ИНГИБИТОРЫ ИОННОГО КАНАЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ И ПРИМЕНЕНИЕ
ION CHANNEL INHIBITORS, PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND APPLICATIONS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США № 62/254564, поданной 12 ноября 2015 года, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит включена в качестве ссылки во всей ее полноте для всех целей.
ЗАЯВЛЕНИЕ О ПРАВАХ ПРАВИТЕЛЬСТВА
[0002] Данное изобретение было разработано при государственной поддержке по гранту 1 R44 NS086343-01, присужденному Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта, Национальным институтом здравоохранения. Государство имеет определенные права на настоящее изобретение.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0003] Настоящее изобретение относится к модуляторам ионных каналов (ингибиторам или антагонистам ионного канала одного типа и/или комбинации ингибиторов различных ионных каналов), композициям, содержащим модуляторы ионных каналов, и к способам лечения состояний и расстройств с использованием соединений и композиций. Более конкретно, включены соединения, обладающие селективным ингибирующим действием по отношению к Cav3 каналу T-типа для ослабления невропатической и/или воспалительной боли, фармацевтические составы, включающие такие соединения, и способы селективного лечения невропатической и воспалительной боли, других неврологических расстройств, таких эпилепсия, эссенциальный тремор, мигрень и болезнь Паркинсона, и психических расстройств, например, тревоги, депрессии и шизофрении.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Потенциал-зависимые кальциевые (Ca2+) каналы (VGCC) играют важную роль в регуляции ионной проводимости мембран, клеточной возбудимости и высвобождении нейротрансмиттеров. VGCC состоят из порообразующей α1-субъединицы и вспомогательных α2δ ppm и β-субъединиц, которые модулируют экспрессию и функцию канала. Среди активируемых низким напряжением каналов имеется подтип Cav3 канала, который опосредует кальциевые токи Т-типа, которые могут быть нацелены на лечение эпилепсии, в частности, детской абсансной эпилепсии и хронической боли (Huguenard, 1998, Cribbs et al., 2000, Perez-Reyes et al., 2009, Perez-Reyes, 2010).
[0005] Кальциевые каналы Т-типа или «активируемые низким напряжением» называются так потому, что они открываются на более короткое время (Т=transient, кратковременные), чем кальциевые каналы L-типа (L=long lasting, долгоживущие). Каналы Т-типа активируются при относительно отрицательных мембранных потенциалах (~ -60 мВ). Во многих типах нейронов перемещение Ca2+ через Т-каналы вызывает низкий порог всплеска Ca2+, который, в свою очередь, вызывает залп потенциалов действия, опосредуемых потенциалзависимыми натриевыми (Na2+) каналами. Считается, что кратковременный всплеск играет важную роль в синхронизации активности таламуса и нейронов песмейкерного типа в физиологических условиях, но он также лежит в основе широкого спектра таламокортикальных дисритмий при патологических состояниях, таких как невропатическая боль или судороги, Т-каналы могут быть активированы мягкой деполяризацией клеточной мембраны (Talley et al., 1999, Perez-Reyes, 2003, Perez-Reyes, 2010, Pexton et al., 2011, Todorovic and Jevtovic-Todorovic, 2011).
[0006] Молекулярное клонирование выявило три различных Т-канальных белка, обозначенных Cav3.1, Cav3.2 and Cav3.3. Каналы Cav3.1 и Cav3.3 экспрессируются преимущественно, хотя и не исключительно, в ЦНС. Напротив, канал Cav3.2 не только присутствует в ЦНС, но также экспрессируется в тела периферических нервных клеток и нервные окончания афферентных волокон (Huguenard, 1998, Cribbs et al., 2000, Perez-Reyes et al., 2009, Perez-Reyes, 2010). Канал Cav3.2 высоко экспрессируется в нейронах спинномозгового ганглия (DRG), тогда как немного Cav3.1 и практически нет Cav3.3 экспрессируются в нейронах DRG малого диаметра (Nelson et al., 1992). Каналы Cav3.2 также экспрессируются на более низком уровне в некоторых не нервных тканях, включая сердце, печень, почку и гипофиз. Модели на крысах как диабетической невропатии, так и хронической компрессии приводили к активации нейронов DRG Cav3.2 канала и плотности тока Т. Эта патологическая адаптация приводит к усилению возбудимости сенсорных нейронов и вызывает гипералгезию и аллодинию (Jagodic et al., 2007, Jagodic et al., 2008, Latham et al., 2009, Messinger et al., 2009, Yue et al., 2013). И, наоборот, нокаут или антисмысловой нокаут Cav3.2 изоформы вызывает анальгезирующее действие (Messinger et al., 2009).
[0007] Ингибиторы канала Т-типа имеют два известных применения в клинике. Считается, что противоабсансное действие этосуксимида и ламотригина опосредуется ингибированием активности Т-канала в таламусе (Gomora et al., 2001, Huguenard, 2002). Однако оба лекарственных средства слабы и не специфичны в отношении Т-канала (Xie et al., 1995, Zhang et al., 1996). Антигипертензивный эффект мибефрадила обычно связывают с его ингибированием Т-канала. Однако мибефрадил имеет низкую селективность, примерно в 3-10 раз более сильно ингибируя Ca2+ ток или потенциалзависимый Na+ ток Т-типа, чем L-типа (Avdonin et al., 2000). Поскольку нет селективных блокаторов Т-каналов, неясно, является ли и в какой степени ингибирование активности Т-канала в терапевтически значимых концентрациях способствует терапевтической полезности широкого спектра лекарственных средств, таких как анальгетики, противоэпилептические средства, нейропротекторные средства, антипсихотические средства, антидепрессанты, антиаритмические средства и антигипертензивные средства.
[0008] Таргетирование Т-канала, в частности, изоформы Cav3.2 было бы весьма полезно для уменьшения термической гипералгезии и механической аллодинии при патологических состояниях, например, диабетической невропатии. Некоторые попытки поиска эффективного и селективного ингибитора Са2+ каналов Т-типа описаны в литературе, как показано ниже.
[0009] Merck были синтезированы 1,4-замещенные пиперидины, например, «соединение 30» (3,5-дихлор-N-{[1-(3,3-диметилбутил)-3-фторпиперидин-4-ил]метил}бензамид) и «TTA-P2» (3,5-дихлор-N-((1-((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-4-фторпиперидин-4-ил)метил)бензамид) и обнаружено, что они эффективно блокируют Cav3.2 канал T-типа [J. Med. Chem. 51, 3692 (2008); J. Med. Chem. 51, 6471 (2008); US 2010/0222387; US 2013/8501773]. TTA-A2 подавляет активное пробуждение, способствует медленному сну (Kraus et al., 2010) и предотвращает увеличение веса у мышей на диете с высоким содержанием жиров (Uebele et al., 2009).
[0010] Методом scaffold hopping (смена скелета) был получен ML218 (3,5-дихлор-N-[[(1α,5α,6-экзо,6α)-3-(3,3-диметилбутил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метил]бензамид, CID 45115620), селективный ингибитор Ca2+ канала. ML218 обладает подходящей PK (фармакокинетика) in vivo на крысах и эффективен в модели доклинической стадии болезни Паркинсона. Таким образом, ML218 может быть использован в качестве нового биологического зонда для изучения функции Ca2+ канала T-типа in vitro и in vivo (Xie et al., 2010, Xiang et al., 2011).
[0011] Некоторые ацетамиды лактамов были описаны Abbott и другими в качестве блокаторов кальциевых каналов Cav2.2 and Cav3.2, и сообщалось о ABT-639 в качестве блокатора кальциевых каналов Cav3.2 при лечении диабетической невропатической боли посредством периферического действия, поскольку предполагалось, что ABT-639 не проникает через гематоэнцефалический барьер (Jarvis et al., 2014).
[0012] Производные N-пиперидинилацетамида в качестве блокаторов кальциевых каналов были описаны Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. [US8569344 (2013); US8377968 (2013)]. Соединение на основе пиперидина, Z944, ингибирует Cav3 каналы потенциалзависимым образом и может ослаблять вспышку активности таламуса и подавлять абсансы у крыс (Tringham et al., 2012). Z944 показал многообещающие результаты на фазе I клинических исследованиях боли у людей (Lee, 2014).
[0013] Несмотря на тот факт, что было обнаружено и доведено до разных стадий разработки много ингибиторов Ca2+ канала T-типа, для клинических применений нет доступных селективных ингибиторов канала T-типа, одобренных FDA.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] Настоящее изобретение относится к соединениям, составам и способам, пригодным для лечения и профилактики неврологических и психических расстройств и заболеваний, особенно невропатической боли и воспалительной боли, в которых участвуют ключевые ионные каналы, в частности, Ca2+. Соединения и способы могут быть использованы как в медицине, так и в ветеринарии.
[0015] В некоторых вариантах осуществления, описанных в настоящем документе, имеются указания «содержащие» или «содержит» по отношению к их различным элементам. В альтернативных вариантах осуществления эти элементы могут быть записаны с промежуточной фразой «состоящей в основном из» или «состоит в основном из» применительно к этим элементам. В других альтернативных вариантах осуществления эти элементы могут быть указаны с промежуточной фразой «состоящей из» или «состоит из» применительно к этим элементам. Так, например, если соединение, состав или способ, описанные в настоящем документе, как содержащие А и В, альтернативный вариант для этого соединения, состава или способа «состоящего по существу из А и В» и альтернативного варианта осуществления для этого соединения, состава или способа «состоящего из А и В» также считается раскрытым в настоящем документе. Подобным же образом варианты осуществления, указанные как «состоящие в основном из» или «состоящие из» по отношению к их различным элементам, также могут быть указаны как «содержащие» применительно к этим элементам. Наконец, варианты осуществления, указанные как «состоящие в основном из» по отношению к их различным элементам, также могут быть записаны как «состоящие из» применительно к этим элементам, а варианты осуществления, обозначенные как «состоящие из» по отношению к их различным элементам, также могут быть прочитаны как «состоящие в основном из» применительно к этим элементам.
[0016] Когда соединение или состав указываются как «состоящие по существу из» перечисленных компонентов, соединение или состав содержат компоненты, явно перечисленные, и могут содержать другие компоненты, которые существенно не влияют на состояние, которое подвергается лечению. То есть соединение или композиция либо не содержат каких-либо других компонентов, которые существенно влияют на состояние, которое подвергается лечению, отличные от тех компонентов, которые явно перечислены; или, если соединение или состав содержат дополнительные компоненты, отличные от перечисленных, которые существенно влияют на состояние, которое подвергается лечению, соединение или состав не содержат в достаточных концентрациях или количестве эти дополнительные компоненты, чтобы существенно влиять на состояние, которое подвергается лечению. Когда способ описывается как «состоящий в основном из» перечисленных стадий, способ состоит из перечисленных стадий и может включать другие стадии, которые существенно не влияют на состояние, которое подвергается лечению, но этот способ не содержит никаких других стадий, которые существенно влияют на состояние, которое подвергается лечению, кроме тех, которые явно перечислены.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0017] ФИГ. 1А. Примеры соединений, которые уменьшают невропатическую боль, вызванную частичным повреждением нерва (SNI) у мышей. Запаздывание отдергивания левых задних лап у мышей (поврежденный участок) в ответ на тепловую стимуляцию (тест Харгривза). Каждая мышь с SNI получала либо соединение по примеру (прим.) 11, 14, 38, 62 или 113, либо габапентин в качестве эталона (каждая по 30 мг/кг, 0,2 мл, внутрибрюшинно), либо несущую среду (0,2 мл, внутрибрюшинно, 2% ДМСО в 0,5% гидроксилпропилцеллюлозе, ГПЦ). Использование соединения по примеру 11, 14, 38, 62 или 113 (или габапентина) уменьшало гипералгезию, тогда как группа с SNI, получавшая несущую среду, оставалась в гипералгезическом состоянии. Через 40 секунд воздействие прекращали, чтобы предотвратить повреждение тканей (n=8 на группу).
[0018] ФИГ. 1В. Оценка порога механической боли (с использованием теста фон Фрея с одноволоконными нитями) на левых задних лапах мышей с SNI той же когорты. Использование соединения по примеру 11, 14, 38, 62 или 113 (или габапентина) уменьшало аллодинию по сравнению с контрольной группой с SNI, получавшей несущую среду.
[0019] ФИГ. 2A. Другие примеры соединений, которые облегчают невропатические боли, вызванные SNI, в другой когорте мышей. Запаздывание отдергивания левых задних лап у мышей (поврежденный участок) в ответ на тепловую стимуляцию (тест Харгривза). Каждая мышь с SNI получала либо соединение по примеру 12, 16, 19, 39 или 44 (каждая по 30 мг/кг, 0,2 мл, внутрибрюшинно), либо несущую среду (0,2 мл, внутрибрюшинно, 2% ДМСО в 0,5% ГПЦ). Использование соединения по примеру 12, 16, 19, 39 или 44 уменьшало гипералгезию, тогда как группа с SNI, получавшая несущей среду, оставалась в гипералгезическом состоянии. Через 40 секунд воздействие прекращали, чтобы предотвратить повреждение тканей (n=8 на группу).
[0020] ФИГ. 2B. Оценка порога механической боли (тест фон Фрея с одноволоконными нитями) на левых задних лапах мышей с SNI той же когорты. Использование соединения по примеру 12, 16, 19, 39 или 44 уменьшало аллодинию по сравнению с контрольной группой с SNI, получавшей несущую среду.
[0021] ФИГ. 3A. Запаздывание отдергивания левых задних лап у крыс с частичным повреждением нерва (SNI) в ответ на тепловую стимуляцию (тест Харгривза). Каждая крыса с SNI получала либо соединение по примеру 106, 107 или 115 (каждая по 30 мг/кг, 1 мл, внутрибрюшинно), либо несущую среду (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ). Ложнооперированные крысы (sham rats) также получали внутрибрюшинные инъекции несущей среды. Использование соединения по примеру 106, 107 или 115 уменьшало гипералгезию, тогда как группа с SNI, получавшая несущую среду, оставалась в гипералгезическом состоянии. Через 40 секунд воздействие прекращали, чтобы предотвратить повреждение тканей. Ложнооперированная группа, получавшая несущую среду, служила положительным контролем (n=8 на группу лечения).
[0022] ФИГ. 3B. Оценка порога механической боли (тест фон Фрея с одноволоконными нитями) на левых задних лапах крыс с SNI. Каждая крыса с SNI получала либо соединение по примеру 106, 107 или 115 (каждая по 30 мг/кг, 1 мл, внутрибрюшинно), либо несущую среду (1 мл, внутрибрюшинно, 2% ДМСО в 0,5% ГПЦ). Ложнооперированные крысы также получали внутрибрюшинные инъекции несущей среды. Использование соединения по примеру 106, 107 или 115 уменьшало аллодинию по сравнению с группой с SNI, получавшей несущую среду. Ложнооперированная группа, получавшая несущую среду, служила положительным контролем. Реакцию на тепловую и механическую боли оценивали через каждый час в течение 8 часов после внутрибрюшинной обработки (n=8 крыс на группу лечения).
[0023] ФИГ. 4. Оценка порога механической боли (тест фон Фрея с одноволоконными нитями) на левых задних лапах крыс с SNI в другой когорте. Каждая крыса с SNI получала либо соединение по примеру 128, 130, 132, либо Z944 (в качестве эталонного соединения, каждая по 10 мг/кг, 2 мл, через пероральный зонд, перорально). Использование соединения по примеру 128, 130, 132 или Z944 уменьшало аллодинию по сравнению с группой с SNI, получавшей несущую среду. Реакцию на механическую боль оценивали до введения, через 1, 2, 4 и 6 часов после обработки с использованием теста фон Фрея с одноволоконными нитями (n=8 крыс на группу).
[0024] ФИГ. 5A. Оценка порога механической боли (тест фон Фрея с одноволоконными нитями) на левых задних лапах крыс с лигатурой спинального нерва (SNL). Каждая крыса с SNL получала либо соединение по примеру 128, по 3, 10 или 30 мг/кг (2 мл, через пероральный зонд, перорально), либо несущую среду (2 мл 2% ДМСО в 0,5% ГПЦ, перорально). Использование соединения по примеру 128 уменьшало аллодинию по сравнению с группой с SNL, получавшей несущую среду дозозависимым образом. Реакцию на механическую боль оценивали через 1, 2, 4 и 6 часов после обработки (n=8 крыс на группу лечения).
[0025] ФИГ. 5B. Оценка порога механической боли (тест фон Фрея с одноволоконными нитями) на левых задних лапах крыс с SNL. В той же когорте животных каждая крыса с SNL получала либо соединение по примеру 128, 130, Z944 (в качестве эталонного соединения, каждая по 30 мг/кг, 2 мл, через пероральный зонд, перорально), либо несущую среду (2 мл 2% ДМСО в 0,5% ГПЦ, перорально). Степень обезболивания в отношении аллодинии по порядку соединение по примеру 128>Z944>соединение по примеру 130 сравнивали с группой с SNL, получавшей несущую среду. Реакцию на механическую боль оценивали через 1, 2, 4 и 6 часов после обработки (n=8 крыс на группу лечения).
[0026] ФИГ. 6A. Действие соединения по примеру 115 d мышиной модели невропатической боли, индуцированной таксолом (4 мг/кг, внутрибрюшинно). Пороги механических болей на левых задних лап оценивали с использованием теста фон Фрея с одноволоконными нитями. Каждая мышь получала либо соединение по примеру 115 (3, 10 или 30 мг/кг, внутрибрюшинно), либо носитель (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ, внутрибрюшинно, n=8 на группу). Инъекция таксола снижала пороги механической боли. Использование соединения по примеру 115 способствовало устранению вызванной таксолом невропатической боли дозозависимым образом.
[0027] ФИГ. 6B. Действие соединения по примеру 123 в модели невропатической боли у мышей, индуцированной таксолом (4 мг/кг, внутрибрюшинно). Пороги механических болей левых на задних лапах были оценены с использованием теста фон Фрея с одноволоконными нитями. Каждая мышь получала либо соединение по примеру 123 (30 мг/кг, внутрибрюшинно, n=8), либо несущую среду (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ, внутрибрюшинно). Использование соединения по примеру 123 уменьшало вызванную таксолом невропатическую боль, что продолжалось как минимум 5 часов по сравнению с контрольной группой (n=8 для каждой группы).
[0028] ФИГ. 7. Действие соединения по примеру 96, 107 или 115 (каждый 30 мг/кг, внутрибрюшинно), либо габапентина (в качестве эталона, 100 мг/кг, внутрибрюшинно) на воспаление, вызванное полным адъювантом Фрейнда (CFA) у самцов мышей (C57BL/6, возраст ~2 месяца, n=8 мышей на группу). Оценка порога механической боли на левых задних лапах мышей CFA измеряли с использованием теста фон Фрея с одноволоконными нитями через 0,5, 1, 2, 4 и 6 часов после обработки.
[0029] ФИГ. 8. Действие соединения по примеру 128 (30 мг/кг, внутрибрюшинно) или несущей среды при на воспаление, вызванное формалином у самцов мышей (C57BL/6, возраст ~3 месяца, n=8 мышей на группу). Испытуемое соединение вводили внутрибрюшинно за 30 мин перед местной инъекцией 10% формалина в левую заднюю лапку (10 мкл). Время, проведенное за чисткой, лизанием или кусанием травмированной лапы оценивали собственноручно сразу после введения формалина через 5-минутный промежуток времени в течение 45 мин.
[0030] ФИГ. 9. Действие соединения по примеру 116, 118 или ML218 (контрольное соединение) на острую боль, вызванную порезом, у мышей (C57BL/6, самцы, возраст ~2 месяца, n=8 мышей на группу лечения). Оценка порога механической боли (тест фон Фрея с одноволоконными нитями) при порезе левых задних лап у мышей. Каждая мышь получала либо соединение по примеру 116, 118 или ML218 (в качестве эталонного соединения, каждая по 30 мг/кг, внутрибрюшинно), либо носитель (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ, внутрибрюшинно). Реакцию на механическую боль оценивали через 0,5, 1, 2, 4 и 5 часов после обработки.
[0031] ФИГ. 10. Действие характерных соединений по примеру 17, 28, 57, 128, 129, 130, 132, 141, 144, 145, 146, 147 (12 примеров) и ML218 и Z944 (в качестве эталонных соединений, каждый по 30 мг/кг, внутрибрюшинно) на летальный исход, вызванный судорогами, стимулированными пентилентетразолом (PTZ) у мышей (C57BL/6, оба пола, возраст 3-5 месяцев, n=6-8 на группу). За шестьдесят минут (мин) до приема PTZ (40 мг/кг, внутрибрюшинно) каждую мышь предварительно обрабатывали либо соединением по примеру, ML218, Z944, либо носителем (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ). Рассчитывали коэффициент смертности (%) мышей в каждой группе, которые умирают в течение периода наблюдения 20 минут. Как коэффициент смертности, так и время от начала терапии (данные, не показанные) до смерти были использованы для оценки способности соединений по примерам предотвращать смерть в результате судорог, вызванных PTZ. Для измерительного и статистического анализа было установлено ограничение в 20 минут.
[0032] ФИГ. 11. Действие соединения по примеру 128 на абсансные судороги, вызванные баклофеном, у мышей. R-баклофен (5 мг/кг, внутрибрюшинно) вводили мышам (C57BL/6, самцы, возраст 2 месяца) вызывали аномальную активность судорог головного мозга, так называемые «спайковые волны» (SWD), выявленные электроэнцефалограммой (ЭЭГ, обозначено стрелкой), имитируя абсансные судороги. Соединение по примеру 128 (30 мг/кг, внутрибрюшинно) вводили за 30 мин до инъекции баклофена, что значительно уменьшало частоту возникновения SWD по сравнению с контролем с несущей средой (n=6 на группу).
[0033] ФИГ. 12. Действие соединения по примеру 128 на вызванную гармалином модель эссенциального тремора у мышей. Гармалин разводили в физиологическом растворе и вводили мышам по 10 мг/кг (подкожно) (C57BL/6, самец, возраст 3-5 месяцев). Через десять минут после появления тремора мышей обрабатывали либо соединением по примеру 128 (30 мг/кг, внутрибрюшинно), либо несущей средой (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ). Количество эпизодов тремора и продолжительность каждого эпизода были автономно оценены человеком; соединение по примеру 128 значительно уменьшало общее время тремора в течение 60 минут после внутрибрюшинной обработки лекарственным средством.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0034] Выражение «соединение по изобретению», как оно используется в настоящем документе, относится к соединениям, обсуждаемым в настоящем документе, и солям (например, фармацевтически приемлемым солям) этих соединений.
[0035] Термин «алкил» предназначен для охвата одновалентной насыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов углерода, или, если число не указано, имеющей от 1 до 8 атомов углерода. Термин «алкилен» относится к подобной группе, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит является дивалентной. Выражение «необязательно замещенный» алкил относится либо к незамещенной алкильной группе, либо к алкильной группе, замещенной одним или несколькими заместителями (например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями), выбранными из группы, включающей -OH, -(C1-C4 алкил)-OH, галоген, фтор, хлор, бром, йод, -(C1-C4 алкил), -(C1-C4) галогеналкил, -(C1-C4) пергалогеналкил, -O-(C1-C4 алкил), -O-(C1-C4 галогеналкил), -O-(C1-C4 пергалогеналкил), -(C1-C4) перфторалкил, -(C=O)- (C1-C4) алкил, -(C=O)- (C1-C4) галогеналкил, -(C=O)- (C1-C4) пергалогеналкил, -NH2, -NH(C1-C4 алкил), -N(C1-C4 алкил)(C1-C4 алкил) (где каждый C1-C4 алкил выбран независимо от другого), -NO2, -CN, изоциано (NC-), оксо (=O), -C(=O)H, -C(=O)-(C1-C4 алкил), -COOH, -C(=O)-O-(C1-C4 алкил), -C(=O)NH2, -C(=)ONH(C1-C4 алкил), -C(=O)N(C1-C4 алкил)(C1-C4 алкил) (где каждый C1-C4 алкил выбран независимо от другого), -SH, -(C1-C4 алкил)-SH, -S-(C1-C4 алкил), -S(=O)-(C1-C4 алкил), -SO2-(C1-C4 алкил) и -SO2-(C1-C4 перфторалкил). Примерами таких заместителей являются -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2,- SCH3 и SO2CH3. Выражение «необязательно замещенные алкиленовые» группы могут быть незамещенными или могут быть замещены таким же образом, как и замещенные алкильные группы.
[0036] Термин «циклоалкил» предназначен для охвата одновалентной насыщенной циклической углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов углерода, или, если число не указано, имеющей от 3 до 10 атомов углерода, или от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно, от 3 до 6 атомов углерода. Термин «циклоалкилен» относится к подобной группе, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит является дивалентной. Циклоалкильная и циклоалкиленовая группы могут быть незамещенными или могут быть замещены таким же образом, как и замещенные алкильные группы.
[0037] Термин «алкенил» предназначен для охвата одновалентной линейной или разветвленной углеводородной цепи, имеющей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, и имеющей указанное число атомов углерода, или, если число не указано, имеющей от 2 до 8 атомов углерода. Термин «алкенилен» относится к подобной группе, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит является дивалентной. Алкенильная и алкениленовая группы могут быть незамещенными или могут быть замещены таким же образом, как и замещенные алкильные группы, когда это химически возможно.
[0038] Термин «циклоалкенил» предназначен для охвата одновалентной циклической углеводородной цепи, имеющей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и имеющей указанное число атомов углерода, или, если число не указано, имеющей от 4 до 10 атомов углерода, или от 4 до 8 атомов углерода, или от 4 до 6 атомов углерода. Термин «циклоалкенилен» относится к подобной группе, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит является дивалентной. Циклоалкенильная и циклоалкениленовая группы могут быть незамещенными или могут быть замещены таким же образом, как и замещенные алкильные группы, когда это химически возможно.
[0039] Термин «алкинил» предназначен для охвата одновалентной линейной или разветвленной углеводородной цепи, имеющей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь и имеющей указанное число атомов углерода, или, если число не указано, имеющей от 2 до 8 атомов углерода. Термин «алкинилен» относится к подобной группе, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит является дивалентной. Алкинильная и алкиниленовая группы могут быть незамещенными или могут быть замещены таким же образом, как и замещенные алкильные группы, когда это химически возможно.
[0040] Термин «арил» определяется как одновалентная система ароматических колец. Арильные группы включают моноциклические ароматические кольца и полициклические ароматические кольцевые системы, содержащие указанное число атомов углерода, или, если число не указано, содержащие от шести до двенадцати атомов углерода. В других вариантах осуществления арильные группы могут содержать от шести до десяти атомов углерода. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил.
[0041] В некоторых вариантах осуществления арильные группы могут быть незамещенными. В других вариантах осуществления арильные группы могут быть замещены, например, одним, двумя, тремя или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -OH, -(C1-C4 алкил)-OH, галоген, фтор, хлор, бром, йод, -(C1-C4 алкил), -(C1-C4) галогеналкил, -(C1-C4) пергалогеналкил, -O-(C1-C4 алкил), -O-(C1-C4 галогеналкил), -O-(C1-C4 пергалогеналкил), -(C1-C4) перфторалкил, -(C=O)- (C1-C4) алкил, -(C=O)- (C1-C4) галогеналкил, -(C=O)- (C1-C4) пергалогеналкил, -NH2, -NH(C1-C4 алкил), -N(C1-C4 алкил)(C1-C4 алкил) (где каждый C1-C4 алкил выбран независимо от другого), -NO2, -CN, (NC-), -C(=O)H, -C(=O)-(C1-C4 алкил), -COOH, -C(=O)-O-(C1-C4 алкил), -C(=O)NH2, -C(=)ONH(C1-C4 алкил), -C(=O)N(C1-C4 алкил)(C1-C4 алкил) (где каждый C1-C4 алкил выбран независимо от другого), -SH, -(C1-C4 алкил)-SH и -S-C1-C4 алкил. В некоторых вариантах осуществления некоторые арильные и гетероарильные группы необязательно замещены, например, одной или несколькими группами, указываемыми в настоящем документе как «заместитель арильной группы». Термин «арилен» относится к подобной группе, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит является дивалентной.
[0042] Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизирован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом.
[0043] Термин «гидрокарбил» обозначает одновалентную углеводородную группу, то есть, группу, содержащую атомы водорода и углерода, будь то алифатическую или ароматическую, aциклическую или циклическую, или любую их комбинацию, или все, алифатическую, ароматическую, aциклическую и циклическую. Гидрокарбильные группы имеют указанное число атомов углерода или, если число не указано, имеют от 1 до 10 атомов углерода. Термин «гидрокарбилен» относится к подобной группе, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит является дивалентной. Гидрокарбильная и гидрокарбиленовая группы могут быть незамещенными или могут быть замещены таким же образом, как и замещенные алкильные группы, когда это химически возможно.
[0044] Термины «гетероцикл» или «гетероциклическая группа» обозначают кольцевую систему, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит указанное число атомов углерода и один или несколько гетероатомов (например, от одного до шести гетероатомов, или от одного до трех гетероатомов, или один гетероатом), где гетероатомы включают, но этим не ограничиваются, кислород, азот, серу и фосфор. Термин «гетероарил» обозначает ароматическую кольцевую систему, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит указанное число атомов углерода и один или несколько гетероатомов (например, от одного до шести гетероатомов, или от одного до трех гетероатомов, или один гетероатом), где гетероатомы включают, но этим не ограничиваются, кислород, азот, серу и фосфор; гетероарильные группы представляют собой подгруппу гетероциклической группы. В некоторых вариантах осуществления гетероатомы гетероциклильной и гетероарильной групп выбраны из группы, включающей кислород и азот. В различных вариантах осуществления гетероциклические группы могут содержать от двух до двадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, от двух до десяти атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, от двух до шести атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, или от двух до шести атомов углерода и от двух до четырех гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклические группы могут быть незамещенными. В других вариантах осуществления гетероциклические группы могут быть замещены по какой-либо возможной валентности, например, одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -OH, -(C1-C4 алкил)-OH, галоген, фтор, хлор, бром, йод, -(C1-C4 алкил), -(C1-C4) галогеналкил, -(C1-C4) пергалогеналкил, -O-(C1-C4 алкил), -O-(C1-C4 галогеналкил), -O-(C1-C4 пергалогеналкил), -(C1-C4) перфторалкил, -(C=O)- (C1-C4) алкил, -(C=O)- (C1-C4) галогеналкил, -(C=O)- (C1-C4) пергалогеналкил, -NH2, -NH(C1-C4 алкил), -N(C1-C4 алкил)(C1-C4 алкил) (где каждый C1-C4 алкил выбран независимо от другого), -NO2, -CN, (NC-), -C(=O)H, -C(=O)-(C1-C4 алкил), -COOH, -C(=O)-O-(C1-C4 алкил), -C(=O)NH2, -C(=)ONH(C1-C4 алкил), -C(=O)N(C1-C4 алкил)(C1-C4 алкил) (где каждый C1-C4 алкил выбран независимо от другого), -SH, -(C1-C4 алкил)-SH и -S-C1-C4 алкил. Примеры гетероциклов включают азиридин, оксиран, оксетан, азетидин, пирролидин, пиррол, тетрагидрофуран, фуран, тиолан, тиофен, имидазолидин, имидазол, пиразолидин, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, пиперидин, пиридин, пиран, пиперазин и морфолин.
