ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРОХРОМАНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АЦЕТИЛ КОЭНЗИМ А КАРБОКСИЛАЗЫ (АСС)
SPIROCHROMANONE DERIVATIVES AS ACETYL COENZYME A CARBOXYLASE (ACC) INHIBITORS

Уровень техники
Ацетил CoA карбоксилаза (ACC) является ферментом, который карбоксилирует ацетил CoA, образуя малонил CoA, и в организме млекопитающих есть два изофермента ACCl и ACC2. Малонил CoA, продуцируемый ACC, может быть исходным материалом для длинноцепочечных жирных кислот или триглицеридов и, кроме того, может отрицательно регулировать карнитин пальмитоил трансферазу-1 (CPT-1), которая принимает участие в оксидативном разложении жирных кислот. Из указанных изоферментов ACC1 существует в цитоплазме и рассматривается как ограничивающий скорость фермент в биосинтезе длинноцепочечных жирных кислот; тогда как ACC2 существует преимущественно в митохондрии и, как сообщается, принимает участие главным образом в окислении жирных кислот. Соответственно, соединения, способные ингибировать ACC1 и/или ACC2, предположительно не только ингибируют синтез жирных кислот, но также уменьшают накопление жира. Известно, что высокое содержание клеточного жира и жирных кислот, а также малонил CoA, который образуется ACC2, вызывают резистентность к инсулину у животных и играют важную роль при диабете типа 2. Фактически было показано, что по сравнению с нормальными мышами, которые становятся жирными и диабетичными на диете с высоким содержанием жиров и углеводов, мыши с "выбитой" ACC2 на диете с высоким содержанием жиров и углеводов имеют пониженное ожирение, благодаря усиленному окислению жирных кислот и пониженному накоплению жира, оставаясь чувствительными к инсулину, и у них не развивается диабет (смотри Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100 (18), pp. 10207-10212,2003; Science, Vol. 291, pp 2613-2616 (2001)).
Избыток накопленного жира может вызывать, например, резистентность к инсулину, диабет, гипертензию, гиперлипидемию и ожирение, и известно, что в сочетании указанные факторы приводят к повышенному риску артериосклероза и метаболическому синдрому. К тому же известно, что гипертриглицеридемия или ожирение приводит к более высокому риску, например, панкреатита, дисфункции печени, рака, такого как рак молочной железы, рак матки, рак яичников, рак толстой кишки и рак простаты, расстройства менструального цикла, артрита, подагры, холецистита, гастроэзофагеального рефлюкса, синдрома Пиквика и синдрома апноэ во сне. Хорошо известно, что диабет часто вызывает, например, стенокардию, сердечную недостаточность, удар, хромоту, ретинопатию, ухудшение зрения, почечную недостаточность, невропатию, кожную язву, инфекционные болезни (смотри The Merck Manual of Medical Information, second home edition, Merck & Co., 2003). Соответственно, ингибиторы ACC применимы для лечения и/или профилактики таких расстройств.
ACC имеется также в растениях, паразитах, бактериях и грибах и принимает участие в росте клеток. Например, гербициды типа арилоксифеноксипропионовой кислоты, представленные диклофопом, и гербициды типа циклогександиона, представленные сетоксидимом, оказывают свое действие, ингибируя ACC в растениях (смотри Biochemical Society Transaction, 22(3), p. 616 (1994)), и арилоксифеноксипропионовая кислота также проявляет эффект ингибирования роста паразитов (смотри Journal of Biological Chemistry, 277 (26), pp. 23208-23215 (2002)). Сорафен и моирамид B, известные ингибиторы ACC, проявляют антибактериальное и противогрибковое действие (смотри Current Genetics, 25 (2), pp. 95-100 (1994); Journal of Biological Chemistry, 279 (25), pp. 26066-26073 (2004)).
Опухолевые клетки, как правило, показывают повышенный синтез жирных кислот, и, как сообщается, некоторые ингибиторы синтеза жирных кислот оказывают ингибирующее рост клеток действие.
На основе вышеупомянутой информации предполагается, что ингибиторы ACC должны быть применимы для лечения и/или профилактики расстройств, таких как гиперлипидемия, дислипидемия, ожирение печени, дисфункция печени, неалкогольная жировая инфильтрация печени, ожирение, диабет, резистентность к инсулину, метаболический синдром, артериосклероз, гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, удар, хромота, ретинопатия, ухудшение зрения, почечная недостаточность, электролитная аномалия, невропатия, кожная язва, булимия, панкреатит, расстройство менструального цикла, артрит, подагра, холецистит, гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром Пиквика, синдром апноэ во сне, инфекционные болезни, неоплазия, и также в качестве гербицидов.
Все еще сохраняется потребность в сильных низкомолекулярных ингибиторах ACC1 и ACC2, которые имеют фармакокинетические и фармакодинамические свойства, подходящие для применения в качестве фармацевтических средств для человека.
До настоящего времени, например, те, которые описаны в WO 2003/094912, WO 2003/072197, WO/2003/059886 и WO 2003/059871, известны как соединения, способные ингибировать ACC, но соединения, описанные в указанных ссылках, структурно отличны от соединений по данному изобретению.
С другой стороны, различные соединения со скелетом спирохроманона описаны в US 5206240, US 5633247, JP2005119987A, EP 431973A, EP 004624 A2, WO 94/17045, WO 95/30642, WO 96/39140 и WO 2004/092179. Однако приведенные ссылки не раскрывают и не подтверждают эффект ингибирования ACC соединениями, раскрытыми в них, или соединениями по данному изобретению.
Сущность изобретения
Новыми производными спирохроманона по изобретению являются ингибиторы ацетил кoэнзим A карбоксилазы (ACC), применимые в качестве терапевтических агентов против различных сосудистых болезней, болезней центральной нервной системы, метаболических болезней, болезней половых органов, болезней пищеварительной системы, респираторных болезней, новообразований и инфекционных болезней. Кроме того, они также применимы в качестве гербицидов.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям следующей общей формулы (I) и их солям и сложным эфирам, которые обладают сильным ингибирующим ACC действием:
1
1
a
2
b
где R представляет группу -Q-N(R)-Q-R или
низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких, как атом галогена, гидрокси, низший алкокси и карбоксил; или
c
d
арил или гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких, как атом галогена, гидроксил, оксо, низший алканоилокси-низший алкил, карбоксил и группа -CO-N(R)R;
2
3
4
e
f
R, R и R, каждый независимо, представляют атом водорода, атом галогена, гидроксил, цикло-низший алкил, низший алкокси, гидрокси-низший алкокси или группу -N(R)R; или
1
2
Q и Q, каждый независимо, представляют одинарную связь или группу -CO-;
a
b
i
j
R и R, каждый независимо, представляют атом водорода или группу -N(R)R; низший алкил или гетероароматическую группу, необязательно замещенную низшим алкилом;
c
d
i
j
R, R, R и R, каждый независимо, представляют атом водорода или низший алкил;
e
f
R и R, каждый независимо, представляют атом водорода или низший алкил, или взятые вместе, они могут образовывать низший алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода;
T, U, W и Y, каждый независимо, представляют атом азота или метин; и
V представляет атом кислорода или атом серы.
Соединения формулы (I) по изобретению имеют ингибирующее ACC действие и применимы в качестве терапевтических агентов против различных имеющих отношение к ACC расстройств, например сосудистых болезней, таких как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, удар, хромота, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, ухудшение зрения, электролитная аномалия и артериосклероз; болезней нервной системы, таких как булимия и диабетическая невропатия; метаболических болезней, таких как метаболический синдром, ожирение, диабет, резистентность к инсулину, гиперлипидемия, дислипидемия, неалкогольная жировая инфильтрация печени, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, недостаточность гормональной секреции, подагра и ожирение печени; болезней половых органов, таких как расстройство менструального цикла и сексуальная дисфункция; болезней пищеварительной системы, таких как дисфункция печени, панкреатит, холецистит и гастроэзофагеальный рефлюкс; респираторных болезней, таких как синдром Пиквика и синдром апноэ во сне; инфекционных болезней, вызываемых бактериями, грибами или паразитами; злокачественного новообразования и воспалительных болезней, таких как артрит и кожная язва. Соединения формулы (I) применимы также в качестве гербицидов.
В частности, соединения формулы (I) применимы в качестве терапевтических агентов, например, против метаболического синдрома, ожирения печени, гиперлипидемии, ожирения, диабета, булимии, злокачественного новообразования и инфекционных болезней.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), их солям и сложным эфирам и к их получению и применению.
Значения используемых здесь терминов поясняются ниже, и изобретение описано более подробно здесь далее.
"Атом галогена" включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.
"Низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и он включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.
"Низший алканоил" означает алканоил, имеющий указанный низший алкил, то есть алканоил, имеющий от 2 до 7 атомов углерода, и он включает, например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил.
"Низший алкокси" означает линейный или разветвленный алкокси, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и он включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси и изогексилокси.
"Гидрокси-низший алкокси" означает указанный низший алкокси, который замещен гидроксильной группой (группами) и который имеет одно, два или более, но предпочтительно одно или два неограниченных, пригодных для замещения положений, и он включает, например, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидрокси-1-метилэтокси, 2-гидрокси-1-этилэтокси, 1,2-дигидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси.
"Низший алканоилокси" означает алканоилокси, имеющий указанный низший алканоил, и он включает, например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси и пивалоилокси.
"Низший алканоилокси-низший алкил" означает указанный низший алкил, который замещен указанным низшим алканоилокси и который имеет одно, два или более, но предпочтительно одно неограниченное, пригодное для замещения положение, и он включает, например, ацетилоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил и пивалоилоксиметил.
"Арил" включает, например, фенил и нафтил.
"Гетероароматический (радикал)" означает 5-членную или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, которая имеет один, два или более, но предпочтительно от 1 до 3 и одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы, или означает конденсированную-циклическую гетероароматическую группу, которая образована путем конденсации моноциклической гетероароматической группы и указанной арилгруппы или путем конденсации таких одинаковых или различных моноциклических гетероароматических групп; и он включает, например, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил и пиридо[3,2-b]пиридил.
"Гетероциклическая группа" означает от 3- до 7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, которая имеет один, два или более, но предпочтительно от 1 до 3 и одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы, или означает конденсированную-циклическую гетероциклическую группу, которая образована путем конденсации моноциклической гетероциклической группы и от 3- до 7-членной карбоциклической группы или путем конденсации таких одинаковых или различных моноциклических гетероциклических групп; и она включает указанные гетероароматические группы. Ее примерами являются, в дополнение к перечисленным здесь выше для указанной гетероароматической группы, пирролидинил, дигидро-1,2,4-триазолил, дигидро-1,2,4-оксадиазолил, дигидро-1,3,4-оксадиазолил, дигидро-1,2,4-тиадиазолил, дигидро-1,2,3,5-оксатиадиазолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил.
"Цикло-низший алкил" означает циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, и он включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
"Низший алкилен" означает линейный или разветвленный алкилен, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и он включает, например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.
"Низший алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода, атомом серы или имино" означает алкилен, имеющий от 2 до 5 атомов углерода, который прерван или нет одним, двумя или более, но предпочтительно одним атомом кислорода, атомом серы или имино при каком-либо положении цепи алкилена, в котором цепь может быть ими прервана, и он включает, например, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, 2-оксатетраметилен, 2-оксапентаметилен, 3-оксапентаметилен, 2-тиатетраметилен, 2-тиапентаметилен, 3-тиапентаметилен, 2-азатетраметилен, 2-азапентаметилен и 3-азапентаметилен.
"Соли" соединения формулы (I) означают фармацевтически приемлемые и обычные соли, включая, например, основные аддитивные соли соединения, имеющего карбоксильную, гидроксильную или кислотную гетероциклическую группу, такую как тетразолил, с основанием, присоединенным к карбоксильной, гидроксильной или кислотной гетероциклической группе соединения; и кислотные аддитивные соли соединения, имеющего аминогруппу или гетероциклическую группу основного характера, с кислотой, присоединенной к аминогруппе или к гетероциклической группе основного характера соединения.
Основные аддитивные соли включают, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, соли магния; соли аммония и соли органических аминов, такие как соли триметиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли этаноламина, соли диэтаноламина, соли триэтаноламина, соли прокаина, соли N,N'-дибензилэтилендиамина.
Кислотные аддитивные соли включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты; соли органических кислот, такие как малеаты, фумараты, тартраты, цитраты, аскорбаты, трифторацетаты и сульфонаты, такие как метaнсульфонаты, изетионаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты.
"Сложные эфиры" соединения формулы (I) означают такие соединения, имеющие карбоксил, которые этерифицированы по карбоксилу соединения и которые являются фармацевтически приемлемыми сложными эфирами, включая, например, сложные эфиры с низшим алкилом, таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, циклопропил, циклобутил или циклопентил; сложные эфиры с аралкилом, таким как бензил или фенетил; сложные эфиры с низшим алкенилом, таким как аллил или 2-бутенил; сложные эфиры с низшим алкокси-низшим алкилом, таким как метоксиметил, 2-метоксиэтил или 2-этоксиэтил; сложные эфиры с низшим алканоилокси-низшим алкилом, таким как ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или 1-пивалоилоксиэтил; сложные эфиры с низшим алкоксикарбонил-низшим алкилом, таким как метоксикарбонилметил или изопропоксикарбонилметил; сложные эфиры с карбокси-низшим алкилом, таким как карбоксиметил; сложные эфиры с низшим алкоксикарбонилокси-низшим алкилом, таким как 1-(этоксикарбонилокси)этил или 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил; сложные эфиры с карбамоилокси-низшим алкилом, таким как карбамоилоксиметил; сложные эфиры с фталидилом и сложные эфиры с (5-замещенный-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилом, таким как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил.
"Терапевтический агент" означает медицинское средство, используемое для лечения и/или профилактики различных расстройств.
Для более конкретного раскрытия соединений формулы (I) по изобретению символы, используемые в формуле (I), подробно описаны здесь далее на основании их вариантов осуществления.
1
1
a
2
b
c
d
В одном варианте осуществления R представляет собой группу -Q-N(R)-Q-R или низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкокси и карбоксила; или арил или гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, оксо, низшего алканоилокси-низшего алкила, карбоксила и группы -CO-N(R)R.
