Особенности цитокиновой регуляции при аутоиммунной патологии щитовидной железы (обзор)

ОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРИ АУТОИММУННОЙ ПАТОЛОГИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Грязнова1 М.А., Хамнуева1'2Л.Ю.

1ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница», г. Иркутск, Российская Федерация 2ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» г. Иркутск, Российская Федерация Аннотация. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АЗЩЖ) занимают одно из ведущих мест в структуре эндокринной патологии. Ключевая роль в патогенезе АЗЩЖ принадлежит дисфункции иммунорегулятор-ных механизмов, в частности, дисбалансу в системе цитокинов. В обзоре представлен анализ современных данных о состоянии иммунной системы при наиболее распространенных аутоиммунных тиреопатиях: аутоиммунном тиреоидите (АИТ) и диффузном токсическом зобе (ДТЗ). Обсуждается роль про- и противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-10 (ИЛ-10), фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и др. в патогенезе диффузного токсического зоба.

Ключевые слова: цитокины, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, диффузный токсический зоб, аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

В настоящее время заболевания щитовидной железы (ЩЖ) являются одними из наиболее часто встречающихся у человека. В их структуре значимую часть занимают аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АЗЩЖ), включающие в себя диффузный токсический зоб (ДТЗ) и хронический аутоиммунный тиреоидит (АИТ), частота которых достигает 2-5% в общей популяции. Распространенность носительства антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) в популяции составляет около 12% [1]. Гиперфункция ЩЖ определяется у 2% женщин, среди мужчин она встречается приблизительно в 10 раз реже. По данным G.A. Brent и соавт., до 80% всех случаев тиреотоксикоза обусловлено ДТЗ. Ги-пертиреоз в возрастной группе 45-69 лет определен у 1,4% без возрастных различий [2]. В основе патогенеза АЗЩЖ лежит наличие генетических факторов, воздействие триггеров окружающей среды, что приводит к нарушению экспрессии генов в специфических иммунных клетках [3]. В ряде исследований последних лет была выявлена взаимосвязь полиморфизма гена ФНО-а и ДТЗ [4, 5]. Jung J.H. и соавт. (2016 г.) представили результаты мета-анализа 10 исследований, показавшие взаимосвязь полиморфизма генов ИЛ-10 и предрасположенностью к АЗЩЖ [6].

Доказано, что ДТЗ неразрывно связан с нарушением иммунной системы [7, 8, 9, 10, 11]. В патогенезе ДТЗ основную роль играют тиреоидстимули-рующие антитела, избыточная продукция тиреоид-ных гормонов щитовидной железы (ЩЖ) с формированием дисбаланса в системе цитокиновой регуляции, что выражается в повышении их продукции и нарушении соотношения про- и противовоспалительных цитокинов в организме [12, 13, 14]. Цитокины - это регуляторные белки, действующие как на клетки их продуцирующие, так и на рядом расположенные клетки. Различают: интерлейкины (ИЛ), которые, в свою очередь подразделяются на провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-8 и др.) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-14, ИЛ-18 и др.); интерфероны (ИФН) (-а, -Р, -у) - с выраженным противовирусным действием; факторы некроза опухоли (ФНО) (-а и -Р) - цитокины с ци-тотоксическим и регуляторным действием; хе-мокины - хемоаттрактанты для лейкоцитов; ростовые факторы и некоторые другие [15, 16].

Углубленное исследование роли цитокинов в патогенезе АЗЩЖ началось в 90-х годах прошлого века. Weetman А.Р., Ajjan R.A. в своих экспериментальных работах показали увеличение продукция цитокинов в культурах клеток ЩЖ как Т-лифоци-тами (ИЛ-2, ИЛ-4), так и самими тиреоцитами (ИЛ-

8, ФНО-а), особенно после их стимуляции ИЛ-1. Обращало внимание, что экспрессия генов цитоки-нов не всегда коррелирует с их продукцией клетками [17, 18]. У больных ДТЗ определяется повышение уровней сывороточного ИЛ-8 в сравнении со здоровыми лицами [19, 20]. Так, Nowak M. с со-авт. в своей работе выявили повышение уровня ИЛ-8 у больных ДТЗ с активной эндокринной оф-тальмопатией в сравнении с группой контроля; при этом различий по концентрации данного цитокина между эутиреоидными и гипертиреоидными больными ДТЗ выявлено не было. На фоне лечения глю-кокортикостероидами уровень ИЛ-8 снижался и не отличался от такового у здоровых лиц [21]. Российские исследователи Здор В.В., Маркелова Е.В. с со-авт. также в серии работ изучали состояние цито-кинового ответа организма у пациентов с АЗЩЖ (в частности, ДТЗ) [22, 23]. Уровень провоспалитель-ного ИЛ-8 превышал показатели здоровых лиц в 34 раза, повышение ИЛ-1а наблюдалось в дебюте заболевания и было прямо пропорционально степени тяжести тиреотоксикоза.