[0045] Термин «гетероалкильная» группа обозначает одновалентную гидрокарбильную группу, где один или несколько атомов углерода независимо заменены на гетероатом в любом химически возможном положении, где гетероатомы включают, но этим не ограничиваются, кислород, азот, серу и фосфор. Гетероалкильные группы имеют указанное число атомов углерода или, если число не указано, имеют от 1 до 10 атомов углерода, а также, по меньшей мере, один гетероатом, например, от 1 до 5 гетероатомов, от 1 до 4 гетероатомов, от 1 до 3 гетероатомов, от 1 до 2 гетероатомов или один гетероатом. Термин «гетероалкилен» относится к подобной группе, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит является дивалентной. Гетероалкильная и гетероалкиленовая группы могут быть незамещенными или могут быть замещены таким же образом, как и замещенные алкильные группы, когда это химически возможно. Примеры гетероалкильной и гетероалкиленовой группы включают, но этим не ограничиваются, этиленгликолевый и полиэтиленгликолевый фрагменты, такие как (-CH2CH2-O)n-H (моновалентная гетероалкильная группа) и (-CH2CH2-O-)n (дивалентная гетероалкиленовая группа) где n обозначает целое число от 1 до 12, включительно, и пропиленгликолевый и полипропиленгликолевый фрагменты, такие как (-CH2CH(CH3)-O-)n-H (моновалентная гетероалкильная группа) и (-CH2CH(CH3)-O-)n- (дивалентная гетероалкиленовая группа), где n обозначает целое число от 1 до 12, включительно. Гетероатомы O, N и S и Si могут быть расположены в любом положении самой гетероалкильной группы или в положении, по которому алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают, но этим не ограничиваются, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. До двух гетероатомов могут быть расположены последовательно, так как, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. Подобным образом, термин «гетероалкилен» сам по себе или как часть другого заместителя означает дивалентный радикал гетероалкила, как проиллюстрировано, но этим не ограничивается, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. В случае гетероалкиленовых групп, гетероатомы могут также занимать либо конец, либо оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобное). Более того, в случае алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп направление, каким изображена формула связующей группы, не подразумевает никакой ориентации связывающих групп. Например, формула -CO2R' представляет собой как -C(O)OR', так и -OC(O)R'.
[0046] Различные группы, описанные выше, могут быть присоединены к остальной части молекулы в любом химически возможном положении на фрагменте, включая присоединение через заместитель, когда группа замещена. С целью изображения структур группы обычно присоединяют путем замещения водорода, гидроксильной, метильной или метокси группы на «полной» молекуле с образованием соответствующего фрагмента, и связь изображают от открытой валентности на фрагменте к остальной части молекулы. Например, присоединение гетероалкильной группы -CH2-O-CH3 осуществляется путем удаления водорода от одной из метильных групп CH3-O-CH3 с образованием гетероалкильного фрагмента -CH2-O-CH3, от которого связь изображается от открытой валентности к остальной части молекулы.
[0047] Ссылка на «примерное» значение или параметр в настоящем документе включает (и описывает) варианты, которые относятся к этому значению или параметру как таковому. Например, значение, относящееся к «примерно X», включает значение «X».
[0048] Термины в единственном числе, как используется в настоящем документе, означают один или несколько, если из контекста явно не следует иное.
[0049] Под «субъектом», «индивидуумом» или «пациентом» подразумевается индивидуальный организм, предпочтительно, позвоночный, более предпочтительно, млекопитающее, наиболее предпочтительно, человек.
[0050] Описание предназначено для охвата всех солей описанных в настоящем документе соединений, а также способов применения этих солей соединений. В одном варианте осуществления соли этих соединений включают фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой такие соли, которые могут быть введены в виде лекарственных средств или фармацевтических препаратов людям и/или животным, и которые при введении сохраняют по меньшей мере некоторую биологическую активность свободного соединения (нейтральное соединение или несолевое соединение). Желаемая соль основного соединения может быть получена способами, известными специалистам в данной области, путем обработки соединения кислотой. Примеры неорганических кислот включают, но не ограничиваются ими, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают, но не ограничиваются ими, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, сульфоновые кислоты и салициловую кислоту. Также могут быть получены соли основных соединений с аминокислотами, такие как аспартатные соли и глутаматные соли. Желаемую соль кислотного соединения можно получить способами, известными специалистам в данной области, путем обработки соединения основанием. Примеры неорганических солей кислотных соединений включают, но не ограничиваются ими, соли щелочных и щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, соли калия, соли магния и соли кальция, соли аммония и соли алюминия. Примеры органических солей кислотных соединений включают, но не ограничиваются ими, соли прокаина, дибензиламина, N-этилпиперидина, N,N'-дибензилэтилендиамина и триэтиламина. Могут быть также получены соли кислотных соединений с аминокислотами, такие как соли лизина. Перечень фармацевтически приемлемых солей см., например, в работе P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.) «Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use» Wiley-VCH, 2011 (ISBN: 978-3-90639-051-2). Некоторые фармацевтически приемлемые соли описаны также Berge, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
[0051] Используемая в настоящем документе фраза «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения, вещества или состава, содержащего соединение по настоящему изобретению, которое эффективно для получения какого-либо желаемого терапевтического эффекта путем ингибирования Т-канала, по меньшей мере, в субпопуляции клеток у животного, тем самым блокируя или уменьшая биологические последствия этого пути в обработанных клетках при разумном соотношении выгоды/риска, применимом к какому-либо медицинскому лечению.
[0052] Ниже приведены определения показательных типов боли и неврологических нарушений, при которых соединения, фармацевтические составы и методы находят применение при лечении.
[0053] Термин «неврологическое расстройство» относится к любому состоянию центральной или периферической нервной системы млекопитающего. Термин «неврологическое расстройство» включает нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз), нейропсихиатрические заболевания (например, шизофрения и тревожное расстройство, такое как генерализованное тревожное расстройство). Характерные неврологические расстройства включают MLS (мозжечковая атаксия), болезнь Хантингтона, синдром Дауна, мультиинфарктную деменцию, эпилептический статус, контузионные травмы (например, повреждение спинного мозга и травма головы), нейродегенерацию, вызванную вирусной инфекцией (например, СПИД, энцефалопатии), эпилепсию, доброкачественную забывчивость, закрытую травму головы, расстройства сна, депрессию (например, биполярное расстройство), деменции, расстройства движения, психозы, алкоголизм, посттравматическое стрессовое расстройство и тому подобное. «Неврологическое расстройство» также включает любое состояние, связанное с расстройством. Например, способ лечения нейродегенеративного расстройства включает в себя способы лечения потери памяти и/или потери когнитивности, связанные с нейродегенеративным расстройством. Такой способ также включает лечение или предотвращение потери функции нейронов, характерной для нейродегенеративного расстройства.
[0054] «Боль» относится к неприятному сенсорному и эмоциональному ощущению. Классификация боли основана на продолжительности, этиологии или патофизиологии, механизме, интенсивности и симптомах. Используемый в настоящем документе термин «боль» относится ко всем категориям боли, включая боль, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит описывается в терминах стимула или реакции нерва, например, соматическая боль (нормальная реакция нерва на болевой раздражитель) и невропатическая боль (патологическая реакция поврежденного или измененного сенсорного проводящего пути, часто без четкого болевого воздействия); боль, которую классифицируют по времени, например, хроническая боль и острая боль; боль, которую классифицируют по степени тяжести, например, слабая, умеренная или тяжелая; и боль, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит является симптомом или результатом болезненного состояния или синдрома, например, воспалительная боль, боль при раке, боль при СПИДе, артропатия, мигрень, невралгия тройничного нерва, ишемия сердца и диабетическая периферическая невропатическая боль (см., например, Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42:1481-1485 (1999), в настоящем документе каждый включен в качестве ссылки во всей своей полноте). «Боль» также включает боль смешанной этиологии, боль двойного механизма, аллодинию, каузалгию, центральную боль, гиперестезию, гиперпатию, дизестезию и гипералгезию.
[0055] «Соматическая» боль, как описано выше, относится к нормальной реакции нерва на болевой раздражитель, такой как повреждение или болезнь, например, травма, ожог, инфекция, воспаление или процесс болезни, такой как рак, и включает как кожную боль (например, возникающую в коже, мышце или суставе) и висцеральную боль (например, возникающую в органах).
[0056] «Невропатическая боль» относится к гетерогенной группе неврологических состояний, которые возникают в результате поражения нервной системы. «Невропатическая» боль, описанная выше, относится к боли, возникающей при повреждении или дисфункций периферических и/или центральных сенсорных путей, а также при дисфункции нервной системы, где боль часто возникает или сохраняется без очевидного болевого воздействия. Это включает боль, связанную с периферическими невропатиями, а также центральную невропатическую боль. Общие типы периферической невропатической боли включают диабетическую невропатию (также называемую диабетической периферической невропатической болью, или DN, DPN, или DPNP), постгерпетическую невралгию (PHN) и тригеминальную невралгию (TGN). Центральная невропатическая боль, включающая повреждение головного или спинного мозга, может возникать после инсульта, повреждения спинного мозга и в результате рассеянного склероза. Другие виды боли, которые должны быть включены в определение невропатической боли, включают боль при повреждении спинного мозга, невропатическую онкологическую боль, боль, вызванную ВИЧ/СПИДом, фантомную боль и комплексный региональный болевой синдром. В предпочтительном варианте осуществления соединения по изобретению используются для лечения невропатической боли. Примером соединения, используемого в этом варианте осуществления, является соединение формулы I, в котором каждый из R1-R3 представляет собой водород, и R4 выбран таким образом, что соединение представляет собой свободную кислоту или ее соль.
[0057] Общие клинические характеристики невропатической боли включают в себя потерю чувствительности, аллодинию (неболевые раздражители вызывают боль), гипералгезию и гиперпатию (задержка восприятие, суммация и болезненное сохраняющееся ощущение). Боль часто представляет собой комбинацию ноцицептивных и невропатических типов, например, механическую боль в спине и радикулопатию или миелопатию.
[0058] «Острая боль» относится к нормальной прогнозируемой физиологической реакции на болевые химические, термические или механические раздражители, обычно связанные с инвазивными процедурами, травмой и болезнью. Она, как правило, ограничена временем и может рассматриваться как соответствующая реакция на раздражитель, который может потенциально привести и/или приводит к повреждению ткани. «Острая боль», описанная выше, относится к боли, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит характеризуется короткой продолжительностью или внезапным началом.
[0059] «Хроническая боль» встречается в широком диапазоне расстройств, например, при травмах, злокачественных новообразованиях и хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Хроническая боль обычно длится примерно более шести месяцев. Кроме того, интенсивность хронической боли может не соответствовать интенсивности болевого раздражителя или лежащего в основе процесса. «Хроническая боль», описанная выше, относится к боли, связанной с хроническим нарушением, или к боли, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит сохраняется после устранения лежащего в основе нарушения или после излечивания повреждения, при этом она зачастую более интенсивна, чем можно предполагать по лежащему в основе процессу. Она может быть подвержена частым рецидивам.
[0060] «Воспалительная боль» является болью при реакции на повреждение ткани и развивающийся в результате воспалительный процесс. Воспалительная боль адаптивна, поскольку она вызывает физиологические реакции, которые способствуют заживлению. Однако воспаление может также затрагивать нейронную функцию. Воспалительные медиаторы, включая PGE2, индуцируемые ферментом COX2, брадикининами и другими веществами, связываются с рецепторами на болепроводящих нейронах и изменяют свою функцию, повышая свою возбудимость и тем самым усиливая болевые ощущения. Многие типы хронической боли имеют воспалительный компонент. «Воспалительная боль», описанная выше, относится к боли, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит возникает как симптом или результат воспаления или нарушения иммунной системы.
[0061] «Висцеральная боль», описанная выше, относится к боли, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит локализована во внутреннем органе.
[0062] Боль «смешанной этиологии», описанная выше, относится к боли, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит как воспалительные, так и невропатические компоненты.
[0063] Боль «двойного механизма», описанная выше, относится к боли, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит усиливается и поддерживается как периферической, так и центральной сенсибилизацией.
[0064] «Каузалгия», описанная выше, относится к синдрому длительного жжения, аллодинии и гиперпатии после травматического повреждения нерва, часто сочетающаяся с вазомоторной и судомоторной дисфункцией и последующими трофическими изменениями.
[0065] «Центральная» боль, описанная выше, относится к боли, вызываемой первичным повреждением или дисфункцией в центральной нервной системе.
[0066] «Гиперестезия», описанная выше, относится к повышенной чувствительности к раздражению, исключая специальные чувства.
[0067] «Гиперпатия», описанная выше, относится к болезненному синдрому, характеризуемому аномально болезненной реакцией на раздражение, особенно повторяющееся раздражение, а также повышенным болевым порогом. Это может иметь место при аллодинии, гиперестезии, гипералгезии или дизестезии.
[0068] «Дизестезия», описанная выше, относится к неприятному аномальному ощущению, спонтанному или вызванному. Особые случаи дизестезии включают гипералгезию и аллодинию,
[0069] «Гипералгезия», описанная выше, относится к усиленной реакцией на раздражение, которое обычно болезненное. Это отражает усиленную боль при сверхпороговом раздражении.
[0070] «Аллодиния», описанная выше, относится к боли вследствие раздражения, которое обычно не вызывает боли.
[0071] Термин «боль» включает боль, возникающую в результате дисфункции нервной системы: состояния органической боли, которые обладают общими клиническими особенностями с невропатической болью и возможными общими механизмами патофизиологии, но возникают не в результате идентифицируемых повреждений в какой-либо части нервной системы.
[0072] Термин «диабетическая периферическая невропатическая боль» (DPNP, также называемая диабетической невропатией, DN или диабетической периферической невропатией) относится к хронической боли, вызванной невропатией, связанной с сахарным диабетом. Классической картиной ДПНП является боль или покалывание в ногах, которые могут быть описаны не только как «жжение» или «стреляющая боль», но и как сильная тупая боль. Реже пациенты могут описывать боль как зудящую, разрывающую или как боль наподобие зубной. Боль может сопровождаться аллодинией и гипералгезией и отсутствием симптомов, таких как онемение.
[0073] Термин «пост-герпетическая невралгия», также называемая «постгерпетической невралгией» (PHN), относится к болезненному состоянию, затрагивающему нервные волокна и кожу. Это осложнение опоясывающего лишая, второго проявления вируса ветряной оспы (VZV), который первоначально вызывает ветрянку.
[0074] Термин «невропатическая боль при раке» относится к периферической невропатической боли, обусловленной раком, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит может быть вызвана непосредственно инфильтрацией или компрессией нерва опухолью, или косвенно, при противоопухолевой терапии, например, лучевой терапии и химиотерапии (невропатия, вызванная химиотерапией).
[0075] Термин «периферическая невропатия при ВИЧ/СПИД» или «ВИЧ/СПИД ассоциированная невропатия» относится к периферической невропатии, вызванной ВИЧ/СПИДом, такой как острая или хроническая воспалительная демиелинизирующая невропатия (AIDP и CIDP, соответственно), а также к периферической невропатии, возникающей как побочный эффект лекарственных средств, применяемых для лечения ВИЧ/СПИДа.
[0076] Термин «фантомная боль» относится к боли, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит, как кажется, возникает в месте, в котором должна находиться ампутированная конечность. Фантомная боль также может возникать в конечностях после паралича. Она обычно по свой природе является хронической. Она похожа по характеру на боль конечности, испытываемую пациентами с параличом после травмы спинного мозга.
[0077] Термин «тригеминальная невралгия» (TN) относится к поражению пятого черепного (тройничного нерва) нерва, которое вызывает эпизоды интенсивной, острой, наподобие удара электрическим током, боли в области лица, в которой расположены ветви нерва (губы, глаза, нос, волосистая часть кожи головы, лоб, верхняя челюсть и нижняя челюсть). Она также известна как «болезнь самоубийц».
[0078] Термин «комплексный регионарный болевой синдром» (CRPS), ранее известный как рефлекторная симпатическая дистрофия (RSD), относится к хроническому болевому состоянию. Ключевым симптомом CRPS является непрерывная интенсивная боль, пропорциональная тяжести повреждения, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит усиливается, а не ослабевает. CRPS делится на 1-й тип, который включает состояния, вызванные повреждением ткани за исключением периферического нерва, и тип 2, при котором синдром вызван большим повреждением нерва и иногда называется каузалгия.
[0079] Термин «фибромиалгия» относится к хроническому состоянию, характеризующемуся разлитой или специфической болью в мышце, суставе или кости, наряду с усталостью и рядом других симптомов. Раньше фибромиалгия была известна под другими названиями, такими как фиброзит, синдром хронической мышечной боли, психогенный ревматизм и напряженные миалгии.
[0080] Термин «конвульсия» относится к расстройству ЦНС и используется взаимозаменяемо с термином «судорога», хотя существует множество видов судорог, некоторые из которых имеют малозаметные или слабые симптомы вместо конвульсий. Судороги всех типов могут быть вызваны неорганизованной и внезапной электрической активностью в головном мозге. Конвульсии представляют собой быстрое и неконтролируемое дрожание. Во время конвульсий мышцы многократно сокращаются и расслабляются.
[0081] Ниже приведены определения характерных способов, при которых находят применение соединения и составы согласно изобретению.
[0082] Выражение «способ лечения боли» означает облегчение симптомов или предотвращение боли, которое включает описание боли, представленной в настоящем документе. Дополнительные примеры включают, но не ограничиваются ими, мигрень, хроническую боль в спине, фантомную боль, невропатическую боль, такую как диабетическая невропатия и постгерпетическая невропатия.
[0083] Используемый в настоящем документе термин «способ лечения тревожных расстройств» означает облегчение симптомов или предотвращение тревожных расстройств, которые включают, но не ограничиваются ими, паническое расстройство с агорафобией или без нее, агорафобию без истории панического расстройства, у животного, или других фобий, включая социальные фобии, обсессивно-компульсивное расстройство, стрессовые расстройства, включая посттравматическое и острое стрессовое расстройство, ситуационную тревожность, генерализованное тревожное расстройство и тревожное расстройство, связанное с веществами, вызывающими привыкание.
[0084] Используемый в настоящем документе термин «способ лечения психотических расстройств» означает облегчение симптомов или предотвращение психотических расстройств, которые включают, но не ограничиваются ими, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, краткое психотическое расстройство, общее психотический расстройство, психотическое расстройство в связи с общим состоянием здоровья, психотическое расстройство, вызванное психоактивными веществами, или неуточненное психотическое расстройство (Diagnostic and Stastistical Manual of Mental Disorders, (Ed.4th) American Psychiatric Association, Washington, D. C. (1994)).
[0085] Термин «способ лечения судорожных расстройств» означает облегчение симптомов или предотвращение эпилепсии, которые включают, но этим не ограничиваются, измененное сознание, изменение двигательной активности, вегетативные реакции, неадекватное поведение, эпилептическую активность на электрокардиограмме, включая тонизирующее или клоническое подергивание конечностей, эмоциональный стресс, чувство ужаса, беспокойство, нервозность, головную боль, усталость, слуховые галлюцинации, агрессивные всплески, острый спазм скелетных мышц и спастичность.
[0086] Термин «способ лечения депрессивных или биполярных расстройств», используемый в настоящем документе, означает облегчение симптомов или предотвращение депрессивных расстройств, которые включают, но не ограничиваются ими, один большой депрессивный эпизод или рекуррентное большое депрессивное расстройство, сезонное аффективное расстройство (SAD), дистимическое расстройство, маниакальные биполярные расстройства I типа и биполярные расстройства II типа и циклотимическое расстройство.
[0087] Термин «способ лечения когнитивных расстройств» означает облегчение симптомов или предотвращение когнитивных расстройств, которые включают, но этим не ограничиваются, делирий, деменцию, амнестические расстройства и когнитивные расстройства, включая возрастные нарушения памяти, вызванные травматической травмой, инсультом, болезнью Паркинсона, синдромом дефицита внимания и синдромом Дауна. Любое из этих состояний может быть связано с злоупотреблением психоактивными веществами или абстиненцией. Примеры деменции включают деменцию типа Альцгеймера с ранним или поздним началом и сосудистую деменцию, каждая из которых может быть неосложненной или сопровождаться делирием, бредом или депрессивным настроением; и деменцию, вызванную вирусом ВИЧ, травмой головы, болезнью Паркинсона или болезнью Крейтцфельдта-Якоба.
[0088] Термин «способ лечения нарушения сна», используемый в настоящем документе, означает облегчение симптомов или предотвращение нарушений сна или состояний, которые влияют на способность пациента спать, включая, но не ограничиваясь этим, бессонницу, апноэ во сне, нарушения периода сна во время сновидений, парасомнию, синдром смены часового пояса, гиперсомнию, расстройства сна, связанные со сменным графиком работы, диссомнию, ночной кошмар, нарколепсию, нарушений режим сна, нарушенные биологические или циркадные ритмы, нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как неврологические расстройства, невропатическая боль и синдром беспокойных ног, или вызывание сна перед хирургическими процедурами или при возмущенных или тревожных состояниях.
[0089] Термин «способ лечения нейродегенеративных глазных заболеваний», используемый в настоящем документе, означает облегчение симптомов или предотвращение нейродегенеративных заболеваний глаз, которые включают, но этим не ограничиваются, ретиношизис, сосудистые заболевания сетчатки, заболевания, вызванные венозными и/или артериальными окклюзиями, дегенерацию желтого пятна, травматические изменения сетчатки, такие как ушиб глаз, перфорирующую глазную травму, сидероз/гемидоз, халькоз, ожоги, ретинопатию травматическую и/или световое повреждение сетчатки, заболевания сосудистой оболочки глаза, заболевания зрительного нерва, переднюю ишемическую оптическую невропатию, атрофию зрительного нерва, глаукому, открытоугольную глаукому, вторичную глаукому и/или глазную гипертензию.
[0090] Термин «способ лечения тошноты» означает облегчение симптомов или предотвращение рвоты, которые включают, но этим не ограничиваются, острую, отсроченную и ожидаемую рвоту, рвоту, вызванную химиотерапией или облучением, а также морскую болезнь и пост-операционную тошноту и рвоту.
[0091] Термин «способ лечения расстройств пищевого поведения» означает облегчение симптомов или предотвращение расстройств пищевого поведения, которые включают, но этим не ограничиваются, нервную анорексию, нейрогенную булимию, ожирение, увеличение веса после прекращения курения, перекусы и компульсивное переедание.
[0092] Используемый в настоящем документе термин «бензодиазепиновый рецептор» включает комплекс бензодиазепиновый рецептор/GABA-рецептор/хлоридный канал (бензодиазепиновый рецепторный комплекс) и сайты связывания рецептора-агониста бензодиазепина в рецепторном комплексе или вблизи рецепторного комплекса. Бензодиазепиновые рецепторы как центральной нервной системы («центральные»), так и периферической («периферические») охватываются использованием этого термина.
[0093] В иллюстративном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения описанного в настоящем документе состояния у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе соединения или соединения, соответствующего формуле, описанной в настоящем документе, или фармацевтически приемлемую соль, достаточную для лечения состояния, тем самым излечивая это состояние. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему необходимо лечение соединением. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему в ином случае не требуется лечение соединением. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающее представляет собой мышь или крысу. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающим является человек.
[0094] В иллюстративном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения описанного в настоящем документе состояния у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе фармацевтического состава, достаточного для лечения этого состояния, тем самым излечивая это состояние. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему необходимо лечение фармацевтическим составом. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему в ином случае не требуется лечение фармацевтическим составом. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающее представляет собой мышь или крысу. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающим является человек.
[00905] Боль В иллюстративном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения боли у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе соединения или соединения, соответствующего формуле, описанной в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, достаточного для лечения боли, тем самым излечивая боль. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему необходимо лечение соединением. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему в ином случае не требуется лечение соединением. В иллюстративном варианте осуществления млекопитающее представляет собой мышь или крысу. В одном варианте осуществления млекопитающим является человек.
[0096] В иллюстративном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения боли у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе фармацевтического состава, достаточного для лечения боли, тем самым излечивая боль. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему необходимо лечение фармацевтическим составом. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему в ином случае не требуется лечение фармацевтическим составом. В иллюстративном варианте осуществления млекопитающее представляет собой мышь или крысу. В одном варианте осуществления млекопитающим является человек.
[0097] Эпилепсия
В иллюстративном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения эпилепсии у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе соединения или соединения, соответствующего формуле, описанной в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, достаточного для лечения эпилепсии, тем самым излечивая эпилепсию. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему необходимо лечение соединением. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему в ином случае не требуется лечение соединением. В иллюстративном варианте эпилепсия представляет собой абсансную эпилепсию. В иллюстративном варианте осуществления млекопитающее представляет собой мышь или крысу. В одном варианте осуществления млекопитающим является человек.
[0098] В иллюстративном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения эпилепсии у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе фармацевтического состава, достаточного для лечения эпилепсии, тем самым излечивая эпилепсию. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему необходимо лечение фармацевтическим составом. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему в ином случае не требуется лечение фармацевтическим составом. В иллюстративном варианте эпилепсия представляет собой абсансную эпилепсию. В иллюстративном варианте осуществления млекопитающее представляет собой мышь или крысу. В одном варианте осуществления млекопитающим является человек.
[0099] Существенный тремор
В иллюстративном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения существенного тремора у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе соединения или соединения в соответствии с формулой, описанной в настоящем документе, или фармацевтически приемлемой соли, достаточного для лечения существенного тремора, тем самым излечивая существенный тремор. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему необходимо лечение соединением. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему в ином случае не требуется лечение соединением. В иллюстративном варианте осуществления млекопитающее представляет собой мышь или крысу. В одном варианте осуществления млекопитающим является человек.
[00100] В иллюстративном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения существенного тремора у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества описанной в настоящем документе фармацевтической композиции, достаточной для лечения существенного тремора, тем самым излечивая существенный тремор. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему необходимо лечение фармацевтическим составом. В иллюстративном варианте осуществления, в соответствии с любым способом, описанным в настоящем документе, млекопитающему в ином случае не требуется лечение фармацевтическим составом. В иллюстративном варианте осуществления млекопитающее представляет собой мышь или крысу. В одном варианте осуществления млекопитающим является человек.
[00101] Термин «IC50» относится к концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование специфического связывания контрольного вещества.
В настоящем документе могут быть использованы следующие сокращения:
~
примерно
+ve или пол. ион
положительный ион
Δ
нагревание
AcACN
ацетилацетонитрил
Ac2O
уксусный ангидрид
Водн.
водный
AcOH
уксусная кислота
Bn
бензил
Boc
трет-бутилоксикарбонил
BOP-Cl
хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты
BSA
бычий сывороточный альбумин
Bu
бутил
Bz
бензоил
рассчит. или вычисл.Cbz
рассчитанокарбоксибензилокси, бензилкарбамат
конц.
концентрированный
δ
ЯМР, химический сдвиг в миллионных долях (м.д.)
д
день(дни) или дублет (ЯМР)
DBU
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCE
дихлорэтан
DCM
дихлорметан
DDQ
2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон
DEA
диэтиламин
DIEA или DIPEA
диизопропилэтиламин
DMAP
4-диметиламинопиридин
DME
1,2-диметоксиэтан
ДМФ
N,N-диметилформамид
DMP
перйодинан Десса-Мартина; 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он
ДМСО
диметисульфоксид
DPPA
дифенилфосфорилазид
DRG
спинномозговой ганглий
EDC или EDCI
N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
EGTA
этиленгликоль тетрауксусная кислота
экв
эквивалент
ESI или ES
ионизация электрораспылением
Et
этил
Et2O
диэтиловый эфир
Et3N
триэтиламин
EtOAc
этилацетат
EtOH
этиловый спирт
г
грамм(ы)
ч
час(ы)
HATU
гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметиурония
HBTU
гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония
HEPES
4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота
Hex
гексан
HMPA
гексаметилфосорамид
HOAt
1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBT
гидроксибензотриазол
ЖХВД
жидкостная хроматография высокого давления
IPA или i-PrOH
изопропиловый спирт
KOAc
ацетат калия
ЖХМС, ЖХ-МС или ЖХ/МС
жидкостная хроматография с масс спектроскопией
LDA
диизопрпиламид лития
LHMDS или LiHMDS
гексаметилдисилазид лития
M
мольный (моль л-1)
Me
метил
MeCN
ацетонитрил
MeI
йодметан
MeOH
метиловый спирт
мг
миллиграмм(ы)
мин
минута(ы)
мл
миллилитр(ы)
M
моль(и)
МС
масс спектрометрия
MsCl
метансульфонилхлорид
MTBE или MtBE
метил трет-бутиловый эфир
m/z
отношение массы частицы к ее заряду
NaHMDS
гексаметилдисилазид натрия
NaOtBu
трет-бутоксид натрия
NBS
N-бромсукцинимид
n-BuLi
н-бутиллитий
NMO
N-метилморфолин-N-оксид
NMP
1-метил-2-пирролидинон
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
PBS
забуференный фосфатом физиологический раствор
PMB
параметоксибензил
Pr
пропил
преп-ЖХВД
препаративная жидкостная хроматография высокого давления
м.д.
миллионные доли
p-tolPTZ
пара-толуоилпентилентетразол
рац.
рацемический
ОФ-ЖХВД или ОФЖХВД
обращенно фазовая жидкостная хроматография высокого давления
КТ или кт или к.т.
комнатная температура
насыщ.SNISNL
насыщенныйчастичное повреждение нервалигатура спинального нерва
TBAF
тетрабутиламммоний фторид
TBDМС
трет-бутилдиметилсилил
TBDМС-Cl
трет-бутилдиметилсилил хлорид
TBDPS
трет-бутилдифенилсилил
TEMPO
(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданил
трет- или t-
третичный
ТФУ
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
ТСХ
тонкослойная хроматография
TМС
триметилсилил или триметилсилан
tR
время удерживания
t-BuOH
трет-бутиловый спирт
об./об.
объем к объему
[00103] В одном аспекте изобретение относится к соединению по изобретению. В примере варианта осуществления изобретение относится к соединению, описанному в настоящем документе, или к его соли. В примере варианта осуществления соль соединения, описанного в настоящем документе, представляет собой фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления изобретение относится к соединению, описанному в настоящем документе, или к его фармацевтически приемлемой соли. В примере варианта осуществления изобретение относится к соединению, описываемому формулой, представленной в настоящем документе. В примере варианта осуществления изобретение относится к соединению, описанному в настоящем документе.
[00104] Одним объектом настоящего изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль общей структуры:
где R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; X выбран из -N(R14)-C(=O)-, или -N(R14)-S(=O)k-, или -CH2-N(R14)-C(=O)-, или -CH2-N(R14)-S(=O)k-, или C(=O)-N(R14) и -CH2-C(=O)-N(R14), или CH2-N(R14); k выбран из 1 и 2; и R14 представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил; R2 выбран из замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного гетероалкила; R3, R4, R5, R6, каждый, независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный-C1-6 алкил, замещенный или незамещенный-C1-6 галогеналкил, 3-, 4-, 5- или 6-членную замещенную или незамещенную циклоалкильную или замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-6-членную замещенную или незамещенную циклоалкильную или замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N или S, и указанная замещенная циклоалкильная или замещенная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, -C1-6 алкила и -CF3. R5 и R6, вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-, 4-, 5- или 6-членную замещенную или незамещенную циклоалкильную или замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N или S, и указанная циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, -C1-6 алкила и -CF3. R7, R8, R9, и R10, каждый, независимо, представляют собой водород, фтор, замещенный или незамещенный-C1-6 алкил, замещенный или незамещенный-C1-6 галогеналкил, 3-, 4-, 5- или 6-членную замещенную или незамещенную циклоалкильную или замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу, где R7 и R8, вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-, 4-, 5- или 6-членную замещенную или незамещенную циклоалкильную или замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N или S, и указанная замещенная циклоалкильная или замещенная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, -C1-6 алкила или -CF3; R9 и R10, вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-, 4-, 5- или 6-членную замещенную или незамещенную циклоалкильную или замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N или S, и замещенная циклоалкильная или замещенная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, -C1-6 алкила или -CF3; R11, R12 и R13, каждый, независимо, представляют собой водород, фтор, замещенный или незамещенный -C1-6 алкил, замещенный или незамещенный -C1-6 галогеналкил, 3-, 4-, 5- или 6-членную замещенную или незамещенную циклоалкильную или замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу, где R11 и либо R12, либо R13, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членную замещенную или незамещенную циклоалкильную или замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу.
