Роль эндотелия в регуляции агрегатного состояния крови

РОЛЬ ЭНДОТЕЛИЯ В РЕГУЛЯЦИИ АГРЕГАТНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ

ENDOTHELIUM ROLE IN REGULATION OF BLOOD AGGREGATIVE STATE

Власов С.В. Vlasov S.V.

Федеральное государственное Federal State Medical Prophylactic Institution лечебно-профилактическое учреждение «Scientific Clinical Center «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», of the Miners' Health Protection»,

г. Ленинск-Кузнецкий, Россия Leninsk-Kuznetsky, Russia

Проблемой тромбопрофилактики после оперативных вмешательств является сложность достижения баланса свертывающей и противосвертывающей систем организма. Существуют данные, что роль системного регулятора агрегатного состояния крови отводится сосудистому эндотелию. В обзоре представлены современные данные о метаболических факторах, образующихся в эндотелиальных клетках и влияющих на агрегатное состояние крови, гомоцистеине, индуцирующем дисфункцию эндотелия сосудов, а также связи возраста, пола и высоких доз оральной гормональной контрацепции с тромбозами глубоких вен и гормониндуцированной флебопатией. Показана патогенетическая связь энергетического дисбаланса и диабетопо-добной перестройки при операционном стрессе с дисфункцией эндотелия, которая способна определять развитие не только стрессорных сосудистых реакций, но и гиперкоагуляцию крови. Рассмотрен вопрос диагностики нарушения функции эндотелия и возможности ее коррекции. Ключевые слова: гиперкоагуляция; функция эндотелия.

The problem of thromboprophylaxis after surgical interventions is the difficulty of achievement of balance in coagulative and anticoagulative systems of the body. It's known that the role of systemic regulator of blood aggregative state is assigned to vascular endothelium.

The review presents the modern information about the metabolic factors forming in the endothelial cells and having an effect on blood aggregative state, about homocysteine inducing vascular endothelium dysfunction, as well as about association of age, gender and high doses of oral hormonal contraception with deep vein thrombosis and hormone-induced vascular pathology. It has been shown the pathogenetic association of the energy derangement and diabetes-like displacement during surgical stress with endothelium dysfunction that is capable to determine not only development of the stress vascular responses, but also blood hypercoagulation. A question of diagnostics of endothelium function disorder and possibilities for correction was reviewed. Key words: hypercoagulation; endothelium function.

Стратегия профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений (ТЭО) достаточно четко и полно обоснована отечественными флебо-логами в Российском Консенсусе и Российском отраслевом стандарте, утвержденном приказом МЗ РФ № 233 от 09.06.2003 г.

Многие факторы тромбогенно-го риска хорошо известны [7, 10], однако трудно оценить, насколько высок риск, например, ожирения, старения или артериальной гипер-тензии в развитии ТЭО у конкретного пациента. Многие факторы не определяются даже в наиболее оснащенных отечественных лечебных учреждениях, такие как разнообразные тромбогенные тромбо-филии, хотя они обнаруживаются почти у каждого третьего пациента [16, 24]. Почти нигде не проводится определение таких важнейших факторов тромбогенного риска, как гипергомоцистеинемия, эндотелио-зы и пр.

Одной из главных проблем профилактики тромбоэмболизма является необходимость не просто снизить гиперкоагуляцию крови во

время оперативного вмешательства, а достичь баланса свертывающей и противосвертывающей систем, чтобы не спровоцировать массивного интра- или послеоперационного кровотечения [1, 5, 8]. Это является системной задачей и уже давно ведутся попытки выявления единой системы регуляции агрегатного состояния крови. Существует мнение, что эта роль отводится сосудистому эндотелию [4, 11].

В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой непрерывный монослой эндотелиальных клеток, отделяющий кровоток от глубинных структур сосуда. Он непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь гигантским пара-кринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма. В настоящее время серьезное внимание во взглядах на регуляцию гемостаза стало уделяться метаболическим факторам, число которых, однако, увеличивается по мере накопления знаний и возможностей лабораторной диагностики (глюкоза, липопротеиды,

С-реактивный белок, тканевой активатор плазминогена, инсулин, го-моцистеин и другие) [4].