Противовоспалительный ИЛ-10 был значительно повышен у всех больных ДТЗ, особенно в дебюте заболевания и коррелировал со степенью тяжести тиреотоксикоза. Подобный результат получен и в исследовании Jiskra J. с соавт., где было выявлено повышение уровней ИЛ-10 и ФНО-а у больных ДТЗ по сравнению с больными аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) и здоровыми лицами [24]. На фоне лечения тиреостатическими препаратами группы тиамазола уровень провоспалитель-ных цитокинов достоверно снижался.

Не исключается, что изменения некоторых ци-токинов зависят в большей степени от функционального состояния щитовидной железы, а не от активности аутоиммунного процесса. Продемонстрирована взаимосвязь между уровнем тиреоидных гормонов (особенно свободного тироксина (свТ4)) и содержанием цитокинов при АЗЩЖ [24]. Была выявлена корреляция между продукцией ИЛ-2 у больных ДТЗ и уровнями тиреоидных гормонов, а именно: положительная - со свободным трийодти-ронином, отрицательная - с тиреотропным гормоном (ТТГ). Подобные взаимосвязи определялись между уровнем ИЛ-4 и содержанием тиреоидных гормонов: ИЛ-4 положительно коррелировал с уровнем свТ3 и свТ4 и отрицательно - с ТТГ [9]. У больных, находящихся в состоянии субклинического гипотиреоза, было выявлено повышение уровней ИЛ-8, ИЛ-10. При достижении уровня

ТТГ, характерного для эутиреоза, также нормализовались уровни данных цитокинов [25]. В работе Motylewska Е. с соавт. было выявлено значительное снижение концентрации ИЛ-7, отвечающего за пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфо-цитов, в сыворотке крови больных с манифестной формой ДТЗ по сравнению с группой контроля, а также больных в стадии ремиссии данного заболевания [26].

ФНО-а играет важную роль в патогенезе АЗЩЖ, участвует в развитии воспалительного ответа, стимулирует пролиферацию антигенспецифи-ческих Т- и В-лимфоцитов, синтез гликозами-ногликанов в ретробульбарных фибробластах, способствуя развитию эндокринной офтальмопатии при ДТЗ, усиливает экспрессию молекул адгезии на поверхности тиреоцитов [27]. Харинцев В.В. и соавт. показали, что у пациентов с эндокринной оф-тальмопатией увеличиваются концентрации про-воспалительных цитокинов в сыворотке (ИЛ-1Р, ИЛ-8, ФНО-а). В слезной жидкости превышение концентраций исследованных цитокинов было выше в сравнении с сывороткой крови в 2-5,3 раза [28].

В экспериментальной работе Макау В. с соавт. выявили повышение ФНО-а в сыворотке крови у крыс, находящихся в состоянии медикаментозного тиреотоксикоза [29]. Серебрякова О.В. в своей работе показала повышение ФНО-а при осложненных формах тиреотоксикоза [30], что согласуется с данными Кравец Е.Б. и соавт. о повышении у больных ДТЗ содержания в сыворотке крови данного цитокина. Однако, авторы предполагают, что повышение уровня ФНО-а в большей степени зависит от активности аутоиммунного процесса, направленного на орган-мишень, а не от уровня ти-роидных гормонов. Считается, что ФНО-а принимает непосредственное участие в продукции ауто-антител [31]. Важные результаты представлены в работе Yamamoto К. с соавт., о зависимости уровня ФНО-а в сыворотке крови у больных ДТЗ от иммунологической активности заболевания, в частности от уровня антител к рецептору ТТГ тиреоцитов. В состоянии иммунологической ремиссии ФНО-а был выше, чем у больных с высокой иммунологической активностью ДТЗ [32]. Следует отметить, что некоторые работы указывали на снижение продукции ФНО-а при ДТЗ, либо продукцию, близкую к нормальной [9, 27, 33, 34]. Так, по данным Сапри-ной Т.В., уровни ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-4 значимо не различались у больных ДТЗ как в состоянии тирео-

токсикоза, так и в эутиреозе [9]. Подобные результаты были получены в исследовании Зориной В.Н. с соавт., где концентрация ФНО-а в сыворотке крови больных при рецидиве ДТЗ не отличалась от показателей контрольной группы, а на фоне лечения тиреостатиками возрастала [35].

