Клеточная терапия болезни Паркинсона

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ИД

Клеточная терапия болезни Паркинсона

Пономарев В.В.1, Алейникова Н.Е.2, Бойко А.В.1, Юркевич М.Ю.1, Зафранская М.М.1

1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 25-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь

Ponomarev V.V.1, Aleinikava N.E.2, Boika A.V.1, Yurkevich MY.1, Zafranskaya M.M.1

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 25th City Clinical Hospital, Minsk, Belarus

Cell therapy of Parkinson's disease

Резюме. Болезнь Паркинсона является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, при котором используется только заместительная лекарственная терапия. Разработка новых подходов к диагностике и лечению этой патологии является актуальной задачей современной медицины. В статье отражены современные данные по мировому опыту применения стволовых клеток в терапии болезни Паркинсона. Показаны преимущества и недостатки каждого из существующих подходов. Приведены результаты собственных исследований авторов по изучению отбора пациентов с этим заболеванием. Показана необходимость выделения среди пациентов с болезнью Паркинсона целевой группы для проведения эффективной трансплантации мезенхимальных стволовых клеток. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, мезенхимальные стволовые клетки, трансплантация.

Медицинские новости. — 2017. — №1. — С. 4-8. Summary. Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease, which uses only a replacement drug therapy Development of new approaches to the diagnosis and treatment of this pathology is an actual problem of modern medicine. The article reflects the current data on the global experience of stem cells application in the treatment of Parkinson's disease. The advantages and disadvantages of each of the existing approaches are reflected. The results of the authors' own research on the study of the selection of patients wtth this disease are present. There is a necessity of isolation among patients wtth Parkinson's disease task force to conduct an effective transplantation of mesenchymal stem cells. Keywords: Parkinson's disease, mesenchymal stem cells, transplantation. Meditsinskie novosti. - 2017. - N1. - P. 4-8.

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродеге-неративное заболевание, которое характеризуется частичной потерей дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга, нарушением функции базальных ганглиев, наличием белковыми включений, известных как тельца Леви. БП является одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний, встречается преимущественно у лиц пожилого возраста. При этом заболеваемость увеличивается с возрастом и наблюдается у 1% людей старше 60 лет и у 2% - старше 70 лет [24].

Причинами развития БП считается сочетание генетических и различных внешних факторов. Основными моторными проявлениями БП являются бради-кинезия, ригидность, тремор, которые на ранних этапах заболевания успешно корректируются с помощью препаратов левадопы, амантадинов, дофаминовых агонистов. Однако в настоящее время установлено, что к моменту развития первых клинических симптомов у пациентов с БП уже наблюдается потеря 50-70% дофаминергических нейронов [14]. К сожалению, широко используемая сегодня медикаментозная терапия БП носит только симптоматический характер и не позволяет замедлить прогрессирование заболевания или предотвратить инвали-дизацию пациента. Известные противо-паркинсонические средства неэффек-

тивны против немоторных проявлений БП, таких как постуральная неустойчивость, вегетативная дисфункция, гипосмия, депрессия, когнитивные нарушения и др. Длительный прием препаратов левадопы сопряжен с развитием широкого спектра дискинезий, моторных флюктуаций, рядом других побочных эффектов, которые отодвигают назначение этих препаратов на более поздний срок от начала клинических проявлений БП [40]. В то же время функциональные и структурные изменения в нигростриатальной области, приводящие к снижению уровня дофамина, по мере течения БП прогрессивно нарастают.

Указанные обстоятельства обосновывают поиск альтернативных методов лечения БП, из которых наиболее перспективным является клеточная терапия (КТ).

На сегодняшний день клеточные технологии является принципиально новым методом лечения множества неврологических заболеваний, в том числе БП, основной направленностью которой служит прямое замещение утраченных дофаминергических нейронов, а также непрямые пути регенерации за счет выработки различных нейротрофических факторов в месте трансплантации. При

этом ключевым фактором является то, что в патогенезе БП нейродегенеративный процесс локализован, то есть затрагивает ограниченную анатомическую структуру, преимущественно компактную часть черного вещества головного мозга, что делает данное заболевание очень удобной мишенью для различных вариантов клеточных технологий, особенно КТ. При этом различные типы используемых для Кт стволовых клеток обладают различными биологическими свойствами, что определяет их применение в лечении БП.

