ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOUNDS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к ингибиторам убиквитин-специфической протеазы 19 (USP19) и способам их применения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
За последнее десятилетие убиквитинирование белка стало рассматриваться как важная посттрансляционная модификация, выполняющую важную роль в множестве клеточных процессов, включая, среди прочего, протеолиз, экспрессию генов, репарацию ДНК, иммунный ответ, метаболизм или регуляцию клеточного цикла. Нарушение регуляции убиквитинпротеасомной системы (UPS) также вовлечено в патогенез многих заболеваний человека, включая, но не ограничиваясь указанным, рак (Hoeller D. et al., Nat. Rev. Cancer (2006), 6, 776-788), вирусную инфекцию (Gao et al., J. Physiol., Pharmacol. (2006), 84, 5-14), метаболические или нейродегенеративные нарушения (Loosdregt J. et al., Immunity (2013), 39, 259-271; Rubinsztein D., et al., Nature (2006), 443, 780-786), а также связанные с иммунитетом и воспалительными заболеваниями состояния (Wang J. et al., J. Cell. Immunol. (2006)3, 255-261; Corn J. et al., Nat. Struct. & Mol. Biol. (2014)21, 297-300; Николсон Б. и др., Cell Biochem. Biophys. (2013), 60, 61-68).
Одобрение и клинический успех ингибиторов протеасом Velcade (бортезомиб) или Kyprolis (карфилзомиб) для лечения мантийноклеточной лимфомы (AML) и множественной миеломы (MM) подтвердили, что UPS при раке является мишенью, поддающейся фармакологическому вмешательству. Несмотря на свою эффективность, их клиническое применение было серьезно ограничено из-за плохой селективности и из-за проблем острой токсичности. Ингибируя протеасому 26S, современные ингибиторы протеасом беспорядочно нарушают протеолиз как в раковых, так и в нормальных клетках, и они характеризуются низким терапевтическим индексом. Чтобы обойти эту проблему, многообещающим альтернативным подходом может быть нацеливание UPS на объекты и механизмы клеточной сиглализации перед протеасомой. Вмешательство в механизм конъюгации/деконъюгации убиквитина (Ub), например, на уровне убиквитин-специфических протеаз (USP), позволило бы разработать улучшенные терапевтические средства с повышенной специфичностью и с профилями с пониженной токсичностью.
USP представляют собой крупнейшее подсемейство семейства деубиквитинирующих ферментов (DUB), и на сегодняшний день известно более 60 членов семейства (Komander D. et al., Nat. Rev. Mol. (2009), 10, 550-563; Claque M. et al., Physiol. Rev. (2013), 93, 1289-1315). USP, как правило, представляют собой цистеиновые протеазы, которые катализируют удаление Ub из специфических целевых субстратов, таким образом предотвращая их деградацию, индуцированную протеасомой, или регулируя их активацию и/или субклеточную локализацию (Colland F. et al., Biochimie (2008), 90, 270-283; Nicholson B. et al., Cell Biochem. Biophys. (2013), 60, 61-68). В настоящее время точно установлено, что USP регулируют стабильность и активацию многочисленных белков, участвующих в патогенезе заболеваний человека, включая как онкогены, так и опухолевые супрессоры. Таким образом, USP представляют собой новый и привлекательный класс веществ целевого действия для фармакологического вмешательства.
Kip1
Kip1
USP19, среди всех USP, является важным членом семейств благодаря ее влиянию на патологические состояния, включая, но не ограничиваясь, рак, нарушения, связанные с мышечной атрофией, нейродегенерацию и дегенеративные заболевания, а также противовирусный иммунный ответ. USP19 экспрессируется в виде нескольких изоформ, варьирующих по длине от 71,09 кДа (изоформа 2) до 156,03 кДа (изоформа 5) с канонической последовательностью (изоформа 1) размером 145,65 кДа (uniprot.org). Клеточная локализация USP19 может быть как цитозольной, так и связанной с эндоплазматическим ретикулумом (Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014)289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776). Локализованная в эндоплазматической сети, USP19 является ключевым компонентом пути деградации, связанной с эндоплазматической сетью (ERAD) (Hassink B. et al., EMBO J. (2009), 10, 755-761; Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776). В частности, USP19 участвует в последних стадиях механизма контроля качества белка, спасая субстраты ERAD, которые были ретро-транслоцированы в цитозоль. Также было показано, что USP19 регулирует стабильность E3-лигаз MARCH6 и HRD1 (Nakamura N. et al., Exp. Cell Res. (2014)328, 207-216; Harada K. et al., Int. J. Mol. Sci. (2016)17, E1829). Кроме того, недавно был установлено, что USP19 вовлечена в стабилизацию множества потенциально важных белковых субстратов. Например, USP19 взаимодействует с белками SIAH, чтобы спасти HIF1α от деградации в условиях гипоксии (Altun M. et al., J. Biol. Chem. (2012) 287, 1962-1969; Velasco K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2013), 433, 390-395). USP19 также стабилизирует убиквитинлигазу KPC1, которая участвует в регуляции ингибитора циклин-зависимой киназы p27 (Lu Y. et al., Mol. Cell Biol. (2009), 29, 547-558). Нокаут USP19 с помощью RNAi приводит к накоплению p27 и ингибированию пролиферации клеток (Lu L. et al., PLoS ONE (201 1), 6, e15936). Также было обнаружено, что USP19 взаимодействует с ингибиторами апоптоза (IAP), включая c-IAP1 и c-IAP2 (Mei Y. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 35380-35387). Нокдаун USP19 снижает общие уровни этих c-IAP, в то время как избыточная экспрессия увеличивает уровни как BIRC2/cIAP1, так и BIRC3/cIAP2. Нокдаун USP19 также усиливает индуцированную TNFα активацию каспазы и апоптоз, связанный с BIRC2/с-IAP1 и BIRC3/с-IAP2. В дополнение к некоторому непосредственному участию в регуляции реакции на гипоксию и ER-стресс, также недавно обнаружено, что USP19 вовлечена в качестве положительного регулятора аутофагии и отрицательного регулятора передачи сигналов интерферона типа I (IFN, противовирусный иммунный ответ) путем деубиквитинирования беклина-1. Было обнаружено, что USP19 стабилизирует беклин-1 на посттрансляционном уровне путем удаления K11-связанных убиквитиновых цепочек беклина-1 при лизине 437 (Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880). USP19 негативно регулирует путь передачи сигналов IFN типа I, блокируя взаимодействие RIG-I-MAVS зависимым от беклина-1 образом. Истощение либо USP19, либо беклина-1 ингибирует аутофагический поток и стимулирует передачу сигналов IFN типа I, а также клеточный противовирусный иммунитет (Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880; Cui J. et al., Autophagy (2016), 12, 1210-1211). Последние данные также указывают на то, что USP19 может негативно влиять на передачу антивирусного сигнал IFN типа I в клетках, регулируя субстрат TRAF3 (Gu Z. et al., Future Microbiol. (2017), 12, 767-779). Также недавно обнаружено, что USP19 вовлечена в сигнальный путь Wnt путем стабилизации корецептора LRP6 (Perrody E. et al., ELife (2016), 5, e19083), и в процессы репарации ДНК, особенно хромосомных, поддерживая их стабильность и целостность путем регуляции белков HDAC1 и HDAC2 (Wu M. et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208).
Помимо рака и связанных с ним состояний, USP19 часто участвует в синдромах истощения мышц и других нарушениях атрофии скелетных мышц (Wing S., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2013) 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2016) 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell. (2015), 26, 913-923; Combaret L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2005), 288, E693-700). Это подтверждено, например, исследованиями, где было показано, что USP19-сайленсинг индуцирует экспрессию миофибриллярных белков и способствует миогенезу (Sundaram P. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2009), 297, E1283-90; Ogawa M. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 41455-41465; Ogawa M. et al., J. Endocrinol. (2015), 225, 135-145). Совсем недавно проведенные исследования in vivo дополнительно продемонстрировали, что мыши, лишенные гена USP19 (мыши USP19 KO), были устойчивы к истощению мышц в ответ на глюкокортикоида, что является частой системной причиной мышечной атрофии, а также в ответ на денервацию в модели атрофии (Bedard N. et al., FASEB J. (2015), 29, 3889-3898). Мыши USP19 KO, как правило, сохраняли большую силу мышц и имели меньшую миофибриллярную атрофию при защите волокон типа I и типа IIb. Скорость синтеза мышечного белка была одинаковой как у мышей дикого типа, так и у мышей КО, что позволяет предположить, что подавление атрофии связано с подавлением деградации белка. В соответствии с этим, экспрессия убиквитинлигазы MuRF1 и MAFbx/атрогин-1, а также несколько генов аутофагии, были снижены в мышцах катаболических КО-мышей (Bedard N. et al., FASEB J. (2015), 29, 3889-3898). Следовательно, ингибирование USP19 может быть полезным подходом к лечению многих атрофических состояний, включая, помимо прочего, кахексию и саркопению. Например, хорошо известно, что кахексия ухудшает качество жизни и реакцию на терапию, что увеличивает тяжесть заболевания и повышает смертность у больных раком. Однако, вышеуказанные полученные сведения имеют потенциально гораздо более широкие клинические следствия не только для рака, поскольку атрофия мышц также связана с другими серьезными заболеваниями, такими как ВИЧ/СПИД, сердечная недостаточность, ревматоидный артрит и хроническая обструктивная болезнь легких (Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923). Истощение мышц также является характерной чертой старения. Помимо вышеуказанных патологических состояний, USP19 может также иметь значение в патогенезе дегенеративных заболеваний, включая, без ограничения, болезнь Паркинсона и другие прионоподобные нарушения передачи сигналов, регулируя важные субстраты, такие как α-синуклеин или полиглутаминсодержащие белки, атаксин3, хантингтон (He W. et al., PLoS ONE (2016), 11, e0147515; Bieri G. et al., Neurobiol Dis. (2017), doi: 10.1016/j.nbd.2017.03.007). Было показано, что регуляция коронина 2А (COR02A) посредством активности USP19 влияет на репрессирующую активность транскрипции рецептора ретиноевой кислоты (RAR), что позволяет предположить, что USP19 также может участвовать в регуляции RAR-опосредованного адипогенеза (Lim K. et al., Oncotarget (2016), 7, 34759-34772).
Установленные и постоянно открываемые связи между USP19 и многочисленными белками, участвующими в патологиях у человека, указывают на то, что низкомолекулярные ингибиторы USP19 могут иметь широкое терапевтическое применение, полезное для здоровья человека. Однако, насколько известно, ничего не сообщалось о каких-либо ингибиторах, нацеленных на USP19, и поэтому идентификация таких ингибиторов с потенциалом, подобным лекарственному, остается первостепенной важностью и высоким приоритетом в исследованиях и разработках.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте изобретение предлагает соединение формулы (I):
включая фармацевтически приемлемую соль, таутомер, стереоизомер или его N-оксидное производное, где:
1
R представляет собой необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, эфирную, циклоалкильную, алкилциклоалкильную, гетероциклоалкильную, алкилгетероциклоалкильную, арильную, арилалкильную, гетероарильную или гетероарилалкильную группу;
2
R представляет собой H или необязательно замещенную алкильную группу,
3
Rпредставляет собой H или необязательно замещенную алкильную группу,
4
R представляет собой H или необязательно замещенную алкильную группу,
5
R представляет собой H или необязательно замещенную алкильную группу,
2
4
R и R могут быть соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного циклоалкильного или гетероциклоалкильного кольца, включающего атомы углерода, к которым они присоединены,
4
5
R и R могут быть соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного циклоалкильного или гетероциклоалкильного кольца, включающего атомы углерода, к которым они присоединены;
6
R представляет собой H или необязательно замещенную алкильную группу;
W представляет собой C или N;
8
8
X представляет собой N или CR, где R представляет собой H или необязательно замещенный C1-C6 алкил,
9
Y представляет собой N или CR
Z представляет собой CH или NH,
9
где R представляет собой H или необязательно замещенный алкил, амидо, амино, арил, гетероарил, циклоалкил, циклогетероалкил, галоген, карбонил, сложный эфир, аминоалкил или циано;
7
R представляет собой водород, галоген или необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, амино, арильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, алкокси, арилокси, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу;
или соединение
или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, стереоизомер или N-оксидное производное.
Во втором аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по первому аспекту и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
USP19 связана с рядом заболеваний и состояний, включая (но не ограничиваясь ими) рак и опухолевые состояния, а также атрофию мышц, включая (но не ограничиваясь ими) кахексию и саркопению.
Описанные здесь соединения способны селективно ингибировать активность USP19. Поэтому соединения, представленные в настоящем документе, могут подходить для лечения и профилактики раков и опухолей, иммунологических и воспалительных патологий, например, путем стимулирования противовирусного иммунного ответа, а также для лечения и профилактики атрофии мышц, например кахексии и саркопении, нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона и другие прионные расстройства. Соединения могут быть использованы в виде монотерапии или в комбинированной терапии с облучением и/или дополнительными терапевтическими агентами.
Следовательно, в дополнительном аспекте изобретение обеспечивает соединение в соответствии с первым аспектом или фармацевтическую композицию в соответствии со вторым аспектом, для применения в терапии. В дополнительном аспекте изобретение предоставляет соединение в соответствии с первым аспектом или фармацевтическую композицию в соответствии со вторым аспектом, для применения в способе лечения или профилактики рака. В дополнительном аспекте изобретение предлагает соединение в соответствии с первым аспектом или фармацевтическую композицию в соответствии со вторым аспектом, для применения в способе лечения или профилактики мышечной атрофии, необязательно кахексии или саркопении. В дополнительном аспекте изобретение предоставляет соединение в соответствии с первым аспектом или фармацевтическую композицию в соответствии со вторым аспектом, для применения в способе лечения или профилактики болезни Паркинсона.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения рака или мышечной атрофии, включающему введение субъекту эффективного количества соединения в соответствии с первым аспектом или фармацевтической композиции в соответствии со вторым аспектом.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения болезни Паркинсона, включающему введение субъекту эффективного количества соединения в соответствии с первым аспектом или фармацевтической композиции в соответствии со вторым аспектом.
Другие предпочтительные варианты соединений по изобретению представлены в описании и, в частности, в примерах. Особенно предпочтительными являются те, которые указаны как соединения, обладающие большей активностью, установленной при тестировании. Соединения, имеющие более высокую активность, являются более предпочтительными по сравнению с соединениями, имеющими более низкую активность.
Каждый аспект или вариант осуществления изобретения, как определено в данном документе, может комбинироваться с любым другим аспектом (аспектамиами) или вариантом (вариантами) осуществления, если не указано иное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или выгодный, может сочетаться с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительными или выгодными.
Фигуры
Фиг.1. Общий профиль селективности соединения по примеру 124 в отношении панели DUB. В эту панель включены 24 USP и 19 других DUB (как указано). Соединение по примеру 124 подвергали скринингу при фиксированной концентрации 100 мкмоль с использованием субстрата Ub-Rh110 (Ubiquigent). На оси Y показана остаточная активность, нормализованная по отношению к контролю, без использования соединения (DMSO).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если иное не определено, то используемые здесь научные и технические термины в связи с настоящим изобретением, имеют смысловые значения, которые обычно понимаются специалистами в данной области техники. Значение и охват терминов является ясным, однако в случае любой возможной неоднозначности, определения, представленные в данном документе, имеют приоритет над любым словарными или сторонними определениями.
Если не указано иначе, то используемые в описании изобретения и прилагаемых пунктах формулы изобретения следующие термины имеют указанные значения.
n
1
10
Термин "алкильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный заместитель, обычно содержащий от 1 до 15 углеродных атомов, например, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, или от 1 до 4 углеродных атомов. "C алкильная" группа относится к алифатической группе, содержащей n углеродных атомов. Например, C-C алкильная группа содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 углеродных атомов. Присоединение к алкильной группе происходит через углеродный атом. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, пентил (разветвленный или неразветвленный), гексил (разветвленный или неразветвленный), гептил (разветвленный или неразветвленный), октил (разветвленный или неразветвленный), нонил (разветвленный или неразветвленный) и децил (разветвленный или неразветвленный).
Термин "алкенильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает линейный или разветвленный гидрокарбильный заместитель, содержащий одну или более двойных связей и обычно от 2 до 15 углеродных атомов; например, от 2 до 10, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 углеродных атомов. Примеры таких заместителей включают этенил (винил), 1-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил и гексенил.
Термин "алкинильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает линейный или разветвленный гидрокарбильный заместитель, содержащий одну или более тройных связей и обычно от 2 до 15 углеродных атомов; например, от 2 до 10, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 углеродных атомов. Примеры таких заместителей включают этинил, 1-пропинил, 3-пропинил, 1-бутинил, 3-бутинил и 4-бутинил.
n
1
10
Термин "гетероалкильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим термином (другими терминами)) означает насыщенный углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, обычно содержащий от 1 до 15 атомов, например от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, или от 1 до 4 атомов, где по меньшей мере один из атомов представляет собой гетероатом (то есть кислород, азот или серу), а остальные атомы представляют собой атомы углерода. Термин "C гетероалкил" относится к алифатической группе, содержащей n атомов углерода и один или несколько гетероатомов, например один гетероатом. Например, C-Cгетероалкильная группа содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в дополнение к одному или нескольким гетероатомам, например одному гетероатому. Присоединение к гетероалкильной группе происходит через атом углерода или через гетероатом.
n
2
10
Термин "гетероалкенильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим термином (другими терминами)) означает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько углерод-углеродных двойных связей и обычно от 2 до 15 атомов; например, от 2 до 10, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов, где по меньшей мере один из атомов представляет собой гетероатом (то есть кислород, азот или сере), а остальные атомы представляют собой атомы углерода. Термин "C гетероалкенил" относится к алифатической группе, содержащей n атомов углерода и один или несколько гетероатомов, например один гетероатом. Например, C-Cгетероалкенильная группа содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в дополнение к одному или нескольким гетероатомам, например одному гетероатому. Присоединение к гетероалкенильной группе происходит через атом углерода или через гетероатом.
n
2
10
Термин "гетероалкинильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим термином (другими терминами)) означает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько углерод-углеродных тройных связей и обычно от 2 до 15 атомов углерода; например, от 2 до 10, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода, где по меньшей мере один из атомов представляет собой гетероатом (то есть кислород, азот или серу), а остальные атомы представляют собой атомы углерода. Термин "C гетероалкинил" относится к алифатической группе, содержащей n атомов углерода и один или несколько гетероатомов, например один гетероатом. Например, C-C гетероалкинильная группа содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в дополнение к одному или нескольким гетероатомам, например одному гетероатому. Присоединение к гетероалкинильной группе происходит через атом углерода или через гетероатом.
Термин "карбоциклильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает насыщенный циклический (то есть "циклоалкильный"), частично насыщенный циклический (то есть "циклоалкенильный") или полностью ненасыщенный (то есть "арильный") углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных кольцевых атомов ("кольцевые атомы" представляют собой связанные между собой атомы, образующие кольцо или кольца циклического заместителя). Карбоциклил может представлять собой только одно кольцо (моноциклический карбоциклил) или полициклическую кольцевую структуру.
Карбоциклил может представлять собой структуру только с одним кольцом, которое обычно содержит от 3 до 8 кольцевых атомов, более типично, от 3 до 7 кольцевых атомов, и еще более типично, от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры таких карбоциклилов только с одним кольцом включают циклопропил (циклопропанил), циклобутил-(циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. В качестве варианта, карбоциклил может быть полициклическим (т.е. может содержать более чем одно кольцо). Примеры полициклических карбоциклилов включают мостиковые, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. В спироциклическом карбоциклиле, один атом является общим для двух различных колец. Примером спироциклического карбоциклила является спиропентанил. В мостиковом карбоциклиле, кольца совместно используют, по меньшей мере, два общих несмежных атома. Примеры мостиковых карбоциклилов включают бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло-[2,2,1]гепт-2-енил и адамантил. В карбоциклиле с конденсированной кольцевой системой, два или более колец могут быть конденсированными, в результате чего два кольца делят между собой одну общую связь. Примеры карбоциклилов с двумя или тремя конденсированными кольцами включают нафталенил, тетрагидронафталенил (тетралинил), инденил, инданил (дигидроинденил), антраценил, фенантренил и декалинил.
Термин "циклоалкильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных кольцевых атомов. Циклоалкил может представлять собой только одно углеродное кольцо, которое обычно содержит от 3 до 8 углеродных кольцевых атомов, и более типично, от 3 до 6 кольцевых атомов. Следует иметь в виду, что присоединение к циклоалкильной группу происходит через кольцевой атом циклоалкильной группы. Примеры циклоалкилов с одним кольцом включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В качестве варианта, циклоалкил может быть полициклическим или содержать более чем одно кольцо. Полициклические циклоалкилы включают мостиковые, конденсированные и спироциклические циклоалкилы.
n
n
8
Термин "алкилциклоалкил" относится к циклоалкильному заместителю, присоединенному через алкильную цепь. Примеры алкилциклоалкильного заместителя включают циклогексилэтан, где циклогексан присоединен через этановый линкер. Другие примеры включают циклопропилэтан, циклобутилэтан, циклопентилэтан, циклогептилэтан, циклогексилметан. В "C" алкилциклоалкиле C включает атомы углерода в алкильной цепи и в циклоалкильном кольце. Например, циклогексилэтан представляет собой С алкилциклоалкил.
n
6
10
Термин "арильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим термином (другими терминами)) означает ароматический карбоциклил, содержащий от 5 до 14 атомов углерода, необязательно от 5 до 8, от 5 до 7, необязательно от 5 до 6 атомов углерода. "C арил" относится к ароматической группе, содержащей n атомов углерода. Например, C-C арильная группа содержит 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Присоединение к арильной группе происходит через атом углерода. Арильная группа может быть моноциклической или полициклической (т.е. может содержать более одного кольца). В случае полициклических ароматических колец требуется, чтобы только одно кольцо в полициклической системе было ненасыщенным, в то время как остальные кольца могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Присоединение к арильной группе происходит через атом углерода кольца. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, акридинил, инденил, инданил и тетрагидронафтил.
n
n
8
Термин "арилалкил" относится к арильному заместителю, присоединенному через алкильную цепь. Примеры арилалкильного заместителя включают фенилэтан/этилбензол, где этановая цепь связывается с фенильной группой до точки присоединения. В "C" арилалкиле C включает атомы углерода в алкильной цепи и в арильной группе. Например, этилбензол представляет собой C арилалкил.
Термин "гетероциклильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает насыщенную (то есть "гетероциклоалкильную"), частично насыщенную (то есть "гетероциклоалкенильную") или полностью ненасыщенную (то есть "гетероарильную") кольцевую структуру, содержащую суммарно от 3 до 14 кольцевых атомов, где, по меньшей мере, один из кольцевых атомов является гетероатомом (то есть кислородом, азотом или серой), при этом остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами. Гетероциклильная группа может, например, содержать один, два, три, четыре или пять гетероатомов. Присоединение к гетероциклильной группе может происходить или через углеродный атом и/или через один или более гетероатомов, которые находятся в кольце. Гетероциклил может представлять собой однокольцевую (моноциклическую) или полициклическую кольцевую структуру.
Гетероциклильная группа может представлять собой одно кольцо, которое обычно содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, более типично от 3 до 6 кольцевых атомов и еще более типично от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры гетероциклилов с одним кольцом включают в себя фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксадиазолил (в том числе 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил (фуразанил) или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил, имидазолинил, имидазолидинил, диоксазолил оксатиолил, пиранил, дигидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиридинил (азинил), пиперидинил, диазинил (в том числе пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил) или пиразинил (1,4-диазинил), пиперазинил, триазинил (в том числе 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,2,3-триазинил)), оксазинил (в том числе 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил или 1,4-оксазинил), оксадиазинил (в том числе 1,2,3-оксадиазинил, 1,2,4-оксадиазинил, 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5-оксадиазинил), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.
Альтернативно, гетероциклильная группа может быть полициклической (т.е. может содержать более чем одно кольцо). Примеры полициклических гетероциклильных групп включают мостиковые, конденсированные и спироциклические гетероциклильные группы. В спироциклической гетероциклильной группе, один атом является общим для двух различных колец. В мостиковой гетероциклильной группе кольца совместно используют по меньшей мере два общих несмежных атома. В конденсированной кольцевой гетероциклильной группе, два или более колец могут быть конденсированными, в результате чего два кольца делят между собой одну общую связь. Примеры конденсированных кольцевых гетероциклильных групп, содержащих два или три кольца, включают индолизинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (в том числе пиридо[3,4-b]-пиридинил, пиридо[3,2-b]пиридинил, или пиридо[4,3-b]пиридинил), и птеридинил. Другие примеры конденсированных кольцевых гетероциклильных групп включают бензоконденсированные гетероциклильные группы, такие как индолил, изоиндолил (изобензазолил, псевдоизоиндолил), индоленинил (псевдоиндолил), изоиндазолил (бензпиразолил), бензазинил (в том числе хинолинил (1-бензазинил) или изохинолинил (2-бензазинил)), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (в том числе циннолинил (1,2-бензодиазинил) или хиназолинил (1,3-бензодиазинил)), бензопиранил (в том числе хроманил или изохроманил) и бензизоксазинил (в том числе 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил).
n
1
10
Термин "гетероциклоалкильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим термином (другими терминами)) означает насыщенный гетероциклил. Термин "C гетероциклоалкил" относится к циклической алифатической группе, содержащей n атомов углерода в дополнение по меньшей мере к одному гетероатому, например азоту. Например, C-Cгетероциклоалкильная группа содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в кольце в дополнение по меньшей мере к одному гетероатому. Присоединение к гетероциклоалкильной группе происходит через атом углерода или по меньшей мере через один гетероатом.
n
n
7
Термин "алкилгетероциклоалкил" относится к гетероциклоалкильному заместителю, присоединенному через алкильную цепь. В "C" алкилгетероциклоалкиле C включает атомы углерода в алкильной цепи и в гетероциклоалкильном кольце. Например, этилпиперидин представляет собой С алкилгетероциклоалкил.
n
2
10
Термин "гетероарильная группа" (сам по себе или в сочетании с другим термином (другим терминами)) означает ароматический гетероциклил, содержащий от 5 до 14 атомов кольца. Термин "C гетероарил" относится к ароматической группе, содержащей n атомов углерода и, по меньшей мере, один гетероатом. Например, C-C арильная группа содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода в дополнение по меньшей мере к одному гетероатому. Присоединение к гетероарильной группе происходит через атом углерода или через гетероатом. Гетероарильная группа может быть моноциклической или полициклической. Гетероарил может представлять собой одно кольцо или 2 или 3 конденсированных кольца. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают 6-членные кольца, такие как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-триазинил; 5-членные кольца, такие как имидазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил. Полициклические гетероарильные группы могут представлять собой 2 или 3 конденсированных кольца. Примеры полициклических гетероарильных групп включают 6/5-членные конденсированные кольцевые группы, такие как бензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил и пуринил; и 6/6-членные конденсированные кольцевые группы, такие как бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и бензоксазинил. В случае полициклических гетероарильных групп необходимо, чтобы только одно кольцо в полициклической системе было ненасыщенным, тогда как оставшееся кольцо (кольца) может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным.
Азотсодержащая гетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, в которой по меньшей мере один из одного или нескольких гетероатомов в кольце представляет собой азот.
Термин "гетероарилалкил" относится к гетероарильному заместителю, присоединенному через алкильную цепь. Примеры гетероарилалкильного заместителя включают этилпиридин, где этановая цепь связывает пиридиновую группу с точкой присоединения.
Термин "аминогруппа" относится к группе -NR'R''. Аминогруппа может быть необязательно замещена. В незамещенной аминогруппе R' и R'' представляют собой водород. В замещенной аминогруппе каждый R' и R'' независимо может представлять собой, но не ограничиваясь ими, водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, алкокси, сульфонил, алкенил, алканоил, арил, арилалкил или гетероарил, при условии, что R' и R'' не являются одновременно водородом. В замещенной аминогруппе R' и R'' могут циклизоваться с образованием циклической аминогруппы, например, пирролидиновой группы или пиперидиновой группы. Такая циклическая аминогруппа может включать другие гетероатомы, например, для образования пиперазиновой или морфолиновой группы. Такая циклическая аминогруппа может быть необязательно замещена, например, с аминогруппой, гидроксильной группой или оксогруппой.
a
a
a
n
1
10
Термин "аминоалкильная" группа относится к группе -RNR'R'', где R представляет собой алкильную цепь, как определено выше, и NR'R'' представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, как определено выше. "C аминоалкил" относится к группе, содержащей n атомов углерода. Например, C-С аминоалкильная группа содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Когда аминогруппа в аминоалкильной группе представляет собой замещенную аминогруппу, число атомов углерода включает любые атомы углерода в замещающих группах. Присоединение к аминоалкильной группе происходит через атом углерода R алкильной группы. Примеры аминоалкильных заместителей включают метиламин, этиламин, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, метилпирролидин и этилпирролидин.
2
Термин "амидогруппа" относится к группе -C(=O)-NR-. Присоединение может быть осуществлено через углеродный атом и/или атом азота. Например, амидогруппа может быть присоединена в качестве заместителя только через углеродный атом, и в этом случае атом азота имеет две присоединенных группы R (-C(=O)-NR). Амидогруппа может быть присоединена только через атом азота, и в этом случае углеродный атом имеет две присоединенных группы R (-NR-C(=O)R).
n
3
6
11
8
Термин "эфир" относится к -O-алкильной группе или -алкил-O-алкильной группе, например метоксигруппе, метоксиметильной группе или этоксиэтильной группе. Алкильная цепь (цепи) простого эфира может быть линейной, разветвленной или циклической цепью. Эфирная группа может быть необязательно замещена ("замещенный эфир") одним или несколькими заместителями. Термин "C эфир" относится к эфирной группе, имеющей n атомов углерода во всех алкильных цепях эфирной группы. Например, простой эфир CH(CH)-O-CH представляет собой C эфирную группу.
Термин "алкоксигруппа" относится к -O-алкильной группе. Алкоксильная группа может относиться к линейным, разветвленным или циклическим насыщенным или ненасыщенным оксо-углеводородным цепям, включающим, например, метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил, трет-бутоксил и пентоксил. Алкоксигруппа может быть необязательно замещена ("замещенная алкоксигруппа") с помощью одной или более групп, замещающих алкокси.
Термин "алкиловый эфир" относится к группе -C(O)OR, где R представляет собой алкильную группу, как определено в настоящем документе. Примером алкилового эфира является этилметаноат, т.е. где R является этильной группой.
Термин "гидроксил" относится к -ОН группе.
3
Термин "оксогруппа" относится к (=O) группе, то есть r заместителю из атома кислорода, связанному с другим атомом двойной связью. Например, карбонильная группа (-C(=O)-) представляет собой атом углерода, связанный двойной связью с атомом кислорода, то есть оксогруппу, присоединенную к атому углерода. Примеры карбонильных заместителей включают группы альдегидов (-C(=O)H), ацетила (-C(=O)CH) и карбоксильной/карбоновой кислот (-C(=O)OH).
Термин "галоген" относится к группе, выбранной из хлора, фтора, брома и йода. Предпочтительно, когда галоген выбран из хлора и фтора.
Алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил (в том числе циклоалкил, циклоалкенил и арил), гетероциклил (в том числе гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил и азотсодержий гетероциклил), амино, амидо, простой эфир, сложный эфир, алкокси или сульфонамид могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Заместитель может быть присоединен через углеродный атом и/или гетероатом в алкиле, алкениле, алкиниле, карбоциклиле (в том числе в циклоалкиле, циклоалкениле и ариле), гетероциклиле (в том числе в гетероциклоалкиле, гетероциклоалкениле и гетероариле, азотсодержащем гетероциклиле амино, амидо, простом эфире, сложном эфире, алкокси или сульфонамиде. Термин "заместитель" (или "радикал") включает, но без ограничения, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, аралкил, замещенный аралкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, галоген, гидроксил, циано, амино, амидо, алкиламино, ариламино, карбоциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, нитро, тио, алканоил, гидроксил, арилоксил, алкоксил, алкилтио, арилтио, аралкилоксил, аралкилтио, карбоксил, алкоксикарбонил, оксо, алкилсульфонил, арилсульфонил и сульфоксиминил.
В некоторых аспектах изобретения заместитель представляет собой алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, галоген, гидроксил, циано, амино, амидо, алкиламино, ариламино, карбоциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, нитро, тио, алканоил, гидроксил, арилоксил, алкоксил, алкилтио, арилтио, аралкилоксил, аралкилтио, карбоксил, алкоксикарбонил, оксо, алкилсульфонил и арилсульфонил.
Если группа, например алкильная группа, является "необязательно замещенной", то подразумевается, что группа имеет один или несколько связанных (замещенных) заместителей, или не имеет никаких связанных (замещенных) заместителей.
Если группа дополнительно замещена необязательно замещенной группой, то подразумевается, что первый заместитель сам может быть либо незамещенным, либо замещенным.
Для полноты также следует отметить, что определенные химические формулы, используемые в настоящем документе, определяют делокализованные системы. Это определение известно в данной области как определение ароматичности и может указывать на присутствие, например, плоской моно-, ди- или трициклической системы, которая содержит (4n+2) электронов, где n является целым числом. Другими словами, эти системы могут отображать ароматичность Хюккеля.
В любом аспекте, соединения настоящего изобретения могут иметь некоторые признаки стереохимии. Например, соединения могут иметь хиральные центры и/или плоскости и/или оси симметрии. В силу этого, соединения могут быть получены в виде индивидуальных стереоизомеров, индивидуальных диастереомеров, смесей стереоизомеров или в виде рацемических смесей, если это не оговаривается специально. Стереоизомерами называют молекулы, которые имеют одинаковую молекулярную формулу и последовательность связанных атомов, но которые отличаются пространственными ориентациями их атомов и/или групп.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут проявлять таутомеризм. Предполагается, что каждая таутомерная форма входит в объем изобретения.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть получены в форме пролекарств. Пролекарства превращаются, обычно in vivo, из одной формы в активные формы лекарственных средств, описанных в изобретении.
1
2
3
Кроме того, следует иметь в виду, что описанные в изобретении химические элементы могут представлять собой обычный изотоп или изотоп, который не является обычным изотопом. Например, атом водорода может представлять собой H, H (дейтерий) или H (тритий).
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть получены в форме их фармацевтически приемлемых солей или сокристаллов.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к ионным соединениям, образованным путем добавления кислоты к основанию. Термин относится к таким солям, которые считают подходящими для применения при контакте с пациентом, например, in vivo, и фармацевтически приемлемые соли обычно выбирают с учетом отсутствия у них токсичности и раздражающего действия.
Термин "сокристалл" относится к многокомпонентному молекулярному кристаллу, который может включать неионные взаимодействия.
Фармацевтически приемлемые соли и сокристаллы могут быть получены методом ионообменной хроматографии или путем реакции свободного основания или кислотной формы соединения с стехиометрическими количествами или с избытком требуемой солеобразующей неорганической или органической кислоты или основания в одном или более подходящих растворителях, или путем смешения соединения с другим фармацевтически приемлемым соединением, способным образовывать сокристалл.
Известные соли, которые обычно применяют для контакта с пациентом, включают соли, полученные из неорганических и/или органических кислот, в том числе гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат и тартрат. Они могут включать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний. Можно привести ссылки на ряд литературных источников, в которых рассмотрены подходящие фармацевтически приемлемые соли, например, на руководство "Handbook of pharmaceutical salts", изданное Международным союзом теоретической и прикладной химии (IUPAC).
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут иногда существовать в форме цвиттер-ионов, которые рассматриваются в качестве части изобретения.
Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
включая фармацевтически приемлемую соль, таутомер, стереоизомер или его N-оксидное производное, где:
1
R представляет собой необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, эфирную, циклоалкильную, алкилциклоалкильную, гетероциклоалкильную, алкилгетероциклоалкильную, арильную, арилалкильную, гетероарильную или гетероарилалкильную группу;
2
R представляет собой H или необязательно замещенную алкильную группу,
3
Rпредставляет собой H или необязательно замещенную алкильную группу,
4
R представляет собой H или необязательно замещенную алкильную группу,
5
R представляет собой H или необязательно замещенную алкильную группу,
2
4
R и R могут быть соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного циклоалкила или гетероциклоалкила, включающее атомы углерода, к которым они присоединены,
4
5
R и R могут быть соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного циклоалкила или гетероциклоалкила, включающие углерод, к которому они присоединены;
6
R представляет собой H или необязательно замещенную алкильную группу;
W представляет собой C или N;
8
8
1
6
X представляет собой N или CR, где R представляет собой H или необязательно замещенный C-C алкил,
9
Y представляет собой N или CR
Z представляет собой CH или NH,
9
где R представляет собой H или необязательно замещенный алкил, амидо, амино, арил, гетероарил, циклоалкил, циклогетероалкил, галоген, карбонил, сложный эфир, аминоалкил или циано;
7
R представляет собой водород, галоген или необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, амино, арильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, алкокси, арилокси, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу;
или к соединению
или его фармацевтически приемлемой соли, таутомеру, стереоизомеру или N-оксидному производному.
1
1
1
В некоторых вариантах осуществления изобретения R представляет собой необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C4-C10 алкилциклоалкил, необязательно замещенный C7-C10 арилалкил, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкил или необязательно замещенный C3-C6 гетероарил, где необязательный заместитель выбран из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, метоксиметила, бензилоксиметила, фенила, C3-C6-циклоалкила, CF3, CHF2, OH или галогена. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения R представляет собой необязательно замещенный циклогексилалкан, предпочтительно необязательно замещенный циклогексилэтан; необязательно замещенный алкилбензол, предпочтительно этилбензол; или необязательно замещенный 3,3,3-трифторпропан и необязательный заместитель выбран из C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, гидроксиметила, метоксиметила, ОН или галогена. В некоторых вариантах осуществления изобретения R является замещенным, и заместитель представляет собой C1-C6 алкил, необязательно метил.
7
7
В некоторых вариантах осуществления изобретения R необязательно замещен C6-C10 арилом, C1-C12 гетероарилом, C1-C10 алкилом, C2-C10 алкенилом, C3-C10 циклоалкилом, амино, C1-C3 алкокси или галогеном, и необязательный заместитель выбран из C1-C6 алкила, гидроксизамещенного C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила или C1-C6 гетероциклоалкила, C1-C6 алкокси, галогензамещенного C1-C6 алкокси, амидо, циано или галогена. В некоторых вариантах осуществления изобретения R представляет собой необязательно замещенный фенил, нафталинил, индазол, пиримидин, тиофен или пиразол, где необязательный заместитель выбран из C1-C6 алкила, гидроксизамещенного C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила или C1-C6 гетероциклоалкила, C1-C6 алкокси, галогензамещенного C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламина, амидо, циано или галогена.
2
3
4
5
6
В некоторых вариантах осуществления R, R, R, R и R независимо выбраны из H и C1-C6 алкила.
2
3
6
4
5
В некоторых таких вариантах осуществления R, R и R представляют собой H, и R и R представляют собой метил. Таким образом, соединение включает следующую структуру ядра:
4
5
2
3
6
2
3
6
4
5
В некоторых альтернативных вариантах осуществления R и R соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного C3-C6 циклоалкила или C3-C6 гетероциклоалкила, которые включают углерод, к которому они присоединены, и R, R и R независимо выбраны из H и C1-C6 алкила. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения, R, R и R представляют собой H, и R и R присоединены друг к другу с образованием C3-C6 циклоалкила, который включает углерод, к которому они присоединены, необязательно C4 или C5 циклоалкила, который включает углерод, к которому они присоединены. Таким образом, соединение включает следующую структуру ядра:
2
3
4
5
6
Эти ядерные структуры являются особенно предпочтительными, поскольку они обладают непредвиденной высокой эффективностью для ингибирования USP19. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения, имеющие одно из этих ядерных структур, имеют повышенную активность по сравнению с эквивалентными незамещенными соединениями (т.е. где R, R, R, R и R представляют собой H).
2
3
4
5
2
3
4
5
Когда R и/или R не являются водородом и R и R представляют собой водород (или, в противоположном случае, когда R и R представляют собой водород, и R и/или R не являются водородом), третичный спирт пиперидинола является хиральным. Варианты осуществления, относящиеся к соединениям с этой структурой, охватывают все стереосомеры, если не указано иное. То есть варианты осуществления изобретенния, относящиеся к хиральным соединениям, охватывают как R-, так и S-стереоизомеры, если явным образом не указан R- или S-стереоизомер. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения хиральный стереоизомер соединений представляет собой S-изомер.
2
4
3
5
6
В некоторых вариантах R и R соединены друг с другом с образованием C5 циклоалкила, который включает атомы углерода, к которому они присоединены, и где R, R и R независимо представляют собой H или C1-C6 алкил.
8
8
В определенных вариантах осуществления изобретения W представляет собой N, и X представляет собой CR, где R представляет собой H или метил.
9
9
В некоторых вариантах осуществления изобретения Y представляет собой N или CR, где R представляет собой H, C1-C6 алкил, NR'R'', C(O)NR'R'', циано, карбоксил, галоген, C1-C6 алкиламин, C3-C6 алкиловый эфир, необязательно замещенный C6-C10 арил или необязательно замещенный C2-C6 гетероарил, где один или несколько гетероатомов выбраны из N и O, а один или несколько необязательных заместителей арила или гетероарила выбраны из C1-C6 алкила, C1-C6 алкиламина, амидо и циано, и где R' и R'' независимо выбраны из Н, С1-С6 алкила, необязательно замещенного ОН, С3-С7 циклоалкилом, С3-С7 гетероциклоалкила, С4-С7 алкилциклоалкила, С3-С7 алкилгетероциклоалкила, бензила, фенила и метокси. Альтернативно, R' и R'' могут быть соединены друг с другом с образованием C2-C7 гетероцикла, который включает N, к которому они присоединены, где гетероцикл необязательно является гидроксилзамещенным, оксозамещенным, метилзамещенным, CH2OH-замещенным или ацетилзамещенным.
9
В определенных вариантах осуществления изобретения R выбран из: фенила, необязательно замещенного амидо, циано или метиламина; пиридина; оксазола, пиразола; карбоксила; C(О)NR'R''; или NR'R''; где R' и R'' независимо выбраны из H, C1-C6 алкила, C3-C7 циклоалкила, C3-C7 гетероциклоалкила, где гетероатомом является N или O, или, альтернативно, R' и R'' могут быть соединены друг с другом с образованием C2-C7 гетероциклоалкила, который включает N, к которому они присоединены, где гетероциклоалкил является необязательно гидроксилзамещенным, оксозамещенным, метилзамещенным, CH2OH-замещенным или ацетилзамещенным.
В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил, образованный R' и R'', включает один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, в дополнение к N, к которому они присоединены. Например, в некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил, образованный R' и R'', представляет собой группу пирролидина, пиперидина, пиперазина или морфолина, где гетероциклоалкил является необязательно гидроксилзамещенным, оксозамещенным, метилзамещенным, CH2OH-замещенным или ацетилзамещенным.
В определенных вариантах осуществления изобретения:
1
R выбран из необязательно замещенного этилциклогексана, необязательно замещенного этилбензола и необязательно замещенного 3,3,3-трифторпропана, где необязательный заместитель представляет собой один или несколько из метила, этила, пропила, пропенила, гидроксиметила и метоксиметила,
2
3
R и R независимо выбраны из Н, метила,
4
5
R и R независимо выбраны из Н, метила, или соединены друг с другом, с образованием С3-С6 циклоалкила или гетероциклоалкила, который включает углерод, к которому они присоединены, необязательно С4 или C5 циклоалкила, который включает углерод, к которому они присоединены,
6
R представляет собой Н или метил,
7
R выбран из необязательно замещенного фенила, индазола, тиофена или пиразола, где необязательный заместитель выбран из C1-C6 алкила, гидроксизамещенного C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 гетероциклоалкила, C1-C6 алкокси, галогензамещенного C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламина, амидо, циано или галогена,
W представляет собой N или C,
Х представляет собой СН или N,
Z представляет собой C или NH,
9
9
Y представляет собой N или CR, где R представляет собой фенил, необязательно замещенный амидо, циано или метиламином; пиридин; оксазол; пиразол; C(О)NR'R''; или NR'R'';
где R' и R'' независимо выбраны из H, C1-C6 алкила, C3-C7 циклоалкила, C3-C7 гетероциклоалкила, где гетероатомом является N или O, или где R' и R'' соединены друг с другом, с образованием C2-C7 гетероциклоалкила, который включает N, к которому они присоединены, где гетероциклоалкил является необязательно гидроксилзамещенным, оксозамещенным, метилзамещенным, CH2OH-замещенным или ацетилзамещенным.
9
9
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR, где R представляет собой C(О)NR'R'', и где R' и R'' соединены друг с другом, с образованием необязательно замещенного пирролидина, пиперидина, пиперазина или морфолина, который включает N, к которому они присоединены, где пирроллидин, пиперидин, пиперазин или морфолин необязательно является гидроксилзамещенным, оксозамещенным, метилзамещенным, СН2ОН-замещенным или ацетилзамещенным.
В определенных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) выбрано из следующих соединений, и представляет собой:
R
H
()-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
H
6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
H
3-((1-(3-циклобутилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
H
3-((1-(3-циклопентилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
S
H
(,)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(2-метил-3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
N
()--(3-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)ацетамид,
R
()-3-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид,
R
H
()-5-(фуран-2-ил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(1-метил-1-пиразол-5-ил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
()-4-хлор-1-((4-гидрокси-1(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
()-4-(диметиламино)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фенил-4-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2(1)-он,
R
()-этил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат,
R,S
N
N
()-4-(2-фторфенил)-1-((4-гидрокси-1-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбонил)пиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
S
H
(,)-1-((1-(3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
H
H
()-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(1-метил-1-индазол-7-ил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метил-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
R
H
()-2-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5,6-дифенилпиридазин-3(2)-он,
R
H
()-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(нафтален-1-ил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-6-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(тиофен-3-ил)пиримидин-4(3)-он,
N
N
4-(2-фторфенил)-1-((4-гидрокси-1-(1-метилциклопентан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
H
3-((1-(1-этилциклогексан-1-карбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
H
3-((1-(2-(циклогексилметил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-6-(фуран-2-ил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
()-6-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(2-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4(3)-он,
R
S
R
H
3-(((1,5)-3-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-5-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-2-фенилпиримидин-4(3)-он,
H
3-((4-гидрокси-1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метил-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
R
H
()-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(изобутиламино)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
H
()-2-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фенилпиридазин-3(2)-он,
R
N
N
()-4-(2-цианофенил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
()-3-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
H
3-((1-(2-(циклогексилметил)бутаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
рац-
цис-
H
6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(2-фенилциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
H
6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(1-метилциклогексанкарбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
S
R
H
3-(()-1-(1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)пропил)-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
R
R
H
3-(()-1-(1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)пропил)-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
R
S
-
H
(,)3-((1-(3-циклогексил-2-гидроксипропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегид,
R
H
()-5-((диметиламино)метил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
R
H
3-(()-1-(4-гидрокси-1-(()-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)этил)-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
S
R
H
3-(()-1-(4-гидрокси-1-(()-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)этил)-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
R
H
()-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(4,4,4-трифтор-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
S
H
(,)-3-((1-(3-циклогексил-2-фторпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
R
H
3-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
S
R
H
3-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
R
R
H
3-((()-6-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-9-гидрокси-6-азаспиро[3.5]нонан-9-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
S
R
H
3-((()-6-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-9-гидрокси-6-азаспиро[3.5]нонан-9-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-5-(3-(аминометил)фенил)-1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)пиридин-2(1)-он,
S
R
H
3-((()-4-гидрокси-3,3-диметил-1-(()-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
R
R
H
3-((()-4-гидрокси-3,3-диметил-1-(()-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
R
H
()-6-(4-фторфенокси)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(2-оксопирролидин-1-ил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
H
6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(1-метил-4-метиленциклогексанкарбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
S
H
(,)-3-((1-(3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R,S
H
()-3-((1-(3-циклогептил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
H
3-((1-(3-циклобутил-2,2-диметилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
S
R
H
6-(2-фторфенил)-3-(((1,5)-8-гидрокси-3-(()-3-фенилбутаноил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
R
H
3-((()-4-гидрокси-2,2-диметил-1-(()-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
S
R
H
3-((()-4-гидрокси-2,2-диметил-1-(()-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
N
()--циклогексил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
цис-
H
6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(2-фенилциклопропан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R,S
-
H
H
()3-((1-(3-циклогексил-1-пиразол-4-карбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R,S
-
H
()6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
S
-
H
(,)6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(1-изобутил циклопропан-1-карбонил)-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
S
-
H
(,)6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(3-метил-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
S
N
N
()-1-((1-(4,4-дифтор-3-фенилбутаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((4-гидрокси-1-(1-(тиофен-2-ил)циклопропан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
()-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(2-(гидроксиметил)фенил)пиримидин-4(3)-он,
R
N
N
()-,-диэтил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
H
3-((1-(3-циклогексилбутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
S
-
H
(,)3-((1-(3-циклогексилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R,S
N
N
()-1-((1-(3-циклобутилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R,S
-
N
N
()1-((1-(2-этилгексаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R,S
H
()-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(1-метилциклогексан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
H
6-(2-фторфенил)-3-((1-(3-(4-фторфенил)пропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
S
-
H
(,)3-((1-(3-циклопропилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
N
N
1-((1-(2,2-диметилбутаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
()--(2-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)фенил)ацетамид,
R
H
()-5-(4-(аминометил)фенил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
N
N
()-1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
N
N
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)--изопропил-4-(2-метоксифенил)--метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
()-4-(2-фторфенил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
()-1'-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4'-фенил-[2,3'-бипиридин]-6'(1')-он,
N
N
1-((1-(3-циклогексилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
трет-
()-бутил-4-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
N
N
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-(п-толил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)--метокси--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4,5-дифенилпиридин-2(1)-он,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-[3,3'-бипиридин]-6(1)-он,
R
H
()-5-(3-(аминометил)фенил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
N
N
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
m
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-(-толил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиримидин-5-ил)пиридин-2(1)-он,
R
N
()--(циклопропилметил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
()--бензил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
()-2-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензонитрил,
R
N
N
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)--метил-6-оксо-,4-дифенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
3-(1-(1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил)-6-фенилпиримидин-4(3)-он,
R
H
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(1-метил-1-пиразол-4-ил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
()-3-((1-(2-(циклогексилметил)пент-4-еноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-метил-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
H
()-6-(1,5-диметил-1-пиразол-4-ил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
S
H
3-(((1,5)-3-(3-циклогексилпропаноил)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил,
R
N
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)--(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
S
H
1-((4-гидрокси-1-(()-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(()-2-метилпирролидин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
()-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
H
3-((1-(2-(циклогексилметил)бутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
3-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
S
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
H
3-((1-(2-(циклогексилокси)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
R
N
N
1-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
1-((1-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
1-((1-(()-3-циклопропил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
1-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-[4,5'-бипиримидин]-6(1)-он,
R
H
H
3-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(1-метил-1-пиразол-5-ил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
H
3-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(1-пиразол-4-ил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
H
3-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(1-пиразол-5-ил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
3-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
3-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(тиофен-3-ил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
1-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(оксазол-2-ил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
3-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-(гидроксиметил)фенил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
3-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(3-(гидроксиметил)фенил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
3-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(4-(гидроксиметил)фенил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
6-(4-(аминометил)фенил)-3-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
H
6-(2-(аминометил)фенил)-3-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
H
6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(2,4,4-триметилпентаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
H
6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
N
N
4-хлор-1-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
1-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(диметиламино)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
N
N
1-((1-(()-3-(бензилокси)-2-(циклогексилметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-изобутирил-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
1-((10-гидрокси-7-(()-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
1-((7-(()-3-циклопропил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
H
H
6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(2-метил-3-(1-пиразол-1-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
R
N
N
1-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-(гидроксиметил)фенил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
S
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
S
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
1'-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4'-(2-фторфенил)-[2,3'-бипиридин]-6'(1')-он,
R
N
N
1-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-(тиофен-3-ил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
1-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(3-циклогексил-2-гидроксипропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(2-метил-3-(пиперидин-1-ил)пропаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
6-(3-(аминометил)фенил)-3-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3)-он,
S
S
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-(метоксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
4-(2-(аминометил)фенил)-1-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
1-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(4-(гидроксиметил)фенил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(2-метил-3-морфолинпропаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
S
N
N
1-((()-1-(()-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
S
N
N
1-((()-1-(()-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
S
N
N
1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
S
N
N
1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
1-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-1-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
H
1-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифторбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
S
N
N
1-((10-гидрокси-7-((1,2)-2-фенилциклопропан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(циклопропанкарбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(1-метилциклогексан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(3-фторциклопентан-1-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(1-(2,2-дифторэтил)циклопропан-1-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(бицикло[2.2.1]гептан-1-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
N
N
1-((7-(()-4,4-дифтор-3-фенилбутаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
1-((7-(()-4,4-дифтор-3-фенилбутаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(3-этоксипропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
N
N
1-((10-гидрокси-7-(()-3-фенилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(3-(4-фторфенил)пропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
N
N
1-((10-гидрокси-7-(()-3-фенилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(1-метилциклопентан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
H
N
N
1-((10-гидрокси-7-(1-пиразол-3-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
H
N
N
1-((10-гидрокси-7-(1-индазол-3-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
H
N
N
1-((7-(3-циклогексил-1-пиразол-4-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
H
N
N
1-((10-гидрокси-7-(1-индол-3-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(5-фенилоксазол-4-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(5-циклопропилоксазол-4-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(2-(циклогексилокси)ацетил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(спиро[2.2]пентан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(3-(трифторметил)циклопентан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(2,4-диметилпентаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
H
N
N
1-((7-(1-бензил-1--пиррол-2-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(2-(циклогексилокси)пропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
H
3-((1-(()-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3)-он,
N
N
1-((7-(2-циклобутоксиацетил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(3,3-дифторциклопентан-1-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(2-гидрокси-3-фенилпропаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
N
N
1-((()-4-гидрокси-3,3-диметил-1-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
N
N
()-1-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
S
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(()-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
H
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
H
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(()-3-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
S
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
H
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
N
N
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
H
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
N
N
()-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
H
()-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
N
N
4-(2-фторфенил)-1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
H
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
H
4-(2-фторфенил)-1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
H
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(3-(трифторметил)циклобутан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
H
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
H
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
N
N
1-((2-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-9-oxa-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
R
H
1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R)
N
N
1-((2-((-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
1-((2-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
H
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
S
R
H
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
1-((1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту,
R
N
N
1-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-метокси-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(4,4-дифтор-2-метилбутаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((7-(4,4-дифтор-2,2-диметилбутаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(4-(трифторметил)тиазол-2-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N
N
1-((10-гидрокси-7-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
S
N
N
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
S
S
H
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
S
S
H
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
S
R
H
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
S
R
H
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
S
R
этил-1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат,
S
R
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту,
R
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)--изопропил--метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
S
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-(метоксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
N
N
1-((()-4-гидрокси-3,3-диметил-1-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
N
N
()-1-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
S
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(()-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
R
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(()-3-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
H
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
R
N
N
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
H
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
N
N
()-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
H
()-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
N
N
4-(2-фторфенил)-1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
H
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
R
H
4-(2-фторфенил)-1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
H
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
R
H
1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
H
1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
R
N
N
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
H
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
R
N
N
1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
R
H
1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
R
H
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
R
H
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
S
N
N
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид,
R
S
H
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
S
H
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1)-он,
R
R
H
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
R
H
1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1)-он,
R
R
этил-1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат,
R
R
1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту,
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или N-оксидное производное.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с любым вариантом первого аспекта и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в соответствии с их конкретным применением и назначением, путем смешивания, например, эксципиента, связующего агента, смазывающего вещества, разрыхлителя, материала покрытия, эмульгатора, суспендирующего агента, растворителя, стабилизатора, усилителя абсорбции и/или мазевой основы. Композиция может быть приготовлена для перорального, инъекционного, ректального или местного введения.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты известны специалисту в данной области, и они представляют собой, например: жиры, воду, физиологический раствор, спирт (например, этанол), глицерин, полиолы, водный раствор глюкозы, разжижающий агент, дезинтегрирующий агент, связующее вещество, смазывающее вещество, смачивающий агент, стабилизатор, эмульгатор, диспергатор, консервант, подсластитель, краситель, вкусовое вещество или ароматизатор, концентрирующий агент, разбавитель, буферное вещество, растворитель или солюбилизирующий агент, химическое вещество для обеспечения длительного хранения, соль для изменения осмотического давления, средство для покрытия или антиоксидант, сахариды, такие как лактоза или глюкоза; крахмал из кукурузы, пшеницы или риса; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота; неорганические соли, такие как алюминат метасиликата магния или безводный фосфат кальция; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон или полиалкиленгликоль; спирты, такие как стеариловый спирт или бензиловый спирт; синтетические производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза; а также другие обычно используемые добавки, такие как желатин, тальк, растительное масло и гуммиарабик.
Например, фармацевтическую композицию можно вводить перорально, в частности, в форме таблеток, таблеток с покрытием, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение также может осуществляться ректально, например, с использованием суппозиториев; локально или чрескожно, например, с использованием мазей, кремов, гелей или раствора; или парентерально, например, с использованием инъецируемых растворов.
Для приготовления таблеток, таблеток с покрытием или твердых желатиновых капсул, соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами. Примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк или стеариновую кислоту или их соли. Подходящие эксципиенты для использования с мягкими желатиновыми капсулами включают, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы.
Эксципиенты для приготовления растворов и сиропов включают, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар и глюкозу.
Эксципиенты для растворов для инъекций включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительное масло. Для суппозиториев и для местного или чрескожного применения используемые эксципиенты включают, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы.
Фармацевтические композиции могут также содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, одоранты, буферы, агенты для покрытия и/или антиоксиданты.
Для комбинированной терапии второе лекарственное средство может быть представлено в составе фармацевтической композиции согласно изобретению или может быть представлено отдельно. Таким образом, фармацевтическая композиция для перорального введения может быть, например, гранулой, таблеткой, таблеткой с сахарным покрытием, капсулой, пилюлей, суспензией или эмульсией. Для парентеральной инъекции, например, для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, может быть использован стерильный водный раствор, который может содержать другие вещества, включая, например, соли и/или глюкозу, чтобы сделать раствор изотоническим. Противораковое средство может также вводиться в форме суппозитория или пессария или может применяться местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки.
В третьем аспекте изобретение относится к соединению или композиции, в соответствии с любым вариантом первого аспекта или второго аспекта, для использования в терапии. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению или композиции, в соответствии с любым вариантом первого аспекта или второго аспекта, для применения при лечении и/или профилактике рака. Рак или состояния, связанные с новообразованиями, подходящие для лечения соединениями или композициями по изобретению, включают, например, рак простаты, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак легких, рак почки, рак ЦНС (например, нейробластомы, глиобластомы), остеосаркому, гематологические злокачественные новообразования (например, лейкоз, множественная миелома и мантийноклеточная лимфома). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления рак связан с нарушением регуляции р53. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления рак выбран из гематологического злокачественного новообразования (например, мантийноклеточной лимфомы, множественной миеломы), рака предстательной железы, нейробластомы или глиобластомы.
В определенных вариантах настоящее изобретение относится к соединению или композиции в соответствии с любым вариантом первого аспекта или второго аспекта, для применения при лечении и/или профилактике атрофии мышц. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению или композиции в соответствии с любым вариантом первого аспекта или второго аспекта, для применения при лечении и/или профилактике кахексии или саркопении. Атрофия мышц, кахексия или саркопения могут быть связаны с или вызваны ВИЧ-инфекцией/СПИДом, сердечной недостаточностью, ревматоидным артритом, хронической обструктивной болезнью легких (COPD), муковисцидозом, рассеянным склерозом, болезнью двигательных нейронов (MND), болезнью Паркинсона, деменцией или раком.
Соединение или композицию по изобретению можно использовать в виде монотерапии и/или в виде комбинации. Подходящие агенты, которые следует использовать в таких комбинациях с соединениями или композициями по изобретению, включают один или несколько противораковых агентов, противовоспалительных агентов, иммуномодулирующих агентов, например, иммуносупрессивных агентов, неврологических агентов, антидиабетических средств, противовирусных агентов, антибактериальных агентов и/или лучевую терапию.
Агенты, используемые в комбинации с соединениями по изобретению, могут быть нацелены на один и тот же или сходный биологический путь, на который нацелены соединения по изобретению, или могут воздействовать на другой или отличающийся путь.
В зависимости от заболевания, подлежащего лечению, различные партнеры по комбинации могут быть использованы совместно с соединениями по изобретению. Второй активный ингредиент может включать, без ограничения: алкилирующие агенты, включая циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, мелфалан, хлорэтилнитрозомочевину и бендамустин; производные платины, включая цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин и сатраплатин; антимитотические агенты, включая алкалоиды барвинка (винкристин, винорелбин и винбластин), таксаны (паклитаксел, доцетаксел), эпотилоны и ингибиторы митотических киназ, включая ингибторы киназ Аврора и поло-киназ; ингибиторы топоизомеразы, включая антрациклины, эпиподофиллотоксины, камптотецин и аналоги камптотецина; антиметаболиты, включая 5-фторурацил, капецитабин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин, метотрексат и преметрексед; ингибиторы протеинкиназы, включая иматиниб, гефитиниб, сорафениб, сунитиниб, эрлотиниб, дазатиниб и лапатиниб; ингибиторы протеосом, включая бортезомиб; ингибиторы гистондеацетилазы, включая вальпроат и SAHA; антиангиогенные лекарственные препараты, включая бевацизумаб; моноклональные антитела, включая трастузумаб, ритуксимаб, алемтузумаб, тозитумомаб, цетуксимаб, панитумумаб; конъюгаты миоклональных антител, включая гемтузумаб озогамицин, ибритумомаб тиуксетан; средства гормональной терапии, включая антиэстрогены (тамоксифен, ралоксифен, анастразол, летрозол, экзаместан), антиандрогены (флутамид, биклутамид) и аналоги или антагонисты лютеинизирующего гормона.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики рака, включающему введение субъекту соединения, в соответствии с любым вариантом первого аспекта изобретения, или композиции, в соответствии с любым вариантом второго аспекта изобретения. Рак или состояния, связанные с новообразованиями, подходящие для лечения соединениями или композициями по изобретению, включают, например, рак простаты, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак легких, рак почки, рак ЦНС (например, нейробластомы, глиобластомы), остеосаркому, гематологические злокачественные новообразования (например, лейкоз, множественная миелома и мантийноклеточная лимфома). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления рак связан с нарушением регуляции р53. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления рак выбран из гематологического злокачественного новообразования (например, мантийноклеточной лимфомы, множественной миеломы), рака предстательной железы, нейробластомы или глиобластомы.
