Значение нейровизуализационных методов в исследовании патогенеза нарушений социальной когниции при шизофрении

ЗНАЧЕНИЕ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОННЫХ МЕТОДОВ В ИССЛЕДОВАНИИ ПАТОГЕНЕЗА НАРУШЕНИЙ СОЦИАЛЬНОЙ КОГНИЦИИ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

М. В. Магомедова

Московский НИИ психиатрии

Все большее распространение получают методы нейровизуализационных исследований при шизофрении. Развитие подобных методик отражает тенденцию, определившуюся в последние десятилетия, о важности нарушения познавательных функций в патогенезе заболевания (рис.1).

Методы нейровизуализации позволяют получить представление о структурных и функциональных изменениях, происходящих в головном мозге, и установить, таким образом, биологические корреляты функциональных и клинических изменений. Выяснение природы нарушений познавательных функций важно и для определения отношений между базовыми когнитивными процессами и сложными формами социального поведения, для оптимизации психосоциальных воздействий, направленных на улучшение функциональных исходов заболевания - наиболее важных в прогностическом плане.

В представленных литературных данных можно отметить некоторое преобладание (по результатам поиска в базе Medline) исследований, использующих методику МРТ/функциональной МРТ, что, вероятнее всего, объясняется преимуществами данного метода, прежде всего, безопасностью и многосторонностью. Обследуются пациенты на разных этапах шизофренического процесса: с первыми эпизодами заболевания и на более отдаленных стадиях.

Важность первого психотического эпизода для нейровизуализационных исследований

Обобщение данных современных исследований позволило сформулировать гипотезу нарушения развития нервной системы, которое, как полагают авторы, лежит в основе патофизиологических механизмов при шизофрении (16, 18, 30, 48). Данная гипотеза, предполагающая, что аномалии раннего развития головного мозга повышают риск последующего возникновения симптомов заболевания, в известной мере обобщила существующие на сегодня модели формирования структурно-функциональных нарушений: модель нейродегенерации, концепцию перинатального поражения и модель поздних изменений в онтогенезе. Доказательствами данной гипотезы могут служить: 1) ранние двигательные и когнитивные

расстройства, указания на патологию беременности и родов в анамнезе; 2) отсутствие данных о нейродегенерации по результатам посмертных исследований мозговой ткани; 3) связь патологических условий развития с появлением родственных психозу феноменов в исследованиях на животных и при неврологическом моделировании (30, 35). С точки зрения теории нарушения формирования нервной системы, рано проявляющаяся недостаточность моторных функций (в раннем дошкольном возрасте) может отражать нарушение формирования глубинных фронто-стриальных структур, а то, что затем эти аномалии сглаживаются, возможно, является следствием того, что развивающаяся префронтальная кора частично компенсирует эти проявления, и становится более заметной недостаточность планиро-

Этиология: Множественные конвергентные факторы

Патофизиология: Развитие мозга от зачатия до молодого возраста

Анатомические и функциональные нарушения нейрональных связей и взаимодействия

Нарушение основы протекания когнитивных процессов

Феноменология: нарушение когнитивных процессов более высокого порядка

Феноменология: Симптомы шизофрении

Модель, объединяющая концепции шизофрении (по B.C.Ho and N.C.Andreasen, 2001).

вания и контроля - функций, выполняемых пре-фронтальной корой (развитие которой достигает максимума в позднем подростковом и юношеском возрасте - по завершении процессов синаптического сокращения, аномальных у больных шизофренией (43).

Особое значение, в связи с вышеизложенным, приобретает изучение первого эпизода заболевания и продромального периода, так как чрезвычайно важным представляется выяснение сроков и характера патологических изменений нервной системы. Поднимавшиеся на первых этапах изучения нейрокогнитивного дефицита вопросы о времени и типах когнитивного снижения, возможно, получат и нейровизуализационное подтверждение.

Выделение больных с первым психотическим эпизодом в качестве целевой группы при обследовании позволяет не только установить хроно-биологические аспекты заболевания, но и прояснить особенности, присущие шизофрении как нозологической единице. В качестве групп сравнения (наряду со здоровыми испытуемыми) рассматриваются лица из групп высокого риска по шизофрении, больные с другими психическими расстройствами (например, с аффективными психозами). Применяется и обследование пар близнецов, а также родственников пациентов для выявления маркеров генетического риска.