Барьерная роль эндотелия сосудов как активного органа определяет его главную роль в организме человека: поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов:

а) тонуса сосудов (вазодилатация/ вазоконстрикция);

б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации);

в) гемостаза (синтез и ингибиро-вание факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов);

г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) [29].

Сформировалось представление о дисфункции эндотелия (ДЭ), под которой понимают дисбаланс между факторами, обеспечивающими все эти процессы.

Список основных синтезируемых эндотелием вазоактивных метаболитов возглавляет открытый в 1980 г. И. Fuгchgott и J. Zawadzki эндотелиальный фактор релакса-

ции, впоследствии идентифицированный как оксид азота (N0). Открытие ключевой роли N0 в сердечно-сосудистом гомеостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 году. Сегодня это одна из самых изучаемых молекул.

Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка N0 с помощью эндотелиальной N0-синтета-зы (eN0S) из L-аргинина. После выделения N0 происходит цепь событий, включающая активацию гуанилатциклазы, повышение внутриклеточной концентрации цГМФ и снижение концентрации ионов кальция, что приводит к релаксации сосудов [21].

Практически вслед за получением данных о расслаблении сосудов под действием N0 Snydeг S.H. в 1992 году обнаружил способность N0 подавлять агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и другими веществами. N0 диффундирует не только в глубь сосудистой стенки, но и в просвет сосуда, где его мишенью являются тромбоциты. При этом N0 через активацию растворимой фракции гуани-латциклазы тромбоцитов ингиби-рует агрегацию и адгезию тромбоцитов к эндотелиальному покрову [11]. Таким образом, функция N0 состоит в регуляции пристеночного гемостаза.

В нормальных условиях эндотели-альные клетки (ЭК) поддерживают тромборезистентность поверхности. Эта функция обеспечивается выработкой различных антикоагулянтов (гепариноподобные протеингли-каны, тромбомодулинзависимый белок С и антитромбин III), анти-тромбоцитарных (простациклин и оксид азота, которые подавляют агрегацию тромбоцитов) и фибри-нолитических (плазминогенные активаторы тканевого и урокиназно-го типа) соединений. Сосудистый эндотелий постоянно синтезирует вещества, вызывающие реакцию гемостаза, такие как фактор Вил-лебранда и ингибитор-1 активатора плазминогена. Эндотелиальные клетки являются главным источником образования плазменного антитромбина. При снижении его синтеза и высвобождения в крови повышается риск возникновения

тромбозов и избыточного отложения фибриногена на сосудистой стенке [19].

Вследствие повреждения, ЭК могут вырабатывать дополнительные прокоагулянтные субстанции, такие как тканевой фактор. Разрыв однослойного эндотелия приводит к агрегации тромбоцитов с помощью фактора V: полимеры фактора Виллебранда и фибронектин. Тромбоциты подвергаются действию свободных субстанций, таких как АДФ (активатор тромбоцитов), тромбоксан А2 (вазоконстриктор) и тромбоцитарный фактор роста (митоген гладкой мускулатуры). ЭК способны вырабатывать фактор активации тромбоцитов, сильный стимулятор агрегации и функционирования тромбоцитов.

С одной стороны, важнейшей физиологической функцией эндотелия является создание и поддержание антитромботической активности, с другой стороны, эндотелием обеспечивается быстрый переход в протромботическое состояние в ситуациях, требующих остановки кровотока. Между этими двумя состояниями эндотелия существует динамическое равновесие, которое позволяет эндотелию возвращаться в естественное антитромботическое состояние при исчезновении про-коагулянтного стимула. Дисбаланс между факторами, обеспечивающими эти процессы, носит название эндотелиальной дисфункции [11].

Усиленный тромбогенный потенциал с уменьшением фибринолиза коррелирует с несколькими клиническими состояниями, включая атеросклероз, артериальную гипертен-зию, сахарный диабет, аневризмы, сепсис и пр. [19]. Таким образом, фактором риска ТЭО являются не сами эти заболевания, а патогенетически с ними связанная дисфункция эндотелия.