Как часть способа в рамках четвертого аспекта, соединение или композиция могут быть использованы в виде монотерапии и/или в комбинации. Подходящие средства, которые следует использовать в таких комбинациях с соединениями или композициями по изобретению, включают один или несколько противораковых агентов, противовоспалительных агентов, иммуномодулирующих агентов, иммунодепрессантов, неврологических агентов, антидиабетических агентов, антивирусных агентов, антибактериальных агентов и/или лучевая терапия.
Агенты, используемые в комбинации с соединениями по изобретению, могут быть нацелены на один и тот же или сходный биологический путь, на который нацелены соединения по изобретению, или могут воздействовать на другой или отличающийся путь.
В пятом аспекте изобретение относится к применению соединения в соответствии с любым вариантом первого аспекта при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики рака.
Рак или состояния, связанные с новообразованиями, подходящие для лечения соединениями или композициями по изобретению, включают, например, рак простаты, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак легких, рак почки, рак ЦНС (например, нейробластомы, глиобластомы), остеосаркому, гематологические злокачественные новообразования (например, лейкоз, множественная миелома и мантийноклеточная лимфома). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления рак связан с нарушением регуляции р53. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления рак выбран из гематологического злокачественного новообразования (например, мантийноклеточной лимфомы, множественной миеломы), рака предстательной железы, нейробластомы или глиобластомы.
В шестом аспекте изобретение относится к способу лечения или предотвращения атрофии мышц, необязательно кахексии или саркопении, включающему введение субъекту соединения в соответствии с любым вариантом первого аспекта изобретения или композиции в соответствии с любым вариантом второго аспекта изобретения. Атрофия мышц, кахексия или саркопения могут быть связаны или вызваны ВИЧ-инфекцией/СПИДом, сердечной недостаточностью, ревматоидным артритом, хронической обструктивной болезнью легких (COPD), муковисцидозом, рассеянным склерозом, болезнью двигательных нейронов (MND), болезнью Паркинсона, деменцией или раком.
В седьмом аспекте изобретение обеспечивает применение соединения в соответствии с любым вариантом первого аспекта при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики мышечной атрофии, необязательно кахексии или саркопении. Атрофия мышц, кахексия или саркопения могут быть связаны или вызваны ВИЧ-инфекцией/СПИДом, сердечной недостаточностью, ревматоидным артритом, хронической обструктивной болезнью легких (COPD), муковисцидозом, рассеянным склерозом, болезнью двигательных нейронов (MND), болезнью Паркинсона, деменцией или раком.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению или композиции в соответствии с любым вариантом первого аспекта или второго аспекта для применения в лечении и/или профилактике болезни Паркинсона. В дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики болезни Паркинсона, включающему введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по изобретению. В дополнительном аспекте изобретение относится к применению соединения по изобретению в производстве лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона.
Что касается аспектов изобретения, относящихся к терапевтическому применению соединений по изобретению, то соединения могут вводиться с партнером по комбинации. В зависимости от заболевания, подлежащего лечению, с соединениями настоящего изобретения могут быть совместно введены самые разнообразные лекарственные средства. Второй активный ингредиент может включать, но без ограничения, алкилирующие средства, включая циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, мелфалан, хлорэтилнитрозомочевину и бендамустин; производные платины, включая цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин и сатраплатин; антимитотические средства, включая алкалоиды барвинка (винкристин, винорелбин и винбластин), таксаны (паклитаксел, доцетаксел), эпотилоны и ингибиторы митотических киназ, включая ингибиторы киназ Аврора и поло-киназ; ингибиторы топоизомеразы, включая антрациклины, эпидофиллотоксины, камптотецин и аналоги камптотецина; антиметаболиты, включая 5-фторурацил, капецитабин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин, метотрексат и преметрексед; ингибиторы протеинкиназы, включая иматиниб, гефитиниб, сорафениб, сунитиниб, эрлотиниб, дазатиниб и лапатиниб; ингибиторы протеосом, включая бортезомиб; ингибиторы гистондеацетилазы, включая вальпроат и SAHA; антиангиогенные лекарственные средства, включая бевацизумаб; моноклональные антитела, включая трастузумаб, ритуксимаб, алемтузумаб, тозитумомаб, цетуксимаб, панитумумаб; конъюгаты моноклональных антител, включая гемтузумаб озогамицин, ибритутомаб тиуксетан; гормональные препараты, включая антиэстрогены (тамоксифен, ралоксифен, анастрозол, летрозол, эксеместан) антиандрогены (флутамид, бикалутамид) и аналоги или антагонисты лютеинизирующего гормона.
Что касается аспектов изобретения, относящихся к терапевтическому применению соединений по изобретению, то соединения могут быть введены субъекту, нуждающемуся в лечении, в "эффективном количестве". Термин "эффективное количество" относится к количеству или дозе соединения, которое при введении субъекту в виде однократной или многократной дозы обеспечивает терапевтическую эффективность при лечении заболевания. Терапевтически эффективные количества соединения по изобретению могут содержать количество соединения в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг на одну дозу. Терапевтически эффективное количество для каждого отдельного пациента может быть определено медицинским работником способами, известными специалисту в данной области. Количество соединения, вводимого в любой данный момент времени, может варьироваться, чтобы в течение курса лечения вводить оптимальные количества соединения, независимо от того, используется ли оно отдельно или в комбинации с любым другим терапевтическим средством. Также предполагается вводить соединения по изобретению или фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, в сочетании с любым другим методами лечением рака в качестве комбинированной терапии.
Что касается аспектов изобретения, относящихся к терапевтическому применению соединений по изобретению, то в предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения субъектом, подлежащим лечению, является человек.
При представлении элементова настоящего изобретения или предпочтительного варианта осуществления (вариантов осуществления) изобретения предполагается, что формы, представленные в единственном числе, предполагают возможность наличия одного или более элементов. Предполагается, что термины "состоящий", "включающий" и "имеющий" не являются ограничивающими, и они подразумевают, что помимо перечисленных элементов могут быть еще дополнительные элементы.
Далее приводится подробное описание изобретения с помощью примеров и иллюстраций, но это не означает, что они ограничивают объем притязаний прилагаемой формулы изобретения. Для специалиста в этой области является очевидным, что может существовать множество различных вариантов проиллюстрированных и предпочтительных в настоящее время вариантов осуществления изобретения, и все они входят в объем прилагаемой формулы изобретения, как и их эквиваленты.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение описывается с помощью различных примеров.
50
Соединения по соответствующим примерам синтезировали соответствующими методами, которые описаны здесь. Величины IC определяли, как описано ниже, и они представлены в следующей таблице.
<b>Таблица 1.</b>
Ингибирование USP19 соединениями по примерам
<b>Пример</b>
<b>Активность в отношении USP19,</b><b>IC</b><sub><b>50</b></sub>
<b>Пример</b>
<b>Активность в отношении USP19,</b><b>IC</b><sub><b>50</b></sub>
<b>Пример</b>
<b>Активность в отношении USP19,</b><b>IC</b><sub><b>50</b></sub>
<b>Пример</b>
<b>Активность в отношении USP19,</b><b>IC</b><sub><b>50</b></sub>
<b>1</b>
*
<b>65</b>
**
<b>129</b>
**
<b>193</b>
**
<b>2</b>
*
<b>66</b>
N.D.
<b>130</b>
***
<b>194</b>
**
<b>3</b>
*
<b>67</b>
**
<b>131</b>
***
<b>195</b>
**
<b>4</b>
*
<b>68</b>
**
<b>132</b>
**
<b>196</b>
***
<b>5</b>
**
<b>69</b>
**
<b>133</b>
***
<b>197</b>
****
<b>6</b>
**
<b>70</b>
**
<b>134</b>
**
<b>198</b>
**
<b>7</b>
***
<b>71</b>
**
<b>135</b>
****
<b>199</b>
**
<b>8</b>
**
<b>72</b>
*
<b>136</b>
***
<b>200</b>
***
<b>9</b>
**
<b>73</b>
****
<b>137</b>
***
<b>201</b>
**
<b>10</b>
*
<b>74</b>
*
<b>138</b>
****
<b>202</b>
*
<b>11</b>
*
<b>75</b>
***
<b>139</b>
****
<b>203</b>
***
<b>12</b>
**
<b>76</b>
***
<b>140</b>
***
<b>204</b>
***
<b>13</b>
*
<b>77</b>
***
<b>141</b>
****
<b>205</b>
****
<b>14</b>
***
<b>78</b>
***
<b>142</b>
*
<b>206</b>
****
<b>15</b>
**
<b>79</b>
***
<b>143</b>
**
<b>207</b>
**
<b>16</b>
**
<b>80</b>
**
<b>144</b>
****
<b>208</b>
****
<b>17</b>
**
<b>81</b>
*
<b>145</b>
****
<b>209</b>
**
<b>18</b>
**
<b>82</b>
*
<b>146</b>
***
<b>210</b>
**
<b>19</b>
**
<b>83</b>
*
<b>147</b>
*
<b>211</b>
****
<b>20</b>
**
<b>84</b>
*
<b>148</b>
**
<b>212</b>
****
<b>21</b>
**
<b>85</b>
*
<b>149</b>
****
<b>213</b>
****
<b>22</b>
**
<b>86</b>
**
<b>150</b>
*
<b>214</b>
****
<b>23</b>
**
<b>87</b>
***
<b>151</b>
**
<b>215</b>
****
<b>24</b>
**
<b>88</b>
***
<b>152</b>
****
<b>216</b>
****
<b>25</b>
***
<b>89</b>
***
<b>153</b>
**
<b>217</b>
****
<b>26</b>
*
<b>90</b>
***
<b>154</b>
**
<b>218</b>
***
<b>27</b>
*
<b>91</b>
***
<b>155</b>
****
<b>219</b>
***
<b>28</b>
*
<b>92</b>
***
<b>156</b>
****
<b>220</b>
***
<b>29</b>
*
<b>93</b>
**
<b>157</b>
****
<b>221</b>
***
<b>30</b>
*
<b>94</b>
***
<b>158</b>
*
<b>222</b>
****
<b>31</b>
***
<b>95</b>
**
<b>159</b>
***
<b>223</b>
***
<b>32</b>
**
<b>96</b>
**
<b>160</b>
****
<b>224</b>
****
<b>33</b>
**
<b>97</b>
**
<b>161</b>
**
<b>225</b>
***
<b>34</b>
*
<b>98</b>
**
<b>162</b>
****
<b>226</b>
****
<b>35</b>
*
<b>99</b>
**
<b>163</b>
**
<b>227</b>
****
<b>36</b>
***
<b>100</b>
**
<b>164</b>
****
<b>228</b>
****
<b>37</b>
*
<b>101</b>
**
<b>165</b>
**
<b>229</b>
**
<b>38</b>
*
<b>102</b>
***
<b>166</b>
****
<b>230</b>
***
<b>39</b>
**
<b>103</b>
**
<b>167</b>
**
<b>231</b>
***
<b>40</b>
**
<b>104</b>
**
<b>168</b>
****
<b>232</b>
****
<b>41</b>
**
<b>105</b>
**
<b>169</b>
****
<b>233</b>
****
<b>42</b>
**
<b>106</b>
**
<b>170</b>
****
<b>234</b>
***
<b>43</b>
**
<b>107</b>
**
<b>171</b>
*
<b>235</b>
***
<b>44</b>
**
<b>108</b>
***
<b>172</b>
**
<b>236</b>
****
<b>45</b>
*
<b>109</b>
*
<b>173</b>
*
<b>237</b>
****
<b>46</b>
*
<b>110</b>
***
<b>174</b>
****
<b>238</b>
****
<b>47</b>
*
<b>111</b>
*
<b>175</b>
*
<b>239</b>
****
<b>48</b>
*
<b>112</b>
*
<b>176</b>
**
<b>240</b>
****
<b>49</b>
*
<b>113</b>
*
<b>177</b>
*
<b>241</b>
***
<b>50</b>
****
<b>114</b>
**
<b>178</b>
*
<b>242</b>
***
<b>51</b>
***
<b>115</b>
**
<b>179</b>
*
<b>243</b>
**
<b>52</b>
***
<b>116</b>
***
<b>180</b>
**
<b>244</b>
**
<b>53</b>
***
<b>117</b>
***
<b>181</b>
***
<b>245</b>
**
<b>54</b>
*
<b>118</b>
***
<b>182</b>
**
<b>246</b>
**
<b>55</b>
**
<b>119</b>
****
<b>183</b>
**
<b>247</b>
****
<b>56</b>
**
<b>120</b>
****
<b>184</b>
***
<b>248</b>
****
<b>57</b>
**
<b>121</b>
****
<b>185</b>
***
<b>249</b>
****
<b>58</b>
**
<b>122</b>
*
<b>186</b>
*
<b>250</b>
****
<b>59</b>
**
<b>123</b>
****
<b>187</b>
*
<b>251</b>
****
<b>60</b>
**
<b>124</b>
****
<b>188</b>
*
<b>252</b>
****
<b>61</b>
*
<b>125</b>
**
<b>189</b>
***
<b>253</b>
****
<b>62</b>
***
<b>126</b>
*
<b>190</b>
*
<b>63</b>
***
<b>127</b>
***
<b>191</b>
*
<b>64</b>
**
<b>128</b>
***
<b>192</b>
**
Для репрезентативных примеров соединений, представленных в Таблице 1, ингибирующая активность в отношении USP19 классифицируется следующим образом:
<b>****</b>
<b>***</b>
<b>**</b>
<b>*</b>
<b>N.D.</b>
Активность в отношении USP19,IC<sub>50</sub> [мкмоль]
IC<sub>50</sub><0,5
0,5≤IC<sub>50</sub><5
5≤IC<sub>50</sub><50
50≤IC<sub>50</sub><250
не определено
Типичный общий профиль селективности соединения по Примеру 124 представлен на Фиг. 1, где показана селективность в отношении панели из 24 USP и 19 других DUB.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Аббревиатуры и сокращения
m/z
T
aq: водный; dba: дибензилиденацетон; Bn: бензил; Boc: трет-бутилоксикарбонил; шир: широкий (в спектре); DCM: дихлорметан; д: дублет (в спектре); DIPEA: диизопропилэтиламин; DME: диметоксиэтан; DMF: N,N-диметилформамид; DMSO: диметилсульфоксид; dppf: 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; EDC: гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил-N'-этилкарбодиимида; экв.: эквивалент; EtOAc: этилацетат; PE: петролейный эфир 40/60; ESI: электрораспылительная ионизация; ч: час (часы); HATU: гексафторфосфат N-оксида N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанамина; HBTU: гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония; гепт: гептет (в спектре); HPLS (HPLC): высокоэффективная жидкостная хроматография; LC (ЖХ): жидкостная хроматография; LCMS: жидкостная хроматография c масс-спектрометрией; М: моль; : отношение массы к заряду; m-CPBA: 3-хлорпербензойная кислота; MeCN: ацетонитрил; MeOH: метанол; мин: минуты; МС: масс-спектрометрия; м: мультиплет (в спектре); NaHMDS: натрий бис(триметилсилил)амид; ЯМР: ядерный магнитный резонанс; п: пентет (в спектре); кв: квартет (в спектре); квинт: квинтет (в спектре); R: время удерживания; RT(КТ): комнатная температура; с: синглет (в спектре); SM: исходный материал; TBS: трет-бутилдиметилсилил; TFA: трифторуксусная кислота; THF: тетрагидрофуран; т: триплет (в спектре); об./об.: объем на единицу объема; Xantphos: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
Общие условия экспериментов
Растворители и реагенты
Обычные органические растворители, которые использовали в реакциях (например, THF, DMF, DCM и метанол) были приобретены в виде безводных реактивов от Sigma-Aldrich в емкостях Sure/Seal™, и с ними обращались соответствующим образом в атмосфере азота. Воду деионизировали на установке Elga PURELAB Option-Q. Все другие используемые растворители (в процедурах обработки и очистки) были, как правило, квалитета HPLC и их использовали в том виде, в котором они поставлялись из различных коммерческих источников.
Если не указано иное, все использованные исходные материалы были приобретены у коммерческих поставщиков, и их использовали в том виде, в котором они поставлялись.
Микроволновый (СВЧ) синтез
Микроволновые эксперименты проводились с использованием системы Biotage Initiator™ Eight, если не указано иное для случаев, когда использовалась система CEM Discover™/Explorer24™, управляемая программным обеспечением Synergy 1.5.
Обе установки обеспечили хорошую воспроизводимость и контроль в температурных диапазонах от 60 до 250°C и при максимальном давлении до 20 бар.
Флэш-хроматография
Очистку соединений с помощью флэш-хроматографии выполняли с использованием системы Biotage Isolera Four. Если не указано иное, то использовали картриджные колонки Biotage KP-Sil SNAP (10-340 г) или картриджные колонки Grace GraceResolv (Grace, 4-330 г) вместе с указанной системой растворителей и подходящим градиентом растворителя, в зависимости от полярности соединения. В случае более полярных и основных соединений использовали картриджные колонки Biotage KP-NH SNAP (11 г).
ЯМР спектроскопия
1
Спектры H-ЯМР регистрировали при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Bruker Avance (300 МГц), Bruker Avance III (400 МГц) или Bruker Ascend (500 МГц). Все химические сдвиги (δ) выражены в миллионных долях. Сигналы остаточного растворителя использовали в качестве внутреннего стандарта, и характерные пики растворителя были скорректированы до справочных данных, приведенных в J. Org. Chem., 1997, 62, pp. 7512-7515; в других случаях растворители ЯМР содержали тетраметилсилан, который использовали в качестве внутреннего стандарта.
Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (LCMS)
T
Эксперименты по жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LCMS) для определения времени удерживания (R) и связанных масс-ионов проводили с использованием следующих методов:
Метод A
: Система из квадрупольного масс-спектрометра Agilent Technologies 6130, соединенного с хроматографической системой Agilent Technologies 1290 Infinity LC с УФ-диодным матричным детектором и автоматическим дозатором проб. Спектрометр включает источник ионизации электрораспылением, работающего в режиме положительного и отрицательного ионов. LCMS-эксперименты проводили на каждом представленном образце при следующих условиях: LC-колонка: Agilent Eclipse Plus C18 RRHD, 1,8 мкм, 50×2,1 мм, поддерживаемая при 40°С. Подвижные фазы: А) 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты в воде; В) 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты в ацетонитриле.
<b>Время</b><b>градиентного</b><b>элюирования</b><b>(мин)</b>
<b>Расход</b><b>(мл/мин)</b>
<b>%A</b>
<b>%B</b>
0,00
0,5
80
20
1,80
0,5
0
100
2,20
0,5
0
100
2,50
0,5
80
20
3,00
0,5
80
20
Метод B
: Система состоит из одноквадрупольного масс-спектрометра Agilent Technologies 6140, соединенного с жидкостной хроматографической системой Agilent Technologies 1290 Infinity с УФ-детектором на диодной матрице и автоматическим дозатором. Спектрометр состоит из многорежимного источника ионизации (ионизация электрораспылением и химическая ионизации при атмосферном давлении), работающего в режиме положительных и отрицательных ионов. Эксперименты по жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS) проводили для каждого представленного образца, используя следующие условия: колонка для жидкостной хроматографии: Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD 1,8 микрон 50×2,1 мм при температуре 40°C. Подвижные фазы: A) 0,1% (по объему) муравьиной кислоты в воде; B) 0,1% (по объему) муравьиной кислоты в ацетонитриле.
<b>Время градиентного элюирования</b><b>(мин)</b>
<b>Расход</b><b>(мл/мин)</b>
<b>%A</b>
<b>%B</b>
0,00
1,0
95
5
1,80
1,0
0
100
2,20
1,0
0
100
2,21
1,0
95
5
2,50
1,0
95
5
Препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография
Система состояла из одноквадрупольного масс-спектрометра Agilent Technologies 6120, соединенного с препаративной жидкостной хроматографической системой Agilent Technologies 1200 с многоволновым детектором и автоматическим дозатором проб. В масс-спектрометре используется многорежимный источник ионизации (ионизация электрораспылением и химическая ионизации при атмосферном давлении), работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Сбор фракций контролировали по массе (многорежимный источник положительных и отрицательных ионов). Эксперименты по очистке, если не указано иначе, проводили при основных условиях при соответствующем градиенте растворителя, который обычно определяли по времени удерживания, обнаруженного при использовании метода LCMS. В случаях, когда основные (щелочные) условия не давали положительного результата, использовали кислотные условия.
Основные условия
TM
: Колонка для жидкостной хроматографии: колонка Waters XBridge™ Prep C18 5 мкм OBD 19×50 мм при комнатной температуре. Подвижная фаза: A) 0,1% (по объему) гидроксида аммония в воде; B) 0,1% (по объему) гидроксида аммония в смеси 95:5 ацетонитрил/вода. Суммарное время эксперимента составляло приблизительно 10 минут, и типовой пример осуществления метода приводится ниже:
<b>Время</b><b>градиентного</b><b>элюирования</b><b>(мин)</b>
<b>Расход</b><b>(мл/мин)</b>
<b>%A</b>
<b>%B</b>
0,00
20,0
50
50
3,00
20,0
12
88
5,00
20,0
12
88
7,00
20,0
0
100
8,0
20,0
0
100
8,20
20,0
50
50
Кислотные условия:
Колонка для жидкостной хроматографии: колонка Waters XBridge™ Prep C18 5 мкм OBD™ 19×50 мм при комнатной температуре. Подвижная фаза: A) 0,1% (по объему) муравьиной кислоты в воде; B) 0,1% (по объему) муравьиной кислоты в смеси 95:5 ацетонитрил/вода. Суммарное время эксперимента составляло приблизительно 10 или 20 минут, и пример осуществления метода приводится ниже:
<b>Время</b><b>градиентного</b><b>элюирования</b><b>(мин)</b>
<b>Расход</b><b>(мл/мин)</b>
<b>%A</b>
<b>%B</b>
0,00
20,0
95
5
7,00
20,0
0
100
9,00
20,0
0
100
9,20
20,0
95
5
Чистые фракции объединяли и концентрировали, используя испаритель Genevac EZ-2 Elite, если не указано иначе.
Хиральное разделение стереоимеров методом сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC)
Разделение смесей стереоизомеров проводили с использованием следующей общей процедуры.
Смесь стереоизомеров растворяли до 50 мг/мл в метаноле, и очищали с помощью SFC в указанных условиях. Объединенные фракции каждого из стереоизомеров выпаривали почти до сухости с помощью роторного испарителя, переносили в конечные сосуды с использованием DCM, который затем удаляли в потоке сжатого воздуха при 40°C перед помещением в вакуумную печь при 40°С и давлении 5 мбар на 16 часов.
Анализ хиральной чистоты
После хирального разделения смеси стереоизомеров проводили анализ для определения хиральной чистоты с использованием следующих аналитических методов SFC в указанных условиях.
Метод А:
Колонка
Lux A1 (4,6 мм × 250 мм, 5 мкм)
Температура колонки
40°C
Скорость потока
4 мл/мин
BPR (перепад давления)
125 бар
Длина волны детектора
210-400 нм
Вводимый объем пробы
1 мкл
Изократические условия
20:80 IPA:CO<sub>2</sub> (0.1% v/v NH<sub>3</sub>)
Метод B:
Колонка
Lux C4 (4,6 мм × 250 мм, 5 мкм)
Температура колонки
40°C
Скорость потока
4 мл/мин
BPR (перепад давления)
125 бар
Длина волны детектора
210-400 nm
Вводимый объем пробы
1 мкл
Изократические условия
35:65 MeOH:CO<sub>2</sub>
Метод C:
Колонка
AMS (4,6 мм × 250 мм, 5 мкм)
Температура колонки
40°C
Скорость потока
4 мл/мин
Длина волны детектора
210-400 нм
Вводимый объем пробы
1,0 мкл
BPR (перепад давления)
125 бар
Изократические условия
25:75 MeOH:CO<sub>2</sub> (0,1% об./об. NH<sub>3</sub>)
Рентгеновская кристаллография
Выбранный подходящий кристалл и устанавливали в дифрактометре Rigaku AFC1 1 007-HF на держателе MITIGEN на силиконовом масле. Кристалл выдерживали при T=100(2) К во время сбора данных. Используя Olex2 (Dolomanov et al., J. Appl. Cryst, 2009, 42, p339-341) определяли структуру с помощью программы для разрешения структур SheIXT (Sheldrick, Acta Cryst, 2015, A71, p3-8) с использованием метода решения Intrinsic Phasing. Модель была усовершенствована с помощью ShelXL версии 2016/6 (Sheldrick, Acta Cryst, 2015, C71, p3-8) с использованием минимизации методом наименьших квадратов.
Номенклатура
Если не указано иное, номенклатуру структур определяли с помощью функции преобразования структуры в название в программах ChemBioDraw Ultra 12.0 или ChemDraw Professional 15.1 (CambridgeSoft/Perkin Elmer). В случае аминов 7 и 9, кислот 4 и 13 и Примеров 120, 121, 122, 123, 204, 205, 206, 207, 208, 213, 220, 221, 228, 235 и 236, конфигурация хирального третичного спирта была установлена на основании данных рентгеновской кристаллографии энантиочистого промежуточного соединения этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (амин 7, стадия 2: 2-е элюированное соединение из хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии, с 99,4% ее, которое затем использовали для получения целевых соединений, при этом было известно, что оно приводит к более активным стереоизомерам). Абсолютную конфигурацию молекул определяли путем анализа аномального рентгеновского рассеяния на монокристалле, который был выращен методом диффузии этилацетат/циклогексан. Различия в интенсивностях аномального рассеяния сравнивали с рассчитанными интенсивностями рассеяния для каждого энантиомера, и измеренные и рассчитанные интенсивности приводили в соответствие с параметром Flack (Chirality, 2008, 20, p681-690; и приведенные ссылки). Параметр Flack должен быть близок к 0, если конфигурация решаемой структуры верна, или будет близок к 1, если верна обратная модель, или близок к 0,5 для рацемической смеси. Измеренный параметр Flack для этил-(S)-1-((1-трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата, показанный в Таблице 2, наряду с другими данными и характеристиками кристаллов, наряду с параметрами сбора данных, определен до -0,005 со стандартной неопределенностью 0,004.
<b>Таблица 2</b>: Характеристиками кристаллов и параметры сбора данных для этил-(S)-1-((трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата
Формула
C<sub>21</sub>H<sub>31</sub>ClN<sub>2</sub>O<sub>6</sub>
<i>Z</i>
2
<i>D</i><sub><i>расч</i></sub><sub><i>.</i></sub>/ g cm<sup>-3</sup>
1,335
<i>Z'</i>
1
<i>μ</i>/мм<sup>-1</sup>
1,873
Длина волны /Å
1,54184
Мол. масса по формуле
442,93
Тип излучения
CuK<sub><i>α</i></sub>
Цвет
прозрачный, бесцветный
<i>Θ</i><sub><i>min</i></sub>/<sup>°</sup>
4,458
Форма
призма
<i>Θ</i><sub><i>max</i></sub>/<sup>°</sup>
70,578
Размер/мм<sup>3</sup>
0,12×0,10×0,06
Измеренные отражения
21281
<i>T</i>/K
100(2)
Независимые отражения
4195
Кристаллическая система
моноклинная
Используемые отражения
4166
Параметр Flack
-0,005(4)
<i>R</i><sub><i>int</i></sub>
0,0242
Параметр Hooft
-0,010(3)
Параметры
281
Пространственная группа
P2<sub>1</sub>
Ограничения
1
<i>a</i>/Å
10,22890(10)
Наибольший пик
0,268
<i>b</i>/Å
9,20890(10)
Наибольшая впадина
-0,211
<i>c</i>/Å
12,06510(10)
GooF
1,048
<i>α</i>/<sup>°</sup>
90
<i>wR</i><sub><i>2</i></sub> (все данные)
0,0666
<i>β</i>/<sup>°</sup>
104,1540(10)
<i>wR</i><sub><i>2</i></sub>
0,0665
<i>γ</i>/<sup>°</sup>
90
<i>R</i><sub><i>1</i></sub> (все данные)
0,0254
V/Å<sup>3</sup>
1101,994(19)
<i>R</i><sub><i>1</i></sub>
0,0253
Измеренный параметр Flack, равный -0,005(4) классифицируется как значимый/энантиочистый, и он с высокой степенью достоверности подтверждает S-конфигурацию. Следовательно, приведенная ниже абсолютная конфигурация модели является правильной. Подтверждено, что хиральный центр, расположенный на третичном спирте, имеет S-конфигурацию.
В Примерах 124, 125, 152, 153, 160, 164, 165, 166 и 167, в которых соединения не были синтезированы непосредственно из этого промежуточного соединения, но содержали тот же гем-диметилпиперидинол, конфигурация третичного спирта была получена из данных рентгеновской кристаллографии для промежуточного продукта. Наиболее активные диастереоизомеры имели S-конфигурацию, а менее активные диастереоизомеры (обычно в 50-500 раз менее активные) имели R-конфигурация у хирального третичного спирта. Для аминов 10, 1 1 и 12 и Примеров 209, 210, 211, 212, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 230, 231, 232, 233, 239, 240, 247, 248, 249, 250, 251, 252 и 253, в которых соединения не были синтезированы из этого промежуточного соединения, но содержали аналогичный спироциклопентилпиперидинол, конфигурация третичного спирта также была выведена из данных по рентгеновской кристаллографии промежуточного соединения гем-диметилпиперидинола. Наиболее активные стереоизомеры имели S-конфигурацию, а менее активные стереоизомеры (обычно в 5000-8000 раз менее активные) имели R-конфигурацию в хиральном третичном спирте. Однако, следует отметить, что для каждого из перечисленных выше примеров может быть случай, когда у них была установлена неправильная конфигурация в положении третичного спирта из-за непредвиденной ошибки в данных рентгеновской кристаллографии или стратегии вывода стереохимии на основе других соединений по Примерам, для которых был сделан неверный вывод. Следовательно, для каждого из этих Примеров также заявлены соединения, которые имеют противоположную конфигурацию в указанном положении.
Общие процедуры
Общая процедура 1: открытие эпоксида нуклеофилом
2
3
4
Соответствующий нуклеофил (1 экв.), эпоксид (1-3 экв.) и основание, CsCO (1-3 экв.) или DIPEA (1,5 экв.), суспендировали в DMF и смесь нагревали при 80°С в течение 10-24 часов или как указано. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония или воду, и смесь экстрагировали DCM или EtOAc (х 3). Объединенные органические экстракты сушили (используя фазовый сепаратор Biotage или MgSO), концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil и/или KP-NH, 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-30% MeOH в EtOAc), с получением продукта.
Общая процедура 2: сочетание с хлорангидридом кислоты
Соответствующий амин (1 экв.) растворяли в DCM и добавляли DIPEA (2 экв.), а затем желаемый хлорангидрид (1,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут, затем гасили добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали DCM и разделяли фазы, используя фазовый сепаратор Biotage. Органический слой концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 0-90% EtOAc в циклогексане), с получением продукта.
Общая процедура 3: сочетаните с HATU
Соответствующий амин (1 экв.), карбоновую кислоту (1,5 экв.) и HATU (1,5 экв.) растворяли в DCM или DMF, и добавляли DIPEA (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1-24 часов, затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали DCM (х 3), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические экстракты концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-30% MeOH в EtOAc), с получением продукта.
Общая процедура 4: сочетание Сузуки
2
2
Реакционный сосуд загружали смесью соответствующего галогенида (1 экв.), борорганического реагента (1-3 экв.), катализатора Pd (0,05-0,1 экв.) и неорганического основания (2-5 экв.) в смеси воды и 1,4-диоксана или DME. Смесь дегазировали три раза путем вакуумирования и повторного заполнения N, или путем барботирования N в течение 5 минут, и затем реакционную трубку герметизировали. Реакционную смесь нагревали при указанных условиях в течение указанного времени, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду или насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали DCM (х 3). Объединенные органические экстракты высушивали (фазовый сепаратор Biotage), концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil и/или KP-NH, 0-100% EtOAc в циклогексне, затем 0-30% MeOH в EtOAc), с получением продукта.
Общая процедура 5: сочетание с HBTU
Промежуточный амин (1 экв.) растворяли в DCM и добавляли соответствующую карбоновую кислоту (1,1 экв.), а затем DIPEA (1-5 экв.) при комнатной температуре. Добавляли HBTU (1,1 экв.), и, в случаях, когда наблюдалась плохая растворимость, добавляли DMF (0,2 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2-67 часов до завершения реакции, контролируемой с помощью LCMS. Добавляли воду или 2М водный гидроксид натрия (1-2,5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5-15 минут. Затем фильтровали двухфазную смесь через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали органический слой. Остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-NH, 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-30% MeOH в EtOAc, если не указано иное), с получением продукта.
Общая процедура 6: олефинирование Виттига
4
Соответствующую соль трифенилфосфония (1,4 экв.) растворяли в безводном THF (10 мл), и раствор охлаждали до -78°С. Затем добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5М в гексане, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали при этой же температуре в течение 5 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 20-30 минут. Смесь охлаждали до -78°С и в течение 10 минут добавляли раствор кетона (1,0 экв.) в THF (5 мл). Полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 19-22 часов. Добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали Et2O (х3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным MgSO и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением продукта.
Общая процедура 7: удаление защитной группы Boc с получением свободного основания
3
Соответствующий защищенный Boc амин (1 экв.) растворяли в DCM (1-4 мл) и добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,2-1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-3,5 часов, затем концентрировали. Остаток растворяли в смеси MeOH и DCM и загружали на картридж SCX-2. Колонку элюировали смесью DCM и MeOH, затем смесью 3:2 DCM: 2M NH в MeOH. Аммиачные фракции концентрировали с получением желаемого продукта.
Общая процедура 8: эпоксидирование
Раствор m-CPBA (1,2 экв.) в DCM (2,5-5 мл) добавляли по каплям к раствору алкена (1 экв.) в DCM (5-10 мл) при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2-2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл). Смесь промывали водным гидроксидом натрия (1М), водой и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, затем фильтровали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого эпоксида, который использовали без дополнительной очистки.
Общая процедура 9: удаление защитной группы Boc с получением гидрохлоридной соли
2
Вос-защищенный амин растворяли в DCM (5 мл) и добавляли HCl (4М в 1,4-диоксане, 1-15 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-24 часов. Смесь концентрировали, или нерастворимый продукт собирали фильтрованием. В любом случае неочищенный продукт промывали избытком EtO и сушили в вакууме.
Общая процедура 10: гидролиз гетероарилхлорида
Соответствующий хлорированный гетероцикл суспендировали в воде (1-3,5 мл) и добавляли уксусную кислоту (4-10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2-5 дней. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в насыщенном водном бикарбонате натрия (10 мл). Смесь экстрагировали DCM (3×10 мл), и объединенные органические экстракты концентрировали, получая продукт, который использовали без дополнительной очистки.
Общая процедура 11: эпоксидирование Кори-Чайковского
2
2
2
4
Триметилсульфоний йодид (2,5 экв.) суспендировали в DMSO (1-5 мл) в атмосфере N. Добавляли порциями гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2,5 экв.). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, затем медленно добавляли раствор кетона (1 экв.) в DMSO (0,5-2,5 мл). Смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и реакцию гасили добавлением HO. Смесь экстрагировали EtO. Органический слой сушили над MgSO и концентрировали, получая сырой эпоксид.
Общая процедура 12: BioShake сочетание с HATU
Соответствующую карбоновую кислоту (1 экв.) растворяли в DMF (0,3 мл) и DIPEA (2 экв.), и добавляли HATU (1-1,5 экв.) в виде раствора в DMF (0,3 мл). Соответствующий амин (1 экв.) добавляли в виде раствора в DMF (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивали с использованием BioShake IQ при комнатной температуре в течение 2 часов. Неочищенную реакционную смесь очищали препаративной HPLC, используя общий метод.
Общая процедура 13: библиотека амидного сочетания EDC
Соответствующие карбоновые кислоты (0,035 ммоль, 1,2 экв.) добавляли в каждый флакон объемом 4 мл с раствором EDC (1,23 мг, 0,059 ммоль, 2 экв.), DIPEA (0,01 мл, 0,059 ммоль, 2 экв.), DMAP. (0,35 мг, 0,003 ммоль) в DCM (0,5 мл). Полученные суспензии перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре (встряхиванием при нагреве). В каждый флакон добавляли раствор амина 8 (12 мг, 0,029 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,2 мл), и полученные растворы перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Параллельную обработку проводили с использованием 96-луночного фазового сепаратора в 3-х стадийном процессе: промывка насыщенным бикарбонатом натрия, промывка 2Н HCl, а затем вторая промывка насыщенным бикарбонатом натрия. Полученные фильтраты DCM разбавляли DCM (0,5 мл), переносили в тарированные флаконы и концентрировали. Остатки растворяли в метаноле (1 мл), анализировали с помощью LCMS и концентрировали в вакууме (Genevac).
Амин 1: 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он гидрохлорид
Стадия 1: трет-бутил-4-((4-хлор-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат:
m/z
T=
3
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 1, используя 6-хлорпиримидин-4 (3H)-он (3,18 г, 24,4 ммоль), трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилат (5,2 г, 24,4 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (6,39 мл, 36,6 ммоль) в DMF (32 мл). Сырой продукт растирали со смесью циклогексана и EtOAc, получая указанное в заголовке соединение (3,70 г, 44%). LCMS (метод В): R1,01 мин, =244 [M+H-Boc]. H-ЯМР (400 МГц CDCl): δ 8,08 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,0 (шир. д, 4H), 3,15 (шир. т, 2H), 2,78 (с, 1H), 1,69-1,59 (м, 1H), 1,54-1,49 (м, 1H), 1,46 (м, 11H).
Стадия 2: трет-бутил-4-((4-(2-фторфенил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат: Получали в соответствии
m/z
3
4
T
3
+
1
с общей процедурой 4, используя трет-бутил-4-((4-хлор-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1 г, 2,91 ммоль), (2-фторфенил)бороновую кислоту (0,61 г, 4,36 ммоль), карбонат натрия (0,617 г, 5,82 ммоль), 1,4-диоксан (12 мл), воду (4,8 мл) и Pd(PhP) (0,168 г, 0,145 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 минут. Сырой продукт растирали с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,71 г, 73%). LCMS (метод B): R=1,22 мин, =304 [M-Boc+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,19 (с, 1H), 8,05 (тд, 1H), 7,44 (кд, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,17 (дд, 1H), 7,11 (с, 1H), 4,0 (шир. д, 4H), 3,56 (с, 1H), 3,22-3,07 (м, 2H), 1,56-1,67 (м, 4H), 1,46 (с, 9H).
Стадия 3: 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он гидрохлорид
m/z
d
T
4
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 9, используя трет-бутил-4-((4-(2-фторфенил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (3,37 г, 8,35 ммоль) и хлористый водород (4М в 1,4-диоксане, 30,6 мл, 122 ммоль) в DCM (33,4 мл), с получением указанного в заголовке соединения (3,29 г, количественный выход). LCMS (метод B): R=0,58 мин, =304 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-): δ 8,62 (с, 1H), 8,05 (тд, 1H), 7,57 (шир. кд, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,31 (дд, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,19 (с, 2H), 3,34-3,27 (м, 4H), 2,03-1,90 (м, 2H), 1,80 (д, 2H).
Амин 2: (
)-3-(1-(4-гидроксипиперидин-4-ил)этил)-6-фенилпиримидин-4(3
)-он гидрохлорид
R,S
H
Стадия 1: трет-бутил-4-этилиденпиперидин-1-карбоксилат: Получали в соответствии
1
3
с общей процедурой 6, используя иодид этилтрифенилфосфония (1,47 г, 3,51 ммоль), н-бутиллитий (2,5М в гексане, 1,51 мл, 3,76 ммоль) и трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,5 г, 2,51 ммоль) в безводном THF (15 мл), при времени реакции 19 часов. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv 24 г, 100% циклогексан;, затем изократически 50% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г, 83%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,28 (кв, 1H), 3,38 (т, 4H), 2,20 (т, шир., 2H), 2,12 (т, шир., 2H), 1,60 (д, 3H), 1,47 (с, 9H).
Стадия 2: (R,S)-трет-бутил-2-метил-1-окса-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилат
1
3
: Получали в соответствии с общей процедурой 8, используя m-CPBA (0,56 г, 2,50 ммоль), трет-бутил-4-этилиденпиперидин-1-карбоксилат (0,44 г, 2,09 ммоль) в DCM (15 мл) и времени реакции 2 часа, с получением указанного в заголовке соединения (0,46 г, 82%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,80-3,62 (шир. м, 2H), 3,45-3,33 (м, 2H), 2,93 (кв, 1H), 1,82-1,70 (шир. м, 2H), 1,56-1,36 (м, 11H), 1,31 (д, 3H).
Стадия 3: (R,S)-трет-бутил-4-гидрокси-4-(1-(6-оксо-4-фенилпиримидин-1(6H)-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат: Получали в соответствии
d
1
6
с общей процедурой 1, с использованием трет-бутил-2-метил-1-окса-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (0,39 г, 1,73 ммоль), 6-фенилпиримидин-4(3H)-она (0,248 г, 1,44) ммоль) и карбоната цезия (1,41 г, 4,33 ммоль) в DMF (20 мл) при 120°С в течение 96 часов, и очищают флэш-хроматографией (GraceResolv 24 г, 10-50% EtOAc в циклогексане), получая указанное в заголовке соединение (0,28 г, 49%). H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,50 (с, 1H), 8,12-8,05 (м, 2H), 7,54-7,47 (м, 3H), 6,98 (с, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,99-4,86 (м, 1H), 3,85-3,7 (шир. м, 1H), 3,65 (шир. д, 1H), 3,17-2,81 (шир. м, 2H), 1,66 (д, 1H), 1,56-1,21 (м, 14H), 1,13-1,04 (м, шир., 1H).
,
T
4
m/z
d
+
1
Стадия 4. Гидрохлорид (R,S)-3-(1-(4-гидроксипиперидин-4-ил)этил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-она: Получали в соответствии с общей процедурой 9, используя трет-бутил-4-гидрокси-4-(1-(6-оксо-4-фенилпиримидин-1(6H)-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (250 мг, 0,63 ммоль) в DCM (5 мл) и хлористый водород в 1,4-диоксане (4М, 2,29 мл, 9,16 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 97%), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод B):R=0,61 мин, =300 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-): δ 8,75 (шир. с, 1H), 8,04-7,98 (м, 2H), 7,59-7,52 (м, 3H), 6,99 (с, 1H), 5,18 (с, 1H), 3,44-3,13 (м, 4H), 2,08 (м, 1H)2,00-1,88 (м, 1H), 1,87-1,76 (м, 1H), 1,58 (д, 3H), 1,55-1,47 (м, 1H).
Амин 3: (
)-1-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-
-изопропил-
-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
R,S
N
N
Стадия 1: (R,S)-трет-бутил-4-((4-хлор-5-(изопропил(метил)карбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат:
m/z
2
3
T=
t
+
Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием эпоксида 3 (197 мг, 0,818 ммоль), 4-хлор-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (170 мг, 0,743 ммоль), CsCO (363 мг, 1,12 ммоль) и DMF (3 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv 24 г, 0-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (0,217 г, 62%). LCMS (метод В): R1,25 мин, =414 [M+H-Bu].
Стадия 2: (R,S)-трет-бутил-4-гидрокси-4-((5-(изопропил(метил)карбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат
m/z=
2
2
2
T
t
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием трет-бутил-4-((4-хлор-5-(изопропил(метил)карбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (217 мг, 0,46 ммоль), фенилбороновой кислоты (84 мг, 0,693 ммоль), карбоната натрия (122 мг, 1,15 ммоль), Pd(dppf)Cl.CHCl (39,1 мг, 0,046 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,67 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 минут, получая указанное в заголовке соединение (205 мг, 87%). LCMS (Метод B): R=1,37 мин, 456 [M+H-Bu].
Стадия 3: (R,S)-1-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием трет-бутил-4-гидрокси-4-((5-(изопропил(метил)карбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H-)-ил)метил)-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (204 мг, 0,40 ммоль), DCM (3 мл) и TFA (1 мл, 13,0 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (151 мг, 92%). LCMS (метод В): R0,76 мин, =412 [M+H].
Амин 4: 4-(2-фторфенил)-1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-
-изопропил-
-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
N
N
Стадия 1: 4,6-дихлор-N-изопропил-N-метилникотинамид
m/z=
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 5 с использованием 4,6-дихлорникотиновой кислоты (5,04 г, 26,3 ммоль), HBTU (1,0 г, 28,9 ммоль), DCM (100 мл) и DIPEA (9,17 мл, 52,5 ммоль). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv 120 г, 10-33% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (5,77 г, 89%). LCMS (метод В): R1,02 мин, 247, 249 [M+H].
Стадия 2. 4-хлор-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
m/z
T=
+
4,6-дихлор-N-изопропил-N-метилникотинамид (2,5 г, 10,1 ммоль) и ацетат натрия (4,15 г, 50,6 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (40 мл, 700 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 дней. Смесь концентрировали, остаток разбавляли водой и подщелачивали твердым карбонатом калия. Смесь экстрагировали DCM. Органический слой сушили (фазовый сепаратор), концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 50-100% EtOAc в циклогексане), получая указанное в заголовке соединение (600 мг, 26%). LCMS (метод В): R0,64 мин, =229/231 [M+H].
Стадия 3: трет-бутил-4-((4-хлор-5-(изопропил(метил)карбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием эпоксида 1 (233 мг, 1,09 ммоль), 4-хлор-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (250 мг, 1,09 ммоль), карбоната цезия (534 мг, 1,64 ммоль) и DMF (5 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение 16 часов. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv (12 г), 20-80% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (389 мг, 81%). LCMS (метод В): R1,06 мин, =342 [M+H-Boc].
Стадия 4: трет-бутил-4-((4-(2-фторфенил)-5-(изопропил(метил)карбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
m/z
2
2
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя трет-бутил-4-((4-хлор-5-(изопропил(метил)карбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,23 ммоль), 1,4-диоксан (1,5 мл), (2-фторфенил)бороновую кислоту (47,5 мг, 0,34 ммоль), карбонат натрия (2М в воде, 0,226 мл, 0,45 ммоль), Pd(dppf)Cl.CHCl (9,31 мг, 0,01 1 ммоль) и воду (0,3 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 минут. Сырой продукт очищали хроматографией (GraceResolv, 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-25% MeOH в EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (91 мг, 80%). LCMS (метод В): R1,19 мин, =402 [M+H-Boc].
Стадия 5: 4-(2-фторфенил)-1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 7, используя трет-бутил-4-((4-(2-фторфенил)-5-(изопропил(метил)карбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (190 мг, 0,379 ммоль), TFA (2 мл) и DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (152 мг, количественный выход). LCMS (метод В): R0,68 мин, =402 [M+H].
Амин 5: (
)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3
)-он
R,S
H
Стадия 1: (R,S)-трет-бутил-4-((4-(2-фторфенил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-гидроксидиметилпиперидин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 1 с использованием 6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-она (1,5 г, 7,89 ммоль), эпоксида 3 (2,72 г, 7,89 ммоль) и карбоната цезия (3,08 г, 9,47 ммоль) в DMF (20 мл). Сырой материал суспендировали в диэтиловом эфире и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (1,8 г, 53%). LCMS (метод В): R1,39 мин, =432 [M+H].
Стадия 2: (R,S)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
m/z
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 7, используя трет-бутил-4-((4-(2-фторфенил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат (1. 4 г, 3,24 ммоль), DCM (10 мл) и TFA (3 мл, 39 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (920 мг, 86%). LCMS (метод B): R=0,65 мин, =332 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ (м.д.) 8,44 (с,1H), 8,07-8,00 (м, 1H), 7,58-7,52 (м, 1H), 7,40-7,34 (м, 2H), 6,80 (с, 1H), 4,64 (с, 1H), 4,45 (д, 1H), 3,67 (д, 1H), 2,76-2,63 (м, 3H), 2,26 (д, 1H), 1,61-1,50 (шир. м, 1H), 1,13-1,04 (м, 4H), 0,93 (с, 3H).
Амин 6: 1-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид гидрохлорид
N
N
Стадия 1:
4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
этил-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-: Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием этил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (промежуточное соединение 1, стадия 2) (1,77 г, 7,28 ммоль), эпоксида 3 (1,93 г, 8,00 ммоль) и карбоната цезия (3,56 г, 10,9 ммоль) в DMF (30 мл), нагревали до 80°С в течение 24 часов, с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г, 61% ). LCMS (метод А): R1,75 мин, =485 [М+Н].
Стадия 2: 1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота:
m/z
4
T=
+
К перемешиваемому раствору этил-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (1,0 г, 2,06 ммоль) в THF (10 мл) и воды (2 мл) добавляли 4М гидроксида натрия (водный раствор) (2,58 мл, 10,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи при этой температуре. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и объем растворителя уменьшали в вакууме. Смесь подкисляли 2М HCl (водн.) и экстрагировали EtOAc (х3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (937 мг, 99%). LCMS (метод В): R1,25 мин, =401 [M+H].
Стадия 3: трет-бутил-4-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат
трет-
m/z
T
+
: Получали согласно общей процедуре 5 с использованием 1-((1-(бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (480 мг, 1,05 ммоль), DIPEA (0,220 мл, 1,26 ммоль), HBTU (439 мг, 1,16 ммоль) и диметиламина (2М в THF, 0,790 мл, 1,58 ммоль) в DCM (6 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 98%). LCMS (метод A): R=1,20 мин, =484 [M+H].
Стадия 4: 1-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид гидрохлорид:
m/z
d
T
6
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 9 с использованием трет-бутил-4-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,03 ммоль) и 4М HCl в диоксане (3,1 мл, 12,4 ммоль) в DCM (8 мл), с получением указанного в заголовке соединения (434 мг, количественный выход). LCMS (метод A): R=0,60 мин, =384 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,82 (с, 1H), 7,47-7,42 (м, 3H), 7,41-7,36 (м, 2H), 6,47 (с, 1H), 4,48 (д, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,10 (шир. д, 1H), 3,00-2,88 (м, 2H), 2,83-2,72 (м, 4H), 2,63 (с, 3H), 1,96-1,83 (м, 1H), 1,43-1,34 (м, 1H), 1,33-1,23 (м, 1H), 1,19 (с, 3H), 1,03 (с, 3H).
Амин 7: (
)-1-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
S
N
N
Стадия 1. этил-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
d
J=
J
T
6
+
1
: смесь этил-4,6-дихлорникотината (25 г, 1 14 ммоль) и ацетата натрия (46,6 г, 568 ммоль) в уксусной кислоте (325 мл, 5,68 моль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли водой (650 мл) и полученный осадок выделяли фильтрованием. Осадок промывали водой (6×100 мл) и сушили в вакуумной печи при 50°С, получая указанное в заголовке соединение (18,7 г, 81%) в виде светло-бежевого твердого вещества. LCMS (метод A): R=0,73 мин, =202, 204 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 12,40 (шир., с, 1H), 8,11 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 4,22 (кв, 7,1 Гц, 2H), 1,27 (т, =7,1 Гц, 3H).
Стадия 2. этил-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
d
J
J
J
4
T
6
+
1
. Суспензию этил-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (4,00 г, 19,8 ммоль), эпоксида 3 (6,22 г, 25,8 ммоль) и карбоната цезия (8,40 г, 25,8 ммоль) (высушенный при 120°С в высоком вакууме в течение 5 часов) в DMF (66 мл) и нагревали при 90°С в течение 19 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли насыщенным NHCl (водн.) (200 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы пропускали через фазовый сепаратор Biotage, концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж Biotage KP-Sil 100 г, 0-60% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (3,31 г, 37% в виде бледно-желтой пены. LCMS (метод A): R=1,54 мин, =443, 445 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,44 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,84 (с, 1H), 4,49 (д, =13,4 Гц, 1H), 4,27 (кв, =7,1 Гц, 2H), 3,74-3,60 (м, 2H), 3,30-2,85 (м, 3H), 1,62-1,48 (м, 1H), 1,38 (с, 9H), 1,29 (т, =7,1 Гц, 3H), 1,08-0,99 (м, 1H), 0,97 (с, 3H), 0,92 (с, 3H).
трет-
R
трет-
S
трет-
2
3
T=
T=
Этил-1-((1-(бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (9,89 г) разделяли на отдельные стереоизомеры с помощью хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием колонки AmyC (20 мм х 250 мм, 5 мкм) в условиях изократического растворителя: 20:80 IPA/CO (0,1% об./об.) NH). Первый элюированный материал представлял собой ()-1-((1-(бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (4,55 г, выход 46%), твердое вещество оранжевого цвета. Хиральная чистота (метод А): R1,85 мин, 100% ее. Второй элюированный материал представлял собой ()-1-((1-(бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (4,36 г, выход 44%), твердое вещество оранжевого цвета. Хиральная чистота (метод А): R2,18 мин, 99,4% ее.
Стадия 3: этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат:
m/z
2
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (200 мг, 0,452 ммоль), фенилбороновой кислоты (82,5 мг, 0,677 ммоль), Pd(dppf)Cl•DCM (19 мг, 22,6 ммоль), карбоната натрия (96 мг, 0,903 ммоль), 1,4-диоксана (1,5 мл) и воды (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 минут, получая указанное в заголовке соединение (220 мг, количественный выход) в виде бледно-желтой пены. LCMS (метод А): R1,68 мин, =485 [M+H].
Стадия 4: (S)-1-((1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота:
m/z
T=
+
Раствор этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (220 мг, 0,454 ммоль) в 1М NaOH (водн.) (0,910 мл, 0,910 ммоль) и 1,4-диоксана (2,2 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 часов, затем давали остыть до комнатной температуры. Доводили pH до 3 добавлением 1М HCl (водн.) и смесь экстрагировали DCM (3×20 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (193 мг, 93%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод А): R1,31 мин, =457 [M+H].
Стадия 5: трет-бутил-(S)-4-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1- карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя (S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (193 мг, 0,423 ммоль), диметиламин (2М в THF, 0,254 мл, 0,507 ммоль), DIPEA (0,295 мл, 1,69 ммоль), HATU (193 мг, 0,507 ммоль) и DCM (8,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (241 мг, > 100%) в виде бледно-желтой пены. Этот материал использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R1,29 мин, =484 [M+H].
Стадия 6: (S)-1-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
m/z
d
J
J
J
T
6
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием трет-бутил-(S)-4-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (204 мг, 0,422 ммоль), TFA (1 мл) и DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (157 мг, 97%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=0,46 мин, =384 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,79 (с, 1H), 7,50-7,40 (м, 3H), 7,40-7,32 (м, 2H), 6,43 (с, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,46 (д, =13,3 Гц, 1H), 3,72 (д, =13,3 Гц, 1H), 3,17 (с, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,71-2,64 (м, 3H), 2,62 (с, 3H), 2,20 (д, =12,5 Гц, 1H), 1,59-1,46 (м, 1H), 1,13-0,97 (м, 1H), 1,05 (с, 3H), 0,89 (с, 3H).
Амин 8: 1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
N
N
Стадия 1: трет-бутил-10-((4-хлор-5-(ethoxyкарбонил)-2-oxoпиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием этил-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (1,06 г, 5,24 ммоль), эпоксида 6 (1,75 г, 5,24 ммоль) и карбоната цезия (2,56 г, 7,85 ммоль) в DMF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов, получая указанное в заголовке соединение (1,02 г, 41%). LCMS (метод А): R1,66 мин, =413, 415 [М-бутен+Н].
Стадия 2: трет-бутил-10-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат:
m/z
2
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием трет-бутил-10-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (1,02 г, 2,18 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,40 г, 3,26 ммоль), Pd(dppf)Cl•DCM (186 мг, 0,218 ммоль), карбоната натрия (0,58 г, 5,44 ммоль), 1,4-диоксана (9 мл) и воды (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 15 минут, получая указанное в заголовке соединение (1,02 г, 91%). LCMS (метод А): R1,77 мин, =511 [M+H].
Стадия 3: 1-((7-(трет-бутоксикарбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота:
m/z
T=
+
К раствору трет-бутил-10-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (1,24 г, 2,43 ммоль) в этаноле (9 мл) добавляли 2М NaOH (водн.) (9 мл). Полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в воде. Водный слой промывали диэтиловым эфиром и к водной фазе добавляли 2М HCl (водн.) до рН <4. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение (900 мг, 76%). LCMS (метод А): R1,42 мин, =483 [М+Н].
Стадия 4: трет-бутил-10-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 1-((7-(трет-бутоксикарбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (1,00 г, 2,07 ммоль), диметиламин (2М в THF, 1,55 мл, 3,11 ммоль), HATU (0,87 г, 2,28 ммоль) и DIPEA (1,09 мл, 6,22 ммоль) в DCM (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, 94%). LCMS (метод А): R1,39 мин, =510 [М+Н].
Стадия 5: 1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием трет-бутил-10-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (1,00 г, 1,95 ммоль), DCM (20 мл) и TFA (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г, 70%). LCMS (метод А): R0,49 мин, =410 [М+Н].
Амин 9: этил-(S)-4-(2-фторфенил)-1-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
Стадия 1: этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат:
m/z
2
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (амин 7, стадия 2) (100 мг, 0,226 ммоль), (2-фторфенил)бороновой кислоты (47 мг, 0,339 ммоль), Pd(dppf)Cl•DCM (9,6 мг, 1 1,3 мкмоль), карбоната натрия (48 мг, 0,452 ммоль), 1,4-диоксана (0,75 мл) и воды (0,25 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 30 мин, получая указанное в заголовке соединение (96 мг, 84%) в виде стеклообразного твердого вещества. LCMS (метод А): R1,67 мин, =503 [М+Н].
Стадия 2: этил-(S)-4-(2-фторфенил)-1-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат:
S
трет-
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 7, используя этил-()-1-((1-(бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (96 мг, 0,191 ммоль), TFA (0,5 мл) и DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 87%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод А): R0,81 мин, =403 [М+Н].
Амин 10: этил-(
)-1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
S
Стадия 1: трет-бутил-10-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
m/z
d
J
J
J
J
3
T
6
+
1
: Раствор этил-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (377 мг, 1,87 ммоль), эпоксида 6 (500 мг, 1,87 ммоль) и DIPEA (1,63 мл, 9,35 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (4 мл) нагревали при 110°С в течение 48 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли насыщенным NaHCO (водн.) (30 мл) и смесь экстрагировали DCM (3×20 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (40 г), 0-50% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (338 мг, 38%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод A): R=1,67 мин, =469, 471 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,48 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,64 (д, =13,4 Гц, 1H), 4,27 (кд, =7,1, 2,1 Гц, 2H), 3,61 (д, =13,4 Гц, 1H), 3,57-3,47 (м, 1H), 3,27-3,11 (м, 3H), 1,93-1,83 (м, 1H), 1,68-1,49 (м, 5H), 1,68-1,49 (м, 1 H), 1,38 (с, 9H), 1,32-1,23 (м, 4H), 1,13 (д кв, =12,6, 6,8, 6,4 Гц, 2H).
2
T=
T=
Трет-бутил-10-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (9,9 г) разделяли на отдельные стереоизомеры с помощью хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием колонки Lux C4 (21,2 мм х 250 мм, 5 мкм) в условиях изократического растворителя: 35:65 MeOH/CO. Первый элюированный материал представлял трет-бутил-(S)-10-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (4,61 г, выход 46%) в виде белого твердого вещества. Хиральная чистота (метод B): R1,59 мин, 100% ее. Второй элюированный материал представлял трет-бутил-(R)-10-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (4,65 г, выход 47%) в виде белого твердого вещества. Хиральная чистота (метод В): R2,29 мин, 99,6% ее.
Стадия 2: трет-бутил-(S)-10-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат:
m/z
2
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя трет-бутил-(S)-10-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (250 мг, 0,533 ммоль), фенилбороновую кислоту (97,5 мг, 0,800 ммоль), Pd(dppf)Cl•DCM (22,5 мг, 26,7 мкмоль), карбонат натрия (113 мг, 1,07 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,66 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 30 минут, получая указанное в заголовке соединение (274 мг, количественный выход) в виде бледно-желтой пены. LCMS (метод А): R1,79 мин, =511 [М+Н].
Стадия 3: этил-(S)-1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 7, используя трет-бутил-(S)-10-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (272 мг, 0,533 ммоль), TFA (1,5 мл) и DCM (3 мл), с получением указанного в заголовке соединения (206 мг, 94%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод В): R0,82 мин, =411 [М+Н].
Амин 11: этил-(S)-4-(2-фторфенил)-1-((10-гидрокси-7-азаспиро [4,5-идекан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 карбоксилат
Стадия 1: трет-бутил-(S)-10-((5-(этоксикарбонил)-4-(2-фторфенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро [4.5]декан-7-карбоксилат
m/z
2
T=
+
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя трет-бутил-(S)-10-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (амин 10, стадия 1) (250 мг, 0,533 ммоль), (2-фторфенил)бороновую кислоту (1 12 мг, 0,800 ммоль), Pd(dppf)Cl•DCM (43,5 мг, 53,3 мкмоль), карбонат натрия (141 мг, 1,33 ммоль), 1,4-диоксан (2,1 мл) и воду (0,7 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 15 мин, получая указанное в заголовке соединение (280 мг, количественный выход) в виде бледно-желтой пены. LCMS (метод А): R1,78 мин, =529 [M+H]; 473 [M-бутен+H].
Стадия 2: этил-(S)-4-(2-фторфенил)-1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 7, используя раствор трет-бутил-(S)-10-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (280 мг, 0,530 ммоль), HCl (4М в 1,4-диоксане, 5 мл) и DCM (5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод А): R0,85 мин, =429 [M+H].
Амин 12: этил-(
)-4-циклопропил-1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
S
2
T=
m/z
+
Стадия 1: трет-бутил-(S)-10-((4-циклопропил-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат: Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя трет-бутил-(S)-10-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (250 мг, 0,533 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (183 мг, 2,13 ммоль), Pd(dppf)Cl•DCM (21,8 мг, 26,7 мкмоль), карбонат натрия (339 мг, 3,20 ммоль), 1,4-диоксан (1,5 мл) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 1 часа, получая указанное в заголовке соединение (182 мг, 71%) в виде бежевой пены. LCMS (метод А): R1,72 мин, =475 [М+Н].
Стадия 2. этил-(S)-4-циклопропил-1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 7 с использованием раствора трет-бутил-(S)-10-((4-циклопропил-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (180 мг, 0,379 ммоль), TFA (2 мл) и DCM (5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, количественный выход) в виде бежевой пены. LCMS (метод А): R0,78 мин, =375 [М+Н].
