СПОСОБЫ И СИСТЕМЫ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ ДИСПЕРСНЫХ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
METHODS AND SYSTEMS FOR CONDITIONING DISPERSE CRYSTALLINE MATERIALS

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение в основном относится к системам и способам получения и стабилизации дисперсных материалов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к системам и способам кондиционирования дисперсных материалов для улучшения физико-химической стабильности материалов, а также композиций, включающих такие частицы.
Уровень техники
[0002] Дисперсные кристаллические материалы, включающие микронизированные кристаллические порошковые материалы, применяются в многочисленных ситуациях. Например, определенные используемые в промышленности соединения удобнее хранить в массе в виде сухих дисперсных порошков. В дополнение, определенные соединения могут быть лучше использованы или введены в промышленные продукты, когда находятся в состоянии микронизированных кристаллических порошковых материалов. Это можно видеть на примере фармацевтически активных соединений, которые проявляют улучшенные характеристики составов, доставки или терапевтических эффектов, будучи в форме микронизированных кристаллов.
[0003] Однако процессы, используемые для получения определенных кристаллических материалов, могут приводить к характеристикам материалов, которые создают нежелательный уровень физико-химической нестабильности. В способах тонкого измельчения кристаллического материала часто применяются энергоемкие размалывание, растирание, сдвиговое деформирование или столкновения частиц с частицами для сокращения размера частиц. Примером одного такого способа является воздушно-струйное измельчение, для которого применяют высокоскоростной поток воздуха или газа, чтобы вызывать столкновения частиц с частицами и генерировать микронизированный материал, содержащий частицы с диаметрами, варьирующими от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мкм. Воздействие тепловой или механической энергии во время энергоемких процессов микронизации может обусловливать образование некристаллического, аморфного материала, что может вести к значительной физико-химической нестабильности полученных микронизированных частиц. Такой аморфный материал может присутствовать в форме аморфных участков на кристаллических в остальном частицах, или в виде по существу аморфных частиц.
[0004] Присутствие аморфного материала внутри микронизированного кристаллического материала может обусловливать предрасположенность частиц к слиянию, агрегированию, и/или образованию агломератов. В определенных ситуациях нестабильность особенно резко проявляется, когда микронизированный материал подвергается, даже в течение очень коротких периодов времени, воздействию окружающей среды, которая включает растворитель, способный растворять или пластифицировать аморфный материал. В таких случаях воздействие на микронизированный материал часто ведет к рекристаллизации содержащегося или сорбированного в нем аморфного материала, преобразованию аморфной фазы в кристаллическую фазу под действием паров, которые могут сопровождаться слиянием и агломерированием микронизированных частиц. Слияние, агрегирование и/или агломерирование микронизированных частиц может вызывать значительные изменения размеров частиц и общего гранулометрического состава микронизированного материала, что создает проблемы в вариантах применения, требующих долговременной стабильности микронизированного материала.
[0005] В дополнение, в процессах, применяемых при изготовлении и очистке кристаллических материалов, могут оставаться нежелательные загрязняющие примеси. Например, растворители, в том числе разнообразные органические растворители, играют важную роль в изготовлении фармацевтически активных соединений и формообразующих наполнителей, используемых в производстве лекарственных продуктов. Растворители часто применяются во время синтеза фармацевтически активных соединений и формообразующих компонентов лекарственных препаратов для повышения выходов или содействия кристаллизации. Во многих технологических процессах стадия конечной очистки включает кристаллизацию или перекристаллизацию желательного соединения, и кристаллический материал, образованный в таких процессах, может удерживать растворитель, присутствующий в растворе, из которого был кристаллизован материал. Даже после обработки материала в стадии сушки, такой как лиофильная сушка вымораживанием или способ высокотемпературной сушки, зачастую затруднительно полностью удалить захваченный в кристаллическом материале растворитель, и может сохраняться некоторое количество остаточного растворителя. Присутствие остаточного растворителя, даже в небольшом количестве, может оказывать нежелательные влияния. В частности, органические растворители могут быть вредными для здоровья и представлять угрозу безопасности, и могут влиять на эффективность, безопасность и стабильность продукта.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ИЗОБРАЖЕНИЙ В ЧЕРТЕЖАХ
[0006] Фигура 1 представляет диаграмму, показывающую один вариант исполнения раскрытой здесь системы внутрипроцессного кондиционирования дисперсного кристаллического материала.
[0007] Фигура 2 представляет диаграмму, показывающую вариант исполнения раскрытой здесь системы внутрипроцессного кондиционирования дисперсного кристаллического материала.
[0008] Фигура 3А представляет изображение одного вида одного варианта исполнения узла диспергирующей головки, описываемого в настоящем изобретении.
[0009] Фигура 3В представляет изображение еще одного вида одного варианта исполнения узла диспергирующей головки, описываемого в настоящем изобретении.
[0010] Фигура 3С представляет изображение вида в разрезе одного варианта исполнения узла диспергирующей головки.
[0011] Фигура 4А представляет изображение в разрезе одного варианта исполнения смесительной головки, описываемой в настоящем изобретении.
[0012] Фигура 4В представляет изображение в разрезе еще одного варианта исполнения смесительной головки, описываемой в настоящем изобретении.
[0013] Фигура 5 представляет график, изображающий нестабильное распределение частиц по размерам образца стандартного микронизированного гликопирролата, как обсуждается в Примере 1.
[0014] Фигура 6А представляет электронную микрофотографию, показывающую аморфную морфологию образца стандартного микронизированного гликопирролата, как обсуждается в Примере 1.
[0015] Фигура 6В представляет электронную микрофотографию, показывающую слияние и агломерирование образца стандартного микронизированного гликопирролата после воздействия, как обсуждается в Примере 1.
[0016] Фигура 7 представляет график, изображающий стабильное распределение частиц по размерам образца кондиционированного микронизированного гликопирролата, как обсуждается в Примере 1.
[0017] Фигура 8А представляет электронную микрофотографию, показывающую кристаллическую морфологию кондиционированного образца микронизированного гликопирролата, как обсуждается в Примере 1.
[0018] Фигура 8В представляет электронную микрофотографию, показывающую повышенную стабильность кондиционированного образца микронизированного гликопирролата, как обсуждается в Примере 1.
[0019] Фигура 9 представляет изотерму сорбции пара этанола при температуре 25°С для микронизированных материалов будесонида, полученных в Примере 2.
[0020] Фигура 10 включает полученные в сканирующем электронном микроскопе (SEM) микрофотографии микронизированных материалов будесонида, приготовленных в Примере 2.
[0021] Фигура 11 представляет изотерму сорбции пара этанола при температуре 25°С для микронизированных материалов флутиказона пропионата, полученных в Примере 3.
[0022] Фигура 12 включает SEM-микрофотографии микронизированных материалов флутиказона пропионата, полученных в Примере 3.
[0023] Фигура 13 представляет изотерму сорбции водяного пара при температуре 25°С для микронизированных материалов сахарозы, полученных в Примере 4.
[0024] Фигура 14 включает SEM-микрофотографии микронизированных материалов сахарозы, полученных в Примере 4.
[0025] Фигура 15 представляет график, иллюстрирующий распределение по размерам частиц микронизированного, кондиционированного материала сахарозы, полученного в Примере 4.
[0026] Фигура 16 иллюстрирует примерную кривую пластификации, которая показывает значение Tg данного аморфного материала как функцию содержания растворителя.
[0027] Фигура 17 иллюстрирует примерную изотерму сорбции, представляющую количество растворителя в аморфном материале в зависимости от активности растворителя при данной температуре.
[0028] Фигура 18 иллюстрирует примерную диаграмму стабильности для гликопирролата.
[0029] Фигура 19 представляет диаграмму, показывающую один вариант исполнения раскрытой здесь системы, конфигурированный для упрощения многочисленных стадий кондиционирования.
[0030] Фигура 20 представляет диаграмму, показывающую еще один вариант исполнения раскрытой здесь системы, конфигурированный для упрощения многочисленных стадий кондиционирования.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0031] Здесь представлены системы и способы кондиционирования дисперсного кристаллического материала. Кондиционирование дисперсного кристаллического материала согласно настоящему описанию в основном включает стадии, в которых (i) готовят предназначенный для кондиционирования дисперсный материал, (ii) подают кондиционируемый материал в смесительную зону, где его смешивают с кондиционирующим газом, (iii) поддерживают материал в контакте с кондиционирующим газом внутри зоны кондиционирования в течение желательного времени пребывания, (iv) отделяют кондиционированный материал от кондиционирующего газа, и (v) собирают кондиционированный материал. При проведении процесса кондиционирования согласно настоящему описанию кондиционируемый материал, как правило, увлекается или образует аэрозоль с несущим газом, который смешивается с кондиционирующим газом, и дисперсный материал остается увлеченным, взвешенным или аэрозолированным в кондиционирующем газе, пока он проходит через зону кондиционирования. Природу кондиционирующего газа и время пребывания дисперсного материала внутри зоны кондиционирования регулируют для выполнения отжига или фазового превращения материала.
[0032] В определенных вариантах исполнения описываемые здесь системы и способы могут быть приспособлены для кондиционирования единообразного кристаллического материала. В альтернативных вариантах исполнения описываемые здесь системы и способы могут быть адаптированы для одновременного кондиционирования двух или более кристаллических материалов. Например, где должны быть одновременно кондиционированы два или более материалов, материалы могут быть введены в зону кондиционирования в виде смешанного материала или как индивидуальные материалы, подаваемые через независимые впускные каналы для материалов.
[0033] В дополнение, описываемые здесь системы и способы могут быть конфигурированы и адаптированы для проведения одной или более стадий кондиционирования. Например, в определенных вариантах исполнения системы и способы могут быть приспособлены для создания кондиционирующего газа и зоны кондиционирования, которые подвергают дисперсный материал обработке в условиях отжига, преобразуя тем самым аморфный материал в более стабильную кристаллическую структуру, и содержание аморфного компонента в кристаллическом материале в известной мере снижается или устраняется. В других вариантах исполнения описываемые здесь системы и способы могут быть приспособлены для отжига дисперсного кристаллического материала со снижением содержания присутствующего(-щих) остаточного(-ных) растворителя(-лей). В таких вариантах исполнения системы и способы могут быть адаптированы для создания кондиционирующего газа и зоны кондиционирования, которые подвергают дисперсный материал обработке в условиях отжига, в результате чего остаточный растворитель внутри кристаллического материала уменьшается, удаляется или замещается, например, испарением или обменом растворителя. В еще других вариантах исполнения описываемые здесь системы и способы могут быть приспособлены как для сокращения или устранения содержания аморфного компонента, так и для сокращения или устранения присутствующего(-щих) остаточного(-ных) растворителя(-лей). В таких вариантах исполнения различные процессы отжига могут быть проведены одновременно (например, с использованием кондиционирующего газа и зоны кондиционирования, которые служат для сокращения как содержания аморфного компонента, так и содержания одного или более растворителей внутри кристаллического материала), или последовательно с использованием первичной и вторичной кондиционирующих сред.
[0034] В случае, где описываемые здесь системы и способы предназначены для снижения содержания аморфного компонента, то, без намерения вдаваться в какую-то теорию, теперь представляется, что аморфный материал, присутствующий в кристаллическом дисперсном материале, подвергается фазовому превращению с переходом из аморфного в кристаллическое состояние, с предшествующими пластификацией или локализованным растворением, и последующей кристаллизацией аморфного материала. Отжиг дисперсного материала, в том числе микронизированного материала, как здесь описывается, действует для сокращения количества аморфного материала и сохранения желательного распределения по размерам частиц дисперсного материала предотвращением слияния, агрегирования и/или агломерирования микронизированных частиц в результате пластификации или локализованного растворения, которые могут происходить в не подвергнутом отжигу материале. В конкретных вариантах исполнения описываемые здесь способы предусматривают снижение содержания аморфного компонента относительно некондиционированного материала по меньшей мере на 50%. Например, в таких вариантах исполнения описываемые здесь способы предусматривают снижение содержания аморфного компонента относительно некондиционированного материала на величину, выбранную по меньшей мере из 75% и по меньшей мере из 90%.
[0035] Описываемые здесь системы и способы пригодны для кондиционирования многообразных дисперсных кристаллических материалов, которые включают, например, аморфные материалы (например, сформированные из аморфного материала частицы, или кристаллические частицы, которые включают один или более участков из аморфного материала) и/или остаточный растворитель. Например, описываемые здесь системы и способы пригодны для применения к материалам, проявляющим различные физические и химические характеристики (например, водорастворимые материалы и материалы, растворимые в органических растворителях), и описываемые здесь системы и способы применимы к материалам, приготовленным для многообразных продуктов и процессов и применяемым в них, включающих, например, промышленные химические вещества и процессы, пищевые продукты и добавки, косметические изделия, диетологические продукты и составы, такие как продукты для повышения питательной ценности, нутрицевтические продукты и композиции, фармацевтически активные агенты, и фармацевтические формообразующие наполнители. В контексте пищевых добавок и продуктов для повышения питательной ценности, например, среди многих прочих описываемые здесь системы и способы могут быть использованы для повышения физико-химической стабильности одного или более из следующих препаратов: аспартама; цикламата; сахарина; стевии; сукралозы; аминокислот; витаминов; минералов для пищевых добавок; креатина; и аскорбиновой кислоты.
[0036] Хотя и не ограничиваясь такими вариантами применения, для удобства описания и иллюстрирования примерами, представленные здесь изобретение и экспериментальные примеры описывают настоящие системы и способы в контексте микронизированных кристаллических материалов для применения в фармацевтических продуктах. Микронизация кристаллического активного агента и фармацевтического формообразующего материала часто применяется и может быть полезной при составлении фармацевтических композиций по многообразными причинам. Например, для данного активного агента или эксципиента кристаллическая морфология является наиболее физически и химически стабильной морфологией, тем не менее зачастую более благоприятным является сужение гранулометрического состава кристаллических материалов для облегчения доставки (например, микронизация для обеспечения ингаляционного или пульмонального введения, или для придания улучшенных характеристик композиции, эффективности доставки, эффективности растворения, и/или биодоступности). Однако там, где используют микронизированный материал, как правило, также является важным сохранение физико-химической стабильности микронизированных дисперсных материалов для поддержания эффективности и срока хранения фармацевтических продуктов, включающих такие материалы. Хотя они описываются в контексте микронизированных фармацевтических материалов, системы и способы согласно настоящему описанию могут быть применены для кондиционирования многообразных кристаллических материалов, имеющих любое распределение частиц по размерам, которое позволяет увлекать, суспендировать или переводить в состояние аэрозоля материал в кондиционирующем газе, содержащемся внутри зоны кондиционирования, на протяжении времени пребывания, достаточного для отжига выбранного материала.
[0037] С использованием описываемых здесь систем и способов могут быть подвергнуты обработке активные агенты, которые могут быть введены в организм или составлять компонент композиции. Системы и способы согласно настоящему описанию могут быть приспособлены к водорастворимым активным агентам, а также к активным агентам, растворимым в органических растворителях. Примеры активных агентов, которые могут быть обработаны согласно настоящим способам, включают, но не ограничиваются таковыми, бета-агонисты, антагонисты мускариновых рецепторов, кортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (PDE4), антибактериальные средства, диуретики, бета-адреноблокаторы, статины, противовоспалительные препараты, в том числе нестероидные противовоспалительные средства, анальгетики, и активные агенты, проявляющие комбинацию одного или более вышеуказанных фармакологических эффектов (например, би- или полифункциональные молекулы, например, такие как бифункциональные мускариновые антагонисты и бета-агонисты).
2
2
2
[0038] Более конкретные примеры активных агентов, пригодных для обработки описываемыми здесь системами и способами, включают стероиды, антагонисты мускариновых рецепторов, β-агонисты, и бифункциональные соединения, проявляющие, например, активность мускариновых антагонистов и β-агонистов, пригодные для ингаляционной или пульмональной доставки. Такие активные препараты включают, например, короткодействующие бета-агонисты, например, битолтерол, карбутерол, фенотерол, гексопреналин, изопреналин (изопротеренол), левосальбутамол, орципреналин (метапротеренол), пирбутерол, прокатерол, римитерол, сальбутамол (альбутерол), тербуталин, тулобутерол, репротерол, ипратропий и эпинефрин; агонист β-адренергического рецептора длительного действия, например, бамбутерол, кленбутерол, формотерол, и сальметерол; агонисты β-адренергического рецептора сверхдлительного действия, например, кармотерол, мильветерол, индакатерол, и салигенин- или индол-содержащие и производные адамантана β-агонисты; кортикостероиды, например, беклометазон, будесонид, циклесонид, флунизолид, флутиказон, метилпреднизолон, мометазон, преднизон и триамцинолон; противовоспалительные препараты, например, флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, флунизолид, будесонид, трипедан, кортизон, преднизон, преднисилон, дексаметазон, бетаметазон, или триамцинолона ацетонид; противокашлевые средства, например, носкапин; бронходилататоры, например, эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, сальбутамол, альбутерол, сальметерол, тербуталин; и мускариновые антагонисты, включающие антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия, например, гликопирроний, дексипирроний, скополамин, тропикамид, пирензепин, дименгидринат, тиотропий, даротропий, аклидиниум, троспий, ипратропий, атропин, бензатропин, или окситропий.
