Клиническое и молекулярно-генетическое исследование цервикальной дистонии в Московской области

исследования и клинические наблюдения

ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.74-009.1-036.1-07:577.21.08

Котов С.В.1, Сидорова O.P.1, Остапчук К.А.1, Поляков А.В.2, Мисиков В.К.1, Галеева Н.М.2

КЛИНИЧЕСКОЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ДИСТОНИИ В МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ

ТБУ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского» Минздрава Московской области, г. Москва, 129110, Россия; 2ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», г. Москва, Россия

Цель работы - изучение клинико-генетических характеристик цервикальной дистонии (ЦД) у коренных жителей Московской области.

Материал и методы. Проведено комплексное обследование 41 пациента. Для оценки тяжести симптомов заболевания пациенты были оценены с использованием шкалы Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) в динамике на фоне лечения. Исследовали выраженность боли по Визуальной Аналоговой Шкале. Для установления роли генетической детерминации ЦД проводили исследование мутации в гене DYT1 с использованием метода секвени-рования. Все пациенты получали лечение БТА. Для оценки динамики показателей эффективности ботулинотерапии использовали непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Использован также корреляционный анализ. Результаты. Однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) rs1801968 в гене DYT1 был выявлен у 3 пациентов (1 мужчина, 2 женщины, средний возраст начала заболевания - 33,3 года). Среди 25 пациентов с изолированной ЦД эта мутация выявлена у 2, а в группе с генерализованной дистонией - у 1из 15. Выявлена C907-909/delGAG мутация в гене DYT1 у 2 пациентов (4,9%) и ОНП rs1801968 у 3 пациентов (7,3%). Возраст на момент начала заболевания был различным, но не менее чем 3-я декада жизни у всех пациентов. В популяции Московской области у больных фокальной дистонией мутация C907-909/ delGAGв гене DYT1 редка, как и в других популяциях. Эта мутация у пациентов с изолированной ЦД выявлена не была. Терапевтическая эффективность лечения БТА ЦД была выше у пациентов с фокальной дистонией по сравнению с генерализованной. Возможно, это связано с вовлечением в гиперкинез других мышц наряду с шейной мускулатурой. У пациентов с мутацией в гене DYT1 и наличием ОНП результат лечения был хуже.

Ключевые слова: цервикальная дистония; DYT1; секвенирование; однонуклеотидный полиморфизм.

Для цитирования: Котов С.В., Сидорова О.Р., Остапчук К.А., Поляков А.В., Мисиков В.К., Галеева Н.М. Клиническое и молекулярно-генетическое исследование цервикальной дистонии в Московской области. Неврологический журнал. 2017; 22 (3): 122-125 (Russian). DOI 10.18821/1560-9545-2017-223-122-125.

Для корреспонденции: Котов Сергей Викторович - д-р мед. наук, руководитель отделения неврологии Государственного бюджетного учреждения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского», 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, 61/2; e-mail: kotovsv@yandex.ru

Kotov S.V.1, Sidorova O.R.1, Ostapchuk K.A.1, Polyakov A.V.2, Misikov V.K.1, Galeeva N.M.2 CLINICAL AND MOLECULAR GENETIC STUDY OF CERVICAL DYSTONIA IN MOSCOW REGION 'M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute («MONIKI»), Shchepkina str. 61/2, Moscow, 129110, Russian Federation;

federal state budgetary scientific institution «Medical genetic research center»

The purpose of the work was to study the clinical and genetic aspects of cervical dystonia (CD) in Moscow region residents. Material and methods: we proceeded comprehensive examination of 41 patients. To assess the severity of symptoms in the course of treatment the patients were examined with Toronto Western Spasmodic Torticollis rating scale (TWSTRS) during follow-up visits. The severity ofpain was assessed with Visual Analogue Scale (VAS). To establish the role of genetic determination in CD we revealed DYT1 gene mutation using sequencing method. All patients received treatment with BTA. The effectiveness of BTA therapy was assessed with nonparametric Wilcoxon-Mann-Whitney analysis and correlation analysis. Results. Single-nucleotide polymorphism (SNP) rs1801968 in the DYT1 gene was identified in 3 patients (1 man, 2 women, average age of disease onset was 33,3 years). Among 25 patients with isolated CD this mutation was detected in 2 patients, and in the group of patients with generalized dystonia SNP was detected in 1 of 15patients. We have identified C907-909/del GAG mutation in DYT1 gene in two patients (4,9%) and SNP rs1801968 in three patients (7,3 per cent). The age of disease onset varied, but it was not less than the third decade in all patients. Thus we can conclude that among Moscow region patients with focal dystonia mutation C907-909/delGAG in DYT1 gene occurs as rarely as in other population. This mutation in patients with isolated CD was not identified. The therapeutic efficacy of BTA treatment was higher in patients with focal dystonia than in patients with generalized dystonia. Perhaps it happens due to involvement of other muscles. In patients with combination of DYT1gene mutation and SNP treatment efficacy was worse.

