Улучшение выживаемости больных после инфаркта миокарда с дисфункцией левого желудочка и признаками сердечной недостаточности: фокус на антагонисты альдостерона

Улучшение выживаемости больных после инфаркта миокарда с дисфункцией левого желудочка и признаками сердечной недостаточности: фокус на антагонисты альдостерона

М.Г.Бубнова

ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ, Москва

Резюме. В обзоре литературы рассматриваются вопросы развития постинфарктного ремоделирования сердца и важности нейрогуморальной активации в этих процессах. Особое внимание уделяется роли альдостерона. Представлены доказательства отрицательного влияния повышенной концентрации альдостерона в крови на течение сердечно-сосудистых заболеваний и развитие сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Приведены данные об эффективности и безопасности применения препаратов из группы антагонистов альдостерона, полученные в ходе нескольких рандомизированных клинических исследований. Особое место уделяется аспектам клинического применения селективного блокатора рецепторов альдостерона эплеренона, а также данным, обосновывающим его использование в клинической практике у больных после острого инфаркта миокарда с левожелудочковой недостаточностью.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, ремоделирование сердца, антагонисты альдостерона, эплеренон.

Improvement of survival in myocardial postinfarction patients with left ventricular dysfunction and signs of heart failure: focus on aldosterone antagonists

M.G.Bubnova

State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Summary. The literature review considers the issues of development of postinfarction cardiac remodeling and the significance of neurohumoral activation in these processes. Particular emphasis is placed on the role of aldosterone in these processes. There is evidence that elevated blood aldosterone concentrations have a negative impact on the course of cardiovascular diseases and the development of heart failure after prior myocardial infarction. The data, obtained in a few randomized clinical trials on the efficiency and safety of use of drugs from a group of aldosterone antagonists, are presented. Prominence is given to the aspects of clinical use of the aldosterone receptor blocker eplerenone and to the data substantiating its clinical application in myocardial postinfarction patients with left ventricular failure.

Key words: myocardial infarction, cardiac remodeling, aldosterone antagonists, eplerenone.

Сведения об авторе

Бубнова М.Г. - д-р мед. наук, проф., руководитель отд. реабилитации и вторичной профилактики сочетан-ной патологии с лабораторией профилактики атеросклероза и тромбоза. ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздравсоцразвития РФ. E-mail: mbubnova@gnicPM.ru

В 2010 г. в России острый коронарный синдром (ОКС) перенесли 594 583 человека [1]. Заболеваемость первичным острым инфарктом миокарда (ОИМ) в 2010 г. составила на 100 тыс. населения 134,0 случая (против 140,2 в 2008 г.), а частота повторного инфаркта миокарда (ИМ) - на 100 тыс. населения - 25,6 случая (против 21,2 в 2008 г.). Как ни парадоксально, но улучшение лечения ОКС ведет к повышению не только выживаемости пациентов, но и к их «доживанию» до серьезных сердечно-сосудистых осложнений. Эта ситуация описана как «парадокс в улучшении лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (ССЗ), или «ironic failure of success».

К моменту выписки из клиники пациента, перенесшего ОИМ, патологические процессы в миокарде не заканчиваются. Остается высоким риск развития внезапной сердечной смерти (ВСС) - ее частота составляет более 30% случаев, риск мозгового инсульта возрастает в 3-4 раза, риск дилатации левого желудочка (ЛЖ) - в 50-65% случаев с последующим развитием клинической сердечной недостаточности (СН), увеличивающей риск смерти в 3 раза [2, 3].

ОИМ - стартовая точка для развития СН, повышающей риск смерти пациента в более ранние сроки. По данным исследований от 20,4 до 33% пациентов с ОИМ имели клиническую СН уже при поступлении в

стационар (класс II и выше по Killip), а у 38% пациентов она развилась в течение первых 5 дней [4-6]. Эпизоды СН в течение 30 дней после ИМ возникали у 59% пациентов [7].

В Глобальном реестре ОКС GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events, 11543 пациентов из 14 стран) СН при поступлении в стационар выявлялась у 15,6% пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМ^Т), у 15,7% пациентов с ИМ без подъема сегмента ST и у 8,2% пациентов с нестабильной стенокардией [8]. У пациентов с ИМ, осложненным СН, госпитальная летальность в 4 раза выше относительно пациентов с ИМ без признаков СН, а смертность в последующие 6 мес - выше в 3 раза. Примерно каждый восьмой пациент с низкой фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (<40%) умирал в пределах 16 мес после ОИМ [9]. Таким образом, пациент после ОИМ может умереть внезапно либо вследствие ремодели-рования сердца, спровоцированного развитием «оглушенного» миокарда (недостаточно кровоснаб-жаемого и не сокращающего, хотя и живого), либо от острой СН. В связи с этим, важное значение приобретает грамотное ведение пациента после выписки из стационара на амбулаторно-поликлиниче-ском этапе.

Процессы постинфарктного ремоделирования сердца

В конце 1970-х гг. N.Sharp ввел термин «ремодели-рование сердца», подразумевающий структурно-геометрические изменения ЛЖ после ОИМ и включающий в себя гипертрофию миокарда, дилатацию полостей и нарушение систолической/диастолической функции [10]. В структурно-геометрическую перестройку при ИМ активно вовлекаются, как инфарктная зона, так и неинфарцированные участки миокарда. Геометрический тип ремоделирования сердца в ответ на развитие ИМ сочетает патогенетические механизмы, обусловленные перегрузкой давлением и объемом, а также непосредственным поражением миокарда. Цель постинфарктного ремоделирования сердца (ПРС) - его адаптация к новым условиям функционирования в ранний и последующий периоды после ОИМ. Процесс ремоделирования сердца начинается с первых часов ИМ и продолжается в течение многих месяцев.

