НОВАЯ ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА КАЛЬЦИМИМЕТИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ
NEW POLYMORPHIC FORM OF A CALCIEMETRIC COMPOUND

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новой полиморфной форме {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, к способам ее получения и к ее применению.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к новой полиморфной форме {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, ранее описанной в международной публикации WO09/065406. Соединение может быть использовано в лечении ряда расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности кальцийчувствительных рецепторов (CaSR).
Кальцимиметики представляют собой низкомолекулярные аллостерические активаторы кальцийчувствительного рецептора (CaSR) [Urena, P.; Frazao, J.M. Calcimimetic agents: Review and perspectives. Kidney International (2003), 63, pp. s91-s96; Soudijn, W. et al. Allosteric modulation of G protein-coupled receptors: perspectives and recent developments. DDT (2004), 9, 752-758].
Кальцимиметики, как уже было показано, являются коммерчески полезными в лечении гиперпаратиреоидизма (HPT): Кальцимиметическое соединение Cinacalcet [Balfour, J.A. B. et al. Drugs (2005) 65(2), 271-281; Linberg et al. J. Am. Soc. Nephrol (2005), 16, 800-807, Clinical Therapeutics (2005), 27(11), 1725-1751] недавно выпущен на рынок для лечения вторичного HPT у пациентов с хроническим заболеванием почек на диализе и для лечения первичного HPT у пациентов с паратиреоидной карциномой. Таким образом, получено доказательство обоснованности концепции в отношении активаторов кальцийчувствительного рецептора (CaSR) у людей, и уже хорошо установлена клиническая значимость. Другие кальцимиметические соединения были описаны, например, в международных публикациях: WO 94/018959, WO 98/001417, WO 05/065050, WO 03/099814, WO 03/099776, WO 00/21910, WO 01/34562, WO 01/090069, WO 97/41090, в патенте США US6001884, в международной публикации WO96/12697, в европейском патенте EP1203761, в международных публикациях: WO95/11221, WO93/04373, в европейском патенте EP1281702, в международных публикациях: WO02/12181, WO04/069793, в патенте США US2004/242602, в международных публикациях: WO04/106296 и WO05/115975.
{4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусная кислота представляет собой новый перспективный класс (WO2009/065406) соединений, проявляющих кальцимиметическую активность.
Одним важным аспектом фармацевтического производства является физическая форма Активного Фармацевтического Ингредиента (API=АФИ). Физическая форма, как, например, кристаллическая форма, лекарственного вещества или API, используемого в фармацевтическом составе или в лекарственном препарате, важна, так как различные физические формы часто проявляют различные фундаментальные свойства, такие как растворимость, скорость растворения, гигроскопичность, биодоступность, перерабатываемость и стабильность. Наличие различных твердых форм, как например полиморфизм или псевдополиморфизм, таким образом, может оказывать влияние на свойства лекарственного продукта.
Следовательно, конкретная кристаллическая форма, включая сольваты и гидраты, могла бы быть предпочтительной по сравнению с другой формой. Кроме того, некоторые формы могут быть предпочтительны в зависимости от конкретного состава и/или применения. Например, свойство лекарственного средства, такое как скорость растворения активного ингредиента, может быть отрегулировано соответствующим подбором некоторой кристаллической формы, или смесей кристаллических форм в особых соотношениях.
Кристаллическая форма для API обычно предпочтительна в сравнении с некристаллической формой, например, в сравнении с аморфной формой, и в приготовлении состава лекарственного средства и во время химической переработки благодаря ее предсказуемым свойствам. Кристаллические формы имеют, в том числе, преимущество, проявляющееся в большей химической стабильности (при действии давления, нагревания и света), в более легкой перерабатываемости и в более хорошей технологичности. В частности, обеспечение кристаллической формы является важным преимуществом во время синтеза лекарственного средства, в особенности в промышленном масштабе, так как кристаллы, как правило, легче выделяются из реакционной смеси. Кроме того, известно, что кристаллизация конкретной кристаллической формы соединения в конкретном растворителе может приводить к преимущественной очистке соединения, которая не могла быть достигнута кристаллизацией другой формы в другом растворителе (отчасти вследствие различий характеристик растворимости примесей в различных растворителях). Аморфные соединения, в противоположность тому, не могут быть очищены перекристаллизацией, но будут часто требовать более дорогих способов очистки, таких как, например, препаративная хроматография.
Различные кристаллические формы также отличаются температурой плавления, плотностью, твердостью, характеристиками измельчения/обрабатываемостью шлифованием, и так далее, и, как следствие, конкретная полиморфная форма предпочтительна в сравнении с другой формой в зависимости от конкретного применения. Различные кристаллические формы имеют различные характеристики стабильности в фармацевтических составах, которые зависят от эксципиентов, составов среды для лекарства, и других добавок, присутствующих в лекарственной форме. Нестабильность аморфных соединений или полиморфных форм, которые не являются наиболее стабильными формами, отражает, в частности, проблему, имеющую место, когда лекарственное средство находится в суспензии.
В соответствии с вышеизложенным, хотя кристаллические формы, как правило, являются предпочтительными в сравнении с некристаллическими формами лекарственного вещества, конкретная кристаллическая форма соединения будет предпочтительна в зависимости от различных обстоятельств, таких как ее применение или способ, которым ее используют.
Иногда термодинамически более стабильная форма предпочтительна в сравнении с метастабильной формой, иногда метастабильная форма, которая может иметь повышенную скорость растворения, является предпочтительной.
Международная публикация WO2009/065406 описывает синтез {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, но не раскрывает кристаллические формы соединения или получение таких форм. Заявка умалчивает в отношении полиморфизма и в отношении того, как получить стабильную полиморфную форму {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Международная публикация WO2010/021351 описывает синтез производных {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, но не раскрывает кристаллические формы вышеупомянутых производных.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение неожиданно обеспечивает стабильную кристаллическую полиморфную модификацию {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
В первом аспекте, настоящее изобретение, таким образом, относится к {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоте, в кристаллической форме.
-1
-1
В предпочтительном аспекте, настоящее изобретение относится к {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоте в виде кристаллической полиморфной модификации, проявляющей один или более признаков, или характеристических линий, форм, или конкретных комбинаций линий, отраженных на Фиг. 2а, 4а, 6а, 8а, в Формуле 1 и/или в Таблице 1-6; или имеющей одно или более значений, перечисленных там, например, волновых чисел в см (±3 или ±4 см в зависимости от используемого способа), или углов отражения в градусах угла 2θ (±0,1); или представляемой спектром/дифрактограммой, в значительной мере похожим(ей) на спектр/дифрактограмму, показанный(ую) на упомянутых Фигурах или в Таблицах, где упомянутая кристаллическая полиморфная модификация {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в дальнейшем в этом документе называется «Форма С» или «полиморфная модификация С».
Форму С можно отличить от других полиморфных форм с помощью нескольких аналитических методов, таких как рентгеновская порошковая дифрактометрия. Фиг. 1 показывает наложенную дифрактограмму, полученную методом рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD), для двух полиморфных форм С и Х, которая ясно показывает как зоны сходства, так и различия.
Так, в варианте осуществления настоящего изобретения Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты характеризуется наличием XRPD-дифрактограммы, в значительной мере совпадающей с XRPD-дифрактограммой, показанной на Фиг. 2а, которая представляет собой XRPD-дифрактограмму, записанную для чистой полиморфной Формы С.
В другом варианте осуществления Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты характеризуется XRPD-дифрактограммой, показывающей один или более пиков отражения при приблизительном значении 2θ= 8,8, 9,5, 12,3, 16,0, 18,3, 19,1 и/или 20,2 (±0,1 градуса) (подчеркнутое является основным), соответственно.
