ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОИМИДАЗОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF
TETRAHYDROIMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF TNF ACTIVITY

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных производных имидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным производным 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFα и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, офтальмологических нарушений и онкологических нарушений.
TNFα является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFα существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.
В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности TNFα. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания TNFα человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFα включают антитела к TNFα и растворимые белки слияния рецептора TNFα. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFα включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира и голимумаб (симпони), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде), и пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFα является этанерцепт (энбрел).
Представители надсемейства TNF, включая сам TNFα, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; и F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFα человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения; и онкологические нарушения.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.
В находящихся одновременно на рассмотрении заявках на международные патенты WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.), WO 2014/009295 (опубликована 16 января 2014 г.) и WO 2014/009296 (также опубликована 16 января 2014 г.) описаны конденсированные производные имидазола, которые являются модуляторами активности TNFα человека.
Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс производных 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина, как предлагаемый в настоящем изобретении.
50
50
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этого, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением IC, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC характеризует более активное соединение).
50
50
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFα в имеющихся в продаже полученных из НЕК-293 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue™ CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNβ, слитым с 5 связывающими центрами NF-κB. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFα стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования НЕК-293, также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (как и выше, специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC характеризует более активное соединение).
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу:
в которой
2
1
4
4
Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-или -N(R)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь;
2
2
2
1
6
2
2
2
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- или -N(R)S(O)-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-;
3
7
3
7
Y обозначает С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
1
6
3
7
3
7
3
7
2
1
2
1
Z обозначает водород, галоген или трифторметил; или Z обозначает C-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z-Z или -Z-С(О)-Z и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей;
1
3
7
Z обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С-С-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы;
2
3
7
3
7
Z обозначает арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил;
1
2
3
a
a
a
a
b
c
c
d
c
d
b
c
c
C
e
b
c
d
d
b
c
a
b
b
c
b
d
2
5
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
6
2
6
3
7
4
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
R, R и R независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -OR, -SR, -SOR, -SOR, -SF, -NRR, -NRCOR, -NRCOR, -NHCONRR, -NRSOR, -N(SOR), -NHSONRR, -COR, -COR, -CONRR, -CON(OR)R, -SONRR или -SO(NR)R; или C-С-алкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, C-С-циклоалкил, С-С-циклоалкенил, С-С-циклоалкил(С-С)алкил, арил, арил(С-С)-алкил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкил(С-С)алкил, С-С-гетероциклоалкенил, С-С-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С-С)алкил, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил-(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)циклоалкенилгетероарил-, (С-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
4
5
1
6
R и R независимо обозначают водород или С-С-алкил;
a
1
6
1
6
1
6
R обозначает C-С-алкил, арил, арил(С-С)алкил, гетероарил или гетероарил(С-С)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
b
c
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
R и R независимо обозначают водород или трифторметил; или C-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-циклоалкил(С-С)алкил, арил, арил(C-С)алкил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкил(C-С)алкил, гетероарил или гетероарил(С-С)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или
b
c
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
d
1
6
3
7
3
7
R обозначает водород; или C-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и
e
1
6
R обозначает C-С-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения в терапии.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или более заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат один или два заместителя.
Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, предназначенных для применения в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; соли аммония; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли, и соли меглумина.
В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (I) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.
В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы. Технический термин "совместный кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают L-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.
В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений формулы (I), приведенной выше. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы (I), которые in vivo легко превращаются в необходимое соединение формулы (I). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
1
6
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью C-С-алкильные группы, например, С-С-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как "C-С-алкоксигруппа", "С-С-алкилтиогруппа", "C-С-алкилсульфонил" и "C-С-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.
1
4
Выражение "С-С-алкиленовая цепь" означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.
2
6
Подходящие С-С-алкенильные группы включают винил и аллил.
2
6
Подходящие С-С-алкинильные группы включают этинил, пропаргил и бутинил.
3
7
3
7
Термин "С-С-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие С-С-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
4
7
4
7
Термин "С-С-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие С-С-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
4
9
Термин "С-С-бициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода. Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.
Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные карбоциклические ароматические группы, образованные из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных ароматических колец. Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.
1
6
Подходящие арил(С-С)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.
3
7
Термин "С-С-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил.
3
7
Термин "С-С-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, изотиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
4
9
4
9
Термин "С-С-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении соответствует С-С-бициклоалкилу, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло [3.1.1]-гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил.
4
9
Термин "С-С-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, в которых два цикла соединены общим атомом. Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]-октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро-[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 атомов, образованные из одного кольца или множества конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-b] [1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-b]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-d]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-b]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-b]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.
Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.
2
Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (СНС=O)↔енол (СН=СНОН) или таутомеров амид (NHC=O)↔гидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.
1
2
3
1
12
13
14
12
Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома Н, Н (дейтерий) или Н (тритий), предпочтительно в виде Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома С, С или С, предпочтительно в виде С.
Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой
2
2
2
1
6
2
2
2
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- или -N(R)S(O)-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C-С-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-;
3
7
3
7
3
7
1
2
1
2
Z обозначает С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z-Z или -Z-С(О)-Z и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей; и
1
2
3
5
1
2
Е, Y, R, R, R, R, Z и Z являются такими, как определено выше.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой
1
1
6
2
6
2
6
3
7
4
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
R обозначает галоген или цианогруппу; или С-С-алкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-циклоалкил, С-С-циклоалкенил, С-С-циклоалкил(С-С)алкил, арил, арил(С-С)алкил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкил(С-С)алкил, С-С-гетероциклоалкенил, С-С-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С-С)алкил, (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил-(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)циклоалкенилгетероарил-, (С-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)-алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С-С)-гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и
2
3
Е, Q, Y, Z, R и R являются такими, как определено выше.
2
2
2
2
2
2
Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат необязательно замещенную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, то ее типичные значения включают метилен (-СН-), (метил)метилен, этилен (-СНСН-), (этил)метилен, (диметил)-метилен, (метил)этилен, пропилен (-СНСНСН-), (пропил)метилен и (диметил)этилен, и каждая из этих цепей необязательно может содержать один или более заместителей. Предпочтительно, если такие цепи являются незамещенными, монозамещенными или дизамещенными. Обычно такие цепи являются незамещенными или монозамещенными. В одном варианте осуществления такие цепи являются незамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются монозамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются дизамещенными.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, C-С-алкоксигруппу, карбокси(С-С)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил, тетразолил, аминокарбонил, C-С-алкиламинокарбонил и ди(С-С)алкиламинокарбонил.
Конкретные примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
В первом варианте осуществления Е обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Y присоединен непосредственно к имидазольному кольцу.
2
2
4
4
Во втором варианте осуществления Е обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-или -N(R)-. В первом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -О-. Во втором воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -S-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -S(O)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -S(O)-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -N(R)-.
1
4
2
В третьем варианте осуществления Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь. В первом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный метиленовый (-СН-) мостик. Во втором воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный (метил)метиленовый мостик. В третьем воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный (этил)метиленовый мостик.
4
1
4
Обычно Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -N(R)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь.
4
1
4
Обычно Е обозначает -N(R)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь.
4
2
Предпочтительно, если Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -N(R)-; или Е обозначает метилен (-СН-), (метил)метилен или (этил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
4
2
Обычно Е обозначает -N(R)-; или Е обозначает метилен (-СН-) или (этил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
4
Предпочтительно, если Е обозначает -N(R)- или необязательно замещенный метилен.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного Е, включают галоген, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, С-С-алкоксигруппу, карбокси(С-С)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного Е, включают фтор, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
Конкретные примеры типичных заместителей Е включают оксогруппу и гидроксигруппу.
4
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
Типичные значения Е включают -N(R)-, -СН-, -С(О)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН)-, -СН(OCHCOH)-, -CH(NH)-, -CH(NHCOCH)-, -СН(COH)-, -СН(CO-бензил)-, -СН(СН)-, -С(СН)(ОН)- и -СН(СНСН)-; или Е может обозначать ковалентную связь.
2
Иллюстративные значения Е включают -СН- и -СН(ОН)-.
4
4
2
2
Подходящие значения Е включают -N(R)-, -СН- и -СН(ОН)-. В одном варианте осуществления Е обозначает -N(R)-. В другом варианте осуществления Е обозначает -СН-. В другом варианте осуществления Е обозначает -СН(ОН)-.
В другом варианте осуществления Е обозначает -С(О)-.
3
В другом варианте осуществления Е обозначает -СН(ОСН)-.
2
В другом варианте осуществления Е обозначает -CH(NH)-.
3
3
В дополнительном варианте осуществления, Е обозначает -СН(СН)-. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления мостик -СН(СН)-, представленный с помощью Е, обладает стереохимической конфигурацией (S).
3
В другом варианте осуществления Е обозначает -С(СН)(ОН)-.
В первом варианте осуществления Q обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Z присоединен непосредственно к имидазольному кольцу.
2
2
2
2
2
2
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
Во втором варианте осуществления Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- или -N(R)S(O)-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -О-. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)(NR)-. В шестом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R)-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -C(O)N(R)-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R)C(O)-. В девятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)N(R)-. В десятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R)S(O)-.
1
6
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
В третьем варианте осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C-С-алкиленовую цепь, содержащую 1 мостик, включающий гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, содержащую 2 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, содержащую 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -N(R)-, -C(O)N(R)- и -N(R)C(O)-.
2
1
6
5
5
5
Обычно Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)- или -S(O)-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1 или 2 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -N(R)-, -C(O)N(R)- и -N(R)C(O)-.
1
6
Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Q, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, С-С-алкоксигруппу и аминогруппу.
Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Q, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу и аминогруппу.
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
5
5
5
5
5
5
5
Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)-, -S(O)- или -N(R)-; или Q обозначает -СН-, -CH(F)-, -CF-, -CH(CN)-, -СН(СН)-, -СН(ОН)-, -СН(СНОН)-, -СН(ОСН)-, -CH(NH)-, -СНСН-, -СН(ОН)СН-, -CH(OH)CF-, -СН(ОСН)СН-, -CHO-, -СН(СН)O-, -С(СН)O-, -CH(CHCH)O-, -CH(CF)O-, -CHS-, -CHS(O)-, -CHS(O)-, -CHN(R)-, -CHCHCH-, -CH(OH)CHCH-, -CH(OCH)CHCH-, -CHCHO-, -CHOCH-, -CHOCH(F)-, -CHOCF-, -CHOCH(CH)-, -CH(CH)OCH-, -CHOC(CH)-, -C(CH)OCH-, -CHSCH-, -CHS(O)CH-, -CHS(O)CH-, -CHCHN(R)-, -CHN(R)CH-, -CHN(R)C(O)-, -CHCHOCH-, -CHCHN(R)C(O)-, -CHOCHCH-, -CHOCHCF-, -CHOCHCH(CH)-, -CHOCH(CH)CH-, -CHOC(CH)CH-, -CHOCHCH(CH)CH-, -CHOCHCHO-, -CHOCHC(O)N(R)- или -CHOCHCHOCH-.
2
3
2
2
2
2
5
Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -СН-, -CH(CN)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН)-, -CHO-, -CHN(R)- или -СНОСН-.
2
2
Иллюстративно Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -СН-или -CHO-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Предпочтительные значения Q включают -СН-, -СН(ОН)-, -CHO-, -CHS-и -СНОСН-. В первом варианте осуществления Q обозначает -СН-. Во втором варианте осуществления Q обозначает -СН(ОН)-. В третьем варианте осуществления Q обозначает -CHO-. В четвертом варианте осуществления Q обозначает -CHS-. В пятом варианте осуществления Q обозначает -СНОСН-.
