Оптимизация лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа: ПОЯВЛЕНИЕ МЕТФОРМИНА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОФАЖ ЛОНГ

медицинскии

совет №1-2 2oii

М.В.ШЕСТАКОВА, д.м.н., профессор, О.Ю.СУХАРЕВА, к.м.н., ЭНЦ РАМН, Москва

Оптимизация лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

ПОЯВЛЕНИЕ МЕТФОРМИНА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОФАЖ ЛОНГ

Метформин, относящийся к классу бигуанидов, на сегодняшний день является наиболее часто назначаемым препаратом в мире при лечении сахарного диабета 2 типа (СД 2). Метформин (Глюкофаж) в качестве сахароснижающего средства стал применяться более 50 лет назад и в настоящее время занимает лидирующие позиции как препарат первой линии в лечении СД 2, что закреплено в рекомендациях ведущих мировых диабетологических ассоциаций.

Мощную доказательную базу для этого предоставило исследование UKPDS, показавшее, что применение метформина у больных с избыточной массой тела приводит к снижению риска развития любых осложнений СД на 32%; риска смерти, связанной с СД, на 42%; риска смерти от любых причин на 36%; риска инфаркта миокарда на 39%.

Однако известно, что у значительной части пациентов (до 25%) на фоне приема метформина развиваются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а у 5—10% интенсивность нежелательных явлений (НЯ) является причиной для отмены препарата. С наибольшей частотой НЯ возникают в начале лечения, и постепенно их интенсивность уменьшается. Выраженность гастроинтестинальных побочных эффектов может быть уменьшена у большинства пациентов осмотрительной схемой титрации, приемом препарата после еды или временным уменьшением общей суточной дозы. Следствием подобных НЯ является уменьшение приверженности пациентов к лечению и редуцирование требуемой суточной дозы препарата.

Фармакокинетические параметры метформина делают необходимым прием препарата по меньшей мере 2 раза в сутки. Однако известно, что частота приема лекарственного средства также значительно снижает приверженность пациентов к лечению. Нельзя забывать и о том, что речь, как правило, идет о полиморбидных состояниях и пациенты с СД 2 вынуждены одновременно принимать большой перечень лекарственных препаратов с несовпадающими режимами приема по поводу сопутствующих заболеваний. Таким образом, при назначении терапии метформином нередко имеются определенные препятствия в достижении оптимальных результатов лечения.

Разработка метформина с пролонгированным действием (Глюкофаж Лонг) может оптимизировать лечение у многих пациентов по сравнению с традиционной лекарственной формой метформина (который по сути является препаратом немедленного высвобождения), это позволит значительно снизить выраженность гастроинтес-

тинальных НЯ и сократит прием препарата до 1 раза в сутки.

Метформин абсорбируется преимущественно в верхних отделах ЖКТ, в его нижних отделах всасывания практически не происходит. Абсолютная биодоступность при приеме 500 мг метформина составляет 50—60% и снижается по мере увеличения дозы. Характерной особенностью является очень быстрое растворение препарата в воде.

Большинство пероральных систем модифицированного высвобождения, обеспечивающих удобную схему приема, выделяют препарат для абсорбции практически на всем протяжении ЖКТ и в течение длительного периода времени. Они не могут быть использованы с хорошим результатом для препаратов, которые подобно мет-формину ограниченно абсорбируются в верхних отделах ЖКТ. Вдобавок высокая растворимость метформина в воде означает, что потребовалось бы гораздо большее количество полимера для того, чтобы контролировать поступление препарата из традиционной системы модифицированного высвобождения.

С учетом перечисленного для оптимизации лечения пациентов с СД 2 была разработана лекарственная форма метформина пролонгированного действия — мет-формин XR (extended-release) — Глюкофаж Лонг.