[00105] В примере варианта осуществления, где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 выбран из замещенного или незамещенного бензила или замещенного или незамещенного полициклического циклоалкильного кольца, например, адамантила. В примере варианта осуществления, где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой замещенный адамантил. В примере варианта осуществления, где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой замещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления, где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления, где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил.
[00106] В примере варианта осуществления, где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 замещен 1, 2, 3 или 4 неводородными заместителями, выбранными из галогена, галогеналкила, замещенного или незамещенного алкокси и циано.
[00107] В примере варианта осуществления соединения по изобретению имеют структуру, соответствующую формуле I, где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 имеет формулу:
где A, B, C и D независимо выбраны из «заместителей арильной группы»; и индексы a, b, c, и d независимо выбраны из 0 и 1.
[00108] В примере варианта осуществления соединения по изобретению имеют структуру, соответствующую формуле I, где R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, A, B, C и D независимо выбраны из CN, Cl, Br, F, замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C1-C6 гетероалкила, замещенного или незамещенного C1-C6 галогеналкила и замещенного или незамещенного C1-C6 алкокси.
[00109] В примере варианта осуществления, где R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R2 выбран из C1-C10 линейного или разветвленного замещенного или незамещенного C1-C6 алкила и C1-C10 замещенного или незамещенного C1-C6 алкил гетероалкила. В примере варианта осуществления, где R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R2 включает замещенную алкильную или замещенную гетероалкильную группы, которые замещены амидом, оксо, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом. Примеры замещенных арильных групп включают замещенный или незамещенный фенил, и пример гетероциклоалкильного фрагмента представляет собой гетероцикл, содержащий кислород.
[00110] В примере варианта осуществления соединение по изобретению имеет формулу:
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11a, R11b и X имеют значения, определенные в настоящем документе, и где q обозначает целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5. В примере варианта осуществления, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, и где R11a и R11b являются членами, каждый из которых независимо выбран из H, метила и фтора. В примере варианта осуществления, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, q обозначает 1, R11a представляет собой H и R11b представляет собой F. В примере варианта осуществления, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, q обозначает 1, R11a представляет собой F и R11b представляет собой F.
[00111] В примере варианта осуществления соединение по изобретению имеет формулу:
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, q обозначает целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5.
[00112] В примере варианта осуществления соединение по изобретению имеет формулу:
где X, R1 и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе, и q обозначает 1 или 2.
[00113] В примере варианта осуществления соединение по изобретению имеет формулу:
где X, R1 и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе, и q обозначает 1 или 2.
[00114] В примере варианта осуществления соединение по изобретению имеет формулу:
где X, R1 и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе, и q обозначает 1 или 2.
[00115] В примере варианта осуществления соединение по изобретению имеет формулу:
где X, R1 и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе, и q обозначает 1 или 2.
[00116] В примере варианта осуществления соединение по изобретению имеет формулу:
где X, R1 и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе, и q обозначает 1 или 2.
[00117] В примере варианта осуществления, где q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой замещенный или незамещенный бензил или замещенный или незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления, где q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой замещенный фенил. В примере варианта осуществления, где q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой незамещенный фенил. В примере варианта осуществления, где q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой замещенный или незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления, где q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой , или , или  представляет ковалентную связь между R1 и X; и R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из галогена, галогеналкила, замещенного или незамещенного алкокси и циано. В примере варианта осуществления, где q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой , или , или  представляет ковалентную связь между R1 и X; и R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из F, Cl, Br, CF3, метокси, метила и CN. В примере варианта осуществления, где q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой , или , или  представляет ковалентную связь между R1 и X; и R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из F, Cl, и CF3.
[00118] В примере варианта осуществления, где q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В примере варианта осуществления, где q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероалкил. В примере варианта осуществления, где q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, определенные в настоящем документе, R2 представляет собой , или
представляет ковалентную связь между R2 и азотом пиперидина.
[00119] В примере варианта осуществления соединение имеет следующую формулу:
где X, R2, и R1 имеют значения, определенные в настоящем документе.
[00120] В примере варианта осуществления соединение имеет следующую формулу:
, где X, R2 и R1 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, и R1 представляет собой фенил, замещенный от одного до трех заместителями, каждый из которых представляет собой член, выбранный из группы, включающей F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, и R1 представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, который представляет собой член, выбранный из группы, включающей F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, и R1 представляет собой фенил, замещенный двумя заместителями, которые представляют собой члены, каждый, независимо, выбранные из группы, включающей F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, и R1 представляет собой фенил, замещенный тремя заместителями, которые представляют собой члены, каждый, независимо, выбранные из группы, включающей F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение имеет следующую формулу: , где X, R2, и R1 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение имеет следующую формулу: , где X, R2 и R1 имеют значения, определенные в настоящем документе.
[00121] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X и R1 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X и R1 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X и R1 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X и R1 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X и R1 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X и R1 имеют значения, определенные в настоящем документе.
[00122] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе.
[00123] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе, R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3.
[00124] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе, R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3.
[00125] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X и R2 имеют значения, определенные в настоящем документе, R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил.
[00126] В примере варианта осуществления соединение представляет собой, где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1a имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1b представляет собой F. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1a имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1b представляет собой Cl. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1a имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1b представляет собой CF3. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1b имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1a представляет собой F. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1b имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1a представляет собой Cl. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1b имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1a представляет собой CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе.
[00127] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1a имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1b представляет собой F. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1a имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1b представляет собой Cl. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1a имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1b представляет собой CF3. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1b имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1a представляет собой F. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1b имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1a представляет собой Cl. В примере варианта осуществления соединение соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая содержит R1a и R1b, где R1b имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1a представляет собой CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе.
[00128] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2 имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2 имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2 имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2 имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2 имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R2 имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил.
[00129] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 имеет значение, определенное в настоящем документе.
[00130] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой
где X, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X, R1a и R1b имеют значения, определенные в настоящем документе.
[00131] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где X имеет значение, определенное в настоящем документе, и R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил.
[00132] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3.
[00133] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1a и R1b являются членами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl и CF3.
[00134] В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой   где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамантил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой , где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил.
[00135] В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль.
[00136] В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль.
[00137] В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль.
[00138] В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль.
[00139] В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
[00140] В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль.
[00141] В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
[00142] В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль.
[00143] В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой незамещенный адамант-1-ил.
[00144] В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. В примере варианта осуществления соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль.
[00145] Изобретение относится к области, включающей любое соединение, раскрытое в настоящем документе, независимо от того, охватывается ли оно или нет формулой I.
[00146] Изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему терапевтически эффективное количество соединения формулы I или отдельно раскрытого в настоящем документе. Состав, кроме того, включает фармацевтически приемлемый носитель.
[00147] Изобретение также относится к способу лечения боли, восприимчивому к селективному ингибированию Т-канала, известного как канал Cav3.2, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I или отдельно раскрытого в настоящем документе.
[00148] Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимися селективными ингибиторами T-каналов, которые могут использоваться для облегчения невропатической и/или воспалительной боли и эпилепсии.
[00149] Изобретение также охватывает, когда это химически возможно, стереоизомеры и геометрические изомеры соединений, включая диастереомеры, энантиомеры и изомеры цис/транс (E/Z). Изобретение также охватывает смеси стереоизомеров и/или геометрических изомеров в любом соотношении, включая, но этим не ограничиваясь, рацемические смеси. Если в структуре стереохимия явно не указана, структура предназначена для охвата всех возможных стереоизомеров изображенного соединения. Если стереохимия явно указана для одной части или частей молекулы, но не для другой части или частей молекулы, структура предназначена для охвата всех возможных стереоизомеров для части или частей, где стереохимия явно не указана.
[00150] Соединения, описанные в настоящем документе, могут также содержать часть неприродных атомных изотопов одного или более атомов, образующих указанные соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), йод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нет, входят в объем настоящего изобретения. Если не указан конкретный изотоп, изобретение включает все изотопологи соединений, описанных в настоящем документе, такие как, например, дейтерированные производные соединений (где H может быть 2H, то есть D).
[00151] В контексте настоящего изобретения соединения, которые рассматриваются как обладающие активностью в качестве ингибиторов Т-канала, представляют собой такие, которые демонстрируют 50%-ное ингибирование напряжения Ca++ (IC50) при концентрации не выше примерно 100 мкМ, предпочтительно, не выше примерно 10 мкМ, более предпочтительно, не выше примерно 1 мкМ и, наиболее предпочтительно, не выше примерно 100 нМ.
Химический синтез
[00152] Терминология, относящаяся к функциям «защита», «снятие защиты» и «защищенный», встречается по всей данной заявке. Такая терминология хорошо понятна специалистам в данной области и используется в контексте способов, которые включают последовательную обработку рядом реагентов. В этом контексте защитная группа относится к группе, соответствует формуле, представленной в настоящем документе, которая используется для защиты функциональной группы в ходе осуществления стадии способа, где она, с другой стороны, реагирует, но эта реакция является нежелательной. Защитная группа предотвращает реакцию на этой стадии, но впоследствии может быть удалена, чтобы открыть исходную функциональную группу. Удаление или «снятие защиты» осуществляют после завершения реакции или реакций, где функциональная группа будет мешать. Таким образом, когда задана последовательность реагентов, как это имеет место в способах по изобретению, обычный специалист в данной области может легко представить те группы, которые подходят в качестве «защитных групп». Подходящие группы для этой цели обсуждаются в стандартных учебниках по химии, таких как «Greene's Protective Groups in Organic Synthesis: Fifth Edition» Peter G. M. Wuts, [John Wiley & Sons, New York, 2014], DOI: 10.1002/9781118905074, который включен в настоящее описание посредством ссылки.
[00153] Полный список сокращений, используемых химиками органиками, представлен в первом номере каждого тома Journal of Organic Chemistry. Список, который обычно представлен в таблице, озаглавленной «Стандартный список сокращений», включен в настоящее описание посредством ссылки.
[00154] Обычно соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, проиллюстрированными общими реакционными схемами, например, описанными ниже, или их модификациями, с использованием легко доступных исходных веществ, реагентов и обычных способов синтеза. В этих реакциях также можно использовать варианты, которые сами по себе известны, но в настоящем документе не упоминаются. Исходные вещества, например, в случае подходящих замещенных бензимидазольных циклических соединений, являются либо коммерчески доступными, синтезированными, как описано в примерах, либо могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Фармацевтические составы
[00155] Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим в качестве активных агентов описанные в настоящем документе соединения.
[00156] В примере варианта осуществления изобретением является фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В примере варианта осуществления изобретением является фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
[00157] В примере варианта осуществления изобретением является фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. В примере варианта осуществления изобретением является фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы, описанной в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
[00158] В примере варианта осуществления изобретение представляет собой фармацевтический состав, описанный в настоящем документе, где состав представлен в виде стандартной дозированной формы.
[00159] Используемый в настоящем документе термин «фармацевтический состав» относится к составу из одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, или к физиологически приемлемым солям или сольватам (включая гидраты) вместе с другими химическими компонентами, такими как физиологически приемлемые носители и эксципиенты.
[00160] Фармацевтические составы, содержащие соединения формул I, и любое соединение, описанное в настоящем документе, могут быть удобно представлены в виде стандартного лекарственного препарата и получены любым из способов, хорошо известных в фармации. Предпочтительными стандартными лекарственными препаратами являются такие, которые содержат эффективную дозу или соответствующую ее часть активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли. Величина профилактической или терапевтической дозы обычно зависит от характера и тяжести состояния, подлежащего лечению, и способа введения. Доза и, возможно, частота приема также будут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента. Обычно доза составляет от примерно 0,1 мг до примерно 7000 мг, предпочтительно, от примерно 1 мг до примерно 100 мг и, более предпочтительно, от примерно 25 мг до примерно 50 мг в виде разовой или разделенных доз. В некоторых вариантах осуществления доза может составлять от примерно 50 мг до примерно 500 мг и, предпочтительно, от примерно 100 мг до примерно 500 мг. Такие дозы можно вводить 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более раз в день. Можно рекомендовать, чтобы дети, пациенты старше 65 лет и лица с нарушениями функции почек или печени первоначально получали низкие дозы, и чтобы дозы титровалась на основании индивидуальных реакций и/или уровня в крови. В некоторых случаях может потребоваться использование доз вне этих диапазонов, что будет очевидно для специалистов в данной области. Кроме того, отмечается, что врач или лечащий врач знает, как и когда прерывать, корректировать или прекращать терапию в сочетании с индивидуальной реакцией пациента.
[00161] Таким образом, фармацевтические составы для использования в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают включение активных соединений в препараты для возможного фармацевтического применения. Носители должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не вредными для реципиента. Подходящий состав зависит от выбранного способа введения.
[00162] Соединения, которые ингибируют Т-каналы, могут быть составлены в виде фармацевтических составов и введены млекопитающему, например, человеку, в различных формах, адаптированных к выбранному пути введения, то есть перорально, ректально, местно (включая кожное, буккальное, подъязычное и внутриглазное введение), или парентерально путем внутривенного, внутримышечного, местного, чрескожного, внутрикожного, внутрисуставного или подкожного введения.
[00163] Для перорального введения соединения могут быть легко приготовлены путем объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области. Такие носители позволяют предлагать пациенту соединения по изобретению для перорального приема внутрь в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, суспензий, суспензий и т.п. Фармакологические препараты для перорального применения могут быть получены с использованием твердого эксципиента, необязательно измельчая полученную смесь и изготовляя из смеси гранулы, после добавления, если желательно, подходящих вспомогательных веществ, с получением таблеток или драже. Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбометилцеллюлоза; и/или физиологически приемлемые полимеры, такие как поливинилпирролидон (ПВП). При желании могут быть добавлены разрыхляющие агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
[00164] Кроме того, может быть полезным энтеросолюбильное покрытие, поскольку может быть желательно предотвратить воздействие на соединения по изобретению внутрижелудочной среды.
[00165] Фармацевтические составы, которые могут быть использованы перорально, включают твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим, таким как крахмалы, смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
[00166] Композиции для местного введения в рот, например, буккально или сублингвально, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и камедь или трагакант, а также пастилки, содержащие активный ингредиент в основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь. Все составы для перорального введения должны быть в дозах, подходящих для выбранного способа введения.
[00167] Для инъекций соединения по изобретению могут быть приготовлены в водных растворах, предпочтительно, в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса или Рингера или физиологический солевой буфер. Для трансмукозального или трансдермального введения в составе могут быть использованы обеспечивающее проникновение вещества, подходящие для прохождения барьера, сквозь который будет осуществляться проникновение. Такие обеспечивающее проникновение вещества, включая, например, ДМСО или полиэтиленгликоль, известны в данной области.
[00168] Для введения путем ингаляции соединения для применения в соответствии с настоящим изобретением удобно доставляются в виде аэрозольного распыления из упаковки под давлением или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана или углекислого газа. В случае аэрозоля, находящегося под давлением, дозировочная единица может определяться клапаном для выпуска дозированного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина, для использования в ингаляторе или инсуффляторе, могут быть изготовлены с использованием порошковой смеси соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
[00169] Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью предполагаемого реципиента. Составы также включают водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Фармацевтические составы для парентерального введения в водном растворе содержат активные ингредиенты в водорастворимом виде. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть получены в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или несущие среды включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или эфиры синтетических жирных кислот, такие как этилолеат, триглицериды или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлозу, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений, чтобы обеспечить получение высококонцентрированных растворов.
[00170] Составы могут быть представлены в единичной дозе многодозных контейнеров, например, герметичных ампул и флаконов, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например, солевого раствора, фосфата (PBS) или тому подобное, непосредственно перед использованием. Инъекционные растворы и суспензии можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных выше.
[00171] Соединения по настоящему изобретению также могут быть представлены в виде ректальных препаратов, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, используя, например, обычные основания для суппозиториев, такие как масло какао, полиэтиленгликоль или другие глицериды.
[00172] В зависимости от тяжести и восприимчивости состояния, подлежащего лечению, дозирование также может осуществляться одним введением составов с медленным высвобождением при продолжительности лечения от нескольких дней до нескольких недель, или пока не будет проведено излечение или не будет достигнуто уменьшение болезненного состояния. Разумеется, количество вводимого состава зависит от многих факторов, включая субъекта, подлежащего лечению, тяжести заболевания, способа введения, суждения лечащего врача. Соединения по изобретению можно вводить перорально или путем инъекций в дозе от 0,001 до 250 мг/кг в день. Диапазон доз для взрослых людей обычно составляет от 0,5 мг до 10 г/день. Таблетки или другие формы выпуска, представленные в дискретных единицах, могут удобно содержать количество соединения по изобретению, которое является эффективным при такой дозировке или кратное ему, например, единицы, содержащие от 5 до 500 мг, обычно около 10 мг 200 мг. Точное количество соединения, вводимого пациенту, будет определять лечащий врач. Тем не менее, используемая доза будет зависеть от ряда факторов, включая возраст и пол пациента, точное расстройство, которое лечат, и его тяжесть. Кроме того, способ введения может варьироваться в зависимости от состояния и его тяжести.
th
[00173] Как используется в настоящем документе, и как понятно специалисту в данной области, термин «соединение» предназначен для включения солей, сольватов и комплексов включения. Термин «сольват» относится к соединению, описанному в настоящем документе, и/или формулы I в твердом состоянии, где молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Подходящим растворителем для терапевтического введения является физиологически приемлемый при дозированном введении. Примерами подходящих растворителей для терапевтического введения являются этанол и вода. Когда вода является растворителем, сольват указывается как гидрат. Как правило, сольваты образуются путем растворения соединения в соответствующем растворителе и выделения сольвата путем охлаждения или использования антирастворителя. Сольват обычно сушат или подвергают азеотропной перегонке в условиях окружающей среды. Комплексы включения описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19 Ed. (1995), том 1, стр. 176-177, который включен в настоящий документ посредством ссылки. Наиболее часто используемыми комплексами включения являются комплексы с циклодекстринами, и все циклодекстриновые комплексы, природные и синтетические, прямо охватываются формулой изобретения.
[00174] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания, а также органические кислоты и основания. Когда соединения по настоящему изобретению являются основными, соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами, включая неорганические и органические кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли с уксусной, бензолсульфоновой (безилатной), бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этиленсульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной кислоту, п-толуолсульфоновой кислотами и тому подобное. Когда соединения содержат кислотную боковую цепь, подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований для соединений по настоящему изобретению включают соли металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк, или органические соли, полученных с лизином, N,N'-дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, холином, диэтаноламином, этилендиамином, меглумином (N-метилглюкамином) и прокаином.
[00175] Используемый в настоящем документе термин «предотвращение» относится к введению лекарственного средства заранее, чтобы предупредить или смягчить атаку. Обычный специалист в области медицины (которому адресована настоящая методика) знает, что термин «предотвратить» не является абсолютным термином. В области медицины подразумевается, что речь идет о профилактическом введении лекарственного средства, чтобы существенно уменьшить вероятность или серьезность состояния, и именно в этом смысле предполагается в настоящем документе.
[00176] Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, составы по настоящему изобретению могут включать в себя другие агенты, общепринятые в данной области, имеющие отношение к виду рассматриваемого состава, например, подходящие составы для перорального введения могут включать ароматизаторы.
[00177] Составы могут быть представлены в упаковочном устройстве или дозаторе, который может содержать одну или несколько стандартных дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Примеры упаковочного устройства включают металлическую или пластиковую фольгу, такую как блистерная упаковка, и распылитель для ингаляции. Упаковочное устройство или дозатор могут сопровождаться инструкциями по введению. Составы, содержащие соединение по настоящему изобретению, приготовленные в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть помещены в соответствующий контейнер и этикетированы для лечения указанного состояния.
[00178] Следующие примеры представлены для иллюстрации, но не для ограничения изобретения.
ПРИМЕРЫ
Примеры синтезов
ПРИМЕР 01
N-(6-Изобутил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00179] Стадия A. К этил 2-(диэтоксифосфорил)ацетату (4,68 мл, 23,58 ммоль) в ТГФ (50 мл) при температуре -78°C добавляли n-BuLi (2,5M в гексане, 9,43 мл, 23,58 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. К этой смеси добавляли бензил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (5,00 г, 21,44 ммоль), и смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли, и образовавшиеся твердые продукты растирали в 100 мл гексана. Смесь фильтровали через Celite (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, диатомовая земля). Фильтрат концентрировали в вакууме, и полученное масло сушили под высоким вакуумом с получением бензил 4-(2-этокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилата (5,52 г, 85%-ный выход) в виде прозрачного масла, которое использовали далее без дополнительной очистки. Масс спектр (ESI) m/z=326 (M+23). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,28 (т, J=6,95 Гц, 3H) 2,30 (т, J=5,27 Гц, 2H) 2,96 (т, J=5,69 Гц, 2H) 3,57 (кв, J=6,32 Гц, 4H) 4,15 (кв, J=7,17 Гц, 2 H) 5,15 (с, 2H) 5,72 (с, 1H) 7,28-7,47 (м, 5H).
1
[00180] Стадия B. К раствору йодида триметилсульфоксония (17,5 г, 79,5 ммоль) в ДМСО (100 мл) одной порцией добавляли трет-бутоксид калия (8,43 г, 75,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли бензил 4-(2-этокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилат (13,4 г, 44,2 ммоль) в ДМСО (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем медленно добавляли к насыщ. водн. раствору NH4Cl при температуре 0°C при перемешивании. Смесь экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок обрабатывали EtOAc (100 мл). Добавляли водные KMnO4 (2,0 г в 200 мл H2O) и NaHCO3 (1,5 г) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем фильтровали через Celite (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, диатомовая земля) и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc от 5:1 до 4:1) с получением 6-бензил 1-этил 6-азаспиро[2,5]октан-1,6-дикарбоксилата (10,52 г, 75%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=340 (M+23). H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д. 0,93 (1H, дд, J=8,0, 4,6 Гц), 1,17 (1H, т, J=5,0 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,40-1,46 (2H, м), 1,56 (1H, дд, J=8,0, 5,4 Гц), 1,69-1,74 (2H, м), 3,31-3,39 (1H, м), 3,46-3,61 (3H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,13 (2H, с), 7,30-7,36 (5H, м).
1
[00181] Стадия C. 6-Бензил 1-этил 6-азаспиро[2,5]октан-1,6-дикарбоксилат (4,06 ммоль, 1,29 г) растворяли в MeOH (8 мл), ТГФ (8 мл) и H2O (8 мл). Добавляли LiOH (8,13 ммоль, 0,33 г), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции смесь смесь подкисляли до pH 1 с помощью 1н раствора HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические продукты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 6-(бензилоксикарбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (1,10 г, 94%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=290 (M+1). H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д. 0,83-0,94 (м, 1H), 1,09-1,15 (м, 1H), 1,30-1,40 (м, 2H), 1,46-1,52 (м, 1H), 1,61-1,70 (м, 2H), 3,23-3,54 (м, 4H), 5,06 (с, 2H), 7,20-7,28 (м, 5H).
[00182] Стадия D. К раствору 6-(бензилоксикарбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты (1,9 г, 6,6 ммоль) в t-BuOH (19 мл) добавляли DPPA (2,7 г, 9,8 ммоль) и триэтиламин (2 г, 19,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc от 10:1 до 5:1) с получением 6-бензилоксикарбонил-1-(трет-бутоксикарбонил)амино-6-азаспиро[2,5]октана (1,0 г, 44%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=383 (M+23).
[00183] Стадия E. Раствор 6-бензилоксикарбонил-1-(трет-бутоксикарбонил)амино-6-азаспиро[2,5]октана (1 г, 2,8 ммоль) в HCl в диоксане (4M, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 6-бензилоксикарбонил-1-амино-6-азаспиро[2,5]октана (0,8 г, 44%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=261 (M+1).
[00184] Стадия F. К раствору гидрохлорида 6-бензилоксикарбонил-1-амино-6-азаспиро[2,5]октана (0,8 г, 2,7 ммоль) в DCM добавляли EDCI (0,78 г, 4,05 ммоль), HOBT (0,55 г, 4,05 ммоль), DIPEA (1,04 г, 8,1 ммоль) и бензоилхлорид (0,57 г, 4,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разбавляли DCM и последовательно промывали насыщенным раствором NH4Cl, насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc от 3:1 до 1:1) с получением N-(6-бензилоксикарбонил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида (0,82 г, 84%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=365 (M+1).
[00185] Стадия G. К раствору N-(6-бензилоксикарбонил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида (1 г, 2,7 ммоль) в MeOH добавляли Pd/C. Сосуд 3 раза продували и вновь наполняли H2 и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 в течение 2 ч. Смесь затем фильтровали через слой из Celite (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, диатомовая земля), и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида (0,6 г, 95%-ный выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[00186] Альтернативно может быть применен следующий способ:
[00187] К раствору N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида (1 г, 2,7 ммоль) в AcOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли HBr в AcOH (33%, 3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Осадок выливали в воду (10 мл), доводили до pH 12 путем добавления NaHCO3 (насыщ. водн.), затем экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида (0,6 г, 95%-ный выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс спектр (ESI) m/z=231 (M+1).
[00188] Стадия H. Раствор N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида (76 мг, 0,33 ммоль), 1-бром-2-метилпропана (55 мг, 0,44 ммоль) и K2CO3 (91 мг, 0,66 ммоль) в ДМФ/CH3CN (1:1, 3мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч. Затем добавляли 10 мл воды, и раствор экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% DCM/MeOH, с получением N-(6-изобутил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида в виде твердого вещества желтого цвета (50 мг, 53%).
1
H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,82-7,80 (м, 2H), 7,55-7,53 (м, 1H), 7,49-7,45 (м, 2H), 2,79-2,76 (м, 1H), 2,68-2,66 (м, 1H), 2,53-2,46 (м, 3H), 2,21-2,20 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,91-1,84 (м, 1H), 1,60-1,59 (м, 4H), 0,95-0,94 (дд, J=6,6, 0,8 Гц, 6H), 0,84 (м, 1H), 0,74-0,66 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=287 (M+1).
[00189] Соединения по примерам от 02 до 18 также были получены способами, аналогичными описанному в примере 01, заменяя бензоилхлорид на стадии F и/или 1-бром-2-метилпропан на стадии H на указанные реагенты.
Пример
R1
R2
Реагент, используемый на стадии F
Реагент, используемый на стадии H
02
<img file="00000166.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000167.jpg" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Бензоилхлорид
1-Бром-3,3-диметилбутан
03
<img file="00000166.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000168.jpg" he="45" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Бензоилхлорид
(2-Бромэтил)бензол
04
<img file="00000166.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000169.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Бензоилхлорид
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
05
<img file="00000166.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000170.jpg" he="27" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Бензоилхлорид
Бензилбромид
06
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000172.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензоилхлорид
1-Бром-2-метилпропан
07
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000173.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензоилхлорид
1-Бром-3,3-диметилбутан
08
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000174.jpg" he="42" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензоилхлорид
(2-Бромэтил)бензол
09
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензоилхлорид
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
10
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000170.jpg" he="27" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензоилхлорид
Бензилбромид
11
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000172.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензоилхлорид
1-Бром-2-метилпропан
12
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000173.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензоилхлорид
1-Бром-3,3-диметилбутан
13
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000174.jpg" he="42" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензоилхлорид
(2-Бромэтил)бензол
14
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензоилхлорид
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
15
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000170.jpg" he="27" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензоилхлорид
Бензилбромид
16
<img file="00000177.jpg" he="68" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Бис(трифторметил)бензоилхлорид
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
17
<img file="00000178.jpg" he="67" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-Хлор-5-фторбензоилхлорид
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
18
<img file="00000179.jpg" he="66" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-Фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
ПРИМЕР 02
N-(6-(3,3-Диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00190] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,83-7,81 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,56-7,54 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,50-7,48 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,88 (с, 1H), 2,80-2,79 (д, J=3,3 Гц, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,62 (м, 3H), 1,70 (м, 2H), 1,54-1,50 (м, 4H), 0,96 (с, 9H), 0,92-0,90 (м, 1H), 0,76 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=315 (M+1).
ПРИМЕР 03
N-(6-Фенетил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00191] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,83-7,81 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,57-7,46 (м, 3H), 7,31-7,18 (м, 5H), 2,85-2,66 (м, 9H), 1,68-1,64 (м, 4H), 0,90-0,87 (м, 1H), 0,75-0,74 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=335 (M+1).
ПРИМЕР 04
N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00192] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,82-7,80 (м, 2H), 7,55-7,46 (м, 3H), 2,93 (с, 2H), 2,77-2,75 (м, 2H), 2,56-2,49 (м, 3H), 1,62-1,53 (м, 4H), 1,37 (с, 9H), 0,84 (м, 1H), 0,72 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=344 (M+1).
ПРИМЕР 05
N-(6-Бензил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00193] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,91-7,80 (м, 2H), 7,53-7,44 (м, 8H), 4,39 (с, 2H), 3,55-3,35 (м, 3H), 3,20-3,15 (м, 1H), 3,05-2,99 (м, 1H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,25-2,01 (м, 2H), 1,68-1,25 (м, 2H), 1,06-1,02 (м, 1H), 0,92-0,91 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=321 (M+1).
ПРИМЕР 06
3,4-Дихлор-N-(6-изобутил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00194] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,06-8,02 (м, 1H), 7,92-7,73 (м, 1H), 7,69-7,66 (м, 1H), 3,68-3,38 (м, 3H), 3,15-2,96 (м, 3H), 2,86-2,80 (м, 1H), 2,34-1,97 (м, 3H), 1,63-1,48 (м, 2H), 1,06 (с, 6H), 1,04-1,03 (м, 1H), 0,92-0,86 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=355 (M+1).
ПРИМЕР 07
3,4-Дихлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00195] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,06 (с, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,69-7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,62-3,34 (м, 3H), 3,32-3,19 (м, 2H), 2,83-2,68 (м, 2H), 2,25-2,03 (м, 2H), 1,70-1,66 (м, 2H), 1,52-1,42 (м, 2H), 1,08 (м, 1H), 1,02 (с, 9H), 0,90-0,86 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=383 (M+1).
ПРИМЕР 08
3,4-Дихлор-N-(6-фенетил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00196] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,07-8,02 (м, 1H), 7,82-7,77 (м, 1H), 7,69-7,66 (м, 1H), 7,35-7,27 (м, 5H), 3,74-3,67 (м, 1H), 3,40-3,37 (м, 3H), 3,23-3,17 (м, 1H), 3,17-3,13 (м, 2H), 3,04-2,99 (м, 1H), 2,87-2,82 (м, 1H), 2,32- 2,01 (м, 2H), 1,61-1,38 (м, 2H), 1,08-1,05 (м, 1H), 0,93-0,87 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=403 (M+1).
ПРИМЕР 09
N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,4-дихлорбензамид
1
[00197] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,03-8,02 (м, 1H), 7,79-7,77 (м, 1H), 7,69-7,66 (м, 1H), 3,74-3,35 (м, 2H), 3,30-3,15 (м, 3H), 2,87-2,82 (м, 2H), 1,64-1,38 (м, 4H), 1,31 (с, 9H), 0,98 (м, 1H), 0,82 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=412 (M+1).
ПРИМЕР 10
N-(6-Бензил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,4-дихлорбензамид
1
[00198] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,07-8,02 (м, 1H), 7,82-7,77 (м, 1H), 7,69-7,66 (м, 1H), 7,35-7,27 (м, 5H), 4,41-4,36(м, 2H), 3,54-3,33 (м, 2H), 3,17-3,15 (м, 1H), 3,00-2,95 (м, 1H), 2,85-2,80 (м, 1H), 2,19-2,01 (м, 2H), 1,51-1,37 (м, 2H), 1,08-1,05 (м, 1H), 0,93-0,87 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=389 (M+1).
