Современные подходы к вакцинопрофилактике пневмококковой инфекции у взрослых и пациентов групп риска

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

Современные подходы к вакцинопрофилактике пневмококковой инфекции у взрослых и пациентов групп риска

А.Г. Чучалин1, А.С. Аметов2, М.П. Костинов3, Н.И.Брико4, Н.Ф. Снегова5, М.Г. Галицкая6, С.В. Сидоренко7

1 ГУ «НИИ пульмонологии ФМБА России», Москва

2 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва

3 ГУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН», г. Москва

4 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»

5 ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации Институт Иммунологии ФМБА», Москва

6 ФГБУ «Научный центр здоровья детей РАМН», Москва

7 ФГУП «Государственный научный центр по антибиотикам», Москва

В статье представлены данные заболеваемости и смертности от пневмококковых заболеваний среди пожилых людей, а также пациентов с сопутствующей хронической патологией, в том числе больных сахарным диабетом. Представлены современные подходы к вакцинации против пневмококковой инфекции, рекомендации Совета экспертов, а также возможности профилактики пневмококковых заболеваний у лиц

старше 50 лет зарегистрированной в России конъюгированной пневмококковой вакциной Превенар 13.

Статья подготовлена на основании резолюции Междисциплинарного совета экспертов «Современные подходы к вакцинопрофилактике у взрослых и пациентов групп риска», который состоялся 8 декабря 2012 г. (г. Москва).

Ключевые слова:

конъюгированная

пневмококковая

вакцина,

пневмококковые

инфекции,

Превенар 13

Ф

Modern approaches to vaccinal prevention of a pneumococcal infection at adults and patients of risk groups

A.G. Chuchalin1, A.S. Ametov2, institute of Pulmonary of the Federal Biomedical Agency, Moscow

M.P. Kostinov3, N.I. Briko4, 2Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

N F. Snegova5 3Mechnikov Research Institute of Vaccines and Serums of Russian

,, , r ,., , 6 r ,, r-, i 7 Academy of Medical Sciences, Moscow

M.G. Galitskaya6, S.I/. Siaorenko7 4,c 1 r- *u c , u a- m • ™

J 4I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

5Institute of immunology of the Federal Biomedical Agency, Moscow

6Scientific Centre of Children Health of Russian Academy of Medical

Sciences, Moscow

7State Antimicrobial Research Centre, Moscow

Statistical data of morbidity and mortality of pneumococcal infections in elderly population and patients with diabetes mellitus and other comorbidities are discussed in the review. The recent recommendations and guidelines of pneumococcal vaccination in the world are described as well as the recommendations of the Russian experts advisory

board. New possibilities of vaccination with Prevenar 13 vaccine, (registered in the Russian Federation) for adults 50 years + are also considered.

The article is based on the Resolution of Interdisciplinary Advisory Board "Modern approaches to vaccination in adults and at risk patients" from December, 8, 2012.

Key words:

conjugated

pneumococcal

vaccine,

pneumococcal

infection,

Prevenar 13

enaocrinologia 2 2Ul3.inaa У5 W 21.U2.2U13 13:30:32

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

$

На Междисциплинарном совете экспертов под председательством академика РАМН, профессора, директора ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА А.Г. Чучалина с участием ведущих российских специалистов в сфере пульмонологии, эпидемиологии, микробиологии, вакцинологии, иммунологии, нефрологии, онко-гематологии, кардиологии, ВИЧ-инфекции обсуждались актуальные аспекты эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики пневмоний, включая заболевания пневмококковой этиологии, современные подходы к вакцинопрофилактике пневмококковой инфекции. Участники Междисциплинарного совета экспертов отмечают следующее.

Рост заболеваемости и смертности от пневмоний и ин-вазивных пневмококковых заболеваний (ИПЗ) среди пожилых людей, пациентов с сопутствующей хронической патологией [8], иммунодефицитными состояниями [6], находящихся в закрытых коллективах, представляет серьезную угрозу здоровью и благополучию общества как в РФ, так и во всем мире [5].

