КОМБИНАЦИЯ ИЗ АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СТЕРОИДА И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПУТЕМ ИНГАЛЯЦИИ
COMBINATION FROM ANTICHOLINERGIC AND STEROID AND ITS APPLICATION FOR TREATMENT OF DISEASES OF RESPIRATORY TRACTS BY INHALATION

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим (лекарственным) композициям на основе стероидов и солей антихолинергического средства, к способу их получения, а также к их применению при терапии заболеваний дыхательных путей.
Подробное описание изобретения
1
В настоящем изобретении предлагаются новые фармацевтические (лекарственные) композиции на основе стероидов и солей антихолинергического средства формулы , способ их получения, а также их применение при терапии заболеваний дыхательных путей.
1
В качестве антихолинергических средств согласно настоящему изобретению используются соли формулы .
-
в которой Х представляет собой однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и n-толуолсульфонат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров и гидратов.
1
-
Предпочтительно использовать соли формулы , в которой Х представляет собой однозарядный анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, 4-толуолсульфонат и метансульфонат, предпочтительно представляет собой бромид, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров и гидратов.
1
-
Более предпочтительно использовать соли формулы , в которой Х представляет собой однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, предпочтительно бромид, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров и гидратов.
1
-
Наиболее предпочтительной согласно изобретению является соль формулы , в которой Х представляет собой бромид.
1-еn
Особый интерес согласно настоящему изобретению представляют энантиомеры формулы
-
в которой Х может иметь указанные выше значения.
1
2
При создании изобретения было установлено, что при применении антихолинергического средства формулы  в сочетании с одним или несколькими стероидами  неожиданно проявляется положительный терапевтический эффект, наблюдаемый при лечении воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Указанный выше положительный терапевтический эффект может проявляться и при одновременном введении в организм обоих действующих веществ в составе одного препарата, и при последовательном их введении в организм в составе раздельных препаратов. Согласно изобретению предпочтительно одновременное введение в организм обоих действующих веществ в составе одного препарата, компонентами которого они являются.
1
2
В указанных выше фармацевтических комбинациях лекарственных веществ действующие вещества либо могут совместно входить в состав одной единственной лекарственной формы, либо могут по отдельности входить в состав двух раздельных лекарственных форм. Предпочтительны согласно изобретению фармацевтические композиции, в которых действующие вещества  и  присутствуют в одной единственной лекарственной форме.
2
К предпочтительным стероидам , которые в последующем описании в некоторых случаях обозначаются так же как "кортикостероиды", в соответствии с настоящим изобретениям относятся соединения, выбранные из группы, включающей метилпреднизолон, преднизон, пропионат бутиксокорта, RPR-106541, флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, ST-126, дексаметазон, (S)-фторметиловый эфир 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты и (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-иловый) эфир 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты.
2
2
Соединение  предпочтительно выбирать из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, ST-126, дексаметазон, (S)-фторметиловый эфир 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты и (S)-(2-оксотетрагидрофуран-35-иловый) эфир 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты. Более предпочтительно соединение  выбирать из группы, включающей будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и (S)-фторметиловый эфир 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты, а наиболее предпочтительно выбирать соединение 2 из группы, включающей будесонид, флутиказон, мометазон и циклесонид.
2
1
2
2
Под упоминаемыми в описании настоящего изобретения стероидами  подразумеваются также соли или производные, которые могут быть образованы стероидами. В качестве примера подобных возможных солей или производных можно назвать натриевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. При определенных условиях соединения формулы  могут быть также представлены в виде их гидратов. Помимо этого при упоминании в описании настоящего изобретения стероидов  имеются также в виду соединения  в виде их диастереомеров, смесей диастереомеров или в виде рацематов.
1
2
1
2
Еще одним объектом настоящего изобретения являются вышеуказанные фармацевтические композиции, в состав которых наряду с действующими веществами  и , взятыми в терапевтически эффективных количествах, входит также фармацевтически приемлемый носитель. Следующим объектом настоящего изобретения являются вышеуказанные фармацевтические композиции, которые помимо действующих веществ  и , взятых в терапевтически эффективных количествах, не содержат никакого фармацевтически приемлемого носителя.
1
2
Настоящее изобретение относится далее к применению солей , взятых в терапевтически эффективном количестве, для получения содержащей также стероиды  фармацевтической композиции, предназначенной для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному применению обоих действующих веществ для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
1
2
1
2
Согласно настоящему изобретению соединения  и  можно вводить в организм одновременно или последовательно, при этом в соответствии с изобретением предпочтительно одновременное введение в организм соединений  и .
1
2
Настоящее изобретение относится далее к применению солей  и стероидов , взятых в терапевтически эффективных количествах, для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы или ХОЗЛ.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
Соотношение, в котором оба действующих вещества  и  могут применяться в их предлагаемой в изобретении комбинации, является переменной величиной. Действующие вещества  и  при определенных условиях могут быть представлены в виде их сольватов или гидратов. В зависимости от выбранных соединений  и  применяемое согласно настоящему изобретению массовое соотношение между обоими этими компонентами варьируется из-за различий молекулярных масс различных соединений, а также из-за различий в силе их действия. Массовое соотношение между катионом  и стероидом  в предлагаемых в изобретении фармацевтических комбинациях лекарственных веществ, как правило, может составлять от 1:250 до 250:1, предпочтительно от 1:150 до 150:1. В наиболее предпочтительных фармацевтических комбинациях, которые наряду с действующим веществом  содержат в качестве стероида  соединение, выбранное, например, из группы, включающей будесонид, флутиказон, мометазон и циклесонид, массовое соотношение между действующими веществами  и  наиболее предпочтительно составляет от примерно 1:40 до 40:1, особо предпочтительно от 1:30 до 30:1.