В качестве субстрата для КТ БП выступают клетки, активно высвобож-

дающие катехоламины, стимулирующие синтез дофамина (клетки мозгового слоя надпочечников); клетки, осуществляющие трансформацию эндогенного предшественника дофамина в дофамин с последующим его накоплением (симпатические нейроны) [36]; клетки, способные самостоятельно продуцировать дофамин (клетки каротидного гломуса); фетальные невральные клетки [2]. К настоящему времени проведено несколько клинических испытаний оценки эффективности нейротрансплантации при БП и получены многообещающие данные. Однако отме-

К сожалению, широко используемая сегодня медикаментозная терапия болезни Паркинсона (БП) носит только симптоматический характер и не позволяет замедлить прогрессирование заболевания или предотвратить инвалидизацию пациента

чается высокая вариабельность исходов проводимой терапии [9]. Показано, что заместительная клеточная терапия, основанная на введении зрелых невральных клеток или клетках-предшественников, является эффективной только при наличии относительно сохранного микроокружения в зоне нейродегенерации. Кроме того, подходы к забору, выделению данных клеток и их культивированию являются высоко затратными, имеют ряд технических трудностей, связанных с недостаточным количеством клеточного материала и необходимостью культивирования в присутствии экзогенных митогенов (эндотелиальный фактор роста сосудов, инсулинподобный ростовой фактор и др.).

Существуют пять типов стволовых клеток, которые могут служить источниками дофаминергических нейронов и использоваться в трансплантационной КТ при данной патологии. Каждый из них имеет свои достоинства и недостатки, которые следует учитывать при применении КТ.

1. Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК, ES-клетки) образуют внутреннюю клеточную массу на ранней стадии развития эмбриона. Основным источником ЭСК является абортивный материал или материал, оставшийся после искусственного оплодотворения [5]. ЭСК - это плю-рипотентные клетки, которые способны дифференцироваться в три зародышевых листка, из которых впоследствии могут развиваться различные типы клеток. Способность к интенсивной пролиферации, рост клонами, повышенная теломеразная активность (что позволяет этой клетке проходить потенциально бесконечное количество клеточных делений), минимальное количество рецепторов делают ЭСК крайне ценными для использования в КТ [5]. Выполнен ряд научных исследований, показавших возможность развития функциональных нейронов, астроцитов и олигодендроцитов из ЭСК in vitro [41]. Тем не менее их высокая способность к самообновлению и плюрипотентности приводят к высокому риску образования опухолей [16].

2. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК). Дофаминерги-ческие нейроны человека могут быть также получены путем перепрограммирования эмбриональных клеток или соматических клеток взрослого организма. В 2006 году Такахаши и Яманака создали метод получения иПСК путем введения четырех генов, кодирующих факторы транскрипции Oct4, Sox2, Klf4 и с-Мус в фибробласты кожи [37, 42]. В настоящее время активно изучается возможность использования

генетически модифицированных иПСК, экспрессирующих терапевтические гены,

с целью доставки в пораженную область различных факторов, поддерживающих нейрогенез. Например, существуют методы генетической модификации с использованием вирусных систем, таких как аденовирусные векторы, ленти- и ретровирусные системы, химическая трансфекция. иПСК, экспрессирующие клонированный ген, могут значительно усилить терапевтический эффект трансплантированных клеток и регенераторный потенциал органа-мишени [3]. Однако одним из основных недостатков данной технологии является сохранение высокого риска развития опухолей [42]. Существует феномен дедифференцирования взрослых иПСК, когда при длительном культивировании они приобретают свойство эмбриональных клеток, мутируют вследствие ряда манипуляций in vitro, а также появляются гибридные клетки вследствие fusion-феномена, что в свою очередь приводит к генетической нестабильности и может дать начало неконтролируемому клеточному росту. Японскими учеными были выполнены работы по модификации протоколов дифференцировки клеток, что позволило значительно снизить тумо-рогенность, хотя этот способ значительно снижал формирование иПСК [38, 42]. Для решения вопроса о безопасности КТ необходимо тщательное изучение отдаленных последствий введения иПСК.

