АВТОИНЪЕКТОР
AUTOINJECTOR

Уровень техники
Выполнение инъекции является процессом, который представляет ряд рисков и сложных задач для пользователей и медицинских специалистов как психического, так и физического характера.
Традиционные инъекционные устройства обычно подразделяются на две категории - ручные устройства и автоинъекторы. В случае традиционного ручного устройства пользователь должен обеспечивать усилие для вытеснения лекарственного препарата из устройства, например, нажимом на плунжер. При применении ручного устройства неизбежно отмечают многочисленные недостатки. Например, если пользователь прекращает вдавливать плунжер, то можно ввести неполную дозу лекарственного препарата. Кроме того, усилие, необходимое для нажима на плунжер, может представлять проблему для пожилых пользователей или людей с ограниченными двигательными возможностями, что может привести к тремору или дрожательному параличу при выравнивании инъекционного устройства и/или во время введения дозы лекарственного препарата.
Традиционные автоинъекторы предназначены для решения проблем, связанных с ручными устройствами, автоматизирующими некоторые или все функции ручных устройств. Тем не менее, сохраняется потребность в усовершенствованном автоинъекторе.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является создание нового автоинъектора.
В примерном варианте осуществления автоинъектор в соответствии с настоящим изобретением содержит держатель пружины, направляющий цилиндр, соединенный с возможностью разъема с держателем пружины, приводной узел, соединенный с возможностью разъема с держателем пружины, приводную пружину, выполненную с возможностью приложения усилия к приводному узлу, и пружину прокалывания, выполненную с возможностью приложения усилия к направляющему цилиндру. Направляющий цилиндр выполнен с возможностью вмещения шприца, содержащего плунжер. Приводной узел соединен с направляющим цилиндром и выполнен с возможностью зацепления с плунжером.
В примерном варианте осуществления автоинъектор дополнительно содержит задний корпус, выполненный с возможностью зацепления с держателем пружины.
В примерном варианте осуществления автоинъектор дополнительно содержит передний корпус и втулку иглы, телескопически соединенную с передним корпусом. В примерном варианте осуществления автоинъектор дополнительно содержит колпачок, соединенный с возможностью разъема с передним корпусом или втулкой иглы.
В примерном варианте осуществления автоинъектор дополнительно содержит спусковую кнопку, выполненную с возможностью зацепления с направляющим цилиндром и держателем пружины. Спусковая кнопка содержит наклонное основание, выполненное с возможностью зацепления с наклонными защелками-фиксаторами на упругих консолях на направляющем цилиндре. Наклонные защелки-фиксаторы входят в зацепление с возможностью разъема с держателем пружины. Спусковая кнопка содержит шток, выполненный с возможностью зацепления с упругими пальцами на держателе пружины. Упругие пальцы входят в зацепление с возможностью разъема с приводным узлом.
В примерном варианте осуществления приводная пружина зафиксирована в выемке в заднем корпусе и приводном узле. Приводная пружина является пружиной растяжения.
В примерном варианте осуществления автоинъектор дополнительно содержит вспомогательную пружину, зафиксированную в приводном узле и выполненную с возможностью приложения усилия к плунжеру. Приводной узел содержит дистальную упругую защелку-фиксатор, выполненную с возможностью удерживания вспомогательной пружины в сжатом состоянии.
В примерном варианте осуществления приводной узел содержит упругие консоли, выполненные с возможностью зацепления с выемками, сформированными в заднем корпусе.
В примерном варианте осуществления шприц содержит механизм отведения иглы.
В примерном варианте осуществления задний корпус содержит закрытый конец, имеющий наклонное основание, выполненное с возможностью зацепления с наклонными защелками-фиксаторами на упругих консолях на направляющем цилиндре и содержащее шток, выполненный с возможностью зацепления с упругими пальцами на держателе пружины.
Дополнительная область применимости настоящего изобретения станет очевидной из дальнейшего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, несмотря на представление предпочтительных вариантов осуществления изобретения, приведены только в качестве пояснения, поскольку специалистами в данной области техники будут найдены различные изменения и модификации, не выходящие за пределы существа и объема изобретения.
