КОМБИНАЦИИ И КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И АМИНОКИСЛОТЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, ЗАМЕДЛЕНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА И СВЯЗАННЫХ С ДИАБЕТОМ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СОСТОЯНИЙ, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ВЕСА ТЕЛА МЛЕКОПИТАЮЩЕГО, НАБОР
COMBINATIONS AND COMPOSITIONS CONTAINING FATTY ACIDS AND AMINO ACIDS, THEIR APPLICATION FOR PREVENTION AND DELAY OF PROGRESSING OR TREATMENT OF DIABETES AND DIABETES ASSOCIATED DISEASES AND CONDITIONS, METHOD OF WEIGHT REDUCTION IN MAMMAL, KIT

Настоящее изобретение относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция, которая содержит по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту и по меньшей мере одну аминокислоту в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно растворимую клетчатку и не содержащий глюкозу углевод и необязательно по меньшей мере одно диабетическое лекарственное средство, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного применения в целях предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2, а также связанных с диабетом заболеваний и состояний; к применению такой комбинации для приготовления лекарства для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений; к применению такой композиции для косметического лечения млекопитающего с целью достижения косметического эффекта снижения веса тела; к способу предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2 и связанных с диабетом заболеваний и состояний у теплокровных животных; к способу улучшения внешнего вида теплокровных животных; фармацевтической или питательной композиции, которая содержит такую комбинацию и фармацевтически или диетологически приемлемый носитель; и к способу получения такой лекарственной или пищевой композиции.
Задачи лечения диабета типа 1 или типа 2 заключаются в том, чтобы снять связанные с гипергликемией симптомы, уменьшить или устранить долгосрочные микро- и макрососудистые осложнения диабета и помочь пациенту в достижении нормального, насколько это возможно, образа жизни. Диабет типа 2 характеризуется как повышенной периферической резистентностью к инсулину, так и нарушением секреции инсулина. Известно по меньшей мере о двух видах нарушения секреции инсулина: в первой фазе наблюдается замедление или ослабление секреции инсулина при повышении уровня глюкозы в крови, а во второй фазе секреция инсулина утрачивается. Для стимуляции секреции инсулина реально используется несколько методов метаболического, гормонального или лекарственного воздействия, включая введение глюкозы, аминокислот и пептидов желудочно-кишечного тракта.
Диабет типа 2 является распространенным заболеванием, что связано с увеличенной продолжительностью жизни, увеличением веса тела и снижением физической активности. Поэтому так высока потребность в клинических стратегиях, нацеленных на улучшение гликемического контроля и предотвращение осложнений этого заболевания. Среди пациентов с диабетом типа 2 чаще, чем при диабете типа 1, встречаются носители факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, дислипидемия и ожирение. Ожирением страдает большинство людей с диабетом типа 2. В настоящее время проводятся клинические исследования, которые помогут ответить на важные вопросы: могут ли перемены в образе жизни или терапевтическое вмешательство на стадии нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) предотвратить начало диабета, а также может ли строгий метаболический контроль и лекарственная терапия противостоять развитию макроваскулопатии, характерной для диабета типа 2. Количество людей с нарушенной толерантностью к глюкозе во всем мире огромно, примерно у 5% из них ежегодно развивается диабет. Исключительной популярностью пользуются любые средства, которые могут предотвратить трансформацию нарушенной толерантности к глюкозе в диабет.
Неожиданно выяснилось, что эффект комбинации по меньшей мере одной цис-полиненасыщенной жирной кислоты и по меньшей мере одной аминокислоты в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно растворимой клетчатки и не содержащим глюкозу углеводом и необязательно включающей по меньшей мере одно диабетическое лекарственное средство, превосходит эффект, который может быть достигнут при применении только одного из компонентов комбинации, т.е. превосходит эффект только одного из компонентов комбинации.
Следовательно, одним объектом настоящего изобретения является комбинация, такая как комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция, которая содержит (а) по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту, например, выбранную из группы, включающей линоленовую, линолевую, конъюгированную линолевую, арахидоновую, эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты, и (б) по меньшей мере одну свободную аминокислоту или аминокислоту в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли, например, выбранную из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, и необязательно включает (в) растворимую клетчатку и не содержащий глюкозу углевод и необязательно включает (г) диабетическое лекарственное средство, в которой цис-полиненасыщенная жирная кислота может присутствовать в свободной форме или в форме масла или жира, а аминокислота в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли может присутствовать одна или в комбинации с формой интактного белка, необязательно также содержащая один или несколько фармацевтически или диетологически приемлемых носителей, для одновременного, раздельного или последовательного применения для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2, а также связанных с диабетом заболеваний и состояний. Предпочтительной формой такой комбинации является комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция.
Комбинация, которая содержит цис-полиненасыщенную жирную кислоту и аминокислоту, необязательно с добавлением растворимой клетчатки и не содержащего глюкозу углевода и необязательно с добавлением по меньшей мере одного диабетического лекарственного средства, в которой цис-полиненасыщенная жирная кислота присутствует в свободной форме или в форме масла или жира, а аминокислота присутствует в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли одна или в комбинации с интактным белком, и необязательно также содержащая один или несколько фармацевтически или диетологически приемлемых носителей, здесь и далее именуется комбинацией по настоящему изобретению.
Термин "комбинированный препарат" в контексте настоящего описания означает "набор компонентов" в том смысле, что компоненты комбинации, как определено выше, можно принимать независимо друг от друга, т.е. раздельно, или в различных постоянных комбинациях, например с известным количеством компонентов комбинации. Терапевтически эффективные количества каждого из компонентов комбинации или суммарно эффективное количество всех компонентов, оказывающее комбинированное действие, предпочтительно превышающее эффект каждого компонента в отдельности, можно принимать одновременно или последовательно в разное время и в любом порядке. Количественные соотношения компонентов комбинации для приема в составе комбинированного препарата могут варьировать, например, в зависимости от потребностей той или иной категории пациентов, нуждающихся в таком лечении, или каждого конкретного пациента, при том, что разнообразие потребностей может быть обусловлено возрастом, полом, весом тела и т.д. пациентов. Предпочтительно, чтобы достигался по меньшей мере один благоприятный эффект, например взаимное усиление эффектов компонентов комбинации, в частности синергизм, а именно эффект, превышающий сумму эффектов, присущих каждому компоненту комбинации в отдельности. Еще более предпочтительны другие преимущества, такие как уменьшение побочных эффектов, потенцирование, т.е. достижение терапевтического эффекта при применении комбинации, один или несколько компонентов которой входят в ее состав в неэффективных количествах, особенно сильный синергизм компонентов комбинации.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в нем предлагается фармацевтическая или питательная композиция, содержащая комбинацию по настоящему изобретению в количестве, суммарно эффективном для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2 или связанных с диабетом заболеваний и состояний. В данной композиции компоненты комбинации, как определено выше, можно принимать вместе, один за другим или раздельно в составе одной единицы комбинированной дозовой формы или двух единиц раздельных дозовых форм. Единица дозовой формы может также представлять собой постоянную комбинацию.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу коррекции метаболических нарушений, в частности диабета, в частности сахарного диабета типа 2, или связанных с диабетом заболеваний или состояний, который включает введение теплокровному животному, нуждающемуся в такой коррекции, суммарно эффективного количества комбинированного препарата, содержащего цис-полиненасыщенную жирную кислоту и аминокислоту, например, по меньшей мере одну из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, необязательно с растворимой клетчаткой и не содержащим глюкозу углеводом и необязательно с диабетическим лекарственным средством; цис-полиненасыщенная жирная кислота присутствует в вышеуказанном комбинированном препарате в свободной форме или в форме масла или жира, а аминокислота присутствует в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли одна или в комбинации с интактным белком.
В контексте настоящего описания термин "метаболические нарушения" охватывает диабет, диабет типа 2 и связанные с сахарным диабетом заболевания и состояния.
"Связанные с сахарным диабетом заболевания и состояния", как определено в настоящем описании, включают, без ограничения перечисленным, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипидемию, резистентность к инсулину, нарушение метаболизма глюкозы, ожирение, диабетическую ретинопатию, макулярную дегенерацию, катаракту, диабетическую нефропатию, гломерулосклероз, диабетическую нейропатию, эректильную дисфункцию, предменструльный синдром, васкулярный рестеноз и/или язвенный колит. Кроме того, термин "связанные с сахарным диабетом заболевания и состояния" относится, без ограничения перечисленным, к коронарной болезни сердца, гипертонии, стенокардии, инфаркту миокарда, инсульту, болезням кожи и/или соединительной ткани, образованию язв на голенях, метаболическому ацидозу, артриту, остеопорозу и в особенности к состояниям нарушенной толерантности к глюкозе.