ИЛ-8 играет важную роль в иммунном ответе многих заболеваний. Выявлено, что у всех пациентов с ДТЗ и АИТ повышено содержание ИЛ-8 в сыворотке крови [14]. Senturk Т. с соавт. в своем исследовании определяли уровень провоспалитель-ных цитокинов (в частности, ИЛ-8) у больных, находящихся в состоянии тиреотоксикоза (ДТЗ, узловой и многоузловой токсический зоб) и у здоровых лиц. В результате, было выявлено повышение уровня ИЛ-8 в сыворотке крови у всех больных в состоянии тиреотоксикоза по сравнению с группой контроля [36].

Предполагается, что нарушение функции ЩЖ может приводить к иммунно-опосредованному поражению гломерулярного аппарата почек за счет изменения концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови [37], опубликованы сообщения об отложении депозитов тиреоидной пероксидазы и тиреоглобулина в почках [38]. Опубликованы единичные работы, в которых изучалась взаимосвязь функционального состояния почки и уровней цитокинов у больных АЗЩЖ [38, 39, 40, 41]. В исследовании Орловой М.М. (2013) и соавт. определялся уровень цитокинов и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у больных АИТ в состоянии гипотиреоза. СКФ была достоверно ниже при первичном гипотиреозе и АИТ в сравнении с группой контроля 80,3; 77,2 и 96,0 мл/мин/1,73 м2 соответственно. ИЛ-8 был достоверно выше у больных с АИТ по сравнению со здоровыми лицами. При достижении эутиреоза на фоне лечения уровень ИЛ-8 достоверно снижался и соответствовал референтным значениям [39, 40]. Siddiqi А. с соавт. также показали повышение ИЛ-8 у больных ДТЗ, не получавших медикаментозную терапию. На фоне лечения тиреостатическими препаратами уровень данного цитокина снижался и приближался к значениям, полученным у здоровых лиц [42]. В исследовании Т.В. Гомы и соавт. было показано, что при ДТЗ имеется дисбаланс системы цитокинов, преобладание "провоспалительной активации", в том числе, повышение сывороточного уровня ИЛ-8 [34].

Таким образом, данные большинства исследователей свидетельствуют о преобладании провос-палительных цитокинов у больных ДТЗ, что может

говорить о наличии процесса воспаления при гиперфункции ЩЖ с последующим поражением прежде всего сердечно-сосудистой системы и почек, как проявление нефрокардиального контини-ума. Недостаточная эффективность медикаментозной тиреостатической терапии данного заболевания во многом связана с малым ее влиянием на патогенетические иммунные механизмы заболевания, что требует изучения роли медиаторов воспаления при данной патологии с перспективой разработки оптимальных методов терапевтического лечения пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Brent G.A. Graves' disease // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. № 24. Р. 2594-2605.

2. Рымар О.Д., Мустафина С.В., Симонова Г.И. Эпидемиологические исследования йодного дефицита и тиреоидной патологии в крупном центре Западной Сибири 1995-2010 гг. (на примере г. Новосибирска) // Клиническая и экспериментальная тиреои-дология. 2012. Т. 8. № 2. С. 50-54.

3. Полиморфизм С(-1)Т гена CD40, связь с семейными случаями аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / А.К. Пьянкова, В.Н. Максимов, О.Д. Рымар, С.В. Мустафина // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2013. Т. 9. № 3. С. 45-50.

4. Association between age at diagnosis of Graves' disease and variants in genes involved in immune response / B. Jurecka-Lubieniecka, R. Ploski, D. Kula, А. Krol, Т. Bednarczuk, Z. Kolosza, А. Tukiendorf, S. Szpak-Ulczok, A. Stanjek-Cichoracka, J. Polanska, B. Jarzab // PLoS One. 2013. 8(3): 59349.