В рассмотренных работах в основном ставятся следующие задачи (по отдельности или в сочетании):

- изучение морфологических характеристик головного мозга (серого и белого вещества, желудочков) и его отдельных структур;

- исследование функциональной активации различных зон головного мозга (в сочетании с выполнением когнитивных заданий);

- выяснение динамики морфологических и функциональных изменений в зависимости от длительности заболевания и применяемой терапии;

- изучение связи морфологических и функциональных изменений с выраженностью психопатологической симптоматики.

Методологически основными ограничениями нейровизуализационных исследований остаются малый размер выборки, малое число исследований с тщательным сопоставлением основной и контрольных групп по полу, возрасту, применяемой терапии, большое число кросс-секционных исследований (особенно в сравнении с контролем) по сравнению с лонгитудинальными, практическое отсутствие рандомизированных популяционных исследований.

Области головного мозга, представляющие наибольший интерес

Среди областей головного мозга, к которым проявляется наибольший интерес в связи с их

возможной вовлеченностью в патофизиологические процессы при шизофрении, можно выделить лобные доли/префронтальную кору, височные и затылочные отделы, лимбическую систему, мозолистое тело и желудочки мозга.

С появлением первых результатов исследования мозга при шизофрении методом компьютерной томографии (22) происходило достаточно быстрое накопление данных, свидетельствующих о наличии аномалий серого и белого вещества головного мозга, а также системы желудочков. Развитие методологической и технологической базы исследований позволило сформулировать гипотезу «нарушенных связей». Нарушение функциональных отношений между структурами мозга рассматривается как одно из центральных в патогенезе шизофрении (13, 14, 40, 52). Выявляется нарушения связей на различных уровнях организации: клеточном (снижение выработки релина, аномалии распределения интерстициальных нейронов, процессов в олигодендроглии (8, 11), уровне проводящих путей (пучков белого вещества) (26), межполушарном и интеррегиональном (1, 3) и, наконец, на функциональном уровне. Данные, показывающие связь между морфологическими и функциональными аномалиями при шизофрении, получены в исследовании P.E.Rasser и соавт. (47): выявлена связь между снижением толщины серого вещества и снижением функциональной активности префронталь-ных/фронтальных отделов левого полушария и теменных отделов обоих полушарий. H.E.Huls-hoff Pol и соавт. (21) зарегистрировали нарушение структуры корковых и подкорковых межполу-шарных связей в передних отделах мозга, отражающее нарушения функциональной латерали-зации, выявленные у больных шизофренией (53). Таким образом, ведется работа в направлении наиболее полного воссоздания мозговых механизмов нарушения функционирования (в частности, когнитивного), характерных для больных шизофренией.

Основные результаты исследований, их значение

При изучении объема серого вещества различных мозговых регионов выявляется в основном уменьшение объемов: лобных долей и префрон-тальной коры (41, 49), затылочно-височной и височных борозд (10, 29), гиппокампальной (5) и парагиппокампальной (23) областей, амигдалы (54) и таламуса (28). Отмечено уменьшение толщины (56) и площади поверхности (6) коры.

Выявляется снижение объемов и белого вещества левого полушария (внутренней капсулы и фронтотемпоральной области) (55), а также уменьшение объема (25) и изменение формы мозолистого тела (15).

Расширение желудочков мозга - достаточно давно известная аномалия, находящая подтверждение и в работах последних лет (4, 12, 34).

Наблюдается также расширение борозд мозга (34). Установлено увеличение объема цереброспинальной жидкости внутри желудочков и в бороздах мозга. Эти аномалии выявлены и у родственников первой степени родства, и у сиблин-гов больных (30).

Большой интерес представляет исследование функциональной активности головного мозга, так как это позволяет определять не только пространственные, но и временные характеристики патологического процесса. При подобных экспериментах чрезвычайно важна методика подбора когнитивных проб, стимулирующих определенные мозговые области. В основе лежит так называемый принцип функциональной декомпозиции, когда сложное задание разбивается на базисные функциональные составляющие. Во многом предварительная функциональная декомпозиция проводится с привлечением данных экспериментальной нейропсихологии. Но полное воссоздание процесса, основанное лишь на эмпирических данных, возможно достаточно редко. В этих условиях правильная организация когнитивного задания приобретает критическое значение. Применяются 3 основных типа когнитивных заданий:

- основное - направлено на активацию интересующей исследователя области мозга,

- сравнительное - близкое к основному, в котором изменяется определенный параметр/параметры основного задания, что позволяет получить более полную картину, а составляющие, не имеющие непосредственного отношения к рассматриваемой проблеме, сохраняются по возможности неизменными,

- «изолиния» - несложное задание с минимальным вовлечением когнитивных процессов, которое используется для индикации слабой активации, например, фиксация взгляда на пустом экране или на точке, расположенной в центре экрана.