Форму С также можно отличить от других полиморфных форм с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Фиг. 3 показывает наложенную термограмму форм С и Х, которая указывает на эндотермические переходы для двух полиморфных форм, имеющих температуры начала эндотермического перехода при приблизительно 240°С и приблизительно 255°С (±2°С), соответственно.
Так, в варианте осуществления Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты характеризуется наличием кривой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в значительной мере совпадающей с DSC-кривой, показанной на Фиг. 4а, содержащей эндотермический переход с температурой начала перехода при приблизительно 240°С (±2°С).
DSC-кривая на Фиг. 4а также содержит экзотермический переход при температуре приблизительно 245°С, которая благодаря кристаллизации Формы Х из расплавленной {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты превышает температуру плавления Формы С. Таким образом полученные кристаллы Формы Х впоследствии плавятся при дальнейшем повышении температуры, признаком чего служит другой эндотермический переход при температуре приблизительно 255°С (±2°С). Фиг. 4а, кроме того, включает траекторию, полученную методом термогравиметрического анализа (TGA), которая показывает, что {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусная кислота является стабильной, то есть не разлагается при температуре ниже 255°С (±2°С).
Форму С также можно отличить от других полиморфных форм с помощью инфракрасной спектроскопии нарушенного полного внутреннего отражения с преобразованием Фурье (ATR-FTIR). Фиг. 5 показывает наложенный ATR-FTIR-спектр двух полиморфных форм С и Х, который ясно показывает как зоны сходства, так и различие.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты характеризуется наличием ATR-FTIR-спектра, в значительной мере совпадающего с показанным ATR-FTIR-спектром на Фиг. 6а, который представляет собой ATR-FTIR-спектр, записанный для чистой полиморфной Формы С.
-1
В другом варианте осуществления Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты характеризуется ATR-FTIR-спектром, показывающим один или более пиков нарушенного полного внутреннего отражения при приблизительно 1636, 1298, 1225, 822, 811 и/или 786 (± 3 см) (подчеркнутое является основным), соответственно.
13
Форму С также можно отличить от других полиморфных форм с помощью метода твердотельной спектроскопии ядерного магнитного резонанса (SS-NMR). Фиг. 7 показывает наложенный С-SS-NMR-спектр двух полиморфных форм С и Х, который ясно показывает как области сходства, так и различие.
13
13
В одном варианте осуществления настоящего изобретения Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты характеризуется наличием С-SS-NMR-спектра, в основном совпадающего с показанным спектром на Фиг. 8а, который представляет собой С-SS-NMR-спектр, записанный для чистой полиморфной Формы С.
13
13
В еще одном варианте осуществления Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты характеризуется С-SS-NMR-спектром, показывающим один или более резонансных пиков при δ С: 173,4, 157,6, 132,6, 117,0, 67,8, 48,9, 35,6 и/или 27,0 (±1 м.д. (ppm)) (подчеркнутое является основным), соответственно.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Форма С и Форма Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты характеризуется наличием параметров монокристалла, которые в значительной мере сходны с параметрами монокристалла, которые представлены в Таблице 1:
Таблица 1Параметры монокристалла для Формы С и Формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты
Форма Х
Форма С
Кристаллическая система:
Орторомбическая
Тетрагональная
Описание кристалла
Куб
Пирамида
Пространственная группа (группа симметрии кристаллической решетки):
P2<sub>1</sub>2<sub>1</sub>2<sub>1</sub>
P4<sub>1</sub>2<sub>1</sub>2
Размеры элементарной ячейки кристалла (Ǻ)
а=8,7299(17)b=14,822(3)c=16,353(3)
a=10,2289(16)b=10,2289(16)c=41,492(13)
Объем (Ǻ<sup>3</sup>):
2116,0(7)
4341,3(16)
Количество молекул на элементарную ячейку (Z)
4
8
На всем протяжении настоящей заявки параметры кристаллов, такие как размеры элементарных ячеек, атомные координаты, и так далее, даны в стандартном кристаллографическом представлении, в котором стандартная неопределенность для конкретного значения показана в скобках. Например, значение по оси а в Таблице 1, «а=10,2289(16)» означает, что существует 95%-ная вероятность того, что значение равно 10,2289±0,0016 Ǻ, то есть, лежит между 10,2273 Ǻ и 10,2305 Ǻ.
Таблица 2Данные кристаллической структуры и подробности уточнения структуры, касающиеся определения структуры Монокристалла Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты
Форма С
Данные кристаллической структуры
Химическая формула
C<sub>25</sub>H<sub>27</sub>NO<sub>3</sub>
M<sub>r</sub>
389,48
Кристаллическая система,пространственная группа
Тетрагональная, Р4<sub>1</sub>2<sub>1</sub>2
Температура (К)
120(2)
a, b, c (Ǻ)
10,2289(16), 10,2289(16), 41,492(13)
α, β, γ (°)
90,00, 90,00, 90,00
V (Ǻ<sup>3</sup>)
4341,3(16)
Z
8
Тип излучения
Mo Kα
μ (мм<sup>-1</sup>)
0,08
Описание кристалла
Пирамида
Цвет кристалла
Бесцветный
Размер кристалла (мм)
0,15×0,12×0,10
Сбор данных
Дифрактометр
Дифрактометр Bruker SMART c платформой ccd
Коррекция поглощения
-
Число измеренных, независимых инаблюдаемых с [I>2σ(I)] отражений
40106, 1917, 1044
R<sub>int</sub>
0,344
Уточнение
R[F<sup>2</sup>>2σ(F<sup>2</sup>)], wR(F<sup>2</sup>), S
0,064, 0,125, 0,94
Число отражений
1917
Число параметров
263
Число ограничений
0
Способ размещения Н-атома
Параметры Н-атома, фиксированные
∆ρ<sub>max</sub>, ∆ρ<sub>min</sub> (e Ǻ<sup>-3</sup>)
0,23, -0,24
Абсолютная структура
Flack H.D. (1983), Acta Cryst. A39, 876-881
Параметр Флэка
-10(10)
В предпочтительном на настоящий момент варианте осуществления настоящего изобретения Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты содержит атомы в атомных положениях относительно начала координат элементарной ячейки, которые представлены ниже в Таблице 3, с длинами связей, которые изложены ниже в Таблице 4, или с углами между связями, которые приведены ниже в Таблице 5.
Таблица 3Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты. Атомные координаты, параметр эквивалентного изотропного смещения [Ǻ<sup>2</sup>] и фактор заселенности того или иного положения в кристаллической решетке
Атом
x
y
z
Параметр эквивалентного изотропного смещения (U<sub>eq</sub>)
Фактор заселенности того или иного положения в кристаллической решетке (S.o.f.)
