КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕНОВ НА ОСНОВЕ ФЕНОТИПА/ЗАБОЛЕВАНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИБЛИОТЕКИ ГЕНОВ И СТРУКТУР ДАННЫХ НА ОСНОВЕ СЕТИ

1. Способ идентификации генов, потенциально ассоциированных с исследуемым биологическим, химическим или медицинским понятием, реализуемый на компьютерной системе, включающей один или более процессоров и системную память, причем указанный способ включает:
(a) отбор одним или более процессорами множества наборов генов из базы данных, причем каждый набор генов из множества наборов генов содержит множество генов и множество экспериментальных значений, ассоциированных с множеством генов, и множество экспериментальных значений коррелирует с исследуемым биологическим, химическим или медицинским понятием в по меньшей мере одном эксперименте;
(b) определение одним или более процессорами для каждого набора генов одной или более экспериментальных оценок генов для первых одного или более генов из множества генов с применением одного или более экспериментальных значений первых одного или более генов;
(c) определение одним или более процессорами для каждого набора генов одной или более из оценок генов in silico для вторых одного или более генов из множества генов, по меньшей мере частично основанных на корреляции первых одного или более генов со вторыми одним или более генами, причем корреляция первых одного или более генов со вторыми одним или более генами показана в других наборах генов в базе данных, не входящих во множество наборов генов;
(d) получение одним или более процессорами суммарных оценок для первых и вторых одного или более генов, по меньшей мере частично основанных на одной или более из экспериментальных оценок генов для первых одного или более генов, определенных на этапе (b), и одной или более из оценок генов in silico для вторых одного или более генов, определенных на этапе (с), причем каждую суммарную оценку агрегируют по множеству наборов генов; и
(e) идентификацию одним или более процессорами генов, потенциально ассоциированных с исследуемым биологическим, химическим или медицинским понятием, с применением суммарных оценок первых и вторых одного или более генов.
2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что этап (с) включает для каждого набора генов или множества наборов генов
(i) идентификацию второго множества наборов генов из базы данных, причем каждый набор генов во втором множестве наборов генов содержит второе множество генов и второе множество экспериментальных значений, ассоциированных со вторым множеством генов, и второе множество экспериментальных значений коррелирует с первым геном среди первых одного или более генов;
(ii) агрегирование экспериментальных значений по второму множеству наборов генов с получением вектора агрегированных значений для первого гена среди первых одного или более генов;
(iii) применение операций (i) и (ii) к одному или более из других генов среди первых одного или более генов, что позволяет получить один или более векторов экспериментальных значений для одного или более из других генов среди первых одного или более генов; и
(iv) агрегирование векторов агрегированных значений для первого гена и одного или более из других генов среди первых одного или более генов, с получением, таким образом одного сжатого вектора, включающего одну или более из оценок генов in silico для вторых одного или более генов.
3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что каждому из агрегированных векторов, полученных на этапе (iv) для конкретного гена среди первых одного или более генов, присваивают весовые коэффициенты пропорционально экспериментальному значению конкретного гена.
4. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что каждому из агрегированных векторов, полученных на этапе (iv) для конкретного гена среди первых одного или более генов, присваивают весовые коэффициенты пропорционально количеству наборов генов во втором множестве наборов генов, идентифицированных для конкретного гена.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий определение перед этапом (d) одной или более групповых оценок генов для третьих одного или более генов.
6. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что каждую групповую оценку гена для конкретного гена определяют с применением (i) членства гена в одной или более группах генов, связанных с указателем группы, причем группа генов включает данный конкретный ген, и (ii) по меньшей мере некоторых из одного или более экспериментальных значений для первых одного или более генов.
7. Способ по п. 6, характеризующийся тем, что (d) включает получение суммарных оценок для первых и вторых одного или более генов по меньшей мере частично на основе групповых оценок генов для по меньшей мере некоторых из третьих одного или более генов, а также одной или более экспериментальных оценок для первых одного или более генов, определенных на этапе (b), и одной или более оценок генов in silico для вторых одного или более генов, определенных на этапе (с).
