Мелатонин и бензодиазепины в лечении инсомнии: за и против (обзор литературы)

научные обзоры и сообщения

reviews and lectures

DOI: 10.12731/wsd-2016-7-4 УДК 616.8

мелатонин и бензодиазепины в лечении инсомнии: за и против

Быков Ю.В., Ханнанова А.Н., Беккер Р.А.

В статье рассматриваются различные варианты фармакологического лечения инсомнических расстройств с использованием бензодиа-зепинов или экзогенного мелатонина, проводится сравнительный анализ обоих видов фармакотерапии инсомнических состояний с точки зрения эффективности и безопасности лечения, приводятся плюсы и минусы каждого из терапевтических подходов и даются практические выводы и рекомендации.

Ключевые слова: мелатонин; бензодиазепины; инсомнии; побочные эффекты; эффективность.

melatonin vs benzodiazepines in pharmacotherapy of insomnias:

positive and negative sides of both

Bykov Yu.V., Hannanova A.N., Bekker R.A.

In this article authors thoroughly review different pharmacotherapies for insomnia, primarily benzodiazepines and exogenous melatonin, compare their

efficacy and safety, positive and negative sides of both therapeutic interventions, and give practical recommendations.

Keywords: melatonin; benzodiazepines; insomnia; side effects; efficacy.

Введение

По определению Международной классификации расстройств сна 2014 г. (МКРС-3), инсомния представляет собой клинический синдром, характеризующийся наличием повторяющихся нарушений инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, возникающих несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для него и проявляющихся нарушениями дневной деятельности различного вида [American Academy of Sleep Medicine, 2014]. Отдельные симптомы инсомнии встречаются у 33-50% взрослых людей. Сочетание симптомов c выраженными нарушениями функционирования - у 10-15% общей популяции. Больше подвержены развитию инсомнии определённые категории лиц: лица старшего возраста, женщины, люди с наличием коморбидных заболеваний и состояний (соматической, психической или неврологической патологии, склонности к злоупотреблению), работающие по сменному графику, неработающие и люди с низким социально-экономическим статусом. Выше всего вероятность наличия инсомнии у лиц с коморбидными расстройствами, психическими заболеваниями или хроническими болевыми синдромами - от 50% до 75% [Schutte-Rodin S., 2008; Левин Я.И., 2005].

Важно также учитывать, что, будучи по своей сути группой патологических состояний, объединённых схожей симптоматикой, расстройства сна и, в частности, бессонница, могут сопровождать другие заболевания: по данным сомнологов, около 50% пациентов, обращающихся в лечебные учреждения за медицинской помощью по другим причинам, предъявляют жалобы на нарушения сна [Clay E., et al, 2013; Бузунов Р.В., Царёва Е.В., 2013; Стрыгин К.Н., 2013]. С инсомнией тесно связаны снижение качества жизни, психические и неврологические расстройства, а также нарушения в работе сердечно-сосудистой, дыхательной и метаболической систем [Zisapel N., 2007]. Прямые и косвенные расходы на терапию инсомнических рас-

стройств представляют большую экономическую проблему во многих странах мира [Daley M., et al, 2009]. Особо остро стоят вопросы качества и эффективности применяемых гипнотических препаратов [Roehrs T., Roth Т., 2012]. Наибольшие опасения у практиков вызывают побочные эффекты со стороны гипнотиков, нередко приводящие к инвалидизации и смертности на фоне терапии нарушений сна [Clay E., et al, 2013]. В связи с этим особенно актуально рассматриваются попытки внедрения в практику, новых, более эффективных и менее безопасных снотворных средств. Традиционно, наиболее часто назначаемые препараты для лечения нарушения сна являются бензодиазепины (БД) [Roehrs Т., Roth Т., 2012]. Однако наличие большого количества побочных эффектов, ограничение в применении в группах беременных и кормящих матерей, а также в геронтологической практике, подталкивает исследователей к поиску более безопасных лекарственных средств для коррекции инсомнии. В данном обзоре анализируются преимущества и недостатки классической группы БД с экзогенными формами гормона пинеальной железы - мелатонином; наиболее важные положения сравнений вынесены в таблицу № 1.

Таблица 1.

Основные различия препаратов группы БД и мелатонина при использовании на практике

Бензодиазепины Мелатонин

Высокая эффективность (снотворный эффект, как правило, начинается с первой дозы и мало зависит от внешних условий) Требуется соблюдение правил гигиены сна; снотворный эффект может не развиться с первой дозы

Нефизиологический характер сна с утренней сонливостью Физиологический сон, быстрое пробуждение

Вызывают привыкание и зависимость Не вызывает привыкания и зависимости

Опасные лекарственные взаимодействия с психоактивными веществами и алкоголем Не выявлено опасных сочетаний с психоактивными веществами и алкоголем

Риск передозировки вплоть до летального исхода Риск передозировки минимален, широкое терапевтическое окно

Окончание табл. 1

Снижают когнитивные функции Улучшает когнитивные функции

Большинство входят в группу рецептурных и сильнодействующих препаратов Не требует специального учёта, может отпускаться без рецепта

Бензодиазепины: за и против

Фармакология. БД (агонисты бензодиазепиновых рецепторов) были внедрены в практику для лечения инсомнии более 50 лет назад. Гипнотический эффект этой группы обусловлен тем, что они воздействуют на альфа бензодиазепиновые рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [Möhler H., et al, 2002]. Активация рецепторов приводит к открытию хлоридных ионных каналов, что стимулирует ГАМК, которая является основным тормозным нейромедиатором в ЦНС [Mendelson W. B., et al, 1996]. Благодаря высокой липофильности все БД хорошо всасываются из ЖКТ и имеют максимальность терапевтического эффекта в промежутках от 30 минут до 2-х часов [Roehrs T., Roth Т., 2012]. БД метаболизируются в печени до активных метаболитов и выводятся почками уже в неактивном виде [Белоусов Ю. Б., c соавт, 1997]. К основным представителям БД, доступных в РФ относят: алпразолам, диазепам, клоназепам, лоразепам, медазепам, мидазолам, нитразепам, оксазепам.

