ЛЕЧЕНИЕ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЫ ЛЕНВАТИНИБОМ И ЭВЕРОЛИМУСОМ

1. Способ лечения почечно-клеточной карциномы, включающий введение субъекту-человеку, который имеет почечно-клеточную карциному, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день,
где у указанного субъекта-человека развивается возникновение первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по первой схеме дозирования, и указанный способ дополнительно включает:
(a) прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день, где у указанного субъекта-человека развивается возникновение второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по второй схеме дозирования;
(b) прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день, где у указанного субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования; и
(c) прекращение введения третьей схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день.
2. Способ по п. 1, где:
вторую схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня;
третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня; и
четвертую схему дозирования не начинают до тех пор, пока третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня.
3. Способ по п. 1, где лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до прекращения введения схемы дозирования, вводимой во время начала нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей от нормы.
4. Способ по п. 2, где лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до начала введения схемы дозирования, которое происходит после возвращения нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей до 0-1 степени или исходного уровня.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени является точно такой же, как и вторая и/или третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени отличается от второй и/или третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где нежелательная реакция 2 степени или 3 степени выбрана из группы, состоящей из гипертензии 2 степени, гипертензии 3 степени, дисфункции сердца 3 степени, дисфункции сердца 2 степени, артериального тромбоэмболического осложнения 3 степени, артериального тромбоэмболического осложнения 2 степени, протеинурии 3 степени, протеинурии 2 степени, почечной недостаточности или нарушения функции почек 3 степени, почечной недостаточности или нарушения функции почек 2 степени, диареи 3 степени, диареи 2 степени, перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы 3 степени, перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы 2 степени, рвоты 3 степени, рвоты 2 степени, снижения аппетита 3 степени, снижения аппетита 2 степени, усталости 3 степени, усталости 2 степени, тошноты 3 степени, тошноты 2 степени, кашля 3 степени, кашля 2 степени, снижения массы тела 3 степени, снижения массы тела 2 степени, дегидратации 3 степени, дегидратации 2 степени, тромбоцитопении 3 степени, тромбоцитопении 2 степени, анемии 3 степени, анемии 2 степени, острой почечной недостаточности 3 степени, острой почечной недостаточности 2 степени, удлинения интервала QT/QTc 3 степени, удлинения интервала QT/QTc 2 степени, синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) 3 степени, RPLS 2 степени, геморрагических проявлений 3 степени, геморрагических проявлений 2 степени, гипертиреоза 3 степени и гипертиреоза 2 степени.
8. Способ по п. 7, где нежелательная реакция 2 степени или 3 степени выбрана из группы, состоящей из диареи 3 степени, диареи 2 степени, рвоты 3 степени, рвоты 2 степени, тошноты 3 степени, тошноты 2 степени, протеинурии 3 степени и протеинурии 2 степени.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени выбрано из группы, состоящей из повышения аспартатаминотрансферазы 4 степени, повышения аланинаминотрансферазы 4 степени, повышения щелочной фосфатазы 4 степени, гиперкалиемии 4 степени, гипокалиемии 4 степени, гипонатриемии 4 степени, гипокальциемии 4 степени, гипофосфатемии 4 степени, гипергликемии 4 степени, гипертриглицеридемии 4 степени, повышения уровня холестерина 4 степени, повышения липазы 4 степени, снижения гемоглобина 4 степени, снижения количества тромбоцитов 4 степени и снижения количества лимфоцитов 4 степени.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где каждую из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования не начинают до устранения нежелательной реакции или токсичности, связанной с введением эверолимуса.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержат эверолимус в дозе 5 мг/день.
12. Способ по любому из пп. 1-10, где каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержат эверолимус в дозе 5 мг через день.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль формулируют в виде капсулы.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где эверолимус формулируют в виде таблетки.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят указанному субъекту-человеку перорально.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где указанный субъект-человек получил предварительную терапию, направленную против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
17. Способ по любому из пп. 1-16, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят один раз в день.
18. Способ по любому из пп. 1-16, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят один раз в день в течение по меньшей мере 28 недель, по меньшей мере 56 недель, по меньшей мере 84 недель, по меньшей мере 112 недель, по меньшей мере 140 недель или по меньшей мере 168 недель.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где почечно-клеточный карцинома представляет собой неоперабельную распространенную почечно-клеточную карциному.