3. Нервные стволовые клетки (NSCs). Это стволовые клетки-предшественники, которые получают из мозга плода или из определенных отделов мозга взрослого человека, таких как зубчатая извилина гиппокампа и субвентрикулярная зона боковых желудочков [30]. NSCs способны дифференцироваться только в клетки нейронной линии, такие как нейроны, астроциты и олигодендроциты [21]. Из-за их ограниченной клоногенности риск образования опухоли снижается. Кроме того, они более легко могут быть ориентированы в направлении нейрональной диффе-ренцировки. Однако применение NSCs ограниченно из-за того, что они не могут быть выделены в больших количествах и нуждаются в длительном культивировании, что также сопряжено с рядом технических проблем. По этим причинам применение

NSCs для трансплантации по-прежнему ограничено.

4. Мезенхимальные стволовые клетки (МСК). МСК в костном мозге представляют популяцию негемопоэтичных стволовых клеток, по морфологии напоминающие фибробласты, которые при определенных условиях способны дифференцироваться в различные типы тканей, в том числе в костную, хрящевую и жировую ткани. Клетки, подобные МСК, могут быть выделены из любых участков соединительной ткани - костного мозга, субэпидермального слоя кожи, подкожной клетчатки, жировой ткани, слизистой оболочки, подслизистого слоя, синовиальной оболочки, амниоти-ческой жидкости, пупочного канатика, плаценты и т.д. [4, 5].

Перспективы использования клеточной терапии БП обусловлены следующими функциональными особенностями МСК:

- миграцией в поврежденные структуры головного мозга [26];

- дифференцировкой в клетки нейро-эктодермального происхождения in vitro под влиянием ростовых факторов [38, 39] и in sito в условиях неврального микроокружения;

- ингибированием апоптотической гибели нейронов [19];

- повышением выживаемости нейронов и олигодендроцитов в условиях развития нейродегенерации [33];

- стимуляцией нейрогенеза;

- подавлением активации клеток микро-глии [28];

- ингибированием передачи структурообразующего белка телец Леви -а-синуклеина путем модуляции активности №метил^-аспартатных рецепторов [31];

- снижением степени выраженности оксидативного стресса [13];

- супрессией функциональной активности иммунокомпетентных клеток, обусловливающих развитие аутоиммунного повреждения нейронов [17];

- продукцией нейротрофических факторов (GDNF BDNFf NGff IGF1, VEGF и др.), поддерживающих структурную организацию как отдельных клеток головного мозга, так и нейрональной сети в целом [1].

Представленные данные свидетельствуют об актуальности использования мультипотентных МСК в клеточной терапии бП и нацеливают на проведение дальнейших экспериментальных и клинических исследо-

Клетки, подобные мезенхимальные стволовые клетки (МСК), могут быть выделены из любых участков соединительной ткани - костного мозга, субэпидермального слоя кожи, подкожной клетчатки, жировой ткани, слизистой оболочки, подслизистого слоя, синовиальной оболочки, амниотической жидкости, пупочного канатика, плаценты и т.д.

ваний с целью поиска путей оптимизации их применения.

5. Плюрипотентные линии партено-генетических клеток (ПК). Еще одним источником дофаминергических нейронов являются нервные стволовые клетки, дифференцированные из плюрипотентных линии ПК. ПК были получены из неоплодот-

воренных яйцеклеток через подавление второго деления мейоза, что приводит к плюрипотентной диплоидной клеточной линии, содержащей исключительно материнские хромосомы [11]. Это уникальные клетки, у которых отсутствует отцовский импринтинг что влияет на степень их клоногенности и диференцировки. Однако результаты использования этих клеток на сегодняшний день пока находятся на стадии тщательного изучения.

