Синтез 2-метокси-3-r-пиразинов в ионной жидкости

Известия Тульского государственного университета Естественные науки. 2012. Вып. 3. С. 159-164 Химия

УДК 547.827 + 547.861.5

Синтез 2-метокси-3-К-пиразинов в ионной жидкости

И. В. Блохин, А. В. Агеев, Ю. М. Атрощенко, Н. В. Хлытин,

В. А. Тормозов

Аннотация. Предложен метод синтеза 2-метокси-3-И,-пиразинов, основанный на нуклеофильном замещении атома галогена в 2-метокси-3-хлорпиразине под действием О-, N и Б-нуклеофилов в ионной жидкости. Строение полученных соединений установлено методом ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии.

Ключевые слова: производные пиразина, ионные жидкости, нуклеофильное замещение.

Введение

Одной из актуальных задач современной химии является задача по поиску и синтезу новых биологически активных соединений медицинского, сельскохозяйственного и иного назначения. К числу таких соединений относятся производные пиразина [1-3]. Ранее сообщалось о последовательном замещении атомов галогена в 2,3-дихлорпиразине под действием О-, Б- и К-нуклеофилов с целью получения новых полифункциональных базовых структур для комбинаторного синтеза [4]. Была отмечена легкость замещения первого атома галогена в 2,3-дихлорпиразине на алкокси- или арилоксигруппу. Однако, введение электронодонора — алкоксигруппы — дезактивирует ароматическую систему, поэтому замещение второго атома галогена идет с умеренными выходами только в присутствии каталитической системы КР/А^Оз с 18-краун-6 в полярном апротонном растворителе (ДМСО, ДМФА) при нагревании реакционной смеси в течение нескольких часов при температуре выше 100оС. С целью увеличения выходов продуктов реакции, а также возможности осуществлять данную реакцию без использования катализатора, было принято решение осуществить замещение галогена в ионной жидкости. Последние находят все более широкое применение в практике органического синтеза, благодаря ионному характеру жидкой фазы, и возможности выступать одновременно как в роли растворителя, так и катализатора [5].

Обсуждение результатов

Нуклеофильное замещение галогена в 2-метокси-3-хлорпиразине (1) осуществляли в ионной жидкости — тетрафторборате 1-бутил-3-метилимидазолия ([Ъш1ш]БР4). Для этого в ионную жидкость помещали эквивалентное количество реагента (1) и Б-, К- или О-нуклеофила (схема 1). Затем реакционную смесь нагревали в течение 1-5 часов при температуре 75-110оС.

Структура синтезированных соединений (2 а-с) доказана методами ИК и ЯМР :Н спектроскопии. Так в спектре ПМР 2-(3-метоксипиразин-2-илтио) уксусной кислоты (рис. 1) сигнал протонов пиразинового кольца представлен двумя дублетами при 5 7.17 м.д. и при 5 7.10 м.д. В алифатической области синглет от трех протонов метильной группы обнаруживается при 5 3.80 м.д., а два протона группы СН2 дают синглет при 2.50 м. д. В ИК спектре структуры 2а валентные колебания связей С = О карбоксильной группы наблюдаются в области 1700 см-1. Валентные колебания связи С-С ароматического кольца присутствуют в области 1500 см-1. Валентные колебания связи Саром-О-Салиф наблюдаются в области 1300 см-1. Деформационным колебаниям связи С-Н соответсвуют сигналы в области 1387 см-1. Валентные колебания связей и С-К, характерные для пиразинового кольца обнаружены в области 904 и 837 см-1. Валентные колебания связи С-Б-С присутствуют в области 1100 см-1.

С целью сравнения выходов целевых соединений при использовании ионной жидкости нами был осуществлен также синтез 2-метокси-3-замещенных пиразинов (2 а-с) в полярном апротонном растворителе — диметилформамиде (ДМФА) и в ДМФА в присутствии каталитической системы КР/А^Оз с 18-краун-6 по методике, аналогичной описанной в литературе [6]. Выходы целевых продуктов в различных реакционных средах представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, выходы всех трех производных пиразина (2 а-с) выше в ионной жидкости, чем в ДМФА и в ДМФА в присутствии катализатора. Наиболее высокий выход продукта 2 а по сравнению с

Таблица 1

Выходы производных пиразина (2 а-с) в зависимости от растворителя и условий проведения реакции

