Способ получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1Н-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[c]-азоцина
(6R,8R,10S,12R,13AR)-5-METHYL-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13А-DECAHYDRO-1Н-2,6: 6А,10:8,12-TRIMETHANOCYCLONONE[C]-AZOCINE PRODUCTION METHOD

Изобретение относится к способу получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина - пентациклического алкена каркасного строения. За счет наличия в структуре двойной связи данное соединение может быть рассмотрено в качестве исходного субстрата в синтезе функционально замещенных производных, обладающих биологической активностью, и может быть использовано в фармацевтической промышленности и тонком органическом синтезе. Кроме того, изобретение представляет собой одностадийное превращение синтетически доступных исходных соединений в продукты повышенной молекулярной сложности с хорошим выходом. Область применения - фармацевтическая промышленность и тонкий органический синтез.
Данным изобретением решена задача получения пентациклического алкена каркасного строения - (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1Н-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина:
Известен лабораторный способ получения пентациклического алкена каркасного строения, который заключается во взаимодействии 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина с трифторметансульфокислотой [Chem. Heterocyclic Compd. 2020. 56. 898-908]. Выход продукта составляет 65%. Недостатком метода является использование 30-ти кратного избытка дорогостоящего и токсичного реагента - трифторметансульфокислоты, который, ввиду своей гигроскопичности, требует применения абсолютных растворителей, проведения реакции в инертной атмосфере и большого расхода щелочи для выделения продукта.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина - пентациклического алкена каркасного строения.
Техническим результатом изобретения является более простой в технологическом отношении, экономически эффективный и экологически менее опасный метод получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина.
Технический результат достигается тем, что синтез (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина проводили взаимодействием 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина с концентрированной серной кислотой в мольном соотношении 1:10-40 в расчете на исходный субстрат в хлористом метилене при температуре 0-40°С в течение 1-10 ч.
2
2
Выделение целевого продукта осуществляли добавлением в реакционную смесь 30%-ного гидроксида натрия, разделением водно-органической фазы, упариванием органической фазы, дополнительной экстракцией продукта из водной среды хлористым метиленом и последующей отгонкой растворителя. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией CHCl-i-PrOH (1:1).
Основные отличительные признаки предлагаемого способа можно сформулировать следующим образом.
1. Использование концентрированной серной кислоты в качестве катализатора, что уменьшает себестоимость метода.
2. Проведение синтеза при комнатной температуре, отсутствие необходимости использования абсолютных растворителей и проведения реакции в инертной атмосфере упрощает аппаратурную схему процесса и, следовательно, делает этот способ более привлекательным с экономической точки зрения.
3. Малое количество стоков, малая экологическая нагрузка.
4. Возможность получения (6R,8R,10S,12R,13aR)-5-метил-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-декагидро-1H-2,6:6а,10:8,12-триметаноциклонона[с]-азоцина в мягких условиях.
Выполнение способа
1
13
Строение синтезированных соединений подтверждено данными ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР Н и С записаны на приборе Jeol JNM ЕСХ 400 (400 МГц), в ДМСО-d6. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе "EuroVectorEA-3000".
Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами. В примерах описано получение заявляемым способом нового пентациклического алкена каркасного строения.