1
1
a
2
b
В другом варианте осуществления R представляет собой группу -Q-N(R)-Q-R; или
c
d
2
3
4
низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкокси и карбоксила; или арил или гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, оксо, низшего алканоилокси-низшего алкила, карбоксила и группы -CO-N(R)R; при условии, что по меньшей мере один из R, R и R представляет низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, цикло-низший алкил или арил, замещенный по меньшей мере одним низшим алкокси.
1
a
2
b
1
1
2
a
b
i
j
В группе -Q-N(R)-Q-R для R каждый Q и Q, независимо, представляет одинарную связь или группу -CO-; каждый R и R независимо представляет атом водорода или группу -N(R)R; низший алкил; или
гетероароматическую группу, необязательно замещенную низшим алкилом.
1
2
В одном классе Q представляет одинарную связь, и Q представляет одинарную связь или -CO-.
i
j
a
b
i
j
В группе -N(R)R для R и R каждый R и R независимо представляет атом водорода или низший алкил.
i
j
В одном классе R и R, каждый, представляют атом водорода или метил, в еще одном классе - атом водорода.
i
j
a
b
i
j
a
b
В одном классе группа -N(R)R для R и R представляет амино или диметиламино, в подклассе этого класса группа -N(R)R для R и R представляет амино.
a
b
a
b
В одном классе низший алкил для R и R представляет, например, метил, этил, пропил или изопропил, в подклассе этого класса низший алкил для R и R представляет метил.
a
b
"Гетероароматическая группа, необязательно замещенная низшим алкилом," для R и R означает указанную незамещенную гетероароматическую группу или указанную гетероароматическую группу, имеющую в качестве ее заместителя "низший алкил" при любом пригодном для замещения положении ее, в котором заместителей на гетероароматической группе может быть один, два или более и они могут быть одинаковыми или различными, но предпочтительно один или два заместителя.
Примеры "низшего алкила" в качестве заместителя на гетероароматической группе включают метил, этил, пропил или изопропил или в одном классе низший алкил представляет метил.
a
b
Сама по себе "гетероароматическая группа" гетероароматической группы, необязательно замещенной низшим алкилом, для R и R представляет, например, пиразолил.
a
b
Гетероароматическая группа, необязательно замещенная низшим алкилом, для R и R представляет, например, 3-пиразолил, 2-метил-3-пиразолил, 2-этил-3-пиразолил или 2-метоксиметил-3-пиразолил, или в одном классе гетероароматическая группа представляет 2-метил-3-пиразолил.
1
a
2
b
1
1
a
2
b
1
Группа -Q-N(R)-Q-R для R представляет, например, изопропиламино, формиламино, ацетиламино, карбамоиламино, 2-пирролилкарбониламино, 1-метил-2-пирролилкарбониламино, 3-пиразолиламино, 2-метил-3-пиразолиламино, 2-этил-3-пиразолиламино, N-метил-N-(2-метил-3-пиразолил)амино, 1,2,4-триазол-3-иламино, 1-метил-1,2,4-триазол-3-иламино, 2-метил-1,2,4-триазол-3-иламино, 2-пиримидиниламино, 5-пиримидиниламино, карбамоил или метилкарбамоил, или в одном классе группа -Q-N(R)-Q-R для R представляет ацетиламино, карбамоиламино или 2-метил-3-пиразолиламино.
1
"Низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкокси и карбоксила," для R означает указанный незамещенный низший алкил или указанный низший алкил, имеющий заместитель при любом пригодном для замещения положении его, в котором заместителей может быть один, два или более и они могут быть одинаковые или различные, но предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкокси и карбоксила.
В одном классе атом галогена для заместителя представляет атом фтора или атом хлора.
В одном классе низший алкокси для заместителя представляет метокси или этокси.
В одном классе заместителем является карбоксил.
1
Сам по себе "низший алкил" низшего алкила, который необязательно может иметь заместитель, для Rпредставляет, например, метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил, или в одном классе "низший алкил", как таковой, представляет изопропил или трет-бутил.
1
Низший алкил, который необязательно может иметь заместитель, для R представляет, например, метил, фторметил, гидроксиметил, метоксиметил, этил, 1-гидроксиэтил, 1-карбокси-1-метилэтил, пропил, изопропил или трет-бутил, или в одном классе низший алкил представляет 1-карбокси-1-метилэтил или трет-бутил.
c
d
1
c
d
"Арил или гетероциклическая группа, необязательно замещенная заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, оксо, низшего алканоилокси-низшего алкила, карбоксила и группы -CO-N(R)R", для R означает указанный незамещенный арил или гетероциклическую группу, или указанный арил или гетероциклическую группу, имеющую заместитель при любом, пригодном для замещения положении ее, в котором заместителей может быть один, два или более и они могут быть одинаковыми или различными, но предпочтительно один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, оксо, низшего алканоилокси-низшего алкила, карбоксила и группы -CO-N(R)R.
В одном классе атом галогена для заместителя представляет атом фтора или атом хлора.
В одном классе низший алканоилокси-низший алкил для заместителя представляет ацетилоксиметил или пивалоилоксиметил.
c
d
c
d
В группе -CO-N(R)R для заместителя каждый R и R независимо представляет атом водорода или низший алкил.
c
d
В одном классе низший алкил для R и R представляет метил или этил.
c
d
c
d
В одном классе группа -CO-N(R)R для заместителя представляет карбамоил или диметилкарбамоил, или в другом классе группа -CO-N(R)R представляет карбамоил.
c
d
В одном классе заместитель представляет оксо, карбоксил или группу -CO-N(R)R.
1
Сам по себе "арил" арила или гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель, для R представляет, например, фенил; и сама по себе "гетероциклическая группа" представляет, например, пирролил, имидазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, дигидро-1,2,4-триазолил, дигидро-1,2,4-оксадиазолил, дигидро-1,3,4-оксадиазолил, дигидро-1,2,4-тиадиазолил, дигидро-1,2,3,5-оксатиадиазолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, или в одном классе сам по себе "арил" арила или гетероциклической группы представляет 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил или пиперазинил, в другом классе сам по себе "арил" арила или гетероциклической группы представляет тетразолил.
1
Арил или гетероциклическая группа, необязательно имеющая заместитель, для R представляет, например, фенил, 3-карбоксифенил, 4-карбамоилфенил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 5-карбамоил-1,2,4-триазол-3-ил, 1-тетразолил, 5-тетразолил, 2-пивалоилоксиметил-5-тетразолил, 2-диметилкарбамоил-5-тетразолил, 3-пиридил, 4-карбокси-2-пиридил, 5-карбокси-3-пиридил, 5-карбамоил-2-пиридил, 5-карбамоил-3-пиридил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-3-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазол-4-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-1,2,3,5-оксатиадиазол-4-ил, 1-пиперидил, 4-оксо-1-пиперидил, 1-пиперазинил, 3-оксо-1-пиперазинил, 4- карбамоил-1-пиперазинил, 4-морфолинил или 1,1-диоксо-4-тиоморфолинил или, например, 5-тетразолил, 4-карбокси-2-пиридил, 5-карбокси-3-пиридил, 5-карбамоил-3-пиридил или 3-оксо-1-пиперазинил; или в одном классе арил или гетероциклическая группа представляет 5-тетразолил или 5-карбокси-3-пиридил.
1
5
В другом варианте осуществления R представляет собой ацетиламиногруппу, карбамоиламиногруппу, 2-метил-3-пиразолиламиногруппу, 1-карбокси-1-метилэтилгруппу, трет-бутилгруппу, 5-тетразолилгруппу, 2-пивалоилоксиметил-5-тетразолилгруппу, 4-карбокси-2-пиридилгруппу, 5-карбокси-3-пиридилгруппу, 5-карбамоил-3-пиридилгруппу или 3-оксо-1-пиперазинилгруппу, и R представляет атом водорода.
2
3
4
e
f
В другом варианте осуществления R, R и R, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксил, цикло-низший алкил, низший алкокси, гидрокси-низший алкокси или группу -N(R)R.
2
3
4
e
f
2
3
4
В другом варианте осуществления R, R и R, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксил, цикло-низший алкил, низший алкокси, гидрокси-низший алкокси или группу -N(R)R при условии, что по меньшей мере один из R, R и Rпредставляет низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, цикло-низший алкил или арил, замещенный по меньшей мере одним низшим алкокси.
2
3
4
В одном классе атом галогена для R, R и Rпредставляет атом фтора, атом хлора или атом брома.
2
3
4
В одном классе группа цикло-низшего алкила для R, R и R представляет циклопропил.
2
3
4
В одном классе низший алкокси для R, R и R представляет метокси, этокси, пропокси или изопропокси.
2
3
4
В одном классе гидрокси-низший алкокси для R, R и R представляет, например, 2-гидроксиэтокси.
e
f
2
3
4
e
f
В группе -N(R)R для R, R и R каждый R и R независимо представляет атом водорода или низший алкил или, взятые вместе, они могут образовывать низший алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода.
e
f
В одном классе низший алкил для R и R представляет метил, этил или пропил.
e
f
"Низший алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода," который может быть образован R и R, взятыми вместе, представляет, например, тетраметилен, пентаметилен или 3-оксапентаметилен, и он может образовывать 1-пирролидинил, пиперидино или морфолино вместе с соседним атомом азота.
e
f
e
f
В другом варианте осуществления R и R, взятых вместе, R и R образуют низший алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода.
e
f
e
f
В одном классе группа -N(R)R представляет амино, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, этилметиламино, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино или 1-пиперазинил, или в другом классе группа -N(R)R представляет морфолино.
2
3
4
2
3
4
В одном классе R, R и R, каждый, представляют атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, гидроксил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, 2-гидроксиэтокси, диметиламино, диэтиламино, 1-пирролидинил, пиперидино или морфолино, или в другом классе R, R и R, каждый, представляют атом водорода, циклопропил, метокси, этокси, 2-гидроксиэтокси или морфолино.
1
2
3
4
T, U, W и Y, каждый независимо, представляют атом азота или метин. Когда T, U, W и Y, каждый, представляют метин, тогда метин может быть замещенным любым из R, R, R и R.
В другом варианте осуществления T представляет собой метин и W представляет собой атом азота.
В другом варианте осуществления V представляет собой атом кислорода или атом серы. В другом варианте осуществления V представляет собой атом кислорода.
1
В соединении формулы (I) R может быть при любом пригодном для замещения положении следующего скелета:
2
3
4
и R, R и Rмогут быть при любом пригодном для замещения положении следующего скелета:
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой, например, соединение следующей общей формулы (I-1):
1
2
3
4
где R, R, R и R, U, W и Y имеют указанные выше значения.
1
2
3
4
1
2
3
4
2
4
e
f
2
3
4
В формуле (I-1) значения R, R, R и R, U, W и Y могут быть такими же, как значения R, R, R и R, U, W и Y в формуле (I), указанной выше. Например, однако, R и R, каждый, представляют независимо атом водорода, атом галогена, цикло-низший алкил, низший алкокси, гидрокси-низший алкокси или группу -N(R)R; или в одном классе R представляет метокси, этокси, 2-гидроксиэтокси или морфолино, R представляет атом водорода и R представляет атом водорода, метокси или циклопропил.
Термины "какое-либо пригодное для замещения положение" или "неограниченные пригодные для замещения положения" означают положения, имеющие пригодный для замещения атом(ы) водорода на атоме (атомах) углерода, азота, кислорода и/или серы, где замена или замещение водорода химически разрешено и замена или замещение имеет результатом стабильное соединение.
В зависимости от типа заместителя в них и от формы их солей соединения по изобретению могут иметь стереоизомеры, такие как оптические изомеры, диастереомерные изомеры и геометрические изомеры или таутомеры, и соединения по изобретению охватывают все такие стереоизомеры и их смеси.
Изобретение охватывает различные кристаллы, аморфные состояния, соли, гидраты и сольваты соединений по изобретению.
Кроме того, пролекарства соединений по изобретению также находятся в сфере действия изобретения. Как правило, такие пролекарства являются функциональными производными соединений по изобретению, и они легко могут быть превращены в соединения, необходимые в организме. Соответственно, термин "вводить", который относится здесь к способу лечения различных расстройств, включает не только введение конкретного соединения, но также введение соединения, которое после введения пациентам может превращаться в конкретное соединение в организме. Общие способы выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, и это полное описание приобщено к сему ссылкой как часть описания данной заявки. Метаболиты указанных соединений включают активные соединения, которые образуются при оставлении соединений по изобретению в биологической среде, и они находятся в сфере действия изобретения.
Конкретные примеры соединений формулы (I) и их солей и сложных эфиров указаны ниже:
N-{1'-[(4-метоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил} ацетамид,
N-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}мочевина,
1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,
1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,
натриевая соль 1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-она
(5-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}-2H-тетразол-2-ил)-метил пивалат,
1'-[(8-циклопропил-4-этокси-1,7-нафтиридин-2-ил)-карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,
1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,
5-{1'-[(8-циклопропил-4-метоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновая кислота,
5-(1'-{[8-циклопропил-4-(2-гидроксиэтокси)-1,7-нафтиридин-2-ил]карбонил}-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил)никотинамид,
натриевая соль 5-{1'-[(1-циклопропил-5-метоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты,
3-{1'-[(1-циклопропил-5-метоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}бензойная кислота,
1'-(4,8-диметокси-2-нафтоил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,
1'-(8-метокси-4-морфолин-4-ил-2-нафтоил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,
1'-[(4-этокси-8-этилхинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,
натрия 5-{1'-[(1-циклопропил-5-этоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотинат,
1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(3-оксопиперазин-1-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,
6'-трет-бутил-1-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]спиро[пиперидин-4,2'-пирано[2,3-с]пиридин]-4'(3'Н)-он,
натрия 5-{1'-[(8-циклопропил-4-этокси-1,7-нафтиридин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотинат,
натрия 2-{1'-[(1-циклопропил-5-метоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксо-спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}изоникотинат,
2-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}-2-метилпропановая кислота.