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение становится более понятным из нижеследующего подробного описания и прилагаемых чертежей, которые приведены только для иллюстрации и, следовательно, не ограничивают настоящего изобретения, и на которых:
Фигура 1A - вид сбоку примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением,
Фигура 1B - вид в разрезе примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением,
Фигура 2A - вид сбоку примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением после съема колпачка,
Фигура 2B - вид в разрезе примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением после съема колпачка,
Фигура 3A - вид сбоку примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением во время использования,
Фигура 3B - вид в разрезе примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением во время использования,
Фигура 4A - вид сбоку примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением во время использования,
Фигура 4B - вид в разрезе примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением во время использования,
Фигура 5A - вид сбоку примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением во время использования,
Фигура 5B - вид в разрезе примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением во время использования,
Фигура 6A - вид сбоку примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением после использования,
Фигура 6B - вид в разрезе примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением после использования,
Фигура 6C - вид в разрезе примерного варианта осуществления автоинъектора в соответствии с настоящим изобретением после использования,
Фигура 7 - вид в разрезе примерного варианта осуществления автоинъектора и переустанавливающего инструмента в соответствии с настоящим изобретением.
Соответствующие части обозначены одинаковыми ссылочными позициями на всех фигурах.
Подробное описание
На фигуре 1A приведен вид сбоку автоинъектора 1 для введения лекарственного препарата в исходном состоянии. На фигуре 1B приведен соответствующий продольный разрез автоинъектора 1.
Как показано на фигуре 1A, в примерном варианте осуществления автоинъектор 1 содержит передний корпус 21, который выполнен с возможностью сцепления с задним корпусом 12. Когда передний корпус 21 соединен с задним корпусом 12, автоинъектор 1 имеет удлиненный корпус, который может захватываться и удерживаться пользователем. К переднему корпусу 21 присоединен с возможностью съема колпачок 23. В примерном варианте осуществления направляющая втулка 18 соединена с проксимальным концом заднего корпуса 12 и спусковая кнопка 13 соединена с проксимальным концом направляющей втулки 18.
На фигуре 1B приведен вид в разрезе примерного варианта осуществления автоинъектора 1. Направляющий цилиндр 15 выполнен с возможностью удерживания шприца 2, и направляющий цилиндр 15 может перемещаться аксиально относительно заднего корпуса 12.
В примерном варианте осуществления шприц 2 может содержать механизм отведения иглы. Например, шприц 2 может представлять собой шприц типа Unifill или Unitract компании Unilife Corporation. Шприц 2 может содержать цилиндр, стопор 3, расположенный с возможностью сдвига внутри цилиндра, и иглу 4, расположенную на дистальном конце шприца 2. Шприц 2 может содержать механизм отведения иглы, содержащий уплотнение 5 иглы, расположенное с возможностью сдвига в дистальном конце цилиндра, выталкивающее кольцо 6, дистальное от уплотнения 5 иглы, фиксатор 7 иглы, расположенный на дистальном конце шприца 2 и выполненный с возможностью зацепления с оправой 8 иглы, соединенной с иглой 4. Стопор 3 содержит полость 3.1, выполненную с возможностью зацепления с оправой 8 иглы, как подробно поясняется ниже.
В примерном варианте осуществления шприц 2 содержит внутренний плунжер 9, телескопически соединенный с внешним плунжером 10. Дистальный конец внутреннего плунжера 9 соединен со стопором 3. Пружина 11 плунжера поджимает внешний плунжер 10 относительно внутреннего плунжера 9. Упругая консоль 9.1 на внутреннем плунжере 9 сцепляет внутренний плунжер 9 с внешним плунжером 10. Расцепляющее кольцо на пальцевом фланце шприца 2 выполнено с возможностью сцепления с упругой консолью 9.1, что вынуждает консоль 9.1 отклоняться и отпускать из зацепления внешний плунжер 10. Когда консоль 9.1 отпускает из зацепления внешний плунжер 10, пружина 11 плунжера раздвигается и внутренний плунжер 9 может перемещаться аксиально относительно внешнего плунжера 10. Внешний плунжер 10 содержит невозвратные элементы (не показанные) для его сцепления с расцепляющим кольцом.
Когда шприц 2 собран, защитная оболочка 24 иглы закреплена на игле 4.