ПРИМЕР 11
3,5-Дихлор-N-(6-изобутил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00199] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,86-7,85 (с, 2H), 7,85-7,82 (с, 1H), 7,69-7,68 (с, 1H), 3,33-2,95 (м, 2H), 3,15-2,96 (м, 3H), 2,86-2,80 (м, 2H), 2,34-1,97 (м, 3H), 1,51-1,38 (м, 2H), 1,09 (с, 6H), 1,04-1,03 (м, 1H), 0,92-0,88 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=355 (M+1).
ПРИМЕР 12
3,5-Дихлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00200] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,86 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,69-7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,62-3,34 (м, 3H), 3,32-3,19 (м, 2H), 2,83-2,68 (м, 2H), 2,25-2,03 (м, 2H), 1,70-1,66 (м, 2H), 1,52-1,42 (м, 2H), 1,08 (м, 1H), 1,02 (с, 9H), 0,90-0,86 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=383 (M+1).
ПРИМЕР 13
3,5-Дихлор-N-(6-фенетил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00201] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,87-7,82 (м, 2H), 7,70-7,68 (м, 1H), 7,39-7,27 (м, 5H), 3,74-3,67 (м, 1H), 3,40-3,37 (м, 3H), 3,23-3,17 (м, 1H), 3,17-3,13 (м, 2H), 3,04-2,99 (м, 1H), 2,87-2,82 (м, 1H), 2,32-2,01 (м, 2H), 1,61-1,38 (м, 2H), 1,08-1,05 (м, 1H), 0,93-0,87 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=403 (M+1).
ПРИМЕР 14
[00202] N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид
1
H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,86-7,82 (м, 2H), 7,69-7,66 (м, 1H), 3,74-3,35 (м, 2H), 3,30-3,15 (м, 3H), 2,87-2,82 (м, 2H), 1,64-1,38 (м, 4H), 1,31 (с, 9H), 0,98 (м, 1H), 0,82 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=412 (M+1).
ПРИМЕР 15
N-(6-Бензил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид
1
[00203] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,85-7,80 (м, 2H), 7,70-7,68 (м, 1H), 7,55-7,51 (м, 5H), 4,41-4,35 (м, 2H), 3,34-3,31 (м, 3H), 3,23-3,17 (м, 1H), 3,17-3,13 (м, 1H), 2,99-2,81 (м, 1H), 2,24-1,99 (м, 2H), 1,61-1,38 (м, 2H), 1,08-1,05 (м, 1H), 0,93-0,87 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=389 (M+1).
ПРИМЕР 16
N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-бис(трифторметил)бензамид
1
[00204] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,50 (с, 2H), 8,22 (с, 1H), 3,84 (с, 2H), 3,54 (д, J=49,4 Гц, 3H), 3,02 (с, 1H), 2,88 (с, 1H), 2,24 (с, 2H), 1,54-1,42 (м, 2H), 1,40 (д, J=14,4 Гц, 9H), 1,17-1,03 (м, 1H), 0,94 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=480 (M+1).
ПРИМЕР 17
N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-хлор-5-фторбензамид
1
[00205] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,70 (дд, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 7,54 (ддд, J=9,1, 2,4, 1,4 Гц, 1H), 7,42 (дт, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 2,94 (с, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,62-2,37 (м, 3H), 1,73-1,41 (м, 4H), 1,43-1,29 (с, 9H), 0,86 (дд, J=8,0, 5,7 Гц, 1H), 0,80-0,63 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=396 (M+1).
ПРИМЕР 18
N-{6-[(трет-бутилкарбамоил)метил]-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил}-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид
1
[00206] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,01 (с, 1H), 7,88 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1H), 2,99 (с, 2H), 2,83-2,71 (м, 2H), 2,55 (м, 3H), 1,78-1,45 (м, 4H), 1,34 (с, 9H), 0,88 (дд, J=8,0, 5,7 Гц, 1H), 0,81-0,60 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=430 (M+H).
[00207] Соединения по примерам от 19 до 36 также могут быть получены способами, аналогичными описанному в примере 01, заменяя бензоилхлорид на стадии F на соответствующий ацилхлорид.
ПРИМЕР 19
N-(6-(3,3-Диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-бис(трифторметил)бензамид
1
[00208] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,52 (с, 2H), 8,23 (с, 1H), 3,63 (с, 1H), 3,45 (с, 2H), 3,19 (д, J=5,5 Гц, 3H), 2,92 (д, J=28,2 Гц, 2H), 2,22 (д, J=36,4 Гц, 2H), 1,79-1,61 (м, 1H), 1,47 (дд, J=45,5, 14,6 Гц, 2H), 1,09 (дд, J=7,9, 6,3 Гц, 1H), 1,02 (с, 9H), 0,94 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=451 (M+1).
ПРИМЕР 20
2-Хлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00209] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,59-7,36 (м, 4H), 3,46 (с, 3H), 3,26-3,07 (м, 2H), 2,84 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H), 2,04 (д, J=37,2 Гц, 2H), 1,70 (дд, J=11,2, 4,8 Гц, 3H), 1,10-0,96 (м, 10H), 0,79 (дд, J=7,5, 3,2 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=349 (M+1).
ПРИМЕР 21
3-Хлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00210] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,88 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,9 Гц, 1H), 3,83-3,38 (м, 3H), 3,26-3,10 (м, 2H), 3,00 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,37-1,98 (м, 2H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,49 (д, J=47,6 Гц, 2H), 1,12-0,97 (м, 10H), 0,89 (дд, J=14,0, 8,4 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=349 (M+1).
ПРИМЕР 22
4-Хлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00211] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,85 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,61-7,42 (м, 2H), 3,45 (с, 3H), 3,24-3,00 (м, 3H), 2,83 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,44-1,89 (м, 2H), 1,81-1,59 (м, 2H), 1,55 (с, 2H), 1,12-0,96 (м, 10H), 0,88 (дд, J=12,7, 7,3 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=349 (M+1).
ПРИМЕР 23
2,4-Дихлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00212] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,60 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,49-7,44 (м, 1H), 3,73-3,53 (м, 2H), 3,40 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,19 (ддд, J=31,3, 19,8, 8,6 Гц, 3H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,33-2,15 (м, 2H), 1,76-1,59 (м, 3H), 1,39 (д, J=15,0 Гц, 1H), 1,12-0,94 (м, 10H), 0,82-0,73 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=383 (M+1).
ПРИМЕР 24
N-(6-(3,3-Диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид
1
[00213] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,06 (с, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,77-3,36 (м, 3H), 3,19 (дд, J=11,2, 6,1 Гц, 2H), 2,86 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 2H), 2,24 (с, 2H), 1,67 (дт, J=60,5, 25,6 Гц, 4H), 1,14-0,94 (м, 10H), 0,92 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=401 (M+1).
ПРИМЕР 25
3,5-Дибром-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00214] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,02 (дд, J=19,1, 1,7 Гц, 2H), 7,99-7,95 (м, 1H), 3,62 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,43 (дд, J=24,0, 12,1 Гц, 2H), 3,25-3,09 (м, 3H), 2,96-2,80 (м, 1H), 2,33-1,97 (м, 2H), 1,75-1,65 (м, 2H), 1,44 (дд, J=40,0, 16,9 Гц, 2H), 1,10-0,99 (м, 10H), 0,88 (дд, J=13,8, 4,9 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=471 (M+1).
ПРИМЕР 26
N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамид
1
[00215] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 9,32 (д, J=13,0 Гц, 1H), 9,12 (д, J=15,4 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 3,64 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,43 (дд, J=27,7, 13,5 Гц, 2H), 3,26-3,07 (м, 2H), 3,03-2,85 (м, 2H), 2,17 (дд, J=65,8, 24,0 Гц, 2H), 1,70 (д, J=5,4 Гц, 2H), 1,57 (т, J=14,6 Гц, 1H), 1,43 (т, J=17,6 Гц, 1H), 1,09 (дд, J=8,0, 6,3 Гц, 1H), 1,02 (с, 9H), 0,93 (д, J=4,8 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=384 (M+1).
ПРИМЕР 27
5-Хлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)тиофен-2-карбоксамид
1
[00216] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,54 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=4,0 Гц, 1H), 2,87-2,57 (м, 7H), 1,72-1,47 (м, 6H), 1,31 (с, 1H), 0,96 (с, 9H), 0,73 (т, J=5,0 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=355 (M+1).
ПРИМЕР 28
3-Хлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-5-фторбензамид
1
[00217] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,75 (с, 1H), 7,59 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,47 (д, J=27,1 Гц, 3H), 3,24-3,01 (м, 3H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,31-1,94 (м, 2H), 1,71-1,63 (м, 2H), 1,47 (д, J=41,2 Гц, 2H), 1,13-0,97 (м, 10H), 0,89 (т, J=9,8 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=367 (M+1).
ПРИМЕР 29
N-(6-(3,3-Диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-(трифторметил)бензамид
1
[00218] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,29-8,08 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,8 Гц, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,25-2,93 (м, 3H), 2,86 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,40-1,98 (м, 2H), 1,73-1,64 (м, 2H), 1,58-1,19 (м, 2H), 1,13-0,97 (м, 10H), 0,94 (д, J=15,4 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=383 (M+1).
ПРИМЕР 30
N-[6-(3,3-Диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил]адамантан-1-карбоксамид
1
[00219] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 2,66 (с, 2H), 2,55 (с, 1H), 2,50-2,37 (м, 4H), 1,92 (с, 3H), 1,76 (с, 5H), 1,65 (т, J=10,1 Гц, 6H), 1,51 (с, 2H), 1,41-1,30 (м, 4H), 1,19 (с, 1H), 0,84 (с, 9H), 0,70-0,62 (м, 1H), 0,53 (т, J=5,0 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=373 (M+1).
ПРИМЕР 31
2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)ацетамид
1
[00220] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,98-7,88 (м, 3H), 3,77 (д, J=14,8 Гц, 2H), 3,67-3,49 (м, 1H), 3,28-3,02 (м, 4H), 2,67 (ддд, J=12,7, 8,4, 4,4 Гц, 2H), 2,15 (дд, J=23,6, 14,1 Гц, 2H), 1,70-1,55 (м, 2H), 1,48-1,26 (м, 2H), 1,01 (дд, J=17,3, 13,6 Гц, 10H), 0,72 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=465 (M+1).
ПРИМЕР 32
N-(6-(3,3-Диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-диметилбензамид
1
[00221] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,35 (с, 2H), 7,11 (с, 1H), 3,39 (м, 3H), 3,07 (дд, J=11,4, 6,0 Гц, 2H), 2,84 (с, 1H), 2,69 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,26 (с, 6H), 2,11 (с, 2H), 1,57 (м, 2H), 1,40 (с, 2H), 0,91 (м, 10H), 0,78 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=343 (M+1).
ПРИМЕР 33
N-(6-(3,3-Диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-диметоксибензамид
1
[00222] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,01 (дд, J=14,5, 1,9 Гц, 2H), 6,69 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,82 (м, 6H), 3,64 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,16 (м, 3H), 2,94 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,17 (м, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,03 (м, 10H), 0,91 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=375 (M+1).
ПРИМЕР 34
3-Циано-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00223] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,18 (м, 2H), 7,95 (м, 1H), 7,70 (т, J=7,9 Гц, 1H), 3,53 (м, 3H), 3,19 (м, 6,0 Гц, 3H), 2,85 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,17 (м, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 1,08 (м, 1H), 1,04 (с, 9H), 0,91 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=340 (M+1).
ПРИМЕР 35
N-(6-(3,3-Диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-[1,1'-biфенил]-3-карбоксамид
1
[00224] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,13 (с, 1H), 7,85 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,70 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,41 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,53 (м, 3H), 3,20 (с, 3H), 2,87 (м, 1H), 2,27 (с, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,49 (м, 2H), 1,20 (м, 1H), 1,05 (с, 9H), 0,94 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=391 (M+1).
ПРИМЕР 36
2-(3,5-Дихлорфенил)-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)ацетамид
1
[00225] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,41-7,29 (м, 3H), 3,60-3,51 (м, 3H), 3,26-3,06 (м, 3H), 2,70-2,59 (м, 2H), 2,29-2,02 (м, 2H), 1,70-1,58 (м, 2H), 1,45-1,23 (м, 2H), 1,05-0,92 (м, 11H), 0,73-0,71 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=397 (M+1).
[00226] Соединения по примерам от 37 до 50 также были получены способами, аналогичными описанному в примере 01, заменяя 1-бром-2-метилпропан на стадии H на соответствующий алкилгалогенид.
ПРИМЕР 37
3,5-Дихлор-N-(6-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00227] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,80 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,66 (т, J=1,9 Гц, 1H), 4,08-3,98 (м, 1H), 3,14 (с, 2H), 2,84 (с, 1H), 2,77 (дд, J=8,0, 4,5 Гц, 1H), 2,62 (с, 3H), 1,61 (с, 4H), 1,18 (дд, J=6,6, 1,4 Гц, 6H), 0,89 (дд, J=8,0, 5,8 Гц, 1H), 0,81-0,68 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=398 (M+1).
ПРИМЕР 38
N-(6-(2-(трет-бутокси)этил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид
1
[00228] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,54 (с, 0,3H), 7,83 (д, J=1,9 Гц, 1,7H), 7,68 (т, J=1,9 Гц, 1H), 3,73 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,22 (с, 3H), 2,82 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,68 (с, 1H), 1,93 (с, 3H), 1,64 (с, 3H), 1,26 (с, 9H), 1,02 (дд, J=8,0, 6,0 Гц, 1H), 0,88-0,83 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=399 (M+1).
ПРИМЕР 39
3,5-Дихлор-N-(6-(2,2-дифенилэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00229] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,81 (д, J=22,3 Гц, 2H), 7,69 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,50-7,34 (м, 8H), 7,30 (д, J=6,5 Гц, 2H), 4,61 (с, 1H), 4,01 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,65-3,50 (м, 2H), 3,19 (д, J=26,5 Гц, 1H), 3,04-2,92 (м, 1H), 2,80 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,25-2,02 (м, 2H), 1,65-1,25 (м, 3H), 1,02 (дд, J=8,0, 6,2 Гц, 1H), 0,86 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=479 (M+1)
ПРИМЕР 40
3,5-Дихлор-N-(6-(4-фторфенетил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00230] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,85 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,35 (дд, J=8,0, 5,6 Гц, 2H), 7,10 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,66-3,27 (м, 5H), 3,19-3,02 (м, 2H), 2,84 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,00 (с, 2H), 1,67 (с, 2H), 1,07 (дд, J=8,1, 6,1 Гц, 1H), 0,98-0,87 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=421 (M+1).
ПРИМЕР 41
3,5-Дихлор-N-(6-(4-хлорфенетил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00231] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,85 (д, J=1,7 Гц, 2H), 7,69 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,35 (кв, J=8,5 Гц, 4H), 3,51 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,36 (дд, J=10,6, 6,3 Гц, 4H), 3,14-3,06 (м, 2H), 2,84 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,03 (с, 2H), 1,67 (с, 2H), 1,06 (дд, J=7,9, 6,2 Гц, 1H), 0,90 (т, J=5,3 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=437 (M+1).
ПРИМЕР 42
3,5-Дихлор-N-(6-(2,4-дихлорфенетил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00232] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,84 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,69 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,27-3,15 (м, 5H), 2,84 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,02 (с, 2H), 1,69 (с, 2H), 1,06 (дд, J=8,1, 6,1 Гц, 1H), 0,93-0,87 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=471 (M+1).
ПРИМЕР 43
3,5-Дихлор-N-(6-(4-(трифторметил)фенетил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00233] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,84 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,69 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,27-3,15 (м, 5H), 2,84 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,02 (с, 2H), 1,69 (с, 2H), 1,06 (дд, J=8,1, 6,1 Гц, 1H), 0,93-0,87 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=471 (M+1).
ПРИМЕР 44
3,5-Дихлор-N-(6-(4-метоксифенетил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00234] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,85 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,69 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,95-6,88 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,51 (дд, J=14,1, 7,0 Гц, 2H), 3,42-3,33 (м, 4H), 3,04 (дд, J=9,9, 6,9 Гц, 2H), 2,84 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,02 (с, 2H), 1,65 (с, 2H), 1,06 (дд, J=8,1, 6,1 Гц, 1H), 0,94-0,86 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=433 (M+1).
ПРИМЕР 45
3,5-Дихлор-N-(6-(3-фенилпропил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00235] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,83 (д, J=1,7 Гц, 2H), 7,69 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,38-7,17 (м, 5H), 3,59-3,34 (м, 4H), 3,21-3,06 (м, 3H), 2,86-2,64 (м, 4H), 2,21-1,99 (м, 3H), 1,20 (т, J=7,0 Гц, 1H), 1,04 (дд, J=8,0, 6,2 Гц, 1H), 0,93-0,82 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=417 (M+1).
ПРИМЕР 46
3,5-Дихлор-N-(6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00236] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,79 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,66 (т, J=1,9 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=11,3, 3,9 Гц, 2H), 3,44 (тд, J=11,9, 1,8 Гц, 2H), 2,90-2,71 (м, 3H), 2,62 (с, 2H), 2,45 (с, 2H), 1,97-1,86 (м, 1H), 1,78-1,50 (м, 6H), 1,41-1,22 (м, 2H), 0,94-0,84 (м, 1H), 0,79-0,71 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=397 (M+1).
ПРИМЕР 47
3,5-Дихлор-N-(6-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00237] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,86/7,82 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,69/7,67 (т, J=1,9 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=11,2, 4,1 Гц, 2H), 3,63 (т, J=11,9 Гц, 1H), 3,51-3,37 (м, 3H), 3,29-3,05 (м, 3H), 2,92 (тд, J=12,9, 3,4 Гц, 1H), 2,86-2,78 (м, 1H), 2,31-2,25 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,79-1,60 (м, 5H), 1,55-1,29 (м, 4H), 1,06 (дд, J=8,2, 6,2 Гц, 1H), 0,96-0,84 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=411 (M+1).
ПРИМЕР 48
3,5-Дихлор-N-(6-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пропил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00238] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,85/7,82 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,69 (дд, J=4,2, 2,4 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=11,1, 4,3 Гц, 2H), 3,68-3,55 (м, 1H), 3,42 (дд, J=16,7, 6,8 Гц, 3H), 3,20-3,06 (м, 2H), 3,01-2,89 (м, 1H), 2,88-2,77 (м, 1H), 2,18 (дд, J=40,2, 17,6 Гц, 2H), 2,06-1,93 (м, 1H), 1,80 (дд, J=18,9, 13,1 Гц, 2H), 1,68 (д, J=13,2 Гц, 2H), 1,69-1,59 (м, 2H), 1,49 (д, J=15,3 Гц, 1H), 1,44-1,22 (м, 4H), 1,06 (дт, J=11,4, 5,7 Гц, 1H), 0,93-0,82 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=425 (M+1).
ПРИМЕР 49
3,5-Дихлор-N-(6-(3,3-диметил-2-оксобутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00239] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,84 (дд, J=15,5, 1,9 Гц, 2H), 7,69 (дт, J=6,2, 1,9 Гц, 1H), 4,57-4,45 (м, 2H), 3,58-3,32 (м, 3H), 3,17 (дд, J=24,2, 11,8 Гц, 1H), 3,02-2,98 (м, 1H), 2,87-2,84 (м, 1H), 2,36-2,19 (м, 2H), 2,06-2,01 (м, 1H), 1,63-1,47 (м, 2H), 1,24 (с, 9H), 1,09-1,04 (м, 1H), 0,93-0,86 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=397 (M+1).
ПРИМЕР 50
3,5-Дихлор-N-(6-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)фенил)этил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00240] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,25 (д, J=8,2 Гц, H), 7,94 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,86 (с, 2H), 7,69 (с, 1H), 5,06 (с, 2H), 3,57 (м, 3H), 2,87 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 2H), 2,31 (с, 2H), 1,55 (с, 2H), 1,11-1,08 (м, 1H), 0,93 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=485 (M+1).
[00241] Соединения по примерам от 51 до 53 также были получены способами, аналогичными описанному в примере 01, заменяя бензоилхлорид на стадии F на 3,5-дихлорбензолсульфонил хлорид (CAS # 705-21-5) и 1-бром-2-метилпропан на стадии H на указанные реагенты.
ПРИМЕР 51
3,5-Дихлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензолсульфонамид
1
[00242] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,84-7,62 (м, 3H), 3,50-3,26 (м, 2H), 3,14-2,91 (м, 4H), 2,06 (дд, J=7,9, 4,0 Гц, 1H), 1,86 (с, 3H), 1,66-1,48 (м, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,77 (дд, J=7,8, 6,0 Гц, 1H), 0,64 (дд, J=5,6, 4,2 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=419 (M+1).
ПРИМЕР 52
3,5-Дихлор-N-(6-фенетил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензолсульфонамид
1
[00243] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,94-7,69 (м, 3H), 7,42-7,15 (м, 5H), 3,51 (дд, J=14,1, 7,1 Гц, 2H), 3,35-3,16 (м, 3H), 3,07 (дд, J=10,3, 6,5 Гц, 2H), 2,18 (дд, J=7,8, 4,0 Гц, 1H), 1,97 (д, J=16,5 Гц, 2H), 1,66 (с, 2H), 1,20 (т, J=7,0 Гц, 1H), 0,88 (дд, J=7,7, 6,0 Гц, 1H), 0,80-0,61 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=439 (M+1).
ПРИМЕР 53
N-(трет-бутил)-2-(1-((3,5-дихлорфенил)сульфонамидо)-6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)ацетамид
1
[00244] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,83 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,81-7,77 (м, 1H), 2,99 (д, J=20,0 Гц, 2H), 2,65 (д, J=29,7 Гц, 2H), 2,47 (с, 2H), 2,15-2,04 (м, 1H), 1,70-1,47 (м, 4H), 1,43-1,33 (м, 9H), 0,71 (дд, J=7,5, 5,7 Гц, 1H), 0,68-0,56 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=448 (M+1).
ПРИМЕР 54
3,5-Дихлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-N-метилбензамид
[00245] Стадия A. Бензил 1-(3,5-дихлорбензамидо)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилат, полученный способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия F, алкилировали с помощью MeI в ДМФ в присутствии основания, такого как NaH, с получением бензил 1-(3,5-дихлор-N-метилбензамидо)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата.
[00246] Стадия B. К раствору бензил 1-(3,5-дихлор-N-метилбензамидо)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата со стадии A в AcOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли HBr в AcOH (33%, 3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли, осадок разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[00247] Стадия C. 3,5-Дихлор-N-метил-N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид, полученный на стадии B, преобразовывали в 3,5-дихлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-N-метилбензамид способом, подобным описанному в примере 1, стадия H.
1
[00248] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,75-7,38 (м, 3H), 3,80-3,45 (м, 3H), 3,26-2,88 (м, 7H), 2,45-1,98 (м, 2H), 1,98-1,28 (м, 5H), 0,99 (с, 10H). Масс спектр (ESI) m/z=397 (M+1).
ПРИМЕР 55
3,5-Дихлор-N-(циклопропилметил)-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
[00249] Соединение получали способом, подобным описанному в примере 54, заменяя метилйодид на стадии A на (бромметил)циклопропан.
1
[00250] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,33-7,72 (м, 3H), 3,78-3,39 (м, 3H), 2,70-2,30 (м, 6H), 2,49-1,90 (м, 2H), 1,84-1,34 (м, 4H), 1,29-0,72 (м, 11H), 0,69-0,09 (м, 4H). Масс спектр (ESI) m/z=437 (M+1).
[00251] Соединения по примерам 1-55 по настоящему изобретению также могут быть получены в виде отдельных энантиомеров путем разделения рацемических смесей с помощью ЖХВД с использованием хиральной колонки, такой как, например, CHIRALPAK (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, USA). Альтернативно энантиомерно чистые или обогащенные соединения могут быть получены, как описано в примере 56.
ПРИМЕР 56
(S)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид или (R)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид
[00252] Стадия A. К раствору 6-бензил 1-этил 6-азаспиро[2,5]октан-1,6-дикарбоксилата (4,06 ммоль, 1,29 г; пример 1, стадия B) в смеси MeOH (8 мл), ТГФ (8 мл) и H2O (8 мл) добавляли LiOH (8,13 ммоль, 0,33 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до pH ~1 с помощью 1н раствора HCl и экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 6-(бензилоксикарбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (1,10 г, 94%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=290 (M+1).
[00253] Стадия B. К суспензии 6-(бензилоксикарбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты (289 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли оксалил хлорид (152 мг, 1,2 ммоль), затем добавляли одну каплю ДМФ. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч растворитель упаривали с получением хлорангидрида 6-(бензилоксикарбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты в виде масла желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
[00254] Стадия C. К раствору (4R,5S)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она (2,4 г, 13,56 ммоль; CAS # 77943-39-6) в ТГФ (12 мл) каплям при температуре -78°C добавляли n-BuLi (8,2 мл, 2M в гексане, 1,2 экв) по. После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали до температуры -78°C и добавляли по каплям хлорангидрид 6-(бензилоксикарбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты (5,5 г, 17,86 ммоль, 1,3 экв) в ТГФ (3 мл). Охлаждающую баню убирали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч, затем гасили насыщ. водн. раствором NH4Cl (30 мл) и экстрагировали EA (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением диастереомерной смеси бензил (S)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата и бензил (R)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (4,9 г, 80%). Масс спектр (ESI) m/z=449 (M+1).
[00255] Стадия D. Очистка диастереомерной смеси бензил (S)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата и бензил (R)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата путем хроматографии на силикагеле (PE/EA=5/1) давала энантиомерно чистый продукт бензил (S)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилат или бензил (R)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилат в виде быстрее элюируемого/более полярного диастереомера.
Последующее элюирование дает бензил (R)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилат или бензил (S)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилат в виде медленнее элюируемого/менее полярного диастереомера.
[00256] Стадия E. К раствору бензил (R)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (S)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (1,5 г, 3,4 ммоль, медленнее элюируемый/менее полярный диастереомер) в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH (408 мг, 17 ммоль, 5 экв), H2O2 (1,93 г, 17 ммоль, 5 экв, 30% в воде). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. затем добавляли 15 мл воды? и смесь экстрагировали EA (20 мл×3). Водную фазу подкисляли с помощью 1н раствора HCl до pH=1 и экстрагировали EA (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением (S)-6-((бензилокси)карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты или (R)-6-((бензилокси)карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (850 мг, 87%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=290 (M+1).
[00257] Стадия F. К раствору (S)-6-((бензилокси)карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты или (R)-6-((бензилокси)карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты (850 мг, 2,94 ммоль) в t-BuOH (20 мл ) добавляли DPPA (1,21 г, 4,4 ммоль) и тетраэтиламмоний хлорид (TEA-Cl) (600 мг, 5,9 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, затем концентрировали с получением сырого остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc от 10:1 до 5:1) с получением бензил (S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (440 мг, 42%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=383 (M+23).
[00258] Стадия G. Раствор бензил (S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (440 мг, 1,2 ммоль) в HCl в диоксане (4M, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли, и осадок (420 мг, сырой) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс спектр (ESI) m/z=261 (M+1).
[00259] Стадия H. К раствору сырого продукта со стадии G (420 мг, 1,4 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли EDCI (403 мг, 2,1 ммоль), HOBT (284 мг, 2,1 ммоль), DIPEA (542 мг, 4,2 ммоль) и 3,5-дихлорбензойную кислоту (401 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разбавляли DCM (20 мл), последовательно промывали насыщ. водн. раствором NH4Cl, насыщ. водн. NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии на силикагеле (гексан/EtOAc от 3:1 до 1:1) с получением продукта бензил (S)-1-(3,5-дихлорбензамидо)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (R)-1-(3,5-дихлорбензамидо)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата в виде масла желтого цвета (562 мг, 93%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=433 (M+1).
[00260] Стадия I. К раствору соединение со стадии H (1 г, 2,7 ммоль) в AcOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли HBr в AcOH (33%, 3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли, осадок разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта (0,6 г, 95%-ный выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс спектр (ESI) m/z=231 (M+1).
(S)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид или (R)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид
[00261] Стадия J. Раствор продукта со стадии I (60 мг, 0,2 ммоль), 2-бром-N-трет-бутилацетамида (35 мг, 0,18 ммоль) и K2CO3 (83 мг, 0,6 ммоль) в ДМФ/MeCN (1/1, 3 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч. Добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали EA (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% DCM/MeOH с получением (S)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-дихлорбензамида или (R)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-дихлорбензамида в виде твердого вещества желтого цвета (60 мг, 70%).
1
[00262] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1,5H), 7,82 (д, J=1,9 Гц, 0,5H), 7,72-7,66 (м, 1H), 3,89 (с, 0,5H), 3,88-3,74 (м, 1,5H), 3,63 (дд, J=19,4, 12,0 Гц, 1H), 3,54-3,39 (м, 1H), 3,19 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,03-2,92 (м, 1H), 2,90-2,76 (м, 1H), 2,27 (дддд, J=37,0, 15,3, 13,0, 4,2 Гц, 2H), 2,07-1,92 (м, 0,5H), 1,62-1,44 (м, 1,5H), 1,40 (дд, J=10,8, 2,1 Гц, 9H), 1,06 (дт, J=12,5, 6,2 Гц, 1H), 0,96-0,84 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=412 (M+1).
ПРИМЕР 57
(R)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид или (S)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид
[00263] Указанное в заголовке соединение получали из энантиомерно чистого бензил (S)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (R)-1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (быстрее элюируемый/более полярный диастереомер по примеру 56, стадия D) следуя примеру 56, стадии E-J.
1
[00264] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,85/7,82 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,68 (дт, J=5,2, 1,9 Гц, 1H), 3,96-3,75 (м, 2H), 3,69-3,55 (м, 1H), 3,51-3,40 (м, 1H), 3,25-3,12 (м, 1H), 2,97 (тд, J=12,7, 3,4 Гц, 1H), 2,89-2,77 (м, 1H), 2,36-2,24 (м, 1H), 2,24-2,16 (м, 1H), 2,06-1,95 (м, 1H), 1,65-1,44 (м, 2H), 1,44-1,33 (м, 8H), 1,06 (дт, J=12,8, 6,4 Гц, 1H), 0,95-0,84 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=412 (M+1).
ПРИМЕР 58
3,5-Дихлор-N-(6-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
[00265] К раствору соединения по примеру 49 в MeOH при температуре 0°C добавляли NaBH4, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, и осадок разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью преп-ТСХ с DCM/MeOH с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
1
[00266] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,74 (с, 1H), 7,69 (с, 2H), 7,50 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,80 (с, 1H), 3,83 (с, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,34 (с, 1H), 3,04 (с, 2,5H), 2,92 (с, 1,5H), 2,73 (с, 2H), 1,30 (м, 1H), 1,16 (с, 1H), 1,06 (с, 1H), 0,93 (с, 9H), 0,84 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=399 (M+1).
ПРИМЕР 59
3,5-Дихлор-N-(6-(2-гидрокси-2-(4-(трифторметил)фенил)этил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
[00267] Соединение по примеру 59 может быть получено из соединения по примеру 50, используя способ, подобный описанному в примере 58.
1
[00268] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,61 (м, 7H), 4,98 (с, 1H), 2,83 (м, 7H), 1,62 (м, 4H), 0,84 (д, J=6,5 Гц, 1H), 0,70 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=487 (M+1).
ПРИМЕР 60
N-(7-Изобутил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамид
[00269] Синтез трет-бутил 1-оксо-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата описан в литературе (a: Trost, B. M.; Bogdanowicz, M. J.; J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5298-5307. b: Finke, P. E.; Loebach, J. L.; Parker, K. A.; Plummer, C. W.; Mills, S. G.; заявка на патент США US 2005070609, 2005). Синтез трет-бутил 1,8-диазаспиро[5,6]декан-8-карбоксилат исходя из трет-бутил 1-оксо-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата также был описан в литературе (J. Org. Chem. 2009, 74, 1304-1313).