Способы получения соединений по изобретению описаны ниже. Соединения формулы (I) по изобретению могут быть получены согласно способу получения, указанному ниже, или согласно способам, показанным в примерах и сравнительных примерах, приведенных здесь ниже, или способами, легко понятными специалисту в данной области. Более того, используя процедуры, описанные здесь, специалист легко может получить дополнительные соединения по данному изобретению, заявленному здесь. Однако получение соединений формулы (I) по изобретению не должно ограничиваться указанными примерами реакций. Соединения, поясняемые в примерах, не должны, однако, рассматриваться как образующие единственный род, который рассматривается как изобретение.
Способ получения
Соединение, защищенное соответствующей группой, (II на последующих рисунках) лишают защиты и затем конденсируют с ароматической карбоновой кислотой формулы (III):
или ее реакционно-способным производным согласно химическому процессу, хорошо известному специалисту в области органической химии.
где Ar представляет следующую группу:
2
3
4
и R, R, R, W и Y имеют указанные выше значения.
Protective Groups in Organic Synthesis
Защитной группой (PG) может быть, например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или бензоил, и может быть также любая другая известная защитная группа. Информацию для выбора подходящих защитных групп и способов их устранения, например, смотри в (Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999).
В указанных сериях реакций функциональные группы, такие как гидроксил, амино, имино и карбоксил, могут быть соответствующе защищены, если группу не вовлекают в конкретную стадию реакции, и защитная группа может быть удалена после стадии реакции. Информация о введении и удалении защитных групп имеется в указанной выше ссылке.
1
1
1
Заместитель R может быть превращен в группу какого-либо другого типа (R', R") на любой подходящей стадии согласно химическому процессу, хорошо известному в области органической химии.
1
Например, когда R представляет бром, он может быть превращен в циано и далее может быть превращен в тетразолил. Реакция превращения может быть осуществлена согласно химическому процессу, хорошо известному в области органической химии.
Соединения формул (II) и (III) могут быть получены, например, как коммерческие продукты или могут быть приготовлены известными способами или согласно способам, которые подобны известным способам, или согласно способам, показанным в примерах и сравнительных примерах, приведенных здесь ниже, необязательно как объединенных.
Соединения формулы (I) могут быть введены перорально или парентерально и после включения в состав препаратов, подходящих для планируемого пути введения, они могут быть использованы в качестве терапевтических агентов, например, против сосудистых болезней, таких как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, удар, хромота, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, ухудшение зрения, электролитная аномалия и артериосклероз; болезней нервной системы, таких как булимия и диабетическая невропатия; метаболических болезней, таких как метаболический синдром, ожирение, диабет, резистентность к инсулину, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, недостаточность гормональной секреции, подагра и ожирение печени; болезней половых органов, таких как расстройство менструального цикла, сексуальная дисфункция; болезней пищеварительного тракта, таких как гепатопатия, панкреатит, холецистит и гастроэзофагеальный рефлюкс; болезней респираторной системы, таких как синдром Пиквика и синдром апноэ во сне; инфекционных болезней, вызываемых бактериями, грибами или паразитами; злокачественного новообразования и воспалительных болезней, таких как артрит и кожная язва.
Следующие "относящиеся к диабету расстройства" являются болезнями, расстройствами и состояниями, которые относятся к диабету типа 2, и, следовательно, их можно лечить, ограничивать или в некоторых случаях предотвращать путем лечения соединениями по данному изобретению: (1) гипергликемия, (2) низкая толерантность к глюкозе, (3) резистентность к инсулину, (4) ожирение, (5) липидные расстройства, (6) дислипидемия, (7) гиперлипидемия, (8) гипертриглицеридемия, (9) гиперхолестеринемия, (10) низкие уровни HDL, (11) высокие уровни LDL, (12) атеросклероз и его осложнения, (13) сосудистый рестеноз, (14) синдром раздраженного кишечника, (15) воспалительная болезнь кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, (16) другие воспалительные состояния, (17) панкреатит, (18) брюшное ожирение, (19) нейродегенеративная болезнь, (20) ретинопатия, (21) нефропатия, (22) невропатия, (23) синдром X, (24) овариальный гиперандрогенизм (синдром поликистозного яичника) и другие расстройства, где резистентность к инсулину является компонентом. В синдроме X, известном также как метаболический синдром, ожирение, предположительно промотирует резистентность к инсулину, диабет, дислипидемию, гипертензию и повышенный сердечно-сосудистый риск. Следовательно, ингибиторы ACC 1/2 могут быть также применимы для лечения гипертензии, связанной с этим состоянием.
Один аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемлемой соли или сложного эфира для производства медикамента, применимого для лечения, или профилактики, или подавления болезни, опосредуемой ACC-1 или ACC-2, у субъекта, нуждающегося в этом.
Другой аспект данного изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру для применения в медицине.
Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемлемой соли или сложного эфира для производства медикамента, применимого для лечения или профилактики метаболического синдрома, гиперлипидемии, дислипидемии, неалкогольной жировой инфильтрации печени, ожирения, диабета, булимии, злокачественного новообразования или инфекционной болезни у субъекта, нуждающегося в этом.
Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемлемой соли или сложного эфира для производства медикамента, применимого для лечения или профилактики ожирения у субъекта, нуждающегося в этом.
Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемлемой соли или сложного эфира для производства медикамента, применимого для лечения или профилактики относящегося к ожирению расстройства, выбранного из группы, состоящей из переедания, склонности к кутежам, гипертензии, повышенных концентраций инсулина в плазме, резистентности к инсулину, гиперлипидемии, эндометриального рака, рака молочной железы, рака простаты, рака толстой кишки, рака почек, остеоартрита, обструктивного апноэ во сне, сердечной болезни, аномальных ритмов сердца и аритмий, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, коронарной сердечной болезни, внезапной смерти, удара, поликистоза яичника, краниофарингиомы, метаболического синдрома, синдрома резистентности к инсулину, сексуальной и репродуктивной дисфункции, бесплодия, недоразвития половой системы, гирсутизма, связанного с ожирением гастроэзофагеального рефлюкса, синдрома Пиквика, воспаления, системного воспаления сосудов, артериосклероза, гиперхолестеринемии, гиперурикаемии, боли в пояснице, болезни желчного пузыря, подагры, запора, синдрома раздраженного кишечника, синдрома воспаленного кишечника, сердечной гипертрофии, гипертрофии левого желудочка, у субъекта, нуждающегося в этом, которое содержит введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
Еще один аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемлемой соли или сложного эфира для получения лекарственного средства, применимого для лечения или профилактики диабета у субъекта, нуждающегося в этом. Еще один аспект данного изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемлемой соли или сложного эфира для получения лекарственного средства, применимого для лечения или профилактики гиперлипидемии или дислипидемии у субъекта, нуждающегося в этом.
1
3-36
Еще один аспект данного изобретения относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира и терапевтически эффективного количества агента, выбранного из группы, состоящей из вещества, повышающего чувствительность к инсулину, вещества, имитирующего инсулин, сульфонилмочевины, ингибитора α-глюкозидазы, ингибитора дипептидил пептидазы 4 (DPP-4 или DP-TV), агониста глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-I), ингибитора HMG-CoA редуктазы, серотонинергического агента, агониста β3-адренорецептора, антагониста нейропептида Y1, агониста нейропептида Y2, антагониста нейропептида Y5, ингибитора панкреатической липазы, антагониста или обратного агониста каннабиноидного рецептора CB, антагониста рецептора концентрирующего меланин гормона, агониста рецептора меланокортина 4, агониста подтипа 3 рецептора бомбезина, антагониста рецептора грелина, антагониста PYY, PYY и NK-1, или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикамента, применимого для лечения, ограничения или предотвращения ожирения, диабета, относящегося к диабету расстройства или относящегося к ожирению расстройства у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
1
3-36
Еще один аспект данного изобретения относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира и терапевтически эффективного количества агента, выбранного из группы, состоящей из вещества, повышающего чувствительность к инсулину, вещества, имитирующего инсулин, сульфонилмочевины, ингибитора α-глюкозидазы, ингибитора дипептидил пептидазы 4 (DPP-4 или DP-TV), агониста глюкагон-подобного пептида 1, ингибитора HMG-CoA редуктазы, серотонинергического агента, агониста β3-адренорецептора, антагониста нейропептида Y1, агониста нейропептида Y2, антагониста нейропептида Y5, ингибитора панкреатической липазы, антагониста или обратного агониста каннабиноидного рецептора CB, антагониста рецептора концентрирующего меланин гормона, агониста рецептора меланокортина 4, агониста подтипа 3 рецептора бомбезина, антагониста рецептора грелина, антагониста PYY, PYY и NK-1, или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикамента, применимого для лечения или предотвращения ожирения, диабета, относящегося к диабету расстройства или относящегося к ожирению расстройства, которое содержит эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и эффективное количество агента вместе или раздельно.
1
3-36
Еще один аспект данного изобретения относится к продукту, содержащему терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира и терапевтически эффективное количество агента, выбранного из группы, состоящей из вещества, повышающего чувствительность к инсулину, вещества, имитирующего инсулин, сульфонилмочевины, ингибитора α-глюкозидазы, ингибитора дипептидил пептидазы 4 (DPP-4 или DP-TV), ингибитора HMG-CoA редуктазы, серотонинергического агента, агониста β3-адренорецептора, антагониста нейропептида Y1, агониста нейропептида Y2, антагониста нейропептида Y5, ингибитора панкреатической липазы, антагониста или обратного агониста каннабиноидного рецептора CB, агониста рецептора меланокортина 4, антагониста рецептора концентрирующего меланин гормона, агониста подтипа 3 рецептора бомбезина, антагониста рецептора грелина, антагониста PYY, PYY и NK-1, или его фармацевтически приемлемой соли, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при ожирении, диабете, относящемся к диабету расстройстве или относящемся к ожирению расстройстве.
Еще один аспект данного изобретения относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира и терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного агента, выбранного из группы, состоящей из таких членов, как: симвастатин, мевастатин, эзетимиб, аторвастин, ситаглиптин, метформин, сибутрамин, орлистат, Qnexa, топирамат, фентермин, лозартан, лозартан с гидрохлортиазидом или антагонист/обратный агонист CB1, выбранный из таких, как: римонабант, N-[3-(4-хлорфенил)-2(S)-фенил-1(S)-метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиримидилокси)-2-метилпропанамид, N-[(1S,2S)-3-{4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пропанамид, N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид, 3-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-3-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметилпропаннитрил, 1-{1-[1-(4-хлорфенил)пентил]азетидин-3-ил}-1-(3,5-дифторфенил)-2-метилпропан-2-ол, 3-((S)-(4-хлорфенил){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)бензонитрил, 3-((S)-(4-хлорфенил){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)бензонитрил, 3-((4-хлорфенил){3-[1-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметилпропил]азетидин-1-ил}метил)бензонитрил, 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-цианофенил)(4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил}-2-фтор-2-метилпропил)-5-фторбензонитрил, 3-[(S)-(4-хлорфенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил и 5-((4-хлорфенил){3-[1-(3,5-дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)тиофен-3-карбонитрил, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или пролекарства для получения лекарственного средства, применимого для лечения, ограничения или предотвращения ожирения, диабета, относящегося к диабету расстройства или относящегося к ожирению расстройства у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и фармацевтически приемлемый носитель.
При клиническом применении соединений по изобретению фармацевтически приемлемые добавки могут быть введены в состав различных препаратов в соответствии с предполагаемым путем их введения и препараты могут быть введены. Различные добавки, обычно используемые в фармацевтических композициях, могут быть использованы здесь, включая, например, желатин, лактозу, сахарозу, оксид титана, крахмал, кристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, микрокристаллический воск, белый вазелин, метасиликат алюминат магния, безводный фосфат кальция, лимонную кислоту, тринатрий цитрат, гидроксипропилцеллюлозу, сорбит, сложный эфир ангидросорбита и жирной кислоты, полисорбат, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, полиоксиэтилен, отвержденное касторовое масло, поливинилпирролидон, стеарат магния, пальмитолеиновую кислоту, легкий ангидрид кремниевой кислоты, тальк, растительное масло, бензиловый спирт, гуммиарабик, пропиленгликоль, полиалкиленгликоль, циклодекстрин и гидроксипропилциклодекстрин.
Объединенное с добавками соединение по изобретению может быть приготовлено в различных формах препаратов, например в виде твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и суппозитории, и жидких препаратов, таких как сиропы, эликсиры и жидкости для инъекций. Эти препараты могут быть получены каким-либо способом, известным в области фармацевтических композиций. Жидкие препараты могут быть в такой форме, которую растворяют или суспендируют в воде или в какой-либо другой подходящей среде перед использованием. В особенности для инъекций препарат может быть растворен или суспендирован, если желательно, в физиологическом растворе или в растворе глюкозы и к нему могут быть добавлены буфер и консервант.
Соединения по изобретению эффективны для животных, включая людей и других млекопитающих, и растений, которым требуется обработка соединением. Из млекопитающих предпочтительны люди, и они могут быть мужчинами или женщинами. Помимо людей млекопитающими являются, например, животные-компаньоны, такие как собаки и кошки. Соединения по изобретению эффективны также против ожирения и относящихся к ожирению расстройств у собак и кошек. Обычные практикующие врачи, ветеринары и клиницисты легко могут определить необходимость, если она имеется, лечения соединением по изобретению.
Когда соединение по изобретению вводят в клиническую практику, тогда его доза и частота его введения часто могут изменяться в зависимости от пола, возраста, массы тела и состояния пациента и от типа и регулярности необходимого лечения соединением. При пероральном введении, как правило, доза соединения может быть от 0,01 до 100 мг/кг массы тела взрослого в сутки, предпочтительно от 0,03 до 1 мг/кг массы тела взрослого в сутки, и частота введения предпочтительно от одного до нескольких раз, и при парентеральном введении доза может быть от 0,001 до 10 мг/кг массы тела взрослого в сутки, предпочтительно от 0,001 до 0,1 мг/кг массы тела взрослого в сутки, более предпочтительно от 0,01 до 0,1 мг/кг массы тела взрослого в сутки, и частота введения предпочтительно от одного до нескольких раз. Для перорального введения составы предпочтительно предоставляют в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 мг активного ингредиента для симптоматического доведения дозы для пациента, которому требуется лечение. Соединения можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в сутки, в одном варианте осуществления один раз или дважды в сутки.