В примерном варианте осуществления приводная пружина 16 (например, пружина растяжения) намотана на направляющем цилиндре 15. Дистальный конец приводной пружины 16 зафиксирован в выемке в заднем корпусе 12, а проксимальный конец приводной пружины 16 зафиксирован в приводном узле 17, который также намотан на направляющем цилиндре 15. При использовании, как дополнительно поясняется ниже, приводной узел 17 входит в зацепление с внешним плунжером 10 шприца 2 и перемещается в дистальном направлении D относительно направляющего цилиндра 15. Например, выступ на приводном узле 17 может находиться в зацеплении с продольным пазом в направляющем цилиндре 15, что позволяет приводному узлу 17 перемещаться относительно направляющего цилиндра 15, пока выступ не упирается в дистальный или проксимальный концы паза. Зацепление выступа в пазу может также предотвращать поворот приводного узла 17 относительно направляющего цилиндра 15.
В примерном варианте осуществления на приводном узле 17 дистально расположены две упругих консоли 17.1 для отклонения в выемки 12.1 в заднем корпусе 12, когда приводной узел 17 выдвинулся в дистальном направлении относительно заднего корпуса 12 (например, когда игла 4 достигла глубины проникновения). Как дополнительно поясняется ниже, когда используемый шприц 2 требуется извлечь из автоинъектора 1, можно нажать на упругие консоли 12.2 на заднем корпусе 12, чтобы отвести упругие консоли 17.1 из выемок 12.1 для отцепления тем самым приводного узла 17 от заднего корпуса 12.
В примерном варианте осуществления направляющая втулка 18 расположена на проксимальном конце заднего корпуса 12. Спусковая кнопка 13 расположена в отверстии на проксимальном конце направляющей втулки 18. На дистальном фланце спусковой кнопки 13 установлено пружинное стопорное кольцо 14. Пружинное стопорное кольцо 14 имеет внешний диаметр больше диаметра дистального фланца спусковой кнопки 13 и упирается в заплечик, смежный отверстию на проксимальном конце направляющей втулки 18, чтобы не позволять спусковой кнопке 13 отпускать направляющую втулку 18 из зацепления.
В примерном варианте осуществления держатель 19 пружины соединен с направляющей втулкой 18. Держатель 19 пружины содержит аксиальный канал для вмещения штока 13.2, продолжающегося в дистальном направлении D на спусковой кнопке 13. Упругие пальцы 19.1 продолжаются аксиально в дистальном направлении D от держателя 19 пружины. Перед использованием упругие пальцы 19.1 находятся в зацеплении с приводным узлом 17. Как дополнительно поясняется ниже, когда спусковую кнопку 13 нажимают, шток 13.2 аксиально перемещается в аксиальном канале и входит в зацепление с пальцами 19.1 и выталкивает их из зацепления с приводным узлом 17. С данной целью дистальный шток 13.2 и пальцы 19.1 могут иметь уклоны 13.3, 19.3 для зацепления между собой.
Держатель 19 пружины содержит также щели для приема упругих консолей 15.1, продолжающихся в проксимальном направлении P на направляющем цилиндре 15. Каждая из консолей 15.1 имеет наклонную защелку-фиксатор 15.2, выполненную с возможностью зацепления с держателем 19 пружины. Перед использованием наклонная защелка-фиксатор 15.2 находится в зацеплении со щелью на держателе 19 пружины и продолжается в проксимальном направлении относительно держателя 19 пружины. Как дополнительно поясняется ниже, когда спусковую кнопку 13 нажимают, наклонное основание 13.1 штока 13.2 входит в зацепление с наклонной защелкой-фиксатором 15.2 для радиального отклонения наклонной защелки-фиксатора 15.2 с отцеплением тем самым консоли 15.1 от держателя 19 пружины. Перед использованием, если спусковую кнопку 13 нажимают, она будет упираться, без отклонения, в наклонную защелку-фиксатор 15.2, что предотвращает ненамеренное срабатывание автоинъектора 1.
В примерном варианте осуществления пружина 20 прокалывания зафиксирована дистально на полках на проксимальных консолях 15.1 направляющего цилиндра 15 и проксимально на держателе 19 пружины. Перед использованием пружина 20 прокалывания находится в предварительно напряженном состоянии.
В примерном варианте осуществления на внутренней втулке приводного узла 17 расположена вспомогательная пружина 25. Перед использованием вспомогательная пружина 25 находится в предварительно напряженном состоянии с опорой проксимальной стороной на проксимальную опору и дистальной стороной на дистальную защелку-фиксатор 17.2 (см. Фиг. 6C), которая может выходить из зацепления в зависимости от продольной позиции приводного узла 17 в направляющем цилиндре 15.