[00270] Стадия A. К раствору дифенилсульфида (7,44 г, 40 ммоль) и 1-хлор-3-йодпропана (24,5 г, 120 ммоль) в нитрометане (15 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли тетрафторборат серебра (7,37 г, 38 ммоль). Образовывался желтый осадок, и температура реакции сначала повышалась примерно до 40-50°C, затем постепенно снижалась до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 час, затем разбавляли дихлорметаном (15 мл) и фильтровали через воронку со стеклянным фильтром из спеченного стекла, заполненной Celite (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, диатомовая земля) для удаления всех соединений серебра. Твердое вещество желтого цвета в воронке промывали дихлорметаном (3×12 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до появления осадка. Продукт растирали в диэтиловом эфире (100 мл) в течение 2 ч, затем фильтровали с получением твердого вещества белого цвета. Твердый продукт промывали диэтиловым эфиром (3×12 мл), сушили с отсасыванием в течение 5 мин и затем переносили в контейнер для сушки в течение ночи при пониженном давлении с получением 12 г твердого вещества белого цвета.
1
[00271] Масс спектр (ESI) m/z=264,2 (M+H). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,97 (д, J=7,4 Гц, 4H), 7,81-7,66 (м, 6H), 4,36-4,27 (м, 2H), 3,76 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,27 (дт, J=12,9, 6,3 Гц, 2H).
[00272] Стадия B. К взвеси фторбората 3-хлорпропилдифенилсульфония (13 г, 37,2 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли раствор (1,28 M) трет-бутоксида калия (37,2 моль, 4,2 г) в диметилсульфоксиде (29 мл). Реакционная смесь приобретала глубокий янтарный цвет, когда добавляли основание [цвет быстро исчезал после каждого добавления, но в конце добавления цвет оставался янтарным]. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (80 мл), перемешивали в течение 10 мин, затем выливали в смесь дихлорметан/вода (1:1, 100 мл). Фазы разделяли и дихлорметановую фазу собирали и упаривали досуха. Осадок перемешивали в диэтиловом эфире (1 л) в течение 1 часа и затем декантировали. Маслянистый остаток кристаллизовали с использованием смеси этанол/диэтиловый эфир с получением продукта (4,1 г, 13,1 ммоль, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
[00273] Масс спектр (ESI) m/z=315,1 (M+H). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,99 (д, J=7,6 Гц, 4H), 7,79-7,63 (м, 6H), 4,11-3,86 (м, 1H), 1,71 (д, J=7,2 Гц, 2H), 1,44 (д, J=3,8 Гц, 2H).
[00274] Стадия C. К раствору тетрафторбората циклопропилдифенилсульфония (4 г, 12,74 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при температуре -40°C добавляли бис(триметилсилил)амид калия (14 ммоль, 1 M в ТГФ, 14 мл). Образовавшийся раствор желтого цвета перемешивали при температуре -40°C в течение дополнительных 10 мин, затем одной порцией добавляли 4-Boc-пиперидон (12,54 ммоль, 2,54 г). Образовавшийся раствор перемешивали при температуре -40°C в течение 30 мин, давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 час и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь гасили водой (60 мл), затем экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл×2). Объединенные эфирные экстракты сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (6,2 г, 26 ммоль) в виде бесцветной жидкости. Сырой продукт, который содержал дифенилсульфид, использовали без очистки на следующей стадии.
Масс спектр (ESI) m/z=262 (M+Na).
[00275] Стадия D. Высушенный сырой трет-бутил 10-окса-7-азадиспиро[2,0,5,1]декан-7-карбоксилат (6,2 г, 26 ммоль) растворяли в безводном толуоле (60 мл). К этому раствору одной партией добавляли тетрафторборат лития (122 мг). Смесь нагревали при температуре 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры удаляли примерно 50 мл толуола при пониженном давлении. Реакционную смесь затем гасили водой (40 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2×60 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Осадок очищали путем колоночной флэш хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан (20:80) с получением трет-бутил 1-оксо-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (2,96 г, 12,4 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета.
1
[00276] Масс спектр (ESI) m/z=262 (M+Na). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,62-3,50 (м, 2H), 3,46-3,34 (м, 2H), 3,03 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,95-1,75 (м, 4H), 1,68-1,54 (м, 2H), 1,45 (с, 9H).
[00277] Стадия E. К раствору трет-бутил 1-оксо-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (2,96 г, 12,4 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (35 мл) добавляли бензиламин (1,6 г, 14,9 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (5,3 г, 24,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и продукт экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл) и насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 2% MeOH/DCM с получением трет-бутил 1-(бензиламино)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (3,48 г, 85%).
Масс спектр (ESI) m/z=331,2 (M+H).
[00278] Стадия F. К раствору трет-бутил 1-(бензиламино)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (2,63 г, 7,96 ммоль) в метаноле (60 мл) одной порцией добавляли Pd/C (260 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение 16 ч, и затем катализатор отфильтровали через колонку, наполненную Celite (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, диатомовая земля). Слой Celite промывали метанолом (3×20 мл). Объединенный фильтрат и промывки концентрировали досуха с получением трет-бутил 1,8-диазаспиро[5,6]декан-8-карбоксилата в виде масла желтого цвета (1,9 г, 99%).
[00279] Масс спектр (ESI) m/z=241 (M+H).
[00280] Стадия G. Раствор трет-бутил 1,8-диазаспиро[5,6]декан-8-карбоксилата (600 мг, 2,5 ммоль), бензойную кислоту (458 мг, 3,75 ммоль), HOBT (675 мг, 5 ммоль), EDCI (955 мг, 5 ммоль) и диизопропилэтиламина (968 г, 7,5 ммоль) в смеси ДМФ/DCM (2 мл/8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляли 20 мл воды, и раствор экстрагировали DCM (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали последовательно NH4Cl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали путем хроматографии на силикагеле (40% PE/EtOAc) с получением трет-бутил 1-(бензиламино)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (700 мг, 80%).
1
[00281] Масс спектр (ESI) m/z=367 (M+Na). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,74 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,47 (дт, J=14,9, 7,2 Гц, 3H), 6,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=16,8, 8,5 Гц, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,02-2,82 (м, 2H), 2,41 (дд, J=17,8, 8,7 Гц, 1H), 1,98-1,73 (м, 4H), 1,62 (д, J=20,0 Гц, 2H), 1,43 (с, 9H).
[00282] Стадия H. К раствору трет-бутил 1-(бензиламино)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (500 мг, 1,45 ммоль) в MeOH (8 мл) добавляли HCl/1,4-диоксан (4н, 3 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор концентрировали с получением N-(7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета (340 мг, 95%). Масс спектр (ESI) m/z=245,2 (M+H).
[00283] Стадия I. Раствор N-(7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамида (80 мг, 0,33 ммоль), 1-бром-2-метилпропана (55 мг, 0,44 ммоль) и K2CO3 (91 мг, 0,66 ммоль) в смеси ДМФ/CH3CN (1/1 3мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч. Затем добавляли 10 мл воды, и раствор экстрагировали EA (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% DCM/MeOH с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (42 мг, 42%).
1
[00284] Масс спектр (ESI) m/z=301,3 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,95-7,80 (м, 2H), 7,65-7,43 (м, 3H), 4,36 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,58-3,44 (м, 2H), 3,13-2,85 (м, 3,5H), 2,78-2,68 (м, 0,5H), 2,43-2,09 (м, 4H), 2,06-1,91 (м, 2H), 1,86-1,71 (м, 2H), 1,31 (с, 0,5H), 1,20 (т, J=7,0 Гц, 0,5H), 1,04 (дд, J=6,5, 4,6 Гц, 6H).
[00285] Соединения по примерам от 61 до 71 также получали способом, аналогичным описанному в примере 60, заменяя бензойную кислоту на стадии G и/или 1-бром-2-метилпропан на стадии I на указанные реагенты.
Пример
R1
R2
Реагент, используемый на стадии G
Реагент, используемый на стадии I
61
<img file="00000195.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000173.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Бензойная кислота
1-Бром-3,3-диметилбутан
62
<img file="00000195.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000174.jpg" he="42" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Бензойная кислота
(2-Бромэтил)бензол
63
<img file="00000195.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Бензойная кислота
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
64
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000172.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензойная кислота
1-Бром-2-метилпропан
65
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000173.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензойная кислота
1-Бром-3,3-диметилбутан
66
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000174.jpg" he="42" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензойная кислота
(2-Бромэтил)бензол
67
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензойная кислота
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
68
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000172.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензойная кислота
1-Бром-2-метилпропан
69
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000173.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензойная кислота
1-Бром-3,3-диметилбутан
70
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000174.jpg" he="42" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензойная кислота
(2-Бромэтил)бензол
71
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензойная кислота
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
ПРИМЕР 61
N-(6-(3,3-Диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00286] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,83 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,60-7,43 (м, 3H), 4,35 (т, J=8,7 Гц, 1H), 2,85 (с, 2H), 2,55-2,28 (м, 5H), 2,22-2,13 (м, 1H), 2,04-1,95 (м, 1H), 1,74-1,89 (м, 4H), 1,67-1,60 (м, 1H), 1,51-1,41 (м, 2H), 0,93 (с, 9H). Масс спектр (ESI) m/z=329,3 (M+H).
ПРИМЕР 62
N-(6-Фенетил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00287] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,74 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,53-7,40 (м, 3H), 7,33-7,18 (м, 5H), 6,19 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,53-4,33 (м, 1H), 2,81 (с, 4H), 2,62 (д, J=25,7 Гц, 2H), 2,45-1,95 (м, 4H), 1,97-1,71 (м, 4H), 1,62-1,53 (м, 1H), 1,26 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=349,3 (M+H).
ПРИМЕР 63
N-(7-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамид
1
[00288] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,89-7,82 (м, 2H), 7,60-7,54 (м, 1H), 7,49 (т, J=7,4 Гц, 2H), 4,34 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,16-2,69 (м, 5H), 2,41-2,06 (м, 4H), 1,95-1,77 (м, 4H), 1,76-1,66 (м, 1H), 1,35 (с, 9H). Масс спектр (ESI) m/z=358,3 (M+H).
ПРИМЕР 64
3,4-Дихлор-N-(7-изобутил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамид
1
[00289] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,10 (д, J=2,0 Гц, 0,2H), 8,04 (д, J=2,0 Гц, 0,7H), 7,88-7,77 (м, 1H), 7,73-7,65 (м, 1H), 4,38-4,30 (м, 1H), 3,55-3,41 (м, 2H), 3,08 (т, J=11,7 Гц, 1H), 3,01-2,85 (м, 3H), 2,75-2,67 (м, 0,3H), 2,50-2,12 (м, 4,7H), 2,01-1,92 (м, 2H), 1,86-1,74 (м, 2H), 1,09-1,00 (м, 6H). Масс спектр (ESI) m/z=369,2 (M+H).
ПРИМЕР 65
3,4-Дихлор-N-(7-(3,3-диметилбутил)-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамид
1
[00290] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,01 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,31 (т, J=8,9 Гц, 1H), 2,85 (с, 2H), 2,55-2,23 (м, 5H), 2,21-2,12 (м, 1H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,89-1,66 (м, 4H), 1,67-1,59 (м, 1H), 1,50-1,45 (м, 2H), 0,93 (с, 9H). Масс спектр (ESI) m/z=397,2 (M+H).
ПРИМЕР 66
3,4-Дихлор-N-(7-фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамид
1
[00291] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,01 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,33-7,14 (м, 5H), 4,32 (т, J=8,9 Гц, 1H), 2,95-2,78 (м, 4H), 2,67-2,58 (м, 2H), 2,41 (с, 1H), 2,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,21-2,12 (м, 1H), 2,05-1,97 (м, 1H), 1,87-1,76 (м, 3H), 1,67-1,56 (м, 1H), 1,31 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=417,2 (M+H).
ПРИМЕР 67
N-(7-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)-3,4-дихлорбензамид
1
[00292] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,83-8,61 (м, 1H), 8,10-7,75 (м, 3H), 7,68 (т, J=7,4 Гц, 1H), 4,43-4,30 (м, 1H), 3,95-3,53 (м, 4H), 3,30-2,85 (м, 3H), 2,37-2,12 (м, 3H), 2,03-1,93 (м, 2H), 1,86-1,70 (м, 2H), 1,40-1,33 (м, 9H). Масс спектр (ESI) m/z=426,2 (M+H).
ПРИМЕР 68
3,5-Дихлор-N-(7-изобутил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамид
1
[00293] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,81 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,66 (т, J=1,9 Гц, 1H), 4,30 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,35-2,10 (м, 6H), 1,98 (с, 1H), 1,90-1,69 (м, 5H), 1,65-1,57 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H). Масс спектр (ESI) m/z=369,2 (M+H).
ПРИМЕР 69
3,5-Дихлор-N-(7-(3,3-диметилбутил)-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамид
1
[00294] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,81 (с, 2H), 7,66 (с, 1H), 4,31 (т, J=8,9 Гц, 1H), 2,91 (с, 2H), 2,61-2,28 (м, 5H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,01 (т, J=10,6 Гц, 1H), 1,87-1,70 (м, 4H), 1,68-1,60 (м, 1H), 1,47 (дд, J=10,2, 6,7 Гц, 2H), 0,94 (с, 9H). Масс спектр (ESI) m/z=397,2 (M+H).
ПРИМЕР 70
3,5-Дихлор-N-(7-фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамид
1
[00295] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,81 (д, J=1,7 Гц, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,31-7,17 (м, 5H), 4,32 (т, J=8,9 Гц, 1H), 2,94-2,80 (м, 4H), 2,70-2,60 (м, 2H), 2,42 (с, 1H), 2,37-2,26 (м, 2H), 2,18 (дд, J=20,3, 10,5 Гц, 1H), 2,06-1,97 (м, 1H), 1,81 (дд, J=21,6, 11,8 Гц, 3H), 1,90-1,75 (м, 1H), 1,31 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=417,2 (M+H).
ПРИМЕР 71
N-(7-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид
1
[00296] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,90-8,62 (м, 1H), 8,10-7,80 (м, 3H), 7,68 (с, 1H), 4,33 (с, 1H), 3,83-3,49 (м, 4H), 2,95 (д, J=53,1 Гц, 3H), 2,45-2,12 (м, 3H), 2,02-1,89 (м, 2H), 1,79 (с, 2H), 1,37 (с, 9H). Масс спектр (ESI) m/z=426,2 (M+H).
ПРИМЕР 72
N-(8-Изобутил-8-азаспиро[4,5]декан-1-ил)бензамид
[00297] Стадия A. 8-Азаспиро[4,5]декан-1-он (CAS № 198133-82-3) является коммерчески доступным или может быть получен, как описано в WO9737992. 8-Азаспиро[4,5]декан-1-он может быть обработан (Boc)2O в присутствии основания с получением трет-бутил 1-оксо-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата.
[00298] Стадия B. трет-Бутил 1-оксо-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат может быть преобразован в трет-бутил 1-(бензиламино)-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат способом, подобным описанному в примере 58, стадия E.
[00299] Стадия C. трет-Бутил 1-(бензиламино)-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат может быть преобразован в трет-бутил 1-амино-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат способом, подобным описанному в примере 58, стадия F.
[00300] Стадия D. трет-Бутил 1-амино-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат может быть преобразован в трет-бутил 1-бензамидо-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат способом, подобным описанному в примере 58, стадия G.
[00301] Стадия E. трет-Бутил 1-бензамидо-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат может быть преобразован в N-(8-азаспиро[4,5]декан-1-ил)бензамид способом, подобным описанному в примере 58, стадия H.
[00302] Стадия F. N-(8-Азаспиро[4,5]декан-1-ил)бензамид может быть преобразован в N-(8-изобутил-8-азаспиро[4,5]декан-1-ил)бензамид способом, подобным описанному в примере 16, стадия I.
[00303] Соединения по примерам от 73 до 86 также могут быть получены способом, аналогичным описанному в примере 70, заменяя бензоилхлорид на стадии D и/или 1-бром-2-метилпропан на стадии F на указанные реагенты.
Пример
R1
R2
Реагент, используемый на стадии D
Реагент, используемый на стадии F
73
<img file="00000166.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000167.jpg" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Бензоилхлорид
1-Бром-3,3-диметилбутан
74
<img file="00000166.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000168.jpg" he="45" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Бензоилхлорид
(2-Бромэтил)бензол
75
<img file="00000166.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000169.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Бензоилхлорид
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
76
<img file="00000166.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000170.jpg" he="27" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Бензоилхлорид
Бензилбромид
77
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000172.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензоилхлорид
1-Бром-2-метилпропан
78
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000167.jpg" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензоилхлорид
1-Бром-3,3-диметилбутан
79
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000168.jpg" he="45" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензоилхлорид
(2-Бромэтил)бензол
80
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000169.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензоилхлорид
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
81
<img file="00000171.jpg" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000170.jpg" he="27" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,4-Дихлорбензоилхлорид
Бензилбромид
82
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000172.jpg" he="33" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензоилхлорид
1-Бром-2-метилпропан
83
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000167.jpg" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензоилхлорид
1-Бром-3,3-диметилбутан
84
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000168.jpg" he="45" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензоилхлорид
(2-Бромэтил)бензол
85
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000169.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензоилхлорид
2-Бром-N-(трет-бутил)ацетамид
86
<img file="00000176.jpg" he="66" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000170.jpg" he="27" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3,5-Дихлорбензоилхлорид
Бензилбромид
ПРИМЕР 87
N-((6-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)метил)-3,5-дихлорбензамид
[00304] Стадия A. К раствору 6-бензил-1-этил-6-азаспиро[2,5]октан-1,6-дикарбоксилата (1,5 г, 4,8 ммоль; пример 1, стадия B) в ТГФ (20 мл) при температуре 0°C добавляли LiBH4 (1,1 г, 48 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Для гашения реакции добавляли 1н HCl при температуре 0°C. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали EA (30 мл×3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением сырого продукта в виде масла желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс спектр (ESI) m/z=276 (M+H).
[00305] Стадия B. К раствору продукта со стадии A (1,5 г, 5,5 ммоль) в DCM (20 мл) при температуре 0°C добавляли DMP (2,8 г, 6,6 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли DCM (80 мл) и промывали 1M водн. раствором Na2S2O3 (30 мл), насыщенным водн. раствором NaHCO3 (30 m) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого продукта бензил 1-формил-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (1,5 г) в виде масла желтого цвета. Масс спектр (ESI) m/z=274 (M+H).
[00306] Стадия C. К раствору продукта со стадии B (1,6 г, 5,9 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (860 мг, 7,1 ммоль) в ТГФ (25 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям Ti(OEt)4 (2 г, 8,9 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем растворитель удаляли с получением сырого продукта бензил 1-(((трет-бутилсульфинил)-14-азанилиден)метил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс спектр (ESI) m/z=377.
[00307] Стадия D. К раствору бензил 1-(((трет-бутилсульфинил)-l4-азанилиден)метил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (1,1 г, 3 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре 0°C добавляли NaBH4 (2,2 г, 5,9 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли EA (50 мл), промывали насыщ. водн. раствором NH4Cl (20 мл), насыщ. водн. раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc от 3:1 до 1:1) с получением бензил 1-(((трет-бутилсульфинил)амино)метил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (2 г, 88%-ный выход) в виде масла желтого цвета. Масс спектр (ESI) m/z=379 (M+H).
[00308] Стадия E. К перемешиваемому раствору бензил 1-(((трет-бутилсульфинил)амино)метил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (2 г, 5,3 ммоль) в DCM (20 мл) при температуре 0°C добавляли 3M HCl (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор концентрировали с получением бензил 1-(аминометил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (1,4 г, 96%) в виде твердого вещества белого цвета. Масс спектр (ESI) m/z=275 (M+H).
[00309] Стадия F. К перемешиваемому раствору бензил 1-(аминометил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (930 мг, 3 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли EDCI (864 мг, 1,5 ммоль), HOBT (486 мг, 3,6 ммоль), DIPEA (1,2 г, 9 ммоль) и 3,5-дихлорбензойную кислоту (688 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разбавляли DCM (30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и экстрагировали DCM (30 мл×3). Объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc 3:1 до 1:1) с получением бензил 1-((3,5-дихлорбензамидо)метил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (1 г, 73%-ный выход) в виде масла желтого цвета. Масс спектр (ESI) m/z=447 (M+H).
[00310] Стадия G. К перемешиваемому раствору бензил 1-((3,5-дихлорбензамидо)метил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (900 мг, 3 ммоль) в AcOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли HBr в AcOH (33%, 4 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 ч растворитель удаляли, осадок разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта N-((6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)метил)-3,5-дихлорбензамида (0,45 г, 48%-ный выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс спектр (ESI) m/z=313 (M+H).
[00311] Стадия H. Раствор N-((6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)метил)-3,5-дихлорбензамида (120 мг, 0,39 ммоль), 2-бром-N-трет-бутилацетамида (67 мг, 0,34 ммоль) и K2CO3 (210 мг, 1,54 ммоль) в смеси ДМФ/MeCN (1/1, 3 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч. Добавляли 10 мл воды, и раствор экстрагировали EA (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% DCM/MeOH с получением N-((6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)метил)-3,5-дихлорбензамида в виде твердого вещества белого цвета (25 мг, 17%).
1
[00312] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,81 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,65 (т, J=1,9 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=14,0, 7,7 Гц, 1H), 3,36 (д, J=7,4 Гц, 1H), 2,91 (с, 2H), 2,61 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,51 (с, 2H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,63 (с, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,05 (тд, J=13,0, 7,7 Гц, 1H), 0,59 (дд, J=8,5, 4,6 Гц, 1H), 0,30 (т, J=4,9 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=426 (M+H).
[00313] Соединения по примерам 88 и 89 также могут быть получены способом, аналогичным описанному в примере 87, заменяя 2-бром-N-трет-бутилацетамид на стадии H на указанные реагенты.
Пример
R2
Реагент, используемый на стадии F
88
<img file="00000173.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-Бром-3,3-диметилбутан
89
<img file="00000174.jpg" he="42" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2-Бромэтил)бензол
ПРИМЕР 88
3,5-Дихлор-N-((6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)метил)бензамид
1
[00314] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,81 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,66 (т, J=1,9 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=14,1, 8,0 Гц, 1H), 3,41-3,34 (м, 1H), 2,86 (с, 2H), 2,76 (с, 2H), 2,73-2,62 (м, 2H), 1,86 (с, 1H), 1,68 (с, 2H), 1,58-1,48 (м, 2H), 1,41 (д, J=11,0 Гц, 1H), 1,22-1,05 (м, 1H), 0,96 (с, 9H), 0,66 (дд, J=8,6, 4,7 Гц, 1H), 0,36 (т, J=5,0 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=397 (M+1).
ПРИМЕР 89
3,5-Дихлор-N-((6-фенетил-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)метил)бензамид
1
[00315] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,81 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,65 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,33-7,26 (м, 2H), 7,25-7,18 (м, 3H), 3,48 (дд, J=14,1, 7,9 Гц, 2H), 2,86-2,66 (м, 8H), 1,85 (с, 1H), 1,66 (с, 2H), 1,50-1,35 (м, 1H), 1,17-1,06 (м, 1H), 0,65 (дд, J=8,6, 4,7 Гц, 1H), 0,35 (т, J=4,9 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=417 (M+1).
ПРИМЕР 90
N-((6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)метил)-3,5-дихлорбензамид
[00316] Стадия A. Раствор 6-(бензилоксикарбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты (1 г, 3,46 ммоль; пример 1, стадия C), 3,5-дихлорбензоламина (1,1 г, 6,92 ммоль), HATU (2,6 г, 6,92 ммоль) и DIEA (1,8 г, 13,8 ммоль) в смеси DCM/ДМФ (12 мл/3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 20 мл воды, и раствор экстрагировали DCM (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10:1) с получением бензил 1-((3,5-дихлорфенил)карбамоил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (1,4 г, 93%) в виде масла желтого цвета. Масс спектр (ESI) m/z=434 (M+H).
[00317] Стадия B. К раствору бензил 1-((3,5-дихлорфенил)карбамоил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (700 мг, 1,62 ммоль) в AcOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли HBr в AcOH (33%, 4 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч растворитель концентрировали, осадок разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта N-(3,5-дихлорфенил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамида (400 мг, 80%-ный выход), который использовали на следующей стадии без какой-либо очистки. Масс спектр (ESI) m/z=299 (M+H).
[00318] Стадия C. Раствор N-(3,5-дихлорфенил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамида (100 мг, 0,2 ммоль), 2-бром-N-трет-бутилацетамида (80 мг, 0,41 ммоль) и K2CO3 (188 мг, 1,36 ммоль) в смеси ДМФ/MeCN (1/1, 3 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч. Добавляли воду (20 мл), и раствор экстрагировали EA (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% DCM/MeOH с получением 6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-N-(3,5-дихлорфенил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 12%).
1
[00319] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,66 (с, 2H), 7,15 (с, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,71-3,49 (м, 2H), 3,28-3,15 (м, 1H), 3,12-2,75 (м, 1H), 2,47-2,28 (м, 1H), 2,21-2,05 (м, 2H), 1,89 (с, 1H), 1,45-1,30 (м, 11H), 1,13 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=412 (M+H).
[00320] Соединения по примерам 91 и 92 также могут быть получены способом, аналогичным описанному в примере 90, заменяя 2-бром-N-трет-бутилацетамид на стадии C на указанные реагенты.
Пример
R2
Реагент, используемый на стадии F
91
<img file="00000173.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-Бром-3,3-диметилбутан
92
<img file="00000174.jpg" he="42" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2-Бромэтил)бензол
ПРИМЕР 91
N-(3,5-Дихлорфенил)-6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид
1
[00321] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,65 (с, 2H), 7,17-7,13 (м, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,18-3,09 (м, 2H), 2,95-2,63 (м, 1H), 2,40-2,05 (м, 3H), 1,95-1,89 (м, 1H), 1,75-1,62 (м, 2H), 1,51-1,28 (м, 2H), 1,13 (дд, J=7,7, 4,6 Гц, 1H), 1,01 (с, 10H). Масс спектр (ESI) m/z=383 (M+1).
ПРИМЕР 92
N-(3,5-Дихлорфенил)-6-фенетил-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид
1
[00322] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,66 (с, 2H), 7,38-7,26 (м, 5H), 7,15 (дд, J=2,2, 1,4 Гц, 1H), 3,77-3,37 (м, 5H), 3,28-2,93 (м, 4H), 2,14 (с, 3H), 1,89 (т, J=5,5 Гц, 1H), 1,34 (т, J=5,0 Гц, 1H), 1,14 (дд, J=8,0, 4,6 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=403 (M+1).
ПРИМЕР 93
6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-N-(3,5-дихлорфенил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид
[00323] Стадия A. К перемешиваемому раствору бензил 1-((3,5-дихлорфенил)карбамоил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (500 мг, 1,23 ммоль; пример 90, стадия A) в безводном ТГФ (10 мл) при температуре 0°C добавляли раствор комплекса BH3-ТГФ (1M в ТГФ, 5 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Затем реакцию гасили добавлением насыщенного водн. раствора NH4Cl (20 мл) до прекращения выделения газа, и экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением бензил 1-(((3,5-дихлорфенил)амино)метил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс спектр (ESI) m/z=419 (M+H).
[00324] Стадия B. N-((6-Азаспиро[2,5]октан-1-ил)метил)-3,5-дихлоранилин получали исходя из бензил 1-(((3,5-дихлорфенил)амино)метил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата, как описано в примере 90, стадия B, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс спектр (ESI) m/z=285 (M+H).
[00325] Стадия C. N-((6-Азаспиро[2,5]октан-1-ил)метил)-3,5-дихлоранилин алкилировали 2-бром-N-трет-бутилацетамидом, как описано в примере 90, стадия C. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% DCM/MeOH, с получением 6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-N-(3,5-дихлорфенил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета (30 мг, 22%).
1
[00326] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,01 (д, J=20,8 Гц, 3H), 3,87 (д, J=10,7 Гц, 2H), 3,69-3,50 (м, 2H), 3,32-3,26 (м, 3H), 3,17 (дд, J=12,6, 9,9 Гц, 2H), 2,39- 2,09 (м, 2H), 1,75 (д, J=14,7 Гц, 0,5H), 1,60-1,51 (м, 0,5H), 1,47-1,32 (м, 8,5H), 1,22 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1,2H), 0,85 (д, J=5,6 Гц, 1H), 0,60-0,50 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=398 (M+H).
[00327] Соединения по примерам 94 и 95 также могут быть получены способом, аналогичным описанному в примере 93, заменяя 2-бром-N-трет-бутилацетамид на стадии C на указанные реагенты.
Пример
R2
Реагент, используемый на стадии F
94
<img file="00000173.jpg" he="38" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-Бром-3,3-диметилбутан
95
<img file="00000174.jpg" he="42" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2-Бромэтил)бензол
ПРИМЕР 94
N-(3,5-Дихлорфенил)-6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид
1
[00328] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,44-7,13 (м, 3H), 3,70-3,55 (м, 2H), 3,44-3,35 (м, 1H), 3,23-3,17 (м, 2H), 3,14-3,03 (м, 1,5H), 2,69 (с, 2,5H), 2,34-2,08 (м, 2H), 1,71-1,66 (м, 1,5H), 1,54 (дд, J=14,5, 2,5 Гц, 0,5H), 1,37-1,30 (м, 0,5H), 1,28-1,17 (м, 1,5H), 1,08-0,95 (м, 9H), 0,93-0,84 (м, 1H), 0,59 (дт, J=8,6, 5,0 Гц, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=369 (M+1).
ПРИМЕР 95
N-(3,5-Дихлорфенил)-6-фенетил-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид
1
[00329] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,43-7,24 (м, 5H), 6,93-6,76 (м, 3H), 3,67 (дт, J=11,1, 10,0 Гц, 2H), 3,40 (ддд, J=13,1, 8,4, 4,3 Гц, 2H), 3,31-3,08 (м, 6H), 2,37-2,13 (м, 2H), 1,75 (дд, J=15,4, 2,2 Гц, 0,5H), 1,58 (дд, J=14,5, 2,4 Гц, 0,5H), 1,40-1,30 (м, 0,5H), 1,28-1,15 (м, 1,5H), 0,88-0,79 (м, 1H), 0,56-0,50 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=389 (M+1).
ПРИМЕР 96
N-((1-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид
[00330] Стадия A. Смесь 4-цианопиперидина (1 г, 9,1 ммоль), N-трет-бутил-2-хлорацетамида (1,35 г, 9,1 ммоль) и карбоната калия (2,5 г, 18,2 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 9 часов. Полученную смесь охлаждали и фильтровали через слой карбоната калия. Фильтрат концентрировали и кристаллизовали из этилового эфира с получением N-трет-бутил-2-(4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида (1,82 г, 90%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[00331] Стадия B. В холодный раствор N-трет-бутил-2-(4-цианопиперидин-1-ил)ацетамида (пример 43, стадия A) (0,7 г, 3,1 ммоль) и MeOH (20 мл) добавляли гексагидрат хлорида кобальта (II) (0,37 г, 1,6 ммоль), затем добавляли боргидрид натрия (0,53 г, 14,1 ммоль). После перемешивания в течение 15 часов при температуре 25°C реакционный раствор разбавляли 25 мл 5%-ного водного гидроксида аммония и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением 2-(4-(аминометил)пиперидин-1-ил)-N-(трет-бутил)ацетамида (0,65 г, 90%-ный выход) в виде сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[00332] Стадия C. В холодный раствор 0,20 г (0,88 ммоль) 2-(4-(аминометил)пиперидин-1-ил)-N-(трет-бутил)ацетамида в свеже перегнанном дихлорметане в атмосфере аргона, добавляли пиридин (1,3 ммоль), затем добавляли 0,12 г (0,88 ммоль) бензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. и при температуре 25°C в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли 20 мл водного бикарбоната натрия и экстрагировали три раза DCM. Объединенные органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводным Na2SO4), концентрировали и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и MeOH (10:1) с получением указанного в заголовке соединения, N-((1-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)бензамида (0,15 г, 51%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.
