РОЛЬ МИКРОФЛОРЫ ТОНКОЙ КИШКИ В РАЗВИТИИ ВТОРИЧНОЙ ЛАКТАЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ ПРОБИОТИКАМИ

© Коллектив авторов, 2013

Роль микрофлоры тонкой кишки в развитии вторичной лактазной недостаточности и возможности ее лечения пробиотиками

И.Н. РУЧКИНА, Н.А. ФАДЕЕВА, А.И. ПАРФЕНОВ, П.Л. ЩЕРБАКОВ, А.В. ГУБИНА, Н.И. ПОЛЕВА, С.Г. ХОМЕРИКИ, Б.З. ЧИКУНОВА

ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения Москвы

The role of the small bowel microflora in the development of secondary lactase deficiency and the possibilities of its treatment with probiotics

I.N. RUCHKINA, N.A. FADEEVA, A.I. PARFENOV, P.L. SHCHERBAKOV, A.V. GUBINA, N.I. POLEVA, S.G. KHOMERIKI, B.Z. CHIKUNOVA

Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow Department of Health Care

Резюме

Цель исследования. Определить частоту развития вторичной лактазной недостаточности (ВЛН) у больных с постинфекционным синдромом раздраженного кишечника (ПСРК) и значение микрофлоры тонкой кишки в ее развитии, разработать методы лечения ВЛН.

Материалы и методы. Обследовали 138 больных с ПСРК: 112 (81,2%) женщин и 26 (18,8%) мужчин, средний возраст 33,9±9,1 года, длительность заболевания 2,6±1,4 года. Диагностику лактазной недостаточности (ЛН) проводили по цветовой шкале тест-системы в биоптатах из залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки. Синдром избыточного роста бактерий (СИРБ) выявляли с помощью дыхательного водородного теста с нагрузкой лактулозой (20 мл) в течение 2 ч. Больные с ВЛН средней степени тяжести (n=60) были рандомизированы на 2 группы: в 1-й (n=41) получали базисную терапию (Мезим форте по 1 таблетке 3 раза в сутки, но-шпа по 40 мг 3 раза в сутки) и комбинированный пробиотик (Бифиформ, «Ферросан А/С»), в состав которого входили Bifidobacterium longum 107, Enterococcus faecium 107, по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 14 дней. Больные 2-й группы (n=19) получали базисную терапию в сочетании с плацебо. Результаты. У 59,4% больных с ПСРК выявлена ВЛН: у 43,5% больных средней степени тяжести, у 15,9% — тяжелой степени. ВЛН во всех случаях сопровождалась СИРБ в просвете тонкой кишки, что подтверждалось результатами дыхательного водородного теста (101±37 ppm при норме <20 ppm). В результате 14-дневного курса комбинированного пробиотика (Бифиформ) у 70,8% больных достигнуто восстановление эубиоза в просвете тонкой кишки, что проявилось снижением выраженности СИРБ (86,9±40,9 ppm до лечения; 17,4±6,6 ppm после лечения; р<0,01), нормализацией лактазного теста (р<0,01). В группе сравнения, получавших плацебо, у 68,4% отчетливая положительная динамика не получена, сохранялись ВЛН и СИРБ.

Заключение. В развитии ВЛН большую роль сыграли изменения внутрипросветной микрофлоры тонкой кишки, развившиеся после ранее перенесенной кишечной инфекции. Бифиформ относится к современным комбинированным пробиотикам, не содержит лактозы и может быть рекомендован для коррекции ВЛН у больных с ПСРК, развивающимся вследствие нарушения микробиоты тонкой кишки, а также для профилактики СИРБ.

Ключевые слова: вторичная лактазная недостаточность, микрофлора, пробиотик, синдром избыточного роста бактерий.