Эффективность. За почти полувековую практику БД, бесспорно, положительно зарекомендовали себя в качестве гипнотических средств. Многочисленные рандомизированных клинические исследования (РКИ), основанные на субъективных данных пациентов и объективных методах исследования (ночная полисомнография), доказали эффективность БД в качестве гипнотических препаратов для лечения инсомнии в различных нозологических группах пациентов [Holbrook A. M., et al, 2000], включая молодых и пожилых пациентов [Merlotti L., et al, 1989; Lamphere J. K., et al, 1989]. Мета-анализ, включивший 22 исследования, достоверно показал, что на фоне приема БД происходит возрастание общего времени сна, уменьшение количества пробуждений, улучшение качества сна и улучшение латентности ко сну [Nowell P. D., et al, 1997]. Определенным преимуществом БД является тот факт, что помимо гипнотического эффекта они

обладают терапевтической активностью при панических атаках и генерализованном тревожном расстройстве, которые зачастую сопровождают инсомнические нарушения [Дробижев М.Ю., Овчинников А.А., 2010]. Однако частота назначений БД в последние годы снижается, как показал анализ, в основном из-за большого количества побочных эффектов [Sivertsen В., et al, 2010; Hausken A. M., et al, 2009]. К тому же, БД не рекомендуются к назначению при некоторых сопутствующих заболеваниях (например, при болезни Альцгеймера) [Laudon M., et al, 2014].

Безопасность. БД нельзя назвать безопасными снотворными препаратами из-за наличия достаточно большого количества побочных эффектов. Побочные эффекты в клинических исследованиях были зафиксированы почти у 41% пациентов из общей выборки [Clay E., et al, 2013], хотя большая часть из них и была непродолжительной по времени [Roehrs T., Roth Т., 2012].

Токсичность. При монотерапии БД токсичность препаратов выражена незначительно, но при сочетании данной группы препаратов с антидепрессантами (особенно с СИОЗС), антипсихотиками, антиконвульсанта-ми, антигистаминными препаратами и алкоголем, возможно сильное увеличение токсического эффекта из-за синергизма действующих веществ [LongoL. P., Johnson В., 2000].

Остаточные эффекты. На остаточные явления БД в основном влияет длительный период полувыведения данных препаратов [Riedel B.W., Lichstein K.L., 2000]. Данные эффекты особенно выражены при использовании высоких доз БД, а также при назначении геронтологическим пациентам из-за снижения у них скорости метаболизма [Ashton H., 1995]. Зачастую остаточные эффекты проявляются в течение светового дня в виде сонливости, дизартрии, атаксии, мышечной гипотонии, диплопии, головокружения, спутанности сознания [Lader M., 1987].

Амнезия. Показано, что развитие антероградной амнезии характерно для многих БД [Roehrs Т., et al, 1983]. Данный эффект развивается отдельно от седативного компонента [Lader M., 1987]. Особенно выраженные нарушения памяти зафиксированы у пациентов, принимавших терапевтические дозы БД более одного года [Curran V., 1992].

Парадоксальная расторможенность. На фоне приема БД может возникать раздражительность, агрессивность и чрезмерное волнение [Riedel B.W., Lichstein K.L., 2000], которые наиболее часто отмечаются в подростковом и позднем возрасте.

Толерантность. Данный симптом характерен для многих снотворных препаратов. Считается, что развитие толерантности к БД возрастает в период от 6 недель [Roehrs T., Roth T., 2012] до 4-6 месяцев терапии [Riedel B.W., Lichstein K. L., 2000].

Депрессивные расстройства. Отмечена связь между приемом БД и развитием симптомов депрессии, вплоть до суицидальных попыток [Riedel B.W., Lichstein K.L., 2000]. Кроме того, непосредственно само прекращение курса БД может спровоцировать депрессию [Smith B.D., Salzman C., 1991].

Отсроченная бессонница. Часто бывает при отмене БД и проявляется ухудшением сна через 1-2 суток [Roehrs T.A., et al, 1990].

Зависимость. Было доказано, что БД приводят как к психологической, так и к физической зависимости [Salzman C., 1990], которые коррелируют с дозой и продолжительностью лечения. Абстинентный синдром проявляется в виде выраженной тревожности и характеризуется вегетативными расстройствами (тремор, тахикардия, артериальная гипертензия, гипергидроз) [Riedel B.W., Lichstein K.L., 2000].

Побочные эффекты при беременности. Показано, что БД проникают через плаценту и могут вызвать тератогенные эффекты, в том числе синдром зависимости и абстинентное состояние у плода [Bergman U., et al, 1992]. Кроме того, БД проникают в грудное молоко и противопоказаны кормящим матерям [Riedel B.W., Lichstein K.L., 2000].

Побочные эффекты у пожилых пациентов. В геронтологической группе пациентов, при приеме БД резко усиливаются когнитивные нарушения, частота падений и риск дорожно-транспортных происшествий (ДТП) [Herings R.M., et al, 1995; Hemmelgarn B., et al, 1997]. В исследованиях было показано повышение риска развития болезни Альцгеймера, онкологических заболеваний и общей смертности после длительного потребления БД [Kripke D.F., et al, 2002].

Другие побочные эффекты. Доказано, что БД ухудшают качество вождения и увеличивают риск ДТП в общей популяции [Barbone F., et al, 1998].