В примерном варианте осуществления передний корпус 21 соединен с дистальным концом заднего корпуса 12, например, на резьбе, байонетным соединением, защелкивающимся соединением и т.п. Втулка 22 иглы вдвинута в передний корпус 21 и может аксиально перемещаться относительно нее. Когда автоинъектор 1 собран, проксимально продолжающиеся консоли 22.1 на втулке 22 иглы могут упираться в дистальный конец направляющего цилиндра 15.
В примерном варианте осуществления колпачок 23 находится в зацеплении с защитной оболочкой 24 иглы и расположен поверх втулки 22 иглы.
Как показано в примерных вариантах осуществления на фигурах 2A и 2B, для подготовки к инъекции колпачок 23 снимают с автоинъектора 1 и вместе с колпачком снимают защитную оболочку 24 иглы. Поскольку консоли 15.1 направляющего цилиндра 15 не сдвинуты, то спусковую кнопку 13 нельзя нажать.
Как показано в примерных вариантах осуществления на фигурах 3A и 3B, когда автоинъектор 1 прижимают к месту инъекции, втулка 22 иглы продвигается в проксимальном направлении P относительно переднего корпуса 21 и поджимает и толкает направляющий цилиндр 15 в проксимальном направлении относительно заднего корпуса 12. В результате расстояние A между опорой, фиксирующей дистальный конец приводной пружины 16 в заднем корпусе 12, и дистальным концом направляющего цилиндра 15 уменьшается. Одновременно консоли 15.1 на направляющем цилиндре 15 перемещаются в проксимальном направлении P с увеличением расстояния B между наклонной защелкой-фиксатором 15.2 и держателем 19 пружины, так что проксимальные консоли 15.1 упираются в наклонное основание 13.1 штока 13.2 на спусковой кнопке 13.
Как показано на фигурах 4A и 4B, когда пользователь нажимает спусковую кнопку 13, наклонное основание 13.1 входит в зацепление с наклонными защелками-фиксаторами 15.2 и тем самым радиально отклоняет их и отпускает из зацепления держатель 19 пружины. Тогда направляющий цилиндр 15 выходит из зацепления с держателем 19 пружины. По мере того как спусковую кнопку 13 вдавливают дальше в направляющую втулку 18, шток 13.2 входит в зацепление с пальцами 19.1 и тем самым вынуждает пальцы 19.1 отклоняться радиально. Когда пальцы 19.1 отклоняются, они выводят держатель 19 пружины из зацепления с приводным узлом 17. Под действием усилия пружины 20 прокалывания направляющий цилиндр 15 и шприц 2 продвигаются в дистальном направлении D относительно заднего корпуса 12 так, что игла 4 выступает из дистального конца автоинъектора 1 и прокалывает место инъекции. Направляющий цилиндр 15 перемещается в дистальном направлении внутри заднего корпуса 12, пока не упирается в ребро на втулке 22 иглы.
Когда держатель 19 пружины отпускает из зацепления приводной узел 17, приводная пружина 16 вытягивает приводной узел 17 в дистальном направлении D. Когда приводной узел 17 двигается в дистальном направлении относительно заднего корпуса 12.1, консоли 17.1 остаются отклоненными внутренней поверхностью заднего корпуса 12.1. Когда консоли 17.1 достигают выемок 12.1 в заднем корпусе 12, консоли 17.1 возвращаются в их неотклоненную позицию и входят в зацепление с выемками 12.1 для сохранения аксиальной позиции приводного узла 17 относительно заднего корпуса 12.
Как показано на фигурах 5A и 5B, когда направляющий цилиндр 15 упирается в ребро на втулке 22 иглы и блокируется от дальнейшего движения в дистальном направлении, приводная пружина 16 вытягивает приводной узел 17 в зацепление с внешним плунжером 10. Затем приводной узел 17 приводит в движение внешний плунжер 10 (и внутренний плунжер 9, который соединен с внешним плунжером 10), со смещением тем самым стопора 3 внутри шприца 2 и вытеснением лекарственного препарата через иглу 4. Стопор 3 упирается в уплотнение 5 иглы.
Как показано на фигурах 6A, 6B и 6C, в конце или, по существу, почти в конце дозы дистальная защелка-фиксатор 17.2 на приводном узле 17 получает возможность отклониться, что высвобождает вспомогательную пружину 25 для нажима на приводной узел 17 в дистальном направлении D к внешнему плунжеру 10. Вспомогательная пружина 25 может развивать усилие приблизительно 22 Н.