Ранняя фаза ПРС (первые 72 ч ОИМ) включает непропорциональное растяжение клеток и истончение стенки ЛЖ в зоне ИМ вследствие соскальзывания (slippage) мышечных волокон друг относительно друга за счет ослабления связей между кардиомиоци-тами (КМЦ) (в результате деградации коллагенового матрикса) и снижения плотности их расположения в инфарктной зоне. Некротизированный участок миокарда не в силах противостоять внутрижелудочково-му давлению, он выпячивается [11]. Данный процесс, описанный в 1978 г. G.Hutchins и B.Bulkley, был назван «экспансией инфаркта», т.е. острым увеличением и истончением инфарктной зоны, не связанными с дополнительным ишемическим некрозом миокарда. Чаще всего экспансия развивается после трансму-рального ИМ (более вероятна для экспансии перед-неверхушечная область, поскольку она наиболее изогнута), и ее выраженность зависит от особенностей внутрисердечной гемодинамики. Пациенты с экспансией инфаркта угрожаемы по риску серьезных осложнений, таких как СН, аневризма и разрыв миокарда.

Некроз клеток в результате ИМ инициирует воспа-

лительную реакцию с лейкоцитарной инфильтрацией и высвобождением протеолитических ферментов, в частности матриксных металлопротеиназ (ММП), расщепляющих молекулы коллагена [12]. Распад коллагена преобладает над его образованием вплоть до 14-го дня с момента ИМ и на протяжении этого периода концентрация ММП типа 1 остается повышенной. Далее превалирует активность ингибитора ММП типа 1, и процесс смещается в сторону отложения коллагена и формирования рубца в зоне ИМ.

После повреждения и гибели части КМЦ в интакт-ном миокарде активизируются процессы, направленные на поддержание сердечного выброса (СВ) по закону Франка-Старлинга и системной гемодинамики. После ИМ размер ЛЖ увеличивается, и меняется радиус кривизны стенок, т.е. происходит сферифика-ция ЛЖ с развитием адаптивной тоногенной дилата-ции. Для выброса увеличенного остаточного объема крови из дилатированного ЛЖ ему необходимо развивать значительно большее напряжение. Это достигается гипертрофией неповрежденной инфарктом сердечной мышцы, обусловленной перегруппировкой миофибрилл - увеличением числа последовательно расположенных саркомеров (феномен «соскальзывания» мышечных волокон) или удлинением (склеиванием по типу «конец в конец») КМЦ. Наблюдается нарастание мышечной массы ЛЖ без утолщения его стенок, т.е. формируется эксцентрическая гипертрофия миокарда. Между давлением в ЛЖ и его объемом устанавливаются новые соотношения, позволяющие определенное времени сохранять ударный объем сердца, несмотря на уменьшение ФВ ЛЖ.

Изначально ПРС представляет собой компенсаторный процесс, направленный на поддержание сократительной функции ЛЖ за счет расширения камер сердца и гипертрофии миокарда. Эффективность компенсации зависит от размера и локализации ИМ, объема жизнеспособного миокарда, выраженности гипертрофии КМЦ и интерстициальных фиброзных изменений, а также от состояния коронарного кровотока уцелевшего миокарда. При неадекватном кровоснабжении миокарда дилатация полости ЛЖ выражена в большей степени. Клинические симптомы СН после ИМ развиваются практически у всех пациентов с поражением более 20-30% площади ЛЖ. Прирост массы миокарда относительно прогрессирующей постинфарктной дилатации происходит не пропорционально. Возможности ЛЖ преодолевать возросшие нагрузки постепенно исчерпываются, нарушается хрупкий баланс и развивается миогенная дилатация с гемодинамически невыгодной сферической формой ЛЖ. Это ускоряет прогрессирование болезни, ухудшает шансы пациента на выживание, и тогда от гибели пациента могут отделять уже лишь месяцы.

ПРС - процесс сложный, тесно связанный с активацией симпатико-адреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы (РААС), а также с нарастанием дисфункции эндотелия сосудов. Активация САС и РААС важна для адаптации работы сердца в новых условиях и направлена на поддержание СВ и артериального давления (АД), стимуляцию ранней гипертрофии КМЦ и замещение зоны ИМ рубцовой тканью. В дальнейшем эти компенсаторные механизмы приобретают патологический характер и негативно влияют на ПРС и развитие СН.

Неблагоприятное последствие активации САС -это повышение напряжения стенки ЛЖ и связанное с

этим усугубление экспансии инфаркта, повышение потребности миокарда в кислороде и проарит-могенный эффект катехоламинов. Эффекты активации РААС, повышающие постнагрузку, внутриже-лудочковое давление и тем самым неблагоприятно влияющие на процессы ПРС, - это вазокон-стрикция и задержка жидкости. Ангиотензин II (АТ II), образующийся в миокарде под влиянием тканевой РААС, повышает проницаемость эндотелия коронарных артерий, облегчая диффузию ростовых факторов к месту их действия, регулирует процессы апоп-тоза (запрограммированной гибели леток), активирует митогены и факторы роста, участвующие в процессах ПРС, стимулирует продукцию цитокинов и других ней-рогормонов (альдостерона, вазо-прессина, эндотелина). Известно, что альдостерон стимулирует синтез коллагена фибробластами и играет роль в гибели КМЦ через влияние на внутриклеточный баланс электролитов. В свою очередь активация фибробластов в ответ на ишемическое повреждение приводит к фиброзу миокарда в зоне инфаркта и здоровых участков, увеличению жесткости стенок ЛЖ, диастолической дисфункции, нарушению передачи электрических импульсов и апоптозу. Все эти процессы ускоряют про-грессирование СН, увеличивают электрическую гетерогенность миокарда, лежащую в основе механизмов re-entry и снижения порога возникновения жизненно опасных желудочковых нарушений ритма сердца.

Апоптоз, как и некроз, ведет к дальнейшему нарушению структуры (быстрой потере сократительных элементов) и функции ЛЖ. Известными триггерами апоптоза являются цитокины, оксидатив-ный стресс и повреждение митохондрий. Так, в сердце больных, умерших от ОИМ, в течение первых 10 дней апоптоз выявляется в 12% миоцитов, расположенных на границе инфаркта, и в 1% клеток в зоне, удаленной от ИМ.