Пример 1
2
4
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
18
27
1
13
К раствору 5 г (0.018 моль) 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 мл хлористого метилена порционно прибавляют 30 мл (54.6 г, 0,545 моль) концентрированной серной кислоты в течение часа при охлаждении ледяной баней. Затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч, выливают в лед, подщелачивают 20% раствором NaOH до рН 10-11 и экстрагируют хлористым метиленом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки сушат безводным NaSO, упаривают при пониженном давлении, остаток разделяют колоночной хроматографией CHCl-i-PrOH (1:1). Выход 3.40 г (74%). Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 0.72-0.80 (1H, м); 1.16-1.47 (7Н, м); 1.57-1.64 (1H, м); 1.70-1.94 (10Н, м); 2.02 (1Н, д, J 14.0 Гц); 2.43 (1Н, д. т, J 12.6 Гц, J 2.0 Гц); 2.52 (1Н, д. д. д, J=14.0 Гц, J=4.5 Гц, J=1.1 Гц); 2.68 (1Н, д. д, J=13.5 Гц, J=11.9 Гц); 2.96 (1Н, д. т, J=11.6 Гц, J=2.0 Гц); 3.08 (1Н, д. д, J=12.6 Гц, J=1.3 Гц); 3.52 (1Н, д, J=18.5 Гц); 5.41 (1H, д, J=1.1 Гц, 4-СН). Спектр ЯМР С, δ, м. д.: 26.7 (СН); 27.5 (СН); 27.8 (СН); 31.2 (СН); 35.9 (СН); 36.0 (СН); 36.1 (СН); 37.3 (СН); 38.4 (С); 39.6 (СН); 40.4 (СН); 47.1 (СН); 48.9 (СН); 49.1 (СН); 53.0 (СН); 59.6 (СН); 123.3 (СН); 137.1 (С). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 257 [М]+ (4), 109 (39), 91 (22), 81 (33), 79 (60), 67 (31), 55 (40), 42 (79), 41 (100). Найдено, %: С 84.02; H 10.54; N 5.50. CHN. Вычислено, %: С 83.99; H 10.57; N 5.44.
Пример 2
2
4
2
2
К раствору 5 г (0.018 моль) 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 мл хлористого метилена порционно прибавляют 20 мл (36.4 г, 0,363 моль) концентрированной серной кислоты в течение часа при охлаждении ледяной баней. Затем перемешивают реакционную смесь при температуре 40°С в течение 5 ч, выливают в лед, подщелачивают 20% раствором NaOH до рН 10-11 и экстрагируют хлористым метиленом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки сушат безводным NaSO, упаривают при пониженном давлении, остаток разделяют колоночной хроматографией CHCl-i-PrOH (1:1). Выход 2.77 г (60%).
Пример 3
2
4
2
2
К раствору 5 г (0.018 моль) 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 мл хлористого метилена порционно прибавляют 20 мл (36.4 г, 0,363 моль) концентрированной серной кислоты в течение часа при охлаждении ледяной баней. Затем перемешивают реакционную смесь при температуре 40°С в течение 10 ч, выливают в лед, подщелачивают 20% раствором NaOH до рН 10-11 и экстрагируют хлористым метиленом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки сушат безводным NaSO, упаривают при пониженном давлении, остаток разделяют колоночной хроматографией CHCl-i-PrOH (1:1). Выход 2.86 г (62%).
Пример 4
2
4
2
2
К раствору 5 г (0.018 моль) 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 мл хлористого метилена порционно прибавляют 40 мл (72,8 г, 0,726 моль) концентрированной серной кислоты в течение часа при охлаждении ледяной баней. Затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч, выливают в лед, подщелачивают 20% раствором NaOH до рН 10-11 и экстрагируют хлористым метиленом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки сушат безводным NaSO, упаривают при пониженном давлении, остаток разделяют колоночной хроматографией CHCl-i-PrOH (1:1). Выход 3.23 г (70%).
Пример 5
2
4
2
2
К раствору 5 г (0.018 моль) 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 мл хлористого метилена порционно прибавляют 10 мл (18.2 г, 0,181 моль) концентрированной серной кислоты в течение часа при охлаждении ледяной баней. Затем перемешивают реакционную смесь при температуре 40°С в течение 10 ч, выливают в лед, подщелачивают 20% раствором NaOH до рН 10-11 и экстрагируют хлористым метиленом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки сушат безводным NaSO, упаривают при пониженном давлении, остаток разделяют колоночной хроматографией CHCl-i-PrOH (1:1). Выход 1.25 г (27%).
Пример 6
2
4
2
2
К раствору 5 г (0.018 моль) 1-[2-(адамант-1-ил)-2-гидроксиэтил-1]-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 10 мл хлористого метилена порционно прибавляют 30 мл (54.6 г, 0,545 моль) концентрированной серной кислоты в течение часа при охлаждении ледяной баней. Затем перемешивают реакционную смесь при температуре 40°С в течение 10 ч, выливают в лед, подщелачивают 20% раствором NaOH до рН 10-11 и экстрагируют хлористым метиленом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки сушат безводным NaSO, упаривают при пониженном давлении, остаток разделяют колоночной хроматографией CHCl-i-PrOH (1:1). Выход 3.40 г (74%).