Простациклин

Именно открытие S. Moneada в 1976 г. простациклина явилось первым шагом в активном изучении регуляторной функции эндотелия. Простациклин — один из конечных продуктов метаболизма арахидо-новой кислоты, в синтезе которого участвует ряд ферментов: фосфоли-паза А2, циклооксигеназа, простаци-клинсинтетаза. Простациклин об-

разуется в эндотелиальных клетках, медии и адвентиции сосудов при воздействии напряжения сдвига, гипоксии, а также некоторых медиаторов, которые увеличивают также синтез NO. Простациклин активирует аденилатциклазу, следствием чего является увеличение содержания цАМФ, который вызывает релаксацию сосудов и препятствует активации тромбоцитов. Участие простациклина в вазодилатации в норме, по-видимому, минимально, основной эффект его связан с инги-бированием агрегации тромбоцитов [29].

Гомоцистеин

Генетические детерминанты, увеличивающие уровень гомоцистеина (ГЦ) и фактора VII свертывания крови, являются факторами риска развития тромботических осложнений. При многофакторном анализе данный показатель стал единственным независимым предиктором нарушенной функции эндотелия. Даже небольшое увеличение гомо-цистеина в пределах нормальных физиологических колебаний индуцирует дисфункцию эндотелия сосудов [20].

Впервые гомоцистеин был описан в 1932 году Buts и du Vignea-ud. После публикации в 1976 году данных D. Wilken и В. Wilken о частых нарушениях обмена ГЦ у пациентов с заболеваниями коронарных артерий, число исследований, посвященных гипергомоцисте-инемии (ГГЦ), стало лавинообразно нарастать.

Не менее 10 % общей популяции имеют умеренную ГГЦ, 1 % — среднюю и 0,02 % — тяжелую ГГЦ. В Европе частота встречаемости ГГЦ в контрольных группах в большинстве случаев составляет 4-6 %. Частота встречаемости ГГЦ у больных с венозными тромбозами составляет 30-50 % [15, 17]. Следует отметить, что на уровень гомоцистеина оказывают влияние возраст (уровень гомоцистеина растет с возрастом) и пол (мужчины имеют более высокий уровень гомо-цистеина, чем женщины) [17]. По результатам мета-анализа ГГЦ увеличивает риск развития венозного тромбоза в 3,16 раза (2,44-4,10).

Показана роль ГГЦ в увеличении риска тромбообразования у лиц с

наличием известных протромботи-ческих мутаций. Так, при сочетании носительства мутации фактора V Leiden и ГГЦ относительный риск развития тромбоза увеличивается до 21,8. ГГЦ является независимым фактором риска, сочетание которого с другими известными факторами риска резко увеличивает вероятность развития тромбоза у конкретного пациента. Так, показано, что у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) и повышенным уровнем ГЦ относительный риск развития артериального тромбоза увеличен в 10,8 раз [17, 18].

Протромботический потенциал ГГЦ реализуется путем токсического влияния на сосудистую стенку, особенно на эндотелий сосудов; усиления высвобождения цитоки-нов и хемокинов (МСР-1, IL-8), экспрессии молекул адгезии (VC-AM-1) и, следовательно, адгезии лейкоцитов, активации как тромбо-цитарного, так и коагуляционного звеньев гемостаза; усиления генерации тромбина и, следовательно, фибринообразования; снижения активности системы естественных антикоагулянтов и фибринолиза. При ГГЦ достоверно повышается содержание и активность фактора Виллебранда в плазме. Высокая активность и содержание фактора Виллебранда усиливает адгезию тромбоцитов и коагуляцию, последнее через стабилизацию фактора VIII. Указанные патогенетические механизмы приводят к развитию при ГГЦ как артериальных, так и венозных тромбозов. По мнению большинства исследователей, ведущим патогенетическим звеном при ГГЦ является дисфункция эндотелия [17, 18].