Keywords: ce rvical dystonia; DYT1; sequencing; nucleotide polymorphism.

For citation: Kotov S.V, Sidorova O.R., Ostapchuk K.A., Polyakov A.V., Misikov V.K., Galeeva N.M. Clinical, molecular and genetic Study of cervical dystonia in Moscow region. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal). 2017; 22 (3): 122-125 (Russian). DOI 10.18821/1560-9545-2017-22-3-122-125.

NEvRoLoGiCHESKiY ZHuRNAL, № 3, 2017 Doi: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-3-122-125

researches and case reports

For correspondence: Kotov Sergey Viktorovich - MD, PhD, the Head of the department of Neurology in M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute ("MONIKI"), Shchepkina str. 61/2, Moscow, 129110, Russian Federation, e-mail: kotovsv@yandex.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Received 18.02.17 Accepted 24.04.17

Дистония - одно из наиболее распространенных клинически значимых двигательных нарушений. В прошлые годы дистонию характеризовали как «синдром постоянного сокращения мышц, часто приводящий к напряжению или повторяющимся движениям и патологическим позам». В последующем определение дистонии изменилось. Оргкомитет конференции, созданный под эгидой медицинского исследовательского фонда дистонии Dystonia Coalitionand European Cooperationin Science and Technology (COST) определяет дистонию как «двигательное расстройство, характеризующееся непрерывным или прерывистым сокращением мышц, вызывающим неестественные, часто повторяющиеся движения, постуральные нарушения или оба этих нарушения» [1, 2].

Сведения о распространенности дистонии в популяции существенно различаются. Так, по данным эпидемиологического исследования дистонии в Европе (ESDE, 2000 г.), частота фокальной дистонии составила 117 случаев на 1 млн человек, цервикальной дистонии (ЦД) - 57 случаев. Таким образом, ЦД - самое распространенное среди всех дистонических двигательных расстройств. Частота ЦД, по разным данным, варьирует от 20 до 183,1 на 1 млн населения [3-5].

ЦД представляет собой хроническое неврологическое расстройство, характеризующееся непроизвольными сокращениями мышц шеи или верхней конечности, в результате чего возникают патологические движения и/или положение головы, шеи и плеча [6, 7]. Различают идиопатическую ЦД, самую распространенную форму, вероятно, обусловленную сочетанием генетических и средовых факторов, и вторичную ЦД (в результате нейродегенеративного заболевания, как часть «дистонии-плюс» или в результате воздействия экзогенных факторов) [8-10].

Клинические проявления ЦД разнообразны: могут быть выявлены тортиколлис (ТК), латероколлис (ЛК), ретроколлис (РК) и антероколлис (АК) изолированные или в сочетании с другими проявлениями. Движения могут быть как приступообразными, так и постоянными. Среди других дополнительных симптомов при ЦД могут быть вовлечение верхних конечностей в ги-перкинезы, боль в шее и плечах, подергивание головы в результате дистонического тремора. К немоторным проявлениям дистонии относятся нарушения чувствительности и когнитивных функций [11].

Большинство дистоний (в частности ЦД) идио-патические. Выявлено около 25 разных локусов и/ или генов, связанные с болезнью (DYT1-DYT25), в том числе связанных с ранним возрастом начала (DYT2, 4, 6, 16, и 17) и с поздним дебютом (DYT7 и 13). Различные исследователи анализируют тип наследования дистоний; выявлена возможность ауто-сомно-доминантного наследования фокальной дис-

тонии с неполной пенетрантностью от 12 до 15%.