Aim. To estimate the incidence of secondary lactase deficiency (SLD) in patients with postinfectious irritable bowel syndrome (PIBS) and the value of the small bowel microflora in its development and to elaborate treatment options for SLD. Subjects and methods. One hundred and thirty-eight patients with PIBS, including 112 (81.2%) women and 26 (18.8%) men, were examined. The patients' mean age was 33.9±9.1 years. The duration of the disease was 2.6±1.4 years. Lactase deficiency (LD) was diagnosed using the color scale to test biopsy specimens from the duodenal retrobulbar region. The bacterial overgrowth syndrome (BOS) was identified by a 2-hour lactulose (20 ml) hydrogen breath test. Sixty patients with moderate SLD were randomized to 2 groups: 1) 41 patients received basic therapy (mesim forte as one tablet t.i.d., no-spa, 40 mg, t.i.d.) and combined probiotic bifiform (Ferrosan) containing Bifidobacterium longum 107, Enterococcus faecium 107 as one capsule t.i.d. for 14 days. Group 2 patients (n=19) had basic therapy in combination with placebo.

Results. SLD was detected in 59.4% of the patients with PIBS, including 43.5 and 15.9% with moderate and severe forms, respectively. In all cases, SLD was accompanied by BOS in the small bowel lumen, as confirmed by the results of a hydrogen breath test [101±37 ppm (a normal value of <20 ppm)]. After a 14-day course of therapy with the combined probiotic bifiform, restoration of eubiosis in the small bowel lumen was achieved in 70.8% of the patients, as shown by the lesser degree of BOS (86.9±40.9 and 17.4±6.6 ppm before and after treatment, respectively; р<0.01) and by normalization of the lactase test (р<0.01). In the comparative placebo group, 68.4% showed no clear positive changes, SLD and BOS remained.

Conclusion. The changes in the small bowel intraluminal microflora, which developed after prior intestinal infection, played a great role in the development of SLD. Bifiform belongs to the currently available probiotics and may be recommended to correct SLD in patients with PIBS resulting from the impaired microbiota of the small bowel and to prevent BOS.

Key words: secondary lactase deficiency, microflora, probiotic, bacterial overgrowth syndrome.

ВЛН — вторичная лактазная недостаточность ПСРК — постинфекционный синдром раздраженного ки-

ДПК — двенадцатиперстная кишка шечника

ИРБ — избыточный рост бактерий СИРБ — синдром избыточного роста бактерий

ЛН — лактазная недостаточность СО ДПК — слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки

ПЛН — первичная лактазная недостаточность

В последние годы во всем мире уделяют большое внимание симбионтной микрофлоре и ее роли в развитии хронических заболеваний кишечника. Известно, что микроорганизмы сосуществуют с человеком в виде многокомпонентных сообществ — биоценозов и формируют своеобразную экологическую нишу с множеством взаимовыгодных симбиотических отношений.

Микрофлора кишечника человека является устойчивой генетически детерминированной системой. Общая численность микробных клеток достигает 1014—1015, которая превышает численность клеток в человеческом организме на 1—2 порядка. Наибольшее количество бактерий находится в толстой кишке, где их концентрация составляет 1010—1011 КОЕ/мл и более. Содержание микроорганизмов в просвете тонкой кишки в норме колеблется в интервале от 101 до 104 КОЕ/мл кишечного содержимого, чаще всего встречаются грамположительные стафилококки, молочнокислые палочки, бифидобактерии, грибы. Содержание микроорганизмов более 104 КОЕ/мл ведет к формированию избыточного роста бактерий в просвете тонкой кишки и нарушению процессов расщепления и всасывания некоторых веществ, в том числе углеводов [1, 2].

Лактазная недостаточность (ЛН) — патология тонкой кишки, для которой характерно развитие синдромов мальабсорбции и мальдигестии, связанных с отсутствием или недостаточной активностью фермента лактазы. По происхождению ЛН делят на первичную и вторичную [1—3].

Первичная ЛН (ПЛН) связана с врожденным дефицитом фермента лактазы при морфологически сохранном энтероците. ПЛН делится на врожденную и конституциональную (взрослого типа). Врожденная ПЛН большое значение имеет в педиатрии, и при несвоевременной диагностике у детей грудного возраста может служить причиной летального исхода.