Термин "предупреждение" означает профилактическое введение комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция, здоровыми пациентами для предотвращения начала заболеваний или состояний, упомянутых выше. Кроме того, термин "предупреждение" означает профилактическое введение такой комбинации пациентами, находящимися в преморбидном состоянии подлежащего лечению заболевания, особенно диабета. Термин "замедление прогрессирования" в контексте настоящего описания означает введение комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция, пациентами, которые находятся в преморбидном состоянии подлежащего лечению заболевания, особенно диабета, и которым поставлен диагноз преморбидного состояния соответствующего заболевания. Термин "способ лечения" в контексте настоящего описания включает способ предупреждения заболевания, т.е. профилактическое введение комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая или питательная композиция, здоровыми пациентами для предупреждения начала заболеваний или состояний, упомянутых выше.
В контексте настоящего описания следует понимать термины "активный агент", "активный ингредиент", "активное вещество" или в некоторых случаях "вещество" как эквивалентные.
В контексте настоящего описания термин "цис-полиненасыщенная жирная кислота" (цис-ПНЖК) относится к семейству карбоновых кислот, включающему n-3 жирные кислоты, такие как альфа-линоленовая кислота (18:3) (ЛНК), стеаридоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) (20:5), докозапентаеновая кислота (22:5) и докозагексаеновая кислота (ДГК) (22:6), и n-6 жирные кислоты, такие как линолевая кислота (18:2) (ЛК), гамма-линоленовая кислота (18:3), арахидоновая кислота (20:4), конъюгированная линолевая кислота (КЛК), или в свободной форме, или в форме масла или жира. Такие цис-полиненасыщенные жирные кислоты общеизвестны и коммерчески доступны. Например, они присутствуют в растительных маслах, например рапсовое масло, или в рыбьем жире, например концентрированный рыбий жир.
Предпочтительно использовать комбинацию эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот. Более предпочтительно использовать рапсовое масло.
В контексте настоящего описания термин "аминокислота" относится к аминокислотам в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли, например незаменимым аминокислотам, выбранным из группы, включающей изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин и гистидин, или, например, условно незаменимым аминокислотам в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли, выбранным из группы, включающей тирозин, цистеин, аргинин и глутамин, в чистом виде или в комбинации с интактным белком. Предпочтительно аминокислота может быть выбрана из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин. Такие аминокислоты общеизвестны и доступны для приобретения. При комбинировании аминокислоты, находящейся в свободной форме или в форме соли, с интактным белком такой интактный белок может быть выбран из группы, включающей казеин, белок молочной сыворотки, соевый белок, коллаген и пшеничный белок (глютен).
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация по настоящему изобретению содержит ЭПК и/или ДГК и по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, наиболее предпочтительно использовать комбинацию аргинина, лейцина и фенилаланина. В другом варианте осуществления настоящего изобретения комбинация по настоящему изобретению содержит ЭПК и/или ДГК и аргинин, необязательно с интактным белком. В следующем варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению содержит масло, такое как рапсовое масло или рыбий жир, и аргинин, необязательно с интактным белком.
В контексте настоящего описания термин "растворимая клетчатка" относится к таким растворимым волокнам, как агар, альгинаты, карубин, пектин, например пектины, полученные из фруктов или овощей, в частности цитрусовые и яблочные пектины, и их производные, бета-глюканы, такие как бета-глюкан, полученный из овса, каррагенаны, в частности κ-, λ- и ξ-каррагенаны, фурцелларан, инулин, арабиногалактан, целлюлоза и ее производные, склероглюкан, псиллиум, например псиллиум оболочки семечек, растительные клеи и камеди, например широкодоступные овощные камеди, в частности коньячная камедь, ксантановая камедь, гуаровая (гуарановая) камедь, камедь бобов рожкового дерева, камедь тары (камедь семян перуанского дерева), трагакант, гуммиарабик, камедь карайи, камедь гхатти, геллановая камедь и другие сходные камеди, мука, изготовленная из люцерны, клевера, пажитника, тамаринда (индийского финика). Растворимые волокна могут применяться в нативном и модифицированном, например гидролизованном, состоянии. Согласно изобретению предпочтительно использовать гуаровую камедь, например частично гидролизованную гуаровую камедь, например продукт Benefiber компании Novartis Nutrition Corporation. Такие растворимые волокна могут быть использованы в комбинации с углеводом (но не с глюкозой), например, выбранным из группы, включающей галактозу, ксилозу, фруктозу и маннозу, предпочтительно с галактозой и/или фруктозой.
В контексте настоящего описания термин "диабетические средства" относится к таким лекарственным препаратам, как производные сульфонилмочевины, бигуаниды, например метформин, ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионы, меглитиниды, например натеглинид, ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP IV), источник 4-гидроксиизолейцина (4-ГИ) и D-фенилаланин. Предпочтительным диабетическим средством, присутствующим в комбинации, например, в комбинированном препарате, например в питательной или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть натеглинид, и/или метформин, и/или 4-ГИ. Вместе с композицией, содержащей натеглинид и/или 4-ГИ, предпочтительно применять комбинацию цис-полиненасыщенной жирной кислоты и аминокислоты в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Одним объектом настоящего изобретения является комбинация аминокислоты в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и 4-ГИ и применение такой комбинации для изготовления лекарственного средства для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений или применение такой комбинации для косметического лечения млекопитающего с целью достижения косметического эффекта снижения веса тела.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая или питательная композиция, содержащая суммарно эффективное по терапевтическому воздействию на метаболические нарушения количество комбинации, в состав которой входит
(а) по меньшей мере, одна жирная кислота из группы, включающей линоленовую, линолевую, конъюгированную линолевую, арахидоновую, эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты,
(б) по меньшей мере, одна аминокислота из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, в свободной форме и/или в форме соли, и необязательно
(в) по меньшей мере, одно диабетическое средство, выбранное из группы, включающей натеглинид, метформин и источник 4-гидроксиизолейцина, и необязательно
(г) по меньшей мере, один вид растворимой клетчатки и/или по меньшей мере один углевод (иной, чем глюкоза), и по меньшей мере один фармацевтически или диетологически приемлемый носитель.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая или питательная композиция, в состав которой входит
(а) по меньшей мере одна жирная кислота из группы, включающей линоленовую, линолевую, конъюгированную линолевую, арахидоновую, эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты, в частности в форме рыбьего жира, рапсового масла и/или подсолнечного масла и
(б) по меньшей мере одна аминокислота из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, в свободной форме и/или в форме соли, предпочтительно по меньшей мере одна из числа фенилаланина, аргинина и лейцина, в свободной форме и/или в форме соли.
Настоящее изобретение также относится к применению такой комбинации для косметического лечения млекопитающего с целью достижения косметического эффекта снижения веса тела; способу предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2 и связанных с диабетом заболеваний и состояний.
Было обнаружено, что эффективность питательной композиции, обладающей высоким содержанием жира и высоким содержанием белка (здесь и далее в % энергетической ценности), в отношении метаболических нарушений, например ожирения, как ни странно, превосходит эффективность питательной композиции с высоким содержанием углеводов.
Следовательно, другим объектом настоящего изобретения является композиция с высоким содержанием, например, примерно от 5 до примерно 70%, в частности примерно от 10 до примерно 60% или примерно от 40 до примерно 70%, например, примерно 15%, или примерно 20%, или примерно 50%, или примерно 60%, или примерно 65%, жира и с высоким содержанием, например, примерно от 10 до примерно 70%, например примерно от 20 до примерно 60%, или, например, примерно от 20 до примерно 40%, например, примерно 30% или примерно 35%, или примерно 55%, источника аминного азота, необязательно в комбинации с диабетическим средством, и применение такой комбинации для приготовления питательной композиции для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений или применение такой комбинации для косметического лечения млекопитающего с целью достижения косметического эффекта снижения веса тела.
В контексте настоящего описания термины "белок" или "источник аминного азота" относятся к аминокислотам в свободной форме или в форме фармацевтически или диетологически приемлемой соли, например к незаменимым аминокислотам, выбранным из группы, включающей изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин и гистидин, к условно незаменимым аминокислотам, выбранным из группы, включающей тирозин, цистеин, аргинин и глутамин, и к аминокислотам, не являющимся незаменимыми, таким как глицин, аланин, пролин, серин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, аспарагин, таурин или карнитин, или в чистом виде, или в комбинации с интактным белком, например с казеином, белком молочной сыворотки, соевым белком, коллагеном или глютеном.
В контексте настоящего описания следует понимать термины "белок" и "источник аминного азота" как эквивалентные.
Родовые и видовые характеристики натеглинида раскрыты в ЕР 196222, ЕР 526171, US №5463116 и US №5488150, в частности в формулах изобретения соединения, и конечные продукты рабочих примеров, предметное описание конечных продуктов, фармацевтические препараты и формулы изобретения включены в заявку на настоящее изобретение в виде ссылок на эти публикации. Также включены соответствующие стереоизомеры и кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые в них раскрываются. Термин "натеглинид" в контексте настоящего описания охватывает кристаллические модификации (полиморфы), как они раскрыты в ЕР 0526171 В1 или US 5488510 соответственно, которые включены в настоящую заявку в виде ссылки, особенно предмет п.п.8-10, а также соответствующие ссылки на кристаллические модификации В типа. В настоящем изобретении предпочтительно использовать кристаллические модификации типа В и Н, но тип Н является более предпочтительным.
В контексте настоящего описания термин "источник 4-ГИ" относится к семенам по меньшей мере одного вида пажитника, например пажитника сенного (Trigonella foenum graecum L.); экстракту пажитника, например спиртовому экстракту пажитника, в частности экстракту, который известен и доступен для приобретения под торговым названием FenuPure фирмы Adumin или Limitrol фирмы Nutricept; концентрированному экстракту пажитника; или самому источнику 4-ГИ, как описано в ЕР 0587476, US 5470879, WO 01/15689, WO 01/72688, US 20010048952, содержание которых включено в настоящее описание в виде ссылок на эти публикации. Предпочтительно использовать экстракт пажитника, например экстракт, содержащий от примерно 30 до примерно 90%, например от примерно 35, 40 или 45 до примерно 85%, или от примерно 50 до примерно 80%, например от примерно 55, 60 или 65 до примерно 70 или 75% 4-ГИ (в пересчете на общий вес экстракта).
Любое из этих веществ или их комбинации и другие сходные вещества или фрагменты здесь и далее именуются "антидиабетические средства".
Комбинация по настоящему изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической или питательной композицией.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может содержать растворимую клетчатку, в частности пектин и/или бета-глюкан. В частности, предлагается комбинация, в состав которой входит цис-полиненасыщенная жирная кислота, по меньшей мере одна аминокислота, выбранная из группы, включающей фенилаланин, валин, аргинин, лейцин и изолейцин, и пектин и/или бета-глюкан.
Соотношение активных ингредиентов в комбинации по настоящему изобретению, конечно, будет значительно варьировать в зависимости от конкретного типа композиции, например от того, является она жидкой или твердой, или от того, является она фармацевтической или питательной. Следовательно, все заданные пропорции и интервалы весовых соотношений, как описано здесь, должны пониматься исключительно как выражающие предпочтения или личный опыт авторов и не должны толковаться как ограничивающие осуществление настоящего изобретения в самом широком варианте.
Цис-полиненасыщенная жирная кислота (кислоты) может быть использована в количестве, составляющем от примерно 10, 15, 30, 35, 40 или 45 до примерно 55 или 60%, например, примерно 10%, или примерно 15%, или примерно 50% от общего веса жира, присутствующего в комбинации по настоящему изобретению.
В качестве цис-полиненасыщенной жирной кислоты в комбинации по настоящему изобретению можно использовать смесь ЭПК и ДГК, например, взятых в соотношении от примерно 0,1:10 до примерно 10:0,1, например, в соотношении от примерно 1:10 до примерно 10:1, предпочтительно в соотношении от примерно 1,2 до примерно 0,8. В другом варианте комбинация по настоящему изобретению может содержать ЭПК в количестве, составляющем от примерно 20 или 25 до примерно 35 или 40%, например, примерно 30% от общего веса жира, присутствующего в комбинации по настоящему изобретению, и ДГК в количестве, составляющем от примерно 10 или 15 до примерно 25 или 30%, например, примерно 20% ДГК от общего веса жира, присутствующего в комбинации по настоящему изобретению.
В частности, ЭПК можно применять в количестве от примерно 200, 300, 400 или 500 до примерно 600, 700, 800, 900 или 1000 мг, например, в количестве примерно 300 мг на одну дозу. ДГК можно применять в количестве от примерно 100, 200, 300 или 400 до примерно 500, 600, 700, 800 или 900 мг, например, в количестве примерно 200 мг на одну дозу. В день можно принимать от одной до пяти, например от двух до трех, доз.
Содержание жира в комбинации по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может составлять от примерно 5, 10, 15, 30, 40, 45 или 50 до примерно 55, 60, 65 или 70%, например, примерно 15%, или примерно 20%, или примерно 65%.
Содержание цис-полиненасыщенной жирной кислоты в комбинации по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может составлять от примерно 0,1 до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5%, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 2%, но наиболее предпочтительно от примерно 1,5 до примерно 1,8%.
В другом варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может содержать от примерно 10, 20, 25 или 30 до примерно 35, 40, 50, 55 или 60%, например, примерно 32, или примерно 35, или примерно 55% источника аминного азота.
Комбинация по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может включать аминокислоту, содержание которой составляет от примерно 0,1 до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5%, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 2%, еще наиболее предпочтительно от примерно 1,3% до примерно 1,8%, но наиболее предпочтительно примерно 1,5%.
Весовое соотношение жиров и белков в комбинации по настоящему изобретению, например в форме питательной композиции, может составлять от примерно 5:1 до примерно 1:10 или от примерно 2:1 до примерно 1:2.
Количество аминокислот в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в комбинации по настоящему изобретению может составлять от примерно 1, 2, 2,5, 3, 5, 10, 15 или 20 до примерно 25, 30, 35 или 40%, например, от примерно 2 до примерно 30% или от примерно 20 до примерно 25% от общего веса белка в комбинации по настоящему изобретению.
Весовое соотношение цис-ПНЖК и белка в комбинации по настоящему изобретению может составлять от примерно 10:1 до примерно 1:10, или от примерно 3:1 до примерно 1:5, или от примерно 2:1 до примерно 1:3, или от примерно 1:1 до примерно 1:1,6, или примерно 1:1, или примерно 1:2.
Соответственно потребностям конкретного пациента и при условии, что применение комбинации, например фармацевтической или питательной композиции, назначено врачом, в отдельных композициях допускается введение антидиабетического средства, например натеглинида, в том виде, в котором он поступает в торговую сеть, например, под торговым названием Starlix™. Если отдельная фармацевтическая композиция предполагает введение метформина, его можно вводить в той форме, в которой он выпускается, например, под торговым названием DIABETOSAN™. Если отдельная фармацевтическая композиция предполагает прием метформина в виде солянокислой соли, солянокислую соль метформина можно принимать в лекарственных формах, выпускаемых под торговыми названиями DIABETASE 500™, DIABETASE 850™ или GLUCOPHAGE S™.
В частности, терапевтически эффективные количества каждого из компонентов комбинации по настоящему изобретению, например, дополнительно включающей по меньшей мере одно диабетическое средство, можно принимать одновременно или последовательно и в любом порядке; компоненты могут приниматься раздельно или в виде постоянной комбинации. Например, способ по настоящему изобретению может включать (1) применение цис-полиненасыщенной жирной кислоты в свободной форме или в форме масла или жира и (2) применение аминокислоты в свободной форме, в форме фармацевтически приемлемой соли или в форме интактного белка, и необязательно применение (3) по меньшей мере, одного диабетического средства, например натеглинида и/или источника 4-ГИ, одновременно или последовательно в любом порядке, в количествах, составляющих вместе терапевтически эффективное количество, предпочтительно синергетически эффективного количества, например, в суточных или недельных дозировках, соответствующих описанным здесь количествам. Индивидуальные компоненты описанных здесь комбинаций можно принимать раздельно в разное время в ходе лечения или одновременно путем приема составных частей комбинации, заключенных в отдельные формы, или в общей дозовой форме. Поэтому настоящее изобретение охватывает все указанные способы одновременного или альтернативного лечения, и соответственно этому и должен толковаться термин "введение".
Эффективная дозировка каждого из компонентов комбинации, как описано выше, может варьировать в зависимости от конкретного вещества или фармацевтической или питательной композиции, способа применения, характера и тяжести заболевания, по поводу которого проводится лечение. Таким образом, дозовую схему для таких комбинаций выбирают в зависимости от разных факторов, включающих способ применения и функции почек и печени пациента. Врач, клиницист, ветеринар или диетолог обычной квалификации могут легко определить и назначить эффективное количество индивидуального активного ингредиента, необходимое конкретному пациенту для предупреждения, замедления прогрессирования и лечения заболевания.
В соответствии с изобретением дозировки аминокислот, например аргинина, могут быть в пределах от примерно 5 до примерно 150 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в пределах от примерно 10 до примерно 100 мг/кг веса тела в день, более предпочтительно в пределах от примерно 20 до примерно 80 мг/кг веса тела в день, еще более предпочтительно в пределах от примерно 30 до примерно 60 мг/кг веса тела в день.
В соответствии с изобретением дозировки цис-полиненасыщенных жирных кислот могут быть в пределах от примерно 1 до примерно 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в пределах от примерно 5 до примерно 50 мг/кг веса тела в день, более предпочтительно в пределах от примерно 10 до примерно 40 мг/кг веса тела в день, еще более предпочтительно в пределах от примерно 15 до примерно 30 мг/кг веса тела в день.
Дозировки комбинации аминокислот с цис-полиненасыщенными жирными кислотами могут быть в пределах от примерно 10 до примерно 150 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в пределах от примерно 20 до примерно 120 мг/кг веса тела в день, более предпочтительно в пределах от примерно 30 до примерно 100 мг/кг веса тела в день.
Характер диабета и связанных с ним заболеваний и состояний зависит от множества факторов. Терапевтическое вмешательство в зависимости от конкретных обстоятельств может включать применение комбинации веществ, обладающих разными механизмами действия. Однако простое сочетание разных по механизму действия, но действующих "на одном поле" веществ не всегда обеспечивает эффективность комбинации.
Тем более удивительны полученные в эксперименте данные о том, что комбинация по меньшей мере одной цис-полиненасыщенной жирной кислоты и по меньшей мере одной аминокислоты, дополнительно к которым необязательно принимается по меньшей мере одно диабетическое средство, дает не только благоприятный, особенно синергетический, терапевтический эффект, но также имеет дополнительные преимущества, такие как неожиданное увеличение продолжительности эффекта, более широкий спектр терапевтического воздействия и неожиданные благоприятные изменения в связанных с диабетом заболеваниях и состояниях, например повышение клиренса глюкозы после введения инсулина, повышение клиренса триглицеридов, улучшение регуляции чувства насыщения или снижение прибавки в весе.
С помощью общепризнанных тестов и особенно тех из них, которые описаны здесь, можно показать, что комбинация, в состав которой входит по меньшей мере одна цис-полиненасыщенная жирная кислота и по меньшей мере одна аминокислота, необязательно с включением в эту комбинацию по меньшей мере одного диабетического средства, более эффективна в плане предупреждения или, что предпочтительно, лечения, заболеваний, особенно метаболических нарушений, в частности сахарного диабета типа 2 и связанных с сахарным диабетом заболеваний и состояний. В частности, с помощью общепризнанных тестов и особенно тех из них, которые описаны здесь, можно показать, что комбинация, в состав которой входит по меньшей мере одна цис-полиненасыщенная жирная кислота и по меньшей мере одна аминокислота, более эффективна в плане предупреждения или, что предпочтительно, лечения заболеваний, особенно метаболических нарушений, в частности сахарного диабета типа 2 и связанных с сахарным диабетом заболеваний и состояний. Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения метаболических нарушений, главным образом диабета и в особенности сахарного диабета типа 2 или связанных с диабетом заболеваний и состояний, как описано выше, вызывающий благоприятные эффекты и имеющий дополнительные преимущества по сравнению с монотерапией на основе только одного из компонентов комбинации.
Квалифицированный специалист, работающий в соответствующей области, вполне может выбрать подходящую животную модель для подтверждения описанных выше и далее терапевтических показаний и благоприятных эффектов. Например, фармакологическая активность может быть показана в тестах in vivo на мышах или в клиническом исследовании, как описано в Примерах ниже.
Подходящими для этой цели клиническими исследованиями являются клинические двойные-слепые, рандомизированные исследования с параллельными группами пациентов, страдающих диабетом типа 2, например пациентов, у которых диета или монотерапия не обеспечивают достаточного контроля заболевания.
Эти исследования, в частности, подтверждают синергизм заявленных комбинаций, таких как комбинированные препараты или фармацевтические или питательные композиции соответственно. Положительные эффекты комбинаций при связанных с сахарным диабетом заболеваниях и состояниях, как определено в настоящей заявке, могут быть установлены непосредственно в этих исследованиях или в исследованиях, в план которых внесены изменения, известные специалистам в данной области.
Сочетанное применение по меньшей мере одной цис-полиненасыщенной жирной кислоты по меньшей мере одной аминокислоты, необязательно растворимой клетчатки и не содержащего глюкозу углевода и необязательно по меньшей мере одного диабетического средства, выбранного из группы, включающей натеглинид, метформин и 4-ГИ, дает положительный, особенно синергетический, терапевтический эффект, особенно при диабете типа 2, а также имеет дополнительные преимущества, такие как снижение связанной с диабетом смертности, неожиданное увеличение продолжительности действия лекарства, такого как отсрочка возникновения потребности в инсулине, более широкое разнообразие терапевтических воздействий, поддерживающих желательный уровень глюкозы в крови при диабете типа 2, обеспечение на начальном этапе хорошего гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2, только умеренные изменения уровня глюкозы в крови натощак, а также и другие неожиданные полезные эффекты, включая, например, меньшую прибавку в весе или ее отсутствие, уменьшение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и улучшение профиля безопасности по сравнению с монотерапией только одним из фармацевтически активных веществ, включенных в раскрытые здесь комбинации. В частности, другие неожиданные положительные эффекты также можно наблюдать в ходе лечения метаболических нарушений, иных чем диабет типа 2, и при лечении связанных с диабетом типа 2 заболеваний и состояний. Дополнительные преимущества заключаются в том, что в составе комбинации по настоящему изобретению индивидуальные лекарственные средства могут быть использованы в более низких дозах, например, не обязательно применяются только меньшие дозы, но также и частота приема препарата может быть меньшей, и таким образом достигается не только снижение дозировки, но также и уменьшение частоты побочных эффектов, таких как анемия, отеки или головные боли.
Кроме того, удивительной особенностью целого ряда комбинаций, раскрытых в настоящем описании, является то, что побочные эффекты, которые наблюдаются при приеме одного из компонентов, не аккумулируются при применении комбинации.
Благоприятный терапевтический эффект, дополнительные преимущества и особенно неожиданные благоприятные эффекты наблюдаются, в частности, при использовании комбинации, в состав которой входит по меньшей мере одна цис-полиненасыщенная жирная кислота по меньшей мере одна аминокислота и натеглинид и/или 4-ГИ. Очень хорошие результаты были получены при использовании комбинации натеглинида и метформина или метформина гидрохлорида, или комбинации натеглинида и источника 4-ГИ.
1c
1c
Благоприятные терапевтические эффекты, дополнительные преимущества и также неожиданные благоприятные эффекты наблюдаются главным образом у людей, страдающих более тяжелыми формами диабета типа 2, т.е. у людей с исходным показателем гликозилированного гемоглобина HbA более 8% и, более конкретно, у людей с исходным показателем HbA более 9,5% до лечения описанной здесь комбинацией. Если такие пациенты принимают натеглинид, то предпочтительно, чтобы они получали от 90 до 200 мг, более предпочтительно от 100 до 150 мг, например 120 мг натеглинида с каждым приемом пищи как часть назначенной им комбинации.
1с
1c
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения доза от 45 до 85 мг, более предпочтительно 60 мг натеглинида с каждым приемом пищи принимается как часть комбинации пациентами с исходным показателем HbA от 6,8 до 8%, в частности от 6,8 до 7%. Это дает возможность впоследствии увеличить дозу натеглинида, что создает дополнительное преимущество, особенно в ситуации, когда показатель HbA в течение некоторого времени после начала лечения превышает 7% или остается на этом уровне или если лечащий врач определяет, что схему лечения следует изменить, повысив дозу натеглинида, по другим причинам. В данном варианте осуществления настоящего изобретения одним предпочтительным компонентом является метформин или источник 4-ГИ.
Одна разовая доза фармацевтической композиции для комбинированного лечения, включающей натеглинид и метформин в фармацевтическом носителе, который предпочтительно представляет собой таблетку, капсулу, суспензию или жидкость, наиболее предпочтительно содержит от примерно 100 до примерно 130 мг натеглинида и от примерно 320 до примерно 1500 мг, более предпочтительно от 330 до 350 мг метформина.
Суточная доза фармацевтической или питательной композиции для комбинированного лечения, включающей источник 4-ГИ, например существенно чистый 4-ГИ, может содержать от примерно 10 до примерно 100 мг на кг веса тела, например, от примерно 500 мг до примерно 1 г источника 4-ГИ.
2
2
2
2
Кроме того, благоприятные терапевтические эффекты, дополнительные преимущества и также неожиданные благоприятные эффекты наблюдаются, главным образом, у людей с индексом массы тела (ИМТ) от 20 до 35 кг/м, в частности с ИМТ от 27 до 35 кг/м, и еще более эффективно у пациентов с ИМТ от 30 до 35 кг/м. При ИМТ более 30 кг/м пациентам ставится клинический диагноз ожирения.
Кроме того, благоприятные терапевтические эффекты, дополнительные преимущества и также неожиданные благоприятные эффекты наблюдаются, главным образом, у пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем при монотерапии одним из компонентов раскрываемых здесь комбинаций.
Одним объектом настоящего изобретения является комбинация по настоящему изобретению в форме фармацевтической или питательной композиции. Предпочтительно использовать питательные композиции. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для применения любым подходящим образом, например парентеральным, в частности путем приема через рот, например, в жидкой форме или в форме твердого вещества, предпочтительно в жидкой форме. Как вариант, композиции можно вводить в форме раствора для кормления через трубку.
Фармацевтические композиции для орального введения представляют собой, например, разовые дозовые формы, такие как драже, таблетки, например таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, например мягкие желатиновые капсулы, или пакетики. Фармацевтические композиции также могут производиться в форме сиропов, жидких суспензий, эмульсий и растворов в удобных дозовых формах. Они изготавливаются известным способом, например, путем обычного смешивания, гранулирования, покрытия сахарной оболочкой, приготовления сладких микстур и сиропов, растворения или лиофилизации. Содержание компонента комбинации в разовой дозовой форме не обязательно должно соответствовать эффективному количеству этого компонента, так как необходимое эффективное количество может быть получено путем приема нескольких разовых доз.
В качестве физиологически приемлемых носителей для приготовления оральных дозовых форм могут быть использованы, главным образом, наполнители, такие как сахара, например лактоза, маннитол или сорбитол, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмальные пасты, например, из кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон и, по желанию, дезинтегранты, такие как вышеупомянутые крахмалы, и также карбоксиметил-крахмал, поливинилпирролидон с поперечными сшивками, агар, или альгиновую кислоту, или соль альгиновой кислоты, например альгинат натрия. Из вспомогательных веществ могут также присутствовать кондиционеры и лубриканты, например кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Для покрытия ядра драже можно использовать, помимо прочего, концентрированные растворы сахара, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для изготовления оболочек в пригодных для этой цели органических растворителях или смесях растворителей. В оболочку таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты, например в целях идентификации или для обозначения разных доз активного ингредиента.
Другие принимаемые через рот композиции могут быть в форме твердых желатиновых капсул или мягких запаянных капсул, состоящих из желатина и пластификатора, например глицерина или сорбитола. Твердые желатиновые капсулы могут содержать композицию по настоящему изобретению в форме гранул, например, в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим веществом, например крахмалами, и/или глидантом, например тальком или стеаратом магния, и, по желанию, стабилизатором. В мягких капсулах композиция по настоящему изобретению предпочтительно растворена или суспендирована в подходящих жидкостях, например в жирные маслах, керосине или жидких полиэтиленгликолях, также могут быть добавлены стабилизаторы.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут состоять исключительно из по меньшей мере одной цис-полиненасыщенной жирной кислоты по меньшей мере одной аминокислоты и необязательно по меньшей мере одного диабетического лекарства. Также они могут содержать один фармацевтически приемлемый носитель.
В альтернативном варианте комбинация по настоящему изобретению предлагается в форме питательной композиции, например в форме пищевой добавки, или лечебного продукта, например в форме полного блюда, части блюда или пищевой добавки, или напитка, например в форме растворимого порошка. Для получения готовой к употреблению композиции, например готовой питьевой композиции или быстрорастворимого напитка, можно соединить порошок с жидкостью, например с водой или другой жидкостью, такой как молоко или фруктовый сок. В альтернативном варианте напиток может представлять собой безалкогольный напиток, сок, молочный коктейль, питьевой йогурт, фруктовый смусис или напиток на основе сои. Питательные композиции могут производиться в форме плиток или вводиться в состав любых продуктов питания, например выпечки, зерновых плиток, молочных плиток, закусок, супов, хлопьев, мюсли, конфет, таблеток, печенья, бисквитов, крекеров, например, рисовых или молочных продуктов.
Питательные композиции по настоящему изобретению в форме продуктов диетического питания, например пищевых добавок, могут состоять исключительно из по меньшей мере одной цис-полиненасыщенной жирной кислоты и по меньшей мере одной аминокислоты и необязательно из по меньшей мере одного диабетического средства. Также они могут содержать один диетологически приемлемый носитель.
Согласно настоящему изобретению подходящими для продукта формами являются растворы, готовые к употреблению композиции, например готовые питьевые композиции, быстрорастворимые напитки, жидкие продукты, такие как безалкогольные напитки, соки, спортивные напитки, молочные напитки, молочные коктейли, питьевые йогурты и супы. В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению могут производиться и продаваться в виде концентрата, порошка или гранул, например шипучих гранул, которые растворяются водой или другими жидкостями, такими как молоко или фруктовый сок, с получением готовой к употреблению композиции, например готового к употреблению напитка или быстрорастворимого напитка.
Как вариант, композиции по настоящему изобретению могут иметь полноценный в питательном отношении состав, т.е. содержать витамины, минеральные соли, микроэлементы, а также дополнительный азот, углеводы и дополнительные источники жирных кислот, так что их можно использовать в качестве единственного источника питательных веществ, обеспечивающего суточные потребности организма в витаминах, минералах, углеводах, жирных кислотах, белках и т.п. Соответственно композиции по настоящему изобретению могут предлагаться в форме диетологически сбалансированного пищевого продукта, например подходящего для питания через рот или через трубку. Композиции по настоящему изобретению предпочтительно предназначены для приема через рот.
Рекомендации по питанию для лиц, страдающих диабетом типа 1 или типа 2, предусматривают потребление белка в количестве, покрывающем от примерно 10 до примерно 20% калорийности суточного рациона, насыщенных жирных кислот - менее чем примерно 10%, полиненасыщенных жирных кислот от примерно 5 до примерно 10%, а остальные калории должны быть разделены между углеводами, например, от примерно 40 до примерно 50%, и мононенасыщенными жирными кислотами, например, от примерно 10 до примерно 30%, в зависимости от индивидуальных медицинских показаний и переносимости.
В соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы пищевые композиции, содержащие примерно от 5, 10, 15, 30, 40, 45 или 50 до примерно 55, 60, 65 или 70%, например, примерно от 15 или 20 до примерно 65% жира и от примерно 10, 20, 25 или 30 до примерно 35, 40, 50, 55, 60%, например, примерно 32%, или примерно 35%, или примерно 55% источника аминного азота.
В качестве углеводов предпочтительно использовать растворимую клетчатку, как описано выше, предпочтительно гуаровую камедь, например частично гидролизованную гуаровую камедь, в комбинации с углеводом (иным, чем глюкоза), как описано выше, предпочтительно галактозой и/или фруктозой. Углевод (не глюкоза), предпочтительно галактоза и/или фруктоза, или растворимая клетчатка, предпочтительно гуаровая камедь, могут быть использованы в соотношении от примерно 100 до примерно 0,1, например, в соотношении от примерно 100 до примерно 1.
В одном варианте настоящего изобретения комбинации по настоящему изобретению могут включать смесь разных видов растворимой клетчатки, например бета-глюкана и пектина, например, в количестве от примерно 0,1 до примерно 10% от общего веса композиции. Пектин и бета-глюкан могут использоваться в соотношении от примерно 20 до примерно 0,5, предпочтительно от примерно 10 до примерно 0,1, более предпочтительно от примерно 5 до примерно 0,5, например от примерно 2 до примерно 1.
В другом варианте настоящего изобретения пищевые композиции настоящего изобретения имеют низкое содержание углеводов, например, от примерно 2,5 или 5 до примерно 7,5 или 10%, например, примерно 5%.
В одном варианте настоящее изобретение также относится к комбинации, включающей по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту, по меньшей мере одну аминокислоту, растворимую клетчатку, например гуаровую камедь, и углевод (не глюкозу), например галактозу.
Для ряда случаев могут быть желательны пищевые композиции по настоящему изобретению в форме низкокалорийного заменителя пищи или другого продукта питания. Предпочтительно, чтобы одна порция низкокалорийного заменителя пищи имела энергетическую ценность менее примерно 1000 ккал (4,2 МДж) и предпочтительно от примерно 200 ккал (0,8 МДж) до примерно 500 ккал (2,1 МДж). Соответствующие низкокалорийные пищевые продукты могут включать любой пищевой продукт, описанный выше.
В фармацевтические и питательные композиции по настоящему изобретению могут быть включены традиционные добавки, в том числе любые добавки, выбранные из числа консервантов, хелатных добавок, изменяющих осмотическое давление веществ, буферов или реагентов для коррекции рН, вспенивающих реагентов, подсластителей, например искусственные подсластители, ароматизаторов, красителей, вкусовых добавок, подкисляющих веществ, эмульгаторов, стабилизаторов, загустителей, суспендирующих агентов, диспергирующих агентов, увлажнителей, антиоксидантов, текстурных ингредиентов, пеногасителей и т.п. Например, фармацевтические или питательные композиции по настоящему изобретению могут содержать куркумин, хлорогеновую кислоту или корицу.
В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические или питательные композиции по настоящему изобретению могут включать натуральные растительные материалы, такие как экстракт бобов Phaseolamin lupin, ванадий и/или пажитник.
Помимо вышеуказанного настоящее изобретение также предлагает процесс производства композиции, например питательных или фармацевтических составов, как описано выше, который включает тщательное смешивание индивидуальных компонентов композиции и, при необходимости, введение полученной композиции в пищевой продукт или напиток, например в готовый напиток, или изготовление дозовой формы, например заполнение пакетиков вышеуказанной композицией.
В зависимости от способа употребления фармацевтической или питательной композиции по настоящему изобретению, т.е. в виде полного блюда, части блюда, пищевой добавки, напитка, пакетика, таблетки или капсулы, композиции по настоящему изобретению можно принимать от одного до пяти раз в день. Предпочтительно принимать дозы пять или три раза в день, например, вместе с основными приемами пищи, например, не привязывая прием композиции к определенному времени суток. Предпочтительно принимать разовые дозы вместе с основным приемом пищи или незадолго, например за 15 мин, до него, например, утром, в полдень и вечером.
Комбинацию, например комбинированный препарат, например фармацевтические или питательные композиции по настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту и по меньшей мере одну аминокислоту, можно принимать самостоятельно.
Комбинацию, например комбинированный препарат, например фармацевтические или питательные композиции по настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту и по меньшей мере одну аминокислоту, и по меньшей мере одно диабетическое средство, можно принимать под медицинским наблюдением.
Применяя вышеописанные комбинации под медицинским наблюдением для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2, а также связанных с диабетом заболеваний и состояний, можно дополнительно принимать лекарственные средства, контролирующие вес тела. Например, комбинации можно производить в форме набора для раздельного, последовательного или одновременного приема вместе с такими лекарственными средствами для контроля веса тела, как амфетамины, фенфторамин, фенилпропаноламин или мазиндол. Лекарственные средства для контроля веса тела можно легко объединить с вышеописанными комбинациями, например с комбинациями, содержащими по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту и по меньшей мере одну аминокислоту и необязательно по меньшей мере одно диабетическое средство, в одну общую дозовую форму, которая также может представлять собой постоянную комбинацию.
В одном варианте настоящего изобретения комбинацию по настоящему изобретению, содержащую по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту и по меньшей мере одну аминокислоту, необязательно также содержащую растворимую клетчатку, например гуаровую камедь, и углевод (иной, чем глюкозу), например галактозу, можно принимать вместе с натеглинидом и/или метформином. В другом варианте настоящего изобретения комбинацию по настоящему изобретению, содержащую по меньшей мере одну цис-полиненасышенную жирную кислоту и по меньшей мере одну аминокислоту, также необязательно содержащую растворимую клетчатку, например гуаровую камедь, и углевод (иной, чем глюкоза), например галактозу, можно принимать вместе натеглинидом и/или 4-ГИ.
Другим объектом настоящего изобретения является коммерческий набор, включающий активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению, включающей по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту, по меньшей мере одну аминокислоту и необязательно по меньшей мере одно диабетическое средство, выбранное из группы, включающей натеглинид, метформин и источник 4-ГИ, вместе с инструкциями по одновременному, раздельному или последовательному применению для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения метаболических нарушений, в частности диабета типа 2, а также связанных с диабетом заболеваний и состояний.
Оптимальным способом применения комбинации по настоящему изобретению, включающей по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту по меньшей мере одну аминокислоту и необязательно по меньшей мере одно диабетическое средство, является ежедневный по меньшей мере один раз в день, прием комбинации на регулярной основе до, например, нормализации веса тела или до достижения показателя глюкозы в крови через 2 ч после еды уровня 180 мг/дл или менее. При изготовлении комбинации в форме продукта питания или напитка удобный размер порции составляет от 20 до 500 г, предпочтительно от 50 до 250 г. Комбинацию по настоящему изобретению, включающую по меньшей мере одну цис-полиненасыщенную жирную кислоту, по меньшей мере одну аминокислоту и необязательно по меньшей мере одно диабетическое средство, изготовленную в форме пищевого продукта или фармацевтического препарата, можно принимать по одной или несколько доз в день. Поскольку эти комбинации безопасны в употреблении, люди с ожирением или избыточным весом или пациенты с диабетом могут продолжать принимать эти продукты неограниченное время, предпочтительно до достижения нормального веса или до достижения показателя глюкозы в крови через 2 ч после еды уровня 180 мг/дл или менее.
Любой человек с риском развития метаболических нарушений, в частности диабета типа 2, а также связанных с диабетом заболеваний и состояний, а также уже страдающий этими или связанными с ними заболеваниями, может выиграть от приема комбинаций, например композиций по настоящему изобретению. Запуская секрецию инсулина и, следовательно, стимулируя клиренс глюкозы и/или триглицеридов, и/или способствуя достижению чувства насыщения, композиции по настоящему изобретению также противодействуют развитию отдаленных осложнений заболеваний и состояний, связанных с сахарным диабетом.
Настоящее изобретение дает возможность эффективно улучшать симптомы и состояния, связанные с метаболическими нарушениями, в частности диабетом типа 2, а также связанными с диабетом заболеваниями и состояниями, с помощью веществ, которые не дают тяжелых побочных эффектов. Например, способы по настоящему изобретению хорошо переносятся и просты в применении. Способы по настоящему изобретению улучшают качество жизни.
Полезность всех комбинаций, например композиций по настоящему изобретению, можно наблюдать в стандартных клинических тестах, например в тестах, проводимых при известных показаниях, например, используя цис-ПНЖК в количестве, находящемся, как описано выше, в интервале, например, от 1 до 70% или от 40 до 70%, например, 1,5% или 50%, и белок в количестве, находящемся, как описано выше, в интервале, например, от 1 до 60%, например, 1,5% или 30%, в составе питательной композиции, например, для совместного приема с фармацевтической композицией, содержащей натеглинид в дозе, находящейся в интервале от 100 до 130 мг на одну дозовую единицу, и/или метформин в дозе, находящейся в интервале от 320 до 1500 мг в дозовой единице, и/или 4-ГИ в дозе, находящейся в интервале от 10 до 100 мг на кг веса тела для млекопитающего, например взрослого человека или на стандартных животных моделях. Улучшение показателей секреции инсулина/клиренса глюкозы и/или триглицеридов/создания чувства насыщения, обеспечиваемое композициями, может наблюдаться в стандартных тестах на животных и в клинических испытаниях, например, как описано в представленных ниже Примерах.
Одно клиническое испытание на людях может быть проведено следующим образом.
Простое слепое, плацебоконтролируемое, параллельное исследование на 90 субъектах может быть проведено с использованием комбинации по настоящему изобретению, например, содержащей цис-ПНЖК в количестве, находящемся, как описано выше, в интервале, например, от 1 до 70% или от 40 до 70%, например 1,5% или 50%, и белок в количестве, находящемся, как описано выше, в интервале, например, от 1 до 60%, например 1,5% или 30%, в составе питательной композиции, например, для совместного приема с фармацевтической композицией, содержащей натеглинид в дозе, находящейся в интервале от 100 до 130 мг на одну дозовую единицу, и/или метформин в дозе, находящейся в интервале от 320 до 1500 мг в дозовой единице, и/или 4-ГИ в дозе, находящейся в интервале от 10 до 100 мг на кг веса, для изучения эффектов на вес тела, на поддержание веса тела после потери веса и показатели метаболического синдрома. Следующие параметры могут быть оценены исходно и после 3 месяцев лечения: вес тела, повторная прибавка в весе и структура прибавки в весе, отношение к еде, профиль аппетита, ТТГ (тест толерантности к глюкозе), глюкоза, инсулин, С-пептид, триглицериды, глицерин, СЖК и насыщение (все субъекты).
Другое клиническое испытание на людях может быть проведено следующим образом.
Для оценки эффективности контроля уровня глюкозы и секреции инсулина при приеме комбинаций по настоящему изобретению по сравнению с контролем пациентам с сахарным диабетом типа 2 в течение 3 недель дают принимать комбинации по настоящему изобретению, например, содержащие от 1 до 70%, например от 40 до 70%, например, 1,5, 2, 5, 10, 20, 40, 50, 60 или 65% цис-ПНЖК и белок в интервале от 1, 10 или 20 до 40 или 60%, например примерно 1,5% или примерно 30%, например, вместе с фармацевтической композицией, содержащей от 100 до 130 мг натеглинида в одной дозовой единице и/или от 320 до 1500 мг метформина в одной дозовой единице и/или от 10 до 100 мг/кг 4-ГИ в одной дозовой единице. Гликемическую и инсулиновую реакцию на углеводную нагрузку (75 г глюкозы) измеряют в 1-й день и после лечения на 21-и день.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано следующими Примерами.
Пример 1
Исследовали воздействие конкретных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), как n-6, так и n-3 ПНЖК, на чувствительность к инсулину и связанные с липидами факторы риска инсулинорезистентности при диабете типа 2 на животной модели, а именно на мышах линии Lepr db/db.
Методы: животные, диеты и план исследования
db/db
Четырехнедельных мышей-самцов линии C57BLKS/J-Lepr получали из Jackson Laboratory (Bar Harbor, шт. Мэн, США). В первые 2 недели мышей кормили коммерчески доступным кормом, а в последующие 2 недели их держали на чистом стабилизационном рационе, в котором 40% энергетической ценности обеспечивали жиры и 2% линолевая кислота (ЛК, 18:2n-6). По достижении мышами возраста 8 недель ставили стандартный тест на толерантность к глюкозе (СТТГ) после перорального приема для определения исходного показателя. На основании данных СТТГ мышей равномерно распределяли на 6 групп (по 6 мышей в каждой группе), рацион которых соответствовал одной из 6 экспериментальных диет, чтобы определить относительную важность введения конкретных жирных кислот в рацион питания для улучшения показателя резистентности к инсулину.
В Таблице 1 представлены расчетные профили жирных кислот (%) для 6 экспериментальных рационов. В контрольной диете, основанной на смеси сливочного масла и пальмового масла, 40% энергетической ценности составляли жиры и 2% ЛК. В каждой из 5 тестируемых диет, помимо составляющей 2% основы из насыщенного жира (18:2), присутствовала конкретная ПНЖК, дающая дополнительно 2% энергетической ценности, а именно ЛК (группа ЛК), линоленовая кислота (группа ЛНК), докозагексаеновая кислота (группа ДГК), эйкозапентаеновая кислота + докозагексаеновая кислота (группа ЭПК + ДГК, 1,2% ЭПК и 0,8% ДГК) и ДГК + арахидоновая кислота (группа ДГК + АК, 1% ДГК и 1% АК). В течение 6 недель взятых в исследование Lepr db/db мышей кормили по одной из вышеописанных 6 диет.
2
2
Вес тела животных определяли каждую неделю. Тест на толерантность к инсулину проводили после 6-недельной диеты. Мышам (не натощак) вводили путем внутрибрюшинной инъекции 1,5 ед./кг человеческого инсулина и с помощью глюкометра определяли уровень глюкозы в крови, взятой из хвоста, через 0, 15, 30 и 60 мин после инъекции инсулина. Через неделю путем пунктирования сердца, произведенного под Со/О наркозом, у мышей брали пробы крови натощак для анализа на уровень инсулина в плазме, триглицеридов (ТГ) и общего холестерина (ОХ). Содержание ОХ и ТГ определяли ферментативным методом с использованием наборов фирмы Sigma №362 и 336 соответственно (Sigma Diagnostics Co, St. Louis, шт. Миссури, США). Плазменный инсулин определяли с использованием набора для радиоиммунного анализа (Linco Research Inc, шт. Миссури, США).
Результаты
В Таблице 2 представлены данные по весу тела мышей в начале исследования и после 6-недельного курса диеты, а также по прибавке в весе в ходе исследования. Значительных различий в прибавке в весе между группами не было.
Таблица 2Вес тела и прибавка в весе у мышей Lepr db/db, вскармливаемых разными жирными кислотами
Контроль (n=5)
ЛК (n=6)
ЛНК (n=4)
ДГК (n=6)
ЭПК + ДГК (n=6)
ДГК+АК (n=6)
Исходный вес тела (г)
43,0±2,6
41,5±2,1
42,2±3,1
42,8±2,5
42,9±2,8
Вес тела через 6 недель (г)
45,7±1,4
43,9±5,4<sup>a</sup>
50,5±2,4<sup>б</sup>
48,9±3,8
50,6±4,1
Прибавка в весе за 6 недель (г)
2,7±3,6
2,5±4,3
8,3±4
6,1±5,2
7,7±4,2
<sup>а, б</sup> Средние значения ряда с разными надстрочными индексами имеют статистически значимые различия (р<0,05) в однофакторном тесте ANOVA и в тесте наименьшей значимой разницы Фишера.
В Таблице 3 представлены данные по толерантности к инсулину у мышей Lepr db/db после 6-недельного кормления разными диетами. Судя по данным об увеличении клиренса глюкозы из крови после введения инсулина, ЭПК + ДГК улучшали чувствительность к инсулину у мышей Lepr db/db. ЭПК + ДГК снижали концентрацию глюкозы в крови на 10% от исходного уровня через 30 мин после инъекции инсулина. Во всех группах мышей показатели были значительно ниже, чем у контрольных мышей, не получающих ПНЖК. Через 60 мин уровень глюкозы в крови снижался по сравнению с исходным для всех ПНЖК групп. В группе ЭПК + ДГК снижение составляло 26%.
Таблица 3Средние значения уровня глюкозы в крови (процент от исходного) у мышей Lepr db/db после введения инсулина
0
15 мин
30 мин
60 мин
Контроль
100
179
148
116
ЛК
100
135
115
85
ЛНК
100
138
127
100
ДГК
100
131
120
99
ЭПК + ДГК
(рыбий жир)
100
113
90
74
ДГК + АК
100
129
115
95
В Таблице 4 представлены данные по содержанию ОХ и ТГ натощак в плазме у мышей Lepr db/db. Вновь, диета ЭПК+ДГК соответствовала наиболее низкому уровню ТГ в плазме натощак по сравнению со всеми остальными ПНЖК. Уровень ОХ в плазме натощак во всех группах был одинаковым.
Таблица 4Липиды плазмы натощак у мышей Lepr db/db, вскармливаемых разными жирными кислотами
Контроль
ЛК
ЛНК
ДГК
ЭПК + ДГК
ДГК + АК
ТГ (мг/дл)
106±33<sup>а, в</sup>
120±24<sup>а, б</sup>
142±27<sup>б</sup>
101±14<sup>а, в</sup>
79±8<sup>в</sup>
101±21<sup>а,в</sup>
ОХ (мг/дл)
284±25
313±28
326±13
288±39
294±21
289±37
<sup>а</sup>,<sup> б, в</sup> Средние значения ряда с разными надстрочными индексами имеют статистически значимые различия (р<0,05) в однофакторном тесте ANOVA и в тесте наименьшей значимой разницы Фишера.
Обсуждение
ЭПК + ДГК улучшали клиренс глюкозы в ответ на введение инсулина при диабете типа 2 у мышей Lepr db/db. Усиление выведения глюкозы указывает на то, что ЭПК + ДГК повышает чувствительность к инсулину, даже при сахарном диабете типа 2, имеющем в данной модели чрезвычайно манифестную форму. Кроме того, низкие показатели ТГ у мышей группы ЭПК + ДГК свидетельствуют об увеличении клиренса ТГ. Таким образом, комбинация ДГК + ЭПК продемонстрировала существенное преимущество в отношении снижения инсулинорезистентности.