Известно, что роль генетически обусловленных форм ЦД и других форм фокальной дистонии ниже, чем при генерализованной дистонии. Однако исследование роли генетических нарушений при фокальной дистонии продолжаются, с особым вниманием к гену DYT1. Распространенность мутаций в гене DYT1 варьирует в зависимости от обследуемой популяции, достигая наибольшего числа у евреев аш-кенази. В Восточной Европе проведено несколько таких исследований [13-15].

Лечение с помощью ботулотоксина типа А (БТА) весьма эффективно при ЦД. Однако для некоторых пациентов этого недостаточно. Нельзя исключить влияние генетических факторов на эффект от терапии БТА при ЦД [16].

Цель работы - изучение клинико-генетических характеристик ЦД у коренных жителей Московской области. Особенность подмосковной популяции -постоянный поток генов в этом регионе.

Материал и методы

Для изучения клинических и генетических особенностей ЦД, было проведено комплексное обследование пациентов (n = 41). Все они принадлежали к коренному населению региона, русские. Другая национальность была критерием исключения (12 пациентов). У 25 больных был диагностирован идиопати-ческий тип ЦД, у 15 - генерализованная дистония, в состав которой входила ЦД, у 1 больного - генерализованная дистония с поздним вовлечением мышц шеи. Для определения тяжести симптомов заболевания использована шкала Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) в динамике на фоне лечения. Более 2/3 больных ЦД имели болевой синдром [17]. У всех пациентов исследовали выраженность боли по Визуальной Аналоговой Шкале. Для установления роли генетической детерминации ЦД проводили исследование мутации в гене DYT1 с использованием метода секвенирования. Все пациенты получали лечение БТА.

Для оценки динамики показателей эффективности ботулинотерапии использовали непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, применен также корреляционный анализ.

Молекулярно-генетическое исследование было проведено всем 41 пациентам (15 мужчинам и 26 женщинам) в возрасте от 28 до 74 лет (средний возраст 41,5±1,3 года). У 25 пациентов определена изолированная ЦД, у 15 больных - ЦД в структуре генерализованной дистонии и у 1 пациента - генерализованная дистония с поздним вовлечением мышц шеи. Длительность заболевания варьировала от нескольких месяцев до 38 лет.

исследования и клинические наблюдения Результаты

Однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) ге1801968 в гене DYT1 был выявлена у 3 пациентов (1 мужчина, 2 женщины, средний возраст начала заболевания составил 33,3 года).

У больных генерализованной дистонией в 2 случаях была выявлена мутация С907-909Ме1 в 5-м экзо-не гена DYT1. У пациента Д., 49 лет, в возрасте 47 лет развилась ЦД и была единственным симптомом в течение 2 лет. В последующем присоединилась дисто-ния туловища. Результаты неврологического обследования родственников пациента не выявили каких-либо экстрапирамидных расстройств. У другого пациента 30 лет с выявленной мутацией С907-909Ме1 в 5-м экзоне гена DYT1 заболевание началось в 14 лет. В клинической картине отмечалась торсионная дистония. Были обследованы также родители больного, и делеция в гене DYT1 выявлена также у отца, не имеющего симптомов заболевания.

Среди больных с изолированной ЦД мутации в гене DYT1 не обнаружены.

Среди 25 пациентов с изолированной ЦД эта мутация выявлена у 2, а в группе с генерализованной дистонией ОНП был выявлен у 1 из 15.

Все пациенты (за исключением одного с ГД, отказавшегося от терапии) получали лечение с помощью ботулинического токсина типа А (БТА). Больные получали от 1 до 13 курсов лечения. Такое различие обусловлено длительностью заболевания. Улучшение отмечено у всех пациентов, в среднем выраженность оценки по шкале TWSTRS снизилась после курса БТА на 28,3%, причем у пациентов, имевших генетическую отягощенность, на 12,3%, а у не имевших -на 32,3%, т. е. существенно больше. При ЦД в рамках торсионной Д эффект составил 11,6%, при ТК -28,4%. При проведении корреляционного анализа отмечена корреляция (на -0,4) между наличием генетической отягощенности и динамикой заболевания при оценке по TWSTRS. При оценке эффективности ботулинотерапии по TWSTRS у больных, имеющих ОНП ге1801968 в гене DYT1, достоверного улучшения выявлено не было. В группе больных с данным полиморфизмом и мутацией С907-909Ме1 в 5-м экзоне гена DYT1 у пациентов с генерализованной дистонией отличие также недостоверно. В группе больных без выявленных ОНП ге1801968 и мутации С907-909Ме1 в 5-м экзоне гена DYT1 уменьшение выраженности симптоматики по TWSTRS было статистически достоверным (р < 0,05). Убедительной связи между длительностью заболевания и эффектом БТА не отмечено.

