Композиции, полезные в предупреждении и/или лечении воспаления и боли
COMPOSITIONS USEFUL IN THE PREVENTION AND/OR TREATMENT OF INFLAMMATION AND PAIN

Область техники
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим экстракт Curcuma longa, куркумин или комплекс куркумина с фосфолипидами; липофильный экстракт Zingiber officinale; и липофильный экстракт, полученный из растений, содержащих изобутиламиды полиненасыщенных жирных кислот, которые являются полезными в предупреждении и/или лечении воспаления и боли.
Предшествующий уровень техники
Периферические воспаления, особенно воспаления, ассоциированные с износом суставов, остеоартритом, ревматоидным артритом и псориатическим артритом, являются одними из главных причин инвалидности у людей среднего и пожилого возраста.
Указанные расстройства имеют различную этиологию. В некоторых случаях они представляют собой аутоиммунные расстройства, а в других расстройства обусловлены механическим износом главных суставов, которые испытывают постоянное напряжение, особенно когда человек имеет избыточный вес.
Остеоартрит (OA) представляет собой дегенеративное заболевание, характеризующееся изменениями синовиальной жидкости и деструкцией суставного хряща и субхондральной кости. Такое состояние поражает и ослабляет примерно 10% населения от 65 до 73 лет.
Методики лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита существуют, хотя они являются неприятными и вызывающими слабость, однако в настоящее время не существует специфическое лечение остеоартрита.
Лекарственные средства первой линии до сих пор представляют собой нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП) с симптоматическим действием, которые часто плохо переносятся пациентами.
Классические противовоспалительные средства, от аспирина в высоких дозах до противовоспалительных средств последнего поколения, неизбежно вовлекают методики продолжительного лечения и серьезные побочные эффекты, особенно на уровне желудка, а также, как стало известно недавно, на сердечнососудистом уровне.
Это является единственной причиной, почему потребление биологически активных добавок при OA в последние годы росло стремительно. Указанные биологически активные добавки по существу являются препаратами на основе хондроитин сульфата, глюкозамина или гиалуроновой кислоты, диацереина и неомыляемых фракций некоторых масел, и всегда используются в комбинации с основными лекарственными средствами для снижения боли. Используют все такие продукты и многочисленные другие продукты растительного происхождения, но одна из проблем заключается в их низком уровне снижения боли, что заставляет пациентов применять указанные выше обезболивающие средства.
В случае ревматоидного артрита, который безусловно является самой главной причиной инвалидности и снижения качества жизни, и остеоартрита, существует потребность в новых продуктах, которые, обладая одновременно терапевтической эффективностью, также обеспечивают лучшую переносимость лечения.
Известно, что липофильные экстракты, произведенные из лекарственных растений, такие как экстракты Zingiber officinale, Echinacea spp., Zanthoxylum bungeanum, piperitum или armatum и Acmella oleracea, оказывают при местном или системном применении противовоспалительное и обезболивающее действие, связанное с присутствием изобутиламидов ненасыщенных жирных кислот, которые представляют собой лиганды каннабиоидных рецепторов СВ1 и СВ2 и ванилоидных рецепторов, и, в частности, действуют в качестве агонистов TRPV1. Известно, что их противовоспалительная активность является умеренной по сравнению с противовоспалительной активностью стероидных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.
Экстракты Curcuma longa широко используются в странах ее происхождения и, в терапевтическом контексте, применяются для лечения расстройств пищеварения, метеоризма, диареи и боли в суставах. Многие из этих действий были подтверждены in vitro или в фармакологии, но на клиническом уровне, где данные противоречивы, было сделано немного. Считается, что активный компонент растений представляет собой куркумин, который в настоящее время проходит многочисленные биохимические, фармакологические и клинические испытания для выявления его реальной активности, и сотни публикаций описывают его потенциальную пользу.
Предварительные клинические испытания демонстрировали очень низкую системную абсорбцию куркумина, отчасти из-за нестабильности молекулы при физиологическом рН. Его низкая биодоступность не допускает никакую корреляцию с испытаниями in vitro (концентрации в плазме у людей после перорального введения 12 г равны приблизительно 50 нг, включая вторичные метаболиты).