C1
0,7619(4)
0,8578(6)
0,36785(18)
0,0189(8)
1
C2
0,8333(4)
0,6643(6)
0,3605(2)
0,0246(9)
1
C3
0,8834(4)
0,5170(7)
0,4205(2)
0,0297(9)
1
C4
0,8607(4)
0,5619(7)
0,4891(2)
0,0273(9)
1
C5
0,7844(4)
0,7538(6)
0,5000(2)
0,0247(9)
1
C6
0,7569(4)
0,8021(7)
0,5706(2)
0,0328(10)
1
C7
0,6838(4)
0,9876(8)
0,5822(2)
0,0356(10)
1
C8
0,6347(4)
1,1390(7)
0,52299(19)
0,0301(9)
1
C9
0,6599(4)
1,1023(6)
0,45443(19)
0,0241(9)
1
C10
0,7339(3)
0,9077(6)
0,43923(19)
0,0206(8)
1
C11
0,7224(3)
1,0179(6)
0,30160(16)
0,0169(7)
1
C12
0,8486(3)
1,0709(6)
0,26906(18)
0,0223(8)
1
C13
0,4663(3)
0,8874(6)
0,25509(19)
0,0220(8)
1
C14
0,3588(3)
0,8012(7)
0,18398(19)
0,0286(9)
1
C15
0,2273(4)
0,9483(6)
0,1715(2)
0,0271(9)
1
C16
0,2380(4)
1,0459(8)
0,24879(19)
0,0315(9)
1
C17
0,3972(4)
1,0974(7)
0,2782(2)
0,0309(10)
1
C18
0,0870(3)
0,8398(6)
0,13484(19)
0,0220(8)
1
C19
-0,0082(4)
0,9429(6)
0,07658(19)
0,0251(9)
1
C20
-0,1352(4)
0,8407(6)
0,04212(19)
0,0228(8)
1
C21
-0,1719(3)
0,6313(6)
0,06428(17)
0,0186(8)
1
C22
-0,0780(3)
0,5261(6)
0,12344(18)
0,0230(8)
1
C23
0,0495(4)
0,6305(6)
0,1591(2)
0,0272(9)
1
C24
-0,3108(3)
0,5214(6)
0,02492(17)
0,0217(8)
1
C25
-0,4280(3)
0,5572(6)
0,06667(17)
0,0186(8)
1
C26
-0,4079(3)
0,4076(6)
0,13577(19)
0,0175(8)
1
N1
0,6060(3)
0,9270(4)
0,23889(13)
0,0156(6)
1
O1
-0,3690(2)
0,4919(4)
0,19980(12)
0,0221(6)
1
O2
-0,4316(3)
0,2019(4)
0,12297(13)
0,0277(6)
1
Таблица 4Длины связей [Ǻ] для Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты
Полиморфная модификация С - длины связей [Ǻ]
C1-C10
1,416(8)
C15-C16
1,533(9)
C1-C2
1,376(8)
C17-C16
1,518(9)
C2-C3
1,411(9)
C18-C15
1,505(9)
C4-C3
1,356(8)
C18-C19
1,380(8)
C5-C10
1,412(9)
C18-C23
1,378(9)
C5-C4
1,408(8)
C20-C19
1,390(9)
C5-C6
1,411(9)
C20-C21
1,396(9)
C7-C6
1,349(9)
C22-C21
1,368(8)
C8-C7
1,405(9)
C22-C23
1,406(9)
C9-C8
1,336(8)
C25-C24
1,565(9)
C10-C9
1,434(9)
N1-C11
1,512(8)
C11-C1
1,520(8)
N1-C13
1,476(8)
C11-C12
1,536(9)
O1-C21
1,372(8)
C13-C14
1,535(8)
O1-C24
1,439(7)
C13-C17
1,524(9)
O2-C25
1,244(7)
C14-C15
1,518(8)
O3-C25
1,195(7)
Таблица 5Углы между связями [°] для Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты
Полиморфная модификация С - углы между связями [°]
C1-C10-C5
119,1(6)
C17-C16-C15
106,0(6)
C1-C10-C9
124,2(6)
C18-C15-C14
115,5(6)
C1-C11-C12
114,3(6)
C18-C15-C16
114,1(6)
C1-C2-C3
121,6(7)
C18-C19-C20
122,1(7)
C2-C1-C10
119,1(6)
C18-C23-C22
121,1(7)
C2-C1-C11
119,1(6)
C19-C18-C15
120,4(7)
C3-C4-C5
120,5(7)
C19-C18-C23
117,9(7)
C4-C3-C2
119,8(7)
C19-C20-C21
119,1(7)
C4-C5-C10
120,0(7)
C21-C22-C23
119,9(7)
C4-C5-C6
120,2(7)
C21-01-C24
118,7(5)
C5-C10-C9
116,7(6)
C22-C21-C20
119,9(7)
C6-C5-C10
119,8(7)
C22-C21-01
116,1(7)
C6-C7-C8
119,8(7)
C23-C18-C15
121,6(6)
C7-C6-C5
121,1(7)
N1-C11-C1
109,8(6)
C8-C9-C10
121,8(7)
N1-C11-C12
107,5(5)
C9-C8-C7
120,8(7)
N1-C13-C14
110,1(5)
С10-С1-С11
121,8(6)
N1-C13-C17
114,7(6)
C13-N1-C11
117,0(5)
O1-С21-С20
124,0(7)
С14-С15-С16
101,5(6)
O1-С24-С25
114,2(6)
С15-С14-С13
104,9(5)
O2-С25-С24
110,6(7)
С16-С17-С13
106,4(6)
O3-С25-С24
119,9(6)
С17-С13-С14
105,3(6)
O3-С25-O2
129,5(7)
Таблица 6Краткие сведения растворимости, определенной при комнатной температуре, полиморфных модификаций: Формы С и Формы Х, {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в виде функциональной зависимости от рН
Форма Х
Форма С
рН
Растворимость (мкг/мл)
Растворимость (мкг/мл)
1,0
1241
1225
2,0
551
394; 329<sup>1</sup>
4,0
86
52; 53<sup>1</sup>
6,0
78
43
8,0
80
55
<sup>1</sup>Растворимость была определена дважды на двух различных сериях
В другом предпочтительном на настоящий момент варианте осуществления настоящего изобретения Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты имеет структуру, полученную с помощью рентгеновской кристаллографии (XRC) монокристалла, которая показана в Формуле 1.
В дополнительном аспекте изобретение относится к конкретной полиморфной Форме С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, и к способам ее получения.
В еще одном аспекте, это изобретение относится к изготовлению Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты с использованием в качестве исходного вещества другой кристаллической полиморфной формы {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, или аморфной формы {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Изобретение в дополнительных аспектах направлено на фармацевтические композиции, содержащие эту полиморфную Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, и на способы получения этого и на применение.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
1
6
Термин «линейные или разветвленные С-С алкиловые спирты» включает метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, трет-бутанол, и 2-бутанол.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ И ТАБЛИЦ
Вышеупомянутая Фиг. 1 показывает наложенную XRPD-дифрактограмму Формы С и Формы Х.
Фиг. 2а показывает характерную XRPD-дифрактограмму Формы С.
Фиг. 2b показывает характерную XRPD-дифрактограмму Формы Х.
Фиг. 3 показывает сравнение DSC-термограмм для Формы С и Формы Х, которое отражает эндотермические процессы для двух полиморфных форм, имеющих температуры начала эндотермического перехода при приблизительно 240°С и при приблизительно 255°С (±2°С), соответственно.
Фиг. 4а показывает характерную DSC- + TGA-термограмму для Формы С.
Фиг. 4b показывает характерную DSC- + TGA-термограмму для Формы Х.
Вышеупомянутое Фиг. 5 показывает наложенные ATR-FTIR-спектры Формы С и Формы Х.
Фиг. 6а показывает ATR-FTIR-спектр, записанный для чистой Формы С.
Фиг. 6b показывает ATR-FTIR-спектр, записанный для чистой Формы Х.
Фиг. 7 показывает наложенные твердотельные ЯМР-спектры Формы С и Формы Х.
Фиг. 8а показывает твердотельный ЯМР-спектр чистой Формы С.
Фиг. 8b показывает твердотельный ЯМР-спектр чистой Формы Х.