Для эффективного воздействия на процессы ПРС и реального улучшения прогноза пациентов эффективную терапию необходимо начинать как можно раньше. Доказано, что раннее назначение препаратов, блокирующих активность САС - р-адреноблокаторов (БАБ) и РААС - ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецеп-

торов АТ II (БРА), а также антагонистов альдостерона (АА) реально повышает выживаемость больных после ОИМ.

Альдостерон и сердечнососудистые механизмы его влияния

Альдостерон - минералокорти-коидный гормон, секретируемый корой надпочечников (преимущественно в zona glomerulosa коры надпочечников) [13]. Секреция альдостерона увеличивается в ответ на активацию РААС, повышение синтеза АТ II и уровня калия плазмы крови (рис. 1). Воздействуя на минералокортикоидные рецепторы (МР) - ядерные рецепторы в эпителиальных (в том числе в дистальных почечных канальцах) и неэпителиальных (в том числе в сердце, сосудах, головном мозге) тканях, альдостерон уве-

личивает уровень АД, реабсорб-цию натрия и задержку жидкости в дистальном отделе нефрона, одновременно снижая уровень калия [14].

Первое влияние альдостерона на миокард было описано в 1988 г. группой исследователей под руководством КЖеЬег, работавших в Чикаго. Показано, что уже через 3-6 мин от начала инфузии альдо-стерона повышается периферическое сосудистое сопротивление, изменяется барорефлекторная чувствительность и увеличивается СВ [15, 16]. Такие «быстрые эффекты» альдостерона связывают с его воздействием на мембранные (неядерные) МР, активацией «быстрых» кальциевых каналов и повышением экспрессии протеинкина-зы С [17]. «Быстрые эффекты» альдостерона не блокируются классическим АА спиронолактоном,

И НСП РА (эплеренон) таблетки, покрытые оболочкой, по 25 и 50 мг, по 30 таб. в упаковке.

Фармакологически« свойств: эплеренон - селективный блокатор альдостерона. Препятствует связыванию альдостероновых рецепторов сальдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции артериального давления и патогенезе серцечно-сосудистых заболеваний. Показания к гфименению: дополнительное средство к стандартной терапии с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у больных со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ¿40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда. Противопоказание повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата, умеренная, выраженная почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, возраст до 18 лет. Способ применения и дозы: независимо от приема пищи. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг один раз в сутки в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке кроеи. Побочное действие: во время применения Инспры отмечались следующие нежелательные явления: гиперкалиемия, головокружение, снижение АД, диарея, тошнота, и др. Особенности применения: у пациентов с нарушением функции почек, в том числе диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Срок годности: 3 года, Условия отпуска из аптек: по рецепту.

Перед назначетем (фепарата ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению.

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Инспра. ЛСР -004052/10-070510.

2. Pitt В, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309-21.

ИНСПРА

Представительство Корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн»

123317, Москва, Пресненская наб., д. 10, тел.: +7 (495) 287-5000, факс: +7 (495) 287-5300.

Регистрационный номер: ЛРС - 004052/10.

эплеренон Снижает риск

Сохраняет жизнь

Рис. 1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Ангиотензиноген - предшественник всех ангиотензиновых пептидов, синтезируется в печени и немедленно высвобождается в циркуляцию. Ренин - протеолитический фермент, субстратом которого является ангиотензиноген. Ренин секретируется в просвет почечной афферентной артериолы из юстагломерулярных клеток. Под воздействием ренина образуется АТ I, который далее под воздействием АПФ, связанного с мембраной эндотелиальных клеток, превращается в АТ II. В зоне д1отеш^а коры надпочечников АТ II стимулирует синтез альдостерона. В свою очередь альдостерон стимулирует экскрецию калия, кортикотропин, катехоламины (норадреналин) и эндотелин.

ДГ)_ .У

но они чувствительны к новому селективному АА эп-леренону [18].

Высказывается мнение, что именно локально синтезированный и фиксированный к мембранным рецепторам сердца альдостерон играет важную роль в процессах ПРС [19, 20]. В ряде работ продемонстрирована прямая корреляция уровня альдостерона с массой миокарда. [21, 22]. В эксперименте на животных показано, что увеличение концентрации альдо-стерона в крови приводит к тяжелому повреждению сердца, включая развитие периваскулярного воспаления, микроинфарктов и фиброза [23, 24]. С одной стороны, альдостерон стимулирует биосинтез и накопление коллагена 1 -го и 3-го типов фибробласта-ми в сердце (развивается репаративный фиброз), с другой стороны, инициирует воспалительные изменения в сосудистой стенке (альдостерон-индуциро-ванная васкулопатия) в виде моноцитарно-макрофа-гальной инфильтрации, увеличения активности медиаторов воспаления (циклооксигеназы-2, макрофа-гального белкового хемоатрактанта типа 1 и остео-понтина) [25-28]. Гиперальдостеронизм влечет за собой снижение числа сократительных элементов в единице объема миокарда с развитием гипоксии КМЦ и нарушением их синхронной работы. Кроме того, при гиперпродукции альдостерона увеличивается плотность АТ-рецепторов типа 1 и рецепторов к эндотелину, индуцируется экспрессия АПФ в КМЦ, что обеспечивает дополнительную стимуляцию биосинтеза коллагена [29, 30]. Индуцируя активность ММП через разные механизмы, альдостерон участвует в ПРС [31]. Один из механизмов негативного влияния альдостерона на структуру миокарда - это его способность активировать апоптоз КМЦ [32]. Альдостерон может влиять на развитие ССЗ через формирование ДЭ [33]. Развитие альдостерон-индуциро-ванной ДЭ связывают со снижением биодоступности оксида азота (N0) и активности N0 синтазы [34]. На клеточном уровне альдостерон изменяет сигналы от ядерного фактора ОТ-кВ, индуцирует оксидативный стресс и доступность активных форм кислорода в сосудистую стенку, что имеет значение в развитии ДЭ

Рис. 2. Исследование EPHESUS: показатели относительного риска смерти от любой причины в разных подгруппах.