Промежуточное соединение 1: (
)
2,5-диоксопирролидин-1-ил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
R
-
Стадия 1: этил-6-хлор-4-фенилникотинат
m/z
4
T=
+
: 5-бром-2-хлор-4-фенилпиридин (0,5 г, 1,86 ммоль) растворяли в безводном THF (15 мл) и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Медленно добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 0,894 мл, 2,23 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли этилхлорформиат (0,197 мл, 2,05 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при -60°C, затем давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением воды и экстрагировали EtOAc (х 3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 0-5% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (279 мг, 57%). LCMS (метод В): R1,44 мин, =262 [М+Н].
Стадия 2: этил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 10, используя этил 6-хлор-4-фенилникотинат (100 мг, 0,382 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл, 69,9 ммоль) и воду (1 мл), получая указанное в заголовке соединение (90 мг, 97%). LCMS (метод В): R0,91 мин, =244 [М+Н].
Стадия 3: (R)-этил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Этил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (1,45 г, 5,96 ммоль) и эпоксид 2 (1,55 г, 5,96 ммоль) растворяли в DMF (30 мл) и пиридине (0,723 мл, 8,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 18 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, затем смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой (х 3), затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 0-70% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (883 мг, 30%). LCMS (метод В): R1,29 мин, =503 [М+Н].
Стадия 4: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
4
T=
+
: (R)-этил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (884 мг, 1,76 ммоль) растворяли в THF (2 мл) и добавляли гидроксид натрия (2М в воде, 4,4 мл, 8,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли еще водный гидроксид натрия (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Раствор концентрировали удалением THF. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (х 3) и органический слой отбрасывали. Водный слой подкисляли до ~ pH 4 и экстрагировали EtOAc (х 3). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (738 мг, 88%). LCMS (метод В): R1,04 мин,  47 [M+H].
Стадия 5: (R)-2,5-диоксопирролидин-1-ил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (450 мг, 0,95 ммоль) и 1-гидроксипирролидин-2,5-дион (142 мг, 1,23 ммоль) растворяли в DMF (6 мл) и добавляли EDC (273 мг, 1,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 19 часов при комнатной температуре. Раствор разбавляли EtOAc и промывали водой (х 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 0-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (532 мг, 98%). LCMS (метод В): R1,19 мин, =572 [М+Н].
Промежуточное соединение 2: (R)-5-бром-4-хлор-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: 5-бром-4-хлорпиридин-2(1H)-он:
m/z
T=
+
1
Смесь воды (2,2 мл) и концентрированной серной кислоты (0,31 мл, 5,78 ммоль) охлаждали до 0°C и одной порцией добавляли 5-бром-4-хлорпиридин-2-амин (500 мг, 2,41 ммоль). Добавляли по каплям раствор нитрита натрия (183 мг, 2,65 ммоль) в воде (0,2 мл), чтобы внутренняя температура не поднималась выше 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Суспензию доводили до рН 7 путем добавления концентрированного водного аммиака, и осадок собирали фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение (440 мг, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS (метод В): R0,70 мин, =209 [М+Н]. H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6): δ 7,94 (с, 1H), 6,75 (с, 1H).
Стадия 2: (R)-5-Бром-4-хлор-1-((4-гидрокси-1-(3-генилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин-2(1H)-он
m
z
d
4
T
4
+
1
: Смесь 5-бром-4-хлорпиридин-2(1H)-она (200 мг, 0,960 ммоль), эпоксида 2 (299 мг, 1,15 ммоль) и пиридина (0,2 мл, 2,88 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали и распределяли между EtOAc и 50% насыщенным солевым раствором. Органический слой промывали 4×50% насыщенным солевым раствором, и водный слой экстрагировали 3 х EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv 12 г, 5-80% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (248 мг, 55%). LCMS (метод B): R=1,17 мин, /=469 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-): δ 7,98-7,93 (м, 1H), 7,34-7,15 (м, 5H), 6,79 (с, 1H), 4,24-4,10 (м, 2H), 4,06-3,77 (м, 2H), 3,70-3,60 (м, 1H), 3,28-3,12 (м, 2H), 3,05-2,86 (м, 1H), 2,82-2,69 (м, 1H), 2,62-2,45 (м, 1H), 1,62-1,49 (м, 1H), 1,47-1,26 (м, 5H), 0,90-0,81 (м, 1H).
Промежуточное соединение 3: 6-хлор-3-((1-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3
)-он
R
H
Стадия 1: трет-бутил-4-((4-хлор-6-oxoпиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 1, используя 6-хлорпиримидин-4(3H)-он (600 мг, 4,60 ммоль), эпоксид 3 (1,22 г, 5,06 ммоль) и трет-бутоксид калия (0,57 г). 5,06 ммоль) в DMSO (6 мл). Смесь нагревали до 70°С в течение 64 часов, получая указанное в заголовке соединение (0,55 г, 32%). LCMS (метод А): R1,36 мин, =316, 318 [М-бутен+H].
Стадия 2: 6-хлор-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он гидрохлорид:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 9, используя трет-бутил-4-(((4-хлор-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат (550 мг, 1,48 ммоль) и HCl (4М в 1,4-диоксане, 8 мл, 32,0 ммоль), перемешивали при 45°С в течение 1 часа, получая указанное в заголовке соединение (0,42 г, 92%). LCMS (метод А): R0,32 мин, =272 [М+Н].
Стадия 3: 6-хлор-3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он гидрохлорид
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 6-хлор-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-она (420 мг, 1,36 ммоль), (R)-3-циклогексил-2-метилпропановой кислоты (кислота 1) (255 мг, 1,50 ммоль), HATU (622 мг, 1,64 ммоль) и DIPEA (0,952 мл, 5,45 ммоль) в DCM (15 мл), получая указанное в заголовке соединение (450 мг, 77%). LCMS (метод А): R1,62 мин, =424 [М+Н].
Кислота 1: (
)-3-циклогексил-2-метилпропановая кислота
R
Стадия 1: 3-циклогексилпропаноилхлорид
1
3
: 3-циклогексилпропановую кислоту (2,19 мл, 12,8 ммоль) растворяли в безводном DCM (40 мл) и смесь охлаждали до 0°C. Добавляли тионилхлорид (1,88 мл, 25,6 ммоль). Бесцветный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1,75 часа, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали еще 67,5 часа. Смесь концентрировали, и желтое масло сушили азеотропной перегонкой с толуолом (2×10 мл), получая указанное в заголовке неочищенное соединение (2,3 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,90 (т, 2H), 1,76-1,47 (м, 7H), 1,33-1,07 (м, 4H), 0,96-0,84 (м, 2H).
Стадия 2. (R)-4-бензил-3-(3-циклогексилпропаноил)оксазолидин-2-он
1
3
: (R)-4-бензилоксазолидин-2-он (2,33 г, 13,2 ммоль) растворяли в безводном THF (40 мл) и смесь охлаждали до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 5,27 мл, 13,2 ммоль), с образованием бесцветного раствора, который перемешивали при -78°С в течение 1,5 часов. Добавляли по каплям 3-циклогексилпропаноилхлорид (2,3 г, 13,2 ммоль) в виде раствора в безводном THF (20 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 18 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (14 мл) и смесь концентрировали. Остаток распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×20 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт промывали охлажденным на льду циклогексаном, получая указанное в заголовке соединение (3,84 г, 93%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ7,38-7,18 (м, 5H), 4,72-4,63 (м, 1H), 4,24-4,13 (м, 2H), 3,30 (дд, 1H), 3,04-2,87 (м, 2H), 2,77 (дд, 1H), 1,80-1,52 (м, 7H), 1,37-1,08 (м, 4H), 1,00-0,87 (м, 2H).
Стадия 3: (R)-4-бензил-3-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)оксазолидин-2-он
1
3
: (R)-4-бензил-3-(3-циклогексилпропаноил)оксазолидин-2-он (2,50 г, 7,93 ммоль) растворяли в безводном THF (40 мл) и охлаждали до -78°С. NaHMDS (1М в THF, 8,72 мл, 8,72 ммоль) добавляли по каплям, и желтый раствор перемешивали при -78 ° C в течение 40 минут. По каплям добавляли метилиодид (2,48 мл, 39,6 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 21 часа. По каплям добавляли насыщенный солевой раствор (10 мл) и смеси давали вернуться к комнатной температуре. Летучие вещества удаляли, затем остаток распределяли между DCM и водой. DCM отделяли, и водный слой экстрагировали DCM (х 3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, затем фильтровали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv (40 г), от 0 до 10% EtOAc в РЕ), с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г, 64%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,39-7,17 (м, 5H), 4,71-4,64 (м, 1H), 4,24-4,14 (м, 2H), 3,84 (м, 1H), 3,27 (дд, 1H), 2,76 (дд, 1H), 1,78-1,58 (шир. м, 6H), 1,32-1,08 (шир. м, 8H), 0,96-0,82 (шир. м, 2H).
Стадия 4: (R)-3-циклогексил-2-метилпропановая кислота:
d
1
6
Раствор гидроксида лития (0,143 г, 5,99 ммоль) в воде (3 мл) добавляли к 30% мас./мас. перекиси водорода (3,06 мл, 29,9 ммоль) при 0°С и раствор перемешивали в течение 10 мин при этой температуре. Полученную смесь по каплям добавляли к раствору (R)-4-бензил-3-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)оксазолидин-2-она (0,99 г, 2,99 ммоль) в смеси воды (10 мл) и THF (40,0 мл) при 0°С, и раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Добавляли по каплям насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (35 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Раствор распределяли между DCM (50 мл) и водой (50 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM (3×20 мл) и органические слои отбрасывали. Водный слой подкисляли HCl (водн.) (2М) до pH 2. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3×20 мл), насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,51 г, 95%), которое использовали без дополнительной очистки.H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ11,99 (с, 1H), 2,44-2,35 (м, 1H), 1,75-1,55 (шир. м, 5H), 1,53-1,43 (м, 1H), 1,30-1,07 (м, 5H), 1,04 (д, 3H), 0,91-0,77 (м, 2H).
Кислота 2: (R)-2-(циклогексилметил)пент-4-еноевая кислота
Получали аналогично кислоте 1, со следующими изменениями:
Стадия 3: (R)-4-бензил-3-((R)-2-(циклогексилметил)пент-4-еноил)оксазолидин-2-он
1
3
: Получали с использованием (R)-4-бензил-3-(3-циклогексилпропаноил)оксазолидин-2-она (0,20 г, 0,63 ммоль), NaHMDS (1М в THF, 0,70 мл, 0,70 ммоль) и 3-бромпроп-1-ена (0,27 мл, 3,17 ммоль) в THF (3,5 мл), перемешивая в течение 1 часа. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 21,5 часов, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (GraceResolv (12 г), 0-10% EtOAc в РЕ), с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 80%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ7,36-7,20 (м, 5H), 5,89-5,77 (м, 1H), 5,13-5,01 (м, 2H), 4,69 (м, 1H), 4,21-4,09 (м, 2H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,31 (дд, 1H), 2,65 (дд, 1H), 2,47-2,27 (м, 2H), 1,75-1,78 (м, 6H), 1,38-1,29 (м, 1H), 1,28-1,05 (м, 4H), 0,97-0,79 (м, 2H).
Стадия 4: (R)-2-(циклогексилметил)пент-4-еноевая кислота:
d
1
6
Смесь (R)-4-бензил-3-((R)-2-(циклогексилметил)пент-4-еноил)оксазолидин-2-она (173 мг, 0,487 ммоль) и гидроксида лития (23,3 мг, 0,973 ммоль) растворяли в воде (0,5 мл). Раствор пероксида водорода 30 мас./мас. % (0,50 мл, 4,87 ммоль) в смеси воды (1 мл) и THF (4,00 мл) добавляли при 0°С и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов, получая указанное в заголовке соединение (79,8 мг, 84%), которое использовали без дополнительной очистки. H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 12,08 (с, 1H), 5,77-5,65 (м, 1H), 5,06-4,94 (м, 2H), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,25-2,06 (м, 2H), 1,73 (шир. д, 1H), 1,68-1,52 (шир. м, 4H), 1,48-1,36 (шир. м, 1H), 1,29-1,02 (шир. м, 5H), 0,91-0,73 (шир. м, 2H).
Кислота 3: 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Стадия 1: 4-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-иум хлорид
, m/z=
T=
t
+
: Этил-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-дирнетилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (амин 6, стадия 1) (485 мг, 1,00 ммоль) добавляли к 4М HCl в 1,4-диоксане (5,0 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут растворители удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (535 мг, > 100%) в виде не совсем белого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без очистки. LCMS (метод А): R0,86 мин385 [M-Bu+H].
Стадия 2: этил-1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат:
, m/z=
T=
+
DIPEA (0,35 мл, 2,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-иум хлорида (421 мг, 1,00 ммоль), (R)-3-циклогексил-2-метилпропановой кислоты (кислота 1) (170 мг, 1,00 ммоль) и HATU (456 мг, 1,2 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь распределяли между DCM и насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.). Полученную двухфазную смесь разделяли, сушили (на фазовом сепараторе), растворители удаляли в вакууме, а оставшийся остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (циклогексан; затем 0-10%, МеОН в EtOAc), с получением указанного в заголовке неочищенного соединения (неочищенное 841 мг, > 100%) в виде бледно-желтого масла, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R1,86 мин537 [М+Н].
Стадия 3: 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота:
m
z
d
T
6
+
1
1М раствор NaOH (водн.) (2,0 мл, 2,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил-1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (предполагаемое количество 537 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) при комнатной температуре. Через 16 часов температуру повышали до 50°С. Еще через 2 часа реакционную смесь охлаждали, и рН доводили до рН 2-3 добавлением 2М HCl (водн.), и экстрагировали с использованием EtOAc (х 3). Объединенную органическую фазу промывали, используя насыщенный раствор бикарбоната натрия (водн.). После разделения, из-за неполной экстракции, рН основной водной фазы доводили приблизительно до рН 6, и проводили экстрагирование, используя дополнительный EtOAc (х 3). Объединенные органические фазы, которые содержали продукт, концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (539 мг, > 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое переносили на последующие стадии без дополнительной очистки. LCMS (метод A): R=1,52 мин, /=509 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,01 (с, 1H), 7,61-7,03 (м, 5H), 6,17-6,12 (м, 1H), 5,25 (шир. с, 1H), 4,46-4,28 (м, 1H), 4,13-3,58 (м, 3H), 3,29-2,78 (м, 3H, перекрытие с пиком растворителя), 1,85-1,37 (м, 7H), 1,33-0,62 (м, 18H).
Кислота 4: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Стадия 1: этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
2
T=
+
: PdCl (dppf). DCM (18,4 мг, 0,0226 ммоль) добавляли к предварительно дегазированному раствору этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ила)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (амин 7, стадия 2) (200 мг, 0,452 ммоль), фенилбороновой кислоты (82,6 мг, 0,677 ммоль) и карбоната натрия (95,7 мг 0,903 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (0,75 мл) и воды (0,25 мл) во флаконе объемом 10 мл. Флакон герметизировали и нагревали при микроволновом облучении (СЕМ) при 120°С при перемешивании в течение 30 минут. Из-за неполноты реакции ее повторяли еще раз в тех же условиях. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным солевым раствором, отделяли, экстрагировали (EtOAc х 2), сушили объединенную органическую фазу (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-5%, MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (227 мг, > 100%) в виде бледно-желтого масла. LCMS (метод А): R1,67 мин, =485 [М+Н].
Стадия 2: (S)-4-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-иум хлорид
, m/z=
T=
-
: К этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилату добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (2,2 мл, 63,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час растворители удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (229 мг, > 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R0,82 мин419 [М-Н].
Стадия 3: этил-1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: К перемешиваемому раствору (S)-4-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-иум хлорида (190 мг, 0,452 ммоль), (R)-3-циклогексил-2-метилпропановой кислоте (кислота 1) (76,9 мг, 0,452 ммоль) и HATU (206 мг, 0,542 ммоль) в DCM (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0,24 мл, 1,35 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь распределяли между дополнительным количеством DCM и насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.). Полученную двухфазную смесь разделяли, сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-50%, EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (153 мг, 63%) в виде бесцветной смолы. LCMS (метод А): R1,86 мин, =537 [М+Н].
Стадия 4: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
T=
+
: К перемешиваемому раствору этил-1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (153 мг, 0,285 ммоль) в 1,4-диоксане (1,4 мл) добавляли при комнатной температуре 1М раствор гидроксида натрия (водн.) (0,57 мл, 0,571 ммоль). Температуру повышали до 50°С. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали, и рН доводили до 4-5, добавляя 1М раствор HCl (водн.) (прим. 0,75 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (х 3). Объединенную органическую фазу сушили, растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-100%, EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод А): R1,53 мин, m/z=509 [M+H].
Кислота 5: (
)-3-циклобутил-2-метилпропановая кислота
R
Стадия 1: (R)-4-бензил-3-(3-циклобутилпропаноил)оксазолидин-2-он
J
J
J
3
3
1
: К суспензии 3-циклобутилпропионовой кислоты (500 мг, 3,90 ммоль), (R)-4-бензил-2-оксазолидинона (760 мг, 4,29 ммоль) и хлорида лития (331 мг, 7,80 ммоль) в THF (10 мл) при -20°С добавляли пивалоилхлорид (1,2 мл, 9,75 ммоль), а затем триэтиламин (1,41 мл, 10,1 ммоль). Через 30 минут реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, а затем гасили добавлением насыщенного NaHCO (водн.) (60 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×30 мл) с использованием фазового сепаратора Biotage, объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж GraceResolv с силикагелем (80 г), 0-30% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (966 мг, 86%) в виде бесцветного вязкого масла.H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,37-7,31 (м, 2H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,24-7,16 (м, 2H), 4,67 (ддт, =10,5, 6,9, 3,2 Гц, 1H), 4,22-4,14 (м, 2H), 3,30 (дд, =13,4, 3,4 Гц, 1H), 2,91-2,73 (м, 3H), 2,34 (гепт., =7,8 Гц, 1H), 2,12-2,03 (м, 2H), 1,92-1,72 (м, 4H), 1,69-1,60 (м, 2H).
Стадия 2: (R)-4-бензил-3-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)оксазолидин-2-он
m/z
J
J
J
J
J
J
J
J
4
T
3
+
1
: К раствору (R)-4-бензил-3-(3-циклобутилпропаноил)оксазолидин-2-она (500 мг, 1,74 ммоль) в THF (8,7 мл) при -78°C добавляли по каплям NaHMDS (1М в THF, 1,91 мл, 1,91 ммоль), и через 90 минут добавляли по каплям иодметан (0,542 мл, 8,70 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение ночи, а затем медленно нагревали до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением насыщенного NHCl (водн.) (60 мл), и полученную смесь экстрагировали DCM (3×30 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (80 г), 0-30% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 68%) в виде вязкого бесцветного масла. LCMS (метод A): R=1,91 мин, =302 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,36-7,24 (м, 3H), 7,23-7,17 (м, 2H), 4,65 (ддт, =10,3, 7,0, 3,1 Гц, 1H), 4,23-4,13 (м, 2H), 3,69 (гепт., =6,9 Гц, 1H), 3,27 (дд, =13,4, 3,3 Гц, 1H), 2,76 (дд, =13,4, 9,6 Гц, 1H), 2,33 (гепт., =7,9 Гц, 1H), 2,01 (дддт, =19,0, 11,7, 7,7, 3,9 Гц, 2H), 1,89-1,73 (м, 3H), 1,63 (тт, =18,3, 9,0 Гц, 2H), 1,56-1,49 (м, 1H), 1,19 (д, =6,8 Гц, 3H).
Стадия 3: (R)-3-циклобутил-2-метилпропановая кислота
J
2
3
1
: К раствору (R)-4-бензил-3-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)оксазолидин-2-она (334 мг, 1,1 1 ммоль) в THF (5,5 мл) и воде (5,5 мл) при 0°С добавляли 30% водный раствор перекиси водорода (0,453 мл, 4,43 ммоль). Через 5 минут добавляли гидроксид лития (53 мг, 2,22 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 часов, после чего реакцию гасили добавлением насыщенного тиосульфата натрия (водн.) (2 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, концентрировали в вакууме для удаления THF, и полученную двухфазную смесь экстрагировали DCM (3×10 мл). рН водной фазы доводили до 2 добавлением 2М HCl (водн.), и смесь экстрагировали Et2O (3×10 мл). Объединенные эфирные экстракции пропускали через фазовый сепаратор Biotage, осторожно концентрировали при 45°C (без вакуума), и остаток сушили при 300 мбар (без нагрева) в течение 5 минут, получая указанное в заголовке соединение (172 мг, 92%) в виде очень бледно-желтого масла, содержащего 15% мас./мас. EtO. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 2,45-2,30 (м, 2H), 2,05 (дтт, =19,1, 7,9, 3,9 Гц, 2H), 1,91-1,74 (м, 3H), 1,67-1,48 (м, 3H), 1,18-1,10 (м, 3H).
Кислота 6: (
)-3-циклопропил-2-метилпропановая кислота
R
Стадия 1: (R)-4-бензил-3-(3-циклопропилпропаноил)оксазолидин-2-он
m/z
J
J
J
J
J=
J
3
T
3
+
1
: К суспензии 3-циклопропилпропионовой кислоты (504 мг, 4,42 ммоль), (R)-4-бензил-2-оксазолидинона (861 мг, 4,86 ммоль) и хлорида лития (374 мг, 8,83 ммоль) в THF (11 мл) при -20°С добавляли пивалоилхлорид (1,36 мл, 11,0 ммоль), а затем триэтиламин (1,60 мл, 1,5 ммоль). Через 30 минут реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, а затем гасили добавлением насыщенного NaHCO (водн.) (60 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×30 мл) с использованием фазового сепаратора Biotage, объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж GraceResolv с силикагелем (80 г), 0-30% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, 96%) в виде бесцветного вязкого масла. LCMS (метод A): R=1,65 мин, =274 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,38-7,30 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 1H), 7,24-7,17 (м, 2H), 4,68 (ддт, =10,4, 6,9, 3,1 Гц, 1H), 4,23-4,14 (м, 2H), 3,31 (дд, =13,4, 3,3 Гц, 1H), 3,05 (кв. т, =16,8, 7,4 Гц, 2H), 2,77 (дд, =13,4, 9,6 Гц, 1H), 1,60 (кв, 7,3 Гц, 2H), 0,79 (д, тд, д, =15,0, 7,3, 6,2, 4,9, 2,4 Гц, 1H), 0,51-0,41 (м, 2H), 0,14-0,04 (м, 2H).
Стадия 2. (R)-4-бензил-3-((R)-3-циклопропил-2-метилпропаноил)оксазолидин-2-он
m/z
J
J
J=
J
J
J
J=
J
J
J=
4
T
3
+
1
: К раствору (R)-4-бензил-3-(3-циклопропилпропаноил)оксазолидин-2-она (500 мг, 1,83 ммоль) в THF (9 мл) при -78°C добавляли по каплям NaHMDS (1М в THF, 2,29 мл, 2,29 ммоль) и через 90 минут добавляли по каплям йодометан (0,569 мл (9,15 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 18,5 часов, и гасили добавлением насыщенного NHCl (водн.) (60 мл). После нагревания до комнатной температуры смесь экстрагировали DCM (3×30 мл) с использованием фазового сепаратора Biotage, объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж с силикагелем GraceResolv, 80 г, 0-20% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (441 мг, 83%) в виде вязкого бесцветного масла. LCMS (метод A): R=1,78 мин, =288 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,36-7,30 (м, 2H), 7,30-7,25 (м, 1H), 7,24-7,19 (м, 2H), 4,67 (ддт, =10,1, 6,8, 3,3 Гц, 1H), 4,22-4,14 (м, 2H), 3,88 (гепт., =6,9 Гц, 1H), 3,28 (дд, 13,4, 3,3 Гц, 1H), 2,78 (дд, =13,4, 9,6 Гц, 1H), 1,58 (дт, =14,2, 7,2 Гц, 1H), 1,43 (дт, =13,6, 6,7 Гц, 1H), 1,26 (д, 6,9 Гц, 3H), 0,73 (ддт, =10,2, 7,4, 3,7 Гц, 1H), 0,41 (дтт, =21,1, 8,3, 4,2 Гц, 2H), 0,07 (ддт, 14,8, 8,6, 4,2 Гц, 2H).
Стадия 4: (R)-3-циклопропил-2-метилпропановая кислота
J
J
J
J
J
2
2
3
1
: К раствору (R)-4-бензил-3-((R)-3-циклопропил-2-метилпропаноил)оксазолидин-2-она (426 мг, 1,48 ммоль) в THF (7,4 мл) и воде (7,4 мл) при 0°С добавляли 30% водный раствор перекиси водорода (0,606 мл, 5,93 ммоль). Через 5 минут добавляли гидроксид лития (71 мг, 2,97 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 минут, после чего реакцию гасили добавлением насыщенного тиосульфата натрия (водн.) (2 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, концентрировали в вакууме для удаления THF, и полученную двухфазную смесь экстрагировали DCM (3×10 мл). рН водной фазы доводили до 2 добавлением 2М HCl (водн.), и смесь экстрагировали EtO (3×10 мл). Объединенные эфирные экстракции пропускали через фазовый сепаратор Biotage, осторожно концентрировали при 45°C (без вакуума), и остаток сушили при 300 мбар (без нагрева) в течение 5 минут, получая указанное в заголовке соединение (21,1 мг, 96%) в виде очень бледно-желтого масла, содержащего 13 мас.% EtO. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 2,60 (гепт., =7,0 Гц, 1H), 1,59 (дт, =14,1, 7,2 Гц, 1H), 1,39 (дт, =13,8, 6,8 Гц, 1H), 1,23 (д, =7,0 Гц, 3H), 0,74 (д кв.д, =12,4, 7,5, 4,9 Гц, 1H), 0,54-0,37 (м, 2H), 0,14-0,00 (м, 2H).
Кислота 7: (S)-3-(бензилокси)-2-(циклогексилметил)пропановая кислота
Стадия 1: (R)-4-бензил-3-((S)-3-(бензилокси)-2-(циклогексилметил)пропаноил)оксазолидин-2-он
m/z
4
4
4
T=
+
: К охлажденному льдом раствору (R)-4-бензил-3-(3-циклогексилпропаноил)оксазолидин-2-она (кислота 1, стадия 2) (200 мг, 0,634 ммоль) в DCM (4 мл) в атмосфере азота добавляли TiCl (76 мкл, 0,698 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, затем добавляли триэтиламин (97 мкл, 0,698 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 45 минут, после чего добавляли бензилхлорметиловый эфир (0,106 мл, 0,761 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 часов, а затем гасили насыщенным NHCl (водн.) (50 мл). Смесь экстрагировали DCM (3×50 мл), и объединенные органические фазы промывали насыщенным NHCl (водн.) (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), пропускали через фазовый сепаратор Biotage, концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-50% EtOAc в циклогексане), получая указанное в заголовке соединение (223 мг, 80%) в виде очень бледно-желтого масла. LCMS (метод А): R2,21 мин, =436 [М+Н].
Стадия 2. (S)-3-(бензилокси)-2-(циклогексилметил)пропановая кислота
m/z
J
J
J
J
T
3
-
1
: 30% водный раствор перекиси водорода (0,209 мл, 2,05 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-бензил-3-((S)-3-(бензилокси)-2-(циклогексилметил)пропаноил)оксазолидин-2-она (223 мг, 0,512 ммоль) в THF (2,5 мл) и воде (2,5 мл) при 0°C, а затем через 5 минут добавляли гидроксид лития (24,5 мг, 1,02 ммоль). Через 2 часа реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали еще в течение 16 часов, после чего реакцию гасили добавлением насыщенного тиосульфата натрия (водн.) (2 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме без нагревания для удаления THF. Полученную двухфазную смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали DCM (3×5 мл). Водную фазу подкисляли до pH ~2 добавлением 2М HCl (водн.) и экстрагировали DCM (3×5 мл) с использованием фазового сепаратора Biotage. Экстракты DCM в основных и кислотных условиях объединяли, концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-60% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 51%) в виде бледно-желтой смолы. LCMS (метод A): R=1,71 мин, =275 [M-H]. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,46-7,07 (м, 5H), 4,55 (с, 1H), 3,63 (т, =8,7 Гц, 1H), 3,56 (дд, =9,3, 4,9 Гц, 1H), 2,83 (тт, =8,7, 5,3 Гц, 1H), 1,77 (д, =12,8 Гц, 1H), 1,73-1,50 (м, 5H), 1,39-1,03 (м, 6H), 0,97-0,78 (м, 2H).
Кислота 8: (S)-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропановая кислота
Стадия 1: (R)-4-бензил-3-((S)-3-циклогексил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пропаноил)оксазолидин-2-он:
4
3
3
1
13
DIPEA (0,210 мл, 1,20 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-бензил-3-(3-циклогексилпропаноил)оксазолидин-2-она (кислота 1, стадия 2) (315 мг, 1,00 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C, и после перемешивания в течение 5 минут добавляли по каплям тетрахлорид титана (0,121 мл, 1,10 ммоль), и полученную пурпурную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа до добавления 2-(хлорметоксиэтил)триметилсилана (0,263 мл, 1,50 ммоль). Через 70 минут реакцию гасили добавлением насыщенного NHCl (водн.) (20 мл) и воды (20 мл). После нагревания до комнатной температуры полученную смесь экстрагировали DCM (3×30 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (80 г), 0-15% EtOAc в циклогексане; затем картридж GraceResolv с силикагелем (40 г), 0-15% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (184 мг, 41%) в виде бесцветного масла. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,40-7,16 (м, 5H), 4,72 (ддт, J=12,8, 6,9, 3,1 Гц, 1H), 4,32-4,24 (м, 1H), 4,22-4,12 (м, 2H), 3,65 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,60-3,46 (м, 3H), 3,28 (дд, J=13,5, 3,2 Гц, 1H), 2,75 (дд, J=13,4, 9,5 Гц, 1H), 1,78-1,58 (м, 6H), 1,35 (дт, J=13,5, 6,6 Гц, 1H), 1,29-1,07 (м, 4H), 0,97-0,82 (м, 4H), 0,00 (с, 9H). С-ЯМР (126 МГц, CDCl): δ 175,80, 153,26, 135,66, 129,67, 129,05, 127,40, 71,93, 68,58, 65,94, 55,53, 41,12, 37,97, 36,79, 35,75, 33,68, 33,52, 26,62, 26,42, 26,37, 18,26, -1,21.
Стадия 2: (R)-4-бензил-3-((S)-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропаноил)оксазолидин-2-он
J
J
J
J
J
J
J
J
J
3
3
1
: К раствору (R)-4-бензил-3-((S)-3-циклогексил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пропаноил)оксазолидин-2-она (176 мг, 0,390 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли диэтилэфират трифторида бора (0,150 мл, 1,18 ммоль), и через 90 минут реакцию гасили добавлением насыщенного NaHCO (водн.) (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×15 мл), объединенные органические фазы пропускали через фазовый сепаратор Biotage, концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-40% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 92%) в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,38-7,14 (м, 5H), 4,70 (ддт, =10,0, 6,6, 3,1 Гц, 1H), 4,26-4,15 (м, 2H), 4,09 (кд, =7,3, 4,2 Гц, 1H), 3,88 (дт, =10,9, 4,3 Гц, 1H), 3,78 (дт, =10,8, 8,1 Гц, 1H), 3,31 (дд, =13,6, 3,4 Гц, 1H), 2,81 (дд, =13,5, 9,4 Гц, 1H), 2,21 (дд, =8,5, 4,4 Гц, 1H), 1,79-1,58 (м, 6H), 1,40 (дт, =13,5, 6,7 Гц, 1H), 1,33-1,07 (м, 4H), 0,90 (pd, =14,1, 13,4, 3,7 Гц, 2H).
Стадия 3: (S)-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропановая кислота
: 30% водный раствор перекиси водорода (0,137 мл, 1,34 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-бензил-3-((S)-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропаноил)оксазолидин-2-она (116 мг, 0,340 ммоль) в THF (1,5 мл) и воде (1,5 мл) при 0°С. Через 5 минут добавляли гидроксид лития (16 мг, 0,670 ммоль), и смесь перемешивали в течение 45 минут, после чего реакцию гасили добавлением насыщенного тиосульфата натрия (водн.) (0,5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем концентрировали в вакууме без нагревания для удаления THF. Полученную двухфазную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали DCM (3×5 мл) для удаления оксазолидинона. Водную фазу подкисляли до pH ~2 добавлением 2М HCl (водн.), и экстрагировали DCM (3×5 мл). Объединенные органические слои из кислотных экстрактов пропускали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (81 мг, > 100%) в виде бесцветного масла. Этот материал использовали без дополнительной очистки.
Кислота 9: (S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(циклогексилметил)бутановая кислота
Стадия 1: трет-бутил-(S)-4-((R)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(циклогексилметил)-4-оксобутаноат
m/z
4
T=
+
: NaHMDS (1М в THF, 3,75 мл, 3,75 ммоль) медленно добавляли к раствору (R)-4-бензил-3-(3-циклогексилпропаноил)оксазолидин-2-она (946 мг, 3,00 ммоль) в THF (15 мл) при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 90 минут добавляли по каплям трет-бутилбромацетат (1,33 мл, 9,00 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°C в течение 18 часов, а затем гасили добавлением насыщенного NHCl (водн.) (30 мл). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фазы пропускали через фазовый сепаратор Biotage, концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж Biotage KP-Sil, (100 г), 0-20% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (1,11 г, 86%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод А): R2,10 мин, =374 [М-бутен+H].
Стадия 2: (S)-4-((R)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(циклогексилметил)-4-оксобутановая кислота
m/z
T=
+
: раствор трет-бутил-(S)-4-((R)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(циклогексилметил)-4-оксобутаноата (1,10 г, 2,56 ммоль) в TFA (3 мл) и DCM (12 мл) ) перемешивали в течение 40 минут, после чего реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2×5 мл) и сушили в вакуумной печи при 50°С, с получением указанного в заголовке соединения (990 мг, > 100%) в виде бесцветного стеклообразного твердого вещества. Этот материал использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R1,58 мин, =374 [М+Н].
Стадия 3: (R)-4-бензил-3-((S)-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)оксазолидин-2-он
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
3
3
3
1
13
: К раствору (S)-4-((R)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(циклогексилметил)-4-оксобутановой кислоты (956 мг, 2,56 ммоль) в THF (6,4 мл) добавляли по каплям боран-диметилсульфидный комплекс (2М в THF, 1,70 мл, 17,9 ммоль), и через 90 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли МеОН (10 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали в вакууме и к остатку добавляли насыщенный NaHCO (водн.) (60 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×30 мл), используя фазовый сепаратор Biotage, объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж GraceResolv с силикагелем ( 80 г), 0-30% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (331 мг, 36%) в виде бесцветного масла. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,36-7,30 (м, 2H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,25-7,21 (м, 2H), 4,68 (ддт, =9,8, 5,8, 3,8 Гц, 1H), 4,23-4,15 (м, 2H), 4,01 (тт, =8,6, 5,3 Гц, 1H), 3,69 (т, =5,9 Гц, 2H), 3,36 (дд, =13,4, 3,3 Гц, 1H), 2,72 (дд, =13,3, 10,1 Гц, 1H), 2,11 (т, =5,5 Гц, 1H), 2,00-1,92 (м, 1H), 1,82 (ддт, =14,1, 6,8, 5,2 Гц, 1H), 1,72 (ддт, =23,5, 10,4, 4,7 Гц, 5H), 1,65-1,59 (м, 1H), 1,35 (ддд, =13,5, 7,6, 5,7 Гц, 1H), 1,17 (д кв.д, =24,8, 12,6, 11,8, 4,9 Гц, 4H), 0,90 (д, тд, =20,7, 11,7, 11,3, 5,6 Гц, 2H), C-ЯМР (126 МГц, CDCl): δ 177,36, 153,86, 135,51, 129,56, 129,14, 127,52, 66,39, 60,80, 56,11, 40,27, 37,99, 37,44, 36,46, 35,87, 33,60, 33,44, 26,60, 26,43, 26,36.
Стадия 4: (R)-4-бензил-3-((S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(циклогексилметил)бутаноил)оксазолидин-2-он
J
J
J
J
3
3
3
1
13
: Раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (195 мг, 1,29 ммоль) в DCM (4,5 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям к суспензии (R)-4-бензил-3-((S)-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)оксазолидин-2-она (310 мг, 0,860 ммоль) и имидазола (1 17 мг, 1,72 ммоль) в DCM (4,5 мл). Через 50 минут полученную суспензию разбавляли насыщенным NaHCO (водн.) (60 мл) и экстрагировали DCM (3×30 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (40 г), 0-15% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (408 мг, 99%) в виде бесцветного масла. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,37-7,30 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 4,70-4,63 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 2H), 4,02-3,94 (м, 1H), 3,73-3,61 (м, 2H), 3,35 (дд, =13,3, 3,3 Гц, 1H), 2,68 (дд, =13,3, 10,1 Гц, 1H), 1,96 (д, тд, =13,2, 7,5, 5,7 Гц, 1H), 1,78-1,58 (м, 7H), 1,36 (дт, =13,5, 6,7 Гц, 1H), 1,30-1,07 (м, 4H), 1,03-0,75 (м, 2H), 0,90 (с, 9H), 0,05 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), C-ЯМР (126 МГц, CDCl): δ 177,03, 153,05, 135,65, 129,54, 129,11, 127,46, 66,06, 61,28, 55,77, 39,74, 38,23, 37,49, 35,70, 35,24, 33,73, 33,26, 26,65, 26,49, 26,38, 26,10, 18,47, -5,12, -5,16.
Стадия 5: (S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(циклогексилметил)бутановая кислота
J
J
J
1
13
3
3
: 30% водный раствор перекиси водорода (0,345 мл, 3,38 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-бензил-3-((S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(циклогексилметил)бутаноил)оксазолидин-2-она (400 мг, 0,840 ммоль) в THF (2 мл) и воде (2 мл) при 0°С. Через 5 минут добавляли гидроксид лития (40 мг, 1,69 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа 40 минут перед добавлением THF (2 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов, а затем гасили добавлением насыщенного тиосульфата натрия (водн.) (2 мл). Полученную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали DCM (3×15 мл) с использованием фазового сепаратора Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (24 г), 0-20% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (262 мг, 98%) в виде бесцветного масла. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 10,65 (шир., с, 1H), 3,67 (т, =6,2 Гц, 2H), 2,65 (тд, д, =8,8, 5,8, 4,4 Гц, 1H), 1,91-1,82 (м, 1H), 1,79 (д, =13,2 Гц, 1H), 1,72-1,56 (м, 6H), 1,35-1,09 (м, 5H), 0,89 (с, 2H), 0,89 (с, 9H), 0,05 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), C-ЯМР (126 МГц, CDCl): δ 181,07, 61,29, 39,97, 39,52, 35,51, 35,11, 33,58, 33,17, 26,69, 26,35, 26,10, 26,04, 18,43, -5,29, -5,32.
Кислота 10: (S)-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропановая кислота
Стадия 1: (R)-4-бензил-3-((S)-3-циклобутил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пропаноил)оксазолидин-2-он:
J
J
J
J
J
J=
J
J
4
3
3
1
13
DIPEA (0,328 мл, 1,88 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (R)-4-бензил-3-(3-циклобутилпропаноил)оксазолидин-2-она (кислота 5, стадия 1) (449 мг, 1,56 ммоль) в DCM (8 мл) при 0°C. Через 5 минут по каплям добавляли тетрахлорид титана (0,189 мл, 1,72 ммоль), и полученную пурпурную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа перед добавлением 2-(хлорметоксиэтил)триметилсилана (0,41 1 мл, 2,34 ммоль). Через 1 час реакцию гасили добавлением насыщенного NHCl (водн.) (20 мл) и воды (20 мл). После нагревания до комнатной температуры смесь экстрагировали DCM (3×30 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем GraceResolv, 40 г, 0-30% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (275 мг, 42%) в виде бесцветного масла. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,39-7,18 (м, 5H), 4,70 (ддт, =9,3, 7,6, 3,2 Гц, 1H), 4,22-4,08 (м, 3H), 3,68 (т, =8,7 Гц, 1H), 3,51 (тд, д, =9,9, 6,2, 2,2 Гц, 3H), 3,25 (дд, =13,5, 3,3 Гц, 1H), 2,78 (дд, =13,5, 9,3 Гц, 1H), 2,32 (гепт., 7,8 Гц, 1H), 2,02 (д кв.д, =19,0, 7,9, 4,0 Гц, 2H), 1,88-1,72 (м, 3H), 1,62 (ддд, =17,7, 13,4, 6,7 Гц, 3H), 0,97-0,85 (м, 2H), -0,01 (с, 9H), C-ЯМР (126 МГц, CDCl): δ 175,55, 153,23, 135,59, 129,70, 129,04, 127,42, 71,48, 68,56, 65,88, 55,49, 42,17, 37,97, 36,48, 34,26, 29,03, 28,57, 18,52, 18,27, -1,21.
Стадия 2: (R)-4-бензил-3-((S)-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)оксазолидин-2-он
m/z=
J
J
J
J
J
3
T
3
3
+
1
13
: К раствору (R)-4-бензил-3-((S)-3-циклобутил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пропаноил)оксазолидин-2-она (275 мг, 0,660 ммоль) в DCM (6,5 мл) добавляли диэтилэфират трифторида бора (0,250 мл, 1,98 ммоль) и через 90 минут реакцию гасили добавлением насыщенного NaHCO (водн.) (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×15 мл), объединенные органические фазы пропускали через фазовый сепаратор Biotage, концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-40% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,41 мин, 318 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,36-7,30 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 4,68 (ддт, =9,6, 7,2, 3,1 Гц, 1H), 4,24-4,15 (м, 2H), 3,93 (кд, =7,1, 4,1 Гц, 1H), 3,88-3,75 (м, 2H), 3,29 (дд, =13,5, 3,5 Гц, 1H), 2,81 (дд, =13,5, 9,4 Гц, 1H), 2,34 (гепт., =7,9 Гц, 1H), 2,21 (шир., с, 1H), 2,08-1,96 (м, 2H), 1,89-1,73 (м, 3H), 1,72-1,59 (м, 3H), C-ЯМР (126 МГц, CDCl): δ 176,24, 153,61, 135,33, 129,62, 129,10, 127,52, 66,28, 63,96, 55,77, 44,13, 38,01, 35,72, 34,13, 28,97, 28,28, 18,49.
Стадия 3: (S)-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропановая кислота
J
J
1
13
3
3
: 30% водный раствор перекиси водорода (0,348 мл, 3,40 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-бензил-3-((S)-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)оксазолидин-2-она (270 мг, 0,850 ммоль) в THF (2 мл) и воде (2 мл) при 0°C. Через 5 минут добавляли гидроксид лития (41 мг, 1,70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 50 минут, после чего реакцию гасили добавлением насыщенного тиосульфата натрия (водн.) (0,5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем концентрировали в вакууме для удаления THF. Полученную двухфазную смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали DCM (3×2 мл) для удаления оксазолидинона. Водную фазу разбавляли водой (2×2 мл), подкисляли до pH ~2 добавлением 2М HCl (водн.) и экстрагировали DCM (3×5 мл) с использованием фазового сепаратора Biotage. Продукт содержался в основном и кислотном экстрактах DCM, поэтому их объединяли, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж с силикагелем GraceResolv, 12 г, 0-100% EtOAc в циклогексане; смешанные фракции повторно очищали на картридже GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (121 мг, 89%) в виде бесцветного масла. Этот материал все еще содержал оксазолидинон и его использовали без дополнительной очистки. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 3,73 (д, =6,0 Гц, 2H), 2,58-2,50 (м, 1H), 2,35 (дп, =14,6, 7,5, 7,1 Гц, 1H), 2,12-2,00 (м, 2H), 1,91-1,71 (м, 3H), 1,67-1,51 (м, 3H), C-ЯМР (126 МГц, CDCl): δ 180,46, 63,08, 45,95, 35,49, 34,03, 28,64, 28,45, 18,44.
Кислота 11: (R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутановая кислота
Стадия 1: (R)-4-бензил-3-(4,4,4-трифторбутаноил)оксазолидин-2-он:
J
J=
3
3
3
1
К суспензии 4,4,4-трифторбутановой кислоты (3,00 г, 21,11 ммоль), (R)-4-бензил-2-оксазолидинона (3,74 г, 21,11 ммоль) и хлорида лития (1,79 г) (42,2 ммоль) в THF (50 мл) при -20°С добавляли пивалоилхлорид (6,50 мл, 52,8 ммоль), а затем триэтиламин (7,65 мл, 54,9 ммоль). Через 30 минут реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, а затем гасили добавлением насыщенного NaHCO (водн.) (60 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×30 мл), используя фазовый сепаратор Biotage, объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, остаток растворяли в DCM (75 мл) и промывали ~15% NH (водн.). Органическую фазу пропускали через фазовый сепаратор Biotage, концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж Biotage KP-Sil (100 г), 0-15% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (2,04 г, 32%) в виде бледно-желтого вязкого масла. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,37-7,32 (м, 2H), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 4,69 (ддт, =9,5, 7,3, 3,2 Гц, 1H), 4,28-4,18 (м, 2H), 3,34-3,15 (м, 3H), 2,78 (дд, 13,4, 9,6 Гц, 1H), 2,64-2,47 (м, 2H).
Стадия 2: (R)-4-бензил-3-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил оксазолидин-2-он
m/z
J
J
J
J
J
J
4
T
3
3
+
1
13
: NaHMDS (1М в THF, 3,07 мл, 3,07 ммоль) по каплям добавляли к раствору (R)-4-бензил-3-(4,4,4-трифторбутаноил)оксазолидин-2-она (0,740 г, 2,46 ммоль) в THF (12 мл) при -78°С, и через 90 минут по каплям добавляли йодметан (0,765 мл, 12,3 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до -20°С, и перемешивали при -20°С в течение ночи. Реакцию гасили при -20°С добавлением насыщенного NHCl (водн.) (50 мл) и воды (50 мл). После нагревания до комнатной температуры смесь экстрагировали DCM (3×50 мл), объединенные органические фазы пропускали через фазовый сепаратор Biotage, концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж GraceResolv с силикагелем (80 г), 0-20% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (473 мг, 61%) в виде бледно-желтого вязкого масла. LCMS (метод A): R=1,59 мин, =316 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,38-7,31 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 4,73-4,67 (м, 1H), 4,28-4,18 (м, 2H), 4,16-4,07 (м, 1H), 3,25 (дд, =13,4, 3,4 Гц, 1H), 2,89-2,76 (м, 2H), 2,19 (д кв.д, =15,5, 10,8, 4,8 Гц, 1H), 1,34 (д, =7,0 Гц, 3H), C-ЯМР (126 МГц, CDCl): δ 174,82, 152,97, 135,08, 129,57, 129,13, 127,62, 126,45 (кв, =276,9 Гц), 66,47, 55,44, 37,99, 36,62 (кв, =28,7 Гц), 32,52 (кв, =2,6 Гц), 18,56.
Стадия 3: (R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутановая кислота
J
J
J
J
1
3
: 30% водный раствор перекиси водорода (0,613 мл, 6,00 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-бензил-3-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)оксазолидин-2-она (473 мг, 1,50 ммоль) в THF (4 мл) и воде (4 мл) при 0°С. Через 5 минут добавляли гидроксид лития (72 мг, 3,00 ммоль), и смесь перемешивали в течение 70 минут, после чего реакцию гасили добавлением насыщенного тиосульфата натрия (водн.) (2 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, концентрировали в вакууме для удаления THF, и полученную двухфазную смесь экстрагировали DCM (3×10 мл). pH водной фазы доводили до 2 добавлением 2М HCl (водн.) и смесь экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенные кислотные экстракты DCM пропускали через фазовый сепаратор Biotage, осторожно концентрировали при 50°C (без вакуума) и остаток сушили при 50 мбар (без нагрева) в течение 5 минут, получая указанное в заголовке соединение (250 мг, количественный выход) в виде очень бледно-желтого масла, содержащего 8% мас./мас. DCM. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 10,96 (с, 1H), 2,84 (гепт., =7,0 Гц, 1H), 2,69 (д кв.д, =15,1, 10,9, 7,0 Гц, 1H), 2,18 (д кв.д, =15,1, 10,6, 6,3 Гц, 1H), 1,35 (д, =7,2 Гц, 3H).
Кислота 12: 4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноат лития
Стадия 1: метил-4,4,4-трифтор-2-(трифенил-λ
-фосфанилиден)бутаноат
m/z
5
+
1
2
2
T
3
: Бис(триметилсилил)амид лития (1М в THF, 167 мл, 167 ммоль) добавляли по каплям к суспензии трифенил(3,3,3-трифторпропил)фосфонийиодида (40,7 г, 83,6 ммоль) в THF (167 мл) при -5°С в течение 1 часа 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и в течение 15 минут по каплям добавляли метилхлорформиат (13,0 мл, 167 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C, затем давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи, добавляли насыщенный солевой раствор (300 мл), и после перемешивания в течение 30 минут разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (40 мл) и объединенные водные фазы экстрагировали DCM (2×40 мл). Объединенные органические фазы пропускали через фазовый сепаратор Biotage, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (картридж Biotage KP-Sil (340 г), 50% EtOAc в циклогексане). После концентрирования в вакууме полученный темно-коричневый/оранжевый материал суспендировали с использованием EtO (50 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывали EtO (50 мл) и сушили в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение (16,5 г, 47%) в виде твердого вещества бежевого цвета. LCMS (метод A): R=0,86 мин, =417 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,68-7,43 (м, 15H), 3,60 (с, 1,3H (ротомер)), 3,11 (с, 1,7H (ротомер)), 2,83-2,63 (м, 2H).
Стадия 2: метил-4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бут-2-еноат
J
J
5
1
2
3
: 2,2,2-трифторэтан-1,1-диол (2,00 мл, 25,7 ммоль) добавляли к бикарбонату натрия (300 мг, 3,57 ммоль) в конической колбе; наблюдали небольшое вспенивание. К этому добавляли смесь сульфата магния (1,2 г, 9,97 ммоль) и трет-бутилметилового эфира (6 мл), и помещали на водяную баню при 10°C. Через 10 минут суспензию пропускали через рифленую фильтровальную бумагу в реакционную пробирку, в которую загружали метил-4,4,4-трифтор-2-(трифенил-λ-фосфанилиден)бутаноат (4,00 г, 9,61 ммоль) и сульфат магния (1,2 г, 9,97 ммоль). Твердые вещества промывали на фильтровальной бумаге трет-бутилметиловым эфиром (2×5 мл). Реакционную пробирку герметизировали и нагревали при 70°С в течение 19 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, фильтровали через Celite, и твердые вещества промывали EtO (2×10 мл). Фильтрат концентрировали при 60°С (без вакуума), и остаток очищали перегонкой Кугельрора (высокий вакуум, до 120°С), с получением указанного в заголовке соединения (689 мг, 30%) в виде бесцветной жидкости. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 6,96 (кв, =8,1 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,50 (кв, =10,3, 9,8 Гц, 2H).
Стадия 3: метил-4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноат
J
J
J
2
2
3
1
: Суспензию метил-4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бут-2-еноата (689 мг, 2,92 ммоль), формиата аммония (1,84 г, 29,2 ммоль) и 10% палладий на углероде (31,1 мг, 0,290 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 70 минут. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли DCM (5 мл) и полученную суспензию фильтровали через Celite. Твердые вещества промывали DCM (3×5 мл), и фильтрат концентрировали при 50°C (без вакуума, затем 700 мбар), получая бесцветную жидкость. Это вещество разбавляли водой (70 мл), и полученную смесь экстрагировали EtO (4×80 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), пропускали через фазовый сепаратор Biotage, и концентрировали при 50°С (без вакуума), получая указанное в заголовке соединение (947 мг, 54%) в виде бесцветной жидкости. Этот материал представлял собой 40% мас./мас. раствор в EtO. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 3,77 (с, 3H), 3,03 (тт, =8,2, 5,3 Гц, 1H), 2,65 (д кв.д, =15,2, 10,4, 8,2 Гц, 2H), 2,38 (д кв.д, =15,4, 10,3, 5,3 Гц, 2H).
Стадия 4: 4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноат лития
d
J
2
6
1
: Раствор метил-4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноата (40% мас./мас. в EtO, 947 мг, 1,59 ммоль) и гидроксида лития (46 мг, 1,91 ммоль) в THF (7,5 мл) и воде (1,5 мл) нагревали при 50°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток сушили в вакуумной печи при 50°С, получая указанное в заголовке соединение (275 мг, 75%) в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 2,77 (д кв.д, =14,0, 11,8, 6,0 Гц, 2H), 2,38-2,20 (м, 3H).
Кислота 13: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Стадия 1: этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
2
2
2
T=
+
: PdCl (dppf). DCM (18,4 мг, 0,0226 ммоль) добавляли к предварительно дегазированному раствору этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (амин 7, стадия 2) (200 мг, 0,452 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (58,2 мг, 0,677 ммоль) и карбоната натрия (95,7 мг 0,903 ммоль) во флаконе объемом 10 мл. Сосуд герметизировали и нагревали микроволновым облучением (СЕМ) при 120°С при перемешивании в течение 30 минут. Затем добавляли циклопропилбороновую кислоту (58,2 мг, 0,677 ммоль) и PdCl (dppf). DCM (18,4 мг, 0,0226 ммоль), и реакцию повторяли при тех же условиях. Из-за неполного преобразования реакцию повторяли в тех же условиях. Далее добавляли циклопропилбороновую кислоту (77,6 мг, 0,903 ммоль) и PdCl (dppf). DCM (18,4 мг, 0,0226 ммоль), и реакцию повторяли при 120°C в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным солевым раствором, разделяли слои, экстрагировали (EtOAc х 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-40%, EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (143 мг, 71%) в виде бледно-желтого масла. LCMS (метод А): R1,59 мин, =449 [М+Н].
Стадия 2: (S)-4-((4-циклопропил-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-иум хлорид
T=
+
: 4М HCl в 1,4-диоксане (1,5 мл, 43,2 ммоль) добавляли к этил-(S)-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилату (143 мг, 0,320 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут растворители удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (153 мг, > 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R0,71 мин, mlz=385 [M+H].
Стадия 3: этил-1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T
+
: DIPEA (0,17 мл, 0,959 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (S)-4-((4-циклопропил-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-иум хлорида (123 мг, 0,320 ммоль), (R)-3-циклогексил-2-метилпропановой кислоты (кислота 1) (54,4 мг, 0,320 ммоль) и HATU (146 мг, 0,383 ммоль) в DCM (5,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь распределяли между дополнительным количеством DCM и насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.). Полученную двухфазную смесь разделяли, сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией с использованием колонки KP-NH (0-100%, EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 78%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS (метод А): R=1,81 мин, =501 [М+Н].
Стадия 4: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: 1М раствор гидроксида натрия (водный раствор) (0,5 мл, 0,499 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил-1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (125 мг, 0,249 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) при комнатной температуре. Температуру повышали до 50°С. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали, рН доводили до 4-5 добавлением 1М раствора HCl (водн.), и экстрагировали, используя EtOAc (х 3). Из-за того, что продукт оставался в водной фазе, pH доводили до приблизительно 2-3, используя дополнительно 1М раствор HCl (водн.), с последующей экстракцией с использованием EtOAc (х 3). Объединенные органические фазы сушили (фазовый сепаратор) и концентрировали в вакууме. Оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-5%, МеОН в DCM), получая указанное в заголовке соединение (67,6 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод А): R1,44 мин, =473 [М+Н].
Кислота 14: (S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутановая кислота
Стадия 1: (R)-4-бензил-3-((S)-4,4,4,4-трифтор-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бутаноил)оксазолидин-2-он
m/z
J
J
J
J
J
4
T
3
+
1
: К раствору (R)-4-бензил-3-(4,4,4-трифторбутаноил)оксазолидин-2-она (1 г, 3,32 ммоль) и тетрахлорида титана (0,400 мл, 3,65 ммоль) в DCM (16,5 мл) при 0°C по каплям добавляли DIPEA (0,696 мл, 3,98 ммоль). Полученную пурпурную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, после чего добавляли 2-(хлорметоксиэтил)триметилсилан (0,699 мл, 3,98 ммоль). Через 1 час реакцию гасили добавлением насыщенного NHCl (водн.) (20 мл) и воды (20 мл). После нагревания до комнатной температуры смесь экстрагировали DCM (3×30 мл) с использованием фазового сепаратора Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (80 г), 0-60% EtOAc в циклогексане; затем картридж GraceResolv с силикагелем (40 г), 0-40% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (373 мг, 26%) в виде бесцветного масла. LCMS (метод A): R=2,04 мин, =404 [M-2Me+3H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,37-7,30 (м, 2H), 7,30-7,26 (м, 1H), 7,25-7,18 (м, 2H), 4,73 (ддт, =9,4, 7,9, 3,2 Гц, 1H), 4,44-4,36 (м, 1H), 4,24 (ддд, =8,6, 7,9, 0,7 Гц, 1H), 4,19 (дд, =9,1, 3,1 Гц, 1H), 3,72-3,61 (м, 2H), 3,61-3,49 (м, 2H), 3,25 (дд, =13,5, 3,4 Гц, 1H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,44 (д кв.д, =15,2, 11,1, 4,1 Гц, 1H), 0,96-0,88 (м, 2H), 0,01 (с, 9H).
Стадия 2: (R)-4-бензил-3-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)оксазолидин-2-он
m/z
J
J
J
J
J
3
T
3
+
1
: К раствору (R)-4-бензил-3-((S)-4,4,4-трифтор-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бутаноил)оксазолидин-2-она (363 мг, 0,841 ммоль) в DCM (8,4 мл) добавляли диэтилэфират трифторида бора (0,320 мл, 2,52 ммоль). Через 2 часа 15 минут реакцию гасили добавлением насыщенного NaHCO (водн.) (40 мл), и смесь экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенные органические фазы пропускали через фазовый сепаратор Biotage, концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-50% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (276 мг, 99%) в виде бесцветной смолы, которая затвердевала при перемешивании. LCMS (метод A): R=1,30 мин, =332 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,38-7,31 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 4,73 (дддд, =9,3, 7,6, 3,6, 2,7 Гц, 1H), 4,37-4,31 (м, 1H), 4,30-4,25 (м, 1H), 4,22 (дд, =9,1, 2,7 Гц, 1H), 3,93-3,83 (м, 2H), 3,28 (дд, =13,6, 3,6 Гц, 1H), 2,88-2,75 (м, 2H), 2,38 (д кв.д, =15,0, 10,9, 4,1 Гц, 1H), 2,04 (дд, =7,5, 5,3 Гц, 1H).
Стадия 3: (S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутановая кислота:
J
J
J
J
J
1
3
30% водный раствор перекиси водорода (91 мкл, 0,894 ммоль) добавляли к раствору (R)-4-бензил-3-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)оксазолидин-2-она (74 мг, 0,223 ммоль) в THF (1,1 мл) и воде (1,1 мл) мл) при 0°С. Через 5 минут добавляли LiOH (10,7 мг, 0,447 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем гасили добавлением насыщенного тиосульфата натрия (водн.) (0,5 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (3×5 мл) и pH водной фазы доводили до pH 2 добавлением 1М HCl (водн.). Смесь экстрагировали EtOAc (5×5 мл), объединенные экстракты EtOAc пропускали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (40 мг, количественный выход) в виде бледно-желтого масла. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 3,98 (дд, =11,1, 4,3 Гц, 1H), 3,88 (дд, =11,1, 5,9 Гц, 1H), 2,94 (кд, =6,3, 4,3 Гц, 1H), 2,70 (д кв.д, =15,3, 11,0, 6,6 Гц, 1H), 2,48 (д кв.д, =15,3, 10,7, 6,4 Гц, 1H).
Кислота 15: (
)-4,4-дифтор-3-фенилбутановая кислота
R
Стадия 1: этил-4,4-дифтор-3-фенилбут-2-еноат:
2
4
Суспензию гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,54 г, 38,4 ммоль) в безводном THF (100 мл) охлаждали до 0°С перед добавлением по каплям триэтилфосфонацетата (7,05 мл, 35,2 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 минут по каплям добавляли 2,2-дифтор-1-фенилэтанон (5,0 г, 32,0 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение еще 60 минут. Реакционную смесь гасили добавлением воды (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv™ с силикагелем (120 г), циклогексан:этилацетат, градиентное элюирование от 95:5 до 60:40), с получением указанного в заголовке соединения (3,38 г, 47%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: этил-4,4-дифтор-3-фенилбутаноат:
m/z
2
T
3
+
Раствор этил-4,4-дифтор-3-фенилбут-2-еноата (1,00 г, 4,42 ммоль) в метаноле (88 мл) гидрировали с использованием Н-Cube (картридж с 10% Pd/C, H60 бар, 60°C, 1 мл/мин). Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv™ с силикагелем (80 г), циклогексан:этилацетат, градиентное элюирование от 100:0 до 80:20), получая указанное в заголовке соединение (975 мг, 97% ) в виде бесцветного масла. LCMS (метод A): R=1,55 мин, =229 [M+H], ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,23-7,39 (м, 5H), 5,94 (тд, 1H), 3,98-4,15 (м, 2H), 3,51-3,74 (м, 1H), 2,96 (дд, 1H), 2,78 (дд, 1H), 1,15 (т, 3H).
Стадия 3: 4,4-дифтор-3-фенилбутановая кислота:
m/z
2
4
T
3
-
К раствору этил-4,4-дифтор-3-фенилбутаноата (975 мг, 4,27 ммоль) в 1,4-диоксане (8,5 мл) добавляли 1М раствор гидроксида натрия (8,5 мл, 8,54 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. Реакционную смесь подкисляли до рН 4 добавлением 2М HCl (водн.) с последующей экстракцией EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и суспендировали в циклогексане (20 мл), получая указанное в заголовке соединение (682 мг, 80%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,10 мин, =199 [M-H], ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl): 7,20-7,40 (м, 5H), 5,92 (тд, 1H), 3,48-3,72 (м, 1H), 3,02 (дд, 1H), 2,83 (дд, 1H).
Стадия 4: (S)-4-бензил-3-((R)-4,4-дифтор-3-фенилбутаноил)оксазолидин-2-он:
m/z
2
4
T
3
+
Раствор 4,4-дифтор-3-фенилбутановой кислоты (2,00 г, 10,0 ммоль), (S)-4-бензилоксазолидин-2-она (1,95 г, 11,0 ммоль) и хлорида лития (850 мг, 20,0 ммоль) в безводном THF (25 мл) охлаждали до -20°С с последующим добавлением по каплям пивалоилхлорида (3,07 мл, 25,0 ммоль), а затем триэтиламина (3,62 мл, 26,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 минут, затем давали нагреться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv™ с силикагелем (330 г), циклогексан:этилацетат, градиентное элюирование от 95:5 до 60:40). 2-й элюированный диастереоизомер представлял собой указанное в заголовке соединение (1,42 г, 40%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,67 мин, =360 [M+H], ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,19-7,43 (м, 8H), 6,96-7,06 (м, 2H), 5,99 (тд, 1H), 4,59-4,69 (м, 1H), 4,20 (ддд, 1H), 4,14 (дд, 1H), 3,76-3,90 (м, 1H), 3,69 (дд, 1H), 3,44 (дд, 1H), 3,02 (дд, 1H), 2,62 (дд, 1H).