Формула 1 показывает конфигурацию монокристалла кристаллической Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Формула 2 показывает конфигурацию монокристалла кристаллической Формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-Нафталин-1-ил-этиламино)-циклопентил]-фенокси}-уксусной кислоты.
Таблица 1 показывает параметры монокристалла для кристаллической Формы С и Формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Таблица 2 обеспечивает экспериментальные подробности, касающиеся определения структуры монокристалла Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Таблица 3 обеспечивает выбранные атомные координаты и изотропические тепловые параметры для Конфигурации Монокристалла Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Таблица 4 и Таблица 5 обеспечивает длины связей и углы между связями, соответственно, для Конфигурации Монокристалла Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Таблица 6 обеспечивает характеристики растворимости при различных рН для Формы Х и Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты. Может быть сделан вывод, что при комнатной температуре растворимость Формы Х выше по сравнению с растворимостью Формы С.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
{4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусная кислота представляет собой цвиттер-ионную молекулу со значениями рКа 2,9 и 9,3. Соли соединения являются нестабильными в составе с рН между двумя значениями рКа, поэтому сделан запрос на поиск стабильных кристаллических форм цвиттер-ионной формы. Были обнаружены многие метастабильные формы или сольваты {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, но до настоящего времени только две стабильные полиморфные модификации были идентифицированы (Форма С и Форма Х). Эти две формы находятся в состоянии энантиотропного превращения.
В настоящее время полагают, что Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, которая описана выше, представляет собой термодинамически стабильную полиморфную кристаллическую форму при температуре окружающей среды, которая является несольватированной и безводной. Термодинамически стабильные кристаллические формы лекарственных препаратов, как правило, предпочтительны, поскольку они не превращаются в другие кристаллические формы во время производственного процесса или в конечном составе лекарственного средства [Topics in Current Chemistry, Vol. 198, 1998, 164-208].
Для охарактеризовывания полиморфных модификаций в фармацевтических твердых веществах было применено много методов (H.G. Brittain (ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, pp. 227-278). Было признано, что поляризационная оптическая микроскопия и термомикроскопия являются полезными средствами. Методы термического анализа, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и термогравиметрический анализ (TGA), могут быть использованы для получения дополнительной информации, включая фазовые изменения, и для выявления того, является ли каждая выделенная форма сольватом или ангидритом. Эти термические методы исследования применяют для различения энантиотропных и монотропных систем, так как полиморфные модификации подразделены на два типа, монотропы и энантиотропы, в зависимости от их стабильности в отношении диапазона температур и давлений.
Как правило, можно отличить монотропы от энантиотропов по их теплотам плавления. Эндотермический переход, связанный с полиморфными превращениями, указывает на энантиотропы, тогда как экзотермический переход указывает на монотропы. Помимо анализа методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), существует ряд эффективных способов для того, чтобы охарактеризовать полиморфные модификации и отличить одну полиморфную модификацию от другой, что рассмотрено в этом документе выше.
b
Для полиморфных модификаций {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, Форма С имеет более низкую температуру плавления, чем Форма Х, но более высокую энтальпию плавления, что означает то, что она является термодинамически более стабильной при низких температурах в сравнении с Формой Х. Температура перехода T, при которой две полиморфные модификации являются одинаково стабильными, превышает выше 110°С, поскольку конкурентный переход в жидкую фазу при этой температуре приводит к превращению Формы Х в Форму С. В результате тщательных измерений энтальпии плавления и температур плавления обоих форм, было установлено, что температура перехода лежит между 120 и 145°С.
Кристаллизация представляет собой общеизвестный метод очистки химических соединений и получения желательной кристаллической формы химических соединений. Однако известно, что на кристаллизацию полиморфных модификаций оказывает влияние ряд эффектов, и механизм влияния этих эффектов не известен, и количественная взаимосвязь между рабочими характеристиками процесса кристаллизации и кристаллизационными характеристиками полиморфных модификаций не вполне понятна.
Процесс кристаллизации полиморфных кристаллов состоит из конкурентного зародышеобразования, роста, и превращения из метастабильной формы в стабильную форму. Для селективной кристаллизации полиморфных модификаций, необходимо, чтобы механизм каждой элементарной стадии в кристаллизационном процессе находился в точной взаимозависимости от рабочих условий процесса и от важнейших регулирующих факторов [Crystal Growth & Design, 2004, Vol. 4, No.6, 1153-1159].
Оказалось, что кристаллическую {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусную кислоту неожиданно трудно получать. Одним затруднением была относительная стабильность аморфной формы в связи с высокой температурой стеклования (значительно превышающей комнатную температуру). По этой причине, если предпринимают попытку осадить {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусную кислоту слишком быстро, то часто получают аморфный продукт.
Кроме того, {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусная кислота кристаллизуется с образованием множества метастабильных форм или сольватов. Во многих случаях оказывается, что твердое вещество, полученное осаждением из растворителя, является сольватом.
Форма С может быть наиболее эффективно получена кристаллизацией из метанола или этанола в присутствии центров кристаллизации Формы С, или, альтернативно, пролонгированным перемешиванием суспензии либо аморфной {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, либо ее другой полиморфной формы (такой как Форма Х) в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, толуол и ксилол, необязательно при повышенной температуре или при кипячении с обратным холодильником.
В другом аспекте, это изобретение, таким образом, относится к изготовлению Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты с использованием в качестве исходного вещества другой кристаллической полиморфной формы {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, или ее аморфной формы, в присутствии зародышей кристаллов Формы С.
1
6
С другой стороны, кристаллизацией из холостого отфильтрованного раствора без добавления зародышей кристаллов может быть получена Форма Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, посредством чего обеспечивается возможность получения подходящего исходного вещества для предпочтительной Формы С, которая затем, в одном варианте осуществления изобретения, может быть получена превращением в твердом растворе Формы Х в Форму С при перемешивании суспензии Формы Х в течение длительного периода в подходящем растворителе, таком как линейный или разветвленный С-С алкиловый спирт, например, метанол, подходящим образом при повышенной температуре или при кипячении с обратным холодильником.
В конкретном варианте осуществления, это изобретение, таким образом, относится к способу изготовления Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты с использованием в качестве исходного вещества кристаллической полиморфной Формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, где способ включает кипячение суспензии Формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в течение длительного периода в метаноле.
В еще одном аспекте, это изобретение относится к выделенной Форме С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, определяемой в этом документе, которая имеет полиморфную чистоту, по меньшей мере, 80%, такую как 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%.
В еще одном аспекте, это изобретение относится к выделенной Форме С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, определяемой в этом документе, которая имеет степень кристалличности, по меньшей мере, 80%, такую как 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%.
В другом аспекте, это изобретение относится к смеси или к композиции кристаллических форм {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, включающих псевдополиморфные модификации {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, содержащие кристаллическую форму {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, определяемую в этом документе, такой как, например, смесь Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты с другой полиморфной формой {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Предпочтительная в настоящий момент Форма С настоящего изобретения обладает физическими свойствами, которые облегчают изготовление и длительное хранение лекарственных форм соединения, в частности своей стабильностью в отношении взаимопревращения с другими формами {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, которые обычно имеют другие плотности и габитусы кристалла, чем Форма С. Полиморфное взаимопревращение активного фармацевтического ингредиента (API) в твердых лекарственных формах, таких как таблетки, может приводить к образованию трещин в таблетках.