[0039] Где это уместно, активные агенты, кондиционированные с использованием описываемых здесь систем и способов, могут быть в форме солей (например, солей щелочных металлов или аминов, или как кислотно-аддитивных солей), сложных эфиров, сольватов (гидратов), производных, или свободного основания. В дополнение, активные агенты могут быть в любой изомерной форме или смеси изомерных форм, например, в виде чистых энантиомеров, смеси энантиомеров, в виде рацематов, или в виде их смесей. В этом отношении форма активного агента может быть выбрана для оптимизации активности и/или стабильности.
[0040] Описываемые здесь системы и способы также применимы для формообразующих наполнителей, адъювантов, носителей, и т.д., используемых в фармацевтических композициях. Такие материалы могут быть обработаны согласно описываемым здесь способам либо индивидуально, либо в смесях, пригодных для композиции. Хоть и не будучи ограниченными такими конкретными примерами, описываемые здесь системы и способы могут быть применены для повышения физико-химической стабильности сахарозы, моногидрата α-лактозы, маннита, лимонной кислоты, глюкозы, мальтозы, арабинозы, ксилозы, рибозы, фруктозы, маннозы, галактозы, сорбозы, трегалозы, сорбита, ксилита, мальтодекстрина, и изомальтола.
[0041] Когда микронизированный кристаллический материал кондиционируют с использованием описываемых здесь систем и способов, материал может быть получен имеющим широкий диапазон желательных гранулометрических составов с использованием любого способа микронизации. В контексте настоящего описания термин «микронизированный» имеет отношение к материалам, имеющим частицы с медианным размером, например, вплоть до 500 микрон (мкм), и процессы «микронизации» имеют отношение к любому подходящему процессу, в котором получается микронизированный кристаллический материал. Желательный размер частиц или распределение по размерам частиц кристаллического материала, кондиционированного согласно настоящему описанию, будет зависеть, помимо прочих факторов, от природы материала и желательного использования его, или варианта применения материала. Способы, пригодные для подготовки и получения микронизированного кристаллического материала, включают, например, процессы размалывания или растирания, в том числе процессы мокрого помола и струйного помола, осаждение из растворителей в сверхкритическом или близком к сверхкритическому состоянии, гомогенизацию под высоким давлением, распылительную сушку, распылительную сублимационную сушку, или лиофилизацию. Примеры описанных в патентной литературе способов, пригодных для получения микронизированных кристаллических частиц, приведены, например, в Патенте США № 6,063,138, Патенте США № 5,858,410, Патенте США № 5,851,453, Патенте США № 5,833,891, Патенте США № 5,707,634, и в Международной Патентной Публикации № WO 2007/009164, содержание каждого из которых включено здесь ссылкой.
[0042] Хотя медианный размер частиц микронизированного материала может составлять вплоть до 500 мкм, часто при применении микронизированного материала распределение по размерам частиц материала будет значительно меньшим. Например, во многих ситуациях, требующих микронизированного материала, материал будет иметь частицы с медианным размером 100 мкм или менее. В контексте фармацевтически активных агентов или материалов, приготовленных для применения в фармацевтических композициях, медианный размер частиц микронизированного материала может быть ниже 50 мкм, или даже 10 мкм. Когда микронизированный материал, кондиционированный согласно описываемым здесь способам, представляет собой формообразующий наполнитель или активный агент, предназначенный для применения в фармацевтическом препарате для пульмонального введения, получают микронизированный материал, имеющий гранулометрический состав, который облегчает пульмональную доставку. В таких вариантах исполнения, например, микронизированный материал может иметь распределение частиц по размерам, в котором по меньшей мере 90% по объему частиц активного агента проявляют оптический диаметр приблизительно 10 мкм или менее. В других таких вариантах исполнения микронизированный материал может иметь распределение частиц по размерам, в котором по меньшей мере 90% по объему частиц активного агента проявляют оптический диаметр, выбранный из диапазона от приблизительно 10 мкм до приблизительно 1 мкм, от приблизительно 9 мкм до приблизительно 1 мкм, от приблизительно 8 мкм до приблизительно 1 мкм, от приблизительно 7 мкм до приблизительно 1 мкм, от приблизительно 5 мкм до приблизительно 2 мкм, и от приблизительно 3 мкм до приблизительно 2 мкм. В еще других дополнительных вариантах исполнения, где микронизированный материал получают для применения в фармацевтическом продукте для пульмонального введения, микронизированный материал может проявлять распределение частиц по размерам, в котором по меньшей мере 90% по объему частиц активного агента имеют оптический диаметр, выбранный из 10 мкм или менее, 9 мкм или менее, 8 мкм или менее, 7 мкм или менее, 6 мкм или менее, 5 мкм или менее, 4 мкм или менее, 3 мкм или менее, 2 мкм или менее, или 1 мкм или менее.
[0043] Будет нетрудно понять, что варианты исполнения, как в общих чертах описанные здесь, являются примерными. Более подробное описание представленных здесь систем и способов не предполагает ограничения области настоящего изобретения, но является только показательным в отношении разнообразных вариантов осуществления.
I. Определения
[0044] Если конкретно не оговорено нечто иное, применяемые здесь термины имеют свое нормальное значение, как это понимается в технологии. Нижеследующие термины более конкретно определяются ради ясности.
[0045] Термин «активный агент», как используемый здесь, включает любой агент, лекарственный препарат, соединение, композицию или другую субстанцию, которые могут быть использованы для человека или животного или введены им для любой цели, в том числе любой агент, лекарственный препарат, соединение, композицию или другую субстанцию, которые создают питательные, терапевтические, фармацевтические, фармакологические, диагностические, косметические, профилактические средства, и/или проявляют иммуномодулирующее действие. Термин «активный агент» может быть использован взаимозаменяемо с терминами «лекарственный препарат», «фармацевтическое средство», «медикамент», «лекарственная субстанция», «активный фармацевтический ингредиент», «фармацевтически активный агент», или «лечебное средство». Как применяемый здесь, «активный агент» также может подразумевать натуральные или гомеопатические продукты, которые, как правило, не рассматриваются как лекарственные средства.
[0046] Термин «отжиг» имеет отношение к физико-химическому преобразованию или фазовому превращению в материале, которое приводит к улучшенной физико-химической стабильности. В определенных вариантах исполнения термин «отжиг» имеет отношение к процессу, в котором снижается или устраняется содержание аморфного компонента в кристаллическом дисперсном материале. В других вариантах исполнения термин «отжиг» имеет отношение к процессу, с помощью которого остаточный растворитель, содержащийся в кристаллическом дисперсном материале, сокращается или устраняется, например, в результате испарения и/или обмена растворителя. В еще других дополнительных вариантах исполнения описываемые здесь системы и способы могут предусматривать отжиг кристаллического дисперсного материала как для снижения содержания аморфного компонента, так и для сокращения присутствующего остаточного растворителя.
[0047] Термин «кондиционирование», как используемый здесь, в основном относится к способам и процессам, которые могут быть применены для повышения физико-химической стабильности дисперсного кристаллического материала. В конкретных вариантах исполнения термин «кондиционирование» имеет отношение к способам, которыми обеспечивается контролируемый отжиг дисперсного материала.
[0048] Термин «фазовое превращение» имеет отношение к изменению в массе кристаллов, присутствующих в дисперсном кристаллическом материале. В конкретных вариантах исполнения отжиг материала с использованием описываемых здесь систем или способов кондиционирования имеет результатом фазовое превращение, выбранное, например, из удаления растворителя для кристаллизации, замещения растворителя для кристаллизации, преобразование аморфной фазы в кристаллическую, или изменение физической структуры сразу после преобразования аморфной фазы в кристаллическую.
[0049] Как применяемый здесь, термин «физико-химический» имеет отношение к одной или обеим из физической и химической стабильности материала.
[0050] Как используемый здесь, термин «ингибирует» имеет отношение к сокращению, предотвращению или замедлению любого данного процесса, события или характеристики.
[0051] Будучи применяемыми для обозначения описываемого здесь кондиционированного дисперсного материала, термины «физическая стабильность» и «физически стабильный» имеют отношение к композиции, которая устойчива к одному или более из слияния, агрегирования, агломерирования частиц, и к изменению размера частиц. В определенных вариантах исполнения физическая стабильность может быть оценена подверганием дисперсного материала воздействию в условиях ускоренной деградации, таких как повышенная температура и/или влажность, как здесь описывается.
[0052] Будучи упоминаемым здесь, термин «оптический диаметр» означает размер частиц, измеряемый с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц, оснащенного диспенсером сухого порошка (например, производства фирмы Sympatec GmbH, Клаусталь-Целлерфельд, Германия).
II. Системы кондиционирования дисперсного кристаллического материала
[0053] Фигура 1 представляет схематическую иллюстрацию одного варианта исполнения системы кондиционирования дисперсного кристаллического материала согласно настоящему описанию. Система 100 включает зону 110 подачи, в которую один или более кристаллических материалов (например, один или более фармацевтически активных агентов или фармацевтически приемлемых формообразующих наполнителей или адъювантов) могут быть введены и приготовлены для смешения с кондиционирующим газом. Система также включает зону 120 подачи кондиционирующего газа. Кондиционирующий газ подают из зоны 120 подачи кондиционирующего газа, и в определенных вариантах исполнения кондиционирующий газ генерируют внутри зоны 120 подачи кондиционирующего газа. Кристаллический дисперсный материал и кондиционирующий газ могут быть введены в смесительную зону 130, после которой они поступают в зону 140 кондиционирования. Зона 140 кондиционирования включает контролируемую атмосферу, содержащуюся и поддерживаемую внутри кондиционирующей камеры. Контролируемая атмосфера включает кондиционирующий газ и любой несущий газ, используемый для доставки кристаллического дисперсного материала, и кондиционируемый дисперсный материал остается увлеченным, суспендированным или аэрозолированным в контролируемой атмосфере внутри кондиционирующей камеры. Кристаллический материал подвергается обработке в процессе отжига внутри зоны 140 кондиционирования, пока он удерживается в зоне 140 кондиционирования в течение желательного времени пребывания. Микронизированный материал может быть отделен от кондиционирующего газа и собран из зоны 140 кондиционирования в сепарационной и сборной зоне 150, которая может включать любое число общеизвестных компонентов, пригодных для сбора микронизированного материала.
[0054] Характер обработки и степень, до которой происходит отжиг дисперсного материала, могут регулироваться временем пребывания материала внутри зоны кондиционирования и свойствами кондиционирующего газа, в том числе, например, присутствием и концентрацией одного или более растворителей, и температурой, величиной расхода потока и направлением или турбулентностью течения кондиционирующего газа. В некоторых вариантах исполнения представляемой здесь системы время пребывания микронизированных частиц активного агента в зоне 140 кондиционирования может регулироваться геометрической формой зоны 140 кондиционирования или скоростью течения кондиционирующего газа через зону 140 кондиционирования.
[0055] Кондиционируемый материал может быть введен в зону 110 подачи в форме, которая является надлежащей для выбранного материала и процесса кондиционирования. Когда желателен дисперсный материал, имеющий желательный гранулометрический состав, материал может быть подготовлен имеющим заданное распределение частиц по размерам перед введением в зону 110 подачи. В таком варианте исполнения дисперсный материал может быть подведен из зоны 110 подачи в смесительную зону 130 с использованием любых подходящих устройства или системы для регулируемой подачи порошка или дисперсного материала при желательной скорости подачи. Регулируемая подача дисперсного материала типично будет включать подхватывание дисперсного материала диспергирующим компонентом, например, таким как несущий газ, пригодный для диспергирования и транспортирования дисперсного материала в смесительную зону 130 и/или зону 140 кондиционирования.
[0056] В определенных вариантах исполнения дисперсный материал может быть подвергнут обработке в процессе микронизации внутри зоны 110 подачи. В таких вариантах исполнения зона 110 подачи может включать устройство или систему, которые обрабатывают кристаллический материал для образования микронизированного дисперсного материала, который имеет желательный гранулометрический состав. В случае, где зона 110 подачи включает устройство или систему, пригодные для проведения микронизации выбранного кристаллического материала, зона 110 подачи может содержать одно из ряда известных устройств или систем для микронизации. Например, кристаллический материал может быть микронизирован в зоне 110 подачи с использованием известных процессов размалывания или растирания, известных способов кристаллизации или перекристаллизации, или известных способов тонкого измельчения с использованием осаждения из растворителей в сверхкритическом или близком к сверхкритическому состоянии, распылительной сушки, распылительной сублимационной сушки, или лиофилизации.
[0057] В вариантах исполнения, где зона 110 подачи включает мельницу тончайшего помола, смесительная зона 130 и/или зона 140 кондиционирования могут быть функционально связаны с мельницей тончайшего помола. В таких вариантах исполнения кристаллический материал может быть обработан до состояния с заданным распределением частиц по размерам внутри зоны 110 подачи и, перед сбором, непосредственно направлен в смесительную зону 130 в то время, как частицы остаются взвешенными в воздухе, когда они выходят из мельницы тончайшего помола. Поэтому описываемые здесь системы и способы обеспечивают возможность кондиционирования микронизированного материала в виде как последовательной, но встроенной стадии в процессе получения и сбора микронизированного кристаллического материала. Такое «поточные» или «внутрипроцессное» кондиционирование микронизированного кристаллического материала создает преимущества, связанные с отжигом, который достигается в процессе кондиционирования, в то же время также с устранением необходимости в проведении первого процесса для получения микронизированного (или раздробленного для сокращения размеров) материала, и последующего второго, отдельного процесса для отжига микронизированного материала.
[0058] Иллюстрированная в Фигуре 1 смесительная зона 130 показана как отдельная от зоны 140 кондиционирования. В таком варианте исполнения подвергаемый кондиционированию кристаллический материал (например, такой как микронизированный материал, взвешенный в несущем газе или увлекаемый им) и кондиционирующий газ подают в смесительную зону 130 перед их поступлением в зону 140 кондиционирования. Смесительной зоне 130 могут быть приданы размеры и конфигурация, желательные для достижения надлежащего смешения дисперсного материала и кондиционирующего газа. В определенных вариантах исполнения смесительная зона 130 может включать узел диспергирующей головки, в которую подают как дисперсный материал, так и кондиционирующий газ, и направляют их в зону 140 кондиционирования. В альтернативном варианте, в других вариантах исполнения смесительная зона 130 может представлять собой область внутри зоны 140 кондиционирования, где дисперсный материал и кондиционирующий газ подают в зону кондиционирования таким образом, чтобы смешение, необходимое для отжига дисперсного материала, выполнялось внутри зоны кондиционирования. В таких вариантах исполнения микронизированный материал может быть введен в зону кондиционирования в виде дисперсного материала, увлеченного или аэрозолированного в несущем газе, и кондиционирующий газ может быть введен в кондиционирующую камеру так, чтобы кондиционирующий газ начинал смешиваться с несущим газом, и микронизированный материал диспергировался в нем при поступлении в зону 140 кондиционирования.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
[0059] Зона 140 кондиционирования может быть сформирована внутри кондиционирующей камеры, которая может иметь любую конструкцию, такую как колонна, цистерна, труба, воронка, змеевик, или тому подобные, пригодные для поддержания контролируемой атмосферы и приема дисперсного материала и кондиционирующего газа. Характеристики контролируемой атмосферы внутри зоны 140 кондиционирования могут быть отрегулированы для достижения желательного кондиционирования одного или более выбранных дисперсных материалов. В конкретных вариантах исполнения кондиционирующий газ подается при заданной скорости и смешивается с несущим газом в заданном соотношении. Например, кондиционирующий газ может подаваться в зону 140 кондиционирования (например, через узел диспергирующей головки) при заданной величине расхода потока газа. Величина расхода потока газа будет зависеть, помимо прочих факторов, от количества обрабатываемого микронизированного материала и угла, под которым газ вводится в зону 140 кондиционирования. В определенных вариантах исполнения кондиционирующий газ вводят в зону 140 кондиционирования с величиной расхода потока, варьирующей от приблизительно 20 SCFM (стандартных кубических футов в минуту) (0,56 м/мин) вплоть до приблизительно 500 SCFM (14 м/мин), и несущий газ, содержащий увлекаемый им кондиционируемый дисперсный материал, может быть подведен с величиной расхода потока, варьирующей от приблизительно 20 SCFM (0,56 м/мин) вплоть до приблизительно 75 SCFM (2,1 м/мин). Однако, в зависимости от угла, под которым кондиционирующий и несущий газы вводятся в зону 140 кондиционирования, и природы обрабатываемого материала, величина расхода потока как кондиционирующего, так и несущего газа может быть повышена вплоть до 3300 SCFM (92,4 м/мин). В других вариантах исполнения кондиционирующий газ может подаваться при величине расхода потока от 30 SCFM (0,84 м/мин) вплоть до приблизительно 100 SCFM (2,8 м/мин), и несущий газ, содержащий кондиционируемый микронизированный материал, может подводиться с величиной расхода потока, варьирующей от приблизительно 30 SCFM (0,84 м/мин) вплоть до приблизительно 60 SCFM (1,68 м/мин). В дополнение к, или в качестве альтернативы, регулированию скорости, с которой кондиционирующий газ вводится в контролируемую атмосферу, может быть выбрано отношение кондиционирующего газа к несущему газу для облегчения кондиционирования микронизированного материала. В конкретных вариантах исполнения кондиционирующий газ смешивают с несущим газом в соотношении, выбранном из 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1, 2,0:1, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, и 4:1.