Использование ЭСК

В настоящее время проведен ряд исследований, доказавших хорошую выживаемость трансплантированных эмбриональных дофаминергических нейронов и их реиннервационные возможности, подтвержденные с помощью позитронно-эмиссионная томографии по степени поглощения 81;ДОФА в стриату-ме и гистологически [29]. Представлены экспериментальные доказательства их функциональной интеграции с нейронной цепью реципиента и уменьшение клинических проявлений БП на протяжении последующих 10 и более лет после трансплантации [22, 34, 35]. Однако в последующем был выполнен ряд исследований, которые не подтвердили столь многообещающие результаты [15, 25]. В литературе описываются клинические исследования, в ходе которых проведена двустороння трансплантация эмбриональных мезенцефальных до-фаминергических нейронов в область intraputaminal (скорлупу полосатого тела). В одном из них продемонстрировано умеренное улучшение двигательной функции только в течение первых 12 месяцев, что объяснялось низким числом выживших трансплантированных дофаминергиче-ских нейронов [15]. В другом исследовании показаны клиническое улучшение в течение от 6 до 9 месяцев и практически одинаковая клиническая картина с пациентами контрольной группы через 24 месяца [29]. Причем было отмечено ухудшение клинической картины через 6 месяцев после отмены иммуносупрес-

сивной терапии, что свидетельствует о развитии иммунной реакции против трансплантанта [29]. Также выявлена четкая зависимость эффективности трансплантации от возраста пациентов и тяжести проявлений заболевания, подчеркивая, что обширная зона дофа-минергической денервации не только

в области intraputaminal, но и в вентральном стриатуме на поздних стадиях БП негативно сказывается на результатах трансплантации [29].

Важной проблемой, которая требует поисков для решения, является выживаемость трансплантанта и его длительная функциональная активность. Массовая гибель донорских нейронов в месте трансплантации может быть обусловлена целым рядом факторов, среди которых выделяют гипоксию и гипогликемию донорской ткани, механическое повреждение нейронов в ходе процедуры диссоциации клеточного материала, повреждение нейронов свободными радикалами, неблагоприятное микроокружение и некоторые другие [12]. Установлен факт распространения патологического процесса из клеток-хозяев на трансплантированные дофаминергические нейроны [23, 32]. В литературе неоднократно приводились данные о выявлении альфа-синуклеин позитивных включений, а в некоторых случаях и типичных телец Леви в трансплантированных клетках [6]. Однако эти данные выявлены в биоптатах мозга пациентов через 10 и 20 лет после трансплантации, что говорит о медленном распространении патологического процесса [40]. Несмотря на распространение патологии на трансплантированные клетки, в исследованиях было показано, что период клинического улучшения состояния пациентов после трансплатации ЭСК оказывается намного длиннее, чем использование только медикаментозной терапии при лечении БП [40].

Развитие в послеоперационном периоде у пациентов индуцированных трансплантатом дискинезий представляет собой еще одно нежелательное явление трансплантации ЭСК. (GID, Graft induced dyskinesia). Первые данные опубликованы Defer и соавт. в 1996 году, а в последующем неоднократно сообщалось с частотой от 15 до 56% в разных исследованиях

у трансплантированных пациентов [32]. Один из механизмов их развития связан с чрезмерной серотонинергической инервацией в стриатуме после трансплантации, а также приводятся данные о неравномерной реиннервацией места трансплантации, воспалительными процессами в смежных областях и ряд других факторов. Данные дискинезии были успешно скорректированы введением агониста рецептора 5-НТ1А, который блокирует серотонинэргическую передачу, а также с помощью глубокой стимуляции мозга (Deep Brain Stimulation) [18, 20]. Тщательный отбор материала для трансплантации, сведение к минимуму количества серотонинергических нейронов в имплантатах позволит избежать развития индуцированной трансплантантом дискинезии [25]. Кроме того, подавление иммунитета также является важным фактором, так как по результатам ряда исследований дискинезии не развивались до снятия иммуносупрес-сии. [32, 34].

