Новые возможности использования гиалуроновой кислоты у пациентов с остеоартритом коленного сустава

Новые возможности использования гиалуроновой кислоты у пациентов с остеоартритом коленного сустава

Д.м.н. О.В. Теплякова

ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, Екатеринбург

РЕЗЮМЕ

Препараты гиалуроновой кислоты (ГК) используют для внутрисуставного введения уже несколько десятков лет, однако до настоящего времени не решен вопрос о строении максимально эффективной молекулы ГК.

В настоящем обзоре представлены данные, касающиеся механизма действия нативной ГК и обоснования использования ее внутрисуставных инъекций. Рассмотрен процесс создания гидрогелей, акцентировано внимание на составе материалов, опосредующих химическую сшивку в современных модифицированных молекулах ГК. Данные предшествующих исследований доказывают, что диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола вследствие минимальной иммуногенности и токсичности на сегодняшний день является оптимальной молекулой для сшивки ГК, а СНАР-технология сшивки обеспечивает максимальную устойчивость к деградации и высокую молекулярную массу продукта ГК. В ходе рандомизированных исследований подтверждены преимущества такой технологии создания гидрогелей для лечения остеоартрита коленных суставов по длительности эффекта, улучшению функциональных показателей и уменьшению боли по сравнению с линейными молекулами ГК, а таже с продуктами ГК, «сшитыми» по другим технологиям. Возможность преимущественной реализации амортизационных либо вискосапплементарных свойств в зависимости от стадии остеоартрита позволила рассматривать его как бионический протез.

Ключевые слова: гиалуроновая кислота, сшитая гиалуроновая кислота, СНАР-технология, полинуклеотиды, бионический кросс-линк.

Для цитирования: Теплякова О.В. Новые возможности использования гиалуроновой кислоты у пациентов с остеоартритом коленного сустава. РМЖ. 2023;7:22-26.

ABSTRACT

New possibilities of using hyaluronic acid in patients with knee osteoarthritis O.V. Teplyakova

Ural State Medical University, Yekaterinburg

Hyaluronic acid (HA)preparations have been used for intra-articular administration for several decades, however, the question concerning the structure of the most effective HA molecule has not yet been resolved.

This article presents data concerning the native HA mechanism of action and the justification for the use of its intra-articular injections. The article also considers the process of creating hydrogels, focusing on the composition of materials mediating chemical cross-linking in modern modified HA molecules. Data from previous studies prove that 1,4-butanediol diglycidyl ether, due to minimal immunogenicity and toxicity, is currently the optimal molecule for HA cross-linking, and CHAP-crosslinking technology provides maximum degradation resistance and a high molecular weight of the HA product. During randomized studies, the benefits of such a technology for creating hydrogels (aimed at the knee osteoarthritis therapy) were confirmed in terms of the effect duration, functional parameters improvement and pain reduction versus linear HA molecules, as well as HA products cross-linked using other technologies. The realization possibility of preferential damping or viscosupplementation properties, depending on the osteoarthritis stage, made it possible to consider it as a bionic prosthesis. Keywords: hyaluronic acid, cross-linked hyaluronic acid, CHAP technology, polynucleotides, bionic cross-link. For citation: Teplyakova O.V. New possibilities of using hyaluronic acid in patients with knee osteoarthritis. RMJ. 2023;7:22-26.

Введение

Гиалуроновая кислота (ГК) — полимер повторяющихся дисахаридных единиц ^ацетилглюкозамина и глюкуро-новой кислоты. ГК вырабатывается и экструдируется в синовиальную жидкость синовиоцитами, фибробластами, хондроцитами и служит важным компонентом синовиальной жидкости (СЖ). ГК удерживает аггрекан на плазматической мембране хондроцитов, образуя массивную сеть агрегатов с фиксированным отрицательным зарядом, что позволяет внеклеточному матриксу сохранять воду и замедлять диффузию крупных молекул, а также поддерживать нормальные межклеточные расстояния между хондроцита-ми поверхностной зоны хряща [1, 2]. В СЖ здорового колен-