Пульсовое давление <?45 рт <тг , ¿45 рт. ст. --- р=0,01

Концентрация креатинина в сыворотке р= 0,03

Применение ИАПФ (или БРА) и БАБ Ноу р=0,04

Один ИЛИ другой -9- Оба -•-

I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I

0,1 0,2 0,3 0,4 0.5 0.6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,31,4 1,51,6 1,7 1,6

В пользу эплеренона В пользу плацебо

[35, 36]. Повышение синтеза альдостерона усиливает активность ингибитора активатора плазминогена типа 1 (ИТАП-1), что приводит к коагулопатии, микротромбозу и последующему фиброзу почечных ар-териол [37, 38].

Альдостерон, риск ИМ и его осложнений

У пациентов с ОИМ уже в первые часы выявляются высокие уровни альдостерона в моче и плазме, а также ренина (максимально к 3-му дню). В пораженном участке миокарда и периинфарктной зоне возрастают экспрессия АПФ и содержание АТ II. По данным Н.В.Сытник и соавт., у пациентов с первичным ИМ^Т при выписке из стационара высокие уровни альдо-стерона встречались чаще (58%), чем повышение ренина (39%) и АТ II (9%) [39].

Определено, что у пациентов после ИМ с высокой (>141 пг/мл) концентрацией альдостерона в крови риск смерти в течение 5 лет наблюдения был в 2 раза выше, чем при низкой (<83,2 пг/мл) концентрации [40]. В другом исследовании у больных с ИМ^Т установлена прямая связь уровня альдостерона в крови с госпитальной летальностью, нарастанием симптомов СН, риском фибрилляции желудочков и ВСС [41]. После ОИМ активация синтеза альдостерона в миокарде увеличивается за счет повышения активности альдостерон-синтазы mRNA (в 2 раза), через стимуляцию АТ-рецепторов типа 1 (в 3,7 раза) и вследствие повышения кардиального уровня АТ II (в 1,9 раза). Влияние альдостерона на риск осложнений при ОИМ связывают как с его прямыми (геномными) эффектами воздействия на водно-электролитный баланс, так и с влиянием на ПРС, функцию эндотелия, процессы воспаления и антиоксидантную систему.

Субстадия исследования VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) показала, что у 14609 пациентов после ОИМ в первые 30 дней после выписки из стационара ВСС развилась у 83% несмотря на терапию БАБ, ИАПФ и/или БРА [42]. В исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) пациенты с высоким уровнем альдо-стерона в крови в течение 6 мес имели достоверно выше смертность, чем с низким уровнем (55% против 32%, р<0,001), т.е. исходные уровни альдостерона могут рассматриваться как предикторы выживаемости пациентов после ОИМ [43].

Стойкое повышение концентрации альдостерона в крови наблюдается при формировании СН, в период ее клинического проявления и является предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с хронической СН (ХСН) вне зависимости от ее функционального класса по NYHA [44-46]. Эффективное подавление активности АПФ посредством ИАПФ у

Таблица 1. Доказанные эффекты селективного АА эплеренона

Органы, ткани, системы Эффекты действия

Сердце Уменьшение систолического и диастолического объемов и массы миокарда ЛЖ

Увеличение ФВ ЛЖ

Замедление процессов ремоделирования сердца

Снижение биосинтеза коллагена и подавление инстерциального фиброза

Подавление активности ММП

Повышение миокардиального захвата норадреналина

Улучшение вариабельности сердечного ритма

Уменьшение желудочковых нарушений ритма сердца

Сосуды Уменьшение дисфункции эндотелия вследствие повышения биодоступности NO и активности NO синтазы

Повышение барорецепторной чувствительности и функции барорефлекса

Снижение общего периферического сопротивления

Подавление выбороса норадреналина и АТ II

Антивоспалительное действие

Уменьшение продукции коллагена

Снижение уровня АД

Снижение жесткости стенки

Почки Снижение реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах

Снижение экскреции калия в дистальных нефронах

Симпатическая активность Подавление симпатической активации

Гемостаз Ослабление агрегации тромбоцитов Уменьшение активности ИТАП-1

Атерогенез Антиоксидативный эффект Подавления экспрессии лектиноподобного окисленного рецептора к липопротеидам низкой плотности

Разное Снижение уровня В-типа натрийуретического пептида

больных СН существенно не снижало концентрацию альдостерона в крови (у 40% пациентов она была выше 144 пг/мл) вследствие развития феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона - он развивался у 20-50% пациентов [47-49]. По данным B.Pitt увеличения уровня альдостерона на фоне приема ИАПФ можно ожидать уже через 3 мес [50]. По-видимому, это обусловлено неполной блокадой АПФ (имеются разные пути его синтеза) и уменьшением катаболизма альдостерона в печени, особенно у больных с ХСН.

Слабое подавление активности альдостерона - одно из возможных причин недостаточной эффективности стандартной терапии в лечении ССЗ. Устранение негативных эффектов альдостерона в сердце сопровождается блокадой процессов ПРС ЛЖ, снижением натрийуретических пептидов - известных маркеров прогноза при СН [51].

Фармакологические особенности селективного АА эплеренона

Первый высокоселективный конкурентный АА эп-леренон имеет ряд явных преимуществ перед классическим неселективным АА спиронолактоном. Эпле-ренон обладает меньшим сродством к рецепторам прогестерона (менее 1%) и андрогеновым рецепторам (менее 0,1%), чем спиронолактон. Этим объясняются лучшая его переносимость и меньшая частота развития эндокринологических осложнений (в виде гинекомастии и импотенции у мужчин или дисменореи у женщин), свойственных спиронолак-тону [52]. Эплеренон разрушается печенью (почками выводится менее 5% препарата), не имеет активных метаболитов, период полувыведения составляет 4-6 ч. После приема препарата концентрация в плазме крови пиковая - через 1,5 ч и устойчивая - через 2

дня. Доза эплеренона in vivo, требуемая для адекватной альдостероновой блокады, составляет 50-75% от дозы спиронолактона [53].