Конституциональная ПЛН проявляется в подростковом и молодом возрасте в виде синдрома мальдигестии. Примерно у 75% населения планеты наблюдается конституциональная ПЛН. В основном этой патологией страдают жители стран Азии, Африки (90% населения), Южной Европы (70% жителей) и Южной Америки. В Австралии, странах Северной Европы и Северной Америки ПЛН с поздним началом регистрируется с частотой от 5% (в Великобритании) до 17% (в Финляндии и Франции), в странах Центральной Европы — с частотой 30%, Южной Европы — 70%. Распространенность ПЛН среди народов

Сведения об авторах:

Ручкина Ирина Николаевна — д.м.н., зав. отд-нием патологии кишечника; e-mail: ruchkinai@mail.ru

Парфенов Асфольд Иванович — д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника; e-mail: asfold@mail.ru

Щербаков Петр Леонидович — д.м.н., проф., зам. директора ЦНИИГ по общим вопросам

Губина Алла Викторовна — к.м.н., н.с. отд-ния патологии кишечника, врач-эндоскопист

Полева Наталья Ивановна — к.м.н., н.с. отд-ния патологии кишечника

Хомерики Сергей Гермонович — д.м.н., проф., зав. отд-нием пато-морфологии

Чикунова Белла Зиновьевна — врач-патоморфолог отд-ния пато-морфологии

России составляет среди русских — 10—20%, среди ханты, манси — 75%, среди бурят — 50% [4—6].

Вторичная ЛН (ВЛН) обусловлена снижением активности лактазы в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК) за счет повреждения энтероцита. Это может наблюдаться при болезни Крона, целиакии, обширных резекциях тонкой кишки и т.д. В пожилом и старческом возрасте ВЛН служит проявлением инволютивной мальдиге-стии в результате постепенного угасания ферментативной активности лактазы. У взрослых ВЛН встречается в 30— 40% случаев [5—9].

Следует отметить, что значительную долю лактазы (примерно 80%) вырабатывают бактерии нормальной кишечной амилолитической микрофлоры (преимущественно бифидо- и лактобактерии) [8—12]. Выраженность клинических проявлений непереносимости лактозы часто не коррелирует со степенью снижения активности фермента, так как она связана не только с уровнем и активностью фермента, но и с количеством ферментирующих лактозу бактерий. Таким образом, изменения в составе микрофлоры тонкой кишки также могут нарушать метаболизм лактозы [2—4, 13—15].

Высокая распространенность ВЛН наблюдается у больных с постинфекционным синдромом раздраженного кишечника (ПСРК). Она объясняется влиянием патогенной микрофлоры на ферментативную активность эн-тероцитов, скорость их миграции и степень дифференци-ровки, целостность гликокаликса. Нерасщепленная, осмотически активная лактоза накапливается в просвете кишечника и удерживает там жидкость, способствуя развитию диареи, образованию большого количества газа, появлению спастических болей в животе [8, 9, 12, 13, 15].

Недостаточно изучена роль микрофлоры тонкой кишки в развитии ВЛН, а также нет единого мнения о способах лечения ВЛН у взрослого населения.

Цель исследования — определить частоту развития ВЛН у больных с ПСРК и роль микрофлоры тонкой кишки в ее развитии, разработать методы лечения ВЛН.

Материалы и методы

Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование в параллельных группах.

В отделении патологии кишечника ЦНИИГ обследованы 138 больных с ПСРК: 112 (81,2%) женщин и 26 (18,8%) мужчин. Средний возраст больных составил 33,9±9,1 года, длительность заболевания — 2,6±1,4 года.