Доступность: все препараты, содержащие БД - рецептурные, подавляющее большинство из них имеют статус сильнодействующих, что накладывает на медицинских работников ряд требований по их выписке и учёту.

Мелатонин: за и против Фармакология. Эндогенный мелатонин - это гормон пинеальной железы (эпифиза) впервые был открыт A.B. Lerner в 1953 году, однако его многочисленные функции в организме человека и животных всё ещё продолжают изучаться [G.C. Verster, 2009]. Вместе с тем, к настоящему времени доказано, что мелатонин является ключевым регулятором цир-кадианной ритмики и цикла «сон-бодрствование», обладая выраженным снотворным действием [Полуэктов М.Г., с соавт, 2012]. Образовавшись из клеток эпифиза пинеалоцитов, данный гормон попадает в кровь, при этом пик выработки мелатонина приходится на ночные часы (2-4 часа ночи), в суточной дозе от 10 до 80 мкг, с последующим выделением через почки в виде метаболита 6-сульфатоксимелатонина [Wade A.G., et al, 2010; Арушанян Э.Б., 2005; Pevet P., Challet E., 2011; Левин Я.И., 2005].

Основной механизм, за счет которого мелатонин вызывает снотворный эффект до сих пор остается неясным, но существует три основных гипотезы [Buscemi N., et al 2005]: 1) непосредственное влияние на водителя циркадианного ритма бодрствования, 2) снижение температуры тела, и 3) прямое воздействие на сомногенные структуры головного мозга. Мелатонин увеличивает общее время сна, характеризуется ускоренным засыпанием, более редкими пробуждениями, ощущением свежести и бодрости после пробуждения [Pandi-Perumal S., et al, 2009].

Эффективность. Еще в 70-х-80-х годах прошлого века, более десятка исследований, выявили седативный и гипнотический эффект ме-латонина, что послужило основанием для последующего его использования в качестве снотворного препарата [Anton-Tay F., et al, 1971;

Cramer H., et al, 1974; Arendt J., et al, 1984; Lieberman H.R., et al, 1985]. Несмотря на то, что гипногенная активность мелатонина по сравнению с БД, гораздо ниже, сегодня экзогенный мелатонин является один из самых востребованных безрецептурных препаратов во многих странах мира, в связи его хронобиологическим эффектом на улучшение качества сна [Wagner J., et al, 1998]. Кроме того, мелатонин вызывает более физиологический сон [Арушанян Э.Б., 2005]. В отличие от БД мелатонин сохраняет физиологическую структуру сна [Luthringer R., 2009]. При его применении не происходит подавления медленноволнового глубокого сна, который считается наиболее восстановительным и крайне важен для контроля артериального давления и регуляции углеводного обмена [Kryger M.H., 2011].

Приведем результаты отечественных работ об эффективности мела-тонина. В одном из первых исследований продемонстрирована эффективность мелатонина в лечении инсомний на фоне ИБС, артериальной гипертензии и головной боли [Яхно Н.Н., 1999], в дозе 3-4,5 мг однократно на ночь. Эффект проявлялся в значительном улучшении засыпания, снижении числа ночных пробуждений, улучшении общего самочувствия при утреннем пробуждении и увеличении продолжительности ночного сна. Другие отечественные авторы охарактеризовали мелато-нин в дозе 3 мг на ночь, как достаточно эффективное и безопасное средство, «которое может быть рекомендовано во всех случаях нарушений сна, у больных любого возраста и с любой сопутствующей патологией без каких-либо видимых негативных последствий и с высокой степенью переносимости» [Левин Я.И., 2005]. Недавнее обзорное литературное исследование [Бузунов Р.В., 2014] делает вывод, что мелатонин в дозе 3 мг особо эффективен у селективной группы геронтологических больных с первичной инсомнией и потенциально сниженной продукцией эндогенного мелатонина. Показана эффективность «Мелаксена» в качестве снотворного препарата в дозе 3 мг перед сном и у больных с хронической церебральной сосудистой недостаточностью [М.Г. Полу-эктов, с соавт, 2012].

Отечественными исследователями продемонстрирована эффективность мелатонина у больных наркологического профиля, при лечении алкогольной зависимости. Так, данный гипнотик в дозе 6-9 мг однократно на ночь, оказался более качественным гипнотиком по сравнению с БД (феназепам) назначаемый в период острого алкогольного абстинентного синдрома [Быков Ю.В., 2005]. В другой работе, был показан положительный эффект мелатонина в дозе 3 мг на ночь при алкогольных инсомниях на фоне стабилизации ремиссии [Ерышев О.Ф., с соавт, 2013].

Кроме того, использование мелатонина в качестве снотворного агента требует соблюдения гигиены сна, отраженной в инструкции к препарату. Сон при включенном свете, световой шум (особенно голубого спектра) способствует разрушению мелатонина и снижению его эффективности. [Яхно Н.Н., 1999; Lemoine P. et al, 2011].

В ряде исследований было показано, что при приеме мелатонина в течение длительного времени, его эффективность увеличивалась через 6 месяцев терапии, по сравнению с результатами в первый месяц лечения. [Wade A.G., 2010; 2011].

Из-за вышеизложенных фактов многие авторы акцентируют свое внимание на методологии проведения сравнительных исследований, при оценке результатов которых необходимо учитывать контроль соблюдения режима сна пациентами и длительность лечения. [Lemoine P., et al, 2011; М.Г. По-луэктов, с соавт, 2012; Ерышев О.Ф., с соавт, 2013; Быков Ю.В., 2005; 2015].

Безопасность. По мнению большинства исследователей, экзогенный мелатонин является достаточно безопасным препаратом [Clay E., et al, 2013], особенно в группах геронтологических больных [Lemoine P., et al] и детей [Cummings C., et al, 2012].