[0060] Также может регулироваться температура кондиционирующего газа. В определенных вариантах исполнения температура может оказывать существенное влияние на отжиг дисперсного материала. В определенных вариантах исполнения температуру кондиционирующего газа выбирают из величины между приблизительно 10°С и 100°С. В конкретных примерах таких вариантов исполнения температура кондиционирующего газа может быть выбрана из одного из следующих диапазонов, между приблизительно 10°С и 70°С, между приблизительно 20°С и 50°С, между приблизительно 10°С и 50°С, и между приблизительно 20°С и 30°С, в зависимости от природы обрабатываемого дисперсного материала.
[0061] Кондиционирующий газ также может включать пары одного или более растворителей. В таких вариантах исполнения кондиционирующий газ включает газ-носитель, содержащий диспергированные в нем пары одного или более растворителей. Включение пара растворителя в кондиционирующий газ может быть в особенности полезным в процессах кондиционирования, предусматривающих сокращение или устранение содержащегося аморфного компонента, и для процессов кондиционирования, рассчитанных на сокращение или устранение присутствующего(-щих) остаточного(-ных) растворителя(-лей) путем обмена растворителя.
[0062] Когда в кондиционирующий газ включают растворитель, растворитель, как правило, будет выбран сообразно кондиционируемому материалу. Например, в вариантах исполнения, где кондиционируемый материал является водорастворимым, кондиционирующий газ может включать водяной пар, переносимый в инертном газе. В определенных вариантах исполнения пар растворителя может представлять собой комбинацию водяного пара и смешивающихся с водой органических растворителей (например, спиртов, кетонов, сложных эфиров, и т.д.). В альтернативном варианте, в вариантах исполнения, где кондиционируемый материал не растворяется в воде, но проявляет растворимость в одном или многих органических растворителях, содержащийся в кондиционирующем газе пар растворителя может просто включать пар органического растворителя, такой как парообразный спирт (например, этанол, метанол, изопропиловый спирт, и т.д.), кетон (например, ацетон, метилкетон, этилкетон, и т.д.), сложный эфир (например, этилацетат, и т.д.), алифатический спирт (например, октанол, и т.д.), или алкан (например, октан, нонан, и т.д.), в инертном газе в качестве носителя. Как используемый здесь, «инертный» имеет отношение к газу-носителю, который не является реакционноспособным в отношении кондиционируемого микронизированного материала, и предпочтительно представляет собой пар растворителя. Примеры инертных газов включают, без ограничения, сжатый сухой воздух, азот, инертный газ (например, аргон, гелий, и т.д.), диоксид углерода, и введенный в кондиционирующий газ газ-носитель может быть выбран согласно пару растворителя или комбинации паров растворителей, используемых в кондиционирующем газе или в зоне кондиционирования. В вариантах исполнения, где кондиционирование дисперсного материала предусматривает обмен растворителя, растворитель(-ли), содержащийся(-еся) в кондиционирующем газе, может(-гут) быть выбран(-ны) для обеспечения повышенной безопасности и/или физико-химической стабильности дисперсного материала.
[0063] Когда в кондиционирующий газ вводят растворитель, кондиционирующий газ может быть приготовлен и может выдерживаться при заданной температуре или в температурном диапазоне, чтобы сохранять растворитель в виде пара. Как уже было упомянуто, регулирование температуры кондиционирующего газа также может служить для облегчения процесса кондиционирования, причем температуру выбирают для облегчения отжига на желательном уровне на протяжении выбранного времени пребывания.
[0064] Также можно регулировать относительную концентрацию пара растворителя, включенного в кондиционирующий газ, чтобы выполнять кондиционирование на желательном уровне для различных характеристик материала. Например, концентрацию пара растворителя в кондиционирующем газе можно регулировать на основе химических или физических свойств обрабатываемого кристаллического материала. В конкретных вариантах исполнения условия относительной влажности (RH) или относительного насыщения (RS) и температуры кондиционирующего газа выбирают для создания RH или RS и температурных условий, которые превышают температуру Tg стеклования аморфного компонента в обрабатываемом материале. Например, для каждого из растворителей, содержащихся в кондиционирующем газе, давление пара растворителя может поддерживаться на уровне давления пара от приблизительно 0,05 до 0,95 величины давления насыщенного пара для растворителя.
[0065] Кристаллизация аморфной фазы обычно происходит быстро, когда аморфный материал подвергают воздействию в условиях, которые превышают его температуру стеклования, обычно на двадцать градусов Цельсия выше температуры стеклования (Lechuga-Ballesteros, D.; Miller, D.P.; Zhang, J., «Residual water in amorphous solids, measurement and effects on stability» («Остаточная вода в аморфных твердых веществах, измерение и влияния на стабильность»). В издании «Progress in Amorphous Food and Pharmaceutical Systems» («Достижения в аморфных пищевых и фармацевтических системах»), под редакцией Levine, H., издательство The Royal Society of Chemistry: Лондон, 2002; стр. 275-316). Воздействие на аморфный материал температуры, превышающей его температуру стеклования, может быть достигнуто в отсутствие любого растворителя при обработке аморфного материала потоком горячего воздуха, нагретого выше его температуры стеклования. Однако температура стеклования также зависит от доли растворителя, присутствующего в аморфном материале, что представляет собой эффект, известный как пластификация. Пластификацию обычно представляют кривой пластификации, такой как кривая, показанная в Фигуре 16, которая изображает зависимость Tg данного аморфного материала от содержания растворителя (в этом случае воды).
[0066] В дополнение, содержание растворителя, удерживаемого в аморфном материале, является функцией концентрации пара растворителя, окружающего аморфное твердое вещество. Это может быть проиллюстрировано изотермой сорбции, приведенной в Фигуре 17. Изотерма сорбции данного материала представляет количество растворителя в аморфном материале как функцию активности растворителя (которая пропорциональна отношению давления пара растворителя к давлению насыщенного пара растворителя) при данной температуре.
[0067] Кривая пластификации в отношении стеклования и изотерма сорбции могут быть скомбинированы для построения диаграммы стабильности, как показанной в Фигуре 18 для выбранного материала. Приведенная в Фигуре 18 диаграмма стабильности представляет график, созданный для гликопирролата. Диаграмма стабильности может быть использована для выбора технологических условий в описываемых здесь системах и способах, которые стимулируют быстрый отжиг кристаллического материала, выбранного для кондиционирования. Например, как иллюстрировано в Фигуре 18, в случае гликопирролата быстрая кристаллизация аморфного материала будет происходить при RH >50% в диапазоне температур 20-40°С, и при температуре 60°С для стимулирования отжига потребовалась бы всего 10%-ная относительная влажность (RH).
[0068] Характер и степень отжига, который происходит внутри зоны кондиционирования, также можно регулировать изменением времени пребывания дисперсного материала в зоне 140 кондиционирования. Время пребывания представляет собой средний период времени, которое дисперсный материал проводит внутри зоны 140 кондиционирования. Время пребывания дисперсного материала внутри зоны 140 кондиционирования может быть отрегулировано изменением одного или более из многочисленных технологических параметров. Например, могут быть изменены объем и размеры кондиционирующей камеры для обеспечения более длительных или более коротких времен пребывания, причем, например, относительно больший объем или более крупные физические размеры, как правило, приводят к относительно более длительным временам пребывания. Для влияния на время пребывания также могут быть отрегулированы величины расхода потока и температуры одного или обоих из кондиционирующего газа и несущего газа. В дополнение, на время пребывания частиц может оказывать влияние режим, в котором кондиционирующий газ или несущий газ вводится в кондиционирующую камеру. В качестве примера, введение кондиционирующего газа и/или несущего газа в режиме, при котором создается в общем линейный поток через кондиционирующую камеру, может иметь результатом относительно более короткое время пребывания, сравнительно с введением того(тех) же газа(-ов) способом, которым создается более турбулентное рециркуляционное диспергирование газа(-ов).
[0069] Как правило, время пребывания дисперсного материала внутри кондиционирующей камеры может быть выбрано из продолжительности от приблизительно 0,5 секунды до нескольких минут. В конкретных вариантах исполнения время пребывания может составлять вплоть до приблизительно 10 минут, или 600 секунд. В конкретных вариантах исполнения время пребывания может быть выбрано от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 секунд, от 0,5 до приблизительно 20 секунд, от 0,5 до приблизительно 30 секунд, от 0,5 до приблизительно 40 секунд, и от 0,5 до приблизительно 50 секунд. В определенных таких вариантах исполнения дисперсный материал может быть кондиционирован кондиционирующим газом в течение времени пребывания, выбранным из приблизительно 0,5 секунды, 1 секунды, 1,5 секунд, 2 секунд, 2,5 секунд, 3 секунд, 3,5 секунд, 4 секунд, 5 секунд, 6 секунд, 7 секунд, 8 секунд, 9 секунд, и 10 секунд.
[0070] После того, как дисперсный материал был подвергнут отжигу в зоне 140 кондиционирования, кондиционированный материал отделяют от кондиционирующего газа и собирают в сепарационной и сборной зоне 150. Микронизированный материал может быть выделен и собран из кондиционирующего газа с использованием известных способов и оборудования для сбора частиц. В определенных вариантах исполнения раскрытых здесь систем отжиг микронизированного материала может продолжаться, когда он находится в сепарационной и сборной зоне 150. Сборная зона 150 может быть сформирована в виде циклонного коллектора или включать его. Циклонные коллекторы предназначены для сбора дисперсных материалов, в том числе микронизированных материалов, и отделения таких материалов от кондиционирующего газа. Циклонные коллекторы имеются в продаже на рынке и пригодны для применения в качестве сборной зоны 150 описываемых здесь систем.
[0071] В дополнение к сборному устройству, такому как циклонный коллектор, сборная зона 150 может быть конфигурирована для облегчения прямого сбора обработанного материала. Когда сборная зона 150 предназначена для обеспечения прямого сбора кондиционированного материала, находящийся в сборной зоне коллектор может просто подавать кондиционированный продукт в контейнер, из которого кондиционированный материал может быть собран или извлечен. Такой контейнер может включать пылесборный мешок, который может быть удален из сборного устройства, как это часто применяется в связи с циклонным коллектором. Пылесборный мешок может быть плотно закрывающимся и сформированным из материала, который позволяет эффективно собирать кондиционированный материал, в то же время будучи проницаемым для газа, используемого в сборной системе. В еще одном варианте исполнения содержащийся в сборной зоне 150 коллектор может быть конфигурирован как приемная камера. В таком варианте исполнения коллектор, такой как циклонный коллектор, может быть использован для отделения кондиционированного материала от кондиционирующего газа и сбора кондиционированного материала в приемной камере, где кондиционированный материал может поддерживаться в псевдоожиженном состоянии в течение желательного периода времени. Отжиг кристаллического материала, обработанного согласно настоящему описанию, не всегда завершается, когда материал выходит из зоны 140 кондиционирования, и может продолжаться, когда материал собирается. В зависимости от обрабатываемого материала и условий отжига, может быть благоприятным выдерживание кондиционированного материала в псевдоожиженном состоянии внутри сборной камеры в течение периода времени, достаточного для обеспечения дополнительного развития процесса отжига.
[0072] В еще других вариантах исполнения сборная зона 150 может быть конфигурирована для обеспечения дополнительной обработки кондиционированного материала. В таких вариантах исполнения сборная зона 150 может быть функционально связана с одной или многими системами, в том числе системами для дополнительного кондиционирования, как здесь описывается, для дальнейшей обработки кондиционированного материала. В таких вариантах исполнения коллектор, включенный в сборную зону 150, может быть конфигурирован для подачи кондиционированного материала непосредственно для продолжения обработки, или же сборная зона 150 может быть сконструирована содержащей приемную камеру или находящейся в функциональном сообщении с нею, например, так, как здесь описано и иллюстрировано в связи с системами, иллюстрированными в Фигуре 19 и Фигуре 20.
[0073] В некоторых вариантах исполнения описываемые здесь системы и способы могут быть использованы для одновременных обработки и кондиционирования более чем одного дисперсного материала. Например, в зону кондиционирования могут быть синхронно введены два или более микронизированных материалов. Материалы могут быть объединены перед введением в зону кондиционирования, или же они могут быть введены в зону кондиционирования независимо. В некоторых вариантах исполнения материалы могут быть объединены перед микронизацией и введены в зону кондиционирования в качестве дисперсного материала, включающего комбинацию двух или более химических веществ. Более того, когда два или более различных дисперсных материала вводят в зону кондиционирования (будь то в виде потока объединенного продукта, или же двух или более независимо вводимых материалов), материалы могут проявлять сходные характеристики растворимости (например, каждый из различных материалов проявляет растворимость в воде, или каждый из материалов проявляет растворимость в данном органическом растворителе). Однако описываемые здесь способы также пригодны для одновременного кондиционирования двух или более материалов в одной и той же зоне кондиционирования, где по меньшей мере два из двух или более различных материалов проявляют различные характеристики растворимости (например, по меньшей мере один является водорастворимым, тогда как еще один растворим только в органическом растворителе, или один растворяется в первом органическом растворителе, в то время как второй является растворимым во втором органическом растворителе).
[0074] Определенные варианты исполнения системы для внутрипроцессного кондиционирования микронизированного материала согласно настоящему описанию могут быть представлены системой, иллюстрированной в Фигуре 2. Поскольку зона подачи иллюстрированной в Фигуре 2 системы включает устройство, предназначенное для микронизации кондиционируемого материала, зона подачи системы будет называться зоной 210 микронизации. Как показано в Фигуре 2, зона 210 микронизации может быть конфигурирована для подачи переведенных в состояние аэрозоля микронизированных частиц непосредственно в смесительную зону 230. В конкретных вариантах исполнения зона 210 микронизации включает струйную мельницу 213, и подлежащий микронизации кристаллический материал 211 подается в струйную мельницу 213 с использованием стандартного питателя 212. После микронизации микронизированный материал 235 может быть направлен через выпускной канал 214 в виде взвешенных в несущем газе 216 аэрозолированных частиц и подан в смесительную зону 230.
[0075] Микронизированный кристаллический материал подводится в смесительную зону 230 как микронизированный материал с желательным гранулометрическим составом. В определенных вариантах исполнения, например, по меньшей мере 90% по объему микронизированных частиц имеют оптический диаметр приблизительно 10 мкм или менее. В других вариантах исполнения по меньшей мере 90% по объему микронизированных частиц проявляют оптический диаметр, выбранный из диапазона от приблизительно 10 мкм до приблизительно 1 мкм, от приблизительно 9 мкм до приблизительно 1 мкм, от приблизительно 8 мкм до приблизительно 1 мкм, от приблизительно 7 мкм до приблизительно 1 мкм, от приблизительно 5 мкм до приблизительно 2 мкм, и от приблизительно 3 мкм до приблизительно 2 мкм. В дополнительных вариантах исполнения по меньшей мере 90% по объему микронизированных кристаллических частиц имеют оптический диаметр, выбранный из 10 мкм или менее, 9 мкм или менее, 8 мкм или менее, 7 мкм или менее, 6 мкм или менее, 5 мкм или менее, 4 мкм или менее, 3 мкм или менее, 2 мкм или менее, или 1 мкм или менее.
[0076] Зона 210 микронизации может быть отделена от внешней окружающей среды или быть заключенной внутри защитного ограждения или кожуха (не показано). Такая конструкция может быть особенно благоприятной, когда микронизированный материал представляет собой активный агент или является иным образом биологически активным. Защитное ограждение может быть использовано, чтобы предотвращать нежелательный контакт с любым микронизированным материалом, образованным в зоне 210 микронизации. Будучи включенным в описываемые здесь системы, защитное ограждение может быть выполнено из любого пригодного материала, такого как металл, стекло, пластик, композиты, и т.д., которые в достаточной мере могут удерживать в себе микронизированные частицы.
[0077] Со ссылкой на Фигуру 2, в конкретных вариантах исполнения кондиционирующий газ 226, используемый в системе поточного кондиционирования, может быть приготовлен внутри зоны 220 подачи кондиционирующего газа. Например, зона 220 подачи кондиционирующего газа может включать нагревательную камеру 221, в которую может быть направлен газ-носитель 222 для нагревания до желательной температуры. В одном таком варианте исполнения нагревательная камера 221 включает источник тепла, такой как электрический нагреватель или печь, для нагревания газа-носителя 222. Газ-носитель 222, предусматриваемый для применения в раскрытых здесь системах, может включать один или более газов, пригодных для описываемых здесь способов кондиционирования данного микронизированного кристаллического материала. Например, газ-носитель 222 может содержать один или более инертных газов или атмосферных газов, таких как описываемые здесь газы, в том числе, например, сжатый воздух, азот, кислород и гелий.
[0078] Зона 220 подачи кондиционирующего газа может дополнительно включать камеру 225 для испарения жидкости. Растворитель, применяемый для создания диспергированного в газе-носителе 222 пара растворителя, может быть генерирован внутри испарительной камеры 225 или выведен из нее, и испарительная камера 225 может быть предназначена для создания газа-носителя 222 с желательной концентрацией пара растворителя в кондиционирующем газе 226. Когда микронизированный кристаллический материал является водорастворимым, растворитель может представлять собой водный растворитель, такой как очищенная или дистиллированная вода, и в таких вариантах исполнения испарительную камеру 225 конфигурируют для создания кондиционирующего газа 226, имеющего желательную относительную влажность. В других вариантах исполнения, в частности, где кондиционируемый микронизированный кристаллический материал не растворяется в воде, растворитель для применения в раскрытых здесь системах может представлять собой неводную жидкость, такую как описываемый здесь органический растворитель.
