Разработка метода получения 6-,7и 8-бромпирроло[4,3,2-de]хинолин-2-онов

структуру веществ подтверждали методами ИК-, УФ-спектроскопии, хроматомасс-спектрометрии.

Библиографический список

1. Design and synthesis of modified quinolones as antitumoral acridones / Tabarrini O. [a.o.] // J. Med. Chem. - 1999. - № 12. - P. 2136-2144.

2. Synthesis, chemical characterization of novel 1,3-dimethyl acridones as cytotoxic agents, and their DNA-binding studies / Sathish N.K. [a.o.] // Med. Chem. Res. - 2010. - № 7. - P. 674-689.

3. Anti-herpesvirus activity of citrusinine-I, a new acridone alkaloid, and related compounds / Yamamoto N. [a.o.] // Antiviral Res. - 1989. - № 1. - P. 21-36.

4. Acridone derivatives are selective inhibitors of HIV-1 replication in chronically infected cells / Fujiwara M. [a.o.] // Antiviral Res. - 1999. - № 3. - P. 189-199.

5. Antileishmanial and antifungal acridone derivatives from the roots of Thamnosma rhodesica / Ahua K M. [a.o.] // Phytochemistry. - 2004. - № 7. - P. 963-968.

6. Algicidal and antifungal compounds from the roots of Ruta graveolens and synthesis of their analogs / Meepagala K M. [a.o.] // Phytochemistry. - 2005. - № 22. - P. 2689-2695.

7. Synthesis and pharmacological evaluation of 9(10H)-acridone bearing 1,3,4-oxadiazole derivatives as antimicrobial agents / Salimon J. [a.o.] // Arab. J. Chem. - 2010. -№ 4. - P. 205-210.

8. Structure and in vitro antiparasitic activity of constituents of Citropsis articulata root bark / Lacroix D. [a.o.] // J. Nat. Prod. - 2011. - № 10. - P. 2286-2289.

9. Direct antiviral effect of cycloferon (10-carboxymethyl-9-acridanone) against adenovirus type 6 in vitro / Zarubaev V.V. [a.o.] // Antiviral Res. 2003. № 58 (2). p. 131-137.

УДК 547.831.1; 547.74; 547.75; 547.756

С.Н. Мантров, О.В. Мурзакова, Л.И. Година, М.А. Капацына Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

РАЗРАБОТКА МЕТОДА ПОЛУЧЕНИЯ 6-,7- И 8-БРОМПИРРОЛО[4,3,2-ае]ХИНОЛИН-2-ОНОВ

Разработан новый метод синтеза бромзамещенных 4-фенилпирроло[4,3,2-de]хинолин-2-онов из 4,6- и 4,7-дибромизатинов.

The new synthetic route of bromine substituted 4-phenylpirrolo[4,3,2-de]quinolin-2-ones preparation from 4,6- and 4,7- dibromoisatines was worked out.

В настоящее время рак является одной из самых распространенных причин смертности в мире. В связи с этим поиск препаратов, позволяющих тем или иным способом уничтожать раковые клетки, является приоритетной задачей современной медицины. Одно из направлений, позволяющих осуществлять этот поиск -исследование противоопухолевой активности среди природных структур и получение синтетических аналогов на их основе.

Среди выделенных в последнее время из растительного сырья соединений алкалоидной природы интересными с точки зрения цитотоксичности и разработки новых противоопухолевых препаратов являются так называемый аммосамид B (рис. 1) [1]:

н2м^о

М^Ч

н2м

С1

о

Рис. 1. Структурная формула аммосамида В

В основе данной структуры лежит пирроло[4,3,2^е]хинолиноновый фрагмент. Следует отметить, что методы получения данной конденсированной гетероциклической системы мало описаны в литературе. В связи с этим представленная работа посвящена разработке метода получения 6, 7 и 8 -бром- замещенных 4-фенилпирроло[4,3,2^е]хинолин-2-онов 1 (см. рис 2) , которые можно рассматривать как синтоны для синтеза разнообразных производных, образующихся путем замещая атома галогена на различные азот-, углерод-, серусодержащие группы:

