Сравнительный лечебный патоморфоз рака эндометрия под действием различных видов неоадъювантной химиотерапии

УДК 618.14-006.6:615.28

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ЛЕЧЕБНЫЙ ПАТОМОРФОЗ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ ПОД ДЕЙСТВИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ

ХИМИОТЕРАПИИ

© 2005 г. Е.М. Непомнящая, Т.И. Моисеенко

Problems of pathomorphosis of cancer endometrija after neoadjuvant chemotherapy are discussed in the article on the material of 340 cases.

В аспекте изучения многосторонней проблемы рака тела матки особое место принадлежит морфологическим исследованиям. Их значение неизмеримо возросло в последние годы, когда была доказана зависимость прогноза заболевания после проведенного лечения от степени дифференцировки опухоли. Наихудшие отдаленные результаты лечения наблюдаются у больных с низкодифференцированной аденокарци-номой эндометрия (35 - 40 %) [1].

В клинико-морфологических исследованиях последнего времени, посвященных изучению влияния лекарственной терапии на течение рака эндометрия (РЭ), была обнаружена не только явная зависимость между морфологическими особенностями опухоли, обусловленными степенью исходной зрелости и чувствительностью к применяемым воздействиям. Получены данные о значительной неоднородности РЭ как опухоли железистого строения. Уровень гистологической дифференцировки аденокарциномы уже не является пределом качественной оценки опухоли: различная ее направленность дифференцировки приводит к появлению особых клеточных разновидностей эндо-метриальной карциномы, малочувствительных не только к лекарственной, но и к лучевой терапии.

Морфогенез и патогенез РЭ за последние десятилетия заставляет пересмотреть и по-новому оценить стандартные терапевтические подходы [2].

Целью исследования явилось изучение в сравнительном аспекте морфологических изменений в карциноме эндометрия под влиянием различных способов неоадъювантной химиотерапии (эндолимфатиче-ской, аутолимфо-, локальной интерстициальной внут-риматочной).

Материалы и методы

Эндолимфатическая полихимиотерапия (ЭПХТ) осуществлялась в соответствии с методикой прямой нижней лимфографии препаратами циклофосфан, метотрексат, фторурацил.

Проведение аутолимфохимиотерапии (АЛХТ) требовало дренирования грудного лимфатического протока для отведения и фракционного забора лимфы. Порции лимфы инкубировали в термостате с ци-тостатиками и ехЧешроге внутривенно капельно переливали больной один раз в 3 - 5 дней (препараты

СМБ - циклофосфан, метотрексат, фторурацил).

Локальная внутриматочная химиотерапия (ЛокХТ) осуществлялась путем комбинированного интерсти-циального и контактного подведения к опухоли эндометрия 3 цитостатиков по схеме - циклофосфан + андриабластин + фторурацил.

Изучен операционный материал от 340 больных. Гистологическое исследование осуществляли на све-тооптическом уровне. Морфометрическую обработку проводили на компьютерной базе (измерительный комплекс «САГА»). Морфометрически определяли площади паренхиматозного и стромального компонентов и очагов некроза опухоли. Индекс повреждения (ИП) опухоли определяли по формуле

ИП =

(Пк - По) -100 Пк

где Пк- паренхима в контроле; По- паренхима в опыте.

Иммуногистохимическое исследование проведено в 20 наблюдениях раковых опухолей тела матки до лечения и после локальной внутриполостной химиотерапии. У этих же больных изучали состояние маркеров пролиферации К1-67 (РСМД) и апоптоза р53, Ьс1-2.

Иммуногистохимическое исследование осуществляли на депарафинированных срезах архивных блоков, фиксированных 10 %-м забуференным формалином (рИ = 7,0). Срезы предварительно подвергали демаскировке кипячением в 0,1 %-м цитратном буфере (рИ = 6,0) в течение 20 мин. Иммуногистохимические реакции проводили с указанными антителами фирмы БАКО.

Специфических для каждого из применяемых вариантов химиотерапии морфологических изменений в эндометриоидных аденокарциномах не отмечено. Однако отсутствие значительных качественных различий патоморфоза компенсировалось дифференцированными количественными морфометрическими показателями (табл. 1).

Все виды химиотерапии РЭ по сравнению с опухолями без лечения оказывают на карциному эндометрия выраженное повреждающее действие (Р<0,05) [3, 4]. Оно проявлялось в некробиотических и дистрофических процессах, снижении митотической активности, увеличении количества дистрофически измененных раковых клеток, гибели паренхиматозного компо-

нента и увеличении стромального.

При сравнительном анализе влияния различных методов не-оадъювантной химиотерапии на раковые опухоли эндометрия видно, что более выраженным повреждающим действием обладают локальная внутриматочная хи-

Таблица 1

Показатели патоморфоза рака эндометрия

Вариант лечения Паренхима, % Строма, % Очаги некроза, % Митотич. активность, %о Дистрофич. изменения, %о ИП

ЭПХТ 48,7±2,2* 34,2±1,6* 17,1±1,8 11,0±0,7* 115,0±5,2* 28,0

АЛХТ 49,5±6,3* 46,7±6,1* 3,8±0,8* 10,9±0,3* 283,7±9,5* 26,8

ЛокХТ 38,2±4,2* 61,3±4,2* 0,5±0,03* 9,9±0,2* 301,4±9,6* 43,0

Контроль 67,6±4,1 20,2±2,0 12,2 ±2,2 23,0±1,9 79,8±5,1

Примечание. * - достоверные отличия от контрольной группы. Контролем являлись данные больных, получавших только хирургическое лечение

миотерапия, индекс повреждения (ИП) при которой составляет 43,0.