Использование МСК

Перспективной областью развития регенеративной медицины является использование МСК в лечении нейродеге-неративных заболеваний, и в частности при БП. Для обеспечения максимального функционального восстановления данные клетки должны быть получены от человека и иметь свойства нейронов черной субстанции, иметь определенный генотип и фенотипические маркеры, обладать молекулярными, морфологическими и электрофизиологическими свойства, характерными для дофаминергических нейронов черной субстанции. Трансплантируемые МСК должны быть в состоянии длительно выживать, при этом постоянное деление клеток должно присутствовать не более, чем 1-2 месяца после трансплантации [1]. Основная часть стриатума должна равномерно реиннервироваться полученными дофаминергическими волокнами. КТ должна быть клинически конкурентоспособной, приводить к долго-срочому, значительному улучшению (>60-70%) двигательной функции и подавлению дискинезии, улучшению симптомов, резистентных к другим видам лечения или замедлять прогрессирования заболевания [25].

Выполнен ряд экспериментов, в которых было доказано, что МСК независимо от путей их введения способны достигать поврежденного места, в частности головного мозга, и обеспечивать там восстановительные процессы [5]. МСК способны мигрировать к месту поврежде-

Важной проблемой, которая требует поисков для решения, является выживаемость трансплантанта и его длительная функциональная активность

ния, закрепляться, дифференцироваться и осуществлять функцию замещенных клеток. Для мобилизации МСК основную роль играют цитокины - эндогенные регуляторные пептиды, которые продуцируются большинством ядросодержащими клетками организма, такими как G-CSFf SCF IL-3, Flt-3L, TPO. Установлено, что пусковым механизмом к мобилизации служат молекулярные сигналы из очага повреждения, например, stromal cell derived factor-1 (SDF1), решающую роль в синтезе которого играет тканевая гипоксия. Был проведен другой эксперимент, в котором показана роль апоптоза, как мощного физиологического стимула для целевой миграции МСК из крови в ткани. Установлена прямая зависимость между интенсивностью апоптоза и скоростью клеточного обновления в тканях. Таким образом, высказано предположение, что искусственно вызванная программированная гибель вызовет усиленный переход МСК из крови в участки тканей, подвергнутых апоптотическому воздействию [8].

Интересны результаты клинического исследования, выполненного в 2012 году группой авторов (Н.К. Venkataramana, Rakhi Pal и др.) для определения безопасности, осуществимости и эффективности аллогенной трансплантации МСК пациентам с БП. В исследование включены 8 пациентов с диагнозом БП и 4 - паркинсонизм-плюс (мульти-системная атрофия и прогрессивный надъядерный паралич) в возрастной группе 18-80 лет, соответствующие определенным критериям включения и исключения, с длительностью заболевания от 3 до 15 лет. Трансплантация МСК осуществлена методом стерео-таксической операции через отверстия в лобной области. С помощью системы навигации через стандартную канюлю МСК были помещены в субвентрикуляр-ную зону мозга в дозе 2 млн клеток/кг массы тела пациента. По результатам трансплантации сделаны следующие выводы. У 7 пациентов с БП клиническое улучшение (четкость речи, уменьшение тремора и ригидности) наблюдалось через 3 месяца после операции и сохранялось на протяжении всего дальнейшего периода наблюдения, что подтвердило факт того, что КТ оказывает модифицирующее действие и замедляет прогрессирование заболевания. У пациентов с синдромом паркинсонизм-плюс аналогичное улучшение наблюдалось только на протяжении первых 6 месяцев, а в последующем отмечены дальней-