Эффективность эплеренона при артериальной гипертонии (АГ) была изучена в нескольких многоцентровых исследованиях с включением более 3000 больных [54].

Кардиопротективная эффективность эплеренона

Первым основанием для включения класса АА в рекомендации по лечению ХСН III-IV функционального класса в качестве дополнительного средства к основной терапии послужили результаты многоцентрового плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) с применением низких доз (до 50 мг/сут) спиронолактона [55, 56].

Значимость эплеренона для улучшения прогноза жизни пациентов с признаками СН и/или сниженной ФВ ЛЖ после перенесенного ИМ установлена в крупном рандомизированном двойном слепом пла-цебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [57]. В исследование включали (n=6632) пациентов (средний возраст 64 года) с ОИМ (3-14 сут, в среднем на 7,3 сут), осложненным систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <40%, средняя ФВ 33%) и/или клиническими признаками СН (у 90% пациентов). Не включали пациентов, принимающих калийсберегающие диуретики, с плазменной концентрацией креатинина более 2,5 мг/дл (220 мкмоль/л) и калия более 5,0 ммоль/л. В обеих группах 45% больных получили коронарную реперфузионную терапию (тромболизис и чрескож-ное коронарное вмешательство) и оптимальную ме-

Таблица 2. Подбор дозы эплеренона после начала лечения в зависимости от концентрации калия в сыворотке крови

Концентрация калия в сыворотке крови Действие Изменение дозы

Менее 5,0 Увеличение дозы С 25 мг через день до 25 мг 1 раз в сутки С 25 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки

5,0-5,4 Поддерживающая доза Доза остается прежней

5,5-5,9 Снижение дозы С 50 до 25 мг 1 раз в сутки С 25 мг 1 раз в сутки до 25 мг через день С 25 мг через день до временной отмены препарата

Более 6,0 Отмена препарата Неприменимо

дикаментозную терапию (87% - ИАПФ/БРА, 75% -БАБ, 60% - диуретики, 88% - аспирин и 47% - стати-ны). Начальная доза эплеренона - 25 мг/сут в течение 4 нед с последующим увеличением до 50 мг/сут (при содержании калия менее 5,0 ммоль/л). Средняя доза эплеренона в исследовании - 42,6 мг/сут, а период наблюдения - 16 мес.

Добавление эплеренона (п=3319) к стандартной терапии против плацебо (только стандартная терапия, п=3313) сопровождалось снижением риска смерти от любой причины (на 15%, р=0,008) и риска смертельного исхода/госпитализации по сердечнососудистой причине (на 13%, р=0,002). Наиболее значимое снижение смерти от любой причины наблюдалось у пациентов с АГ, высоким пульсовым давлением, низкой концентрацией креатинина и при одновременном приеме ИАПФ и бАб (рис. 2).

В EPHESUS выявлялось снижение риска ВСС (на 21%, р=0,03), числа первичных (на 15%,р=0,03) и повторных (на 23%, р=0,002) госпитализаций вследствие СН, а также сердечно-сосудистой смертности (ССС, на 17%, р=0,005). В группе эплеренона против группы плацебо снижался (на 8%, р=0,02) суммарный показатель «общая смертность + частота любых госпитализаций».

Поскольку у пациентов после ИМ, осложненного СН, риск госпитальной смерти в 3-4 раза выше, чем у пациентов без СН, в исследовании EPHESUS анализировалась эффективность эплеренона в снижении ранней смертности - через 30 дней после рандомизации [57]. Добавление селективного АА к стандартной терапии против плацебо к 30-му дню приводило к снижению общей смертности (на 31%, р=0,004) с развитием эффекта уже через 10 дней после рандомизации и риска ССС (на 32%, р=0,003). Особый интерес представлял факт раннего снижения риска ВСС (37% р=0,051). Установлено, что низкая (25 мг/сут) доза эплеренона также обеспечивала заметное снижение смертности и заболеваемости в ранние сроки после ИМ.

Анализ эффективности эплеренона в EPHESUS у пациентов (п=2106) тяжелой подгруппы - с ОИМ и очень низкой исходной ФВ ЛЖ (<30%) показал существенное снижение общей смертности (на 21%, р=0,012), ССС/частоты госпитализации (на 21%, р=0,001) и смертности от СН/частоты госпитализаций по причине СН (на 25%, р=0,005) [58]. Наиболее впечатляющим у больных с тяжелой левожелудочко-вой дисфункцией было снижение риска ВСС на 58% (р=0,008) через 30 дней от начала терапии эплерено-ном и на 33% (р=0,01) к концу наблюдения.

Госпитализация по причине усугубления течения СН - одно из основных нежелательных явлений для пациентов с СН. Ретроспективный анализ исследования EPHESUS показал меньшее (на 3,6) число дней пребывания в стационаре из-за декомпенсации СН на фоне приема эплеренона, чем на стандартной терапии (13,3 против 16,9 дней, р=0,019) [59].

Вероятным объяснением выраженных кардиопро-тективных эффектов эплеренона у больных ИМ с

дисфункцией ЛЖ и признаками СН может быть замедление раннего электрического и структурного ремоделирования ЛЖ [60]. По данным Hayashi и со-авт., у пациентов с ОИМ, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству, АА эффективно предотвращали ПРС и подавляли синтез коллагена в миокарде при назначении в первые 24 ч от развития сосудистого инцидента [61]. Механизмы, посредством которых эплеренон обеспечивает защиту миокарда у пациентов с ОИМ, представлены в табл. 1 [62-64]. R.Rocha и соавт. в эксперименте показали способность эплеренона подавлять миокардиальное и сосудистое поражение, инициированное инфузией альдостерона [65]. Способность АА уменьшать количество желудочковых экстрасистол и даже эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии продемонстрирована в ряде исследований и объясняется, помимо прочего, нормализацией электрического дисбаланса (увеличением концентрации магния и калия) [66]. Улучшение параметров вариабельности сердечного ритма также дополнительно обосновывает возможность АА улучшать прогноз при СН.