Стадия 5: (R)-4,4-дифтор-3-фенилбутановая кислота:
m/z
2
4
T
3
-
Раствор (S)-4-бензил-3-((R)-4,4-дифтор-3-фенилбутаноил)оксазолидина-2-она (1,42 г, 3,95 ммоль) в смеси THF (28 мл) и воды (5,6 мл) охлаждали до 0°С перед добавлением 30% водного раствора перекиси водорода (1,01 мл, 9,88 ммоль), а затем добавляли по каплям раствор гидроксида лития (237 мг, 9,88 ммоль) в воде (5,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут, затем гасили добавлением 2М тиосульфата натрия (водн.) (19,8 мл, 39,5 ммоль), разбавляли водой (20 мл) и промывали EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3×20 мл), и водные фазы объединяли с ранее полученными. Объединенные водные фазы доводили до рН ~4 путем добавления 2М раствора HCl с последующей экстракцией EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и суспендировали в циклогексане (15 мл), получая указанное в заголовке соединение (683 мг, 86%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,11 мин, =199 [M-H], ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,23-7,40 (м, 5H), 5,92 (тд, 1H), 3,49-3,70 (м, 1H), 3,02 (дд, 1H), 2,82 (дд, 1H).
Кислота 16: (
)-4,4,4-трифтор-3-фенилбутановая кислота
R
Стадия 1: (Е)-4,4,4-трифтор-3-фенилбут-2-еноевая кислота:
m/z
d
T
6
-
1
LiOH (132 мг, 5,5 ммоль) добавляли к раствору (Е)-этил-4,4,4-трифтор-3-фенилбут-2-еноата (J. Fluorine Chem., 2013, 152, p.56) (1,22 г, 5 ммоль) в THF (10 мл) и воде (5 мл) при комнатной температуре. Через 1 час pH реакционной смеси доводили до 4 добавлением 1М HCl (водн.), и смесь экстрагировали DCM (3×10 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали, и продукт сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,06 г, 98%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,27 мин, =215 [M-H], H-ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 13,22 (шир. с, 1H), 7,54-7,38 (м, 3H), 7,36-7,22 (м, 2H), 6,84 (с, 1H).
Стадия 2: (R)-4,4,4-трифтор-3-фенилбутановая кислота
m/z
2
2
T
3
-
: Суспензию тетрафторбората бис(норборнадиен)родия (I) (3,46 мг, 9,25 мкмоль) и Walphos SL-W008-2 (8,7 мг, 9,25 мкмоль) в МеОН (6 мл) дегазировали азотом. Через 30 минут получали раствор и добавляли (Е)-4,4,4-трифтор-3-фенилбут-2-еноевую кислоту (200 мг, 0,925 ммоль). Затем реакционную смесь встряхивали в аппарате Parr Shaker под H при 3,5-4 бар в течение 22 часов. Поскольку конверсия не происходила, добавляли еще тетрафторборат бис(норборнадиен)родия (I) (3,5 мг, 9,25 мкмоль) и Walphos SL-W008-2 (8,7 мг, 9,25 мкмоль) и реакционную смесь встряхивали в аппарате Parr Shaker под H при 5 бар в течение 24 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматография (Biotage KP-Sil, 10 г, 0-20% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 49%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,24 мин, =217 [M-H], ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 10,67 (шир. с, 1H), 7,49-7,21 (м, 5H), 3,89 (м, 1H), 3,20-2,82 (м, 2H).
Эпоксид 1: трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2,5]-октан-6-карбоксилат
2
2
4
3
1
Получали в соответствии с измененной литературной процедурой (J. Med. Chem., 2008, 51, p. 2170): Иодид триметилсульфоксония (22,5 г, 102 ммоль) суспендировали в DME (100 мл) в атмосфере N, и добавляли трет-бутоксид калия (12,5 г, 11,1 ммоль). Через 30 минут смесь охлаждали до 0°C и по каплям в течение 45 минут добавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (20 г, 100 ммоль) в DME (20 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 часов, затем гасили добавлением воды (150 мл). Смесь экстрагировали EtO (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO и концентрировали. Остаток сушили азеотропной перегонкой с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (16,5 г, 83%). H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 3,81-3,58 (м, 2H), 3,40 (ддд, 2H), 2,67 (с, 2H), 1,78 (ддд, 2H), 1,56-1,30 (м, 2H), 1,45 (с, 9H).
Эпоксид 2:
-3-фенил-1-(1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)бутан-1-он
(R)
Стадия 1: (R)-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-он
m/z
4
T
3
+
: Гидрохлорид пиперидин-4-она (1,70 г, 12,6 ммоль) суспендировали в DCM (15 мл). Добавляли EDC (2,89 г, 15,1 ммоль) и DMAP (153 мг, 1,26 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (11 мл, 62,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли раствор (R)-3-фенилбутановой кислоты (2,47 г, 15,1 ммоль) в DCM (10 мл). Смесь перемешивали в течение 20 часов, затем добавляли дополнительную порцию EDC (2,89 г, 15,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 часов, а затем гасили путем добавления насыщенного бикарбоната аммония (150 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil (50 г), 0-60% EtOAc в петролейном эфире), с получением указанного в заголовке соединения (2,93 г, 95%). LCMS (метод B): R=1,07 мин, =246 [M+H], ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,44-7,13 (м, 5H), 4,30-4,03 (м, 1H), 3,77-3,58 (м, 1H), 3,46 (тд, д, 2H), 3,11-2,93 (м, 2H), 2,82-2,61 (м, 4H), 1,86 (м, 1H), 1,77-1,62 (м, 1H), 1,54-1,33 (м, 2H).
Стадия 2: (R)-3-Фенил-1-(1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)бутан-1-он
m/z
T
3
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 11, с использованием триметилсульфония иодида (6,09 г, 29,9 ммоль), гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,19 г, 29,9 ммоль) и (R)-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-она (2,93 г, 11,9 ммоль) в DMSO ( 15 мл), получая указанное в заголовке соединение (2,68 г, 87%). LCMS (метод B): R=1,02 мин, =260 [M+H], ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,43-7,14 (м, 5H), 4,30-3,95 (м, 1H), 3,69-3,18 (м, 4H), 2,84-2,47 (м, 4H), 1,87-1,66 (м, 2H), 1,51-1,31 (м, 2H), 1,37 (д, 3H).
Эпоксид 3: (R,S)-трет-бутил-4,4-диметил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат
T
3
m/z=
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 11, с использованием триметилсульфония иодида (0,561 г, 2,75 ммоль), гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,110 г, 2,75 ммоль) и трет-бутил-3,3-диметил-4-оксопиперидина-1-карбоксилата (0,25 г, 1,100 ммоль) в DMSO (2,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,290 г, > 100%), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод B): R=1,47 мин, 142 [M+H-Boc].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,84-3,74 (м, 1H), 3,41-3,33 (м, 2H), 3,13 (д, 1H), 2,84 (д, 1H), 2,47 (д, 1H), 1,98-1,87 (м, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,38 (д, 1H), 0,97 (с, 3H), 0,83 (с, 3H).
Эпоксид 4: (R,S)-трет-бутил-1-окса-9-азадиспиро[2.0.3
.4
]ундекан-9-карбоксилат
4
3
Стадия 1: 6-бензил-6-азаспиро[3,5]нонан-9-он
2
4
3
1
: 1-циклобутилэтанон (1,08 мл, 9,9 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл), и затем добавляли концентрированную водную HCl (0,81 мл, 9,8 ммоль). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Добавляли смесь бензиламина (1,02 мл, 9,33 ммоль) и 37% водного формальдегида (1,56 мл, 21 ммоль) в этаноле (5 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Добавляли триэтиламин (1,43 мл, 10,3 ммоль), а затем водный формальдегид (0,21 мл, 2,80 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 24 часов. Смесь охлаждали до 5°С и добавляли раствор гидроксида калия (0,55 г, 9,8 ммоль) в воде (1 мл). Смесь концентрировали, и остаток растворяли в воде и экстрагировали EtO (х 2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv (40 г), 0-1% МеОН в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 28%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,27-7,40 (м, 5H), 3,60 (с, 2H), 2,67-2,71 (м, 4H), 2,44 (т, 2H), 2,32-2,40 (м, 2H), 1,75-1,89 (м, 4H).
Стадия 2: Ггидрохлорид 6-азаспиро[3,5]нонан-9-она
d
1
6
: 6-бензил-6-азаспиро[3,5]нонан-9-он (150 мг, 0,65 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли α-хлорэтилхлорформиат (0,071 мл, 0,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в МеОН. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 40 минут. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в хлороформе. Добавляли диэтиловый эфир и осадок собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (70 мг, 61%). H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 3,52-3,40 (м, 4H), 3,35 (м, 2H), 2,59 (т, 2H), 2,28 (м, 2H), 2,04-1,88 (м, 3H), 1,77-1,56 (м, 1H).
Стадия 3: трет-бутил-9-оксо-6-азаспиро[3,5]нонан-6-карбоксилат
1
3
: Гидрохлорид 6-азаспиро[3,5]нонан-9-она (70 мг, 0,40 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана (1 мл) и воды (0,25 мл). Добавляли DIPEA (0,17 мл, 1,00 ммоль), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (0,14 мл, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в воде и DCM. Органический слой сушили (фазовый сепаратор Biotage) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (86 мг, 90%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,61-3,76 (м, 4H), 2,41 (т, 2H), 2,30-2,41 (м, 2H), 1,92-2,08 (м, 1H), 1,75-1,92 (м, 3H), 1,50 (с, 9H).
Стадия 4: (R,S)-трет-бутил-1-окса-9-азадиспиро[2.0.3.
.4.
]ундекан-9-карбоксилат
m/z
4
3
+
1
T
3
: Получали в соответствии с общей процедурой 11, используя трет-бутил-9-оксо-6-азаспиро[3,5]нонан-6-карбоксилат (0,30 г, 1,25 ммоль), триметилсульфоний иодид (0,640 г, 3,13 ммоль) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,125 г, 3,13 ммоль) в DMSO (6,3 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 11 г, 0-40% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 63%). LCMS (метод B): R=1,48 мин, =154 [M+H-Boc].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,02-3,72 (м, 2H), 3,23-3,06 (м, 2H), 2,74 (шир. дд, 1H), 2,60 (д, 1H), 1,98-1,68 (м, 6H), 1,49 (с, 9H), 1,45-1,35 (м, 2H).
Эпоксид 5:
(1
5
8
)-3-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-8,2'-оксиран]-3-карбоксилат
трет-бутил-
R,
S,
r
R,
S
-трет-
m/z
T
3
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 11, с использованием (15)бутил-8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (0,150 г, 0,67 ммоль) в DMSO (2,2 мл), триметилсульфония иодида (0,34 г, 1,66 ммоль) и и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,067 г, 1,67 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (160 мг, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод B): R=1,26 мин, =140 [M+H-Boc].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,00 (д, 1H), 3,84 (д, 1H), 3,30 (д, 1H), 3,20 (д, 1H), 2,86 (с, 2H), 1,90-1,80 (м, 2H), 1,75-1,55 (м, 4H), 1,47 (с, 9H).
Эпоксид 6: трет-бутил-1-окса-10-азадиспиро[2.0.4
.4
]додекан-10-карбоксилат
4
3
Стадия 1: трет-бутил-10-оксо-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат: Трет
m/z
J
J
4
4
T
3
+
1
-бутоксид калия (24,8 г, 221 ммоль) добавляли порциями к раствору трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (20 г, 100 ммоль) в толуоле (200 мл) в 1-литровой колбе RBF с 3 горловинами, снабженной обратным холодильником под азотом при комнатной температуре. Через 1 час в течение 15 минут по каплям добавляли 1,4-дибромбутан (12,0 мл, 100 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 1:1 насыщенным NHCl (водн.)/вода (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×75 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж Biotage KP-Sil (340 г), 0-10% EtOAc в циклогексане; смешанные фракции повторно очищали, картридж Biotage KP-Sil (100 г), 0-15% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (8,26 г, 32%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,52 мин, =198 [M-бутен+H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 3,70 (т, =6,6 Гц, 2H), 3,45 (с, 2H), 2,48 (т, =6,4 Гц, 2H), 1,97-1,88 (м, 2H), 1,72-1,62 (м, 4H), 1,52-1,43 (м, 2H), 1,49 (с, 9H).
Стадия 2: трет-бутил-1-окса-10-азадиспиро[2.0.4
.4
]додекан-10-карбоксилат:
d
J
J
4
3
4
6
К суспензии триметилсульфония иодида (18,8 г, 92,1 ммоль) в DMF (200 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли порциями в течение 15 минут гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 3,68 г, 92,1 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще 1 час, а затем добавляли по каплям в течение 30 минут раствор трет-бутил-10-оксо-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (15,6 г, 61,4 ммоль) в DMF (100 мл), используя капельную воронку с выравниванием давления. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и медленно гасили добавлением воды (20 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду (600 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (Biotage KP-Sil (100 г), 0-20% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (14,0 г, 85%) в виде бесцветной жидкости. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 3,57 (с, 2H), 3,35-3,16 (м, 2H), 2,75 (д, =4,5 Гц, 1H), 2,53 (д, =4,5 Гц, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,78-1,21 (м, 10H (с перекрытием сигнала от HDO)).
Эпоксид 7: трет-бутил-1-окса-11-азадиспиро[2.0.5
.4
]тридекан-11-карбоксилат
4
3
Стадия 1: трет-бутил-5-оксо-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилат:
J
4
3
1
Трет-бутоксид калия (0,62 г, 5,52 ммоль) добавляли порциями к раствору трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,5 г, 2,51 ммоль) в толуоле (5 мл) в 3-горловом реакторе с обратным холодильником объемом 50 мл, снабженном обратным холодильником под азотом при комнатной температуре. Через 1 час в течение 10 минут по каплям добавляли 1,5-дибромпентан (0,342 мл, 2,51 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 1:1 насыщенным NHCl (водн.)/вода, и экстрагировали EtOAc (х 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж Biotage KP-Sil (50 г), 0-5% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 26%). H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 3,77-3,61 (ш.с., 2H), 3,60-3,46 (ш.с., 2H), 2,48 (т, =6,5 Гц, 2H), 1,77-1,29 (м, 10H (с перекрытием сигнала от HDO)), 1,50 (с, 9H).
Стадия 2: трет-бутил-1-окса-11-азадиспиро[2.0.5
.4
]тридекан-11-карбоксилат:
J
J
4
3
4
3
К суспензии триметилсульфония иодида (206 мг, 1,01 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°C в атмосфере азота в течение 15 минут добавляли порциями гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (40,4 мг, 1,01 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 30 минут, затем в течение 10 минут добавляли по каплям раствор трет-бутил-5-оксо-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилата (180 мг, 0,673 ммоль) в DMF (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, и затем медленно гасили добавлением воды. Полученную смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (х3). Объединенные органические фазы сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil, 50 г, 0-20% EtOAc в циклогексане), получая указанное в заголовке соединение (120 мг, 63%) в виде бесцветной жидкости. ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 3,73-3,51 (м, 2H), 3,51-3,29 (м, 2H), 2,92 (д, =4,4 Гц, 1H), 2,42 (д, =4,4 Гц, 1H), 1,48 (с, 9H), 1,72-1,33 (м, 9H (с перекрытием сигнала от HDO)), 1,23-1,02 (м, 3H).
Пример 1: (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
Стадия 1: 5-бром-4-фенилпиридин-2(1H)-он
m/z
4
T=
+
: 5-бром-2-хлор-4-фенилпиридин (1,13 г, 4,21 ммоль) (полученный, как описано в Eur. J. Org. Chem, 2013, p.2316-2324) растворяли в DMSO (14 мл), и добавляли раствор гидроксида натрия (1,18 г, 29,5 ммоль) в воде (14,0 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 30 минут. Смесь подкисляли, используя 2М HCl, и экстрагировали EtOAc (х 3). Объединенные органические экстракты промывали смесью вода/насыщенный солевой раствор 1:1, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом объеме DCM, и твердый осадок собирали фильтрованием через спеченную воронку. Сырой продукт промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,60 г, 57%). LCMS (метод В): R0,91 мин, =250, 252 [М+Н].
Стадия 2: (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он:
m/z
d
T
4
+
Смесь 5-бром-4-фенилпиридин-2(1H)-она (640 мг, 2,56 ммоль), эпоксида 2 (796 мг, 3,07 ммоль) и пиридина (0,62 мл, 7,68 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали в герметичной пробирке при 80°C в течение 64 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil, 0-100% EtOAc в циклогексане, затем 0-10% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (368 мг, 28%). LCMS (метод B): R=1,27 мин, =509, 511 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров): δ 7,96 (м, 1H), 7,48 (м, 5H), 7,30 (м, 5H), 6,55 (с, 1H), 4,26-3,87 (м, 3H), 3,70 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 3,01 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 1,61 (м, 1H), 1,51-1,29 (м, 6,4H), 0,93 (м, 0,6H, только один конформационный изомер).
Пример 2: 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T
3
m/z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 2, используя амин 1 (45 мг, 0,132 ммоль), 3-фенилпропаноилхлорид (27,5 мг, 0,163 ммоль), DIPEA (52 мкл, 0,297 ммоль) и DCM (3 мл), с получением указанного в заголовке соединения (48,4 мг, 84%). LCMS (метод B): R=1,10 мин, =436 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,12 (с, 1H), 8,08-8,03 (м, 1H), 7,46-7,44 (м, 1H), 7,32-7,15 (м, 7H), 7,10 (с, 1H), 4,47-4,40 (м, 1H), 4,05-3,92 (м, 2H), 3,87 (с, 1H), 3,65-3,58 (м, 1H), 3,40-3,31 (м, 1H), 3,04-2,96 (м, 3H), 2,66-2,61 (м, 2H), 1,51-1,23 (м, 4H).
Пример 3: 3-((1-(3-циклобутилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
4
T
3
m/z
+
1
Амин 1 (30 мг, 0,088 ммоль), 3-циклобутилпропановую кислоту (12,7 мг, 0,099 ммоль) и триэтиламин (17 мкл, 0,119 ммоль) растворяли в DMF и добавляли EDC (20,9 мг, 0,109 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем распределяли между DCM и смесью насыщенного солевого раствора и насыщенного водного бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали DCM, и объединенные органические экстракты сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv (4 г), 10-90% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (24,1 мг, 66%). LCMS (метод B): R=1,13 мин, =414 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,17 (м, 1H), 8,08-8,03 (м, 1H), 7,48-7,42 (м, 1H), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,20-7,14 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 4,45-4,38 (м, 1H), 4,18-4,12 (м, 1H), 3,99-3,93 (м, 1H), 3,81 (с, 1H), 3,73-3,65 (м, 1H), 3,48-3,39 (м, 1H), 3,10-3,01 (м, 1H), 2,31-2,19 (м, 3H), 2,09-2,00 (м, 2H), 1,90-1,76 (м, 2H), 1,74-1,60 (м, 6H), 1,58-1,53 (м, 2H).
Пример 4: 3-((1-(3-циклопентилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T
3
m/z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 2, с использованием амина 1 (40 мг, 0,118 ммоль), 3-циклопентилпропаноилхлорида (23,3 мг, 0,145 ммоль), DIPEA (46 мкл, 0,264 ммоль) и DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (49,4) мг, 98%). LCMS (метод B): R=1,21 мин, =428 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,17 (с, 1H), 8,08-8,04 (м, 1H), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,30-7,25 (м, 1H), 7,20-7,15 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 4,47-4,38 (м, 1H), 4,19-3,92 (м, 2H), 3,81-3,78 (м, 1H), 3,75-3,67 (м, 1H), 3,49-3,40 (м, 1H), 3,11-3,01 (м, 1H), 2,38-2,30 (м, 2H), 1,83-1,72 (м, 3H), 1,69-1,45 (м, 10H), 1,16-1,05 (м, 2H).
Пример 5: (S)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(2-метил-3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T
4
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 1 (40 мг, 0,118 ммоль), (R,S)-2-метил-3-фенилпропановой кислоты (21,7 мг, 0,132 ммоль), DIPEA (46 мкл, 0,264 ммоль), HATU (105 мг, 0,277 ммоль) и DMF (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (14,2 мг, 27%). LCMS (метод B): R=1,15 мин, =450 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-): δ 8,39-8,31 (м, 1H), 8,05-8,00 (м, 1H), 7,53-7,46 (м, 1H), 7,34-7,17 (м, 6H), 7,17-7,11 (м, 1H), 6,94-6,91 (м, 1H), 4,62-4,57 (с, 1H), 4,29-4,23 (м, 1H), 4,09-3,96 (м, 1H), 3,90-3,67 (м, 2H), 3,67-3,60 (м, 1H), 3,26-3,14 (м, 2H), 3,07-2,98 (м, 1H), 2,89-2,80 (м, 2H), 2,73-2,61 (м, 1H), 1,62-1,53 (м, 1H), 1,48-1,22 (м, 3H), 0,51-0,41 (м, 1H).
Пример 6: (R)-N-(3-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)ацетамид
3
4
T
4
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-она (50 мг, 0,098 ммоль), (3-ацетамидофенил)бороновой кислоты (26,3 мг, 0,147 ммоль), карбоната натрия (20,8 мг, 0,196 ммоль), Pd(PPh) (5,7 мг, 0,005 ммоль), 1,4-диоксана (1 мл) и воды (0,4 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 минут, с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 69%). LCMS (метод B): R=1,37 мин, =564 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-): δ 7,72-7,61 (м, 1H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,33-7,22 (м, 7H), 7,20-7,10 (м, 4H), 6,77-6,72 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,30-4,06 (м, 2,5H), 3,95-3,88 (м, 0,5H), 3,75-3,63 (м, 1H), 3,37-3,13 (м, 2H), 3,08-2,91 (м, 1H), 2,85-2,71 (м, 1H), 2,64-2,46 (м, 1H), 2,07 (с, 2H), 1,71-1,39 (м, 4H), 1,35-1,32 (м, 3H), 0,96-0,85 (м, 1H).
Пример 7: (R)-3-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензамид
3
4
T=
4
m/z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-она (50 мг, 0,098 ммоль), (3-карбамоилфенил)бороновой кислоты (24,3 мг, 0,147 ммоль), карбоната натрия (20,8 мг, 0,196 ммоль), Pd(PPh) (5,7 мг, 0,005 ммоль), 1,4-диоксана (1 мл) и воды (0,4 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 минут, с получением указанного в заголовке соединения (37,5 мг, 69%). LCMS (метод В): R1,27 мин, =550 [М+Н]. H-ЯМР (400 МГц, метанол-d): δ 7,76-7,67 (м, 3H), 7,33-7,23 (м, 8H), 7,21-7,10 (м, 4H), 6,61 (с, 1H), 4,30-3,90 (м, 4H), 3,76-3,64 (м, 1H), 3,27-3,12 (м, 2H), 3,08-2,92 (м, 1H), 2,84-2,71 (м, 1H), 2,65- 2,47 (м, 1H), 1,72-1,37 (м, 4H), 1,35-1,32 (м, 3H), 1,00-0,83 (м, 2H).
Пример 8: (R)-5-(фуран-2-ил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
3
4
T
4
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он (20 мг, 0,039 ммоль), фуран-2-илбороновую кислоту (4,4 мг, 0,039 ммоль), карбонат натрия (8,3 мг, 0,079 ммоль), Pd(PPh) (2,3 мг, 0,002 ммоль), 1,4-диоксан (0,7 мл) и воду (0,3 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 минут, с получением указанного в заголовке соединения (4,9 мг, 25%). LCMS (метод B): R=1,33 мин, =497 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-): δ 8,00-7,93 (м, 1H), 7,45-7,15 (м, 11H), 6,49 (с, 1H), 6,30-6,27 (м, 1H), 5,66-5,64 (м, 1H), 4,61 (шир. с, 1H), 4,30-4,12 (м, 2H), 4,10-3,90 (м, 2H), 3,74-3,63 (м, 1H), 3,07-2,91 (м, 1H), 2,84-2,71 (м, 1H), 2,64-2,47 (м, 1H), 1,69-1,41 (м, 4H), 1,36-1,32 (м, 3H), 0,97-0,87 (м, 1H).
Пример 9: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(1-метил-1-пиразол-5-ил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
3
4
T
4
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он (20 мг, 0,039 ммоль), (1-метил-1Н-пиразол-5-ил)борную кислоту (4,9 мг, 0,039 ммоль), карбонат натрия (8,3 мг, 0,079 ммоль), Pd(PPh) (2,3 мг, 0,002 ммоль), 1,4-диоксан (0,7 мл) и воду (0,3 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 минут, с получением указанного в заголовке соединения (3,7 мг, 18%). LCMS (метод B): R=1,13 мин, =511 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-): δ 7,77-7,69 (м, 1H), 7,40-7,16 (м, 11H), 6,66 (с, 1H), 6,30 (т, 1H), 4,51 (с, 1H), 4,19-3,77 (м, 3H), 3,66-3,50 (м, 1H), 3,27-3,06 (м, 5H), 3,01-2,81 (м, 1H), 2,77-2,59 (м, 1H), 2,56-2,36 (м, 1H), 1,63-0,97 (м, 6H), 0,89-0,71 (с, 1H).
Пример 10: (R)-4-хлор-1-((4-гидрокси-1(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фенилпиридин-2(1H)-он
3
4
T
4
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием промежуточного соединения 2 (41 мг, 0,083 ммоль), фенилбороновой кислоты (9 мг, 0,075 ммоль), карбоната натрия (11 мг, 0,183 ммоль), Pd(PPh) (1,1 мг, 0,004 ммоль), 1,4-диоксана (0,7 мл) и воды (0,3 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, с получением указанного в заголовке соединения (4,7 мг, 12%). LCMS (метод B): R=1,30 мин, =465 [M+H].H-ЯМР (300 МГц, метанол-): δ 7,71-7,58 (м, 1H), 7,50-7,12 (м, 10H), 6,79-6,72 (с, 1H), 4,29-3,80 (м, 4H), 3,74-3,60 (м, 1H), 3,25-3,13 (м, 1H), 3,09-2,68 (м, 2H), 2,67-2,43 (м, 1H), 1,70-1,36 (м, 4H), 1,35-1,29 (м, 3H), 0,94-0,81 (м, 1H).
Пример 11: (R)-4-(диметиламино)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фенилпиридин-2(1H)-он
4
T
4
m/z
d
+
1
Смесь соединения по Примеру 10 (46 мг, 0,10 ммоль) и диметиламина (2М в THF, 1,1 мл, 2,2 ммоль) в DMF (1,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 72 часов. Смесь охлаждали и распределяли между EtOAc и 50% насыщенным солевым раствором. Органические вещества промывали 50% насыщенным солевым раствором (х 4), и водный слой экстрагировали EtOAc (х 3). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 5-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-20% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (6,4 мг, 13%). LCMS (метод B): R=1,25 мин, =474 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-): δ 7,46-7,38 (м, 4H), 7,37-7,21 (м, 6H), 7,19-7,09 (м, 1H), 5,84 (с, 1H), 4,62 (шир. с, 1H), 4,28-4,11 (м, 2H), 3,98-3,71 (м, 2H), 3,69-3,61 (м, 1H), 3,05-2,89 (м, 1H), 2,83-2,69 (м, 1H), 2,66-2,62 (м, 6H), 2,62-2,46 (м, 1H), 1,63-1,36 (м, 4H), 1,34-1,30 (м, 3H), 0,92-0,79 (м, 1H).
Пример 12: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фенил-4-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2(1H)-он
3
4
T
4
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием соединения по Примеру 10 (46,5 мг, 0,100 ммоль), проп-1-ен-2-илбороновой кислоты (10,6 мкл, 0,110 ммоль), карбоната натрия (13,2 мг, 0,220 ммоль), Pd(PPh) (2,6 мг, 0,010 ммоль), 1,4-диоксана (0,7 мл) и воды (0,3 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 минут. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, с получением указанного в заголовке соединения (14,7 мг, 31%). LCMS (метод B): R=1,36 мин, =471 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-): δ 7,57-7,47 (м, 1H), 7,44-7,22 (м, 9H), 7,19-7,13 (м, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,17-5,14 (м, 1H), 5,12-5,10 (м, 1H), 4,28-4,13 (м, 2H), 4,06-3,85 (м, 2H), 3,74-3,62 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 3,06-2,89 (м, 1H), 2,89-2,70 (м, 1H), 2,63-2,46 (м, 1H), 1,68-1,55 (м, 4H), 1,53-1,27 (м, 6H), 0,94-0,85 (м, 1H).
Пример 13: (R)-этил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
T
4
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 1, используя эпоксид 2 (273 мг, 1,05 ммоль), этил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (256 мг, 1,05 ммоль) и DIPEA (0,28 мл, 1,58 ммоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 64 часов. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 5-100% EtOAc в циклогексане), получая указанное в заголовке соединение (230 мг, 44%). LCMS (метод B): R=1,29 мин, =503 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 8,41 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 8,36 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,46-7,16 (м, 10H), 6,42 (с, 1H), 4,30-3,89 (м, 5H), 3,76-3,62 (м, 1H), 3,30-3,17 (м, 2H), 3,10-2,46 (м, 3H), 1,71-1,28 (м, 6H), 1,03 (т, 3H), 0,97-0,83 (м, 1H).
Пример 14: (S)-4-(2-фторфенил)-1-((4-гидрокси-1-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбонил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 4-(2-фторфенил)-1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (20 мг, 0,05 ммоль), DCM (2 мл), DIPEA (0,026 мл, 0,149 ммоль), (S)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновую кислоту (1 1,4 мг, 0,060 ммоль) и HATU (24,6 мг, 0,065 ммоль). Сырой продукт хроматографировали (GraceResolv, 4 г, 10-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-10% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 94%). LCMS (метод B): R=1,30 мин, =574 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,77 (с, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,05 (м, 4H), 6,45 (с, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,43 (шир. с, 1H), 4,01 (м, 4H), 3,20 (м, 3H), 2,75 (м, 1H), 2,67 (м, 3H), 2,58 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 1,49 (м, 4H), 1,26 (м, 4H), 0,94 (шир. с, 6H).
Пример 15: (S)-1-((1-(3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: Этил-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием этил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (1 г, 4,1 1 ммоль), эпоксида 1 (1,05 г, 4,93 ммоль), DMF (20 мл) и пиридина (0,83 мл, 10,3 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 часов. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv (40 г), 10-100% EtOAc в циклогексане), получая указанное в заголовке соединение (640 мг, 34%). LCMS (метод В): R1,38 мин, =357 [M+H-Boc].
Стадия 2: 1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
4
T=
+
: Этил-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (120 мг, 0,26 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл) и растворе гидроксида натрия (2М в воде, 1 мл, 2,00 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Раствор концентрировали и добавляли 2М HCl (водн.) до тех пор, пока рН не достигал значения приблизительно 4. Смесь экстрагировали EtOAc (х 3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgSO и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (91 мг, 81%), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод В): R1,12 мин, =329 [M+H-Boc].
Стадии 3 и 4: 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-генил-5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
m/z
3
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (70 мг, 0,16 ммоль), пиперидина (0,021) мл, 0,21 ммоль), DIPEA (0,086 мл, 0,49 ммоль), HATU (68 мг, 0,18 ммоль) и DMF (1,5 мл), с получением трет-бутил-4-гидрокси-4-((2-оксо-4-фенил-5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-1(2H)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Сырой продукт растворяют в DCM (1 мл) и TFA (1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор концентрировали, и остаток растворяли в МеОН и переносили на картридж SCX-2 (2 г). Колонку промывали МеОН, затем элюировали 2М NH в МеОН и аммиачные фракции концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (61 мг, 94%). LCMS (метод В): R0,74 мин, =396 [М+Н].
Стадия 5: (R,S)-1-((1-(3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
m/z
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-она (17 мг, 0,043 ммоль), DCM (0,5 мл), DIPEA (0,019 мл, 0,107 ммоль), (S)-3-циклобутил-2-метилпропановой кислоты (продажной) (7,3 мг, 0,052 ммоль) и HATU (21,2 мг, 0,056 ммоль). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 4 г, 10-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-10% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 40%). LCMS (метод B): R=1,32 мин, =520 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,73 (m,1H), 7,40 (м, 5H), 6,45 (с, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,02 (м, 3H), 3,71 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,46 (м, 1H), 2,18 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,76 (м, 3H), 1,24-1,64 (м, 12H), 0,94 (м, 3H), 0,63 (м, 1H).
Пример 16: (R)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(1-метил-1H-индазол-7-ил)пиримидин-4(3
)-он
H
Стадия 1: (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он:
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием 6-хлорпиримидин-4(3H)-она (0,34 г, 2,60 ммоль), эпоксида 2 (0,676 г, 2,60 ммоль), DMF (7 мл) и DIPEA (0,682 мл, 3,91 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 21 часа. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 0-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (0,372 г, 37%). LCMS (метод В): R0,99 мин, =390 [М+Н].
Стадия 2: (R)-3-((4-гидрокси-1-(3-генилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(1-метил-1H-индазол-7-ил)пиримидин-4(3H)-он
m/z
d
2
2
2
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-она (40 мг, 0,10 ммоль), (1-метил-1H-индазол-7-ил)бороновой кислоты (18 мг, 0,10 ммоль), 1,4-диоксана (1,5 мл), воды (0,3 мл), карбоната натрия (21,8 мг, 0,21 ммоль) и Pd(dppf)Cl.CHCl (8,4 мг, 10,3 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 15 минут. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (Biotage, 1 г, KP-NH, 10-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-15% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 42%). LCMS (метод B): R 1,05 мин, =486 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,43 (д, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,22 (м, 6H), 6,70 (м, 1H), 5,04 (м, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,90 (м, 4H), 3,69 (м, 1H), 3,19 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 2,60 (м, 2H), 1,40 (м, 3H), 1,21 (м, 4H).
Пример 17: (R)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(2-метоксифенил)пиримидин-4(3H)-он
3
4
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он (50 мг, 0,13 ммоль), (2-метоксифенил)бороновой кислоты (29 мг, 0,19 ммоль), 1,4-диоксана (1,5 мл), воды (0,5 мл), карбоната натрия (27 мг, 0,26 ммоль) и Pd(PPh) (7,4 мг, 6,4 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 15 минут. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-NH, 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-15% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 0,030 ммоль). LCMS (метод B): R=1,15 мин, =462 [M+H].H-ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,25 (м, 4H), 7,17 (д, 2H), 7,06 (т, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,99 (м, 1H), 3,80-4,05 (м, 6H), 3,72 (м, 1H), 3,23 (м, 2H), 2,92 (м, 1H), 2,59 (м, 2H), 1,25-1,55 (м, 4H), 1,20 (д, 3H).
Пример 18: (R)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метил-6-фенилпиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z=
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 1, используя эпоксид 2 (75 мг, 0,29 ммоль), DMF (2 мл), карбонат цезия (188 мг, 0,58 ммоль) и 2-метил-6-фенилпиримидин-4(3H)-он (53,9 мг, 0,29 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов, получая указанное в заголовке соединение (65 мг, 50%). LCMS (метод B): R=1,41, 446 [M+H].H-ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,08 (м, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,25 (м, 4H), 7,14 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 5,05 (м, 1H), 4,05 (м, 3H), 3,66 (м, 1H), 3,17 (м, 2H), 2,82 (м, 1H), 2,73 (м, 3H), 2,57 (м, 2H), 1,44 (м, 4H), 1,20 (д, 3H).
Пример 19: (R)-2-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5,6-дифенилпиридазин-3(2H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 1, используя эпоксид 2 (50 мг, 0,19 ммоль), DMF (1 мл), 5,6-дифенилпиридазин-3(2H)-он (47,9 мг, 0,19 ммоль) и DIPEA (0,051 мл, 0,29 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов, получая указанное в заголовке соединение (22 мг, 22%). LCMS (метод B): R=1,39, =508 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,29 (м, 10H), 7,17 (м, 5H), 6,99 (м, 1H), 4,87 (д, 1H), 4,16 (м, 3H), 3,71 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,83 (м, 1H), 2,57 (м, 2H), 1,53 (м, 1H), 1,48 (м, 2H), 1,19 (м, 4H).
Пример 20: (R)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(нафталин-1-ил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z=
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он (35 мг, 0,09 ммоль), нафталин-1-илбороновую кислоту (23 мг, 0,13 ммоль), 1,4-диоксан (1,5 мл), воду (0,3 мл), карбонат натрия (19 мг, 0,18 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) и толуола (7,4 мг, 9,0 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 минут, с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 30%). LCMS (метод B): R 1,24 мин, 482 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,44 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,58 (м, 4H), 7,28 (м, 4H), 7,17 (м, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,05 (д, 1H), 4,00 (м, 3H), 3,70 (м, 1H), 3,20 (м, 2H), 2,94 (м, 1H), 2,62 (м, 2H), 1,45 (м, 3H), 1,23 (м, 4H).
Пример 21: (R)-6-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
3
4
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя карбонат натрия (21,8 мг, 0,21 ммоль), (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он (40 мг, 0,10 ммоль), 1,4-диоксан (1,5 мл), воду (0,5 мл), 2-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан (33,9 мг, 0,15 ммоль) и Pd(PPh) (5,9 мг, 5,1 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 15 минут с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 33%). LCMS (метод B): R=1,26 мин, =504 [M+H].H-ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,40 (д, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,26 (м, 4H), 7,17 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 5,81 (с, 1H), 4,99 (д, 1H), 4,07 (м, 6H), 3,64 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,87 (м, 1H), 2,59 (м, 1H), 2,52 (м, 2H), 1,38 (м, 3H), 1,21 (м, 4H).
Пример 22: (R)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(тиофен-3-ил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя карбонат натрия (21,8 мг, 0,21 ммоль), (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он (40 мг, 0,10 ммоль), 1,4-диоксан (1,5 мл), воду (0,5 мл), тиофен-3-илбороновую кислоту (19,7 мг, 0,15 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) с толуолом (8,4 мг, 10,3 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 15 минут с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 54%). LCMS (метод B): R=1,08 мин, =438 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,32 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,25 (м, 4H), 7,17 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 3,85-4,04 (м, 3H), 3,86 (м, 1H), 3,16 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,59 (м, 2H), 1,40 (м, 3H), 1,20 (м, 4H).
Пример 23: 4-(2-фторфенил)-1-((4-гидрокси-1-(1-метилциклопентан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T=
6
m/z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 4 (20 мг, 0,050 ммоль), DCM (2 мл), DIPEA (0,026 мл, 0,15 ммоль), HATU (24,6 мг, 0,065 ммоль) и 1-метилциклопентанкарбоновой кислоты (7,7 мг, 0,060) ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 98%). LCMS (метод В): R1,16 мин, =512 [М+Н]. H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 7,76 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,26 (м, 2H), 6,44 (с, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,43-3,62 (м, 3H), 3,91 (шир. с, 2H), 3,16 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,50 (м, 9H) 1,20 (м, 2H), 1,16 (с, 3H), 0,94 (м, 6H).
Пример 24: 3-((1-(1-этилциклогексан-1-карбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он гидрохлорид (40 мг, 0,12 ммоль), DCM (2 мл), DIPEA (0,062 мл, 0,35 ммоль), 1-этилциклогексанкарбоновую кислоту (22,0 мг, 0,14 ммоль) и HATU (58,2 мг, 0,15 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 21%). LCMS (метод B): R=1,30 мин, =442 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,44 (с, 1H), 8,02 (т, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,36 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 5,05 (с, 1H), 3,99 (м, 4H), 3,19 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,19-1,56 (м, 14H), 0,73 (м, 3H).
Пример 25: 3-((1-(2-(циклогексилметил)-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3
)-он
H
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием (R,S)-2-(циклогексилметил)-3-метилбутановой кислоты (8,9 мг, 0,045 ммоль), HATU (19 мг, 0,050 ммоль), DIPEA (16 мкл, 0,091 ммоль) и амина 5 (15 мг, 0,045 ммоль) в DMF (0,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (4,2 мг, 18%). LCMS (Метод В): R2,14 мин, =512 [М+Н].
Пример 26: (
)-6-(фуран-2-ил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3
)-он
R
H
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием карбоната натрия (22,8 мг, 0,21 ммоль), (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-она (40 мг, 0,10 ммоль), 1,4-диоксана (1,5 мл), вода (0,3 мл), фуран-2-илбороновой кислоты (17,2 мг, 0,15 ммоль) и комплекса дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) с толуолом (8,44 мг, 10, мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 15 минут, с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 53%). LCMS (метод B): R=1,01 мин, =422 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,31 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,26 (м, 4H), 7,19 (м, 2H), 6,70 (д, 1H), 6,57 (д, 1H), 4,98 (м, 1H), 3,85-4,04 (м, 3H), 3,64 (м, 1H), 3,17 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,59 (м, 2H), 1,30 (м, 3H), 1,20 (м, 4H).
Пример 27: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 1, используя эпоксид 2 (60 мг, 0,23 ммоль), DMF (2 мл), карбонат цезия (151 мг, 0,46 ммоль) и 4-фенилпиридин-2(1H)-он (39,6 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 часов, получая указанное в заголовке соединение (18 мг, 18%). LCMS (метод B): R=1,32, =431 [M+H].H-ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 7,72 (м, 3H), 7,50 (м, 3H), 7,25 (м, 4H), 7,17 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,62 (м, 1H), 5,03 (м, 1H), 3,92 (м, 3H), 3,65 (м, 1H), 3,15 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 2,60 (м, 2H), 1,40 (м, 4H), 1,20 (д, 3H).
Пример 28: (R)-6-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя карбонат натрия (28 мг, 0,27 ммоль), (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он (35 мг, 0,090 ммоль), 1,4-диоксан (1,5 мл), воду (0,3 мл), циклогекс-1-ен-1-илбороновую кислоту (28,0 мг, 0,24 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) и толуола (12 мг, 13,5 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 минут, с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 33%). LCMS (метод B): R=1,22 мин, =436 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,20 (д, 1H), 7,25 (м, 4H), 7,17 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,93 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,17 (м, 3H), 2,98 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,24 (м, 4H), 1,69 (м, 2H), 1,59 (м, 2H), 1,27 (м, 3H), 1,19 (м, 4H).
Пример 29: (R)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-4(3H)-он
Стадия 1
3-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-4(3H)-он:
m/z
3
4
4
3
T=
+
:  Трет-бутил-4-((4-хлор-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (см. получение амина 1) (100 мг, 0,29 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1)-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (73 мг, 0,44 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и растворе карбоната натрия (62 мг, 0,58 ммоль) в воде (1 мл). Смесь продували азотом и добавляли Pd(PPh) (16,8 мг, 0,015 ммоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 минут, затем охлаждали и разбавляли водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (х 2) и объединенные органические экстракты сушили над MgSO и концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая не совсем белое твердое вещество. Его растворяли в DCM (1 мл) и TFA (1 мл) и перемешивали в течение 15 минут, затем концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и загружали на картридж Biotage SCX-2 (2 г). Колонку промывали МеОН, затем элюировали 2М NH в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 84%). LCMS (метод В): R1,21 мин, =250 [М+Н].
Стадия 2: (R)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-4(3H)-он
m/z=
d
T
6
+
: 3-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-4(3H)-он (60 мг, 0,24 ммоль) и (R)-3-фенилбутановую кислоту (39,5 мг, 0,24 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) и добавляли DIPEA (0,05 мл, 0,29 ммоль) с последующим добавлением HATU (101 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, затем очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 12 г, 25-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-15% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 73%). LCMS (метод B): R=1,19 мин, 396 [M+H], NMR (300 МГц, DMSO-): δ 8,24 (д, 1H), 7,25 (м, 4H), 7,17 (м, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,17 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 4,95 (с, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,89 (д, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,15 (м, 2H), 2,87 (м, 1H), 2,60 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,25-1,55 (м, 4H), 1,20 (д, 3H).
Пример 30: (R)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(2-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя карбонат натрия (22 мг, 0,21 ммоль), (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он (40 мг, 0,10 ммоль), 1,4-диоксан (1,5 мл), воду (0,3 мл), (2-(трифторметокси)фенил)бороновую кислоту (32 мг, 0,15 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) и толуола (8,4 мг, 10,3 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 минут, с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 47%). LCMS (метод B): R=1,24 мин, =516 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,41 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,27 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 5,01 (м, 1H), 3,96 (м, 3H), 3,67 (м, 1H), 3,20 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,56 (м,2 H), 1,32 (м, 3H), 1,19 (м, 4H).
Пример 31: 3-(((1R,5S)-3-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: (1R,5S)-трет-бутил-8-((4-(2-фторфенил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат
1
3
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием 6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-она (0,1 16 г, 0,608 ммоль), эпоксида 5 (0,16 г, 0,67 ммоль) и DIPEA (0,159 мл, 0,912 ммоль) в DMF (0,9 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 58%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,15 (шир. с, 1H), 8,06 (тд, 1H), 7,49-7,41 (м, 1H), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,18 (ддд, 1H), 7,13 (с, 1H), 4,51 (с, 1H), 4,18-4,03 (м, 2H), 3,75 (шир. дд, 1H), 3,60 (шир. дд, 1H), 3,41 (дд, 2H), 1,89-1,67 (м, 5H), 1,62 (с, 1H), 1,46 (с, 9H).
Стадия 2: 6-(2-фторфенил)-3-(((1R,5S)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он гидрохлорид
m/z
d
T
4
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 9, с использованием (1R,5S)-трет-бутил-8-((4-(2-фторфенил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (0,150 г, 0,349 ммоль) и хлористого водорода (4М в 1,4-диоксане, 1,2 мл, 4,8 ммоль) в DCM (1,7 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 94%), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод B): R=0,70 мин, =330 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-): δ 8,66 (шир. с, 1H), 8,04 (тд, 1H), 7,62-7,54 (м, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,36-7,27 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,25 (с, 2H), 3,63 (д, 2H), 3,04 (дд, 2H), 2,46-2,35 (м, 2H), 2,12 (шир. с, 2H), 1,92-1,83 (м, 2H).
Стадия 3: 3-(((1R,5S)-3-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
m/z
T
3
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием 6-(2-фторфенил)-3-(((1R,5S)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он гидрохлорида (0,030 г, 0,082 ммоль), (R)-3-циклогексил-2-метилпропановой кислоты (кислота 1) (0,021 г, 0,12 ммоль), HBTU (0,047 г, 0,12 ммоль) и DIPEA (0,057 мл, 0,328 ммоль) в DCM (0,8 мл), с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 61%). LCMS (метод B): R=1,57 мин, =482 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров в соотношении 1:1): δ 8,16-8,12 (м, 1H), 8,07 (шир. тд, 1H), 7,50-7,43 (м, 1H), 7,29 (шир. дд, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 4,77 (с, 0,5H), 4,70 (с, 0,5H), 4,29-4,18 (м, 1H), 4,15 (кд, 2H), 3,75 (дд, 1H), 3,54 (шир. тд, 1H), 3,27 (шир. дд, 1H), 2,84 (кв, 1H), 1,94-1,77 (м, 4H), 1,77-1,60 (м, 7H), 1,29-1,15 (м, 6H), 1,14 (д, 1,5H), 1,04 (д, 1,5H), 0,93-0,79 (м, 2H).
Пример 32: (R)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: 4-(2-фторфенил)-6-метоксипиримидин
m/z
2
3
4
4
T=
+
: 4,6-дихлорпиримидин (5 г, 33,6 ммоль) и (2-фторфенил)бороновую кислоту (4,70 г, 33,6 ммоль) суспендировали в смеси толуола (100 мл) и МеОН (50 мл). Добавляли карбонат калия (4,64, 33,6 ммоль) и смесь дегазировали, пропуская через нее N. Добавляли Pd(PPh) (0,97 г, 0,84 ммоль) и смесь нагревали при 90°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали (EtOAc х 2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали. Остаток хроматографировали (GraceResolv (80 г), 0-20% EtOAc в циклогексане), получая указанное в заголовке соединение (прибл. 5,5 г), загрязненное 4-хлор-6-(2-фторфенил)пиримидином (прибл. 0,5 г) и 4,6-бис(2-фторфенил)пиримидином (прибл. 1,5 г). Продукт использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод В): R1,26 мин, =209 [М+Н].
Стадия 2: 6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
m/z
T=
+
: Сырой образец 4-(2-фторфенил)-6-метоксипиримидина, полученный, как описано выше (общая масса 7,5 г), суспендировали в разбавленной соляной кислоте (2М в воде, 30 мл, 60 ммоль) и 1,4-диоксане (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 5 часов. Смесь охлаждали и подщелачивали водным гидроксидом натрия. Смесь экстрагировали Et2O (х 2), и органические экстракты отбрасывали. Водный слой подкисляли HCl (водн.), и полученный белый осадок собирали фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение (3,99 г, 62% для двух стадий). LCMS (метод В): R0,70 мин, =191 [M+H].
Стадия 3: (R)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(3-генилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
m/z
T
3
+
1
: 6-(2)-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он (50 мг, 0,26 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл) и добавляли эпоксид 2 (68 мг, 0,26 ммоль). Добавляли карбонат цезия (128 мг, 0,39 ммоль) и смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv (12 г), 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-15% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 49%). LCMS (метод B): R=1,31 мин, =450 [M+H].H-ЯМР (300 МГц, CDCl, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A и B в соотношении 2:3, соответственно): δ 8,26 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 8,18 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 8,04 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,15-7,40 (м, 7H), 7,06 (с, 1H), 3,80-4,35 (м, 3H), 3,60 (м, 1H), 3,26 (м, 2H), 2,95-3,15 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,50 (м, 1H), 1,25-1,70 (м, 7,4H), 0,81 (м, 0,6H, только конформационный изомер B).
Пример 33: (R)-5-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-2-фенилпиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)метилен) пиперидин-1-карбоксилат
m/z
3
4
T
3
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидин (259 мг, 1,16 ммоль), трет-бутил-4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метилен)пиперидин-1-карбоксилат (заявка PCT 2013/027001, от 28 февраля 2013 г.) (450 мг, 1,39 ммоль), Pd(PPh) (67 мг, 0,058 ммоль), карбонат натрия (2М в воде, 1,16 мл, 2,32 ммоль) и DME (5,8 мл). Смесь нагревали при 80°C в течение 24 часов, получая указанное в заголовке соединение (334 мг, 85%). LCMS (метод B): R=1,80 мин, =340, 342 [M+H].H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,10 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,52 (т, 2H), 3,42 (т, 2H), 2,37 (т, 2H), 2,32 (т, 2H), 1,48 (с, 9H).
Стадии 2 и 3: (R)-1-(4-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)methylene)пиперидин-1-ил)-3-фенилбутan-1-он
m/z
T=
+
: К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)метилен)пиперидин-1-карбоксилата (334 мг, 0,983 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (4,5 мл, 59,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем реакционную смесь концентрировали, и неочищенный продукт сушили в высоком вакууме. Соль TFA продували азотом перед добавлением DCM (9,8 мл) и DIPEA (1,72 мл, 9,84 ммоль). Через 20 минут добавляли (R)-3-фенилбутановую кислоту (194 мг, 1,18 ммоль) в DCM (0,3 мл), EDC (245 мг, 1,28 ммоль) и DMAP (12 мг, 0,098 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем разбавляли DCM (25 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Фазы разделяли используя фазовый сепаратор Biotage, и органический слой концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil (25 г), 0-100% EtOAc в PE; затем 0-20% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (195 мг, 51%). LCMS (метод В): R1,67 мин, =386, 387 [М+Н].
Стадия 4: (R)-1-(4-((4-метокси-2-генилпиримидин-5-ил)метилен)пиперидин-1-ил)-3-фенилбутан-1-он
m/z
3
4
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-1-(4-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)метилен)пиперидин-1-ил)-3-фенилбутан-1-она (195 мг, 0,505 ммоль), фенилбороновой кислоты (74 мг, 0,606 ммоль), Pd(PPh) (29 мг, 0,025 ммоль), карбоната натрия (2М в воде, 0,505 мл, 1,011 ммоль) и DME (2,5 мл). Смесь нагревали при 75°С в течение 24 часов, получая указанное в заголовке соединение (143 мг, 66%). LCMS (метод В): R1,98 мин, =428 [М+Н].
Стадия 5: (3R)-1-(2-(4-метокси-2-фенилпиримидин-5-ил)-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-3-фенилбутан-1-он
m/z
T=
+
: (R)-1-(4-((4-метокси-2-фенилпиримидин-5-ил)метилен)пиперидин-1-ил)-3-фенилбутан-1-он (136 мг, 0,318 ммоль) растворяли в DCM (3 мл) и m-CPBA (чистота 50-55%, 165 мг, 0,477 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов, затем гасили путем добавления насыщенного тиосульфата натрия (10 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×10 мл), используя фазовый сепаратор Biotage, и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой концентрировали и неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil (25 г), 0-100% EtOAc в РЕ), с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 49%). LCMS (метод В): R1,86 мин, =444 [M+H].
Стадия 6: (R)-1-(4-гидрокси-4-((4-метокси-2-фенилпиримидин-5-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-фенилбутан-1-он
m/z
2
2
2
T=
+
: Раствор (3R)-1-(2-(4-метокси-2-фенилпиримидин-5-ил)-1-окса-6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)-3-фенилбутан-1-она ( 130 мг, 0,293 ммоль) в MeOH (20 мл) гидрировали в H-Cube (Pd/C CatCart, 1 мл/мин, 20°C, H, 50 бар затем при 40°C, с заполнением H, затем при 40°C, H, 50 бар). Полученный раствор концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil (10 г), 0-100% EtOAc в PE; затем 0-30% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 52%), LCMS (метод В): R1,62 мин, =446 [М+Н].
Стадия 7: (R)-5-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-2-фенилпиримидин-4(3H)-он
m/z
T=
3
+
1
: К раствору (R)-1-(4-гидрокси-4-((4-метокси-2-фенилпиримидин-5-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-фенилбутан-1-она (69 мг, 0,155 ммоль) и иодида натрия (139 мг, 0,929 ммоль) в MeCN (3 мл) добавляли хлортриметилсилан (119 мкл, 0,929 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 15 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в насыщенном водном бикарбонате натрия (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (25 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil, 0-10% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 90%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод В): R1,15 мин, =432 [М+Н]. H-ЯМР (300 МГц, CDCl, это соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A и B, в соотношении 2: 3): δ 13,03 (шир. с, 1H), 8,1 1-7,99 (м, 2H), 7,91 (д, 1H), 7,54-7,39 (м, 3H), 7,28-7,04 (м, 5H), 4,54 (шир. с, 1H), 4,29 (т, 1H), 3,53-3,36 (м, 1H), 3,35-3,09 (м, 2H), 2,99-2,81 (м, 1H), 2,70-2,35 (м, 4H), 1,58-1,20 (м, 6,4H), 0,67 (тд, 0,6H, конформационный изомер B).
Пример 34: 3-((4-гидрокси-1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метил-6-фенилпиримидин-4 (3H)-он
Стадии 1 и 2: 1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-он
1
3
: Трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (5 г, 25,1 ммоль) растворяли в DCM (25 мл) и TFA (9,67 мл, 125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем концентрировали. Остаток сушили в высоком вакууме, получая трифторацетатную соль амина. Соль суспендировали в сухом DCM (125 мл) в атмосфере азота, и в течение 5 минут добавляли по каплям DIPEA (13,2 мл, 75,0 ммоль). Добавляли 3-фенилпропановую кислоту (4,52 г, 30,1 ммоль), а затем EDC (6,26 г, 32,6 ммоль) и DMAP (0,307 г, 2,510 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавляли DCM (150 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (250 мл). Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали DCM (75 мл). Объединенные органические экстракты промывали 3% HCl (водн.) (150 мл), затем насыщенным солевым раствором (150 мл) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil, 100 г, 0-100% EtOAc в РЕ), с получением указанного в заголовке соединения (2,38 г, 41%). H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,51-6,98 (м, 5H), 3,89 (т, 2H), 3,66 (т, 2H), 3,04 (т, 2H), 2,73 (т, 2H), 2,44 (т, 2H), 2,26 (т, 2H).
Стадия 3: 3-фенил-1-(1-окса-6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)пропан-1-он
m/z=
T
3
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 11, с использованием триметилсульфоний иодида (4,59 г, 22,5 ммоль), сухого DMSO (20 мл), гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,899 г, 22,5 ммоль) и раствора 1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-она (2,08 г, 8,99 ммоль) в сухом DMSO (10 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil, 50 г, 0-60% EtOAc в РЕ), с получением указанного в заголовке соединения (1,41 г, 64%). LCMS (метод B): R=1,07 мин, 246 [M+H], ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,44-7,13 (м, 5H), 4,30-4,03 (м, 1H), 3,77-3,58 (м, 1H), 3,46 (тд, д, 2H), 3,11-2,93 (м, 2H), 2,82-2,61 (м, 4H), 1,86 (м, 1H), 1,77-1,62 (м, 1H), 1,54-1,33 (м, 2H).
Стадия 4: 3-((4-гидрокси-1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метил-6-фенилпиримидин-4(3H)-он
m/z
4
T
3
+
1
: 2-метил-6-фенилпиримидин-4(3H)-он (40 мг, 0,22 ммоль) растворяли в DMF (0,43 мл) и добавляли 3-фенил-1-(1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)пропан-1-он (53 мг, 0,22 ммоль), а затем карбонат цезия (210 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический экстракт сушили над MgSO, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil (10 г), 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-15% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 63%). LCMS (метод B): R=1,36, =432 [M+H].H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,96 (м, 2H), 7,47 (м, 3H), 7,16-7,30 (м, 5H), 6,81 (с, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,49 (д, 1H), 4,01-4,22 (м, 2H), 3,60 (д, 1H), 3,34 (д, 1H), 2,95 (м, 3H), 2,63 (м, 5H), 1,05-1,60 (м, 4H).
Пример 35: (R)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(изобутиламино)пиримидин-4(3H)-он
T
3
m/z
+
1
(R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он (25 мг, 0,064 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (0,5 мл). Добавляли 2-метилпропан-1-амин (0,064 мл, 0,64 ммоль), и смесь нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 минут. Смесь охлаждали и разбавляли насыщенным солевым раствором, затем экстрагировали DCM. Органический слой сушили (фазовый сепаратор Biotage), концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil (10 г), 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-15% MeOH в EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (20 мг, 73%). LCMS (метод B): R=1,17 мин, =427 [M+H].H-ЯМР (300 МГц, CDCl, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A и B в соотношении 2:3, соответственно): δ 7,72 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 7,61 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,22-7,32 (м, 5H), 5,40-5,11 (м,2H), 5,10-4,20 (м, 1H), 4,35-4,46 (м, 1H), 3,47-4,03 (м, 3H), 2,80-3,45 (м, 4H), 2,67 (м, 1H), 2,52 (м, 1H), 2,08 (с, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,18-1,55 (м, 7H), 0,97 (м, 6,4H), 0,55 (м, 0,6H, конформационный изомер B).
Пример 36: (R)-1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, используя 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он (40 мг, 0,101 ммоль), (R)-3-циклогексил-2-метилпропановую кислоту (кислота 1) (25,8 мг, 0,15 ммоль), DIPEA (0,071 мл, 0,405 ммоль) и HBTU (57,5 мг, 0,152 ммоль) в DCM (2,0 мл), получая указанное в заголовке соединение (33,9 мг, 61%). LCMS (метод B):R=1,45 мин, =548 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ7,73 (с, 1H), 7,49-7,38 (м, 5H), 6,45 (с, 1H), 5,00 (шир. д, 1H), 4,15-3,91 (м, 3H), 3,81-3,69 (шир. м, 1H), 3,52-3,20 (шир. м, 1H), 3,17 (с, 1H), 3,16-2,81 (шир. м, 4H), 1,69-1,02 (шир. м, 21H), 0,95 (дд, 3H), 0,89-0,74 (м, шир., 2H), 0,73-0,51 (шир. м, 1H).
Пример 37: (R)-2-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фенилпиридазин-3(2H)-он
Стадия 1: (R)-5-хлор-2-((4-гидрокси-1-(3-генилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиридазин-3(2H)-он
m/z
4
T=
+
: 5-хлорпиридазин-3(2H)-он (100 мг, 0,766 ммоль) (имеется в продаже) и эпоксид 1 (199 мг, 0,766 ммоль) растворяли в DMF (1 мл), и добавляли DIPEA (0,201 мл, 1,15 ммоль). Раствор нагревали до 80°С в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (х 2). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-10% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 17% ). LCMS (метод В): R1,03 мин, =390 [М+Н].
Стадия 2: (R)-2-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фенилпиридазин-3(2H)-он
m/z=
d
T
4
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-5-хлор-2-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиридазин-3(2H)-она (50 мг, 0,128 ммоль), фенилбороновой кислоты (23,5 мг, 0,192 ммоль), карбоната натрия (27,2 мг, 0,256 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (7,41 мг, 6,41 мкмоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) и воды (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (44,8 мг, 81%). LCMS (метод B): R=1,19 мин, 432 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A и B в соотношении 3:2, соответственно): δ 8,36 (1H, d), 7,78 (2H, ддт), 7,60-7,53 (3H, m), 7,30-7,23 (4H, m), 7,21-7,13 (2H, m), 4,34-4,05 (3H, m), 3,76-3,62 (1H, м, шир.), 3,31-3,14 (2H, m), 3,04-2,88 (1H, m), 2,82 (0,6H, дд, конформационный изомер A), 2,74 (0,4H, дд, конформационный изомер B), 2,61 (0,4H, дд, конформационный изомер B), 2,50 (0,6H, дд, конформационный изомер A), 1,72-1,49 (2H, m), 1,47-1,23 (5H, m), 0,91 (ддд, 1H).
Пример 38: (R)-4-(2-цианофенил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
4
m/z
d
+
1
(2-цианофенил)бороновую кислоту (22,6 мг, 0,154 ммоль) и (R)-4-хлор-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (50 мг, 0,102 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1,0 мл), и добавляли трехосновный фосфат калия (54,4 мг, 0,256 ммоль). Смесь дегазировали путем барботирования через нее азота в течение 5 минут. Добавляли комплекс дихлор[1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (1:1) (4,3 мг, 5,1 мкмоль), и смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 минут при 130°С. Смесь концентрировали, и остаток разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический экстракт сушили (фазовый сепаратор Biotage), концентрировали, и остаток очищали препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (11,4 мг, 20%). LCMS (метод B): R=1,14 мин, =555 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 7,83-7,59 (м, 3H), 7,58-7,46 (м, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,27-7,02 (м, 5H), 6,54 (с,1H), 4,47-4,31 (м, 0,6H), 4,17-3,78 (м, 3H), 3,67-3,48 (м, 1,4H), 3,15-2,35 (м, 9H), 1,62-0,68 (м, 13H).