1
[00333] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,49 (т, 1H), 7,45 (т, 2H), 7,1 (с, 1H), 6,38 (шир. с, 1H), 3,37 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,79-2,90 (м, 6H), 2,12 (т, J=11,3 Гц, 2H), 1,77 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,55-1,67 (м, 1H), 1,36 (с, 9H). МС (ESI) m/z=354 (M+Na)+.
[00334] Соединения по примерам от 97 до 106 также могут быть получены способом, аналогичным описанному в примере 96, заменяя N-трет-бутил-2-хлорацетамид на стадии A и/или бензоилхлорид на стадии C на указанные реагенты.
Пример
R1
R2
Реагент, используемый на стадии A
Реагент, используемый на стадии C
97
<img file="00000206.jpg" he="37" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000207.jpg" he="34" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2-Бромэтил) циклопропан
5-Хлортиофен-2-карбонил хлорид
98
<img file="00000206.jpg" he="37" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-трет-бутил-2-хлорацетамид
5-Хлортиофен-2-карбонил хлорид
99
<img file="00000208.jpg" he="43" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-трет-бутил-2-хлор ацетамид
3-(3-Хлорфенил) пропаноил хлорид
100
<img file="00000166.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000209.jpg" he="52" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклогексил-2-хлор ацетамид
Бензоилхлорид
101
<img file="00000166.jpg" he="45" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000210.jpg" he="51" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-фенил-2-хлор ацетамид
Бензоилхлорид
102
<img file="00000211.jpg" he="47" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000210.jpg" he="51" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-фенил-2-хлор ацетамид
4-Гидроксибензоилхлорид
103
<img file="00000212.jpg" he="53" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-трет-бутил-2-хлор ацетамид
2-Фтор-бензоилхлорид
104
<img file="00000213.jpg" he="63" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000175.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-трет-бутил-2-хлор ацетамид
3,5-Диметокси-бензоилхлорид
105
<img file="00000214.jpg" he="48" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000210.jpg" he="51" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-фенил-2-хлор ацетамид
Пиразин-2-карбонил хлорид
106
<img file="00000215.jpg" he="50" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000210.jpg" he="51" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-фенил-2-хлор ацетамид
2-Бром-1-(1H-пиррол-2-ил)этан-1-он
ПРИМЕР 97
5-Хлор-N-((1-(2-Циклопропилэтил)пиперидин-4-ил)метил)тиофен-2-карбоксамид
1
[00335] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,15 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,9 Гц, 1H), 3,54-3,66 (м, 2H), 3,29-3,36 (м, 2H), 2,84-3,03 (м, 2H), 1,46-1,85 (м, 9H), 0,81-0,93 (м, 1H), 0,44-0,53 (м, 2H), 0,04-0,10 (м, 2H). МС (ESI) m/z=327,1.
ПРИМЕР 98
N-((1-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)-5-хлортиофен-2-карбоксамид
1
[00336] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,26 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,05 (шир. с, 1H), 6,91 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,94 (шир. с, 1H), 3,34 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,88 (с, 2H), 2,84 (с, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,6 (м, 3H), 1,36 (с, 9H). МС (ESI) m/z=393,9 (M+Na)+.
ПРИМЕР 99
N-((1-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)-3-(3-хлорфенил)пропанамид
1
[00337] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,15-7,23 (м, 3H), 7,05-7,14 (м, 1H), 5,55 (с, 1H), 3,25 (с, 1H), 3,1 (т, 2H), 2,95 (т, 2H), 2,85 (с, 2H), 2,8 (с, 2H), 2,46 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,05-2,12 (м, 3H), 1,5-1,6 (м, 4H), 1,36 (с, 9H). МС (ESI) m/z=416,1 (M+Na)+.
ПРИМЕР 100
N-((1-(2-(Циклогексиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид
1
[00338] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,49 (т, 1H), 7,45 (т, 2H), 6,19 (шир. с, 1H), 3,8 (шир. с, 1H), 3,41 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,98 (шир. с, 2H), 2,89 (шир. с, 2H), 1,77-1,97 (м, 4H), 1,53-1,75 (м, 6H), 1,16-1,48 (м, 8H). МС (ESI) m/z=380,4 (M+Na)+.
ПРИМЕР 101
N-((1-(2-Оксо-2-(Фениламино)этил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид
1
[00339] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76-7,81 (м, 2H), 7,59 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,50-7,55 (м, 1H), 7,43-7,48 (м, 2H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,12 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,24 (шир. с, 1H), 3,43 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,15 (шир. с, 2H), 2,98 (шир. с, 2H), 2,30 (шир. с, 2H), 1,85 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,71 (шир. с, 1H), 1,45 (д, J=8,2 Гц, 2H). МС (ESI) m/z=373,9 (M+Na)+.
ПРИМЕР 102
4-Гидрокси-N-((1-(2-оксо-2-(фениламино)этил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид
1
[00340] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,17 (шир. с, 1H), δ м.д. 7,68 (д, J=8,59 Гц, 2H), 7,57 (д, J=7,42 Гц, 2H), 7,35 (д, J=7,42 Гц, 2H), 7,09-7,15 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,17 (д, J=5,86 Гц, 1H), 3,39 (т, J=6,44 Гц, 1H), 3,11 (с, 2H), δ м.д. 2,93 (д, J=11,33 Гц, 2H), 2,25 (т, J=10,74 Гц, 2H), 1,81 (д, J=11,33 Гц, 2H), 1,67 (д, J=7,03 Гц, 2H), 1,37-1,43 (м, 2H); МС (ESI) m/z=368,4 (M+H)+.
ПРИМЕР 103
N-((1-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)-2-фторбензамид
1
[00341] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,02 (дт, J=1,95, 7,62 Гц, 2H), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,23 (т, J=7,42 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=8,98, 10,54 Гц, 2H), 7,03-7,09 (м, 1H), 3,06 (с, 2H), 2,82 (д, J=3,91 Гц, 2H), 2,64-2,72 (м, 1H), 2,52 (шир. с, 2H), 1,99-2,07 (м, 3H), 1,93 (дт, J=4,10, 8,69 Гц, 3H), 1,36 (с, 9H). 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д. м.д. 168,83, 163,84, 161,25, 135,16, 135,07, 132,81, 124,19, 121,28, 117,28, 117,06, 61,94, 51,61, 51,07, 28,79, 28,74, 25,60; МС (ESI) m/z=350,2 (M+H)+.
ПРИМЕР 104
N-((1-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)-3,5-диметоксибензамид
1
[00342] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,24 (д, J=1,95 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,34 Гц, 1H), 6,58-6,69 (м, 1H), 3,81-3,87 (м, 2H), 3,75 (с, 1H), 2,93 (с, 1H), 2,74 (д, J=4,30 Гц, 1H), 2,63 (д, J=10,15 Гц, 1H), 2,53 (с, 1H), 2,40 (шир. с, 1H), 1,94-2,02 (м, 1H), 1,78-1,94 (м, 1H), 1,25-1,40 (м, 9H); МС (ESI) m/z=393,6 (M+2H)+.
ПРИМЕР 105
N-((1-(2-Оксо-2-(фениламино)этил)пиперидин-4-ил)метил)пиразин-2-карбоксамид
1
[00343] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,42 (с, 1H), 9,15 (шир. с, 1H), 8,77 (д, J=2,34 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,87-7,98 (м, 1H), 7,56 (д, J=7,81 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,81 Гц, 2H), 7,11 (т, J=7,42 Гц, 1H), 3,44 (т, J=6,64 Гц, 1H), 3,11 (с, 2H), 2,95 (д, J=11,33 Гц, 2H), 2,17-2,33 (м, 2H), 1,84 (д, J=12,50 Гц, 2H), 1,69 (ддд, J=3,91, 7,42, 14,84 Гц, 2H), 1,38-1,48 (м, 2H). 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д. м.д. 168,74, 163,26, 147,50, 144,62, 142,63, 137,71, 129,17, 124,31, 119,55, 62,44, 53,95, 44,85, 35,92, 30,47, 29,84. МС (ESI), m/z=354,3 (M+H)+.
ПРИМЕР 106
2-(4-(((2-Оксо-2-(1H-пиррол-2-ил)этил)амино)метил)пиперидин-1-ил)-N-фенилацетамид
1
[00344] H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,13-1,47 (м, 2 H), 1,62 (br. s, 1 H, NH), 1,84 (д, J=11,72 Гц, 2 H), 2,23 (т, J=10,74 Гц, 2 H), 2,38 (с, 1H), 2,64 (д, J=6,64 Гц, 2 H), 2,90 (д, J=11,33 Гц, 2 H), 3,18 (с, 2 H), 3,89 (с, 2 H), 6,27 (дд, J=1,00 Гц, 1 H), 6,93 (д, J=3,51 Гц, 1 H), 7,06 (шир. с, 1 H) 7,10 (т, J=7,42 Гц, 1 H), 7,33 (т, J=1,00 Гц, 2 H), 7,53 (д, J=1,00 Гц, 2 H), 9,19 (шир. с, 1 H,NH), 9,96 (шир. с, 1 H,NH). 13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д. м.д. 31,04(2C), 35,98, 54,31(2C), 55,00, 55,88, 62,59, 111,03, 116,03, 119,61(2C), 124,31, 124,89, 129,21(2C), 130,62, 137,85, 169,07, 188,59. МС (ESI) m/z=355,4 (M+H)+, 377,5 (M+Na)+.
ПРИМЕР 107
N-((1-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-4-метилпиперидин-4-ил)метил)бензамид
[00345] Стадия A. Раствор 4-цианопиперидина 0,5 г (4,54 ммоль) растворяли в 25 мл сухого ТГФ и охлаждали до температуры -78°C. К вышеуказанному раствору в течение 30 мин при температуре -78°C в атмосфере аргона медленно добавляли LDA (0,227 M в 20 мл, 4,54 ммоль). Получали раствор бледно-коричневого цвета. Перемешивание продолжали в течение 2 ч при температуре -78°C, и в реакционную смесь добавляли по каплям йодметан (0,64 г, 4,54 ммоль), поддерживая температуру -78°C. Раствор перемешивали при температуре -78°C в течение 2 ч, разбавляли 5 мл насыщенного раствор NH4Cl при температуре -78°C и давали нагреться до комнатной температуры. Органический слой удаляли, и водный слой экстрагировали три раза (по 100 мл) дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента градиентную смесь CH2Cl2 и MeOH, с получением 4-метилпиперидин-4-карбонитрила, 352 мг (62%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[00346] Стадия B. К раствору 4-метилпиперидин-4-карбонитрила (0,19 г, 1,50 ммоль) в сухом CH3CN (8 мл) добавляли 2-хлор-N-(1,1-диметилэтил)ацетамид (0,22 г, 1,50 ммоль) и безводный K2CO3 (0,41 г, 3,0 ммоль) и кипятили с обратным холодильником при температуре 85°C в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали и упаривали с получением масла желтого цвета, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь EtOAc и гексана (5:1), с получением N-(трет-бутил)-2-(4-циано-4-метилпиперидин-1-ил)ацетамида, 0,35 г (97%-ный выход).
[00347] Стадия C. К раствору N-(трет-бутил)-2-(4-циано-4-метилпиперидин-1-ил)ацетамида (0,23 г, 1,06 ммоль) в 8 мл метанола добавляли CoCl2⋅6H2O (0,13 г, 0,53 ммоль) и перемешивали. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и в течение 30 мин несколькими порциями добавляли боргидрид натрия (0,18 г, 4,77 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, разбавляли 15 мл холодного насыщенного раствора NH4Cl и 15 мл воды, и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 0,19 г (74%-ный выход) 2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-N-(трет-бутил)ацетамида в виде масла светло-желтого цвета.
[00348] Стадия D. К раствору 2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-N-(трет-бутил)ацетамида (0,15 г, 0,625 ммоль) в свеже перегнанном дихлорметане (7,5 мл) добавляли сухой пиридин (81 мкл, 0,625 ммоль), и образовавшийся раствор перемешивали при температуре 0°C. К этой смеси добавляли бензоилхлорид (88 мг, 0,625 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой и подщелачивали до pH 8, используя NaHCO3. Органический слой удаляли, и водный слой экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента градиентную смесь CH2Cl2 и MeOH, с получением 0,15 г (70%-ный выход) N-((1-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-4-метилпиперидин-4-ил)метил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета.
1
[00349] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,5 (т, 1H), 7,45 (т, 2H), 6,98-7,12 (шир. с, 1H), 6,19 (шир. с, 1H), 3,39 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,9 (с, 2H), 2,61 (м, 2H), 2,43 (м, 2H), 1,58 (м, 2H), 1,39-1,48 (м, 3H), 1,28-1,37 (с, 11H). МС (ESI) m/z=368 (M+Na)+.
ПРИМЕР 108
N-((1-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-4-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-метоксибензамид
[00350] К раствору 2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-N-(трет-бутил)ацетамида (пример 54, стадия C; 0,19 г, 0,78 ммоль) в перегнанном дихлорметане (10 мл) добавляли сухой пиридин (130 мкл, 1,558 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C. Добавляли 3-метоксибензоилхлорид (0,13 г, 0,78 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой и подщелачивали до pH 8, используя NaHCO3. Органический слой удаляли, и водный слой экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента градиентную смесь CH2Cl2 и MeOH, с получением 0,23 г (78%-ный выход) указанного в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
1
[00351] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,01 (с, 3H), 1,29-1,37 (м, 10H), 1,52-1,63 (м, 4H), 2,40 (т, J=10,54 Гц, 2H), 2,61 (м, 2H), 2,89 (с, 2H), 3,37 (д, J=6,64 Гц, 2H) 3,86 (с, 3H), 6,15 (шир. с, 1 NH), 7,01-7,07 (м, 2H), 7,30-7,39 (м, 2H). МС (ESI) m/z=376,3 (M+H)+.
ПРИМЕР 109
(4-((2-Фторбензамидо)метил)-1-(2-оксо-2-(фениламино)этил)пиперидин-4-ил)метил бензоат
[00352] Стадия A. К раствору пиперидин-4-карбонитрила (0,5 г, 4,54 ммоль) в 25 мл перегнанного дихлорметана в атмосфере аргона добавляли перегнанный триэтиламин (1,3 мл, 9,08 ммоль). При перемешивании раствор охлаждали до температуры 0°C и несколькими порциями в течение 15 мин добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,19 г, 5,4 ммоль) (наблюдалось выделение пузырьков). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем растворитель упаривали и осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь CH2Cl2 и MeOH (30:1), с получением трет-бутил 4-цианопиперидин-1-карбоксилата, 0,95 г (100%-ный выход) в виде бесцветного густого масла, которое затвердевало при стоянии.
[00353] Стадия B. Раствор трет-бутил 4-цианопиперидин-1-карбоксилата 0,95 г (4,54 ммоль) растворяли в 25 мл сухого ТГФ и охлаждали до температуры -78°C. К реакционной смеси в течение 30 мин при температуре -78°C в атмосфере аргона медленно добавляли LDA (0,23 M в 20 мл, 4,54 ммоль). Получали раствор бледно-коричневого цвета. Перемешивание продолжали в течение 2 ч при температуре -78°C, и в реакционный раствор медленно добавляли раствор параформальдегида (0,16 г, 5,4 ммоль) в 25 мл свеже перегнанного ТГФ, поддерживая температуру -78°C. Реакционной смеси давали достичь комнатной температуры, перемешивая в течение 15 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли 100 мл воды, добавляли насыщенный раствор NaCl (50 мл) и экстрагировали три раза DCM (по 250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na2SO4), концентрировали и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента градиентную смесь гексана и этилацетата, с получением трет-бутил 4-циано-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата, 0,78 г (72%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[00354] Стадия C. К раствору трет-бутил 4-циано-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (0,49 г, 2,0 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли пиридин (0,24 мл, 3,03 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 0°C. К этой смеси добавляли бензоилхлорид (0,25 мл, 2,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой и подщелачивали до pH 8, используя NaHCO3. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь CH2Cl2 и MeOH (30:1), с получением 0,21 г (86%-ный выход) трет-бутил 4-((бензоилокси)метил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета.
[00355] Стадия D. Раствор 4-((бензоилокси)метил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилата (1,12 ммоль) в 2 мл дихлорметана, содержащего 10% трифторуксусной кислоты (ТФУ), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли, и оставшееся твердое вещество выдерживали под высоким вакуумом с получением 0,27 г (>95%-ный выход) (4-цианопиперидин-4-ил)метил бензоата в виде твердого вещества желтого цвета.
[00356] Стадия E. К раствору (4-цианопиперидин-4-ил)метил бензоата (0,10 г, 0,41 ммоль) в сухом CH3CN добавляли N-(хлорметил)бензамид (57 мг, 0,41 ммоль) и безводный K2CO3 (0,17 г, 1,23 ммоль) и кипятили с обратным холодильником при температуре 85°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и упаривали с получением масла желтого цвета, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь CH2Cl2 и MeOH (30:1), с получением (4-циано-1-(2-оксо-2-(фениламино)этил)пиперидин-4-ил)метил бензоата, 0,15 г (97%-ный выход).
[00357] Стадия F. К раствору (4-циано-1-(2-оксо-2-(фениламино)этил)пиперидин-4-ил)метил бензоата (0,16 г, 0,42 ммоль) в 5 мл метанола добавляли CoCl2⋅6H2O (51 мг 0,21 ммоль) и перемешивали. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и в течение 30 мин несколькими порциями добавляли боргидрид натрия (86 мг, 2,27 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, разбавляли 15 мл холодного насыщенного раствора NH4Cl, 15 мл воды и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 0,13 г (78%-ный выход) (4-(аминометил)-1-(2-оксо-2-(фениламино)этил)пиперидин-4-ил)метил бензоата в виде твердого вещества белого цвета.
[00358] Стадия G. К раствору (4-(аминометил)-1-(2-оксо-2-(фениламино)этил)пиперидин-4-ил)метил бензоата (50 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли сухой пиридин (19 мкл, 0,17 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 0°C. В реакционный раствор добавляли 2-фторбензоилхлорид (27 мг, 017 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой и подщелачивали до pH 8, используя NaHCO3. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь CH2Cl2 и MeOH (30:1), с получением 48 мг (69%-ный выход) (4-((2-фторбензамидо)метил)-1-(2-оксо-2-(фениламино)этил)пиперидин-4-ил)метил бензоата в виде твердого вещества белого цвета.
1
[00359] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,67 (шир. с, 1H), δ м.д. 7,99 (д, J=4,69 Гц, 2H), 7,82 (д, J=7,42 Гц, 2H), 7,41-7,61 (м, 6H), 7,29-7,34 (м, 1H), 7,21 (д, J=7,81 Гц, 1H), 7,10-7,16 (м, 3H), 6,09 (шир. с, 1H), 4,25-4,53 (м, 2H), 3,61 (д, J=6,25 Гц, 2H), 3,47 (шир. с, 2H), 2,86-3,11 (м, 4H), 1,84 (шир. с, 4H); 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д. м.д. 168,10, 166,80, 165,15, 161,15, 137,72, 135,31, 134,76, 132,72, 132,51, 131,84, 129,10, 128,77, 127,15, 124,52, 124,11, 119,91, 117,17, 76,84, 69,37, 61,68, 49,40, 42,44, 36,71, 29,89; МС (ESI) m/z=504,2 (M+H)+.
ПРИМЕР 110
2-Фтор-N-((4-(гидроксиметил)-1-(2-оксо-2-(фениламино)этил)пиперидин-4-ил)метил)бензамид
[00360] К раствору (4-((2-фторбензамидо)метил)-1-(2-оксо-2-(фениламино)этил)пиперидин-4-ил)метил бензоата (пример 56; 30 мг, 0,06 ммоль) в метаноле добавляли K2CO3, и взвесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь DCM и MeOH (30:1), с получением 13 мг (55%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
[00361] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,11 (шир. с, 1H), δ м.д. 7,78 (д, J=7,42 Гц, 2H), 7,56 (д, J=7,81 Гц, 2H), 7,42-7,50 (м, 2H), 7,30-7,40 (м, 2H), 7,07-7,22 (м, 1H), 6,78 (д, J=5,47 Гц, 1H), 3,40-3,64 (м, 4H), 3,14 (с, 2H), 2,60-2,66 (м, 2H), 1,62-1,74 (м, 4H); 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ м.д. м.д. 169,27, 168,63, 137,66, 133,89, 132,09, 129,20, 128,88, 127,12, 124,43, 119,66, 65,99, 62,47, 49,90, 37,16, 31,07. МС (ESI) m/z=400,0 (M+H)+.
[00362] Соединения по примерам 60-71 настоящего изобретения могут быть получены в виде отдельных энантиомеров путем разделения рацемических смесей с помощью ЖХВД с использованием хиральной колонки, такой как, например, CHIRALPAK (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, USA). Альтернативно, энантиомерно чистые или обогащенные соединения могут быть получены, как описано в примере 111.
ПРИМЕР 111
(R)-N-(7-Фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамид
[00363] трет-Бутил 1-оксо-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилат получали, как описано в примере 60.
[00364] Стадия A. Boc группу трет-бутил 1-оксо-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата удаляли, как описано в примере 60, стадия H, с получением 7-азаспиро[3,5]нонан-1-она.
[00365] Стадия B. 7-Азаспиро[3,5]нонан-1-он алкилировали фенетилбромидом с получением 7-фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-она способом, подобным описанному в примере 60, стадия I.
[00366] Стадия C. 7-Фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-он преобразовывали в (S)-2-метил-N-(7-фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-илиден)пропан-2-сульфинамид, используя коммерчески доступный (S)-2-метил-2-пропансульфинамид (Sigma-Aldrich, Milwaukee, Order №: 513210) способом, подобным описанному, например, Liu, G.; Cogan, D. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P.; Ellman, J. A., J. Org. Chem., 64, 1278-1284, (1999).
[00367] Стадия D. (S)-2-Метил-N-(7-фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-илиден)пропан-2-сульфинамид восстанавливали NaBH4 в ТГФ с получением смеси (S)-2-метил-N-((R)-7-фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)пропан-2-сульфинамида и (S)-2-метил-N-((S)-7-фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)пропан-2-сульфинамида, которые разделяли хроматографией на силикагеле с получением (S)-2-метил-N-((R)-7-фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)пропан-2-сульфинамида в виде основного изомера.
[00368] Стадия E. Обработка (S)-2-метил-N-((R)-7-фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)пропан-2-сульфинамида HCl давала (R)-7-фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-амин.
[00369] Стадия F. (R)-7-Фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-амин ацилировали бензойной кислотой, используя способ, подобный описанному в примере 60, стадия G, с получением (R)-N-(7-фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамида.
ПРИМЕР 112
(S)-N-(7-Фенетил-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)бензамид
[00370] Соединение получали способом, подобным описанному в примере 103, используя коммерчески доступный (R)-2-метил-2-пропансульфинамид (Sigma-Aldrich, Milwaukee, Order №: 497401) на стадии C.
ПРИМЕР 113
(R)-N-(7-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид
[00371] Соединение получали способом, подобным описанному в примере 111, используя 2-бром-N-(трет-бутил)ацетамид на стадии B и 3,5-дихлорбензойную кислоту на стадии F.
ПРИМЕР 114
(R)-N-(7-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-7-азаспиро[3,5]нонан-1-ил)-3,5-дихлорбензамид
[00372] Соединение получали способом, подобным описанному в примере 112, используя 2-бром-N-(трет-бутил)ацетамид на стадии B и 3,5-дихлорбензойную кислоту на стадии F.
ПРИМЕР 115 (Синтез оксадиазолов)
[00373] 5-Арил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-карбоксамиды или 5-гетероарил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-карбоксамиды могут быть синтезированы различными способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Например, арилуксусная кислота или гетероарилуксусная кислота могут быть преобразованы в хлорангидрид кислоты, используя SOCl2, POCl3, (COCl)2 или тому подобное (стадия A). Хлорангидрид кислоты может быть преобразован в ацилтиосемикарбазид путем взаимодействия с гидразин карботиоамидом (стадия B). Ацилтиосемикарбазид может быть циклизован с получением 5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-амина или 5-гетероарил-1,3,4-оксадиазол-2-амина различными способами, хорошо известными специалисту в данной области техники (стадия C). Например, 1,3-дибром-5,5-диметилгиданотоин является эффективным реагентом для этой реакции циклизации (Rivera, N.R.; Balsells, J.; Hansen, K.B., Tetrahedron Lett., 47, 4889, (2006)). Конденсация 5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-амина или 5-гетероарил-1,3,4-оксадиазол-2-амина с хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, будет давать 5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-карбоксамиды или 5-гетероарил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-карбоксамиды.
5-Хлор-N-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиофен-2-карбоксамид
[00374] 5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-амин (CAS № 1612-76-6) является коммерчески доступным (например, Sigma-Aldrich, Milwaukee, US; Catalog № 663395).
[00375] К раствору 0,20 г (1,24 ммоль) 5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-амина в 2 мл DCM при температуре 25°C добавляли пиридин (1,86 ммоль) и 0,22 г (1,24 ммоль) 5-хлортиофен-2-карбонилхлорида. Реакционный раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 4 ч, разбавляли 20 мл водного натрия бикарбоната и экстрагировали три раза DCM. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетата и гексана (1:1) в виде элюента с получением 0,20 г (53%-ный выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
[00376] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 12,3 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,60-7,66 (м, 1H), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,08 (д, J=4,3 Гц, 1H). МС (ESI) m/z=327,8 (M+Na)+.
ПРИМЕР 116
5,6-Дихлор-N-(5-(5-хлортиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-2-карбоксамид
[00377] Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 5-(5-хлортиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (CAS № 1105193-79-0) с 4,5-дихлорфталоил дихлорида в присутствии пиридина в DCM при комнатной температуре. МС (ESI) m/z=464,9 (M+Na)+.
[00378] Соединения по примерам от 117 до 130 также могут быть получены способом, аналогичным описанному в примере 115, с использованием реагентов, указанных в таблице ниже.
Пример
R1
R2
1,3,4-оксадиазол-2-амины, используемые на стадии D
Ацил хлорид, используемый на стадии D
117
<img file="00000228.jpg" he="53" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000229.jpg" he="17" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(5-Хлортиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин
Бензоилхлорид
118
<img file="00000228.jpg" he="53" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000230.jpg" he="48" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(5-Хлортиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин
3-(3-Хлорфенил) пропаноил хлорид
119
<img file="00000231.jpg" he="45" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000230.jpg" he="48" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-амин
3-(3-Хлорфенил) пропаноил хлорид
120
<img file="00000228.jpg" he="53" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000232.jpg" he="50" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(5-Хлортиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин
3-(3,4-Дихлорфенил) пропаноил хлорид
121
<img file="00000228.jpg" he="53" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000233.jpg" he="40" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(5-Хлортиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин
2-(3-Хлорфенил) ацетил хлорид
122
<img file="00000231.jpg" he="45" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000234.jpg" he="45" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-амин
5-Метилизоксазол-3-карбонил хлорид
123
<img file="00000231.jpg" he="45" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000235.jpg" he="40" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-амин
Фенилглициноил хлорид
124
<img file="00000231.jpg" he="45" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000236.jpg" he="17" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-амин
Пиразин-2-карбонил хлорид
125
<img file="00000237.jpg" he="50" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000206.jpg" he="37" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(2-Фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин
5-Хлортиофен-2-карбонил хлорид
126
<img file="00000237.jpg" he="50" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000234.jpg" he="45" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(2-Фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин
5-Метилизоксазол-3-карбонил хлорид
127
<img file="00000237.jpg" he="50" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000238.jpg" he="21" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(2-Фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин
Пиразин-2-карбонил хлорид
ПРИМЕР 117
N-(5-(5-Хлортиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензамид
1
[00379] H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,27-7,39 (м, 1H), 7,47-7,59 (м, 2H), 7,59-7,73 (м, 3H), 7,98-8,10 (м, 2H). МС (ESI) m/z=327,8 (M+Na)+.
ПРИМЕР 118
3-(3-Хлорфенил)-N-(5-(5-хлортиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропанамид
1
[00380] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,16-7,25 (м, 3H), 7,01 (д, J=3,9 Гц, 1H), 2,90-3,16 (м, 4H). МС (ESI) m/z=389,8 (M+Na)+.
ПРИМЕР 119
3-(3-Хлорфенил)-N-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропанамид
1
[00381] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89-7,95 (м, 2H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,13-7,26 (м, 4H), 3,17-3,23 (м, 2H), 3,04-3,10 (м, 2H). МС (ESI) m/z=349,7 (M+Na)+.
ПРИМЕР 120
N-(5-(5-Хлортиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)пропанамид
1
[00382] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (д, J=3,91 Гц, 1H), 7,34-7,42 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,20 Гц, 1H), 7,00 (д, J=3,51 Гц, 1H), 2,98-3,17 (м, 4H). МС (ESI) m/z=403,9 (M+H)+.
ПРИМЕР 121
2-(3-Хлорфенил)-N-(5-(5-хлортиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетамид
1
[00383] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (шир. с, 1H), 7,38 (д, J=3,91 Гц, 1H), 7,31 (с, 2H), 6,99 (д, J=3,91 Гц, 1H), 6,96 (д, J=3,91 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H). МС (ESI) m/z=375,8 (M+Na)+.
ПРИМЕР 122
5-Метил-N-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид
1
[00384] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,01 (шир. с, 1H), 7,89 (шир. с, 1H), 7,47 (шир. с, 1H), 6,65 (шир. с, 1H), 6,43 (шир. с, 1H), 2,49 (шир. с, 3H). МС (ESI) m/z=293,2 (M+H)+.
ПРИМЕР 123
N-(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(фениламино)ацетамид
1
[00385] H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,21-10,32 (м, 1H), 7,87-7,94 (м, 2H), 7,75-7,85 (м, 2H), 7,42-7,55 (м, 3H), 7,31-7,40 (м, 2H), 6,99-7,11 (м, 1H), 4,43-4,56 (м, 2H); МС (ESI) m/z=295,4 (M+H+).
ПРИМЕР 124
N-(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-карбоксамид
1
[00386] H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,35-7,58 (м, 1H), 7,77-8,03 (м, 2H), 8,13-8,42 (м, 2H), 8,66-8,78 (м, 1H), 8,80-8,91 (м, 1H), 9,15-9,21 (м, 1H). МС (ESI) m/z=268,1 (M+H)+.
ПРИМЕР 125
5-Хлор-N-(5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиофен-2-карбоксамид
1
[00387] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,23 (шир. с, 1H), 8,17 (д, J=4,30 Гц, 1H), 7,90-7,96 (м, 1H), 7,58-7,65 (м, 1H), 7,31-7,38 (м, 1H), 7,27-7,31 (м, 1H), 7,07 (д, J=4,30 Гц, 1H); МС (ESI) m/z, 295,4 (M+H)+; МС, m/z=346,3 (M+Na)+.
ПРИМЕР 126
N-(5-(2-Фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид
1
[00388] H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,46-9,59 (м, 1H), 8,07 (т, J=6,64 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=6,83, 12,69 Гц, 2H), 7,30 (д, J=7,81 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 2,55 (с, 3H).
ПРИМЕР 127
N-(5-(2-Фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-карбоксамид
1
[00389] H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. м.д. 7,32-7,50 (м, 1H), 7,51-7,65(м, 1H), 7,80-7,95 (м, 1H), 8,21-8,37 (м, 1 H), 8,67-8,76 (м, 1H), 8,86 (д, J=1,56 Гц, 1H) 9,18 (с, 1H).