У лиц старше 65 лет частота инвазивных пневмококковых инфекций составляет 45 на 100 000, при этом в возрастной группе 18-34 года - только 3,8 на 100 000 населения [1, 7]. В то же время ряд состояний серьезно повышают риск развития пневмококковых инфекций. Так, частота ИПЗ в группе пациентов 18-64 лет с онко-гематологическими заболеваниями составляет 186 на 100 000 населения [1], среди ВИЧ-инфицированных -173 на 100 000 [5], у взрослых с иммуносупрессией 562-2031 на 100 000 [6], у взрослых с анатомической и/или функциональной аспленией - 562:100 000 [11, 12], при хронической почечной недостаточности - 89 на 100 000 [16], у больных с ишемической болезнью сердца и сердечно-сосудистой недостаточностью от 36 до 483 на 100 000 [11-13].

В этиологической структуре бактериальных менингитов доля пневмококковых менингитов (ПМ) по России составила от 15 до 20%. Заболеваемость пневмококковыми менингитами в РФ 0,15-0,24 на 100 000. В Российской Федерации регистрируется наибольшая частота ПМ среди взрослого населения, с наибольшим числом заболевших в возрастной категории 45-64 года (29%) [33]. Значимость пневмококковых менингитов подтверждается высоким уровнем летальности, который колеблется в пределах 18-40%, достигая среди лиц старше 65 лет 59-70% [31]. Необходимость в реанимационной помощи возникает у 80% больных [33].

По данным отчетной формы № 1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» в 2011 г. 448 418 людей в РФ перенесли пневмонию (показатель 316 на 100 000) [9]. Смертность от внебольнич-ных пневмоний (ВБП) у взрослых составляет 5-7%, а среди людей, имеющих хронические заболевания или цирроз печени, достигает 15-30% [7, 30]. ВБП у людей старше 65 лет в Европе встречаются с частотой 18 на 1000 человек соответствующего возраста, при этом 25-35% случаев пневмоний у взрослых требуют госпитализации [6]. Значимая роль в этиологии пневмоний

у взрослых принадлежит S. pneumoniae (является причиной 30-50% ВБП) [7].

В РФ в 2006 г. было зарегистрировано 2,5 млн граждан, больных сахарным диабетом. Между тем более точные данные контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных коллективом ЭНЦ в различных регионах страны в течение 5 лет начиная с 2000 г., показали, что истинная численность больных в 3-4 раза превышает официально зарегистрированную и составляет около 8 млн человек (5,5% всего населения страны) [36]. Пациенты с сахарным диабетом обладают повышенным риском заболеваемости и смертности от пневмококковой инфекции в связи с нарушениями в работе иммунной системы, обусловленными дефицитом фагоцитоза. Исследования по эпидемиологии подтверждают, что пациенты с сахарным диабетом, особенно имеющие осложнения в органах-мишенях (кардиопатия, ретинопатия), подвержены дополнительному высокому риску осложнений, госпитализации и смертности от пневмококковой инфекции [37]. Риск заболеваемости инвазивными пневмококковыми инфекциями у пациентов с СД составляет до 51,4 на 100 000 взрослых, что в 6 раз выше, чем в общей популяции (рис. 1) [35].

Увеличение частоты ИПЗ и пневмоний серьезно увеличивает государственные расходы на здравоохранение. Повышение уровня антибиотикорезистентности особо подчеркивает значимость иммунопрофилактики [31].

В настоящее время для иммунизации взрослых зарегистрировано два типа пневмококковых вакцин: полисаха-ридная 23-валентная пневмококковая вакцина (ППВ23) и конъюгированная пневмококковая 13-валентная вакцина (ПКВ13).