ного сустава содержится ГК со средней молекулярной массой от 2000 до 10 000 кДа в концентрации от 2,5 до 4 мг/мл [1]. Вязкоупругие свойства ГК позволяют ей действовать в качестве смазки при низких скоростях сдвига в процессе медленных движений, а также как эластичное вещество при высоких скоростях сдвига, что обеспечивает амортизацию при быстрых движениях [3]. Описано также противовоспалительное действие ГК [4] и ее способность влиять на синтез протеогликанов [5]. Кроме того, ГК обеспечивает гидратацию и гомеостаз суставов.

При остеоартрите (ОА) коленных суставов синтез, деградация и клиренс ГК являются аномальными, в результате чего снижаются молекулярная масса и концентрация ГК

в СЖ [6]. Внутрисуставные инъекции ГК используют в клинической практике с целью увеличения молекулярной массы и концентрации собственной ГК за счет вискоиндукции.

Известно, что нативную ГК, которой богаты пупочный канатик или стекловидное тело, невозможно использовать для инъекций в связи с высокой иммуногенно-стью, которая определяется высоким содержанием белка (36-48 мкг/мг) и токсичностью, поскольку концентрация эндотоксинов превышает 100 ЕД [7]. Существующие препараты ГК различаются методом получения (очищенные из петушиных гребней или полученные путем бактериальной ферментации), молекулярной массой (от 500 до 6000 кДа и выше) и структурой (линейная, сшитая), что приводит к широкому разбросу иммунологических и реологических свойств у разных препаратов [7]. Именно поэтому отдельные продукты ГК могут иметь уникальные профили эффективности и безопасности. Например, ГК, полученная из петушиного гребня, содержит 23 ЕД эндотоксина и 1,0 мкг белка на 1 мг препарата. В то же время бактериальная технология позволяет получать ГК высокой чистоты с таким же низким содержанием белка (не более 1,0-1,6 мкг), но с минимальной концентрацией эндотоксинов (до 0,02 ЕД эндотоксина на 1 мг ГК) [7, 9].

Рядом международных ассоциаций одобрено внутрисуставное использование ГК для лечения ОА коленного сустава [10, 11]. Представленный обзор посвящен перспективам применения модификаций ГК.

ГИДРОГЕЛИ КАК МЕДИЦИНСКИЕ ИЗДЕЛИЯ

Гидрогели представляют собой вязкоупругие материалы, которые привлекли внимание регенеративной медицины благодаря своей способности структурно имитировать внеклеточный матрикс. С нормативной точки зрения гидрогели можно считать медицинскими изделиями, поскольку их терапевтический эффект обусловлен только внутренней структурой, а физические, химические или механические свойства служат основой механизма реализации их терапевтической функции. Из различных существующих полимеров природного происхождения, таких как коллаген, хитозан, целлюлоза и альгинат, именно ГК была выбрана в качестве подходящего биосовместимого вещества для создания гидрогеля для внутрисуставного введения. При выборе учитывались низкая иммуногенность, хорошие механические свойства и биоразлагаемость вещества [12, 13].

Следующим шагом стало формирование гелевой структуры путем сшивания полимерных цепей либо физическим, либо химическим путем. Физическое сшивание — обратимый процесс, при котором слабые нековалентные взаимодействия поддерживают стабильность сети. Такому гелю легче придать форму, но его быстрое расщепление приводит к формированию пустот [14], что неприемлемо для ревматологической практики. Ковалентные связи при химическом сшивании придают гелю улучшенные механические свойства и большую стабильность [15]. Степень сшивки, т. е. количество связей, соединяющих полимеры друг с другом, служит важным параметром свойств материала. При высокой степени сшивки мы ожидаем более высокой вязкости, жесткости и более длительного времени разложения. Однако наличие химической сшивки означает появление новых веществ в молекуле полимера. Крайне важно, чтобы материал, опосредующий сшивку, сохранял биосовместимые свойства.