Токсичность. В двойном слепом РКИ была доказана полное отсутствие токсичности на организм добровольцев у мелатонина в суточной дозе 10 мг [Seabra M.L., et al, 2000]. Описаны также опыты безопасного использования мелатонина в дозах до 1 г (1000 мг) [Левин Я.И., 2005].

Остаточные эффекты. Для экзогенного мелатонина не характерны остаточные эффекты в течение последующего дня (вялость, слабость, дневная сонливость и др.), данный препарат обладает диаметрально противоположным эффектом, а именно, убирает дневную сонливость в результате длительных перелетов, за счет стабилизации цикла «сон-бодрствование» [Beaumont M., et al, 2004].

Амнезия. О способности экзогенного мелатонина вызывать амнезию неизвестно, наоборот, есть данные, что препарат улучшает когнитивную функцию, например, у больных с болезнью Альцгеймера [Wang J.Z., et al, 2006].

Парадоксальная расторможенность. Данных о возникновении подобных осложнений на фоне терапии мелатонином нет [Lemoine P., et al, 2011].

Толерантность. Двойное слепое РКИ не выявило рост толерантности у мелатонина в дозе 2 мг в сутки, применявшегося в течение 6 месяцев. Исследователи установили обратный эффект: при длительной терапии гипнотический эффект мелатонина со временем усиливался [Lemoine P., et al, 2011].

Депрессивные расстройства. Данных о том, что назначение экзогенного мелатонина или его отмена после длительной терапии могут приводить к депрессивным нарушениям нет [Быков Ю.В., с соавт, 2013], наоборот, показано возможное антидепрессивное действие этого препарата.

Отсроченная бессонница. Прекращение курса мелатонина после 3 недель и 6 месяцев терапии, не приводило к проявлениям отсроченной бессонницы [Lemoine P., et al, 2011].

Зависимость. Прекращение курса мелатонина после 3 недель и 6 месяцев терапии, не привело к проявлениям абстинентного синдрома [Lemoine P., et al, 2011].

Побочные эффекты при беременности. Как и БД мелатонин проникает через плацентарный барьер и попадает в грудное молоко [Гафаро-ва Е.А., 2011], но периоды беременности и кормления грудью не являются противопоказанием для назначения экзогенного мелатонина («Мелак-сена»). В исследованиях не показано токсического действия на плод, и организм матери, наоборот, продемонстрирована дополнительная эффек-

тивность этого гормона в лечении преэклампсии и плацентарной ишемии [Reiter R.J., et al, 2014].

Побочные эффекты у пожилых пациентов. Мелатонин является достаточно безопасным и эффективным гипнотиком в геронтологичек-сой популяции, в том числе и при длительной терапии до 6 месяцев [Wade A.G., et al, 2010; Lemoine P., et al, 2011]. Назначение экзогенного мелатонина в данной группе, является патогенетически обоснованным, в связи с доказанным фактом, что уровень эндогенного мелатонина снижается с возрастом [Арушанян Э.Б., 2005; Стрыгин К.Н., 2013].

Другие побочные эффекты. Есть единичные сообщения о развити-ях при терапии мелатонином таких осложнений как: тошнота, головная боль, головокружение [Buscemi N., et al 2005].

Доступность: препараты, содержащие мелатонин не являются сильнодействующими и могут продаваться как без рецепта («Мелаксен»), так и по рецепту («Циркадин»). Это свойство дополнительно обеспечивает комплаентность и является значительным удобством, как для медицинских работников, так и пациентов.

Выводы

1. БД обладают большим гипнотическим эффектом по сравнению с экзогенным мелатонином, однако они нарушают нормальную структуру сна, в то время как мелатонин вызывает сон близкий к физиологическому.

2. БД имеют большое количество побочных эффектов, в том числе и наличие синдрома зависимости. Мелатонин с этой позиции является более безопасным гипнотиком.

3. Экзогенный мелатонин является более предпочтительным препаратом при лечении инсомнических нарушений в детском и старческом возрасте, у беременных и кормящих матерей.

4. Экзогенный мелатонин является более предпочтительным препаратом при лечении инсомнических нарушений у больных с алкогольной зависимостью.

5. Доступность мелатонин-содержащих препаратов для пациентов, основанная на их более высокой безопасности, является их несомненным преимуществом перед группой БД и должна учитываться врачами при выборе терапии.

Авторы обзора выражают благодарность М.Э. Григорьеву за помощь при работе с публикацией.

Список литературы

1. Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности // Русский медицинский журнал. 2005. N 26. С. 1755-1760.

2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. 2-е изд. испр. и доп. М.: Универсум паблишинг, 1997. 531 с.

3. Бузунов Р.В. Роль мелатонина в лечении бессонницы и циркадных нарушений сна // Consilium Medicum. 2014. N 9. С. 50-53.

4. Бузунов Р.В., Царёва Е.В. Диагностика и лечение бессонницы в терапевтической практике // Вестник семейной медицины 2013. №3. С. 54-58.

5. Быков Ю.В. Хронобиологический подход к коррекции алкогольного абстинентного синдрома с использованием экзогенного мелатонина: Дис. ... канд. мед. наук. Волгоград, 2005.

6. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Григорьев М.Э. Перспективы применения мелатонина при депрессивных расстройствах // Consilium Medicum. 2013. № 9 (15). С. 90-95.

7. Гафарова Е.А. Роль шишковидной железы и ее гормона мелатонина в репродуктивной функции женщины // Практическая медицина. 2011. № 6 (54). [Электронный ресурс]. URL: http://pmarchive.ru/ (дата обращения: 12.05.2015).

8. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. Патогенетическая терапия тревожных расстройств // Лечащий врач. 2010. N 9. С. 58-62.