Обсуждение

Генетическая роль в этиологии дистонии получает все более широкое признание, особенно в семейных случаях заболевания. Выявлено более 20 отдельных хромосомных локусов с четким наследованием генов дистонии, которые часто начинаются в детском и подростковом возрасте. Однако генетические нарушения также выявлены и при спорадиче-

ских случаях дистонии. Ген DYT1, состоящий из 5 экзонов, кодирует белок торсин А принадлежащий к семейству АТФ-аз и состоящий из 332 аминокислотных остатков. Он участвует в переработке и деградации белка, внутриклеточного транспорта везикул и динамических изменений цитоскелета. Торсин А экспрессируется в черной субстанции дофаминер-гических нейронов, нейронов коры головного мозга, стриатума, таламуса, гиппокампа, мозжечка и других отделов мозга. Наиболее широко известна мутация (делеция GAG) в гене DYT1, расположенном на длинном плече 9 хромосомы (9q34). Мутация ответственна за тяжелую генерализованную дис-тонию, начинающуюся с юного возраста. Средний возраст старта заболевания - 12 лет. Оно начинается как фокальная дистония в 65% случаев, с вовлечением мышц конечностей, туловища и очень редко краниальных мышц. Дистония имеет аутосомно-до-минантный тип наследования с пенетрантностью около 30%. Было показано, что распространенность DYT1 зависит от этнической принадлежности. Так, у нееврейского населения она составляет от 1:10 000 до 1:15 000, а среди еврейского - от 1:3000 до 1:5000 [18-20]. N. Calakos и соавт. [21] описали больного с поздним началом фокальной дистонии с впервые выявленной мутацией в гене DYT1 (c.613T > A, p.F205I1].

В Научном центре неврологии проведены мо-лекулярно-генетические исследования мутаций delE302/303 в 5 экзоне и выявлен полиморфизм гена DYT1 в Российской популяции среди пациентов с фокальной и сегментарной дистонией (218 восточных славян и неславян, фокальные дистонии: 111

- краниальная, 94 - цервикальная; 49 - сегментарный тип: лицо, шея, глотка, руки). В этом большом исследовании не обнаружено ни одного случая этой мутации, но статистически значимо преобладали ОНП rs3842225 у пациентов с ранним началом дистонии [22].

GАG-делеция в 5-м экзоне гена DYT1

- самая распространенная находка при первичной дистонии с ранним началом и тяжелым течением, несмотря на относительно низкую пенетрантность (около 30-40%). Распространенность данной мутации в спорадических неродственных случаях упациентов, не евреев ашкенази, оказалась низкой, особенно в Азии [23, 24]. Эти данные и результаты молекуляр-но-генетического исследования других моногенных болезней с низкой пенетрантностью заставили обратить внимание исследователей на ОНП в гене DYT1 [25, 26]. Была выявлена повышенная частота следующих ОНП в гене DYT1: rs2296793 (A82A), rs1801968 (D216H), rs1182, rs3842225, rs13283584, rs11787741. В Центральной Европе (Австрия, Германия) у больных с идиопатической дистонией обнаружена ассоциация заболевания с ОНП rs1182, rs13283584 и манифестацией дистонии, но исследования в других группах не дали такого результата. Так, Y. Chen и со-авт. [27] не нашли ассоциации между ОНП rs1182 и первичной дистонией в китайской популяции.