На сегодняшний день существует два поколения продуктов для вискосапплементации: первое поколение представляет собой растворы ГК, растворенные в воде, второе — состоит из сшитой ГК. В отличие от немодифицированной ГК, которая подвергается быстрому расщеплению путем ферментации или окисления [16, 17], для сшитой ГК характерны медленное разложение и повышенные эластично-вязкие свойства, что увеличивает время нахождения препарата в месте инъекции. Кроме того, сама процедура внутрисуставной инъекции сопряжена с неприятными ощущениями для пациента, затратой времени на посещение врача, определенным риском инфицирования или кровотечения, в связи с чем сокращение количества инъекций в случае сопоставимой эффективности служит разумным основанием для выбора перекрестно-сшитой ГК.

Кросс-линк препараты ГК — история

РАЗВИТИЯ

История получения кросс-линк (сшитых) гидрогелей ГК для внутрисуставного введения прошла несколько этапов. Первое сшитое водонерастворимое производное ГК (ги-лан B) с подходящими для медицинского использования физическими и биологическими свойствами было разработано в начале 1980-х годов. Гилан B производится путем химического сшивания цепей ГК через гидроксильные группы с использованием дивинилсульфона и является нерастворимым гелем. Позже на фармацевтический рынок был выпущен препарат Hylan GF 20 (Гилан GF 20), предназначенный для внутрисуставного введения. Данный продукт является комбинированным и имеет в своем составе гилан А (80%) — водорастворимое вещество, полученное путем альдегидной обработки петушиных гребней in situ и характеризующееся низкой степенью сшивки гиалуронана, и гилан В (20%). Создание Hylan GF 20 являлось прорывом в технологии производства средств для внутрисуставного использования, но в силу своих биологических свойств данное вещество могло вызывать гранулематозное воспаление, эозинофильную инфильтрацию и значительное увеличение количества клеток в СЖ [18].

Для получения другой сшитой молекулы ГК (препарат Дьюралан) была использована новая на тот период технология NASHA (non-animal stabilized hyaluronic acid), в ходе которой использовались не петушиные гребни, а продукты бактериальной ферментации, а сама реакция поперечной сшивки происходила при определенной температуре [20].

В дальнейшем происходило усовершенствование гидрогелей. В частности, был разработан гидрогель, представляющий собой сшитые молекулы гиалуроната с использованием диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (BDDE) в качестве сшивающего агента. Способность данного вещества к взаимодействию с ГК объясняется наличием эпоксидных групп на двух концах молекулы. Высокая стабильность данной связи (по сравнению с амидной) обеспечивает значительную продолжительность клинического эффекта гидрогелей на основе ГК, сшитых BDDE, которая может достигать 1 года и более. Кроме того, BDDE обладает значительно более низкой токсичностью, чем другие химические сшивающие агенты (например, дивинилсульфон). При распаде BDDE образуются нереактивные продукты. Таким образом, риск, связанный с использованием BDDE, крайне низкий [21].

Гидрогель гиалуроновой кислоты (CHAP-HA) — один из продуктов, полученных с помощью BDDE на основе современной запатентованной технологии Crosslinked Hyaluronic Acid Platform (CHAP). Для получения сшитой ГК на основе технологии CHAP используют две разные температуры в течение более длительного времени для обеспечения полноты сшивания молекул. Благодаря данной технологии устойчивость CHAP-HA к деградации повышается, а молекулярная масса увеличивается до бесконечности.

Бионический импллнтлт гк

Флексотрон Кросс (CHAP-HA) — первый на российском рынке бионический кросс-линк препарат ГК, сшитой по CHAP-технологии (регистрационное удостоверение на медицинское изделие РЗН 2019/9067; SciVision Biotech Inc., Тайвань). Препарат предназначен для однократной инъекции, сохраняется в суставе в 20 раз дольше, чем линейная ГК. За счет своих свойств легко вводится и легко переносится пациентами.

