БИЛИГАНДНЫЙ КОНЪЮГАТ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

1. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие полезную нагрузку и две нацеливающие молекулы, где двумя нацеливающими молекулами соответственно являются фрагмент, представляющий собой синергетическую молекулу, и фрагмент, представляющий собой лиганд к простатспецифическому мембранному антигену.
2. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где лиганд к простатспецифическому мембранному антигену имеет следующую структуру:
.
3. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где лиганд к простатспецифическому мембранному антигену имеет следующую структуру:
.
4. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где лиганд к простатспецифическому мембранному антигену имеет следующую структуру:
.
5. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где лиганд к простатспецифическому мембранному антигену имеет следующую структуру:
.
6. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие полезную нагрузку и две нацеливающие молекулы, где двумя нацеливающими молекулами соответственно являются фрагмент, представляющий собой синергетическую молекулу, и фрагмент, представляющий собой лиганд, представленный формулой (I):
7. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие полезную нагрузку и две нацеливающие молекулы, где двумя нацеливающими молекулами соответственно являются фрагмент, представляющий собой синергетическую молекулу, и P10, и полезная нагрузка представляет собой камптотецин или любое его производное.
8. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где две нацеливающие молекулы являются различающимися.
9. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, где синергетическая молекула представляет собой молекулу, взаимодействующую с клеткой.
10. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-9, где две нацеливающие молекулы представляют собой молекулы, взаимодействующие с клеткой, которые взаимодействуют с разными молекулами клетки.
11. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10, где синергетическая молекула представляет собой молекулу, способствующую эндоцитозу, которая способна опосредовать эндоцитоз.
12. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11, где синергетическая молекула связывается с молекулой, выбранной из группы, состоящей из FOLR1, TRPV6, FOLH1 (PMSA), GNRHR, Her2, Trop2, Her3, NECTIN4, LRP1, GLUT1, EGFR1, AXL, CA9, CD44, клаудина 18.2, APN, DLL3, CEACAM5, FZD10, TFRC, MET, IGFR1, SSTR2, CCKBR, LFA1, ICAM, GPR87, GM-CSF, GM-CSFR, TIM3, членов семейства TLR, CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITRL, GITR, 4-BBL, 4-1BB, CD70, CD27, ICOSL, ICOS, HHLA2, CD28, CD86/80, CD28, антигена MHCII, TCR, CTLA-4, CD155, CD122, CD113, IGIT, PD-L1, PD1, галектина-9, TIM-3, HVEM, BTLA, CD160, VISTA, B7-H4, B7-H3, фосфатидилсерина, HHLA2, LAG3, галектина-3, LILRB4, SIGLEC15, NKG2A, NKG2D, SLAMF7, KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, FGFR1, FGFR2, FGFR4, NeuGcGM3 и CXCR4.
13. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12, где синергетическая молекула связывается с молекулой, выбранной из группы, состоящей из FOLR1, TRPV6, FOLH1 (PMSA), SSTR2 и GNRHR.
14. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где синергетическая молекула связывается с молекулой, выбранной из группы, состоящей из FOLR1, TRPV6, SSTR2 и GNRHR.
15. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где синергетическая молекула связывается с молекулой, выбранной из группы, состоящей из FOLR1, TRPV6, FOLH1 (PMSA) и GNRHR.
16. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-15, где синергетическая молекула представляет собой фолат или его аналог.
17. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 16, где аналог фолата выбран из группы, состоящей из 5-метилтетрагидрофолата, 5-формилтетрагидрофолата, метотрексата и 5,10-метилентетрагидрофолата.
18. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 6, содержащие одну, две, три, четыре или более полезных нагрузок.
19. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 6, где полезная нагрузка выбрана из группы, состоящей из низкомолекулярного соединения, нуклеотида, пептида и белка.
20. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 19, где полезная нагрузка представляет собой низкомолекулярное соединение.
21. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 20, где низкомолекулярное соединение выбрано из группы, состоящей из камптотецина и любого его производного, ауристатина и любого его производного, майтанзина и любого его производного, радионуклидного комплекса, ингибитора циклооксигеназы-2, паклитаксела и любого его производного, эпотилона и любого его производного, блеомицина и любого его производного, дактиномицина и любого его производного, пликамицина и любого его производного и митомицина C.
22. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 21, где низкомолекулярное соединение представляет собой камптотецин или любое его производное, ауристатин или любое его производное, радионуклидный комплекс или ингибитор циклооксигеназы-2.
23. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-22, где полезная нагрузка связана с по меньшей мере одной из нацеливающих молекул посредством линкера.
24. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 23, где линкер представляет собой пептидный линкер, дисульфидный линкер, pH-зависимый линкер или комбинацию вышеупомянутых линкеров.
25. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 24, где пептидный линкер является расщепляемым при нахождении в определенной физиологической среде за счет расщепления протеазой или восстановления.
26. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 24 или 25, где пептидный линкер выбран из группы, состоящей из цистеина, лизина, лизин-лизин, валин-цитруллин, фенилаланин-лизин, валин-лизин, цистеин-лизин, цистеин-глутаминовая_кислота, аспарагиновая_кислота-аспарагиновая_кислота и аспарагиновая_кислота-аспарагиновая_кислота-лизин, и необязательно карбоновая кислота в вышеупомянутых аминокислотах является амидированной.
27. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 24, где дисульфидный линкер выбран из группы, состоящей из DMDS, MDS, DSDM и NDMDS.
28. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 24, где pH-зависимый линкер представляет собой цис-аконитовый ангидрид.
29. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 23, где линкер характеризуется следующими структурами:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
или линкер представляет собой комбинацию вышеупомянутых структур и пептидного линкера.
30. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-29, где две нацеливающие молекулы связаны друг с другом посредством спейсера.
31. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 30, где спейсер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-14, Arg-Arg, Ala-Ser-Asn, Ala-Ala-Ala, Ser-Ser-Arg, Pro-Arg и Pro-Leu-Gly.
32. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где конъюгированное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
(20R-SM09) и
(CB-20R), где M представляет собой радионуклид.
33. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где конъюгированное соединение представляет собой
34. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где конъюгированное соединение представляет собой
35. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-34 и фармацевтически приемлемый носитель.
36. Фармацевтическая композиция по п. 35, где композиция вводится внутривенно, подкожно, перорально, внутримышечно или интравентрикулярно.
37. Способ доставки полезной нагрузки субъекту, нуждающемуся в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества конъюгированного соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-34 или фармацевтической композиции по п. 35 или 36.
38. Способ лечения заболевания у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества конъюгированного соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-34 или фармацевтической композиции по п. 35 или 36.
39. Способ по п. 38, где заболевание выбрано из группы, состоящей из рака, заболевания иммунной системы, сердечно-сосудистого заболевания, метаболического заболевания и неврологического заболевания.
40. Способ по п. 39, где рак выбран из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака легкого, рака почки, лейкоза, рака яичника, рака желудочно-кишечного тракта, рака матки, карциномы эндометрия, рака печени, рака толстой кишки, рака щитовидной железы, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака пищевода, рака яичка, рака кожи, лимфомы и множественной миеломы.
41. Способ по п. 39, где заболевание иммунной системы представляет собой аутоиммунное заболевание.
42. Способ по п. 41, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из заболевания соединительной ткани, системного склероза, ревматоидного артрита и системной красной волчанки.
43. Способ по п. 39, где сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта, сердечного приступа, гипертонической болезни сердца, ревматической болезни сердца, кардиомиопатии, аритмии и врожденного порока сердца.
44. Способ по п. 39, где метаболическое заболевание выбрано из группы, состоящей из диабета, подагры, ожирения, гипогликемии, гипергликемии и дислипидемии.
45. Способ по п. 39, где неврологическое заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, травмы головы, рассеянного склероза, головокружения, комы и эпилепсии.
46. Способ по любому из пп. 38-45, где способ дополнительно включает введение одного или нескольких терапевтических средств в комбинации с конъюгированным соединением или его фармацевтически приемлемой солью или фармацевтической композицией.