КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ КОМПЛЕМЕНТА

1. Состав с замедленным высвобождением, содержащий:
полипептид, где полипептид включает ингибирующий C5 циклический полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1; и
модулирующий высвобождение матрикс, содержащий полимер, где полимер включает сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA).
2. Состав с замедленным высвобождением по п.1, где модулирующий высвобождение матрикс включает частицу.
3. Состав с замедленным высвобождением по п.2, где частица включает микрочастицу.
4. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-3, где PLGA имеет соотношение полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты от приблизительно 25:75 до приблизительно 75:25.
5. Состав с замедленным высвобождением по п.4, где PLGA имеет соотношение полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты приблизительно 50:50.
6. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-5, где модулирующий высвобождение матрикс включает эмульсию.
7. Состав с замедленным высвобождением по п.6, где эмульсия включает одинарную эмульсию.
8. Состав с замедленным высвобождением по п.6, где эмульсия включает двойную эмульсию.
9. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-8, где состав с замедленным высвобождением содержит эксципиент.
10. Состав с замедленным высвобождением по п.9, где эксципиент включает порообразующий эксципиент (PFE).
11. Состав с замедленным высвобождением по п.10, где PFE выбран из группы, состоящей из триглицеридов средней цепи, PLURONIC F-127 и полиэтиленгликоля (ПЭГ).
12. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.2-11, где частица имеет диаметр от приблизительно 5 мкм до приблизительно 200 мкм.
13. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-12, где полипептид содержит циклическую связь.
14. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-13, где полипептид содержит модифицированный остаток лизина.
15. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-14, где полипептид содержит липидную часть.
16. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-15, где полипептид содержит часть ПЭГ.
17. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-16, где полипептид включает зилукоплан.
18. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-17, где состав с замедленным высвобождением содержит от приблизительно 10% до приблизительно 95% модулирующего высвобождения матрикса в процентах по массе.
19. Состав с замедленным высвобождением по п.18, где состав с замедленным высвобождением содержит от приблизительно 50% до приблизительно 90% модулирующего высвобождение матрикса в процентах по массе.
20. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-19, где состав с замедленным высвобождением содержит от приблизительно 10% до приблизительно 50% полипептида в процентах по массе.
21. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-20, где полипептид равномерно распределен в модулирующем высвобождение матриксе.
22. Способ получения состава с замедленным высвобождением по любому из пп.1-21, причем способ включает:
получение раствора органической фазы, где раствор органической фазы получают путем комбинирования органического растворителя, PLGA и полипептида;
получение раствора водной фазы, где раствор водной фазы получен путем комбинирования водного раствора со стабилизатором эмульсии; и
получение состава с замедленным высвобождением путем получения эмульсии раствора органической фазы и раствора водной фазы.
23. Способ по п.22, где органический растворитель включает дихлорметан (DCM).
24. Способ по п.22 или 23, где водный раствор включает фосфатно-солевой буфер.
25. Способ по любому из пп.22-24, где стабилизатор эмульсии включает поливиниловый спирт (PVA).
26. Способ по любому из пп.22-24, где органический растворитель удаляют из эмульсии путем выпаривания.
27. Способ по п.26, где выпаривание проводят посредством выпаривания с тушением.
28. Способ по п.26, где выпаривание проводят посредством ротационного выпаривания.
29. Способ по любому из пп.26-28, где в результаты выпаривания образуется частица.
30. Способ по п.29, где полипептид равномерно распределен в частице.
31. Способ по любому из пп.22-30, где полипептид комбинируют в растворе органической фазы в концентрации, достаточной для обеспечения от приблизительно 10% по массе до приблизительно 50% по массе полипептида в составе с замедленным высвобождением.
32. Способ по п.31, где полипептид комбинируют в растворе органической фазы в концентрации, достаточной для обеспечения от приблизительно 36% по массе до приблизительно 38% по массе полипептида в составе с замедленным высвобождением.
33. Способ по любому из пп.22-32, где полипептид включает зилукоплан.
34. Способ по п.33, где состав с замедленным высвобождением содержит частицу зилукоплан-PLGA.
35. Состав с замедленным высвобождением, полученный способом по любому из пп.23-34.
36. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.1-21 и 35, где состав с замедленным высвобождением имеет профиль замедленного высвобождения, включающий низкий первоначальный выброс для высвобождения полипептида и/или способность достигать эффективную концентрацию полипептида в среде, где полипептид высвобождается из состава с замедленным высвобождением.
37. Состав с замедленным высвобождением по п.36, где способность достигать эффективной концентрации полипептида в среде, где полипептид высвобождается из состава с замедленным высвобождением, продлена на определенный период времени.
38. Состав с замедленным высвобождением по п.36 или 37, где конкретный период времени включает от приблизительно одной недели до приблизительно трех недель.
39. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.36-38, где эффективная концентрация составляет от приблизительно 4000 нг/мл до приблизительно 12000 нг/мл.
40. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.36-39, где профиль замедленного высвобождения включает первоначальный выброс для высвобождения полипептида, составляющий от приблизительно 0% до приблизительно 20% от общего количества полипептида, включенного в состав с замедленным высвобождением.
41. Способ введения полипептида, причем способ включает введение состава с замедленным высвобождением по любому из пп.1-21 и 35-40.
42. Способ по п.41, где полипептид включает зилукоплан.
43. Способ по п.41 или 42, где состав с замедленным высвобождением вводят посредством подкожной инъекции.
44. Способ по любому из пп.41-43, где состав с замедленным высвобождением вводят раз в неделю или раз в две недели.
45. Способ по любому из пп.41-44, где после введения из состава с замедленным высвобождением высвобождается полипептид.
46. Способ по п.45, где высвобождение полипептида демонстрирует выброс менее 5%.
47. Способ по любому из пп.41-46, где состав с замедленным высвобождением вводят в дозе, достаточной для введения от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг полипептида.
48. Способ по п.47, где полипептид представляет собой зилукоплан и где состав с замедленным высвобождением вводят в дозе, достаточной для введения от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг зилукоплана.
49. Способ уменьшения гемолиза у индивидуума, причем способ включает введение состава с замедленным высвобождением в соответствии с составом с замедленным высвобождением по любому из пп.1-21 и 35, где состав с замедленным высвобождением содержит ингибитор C5.
50. Способ по п.49, где ингибитор C5 включает зилукоплан.
51. Способ лечения связанного с комплементом показания, причем способ включает введение состава с замедленным высвобождением в соответствии с составом с замедленным высвобождением по любому из пп.1-21 и 35-40, где состав с замедленным высвобождением содержит ингибитор C5.
52. Способ по п.51, где ингибитор C5 включает зилукоплан.
53. Способ по п.51 или 52, где связанное с комплементом показание включает одно или несколько из пароксизмальной ночной гемоглобинурии, миастении, воспалительного нарушения, раны, ожога, аутоиммунного нарушения, легочного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, неврологического нарушения, связанного с почками нарушения, связанного с диабетом нарушения, нарушения глаз и связанного с беременностью нарушения.
54. Состав с замедленным высвобождением, содержащий:
активный ингредиент; и
модулирующий высвобождение матрикс, содержащий полимер, где полимер включает PLGA.
55. Состав с замедленным высвобождением по п.54, где модулирующий высвобождение матрикс включает частицу.
56. Состав с замедленным высвобождением по п.55, где частица включает наночастицу или микрочастицу.
57. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-56, где PLGA имеет соотношение полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты от приблизительно 25:75 до приблизительно 75:25.
58. Состав с замедленным высвобождением по п.57, где PLGA имеет соотношение полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты приблизительно 50:50.
59. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-58, где модулирующий высвобождение матрикс включает эмульсию.
60. Состав с замедленным высвобождением по п.59, где эмульсия включает одинарную эмульсию.
61. Состав с замедленным высвобождением по п.59, где эмульсия включает двойную эмульсию.
62. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-61, где состав с замедленным высвобождением содержит эксципиент.
63. Состав с замедленным высвобождением по п.62, где эксципиент включает PFE.
64. Состав с замедленным высвобождением по п.63, где PFE выбран из группы, состоящей из триглицеридов средней цепи, PLURONIC F-127 и ПЭГ.
65. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.55-64, где частица имеет диаметр от приблизительно 5 мкм до приблизительно 200 мкм.
66. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-65, где активный ингредиент включает терапевтическое средство.
67. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-66, где активный ингредиент содержит по меньшей мере одну неприродную аминокислоту.
68. Состав с замедленным высвобождением по п.67, где по меньшей мере одна неприродная аминокислота выбрана из любой из аминокислот, приведенных в таблице 2 публикации США номер US 2011/0172126.
69. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-68, где активный ингредиент содержит циклическую связь.
70. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-69, где активный ингредиент содержит модифицированный остаток лизина.
71. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-70, где активный ингредиент содержит липидную часть.
72. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-71, где активный ингредиент содержит часть ПЭГ.
73. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-72, где активный ингредиент представляет собой пептидомиметик.
74. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-73, где активный ингредиент представляет собой макроциклическое соединение.
75. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-74, где активный ингредиент включает ингибитор C5.
76. Состав с замедленным высвобождением по п.75, где ингибитор C5 выбран из группы, состоящей из любого из ингибиторов C5, приведенных в таблице 1, или любого из ингибиторов C5, приведенных в таблице 1 публикации США номер US 2017/0137468.
77. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-76, где состав с замедленным высвобождением содержит от приблизительно 10% до приблизительно 95% модулирующего высвобождения матрикса в процентах по массе.
