Способ лучевой терапии больных раком предстательной железы с метастазами в регионарных лимфатических узлах таза
METHOD FOR RADIATION THERAPY FOR PATIENTS WITH PROSTATE CANCER WITH METASTASES IN THE REGIONAL LYMPH NODES OF THE PELVIS

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии и касается способа лучевой терапии больных с метастазами рака предстательной железы (РПЖ), выявленных в одном или нескольких внутритазовых регионарных лимфатических узлах.
РПЖ - наиболее часто встречающееся онкоурологическое заболевание, которое становится в последнее время одной из основных онкологических проблем в Российской Федерации, переходя в проблему социальную. Число этих пациентов стремительно растет; распространенность РПЖ в Российской Федерации увеличивается с каждым годом. Так, например, в 2012 году распространенность заболевания злокачественным новообразованием предстательной железы составила 93,6 на 100.000 населения, а в 2019 году этот же показатель увеличился до 176,3 на 100.000 населения (А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова / Состояние онкологической помощи населению в России в 2019 году) // МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2020. - С.16.)
РПЖ является гетерогенным заболеванием, на прогноз его течения и выбор лечебной тактики влияют различные факторы: градация Gleason, уровень простат-специфического антигена (ПСА), стадия заболевания. Еще в 1998 году американский радиолог Энтони Д'Амико предложил классификацию, разработанную на основании анализа данных 1872 больных раком предстательной железы, проходивших лечение, в которой злокачественные опухоли простаты разделялись на 3 группы: низкий риск при сочетании трех факторов - клинической стадия Т1-Т2а, уровня ПСА менее 10 нг/мл, градации Gleason 2-6, промежуточный риск при наличии одного из факторов - стадии T2b-Т2 с, уровня ПСА в интервале 10-20 нг/мл, градации Gleason 7, а также группа высокого риска, к которой отнесены больные со стадией Т3а, либо уровнем ПСА более 20 нг/мл, либо градацией Gleason 8-10. В настоящее время выделяют также группу очень высокого риска, в нее включены пациенты с одним или несколькими из данных критериев: клиническая стадия T3b или Т4 либо наличие метастазов в тазовых лимфоузлах, уровень ПСА более 20 нг/мл. Именно у пациентов очень высокого риска чаще выявляют метастазы в регионарных лимфатических узлах.
Запирательные лимфоузлы по боковым стенкам таза являются первым барьером на пути оттока лимфы от предстательной железы, далее - вдоль наружных и внутренних подвздошных сосудов к общим подвздошным сосудам, пресакральным узлам и далее в забрюшинные парааортальные и паракавальные лимфоузлы. В исследованиях образцов удаленных групп лимфоузлов после расширенной тазовой лимфодиссекции с предварительным картированием при раке предстательной железы по данным ОФЭТ/КТ/МРТ было установлено, что наиболее часто поражаются запирательные и наружные подвздошные лимфоузлы (38%), внутренние подвздошные (25%), общие подвздошные (16%), парааортальные и паракавальные (12%); пресакральные и параректальные лимфоузлы - несколько реже (8%) и очень редко - паховые лимфатические узлы (1%) (A. Mattei, F.G. Fuechsel, N. Bhatta Dhar et al. The template of the primary lymphatic landing sites of the prostate should be revisited: Results of a multimodality mapping study. Eur Urol 2008, Jan; 53(1): 118-25).
В настоящий момент одним из основных методов диагностики в оценке степени местного и системного распространения РПЖ является ПЭТ/КТ с 18F-PSMA. Исследование демонстрирует высокую чувствительность и исключительную специфичность в визуализации метастатических очагов и, в особенности, пораженных лимфоузлов при РПЖ, что подтверждается различными исследованиями (Sprute K, Kramer V, Koerber SA, et al. Diagnostic Accuracy of 18F-PSMA-1007 PET/CT Imaging for Lymph Node Staging of Prostate Carcinoma in Primary and Biochemical Recurrence. J Nucl Med. 2021; 62(2):208-213. doi: 10.2967/jnumed. 120.246363).
Так, A. Briganti et al. в 2012 году в проспективном исследовании проанализировали 19 пациентов с диагнозом РПЖ высокого риска (ПСА>20 нг/мл, сТ3, Глисон≥8), которым была выполнена радикальная простатэктомия с забрюшинной и тазовой лимфаденэктомия. Результы патоморфологического исследования показали, что обтураторные лимфоузлы были поражены в 88,8% случаев, наружные подвздошные - 83,3%, общие подвздошные - 77%, пресакральные - 33,3%. Кроме этого, в 77,8% были верифицированы метастазы РПЖ в забрюшинных лимфатических узлах (A. Brigand, N. Suardi, P. Capogrosso et al. Lymphatic spread of nodal metastases in high-risk prostate cancer: The ascending pathway from the pelvis to the retroperitoneum. 2012 Feb 1; 72(2): 186-92. doi: 10.1002/pros.21420).