шие признаки прогрессирования заболевания. При этом пациенты с БП с длительностью заболевания не более 5 лет показали лучшую клиническую эффективность, что указывает на их более высокий нейропластический потенциал. Это также подтвердилось результатами трансплантации у пациентов с паркинсонизм-плюс: у 3 лиц выявлено небольшое кратковременное улучшение после трансплантации, а у 1 - заметных изменений не было [40]. Авторы показали, что МСК, полученные от молодых и здоровых доноров, обладают более высоким дифференциальным потенциалом, что напрямую влияет на исход трансплантации. Кроме того, двусторонняя стереотоксическая трансплантация показала лучший клинический эффект, чем односторонняя, так как предотвращала дальнейшие нейродегенеративные процессы на противоположной стороне. Введение МСК в пораженную область способствует не только процессам нейрогенеза, но и оказывает выраженное нейропротекторное действие, что способствовало улучшению не только моторных проявления БП, но и влияло на когнитивные функции, а также общее благополучие пациентов [40].

В настоящее время усилия ученых направлены на оптимизацию путей доставки стволовых клеток к очагу повреждения. Особое внимание придается интратекаль-ному пути введения трансплантируемых клеток из-за его малотравматичности, а также возможности использовать этот путь неоднократно у одного и того же пациента. Имеются данные, указывающие на преимущества интратекального введения над внутривенным, что связано с более выраженным накоплением трансплантированных клеток в очаге поражения [27], то есть концентрация клеток, которые достигают намеченного участка при внутривенном введении, относительно невелика.

В литературе обсуждаются показания к проведению КТ при БП. По нашему мнению, этот вид терапии наиболее показан пациентам с быстрым темпом про-грессирования БП, который в структуре заболевания составляет около 10%. В ранее проведенных нами исследованиях показано, что именно при этом фенотипе

БП выявляются выраженные иммунные изменения в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости. Эти результаты и продолжающиеся нами исследования в этом направлении позволили обосновать иммунную концепцию быстропрогресси-рующего фенотипа БП.

На базе научно-исследовательской лаборатории ГУО «БелМАПО» с 2017 года начали проводиться исследования по созданию биологического клеточного продукта с противопаркинсоническим действием и оценке его эффективности на экспериментальных моделях in vivo и in vitro. Клинические испытания разрабатываемого метода терапии планируется проводить в отделениях неврологии УЗ «5-я городская клиническая больница» с участием сотрудников кафедры неврологии ГУО «БелМАПО». Планируется, что группа сравнения составит 10 пациентов с Бп, получающие стандартную заместительную лекарственную терапию. Забор костного мозга и введение биологического клеточного продукта будет осуществляться в условиях стационара. Данная работа соответствует тенденциям современных научных мировых исследований, направленных на улучшение диагностики и терапии БП.

Таким образом, в настоящее время накоплено достаточно исследований, показывающих эффективность и безопасность КТ при БП. Применение МСК или индуцированных ПСК на сегодняшний день является наиболее оптимальным, так как использование фетальных клеток сопряжено с рядом морально-этических и религиозных проблем. Однако пока не решенными остаются многие технические, финансовые и другие вопросы. Это нацеливает на дальнейшие экспериментальные и клинические исследования, ключевыми вопросами которых являются глубокое изучение механизмов действия стволовых клеток с учетом патогенеза БП, поиск оптимального источника стволовых клеток (костный мозг жировая ткань), создание алгоритма подготовки клеточного материала к трансплантации, отработка техники введения клеток (интратекально, интраназально, внутривенно, их комбинация и др.), определение кратности введения и дозировки клеток, проведение клинико-лабораторной оценки эффективности проводимой КТ.

Введение МСК в пораженную область способствует не только процессам нейрогенеза, но и оказывает выраженное нейропротекторное действие, что способствовало улучшению не только моторных проявления БП, но и влияло на когнитивные функции, а также общее благополучие пациентов

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Антипова Т.А., Гудашева Т.А. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. -Т.150, №11. - С.537-539.

2. Жусупова А.С. // Клинич. геронтология. - 2006. -№11. - С.74-76.

3. Исламов Р.Р., Ризванов А.А., Гусева Д.С., Кия-сов А.П. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. - Т.2, №3. - С.29-37.

