СОСТАВЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА

1. Способ лечения или предотвращения бокового амиотрофического склероза, связанного с мутацией в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1), у субъекта-человека, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем последовательность азотистых оснований антисмыслового олигонуклеотида состоит из CAGGATACATTTCTACAGCT (SEQ ID NO: 1), причем каждый из нуклеозидов 1-5 и 16-20 представляет собой модифицированный 2'-O-метоксиэтилрибозный нуклеозид, а каждый из нуклеозидов 6-15 представляет собой 2'-дезоксинуклеозид, причем межнуклеозидные связи между нуклеозидами 2-3, 4-5, 16-17 и 18-19 представляют собой фосфодиэфирные связи, а межнуклеозидные связи между нуклеозидами 1-2, 3-4, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-16, 17-18 и 19-20 представляют собой фосфотиоатные связи, и причем каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
2. Способ лечения или предотвращения бокового амиотрофического склероза, связанного с мутацией в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1), у субъекта-человека, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 60 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем последовательность азотистых оснований антисмыслового олигонуклеотида состоит из CAGGATACATTTCTACAGCT (SEQ ID NO: 1), причем каждый из нуклеозидов 1-5 и 16-20 представляет собой модифицированный 2'-O-метоксиэтилрибозный нуклеозид, а каждый из нуклеозидов 6-15 представляет собой 2'-дезоксинуклеозид, причем межнуклеозидные связи между нуклеозидами 2-3, 4-5, 16-17 и 18-19 представляют собой фосфодиэфирные связи, а межнуклеозидные связи между нуклеозидами 1-2, 3-4, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-16, 17-18 и 19-20 представляют собой фосфотиоатные связи, и причем каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
3. Способ лечения или предотвращения бокового амиотрофического склероза, связанного с мутацией в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1), у субъекта-человека, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 40 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем последовательность азотистых оснований антисмыслового олигонуклеотида состоит из CAGGATACATTTCTACAGCT (SEQ ID NO: 1), причем каждый из нуклеозидов 1-5 и 16-20 представляет собой модифицированный 2'-O-метоксиэтилрибозный нуклеозид, а каждый из нуклеозидов 6-15 представляет собой 2'-дезоксинуклеозид, причем межнуклеозидные связи между нуклеозидами 2-3, 4-5, 16-17 и 18-19 представляют собой фосфодиэфирные связи, а межнуклеозидные связи между нуклеозидами 1-2, 3-4, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-16, 17-18 и 19-20 представляют собой фосфотиоатные связи, и причем каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
4. Способ лечения или предотвращения бокового амиотрофического склероза, связанного с мутацией в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1), у субъекта-человека, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 20 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем последовательность азотистых оснований антисмыслового олигонуклеотида состоит из CAGGATACATTTCTACAGCT (SEQ ID NO: 1), причем каждый из нуклеозидов 1-5 и 16-20 представляет собой модифицированный 2'-O-метоксиэтилрибозный нуклеозид, а каждый из нуклеозидов 6-15 представляет собой 2'-дезоксинуклеозид, причем межнуклеозидные связи между нуклеозидами 2-3, 4-5, 16-17 и 18-19 представляют собой фосфодиэфирные связи, а межнуклеозидные связи между нуклеозидами 1-2, 3-4, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-16, 17-18 и 19-20 представляют собой фосфотиоатные связи, и причем каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
5. Способ снижения синтеза белка супероксиддисмутазы 1 (SOD1) у субъекта-человека, имеющего мутацию в гене SOD1, связанную с боковым амиотрофическим склерозом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем последовательность азотистых оснований антисмыслового олигонуклеотида состоит из CAGGATACATTTCTACAGCT (SEQ ID NO: 1), причем каждый из нуклеозидов 1-5 и 16-20 представляет собой модифицированный 2'-O-метоксиэтилрибозный нуклеозид, а каждый из нуклеозидов 6-15 представляет собой 2'-дезоксинуклеозид, причем межнуклеозидные связи между нуклеозидами 2-3, 4-5, 16-17 и 18-19 представляют собой фосфодиэфирные связи, а межнуклеозидные связи между нуклеозидами 1-2, 3-4, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-16, 17-18 и 19-20 представляют собой фосфотиоатные связи, и причем каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