Пневмококковая 23-валентная вакцина (ППВ23) используется с 1981 г., содержит очищенные полисахариды 23 серотипов пневмококка, эффективна в плане индивидуальной краткосрочной (не более 5 лет) защиты от ИПЗ и пневмоний у здоровых взрослых лиц молодого возраста, однако не формирует иммунной памяти у привитых любого возраста [34], менее эффективна в отношении ИПЗ у пожилых взрослых [4, 5] и неэффективна у им-мунокомпроментированных пациентов любого возраста и взрослых и детей с сопутствующими заболеваниями [4].

Пневмококковая конъюгированная 13-валентная вакцина (ПКВ13) зарегистрирована в мире в 2009 г., в России - в 2012 г. В декабре 2011 г. FDA (США) и EMA (страны Европейского союза) по ускоренному пути регистрации, используемому для препаратов при угрожающих жизни заболеваниях, зарегистрировали ПКВ13 для вакцинации пациентов в возрасте 50 лет и старше [3].

Основные преимущества ПКВ13 - способность формировать иммунную память и возможность ревакцинации без риска потери напряженности иммунного ответа [10].

ПКВ13 (Превенар13) является конъюгированной вакциной, что обеспечивает высокую иммуногенность и возможность длительной эффективной защиты от пневмококковых заболеваний (в том числе пневмонии и инвазивных заболеваний), вызываемых S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F.

86

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013

^евенар ÍP

ваш вклад в будущее

МАКСИМАЛЬНЫМ ОХВАТ ВОЗРАСТНЫХ КОГОРТ, ПОДВЕРЖЕННЫХ ВЫСОКОМУ РИСКУ МЕНИНГИТОВ, ПНЕВМОНИЙ И ОТИТОВ, СРЕДИ КОНЪЮГИРОВАННЫХ ПНЕВМОКОККОВЫХ ВАКЦИН

<f>

СТОПпневмококк

Краткая информация по применению вакцины ПРЕВЕНАР 131,2

нл СЯЫ1(7 и адсорбированные га влияния фосфате.

1,3,4,5,6ft, 6В, 7F, 9/, 14,18С, 19А, 19Fh23F,w

иыыуноглобутинов (IgG GMC) и опсонофагоцитарная акт твность бактерицидных ак гител (ОФА титр >1:8). Ваедеие Превенар 13 вызывает выработку иммунного ответа на все 13

связаны с действием серотижя, включенных в Превенар После введения тр» доз Превешр 13 три первичной i введения двух доз тви первичной ваю^нации Превенар 13(1,3,7Fh19A), вчастжх вакцинацж детей в возрас ли серотип 3 непосредствен« сея aw с заболевашеы некротизфУЮЧЕЙ пневмонией.

J, но уровень l$X),35 миг/мл для

ш перед введаним реванрнцэующэй дрда увеличивалась для всш 13-ти серотижя. Формирование им^олопгюс^гимятикжазак) для обеих уюзанныхвьдогом вакциещ«. Втартньй жчу шй ответ на ревакцинц)у«хцую дозу у детей порото гада жизж при использовании трех щидаух доз в серии первишой вакцинации сравнм дга всех 13серотипов.

Превенар 13 содержит общие с ваттной Превенар семь серотнпов и бапок-носятель СЯМШ- Сравнпетъная идентичность обеих ваирн по иммуногенности и цюфишо безопасности позволяет гирейш о Прееенара на Прееенар 13 на любом этапе ващгадо рвбенп.адополишльивбоерсткнвГЧяв^ НАЗНАЧЕНИЕ Профилвктига заболеваний, вызывай« Slreptoaxraspfw^ '

пневмомю и острый средне отит) у детей в возрасте от 2 мес до 5 лет.

3 дозы с интервалом не менее 1 месяца, первая доза обьнно вводится в возрасте 2-х месяда. 4-я доза (т.е. рееан*нация) рекомендуется на втором гаду жизмч, огтимагьно в 12-15 мевцее

2 дозы с ипврвалом не менее 1 месяца, 3-я доза (т.е.