При лечении или профилактике ожирения, и/или сахарного диабета, и/или гиперлипидемии, и/или дислипидемии, и/или неалкогольной жировой инфильтрации печени, или других болезней, для которых показаны соединения по данному изобретению, обычно удовлетворительных результатов достигают, когда соединения по данному изобретению вводят при суточной дозе от около 0,1 мг до около 100 мг на килограмм массы тела животного, предпочтительно дают как единственную суточную дозу или в раздельных дозах от двух до шести раз в сутки или в форме с замедленным высвобождением. Для большинства крупных млекопитающих общая суточная доза равна от около 1,0 мг до около 1000 мг, предпочтительно от около 1 мг до около 50 мг. В случае взрослого человека с массой тела 70 кг общая суточная доза будет обычно от около 7 мг до около 350 мг. Этот режим дозирования может быть отрегулирован для обеспечения оптимального терапевтического отклика.
Обычные практикующие врачи, ветеринары и клиницисты легко могут определить эффективную дозу фармацевтического соединения, необходимого для лечения, предотвращения, подавления, задержки или прекращения имеющейся в виду болезни и легко могут провести лечение соединением больного пациента.
Препарат может содержать соединение по изобретению в количестве от 1,0 до 100% по массе, предпочтительно от 1,0 дo 60% по массе препарата. Препарат может содержать какое-либо другое терапевтически эффективное соединение.
При их применении соединения по изобретению могут быть объединены с другими терапевтическими агентами, которые применимы для лечения расстройств, например сосудистых болезней, таких как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, удар, хромота, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, ухудшение зрения, электролитная аномалия и артериосклероз; болезней нервной системы, таких как булимия и диабетическая невропатия; метаболических болезней, таких как метаболический синдром, ожирение, диабет, резистентность к инсулину, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия, неалкогольное ожирение печени, недостаточность гормональной секреции, подагра и ожирение печени; болезней половых органов, таких как расстройство менструального цикла и сексуальная дисфункция; болезней пищеварительного тракта, таких как дисфункция печени, панкреатит, холецистит и гастроэзофагеальный рефлюкс; болезней респираторной системы, таких как синдром Пиквика и синдром апноэ во сне; инфекционных болезней, вызываемых бактериями, грибами или паразитами; злокачественного новообразования и воспалительных болезней, таких как артрит и кожная язва. Отдельные ингредиенты, которые должны быть объединены, могут быть введены в одно и то же время или в различные моменты времени в течение периода лечения или как один препарат, или как различные препараты. Соответственно, изобретение следует интерпретировать так, что оно охватывает любой и каждый способ введения в одно и то же время или в разные моменты времени, и введение по изобретению следует интерпретировать так же. Диапазон объединения соединения по изобретению с другим терапевтическим агентом, применимым против указанных расстройств, охватывает, в принципе, все сочетания соединения по изобретению и любого и каждого фармацевтического агента, применимого против указанных расстройств.
Сочетание включает не только состав соединения по изобретению и одного другого активного вещества, но также состав соединений по изобретению и двух или более других активных соединений. Приведен ряд примеров сочетаний соединения по изобретению и одного, двух или более активных веществ, выбранных из терапевтических агентов против указанных расстройств. Например, для лечения, регулирования и профилактики метаболического синдрома применимо сочетание соединения по изобретению и одного, двух или более активных веществ, выбранных из гиполипидемических агентов или понижающих уровень липидов агентов и антидиабетических агентов. В частности, состав, который также содержит агент против ожирения и гипотензивный агент в дополнение к антидиабетическому агенту и/или гиполипидемическому агенту или понижающему уровень липидов агенту, может проявлять синергический эффект в лечении, регулировании и профилактике метаболического синдрома.
Фармацевтические агенты, которые могут быть объединены с соединением по изобретению, - это, например, ингибитор ACAT, α-блокатор, ингибитор редуктазы альдозы, ингибитор α-амилазы, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина, анионообменная смола, анорексигенное средство, антиоксидант, тромболитик, β-блокатор, бигуанидный агент, антагонист кальция, обратный агонист/антагонист рецептора СВ1, ингибитор CETP, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор DGAT, ингибитор DP-TV, диуретик, эйкозапентаеновая кислота, антагонист эндотелина, ингибитор FLAP, модулятор FXR, антагонист грелина, агонист GLP-1, стимулятор секреции GLP-1, антагонист глюкагона, активатор глюкокиназы, лиганд глюкокортикоидного рецептора, ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор GPAT, лиганд рецептора гистамина-Н3, ингибитор HMG-CoA редуктазы, ингибитор HSD, инсулин и имитирующие инсулин вещества, ингибиторы киназы, такие как ингибитор VEGF и ингибитор PDGF, лептин, ингибитор липазы, ингибитор 5-LO, лиганд LXR, агонист меланокортина, антагонист MCH, ингибитор MTTP, антагонист орексина, антагонист опиоида, антагонист нейропептида Y, агонист никотиновой кислоты, лиганд PPAR, ингибитор PTP-1B, ингибитор SCD-1, ингибитор транспортера серотонина, ингибитор SGLT, лиганд SUR, агонист тироидного гормона, активатор UCP, агонист рецептора VPAC.
Данный агент может быть объединен с нелекарственной терапией, такой как кинезитерапия, диетическое лечение и радиационная терапия.
Соединение и комбинированные составы по изобретению эффективны для лечения и профилактики диабета. Используемый здесь термин "диабет" включает как инсулинзависимый диабет (который также известен как IDDM, диабет типа 1), так и инсулиннезависимый диабет (который также известен как NIDDM, диабет типа 2).
Диабет характеризуется уровнем глюкозы в плазме натощак более чем или равным 126 мг/дл. Страдающий диабетом имеет уровень глюкозы в плазме натощак более чем или равный 126 мг/дл. Нарушения метаболизма, предшествующие диабету, характеризуются уменьшенным уровнем глюкозы в плазме (FPG) натощак более чем или равным 110 мг/дл и менее чем 126 мг/дл, или ухудшенной толерантностью к глюкозе, или резистентностью к инсулину. Субъект, предрасположенный к диабету, - это субъект с уменьшенным уровнем глюкозы в плазме натощак (уровень глюкозы в плазме натощак (FPG) более чем или равный 110 мг/дл и менее чем 126 мг/дл), или ухудшенной толерантностью к глюкозе (2-часовой уровень глюкозы в плазме >140 мг/дл и <200 мг/дл), или резистентностью к инсулину, что имеет результатом повышенный риск развития диабета.
Соединения и составы по изобретению применимы для лечения как диабета типа 1, так и диабета типа 2. Соединения и составы по изобретению особенно применимы для лечения диабета типа 2. Соединения и составы по изобретению особенно применимы для лечения и/или профилактики нарушений метаболизма, предшествующих диабету. Кроме того, соединения и составы по изобретению особенно применимы для лечения и/или профилактики гестационного сахарного диабета.
Лечение сахарного диабета предусматривает введение соединения или сочетания по данному изобретению для лечения страдающего диабетом. Одним последствием лечения диабета может быть снижение повышенной концентрации глюкозы в плазме. Другим последствием лечения диабета может быть снижение повышенной концентрации инсулина. Еще одним последствием лечения диабета может быть снижение повышенной концентрации триглицеридов в крови. Еще одним последствием лечения диабета может быть повышенная чувствительность к инсулину. Еще одним последствием лечения диабета может быть улучшение толерантности к глюкозе у субъекта с нетолерантностью к глюкозе. Еще одним последствием лечения диабета может быть уменьшение резистентности к инсулину. Другим последствием лечения диабета может быть снижение уровней инсулина в плазме. Еще одним последствием лечения диабета является усовершенствование гликемического контроля, особенно при диабете типа 2. Еще одним последствием лечения может быть увеличение печеночной чувствительности к инсулину.
Профилактика сахарного диабета, в частности диабета, связанного с ожирением, предусматривает введение соединения или сочетания по данному изобретению для предотвращения или лечения начала диабета у субъекта при необходимости этого. Субъектом, нуждающимся в профилактике диабета, является субъект, предрасположенный к диабету.
Используемый здесь термин "гипертензия" включает первичную гипертензию неясного происхождения, главная причина которой неизвестна, или гипертензию, которая является следствием более чем одной причины, такой как изменения и в сердце, и в кровеносных сосудах, и вторичную гипертензию, причина которой неизвестна. Причины вторичной гипертензии включают, но без ограничения указанным, ожирение, болезнь почек, гормональные нарушения, применение некоторых лекарств, таких как принимаемые перорально противозачаточные средства, кортикостероиды, циклоспорин и тому подобное. Термин "гипертензия" охватывает высокое кровяное давление, когда повышены уровни и систолического, и диастолического давления, и изолированную систолическую гипертензию, при которой только систолическое давление повышено до величины более чем или равной 140 мм Hg, тогда как диастолическое давление менее чем 90 мм Hg. Одним последствием лечения является снижение кровяного давления у субъекта с высоким кровяным давлением.
Дислипидемии или нарушения липидного метаболизма включают различные состояния, характеризующиеся аномальными концентрациями одного или нескольких липидов (например, холестерина и триглицеридов), и/или аполипопротеинов (например, аполипопротеинов A, B, C и E), и/или липопротеинов (например, макромолекулярных комплексов, образованных липидом и аполипопротеином, которые дают возможность липидам циркулировать в крови, таких как LDL, VLDL и IDL). Дислипидемия включает атерогенную дислипидемию. Гиперлипидемия ассоциируется с аномально высокими уровнями липидов, холестерина LDL и VLDL и/или триглицеридов. Последствием лечения дислипидемии, включая гиперлипидемию, может быть уменьшение повышенной концентрации холестерина LDL. Другим последствием лечения может быть увеличение низкой концентрации холестерина HDL. Другим последствием лечения может быть уменьшение содержания липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и/или малой плотности LDL.
Термин "метаболический синдром", известный также как синдром X, определен в Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (АТР-III). E-S. Ford et al., JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp 356-359. Кратко, персону определяют как имеющую метаболический синдром, если персона имеет три или более из следующих симптомов: абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, низкое содержание холестерина HDL, высокое кровяное давление и высокое содержание глюкозы в плазме натощак. Критерии для них определены в АТР-III.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Используемый здесь термин "ожирение" представляет состояние, при котором имеется избыток жира в организме, и включает внутреннее ожирение. Рабочее определение ожирения основано на индексе массы тела (BMI), который рассчитывают как массу тела на рост в квадратных метрах (кг/м). "Ожирение" относится к состоянию, в соответствии с которым здоровый в ином отношении субъект имеет индекс массы тела (BMI) более чем или равный 30 кг/м, или к состоянию, в соответствии с которым субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием имеет BMI более чем или равный 27 кг/м. "Тучным субъектом" является здоровый в ином отношении субъект с индексом массы тела (BMI) более чем или равным 30 кг/м или субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием с BMI более чем или равным 27 кг/м. "Субъектом при риске ожирения" является здоровый в ином отношении субъект с BMI от 25 кг/м до менее чем 30 кг/м или субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием с BMI от 25 кг/м до менее чем 27 кг/м.
2
2
2
Повышенные риски, связанные с ожирением, возникают при более низком индексе массы тела (BMI) у азиатов, чем у европейцев и американцев. В странах Азии, включая Японию, "ожирение" относится к состоянию, в соответствии с которым субъект по меньшей мере с одним вызванным ожирением или относящимся к ожирению сопутствующим заболеванием, которое требует снижения массы или которое могло бы быть улучшено снижением массы, имеет BMI более чем или равный 25 кг/м. В азиатско-тихоокеанском регионе "субъектом при риске ожирения" является субъект с BMI более чем 23 кг/м до менее чем 25 кг/м.
Используемый здесь термин "ожирение" подразумевает охват всех указанных определений ожирения. Вызванные ожирением или относящиеся к ожирению сопутствующие заболевания включают, но без ограничения перечисленным, диабет, ухудшенную толерантность к глюкозе, синдром резистентности к инсулину, дислипидемию, гипертензию, гиперурицемию, подагру, болезнь коронарной артерии, инфаркт миокарда, стенокардию, синдром апноэ во сне, синдром Пиквика, ожирение печени, церебральный инфаркт, церебральный тромбоз, кратковременный приступ ишемии, ортопедические нарушения, деформирующий артрит, люмбалгию, расстройство менструального цикла и бесплодие. В частности, сопутствующие заболевания включают гипертензию, гиперлипидемию, дислипидемию, нетолерантность к глюкозе, сердечно-сусудистую болезнь, апноэ во сне, сахарный диабет и другие относящиеся к ожирению состояния.
Лечение ожирения и относящихся к ожирению расстройств предусматривает введение соединений или сочетаний по данному изобретению, чтобы уменьшить или сохранить массу тела тучного субъекта. Одним последствием лечения может быть уменьшение массы тела тучного субъекта относительно массы тела субъекта непосредственно перед введением соединений или сочетаний по данному изобретению. Другим последствием лечения может быть уменьшение жира в организме, включая внутренний жир организма. Другим последствием лечения может быть предотвращение увеличения массы тела. Другим последствием лечения может быть предотвращение повторного увеличения массы тела, ранее потерянной в результате диеты, упражнений или фармакотерапии. Другим последствием лечения может быть снижение вероятности возникновения и/или тяжести относящихся к ожирению болезней. Лечение соответственно может иметь результатом уменьшение потребления пищи или калорий субъектом, включая уменьшение суммарного потребления пищи, или уменьшение потребления конкретных компонентов диеты, таких как углеводы или жиры; и/или ингибирование усвоения питательных веществ; и/или ингибирование уменьшения скорости метаболизма. Лечение может также иметь результатом изменение скорости метаболизма, такое как увеличение скорости метаболизма скорее чем или в дополнение к ингибированию уменьшения скорости метаболизма; и/или сведение к минимуму метаболической резистентности, которая обычно является результатом потери массы.