9. Ерышев О.Ф. Анипченко А.В., Андреева Н.Э., Андрианов Ф.В. Открытое и несравнительное исследование эффективности и безопасности мелаксе-

на при лечении нарушений сна у пациентов с алкогольной зависимостью в период воздержания от употребления алкоголя // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013. 6. С. 47-53.

10. Левин Я.И. Мелатонин (Мелаксен) в терапии инсомнии // Русский медицинский журнал. 2005. N 7. С. 498-500.

11. Левин Я.И., Ковров Г.В., Полуэктов М.Г., Корабельникова Е.А., Стрыгин К.Н., Тарасов Б.А., Посохов С.И. Инсомния, современные диагностические и лечебные подходы. М.: Медпрактика-М, 2005.

12. Полуэктов М.Г., Левин Я.И., Бойко А.Н., и др. Результаты российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. 2012. № 9 (12). С. 26-31.

13. Стрыгин К.Н. Нарушения сна в пожилом возрасте // Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия 2013. №2. С. 28-34.

14. Яхно Н.Н. Отчет о клинической эффективности препарата <МЕЛАК-СЕН> фирмы Unipharm-USA (США) при лечении инсомний // Лечащий врач 1999. N 10. С. 26-27.

15. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 3rd ed.: Diagnostic and coding manual. Westchester, III: American Academy of Sleep Medicine, 2014.

16. Anton-Tay F., Diaz J.L., Fernandez-Guardiola A., et al. On the effect of melatonin upon human brain. Its possible therapeutic implications. Life Sci-Part 1-Physiol Pharmacol. 1971;10:841-850.

17. Arendt J., Borbely A.A., Franey C., et al. The effects of chronic, small doses of melatonin given in the late afternoon on fatigue in man a preliminary study. Neurosci Lett. 1984;45:317-321.

18. Ashton H. Toxicity and adverse consequences of benzodiazepine use. Psychiatric Annals. 1995;25:158-165.

19. Barbone F., McMahon A.D., Davey P.G., et al. Association of road-traffic accidents with benzodiazepine use. Lancet. 1998;352:1331-1336.

20. Beaumont M., Batejat D., Pierard C., et al. Caffeine or melatonin effects on sleep and sleepiness after rapid eastward transmeridian travel. J Appl Physiol (1985). 2004;96(1):50-58.

21. Bergman U., Rosa F. W., Baum C., et al. Effects of exposure to benzodiazepines during fetal life. Lancet. 1992;340:694-697.

22. Buscemi N., Vandermeer B., Hooton N., et al. The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. A meta-analysis. J Gen Intern Med. 2005;20(12):1151-1158.

23. Clay E., Falissard B., Moore N., Toumi M. Contribution of prolonged-release melatonin and anti-benzodiazepine campaigns to the reduction of benzodiaze-pine and Z-drugs consumption in nine European countries. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(4):1-10.

24. Cramer H., Rudolph J., Consbruch U., et al. On the effects of melatonin on sleep and behavior in man. Adv Biochem Psychopharmacol. 1974;11:187-191.

25. Cummings C. Canadian Paediatric Society, Community Paediatrics Committee. Melatonin for the management of sleep disorders in children and adolescents. Paediatr Child Health. 2012;17(6):331-336.

26. Curran V. Memory functions, alertness, and mood of long-term benzodiaze-pine users: a preliminary investigation of the effects of normal daily dose. J Psychopharmacol. 1992;6:69-75.

27. Daley M., Morin C.M., LeBlanc M., et al. The economic burden of insomnia: direct and indirect costs for individuals with insomnia syndrome, insomnia symptoms, and good sleepers. Sleep. 2009;32:55-64.

28. Hausken A.M., Furu K., Skurtveit S., et al. Starting insomnia treatment: the use of benzodiazepines versus z-hypnotics. A prescription database study of predictors. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(3):295-301.

29. Hemmelgarn B., Suissa S., Huang A., et al. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the elderly. JAMA. 1997;278:27-31.

30. Herings R.M., Stricker B.H., de Boer A., et al. Benzodiazepines and the risk of falling leading to femur fractures. Dosage more important than elimination half-life. Arch Intern Med. 1995;55:1801-1807.

31. Holbrook A.M., Crowther R., Lotter A., et al. Meta-anlysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. Can Med Assoc J. 2000;162:225-233.

32. Jellin J., Gregory P. J., editors. Melatonin monograph. Stockton: Therapeutic Research Facility; 2013.

33. Kripke D.F., Garfinkel L., Wingard D.L., et al. Mortality associated with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(2):131-136.

34. Kryger M.H., Poth T. et al. Principies and Practice of Sleep medicine Hoeve-naar-Blom M.P. et al. Sleep // SLEEP. 2011. Vol. 34(11), pp. 1487-1492.

35. Lader M. Long-term benzodiazepine use and psychological functioning. In: Freeman H.L., Rue Y., eds. The benzodiazepines in current clinical practice. International congress and symposium series: proceedings of a symposium sponsored by Wyeth Laboratories. London: Royal Society of Medicine Services, 1987:55-69.

36. Lamphere J.K., Roehrs T.A., Zorick F.J., et al. The dose effects of zopiclone. Hum Psychopharm. 1989;4:41-46.

37. Laudon M., Frydman-Marom A. Therapeutic effects of melatonin receptor agonists on sleep and comorbid disorders. Int J Mol Sci. 2014;15(9):15924-159250.

38. Lemoine P., Garfinkel D., Laudon M., et al. Prolonged-release melatonin for insomnia - an open-label long-term study of efficacy, safety, and withdrawal. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:301-311.

39. Lemoine P., Wade A.G., Katz A., et al. Efficacy and safety of prolonged-release melatonin for insomnia in middle-aged and elderly patients with hypertension: a combined analysis of controlled clinical trials. Integr Blood Press Control. 2012;5:9-17.