[0079] Жидкостный распылитель 223 может быть использован для подачи жидкого растворителя в газ-носитель 222 в форме мельчайших капелек 224 жидкости, взвешенных в газе-носителе 222. Распыление жидкого растворителя облегчает преобразование жидкого растворителя в парообразный растворитель внутри испарительной камеры 225. В более конкретных вариантах исполнения жидкостный распылитель, используемый в описываемых здесь системах, обеспечивает регулирование размера мельчайших капелек, подаваемых в газ-носитель 222, а также скорость и объем распыляемого жидкого растворителя. Будучи используемым, жидкостный распылитель 223 может быть выбран, например, из напорных форсунок, пневматических распылителей, распылителей на основе сталкивающихся струй. В одном таком варианте исполнения газ-носитель 222 нагревается в нагревательной камере 221, жидкостный распылитель 223 подает жидкий растворитель в газ-носитель внутри зоны 220 подачи кондиционирующего газа, и газ-носитель 222 и распыленный жидкий растворитель 224 направляются в камеру 225 для испарения жидкости. Когда газ-носитель 222 и распыленный жидкий растворитель 224 проходят через камеру для испарения жидкости, жидкий растворитель испаряется, и газ-носитель становится кондиционирующим газом 226, имеющим желательную концентрацию пара растворителя.
[0080] В определенных вариантах исполнения, где пар растворителя формируют из водного растворителя, кондиционирующий газ 226 может подаваться при температуре, варьирующей от приблизительно 20°С до приблизительно 100°С, и с относительной влажностью, варьирующей от приблизительно 0,05% до приблизительно 75%. В более конкретных вариантах исполнения, где растворитель, применяемый для формирования паров растворителя, представляет собой водный растворитель, кондиционирующий газ 226 может подаваться имеющим температуру, выбранную из по меньшей мере приблизительно 20°С, 21°С, 22°С, 23°С, 24°С, 25°С, 26°С, 27°С, 28°С, 29°С, и 30°С, и имеющим относительную влажность, выбранную из по меньшей мере приблизительно 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, и 75%. Однако в конкретных вариантах исполнения температура может составлять не более 22ºС, и относительная влажность не менее 0,05%.
[0081] Вновь со ссылкой на Фигуру 2, смесительная зона 230 предназначена для смешения поступающего микронизированного кристаллического материала 235 с кондиционирующим газом 226. В конкретных вариантах исполнения смесительная зона 230 конфигурирована для смешения потока несущего газа 216 с кондиционирующим газом 226. В некоторых вариантах исполнения представляемых здесь систем для внутрипроцессного кондиционирования микронизированных активных агентов смесительная зона 230 может включать узел диспергирующей головки, предназначенный для смешения несущего газа 216 с кондиционирующим газом 226. Со ссылкой на Фигуры 3А, 3В и 3С, узел 330 диспергирующей головки, пригодный для применения в описываемых здесь системах, может включать корпус 335 и смесительную головку 340, в которой могут быть смешаны кондиционирующий газ 326 и несущий газ 316. Корпус 335 включает впускной канал 324 для кондиционирующего газа 326 и газовыпускной канал 325, причем кондиционирующий газ 326 может быть подведен в узел 330 диспергирующей головки через впускной канал 324 для кондиционирующего газа. Как показано в Фигуре 3С, кондиционирующий газ 326 может быть подан в смесительную головку 340, где он может поступать в инжекторное сопло 345 через впрыскивающий впускной канал 342. Смесительная головка 340 также может включать впускной канал 350 для несущего газа, через который несущий газ 316, содержащий увлеченный им микронизированный материал, может поступать в инжекторное сопло 345. Когда несущий газ 316 и кондиционирующий газ 326 поступают в инжекторное сопло 345, они смешиваются друг с другом, тем самым подвергая микронизированный кристаллический материал воздействию кондиционирующего газа 326.
[0082] Где в системе согласно настоящему описанию предусматривается смесительная головка, как показано в Фигуре 3, смесительная головка может быть модифицируемой и взаимозаменяемой таким образом, что смесительная головка 340 может быть удалена из узла 330 диспергирующей головки и модифицирована или заменена иной смесительной головкой. Параметры конструкции смесительной головки 340, такие как размер, форма, число и местоположение одного или более впрыскивающих впускных каналов 342, могут быть модифицированы и скорректированы для регулирования динамических характеристик смешения, объема и/или скорости, при которой несущий газ и кондиционирующий газ выходят из смесительной головки 340 и подаются в зону 240 кондиционирования. В конкретных вариантах исполнения параметры конструкции смесительной головки 340, включающие размер, форму и местоположение впускного канала 350 для несущего газа, могут быть модифицированы и скорректированы для регулирования динамических характеристик смешения и объема, и/или скорости смешанных газов, которые выходят из смесительной головки 340.
[0083] В определенных вариантах исполнения узел диспергирующей головки и/или смесительная головка могут быть конфигурированы для смешения кондиционирующего газа и микронизированного кристаллического материала на входе в зону 240 кондиционирования. В альтернативном варианте, узел диспергирующей головки и/или смесительная головка могут быть конфигурированы для смешения кондиционирующего газа и микронизированного кристаллического материала перед тем, как смесь покидает смесительную зону 230 и поступает в зону 240 кондиционирования. Например, Фигуры 4А и 4В представляют дополнительные варианты исполнения различных смесительных головок, которые могут быть использованы в описываемых здесь системах. Фигура 4А показывает смесительную головку 420, включающую впускной канал 450 для несущего газа и впрыскивающий впускной канал 425, размещенный вблизи основания инжекторного сопла 445. Фигура 4В показывает смесительную головку 430, включающую впускной канал 450 для несущего газа и впрыскивающий впускной канал 435, размещенный вблизи края инжекторного сопла 445. В дополнительных вариантах исполнения раскрытые здесь смесительные головки могут включать один или более впрыскивающих впускных каналов, размещенных в желательных положениях внутри или вокруг инжекторного сопла 445. В других вариантах исполнения кондиционирующий газ и микронизированный кристаллический материал могут быть смешаны в инжекторном сопле 445 перед тем, как смесь выходит из смесительной зоны 230 и поступает в зону 240 кондиционирования.
[0084] Раскрытые здесь системы могут включать смесительную зону 230, предназначенную для смешения кондиционирующего газа 226 с несущим газом 216 в желательном соотношении, таком как соотношение объемов газов (объем/объем), или соотношение величин массового расхода потока (SCFM/SCFM). Например, в конкретных вариантах исполнения смесительная зона, включающая, например, узел диспергирующей головки, может быть конфигурирована для смешения кондиционирующего газа 226 и несущего газа 216 в соотношении от приблизительно 1 до 4 частей кондиционирующего газа 226 примерно с 1 частью несущего газа 216. В определенных таких вариантах исполнения кондиционирующий газ 226 может быть смешан с несущим газом 216 в соотношении, выбранном из любого приблизительно 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1, 2,0:1, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, и 4:1.
[0085] Вновь со ссылкой на Фигуру 2, зона 240 кондиционирования (также называемая здесь «кондиционирующей камерой»), включенная в описываемые здесь системы, предназначена для содержания и сохранения контролируемой атмосферы, точно рассчитанной на кондиционирование желательного микронизированного материала, и для приема несущего газа 216 и кондиционирующего газа 226 из смесительной зоны 230. Как было отмечено выше, в некоторых вариантах исполнения кондиционирующая камера 240 и смесительная зона 230 могут быть сформированы как отдельные подсистемы, находящиеся в сообщении по текучей среде между собой. В альтернативном варианте, смесительная зона 230 и кондиционирующая камера 240 могут быть объединены так, что две различных подсистемы не требуются. Будучи сформированными в виде отдельных подсистем, смесительная зона 230 и кондиционирующая камера 240 конфигурированы так, что смешанные несущий газ 216 и кондиционирующий газ 226 подаются в кондиционирующую камеру 240 из смесительной зоны 230.
[0086] В определенных вариантах исполнения, после того, как кондиционирующий газ 226 и несущий газ 216, включающий микронизированные частицы активного агента, смешиваются друг с другом в смесительной зоне 230, микронизированные частицы 235 поступают в кондиционирующую камеру 240 совместно с кондиционирующим газом 226. В то время как в кондиционирующей камере 240 микронизированные частицы 235 в течение желательного периода времени подвергаются воздействию кондиционирующего газа 226, и на протяжении их времени пребывания внутри кондиционирующей камеры 240 содержащийся в микронизированных частицах 235 аморфный материал подвергается отжигу. Время пребывания микронизированных частиц 235 в кондиционирующей камере 240 может регулироваться одним или более из следующих факторов: размерами и геометрической формой кондиционирующей камеры 240; скоростью, с которой смесь кондиционирующего газа 226 и несущего газа 216 подается в кондиционирующую камеру 240; конфигурацией течения смеси кондиционирующего газа 226 и несущего газа 216 внутри кондиционирующей камеры 240; количеством микронизированного материала, переносимого смесью несущего газа 216 и кондиционирующего газа 226; и системой, применяемой для сбора кондиционированного микронизированного материала. В конкретных вариантах исполнения время пребывания микронизированных частиц 235 активного агента внутри кондиционирующей камеры 240, может быть в пределах периода времени, варьирующего от приблизительно 0,5 до 10 секунд. В определенных таких вариантах исполнения время пребывания микронизированных частиц 235 внутри кондиционирующей камеры 240 может быть выбрано как одно из подробно описываемых здесь времен пребывания.
[0087] Кондиционирующая камера 240, пригодная для применения в описываемых системах, может быть сформирована в виде, например, резервуара, колонны, воронки, трубы, или других подходящих устройств или конструкций. В дополнительных вариантах исполнения кондиционирующая камера 240 может дополнительно включать нагреватели, впускные каналы, выпускные каналы, и прочие средства и устройства для регулирования условий и течения газа внутри кондиционирующей камеры 240. Геометрическая форма кондиционирующей камеры 240 может быть модифицирована с корректированием, например, длины, ширины, высоты, объема и формы кондиционирующей камеры 240.
[0088] Кондиционированные микронизированные частицы 235 активного агента отделяют от кондиционирующего газа 226 в сепарационной зоне 250. Сепарационная зона 250 может включать элементы или устройства, рассчитанные на отделение кондиционированных микронизированных частиц 235 активного агента от несущего газа 216 и кондиционирующего газа 226, например, такие как циклонный сепаратор, мешочный коллектор, или другое сепарационное оборудование, как это известно квалифицированным специалистам в этой области технологии. В конкретных вариантах исполнения сепарационная зона 250 может включать выхлопной патрубок 255, через который, например, отработанный газ и прочие материалы могут выходить из сепарационной зоны 250. Хотя микронизированный материал был кондиционирован внутри зоны 240 кондиционирования, в определенных вариантах исполнения процесс отжига не заканчивается непосредственно при сборе микронизированного материала из зоны 240 кондиционирования. Например, в определенных вариантах исполнения, хотя контролируемая атмосфера зоны 240 кондиционирования инициирует или даже по существу выполняет процесс отжига, отжиг аморфного материала продолжается, когда микронизированный материал выходит из зоны 240 кондиционирования и отделяется и собирается. В дополнение к системе или устройству для отделения кондиционированного микронизированного материала от несущего и кондиционирующего газов, сепарационная зона 250 может дополнительно включать один или более фильтров и коллекторов. Фильтры могут быть размещены, например, на выхлопном патрубке 255 для улавливания или предотвращения нежелательной утечки мелких частиц. В дополнение, внутри сепарационной зоны 250 размещают коллектор 260 для облегчения улавливания и удерживания кондиционированного материала. Будучи собранным, кондиционированный кристаллический материал может быть отправлен на хранение или дополнительную обработку, как будет желательно.
[0089] Хотя Фигура 1 и Фигура 2 иллюстрируют системы кондиционирования, имеющие единственную зону кондиционирования, системы согласно настоящему описанию также могут включать многочисленные зоны кондиционирования. В таких вариантах исполнения различные зоны кондиционирования могут подвергать дисперсный материал воздействию различных условий отжига. Поэтому такие системы могут быть конфигурированы для проведения многочисленных стадий внутрипроцессного кондиционирования. Фигура 19 и Фигура 20 представляют схематические иллюстрации двух вариантов исполнения систем кондиционирования, которые имеют две зоны кондиционирования, тем самым упрощая многочисленные стадии отжига внутри одной системы.
[0090] Как показано в Фигуре 19, система 600 кондиционирования, как здесь описываемая, может включать зону 610 подачи, зону 620 подачи кондиционирующего газа, смесительную зону 630, зону 640 кондиционирования и сборную зону 650, как здесь описывается. В дополнение, система может включать продуктоприемную камеру 660, которая отделена от сборной зоны 650, например, отсечным клапаном 670. В таком варианте исполнения система кондиционирования может быть конфигурирована, как описано в отношении систем, иллюстрированных в Фигуре 1 и Фигуре 2, и система может быть адаптирована для отжига многообразных материалов с использованием любых подходящих описываемых здесь технологических условий. Когда кондиционированный продукт собирается в сборной зоне 650, отсечной клапан 670 остается открытым, и кондиционированный продукт подается в продуктоприемную камеру 660. Продуктоприемная камера 660 может быть предназначена для непрерывного поддержания кондиционированного продукта в псевдоожиженном состоянии. Отсечной клапан 670 может представлять собой любой клапанный механизм, пригодный для применения в этой ситуации, который может действовать в циклическом режиме между открытым и закрытым состояниями, и будучи закрытым, создает физический барьер, способный отделять кондиционированный материал от сборной зоны 650. В определенных вариантах исполнения отсечной клапан 670 герметизирует продуктоприемную камеру 660 от сборной зоны 650 так, что, будучи закупоренным, кондиционированный продукт не будет возвращаться в сборную зону 650, и технологические газы (например, несущий газ или кондиционирующий газ) не проходят между сборной зоной 650 и продуктоприемной камерой 660.
[0091] Будучи поступившим в продуктоприемную камеру 660, кондиционированный продукт может поддерживаться в псевдоожиженном состоянии, и отсечной клапан 670 закрыт. В этот момент система может повторно приведена в равновесное состояние для подачи вторичного кондиционирующего газа. В таком варианте исполнения компоненты расположенной выше по потоку системы 600 кондиционирования (например, зона 610 подачи, зона 620 подачи кондиционирующего газа, смесительная зона 630, зона 640 кондиционирования и сборная зона 650) могут быть продуты первичным кондиционирующим газом, использованным для кондиционирования материала, находящегося в продуктоприемной камере 660, и вторичный кондиционирующий газ может быть подан из зоны 620 подачи газа и/или генерирован в ней. Когда система повторно приведена в равновесное состояние со вторичным кондиционирующим газом, отсечной клапан 670 может быть открыт для возможности воздействия вторичного кондиционирующего газа на кондиционированный продукт, содержащийся внутри продуктоприемной камеры 660. Продукт может непрерывно поддерживаться в псевдоожиженном состоянии внутри продуктоприемной камеры 660, когда он подвергается воздействию вторичного кондиционирующего газа в течение периода времени, достаточного для выполнения вторичного отжига. Природа и содержание вторичного кондиционирующего газа, в том числе наличие и концентрация одного или более растворителей, и температура, величина расхода потока и направление или турбулентность течения вторичного кондиционирующего газа могут быть отрегулированы для выполнения желательного вторичного отжига для многообразных выбранных материалов с использованием описываемых здесь технологических условий. Регулированием характеристик вторичного кондиционирующего газа и времени пребывания дисперсного материала внутри продуктоприемной камеры 660 система, иллюстрированная в Фигуре 19, может быть использована для проведения многочисленных стадий кондиционирования с использованием единой системы.
[0092] Время пребывания кондиционированного продукта внутри приемной камеры 660 может быть без труда отрегулировано на основе самого материала, кондиционирующего(-щих) газа(-ов), и характера или степени желательного отжига. Например, как это справедливо для частиц, кондиционированных внутри зоны кондиционирования, время пребывания кондиционированного продукта внутри приемной камеры 660 может быть порядка секунд или минут. Например, время пребывания кондиционированного материала внутри приемной камеры 660 может быть выбрано из величин времени пребывания, подробно описанных выше в отношении зоны кондиционирования. Однако кондиционированный продукт также может неопределенно долго выдерживаться в приемной камере 660. В определенных вариантах исполнения кондиционированный продукт выдерживают в приемной камере 660 в течение времени, выбранного из продолжительности вплоть до 5 минут, вплоть до 10 минут, вплоть до 30 минут, вплоть до 1 часа, вплоть до 1,5 часов, вплоть до 2 часов, вплоть до 5 часов, вплоть до 10 часов, вплоть до 12 часов, вплоть до 18 часов, и вплоть до 24 часов. Такая гибкость позволяет подвергать кондиционированный продукт воздействию вторичного кондиционирующего газа в течение любого количества времени, необходимого для выполнения вторичного кондиционирования. Относительно более длительное время пребывания обеспечивает воздействие вторичного кондиционирующего газа на протяжении длительного периода времени, и может быть особенно полезным для процесса вторичного кондиционирования, который требует больше времени, чем могло бы быть практически достигнуто внутри данной зоны кондиционирования системы.