В WO2015/124616 описаны композиции, содержащие экстракт Curcuma spp., возможно в виде куркумина в форме комплекса с фосфолипидами, и экстракт, выбранный из экстракта Echinacea spp. и липофильного экстракта Zanthoxylum spp., для использования в местном и системном лечении периферической боли и поверхностного и глубокого воспаления и болезненных состояний.
По-прежнему существует потребность в выявлении дополнительных альтернативных продуктов, которые являются полезными в предупреждении и/или лечении воспаления и боли, особенно воспаления и боли в костях и суставах.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:
а) экстракт Curcuma longa, куркумин или комплекс куркумина с фосфолипидами;
б) липофильный экстракт Zingiber officinale; и
в) липофильный экстракт, полученный из растений, содержащих изобутиламиды полиненасыщенных жирных кислот, выбранный из группы, состоящей из экстракта Echinacea spp., экстракта Zanthoxylum spp.и экстракта Acmella oleracea (Spilanthes oleracea).
Настоящее изобретение также относится к применению указанных композиций в предупреждении и/или лечении воспаления и боли.
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что композиции, содержащие экстракт Curcuma longa, куркумин или комплекс куркумина с фосфолипидами; липофильный экстракт Zingiber officinale; и экстракт, полученный из растений, содержащих изобутиламиды полиненасыщенных жирных кислот, являются эффективными в предупреждении и/или лечении воспаления и боли, особенно воспаления и боли костей и суставов.
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:
а) экстракт Curcuma longa, куркумин или комплекс куркумина с фосфолипидами;
б) липофильный экстракт Zingiber officinale; и
в) липофильный экстракт, полученный из растений, содержащих изобутиламиды полиненасыщенных жирных кислот, выбранный из группы, состоящей из экстракта Echinacea spp., экстракта Zanthoxylum spp.и экстракта Acmella oleracea (Spilanthes oleracea).
Согласно предпочтительному аспекту, экстракт Echinacea spp. может быть получен из Echinacea angustifolia или purpurea; экстракт Zanthoxylum spp. может быть получен из Zanthoxylum bungeanum, Zanthoxylum piperitum или Zanthoxylum armatum, и представляет собой предпочтительно экстракт Zanthoxylum bungeanum.
Экстракт Curcuma longa предпочтительно получают из клубней, и он более предпочтительно представляет собой спиртовой экстракт.
Липофильный экстракт Zingiber officinale предпочтительно получают из корней и корневищ. Экстракт также предпочтительно имеет высокое содержание гингеролов и шогаолов, и экстракт Zingiber officinale с содержанием гингеролов и шогаолов в диапазоне от 20 до 30% масс/масс, предпочтительно 25% масс/масс, является особенно предпочтительным.
Экстракты Echinacea spp., Zanthoxylum spp. или Acmella oleracea (Spilanthes oleracea) могут быть получены путем экстракции с помощью апротонных растворителей из плодов или частей соответствующих растений, обычно используемых для экстракции.
Липофильные экстракты Echinacea spp., Zanthoxylum spp., Zingiber officinale и Acmella oleracea могут быть получены из корней или корневищ путем экстракции с помощью спиртов, кетонов или алифатических эфиров, или предпочтительно с помощью диоксида углерода в сверхкритических условиях согласно ЕР 0464298 А1 (страница 2 строки 1-52, и со страницы 5 строка 45 до страницы 6 строка 7). Липофильный экстракт Zanthoxylum spp. может быть получен в соответствии с WO 00/02570 А1 (со страницы 1 строка 26 до страницы 2 строка 13, и со страницы 4 строка 28 до страницы 7 строка 21).
Согласно предпочтительному аспекту изобретения, композиции содержат:
а) комплекс куркумина с фосфолипидами;
б) липофильный экстракт Zingiber officinale; и
в) липофильный экстракт Echinacea spp., Zanthoxylum spp. или Acmella oleracea (Spilanthes oleracea), предпочтительно экстракт Zanthoxylum spp., и еще более предпочтительно экстракт Zanthoxylum bungeanum.