Профилактика ожирения и относящихся к ожирению расстройств предусматривает введение соединений или сочетаний по данному изобретению, чтобы уменьшить или сохранить массу тела субъекта при риске ожирения. Одним последствием профилактики может быть уменьшение массы тела субъекта при риске ожирения относительно массы тела субъекта непосредственно перед введением соединений или сочетаний по данному изобретению. Другим последствием профилактики может быть предотвращение повторного увеличения массы тела, ранее потерянной в результате диеты, упражнений или фармакотерапии. Другим последствием профилактики может быть предотвращение возникновения ожирения, если лечение проводят до наступления ожирения у субъекта, предрасположенного к ожирению. Другим последствием профилактики может быть снижение вероятности возникновения и/или тяжести относящихся к ожирению болезней, если лечение проводят до наступления ожирения у субъекта, предрасположенного к ожирению. Более того, если начинают лечение уже тучных субъектов, такое лечение может предотвратить возникновение, развитие или тяжесть относящихся к ожирению расстройств, таких как, но без ограничения перечисленным, артериосклероз, диабет типа 2, поликистоз яичников, сердечно-сосудистые болезни, остеоартрит, дерматологические нарушения, гипертензия, резистентность к инсулину, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и желчнокаменная болезнь.
Изобретение описано более конкретно со ссылкой на его примеры, приведенные ниже, которые, однако, не ограничивают изобретение.
Масс-спектр определяют согласно методу электрораспылительной ионизации (EST) с использованием Micromass ZQ (Waters).
3
3
2
2
Сокращения в примерах имеют следующие значения: N означает нормальный, M означает молярный, aq означает водный, N означает нормальный, Celite - торговое название диатомовой земли, h означает час(ы), THF означает тетрагидрофуран, DMSO означает диметилсульфоксид, DMF означает диметилформамид, TFA означает трифторуксусную кислоту, HOBT означает 1-гидроксибензотриазол, EDCI означает этил 3-(диметиламино)пропил карбодиимид гидрохлорид, EDC-HCl означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, MeOH означает метанол; EtOAc означает этилацетат; EtN означает триэтиламин; Pd/C означает катализатор палладий-углерод, DMAP означает 4-(диметиламино)пиридин; AcOH означает уксусную кислоту, PPh означает трифенилфосфин, DIAD означает диизопропил-азодикарбоксилат; WSC означает этил 3-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорид, dppf означает лиганд 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, CDI означает 1,1'-карбонилдиимидазол, Ac означает ацетил, Boc означает трет-бутоксикарбонил, EtО означает простой диэтиловый эфир, PhO означает простой дифениловый эфир и KOAc означает ацетат калия.
ПРИМЕР 1
N-{1'-[(4-метоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}ацетамид
3
3
3
1
+
63,3 г EDCI добавляют к смеси 16,5 г соли TFA 4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-илацетамида, 61,0 г 4-метоксихинолин-2-карбоновой кислоты, 45,9 г HOBT, 50 мл EtN и 90 мл DMF при 0°С и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и водным насыщенным раствором карбоната натрия последовательно, затем сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюируют 3% МеОН/СНСl) и получают нужное соединение. H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 8,21 (1Н, дд, 7=8,5, 1,3 Гц), 7,99 (1H, дд, J=8,5, 1,0 Гц), 7,94 (1H, дд, J=8,9, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, ддд, J=8,5, 6,9, 1,3 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,55 (1Н, ддд, J=8,5, 6,9, 1,0 Гц), 7,34 (1Н, ушир.с), 7,09 (1H, с), 7,01 (1H, д, J=8,9 Гц), 4,65-4,55 (1H, м), 4,09 (3H, с), 4,06-3,96 (1H, м), 3,58 (1H, дт, J=2,9, 12,7 Гц), 3,36 (1H, дт, J=2,9, 12,7 Гц), 2,83-2,69 (2H, м), 2,26-2,12 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,10-2,00 (1Н, м), 1,96-1,75 (2H, м). МС [М+H]=460.
ПРИМЕР 2
N-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}мочевина
3
3
6
1
+
Соединение сравнительного примера 9 (1,35 г) растворяют в 15 мл THF и к этому добавляют 0,505 мл NEt и 669 мг 4-нитрофенил хлорформиата надлежащим образом и перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и к фильтрату добавляют 0,226 мл 25% водного аммиака и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (СНСl/МеОН=7/1), получая нужное соединение в виде желтого аморфного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 8,59 (1H, с), 7,80 (1Н, д, J=2,9 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,5, 1,5 Гц), 7,53 (1Н, дд, J=8,6, 3,0 Гц), 7,50 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,0, 2,0 Гц), 7,16 (1H, с), 6,99 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,83 (2H, с), 4,21-4,36 (1Н, м), 4,05 (3H, с), 3,93 (3H, с), 3,64-3,55 (1H, м), 3,46-3,32 (1H, м), 3,31-3,20 (1Н, м), 2,84 (2H, с), 2,08-1,99 (1Н, м), 1,91-1,84 (1Н, м), 1,83-1,70 (2H, м). МС[М+H]=491.
ПРИМЕР 3
1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он
1
+
3
Соединение бромида (2,00 г), полученное в сравнительном примере 10, 5-амино-1-метил-1H-пиразол (456 мг), ацетат палладия (175 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (233 мг) и карбонат цезия (1,66 г) суспендируют в 1,4-диоксане (20 мл) и нагревают при кипении с возвращением флегмы при 120°С в течение 40 часов. Реакционную жидкость фильтруют через Celite™, остаток на Celite™ промывают хлороформом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проявляют растворителями этилацетат/ацетон=6/4 и хлороформ/метанол=99/1 надлежащим образом), получая нужное соединение в виде желтого аморфного твердого вещества. H-ЯМР(400 МГц, CDCl) δ: 7,77 (1H, дд, J=8,3, 1,0 Гц), 7,49-7,43 (2H, м), 7,22 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,17 (1H, с), 7,08 (1Н, дд, J=7,8, 1,0 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,8, 2,8 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,97 (1H, д, J=2,0 Гц), 5,42 (1H, с), 4,60-4,52 (1H, м), 4,18-4,10 (1H, м), 4,07 (3H, с), 4,03 (3H, с), 3,68 (3H, с), 3,65-3,55 (1H, м), 3,40-3,29 (1H, м), 2,77 (1H, д, J=16,6 Гц), 2,71 (1H, д, J=16,6 Гц), 2,25-2,15 (1H, м), 2,10-2,02 (1H, м), 1,92-1,79 (2H, м). МС [М+H]=528.
ПРИМЕР 4
1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1H-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он
3
3
К смеси соли калия 4,8-диметоксихинолин-2-карбоновой кислоты (10,65 г, 38,5 ммоль, сравнительный пример 19) в DMF (100 мл) добавляют 5,5 Н HCl в изопропаноле (8,19 мл, 45 ммоль). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 20-35 минут, затем последовательно добавляют соль гидрохлорид 6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-она (11,92 г, 36,3 ммоль, сравнительный пример 20), HOBT (5,84 г, 38,1 ммоль), DMF (5 мл промывка) и триэтиламин (7,59 мл, 54,5 ммоль). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 20 минут, затем 26 мл воды добавляют при охлаждении водой со льдом, чтобы смягчить экзотерму, с последующим добавлением EDC-HCl (11 г, 57,4 ммоль) несколькими порциями. pH доводят до величины между 5,8 и 6,1 и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение периода времени между 75 минутами и в течение ночи до завершения. 150 мл воды добавляют медленно и полученную смесь выдерживают при 22-26°C в течение от 30 минут до 1 часа. Смесь фильтруют, промывают 60 мл воды, 60 мл смеси 1:1 вода/CHCN и 60 мл CHCN и сушат в вакууме, получая нужное соединение в виде бесцветного твердого вещества. Продукт может быть дополнительно очищен растворением в метаноле, нагреванием до 65°С, обработкой 6 Н HCl при 55°C, повторным нагреванием до 65°C, затем охлаждением до 25°С, в это время добавляют воду и смесь охлаждают до 0-2°С и выдерживают в течение 1 часа. Полученная суспензия может быть отфильтрована и промыта смесью 1:1 метанол/вода, затем высушена. Твердое вещество может быть повторно суспендировано в воде, обработано 2 Н NaOH, чтобы медленно довести pH до pH 5 за несколько часов с последующей выдержкой при комнатной температуре в течение 1-2 часов, отфильтровано, промыто водой и метанолом и высушено, чтобы получить нужный продукт.
2
2
В качестве варианта гидрохлорид 6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-она (20,0 г, 56,5 ммоль), 4,8-диметоксихинолин-2-карбоновую кислоту (13,2 г, 56,5 ммоль), EDCI (11,9 г, 62,1 ммоль), HOBT (9,44 г, 62,1 ммоль) и TEA (23,7 мл, 170 ммоль) суспендируют в DMF (200 мл) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь выливают в смесь HO (3 л) - 1 Н HCl водн. (113 мл, 113 ммоль) и дополнительно перемешивают в течение 1 часа. Полученный осадок отфильтровывают и промывают HO, получая сырое нужное соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество дополнительно промывают EtOAc/MeOH (50 мл - 200 мл), получая нужное соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1
+
6
В качестве варианта 195 мг азида натрия, 413 мг гидрохлорида триэтиламина и 5 мл DMF добавляют к производному нитрила (458 мг), полученному в примере 16, и перемешивают при 100°С в атмосфере азота в течение 20 часов. После охлаждения смесь дополняют 30 мл воды и 0,60 мл водного 5 Н раствора гидроксида натрия, затем смесь промывают пять раз хлороформом (10 мл каждый раз). К водному слою добавляют 0,60 мл 5 Н хлороводородной кислоты и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=50/1 до 30/1, хлороформ/метанол/уксусная кислота=300/100/1), содержащую его фракцию концентрируют и к остатку добавляют простой этиловый эфир. Полученный нерастворимый материал отфильтровывают, промывают простым этиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, получая нужное соединение в виде бледно-желтого порошка. H-ЯМР (300 МГц, ДМСO-d) δ: 8,44 (1H, д, J=2, Гц), 8,26 (1Н, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 7,69 (1H, дд, J=8,4, 1,1 Гц), 7,53 (1H, дд, 7=8,4, 7,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,25 (1Н, дд, J=7,8, 1,1 Гц), 7,21 (1H, с), 4,38-4,30 (1Н, м), 4,08 (3H, с), 3,95 (3H, с), 3,70-3,62 (1H, м), 3,52-3,43 (1H, м), 3,38-3,28 (1H, м), 3,02 (2H, с), 2,15-2,08 (1H, м), 1,99-1,82 (3H, м). МС [М+H]=501.
ПРИМЕР 5
Соль натрия 1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-она
1
6
Соединение, полученное в примере 4, (604 мг) суспендируют в 30 мл воды и к нему добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, пока полученная смесь не станет прозрачной. Полученный таким образом раствор очищают октадецил-силикагелевой хроматографией (вода:вода/ацетoнитрил=1:1), получая нужное соединение в виде бледного желтовато-коричневого порошка. H-ЯМР (300 МГц, ДМСO-d) δ: 8,32 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,4, 7,9 Гц), 7,23 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,19 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,37-4,27 (1H, м), 4,07 (3H, с), 3,95 (3H, с), 3,69-3,58 (1H, м), 3,52-3,28 (2H, м), 2,93 (2H, с), 2,16-2,05 (1H, м), 1,99-1,75 (3H, м). МС [М+H]+=501.
ПРИМЕР 6
(5-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}-2Н-тетразол-2-ил)метилпивалат (2-изомер) (5-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}-2Н-тетразол-1-ил)метилпивалат (1-изомер)
<img file="00000013.tif" he="26" wi="136" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-изомер
1-изомер
1
+
1
+
3
3
К перемешиваемому раствору соли натрия (105 мг), полученной в примере 18, в 1,0 мл DMF добавляют пивалоилоксиметил хлорид (35,6 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют 20 мл этилацетата, промывают водой (4 раза) и водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0,7% метанол/хлороформ), получая 2-изомер и 1-изомер. 2-Изомер (главный продукт): H-ЯМР (CDCl) δ: 8,69 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,32 (1Н, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,77 (1Н, дд, J=1,0, 8,3 Гц), 7,47 (1H, дд, J=7,7, 8,3 Гц), 7,20 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,50 (2H, с), 4,64-4,56 (1H, м), 4,24-4,17 (1H, м), 4,08 (3H, с), 4,03 (3H, с), 3,68-3,59 (1Н, м), 3,40 (1Н, тд, J=12,9, 2,8 Гц), 2,88 (1H, д, J=16,6 Гц), 2,81 (1Н, д, J=16,6 Гц), 2,28-2,20 (1H, м), 2,14-2,07 (1H, м), 2,01-1,88 (2H, м), 1,23 (9H, с); МС [М+H]=615. 1-Изомер (малый продукт): H-ЯМР (CDCl) δ: 8,30 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,09 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,78 (1H, дд, J=8,2, 1,0 Гц), 7,48 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,20 (1H, с), 7,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,32 (1Н, д, J=11,2 Гц), 6,29 (1H, д, J=11,2 Гц), 4,65-4,57 (1H, м), 4,28-4,20 (1H, м), 4,09 (3H, с), 4,04 (3H, с), 3,69-3,59 (1H, м), 3,40 (1H, тд, J=12,8, 2,9 Гц), 2,90 (1Н, д, J=16,6 Гц), 2,84 (1H, д, J=16,6 Гц), 2,28-2,21 (1H, м), 2,14-2,07 (1Н, м), 2,06-1,89 (2H, м), 1,28 (9H, с); МС [М+H]=615.
ПРИМЕР 7
1'-[(8-циклопропил-4-этокси-1,7-нафтиридин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он
1
+
6
8-Циклопропил-4-этокси-1,7-нафтиридин-2-карбоновую кислоту (28 мг), HOBT (23 мг), WSC (32 мг), триэтиламин (23 мкл), DMF (0,6 мл) и воду (0,2 мл) добавляют к соединению (45 мг), полученному в сравнительном примере 7, и перемешивают при 90°С в течение 30 минут. Смесь разбавляют водой при 0°С и полученное твердое вещество отфильтровывают. Осадок на фильтре суспендируют в метаноле и промывают метанолом и снова отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая нужное соединение. H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 8,44-8,39 (2H, м), 8,24 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,37-7,33 (2H, м), 4,41-4,31 (3H, м), 3,80-3,70 (1H, м), 3,57-3,21 (3H, м), 3,01 (2H, с), 2,16-2,07 (1H, м), 2,01-1,82 (3H, м), 1,47 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,16-1,06 (4H, м). МС [М+H]=526.