ется на втором годужиэни

2 дозы с япервалом между введем»« не менее 2 месяцев

19А, 19F и 23F у взросл« в возрасте от 50 лег и старше.

к Streptococcus pneumoniae серотипое 1,4 4,5, ВА, 6В, 7F, 9V, 14,18С,

к Провешр 13 ишч Пре1

юстъ бедра (детям до 2-х лет) wh в даьттх

ПЕРЕДОЗИРОВКА Передозцивка Прееенар 13 маловероятна, та* как вахцнту выпускают в шфица, содержащей талью щцудоэу.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛВАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И ПРОЧИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ Дшш о взамнзаменяемоста Превенар и Прееенар 13 на не-СПМ1П-осноеанные тевмонокповые юнъюироеанные вакцины отсутствуют.

Превенар 13 сочетается с любим друплн еаднами, вмодшцм в календарь нмунизац* детей пареых лег мни. Превенар 13 маню ваодлъдвшвдщимето (в <>№•<№>} с любыми сладушим анпгенаш, втдшдо в состав нк моновалентнш, твх и комбтфоеанш кюцн: дифтергёмм, сталбняшьи, беклеттныи и/и цшыкжлегочм) нжпошньш, пгае типа Ь, жактивцхеанш полюннажтньи, гепатита В, юреаым, атдвинескпго паротита, краснухи и ветряной они - без изменам реакшгешости и

старше 2-х лет}, в разовой дозе 0,5 мл.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Безопасность вакциш Превенар 13 изучена на здороешдвтях (4^9 детей/14 267 доз вануны) в возрасте отбнадвлдо 11-16 мес. Во всю иссладреамт Превенар 13 применялся одновременно с другим вшцнаш, рекпмцдааншч для двниго возраста.

Кроне того, безопасность вшцны Превенар 1Эоцвненау354дегейввоэраствог7мес. до5яет, ранее не вакцинцхжан« ни одной из теемоюкговых юныопроеаных вакщн. Наиболее •встиж нежелатолным реакдам бьин реакцж в место шъекции, [юеииете температуры, р

У детей старшего возраста три первичной вакщнащм Превенар 13 наблюдалась более высокая частота местных peanjiri, чем у детой первой) гада мини,

ю по щжменетю [фепарата Превенар 13 см. е полной иктрукцж по м!

на правах рекламы

Представительство Корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» (США) Россия, 123317 Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С) Тел.: +7 (495) 287 50 00. Факс: +7 (495) 287 53 00.

endocrinologia_2_2013.indd 98

#

А.Г. Чучалин, А.С. Аметов, М.П. Костинов, Н.И. Брико, Н.Ф. Снегова, М.Г. Галицкая, С.В. Сидоренко СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКЕ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ

У ВЗРОСЛЫХ И ПАЦИЕНТОВ ГРУПП РИСКА

Хронические пульмонологические 18-34 35-49 50-64 65-79 >80 заболевания

Рис. 1. Инвазивные пневмококковые заболевания среди пациентов из групп риска

Источник: Kyaw M.H. et al. The influence of chronic illnesses on the incidence of invasive pneumococcal disease in adults //

J. Inf. Dis. - 2005. - Vol. 192. - Р. 377-386.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, в состав ПКВ13 входят наиболее значимые на территории РФ серотипы [14-16].

Имеется достаточно научных данных о том, что пациенты с сахарным диабетом адекватно реагируют на введение пневмококковой вакцины, продуцируя достаточный уровень иммунного ответ. Среди 6000 участников регистрационного исследования 13-валентной конъю-гированной пневмококковой вакцины (Превенар-13) у 800 лиц старше 50 лет был сахарный диабет [3].

Вакцинация пневмококковой конъюгированной 13-валентной вакциной всех лиц в возрасте 50 лет и старше рекомендована в Австрии [20], Венгрии [17], Германии (Саксонии) [21], Испании (Галисия) [22], Испании (Мурия) [23], Италии (Сицилия) [24], Италии (Пьемонт) [25], Греции [26], Литве [27], Эстонии [28], Болгарии [29].