ГЦ или его производные могут стимулировать образование тромбина, повышать активность проте-азы, ответственной за активацию фактора V. В свою очередь, избыток тромбина вызывает активацию тромбоцитов, а активируемый в этих условиях фактор III способствует развитию венозного тромбоза, так как коагуляционные факторы IXa и Ха, связанные с фосфолипидной поверхностью, не инактивируются антитромбином III. При ГГЦ происходит угнетение системы естественных антикоагулянтов.

Микромолярные концентрации ГЦ уменьшают способность эндоте-лиальной клетки связывать АТ-Ш на 80 % . Доказана роль ГЦ в ин-гибиции системы протеинов С и S. Снижение активности протеина С сопровождается снижением аффинности тромбомодулина к тромбину. ГЦ также блокирует активацию протеина С, непосредственно действуя на дисульфидные связи внутри доменов тромбомодулина и протеина С. Показано, что ГГЦ вызывает нарушения и в системе фибринолиза. В то же время, на фоне терапии фолиевой кислотой и снижения уровня ГЦ у больных достоверно повышался уровень АТ-Ш.

Существенным моментом, отличающим тромбофилию на фоне ГГЦ, является наличие патогенетических и в то же время доступных и безопасных подходов к лечению. Основным лекарственным агентом является фолиевая кислота, используемая в комбинации с витаминами В6 и В12 [18]. Фолиевая кислота и В12 ускоряют утилизацию ГЦ по пути реметилирования, а активная форма пиридоксина — пиридок-сальфосфат повышает утилизацию ГЦ по пути транссульфурирования.

Возраст

При введении последовательно нарастающих концентраций аце-тилхолина (АХ) в плечевые артерии пациентов разных возрастных групп выявлено, что степень расширения сосудов снижается с возрастом [23]. Один из наиболее активных исследователей эндотелия D. Celeгmajeг обнаружил, что показатели дилатации плечевых сосудов в ответ на увеличение кровотока остаются относительно стабильными у мужчин до 40 лет, затем снижаются приблизительно на 0,21 % в год, у женщин после 50 лет — на 0,49 % в год. «Заместительная» терапия L-аргинином увеличивала дилатацию артерий у молодых людей, не оказывая такого влияния на пожилых. Зато ингибиторы циклооксигеназы значительно улучшали функцию эндотелия после 60 лет, т.е. с возрастом роль N0 снижается, при этом увеличивается синтез вазоконстрикто-ров — продуктов циклооксигеназ-ной реакции [28].

Пол

Циклические колебания уровня эстрогенов в течение менструального цикла приводят к колебаниям регулируемой эндотелием вазо-дилатации. Обратная корреляция степени вазодилатации отмечалась с уровнем тестостерона сыворотки и уровнем холестерина ЛПНП [26]. При многофакторном анализе выявлена связь степени увеличения диаметра артерий при реактивной гиперемии с фактом гормональной терапии [25].

При многофакторном анализе факт терапии эстрогенами оказался единственным предиктором реакции сосудистого тонуса. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) способствует увеличению базального уровня N0 и за счет этого снижению АД у женщин после менопаузы [27].

Риск развития поверхностного и глубокого венозного рефлюкса значительно повышается у женщин, принимающих синтетические эстрогены и прогестерон. Однако этот фактор оказывает свое влияние преимущественно при наличии провоцирующих факторов, таких как постоперационное состояние, артериальная гипертензия, диабет. В настоящее время широкую распространенность получили комбинированные оральные контрацептивы, применяемые как с лечебной целью, так и для профилактики беременности. Значимость прогестерона и эстрогенов, как факторов развития хронической венозной недостаточности, демонстрируют результаты гормональной контрацепции, носящей в настоящее время массовый характер и вызвавшей появление новой нозологической формы — гормониндуци-рованной флебопатии [13].

Степень риска тромбоэмболических нарушений возрастает в течение первого месяца приема контрацептивов, затем стабилизируется и быстро снижается после их отмены. Этот феномен зависит от дозировки эстрогенов. Особенно выражена связь тромбозов глубоких вен с высокими дозами эти-нилэстрадиола более 50 нг. При ЗГТ в период менопаузы строго противопоказаны синтетические эстрогены в любой дозировке и при любых условиях.

