СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
METHOD OF TREATING BLADDER CANCER

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может быть использовано при лечении рака мочевого пузыря.
По данным большинства зарубежных авторов у 70-80% (в России - 30-50%) впервые выявленных больных раком мочевого пузыря (РМП) отсутствует инвазия опухоли в мышечный слой (CIS, Та, Т1). Трансуретральная резекция (ТУР) является первым этапом лечения РМП, но изолированная ТУР обладает невысокой эффективностью и частота рецидивов составляет от 50% до 90%.
В настоящее время широкое распространение получила адьювантная внутрипузырная химиотерапия (А.К. Носов, А.В. Воробьев. Адъювантная терапия в онкологии. Практическая онкология. Т. 8, №3, 2007. С. 140-146). Одним из перспективных препаратов для внутрипузырной терапии при РМП является гемцитабин. Это противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов. По данным исследований при системном применении гемцитабин в мочевом пузыре оказывает необходимое воздействие, вызывающее гибель опухолевых клеток, и характеризуется умеренным уровнем токсичности по отношению к ткани мочевого пузыря, при внутрипузырном введении его эффективность и токсичность сходна с уровнем эффективности БЦЖ-терапии (И.В. Серегин, В.М. Самойленко. Гемцитабин в лечении рака мочевого пузыря без инвазии мышечной оболочки. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, т. 20, №4. 2009. С. 15-18). Однако использование гемцитабина не решает проблемы предотвращения рецидивирования, и этот актуальный вопрос нуждается в дальнейшей разработке.
При всем разнообразии подходов повышения контактного взаимодействия цитостатиков с опухолью наиболее популярным модификатором является локальная электромагнитная высокочастотная (ВЧ)-гипертермия. Разработаны специальные устройства и способы лечения, позволяющие обеспечить быстрый и равномерный разогрев злокачественного новообразования до критической температуры, чтобы повысить эффективность лечения за счет более полного поражения раковых клеток, уменьшить опасность метастазирования и рецидивирования, снизить дозу химиотерапевтического воздействия. Такой способ, как правило, включает несколько этапов: местную анестезию, инвазию токопроводящей жидкости, имплантацию нескольких электродов, на каждую группу которых подается ВЧ-энергия, разогревающая новообразование до 49°C (заявка на изобретение RU 95101431/14, опубл. 27.11.1996 г. Устройство для лечения злокачественных новообразований и способ лечения).
Действительно, такой подход оправдан при лечении местно-распространенных опухолей паренхиматозных органов, когда хирургическое вмешательство оказывается неприемлемым. Способ обеспечивает достижение ремиссии у тяжелых онкологических больных с 3-4 стадией заболевания (заявка на изобретение RU 95107493/14, опубл. 27.08.1996 г. Способ лечения опухолей паренхиматозных органов). Безусловным достоинством способа является достижение равно эффективного воздействия химиопрепарата не только на опухолевую ткань, но и сосудистые стенки, что снижает вероятность рецидива. Однако сложная структура и многоэтапность способа, введение механических элементов (катетеры, частицы железа, электроды), нагревание - факторы, которые вызывают болезненность и не всегда легко переносятся больными, тем более в ослабленном состоянии.
В отношении опухолей мочевого пузыря известно, что комбинирование нагревания высокочастотными волнами с внутрипузырной инсталляцией химиопрепарата дает значительные преимущества против обычной адьювантной внутрипузырной химиотерапии, предотвращая или снижая риск рецидива или прогрессирования заболевания. Так, известен способ лечения поверхностных злокачественных опухолей мочевого пузыря (патент RU №2422168, опубл. 27.06.11, бюл. №18). Данный способ нацелен на избирательное повышение термочувствительности опухоли. В связи с этим создаются условия нагрева тканей мочевого пузыря и раствора химиопрепарата, введенного в мочевой пузырь. При достижении температуры 40-43°C и поддержании ее в течение часа улучшается проницаемость тканей мочевого пузыря для химиопрепарата, обеспечивается возможность равномерного прогревания опухоли, уменьшаются побочные действия и осложнения. Вместе с тем технология требует выполнения ряда манипуляций: установки на поверхности тела в разных местах электродов - источников ВЧ волн, введение в мочевой пузырь основного катетера для введения препарата и дополнительного катетера с термодатчиком, который регистрирует и контролирует температуру.