Таким образом, у пациентов очень высокого риска прогрессирования с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов, которые относятся к категории, происходит лимфогенное прогрессирование заболевания в забрюшинные лимфатические узлы, что следует считать потенциальной мишенью для локальных методов лечения (лучевая терапия, хирургия).
Известен способ лучевой терапии больных РПЖ с очень высоким риском прогрессирования (наличие метастатически пораженных лимфатических узлов таза), при котором в качестве стандарта рекомендовано проведение широкопольной лучевой терапии -сочетание облучения лимфатических коллекторов малого таза и дополнительного локального облучения семенных пузырьков, предстательной железы (с последовательным сокращением объема облучаемых тканей). Проведение конформной лучевой терапии подразумевает подведение разовой очаговой дозы (РОД) 1,8-2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 74-81 Гр на предстательную железу и семенные пузырьки и с РОД 1,8-2 Гр до СОД 45-50 Гр на регионарные лимфатические узлы таза (Хмелевский Е.В. Рак предстательной железы / Стандарты лучевой терапии / Под ред. А.Д. Каприна, А.А. Костина, Е.В. Хмелевского. ГЭОТАР-Медиа; 2019. С.191-201). Данный способ лучевой терапии принят за прототип.
Недостатком прототипа является то, что объем лучевого воздействия не включает профилактическое радиотерапевтическое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы, что приводит к появлению отдаленных метастазов в лимфатических узлах данной анатомической области через непродолжительный период времени.
Задачей заявляемого изобретения является создание нового, более эффективного способа лучевой терапии больных с выявленными лимфогенными регионарными метастазами РПЖ.
Задача решается тем, что предложен новый способ лучевой терапии, который включает проведение трехмерной конформной лучевой терапии с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности по принципу «симультантного интегрированного буста» с лучевым воздействием на регионарные лимфатические узлы: общие, наружные и внутренние подвздошные, пресакральные, запирательные с подведением разовой очаговой дозы (РОД) 1,85 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, в количестве 28 фракций, до суммарной очаговой дозы (СОД) 51,8 Гр, на семенные пузырьки и метастатически пораженные лимфоузлы РОД 2,3 Гр до СОД 64,4 Гр, на предстательную железу РОД 2,5 Гр, СОД до 70 Гр и одновременное профилактическое лучевое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы в РОД 1,85 Гр СОД 51,8 Гр.
Технический результат
Заявляемый способ лучевой терапии больных с метастазами РПЖ в регионарных лимфатических узлах позволяет добиться более длительной ремиссии с биохимическим и локальным контролем болезни, благодаря расширению границ объемов лучевого воздействия, который включает не только предстательную железу, семенные пузырьки и регионарные лимфатические узлы таза, но и профилактическое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы.
Способ осуществляется следующим образом
Лучевая терапия больных с метастазами рака предстательной железы в регионарные лимфатические узлы таза включает проведение трехмерной конформной лучевой терапии с использованием технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности по принципу «симультантного интегрированного буста». Лучевому воздействию подвергают регионарные лимфатические узлы: общие, наружные и внутренние подвздошные, пресакральные, запирательные с подведением РОД 1,85 Гр, ежедневно 5 раз в неделю, в количестве 28 фракций, до СОД 51,8 Гр, на семенные пузырьки и метастатически пораженные лимфоузлы РОД составляет 2,3 Гр до СОД 64,4 Гр, на предстательную железу РОД 2,5 Гр, СОД до 70 Гр и одновременное профилактическое лучевое воздействие на забрюшинные лимфатические узлы в РОД 1,85 Гр СОД 51,8 Гр. Лучевое лечение планируется в условиях жесткого соблюдения критериев толерантности рядом расположенных здоровых (критических) структур: толстая и тонкая кишка, почки, спинной мозг, мочевой пузырь, прямая кишка.
По заявляемому способу лечение завершено 11 пациентам. Медиана наблюдения за данной группой больных составила 13 (10-19) месяцев. У всех пациентов радиотерапия проводилась в комбинации с гормональной терапией аналогами лютеинизирующего гормона релизинггормона (ЛГРГ), которая начиналась за 3-6 месяцев перед началом лучевой терапии, продолжалась во время лучевой терапии и в течение 2-х лет после окончания радиотерапевтического лечения. В настоящий момент все пациенты находятся под наблюдением без маркерных (биохимических) и клинических признаков болезни.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример №1.
Больной Л., 1954 г. р.
Диагноз: рак предстательной железы cT4cN1M0, состояние в процессе гормонотерапии.
Пациент считает себя больным с конца 2019 года, когда 17 декабря был экстренно госпитализирован по месту жительства с явлением острой задержки мочи. На фоне консервативной терапии (терапии альфа-блокаторами) самостоятельное мочеиспускание восстановлено. Однако при контрольном обследовании выявлено повышение ПСА крови до 93 нг/мл.
Обратился в ФГБУ "НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина" Минздрава РФ, где после комплексного обследования был поставлен диагноз рака предстательной железы cT4cN1M0. Гистологическое заключение (биопсия предстательной железы от 02.03.2020 г.: аденокарцинома, Глисон 8 (4+4), занимающая от 90 до 100% площади фрагментов.