С.Л. Тимербаева и соавт. [22] в восточнославян-

ской и неславянской популяции не обнаружили статистически значимой ассоциации ОНПге3842225 и rs1182 с фенотипами дистонии, с клиническими, тендерными и семейными характеристиками. Однако в публикации N. Brüggemann и соавт. [28] была описана ассоциация данного полиморфизма с первичной дистонией в немецкой популяции. F.B. Cheng и соавт. [25] исследовали 121 пациента с первичной дисто-нией и ранним началом болезни. В 5,8% они выявили GAG-делецию в 5-м экзоне гена DYT1 (TOR1A) (delE302/303). Все эти пациенты имели rs1801968 SNP. Авторы пришли к выводу, что этот вариант может быть связан с предрасположенностью к дистонии китайского населения. Ранее N.J. Rischet и соавт. [29] отметили, что ОНП rs1801968 может влиять на пенетрантность или экспрессивность мутации DYT1. Наши данные подтверждают значимость присутствия этого ОНП у больных с цервикальной дистонией.

Заключение

Таким образом, изучив клинические характеристики и результаты секвенирования гена DYT1 у пациентов (n = 41), коренных жителей Московской области, страдающих идиопатической дистонией, мы выявили C907-909/delGAG мутацию в гене DYT1 у 2 человек и ОНП rs1801968 у 3. Возраст на момент начала заболевания был разнообразным, но не менее чем 3-я декада жизни у всех пациентов. Можно считать, что в популяции Московской области у больных с фокальной дистонией мутация C907-909/delGAG в гене DYT1 редка, как и в других популяциях. Эта мутация у пациентов с изолированной ЦД не выявлена.

Терапевтическая эффективность лечения БТА ЦД была выше у пациентов с фокальной дистонией по сравнению с генерализованной. Возможно, это связано с вовлечением в гиперкинез других мышц наряду с шейной мускулатурой. У пациентов с мутацией в гене DYT1 и наличием ОНП результат лечения был хуже.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

16. Орлова О.Р., Тимербаева С.Л., Хатькова С.Е., Котляров В.В., Ко-ренко Л.А., Залялова З.А. и др. Фокальные дистонии и их лечение препаратом дипорт (ботулинический токсин типа А). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012; 112 (5): 81-9. 22. Тимербаева С.Л., Иллариошкин С.Н., Абрамычева Н.Ю., Реброва О.Ю. Молекулярно-генетическое исследование фокальной/сегментарной первичной дистонии в России. Сообщение I: Анализ ассоциаций с геном TOR^. Медицинская генетика. 2012; 11 (10): 24-9.

REFERENCES

1. Fahn S., Marsden C.D., Calne D.B. Classification and investigation of dystonia. In: Marsden C.D., Fahn S., eds. Movement disorders 2. London: Butterworth; 1987: 332-58.

2. Albanese A., Bhatia K., Bressman S.B. et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update.Mov. Disord. 2013; 28 (7): 863-73.

3. Defazio G., Jankovic J., Giel J.L., Papapetropoulos S. Descriptive epidemiology of cervical dystonia. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2013; 3. Available at: http//tremorjournal.org/article/view/193

researches and case reports

4. Fukuda H., Kusumi M., Nakashima K. Epidemiology of primary focal dystonias in the Western Area of Tottori Prefecture in Japan: Comparison with prevalence evaluated in 1993. Mov. Disord. 2006; 21 (9): 1503-6.

5. Butler A.G., Duffey P.O., Hawthorne M.R., Barnes M.P. An epidemiologic survey of dystonia within the entire population of northeast England over the past nine years. Adv. Neurol. 2004; 94: 95-9.

6. Stacy M. Epidemiology, clinical presentation, and diagnosis of cervical dystonia. Neurol. Clin. 2008; 26 (Suppl. 1): 23-42.

7. Ozelius L.J., Lubarr N., Bressman S.B. Milestones in dystonia. Mov. Disord. 2011; 26 (6): 1106-26.

8. Jankovic J., Tsui J., Bergeron C. Prevalence of cervical dystonia and spasmodic torticollis in the United States general population. Parkinsonism Relat. Disord. 2007; 13 (7): 411-6.

9. Phukan J., Albanese A., Gasser T., Warner T. Primary dystonia and dystonia-plus syndromes: clinical characteristics, diagnosis, and pathogenesis. Lancet Neurol. 2011; 10 (12): 1074-85.