ПРИМЕР 8
1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он
1
+
6
Нужное соединение получают согласно способу примера 1, но используя HCl соль 6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-она в качестве исходного соединения. H-ЯМР (ДМСO-d) δ: 8,41 (1H, ушир.с), 8,39 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,21 (1H, дд, J=2,2, 8,5 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,52 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,25 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,19 (1H, с), 4,37-4,26 (1H, м), 4,07 (3H, с), 3,95 (3H, с), 3,69-3,60 (1Н, м), 3,52-3,37 (2H, м), 2,97 (2H, с), 2,16-2,06 (1H, м), 1,98-1,78 (3H, м). МС [М+H]=500.
ПРИМЕР 9
5-{1'-[(8-циклопропил-4-метоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновая кислота
2
2
6
1
+
Дигидрохлорид 5-{4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты (4,93 г, 12,0 ммоль), TEA (5,14 мл, 36,9 ммоль) суспендируют в DMF (49 мл) и (8-циклопропил-4-метокси-хинолин-2-ил)-имидазол-1-ил-метанон (2,70 г, 9,22 ммоль) добавляют туда при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 19 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в 1 Н раствор HCl (27,7 мл, 27,7 ммоль) в HO (367 мл) и суспензию перемешивают в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывают, промывают HO, получая сырое нужное соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество промывают EtOAc-MeOH (1:1), затем EtOH и сушат, получая 5-{1'-[(8-циклопропил-4-метокси-хинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновую кислоту в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 9,08 (1,0H, д, J=2,4 Гц), 9,03 (1,0H, д, J=2,0 Гц), 8,41 (1,0H, дд, J=2,0, 2,4 Гц), 8,07-8,03 (2,0H, м), 7,94 (1,0H, дд, J=8,3, 1,5 Гц), 7,49 (1,0H, дд, J=8,3, 7,6 Гц), 7,30-7,23 (2,0H, м), 7,20 (1,0H, с), 4,40-4,33 (1,0H, м), 4,07 (3,0H, с), 3,94-3,87 (1,0H, м), 3,57-3,48 (1,0H, м), 3,39-3,24 (1,0H, м), 3,11-3,04 (1,0H, м), 2,98 (2,0H, с), 2,15-2,07 (1,0H, м), 2,03-1,79 (3,0H, м), 1,10-1,04 (2,0H, м), 0,87-0,72 (2,0H, м). МС [М+H]=564.
ПРИМЕР 10
5-(1'-{[8-циклопропил-4-(2-гидроксиэтокси)-1,7-нафтиридин-2-ил]карбонил}-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил)никотинамид
1
+
6
Нужное соединение получают согласно процедуре, описанной в сравнительном примере 16, но используя дигидрохлорид 5-{4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотинамида и 8-циклопропил-4-(2-гидрокси-этокси)-[1,7]нафтиридин-2-карбоновую кислоту вместо дигидрохлорида метил 5-{4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотината и 1-циклопропил-5-метоксиизохинолин-7-карбоновой кислоты. H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 8,99 (2,0H, дд, J=10,6, 2,1 Гц), 8,48-8,45 (1,0H, м), 8,42 (1,0H, д, J=5,6 Гц), 8,28 (1,0H, ушир.с), 8,11 (1,0H, д, J=2,4 Гц), 8,06 (1,0H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,81 (1,0H, д, J=5,6 Гц), 7,64 (1,0H, ушир.с), 7,38 (1,0H, с), 7,29 (1,0H, д, J=8,5 Гц), 5,06 (1,0H, т, J=5,6 Гц), 4,39-4,30 (3,0H, м), 3,90-3,81 (2,0H, м), 3,80-3,70 (1,0H, м), 3,58-3,39 (2,0H, м), 3,37-3,27 (1,0H, м), 2,98 (2,0H, с), 2,17-2,06 (1,0H, м), 2,02-1,80 (3,0H, м), 1,19-1,02 (4,0H, м). МС [М+H]=594.
ПРИМЕР 11
Соль натрия 5-{1'-[(1-циклопропил-5-метоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты
2
6
6
1
+
1
+
Метиловый сложный эфир 5-{1'-[(1-циклопропил-5-метокси-изохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты (1,80 г, 3,11 ммоль) суспендируют в MeOH (18 мл) и THF (9 мл) и добавляют туда 1 Н NaOH (9,34 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч к реакционной смеси добавляют 1Н HCl водн. (6,23 мл) и растворители удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией ODS (HO/MeOH=100/0 до 60/40), получая соль натрия 5-{1'-[(1-циклопропил-5-метоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 8,92 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,76 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,36 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,31-8,28 (1Н, м), 8,08 (1H, с), 8,00-7,96 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,19 (1Н, с), 4,41-4,26 (1H, ушир.м), 4,01 (3H, с), 3,60-3,46 (1Н, ушир.м), 3,39-3,27 (2H, ушир.м), 2,97-2,87 (1H, м), 2,95 (2H, с), 2,19-2,02 (1H, ушир.м), 2,02-1,72 (3H, м), 1,15-1,04 (4H, м); ESI-МС [М+Na]=586. Свободная кислота: H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 9,03-8,99 (2H, м), 8,40-8,37 (1H, м), 8,36 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,08-8,02 (3H, м), 7,73 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,25 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,19 (1Н, с), 4,40-4,28 (1H, ушир.м), 4,01 (3H, с), 3,64-3,18 (3H, м), 3,00-2,86 (1H, м), 2,96 (2H, с), 2,17-2,03 (1H, ушир.м), 1,99-1,79 (3H, м), 1,16-1,01 (4H, м); МС [М+H]=564.
ПРИМЕР 12
3-{1'-[(1-циклопропил-5-метоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}бензойная кислота
3
3
4
3
6
1
+
Метиловый сложный эфир 3-{1'-[(1-циклопропил-5-метокси-изохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}бензойной кислоты (2,00 г, 3,47 ммоль) растворяют в MeOH (20 мл), THF (10 мл) и добавляют туда 1 Н NaOH водн. (6 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней реакционную смесь разбавляют CHCl, MeOH и 1 Н HCl водн. (6 мл). Водный слой экстрагируют CHCl и объединенный органический слой сушат над MgSO. Осушающее вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc=5/5 до 0/10, затем CHCl/MeOH=10/0 дo 88/12), получая нужное соединение в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) δ: 8,36 (1,0H, д, J=5,9 Гц), 8,13 (1,0H, с), 8,07 (1,0H, с), 7,99-7,94 (2,0H, м), 7,93-7,85 (2,0H, м), 7,74 (1,0H, д, J=5,9 Гц), 7,60-7,53 (1,0H, м), 7,23 (1,0H, д, J=9,0 Гц), 7,19 (1,0H, с), 4,43-4,25 (1,0H, ушир.м), 4,01 (3,0H, с), 3,67-3,13 (3,0H, м), 2,98-2,87 (1,0H, м), 2,95 (2,0H, с), 2,18-2,05 (1,0H, ушир.м), 2,00-1,78 (3,0H, м), 1,16-1,01 (4,0H, м). MС [M+H]=563.
ПРИМЕР 13
1'-(4,8-диметокси-2-нафтоил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он
1
+
6
Соединение синтезируют согласно процедуре, описанной в примере 7, используя 4,8-диметокси-2-нафтойную кислоту вместо 8-циклопропил-4-этокси-1,7-нафтиридин-2-карбоновой кислоты. H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 8,41 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,23 (1Н, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,71 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,46 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,34 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,96 (1H, ушир.с), 4,39-4,19 (1Н, м), 3,98 (3H, с), 3,96 (3H, с), 3,63-3,20 (3H, м), 2,99 (2H, с), 2,13-1,73 (4H, м). МС[М+H]=500.
ПРИМЕР 14
1'-(8-метокси-4-морфолин-4-ил-2-нафтоил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он
1
6
Соединение синтезируют согласно процедуре, описанной в примере 7, используя 4-морфолино-8-метокси-2-нафтойную кислоту вместо 8-циклопропил-4-этокси-1,7-нафтиридин-2-карбоновой кислоты. H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 8,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,24 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц), 7,89 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,49 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,11 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 4,33-4,31 (1H, м), 3,96 (3H, с), 3,85 (4H,с), 3,47-3,37 (4H, м), 3,03-2,99 (6H, м), 2,01-1,81 (4H, м).
-
МС[М-H]=553.
ПРИМЕР 15
1'-[(4-этокси-8-этилхинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он
1
-
6
Соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 7, используя 8-циклопропил-4-этоксихинолин-2-карбоновую кислоту вместо 8-циклопропил-4-этокси-1,7-нафтиридин-2-карбоновой кислоты. H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 8,42 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,23 (1H, дд, J=8,4 Гц, 2,1 Гц), 7,95 (1H, дд, J=8,4 Гц, 2,6 Гц), 7,48 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,17 (1H, с), 4,35-4,33 (3H, м), 3,89-3,85 (1H, м), 3,52-3,49 (1H, м), 3,32-3,30 (1H, м), 3,09-3,05 (1H, м), 2,12-2,09 (1H, м), 1,98-1,87 (3H, м), 1,48 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,07 (2H, дд, J=8,0 Гц, 2,7 Гц), 0,85-0,76 (2H, м). МС [M-H]=523.
ПРИМЕР 16
5-{1'-[(1-Циклопропил-5-этоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотинат натрия
1
+
+
6
Соединение получают согласно процедуре, описанной в сравнительном примере 16 и примере 11. 1-Циклопропил-5-этокси-изохинолин-7-карбоновую кислоту используют вместо 1-циклопропил-5-метокси-изохинолин-7-карбоновой кислоты. H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 8,90 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,35 (1Н, д, J=5,9 Гц), 8,29-8,27 (1H, м), 8,05 (1H, ушир.с), 7,99-7,95 (2H, м), 7,74 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,23 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,17 (1H, ушир.с), 4,32 (1H, ушир.с), 4,26 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,59-3,44 (1H, м), 3,35-3,23 (2H, м), 2,95-2,86 (1Н, м), 2,95 (2H, с), 2,16-1,78 (4H, м), 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,15-1,02 (4H, м). МС [М+H]=578, [М+Na]=600.
ПРИМЕР 17
1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(3-оксопиперазин-1-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он
3
3
3
1
+
1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-[(4-гидроксиметил)-3-оксопиперазин-1-ил)]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он (220 мг, 0,393 ммоль) растворяют в MeOH (10 мл) и добавляют туда 28% NH водн. (5 мл). После перемешивания в течение 11 ч, растворители удаляют в вакууме. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (EtOAc только, затем CHCl/MeOH=9/1), получая нужное соединение в виде желтой пены. H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 7,77 (1H, дд, J=8,8, 1,2 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,8, 8,0 Гц), 7,36 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,19 (1Н, с), 7,15 (1H, дд, J=8,8, 3,2 Гц), 7,08 (1Н, дд, J=8,0, 1,2 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,14 (1H, ушир.с), 4,50-4,65 (1H, м), 4,10-4,20 (1Н, м), 4,08 (3H, с), 4,03 (3H, с), 3,82 (2H, с), 3,50-3,60 (1H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,30-3,45 (3H, м), 2,79 (1H, д, J=16,8 Гц), 2,74 (1Н, д, J=16,8 Гц), 2,10-2,20 (1H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 1,80-1,95 (2H, м). МС [М+H]=531.
ПРИМЕР 18
6'-трет-бутил-1-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]спиро[пиперидин-4,2'-пирано[2,3-c]пиридин]-4'(3'H)-он
1
+
3
Соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 1, используя 6'-трет-бутилспиро[пиперидин-4,2'-пирано[2,3-c]пиридин]-4'(3'H)-он вместо N-(4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил)ацетамида. H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 8,49 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,77 (1H, дд, J=8,0, 1,1 Гц), 7,64 (1Н, д, J=1,0 Гц), 7,47 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,19 (1H, с), 7,08 (1H, дд, J=8,0, 1,1 Гц), 4,65-4,57 (1H, м), 4,23-4,15 (1Н, м), 4,08 (3H, с), 4,03 (3H, с), 3,66-3,33 (2H, м), 2,90-2,76 (2H, м), 2,24-1,83 (4H, м), 1,36 (9H, с). МС (М+Н)=490.
ПРИМЕР 19
5-{1'-[(8-циклопропил-4-этокси-1,7-нафтиридин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотинат натрия
1
+
6
Соединение получают согласно процедуре, описанной в сравнительном примере 16 и примере 11. 8-Циклопропил-4-этокси-1,7-нафтиридин-2-карбоновую кислоту используют вместо 1-циклопропил-5-метокси-изохинолин-7-карбоновой кислоты. H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 8,91 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,75 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,41 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,30-8,28 (1Н, м), 8,00-7,96 (2H, м), 7,71 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,36 (1H, с), 7,25 (1H, д, J=9,3 Гц), 4,41-4,31 (1H, м), 4,37 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,79-3,71 (1H, м), 3,58-3,40 (2H, м), 3,39-3,27 (1H, м), 2,97 (2H, с), 2,16-2,09 (1H, м), 2,03-1,79 (3H, м), 1,47 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,14-1,07 (4H, м). МС [М+Na]=601.
ПРИМЕР 20
2-{1'-[(1-циклопропил-5-метоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксо-спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}изоникотинат натрия
1
+
6
Соединение получают согласно процедуре, описанной в сравнительном примере 16 и примере 11. Метил 2-[4-оксо-спиро(хроман-2,4'-пиперидин)-6-ил]изоникотинат используют вместо метил 5-[4-оксо-спиро(хроман-2,4'-пиперидин)-6-ил]никотината. H-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ: 8,54 (1H, дд, J=4,9, 0,7 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,35 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,31 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,15 (1H, с), 8,07 (1H, с), 7,73 (1H, дд, J=5,9, 0,7 Гц), 7,59 (1H, дд, J=4,9, 1,2 Гц), 7,22-7,18 (2H, м), 4,42-4,23 (1H, ушир.м), 4,01 (3H, с), 3,64-3,43 (1H, ушир.м), 3,38-3,23 (2H, м), 2,95-2,87 (1H, ушир.м), 2,95 (2H, с), 2,16-2,04 (1H, ушир.м), 2,01-1,80 (3H, м), 1,15-1,04 (4H, м). МС [М+Na]=586.