1
2
1
2
Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ  и  могут содержать соль  и один из указанных выше предпочтительно используемых стероидов , например, в следующих массовых соотношениях между ними (но не ограничиваясь только ими): 1:65, 1:64, 1:63, 1:62, 1:61, 1:60, 1:59, 1:58, 1:57, 1:56, 1:55, 1:54, 1:53, 1:52, 1:51, 1:50, 1:49, 1:48, 1:47, 1:46, 1:45, 1:44, 1:43, 1:42, 1:41, 1:40, 1:39, 1:38, 1:37, 1:36, 1:35, 1:34, 1:33, 1:32, 1:31, 1:30, 1:29, 1:28, 1:27, 1:26, 1:25, 1:24, 1:23, 1:22, 1:21, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
Обычно при применении предлагаемых в изобретении фармацевтических композиций, содержащих комбинации действующих веществ  и , компоненты  и  совместно вводят в организм в дозировке, составляющей из расчета на один прием от 0,1 до 10000 мкг, предпочтительно от 1 до 5000 мкг, более предпочтительно от 10 до 3000 мкг, преимущественно от 100 до 2000 мкг. Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ  и  содержат компонент  и стероид  (такой как будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид), например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на один прием примерно 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг, 180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг, 200 мкг, 205 мкг, 210 мкг, 215 мкг, 220 мкг, 225 мкг, 230 мкг, 235 мкг, 240 мкг, 245 мкг, 250 мкг, 255 мкг, 260 мкг, 265 мкг, 270 мкг, 275 мкг, 280 мкг, 285 мкг, 290 мкг, 295 мкг, 300 мкг, 305 мкг, 310 мкг, 315 мкг, 320 мкг, 325 мкг, 330 мкг, 335 мкг, 340 мкг, 345 мкг, 350 мкг, 355 мкг, 360 мкг, 365 мкг, 370 мкг, 375 мкг, 380 мкг, 385 мкг, 390 мкг, 395 мкг, 400 мкг, 405 мкг, 410 мкг, 415 мкг, 420 мкг, 425 мкг, 430 мкг, 435 мкг, 440 мкг, 445 мкг, 450 мкг, 455 мкг, 460 мкг, 465 мкг, 470 мкг, 475 мкг, 480 мкг, 485 мкг, 490 мкг, 495 мкг, 500 мкг, 505 мкг, 510 мкг, 515 мкг, 520 мкг, 525 мкг, 530 мкг, 535 мкг, 540 мкг, 545 мкг, 550 мкг, 555 мкг, 560 мкг, 565 мкг, 570 мкг, 575 мкг, 580 мкг, 585 мкг, 590 мкг, 595 мкг, 600 мкг, 605 мкг, 610 мкг, 615 мкг, 620 мкг, 625 мкг, 630 мкг, 635 мкг, 640 мкг, 645 мкг, 650 мкг, 655 мкг, 660 мкг, 665 мкг, 670 мкг, 675 мкг, 680 мкг, 685 мкг, 690 мкг, 695 мкг, 700 мкг, 705 мкг, 710 мкг, 715 мкг, 720 мкг, 725 мкг, 730 мкг, 735 мкг, 740 мкг, 745 мкг, 750 мкг, 755 мкг, 760 мкг, 765 мкг, 770 мкг, 775 мкг, 780 мкг, 785 мкг, 790 мкг, 795 мкг, 800 мкг, 805 мкг, 810 мкг, 815 мкг, 820 мкг, 825 мкг, 830 мкг, 835 мкг, 840 мкг, 845 мкг, 850 мкг, 855 мкг, 860 мкг, 865 мкг, 870 мкг, 875 мкг, 880 мкг, 885 мкг, 890 мкг, 895 мкг, 900 мкг, 905 мкг, 910 мкг, 915 мкг, 920 мкг, 925 мкг, 930 мкг, 935 мкг, 940 мкг, 945 мкг, 950 мкг, 955 мкг, 960 мкг, 965 мкг, 970 мкг, 975 мкг, 980 мкг, 985 мкг, 990 мкг, 995 мкг, 1000 мкг, 1005 мкг, 1010 мкг, 1015 мкг, 1020 мкг, 1025 мкг, 1030 мкг, 1035 мкг, 1040 мкг, 1045 мкг, 1050 мкг, 1055 мкг, 1060 мкг, 1065 мкг, 1070 мкг, 1075 мкг, 1080 мкг, 1085 мкг, 1090 мкг, 1095 мкг, 1100 мкг, 1105 мкг, 1110 мкг, 1115 мкг, 1120 мкг, 1125 мкг, 1130 мкг, 1135 мкг, 1140 мкг, 1145 мкг, 1150 мкг, 1155 мкг, 1160 мкг, 1165 мкг, 1170 мкг, 1175 мкг, 1180 мкг, 1185 мкг, 1190 мкг, 1195 мкг, 1200 мкг, 1205 мкг, 1210 мкг, 1215 мкг, 1220 мкг, 1225 мкг, 1230 мкг, 1235 мкг, 1240 мкг, 1245 мкг, 1250 мкг, 1255 мкг, 1260 мкг, 1265 мкг, 1270 мкг, 1275 мкг, 1280 мкг, 1285 мкг, 1290 мкг, 1295 мкг, 1300 мкг, 1305 мкг, 1310 мкг, 1315 мкг, 1320 мкг, 1325 мкг, 1330 мкг, 1335 мкг, 1340 мкг, 1345 мкг, 1350 мкг, 1355 мкг, 1360 мкг, 1365 мкг, 1370 мкг, 1375 мкг, 1380 мкг, 1385 мкг, 1390 мкг, 1395 мкг, 1400 мкг, 1405 мкг, 1410 мкг, 1415 мкг, 1420 мкг, 1425 мкг, 1430 мкг, 1435 мкг, 1440 мкг, 1445 мкг, 1450 мкг, 1455 мкг, 1460 мкг, 1465 мкг, 1470 мкг, 1475 мкг, 1480 мкг, 1485 мкг, 1490 мкг, 1495 мкг, 1500 мкг, 1505 мкг, 1510 мкг, 1515 мкг, 1520 мкг, 1525 мкг, 1530 мкг, 1535 мкг, 1540 мкг, 1545 мкг, 1550 мкг, 1555 мкг, 1560 мкг, 1565 мкг, 1570 мкг, 1575 мкг, 1580 мкг, 1585 мкг, 1590 мкг, 1595 мкг, 1600 мкг, 1605 мкг, 1610 мкг, 1615 мкг, 1620 мкг, 1625 мкг, 1630 мкг, 1635 мкг, 1640 мкг, 1645 мкг, 1650 мкг, 1655 мкг, 1660 мкг, 1665 мкг, 1670 мкг, 1675 мкг, 1680 мкг, 1685 мкг, 1690 мкг, 1695 мкг, 1700 мкг, 1705 мкг, 1710 мкг, 1715 мкг, 1720 мкг, 1725 мкг, 1730 мкг, 1735 мкг, 1740 мкг, 1745 мкг, 1750 мкг, 1755 мкг, 1760 мкг, 1765 мкг, 1770 мкг, 1775 мкг, 1780 мкг, 1785 мкг, 1790 мкг, 1795 мкг, 1800 мкг, 1805 мкг, 1810 мкг, 1815 мкг, 1820 мкг, 1825 мкг, 1830 мкг, 1835 мкг, 1840 мкг, 1845 мкг, 1850 мкг, 1855 мкг, 1860 мкг, 1865 мкг, 1870 мкг, 1875 мкг, 1880 мкг, 1885 мкг, 1890 мкг, 1895 мкг, 1900 мкг, 1905 мкг, 1910 мкг, 1915 мкг, 1920 мкг, 1925 мкг, 1930 мкг, 1935 мкг, 1940 мкг, 1945 мкг, 1950 мкг, 1955 мкг, 1960 мкг, 1965 мкг, 1970 мкг, 1975 мкг, 1980 мкг, 1985 мкг, 1990 мкг, 1995 мкг, 2000 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на один прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами  и  может соответствовать указанным выше значениям.
1
2
1
2
1
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
1
Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ  и  могут содержать катион , (если, например, в качестве предпочтительного компонента предлагаемой в изобретении комбинации используется бромид) и стероид  (такой как будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид), например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за один прием введение в организм 40 мкг компонента]  и 25 мкг компонента , 40 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 40 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 40 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 40 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 40 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 40 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 40 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 40 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 40 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 40 мкг компонента  и 900 мкг компонента , 40 мкг компонента  и 1000 мкг компонента , 60 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 60 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 60 