Различия получаемых изображений отражают изменение региональной активации при выполнении основного задания по сравнению с «изолинией».

Согласно полученным в недавних исследованиях результатам, наблюдается не только недостаточная активация, но и параллельная функциональная гиперактивация определенных мозговых зон, имеющая, вероятно, компенсаторное значение и вносящая определенный вклад в механизмы истощения мозговой деятельности из-за многократного повторения эпизодов гиперактивации (39). Значение имеет соотношение вовлеченных гипо- и гиперактивируемых мозговых регионов, как, например в исследованиях J.D.Ragland и соавт. (45), V. Molina и соавт. (42), где установлено сочетание недостаточной активации пре-фронтальной коры с гиперактивацией гиппокампальной и парагиппокампальной области. Подоб-

ный механизм отражает нарушение функциональных связей дорсолатеральных префронтальных и темпорально-лимбических структур, а это, в свою очередь, проявляется в дефицитарности стратегий запоминания у больных шизофренией, когда опора на ассоциативные связи подменяется механическим повторением заучиваемого материала. C.MacDonald (36) также указывает на зависимость между нарушением активационных процессов в префронтальной коре и неэффективной стратегией выполнения задания у нелеченных больных шизофренией. У нелеченных больных с первым эпизодом шизофрении при исследовании обработки сенсорной информации отмечен низкий уровень функциональной активности таламических областей справа, правой дорсолатеральной префронтальной коры, левой височной области и теменных областей (билатерально) (2). Отмеченные у больных структурно-функциональные нарушения нижних орбитофронтальных, передних височных, амигдалярных областей могут отражать имеющиеся нарушения социального функционирования, так как они самым непосредственным образом вовлечены в организацию межличностного взаимодействия и коррекцию стратегий поведения. Аномалии же срединных структур, прежде всего гиппокампа, ведут к дис-регуляции взаимодействия важнейших мозговых регионов, что проявляется как в «гиперстабильности» (ригидность, персеверации), так и в чрезмерной подвижности психических процессов (отвлекаемость, несобранность) (43). Социальная когниция имеет, вероятно, особое значение в «медиации», связи биологического и функционального уровня нарушений при шизофрении. Доказательством этому является то, что у лиц с поражениями префронтальных областей нарушаются процессы социальной когниции, в то время как память и речевые функции могут оставаться интактными. Это может отчасти объяснять, почему при шизофрении и расстройствах шизофренического спектра формально высокие (в части случаев) интеллектуальные способности не обеспечивают высокого уровня функционирования и не предотвращают социальную дезадаптацию.

Преобладают публикации, в которых аномалии строения и функций головного мозга регистрируются у нелеченных больных с первыми эпизодами заболевания, что подтверждает нейробио-логическую модель развития шизофрении. В связи с тем, что дискутируется вопрос о негативном влиянии первых лет течения заболевания на его функциональный исход, методами нейровизуализации исследованы изменения, происходящие на протяжении болезненного процесса. К основным результатам следует отнести установление прогрессирующего с течением болезни истончения серого вещества как в целом (56), так и по отдельным мозговым регионам (24, 32), увеличение желудочков мозга (10, 32). У пациентов с