Исследования последних лет продемонстрировали, что однократная инъекция сшитой ГК не уступает по эффективности немодифицированным молекулам [22]. Однако, как было отмечено выше, важно учитывать химический состав и конструкцию гидрогеля. Именно поэтому интересно оценить результаты одноцентрового рандомизированного клинического исследования, в котором сравнивали эффективность и безопасность CHAP-HA (SciVision Biotech Inc., Тайвань) в течение 52 нед. (12 мес.) с одним из линейных продуктов ГК для трех инъекций (Hyalgan, Fidia Pharma) у больных ОА коленного сустава. Всего в 2015-2016 гг. в исследование было включено 140 пациентов с рентгенологически подтвержденным ОА коленного сустава 2-й или 3-й степени по Kellgren — Lawrence (KL). Возраст пациентов составлял 35-85 лет, боль на фоне традиционной нефармакологической (лечебная гимнастика, ношение бандажей и пр.) терапии или применения анальгетиков по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ) составила 30 мм и более. Впервые оценка состояния пациентов была столь длительной и составляла 52 нед. (с посещениями через 4, 12, 26, 39 и 52 нед.) [23]. При обоих режимах введения снижение боли было клинически значимым, однако CHAP-HA клинически превосходил линейную ГК по показателю боли на 26-й и 52-й неделях. Внутригрупповой анализ также выявил улучшение показателей боли по ВАШ и шкале WOMAC (Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index) у пациентов, получавших ГК, сшитую BDDE, на протяжении всех 52 нед. наблюдения, что указывает на более длительный период эффективности, чем обычно бывает заявлено для других препаратов ГК (6 мес.).

Флексотрон Кросс позиционируется как первый бионический кросс-линк, свойства которого соответствуют принципам действия нативной СЖ, что объясняет различия в реализации его эффектов у пациентов с разной степенью ОА коленных суставов. У пациентов с ОА высокой градации по KL собственная СЖ имеет исходно низкую вязкость, в связи с чем имплантация ГК, сшитой BDDE, позволяет с самого начала достичь раннего и быстрого снижения выраженности боли у пациентов именно этой группы. Аналь-гетический эффект связан с замещением собственной неполноценной СЖ, а введение препарата ГК обеспечивает

суставу амортизационные свойства в течение длительного периода. В то же время у пациентов с ОА низкой градации по KL анальгетический эффект развивается позже в сравнении с линейными продуктами ГК, чаще всего на второй неделе после введения. Флексотрон Кросс по мере распада поперечных связей модулирует биологические факторы, и уменьшение боли в этом случае обусловлено процессом вискоиндукции собственной ГК.

Высокой плотностью препарата Флексотрон Кросс обусловлен кратковременный (до 2-3 дней) дискомфорт и ощущение распирания в суставе после введения препарата, которые не являются побочным эффектом или осложнением и в большинстве случаев проходят самостоятельно. В случае необходимости для уменьшения дискомфорта можно использовать холод и нестероидные противовоспалительные средства [23]. Кроме того, снизить частоту развития дискомфорта помогают сгибатель-но-разгибательные движения в коленном суставе сразу после введения препарата.

Необходимо помнить, что введение сшитых продуктов ГК требует обязательного соблюдения ряда условий. Прежде всего врачу необходимо убедиться в отсутствии синовита либо, если синовит диагностирован, выполнить подготовку — «прекондиционирование» сустава. Для начинающих врачей желателен объективный контроль инъекции с помощью ультразвуковой навигации, чтобы убедиться, что игла находится точно в полости сустава, и не допустить параартикулярного введения препарата.