78. Состав с замедленным высвобождением по п.77, где состав с замедленным высвобождением содержит от приблизительно 50% до приблизительно 90% модулирующего высвобождение матрикса в процентах по массе.
79. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-78, где состав с замедленным высвобождением содержит от приблизительно 10% до приблизительно 50% активного ингредиента в процентах по массе.
80. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-79, где активный ингредиент равномерно распределен в модулирующем высвобождение матриксе.
81. Способ получения состава с замедленным высвобождением по любому из пп.54-80, причем способ включает:
получение раствора органической фазы, где раствор органической фазы получают путем комбинирования органического растворителя, PLGA и активного ингредиента;
получение раствора водной фазы, где раствор водной фазы получают путем комбинирования водного раствора со стабилизатором эмульсии; и
получение состава с замедленным высвобождением путем получения эмульсии из раствора органической фазы и раствора водной фазы.
82. Способ по п.81, где органический растворитель включает DCM.
83. Способ по п.81 или 82, где водный раствор включает фосфатно-солевой буфер.
84. Способ по любому из пп.81-83, где стабилизатор эмульсии включает PVA.
85. Способ по любому из пп.81-83, где органический растворитель удаляют из эмульсии путем выпаривания.
86. Способ по п.85, где выпаривание проводят посредством выпаривания с тушением.
87. Способ по п.85, где выпаривание проводят посредством ротационного выпаривания.
88. Способ по любому из пп.85-87, где в результате выпаривания образуется частица.
89. Способ по п.88, где активный ингредиент равномерно распределен в частице.
90. Способ по любому из пп.81-89, где активный ингредиент комбинируют в растворе органической фазы в концентрации, достаточной для обеспечения от приблизительно 10% по массе до приблизительно 50% по массе активного ингредиента в составе с замедленным высвобождением.
91. Способ по п.90, где активный ингредиент комбинируют в растворе органической фазы в концентрации, достаточной для обеспечения от приблизительно 36% по массе до приблизительно 38% по массе активного ингредиента в составе с замедленным высвобождением.
92. Состав с замедленным высвобождением, полученный способом по любому из пп.81-91.
93. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.54-80 и 92, где состав с замедленным высвобождением имеет профиль замедленного высвобождения, включающий низкий первоначальный выброс для высвобождения активного ингредиента и/или способность достигать эффективной концентрации активного ингредиента в среде, где активный ингредиент высвобождается из состава с замедленным высвобождением.
94. Состав с замедленным высвобождением по п.93, где способность достигать эффективной концентрации активного ингредиента в среде, где активный ингредиент высвобождается из состава с замедленным высвобождением, продлена на определенный период времени.
95. Состав с замедленным высвобождением по п.93 или 94, где определенный период времени включает от приблизительно одной недели до приблизительно трех недель.
96. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.93-95, где эффективная концентрация составляет от приблизительно 4000 нг/мл до приблизительно 12000 нг/мл.
97. Состав с замедленным высвобождением по любому из пп.93-96, где профиль замедленного высвобождения включает первоначальный выброс для высвобождения активного ингредиента, составляющий от приблизительно 0% до приблизительно 20% от общего количества активного ингредиента, включенного в состав с замедленным высвобождением.
98. Способ введения активного ингредиента, причем способ включает введение состава с замедленным высвобождением по любому из пп.54-80 и 92-97.
99. Способ по п.98, где состав с замедленным высвобождением вводят посредством подкожной инъекции.
100. Способ по п.98 или 99, где состав с замедленным высвобождением вводят раз в неделю или раз в две недели.
101. Способ по любому из пп.98-100, где после введение активный ингредиент высвобождается из состава с замедленным высвобождением.
102. Способ по п.101, где высвобождение активного ингредиента демонстрирует выброс менее 5%.
103. Способ по любому из пп.98-102, где состав с замедленным высвобождением вводят в дозе, достаточной для введения от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг активного ингредиента.
104. Способ по п.103, где состав с замедленным высвобождением вводят в дозе, достаточной для введения от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг активного ингредиента.
105. Способ уменьшения гемолиза у индивидуума, причем способ включает введение активного ингредиента в соответствии с способом по любому из пп.98-104, где активный ингредиент включает ингибитор C5.
106. Способ лечения связанного с комплементом показания, причем способ включает введение активного ингредиента в соответствии со способом по любому из пп.98-104, где активный ингредиент включает ингибитор C5.
107. Способ по п.106, где связанное с комплементом показание включает одно или несколько из пароксизмальной ночной гемоглобинурии, миастении, воспалительного нарушения, раны, ожога, аутоиммунного нарушения, легочного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, неврологического нарушения, связанного с почками нарушения, связанного с диабетом нарушения, нарушения глаз и связанного с беременностью нарушения.