6. Способ снижения синтеза белка супероксиддисмутазы 1 (SOD1) у субъекта-человека, имеющего мутацию в гене SOD1, связанную с боковым амиотрофическим склерозом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 60 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем последовательность азотистых оснований антисмыслового олигонуклеотида состоит из CAGGATACATTTCTACAGCT (SEQ ID NO: 1), причем каждый из нуклеозидов 1-5 и 16-20 представляет собой модифицированный 2'-O-метоксиэтилрибозный нуклеозид, а каждый из нуклеозидов 6-15 представляет собой 2'-дезоксинуклеозид, причем межнуклеозидные связи между нуклеозидами 2-3, 4-5, 16-17 и 18-19 представляют собой фосфодиэфирные связи, а межнуклеозидные связи между нуклеозидами 1-2, 3-4, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-16, 17-18 и 19-20 представляют собой фосфотиоатные связи, и причем каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
7. Способ снижения синтеза белка супероксиддисмутазы 1 (SOD1) у субъекта-человека, имеющего мутацию в гене SOD1, связанную с боковым амиотрофическим склерозом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 40 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем последовательность азотистых оснований антисмыслового олигонуклеотида состоит из CAGGATACATTTCTACAGCT (SEQ ID NO: 1), причем каждый из нуклеозидов 1-5 и 16-20 представляет собой модифицированный 2'-O-метоксиэтилрибозный нуклеозид, а каждый из нуклеозидов 6-15 представляет собой 2'-дезоксинуклеозид, причем межнуклеозидные связи между нуклеозидами 2-3, 4-5, 16-17 и 18-19 представляют собой фосфодиэфирные связи, а межнуклеозидные связи между нуклеозидами 1-2, 3-4, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-16, 17-18 и 19-20 представляют собой фосфотиоатные связи, и причем каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
8. Способ снижения синтеза белка супероксиддисмутазы 1 (SOD1) у субъекта-человека, имеющего мутацию в гене SOD1, связанную с боковым амиотрофическим склерозом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 20 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем последовательность азотистых оснований антисмыслового олигонуклеотида состоит из CAGGATACATTTCTACAGCT (SEQ ID NO: 1), причем каждый из нуклеозидов 1-5 и 16-20 представляет собой модифицированный 2'-O-метоксиэтилрибозный нуклеозид, а каждый из нуклеозидов 6-15 представляет собой 2'-дезоксинуклеозид, причем межнуклеозидные связи между нуклеозидами 2-3, 4-5, 16-17 и 18-19 представляют собой фосфодиэфирные связи, а межнуклеозидные связи между нуклеозидами 1-2, 3-4, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-16, 17-18 и 19-20 представляют собой фосфотиоатные связи, и причем каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
9. Способ по п. 18, отличающийся тем, что мутация в гене SOD1 представляет собой A4V.
10. Способ по п. 18, отличающийся тем, что мутация в гене SOD1 представляет собой A4V, H46R, G93S, А4Т, G141X, D133A, V148G, N139K, G85R, G93A, V14G, C6S, I113T, D49K, G37R, A89V, E100G, D90A, Т137А, E100K, G41A, G41D, G41S, G13R, G72S, L8V, F20C, Q22L, H48R, T54R, S591, V87A, T88deltaTAD, А89Т, V97M, S105deltaSL, V118L, D124G, L114F, D90A, G12R или G147R.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что мутацию в гене SOD1 определяют с помощью генетического теста.
12. Способ по любому из пп. 1-10, включающий определение мутации в гене SOD1 с помощью генетического теста.
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят субъекту-человеку по меньшей мере 5 раз в течение четырех месяцев.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что субъекту-человеку вводят ударные дозы фармацевтической композиции с последующими поддерживающими дозами фармацевтической композиции.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что субъекту-человеку вводят три ударные дозы, и причем ударные дозы вводят с интервалом в две недели.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что поддерживающие дозы вводят каждые 4 недели, начиная через 4 недели после третьей ударной дозы.
17. Способ по п. 14, отличающийся тем, что ударные дозы и поддерживающие дозы фармацевтической композиции вводят субъекту-человеку следующим образом:
(i) первая ударная доза фармацевтической композиции;
(ii) вторая ударная доза фармацевтической композиции, вводимая через 14 суток после первой ударной дозы;
(iii) третья ударная доза фармацевтической композиции, вводимая через 28 суток после первой ударной дозы; и
(iv) первая поддерживающая доза фармацевтической композиции, вводимая через 28 суток или 1 месяц после третьей ударной дозы.