При ЭПХТ происходит массовая гибель опухолевых клеток вследствие быстро возникающего сильного повреждения. Под влиянием АЛХТ и ЛокХТ существенно возрастала десмопластическая реакция стромы. При этом достоверно уменьшались площади очагов некрозов по сравнению с интактной опухолью.

Анализ морфологических изменений в опухоли эндометрия показал, что в аденокарциноме после ЛокХТ с выраженным клиническим эффектом чаще появлялись элементы плоскоклеточной трансформации. Подобные изменения в эндометриоидной адено-карциноме после цитостатического воздействия, по-видимому, можно расценить как «созревание» опухоли, свидетельствующее об эффективности противоопухолевого лечения (рисунок а, б).

Прямая метапластическая трансформация железистых структур эндометриоидной аденокарциномы в плоскоклеточный компонент с очагами кератиниза-ции под влиянием ЛокХТ, произошедшая в 23 % изученных опухолей, вероятно, обусловлена феноменом дифференцировки ракового эпителия и гибелью раковых клеток. На месте последних формируются очаги ороговения.

Индекс повреждения паренхимы рака эндометрия после ЛокХТ почти на 40 % превышал аналогичный показатель после ЭПХТ (ИП - 28,0) и АЛХТ (ИП -26,8), что соответствовало II-III степени патоморфоза опухоли.

Под действием АЛХТ и особенно ЛокХТ в карциноме эндометрия происходят процессы, ведущие к подавлению высокоинвазивных, чувствительных к химиотерапии опухолевых клеток, что сопровождается в некоторых случаях дифференцировкой карциноматоз-ных клеток по типу плоскоклеточной метаплазии.

Нами были изучены некоторые иммуногистохими-ческие показатели карциномы эндометрия до лечения и после неоадъювантной локальной химиотерапии.

Так, было обнаружено, что маркеры факторов пролиферации Ki-67 и PCNA после ЛокХТ выявляются в виде отчетливого окрашивания (рисунок в, г).

Однако по сравнению с наблюдениями, в которых лечение не проводилось, экспрессия была снижена.

Маркер р53 отчетливо выявлялся в ядрах опухолевых клеток на (++) или (+++), что свидетельствовало об освобождении из блокады механизмов индукции апоптоза.

После проведения ЛокХТ экспрессии с маркером Ьс1-2 не отмечалось.

Показатели иммуногистохимических изменений карциномы эндометрия с маркерами пролиферации и апоптоза представлены в табл. 2.

Таблица 2

Факторы пролиферации и апоптоза в раковых опухолях эндометрия в контрольной группе и под действием локальной химиотерапии

Показатель Опухоль без лечения (контрольная группа), % Опухоль после ЛокХТ, %

PCNA 94,5 75,5

p53 85,1 68,6

bcl-2 Незначительная экспрессия Отрицателен

Таким образом, проведенное иммуногистохимиче-ское исследование выявило ряд особенностей, обнаруженных в раке эндометрия после ЛокХТ, заключавшихся в снижении экспрессии маркеров пролиферации, по сравнению с интактными опухолями. Отсутствие экспрессии Ьс1-2 свидетельствовало об отсутствии ингибиции апоптоза.

Полученные данные, вероятно, можно объяснить преодолением резистентности рака эндометрия к действию цитостатиков после локальной химиотерапии, индукцией апоптоза в опухолевых клетках, что свидетельствует об эффективности данного варианта химиотерапии.

Заключение

В эндометриоидной аденокарциноме тела матки изучены процессы патоморфоза после различных видов неоадъювантной химиотерапии, обнаружены отличительные особенности морфологических изменений под влиянием внутриматочной химиотерапии.

Морфологические изменения рака эндометрия при неоадъювантной локальной химиотерапии: а - некробиотические изменения. Вакуолизация цитоплазмы. Окраска гематоксилином и эозином. х200; б - дистрофические и некробиотические процессы в железистом и плоскоклеточном компоненте опухоли. х200;

в - РСЫА в раковых клетках без лечения. РАР-метод с докраской гематоксилином. х400; г - РСЫА в раковых клетках после лечения. РАР-метод с докраской гематоксилином. х400

2.

Литература

Колосов А.Е., Столярова И.В. Рак тела матки. СПб.; Киров, 2000.

Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб., 2000.

Непомнящая Е.М. Сравнительная характеристика пато-морфоза опухолей под действием неоадъювантной химиотерапии на естественных средах в различных модификациях: Дис. ... д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 2002. Моисеенко Т.И. Нестандартный подход к планированию и проведению лечения у больных раком тела матки III стадии: Дис. ... д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 2003.

Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ

4 мая 2005 г