СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЛАДАСТЕНОМ ОРГАНИЧЕСКИХ АСТЕНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
METHOD FOR PREDICTION OF EFFICACY OF LADASTEN THERAPY OF ORGANIC ASTHENIC DISORDERS

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для прогноза эффективности терапии ладастеном больных с органическими астеническими расстройствами.
Данный способ направлен на изучение биологических показателей, характеризующих адаптацию организма в меняющихся условиях внешней среды, в том числе мобилизацию организма при стрессовых воздействиях, и обусловливающих клиническую эффективность фармакотерапии.
Известные в литературе способы прогноза эффективности терапии больных с психическими расстройствами касаются в основном шизофрении и депрессивных расстройств.
Известен способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками до начала лечения на основе определения концентрации дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) и кортизола и показателя апоптоза нейтрофилов [1]. В работе F.P.Monnet [2] показано, что степень снижения соотношения ДГЭАС/кортизол имеет прогностическое значение в плане эффективности лечения и реабилитации пациентов, страдающих депрессией. Максимова Н.М. с соавт. [3] на основе определения эффективной и общей концентрации альбумина в сыворотке крови пациентов до и через 2 недели терапии прогнозируют эффективность лечения золофтом депрессивных расстройств.
Адекватного прототипа предлагаемому изобретению, позволяющего до начала лечения определить эффективность терапии ладастеном у больных с органическими астеническими расстройствами, в проанализированной литературе не обнаружено.
Задачей предлагаемого изобретения является прогнозирование эффективности терапии антиастеническим препаратом ладастен органических астенических расстройств до начала лечения.
Поставленная задача достигается путем определения концентраций гормонов кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), характеризующих адаптацию организма в меняющихся условиях внешней среды, в том числе мобилизацию организма при стрессовых воздействиях. При концентрации ДГЭАС в сыворотке крови пациента выше 7000 нмоль/л и соотношении ДГЭАС/кортизол выше 11,0 до начала терапии прогнозируют высокую клиническую эффективность фармакотерапии.
Новым в предлагаемом способе является использование определения концентрации ДГЭАС и соотношения двух стероидов - ДГЭАС и кортизола в качестве биологических предикторов эффективной терапии ладастеном органических астенических расстройств: при концентрации ДГЭАС выше 7000 нмоль/л и соотношении ДГЭАС/кортизол выше 11,0 прогнозируют высокую эффективность терапии.
Исследование уровня гормонов гипофизарно-адреналовой системы (в частности, кортизола) и нейростероидов (дегидроэпиандростерона сульфата) было выбрано в связи с тем, что эти показатели характеризуют состояние стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем организма и могут иметь диагностическое и прогностическое значение. Защищая нейроны гиппокампа от пагубного воздействия повышенной секреции кортизола и регулируя глюкокортикоидную активность в мозге, ДГЭАС оказывает нейропротективное и стресс-протективное действие, обладает антиглюкокортикоидными свойствами [4]. По мнению М.Hatzinger [5], низкий уровень анаболических гормонов может характеризовать стадию истощения генерализованного адаптационного синдрома. Соотношение двух стероидов ДГЭАС/кортизол характеризует, по мнению многих исследователей, стрессоустойчивость организма [4], в связи с чем более информативным подходом является определение не только концентрации нейростероидов и уровня кортизола в сыворотке крови, но и их соотношения.
Новые признаки проявили в заявленной совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной научно-медицинской литературе. Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении для прогнозирования отвечаемости на фармакотерапию с применением препарата ладастен у пациентов с органическими астеническими расстройствами.
Исходя из вышеизложенного следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Предлагаемые критерии (совокупность гормональных показателей) прогнозирования высокоэффективной отвечаемости на фармакотерапию были получены в результате клинико-биологического обследования пациентов с органическими эмоционально-лабильными (астеническими) расстройствами, проходивших курс лечения в отделении пограничных состояний клиник НИИПЗ СО РАМН.
В качестве антиастенического препарата был взят ладастен в связи с установленным психостимулирующим (повышение дофаминовой нейротрансмиссии), ноотропным (антирадикальные свойства) и анксиолитическим (усиление ГАМК-ергической передачи) действием, определяющим высокую эффективность препарата при астенических расстройствах [6]. У Ладастена отсутствуют гипноседативные и миорелаксантные свойства, препарат не обладает аддиктивным потенциалом [7]. Терапевтическое действие препарата проявляется с первых дней приема в виде отчетливой редукции астенической симптоматики, эмоционального напряжения, соматовегетативных проявлений [8].