Кроме того, длительное использование оральных контрацептивов

влияет на метаболизм пиридоксина и может повышать уровень гомоци-стеина. Сходным действием обладает и Азауридин, использование данного препарата связано с окклюзионными сосудистыми осложнениями [15].

Диагностика нарушений функций эндотелия

Измерение NO в качестве маркера функции эндотелия ограничено из-за нестабильности и короткого периода жизни молекулы. Изучение же стабильных метаболитов NO в плазме или моче (нитратов и нитритов) не может рутинно применяться в клинике в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного к исследованию.

Наиболее реальным способом оценки состояния эндотелия in vivo является исследование эндоте-лийзависимой вазодилатации плечевой артерии с помощью инфузии ацетилхолина или серотонина, либо с помощью новейших методик — пробы с реактивной гиперемией и применением ультразвука высокого разрешения. Для изучения ни-троксидергической и вазомоторной функций эндотелия регистрируют изменения диаметра плечевой артерии ультразвуковым сканером с линейным датчиком 5,5-7,5 МГц, исследование выполняется с применением вазоактивных тестов, включавших последовательное проведение следующих функциональных проб: реактивной гиперемии, холодовой пробы и пробы с нитроглицерином. По результатам функциональных и биохимических исследований рассчитываются следующие индексы: NO-реактив-ности эндотелия (ИРЭ), вазоди-латации (ИВД), вазоконстрикции (ИВК), сосудистой реактивности (ИСР), нитроксидергической реактивности (ИНР), соответствия вазодилатации (ИСВД) и вазо-констрикции (ИСВК), а также коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) [3].

Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров ДЭ рассматривается несколько субстанций, продукция которых может отражать функцию эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта, эндотелин-1, молекулы адгезии и др. Посред-

ством биохимического анализа определяются констрикторные или дилатационные факторы эн-дотелиального происхождения [6].

Атромбогенные свойства сосудистой стенки оценивают путем анализа активности антитромбина (АТ) до и после «манжеточной пробы» с последующим вычислением индекса атромбогенности (ИА) как отношения показателей после пробы и до пробы, выраженного в условных единицах. При манже-точной пробе у лиц с нарушением функции эндотелия определяется снижение концентрация АТ, в то время как в норме происходит достоверное увеличение этого показателя. ИА у больных значительно уступает величинам, полученным в контрольной группе и меньше 1,0, что свидетельствовало о снижении антикоагуляционных свойств сосудистого эндотелия.

Другой маркер эндотелиальной дисфункции — циркулирующие эн-дотелиальные клетки (ЦЭК). По данным литературы, нормативными значениями числа ЦЭК в венозной крови являются 0-4 х 104 клеток в мл крови [14]. При тщательном ультразвуковом исследовании у большинства пациентов с повышенным показателем ЦЭК обнаружены патологические рефлюксы крови из БПВ в один или несколько ее притоков. При этом физикально подкожного варикоза не отмечалось. Среднее число ЦЭК при наличии дисфункции эндотелия — 5,5 ± 0,5 х 104 клеток в мл крови.

Эндотелий и стресс

Считается, что операция является пусковым механизмом тромбоэмбо-лических осложнений, приводящая к увеличению тромбопластической активности крови, повышению уровня плазменных факторов коагуляции [2].

Гиперкатехоламинемия, усиливая агрегацию тромбоцитов, повышает выброс в кровоток тромбопластиче-ских факторов из тромбоцитов, активирует сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, а также способствует высвобождению тромбопла-стических веществ из стенки сосудов, активирующих коагуляцион-ное звено гемостаза. Индуцировать высвобождение катехоламинов и продуктов их неполного окисления

могут такие проявления гипоксиче-ских нарушений метаболизма, как метаболический ацидоз, дефицит АТФ и активация процессов пере-кисного окисления липидов (ПОЛ), при этом повреждаемым субстратом является сосудистый эндотелий. Между процессами активации ПОЛ и активацией свертывания крови имеется прямая зависимость [5].