[0093] Фигура 20 иллюстрирует систему 700 кондиционирования, которая включает две подсистемы кондиционирования, систему 701 первичного кондиционирования и систему 801 вторичного кондиционирования. Система 701 первичного кондиционирования включает зону 710 подачи, зону 720 подачи первичного кондиционирующего газа, первичную смесительную зону 730, зону 740 первичного кондиционирования и первичную сборную зону 750. Система 701 первичного кондиционирования и система 801 вторичного кондиционирования могут быть разделены, например, первичной приемной камерой 760 и одним или многими отсечными клапанами 770 (показан только единственный отсечной клапан). Первичная приемная камера 760 может быть предназначена для непрерывного поддержания кондиционированного продукта, поступившего из системы 701 первичного кондиционирования, в псевдоожиженном состоянии, и отсечной клапан 770 может представлять собой любой клапанный механизм, пригодный для применения в этой ситуации, который может действовать в циклическом режиме между открытым и закрытым состояниями, и будучи закрытым, создает физический барьер, способный изолировать системы 701, 801 первичного и вторичного кондиционирования друг от друга. В определенных вариантах исполнения отсечной клапан 770 герметизирует первичную приемную камеру 760 от системы 801 вторичного кондиционирования так, что, будучи закупоренным, продукт, собранный из системы 701 первичного кондиционирования, не будет проходить в систему 801 вторичного кондиционирования, материал, перенесенный в систему 801 вторичного кондиционирования, не будет возвращаться в систему 701 первичного кондиционирования, и технологические газы (например, несущий газ или кондиционирующий газ) не проходят между системами 701, 801 первичного и вторичного кондиционирования. В некоторых вариантах исполнения между первичной приемной камерой 760 и первичной сборной зоной 750 может быть размещен второй отсечной клапан (не показан). Такая конфигурация может быть особенно благоприятной, где должно быть сведено к минимуму сообщение между системами 701, 801 первичного и вторичного кондиционирования.
[0094] Как показано в Фигуре 20, система 801 вторичного кондиционирования может включать зону 820 подачи вторичного кондиционирующего газа, вторичную смесительную зону 830, зону 840 вторичного кондиционирования и вторичную сборную зону 850. В варианте исполнения, иллюстрированном в Фигуре 20, системы 701, 801 первичного и вторичного кондиционирования могут быть конфигурированы, как было описано в отношении систем, иллюстрированных в Фигуре 1 и Фигуре 2, и системы могут быть приспособлены для кондиционирования многообразных материалов с использованием любых описываемых здесь технологических условий.
[0095] Когда материал обрабатывают в системе 701 первичного кондиционирования, происходит первичный отжиг материала, и подвергнутый первичному отжигу материал собирают в первичной сборной зоне 750 и направляют в первичную приемную камеру 760. В то время как продукт обрабатывается в системе 701 первичного кондиционирования и собирается в первичной приемной камере 760, отсечной клапан 770 типично будет оставаться закрытым. Как только первый процесс кондиционирования завершается, и подвергнутый первичному отжигу материал собирается в первичной приемной камере 760, отсечной клапан 770 может быть открыт, и подвергнутый первичному отжигу материал подается во вторичную смесительную зону 830. Подвергнутый первичному отжигу материал может быть диспергирован в несущем газе, когда он подводится во вторичную смесительную зону 830, или внутри нее. Несущий газ может быть любым подходящим несущим газом, как здесь описанным, и при диспергировании подвергнутого первичному отжигу материала в несущем газе подвергнутый первичному отжигу материал суспендируется в несущем газе или увлекается им. Вторичный кондиционирующий газ подается и/или генерируется внутри зоны 820 подачи вторичного кондиционирующего газа, и вторичный кондиционирующий газ смешивается с подвергнутым первичному отжигу материалом (и любым несущим газом, используемым для диспергирования подвергнутого первичному отжигу материала) во вторичной смесительной зоне 830.
[0096] Подвергнутый первичному отжигу материал остается увлеченным, суспендированным или аэрозолированным внутри зоны 840 вторичного кондиционирования. Подвергнутый первичному отжигу материал поддерживается внутри зоны 840 вторичного кондиционирования в течение периода времени, достаточного для выполнения вторичного отжига. Как это действительно для кондиционирующего газа, используемого в каждом варианте исполнения описываемых здесь систем, природа и содержание вторичного кондиционирующего газа, в том числе наличие и концентрация одного или более растворителей, и температура, величина расхода потока и направление или турбулентность течения вторичного кондиционирующего газа, могут быть отрегулированы для выполнения желательного вторичного отжига для многообразных выбранных материалов с использованием описываемых здесь технологических условий. При регулировании характеристик вторичного кондиционирующего газа и времени пребывания дисперсного материала внутри зоны 840 вторичного кондиционирования система, иллюстрированная в Фигуре 20, может быть использована для проведения многочисленных стадий кондиционирования с использованием единой системы.
[0097] Хотя и будучи описанными в отношении вариантов исполнения, иллюстрированных приведенными здесь фигурами, системы кондиционирования согласно настоящему описанию не ограничиваются конкретными иллюстрированными вариантами исполнения. Описываемые здесь системы кондиционирования кристаллических дисперсных материалов могут быть масштабированы и приспособлены для областей разнообразных размеров. В конкретных вариантах исполнения раскрытые здесь системы могут быть увеличены или уменьшены в масштабе относительно, например, величин расхода потока газа, массы активного агента, выхода материала, желательного времени пребывания частиц, и т.д., согласно желательной производительности и доступным площади и оборудованию. В определенных вариантах исполнения раскрытые здесь системы могут быть собраны в модульной конструкции и введены или встроены в существующие процессы и системы для изготовления кондиционированного дисперсного материала, и являются хорошо пригодными для эффективного производства кондиционированных микронизированных дисперсных материалов. Например, системы, как здесь представленные, могут быть внедрены в промышленные процессы измельчения или микронизации, или встроены в систему распылительной сушки. В дополнительных вариантах исполнения описываемые здесь системы могут эксплуатироваться как часть процесса периодического действия, где один или более микронизированных материалов подвергают кондиционированию и затем собирают отдельными партиями. В альтернативных вариантах исполнения описываемые здесь системы могут эксплуатироваться как часть процесса непрерывной подачи, сообразно чему один или более микронизированных материалов непрерывно подводят в систему и непрерывно кондиционируют и собирают.
III. Способы кондиционирования дисперсного кристаллического материала
[0098] Здесь также представлены способы кондиционирования дисперсного кристаллического материала. Способы согласно настоящему описанию могут быть исполнены с использованием приведенных здесь систем кондиционирования. В общем и целом, описываемые здесь способы включают стадии, в которых: (1) формируют и/или подают кристаллический дисперсный материал; (2) вводят дисперсный материал в атмосферу, где он смешивается с кондиционирующим газом; (3) поддерживают дисперсный материал в контакте с кондиционирующим газом в течение желательного времени пребывания; и (4) собирают кондиционированный дисперсный материал. В конкретных вариантах исполнения дисперсный материал представляет собой микронизированный кристаллический материал. Примеры материалов, которые могут быть кондиционированы с использованием описываемых здесь способов, включают такие материалы, которые уже были описаны. В конкретных вариантах исполнения способов согласно настоящему описанию кондиционируемый материал типично увлекается несущим газом или аэрозолируется в нем, который смешивается с кондиционирующим газом, и дисперсный материал остается увлеченным, суспендированным или аэрозолированным в кондиционирующем газе, пока он перемещается через зону кондиционирования. Природу кондиционирующего газа и время пребывания дисперсного материала внутри зоны кондиционирования регулируют для выполнения отжига материала.
[0099] В конкретных вариантах исполнения способы предусматривают непрерывный процесс микронизации, кондиционирования и сбора кристаллического материала. В таких вариантах исполнения формирование кристаллического материала включает подвергание материала обработке в процессе микронизации, и кондиционирование микронизированного материала может быть проведено в поточном режиме со сбором частиц. Когда описываемые здесь способы предусматривают поточное или внутрипроцессное кондиционирование микронизированного материала (или, в более общем смысле, измельченного до любого размера материала), дисперсный материал может быть смешан с кондиционирующим газом и выдерживается в зоне кондиционирования для отжига дисперсного материала перед сбором частиц.
[0100] В других вариантах исполнения способы согласно настоящему описанию включают стадии первичного и вторичного кондиционирования. В таких вариантах исполнения кристаллический дисперсный материал может быть введен (например, увлечен, суспендирован или аэрозолирован) в первый кондиционирующий газ для проведения первичного отжига, и затем введен (например, увлечен, суспендирован или аэрозолирован) во второй кондиционирующий газ для проведения вторичного отжига. В альтернативном варианте, для определенных материалов может быть выбран такой кондиционирующий газ, который по существу одновременно производит первичный и вторичный отжиг дисперсного материала. Например, в способах, где первичный и вторичный отжиг проводят с использованием единственного кондиционирующего газа, кондиционирующий газ может производить отжиг дисперсного материала путем как снижения содержания аморфного компонента, так и удаления нежелательного остаточного растворителя испарением или обменом растворителя.
[0101] Представленные способы могут быть точно приспособлены к конкретным обрабатываемым материалам. Например, гликопирроний является активным агентом, который может быть кондиционирован с использованием описываемых здесь систем и способов. Микронизация кристаллического гликопиррония может вести к микронизированному материалу, который имеет значительное содержание аморфного компонента, и в конкретных вариантах исполнения настоящие способы могут быть адаптированы для сокращения или устранения аморфного материала из кристаллических гликопиррониевых дисперсных материалов. Гликопирроний, кондиционированный согласно настоящему описанию, может быть в любой кристаллической форме, изомерной форме или смеси изомерных форм. В этом отношении форма гликопиррония может быть выбрана для оптимизации активности и/или стабильности гликопиррония. Где это уместно, гликопирроний может быть использован в виде соли (например, солей щелочного металла или амина, или в виде кислотно-аддитивных солей), сложных эфиров или сольватов (гидратов). Пригодные противоионы включают, например, фторид, хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат, фосфат, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеинат, сукцинат, бензоат, пара-хлорбензоат, дифенилацетат или трифенилацетат, орто-гидроксибензоат, пара-гидроксибензоат, 1-гидроксинафталин-2-карбоксилат, 3-гидроксинафталин-2-карбоксилат, метансульфонат и бензолсульфонат. В конкретных вариантах исполнения описываемых здесь способов используют бромидную соль гликопиррония, а именно, бромид 3-[(циклопентил-гидрокси-фенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния. Бромидная соль гликопиррония обычно называется гликопирролатом. Гликопирролат имеется в продаже на рынке и может быть получен согласно методикам, описанным в патенте США № 2,956,062, содержание которого включено здесь ссылкой.
[0102] Когда кристаллический гликопирроний, такой как кристаллический гликопирролат, представляет собой материал, обрабатываемый описываемыми здесь способами, гликопиррониевый материал может быть подвергнут микронизации для обеспечения характеристик размера частиц, как здесь описывается, например, с таким распределением частиц по размерам, которое пригодно для пульмональной доставки. Более того, микронизированный гликопирроний может быть получен и сформирован с использованием любого подходящего способа микронизации, и направлен в кондиционирующую камеру посредством несущего газа, пригодного для выбранного способа микронизации. В одном таким варианте исполнения гликопирроний подвергают микронизации с помощью струйной мельницы, и несущий газ может представлять собой обычный газовый поток, выходящий из струйной мельницы, который включал бы аэрозолированные, микронизированные частицы гликопиррония.
3
3
3
3
3
[0103] В конкретных вариантах исполнения бромидная соль гликопиррония (гликопирролат) может быть обработана согласно представленным способам. Когда кондиционируемым материалом является гликопирролат, кондиционирующий газ может быть смешан с несущим газом (например, потоком газа в струйной мельнице) в соотношении от приблизительно 1 до 4 частей потока кондиционирующего газа к приблизительно 1 части несущего газа. В определенных таких вариантах исполнения поток кондиционирующего газа может быть смешан с потоком газа в струйной мельнице в соотношении, выбранном из приблизительно 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1, 2,0:1, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, и 4:1. В конкретных вариантах исполнения кондиционирующий газ может быть подведен при величине расхода потока газа, варьирующей от приблизительно 150 SCFM (4,2 м/мин) вплоть до приблизительно 500 SCFM (14 м/мин), и несущий газ может быть подведен с величиной расхода потока газа, варьирующей от приблизительно 20 SCFM (0,56 м/мин) вплоть до приблизительно 75 SCFM (2,1 м/мин). Однако в некоторых вариантах исполнения, в зависимости от желательных условий в зоне кондиционирования и природы обрабатываемого материала, величина расхода потока как кондиционирующего газа, так и несущего газа может быть повышена вплоть до 3300 SCFM (92,4 м/мин).
[0104] При кондиционировании гликопирролата кондиционирующий газ может подаваться при температуре, варьирующей от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С, и включать водяной пар в качестве растворителя. В конкретных вариантах исполнения способов кондиционирования гликопирролата температура кондиционирующего газа может быть выбрана из по меньшей мере 20°С, 21°С, 22°С, 23°С, 24°С, 25°С, 26°С, 27°С, 28°С, 29°С, и 30°С. Более того, будучи введенным в кондиционирующий газ для отжига гликопирролата согласно описываемым здесь способам, водяной пар может присутствовать в концентрации, которая обусловливает относительную влажность, варьирующую от приблизительно 50% до приблизительно 80%. В конкретных вариантах исполнения способов кондиционирования гликопирролата кондиционирующий газ может подводиться при описываемой здесь температуре с относительной влажностью, выбранной по меньшей мере из приблизительно 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, и 75%. При описываемых здесь температурах и относительной влажности время пребывания микронизированного гликопирролатного материала внутри кондиционирующей камеры может составлять от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 секунд. В определенных таких вариантах исполнения микронизированный гликопирролатный материал присутствует внутри кондиционирующей камеры в течение времени пребывания, выбранного из приблизительно 0,5 секунды, приблизительно 1 секунды, приблизительно 1,5 секунд, приблизительно 2 секунд, приблизительно 2,5 секунд, приблизительно 3 секунд, приблизительно 3,5 секунд, приблизительно 4 секунд, приблизительно 5 секунд, приблизительно 6 секунд, приблизительно 7 секунд, приблизительно 8 секунд, приблизительно 9 секунд, и приблизительно 10 секунд. Однако время пребывания может быть скорректировано при необходимости для достижения желательного снижения содержания аморфного компонента.
[0105] В других вариантах исполнения представленные способы могут быть точно настроены на отжиг материалов, растворимых в органических растворителях. Например, описываемые здесь способы могут быть точно адаптированы для кондиционирования кортикостероидных активных агентов, растворимых в органических растворителях. В определенных таких вариантах исполнения описываемые здесь способы могут быть точно приспособлены для кондиционирования кортикостероидов, выбранных из флутиказона и бутесонида. Флутиказон, фармацевтически приемлемые соли флутиказона, такие как флутиказона пропионат, и получение таких материалов известны и описаны, например, в Патентах США №№ 4,335,121, 4,187,301, и Патентной Публикации США № US2008/125407, содержание которых включено здесь ссылкой. Бутесонид также хорошо известен и описан, например, в Патенте США № 3,929,768, содержание которого включено здесь ссылкой.
[0106] Микронизация кристаллических кортикостероидов, таких как будесонид и флутиказон, может приводить к микронизированному материалу, который имеет значительное содержание аморфного компонента, и в конкретных вариантах исполнения представленные способы могут быть адаптированы для снижения или устранения аморфного материала из дисперсного кристаллического кортикостероидного материала. Кортикостероид, кондиционированный согласно настоящему описанию, может быть в любой кристаллической форме, изомерной форме или смесью изомерных форм. В этом отношении форма кортикостероида может быть выбрана для оптимизации активности и/или стабильности кортикостероида. Где это уместно, кортикостероид может быть использован в виде соли (например, солей щелочного металла или амина, или в виде кислотно-аддитивных солей), сложных эфиров или сольватов (гидратов).
[0107] Когда кристаллический кортикостероидный материал, такой как кристаллический флутиказон или будесонид, представляет собой материал, обрабатываемый описываемыми здесь способами, кортикостероидный материал может быть подвергнут микронизации для обеспечения характеристик размера частиц, как здесь описывается, например, с таким распределением частиц по размерам, которое пригодно для пульмональной доставки. Более того, микронизированный кортикостероид может быть получен и сформирован с использованием любого подходящего способа микронизации, и направлен в кондиционирующую камеру посредством несущего газа, пригодного для выбранного способа микронизации. В одном таким варианте исполнения кортикостероид подвергают микронизации с помощью струйной мельницы, и несущий газ может представлять собой обычный газовый поток, выходящий из струйной мельницы, который включал бы аэрозолированные, микронизированные частицы кортикостероида.
3
3
3
3
3
[0108] В конкретных вариантах исполнения кортикостероид, обрабатываемый согласно представленным способам, выбирают из флутиказона пропионата и будесонида. В таких вариантах исполнения кондиционирующий газ может быть смешан с несущим газом (например, потоком газа в струйной мельнице) в соотношении от приблизительно 1 до 4 частей потока кондиционирующего газа к приблизительно 1 части несущего газа. В определенных таких вариантах исполнения поток кондиционирующего газа может быть смешан с потоком газа в струйной мельнице в соотношении, выбранном из приблизительно 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1, 2,0:1, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, и 4:1. В конкретных вариантах исполнения кондиционирующий газ может быть подведен при величине расхода потока газа, варьирующей от приблизительно 150 SCFM (4,2 м/мин) вплоть до приблизительно 500 SCFM (14 м/мин), и несущий газ может быть подведен с величиной расхода потока газа, варьирующей от приблизительно 20 SCFM (0,56 м/мин) вплоть до приблизительно 75 SCFM (2,1 м/мин). Однако в некоторых вариантах исполнения, в зависимости от желательных условий в зоне кондиционирования и природы обрабатываемого материала, величина расхода потока как кондиционирующего газа, так и несущего газа может быть повышена вплоть до 3300 SCFM (92,4 м/мин).