Разработка химиотерапевтических подходов в сочетании с нагревом опухоли ВЧ-волнами в значительной мере оправдывает свое предназначение, однако в отношении кровотока в самой опухоли мочевого пузыря, перифокальной зоне и здоровых тканях ситуация не однозначная, и можно говорить об относительной «избирательности» перегревания опухоли и абластичности воздействия.
Модификация локальной химиотерапии с нетепловыми эффектами воздействия на опухоль основана на использовании электромагнитных когерентных излучений оптического диапазона частот - лазера (патент RU №2405601, опубл. 10.12.2010, бюл. №34). Отталкиваясь от того, что фотодинамическая терапия (ФДТ) опухолей в монорежиме не обладает достаточной терапевтической активностью и зачастую не избавляет больных от рецидивов, авторы предлагают использовать раствор химиопрепарата (ХП) Митомицина С в качестве оптической среды при ФДТ при системном введении фотосенсибилизаторов. В механизме противоопухолевого эффекта играет важную роль ФДТ-индуцированное увеличение десмосомальных промежутков опухолевой ткани, что обеспечивает транспорт ХП. Присутствие фотосенсибилизатора в опухолевых клетках способствует концентрации ХП в опухоли, а не нормальной слизистой и увеличивает продолжительность воздействия.
В то же время применение такого способа ограничивается возможностью развития фототоксичности, хотя и включает использование специальных кремов и очков. Результативность самой идеи воздействия лазера через внутрипузырную жидкую оптическую среду подтверждается примерами выполнения, в которых отмечен около годовой безрецидивный срок. Однако привлечение к технологии фотосенсибилизаторов, катетеров, фиброцистоскопов, световодов лазера утяжеляют процедуру, имеющую инвазивный характер.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа снижения рецидивирования рака мочевого пузыря путем проведения адьювантной внутрипузырной химиотерапии гемцитабином в сочетании с неинвазивным воздействием сканирующего и постоянного магнитных полей.
Техническим результатом изобретения является достижение выраженного пролонгированного противорецидивного эффекта при адьювантной внутрипузырной химиотерапии уротелиального рака.
Технический результат достигается тем, что на первые сутки после проведения трансуретральной резекции мочевого пузыря осуществляют внутрипузырное введение через уретральный катетер 2000 мг растворенного в 50 мл физиологического раствора гемцитабина концентрацией 40 мг/мл с одновременным воздействием на область проекции мочевого пузыря сканирующим магнитным полем индукцией 10 мТл, частотой сигнала от 1 до 150 Гц, меняющейся со скоростью 1 Гц/сек, экспозицией 10 минут, в сочетании с постоянным магнитным полем 20 мТл, после окончания которого пациент самостоятельно продолжает экспозицию омагниченного раствора химиопрепарата, лежа на правом боку 15 минут, на левом боку 15 минут, на животе 15 минут, на спине 5 минут, время полной экспозиции химиопрепарата составляет 60 минут, по истечении которого пациент самостоятельно освобождает мочевой пузырь, всего проводят шесть процедур, по одной процедуре в неделю.
Авторами настоящего изобретения установлено, что выраженный пролонгированный противорецидивный эффект может быть достигнут при адьювантной внутрипузырной химиотерапии уротелиального рака с помощью бесконтактного воздействия сканирующего магнитного поля (СК МП) и постоянного магнитного поля (ПМП).
Способ осуществляется следующим образом.
На первые сутки после проведения трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря проводится внутрипузырное введение через уретральный катетер 2000 мг растворенного в 50 мл физиологического раствора гемцитабина концентрацией 40 мг/мл с одновременным воздействием на область проекции мочевого пузыря сканирующим магнитным полем индукцией 10 мТл, частотой сигнала от 1 до 150 Гц, меняющейся со скоростью 1 Гц/сек, экспозицией 10 минут, в сочетании с постоянным магнитным полем 20 мТл, после окончания которого пациент самостоятельно продолжает экспозицию омагниченного раствора химиопрепарата, лежа на правом боку 15 минут, на левом боку 15 минут, на животе 15 минут, на спине 5 минут. Время полной экспозиции химиопрепарата составляет 60 минут, по истечении которого пациент самостоятельно освобождает мочевой пузырь. Всего проводится шесть процедур, по одной процедуре в неделю.