40. Lieberman H.R., Waldhauser F., Garfield G., et al. Effects of melatonin on human mood and performance. Brain Res. 1984;323:201-207.

41. Longo L.P., Johnson B. Addiction: Part I. Benzodiazepines - side effects, abuse risk and alternatives. Am Fam Physician. 2000;61(7):2121-2128.

42. Luthringer R., Muzet M., Zisapel N., Staner L. The effect of prolonged-release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in elderly patients with insomnia // Int. Clin. Psychopharmacol. 2009;24(5):239-249.

43. Mendelson W.B., Thompson C., Franko T. Adverse reactions to sedative hypnotics: three years' experience. Sleep. 1996;19:702-706.

44. Merlotti L., Roehrs T., Koshorek G., et al. The dose effects of zolpidem on the sleep of healthy normals. J of Clin Psychopharm. 1989;9:9-14.

45. Möhler H., Fritschy J.M., Rudolph U. A new benzodiazepine pharmacology. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300:2-8.

46. Nowell P.D., Mazumdar S., Buysse D.J., et al. Benzodiazepines and Zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. JAMA. 1997;278:2170-2177.

47. Pandi-Perumal S., Srinivasan V., Spence D., Cardinali D. Role of the melatonin system in the control of sleep: therapeutic implications. CNS Drugs. 2007;21:995-1018.

48. Pevet P., Challet E. Melatonin: both master clock output and internal time-giver in the circadian clocks network. J Physiol Paris. 2011;105:170-182.

49. Reiter R.J., Tan D.X., Korkmaz A., Rosales-Corral S.A. Melatonin and stable circadian rhythms optimize maternal, placental and fetal physiology. Hum Re-prod Update. 2014;20(2):293-307.

50. Riedel B.W., Lichstein K.L. Insomnia and daytime functioning. Sleep Med Rev. 2000;4:277-298.

51. Roehrs T.A., Vogel G., Roth T. Rebound insomnia: Its determinants and significance. Am J Med. 1990;88:43-46.

52. Roehrs T., Roth T. Insomnia pharmacotherapy. Neurotherapeutics. 2012; 9(4):728-738.

53. Roehrs T., Zorick F., Sicklesteel J., et al. Effects of hypnotics on memory. J Clin Psychopharmacol. 1983;3:310-313.

54. Salzman C, for Task Force on Benzodiazepine Dependency, American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse: a task force report of the American Psychiatric Association. Washington, D.C.: American Psychiatric Association, 1990.

55. Schutte-Rodin S., Broch L., Buysse D., Dorsey C., Sateia M. Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults // J Clin Sleep Med. 2008, Oct 15; 4 (5): 487-504.

56. Seabra M.L., Bignotto M., Pinto L.R. Jr, Tufik S. Randomized, double-blind clinical trial, controlled with placebo, of the toxicology of chronic melatonin treatment. J Pineal Res. 2000;29(4):193-200.

57. Sivertsen B., Nordhus I.H., Bjorvatn B., Pallesen S. Sleep problems in general practice: a national survey of assessment and treatment routines of general practitioners in Norway. J Sleep Res. 2010;19(1 Pt 1):36-41.

58. Smith B.D., Salzman C. Do benzodiazepines cause depression? Hosp Comm Psychiatry. 1991;42:1101-1102.

59. Verster G.C.. Melatonin and its Agonists, Circadian Rhythms and Psychiatry. Afr J Psychiatry 2009;12:42-46.

60. Wade A.G., Crawford G., Ford I., et al. Prolonged release melatonin in the treatment of primary insomnia: evaluation of the age cut-off for short- and long-term response. Curr Med Res Opin. 2011;27:87-98.

61. Wade A.G., Ford I., Crawford G., et al. Nightly treatment of primary insomnia with prolonged release melatonin for 6 months: a randomized placebo controlled trial on age and endogenous melatonin as predictors of efficacy and safety. BMC Med. 2010;8:51.

62. Wagner J., Wagner M.L., Hening W.A. Beyond benzodiazepines: alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia. Ann Pharmacother. 1998;32:680-691.

63. Wang J.Z., Wang Z.F. Role of melatonin in Alzheimer-like neurodegeneration. Acta Pharmacol Sin. 2006;27(1):41-49.

64. Zisapel N. Sleep and sleep disturbances: biological basis and clinical implications. Cell Mol Life Sci. 2007;64:1174-1186.

References

1. Arushanyan E.B. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2005. N26, pp. 1755-1760.

2. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Klinicheskaya farmakologiya i farmakoterapiya. Rukovodstvo dlya vrachey [Clinical pharmacology and pharmacotherapy. Guidelines for doctors]. M.: Universum pablishing, 1997. 531 p.

3. Buzunov R. V. ConsiliumMedicum. 2014. N 9, pp. 50-53.

4. Buzunov R.V., Tsareva E.V. Vestniksemeynoy meditsiny. 2013. №3. pp.54-58.

5. Bykov Yu.V. Khronobiologicheskiypodkhod k korrektsii alkogol 'nogo abstinent-nogo sindromas ispol'zovaniem ekzogennogo melatonina [Chronobiological approach to correction of alcohol withdrawal syndrome with the use of exogenous melatonin]. Volgograd, 2005.

6. Bykov Yu.V., Bekker R.A., Grigor'ev M.E. Consilium Medicum. 2013. № 9 (15), pp. 90-95.

7. Gafarova E.A. Prakticheskaya meditsina. 2011. № 6 (54). http://pmarchive.ru/

8. Drobizhev M.Yu., Ovchinnikov A.A. Lechashchiy vrach. 2010. N 9, pp. 58-62.

9. Eryshev O.F. Anipchenko A.V., Andreeva N.E., Andrianov F. V. Zhurnal nev-rologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2013. №6, pp. 47-53.