[0109] При кондиционировании кортикостероида, проявляющего растворимость в органическом растворителе, такого как флутиказона пропионат и будесонид, кондиционирующий газ может подаваться при температуре, варьирующей от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С, и включать пар органического растворителя в качестве растворителя. В конкретных вариантах исполнения способов кондиционирования кортикостероида, включающего кортикостероид, выбранный из флутиказона пропионата и будесонида, температура кондиционирующего газа может быть выбрана из по меньшей мере 20°С, 21°С, 22°С, 23°С, 24°С, 25°С, 26°С, 27°С, 28°С, 29°С и 30°С.
[0110] Более того, будучи введенным в кондиционирующий газ, пар органического растворителя может содержаться в кондиционирующем газе до состояния относительной степени насыщения растворителем в зоне кондиционирования, варьирующей от приблизительно 10% до приблизительно 95%. Пригодные органические растворители включают спирт (например, этанол, метанол, изопропиловый спирт, и т.д.), кетон (например, ацетон, метилкетон, этилкетон, и т.д.), сложный эфир (например, этилацетат, и т.д.), алифатический спирт (например, октанол, и т.д.), или алкан (например, октан, нонан, и т.д.). В конкретных вариантах исполнения кондиционирования кортикостероидных материалов, включающих кортикостероиды, выбранные из флутиказона пропионата и будесонида, пар органического растворителя может присутствовать в кондиционирующем газе для достижения относительной степени насыщения растворителем в зоне кондиционирования, варьирующей от приблизительно 50% до приблизительно 80%. Например, в вариантах исполнения способов кондиционирования кортикостероидных материалов, включающих кортикостероиды, выбранные из флутиказона пропионата и будесонида, кондиционирующий газ может подводиться при описываемой здесь температуре с относительной степенью насыщения растворителем, выбранной по меньшей мере из приблизительно 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, и 75%. При описываемых здесь температурах и относительной степени насыщения растворителем время пребывания микронизированного кортикостероидного материала внутри кондиционирующей камеры может составлять от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 секунд. В определенных таких вариантах исполнения микронизированный кортикостероидный материал присутствует внутри кондиционирующей камеры в течение времени пребывания, выбранного из приблизительно 0,5 секунды, приблизительно 1 секунды, приблизительно 1,5 секунд, приблизительно 2 секунд, приблизительно 2,5 секунд, приблизительно 3 секунд, приблизительно 3,5 секунд, приблизительно 4 секунд, приблизительно 5 секунд, приблизительно 6 секунд, приблизительно 7 секунд, приблизительно 8 секунд, приблизительно 9 секунд, и приблизительно 10 секунд. Однако время пребывания может быть скорректировано при необходимости для достижения желательного снижения содержания аморфного компонента.
[0111] Как это дополнительно подтверждается нижеследующими экспериментальными примерами, способы согласно настоящему описанию могут быть адаптированы для выполнения кондиционирования самых разнообразных материалов, проявляющих различающиеся физические и химические свойства.
IV. Примерные варианты осуществления изобретения
[0112] В конкретных вариантах исполнения способы кондиционирования дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала) согласно настоящему описанию включают стадии, в которых: формируют аэрозолированные микронизированные кристаллические частицы, причем указанные микронизированные кристаллические частицы содержат один или оба из аморфного материала и остаточного растворителя; непрерывно смешивают микронизированные кристаллические частицы с кондиционирующим газом, включающим газ-носитель и кондиционирующий пар, в камере, соединенной непосредственно с выходом из микронизирующего устройства; поддерживают микронизированные кристаллические частицы в контакте с кондиционирующим газом в течение времени, достаточного для проведения отжига указанных микронизированных кристаллических частиц, причем указанный отжиг имеет результатом фазовое превращение; и отделяют микронизированные кристаллические частицы от кондиционирующего газа. Как здесь подробно изложено, такое фазовое превращение имеет отношение к изменению в массе кристаллов, присутствующих в дисперсном кристаллическом материале. В таких вариантах исполнения фазовое превращение может быть выбрано из удаления растворителя для кристаллизации, замещения растворителя для кристаллизации, преобразования аморфной фазы в кристаллическую фазу, или изменения физической структуры сразу после преобразования аморфной фазы в кристаллическую.
[0113] Материал (например, микронизированный кристаллический материал), обрабатываемый согласно любому описываемому здесь способу, может быть смешанным с кондиционирующим газом в течение времени между приблизительно 0,1 до 600 секунд, прежде чем микронизированный кристаллический материал выйдет из зоны кондиционирования.
[0114] Материал (например, микронизированный кристаллический материал), обрабатываемый согласно любому описываемому здесь способу, может быть смешанным с кондиционирующим газом в течение времени между приблизительно 2 до 6 секунд, прежде чем материал выйдет из зоны кондиционирования.
[0115] Материал (например, микронизированный кристаллический материал), обрабатываемый согласно любому описываемому здесь способу, может быть смешанным с кондиционирующим газом в течение приблизительно 3 секунд, прежде чем микронизированный кристаллический материал выйдет из зоны кондиционирования.
[0116] Материал (например, микронизированный кристаллический материал), обрабатываемый согласно описываемым здесь способам, может быть водорастворимым. Если материал, обрабатываемый согласно описываемому здесь способу, является водорастворимым, кондиционирующий газ может включать пар растворителя, который представляет собой пар водного растворителя, и кондиционирующий газ может быть подведен при температуре, варьирующей от приблизительно 20°С до 100°С, и относительной влажности, варьирующей от приблизительно 0,05% до 95%.
[0117] Материал (например, микронизированный кристаллический материал), обрабатываемый согласно описываемым здесь способам, может быть нерастворимым в воде (например, растворимым в одном или многих органических растворителях). Когда материал, обрабатываемый согласно описываемому здесь способу, не растворяется в воде, кондиционирующий газ может включать пар растворителя, который представляет собой пар органического растворителя, и кондиционирующий газ может быть подведен при температуре, варьирующей от приблизительно 20°С до 100°С, и при давлении пара неводного растворителя в диапазоне от приблизительно 0,05% до 95%.
[0118] Материал (например, микронизированный кристаллический материал), обрабатываемый согласно описываемым здесь способам, может представлять собой смесь водорастворимых и нерастворимых в воде материалов. В таких ситуациях кондиционирующий газ может включать пар растворителя, который содержит пар водного растворителя и пар органического растворителя, и кондиционирующий газ может быть подведен при температуре, варьирующей от приблизительно 10°С до 100°С, и при относительной влажности водного растворителя в диапазоне от приблизительно 0,05% до 95%, и при давлении пара неводного растворителя в диапазоне от приблизительно 0,05% до 95%.
[0119] В любом из описываемых здесь способов обрабатываемый материал (например, микронизированный кристаллический материал) может быть увлечен несущим газом, суспендирован, или аэрозолирован в нем перед смешением с кондиционирующим газом. В таких вариантах исполнения материал может быть получения с использованием струйной мельницы и аэрозолирован в потоке газа струйной мельницы.
[0120] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения способов и систем кондиционирующий газ может быть смешан с дисперсным материалом (например, аэрозолированным микронизированным кристаллическим материалом) в отношении от приблизительно 1 до 10 частей кондиционирующего газа к приблизительно 1 части аэрозолированного микронизированного кристаллического материала. В таких вариантах исполнения аэрозолированный микронизированный кристаллический материал может быть увлечен несущим газом, суспендирован, или аэрозолирован в нем.
3
3
[0121] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения способов и систем кондиционирующий газ может быть подан с величиной расхода потока, варьирующей от приблизительно 25 стандартных кубических футов в минуту (SCFM) (0,7 м/мин) до приблизительно 300 SCFM (8,4 м/мин), когда смешивается с дисперсным кристаллическим материалом.
3
3
[0122] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения способов и систем дисперсный материал (например, микронизированный кристаллический материал) может быть увлечен несущим газом, суспендирован, или аэрозолирован в нем, и аэрозолированный дисперсный материал может подаваться с величиной расхода потока, варьирующей от приблизительно 25 стандартных кубических футов в минуту (SCFM) (0,7 м/мин) до приблизительно 200 SCFM (5,6 м/мин), когда смешивается с кондиционирующим газом.
[0123] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения способов и систем кондиционирующий газ может включать газообразный азот.
[0124] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения способов и систем дисперсный материал (например, микронизированный кристаллический материал) может быть смешан с кондиционирующим газом в замкнутой камере.
[0125] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения способов и систем дисперсный материал (например, микронизированный кристаллический материал) может представлять собой один из гликопиррония, в том числе гликопирролата, дексипиррония, скополамина, тропикамида, пирензепина, дименгидрината, тиотропия, даротропия, аклидиния, умеклидиния, троспия, ипатропия, атропина, бензатропина, окситропия, эфедрина, адреналина, фенотерола, формотерола, изопреналина, метапротеренола, сальбутамола, альбутерола, сальметерола, тербуталина, флутиказона, в том числе флутиказона пропионата, будесонида, мометазона, циклесонида, и Соединения А.
[0126] В конкретных вариантах исполнения системы кондиционирования дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала) согласно настоящему описанию включают: зону подачи для подведения дисперсного материала; смесительную зону в сообщении по текучей среде с зоной подачи, причем дисперсный кристаллический материал подается из зоны микронизации в смесительную зону и в ней смешивается с кондиционирующим газом; зону подачи кондиционирующего газа в сообщении по текучей среде со смесительной зоной, причем из зоны подачи кондиционирующий газ подводится с желательными температурой и концентрацией пара растворителя в смесительную зону для смешения с дисперсным кристаллическим материалом; зону кондиционирования в сообщении по текучей среде со смесительной зоной, причем смесь дисперсного кристаллического материала и кондиционирующего газа подается в зону кондиционирования и выдерживается в ней в течение желательного времени пребывания; и сепарационную и сборную зону, в которой кондиционированный дисперсный кристаллический материал отделяется от кондиционирующего газа, и собирается кондиционированный материал. В определенных таких вариантах исполнения зона подачи может представлять собой зону микронизации, включающую устройство для микронизации дисперсного кристаллического материала.
[0127] В конкретных вариантах исполнения описываемые здесь системы предназначены для обработки дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала), который является водорастворимым, и зона подачи кондиционирующего газа конфигурирована для подведения кондиционирующего газа, который включает водяной пар, при температуре, варьирующей от приблизительно 20°С до 100°С, и с влажностью, варьирующей от приблизительно 0,05% до 90% относительной влажности.
[0128] В конкретных вариантах исполнения описываемые здесь системы предназначены для обработки дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала), который является нерастворимым в воде, и зона подачи кондиционирующего газа конфигурирована для подведения кондиционирующего газа, который включает пар неводного растворителя (например, органического растворителя, как здесь описываемого), при температуре, варьирующей от приблизительно 20°С до 100°С, и с давлением пара неводного растворителя, варьирующим от приблизительно 0,05% до 90%.
[0129] В конкретных вариантах исполнения описываемые здесь системы предназначены для обработки дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала), который представляет собой смесь водорастворимых и нерастворимых в воде материалов, и зона подачи кондиционирующего газа конфигурирована для подведения кондиционирующего газа при температуре, варьирующей от приблизительно 20°С до 30°С, и с относительной влажностью от 50 до 75% и при давлении пара неводного растворителя в диапазоне от приблизительно 50% до 75%.
[0130] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения система кондиционирования дисперсного материала может включать зону подачи кондиционирующего газа, конфигурированную для подведения кондиционирующего газа при температуре приблизительно 25°С, и с влажностью приблизительно 65% относительной влажности.
[0131] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения система кондиционирования дисперсного материала может включать зону кондиционирования, конфигурированную для выдерживания смеси дисперсного материала (например, микронизированного кристаллического материала) и кондиционирующего газа внутри зоны кондиционирования в течение времени пребывания между приблизительно 0,5 и 60 секундами. Например, описываемые здесь системы кондиционирования дисперсного материала могут включать зону кондиционирования, рассчитанную на выдерживание смеси дисперсного материала и кондиционирующего газа внутри зоны кондиционирования в течение времени пребывания между приблизительно 1 и приблизительно 10 секундами. В еще более конкретных вариантах исполнения описываемые здесь системы кондиционирования дисперсного материала могут включать зону кондиционирования, конфигурированную для выдерживания смеси дисперсного материала и кондиционирующего газа внутри зоны кондиционирования в течение времени пребывания приблизительно 3 секунд.
[0132] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения, включающих зону подачи, которая содержит устройство для микронизации дисперсного кристаллического материала (то есть, зону микронизации), устройство для микронизации дисперсного кристаллического материала может представлять собой струйную мельницу или любые другие пригодные систему или устройство, как здесь описывается.
[0133] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения системы кондиционирования дисперсного материала могут быть конфигурированы для кондиционирования материала, выбранного из дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала), выбранного по меньшей мере из одного из гликопиррония, в том числе гликопирролата, дексипиррония, скополамина, тропикамида, пирензепина, дименгидрината, тиотропия, даротропия, аклидиния, умеклидиния, троспия, ипатропия, атропина, бензатропина, окситропия, эфедрина, адреналина, фенотерола, формотерола, изопреналина, метапротеренола, сальбутамола, альбутерола, сальметерола, тербуталина, флутиказона, в том числе флутиказона пропионата, будесонида, мометазона, циклесонида, и Соединения А.
[0134] В любом из вариантов исполнения описываемых здесь систем, системы могут быть конфигурированы для кондиционирования дисперсного гликопирролатного материала с использованием любого из технологических условий, подробно изложенных здесь. В определенных таких вариантах исполнения описываемые здесь системы могут быть конфигурированы для микронизации кристаллического гликопирролатного материала. В таких вариантах исполнения системы могут включать зону микронизации со струйной мельницей для микронизации гликопирролата. В определенных таких вариантах исполнения газ струйной мельницы может представлять собой несущий газ, и может смешиваться с кондиционирующим газом внутри смесительной зоны в соотношении от приблизительно 1 до 4 частей кондиционирующего газа, смешиваемого с приблизительно 1 частью газа струйной мельницы.
3
3
[0135] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения системы кондиционирования дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала) могут включать зону подачи кондиционирующего газа, конфигурированную для подведения кондиционирующего газа в смесительную зону с величиной расхода потока, варьирующей от приблизительно 150 стандартных кубических футов в минуту (SCFM) (4,2 м/мин) вплоть до приблизительно 300 SCFM (8,4 м/мин).
3
3
[0136] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения системы кондиционирования дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала) могут быть конфигурированы для увлечения, суспендирования или аэрозолирования дисперсного материала в несущем газе, прежде чем материал поступит в смесительную зону или смешается с кондиционирующим газом. В любом из описываемых здесь вариантов исполнения системы кондиционирования дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала) могут быть конфигурированы для подачи дисперсного материала в несущем газе при величине расхода потока, варьирующей от приблизительно 35 стандартных кубических футов в минуту (SCFM) (0,98 м/мин) вплоть до приблизительно 200 SCFM (5,6 м/мин).
[0137] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения системы кондиционирования дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала) могут быть конфигурированы включающими смесительную зону, которая содержит узел диспергирующей головки, в котором смешиваются кондиционирующий газ и микронизированный кристаллический материал. В таких вариантах исполнения узел диспергирующей головки может включать смесительную головку, предназначенную для регулирования смешения кондиционирующего газа и дисперсного кристаллического материала. Там, где система, как здесь описываемая, включает смесительную головку, смесительная головка может быть конфигурирована содержащей впускной канал инжекторного сопла, предназначенный для подачи кондиционирующего газа в инжекторное сопло, и впускной канал для несущего газа, предназначенный для подведения микронизированного кристаллического материала в инжекторное сопло.
[0138] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения систем кондиционирования дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала) сборная зона может включать циклонный коллектор.
[0139] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения систем кондиционирования дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала), система может быть конфигурирована для обработки микронизированного кристаллического материала, имеющего размер частиц, варьирующий от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 10 мкм.
[0140] В любом из описываемых здесь вариантов исполнения систем кондиционирования дисперсного кристаллического материала (например, микронизированного кристаллического материала), система может включать приемную камеру для сбора кондиционированных частиц. В определенных таких вариантах исполнения система может быть конфигурирована для приготовления и/или подведения вторичного кондиционирующего газа в приемную камеру и смешения вторичного кондиционирующего газа с кондиционированными кристаллическими частицами внутри приемной камеры в течение периода времени, достаточного для проведения вторичного кондиционирования кристаллических частиц. В альтернативной ситуации, в вариантах исполнения систем кондиционирования дисперсного кристаллического материала, которые включают приемную камеру, приемная камера может быть конфигурирована просто для приема кондиционированного материала, или для упрощения переноса кондиционированного материала из системы первичного кондиционирования в систему вторичного кондиционирования. В любом из описываемых здесь вариантов исполнения систем, которые включают приемную камеру, приемная камера может быть конфигурирована для непрерывного поддержания кондиционированного материала в псевдоожиженном состоянии.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
[0142] Гликопирролат (бромид 3-[(циклопентил-гидрокси-фенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния) получили в виде крупнозернистого кристаллического активного агента от изготовителя (фирмы Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Петерсберг, Вирджиния, 23805). Затем гликопирролат (GP) микронизировали с помощью струйной мельницы для достижения сокращения в распределении частиц по размерам.