Обследовано 27 пациентов (7 мужчин и 20 женщин, средний возраст 35,33±8,79 лет) с органическими эмоционально-лабильными (астеническими) расстройствами (F06, МКБ-10). У всех пациентов до терапии была выраженная астеническая симптоматика (≥12 баллов по пунктам общей астении шкалы MFI-20) с проявлениями эмоционального напряжения (тревога, раздражительность, эмоциональная неустойчивость), вегетативными дисфункциями (головные боли, потливость, приливы жара или озноба, перебои в сердце) и нарушением сна (трудности засыпания, поверхностный ночной сон, отсутствие чувства бодрости после ночного сна). Ведущими клиническими синдромами были астенический (48,15%), астенодистимический (29,63%) и астеноцефалгический (22,22%).
Все больные прошли полный курс стандартной базисной терапии и психотерапии, который соответствовал их психическому и соматическому состоянию и составил 28 дней. Антиастенический препарат ладастен применяли с момента поступления пациентов в клинику в суточной дозе 100 мг. После четырехнедельного курса терапии у больных редуцировалась астеническая симптоматика, выровнялось настроение, уменьшилась слабость, сон стал спокойнее и продолжительнее, уменьшилась раздражительность, головные боли, дезактуализировалась психогенная ситуация, восстановилось социальное функционирование. Эффективность лечения определяли по «Шкале оценки эффективности терапии больных с пограничными состояниями» [9]. Обследованные достигли следующих стадий выздоровления: полное выздоровление (полное восстановление социального и трудового статуса) 14 больных (56,6%) и неполное выздоровление (наличие отдельных невротических и патохарактерологических симптомов) 13 пациентов (43,4%). В связи с чем обследуемые были рандомизированы на 2 группы: с полным и неполным выздоровлением.
Для лабораторных обследований у пациентов утром (между 8 и 9 часами), натощак, до начала лекарственной терапии брали кровь из локтевой вены в пробирки фирмы Вакутейнер с активатором свертывания крови (инертными силиконовыми частицами - SiO2, нанесенными на внутренние стенки пробирки). Концентрацию гормонов дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) и кортизола определяли в сыворотке крови. Для получения сыворотки пробирку с венозной кровью центрифугировали при 1500 об/мин в течение 20 мин. После центрифугирования полученную сыворотку отбирали с помощью пипетки.
Определение концентрации гормонов проводили методом иммуноферментного анализа в соответствии с «Инструкцией по применению набора реактивов для иммуноферментного определения гормонов в сыворотке крови человека» (фирмы ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург). Конечные результаты выражали в единицах, рекомендованных фирмой-изготовителем для построения калибровочных графиков из стандартных навесок определяемых веществ (кортизол - нмоль/л, ДГЭАС - нмоль/л).
При определении гормонального статуса пациентов выявлено, что концентрация кортизола у больных первой группы до проведения терапии составила 585,46 нмоль/л (таблица). Содержание нейростероида дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) у пациентов этой группы составило 8060 нмоль/л. Соотношение ДГЭАС/кортизол, характеризующее состояние организма, его устойчивость к различным нарушениям, до начала терапии ладастеном составило 14,12.
Во второй группе пациентов уровень кортизола до начала терапии составил 602,84 нмоль/л. Содержание ДГЭАС у пациентов этой группы значимо ниже (р<0,05) концентрации ДГЭАС у пациентов 1 группы и составило 4773,60. Соотношение стероидов ДГЭАС/кортизол до проведения терапии ладастеном составило 8,65, что статистически значимо ниже (р<0,05) соответствующего показателя в 1 группе.
Содержание стероидных гормонов в сыворотке крови пациентов с органическими эмоционально лабильными (астеническими) расстройствами в зависимости от эффективности терапии
Показатели
1 группа «полное выздоровление»
2 группа «неполное выздоровление»
Кортизол (нмоль/л)
585,46±46,41
602,84±29,31
ДГЭАС (нмоль/л)
8060±874,42
4773,6±474,83*
ДГЭАС/кортизол
14,12±2,07
8,65±0,61*
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с пациентами 1 группы
Определение содержания в сыворотке крови пациентов стероидных гормонов (кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата) и их соотношения до начала терапии позволяет прогнозировать эффективность фармакотерапии с применением ладастена у пациентов с органическими эмоционально лабильными (астеническими) расстройствами.
В качестве иллюстрации приводим клинические примеры:
Пример 1
История болезни №525. Пациент Ч-ин А.А., 38 лет.