Пример 39: (R)-3-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, используя амин 1 (40 мг, 0,1 18 ммоль), кислоту 1 (34 мг, 0,20 ммоль), DIPEA (0,092 мл, 0,53 ммоль) и HBTU (75 мг, 0,20 ммоль) в DCM (2,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (34,6 мг, 65%). LCMS (метод B): R=1,40 мин, =456 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO -): δ 8,45 (д, 1H), 8,03 (т, 1H), 7,60-7,52 (м, 1H), 7,41-7,32 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 5,07 (д, 1H), 4,14-3,89 (м, 3H), 3,82-3,69 (м, 1H), 3,06-2,92 (м, 1H), 2,85 (кв, 1H), 1,70-1,01 (шир. м, 16H), 1,00-0,90 (м, 3H), 0,89-0,75 (шир. м, 2H).
Пример 40: 3-((1-(2-(циклогексилметил)бутаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 1 (40 мг, 0,1 18 ммоль), 2-(циклогексилметил)бутановой кислоты (36,4 мг, 0,20 ммоль), DIPEA (0,092 мл, 0,53 ммоль) и HBTU (75 мг, 0,20 ммоль) в DCM (2,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 66%). LCMS (метод B):R=1,44 мин, =470 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,45 (д, 1H), 8,03 (тт, 1H), 7,59-7,52 (м, 1H), 7,41-7,33 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 5,09 (д, 1H), 4,16-3,99 (м, 2H), 3,93 (д, 1H), 3,88-3,76 (м, 1H), 3,08-2,95 (м, 1H), 2,84-2,74 (м, 1H), 1,72-1,22 (шир. м, 13H), 1,21-0,99 (шир. м, 5H), 0,91-0,73 (шир. м, 5H).
Пример 41: рац-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(цис-2-фенилциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 1 (30 мг, 0,088 ммоль), цис-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (24 мг, 0,15 ммоль), DIPEA (0,069 мл, 0,39 ммоль) и HBTU (56 мг, 0,15 ммоль) в DCM (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (26,3 мг, 67%). LCMS (метод B): R=1,10 мин, =448 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-, соединение представлено в виде смеси конформационных изомеров A:B, в соотношении 2:3): δ 8,39 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 8,32 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 8,07-7,97 (м, 1H), 7,59-7,52 (м, 1H), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,26-7,16 (м, 2H), 7,15-7,06 (м, 3H), 6,79 (с, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,03-3,74 (м, 3H), 3,62 (с, 1H), 3,25 (т, 0,6H, конформационный изомер B), 3,07 (т, 0,4H, конформационный изомер A), 2,81-2,70 (тд, шир., 1H), 2,48 (м, 1H), 2,38-2,26 (м, 1H), 1,63-1,33 (м, 2H), 1,31-1,11 (м, 3H), 0,71 (д кв, 1H),
Пример 42: 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(1-метилциклогексанкарбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 1 (40 мг, 0,12 ммоль), DCM (2,5 мл), 1-метил-1-циклогексанкарбоновой кислоты (28,1 мг, 0,198 ммоль), DIPEA (0,092 мл, 0,53 ммоль) и HBTU ( 75 мг, 0,20 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 45%). LCMS (метод B): R=1,23 мин, =428 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO -): δ 8,44 (с, 1H), 8,02 (тд, 1H), 7,59-7,52 (м, 1H), 7,40-7,33 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 5,04 (с, 1H), 4,03-3,92 (м, 4H), 3,23-,3,11 (м, 2H), 1,98-1,89 (м, 2H), 1,57-1,34 (шир. м, 9H), 1,33-1,20 (шир. м, 3H), 1,16 (с, 3H).
Пример 43: 3-((S)-1-(1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)пропил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он и 3-((R)-1-(1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)пропил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-пропилиденпиперидин-1-карбоксилат
1
3
: Получали в соответствии с общей процедурой 6, с использованием трифенил(пропил)фосфонийбромида (0,53 г, 1,37 ммоль) в THF (10,0 мл), н-бутиллития (2,5М в гексане, 0,59 мл, 1,47 ммоль), трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,195 г, 0,98 ммоль) в THF (5,0 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 12 г, 0-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, 82%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,21 (шир. т, 1H),3,38 (кв, 4H), 2,19 (т, шир., 2H), 2,12 (шир. т, 2H), 2,01 (квинт., 2H), 1,47 (с, 9H), 0,95 (т, 3H).
Стадия 2: (R,S)-трет-бутил-2-этил-1-окса-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилат
1
3
: Получали в соответствии с общей процедурой 8, используя трет-бутил-4-пропилиденпиперидин-1-карбоксилат (0,180 г, 0,799 ммоль), DCM (5 мл) и m-CPBA (0,22 г, 0,96 ммоль) в DCM (2,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,179 г, 93%). Неочищенный продукт использовали далее без дополнительной очистки. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,80-3,64 (шир. м, 2H), 3,45-3,33 (м, 2H), 2,76 (т, 1H), 1,83-1,72 (шир. м, 2H), 1,66-1,37 (м, 13H), 1,04 (т, 3H).
Стадия 3: (R,S)-трет-бутил-4-гидрокси-4-(1-(6-оксо-4-фенилпиримидин-1(6H)-ил)пропил)пиперидин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием 6-фенилпиримидин-4(3H)-она (0,106 г, 0,62 ммоль), (R,S)-трет-бутил-2-этил-1-окса-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилата (0,179 мг, 0,741 ммоль), карбоната цезия (0,604 г, 1,85 ммоль) и DMF (10 мл) при перемешивании при 80°C в течение 72 часов, 120°C в течение дополнительных 24 часов, а затем при 130°C в течение еще 48 часов. Неочищенный материал сушили азеотропной перегонкой с толуолом (1×10 мл) и очищали флэш-хроматографией (GraceResolv (12 г), 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-10% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (96,5 мг, 38%). LCMS (метод В): R1,34 мин, =414 [М+Н].
Стадия 4: гидрохлорид (R,S)-3-(1-(4-гидроксипиперидин-4-ил)пропил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-она
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 9, используя (R,S)-трет-бутил-4-гидрокси-4-(1-(6-оксо-4-фенилпиримидин-1(6H)-ил)пропил)пиперидин-1-карбоксилат (96 мг, 0,23 ммоль) и HCl в 1,4-диоксане (4М, 0,85 мл, 3,40 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,132 г, 81%), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод В): R0,61 мин, =314 [М+Н].
Стадия 5: 3-((S)-1-(1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)пропил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он и 3-((R)-1-(1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)пропил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он
m/z
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием (R,S)-3-(1-(4-гидроксипиперидин-4-ил)пропил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он гидрохлорида (43 мг, 0,123 ммоль), DIPEA (0,086 мл, 0,49 ммоль), (R)-3-циклогексил-2-метилпропановой кислоты (кислота 1) (31,4 мг, 0,184 ммоль), HBTU (70 мг, 0,184 ммоль) в DCM (2,0 мл) и DMF (0,2 мл), с получением смеси названных соединений (21,4 мг, 37%). LCMS (метод B): R=1,52 мин, =466 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,52 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 2H), 7,55-7,47 (м, 3H), 7,04-6,99 (м, 1H), 5,22 (с, 1H), 4,80-4,71 (м, 1H), 4,29-4,03 (м, 1H), 3,89-3,67 (м, 1H), 3,20 (шир. т, 1H), 2,94-2,75 (м, 2H), 2,05-1,70 (шир. м, 4H), 1,69-1,41 (шир. м, 7H), 1,29-1,01 (шир. м, 6H), 1,00-0,89 (м, 3H), 0,88-0,75 (м, 2H), 0,71 (т, 3H).
Пример 44: (S)-3-((1-(3-циклогексил-2-гидроксипропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 1 (40 мг, 0,12 ммоль), (R,S)-3-циклогексил-2-гидроксипропановой кислоты (34 мг, 0,20 ммоль), DIPEA (0,092 мл, 0,53 ммоль) и HBTU (75 мг, 0,20 ммоль) в безводном DCM (2,5 мл), получая указанное в заголовке соединение (14,3 мг, 27%). LCMS (метод B): R=1,20 мин, =458 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,44 (с, 1H), 8,03 (тд, 1H), 7,59-7,53 (м, 1H), 7,39-7,34 (м, 2H), 6,82 (с, 1H), 5,08 (д, 1H), 4,69-4,66 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,08-3,92 (м, 3H), 3,68 (шир. д, 1H), 3,22-3,34 (шир. м, 1H), 3,08-2,93 (м, 1H), 1,81 (шир. д, 1H), 1,70-1,52 (шир. м, 5H), 1,51-1,38 (шир. м, 4H), 1,36-1,30 (шир. м, 2H), 1,27-1,04 (шир. м, 3H), 0,99-0,77 (шир. м, 2H).
Пример 45: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегид
Стадия 1: 6-хлор-4-фенилникотинальдегид
m/z
4
T=
+
: 5-бром-2-хлор-4-фенилпиридин (получен в соответствии с Eur. J. Org. Chem., 2013, 12, p.2316-2324) (1 г, 3,72 ммоль) растворяли в THF (15 мл) и раствор охлаждали до -78°C в атмосфере азота. Добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 1,79 мл, 4,48 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли DMF (0,32 мл, 4,10 ммоль), смесь нагревали до -60°С, и перемешивали в течение 1 часа, затем давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением воды. Смесь экстрагировали EtOAc (х 3). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO и концентрировали. Остаток хроматографировали (GraceResolv (24 г), 0-20% EtOAc в циклогексане), получая указанное в заголовке соединение (0,33 г, 41%). LCMS (метод В): R1,28 мин, =218 [М+Н].
Стадия 2: 6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегид
1
3
: Получали в соответствии с общей процедурой 10, с использованием 6-хлор-4-фенилникотинальдегида (255 мг, 1,17 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (210 мг, 90%), которое использовали далее без дополнительной очистки. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 13,37 (шир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,54-7,45 (м, 3H), 7,42-7,38 (м, 2H), 6,55 (с, 1H).
Стадия 3: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегид
m/z
-d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, используя эпоксид 2 (0,091 г, 0,351 ммоль), 6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегид (0,058 г, 0,29 ммоль) и пиридин (0,071 мл, 0,876 ммоль) в DMF (2,2) мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv (12 г), 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-5% MeOH в EtOAc; затем GraceResolv, 4 г, 50-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-15% MeOH в EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (7 мг, 5%). LCMS (метод B):R=1,28 мин, =459 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO ): δ 9,60 (с, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,59-7,48 (м, 5H), 7,38-7,29 (м, 3H), 7,27-7,20 (м, 1H), 6,41 (д, 1H), 5,09 (д, 1H), 4,22-3,98 (м, 3H), 3,79-3,67 (шир. м, 1H),3,36-3,18 (м, 3H), 3,00-2,91 (шир. м, 1H), 2,75-2,61 (м, 1H),1,65-1,29 (м, 5H), 1,27 (дд, 3H).
Пример 46: (R)-5-((диметиламино)метил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
2
T
6
m/z
d
+
1
(R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбальдегид (см. Пример 45) (46 мг, 0,10 ммоль) растворяли в безводном DCM (1,0 мл) и метаноле (0,25 мл) при положительном давлении N. Добавляли диметиламин (2М в THF, 0,055 мл, 0,11 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,5 часа, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (64 мг, 0,30 ммоль), и смесь перемешивали в течение еще 16,5 часов. Добавляли ледяную уксусную кислоту (2 капли) и смесь перемешивали еще 26 часов. Смесь разбавляли 1М гидроксидом натрия (4,8 мл) и экстрагировали DCM (3×5 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (1×5 мл), сушили (фазовый сепаратор Biotage), затем концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv (4 г), изократически 100% EtOAc; затем 0-50% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (7,0 мг, 14%). LCMS (метод B): R=0,79 мин, =488 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,61 (д, 1H), 7,54-7,40 (м, 5H), 7,32-7,24 (м, 4H), 7,21-7,14 (м, 1H), 6,27 (д, 1H), 5,04 (д, 1H), 4,09-3,87 (м, 3H), 3,72-3,61 (м, 1H), 3,37-3,12 (м, 2H), 3,00 (с, 2H), 2,97-2,86 (м, 1H), 2,66-2,54 (м, 1H), 2,07 (с, 6H), 1,61-1,17 (м, 8H).
Пример 47: 3-((R)-1-(4-гидрокси-1-((R)-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)этил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он и 3-((S)-1-(4-гидрокси-1-((R)-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)этил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 2 (40 мг, 0,1 19 ммоль), (R)-3-фенилбутановой кислоты (0,027 мл, 0,179 ммоль), DIPEA (0,083 мл, 0,476 ммоль) и HBTU (67,8 мг, 0,18 ммоль) в DCM (2,25 мл), получая смесь указанных в заголовке соединений (24,5 мг, 46%). LCMS (метод B): R=1,21 мин, =446 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO -): δ 8,53-8,46 (м, 1H), 8,12-8,05 (м, 2H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,34-7,13 (м, 5H), 6,98 (с, 1H), 5,18 (м, 1H), 4,96-4,74 (м, 1H), 4,23-4,01 (м, шир., 1H), 3,80-3,61 (м, шир., 1H), 3,26-2,75 (м, 2H), 2,74-2,37 (м, 2H), 1,74-1,47 (м, 1H), 1,46-1,29 (шир. м, 4H), 1,28-1,16 (шир. м, 4H), 1,15-0,94 (шир. м, 2H).
Пример 48: (R)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(4,4,4-трифтор-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T
3
m/z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 1 (40 мг, 0,118 ммоль), (R)-4,4,4-трифтор-3-фенилбутановой кислоты (кислота 16) (43 мг, 0,20 ммоль), DIPEA (0,092 мл, 0,525 ммоль) и HBTU (75 мг, 0,198 ммоль) в DCM (2,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 50%). LCMS (метод B): R=1,25 мин, =504 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,17-8,02 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,41-7,24 (м, 6H), 7,18 (ддд, 1H), 7,11 (д, 1H), 4,38-4,29 (м, 1H), 4,21-4,03 (м, 1H), 4,00-3,80 (м, 3H), 3,76-3,60 (м, 1H), 3,47-3,33 (м, 1H), 3,05-2,85 (м, 3H), 1,70-0,81 (м, 4H).
Пример 49: (S)-3-((1-(3-циклогексил-2-фторпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T
3
m/z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 1 (40 мг, 0,12 ммоль), (R,S)-3-циклогексил-2-фторпропановой кислоты (34,5 мг, 0,20 ммоль), DIPEA (0,092 мл, 0,525 ммоль) и HBTU ( 75 мг, 0,20 ммоль) в DCM (2,5 мл), получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 56%). LCMS (метод B): R=1,44 мин, =460 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,16 (шир. д, 1H), 8,07 (тд, 1H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,32-7,23 (м, 1H), 7,18 (ддд, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,21 (д, тд, 1H), 4,40 (шир. т, 1H), 4,17-3,74 (м, 4H), 3,53-3,40 (м, 2H), 3,13 (шир. q, 1H), 1,95-1,79 (шир. м, 2H), 1,78-1,47 (м, 7H), 1,35-1,10 (м, 4H), 1,07-0,87 (м, 3H).
Пример 50: 3-(((R)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он и 3-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: (R,S)-трет-бутил-4-гидрокси-3,3-диметил-4-((6-оксо-4-фенилпиримидин-1(6H)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, используя 6-фенилпиримидин-4(3H)-он (0,172 г, 1,00 ммоль), эпоксид 3 (0,242 г, 1,00 ммоль) и DIPEA (0,262 мл, 1,50 ммоль) в DMF (1,43 ммоль) мл). Через 16 часов при 80°С добавляли карбонат цезия (0,163 г, 0,499 ммоль), и смесь нагревали при 120°С в течение еще 4 часов. Сырой продукт растирали с EtOAc, получая указанное в заголовке соединение (0,215 г, 52%). LCMS (метод В): R1,34 мин, =414 [М+Н].
Стадия 2: (R,S)-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он гидрохлорид
m/z
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 9, используя (R,S)-трет-бутил-4-гидрокси-3,3-диметил-4-((6-оксо-4-фенилпиримидин-1(6H)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,215 г, 0,520 ммоль), DCM (2,60 мл) и хлористый водород (4М в 1,4-диоксане, 1,820 мл, 7,28 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (0,200 г, количественный выход). LCMS (метод B): R=0,59 мин, =314 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 9,17 (шир. д, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,47-8,39 (м, 1H), 8,13-8,05 (м, 2H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,02 (с, 1H), 5,3 (шир. с, 1H), 4,45 (д, 1H), 3,77 (д, 1H), 3,05 (шир. д, 1H), 3,00-2,75 (м, 3H), 1,85 (шир. тд, 1H), 1,35 (шир. д, 1H), 1,21 (с, 3H), 1,04 (с, 3H).
Стадия 3: 3-(((R)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он и 3-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он
m/z
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием (R,S)-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он гидрохлорида (0,05 г, 0,143 ммоль), (R)-3-циклогексил-2-метилпропановой кислоты (кислота 1) (0,036 г, 0,214 ммоль), HBTU (0,081 г, 0,214 ммоль), DCM (1,5 мл) и DIPEA (0,103 мл, 0,572 ммоль), с получением смеси указанных в заголовке соединений (36 мг, 54%). LCMS (метод B): R=1,53 мин, =466 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-, смесь диастереомеров и конформационных изомеров): δ 8,44 (с, 1H), 8,13-8,05 (м, 2H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,01 (д, 1H), 4,91 (шир. с, 1H), 4,50-4,36 (м, 1H), 4,13-3,97 (м, 0,5H), 3,80-3,62 (м, 2H), 3,32-3,16 (м, 1,5H), 3,03-2,83 (м, 2H), 1,73-1,55 (м, 6H), 1,55-1,43 (м, 1H), 1,26-1,06 (м, 6H), 1,03 (шир. д, 1H), 1,02-0,95 (м, 6H), 0,91 (д, 2H), 0,87-0,76 (м, 2H).
Пример 51: 3-(((R)-6-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-9-гидрокси-6-азаспиро[3.5]нонан-9-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он и 3-(((S)-6-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-9-гидрокси-6-азаспиро[3.5]нонан-9-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: (R,S)-трет-бутил-9-((4-(2-фторфенил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-9-гидрокси-6-азаспиро[3.5]нонан-6-карбоксилат
m/z
T=
t
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием 6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-она (0,136 г, 0,72 ммоль), эпоксида 4 (0,2 г, 0,789 ммоль) и DIPEA (0,193 мл, 1,077 ммоль) в DMF (1,4 мл) при 80°С в течение 16 часов, затем при 120°С в течение 2 дней. Неочищенный продукт очищали путем осаждения из воды, и его растирали с DCM и циклогексаном, с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 35%). LCMS (метод В): R1,50 мин, =388 [M+2H-Bu].
Стадия 2: (R,S)-6-(2-фторфенил)-3-((9-гидрокси-6-азаспиро[3,5]нонан-9-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он гидрохлорид
m/z
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 9, с использованием (R,S)-трет-бутил-9-((4-(2-фторфенил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-9-гидрокси-6-азаспиро[3,5]нонан-6-карбоксилата (0,110 г, 0,25 ммоль) и хлористого водорода (4М в 1,4-диоксане, 0,87 мл, 3,47 ммоль) в DCM (1,2 мл), с получением указанного в заголовке неочищенного соединения (100 мг, > 100%), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод B): R=0,70 мин, =344 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,94-8,83 (м, 1H), 8,71-8,59 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,04 (тд, 1H), 7,60-7,52 (м, 1H), 7,42-7,34 (м, 2H), 6,83 (с, 1H), 4,64 (д, 1H), 4,45 (шир. с, 1H), 3,72 (д, 1H), 3,42-3,33 (м, 1H), 3,29-3,16 (м, 2H), 3,03-2,92 (м, 1H), 2,47-2,24 (м, 2H), 2,04-1,87 (м, 1H), 1,83-1,66 (м, 3H), 1,50-1,33 (м, 2H).
Стадия 3: 3-(((R)-6-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-9-гидрокси-6-азаспиро[3.5]нонан-9-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он и 3-(((S)-6-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-9-гидрокси-6-азаспиро[3.5]нонан-9-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
m/z
T
3
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием (R,S)-6-(2-фторфенил)-3-((9-гидрокси-6-азаспиро[3,5]нонан-9-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он гидрохлорида (0,025 г, 0,066 ммоль), (R)-3-циклогексил-2-метилпропановой кислоты (кислота 1) (0,017 г, 0,099 ммоль), HBTU (0,037 г, 0,099 ммоль) и DIPEA (0,047 мл, 0,26 ммоль) в DCM (0,7 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-NH, 11 г, 0-50% EtOAc в циклогексане; затем GraceResolv, 4 г, 10-70% EtOAc в циклогексане), с получением смеси указанных соединений (4,5 мг, 13,8%). LCMS (метод B): R=1,58 мин, =496 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 8,27 (шир. д, 0,6H, конформационный изомер B ), 8,22 (с, 0,4H, конформационный изомер A ), 8,07 (тд, 1H), 7,49-7,41 (м, 1H), 7,31-7,27 (д, 1H), 7,18 (шир. дд, 1H), 7,12-7,07 (м, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 4,26-3,96 (м, 2H), 3,86-3,57 (м, 3H), 3,54-3,40 (м, 1H), 3,00-2,82 (м, 1H), 2,44-2,33 (м, 0,4H, конформационный изомер A ), 2,29-2,08 (м, 2,6H), 2,04-1,82 (м, 1H), 1,75-1,59 (м, 7H), 1,50-1,33 (м, 2H), 1,31-1,16 (м, 5H), 1,16-1,11 (м, 2H), 1,11-1,05 (м, 2H), 0,96-0,80 (м, 2H).
Пример 52: (R)-5-(3-(аминометил)фенил)-1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: 5-бром-4-(2-фторфенил)пиридин-2(1H)-он
m/z
T=
+
: Получали методом, как для 5-бром-4-фенилпиридин-2(1H)-она (см. Пример 1), используя (5-бром-2-хлор-4-(2-фторфенил)пиридин (3,1 г, 10,8 ммоль) (получали в соответствии с Eur J. Org. Chem., 2013, p. 2316-2324) и гидроксид натрия (3,03 г, 76 ммоль) в 1,4-диоксане (36 мл) и воде (36 мл), с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г, 86%), которое использовали без дальнейшего очистки. LCMS (метод В): R1,18 мин, =268, 270 [М+Н].
Стадия 2: трет-бутил-4-((5-бром-4-(2-фторфенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, используя 5-бром-4-(2-фторфенил)пиридин-2(1H)-он (1 г, 3,73 ммоль), эпоксид 1 (0,796 г, 3,73 ммоль) и DIPEA (0,98 мл, 5,60 ммоль) в DMF ( 5,0 мл), получая указанное в заголовке соединение (0,28 г, 16%), которое использовали далее без дополнительной очистки. LCMS (метод В): R0,98 мин, =423, 425 [М+Н].
Стадия 3: 5-бром-4-(2-фторфенил)-1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)пиридин-2(1H)-он гидрохлорид
трет-
H
d
1
6
: Получали в соответствии с общей процедурой 9, используя бутил-4-((5-бром-4-(2-фторфенил)-2-oxoпиридин-(2)-ил)метил)-4-гидроксипиперидине-1-карбоксилат (0,1 г, 0,208 ммоль) и хлористый водород (4М в 1,4-диоксане, 0,76 мл, 3,03 ммоль) в DCM (0,83 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,080 г, 92%). H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,91-8,83 (м, 1H), 8,60-8,49 (м, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,58-7,50 (м, 1H), 7,39-7,30 (м, 3H), 6,50 (с, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,20-3,11 (м, 2H), 3,09-2,95 (м, 2H), 1,79 (шир. тд, 2H), 1,60 (шир. д, 2H).
Стадия 4: (R)-5-бром-1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)пиридин-2(1H)-он:
m/z
T
3
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием 5-бром-4-(2-фторфенил)-1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)пиридин-2(1H)-он гидрохлорида (0,08 г, 0,192 ммоль), кислоты 1 (0,049 г, 0,287 ммоль), HBTU (0,109 г, 0,287 ммоль) и DIPEA (0,13 мл, 0,77 ммоль) в DMF (0,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (97 мг, 95%). LCMS (метод B): R=1,58 мин, =533/535 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,56 (с, 1H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,26-7,22 (м, 2H), 7,18 (шир. т, 1H), 6,66 (с, 1H), 4,53-4,42 (м, 2H), 4,20-4,09 (м, 2H), 3,97 (д, 1H), 3,82 (шир. д, 1H), 3,49 (шир. т, 1H), 3,07 (шир. т, 1H), 2,84 (кв, 1H), 1,78-1,62 (м, 8H), 1,61-1,49 (м, 1H), 1,30-1,15 (м, 6H), 1,09 (т, 3H), 0,96-0,81 (м, 2H).
Стадия 5: (R)-трет-бутил-3-(1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)benzylcarbamate:
m/z
3
4
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-5-бром-1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)пиридин-2(1H)-она (0,097 г, 0,182 ммоль), (3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил)бороновой кислоты (0,068 г, 0,273 ммоль), карбоната натрия (0,039 г, 0,364 ммоль), 1,4-диоксана (1,5 мл), воды (0,6 мл) и Pd(PhP) (10,51 мг, 9,09 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 минут при 150°С. Неочищенный продукт загружали в картридж SCX-2 (2 г) и элюировали 0-30% МеОН в DCM. Летучие вещества удаляли, и остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-NH, 11 г, 0-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 24%), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод В): R1,71 мин, =604 [М+Н].
Стадия 6: (R)-5-(3-(аминометил)фенил)-1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)пиридин-2(1H)-он:
m/z
T
3
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием (R)-трет-бутил-3-(1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4)-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензилкарбамата (0,029 г, 0,044 ммоль), 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,230 мл, 2,99 ммоль) и DCM (0,15 мл), получая указанное в заголовке соединение (19 мг, 77%). LCMS (метод B): R=1,02 мин, =560 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,26-7,36 (м, 2H), 7,21-7,09 (м, 4H), 6,98-6,83 (м, 3H), 6,73 (с, 1H), 5,40-4,80 (шир. с, 2H), 4,50 (шир. д, 1H), 4,28 (шир. дд, 1H), 4,01 (шир. дд, 1H), 3,81 (шир. д, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,56-3,45 (м, 2H), 3,05 (шир. тд, 1H), 2,85 (кв, 1H), 1,80-1,50 (м, 8H), 1,29-1,09 (м, 6H), 1,08 (д, 3H), 0,95-0,78 (м, 2H).
Пример 53: 3-(((S)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-((R)-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он и 3-(((R)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-((R)-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z=
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием (R,S)-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он гидрохлорида (см. Пример 50) (50 мг, 0,14 ммоль), (R)-3-фенилбутановой кислоты (35 мг, 0,21 ммоль), HBTU (81 мг, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,10 мл, 0,57 ммоль) в DCM (1,4 мл) ), с получением смеси названных соединений (32 мг, 49%). LCMS (метод B): R=1,31 мин, 460 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-, смесь диастереомеров и конформационных изомеров): δ 8,41 (д, 1H), 8,08 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,27 (м, 4H), 7,17 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,86 (шир. с, 1H), 4,42 (м, 0,4H), 4,36 (м, 0,6H), 4,03 (м, 0,6H), 3,70 (м, 2,4H), 3,33-3,09 (м, 2H), 2,86 (т, 1H), 2,77-2,56 (м, 2H), 1,68-1,45 (м, 1H), 1,22-0,81 (м, 10H).
Пример 54: (
)-6-(4-фторфенокси)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3
)-он
R
H
2
3
T
6
m/z=
d
+
1
(R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он (40 мг, 0,10 ммоль) и 4-фторфенол (17 мг, 0,15 ммоль) растворяли в смеси THF (0,5 мл) и толуола (1,5 мл). Добавляли 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (4,9 мг, 10,3 мкмоль), и смесь продували азотом. Добавляли Pd(dba) (4,7 мг, 5,1 мкмоль), пробирку закрывали и смесь нагревали при 110°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, затем экстрагировали DCM. Органический слой сушили (фазовый сепаратор Biotage), концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-NH, 11 г, 10-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-15% MeOH в EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (14 мг, 29%). LCMS (метод B): R 1,14, 466 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,22 (д, 1H), 7,26 (м, 9H), 5,56 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,16 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,56 (м, 2H), 1,21 (м, 3H), 1,10 (м, 4H).
Пример 55: (
)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(2-оксопирролидин-1-ил)-4-фенилпиридин-2(1
)-он
R
H
Стадия 1: 1-(6-хлор-4-фенилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он
m/z
2
3
T
3
+
1
: 5-бром-2-хлор-4-фенилпиридин (0,50 г, 1,86 ммоль) (полученный, как описано в Eur., J. Org. Chem., 2013, p.2316-2324), пирролидин-2-он (0,170 мл, 2,23 ммоль), карбонат цезия (0,849 г, 2,61 ммоль) и XantPhos (0,108 г, 0,186 ммоль) суспендировали в безводном 1,4-диоксане ( 15 мл). Суспензию продували и заполняли азотом (х 3), затем добавляли Pd(dba) (0,085 г, 0,093 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Смесь фильтровали через слой Celite и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 11 г, 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-10% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 14% ). LCMS (метод B): R=1,42 мин, =273 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,34-7,38 (м, 3H), 3,24 (т, 2H), 2,46 (т, 2H), 1,96 (м, 2H).
Стадия 2: 5-(2-оксопирролидин-1-ил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
m/z
T
3
+
1
: Раствор 1-(6-хлор-4-фенилпиридин-3-ил)пирролидин-2-она ( 0,075 г, 0,28 ммоль) в воде (1,0 мл) и уксусной кислоте (3,1 мл, 53,6 ммоль) нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 9 часов. Смесь концентрировали, и остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали DCM. Органический слой сушили (фазовый сепаратор Biotage) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (61 мг, 87%), которое использовали без какой-либо дополнительной очистки. LCMS (метод B): R=0,75 мин, =255 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,46-7,42 (м, 3H), 7,39 (с, 1H), 7,38-7,33 (м, 2H), 6,59 (с, 1H), 3,09 (т, 2H), 2,39 (т, 2H), 1,84 (м, 2H).
Стадия 3: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-генилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(2-оксопиррол-фенилпиридин-2(1H)-он
m/z
T
3
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, используя 5-(2-оксопирролидин-1-ил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он (0,061 г, 0,240 ммоль), эпоксид 2 (0,068 г, 0,264 ммоль) и DIPEA (0,063 мл, 0,360 ммоль) в DMF (0,7 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 64 часов. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-NH, 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-5% MeOH в EtOAc), с последующей препаративной HPLC в основных условиях, с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 12%). LCMS (метод B): R=1,08 мин, =514 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров): δ 7,46-7,42 (м, 3H), 7,34-7,17 (м, 8H), 6,64 (д, 1H), 4,80 (с, 0,6H), 4,68 (с, 0,4H), 4,51-4,38 (м, 1H), 4,14 (д, 1H, 0,4H), 3,94 (шир. дд, 1H), 3,82 (д, 0,6H), 3,65-3,55 (м, 1H), 3,45-3,20 (м, 2H), 3,15-3,01 (м, 2H), 2,95 (шир. ддд, 1H), 2,70-2,62 (м, 1H), 2,55-2,47 (м, 1H), 2,42 (м, 2H), 1,93-1,78 (м, 2H), 1,59-1,44 (м, 2H), 1,43 (шир. дд, 1H), 1,35 (дд, 2,4H), 1,28 (шир. тд, 1H), 0,73 (тд, 0,6H).
Пример 56: 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(1-метил-4-метиленциклогексанкарбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: этил 1-метил-4-метиленциклогексанкарбоксилат
2
2
4
3
1
: Трет-бутоксид калия (0,183 г, 1,63 ммоль) добавляли к охлажденному на льду раствору метилтрифенилфосфонийбромида (0,620 г, 1,74 ммоль) в THF (1,6 мл), и раствор перемешивали при 0°С в течение 40 минут. Раствор этил-1-метил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (0,2 г, 1,086 ммоль) в THF (2,0 мл) добавляли по каплям при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 24 часов. Смесь нагревали до комнатной температуры, гасили добавлением HO и экстрагировали EtO. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv (11 г), 0-10% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 71%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,62 (с, 2H), 2,24-2,06 (м, 9H), 1,51 (д, 1H), 1,37-1,29 (м, 3H), 1,18 (с, 3H).
Стадия 2: 1-метил-4-метиленциклогексанкарбоновая кислота
2
4
3
1
: Раствор гидроксида калия (0,215 г, 3,84 ммоль) в HO (0,55 мл) добавляли к раствору этил-1-метил-4-метиленциклогексанкарбоксилата (0,14 г, 0,77 ммоль) в EtOH (0,55 мл), и смесь нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 20 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc, и органический слой отбрасывали. Водный слой подкисляли до pH 2 с помощью 1М HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 84%), которое использовали без дополнительной очистки. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,64 (с, 2H), 2,26-2,12 (м, 6H), 2,11 (с, 1H), 1,75-1,50 (м, 1H), 1,41-1,32 (м, 2H), 1,28-1,24 (м, 3H).
Стадия 3: 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(1-метил-4-метиленциклогексанкарбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он:
m/z
T
3
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он гидрохлорида (0,073 г, 0,216 ммоль), 1-метил-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты (0,050 г, 0,324 ммоль), HBTU (0,123 г, 0,324 ммоль) и DIPEA (0,151 мл, 0,865 ммоль) в DCM (3,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (4,8 мг, 5%). LCMS (метод B): R=1,26 мин, =440 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,18 (шир. с, 1H), 8,07 (тд, 1H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,29 (шир. дд, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,23 (шир. д, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,75 (с, 1H), 3,31 (шир. тд, 2H), 2,30-2,13 (м, 6H), 1,68-1,57 (м, 4H), 1,49-1,40 (м, 2H), 1,28 (с, 3H).
Пример 57: (
)
3-((1-(3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3
)-он
R,S
-
H
Стадия 1: (R,S)-3-циклобутил-2-метилпропановая кислота
4
3
1
: н-бутиллитий (2,5М в гексане, 0,687 мл, 1,72 ммоль) добавляли по каплям при 0°C к раствору диизопропиламина (0,234 мл, 1,64 ммоль) в THF (1,3 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 минут, затем добавляли 3-циклобутилпропановую кислоту (0,1 г, 0,78 ммоль), и смесь нагревали при 45°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли иодметан (0,097 мл, 1,56 ммоль). Смесь нагревали при 45°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Органический слой удаляли, а водный слой подкисляли до pH 2 добавлением 1М HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,10 г, 90%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 11,0 (шир. с, 1H), 2,45-2,29 (м, 2H), 2,11-1,98 (м, 2H), 1,91-1,76 (м, 3H), 1,68-1,47 (м, 3H), 1,15 (д, 3H).
Стадия 2: (R,S)-3-((1-(3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он:
m/z
T
3
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 1 (0,080 г, 0,235 ммоль), (R,S)-3-циклобутил-2-метилпропановой кислоты (имеется в продаже) (0,063 г) 0,353 ммоль), HBTU (0,134 г, 0,353 ммоль) и DIPEA (0,16 мл, 0,942 ммоль) в DCM (4,1 мл). Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC в основных условиях, с получением указанного в заголовке соединения (6,2 мг, 6%). LCMS (метод B): R=1,22 мин, =428 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,18 (д, 1H), 8,06 (шир. т, 1H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,29 (шир. дд, 1H), 7,18 (шир. ддд, 1H), 7,12 (с, 1H), 4,49-4,39 (м, 1H), 4,17 (дд, 1H), 3,98 (т, 1H), 3,83-3,72 (м, 2H), 3,45 (шир. т, 1H), 3,13-3,03 (м, 1H), 2,65 (p, 1H), 2,32-2,19 (м, 1H), 2,07-1,95 (м, 2H), 1,88-1,73 (м, 3H), 1,70-1,53 (м, 5H), 1,51-1,41 (м, 1H), 1,33-1,23 (м, 1H), 1,08 (т, 3H).
Пример 58: (
)-3-((1-(3-циклогептил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3
)-он
R,S
H
T
3
m/z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 1 (0,061 г, 0,181 ммоль), (R,S)-3-циклогептил-2-метилпропановой кислоты (0,05 г, 0,271 ммоль) (имеется в продаже), HBTU (0,103 г, 0,271 ммоль) ) и DIPEA (0,13 мл, 0,724 ммоль) в DCM (3,0 мл), получая указанное в заголовке соединение (39,5 мг, 46%). LCMS (метод B): R=1,49 мин, =470 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,18 (шир. с, 1H), 8,06 (тд, 1H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,29 (шир. дд, 1H), 7,18 (шир. ддд, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,44 (шир. д, 1H), 4,17 (дд, 1H), 3,98 (дд, 1H), 3,85-3,76 (м, 2H), 3,47 (шир. д, 1H), 3,09 (шир. т, 1H), 2,83-2,75 (м, 1H), 1,71-1,52 (м, 9H), 1,51-1,34 (м, 6H), 1,32-1,11 (м, 4H), 1,08 (т, 3H).
Пример 59: 3-((1-(3-циклобутил-2,2-диметилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T
3
m/z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, используя амин 1 (0,080 г, 0,235 ммоль), 3-циклобутил-2,2-диметилпропановую кислоту (0,074 г, 0,353 ммоль), HBTU (0,134 г, 0,353 ммоль) и DIPEA (0,16 мл, 0,94 ммоль) в DCM (4,0 мл), получая указанное в заголовке соединение (33 мг, 32%). LCMS (метод B): R=1,35 мин, =442 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,11 (шир. с, 1H), 7,99 (тд, 1H), 7,42-7,35 (м, 1H), 7,22 (шир. дд, 1H), 7,11 (шир. ддд, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,14 (шир. д, 2H), 4,05 (кв, 1H), 4,00 (с, 1H), 3,66 (с, 1H), 3,21 (шир. т, 2H), 3,28 (м, 1H), 1,98 (с, 1H), 1,97-1,90 (м, 2H), 1,80-1,71 (м, 1H), 1,64 (д, 3H), 1,21-1,16 (м, 4H), 1,15 (с, 6H).
Пример 60: 6-(2-фторфенил)-3-(((1
5
)-8-гидрокси-3-((
)-3-фенилбутаноил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиримидин-4(3
)-он
R,
S
R
H
R,
S
H
m/z
T
3
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием 6-(2-фторфенил)-3-(((15)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиримидин-4(3)-он гидрохлорида (0,030 г, 0,082 ммоль), (R)-3-фенилбутановой кислоты (0,020 г, 0,12 ммоль), HBTU (0,047 г, 0,12 ммоль) и DIPEA (0,057 мл, 0,328 ммоль) в DCM (0,8 мл), с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 56%). LCMS (метод B): R=1,37 мин, =476 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров в соотношении 1:1): δ 8,10 (дд, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,32-7,23 (м, 5H), 7,22-7,16 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 4,71 (с, 0,5H), 4,62 (с, 0,5H), 4,23-4,01 (м, 3H), 3,69 (д, 0,5H), 3,53 (д, 0,5H), 3,45-3,29 (м, 2H), 3,23 (дд, 1H), 2,69 (дд, 0,5H), 2,65-2,53 (м, 1H), 2,46 (дд, 0,5H), 1,91-1,46 (м, 5H), 1,34-1,10 (м, 4H).
Пример 61: 3-(((
)-4-гидрокси-2,2-диметил-1-((
)-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3
)-он и 3-(((
)-4-гидрокси-2,2-диметил-1-((
)-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3
)-он
R
R
H
S
R
H
Стадия 1: (R,S)-трет-бутил-5,5-диметил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат:
m/z
T
3
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 11, с использованием трет-бутил-2,2-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (0,5 г, 2,20 ммоль), триметилсульфоний иодида (1,12 г, 5,50 ммоль) и гидрида натрия ( 60% масляная дисперсия, 0,220 г, 5,50 ммоль) в DMSO (4,89 мл+2,44 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (24 г, GraceResolv, 0-40% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 74%). LCMS (метод B): R=1,39 мин, =142 [M+H-Boc].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,72-3,59 (м, 2H), 2,68 (кв, 2H), 2,00-1,92 (м, 1H), 1,80-1,75 (м, 1H), 1,76 (д, 2H), 1,49 (с, 3H), 1,48 (с, 9H), 1,45 (с, 3H).
Стадия 2: (R,S)-трет-бутил-4-гидрокси-2,2-диметил-4-((6-оксо-4-генилпиримидин-1(6H)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
m/z
T
3
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, используя 6-фенилпиримидин-4(3H)-он (0,162 г, 0,94 ммоль), (R,S)-трет-бутил-5,5-диметил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат (0,25 г, 1,04 ммоль) и карбонат цезия (0,368 г, 1,13 ммоль) в DMF (1,4 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 3 часов, получая указанное в заголовке соединение (0,32 г, 81%), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод B): R=1,35 мин, =314 [M+H-Boc].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,20 (с, 1H), 8,00-7,95 (м, 2H), 7,52-7,46 (м, 3H), 6,93 (с, 1H), 4,03 (кв, 2H), 3,81-3,74 (м, 1H), 3,53 (с, 1H), 3,47-3,39 (м, 1H), 2,01 (с, 1H), 1,78-1,66 (м, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,47 (с, 9H), 1,45 (с, 3H),
Стадия 3: (R,S)-3-((4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он гидрохлорид
m/z
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 9, используя (R,S)-трет-бутил-4-гидрокси-2,2-диметил-4-((6-оксо-4-фенилпиримидин-1(6H)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,315 г, 0,762 ммоль) и хлористый водород (4М в 1,4-диоксане, 2,7 мл, 10,8 ммоль) в DCM (3,7 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,285 г, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод B): R=0,63 мин, =314 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-):δ 9,00 (шир. д, 1H), 8,60 (шир. с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,12-8,06 (м, 2H), 7,53-7,47 (м, 3H), 7,01 (с, 1H), 3,96 (д, 1H), 3,95 (д, 1H), 3,16-3,06 (м, 2H), 1,88-1,78 (м, 1H), 1,70-1,54 (м, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,30 (с, 3H).
Стадия 4: 3-(((R)-4-гидрокси-2,2-диметил-1-((R)-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он и 3-(((S)-4-гидрокси-2,2-диметил-1-((R)-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он:
m/z
d
T
6
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием гидрохлорида 3-((4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-она (0,050) г, 0,143 ммоль), (R)-3-фенилбутановой кислоты (0,035 г, 0,214 ммоль), HBTU (0,081 г, 0,214 ммоль) и DIPEA (0,103 мл, 0,572 ммоль) в DCM (1,4 мл), с получением смеси указанных соединений (22 мг, 33%). LCMS (метод B): R=1,32 мин, =460 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,41 (с, 1H), 8,12-8,06 (м, 2H), 7,53-7,47 (м, 3H), 7,29-7,23 (м, 4H), 7,19-7,12 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,93 (д, 1H), 4,06 (дд, 1H), 3,82 (д, 1H), 3,48-3,39 (м, 1H), 3,18-3,10 (м, 1H), 2,65-2,55 (м, 1H), 2,49-2,42 (м, 1H), 1,75-1,63 (м, 2H), 1,51-1,41 (м, 2H), 1,40 (д, 3H), 1,35 (д, 3H), 1,22-1,17 (м, 3H), 0,90-0,85 (м, 1H).
Пример 62: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T=
m/z
+
Промежуточное соединение 1 (15 мг, 0,026 ммоль) и 4-гидроксипиперидин (3,1 мг, 0,031 ммоль) встряхивали при комнатной температуре в DMF (0,3 мл) с использованием BioShake IQ в течение 18 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали препаративной HPLC, с получением указанного в заголовке соединения (10,1 мг, 70%). LCMS (метод В): R1,02 мин, =558 [М+Н].
Пример 63: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
T=
m/z
+
Промежуточное соединение 1 (15 мг, 0,026 ммоль) и пирролидин (2,2 мг, 0,031 ммоль) встряхивали при комнатной температуре в DMF (0,3 мл) с использованием BioShake IQ в течение 18 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали препаративной HPLC, с получением указанного в заголовке соединения (1,5 мг, 84%). LCMS (метод В): R1,23 мин, =528 [М+Н].
Пример 64: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)пиридин-2(1H)-он
T=
m/z
+
Раствор промежуточного соединения 1 (15 мг, 0,026 ммоль) и 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (4,4 мг, 0,031 ммоль) в DMF (0,6 мл) перемешивали с использованием BioShake IQ при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли DCM (0,3 мл) и водой (0,5 мл). Органический слой сушили (фазовый сепаратор Biotage) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (13 мг, 83%). LCMS (метод В): R1,23 мин, =600 [М+Н].
Пример 65: (R)-N-циклогексил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T=
m/z
+
Раствор промежуточного соединения 1 (15 мг, 0,026 ммоль) и циклогексиламина (3,1 мг, 0,031 ммоль) в DMF (0,6 мл) перемешивали с использованием BioShake IQ при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали, и остаток разбавляли DCM (0,3 мл) и водой (0,5 мл). Органический слой сушили (фазовый сепаратор Biotage) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 83%). LCMS (метод В): R1,46 мин, =556 [М+Н].
Пример 66: 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(цис-2-фенилциклопропан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
рац-цис-
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 2-фенилциклопропан-1-карбоновой кислоты (7,0 мг, 0,043 ммоль), HATU (20,6 мг, 0,054 ммоль), DIPEA (15,2 мкг, 0,087 ммоль) и (R,S)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-она (12 мг, 0,036) ммоль), получая указанное в заголовке соединение (10 мг, 59%). LCMS (метод В): R1,37, 1,46 мин, =476 [М+Н].
Пример 67: (R,S)-3-((1-(3-циклогексил-1H-пиразол-4-карбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 3-циклогексил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (8,3 мг, 0,043 ммоль), HATU (20,6 мг, 0,054 ммоль), DIPEA (15 мкг, 0,087 ммоль) и (R,S)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-она (12 мг, 0,036 ммоль) в DMF (0,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (4,4 мг, 24%). LCMS (метод В): R1,28 мин, =508 [M+H].
Пример 68: (S)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 3-фенилпропановой кислоты (8,1 мг, 0,054 ммоль), HATU (20,6 мг, 0,054 ммоль), DIPEA (15,8 мкл, 0,091 ммоль) и (S)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-она (15 мг, 0,045 ммоль) в DMF (0,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (4,4 мг, 21%). LCMS (метод В): R1,57 мин, =464 [М+Н].
Пример 69: (R,S)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-1-(1-изобутил циклопропан-1-карбонил)-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 1-изобутилциклопропан-1-карбоновой кислоты (7,6 мг, 0,054 ммоль), HATU (20,6 мг, 0,054 ммоль), DIPEA (15,8 мкл, 0,091 ммоль) и (R,S)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-она (15 мг, 0,045 ммоль) в DMF (0,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (6,2 мг, 30%). LCMS (метод В): R1,57 мин, =456 [М+Н].
Пример 70: (S)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(3-метил-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 3-метил-3-фенилбутановой кислоты (9,6 мг, 0,054 ммоль), HATU (20,6 мг, 0,054 ммоль), DIPEA (15,8 мкл, 0,091 ммоль) и (S)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-она (15 мг, 0,045 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (7,2 мг, 33%). LCMS (метод В): R1,71 мин, =492 [М+Н].
Пример 71: (S)-1-((1-(4,4-дифтор-3-фенилбутаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием (S)-4,4-дифтор-3-фенилбутановой кислоты (Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, p.14191-14195) (6,2 мг, 0,031 ммоль), HATU (12,9 мг, 0,034 ммоль), DIPEA (9,1 мкг, 0,052 ммоль) и 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (10 мг, 0,026 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг, 41%). LCMS (метод В): R1,80 мин, =566 [М+Н].
Пример 72: 1-((4-гидрокси-1-(1-(тиофен-2-ил)циклопропан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 1-(тиофен-2-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (5,2 мг, 0,031 ммоль), HATU (12,9 мг, 0,034 ммоль), DIPEA (9,11 мкл, 0,052 ммоль) и 1-(((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (10 мг, 0,026 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (7,0 мг, 51%). LCMS (метод В): R1,17 мин, =534 [М+Н].
Пример 73: 1-(((
)-1-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-
-изопропил-
-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид и 1-(((
)-1-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-
-изопропил-
-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
R
R
N
N
S
R
N
N
T
3
m/z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, используя амин 3 (30 мг, 0,073 ммоль), кислоту 1 (18,6 мг, 0,1 1 ммоль), DIPEA (0,051 мл, 0,29 ммоль), HBTU (41,5 мг, 0,109 ммоль) и DCM (1 мл) при комнатной температуре в течение 48 часов, получить смесь указанных соединений (26,2 мг, 64%). LCMS (метод B): R=1,53 мин, 564 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl, смесь диастереомеров и конформационных изомеров): δ 7,50-7,33 (м, 6H), 6,68 (д, 1H), 5,17-4,45 (м, 3H), 4,09-3,18 (м, 4H), 3,03-2,78 (м, 2H), 2,69 (д, 1,5H), 2,27 (д, 1,5H), 1,84-1,58 (шир. м, 8H), 1,58-0,60 (шир. м, 20H), 0,30-0,19 (м, 2H).
Пример 74: (R)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-(2-(гидроксиметил)фенил)пиримидин-4(3H)-он
3
4
T
6
m/z
d
+
1
Карбонат натрия (27,2 мг, 0,26 ммоль) и (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он (50 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана (1,5 мл) и воды (0,5 мл). Добавляли (2-(гидроксиметил)фенил)бороновую кислоту (29,2 мг, 0,19 ммоль) и смесь продували азотом. Добавляли Pd(PPh) (7,4 мг, 6,41 мкмоль) и смесь нагревали в микроволновой печи при 140°C в течение 15 минут. Смесь охлаждали и разбавляли водой, затем экстрагировали DCM. Органический слой сушили (Biotage фазосепаратор) и концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматография (Biotage KP-NH (11 г), 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-15% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 17%). LCMS (метод B): R=1,00 мин, =462 [M+H].H-ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,36 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,27 (м, 4H), 7,17 (м, 1H), 6,61 (м, 1H), 5,25 (т, 1H), 5,00 (д, 1H), 4,59 (д, 2H), 4,00 (м, 3H), 3,70 (м, 1H), 3,20 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 2,60 (м, 2H), 1,25-1,60 (м, 4H), 1,21 (м, 3H).
Пример 75: (R)-N,N-диэтил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: (R)-этил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Этил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (1,45 г, 5,96 ммоль) и эпоксид 2 (1,55 г, 5,96 ммоль) растворяли в DMF (30 мл) и пиридине (0,723 мл, 8,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 21 часа. Смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (х 2). Объединенные органические экстракты промывали водой (х 3) и насыщенным солевым раствором (х 1), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 0-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (883 мг, 29%). LCMS (метод В): R1,29 мин, =503 [М+Н].
Стадия 2: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
2
4
T=
+
: (R)-этил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (884 мг, 1,76 ммоль) растворяли в THF (2 мл) и добавляли гидроксид натрия (2М в воде, 4,40 мл, 8,80 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа, затем добавляли дополнительную порцию 2М гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали еще 48 часов. Раствор концентрировали, и остаток разбавляли водой. Полученный раствор экстрагировали EtO (х 3) и органические экстракты отбрасывали. Водный слой подкисляли до pH ~4 с помощью 2М HCl (водн.) и экстрагировали EtOAc (х 3). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (738 мг, 88%). LCMS (метод В): R1,11 мин, =475 [М+Н].
Стадия 3: (R)-N,N-диэтил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z=
d
2
T
6
+
1
: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 0,084 ммоль) и DIPEA (0,044 мл, 0,253 ммоль) растворяли в DMF (1 мл) и добавляли HATU (35,3 мг, 0,093 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли диэтиламин (9,59 мкл, 0,093 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь концентрировали, и остаток распределяли между DCM и HO. Органический слой отделяли с использованием фазового сепаратора Biotage и концентрировали, а остаток очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-NH, 0-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (17,8 мг, 40%). LCMS (метод B): R=1,17 мин, 530 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,70 (д, 1H), 7,47-7,38 (м, 5H), 7,32-7,24 (м, 4H), 7,21-7,13 (м, 1H), 6,44 (д, 1H), 4,93 (д, 1H), 4,08-3,87 (шир. м, 3H), 3,72-3,60 (шир. м, 1H), 3,31-3,13 (м, 3H), 3,08-2,91 (м, 3H), 2,65-2,54 (м, 2H), 1,57-1,19 (шир. м, 8H), 0,89-0,80 (м, 6H).
Пример 76: 3 -((1-(3-циклогексилбутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием (R,S)-3-циклогексилбутановой кислоты (7,7 мг, 0,045 ммоль), HATU (19 мг, 0,050 ммоль), DIPEA (16 мкл, 0,091 ммоль), амина 5 (15 мг, 0,045 ммоль) и DMF (0,6 мл), получая указанное в заголовке соединение (4,6 мг, 21%) в виде смеси диастереомеры. LCMS (метод В): R1,96 мин, =484 [М+Н].
Пример 77: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T=
m/z
+
(R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (15 мг 0,026 ммоль) растворяли в DMF (0,3 мл) и добавляли морфолин (2,7 мг, 0,031 ммоль) в виде раствора в DMF (0,3 мл), а затем HATU (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали с использованием BioShake IQ в течение 18 часов при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (7,1 мг, 48%). LCMS (метод В): R1,16 мин, =544 [М+Н].
Пример 78: (S)-3-((1-(3-циклогексилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 3-циклогексилпропановой кислоты (7,0 мг, 0,045 ммоль), HATU (19 мг, 0,050 ммоль), DIPEA (16 мкл, 0,091 ммоль) и амина 5 (15 мг, 0,045 ммоль) в DMF (0,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (5,7 мг, 27%). LCMS (метод В): R1,87 мин, =470 [М+Н].
Пример 79: (R,S)-1-((1-(3-циклобутилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
4
m/z=
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 3 (30 мг, 0,073 ммоль), 3-циклобутилпропановой кислоты (14,0 мг, 0,109 ммоль), DIPEA (0,051 мл, 0,292 ммоль), HBTU (41,5 мг, 0,109 ммоль) и DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (34,7 мг, 91%). LCMS (метод B): R=1,32 мин, 522 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде смеси конформационных изомеров в соотношении 1:1): δ 7,73-7,66 (шир. м, 1H), 7,40-7,32 (м, 5H), 6,52 (с, 0,5 H), 6,49 (с, 0,5 H), 4,58-4,07 (шир. м, 2H), 3,98-3,77 (шир. м, 1H), 3,77-3,50 (шир. м, 2H), 3,38-3,22 (м, 1H), 3,18-2,93 (шир. м, 1H), 2,61 (с, 1,5H), 2,37 (с, 1,5H), 2,31-2,10 (м, 3H), 2,04-1,91 (м, 2H), 1,88-1,67 (м, 3H), 1,64-1,47 (м, 4H), 1,31-1,11 (шир. м, 2H) 1,06-0,68 (шир. м, 11H), 0,32 (дд, 1H).
Пример 80: (R,S)-1-((1-(2-этилгексаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N -метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием (R,S)-2-этилгексановой кислоты (4,3 мг, 0,026 ммоль), HATU (13 мг, 0,034 ммоль), DIPEA (10 мкл, 0,052 ммоль) и 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (10 мг, 0,026 ммоль) в DMF (0,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (7,3 мг, 55%). LCMS (метод В): R1,30 мин, =510 [М+Н].
Пример 81: (R,S)-6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(1-метилциклогексан-1-карбонил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 1-метилциклогексан-1-карбоновой кислоты (7,7 мг, 0,045 ммоль), HATU (22,5 мг, 0,059 ммоль), DIPEA (17 мкл, 0,099 ммоль) и амина 5 (15 мг, 0,049 ммоль) в DMF (0,6 мл), получая указанное в заголовке соединение (2,0 мг, 24%). LCMS (метод В): R1,79 мин, =456 [М+Н].
Пример 82: 6-(2-фторфенил)-3-((1-(3-(4-фторфенил)пропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 3-(4-фторфенил)пропановой кислоты (8,2 мг, 0,049 ммоль), HATU (22,5 мг, 0,059 ммоль), DIPEA (17 мкл, 0,099 ммоль) и амина 1 (15 мг, 0,049 ммоль) ) в DMF (0,6 мл), получая указанное в заголовке соединение (9,2 мг, 42%). LCMS (метод В): R1,39 мин, =454 [М+Н].
Пример 83: (R,S)-3-((1-(3-циклопропилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 3-циклопропилпропановой кислоты (5,1 мг, 0,045 ммоль), HATU (19 мг, 0,050 ммоль), DIPEA (16 мкл, 0,091 ммоль) и амина 5 (15 мг, 0,045 ммоль) в DMF (0,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (5,0 мг, 26%). LCMS (метод В): R1,51 мин, =428 [М+Н].
Пример 84: 1-((1-(2,2-диметилбутаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T=
m/z
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 2,2-диметилбутановой кислоты (3,5 мг, 0,026 ммоль), HATU (13 мг, 0,034 ммоль), DIPEA (10 мкл, 0,02 ммоль) и 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (10 мг, 0,026 ммоль) в DMF (0,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (8,4 мг, 67%). LCMS (метод В): R1,15 мин, =482 [М+Н].
Пример 85: (R)-N-(2-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)фенил)ацетамид
Стадия 1: (R)-6-(2-аминофенил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
m/z
2
2
2
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-она (30 мг, 0,077 ммоль), гидрохлорида (2-аминофенил)бороновой кислоты (20,01 мг, 0,115 ммоль), карбонат натрия (20,4 мг, 0,192 ммоль), Pd(dppf)Cl.CHCl (6,6 мг, 7,69 мкмоль), 1,4-диоксана (0,75 мл) и воды (0,25 мл) при нагревании в микроволновой печи при 150°C в течение 15 минут, получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 87%). LCMS (метод В): R1,17 мин, =447 [М+Н].
Стадия 2: (R)-N-(2-(1-((4-гидрокси-1-(3-генилбутаноил)пиперидин-4-ил)мети-6-дигидропиримидин-4-ил)фенил)ацетамид
m/z=
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием (R)-6-(2-аминофенил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-она (30 мг, 0,067 ммоль), уксусной кислоты (4,62 мкл, 0,081 ммоль), DIPEA (0,023 мл, 0,134 ммоль), HBTU (38,2 мг, 0,101 ммоль) и DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (12,6 мг, 38%). LCMS (метод B): R=1,17 мин, 489 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO -): δ 10,68 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,07 (шир. д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,50 (тд, 1H), 7,38-7,19 (м, 6H), 6,77 (д, 1H), 5,05 (д, 1H), 4,14-3,94 (шир. м, 3H), 3,79-3,68 (шир. м, 1H), 3,37-3,18 (шир. м, 2H), 3,03-2,92 (шир. тд, 1H), 2,71-2,59 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,65-1,23 (шир. м, 7H).
Пример 86: (R)-5-(4-(аминометил)фенил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
Стадия 1: (R)-трет-бутил-4-(1-((4-гидрокси-1-(3-генилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензилкарбамат
m/z
3
4
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-она (30 мг, 0,059 ммоль), 4-(N-Boc-аминометил)фенилбороновой кислоты (22,2 мг, 0,088 ммоль), карбоната натрия (8,3 мг, 0,079 ммоль), 1,4-диоксана (0,5 мл), воды (0,2 мл) и Pd(PhP) (3,4 мг, 2,9 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 минут. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-Sil, 20-100% EtOAc в циклогексане; затем 5% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 29%). LCMS (метод В): R1,42 мин, =636 [М+Н].
Стадия 2: (R)-5-(4-(аминометил)фенил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
R
трет-
m/z
d
T
4
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием ()-бутил 4-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензилкарбамата (11 мг, 0,017 ммоль) в DCM (2 мл) и TFA (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 65%). LCMS (метод B): R=0,93 мин, =536 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 7,59 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 7,52 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,25-6,90 (м, 14H), 6,48 (с, 1H), 4,20-3,78 (м, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,66-3,54 (м, 1H), 3,18-3,05 (м, 2H), 2,99-2,80 (м, 1H), 2,76-2,60 (м, 1H), 2,55-2,35 (м, 1H), 1,62-1,10 (м, 6H), 0,90-0,75 (м, 1H).
Пример 87: (R)-1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-4-гидрокси-4-((5-(изопропил(метил)карбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
m/z
2
2
2
T=
t
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием трет-бутил-4-((4-хлор-5-(изопропил(метил)карбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (820 мг, 1,86 ммоль), 1,4-диоксана (12 мл), фенилбороновой кислоты (339 мг, 2,78 ммоль), карбоната натрия (2М в воде, 1,86 мл, 3,71 ммоль), воды (2,4 мл) и Pd(dppf)Cl.CHCl (76 мг, 0,093 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 45 минут, получая указанное в заголовке соединение (730 мг, 81%). LCMS (метод В): R1,18 мин, =428 [M+H-Bu].
Стадия 2: 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием трет-бутил-4-гидрокси-4-((5-(изопропил(метил)карбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (730 мг) 1,51 ммоль), DCM (6 мл) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (448 мг, 77%). LCMS (метод В): R0,67 мин, =384 [М+Н].
Стадия 3: (R)-1-((1-(3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
m/z
d
T
4
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием (R)-3-циклогексил-2-метилпропановой кислоты (кислота 1) (26,6 мг, 0,156 ммоль), 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (40 мг, 0,104 ммоль), HBTU (59,3 мг, 0,156 ммоль) и DIPEA (0,055 мл, 0,313 ммоль) в DCM (2 мл). Остаток очищали препаративной HPLC, с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 68%). LCMS (метод B): R=1,38 мин, =536 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров в соотношении 1:1): δ 7,80 (д, 1H), 7,48 (м, 5H), 6,61 (д, 1H), 4,65 (м, 0,5H), 4,33-4,05 (м, 3H), 3,92 (м, 1H), 3,71 (м, 0,5H), 3,51 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,73 (с, 1,5H), 2,49 (с, 1,5H), 1,81-1,53 (м, 10H), 1,37-0,80 (м, 15H), 0,44 (м, 1H).
Пример 88: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперидин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
T
4
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 0,084 ммоль), HATU (35,3 мг, 0,093 ммоль), DIPEA (0,044 мл, 0,253 ммоль) и пиперидин (9,2 мкмоль, 0,093 ммоль) в DMF (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (32) мг, 70%). LCMS (метод B): R=1,20 мин, =542 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A и B, в соотношении 2:3): δ 7,77 (с, 0,4 H, конформационный изомер A), 7,72 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,54-7,41 (м, 5H), 7,39-7,14 (м, 5H), 6,60 (с, 1H), 4,32-3,84 (м, 3H), 3,77-3,63 (м, 1H), 3,61-3,48 (м, 1H), 3,46-3,39 (м, 1H), 3,28-2,86 (м, 5H), 2,86-2,71 (м, 1H), 2,67-2,48 (м, 1H), 1,73-1,19 (м, 11H), 1,03-0,86 (м, 1H), 0,68 (с, 1H).