ПРИМЕР 128
(S)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-хлор-5-фторбензамид или (R)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-хлор-5-фторбензамид
[00390] Стадия A. К суспензии 6-(бензилоксикарбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты (пример 56, стадия A; 14,5 г, 50 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавляли оксалил хлорид (16 г, 125 ммоль), затем добавляли 1 мл ДМФ. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч растворитель упаривали с получением хлорангидрида 6-(бензилоксикарбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты в виде масла желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
[00391] Стадия B. К раствору (4S,5R)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она (5,9 г, 33 ммоль; CAS # 16251-45-9) в ТГФ (200 мл) по каплям при температуре -78°C добавляли n-BuLi (20 мл, 2M в гексане, 1,2 экв). После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали до температуры -78°C и добавляли по каплям хлорангидрид 6-(бензилоксикарбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты (15,3 г, 50 ммоль) в ТГФ (50 мл). Охлаждающую баню убирали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч, затем гасили насыщ. водн. раствором NH4Cl (100 мл) и экстрагировали EA (200 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением диастереомерной смеси бензил (R)-1-((4S,5R)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата и бензил (S)-1-((4S,5R)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата. Масс спектр (ESI) m/z=449 (M+1).
[00392] Стадия C. Очистка диастереомерной смеси бензил (R)-1-((4S,5R)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата и бензил (S)-1-((4S,5R)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата путем хроматографии на силикагеле (PE/EA=3/1) давала энантиомерно чистый бензил (R)-1-((4S,5R)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилат или бензил (S)-1-((4S,5R)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилат в виде основного/быстрее элюируемого/более полярного диастереомера.
Последующее элюирование дает побочный/медленнее элюируемый/менее полярный диастереомер.
[00393] Стадия D. К раствору бензил (R)-1-((4S,5R)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (S)-1-((4S,5R)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (3 г, 6,7 ммоль, основной диастереомер) в ТГФ (8 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH (804 мг, 33,5 ммоль, 5 экв), H2O2 (3,8 г, 33,5 ммоль, 5 экв, 30% в воде). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли 100 мл воды, и смесь экстрагировали EA (100 мл×3). Водную фазу подкисляли с помощью 1н раствора HCl до pH=1 и экстрагировали EA (100 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением (S)-6-((бензилокси)карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты или (R)-6-((бензилокси)карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (1,5 г, 78%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=290 (M+1).
[00394] Стадия E. К раствору (S)-6-((бензилокси)карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты или (R)-6-((бензилокси)карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 5,2 ммоль) в t-BuOH (30 мл) добавляли DPPA (2,1 г, 7,8 ммоль) и TEA (1,1 г, 10,4 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, затем концентрировали с получением сырого остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc от 10:1 до 5:1) с получением бензил (S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (650 мг, 35%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=383 (M+23).
[00395] Стадия F. Раствор бензил (S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (R)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (650 мг, 1,8 ммоль) в HCl в диоксане (4 M, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли, и осадок (500 мг, сырой) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс спектр (ESI) m/z=261 (M+1).
[00396] Стадия G. К раствору сырого продукта со стадии F (500 мг) в DCM (15 мл) добавляли EDCI (522 мг, 2,7 ммоль), HOBT (366 мг, 2,7 ммоль), DIPEA (464 мг, 3,6 ммоль) и 3-хлор-5-фторбензойную кислоту (470 мг, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разбавляли DCM (100 мл), последовательно промывали насыщ. водн. раствором NH4Cl, насыщ. водн. NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии на силикагеле (гексан/EtOAc=2:1) с получением продукта бензил (R)-1-(3-хлор-5-фторбензамидо)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (S)-1-(3-хлор-5-фторбензамидо)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата в виде масла желтого цвета (600 мг, 80%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=417 (M+1).
[00397] Стадия H. К раствору соединения со стадии G (600 мг, 1,4 ммоль) в AcOH (10 мл) добавляли HBr в AcOH (33%, 3 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли, осадок разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта (0,4 г, 98%-ный выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс спектр (ESI) m/z=283 (M+1).
[00398] Стадия I. (S)-N-(6-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-хлор-5-фторбензамид или (R)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-хлор-5-фторбензамид
1
[00399] Раствор продукта со стадии H (400 мг, 1,4 ммоль), 2-бром-N-трет-бутилацетамида (231 мг, 1,2 ммоль), KI (232 мг, 1,4 ммоль) и K2CO3 (386 мг, 2,8 ммоль) в смеси ДМФ/MeCN (1/1, 6 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч. Добавляли 10 мл воды, и смесь экстрагировали EA (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% DCM/MeOH с получением (S)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-хлор-5-фторбензамида или (R)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-хлор-5-фторбензамида в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 38%). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,70 (дд, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 7,54 (ддд, J=9,1, 2,4, 1,4 Гц, 1H), 7,42 (дт, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 2,94 (с, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,62-2,37 (м, 3H), 1,73-1,41 (м, 4H), 1,43-1,29 (с, 9H), 0,86 (дд, J=8,0, 5,7 Гц, 1H), 0,80-0,63 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=396 (M+1).
ПРИМЕР 129
(R)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-хлор-5-фторбензамид или (S)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-хлор-5-фторбензамид
[00400] Указанное в заголовке соединение получали из энантиомерно чистого бензил (S)-1-((4S,5R)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (R)-1-((4S,5R)-4-метил-2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (побочный/медленнее элюируемый/менее полярный диастереомер) из примера 128, стадия C, следуя примеру 128, стадии D-I.
1
[00401] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,70 (дд, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 7,54 (ддд, J=9,1, 2,4, 1,4 Гц, 1H), 7,42 (дт, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 2,94 (с, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,62-2,37 (м, 3H), 1,73-1,41 (м, 4H), 1,43-1,29 (с, 9H), 0,86 (дд, J=8,0, 5,7 Гц, 1H), 0,80-0,63 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=396 (M+1).
ПРИМЕР 130
(R)-N-(6-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид или (S)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид
1
[00402] Соединение по примеру 130 может быть получено, как описано в примере 128, заменяя 3-хлор-5-фторбензойную кислоту на стадии G на 3-фтор-5-(трифторметил)бензойную кислоту. Масс спектр (ESI) m/z=430 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,01 (с, 1H), 7,88 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1H), 2,99 (с, 2H), 2,83-2,71 (м, 2H), 2,55 (м, 3H), 1,78-1,45 (м, 4H), 1,34 (с, 9H), 0,88 (дд, J=8,0, 5,7 Гц, 1H), 0,81-0,60 (м, 1H).
ПРИМЕР 131
(3S,5S,7S)-N-((R)-6-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5,7-трифторадамантан-1-карбоксамид или (3S,5S,7S)-N-((S)-6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5,7-трифторадамантан-1-карбоксамид
[00403] Соединение по примеру 131 может быть получено, как описано в примере 128, заменяя 3-хлор-5-фторбензойную кислоту на стадии G на (3S,5S,7S)-3,5,7-трифторадамантан-1-карбоновую кислоту.
1
[00404] Масс спектр (ESI) m/z=456 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 3,96-3,74 (м, 2H), 3,64-3,37 (м, 2H), 3,17 (дд, J=14,0, 5,9 Гц, 1H), 2,99-2,79 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,32-2,03 (м, 8H), 2,02-1,85 (м, 6H), 1,57-1,27 (м, 11H), 0,97 (дт, J=10,3, 5,2 Гц, 1H), 0,81 (дд, J=11,8, 6,4 Гц, 1H).
ПРИМЕР 132
(R)-N-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид или (S)-N-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид
[00405] Стадия A. К раствору (R)-6-((бензилокси)карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты или (S)-6-((бензилокси)карбонил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоновой кислоты (пример 128, стадия D; 800 мг, 4,2 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли DMAP (340 мг, 2,77 ммоль), EDCI (556 мг, 4,16 ммоль), и 3,5-бис(трифторметил)анилин (600 мг, 4,16 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли DCM (100 мл) и промывали водой (30 мл×2). Органический слой концентрировали с получением сырого остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc=2/1) с получением бензил (R)-1-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (S)-1-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата в виде масла желтого цвета (1,0 г, 72%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=501 (M+H).
[00406] Стадия B. К раствору бензил (R)-1-((3,5-бис(трифторметил)фенил)карбамоил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата или бензил (S)-1-((3,5-бис(трифторметил)фенил) карбамоил)-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (1,0 г, 2,0 ммоль) в AcOH (30 мл) при комнатной температуре добавляли HBr в AcOH (33%, 10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Осадок разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщ. раствором NaHCO3 (50 мл×2). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта (600 мг, 82%-ный выход), который использовали на следующей стадии без какой-либо очистки. Масс спектр (ESI) m/z=367 (M+H).
Стадия C. (R)-N-(3,5-бис(Трифторметил)фенил)-6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид или (S)-N-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид
1
[00407] Раствор продукта со стадии B (600 мг, 1,64 ммоль), 2-бром-N-трет-бутилацетамида (286 мг, 1,48 ммоль), KI (272 мг, 1,64 ммоль) и K2CO3 (453 мг, 3,28 ммоль) в смеси ДМФ/CH3CN (1/1, 10 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EA (100 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением указанного в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (400 мг, 51%). Масс спектр (ESI) m/z=480 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,23 (с, 2H), 7,62 (с, 1H), 2,95 (с, 2H), 2,75-2,48 (м, 3H), 2,43 (с, 1H), 1,84 (т, J=5,4 Гц, 2H), 1,79-1,43 (м, 3H), 1,39-1,31 (м, 9H), 1,32-1,24 (м, 1H), 0,99 (дд, J=7,9, 4,4 Гц, 1H).
ПРИМЕР 133
(R)-6-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-N-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид или (S)-6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-N-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид
1
[00408] Соединение по примеру 133 может быть получено, как описано в примере 132, заменяя 3,5-бис(трифторметил)анилин на стадии A на 3-фтор-5-(трифторметил)анилин. Масс спектр (ESI) m/z=430 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,89-7,56 (м, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,93 (с, 2H), 2,73-2,31 (м, 4H), 1,90-1,42 (м, 5H), 1,33 (с, 9H), 1,23 (дд, J=12,6, 7,6 Гц, 1H), 0,97 (дд, J=7,9, 4,4 Гц, 1H).
ПРИМЕР 134
(R)-3-Хлор-N-(6-(3,3-диметил-2-оксобутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-5-фторбензамид или (S)-3-хлор-N-(6-(3,3-диметил-2-оксобутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-5-фторбензамид
1
[00409] К раствору (R)-3-хлор-5-фтор-N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида или (S)-3-хлор-5-фтор-N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида (пример 128, стадия H; 70 мг, 0,25 ммоль) и K2CO3 (69 мг, 0,50 ммоль) в CH3CN (5 мл) при комнатной температуре добавляли 1-бром-3,3-диметилбутан-2-он (45 мг, 0,25 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшийся раствор концентрировали, и осадок разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Его очищали с помощью преп-ТСХ смесью DCM/MeOH (20/1) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 63%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=381 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,70 (с, 1H), 7,55-7,52 (м, 1H), 7,44-7,41 (м, 1H), 3,53 (м, 2H), 2,77-2,45 (м, 5H), 1,75-1,48 (м, 4H), 1,13 (с, 9H), 0,85 (м, 1H), 0,71-0,68 (м, 1H).
ПРИМЕР 135
3-Хлор-5-фтор-N-((1R)-6-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид или 3-хлор-5-фтор-N-((1S)-6-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-6-азаспиро [2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00410] К раствору (R)-3-хлор-N-(6-(3,3-диметил-2-оксобутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-5-фторбензамида или (S)-3-хлор-N-(6-(3,3-диметил-2-оксобутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-5-фторбензамида (пример 133; 40 мг, 0,1 ммоль) в MeOH (5 мл) при температуре 0°C добавляли NaBH4 (11 мг, 0,3 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшийся раствор концентрировали, и осадок разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью преп-ТСХ смесью DCM/MeOH (10/1) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (17 мг, 45%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=383 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,61 (с, 1H), 7,46 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=6,4, 1,9 Гц, 1H), 3,57-3,38 (м, 1H), 3,16-2,62 (м, 6H), 1,74-1,2 (м, 4H), 0,88-0,59 (м, 12H).
ПРИМЕР 136
(R)-3-Хлор-5-фтор-N-(6-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)фенил)этил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид или (S)-3-Хлор-5-фтор-N-(6-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)фенил)этил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил) бензамид
1
[00411] К раствору (R)-3-хлор-5-фтор-N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида или (S)-3-хлор-5-фтор-N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида (пример 128, стадия H; 100 мг, 0,35 ммоль) и K2CO3 (70 мг, 0,53 ммоль) в CH3CN (10 мл) при комнатной температуре добавляли 2-бром-1-(4-(трифторметил)фенил)этан-1-он (75 мг, 0,28 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшийся раствор концентрировали, и осадок разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Его очищали с помощью преп-ТСХ смесью DCM/MeOH (20/1) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 37%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=469 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,71 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,43 (дт, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 3,02-2,48 (м, 5H), 1,67 (м, 4H), 0,91 (дд, J=8,0, 5,8 Гц, 1H), 0,77 (т, J=5,1 Гц, 1H).
ПРИМЕР 137
3-Хлор-5-фтор-N-((1R)-6-(2-гидрокси-2-(4-(трифторметил)фенил)этил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид или 3-Хлор-5-фтор-N-((1S)-6-(2-гидрокси-2-(4-(трифторметил)фенил)этил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00412] К раствору соединения по примеру 136 (40 мг, 0,09 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли NaBH4 (10 мг, 0,26 ммоль) при температуре 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, и осадок разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью преп-ТСХ смесью DCM/MeOH (10/1) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (17 мг, 43%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=471 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,80-7,48 (м, 6H), 7,43 (дд, J=6,3, 2,1 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 3,26-2,49 (м, 6H), 2,0-1,5 (м, 5H), 0,93 (м, 1H), 0,78 (м, 1H).
ПРИМЕР 138
(R)-3-Хлор-5-фтор-N-(6-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид или (S)-3-хлор-5-фтор-N-(6-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00413] К раствору (R)-3-хлор-5-фтор-N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида или (S)-3-хлор-5-фтор-N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида (пример 128, стадия H; 150 мг, 0,53 ммоль) и K2CO3 (74 мг, 1,06 ммоль) в CH3CN (10 мл) при комнатной температуре добавляли 2-бром-1-(4-фторфенил)этан-1-он (114 мг, 0,53 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшийся раствор концентрировали, и осадок разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Его очищали с помощью преп-ЖХВД с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (120 мг, 55%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=419 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,27-7,95 (м, 2H), 7,70 (т, J=1,4 Гц, 1H), 7,54 (ддд, J=9,1, 2,4, 1,4 Гц, 1H), 7,47-7,35 (м, 1H), 7,30-7,09 (м, 2H), 4,02-3,83 (м, 1H), 2,71-2,45 (м, 5H), 1,74-1,44 (м, 4H), 0,87 (дд, J=8,0, 5,7 Гц, 1H), 0,81-0,66 (м, 1H).
ПРИМЕР 139
3-Хлор-5-фтор-N-((1R)-6-(2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид или 3-хлор-5-фтор-N-((1S)-6-(2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00414] К раствору соединения по примеру 138 (90 мг, 0,22 ммоль) в MeOH (5 мл) при температуре 0°C добавляли NaBH4 (25 мг, 0,65 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшийся раствор концентрировали, и осадок разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Его очищали с помощью преп-ТСХ смесью DCM/MeOH (10/1) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 43%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=421 (M+H). H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,54 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,71-7,55 (м, 2H), 7,46-7,27 (м, 2H), 7,13 (т, J=8,8 Гц, 2H), 5,16 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 2,71-2,51 (м, 7H), 1,34 (с, 4H), 0,77-0,57 (м, 2H).
ПРИМЕР 140
(R)-3-Хлор-5-фтор-N-(6-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид или (S)-3-хлор-5-фтор-N-(6-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамид
1
[00415] К раствору (R)-3-хлор-5-фтор-N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида или (S)-3-хлор-5-фтор-N-(6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)бензамида (пример 128, стадия H; 80 мг, 0,28 ммоль), KI (50 мг, 0,28 ммоль) и K2CO3 (80 мг, 0,56 ммоль) в смеси ACN/ДМФ (5 мл/5 мл) при комнатной температуре добавляли 2-бром-N-изопропилацетамид (45 мг, 0,26 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч. Образовавшийся раствор концентрировали, и осадок разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Его очищали с помощью преп-ЖХВД с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, 14%-ный выход). Масс спектр (ESI) m/z=382 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,71 (с, 1H), 7,55 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,43 (дт, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 4,03 (дт, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 3,20-2,21 (м, 6H), 1,63-1,50 (м, 5H), 1,18 (дд, J=6,6, 2,0 Гц, 6H), 0,92 (т, J=6,9 Гц, 1H), 0,77 (м, 1H).
ПРИМЕР 141
6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-N-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-карбоксамид
[00416] Соединение может быть получено способом, подобным описанному в примере 90, заменяя 3,5-дихлорбензоламин на стадии A на 3-фтор-5-(трифторметил)анилин.
1
[00417] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,82-7,76 (м, 1H), 7,64 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,80-3,72 (м, 2H), 3,50-3,41 (м, 2H), 3,31-3,22 (м, 0,5H), 3,12 (т, J=10,6 Гц, 1H), 2,72-2,63 (м, 0,5H), 2,30-2,22 (м, 1H), 2,19-2,08 (м, 1H), 2,06-1,96 (м, 1H), 1,82-1,81 (м, 1H), 1,43-1,20 (м, 11H), 1,11-1,00 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=430 (M+1).
ПРИМЕР 142
2-Хлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид
[00418] Соединение может быть получено способом, подобным описанному в примере 01, заменяя бензоилхлорид на стадии F на 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлорид.
1
[00419] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,53 (м, 3H), 3,21-3,01 (м, 3H), 2,87 (дд, J=7,9, 4,5 Гц, 1H), 2,20 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,31 (с, 2H), 1,07 (м, 1H), 1,02 (с, 9H), 0,80 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=417 (M+1).
ПРИМЕР 143
N-(6-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)адамантан-1-карбоксамид
[00420] Соединение может быть получено способом, подобным описанному в примере 01, заменяя бензоилхлорид на стадии F на 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлорид.
1
[00421] H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 2,92 (д, J=0,7 Гц, 2H), 2,69-2,67 (м, 1H), 2,54-2,45 (м, 4H), 2,03 (с, 3H), 1,87 (м, 5H), 1,79-1,74 (м, 5H), 1,48 (м, 4H), 1,42-1,47 (м, 11H), 0,73 (дд, J=8,0, 5,6 Гц, 1H), 0,62-0,60 (м, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=402 (M+1).
ПРИМЕР 144
((R)-N-(6-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-бис(трифторметил)бензамид или (S)-N-(6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-бис(трифторметил)бензамид
1
[00422] Соединение по примеру 143 может быть получено, как описано в примере 128, заменяя 3-хлор-5-фторбензойную кислоту на стадии G на 3,5-бис (трифторметил)бензойную кислоту. H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,50 (с, 2H), 8,22 (с, 1H), 3,84 (с, 2H), 3,54 (д, J=49,4 Гц, 3H), 3,02 (с, 1H), 2,88 (с, 1H), 2,24 (с, 2H), 1,54-1,42 (м, 2H), 1,40 (д, J=14,4 Гц, 9H), 1,17-1,03 (м, 1H), 0,94 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=480 (M+1).
ПРИМЕР 145
N-((R)-6-(2-(трет-Бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)адамантан-1-карбоксамид или N-((S)-6-(2-(трет-бутиламино)-2-оксоэтил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)адамантан-1-карбоксамид
[00423] Соединение по примеру 145 может быть получено, как описано в примере 128, заменяя 3-хлор-5-фторбензойную кислоту на стадии G на 3 адамантан-1-карбоновую кислоту. Масс спектр (ESI) m/z=402 (M+1).
ПРИМЕР 146
(R)-N-(6-(3,3-Диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-бис(трифторметил)бензамид или (S)-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-3,5-бис(трифторметил)бензамид
1
[00424] Соединение по примеру 146 также может быть получено, как описано в примере 128, заменяя 3-хлор-5-фторбензойную кислоту на стадии G на 3,5-бис(трифторметил)бензойную кислоту и 2-бром-N-трет-бутилацетамид на стадии I на 1-йод-3,3-диметилбутан. H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д. 8,52 (с, 2H), 8,23 (с, 1H), 3,63 (с, 1H), 3,45 (с, 2H), 3,19 (д, J=5,5 Гц, 3H), 2,92 (д, J=28,2 Гц, 2H), 2,22 (д, J=36,4 Гц, 2H), 1,79-1,61 (м, 1H), 1,47 (дд, J=45,5, 14,6 Гц, 2H), 1,09 (дд, J=7,9, 6,3 Гц, 1H), 1,02 (с, 9H), 0,94 (с, 1H). Масс спектр (ESI) m/z=451 (M+1).
ПРИМЕР 147
(R)-2-Хлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид или (S)-2-хлор-N-(6-(3,3-диметилбутил)-6-азаспиро[2,5]октан-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид
[00425] Соединение по примеру 147 также может быть получено, как описано в примере 128, заменяя 3-хлор-5-фторбензойную кислоту на стадии G на 2-хлор-5-(трифторметил)бензойную кислоту и 2-бром-N-трет-бутилацетамид на стадии I на 1-йод-3,3-диметилбутан. Масс спектр (ESI) m/z=417 (M+H).
[00426] Соединения по примерам от 148 до 158 также могут быть получены способом, аналогичным описанному в примере 1, заменяя бензил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат на стадии A на соответствующий реагент.
Клинические и скрининговые примеры
Пример А
Получение клетки HEK293, экспрессирующей каналы Cav3.1, Cav3.2 или Cav3.3
2
[00427] Каналы Cav3.1, Cav3.2 или Cav3.3 были экспрессированы в клетках эмбриональной почки человека (HEK)-293 с использованием индуцируемой тетрациклином экспрессирующей системы (Invitrogen). Клетки выдерживали в 25 см сосудах для тканевой культуры при температуре 37°С, 5% СО2 и 100% относительной влажности в среде D-MEM/F12 (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла/питательная смесь F-12, Gibco), дополненной фетальной бычьей сывороткой (FBS, 10% по объему), пируватом натрия (0,5 мМ, Gibco), пенициллин-стрептомицином (100 мкг/мл, 100 мкг/мл) и селективным антибиотиком Geneticin (G418, 0,5 мг/мл). Клетки отделяли от основания колбы с использованием неферментативного раствора для диссоциации клеток (Cellstripper, Corning), удаляли и повторно сеяли на стеклянные покровные стекла с покрытием из поли-D-лизина в 35-миллиметровых чашках. Клетки в чашках далее дополняли G418 при конечной концентрации 1 мг/мл, и через 24 часа экспрессию Cav3.2 индуцировали 1 мкг/мл тетрациклина. Среда для клеток HEK-293 была составлена из D-MEM/F-12 (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла/питательная смесь F-12, Gibco, № 11330-032) и 15 мМ HEPES-буфера с L-глутамином и пиридоксином гидрохлоридом. Ее дополняли FBS (фетальная бычья сыворотка), P/S (пенициллин/стрептомицин) (Gibco, № 15140-122) и пируватом натрия 100 мМ (Gibco, № 11360-070). По меньшей мере за 24 часа до анализа экспрессию субъединиц альфа-2-дельта-1 и бета2а кальциевого канала индуцировали 1 мкг/мл тетрациклина.
Получение нейронов DRG
[00428] Спинномозговой ганглий мыши (DRG) выделяли у мышей C57/BC6 в возрасте 1-2 месяца. Все процедуры, связанные с обработкой животных, находились в строгом соответствии с руководящими принципами NIH и одобренными протоколами IACUC. Вкратце, после декапитации мыши извлекали позвоночник и рассекали на две половины от средней линии. Нейроны поясничного DRG собирали в модифицированный раствор Кребса (130 мМ NaCl, 10 мМ HEPES-Na, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 10 мМ глюкозы, 2 мМ MgCl2, рН доводили до 7,35 с помощью 1н HCl) в пробирке объемом 1,5 мл. Для ферментации нейроны DRG удаляли в 0,5 мл сбалансированного солевого раствора Хэнкса (HBSS) с 1 мг/мл коллагеназы и добавляли 0,5 мг/мл трипсина. Нейроны DRG измельчали с помощью тонких ножниц и инкубировали при 35°C в течение 50 мин. После удаления раствора HBSS нейроны DRG диспергировали в модифицированном растворе Кребса и растирали оплавленными стеклянными пипетками до тех пор, пока становилось не видно никаких сгустков. Наконец, клетки диспергировали на плашках с покрытием из поли-L-орнитина и выдерживали в модифицированном растворе Кребса со стрептомицинсульфатом (0,2 мМ), пенициллином G натриевой солью (0,3 мМ) и гентамицином (0,1 мМ) при 21°С.
Данные фиксации потенциала
[00429] Регистрации фиксации напряжения в конфигурации whole cell выполнялись на крысиных или мышиных нейронах DRG в течение 2 дней после острой диссоциации или на культивируемых клетках HEK293, экспрессирующих каналы T-типа (кодированные Cav3.1, Cav3.2 или Cav3.3 каналами). Все эксперименты проводили при комнатной температуре (около 21°С). Токи в режиме целой клетки (whole cell) регистрировались с использованием усилителя MultiClamp 700B и анализировались в автономном режиме с помощью программного обеспечения pCLAMP10.4 (Molecular Devices, LLC, Sunnyvale CA, USA). Для регистрации токов кальция в клетках DRG и HEK293 внешний раствор был составлен из (в мМ) 115 холина-Cl, 30 TEA-Cl, 2 CaCl2, 10 глюкозы и 10 HEPES (pH 7,3-7,4, установленный с помощью TEA-OH, осмоляльность установлена как 295 мОсм/кг). Внутренний раствор был составлен из (в мМ) 125 CsCl, 10 HEPES (кислота), 10 EGTA (этиленгликоль тетрауксусная кислота), 1 CaCl2, 1 MgCl2, 4 MgATP и 0,3 MgGTP (pH 7,3-7,4 с помощью CsOH, осмоляльность установлена как 295 мОсм/кг). Так как ионы натрия отсутствовали во внешнем растворе, тетродоктоксин был не нужен. Кальциевые токи регистрировали с исходным потенциалом -100 мВ, а затем деполяризовались до -30 мВ в течение 100 мс для активации либо Cav3.1, Cav3.2, либо Cav3.3, экспрессированных в клетках HEK. Интервал между импульсами в 10 секунд позволял каналу восстановиться от инактивации, а также получать стабильные данные регистрации. Для регистрации токов натрия (Na+) в нейронах DRG, в качестве внешнего раствора использовали модифицированный раствор Кребса, указанный выше. Внутренний раствор был составлен из (в мМ) 120 CsF, 10 HEPES, 11 EGTA,1 CaCl2, 1 MgCl2, 10 TEA-Cl, 4 MgATP и 0,3 MgGTP (pH 7,3-7,4, установленный с помощью CsOH). При этих условиях регистрации в большинстве клеток не наблюдалось никаких явных компонентов кальциевого тока. Иногда некоторые компоненты тока кальциевого канала L-типа наблюдались в нейронах DRG, но быстро распадались. Для регистрации калиевых токов в нейронах DRG, в качестве внешнего раствора использовали модифицированный раствор Кребса, указанный выше. Внутренний раствор был составлен из (в мМ) 65 KCl, 80 KF, 5 KOH, 10 EGTA, 2 MgATP (pH 7,3-7,4, установленный с помощью KOH). Измерительные электроды были изготовлены с использованием съемника P-87 (Sutter Instrument Co., Novato, CA, USA). Сопротивление на кончике было 3-4 МОм в ванне, а последовательное сопротивление было менее 10 МОм после конфигурации whole cell. Все реагенты были приобретены у компании Sigma, если не указано иное. Исследуемые соединения обычно вводили через систему быстрого обмена раствора с 8 тонкими пластиковыми трубками (100 мкм, OD), вклеенными в держатель параллельно и расположенными близко к записанным клеткам. Чувствительность по току нормализовали в соответствии с контролем, рассчитывали процент ингибирования и выстраивали сигмоидальные кривые доза-ответ с использованием XLFit (IDBS, Surrey, UK) или Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA, US) для расчета значений IC50 и коэффициентов Хилла, используя следующее уравнение:
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)-HillSlope))
Показательные результаты по ингибированию Cav3.2 канала T-типа приведены в таблице 1 ниже. Значения IC50 приведены в микромолярных единицах или в процентах (%) ингибирования, исследованных при 1 мкМ.
Таблица 1. Первичный скрининг соединений по примерам 1-147 в отношении канала Cav3.2 при 1 или 3 (мкМ). Для соединений, исследованных по меньшей мере в 4 концентрациях, приведены только значения IC50 (мкМ).
Пример
% ингибированияпри 1 мкМ*
IC50 (мкМ)
Пример
% ингибированияпри 1 мкМ*
IC50 (мкМ)
1
15,3 при 3 мкМ
2
55,3 при 3 мкМ
3
47,7при 3 мкМ
4
24,7 при 3 мкМ
5
44 при 3 мкМ
6
29,1 при 3 мкМ
7
0,12
8
0,12
9
0,08
10
0,8
11
0,42
12
0,05
13
0,03
14
0,03
15
0,08
16
0,12
17
0,24
18
0,25
19
0,03
20
37
21
67
22
50
23
69
24
0,02
25
0,06
26
64
27
0,55
28
0,07
29
69
30
0,09
31
0,08
32
0,29
33
63
34
1,4
37
0,05
38
0,04
39
0,06
40
0,16
41
0,16
43
0,12
44
0,10
45
0,04
46
0,15
47
0,16
48
0,26
49
0,16
50
0,08
51
47
52
29
53
25
54
0,23
55
0,07
56
0,19
57
0,06
58
0,22
59
0,07
62
68
69
0,28
71
0,20
87
0,69
88
0,09
89
0,09
90
0,13
91
0,06
92
35
93
0,10
94
0,13
95
67
96
40
97
33
99
75
100
26
101
44
102
47
107
21
108
53
110
44
111
30
1,5
112
24
113
0,64
114
0,23
115
0,93
116
10
117
24
118
20
119 (17)
5 при 3 мкМ
120
9,2
121
75
122
14,9
123
5,1
124
7,1
125
20
126
5,9
127
8,5
128
0,11
129
0,87
130
0,18
131
0,62
132
0,14
133
0,20
134
0,12
135
0,21
136
0,26
137
0,07
138
0,18
139
0,09
140
0,52
141
0,18
142
0,09
143
0,29
144
0,08
145
0,14
146
0,07
147
0,13
* если не указано иное.
[00430] Данные по селективности среди трех подтипов Cav3 каналов T-типа и ненаправленное действие на другие ключевые ионные каналы характерных соединений по примерам представлены в таблице 2. Натриевые и калиевые каналы в нейронах DRG грызунов регистрировали и исследовали, как описано выше. Ген специфических калиевых каналов сердца человека (human ether-a-go-go-related gene, hERG) кодирует быстро активирующийся калиевый канал (IKr), что способствует реполяризации потенциала действия в сердце. Блокада hERG может привести к удлинению интервала QT на электрокардиограмме, известного как синдром удлиненного интервала QT (Sanguinetti, et al., 1995). Поэтому характерные соединения по примерам в таблице 2 были исследованы в отношении канала hERG.