первым эпизодом снижение объема серого вещества менее выражено, чем у лиц с длительным течением, T.H.McGlashan и R.E.Hoffman (37) предполагают, что снижение объема коркового серого вещества наступает еще до манифестации заболевания и прогрессирует с течением болезненного процесса. Причины уменьшения объемов серого вещества эти авторы видят как в исходном снижении синаптической плотности (вызванной генетическими и перинатальными факторами), так и в нарушении процессов синаптического сокращения в периподростковом периоде. При обследовании групп пациентов с первым эпизодом шизофрении установлено увеличение объема желудочков, снижение объема височных долей и гиппокампа, прогрессирующее на протяжении 2-летнего периода наблюдения (46), выявлена прямая связь степени прогрессирования мозговых нарушений и ухудшения исходов заболевания (7). В работе R.E.Gur и соавт. (17) приводятся данные об уменьшении объема лобных и височных долей с течением болезни, причем у пациентов с первыми эпизодами степень изменения с течением времени была более выражена, чем у больных с более длительным течением. В поддержку гипотезы нейротоксичности первых лет течения болезни говорят данные J.A.Lieberman и соавт. (32), которые в исследовании больных с первыми психотическими эпизодами в 2-4 летнем катамнезе установили, что большая степень расширения желудочков и снижения объема кортикального серого вещества коррелировала с большим сроком достижения ремиссии, увеличением длительности психотического эпизода и большей выраженностью негативной симптоматики и нейрокогнитивного дефицита. В целом можно отметить, что степень прогрессирования расширения желудочков и снижения объемов серого вещества рассматривается многими авторами в качестве предикторов длительности психотического состояния, тяжести симптоматики и общего исхода заболевания. Выявлялась корреляция между аномалиями срединных структур мозга и расстройствами мышления (23), нарушениями строения лимбической системы и тяжестью психотических симптомов (6). У пациентов с преобладающей негативной симптоматикой выявлено более выраженное увеличение желудочков мозга (44). Выявлена отрицательная корреляция между изменением сигнала при функциональной МРТ и количеством психотических эпизодов при шизофрении (50).

Устанавливается отличительные признаки именно шизофренического патологического процесса. Так, при сравнении уровня метаболизма дорсолатеральной префронтальной коры у пациентов с первым психотическим эпизодом, у больных с диагностированной впоследствии шизофренией отмечены самые низкие показатели в сравнении с пациентами с нешизофреническими

психозами и контрольной группой (39). Выявлено прогрессирующее снижение объема серого вещества левой верхневисочной борозды у больных шизофренией по сравнению с больными аффективными психозами (24).

Поскольку во многих публикациях отмечалось улучшение показателей когнитивного функционирования под воздействием медикаментозной терапии и психосоциальных вмешательств (20, 5б, 58), проводились и нейровизуализационные исследования для выяснения характера изменений, наступающих при том или ином вмешательстве. Есть данные о том, что атипичные антипсихоти-ки, по сравнению с традиционными, препятствуют прогрессирующему снижению объема серого вещества при шизофрении (33), а также результаты, свидетельствующие о разнонаправленном влиянии традиционных и атипичных нейролептиков на различные структуры мозга (9). В работах с применением метода функциональной MPT показано увеличение активации тех мозговых регионов, в которых до начала лечения отмечалась недостаточная активность (51). Сходный эффект отмечен и при применении психосоциальных методов: направленного тренинга когнитивного восстановления (57): у тех пациентов, с которыми проводился тренинг когнитивного восстановления, отмечалось усиление активации мозговых регионов, вовлеченных в процессы рабочей памяти, особенно лобных областей, по сравнению с больными, которым тренинг не проводился (у них отмечалось снижение активационных процессов).

Taким образом, применение методов функциональной нейровизуализации, особенно функциональной MPT, открывает новые возможности в установлении патогенеза заболевания. Объединение нейропсихологических и нейровизуализаци-онных методов способно дать более полную картину патологических изменений при шизофрении. Перспективными направлениями исследований являются:

- установление корреляций морфофункциональных изменений головного мозга, клинической картины и особенностей течения заболевания (обострений, ремиссий);

- установление «маркеров» как самого шизофренического процесса, так и прогнозов его течения;

- выяснение мозговых механизмов, лежащих в основе процессов социальной когниции, взаимосвязи социальной когниции с базовыми познавательными функциями и модели нарушений социальной когниции при шизофрении;

- выяснение влияния различных методов терапевтического воздействия (как биологических, так и психосоциальных) на морфофункциональные изменения головного мозга и взаимосвязь этих изменений с функциональными исходами заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Agartz I., Andersson J.L., Skare S. Abnormal brain white matter in schizophrenia: a diffusion tensor imaging study // Neuroreport. - 2001.

- Vol. 12, N 10. - P. 2251-2254.