8. Способ по п. 7, характеризующийся тем, что определение одной или более групповых оценок генов для третьих одного или более генов включает:
идентификацию для конкретного гена среди третьих одного или более генов одной или более групп генов, каждая из которых содержит конкретный ген;
определение для каждой группы генов доли членов группы генов среди первых одного или более генов;
агрегирование для каждой группы генов одного или более из экспериментальных значений по меньшей мере некоторых из первых одного или более генов, являющихся членами группы генов, что позволяет получить суммарное экспериментальное значение для группы генов; и
определение для конкретного гена среди третьих одного или более генов групповой оценки гена с применением доли членов группы генов среди первых одного или более генов и суммарного экспериментального значения для этой группы генов.
9. Способ по п. 8, характеризующийся тем, что определение групповой оценки гена с применением доли членов группы генов среди первых одного или более генов и суммарного экспериментального значения для группы включает:
получение для каждой группы генов произведения доли членов и суммарного экспериментального значения, что позволяет получить одно или более из произведений для одной или более групп генов;
сложение в одной или более групп генов одного или более из произведений, что позволяет получить суммарное произведение; и
определение для конкретного гена среди третьих одного или более генов групповой оценки гена на основании суммарного произведения.
10. Способ по п. 6, характеризующийся тем, что множество генов, связанных с указателем группы, содержит гены в библиотеке наборов генов.
11. Способ по п. 10, характеризующийся тем, что гены в библиотеке наборов генов включают гены в онтологии генов.
12. Способ по п. 6, характеризующийся тем, что указатель группы указывает на состояние, признак, заболевание, фенотип, синдром, особенность, биологическую функцию, биологический путь, клетку, организм, биологическую функцию, соединение, варианты лечения или любую их комбинацию.
13. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий перед этапом (d) определение оценок интерактома, соответственно, для четвертых одного или более генов.
14. Способ по п. 13, характеризующийся тем, что каждую оценку интерактома для конкретного гена определяют с применением (i) связей между конкретным геном и другими генами, связанными с конкретным геном в сети генов, и (ii) по меньшей мере некоторых из одного или более экспериментальных значений первых одного или более генов.
15. Способ по п. 14, характеризующийся тем, что этап (d) включает получение суммарных оценок для по меньшей мере первых одного или более генов и вторых одного или более генов по меньшей мере частично на основе оценок интерактома для по меньшей мере некоторых из четвертых одного или более генов, а также одной или более экспериментальных оценок генов для первых одного или более генов, определенных на этапе (b), и одной или более оценок генов in silico для вторых одного или более генов, определенных на этапе (с).
16. Способ по п. 14, характеризующийся тем, что сеть генов основана на взаимодействиях и взаимоотношениях между генами, белками и/или фосфолипидами.
17. Способ по п. 14, характеризующийся тем, что определение оценок интерактома, соответственно, для четвертых одного или более генов включает:
применение сети генов, причем каждая пара генов в сети соединена ребром, гены сети включают четвертые один или более генов, которые включают по меньшей мере некоторые из первых одного или более генов и/или вторых одного или более генов;
задание для каждого гена из четвертых одного или более генов окружения связанных генов на основании расстояния связи от конкретного гена, измеренное по количеству соединительных ребер, соединяющих два соседних гена; и
расчет для каждого гена из четвертых одного или более генов оценки интерактома с применением (i) одного или более расстояния связи между конкретным геном и одним или более другими генами в окружении и (ii) суммарных оценок одного или более других генов в окружении, причем суммарные оценки основаны на экспериментальных данных.
18. Способ по п. 17, характеризующийся тем, что оценку интерактома рассчитывают пропорционально сумме множественных долей, причем каждая доля представляет собой суммарную оценку другого гена в окружении, разделенную на расстояние связи между конкретным геном и указанным другим геном в окружении.
19. Способ по п. 14, характеризующийся тем, что определение оценок интерактома, соответственно, для четвертых одного или более генов включает:
применение сети генов, причем гены в сети характеризуются суммарными оценками на основе экспериментальных данных, превышающими первое пороговое значение, каждая пара генов соединена ребром, и гены сети включают четвертые один или более генов, которые включают по меньшей мере некоторые из первых одного или более генов и/или вторых одного или более генов;
присвоение весового коэффициента каждому ребру, соединяющему два гена, на основании данных о связи для двух генов в по меньшей мере одной базе знаний об интерактоме; и
расчет оценки интерактома для каждого гена в сети с применением (i) весовых коэффициентов ребер между конкретным геном и всеми генами, связанными с конкретным геном, и (ii) суммарных оценок всех генов, связанных с конкретным геном.