5. Pan T.R., Xing S.M. Association of TNFa gene polymorphisms with Graves disease susceptibility and early course thyroid stimulating hormone receptor antibody level in Chinese Han population in Anhui region // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2012. 29(3). P. 347-351.

6. Association of Interleukin 10 Gene Polymorphisms with Autoimmune Thyroid Disease: Meta-Analy-sis / J.H. Jung, G.G. Song, J.H. Kim, S.J. Choi // Scand. J. Immunol. 2016. 84(5). Р. 272-277.

7. Апоптоз лимфоцитов крови у больных аутоиммунными тиреопатиями / О.И. Уразова, Е.Б. Кравец, В.В. Новицкий, А.В. Рогалева, Т.Е. Будкина, О.А. Си-нюкова, Ю.В. Недосекова, В.Н. Кузнецова // Медицинская иммунология. 2008. Т. 10. № 2-3. C. 187-192.

8. Состояние метаболизма лимфоцитов крови у больных диффузным токсическим зобом в процессе лечения / С.Г. Шагарова, В.П. Мацынина, С.А. Дога-дин, А.А. Савченко, В.Т. Манчук // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2010. Т. 6. № 3. С. 42-47.

9. Саприна Т.В., Прохоренко Т.С., Резцова В.М. Особенности продукции и рецепции цитокинов ТЫЛ^-профиля при болезни Грейвса // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2012. Т. 8. № 2. С. 43-49.

10. Thyroid dysfunction: an autoimmune aspect / F.A. Khan, N. Al-Jameil, M.F. Khan, M. Al-Rashid, H. Tabas-sum // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. 8(5). Р. 6677-81.

11. Иммунологические и морфологические предикторы клинической гетерогенности пациентов с болезнью Грейвса (по результатам исследования оперативного материала щитовидной железы) / Т.В. Саприна, Т.С. Прохоренко, Н.В. Рязанцева, И.Н. Ворож-цова, С.Ю. Мартынова, А.Н. Дзюман, А.П. Зима, О.С. Попов, И.А. Хлусов, К.Т. Касоян, И.П. Шабалова // Бюллетень сибирской медицины. 2015. Т. 14. № 1. С.81-91.

12. Казаков С.П. Уровень цитокинов и молекул межклеточной адгезии в плазме крови и их диагностическая эффективность при аутоиммунных и онкологических заболеваниях щитовидной железы // Медицинская иммунология. 2010. Т. 12. № 6. С. 559- 564.

13. Гусева Е.Ю. Иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы: ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. Екатеринбург, 2009. С. 5-14.

14. Зуева А.А. Иммунопатологические сдвиги и уровень цитокинов в патогенезе аутоиммунного ти-реоидита и диффузного токсического зоба: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Чита 2009. С. 4-5.

15. Симбирцев А.С. Цитокины. Классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3. № 2. С.16-22.

16. Завгородняя Е.Г. Цитокины и их место в диагностике и лечении ряда ЛОР-органов // Вестник оториноларингологии. 2008. № 3. С. 74-76.

17. The detection of IL-14, IL-16 and IL-17 mRNA in the thyroid of patients with autoimmune thyroid disease / N. Azmi, R.A. Ajjan, C. Findlay, P.F. Watson, A.P. Weet-man // J Endocrinol. 1997. 155 (supp). P. 74.

18. Ajjan R.A., Watson P.F., Weetman A.P. Cytokines and thyroid function. // Adv Neuroimmunol. 1996. № 6. Р. 359-386.

19. Tamaru M., Matsuura B., Onji M. Increased levels of interleukin-12 in Graves' disease // Eur J Endocrinol. 1999. № 141. Р.111-116.

20. Serum concentrations of proinflammatory cyto-kines in Graves' disease: effect of treatment on thyroid function, ophthalmopathy and cigarette smoking / M. Salvi, M. Pedrazzoni, G. Girasole, N. Giuliani, R. Minelli, J.R. Wall, E. Roti // Eur J Endocrinol. 2000. № 143. Р.197-202.

21. Serum concentrations of HGF and IL-8 in patients with active Graves' orbitopathy before and after methylprednisolone therapy / M. Nowak, L. Sieminska, J.

Karpe, B. Marek, B. Kos-Kudla, D. Kajdaniuk // J. Endocrinol. Invest. 2016. 39(1). Р. 63-72.