2. Braus D.F., Weber-Fahr W., Tost H. Sensory information processing in neuroleptic-naive first-episode schizophrenic patients: a functional magnetic resonance imaging study // Arch. Gen. Psychiatry. -2002. - Vol. 59, N 8. - P. 696-701.

3. Burns J., Job D., Bastin M. E. et al. Structural disconnectivity in schizophrenia: A diffusion tensor magnetic resonance imaging study // Br. J. Psychiatry. - 2003. - Vol. 182. - P. 439-443.

4. Cahn W., Hulshoff Pol H.E., Bongers M. et al. Brain morphology in antipsychotic-naive schizophrenia: a study of multiple brain structures // Br. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 181. - P. s66-s72.

5. Copolov D., Velakoulis D., McGorry P. Neurobiological findings in early phase schizophrenia // Brain Res. Brain Res. Rev. - 2000. -Vol. 31, N2-3. - P. 157-165.

6. Crespo-Facorro B., Kim J., Andreasen N.C. Insular cortex abnormalities in schizophrenia: a structural magnetic resonance imaging study of first-episode patients // Schizophr. Res. - 2000. - Vol. 46, N 1.

- P. 35-43.

7. Davis K.L., Buchsbaum M.S., Shihabuddin L. et al. Ventricular enlargement in poor-outcome schizophrenia // Biol. Psychiatry. - 1998.

- Vol. 43. - P. 783-793.

8. Davis K.L., Stewart D.G., Friedman J.I. et al. White matter changes in schizophrenia: evidence for myelin-related dysfunction // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60, N 5. - P. 443-456.

9. Dazzan P., Morgan K. D., Orr K. et al. Different effects of typical and atypical antipsychotics on grey matter in first episode psychosis: the AESOP study // Neuropsychopharmacol. - 2005. - Vol. 30, N 4. - P. 765-774.

10. De Lisi L.E., Sakuma M., Maurizio A.M. et al. Cerebral ventricular change over the first 10 years after the onset of schizophrenia // Psychiatry Res. - 2004. - Vol. 130, N 1. - P. 57-70.

11. Eastwood S.L., Harrison P.J. Interstitial white matter neurons express less reelin and are abnormally distributed in schizophrenia: towards an integration of molecular and morphologic aspects of the neurodevelopmental hypothesis // Mol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 8, N 9.

- P. 769, 821-831.

12.Fannon D., Chitnis X., Doku V. et al. Features of structural brain abnormality detected in first-episode psychosis // Am. J. Psychiatry. -2000. - Vol. 157, N 11. - P. 1829-1834.

13.Friston K. Disconnection and cognitive dysmetria in schizophrenia // Am. J. Psychiatry. - 2005. - Vol. 162, N3. - P. 429-432.

14.Friston K., Frith C.D. Schizophrenia: a disconnection syndrome? // Clin. Neurosci. - 1995. - Vol. 3. - P. 89-97.

15.Frumin M., Golland P., Kikinis R. et al. Shape differences in the corpus callosum in first-episode schizophrenia and first-episode psychotic affective disorder // Am. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 159, N 5. - P. 866868.

16. Gourion D., Gourevitch R., Leprovost J.B. et al. Neurodevelopmental hypothesis in schizophrenia (L’hypothese neurodeveloppementale dans la schizophrenie) // Encephale. - 2004. -Vol. 30, N 2. - P. 109-118.

17. Gur R.E., Cowell P., Turetsky B.I. et al. A follow-up magnetic resonance imaging study of schizophrenia. Relationship of neuroanatomical changes to clinical and neurobehavioral measures // Arch. Gen. Psychiatry. - 1998. - Vol. 55. - P. 145-152.

18. Ho B.C., Andreasen N.C. Positive symptoms, negative symptoms, and beyond // Current Issues in the Psychopharmacology of Schizophrenia / A.Breier, P.V.Tran, J.M.Herrera, G.D.Tollefson, F.P. Bymaster (Eds.).

- Lippincott: Williams & Wilkins Healthcare, Philadelphia, 2001. - P. 407-416.

19. Ho B.C., Andreasen N.C., Nopoulos P. et al. Progressive structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome: a longitudinal magnetic resonance imaging study early in schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60, N 6. - P. 585-594.

20. Hogarty G.E., Flesher S. Developmental theory for a cognitive enhancement therapy of schizophrenia // Schizophr. Bull. - 1999. - Vol.