18. Способ по п. 14, отличающийся тем, что ударные дозы и поддерживающие дозы фармацевтической композиции вводят субъекту-человеку следующим образом:
(i) первая ударная доза в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида;
(ii) вторая ударная доза в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем вторую ударную дозу вводят через 14 суток после первой ударной дозы;
(iii) третья ударная доза в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем третью ударную дозу вводят через 28 суток после первой ударной дозы; и
(iv) первая поддерживающая доза в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем первую поддерживающую дозу вводят через 28 суток после третьей ударной дозы.
19. Способ по п. 14, отличающийся тем, что ударные дозы и поддерживающие дозы фармацевтической композиции вводят субъекту-человеку следующим образом:
(i) первая ударная доза в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида;
(ii) вторая ударная доза в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем вторую ударную дозу вводят через 14 суток после первой ударной дозы;
(iii) третья ударная доза в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем третью ударную дозу вводят через 28 суток после первой ударной дозы; и
(iv) первая поддерживающая доза в количестве, достаточном для доставки фиксированной дозы приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем первую поддерживающую дозу вводят через 1 месяц после третьей ударной дозы.
20. Шприц или насос, содержащий стерильный препарат антисмыслового олигонуклеотида, причем шприц или насос выполнен с возможностью интратекального введения антисмыслового олигонуклеотида в фиксированной дозе приблизительно 20 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 60 мг или приблизительно 100 мг, причем последовательность азотистых оснований антисмыслового олигонуклеотида состоит из CAGGATACATTTCTACAGCT (SEQ ID NO: 1), причем каждый из нуклеозидов 1-5 и 16-20 представляет собой модифицированный 2'-O-метоксиэтилрибозный нуклеозид, а каждый из нуклеозидов 6-15 представляет собой 2'-дезоксинуклеозид, причем межнуклеозидные связи между нуклеозидами 2-3, 4-5, 16-17 и 18-19 представляют собой фосфодиэфирные связи, а межнуклеозидные связи между нуклеозидами 1-2, 3-4, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13, 13-14, 14-15, 15-16, 17-18 и 19-20 представляют собой фосфотиоатные связи, и причем каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
21. Способ лечения или предотвращения бокового амиотрофического склероза, связанного с мутацией в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1), у субъекта-человека, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции, содержащей антисмысловой олигонуклеотид или его соль, причем антисмысловой олигонуклеотид имеет следующую структуру:
и причем антисмысловой олигонуклеотид или его соль вводят в дозе, эквивалентной приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида.
22. Способ лечения или предотвращения бокового амиотрофического склероза, связанного с мутацией в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1), у субъекта-человека, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции, содержащей антисмысловой олигонуклеотид или его соль, причем антисмысловой олигонуклеотид имеет следующую структуру:
и причем антисмысловой олигонуклеотид или его соль вводят в дозе, эквивалентной приблизительно 60 мг антисмыслового олигонуклеотида.
23. Способ лечения или предотвращения бокового амиотрофического склероза, связанного с мутацией в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1), у субъекта-человека, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции, содержащей антисмысловой олигонуклеотид или его соль, причем антисмысловой олигонуклеотид имеет следующую структуру:
и причем антисмысловой олигонуклеотид или его соль вводят в дозе, эквивалентной приблизительно 40 мг антисмыслового олигонуклеотида.
24. Способ лечения или предотвращения бокового амиотрофического склероза, связанного с мутацией в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1), у субъекта-человека, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции, содержащей антисмысловой олигонуклеотид или его соль, причем антисмысловой олигонуклеотид имеет следующую структуру:
и причем антисмысловой олигонуклеотид или его соль вводят в дозе, эквивалентной приблизительно 20 мг антисмыслового олигонуклеотида.
25. Способ снижения синтеза белка супероксиддисмутазы 1 (SOD1) у субъекта-человека, имеющего мутацию в гене SOD1, связанную с боковым амиотрофическим склерозом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции, содержащей антисмысловой олигонуклеотид или его соль, причем антисмысловой олигонуклеотид имеет следующую структуру:
и причем антисмысловой олигонуклеотид или его соль вводят в дозе, эквивалентной приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида.
26. Способ снижения синтеза белка супероксиддисмутазы 1 (SOD1) у субъекта-человека, имеющего мутацию в гене SOD1, связанную с боковым амиотрофическим склерозом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции, содержащей антисмысловой олигонуклеотид или его соль, причем антисмысловой олигонуклеотид имеет следующую структуру:
и причем антисмысловой олигонуклеотид или его соль вводят в дозе, эквивалентной приблизительно 60 мг антисмыслового олигонуклеотида.