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 60 мкг компонента , и 200 мкг компонента , 60 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 60 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 60 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 60 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 60 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 60 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 60 мкг компонента  и 900 мкг компонента , 60 мкг компонента  и 1000 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 900 мкг компонента , 80 мкг компонента  и 1000 мкг компонента , 100 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 100 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 100 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 100 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 100 мкг компонента , и 300 мкг компонента , 100 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 100 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 100 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 100 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 100 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 100 мкг компонента  и 900 мкг компонента , 100 мкг компонента , и 1000 мкг компонента , 150 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 150 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 150 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 150 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 150 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 150 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 150 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 150 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 150 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 150 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 150 мкг компонента  и 900 мкг компонента 2, 150 мкг компонента , и 1000 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 900 мкг компонента , 200 мкг компонента  и 1000 мкг компонента , 250 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 250 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 250 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 250 мкг компонента , и 200 мкг компонента , 250 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 250 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 250 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 250 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 250 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 250 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 250 мкг компонента  и 900 мкг компонента , 250 мкг компонента  и 1000 мкг компонента 2, 400 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 400 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 400 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 400 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 400 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 400 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 400 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 400 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 400 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 400 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 400 мкг компонента  и 900 мкг компонента  or 400 мкг компонента  и 1000 мкг компонента , 500 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 500 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 500 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 500 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 500 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 500 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 500 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 500 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 500 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 500 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 500 мкг компонента  и 900 мкг компонента 2 500 мкг компонента  и 1000 мкг компонента , 600 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 600 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 600 мкг компонента , и 100 мкг компонента , 600 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 600 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 600 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 600 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 600 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 600 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 600 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 600 мкг компонента  и 900 мкг компонента  or 600 мкг компонента  и 1000 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 900 мкг компонента , 700 мкг компонента  и 1000 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 600 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 900 мкг компонента , 800 мкг компонента  и 1000 мкг компонента , 900 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 900 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 900 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 900 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 900 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 900 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 900 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 900 мкг компонента  и 600 мкг компонента 2, 900 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 900 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 900 мкг компонента  и 900 мкг компонента , 900 мкг компонента  и 1000 мкг компонента , 1000 мкг компонента  и 25 мкг компонента , 1000 мкг компонента  и 50 мкг компонента , 1000 мкг компонента  и 100 мкг компонента , 1000 мкг компонента  и 200 мкг компонента , 1000 мкг компонента  и 300 мкг компонента , 1000 мкг компонента  и 400 мкг компонента , 1000 мкг компонента  и 500 мкг компонента , 1000 мкг компонента , и 600 мкг компонента , 1000 мкг компонента  и 700 мкг компонента , 1000 мкг компонента  и 800 мкг компонента , 1000 мкг компонента  и 900 мкг компонента 2 или 1000 мкг компонента  и 1000 мкг компонента 2.