Указанный лечебный результат обусловлен тем, что сканирующее магнитное возмущение индукцией 10 мТл при изменении частоты от 1 до 150 Гц со скоростью 1 Гц/сек в сочетании с ПМП формирует динамически сложную полевую структуру, которая гиперполяризует мембраны опухолевых клеток. Такое изменение мембранного потенциала приводит к увеличению проницаемости мембран опухолевых клеток и, следовательно, биодоступности препарата, что подтверждается усилением яркости свечения живых опухолевых клеток биоптата рака мочевого пузыря методом флуоресцентных зондов (см. табл. 1, рис. 1).
Визуализация эффекта усиления флуоресценции опухолевых клеток и статистические показатели соотношения яркостей без воздействия и с воздействиями на опухолевые клетки свидетельствовали о повышении в 2,4 раза биодоступности гемцитабина при воздействии магнитного поля. В опытных образцах можно было оценить этот эффект и по массовой клеточной деструкции, которая отмечалась при сочетанном воздействии.
Изобретение «Способ лечения рака мочевого пузыря» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины, а именно онкоурологии при электромагнитном влиянии на проницаемость раствора гемцитабина через мембраны опухолевых клеток. Способ подкреплен исследованиями in vitro количественных показателей флуоресценции раковых клеток, полученных при ТУР опухоли мочевого пузыря, после инкубирования с гемцитабином и воздействием СК МП и ПМП, свидетельствующими о повышении в 1,7 раза проницаемости цитостатика в клетки опухоли.
Разработанный способ обладает изобретательским уровнем, так как явным образом не следует для специалиста из известного уровня развития онкоурологии, внутрипузырной химиотерапии рака мочевого пузыря. В известных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом аналогичный способ не обнаружен.
Приводим примеры выполнения способа.
Пример №1. Больная Б., 35 лет. Жалобы при поступлении: рези при мочеиспускании. УЗИ от 05.02.13 - в проекции основания мочевого пузыря слева определяется гиперэхогенное образование размерами до 25 мм.
Клинический диагноз: рак мочевого пузыря T1N0M0. Кл. гр 2.
13.02.2013 выполнена ТУР мочевого пузыря: выполнена видеоуретроцистоскопия. Объем мочевого пузыря 300 мл, устья мочеточников расположены типично. На правой боковой стенке мочевого пузыря, на 1,5 см выше левого устья экзофитная опухоль до 2,5 см на тонкой ножке. Выполнена трансуретральная резекция и вапоризация опухоли и стенки мочевого пузыря. Гемостаз путем коагуляции. Макропрепарат - фрагменты опухоли мочевого пузыря - Г.А. №8253-262 - G2 уротелиальный рак с инвазией субэпителиального слоя.
Больной определена лечебная тактика: адьювантная внутрипузырная химиотерапия гемцитабином с СК МП и ПМП, 6 процедур, одна процедура один раз в неделю.
14.02.13 г. Состояние больной относительно удовлетворительное. Жалобы на наличие уретрального катетера. Гемодинамика стабильна. Диурез адекватный около 1700 мл, гематурии нет.
Больной начат курс внутрипузырной адьювантной химиотерапии с СК МП и ПМП. Введено внутрипузырно 50 мл раствора гемцитабина в концентрации 40 мг/мл внутрипузырно с одновременным воздействием на область проекции мочевого пузыря сканирующим магнитным полем в сочетании с постоянным магнитным полем от индуктора, установленного в центре между полюсами пары индукторов сканирующего магнитного поля.
Физические параметры сканирующего МП:
Индукция 10 мТл
Частота сигнала от 1 до 150 Гц, меняющаяся со скоростью 1 Гц/сек
Экспозиция 10 минут
Физические параметры постоянного МП:
Индукция 20 мТл
Экспозиция 10 минут
После окончания магнитного воздействия пациентка самостоятельно продолжает экспозицию омагниченного раствора химиопрепарата, лежа на правом боку 15 минут, на левом боку 15 минут, на животе 15 минут и на спине 5 минут. Время полной экспозиции химиопрепарата составляет 60 минут. Проведено 6 процедур, по одной процедуре в неделю.