Эплеренон не влияет на процессы формирования постинфарктного рубца, напротив, предотвращая реактивный фиброз в участках, отдаленных от зоны ИМ, может препятствовать процессу ПРС и улучшать прогноз жизни пациентов [67].

В плацебо-контролируемом клиническом испытании EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) высокая эффективность эплеренона была продемонстрирована у пациентов с умеренной ХСН II ФК, получавших оптимальную сопутствующую терапию иАПФ/БРА и БАБ [68].

Присоединение к лечению селективного эплере-нона в средней дозе 39,1±13,8мг/сутки (25-50 мг) сопровождалось значительным улучшением клинического течения заболевания и прогноза больных ХСН: снижением комбинированной первичной конечной точки ССС+частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН (на 27%, р<0.001), общей смертности (на 24%, р=0.008), госпитализизации по любой причине (на 23%, р<0,001) и в связи с утяжелением СН (на 42%, р<0,001). Таким образом, становится очевидным, целесообразность назначения эплеренона пациентам с ХСН при разном ФК (от II до IV).

Безопасность и переносимость эплеренона

Частота нежелательных явлений при применении эплеренона, как правило, не превышает таковую при приеме плацебо. Гинекомастия у мужчин и дисмено-рея у женщин на фоне эплеренона встречаются реже (<1% случаев), чем на спиронолактоне (10%). Некоторое повышение уровня АД, наблюдаемое в исследовании EPHESUS, было менее выраженным на эплерено-не (на 2,4±0,4/1,7±0,2 мм рт. ст.), чем на плацебо (4,0±0,4/2,9±0,2 мм рт. ст.).

В силу своего механизма действия АА, прежде всего

в повышенных дозах, увеличивают концентрацию калия в плазме крови. В этом отношении применение эплеренона достаточно безопасно (данные EPH-ESUS на дозе 50 мг/сут): через год гиперкалиемия (>6,0 ммоль/л) развивалась у 5,5% больных на эпле-реноне против 3,9% больных на плацебо (р=0,002) и чаще встречалась при низком клиренсе креатинина (<50 мл/мин), начальной гиперкалиемии (>5,5 ммоль/л). Главный вывод post hoc-анализа результатов EPHESUS: гиперкалиемия, развивающаяся в ответ на терапию эплереноном, предсказуема, управляема и нефатальна.

На фоне лечения АА появлению гиперкалиемии способствуют дисфункция почек, сахарный диабет с микроальбуминурией, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, высокие дозы ИАПФ/БРА. Определять концентрацию калия в плазме крови целесообразно на 1-й неделе (на 3-й и 7-й дни) от начала терапии, через 1 нед от изменения дозы, через месяц и далее 1 раз в 3 мес при постоянном приеме. Подбор дозы эплеренона в зависимости от сывороточной концентрации калия представлен в табл. 2 (по данным исследования EPHESUS) [69].

При назначении больным ХСН некалийсберегаю-щих диуретиков можно ожидать транзиторного повышения активности РААС, уровней АТ II и альдосте-рона, а также снижение содержания электролитов (калия и магния). Поэтому назначение АА в данной ситуации патофизиологически обосновано. Надо помнить, что у пациентов с ХСН концентрация калия в сыворотке крови может не соответствовать его содержанию в клетках из-за развития оксидативного стресса и последующего нарушения транспорта калия в ткани (дефекты в работе Na/K аденозинтри-фосфатазы) [70]. Отсюда у них даже при высокой ка-лиемии (>7,0 ммоль/л) характерные клинические и электрокардиографические симптомы могут отсутствовать, поскольку истинное тканевое содержание калия (в эритроцитах крови) находится в пределах нормы. Высказывается мнение, что у пациентов с ХСН значение калия в плазме крови, на которое надо ориентироваться, следует сдвигать на 0,5 ммоль/л от верхнего предела лабораторной нормы (лучше поддерживать уровень калия в пределах 4,5-5,5 ммоль/л) [71].

Перед назначением АА важно оценить концентрацию креатинина в плазме крови. Ее повышение на терапии эплереноном в исследовании EPHESUS было незначительным: на 0,06 мг/дл против 0,02 мг/дл на плацебо (р<0,001). При высоком уровне креатинина (>2,5 мг/дл) от назначения АА следует воздержаться. На фоне приема АА необходимо небходимо контролировать скорость клубочковой фильтрации и не назначать АА при очень низкой ее величине (<30 мл/мин).

Заключение

К сожалению, назначение АА дополнительно к другим нейрогормональным модуляторам в России является редкостью. По данным Российского регистра РЕКОРД признаки СН в стационаре у больных с ИМ^Т (n=246) наблюдалось у 66,5% на фоне стандартной терапии [72]. В то же время в стационаре получали АА только 16,7% пациентов, а при выписке -14% пациентов.

Игнорировать сегодня полученные в исследовании EPHESUS у пациентов после ИМ с СН обнадеживающие результаты невозможно, поскольку высокоселективный АА эплеренон, даже добавленный к стан-

дартной терапии (ИАПФ/БРА и БАБ), позволяет существенно снижать риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая ВСС и общую смертность. Среди несомненных преимуществ эплеренона перед неселективными АА предыдущего поколения - лучшая переносимость и низкая частота нежелательных явлений, большая доказательная база (EPHESUS и EMPHASIS - HF n~10 006). Очевидно, что в рутинной клинической практике больным с ОИМ, осложненным клинической СН или дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ менее 40%), начинать терапию эплереноном необходимо с первых дней (в исследовании EPHESUS с 3-х суток) после достижения гемодинамической стабильности (подтверждено международными рекомендациями и данными) в дозе 25 мг/сут с последующим переходом на поддерживающую дозу (50 мг/сут) и на длительный период, а сам эплеренон рассматривать в качестве эффективного средства вторичной профилактики.

Литература

1. Бокерия Л А,, Гудкова РГ. Сердечно-сосудистая хирургия. М.: Изд-во НЦССХ им. АНБакулева РАМН, 2010.