ПРИМЕР 21
2-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}-2-метилпропановая кислота
2
3
Бензиловый сложный эфир 2-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}-2-метил-пропановой кислоты (830 мг) растворяют в 25 мл MeOH и гидрируют при 1,5 атм над 100 мг 10% Pd/C в течение 5 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и очищают препаративной SiО PTC (CHCl/MeOH=10:1), получая нужное соединение в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
TFA соль N-{4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}ацетамида.
Сравнительный пример 1:
2
2
3
2
2
Смесь 24,8 г 4-метоксиацетанилида, 37,3 мл ацетилхлорида и 250 мл CHCl кипятят с возвращением флегмы, пока нерастворенное твердое вещество не растворится, и затем охлаждают до 0°С. 70,0 г AlCl постепенно добавляют туда и затем смесь нагревают при кипении с возвращением флегмы в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в 500 мл воды со льдом и перемешивают в течение 30 минут. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая 23,5 г 5-ацетиламино-2-гидроксиацетофенона. 9,96 г N-Boc-пиперидин-4-она, 4,17 мл пирролидина и 75 мл MeOH добавляют к 9,66 г продукта и нагревают при кипении с возвращением флегмы в течение 13 часов. Реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют холодный MeOH и нерастворимое твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 16,3 г N-{1'-[(трет-бутокси)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}ацетамида. TFA (43 мл), охлажденную при 0°С, постепенно добавляют к 16,1 г продукта и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и остаточную TFA удаляют совместной перегонкой с добавленным толуолом и к остатку добавляют 50 мл EtO. Полученное нерастворимое твердое вещество отфильтровывают, промывают EtО/EtOAc (1/2) и сушат в вакууме, получая TFA соль N-{4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}ацетамида.
4,8-Диметоксихинолин-2-карбоновая кислота.
2
Сравнительный пример 2:  145,6 г диметил ацетилендикарбоксилата по каплям добавляют к раствору 123,15 г 2-метоксианилина в MeOH (600 мл) при 0°С в течение 30 минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и полученный раствор добавляют к 700 мл PhO, нагреваемого при 235°С (внутренняя температура) в течение 30 минут. Это затем нагревают в течение дополнительных 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют 700 мл толуола и 700 мл н-гексана и перемешивают при 0°С в течение 3 часов. Полученный осадок отфильтровывают, промывают MeOH и получают 134 г метилового сложного эфира 4-гидрокси-8-метоксихинолин-2-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.
19,76 г карбоната калия и 100 мл DMF добавляют к 22,2 г продукта и затем 8,90 мл метилиодида добавляют туда и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 200 мл воды и перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 70°С, получая метиловый сложный эфир 4,8-диметоксихинолин-2-карбоновой кислоты. 15,3 г продукта растворяют в 400 мл MeOH и по каплям добавляют туда 24,7 мл 5 Н NaOH водн. при 0°С и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Это охлаждают до 0°С и по каплям добавляют туда 20,7 мл 6 Н HCl водн. и реакционный раствор концентрируют. Воду и смеcь хлороформ/MeOH добавляют к остатку и взбалтывают и органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия. После концентрирования к остатку добавляют MeOH и н-гексан и нерастворимое твердое вещество отфильтровывают, получая нужное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
6-бром-1'-(трет-бутоксикарбонил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он.
Сравнительный пример 3:  60 мл MeOH, 7,97 г N-Boc-пиперидин-4-она и 3,34 мл пирролидина добавляют к 8,60 г 5-бром-2-гидроксиацетофенона, помещенного в 200-мл колбу, снабженную конденсатором, и смесь в течение ночи нагревают при кипении с возвращением флегмы. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюируют смесью н-гексан/EtOAc=6/1), получая нужное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
гидрохлорид 6-бромспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-она.
Сравнительный пример 4:
Смесь 25,0 г 5-бром-2-гидроксиацетофенона, 25,0 г N-Boc-пиперидин-4-она, 9,68 мл пирролидина и 250 мл MeOH нагревают при кипении с возвращением флегмы в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток помещают в 300 мл 1,4-диоксана и добавляют туда 100 мл концентрированной хлороводородной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор выливают в воду и перемешивают в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и н-гексаном и сушат при пониженном давлении, получая нужное соединение в виде желтого твердого вещества.
трет-бутил 6-циано-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат.
Сравнительный пример 5:
2
3
4
Смесь трет-бутил 6-бром-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (143 г, 0,36 моль), Zn(CN) (84,7 г, 0,72 моль), Pd(PPh) (20 г, 17 ммоль) и сухого DMF (1 литр) перемешивают в атмосфере аргона при 90°С в течение 6 часов. Полученную смесь после охлаждения разбавляют этилацетатом (1 литр) и промывают водным 12% аммиаком, водой и насыщенным раствором соли надлежащим образом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют и остаток обрабатывают метанолом и полученное нерастворимое твердое вещество отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая трет-бутил 6-циано-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат в виде бесцветного твердого вещества.
трет-бутил 4-оксо-6-(1H-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
Сравнительный пример 6:
67,5 г азида натрия, 143 г гидрохлорида триэтиламина и 1,2 литра сухого DMF добавляют к цианосоединению (119 г), полученному в сравнительном примере 5, и смесь перемешивают в атмосфере азота при 100°С в течение 12 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяют между 1 Н хлороводородной кислотой (200 мл), водой и этилацетатом. Водный слой дополнительно экстрагируют три раза этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растирают с метанолом и нерастворимое твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая трет-бутил 4-оксо-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат в виде бесцветного твердого вещества.
6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он.
Сравнительный пример 7:
4 Н HCl-1,4-диоксан (200 мл) добавляют к 40,6 г трет-бутил 4-оксо-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата, полученного в сравнительном примере 6, и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток растирают с метанолом. Нерастворимое твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая 35,2 г 6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-она в виде бесцветного твердого вещества.
1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,2,3-диоксаборолан-2-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он.
Сравнительный пример 8:
2
3
1,09 г 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана, 319 мг PdCl(dppf), 433 мг DPPF и 418 мг KOAc добавляют к 6-бром-1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-ону (2,00 г), полученному в примере 9, и нагревают в 1,4-диоксане при 100°С. После охлаждения реакционный раствор концентрируют и распределяют между CHCl и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/AcOEt=8/2, 1/1), получая 1,12 г нужного соединения.
6-амино-1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он
Сравнительный пример 9:
1
+
3
3,78 г бензил {1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}карбамата растворяют в 20 мл THF и 40 мл MeOH и гидрируют на 10% Pd/C при комнатной температуре. Pd/C удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, получая нужное соединение. H-ЯМР (CDCl) δ: 7,77 (1H, дд, J=8,5, 1,2 Гц), 7,47 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,17 (1Н, с), 7,15 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,0 Гц), 6,91 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,56 (1H, д, J=13,2 Гц), 4,16-4,08 (1H, м), 4,08 (3H, с), 4,03 (3H, с), 3,63-3,53 (3H, м), 3,34 (1H, тд, J=12,8, 3,3 Гц), 2,76 (1H, д, J=16,5 Гц), 2,70 (1H, д, J=16,5 Гц), 2,20 (1H, дд, J=13,9, 2,7 Гц), 2,05 (1Н, дд, J=13,9, 2,7 Гц), 1,88-1,78 (2H, м). МС [М+H]=448.
6-бром-1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он
Сравнительный пример 10:
1
+
3
Нужное соединение получают согласно способу примера 1, но используя в качестве исходного соединения HCl соль 6-бромспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-она вместо TFA соли 4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-илацетамида. H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 8,00 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,60 (1H, дд, J=8,8, 2,5 Гц), 7,48 (1Н, дд, J=8,4, 7,8 Гц), 7,20 (1H, с), 7,09 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,94 (1Н, д, J=8,8 Гц), 4,55-4,65 (1H, м), 4,10-4,25 (1H, м), 4,09 (3H, с), 4,04 (3H, с), 3,50-3,70 (1H, м), 3,30-3,45 (1H, м), 2,83 (1H, д, J=16,8 Гц), 2,75 (1H, д, J=16,8 Гц), 2,15-2,30 (1H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 1,80-2,00 (2H, м). МС [М]=510.
1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-карбонитрил
Сравнительный пример 11:
3
4
3
1
+
118 мг цианида цинка, 69,3 мг Pd(PPh) и 3 мл DMF добавляют к 511 мг соединения брома, полученного в примере 9, и нагревают в атмосфере азота при 80°С и реакционную смесь перемешивают в течение 39 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 30 мл этилацетата, промывают последовательно разбавленным водным аммиаком, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Простой этиловый эфир добавляют к полученному остатку и полученное таким образом нерастворимое твердое вещество отфильтровывают. Его промывают простым этиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, получая нужное соединение в виде бледного желтовато-коричневого твердого вещества. H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 8,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,74 (1Н, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,42 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,19 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,63-4,54 (1Н, м), 4,26-4,17 (1H, м), 4,08 (3H, с), 4,03 (3H, с), 3,64-3,52 (1H, м), 3,42-3,29 (1H, м), 2,88 (1H, д, J=16,8 Гц), 2,81 (1H, д, J=16,8 Гц), 2,23-2,13 (1H, м), 2,09-1,85 (3H, м). МС [М+H]=458.
трет-Бутиловый сложный эфир 5-бром-никотиновой кислоты.
3
4
Сравнительный пример 12:  5-Бром-никотиновую кислоту (20,2 г, 100 ммоль) растворяют в CHCl (200 мл) и трет-ВuOH (40 мл) и добавляют туда WSC (21,1 г, 110 ммоль) и DMAP (21,1 г, 110 ммоль) надлежащим образом и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают 0,5 Н HCl водн. (220 мл), 0,5 Н NaOH водн. (100 мл), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO и силикагелем. После фильтрования растворители удаляют в вакууме, получая трет-бутиловый сложный эфир 5-бром-никотиновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Это твердое вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
трет-Бутиловый сложный эфир 5-{1'-трет-бутоксикарбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты.
2
3
4
2
3
2
4
Сравнительный пример 13:  трет-Бутил-6-бром-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (19,8 г, 50,0 ммоль), бис(пинаколато)диборан (14,0 г, 55,0 ммоль), Pd(OAc) (560 мг, 2,50 ммоль), DPPF (2,77 г, 5,00 ммоль) и AcOK (5,82 г, 60,0 ммоль) суспендируют в диоксане (250 мл) и нагревают при 100°С в течение 10 часов. После охлаждения вплоть до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют трет-бутиловый сложный эфир 5-бром-никотиновой кислоты (14,2 г, 55,0 ммоль), Pd(PPh) (5,78 г, 5,00 ммоль) и 2M NaCО водн. (125 мл, 250 ммоль) и затем нагревают при 100°С в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и HO, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO. После фильтрования растворители удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc=10/0 до 6/4) и полученное коричневое твердое вещество кристаллизуют из смеси EtOAc/гексан (1/1), получая трет-бутиловый сложный эфир 5-{1'-трет-бутоксикарбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.
дигидрохлорид 5-{4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты.
3
3
2
Сравнительный пример 14:  трет-Бутиловый сложный эфир 5-{1'-трет-бутоксикарбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты (14,0 г, 28,3 ммоль) растворяют в CHCl (70 мл) и добавляют туда 4 Н HCl в диоксане (210 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученный осадок отфильтровывают и промывают CHClи EtО, получая дигидрохлорид 5-{4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.
(8-Циклопропил-4-метокси-хинолин-2-ил)имидазол-1-ил-метанон.
2
2
Сравнительный пример 15:  8-Циклопропил-4-метокси-хинолин-2-карбоновую кислоту (2,70 г, 11,1 ммоль) растворяют в DMF (27 мл) и добавляют туда карбонилдиимидазол (2,33 г, 14,4 ммоль) порциями. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, добавляют к ней по каплям HO (135 мл) при 0°С в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывают и промывают HО, получая (8-циклопропил-4-метокси-хинолин-2-ил)имидазол-1-ил-метанон в виде бесцветного твердого вещества.
Метиловый сложный эфир 5"-{1'-[(1-циклопропил-5-метокси-изохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил)никотиновой кислоты.
3
2
3
3
4
Сравнительный пример 16:  1-Циклопропил-5-метокси-изохинолин-7-карбоновую кислоту (900 мг, 3,70 ммоль), дигидрохлорид метилового сложного эфира 5"-{4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты (1,89 г, 4,44 ммоль), EDCI (852 мг, 4,44 ммоль), HOBT (675 мг, 4,44 ммоль) и TEA (2,06 мл, 14,8 ммоль) суспендируют в DMF (500 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток разбавляют CHCl и HO. Водный слой экстрагируют CHCl и объединенный органический слой промывают насыщенным водн. раствором NaHCО и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO. Осушающее вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc=10/0 до 0/10), получая нужное соединение в виде бледно-желтой пены.
Метил 8-бром-4-гидроксихинолин-2-карбоксилат.
2
Сравнительный пример 17:  27 мл диметил ацетилендикарбоксилата добавляют к раствору 34,4 г 2-броманилина в 200 мл MeOH, находящемуся в колбе емкостью 1 л при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Сырой продукт добавляют к 200 мл PhO, находящемуся в колбе емкостью 1 л, нагреваемой при 250°С. Смесь перемешивают в течение 15 мин при той же температуре и затем охлаждают до комнатной температуры. 200 мл толуола и 200 мл гексана добавляют к смеси. Суспензию перемешивают в течение 1 ч с охлаждением при 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и сушат в вакууме, получая метил 8-бром-4-гидроксихинолин-2-карбоксилат в виде не совсем белого твердого вещества.
Метил 8-бром-4-метоксихинолин-2-карбоксилат.
2
3
Сравнительный пример 18:  400 мл DMF и 46,9 г KCO добавляют к 48,3 г метил 8-бром-4-гидрокси-2-карбоксилата, находящегося в колбе емкостью 1 л при комнатной температуре, и затем добавляют туда 21,6 мл MeI. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют 800 мл воды, суспензию охлаждают на бане со льдом и перемешивают в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме, получая метил 8-бром-4-метоксихинолин-2-карбоксилат в виде не совсем белого твердого вещества.