Усилие, обеспечиваемое вспомогательной пружиной 25, вынуждает внешний плунжер 10 (и внутренний плунжер 9) продвигать стопор 3 в дистальном направлении внутри цилиндра шприца 2. Стопор 3 продвигает выталкивающее кольцо 6 в упор с фиксатором 7 иглы. Когда выталкивающее кольцо 6 входит в зацепление с фиксатором 7 иглы, наклонные дистальные консоли на выталкивающем кольце 6 отклоняют наклонные проксимальные фиксирующие консоли на фиксаторе 7 иглы с высвобождением тем самым оправы 8 иглы из фиксатора 7 иглы. По существу, одновременно проксимальный конец оправы 8 иглы входит в зацепление (например, фрикционное, защелкиванием и т.п.) с полостью 3.1 в стопоре 3.
После того как оправа 9 иглы вошла в зацепление с полостью 3.1, расцепляющее кольцо вынуждает упругую консоль 9.1 на внутреннем плунжере 9 отклониться и отпустить внешний плунжер 10. Расцепляющее кольцо фиксирует внешний плунжер 10 в аксиальной позиции относительно внутреннего плунжера 9. Под действием усилия пружины 11 плунжера внутренний плунжер 9 (вместе со стопором 3, соединенной с оправой 8 иглы) перемещается аксиально в проксимальном направлении P для отведения оправы 8 иглы и иглы 4 в цилиндр шприца 2.
В примерном варианте осуществления в приводном узле 17 может быть расположен амортизирующий механизм (например, резиновое уплотнительное кольцо) для зацепления с внутренним плунжером 9). Амортизирующий механизм может замедлять аксиальное перемещение внутреннего плунжера 9, чтобы ослаблять боль, сопряженную с отведением иглы от места инъекции.
На фигуре 7 показан примерный вариант осуществления переустанавливающего инструмента 26 для повторной установки автоинъектора 1 в исходное состояние для использования с новым шприцом 2. Задний корпус 12 и передний корпус 21 можно разъединить, что позволяет извлечь отработавший шприц 2. Инструмент 26 содержит стержень 26.1 и резьбовой соединитель 26.2 с прилагаемой ручкой 26.3. Стержень 26.1 вставляют в направляющий цилиндр 15 и продвигают в проксимальном направлении P. По существу, одновременно нажимают на упругие консоли 12.2, чтобы отклонить консоли 17.1 приводного узла 17 из выемок 12.1 на заднем корпусе 12. Усилие, действующее в проксимальном направлении P, продвигает приводной узел 17 обратно в его исходную позицию, показанную на фигуре 1, а также устанавливает в исходное состояние приводную пружину 16 и устанавливает в исходное состояние и снова фиксирует вспомогательную пружину 25. Приводной узел 17 фиксируется защелкиванием к держателю 19 пружины, и наклонные защелки-фиксаторы 15.2 направляющего цилиндра 15 входят в зацепление с держателем 19 пружины.
Тогда инструмент 26 можно открутить и снять с заднего корпуса 12. После этого в направляющий цилиндр 15 можно вставить новый шприц 2.
В другом примерном варианте осуществления спуск автоинъектора 1 может быть произведен в результате простого прижима автоинъектора 1 к месту инъекции. В данном примерном варианте осуществления автоинъектор 1 не содержит направляющей втулки 18 или спусковой кнопки 13. Держатель 19 пружины зацеплен в заднем корпусе 12, и закрытый проксимальный конец заднего корпуса 12 содержит наклонное основание 13.1 и шток 13.2. Спуск автоинъектора 1 происходит, когда втулку 22 иглы прижимают к месту инъекции.
Не требует доказательств, что во всех наклонных зацеплениях между двумя компонентами, описанными в вышеприведенных вариантах осуществления может существовать всего один уклон на одном или другом компоненте или могут существовать уклоны на обоих компонентах без существенного влияния на работу наклонного зацепления.