Представляет интерес прямое сравнение Флексо-трон Кросс, представляющего третье поколение сшитых ГК, с предшествующими аналогами. В проспективном рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании с периодом наблюдения в 6 мес. 132 пациента с ОА коленного сустава 2-й или 3-й степени по KL были распределены в группы и получили 1 инъекцию либо 3 мл Флексотрон Кросс (SciVision Biotech Inc., Тайвань, 60 мг/мл), либо 6 мл Synvisc-One (Genzyme Biosurgery, США, 8 мг/мл). В обеих группах наблюдалось значительное улучшение показателей индекса боли по ВАШ, WOMAC. Однако у пациентов, получавших Флек-сотрон Кросс, наблюдалась значительно более быстрая положительная динамика показателя боли через 1, 3 и 6 мес. по сравнению с теми, кто получал Synvisc-One. Кроме того, показатель скованности (WOMAC), оцененный через 6 мес., также свидетельствовал в пользу лечения современными средствами [19].

При прямом сравнении эффективности и безопасности использования Флексотрон Кросс и Дьюралана в течение 52 нед. при лечении ОА коленного сустава отмечено улучшение в обеих группах, однако показатели боли и скованности по ВАШ и WOMAC оказались лучше в группе Флексотрон Кросс, отмечались более короткое время выполнения теста «встань и иди» и более высокий показатель удовлетворенности, чем в группе Дьюралана, в течение первых 39 нед. наблюдения [20].

перспективы использования гк в ревматологии

Технологии создания гидрогелей для лечения ОА коленных суставов продолжают совершенствоваться. Экспериментальные работы рассматривают использование наночастиц ГК (HA-NP) в качестве потенциального те-

ионический

• • •

I

первый в России бионический Кросс-Линк препарат

- И НЕОБЫЧНЫ» У1рОСС

Технология

«Клубок» скрученных цепей молекул ГК — Ковэлентнэя связь

Линейная ГК

«Клубок» скрученных цепей молекул ГК

Кросс-линкер

Бионический Кросс-Линк

•*? м'й:'1 :Йк

Флексотрон9 КРОСС

ПАЛИТРА

ЛОКАЛЬНАЯ

ИНЪЕКЦИОННАЯ

ТЕРАПИЯ

Реклама

рапевтического средства для лечения ОА. HA-NP in vitro продемонстрировали устойчивость к распаду под воздействием гиалуронидазы и способность к длительному нахождению in vivo в коленном суставе по сравнению со свободной высокомолекулярной ГК. В хондроцитах мышей HA-NP блокировали рецептор-опосредованное клеточное поглощение свободной низкомолекулярной ГК, что, в свою очередь, привело к повышению эктопической экспрессии CD44. Увеличение концентрации CD44 наблюдается в поврежденном суставном хряще, что в последующем индуцирует экспрессию катаболических генов [24].

Другое направление совершенствования ГК — внедрение в нее наночастиц с антиоксидантными свойствами, таких как оксид церия [25] или золото [26]. Наночастицы оксида церия или золота могут поглощать свободные радикалы. Модели ОА in vitro и in vivo продемонстрировали, что как оксид церия, так и золото в сочетании с ГК могут продлить время ее деградации и тем самым оказать положительное влияние на терапию ОА.

Кроме того, известно, что высокоочищенные полину-клеотиды из гонад форели, также известные под аббревиатурой PN-HPT™ (технология высокой очистки полину-клеотидов), обеспечивают стойкую вязкостную добавку, доставляют азотистые основания, предшественники нукле-отидов в хондроциты и мезенхимальные клетки, а также уменьшают боль в суставе. Высокоочищенные полинукле-отиды также доказали противовоспалительное действие за счет частичного ингибирования пути NF-kB [27]. В Российской Федерации PN-HPT™ представлены в виде продукта Хронотрон (Mastelli Srl, Сан-Ремо, Италия). Синергия между PN-HPT™ и ГК в отношении трофики хон-дроцитов и контроля боли была убедительно доказана in vitro и in vivo, так же как и безопасность обеих групп препаратов [28]. Потенцирующий эффект этих двух средств является обоснованием для их совместного применения. Результаты двухлетнего двойного слепого исследования подтвердили, что одновременное внутрисуставное введение комбинации PN-HPT™ и ГК обладает значительными преимуществами при влиянии на боль и функциональные нарушения в коленном суставе по сравнению с применением только ГК [29, 30].