Начало заболевания все больные связывали с перенесенной кишечной инфекцией, подтвержденной бактериологическим иммуноферментным исследованием крови и кала на догоспитальном этапе. Среди 138 больных у 15 (10,8%) был выявлен саль-монеллез, у 73 (52,9%) — шигеллез, у остальных 50 (36,3%) отмечалась смешанная инфекция (сочетание шигелл и сальмонелл). Всем больным после завершения курса лечения у инфекционистов проводили троекратный посев кала для определения кишечной группы инфекций. У всех обнаружен выраженный дисбиоз, по поводу которого большинству больных амбулаторно проводилось лечение кишечными антисептиками и другими препаратами без заметного эффекта.

Диагностику ВЛН осуществляли в два этапа. На первом этапе использовали анкету, в которую входили вопросы о переноси-

Контактная информация:

Фадеева Нина Александровна — м.н.с. отд-ния патологии кишечника; тел.: +7(495)304-3078; e-mail: chuevana@mail.ru

Таблица 1. Шкала оценки клинических симптомов у больных с ВЛН

Симптом

Характеристика

Оценка, баллы

Метеоризм

Стул

Боли/дискомфорт в животе

Отсутствует

Слабо выражен, вздутие живота беспокоит больного 1 раз в неделю или реже Умеренно выражен, вздутие живота возникает ежедневно ближе к вечеру, требуется прием активированного угля

Постоянный, беспокоит в течение всего дня, требуется прием активированного угля более 2 раз в сутки

Запор

1 раз в сутки, оформленный Кашицеобразный 2—3 раза в сутки Кашицеобразный/водянистый более 4 раз в сутки Отсутствуют

В околопупочной области на высоте метеоризма, возникающие 1 раз в неделю или реже Ежедневные в околопупочной области в вечерние часы на высоте метеоризма, уменьшающиеся после приема активированного угля

Постоянные в течение дня в сочетании с постоянным метеоризмом, не купирующиеся приемом активированного угля

2

2

3

Таблица 2. Цветовая шкала тест-системы для диагностики ЛН

Активность лактазы

Цветовая шкала

Оценка, баллы

Нормолактазия Гиполактазия средней степени Гиполактазия тяжелой степени

Синий цвет Голубой цвет Нет окраски

мости молочных и кисломолочных продуктов. Если больной отмечал непереносимость какого-либо из них, то оценивали следующие симптомы: изменение частоты стула, степень выраженности метеоризма, дискомфорт/боли в животе, наличие тошноты/ рвоты и аллергических реакций. Врач оценивал ответы больных в баллах (табл. 1). На втором этапе исследовали активность лактазы в биоптатах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (СО ДПК), полученной из ее залуковичного отдела. Использовали экспресс-тест фирмы «Biohit», основанный на оценке цветовой шкалы тест-системы (табл. 2). Всем больным проводили также гистологическое исследование СО ДПК.

Уровень роста бактерий в просвете тонкой кишки оценивали по концентрации водорода (Н2) в выдыхаемом воздухе в течение 2 ч после нагрузки лактулозой (20 мл). Н2 определяли на газовом анализаторе Н2 MICRO. Уровень Н2, превышавший 20 ppm (part per million), служит диагностическим критерием избыточного роста бактерий (ИРБ) в тонкой кишке [1].

Оценку симптомов ВЛН, уровень гиполактазии по цветовой шкале и Н2 в выдыхаемом воздухе проводили дважды: до лечения и после него. Критериями эффективности лечения служили уменьшение или исчезновение клинических симптомов ВЛН (метеоризм, боли в животе, диарея); снижение активности лактазы в СО ДПК по цветовой шкале; снижение концентрации Н2 в выдыхаемом воздухе по данным водородного теста.

После оценки критериев включения/исключения больные с ВЛН средней степени тяжести (n=60) с использованием нумерованных «конвертов» были рандомизированы на 2 группы: в 1-й (n=41) назначали базисную терапию (мезим форте по 1 таблетке 3 раза в сутки, но-шпа по 40 мг 3 раза в сутки), комбинированный пробиотик (Бифиформ, «Ферросан А/С») по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 14 дней. Больные 2-й группы (n=19) получали базисную терапию в сочетании с плацебо. Больной, включаемый в исследование, вслепую вынимал один из конвертов, оставлял на нем свою подпись и передавал конверт врачу. Исследователь, вскрыв конверт, определял номер конверта, согласно которому назначалась терапия. Исследователю были не известны коды группы исследования и плацебо до окончания исследования. Препарат Бифиформ и плацебо внешне представляли собой оди-

наковые капсулы. Таким образом, больной и врач не знали, какой препарат находился в капсуле.