Термин «лекарство» или «лекарственный препарат» в настоящем описании означает фармацевтический состав, содержащий, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение, при этом в одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярную массу до 1500 Да (Дальтон) и/или является пептидом, белком, полисахаридом, вакциной, ДНК, РНК, ферментом, антителом или его фрагментом, гормоном или олигонуклеотидом или смесью вышеупомянутого фармацевтически активного соединения,
причем в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение пригодно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, например диабетической ретинопатии, тромбоэмболических осложнений, например тромбоэмболии глубоких вен или легочной тромбоэмболии, острого коронарного синдрома (ACS), ангины, инфаркта миокарда, рака, дегенерации желтого пятна, воспаления, сенной лихорадки, атеросклероза и/или ревматоидного артрита,
причем в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит, по меньшей мере, один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, например диабетической ретинопатии,
причем в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит, по меньшей мере, один человеческий инсулин, или аналог, или производное человеческого инсулина, глюкагоноподобный пептид (GLP-1), или его аналог, или производное, или экзендин-3, или экзендин-4, или аналог, или производное экзендина-3 или экзендина-4.
Аналогами инсулина являются, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) человеческий инсулин; Lys(B3), Glu(B29) человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29) человеческий инсулин; Asp(B28) человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в позиции B28 заменен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором, в позиции B29, Lys может быть заменен на Pro; Ala(B26) человеческий инсулин; Des(B28-B30) человеческий инсулин; Des(B27) человеческий инсулин и Des(B30) человеческий инсулин.
Производными инсулина являются, например, B29-N-миристоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-миристоил человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил человеческий инсулин; B28-N-миристоил LysB28ProB29 человеческий инсулин; B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29 человеческий инсулин; B30-N-миристоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B29-N-(N-пальмитоил-Y-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-Y-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-des(B30) человеческий инсулин и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин.
Экзендин-4, например, означает экзендин-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные экзендина-4 выбирают, например, из следующего списка соединений:
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36 экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, lsoAsp28] экзендин-4(1-39);
или
des Pro36 [Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
в которых, группа -Lys6-NH2 может быть связана с C-концом производной экзендина-4;
или производной экзендина-4 последовательности
des Pro36 экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтически приемлемой(ого) соли или сольвата любого из вышеупомянутых производных экзендина-4.
Гормоны представляют собой, например, гормоны гипофиза, или гормоны гипоталамуса, или регуляторные активные пептиды и их антагонисты, перечисленные в документе Rote Liste, ed. 2008, Chapter 50, например гонадотропин (фоллитропин, лютропин, хорионгонадотропин, менотропин), соматропин (Somatropin), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бузерелин, нафарелин, гозерелин.
Полисахарид представляет собой, например, глюкозаминогликан, гиалуроновую кислоту, гепарин, низкомолекулярный гепарин, или ультранизкомолекулярный гепарин или его производное, или сульфатированную, например полисульфатированную, форму вышеупомянутых полисахаридов, и/или ее фармацевтически приемлемую соль. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрий.
Антитела являются глобулярными плазменными белками (~150 кДа), которые известны также как иммуноглобулины, которые имеют общую основную структуру. Поскольку антитела содержат сахарные цепи, добавленные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основная функциональная единица каждого антитела является мономером иммуноглобулина (Ig) (содержащим только одну единицу Ig); секретируемые антитела могут быть также димерными, с двумя единицами Ig, как в случае IgA, тетрамерными, с четырьмя единицами Ig, подобно IgM костистых рыб, или пентамерными, с пятью единицами Ig, подобно IgM млекопитающих.
Мономер Ig является «Y»-образной молекулой, которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными связями между цистеиновыми остатками. Каждая тяжелая цепь имеет длину приблизительно 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину приблизительно 220 аминокислот. Каждая из тяжелой и легкой цепей содержит внутрицепьевые дисульфидные связи, которые стабилизируют их сворачивание. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых Ig (иммуноглобулиновыми) доменами. Упомянутые домены содержат приблизительно 70-110 аминокислот и подразделяются на разные категории (например, переменные или V и постоянные или C) в зависимости от их размеров и функции. Упомянутые домены имеют характерную для иммуноглобулинов укладку цепи, в которой два β-листа создают форму типа «сэндвич», со скреплением посредством взаимодействий между сохраненными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Существуют пять типов тяжелой цепи иммуноглобулинов млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, γ и µ. Тип присутствующей тяжелой цепи определяет изотип антитела; упомянутые цепи находятся в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно.