3
7
Обычно Y обозначает С-С-циклоалкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Обычно Y обозначает арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
3
7
3
7
3
7
3
7
В первом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный С-С-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный С-С-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный С-С-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный С-С-циклоалкил.
Во втором варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный арил.
3
7
3
7
3
7
3
7
В третьем варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный С-С-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный С-Сгетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный С-С-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный С-С-гетероциклоалкил.
В четвертом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный гетероарил.
Предпочтительно, если Y обозначает бензоциклобутенил, фенил, тиенил, тиазолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Предпочтительно, если Y обозначает фенил, тиенил или тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Предпочтительно, если Y обозначает фенил, который необязательно может содержать один или более заместителей.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
3
6
3
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Y, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С-С-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, C-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, С-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, C-С-алкилсульфониламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, С-С-циклоалкилкарбонил, С-С-гетероциклоалкил-карбонил, карбоксигруппу, С-С-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-С-алкиламиносульфонил и ди(С-С)алкиламиносульфонил.
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для фрагмента Y включают C-С-алкил и дифторметоксигруппу.
Примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Типичные примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Y включают метил и дифторметоксигруппу.
Типичные значения Y включают бензоциклобутенил, фенил, фторфенил (включая 2-фторфенил, 3-фторфенил и 4-фторфенил), хлорфенил (включая 2-хлорфенил, 3-хлорфенил и 4-хлорфенил), дифторфенил (включая 2,6-дифторфенил), (хлор)(фтор)фенил (включая 5-хлор-2-фторфенил и 2-хлор-5-фторфенил), дихлорфенил (включая 2,5-дихлорфенил и 2,6-дихлорфенил), метилфенил (включая 4-метилфенил), диметилфенил (включая 2,5-диметилфенил и 2,6-диметилфенил), (трифторметил)фенил [включая 2-(трифторметил)фенил], (хлор)(трифторметил)фенил [включая 5-хлор-2-(трифторметил)фенил], (метил)(трифторметил)фенил [включая 2-метил-5-(трифторметил)фенил], бис(трифторметил)фенил [включая 2,5-бис(трифторметил)фенил], метоксифенил (включая 2-метоксифенил), (дифторметокси)фенил [включая 2-(дифторметокси)фенил и 3-(дифторметокси)фенил], (дифторметокси)(фтор)фенил [включая 2-(дифторметокси)-5-фторфенил и 2-(дифторметокси)-6-фторфенил], (хлор)(дифторметокси)фенил [включая 5-хлор-2-(дифторметокси)фенил и 6-хлор-2-(дифторметокси)фенил], (циано)(дифторметокси)фенил [включая 6-циано-2-(дифторметокси)фенил], (трифторметокси)фенил [включая 2-(трифторметокси)-фенил], метилсульфонилоксифенил, (амино)(хлор)фенил (включая 5-амино-2-хлорфенил), метилтиенил (включая 3-метилтиен-2-ил), метилтиазолил (включая 2-метил-1,3-тиазол-4-ил), (хлор)(метил)тиазолил (включая 5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил), диметилтиазолил (включая 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил) и пиридинил (включая пиридин-3-ил и пиридин-4-ил).
Выбранные значения Y включают дихлорфенил, диметилфенил, (дифторметокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, метилсульфонилоксифенил, метилтиенил и диметилтиазолил.
Иллюстративные значения Y включают диметилфенил и (дифторметокси)-фенил.
В одном варианте осуществления Y обозначает 2,5-дихлорфенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает 2,5-диметилфенил.
В предпочтительном варианте осуществления Y обозначает 2-(дифторметокси)фенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает (дифторметокси)(фтор)-фенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает 3-метилтиен-2-ил.
В другом варианте осуществления Y обозначает 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил.
В одном варианте осуществления Z обозначает водород.
В другом варианте осуществления Z отличается от водорода.
1
6
3
7
3
7
3
7
1
2
1
2
В выбранном варианте осуществления Z обозначает водород; или Z обозначает C-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z-Z или -Z-C(O)-Z и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.
1
6
3
7
3
7
3
7
1
2
1
2
В другом варианте осуществления Z обозначает C-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z-Z или -Z-C(O)-Z и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.
1
6
1
2
Предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает C-С-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z-Z и этот фрагмент необязательно может содержать один или более заместителей.
1
6
1
2
Иллюстративно Z обозначает водород; или Z обозначает С-С-алкил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z-Z и этот фрагмент необязательно может содержать один или более заместителей.
1
2
1
2
Обычно Z обозначает водород, фтор или трифторметил; или Z обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, морфолинил, азоканил, тиазолинил, фурил, тиенил, пиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, тетразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z-Z или -Z-C(O)-Z и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.
1
2
Предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает метил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z-Z и этот фрагмент необязательно может содержать один или более заместителей.
1
1
1
3
7
Фрагмент Z обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С-С-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Обычно фрагмент Z обозначает двухвалентный радикал, образованный из фенильной, пирролидинильной, пиперазинильной, пиразолильной, тиазолильной, триазолильной, тетразолильной или пиридинильной группы, и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Типичные значения фрагмента Z включают группы формулы (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) и (Zk):
в которой
1
символы # обозначают положения присоединения фрагмента Z к остальной части молекулы; и
знаки звездочек (*) означают положения присоединения необязательных заместителей.
1
Дополнительные значения фрагмента Z включают группы формулы (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) и (Zj), представленные выше.
2
2
2
3
7
3
7
Фрагмент Z обозначает арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Обычно Z обозначает фенил, пирролидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, тиазолил, имидазолил, тетразолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Предпочтительно, если Z обозначает оксазолидинил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей.
1
2
1
6
1
6
1
6
1
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Z, Z или Z, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C-С-алкил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С-С-алкилендиоксигруппу, C-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, С-С-алкилсульфонил, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламино(С-С)алкил, С-С-алкилкарбониламиногруппу, C-С-алкилсульфониламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С-С-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-С-алкиламиносульфонил, ди(С-С)алкиламиносульфонил, аминокарбонил-аминогруппу и гидразинокарбонил.
1
2
Типичные примеры необязательных заместителей для фрагмента Z, Z или Z включают оксогруппу.
1
2
Примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Z, Z или Z, включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, изопропил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилендиоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.
1
2
Типичные примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Z, Z или Z включают оксогруппу.
2
Типичные значения Z включают фенил, гидроксифенил, оксопирролидинил, диоксопирролидинил, (гидрокси)(оксо)пирролидинил, (амино)(оксо)пирролидинил, (оксо)оксазолидинил, оксоимидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, метилтиазолил, формилтиазолил, имидазолил, тетразолил и пиридинил.
2
2
2
Выбранные значения Z включают оксопирролидинил и (оксо)оксазолидинил. В одном варианте осуществления Z обозначает оксопирролидинил. В другом варианте осуществления Z обозначает (оксо)оксазолидинил.
Типичные значения Z включают водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенил, диметиламинокарбонил-фенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламинопирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, трет-бутоксикарбонил-пиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, метилсульфонилпиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)-пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)-фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил, (амино)-(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинил-фенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенил-пиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинил-пиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил и морфолинилкарбонилфенил.
Предпочтительные значения Z включают водород, метил, метилсульфонилфенил, пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил и (оксо)оксазолидинилфенил.
Подходящие значения Z включают водород, метил и (оксо)оксазолидинилфенил.
В первом варианте осуществления Z обозначает водород. Во втором варианте осуществления Z обозначает метил. В третьем варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(метилсульфонил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 4-(метилсульфонил)фенил. В четвертом варианте осуществления Z обозначает пиридинил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает пиридин-4-ил. В пятом варианте осуществления Z обозначает оксопирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В шестом варианте осуществления Z обозначает (гидрокси)(оксо)-пирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В седьмом варианте осуществления Z обозначает (оксо)-оксазолидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксооксазолидинил-3-ил)фенил. В восьмом варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилпиридинил.
1
2
3
d
2
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Предпочтительно, если R, R или R независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил или -COR; или C-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил-(С-С)-гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил(C-С)алкилгетероарил-, (С-С)циклоалкенилгетероарил-, (С-С)-бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
1
2
3
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
3
6
3
6
1
6
3
7
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
2
6
3
7
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, R или R, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, циано(С-С)алкил, нитрогруппу, нитро(С-С)алкил, C-С-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)-циклоалкилоксигруппу, С-С-алкилендиоксигруппу, C-С-алкокси(C-С)алкил, С-С-алкилтиогруппу, С-С-алкилсульфинил, C-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С-С)алкил, С-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, гидрокси(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкоксиаминогруппу, (С-С)алкокси(С-С)-алкиламиногруппу, [(С-С)алкокси](гидрокси)(С-С)алкиламиногруппу, [(С-С)алкилтио](гидрокси)(С-С)алкиламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]аминогруппу, ди(С-С)алкиламино(С-С)-алкиламиногруппу, N-[ди(С-С)алкиламино(С-С)алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]аминогруппу, гидрокси(С-С)алкил-(С-С)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С-С)циклоалкил(С-С)алкил]аминогруппу, (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, оксо(С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкилгетероарил(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)алкилкарбонил]-аминогруппу, (С-С)алкилкарбониламино(С-С)алкил, С-С-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(С-С)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, С-С-алкоксикарбонил(С-С)-алкиламиногруппу, C-С-алкиламинокарбониламиногруппу, C-С-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)алкилсульфонил]-аминогруппу, бис[(C-С)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C-С)алкил]-N-[карбокси(С-С)алкил]аминогруппу, карбокси(С-С)циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С-С)циклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, (С-С)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С-С)-алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, морфолинил(С-С)-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, гидрокси(С-С)алкиламинокарбонил, ди(С-С)-алкиламинокарбонил, аминокарбонил (С-С)алкил, аминосульфонил, ди(С-С)-алкиламиносульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил и [(С-С)алкил][N-(С-С)алкил]сульфоксиминил.
Выражение "изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент" означает любую функциональную группу, структура которой отличается от структуры фрагмента карбоновой кислоты, которую биологическая система распознает, как сходную с фрагментом карбоновой кислоты, и, таким образом, она способна имитировать фрагмент карбоновой кислоты или легко преобразовываться биологической системой во фрагмент карбоновой кислоты in vivo. Краткий обзор некоторых обычных изостеров карбоновых кислот приведен в публикации N.A. Meanwell in J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (в частности, см. фиг. 25 и 26). Альтернативный изостер карбоновой кислоты описан в публикации N Pemberton et al. in ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Типичные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов, представленных с помощью Ω, включают функциональные группы формул (i)(xliii):
в которой
знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;
n равно 0, 1 или 2;
X обозначает кислород или серу;
f
1
6
2
2
R обозначает водород, C-С-алкил или -СНСН(ОН)CHOH;
g
1
6
2
2
2
2
2
3
2
3
R обозначает С-С-алкил, трифторметил, -CHCHF, -CHCHF, -CHCF или -CFCF;
h
d
d
2
R обозначает водород, цианогруппу или -COR, в которой R является таким, как определено выше; и
j
R обозначает водород или галоген.
В одном варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.
В одном варианте осуществления X обозначает кислород. В другом варианте осуществления X обозначает серу.
f
f
f
1
6
2
2
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает С-С-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает -СНСН(ОН)СНОН.
g
g
g
g
g
g
g
1
6
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
В одном варианте осуществления R обозначает C-С-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает трифторметил, -CHCHF, -CHCHF, -CHCF или -CFCF. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает трифторметил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает -CHCHF. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает -CHCHF. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает -CHCF. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает -CFCF.
h
h
h
d
2
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает цианогруппу. В другом варианте осуществления R обозначает -COR, предпочтительно метоксикарбонил.
j
j
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает галоген, предпочтительно хлор.