Продукт реакции Выход продукта, %

ДМФА; 152°С; 10-12 ч ДМФА с катализатором; 115-125°С; 5-6 ч [Ьтіт]ВР4; 75-110°С; 1-5 ч

2а 44 80 85

2Ь 14 54 68

2с 5 20 26

Рис. 1. Спектр ПМР (ДМСО^б) 2-(3-метоксипиразин-2-илтио) уксусной

кислоты

2 Ъ и 2 с можно, вероятно, объяснить тем, что Б-нуклеофил — этил 2-меркаптоацетат — является более сильным нуклеофилом, по сравнению с К- и О-нуклеофилами. Кроме того, стерический эффект в данном случае играет меньшую роль, чем в случае соединений 2 Ъ и 2 с.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР :Н записывали на спектрометре Bruker DRX-400 (400.4 МГц) в ДМСО-^6внутренний стандарт — ГМДС. Регистрацию ИК-спектров производили на Фурье-спектрометре ФСМ 1201 в таблетках KBr (1.5:300) с разрешением 4 см-1. Температуры плавления синтезированных соединений определяли на нагревательном столике Boetius. Чистоту и индивидуальность полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Sorbfil UV-254, элюент хлороформ-метанол (15:1) или (6:1), детектирование УФ светом.

Тетрафторборат 1-бутил-3-метилимидазолия получали по методике [7].

Общая методика получения 2-метокси-3-Я-пиразинов (2 a-c) в ионной жидкости. В колбу, снабженную термометром и обратным холодильником, помещали 2,9 г (0,02 моль) 2-метокси-3-хлорпиразина, 2 мл ионной жидкости тетрафторбората 1-бутил-3-метилимидазолия, 0,02 моль нуклеофильного агента (этил 2-меркаптоацетата, этил пиперидин-4-карбоксилата или этил 4-гидроксибензоата) и нагревали при 75-110°С в течение 1-5 часов. Далее реакционную смесь охлаждали и выливали в 50 мл дистиллированной воды. После этого экстрагировали дихлорметаном 3 раза по 20 мл. Затем дихлорметан отгоняли. Полученный остаток обрабатывали 50 мл 10% раствора NaOH. После этого раствор кипятили с 0,4 г активированного угля при 60°С и фильтровали на воронке Бюхнера, после чего раствор ставили охлаждаться в морозильную камеру при -10°С. Затем смесь нейтрализовывали 10%-ным раствором HCl до выпадения осадка и полученные кристаллы отфильтровывали на воронке Бюхнера.

2-(3-Метоксипиразин-2-илтио) этановая кислота. Выход 85%. Т. пл. 126°С, R/ = 0, 34 (хлороформ-метанол(6:1)). Спектр ПМР (5, м.д., J, Гц): 7.17 д (Н6, 2J = 3.3); 7.10 д (Н5, 2J = 2.8); 3.84 с (3Н, ОСН3); 2.55 с (2Н, SCH2). ИК-спектр (KBr), см-1: v(C-N)apoM 904, 837; v (С=С) 1649; v (О-Н) 3381; v (С=О) 1703; v (С-С)аром 1497; v (С-Н)алиф 2986, 2926; 5 (СН2) 1387, v (Саром-О-СаЛиф) 1300; v (C-S-C) 1064.

1-(3-Метоксипиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота. Выход 68%. Т. пл. 131°С, R/ = 0, 29 (хлороформ-метанол(6:1)). Спектр ПМР (5, м.д., J, Гц): 7.89 д (Н6, 2J = 3.1); 7.44 д (Н5, 2J = 3.1); 4.11 с (3Н, ОСН3); 3.40 м (2Н, Н2', Н6'); 2.48 м (Н4); 2.05 м (2Н, Н3', Н5'). ИК-спектр (KBr), см-1: v (C-N)apoM 939, 845, 833; v (С=С) 1580; v (О-Н) 3423, 3417; v (с=О) 1703; v (С-С)аром 1463, 1411; v (С-Н)аром 3003; v (С-Н)алиф 2957, 2936; 5 (СН2) 1444; v (О-СН3) 2830.

4-(3-Метоксипиразин-2-илокси)бензойная кислота. Выход 26%. Т. пл. 144°С, R/ = 0, 25 (хлороформ-метанол(6:1)). Спектр ПМР (5, м.д., J, Гц): 8.07 д (Н6, 2J = 3.3); 8.00 д (Н5, 2J = 3.3); 7.98 м (2Н, Н3', Н5'); 7.03 м (2Н, Н2', Н6'); 4.03 с (3Н, ОСН3). ИК-спектр (KBr), см-1: v (С=О) 1715; v (Саром-О- Салиф) 1280; v (Саром-О-Салиф) 1170.