Пример 89: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-4-(2-метоксифенил)-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
2
2
2
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (2-метоксифенил)бороновой кислоты (23,4 мг, 0,154 ммоль), (R)-4-хлор-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,102 ммоль), 1,4-диоксана (0,5 мл), 2М карбонат натрия (0,1 13 мл, 0,225 ммоль) и Pd(dppf)Cl.CHCl (4,3 мг, 5,1 мкмоль). Смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 7%). LCMS (метод B): R=1,16 мин, =560 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,65 (м, 1H), 7,39-6,95 (м, 9H), 6,30 (м, 1H), 4,98 (шир. с, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,12-3,83 (м, 3H), 3,74-3,60 (м, 4H), 3,29-3,13 (м, 3H), 2,96 (м, 1H), 2,71-2,54 (м, 4H), 1,59-1,10 (м, 7H), 1,05-0,76 (м, 5H), 0,61-0,48 (м, 1H).
Пример 90: (R)-4-(2-фторфенил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с методикой Примера 89, за исключением того, что использовали (2-фторфенил)бороновую кислоту (21,5 мг, 0,154 ммоль) и (R)-4-хлор-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин)-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (50 мг, 0,102 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (7,5 мг, 13%). LCMS (метод B): R=1,18 мин, =548 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров в соотношении 1:1): δ 7,74 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,38-7,16 (м, 8H), 6,44 (д, 1H), 4,96 (шир. с, 1H), 4,42 (шир. с, 0,5 H), 4,12-3,81 (м, 3,5H), 3,68 (м, 1H), 3,34-3,15 (м, 2H), 2,91 (м, 1H), 2,70-2,55 (м, 5H), 1,55-1,17 (м, 7H), 1,11-0,72 (м, 6H).
Пример 91: (R)-1'-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4'-фенил-[2,3'-бипиридин]-6'(1'H)-он
Стадия 1: (6-хлор-4-фенилпиридин-3-ил)бороновая кислота
m/z
T=
+
: 5-бром-2-хлор-4-фенилпиридин (0,5 г, 1,86 ммоль) растворяли в безводном THF (15 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли н-бутиллитий (0,89 мл, 2,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при -78°С. Затем быстро добавляли триизопропилборат (0,87 мл, 3,72 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Реакцию гасили водой и давали нагреться до комнатной температуры, затем концентрировали. Остаток разбавляли водой, рН доводили до 10, используя 5% водный раствор гидроксида натрия, и раствор промывали диэтиловым эфиром. Затем рН доводили до 4, используя 48% HBr. Осажденное твердое вещество собирали на спеченной воронке, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, 52%). LCMS (метод В): R0,92 мин, =234 [М+Н].
Стадия 2: 6'-хлор-4'-фенил-2,3'-бипиридин
m/z
3
4
T=
+
: 2-бромпиридин (0,041 мл, 0,43 ммоль), (6-хлор-4-фенилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (50 мг, 0,214 ммоль) и карбонат натрия (45,4 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и воде (0,2 мл). Смесь дегазировали путем барботирования азота через нее в течение 5 минут, затем добавляли Pd(PhP) (12,4 мг, 10,7 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 20 минут. Смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой сушили (фазовый сепаратор Biotage), концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 0-50% EtOAc в циклогексане), получая указанное в заголовке соединение (48 мг, 84%). LCMS (метод В): R1,24 мин, =267 [M+H].
Стадия 3: 4'-фенил-[2,3'-бипиридин]-6'(1'H)-он
m/z
T=
+
: 6'-хлор-4'-фенил-2,3'-бипиридин (50 мг, 0,187 ммоль) и DMSO (0,5 мл) добавляли к раствору гидроксида натрия (52,5 мг, 1,31 ммоль) в воде (0,5 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 30 минут. Смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM, и органический слой сушили (фазовый сепаратор Biotage) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (45 мг, 97%). LCMS (метод В): R0,66 мин, =249 [М+Н].
Стадия 4: (R)-1'-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4'-фенил-[2,3'-бипиридин]-6'(1'H)-он:
m/z
-d
T
4
+
Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием 4'-фенил-[2,3'-бипиридин]-6'(1'H)-она (45 мг, 0,181 ммоль), эпоксида 2 (51,7 мг, 0,199 ммоль) и карбоната цезия (1 18 мг, 0,362 ммоль) в DMF (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1 1,5 мг, 13%). LCMS (метод B): R=1,10 мин, =508 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 8,51 (тд, д, 1H), 7,95 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 7,89 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,62 (тд, 1H), 7,39-7,11 (м, 11H), 7,02-6,97 (м, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,33-3,92 (м, 3H), 3,78-3,63 (м, 1H), 3,30-3,16 (м, 2H), 3,11-2,90 (м, 1H), 2,88-2,71 (м, 1H), 2,69-2,47 (м, 1H), 1,77-1,19 (м, 6H), 1,02-0,87 (м, 1H).
Пример 92: 1-((1-(3-циклогексилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
4
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 3-циклогексилпропановую кислоту (24,4 мг, 0,156 ммоль), 1-((4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (40 мг, 0,104 ммоль), HATU (35,2 мг, 0,093 ммоль) и DIPEA (0,059 мл, 0,337 ммоль) в DCM (2 мл). Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 53%). LCMS (метод B): R=1,33 мин, =522 [M+H],¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров в соотношении 1:1): δ 7,80 (м, 1H), 7,48 (м, 5H), 6,61 (д, 1H), 4,62 (м, 0,5H), 4,30-4,04 (м, 3H), 3,76-3,58 (м, 1,5H), 3,49 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,72 (с, 1,5H), 2,50 (с, 1,5H), 2,47 (м, 2H), 1,83-1,48 (м, 11H), 1,39-1,17 (м, 5H), 1,15-0,79 (м, 6H), 0,44 (м, 1H).
Пример 93: (R)-трет-бутил-4-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
T
4
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 0,084 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (17,3 мг, 0,093 ммоль), DIPEA (0,04 мл, 0,253 ммоль) и HBTU (35 мг, 0,093 ммоль) в DMF (1 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 40-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-10% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 65%). LCMS (метод B): R=1,28 мин, =643 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 7,70 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 7,65 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,45-7,33 (м, 5H), 7,27-7,03 (м, 5H), 6,49 (с, 1H), 4,18-3,72 (м, 3H), 3,65-3,30 (м, 4H), 3,12-2,74 (м, 6H), 2,75-2,59 (м, 1H), 2,55-2,36 (м, 1H), 2,17 (с, 1H), 1,60-1,12 (м, 16H), 0,94-0,74 (м, 1H).
Пример 94: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием (R)-трет-бутил-4-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (30 мг, 0,047 ммоль) и TFA (0,5 мл) в DCM (2 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (Biotage KP-NH, 20-100% EtOAc в циклогексане; затем 5% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 40%). LCMS (метод B): R=0,71 мин, =543 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 1:1): δ 7,73 (с, 0,5H, конформационный изомер A), 7,70 (с, 0,5H, конформационный изомер B), 7,52-7,34 (м, 5H), 7,33-7,23 (м, 4H), 7,21-7,12 (м, 1H), 6,44 (д, 1H), 4,94 (д, 1H), 4,17-3,82 (м, 3H), 3,73-3,60 (м, 1H), 3,29-2,71 (м, 8H), 2,66-2,53 (м, 3H), 2,44-2,20 (м, 2H), 1,87-1,69 (м, 1H), 1,58-1,10 (м, 7H).
Пример 95: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
4
m/z
d
+
(R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (40 мг 0,084 ммоль) растворяли в DMF (1 мл) и добавляли HATU (35,3 мг, 0,093 ммоль), а затем DIPEA (0,044 мл, 0,253 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли диметиламин (2М в THF, 0,046 мл, 0,093 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли еще 1 мл раствора диметиламина, и смесь перемешивали еще 2 часа. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в воде. Смесь экстрагировали DCM, и органический слой сушили (фазовый сепаратор Biotage) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, элюировали 50-100% EtOAc в циклогексане; затем 5% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 24%). LCMS (метод B): R=1,04 мин, =502 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 7,69 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 7,63 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,42-7,29 (м, 5H), 7,27-7,03 (м, 5H), 6,49 (с, 1H), 4,18-3,76 (м, 3H), 3,66-3,52 (м, 1H), 3,12-2,80 (м, 3H), 2,77-2,58 (м, 4H), 2,55-2,32 (м, 4H), 1,61-1,11 (м, 6H), 0,90-0,72 (м, 1H).
Пример 96: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-(п-толил)-1,6-дигвропиридин-3-карбоксамид
2
2
2
T
4
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя п-толилбороновую кислоту (16,7 мг, 0,123 ммоль), (R)-4-хлор-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (40 мг, 0,082 ммоль), 1,4-диоксан (0,5 мл), карбонат натрия (2М в воде, 0,082 мл, 0,164 ммоль) и Pd(dppf)Cl.CHCl (3,5 мг, 4,10 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 30 минут. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 11%). LCMS (метод B): R=1,27 мин, =544 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде смеси конформационных изомеров): δ 7,72 (м, 1H), 7,41-7,16 (м, 9H), 6,59 (м, 1H), 3,82-4,29 (м, 3H), 3,68 (м, 2H), 3,30-3,19 (м, 2H), 3,11-2,90 (м, 1H), 2,86-2,48 (м, 5H), 2,40 (с, 3H), 1,71-0,74 (м, 12H), 0,44 (м, 1H).
Пример 97: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-метокси-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 5, используя (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 0,084 ммоль), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (10,7 мг, 0,1 10 ммоль), DIPEA (0,06 мл, 0,337 ммоль) и HBTU (35 мг, 0,093 ммоль) в DMF (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 50%). LCMS (метод B): R=1,23 мин, =518 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-, соединение представлено в виде смеси конформационных изомеров): δ 7,85 (д, 1H), 7,49-7,32 (м, 5H), 7,32-7,20 (м, 4H), 7,20-7,11 (м, 1H), 6,43 (д, 1H), 4,96 (д, 1H), 4,09-3,87 (м, 3H), 3,73-3,58 (м, 1H), 3,43 (д, 3H), 3,31-3,11 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,96-2,85 (м, 1H), 2,66-2,53 (м, 2H), 1,59-1,12 (м, 7H).
Пример 98: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4,5-дифенилпиридин-2(1H)-он
3
4
T
4
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-она (25 мг, 0,049 ммоль), фенилбороновой кислоты (8,98 мг, 0,074 ммоль), карбоната натрия (10,4 мг, 0,098 ммоль), 1,4-диоксана (0,5 мл), воды (0,200 мл) и Pd(PhP) (2,8 мг, 2,45 мкммоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 10 минут, с получением указанного в заголовке соединения (14,5 мг, 58%). LCMS (метод B): R=1,39 мин, =507 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров в соотношении приблизительно 1:1): δ 7,71 (с, 0,5H), 7,64 (с, 0,5H), 7,09-7,36 (м, 15H), 6,61 (с, 1H), 4,29-3,72 (м, 4H), 3,27-2,73 (м, 4H), 2,65-2,50 (м, 1H), 1,74-1,23 (м, 6H), 0,95 (с, 1H).
Пример 99: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-[3,3'-бипиридин-6(1H)-он
3
4
T
4
m/z
d
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-она (20 мг, 0,039 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (7,2 мг, 0,059 ммоль), карбоната натрия (8,3 мг, 0,078 ммоль), 1,4-диоксана (0,5 мл), воды (0,200 мл) и Pd(PhP) (2,3 мг, 1,95 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 10 минут с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 20%). LCMS (метод B): R=0,98 мин, =508 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 8,40 (д, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,80 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 7,74 (с, 0,6 H, конформационный изомер B), 7,57-7,47 (м, 1H), 7,41-7,10 (м, 11H), 6,64 (с, 1H), 4,33-3,92 (м, 3H), 3,80-3,63 (м, 1H), 3,29-3,17 (м, 2H), 3,12-2,93 (м, 1H), 2,89-2,71 (м, 1H), 2,68-2,48 (м, 1H), 1,75-1,20 (м, 6H), 1,06-0,84 (м, 1H).
Пример 100: (R)-5-(3-(аминометил)фенил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
3
4
T
4
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-она (30 мг, 0,059 ммоль), гидрохлорида 3-(аминометил)бензолбороновой кислоты (16,6 мг, 0,088 ммоль), карбоната натрия (19,2 мг, 0,18 ммоль), воды (0,2 мл), 1,4-диоксана (0,5 мл) и Pd(PhP) (1,5 мг, 2,9 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 38%). LCMS (метод B): R=1,01 мин, =536 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 7,73 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 7,67 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,36-7,07 (м, 13H), 7,00-6,92 (м, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,33-3,89 (м, 3H), 3,81-3,60 (м, 3H), 3,30-3,17 (м, 2H), 3,13-2,90 (м, 1H), 2,87-2,69 (м, 1H), 2,67-2,46 (м, 1H), 1,74-1,26 (м, 6H), 1,05-0,86 (м, 1H).
Пример 101: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
4
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 0,084 ммоль), N-метилпропан-2-амин (0,012 мл, 0,1 18 ммоль), DIPEA (0,06 мл, 0,337 ммоль) и HBTU (38 мг, 0,093 ммоль) в DMF (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 46%). LCMS (метод B): R=1,19 мин, =530 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде смеси конформационных изомеров в соотношении 1:1): δ 7,62 (дд, 1H), 7,44-7,29 (м, 5H), 7,27-7,02 (м, 5H), 6,49 (д, 1H), 4,51 (гепт., 0,5H) 4,19-3,71 (м, 3H), 3,64-3,49 (м, 1,5H), 3,19-3,02 (м, 2H), 3,00-2,79 (м, 1H), 2,74-2,55 (м, 2,5H), 2,54-2,29 (м, 2,5H), 1,60-1,13 (м, 7H), 1,04-0,46 (м, 4,5H), 0,39-0,23 (м, 1,5H).
Пример 102: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-(м-толил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: (R)-4-хлор-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z
4
T=
+
: раствор эпоксида 2 (410 мг, 1,58 ммоль), 4-хлор-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (329 мг, 1,44 ммоль) и DIPEA (0,377 мл, 2,16 ммоль) в DMF (6 мл) нагревали при 70°C в течение 2 дней. Добавляли карбонат цезия (703 мг, 2,16 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение еще 2 дней. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (х 3). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 15-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (314 мг, 45%). LCMS (метод В): R1,06 мин, =488 [М+Н].
Стадия 2: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-(м-толил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксам
m/z
d
2
2
2
T
4
+
ид: Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя м-толилбороновую кислоту (16,7 мг, 0,123 ммоль), (R)-4-хлор-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (40 мг, 0,082 ммоль), карбонат натрия (2М в воде, 0,082 мл, 0,164 ммоль) и Pd(dppf)Cl.CHCl (3,5 мг, 4,10 мкмоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 30 минут, с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 20%). LCMS (метод B): R=1,28 мин, =544 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде смеси конформационных изомеров): δ 7,76 (д, 0,4H), 7,70 (д, 0,6H), 7,40-7,15 (м, 9H), 6,60 (д, 1H), 4,71-4,57 (м, 0,6H), 4,31-3,83 (м, 3H), 3,77-3,61 (м, 1,4H), 3,29-3,14 (м, 2H перекрытие с растворителем), 3,13-2,92 (м, 1H), 2,87-2,43 (м, 5H), 2,40 (с, 3H), 1,73-1,25 (м, 7H), 1,15-0,70 (м, 4,6H), 0,45 (с, 1,4H).
Пример 103: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиримидин-5-ил)пиридин-2 (1H)-он
3
4
T
4
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-оа (25 мг, 0,049 ммоль), пиримидин-5-илбороновой кислоты (9,1 мг, 0,074 ммоль), карбоната натрия (10,4 мг, 0,098 ммоль), 1,4-диоксана (0,5 мл), воды (0,2 мл) и Pd(PhP) (2,9 мг, 2,5 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 10 минут. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 16%). LCMS (метод B): R=1,06 мин, =509 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 9,00 (с, 1H), 8,48 (с, 2H), 7,87 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 7,82 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,45-7,14 (м, 10H), 6,65 (с, 1H), 4,32-3,94 (м, 3H), 3,79-3,67 (м, 1H), 3,30-3,17 (м, 2H), 3,14-2,94 (м, 1H), 2,88-2,73 (м, 1H), 2,70-2,48 (м, 1H), 1,76-1,28 (м, 6H), 1,09-0,95 (м, 1H).
Пример 104: (R)-N-(циклопропилметил)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 5, используя (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 0,084 ммоль), (аминометил)циклопропангидрохлорид (11,8 мг, 0,11 ммоль), DIPEA (0,06 мл, 0,337 ммоль) и HBTU (35 мг, 0,093 ммоль) в DMF (1 мл), получая указанное в заголовке соединение (25 мг, 56%). LCMS (метод B): R=1,34 мин, =528 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-, соединение представлено в виде смеси конформационных изомеров): δ 8,03 (т, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,37-7,25 (м, 5H), 7,24-7,13 (м, 4H), 7,12-7,03 (м, 1H), 6,27 (д, 1H), 4,91 (д, 1H), 4,00-3,75 (м, 3H), 3,64-3,48 (м, 1H), 3,19-3,00 (м, 2H), 2,90-2,73 (м, 3H), 2,53-2,46 (м, 2H), 1,50-1,04 (м, 7H), 0,80-0,67 (м, 1H), 0,32-0,22 (м, 2H), 0,04- -0,06 (м, 2H).
Пример 105: (R)-N-бензил-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 5, используя (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 0,084 ммоль), N-метилбензиламин (0,014 мл, 0,11 ммоль), DIPEA (0,06 мл, 0,337 ммоль) и HBTU (35 мг, 0,093 ммоль) в DMF (1 мл), получая указанное в заголовке соединение (41 мг, 84%). LCMS (метод B): R=1,46 мин, =578 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,80 (м, 1H), 7,55-7,12 (м, 13H), 7,10-6,97 (м, 2H), 6,44 (м, 1H), 4,97 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,10-3,85 (м, 3H), 3,60 (м, 1H), 3,20 (м, 3H), 2,91 (м, 1H), 2,56 (м, 5H), 1,59-1,16 (м, 7H).
Пример 106: (R)-2-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензонитрил
Стадия 1: 2-(6-хлор-4-фенилпиридин-3-ил)бензонитрил
m/z
3
4
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием 2-бромбензонитрила (78 мг, 0,428 ммоль), 6-хлор-4-фенилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (50 мг, 0,214 ммоль), карбоната натрия (45,4 мг, 0,428 ммоль), 1,4-диоксана (0,5 мл), воды (0,2 мл) и Pd(PhP) (12,4 мг, 10,7 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 80%). LCMS (метод В): R1,42 мин, =291 [М+Н].
Стадия 2: 2-(6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензонитрил
m/z
T=
+
: Раствор 2-(6-хлор-4-фенилпиридин-3-ил бензонитрила (50 мг, 0,172 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл, 34,9 ммоль) и воде (0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 64 часов. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в насыщенном водном бикарбонате натрия и экстрагировали DCM. Органический слой концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (46 мг, 98%), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод В): R0,95 мин, =273 [М+Н].
Стадия 3: (R)-2-(1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензонитрил
m/z
d
T
4
+
: Раствор эпоксида 2 (46 мг, 0,177 ммоль), 2-(6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензонитрила (48,3 мг, 0,177 ммоль) и DIPEA (0,046 мл, 0,27 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали при 80°С в течение 16 часов. Затем добавляли карбонат цезия (116 мг, 0,355 ммоль), и смесь нагревали при 80°C в течение 4 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (х 2). Объединенные органические экстракты сушили (фазовый сепаратор Biotage), концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 20-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-10% MeOH в EtOAc) с последующей препаративной HPLC, получая указанное в заголовке соединение (5 мг, 5%). LCMS (метод B): R=1,30 мин, =532 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 7,82 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 7,74 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,70-7,56 (м, 2H), 7,52-7,36 (м, 2H), 7,36-7,07 (м, 10H), 6,67 (с, 1H), 4,33-3,87 (м, 3H), 3,79-3,65 (м, 1H), 3,29-3,16 (м, 2H), 3,12-2,93 (м, 1H), 2,88-2,71 (м, 1H), 2,68-2,46 (м, 1H), 1,77-1,23 (м, 6H), 1,06-0,89 (м, 1H).
Пример 107: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-метил-6-оксо-N,4-дифенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
,
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 5, используя (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 0,084 ммоль), HBTU (35,2 мг, 0,093 ммоль), DIPEA (0,059 мл, 0,337 ммоль) и N-метиланилин (0,012 мл, 0,110 ммоль) в DMF (1 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 40-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-10% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 21%). LCMS (метод B): R=1,36 мин, =564 [M+H] ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-, соединение представлено в виде смеси конформационных изомеров): δ 7,92 (д, 1H), 7,60-7,94 (м, 13H), 6,55-6,33 (м, 2H), 6,26 (с, 1H), 5,02 (д, 1H), 4,12-3,85 (м, 3H), 3,75-3,59 (м, 1H), 3,30-3,14 (м, 2H), 3,10 (с, 3H), 3,00-2,85 (м, 1H), 2,66-2,54 (м, 2H), 1,53-1,11 (м, 7H).
Пример 108: 3-(1-(1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)этил)-6-фенилпиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 2 (40 мг, 0,12 ммоль), кислоты 1 (30,4 мг, 0,18 ммоль), DIPEA (0,083 мл, 0,48 ммоль) и HBTU (68 мг, 0,18 ммоль) в DCM (2,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов перед добавлением воды (2,2 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (колонка Biotage KP-NH (11 г), 20-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (22,0 мг, 41%). LCMS (метод B): R=1,43 мин, =452 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,52 (с, 1H), 8,06-8,12 (м, 2H), 7,55-7,47 (м, 3H), 7,02-6,96 (м, 1H), 5,22 (с, 1H), 4,98-4,87 (м, 1H), 4,29-4,04 (м, 1H), 3,87-3,69 (м, 1H), 3,37-3,12 (м, 1H), 2,97-2,71 (м, 2H), 1,79-1,29 (м, 11H), 1,28-1,01 (шир. м, 7H), 1,00-0,89 (м, 3H), 0,88-0,72 (м, 2H).
Пример 109: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(1-метил-1-пиразол-4-ил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
3
4
T
4
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он (20 мг, 0,039 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (12,3 мг, 0,059 ммоль), натрий карбонат (8,3 мг, 0,078 ммоль), 1,4-диоксан (0,5 мл), воду (0,200 мл) и Pd(PhP) (2,3 мг, 1,95 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 10 минут, с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 20%). LCMS (метод B): R=1,09 мин, =511 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 7,63 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 7,57 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,34-7,04 (м, 11H), 6,93 (д, 1H), 6,42 (с, 1H), 4,19-3,75 (м, 3H), 3,70-3,52 (м, 4H), 3,18-3,05 (м, 2H), 2,99-2,81 (м, 1H), 2,74-2,59 (м, 1H), 2,54-2,36 (м, 1H), 1,62-0,80 (м, 7H).
Пример 110: (R)-3-((1-(2-(циклогексилметил)пент-4-еноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T
3
m/z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием амина 1 (40 мг, 0,12 ммоль), кислоты 2 (39 мг, 0,20 ммоль), DIPEA (0,092 мл, 0,525 ммоль) и HBTU (75 мг, 0,20 ммоль) в DCM (2,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (15,1 мг, 27%). LCMS (метод B): R=1,46 мин, =482 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,17 (с, 1H), 8,07 (тд, 1H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,32-7,23 (м, 1H), 7,18 (ддд, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,81-5,66 (м, 1H), 5,10-4,94 (м, 2H), 4,47 (т, шир., 1H), 4,15 (д, 1H), 3,98 (дд, 1H), 3,88-3,75 (м, шир., 2H), 3,52-3,42 (м, 1H), 3,16-3,04 (м, 1H), 2,91-2,80 (м, шир., 1H), 2,42-2,29 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,77-1,47 (м, шир., 8H), 1,35-1,05 (шир. м, 6H), 0,96-0,78 (шир. м, 3H).
Пример 111: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-метил-4-фенилпиридин-2(1H)-он
2
2
2
T=
m/z
+
(R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он (25 мг, 0,049 ммоль), триметилбороксин (0,014 мл, 0,098 ммоль) и карбонат калия (20,4 мг, 0,147 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (0,5 мл) и смесь дегазировали. Добавляли Pd(dppf)Cl.CHCl(2,0 мг, 2,45 мкмоль), и смесь герметизировали и перемешивали при 85°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали и разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали DCM (х 3) и объединенные органические экстракты сушили (фазовый сепаратор Biotage), и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-10% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (13,8 мг, 63%). LCMS (метод В): R1,23 мин, =445 [М+Н].
Пример 112: (R)-6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
3
4
T
4
m/z=
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя (R)-6-хлор-3-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он ( 20 мг, 0,051 ммоль), 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,3-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (17,1 мг, 0,077 ммоль) карбонат натрия (10,9 мг, 0,103 ммоль) и Pd(PPh) (3,0 мг, 2,56 мкмоль) в 1,4-диоксане (500 мкл) и воде (200 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (11,4 мг, 49%). LCMS (метод B): R=0,93 мин, 450 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, метанол-, соединение представлено в виде двух конформационных изомеров A:B в соотношении 2:3): δ 8,34 (с, 0,4H, конформационный изомер A), 8,30 (с, 0,6H, конформационный изомер B), 7,40-7,16 (м, 5H), 6,59 (с, 1H), 4,30-3,82 (м, 5H), 3,94 (с, 3H), 3,75-3,62 (м, 1H), 3,30-3,17 (м, 2H), 3,10-2,92 (м, 1H), 2,85-2,72 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,55-2,47 (м, 1H), 1,71-1,28 (м, 6H), 0,97-0,83 (м, 1H).
Пример 113: 3-(((1
,5
)-3-(3-циклогексилпропаноил)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3
)-он
R
S
H
R,
S
H
m/z=
T
3
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием 6-(2-фторфенил)-3-(((15)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиримидин-4(3)-он гидрохлорида (0,030 г, 0,082 ммоль), 3-циклогексилпропановой кислоты (0,019 г, 0,123 ммоль), DIPEA (0,057 мл, 0,328 ммоль) и HBTU (0,047 г, 0,123 ммоль) в DCM (0,8 мл), получая указанное в заголовке соединение (21 мг, 55%). LCMS (метод B): R=1,53 мин, 468 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,14 (д, 1H), 8,07 (тд, 1H), 7,49-7,43 (м, 1H), 7,29 (дд, 1H), 7,21-7,17 (м, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,20 (дд, 1H), 4,13 (кв, 2H), 3,74 (д, 1H), 3,40 (шир. дд, 1H), 3,27 (д, 1H), 2,41-2,25 (м, 2H), 1,94-1,87 (м, 2H), 1,87-1,75 (м, 2H), 1,75-1,60 (м, 6H), 1,56-1,49 (м, 2H), 1,29-1,10 (м, 5H), 0,95-0,84 (м, 2H).
Пример 114: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил
3
4
3
4
3
4
4
4
T
4
m/z
d
+
1
В реакционную трубку загружали (R)-5-бром-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он (25 мг, 49,1 мкмоль), цианид цинка (1 1,5 мг, 98,1 мкмоль) и DMF (0,5 мл), и дегазировали путем барботирования азота через смесь в течение 5 минут. Добавляли Pd(PPh) (6,8 мг, 5,89 мкмоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 20 часов. Затем добавляли цианид цинка (11,5 мг, 98,1 мкмоль) и Pd(PPh) (6,8 мг, 5,89 мкмоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение еще 3 дней. К смеси добавляли дополнительное количество Pd(PPh) (6,8 мг, 5,89 мкмоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 5 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и гасили добавлением NHOH (водн.) (20 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (20 мл), органический слой сушили над Na2SO, концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем GraceResolv, 4 г, 0-100% EtOAc в циклогексане; затем картридж с силикагелем GraceResolv, 4 г, 0-50% EtOAc в циклогексане), получая указанное в заголовке соединение (6,3 мг, 28%) в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS (метод B): R=1,19 мин, =456 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, метанол-): δ 8,39-8,25 (м, 1H), 7,73-7,39 (м, 5H), 7,39-7,14 (м, 5H), 6,59 (с, 1H), 4,28-4,03 (м, 2H), 4,03-3,86 (м, 1H), 3,73-3,60 (м, 1H), 3,28-3,15 (м, 2H), 3,08-2,89 (м, 1H), 2,86-2,70 (м, 1H), 2,65-2,46 (м, 1H), 1,68-1,24 (м, 6H), 0,98-0,82 (м, 1H).
Пример 115: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T=
m/z=
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 5, используя (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 0,084 ммоль), 2-гидроксиэтиламин (6,7 мг, 0,110 ммоль), DIPEA (0,06 мл, 0,337 ммоль) и HBTU (35 мг, 0,093 ммоль) в DCM (1 мл), получая указанное в заголовке соединение (14 мг, 32%). LCMS (метод B): R0,96 мин, 518 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-6): δ 8,06 (дт, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,44-7,34 (м, 5H), 7,32-7,24 (м, 4H), 7,21-7,14 (м, 1H), 6,35 (д, 1H), 5,01 (д, 1H), 4,66 (т, 1H), 4,10-3,84 (м, 3H), 3,73-3,62 (м, 1H), 3,40-3,24 (м, 2H), 3,24-3,07 (м, 4H), 2,96-2,83 (м, 1H), 2,66-2,53 (м, 2H), 1,59-1,11 (м, 7H).
Пример 116: 1-((4-гидрокси-1-((R)-3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T=
m/z
+
Раствор промежуточного соединения 1 (15 мг, 0,026 ммоль) и (S)-2-метилпирролидина (2,64 мг, 0,031 ммоль) в DMF (0,6 мл) перемешивали с использованием BioShake IQ при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли DCM (0,3 мл) и водой (0,5 мл). Органический слой сушили (фазовый сепаратор Biotage) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (11 мг, 78%). LCMS (метод А): R1,33 мин, =542 [М+Н].
Пример 117: (R)-1-((4-гидрокси-1-(3-фенилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T=
m/z
+
Раствор промежуточного соединения 1 (15 мг, 0,026 ммоль) и пиперидин-4-илметанола (3,6 мг, 0,031 ммоль) в DMF (0,6 мл) перемешивали с использованием BioShake IQ при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли DCM (0,3 мл) и водой (0,5 мл). Органический слой сушили (фазовый сепаратор Biotage) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, 68%). LCMS (метод А): R1,05 мин, =572 [М+Н].
Пример 118: 3-((1-(2-(циклогексилметил)бутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3
)-он
H
T=
m
z=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 12, с использованием 2-(циклогексилметил)бутановой кислоты (8,3 мг, 0,043 ммоль), HATU (20,6 мг, 0,054 ммоль), DIPEA (15 мкл, 0,087 ммоль) и 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-она (12 мг, 0,036 ммоль) в DMF (0,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 33%). LCMS (метод А): R2,01 мин,/498 [M+H].
Пример 119: 3-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: трет-бутил-10-((4-(2-фторфенил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
m/z
4
3
+
T=
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием 6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-она (65,2 мг, 0,343 ммоль), трет-бутил-1-окса-10-азадиспиро[2.0.4.4]додекан-10-карбоксилата (эпоксид 6) (110 мг, 0,411 ммоль) и карбоната цезия (145 мг, 0,446 ммоль) в DMF (2 мл) при 90°С в течение 16 часов. Остаток очищали суспензией EtOAc/циклогексан 1:1, получая указанное в заголовке соединение (90 мг, 57%). LCMS (метод В): R1,47 мин, =402 [М-бутен+H].
Стадия 2: 6-(2-фторфенил)-3-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он гидрохлорид
: Получали в соответствии с общей процедурой 9, используя трет-бутил-10-((4-(2-фторфенил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (90 мг, 0,20 ммоль) и хлористый водород (4М в 1,4-диоксане, 0,69 мл, 2,75 ммоль) в DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 97%), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3: 3-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
m/z
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 5, с использованием 6-(2-фторфенил)-3-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)пиримидин-4-(3H)-он гидрохлорида (25 мг, 0,063 ммоль), кислоты 1 (17 мг, 0,095 ммоль), HBTU (0,036 г, 0,095 ммоль) и DIPEA (0,033 мл, 0,19 ммоль) в DCM (1 мл). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (GraceResolv, 4 г, 20-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 68%). LCMS (метод B): R=1,62 мин, =510 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,49 (с, 1H), 8,04 (т, 1H), 7,56 (кв, 1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 6,82 (с, 1H), 4,96-4,86 (м, 1H), 4,68-4,53 (м, 1H), 4,10 (кв, 1H), 3,75-3,58 (м, 2H), 3,57-3,21 (м, 2H), 2,97-2,79 (м, 1H), 2,05-1,83 (м, 1H), 1,78-1,02 (м, 20H), 1,00-0,91 (м, 3H), 0,90-0,76 (м, 2H).
Пример 120: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N-изопропил-N-метил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T=
3
m/z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, используя кислоту 4 (20 мг, 39,3 мкмоль), N-метилпропан-2-амин (8 мкмоль, 78,6 мкмоль), HBTU (22,4 мг, 59,0 мкмоль) и DIPEA (10 мкл, 59,0 мкмоль) в DCM (0,7 мл) в течение 3 дней при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение (9,0 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод B): R1,54 мин, =564 [M+H], H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,51-7,32 (м, 6H), 6,71-6,64 (м, 1H), 5,10-5,06 (м, 0,25H), 4,84-4,44 (м, 2,75H), 4,08-3,17 (м, 4H), 3,04-2,77 (м, 2H), 2,71-2,67 (м, 1,5H), 2,27 (шир. д, 1,5H), 1,86-1,60 (м, 6H), 1,54-1,30 (м, 1H), 1,30-0,60 (м, 21,5H), 0,29-0,20 (м, 1,5H).
Пример 121: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m
z
d
+
1
DIPEA (0,052 мл, 0,295 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору кислоты 4 (50,0 мг, 0,0983 ммоль), диметиламина (2M в THF) (0,098 мл, 0,197 ммоль) и HATU (44,9 мг, 0,1 18 ммоль) в DCM (2,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь распределяли между дополнительным количеством DCM и насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.). Полученную двухфазную смесь разделяли, сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, а оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией с использованием колонки KP-NH (11 г) (0-100%, EtOAc в циклогексане) и замораживали. После высушивания получали указанное в заголовке соединение (42,5 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,52 мин, /=536 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,81 (д, 1H), 7,47-7,34 (м, 5H), 6,45 (д, 1H), 4,93 (д, 1H), 4,42 (дд, 1H), 4,15-3,35 (м, 2H), 3,26 (apparent т, 1H, перекрытие с пиком растворителя), 3,05-2,80 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,62 (с, 3H, перекрытие с пиком растворителя), 1,79-1,40 (м, 7H), 1,30-0,71 (м, 18H).
Пример 122: 1-(((R)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m
z
d
+
1
Указанное в заголовке соединение получали так же, как в Примере 121, за исключением того, что использовали первое элюированное соединение из хирального разделения этил-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (амин 7, стадия 2) и, следуя инструкциям для кислоты 4 для получения аналогичного диастереоизомера 1-(((R)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты, с последующей реакцией сочетания, аналогичной реакции, описанной для диастереоизомерного соединения в Примере 121, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,51 мин, /=536 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,81 (с, 1H), 7,47-7,20 (м, 5H), 6,45 (д, 1H), 4,92 (д, 1H), 4,44 (дд, 1H), 4,06-3,66 (м, 2H), 3,31-3,16 (м, 1H, перекрытие с пиком растворителя), 3,04-2,83 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,62 (с, 3H, перекрытие с пиком растворителя), 1,80-1,37 (м, 7H), 1,30-0,75 (м, 18H).
Пример 123: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
T=
3
m
z
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 5, используя кислоту 4 (20 мг, 39,3 мкмоль), пирролидин (6,5 мкл, 78,6 мкмоль), HBTU (22,4 мг, 59,0 мкмоль) и DIPEA (10 мкл, 59,0 мкмоль) в DCM (0,7 мл) в течении трех дней при комнатной температуре, с получением указанного в заголовке соединения (5,2 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод B): R1,46 мин, /=562 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,51-7,39 (м, 6H), 6,70-6,68 (м, 1H), 4,99-4,90 (м, 0,5H), 4,73 (шир. д, 0,5H), 4,66-4,56 (м, 1H), 4,51 (шир. д, 0,5H), 4,02 (шир. д, 0,5H), 3,78 (шир. д, 1H), 3,62 (шир. д, 0,5H), 3,50-3,26 (м, 3H), 3,23 (шир. д, 0,5H), 3,03-2,65 (м, 3H), 1,85-1,60 (м, принято как 8H, перекрытие с растворителем), 1,51-1,34 (м, 3H), 1,30-1,00 (м, 16H), 0,93-0,78 (м, 2H).
Пример 124: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
, m/z=
T=
+
: DIPEA (0,26 мл, 1,47 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору кислоты 3 (250 мг, 0,492 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (91,5 мг, 0,492 ммоль) и HATU (224 мг, 0,589 ммоль) в DCM (5,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный раствор) и дополнительно DCM. Полученную двухфазную смесь разделяли, экстрагировали с использованием DCM (x 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (циклогексан; 0-10%, МеОН в DCM), получая указанное в заголовке неочищенное соединение (451 мг, > 100%) в виде бледно-желтого масла, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R1,78 мин677 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
m
z
d
2
3
T
T
6
+
1
: К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (предполагаемая масса 333 мг, 0,492 ммоль) в DCM (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (2,0 мл, 26,0 ммоль). Через 1 час растворители удаляли в вакууме, а оставшийся остаток загружали в картридж SCX-2, предварительно уравновешенный раствором МеОН, промывали с использованием МеОН и элюировали с помощью 7Н раствора аммиака в МеОН. Растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (циклогексан, затем 0-10% МеОН в DCM) и лиофилизировали с получением 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-она (180 мг, белое твердое вещество), Смесь диастереоизомеров разделяли с помощью хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием колонки Chiralpak AS-H (20 мм х 250 мм, 5 мкм) а изократических условиях с растворителем: 25:75 MeOH/CO (0,1% об./об. NH). Первый элюированный образец сушили вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение (54,8 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,03 мин, /=577 [M+H], Chiral purity (метод C): R=2,29 мин, 99,8%ee, H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,80 (шир. с, 1H), 7,51-7,34 (м, 5H), 6,49-6,40 (м, 1H), 5,06-4,74 (м, 1H), 4,54-4,28 (м, 1H), 4,17-3,35 (м, 3H), 3,31-2,23 (м, 10H, перекрытие с пиком растворителя), 1,95-1,39 (м, 8H), 1,31-0,71 (м, 18H).
Пример 125: 1-(((
)-1-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1
)-он
R
R
H
T
T
6
m
z
d
+
1
Указанное в заголовке соединение выделяли в качестве второго элюированного соединения методом хиральной хроматографии 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-она, который описан в Примере 124, стадия 2. Материал сушили вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение (54,1 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,00 мин, /=577 [M+H], Chiral purity (метод C): R=2,87 мин, 99,6%ee, H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,80 (шир. с, 1H), 7,51-7,34 (м, 5H), 6,49-6,39 (м, 1H), 5,07-4,73 (м, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 4,08-3,35 (м, 3H), 3,31-2,20 (м, 10H, перекрытие с пиком растворителя), 2,04-1,37 (м, 8H), 1,33-0,61 (м, 18H).
Пример 126: 3-((1-(2-(циклогексилокси)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m
z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя амин 5 (25 мг, 75,4 мкмоль), 2-(циклогексилокси)пропановую кислоту (14,3 мг, 83,0 мкмоль), HATU (34,4 мг, 90,5 мкмоль) и DIPEA (40 мкл, 0,226 ммоль) в DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 62%). LCMS (метод A): R=1,53 мин, /=486 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,45 (с, 1H), 8,06-8,00 (м, 1H), 7,59-7,51 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 4,90 (с, 1H), 4,59-4,34 (м, 2H), 4,14-3,86 (м, 1H), 3,78-3,57 (м, 2H), 3,41-2,74 (м, 3H (с перекрытием сигнала от HDO)), 1,90-1,41 (м, 6H), 1,36-0,90 (м, 15H).
Пример 127: 1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-((7-(трет-Бутоксикарбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
4
3
+
T=
: К перемешиваемому раствору метил 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (68,7 мг, 0,45 ммоль) (имеется в продаже) и трет-бутил-1-окса-10-азадиспиро[2.0.4.4]додекан-10-карбоксилата (эпоксид 6) (100 мг, 0,37 ммоль) в DMF (1,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли карбонат цезия (183 мг, 0,56 ммоль). Температуру повышали до 80°С. Через 50 часов температуру увеличивали до 100°С из-за неполной реакции. Еще через 24 часа реакционную смесь разбавляли 1:1 насыщенным солевым раствором/водой и диэтиловым эфиром, полученную двухфазную смесь разделяли. Водный слой подкисляли, используя 2М раствор HCl (водн.), что вызывало разрушение белого осадка из раствора. Добавляли EtOAc, смесь встряхивали и отстаивали. Полученную двухфазную смесь разделяли, экстрагируя с помощью дополнительного EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.). Водную фазу осторожно подкисляли до pH 1-2 и экстрагировали, используя EtOAc (3 раза), сушили (фазовый сепаратор) и растворители удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (90,8 мг, 60%). LCMS (метод А): R1,26 мин, =407 [M+H].
Стадия 2: трет-бутил-10-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
трет-
m
z
T=
+
: К перемешиваемому раствору 1-((7-(бутоксикарбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (90,8 мг, 0,22 ммоль), 2М диметиламина в THF (0,17 мл, 0,34 ммоль) и HATU (84,9 мг, 0,22 ммоль) в DCM (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли DIPEA (0,12 мл, 0,67 ммоль). Через 18 часов реакционную смесь распределяли между дополнительным количеством DCM и насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.). Полученную двухфазную смесь разделяли, сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, а оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией с использованием колонки Grace (24 г) (0-100%, EtOAc в циклогексане; затем 0-5%, MeOH в DCM), получая указанное в заголовке соединение (76,9 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод А): R1,22 мин, /=434 [М+Н].
Стадия 3: 1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m
z
T=
+
: К перемешиваемому раствору трет-бутил-10-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (76,9 мг, 0,18 ммоль) в DCM (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (0,5 мл, 6,49 ммоль). Через 30 минут реакционную смесь загружали в предварительно уравновешенный картридж SCX-2, промывали, используя MeOH, и элюировали, используя 7Н аммиак в MeOH. Элюированный раствор концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (62,5 мг, > 100%), которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R0,40 мин, /=334 [М+Н].
Стадия 4: 1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m
z
d
T
6
+
1
: К перемешиваемому раствору 1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (20,0 мг, 0,060 ммоль), кислоты 1 (10,2 мг, 0,060 ммоль) и HATU (27,4 мг, 0,072 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (0,5 мл, 6,49 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.) и экстрагировали в DCM (х 3). Объединенные органические фазы сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-5%, МеОН в DCM) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (25,7 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,46 мин, /=486 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,98-7,93 (м, 1H), 7,56-7,51 (м, 1H), 6,45-6,39 (м, 1H), 4,91-4,80 (м, 1H), 4,74-4,52 (m 1H), 3,90-2,78 (м, 11H, перекрытие с пиком растворителя), 2,00-1,80 (м, 1H), 1,77-0,75 (м, 26H).
Пример 128: 1-((1-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m
z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 6 (20 мг, 47,6 мкмоль), кислоты 5 (9,6 мг, 57,2 мкмоль), HATU (22 мг, 57,2 мкмоль), DIPEA (33 мкл, 0,191 ммоль) и DCM (1 мл). После лиофилизации получали указанное в заголовке соединение (15,2 мг, 62%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,41 мин, /=508 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,85-7,78 (м, 1H), 7,57-7,27 (м, 5H), 6,48-6,42 (м, 1H), 4,97-4,87 (м, 1H), 4,48-4,37 (м, 1H), 4,10-4,01 (м, 0,6H), 3,86-3,63 (м, 2,4H), 3,28-3,19 (м, 1H), 2,98-2,86 (м, 1H), 2,85-2,66 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 2,26-2,13 (м, 1H), 2,02-1,87 (м, 2H), 1,84-1,47 (м, 6H), 1,39-1,10 (м, 3H), 1,06-0,87 (м, 8H).
Пример 129: 1-((1-((R)-3-циклопропил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m
z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 6 (20 мг, 47,6 мкмоль), кислоты 6 (8,4 мг, 57,2 мкмоль), HATU (22 мг, 57,2 мкмоль), DIPEA (33 мкл, 0,191 ммоль) и DCM (1 мл), и после лиофилизации получали указанное в заголовке соединение (15,1 мг, 63%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,38 мин, /=494 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84-7,79 (м, 1H), 7,54-7,29 (м, 5H), 6,48-6,43 (м, 1H), 4,96-4,88 (м, 1H), 4,49-4,37 (м, 1H), 4,12-4,05 (м, 0,6H), 3,85-3,65 (м, 2,4H), 3,39-3,22 (м, 1H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,03-2,87 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,77-1,54 (м, 2H), 1,54-1,38 (м, 1H), 1,24-0,93 (м, 10H), 0,68-0,57 (м, 1H), 0,42-0,29 (м, 2H), 0,08 - 0,06 (м, 2H).
Пример 130: 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-[4,5'-бипиримидин]-6(1H)-он
T
6
m
z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя промежуточное соединение 3 (30 мг, 70,8 мкмоль), пиримидин-5-илбороновую кислоту (13,2 мг, 0,106 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (4,09 мг, 3,50 мкмоль), карбонат натрия (15,0 мг, 0,142 ммоль), 1,4-диоксан (0,5 мл) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (21 мг, 62%). LCMS (метод A): R=1,40 мин, /=468 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 9,42 (с, 2H), 9,30 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,29-7,23 (м, 1H), 4,90-4,85 (м, 1H), 4,51-4,38 (м, 2H), 3,81-3,62 (м, 2H), 3,35-3,13 (м, 1H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,03-2,76 (м, 2H), 1,76-1,36 (м, 7H), 1,27-0,73 (м, 17H).
Пример 131: 3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием промежуточного соединения 3 (30 мг, 70,8 мкмоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (22,1 мг, 0,106 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (4,09 мг, 3,50 мкмоль), карбоната натрия (15,0 мг, 0,142 ммоль), 1,4-диоксана (0,5 мл) и воды (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, 33%). LCMS (метод A): R=1,52 мин, =470 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,43 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,82-6,78 (м, 1H), 4,89-4,84 (шир с, 1H), 4,48-4,34 (м, 1H), 4,13 (с, 3H), 3,80-3,62 (м, 2H), 3,29-3,15 (м, 1H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,02-2,76 (м, 2H), 1,75-1,39 (м, 7H), 1,28-0,75 (м, 18H).
Пример 132: 3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m
z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием промежуточного соединения 3 (30 мг, 70,8 мкмоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (20,6 мг, 0,106 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (4,09 мг, 3,50 мкмоль), карбоната натрия (15,0 мг, 0,142 ммоль), 1,4-диоксана (0,5 мл) и воды (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 15 минут, получая указанное в заголовке соединение (19 мг, 58%). LCMS (метод A): R=1,32 мин, /=456 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 13,20 (с, 1H), 8,45-7,94 (шир с, 2H), 8,31 (с, 1H), 6,73-6,68 (м, 1H), 4,91-4,84 (шир с, 1H), 4,46-4,31 (м, 1H), 3,79-3,58 (м, 2H), 3,30-3,14 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,02-2,76 (м, 2H), 1,76-1,38 (м, 7H), 1,25-0,74 (м, 17H).
Пример 133: 3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием промежуточного соединения 3 (30 мг, 70,8 мкмоль), (1H-пиразол-5-ил)бороновой кислоты (11,9 мг, 0,106 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (4,09 мг, 3,50 мкмоль), карбоната натрия (15,0 мг, 0,142 ммоль), 1,4-диоксана (0,5 мл) и воды (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 15 минут, получая указанное в заголовке соединение (8 мг, 24%). LCMS (метод A): R=1,36 мин, =456 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 13,70-13,13 (шир с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,93-7,53 (шир с, 1H), 6,98-6,74 (шир с, 2H), 4,91-4,85 (шир с, 1H), 4,53-4,33 (м, 1H), 3,80-3,58 (м, 2H), 3,34-3,13 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,03-2,75 (м, 2H), 1,75-1,38 (м, 7H), 1,28-0,73 (м, 17H).
Пример 134: 3-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: трет-бутил-10-гидрокси-10-((6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 1, с использованием пиримидин-4(3H)-она (30 мг, 0,312 ммоль), эпоксида 6 (100 мг, 0,375 ммоль) и карбоната цезия (52,6 мг, 0,468 ммоль) в DMF (1,8 мл), при нагреве до 80°С в течение 24 часов, с получением указаного в заголовке соединения (37 мг, 32%). LCMS (метод А): R1,22 мин, =308 [М-бутен+H].
Стадия 2: 3-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием трет-бутил-10-гидрокси-10-((6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (35 мг, 96,3 мкмоль) DCM (2 мл) и TFA (1 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 98%). LCMS (метод А): R0,32 мин, =264 [М+Н].
Стадия 3: 3-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
m
z
d
J
T
6
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 3-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он (25 мг, 94,9 мкмоль), кислоту 1 (17,8 мг, 0,105 ммоль), HATU (43,3 мг, 0,1 14 ммоль) и DIPEA (50 мкл, 0,285 ммоль) в DCM (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 60%). LCMS (метод A): R=1,47 мин, /=416 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,36 (с, 1H), 7,90 (д, =7 Гц, 1H), 6,43-6,37 (м, 1H), 4,89-4,80 (м, 1H), 4,65-4,49 (м, 1H), 3,72-3,07 (м, 5H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,95-2,78 (м, 1H), 2,01-1,80 (м, 1H), 1,79-0,75 (м, 25H).
Пример 135: 3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(тиофен-3-ил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием промежуточного соединения 3 (30 мг, 70,8 мкг), тиофен-3-илбороновой кислоты (13,6 мг, 0,106 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (4,09 мг, 3,50 мкмоль), карбоната натрия (15,0 мг, 0,142 ммоль), 1,4-диоксана (0,5 мл) и воды (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (19 мг, 56%). LCMS (метод A): R=1,74 мин, =472 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,36 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,74-7,69 (м, 1H), 7,68-7,64 м, 1H), 6,90-6,85 (м, 1H), 4,90-4,85 (шир с, 1H), 4,47-4,33 (м, 1H), 3,84-3,58 (м, 2H), 3,33-3,14 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,03-2,74 (м, 2H), 1,75-1,37 (м, 7H), 1,27-0,68 (м, 17H).
Пример 136: 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(оксазол-2-ил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-((5-карбамоил-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат
m
z
3
T=
+
: Суспензию 1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (амин 6, стадия 2) (50 мг, 0,1 10 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (27 мг, 0,164 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем температуру повышали до 60°С. Через 45 минут имидазолид не наблюдался, поэтому добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (151 мг, 0,931 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 15 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и добавляли гидроксид аммония (0,213 мл, 5,48 ммоль). Через 70 мин реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO (водн.) (15 мл) и полученную смесь экстрагировали DCM (3×10 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем GraceResolv, 12 г, 0-100% EtOAc в циклогексане; затем 0-15% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (27,5 мг, 55 г %) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод А): R1,21 мин, /=456 [M+H].
Стадия 2: трет-бутил-4-гидрокси-3,3-диметил-4-((5-(оксазол-2-ил)-2-оксо-4-хенилпиридин-1(2H)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Суспензию трет-бутил-4-((5-карбамоил-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (27,5 мг, 60,4 мкмоль) в диэтилацетале бромацетальдегида (0,5 мл, 3,32 ммоль) нагревали при микроволновом облучении при 100°C в течение 15 минут, затем при 120°C в течение 1 часа, после чего реакционную смесь очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv, силикагель 12 г, 0-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 41%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод А): R1,48 мин, =480 [М+Н].
Стадия 3: 1-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(оксазол-2-ил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
m/z
3
T=
+
: Раствор трет-бутил-4-гидрокси-3,3-диметил-4-((5-(оксазол-2-ил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (12 мг, 25,0 мкмоль) перемешивали в TFA (0,5 мл) и DCM (1 мл) в течение 5 минут перед тем, как реакционную смесь очищали с использованием предварительно уравновешенного картриджа Biotage SCX-2 (2 г), а затем промывали, используя 1:1 DCM/MeOH, перед тем как элюировать 1:1 DCM/7М NH в MeOH). Основные элюенты концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (7,5 мг, 78%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод А): R0,62 мин, =380 [М+Н].
Стадия 4: 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(оксазол-2-ил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
m/z
d
J
J
J
J
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(оксазол-2-ил)-4-фенилпиридин-2(1H)-она (7,5 мг, 19,8 мкмоль), кислоты 1 (4 мг, 23,7 мкмоль), HATU (9 мг, 23,7 мкмоль), DIPEA (14 мкл, 79,1 мкмоль) и DCM (0,4 мл), с получением указанного в заголовке соединения (9,5 мг, 86%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод А): LCMS (метод A): R=1,68, 1,69 мин (2 диастереомера), =532 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,29 (д, =3,6 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,46-7,27 (м, 3H), 7,28-7,02 (м, 3H), 6,43 (д, =4,7 Гц, 1H), 4,96 (д, =3,5 Гц, 1H), 4,65-4,51 (м, 1H), 4,06 (дд, =38,6, 11,7 Гц, 0,6H), 3,83-3,59 (м, 2,4H), 3,27-3,16 (м, 1H), 3,03-2,79 (м, 2H), 1,83-1,38 (м, 7H), 1,36-0,61 (м, 17H).
Пример 137: 3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(2-(гидроксиметил)фенил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием промежуточного соединения 3 (45 мг, 0,106 ммоль), (2-(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты (24,2 мг, 0,160 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (6,13 мг, 5,30 мкмоль), карбонатя натрия (22,5 мг, 0,212 ммоль), 1,4-диоксаня (0,75 мл) и воды (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (28 мг, 53%). LCMS (метод A): R=1,46 мин, =496 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,40 (с, 1H), 7,66-7,41 (м, 3H), 7,40-7,31 (м, 1H), 6,61 (с, 1H), 5,26-5,17 (м, 1H), 4,93-4,84 (шир с, 1H), 4,63-4,54 (м, 2H), 4,50-4,35 (м, 1H), 3,83-3,60 (м, 2H), 3,35-3,16 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,05-2,79 (м, 2H), 1,76-1,40 (м, 7H), 1,30-0,74 (м, 17H).
Пример 138: 3-((1-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(3-(гидроксиметил)фенил)пиримидин-4(3
)-он
R
H
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием промежуточного соединения 3 (45 мг, 0,106 ммоль), (3-(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты (24,2 мг, 0,160 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (6,13 мг, 5,30 мкмоль), карбоната натрия (22,5 мг, 0,212 ммоль), 1,4-диоксаня (0,75 мл) и воды (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 56%). LCMS (метод A): R=1,41 мин, =496 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,44 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,96-7,88 (м, 1H), 7,48-7,38 (м, 2H), 6,98-6,89 (м, 1H), 5,30-5,22 (м, 1H), 4,89 (с, 1H), 4,61-4,51 (м, 2H), 4,49-4,35 (м, 1H), 3,80-3,60 (м, 2H), 3,29-3,13 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,04-2,76 (м, 2H), 1,76-1,40 (м, 7H), 1,26-0,73 (м, 17H).
Пример 139: 3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-(4-(гидроксиметил)фенил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
J
J
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием промежуточного соединения 3 (40 мг, 94,3 мкмоль), (4-(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты (21,5 мг, 0,142 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (5,45 мг, 4,70 мкмоль), карбоната натрия (20,0 мг, 0,189 ммоль), 1,4-диоксана (0,75 мл) и воды (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (31 мг, 66%). LCMS (метод A): R=1,39 мин, =496 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,42 (с, 1H), 8,05 (д, =8,1 Гц, 2H), 7,43 (д,=8,1 Гц, 2H), 6,98-6,91 (м, 1H), 5,31-5,23 (м, 1H), 4,91-4,83 (шир с, 1H), 4,60-4,50 (м, 2H), 4,49-4,34 (м, 1H), 3,80-3,59 (м, 2H), 3,29-3,13 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,03-2,76 (м, 2H), 1,76-1,39 (м, 7H), 1,28-0,73 (м, 17H).
Пример 140: 6-(4-(аминометил)фенил)-3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил) пиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: трет-бутил-(4-(1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)бензил)карбамат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием промежуточного соединения 3 (50 мг, 0,1 18 ммоль), (4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил))бороновой кислоты (44,4 мг, 0,177 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (6,81 мг, 5,9 мкмоль), карбонатя натрия (25,0 мг, 0,236 ммоль), 1,4-диоксаня (0,75 мл) и воды (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (52 мг, 74%). LCMS (метод А): R1,75 мин, =595 [М+Н].
Стадия 2: 6-(4-(аминометил)фенил)-3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
m
z
d
J
3
T
6
+
: Раствор трет-бутил-(4-(1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил))-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)бензил)карбамата (50 мг, 84,1 мкмоль) в DCM (1 мл) и HCl (4М в 1,4-диоксане, 0,5 мл, 2,00 ммоль) перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили NaHCO (водн.) и водную фазу экстрагировали DCM (х 3), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 40%). LCMS (метод A): R=0,91 мин, /=495 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,42 (с, 1H), 8,02 (д, =8,1 Гц, 2H), 7,48-7,32 (м, 2H), 6,98-6,90 (м, 1H), 4,92-4,82 (шир с, 1H), 4,49-4,34 (м, 1H), 3,83-3,57 (м, 4H), 3,33-3,14 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,03-2,76 (м, 2H), 2,46-2,16 (шир с, 2H (с перекрытием сигнала от DMSO)), 1,76-1,40 (м, 7H), 1,26-0,72 (м, 17H).
Пример 141: 6-(2-(аминометил)фенил)-3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: трет-бутил-(2-(1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил))-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)бензил)карбамат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя промежуточное соединение 3 (50 мг, 0,1 18 ммоль), (2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил)бороновую кислоту (44,4 мг, 0,177 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (6,81 мг, 5,9 мкмоль), карбонат натрия (25,0 мг, 0,236 ммоль), 1,4-диоксан (0,75 мл) и воду (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (53 мг, 75%). LCMS (метод А): R1,79 мин, =595 [М+Н].
Стадия 2: 6-(2-(аминометил)фенил)-3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропан-3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
m
z
d
3
T
6
+
: Раствор трет-бутил-(2-(1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)бензил)карбамата (50 мг, 84,1 мкмоль) в DCM (1 мл) и HCl (4М в 1,4-диоксане, 0,5 мл, 2,00 ммоль) перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным NaHCO (водн.) и водную фазу экстрагировали DCM (х 3), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 62%). LCMS (метод A): R=0,93 мин, /=495 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,40 (с, 1H), 7,58-7,51 (м, 1H), 7,46-7,37 (м, 2H), 7,35-7,27 (м, 1H), 6,63-6,56 (шир с, 1H), 4,94-4,86 (шир с, 1H), 4,50-4,28 (м, 1H), 3,83-3,60 (м, 4H), 3,35-3,17 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,05-2,79 (м, 2H), 2,02-1,76 (шир с, 2H), 1,75-1,40 (м, 7H), 1,29-0,74 (м, 17H).
Пример 142: 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(2,4,4-триметилпентаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя амин 5 (25 мг, 75,4 мкмоль), 2,4,4-триметилпентановую кислоту (12,0 мг, 83,0 мкмоль), HATU (34,4 мг, 90,8 мкмоль) и DIPEA (40 мкл, 0,226 ммоль) в DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 37%). LCMS (метод A): R=1,55 мин, =458 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,46 (с, 1H), 8,07-7,97 (м, 1H), 7,59-7,48 (м, 1H), 7,40-7,28 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 4,88 (с, 1H), 4,48-4,34 (м, 1H), 3,91-3,64 (м, 2H), 3,41-3,18 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,98-2,76 (м, 2H), 2,06-1,80 (м, 1H), 1,76-1,49 (м, 1H), 1,30-0,68 (м, 20H).
Пример 143: 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 5 (25 мг, 75,4 мкмоль), 4,4,4-трифтор-2-метилбутановой кислоты (13,0 мг, 83,0 мкмоль), HATU (34,4 мг, 90,8 мкмоль) и DIPEA (40 мкл, 0,226 ммоль) в DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 47%). LCMS (метод A): R=1,33 мин, =470 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,45 (с, 1H), 8,06-7,98 (м, 1H), 7,59-7,50 (м, 1H), 7,40-7,28 (м, 2H), 6,81 (с, 1H), 4,95-4,84 (м, 1H), 4,50-4,31 (м, 1H), 3,83-3,63 (м, 2H), 3,37-3,06 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,00-2,56 (м, 2H (с перекрытием сигнала от следов DMSO)), 2,32-2,14 (м, 1H), 1,76-1,41 (м, 1H), 1,30-0,79 (м, 11H).
Пример 144: 4-хлор-1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-((7-(трет-бутоксикарбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
4
3
+
T=
: Перемешиваемую суспензию трет-бутил-1-окса-10-азадиспиро[2.0.4.4]додекан-10-карбоксилата (1,68 г, 5,03 ммоль), этил-4-хлор-6-оксо-1Н-пиридин-3-карбоксилата (1,01 г, 5,03 ммоль) и карбоната цезия (2,46 г, 7,54 ммоль) в DMF (20 мл) нагревали при 100°С. Через 16 часов реакционную смесь распределяли между 1:1 насыщенным солевым раствором и водой, и EtOAc. Полученную двухфазную смесь разделяли. Водный слой подкисляли до рН приблизительно 2-3 с использованием 2М HCl (водн.) и экстрагировали, используя EtOAc (х 3), сушили (фазовый сепаратор) с удалением растворителей в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (664 мг, 30%) в виде бледно-желтого масла. Это соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R1,28 мин, =441 [М+Н].
Стадия 2: трет-бутил-10-((4-хлор-5-(диметилкарбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
, m/z=
m/z
T=
T=
+
+
: DIPEA (0,79 мл, 4,51 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-((7-(трет-бутоксикарбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (664 мг, 1,50 ммоль), 2М диметиламина в THF (1,13 мл, 2,26 ммоль) и HATU (572 мг, 1,50 ммоль) в DCM (15 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водн.). Полученную двухфазную смесь разделяли, экстрагировали (DCM х 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-5% MeOH в DCM), получая указанное в заголовке соединение (423 мг, 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS (метод А): R1,25 мин468 [М+Н]. Кроме того, побочный продукт трет-бутил-10-((4-(диметиламино)-5-(диметилкарбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (43,2 мг, 6%) выделяли в виде желтого масла. LCMS (метод А): R1,12 мин, =477 [М+Н].
Стадия 3: 4-хлор-1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид гидрохлорид
m/z
T=
-
: 4М HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл, 14,4 ммоль) добавляли к трет-бутил-10-((4-хлор-5-(диметилкарбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилату (30,0 мг, 0,0641 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа растворители удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (28,0 мг, > 100%) в виде бледно-желтого масла, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R0,29 мин, =402 [М-Н].