Взаимопревращение между полиморфными формами в твердых лекарственных формах является серьезной проблемой, и, следовательно, должно быть, по возможности, устранено, что достигают путем использования стабильной полиморфной модификации, Формы С. Это проверено путем проведения испытания стабильности; так, полиморфные модификации: Форма С, Форма Х и смеси двух полиморфных форм С+Х все прошли 4-недельное испытание стабильности в стрессовых условиях: при 60°С, при 60°С/75%-ной относительной влажности и при 80°С/75%-ной относительной влажности без какой-либо трансформации твердого состояния.
В еще одном варианте осуществления, изобретение, таким образом, относится к выделенной Форме С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, которая не испытывает никакой трансформации твердого состояния во время 4-недельного испытания стабильности в стрессовых условиях: при 60°С, при 60°С/75%-ной относительной влажности и при 80°С/75%-ной относительной влажности.
В другом варианте осуществления, это изобретение относится к кристаллической Форме С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, или к ее смесям с другой стабильной кристаллической полиморфной формой {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, определяемой в этом документе, для применения в терапии.
В конкретном варианте осуществления, это изобретение относится к кристаллической Форме С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, или к ее смесям с аморфной формой {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты или с кристаллической Формой Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, определяемой в этом документе, для применения в терапии.
В еще одном аспекте, это изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, или ее смесь с другой стабильной кристаллической полиморфной формой {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, что определено в этом документе, вместе с фармацевтически приемлемым(ой) эксципиентом или средой для лекарства.
В конкретном варианте осуществления, это изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, или ее смесь с кристаллической Формой Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты или с аморфной {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислотой, что определено в этом документе, их смеси, вместе с фармацевтически приемлемым(ой) эксципиентом или средой для лекарства.
В конкретном варианте осуществления изобретение предоставляет Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, или ее смеси с кристаллической Формой Х или с аморфной формой {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, что определено в этом документе, для применения в лечении, в уменьшении интенсивности симптомов или в профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности кальцийчувствительных рецепторов (CaSR), таких как гиперпаратиреоидизм.
В еще одном конкретном варианте осуществления изобретение предоставляет Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, или ее смеси с кристаллической Формой Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, что определено в этом документе, для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности симптомов физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности кальцийчувствительных рецепторов (CaSR), таких как гиперпаратиреоидизм.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на применение предпочтительной Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, или ее смесей с кристаллической Формой Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, что определено в этом документе, для изготовления лекарственного препарата для профилактики, лечения или уменьшения интенсивности симптомов физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности кальцийчувствительных рецепторов (CaSR), таких как гиперпаратиреоидизм.
В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую предпочтительную Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, или ее смесей с кристаллической Формой Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, что определено в этом документе, вместе с фармацевтически приемлемой(ым) средой для лекарства или эксципиентом.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ предупреждения, лечения или уменьшения интенсивности симптомов паратиреоидной карциномы, паратиреоидной аденомы, первичной паратиреоидной гиперплазии, сердечной, почечной или кишечных дисфункций, заболеваний центральной нервной системы, хронической почечной недостаточности, хронического заболевания почек, заболеваний, связанных с повреждением подоцитов, первичного гиперпаратиреоидизма, вторичного гиперпаратиреоидизма, третичного гиперпаратиреоидизма, анемии, сердечнососудистых заболеваний, фиброза кости, адинамического заболевания кости, остеопороза, стероид-индуцированного остеопороза, сенильного остеопороза, постменопаузного остеопороза, остеомаляции и связанных с этим заболеваний кости, потери костной ткани после пересадки почки, желудочно-кишечных заболеваний, эндокринных и нейродегенеративных заболеваний, ракового заболевания, болезни Альцгеймера, гиперкальцемии или почечной остеодистрофии, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в предупреждении, лечении или уменьшении интенсивности симптомов таких заболеваний, эффективного количества Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения, или ее смесей с кристаллической Формой Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, что определено в этом документе, необязательно в комбинации или в качестве добавки со стеролом активного витамина-D или с производным витамина-D, таким как 1-α-гидроксихолекальциферол, эргокальциферол, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, 1-α-25-дигидроксихолекальциферол, или в комбинации или в качестве добавки с фосфатными связующими веществами, эстрогенами, кальцитонином или с бифосфонатами.
Предпочтительная в настоящее время полиморфная модификация {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, таким образом, представляет собой кристаллическую Форму С, характеризующуюся своей рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD) (Фиг. 2а), своим инфракрасным спектром нарушенного полного внутреннего отражения с Фурье преобразованием (ATR-FTIR) (Фиг. 6а), своим спектром твердотельного ядерно-магнитного резонанса (SS-NMR) (Фиг. 8а), своими параметрами монокристалла, которые определены в Таблице 1, и своей кристаллической структурой (Формула 1), полученной с помощью рентгеновской кристаллографии (XRC) монокристалла.
Другая конкретная полиморфная модификация {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты представляет собой кристаллическую Форму Х, характеризующуюся своей рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD) (Фиг. 2b), своим инфракрасным спектром нарушенного полного внутреннего отражения с Фурье преобразованием (ATR-FTIR) (Фиг. 6b), своей кривой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (Фиг. 4b), своим спектром твердотельного ядерно-магнитного резонанса (SS-NMR) (Фиг. 8b), своими параметрами монокристалла, которые определены в Таблице 1, и своей кристаллической структурой (Формула 2), полученной с помощью рентгеновской кристаллографии (XRC) монокристалла.
Как рассмотрено выше в этом документе, кристаллическая композиция определенного состава, раскрытая в этом документе, может быть получена из аморфной (то есть, некристаллической) {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, или из других кристаллических форм (например, из Формы Х) {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты путем превращения в твердом растворе. Получение аморфной {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты раскрыто в международной публикации WO 2009/065406, которая включена в этот документ путем ссылки.
1
6
Конкретный способ получения кристаллической Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты включает растворение аморфного соединения в безводном растворителе или в смеси растворителей и предоставление времени на протекание кристаллизации в присутствии зародышей кристаллов Формы С. Предпочтительные растворители включают линейные или разветвленные С-С алкиловые спирты, такие как метанол и этанол.
Предпочтительно, растворитель нагревают, аморфное соединение растворяют в нем до точки, приблизительно соответствующей насыщению, и получающийся в результате раствор фильтруют прежде, чем дать ему остыть до температуры, при которой полное количество растворенного соединения уже более не является растворимым в растворителе. Затем добавляют зародыши кристаллов Формы С для того, чтобы направить осаждение по пути образования желательной Формы С. Кристаллы выделяют фильтрацией и сушат, необязательно в вакууме при повышенной температуре.
1
6
Еще один конкретный способ получения кристаллической Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты включает нагревание суспензии кристаллической формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, аморфной {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты или других кристаллических форм или их сольватов в безводном растворителе или в смеси растворителей в течение пролонгированного периода времени, например, в течение нескольких часов или нескольких дней, что вызывает превращение в твердом растворе исходной формы или смеси форм в Форму С. Протекание превращения может быть отслежено с помощью нескольких аналитических методов, таких как методы, раскрытые выше в этом документе. Предпочтительные растворители включают линейные или разветвленные С-С алкиловые спирты, такие как метанол, или ароматический углеводород, такой как толуол или ксилол. После того, как вся Форма Х превращена в Форму С, горячую суспензию оставляют остыть до комнатной температуры. Затем кристаллы выделяют фильтрацией и сушат, необязательно в вакууме при повышенной температуре.