22. Маркелова Е.В., Лазанович В.В. Аутоантитела и цитокиновый профиль у пациентов с болезнью Ба-зедова-Грейвса и их динамика на фоне терапии тиама-золом // Медицинская иммунология. 2008. Т. 10. № 23. С. 245-250.

23. Здор В.В., Маркелова Е.В. Патогенетическая роль системы цитокинов при аутоиммунном тиреотоксикозе // Клиническая и экспериментальная тирео-идология. 2013. Т. 9. № 4. С. 27-30.

24. The relationship between thyroid function, serum monokine induced by interferon-gamma and soluble in-terleukin-2 receptor in thyroid autoimmune diseases / J. Jiskra, M. Antosova, Z. Limanova, Z. Telicka, Z. Laci-nova // Clin. Experi_ment. Immunol. 2009. V. 156. P. 211-216.

25. Попова Е.В., Смолягин А.И., Боев В.М. Цито-киновый и тиреоидный профили при эндемическом зобе у лиц Южно-Уральского региона // Цитокины и воспаление. 2013. Т. 12. № 1-2. С. 102-107.

26. Decreased serum level of IL-7 in patients with active Graves' disease / E. Motylewska, M. Niec, A. Siejka, J. Komorowski, H. Lawnicka, J. Swi^toslawski, H. St^pien // Cytokine. 2015. 75(2). Р. 373-379.

27. Jones B., Kwok C., Kung A. Effect of radioactive iodine therapy on cytokine production in Graves' disease: transient increase in IL-4,IL-6, IL-10 and TNF-alpha, with longer term increase in IFN-gamma production // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. № 84. Р.4106-4110.

28. Роль некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в течении эндокринной офтальмопа-тии / В.В. Харинцев, О.В. Серебрякова, Д.М. Серкин, Л.П. Малежик, С.В. Харинцева, В.А. Сизоненко // Забайкальский медицинский вестник. 2016. № 2. С. 3340.

29. The interaction of oxidative stress response with cytokines in the thyrotoxic rat: is there a link / B. Makay, C. Yenisey, G. Icoz, G. Ozgen, E. Unsal, M. Akyildiz, E. Yetkin // Mediators Inflamm. 2009:391682. doi: 10.1155/2009/391682.

30. Серебрякова О.В. Патогенетические механизмы формирования кардиомиопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. Чита, 2008.

31. Об апоптозе лимфоцитов крови при аутоиммунных тиреопатиях / Е.Б. Кравец, О.И. Уразова, Ю.В. Недосекова, А.В. Рогалева // Проблемы эндокринологии. 2010. Т. 56. № 3. С.16-20.

32. Relative levels of the inflammatory cytokine TNFa and the soluble CD40 ligand profile in serum correlate with the thyrotoxic activity of Graves' disease / K.

Yamamoto, M. Itoh, T. Okamura, M. Kimura, A. Yoko-yama, Y. Yoshino, M. Makino, N. Hayakawa, A. Suzuki // Thyroid. 2012. 22(5). Р. 516-521.

33. Патогенез диагностика и иммунотерапия иммунопатологических состояний. Иммунодефициты / редакционная статья // Медицинская иммунология. 2006. Т. 8. № 2-3. С. 241-246.

34. Гома Т.В., Хамнуева Л.Ю., Орлова Г.М. Кли-нико-иммунологические аспекты поражения сердечно-сосудистой системы у больных c болезнью Грейвса и хронической сердечной недостаточностью // Клиническая и экспериментальная тиреоидология.

2011. Т. 7. № 3. С. 42-47.

35. Концентрации тиреоидных гормонов, цитокинов и альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови и супернатантах культур клеток крови при диффузном токсическом зобе / В.Н. Зорина, Т.П. Маклакова, Т.Т. Шепель, О.Н. Бойко, Р.М. Зорина, Н.А. Зорин // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17. № 1. С. 53-58.

36. Proinflammatory cytokine levels in hyperthyroid-ism / T. Senturk, L.D. Kozaci, F. Kok, G. Kadikoylu, Z. Bolaman // Clin Invest Med. 2003. 26(2). Р. 58-63.