20. Способ по любому из пп. 1-18, где почечно-клеточная карцинома представляет собой метастатическую почечно-клеточную карциному.
21. Способ по любому из пп. 1-18, где почечно-клеточная карцинома представляет собой распространенную почечно-клеточную карциному.
22. Способ по любому из пп. 1-21, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой ленватиниб мезилат.
23. Способ по любому из пп. 1-22, где указанный субъект-человек имеет плохой показатель по шкале риска MSKCC.
24. Способ лечения почечно-клеточной карциномы, включающий введение субъекту-человеку, который имеет почечно-клеточную карциному и острую почечную недостаточность или острую печеночную недостаточность, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 2,5 мг/день,
где у субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по первой схеме дозирования, и способ дополнительно включает:
(а) прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день, где у указанного субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по второй схеме дозирования;
(b) прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день, где у субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования; и
(c) прекращение введения третьей схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 6 мг/день.
25. Способ по п. 24, где указанный субъект-человек имеет острую почечную недостаточность и имеет клиренс креатинина [CLcr] менее 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.
26. Способ по п. 24, где указанный субъект-человек имеет острую печеночную недостаточность и имеет заболевание печени класса С, классифицированное по шкале Чайлда-Пью.
27. Способ по любому из пп. 24-26, где каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержат эверолимус в дозе 2,5 мг/день.
28. Способ по любому из пп. 24-26, где каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержат эверолимус в дозе 2,5 мг через день.
29. Способ лечения почечно-клеточной карциномы, включающий введение субъекту-человеку, который имеет почечно-клеточную карциному первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день,
где у указанного субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по первой схеме дозирования, и способ дополнительно включает:
(a) прекращение введения первой схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день, где у субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по второй схеме дозирования;
(b) прекращение введения второй схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день, где у субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования; и
(c) прекращение введения третьей схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 4 мг/день.
30. Способ по п. 29, где:
вторую схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня;
третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня; и
четвертую схему дозирования не начинают до тех пор, пока третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня.
31. Способ по п. 29, где:
вторую схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени;
третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени; и
четвертую схему дозирования не начинают до тех пор, пока третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакции 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени.
32. Способ по п. 29, где лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до прекращения введения схемы дозирования, вводимой во время начала нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей от нормы.
33. Способ по п. 30, где лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до начала введения схемы дозирования, которое происходит после возвращения нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей до 0-1 степени или исходного уровня.
34. Способ по любому из пп. 29-33, где первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени является точно такой же, как и вторая и/или третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени.
35. Способ по любому из пп. 29-33, где первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени отличается от второй и/или третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени.
36. Способ по любому из пп. 29-35, где нежелательная реакция 2 степени или 3 степени выбрана из группы, состоящей из гипертензии 2 степени, гипертензии 3 степени, дисфункции сердца 3 степени, дисфункции сердца 2 степени, артериального тромбоэмболического осложнения 3 степени, артериального тромбоэмболического осложнения 2 степени, протеинурии 3 степени, протеинурии 2 степени, почечной недостаточности или нарушения функции почек 3 степени, почечной недостаточности или нарушения функции почек 2 степени, диареи 3 степени, диареи 2 степени, перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы 3 степени, перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы 2 степени, рвоты 3 степени, рвоты 2 степени, снижения аппетита 3 степени, снижения аппетита 2 степени, усталости 3 степени, усталости 2 степени, тошноты 3 степени, тошноты 2 степени, кашля 3 степени, кашля 2 степени, снижения массы тела 3 степени, снижения массы тела 2 степени, дегидратации 3 степени, дегидратации 2 степени, тромбоцитопении 3 степени, тромбоцитопении 2 степени, анемии 3 степени, анемии 2 степени, острой почечной недостаточности 3 степени, острой почечной недостаточности 2 степени, удлинения интервала QT/QTc 3 степени, удлинения интервала QT/QTc 2 степени, синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) 3 степени, RPLS 2 степени, геморрагических проявлений 3 степени, геморрагических проявлений 2 степени, гипертиреоза 3 степени и гипертиреоза 2 степени.