[0143] Часть микронизированного GP также кондиционировали с использованием системы внутрипроцессного кондиционирования, в которой кондиционирующий газообразный азот подавали в систему внутрипроцессного кондиционирования, и регулировали величину расхода потока, температуру и влажность. Кондиционирующий газ увлажняли с помощью камеры для испарения капелек, после чего направляли его в смесительную зону. В смесительной зоне кондиционирующий газ смешивался с образованным в струйной мельнице аэрозолем, включающим микронизированный GP. Затем аэрозоль поступал в зону кондиционирования, где происходил отжиг микронизированного GP. Время пребывания частиц в зоне кондиционирования регулировали с помощью геометрической формы камеры зоны кондиционирования и/или скорости протекания газа через камеру зоны кондиционирования. После прохождения через зону кондиционирования частицы микронизированного GP поступали в зону циклонного коллектора, где твердые частицы были отделены от газовой фазы и перенесены в сборный резервуар. По завершении обработки в периодическом режиме коллектор отсоединили и перенесли в перчаточный бокс для отбора образцов. Отбор образцов проводили в среде с относительной влажностью <5%. Затем образцы проанализировали для определения гранулометрического состава и содержания аморфного компонента.
[0144] Гранулометрические составы частиц GP, микронизированных в стандартной струйной мельнице, и микронизированных частиц GP после внутрипроцессного кондиционирования, были определены и показаны в Таблице 1. Распределения частиц по величине в Таблице 1 отражают размеры частиц GP, отобранных в качестве образцов немедленно после обработки. Как показано в Таблице 1, внутрипроцессное кондиционирование не оказывает влияния на гранулометрический состав микронизированных частиц GP.
Таблица 1Сравнение гранулометрических составов микронизированныхчастиц GP
Процесс
Распределение по размерам частиц микронизированного GP
X10(мкм)
X50(мкм)
X90(мкм)
Разброс значений ((X90-X10)/X50)
Стандартный размол в струйной мельнице
0,5
1,4
3,0
1,7
Внутрипроцессное кондиционирование
0,6
1,5
3,1
1,7
[0145] Экспериментальные партии микронизированных частиц GP приготовили согласно системе внутрипроцессного кондиционирования, как здесь описанной. Параметры размола в струйной мельнице и параметры кондиционирования, применяемые для внутрипроцессного кондиционирования для каждой из экспериментальных партий, показаны в Таблице 2. Партия 1А представляла собой контрольную партию стандартного микронизированного GP, и не была кондиционирована, но была обработана с использованием сухого газообразного азота при температуре окружающей среды. Скорости подачи порошка для всех партий были установлены номинально на 66 г/час.
Таблица 2Параметры внутрипроцессного кондиционирования микронизированного GP
Партия №
Температура кондиционирующего газа (°С/% относительной влажности (RH))
Параметры размола в струйной мельнице
Параметры кондиционирования
Давление подачи (psi)
Давление измельчения (psi)
Величина расхода потока газа в струйной мельнице (стандартных л/мин)
Величина расхода потока кондиционирующего газа (стандартных л/мин)
CMR
Приблизительное время пребывания (сек)
1A
Ambient/0
82
75
122
265
2.2:1
2,9
2B
25°/35
82
75
122
265
2.2:1
2,9
2C
25°/65
82
75
122
265
2.2:1
2,9
2D
25°/65
82
75
122
166
1.4:1
3,8
2E
26°/51
82
75
122
265
2.2:1
2,9
2F
28°/67
82
75
122
265
2.2:1
2,9
2G
24°/64
82
75
122
166
1.4:1
3,8
[0146] Таблица 3 приводит распределение частиц по размерам для экспериментальных партий, как это было определено с использованием лазерной дифракции сразу после обработки, и опять после 1-дневного выдерживания при температуре 25°С и 60%-ной относительной влажности.
Таблица 3Распределения частиц по размерам первоначально и после выдерживания
Партия №
Начальное содержание аморфного компонента, %
Начальное распределение частиц по размерам
Распределение частиц по размерам после выдерживания
Физическая стабильность
X10(мкм)
X50(мкм)
X90(мкм)
Span(мкм)
X10(мкм)
X50(мкм)
X90(мкм)
Разброс значений(мкм)
1A
17,9%
0,6
1,5
3,1
1,7
0,9
3,4
13,3
3,6
Нестабильные, слипшиеся
2B
5,3%
0,6
1,6
3,1
1,6
0,7
2,0
3,6
1,4
Нестабильные, частично слипшиеся
2C
0,9%
0,6
1,5
2,8
1,5
0,6
1,6
2,9
1,5
Стабильные, без слияния
2D
0,9%
0,6
1,5
2,7
1,4
0,6
1,5
2,8
1,5
Стабильные, без слияния
2E
2,6%
0,5
1,3
2,6
1,6
0,5
1,4
2,7
1,5
Стабильные, без слияния
2F
0,9%
0,6
1,5
2,8
1,5
0,6
1,6
2,9
1,5
Стабильные, без слияния
2G
2,3%
0,5
1,4
2,7
1,6
0,6
1,5
2,9
1,5
Стабильные, без слияния
[0147] Как показано в Фигуре 5, анализ гранулометрического состава контрольной партии 1А подтверждает нестабильность стандартного микронизированного GP, о чем свидетельствует значительное возрастание распределения частиц по размерам микронизированных частиц GP после 1-дневного выдерживания.
[0148] Фигура 6А представляет электронную микрофотографию контрольного образца 1А перед выдерживанием, показывающую аморфную морфологию с шероховатыми поверхностями и кромками и повышенным непостоянством формы. Фигура 6В представляет электронную микрофотографию контрольного образца 1А после выдерживания, показывая, что нестабильный аморфный микронизированный материал GP приводит к слиянию и агломерированию микронизированных частиц GP.
[0149] Напротив, анализ партии 2D, которая была кондиционирована согласно параметрам внутрипроцессного кондиционирования, как перечисленным в Таблице 2, показал стабильность размера частиц. Как показано в Фигуре 7, распределение частиц по размерам было по существу идентичным как для первоначальных образцов, так и после 1-дневного выдерживания при температуре 25°С и 60%-ной относительной влажности. Подобные результаты наблюдались в отношении стабильности распределения частиц по размерам для образцов 2С, 2Е, 2F, и для 2G (не показано).
[0150] Электронные микрофотографии подвергнутого внутрипроцессному кондиционированию образца 2Е показывают улучшенную стабильность кондиционированных микронизированных частиц GP. Как показано в Фигуре 8А, кондиционированные микронизированные частицы GP проявляют кристаллическую морфологию с гладкими поверхностями и различимыми кромками. Как видно в Фигуре 8В, кондиционированные микронизированные частицы GP показывают улучшенную стабильность без слияния и агломерирования даже после воздействия тепла и влажности. Соответственно этому, раскрытая здесь система внутрипроцессного кондиционирования улучшает стабильность микронизированных частиц GP и предотвращает слияние и агломерирование частиц.
ПРИМЕРЫ 2 и 3
[0151] Примеры 2 и 3 представляют примеры внутрипроцессного кондиционирования водорастворимых молекул с использованием кондиционирующего газа, содержащего испаренный органический растворитель (этанол) для стимулирования отжига. В качестве показательных соединений были выбраны будесонид и флутиказона пропионат. Условия отжига были определены подбором условий, которые стимулировали бы кристаллизацию аморфной фракции в атмосфере паров этанола, путем определения соответствующих изотерм сорбции этанола.
Пример 2
[0152] Будесонид (16,17-(бутилиденбис(окси)]-11,21-дигидрокси-(11-β,16-α)-прегна-1,4-диен-3,20-дион) микронизировали с использованием струйной мельницы лабораторного масштаба, настроенной на давление измельчения 75 psig (517,1 кПа, манометрических) и давление нагнетания 80 psig (551,5 кПа, манометрических). Кристаллический будесонид подавали в струйную мельницу со скоростью подачи порошка приблизительно 25±10% г/час. Приготовили две партии микронизированного будесонида. Одну не подвергали дополнительной обработке, тогда как вторую кондиционировали для удаления содержащегося аморфного компонента согласно настоящему описанию.
[0153] Партию 1 (не подвергнутую отжигу/не кондиционированную) не подвергали никакому термическому или паровому кондиционированию. Газообразный азот подавали в систему сухим (то есть, без использования органического растворителя), и собирали микронизированный материал при температуре окружающей среды. Партию 1 собрали и перенесли в продутый перчаточный бокс для отбора образцов.
[0154] Партию 2 (подвергнутую отжигу/кондиционированную) кондиционировали согласно настоящему описанию с использованием кондиционирующего газа, который содержал пар этанола, с заданным 75%-ным относительным насыщением в зоне кондиционирования. Для формирования кондиционирующего газа этанол (95%-ный по весу) распылили в газообразном азоте с использованием распылительной форсунки с размером 0,21 дюйма (5,33 мм) при отрегулированной величине расхода потока газа 30 стандартных л/мин (SLPM) и величине расхода потока жидкости 32 г/мин. Величину расхода потока кондиционирующего газа установили на 205 SLPM с температурой 185°С на впускном канале увлажнителя, и с температурой 30°С на выходе из зоны кондиционирования. Давление измельчения в струйной мельнице установили на 75 psig (517,1 кПа, манометрических), с давлением нагнетания 80 psig (551,5 кПа, манометрических), с получением в результате номинальной величины расхода потока микронизирующего газа 122 SLPM, наряду с совокупной величиной расхода потока кондиционирующего газа (в том числе потока газа распылителя) 235 SLPM. Отношение (CMR) кондиционирующего газа к микронизирующему газу (также называемому несущим газом) для этой конфигурации процесса составляло 1,9:1, с номинальной величиной расхода потока газа в системе 357 SLPM. Партию 2 собрали в коллектор из нержавеющей стали емкостью 0,5 л, перенесли в продутый (с относительной влажностью (RH) <5%) перчаточный бокс, и отобрали образцы для анализа.
[0155] Обе партии микронизированного будесонида проанализировали в отношении гранулометрического состава с использованием лазерного дифрактометра Sympatec, и с результатами, приведенными в Таблице 4. Как можно видеть из Таблицы 4, Партия 2 (подвергнутая отжигу) демонстрировала хорошую физическую стабильность после микронизации, тогда как Партия 1 (не подвергнутая отжигу) демонстрировала потенциальное агломерирование, которое проявлялось в значительном сдвиге в распределении по размерам.
Таблица 4Распределение по размерам микронизированных частиц будесонида
Микронизированный будесонид
D10 (мкм)
D50 (мкм)
D90 (мкм)
Разброс значений
Партия 1 (не подвергнутая отжигу)
0,6
2,3
5,4
2,1
Партия 2 (подвергнутая отжигу)
0,5
1,2
2,5
1,7
0
[0156] Для обеих партий также оценивали содержание аморфного компонента по сорбции пара и морфологии частиц. Фигура 9 представляет изотерму сорбции пара этанола при температуре 25°С для обеих партий микронизированного будесонида. Как можно видеть из Фигуры 9, Партия 1 (не подвергнутая отжигу, наверху) оставалась по существу аморфной (убыль веса при 60% р/р), тогда как Партия 2 (подвергнутая отжигу, внизу) была стабильной и показывала, что кристаллизация не происходит. Фигура 10 представляет SEM-изображения материала из Партии 1 и Партии 2, и как можно видеть со ссылкой на Фигуру 10, подвергнутый отжигу материал Партии 2 (справа) представлял более гладкие поверхности и более скругленные кромки, чем не подвергнутый отжигу материал Партии 1 (слева).
ПРИМЕР 3
[0157] Флутиказона пропионат (S-(фторметил)-6α,9-дифтор-11β,17-дигидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботиоат, 17-пропаноат) микронизировали с использованием струйной мельницы лабораторного масштаба, настроенной на давление измельчения 65 psig (448,1 кПа, манометрических) и давление нагнетания 74 psig (510,2 кПа, манометрических). Кристаллический флутиказон подавали в струйную мельницу со скоростью подачи порошка приблизительно 25±10% г/час. Приготовили две партии микронизированного флутиказона. Одну не подвергали дополнительной обработке, тогда как вторую кондиционировали для удаления содержащегося аморфного компонента согласно настоящему описанию.
[0158] Партию 1 (не подвергнутую отжигу/не кондиционированную) не подвергали никакому термическому или паровому кондиционированию. Газообразный азот подавали в систему сухим (то есть, без использования органического растворителя), и собирали микронизированный материал при температуре окружающей среды. Партию 1 собрали и перенесли в продутый перчаточный бокс для отбора образцов.
[0159] Партию 2 (подвергнутую отжигу/кондиционированную) кондиционировали согласно настоящему описанию с использованием кондиционирующего газа, который содержал пар этанола, с заданным 75%-ным относительным насыщением в зоне кондиционирования. Для формирования кондиционирующего газа этанол (95%-ный по весу) распылили в газообразном азоте с использованием распылительной форсунки с размером 0,21 дюйма (5,33 мм) при отрегулированной величине расхода потока газа 30 стандартных л/мин (SLPM) и величине расхода потока жидкости 32 г/мин. Величину расхода потока кондиционирующего газа установили на 205 SLPM с температурой 185°С на впускном канале увлажнителя, и с температурой 30°С на выходе из зоны кондиционирования. При данных давлениях измельчения и нагнетания в системе полученная величина расхода потока микронизирующего газа номинально составляла 108 SLPM, наряду с общей величиной расхода потока кондиционирующего газа (в том числе потока газа распылителя) 235 SLPM. Отношение (CMR) кондиционирующего газа к микронизирующему газу (также называемому несущим газом) для этого процесса составляло 2,2:1, с совокупной величиной расхода потока газа в системе 343 SLPM. Партию 2 собрали в коллектор из нержавеющей стали емкостью 0,5 л, перенесли в продутый (с относительной влажностью (RH) <5%) перчаточный бокс, и отобрали образцы для анализа.
[0160] Обе партии микронизированного флутиказона проанализировали в отношении гранулометрического состава с использованием лазерного дифрактометра Sympatec, с результатами, приведенными в Таблице 5. Как можно видеть из Таблицы 5, Партия 2 (подвергнутая отжигу) демонстрировала хорошую физическую стабильность после микронизации, тогда как Партия 1 (не подвергнутая отжигу) демонстрировала агломерирование, которое проявлялось в значительном сдвиге в распределении по размерам.
Таблица 5Распределение по размерам микронизированных частиц флутиказона пропионата
Микронизированный флутиказона пропионат
D10 (мкм)
D50 (мкм)
D90 (мкм)
Разброс значений
Партия 1 (не подвергнутая отжигу)
0,5
1,5
3,4
2,0
Партия 2 (подвергнутая отжигу)
0,5
1,4
3,1
1,9
0
[0161] Для обеих партий также оценивали содержание аморфного компонента по сорбции пара и морфологии частиц. Фигура 11 представляет изотерму сорбции пара этанола при температуре 25°С для обеих партий микронизированного флутиказона. Как можно видеть из Фигуры 11, Партия 1 (не подвергнутая отжигу, наверху) оставалась по существу аморфной (убыль веса при 60% р/р), тогда как Партия 2 (подвергнутая отжигу, внизу) была стабильной и показывала, что кристаллизация не происходит. Фигура 12 представляет SEM-изображения материала из Партии 1 и Партии 2, и как можно видеть со ссылкой на Фигуру 10, подвергнутый отжигу материал Партии 2 (справа) представлял более гладкие поверхности и более скругленные кромки, чем не подвергнутый отжигу материал Партии 1 (слева).
ПРИМЕР 4
[0162] Три масштабированных партии микронизированного гликопирролата (GP) приготовили с использованием крупномасштабной внутрипроцессной микронизации и системы кондиционирования согласно настоящему описанию, в которой использовали двухколлекторную обработку при приблизительно 1 кг на партию. Первые две партии приготовили с использованием единственной сырьевой партии кристаллического API (активный фармацевтический ингредиент), тогда как для третьей применяли иную партию от того же поставщика. Все партии получили в разное время с использованием одной и той же конфигурации процесса, в котором использовали одну и ту же 4-дюймовую (101,6 мм) струйную мельницу, и в одинаковой среде кондиционирования (то есть, при заданной 55%-ной относительной влажности (RH), с температурой 40°С на выходе из зоны кондиционирования).
[0163] Систему привели в стационарное равновесное состояние, со струйной мельницей, действующей при давлении нагнетания 68 psig (468,8 кПа, манометрических) и давлении измельчения 48 psig (330,9 кПа, манометрических) для величины расхода потока микронизирующего газа приблизительно 36 SCFM. Опять же, микронизирующий газ также служил в качестве несущего газа для микронизированного материала. Кондиционирующий газ подавали с величиной расхода потока приблизительно 78 SCFM при температуре 57°С на выпускном канале увлажнителя. Воду подавали через распылительную форсунку с размером 0,21 дюйма (5,33 мм) при величине расхода потока жидкости 75,1 мл/мин. Отношение (CMR) кондиционирующего газа к микронизирующему газу установили на 2,2:1. Продукт собирали в коллекторы из нержавеющей стали емкостью 8 л, которые были нагреты с использованием тепловой рубашки для предотвращения снижения температуры в среде коллекторов ниже температуры точки росы.
