129 женщин без сердечно-сосудистых заболеваний, диабета или рака и не получавших ЗГТ

Компоненты образа жизни, ведущего к уменьшению сердечнососудистых заболеваний на 90% у женщин в постменопаузе (по данным NHS):

• умеренная физическая нагрузка -30 мин быстрой ходьбы в день;

• умеренный вес - индекс массы тела <25;

• умеренное здоровое питание - высокое содержание в рационе овощей и фруктов, низкая гликемичес-кая нагрузка с относительно высоким отношением полиненасыщенные жиры/насыщенные жиры;

• отсутствие курения табака;

• умеренное потребление алкоголя -0,5-2 стакана вина в день.

Несмотря на множество исследований влияния ЗГТ на здоровье, продолжительность и качество жизни, многие вопросы все еще далеки от разрешения и требуют дополнительных исследований.

Одной из наиболее интересных проблем нам представляется взаимодействие ЗГТ и антифосфолипидных антител (АФА). В данном случае речь идет не о циркуляции АФА в рамках ан-тифосфолипидного синдрома (АФС), а о феномене, свойственном процессу старения и интенсификации процесса апоптоза, который, в свою очередь,

может способствовать появлению АФА. В связи с этим нас заинтересовал вопрос: если циркуляция АФА у женщин в постменопаузе (в отсутствие клинических признаков АФС и заболевания коронарных сосудов) есть феномен, связанный со старением и интенсификацией апоптоза, не может ли ЗГТ, замедляя процесс старения и улучшая эндотелиальную функцию, способствовать исчезновению "старческих" АФА?

С этой целью мы применяли ЗГТ у женщин в постменопаузе с циркуляцией АФА без клинических признаков АФС. Предварительные результаты показали исчезновение АФА у 10 пациенток уже через несколько месяцев с начала терапии. Хотя исследование

2,5 г 2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0 -

Отсутст- Чистые Эстрогены вие ЗГТ эстро- и прогес-гены тины

Рис. 1. Риск развития инсульта на фоне ЗГТ (исследование NHS, 1976-1996 годы).

2,5 2,0 1,5 -1,0 -0,5 0 -

0,3 мг 0,625 мг 1,25 мг

Рис. 2. Риск развития инсульта в зависимости от дозы эстрогенов в процессе ЗГТ (исследование NHS, 1976-1996 годы).

Таблица

Отрицательные эффекты ЗГТ | Положительные эффекты ЗГТ

Здоровая женщина в пери- и постменопаузе

Повышение уровня факторов свертывания, АРС-Я

Повышение риска венозных и артериальных тромбозов

Субъективное улучшение самочувствия

Уменьшение приливов/потливости Уменьшение прогрессирования атеросклероза Снижение в плазме ЛНП, гомоцистеина (?) Эндотелиопротективные эффекты

Уменьшение урогенитальных нарушений, изменений кожи

Кардиопротективный эффект Снижение в плазме ингибитора активатора плазминогена 1 (РА1-1) Снижение в плазме Lpa

Женщина в пери- и постменопаузе с эндотелиопатией и/или скрытой тромбофилией

Повышение уровня факторов свертывания,резистентности к активированному протеину С

Истощение естественных антикоагулянтов Повышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 (РА1-1) Повышение агрегационной активности тромбоцитов при исходном полиморфизме генов Повышение риска венозных и артериальных тромбозов Повышение риска инфаркта миокарда Повышение риска инсульта

Уменьшение приливов/потливости Уменьшение прогрессирования остеопороза Снижение в плазме ЛНП, гомоцистеина (?), Lpa Уменьшение урогенитальных нарушений

еще не закончено, возможно, при подтверждении нашей гипотезы, раннее назначение ЗГТ здоровым женщинам будет не только способствовать ослаблению симптомов менопаузы, но и предотвращать развитие АФА. Предотвращение циркуляции связанных с возрастом АФА важно еще и потому, что АФА в сочетании с другими возрастными изменениями эндотелия и факторов коагуляционного каскада, фибринолиза и естественных ингибиторов свертывания многократно повышает риск тромботических осложнений. В связи с этим мы разделяем концепцию начала ЗГТ еще при "здоровом" эндотелии, т.е. как можно раньше.