Приведенные выше примеры доз, в которых действующие вещества можно применять в их предлагаемых в изобретении комбинациях, представляют собой разовые дозы, т.е. дозы, назначаемые на один прием. Однако эти примеры не должны рассматриваться как исключающие возможность многократного введения в организм предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ. Пациенты в зависимости от формы протекания заболевания, которым они страдают, и соответственно в зависимости от потребности в приеме лекарственных средств могут также многократно повторять ингаляции. Так, например, пациенты могут делать себе ежеутренне в каждый день курса лечения по две или по три ингаляции предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ (например, по два или по три раза за один сеанс лечения использовать порошковый ингалятор, ингалятор с дозировочной шкалой или ингалятор иного типа). Поскольку приведенные выше примеры доз представляют собой примеры только разовых доз (т.е. доз, в которых действующие вещества выдаются из ингалятора при его однократном задействовании), при повторении ингаляции предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ несколько раз за один сеанс лечения указанные в представленных выше примерах численные значения увеличиваются в соответствующее число раз. Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ можно вводить в организм, например, один раз в день либо в зависимости от продолжительности действия конкретного антихолинергического средства дважды в день или же один раз каждые 2 или 3 дня.
Помимо этого следует отметить, что приведенные выше примеры доз представляют собой примеры только мерных доз. Иными словами, приведенные выше примеры доз не должны рассматриваться как эффективные дозы предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ, в которых они фактически достигают легких. Для специалистов в данной области представляется очевидным, что фактически попадающая в легкие доза обычно оказывается ниже, чем мерная доза действующих веществ, выходящая из ингалятора.
1
2
1
2
1
2
1
2
Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ  и  предпочтительно вводить в организм путем ингаляции. С этой целью компоненты  и  должны быть представлены в пригодных для ингаляции лекарственных формах. К подобным ингаляционным лекарственным формам согласно изобретению относятся ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом или ингаляционные растворы без пропеллента. Согласно изобретению ингаляционные порошки, содержащие комбинацию действующих веществ  и , могут состоять только из указанных действующих веществ либо из их смеси с физиологически совместимыми вспомогательными веществами. В некоторых случаях в описании настоящего изобретения вместо термина "вспомогательное вещество" используется также термин "носитель". В соответствии с настоящим изобретением под выражением "ингаляционные растворы без пропеллента" подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению ингаляционные растворы. Согласно изобретению оба используемых в комбинации между собой действующих вещества  и  могут содержаться либо совместно в одной лекарственное форме, либо раздельно в двух отдельных лекарственных формах. Такие используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания.
1
2
А) Ингаляционные порошки, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ  и
1
2
В предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках действующие вещества  и  могут содержаться либо индивидуально, либо в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами.
1
2
Если действующее вещества  и  содержатся в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами, то для получения таких ингаляционных порошков могут использоваться следующие физиологически безвредные (совместимые) вспомогательные вещества: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), циклодекстрины (например, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, β-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих вспомогательных веществ между собой. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы, трегалозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов.
1
2
1
2
1
2
Максимальный средний размер частиц вспомогательных веществ, применяемых в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках, может достигать 250 мкм, а предпочтительно должен составлять от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшим средним размером частиц, составляющим от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества, представленные в виде частиц меньшей крупности, также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в ингаляционных порошках. Помимо этого при получении предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков предлагается примешивать к смеси вспомогательных веществ микронизированные действующие вещества  и , средний размер частиц которых предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 6 мкм. Способы получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники. Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно получать и применять либо в виде единой порошковой смеси, одновременно содержащей действующие вещества  и , либо в виде отдельных ингаляционных порошков, каждый из которых содержит соответственно только одно из действующих веществ  или .
1
2
1
2
1
2
Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков можно использовать известные из уровня техники ингаляторы. Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, которые наряду с действующими веществами  и  содержат также одно или несколько физиологически безвредных (совместимых) вспомогательных веществ, можно использовать, например, ингаляторы, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры, описанной, в частности, в патенте US 4570630, или с помощью иных устройств, описанных, в частности, в DE 3625685 А. Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, которые содержат действующие вещества  и , необязательно в сочетании с физиологически безвредным (совместимым) вспомогательным веществом, можно использовать, например, известный под названием Turbohaler ингалятор, соответственно ингаляторы, описанные, например, в ЕР 237507 А. Однако предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки, которые наряду с действующими веществами  и  содержат также физиологически безвредное (совместимое) вспомогательное вещество, предпочтительно расфасовывать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в WO 94/28958.
Для введения в организм предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции в ингалетках наиболее предпочтительно использовать ингалятор, показанный на прилагаемом к описанию чертеже. Показанный на этом чертеже ингалятор (карманный ингалятор), предназначенный для ингаляции порошковых фармацевтических композиций из содержащих их капсул, отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для воздуха и которая снабжена сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4, соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6, в которую помещается капсула с ингаляционным порошком и сбоку которой предусмотрена нажимная кнопка 9, снабженная двумя шлифованными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг оси 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и сквозных отверстий 13 для прохода воздуха, служащих для регулирования аэрогидродинамического сопротивления.
1
2
Если предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки с учетом вышеуказанного предпочтительного метода их применения предполагается расфасовывать в капсулы (с получением ингалеток), то каждую капсулу целесообразно заполнять ингаляционным порошком в количестве от 1 до 30 мг. Содержание в указанных количествах действующих веществ, используемых совместно либо раздельно, соответствует согласно изобретению уже указанным выше для компонентов  и  дозировкам из расчета на один прием.
1
2
Б) Композиции для аэрозольной ингаляции, содержащие пропеллент и предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ  и
1
2
1
2
1
2
В предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композициях (лекарственных формах) для аэрозольной ингаляции действующие вещества  и  могут присутствовать в растворенном или в диспергированном в пропелленте виде. При этом действующие вещества  и  могут содержаться в раздельных лекарственных формах либо в одной единой лекарственной форме, причем указанные компоненты  и  либо оба могут присутствовать в растворенном виде, либо оба могут присутствовать в диспергированном виде, либо только один из них может присутствовать в растворенном, а другой - в диспергированном виде.