4. Калинина Н.И., Сысоева В.Ю., Рубина К.А., Парфенова Е.В., Ткачук В.А. // Acta Naturae (русско-языч. версия). - 2011. - Т.3, №4 (11). - С.32-39.

5. Мезеи Н.И., Квачева З.Б., Сычик Л.М. Стволовые клетки: Учеб.-метод. пособие. 2-е издание. -Минск, 2014. - 66 с.

6. Селиверстов Ю.А. // Бюллетень Национального общества по изучению болезни Пакинсона и расстройств движений. - 2016. - №2. - C.4-5.

7. Селедцова Г.В, Селедцова В.И., Парлюк О.В, Рабинович С.С, Кафанова М.Ю. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2008. - Т.3, №1. - С.49-56.

8. Тюкавин А.И., Галагудза М.М., Михайлов В.М. и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2012. - №2. - С.106-109.

9. Arjona V., Minguez-Castellanos A, Montoro R.J, et al. // Neurosurgery. - 2003. - Vol.53. - P.321-328.

10. Bae K.S., Park J.B., Kim H.S., et al. // Yonsei Med. J. - 2011. - Vol.52, N3. - P.401-412.

11. Barker R, Parmar M, Kirkeby A, et al. // J. Parkinsons Dis. - 2016. - Vol.6, N1. - P.57-63.

12. Brundin P., Barker R.A., Parmar M. // Prog. Brain Res. - 2010. - Vol.184. - P.265-294.

13. Calio M.L., Marinho D.S., Ko G.M., et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2014. - Vol.70. - P.141-154.