Настоящее изобретение, таким образом, в отдельно взятом варианте осуществления обеспечивает способ получения кристаллической Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, который включает либо:
а) растворение аморфной формы {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в безводном растворителе или в смеси растворителей, предпочтительно путем нагревания, до тех пор, пока не будет растворено количество, приблизительно соответствующее насыщению,
b) ильтрование получающегося в результате раствора прежде, чем дать ему остыть до температуры, при которой полное количество растворенного соединения уже более не растворяется в растворителе,
с) обавление зародышей кристаллов Формы С для того, чтобы направить осаждение по пути образования желательной кристаллической формы,
d) охлаждение получающейся в результате суспензии кристаллов и выделение кристаллического продукта фильтрацией и сушка его, необязательно в вакууме при повышенной температуре,
либо:
1. нагревание суспензии кристаллической Формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в безводном растворителе или в смеси растворителей, посредством чего вызывают превращение в твердом растворе Формы Х в Форму С,
2. отслеживание процесса превращения в твердом растворе с использованием релевантных аналитических методов, таких как порошковая рентгеновская дифрактометрия (XRPD), до полного завершения превращения,
3. охлаждение получающейся в результате суспензии кристаллов и выделение кристаллического продукта фильтрацией и сушка его, необязательно в вакууме при повышенной температуре.
1
6
В конкретном варианте осуществления, способ получения кристаллической Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты осуществляют в растворителе, выбранном из линейных или разветвленных С-С алкиловых спиртов, таких как метанол.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
Для применения в терапии, Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения обычно находится в форме фармацевтической композиции. Изобретение, следовательно, относится к фармацевтической композиции, как для ветеринарии (включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки), так и для лечения человека, содержащей Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, необязательно вместе с одним или более другим(ими) терапевтически активным(ыми) соединением(ями), вместе с фармацевтически приемлемым(ой) эксципиентом или средой для лекарства. Эксципиент должен быть «приемлемым» в смысле наличия совместимости с другими ингредиентами композиции и отсутствия вредного действия на его реципиента.
Обычно активный ингредиент составляет от 10-3000 м.д. (ppm) по массе состава, например, 15-2800 м.д., и, в частности, 20-2500 м.д., как то 25-2400 м.д., или 30-1000 м.д.
st
Фармацевтические композиции изобретения могут находиться в стандартной лекарственной форме, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, эликсиры, сиропы, эмульсии, ампулы, суппозитории или парентеральные растворы или суспензии; для перорального, парентерального, офтальмического, трансдермального, внутрисуставного, местного, пульмонального, назального, буккального или ректального введения, или для введения любым другим способом, приемлемым для состава соединений, используемых в нефрологии и в соответствии с принятой практикой, таких как соединения, раскрытые в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins. В композиции изобретения, активный компонент может присутствовать в количестве от 10-3000 м.д. по массе композиции, например, 15-2800 м.д., как то 20-2500 м.д., и, в частности, 25-2400 м.д., или 30-1000 м.д.
Для перорального введения в форме таблетки или капсулы, Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты может быть подходящим образом скомбинирована с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым носителем, таким как этанол, глицерин, вода или тому подобное. Кроме того, в смесь могут быть добавлены, при необходимости, подходящие связующие вещества, скользящие вещества, вещества для улучшения распадаемости таблеток, ароматизирующие вещества и окрашивающие вещества. Подходящие связующие вещества включают, например, лактозу, глюкозу, крахмал, желатин, аравийскую камедь, трагакантовую камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски или тому подобное. Скользящие вещества включают, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или тому подобное. Вещества для улучшения распадаемости таблеток включают, например, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь или тому подобное. Дополнительные эксципиенты для капсул включают макроголы или липиды.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты смешивают с одним или более эксципиентами, такими как эксципиенты, описанные выше, и с другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, для изготовления твердой композиции, представляющей собой субстанцию-кандидат для использования в производстве готового препарата, содержащей гомогенную смесь {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты. Термин «гомогенный», как полагают, означает то, что Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты равномерно диспергирована по всему объему композиции, так что композиция может быть легко поделена на равно эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы. Композиция, представляющая собой субстанцию-кандидат для использования в производстве готового препарата, затем может быть поделена на стандартные лекарственные формы, содержащие от приблизительно 0,01 до 0,1 мг Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
В форме единицы дозирования, Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты может быть введена один или более раз в день через приемлемые промежутки времени, однако, всегда в зависимости от состояния пациента, и в соответствии с рецептом, выписанным лечащим врачом. В целях удобства, единица дозирования состава содержит от 0,005 мг до 0,5 мг Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Подходящая дозировка Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно изобретению будет зависеть, наряду с прочим, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, которое подлежит вылечиванию, и от других факторов, хорошо известных практикующим врачам. Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты может быть введена либо перорально, либо парентерально, либо местно в соответствии с различными режимами дозирования, например, ежедневно или через промежутки времени в неделю. Как правило, однократная доза будет находиться в диапазоне от 0,0001 до 0,001 мг/кг массы тела. Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты может быть введена как болюс (то есть, полная суточная доза вводится однократно) или раздельными дозами два или более раз в день.
th
Если лечение включает в себя введение другого терапевтически активного соединения, то рекомендовано обращаться за консультацией к Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, по полезным дозировкам упомянутых соединений. Введение Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты настоящего изобретения с одним или более другими активными соединениями может быть выполнено либо одновременно, либо последовательно.
Жидкие составы для перорального или парентерального введения Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты представляют собой, например, водные растворы, сиропы, водные или масляные суспензии и эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие вещества для водных суспензий включают синтетические или природные камеди, такие как трагакантовая камедь, альгинат, аравийская камедь, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, желатин, метилцеллюлоза или поливинилпирролидон.
Для парентерального введения, например, внутримышечной, интраперитонеальной, подкожной или внутривенной инъекции или инфузии, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, растворенную или солюбилизированную в подходящем, фармацевтически приемлемом растворителе. Для парентерального введения, композиция изобретения может включать стерильный водный или неводный растворитель, в частности, воду, изотонический раствор, изотонический раствор с глюкозой, буферный раствор или другой раствор, обычно используемый для парентерального введения терапевтически активных веществ. Композиция может быть простерилизована, например, с помощью фильтрации через бактерии-удерживающий фильтр, добавления стерилизующего средства в композицию, облучения композиции, или нагревания композиции. Альтернативно, Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты может быть обеспечена в форме стерильного, твердого препарата, например, лиофилизованного (высушенного сублимацией) порошка, который растворяют в стерильном растворителе, непосредственно перед применением.
Композиция, предназначенная для парентерального введения, может дополнительно содержать традиционные добавки, такие как стабилизаторы, буферные растворы или консерванты, например, антиокислители, такие как метилгидроксибензоат или тому подобное.
Композиции для ректального введения могут находиться в форме суппозитория, включающего в себя Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты и носитель, такой как кокосовое масло, или в форме клизмы.
Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут быть в форме стерильного водного препарата Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, которая может находиться в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные составы или биоразлагаемые полимерные системы также могут быть использованы для предоставления активного ингредиента как для внутрисуставного, так и для офтальмического введения.
Композиции, подходящие для местного введения, в том числе для офтальмического лечения, содержат жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликанты, эмульсии типа «масло в воде» или «вода в масле», такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Для местного введения, Форма С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты обычно может присутствовать в количестве от 0,01 до 20% по массе композиции, и, в частности, в количестве 0,1% - приблизительно 10%, но также может присутствовать в количестве вплоть до приблизительно 50% композиции.
Композиции для офтальмического лечения может предпочтительно дополнительно содержать циклодекстрин.
Композиции, подходящие для введения в назальную или буккальную полость или для проведения ингаляции, включают порошковые, самодвижущиеся и распыляемые составы, такие как аэрозоли, и атомизаторы. Такие композиции могут содержать Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в количестве 0,01-20%, например, 2%, по массе композиции.