Эффективность терапии оценивали по выраженности клинических симптомов (в баллах), по уровню ИРБ в просвете тонкой кишки, по результатам лактазного теста в биоптате тонкой кишки.

Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы «ВМ1а1», 2006.

Результаты и обсуждение

Из 138 больных с ПСРК у 82 (59,4%) выявлена ВЛН. Средняя степень тяжести ВЛН констатирована в 60 (43,5%), тяжелая — в 22 (15,9%) случаях. Распределение больных с ВЛН по полу и возрасту представлено в табл. 3 и 4. Видно, что в каждой группе преобладают женщины: в 1-й группе 75,6%, во 2-й группе 68,4%. ВЛН средней степени тяжести встречалась преимущественно у больных молодого и среднего возраста (83,4%).

У 56 (40,6%) пациентов признаки ЛН не обнаружены (рис. 1). У всех больных с ВЛН водородный тест оказался положительным: концентрация Н2 в выдыхаемом воздухе после нагрузки лактулозой повышалась от 26 до 237 ррт и в среднем составила 101+37 ррт.

При гистологическом исследовании СО ДПК у 75 (54,3%) больных выявлены признаки умеренно выраженного дуоденита, у остальных она имела нормальное строение. У 22 (15,9%) больных с признаками дуоденита констатирована ВЛН тяжелой степени, у 53 (38,4%) — средней степени тяжести.

В соответствии с данными табл. 1 у больных с ВЛН средней степени тяжести слабо выраженный метеоризм (1

Таблица 3. Распределение больных с ВЛН средней степени тяжести по полу

Пациенты

1-я группа 18—60 лет

2-я группа 18—60 лет

абс.

абс.

Мужчины Женщины Всего

10 31 41

24,4 75,6 100

6 13 19

31,6 68,4 100

Таблица 4. Распределение больных с ВЛН средней степени по возрасту

Возраст Число больных

абс. %

Молодой и зрелый возраст (18—44 года) 50 83,4

Средний возраст (45—60 лет) 10 16,6

Всего 60 100

балл) отмечался в 2 (3,3%) случаях, умеренно выраженный (2 балла) — в 42 (70%), постоянный (3 балла) — в 16 (26,7%). Дискомфорт/боли в околопупочной области на высоте метеоризма 1 раз в неделю или реже (1 балл) отмечали 8 (13,3%) больных, ежедневные боли/дискомфорт в околопупочной области в вечерние часы на высоте метеоризма, уменьшающиеся после приема активированного угля (2 балла), — 31 (51,7%) больной, постоянные боли в животе в течение дня (3 балла) — 12 (20%). У 9 (15%) пациентов болевой синдром (0 баллов) отсутствовал.

Задержки стула до 2—3 дней (0 баллов) отмечали 2 (3,3%) больных, жидкий/кашицеобразный стул до 2—3 раз в сутки (2 балла) — 10 (16,7%), более 4 раз в сутки (3 балла) — 10 (16,7%). Нарушения стула (1 балл) отсутствовали у 38 (63,3%) человек.

Таким образом, ведущим клиническим симптомом ВЛН средней степени тяжести у 70% больных явился умеренно выраженный метеоризм в сочетании с дискомфор-

16 0% б ^Ч 40,9%

V

П Нормолактазия П Гиполактазия средней степени тяжести П Гиполактазия тяжелой степени

том в околопупочной области (51,7%). У 63,3% больных стул был 1 раз в сутки, оформленный.