10. Levin Ya.I. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2005. N 7, pp. 498-500.

11. Levin Ya.I., Kovrov G.V., Poluektov M.G., Korabel'nikova E.A., Strygin K.N., Tarasov B.A., Posokhov S.I. Insomniya, sovremennye diagnosticheskie i lech-ebnye podkhody [Insomnia, current diagnostic and therapeutic approaches]. M.: Medpraktika-M, 2005.

12. Poluektov M.G., Levin Ya.I., Boyko A.N., et al. Zhurnalnevrologii ipsikhiatrii imeni S. S. Korsakova. 2012. № 9 (12), pp. 26-31.

13. Strygin K.N. Effektivnayafarmakoterapiya. Nevrologiya ipsikhiatriya. 2013. №2, pp. 28-34.

14. Yakhno N.N. Lechashchiy vrach. 1999. N 10, pp. 26-27.

15. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 3rd ed.: Diagnostic and coding manual. Westchester, III: American Academy of Sleep Medicine, 2014.

16. Anton-Tay F., Diaz J. L., Fernandez-Guardiola A., et al. On the effect of melatonin upon human brain. Its possible therapeutic implications. Life Sci-Part 1-Physiol Pharmacol. 1971;10:841-850.

17. Arendt J., Borbely A.A., Franey C., et al. The effects of chronic, small doses of melatonin given in the late afternoon on fatigue in man a preliminary study. Neurosci Lett. 1984;45:317-321.

18. Ashton H. Toxicity and adverse consequences of benzodiazepine use. Psychiatric Annals. 1995;25:158-165.

19. Barbone F., McMahon A.D., Davey P.G., et al. Association of road-traffic accidents with benzodiazepine use. Lancet. 1998;352:1331-1336.

20. Beaumont M., Batéjat D., Piérard C., et al. Caffeine or melatonin effects on sleep and sleepiness after rapid eastward transmeridian travel. J Appl Physiol (1985). 2004;96(1):50-58.

21. Bergman U., Rosa F. W., Baum C., et al. Effects of exposure to benzodiazepines during fetal life. Lancet. 1992;340:694-697.

22. Buscemi N., Vandermeer B., Hooton N., et al. The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. A meta-analysis. J Gen Intern Med. 2005;20(12):1151-1158.

23. Clay E., Falissard B., Moore N., Toumi M. Contribution of prolonged-release melatonin and anti-benzodiazepine campaigns to the reduction of benzodiaze-pine and Z-drugs consumption in nine European countries. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(4):1-10.

24. Cramer H., Rudolph J., Consbruch U., et al. On the effects of melatonin on sleep and behavior in man. Adv Biochem Psychopharmacol. 1974;11:187-191.

25. Cummings C. Canadian Paediatric Society, Community Paediatrics Committee. Melatonin for the management of sleep disorders in children and adolescents. Paediatr Child Health. 2012;17(6):331-336.

26. Curran V. Memory functions, alertness, and mood of long-term benzodiaze-pine users: a preliminary investigation of the effects of normal daily dose. J Psychopharmacol. 1992;6:69-75.

27. Daley M., Morin C. M., LeBlanc M., et al. The economic burden of insomnia: direct and indirect costs for individuals with insomnia syndrome, insomnia symptoms, and good sleepers. Sleep. 2009;32:55-64.

28. Hausken A.M., Furu K., Skurtveit S., et al. Starting insomnia treatment: the use of benzodiazepines versus z-hypnotics. A prescription database study of predictors. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(3):295-301.

29. Hemmelgarn B., Suissa S., Huang A., et al. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the elderly. JAMA. 1997;278:27-31.

30. Herings R.M., Stricker B.H., de Boer A., et al. Benzodiazepines and the risk of falling leading to femur fractures. Dosage more important than elimination half-life. Arch Intern Med. 1995;55:1801-1807.

31. Holbrook A.M., Crowther R., Lotter A., et al. Meta-anlysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. Can Med Assoc J. 2000;162:225-233.

32. Jellin J., Gregory P.J., editors. Melatonin monograph. Stockton: Therapeutic Research Facility; 2013.

33. Kripke D.F., Garfinkel L., Wingard D. L., et al. Mortality associated with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(2):131-136.

34. Kryger M.H., Poth T. et al. Principies and Practice of Sleep medicine Hoeve-naar-Blom M.P. et al. Sleep // SLEEP. 2011. - Vol. 34(11). - P. 1487-1492.

35. Lader M. Long-term benzodiazepine use and psychological functioning. In: Freeman HL, Rue Y, eds. The benzodiazepines in current clinical practice. International congress and symposium series: proceedings of a symposium sponsored by Wyeth Laboratories. London: Royal Society of Medicine Services, 1987:55-69.

36. Lamphere J.K., Roehrs T.A., Zorick F. J., et al. The dose effects of zopiclone. Hum Psychopharm. 1989;4:41-46.

37. Laudon M., Frydman-Marom A. Therapeutic effects of melatonin receptor agonists on sleep and comorbid disorders. Int J Mol Sci. 2014;15(9):15924-159250.

38. Lemoine P., Garfinkel D., Laudon M., et al. Prolonged-release melatonin for insomnia - an open-label long-term study of efficacy, safety, and withdrawal. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:301-311.

39. Lemoine P., Wade A.G., Katz A., et al. Efficacy and safety of prolonged-release melatonin for insomnia in middle-aged and elderly patients with hypertension: a combined analysis of controlled clinical trials. Integr Blood Press Control. 2012;5:9-17.

40. Lieberman H.R., Waldhauser F., Garfield G., et al. Effects of melatonin on human mood and performance. Brain Res. 1984;323:201-207.