10. Dusek P., Jankovic J., Le W. Iron dysregulation in movement disorders. Neurobiol. Dis. 2012; 46(1): 1-18.

11. Kuyper D.J., Parra V., Aerts S., Okun M.S., Kluger B.M. Nonmotor manifestations of dystonia: a systematic review. Mov. Disord. 2011; 26 (7): 1206-17.

12. Tadic V., Kasten M., Brüggemann N., Stiller S., Hagenah J., Klein C. Dopa-responsive dystonia revisited: diagnostic delay, residual signs, and nonmotor signs. Arch. Neurol. 2012; 17: 1-5.

13. Bressman S.B. Genetics of dystonia: an overview. Parkinsonism Relat. Disord 2007; 13 (Suppl. 3): S347-55.

14. Paudel R., Hardy J., Revesz T., Holton J.L., Houlden H. Review: genetics and neuropathology of primary pure dystonia. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2012; 38 (6): 520-34.

15. Petrucci S., Valente E.M. Genetic issues in diagnostic of dystonias. Front. Neurol. 2013; 4: 34. doi: 10.3389/fneur.2013.00034. eCollec-tion 2013.13.

16. Orlova O.R., Timerbaeva S.L., Khat'kova S.E., Kotlyarov V.V., Ko-renko L.A., Zalyalova Z.A. et al. Focal dystonias and their treatment with dysport

17. Werle R.W., Takeda S.Y., Zonta M.B., Guimaraes A.T., Teive H.A. The physical, social and emotional aspects are the most affected in the quality of life of the patients with cervical dystonia. Arq. Neurop-siquiatr. 2014; 72 (6): 405-10.

18. Ezquerra M., Compta Y., Marti M.J. Identifying the genetic components underlying the pathophysiology of movement disorders. Appl. Clin. Genet. 2011; 4: 81-92.

19. Defazio G., Gigante A.F. The environmental epidemiology of primary dystonia. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2013; 3. Available at: http://tremorjournal.org/article/view/131

20. Holmgren G., Ozelius L., Forsgren L. et al. Adult onset idiopathic torsion dystonia is excluded from the DYT 1 region (9q34) in a Swedish family. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1995; 59 (2): 178-81.

21. Calakos N., Patel V.D., Gottron M. et al. Functional evidence implicating a novel TOR1A mutation in idiopathic, late-onset focal dystonia. J. Med.. Genet. 2010; 47 (9): 646-50.

22. Timerbaeva S.L., Illarioshkin S.N., Abramicheva N.Yu., Rebrova O.Yu. Molecular and genetic investigation of primary focal/segmen-tal dystonia in Russia. Report 1: Analysis of TOR1A associations. Meditsinskayagenetika. 2012; 11

23. Ozelius L.J., Hewett J.W., Page C.E. et al. The early-onset torsion dystonia gene (DYT1) encodes an ATP-binding protein. Nat. Genet. 1997; 17: 40-8.

24. Lin Y.W., Chang H.C., Chou Y.H. et al. DYT1 mutation in a cohort of Taiwanese primary dystonias. Parkinsonism Relat. Disord. 2006; 12: 15-9.

25. Cheng F.B., Wan X.H., Zhang Y., Miao J., Sun Y., Sun Y.B., Feng J.C. TOR1A sequence variants and the association with early-onset primary dystonia in the Chinese Han population. Parkinsonism Relat. Disord 2013; 19 (3): 399-401.

26. Farrer M., Maraganore D.M., Lockhart P. et al. alpha-Synuclein gene haplotypes are associated with Parkinson's disease. Hum. Mol. Genet. 2001; 10 (17): 1847-51.

27. Chen Y., Chen K., Burgunder J.M. et al. Association of rs1182 polymorphism of the DYT1 gene with primary dystonia in Chinese population. J. Neurol. Sci. 2012; 323 (1-2): 228-31.

28. Brüggemann N., Kock N., Lohmann K. et al. The D216H variant in the DYT1 gene: a susceptibility factor for dystonia in familial cases? Neurology. 2009; 72 (16): 1441-3.

29. Risch N.J., Bressman S.B., Senthil G., Ozelius L.J. Intragenic Cis and Trans modification of genetic susceptibility in DYT1 torsion dystonia. Am. J. Hum. Genet. 2007; 80 (6): 1188-93.