Концентрация кортизола при стрессе растет уже через 5 минут, причем уровень ГКС может повыситься в 20 раз. После перелома ноги и ее иммобилизации стресс приводит к повышению уровня ГКС в плазме длительностью 12-14 часов. Определенную роль играют повышенные энергозатраты, срывающие компенсаторные возможности организма в восстановительном периоде, в частности в системе гемостаза.

ГКС и катехоламины вызывают в организме при стрессе мобилизацию энергетических ресурсов. Ф. Фелиг показал, что уровень энергозатрат организма при сильном стрессе может повысить основной обмен в 2 раза. Это сочетается с перераспределением ресурсов в пользу инсулинонезависимых органов и тканей (ЦНС, сердце, печень) за счет соматического отсека организма (кожа, мышцы, соединительная ткань, включая ее специализированные виды — клетки иммунной системы, сосудистую стенку и эндотелий).

Поступление глюкозы в различные клетки организма регулируется разными белками-переносчиками. Только часть из них экспрессиру-ется при участии инсулина, другие же являются инсулинонезависимы-ми. Поэтому, зависимость энергетического обмена клеток разных органов и тканей от инсулина неодинакова.

ГКС и катехоламины (особенно адреналин) ослабляют действие инсулина, подавляя его секрецию, действуя, как его антагонисты. По данным Mason J.B. антиинсулино-вое действие основных эффекторов стресса поддерживается глюкагоном и СТГ, концентрации которых при стрессе также возрастают. Это можно охарактеризовать как острую обратимую диабетоподобную перестройку обмена веществ, необходи-

мую для поддержания приоритетного снабжения глюкозой органов и тканей, наиболее существенных для защиты от острой опасности. Конечно, при этом целый ряд органов и тканей, например, иммунная система, эндотелий «усаживаются на голодный паек». Можно утверждать, что операционный стресс может приводить к дисфункции эндотелия. Достаточно сказать, что нарушенное взаимоотношение ан-гиотензина-П и N0 вполне способно определять развитие не только стрессорных сосудистых реакций, но и гиперкоагуляцию.

Возможны нарушения функций эндотелия при нарушении углеводного обмена. В снижении эн-дотелийзависимой вазодилатации участвуют повышение образования супероксидных радикалов и чрезмерная активность протеинкина-зы С, что, по-видимому, связано с гипергликемией. Инсулин восстанавливает функцию эндотелия у больных сахарным диабетом. У больных инсулинзависимым и ин-сулиннезависимым сахарным диабетом эндотелийзависимая вазоди-латация периферических артерий на фоне реактивной гиперемии достоверно снижена по сравнению со здоровыми.

Коррекция функций эндотелия

Новым клиническим направлением тромбопрофилактики является необходимость нормализации функции эндотелия. Учитывая, что операционный стресс является пусковым механизмом развития ДЭ

и тромбоэмболизма, все средства защиты от операционной агрессии являются патогенетически обоснованными факторами тромбопрофи-лактики. Изучено влияние на развитие тромбоэмболизма различных видов анестезии и послеоперационного обезболивания инфузионной терапии и других методов анестезиологического обеспечения [9].

Так, при гемотрансфузии донорской крови, содержащиеся в ней факторы активации тромбоцитов, цитокины ^-1, ^-6, ^-8 стимулируют образование адгезивных молекул на поверхности эндотелия (Р-селектин, Е-селектин, 1САМ-1), обеспечивают взаимодействие лейкоцитов с эндотелием даже при отсутствии явных повреждений его структуры. Необходимо внедрять различные способы предоперационного резервирования крови, а также интраоперационное применение аппаратной реинфузии аутокрови для полного исключения донорской гемотрансфузии.

Улучшение контроля гликемии у больных с сахарным диабетом само по себе уже является фактором коррекции ДЭ. Учитывая важную роль уровня гомоцистеина в патогенезе тромботических осложнений, необходимо рекомендовать проведение мероприятий, направленных на снижение гомоцистеина в крови, например, терапию фолиевой кислотой, препаратами В6 и В12 лицам с неблагоприятными генотипами MTHFR и F7 перед плановыми операциями, а определение вышеука-

занных генетических детерминант ввести в практику стационаров с целью выделения групп повышенного риска развития тромбозов [12].