Соль калия 4,8-диметоксихинолин-2-карбоновой кислоты.
2
2
3
2
2
2
3
2
Сравнительный пример 19:  К раствору 250 мл метанола и o-анизидина (30,0 г, 0,238 моль), охлажденному до 3-6°C, добавляют по каплям диметил ацетилен дикарбоксилат (40,9 г, 0,288 моль), поддерживая температуру ниже чем около 10-12°С. Полученную суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем 170 мл HO добавляют по каплям. Полученную суспензию выдерживают 2-2 1/2 ч, затем фильтруют и промывают 120 мл смеси метaнол/HО (1:1). Твердое вещество сушат, получая сложный диэфир, который используют на следующей стадии. Раствор 80 мл реагента Eaton (пентоксид фосфора, 7,7 мас.% раствор в метансульфоновой кислоте) нагревают до 50°С, затем 20 г сложного диэфира (75,4 ммоль) добавляют 4-5 порциями в течение 2-3 1/2 ч, поддерживая температуру реакции между 49-53°С. Реакционную смесь выдерживают при 50°С от около 3 до 4 ч, затем охлаждают в течение ночи. Полученную смесь добавляют к раствору 130 г NaHCО в 1 л HO в течение 1 ч, поддерживая температуру между 17-22°С. Полученную суспензию выдерживают в течение 1 1/2 часов, затем фильтруют, промывают 170 мл HO и сушат, получая хинолинон. Раствор хинолинона (25,0 г, 0,107 моль) и метилиодида (10 мл, 0,161 моль) в 250 мл DMF нагревают приблизительно до 37°С и добавляют порошкообразный KCO (22,2 г, 0,161 моль). Реакционную смесь выдерживают в течение 1 часа, затем 125 мл HO добавляют и смесь нагревают до 80°С в течение 10-12 ч. Полученную суспензию охлаждают, фильтруют, промывают 150 мл DMF и сушат, получая нужное соединение.
Соль гидрохлорид 6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-она.
2
2
3
4
Сравнительный пример 20:  Смесь 5-бром-2-гидроксиацетофенона (104,35 г, 485,26 ммоль), N-Boc-пиперидин-4-она (98,62 г, 494,96 ммоль), 20 мл пирролидина (17,26 г, 242,63 ммоль) и 261 мл MeOH нагревают при кипении с возвращением флегмы, пока реакция не завершится. Смесь охлаждают, затем 87 мл HO добавляют и смесь фильтруют и сушат, получая трет-бутил 6-бром-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат. В качестве варианта 10 мл пирролидина (121,31 ммоль) может быть использовано в этой процедуре. К раствору трет-бутил 6-бром-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (6593 г, 16,6 моль) и DMF (33 л) добавляют Zn(CN) (1947 г, 16,6 моль) и Pd(PPh) (192 г, 0,17 моль). Суспензию нагревают до 90°С в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Воду (16 л) добавляют к фильтрату. Полученную суспензию охлаждают до 5°С, перемешивают в течение 1 часа и фильтруют. Твердое вещество промывают смесью DMF/вода (2:1) и сушат в вакууме, получая трет-бутил 6-циано-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат. Раствор 23 г трет-бутил 6-циано-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (67,17 ммоль), 13,10 г азида натрия (201,52 ммоль), 27,74 г гидрохлорида триэтиламина (201,52 ммоль) и 460 мл сухого DMF перемешивают в атмосфере азота при 100°С в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 506 мл EtOAc, затем 322 мл 1M HCl (322 ммоль). В качестве варианта, 0,5M HCl может быть добавлена до pH 3. Полученные слои разделяют, органический слой промывают смесью вода/метанол (115 мл/46 мл) и затем концентрируют, получая трет-бутил 4-оксо-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат. Раствор 5,08 г трет-бутил 4-оксо-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (13,18 ммоль), 8,8 мл 12 M HCl (105,44 ммоль) и 8 мл метанола нагревают до 50°С, пока реакция не завершится. Полученную суспензию фильтруют, промывают 25 мл метанола при комнатной температуре и сушат, получая соль гидрохлорид 6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-она.
Метил 8-циклопропил-4-метоксихинолин-2-карбоксилат.
3
4
2
Сравнительный пример 21:  43,3 г метил 8-бром-4-метоксихинолин-2-карбоксилата, 18,8 г циклопропилбороновой кислоты, 46,6 г KPO, 1,63 г Pd(OAc), 4,09 г трициклогексилфосфина и 660 мл толуола помещают в колбу емкостью 2 л и промывают газообразным азотом. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 100°С, охлаждают на бане со льдом и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырое коричневое масло, и очищают с помощью Biotage Si 75M, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество промывают гексаном 200 мл и фильтруют, получая метил 8-циклопропил-4-метоксихинолин-2-карбоксилат в виде бледно-желтого твердого вещества.
8-Циклопропил-4-метоксихинолин-2-карбоновая кислота.
3
2
4
3
Сравнительный пример 22:  30,0 г метил 8-циклопропил-4-метоксихинолин-2-карбоксилата, 250 мл THF и 400 мл MeOH помещают в колбу емкостью 2 л и добавляют 46 мл 5 Н водн. раствора NaOH и перемешивают в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме и разбавляют водой. 46 мл 5 Н водн. раствора HCl добавляют при охлаждении на бане со льдом, экстрагируют 500 мл смеси СНСl-МеОН (4-1), сушат над NaSО и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество промывают смесью гексан-СНСl, фильтруют и сушат в вакууме, получая 8-циклопропил-4-метоксихинолин-2-карбоновую кислоту.
Полезность соединения по изобретению в качестве медицинского средства демонстрируется, например, следующим примером фармакологического испытания.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Пример фармакологического испытания (испытание ингибирования активности ацетил CoA карбоксилазы (АСС))
A.
14
14
14
3
3
2
3
Испытуемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде (DMSO) до концентрации 10 мМ и затем разбавляют ДМСО для получения 100-кратно концентрированного раствора соединения по сравнению с целевой концентрацией в анализе. Испытание ингибирования активности фермента ACC проводят согласно модификации метода Thampy & Wakil's (J. Biol. Chem., Vol. 260, pp. 6318-6323 (1985)). Конкретно, 0,8 мкл разбавленного испытуемого соединения добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета для анализа (Perkin Elmer Opti Plate), затем 40 мкл раствора субстрата (50 мМ Hepes натрий (pH 7,5), 2 мМ DTT, 10 мМ ATP, 500 мкM ацетил CoA, 0,17 мМ NaH[C]О (58 мКи/ммоль, по Amersham), 8 мМ NaHCО) добавляют в каждую лунку и добавляют туда 40 мкл раствора фермента (1 до 2 нM ACC1 человека или ACC2 человека, 50 мМ Hepes натрий (pH 7,5), 2 мМ DTT, 40 мМ MgCl, 40 мМ цитрат трикалия, 1 мг/мл альбумина фетальной телячьей сыворотки). Затем верхнюю сторону планшета герметизируют и планшет инкубируют с осторожным встряхиванием при 37°С в течение 40 минут. После этого 20 мкл 1 Н HCl добавляют в каждую лунку, чтобы прекратить реакцию фермента, и планшет для анализа встряхивают в течение ночи, чтобы устранить непрореагировавший NaH[С]О. Затем 100 мкл сцинтиллятора (Perkin Elmer's Microscinti 40) добавляют в каждую лунку и планшет встряхивают для перемешивания, затем фиксированную радиоактивность [C] подсчитывают, используя сцинтилляционный счетчик для микропланшетов (Perkin Elmer's Topcount), эта радиоактивность представляет активность фермента в каждой лунке. Ингибированные активности фермента ACC1 человека или ACC2 человека для испытуемого соединения рассчитывают на основе радиоактивности контрольной лунки, которая пополнена DMSO без испытуемого соединения.
Соединения по изобретению испытывали согласно этому методу и испытанные соединения все ингибировали как ACC1, так и АСС2. Результаты показаны в следующей таблице.
<u>Ингибирование (%) посредством 1 мкмоль/литр химиката</u>
Соединение
ACC1 человека
ACC2 человека
Пример 3
100%
99%
Пример 5
97%
99%
Пример 7
99%
97%
Пример 8
101%
100%
Типичные соединения по данному изобретению, включая соединения примеров 1-21, испытывали в указанном анализе и обнаружили, что они имеют процентное ингибирование более чем или равное 50% для АСС1 и процентное ингибирование более чем или равное 50% для АСС2 в указанном испытании ингибирования активности ацетил CoA карбоксилазы (АСС).
Влияние двойного ингибитора ACC1/2 in vivo на массу тела, жировую массу, ожирение печени и уровни глюкозы в плазме
B.
Влияние ингибитора ACC1/2 на массу тела, жировую массу, ожирение печени и уровни глюкозы в плазме может быть определено или на мышах, ожирение которых вызвано диетой с высоким содержанием жиров, или на диабетических мышах KKAy.
Самцов мышей C57black/6J в возрасте приблизительно 6 недель содержат по отдельности и поддерживают рацион питания в течение 2 недель перед исследованием. Затем мышей держат на диете с 60% жира в течение 5 недель перед дозированием. Мышам (n=8) на диете с высоким содержанием жира дают перорально или контроль носителя (0,5% раствор метилцеллюлозы), или ингибитор ACC1/2 (различные дозы) в течение 6 недель. Массу тела определяют ежедневно и жировую массу измеряют путем ЯМР каждую следующую неделю. Гепатическое содержание триглицеридов определяют на 6 неделе. Эффективные ингибиторы ACC1/2 имеют результатом уменьшенное приращение массы тела, уменьшенное приращение жировой массы и уменьшенное содержание триглицеридов в печени у обработанных ингибитором ACC1/2 самцов мышей C57black/6J в противоположность контрольной группе, получавшей носитель.
Самцов мышей KKAy в возрасте приблизительно 8 недель содержат по отдельности и поддерживают в течение 2 недель перед исследованием. Мышам (n=10) дают перорально или контроль носителя (0,5% раствор метилцеллюлозы), или ингибитор ACC1/2 (различные дозы) в течение 2 недель. На 2 неделю отбирают кровь через 23 часа после получения дозы и определяют концентрацию глюкозы в плазме. Эффективные ингибиторы ACC1/2 имеют результатом пониженные уровни глюкозы в плазме у обработанных ингибитором ACC1/2 самцов мышей KKAy в противоположность контрольной группе, получавшей носитель.
Исследование на людях влияния на прием пищи и уровни глюкозы/инсулина
C.
800 человек с BMI≥30, которые имеют ухудшенные уровни глюкозы в плазме натощак, ухудшенную толерантность к глюкозе или повышенное содержание инсулина в сыворотке, показательные для предиабетического состояния резистентности к инсулину, и которые имеют повышенные уровни глюкозы в сыворотке, показательные для диабета типа II, получили рекомендации по питанию и усилению их физической активности. После двухнедельного периода приработки плацебо, который включает стандартную программу питания, физическую активность и изменения стиля жизни, пациентов произвольно разделяют на две группы, получающие: плацебо и эффективную дозу соединения формулы (I). Соединение формулы (I) дают один или несколько раз в день, что, как ранее было установлено, является эффективным. Пациентов подвергают лечению в течение 6 месяцев, массу тела измеряют раз в две недели, аппетит, голод, удовлетворение измеряют еженедельно, используя стандартные опросы. Уровни в сыворотке глюкозы, инсулина и массу тела определяют на день 0, ежемесячно и после конечной дозы.
Эффективные соединения имеют результатом потерю массы тела или усовершенствование уровней инсулина в сыворотке, показательное для улучшенной чувствительности к инсулину, или более низкие уровни глюкозы в крови натощак.
Пример приготовления состава 1:
20,0 г соединения примера 1, 417 г лактозы, 80 г кристаллической целлюлозы и 80 г частично альфатизированного крахмала смешивают в V-образном смесителе и добавляют 3,0 г стеарата магния и перемешивают. Смешанный порошок таблетируют согласно обычному способу, получая 3000 таблеток, каждая из которых имеет диаметр 7,0 мм и массу 150 мг.
<u>Ингредиенты таблетки (150 мг)</u>
Соединение примера 1
5,0 мг
Лактоза
104,25 мг
Кристаллическая целлюлоза
20,0 мг
Частично альфатизированный крахмал
20,0 мг
Стеарат магия
0,75 мг
Пример приготовления состава 2:
10,8 г гидроксипропилцеллюлозы 2910 и 2,1 г полиэтиленгликоля 6000 растворяют в 172,5 г чистой воды и 2,1 г оксида титана диспергируют в растворе, чтобы получить жидкость для покрытия. Используя устройство для нанесения покрытия (high-coater-mini), 2500 таблеток из Примера приготовления 1, которые получают отдельно, обрызгивают жидкостью для покрытия, получая покрытые пленкой таблетки, каждая массой 155 мг.
<u>Ингредиенты таблетки (155 мг)</u>
Таблетка примера приготовления 1
150 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 2910
3,6 мг
Полиэтиленгликоль 6000
0,7 мг
Диоксид титана
0,7 мг
Хотя изобретение описано и пояснено со ссылкой на конкретные предпочтительные варианты его осуществления, специалисты в этой области будут учитывать, что различные изменения, модификации и замены могут быть сделаны в нем, не выходя за пределы сферы действия и сущности изобретения. Например, эффективные дозы иные чем предпочтительные дозы, которые установлены здесь выше, могут быть применимыми как результат изменений способности к реагированию субъекта или млекопитающего, подвергаемого лечению ожирения, диабета, относящихся к ожирению расстройств, или других показаний для соединения по изобретению, указанных выше. Подобным образом, наблюдаемые специфические фармакологические ответные реакции могут изменяться в соответствии с или в зависимости от выбранного конкретного активного соединения или от того, присутствуют или нет фармакологические носители, а также от типа состава и используемого способа введения, и такие вероятные изменения или различия в результате рассматриваются в соответствии с объектами и вариантами осуществления данного изобретения. Подразумевается поэтому, что изобретение ограничено только сферой действия следующей формулы изобретения и что такая формула интерпретируется настолько широко, насколько это разумно.