[00431] Линия клеток CHO, экспрессирующих hERG, быстро растет в среде EX-CELL 302 Media (Sigma), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, 4 мМ L-глутамина, 1% пенициллина-стрептомицина и 250 мкг/мл G-418 (генетицин) в виде выбранного агента. Для исследуемых соединений и соединения положительного контроля используется электрофизиология пэтч кламп в конфигурации whole-cell. Внеклеточный раствор Рингера состоит из (в мМ): NaCl (130), KCl (5), CaCl2 (1), глюкозы (10), HEPES-Na (10) (рН 7,4, установленный с помощью HCl). Внутренний раствор пипетки состоит из (в мМ): KF (120), CaCl2 (1), MgCl2 (1), KCl (10), EGTA (11), HEPES (10), KOH (11) (рН 7,2, установленный с помощью KOH). Калийные токи hERG регистрируются при удерживающем потенциале -80 мВ, а затем деполяризуются до 40 мВ в течение 2,5 секунд для активации канала hERG. Пиковые следовые токи индуцируются реполяризующим импульсом до -50 мВ в течение 4 секунд. Для вычитания вытоков применяется 250 миллисекундный предымпульс до -50 мВ. Эта протокольная запись импульсов фиксации напряжения выполняется непрерывно во время эксперимента каждые 20 секунд, что позволяет восстанавливать инактивацию. Для определения IC50 каждую концентрацию применяют в течение 2 минут, чтобы достичь стационарного уровня ингибирования перед следующими более высокими исследуемыми концентрациями. Каждая концентрация исследуется 2-3 раза (n=2-3).
[00432] Натриевые каналы сердца играют решающую роль в сокращении сердца. Ингибирование этих натриевых каналов может вызвать серьезные нежелательные побочные эффекты. Поэтому характерные соединения по примерам в таблице 2 были испытаны на натриевых каналах сердца. Кардиомиоциты, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (iPSC-CM), были приобретены у компании Axol Bioscience Ltd (Cambridge, UK). Клетки оттаивали и выращивали на покровных стеклах, покрытых матригелем, в среде для поддержания кардиомиоцитов (Axol Bioscience). Для электрофизиологических записей натриевых токов внешний раствор был составлен из (в мМ) 35 NaCl, 72,5 ChCl, 5 KCl, 30 TEA-Cl, 1 CaCl2, 10 глюкозы и 10 HEPES (рН 7,2, установленный с помощью NaOH). Внутренний раствор был составлен из (в мМ) 120 KF, 10 HEPES, 11 EGTA, 1 CaCl2, 1 MgCl2, 10 ТЭА-Cl (рН 7,2, установленный с помощью КОН). Натриевые токи регистрировались с удерживающим потенциалом -100 мВ и деполяризовались до -20 мВ. Клетки инкубировали с соединениями по примерам до тех пор, пока токи не достигали стационарного уровня. Для определения значений IC50, соединения по примерам применялись постепенно от низких до высоких концентраций. Реакции токов нормализовали к контролю, рассчитывали процент ингибирования и выстраивали сигмоидальную кривую зависимости дозы для определения значений IC50, как описано выше.
[00433] Структура ML218 представляет собой .
[00434] Структура Z944 представляет собой
[00435] Результаты, представленные в настоящем документе, демонстрируют преимущество соединений по изобретению по сравнению с Z944 и ML218.
Таблица 2: Эффективность в отношении трех подтипов Саv3 Ca канала T-типа и селективность по другим ключевым ионным каналам соединений по примерам
Соединение
Cav3,1
Cav3,2
Cav3,3
Cav2,2
DRG ионные каналы
hERG
Сердечный Na+
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)
Na+ IC50 (мкМ)
K+ IC50 (мкМ)
IC50 (мкМ)или (%) инг. при 1 мкМ
IC50 (мкМ)или (%) инг. при 3 мкМ
ML218
0,14
0,31
0,27
20,7
55,6
79,7
2,1
39,8
Z944
0,11
0,19
0,57
>30
>30
>30
9,5
21,4
EX-128
0,06
0,09
0,75
>10
>100
>100
7
83,5
EX-130
0,11
0,18
0,28
>30
>100
>100
8
31,4
EX-132
0,12
0,14
7,61
3,1
14,3
>100
9,2
51,6
EX-57
0,13
0,06
0,098
>30
37,2
>100
2,4
50,9
EX-28
0,28
0,07
0,21
9,4
23,4
~100
3,6
37,2
EX-141
0,34
0,18
0,23
5,1
>30
>30
17,4
(28%)
EX-146
0,12
0,07
0,11
2,5
8,7
>100
1,2
27,8
EX-144
0,04
0,08
0,25
12,3
34,4
>30
4,6
19,2
EX-145
0,07
0,14
0,31
15,6
>30
>30
>30
(0%)
EX-147
2,41
0,13
1,58
5,6
14,3
>100
1,8
43,0
EX-17
0,29
0,24
0,29
>30
>100
>100
10,7
НИ
EX-129
1,04
0,87
1,63
>30
>100
>100
16
НИ
Cav3.1, Cav3.2 и Cav3.3 представляют собой три подтипа Са канала Т-типа, кодирующие кДНК человека; Cav2.2 представляет собой Са канал N-типа, кодирующий кДНК человека; Na+ каналы сердца регистрировали из iPSC человека. Сокращения: Use-dep=обладающий зависимым от частоты использования эффектом; инг.=ингибирование; НИ=не исследовали.
Пример B
Анальгетическое действие in vivo на типичных моделях боли
[00436] Для оценки терапевтических эффектов и безопасности высокоактивных соединений было создано множество моделей хронической боли у грызунов, и на этих моделях боли были исследованы эффекты типичных соединений по примерам. Специфические ингибиторы Т-канала пока недоступны для клинического лечения невропатической боли. Для оценки действия характерных соединений была использована модель частичного повреждения нерва (SNI), одна из надежных моделей невропатической боли у мышей и крыс (Decosterd and Woolf, 2000).
[00437] Из трех ветвей седалищного нерва большеберцовые и общий малоберцовый нервы мышей (C57BL/6, самцы, 25-30 г, Harlan) были отрезаны и лигированы, оставив икроножный нерв неповрежденным. Определяли предоперационные исходные (100%) пороги термической и механической боли ипсилатеральных задних лап с использованием термостимулятора Харгривса (Hargreaves et al., 1988) и одноволоконных нитей фон Фрея (метод вверх-вниз, Chaplan et al., 1994), соответственно. Мышей подвергали хирургии SNI на левой задней лапе. Через две недели после операции на каждой мыши вновь оценивались пороги термической боли. У мышей с SNI наблюдалось приблизительно 70% снижение порогов термической боли и приблизительно 90% уменьшение механической боли, что подтверждало наличие гипералгезии и механической аллодинии у мышей с SNI.
[00438] Соединения по примерам 11, 14, 38, 62 или 113 (ФИГ. 1А и В) и соединения по примерам 12, 16, 19, 39 или 44 (ФИГ. 2А и В) вводили при 30 мг/кг (0,2 мл, внутрибрюшинно) в несущей среде (чистый ДМСО, чтобы сначала растворить порошок, а затем добавляли 0,5% гидроксилпропилцеллюлозу, ГПЦ, чтобы содержание ДМСО в инъекционном растворе было 2%). Во всех лекарственные растворах использовали одну и ту же несущую среду, если не указано иное. Эти исследуемые соединения производили анальгезирующее действие на пороги как термической, так и механической боли (ФИГ. 1 и 2).
[00439] В дополнительных примерах, представленных в настоящем документе, анальгезирующее действие дополнительно оценивали на крысах другого вида. Данные исходных порогов термической и механической болей у самцов крыс (крысы Sprague-Dawley, 275 г-325 г, Harlan) были взяты перед операцией; начальные пороговые значения определялись на левых задних лапах крыс. Тридцать две крысы подверглись хирургии SNI на левой задней лапе; 8 крыс подверглись хирургии без повреждения нервов в качестве группы с ложной операцией. Через две недели после операции на каждой мыши вновь оценивались пороги термической боли. У мышей с SNI наблюдалось приблизительно 55% снижение порогов термической боли и приблизительно 75-80% уменьшение механической боли, что подтверждало наличие гипералгезии и механической аллодинии у мышей с SNI. Каждая крыса с SNI получала либо соединение по примеру 106, 107 или 115 (каждая по 30 мг/кг, 1 мл, внутрибрюшинно), либо несущую среду (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ). Пороговые значения температурной и механической боли определяли через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 часов после обработки/дозирования. Исследуемые соединения повышали пороги как термической, так и механической боли по сравнению с несущей средой. Действие лекарственного средства начиналось примерно через 1 час после инъекции и достигало пика между 2 и 3 часами, и действие лекарственного средства постепенно снижалось до уровней перед обработкой в течение 6-7 часов (ФИГ. 3А и В).
[00440] В другой когорте крыс с SNI (n=8 на группу) пороги механической боли определяли перед дозированием, через 1, 2, 4 и 6 часов после обработки с использованием. Исследуемые соединения по примеру 128, 130, 132 и Z944 (каждое по 10 мг/кг, 3 мл пероральным зондом, перорально) повышали пороги механической боли по сравнению с несущей средой (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ, 3 мл перорально) приблизительно до 4 часов (ФИГ. 4).
[00441] Лигирование спинного нерва (SNL) у крыс является еще одной часто используемой моделью невропатической боли (Kim & Chung, 1992). В этой модели было исследовано анальгезирующее действие выбранного соединения по примеру 128. Исходные пороги механической боли на левых задних лапах самцов крыс (крысы Sprague-Dawley, 300 г-350 г, Harlan) были получены, используя одноволоконные нити фон Фрея, перед операцией. Лигирование периферического нерва L5 проводили с левой стороны под наркозом. Всего 32 крыс подверглись хирургическому вмешательству (n=8 крыс на группу лечения). Через 10 дней после операции наблюдалось снижение механической боли примерно на 75-85 (%), что подтверждало наличие механической аллодинии у крыс SNL. Каждая крыса получала либо соединение по примеру 128 (по 3, 10 и 30 мг/кг, каждая доза по 3 мл, перорально), либо несущую среду (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ, 3 мл, перорально). Пороги механической боли измеряли через 1, 2, 4 и 6 часов после обработки/дозирования. Соединение по примеру 128 повышало пороги механической боли дозозависимым образом. Действие лекарственного средства начиналось примерно через 1 час после инъекции и достигало пика между 1 и 2 часами, и действие лекарственного средства постепенно снижалось до уровней перед обработкой в течение 6 часов (ФИГ. 5А). После того, как лекарственное средство элиминировало и пороги возвращались к первоначальной механической аллодинии, сравнительное исследование соединения по примеру 128 и 130 против Z944 (каждый по 30 мг/кг, перорально) проводили в той же когорте крыс SNL. Аналгетическая эффективность находилась в порядке соединение по примеру 128> Z944>соединение по примеру 130 (ФИГ. 5В).
[00442] Болезненная невропатия, вызванная химиотерапией, является общим побочным эффектом, связанным с хроническим лечением таксолом (паклитакселом) или другими противоопухолевыми препаратами на основе цитотоксичности. Таксол или паклитаксел является одним из самых популярных лекарственных средств, используемых для лечения различных видов рака (Chaudhry et al., 1994). Вызванная химиотерапией периферическая невропатия проявляется как хроническая гипералгезия и другие сенсорные аномалии. Таксол (Sigma, 4,0 мг/кг, внутрибрюшинно) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 5% ДМСО (несущая среда) и вводили мышам (свеже приготовленный перед инъекцией). Соединение по примеру 115 (3, 10 и 30 мг/кг, внутрибрюшинно) оказывает значительное влияние на вызванную таксолом боль по сравнению с носителем дозозависимым образом (ФИГ. 6А). Другое соединение по примеру 123 также оказывало значительное влияние на вызванную таксолом боль по сравнению с носителем, что указывало на то, что типичные соединения по примерам могут уменьшить аллодинию (ФИГ. 6В).
[00443] Поскольку нокаут или антисмысловое нокдаун изоформы Cav3.2 производит анальгезирующее действие при невропатической боли, а также при воспалительной боли у мышей (Choi et al., 2007), авторы использовали полный адъювант Фрейнда (CFA)-воспалительную боль у мышей для исследования действия лекарственных средств. Мышам, у которых было вызванное CFA воспаление на их левых задних лапах, отдельно вводили соединения по примерам 96, 115 и 107 (каждое по 30 мг/кг, внутрибрюшинно) и контрольный габапентин (100 мг/кг, внутрибрюшинно). Все группы лечения лекарственными средствами продемонстрировали анальгетическое действие на механическую боль по сравнению с группой, обработанной несущей средой (ФИГ. 7).
[00444] Вызванная формалином двухфазная реакция, ноцицепция, сопровождаемая воспалительной болью в задней лапе мыши, представляет собой острую боль и химическую модель воспалительной боли. На этой модели было исследовано соединение по примеру 128. Мыши (C57BL/6, самцы, возраст ~2 месяца, n=8 мышей в группе лечения) получали 10 мкл интрапланарной инъекции 10% формалина в физиологическом растворе в левую заднюю лапу. Оценка болевой реакции включает подсчеты за эпизод времени реакции на болевые стимулы, как показано лизаниями, подергиваниями, поднятием или встряхиванием инъектированной лапы. На ФИГ. 8 показано, что соединение по примеру 128 (30 мг/кг, внутрибрюшинно) приводило к ингибированию обеих фаз, в частности, во второй фазе воспалительной боли по сравнению с несущей средой (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ, внутрибрюшинно).
[00445] Чтобы дополнительно подтвердить действие модулятора Cav3 на острую боль и нейрогенную воспалительную боль, использовался метод разрез-боль у мышей. Послеоперационная модель боли, вызванной глубоким разрезом в задней лапе, создает надежную механическую аллодинию (Pogatzki et al., 2003). Пороги механических болей оценивали с использованием теста фон Фрея с одноволоконными нитями на разрезанных левых задних лапах. Каждая мышь получала либо соединение по примеру 116, 118 или ML218 (в качестве эталонного соединения, каждая по 30 мг/кг, внутрибрюшинно), либо носитель (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ, внутрибрюшинно). Реакцию на механическую боль оценивали через 0,5, 1, 2, 4 и 5 часов после обработки. На ФИГ. 9 показано, что соединения по примерам 116, 18 и ML218 ингибировали воспалительную боль, вызванную разрезом, по сравнению с обработкой несущей средой.
[00446] Хорошо известно, что для лечения невропатической боли используются антиэпилептики, например карбамазепин, ламотриджин и габапентин (Xie et al., 1995, Caviedes and Herranz, 2001). Сверхактивация T-каналов связана с генерацией судорожной активности (Huguenard, 1998, Cribbs et al., 2000, Perez-Reyes et al., 2009, Perez-Reyes, 2010). Характерные соединения по примерам 17, 28, 57, 128, 129, 130, 132, 141, 144, 145, 146, 147 (12 примеров) и ML218 или Z944 (в качестве эталонного соединения, каждые по 30 мг/кг, внутрибрюшинно, n=6-8 на группу) значительно удлиняли время ожидания перед припадком и уменьшали уровень летальности (т. е. увеличивали выживаемость) в модели захвата пентилентетразола (PTZ) у мышей по сравнению с несущей средой (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ). Задержка и коэффициент летальности, то есть процент (%) мышей в каждой группе лечения, которые умерли в течение 20-минутного отрезка периода наблюдения, регистрировались и рассчитывались. Усредненную задержку и коэффициент летальности для каждой группы лечения использовали для оценки способности соединения по примеру либо предотвращать, либо замедлять начало вызванных PTZ судорог и смерти. На ФИГ. 10 представлены характерные соединения по примерам 17, 28, 57, 128, 129, 130, 132, 141, 144, 145, 146, 147 и ML218 и Z944, дифференцированно снижают летальность и продлевают задержку летальности (график не показан, так как он хорошо коррелирует с коэффициентом летальности).
[00447] Абсансные судороги, особенно детская абсансная эпилепсия, характеризуются кратковременной потерей сознания и мышечного тонуса в качестве первичных проявлений. Этосуксимид, слабый и неселективный ингибитор кальциевых каналов T-типа, эффективен при лечении только абсансных судорог (Huguenard JR, 2002); в то время как баклофен GABAB усиливает абсансные судороги в модели на трансгенных животных, и сам вызывает абсансные судороги у диких животных (Han et al., 2012). Баклофен (5-10 мг/кг, внутрибрюшинно), вводимый мышам (C57BL/6, самцы, возраст 6 месяцев), вызывал аномальные мозговые волны, то есть так называемые «спайк-волновые разряды» (SWD) и «ответ электродекремента», которые были выявлены электроэнцефалограммой (ЭЭГ). Вызванная баклофеном мозговая судорожная активность имитирует абсансные судороги. Соединение по примеру 128 (30 мг/кг, внутрибрюшинно), вводимое за 30 мин перед инъекцией баклофена, значительно уменьшало частоту возникновения SWD по сравнению с контролем с несущей средой (n=6 на группу, ФИГ. 11).
[00448] Гармалин может вызвать тремор, моделирующий человеческий эссенциальный тремор, проявляющийся в виде постурального и кинетического тремора (Nahab et al., 2012). Гармалин растворяли в физиологическом растворе и вводили в дозе 10 мг/кг (подкожно) мышам (C57BL/6, самцы, возраст 3 месяца), и мышей сразу возвращали в клетку с системой отслеживания с помощью пьезоэлектрического датчика, управляемого SmartCageTM для непрерывной регистрации в течение 60 мин. Гармалин быстро вызывал тремор, моделирующий человеческий эссенциальный тремор, проявляющийся в виде постурального и кинетического тремора. Для обработки соединением по примеру 128 (3, 10 или 30 мг/кг, внутрибрюшинно) или несущей средой (2% ДМСО в 0,5% ГПЦ) мышей выбирали случайным образом, начиная с десяти минут после начала тремора, число эпизодов тремора и продолжительность каждого эпизода в рабочем порядке оценивались прямым наблюдением человеком. Соединение по примеру 128 значительно снижало общее время тремора дозозависимым образом (ФИГ. 12).
[00449] Кроме того, соединения, используемые в терапевтических препаратах, могут дополнительно подвергаться скринингу на нежелательные побочные действия, используя большие вспомогательные фармакологические дисплеи, например, SafetyScreen 44 и микросомный анализ на мутагенез Ames (Eurofins-Cerep, US и France). Такие дополнительные испытания проводились для проверки того, что нет заметной внецелевой активности, и что отсутствует мутагенность для предпочтительных соединений, например соединения по примеру 128.
Пример C
Данные фармакокинетики
[00450] Данные in vitro метаболической стабильности и связывания белка, а также фармакокинетические данные in vivo для соединений по изобретению могут быть получены с использованием методов, описанных, например, в публикации Obach, R.S. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 (1): 46-58 (1997), полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки. Различные биологические, фармакокинетические и другие свойства соединений, включая микросомальную стабильность в печени, определение метаболитов, связывание с белками, такое как связывание с белками плазмы, и in vivo исследования, включая однодозовые и многодозовые фармакокинетические исследования, могут быть определены с использованием методов, описанных в этой публикации, и публикаций, цитируемых в ней. Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из приведенного выше подробного описания, как проиллюстрировано с помощью примеров принципов изобретения. Объем изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами. Выбранные фармакокинетические исследования in vitro и in vivo на крысах проводили для предпочтительных соединений, например, соединения по примеру 128, и сравнивали с двумя эталонными соединениями ML218 и Z944 в соответствии с контрактом с исследовательской организацией (BioDuro, Inc., San Diego, США). В таблицах 3А и 3В приведены некоторые из фармакодинамических и фармакокинетических параметров in vitro и vivo, соответственно. В таблицах 2 и 3 показано, что характерные соединения по примерам, в частности, соединение по примеру 128, не только структурно отличаются, но также превосходят по эффективности, селективности и фармакологическим действиям ингибиторы/антагонисты кальциевых каналов T-типа, в частности, ML218 и Z944.
Таблица 3А. Сравнительное исследование ML218 и Z944 и EX128 in vitro и in vivo в фармакодинамических параметрах
Соединение
Cav3.2
PTZ-индуцированная летальность (%)
Боль у крыс (30 мг/кг, перорально)
IC50 (мкМ)
% Use-Dep
Модель SNI механической боли % от исходного уровня
Модель SNL механической боли % от исходного уровня
Несущая среда
0
0
100
10-20% (среди разных групп)
25%
ML218
0,31
19,2
50
45±11
NT
Z944
0,20
17,6
33,3
28±18
94±38
EX-128
0,089
21,3
16,7
45±15
129±28
Cav3.2 представляет собой кДНК человека, кодирующая Са каналы Т-типа;
Use-Dep.=Зависимое от лекарственного средства действие;
PTZ=пентилентетразол,
SNI=модель невропатической боли в области нервной травмы у крыс,
SNL=модель невропатической боли с повреждением спинального нерва лигированием спинального нерва у крыс;
Nd=не определено.
Таблица 3В. Сравнительное исследование ML218 и Z944 и EX128 in vitro и in vivo в фармакокинетических параметрах
Соед.
Микросомы печени человека
Микросомы печени крысы
PPB% (человек/крыса)
Стабильность плазмы @ 5 ч% (человек/крыса)
% нормализации (человек/крыса)
PK крыс AUCвсего/AUCсвободный (мкМ*ч)F (%)
Плазма t1/2 (ч)
t1/2 (мин)
Clint (мкл/мин/мг белок)
t1/2 (мин)
Clint (мкл/мин/мг белок)
вв/по
ML218
630
1,1
126
5,5
95,4/89,2
97,9/99,2
97,1/94,9
0,071/0,007 F= 28
2,36/ND
Z944
126
5,5
52,5
13,2
93,6/71,3
100/100
93,6/91,1
0,51/0,14 F=55
1,50/2,26
EX-128
365
1,9
315
2,2
95,7/75,8
95,7/98,3
98,3/90,4
4,1/1,0 F=62
3,34/3,66
Соед.=Соединение;
Clint=коэффициент очищения крови неопределенный;
PPB=связывание белка плазмы;
AUC=плащадь под кривой;
F=биодоступность;
ND=не определено;
вв=внутривенно;
по=перорально.
Таблица 4A
Таблица 4B
Таблица 4C
Таблица 4D
Таблица 4E
Таблица 5
Таблица 6
Ссылки
Avdonin PV, Buhler FR, Tkachuk VA (2000) Ca2+-agonistic effect of a T-type Ca-channel blocker mibefradil (Ro 40-5967). Membr Cell Biol 13:645-655.
Caviedes BE, Herranz JL (2001) [Use of antiepileptic drugs in non epileptic disorders]. Rev Neurol 33:263-249.
Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL (1994) Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. Journal of neuroscience methods 53:55-63.
Chaudhry V, Rowinsky EK, Sartorius SE, Donehower RC, Cornblath DR (1994) Peripheral neuropathy from taxol and cisplatin combination chemotherapy: clinical and electrophysiological studies. Annals of neurology 35:304-311.
Choi S, Na HS, Kim J, et al. (2007) Attenuated pain responses in mice lacking Ca(V)3.2 T-type channels. Genes Brain Behav 6:425-431.
Cribbs LL, Gomora JC, Daud AN, Lee JH, Perez-Reyes E (2000) Molecular cloning and functional expression of Ca(v)3.1c, a T-type calcium channel from human brain. FEBS Lett 466:54-58.
Decosterd I, Woolf CJ (2000) Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain. Pain 87:149-158.
Gomora JC, Daud AN, Weiergraber M, Perez-Reyes E (2001) Block of cloned human T-type calcium channels by succinimide antiepileptic drugs. Mol Pharmacol 60:1121-1132.
Han HA, Cortez MA, Snead OC III. (2012) GABAB Receptor and Absence Epilepsy. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Olsen RW, Delgado-Escueta AV, editors. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US)
Huguenard JR (1998) Low-voltage-activated (T-type) calcium-channel genes identified. Trends Neurosci 21:451-452.
Huguenard JR (2002) Block of T -Type Ca(2+) Channels Is an Important Action of Succinimide Antiabsence Drugs. Epilepsy Curr 2:49-52.
Jagodic MM, Pathirathna S, Joksovic PM, Lee W, Nelson MT, Naik AK, Su P, Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM (2008) Upregulation of the T-type calcium current in small rat sensory neurons after chronic constrictive injury of the sciatic nerve. J Neurophysiol 99:3151-3156.
Jagodic MM, Pathirathna S, Nelson MT, Mancuso S, Joksovic PM, Rosenberg ER, Bayliss DA, Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM (2007) Cell-specific alterations of T-type calcium current in painful diabetic neuropathy enhance excitability of sensory neurons. J Neurosci 27:3305-3316.
Jarvis MF, Scott VE, McGaraughty S, Chu KL, Xu J, Niforatos W, Milicic I, Joshi S, Zhang Q, Xia Z (2014) A peripherally acting, selective T-type calcium channel blocker, ABT-639, effectively reduces nociceptive and neuropathic pain in rats. Biochemical pharmacology 89:536-544.
Jenkins ID, Lacrampe F, Ripper J, Alcaraz L, Le PV, Nikolakopoulos G, de Almeida Leone P, White RH, Quinn RJ (2009) Synthesis of four novel natural product inspired scaffolds for drug discovery. The Journal of organic chemistry 74:1304-1313.
Kim SH, Chung JM (1992) An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain. 50(3):355-63.
Kraus RL, Li Y, Gregan Y, Gotter AL, Uebele VN, Fox SV, Doran SM, Barrow JC, Yang ZQ, Reger TS, Koblan KS, Renger JJ (2010) In vitro characterization of T-type calcium channel antagonist TTA-A2 and in vivo effects on arousal in mice. J Pharmacol Exp Ther 335:409-417.
Latham JR, Pathirathna S, Jagodic MM, Choe WJ, Levin ME, Nelson MT, Lee WY, Krishnan K, Covey DF, Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V (2009) Selective T-type calcium channel blockade alleviates hyperalgesia in ob/ob mice. Diabetes 58:2656-2665.
Lee M (2014) Z944: a first in class T-type calcium channel modulator for the treatment of pain. Journal of the peripheral nervous system: JPNS 19 Suppl 2:S11-12.
Messinger RB, Naik AK, Jagodic MM, Nelson MT, Lee WY, Choe WJ, Orestes P, Latham JR, Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V (2009) In vivo silencing of the Ca(V)3.2 T-type calcium channels in sensory neurons alleviates hyperalgesia in rats with streptozocin-induced diabetic neuropathy. Pain 145:184-195.
Nahab FB, Handforth A, Brown T, et al., (2012) Octanoic acid suppresses harmaline-induced tremor in mouse model of essential tremor. Neurotherapeutics, 9:635-638
Nelson SC, Friedman HS, Oakes WJ, Halperin EC, Tien R, Fuller GN, Hockenberger B, Scroggs MW, Moncino M, Kurtzberg J, et al. (1992) Successful therapy for trilateral retinoblastoma. Am J Ophthalmol 114:23-29.
Perez-Reyes E (2003) Molecular physiology of low-voltage-activated t-type calcium channels. Physiol Rev 83:117-161.
Perez-Reyes E (2010) G protein-mediated inhibition of Cav3.2 T-type channels revisited. Molecular pharmacology 77:136-138.
Perez-Reyes E, Van Deusen AL, Vitko I (2009) Molecular Pharmacology of Human Cav3.2 T-Type Ca2+ Channels: Block by Antihypertensives, Antiarrhythmics, and Their Analogs. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 328:621-627.
Pexton T, Moeller-Bertram T, Schilling JM, Wallace МС (2011) Targeting voltage-gated calcium channels for the treatment of neuropathic pain: a review of drug development. Expert opinion on investigational drugs 20:1277-1284.
Pogatzki-Zahn EM, Wagner C, Meinhardt-Renner A (2003) Spinal glutamate receptor antagonists differentiate primary and secondary mechanical hyperalgesia caused by incision. Pain 105(1-2):97-107.
Sanguinetti, MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT (1995) A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: hERG encodes the IKr potassium channel. Cell, 81:299-307.
Talley EM, Cribbs LL, Lee JH, Daud A, Perez-Reyes E, Bayliss DA (1999) Differential distribution of three members of a gene family encoding low voltage-activated (T-type) calcium channels. J Neurosci 19:1895-1911.
Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V (2011) T-type voltage-gated calcium channels as targets for the development of novel pain therapies. British journal of pharmacology 163:484-495.
Tringham E, Powell KL, Cain SM, Kuplast K, Mezeyova J, Weerapura M, Eduljee C, Jiang X, Smith P, Morrison JL, Jones NC, Braine E, Rind G, Fee-Maki M, Parker D, Pajouhesh H, Parmar M, O'Brien TJ, Snutch TP (2012) T-type calcium channel blockers that attenuate thalamic burst firing and suppress absence seizures. Science translational medicine 4:121ra119.
Uebele VN, Gotter AL, Nuss CE, Kraus RL, Doran SM, Garson SL, Reiss DR, Li Y, Barrow JC, Reger TS, Yang ZQ, Ballard JE, Tang C, Metzger JM, Wang SP, Koblan KS, Renger JJ (2009) Antagonism of T-type calcium channels inhibits high-fat diet-induced weight gain in mice. J Clin Invest 119:1659-1667.
Wang Y, Liu JJ, Dransfield PJ, Zhu L, Wang Z, Du X, Jiao X, Su Y, Li AR, Brown SP, Kasparian A, Vimolratana M, Yu M, Pattaropong V, Houze JB, Swaminath G, Tran T, Nguyen K, Guo Q, Zhang J, Zhuang R, Li F, Miao L, Bartberger MD, Correll TL, Chow D, Wong S, Luo J, Lin DC, Medina JC (2013) Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS medicinal chemistry letters 4:551-555.
Xiang Z, Thompson AD, Brogan JT, Schulte ML, Melancon BJ, Mi D, Lewis LM, Zou B, Yang L, Morrison R, Santomango T, Byers F, Brewer K, Aldrich JS, Yu H, Dawson ES, Li M, McManus O, Jones CK, Daniels JS, Hopkins CR, Xie XS, Conn PJ, Weaver CD, Lindsley CW (2011) The Discovery and Characterization of ML218: A Novel, Centrally Active T-Type Calcium Channel Inhibitor with Robust Effects in STN Neurons and in a Rodent Model of Parkinson's Disease. ACS chemical neuroscience 2:730-742.
Xie X, Brogan JT, Schulte ML, Mi D, Yu H, Dawson ES, Li M, McManus O, Engers J, Lewis LM, Thompson A, Jones CK, Weaver CD, Lindsley CW (2010) Scaffold Hopping Affords a Highly Selective in vitro and in vivo T-Type Calcium Inhibitor Probe Свободный From IP Issues. In: Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program Bethesda (MD).
Xie X, Lancaster B, Peakman T, Garthwaite J (1995) Interaction of the antiepileptic drug lamotrigine with recombinant rat brain type IIA Na+ channels and with native Na+ channels in rat hippocampal neurones. Pflugers Archiv: European journal of physiology 430:437-446.
Xie X, Van Deusen AL, Vitko I, Babu DA, Davies LA, Huynh N, Cheng H, Yang N, Barrett PQ, Perez-Reyes E (2007) Validation of high throughput screening assays against three subtypes of Ca(v)3 T-type channels using molecular and pharmacologic approaches. Assay and drug development technologies 5:191-203.
Yang ZQ, Barrow JC, Shipe WD, Schlegel KA, Shu Y, Yang FV, Lindsley CW, Rittle KE, Bock MG, Hartman GD, Uebele VN, Nuss CE, Fox SV, Kraus RL, Doran SM, Connolly TM, Tang C, Ballard JE, Kuo Y, Adarayan ED, Prueksaritanont T, Zrada MM, Marino MJ, Graufelds VK, DiLella AG, Reynolds IJ, Vargas HM, Bunting PB, Woltmann RF, Magee MM, Koblan KS, Renger JJ (2008) Discovery of 1,4-substituted piperidines as potent and selective inhibitors of T-type calcium channels. J Med Chem 51:6471-6477.
Yue J, Liu L, Liu Z, Shu B, Zhang Y (2013) Upregulation of T-type Ca2+ channels in primary sensory neurons in spinal nerve injury. Spine 38:463-470.
Zhang YF, Gibbs JW, 3rd, Coulter DA (1996) Anticonvulsant drug effects on spontaneous thalamocortical rhythms in vitro: ethosuximide, trimethadione, and dimethadione. Epilepsy Res 23:15-36.