Отдельное место в регуляции сосудистого тонуса и пролифера-тивной активности клеток медии сосудов принадлежит нейрогумо-ральной ренин-ангиотензиновой системе. Есть сведения о возможности восстановления эндотелийза-висимой регуляции тонуса периферических сосудов в результате гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Этот фермент присутствует в эндотелиальных клетках, что обеспечивает образование ангиотензина II на поверхности эндотелия. Рецепторы к ангиотензину II имеют клетки различных тканей, в том числе эндотелий и гладкие миоциты. Вазоконстрикцию и пролиферацию ангиотензин II осуществляет через, так называемый, 1-й тип рецепторов, увеличивая уровень внутриклеточного кальция и снижая содержание цАМФ за счет блокады аденилатциклазы [22]. Возможность применения ингибиторов АПФ в профилактике тромбозов пока мало изучена.

Кроме того, новым направлением развития фармацевтики в профилактике ТЭО, по-видимому, следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, напрямую регулирующих синтез эндотелиального N0 и, тем самым, напрямую улучшающих функцию эндотелия.

Литература:

1. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза /З.С. Баркаган, А.П. Момот. - 2-е изд., доп. - М.: Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

2. Бочаров, С.Н. Защитные стратегии организма в анестезиологии и реаниматологии /С.Н. Бочаров, В.И. Кулинский. - Иркутск, 2003. - 134 с.

3. Гельцер, Б.И. Атромбогенные свойства сосудистой стенки. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертензией /Б.И. Гельцер //Кардиология. - 2004. - № 4. - С. 24-28.

Повреждение сосудистого эндотелия и нарушения системы регуляции агрегатного состояния крови у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой /Н.В. Говорова, А.Ю. Воинов, В.Н. Лукач [и др.] //Анестезиология и реаниматология. - 2004. - № 6. - С. 32-35. Долгих, В.Т. Нарушения коагуляционных свойств крови в раннем постреанимационном периоде и их профилактика /В.Т. Долгих,

4.

88

Ф.И. Разгонов, Л.Г. Шикунова //Анестезиология и реаниматология. - 2004. - № 6. - С. 35-40.

6. Дупляков, Д.В. Современные возможности изучения минимального атеросклеротического поражения сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения (обзор) /Д.В. Дупляков, В.М. Еме-льяненко //Терапевтический архив. - 2001. - № 8. - С. 13-16.

7. Копенкин, С.С. Профилактика венозных тромбозов и легочных эмболий в ортопедии /С.С. Копенкин //Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - № 2. - С. 38-42.

8. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы кли-нико-лабораторной диагностики /А.П. Момот. - СПб.: ФормаТ, 2006. - 208 с.

9. Неймарк, М.И. Современные аспекты анестезиологического и волемического обеспечения операции артропластики тазобедренного сустава /М.И. Неймарк, Р.В. Киселев //Вестник интенсивной терапии. - 2007. - № 2. - С. 63-66.

ПОЛИТРАВМА

10. Папаян, Л.П. Современные перспективы лечения и профилактики тромбоэмболизма /Л.П. Папаян, В.Д. Каргин //Трансфузи-ология. - 2006. - Т. 7, № 1. - С. 48-64.

11. Петрищев, Н.Н. Физиология и патофизиология эндотелия /Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов //Дисфункция эндотелия. Причины, механизм, фармакологическая коррекция /под ред. Н.Н. Петрищева. - СПб.: СПбГМУ, 2003. - С. 4-38.

12. Генетические нарушения коагуляционного каскада и обмена го-моцистеина в генезе церебрального тромбоза /О.В. Сироткина, Ю.В. Черкас, А.В. Меркулова [и др.] //Медицинский академический журнал. - 2004. - Т. 4, № 4. - С. 23-28.

13. Цуканов, Ю.Т. Влияние оральных контрацептивов на диаметр магистральных вен нижних конечностей в ортостазе и его коррекция /Ю.Т. Цуканов, А.Ю. Цуканов, В.Н. Баженов //Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 75-77.

14. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе венозной трансформации /Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин, В.Г. Гуды-мович //Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 1.

- С. 15-19.

15. Шмелева, В.М. Гипергомоцистеинемия в патогенезе тромботи-ческих заболеваний /В.М. Шмелева //Трансфузиология. - 2006.

- Т. 7, № 1. - С. 33-47.

16. Anderson, F.A. Risk factors for venous thromboembolism /F.A. Anderson, F.A. Spenser//Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 19-116.

17. Bolander-Gouaille, С. Focus on Homocysteine and the Vitamins involved in its metabolism /C. Bolander-Gouaille. - Springer Verlag France, 2002. - 217 p.

18. Carmel, R. Homocysteine in Health and Disease /R. Carmel, D.W. Jacobsen. - Cambridge University Press, 2001. - 500 p.

19. Carmeliet, P. Gene targeting and gene transfer studies of the plas-minogen/plasmin system: implications in thrombosis, hemostasis, neointima formation, and atherosclemsis /P. Carmeliet, D. Collen //FASEBJ. - 1995. -Vol. 9. - P. 934-938.

20. Chambers, J.C. Physiological increments in plasma homocysteine induce vascular endotelial dysfunction in normal human subjects /J.C. Chambers, O.A. Obeid, J.S. Kooner //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 185-188.

21. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice /C.R. Esther Jr, E.M. Marino, T.E. Howard [et al.] //J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99. - P. 2375-2385.

22. Ferrario, C.M. Pathologic consequences of increased angiotensin II activity /C.M. Ferrario, J.M. Flack //Cardiovasc. Drugs Ther. - 1996.

- Vol. 10. - P. 511-518.

23. Aging progressively impairs endothelium-dependent vasodilatation in forearm resistance vessels of humans /M. Gerhard, M.A. Roddy, S.J. Creager, M.A. Creager //Hypertension. - 1996. - Vol. 27. - P. 849-853.

24. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study /J.A. Heit, W.M. O'Fallon, T.M. Petterson [et al.] //Arch. Intern. Med. - 2002. - Vol. 162. - P. 1245-1248.

25. Arterial Reactivity Is Enhanced in Genetic Males Taking High Dose Estrogens /J.A. McCrohon, W.A.W. Walters, J.T.C. Robinson [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. - Vol. 29. - P. 1432-1436.

26. Long-term estrogen therapy improves vascular function in male to female transsexuals /G. New, K.L. Timmins, S.J. Duffy [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. - Vol. 29. - P. 1437-1444.

27. Estrogen enhances basal nitric oxid release in the forearm vasculature in perimenopausal women /K. Sudhir, G.L. Jennings, J.W. Funder, P.A. Komesarojf //Hypertension. - 1996. - Vol. 28. - P. 330-334.

28. Hypertension causes premature aging of endothelial function in humans /S. Taddei, A. Virdis, P. Mallei [et al.] //Hypertension. - 1997.

- Vol. 29. - P. 736-743.

29. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis /P.M. Vanhoutte //Eur. Heart J. - 1997. - Vol. 18, Suppl. E. - P. E19-E29.

Сведения об авторе: Information about authors:

Власов С.В., к.м.н., врач отделения анестезиологии и реани- Vlasov S.V., MD, physician of anesthesiology and reanimation

мации, Федеральное государственное лечебно-профилактическое department, Federal State Medical Prophylactic Institution «Scien-

учреждение «Научный клинический центр охраны здоровья шахте- tific Clinical Center of Miners' Health Protection», Leninsk-Kuznetsky,

ров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия. Russia.

Адрес для переписки: Address for correspondence:

Власов С.В., 7-й микрорайон, д. 1, кв. 81, г. Ленинск-Кузнецкий, Vlasov S.V., 7th district, 1-81, Leninsk-Kuznetsky, Kemerovo region,

Кемеровская область, Россия, 652509 Russia, 652509

Тел. раб. 8 (38456) 9-54-68 Office phone: 8 (38456) 9-54-68

E-mail: info@gnkc.kuzbass.net E-mail: info@gnkc.kuzbass.net