При ВЛН тяжелой степени среди клинических симптомов преобладали диарея более 4 раз в сутки

— у 21

— у 100%, постоянные боли в животе (3 балла) — у 19 (86,3%) пациентов; кроме того, у 17 (77,3%) больных отмечалось снижение массы тела на 1—2 кг за последние полгода.

В данной работе приведены результаты влияния про-биотической терапии только у 60 больных со средней степенью тяжести ВЛН. Результаты лечения 22 больных с тяжелой степенью ВЛН будут опубликованы позже в связи с необходимостью продолжения наблюдения.

После 14-дневного курса лечения в 1-й группе у 29 (70,8%) больных из 41 отмечен положительный эффект в виде регресса клинических симптомов ВЛН (рис. 2). Уменьшилась выраженность метеоризма с 2,5±0,52 до 1,5±0,66 балла (р<0,01), болевого синдрома — с 1,7±0,92 до 0,2±0,37 балла (р<0,01), частоты стула — с 2,0±0,49 до 1,3±0,45 балла (р<0,01). Достоверно снизилось содержание водорода в выдыхаемом воздухе с 86,9+40,9 до 17,4±6,6 ррт (р<0,01) и восстановились до нормы показатели лактазного теста (рис. 3). У остальных 29,2% больных с ВЛН средней степени тяжести состояние сохранялось без изменений.

У 19 больных 2-й группы, получавших базисную терапию в комбинации с плацебо, положительная динамика наблюдалась только у 6 (31,6%). Она проявлялась уменьшением интенсивности клинических симптомов, что можно объяснить эффектом плацебо. У остальных 13 (68,4%) уменьшение выраженности клинических симптомов не достигло статистической и клинической значимости: продолжали беспокоить метеоризм (до лечения 2,5+0,54 балла, после лечения 1,9+0,8 балла; _р>0,05); бо-

Рис. 1. Частота развития ЛН у больных с ПСРК. 24

Рис. 2. Динамика клинических симптомов у больных с ВЛН средней степени тяжести после 14-дневного курса терапии с применением комбинированного пробиотика.

левой синдром не купирован (до лечения 2,0±0,84 балла, после лечения 1,2± 1,14 балла; р>0,05); снижение частоты стула не отмечалось (до лечения 2,1±0,49 балла, после лечения 1,6±0,6 балла; р>0,05). Кроме того, у больных этой группы не отмечено статистически значимого снижения содержания водорода в выдыхаемом воздухе: до лечения составлял 85,05 ±38,1 ppm, после лечения — 45,3+28,5 ppm (р=0,06). При этом сохранялась ВЛН средней степени тяжести по результатам лактазного теста (p=0,05).

У всех больных с ВЛН был выявлен ИРБ в просвете тонкой кишки, а у 54,3% из них при морфологическом исследовании выявлены признаки умеренно выраженного катарального дуоденита.

Таким образом, включение в схему лечения больных с ВЛН средней степени тяжести комбинированного проби-отика (Бифиформ, «Ферросан А/С»), который не содержит лактозу, в дозе 3 капсулы в сутки в 70,8% случаев привело к регрессии клинических симптомов ВЛН, подавлению ИРБ в просвете тонкой кишки и нормализации лак-тазного теста.

На основании полученных данных можно сделать вывод, что в развитии ВЛН большую роль сыграли изменения внутрипросветной микрофлоры тонкой кишки, развившиеся после ранее перенесенной кишечной инфекции.

Заключение

У 59,4% больных с ПСРК выявлена ВЛН, у 43,5% — средней и у 15,9% — тяжелой степени. ВЛН у всех больных сопровождалась ИРБ в просвете тонкой кишки. Ведущими клиническими симптомами ВЛН средней степени тяжести у 70% больных явились метеоризм и дискомфорт в околопупочной области. При тяжелой степени ВЛН у 95,5% больных преобладали диарея и метеоризм.