Вакцинация ПКВ13 рекомендована пациентам групп риска в ряде стран Европы и США [2, 18, 19].

ВОЗ и Европейская медицинская ассоциация (ЕМА) рекомендуют при необходимости проведения иммунизации взрослых против пневмококковой инфекции начинать вакцинацию с пневмококковой конъюгированной 13-валентной вакцины [1, 3, 4].

На основании представленных данных Междисциплинарный совет экспертов рекомендует:

1. Включить вакцинацию против пневмококковой инфекции с использованием ПКВ13 всем взрослым лицам, достигшим возраста 50 лет, и пациентам групп риска в клинические рекомендации и стандарты оказания медицинской помощи по терапии, эндокринологии, кардиологии, неврологии, онкологии, онкогематологии, нефрологии, пульмонологии, аллергологии, иммунологии, трансплантологии, инфекционным заболеваниям (ВИЧ-инфекции).

2. При необходимости вакцинации против пневмококковой инфекции первой вводить пневмококковую 13-валентную конъюгированную вакцину (ПКВ13), с последующей вакцинацией полисахаридной 23-валентной вакциной при соответствующих показаниях, но не ранее чем через 8 недель после вакцинации конъюгированной вакциной.

3. Определить стратегию по включению вакцины против пневмококковой инфекции в Национальный календарь профилактических прививок для лиц 50 лет и старше как одного из методов, повышающих индекс здоровья нации.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Чучалин Александр Григорьевич - академик РАМН, председатель Правления МОО «Российское Респираторное Общество», главный терапевт РФ, директор ГУ «НИИ пульмонологии ФМБА России», Москва

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей 87

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

ЛИТЕРАТУРА

$

1. MMWR / October 12, 2012 / Vol. 61 / No. 40 Use of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine for Adults with Immunocompromising Conditions: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) in Gambia // Trop. Med. Int. Health. - 2000. - Vol. 5. - P. 207-213.

2. Food and Drug Administration. Vaccines: approved products. Prevnar13(pneumococcal13-valentconjugate vaccine). Available at http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/Approved-Products/ucm201667.htm, accessed March 2012.

3. EMA Oct 2011: European public assessment report (EPAR) for PCV13 (First published in May 2009, last updated in October 2011). EMA/562289/2011 http://www.ema.europa.eu/home

4. WHO position paper on pneumococcal vaccines // Wkly Epidemiol. Rec. - 2012 Apr. - N 14(6). - P. 129-144 (www.who.wer.int).

5. Ludwig E. etal. The remaining challenges of pneumococcal disease in adults // Eur. Respir. Rev. - 2012. - Vol. 21. - P. 57-65, 123.

6. Mary Read, Cindy Lee. Age-related Differences in Immune Responses to the Pneumococcus and the Relation to Vaccination Development // Eur. Respir. Dis. - 2010. - Vol. 5. - P. 54-61.

7. Чучалин А.Г. Внебольничные пневмонии у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. - М., 2010. - С. 106.

8. Wilfried De Backer et al. Clinical profile of adult patients with invasive pneumococcal disease (IPD) during a 3 year surveillance in Belgium // ERS, 2012 - Late breaking abstract 7059.

9. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь -сентябрь 2011.

10. Peter R. Paradiso et al. Pneumococcal Conjugate Vaccine for Adults: A New Paradigm // Vaccines • CID. - 2012. - Vol. 55 (15 July). - P. 259-264.

11. Klemets P. et al. Invasive pneumococcal infections among persons with and without underlying medical conditions: Implications for prevention strategies // BMC Infect. Dis. -

2008. - Vol. 8. - P. 96 [doi:10.1186/1471-2334-8-96]

12. van Hoek A.J. et al. The effect of underlying clinical conditions on the risk of developing invasive pneumococcal disease in England // J. Infect. - 2012. - Vol. 65(1). - P. 17-24.