н .о

1 ^

Рис. 2. Структурная формула 4-фенилпирроло[4,3,2^е]хинолин-2-онов

Следует отметить, что ранее проведенные исследования в этом направлении [2] показали сложность некоторых вариантов синтеза пирроло[4,3,2^е]хинолин-2-онов. Общий путь, предлагаемый в этих работах, состоял в использовании на промежуточной стадии замещенных 4-нитроизатинов. Их синтез не может быть осуществлен классическими методами, является многостадийным, что приводит к низкому выходу целевых структур. Поэтому была предложена схема синтеза, использующая не нитро-, а бромизатины 4, как исходные структуры для сборки искомой конденсированной системы (см. рис 3):

К

Вг

Вг

Вг

Вг

о

Вг

о

Рис. 3. Общая схема синтеза бромзамещенных 4-фенилпирроло[4,3,2^е]хинолин-2-онов

На основании представленной выше схемы были синтезированы исходные, коммерчески-недоступные анилины:

2

2

3

4

Br

Br

Br 5

Br

O

Br 6

83%

Br 2a

85%

а - HNO3, CH2CI2, 20°С, b - SnCl2, HCl Рис. 4. Синтез 2,5-диброманилина

Анилин 2b получали путем бромирования п-нитроанилина 7, его последующего дезаминирования и восстановления:

O. +O N

^ +O N

Br

O. +O N

Br

Br

Br ^^ Br Br"

'2

7 8 9 2b

91% 91% 99%

а - Br_2, AcOH, 20°С, b - EtOH, NaNO2, кипячение, c - SnCl2, HCl

Рис. 5. Синтез 3,5-диброманилина

Следующий этап синтеза состоял в получении 4,6 и 4,7 дибромизатинов (3a и 3b). Для этого планировалось использовать стандартный метод Зандмеера, однако, в ходе исследования было установлено, что изонитрозосоединения 10а и 10b не удается получить с применением хлораля и гидроксиламина.

В связи с этим возникла необходимость найти иные пути синтеза целевого продукта. После нескольких исследований нами был разработан и предложен метод получения оксимов из хлоацетанилидов аминов 2а и 2b:

Br

Br

Br

-Ci

OH

I

^N

Br

H

Br

12 a,b

H

10a, 91% 10b, 92%

O

O

Br

H

3a, 87%

O

3b, 78%

а - NH2OHxHa, №0Н, DMSO, Ь - ^04, 100°С

Рис. 6. Синтез 4,6 и 4.7-дибромизатинов

Далее из полученных изонитрозосоединений были синтезированы изатины 3а,Ь (см. рис. 6). Последующий синтез 6 и 8-бромзамещенных 4-фенилпирроло[4,3,2-de]хинолин-2-(1Н)онов осуществлялся по схемам:

а

b

2

b

а

c

а

b

Br

Br 3a

O

Br

15a, 81%

O

-N H Br

1c, 8.3%

17a, 49%

1a, 39%

а - ацетофенон, 25%-водный аммиак, 60 °C, b - карбамид, CuI, диглим 100°C, с - ацетофенон,

50% водный КОН, 80°С

Рис. 7. Синтез 6 и 8-бром-4-фенилпирроло[4,3,2^е]хинолин-2-(1Н)онов

Аналогично был синтезирован и 7-4-фенилпирроло[4,3,2^е]хинолин-2-(1Н)он

(см. рис. 8). Следует отметить, что для замещения брома на аминогруппу нами был

предложен вариант, позволяющий создавать высокие концентрации аммиака без

автоклава. Этот метод генерации аммиака описан в литературе и состоит в

использовании в качестве реагента карбамида. При температурах 130-140°С он

медленно разлагается с выделением аммиака.