Поступил с жалобами на чувство общей слабости, утомляемость, снижение работоспособности, рассеянность внимания, редкие головные боли, нарушение сна в виде сонливости в дневное время суток и затрудненного засыпания вечером.
Анамнез: Наследственность манифестными формами психозов не отягощена. Родился единственным ребенком в семье. По характеру был целеустремленным, принципиальным, общительным. Во взаимоотношениях со сверстниками стремился к лидерству. В школу пошел вовремя. Учился хорошо. В 12 лет получил сотрясение головного мозга, проходил лечение в Детской больнице №4. В дальнейшем у врачей не наблюдался. В 16 лет была диагностирована железодефицитная анемия, лечился в гематологическом отделении ОКБ. После проведенного лечения состояние значительно улучшилось, в связи с чем по данному заболеванию за помощью не обращался. Закончил 10 классов, далее продолжил обучение в Политехническом институте. По окончании работал на НПО «Полюс». В возрасте 23 лет был призван в Вооруженные Силы, служил в Томской области в течение полутора лет. В 25 лет женился, от брака имеет сына 10 лет. С 2004 года является директором предприятия. К своей работе всегда относится ответственно, принципиально в отношениях с сотрудниками. В начале марта 2009 года стал отмечать в связи с повышенными нагрузками на работе общую слабость, нервозность, раздражительность, перестал запоминать необходимую информацию. К концу рабочего дня чувствовал себя «как выжитый лимон». В течение дня появилась сонливость. Временами стали возникать головные боли. По рекомендации знакомых обратился в клиники НИИПЗ СО РАМН, госпитализирован в отделение.
Психический статус при поступлении: Выглядит несколько старше своего паспортного возраста. Волосы с проседью, коротко подстрижены. В беседу вступает охотно. Держится свободно. Говорит спокойным, эмоционально окрашенным голосом. На вопросы отвечает кратко, по-существу. Все виды ориентировки сохранены. В жалобах акцентирует внимание на появление общей слабости, чувство разбитости в теле, в дневное время испытывает сонливость. Отмечает повышенную усталость к концу рабочего дня. Сообщает, что перестал удерживать в памяти, запоминать необходимую информацию. Мышление последовательное, в обычном темпе. Память в норме.
Лабораторное обследование: кортизол 571,53 нмоль/л, ДГЭАС 8598,2 нмоль/л, ДГЭАС/кортизол 15,04.
Лечение: ладастен 100 мг/сут. Монотерапия.
Психическое состояние при выписке: В результате проведенного лечения - монотерапии препаратом ладастен редуцировалась астеническая симптоматика. На фоне проводимой терапии нормализовалось настроение, исчезла раздражительность, вспыльчивость, стал спокойнее относиться к рабочей обстановке, активнее, способным принимать самостоятельные, конструктивные решения. Выписывается из отделения с ремиссией А.
Диагноз: Статус квалифицируется астеническим синдромом с цефалгиями, психовегетативными проявлениями у личности возбудимого круга в рамках Неврастении на органически отягощенном фоне, преимущественно травматического генеза.
Рекомендовано: соблюдение режима труда и отдыха.
Таким образом, при определении гормональных показателей до начала лечения установили, что значение ДГЭАС в сыворотке крови пациента выше 7000 нмоль/л и соотношение ДГЭАС/кортизол выше 11,0, что соответствовало критериям, связанным с высокой клинической эффективностью фармакотерапии, и в дальнейшем был зафиксирован хороший прогноз эффективности терапии, что проявлялось в купировании клинических симптомов, восстановлении социального и трудового статуса.
Пример 2
История болезни №553 Пациентка Д-ф С.Е., 38 лет.
Поступила с жалобами на чувство усталости, нарушение сна в виде дневной сонливости, подолгу не могла уснуть вечером, головные боли давящего характера, раздражительность.
Анамнез: Наследственность психическими расстройствами не отягощена. Родилась в Томске. По характеру уравновешенная, ответственная, стремится избегать конфликтов, сдержанная. С отличием окончила школу, экономический факультет ТГУ. Замужем, ребенку 12 лет; беременность осложнилась гестозом, роды без осложнений. Семейные отношения конфликтные, фактически супружеские отношения прекратились. Страдает остеохондрозом. В остальном соматически здорова. Ухудшение самочувствия в течение последних трех месяцев в связи с годовым отчетом и «кризисом в экономике». Подолгу засиживалась на работе, дома не могла уснуть, утром с трудом просыпалась, участились давящие головные боли в височных областях, легко раздражается, иногда плачет, чаще конфликтует с мужем и сыном. За месяц до поступления самостоятельно принимала витамины - компливит, настойку пиона, но состояние не улучшилось. Самостоятельно решила обратиться в клиники НИИПЗ СО РАМН, была госпитализирована в отделение.