2. Goldberg RJ, Spencer FA, Yarzebski J et al. A 25-year perspective into the changing landscape of patients hospitalized with acute myocardial infarction (the Worcester Heart Attack Study). Am J Cardiol2004; 94: 1373-8.

3. Solomon SD, Zelenkofske S, McMurrayJJV et al. Sudden death in patients with myocardial infarction and left ventricular dysfunction, heart failure, or both. NEngJ Med2005; 325:2581 -8.

4. de Gevigney G, EcochardR, RabilloudM et al. Worsening of heart failure during hospital course in myocardial infarction is a factor of poor prognosis. Apropos of a prospective cohort study of2,507patients hospitalized with myocardial infarction: PRIMA study. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 2002; 51:25-32.

5. Spencer FA, Meyer TE, Gore JM, Goldberg RJ. Heterogeneity in the management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by heartfailure. The National Registry ofMyocardial Infarction. Circulation 2002; 105:260-510.

6. VaurL, Danchin N, GenesJ et al. Epidemiology of myocardial infarction in France: therapeutic and prognostic implications of heartfailure during the acute phase. Am Heart J1999; 137:4958.

7. HellermannJPJacobsen SJ, Reeder G et al. Heartfailure after myocardial infarction: prevalence of preserved left ventricular systolic function in the community. Am Heart J 2003; 145: 7428.

8. Steg PG, Dabbous OH, Feldman LJ et al. for the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) Investigators. Determinants and prognostic impact of heartfailure complicating acute coronary syndromes: observationsfrom the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Circulation 2004; 109:494-99. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet 2001; 357:1385-90.

10. Архипов МА., Бережинский ИВ., Иващенко АА Ишемическое ремоделирование левого желудочка: методологические аспекты, вопросы диагностики и лечения. Под ред. ЛАБокерия и др. М., 2002.

11. Беленков ЮН. Ремоделированиелевого желудочка: комплексный подход. Сердечная недостаточность 2002; 3 (4): 161-3.

12. Spinale FG, CokerML, HeungLJ et al. A matrix metalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventricular myocardium and is upregulated in heart failure. Circulation 2000; 102: 1944-9.

13. Mortensen RM, Williams GH. Aldosterone action in: DeGrootLJ, JamesonJL eds. Endocrinology, 4th edition. WB Saunders, Philadelphia, PA 2001:1783-914. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr OpinPharmacol 2001; 1:190-6.

15. Wang W. Chronic administration of aldosterone depresses barore-ceptor reflexfunction in

the dog. Hypertension 1994; 24:571 -5.

16. Schmidt BMW, Montealegre ji,Janson CP et al. Short term cardiovascular effects of aldosterone in healthy male volunteers. J Endocrinol Metab 1999; 84:3528-33.

17- Booth EJohnsonJP, StockandJD. Aldosterone. Adv Physiol Educ 2002; 26: 8-23.

18. Falkenstein E, Tillmann HC, ChristM et al. Multiple actions of steroid hormones - a focus on rapid, nongenomic effects. Pharmacol Rev

2000;52:513-56.

19. SilvestreJ-S, Heymes C, Oubenaissa A et al. Activation of cardiac aldosterone production in rat myocardial infarction: effect of angiotensin II receptor blockade and role in cardiac fibrosis. Circulation 1999; 99:2694-701.

20. Danser A, Cha W. Cardioprotective effects of eplerenone in the rat heart: interaction with locally synthesized or blood-derived aldosterone? The FASEB J2006; 20: A342-A3-

21. DuprezKT, Bauwens FR, BuyzereML et al. Influence of aeterial blood pressure and aldosterone on left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension AmJ Cardiol 1993; 71:17A-20A.

22. SchunkertH, Hense HW, Danser J et al. Association between circulating components of the rennin-angiotensine-aldosterone system and left ventricular mass. Br Heart J1997; 77:24-31.

23- Sato A, Funder JW. High glucose stimulates aldosterone-induced hypertrophy via type I mineralocorticoid receptors in neonatal rat car-diomyocytes. Endocrinol 1996; 137:4145-5324. Rocha R, Stier CTJr, KiforI et al. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinol 2000; 141:3871 -8.

25. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac intersti-tium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991; 83:1849-65.

26. Brilla CG, Zhou G, Matsubara L, Weber KT. Collagen metabolism in cultured adult rat cardiacfibroblasts: response to angiotensin II and aldosterone.J Moll Cell Cardiol 1994; 26:809-20.

2 7- Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart. AmJ Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283: H1802-10.

28. Sun Y, Zhang J, Lu L et al. Aldosterone-induced inflammation in the rat heart. Role of oxidative stress. AmJPathol 2002; 161:1773-81.

29. Robert V, Heymes C, Silvestre JS et al. Angiotensin AT1 receptor subtype as a cardiac target of aldosterone: role in aldosterone-salt inducedfibrosis. Hypertension 1999; 33:981-6.

3 0. FullertonMJ, FunderJW. Aldosterone regulates collagen output of rat cardiacfibroblasts by up-regulation of endothelin receptors. Endocrinol Soc Proc 1998; 93:511-6.

31. Rude MK, Duhaney TAS, Kuster G et al. Aldosterone stimulates matrix metalloproteinases and reactive oxygen species in adult rat ventricular cardiomyocytes. Hypertention 2005; 46:555-61.

32. Mano A, Tatsumi T, Shiraishi J et al. Aldosterone directly induces myocyte apoptosis through calcineurin-dependent pathways. Circulation 2004; 110:317-23.

33. DuprezD, De Buyzere M, RietzschelER et al. Aldosterone and vascular damage. Curr Hypertens Rep 2000; 2:32 7-3434- Mitchell BM, Smith AD, Webb RC, Dorrance AM. Aldosterone decreases endothelium-dependent relaxation by down-regulating GTP cyclo-hydrolase. Hypertension 2 003; 42:435 (P216). Abstract.

35- Sun Y, Zhang J, Lu L Aldosterone-induced inflammation in the rat heart: role of oxidative stress. AmJ Pathol2002; 161:1773-81. 36. Rajagopalan S, Duquaine D, King S et al.Mineralocorticoid receptor antagonism in experimental atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 2212-6.