37. Способ по п. 36, где нежелательная реакция 2 степени или 3 степени выбрана из группы, состоящей из диареи 3 степени, диареи 2 степени, рвоты 3 степени, рвоты 2 степени, тошноты 3 степени, тошноты 2 степени, протеинурии 3 степени и протеинурии 2 степени.
38. Способ по любому из пп. 29-37, где отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени выбрано из группы, состоящей из повышения аспартатаминотрансферазы 4 степени, повышения аланинаминотрансферазы 4 степени, повышения щелочной фосфатазы 4 степени, гиперкалиемии 4 степени, гипокалиемии 4 степени, гипонатриемии 4 степени, гипокальциемии 4 степени, гипофосфатемии 4 степени, гипергликемии 4 степени, гипертриглицеридемии 4 степени, повышения уровня холестерина 4 степени, повышения липазы 4 степени, снижения гемоглобина 4 степени, снижения количества тромбоцитов 4 степени и снижения количества лимфоцитов 4 степени.
39. Способ по любому из пп. 29-38, где каждую из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования не начинают до устранения нежелательной реакции или токсичности, связанной с введением эверолимуса.
40. Способ по любому из пп. 29-39, где каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг/день.
41. Способ по любому из пп. 29-39, где каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг через день.
42. Способ по любому из пп. 29-39, где вторая схема дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг/день, третья схема дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг через день и четвертая схема дозирования или не содержит эверолимус или содержит эверолимус в дозе 5 мг через день.
43. Способ лечения почечно-клеточной карциномы, включающий: введения субъекту-человеку, который имеет почечно-клеточную карциному, первой схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день, где у указанного субъекта-человека не развивается непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в течение периода лечения по первой схеме дозирования; и
прекращение введения первой схемы дозирования после периода лечения и введение указанному субъекту-человеку второй схемы дозирования, содержащей (i) ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 18 мг/день и (ii) эверолимус в дозе 5 мг/день.
44. Способ по п. 43, где у указанного субъекта-человека возникает первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по второй схеме дозирования, и способ дополнительно включает:
(a) прекращение введения второй схемы дозирования после появления первой персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку третьей схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 14 мг/день, где у указанного субъекта-человека возникает вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по третьей схеме дозирования;
(b) прекращение введения третьей схемы дозирования после появления второй персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку четвертой схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 10 мг/день, где у указанного субъекта-человека возникает третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени в ходе лечения по четвертой схеме дозирования; и
(с) прекращение введения четвертой схемы дозирования после появления третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени и введение указанному субъекту-человеку пятой схемы дозирования, содержащей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 8 мг/день.
45. Способ по п. 44, где:
третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня;
четвертую схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня; и
пятую схему дозирования не начинают до тех пор, пока третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или до исходного уровня.
46. Способ по п. 44, где:
третью схему дозирования не начинают до тех пор, пока первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени;
четвертую схему дозирования не начинают до тех пор, пока вторая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени; и
пятую схему дозирования не начинают до тех пор, пока третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени не возвратится к 0-1 степени или переносимой 2 степени.
47. Способ по п. 44, где лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до прекращения введения схемы дозирования, вводимой во время начала нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей от нормы.
48. Способ по п. 45, где лечение каждой из первой, второй и третьей персистирующих и непереносимых нежелательных реакций 2 степени или 3 степени или отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени начинают до начала введения схемы дозирования, которое происходит после возвращения нежелательной реакции или отклонения лабораторных показателей до 0-1 степени или исходного уровня.
49. Способ по любому из пп. 44-48, где первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени является точно такой же, как и вторая и/или третья персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени.
50. Способ по любому из пп. 44-48, где первая персистирующая и непереносимая нежелательная реакция 2 степени или 3 степени или отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени отличается от второй и/или третьей персистирующей и непереносимой нежелательной реакции 2 степени или 3 степени или отклонения лабораторных показателей от нормы 4 степени.