Перечислим вкратце имеющиеся сегодня данные об эффектах ЗГТ:

• ЗГТ клинически демонстрирует улучшение состояния и самочувствия женщин в пери- и постменопаузе, включая уменьшение приливов, потливости, предотвращает про-грессирование остеопороза и уменьшает проявления атрофичес-ких изменений влагалища;

• ЗГТ, возможно, обладает эффектом только при условии "здорового" эндотелия, предотвращая развитие заболеваний коронарных сосудов, улучшая вазодилататорный ответ, липидный профиль и, возможно, снижая уровень гомоцистеина, а также снижая экспрессию многих медиаторов воспаления. В условиях атеросклеротического повреждения коронарных сосудов ЗГТ не оказывает кардиопротективный эффект, и риск тромбозов повышается;

• ЗГТ повышает риск развития венозной тромбоэмболии в 3,5-4 раза;

• влияние ЗГТ на систему гемостаза аналогично комбинированным оральным контрацептивам (КОК);

• с учетом возраста пациенток, принимающих ЗГТ, и наличия сопутствующих заболеваний риск развития тромбозов у них выше, чем у молодых пациенток, принимающих КОК;

• ЗГТ не снижает риск инсультов, а, по некоторым данным, повышает его на 40%, причем риск развития инсульта коррелирует с дозой эстрогенов.

Эти результаты могут создать впечатление, что негативные эффекты ЗГТ перевешивают положительные. Избежать негативных эффектов ЗГТ можно, но только в том случае, если до назначения ЗГТ оценить возможные факторы риска. Как уже указывалось, пациентки, получающие ЗГТ, в отличие от молодых женщин, принимающих КОК, часто имеют сопутствующие заболевания, а также отягощенный соматический и акушерский анамнез. С одной стороны, это увеличивает потенциальный риск тромбозов, а с другой позволяет заподозрить наличие генетически обусловленной или приобретенной тромбофилии (АФС). Если у женщин перед назначением КОК достаточно сложно судить о возможном наличии генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу, а генетические исследования у

всех женщин перед назначением КОК достаточно дороги и потому нецелесообразны (исследования проводятся только в случае семейного тромботи-ческого анамнеза), то у женщин в пери- и постменопаузе ситуация несколько иная. Тщательно должен исследоваться как семейный, так и личный тромботический анамнез, а также, что немаловажно, акушерский, поскольку известно, что до 70% осложнений беременности (синдром потери плода, тяжелые гестозы, преждевременное отслоение нормально расположенной плаценты) связаны с нарушениями в системе гемостаза - как приобретенными (АФС), так и генетически обусловленными. Чрезвычайно важно учитывать общесоматический анамнез (мигрени, артериальная ги-пертензия, болезни почек, неврологические проявления и пр.), так как кли-

Лекция

у _

Рис. 3. Схемы клинических случаев тромботических осложнений АФС на фоне ЗГТ. а - пациентка Н., б - пациентка М.

нические проявления АФС чрезвычайно разнообразны.

В свете вышеизложенного отбор пациенток для исследования на предмет наличия скрытой генетически обусловленной тромбофилии или АФС перед назначением ЗГТ значительно облегчен по сравнению с теми, кто получает КОК. Скрытая генетически обусловленная тромбофилия или АФС, с нашей точки зрения, являются противопоказаниями к назначению ЗГТ. Исключение может составлять генетически обусловленная гипергомо-цистеинемия, поскольку существуют данные о снижении уровня гомоцис-теина на фоне ЗГТ. Тем не менее, возможности применения ЗГТ у пациенток с генетически обусловленной ги-пергомоцистеинемией требуют дальнейшего изучения. На рис. 3 в виде схемы представлены два клинических

случая тромботических осложнений АФС на фоне ЗГТ.

С нашей точки зрения, проведение скрининга с целью выявления генетической или приобретенной тромбофи-лии перед назначением как ОК, так и ЗГТ оправдано, несмотря на дороговизну диагностических мероприятий, поскольку отсутствие личного или семейного тромботического анамнеза не исключает наличие тромбофилии. При этом, возможно, лечение и реабилитация больных с тромбоэмболичес-кими осложнениями обойдется много дороже.

При назначении ЗГТ врачу приходится тщательно взвешивать положительные и отрицательные эффекты с целью достичь, по меньшей мере, состояния равновесия либо перевешивания положительных эффектов, а это возможно только при тщательном ана-

лизе еще до назначения ЗГТ возможных причин отрицательных эффектов.

Как правило, женщины со скрытыми формами тромбофилии в молодом, репродуктивном возрасте в абсолютном большинстве случаев являются пациентками акушеров-гинекологов, так как скрытые дефекты гемостаза в молодом возрасте в основном проявляются в форме невынашивания беременности, тяжелых гестозов, преждевременных родов, отслойки плаценты, неудач ЭКО и пр. и реже - тромботиче-скими осложнениями.

В то же время в пери- и постменопаузе эти женщины становятся пациентками широкого круга специалистов. Помимо гинекологов, это кардиологи, хирурги, невропатологи и пр., поскольку скрытая тромбофилия реализуется в форме венозных и артериальных тромбозов, инфарктов, инсультов (в том числе на фоне ЗГТ или вследствие появления сопутствующих заболеваний - сахарного диабета, атеросклероза, ожирения и пр.).