13. European Centre for Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report on communicable diseases in Europe

2009. - Stockholm.

14. Сидоренко С.В., Савинова Т.А. Популяционная структура пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину и перспективы антипневмококковой вакцинации для сдерживания распространения антибактериальной резистентности // Антибиотики и химиотерапия. - 2011. - С. 5-6.

15. Маянский Н.А., Алябьева Н.М, Катосова Л.К. и др. Определение капсульных серотипов пневмококка методом мультиплексной ПЦР // Вопр. диагностики в педиатрии. - 2010. -Т. 2, № 6. - С. 6-10.

16. Козлов Р.С. и др. Динамика резистентности S. pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999- 2009 г.г. // Клин. микроб. антимикроб. химиотер. - 2011. - № 2. - С. 177-187.

17. Vaccination Guideline for 2012 published by National Centre for Epidemiology, Hungary. Epinfo, 19. 1. suppl, 2012. Feb. 29.

- P. 44-45.

18. Guideline for prevention of infections in asplenia patients. National institute of health, Feb 2012

19. http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapports?ae=avisrapport s&menu=09

20. http://www.bmg.gv.at/home/Schwerpunkte/Praevention/ Impfen/Oesterreichischer_Impfplan_2012

21. http://www.bmg.gv.at/home/Schwerpunkte/Praevention/ Impfen/Oesterreichischer_Impfplan_2012

22. http://www.sergas.es/MostrarContidos_N3_T01. aspx?IdPaxina=62719

23. http://ecf.pfizer.com/sites/VaccinesAdult/ Recommendations%20for%20Adult%20vaccination/SPAIN/ Spain%20-%20Murcia%20English.doc

24. http://ecf.pfizer.com/sites/VaccinesAdult/ Recommendations%20for%20Adult%20vaccination/Italy/ PIEMONTE/agg%20PPPV%20reg%20Piem%20%202011.doc

25. http://ecf.pfizer.com/sites/VaccinesAdult/ Recommendations%20for%20Adult%20vaccination/Italy/ PIEMONTE/agg%20PPPV%20reg%20Piem%20%202011.doc

26. http://static.diavgeia.gov.gr/doc/45YTO-20M

27. http://www.baltipa.lt/

28. http://www.vaktsiin.ee/arstile/taiskasvanute-vaktsineerimiskalender/

29. http://www.mh.government.bg/Articles.aspx?lang=bg-BG&pageid=391

30. Белов Б.С., Насонов Е.Л. Вакцинация при ревматических заболеваниях: актуальность и перспективы // Ревматология.

- 2011. - № 25. - С. 1511-1517.

31. WHO Weekly Epidemiological Record. 2007. - Vol. 82/ (N.12), -P. 93-104 (www.who.int/wer).

32. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации. Информационно-аналитический обзор за 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007 гг. Российского центра по эпидемиологическому надзору за менингококковой инфекцией и гнойными бактериальными менингитами, Москва.

33. Белошицкий Г.В., Королёва И.С., Кошкина Н.И. Пневмококковые менингиты в Российской Федерации // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2009. - Т. 2(45). - С. 21-26.

34. Методические рекомендации 3.3.1. «Иммунизация поли-сахаридной поливалентной вакциной для профилактики пневмококковой инфекции» (утв. Главным Государственным санитарным врачом РФ 08.02.2008 N 01/816-8-34).

35. Kyaw M.H. et al. The influence of chronic illnesses on the incidence of invasive pneumococcal disease in adults // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 192. - P. 377-386.

36. Дедов И.И. Сахарный диабет - глобальная медико-социальная проблема современности. federalbook.ru.

37. American Diabetes Association ACIP, Advisory Committee on Immunization Practices. Diabetes Care January 2004 bol 27 no. suppl. 1 s111-s113

88

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013