В выбранном варианте осуществления Ω обозначает тетразолил, предпочтительно присоединенный через атом С тетразолильный фрагмент формулы (xxiv) или (xxv), представленные выше, предпочтительно группу формулы (xxiv), представленной выше.
1
6
1
6
g
В другом варианте осуществления Ω обозначает C-С-алкилсульфонил-аминокарбонил, т.е. фрагмент формулы (iii), представленной выше, в которой R обозначает C-С-алкил.
1
6
1
6
g
В другом варианте осуществления Ω обозначает C-С-алкил-аминосульфонил, т.е. фрагмент формулы (х), представленной выше, в которой R обозначает C-С-алкил.
1
6
1
6
g
В другом варианте осуществления Ω обозначает (С-С)алкилкарбонил-аминосульфонил, т.е. фрагмент формулы (v), представленной выше, в которой R обозначает С-С-алкил.
1
2
3
1
6
2
6
Типичные примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, R или R, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из C-С-алкила и С-С-алкоксикарбонила.
1
2
3
Примеры конкретных заместителей для R, R или R включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)-(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)-пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинил-метиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)-аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
1
2
3
Типичные примеры предпочтительных заместителей для R, R или R включают метил и метоксикарбонил.
1
d
2
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Обычно R обозначает водород, галоген, цианогруппу или -COR; или С-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил(C-С)алкилгетероарил-, (С-С)циклоалкенилгетероарил-, (С-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(C-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
1
d
2
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Предпочтительно, если R обозначает галоген, цианогруппу или -COR; или C-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)гетероциклоалкил-(С-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)циклоалкенилгетероарил-, (С-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(C-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
1
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Обычно R обозначает галоген или цианогруппу; или C-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил-(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)циклоалкенилгетероарил-, (С-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
1
1
1
6
Чаще R обозначает водород; или R обозначает С-С-алкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
1
В первом варианте осуществления R обозначает водород.
1
1
1
Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает бром. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор.
1
В третьем варианте осуществления R обозначает цианогруппу.
1
d
2
В четвертом варианте осуществления R обозначает -COR.
1
1
1
6
В пятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный этил.
1
1
2
6
В шестом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный бутинил.
1
1
В седьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный фенил.
1
3
7
В восьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-гетероциклоалкил.
1
3
7
В девятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-гетероциклоалкенил.
1
1
В десятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
1
1
1
3
7
1
6
В одиннадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.
1
1
3
7
В двенадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил(С-С)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.
1
1
1
1
1
1
1
1
3
7
В тринадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.
1
4
7
В четырнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-циклоалкенилгетероарил-.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
7
В пятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.
1
1
1
3
7
1
6
В шестнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.
1
3
7
В семнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкенилгетероарил-.
1
4
9
В восемнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетеробициклоалкилгетероарил-.
1
4
9
В девятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.
1
1
3
7
1
6
В двадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-(С-С)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.
1
4
9
В двадцать первом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-бициклоалкилгетероарил-.
1
d
2
Предпочтительно, если R обозначает водород, хлор, бром, цианогруппу или -COR; или этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенил-пиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]-тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло [2.2.1] гептанилпиримидинил, 3 -азабицикло [3.1.1]-гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро-[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]-октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]-деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
1
1
Иллюстративно R обозначает водород; или R обозначает этил или пиразолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, циано(С-С)алкил, нитро(С-С)алкил, C-С-алкил, трифторметил, трифторэтил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)циклоалкилоксигруппу, С-С-алкилтиогруппу, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С-С)алкил, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкокси(С-С)алкиламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[гидрокси(C-С)алкил]аминогруппу, (С-С)алкил-карбониламино(С-С)алкил, С-С-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C-С)алкил]-N-[(C-С)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C-С)-алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C-С)алкил]-N-[карбокси(C-С)алкил]-аминогруппу, карбокси(С-С)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С-С)циклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, (С-С)алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, морфолинил(С-С)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (C-С)-алкилсульфоксиминил и [(С-С)алкил] [N-(C-С)алкил]сульфоксиминил.
1
1
6
2
6
Подходящие примеры необязательных заместителей для R включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из С-С-алкила и С-С-алкоксикарбонила.
1
Типичные примеры предпочтительных заместителей для R включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)-аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропил-метиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
1
Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из метила и метоксикарбонила.
1
1
1
6
В предпочтительном варианте осуществления R замещен группой гидрокси(С-С)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
1
d
2
Выбранные значения R включают водород, хлор, бром, цианогруппу, -COR, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)-пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропил-пиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметил-фенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)-циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)-циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло [3.1.0] гексанилпиримидинил, карбоксибицикло [4.1.0]-гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)-пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)-пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинил-пиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтил-пиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)-(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтил-пиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанил-пиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинил-пиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинил-пиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинил-пиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранил-пиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинил-пиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)-(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинил-пиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил-пиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)-(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил-пиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинил-пиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонил-пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)-(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинил-пиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)-(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)-пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинил-пиримидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (метил)-(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонил-метилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинил-пиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинил-пиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинил-пиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил-пиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинил-пиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинил-пиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанил-пиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)-пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)-диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил-пиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]-гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]-нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил-пиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро [4.5] декани лпиримидинил.
1
Иллюстративные значения R включают водород, метоксикарбонилэтил и метилпиразолил.
2
a
2
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, трифторметил или -OR; или Rобозначает необязательно замещенный C-С-алкил.
2
Предпочтительно, если R обозначает водород или галоген.
2
2
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают С-С-алкоксикарбонил.
2
Типичные примеры предпочтительных заместителей для R включают этоксикарбонил.
2
2
2
2
2
2
a
2
2
2
2
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления Rобозначает -OR. В пятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.
2
a
Типичные значения R включают водород, фтор, хлор, трифторметил, -OR, метил и этоксикарбонилэтил.
2
Предпочтительные значения R включают водород и фтор.
3
В предпочтительном варианте осуществления R обозначает водород.
4
Предпочтительно, если R обозначает водород или метил.
4
4
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает С-С-алкил, предпочтительно метил.
5
Предпочтительно, если R обозначает водород, метил или этил.
5
5
5
5
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает С-С-алкил, предпочтительно метил или этил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает этил.
a
b
c
d
e
b
c
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
Типичные примеры подходящих заместителей для R, R, R, R или R, или для гетероциклического фрагмента -NRR включают галоген, С-С-алкил, С-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С-С-алкокси(С-С)алкил, C-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, С-С-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, амино(С-С)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, С-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, С-С-алкилкарбониламино(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, С-С-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, C-С-алкиламинокарбонил и ди(С-С)алкиламинокарбонил.
a
b
c
d
e
b
c
Типичные примеры конкретных заместителей для R, R, R, R или R, или для гетероциклического фрагмента -NRR включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметил аминокарбонил.
a
1
6
1
6
1
6
Предпочтительно, если R обозначает C-С-алкил, арил(С-С)алкил или гетероарил(С-С)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
a
Выбранные значения R включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
a
1
6
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R включают C-С-алкоксигруппу и оксогруппу.
a
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают метоксигруппу и оксогруппу.
a
a
a
a
a
a
a
a
a
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает незамещенный C-С-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает замещенный C-С-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил(С-С)алкил, в идеальном случае незамещенный арил (С-С)алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления Rобозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил(С-С)алкил, например, диоксоизоиндолилпропил.
a
Конкретные значения R включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил.
b
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
В предпочтительном объекте R обозначает водород или трифторметил; или С-С-алкил, С-Сциклоалкил, С-С-циклоалкил(С-С)алкил, арил, арил(С-С)алкил, С-Сгетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкил(C-С)алкил, гетероарил или гетероарил(С-С)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
b
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
Выбранные значения R включают водород; или C-С-алкил, арил(С-С)алкил, С-С-гетероциклоалкил или С-С-гетероциклоалкил(С-С)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
b
1
6
Типичные значения R включают водород и С-С-алкил.
b
Иллюстративно R обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, порролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил, имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
b
Типичные значения R включают водород; или метил, этил, н-пропил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
b
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R включают С-С-алкоксигруппу, C-С-алкилтиогруппу, С-С-алкилсульфинил, С-С-алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, С-С-алкоксикарбонил, ди-(С-С)алкиламиногруппу и С-С-алкоксикарбониламиногруппу.
b
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбониламиногруппу.
b
Конкретные значения R включают водород, метил, метоксиэтил, метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.
b
b
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает C-С-алкил, предпочтительно метил.
c
1
6
3
7
3
7
Выбранные значения R включают водород; или C-С-алкил, С-С-циклоалкил или С-С-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
c
1
6
3
7
В предпочтительном объекте R обозначает водород, C-С-алкил или С-С-циклоалкил.
c
Типичные значения R включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
c
2
6
2
6
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R включают С-С-алкилкарбонил и С-С-алкоксикарбонил.
c
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.
c
Конкретные значения R включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил.
c
c
c
c
1
6
1
6
3
7
Предпочтительно, если R обозначает водород или C-С-алкил. В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает С-С-алкил, предпочтительно метил или этил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает С-С-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
b
c
Альтернативно, фрагмент -NRR предпочтительно может обозначать азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
b
c
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для гетероциклического фрагмента -NRR включают С-С-алкил, С-С-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, амино(С-С)алкил, цианогруппу, оксогруппу, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С-С-алкоксикарбонил, аминогруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, С-С-алкилкарбониламино(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, С-С-алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
b
c
Выбранные примеры конкретных заместителей для гетероциклического фрагмента -NRR включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
b
c
Конкретные значения фрагмента -NRR включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)-(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.
d
1
6
Предпочтительно, если R обозначает водород; или C-С-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
d
Выбранные примеры подходящих значений для R включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
d
1
6
1
6
2
6
1
6
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R включают галоген, С-С-алкил, С-С-алкоксигруппу, оксогруппу, С-С-алкилкарбонилоксигруппу и ди(С-С)алкиламиногруппу.
d
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
d
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает незамещенный C-С-алкил, например, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает замещенный C-С-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-циклоалкил, например, циклопропил или циклобутил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.
d
Выбранные примеры конкретных значений для R включают водород, метил, ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.
e
1
6
Предпочтительно, если R обозначает C-С-алкил или арил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
e
1
6
Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R включают С-С-алкил, предпочтительно метил.
e
e
e
e
e
1
6
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-С-алкил, в идеальном случае незамещенный C-С-алкил, например, метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил.
e
Выбранные значения R включают метил, пропил и метилфенил.
Один подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIA), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
11
11
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
R обозначает водород или галоген; или R обозначает C-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)гетероциклоалкил-(C-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)-гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил(С-С)-алкилгетероарил-, (С-С)циклоалкенилгетероарил-, (С-С)-бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
12
1
6
R обозначает водород, галоген, трифторметил или необязательно замещенный С-С-алкил;
15
16
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
3
6
3
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R и R независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C-С-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, C-С-алкилсульфонил, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, C-С-алкилсульфониламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, С-С-циклоалкилкарбонил, С-С-гетероциклоалкил-карбонил, карбоксигруппу, С-С-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-С-алкиламиносульфонил или ди(С-С)алкиламиносульфонил; и
Е, Q и Z являются такими, как определено выше.