25. - P. 677-692.

21.Hulshoff Pol H.E., Schnack H.G., Mandl R.C. et al. Focal white matter density changes in schizophrenia: reduced inter-hemispheric connectivity // Neuroimage. - 2004. - Vol. 21, N 1. - P. 27-35.

22. Johnstone E.C., Crow T.J., Frith C.D. et al. Cerebral ventricular size and cognitive impairment in chronic schizophrenics // Lancet. - 1976.

- P. ii 924-926.

23. Kasai K., McCarley R.W., Salisbury D.F. et al. Cavum septi pellucidi in first-episode schizophrenia and first-episode affective psychosis: an MRI study // Schizophr. Res. - 2004. - Vol. 71, N 1. - P. 65-76.

24. Kasai K., Shenton M.E., Salisbury D.F. et al. Differences and similarities in insular and temporal pole MRI gray matter volume abnormalities in first-episode schizophrenia and affective psychosis // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60, N 11. - P. 1069-1077.

25. Keshavan M.S., Diwadkar V.A., Harenski K. et al. Abnormalities of the corpus callosum in first episode, treatment naive schizophrenia // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2002. - Vol. 72, N 6. - P. 757-760.

26. Kubicki M., Shenton M.E., Salisbury D.F. et al. Voxel-based morphometric analysis of gray matter in first episode schizophrenia // Neuroimage. - 2002. - Vol. 17, N 4. - P. 1701-1711.

27. Kumra S., Ashtari M., McMeniman M. et al. Reduced frontal white matter integrity in early-onset schizophrenia: a preliminary study // Biol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 55, N 12. - P. 1138-1145.

28. Lawrie S.M., Whalley H.C., Abukmeil S.S. et al. Brain structure, genetic liability and psychotic symptoms in subjects at high risk of developing schizophrenia // Biol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 49, N10. -P. 811-823.

29. Lee C.U., Shenton M.E., Salisbury D.F. et al. Fusiform gyrus volume reduction in first-episode schizophrenia: a magnetic resonance imaging study // Arch. Gen. Psychiatry. - 2002. - Vol. 59, N 9. - P. 775781.

30.Lencz T., BilderR. M., Cornblatt B. The Timing of Neurodevelopmental Abnormality in Schizophrenia: An Inegrative Review of the Neuroimaging Literature // CNS Spectrums. - 2001. - Vol. 6, N

7. - P. 233-255.

31. Lieberman J.A., Koreen A.R., Chakos M. et al. Factors influencing treatment response and outcome of first-episode schizophrenia: implications for understanding thepathophysiology of schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. - 1996. - Vol. 57. - P. 5-9.

32.Lieberman J.A., Perkins D., Belger A. et al. The early stages of schizophrenia: Speculations on pathogenesis, pathophysiology, and therapeutic approaches // Biol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 50. - P. 884897.

33. Lieberman J.A., Tollefson G.D., Charles C. et al. Antipsychotic drug effects on brain morphology in first-episode psychosis // Arch. Gen. Psychiatry. - 2005. - Vol. 62, N 4. - P. 361-370.

34.Malla A.K., Mittal C., Lee M. et al. Computed tomography of the brain morphology of patients with first-episode schizophrenic psychosis // J. Psychiatry. Neurosci. - 2002. - Vol. 27, N 5. - P. 350-358.

35.Marenco S., Weinberger D.R. The neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia: Following a trial of evidence from cradle to grave // Dev. Psychopathol. - 2000. - Vol. 12. - P. 501-527.

36. McDonald C., Bullmore E., Sham P. et al. Regional volume deviations of brain structure in schizophrenia and psychotic bipolar disorder: Computational morphometry study // Br. J. Psychiatry. - 2005.

- Vol. 186. - P. 369-377.

37.McGlashan T.H., Hoffman R.E. Schizophrenia as a disorder of developmentally reduced synaptic connectivity // Arch. Gen. Psychiatry.

- 2000. - Vol. 57. - P. 637-648.

38. Mendrek A., Laurens K.R., Kiehl K.A. Changes in distributed neural circuitry function in patients with first-episode schizophrenia // Br. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 185. - P. 205-214.

39.Mendrek A., Kiehl K.A., Smith A.M. Dysfunction of a distributed neural circuitry in schizophrenia patients during a working-memory performance // Psychol. Med. - 2005. - Vol. 35, N 2. - P. 187-196.