51. Способ по любому из пп. 44-50, где нежелательная реакция 2 степени или 3 степени выбрана из группы, состоящей из гипертензии 2 степени, гипертензии 3 степени, дисфункции сердца 3 степени, дисфункции сердца 2 степени, артериального тромбоэмболического осложнения 3 степени, артериального тромбоэмболического осложнения 2 степени, протеинурии 3 степени, протеинурии 2 степени, почечной недостаточности или нарушения функции почек 3 степени, почечной недостаточности или нарушения функции почек 2 степени, диареи 3 степени, диареи 2 степени, перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы 3 степени, перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы 2 степени, рвоты 3 степени, рвоты 2 степени, снижения аппетита 3 степени, снижения аппетита 2 степени, усталости 3 степени, усталости 2 степени, тошноты 3 степени, тошноты 2 степени, кашля 3 степени, кашля 2 степени, снижения массы тела 3 степени, снижения массы тела 2 степени, дегидратации 3 степени, дегидратации 2 степени, тромбоцитопении 3 степени, тромбоцитопении 2 степени, анемии 3 степени, анемии 2 степени, острой почечной недостаточности 3 степени, острой почечной недостаточности 2 степени, удлинения интервала QT/QTc 3 степени, удлинения интервала QT/QTc 2 степени, синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) 3 степени, RPLS 2 степени, геморрагических проявлений 3 степени, геморрагических проявлений 2 степени, гипертиреоза 3 степени и гипертиреоза 2 степени.
52. Способ по п. 51, где нежелательная реакция 2 степени или 3 степени выбрана из группы, состоящей из диареи 3 степени, диареи 2 степени, рвоты 3 степени, рвоты 2 степени, тошноты 3 степени, тошноты 2 степени, протеинурии 3 степени и протеинурии 2 степени.
53. Способ по любому из пп. 44-52, где отклонение лабораторных показателей от нормы 4 степени выбрано из группы, состоящей из повышения аспартатаминотрансферазы 4 степени, повышения аланинаминотрансферазы 4 степени, повышения щелочной фосфатазы 4 степени, гиперкалиемии 4 степени, гипокалиемии 4 степени, гипонатриемии 4 степени, гипокальциемии 4 степени, гипофосфатемии 4 степени, гипергликемии 4 степени, гипертриглицеридемии 4 степени, повышения уровня холестерина 4 степени, повышения липазы 4 степени, снижения гемоглобина 4 степени, снижения количества тромбоцитов 4 степени и снижения количества лимфоцитов 4 степени.
54. Способ по любому из пп. 44-53, где каждую из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования не начинают до устранения нежелательной реакции или токсичности, связанной с введением эверолимуса.
55. Способ по любому из пп. 44-54, где каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг/день.
56. Способ по любому из пп. 44-54, где каждая из второй схемы дозирования, третьей схемы дозирования и четвертой схемы дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг через день.
57. Способ по любому из пп. 44-54, где вторая схема дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг/день, третья схема дозирования содержит эверолимус в дозе 5 мг через день и четвертая схема дозирования или не содержит эверолимус или содержит эверолимус в дозе 5 мг через день.
58. Способ по любому из пп. 43-57, где период лечения по первой схеме дозирования составляет 2 8 дней.
59. Способ по любому из пп. 29-58, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль формулируют в виде капсулы.
60. Способ по любому из пп. 29-59, где эверолимус формулируют в виде таблетки.
61. Способ по любому из пп. 29-60, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят указанному субъекту-человеку перорально.
62. Способ по любому из пп. 29-61, где указанный субъект-человек получил предварительную терапию, направленную против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
63. Способ по любому из пп. 29-62, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят один раз в день.
64. Способ по любому из пп. 29-62, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль и эверолимус вводят один раз в день в течение по меньшей мере 28 недель, по меньшей мере 56 недель, по меньшей мере 84 недель, по меньшей мере 112 недель, по меньшей мере 140 недель или по меньшей мере 168 недель.
65. Способ по любому из пп. 29-64, где почечно-клеточная карцинома представляет собой неоперабельную распространенную почечно-клеточную карциному.
66. Способ по любому из пп. 29-64, где почечно-клеточная карцинома представляет собой метастатическую почечно-клеточную карциному.
67. Способ по любому из пп. 29-64, где почечно-клеточная карцинома представляет собой распространенную почечно-клеточную карциному.
68. Способ по любому из пп. 29-67, где ленватиниб или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой ленватиниб мезилат.
69. Способ по любому из пп. 29-68, где указанный субъект-человек имеет плохой показатель по шкале риска MSKCC.