11
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
3
6
3
6
1
6
3
7
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
2
6
3
7
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, циано(С-С)алкил, нитрогруппу, нитро(С-С)алкил, C-С-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)циклоалкилоксигруппу, С-С-алкилендиоксигруппу, С-С-алкокси(С-С)алкил, C-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С-С)алкил, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, гидрокси(С-С)-алкиламиногруппу, C-С-алкоксиаминогруппу, (С-С)алкокси(С-С)алкиламиногруппу, [(С-С)алкокси](гидрокси)(С-С)алкиламиногруппу, [(С-С)алкилтио](гидрокси)(С-С)алкиламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]аминогруппу, ди(С-С)алкиламино(C-С)-алкиламиногруппу, N-[ди(C-С)алкиламино(C-С)алкил]-N-[гидрокси(C-С)-алкил]аминогруппу, гидрокси(С-С)алкил-(С-С)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С-С)циклоалкил(С-С)алкил]аминогруппу, (С-С)-гетероциклоалкил(C-С)алкиламиногруппу, оксо(С-С)гетероциклоалкил(C-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкилгетероарил(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)алкилкарбонил]-аминогруппу, (С-С)алкилкарбониламино(С-С)алкил, С-С-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(С-С)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, С-С-алкоксикарбонил(С-С)-алкиламиногруппу, C-С-алкиламинокарбониламиногруппу, C-С-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C-С)алкил]-N-[(С-С)-алкилсульфонил] аминогруппу, бис[(С-С)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[карбокси(С-С)алкил]аминогруппу, карбокси(С-С)-циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С-С)циклоалкил(С-С)-алкиламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, (С-С)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С-С)алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил (С-С)-алкил, морфолинил(С-С)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил-метилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, гидрокси(С-С)алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С-С)алкил, аминосульфонил, ди(С-С)алкиламиносульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил и [(С-С)алкил][N-(С-С)алкил]сульфоксиминил.
11
Примеры предпочтительных заместителей для R включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)-(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)-бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметил-циклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)-аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
11
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Обычно R обозначает C-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил-(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)-циклоалкенилгетероарил-, (С-С) бициклоалкилгетероарил-, (С-С)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(C-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил-или (С-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
11
11
1
6
Чаще R обозначает водород; или R обозначает C-С-алкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
11
В первом варианте осуществления R обозначает водород.
11
11
11
Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает бром. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор.
11
11
1
6
В третьем варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный этил.
11
11
2
6
В четвертом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный бутинил.
11
11
В пятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный фенил.
11
3
7
В шестом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-Сгетероциклоалкил.
11
3
7
В седьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-гетероциклоалкенил.
11
11
В восьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
11
11
11
3
7
1
6
В девятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилметил фенил-.
11
11
3
7
В десятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил(С-С)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.
11
11
11
11
11
11
11
11
3
7
В одиннадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный цикл огексилпиразинил-.
11
4
7
В двенадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)циклоалкенилгетероарил-.
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
3
7
В тринадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.
11
11
11
3
7
1
6
В четырнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.
11
3
7
В пятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкенилгетероарил-.
11
4
9
В шестнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетеробициклоалкилгетероарил-.
11
4
9
В семнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.
11
11
3
7
1
6
В восемнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-циклоалкил(С-С)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.
11
4
9
В девятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-бициклоалкилгетероарил-.
11
11
Предпочтительно, если R обозначает водород, хлор или бром; или R обозначает этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, порролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенил-пиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинил-пиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил-пиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиразинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло-[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]-нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
11
11
Иллюстративно R обозначает водород; или R обозначает этил или пиразолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
11
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, циано(С-С)алкил, нитро(С-С)алкил, C-С-алкил, трифторметил, трифторэтил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)циклоалкилоксигруппу, C-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С-С)алкил, С-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, (C-С)алкокси(C-С)алкиламиногруппу, N-[(C-С)алкил]-N-[гидрокси(C-С)алкил]аминогруппу, (С-С)алкил-карбониламино(С-С)алкил, С-С-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(C-С)-алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C-С)алкил]-N-[карбокси(C-С)алкил]аминогруппу, карбокси(С-С)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С-С)циклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, (С-С)алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, морфолинил(С-С)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил и [(С-С)алкил] [N-(C-С)алкил]сульфоксиминил.
11
1
6
2
6
Подходящие примеры необязательных заместителей для R включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из C-С-алкила и С-С-алкоксикарбонила.
11
Типичные примеры предпочтительных заместителей для R включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинил-этоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфонил-аминокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
11
Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из метила и метоксикарбонила.
11
11
1
6
В предпочтительном варианте осуществления R замещен группой гидрокси(С-С)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
11
Выбранные значения R включают водород, хлор, бром, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, амино-изопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонил-фенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонил-фенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)-пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутил-оксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)-аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропил-пиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметил-фенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)-циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)-циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]-гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)-пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)-пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторзтилпиперазинил-пиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтил-пиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)-пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинил-пиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонил-этилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанил-пиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил-пиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)-(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинил-пиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонил-пирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинил-пиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)-(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил-пиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)-пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)-пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинил-пиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)-(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил-пиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)-(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил-пиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)-пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинил-пиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонил-пиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонил-пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонил-пиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбокси-пиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинил-пиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил-пиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинил-пиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинил-пиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанил-пиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)-пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)-диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло [3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил-пиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил-пиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанил-пиримидинил, карбокси-3-азабицикло [3.2.1] октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]-октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2] нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]-гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]-гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил.
11
Иллюстративные значения R включают водород, метоксикарбонилэтил и метилпиразолил.
12
Обычно R обозначает водород или галоген.
12
2
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают С-С-алкоксикарбонил.
12
Типичные примеры предпочтительных заместителей для R включают этоксикарбонил.
12
12
12
12
12
12
12
12
12
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.
12
Типичные значения R включают водород, фтор, хлор, трифторметил, метил и этоксикарбонилэтил.
12
Подходящие значения R включают водород и фтор.
15
16
Обычно R и R могут независимо обозначать водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
15
1
6
1
6
Типичные значения R включают водород, галоген, С-С-алкил, трифторметил, C-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
15
1
6
Иллюстративные значения R включают С-С-алкил и дифторметоксигруппу.
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
1
6
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R обозначает C-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. В четвертом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R обозначает С-С-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R обозначает трифторметоксигруппу.
15
Выбранные значения R включают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
15
Предпочтительные значения R включают метил и дифторметоксигруппу.
16
1
6
Типичные значения R включают водород, галоген, цианогруппу, С-С-алкил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
16
1
6
Иллюстративные значения R включают водород и С-С-алкил.
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R обозначает C-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. В пятом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R обозначает аминогруппу.
16
Выбранные значения R включают водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
16
Предпочтительные значения R включают водород и метил.
16
15
В предпочтительном варианте осуществления R присоединен к фенильному кольцу в пара-положении по отношению к фрагменту R.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIA), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
22
V обозначает C-R или N;
21
21
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
4
9
4
9
R обозначает водород, галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, С-С-алкил, трифторметил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, С-С-алкоксигруппу, (С-С)алкокси-(С-С)алкил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)циклоалкилоксигруппу, С-С-алкилтиогруппу, С-Салкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, аминогруппу, амино-(С-С)алкил, С-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкокси(С-С)алкиламиногруппу, N-[(С-С)-алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]аминогруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, (С-С)-алкилкарбониламино-(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, N-[(C-С)алкил]-N-[карбокси(С-С)алкил]аминогруппу, карбокси(С-С)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(С-С)циклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкилсульфониламиногруппу, С-С-алкилсульфониламино(С-С)алкил, формил, С-С-алкилкарбонил, (С-С)алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, морфолинил(С-С)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С-С-алкиламиносульфонил, ди(С-С)алкиламиносульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил или [(С-С)-алкил][N-(С-С)алкил]сульфоксиминил; или R обозначает (С-С)циклоалкил, (С-С)циклоалкил(С-С)алкил, (С-С)циклоалкенил, (С-С)бициклоалкил, (С-С)гетероциклоалкил, (С-С)гетероциклоалкенил, (С-С)-гетеробициклоалкил или (С-С)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
22
1
6
R обозначает водород, галоген или С-С-алкил;
23
1
6
1
6
R обозначает водород, С-С-алкил, трифторметил или C-С-алкоксигруппу; и
12
15
16
Е, Q, Z, R, R и R являются такими, как определено выше.
22
В одном варианте осуществления V обозначает C-R. В другом варианте осуществления V обозначает N.
21
21
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
4
9
4
9
Обычно R обозначает водород, галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, С-С-алкил, трифторметил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)циклоалкилоксигруппу, С-С-алкилтиогруппу, С-С-алкилсульфонил, аминогруппу, С-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)-алкиламиногруппу, (С-С)алкокси(С-С)алкиламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]-аминогруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[карбокси(C-С)алкил]аминогруппу, карбокси(С-С)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С-С)циклоалкил(C-С)алкиламиногруппу, С-С-алкилсульфониламиногруппу, (С-С)алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, морфолинил(С-С)-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил или С-С-алкоксикарбонилметилиденил; или R обозначает (С-С)циклоалкил, (С-С)-циклоалкил-(С-С)алкил, (С-С)циклоалкенил, (С-С)бициклоалкил, (С-С)-гетероциклоалкил, (С-С)гетеробициклоалкил или (С-С)-спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
21
3
7
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)циклоалкильную группу, то типичные значения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
21
3
7
1
6
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)циклоалкил(С-С)алкильную группу, то типичным значением является циклогексилметил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей.
21
4
7
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
21
4
9
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)бициклоалкильную группу, то типичные значения включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
21
3
7
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)-гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил и тиадиазепанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
21
3
7
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)-гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
21
4
9
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)-гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикл о-[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]-октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3 -азабицикло[3.2.1]-октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
21
4
9
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)-спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро-[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
21
21
1
6
Иллюстративно R обозначает гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, метоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метиламиногруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу или этоксикарбонилэтил; или R обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексенил, бицикло[3.1.0]-гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[2.2.2]-октанил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]-нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил или 2-азаспиро-[3.3]гептанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
21
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, циано-(С-С)алкил, нитрогруппу, нитро(С-С)алкил, С-С-алкил, трифторметил, трифторэтил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С-С-алкилтиогруппу, С-С-алкилсульфонил, (C-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, оксогруппу, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)-алкиламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, (С-С)-алкилкарбониламино(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, С-С-алкилсульфониламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, морфолинил(С-С)-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил-метилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, ди(С-С)алкиламиносульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил и [(С-С)алкил] [N-(C-С)алкил]сульфоксиминил.
21
Подходящие примеры необязательных заместителей для R включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, фторметил, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметилиденил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
21
Обычно R обозначает водород, фтор, фторизопропил, цианогруппу, метил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, этоксикарбонилэтил, фторметил-циклопропил, ацетиламинометилциклопропил, гидроксициклобутил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, (карбокси)(метил)циклогексил, (карбокси)(гидрокси)циклогексил, карбоксиметилциклогексил, этоксикарбонилциклогексил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексил, карбоксициклогексилметил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонилциклогексенил, карбоксибицикло-[3.1.0]гексанил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло-[4.1.0]гептанил, карбоксибицикло-[2.2.2]октанил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, карбоксиазетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, тетразолилазетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, пирролидинил, гидроксипирролидинил, карбоксипирролидинил, (карбокси)(метил)-пирролидинил, карбоксиметилпирролидинил, этоксикарбонилпирролидинил, фтортетрагидропиранил, гидрокситетрагидропиранил, пиперидинил, дифторпиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(нитрометил)-пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(трифторметил)-пиперидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинил, метилсульфонил-пиперидинил, оксопиперидинил, (формил)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(этил)пиперидинил, (карбокси)-(трифторметил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил, (карбокси)-(гидроксиметил)пиперидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил, (амино)-(карбокси)пиперидинил, карбоксиметилпиперидинил, метоксикарбонил-пиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этил)(метоксикарбонил)-пиперидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)-пиперидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)-пиперидинил, этоксикарбонилметилпиперидинил, метилсульфониламино-карбонилпиперидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил, тетразолилпиперидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил, аминосульфонилпиперидинил, пиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, карбоксипиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтил-пиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтил-пиперазинил, тетразолилметилпиперазинил, триоксогексагидро[1,2,5]-тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, диметилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, карбоксиморфолинил, (карбокси)(метил)-морфолинил, карбоксиметилморфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, карбоксиазепанил, карбоксиоксазепанил, оксодиазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, диоксотиадиазепанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]-гептанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, (гидрокси)(метил)-(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро-[2.3]гексанил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]-октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил или (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
21
21
1
6
В предпочтительном варианте осуществления R обозначает гидрокси(С-С)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
22
1
6
Обычно R обозначает водород или С-С-алкил.