14. Fearnley J.M., Lees A.J. // Brain. - 1991. - Vol.114. -P.2283-2301.

15. Freed C.R., Greene P.E., Breeze R.E., et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol.8. - P.344-354.

16. Fu M, Li C, Lin H, Chen P., et al. // Springerplus. -2015. - N4. - P.597-605.

17. Gao F, et al. // Cell Death Disease. - 2016. -Vol.7. - P.1-11.

18. Graff-Radford J, FooteK.D., RodriguezR.L., et al. // Arch Neurol. - 2006. - Vol.63, N8. - P.1181-1184.

19. Gu Y, Zhang Y, Bi Y, et al. // Molecular Brain. -2015. - Vol.8. - P.65-72.

20. Herzog J, Pogareli O, Pinsker M.O, et al. // Mov. Disord. - 2008. - Vol.23, N9. - P.1293-1296.

21. Jiang Y, Zhang M.J., Hu BY // Protein Cell. -2012. - Vol.3. - P.818-825.

22. Kefalopoulou Z, Poittis M, PicciniP., et al. // JAMA Neurol. - 2014. - Vol.71, N1. - P.83-87.

23. Kordower J.H., Chu Y, Hauser R.A., Freeman TB, Olanow CW. // Nat. Med. - 2008. - Vol.14. - P.504-506.

24. Langston J.W. // Ann. Neurol. - 1998. - Vol.44, N3 (Suppl.1). - P.S45-S52.

25. Lindvall O. // Philos Trans. R. Soc. Lond B. Biol. Sci. - 2015. - Vol.370 - P.1680-1698.

26. Liu L, Eckert M.A., RiazifarH, et al. // Stem Cells Int. - 2013. - Vol.2013. - P.1-7.

27. Liu W, Jiang X, Fu X, et al. // Neuroscience Letters. - 2008. - Vol.434, N2. - P.160-164.

28. Liu Y.,ZhangR, YanK,et al. // J. Neuroinflammation. -2014. - Vol.11. - P.135-144.

29. Ma Y, Tang C, Chaly 1 et al. // J. Nucl. Med. -2010. - Vol.51, N1. - P.7-15.

30. Ming G.L., Song H. // Neuron. - 2011. - Vol.70. -P.687-702.

31. Oh S.H., KimH.M., ParkH.J., et al. // Cell Reports. -2016. - Vol.14. - P.835-849.

32. Olanow C.W., Goetz C.G., Kordower J.H, et al. // Ann. Neurol. - 2003. - Vol.54. - P.403-414.

33. Perasso L, Cogo C.E, Giunti D, et al. // Hindawi Publishing Corporation. - 2014. - Vol.2010. - P.1-5.

34. Piccini P., Brooks D.J, Bjorklund A., et al. // Nat. Neurosci. - 1999. - Vol.2, N12. - P.1137-1140.

35. Poittis M, Wu K, Loane C, et al. // Sci. Transl. Med. - 2010. - Vol.2. - P.38-46.

36. Rylandera D, Bagetta //., Pendoiino V, et al. // PNAS. http://www.pnas.org/content/110/46/E4375.full.pdf.

37. Shen Y, Huang J, Liu L, et al. // Front Aging Neurosci. - 2016. -Vol.8. - P.1-25.

38. Takahashi K, Yamanaka S. // Cell. - 2006. -Vol.126, N4. - P.663-676.

39. Takeda YS, Xu Q. // PLoS ONE. - 2015. - Vol.10, N8. - P.1-15.

40. Venkataramana N.K., PalR, Rao S, et al. // Stem Cells Int. - 2012. - Vol.2012. - P.1-12.

41. Wichterle H, Lieberam I, Porter J.A., Jessell TM. // Cell. - 2002. - Vol.110. - P.385-397.

42. Yasuhaia T., Kameda M, Agari T. // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 2015. - Vol.55, Supl.1. - P.113-123.

Поступила 30.08.2016г.

Щ Международные Обзоры;

iSSi клиническая практика и здоровье

Повысить цитируемость? Легко!

В 1од науки в соответствии с Указом Президента Республики Беларусь А.Г. Лукашенко от 23.12.2016 г. среди главных приоритетов страны - повышение роли науки в основе социально-экономического развития республики, создание благоприятных условий для сохранения и развития научного потенциала, формирование международного имиджа Беларуси как страны с высоким уровнем интеллектуального и человеческого капитала.

Публикуясь в журнале «Медицинские новости» и «Современная стоматология» (издания входят в перечень ВАК Республики Беларусь и ряда стран СНГ), Вы можете разместить свои статьи в нашем электронном журнале открытого доступа «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье», выходящем в свет с 2013 года, и на сайте mednovosti.by.

Привлечение интернет-технологий позволяет в десятки раз повысить свою «узнаваемость» в среде своих коллег не только в научном сообществе страны, но и далеко за ее пределами, цитируемость научных публикаций, читаемость и востребованность, что ускоряет сроки внедрения научных достижений и передового опыта в практическое здравоохранение.

Главные преимущества электронного журнала «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье»

Престиж и эффективность:

s доступен в базах научных электронных библиотек eLIBRARY.ru и «КиберЛенинка» s цитируемость - 5271, impact factor - 0,24, индекс Хирша - 11

s находится в свободном доступе на главной странице сайта mednovosti.by, который, по данным Google Analytics, ежемесячно посещают более 300 тысяч пользователей из 124 стран мира

Авторитет и удобство:

публикуясь в наших электронных изданиях, Вы формируете в сети Интернет полнотекстовую библиотеку собственных опубликованных научных работ, с каждой из которых Вы можете ознакомиться в любом месте и в любое удобное для Вас время, а также поделиться ссылкой в социальных сетях с коллегами

возможно ретроспективное размещение Ваших статей, опубликованных в прошлые годы в журналах «Медицинские новости» и «Современная стоматология», на нашем сайте mednovosti.by и в журнале «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» по международной бесплатной подписке журнал «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» рассылается на 2 500 ведомственных и индивидуальных электронных адресов

Наглядность и практичность:

s электронный журнал можно читать в режиме листания страниц на любом носителе (компьютер, ноутбук, планшет, смартфон),

показывать на демонстрационном экране в аудитории s есть возможность публиковать статьи с полноразмерными цветными иллюстрациями и фото в режиме слайд-шоу S можно размещать видеоролики

Теп. редакции (+37517) 200-07-01; моб. (+375 29) 69 59 419. E-mail: redakcia1995@mail.ru