[0164] Когда система достигла стационарного состояния, в струйную мельницу подавали порошок с номинальной скоростью 1 кг/час. Замену коллектора проводили на половине протяженности каждого экспериментального цикла, со стадией продувки коллектора перед каждой сменой, чтобы исключить опасность любых влияний после обработки, обусловленных остаточным паром. Коллекторы переносили в продутый перчаточный бокс (с относительной влажностью (RH) <5%) для отбора образцов и упаковки, чтобы предотвратить любые влияния после обработки, обусловленные влажной окружающей средой.
[0165] Все партии проанализировали на распределение частиц по размерам с использованием лазерного дифрактометра Sympatec, с результатами, приведенными в Таблице 6. Образцы оценивали в n=3 репликатах на коллектор (показаны усредненные значения). Как можно видеть из Таблицы 6, распределение частиц по размерам, достигнутое в каждой партии, проявляло хорошую воспроизводимость от партии к партии.
Таблица 6Распределение по размерам частиц микронизированного/подвергнутого отжигу GP
Micronized/Annealed Glycopyrrolate
D10 (мкм)
D50 (мкм)
D90 (мкм)
Разброс значений
Партия A - Коллектор 1
0,52
1,48
3,02
1,68
Партия A - Коллектор 2
0,52
1,47
2,99
1,69
Партия B - Коллектор 1
0,52
1,47
3,02
1,70
Партия B - Коллектор 2
0,52
1,46
2,99
1,70
Партия C - Коллектор 1
0,52
1,47
3,03
1,70
Партия C - Коллектор 2
0,51
1,45
2,96
1,69
[0166] Все партии также проанализировали на содержание аморфного компонента по динамической сорбции пара с использованием n=2 репликатов на коллектор. Результаты приведены в Таблице 7, которая показывает, что содержание аморфного компонента, достигнутое в каждой партии, также проявляло хорошую воспроизводимость от партии к партии.
Таблица 7Содержание аморфного компонента в кондиционированном GP
Микронизированный/подвергнутый отжигу GP
Расчетное содержание аморфного компонента, Коллектор 1
Расчетное содержание аморфного компонента, Коллектор 2
Партия A
2,65%
2,35%
Партия B
2,65%
2,40%
Партия C
2,65%
2,45%
ПРИМЕР 5
[0167] Сукрозу (сахарозу, α-D-глюкопиранозил-(1→2)-β-D-фруктофуранозид) микронизировали и кондиционировали с использованием крупномасштабной системы микронизации/отжига, использованной в Примере 4. Дисперсную сахарозу подавали в 4-дюймовую (101,6 мм) струйную мельницу с номинальной скоростью подачи порошка 0,5 кг/час. Приготовили две партии микронизированной сахарозы. Для первой 4-дюймовую (101,6 мм) струйную мельницу настроили на давление нагнетания 80 psig (551,5 кПа, манометрических) и давление измельчения 70 psig (482,6 кПа, манометрических). Для второй партии 4-дюймовую (101,6 мм) струйную мельницу настроили на давление нагнетания 80 psig (551,5 кПа, манометрических), и давление измельчения 76 psig (523,9 кПа, манометрических). Для дозирования обеих партий использовали идентичные партии сырьевого исходного материала. Технологические условия для каждой партии приведены в Таблице 8.
[0168] Сахарозу А (не подвергнутую отжигу/не кондиционированную) не подвергали никакому термическому или паровому кондиционированию. Газообразный азот подавали в систему сухим, и систему эксплуатировали при температуре окружающей среды. Струйная мельница работала при давлении нагнетания 80 psig (551,5 кПа, манометрических), и давлении измельчения 70 psig (482,6 кПа, манометрических) для номинальной величины расхода потока микронизирующего газа приблизительно 45,0 SCFM. Кондиционирующий газ (температура окружающей среды, относительная влажность (RH) 0%) подавали с величиной расхода потока приблизительно 61,0 SCFM. Отношение (CMR) кондиционирующего газа к микронизирующему газу было установлено на 1,4:1. Продукт собрали в коллекторы из нержавеющей стали емкостью 8 л, без применения тепловой рубашки.
[0169] Порошок подавали в струйную мельницу с номинальной скоростью подачи 0,5 кг/час. Замену коллектора проводили на половине протяженности каждого экспериментального цикла. Коллекторы переносили в продутый перчаточный бокс (с относительной влажностью (RH) <5%) для отбора образцов и упаковки, чтобы предотвратить любые влияния после обработки, обусловленные влажной окружающей средой.
[0170] Сахарозу В (подвергнутую отжигу/кондиционированную) кондиционировали при заданной 55%-ной относительной влажности с температурой 40°С на выходе из зоны кондиционирования. Систему привели в стационарное равновесное состояние, со струйной мельницей, действующей при давлении нагнетания 80 psig (551,5 кПа, манометрических) и давлении измельчения 76 psig (523,9 кПа, манометрических) для номинальной величины расхода потока микронизирующего газа приблизительно 49,4 SCFM. Кондиционирующий газ подавали с величиной расхода потока приблизительно 61,8 SCFM при температуре 157,2°С на выпускном канале увлажнителя. Воду подавали через распылительную форсунку с размером 0,21 дюйма (5,33 мм) при величине расхода потока жидкости 76,2 мл/мин. Отношение (CMR) кондиционирующего газа к микронизирующему газу установили на 1,4:1. Продукт собирали в коллекторы из нержавеющей стали емкостью 8 л, которые были нагреты с использованием тепловой рубашки для предотвращения снижения температуры в среде коллекторов ниже температуры точки росы.
[0171] Когда система достигла стационарного состояния, порошок подавали в струйную мельницу со скоростью 0,5 кг/час. Замену коллектора проводили на половине протяженности каждого экспериментального цикла, предусматривая стадию продувки системы перед каждой сменой, чтобы исключить риск любых влияний после обработки, обусловленных остаточным паром. Коллекторы переносили в продутый перчаточный бокс (с относительной влажностью (RH) <5%) для отбора образцов и упаковки, чтобы предотвратить любые влияния после обработки, обусловленные влажной окружающей средой.
Таблица 8Технологические условия для получения партий микронизированной сахарозы
Партия
Номинальная скорость подачи порошка
Давление измельчения струйной мельницы
Давление нагнетания струйной мельницы
Номинальная величина расхода потока микронизирующего газа
CMR
Номинальная величина расхода потока кондиционирующего газа
Приблизительная величина расхода потока жидкости
Целевое кондиционирование
№
кг/час
psi
psi
SCFM
-
SCFM
мл/мин
°С/% относительной влажности (RH)
Сахароза A
0,5
70
80
45,2
1,4
61.0
Не имеет отношения
18/0
Сахароза B
0,5
76
80
49,4
1,4
61.8
76,2
40/55
[0172] Обе партии микронизированной сахарозы проанализировали в отношении гранулометрического состава с использованием лазерного дифрактометра Sympatec. Результаты анализа приведены в Таблице 9 и Фигуре 15. Сахарозу А не тестировали после выдерживания, однако слипание материала с влиянием на стабильность было подтверждено визуальным обследованием, демонстрируя нестабильный порошок. Сахароза В была подвергнута воздействию окружающей среды с температурой 25°С/относительной влажностью (RH) 60%, и показала хорошую стабильность даже после воздействия. Фигура 15 показывает распределение частиц по размерам, наблюдаемое для Сахарозы В после того, как она была свежеприготовленной, и затем подвергнута воздействию окружающей среды с температурой 25°С/относительной влажностью (RH) 60%.
Таблица 9Распределение по размерам микронизированных частиц сахарозы
Партия №
Начальное распределение частиц по размерам
Распределение частиц по размерам при Т=1 день при 25ºС/60% RH
Физическая стабильность
X10(мкм)
X50(мкм)
X90(мкм)
Span(мкм)
X10(мкм)
X50(мкм)
X90(мкм)
Разброс значений(мкм)
Сахароза 1
0,5
1,7
4,5
2,4
Без обработки
Без обработки
Без обработки
Без обработки
Нестабильна, слипание
Сахароза 2
0,6
2,2
4,9
1,9
0,7
2,5
5,2
1,9
Стабильна, без слипания
0
[0173] Для обеих партий микронизированной сахарозы также оценивали содержание аморфного компонента по сорбции пара и морфологии частиц. Фигура 13 представляет изотерму сорбции водяного пара при температуре 25°С для обеих партий микронизированной сахарозы. Как можно видеть из Фигуры 13, Сахароза А (не подвергнутая отжигу, наверху) оставалась по существу аморфной (убыль веса при 30% р/р), тогда как Сахароза В (подвергнутая отжигу, внизу) была стабильной и показывала, что кристаллизация не происходит. Фигура 14 представляет SEM-изображения материала из Сахарозы А и Сахарозы В, и как можно видеть со ссылкой на Фигуру 14, подвергнутый отжигу материал Сахарозы В (справа) представлял более гладкие поверхности и более скругленные кромки, чем не подвергнутый отжигу материал Сахарозы А (слева).
ПРИМЕР 6
[0174] Соединение А, новый бифункциональный мускариновый антагонист и бета-2-агонист (по номенклатуре ИЮПАК: 7-[(1R)-2-[2-[2-фтор-5-[[4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил]метил]фенил]этиламино]-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3H-1,3-бензотиазол-2-он; соль ди[[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксонорборнан-1-ил]метансульфоновой кислоты), выбрали для микронизации и последующего удаления растворителя с использованием стадий первичного и вторичного кондиционирования. Соединение А после изготовления удерживало ~5% изопропилового спирта как остаточного растворителя. Соединение А микронизировали и кондиционировали с использованием системы внутрипроцессного кондиционирования согласно настоящему описанию, которая включала 1-дюймовую (25,4 мм) струйную мельницу. Технологические условия были выбраны для стимулирования обмена растворителя, чтобы сократить или удалить остаточный изопропиловый спирт и заместить изопропиловый спирт либо непосредственно водой, либо этанолом и во вторую очередь водой. Приготовили три партии микронизированного Соединения А, как описано ниже в Таблице 10. Для дозирования всех трех партий использовали идентичные партии сырьевого исходного материала.
Таблица 10
Описание партии
Номинальная скорость подачи порошка
Давление измельчения струйной мельницы
Давление нагнетания струйной мельницы
Температура
Относительное насыщение, %
Выходы партии
-
г/час
psi
psi
°C
% RS
%
Без кондиционирования
25±2
70
80
21
0
49%
Температура 29°С/относительная влажность (RH) 69%
25±2
70
80
29
69
62%
Температура 30°С/относительное насыщение (RS) 53% (этанол)
25±2
70
80
30
53
53%
[0175] Партию 1 (не подвергнутую отжигу) не подвергали никакому термическому или паровому кондиционированию. Газообразный азот подавали в систему сухим, и эксперимент проводили при температуре окружающей среды (то есть, не применяли нагревание или пар растворителя). Общая величина расхода потока кондиционирующего газа составляла 255 SLPM. Величина расхода потока микронизирующего газа составляла приблизительно 110 SLPM при данных давлениях измельчения, обусловливая отношение (CMR) кондиционирующего газа к микронизирующему газу 2,3:1 и совокупную величину расхода потока газа 365 SLPM. Партию 1 собрали и перенесли в продутый перчаточный бокс для отбора образцов.
[0176] Партию 2 (кондиционированную с водяным паром при температуре 29°С/относительной влажности (RH) 69%) кондиционировали с использованием кондиционирующего газа, который содержал водяной пар до уровня 69%-ной относительной влажности (RH) кондиционирующего газа. Кондиционирующий газ сформировали распылением воды в газообразном азоте с использованием 0,21-дюймовой (5,33 мм) распылительной форсунки, при отрегулированной величине расхода потока газа распылителя 35 стандартных л/мин (SLPM) и величине расхода потока жидкости 7 г/мин. Величину расхода потока кондиционирующего газа установили на 220 SLPM, с температурой 100°С на впускном канале увлажнителя, и с температурой 29°С на выходе из зоны кондиционирования. Совокупная величина расхода потока кондиционирующего газа, вместе с потоком газа распылителя, составляла 255 SLPM. Величина расхода потока микронизирующего газа составляла приблизительно 110 SLPM при данных давлениях измельчения, обусловливая отношение (CMR) кондиционирующего газа к микронизирующему газу 2,3:1, и общую величину расхода потока газа 365 SLPM. Партию 2 собрали в коллектор из нержавеющей стали емкостью 0,5 л, перенесли в продутый (с относительной влажностью (RH) <5%) перчаточный бокс, и отобрали образцы для анализа.
[0177] Партию 3 (первоначально кондиционированную с этанолом при температуре 30°С/относительном насыщении (RS) 53%; во вторую очередь кондиционированную с водой при температуре 30°С/относительной влажности (RH) 67%) кондиционировали с использованием кондиционирующего газа, содержащего пар этанола при заданном 75%-ном относительном насыщении в зоне кондиционирования. Для формирования кондиционирующего газа этанол (95%-ный по весу) распылили в газообразном азоте с использованием распылительной форсунки с размером 0,21 дюйма (5,33 мм) при отрегулированной величине расхода потока газа распылителя 35 стандартных л/мин (SLPM) и величине расхода потока жидкости 28 г/мин. Величину расхода потока кондиционирующего газа установили на 220 SLPM с температурой 150°С на впускном канале увлажнителя, и с температурой 30°С на выходе из зоны кондиционирования. При данных давлениях измельчения величина расхода потока микронизирующего газа составляла 110 SLPM, приводя к отношению (CMR) кондиционирующего газа к микронизирующему газу для этого процесса составляло 2,3:1, и совокупной величине расхода потока газа 365 SLPM. По завершении кондиционирования с этанолом подачу потока жидкого этанола прекратили, и процесс отрегулировали на подачу кондиционирующего газа, содержащего водяной пар. Температуру на впускном канале увлажнителя установили на 100°С, и затем подавали воду в систему при величине расхода потока 7 г/мин при температуре на выходе из зоны кондиционирования (CZ) и температуре коллектора 30°С. Материал подвергли вторичному кондиционированию в коллекторе с использованием кондиционирующего газа, содержащего водяной пар на уровне 67%-ной относительной влажности (RH). Партию 3 собрали в коллектор из нержавеющей стали емкостью 0,5 л, перенесли в продутый (с относительной влажностью (RH) <5%) перчаточный бокс, и отобрали образцы для анализа.
[0178] Все три партии проанализировали в отношении гранулометрического состава с использованием лазерного дифрактометра Sympatec, с результатами, показанными в Таблице 11. Распределение по размерам частиц кондиционированного Соединения А демонстрирует хорошую воспроизводимость, и распределение по размерам частиц кондиционированного Соединения А согласуется с не подвергнутым отжигу микронизированным материалом.
Таблица 11
Соединение А, гранулометрический состав (PSD)
D10 (мкм)
D50 (мкм)
D90 (мкм)
Сырьевой материал (не измельченный)
1,1
3,7
16,3
Не подвергнутый отжигу
0,6
1,6
3,1
емпература 30°С/относительная влажность (RH) 70%
0,6
1,6
3,1
Температура 30°С/относительное насыщение (RS) 55% (этанол); температура 30°С/относительная влажность (RH) 70% (вода)
0,6
1,7
3,2
[0179] Также проанализировали содержание остаточного растворителя в материале из различных партий. Таблица 12 показывает содержание остаточного растворителя в материале из каждой партии по результатам оценки с использованием газохроматографического (GC) анализа. Остаточный растворитель частично удаляется с использованием первичного (этанолом) и вторичного (водой) кондиционирования. Материал, который был обработан с использованием процесса вторичного кондиционирования, проявлял повышенное замещение изопропилового спирта (IPA).
Таблица 12
Партии Соединения А
Изопропиловый спирт (% по весу)
Этанол (% по весу)
Вода, %
Сырьевой материал (не измельченный)
4,7%
0,0%
3,1%
Не подвергнутый отжигу
3,9%
0,2%
3,0%
Температура 30°С/относительная влажность (RH) 70%
3,6%
0,1%
3,4%
Температура 30°С/относительное насыщение (RS) 55%; температура 30°С/относительная влажность (RH) 70%
2,1%
1,2%
3,4%
ПРИМЕР 7
[0180] Соединение А (по номенклатуре ИЮПАК: 7-[(1R)-2-[2-[2-фтор-5-[[4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил]метил]фенил]этиламино]-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3H-1,3-бензотиазол-2-он; соль ди[[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксонорборнан-1-ил]метансульфоновой кислоты) было приобретено с содержанием 3,8% остаточного этанола. Этот материал был предварительно микронизирован и кондиционирован согласно настоящему описанию для снижения содержания присутствующего изопропилового спирта (IPA) и этанола (EtOH) способом обмена/удаления растворителя. Материал подвергли воздействию еще одного кондиционирующего газа, который включал водяной пар, и перемешивали с кондиционирующим газом в зоне кондиционирования в течение приблизительно 1,5 часов. Как показано в Таблице 13, остаточные IPA и EtOH были почти полностью удалены, и повысилось содержание воды в материале.
Таблица 13
Партия микронизированного Соединения А
Изопропиловый спирт (% по весу)
Этанол (% по весу)
Вода, %
Как приобретенный
0,1%
3,8%
3,1%
Температура 30°С/относительная влажность (RH) 70% (вода)
0,0%
0,1%
3,6%