Дизайн новой лекарственной формы был создан для обеспечения пролонгированного высвобождения препарата с целью улучшить переносимость и обеспечить продленное действие препарата. Была разработана новая технология — диффузионная система GelShield Diffusion System (своеобразный «гель внутри геля»). При этом высвобождение метформина в верхних отделах кишечника происходит путем диффузии из двойного гидрофильного полимерного матрикса GelShield Diffusion System. Наружный плотный гидрофильный полимерный матрикс не содержит метформина, в нем распределены гранулы матрикса внутренней фазы. Внутренняя плотная фаза содержит отдельные гранулы полимера, интимно связанного с молекулами метформина. После приема препарата полимеры наружного плотного слоя гидратируются и

Впервые в России: уникальная форма метформина замедленного высвобождения1

Однократный приём - эффективный контроль

сахарного диабета 2 типа

4 Удобство применении - 1 раз е сутки ^ Лучшая переносимость в сравнении с обычной формой метформина2

Эффе

ктивный контроль уровня глюкозы крови в течение суток3

1 .-- Г 1и'ИиЬ УДГиЧ!1 Ъ IГ.Гт к [1т1|Г,^ >. ы- J ЧЬЛГп Р ли

|1ви и£к||| .ч I. .4 ТЛ пЧ ЛЛАММ   м  ^1  -.   Инн  г1 >.1

? II II I. С III. V гг '. ^ II 1т (и 11ш-л|  4 |-,и1

I Я1Гё|» 1*1111 ««тЧчм.-.ж*'» ->'Ч*Ч Ц..--ГФЧ1» ............. н. I. , н .

иг: ншЦ- -^' * 'РчОН' т^ММГ Я

I к Ч. ы * -К— I™ .шг >ииИР ... ,и,

'Цт ^ с-.- яи^ >нн н** лчин.дчне;

т.".1-"р."^: | ч

-паД.ч-р-ЗмМА'Ьп- ^.г^н.1 т  ИНШЦИ.

ГГ* ЯЩОАЖ^С^ Щ

ИгСЧ»- ь —

А** '

вв

\

-медицинский

совет №i-2 2oii

таблетка Глюкофажа Лонг превращается в гелеподобную массу. Исходный размер лекарственной формы и происходящая трансформация в гель помогают замедлить ее транзит из желудка через привратник. Посредством этого значительно увеличивается время нахождения препарата в желудке. Высвобождаясь из внутреннего слоя, мет-формин диффундирует через внешний полимерный ма-трикс и высвобождается для абсорбции. В исследованиях in vitro показано, что 90% метформина в обычной лекарственной форме высвобождается в течение 30 минут. И напротив, у метформина пролонгированного действия 90% препарата высвобождается в течение 10 часов, относительно независимо от рН и моторики ЖКТ. Система GelShield обеспечивает более медленное, ровное и длительное поступление лекарства без начального быстрого подъема концентрации препарата в плазме. У Глюкофажа Лонг замедляется достижение пиковой концентрации в плазме. При назначении в вечернее время вместе с едой система GelShield Глюкофажа Лонг действует синхронно с естественными физиологическими процессами, когда в ночное время замедляется гастроинтестинальное опорожнение. Это приводит к пролонгированной абсорбции метформина и обосновывает назначение 1 раз в день. Со временем дезинтеграция гидратированных полимерных масс, их гибкость и пластичность делают возможным переход через привратник, или они разрушаются нормальной перистальтикой ЖКТ. Биологически инертные компоненты Глюкофажа Лонг остаются интак-тыми и выводятся через кишечник в виде мягких гидра-тированных масс.

Timmins P. и соавт. были проведены фармакокинети-ческие исследования по сравнению Глюкофажа Лонг 2000 мг 1 раз в день и метформина немедленного высвобождения, который назначался 2 раза в день по 1000 мг. Абсорбция метформина пролонгированного действия была медленнее и происходила в течение более длительного времени по сравнению с метформином немедленного высвобождения. Время максимальной концентрации метформина в плазме (tmax) составляло у Глюкофажа Лонг 7 часов по сравнению с 3 часами препарата сравнения. Пик концентрации в плазме наступал у Глюкофажа Лонг на 2—3 часа позже. Степень абсорбции, определяемая как площадь под кривой «концентрация в плазме/время» (AUC), была эквивалентна у обеих лекарственных форм.

Подобные изменения в фармакокинетике препарата позволяют ожидать улучшения профиля переносимости.