37. Mariani L.H., Berns J.S. The Renal Manifestations of Thyroid Disease // American Society of Nephrology.

2012. N 23. Р.22-26.

38. Relating circulating thyroid hormone concentrations to serum interleukins-6 and -10 in association with non-thyroidal illnesses including chronic renal insufficiency / Hamdy A Abo-Zenah, Sabry A Shoeb, Alaa A Sabry, Hesham A Ismail // BMC Endocr Disord. 2008. Vol. 8. P.1.

39. Орлова М.М. Клинико-лабораторная характеристика функции почек у пациентов с первичным гипотиреозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург. 2013. С. 18-20.

40. Орлова М.М., Родионова Т.И. Функциональное состояние почек у больных манифестным гипотиреозом // Саратовский научно-медицинский журнал. 2012. Т. 8. № 2. С. 333-338.

41. Скорость клубочковой фильтрации и уровень интерлейкина-8 у пациентов с болезнью Грейвса / М.А. Грязнова, Л.Ю. Хамнуева, А.В. Давыдова, Г.М. Орлова // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2013. Т. 9. № 4. С. 46-51.

42. Serum cytokines in thyrotoxicosis / A. Siddiqi, J.P. Monson, D.F. Wood, G.M. Besser, J.M. Burrin // J Clin Endocrinol Metab. 1999. 84(2). Р. 435-439.

THE SPECIFIC FEATURE OF CYTOKINES REGULATION BY PATHOLOGY OF THYROID DISEASE

Gryaznova1 M.A., Khamnueva1'2 L. Yu.

1Irkutsk State Regional Clinical Hospital, Irkutsk, Russian Federation 2Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russian Federation

Annotation. Autoimmune thyroid disease (AITD) takes one of the leading positions in endocrine pathology structure. The key role in AITD pathogenesis belongs to dysfunction of immunoregulatory mechanisms, particularly to imbalance in cytokines system. The review presents the analysis of modern data on state of immune system by the most widely spread autoimmune thyropathies: Hashimoto's thyroiditis and diffuse toxic goiter. The role of pro- and proinflammatory cytokines such as IL-2, IL-4, IL-8, IL-10, TNF- a and others in the pathogenesis of diffuse toxic goiter caused is being discussed.

Key words: cytokines, IL-8, IL-10, TNF- a, diffuse toxic goiter, autoimmune thyroid disease.

REFERENCES

1. Brent G.A. Graves' disease // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. № 24. P. 2594-2605.

2. Epidemiological evaluation of iodine deficiency and thyroid disorders in the megalopolis of western Siberia in 1995-2010 / O.D. Rymar, S.V. Mustafina, G.I. Si-monova, D.V. Denisova, Yu.P. Nikitin // Clinical and Experimental Thyroidology. 2012. Vol. 8. No 2. P. 50-54

3. Association between CD40 C/T_1 polymorphism and familial autoimmune thyroid disease / A.K. Pyankova, V.N. Maksimov, O.D. Rymar, S.V. Mustafina

// Clinical and Experimental Thyroidology. 2013. Vol. 9. No 3. P. 45-50

4. Association between age at diagnosis of Graves' disease and variants in genes involved in immune response / B. Jurecka-Lubieniecka, R. Ploski, D. Kula, A. Krol, T. Bednarczuk, Z. Kolosza, A. Tukiendorf, S. Szpak-Ulczok, A. Stanjek-Cichoracka, J. Polanska, B. Jarzab // PLoS One. 2013. 8(3): 59349.

5. Pan T.R., Xing S.M. Association of TNFa gene polymorphisms with Graves disease susceptibility and early course thyroid stimulating hormone receptor antibody level in Chinese Han population in Anhui region // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2012. 29(3). P. 347-351.

6. Association of Interleukin 10 Gene Polymorphisms with Autoimmune Thyroid Disease: Metaanalysis / J.H. Jung, G.G. Song, J.H. Kim, S.J. Choi // Scand. J. Immunol. 2016. 84(5). P. 272-277.

7. Apoptosis of blood lymphocytes in the patients with autoimmune thyroid disorders / O.I. Urazova, E.B. Kravets, V.V. Novitsky, A.V. Rogaleva, T.E. Budkina,

0.A. Sinyukova, Y.V. Nedossekova, V.N. Kuznetsova // Medical Immunology. 2008. Vol. 10

8. The state of blood lymphocyte metabolism in Graves' disease patients in the treatment course / S.G. Shagarova, V.P. Macinina, S.A. Dogadin, A.A. Savchenko, V.T. Manchuk // Clinical and Experimental Thyroidology. 2010. Vol. 6. No 3. P. 42-47 (in Russian).