заключение

Научные достижения последних лет позволили существенно усовершенствовать препараты ГК для внутрисуставного введения пациентам с ОА коленного сустава. Первоначальное использование линейных молекул ГК сменилось применением «сшитых» продуктов, которые обеспечивают большую вязкость, длительное нахождение в полости сустава, а при постепенном распаде — последующий эффект вискоиндукции собственной ГК. В дальнейшем происходит совершенствование самого процесса «сшивки». Показано, что однократная инъекция сшитой по CHAP-технологии ГК безопасна и более эффективна в течение 52 нед. наблюдения по сравнению с линейной ГК, а также с препаратами ГК, сшитыми с использованием менее совершенных технологий. Разрабатываются дальнейшие методики внутрисуставного использования ГК. Достаточно перспективным оказался путь комбинированного введения совместно с синергичными по действию полину-клеотидами высокой степени очистки.

Литература

1. Gupta R.C., Lall R., Srivastava A., Sinha A. Hyaluronic Acid: Molecular Mechanisms and Therapeutic Trajectory. Front Vet Sci. 2019;6:192. DOI: 10.3389/fvets.2019.00192.

2. Knudson W., Ishizuka S., Terabe K. et al. The pericellular hyaluronan of articular chondrocytes. Matrix Biol. 2019;78-79:32-46. DOI: 10.1016/j.matbio.2018.02.005.

3. Martin-Alarcon L., Schmidt T.A. Rheological effects of macromolecular interactions in synovial fluid. Biorheology. 2016;53(2):49-67. DOI: 10.3233/BIR-15104.

4. Altman R., Bedi A., Manjoo A. et al. Anti-Inflammatory Effects of Intra-Articular Hyaluronic Acid: A Systematic Review. Cartilage. 2019;10(1):43-52. DOI: 10.1177/1947603517749919.

5. Altman R.D., Manjoo A., Fierlinger A. et al. The mechanism of action for hyaluronic acid treatment in the osteoarthritic knee: a systematic review. BMC Musculoskelet Disord. 2015;16:321. DOI: 10.1186/s12891-015-0775-z.

6. Band P.A., Heeter J., Wisniewski H.G. et al. Hyaluronan molecular weight distribution is associated with the risk of knee osteoarthritis progression. Osteoarthritis Cartilage. 2015;23(1):70-76. DOI: 10.1016/j.joca.2014.09.017.

7. Nicholls M., Manjoo A., Shaw P. et al. Rheological Properties of Commercially Available Hyaluronic Acid Products in the United States for the Treatment of Osteoarthritis Knee Pain. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2018;11:1179544117751622. DOI: 10.1177/1179544117751622.

8. Xu X., Jha A.K., Harrington D.A. et al. Hyaluronic Acid-Based Hydrogels: from a Natural Polysaccharide to Complex Networks. Soft Matter. 2012;8(12):3280-3294. DOI: 10.1039/C2SM06463D.

9. Snetkov P., Zakharova K., Morozkina S. et al. Hyaluronic Acid: The Influence of Molecular Weight on Structural, Physical, Physico-Chemical, and Degradable Properties of Biopolymer. Polymers (Basel). 2020;12(8):1800. DOI: 10.3390/polym12081800.

10. Bannuru R.R., Osani M.C., Vaysbrot E.E. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2019;27(11):1578-1589. DOI: 10.1016/j.joca.2019.06.011.

11. Bruyère O., Honvo G., Veronese N. et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2019;49(3):337-350. DOI: 10.1016/j. semarthrit.2019.04.008.