Выводы

Таким образом, можно сделать вывод о том, что синтез производных пиразина (2 a-c) целесообразно осуществлять в ионной жидкости, так как выход целевых соединений на 5-55% выше, чем в ДМФА и в ДМФА с каталитической системой, состоящей из KF/AI2O3C 18-краун-6. Это можно объяснить тем, что тетрафторборат 1-бутил-3-метилимидазолия — ионизированная среда, стабилизирующая переходные состояния в реакции нуклеофильного замещения в активированных ароматических системах.

Список литературы

1. Ellsworth A.B., Wang Y. Discovery of pyrazine carboxamide CB1 antagonists: The introduction of a hydroxyl group improves the pharmaceutical properties and in vivo efficacy of the series // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. V.17. P.3978-3982.

2. Abdel-Aziz M., Abdel-Rahman H. Synthesis and anti-mycobacterial evaluation of some pyrazine-2-carboxylic acid hydrazide derivatives // Eur. J. of Med. Chem. 2010. V.45. P.3384-3388.

3. Dolezal M., Cmedlova P. Synthesis and anti-mycobacterial evaluation of some pyrazine-2-carboxylic acid hydrazide derivatives // Eur. J. of Med. Chem. 2008. V.43. P.1105-1113.

4. Синтез карбоксамидных производных 1-[3-(арилокси(тио)-пиразин-2-ил]пипе-ридин-4-карбоновых кислот / Е.Н. Афанасьев [и др.] // Изв. ТулГУ. Естественные науки. 2008. Вып.2. С.177-185.

5. Sandip S. Shinde., Hyung Min Chi. tert-Alcohol-functionalized imidazolium ionic liquid: catalyst for mildnucleophilic substitution reactions at room temperature // Tetrahedron Lett. 2009. V.50. P.6654-6657.

6. Schmittling E.A., Sawyer J.S. Synthesis of Diaryl Ethers, Diaryl Thioethers, and Diarylamines Mediated by Potassium Fluoride-Alumina and 18-Crown-6 // J. Org. Chem. 1993. V.58. P.3229-3230.

7. Dupont J., Consorti C. Preparation of 1-Butyl-3-methyl imidazolium-based room temperature ionic liquids // Organic Syntheses Coll. 2004. V.10. P.184.

Блохин Игорь Васильевич (blokhiniv@mail.ru), к.х.н., доцент, кафедра химии, Тульский государственный университет.

Агеев Артем Владимирович, студент, кафедра химии, Тульский государственный университет.

Атрощенко Юрий Михайлович (reaktiv@tspu.tula.ru), д.х.н., профессор, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.

Хлытин Николай Викторович (putnikl722@yandex.com), аспирант, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.

Тормозов Вадим Алексеевич (mournl986@gmail.com), аспирант, кафедра органической и биологической химии. Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.

Synthesis of 2-methoxy-3-R-pyrazines in the ionic liquid I.V. Blokhin, A.V. Ageev, Yu. M. Atroshchenko, N.V. Hlitin, V. A. Tormozov

Abstract. A method for the synthesis of 2-methoxy-3-R-pyrazines based on nucleophilic substitution of the halogen atom in the 2-methoxy-3-chloropirazine under the influence of O-, N-and S-nucleophiles in the ionic liquid was proposed. The structure of the compounds were established by 1H NMR and IR spectroscopy.

Keywords : pyrazine derivatives, ionic liquids, nucleophilic substitution.

Blokhin Igor (blokhiniv@mail.ru), candidate of chemical sciences, associate professor, department of chemistry, Tula State University.

Ageev Artem, student, department of chemistry, Tula State University.

Atroshchenko Yury (reaktiv@tspu.tula.ru), doctor of chemical sciences, professor, department of organic and biological chemistry, Leo Tolstoy Tula State Pedagogical University.

Hlitin Nicolai (putnikl722@yandex.com), postgraduate student, department of organic and biological chemistry, Leo Tolstoy Tula State Pedagogical University.

Tormozov Vadim (mournl986@gmail.com), postgraduate student, department of organic and biological chemistry, Leo Tolstoy Tula State Pedagogical University.

Поступила 15.08.2012