41. Longo L.P., Johnson B. Addiction: Part I. Benzodiazepines—side effects, abuse risk and alternatives. Am Fam Physician. 2000;61(7):2121-2128.

42. Luthringer R., Muzet M., Zisapel N., Staner L. The effect of prolonged-release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in elderly patients with insomnia // Int. Clin. Psychopharmacol. 2009;24(5):239-249.

43. Mendelson W.B., Thompson C., Franko T. Adverse reactions to sedative hypnotics: three years' experience. Sleep. 1996;19:702-706.

44. Merlotti L., Roehrs T., Koshorek G., et al. The dose effects of zolpidem on the sleep of healthy normals. J of Clin Psychopharm. 1989;9:9-14.

45. Mohler H., Fritschy J.M., Rudolph U. A new benzodiazepine pharmacology. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300:2-8.

46. Nowell P.D., Mazumdar S., Buysse D.J., et al. Benzodiazepines and Zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. JAMA. 1997;278:2170-2177.

47. Pandi-Perumal S., Srinivasan V., Spence D., Cardinali D. Role of the melatonin system in the control of sleep: therapeutic implications. CNS Drugs. 2007;21:995-1018.

48. Pevet P., Challet E. Melatonin: both master clock output and internal time-giver in the circadian clocks network. J Physiol Paris. 2011;105:170-182.

49. Reiter R.J., Tan D.X., Korkmaz A., Rosales-Corral S.A. Melatonin and stable circadian rhythms optimize maternal, placental and fetal physiology. Hum Re-prod Update. 2014;20(2):293-307.

50. Riedel B.W., Lichstein K.L. Insomnia and daytime functioning. Sleep Med Rev. 2000;4:277-298.

51. Roehrs T.A., Vogel G., Roth T. Rebound insomnia: Its determinants and significance. Am J Med. 1990;88:43-46.

52. Roehrs T., Roth T. Insomnia pharmacotherapy. Neurotherapeutics. 2012; 9(4):728-738.

53. Roehrs T., Zorick F., Sicklesteel J., et al. Effects of hypnotics on memory. J Clin Psychopharmacol. 1983;3:310-313.

54. Salzman C., for Task Force on Benzodiazepine Dependency, American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse: a task force report of the American Psychiatric Association. Washington, D.C.: American Psychiatric Association, 1990.

55. Schutte-Rodin S., Broch L., Buysse D., Dorsey C., Sateia M. Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults // J Clin Sleep Med. 2008, Oct 15; 4 (5): 487-504.

56. Seabra M.L., Bignotto M., Pinto L.R.Jr, Tufik S. Randomized, double-blind clinical trial, controlled with placebo, of the toxicology of chronic melatonin treatment. J Pineal Res. 2000;29(4):193-200.

57. Sivertsen B., Nordhus I.H., Bjorvatn B., Pallesen S. Sleep problems in general practice: a national survey of assessment and treatment routines of general practitioners in Norway. J Sleep Res. 2010;19(1 Pt 1):36-41.

58. Smith B.D., Salzman C. Do benzodiazepines cause depression? Hosp Comm Psychiatry. 1991;42:1101-1102.

59. Verster G.C. Melatonin and its Agonists, Circadian Rhythms and Psychiatry. Afr J Psychiatry 2009;12:42-46

60. Wade A.G., Crawford G., Ford I., et al. Prolonged release melatonin in the treatment of primary insomnia: evaluation of the age cut-off for short- and long-term response. Curr Med Res Opin. 2011;27:87-98.

61. Wade A.G., Ford I., Crawford G., et al. Nightly treatment of primary insomnia with prolonged release melatonin for 6 months: a randomized placebo controlled trial on age and endogenous melatonin as predictors of efficacy and safety. BMC Med. 2010;8:51.

62. Wagner J., Wagner M.L., Hening W.A. Beyond benzodiazepines: alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia. Ann Pharmacother. 1998;32:680-691.

63. Wang J.Z., Wang Z.F. Role of melatonin in Alzheimer - like neurodegeneration. Acta Pharmacol Sin. 2006;27(1):41-49.

64. Zisapel N. Sleep and sleep disturbances: biological basis and clinical implications. Cell Mol Life Sci. 2007;64:1174-1186.

данные об авторах

Быков Юрий Витальевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи

Ставропольский Государственный Медицинский Университет ул. Мира, 310, г. Ставрополь, Ставропольский край, Российская Федерация yubykov@gmail.com

ханнанова Ангелина Наилевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Психиатрическая клиническая больница имени В.А. Гиляровского» Департамента здравоохранения Москвы

ул. Матросская Тишина, 20, г. Москва, Российская Федерация a.khannanova@gmail.com

Беккер Роман Александрович, магистр в области компьютерных наук, исследователь в области психофармакотерапии

Университет им. Бен-Гуриона

а/я 653, Беер-Шева, 8410501, Израиль

rbekker1@gmail.com

DATA ABOuT THE AuTHORS Bykov Yuriy Vitalevich, PhD, Assistant of the Department of Anesthesiology, Intensive Care and Emergency Medical Care

Stavropol State Medical University

310, Mira Str., Stavropol, Russian Federation

yubykov@gmail.com

ORCID: 0000-0003-4705-3823

ResearcherID: K-1888-2016

Hannanova Angelina Nailevna, PhD, Head of the Department

Psychiatric Hospital named after VA.Gilyarovsky

20, Matrosskaya Tishina Str., Moscow, Russian Federation

a.khannanova@gmail.com

ORCID: 0000-0002-5765-2259

ResearcherID: L-4631-2016

Bekker Roman Aleksandrovich, M.Sc., Researcher

Ben-Gurion University of the Negev P.O.B. 653, Beer-Sheva, 8410501, Israel rbekker1@gmail.com ORCID: 0000-0002-0773-3405 ResearcherID: J-7724-2016