Композиции по изобретению для перорального введения могут содержать в стандартной дозе:
а) комплекс куркумина с фосфолипидами в количестве от 50 до 1000 мг,
б) липофильный экстракт Zingiber officinale в количестве от 10 до 80 мг,
в) липофильный экстракт Zanthoxylum spp. в количестве от 1 до 50 мг или, альтернативно, липофильный экстракт Echinacea sрр. или Acmella oleracea (Spilanthes oleracea) в количестве от 5 до 50 мг.
Согласно особенно предпочтительному аспекту композиции для перорального введения содержат 250 мг комплекса куркумина с фосфолипидами, 50 мг липофильного экстракта Zingiber officinale и 10 мг липофильного экстракта Zanthoxylum spp. в пероральной стандартной дозе.
Согласно еще одному аспекту композиции по изобретению для местного введения могут содержать:
а) комплекс куркумина с фосфолипидами в количестве от 0,1 до 0,5 масс/масс,
б) липофильный экстракт Zingiber officinale в количестве 0,5% масс/масс, и
в) липофильный экстракт Zanthoxylum spp. в количестве от 0,1 до 1% масс/масс, предпочтительно 0,5% масс/масс.
Согласно особенно предпочтительному аспекту композиции для местного введения содержат 0,05% масс/масс, комплекса куркумина с фосфолипидами, 0,5% масс/масс, липофильного экстракта Zanthoxylum spp. и 0,5% масс/масс, липофильного экстракта Zingiber officinale.
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:
а) экстракт Curcuma longa, куркумин или комплекс куркумина с фосфолипидами;
б) липофильный экстракт Zingiber officinale; и
в) липофильный экстракт, полученный из растений, содержащих изобутиламиды полиненасыщенных жирных кислот, выбранный из группы, состоящей из экстракта Echinacea spp., экстракта Zanthoxylum spp. и экстракта Acmella oleracea (Spilanthes oleracea);
для применения в предупреждении и/или лечении воспаления и боли.
Композиции по изобретению оказались полезными в предупреждении и/или лечении периферической боли разного рода, такой как диабетическая невропатия и мышечная боль различного происхождения, и воспалительных состояний, таких как воспаления кожи различного происхождения.
Композиции оказались особенно эффективными в лечении костно-суставного воспаления и боли, например периферической и системной боли, особенно в мелких и крупных суставах.
Композиции по изобретению проявляют сильную обезболивающую и противовоспалительную активность, более значительную, чем активность, обнаруживаемая при применении экстрактов раздельно, демонстрируя, таким образом, синергетический эффект.
Ингредиенты композиции по изобретению, при индивидуальном приеме, проявляли умеренную эффективность, в то время как при комбинировании соответствующим образом они приводили к совершенно другому профилю переносимости и эффективности, проявляя синергетический эффект.
Препараты, содержащие композиции по изобретению, могут быть полученыпосредством обычных методик, как описано, например, в "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. В частности, композиции по изобретению могут быть изготовлены в виде фармацевтических препаратов посредством обычных методик изготовления, используемых для растительных ингредиентов, что требует особой предосторожности, которую следует предпринимать, чтобы не допускать взаимодействия с эксципиентами и матрицами капсул.
Композиции по изобретению могут быть введены местно или перорально.
Примеры пероральных композиций представляют собой таблетки, драже, мягкие и твердые желатиновые капсулы и целлюлозные капсулы.
Композиции по изобретению предпочтительно могут быть изготовлены в форме мягких капсул или эмульсий.
Композиции по изобретению можно вводить в комбинации с другими продуктами, полезными в предупреждении и/или лечении воспаления и боли суставов.
Примеры ниже дополнительно иллюстрируют изобретение.
