СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ АДЕМЕТИОНИНА С ХОНДРОИТИНСУЛЬФОКИСЛОТОЙ
METHOD OF OBTAINING ADEMETHIONINE SALTS WITH CHONDROITINSULPHONIC ACID

Изобретение относится к созданию новой стабильной соли S-аденозил-L-метионина с хондроитинсульфокислотой.
S-аденозил-L-метионин (SAMe) является природным веществом, производным L-метионина и аденозинтрифосфорной кислоты, которое синтезируется в печени. SAMe широко распространен во всех биологических системах организма и вовлечен в разнообразные метаболические процессы. SAMe участвует в наиболее важных метаболических процессах трансметилировании, транссульфировании и аминопропилировании. Адеметионин также является основным источником метальных групп в головном мозге, участвует в реакциях синтеза биологических полиаминов, играющих важную роль в передаче нейрогуморальных сигналов и регенерации нервов.
В настоящее время адеметионин является достаточно востребованным лекарственным средством.
Сам же S-аденозил-L-метионин является очень нестойким соединением, разрушающийся уже при температуре выше 0°C.
В последние два десятилетия получены ряд соединений S-аденозил-L-метионина, представляющие собой различные соли SAMe.
Известен способ получения солей SAMe с сильными минеральными кислотами. Процесс получения ведут из концентрированного водного раствора технической соли адеметионин, доведенного до нейтральной реакции среды, пропущенного для очистки через слабокислую ионно-обменную смолу. Адеметионин на колонке элюируется сильной минеральной кислотой (патент SU 1433416, заявл. 06.09.1982, опубликован 23.10.1988). Полученные соли обладают высокой гигроскопичностью, поэтому нестабильны во времени.
Описаны способы получения различных солей адеметионина:
- с полианионами: полиэтиленсульфонат, полистирилсульфонат, поливинилсульфонат, полиакрилаты (патент США 4764603, заявлен 09.08.1985, опубликован 16.08.1988);
- с триптофановой, фумаровой кислотами, хитозаном, декстраном, карбоксиметилцеллюлозой (патент США 5073546, заявлен 29.05.1990, опубликован 17.12.1991);
- с производными ацилтаурина (2005 патент США 5073546, заявлен 29.05.1990, опубликован 17.12.1991);
- с сульфокислотами, в частности с 1,4-бутандисульфоновой. Данная соль выпускается промышленностью под торговым названием «Гептрал, лиофилизированный порошок» (патент США 4990606, заявлен 30.05.1990, опубликован 05.02.1991).
За прототип принят способ получения солей адеметионина с сульфокислотами, в т.ч. с хондроитинсульфокислотой (патент США 4057686, заявлен 09.07.1975, опубликован 09.11.1977).
В соответствии с указанным патентом хондроитина сульфат используется на последней стадии для выделения адеметионина из лизата. После культивирования дрожжей, лизирования и очистки лизата проводится осаждение адеметионина метанольным раствором хондроитинсульфокислоты.
Недостатком прототипа является то, что для осаждения адеметионина должен использоваться метанольный раствор хондроитинсульфокислоты. Растворимость хондроитина сульфата в метаноле недостаточна и вместо раствора образуется суспензия. Это приводит к образованию смешанного осадка с нестехиометрическим соотношением компонентов.
Технической задачей изобретения является получение соли адеметионина с хондроитинсульфокислотой из водно-спиртовых растворов.
Для решения технической задачи адеметионин растворяли в спирто-водной смеси (этанол-вода 1:1). Прибавляли к нему водно-спиртовой раствор хондроитинсульфокислоты, так чтобы соотношение адеметионина и хондроитинсульфокислоты было примерно 1:4. К смеси добавляли двукратное количество ацетона. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием, промывали 3 раза ацетоном, затем 3 раза этанолом и высушивали на воздухе.
Пример 1. 0,6 г субстанции адеметионина растворяют в 20 мл спирто-водной смеси в течение 2 минут. Отдельно готовят спирто-водный раствор хондроитинсульфокислоты, растворяя 2,5 г хондроитинсульфокислоты в 6 мл смеси, состоящей из этанола и воды (1:1). Полученные растворы адеметионина и хондроитинсульфокислоты объединяют и перемешивают в течение 30 мин с помощью магнитной мешалки. Затем добавляют 50 мл ацетона. Образуется плотный осадок соли адеметионина с хондроитинсульфокислотой, который трижды по 5 мл промывают сначала ацетоном, а затем спиртом этиловым, высушивают при комнатной температуре. Полученная соль представляет собой белый, однородный, негигроскопичный порошок, хорошо растворимый в воде и не растворимый в органических растворителях. Выход составил 80%.
Пример 2. 0,6 г субстанции адеметионина растворяют в 20 мл спирто-водной смеси в течение 2 минут. Отдельно готовят спирто-водный раствор хондроитинсульфокислоты, растворяя 3,0 г хондроитинсульфокислоты в 8 мл смеси, состоящей из этанола и воды (1:1). Полученные растворы адеметионина и хондроитинсульфокислоты объединяют и перемешивают в течение 30 мин с помощью магнитной мешалки. Затем добавляют 60 мл ацетона. Образуется плотный осадок соли адеметионина с хондроитинсульфокислотой, который трижды по 5 мл промывают сначала ацетоном, а затем спиртом этиловым, высушивают при комнатной температуре. Полученная соль представляет собой белый, однородный, негигроскопичный порошок, хорошо растворимый в воде и нерастворимый в органических растворителях. Выход составил 75%.
Состав полученной соли изучен методом УФ-спектороскопии и установлено соотношение компонентов в соли: адеметионин-хондроитинсульфокислота 1:4.
Таким образом, предложенный способ позволяет получить соль адеметионина с хондроитинсульфокислотой более экономичным и простым способом. Это является преимуществом перед прототипом.