40. Mesulam M.M. Principles of Behavioral and Cognitive Neurology.

- New York: Oxford University Press, 2000.

41. Molina V., Sanz J., Reig S. et al. Hypofrontality in men with firstepisode psychosis // Br. J. Psychiatry. - 2005. - Vol. 186. - P. 203-208.

42.Molina V, Sanz J., Sarramea F. et al. Prefrontal atrophy in first episodes of schizophrenia associated with limbic metabolic hyperactivity // J. Psychiatr. Res. - 2005. - Vol. 39, N 2. - P. 117-127.

43.Pinkham A. E., David B.S., Penn L. et al. Implications for the neural basis of social cognition for the study of schizophrenia // Am. J. Psychiatry. - 2003. - Vol. 160. - P. 815-824.

44. Puri B.K., Hutton S.B., Saeed N. et al. A serial longitudinal quantitative MRI study of cerebral changes in first-episode schizophrenia using image segmentation and subvoxel registration // Psychiatry Res. (Ireland). - 2001. - Vol. 106, N 2. - P. 141-150.

45. Ragland J.D., Gur R.C., Raz J. et al. Effect of schizophrenia on frontotemporal activity during word encoding and recognition: a PET cerebral blood flow study // Am. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 158, N 7.

- P. 1114-1125.

46. Rapoport J.L., Giedd J., Kumra S. et al. Childhood-onset schizophrenia. Progressive ventricular change during adolescence // Arch. Gen. Psychiatry. - 1997. - Vol. 54. - P. 897-903.

47.Rasser P.E., Johnston P., Lagopoulos J. et al. Functional MRI BOLD response to Tower of London performance of first-episode schizophrenia patients using cortical Pattern matching // Neuroimage. -2005. - Vol. 26, N 3. - P. 941-951.

48.Rehn A.E., Rees S.M. Investigating the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2005. -Vol. 32, N 9. - P. 687-696.

49. Salokangas R.K., Cannon T., Van Erp T. et al. Structural magnetic resonance imaging in patients with first-episode schizophrenia, psychotic and severe non-psychotic depression and healthy controls. Results of the schizophrenia and affective psychoses (SAP) project // Br. J. Psychiatry.

- 2002. - Vol. 43. - P. s58-s65.

50. Seok Jeong B., Soo Kwon J., Yoon Kim S. et al. Functional imaging evidence of the relationship between recurrent psychotic episodes and neurodegenerative course in schizophrenia // Psychiatry Res. - 2005.

- Vol. 26. - P. 1765-1781.

51. Sharma T. Insights and treatment options for psychiatric disorders guided by functional MRI // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 10-18.

52. Sigmundsson T., Suckling J., Maier M. et al. Structural abnormalities in frontal, temporal and limbic regions and interconnecting white matter tracts in schizophrenia // Am. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 158. - P. 234-243.

53. Sommer I.E.C., Ramsey N.F., Mandl R.C.W. et al. Language activation in monozygotic twins discordant for schizophrenia // Br. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 184. - P. 128-135.

54. Suzuki M., Zhou S.Y., Hagino H. et al. Morphological brain changes associated with Schneider’s first-rank symptoms in schizophrenia: a MRI study // Psychol. Med. - 2005. - Vol. 35, N 4. -P. 549-560.

55.Szeszko P.R., Ardekani B.A., Ashtari M. et al. White matter abnormalities in first-episode schizophrenia or schizoaffective disorder: a diffusion tensor imaging study // Am. J. Psychiatry. - 2005. - Vol. 162, N 3. - P. 602-605.

56.Wiegand L.C., Warfield S.K., Levitt J.J. et al. Prefrontal cortical thickness in_first-episode psychosis: a magnetic resonance imaging study // Biol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 55, N 2. - P. 131-140.

57.Wykes T., Brammer M., Mellers J. et al. Effects on the brain of a psychological treatment: cognitive remediation therapy. Functional magnetic resonance imaging in schizophrenia // Br. J. Psychiatry. - 2002.

- Vol. 181. - P. 144-152.

58. Wykes T., Reeder C., Corner J. et al. The effects of neurocognitive remediation on executive processing in patients with schizophrenia // Schizophr. Bull. - 1999. - Vol. 25. - P. 291-308.