Для оценки улучшения переносимости со стороны ЖКТ Blonde L. и соавт. выполнили ретроспективный анализ данных 471 пациента с СД 2 в 4 исследовательских центрах США, которые в течение 1 года до включения в исследование получали метформин в любой лекарственной форме. В анализе использовались данные 468 пациентов: 310 получали Глюкофаж Лонг (из них 213 человек до Глюкофажа Лонг когда-либо ранее получали метфор-мин немедленного высвобождения, 65 человек получали

Глюкофаж Лонг впервые и 32 человека, принимающих Глюкофаж Лонг, ранее принимали какие-то другие саха-роснижающие препараты) и 158 принимали метформин немедленного высвобождения. Средняя доза Глюкофажа составила 1258 мг (500—2500 мг) и 1282 мг (500—2550 мг) в группе метформина немедленного высвобождения.

Важно отметить, что в группе Глюкофажа Лонг 25% больных (т.е. каждый четвертый участник!) стали принимать его именно из-за выраженных гастроинтестиналь-ных НЯ на фоне приема обычных форм метформина. Соответственно, в группе Глюкофажа Лонг по определению были сконцентрированы лица с заведомой чувствительностью к метформину со стороны ЖКТ. Тем не менее частота любых гастроинтестинальных НЯ была сопоставима между группами лечения препаратом Глюкофаж Лонг и метформином немедленного высвобождения (11,94% против 11,39%, р=0,8б). Статистических различий в частоте отдельных гастроинтестинальных НЯ (диарея, тошнота, диспепсия, боли в животе, запоры, рвота и т.д.) между ними выявлено также не было.

Дополнительно проводился анализ в отдельно выделенной когорте из 205 пациентов, которые до назначения препарата Глюкофаж Лонг принимали обычные формы метформина в течение 1 года. Было установлено, что в период приема метформина немедленного высвобождения значительно большая часть пациентов отмечала любые НЯ со стороны ЖКТ по сравнению с последующим периодом смены терапии на Глюкофаж Лонг (26,34% против 11,71%, р=0,000б). Также достоверно различалась частота развития диареи: во время приема метформина немедленного высвобождения это отдельное НЯ отмечалось у 18,05% участников по сравнению с 8,29% после смены терапии на Глюкофаж Лонг (р=0,0084).

Поскольку НЯ со стороны ЖКТ — весьма частое явление именно при инициации терапии метформином, эти события были отдельно проанализированы у лиц, впервые получавших Глюкофаж Лонг и впервые получавших лечение метформином немедленного высвобождения. В результате при старте терапии с обычных форм метфор-мина (т.е. немедленного высвобождения) гастроинтести-нальные явления в течение 1 года лечения встречались достоверно чаще (в 19,83% случаев) по сравнению с метформином XR (в 9,23% случаев, р=0,04).

В ретроспективном наблюдательном исследовании Donelly L.A. и соавт. изучали соблюдение схемы терапии и эффективность контроля гликемии с использованием баз данных пациентов, проживающих в округе Тейсайд (Великобритания), которые получали лечение метфор-мином. Метформин в стандартной лекарственной форме (немедленного высвобождения) получали 10772 пациента, метформин пролонгированного действия 137 пациентов. В целом соблюдение схемы терапии было выше в группе препарата пролонгированного действия (80%) по сравнению с пациентами, принимавшими препарат с немедленным высвобождением (72%, р=0,002б). У 40 пациентов с достаточным количеством данных для анализа

медицинскии

совет №1-22011

соблюдения терапии, у которых имела место смена терапии с метформина немедленного высвобождения на мет-формин пролонгированного действия, соблюдение схемы лечения повысилось почти на 30% (с 62% в группе лекарственной формы с немедленным высвобождением до 81% в группе приема пролонгированной формы (р<0,0001)). Таким образом, в этом исследовании применение мет-формина пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг) способствовало более тщательному соблюдению режима терапии по сравнению с лекарственной формой немедленного высвобождения.

Н САХАРОСНИЖАЮЩАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГЛЮКОФАЖА ЛОНГ

Очень важно, что в случае с препаратом Глюкофаж Лонг (метформин XR) улучшение переносимости не сопровождается редуцированием антигипергликемическо-го эффекта, что продемонстрировано в нескольких рандомизированных исследованиях.

К^юка и соавт. оценивали сахароснижающую эффективность и безопасность метформина продленного действия в 2 протоколах (двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях) у пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем на фоне диетотерапии и физических нагрузок.