Используемые для получения предлагаемых в изобретении композиций для аэрозольной ингаляции пропелленты известны из уровня техники. Пригодные для этой цели пропелленты выбирают из группы, включающей углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогензамещенные углеводороды, такие как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты могут при этом использоваться индивидуально либо в виде их смесей. Наиболее предпочтительными пропеллентами являются галогенированные производные алканов, выбранные из группы, включающей TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-тетрафторэтан) и TG227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а также их смеси, среди которых предпочтительны пропелленты TG134a, TG227 и их смеси.
В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции могут входить также другие компоненты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), антиокислители, смазывающие вещества, а также средства для регулирования значения рН. Все такие компоненты известны из уровня техники.
1
2
1
2
Предлагаемые в изобретении содержащие пропеллент композиции для аэрозольной ингаляции могут содержать до 5 мас.% действующего вещества  и/или . Так, например, предлагаемые в изобретении композиции для аэрозольной ингаляции могут содержать действующее вещество  и/или  в количестве от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.%.
1
2
Если действующие вещества  и/или  представлены в диспергированном виде, то средний размер их частиц предпочтительно должен составлять до 10 мкм, более предпочтительно от 0,1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм.
Для получения аэрозолей из описанных выше предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции и введения таких аэрозолей в организм могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (ингаляторы с дозировочной шкалой). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции в виде описанных выше содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции в сочетании с одним или несколькими пригодными для получения таких аэрозолей и их введения в организм ингаляторами. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении содержащие пропеллент композиции для аэрозольной ингаляции. Настоящее изобретение относится также к сменным баллончикам, которые будучи оснащены соответствующим клапаном могут использоваться в соответствующем ингаляторе и которые содержат одну из описанных выше предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции. Подобные сменные баллончики и способы их заполнения предлагаемыми в изобретении содержащими пропеллент композицими для аэрозольной ингаляции известны из уровня техники.
1
2
В) Ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ  и
1
2
Предлагаемые в изобретении не содержащие пропеллент ингаляционные растворы и суспензии в качестве растворителя содержат, например, воду или спирты, предпочтительно этанол, который в некоторых случаях может использоваться в смеси с водой. При использовании в качестве растворителей смесей воды с этанолом относительное содержание этанола в пересчете на количество воды не ограничено какими-либо конкретными пределами, предпочтительно, однако, чтобы максимальное содержание этанола составляло до 70 об.%, прежде всего до 60 об.%. Остальное количество, недостающее до 100 об.%, приходится на воду. Значение рН растворов или суспензий, содержащих компоненты  и  по отдельности или совместно, устанавливают с помощью пригодных для этой цели кислот на 2-7, предпочтительно на 2-5. Для регулирования значения рН с целью его установки на указанные выше значения могут использоваться кислоты из числа неорганических или органических кислот. В качестве примера предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые с одним из действующих веществ уже образуют кислотно-аддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например, в качестве вкусовых веществ, антиокислитей или комплексообразователей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН наиболее предпочтительно согласно изобретению использовать соляную кислоту.
Согласно изобретению можно отказаться от добавления к предлагаемой в нем лекарственной форме эдитиновой кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, в частности эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразователя. Однако в других вариантах предусматривается использование этого(-их) соединения(-ий). В одном из таких предпочтительных вариантов, в котором предусмотрено применение эдетата натрия, его концентрация в растворе составляет менее 100 мг на 100 мл, предпочтительно менее 50 мг на 100 мл, наиболее предпочтительно менее 20 мг на 100 мл. В принципе предпочтительны такие ингаляционные растворы, содержание эдетата натрия в которых составляет от 0 до 10 мг на 100 мл.
К предлагаемым в изобретении ингаляционным растворам без пропеллента можно добавлять сорастворители и/или другие вспомогательные вещества. В качестве таких сорастворителей предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например, спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простые эфиры гликолей, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот. Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является действующим веществом, но которое для улучшения качественных характеристик препарата можно включать в его состав совместно с действующим(-и) веществом(-ами) в фармакологически приемлемом растворителе. Эти вещества предпочтительно не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта не должны проявлять никакого сколько-нибудь значительного или по меньшей мере никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановые эфиры, в частности полисорбаты, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиокислители и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готового фармацевтического препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически приемлемые соли в качестве придающих изотоничность агентов, такие, например, как хлорид натрия.
К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиокислители, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины и провитамины.
Консерванты могут использоваться для защиты фармацевтического препарата от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. Концентрация указанных выше консервантов предпочтительно должна составлять до 50 мг на 100 мл раствора, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг на 100 мл раствора.
1
2
Предпочтительные фармацевтические препараты помимо растворителя, которым является вода, и комбинации действующих веществ  и  содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия. В другом предпочтительном варианте предлагается полностью отказаться от применения эдетата натрия.
Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных растворов без пропеллента наиболее пригодны такие ингаляторы, которые позволяют в течение нескольких секунд распылять небольшое количество жидкого препарата в терапевтически необходимой дозировке в виде аэрозоля, вводимого ингаляций в терапевтических целях. Согласно настоящему изобретению предпочтительны такие ингаляторы, которые в оптимальном случае уже при однократном приведении их в действие (за один ход поршня) позволяют выдавать распыляемый в виде аэрозоля со средним размером капелек менее 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм, раствор действующего вещества или действующих веществ порцией менее 100 мкл, предпочтительно менее 50 мкл, наиболее предпочтительно от 20 до 30 мкл, таким образом, чтобы ингалируемая, т.е. непосредственно попадающая в дыхательные пути, доля аэрозоля уже соответствовала терапевтически эффективному количеству действующего вещества или действующих веществ.