Стадия 4: 4-хлор-1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m
z
d
1
+
1
T
6
: DIPEA (0,022 мл, 0,128 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-хлор-1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декана)-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид гидрохлорида (25,9 мг, 0,0641 ммоль), кислоты 1 (10,9 мг, 0,064 ммоль) и HATU (29,2 мг, 0,0769 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь загружали непосредственно в колонку и очищали флэш-хроматографией (0-5%, МеОН в DCM), и лиофилизировали с получением материала, который, как было показано с помощью Н-ЯМР-анализа, содержал примеси. Материал растворяли в DCM и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водн.). Полученную двухфазную смесь разделяли, сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией с использованием колонки KP-NH (1 г) (0-100%, EtOAc в циклогексане) и замораживали. После высушивания получали указанное в заголовке соединение (12,7 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,48 мин, /=520 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,82 (с, 1H), 6,68-6,55 (м, 1H), 4,83-4,69 (м, 1H), 4,68-4,47 (м, 1H), 3,89-3,33 (м, 3H), 3,28-3,05 (м, 1H, перекрытие с растворителем), 3,02-2,75 (м, 7H), 1,98-1,79 (м, 1H), 1,74-0,70 (м, 26H).
Пример 145: 1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(диметиламино)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 4-(диметиламино)-1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z
T=
+
: TFA (1,0 мл) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-10-((4-(диметиламино)-5-(диметилкарбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (Пример 144, побочный продукт стадии 2) (38,3 мг, 0,0804 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 30 минут реакционную смесь загружали в предварительно уравновешенный картридж SCX-2 (2 г), промывая МеОН и элюировали 7Н аммиаком в МеОН. Растворители удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (20,5 мг, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R0,23 мин, =377 [M+H].
Стадия 2: 1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(диметиламино)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m
z
d
T
6
+
1
: DIPEA (0,019 мл, 0,109 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(диметиламино)-1-((10-гидрокси-7-азаспиро)[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (20,5 мг, 0,0545 ммоль), кислоты 1 (9,3 мг, 0,0545 ммоль) и HATU (24,8 мг, 0,0653 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 2 часа реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.) и экстрагировали в DCM (х 3). Объединенные органические фазы сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией с использованием колонки KP-NH (1 г) (0-100%, EtOAc в циклогексане; затем 0-10% MeOH в EtOAc) и лиофилизировали, с получением указанного в заголовке соединения (10,6 мг, 36%). LCMS (метод A): R=1,34 мин, /=529 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,54 (с, 1H), 5,63-5,09 (м, 2H), 4,47-4,06 (м, 1H), 3,98-3,55 (м, 2H), 3,53-3,33 (м, 1H), 3,27-3,04 (м, 1H, перекрытие с растворителем), 3,02-2,70 (м, 13H), 1,96-1,77 (м, 1H), 1,75-0,66 (м, 26H).
Пример 146: 1-((1-((
)-3-(бензилокси)-2-(циклогексилметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
S
N
N
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 6 (65 мг, 0,155 ммоль), кислоты 7 (43 мг, 0,155 ммоль), HATU (65 мг, 0,170 ммоль), DIPEA (0,108 мл, 0,619 ммоль) и DCM (3 мл). После лиофилизации получали указанное в заголовке соединение (57 мг, 56%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод А): LCMS (метод A): R=1,73, 1,76 мин (2 диастереомера), =642 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,87-7,69 (м, 1H), 7,61-7,08 (м, 10H), 6,51-6,39 (м, 1H), 4,95-4,84 (м, 1H), 4,53-4,30 (м, 3H), 4,20-3,99 (м, 1H), 3,93-3,63 (м, 3H), 3,59-3,38 (м, 2H), 3,25-3,12 (м, 1H), 3,06-2,81 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,77-1,48 (м, 6H), 1,49-1,33 (м, 1H), 1,23-1,06 (м, 7H), 1,00-0,74 (м, 7H).
Пример 147: 1-((10-гидрокси-7-изобутирил-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 8 (25 мг, 61,0 мкмоль), изомасляной кислоты (6,45 мг, 73,3 мкмоль), HATU (30,2 мг, 79,4 мкмоль) и DIPEA (32 мкл, 0,183 ммоль) в DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 68%). LCMS (метод A): R=1,06 мин, =480 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 1H), 7,48-7,30 (м, 5H), 6,48-6,40 (м, 1H), 4,97 (с, 0,3H), 4,91 (с, 0,7H), 4,67-4,55 (м, 1H), 3,82-3,61 (м, 2H), 3,51-3,18 (м, 3H (с перекрытием сигналов от HDO)), 2,93-2,81 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H (с перекрытием сигнала от следов DMSO)), 1,99-1,83 (м, 1H), 1,76-0,88 (м, 15H).
Пример 148: 1-((10-гидрокси-7-((R)-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя амин 8 (25 мг, 61,0 мкмоль), (R)-2-метилбутановую кислоту (7,48 мг, 73,3 мкмоль), HATU (30,2 мг, 79,4 мкмоль) и DIPEA (32 мкл, 0,183 ммоль) в DCM (1 мл), получая указанное в заголовке соединение (24 мг, 79%). LCMS (метод A): R=1,16 мин, =494 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 1H), 7,50-7,32 (м, 5H), 6,49-6,42 (м, 1H), 4,97 (с, 0,3H), 4,91 (с, 0,7H), 4,69-4,55 (м, 1H), 3,87-3,61 (м, 2H), 3,58-3,35 (м, 2H), 2,80-2,67 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H (с перекрытием сигнала от следов DMSO)), 1,99-1,84 (м, 1H), 1,78-1,06 (м, 12H), 1,02-0,89 (м, 3H), 0,87-0,70 (м, 3H).
Пример 149: 1-((7-((R)-3-циклопропил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 8 (25 мг, 61,0 мкмоль), кислоты 6 (9,39 мг, 73,3 мкмоль), HATU (30,2 мг, 79,4 мкмоль) и DIPEA (32 мкл, 0,183 ммоль) в DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 78%). LCMS (метод A): R=1,28 мин, =520 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,87-7,81 (м, 1H), 7,48-7,32 (м, 5H), 6,49-6,42 (м, 1H), 4,97 (с, 0,35H), 4,91 (с, 0,65H), 4,70-4,55 (м, 1H), 3,90-3,62 (м, 2H), 3,53-3,19 (м, 3H (с перекрытием сигналов от HDO)), 2,95-2,82 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H (с перекрытием сигнала от следов DMSO)), 1,96-1,84 (м, 1H), 1,79-0,89 (м, 14H), 0,68-0,56 (м, 1H), 0,43-0,28 (м, 2H), 0,08 - -0,70 (м, 2H).
Пример 150: 6-(2-фторфенил)-3-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(2-метил-3-(1-пиразол-1-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m
z
d
+
1
DIPEA (0,032 мл, 0,181 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии амина 5 (30,0 мг, 0,091 ммоль), 2-метил-3-(1-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (14,0 мг, 0,091 ммоль) и HATU (41,3 мг, 0,109 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь разбавляли DCM и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водн.). Полученную двухфазную смесь разделяли, экстрагировали (DCM х 2), сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией с использованием колонки KP-NH (0-100%, EtOAc в циклогексане, 0-10% МеОН в EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (16,7 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,08 мин, /=468 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,47-8,33 (м, 1H), 8,07-7,92 (м, 1H), 7,67-7,48 (м, 2H), 7,46-7,22 (м, 3H), 6,84-6,70 (м, 1H), 6,24-6,06 (м, 1H), 4,92-4,75 (м, 1H), 4,46-4,18 (м, 2H), 4,12-3,93 (м, 1H), 3,75-3,55 (м, 2H), 3,53-3,36 (м, 1H), 3,26-3,00 (м, 1H, перекрытие с растворителем), 2,92-2,75 (м, 1H), 1,72-1,39 (м, 1H), 1,30-0,60 (м, 11H).
Пример 151: 1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-(гидроксиметил)фенил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-10-((5-(диметилкарбамоил)-4-(2-(гидроксиметил)фенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
m
z
2
T=
+
: PdCl(dppf).DCM (2,6 мг, 0,0032 ммоль) добавляли к предварительно дегазированному раствору трет-бутил-10-((4-хлор-5-(диметилкарбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (Пример 144, стадия 2) (30,0 мг, 0,0641 ммоль), (2-(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты (14,6 мг, 0,0962 ммоль) и карбоната натрия (13,6 мг, 0,128 ммоль) в 1,4-диоксане (0,75 мл) и воде (0,25 мл) в сосуде емкостью 10 мл. Сосуд герметизировали и нагревали при микроволновом облучении (СЕМ) при 120°С при перемешивании в течение 30 минут. Растворители удаляли в вакууме, оставшийся остаток распределяли между EtOAc и водой, отделяли, экстрагировали (EtOAc х 2), и объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор. Растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100%, EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (16,2 мг, 47%) в виде бесцветной смолы. LCMS (метод А): R1,23 мин, /=540 [М+Н].
Стадия 2: 10-((5-(диметилкарбамоил)-4-(2-(гидроксиметил)фенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-иум хлорид
, m/z=
T=
+
: 4М HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл, 14,4 ммоль) добавляли к трет-бутил-10-((5-(диметилкарбамоил)-4-(2-(гидроксиметил)фенил)-2)-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилату (16,2 мг, 0,030 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа растворители удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (17,3 мг, > 100%) в виде бледно-желтого масла, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R0,36 мин440 [М+Н].
Стадия 3: 1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-(гидроксиметил)фенил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m
z
d
T
6
+
1
: DIPEA (0,012 мл, 0,0668 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 10-((5-(диметилкарбамоил)-4-(2-(гидроксиметил)фенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-ум хлориду (предполагаемая масса 15,9 мг, 0,0334 ммоль), кислоты 1 (5,7 мг, 0,0334 ммоль) и HATU (15,2 мг, 0,0401 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь разбавляли DCM и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный раствор). Полученную двухфазную смесь разделяли, сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией с использованием колонки KP-NH (1 г) (0-100%, EtOAc в циклогексане) и замораживали. Сушили, получая указанное в заголовке соединение (8,7 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,45 мин, /=592 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,26 (т, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,36-6,25 (м, 1H), 5,14 (т, 1H), 5,03-4,85 (м, 1H), 4,73-4,52 (м, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,94-3,37 (м, 3H), 3,24-3,12 (м, 1H, перекрытие с пиком растворителя), 2,96-2,58 (м, 7H), 2,02-1,82 (м, 1H), 1,79-0,70 (м, 26H).
Пример 152 и Пример 153: 1-(((
)-1-((
)-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид и 1-(((
)-1-((
)-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
S
S
N
N
R
S
N
N
S
S
N
N
R
S
N
N
S
S
N
N
m/z
d
R
S
N
N
m/z
d
T
6
T
6
+
1
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 6 (128 мг, 0,333 ммоль), кислоты 8 (62 мг, 0,333 ммоль), HATU (129 мг, 0,366 ммоль), DIPEA (0,233 мл, 1,33 ммоль) и DCM (6,7 мл), с получением смеси диастереомеров, которые очищали препаративной HPLC в основных условиях, с получением второго элюированного соединения 1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (26 мг, 14%), и первого элюированного соединения 1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (39 мг, 21%), оба в виде бесцветных твердых веществ после лиофилизации. 1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид: LCMS (метод A): R=1,22 мин, =552 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84-7,78 (м, 1H), 7,49-7,30 (м, 5H), 6,49-6,40 (м, 1H), 4,97-4,84 (м, 1H), 4,64-4,45 (м, 2H), 4,39-4,32 (м, 0,5H), 4,20-4,13 (м, 0,5H), 3,90-3,79 (м, 1H), 3,76-3,62 (м, 1H), 3,48-3,39 (м, 1H), 3,35-3,19 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,06-2,96 (м, 1,5H), 2,85-2,78 (м, 0,5H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 1,78-1,46 (м, 6H), 1,45-1,32 (м, 1H), 1,27-1,06 (м, 6H), 1,05-0,91 (м, 6H), 0,88-0,75 (м, 2H). 1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид: LCMS (метод A: R=1,20 мин, =552 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83-7,77 (м, 1H), 7,47-7,33 (м, 5H), 6,48-6,41 (м, 1H), 4,97-4,83 (м, 1H), 4,58-4,43 (м, 2H), 4,03-3,94 (м, 0,4H), 3,88-3,67 (м, 2,6H), 3,54-3,39 (м, 1H), 3,34-3,20 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,11-2,88 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,76-1,49 (м, 6H), 1,45-1,32 (м, 1H), 1,27-1,06 (м, 6H), 1,05-0,91 (м, 6H), 0,90-0,76 (м, 2H).
Пример 154: 1'-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4'-(2-фторфенил)-[2,3'-бипиридин-6'(1'H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-((5-бром-4-(2-фторфенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат
m/z
d
J
4
T
6
+
1
: Раствор 5-бром-4-(2-фторфенил)пиридин-2(1H)-она (200 мг, 0,746 ммоль), эпоксида 3 (360 мг, 1,49 ммоль) и карбоната цезия (267 мг, 0,821) ммоль) в DMF (2,5 мл) нагревали при 90°С в течение 16 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли насыщенным NHCl (водн.) (15 мл) и смесь экстрагировали DCM (3×10 мл) с использованием фазового сепаратора Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (40 г), 0-70% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (174 мг, 45%) в виде бледно-желтой пены. LCMS (метод A): R=1,66 мин, =509, 511 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,06 (с, 1H), 7,56-7,46 (м, 1H), 7,41-7,23 (м, 3H), 6,47 (с, 1H), 4,89 (с, 1H), 4,45 (д, =13,4 Гц, 1H), 3,80-3,62 (м, 2H), 3,25-3,25 (м, 1H), 3,12-2,91 (м, 2H), 1,68-1,57 (м, 1H), 1,39 (с, 9H), 1,15-1,04 (м, 1H), 0,99 (с, 3H), 0,94 (с, 3H).
Стадия 2: трет-бутил-4-((4-(2-фторфенил)-2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат
m/z
2
2
2
3
T=
+
: Суспензию трет-бутил-4-((5-бром-4-(2-фторфенил)-2-оксопиридина-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (169 мг, 0,332 ммоль), бис(пинаколато)диборона (126 мг, 0,498 ммоль), Pd(dppf)Cl.CHCl (28 мг, 33,2 мкмоль), dppf (18 мг, 33,2 мкмоль) и ацетата калия (98 мг, 0,995 ммоль) в 1,4-диоксане (3,3 мл) дегазировали, барботируя азот через смесь в течение 20 минут перед нагревом реакционной смеси при 90°С в течение 15 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли NaHCO (водн.) (30 мл) и смесь экстрагировали DCM (3×20 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-70% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 35%) в виде не совсем белой пены. LCMS (метод А): R1,87 мин, =557 [М+Н].
Стадия 3: трет-бутил-4-((4'-(2-фторфенил)-6'-оксо-[2,3'-бипиридин]-1'(6'H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилат
m/z
3
4
2
3
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием трет-бутил-4-((4-(2-фторфенил)-2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-1(2H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (65 мг, 0,117 ммоль), 2-бромпиридина (23 мкл, 0,234 ммоль), Pd(PPh) (14 мг, 11,7 мкмоль), NaCO (37 мг, 0,350 ммоль), 1,4-диоксана (1 мл) и воды (0,2 мл) при 140°С в течение 2 часов при микроволновом облучении, с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 13%) в виде желтой смолы. LCMS (метод А): R1,36 мин, =508 [М+Н].
Стадия 4: 4'-(2-фторфенил)-1'-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-[2,3'-бипиридин]-6'(1'H)-он
m/z
3
T=
+
: Раствор трет-бутил-4-((4'-(2-фторфенил)-6'-оксо-[2,3'-бипиридин]-1'(6'H)-ил)метил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (8 мг, 15,8 мкмоль) в TFA (0,5 мл) и DCM (1 мл) перемешивали в течение 5 минут, затем реакционную смесь очищали с использованием картриджа SCX-2 (2 г) (предварительно уравновешенного и затем промытого с использованием 1:1 DCM/MeOH перед элюированием 1:1 DCM/7М NH в MeOH). Основные элюенты концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (6 мг, 93%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод А): R0,39 мин, =408 [М+Н].
Стадия 5: 1'-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4'-(2-фторфенил)-[2,3'-бипиридин]-6'(1'H)-он
m/z
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 4'-(2-фторфенил)-1'-((4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-[2,3'-бипиридин]-6'(1'H)-она (6 мг, 14,7 мкмоль), кислоты 1 (2,8 мг, 16,2 мкмоль), HATU (6 мг, 16,2 мкмоль), DIPEA (10 мкл, 58,9 мкмоль) и DCM (0,5 мл), получая после препаративной HPLC в основных условиях указанное в заголовке соединение (5,5 мг, 66%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод A): R=1,59, 1,60 мин (2 диастереомера), =560 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,56-8,46 (м, 1H), 7,75-7,66 (м, 1H), 7,65-7,52 (м, 2H), 7,52-7,45 (м, 1H), 7,45-7,37 (м, 1H), 7,35-7,19 (м, 2H), 6,13 (с, 1H), 6,04-5,93 (м, 1H), 5,06-4,90 (м, 1H), 4,42-4,19 (м, 1H), 4,11-3,95 (м, 1H), 3,90-3,64 (м, 2H), 3,61-3,48 (м, 1H), 3,28-3,18 (м, 2H), 3,05-2,80 (м, 2H), 1,72-0,75 (м, 22H).
Пример 155: 1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-(тиофен-3-ил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-10-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-(тиофен-3-ил)пиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5] декан-7-карбоксилат
m/z
2
T=
+
: К предварительно дегазированному раствору трет-бутил-10-((4-хлор-5-(диметилкарбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (30,0 мг, 0,0641 ммоль), тиофен-3-илбороновой кислоты (12,3 мг, 0,0962 ммоль) и карбоната натрия (13,6 мг, 0,128 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (0,75 мл)/вода (0,25 мл) во флаконе емкостью 10 мл добавляли PdCl(dppf).DCM (2,6 мг, 0,0032 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при микроволновом облучении (СЕМ) при 120°С при перемешивании в течение 30 минут. Растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток распределяли между EtOAc и водой, разделяли и экстрагировали (EtOAc х 2). Объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100%, EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (19,0 мг, 57%) в виде бесцветной смолы. LCMS (метод А): R1,35 мин, =516 [М+Н].
Стадия 2: 10-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-(тиофен-3-ил)пиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-иум хлорид
, m/z=
T=
+
: 4М HCl в 1,4-диоксане (0,61 мл, 17,7 ммоль) добавляли к трет-бутил-10-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-(тиофен-3-)ил)пиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилату (19,0 мг, 0,0368 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час растворители удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (20,2 мг, > 100%) в виде бледно-желтого масла, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R0,48 мин416 [М+Н].
Стадия 3: 1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-(тиофен-3-ил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m
z
d
T
6
+
1
: DIPEA (0,0129 мл, 0,0736 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 10-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-(тиофен-3-ил)пиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-иум хлориду (предполагаемая масса 16,6 мг, 0,0368 ммоль), кислоты 1 (6,3 мг, 0,0368 ммоль) и HATU (16,8 мг, 0,0368 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.) и дополнительным DCM, разделяли, экстрагировали (2 х DCM), органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшиеся остаток очищали флэш-хроматографией (0-5%, МеОН в DCM) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (16,2 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,56 мин, /=568 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,80-7,75 (м, 1H), 7,73-7,70 (м, 1H), 7,66-7,62 (м, 1H), 7,24-7,20 (м, 1H), 6,62-6,57 (м, 1H), 5,01-4,88 (м, 1H), 4,70-4,49 (м, 1H), 3,92-3,37 (м, 3H), 3,28-3,16 (м, 1H, перекрытие с пиком растворителя), 2,95-2,78 (м, 4H), 2,66 (с, 3H), 2,00-1,80 (м, 1H), 1,79-0,70 (м, 26H).
Пример 156: 1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-10-((5-(диметилкарбамоил)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
m/z
2
T=
+
: PdCl(dppf). DCM (2,6 мг, 0,0032 ммоль) добавляли к предварительно дегазированному раствору трет-бутил-10-((4-хлор-5-(диметилкарбамоил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (30,0 мг, 0,0641 ммоль), (3-(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты (14,6 мг, 0,962 ммоль) и карбоната натрия (13,6 мг, 0,128 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (0,75 мл)/вода (0,25 мл) во флаконе емкостью 10 мл. Флакон герметизировали и нагревали при микроволновом облучении (СЕМ) при 120°С при перемешивании в течение 30 минут. Растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток распределяли между EtOAc и водой. Разделяли, экстрагировали (EtOAc х 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100%, EtOAc в циклогексане). Чистые фракции концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (16,1 мг, 47%) в виде бесцветной смолы. LCMS (метод А): R1,17 мин, =540 [М+Н].
Стадия 2: 10-((5-(диметилкарбамоил)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-иум хлорид
, m/z=
T=
+
: 4М HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл, 14,3 ммоль) добавляли к трет-бутил-10-((5-(диметилкарбамоил)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилату (16,1 мг, 0,0298 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час растворители удаляли в вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (18,1 мг, > 100%) в виде бледно-желтого масла, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS (метод А): R0,34 мин440 [М+Н].
Стадия 3: 1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксами
m
z
d
T
6
+
1
: DIPEA (0,010 мл, 0,0596 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 10-((5-(диметилкарбамоил)-4-(3-(гидроксиметил)фенил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-иум хлориду (предполагаемая масса 14,2 мг, 0,0298 ммоль), кислоты 1 (5,1 мг, 0,0298 ммоль) и HATU (13,6 мг, 0,0358 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.) и дополнительным DCM. Смесь разделяли, экстрагировали (2 х DCM), органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-5%, МеОН в DCM) и лиофилизировали, с получением указанного в заголовке соединения (11,7 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,38 мин, /=592 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,86-7,81 (м, 1H), 7,41-7,32 (м, 3H), 7,27-7,20 (м, 1H), 6,47-6,41 (м, 1H), 5,25 (т, 1H), 5,00-4,88 (м, 1H), 4,72-4,59 (м, 1H), 4,52 (д, 2H), 3,93-3,37 (м, 3H), 3,26-3,10 (м, 1H, перекрытие с пиком растворителя), 2,94-2,80 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 2,02-1,81 (м, 1H), 1,79-0,73 (м, 26H).
Пример 157: 1-((7-(3-циклогексил-2-гидроксипропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 8 (25 мг, 61,0 мкмоль), 3-циклогексил-2-гидроксипропановой кислоты (1,6 мг, 67,2 мкмоль), HATU (27,8 мг, 73,3 мкмоль) и DIPEA (32 мкл, 0,13 ммоль) в DCM (1 мл), получая 1-((7-(3-циклогексил-2-гидроксипропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (8 мг, 22%). LCMS (метод A): R=1,39 мин, =564 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,86-7,81 (м, 1H), 7,47-7,35 (м, 5H), 6,47-6,43 (м, 1H), 5,02-4,90 (м, 1H), 4,79-4,53 (м, 1H), 4,43-4,26 (м, 1H), 3,78-3,56 (м, 2H), 3,47-3,26 (м, 3H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H (с перекрытием сигнала от следов DMSO)), 2,01-0,76 (м, 24H).
Пример 158: 1-((10-гидрокси-7-(2-метил-3-(пиперидин-1-ил)пропаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m
z
d
+
1
DIPEA (0,038 мл, 0,220 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору амина 8 (30,0 мг, 0,0733 ммоль), гидрохлорида 2-метил-3-(пиперидин-1-ил)пропановой кислоты (15,2 мг, 0,0733 ммоль) и HATU (33,4 мг, 0,0879 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь разбавляли DCM и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный раствор). Полученную двухфазную смесь разделяли, сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией с использованием колонки KP-NH (1 г) (0-100%, EtOAc в циклогексане; затем 0-10% МеОН в EtOAc) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (37,6 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=0,66 мин, /=563 [M+H].H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,86-7,80 (м, 1H), 7,47-7,33 (м, 5H), 6,48-6,42 (м, 1H), 5,00-4,85 (м, 1H), 4,75-4,52 (м, 1H), 3,95-3,38 (м, 4H), 3,28-2,93 (м, 2H, перекрытие с пиком растворителя), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,46-2,38 (м, 1H, перекрытие с пиком растворителя), 2,29 (шир. с, 4H), 2,13-2,04 (м, 1H), 1,95-1,80 (м, 1H), 1,75-1,07 (м, 15H), 0,98-0,87 (м, 3H).
Пример 159: 6-(3-(аминометил)фенил)-3-((1-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3
)-он
R
H
Стадия 1: трет-бутил-(3-(1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)бензил)карбамат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, используя промежуточное соединение 3 (50 мг, 0,118 ммоль), (3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил)бороновую кислоту (44,4 мг, 0,177 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (6,81 мг, 5,90 мкмоль), карбонат натрия (25,0 мг, 0,236 ммоль), 1,4-диоксан (0,75 мл) и воду (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (52 мг, 74%). LCMS (метод А): R1,77 мин, =595 [М+Н].
Стадия 2: 6-(3-(аминометил)фенил)-3-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4(3H)-он
m/z
d
J=
J=
3
T
6
+
: Раствор трет-бутил-(3-(1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил))-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)бензил)карбамата (52 мг, 87,4 мкмоль) в DCM (1 мл) и HCl (4М в 1,4-диоксане, 0,5 мл, 2,00 ммоль) перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным NaHCO (водн.) и водную фазу экстрагировали DCM (х 3), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 77%). LCMS (метод A): R=1,53 мин, =495 [M+H], ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,43 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,90 (д, 7,2 Гц, 1H), 7,47-7,38 (м, 2H), 6,98 (д, 5,6 Гц 1H), 4,90 (с, 1H), 4,50-4,34 (м, 1H), 3,81-3,58 (м, 4H), 3,40-3,14 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,04-2,76 (м, 2H), 2,19-1,86 (шир с, 2H), 1,76-1,37 (м, 7H), 1,27-0,72 (м, 17H).
Пример 160: 1-(((
)-1-((
)-3-циклогексил-2-(метоксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
S
S
N
N
T
6
m/z
d
+
1
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2,4 мг, 58,9 мкмоль) добавляли к раствору 1-(((S)-1-((S)-3-циклогексил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (13 мг, 23,6 мкмоль) в THF (0,24 мл) и через 1 час добавляли иодметан (0,2М в THF, 0,177 мл, 35,3 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали DCM (3×5 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-5% МеОН в DCM) и с помощью препаративной HPLC в основных условиях с получением указанного в заголовке соединения (4,2 мг, 31%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод A): R=1,45 мин, =566 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83-7,79 (м, 1H), 7,48-7,33 (м, 5H), 6,48-6,41 (м, 1H), 4,92 (с, 1H), 4,55-4,44 (м, 1H), 4,55-4,44 (м, 0,5H), 4,17-4,11 (м, 0,5H), 3,88-3,63 (м, 3H), 3,40-3,12 (м, 6H (с перекрытием сигналов от HDO)), 3,02-2,98 (м, 0,5H), 2,87-2,79 (м, 0,5H), 2,75 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,76-1,50 (м, 6H), 1,44-1,33 (м, 1H), 1,22-1,05 (м, 6H), 1,04-0,91 (м, 6H), 0,87-0,76 (м, 2H).
Пример 161: 4-(2-(аминометил)фенил)-1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-(2-(1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)карбамат
m/z
2
T=
+
: PdCl(dppf). DCM (2,6 мг, 0,0032 ммоль) добавляли к предварительно дегазированному раствору 4-хлор-1-((7 -((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)--N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (пример 144) (30,0 мг, 0,0641 ммоль), трет-бутил-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,3-диоксаборолан-2-ил)бензил)карбамата (32,0 мг, 0,0962 ммоль) и карбоната натрия (13,6 мг, 0,128 ммоль) в сосуде емкостью 10 мл. Сосуд герметизировали, и нагревали при микроволновом облучении (СЕМ) при 120°С при перемешивании в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой, разделяли, экстрагировали (EtOAc x 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-100%, EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (17,2 мг, 39%) в виде бесцветной смолы. LCMS (метод А): R1,77 мин, =691 [М+Н].
Стадия 2: 4-(2-(аминометил)фенил)-1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m
z
d
T
6
+
1
: TFA (1,0 мл, 13,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(2-(1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)карбамата (17,2 мг, 0,0249 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 1 час растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток в растворе МеОН загружали в предварительно уравновешенный картридж SCX-2, промывали с использованием МеОН и элюировали с помощью 7М раствора аммиака в МеОН. Растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией с использованием колонки KP-NH (1 г) (0-100%, EtOAc в циклогексане; 0-10%, MeOH в EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (11,3 мг, 74%) в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,05 мин, /=591 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,88-7,75 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,21 (т, 1H), 7,09-6,95 (м, 1H), 6,40-6,22 (м, 1H), 5,13-4,47 (м, 2H), 4,15-3,38 (м, 6H), 3,24-3,08 (м, 1H, перекрытие с пиком растворителя), 2,97-2,59 (м, 7H), 2,03-1,82 (м, 1H), 1,80-0,67 (м, 25H), [замечание: сигнал 2H невидимый].
Пример 162: 1-((7-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(4-(гидроксиметил)фенил)-
,
-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
R
N
N
2
T
6
R
N
N
m
z
d
+
1
Pd(dppf)Cl.DCM (2,4 мг, 0,0029 ммоль) добавляли к предварительно дегазированному раствору 4-хлор-1-((7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (Пример 144) (30,0 мг, 0,0577 ммоль), (4-(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты (13,2 мг, 0,0865 ммоль) и карбоната натрия (12,2 мг, 0,1 15 ммоль) в сосуде емкостью 10 мл. Сосуд герметизировали и нагревали при микроволновом облучении (СЕМ) при 120°С при перемешивании в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой, отделяли, экстрагировали (EtOAc x 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (циклогексан; 0-10%, MeOH в DCM), с получением материала, который требовал дальнейшей очистки флэш-хроматографией (0-100%, EtOAc в циклогексане; затем 0-10% MeOH в EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (11,5 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,37 мин, /=592 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,86-7,77 (м, 1H), 7,41-7,29 (м, 4H), 6,47-6,40 (м, 1H), 5,27 (т, 1H), 5,02-4,87 (м, 1H), 4,72-4,47 (м, 3H), 3,93-3,10 (м, 4H, перекрытие с пиком растворителя), 2,95-2,80 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,65 (с, 3H), 2,03-1,82 (м, 1H), 1,79-0,74 (м, 26H).
Пример 163: 1-((10-гидрокси-7-(2-метил-3-морфолинпропаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
N
N
T
6
m
z
d
+
1
DIPEA (0,026 мл, 0,147 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору амина 8 (30,0 мг, 0,0733 ммоль), 2-метил-3-морфолинопропановой кислоты (14,0 мг, 0,0806 ммоль) и HATU (33,4 мг, 0,0879 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством DCM и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный раствор). Полученную двухфазную смесь разделяли, сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией с использованием колонки KP-NH (0-100%, EtOAc в циклогексане; 0-10%, MeOH в EtOAc) и лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение (23,6 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=0,71 мин, /=565 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,88-7,78 (м, 1H), 7,47-7,30 (м, 5H), 6,49-6,39 (м, 1H), 5,02-4,82 (м, 1H), 4,77-4,50 (м, 1H), 3,97-3,35 (м, 7H, перекрытие с пиком растворителя), 3,31-2,97 (м, 2H, перекрытие с пиком растворителя), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,55-2,07 (м, 6H, перекрытие с пиком растворителя), 2,03-0,77 (м, 14H).
Пример 164 и Пример 165: 1-(((S)-1-((S)-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид и 1-(((R)-1-((S)-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 1-((1-((S)-4-((трет-Butylдиметилsilyl)oxy)-2-(циклогексилметил)бутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя амин 6 (55 мг, 0,143 ммоль), кислоту 9 (50 мг, 0,158 ммоль), HATU (60 мг, 0,158 ммоль), DIPEA (100 мкл, 0,574 ммоль) и DCM (3 мл), с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 94%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод А): R2,19 и 2,21 мин (2 диастереомера), =680 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-1-((S)-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид и 1-(((R)-1-((S)-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
S
S
N
N
R
S
N
N
S
S
N
N
m/z
d
R
S
N
N
m/z
d
T
6
T
6
+
1
+
1
: TBAF (1М в THF, 0,271 мл, 0,271 ммоль) добавляли к раствору 1-((1-((S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(циклогексилметил)бутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (92 мг, 0,135 ммоль) в THF (0,54 мл) при 0°С. Через 1 час реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и через 21 час реакционную смесь очищали непосредственно флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-20% МеОН в DCM), получая неочищенный продукт в виде смеси диастереомеров. Диастереомеры разделяли препаративной HPLC в основных условиях с получением второго элюированного соединения 1-((()-1-(()-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (15,6 мг, 20%) и первого элюированного соединения 1-((()-1-(()-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (15,8 мг, 20%) в виде бесцветных твердых веществ после лиофилизации. (15.8 мг, 20%). 1-((()-1-(()-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид: LCMS (метод A): R=1,24 мин, =566 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83-7,78 (м, 1H), 7,51-7,28 (м, 5H), 6,48-6,42 (м, 1H), 4,99-4,83 (м, 1H), 4,52-4,34 (м, 2H), 4,18-4,11 (м, 0,4H), 3,90-3,70 (м, 2H), 3,68-3,62 (м, 0,6H), 3,42-3,18 (м, 3H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,05-2,95 (м, 1,6H), 2,87-2,79 (м, 0,4H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 1,76-1,49 (м, 7H), 1,47-1,36 (м, 2H), 1,27-1,04 (м, 6H), 1,04-0,91 (м, 6H), 0,89-0,73 (м, 2H). 1-((()-1-(()-2-(циклогексилметил)-4-гидроксибутаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид: LCMS (метод A): R=1,20 мин, =566 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83-7,78 (м, 1H), 7,48-7,34 (м, 5H), 6,48-6,42 (м, 1H), 4,97-4,85 (м, 1H), 4,52-4,35 (м, 2H), 4,05-3,98 (м, 0,4H), 3,86-3,68 (м, 2,6H), 3,40-3,18 (м, 3H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,05-2,87 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,74-1,34 (м, 9H), 1,27-1,07 (м, 6H), 1,07-0,91 (м, 6H), 0,90-0,77 (м, 2H).
Пример 166 and Пример 167: 1-(((
)-1-((
)-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид и 1-(((
)-1-((
)-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
S
S
N
N
R
S
N
N
S
S
N
N
R
S
N
N
S
S
N
N
m/z
d
R
S
N
N
m/z
d
T
6
T
6
+
1
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 6 (50 мг, 0,130 ммоль), кислоты 10 (31 мг, 0,196 ммоль), HATU (74 мг, 0,196 ммоль), DIPEA (91 мкл, 0,522 ммоль) и DCM (2,6 мл), с получением смеси диастереомеров, которые разделяли препаративной HPLC в основных условиях, с получением второго элюированного соединения 1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (9 мг, 13%) и первого элюированного соединения 1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (8,3 мг, 12%) в виде бесцветных твердых веществ после лиофилизации. 1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид: LCMS (метод A): R=1,06 мин, =524 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84-7,78 (м, 1H), 7,56-7,24 (м, 5H), 6,48-6,42 (м, 1H), 4,97-4,85 (м, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,52-4,37 (м, 1,4H), 4,11-4,04 (м, 0,6H), 3,87-3,67 (м, 2,6H), 3,49-3,13 (м, 2H), 2,99-2,80 (м, 2,4H), 2,75 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 2,20-2,06 (м, 1H), 2,03-1,87 (м, 2H), 1,81-1,64 (м, 3H), 1,61-1,36 (м, 4H), 1,21-1,15 (м, 1H), 1,09-0,87 (м, 6H). 1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-,-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид: LCMS (метод A): R=1,05 мин, =524 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84-7,79 (м, 1H), 7,50-7,30 (м, 5H), 6,48-6,42 (м, 1H), 4,99-4,85 (м, 1H), 4,62-4,37 (м, 2,4H), 4,13-4,03 (м, 0,6H), 3,83-3,74 (м, 1,4H), 3,71-3,65 (м, 0,6H), 3,54-3,49 (м, 0,4H), 3,46-3,40 (м, 0,6H), 3,36-3,21 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,00-2,88 (м, 1H), 2,87-2,80 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 2,23-2,11 (м, 1H), 2,02-1,87 (м, 2H), 1,82-1,38 (м, 7H), 1,28-1,15 (м, 1H), 1,06-0,88 (м, 6H).
Пример 168: 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T
6
m
z
d
+
1
DIPEA (0,031 мл, 0,177 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ила)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (30,0 мг, 0,0590 ммоль), морфолина (0,0052 мл, 0,0590 ммоль) и HATU (26,9 мг, 0,0708 ммоль) в DCM (5,0 мл) при комнатной температуре. Через 16 часов добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный раствор), и полученную двухфазную смесь разделяли, экстрагировали (DCM х 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (циклогексан, затем 0-10%, МеОН в DCM) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (29,8 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,49 мин, /=578 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83 (с, 1H), 7,51-7,36 (м, 5H), 6,48-6,43 (м, 1H), 5,07-4,70 (м, 1H), 4,53-4,33 (м, 1H), 4,15-2,74 (м, 9H, перекрытие с пиком растворителя), 2,69 (с, 4H), 1,80-1,39 (м, 7H), 1,32-0,68 (м, 18H
Пример 169: 5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T
6
m
z
d
+
1
DIPEA (0,031 мл, 0,177 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ила)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (30,0 мг, 0,0590 ммоль), N-ацетилпиперазина (7,6 мг, 0,0590 ммоль) и HATU (26,9 мг, 0,0708 ммоль) в DCM (5,0 мл) при комнатной температуре. Через 18 часов добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный раствор) и полученную двухфазную смесь разделяли, экстрагировали (DCM х 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (циклогексан, затем 0-10%, МеОН в DCM) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (24,9 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,32 мин, /=619 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 1H), 7,52-7,22 (м, 5H), 6,53-6,40 (м, 1H), 5,10-4,67 (м, 1H), 4,56-4,32 (м, 1H), 4,16-2,13 (м, 13H, перекрытие с пиком растворителей), 2,03-1,82 (м, 3H), 1,80-1,39 (м, 7H), 1,33-0,73 (м, 18H).
Пример 170: 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T
6
m
z
d
+
1
DIPEA (0,031 мл, 0,177 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-((1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ила)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (30,0 мг, 0,0590 ммоль), 1-метилпиперазина (0,0065 мл, 0,0590 ммоль) и HATU (26,9 мг, 0,0708 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 18 часов добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный раствор) и полученную двухфазную смесь разделяли, экстрагировали (DCM х 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (циклогексан, затем 0-10%, MeOH в DCM), дополнительно очищали флэш-хроматографией (0-100%, EtOAc в циклогексане; затем 0-25%, MeOH в EtOAc) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (21,2 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,05 мин, /=591 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,81 (шир. с, 1H), 7,52-7,33 (м, 5H), 6,49-6,41 (м, 1H), 5,07-4,73 (м, 1H), 4,53-4,31 (м, 1H), 4,15-2,74 (м, 9H, перекрытие с пиком растворителя), 2,33-0,74 (м, 32H).
Следующая таблица соединений по Примерам была подготовлена с использованием параллельного синтеза в соответствии с общей процедурой 13. В Примере 181 использовали кислоту 15. Карбоновая кислота, используемая в Примере 180, может быть получена с использованием той же самой процедуры, как и для кислоты 15, за исключением того, что использовали 1-й элюированный диастереоизомер со Стадии 4 и в соответствии с методом, описанным на Стадии 5, для получения (S)-4,4-дифторо-3-фенилбутановой кислоты.
Пример
Структура
Название
LCMS(метод A):R<sub>T</sub>, <i>m</i>/<i>z</i>
171
<img file="00000212.jpg" he="41" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,38 мин, 548 [M+H]<sup>+</sup>
172
<img file="00000213.jpg" he="41" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифторбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,28 мин, 534 [M+H]<sup>+</sup>
173
<img file="00000214.jpg" he="41" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" /><b></b>
1-((10-гидрокси-7-(3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,05 мин, 536 [M+H]<sup>+</sup>
174
<img file="00000215.jpg" he="41" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((10-гидрокси-7-((1<i>R</i>,2<i>S</i>)-2-фенилциклопропан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,32 мин, 554 [M+H]<sup>+</sup>
175
<img file="00000216.jpg" he="41" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-(циклопропанкарбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,09 мин,478 [M+H]<sup>+</sup>
176
<img file="00000217.jpg" he="41" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((10-гидрокси-7-(1-метилциклогексан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,50 мин, 534 [M+H]<sup>+</sup>
177
<img file="00000218.jpg" he="41" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-(3-фторциклопентан-1-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,18 мин, 524 [M+H]<sup>+</sup>
178
<img file="00000219.jpg" he="41" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" /><b></b>
1-((7-(1-(2,2-дифторэтил)циклопропан-1-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,18 мин, 542 [M+H]<sup>+</sup>
179
<img file="00000220.jpg" he="41" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /><b></b>
1-((7-(бицикло[2.2.1]гептан-1-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,38 мин, 532 [M+H]<sup>+</sup>
180
<img file="00000221.jpg" he="41" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-((<i>S</i>)-4,4-дифтор-3-фенилбутаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,41 мин, 592 [M+H]<sup>+</sup>
181
<img file="00000222.jpg" he="41" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-((<i>R</i>)-4,4-дифтор-3-фенилбутаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,41 мин, 592 [M+H]<sup>+</sup>
182
<img file="00000223.jpg" he="41" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-(3-этоксипропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,08 мин, 510 [M+H]<sup>+</sup>
183
<img file="00000224.jpg" he="41" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((10-гидрокси-7-((<i>S</i>)-3-фенилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,41 мин, 556 [M+H]<sup>+</sup>
184
<img file="00000225.jpg" he="41" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-(3-(4-фторфенил)пропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,38 мин, 560 [M+H]<sup>+</sup>
185
<img file="00000226.jpg" he="41" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((10-гидрокси-7-((<i>R</i>)-3-фенилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,41 мин, 556 [M+H]<sup>+</sup>
186
<img file="00000227.jpg" he="41" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" /><b></b>
1-((10-гидрокси-7-(1-метилциклопентан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,37 мин, 520 [M+H]<sup>+</sup>
187
<img file="00000228.jpg" he="41" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" /><b></b>
1-((10-гидрокси-7-(1<i>H</i>-пиразол-3-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
0,864 мин, 504 [M+H]<sup>+</sup>
188
<img file="00000229.jpg" he="41" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" /><b></b>
1-((10-гидрокси-7-(1<i>H</i>-индазоле-3-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,09 мин, 554 [M+H]<sup>+</sup>
189
<img file="00000230.jpg" he="44" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-(3-циклогексил-1<i>H</i>-пиразол-4-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,10 мин, 586 [M+H]<sup>+</sup>
190
<img file="00000231.jpg" he="41" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" /><b></b>
1-((10-гидрокси-7-(1<i>H</i>-индол-3-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,10 мин, 553 [M+H]<sup>+</sup>
191
<img file="00000232.jpg" he="41" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,14 мин, 504 [M+H]<sup>+</sup>
192
<img file="00000233.jpg" he="45" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" /><b></b>
1-((10-гидрокси-7-(5-фенилоксазоле-4-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,23 мин, 581 [M+H]<sup>+</sup>
193
<img file="00000234.jpg" he="41" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-(5-циклопропилоксазоле-4-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,11 мин, 545 [M+H]<sup>+</sup>
194
<img file="00000235.jpg" he="41" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-(2-(циклогексилокси)ацетил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,30 мин, 550 [M+H]<sup>+</sup>
195
<img file="00000236.jpg" he="41" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((10-гидрокси-7-(спиро[2.2]пентан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,14 мин, 504 [M+H]<sup>+</sup>
196
<img file="00000237.jpg" he="41" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((10-гидрокси-7-(3-(трифторметил)циклопентан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,33 мин, 574 [M+H]<sup>+</sup>
197
<img file="00000238.jpg" he="41" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-(2,4-диметилпентаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,37 мин, 522 [M+H]<sup>+</sup>
198
<img file="00000239.jpg" he="41" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-(1-бензил-1<i>H</i>-пиррол-2-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,41 мин, 593 [M+H]<sup>+</sup>
199
<img file="00000240.jpg" he="41" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((7-(2-(циклогексилокси)пропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
1,32 мин, 564 [M+H]<sup>+</sup>
Пример 200: 3-((1-((S)-3-циклобутил-2-(гидроксиметил)пропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил-6-(2-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
T
6
m
z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 5 (50 мг, 0,151 ммоль), кислоты 10 (35,8 мг, 0,226 ммоль), HATU (86,1 мг, 0,226 ммоль) и DIPEA (105 мкмоль, 0,604 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 44%). LCMS (метод A): R=1,22 мин, /=472 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,48-8,42 (м, 1H), 8,07-7,99 (м, 1H), 7,59-7,50 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 6,83-6,78 (м, 1H), 4,93-4,80 (м, 1H), 4,62-4,48 (м, 1H), 4,48-4,37 (м, 1H), 3,83-3,64 (м, 2H), 3,56-3,14 (м, 3H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,00-2,79 (м, 2H), 2,23-2,06 (м, 1H), 2,04-1,12 (м, 11H), 1,08-0,92 (м, 6H).
Пример 201: 1-((7-(2-циклобутоксиацетил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 8 (30 мг, 73,3 мкмоль), 2-циклобутоксиуксусной кислоты (14,3 мг, 0,1 10 ммоль), HATU (41,8 мг, 0,1 10 ммоль) и DIPEA (51 мкл, 0,293 ммоль) в DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 28%). LCMS (метод A): R=1,12 мин, =522 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,85-7,81 (м, 1H), 7,47-7,42 (м, 3H), 7,41-7,36 (м, 2H), 6,47-6,44 (м, 1H), 4,97 (с, 0,35H), 4,92 (с, 0,65H), 4,69-4,57 (м, 1H), 4,05-3,90 (м, 3H), 3,79-3,54 (м, 2H), 3,43-3,13 (м, 3H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H (с перекрытием сигнала от следов DMSO)), 2,17-2,08 (м, 1H), 1,99-1,77 (м, 3H), 1,72-0,89 (м, 12H).
Пример 202: 1-((7-(3,3-дифторциклопентан-1-карбонил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 8 (30 мг, 73,3 мкмоль), 3,3-дифторциклопентан-1-карбоновой кислоты (16,5 мг, 0,1 10 ммоль), HATU (41,8 мг, 0,1 10 ммоль) и DIPEA (51 мкл, 0,293 ммоль) в DMF (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 40%). LCMS (метод A): R=1,22 мин, =542 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,86-7,80 (м, 1H), 7,48-7,42 (м, 3H), 7,41-7,35 (м, 2H), 6,48-6,44 (с, 1H), 5,00 (с, 0,25H), 4,92 (с, 0,75H), 4,76-4,50 (м, 1H), 3,80-3,12 (м, 6H (с перекрытием сигналов от HDO)), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,25-1,08 (м, 16H).
Пример 203: 1-((10-гидрокси-7-(2-гидрокси-3-фенилпропаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя амин 8 (23 мг, 56,2 мкмоль), 2-гидрокси-3-фенилпропановую кислоту (14,0 мг, 84,2 мкмоль), HATU (32,0 мг, 84,2 мкмоль) и DIPEA (39 мкл, 0,225 ммоль) в DMF (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 34%). LCMS (метод A): R=1,18 мин, =558 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,85-7,80 (м, 1H), 7,48-7,41 (м, 3H), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,31-7,13 (м, 5H), 6,48-6,43 (м, 1H), 5,20-4,86 (м, 2H), 4,66-4,40 (м, 2H), 3,91-3,59 (м, 2H), 3,55-3,11 (м, 3H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,98-2,67 (м, 5H), 2,62 (с, 3H (с перекрытием сигнала от следов DMSO)), 1,94-1,82 (м, 1H), 1,68-0,96 (м, 9H).
Пример 204: 1-(((S)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
J
J
J
J
J
J
J
J
J
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя амин 7 (20 мг, 52,2 мкмоль), кислоту 11 (10 мг, 62,6 мкмоль), HATU (24 мг, 62,6 мкмоль), DIPEA (36 мкл, 0,209 ммоль) и DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (21,7 мг, 79%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод A): R=1,16 мин, =522 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,81 (с, 0,5H), 7,81 (с, 0,5H), 7,54-7,20 (м, 5H), 6,46 (с, 0,5H), 6,45 (с, 0,5H), 4,97 (с, 0,5H), 4,94 (с, 0,5H), 4,45 (д, =13,4 Гц, 0,5H), 4,35 (д, =13,4 Гц, 0,5H), 4,16 (д, =13,0 Гц, 0,5H), 3,85 (д, =13,4 Гц, 0,5H), 3,79 (д, =13,5 Гц, 1H), 3,68 (д, =12,7 Гц, 0,5H), 3,36-3,12 (м, 2H), 2,96 (д, =12,8 Гц, 0,5H), 2,86-2,77 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 2,29-2,20 (м, 1H), 1,79-1,72 (м, 0,5H), 1,66-1,60 (м, 0,5H), 1,30-1,14 (м, 2H), 1,12 (д, =6,9 Гц, 1,5H), 1,04 (д, =7,0 Гц, 1,5H), 1,00 (с, 3H), 0,95 (с, 1,5H), 0,95 (с, 1,5H).
Пример 205: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 9 (67 мг, 0,167 ммоль), кислоты 1 (28 мг, 0,167 ммоль), HATU (63 мг, 0,167 ммоль), DIPEA (0,116 мл, 0,666 ммоль) и DCM (3,3 мл), получая указанное в заголовке соединение (108 мг, > 100%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод А): R1,86 мин, =555 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил))-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: Раствор этил-1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (108 мг, 0,195 ммоль) в 1М NaOH (водн.) (0,389 мл, 0,389 ммоль) и 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и рН доводили до ~2 добавлением 1М HCl (водн.). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×20 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 59%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод А): R1,54 мин, =527 [М+Н].
Стадия 3: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил))-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z
d
J
J
J
J
J
J
J
J
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2)-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (28 мг, 53,2 мкмоль), диметиламина (2М в THF, 32 мкл, 63,8 мкмоль), HATU (24 мг, 63,8 мкмоль), DIPEA (37 мл, 0,213 ммоль) и DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (28,6 мг, 96%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод A): R=1,53 мин, =554 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 0,5H), 7,83 (с, 0,5H), 7,46 (тд, д, =7,5, 5,2, 1,8 Гц, 1H), 7,36 (тт, =7,7, 2,1 Гц, 1H), 7,29-7,20 (м, 2H), 6,45 (с, 0,5), 6,43 (с, 0,5H), 4,90 (с, 0,5H), 4,88 (s, 0,5H), 4,52 (д, =13,4 Гц, 0,5H), 4,39 (д, =13,4 Гц, 0,5H), 4,11 (д, =12,5 Гц, 0,5H), 3,84 (д, =13,5 Гц, 0,5H), 3,78-3,69 (м, 1H), 3,60 (д, =12,6 Гц, 0,5H), 3,31-3,22 (м, 1,5H), 3,02 (д, =12,8 Гц, 0,5H), 2,96-2,66 (м, 7,5H), 1,77-1,42 (м, 7H), 1,29-0,89 (м, 15H), 0,88-0,74 (м, 2H).
Пример 206: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((S)-1-((R))-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 205, стадия 2) (33 мг, 62,7 мкмоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (14 мг, 75,2 мкмоль), HATU (29 мг, 75,2 мкмоль), DIPEA (44 мкл, 0,251 ммоль) и DCM (1,2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 98%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод А): R1,80 мин, =695 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил))-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
m/z
d
J
J
J
J
J
J
J
J
3
T
6
+
1
: Раствор трет-бутил-4-(1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил)-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (43 мг, 61,9 мкмоль) в TFA (0,25 мл) и DCM (0,5 мл) перемешивали в течение 20 минут, после чего реакционную смесь очищали с использованием картриджа Biotage SCX-2 (2 г) (предварительно уравновешивали и затем промывали, используя 1:1 DCM/MeOH, перед элюированием 1:1 DCM/7М NH в MeOH). Основные элюенты концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-20% МеОН в DCM), получая указанное в заголовке соединение (34,5 мг, 92%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод A): R=1,09 мин, =595 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,81 (с, 1H), 7,47 (д, тд, =7,6, 6,2, 5,2, 1,8 Гц, 1H), 7,37 (ддд, =9,4, 6,9, 1,8 Гц, 1H), 7,32-7,24 (м, 2H), 6,45 (с, 0,5H), 6,43 (с, 0,5H), 4,87 (с, 1H), 4,51 (д, =13,4 Гц, 0,5H), 4,39 (д, =12,9 Гц, 0,5H), 4,11 (д, =12,8 Гц, 0,5H), 3,84 (д, =8,5 Гц, 0,5H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,60 (д, =12,9 Гц, 0,5H), 3,45-3,09 (м, 9H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,03 (д, =12,8 Гц, 0,5H), 2,96-2,80 (м, 2H), 2,41 (шир., с, 1H), 1,75-1,43 (м, 7H), 1,29-0,89 (м, 15H), 0,88-0,74 (м, 2H).
Пример 207: (S)-1-((4-гидрокси-3,3-диметил-1-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)пиперидин-4-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
3
T
6
m/z
d
J
J
J
+
1
DIPEA (36 мкл, 0,209 ммоль) добавляли к суспензии амина 7 (20 мг, 52,2 мкмоль), кислоты 12 (18 мг, 78,2 мкмоль) и HATU (30 мг, 78,2 мкмоль) в DMF (1 мл). Через 30 минут реакцию гасили добавлением насыщенного NaHCO (водн.) (15 мл), и смесь экстрагировали DCM (3×10 мл) с использованием фазового сепаратора Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж Biotage KP-NH (11 г), 0-100% EtOAc в циклогексане; затем картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-10% MeOH в DCM), и после лиофилизации получали указанное в заголовке соединение (18,2 мг, 57%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,31 мин, =590 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,81 (с, 0,4H), 7,81 (с, 0,6H), 7,51-7,41 (м, 3H), 7,41-7,33 (м, 2H), 6,46 (с, 0,4H), 6,45 (с, 0,6H), 4,99 (с, 0,4H), 4,95 (с, 0,6H), 4,47 (д, =13,4 Гц, 0,6H), 4,40 (д, =13,4 Гц, 0,4H), 4,14-4,08 (м, 0,4H), 3,92-3,62 (м, 2,6H), 3,47-3,36 (м, 1H), 3,31-3,20 (м, 2H), 2,97-2,88 (м, 1H), 2,87-2,70 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,62-2,53 (м, 2H), 1,77-1,70 (м, 0,6H), 1,63 (ддд, =14,0, 11,6, 4,9 Гц, 0,4H), 1,29-1,20 (м, 1H), 1,02 (с, 1H), 0,99 (с, 1H), 0,96 (с, 2H), 0,95 (с, 2H).
Пример 208: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-((S)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-(S)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Трет-бутил-(S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (6,4 мг, 0,0295 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору кислоты 4 (15,0 мг, 0,0295 ммоль), HATU (13,5 мг, 0,0354 ммоль) и DIPEA (0,016 мл, 0,0885 ммоль) в DCM (5,0 мл) при комнатной температуре. Через 22 часа дополнительно добавляли трет-бутил-(S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (2,1 мг, 0,00983 ммоль). Спустя еще 4 часа добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный раствор) и дополнительное количество DCM. Полученную двухфазную смесь разделяли, экстрагировали (х 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией, используя колонку с KP-NH (1 г) (0-100%, EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (12,8 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод А): R1,64 мин, =707 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-((S)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
m
z
d
T
6
+
1
: TFA (0,5 мл, 6,49 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(S)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (12,8 мг, 0,0181 ммоль) в DCM (0,5 мл) при комнатной температуре. Через 30 минут растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток загружали в предварительно уравновешенный в растворе МеОН картридж SCX-2, промывали с использованием МеОН и элюировали с помощью 7Н раствора аммиака в МеОН. Растворители удаляли в вакууме, оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (циклогексан, затем 0-10% МеОН в DCM) и лиофилизировали, с получением указанного в заголовке соединения (3,4 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,06 мин, /=607 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,87-7,70 (м, 1H), 7,57-7,27 (м, 5H), 6,49-6,38 (м, 1H), 5,08-3,37 (м, 8H), 3,31-3,19 (1H, перекрытие с пиком растворителя), 3,13-2,57 (м, 5H, перекрытие с пиком растворителя), 2,04-1,79 (м, 1H), 1,76-1,42 (м, 8H), 1,30-0,74 (м, 20H).
Пример 209: 1-(((R)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-(R)-10-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
m/z
2
2
2
2
3
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием трет-бутил-(R)-10-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (амин 10, стадия 1) (200 мг, 0,427 ммоль), фенилбороновой кислоты (78 мг, 0,640 ммоль), Pd(dppf)Cl.CHCl (18 мг, 21,33 мкмоль), NaCO (90 мг, 0,853 ммоль), 1,4-диоксана (1,5 мл) и воды (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 30 минут, получая указанное в заголовке соединение (230 мг, > 100%) в виде бледно-желтой пены. LCMS (метод А): R1,78 мин, =511 [М+Н].
Стадия 2: этил (R)-1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 7, используя трет-бутил-(R)-10-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат (230 мг, 0,450 ммоль), TFA (1 мл) и DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (154 мг, 83%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод В): R0,82 мин, =41 1 [М+Н].
Стадия 3: этил-1-(((R)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием этил-(R)-1-((10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (154 мг, 0,375 ммоль), кислоты 1 (70 мг, 0,413 ммоль), HATU (157 мг, 0,413 ммоль), DIPEA (0,262 мл, 1,50 ммоль) и DCM (7,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (233 мг, > 100%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод А): R1,95 мин, =563 [М+Н].
Стадия 4: 1-((((R)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: Раствор этил-1-(((R)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (233 мг, 0,414 ммоль) в 1М NaOH (водн.) (0,828 мл, 0,828 ммоль) и 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и рН доводили до ~2 добавлением 1М HCl (водн.). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×10 мл) с использованием фазового сепаратора Biotage, объединенные органические фазы концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии картридж GraceResolv с силикагелем (24 г), 0-100% EtOAc в циклогексане ), с получением указанного в заголовке соединения (136 мг, 61%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод А): R1,61 мин, =535 [М+Н].
Стадия 5: 1-((((R)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z
d
J
J
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((R)-7-((R)-3-циклогексил-2-)метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (67 мг, 0,125 ммоль), диметиламина (2М в THF, 75 мкл, 0,150 ммоль), HATU (57 мг, 0,150 ммоль), DIPEA (88 мкл, 0,501 ммоль) и DCM (2,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 85%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=1,45 мин, =562 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 1H), 7,56-7,25 (м, 5H), 6,46 (с, 0,3H), 6,45 (с, 0,7H), 4,98 (с, 0,3H), 4,91 (с, 0,7H), 4,70-4,57 (м, 1H), 3,77-3,61 (м, 2H), 3,57-3,35 (м, 2H), 3,29-3,16 (м, 1H), 2,95-2,81 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 1,97-1,84 (м, 1H), 1,79-1,43 (м, 11,5H), 1,37-1,03 (м, 8,5H), 0,97 (д, =6,6 Гц, 1H), 0,93 (д, =6,6 Гц, 2H), 0,89-0,77 (м, 2H).
Пример 210: 1-(((R)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4,5]-декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((R)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((R)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 209, Стадия 4) (69 мг, 0,129 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (29 мг, 0,155 ммоль), HATU (59 мг, 0,155 ммоль), DIPEA (90 мкл, 0,516 ммоль) и DCM (2,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 97%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод А): R1,87 мин, =703 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((R)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
m/z
d
J
J
3
T
6
+
1
: Раствор трет-бутил-4-(1-(((R)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (88 мг, 0,125 ммоль) в TFA (0,3 мл) и DCM (0,6 мл) перемешивали в течение 20 минут, а затем реакционную смесь очищали с использованием картриджа Biotage SCX-2 (2 г) (предварительно уравновешенного и затем промытого с использованием 1:1 DCM/MeOH перед элюированием смесью 1:1 DCM/7М NH в MeOH). Основные элюенты концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-20% МеОН в DCM), получая указанное в заголовке соединение (68,5 мг, 89%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=0,97 мин, =603 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83 (с, 1H), 7,65-7,18 (м, 5H), 6,46 (с, 0,3H), 6,45 (с, 0,7H), 5,06-4,79 (м, 1H), 4,69-4,52 (м, 1H), 3,78-3,61 (м, 2H), 3,57-2,21 (м, 13H (с перекрытием сигналов от HDO and DMSO)), 1,98-1,42 (м, 13H), 1,37-1,03 (м, 8H), 0,97 (д, =6,6 Гц, 1H), 0,93 (д, =6,7 Гц, 2H), 0,89-0,77 (м, 2H).
Пример 211: 1-(((
)-7-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
S
R
N
N
Стадия 1: этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 10 (140 мг, 0,342 ммоль), кислоты 1 (69,8 мг, 0,410 ммоль), HATU (195 мг, 0,513 ммоль) и DIPEA (240 мкл, 1,37 ммоль) в DCM (5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 88%). LCMS (метод А): R1,96 мин, =563 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: Раствор этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (170 мг, 0,302 ммоль) в этаноле (1,5 мл) и 2М NaOH (водн.) (1,5 мл, 3,00 ммоль) перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли добавлением 2М HCl (водн.) до рН <4. Полученную суспензию экстрагировали EtOAc (х 3), объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (150 мг, 92%). LCMS (метод А): R1,63 мин, =535 [М+Н].
Стадия 3: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-цил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z
d
J
J
T
6
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноила))-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,112 ммоль), диметиламина (2М в THF, 84 мкл, 0,168 ммоль), HATU (51,2 мг, 0,135 ммоль) и DIPEA (59 мкл, 0,337 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 76%). LCMS (метод B): R=1,46 мин, =562 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,86-7,82 (м, 1H), 7,47-7,41 (м, 3H), 7,41-7,35 (м, 2H), 6,47 (с, 0,35H), 6,45 (с, 0,65H), 4,99 (с, 0,35H), 4,92 (с, 0,65H), 4,69 (д, =13,5 Гц, 0,65H), 4,56 (д, =13,5 Гц, 0,35H), 3,93-3,59 (м, 2H), 3,53-3,10 (м, 3H (с перекрытием сигналов от HDO)), 2,96-2,81 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H (с перекрытием сигнала от следов DMSO)), 2,01-1,82 (м, 1H), 1,75-0,99 (м, 20H), 0,99-0,91 (м, 3H), 0,89-0,74 (м, 2H).