27. Способ снижения синтеза белка супероксиддисмутазы 1 (SOD1) у субъекта-человека, имеющего мутацию в гене SOD1, связанную с боковым амиотрофическим склерозом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции, содержащей антисмысловой олигонуклеотид или его соль, причем антисмысловой олигонуклеотид имеет следующую структуру:
и причем антисмысловой олигонуклеотид или его соль вводят в дозе, эквивалентной приблизительно 40 мг антисмыслового олигонуклеотида.
28. Способ снижения синтеза белка супероксиддисмутазы 1 (SOD1) у субъекта-человека, имеющего мутацию в гене SOD1, связанную с боковым амиотрофическим склерозом, причем способ включает введение субъекту-человеку путем интратекального введения фармацевтической композиции, содержащей антисмысловой олигонуклеотид или его соль, причем антисмысловой олигонуклеотид имеет следующую структуру:
и причем антисмысловой олигонуклеотид или его соль вводят в дозе, эквивалентной приблизительно 20 мг антисмыслового олигонуклеотида.
29. Способ по любому из пп. 21-28, отличающийся тем, что мутация в гене SOD1 представляет собой A4V.
30. Способ по любому из пп. 21-28, отличающийся тем, что мутация в гене SOD1 представляет собой A4V, H46R, G93S, А4Т, G141X, D133A, V148G, N139K, G85R, G93A, V14G, C6S, I113T, D49K, G37R, A89V, E100G, D90A, Т137А, E100K, G41A, G41D, G41S, G13R, G72S, L8V, F20C, Q22L, H48R, T54R, S591, V87A, T88deltaTAD, А89Т, V97M, S105deltaSL, V118L, D124G, L114F, D90A, G12R или G147R.
31. Способ по любому из пп. 21-30, отличающийся тем, что мутацию в гене SOD1 определяют с помощью генетического теста.
32. Способ по любому из пп. 21-30, включающий определение мутации в гене SOD1 с помощью генетического теста.
33. Способ по любому из пп. 21-32, отличающийся тем, что субъекту-человеку вводят соль антисмыслового олигонуклеотида.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что соль представляет собой натриевую
соль.
35. Способ по п. 33, отличающийся тем, что соль антисмыслового олигонуклеотида имеет следующую структуру:
36. Способ по любому из пп. 21-35, отличающийся тем, что субъекту-человеку вводят ударные дозы фармацевтической композиции с последующими поддерживающими дозами фармацевтической композиции.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что субъекту-человеку вводят три ударные дозы, и причем ударные дозы вводят с интервалом в две недели.
38. Способ по п. 36, отличающийся тем, что поддерживающие дозы вводят каждые 4 недели, начиная через 4 недели после третьей ударной дозы.
39. Способ по п. 36, отличающийся тем, что ударные дозы и поддерживающие дозы фармацевтической композиции вводят субъекту-человеку следующим образом:
(i) первая ударная доза фармацевтической композиции;
(ii) вторая ударная доза фармацевтической композиции, вводимая через 14 суток после первой ударной дозы;
(iii) третья ударная доза фармацевтической композиции, вводимая через 28 суток после первой ударной дозы; и
(iv) первая поддерживающая доза фармацевтической композиции, вводимая через 28 суток или 1 месяц после третьей ударной дозы.
40. Способ по п. 36, отличающийся тем, что ударные дозы и поддерживающие дозы фармацевтической композиции вводят субъекту-человеку следующим образом:
(i) первая ударная доза, эквивалентная приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида;
(ii) вторая ударная доза, эквивалентная приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем вторую ударную дозу вводят через 14 суток после первой ударной дозы;
(iii) третья ударная доза, эквивалентная приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем третью ударную дозу вводят через 28 суток после первой ударной дозы; и
(iv) первая поддерживающая доза, эквивалентная приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем первую поддерживающую дозу вводят через 28 суток после третьей ударной дозы.
41. Способ по п. 36, отличающийся тем, что ударные дозы и поддерживающие дозы фармацевтической композиции вводят субъекту-человеку следующим образом:
(i) первая ударная доза, эквивалентная приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида;
(ii) вторая ударная доза, эквивалентная приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем вторую ударную дозу вводят через 14 суток после первой ударной дозы;
(iii) третья ударная доза, эквивалентная приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем третью ударную дозу вводят через 28 суток после первой ударной дозы; и
(iv) первая поддерживающая доза, эквивалентная приблизительно 100 мг антисмыслового олигонуклеотида, причем первую поддерживающую дозу вводят через 1 месяц после третьей ударной дозы.