HO

Br

Br

O

Br

3b

17b, 34% 1b, 35%

а - ацетофенон, 50% водный КОН, 80°C, b - карбамид, CuI, диглим 100°C

Рис. 8. Синтез 7-бром-4-фенилпирроло[4,3,2^е]хинолин-2-(1Н)она

В результате были получены три новых, неописанных ранее соединения: 6-бром-4-фенилпирроло[4,3,2^е]хинолин-2-(1Н)он 19а, 7-бром-4-фенилпирроло[4,3,2-de]хинолин-2-(1Н)он 19b, 8-бром-4-фенилпирроло[4,3,2^е]хинолин-2-(1Н)он 19с, которые можно рассматривать как исходные вещества для синтеза замещенных [4,3,2-de]хинолин-2-(1Н)онов (см. табл. 1).

a

c

b

a

Табл.1. Аналитические характеристики синтезированных бромзамещенных 4-фенилпирроло[4,3,2-

de]хинолин-2-(1Н)онов

Номер соедин ения 1H ЯМР спектр (DMSO-de), 5, м.д (J, Гц,) Хроматомасс Т. пл, °С

Рассчитано Ci6H 9BrN2O Найдено [M + H+]

1а 6.90 (д, 1Н, СН^ J3=7.18), 7.53-7.61 (м, 3Н, СНаЕ2И), 7.95 (д, 1Н, СНесм, J3=7.18) , 8.36 (д, 2Н, .Швом, J3=6.78), 8.54 (с, 1Н, СН........,) 324 и 326 325 и 327 216-218

1b 7.06 (с, 1Н, Шарж), 7.51-7.56 (м, 3Н, СН^ом), 7.88 (с, 1Н, Шарж) , 7.97 (д, 2Н, Шашм, J=7.97), 8.45 (с, 1Н, СНпирид) 324 и 326 325 и 327 238-240

1c 6.89 (д, 1Н, Щщом, J=7.58), 7.49-7.63 (м, 3Н, СНаЕ2м), 7.95 (д, 1Н, СНа^, J=7.58) , 8.35 (д, 2Н, СНащм, J=6.78), 8.54 (с, 1Н, СНпирид) 324 и 326 325 и 327 162-164

Библиографический список

1. Chambers C. Hughes. The Ammosamides: Structures of Cell Cycle Modulators from a Marine-Derived Streptomyces Species./ Chambers C. Hughes, John B. MacMillan.// Angewandte Chem. Int. Ed—2009—Vol.48—P.725-727.

2. Slezkin M.S., Mantrov S.N. A new protocol for the construction of pyrrolo[4,3,2-de]quinolinones.// Mendeleev Commun., 2009, №19, p.159-160.

УДК 547.99

Н.С. Шубина, И.А.Ярёменко, В.А. Виль, А.О.Терентьев

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия

СЕЛЕКТИВНЫЙ МЕТОД ПЕРОКСИДИРОВАНИЯ р,6-ТРИКЕТОНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ BFs^O

Обнаружено, что BF3^Et2O является эффективным катализатором реакции р,5-трикетонов с H2O2, в результате которой получаются трициклические монопероксиды с хорошим выходом. BF3^Et2O выступает одновременно в роли катализатора и является сорастворителем. Синтезы масштабируются до количества десятка граммов, полученные пероксиды легко выделяются из реакционной массы колоночной хроматографией.

It is noticed that BF3^Et2O is quite an effective catalyst in the reaction of p,5- triketones with hydrogen peroxide. The product of the reaction is the tricyclic monoperoxide. BF3^Et2O acts both as a catalyst and a co-solvent. The reaction is scaled up to several grams without any difficulties. Obtained peroxides are easily excluded from reaction mixture by column chromatography.

На протяжении более чем столетней истории развития химии органических пероксидов кетоны и альдегиды являются основными реагентами для получения пероксидов благодаря своей доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидропероксидной группы. Пероксиды, полученные из кетонов, производятся в многотоннажном количестве и широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров. Значительное внимание привлечено в последние годы к органическим пероксидам со стороны медиков и фармакологов, вследствие обнаружения у этих соединений высокой антималярийной,