H
H
Отдельные тяжелые цепи различаются по размеру и составу; типы α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, и тип δ содержит приблизительно 500 аминокислот, а типы µ и ε содержат приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь содержит два участка, постоянный участок (C) и переменный участок (V). В одной разновидности постоянный участок, по существу, идентичен во всех антителах одного и того же изотипа, но отличается в антителах других изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ содержат постоянный участок, состоящий из трех тандемных Ig доменов, и шарнирный участок для увеличенной гибкости; тяжелые цепи µ и ε содержат постоянный участок, состоящий из четырех иммуноглобулиновых доменов. Переменный участок тяжелой цепи отличается в антителах, продуцированных разными B-клетками, но является одинаковым для всех антител, продуцированных единственной B-клеткой или единственным клоном B-клеток. Переменный участок каждой тяжелой цепи имеет длину приблизительно 110 аминокислот и состоит из единственного Ig домена.
У млекопитающих существует два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначаемые λ и κ. Легкая цепь содержит два последовательных домена: один постоянный домен (CL) и один переменный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи составляет от 211 до 217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легкие цепи, которые всегда идентичны; у млекопитающих присутствует только один тип легкой цепи, κ или λ, на одно антитело.
Хотя общая структура всех антител является очень похожей, уникальное свойство данного антитела определяется переменными (V) участками, как подробно изложено выше. В частности, переменные петли, три в каждой легкой (VL) и три на тяжелой (VH) цепи, отвечают за связывание с антигеном, т.е. за антиген-специфичность антитела. Упомянутые петли называются участками, отвечающими за комплементарность связывания (CDR). Поскольку участки CDR из как VH, так и VL доменов вносят вклад в антигенсвязывающий центр, то именно сочетание тяжелых и легких цепей, а не каждой отдельной определяет окончательную антиген-специфичность.
«Фрагмент антитела» содержит, по меньшей мере, один антигенсвязывающий фрагмент, как определено выше, и обеспечивает, по существу, такие же функцию и специфичность, как полное антитело, из которого получен фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два идентичных амино-терминальных фрагмента, содержащих, каждый, одну полную L-цепь и приблизительно половину H-цепи, являются антигенсвязывающими фрагментами (Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащий карбоксил-терминальную половину обоих тяжелых цепей с их межцепной дисульфидной связью, является кристаллизуемым фрагментом (Fc). Фрагмент Fc содержит углеводы, комплемент-связывающие и FcR-связывающие центры. Ограниченное пепсиновое расщепление дает единственный фрагмент F(ab′)2, содержащий как Fab-компоненты, так и шарнирный участок, включая межцепную дисульфидную связь H-H. Фрагмент F(ab′)2 является двухвалентным для связывания антигенов. Дисульфидную связь фрагмента F(ab′)2 можно расщеплять для получения фрагмента Fab′. Кроме того, переменные участки тяжелой и легкой цепей могут быть соединены для формирования единственного переменного фрагмента (scFv) цепи.
Фармацевтически приемлемые соли являются, например, кислотно-аддитивными солями и основными солями. Кислотно-аддитивными солями являются, например, соли HCI или HBr. Основные соли являются, например, солями, содержащими катион, выбранный из щелочного металла или щелочного катиона, например, Na+ или K+, или Ca2+, или аммониевого иона N+(R1)(R2)(R3)(R4), где R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, необязательно замещенную C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную C2-C6-алкенильную группу, необязательно замещенную C6-C10-арильную группу, или необязательно замещенную C6-C10-гетероарильную группу. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в публикации «Remington′s Pharmaceutical Sciences» 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 и в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Энциклопедии фармацевтической технологии).
Фармацевтически приемлемые сольваты являются, например, гидратами.
Хотя описание примерных вариантов осуществления приведено на примере шприца, содержащего механизм отведения иглы, специалистам в данной области техники будет очевидно, что настоящее изобретение можно применять со шприцами, не содержащими никаких механизмов предохранения иглы или содержащих отличающиеся механизмы предохранения иглы. Например, если применяют шприц без механизма предохранения иглы, то автоинъектор может содержать механизм отведения шприца или выступающую защиту иглы, чтобы обеспечивать такое условие, как безопасность иглы автоинъектора до, во время и после использования.
Специалистам в данной области техники будет очевидно, что можно создавать модификации (дополнения и/или исключения) различных компонентов устройств, способов и/или систем и вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, без выхода за пределы объема и существа настоящего изобретения, которые охватывают упомянутые модификации и любые и все их эквиваленты.