9. Th1/Th2 cytokine production and reception features in Graves'' disease / T. V. Saprina, T. S. Prohorenko, V. M. Reztsova, A. P. Zima, S. Yu. Martynova, N. V. Ryazantseva, V. V. Novitskiy // Clinical and Experimental Thyroidology. 2012. Vol. 8. No 2. P. 43-49 (in Russian).

10. Thyroid dysfunction: an autoimmune aspect / F.A. Khan, N. Al-Jameil, M.F. Khan, M. Al-Rashid, H. Tabas-sum // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. 8(5). P. 6677-81.

11. Immunological and morphological predictors of clinical heterogeneity of patients with graves' disease (based on research of the thyroid gland operational material) / T.V. Saprina, T.S. Prokhorenko, N.V. Ryazantseva,

1.N. Vorozhtsova, S.Y. Martynova, A.N. Dzyuman, A.P. Zima, O.S. Popov, I.A. Khlusov, K.T. Kasoyan, I.P. Sha-balova // Bulletin of Siberian Medicine. 2015. Vol.14. No 1. P. 81-91.

12. Kazakov S.P. Differential levels of cytokines and intercellular adhesion molecules and their diagnostic efficiency in autoimmune and oncological thyroid diseases // Medical Immunology. 2010. Vol. 12

13. Guseva E.Yu. Immunological peculiarities of autoimmune thyroid disease. Ekaterinburg. 2009. P. 5-14.

14. Zueva. A.A. Immunopathology shifts and level of cytokines to the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis and diffuse toxic goiter. Chita. 2009. P. 4-5.

15. Simbircev A.S. Cytokines. Classification and biological functions // Cytokines and Inflammation. 2004. Vol. 3. No 2. P. 16-22

16. Zavgorodnyaya E.G. Cytokines and their role in diagnosis and treatment of some ENT diseases // Vestnik otorinolaringologii. 2008. No 3. P. 74-76.

17. The detection of IL-14, IL-16 and IL-17 mRNA in the thyroid of patients with autoimmune thyroid disease / N. Azmi, R.A. Ajjan, C. Findlay, P.F. Watson, A.P. Weet-man // J Endocrinol. 1997. 155 (supp). P. 74.

18. Ajjan R.A., Watson P.F., Weetman A.P. Cyto-kines and thyroid function. // Adv Neuroimmunol. 1996. № 6. P. 359-386.

19. Tamaru M., Matsuura B., Onji M. Increased levels of interleukin-12 in Graves' disease // Eur J Endocrinol. 1999. № 141. P.111-116.

20. Serum concentrations of proinflammatory cyto-kines in Graves' disease: effect of treatment on thyroid function, ophthalmopathy and cigarette smoking / M. Salvi, M. Pedrazzoni, G. Girasole, N. Giuliani, R. Minelli, J.R. Wall, E. Roti // Eur J Endocrinol. 2000. № 143. P.197-202.

21. Serum concentrations of HGF and IL-8 in patients with active Graves' orbitopathy before and after methylprednisolone therapy / M. Nowak, L. Sieminska, J. Karpe, B. Marek, B. Kos-Kudla, D. Kajdaniuk // J. Endocrinol. Invest. 2016. 39(1). P. 63-72.

22. Markelova E.V., Lazanovich V.V. Autoantibodies and cytokine profile in patients with graves-basedow disease and their dynamics during thionamide therapy // Medical Immunology. 2008. Vol. 10. No 2-3. P. 245-250

23. Zdor V.V., Markelova E.V. The State and Interactions of the System of Cytokines in Autoimmune Thyro-toxicosis // Clinical and Experimental Thyroidology. 2013. Vol. 9. No 4. P. 27-30

24. The relationship between thyroid function, serum monokine induced by interferon-gamma and soluble in-terleukin-2 receptor in thyroid autoimmune diseases / J. Jiskra, M. Antosova, Z. Limanova, Z. Telicka, Z. Laci-nova // Clin. Experi_ment. Immunol. 2009. V. 156. P. 211-216.