22
Предпочтительно, если R обозначает водород, хлор или метил.
22
Обычно R обозначает водород или метил.
22
22
22
22
22
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает C-С-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор.
23
1
6
Обычно R обозначает водород или С-С-алкил.
23
Предпочтительно, если R обозначает водород, метил, трифторметил или метоксигруппу.
23
Обычно R обозначает водород или метил.
23
23
23
23
1
6
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает С-С-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В дополнительном варианте осуществления, R обозначает С-С-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.
Предпочтительные подгруппы соединений формулы (IIB), приведенной выше, представлены соединениями (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) и (IIL), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
2
2
2
Т обозначает -СН- или -СНСН-;
2
U обозначает С(О) или S(O);
2
5
31
32
33
W обозначает О, S, S(O), S(O), S(O)(NR), N(R) или C(R)(R);
2
2
2
-М- обозначает -СН- или -СНСН-;
31
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, циано(С-С)алкил, С-С-алкил, трифторметил, трифторэтил, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, формил, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(С-С)алкиламиносульфонил;
32
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкилсульфонил, формил, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, аминосульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил, [(С-С)алкил][N-(С-С)алкил]сульфоксиминил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С-С)алкил-Ω;
33
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, галоген, С-С-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(С-С)алкил, С-С-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;
34
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, галоген, галоген(С-С)алкил, гидроксигруппу, С-С-алкоксигруппу, С-С-алкилтиогруппу, С-С-алкилсульфинил, С-С-алкилсульфонил, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)-алкиламиногруппу, (С-С)алкилкарбониламиногруппу, (С-С)-алкилкарбониламино(С-С)алкил, (С-С)алкилсульфониламиногруппу или (С-С)алкилсульфониламино(С-С)алкил; и
5
12
15
16
23
V, Е, Q, Z, R, R, R, R, R и Ω являются такими, как определено выше.
2
2
2
В первом варианте осуществления Т обозначает -СН-. Во втором варианте осуществления Т обозначает -СНСН-.
2
В первом варианте осуществления U обозначает С(О). Во втором варианте осуществления U обозначает S(O).
2
31
32
33
Обычно W обозначает О, S(O), N(R) или C(R)(R).
31
32
33
Обычно W обозначает О, N(R) или C(R)(R).
2
5
31
32
33
В первом варианте осуществления W обозначает О. Во втором варианте осуществления W обозначает S. В третьем варианте осуществления W обозначает S(O). В четвертом варианте осуществления W обозначает S(O). В пятом варианте осуществления W обозначает S(O)(NR). В шестом варианте осуществления W обозначает N(R). В седьмом варианте осуществления W обозначает C(R)(R).
2
2
2
В одном варианте осуществления -М- обозначает -СН-. В другом варианте осуществления -М- обозначает -СНСН-.
31
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Обычно R обозначает водород, циано(С-С)алкил, C-С-алкил, трифторметил, трифторэтил, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, формил, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил-(С-С)алкил, тетразолил(С-С)алкил, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С-С-алкиламиносульфонил или ди(С-С)алкиламиносульфонил.
31
Типичные значения R включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
32
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
Обычно R обозначает галоген, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С-С)алкил-Ω.
32
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)-алкил, аминосульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил, [(С-С)алкил][N-(С-С)алкил]сульфоксиминил, (С-С)алкилсульфониламинокарбонил, (С-С)-алкилкарбониламиносульфонил, (С-С)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил.
32
Типичные значения R включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.
32
В выбранном варианте осуществления R обозначает карбоксигруппу.
33
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген или С-С-алкил.
33
1
6
Предпочтительно, если R обозначает водород или С-С-алкил.
33
Предпочтительные значения R включают водород, фтор, метил, этил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.
33
Выбранные значения R включают водород и метил.
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
1
6
1
6
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R обозначает С-С-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает изопропил. В четвертом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R обозначает гидрокси(С-С)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает гидроксиметил. В седьмом варианте осуществления R обозначает C-С-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R обозначает аминогруппу. В девятом варианте осуществления R обозначает карбоксигруппу.
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R обозначает галоген(С-С)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фторметил. В четвертом варианте осуществления R обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R обозначает C-С-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R обозначает С-С-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу. В седьмом варианте осуществления R обозначает С-С-алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил. В восьмом варианте осуществления R обозначает С-С-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил. В девятом варианте осуществления R обозначает аминогруппу. В десятом варианте осуществления R обозначает C-С-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу. В одиннадцатом варианте осуществления R обозначает ди(С-С)алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу. В двенадцатом варианте осуществления R обозначает (С-С)алкилкарбониламиногруппу, предпочтительно ацетиламиногруппу. В тринадцатом варианте осуществления R обозначает (С-С)алкилкарбониламино(С-С)алкил, предпочтительно ацетиламинометил. В четырнадцатом варианте осуществления R обозначает (С-С)алкилсульфониламиногруппу, предпочтительно метилсульфониламиногруппу. В пятнадцатом варианте осуществления R обозначает (С-С)алкилсульфониламино(C-С)алкил, предпочтительно метилсульфониламинометил.
34
1
6
2
6
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, галоген(С-С)алкил, гидроксигруппу или (С-С)алкилкарбониламино(С-С)алкил.
34
Выбранные значения R включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и ацетиламинометил.
34
Предпочтительные значения R включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу и ацетиламинометил.
34
Предпочтительно, если R обозначает водород или гидроксигруппу.
Альтернативный подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIM), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
12
15
16
21
Е, Q, Z, W, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
31
31
В случае конкретно определенной формулы (IIМ) фрагмент W предпочтительно обозначает О, S или N-R, более предпочтительно S или N-R.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.
Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения; и онкологические нарушения.
Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (SLE), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании (ACD), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (AKI; включая индуцированную цисплатином AKI), диабетическую нефропатию (DN), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (LN), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и воспаление тонкокишечного резервуара), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).
Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.
Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFα также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулино-зависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.
Офтальмологические нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (CLL), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT 1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFα также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или более разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент.К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.
В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.
При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.
Соединения формулы (I), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает восстановление соединения формулы (III):
1
2
3
в которой Е, Q, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше.
1
4
Восстановление соединения (III) предпочтительно проводят с помощью каталитического гидрирования, которое обычно включает обработку соединения (III) катализатором гидрирования, например палладием на древесном угле, в атмосфере водорода. Реакцию предпочтительно проводят в подходящем растворителе, например С-С-алканоле, таком как метанол или этанол, необязательно в присутствии кислоты, например органической кислотой, такой как уксусная кислота.
Соединения формулы (III), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (IV) с соединением формулы (V):
1
2
3
1
в которой Е, Q, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
1
Отщепляющаяся группа L обычно представляет собой атом галогена, например, брома.
1
4
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, С-С-алканоле, таком как этанол, или циклическом простом эфире, таком как 1,4-диоксан.
Соединения формулы (III), приведенной выше, в которой Е обозначает -С(О)- можно получить по реакции соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII):
1
2
3
x
2
1
4
в которой Q, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше, R обозначает С-С-алкильную группу, например метил, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
2
Отщепляющаяся группа L обычно представляет собой атом галогена, например брома.
1
4
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, углеводородном растворителе, таком как толуол, или С-С-алканоле, таком как этанол.
Промежуточные продукты формулы (VI), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (IV), определенной выше, с соединением формулы (VIII):
x
y
1
4
в которой Q, Z и R являются такими, как определено выше, и R обозначает С-С-алкильную группу, например метил.
1
4
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например углеводородном растворителе, таком как толуол или С-С-алканоле, таком как метанол.
Соединения формулы (III), приведенной выше, в которой Е обозначает -СН(ОН)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Y-MgHal с соединением формулы (IX):
1
2
3
в которой Q, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше, и Hal обозначает атом галогена.
Атомом галогена Hal обычно является бром.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран.
Промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, можно получить путем обработки соединения формулы (X):
1
2
3
в которой Q, Z, R, R и R являются такими, как определено выше; с (хлорметилен)диметилиминийхлоридом (реагент Вильсмайера).
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, можно получить путем обработки соединения формулы (X), определенной выше, оксихлоридом фосфора и N,N-диметилформамидом.
2
1
Соединения формулы (III), приведенной выше, в которой Е обозначает -CH- и Y обозначает необязательно замещенный арил или гетероарил можно получить по реакции соединения формулы Y-H с соединением формулы (XI):
1
2
3
1
в которой Q, Z, R, R и R являются такими, как определено выше, и Y обозначает арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; в присутствии производного сульфоновой кислоты.
Производное сульфоновой кислоты, использующееся в указанной выше реакции, предпочтительно представляет собой производное органической сульфоновой кислоты, такое как метансульфоновая кислота. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре, необязательно в подходящем растворителе, например в воде.
1
4
Промежуточные продукты формулы (XI), приведенной выше, можно получить путем обработки соединения формулы (IX), определенной выше, восстановительным реагентом, таким как борогидрид натрия. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например С-С-алканоле, таком как метанол.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (XI), приведенной выше, можно получить путем обработки соединения формулы (X), определенной выше, формальдегидом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например в воде.
Промежуточные продукты формулы (X), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (IV), определенной выше, с соединением формулы (XII):
1
в которой Q, Z и L являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединениями (IV) и (V).
2
Соединения формулы (III), приведенной выше, в которой -Q-Z обозначает -СНОН, можно получить по методике, которая включает обработку соединения формулы (XIII):
1
2
3
1
4
в которой Е, Y, R, R и R являются такими, как определено выше, и RZ обозначает С-С-алкильную группу, например метил; восстановительным реагентом.
1
4
Восстановительный реагент, использующийся в указанной выше реакции, предпочтительно представляет собой борогидрид щелочного металла, такой как борогидрид лития. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, или С-С-алканоле, таком как метанол, или их смесь.
Альтернативно, восстановительный реагент, использующийся в указанной выше реакции, предпочтительно может представлять собой диизобутилалюминийгидрид. Реакцию обычно проводят при температуре около 0°С в подходящем растворителе, например циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран.
Промежуточные продукты формулы (XIII), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (IV), определенной выше, с соединением формулы (XIV):
z
1
в которой Е, Y, R и L являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединениями (IV) и (V).
Соединения формулы (III), приведенной выше, в которой Е обозначает -N(H)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (IV), определенной выше, с изоцианидом формулы Y-NC и с альдегидом формулы OHC-Q-Z; в присутствии катализатора на основе переходного металла.
1
4
Катализатор на основе переходного металла, использующийся в указанной выше реакции, предпочтительно представляет собой производное циркония, например, галогенид циркония, такой как хлорид циркония(IV). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например С-С-алканоле, таком как н-бутанол.