Подобное устройство, предназначенное для ингаляционного введения жидкой фармацевтической композиции, распыляемой в дозированных количествах в виде аэрозоля без помощи пропеллента, подробно рассмотрено, например, в заявке WO 91/14468, а также в заявке WO 97/12687 (в частности представлено на фиг.6а и 6b этой заявки). Описанные в указанных заявках распылители или ингаляторы (устройства) известны также под названием Respimat.
1
2
Именно подобный ингалятор (Respimat) наиболее целесообразно использовать для генерирования предлагаемых в изобретении ингалируемых аэрозолей, содержащих комбинацию действующих веществ  и . Пациент всегда может иметь при себе подобное устройство, которое благодаря его близкой к цилиндрической форме и подобранным по руке размерам, составляющим от менее 9 до 15 см в длину и от 2 до 4 см в ширину, удобно держать в руке и которое не занимает много места. Подобный ингалятор позволяет за счет создания высокого давления распылять через мелкие сопла строго определенный объем лекарственного препарата с образованием ингалируемых аэрозолей.
В предпочтительном варианте такой аэрозольный ингалятор состоит в основном из верхней корпусной детали, корпуса насоса, распылительной головки с соплом или системой сопел, стопорно-зажимного механизма, корпусной детали для размещения пружины, пружины и расходной емкости и отличается наличием
- корпуса насоса, который (корпус) закреплен в верхней корпусной детали и на одном конце которого расположена распылительная головка с соплом, соответственно системой сопел,
- полого поршня с клапанным элементом,
- ведомого фланца, в котором закреплен полый поршень и который расположен в верхней корпусной детали,
- стопорно-зажимного механизма, расположенного в верхней корпусной детали,
- корпусной детали с размещенной в ней пружиной, которая (корпусная деталь) смонтирована на верхней корпусной детали в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали, и
- нижней корпусной детали, насаженной в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины.
Указанный выше полый поршень с клапанным элементом соответствует описанному в заявке WO 97/12687 устройству. Этот полый поршень частично выступает в цилиндр корпуса насоса и может перемещаться в этом цилиндре в осевом направлении. В этом отношении следует прежде всего сослаться на фиг.1-4 указанной заявки, в частности на фиг.3, и на соответствующие разделы описания к этой заявке. В момент освобождения или спуска пружины полый поршень с клапанным элементом создает на стороне его высокого давления приложенное к жидкости, т.е. к дозируемому раствору действующего вещества, давление величиной от 5 до 60 МПа (примерно от 50 до 600 бар), предпочтительно от 10 до 60 МПа (примерно от 100 до 600 бар). При этом объем одной, выдаваемой за один ход поршня порции лекарственного препарата предпочтительно составляет от 10 до 50 мкл, более предпочтительно от 10 до 20 мкл, наиболее предпочтительно 15 мкл.
Клапанный элемент предпочтительно расположен на том конце полого поршня, который обращен к распылительной головке.
Сопло в распылительной головке предпочтительно выполнено микроструктурированным, т.е. изготовлено методами микротехники. Микроструктурированные распылительные головки описаны, например, в заявке WO 99/16530, которая тем самым в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки, что относится прежде всего к фиг.1 приложенных к этой заявке чертежей и к описанию этой фиг.1. Распылительная головка состоит, например, из двух прочно соединенных между собой пластинок из стекла и/или кремния, по меньшей мере в одной из которых имеется один или несколько микроструктурированных каналов, соединяющих входную сторону сопла с его выходной стороной. На выходной стороне сопла расположено по меньшей мере одно круглое или некруглое отверстие глубиной от 2 до 10 мкм и шириной от 5 до 15 мкм, при этом предпочтительные значения глубины такого отверстия составляют от 4,5 до 6,5 мкм, а длины - от 7 до 9 мкм. При использовании нескольких, предпочтительно двух, распылительных отверстий они могут проходить в распылительной головке параллельно друг другу и тем самым формировать параллельные между собой струи или же они могут под наклоном друг к другу сходиться в направлении выходной стороны сопла. У распылительной головки по меньшей мере с двумя распылительными отверстиями на выходной стороне угол, образуемый между формируемыми ими и наклоненными друг к другу струями, может составлять от 20 до 160°, предпочтительно от 60 до 150°, прежде всего от 80 до 100°. Распылительные отверстия предпочтительно располагать друг от друга на расстоянии от 10 до 200 мкм, более предпочтительно от 10 до 100 мкм, особенно предпочтительно от 30 до 70 мкм. Наиболее предпочтительное расстояние между распылительными отверстиями составляет 50 мкм. В соответствии с этим струи, формируемые такими распылительными отверстиями, пересекаются непосредственно вблизи них.
Как уже указывалось выше, жидкий фармацевтический препарат нагнетается к распылительной головке под давлением, достигающим на входе в нее 600 бар, предпочтительно составляющим от 200 до 300 бар, и затем распыляется через распылительные отверстия в виде ингалируемого аэрозоля. Размер капелек такого аэрозоля предпочтительно составляет до 20 мкм, более предпочтительно от 3 до 10 мкм.
Стопорно-зажимной механизм содержит в качестве аккумулятора механической энергии пружину, предпочтительно цилиндрическую винтовую пружину сжатия. Подобная пружина воздействует на ведомый фланец, который представляет собой скачкообразно выталкиваемый элемент, перемещение которого определяется положением стопора. Ход ведомого фланца точно ограничен верхним и нижним упорами. Сжатие (взведение) пружины предпочтительно обеспечивается передаточным механизмом в виде преобразователя силы, например упорно-винтовым механизмом, обеспечивающим поступательное перемещение звеньев, под действием внешнего крутящего момента, создаваемого при повороте верхней корпусной детали относительно находящейся в нижней корпусной детали корпусной детали для размещения пружины. В этом случае верхняя корпусная деталь и ведомый фланец содержат одно- или многозаходный клиновой механизм.