3 7- Brown NJ, Kim KS, Chen YQ et al. Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production. J Clin EndocrinolMetab 2000; 85:336-4438. Brown NJ, Nakamura S, Ma L et al. Aldosterone modulates plasminogen activator inhibitor-1 and glomerulosclerosis in vivo. Kidney Int 2000; 58:1219-27.

39- СытникН.В., Кокорин ВА,Люсов ВА и др. Активность РААС и САС у больных в отдаленные скори после первичного инфаркта миокарда. Рос. кардиол. журн. 2009; 4:17-22. 40. Palmer BR, Pilbrow AP, Frampton CM et al. Plasma aldosterone levels during hospitalization are predictive of survivalpost-myocardial infarction. Eur Heart J2008; 29:2489-96.

41 - Beygui F, Collet J-P, Benoliel J-J et al. High Plasma Aldosterone Levels on Admission Are Associated With Death in Patients Presenting With Acute ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2006; 114: 2604-10.

42. Solomon SD, Zelenkofske S, McMurrayJJV et al. Sudden death in patients with myocardial infarction and left ventricular dysfunction, heart failure, or both. N EnglJ Med 2005; 352:2581-8. 43- The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Eng Med 1987; 316:429-3544- Weber KT, Villarreal D. Aldosterone and antialdosterone therapy in congestive heart failure. Am J Cardiol 1993; 71:3A-11A 45- Georges B, Beguin CJadoulM. Spironolactone and congestive heart failure. Lancet 2000; 355:1369-70.

46. McManus F, McInnes GTand ConnellJMC. Drug insight: eplerenone, a mineralocorticoid-receptor antagonist. Nature Clinical Practice: Endocrinology & Metabolism 2008; 4 (1): 44-52.

4 7- Staessen J, Lijnen P, FagardR et al. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensisn IIsuppression.JEndocrinol 1981; 91:457-65.

48. Lee AFC, MacFadyen RJ, Struthers AD. Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy: a longitudinal study. Eur J Heart Fail 1999; 1:401-6.

49. Sato A, Saruta T. Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. JIntern Med Res 2001; 29:13-21.

50. Pitt B «Escape» of aldosterone production in patients with left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor, implicationsfor therapy Cardiovasc Drug Ther 1995; 9: 145-9.

51. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K et al. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1228-33.

52. deGasparo MJoss U, Ramjoue et al. Three new epoxy-spironolac-tone derivates: characterization in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1987; 240:650-56.

53. Weinberger MH, Roniker B, Krause SL et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. AmJ Hypertens 2002; 15: 709-16.

54- Pitt B, Remme W, ZannadF et al. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N EnglJ Med 2 003; 348:1309-21.

55. Pitt B, Zannand F, Remme W et al. The effect of spirinilactone on morbidity and mortality in patients with severe heartfailure. N EnglJ Med 1999; 341: 709-17.

56. ACC/AHA 2005 Guideline Updatefor the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1-82.

5 7- Pitt B, White H, Nicolau J et al. Eplerenone Reduces Mortality 3 0 Days After Randomization Following Acute Myocardial Infarction in Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction and Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46:425-31.

58. Pitt B, Gheorghiade M, Zannad F et al. On behalf of the EPHESUS Investigators. Evaluation of eplerenone in the subgroup of EPHESUS patients with baseline left ventricular ejection fraction < or =3 0%. Eur J Heart Fail 2006; 8 (3): 295-301.

59. Gheorghiade M, Khan S, BlairJEA et al. The effect of eplerenone on length of stay and total days of heartfailure hospitalization after myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction. Am Heart J2009; 158:43 7-43.

60. Suzuki G, Morita H, Mishima T et al. Effects of long-term monotherapy with eplerenone, a novel aldosterone blocker, on progression of left ventricular dysfunction and remodeling in dogs with heartfailure. Circulation 2002; 106:2967-72.

61. HayashiM, Tsutamoto T, Wada A, et al. Immediate administration of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents post-infarct left ventricular remodeling associated with suppression of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction Circulation 2003; 107:2559-6562. Zannad F, Ketelsiegers JM, Schiffrin EL et al. The effect of eplerenone on markers of cardiac fibrosis: insights from EPHESUS. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (Suppl. A):A200.

63. Ketelsiegers JM, Zannad F, Schiffrin EL et al. The effect of eplerenone on the cytokine osteopontin inpost-AMI heartfailure: an EPHESUS sub-study Eur Heart J2004; 25 (Suppl): 485.

64- TruebloodNA, Xie Z, Cormmunal C et al. Exaggerated left ventricular dilation and reduced collagen deposition after myocardial infarction in mice lacking osteopontin. Circ Res 2001; 88:1080-7.

65. Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart. AmJ Physiol. Heart Circ Physiol2002; 283: H1802-10.

66. Ramires FJA, Mansur A, Coelho O et al. Effect of spironolactone on ventricular arrhythmias in congestive heartfailure secondary to idiopathic dilated or to ischemic cardiomyopathy. AmJ Cardiol 2000; 85: 1207-11.

67. Delyani JA Robincon EL, Rudolph AE. Effect of a selective aldosterone receptor antagonist in myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 281: H647-54.

68. ZannadF., McMurrayJJ, Krum H., et al. Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms. N Engl J Med 2011:364:1:11—21.

69. Pitt B, Bakris G, Ruilope LM et al. Serum Potassium and Clinical in the Eplerenon Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). Circulation 2008; 118:1643-50.

70. MacdonaldJE, Struthers AD. What is the optimal serum potassium level in cardiovascular patients? J Am Coll Cardiol2004; 43:155-61.

71. Delgado-Almeida A, Delgado-Leon C. Changes in plasma ionized calcium andRBCK content in severe hyperkalemia: new electrocardiographic concept. Circulation 2006; 114 (Suppl.II): II-466.

72. Эрлих АД., Грацианский НА. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Кардиология. 2009; 7-8:4-12.