В настоящее время срок наблюдения составляет 16 месяцев. По данным комплексного обследования, включая УЗИ и цитологическое исследование мочи, признаков рецидива и прогрессирования процесса не выявлено.
Пример №2. Больной М, 58 лет. Жалобы при поступлении: на примесь крови в моче, рези при мочеиспускании - УЗИ от 04.03.13 г. - ЧЛС почек не расширена. В мочевом пузыре на правой боковой стенке определяется гиперэхогенное образование размерами 12×14 мм.
Клинический диагноз: рак мочевого пузыря T1N0M0. Кл. гр 2.
18.03.2013 г. выполнена ТУР мочевого пузыря: выполнена видеоуретроцистоскопия. Объем мочевого пузыря 250 мл, устья мочеточников расположены типично. На правой боковой стенке определяются 4 экзофитных опухоли, одна из которых 2×1,5 см на широком основании, остальные размерами 0,5-0,8 см. Выполнена трансуретральная резекция и вапоризация опухолей и стенки мочевого пузыря. Гемостаз путем коагуляции. Макропрепарат - фрагменты опухоли мочевого пузыря - Г.А. №15043 -45 G3 уротелиальный рак с очагами инвазии в субэпителиальную, стромальную ткань.
Больному определена лечебная тактика: адьювантная внутрипузырная химиотерапия гемцитабином с СК МП и ПМП, 6 процедур, одна процедура один раз в неделю.
21.03.13 г. Состояние больного относительно удовлетворительное. Жалобы на наличие уретрального катетера. Гемодинамика стабильна. Диурез адекватный около 1400 мл, гематурии нет.
Больному начат курс внутрипузырной адьювантной химиотерапии с СК МП и ПМ. Введено внутрипузырно 50 мл раствора гемцитабина в концентрации 40 мг/мл с одновременным воздействием на область проекции мочевого пузыря сканирующим магнитным полем в сочетании с постоянным магнитным полем от индуктора, установленного в центре между полюсами пары индукторов сканирующего магнитного поля.
Физические параметры сканирующего МП:
Индукция 10 мТл
Частота сигнала от 1 до 150 Гц, меняющаяся со скоростью 1 Гц/сек
Экспозиция 10 минут
Физические параметры постоянного МП:
Индукция 20 мТл
Экспозиция 10 минут
После окончания магнитного воздействия пациент самостоятельно продолжал экспозицию омагниченного раствора химиопрепарата, лежа на правом боку 15 минут, на левом боку 15 минут, на животе 15 минут и на спине 5 минут. Время полной экспозиции химиопрепарата составляет 60 минут.
В настоящее время срок наблюдения составляет 15 месяцев. По данным комплексного обследования признаков рецидива и прогрессирования процесса не выявлено.
Данным способом пролечено 15 больных.
Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть многократно воспроизведено в научно-исследовательских учреждениях онкологического профиля, онкоурологических отделениях и диспансерах, оказывающих хирургическое и лекарственное лечение. Заявленный способ лечения рака мочевого пузыря путем внутрипузырной химиотерапии в сочетании с СК МП и ПМП обладает значительными преимуществами и подкрепляет критерии патентоспособности по признакам:
1. Увеличение продолжительности безрецидивного периода с 7 до 16 месяцев (на момент подачи заявки).
2. Изменение прижизненных биоэлектрических свойств мембран (мембранного потенциала) опухолевых клеток мочевого пузыря с эффектом магнитно-индуцированной гиперполяризации, оцениваемой методом потенциалозависимых флуоресцентных зондов: АНС и ДСМ, усиление флуоресценции клеток, инкубированных с гемцитабином под влиянием СК МП и ПМП (см. табл. 1, рис. 1).
3. Простота и доступность неинвазивной манипуляции омагничивания в процессе внутрипузырной химиотерапии рака мочевого пузыря.
Данный «Способ лечения рака мочевого пузыря» экономичен, доступен в ввиду наличия на рынке необходимой отечественной магнитно-терапевтической техники.