2
2
Соединения формулы (III), приведенной выше, в которой Q обозначает -CHN(H)- можно получить по реакции соединения формулы Z-NH с соединением формулы (XV):
1
2
3
в которой Е, Y, R, R и R являются такими, как определено выше; в присутствии восстановительного реагента.
Восстановительный реагент, использующийся в указанной выше реакции, предпочтительно представляет собой борогидрид натрия.
2
Промежуточные продукты формулы (XV) можно получить из соответствующего соединения формулы (IIII), в которой Q-Z обозначает -СНОН путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина.
Если их нет в продаже, то исходные вещества формулы (IV), (V), (VII), (VIII), (XII) и (XIV) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
Следует понимать, что любое соединение формулы (I), первоначально полученной по любой из приведенных выше методик, можно, если это целесообразно, затем превратить в другое соединение формулы (I) по методикам, известным в данной области техники. Например, соединение, в котором Е обозначает -С(О)- можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН(ОН)- путем обработки восстановительным реагентом, таким как борогидрид натрия.
2
Соединение формулы (I), в которой Е обозначает -СН(ОН)- можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН- путем нагревания с элементарным йодом и фосфиновой кислотой в уксусной кислоте; или путем обработки триэтилсиланом и кислотой, например органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или кислотой Льюиса, такой как диэтилэфират трифторида бора; или путем обработки хлортриметилсиланом и йодидом натрия; или по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилбромидом; и (ii) обработку полученного таким образом продукта катализатором на основе переходного металла, например гидратом (2,2'-бипиридин)дихлоррутения(II), в присутствии диэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилата (эфир Ханша) и основания, например органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин.
2
3
Соединение формулы (I), в которой Е обозначает -СН- можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН(СН)- путем обработки метилгалогенидом, например метилйодидом, в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазид лития.
2
2
2
2
2
Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида натрия или оксида серебра. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СНОН, можно арилировать по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного подходящим арил- или гетероарилгидроксидом. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СНОН можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CHS-Z, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного соединением формулы Z-SH, обычно в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СНОН можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CHCN, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного цианидом, таким как цианид натрия. Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (DAST) или бис(2-метоксиэтил)-аминотрифторидом серы (BAST). Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку окислительным реагентом, например диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью DAST.
Соединение формулы (I), можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Альтернативно, соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилтозилатом в присутствии основания, например неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например триацетоксиборогидрида натрия.
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно ацилировать путем обработки подходящим хлорангидридом кислоты, например ацетилхлоридом, или подходящим ангидридом карбоновой кислоты, например уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин.
1
6
1
6
1
6
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен С-С-алкилсульфонильной группой, например метилсульфонильной группой, путем обработки подходящим С-С-алкилсульфонилхлоридом, например метансульфонилхлорид, или подходящим ангидридом С-С-алкилсульфоновой кислоты, например ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Соединение формулы (I), замещенное аминогруппой (-NH), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С-С-алкилсульфониламиногруппой, например метилсульфониламиногруппой или бис[(С-С)алкилсульфонил]аминогруппой, например бис(метилсульфонил)-аминогруппой, путем обработки подходящим С-С-алкилсульфонил-галогенидом, например C-С-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид. Аналогичным образом, соединение формулы (I), замещенное гидроксигруппой (-ОН), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С-С-алкилсульфонилоксигруппой, например метилсульфонилоксигруппой, путем обработки подходящим С-С-алкилсульфонилгалогенидом, например С-С-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.
2
2
Соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S(O)- можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O), путем обработки оксоном (пероксимоносульфат калия).
Соединение формулы (I), содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Бромфенильное производное формулы (I) можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенильное или 2-оксооксазилидин-3-илфенильное производное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном, или его надлежащим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида меди(I), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.
1
1
Соединение, в котором R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), или комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или фосфат калия.
1
1
Соединение, в котором R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный арильный, гетероарильный или гетероциклоалкенильный фрагмент, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с бис(пинаколято)дибором или бис(неопентилгликолято)-дибором; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с соответствующим образом функционализированным галоген- или тозилоксизамещенным арильным, гетероарильным или гетероциклоалкенильным производным. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(II) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан. Стадию (ii) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)-циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.
1
1
2
6
Соединение, в котором R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный С-С-алкинильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенным алкиновым производным, например 2-гидроксибут-3-ином. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например тетракис(трифенилфосфин) палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например органического основания, такого как триэтиламин.
1
1
Соединение, в котором R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например, органического основания, такого как N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА).
1
1
Соединение, в котором R обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 2-(метоксикарбонил)этил, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с мети л акрил атом; и (ii) каталитическое гидрирование полученного таким образом алкенильного производного, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например палладием на древесном угле, в атмосфере водорода. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например ацетата палладия(II) или бис(дибензилиденацетон)палладия(0), и реагента, такого как три(орто-толил)-фосфин.
Обычно соединение формулы (I), содержащее группу -С=С-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее группу -СН-СН-, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например палладием на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.
1
1
1
1
1
1
Соединение формулы (I), в которой R обозначает 6-метоксипиридин-3-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, путем обработки пиридингидрохлоридом; или путем нагревания с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Путем использования аналогичной методики соединение формулы (I), в которой R обозначает 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил; и соединение формулы (I), в которой R обозначает 6-метокси-5-метилпиридин-3-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил.
1
1
Соединение формулы (I), в которой R обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 2-оксопиперидин-5-ил, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как оксид платины(IV).
2
6
2
Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например С-С-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-СОН), путем обработки кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.
Соединение формулы (I), содержащее N-(трет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент N-H, путем обработки кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
2
6
2
Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С-С-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, альтернативно можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-СОН), путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из гидроксида лития, гидроксида натрия и гидроксида калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.
2
Соединение формулы (I), содержащее карбоксигруппу (-СОН), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки подходящим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.
3
3
2
2
Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СН)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(CF)(ОН)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CHNO)(OH)-, путем обработки нитрометаном.
Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный (-СНО) фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.
1
1
1
Соединение, в котором R обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения, в котором R обозначает галоген, например бром, с подходящим соединением формулы R-Н [например, 1-(пиридин-3-ил)пиперазином или морфолином]. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), в присутствии лиганда для аминирования, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (BINAP) и основания, например неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия, реакцию можно провести с использованием диацетата палладия, в присутствии реагента, такого как [2',6'-бис(пропан-2-илокси)-бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан и основания, например неорганического основания, такого как карбонат цезия.
Соединение формулы (I), содержащее оксогруппу, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее этоксикарбонилметилиденовый фрагмент, путем обработки триэтилфосфоноацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия.
21
21
Соединение формулы (IIB), в которой R обозначает этенил можно получить по реакции соединения формулы (IIB), в которой R обозначает галоген, например, хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), и основания, например органического основания, такого как триэтиламин.
21
21
4
7
Соединение формулы (IIB), в которой R обозначает галоген, например хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный С-С-циклоалкенильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной циклоалкенилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия.
21
21
21
Соединение формулы (IIB), в которой R обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (IIB), в которой R обозначает галоген, например хлор, с подходящим соединением формулы R-Н [например, 2-метоксиэтиламином, N-метил-L-аланином, 2-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 3-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 1-(аминометил)-циклопропанкарбоновой кислотой, метилазетидин-3-карбоксилатом, пирролидин-3-олом, пирролидин-3-карбоновой кислотой, пиперидин-2-карбоновой кислотой, пиперидин-3-карбоновой кислотой, 4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидином, пиперазином, 1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, 2-(пиперазин-1-ил)пропановой кислотой, морфолином, морфолин-2-карбоновой кислотой, тиоморфолином, тиоморфолин-1,1-диоксидом, 1,4-диазепан-5-оном, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом], необязательно в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин и/или 1-метил-2-пирролидинон, или пиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия.
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.
rd
В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционно-способных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3 edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
По данным описанного ниже исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного ниже, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα. Кроме того, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют индуцированную с помощью TNFα активацию NF-κВ при исследовании репортерного гена, описанном ниже.
Анализ поляризации флуоресценции
Получение соединения (А)
1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся "соединением (А)" - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.); или по аналогичной методике.
Получение флуоресцирующего конъюгата
2
+
+
Соединение (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в DMSO (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: С1311) растворяли в DMSO (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси АсОН:HO для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы 1200RR-6140 LC-MS. На хроматограмме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин, оба отвечающих массе (М+Н)=860,8 ат. ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, соответствовал массе (М+Н)=502,8 ат.ед. массы, соответствующему соединению (А). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.
Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFα
50
Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации DMSO при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFα в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFα и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем устройстве Analyst НТ; или в считывающем устройстве Envision). Значение IC рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
50
По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции все соединения прилагаемых примеров обладали значениями IC, равными 50 мкМ или менее.
Исследование репортерного гена
Ингибирование индуцированной с помощью TNFα активации NF-κB
50
50
Стимулирование клеток НЕК-293 с помощью TNFα приводит к активации пути NF-κВ. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFα, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток НЕК-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNβ минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-κВ. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFα при ЕС, равной 0,5 нг/мл для TNFα человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в DMSO (конечная концентрация DMSO при анализе равна 0,3%) с и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFα в течение 60 мин и затем помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в течение 18 ч. Конечная концентрация TNFα в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например, QUANTI-Blue™ или HEK-Blue™ Detection media (InvivoGen). Ингибирование в процентах для разведений соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного DMSO и максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения IC рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
50
При исследовании по методике анализа репортерного гена установлено, что некоторые соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями IC, равными 50 мкМ или менее.
ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры
DCM:
дихлорметан
EtOAc:
этил ацетат
МеОН:
метанол
DMSO:
диметилсульфоксид
EtOH:
этанол
DMF:
N,N-диметилформамид
THF:
тетрагидрофуран
TFA:
трифторуксусная кислота
NBS:
N-бромсукцинимид
Xantphos:
4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>:
тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
ч:
час(ы)
M:
масса
ВЭЖХ:
высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХМС:
жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ЭР+:
ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов
ВУ:
время удерживания
Номенклатура
Названия соединений получены с помощью программного обеспечения ACD/Name Batch (Network) version 11.01 и/или Accelrys Draw 4.0.
Условия проведения анализа
Аналитическая ВЭЖХ
Методика А
Колонка: Waters Atlantis dC18 (колонка 2,1×100 мм, 3 мкм)
Скорость потока: 0,6 мл/мин
Растворитель А: 0,1% муравьиной кислоты/вода
Растворитель В: 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Инжектируемый объем: 3 мкл
Температура колонки: 40°С
Длина волны при УФ-детектировании: 215 нм
Элюент: 0,00-5,00 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А+5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,00-5,40 мин, 100% растворителя В; 5,40-5,42 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А+5% растворителя В; 5,42-7,00 мин, 95% растворителя А+5% растворителя В.
Методика В
Колонка: Waters Atlantis dC18 (колонка 2,1×50 мм, 3 мкм)
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Растворитель А: 0,1% муравьиной кислоты/вода
Растворитель В: 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Инжектируемый объем: 3 мкл
Длина волны при УФ-детектировании: 215 нм
Элюент: 0,00-2,50 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А+5% растворителя В до 100% растворителя В; 2,50-2,70 мин, 100% растворителя В; 2,71-3,00 мин, 95% растворителя А+5% растворителя В.