Композиция может дополнительно содержать один или более других активных компонентов, традиционно используемых в лечении физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности кальцийчувствительных рецепторов (CaSR), таких как гиперпаратиреоидизм.
Дополнительный вариант осуществления изобретения охватывает применение Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в качестве лекарственного препарата.
Далее в качестве примеров настоящего изобретения будут приведены следующие не ограничивающие примеры.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Контрольно-измерительные приборы
Рентгеновская порошковая дифракция (XRPD): Дифрактограмму получают на обычном дифрактометре X'pert PRO MPD от компании PANalytical, настроенном на геометрию пропускания и оснащенном детектором PIXcel. Используют непрерывный диапазон сканирования 2θ 3-30° источником излучения CuKα (λ=1,5418 Ǻ) и мощностью генератора 40 кВ и током 45 мА. Используют размер пошагового изменения 2θ 0,0070°/шаг с продолжительностью шага 148,92 секунды. Образцы мягко раскатывают на лунку в 96-луночном планшете для измерений пропускания. Луночный планшет двигают вперед и назад в направлении х, и все эксперименты проводят при комнатной температуре.
Данные рентгеновской дифракции монокристалла (XRC) собирают с использованием дифрактометра Bruker SMART Apex с двумерным детектором CCD (Температура: 120(2) К; Излучение Мо Кα (λ=0,7107 Ǻ); способ сбора данных: ω/2q сканирований). Дополнительные подробности могут быть найдены в Примере 5. Программа(ы), используемая(ые) для разрешения структуры: SHELXS97 (Sheldrick, 1990); программа(ы), используемая(ые) для уточнения структуры: SHELXL97 (Sheldrick, 1997).
-1
ATR-FTIR-спектроскопия (инфракрасная спектроскопия нарушенного полного внутреннего отражения с Фурье преобразованием): Спектр записывают на приборе FTIR, Equinox 55 или Tensor 27 от компании Bruker, оснащенном блоком нарушенного полного внутреннего отражения (ATR) GoldenGate от компании SPECAC. Используют спектральное разрешение 3 см.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC): эксперименты с проведением исследований методом DSC проводят с использованием системы Perkin Elmer DSC8500. Для измерений используют приблизительно 0,5-3 мг образца. Для анализа используют алюминиевый тигель, который герметизируют, оказывая давление рукой и сжимая вместе каждую часть тигля. Температуру линейно увеличивают от -60 до 270°С со скоростью 20°С/мин. В качестве продувочного газа используют азот со скоростью потока 20 мл/мин.
Термогравиметрический анализ (TGA): Эксперименты по проведению исследований методом TGA проводят с использованием прибора Pyris 1 TGA от компании Perkin Elmer. Для измерений в керамический тигель загружают приблизительно 10-20 мг образца. Температуру образца линейно увеличивают от 25 до 350°С со скоростью 10°С/мин. В качестве продувочного газа используют азот со скоростью потока 40 мл/мин.
13
13
13
3
4
Твердотельный ядерно-магнитный резонанс (SS NMR): Спектр для С, полученный методом твердотельного ЯМР, записывают в Instrument Centre для твердотельной ЯМР-спектроскопии (University of Aarhus). Для С используют ЯМР-спектрометр Varian Unity-INOVA с силой магнитного поля 7,04 Т, работающий на частоте 75,42 МГц. Применяют 5-миллиметровый самодельный зонд CP/MAS TLT (Transmission Line Tuning) с использованием частоты вращения 5,0 кГц. Спектр С получают с применением стандартной импульсной последовательности кросс-поляризации с использованием продолжительности контактирования 1,6 мсек, задержки релаксации 4 сек, времени задержки 10 мксек, ширины спектральной линии 50 кГц, и при температуре окружающей среды. Развязку от протонов проводят с использованием силы (частоты) поля развязки 95 кГц. 5-Миллиметровый ротор из SiN имеет объем для образца 110 мкл и вмещает приблизительно 100 мг вещества. Спектр обрабатывают посредством обнуления (32000 вещественных точек), экспоненциального перемножения и уширения линии (10 Гц). Спектр соотносят с внешним образцом TMS (стандартное вещество).
Заданные диапазоны значений ошибок в этой заявке для спектроскопических характеристик, включая спектроскопические характеристики в пунктах формулы, могут более или менее зависеть от факторов, общеизвестных специалисту в области спектроскопии, и могут зависеть, например, от подготовки образца, как например, от распределения частиц по размеру, или, если кристаллическая форма является частью состава, от композиции состава, а также от флуктуаций показаний приборов, и от других факторов.
Диапазон значений ошибок ±5 включает, но не ограничивается отклонениями ±5, ±4, ±3, ±2, ±1, ±0,5, ±0,4, ±0,3, ±0,2 и ±0,1; диапазон значений ошибок ±3 включает, но не ограничивается отклонениями ±3, ±2, ±1, ±0,5, ±0,4, ±0,3, ±0,2 и ±0,1; диапазон значений ошибок ±1 включает, но не ограничивается отклонениями ±0,9, ±0,8, ±0,7, ±0,6, ±0,5, ±0,4, ±0,3, ±0,2 и ±0,1; и диапазон значений ошибок ±0,2 включает, но не ограничивается отклонениями ±0,2, ±0,15, ±0,1, ±0,09, ±0,08, ±0,07, ±0,06, ±0,05, ±0,04, ±0,03, ±0,02 и ±0,01.
Получение характеристик
В дополнение к анализу с получением характеристик методами XRPD (рентгеновская порошковая дифракция), XRC (рентгеновская кристаллография), DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия), ATR-FTIR (инфракрасная спектроскопия нарушенного полного внутреннего отражения с Фурье преобразованием) и SS NMR (твердотельный ядерно-магнитный резонанс), рассматриваемыми в этом документе выше, растворимость Формы С и Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты были определены в виде функциональной зависимости от рН и в MeOH. Можно сделать вывод, что при температуре окружающей среды растворимость Формы Х является более высокой в сравнении с растворимостью Формы С (см. Таблицу 6).
Проведение испытаний стабильности в стрессовых условиях
Полиморфные модификации Форму С, Форму Х и смеси двух полиморфных форм С+Х все испытаны в различных условиях: при различных установках температуры и относительной влажности, на предмет нахождения признаков фазового превращения в твердом состоянии. Испытание стабильности в стрессовых условиях проводят при трех наборах условий: 60°С, 60°С/75%-ной относительной влажности и 80°С/75%-ной относительной влажности, и образцы анализируют через 1, 2 и 4 недели, то есть, по истечении 7, 14 и 28 дней.
Одну 1,8-миллилитровую пробирку с завинчивающейся крышкой из темного стекла (27267-U, Supelco), содержащую от 50 до 100 мг {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты используют в испытаниях при отдельно взятом наборе условий. Пробирки, которые должны быть использованы в испытаниях при 60°С, закрывают черной полипропиленовой твердой крышкой и прокладкой из PTFE (политетрафторэтилена) (27416, Supelco) и помещают в термостатированный шкаф для термических испытаний. Пробирки, которые должны быть использованы в испытаниях при 60°С/75%-ной относительной влажности и при 80°С/75%-ной относительной влажности помещают без крышки в десикатор, в котором находится насыщенный раствор NaCl. Десикатор впоследствии помещают в термостатированный шкаф для термических испытаний.
Образцы анализируют через 1, 2 и 4 недели на предмет
1. Визуального оценивания внешнего вида
2. Проведения анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) и обнаружения примесей
3. Получения характеристик полиморфных модификаций
Все испытанные образцы прошли 4-недельное испытание стабильности в стрессовых условиях: при 60°С, 60°С/75%-ной относительной влажности и 80°С/75%-ной относительной влажности, без какого-либо фазового превращения в твердом состоянии.