12. Nele V., Wojciechowski J.P., Armstrong J.P.K., Stevens M.M. Tailoring gelation mechanisms for advanced hydrogel applications. Adv Funct Mater. 2020;30(42):2002759. DOI: 10.1002/adfm.202002759.

13. 0vrebo 0., Perale G., Wojciechowski J.P. et al. Design and clinical application of injectable hydrogels for musculoskeletal therapy. Bioeng Transl Med. 2022;7(2):e10295. DOI: 10.1002/btm2.10295.

14. Haugen H.J., Basu P., Sukul M. et al. Injectable Biomaterials for Dental Tissue Regeneration. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3442. DOI: 10.3390/ijms21103442.

15. Echalier C., Valot L., Martinez J. et al. Chemical cross-linking methods for cell encapsulation in hydrogels. Mater Today Commun. 2019;20:100536. DOI: 10.1016/j. mtcomm.2019.05.012.

16. Sindelar M., Jilkova J., Kubala L. et al. Hyaluronidases and hyaluronate lyases: From humans to bacteriophages. Colloids Surf B Biointerfaces. 2021;208:112095. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2021.112095.

17. Berdiaki A., Neagu M., Spyridaki I. et al. Hyaluronan and Reactive Oxygen Species Signaling-Novel Cues from the Matrix? Antioxidants (Basel). 2023;12(4):824. DOI: 10.3390/antiox12040824.

18. Ishikawa M., Yoshioka K., Urano K. et al. Biocompatibility of cross-linked hyaluronate (Gel-200) for the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2014;22(11):1902-1909. DOI: 10.1016/j.joca.2014.08.002.

19. Sun S.F., Hsu C.W., Lin H.S. et al. Comparison of Single Intra-Articular Injection of Novel Hyaluronan (HYA-JOINT Plus) with Synvisc-One for Knee Osteoarthritis: A Randomized, Controlled, Double-Blind Trial of Efficacy and Safety. J Bone Joint Surg Am. 2017;99(6):462-471. DOI: 10.2106/JBJS.16.00469.

20. Ko P.Y., Li C.Y., Li C.L. et al. Single Injection of Cross-Linked Hyaluronate in Knee Osteoarthritis: A 52-Week Double-Blind Randomized Controlled Trial. Pharmaceutics. 2022;14(9):1783. DOI: 10.3390/pharmaceutics14091783.

21. De Boulle K., Glogau R., Kono T. et al. A review of the metabolism of 1,4-butanediol diglycidyl ether-crosslinked hyaluronic acid dermal fillers. Dermatol Surg. 2013;39(12):1758-1766. DOI: 10.1111/dsu.12301.

22. Ha C.W., Park Y.B., Choi C.H. et al. Efficacy and safety of single injection of cross-linked sodium hyaluronate vs. three injections of high molecular weight sodium hyaluronate for osteoarthritis of the knee: a double-blind, randomized, multi-center, non-inferiority study. BMC Musculoskelet Disord. 2017;18(1):223. DOI: 10.1186/s12891-017-1591-4.

23. Huang T.L., Tsai C.H. Safety and efficacy of single CHAP Hyaluronan injection versus three injections of linear Hyaluronan in pain relief for knee osteoarthritis: a prospective, 52-week follow-up, randomized, evaluator-blinded study. BMC Musculoskelet Disord. 2021;22(1):572. DOI: 10.1186/s12891-021-04467-3.

24. Kang L.J., Yoon J., Rho J.G. et al. Self-assembled hyaluronic acid nanoparticles for osteoarthritis treatment. Biomaterials. 2021;275:120967. DOI: 10.1016/j. biomaterials.2021.120967.

25. Lin Y.W., Fang C.H., Meng F.Q. et al. Hyaluronic Acid Loaded with Cerium Oxide Nanoparticles as Antioxidant in Hydrogen Peroxide Induced Chondrocytes Injury: An In Vitro Osteoarthritis Model. Molecules. 2020;25(19):4407. DOI: 10.3390/ molecules25194407.

Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru