Полиморфный локус rs17577 гена ММР9, ассоциированный с развитием эссенциальной гипертензии у мужчин

2. Крючкова О. Н., Шахбазиди Д., Шахбазиди Г. Леп-тин - ключевое звено в патогенезе ожирения. Крымский терапевтический журнал. 2012;(1):31-36. [Kryuchkova O. N., Shahbazidi D., Shahbazidi G. Leptin - a key link in the pathogenesis of obesity. Krymsky terapevtichesky zhurnal. - Crimean Journal of Internal Diseases. 2012;(1):31-36. (In Russ.)].

3. Лаптева И. В., Ливзан М. А. Оптимизация терапии га-строэзофагеальной рефлюксной болезни у лиц с ожирением и избыточной массой тела. Современные проблемы науки и образования. 2016;(2):29. [Lapteva I. V., Livzan M. A. Optimization of therapy of gastroesophageal reflux disease in persons with obesity and overweight. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. - Modern problems of science and education. 2016;(2):29. (In Russ.)].

4. Khan A., Kim A., Sanossian C. Impact of obesity treatment on gastroesophageal reflux disease. World J. Gastroenterol. 2016;22(4):1627-1638.

5. Punjabi P., Hira A., Prasad S. Review of gastroesophageal reflux disease (GERD) in the diabetic patient. J. Diabetes. 2015;7(5):599-609.

Сведения об авторе

Андреева Елена Ивановна, кандидат медицинских наук, доцент ка тел.: 89187474503; e-mail: eandreeva-doctor@yandex.ru

6. Корнеева Н. В., Федорченко Ю. Л., Богатков С. Д. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезни при сахарном диабете. Сибирский медицинский журнал. 2011;26(3-1):57-61. [Korneeva N. V., Fedorchenko Yu. L., Bogatkov S. D. Features of the course of gastroesophageal reflux disease in diabetes mellitus. Sibirsky meditsinsky zhurnal. - Siberian Medical Journal. 2011;26(3-1):57-61. (In Russ.)].

7. Ates F., Francis D. O., Vaezi M. F. Refractory gastroesophageal reflux disease: advances and treatment. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014;8(6):657-667.

8. Звенигородская Л. А., Хомерики С. Г., Шинкин М. В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных с ожирением: клинические, функциональные и морфологические особенности. Доктор. Ру. 2017;(2):46-52. [Zvenigorodskaya L. A., Khomeriki S. G., Shinkin M. V. Gastroesophageal reflux disease in patients with obesity: clinical, functional and morphological features. Doctor. Ru. 2017;(2):46-52. (In Russ.)].

эндокринологии, детской эндокринологии и диабетологии;

© Коллектив авторов, 2020 УДК 616.12-008.331.1

DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15008 ISSN - 2073-8137

ПОЛИМОРФНЫЙ ЛОКУС RS17577 ГЕНА ММР9, АССОЦИИРОВАННЫЙ С РАЗВИТИЕМ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У МУЖЧИН

М. И. Москаленко 1, И. В. Пономаренко 1, А. В. Полоников 2, М. И. Чурносов 1

1 Белгородский государственный национальный исследовательский университет, Российская Федерация

2 Курский государственный медицинский университет, Российская Федерация

РОЬУМОГРНЮ I^CUS RS17577 ОР MMP9 СЕМЕ IS ASSОCIATЕD Wl^ ŒSSENTIAL НУРЕПЕ^ЮМ IN МЕМ

Мoskаlenko М. I. 1, Ропотагепко I. V. 1, Рolоnikov A. V. 2, Churnоsov М. I. 1

1 Be^rod State National Research Univегsity, Russiаn Fedeгation

2 Kursk Stаte Мedicаl Univегsity, Russiаn Fedeгation

У 564 мужчин с ЭГ и 257 лиц группы контроля проведен анализ полиморфных локусов rs243865 MMP2, rs17577 MMP9 и rs652438 MMP12 с помощью real-time PCR. Установлено, что аллель G (OR=1,32, р=0,04) и генотип GG (OR=1,42, р=0,03) rs17577 гена МMР9 являются факторами риска развития ЭГ. Отмечено, что локус rs17577 является nsSNP (SIFT Score=0,02), расположен в регионе гистонов, маркирующих промоторы и энхансеры, в регионе гиперчувствительности к ДНКазе-1, в сайтах связывания регуляторных белков GABP, CTCF, HAE2F1 и ZNF263, а также влияет на экспрессию генов SLC12A5 и SNX21. Полученные данные открывают перспективы разработки новых способов ранней диагностики и профилактики эссенциальной гипертензии у мужчин.

Ключевые слова: эссенциальная гипертензия, матриксные металлопротеиназы, однонуклеотидный полимор-

In 564 men with EH and 257 controls analysis of the polymorphic loci of metalloproteinases rs243865 MMP2, rs17577 MMP9, rs652438 MMP12 was performed using real-time PCR. It was found that the allele G (OR=1.32, p=0.04) and the genotype GG (OR=1.42, p=0.03) rs17577 of the MMP9 gene are risk factors for the development of EH. The locus rs17577 MMP9 is nsSNP (SIFT Score=0.02). This polymorphism is located in histones region marking promoters and enhancers, in the region of hypersensitivity to DNAse-1 and in the binding sites of regulatory proteins GABP, CTCF, HAE2F1 and ZNF263. Polymorphic locus rs17577 MMP9 influences the expression level of the SLC12A5 and SNX21 genes. The data obtained open up prospects for the development of new technologies for the early diagnosis and prevention of essential hypertension in men.

Keywords: essential hypertension, matrix metalloproteinases, single nucleotide polymorphism

оригинальные исследования

Внутренние болезни

oRiGiNAL research

Internal diseases

Для цитирования: Москаленко М. И., Пономаренко И. В., Полоников А. В., Чурносов М. И. ПОЛИМОРФНЫЙ ЛОКУС RS17577 ГЕНА ММР9, АССОЦИИРОВАННЫЙ С РАЗВИТИЕМ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У МУЖЧИН. Медицинский ве^никСеверного Кавказа. 2020;15(1):39-43. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15008

For citation: Moskalenko M. I., Ропотагепко I. V., Pobnikov A. V., Churnоsov M. I. POLYMORPHIC LOCUS RS17577 OF MMP9 GЕNE IS ASSOCIATED Wm ЕSSENTIAL HYPЕRTENSЮN IN MЕN. Medical News of №rth Cauсasus. 2020;15

АД - артериальное давление ДИ - доверительный интервал MMP - матриксная металлопротеиназа ОШ - отношение шансов

ПЦР - полимеразная цепная реакция ЭГ -эссенциальная гипертензия SNP - однонуклеотидный полиморфизм

Демографическое старение населения в развитых странах сопровождается ростом сердечно-сосудистой заболеваемости. Одной из ведущих причин смертности и инвалидности в России и мире является эссенциальная гипертензия (ЭГ) [1]. Распространенность ЭГ среди взрослого населения составляет 15-25 %, при этом эпидемиологические исследования показывают, что ее частота выше у мужчин [2]. Установлено, что мужчины с артериальной гипертен-зией имеют худший прогноз, чем женщины [3].

Эссенциальная гипертензия является гетерогенным заболеванием с существенной генетической компонентой - от 30 до 80 % в разных популяциях [4]. Имеется информация об ассоциации полиморфных маркеров генов матриксных металлопротеиназ (ММР) с развитием ЭГ [5]. Согласно данным The Human Gene Database (http://www.genеcards.оrg), гены MMP кодируют цинк-содержащие ферменты, гидролизующие компоненты внеклеточного матрик-са и сигнальные молекулы. Металлопротеиназы участвуют в процессах ремоделирования сосудистой стенки и гидролизуют вазоактивные медиаторы, что имеет значение в этиопатогенезе эссенциальной ги-пертензии [6]. Данные о вовлеченности полиморфных вариантов ММР в формирование ЭГ противоречивы: ассоциации с ее возникновением установлены в австралийской, индийской, бразильской популяциях, тогда как в китайской и мексиканской популяциях такой взаимосвязи выявлено не было [7-10].

Цель исследования - изучить ассоциацию полиморфных локусов rs243865 MMP2, rs17577 MMP9, rs652438 MMP12 с эссенциальной гипертензией у мужчин Центрального Черноземья России.

Материал и методы. Обследовано 564 мужчин с ЭГ (средний возраст 57,60±8,36 лет) и 257 лиц группы контроля (средний возраст 57,54±9,73 лет) на базе кардиологического отделения ОГБУЗ БОКБ святителя Иоасафа за период с 2013 по 2016 год. Диагноз эссенциальной гипертензии устанавливали в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [1]. Критерии включения больных ЭГ: наличие систолического АД >140 мм рт. ст. и/или диастолического АД >90 мм рт. ст. (ВНОК, 2010). Критерии исключения включали наличие в анамнезе симптоматической или вторичной гипертензии, печеночную и почечную недостаточность. К критериям включения в группу контроля относились систолическое АД<140 мм рт. ст. и диастолическое АД<90 мм рт. ст., к критериям исключения - метаболический синдром, аутоиммунные расстройства, онкологические заболевания в анамнезе. Обследованные мужчины не состояли в родстве и являлись уроженцами Центральной России (имели не менее двух поколений предков, проживавших на данной территории) [11]. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом медицинского института

Белгородского государственного национального исследовательского университета. Все обследованные дали добровольное информированное согласие на проведение исследования.

Всем больным и лицам группы контроля проводилось генотипирование SNP rs243865 MMР2, rs17577 MМP9 и rs652438 MMP12, которые были выбраны в соответствии с критериями, описанными ранее [12].

Забор венозной крови из локтевой вены осуществляли в пробирки с ЭДТА объемом 5 мл. Геномная ДНК выделялась из периферической крови фенол-хлороформным методом. Исследование анализируемых SNP проводили методом полимеразной цепной реакции (real-time PCR). В работе использовали оли-гонуклеотидные праймеры и зонды, синтезированные ООО «Синтол».

Соответствие распределения генотипов равновесию Харди - Вайнберга оценивали с помощью Х2-критерия. Частоты аллелей и генотипов анализировали с использованием таблиц сопряженности 2x2 с применением х2-критерия и поправки Йейтса на непрерывность. Расчеты проводили в программе «STATISTICA for Windоws 10.0».

Оценку характера взаимосвязи SNP с заболеванием проводили по показателям отношения шансов (ОШ) и его 95 % доверительного интервала (95 % ДИ). При ОШ>1 полиморфный вариант являлся фактором риска развития заболевания, ОШ<1 - протективным фактором формирования болезни, ОШ=1 - ассоциация отсутствовала. Определение несинонимичных полиморфных локусов (nsSNP) и оценку их преди-кторного значения осуществляли с использованием программы обеспечения SIFT ^огйпд То^гаП Fmm Intolerant) (1пНр:/^^Ы.огд/). Регуляторное значение SNP изучали с использованием сервиса HaptoReg (v4.1) (http://archive.brоadinstitute.org/тaттals/ [пар^тд^ар^тд.рЬф) [13]. Оценка влияния локуса на уровень экспрессии генов(c/s-еQTL)проводилась по материалам проекта Genоtype-Tissue Expressen (GTEx) [14]. В работу включались данные с р<8х10-5, pFDR<0,05. Направленность связи аллельных вариантов полиморфизма с уровнем транскрипции генов определяли по значению коэффициента линейной регрессии (ß), показывающего, как изменяется нормализованный показатель экспрессии гена на один полиморфный генетический вариант (http://www. gtexpоrtal.org).

Результаты и обсуждение. Анализ распределения генотипов по изучаемым SNP rs243865 MMP2, rs17577 MMP9, rs652438 MМP12показал, что для всех полиморфизмов у больных ЭГ и здоровых наблюдаемое распределение генотипов находилось в соответствии с ожидаемым при равновесии Харди - Вайнберга (p>0,05). Результаты сравнительного анализа частот аллелей и генотипов SNP металлопротеиназ у мужчин с ЭГ представлены в таблице. Установлена взаимосвязь полиморфизма rs17577 MMP9 с развитием артериальной

гипертензии: частота аллеля О и генотипа 00 у больных ЭГ была выше (в 1,10 и 1,13 раза соответственно), чем в группе контроля (р<0,05). Полиморфный вариант О и генотип ОО были ассоциированы с высоким риском ЭГ (ОШ=1,32 и ОШ=1,42 соответственно). Наоборот, частота генотипа АО ге17577 у больных ЭГ встречалась в 1,26 раза реже, чем у здоровых (р=0,04), что, по-видимому, связано с протективным влиянием аллеля А на развитие заболевания. Полиморфные локусы ^243865 MMP2 и ^652438 MMP12 не были вовлечены в формирование эссенциальной гипертензии (р>0,05).

Таблица

Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов полиморфных локусов матриксных металлопротеиназ у мужчин с ЭГ и в контроле

Примечание: ОШ - отношение шансов, 95 % ДИ - 95 % доверительный интервал, жирным выделены значимые различия.

Таким образом, полиморфный локус металлопро-теиназы 9 взаимосвязан с возникновением ЭГ у мужчин. Половые различия в ассоциации полиморфизмов ММР с эссенциальной гипертензией показаны в исследованиях Т. Djuric с соавт. [15], Е. Giannakos с со-авт. [16]. В ряде работ выявлен половой диморфизм в вовлеченности генов-кандидатов в развитие инсульта, инфаркта, сахарного диабета и других мультифакто-риальных заболеваний [17-19].

Полиморфный локус ^17577 гена ММР9 является несинонимичным SNP (http://sift.jcvi.org) и определяет замену аминокислоты аргинина на глутамин (Агд668О1п) в экзонном участке 12 гена МMР9 (22q13.12). Эта замена характеризуется

SIFT Score=0,02 и имеет предикторное значение «DELETERIOUS» (SIFT Score <0,05). Замена аргинина на глутамин приводит к изменению структуры белка, в результате чего снижается субстрат-связываю-щая активность фермента [20]. При использовании онлайн-программы HaploReg (v4.l) установлено, что полиморфный локус rs17577 гена ММР9 расположен в регионе модифицированных гистонов (H3K4me1 и H3K4me3), маркирующих энхансеры и промоторы (в клетках периферической крови, кардиомиоцитах, мезенхимальных и гемопоэтических стволовых клетках, в предшественниках фибробластов, головном мозге и др.), в регионе гиперчувствительности к ДНКа-зе-1 в 22 тканях, в сайтах связывания регуляторных белков GABP, CTCF, HAE2F1 и ZNF263. Полиморфный локус rs17577 гена МMР9 имеет значимые эпигенетические эффекты, что может объяснять его вовлеченность в развитие эссенциальной гипертензии.

При помощи онлайн-сервиса GTExportal, содержащего сведения об экспрессионной активности генов в 48 органах и тканях, in sil^o выявлена сопряженность полиморфизма rs17577 гена МЫР9 с уровнем экспрессии гена SNX21 в скелетной мускулатуре (коэффициент линейной регрессии для аллеля G равен р=0,192, р=6,5х10-6, FDR<0,05) и гена SLC12A5 в аорте ф=0,657, р=3,3х10-8, FDR<0,05), коронарной артерии ф=0,659, р=1,4х10-5, FDR<0,05), подкожно-жировой клетчатке (в=0,706, р=1,9х10-15, FDR<0,05) и 9 других различных тканях ф=0,438-1,08, р=8,9х10-22-3,1х10-5).

Согласно данным, представленным в онлайн-базе The Нитап Gene Datаbase (http://www.genecаrds.org), SNX21 (Sorting Nexin Family Member 21) относится к семейству генов, отвечающих за сортировку нексинов и внутриклеточный транспорт белка. Для этого гена идентифицированы множественные варианты транс-криптов, кодирующие различные изоформы полипептида, однако их специфическая функция не определена. По данным GeneCards, ген SÍC12A5 (Solute Carrier Family 12 Member 5) кодирует K-Cl-котранспортер -мембранный белок, который отвечает за поддержание внутриклеточного гомеостаза, играет ключевую роль в транспорте глюкозы, органических кислот, ионов металлов и аминных соединений, а также регулирует сигнальный путь NF-kB/MMP (http://www.genecards. org). В результате альтернативного сплайсинга образуются два варианта транскрипта, кодирующие различные изоформы белка. По данным генетической эпидемиологической сети HyperGEN, полиморфный локус rs4812987 гена SLC12A5 ассоциирован с показателями артериального давления у американского населения [21].

обнаруженная в нашем исследовании взаимосвязь rs17577 гена МMР9 с предрасположенностью к ЭГ согласуется с медико-биологическими эффектами матриксной металлопротеиназы 9 (желатиназы В). ММР9 обладает высокой протеолитической активностью и задействована в тканевом ремоделирова-нии, воспалительных и регенерационных процессах [22]. Разрушая внеклеточный матрикс сосудов, она способствует высвобождению цитокинов и факторов роста, что приводит к активации воспаления и развитию сердечно-сосудистой патологии [7, 8]. В работе A. Mishra с соавт. отмечен повышенный риск развития эссенциальной гипертензии и ее осложнений у носителей аллеля G rs17577 МMР9 в индийской популяции [9]. Нарушение синтеза желатиназы В было связано с возникновением осложнений ЭГ (инсульта и инфаркта миокарда) в шведской популяции [10].

Заключение. Таким образом, установлена роль полиморфного локуса rs17577 МMР9 в формировании

Локусы Аллели, генотипы Больные (n=564), абс. (%) Контроль (n=257), абс. (%) 0Ш (95 % ДИ) Р

А 194 (17,35 %) 110 (21,74 %) 0,76 (0,58-0,98) 0,04

G 924

rs17577 MMP9 АА 20 (3,58 %) 11 (4,35 %) 0,82 (0,37-1,85) 0,74

AG 154 (27,55 %) 88 (34,78 %) 0,71 (0,51-0,99) 0,04

GG 385 (68,87 %) 154 (60,87 %) 1,42 (1,03-1,96) 0,03

T 283 (25,09 %) 126 (24,51 %) 1,03 (0,81-1,31) 0,80

С 845

rs243865 MMP2 СС 319 (56,57 %) 145 (56,42 %) 1,01 (0,74-1,37) 0,99

СТ 207 (36,79 %) 98 (38,13 %) 0,94 (0,69-1,29) 0,75

ТТ 38 (6,74 %) 14 (5,45 %) 1,25 (0,64-2,48) 0,58

G 76 (6,76 %) 33 (6,52 %) 1,03 (0,68-1,59) 0,94

А 1048

rs652438 MMP12 GG 4 (0,71 %) 2 (0,79 %) 0,90 (0,14-3,11) 0,99

GA 68 (12,10 %) 29 (11,46 %) 1,06 (0,65-1,73) 0,89

AA 490 (87,19 %) 222 (87,75 %) 0,95 (0,59-1,52) 0,91

оригинальные исследования

Внутренние болезни

эссенциальной гипертензии у мужчин. Факторами риска развития болезни являются аллель G и генотип GG rs17577 гена МMР9. Полиморфный локус rs17577 МMР9 определяет замену Arg668Gln (22q13.12) и имеет важное регуляторное значение, так как располагается в регионе ДНК, ассоциированной с гистонами,

Литература/References

1. Бритов А. Н., Поздняков Ю. М. Кардиоваскуляр-ная профилактика. Национальные рекомендации. ВНОК. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10(6):57. [Britov A. N., Pozdnyakov Y. M. Cardiovascular prevention. National recommendations. VNOK. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. -Cardiovascular Therapy Prevention. 2011;10(6):57. (In Russ.)].

2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 191 million participants. Lancet. 2017;389(10064):37-55. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31919-5

3. Quan H., Chen G., Walker R. L., Wielgosz A., Dai S. [et al.]. Incidence, cаrdiоvаsculаr cоmрlicаtiоns аnd mоrtаlitу оf hурertensiоn by sex аnd ethnicity. Heаrt. Hурertensiоn Out^me аnd Su^l^nce Teаm. 2013;99(10):715-721. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2012-303152

4. Okayama M., Takeshima T., Harada M., Ae R., Kajii E. Dоes а med^l histоry оf hyрertensiоn influence disctosing genetic testing results оf the risk fоr sаlt-sensitive hyрertensiоn, in рrimаry cаre? Int. J. Gen. Med. 2016;9:257-266. https://doi.org/10.2147/IJGM.S111337

5. Москаленко М. И. Вовлеченность генов матрикс-ных металлопротеиназ в формирование артериальной гипертензии и ее осложнений (обзор). Научный результат. Медицина и фармация. 2018;4(1):53-69. [Moskalenko M. I. The involvement of genes of matrix metalloproteinases in the development of arteial hypertension and its complication (review). Nauchny rezultat. Meditsina i farmatsiya. - Research Result. Medicine and Pharmacy. 2018;4(1):53-69. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-1-53-69

6. Olsen V., Rohde L. E., Beck-da-Silva L., Santos K. G., Biolo A. [et al.]. QRS widening rates аnd genetic роlymоrрhisms о mаtrix metаllорrоteinаses in а cGhcrt cf раtients with chronic h^rt fаilure. Csn. J. CerdiQl. 2014;30(3):345-351.

https://doi.org/10.1016/j.cjca.2013.11.014

7. Duellman T., Warren C. L., Peissig P., Wynn M., Yang J. Matrix metalloproteinase-9 genotype as a potential genetic marker for abdominal aortic aneurysm. Circulation Cardiovascular genetics. 2012;5(5):529-537. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.112.963082

8. Sun H. W., Li C. J., Chen H. Q., Lin H. L., Lu H. X. [et al.]. Involvement of integrins, MAPK, and NF-kappaB in regulation of the shear stress-induced MMP-9 expression in endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007;353(1):152-158. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.12.002

9. Mishra A., Srivastava A., Mittal T., Garg N., Mittal B. Association of matrix metalloproteinases (MMP2, MMP7 and MMP9) genetic variants with left ventricular dysfunction in coronary artery disease patients. Clin. Chim. Acta. 2012;413(19-20):1668-1674. https://doi.org/10.1016Zj.cca.2012.05.012

10. Sakowicz A., Fendler W., Lelonek M., Sakowicz B., Pietrucha T. Genetic polymorphisms and the risk of myocardial infarction in patients under 45 years of age. Biochemical Genetics. 2013;51(3-4):230-242. https://doi.org/10.1007/s10528-012-9558-5

11. Сорокина И. Н., Рудых Н. А., Безменова И. Н., Полякова И. С. Популяционно-генетические характеристики и генетико-эпидемиологическое исследование ассоциаций генов-кандидатов с мультифакториальными заболеваниями. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(4):20-30. [Sorokina I. N., Rudykh N. A., Bezmenova I. N., Polyakova I. S. Population genetic characteristics and genetic epidemiological research of candidate genes associations with multifactorial diseases. Nauchnye rezultaty biomeditsinskikh issledovany. - Research Results in Biomedicine. 2018;4(4):20-30 (In Russ.)]. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-3

12. Москаленко М. И., Миланова С. Н., Пономарен-ко И. В. [и др.] Исследование ассоциаций поли-

маркирующими промоторы и энхансеры, в регионе гиперчувствительности к ДНКазе-1, в сайтах связывания регуляторных белков, а также взаимосвязан с уровнем экспрессии генов SLC12A5 и SNX21.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

морфизма генов матриксных металлопротеиназ с развитием артериальной гипертензии y мужчин. Кардиология. 2019;59(7S):28-35. [Moskalenko M. I., Milano-va S. N., Ponomarenko I. V. [et al.]. Study of associations of polymorphism of matrix metalloproteinases genes with the development of arterial hypertension in men. Kardiologiia. - Cardiology. 2019;59(7S):28-35. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18087/cardio.2598

13. Ward L. D., Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Res. 2016;44:877-881. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1340

14. The GTEx Consortium. Genetic effects on gene expression across human tissues. Nature. 2017;550:204-213. https://doi.org/10.1038/nature24277

15. Djuric T., Zivkovic M., Stankovic A., Mecanin S., Alavan-tic D. Endothelial NOS G894 T and MMP-3 5A/6A gene polymorphisms and hypertension in Serbian population. J. Clin. Lab. Anal. 2005;19:241-246. https://doi.org/10.1002/jcla.20085

16. Giannakos E., Vardali E., Bartekova M., Fogarassyo-va M., Barancik M., Radosinska J. Changes in activities of circulating MMP-2 and MMP-9 in patients suffering from heart failure in relation to gender, hypertension and treatment: a cross-sectional study. Physiol. Res. 2016;19(65):149-152.

17. Alehagen U., Olsen R. S., Lаnne T., Matussek A., Wаgsаter D. PDGF-D gene polymorphism is associated with increased cardiovascular mortality in elderly men. BMC Medical Genetics. 2016;17(1):62. https://doi.org/10.1186/s12881-016-0325-z

18. Москаленко М. И., Пономаренко И. В., Полоников А. В., Жернакова Н. И., Ефремова О. А., Чурносов М. И. Роль стрессового фактора в реализации генетической предрасположенности к развитию инсульта на фоне гипертонической болезни. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2019;119(3/2):11-17. [Moskalenko M. I., Ponomarenko I. V., Polonikov A. V., Zhernakova N. I., Efremova O. A., Churnosov M. I. The role of the stress factor in the realization of the genetic predisposition to the development of stroke in patients with essential hypertension. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S. S. Korsakova. - S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(3/2):11-17. (In Russ.).] https://doi.org/10.17116/jnevro201911903211

19. Азарова Ю. Э., Клесова Е. Ю., Конопля А. И. Роль полиморфизмов генов глутаматцистеинлигазы в развитии сахарного диабета 2 типа y жителей Курской области. Научный результат. Медицина и фармация. 2018;4(1):39-52. [Azarova Y. E., Klyosova E. Y., Konoplya A. I. The role of polymorphisms of glutamate-cysteine ligase in type 2 diabetes mellitus susceptibility in Kursk population. Nauchny rezultat. Meditsina i farmatsiya. - Research Result. Medicine and Pharmacy. 2018;4(1):39-52 (In Russ.)]. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-1-39-52

20. Metzger I. F., Luizon M. R., Lacchini R., Tanus-Santos J. E. Genetic variants in matrix metalloproteinase-9 gene modify metalloproteinase-9 levels in black subjects. DNA Cell Biol. 2012;31(4):504-510. https://doi.org/10.1089/dna.2011.1388

21. Simino J., Shi G., Arnett D., Broeckel U., Hunt S. C., Rao D. Variants on Chromosome 6p22.3 Associated with Blood Pressure in the HyperGEN Study: Follow-up of FBPP Quantitative Trait Loci. Am. J. Hypertens. 2011;24(11):1227-1233. https://doi.org/10.1038/ajh.2011.140

22. Polonikov A., Rymarova L., Klyosova E. Volkova A., Azarova I., Bushueva O. Matrix metalloproteinases as target genes for gene regulatory networks driving molecular and cellular pathways related to a multistep pathogenesis of cerebrovascular disease. J. Cell Biochem. 2019;1:1-16. https://doi.org/10.1002/jcb.28815

Сведения об авторах:

Москаленко Мария Ивановна, кандидат биологических наук, старший преподаватель кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института; тел.: (4722)301383; e-mail: mariam31011989@yandex.ru

Пономаренко Ирина Васильевна, кандидат медицинских наук, доцент; тел.: (4722)301383; e-mail: ponomarenko_i@bsu.edu.ru

Полоников Алексей Валерьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией статистической генетики и биоинформатики НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии; профессор кафедры биологии, медицинской генетики и экологии; директор НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии; тел.: (4712)588147; e-mail: polonikov@bsu.edu.ru

Чурносов Михаил Иванович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института; тел.: (4722)301383; e-mail: churnosov@bsu.edu.ru

© Коллектив авторов, 2020 УДК 616.248

DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15009 ISSN - 2073-8137

БРОНХОПРОВОКАЦИОННЫЕ ТЕСТЫ В ДИАГНОСТИКЕ БРОНХОРЕЦЕПТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Н. У. Чамсутдинов, А. Г. Тайгибова, К. А. Масуев, А. А. Гусейнов

Дагестанский государственный медицинский университет, Махачкала, Российская Федерация

BRONCHO-PROVOCATIVE TESTS IN DIAGNOSIS OF BRONCHORECTIC DISORDERS IN PATIENTS WITH GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE

Chamsutdinov N. U., Taygibova A. G., Masuev K. A., Guseynov A. A. Dagestan State Medical University, Makhachkala, Russian Federation

У 121 пациента с эндоскопически позитивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни изучено функциональное состояние рецепторов бронхов с помощью ингаляционных бронхопровокационных тестов. В качестве бронхопровокаторов использовали ацетилхолин, динопрост и пропранолол в возрастающих дозировках до достижения пороговой дозы, приводящей к снижению ОФВ1 на 20 и 35 %. У трети больных ГЭРБ выявлена холинергическая, адренергическая и простагландиновая гиперчувствительность бронхов. Бронхиальная гиперреактивность наблюдалась более чем в половине случаев, чаще по холинергическому и простагландиновому типу. Таким образом, бронхо-обструктивные нарушения при ГЭРБ осуществляются преимущественно посредством холинергических и простаглан-диновых механизмов.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, бронхопровокационные тесты, ацетилхолин, про-стагландин F2aj пропранолол, бронхиальная гиперчувствительность, бронхиальная гиперреактивность

In 121 patients with endoscopically positive form of gastroesophageal reflux disease (GERD) the functional state of the bronchial receptors was studied using inhalation bronchial provocation tests. Acetylcholine powders, injectable forms of dinoprost (prostaglandin F2a) and propranolol were inhaled as bronchiactivators in increasing dosages until a threshold dose was reached, leading to a decrease in FEV1 by 20 % and 35 %. In a third of patients with GERD, both cholinergic, adrenergic and prostaglandin bronchial hypersensitivity was detected. Bronchial hyperreactivity was detected in more than half of the patients studied. Cholinergic and prostaglandin hyperreactivity of the bronchi was mainly detected, less frequently adrenergic. Thus, we have concluded that bronchoobstructive disorders in patients with GERD are carried out through cholinergic and prostaglandin mechanisms.

Keywords: gastroesophageal reflux disease, bronchoprovocation tests, acetylcholine, prostaglandin F2a, propranolol, bronchial hypersensitivity, bronchial hyperreactivity

Для цитирования: Чамсутдинов Н. У., Тайгибова А. Г., Масуев К. А., Гусейнов А. А. БРОНХОПРОВОКАЦИОННЫЕ ТЕСТЫ В ДИАГНОСТИКЕ БРОНХОРЕЦЕПТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФ-ЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(1):43-46. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15009

For citation: Chamsutdinov N. U., Taygibova A. G., Masuev K. A., Guseynov A. A. BRONCHO-PROVOCATIVE TESTS IN DIAGNOSIS OF BRONCHORECTIC DISORDERS IN PATIENTS WITH GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE. Medical News of North Caucasus. 2020;15