Препаративные Примеры
Пример 1: Получение аморфной {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Стадия 1: Этиловый сложный эфир {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты
3
3
4
Этиловый сложный эфир [4-((1R)-3-оксоциклопентил)фенокси]уксусной кислоты (смотри международную публикацию WO2009/065406) (40,0 г, 153 ммоль) и (R)(+)-1-нафталин-1-ил-этиламин (28,7 г, 168 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (1,4 л) и концентрированной уксусной кислоте (87,2 мл). Прозрачный оранжевый раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре прежде, чем добавлять порциями в течение 30 минут NaBH(OAc) (51,7 г, 244 ммоль). По истечении 24 часов HPLC показывает 12% оставшегося исходного вещества, и добавляют дополнительный NaBH(OAc), но по-прежнему некоторое количество исходного вещества остается. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, что дает светло-коричневое масло. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией с использованием смеси гексана, этилацетата, изопропанола и триэтиламина (79:19:1,5:0,5), что дает желаемый диастереоизомер. Выход: 5,9 г. Хроматографическая степень чистоты >96%.
Условия проведения HPLC: поток=0,8; Колонка: Ascentis (R) Express C18; Элюент: 50% 0,025 М уксусной кислоты, 50% ацетонитрила, рН=5,5
Стадия 2: {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусная кислота
Этиловый сложный эфир {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты (0,214 г, 0,51 ммоль) добавляют к смеси метанола (2,35 мл) и воды (0,78 мл). К смеси молочно-белого цвета добавляют водный 2N-ный раствор LiOH (2,05 мл, 4,1 ммоль). После перемешивания в течение приблизительно 10 минут при комнатной температуре реакционная смесь превращается в прозрачный светло-желтый раствор. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По истечении 20 часов раствор концентрируют слегка в вакууме, и добавляют дополнительные 5 мл воды. Продукт осаждают путем добавления 4N-ного раствора HCl (2,4 мл) при интенсивном перемешивании. рН регулируют с доведением до 5 с помощью водного 2N раствора LiOH. Осадок собирают фильтрацией, что дает сырую аморфную {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусную кислоту. Выход: 0,19 г (95%).
Пример 2: Кристаллизация Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Стадия 1: Превращение аморфной {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в кристаллическую Форму Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты:
40 мг аморфного соединения (Пример 1, вышеупомянутый) помещают в реакционную пробирку для микроволновой печи, и медленно добавляют 1 мл MeOH в условиях нагревания термофеном (термопистолетом) до тех пор, пока вещество не растворится полностью. Горячий раствор фильтруют посредством шприцевого фильтра с размером пор 0,45 мкм (перед применением фильтр нагревают до 50°С), и затем помещают в условия при 5°С для медленного образования кристаллической Формы Х.
Стадия 2: Превращение Формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в Форму С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты:
50 мг Полиморфной модификации Х суспендируют в 3 мл MeOH в круглодонной колбе, оснащенной холодильником и магнитной мешалкой. Суспензию кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока вся Форма Х не превратится в Форму С, что проверяют с помощью XRPD-анализа образцов, отбираемых через равномерные интервалы времени в ходе протекания реакции.
Пример 3: Альтернативное получение Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты с применением введения зародышей кристаллов.
Метанол (6 мл) нагревают при встряхивании до 70°С. {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусную кислоту, смесь Формы С и Х добавляют до тех пор, пока раствор не станет насыщенным. Добавляют зародыши кристаллов (Форма С) с последующим введением {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, смеси Форм С и Х (0,5 г всего). Реакционную смесь встряхивают в течение ночи, фильтруют и промывают метанолом, что дает кристалл Формы С.
Пример 4: Эксперименты по конкурентному переходу в жидкую фазу.
Суспензии чистой Формы С, чистой Формы Х и смесей Формы С и Х (1:1) приготавливают в MeOH (концентрированный 30 мг/мл) и перемешивают в течение 14 дней при трех различных температурах: при 5°С, при комнатной температуре и при температуре, при которой проводят кипячение с обратным холодильником (65°С).
Суспензии при 5°С и при комнатной температуре приготавливают в 4-миллилитровых пробирках с крышками и оснащенными небольшой магнитной мешалкой. Суспензии перемешивают при приблизительно 500 м.д. (ppm) в течение двух недель. Суспензии, полученные при высокой температуре, приготавливают в 10-миллилитровой колбе Эрленмейера, оснащенной магнитной мешалкой и обратным холодильником.
Образцы суспензий отбирают в момент времени, соответствующий 0 точке, 1 дню, 7 дням и 14 дням, и исследуют методом XRPD.
Эксперименты по конкурентному переходу в жидкую фазу убедительно показывают, что Форма С является стабильной при всех трех температурах (то есть, она не превращается в Форму Х), тогда как и Форма Х и смеси Форм Х+С превращаются в чистую Форму С при всех трех температурах.
Эксперимент по конкурентному переходу в жидкую фазу также проводят в растворителях, таких как толуол и ксилол, но в этих растворителях скорость превращения является очень низкой, собственно вследствие низкой растворимости.
Пример 5: Структура монокристалла Формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-ил-этиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, полученная методом рентгеновской кристаллографии (XRC).
Репрезентативный кристалл, полученный кристаллизацией из разбавленного раствора этанола в условиях медленного выпаривания, исследуют, и собирают набор данных (0,9 Ǻ) при 120 К на дифрактометре Bruker Smart. Находят разрешение кристаллической структуры, и с использованием системы SHELXTL-97 выполняют уточнение структуры. См., Sheldrick, G.M., 1990 и 1997. Атомы водорода включены в фиксированных идеальных положениях. Сдвиги, вычисленные в окончательном цикле уточнения по методу наименьших квадратов, все имеют значения менее 0,1 относительно соответствующих стандартных отклонений, и конечный R-фактор составляет 6,43%. Окончательный разностный Фурье-синтез не выявил ни необнаруженной, ни неверно размещенной электронной плотности.
Подробности для кристалла представлены в вышеупомянутой Таблице 1. Экспериментальные подробности, касающиеся определения структуры монокристалла, предоставлены в Таблице 2. Выбранные атомные координаты, эквивалентный параметр изотропного смещения и факторы заселенности того или иного положения в кристаллической решетке обеспечены в Таблице 3. Длины связей и углы между связями предоставлены в Таблице 4 и в Таблице 5.
Пример 6: Определение растворимости
Растворимость в воде Формы С и Формы Х определяют в виде функциональной зависимости от рН при 25°С в 0,1N растворе HCl (рН 1,0) и в фосфатных буферных растворах Соренсена при рН 2,0, 4,0, 6,0 и 8,0. Для каждого значения рН выполняют отдельные определения. Форму С или Форму Х отвешивают (11 мг для рН 1, 4 мг для рН 2-8) в сцинтилляционных пробирках, и добавляют 4 мл 0,1N раствора HCl или буферного раствора. Пробирки встряхивают в течение 24 часов при 25°С. По истечении 24 часов проверяют, что пробирка по-прежнему содержит нерастворенное вещество. Суспензии фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм, который сначала был насыщен приблизительно 0,5-миллилитрами фильтрата. Получающиеся в результате фильтраты разбавляют и анализируют методом HPLC относительно стандартной кривой. Результаты приведены в Таблице 6, из данных которой можно сделать вывод, что при комнатной температуре растворимость Формы Х выше в сравнении с растворимостью Формы С.