Под влиянием 14-дневного лечения комбинированным пробиотиком (Бифиформ, «Ферросан А/С»), в состав которого входили Bifidobacterium longum 107, Enterococcus faecium 107, не содержавшим лактозу, у 70,8% больных с ВЛН средней степени тяжести наступило улучшение, у 68,4% больных, получавших плацебо, улучшение отсутствовало. Полученные данные позволяют считать, что в патогенезе ВЛН средней степени тяжести ведущую роль играет избыточный рост внутрипросветной микрофлоры тонкой кишки. Влияние пробиотической терапии на клинико-лабораторные показатели у больных с тяжелой степенью ВЛН требует дальнейшего изучения.

Комбинированный пробиотик (Бифиформ, «Ферросан А/С»), состоящий из Bifidobacterium longum 107,

100 90 80 70 60

о. 50 "

40 " 30 20 10 " 0

Рис. 3. Показатели дыхательного водородного (а) и лактазного (б) тестов у больных с ВЛН средней степени тяжести после 14-дневного курса терапии с применением комбинированного пробиотика.

* — р<0,01.

Enterococcus faecium 107, может быть рекомендован для лечения ВЛН, развивающейся вследствие нарушения микробиоты тонкой кишки.

б

ЛИТЕРАТУРА

1. Парфенов А.И. Энтерология: руководство для врачей. 2-е изд. М: МИА 2009.

2. Усенко Д.В., Горелов А.В. Лактазная недостаточность у детей. Педиатрия 2009; 1: 33—36.

3. Корниенко Е.А., Минина С.Н., Фадина С.А., Лобода Т.Б. Педиатрическая фармакология. Науч-практ журн Союза педиатров России 2009; 6: 40—47.

4. Мухина Ю.Г., Чубарова А.И., Гераськина В.П. Современные аспекты проблемы лактазной недостаточности у детей раннего возраста. Вопр детской диетол 2003; 1: 50—56.

5. Бельмер С.В., Мухина Ю.Г., Чубарова А.И. и др. Непереносимость лактозы у детей и взрослых. Вопр детской диетол 2004; 2: 101 — 103.

6. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей. М: ГЭОТАР-Медиа 2007.

7. Бондаренко В.М. Метаболические пробиотики: механизмы терапевтического эффекта при микроэкологических нарушениях. Consilium Medicum 2005; 7: 437—443.

8. Бондаренко В.М. Роль условно-патогенных бактерий кишечника в полиорганной патологии человека. М — Тверь: Триада 2007.

9. Ильина Т.С., Романова Ю.М., Гинцбург А.Л. Биопленки как способ существования бактерий в окружающей среде и организме хозяина: феномен, генетический контроль и системы регуляции из развития. Генетика 2004; 11: 1 — 12.

10. Arroyo R., Martin V., Maldonado A. et al. Treatment of Infectious Mastitis during Lactation: Antibiotics versus Oral Administration of Lactobacilli Isolated from Breast Milk. Clin Infect Dis 2010; 50 (12): 1551—1558.

11. Gracey M., Burke V., Oshin A. et al. Bacteria, bile salts and intestinal monosaccharide absorbtion. Gut 1971; 12 (9):683—692.

12. Lomer M.C., Parkes G.C., Sanderson J.D. Review article: lactose intolerance in clinical practice — myths and realities. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 93—103.

13. Pfefferkorn M., Fitzgerald J., Croffie J. et al. Lactase Deficiency: Not More Common in Pediatric Patients With Inflammatory Bowel Disease Than In Patients With Chronic Abdominal Pain. J Pediatr Gastroenterol Nutrition 2002; 35 (3): 339—343.

14. Walker R, Buckley M. Probiotic microbes: the scientific basis. Report from the American Academy of Microbiology colloquium ; November 5—7, 2005; Baltimore, Maryland. American Society for Microbiology Web site. Accessed on December 7, 2006.

15. He T., Priebe M.G., Zhong Y. et al. Effects of yogurt and bifidobacteria supplementation on the colonic microbiota in lactose-intolerant subjects. J Appl Microbiol 2008; 104: 595—604.

Поступила 14.09.2012