25. Popova E. V., Smolyagin A.I., Boev V.M. Cytokines and thyroid profile in endemic goiter patients in the south ural region // Cytokines and inflammation. 2013. Vol. 12. No 1-2. P. 102-107

26. Decreased serum level of IL-7 in patients with active Graves' disease / E. Motylewska, M. Niec, A. Siejka, J. Komorowski, H. Lawnicka, J. Swi^toslawski, H. St^pien // Cytokine. 2015. 75(2). P. 373-379.

27. Jones B., Kwok C., Kung A. Effect of radioactive iodine therapy on cytokine production in Graves' disease: transient increase in IL-4,IL-6, IL-10 and TNF-alpha, with longer term increase in IFN-gamma production // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. № 84. P.4106-4110.

28. The role of some pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the development of endocrine ophthalmopathy / V.V. Kharincev, O.V. Serebryakova, D.M. Serkin, L.P. Malezhik, S.V. Kharinceva, V.A. Si-zonenko // The Transbaikalian Medical Bulletin. 2016. No 2. P. 33-40

29. The interaction of oxidative stress response with cytokines in the thyrotoxic rat: is there a link / B. Makay, C. Yenisey, G. Icoz, G. Ozgen, E. Unsal, M. Akyildiz, E. Yetkin // Mediators Inflamm. 2009:391682. doi: 10.1155/2009/391682.

30. Serebryakova O.V. Pathogenetic mechanisms of cardiomyopathy in hyperthyroidism and hypothyroidism. Chita. 2008.

31. Apoptosis of blood lymphocytes by autoimmune thyroid disorders / E.B. Kravets, O.I. Urazova, Iu.V. Ne-dosekova, A.V. Rogaleva // Problems of Endocrinology. 2010. Vol. 56. No 3. P. 16-20

32. Relative levels of the inflammatory cytokine TNFa and the soluble CD40 ligand profile in serum correlate with the thyrotoxic activity of Graves' disease / K. Yamamoto, M. Itoh, T. Okamura, M. Kimura, A. Yoko-yama, Y. Yoshino, M. Makino, N. Hayakawa, A. Suzuki // Thyroid. 2012. 22(5). P. 516-521.

33. Pathogenesis, diagnostics and immunotherapy of immunopathological states. Immunodeficiencies / article E. // Medical Immunology. 2006. Vol. 8. No 2-3. P. 241246.

34. Goma T.V., Chamnueva L.Yu., Orlova G.M. Clinical and immunological aspects of cardiovascular disorders in Graves' disease and chronic heart failure // Clinical and Experimental Thyroidology. 2011. Vol. 7. No 3. P. 42-47

35. Contents of thyroid hormones, cytokines and a2-macroglobulin in blood sera and in culture supernates of blood cells from the graves disease patients / V.N. Zorina, T.P. Maklakova, T.T. Sheppel, O.N. Boyko, R.M. Zorina, N.A. Zorin // Medical Immunology. 2015. Vol. 17. No 1. P. 53-58

36. Proinflammatory cytokine levels in hyperthyroid-ism / T. Senturk, L.D. Kozaci, F. Kok, G. Kadikoylu, Z. Bolaman // Clin Invest Med. 2003. 26(2). P. 58-63.

37. Mariani L.H., Berns J.S. The Renal Manifestations of Thyroid Disease // American Society of Nephrology. 2012. N 23. P.22-26.

38. Relating circulating thyroid hormone concentrations to serum interleukins-6 and -10 in association with non-thyroidal illnesses including chronic renal insufficiency / Hamdy A Abo-Zenah, Sabry A Shoeb, Alaa A Sabry, Hesham A Ismail // BMC Endocr Disord. 2008. Vol. 8. P.1.

39. Orlova M.M. Clinikal-laboratory painting of renal function in patients with primary hypothyroidism. Sankt-Peterburg. 2013. P. 18-20

40. Orlova M.M., Rodionova T.I. Functional state of kidneys in patients with clinical manifestations of hypo-thyroidism // Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2012. Vol. 8. No 2. P. 333-338.

41. Glomerular filtration rate and interleukin-8 level in patients with Graves'' Disease / M.A. Gryaznova, L.Yu. Khamnueva, A.V. Davydova, G.M. Orlova // // Clinical and Experimental Thyroidology. 2013. Vol. 9. No 4. P. 46-51

42. Serum cytokines in thyrotoxicosis / A. Siddiqi, J.P. Monson, D.F. Wood, G.M. Besser, J.M. Burrin // J Clin Endocrinol Metab. 1999. 84(2). P. 435-439.