В протоколе 1 240 пациентов были рандомизированы в группы лечения метформином XR 1000 мг 1 раз в день или плацебо в соотношении 2:1 в течение 12 недель (пациенты могли получать метформин XR 1500 мг далее 12—24 недели, если это требовалось для достижения адекватного гликемического контроля). Применение метформина XR снижало НЬА1с по сравнению с плацебо на 0,7% за 12 недель и на 0,8% за 24 недели (все р<0,001). Уровня гликированного гемоглобина НЬА1с <7,0% через 12 недель достигло 29% участников, получавших метформин XR, по сравнению с 14% в группе плацебо.

В протоколе 2 оценивалась сахароснижающая эффективность различных дозировок метформина XR. 742 пациента были рандомизированы в группы лечения метформином XR 500 мг 1 раз в день, 1000 мг 1 раз в день, 1500 мг 1 раз в день, 2000 мг 1 раз в день, 1000 мг 2 раза в день или плацебо в течение 16 недель. Снижение НЬА1с по сравнению с плацебо составило 0,6% (при приеме 500 мг 1 раз в день), 0,7% (1000 мг 1 раз в день), 1,0% (1500 мг 1 раз в день) и 1,0% (2000 мг 1 раз в день). Эффективность метформина XR 2000 мг 1 раз в день и 1000 мг 2 раза в день была сопоставима (1,0 и 1,2% соответственно). Уровень НЬА1с <7,0% при приеме метформина XR был достигнут у 36% участников через 16 недель по сравнению с 10% в группе плацебо. Сахаросни-жающее действие метформина XR являлось дозозависи-мым с максимальной эффективностью в дозировке 1500—2000 мг/сут. Сахароснижающая эффективность не снижалась при переводе с метформина немедленнно-го высвобождения на метформин XR и сохранялась в

случае необходимости разделить суточную дозу препарата на 2 приема.

Метформин XR в этих 2 исследованиях хорошо переносился; гастроинтестинальные побочные эффекты более часто встречались в группе метформина XR (Глю-кофаж Лонг) по сравнению с плацебо, но очень мало пациентов, как принимавших метформин, так и получавших плацебо, вышли из исследований по этой причине (1,3% против 1,3% в протоколе 1 и 1,6% против 0,9% в протоколе 2).

В другом исследовании S.Schwartz и соавт. было включено 750 пациентов, как получавших, так и не получавших ранее сахароснижающую терапию. Целью являлось определить эффективность и безопасность метформина длительного высвобождения у пациентов с СД 2. Мет-формин продленного действия назначался в одном из трех режимов: 1500 мг/сут 1 раз в день, 1500 мг/сут с кратностью приема 2 раза в день и 2000 мг/сут в 2 приема. Другая группа получала терапию метформином немедленного высвобождения 1500 мг/сут в 2 приема. Исследование длилось 24 недели. Статистически значимое снижение НЬА1с наблюдалось с 12-й недели исследования (р<0,001) во всех группах лечения. К концу исследования снижение НЬА1с по сравнению с исходными показателями было сопоставимо в группе лечения метформи-ном немедленного высвобождения 1500 мг/сут (на 0,7%) и в обеих группах метформина продленного высвобождения 1500 мг/сут (на 0,73 и 0,74% соответственно). Тогда как в группе лечения метформином длительного высвобождения 2000 мг/сут отмечалось большее снижение НЬА1с — на 1,06%. Быстрое снижение глюкозы плазмы натощак наблюдалось к 1-й неделе исследования и продолжалось до 8-й недели, а далее поддерживалось на одном уровне до окончания исследования. В целом частота НЯ была сопоставима во всех группах, но в группах мет-формина продленного высвобождения меньшее число пациентов прекратили прием препарата из-за тошноты по сравнению с метформином немедленного высвобождения.

Таким образом, в арсенале диабетологов появляется оригинальный метформин продленного действия Глю-кофаж Лонг с удобной схемой титрации (увеличение дозы препарата до эффективной на 500 мг 1 раз в 7—10 дней). Применение препарата позволит существенно повысить приверженность к лечению, т.к. Глюкофаж Лонг имеет самый удобный режим приема (однократно в сутки) и значительно снижает проявления гастроинтести-нальных нежелательных явлений, являющихся главным препятствием на пути эффективного лечения метформи-ном в традиционных лекарственных формах.