СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ФОРМЫ РОКСИТРОМИЦИНА
AMORPHOUS FORM OF ROXITHROMYCIN AND SYNTHESIS METHOD THEREOF

Изобретение относится к органической химии и касается способа получения аморфной модификации рокситромицина - (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11S, 12R, 13S, 14R)-4-[(2,6-дидеокси-3-С,3-O-диметил-α-рибогексопиранозил)окси]-14-этил-7,12, 13-три-гидрокси-10-[(Е)-[(2-метоксиэтокси)метокси]имино]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6[(3,4,6-тридеокси-3-диметиламино-β-D-ксило-гексопирано-зил)-окси]оксациклотетрадекан-2-она и может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства и при его промышленном производстве на фармацевтических предприятиях.
Полиморфизм - часто встречающееся явление у органических веществ. Разные полиморфные модификации лекарственных веществ обычно различаются в биодоступности при однозначности остальных их химических свойств.
Известно 3 кристаллических модификации рокситромицина: 1 кристаллическая безводная форма, 1 кристаллическая форма в виде сольвата с ацетонитрилом и 1 кристаллогидратная форма, характеризующиеся в методе рентгенофазового анализа (РФА) определенным набором дифракционных максимумов и их интенсивностью. Эти модификации получают одну из другой, при варьировании условий: либо при высушивании растворов при постоянной температуре, либо при охлаждении насыщенных растворов, либо при замене растворителей.
Известные кристаллические модификации рокситромицина могут рассматриваться как аналоги аморфной формы, и представляют собой белые порошки без запаха, очень мало растворимые в воде, легко растворимые в ацетоне, спирте и метиленхлориде, мало растворимые в разведенной хлористоводородной кислоте [1].
В литературе также описана аморфная форма антибиотика рокситромицина и способ его получения путем гомогенизации водной суспензии с последующей следующей ее распылительной сушкой в присутствии солюбилизаторов [5]. Данный способ является трудоемким, энергоемким и требует использование специального оборудования.
отн
В качестве прототипа можно рассматривать его аморфную форму, как наиболее близкую к полученной форме по химическому составу и характеризующуюся в методе РФА определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (I, %). Служащая исходным продуктом для получения аморфной формы рокситромицина его кристаллическая форма "очень мало растворима" [4] в воде, то есть для растворения 1 г вещества требуется 1000-10000 мл растворителя, что, естественно, должно снижать биологическую доступность названного антибиотика из лекарственных форм и его антимикробную активность.
В ходе экспериментов нами была получена аморфная модификация рокситромицина и предложен способ ее получения, являющимся более доступным и менее трудоемким.
На фиг.1 представлены дифрактограммы рокситромицина.
Полученная аморфная модификация рокситромицина представляет собой порошок белого цвета, умеренно растворимый в воде. Существование аморфной модификации рокситромицина подтверждается методом фазового рентгеновского анализа, проведенным на порошковом рентгеновском дифрактометре D8 ADVANCE фирмы Bruker, с использованием монохроматизированного CuKα-излучения, в режиме шагового сканирования. Установлено, что вновь полученное вещество является малоизвестной ранее аморфной модификацией рокситромицина, которая характеризуется отличным от других модификаций характером дифрактограмм (фиг.1).
Способ получения аморфной модификации рокситромицина заключается в том, что раствор исходного рокситромицина в диметилформамиде должен сушиться в течение не более 36 часов при температуре не ниже 30°C.
Несоблюдение данных параметров приводит к получению исходной кристаллической модификации рокситромицина.
Сравнение растворимости кристаллической и аморфной модификаций рокситромицина показало, что аморфная форма имеет гораздо более высокую растворимость в воде по сравнению с растворимостью исходной кристаллической формы, соответствующей 1 г в 40-100 мл, что укладывается в понятие "умеренно растворим" [4], то есть на 1 г вещества требуется 30-100 мл растворителя. Растворимость аморфной формы в остальных растворителях не представляет на данном этапе интереса, так как именно растворимостью в воде и определяется выраженность биодоступности антибиотика из лекарственных форм и его антимикробная активность.
3
3
Характеризуя аморфную форму рокситромицина, можно отметить и отличие значения ее истинной плотности, составляющей 1,166 г/см, от соответствующего показателя кристаллической формы - 1,190 г/см, что может быть использовано для идентификации аморфной формы рокситромицина.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
5 г рокситромицина растворяют в 100 мл диметилформамида при температуре 20-30°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор помещают в чашки Петри в количестве 5-10 мл на чашку и сушат при температуре 20-25°С на воздухе. Процесс сушки завершается за 24-36 часов. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходной кристаллической формы.
Пример 2.
5 г рокситромицина растворяют в 20 мл диметилформамида при температуре 60°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор охлаждают до 20°С. Выпавшие кристаллы отделяют от раствора и сушат при температуре 20-25°С на воздухе. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходной кристаллической формы.
Пример 3.
5 г рокситромицина растворяют в 100 мл диметилформамида при температуре 20-30°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор помещают в чашки Петри в количестве 20-25 мл на чашку и сушат при температуре 65°С. Процесс сушки завершается за 72 часа. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходной кристаллической формы.
Пример 4.
5 г рокситромицина растворяют в 50 мл диметилформамида при температуре 40-50°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор помещают в чашки Петри в количестве не более 5 мл на чашку и сушат при температуре 65°С. Процесс сушки обычно завершается за 24-36 часов. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, характерным для аморфной формы.
Полученная изложенным выше способом (Пример 4) аморфная модификация рокситромицина обладает по сравнению с известными его кристаллическими модификациями повышенной растворимостью в воде, соответствующей 1 г в 40-100 мл, что укладывается в понятие "умеренно растворим" [4], то есть на 1 г вещества требуется 30-100 мл растворителя.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Временная Фармакопейная Статья "Рокситромицин" ВФС 42-10410-99.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей / М.Д.Машковский - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000 г. - Т 1-2. - 14 издание перераб., испр. и доп. Т.1.
3. База данных по порошковой дифрактометрии PDF-2.
4. Государственная фармакопея XI, т.1 с.175-176.
5. Biradar S.V. et al. A comparative study of approaches used to improve solubility of roxitromycin, Powder Technology, 2006, 169, 22-32.