Психическое состояние при поступлении: Внешне выглядит соответственно возрасту. Одета опрятно, модно, пользуется косметикой, парфюмерией, волосы собраны в хвост. Выражение лица несколько недовольное, губы поджаты. В беседе мимика оживляется, выразительная. Держится несколько напряженно, скованно. Говорит негромким голосом, интонации модулированы слабо. Ориентирована в месте, времени, в собственной личности правильно. Жалуется на чувство усталости, нарушение сна, давящие головные боли, дневную сонливость, подолгу не может уснуть вечером, раздражительность. Свое состояние связывает с напряженным характером работы, конфликтными семейными отношениями. Настроение лабильное. Выражены вазовегетативные реакции, смущение стремится скрыть за показной веселостью, отшучивается. Когнитивные функции не нарушены. Продуктивной симптоматики, суицидальных мыслей не выявлено.
Лабораторное обследование: кортизол 685,01 нмоль/л, ДГЭАС 3952 нмоль/л, ДГЭАС/кортизол 5,77.
Лечение: ладастен 100 мг/сут. Монотерапия.
Психическое состояние при выписке: Выписывается из отделения с улучшением, заметно уменьшилась выраженность астено-дистимической, агрипнической симптоматики. Ремиссия В.
Диагноз: Статус квалифицирован астено-агриппническим, дистимико-цефалгическим синдромом у личности истерического круга в рамках Неврастении на органически отягощенном фоне, преимущественно эндокринного генеза.
Рекомендовано: Вегетостабилизаторы, растительные седатики. Сомнол, докормил при нарушениях сна.
Поскольку при определении гормонального статуса пациента до начала терапии были выполнены условия низкой клинической эффективности терапии: концентрация ДГЭАС ниже 7000 нмоль/л и соотношение ДГЭАС/кортизол ниже 11, был сделан прогноз низкой эффективности лечения, что впоследствии подтвердилось психическим статусом пациента при выписке.
Способ прост в осуществлении и на основе определения ряда гормональных показателей позволяет прогнозировать до лечения эффективность терапии ладастеном и целенаправленно проводить реабилитационные фармакологические мероприятия.
Источники информации
1. Патент РФ на изобретение №2319155. Способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками. Иванова С.А., Семке А.В., Ракитина Н.М., Корнетова Е.Г., Федоренко О.Ю., Рядовая Л.А., Гуткевич Е.В. Опубликовано: 20.03.2008 г. Бюл. №27.
2. Monnet F.P. Functional cooperation between neurosteroids and D2 dopamine antagonists on KCl-evoked [3H] noradrenaline release: modulation by calcium channel blockers / F.P.Monnet // J. Neuroendocrinol. - 2002. - Vol.14. - P.955-962.
3. Максимова Н.М. Некоторые аспекты метаболических нарушений при тревожной депрессии / Н.М.Максимова, Э.Ю.Мисионжник, М.Г.Узбеков, С.Н.Шихов, О.П.Вертоградова, A.M.Рыжов // Российский психиатрический журнал. - №6. - 2003. - С.58-62.
4. Гончаров Н.П. Дегидроэпиандростерон и функции мозга / Н.П.Гончаров, Г.В.Кация, А.Н.Нижник // Вестник Российской АМН. - №8. - 2005. - С.37-43.
5. Hatzinger, M. Neuropeptides and the Hypotalamic-Pituitary-Adrenocortical (HPA) System: review of recent research strategies in depression / M.Hatzinger // World J. Biol. Psychiatry. - 2000. - N.1. - P.105-111.
6. Аведисова А.С. Оценка диагностики и терапии астенических расстройств по результатам анкетирования врачей общей практики / А.С.Аведисова, Д.В. Ястребов // Журнал неврологии и психиатрии. - №110(2). - 2010. - С.61-65.
7. Яркова M. А. Изучение механизмов действия Ладастена / М.А. Яркова, М.В. Воронин, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - №68 (3). - 2005. - С.3-6.
8. Сюняков С.А. Результаты пилотного клинического исследования Ладастена / С.А. Сюняков, С.А. Гришин, Е.С.Телешова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - №69 (4). - 2006. - С.10-15.
9. Семке В.Я. Превентивная психиатрия / В.Я. Семке. - Томск.: Изд-во Том. Ун-та, 1999. - С.124.