КОМПОЗИЦИИ СОЛЕЙ СУЛЬФАСАЛАЗИНА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Водорастворимая кристаллическая соль сульфасалазина.
2. Кристаллическая соль по п. 1, которая:
является по существу негигроскопичной;
имеет растворимость в водном буферном растворе 1 мг/мл или более при pH около 7 и температуре 25°C;
является полиморфно стабильной; и/или
является стабильной при хранении.
3. Кристаллическая соль по п. 1, которая представляет собой фармацевтически приемлемую основную соль сульфасалазина и кислоты.
4. Кристаллическая соль по п. 3, причем кислота представляет собой органическую сульфоновую кислоту.
5. Кристаллическая соль по п. 3, причем кислоту выбирают из бензолсульфоновой кислоты, этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, нафтален-1,5-дисульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и серной кислоты.
6. Кристаллическая соль по п. 1, которая представляет собой фармацевтически приемлемую кислую соль сульфасалазина и органического аминного основания.
L
7. Кристаллическая соль по п. 6, причем основание выбрано из диэтиламина, -лизина,
L
триэтаноламина, трометамина, пиперазина, бензатина, диэтаноламина и -аргинина.
8. Кристаллическая соль по п. 7, которая представляет собой кристаллическую диэтиламиновую соль сульфасалазина (1 : 1).
9. Кристаллическая соль по п. 8, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на ФИГ. 4, или характеризуется графиком дифференциальной сканирующей калориметрии с одним эндотермическим событием с температурой начала около 191°C при нагревании от около 25°C до около 300°C.
10. Кристаллическая соль по п. 7, которая представляет собой кристаллическую трометаминовую соль сульфасалазина (1 : 1).
11. Кристаллическая соль по п. 10, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на ФИГ. 7, или характеризуется графиком дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермическим событием с температурой начала около 67°C и около 123°C при нагревании от около 25°C до около 300°C.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую соль по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
13. Способ лечения заболевания или состояния, которое представляет собой неврологическое заболевание, нейродегенеративное заболевание, воспалительное заболевание или состояние или рак, причем способ включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической соли по п. 1.
14. Способ по п. 13, причем заболевание или состояние представляет собой:
a) неврологическое заболевание, которое представляет собой эпилепсию;
b) эпилепсию, выбранную из следующих: синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе, синдром Веста, синдром Энгельмана, доброкачественная детская эпилепсия, болезнь CDKL5, детская и юношеская абсанс-эпилепсия, синдром Дузе, синдром Драве, эпилепсия с миоклоническими абсансами, синдром дефицита Glut1, младенческие судороги и синдром Веста, ювенильная миоклоническая эпилепсия, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия Лафора, синдром Ландау-Клефнера, синдром Леннокса- Гасто, синдром Отахара, синдром Панайотопулоса, эпилепсия PCDH19, синдром Расмуссена, синдром кольцевой хромосомы 20, рефлекторные эпилепсии, связанный с TBCK синдром умственной отсталости, гипоталамическая гамартома, эпилепсия лобной доли, эпилепсия с одними генерализованными тонико-клоническими судорогами, прогрессирующие миоклонические эпилепсии, височная эпилепсия, комплекс туберозного склероза, фокальная кортикальная дисплазия и эпилептические энцефалопатии. В другом аспекте способа судорожное заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из следующих: детская и юношеская абсанс-эпилепсия, младенческие судороги и синдром Веста, ювенильная миоклоническая эпилепсия, эпилепсия лобной доли, эпилепсия с одними генерализованными тонико-клоническими судорогами, прогрессирующие миоклонические эпилепсии, височная эпилепсия, комплекс туберозного склероза, синдром Расмуссена, гипоталамическая гамартома, фокальная кортикальная дисплазия, эпилептические энцефалопатии и опухоли, ассоциированные с длительной эпилепсией (LEAT), например ганглиоглиома, олигодендроглиома и дизэмбриопластические нейроэпителиальные опухоли (DNET);
c) нейродегенеративное заболевание, выбранное из следующих: болезнь Александера, болезнь Альцгеймера (AD), лобно-височная деменция, ВИЧ-ассоциированная деменция и другие деменции, боковой амиотрофический склероз, эпилепсия, болезнь Хантингтона (HD), ишемический инсульт, заболевания двигательных нейронов (MND), нейропатическая боль, болезнь Паркинсона (PD) и связанные с PD расстройства, прионная болезнь, синдром Ретта, спинальная мышечная атрофия (SMA), спинально-церебеллярная атаксия (SCA), травматическое повреждение мозга, туберозный склероз, прогрессирующий рассеянный склероз (P-MS), боковой амиотрофический склероз (ALS) и нейропатическая боль;
d) воспалительное заболевание или состояние, выбранное из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, воспалительных артритных заболеваний, анкилозирующего спондилита, ревматоидного артрита и псориатического артрита; или
е) рак, выбранный из глиальных опухолей, глиобластомы, лимфомы и рака поджелудочной железы.
15. Способ по п. 14, в котором заболевание или состояние представляет собой рефрактерную эпилепсию.
16. Способ по п. 13, причем у субъекта диагностированы некупируемые припадки.
17. Способ по п. 13, причем кристаллическую соль вводят в дозировке и/или с частотой, эффективной для уменьшения вероятности возникновения побочных эффектов сульфасалазина.
18. Способ по п. 13, дополнительно включающий совместное введение субъекту противоэпилептического средства или ингибитора ABCG2.
19. Способ получения кристаллической соли сульфасалазина, который включает в себя:
a) объединение сульфасалазина и органического аминного основания в органическом растворителе в условиях, достаточных для кристаллизации соли сульфасалазина; и
b) выделение соли сульфасалазина;
L
L
причем органическое аминное основание выбрано из диэтиламина, -лизина, триэтаноламина, трометамина, пиперазина, бензатина, диэтаноламина и -аргинина.
20. Способ по п. 19, в котором:
a) органическое аминное основание представляет собой диэтиламин, а растворитель представляет собой этанол;
b) органическое аминное основание представляет собой L-лизин, а растворитель представляет собой ацетон;
c) органическое аминное основание представляет собой триэтаноламин, а растворитель представляет собой ацетон; или
d) органическое аминное основание представляет собой трометамин, а растворитель представляет собой этанол.