По данным МРТ с КУ органов малого таза от 10.02.2020 г.: предстательная железа увеличена в размерах (размерами 60×57×64 мм), в периферической зоне определяется образование, больше справа. PI-RADS 5. Контуры железы четкие, капсула простаты непрерывна. Определяется множественное увеличение лимфатических узлов таза.
По данным ПЭТ-КТ с 18F-ПСМА-1007 от 11.03.2020 г.: определяются очаги патологического накопления РФП в предстательной железе до SUVмакс. 17,62 размерами 60×23 мм с распространением на семенной пузырек справа, вовлечением мезоректальной фасции; в лимфоузлах таза по ходу подвздошных сосудов справа до макс SUV 14,39, размерами до 23×18 мм. С марта 2020 г. начата гормональная терапии в объеме максимальной андрогенной блокады (аналоги ЛГРГ в сочетании с антиандрогенами).
С 27.07.2020 по 02.09.2020 проведен курс лучевой терапии по заявленному способу в комбинации с гормонотерапией аналогами ЛГРГ на зоны регионарного лимфогенного метастазирования с дополнительным включением в объем облучения профилактического лучевого воздействия на забрюшинные лимфатические узлы с РОД 1,85 Гр до СОД 51,8 Гр (49,6 иГр), на семенные пузырьки и метастатически пораженные лимфатические узлы РОД 2,3 Гр до СОД 64,4 Гр (69,9 иГр), на предстательную железу РОД 2,5 Гр до СОД до 70 Гр (80 иГр) (28 фракций). Острые лучевые повреждения были в виде неоформленного кашицеобразного стула до 3-х раз в день, слабости, учащенного мочеиспускания - никтурия до 4-5 раз.
При контрольном обследовании через 3 месяца жалоб нет, диареи и дизурии нет. Лучевые повреждения кожи и критических органов - кишечника, мочевого пузыря, прямой кишки не выявлены.
В настоящий момент пациент в удовлетворительном состоянии находится под динамическим контролем без признаков болезни. Продолжается гормональная терапия аналогами ЛГРГ.
Пример №2.
Больной П., 1963 г. р.
Диагноз: рак предстательной железы cT4cN1M0, состояние в процессе гормональной терапии.
Пациент считает себя больным с VII/2019 года, когда отметил повышение уровня ПСА до 17 нг/мл. Была выполнена биопсия предстательной железы (от 10.09.2019 г.). Гистологическое заключение: аденокарцинома с признаками периневральной инвазии, 8 (4+4) баллов по Глисону, занимающее участки около 88% от общей площади срезов.
По данным МРТ с КУ органов малого таза от 20.07.2019 г. определяется опухоль предстательной железы с инвазией семенных пузырьков с обеих сторон и распространением на парапростатическую клетчатку. Кроме этого, отмечается увеличение размеров регионарных лимфатических узлов таза.
С IX/2019 г. начата гормонотерапия аналогами ЛГРГ с положительным эффектом в виде снижения уровня ПСА до 1,07 нг/мл (от 21.01.2020 г.). Однако по данным пальцевого ректального исследовании (ПРИ) опухоль оставалась значительных размеров, плотная бугристая, верхний полюс при пальпации недостижим. По данным УЗИ органов малого таза (от 30.01.2020 г.) объем остаточной мочи - 100,0 мл, в связи с чем прием аналогов ЛГРГ продолжен. В дальнейшем отмечен положительный эффект в виде уменьшения уровня ПСА до 0,148 нг/мл.
По данным ПЭТ-КТ с Галием 68 ПСМА от 03.04.20 г. выявлен процесс в предстательной железе и в лимфоузле в левой запирательной ямке.
В результате продолжения гормонального лечения до VI/2020 г. отмечено свободное мочеиспускание. При ПРИ: предстательная железа уменьшилась в размерах, стала тугоэластической консистенции, верхний полюс с трудом, но достигается. По данным УЗИ органов малого таза - объем остаточной мочи уменьшился до 45 мл.
С 15.06.2020 по 24.07.2020 проведен курс лучевой терапии по заявленному способу в комбинации с гормонотерапией аналогами ЛГРГ на зоны регионарного лимфогенного метастазирования с дополнительным включением в объем облучения профилактического лучевого воздействия на забрюшинные лимфатические узлы с РОД 1,85 Гр до СОД 51,8 Гр (49,6 иГр), на семенные пузырьки и метастатически пораженные лимфатические узлы РОД 2,3 Гр до СОД 64,4 Гр (69,9 иГр), на предстательную железу РОД 2,5 Гр до СОД до 70 Гр (80 иГр) (28 фракций). Острые лучевые повреждения были в виде учащенного мочеиспускания -никтурия до 2 раз.
При контрольном обследовании через 3 месяца жалоб нет, диареи и дизурии нет. Лучевые повреждения кожи и критических органов - кишечника, мочевого пузыря, прямой кишки не выявлены. В настоящий момент пациент в удовлетворительном состоянии находится под динамическим контролем без признаков болезни. Продолжается гормональная терапия аналогами ЛГРГ.