Методика С
Колонка: Waters Atlantis dC18 (колонка 2,1×30 мм, 3 мкм)
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Растворитель А: 0,1% муравьиной кислоты/вода
Растворитель В: 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Инжектируемый объем: 3 мкл
Длина волны при УФ-детектировании: 215 нм
Элюент: 0,00-1,50 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А+5% растворителя В до 100% растворителя В; 1,50-1,60 мин, 100% растворителя В; 1,60-1,61 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А+5% растворителя В; 1,61-2,00 мин, 95% растворителя А+5% растворителя В.
МС-детектирование с использованием Waters LCT или LCT Premier, или ZQ, или ZMD.
УФ-детектирование с использованием детектора с фотодиодной матрицей Waters 2996 или УФ-детектора Waters 2787, или УФ-детектора Waters 2788.
Методика D (высокое значение рН)
Колонка: Phenomenex, Gemini C18 (колонка 2,0 мм×100 мм, 3 мкм)
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Растворитель А: 2 нМ гидрокарбонат аммония в воде
Растворитель В: ацетонитрил
Инжектируемый объем: 3 мкл
Температура колонки: 50°С
Длина волны при УФ-детектировании: 215 нм
Элюент: 0,00-5,00 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А+5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,50-5,90 мин, 100% растворителя В.
МС-детектирование с использованием Waters LCT или LCT Premier, или ZQ, или ZMD.
УФ-детектирование с использованием детектора с фотодиодной матрицей Waters 2996 или УФ-детектора Waters 2787, или УФ-детектора Waters 2788.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1
1-[2-(Дифторметокси)фенил]этан-1-он
Гидроксид калия (105 г, 1872 ммоля) суспендировали в смеси ацетонитрила (200 мл) и воды (200 мл) и охлаждали примерно до -20°С. По каплям добавляли 1-(2-гидроксифенил)этанон (11,28 мл, 93,7 ммоля), затем в течение 15 мин добавляли диэтил[бром(дифтор)метил]фосфонат (33,27 мл, 187,3 ммоля). Затем смеси в течение 1 ч давали нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×200 мл), затем объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь очищали с помощью флэш-хроматографии и получали искомое соединение (16,0 г, 92%) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ m/z 187, ВУ 1,77 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2
N'-(5-Бромпиридин-2-ил)-N,N-диметилэтенимидамид
H
3
2-Амино-5-бромпиридин (10 г, 57,8 ммоля) суспендировали в метаноле (100 мл) и добавляли диметилацеталь N,N-диметилацетамида (25,5 мл, 174,4 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и добавляли этилацетат (80 мл). Полученное вещество промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), затем водой (3×50 мл) и затем рассолом (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (13,72 г, 98%) в виде темно-красного масла. δ (500 МГц, CDCl) 8,34 (d, J 2,4 Гц, 1Н), 7,62 (d, J 7,8 Гц, 1H), 6,69 (br s, 1Н), 3,08 (s, 6Н), 2,01 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3
2-Бром-1-[2-(дифторметокси)фенил]этан-1-он
Н
3
Раствор брома (1,25 мл, 24,44 ммоля) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) при перемешивании в темноте в течение 60 мин по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 1 (4,6 г, 24,4 ммоля) в ледяной уксусной кислоте (20 мл). После завершения добавления реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (200 мл) и промывали водой (200 мл). Затем водный слой экстрагировали с помощью DCM (50 мл). К объединенным органическим слоям добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (100 мл) и затем при энергичном перемешивании порциями добавляли твердый карбонат натрия до обеспечения нейтрализации смеси. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (6,48 г, 82%) в виде светло-желтого масла. δ (500 МГц, CDCl) 7,83 (m, 1Н), 7,58 (td, J 8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,34 (m, 1Н), 7,20 (d, J 8,3 Гц, 1H), 6,64 (t, J 72,9 Гц, 1H), 4,53 (s, 2Н). ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ m/z 265/267, ВУ 1,32 мин (80%).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4
6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил]карбонил}-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин
Н
3
Промежуточный продукт 2 (9,94 г, 41,1 ммоля) и промежуточный продукт 3 (10,9 г, 41,1 ммоля) объединяли в толуоле (120 мл) и нагревали при 140°С в течение 10 мин. Затем смеси в течение 1 ч давали постепенно охладиться в нагревающем устройстве, затем ее охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток переносили в эти л ацетат (300 мл) и метанол (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали красное масло (~15 г). Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (9,94 г, 63,5%) в виде розового твердого вещества. δ (500 МГц, CDCl) 9,96 (s, 1H), 7,58 (m, 3Н), 7,38 (m, 3Н), 6,52 (t, J 73,5 Гц, 1Н), 2,03 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5
(6-Бром-2-метилимидазо[1.2-а]пиридин-3-ил)[2-(дифторметокси)фенил]-метанол
H
3
Промежуточный продукт 4 (9,94 г, 26,1 ммоля) суспендировали в метаноле (200 мл). Затем смесь охлаждали в бане со льдом до 0°С и добавляли борогидрид натрия (1,03 г, 27,4 ммоля). Через 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч и затем образовывался светлый осадок. Смесь выпаривали в вакууме, уменьшая ее объем примерно на две трети, и затем разбавляли этилацетатом (400 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (9,8 г, 98%) в виде кремового твердого вещества. δ (500 МГц, CDOD) 8,54 (s, 1Н), 7,94 (m, 1H), 7,39 (m, 4Н), 7,12 (m, 1H), 6,54 (m, 2Н), 2,29 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6
6-Бром-3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин
Промежуточный продукт 5 (9,6 г, 25,1 ммоля) суспендировали в DCM (200 мл). Добавляли диэтилэфират трифторида бора (7,5 мл, 60,8 ммоля) и триэтилсилан (8 мл, 50,1 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем выдерживали при комнатной температуре в течение выходных дней. Анализ с помощью ЖХМС указывал на неполное превращение в продукт, поэтому дополнительно добавляли диэтилэфират трифторида бора (3 мл, 24,3 ммоля) и триэтилсилан (2 мл, 12,5 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь разбавляли метанолом (30 мл) для растворения небольшого количества осадка, затем смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали оранжевое смолообразное вещество. Добавляли DCM (50 мл), что приводило к образованию белого осадка. Его отфильтровывали и дополнительно промывали с помощью DCM (100 мл) и метанолом (20 мл) и получали искомое соединение (5,58 г, 54%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с помощью 30-100% этилацетата в гептане и получали дополнительное количество искомого соединения (1,18 г, 12%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика С: МН+ m/z 367/369, ВУ 1,01 мин (90%).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7
Метил-(2Е)-3-{3-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-6-ил}проп-2-еноат
3
H
3
Метилпроп-2-еноат (63,3 мг, 0,74 ммоля) при перемешивании при температуре окружающей среды добавляли к суспензии промежуточного продукта 6 (200 мг, 0,49 ммоля), трис(дибензилиденацетон)палладия(0) (28 мг, 0,05 ммоля), трис(2-метилфенил)фосфина (27 мг, 0,09 ммоля) и триэтиламина (74 мг, 0,74 ммоля) в DMF (2 мл). Реакционную смесь тщательно дегазировали в потоке азота и затем герметизировали и нагревали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью DCM (5 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (2×5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и полученное коричневое масло (220 мг) очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 25-100% ЕtOАс в гептанах и получали искомое соединение (136 мг, 63%) в виде бледно-коричневого масла. δ (500 МГц, CDCl) 7,79 (s, 1Н), 7,57-7,46 (m, 2Н), 7,35 (dd, J 9,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,25 (d, J 7,6 Гц, 1H), 7,17 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,09-7,03 (m, 1Н), 6,85-6,46 (m, 2Н), 6,34 (d, J 15,9 Гц, 1H), 4,27 (s, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 2,48 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8
(Е)-Этил-4-[2-(дифторметокси)фенил]-2-оксобут-3-еноат
H
3
+
Суспензию 2-(дифторметокси)бензальдегида (295 г, 1714 ммолей) и этил-(трифенилфосфоранилиден)пирувата (279,1 г, 742 ммоля) нагревали при 100°С. Темно-красный альдегид сразу обесцвечивался и образовывалась желтая суспензия, которая медленно превращалась в темно-коричневый раствор. К реакционной смеси добавляли 2-(дифторметокси)бензальдегид (52,5 г, 305 ммолей). Оставшийся альдегид отделяли от реакционной смеси путем перегонки. Полученную смесь перемешивали в гептане (500 мл) и диэтиловом эфире (500 мл). Коричневый твердый осадок отфильтровывали и промывали смесью гептана и диэтилового эфира состава 1:1 (3×250 мл). Фильтрат концентрировали и получали коричневое масло (218,5 г). Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (1,5 кг диоксида кремния, 2-20% EtOAc в гептане, 125 мл/мин) давала искомое соединение (91 г) в виде желтого масла. δ (CDCl, 300 МГц) 1,42 (t, J 7,1 Гц, 3Н), 4,40 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 6,59 (t, J 72,9 Гц, 1H), 7,20 (dd, J 7,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,28 (br t, J 7,6 Гц, 1Н), 7,38 (d, J 16,3 Гц, 1H), 7,46 (dt, J 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,75 (dt, J 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,13 (d, J 16,3 Гц, 1Н). МС [ЭР+] m/z 271 [М+Н].
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9
Этил-4-[2-(дифторметокси)фенил1-2-[(триэтилсилил)окси]бут-2-еноат
К продуваемому азотом раствору промежуточного продукта 8 (50 г, 185 ммолей) в дихлорметане (500 мл) добавляли димер ацетата родия(II) (0,818 г, 1,85 ммоля) и триэтилсилан (35,5 мл, 25,8 г, 222 ммоля). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником. Через 4 ч добавляли дополнительные количества триэтилсилана (10 мл, 7,28 г, 62,6 ммоля) и димера ацетата родия(II) (0,2 г, 0,453 ммоля). Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через плотный слой кизельгура. Полученное вещество промывали с помощью DCM и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (61 г) в виде прозрачного желтого масла, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10
Этил-3-бром-4-[2-(дифторметокси)фенил]-2-оксобутаноат
3
2
4
Н
3
+
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 9 (69 г, 179 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (700 мл) при комнатной температуре добавляли NBS (35,0 г, 196 ммолей). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали до объема, равного примерно одной трети исходного. Добавляли DCM (500 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO (700 мл), затем экстрагировали с помощью DCM (250 мл), сушили над NaSO и концентрировали в вакууме и получали неочищенное желтое масло (97 г). После выдерживания в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи продукт частично затвердевал. Полученное вещество растирали с диизопропиловым эфиром (300 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали прозрачное желто-коричневое масло (88 г). Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (1,5 кг диоксида кремния, 2-20% EtOAc в гептане) давала искомое соединение (58,3 г) в виде светло-коричневого масла. δ (CDCl, 300 МГц) 1,38 (t, J 7,1 Гц, 3Н), 3,32 (dd, J 14,5, 7,8 Гц, 1H), 3,55 (dd, J 14,5, 7,1 Гц, 1Н), 4,36 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 5,37 (dd, J 7,8, 7,1 Гц, 1H), 6,58 (t, J 73,5 Гц, 1Н), 7,09-7,19 (m, 2Н), 7,26-7,33 (m, 2Н). МС [ЭР+] m/z 271 [М-Br].