Пример 2
Острые эффекты питательной смеси, Starlix и 4-ГИ на регуляцию гликемии при диабете типа 2 изучали на животной модели (мыши Lepr db). Животных подвергали нагрузочному тесту с глюкозой (1 г/кг) вместе с пероральным приемом активного ингредиента. Исследовали следующие группы: (А) плацебо (2% Tween 80, 20 мл/кг), (Б) 4-ГИ (100 мг/кг), (В) гуаровая камедь (150 мг/кг), (Г) Starlix (65 мг/кг), (Д) Starlix + 4-ГИ и (Е) Starlix + гуаровая камедь. Постпрандиальный уровень глюкозы и инсулина определяли через 0, 30, 60 и 90 мин после нагрузки.
Результаты
Таблица 5Влияние на концентрации глюкозы в плазме
0
30
60
90
Плацебо
212,7
463,7
564,7
727,7
4-ГИ
227,7
473,7
494,7
584
Гуаровая камедь
212,7
487,3
615,7
711,7
Starlix
210
456,7
497,3
599
4-ГИ + Starlix
208
379,7
398
448,7
Гуаровая камедь + Starlix
205,3
499
588,3
660,3
В группе Starlix продемонстрирован значительный гипогликемический эффект через 90 мин после пероральной нагрузки глюкозой. При сочетанном введении с 4-ГИ значительный гипогликемический эффект наблюдали при всех сроках взятия проб.
Таблица 6Влияние на уровень инсулина в плазме
0
30
60
90
Плацебо
8,38
11,91
6,39
4,82
4-ГИ
8,17
11,27
6,41
4,63
Гуаровая камедь
8,38
9,66
6
3,69
Starlix
9,8
11,18
5,38
3,75
4-ГИ + Starlix
8,49
11,76
5,8
4,13
Гуаровая камедь + Starlix
8,63
9,67
7,63
4,99
Starlix, гуаровая камедь и их комбинация оказались активными в отношении снижения уровня инсулина в сыворотке.
Таблица 7Резюме значительных изменений показателей в сравнении с плацебо
Глюкоза
Инсулин
4-ГИ
Гуаровая камедь
↓Т30
Starlix
↓Т90
↓Т60
4-ГИ + Starlix
↓T30, Т60, Т90
Starlix + гуаровая камедь
↓Т30
↓ = снижение
Starlix и комбинация Starlix и 4-ГИ вызывали значительный гипогликемический эффект, указывающий на улучшение чувствительности к инсулину.
Пример 3
Материалы и методы: животные, диеты и основной план исследования
2
2
В исследовании использовали сирийских хомячков (самцы с исходным весом тела 120-130 г), полученных из Charles River Breeding Labs (Wilmington, шт. Массачусетс, США). Животных рандомизировали по четырем группам (численностью от 7 до 9) и кормили их в строгом соответствии с диетами Аткинса или Орниша, дополненными или продуктом American Fat Blend (ABF), или продуктом Smart Balance (см. Таблицы 7 и 8). После первых 8 недель, в течение которых рацион питания хомячков представлял собой одну из двух диет с добавлением одной из двух жировых смесей, их еще на 4 недели оставляли на тех же диетах, но дополнительно к обеим диетам давали одну и ту же жировую смесь, а именно ABF. Животных держали по 2-3 в клетке при контролируемой температуре и 12-часовом световом цикле. У всех хомячков был свободный доступ к воде, свежий корм подавался ежедневно. Каждую неделю животных взвешивали, потребление корма определяли ежедневно. Все протоколы и процедуры исследования утверждены комитетом по защите и использованию животных Университета Брэндис. В конце каждого этапа исследования хомячков не кормили в течение ночи (15 ч) и после этого брали пробы крови путем пунктирования сердца, произведенного под Со/О, наркозом, для анализа на уровень липидов и липопротеинов в плазме.
Анализ липидов плазмы. Общий холестерин и триглицериды плазмы определяли с помощью ферментативных методов, используя набор Sigma Diagnostics №352 для определения холестерина и №336 для определения триглицеридов (доступны на фирме Sigma Chemicals, St. Louis, шт. Миссури, США).
Таблица 8Диета Аткинса и диета Орниша, без холестерина, с добавлением американской жировой смеси (AFB) или жира Smart Balance (г/кг диетической питательной смеси)
Диета Орниша
Диета Аткинса
Ингредиент
+AFB
+ Smart Balance
+ AFB
+ Smart Balance
Казеин
180
150
425
425
Декстроза
297
295
-
-
Кукурузный крахмал
270+50
270+50
50
50
Целлюлоза
100
100
100
100
Жиры:
Животный жир
30
-
210
-
Масло
12
-
88
-
Свиное сало
10
-
70
-
Smart Balance (69% жира)
-
72,5
-
507
Смесь минералов
41
41
58
58
Смесь витаминов
10
10
14
14
Холина хлорид
2,1
2,1
3
3
На каждый килограмм диетической питательной смеси добавляли 50 г кукурузного крахмала и 800 мл воды для образования студня.
Таблица 9Диета Аткинса и диета Орниша, без холестерина, с добавлением американской жировой смеси (AFB) (г/кг диетической питательной смеси)
Ингредиент
Диета Орниша
Диета Аткинса
Казеин
180
425
Декстроза
297
-
Кукурузный крахмал
270+50
50
Целлюлоза
100
100
Жиры:
Животный жир
30
210
Масло
12
88
Свиное сало
10
70
Smart Balance (69% жира)
Смесь минералов
41
58
Смесь витаминов
10
14
Холина хлорид
2,1
3
На каждый килограмм диетической питательной смеси добавляли 50 г кукурузного крахмала и 800 мл воды для образования студня.
Результаты
Диета Аткинса, обогащенная жирами и белками, обеспечивала более низкий вес тела, чем диета Орниша, высокоуглеводистая, но с низким содержанием жира, причем разница становилась значимой на 12-й неделе (Таблица 10). Уровень общего холестерина (ОХ) в плазме хомячков на диете Аткинса был всегда ниже, чем у хомячков на диете Орниша, причем разница становилась статистически значимой на 5-й неделе.
Таблица 10Вес тела хомячков при кормлении по системе Аткинса или по системе Орниша в течение 5 и 12 недель
Диета Аткинса
Диета Орниша
Вес тела
Исходный (г)
125±9
129±10
через 5 недель (г)
153±17
162±15
через 12 недель (г)
157±18<sup>а</sup>
171±18<sup>а</sup>
потребление, г/день (ккал/день)
9,8±0,6 (49,5±3,0)
13,2±1,2 (47,8±4,3)
Пример 4
Смесь жиров, белков и углеводов для дополнительного включения в рацион питания для коррекции метаболических нарушений
Энергетическая ценность (%)
Рапсовое масло
10
Масло из среднецепочечных
4
триглицеридов ("МСТ Oil")
ЕРАХ 4510 ("Marine Oil")
30
DHA Gold ("Algae Oil")
20
Казеинат кальция
20
Аргинин
3,1
Лейцин
2,5
Валин
1,9
Фенилаланин
2,0
Изолейцин
2,5
Кукурузный сироп (25DE)
4
Всего
100
Пример 5
Смесь из Примера 4 для совместного применения с фармацевтической композицией, содержащей натеглинид (120 мг)
натеглинид
120 мг
моногидрат лактозы
283 мг
микрокристаллическая целлюлоза
142 мг
повидон
24 мг
натрий-кроскармеллоза
36,8 мг
стеарат магния
11,4 мг
Опадри Желтый
18,0 мг
коллоидный диоксид кремния
12,8 мг
Пример 5
Питательная смесь, содержащая в одной порции:
казеин/белок молочной сыворотки
21,4 г
аргинин
0,6 г
лейцин
1,51 г
фенилаланин
0,81 г
крахмал стойкий
7,0 г
фруктоза
4,0 г
гидролизованная гуаровая камедь(<sup>1</sup>)
3,0 г
рапсовое масло
3,0 г
смесь витаминов<sup>(2)</sup>
смесь минералов<sup>(3)</sup>
карнитин
таурин
инозитол
липоевая кислота
бетаин/холин
экстракт пажитника
Энергетическая ценность одной порции: 160 ккал.
(1)
Benefiber Novartis Nutrition Corporation;
(2)
содержит витамин С, витамин Е, витамин В12, витамин В, витамин В1, витамин В2, фолиевую кислоту;
(3)
содержит хром, магний, калий.