Следует заметить, что с общеметодологической точки зрения ЗГТ, безусловно, является не вполне корректным вмешательством в природный процесс старения. Если исходить из теории физиологической программы процесса старения, сопровождающегося усилением апоптоза, а следовательно, и повышением протромботи-ческих тенденций, то, возможно, угасание функции яичников и снижение уровня продуцируемых ими гормонов, которые, как известно, представляют собой факторы, повышающие коагу-ляционные свойства крови, является своеобразной защитной функцией стареющего организма. Так стоит ли искусственно вмешиваться в этот тысячелетиями отлаженный процесс? Возможно, в будущем положительные эффекты, достигаемые ЗГТ, будут получены методами генетики и молекулярной биологии.

Выводы

1. ЗГТ приводит к улучшению самочувствия и состояния женщины в пери-и постменопаузе, включая уменьшение приливов, потливости. Предотвра-

л Кардиология

www.atmosphere-ph.ru

щает прогрессирование остеопороза, атеросклероза и урогенитальных расстройств.

2. ЗГТ при условии "здорового", неповрежденного эндотелия предотвращает развитие заболеваний коронарных сосудов, улучшая вазодила-тацию, липидный спектр, и, возможно, снижает уровень гомоцистеина, а также экспрессию медиаторов воспаления.

3. В условиях атеросклеротическо-го поражения сосудов ЗГТ не оказывает кардиопротективного эффекта. Риск развития тромбоэмболии повышается в 3-4 раза. В этом смысле влияние ЗГТ на систему гемостаза аналогично КОК.

4. С учетом возраста пациенток, принимающих ЗГТ, и наличия сопутствующих заболеваний риск развития

тромбозов у них выше, чем у молодых женщин, принимающих КОК.

5. При использовании комбинированных препаратов риск развития инсульта повышается на 40%.

6. Необходимые исследования системы гемостаза перед назначением ЗГТ: семейный тромботический анамнез; невынашивание беременности; гестоз в анамнезе; преждевременная отслойка плаценты; скринирующие тесты на выявление скрытой тромбо-филии (ТАТ, F1+2, Д-димер, АФА); тесты на генетические формы тромбо-филии.

7. Критерии возможности назначения ЗГТ по данным исследования гемостаза: при отрицательных показателях возможно назначение ЗГТ и проведение скринирующих тестов 1 раз в 3 мес (ТАТ, Д-димер, функция тромбо-

цитов); при положительных результатах дальнейшая ЗГТ не показана.

Рекомендуемая литература

1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбо-филические состояния в акушерской практике. М., 2001. 703 с.

2. Petry M. Infertility, Oral contraceptive pill, hormone replacement therapy and the antiphospholipid antibody syndrome // Hughes Syndromes. Antiphospholipid Syndrome. B.; N.Y., 2000, P. 426.

3. Qin-sheng et al. // Gynecological Endocrinology. 2002. V. 16. Suppl. 1. P. 8.

4. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women -principal results from the Women's Health initiative randomized controlled trial // JAMA. 2002. V. 288. P. 321.

5. Walker I. Trombophilic risk of NRT // Second World OC and ART Congress on Controversies in Obstetrics Gynecology and Infertility. Paris. (France). September 6-9, 2001. P. 111. A

r

L

Книги издательства "Атмосфера"

1 Л

4J Inn

Ii "

"Ь . ш --

ЧГЧН^ЧКШР

,1411 ниш

ягчюгымрлт»

f.'* Ш —г ш-ш

W

1

1

Терновой С.К., Синицын В.Е., Гагарина Н.В. Неинвазивная диагностика атеросклероза и кальциноза коронарных артерий

Монография посвящена новым методам неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза - электронно-лучевой и мультиспи-ральной компьютерной томографии. Рассматриваются вопросы па-томорфологии кальциноза атеросклеротических бляшек, значимость коронарного кальциноза при ишемической болезни сердца и ряде других заболеваний. Дается обзор инструментальных методов выявления коронарного кальциноза. Подробно рассматривается опыт использования электронно-лучевой и мультиспиральной компьютерной томографии для скрининга атеросклероза в популяции, прогнозирования течения ишемической болезни сердца и оценки эффектов медикаментозных и оперативных вмешательств. Даются рекомендации по оценке результатов скрининга коронарного кальциноза с помощью томографических методов. Рассматриваются вопросы соче-танного применения скрининга кальциноза и неинвазивной коронарной ангиографии с помощью современных методик компьютерной томографии. 144 с., ил.

Для рентгенологов, специалистов по лучевой диагностике, кардиологов и специалистов по функциональной диагностике.

Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (095) 973-14-16.