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11
трет-Бутил-4-фторпиридин-2-илкарбамат
+
Ацетат палладия(II) (1,69 г, 7,53 ммоля) и Xantphos (8,71 г, 15,05 ммоля) в атмосфере азота растворяли/суспендировали в дегазированном 1,4-диоксане (1200 мл). Добавляли 2-хлор-4-фторпиридин (99 г, 753 ммоля) и трет-бутилкарбамат (97 г, 828 ммолей) в 1,4-диоксане (550 мл), затем гидроксид натрия (45,2 г, 1,12 моля) и воду (20 мл). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Остаток промывали 1,4-диоксаном и фильтрат концентрировали и получали светло-желтое твердое вещество (206 г). Неочищенное вещество перекристаллизовывали из 2-пропанола (400 мл) и сушили и получали искомое соединение (120,8 г) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: m/z 213 [М+Н], ВУ 1,96 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 12
4-Фторпиридин-2-амин
+
Промежуточный продукт 11 (120 г, 565 ммолей) растворяли в DCM (1250 мл) и охлаждали в бане со льдом. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (250 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали и подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и EtOAc. Водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение (65,5 г) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: m/z 113 [М+Н], ВУ 0,17 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13
5-Бром-4-фторпиридин-2-амин
79
81
+
В колбе, закрытой алюминиевой фольгой, промежуточный продукт 12 (62,3 г, 506 ммолей) растворяли в ацетонитриле (1500 мл) и добавляли NBS (86 г, 481 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь концентрировали и получали светло-желтое твердое вещество. Неочищенное вещество растворяли в EtOAc (1000 мл), дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали светло-коричневое твердое вещество (71,2 г). Неочищенное вещество кристаллизовали из EtOAc (300 мл) и гептана (300 мл) и получали искомое соединение (34,3 г) в виде коричневых кристаллов. ВЭЖХ-МС, методика В: m/z 191(Br)/193(Br) [М+Н], ВУ 0,79 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 14
Этил-6-бром-3-[2-(дифторметокси)бензил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат
2
3
4
Н
6
+
Раствор промежуточного продукта 10 (5,07 г, 14,4 ммоля) в 1,4-диоксане (30 мл) обрабатывали сульфатом магния (5,1 г, 42 ммоля), затем промежуточным продуктом 13 (5,6 г, 29 ммолей). Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч. Смесь охлаждали и фильтровали и твердое вещество промывали 1,4-диоксаном (30 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали распределению между EtOAc (150 мл) и 10% водным раствором NaCO (150 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (150 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью EtOAc в DCM (от 0 до 10%) и получали искомое соединение (3,84 г, 62%) в виде желтого твердого вещества. δ (DMSO-d) 8,81 (d, 1Н), 7,76 (d, 1Н), 7,29 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,23 (t, 3Н). ВЭЖХ-МС, методика В: m/z 445 (M+H), ВУ 1,14 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 15
{6-Бром-3-[2-(дифторметокси)бензил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}метанол
3
4
Н
6
+
Раствор промежуточного продукта 14 (3,7 г, 8,3 ммоля) в THF (50 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота и обрабатывали диизобутилалюминийгидридом (1,0 моль/л в DCM, 33 мл, 33 ммоля), который медленно добавляли шприцем. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Реакцию останавливали путем добавления МеОН (3 мл) и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем добавляли 2М раствор HCl (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO (200 мл) и рассолом (150 мл), затем сушили над MgSO. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали искомое соединение (2,3 г, 69%) в виде желтого порошкообразного вещества, содержащего примерно 10% исходного вещества. δ (DMSO-d) 8,71 (d, 1Н), 7,75 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,54 (s, 2H). ВЭЖХ-МС, методика В: m/z 403 (M+H), ВУ 0,99 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 16
6-Бром-2-(хлорметил)-3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин
+
Промежуточный продукт 15 (1,0 г, 2,5 ммоля) охлаждали (баня со льдом) и при перемешивании добавляли тионилхлорид (10 мл, 137 ммолей). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток подвергали распределению между DCM и раствором бикарбоната натрия. Органический слой пропускали через устройство для разделения фаз, затем выпаривали в вакууме и получали искомое соединение (1,0 г, 96%) в виде почти белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС, методика В: m/z 421 (М+Н), ВУ 2,50 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 17
3-{3-[(6-Бром-3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метокси)фенил}оксазолидин-2-он
2
H
6
+
Промежуточный продукт 16 (300 мг, 0,72 ммоля), карбонат калия (148 мг, 1,07 ммоля) и 3-(3-гидроксифенил)оксазолидин-2-он (141 мг, 0,79 ммоля) перемешивали в DMF (5 мл) в течение 2 ч. Дополнительно добавляли карбонат калия (148 мг, 1,07 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, от 10 до 100% этилацетата в гексанах) и получали искомое соединение (100 мг, 24%) в виде белого порошкообразного вещества. δ (300 МГц, DMSO-d) 8,67 (d, 1Н, J 6,7 Гц), 7,70 (d, 1H, J 9,6 Гц), 7,22 (m, 6H), 7,07 (td, 1H, J 7,5, 1,2 Гц), 6,93 (dd, 1H, J 7,7, 1,5 Гц), 6,75 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,42 (m, 4H), 4,01 (m, 2H). ВЭЖХ-МС, методика В: m/z 564 (M+H), ВУ 2,50 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18
6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин
Н
3
2-Амино-5-бромпиридин (6,2 г) растворяли в этаноле (60 мл) и добавляли хлорацетон (5,7 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании при 90°С в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали на диоксиде кремния (Biotage, 100 г) при элюировании в градиентном режиме с помощью 2-15% метанола в DCM и получали искомое соединение (6,1 г, 80,6%) в виде желтого твердого вещества. δ (500 МГц, CDOD) 9,03 (s, 1Н), 8,02 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J 9,4 Гц, 1H), 2,56 (d, J 1,0 Гц, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19
6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегид
Н
3
N,N-Диметилформамид (15 мл) охлаждали до 0°С и при перемешивании по каплям добавляли трихлорид фосфора (3,7 г, 24,31 ммоля). Через 5 мин добавляли промежуточный продукт 18 (2,7 г, 12,15 ммоля). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, затем при перемешивании нагревали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали смесью льда и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния. Неочищенный остаток очищали на диоксиде кремния (Biotage, 340 г), при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-10% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение (2,6 г, 53,7%), обладающее чистотой, равной 60%. δ (CDOD) 10,03 (s, 1Н), 9,67 (d, J 1,2 Гц, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,65-7,57 (m, 1H), 2,70 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 20
(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метанол
Н
3
Промежуточный продукт 19 (1,60 г, 4,01 ммоля) суспендировали в метаноле (20 мл) и охлаждали до 0°С в бане из воды со льдом. Добавляли борогидрид натрия (228 мг, 6,02 ммоля) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл), затем дополнительно экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили, концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (Biotage) при элюировании с помощью 0-10% МеОН в DCM и получали искомое соединение (620 мг 63,4%) в виде белого твердого вещества, δ (CDOD) 8,60 (s, 1Н), 7,43 (s, 2Н), 4,94 (s, 2Н), 2,44 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 21
6-Бром-3-[(2,5-диметилфенил)метил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин
3
4
Н
3
+
К раствору промежуточного продукта 20 (150 мг, 0,5 ммоля) в п-ксилоле (10 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (0,2 мл, 3 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над MgSO и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (230 мг, 100%). δ (CDCl) 7,78 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 2,33 (m, 3H), 2,26 (m, 3H), 2,07 (m, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 376,9 (M+H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 22
3-[(2,5-Диметилфенил)метил1-2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо [1,2-а] пиридин
3
4
2
4
H
3
+
К промежуточному продукту 21 (0,23 г, 0,61 ммоля) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразолу (0,16 г, 0,8 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/вода (10:1, 6 мл) добавляли карбонат калия (0,25 г, 1,84 ммоля). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли Pd(PPh) (0,07 г, 0,01 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (10 мл) и промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), затем органический слой отделяли, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: от 100% DCM до смеси 95% DCM/5% метанольный раствор аммиака) и получали искомое соединение (0,18 г, 89%). δ (CDCl) 7,73 (m, 1Н), 7,62 (d, J 9,2 Гц, 1Н), 7,59 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,29 (m), 7,25 (m, 1Н), 7,13 (m, 1Н), 6,99 (d, J 7,6 Гц, 1Н), 6,59 (m, 1Н), 4,17 (m, 2Н), 3,93 (m, 3Н), 2,47 (m, 3Н), 2,37 (m, 3Н), 2,19 (m, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 331,1 (М+Н).
ПРИМЕР 1
Метил-3-(3-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метил-5Н,6Н,7Н,8Н-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пропаноат
Н
3
Промежуточный продукт 7 (86 мг, 0,11 ммоля) растворяли в EtOH (2 мл) и добавляли Pd/C (21 мг, 0,19 ммоля). Суспензию дегазировали путем проведения трех циклов вакуумирование/продувка азотом и заполняли газом путем проведения 3 циклов вакуумирование/заполнение водородом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 18 ч. Затем реакционную смесь дегазировали путем вакуумирования/продувки азотом и фильтровали через слой целита, промывая с помощью МеОН (5 мл). Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный остаток очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (21 мг, 28,2%) в виде бесцветного масла. δ (CDOD) 7,31-7,25 (m, 1Н), 7,20-7,12 (m, 2Н), 6,98 (d, J 6,6 Гц, 1Н), 6,89 (t, J 74,2 Гц, 1H), 3,96 (s, 2Н), 3,82 (dd, J 12,2, 5,0 Гц, 1H), 3,65 (s, 3Н), 3,17 (dd, J 12,0, 10,0 Гц, 1Н), 2,87 (ddd, J 16,9, 5,4, 3,8 Гц, 1Н), 2,71 (ddd, J 16,9, 10,9, 6,0 Гц, 1Н), 2,38 (q, J 7,8 Гц, 2Н), 2,11 (s, 3Н), 2,07-1,88 (m, 2Н), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,51 (ddd, J 11,0, 5,6, 2,2 Гц, 1H). ВЭЖХ-МС, методика D: MH+ m/z 379, ВУ 1,90 мин.
ПРИМЕР 2
3-{3-[(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метокси]фенил}оксазолидин-2-он
Н
6
К дегазированному продуваемому азотом раствору промежуточного продукта 17 (200 мг, 0,35 ммоля) в этаноле (20 мл) добавляли палладий на угле (10%; 50 мг, 0,46 ммоля). Присоединяли баллон с водородом и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение выходных дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (71 мг, 43%) в виде белого лиофилизированного порошкообразного вещества. δ (DMSO-d) 7,48-7-09 (m, 7Н), 7,00 (m, 1Н), 6,75 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,02 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,79 (m, 4H). ВЭЖХ-МС, методика A: MH+ m/z 470, ВУ 2,27 мин.
ПРИМЕР 3
3-{3-[(3-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-7-фтор-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метокси]фенил}оксазолидин-2-он
H
6
Из соединения примера также 2 получали искомое соединение (15 мг, 9%) получали в виде белого лиофилизированного порошкообразного вещества. δ (DMSO-d) 7,20 (m, 8Н), 6,76 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,69 (m, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,15 (m, 2H). ВЭЖХ-МС, методика A: MH+ m/z 488, ВУ 2,00 мин.
ПРИМЕР 4
3-[(2,5-Диметилфенил)метил]-2-метил-6-(1-метилпиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин
2
2
Н
3
+
Промежуточный продукт 22 (170 мг, 0,51 ммоля) растворяли в смеси уксусная кислота/МеОН (1:1, 8 мл). Раствор пропускали через проточный реактор гидрирования H-Cube (температура: 60°С; давление: 50 бар; скорость потока Н: 1 мл/мин). После концентрирования остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/НО/TFA), затем с помощью препаративной ТСХ (элюент: 90% DCM/10% метанольный раствор аммиака) и получали искомое соединение (72 мг, 47%). δ (CDCl) 7,28 (m, 1Н), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,87 (m, 5H), 3,59 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,02 (m, 1H). ЖХМС (ЭР+) 335,1 (M+H).