Примеры
Пример 1
Готовили мягкие желатиновые капсулы, содержащие:
Комплекс куркумина с фосфолипидами
200,00 мг
Липофильный экстракт Zingiber officinale (25% гингеролов)
50,00 мг
Экстракт Zanthoxylum bungeanum
15,00 мг
экстрагированный СO<sub>2</sub>, стандартизированный до 25% изобутиламидов
Льняное масло
сколько потребуется до 600 мг
Пример 2
Готовили мягкие желатиновые капсулы, содержащие:
Комплекс куркумина с фосфолипидами
300,00 мг
Экстракт Zanthoxylum piperitum
15,00 мг
экстрагированный СO<sub>2</sub>, стандартизированный до 25% изобутиламидов
Экстракт Zingiberofficinale (25% гингеролов)
50,00 мг
Льняное масло
сколько потребуется до 700 мг
Пример 3 - Испытание in vivo активности на лабораторном животном (крыса): тест отдергивания хвоста
Обезболивающую активность композиции по изобретению, содержащую комплекс куркумина с фосфолипидами, экстракт Zingiber officinale и экстракт Zanthoxylum bungeanum согласно примеру 1, сравнивали с активностью отдельных ингредиентов,  введенных раздельно крысе, и с активностью композиции согласно WO 2015/124616, содержащей комплекс куркумина с фосфолипидами и экстракт Zanthoxylum bungeanum в тех же самых количествах, что используются в композиции, описанной в примере 1 настоящего изобретения.
Результаты демонстрировали явный синергизм между тремя ингредиентами композиции по изобретению, как показано в Таблице 1 ниже.
Обезболивающую активность оценивали с помощью «теста отдергивания хвоста» у крысы. Перед обработкой, у животных проводили три основных измерения для гарантии того, что они являются подходящими для обращения с ними и задействованных приборов. Используемые параметры представляли собой тепловое излучение 15 В и 15-секундное выключение (для предупреждения необратимого вреда животным) с оцениванием отдергивания хвоста.
Животных обрабатывал 100 мг/кг композиции из примера 1.
Для оценки трех отдельных ингредиентов композиции в трех отдельных композициях, где каждая содержит один из трех активных ингредиентов, присутствующих в композиции, описанной в примере 1, в одном и том же количестве, использовали ту же самую экспериментальную модель.
Контрольных животных обрабатывали 0,1 мл масла, используемого для растворения ингредиентов (носитель).
Обезболивающий эффект измеряли через 15 и 30 мин после введения.
Пример 4 - Оценка обезболивающей активности у людей
40 пациентов с постоянной болью, страдающих заболеваниями коленного сустава, рандомизировали и лечили двумя таблетками в день согласно примеру 1, одной утром и одной вечером, или с помощью плацебо (состоящего из одного носителя).
Эффективность оценивали по международной аналоговой шкале боли с баллами от 0 до 10, где 10 баллов указывают максимальную боль и 0 баллов - исчезновение боли. Эффект оценивали на вторые сутки после введения таблетки, по утрам через 60 и 120 минут после лечения.
Результаты представлены в Таблице 2 ниже.
В Таблице 3 показаны результаты основного воздействия на остеоартрит у пациентов, набранных с учетом индекса Карновского (J. Clin. Oncology 1984; 2:187-193), полученные после лечения в течение вплоть до трех месяцев с помощью композиции по изобретению.
Оценку выполняли путем измерения расстояния, пройденного без боли и с разными степенями боли, на беговой дорожке, установленной на 3 км/ч и с наклоном 10%. 80 пациентов, страдающих остеоартритом колена, разделяли на две группы. После рандомизации одну группу лечили с помощью плацебо, а другую с помощью композиции, описанной в примере 1. Во время лечения боль оценивали еженедельно с помощью WOMAC (индекс выраженности остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера), и гуморальные показатели, которые указывают на показатели воспаления, оценивали ежемесячно, и было обнаружено, что они улучшились.
хх - пациенты, которые оставили исследование по этическим причинам или лечились другими лекарственными средствами.
Комбинация пероральных и местных композиций оказалась эффективной в клинической области, особенно у пациентов, страдающих заболеваниями коленного сустава. Местные композиции оказались особенно полезными в лечении периферической боли и поверхностного и глубокого воспаления и болезненных состояний. Комбинация может быть нанесена непосредственно на кожу в масле, где она солюбилизирована, или включена в кремы или мази, подходящие для введения. Лечение можно осуществлять от одного до трех раз в сутки, нанося дозу 0,5-5 г местной композиции на часть тела, пораженную болезненным расстройством.