Стопор вместе с его запорными поверхностями кольцом охватывает ведомый фланец. Такой стопор представляет собой, например, упругодеформируемое в радиальном направлении кольцо из пластмассы или металла. Это кольцо расположено в плоскости, перпендикулярной продольной оси аэрозольного ингалятора. После сжатия или взведения пружины запорные поверхности стопора смещаются вбок и оказываются на пути перемещения ведомого фланца, препятствуя тем самым разжатию пружины. Стопор выключается с помощью спусковой кнопки. Такая спусковая кнопка соединена или связана со стопором. Для спуска стопорно-зажимного механизма необходимо нажать на спусковую кнопку, сместив ее параллельно плоскости расположения указанного выше кольца и, в частности, сместив ее предпочтительно внутрь аэрозольного ингалятора, что сопровождается деформированием такого деформируемого кольца в плоскости его расположения. Конструктивные особенности подобного стопорно-зажимного механизма более подробно описаны в заявке WO 97/20590.
Нижняя корпусная деталь насаживается в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины и закрывает элементы крепления, соответственно опорные элементы, привод ходового винта и расходную емкость с жидкостью.
При приведении аэрозольного ингалятора в действие верхнюю корпусную деталь поворачивают относительно нижней корпусной детали, вместе с которой одновременно поворачивается и корпусная деталь для размещения пружины. При этом пружина сжимается и взводится упорно-винтовым механизмом, и стопорный механизм автоматически фиксируется в застопоренном положении. Предпочтительно, чтобы угол поворота верхней корпусной детали относительно нижней корпусной детали был в целое число раз меньше 360°, например, равнялся 180°. Одновременно со сжатием пружины ведомая деталь (ведомый фланец) перемещается в верхней корпусной детали на заданное расстояние, а полый поршень отводится назад внутри цилиндра в корпусе насоса, в результате чего в полость высокого давления, расположенную перед распылительной головкой, из расходной емкости всасывается определенная порция жидкости.
В аэрозольный ингалятор при необходимости можно последовательно вставлять и использовать несколько содержащих распыляемую в виде аэрозоля жидкость сменных расходных емкостей (сменных баллончиков). Расходная емкость при этом заполнена предлагаемой в изобретении препаратом для аэрозольной ингаляции.
Для распыления фармацевтического препарата необходимо слегка надавить на спусковую кнопку. При этом стопорный механизм деблокирует ведомую деталь (ведомый фланец), освобождая ей путь. Одновременно с этим сжатая пружина, разжимаясь, перемещает поршень в цилиндр корпуса насоса. В результате жидкость выходит из распылительной головки аэрозольного ингалятора в мелко распыленном виде.
Другие конструктивные особенности такого устройства более подробно описаны в заявках WO 97/12683 и WO 97/20590, которые тем самым в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Детали и элементы аэрозольного ингалятора (распылителя) выполнены с учетом их функционального назначения из соответствующего материала. Так, в частности, корпус аэрозольного ингалятора, а также другие его детали, если это допустимо с точки зрения выполняемой ими функции, предпочтительно выполнять из пластмассы, например, литьем под давлением. В целом же для изготовления устройств, предназначенных для применения в медицинских целях, используют физиологически безвредные материалы.
Для аэрозольной ингаляции предлагаемых в изобретении фармацевтических препаратов на водной основе предпочтительно использовать аэрозольный ингалятор (Respimat), который показан на фиг.6а и 6b приложенных к заявке WO 97/12687 чертежей. На фиг.6а приложенных к заявке WO 97/12687 чертежей такой аэрозольный ингалятор показан в продольном разрезе со сжатой (взведенной) пружиной, а на фиг.6b приложенных к заявке WO 97/12687 чертежей этот аэрозольный ингалятор показан в продольном разрезе с разжатой пружиной.
В верхней корпусной детали (51) размещен корпус (52) насоса, на конце которого (корпуса) расположен держатель (53) распылительной головки. В держателе находится распылительная головка (54) и фильтр (55). Закрепленный в ведомом фланце (56) стопорно-зажимного механизма полый поршень (57) частично выступает в цилиндр корпуса насоса. На одном из концов этого полого поршня расположен клапанный элемент (58). Полый поршень уплотнен уплотнением (59). Ведомый фланец имеет упор (60), которым ограничивается ход этого ведомого фланца внутри верхней корпусной детали при разжатой пружине. Ведомый фланец имеет также упор (61), ограничивающий ход этого ведомого фланца при сжатой пружине. После сжатия пружины стопор (62) смещается в промежуток между упором (61) и опорой (63) в верхней корпусной детали. Со стопором соединена спусковая кнопка (64). Верхняя корпусная деталь оканчивается мундштуком (65) и закрыта надеваемым на нее съемным защитным колпачком (66).
Корпусная деталь (67) вместе с размещенной в ней пружиной (68) сжатия закреплена на верхней корпусной детали с помощью фиксаторов-защелок (69) и смонтирована в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали. На корпусную деталь для размещения пружины насажена нижняя корпусная деталь (70). Внутри корпусной детали для размещения пружины расположена сменная расходная емкость (71) (сменный баллончик), заполненная распыляемой жидкостью (72). Расходная емкость закрыта пробкой (73), сквозь которую проходит выступающий в расходную емкость полый поршень, погруженный одним из своих концов в жидкость (в раствор действующего вещества или действующих веществ).
В боковую наружную стенку корпусной детали для размещения пружины встроен ходовой винт (74) механического счетчика. На том конце этого ходового винта, который обращен к верхней корпусной детали, расположена приводная шестерня (75). На ходовом винте установлен бегунок (76).
Описанный выше ингалятор может использоваться для распыления предлагаемых в изобретении жидких препаратов в виде пригодного для ингаляции аэрозоля.
При использовании для распыления предлагаемой в изобретении композиции описанного выше устройства (Respimat) порция композиции, выдаваемая по меньшей мере при 97%, предпочтительно по меньшей мере при 98%, всех циклов приведения ингалятора в действие (ходов поршня), должна соответствовать некоторому заданному количеству лекарственного препарата при допустимом отклонении от этого количества, равном максимум 25%, предпочтительно 20%. При этом такая заданная порция композиции, выдаваемая за один ход поршня, предпочтительно составляет от 5 до 30 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг.
Для аэрозольного распыления предлагаемой в изобретении композиции можно, однако, использовать не только описанный выше ингалятор, но и ингаляторы иных типов, например струйные ингаляторы или же иные стационарные ингаляторы.
1
2
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты или композиции в виде описанных выше ингаляционных растворов или суспензий без пропеллента в сочетании с пригодным для их введения в организм устройством, предпочтительно в сочетании с ингалятором типа Respimat. В этом отношении в предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента, отличающиеся тем, что в их состав входит предлагаемая в изобретении комбинация действующих веществ  и  и что такие растворы предназначены для их распыления с помощью известного под названием Respimat устройства. Настоящее изобретение относится далее к описанным выше устройствам для ингаляции, предпочтительно к устройству типа Respimat, которые отличаются тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента.
1
2
1
2
Согласно изобретению предпочтительны ингаляционные растворы, содержащие действующие вещества  и  в составе единственной лекарственной формы. Вместе с тем в понятие "лекарственная форма" включены также лекарственные формы, в которых два раствора, каждый из которых содержит соответственно только один из компонентов  и , находятся раздельно в двухкамерном сменном баллончике, описанном, например, в заявке WO 00/23037. В соответствии с этим указанная заявка в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Предлагаемые в изобретении ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента помимо рассмотренных выше, предусмотренных для применения в сочетании с устройством типа Respimat растворов или суспензий могут быть также представлены в виде концентратов или стерильных, готовых к применению ингаляционных растворов, соответственно суспензий. Из подобных концентратов добавлением к ним, например, придающих изотоничность растворов поваренной соли можно получать готовые к применению препараты. Для введения в организм таких стерильных, готовых к применению препаратов могут использоваться работающие от источника энергии стационарные или портативные аэрозольные распылители, создающие ингалируемые аэрозоли с помощью ультразвука или сжатого воздуха на основе принципа Вентури или иного принципа.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции в виде описанных выше ингаляционных растворов или суспензий без пропеллента, которые представлены в виде концентратов или стерильных, готовых к применению препаратов, в сочетании с пригодным для введения в организм таких растворов или суспензий устройством, отличающиеся тем, что подобным устройством является работающий от источника энергии стационарный или портативный распылитель, создающий ингалируемые аэрозоли с помощью ультразвука или сжатого воздуха на основе принципа Вентури или иного принципа.
Представленные ниже примеры, которые носят исключительно иллюстративный характер, служат для более подробного пояснения лежащих в основе настоящего изобретения принципов и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления.
Примеры композиций или лекарственных форм
1
1-еn
Представленные ниже примеры композиций или лекарственных форм, которые можно получать аналогично известным из уровня техники методам, служат для более подробного пояснения настоящего изобретения, объем которого, однако, не ограничен конкретно приведенными в этих примерах данными. В приведенных ниже примерах в качестве действующего вещества используется энантиомерно чистая форма предпочтительного энантиомера бромида формулы  (т.е. формулы ).
А) Ингаляционные порошки
1)
Компоненты
Количество в мкг на капсулу
<u>1-еn</u> (бромид)
250
будесонид
200
лактоза
12050
Всего
12500
2)
Компоненты
Количество в мкг на капсулу
<u>1-еn</u> (бромид)
200
флутиказона пропионат
125
лактоза
4675
Всего
5000
3)
Компоненты
Количество в мкг на капсулу
<u>1-еn</u> (бромид)
250
мометазона фуроат•Н<sub>2</sub>О
250
лактоза
12000
Всего
12500
4)
Компоненты
Количество в мкг на капсулу
<u>1-еn</u> (бромид)
200
циклесонид
250
лактоза
12050
Всего
12500
5)
Компоненты
Количество в мкг на капсулу
<u>1-еn</u> (бромид)
100
будесонид
125
лактоза
4775
Всего
5000
6)
Компоненты
Количество в мкг на капсулу
<u>1-еn</u> (бромид)
150
флутиказона пропионат
200
лактоза
4650
Всего
5000
7)
Компоненты
Количество в мкг на капсулу
<u>1-еn</u> (бромид)
150
мометазона фуроат•Н<sub>2</sub>О
250
лактоза
4600
Всего
5000
8)
Компоненты
Количество в мкг на капсулу
<u>1-еn</u> (бромид)
100
циклесонид
250
лактоза
4650
Всего
5000
Б) содержащие пропеллент композиции для аэрозольной ингаляции
1) Суспензия для аэрозольного распыления:
Компоненты
Количество в мас.%
<u>1-еn</u> (бромид)
0,1
будесонид
0,4
соевый лецитин
0,2
TG 134a:TG227 в соотнош. 2:3
до 100
2) Суспензия для аэрозольного распыления:
Компоненты
Количество в мас.%
<u>1-еn</u> (бромид)
0,2
флутиказона пропионат
0,3
изопропилмиристат
0,1
TG227
до 100
3) Суспензия для аэрозольного распыления:
Компоненты
Количество в мас.%
<u>1-еn</u> (бромид)
0,1
мометазона фуроат•Н<sub>2</sub>О
0,6
изопропилмиристат
0,1
TG227
до 100
4) Суспензия для аэрозольного распыления:
Компоненты
Количество в мас.%
<u>1-еn</u> (бромид)
0,1
циклесонид
0,4
изопропилмиристат
0,1
TG 134a:TG227 в соотнош. 2:3
до 100