20. Способ по п. 19, характеризующийся тем, что расчет оценки интерактома включает расчет оценки интерактома как
i
n
где N - суммарная оценка конкретного гена i, N - суммарная оценка гена n, соединенного с конкретным геном, a edge_weightn - весовой коэффициент ребра, соединяющего конкретный ген i и ген n.
21. Способ по п. 20, характеризующийся тем, что расчет оценки интерактома дополнительно включает:
i
сохранение N', меньших второго порогового значения, в словаре первого прохода; и
повторное выполнение расчета по п. 20 для всех генов в словаре первого прохода, в результате чего обновляются оценки интерактома.
22. Способ по п. 21, характеризующийся тем, что расчет оценки интерактома дополнительно включает повторение операций по п. 21 для одного или более проходов.
23. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что выбор множества экспериментальных наборов генов согласно этапу (а) включает выбор экспериментальных наборов генов на основе оценок биометок, присвоенных биометкам, ассоциированным с экспериментальными наборами генов, причем оценки биометок указывают на уровень значимости наборов генов.
24. Способ по п. 23, характеризующийся тем, что биометки организованы по категориям, выбранным из группы, состоящей из биологического источника, биологического дизайна, ткани, заболевания, соединения, гена, режима гена, биологической группы и любой их комбинации.
25. Способ по п. 24, дополнительно включающий оценивание наборов генов и/или групп генов на основе биометок.
26. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что множество экспериментальных значений включает данные, ассоциированные с вариантом или геном, причем можно вывести специфическую связь значения данных с геном или несколькими генами.
27. Способ по п. 26, характеризующийся тем, что множество экспериментальных данных включает множество значений генных отклонений.
28. Способ по п. 26, характеризующийся тем, что множество экспериментальных значений указывает на уровни экспрессии РНК, экспрессии белка, метилирования ДНК, активность факторов транскрипции и/или ассоциацию в полногеномном исследовании ассоциации.
29. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что исследуемое биологическое, химическое или медицинское понятие включает фенотип.
30. Способ по п. 29, характеризующийся тем, что фенотип включает фенотип, имеющий отношение к заболеванию.
31. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что каждую суммарную оценку конкретного гена рассчитывают в виде линейной комбинации экспериментальных оценок и оценок in silico по множеству наборов генов.
32. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что этап (d) включает:
обеспечение модели, которая получает экспериментальные оценки генов и оценки генов in silico и выдает суммарные оценки в качестве выходных данных; и
применение этой модели к одной или более из экспериментальных оценок генов и к одной или более из оценок генов in silico с получением суммарных оценок для первых одного или более генов и вторых одного или более генов.
33. Способ по п. 32, дополнительно включающий обучение модели путем оптимизации целевой функции.
34. Способ по п. 33, характеризующийся тем, что обучение модели включает применение способа многократной генерации для многократной генерации выборок.
35. Способ по п. 34, характеризующийся тем, что целевая функция имеет отношение к распределению по меньшей мере одной суммарной оценки после многократной генерации.
36. Способ по п. 33, характеризующийся тем, что оптимизация целевой функции включает минимизацию различий суммарных оценок между набором для обучения и набором для валидации.
37. Способ по п. 33, характеризующийся тем, что оптимизация целевой функции включает максимизацию расстояния между распределением суммарной оценки, полученным из множества наборов генов, и распределением суммарной оценки, полученным из наборов случайных генов.
38. Способ по п. 33, характеризующийся тем, что суммарные оценки ранжируют и распределяют в сегменты заданного размера, причем сегментам присваивают штрафные оценки в пользу суммарных оценок с более высоким рангом.
39. Способ по п. 38, характеризующийся тем, что целевая функция основана только на максимальных по рангу суммарных оценках.
40. Способ по п. 33, характеризующийся тем, что обучение модели включает применение целевой функции в подходе машинного обучения без учителя для изучения параметров модели.
41. Способ по п. 40, характеризующийся тем, что модель имеет вид
где  - параметры модели, ci - компоненты модели, a ki - весовые коэффициенты компонент.
42. Способ по п. 41, дополнительно включающий подразделение одного или более из компонент модели на подкомпоненты на основе весовых коэффициентов выборок типов экспериментальных данных.
43. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что суммарным оценкам первых и вторых одного или более генов назначают штрафы на основании вероятности корреляции экспериментальных значений первых и вторых одного или более генов в одном или более из наборов случайных генов с исследуемым биологическим, химическим или медицинским понятием.
44. Способ по п. 43, характеризующийся тем, что каждой суммарной оценке конкретного гена присваивают штрафное значение, обратно пропорциональное значению р произведения рангов, причем произведение рангов включает произведение рангов конкретного гена по одному или более из наборов случайных генов.
45. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что первые один или более генов не идентичны вторым одному или более генам.
46. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что суммарные оценки нормируют.
47. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что база данных содержит множество подчастей баз данных.
48. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что одно или более из экспериментальных значений первых одного или более генов на этапе (b) соответствуют критерию.
49. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что каждую суммарную оценку агрегируют посредством линейного объединения одиночных значений.
50. Способ по п. 49, характеризующийся тем, что линейное объединение включает сумму квадратов.
51. Компьютерный программный продукт, включающий постоянный машиночитаемый носитель, на котором хранится код программы, который при выполнении одним или более процессорами компьютерной системы приводит к реализации компьютерной системой способа идентификации генов, потенциально ассоциированных с исследуемым биологическим, химическим или медицинским понятием, причем указанный код программы включает:
(а) код для отбора множества наборов генов из базы данных, причем каждый набор генов из множества наборов генов включает множество генов и множество экспериментальных значений, ассоциированных со множеством генов, и множество экспериментальных значений коррелирует с исследуемым биологическим, химическим или медицинским понятием в по меньшей мере одном эксперименте;
(b) код для определения для каждого набора генов одной или более экспериментальных оценок генов для первых одного или более генов из множества генов с применением одного или более экспериментальных значений первых одного или более генов;
(c) код для определения для каждого набора генов одной или более из оценок генов in silico для вторых одного или более генов из множества генов, по меньшей мере частично основанных на корреляции первых одного или более генов со вторыми одним или более генами, причем корреляция первых одного или более генов со вторыми одним или более генами показана в других наборах генов в базе данных, не входящих во множество наборов генов;
(d) код для получения суммарных оценок для первых и вторых одного или более генов, по меньшей мере частично основанных на одной или более из экспериментальных оценок генов для первых одного или более генов, определенных на этапе (b), и од ной ил и более из оценок генов in silico для вторых одного или более генов, определенных на этапе (с), причем каждую суммарную оценку агрегируют по множеству наборов генов; и
(e) код для идентификации генов, потенциально ассоциированных с исследуемым биологическим, химическим или медицинским понятием, с применением суммарных оценок первых и вторых одного или более генов.
52. Компьютерная система, включающая:
один или более процессоров;
системную память; и
один или более машиночитаемых носителей, содержащий машиноисполняемые инструкции, которые при выполнении одним или более процессорами приводят к тому, что компьютерная система реализует способ идентификации генов, потенциально ассоциированных с исследуемым биологическим, химическим или медицинским понятием, причем указанный способ включает:
(а) отбор одним или более процессорами множества наборов генов из базы данных, причем каждый набор генов из множества наборов генов содержит множество генов и множество экспериментальных значений, ассоциированных с множеством генов, и множество экспериментальных значений коррелирует с исследуемым биологическим, химическим или медицинским понятием в по меньшей мере одном эксперименте;
(b) определение одним или более процессорами для каждого набора генов одной или более экспериментальных оценок генов для первых одного или более генов из множества генов с применением одного или более экспериментальных значений первых одного или более генов;
(c) определение одним или более процессорами для каждого набора генов одной или более из оценок генов in silico для вторых одного или более генов из множества генов, по меньшей мере частично основанных на корреляции первых одного или более генов со вторыми одним или более генами, причем корреляция первых одного или более генов со вторыми одним или более генами показана в других наборах генов в базе данных, не входящих во множество наборов генов;
(d) получение одним или более процессорами суммарных оценок для первых и вторых одного или более генов, по меньшей мере частично основанных на одной или более из экспериментальных оценок генов для первых одного или более генов, определенных на этапе (b), и одной или более из оценок генов in silico для вторых одного или более генов, определенных на этапе (с), причем каждую суммарную оценку агрегируют по множеству наборов генов; и
(e) идентификацию одним или более процессорами генов, потенциально ассоциированных с исследуемым биологическим, химическим или медицинским понятием, с применением суммарных оценок первых и вторых одного или более генов.