Пример 212: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
m/z
T
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((S)-7-((R)-3)-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 211, Стадия 2) (85 мг, 0,159 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (44,4 мг, 0,239 ммоль), HATU (72,5 мг, 0,191 ммоль) и DIPEA (83 мкл, 0,477 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (111 мг, количественный выход). LCMS (метод А): R=1,88 мин, =703 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
m/z
d
J
J
T
6
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием трет-бутил-4-(1-(((S)-7-((R)-3)-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (125 мг, 0,178 ммоль), DCM (3 мл) и TFA (1 мл). Неочищенный продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 78%). LCMS (метод B): R=0,99 мин, =603 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83 (с, 1H), 7,51-7,35 (м, 5H), 6,46 (с, 0,35H), 6,44 (с, 0,65H), 5,09-4,79 (м, 1H), 4,68 (д, =13,5 Гц, 0,65H), 4,55 (д, =13,5 Гц, 0,35H), 3,94-3,57 (м, 2H), 3,55-2,80 (м, 7H (с перекрытием сигналов от HDO)), 2,79-2,24 (м, 5H (с перекрытием сигналов от DMSO)), 2,02-1,01 (м, 22H), 1,00-0,91 (м, 3H), 0,91-0,74 (м, 2H).
Пример 213: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметил)метил)-5-((R)-3-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-(R)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Трет-бутил-(R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (5,9 0,0295 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору кислоты 4 (15,0 мг, 0,0295 ммоль), HATU (13,5 мг, 0,0354 ммоль) и DIPEA (0,015 мл, 0,0885 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный раствор) и дополнительное количество DCM. Полученную двухфазную смесь разделяли, экстрагировали (х 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-100%, EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (16,1 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод А): R1,86 мин, =691 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-((R)-3-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
m
z=
d
T
6
+
1
: TFA (0,5 мл, 6,49 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (16,1 мг, 0,0233 ммоль) в DCM (0,5 мл) при комнатной температуре. Через 30 минут растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток загружали в предварительно уравновешенный в растворе МеОН картридж SCX-2, промывали с использованием МеОН и элюировали с помощью 7Н раствора аммиака в МеОН. Растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (циклогексан, затем 0-5% МеОН в DCM) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (6,8 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод B): R=0,97 мин, /591 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,89-7,72 (м, 1H), 7,51-7,25 (м, 5H), 6,44 (д, 1H), 5,04-4,75 (м, 1H), 4,55-4,28 (м, 1H), 4,23-3,44 (м, 3H), 3,31-2,66 (м, 4H, перекрытие с пиком растворителя), 2,61-1,80 (м, 3H, перекрытие с пиком растворителя), 1,77-1,42 (м, 8H), 1,42-0,57 (м, 23H).
Пример 214: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя амин 10 (72 мг, 0,175 ммоль), кислоту 5 (30 мг, 0,21 1 ммоль), DIPEA (0,123 мл, 0,702 ммоль), HATU (80 мг, 0,211 ммоль) и DCM (3,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 86%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод В): R1,59 мин, =535 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: Раствор этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (81 мг, 0,152 ммоль) в 1М NaOH (водн.) (0,606 мл, 0,606 ммоль) и 1,4-диоксане (1,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и рН доводили до ~2 добавлением 1М HCl (водн.). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×5 мл), используя фазовый сепаратор Biotage, и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (78 мг, количественный выход) в виде светло-бежевой пены. LCMS (метод В): R1,32 мин, =507 [М+Н].
Стадия 3: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z
d
J
J
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил))-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (38 мг, 75,0 мкмоль), диметиламина (2М в THF, 45 мкл, 90,0 мкмоль), HATU (34 мг, 90,0 мкмоль), DIPEA (52 мкл, 0,300 ммоль) и DCM (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (33,6 мг, 82%) в виде бесцветного твердого вещества. после лиофилизации. LCMS (метод B): R=1,32 мин, =534 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 0,4H) 7,84 (с, 0,6H), 7,50-7,28 (м, 5H), 6,46 (с, 0,4H), 6,45 (с, 0,6H), 4,98 (с, 0,4H), 4,91 (с, 0,6H), 4,65 (д, =13,5 Гц, 0,6H), 4,60 (д, =13,5 Гц, 0,4H), 3,84-3,62 (м, 2H), 3,46-3,17 (м, 3H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,81-2,57 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,24-2,13 (м, 1H), 2,02-1,85 (м, 3H), 1,83-1,42 (м, 10H), 1,39-1,07 (м, 5H), 0,99-0,89 (м, 3H).
Пример 215: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4,5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((S)-7-((R)-3)-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 214, стадия 2) (40 мг, 79,0 мкмоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (17,6 мг, 94,7 мкмоль), HATU (36 мг, 94,7 мкмоль), DIPEA (55 мкл, 0,316 ммоль) и DCM (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 93%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод В): R1,54 мин, =619 [М-бутен+H].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
m/z
d
3
T
6
+
1
: Раствор трет-бутил-4-(1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2)-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 74,1 мкл) в TFA (0,3 мл) и DCM (0,6 мл) перемешивали в течение 20 минут, а затем реакционную смесь очищали с использованием картриджа Biotage SCX-2 (2 г) (предварительно уравновешенного и затем промытого с использованием 1:1 DCM/MeOH перед элюированием смесью 1:1 DCM/7М NH в MeOH). Основные элюенты концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-20% МеОН в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 91%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=0,90 мин, =575 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,82 (с, 1H), 7,61-7,28 (м, 5H), 6,46 (с, 0,4H), 6,44 (с, 0,6H), 5,04-4,83 (м, 1H), 4,68-4,55 (м, 1H), 3,84-3,60 (м, 2H), 3,48-2,24 (м, 13H (с перекрытием сигналов от HDO and DMSO)), 2,24-2,13 (м, 1H), 2,02-1,09 (м, 18H), 1,02-0,86 (м, 3H).
Пример 216: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 10 (69 мг, 0,169 ммоль), кислоты 11 (31 мг, 0,202 ммоль), HATU (77 мг, 0,202 ммоль), DIPEA (0,117 мл, 0,672 ммоль) и DCM (3,3 мл), с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, 88%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод В): R1,44 мин, =549 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
S
R
m/z
T=
+
: Раствор этил-1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (82 мг, 0,149 ммоль) в 1М NaOH (водн.) (0,598 мл, 0,598 ммоль) и 1,4-диоксане (1,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 часов 20 минут. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и рН доводили до ~2 добавлением 1М HCl (водн.). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×5 мл), используя фазовый сепаратор Biotage, и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (80 мг, количественный выход) в виде светло-бежевой пены. LCMS (метод В): R1,18 мин, =521 [М+Н].
Стадия 3: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
S
R
m/z
d
J
J
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (38 мг, 73,0 мкмоль), диметиламина (2М в THF, 44 мкл, 87,6 мкмоль), HATU (33 мг, 87,6 мкмоль), DIPEA (51 мкл, 0,292 ммоль) и DCM (1,5 мл), получая указанное в заголовке соединение (33 мг, 80%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=1,18 мин, =548 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 0,4H), 7,84 (с, 0,6H), 7,61-7,22 (м, 5H), 6,46 (с, 0,4H), 6,45 (с, 0,6H), 5,00 (с, 0,4H), 4,94 (с, 0,6H), 4,63 (д, =13,4 Гц, 0,6H), 4,51 (д,  =13,5 Гц, 0,4H), 4,03-3,95 (м, 0,4H), 3,80-3,64 (м, 1,6H), 3,53-3,39 (м, 1,4H), 3,37-3,25 (м, 0,6H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,21-2,98 (м, 1,4H), 2,87-2,64 (м, 0,6H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,32-2,19 (м, 1H), 2,03-1,96 (м, 0,4H), 1,92-1,85 (м, 0,6H), 1,83-0,91 (м, 13H).
Пример 217: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
S
R
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 216, стадия 2) (42 мг, 80,7 мкмоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (18 мг, 96,8 мкмоль), HATU (37 мг, 96,8 мкмоль), DIPEA (56 мкл, 0,323 ммоль) и DCM (1,5 мл), получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 89%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод В): R1,40 мин, =633 [М-бутен+H].
Стадия 2: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
трет-
S
R
m/z
d
J
J
3
T
6
+
1
: Растворбутил-4-(1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 72,6 мкмоль) в TFA (0,3 мл) и DCM (0,6 мл) перемешивали в течение 20 минут перед тем, как реакционную смесь очищали с использованием картриджа Biotage SCX-2 (2 г) (предварительно уравновешивали и затем промывали, используя 1:1 DCM/MeOH, перед элюированием 1:1 DCM/7М NH в MeOH). Основные элюенты концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-20% МеОН в DCM), получая указанное в заголовке соединение (41,8 мг, 94%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=0,81 мин, =589 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83 (с, 1H), 7,70-7,05 (м, 5H), 6,46 (с, 0,4H), 6,45 (с, 0,6H), 5,12-4,83 (м, 1H), 4,62 (д, =13,4 Гц, 0,6H), 4,50 (д, =13,6 Гц, 0,4H), 4,04-3,93 (м, 0,4H), 3,86-3,60 (м, 1,6H), 3,53-2,19 (м, 15H (с перекрытием сигналов от HDO and DMSO)), 2,07-0,98 (м, 13H).
Пример 218: (S)-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-(S)-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
3
T=
+
: DIPEA (0,111 мл, 0,633 ммоль) добавляли к суспензии амина 10 (65 мг, 0,158 ммоль), кислоты 12 (73 мг, 0,317 ммоль) и HATU (120 мг, 0,317 ммоль) в DMF (3,2 мл). Через 1 час реакцию гасили добавлением насыщенного NaHCO (водн.) (15 мл) и смесь экстрагировали DCM (3×10 мл), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж Biotage KP-NH (11 г), 0-100% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 89%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод В): R1,53 мин, =617 [М+Н].
Стадия 2: (S)-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
S
m/z
T=
+
: Раствор этил-()-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (87 мг, 0,141 ммоль) в 1М NaOH (водн.) (0,564 мл, 0,564 ммоль) и 1,4-диоксане (1,4 мл) перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и рН доводили до ~2 добавлением 1М HCl (водн.). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×5 мл), используя фазовый сепаратор Biotage, и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (84 мг, количественный выход) в виде бежевой пены. LCMS (метод В): R1,28 мин, =589 [М+Н].
Стадия 3: (S)-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксами
m/z
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием (S)-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 68,0 мкмоль), диметиламина (2М в THF, 41 мкг, 81,6 мкмоль), HATU (31 мг, 0,0816 ммоль), DIPEA (48 мкл, 0,272 ммоль) и DCM (1,4 мл), с получением указанного в заголовке соединения (31,8 мг, 73%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=1,29 мин, =616 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 1H), 7,48-7,33 (м, 5H), 6,46 (с, 0,3H), 6,45 (с, 0,7H), 5,02 (с, 0,3H), 4,94 (с, 0,7H), 4,67-4,56 (м, 1H), 3,89-3,82 (м, 0,3H), 3,79-3,62 (м, 2H), 3,58-3,51 (м, 0,7H), 3,46-3,19 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,89-2,53 (м, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,00-1,87 (м, 1H), 1,73-1,10 (м, 10H).
Пример 219: (S)-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-(S)-4-(1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием (S)-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 218, стадия 2) (44 мг, 74,8 мкмоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (16,7 мг, 89,7 мкмоль), HATU (34 мг, 89,7 мкмоль), DIPEA (52 мкл, 0,299 ммоль) и DCM (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 91%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод В): R1,49 мин, =657 [M-Boc+2H].
Стадия 2: (S)-1-((10-гидрокси-7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
m/z
d
3
T
6
+
1
: Раствор трет-бутил-(S)-4-(1-((10-гидрокси-)7-(4,4,4-трифтор-2-(2,2,2-трифторэтил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (52 мг, 68,7 мкмоль) в TFA (0,3 мл) и DCM (0,6 мл) перемешивали в течение 20 минут перед тем, как реакционную смесь очищали с использованием картриджа Biotage SCX-2 (2 г) (предварительно уравновешивали и затем промывали с использованием 1:1 DCM/MeOH перед элюированием 1:1 DCM/7М NH в MeOH). Основные элюенты концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (12 г), 0-20% МеОН в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (40,2 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=0,88 мин, =657 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83 (с, 1H), 7,68-7,18 (м, 5H), 6,46 (с, 0,4H), 6,45 (с, 0,6H), 5,10-4,83 (м, 1H), 4,68-4,52 (м, 1H), 3,88-3,47 (м, 3H), 3,47-2,25 (м, 15H (с перекрытием сигналов от DMSO и HDO)), 2,03-1,07 (м, 11H).
Пример 220: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
+
1
d
DIPEA (0,022 мл, 0,127 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору кислоты 13 (20,0 мг, 0,0423 ммоль), 2М раствору диметиламина в THF (0,042 мл, 0,0846 ммоль) и HATU (19,3 мг, 0,0508 ммоль) в DCM ( 1,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь распределяли между дополнительным количеством DCM и насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.). Полученную двухфазную смесь разделяли, сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, а оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией, используя колонку KP-NH (11 г) (0-100%, EtOAc в циклогексане). Чистые фракции концентрировали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (1,9 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,37 мин, m/z=500 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,62 (д, 1H), 5,90 (д, 1H), 4,95 (д, 1H), 4,27 (дд, 1H), 4,12-3,52 (м, 2H), 3,31-3,17 (м, 1H, перекрытие с пиком растворителя), 3,05-2,76 (м, 8H), 1,74-1,42 (м, 8H), 1,30-0,71 (м, 22H).
Пример 221: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (7,9 мг, 0,0423 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору кислоты 13 (20,0 мг, 0,0423 ммоль), HATU (19,3 мг, 0,0508 ммоль) и DIPEA (0,022 мл, 0,127 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный раствор) и дополнительное количество DCM. Полученную двухфазную смесь разделяли, экстрагировали (х 2), объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией с использованием колонки KP-NH (1 г) (0-100%, EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (20,6 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод А): R1,68 мин, =641 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-1-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он:
трет-
S
R
m
z
d
T
6
+
1
TFA (0,5 мл, 6,49 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору бутил 4-(1-((()-1-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (20,6 мг, 0,0321 ммоль) в DCM (0,5 мл) при комнатной температуре. Через 30 минут растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток загружали в предварительно уравновешенный в растворе МеОН картридж SCX-2, промывали с использованием МеОН и элюировали с помощью 7М раствора аммиака в МеОН. Растворители удаляли в вакууме и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (циклогексан, затем 0-10% МеОН в DCM) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (1,7 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=0,95 мин, /=541 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,67-7,51 (м, 1H), 5,90 (д, 1H), 5,10-4,75 (м, 1H), 4,39-3,41 (м, 5H), 3,31-3,10 (м, 3H, перекрытие с пиком растворителя), 3,05-2,55 (м, 7H, перекрытие с пиком растворителя), 1,78-1,40 (м, 8H), 1,30-0,55 (м, 22H).
Пример 222: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 11 (60 мг, 0,140 ммоль), кислоты 5 (23,9 мг, 0,168 ммоль), HATU (79,9 мг, 0,210 ммоль) и DIPEA (98 мкл, 0,560 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 90%). LCMS (метод А): R1,79 мин, =553 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: Раствор этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (70 мг, 0,127 ммоль) в этаноле (1,5 мл) и 2М NaOH (водн.) (1,5 мл, 3,00 ммоль) перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли добавлением 2М HCl (водн.) до рН <4. Полученную суспензию экстрагировали EtOAc (х 3), объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (66 мг, количественный выход). LCMS (метод А): R1,61 мин, =525 [М+Н].
Стадия 3: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
S
R
m
z
d
J
J
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (33 мг, 62,9 мкмоль), диметиламина (2М в THF, 47 мкл, 94,4 мкмоль), HATU (28,7 мг, 75,5 мкмоль) и DIPEA (33 мкмоль, 0,189 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 70%). LCMS (метод B): R=1,33 мин, /=552 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,86 (с, 1H), 7,49-7,43 (м, 1H), 7,39-7,33 (м, 1H), 7,29-7,22 (м, 2H), 6,45 (с, 0,4H), 6,43 (с, 0,6H), 4,93 (с, 0,4H), 4,88 (с, 0,6H), 4,68 (д, =13,5 Гц, 0,6H), 4,63 (д, =13,5 Гц, 0,4H), 3,85-3,60 (м, 2H), 3,46-3,19 (м, 3H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,88 (с, 3H), 2,83-2,62 (м, 4H (перекрытие со следами DMSO)), 2,25-2,13 (м, 1H), 2,03-1,84 (м, 3H), 1,84-1,48 (м, 10H), 1,48-1,08 (м, 5H), 0,99-0,91 (м, 3H).
Пример 223: 4-(2-фторфенил)-1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-4-(2-фторфенил)-1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 11 (70 мг, 0,163 ммоль), кислоты 11 (30,6 мг, 0,196 ммоль), HATU (93,2 мг, 0,245 ммоль) и DIPEA (1 14 мкл, 0,653 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 86%). LCMS (метод А): R1,61 мин, =567 [М+Н].
Стадия 2: 4-(2-фторфенил)-1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: Раствор этил-4-(2-фторфенил)-1-((((S)-10-)гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (80 мг, 0,141 ммоль) в этаноле (1,5 мл) и 2М NaOH (водный раствор) (1,5 мл, 3,00 ммоль) перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли добавлением 2М HCl (водн.) до рН <4. Полученную суспензию экстрагировали EtOAc (х 3), объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (70 мг, 92%). LCMS (метод А): R1,30 мин, =539 [М+Н].
Стадия 3: 4-(2-фторфенил)-1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
m/z
d
J
J
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 4-(2-фторфенил)-1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (35 мг, 65,0 мкмоль), диметиламина (2М в THF, 49 мкмоль, 97,5 мкмоль), HATU (29,7 мг, 78,0 мкмоль) и DIPEA (34 мкл, 0,195 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 78%). LCMS (метод B): R=1,18 мин, =566 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,87-7,85 (м, 1H), 7,49-7,43 (м, 1H), 7,38-7,33 (м, 1H), 7,29-7,22 (м, 2H), 6,45 (с, 0,35H), 6,44 (с, 0,65H), 4,95 (с, 0,35H), 4,91 (с, 0,65H), 4,67 (д, =13,5 Гц, 0,65H), 4,54 (д, =13,5 Гц, 0,35H), 4,04-3,62 (м, 2H), 3,53-2,99 (м, 4H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,88 (с, 3H), 2,83-2,65 (м, 4H), 2,32-2,19 (м, 1H), 2,05-1,84 (м, 1H), 1,74-1,20 (м, 8H), 1,20-1,11 (м, 1H), 1,11-1,04 (м, 3H).
Пример 224: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат:
S
R
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 222, Стадия 2) (33 мг, 62,9 мкмоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (17,6 мг, 94,4 мкмоль), HATU (28,7 мг, 75,5 мкмоль) и DIPEA (33 мкл, 0,189 ммоль) в DCM (2 мл), получая указанное в заголовке соединение (37 мг, 84%). LCMS (метод А): R1,73 мин, =693 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он:
трет-
S
R
m/z
d
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием бутил 4-(1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (35 мг, 50,5 мкмоль), DCM (1 мл) и TFA (0,5 мл). Неочищенный продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией, с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 65%). LCMS (метод B): R=0,91 мин, =593 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 1H), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,40-7,34 (м, 1H), 7,31-7,25 (м, 2H), 6,45 (с, 0,4H), 6,43 (с, 0,6H), 5,01-4,77 (м, 1H), 4,73-4,58 (м, 1H), 3,85-3,58 (м, 2H), 3,47-3,08 (м, 7H (с перекрытием сигналов от HDO)), 2,79-2,46 (м, 6H (с перекрытием сигналов от DMSO)), 2,25-2,13 (м, 1H), 2,03-1,85 (м, 3H),1,85-1,08 (м, 15H), 0,99-0,91 (м, 3H).
Пример 225: 4-(2-фторфенил)-1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(4-(2-фторфенил)-1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат:
S
R
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 4-(2-фторфенил)-1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (Пример 223, Стадия 2) (35 мг, 65,0 мкмоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (18,2 мг, 97,5 мкмоль), HATU ( 29,7 мг, 78,0 мкмоль) и DIPEA (34 мкл, 0,195 ммоль) в DCM (2 мл), получая указанное в заголовке соединение (46 мг, количественный выход). LCMS (метод А): R1,55 мин, =707 [М+Н].
Стадия 2: 4-(2-фторфенил)-1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он:
трет-
S
R
m/z
d
J
J
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 7, используя бутил 4-(4-(2-фторфенил)-1-((()-10-гидрокси-7-(()-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (60 мг, 84,9 мкмоль), DCM (1,5 мл) и TFA (0,8 мл). Неочищенный продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 59%). LCMS (метод B): R=0,82 мин, =607 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 1H), 7,50-7,43 (м, 1H), 7,40-7,34 (м, 1H), 7,31-7,25 (м, 2H), 6,45 (с, 0,4H), 6,44 (с, 0,6H), 5,00-4,82 (м, 1H), 4,66 (д, =13,5 Гц, 0,6H), 4,53 (д, =13,5 Гц, 0,4H), 4,04-3,61 (м, 2H), 3,52-3,00 (м, 8H (с перекрытием сигналов от HDO)), 2,84-2,19 (м, 7H (с перекрытием сигналов от DMSO)), 2,05-1,84 (м, 1H), 1,85-1,20 (м, 8H), 1,19-1,11 (м, 1H), 1,11-1,04 (м, 3H).
Пример 226: 1-(((
)-7-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-
,
-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
S
R
N
N
Стадия 1: этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя амин 11 (70 мг, 0,163 ммоль), кислоту 1 (33,4 мг, 0,196 ммоль), HATU (93,2) мг (0,245 ммоль) и DIPEA (114 мкл, 0,653 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 94%). LCMS (метод А): R1,96 мин, =581 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
S
R
m/z
T=
+
: Раствор этил-1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (90 мг, 0,155 ммоль) в этаноле (2 мл) и 2М NaOH (водн.) (2 мл, 4,00 ммоль) перемешивали при 40°С в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли добавлением 2М HCl (водн.) до рН <4. Полученную суспензию экстрагировали EtOAc (х 3), объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (70 мг, 81%). LCMS (метод А): R1,66 мин, =553 [М+Н].
Стадия 3: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
S
R
m/z
d
J
J
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (35 мг, 63,3 мкмоль), диметиламин (2М в THF, 48 мкл, 95,0 мкмоль), HATU (28,9 мг, 76,0 мкмоль) и DIPEA (33 мл, 0,190 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения. (29 мг, 76%). LCMS (метод B): R=1,47 мин, =580 [M+H]. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,86 (с, 1H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,29-7,22 (м, 2H), 6,45 (с, 0,35H), 6,43 (с, 0,65H), 4,94 (с, 0,35H), 4,89 (с, 0,65H), 4,72 (д, =13,5 Гц, 0,65H), 4,58 (д, =13,5 Гц, 0,35H), 3,93-3,58 (м, 2H), 3,53-3,11 (м, 2H (с перекрытием сигналов от HDO)), 2,96-2,72 (м, 7H), 2,02-1,81 (м, 1H),1,72-1,02 (м, 21H), 0,99-0,91 (м, 3H), 0,90-0,75 (м, 2H).
Пример 227: 1-(((
)-7-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1
)-он
S
R
H
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат:
S
R
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 226, стадия 2) (35 мг, 63,3 мкмоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (17,7 мг, 95,0 мкмоль), HATU (28,9 мг, 76,0 мкмоль) и DIPEA (33 мкл, 0,190 ммоль) в DCM (2 мл), получая указанное в заголовке соединение (35 мг, 76%). LCMS (метод А): R1,89 мин, =721 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он:
трет-
S
R
m/z
d
J
J
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 7, используя бутил 4-(1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (35 мг, 48,5 мкмоль), DCM (1,5 мл) и TFA (0,5 мл). Неочищенный продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 74%). LCMS (метод B): R=0,99 мин, =621 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 7,40-7,34 (м, 1H), 7,31-7,25 (м, 2H), 6,45 (с, 0,35H), 6,43 (с, 0,65H), 5,01-4,79 (м, 1H), 4,71 (д, =13,5 Гц, 0,65H), 4,58 (д, =13,5 Гц, 0,35H), 3,95-3,57 (м, 2H), 3,55-3,03 (м, 6H (с перекрытием сигналов от HDO)), 2,96-2,80 (м, 1H), 2,73-2,21 (м, 5H (с перекрытием сигналов от DMSO)), 2,03-1,82 (м, 1H), 1,77-1,01 (м, 21H), 1,00-0,90 (м, 3H), 0,90-0,75 (м, 2H).
Пример 228: 1-(((
)-1-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-5-(4-
-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1
)-он
S
R
H
гидроксипиперидине
T
6
m
z
d
+
1
DIPEA (0,012 мл, 0,0672 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору кислоты 4 (11,4 мг, 0,0224 ммоль), 4-гидроксипиперидина (2,3 мг, 0,0224 ммоль) и HATU (10,2 мг, 0,0269 ммоль) в DCM (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь распределяли между дополнительным количеством DCM и насыщенным раствором бикарбоната натрия (водн.). Полученную двухфазную смесь разделяли, сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-5%, МеОН в DCM) и лиофилизировали, с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,33 мин, /=592 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,79 (с, 1H), 7,50-7,34 (м, 5H), 6,48-6,42 (м, 1H), 5,06-2,69 (м, 13H, перекрытие с пиком растворителя), 1,77-0,28 (м, 29H).
Пример 229: 1-((10-гидрокси-7-(3-(трифторметил)циклобутан-1-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-
,
-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
N
N
T
6
m/z=
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой, 3 с использованием амина 8 (20 мг, 48,8 мкмоль), 3-(трифторметил) циклобутанкарбоновой кислоты (9,9 мг, 58,6 мкмоль), HATU (22,3 мг, 58,6 мкмоль), DIPEA (34 мкл, 0,195 ммоль) и DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (25,3 мг, 90%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=1,20, 1,23 (2 диастереомера) мин, 560 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,86-7,77 (м, 1H), 7,65-7,19 (м, 5H), 6,50-6,41 (м, 1H), 5,01-4,88 (м, 1H), 4,67-4,53 (м, 1H), 3,86-3,74 (м, 0,5H), 3,74-3,64 (м, 1H), 3,53-3,17 (м, 4H (с перекрытием сигналов от HDO)), 3,15-2,97 (м, 1,5H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,46-2,16 (м, 4H), 1,99-1,85 (м, 1H), 1,74-1,49 (м, 5H), 1,48-1,28 (м, 2H), 1,28-1,19 (м, 1H), 1,19-1,08 (м, 1H).
Пример 230: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 12 (50 мг, 0,134 ммоль), кислоты 5 (22,8 мг, 0,160 ммоль), HATU (76,2 мг, 0,200 ммоль) и DIPEA (93 мкл, 0,534 ммоль) в DCM (2 мл) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 72%). LCMS (метод А): R1,74 мин, =499 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
S
R
m/z
T=
+
: Раствор 1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (48 мг, 96,3 мкмоль) в этаноле (1,2 мл) и 2М NaOH (водн.) (1,2 мл, 2,40 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли добавлением 2М HCl (водн.) до рН <4. Полученную суспензию экстрагировали EtOAc (х 3), объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 66%). LCMS (метод А): R1,36 мин, =471 [М+Н].
Стадия 3: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
S
R
m/z
d
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (30 мг, 63,7 мкмоль), диметиламина (2М в THF, 48 мкл, 95,6 мкл), HATU (29,1 мг, 76,5 мкл) и DIPEA (33 мкл, 0,191 ммоль) в DMF (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 84%). LCMS (метод B): R=1,22 мин, =498 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,67-7,60 (м, 1H), 5,93-5,86 (м, 1H), 5,01 (с, 0,4H), 4,92 (с, 0,6H), 4,55-4,39 (м, 1H), 3,81-3,58 (м, 2H), 3,44-3,13 (м, 3H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,05-2,87 (шир с, 6H), 2,76-2,61 (м, 1H (перекрытие со следами DMSO)), 2,55-2,12 (м, 1H), 2,02-1,44 (м, 14H), 1,44-1,06 (м, 5H), 1,03-0,90 (м, 5H), 0,83-0,71 (м, 2H).
Пример 231: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат:
S
R
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 1-((()-7-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (Пример 230, стадия 2) (20 мг, 42,5 мкмоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (11,9 мг, 63,7 мкмоль), HATU (19,4 мг, 51,0 мкмоль) и DIPEA (22 мкл, 0,128 ммоль) в DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 60%). LCMS (метод А): R1,61 мин, =639 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он:
m/z
d
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием трет-бутил 4-(1-(((S)-7-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (17 мг, 26,6 мкмоль), DCM (1 мл) и TFA (0,4 мл). Неочищенный продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 81%). LCMS (метод B): R=0,84 мин, =539 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,67-7,57 (шир с, 1H), 5,95-5,88 (м, 1H), 5,13-4,79 (шир с, 1H), 4,54-4,35 (м, 1H), 3,82-3,14 (м, 8H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,80-2,45 (м, 7H (с перекрытием сигнала от DMSO и следов растворителя)), 2,23-2,12 (м, 1H), 2,02-1,45 (м, 14H), 1,42-0,50 (м, 12H).
Пример 232: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 12 (50 мг, 0,134 ммоль), кислоты 1 (27,3 мг, 0,160 ммоль), HATU (76,2 мг, 0,200 ммоль) и DIPEA (93 мкл, 0,534 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 48%). LCMS (метод А): R1,92 мин, =527 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: Раствор этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (34 мг, 64,6 мкмоль) в этаноле (1 мл) и 2М NaOH (водн.) (1 мл, 2,00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли добавлением 2М HCl (водн.) до рН <4. Полученную суспензию экстрагировали EtOAc (х 3), объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 93%). LCMS (метод А): R1,55 мин, =499 [М+Н].
Стадия 3: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
m/z
d
J
J
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил))-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (20 мг, 40,1 мкмоль), диметиламина (2М в THF, 30 мкл, 60,2 мкл), HATU (18,3 мг, 48,1 мкл) и DIPEA (21 мкл, 0,120 ммоль) в DMF (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 52%). LCMS (метод B): R=1,38 мин, =526 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,67-7,61 (м, 1H), 5,93-5,87 (м, 1H), 5,03 (с, 0,35H), 4,92 (с, 0,65H), 4,54 (д, =14 Гц, 0,65H), 4,39 (д, =14 Гц, 0,35H), 3,92-3,56 (м, 2H), 3,49-3,20 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,19-2,77 (м, 7H), 1,97-1,78 (м, 1H), 1,72-0,70 (м, 31H).
Пример 233: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат:
S
R
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (Пример 232, стадия 2) (30 мг, 60,2 мкмоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (16,8 мг, 90,2 мкмоль), HATU (27,5 мг, 72,2 мкмоль) и DIPEA (32 мкл, 0,181 ммоль) в DMF (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, количественное определение). LCMS (метод А): R1,79 мин, =667 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он:
трет-
S
R
m/z
d
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 7, используя бутил 4-(1-((()-7-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (40 мг, 60,0 мкмоль), DCM (3 мл) и TFA (1 мл). Неочищенный продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией, с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 74%). LCMS (метод B): R=0,97 мин, =567 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,67-7,57 (м, 1H), 5,94-5,88 (м, 1H), 5,12-4,79 (шир с, 1H), 4,58-4,32 (м, 1H), 3,90-3,06 (м, 9H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,94-2,55 (м, 6H (перекрытие со следами DMSO)), 1,98-1,79 (м, 1H), 1,74-1,42 (м, 12H), 1,41-0,58 (м, 18H).
Пример 234: 1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-5-оксо-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилат
m/z
J
J
4
T
3
3
+
1
13
: К раствору трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (3,98 г, 20,0 ммоль) в толуоле (40 мл) в 3-горловой колбе RBF объемом 250 мл, снабженной обратным холодильником, в атмосфере азота при комнатной температуре порциями добавляли трет-бутоксид калия (4,94 г, 44,0 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли по каплям в течение 5 минут бис(2-бромэтиловый)эфир (2,51 мл, 20,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли 1:1 насыщенным NHCl (водн.) с водой (40 мл) и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), пропускали через фазовый сепаратор Biotage, концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (120 г), 0-15% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (458 мг, 8,5%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,13 мин, =214 [M-бутен+H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 3,82-3,65 (м, 6H), 3,57 (с, 2H), 2,49 (т, =6,4 Гц, 2H), 1,94 (дт, =13,9, 5,1 Гц, 2H), 1,49 (с, 9H), 1,47-1,43 (м, 2H), C-ЯМР (126 МГц, CDCl): δ 211,13, 154,71, 80,70, 63,96, 52,48 (шир.,), 48,00, 43,92 (шир.,), 38,13, 30,85, 28,52.
Стадия 2: трет-бутил-1,7-диокса-11-азадиспиро[2.0.5
.4
]тридекан-11-карбоксилат
m/z
J
J
4
3
+
1
4
T
3
: Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 98 мг, 2,45 ммоль) добавляли к суспензии триметилсульфоний иодида (500 мг, 2,45 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавляли по каплям раствор трет-бутил-5-оксо-9-окса-2-азаспиро[5,5]ундекан-2-карбоксилата (440 мг, 1,63 ммоль) в DMF (4 мл). Через 16 часов реакционную смесь разбавляли 1:1 вода/насыщенный NHCl (водн.) (40 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), а затем пропускали через фазовый сепаратор Biotage. Полученный раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (40 г), 0-30% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (355 мг, 76%) в виде бесцветного масла. LCMS (метод A): R=1,18 мин, =228 [M-бутен+H].H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 3,86-3,74 (м, 2H), 3,73-3,42 (м, 6H), 2,92 (д, =4,1 Гц, 1H), 2,46 (д, =4,2 Гц, 1H), 1,72-1,55 (м, 4H), 1,48 (с, 9H), 1,42-1,36 (м, 1H), 1,32-1,24 (м, 1H).
Стадия 3: трет-бутил-5-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилат
m/z
d
J
J
J
J
4
3
+
1
3
T
6
: Раствор этил-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (245 мг, 1,22 ммоль), трет-бутил-1,7-диокса-11-азадиспиро[2.0.5.4]тридекан-11-карбоксилата (345 мг, 1,22 ммоль) и DIPEA (1,06 мл, 6,09 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (2,4 мл) нагревали при 120°С в течение 88 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли насыщенным NaHCO (водн.) (50 мл) и смесь экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные органические фазы пропускали через фазовый сепаратор Biotage, концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (картридж GraceResolv с силикагелем (40 г), 0-60% EtOAc в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (223 мг, 37%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,38 мин, =485 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,45 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,95 (с, 1H), 4,65 (д, =13,4 Гц, 1H), 4,27 (кв, =7,0 Гц, 2H), 3,82-3,58 (м, 4H), 3,58-3,33 (м, 4H), 3,20 (ддд, =13,2, 8,9, 4,0 Гц, 1H), 1,91-1,70 (м, 2H), 1,39 (с, 9H), 1,32-1,20 (м, 3H), 1,29 (т, =7,1 Гц, 3H), 1,18-1,08 (м, 1H).
Стадия 4: трет-бутил-5-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилат:
-
H
m/z
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием третбутил-5-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2)-ил)метил)-5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилата (197 мг, 0,406 ммоль), фенилбороновой кислоты (74 мг, 0,609 ммоль), Pd(dppf)Cl.CHCl (17 мг, 20,3 мкмоль), NaCO (86 мг, 0,812 ммоль), 1,4-диоксана (1,5 мл) и воды (0,5 мл) при 140°С в течение 2 часов при микроволновом облучении. Затем допролнительно добавляли фенилбороновую кислоту (74 мг, 0,609 ммоль), Pd(dppf)Cl.CHCl (17 мг, 20,3 мкмоль) и NaCO (86 мг, 0,812 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 30 минут при микроволновом облучении, получая указанное в заголовке соединение (108 мг, 50%) в виде бледно-желтой пены. LCMS (метод А): R1,52 мин, =527 [М+Н].
Стадия 5: 1-((2-(трет-Бутоксикарбонил)-5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: Раствор трет-бутил-5-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилата (108 мг, 0,205 ммоль) в 1М NaOH (водн.) (0,410 мл, 0,410 ммоль) и 1,4-диоксана (1 мл) перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и рН доводили до ~2 добавлением 1М HCl (водн.). Полученную смесь экстрагировали DCM (3×20 мл), используя фазовый сепаратор Biotage, и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 97%) в виде бесцветной пены. LCMS (метод А): R1,18 мин, =499 [М+Н].
Стадия 6: трет-бутил-5-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилат:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 1-((2-(трет-бутоксикарбонил)-5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,201 ммоль), диметиламин (2М в THF, 0,120 мл, 0,241 ммоль), HATU (91,5 мг, 0,241 ммоль), DIPEA (0,140 мл, 0,802 ммоль) и DCM (4 мл), с получением указанного в заголовке соединения (99 мг, 93%) в виде бледно-желтой пены. LCMS (метод А): R1,15 мин, =526 [М+Н].
Стадия 7: 1-((5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z
3
T=
+
: Раствор трет-бутил-5-((5-(диметилкарбамоил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5,5] ундекан-2-карбоксилата (99 мг, 0,188 ммоль) в TFA (0,5 мл) и DCM (1 мл) перемешивали в течение 15 минут перед тем, как реакционную смесь очищали с использованием картриджа Biotage SCX-2 (5 г) (предварительно уравновешенного и затем промытого с использованием 1:1 DCM/MeOH перед элюированием 1:1 DCM/7М NH в MeOH). Основные элюенты концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (79 мг, 98%) в виде бесцветного твердого вещества. LCMS (метод А): R0,38 мин, =426 [М+Н].
Стадия 8: 1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
m/z
d
T
6
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 1-((5-гидрокси-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (20 мг, 47,0 мкл), кислоту 1 (8,8 мг, 51,7 мкг), HATU (20 мг, 51,7 мкмоль), DIPEA (33 мкл, 0,188 ммоль) и DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 87%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=1,31, 1,33 (2 диастереомера) мин, =578 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83-7,77 (м, 1H), 7,55-7,26 (м, 5H), 6,48-6,42 (м, 1H), 5,13-4,99 (м, 1H), 4,70-4,58 (м, 1H), 4,02-3,37 (м, 9H), 2,96-2,86 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 1,98-1,41 (м, 9H), 1,36-1,03 (м, 8H), 1,00-0,89 (м, 3H), 0,89-0,76 (м, 2H).
Пример 235: 1-(((S)-1-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-1-(((S)-1-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 9 (50 мг, 0,124 ммоль), кислоты 5 (21,2 мг, 0,149 ммоль), HATU (70,9 мг, 0,186) ммоль) и DIPEA (87 мкл, 0,497 ммоль) в DCM (2 мл), получая указанное в заголовке соединение (54 мг, 82%). LCMS (метод В): R1,55 мин, =527 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-1-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил))-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: Раствор этил-1-(((S)-1-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (54 мг, 0,103 ммоль) в этаноле (1,5 мл) и 2М NaOH (водн.) (1,5 мл, 3,00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли добавлением 2М HCl (водн.) до рН <4. Полученную суспензию экстрагировали EtOAc (х 3), объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (49 мг, 95%). LCMS (метод В): R1,37 мин, =499 [М+Н].
Стадия 3: 1-(((S)-1-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид:
S
R
m/z
d
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (24 мг, 48,1 мкмоль), диметиламин (2М в THF, 36 мкл, 72,2 мкл), HATU (22,0 мг, 57,8 мкл) и DIPEA (25 мкл, 0,144 ммоль) в DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 58%). LCMS (метод B): R=1,27 мин, =526 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 1H), 7,49-7,42 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,29-7,21 (м, 2H), 6,46-6,41 (м, 1H), 4,91-4,84 (м, 1H), 4,53-4,38 (м, 1H), 3,86-3,61 (м, 2H), 3,32-3,19 (м, 2H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,01-2,67 (м, 7H), 2,25-2,12 (м, 1H), 2,03-1,88 (м, 2H), 1,84-1,47 (м, 6H), 1,37-1,16 (м, 3H), 1,07-0,88 (м, 9H).
Пример 236: 1-(((S)-1-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((S)-1-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
S
R
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-((()-1-(()-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 235, стадия 2) (24 мг, 48,1 мкмоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (13,4 мг, 72,2 мкмоль), HATU (22,0 мг, 57,8 мкмоль) и DIPEA (25 мкл, 0,144 ммоль) в DCM (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, количественный выход). LCMS (метод В): R1,50 мин, =61 1 [М-бутен+H].
Стадия 2: 1-(((S)-1-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он:
m/z
d
T
6
+
Получали в соответствии с общей процедурой 7, используя трет-бутил-4-(1-(((S)-1-((R)-3-циклобутил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-4-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (32 мг, 48,0 мкмоль), DCM (1 мл) и TFA (0,5 мл). Неочищенный продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией, с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 71%). LCMS (метод B): R=0,86 мин, =567 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,81 (с, 1H), 7,51-7,43 (м, 1H), 7,40-7,34 (м, 1H), 7,31-7,24 (м, 2H), 6,46-6,41 (м, 1H), 4,92-4,79 (шир с, 1H), 4,54-4,35 (м, 1H), 3,89-3,60 (м, 2H), 3,43-3,08 (м, 6H (с перекрытием сигнала от HDO)), 3,01-2,88 (м, 1H), 2,79-2,68 (м, 1H), 2,66-2,27 (м, 5H (с перекрытием сигнала от DMSO и следов растворителей)), 2,24-2,13 (м, 1H), 2,01-1,89 (м, 2H), 1,83-1,47 (м, 6H), 1,37-1,16 (м, 2H), 1,09-0,87 (м, 9H).
Пример 237: 1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: трет-бутил-5-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилат
m/z
3
T=
+
: Раствор этил-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (86 мг, 0,427 ммоль), эпоксида 7 (120 мг, 0,427 ммоль) и DIPEA (373 мкл, 2,13 ммоль) в NMP (1 мл) перемешивали при 110°С в течение 136 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO (водн.) и экстрагировали DCM (х 3), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 38%). LCMS (метод А): R2,08 мин, =все [М-бутен+H].
Стадия 2: трет-бутил-5-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилат:
m/z
2
2
2
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 4, с использованием трет-бутил-5-((4-хлор-5-(этоксикарбонил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилата (80 мг, 0,166 ммоль), фенилбороновой кислоты (30,3 мг, 0,248 ммоль), Pd(dppf)Cl.CHCl (13,5 мг, 16,6 мкмоль) и карбоната натрия (43,9 мг, 0,414 ммоль) в 1,4-диоксане (0,7 мл) и воде (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°С в течение 10 минут, получая указанное в заголовке соединение (74 мг, 85%). LCMS (метод А): R1,90 мин, =525 [М+Н].
Стадия 3: этил-1-((5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
3
T=
+
: Раствор трет-бутил-5-((5-(этоксикарбонил)-2-оксо-4-фенилпиридин-1(2H)-ил)метил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-2-карбоксилата (74 мг, 0,141 ммоль) в DCM (2 мл) и HCl (4М в 1,4-диоксане, 1 мл, 4,00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным NaHCO (водн.), и водную фазу экстрагировали DCM (х 3), используя фазовый сепаратор Biotage. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (51 мг, 85%). LCMS (метод А): R0,88 мин, =425 [М+Н].
Стадия 4. этил-1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя этил-1-((5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (50 мг, 0,1 18 ммоль), кислоту 1 (24,1 мг, 0,141 ммоль), HATU (67,2 мг, 0,177 ммоль) и DIPEA (82 мкл, 0,471 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 98%). LCMS (метод А): R1,82 мин, =577 [М+Н].
Стадия 5: 1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: Раствор этил-1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (67 мг, 0,1 16 ммоль) в этаноле (1,5 мл) и 2М NaOH (водн.) (1,5 мл, 3,00 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и промывали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли добавлением 2М HCl (водн.) до рН <4. Полученную суспензию экстрагировали EtOAc (х 3), объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый сепаратор Biotage и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (63 мг, количественный выход). LCMS (метод А): R1,72 мин, =549 [М+Н].
Стадия 6: 1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z
T=
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (32 мг, 58,3 мкмоль), диметиламина (2М в THF, 44 мкмоль, 87,5 ), HATU (26,6 мг, 70,0 мкмоль) и DIPEA (31 мкл, 0,175 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 75%). LCMS (метод В): R1,56 мин, =576 [М+Н]. H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d): δ 7,80 (с, 1H), 7,47-7,42 (м, 3H), 7,41-7,35 (м, 2H), 6,48-6,42 (м, 1H), 4,96-4,82 (м, 1H), 4,67-4,52 (м, 1H), 3,91-3,12 (м, 4Н (сигнал перекрывается с HDO)), 2,96-2,84 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H (перекрывается со спутником DMSO)), 1,73-0,74 (м, 29H).
Пример 238: 1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5,5]-ундекан-5-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат:
R
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 1-((2-(()-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (Пример 237, стадия 5) (32 мг, 58,3 мкмоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (16,3 мг, 87,5 мкмоль), HATU (26,6 мг, 70,0 мкмоль) и DIPEA (31 мкл, 0,175 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 93%). LCMS (метод В): R1,75 мин, =661 [М-бутен+H].
Стадия 2: 1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
m/z
d
T
6
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 7, с использованием трет-бутил-4-(1-((2-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-)5-гидрокси-2-азаспиро[5.5]ундекан-5-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (39 мг, 54,4 мкмоль), DCM (1,5 мл) и TFA (0,5 мл). Неочищенный продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 87%). LCMS (метод B): R=1,04 мин, =617 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,79 (с, 1H), 7,50-7,35 (м, 5H), 6,48-6,42 (м, 1H), 5,03-4,70 (шир с, 1H), 4,66-4,49 (м, 1H), 3,92-2,22 (м, 14H (с перекрытием сигнала от HDO, DMSO и следов растворителей)), 2,01-0,73 (м, 29H).
Пример 239: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T
6
m/z
d
J
J
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (Пример 211, стадия 2) (33 мг, 61,7 мкмоль), морфолин (8 мкг, 92,6 мкг), HATU (28,2 мг, 74,1 мкмоль) и DIPEA (33 мкл, 0,185 ммоль) в DCM (2 мл), получая указанное в заголовке соединение (26 мг, 67%). LCMS (метод B): R=1,43 мин, =604 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,86 (с, 1H), 7,51-7,45 (м, 3H), 7,45-7,38 (м, 2H), 6,49-6,42 (м, 1H), 5,08-4,77 (шир с, 1H), 4,69 (д, =13,5 Гц, 0,65H), 4,56 (д, =13,5 Гц, 0,35H), 3,79-2,77 (м, 12H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,02-1,93 (м, 0,35H), 1,93-1,83 (м, 0,65H), 1,73-1,02 (м, 22H), 1,00-0,91 (м, 3H), 0,91-0,74 (м, 2H).
Пример 240: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4,5]декан-10-ил)метил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1
)-он
H
T
6
m/z
d
J
J
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота (Пример 211, стадия 2) (33 мг, 61,7 мкмоль), 1-метилпиперазин (10 мкмоль, 92,6 мкмоль), HATU ( 28,2 мг, 74,1 мкмоль) и DIPEA (33 мкл, 0,185 ммоль) в DCM (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 72%). LCMS (метод B): R=1,02 мин, =617 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83 (с, 1H), 7,50-7,36 (м, 5H), 6,49-6,43 (м, 1H), 5,06-4,79 (шир с, 1H), 4,67 (д, =13,5 Гц, 0,65H), 4,55 (д, =13,5Гц, 0,35H), 3,93-3,61 (м, 2H), 3,57-2,76 (м, 7H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,34-1,75 (м, 4H), 2,00 (с, 3H), 1,73-1,02 (м, 22H), 1,00-0,90 (м, 3H), 0,90-0,75 (м, 2H).
Пример 241: 1-((1-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-4-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
R
T
6
m/z
d
+
Кислоту 3 очищали флэш-хроматографией (0-15% МеОН в DCM) и лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. LCMS (метод A): R=1,53 мин, =509 [M+H], ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 12,49 (шир. с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,61-7,02 (м, 5H), 6,25-6,20 (м, 1H), 4,96 (с, 1H), 4,65-4,45 (м, 1H), 4,12-3,50 (м, 2H), 3,28-2,80 (м, 3H, перекрытие с пиком растворителя), 1,85-1,37 (м, 7H), 1,34-0,63 (м, 18H).
Пример 242: 1-((7-((
)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-метокси-
,
-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
R
N
N
T
6
m/z
d
+
1
Метоксид натрия (6,2 мг, 0,115 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-хлор-1-((7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (Пример 144) (20,0 мг, 0,0385 ммоль) в DMF (1,0 мл) во флаконе емкостью 4 мл. Флакон герметизировали и нагревали до 60°С. Через 1 час растворители удаляли в вакууме, и оставшийся остаток распределяли между EtOAc и 1:1 соляным раствором/водой. Полученную двухфазную смесь разделяли, экстрагировали, используя EtOAc (х 2). Объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), растворители удаляли в вакууме, а оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-15%, MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,38 мин, =516 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,71-7,65 (м, 1H), 5,94-5,84 (м, 1H), 5,02-4,84 (м, 1H), 4,60-4,34 (м, 1H), 3,90-2,68 (м, 14H, перекрытие с пиком растворителя), 1,98-0,73 (м, 27H).
Пример 243: 1-((7-(4,4-дифтор-2-метилбутаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя амин 8 (10 мг, 24,4 мкмоль), 4,4-дифтор-2-метилбутановую кислоту (3,4 мг, 24,4 мкмоль), HATU (9,3 мг, 24,4 мкмоль), DIPEA (17 мкл, 97,7 мкмоль) и DCM (0,5 мл), получая указанное в заголовке соединение (11,9 мг, 89%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=1,11 мин, =530 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 0,4H), 7,84 (с, 0,6H), 7,54-7,29 (м, 5H), 6,46 (с, 0,4H), 6,45 (с, 0,6H), 6,12-5,87 (м, 1H), 4,98 (с, 0,4H), 4,93 (с, 0,6H), 4,73-4,58 (м, 1H), 4,57-4,49 (м, 0,4H), 4,01-3,05 (м, 3,6H (с перекрытием сигналов от HDO)), 3,05-2,93 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,27-2,12 (м, 1H), 2,04-1,74 (м, 2H), 1,72-1,11 (м, 10H), 1,11-1,01 (м, 3H).
Пример 244: 1-((7-(4,4-дифтор-2,2-диметилбутаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
J
J
J
J
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 8 (10 мг, 24,4 мкмоль), 4,4-дифтор-2,2-диметилбутановой кислоты (3,7 мг, 24,4 мкмоль), HATU (9,3 мг, 24,4 мкмоль), DIPEA (17 мкл, 97,7 мкмоль) и DCM (0,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (10,3 мг, 75%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=1,19 мин, =544 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,84 (с, 1H), 7,48-7,41 (м, 3H), 7,41-7,34 (м, 2H), 6,45 (с, 1H), 6,10 (тт, =56,7, 4,4 Гц, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,64 (д, =13,5 Гц, 1H), 3,87-3,76 (м, 1H), 3,68 (д, =13,5 Гц, 1H), 3,54-3,41 (м, 2H), 3,38-3,19 (м, 1H (с перекрытием сигнала от HDO)), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,12 (тд, =17,8, 4,5 Гц, 2H), 1,95-1,86 (м, 1H), 1,69-1,45 (м, 6H), 1,40-1,32 (м, 1H), 1,31-1,20 (м, 1H), 1,26 (с, 6H), 1,19-1,11 (м, 1H).
Пример 245: 1-((10-гидрокси-7-(4-(трифторметил)тиазол-2-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 8 (10 мг, 24,4 мкмоль), 4-(трифторметил)тиазол-2-карбоновой кислоты (4,8 мг, 24,4 мкмоль), HATU (9,3 мг, 24,4 мкмоль), DIPEA (17 мкл, 97,7 мкмоль) и DCM (0,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=1,30 мин, =589 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,78 (с, 0,6H), 8,76 (с, 0,4H), 7,85 (с, 1H), 7,52-7,27 (м, 5H), 6,48 (с, 0,6H), 6,46 (с, 0,4H), 5,07 (с, 0,6H), 5,04 (с, 0,4H), 4,72-4,64 (м, 1H), 4,51-4,45 (м, 0,4H), 4,26-4,19 (м, 0,6H), 4,11-4,04 (м, 0,6H), 4,01-3,92 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,67-3,61 (м, 0,4H), 3,60-3,50 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,01-1,89 (м, 1H), 1,78-1,35 (м, 8H), 1,28-1,20 (м, 1H).
Пример 246: 1-((10-гидрокси-7-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием амина 8 (10 мг, 24,4 мкмоль), 2-(трифторметил)тиазол-4-карбоновой кислоты (4,8 мг, 24,4 мкмоль), HATU (9,3 мг, 24,4 мкмоль), DIPEA (17 мкл, 97,7 мкмоль) и DCM (0,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (12,7 мг, 85%) в виде бесцветного твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод B): R=1,22 мин, =589 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,55 (с, 0,5H), 8,50 (с, 0,5H), 7,84 (с, 1H), 7,55-7,27 (м, 5H), 6,48 (с, 0,5H), 6,43 (с, 0,5H), 5,02 (с, 0,5H), 5,01 (с, 0,5H), 4,72-4,61 (м, 1H), 3,99-3,92 (м, 0,5H), 3,77-3,67 (м, 1,5H), 3,64-3,41 (м, 3H), 2,75 (с, 3H), 2,69-2,57 (м, 3H), 2,01-1,87 (м, 1H), 1,79-1,44 (м, 6H), 1,41-1,17 (м, 3H).
Пример 247: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: этил-1-(((S)-10-гидрокси-7-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат:
m/z
T=
+
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя амин 10 (66,8 мг, 0,163 ммоль), кислоту 14 (28,0 мг, 0,163 ммоль), HATU (74,2 мг, 0,195 ммоль), DIPEA (114 мкл, 0,651 ммоль) и DCM (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (69,8 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод А): R1,43 мин, =565 [М+Н].
Стадия 2: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((S)-4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
m/z
T=
+
: Раствор этил-1-(((S)-10-гидрокси-7-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (69,8 мг, 0,124 ммоль) в 1М NaOH (водн.) (0,618 мл, 0,618 ммоль) и 1,4-диоксане (10,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и рН доводили до ~2 добавлением 1М HCl (водн.). Полученную смесь экстрагировали DCM (х 3), используя фазовый сепаратор Biotage, и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (70,2 мг, > 100%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод А): R1,11 мин, =537 [М+Н].
Стадия 3: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-N,N-диметил-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
m/z
d
T
6
+
1
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((S)-10-гидрокси-7-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (30,0 мг, 0,0559 ммоль), 2М диметиламина в THF (55,9 мкл, 0,112 ммоль), HATU (25,5 мг, 0,0671 ммоль), DIPEA (39,1 мкл, 0,224 ммоль) и DCM (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединение (19,9 мг, 63%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод A): R=1,12 мин, =564 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,86-7,81 (м, 1H), 7,48-7,35 (м, 5H), 6,48-6,43 (м, 1H), 5,02-4,87 (м, 2H), 4,69-4,44 (м, 1H), 4,10-3,60 (м, 2H), 3,59-2,94 (м, 5H, перекрытие с пиком растворителя), 2,81-2,57 (м, 7H), 2,47-2,32 (м, 1H), 2,05-1,06 (м, 11H).
Пример 248: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил-7-азаспиро[4,5]декан-10-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, используя 1-(((S)-10-гидрокси-7-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (10,0 мг, 18,6 мкмоль), морфолин (3,3 мкл, 37,3 мкмоль), HATU (8,5 мг, 22,4 мкмоль) DIPEA (13,0 мкл, 74,6 мкмоль) и DCM (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (8,9 мг, 79%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод A): R=1,10 мин, =606 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,85 (с, 1H), 7,53-7,35 (м, 5H), 6,49-6,42 (м, 1H), 5,10-4,75 (м, 2H), 4,72-4,42 (м, 1H), 4,10-2,30 (м, 17H, перекрытие с пиком растворителя), 2,06-1,06 (м, 11H).
Пример 249: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: трет-бутил-4-(1-(((S)-10-гидрокси-7-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаной-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
m/z
T=
+
: Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((S)-10-гидрокси-7)-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (30,0 мг, 0,0559 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (10,4 мг, 0,0559 ммоль), HATU (25,5 мг, 0,0671 ммоль), DIPEA (39,1 мкл, 0,224 ммоль) и DCM (1,5 мл), получая указанное в заголовке соединение (27,5 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод А): R1,41 мин, =705 [М+Н].
Стадия 2: 1-((((S)-10-гидрокси-7-((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-4-фенил-5-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-2(1H)-он
m/z
d
3
T
6
+
1
: Раствор трет-бутил-4-(1-(((S)-10-гидрокси-7-)((S)-4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметил)бутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (27,5 мг, 0,0390 ммоль) в TFA (0,5 мл) и DCM (1,0 мл) перемешивали в течение 1 часа, затем реакционную смесь очищали с использованием картриджа Biotage SCX-2 (5 г) (предварительно уравновешенного и затем промытого с использованием 1:1 DCM/MeOH перед элюированием 1:1 DCM/7М NH в MeOH). Основные элюенты концентрировали в вакууме, и оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (0-10% МеОН в DCM) и лиофилизировали, с получением указанного в заголовке соединения (17,0 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=0,72 мин, =605 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,82 (с, 1H), 7,51-7,33 (м, 5H), 6,48-6,41 (м, 1H), 5,09-4,78 (м, 2H), 4,71-4,43 (м, 1H), 4,10-1,08 (м, 29H, перекрытие с пиком растворителя).
Пример 250: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 216, стадия 2) (29,0 мг, 55,7 мкмоль), морфолина (5,4 мкл, 61,3 мкмоль), HATU (25,4 мг, 66,9 мкмоль), DIPEA (29,2 мкл, 167 мкмоль) и DCM (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (25,0 мг, 76%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод A): R=1,31 мин, =590 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,85 (с, 1H), 7,53-7,35 (м, 5H), 6,50-6,43 (м, 1H), 5,12-4,73 (м, 1H), 4,70-4,46 (м, 1H), 4,04-2,64 (м, 14H, перекрытие с пиком растворителя), 2,32-2,19 (м, 1H), 2,06-1,83 (м, 1H), 1,80-0,78 (м, 13H).
Пример 251: 1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он
T
6
m/z
d
+
1
Получали в соответствии с общей процедурой 3, с использованием 1-(((S)-10-гидрокси-7-((R)-4,4,4-трифтор-2-метилбутаноил)-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 216, стадия 2) (29,0 мг, 55,7 мкмоль), 1-метилпиперазина (6,8 мкл, 61,33 мкмоль) HATU (25,4 мг, 66,9 мкмоль), DIPEA (29,2 мкл, 167 мкмоль) и DCM (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (21,6 мг, 64%) в виде белого твердого вещества после лиофилизации. LCMS (метод A): R=0,87 мин, =603 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 7,83 (с, 1H), 7,51-7,33 (м, 5H), 6,49-6,42 (м, 1H), 5,11-4,77 (м, 1H), 4,70-4,43 (м, 1H), 4,06-2,64 (м, 10H, перекрытие с пиком растворителя), 2,34-0,74 (м, 22H).
Пример 252: этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
T
6
m/z
d
+
1
Этил-1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (Пример 211, стадия 1) очищали флэш-хроматографией с использованием колонки KP-NH (1 г) (0-50% EtOAc в циклогексане) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,93 мин, =563 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 8,46-8,39 (м, 1H), 7,46-7,35 (м, 3H), 7,32-7,21 (м, 2H), 6,33-6,25 (м, 1H), 5,00-4,89 (м, 1H), 4,83-4,64 (м, 1H), 4,04-3,94 (м, 2H), 3,92-3,59 (м, 2H), 3,52-3,08 (м, 2H, перекрытие с пиком растворителя), 2,94-2,80 (м, 1H), 2,05-1,83 (м, 1H), 1,74-0,74 (м, 29H).
Пример 253: 1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
T
6
m/z
d
+
1
1-(((S)-7-((R)-3-циклогексил-2-метилпропаноил)-10-гидрокси-7-азаспиро[4.5]декан-10-ил)метил)-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (Пример 211, стадия 2) очищали флэш-хроматографией (0-10% МеОН в DCM) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS (метод A): R=1,61 мин, =535 [M+H].H-ЯМР (500 МГц, DMSO-): δ 12,47 (шир. с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,54-7,12 (м, 5H), 6,28-6,20 (м, 1H), 5,03-4,91 (м, 1H), 4,80-4,60 (м, 1H), 4,16-3,96 (м, 1H), 3,92-3,58 (м, 2H), 3,54-3,30 (м, 1H, перекрытие с растворителем), 2,94-2,80 (м, 1H), 2,03-1,83 (м, 1H), 1,80-0,65 (м, 26H).
Анализ активности USP19
50
50
Активность USP19 контролировали в гомогенном анализе с флуоресцентной поляризацией (FP) с использованием изопептидного субстрата Ubiquitin-Lys-TAMRA (AUB-101, Almac Sciences Scotland Limited или U-558, Boston Biochem, оба из которых дают идентичные результаты). Полноразмерная USP19 была приобретена в Boston Biochem (E-576). Если не указано иное, все другие реагенты были приобретены в Sigma. Ферментативные реакции проводили в черных 384-луночных планшетах из полистирола с плоским дном (Nunc) и общим объемом 30 мкл. USP19 (2,5 нМ, 10 мкл) инкубировали в буфере для анализа (50 мМ HEPES (рН 7,4), 150 мМ NaCl, 5 мМ DTT, 0,05% BSA (мас./об.), 0,05% CHAPS) в присутствии или в отсутствие ингибитора (10 мкл). Ингибиторы хранили в виде 10 мМ маточных растворов в DMSO в инертной среде (низкая влажность, темнота, низкий уровень кислорода, комнатная температура) с использованием системы для хранения Storage Pod System, и серийные разведения готовили в буфере непосредственно перед анализом (от 200 мкМ до 2 пМ, из расчета 8-18 точек для кривой). После инкубации при комнатной температуре в течение 30 минут ферментативные реакции инициировали путем дозирования субстрата Ub (500 нМ, 10 мкл). FP измеряли каждые 15 минут в течение 90 минут (в пределах линейного диапазона анализа), используя планшетный ридер Synergy 4 (BioTek) с возбуждением при 530 нм, и измеряющий интенсивность света с параллельной и перпендикулярной поляризацией при 575 нм. Сигнал FP нормализировали в отношении контроля (без соединения). Данные наносили на график и по точкам строили кривую. Концентрации, приводящие к 50% ингибированию (IC), рассчитывали с использованием модели подгонки нелинейной регрессионной кривой с использованием программы GraphPad (Prism). Значения IC для ингибиторов по изобретению обобщены в Таблице 1, и они представляют собой среднее значение по меньшей мере для двух повторных экспериментов.