Состояние системы глутатиона в тканях паренхиматозных органов, головном мозге, эритроцитах крови у беспородных крыс при введении вальпроата натрия в токсической дозе

тов пролонгированного действия практически во всех фармакологических классах АП.

В сравнении с результатами российских исследований, проведенных в 1998-2001 годах [2; 6; 8], в нашем исследовании выявлено преобладание в лечение АГ АП фармакологических классов, рекомендуемых ВНОК, и относительное снижение частоты использования АП старых поколений. Сходные результаты были получены в исследовании В.А. Серова с соавт. [5] Данная позитивная тенденция резко контрастировала с выявленным низким уровнем контроля АГ.

Для лечения АГ в настоящее время рекомендуется использование двух стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и низкодозовой комбинированной терапии с последующим увеличение доз или количества Ап до достижения целевого уровня АД [3; 4]. Монотерапия является вариантом выбора у больных с АГ 1 степени и низким или умеренным ОССР. У больных с АГ 2 или 3 степени и высоким или очень высоким ОССР предпочтительной является комбинированная терапия [11]. Как показало наше исследование, в сельских и отдаленных районах Иркутской области монотерапия являлась

доминирующим режимом лечения, использовавшимся у 61,9% больных, несмотря на то, что больные с АГ 1 степени составляли лишь 5,0%, а больные с низким и умеренным ОССР — 19,5% больных, получавших лечение. Нами не выявлено статистически значимого увеличения частоты применения комбинированной терапии у больных с высоким и очень высоким риском.

Следует отметить, что комбинации АП, признанные рациональными и эффективными (диуретик + БАБ, АК + ИАПФ, ИАПФ + диуретик, АК + БАБ [3]), использовались лишь в 55,8% случаев комбинированной терапии.

Таким образом, в сельских и отдаленных районах Иркутской области, несмотря на относительно высокие уровни осведомленности и лечения АГ, выявлен низкий уровень контроля АГ, обусловленный недостатками ан-тигипертензивной терапии. Основными недостатками антигипертензивной терапии являлись: невыполнение рекомендаций международных обществ кардиологов по выбору оптимального режима стартовой терапии, необоснованно частое использование монотерапии, редкое использование АП пролонгированного действия и рациональных комбинаций АП.

ЛИТЕРАТУРА

1. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Можно ли лечить АГ эффективно? Результаты первого Российского национального исследования оптимального снижения артериального давления (РОСА). // Атмосфера. Кардиология. — 2004. — №4. — С. 2-9.

2. Васин С.В., Мареев В.Ю., Фомин И.В. Эффективна ли терапия пациентов с артериальной гипертонией в Нижегородской области? Готовы ли мы к переходу к современным гипотензивным средствам? // РМЖ. — 2001. — №18. — Internet: http:// www. rmj. ru/articles_ 1381 .htm

3. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии. 2004. — Internet: http://www.cardiosite.ru/medical/recom-artgip.asp

4. О состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2005 году: Государственный доклад. — М., 2006.

5. Серов В.А., Рузов В.И., Горбунов В.И. и др.

Фармакоэпидемиология гипертонической болезни в Ульяновской области. // Артериальная гипертензия. — 2005. — №1. — Internet: http://old.consilium-medicum.com/media/

gyper/05_01/38.shtml

6. Фомин И.В., Мареев В.Ю., Фадеева И.П. и др. Распространенность и эффективность лечения артериальной гипертонии и сердечной недостаточности среди населения Нижегородской области (данные 1998 г.). // Сердечная недостаточность. — 2000. — №3. — Internet: http://old.consilium-medicum.com/media/heart/00_03/97.shtml

7. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др.

Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. // Российский кардиологический журнал. — 2006. — №4. — С. 45-50.

8. Эйдельман С.Е. Фармакоэпидемиология артериальной гипертензии в Санкт-Петербурге на примере Петроградского района. // Артериальная гипертензия. — 2002. — №6. — Internet: http://old.consilium-medicum.com/media/gyper/ 02_06/212. shtml

9. Chobanian A., Bakris G., Black H,. et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. // Hypertension. — 2003.-№42. — P1206-1252.

10. Kearney P., Whelton M., Reynolds K., et al. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. // J. of Hypertension. — 2004. — №22. — P. 11-19.

11. Mancia G., Backer de G., Dominiczak A., et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. // European Heart J. — 2007. — Vol. 28. — P1462-1536.

12. Lenfant C. Гипертензия и ее последствия: состояние проблемы в мире. // Артериальная гипертензия. — 2005. — № 2. — Internet: http://www.consilium-medicum.com/media/ gyper/05_02/86.shtml

13. Wolf-Maier K., Cooper R.S., Banegas J.R., et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada and the United States. // JAMA. — 2003. — № 289. — P 2363-2369.

Информация об авторах: 664003, Россия, г.Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, Иркутский государственный медицинский университет, e-mail: asinkov@gmail.com Синькова Галия Мнуильевна — заместитель главного врача, к.м.н.; Синьков Андрей Владимирович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой

© ОХРЕМЧУК Л.В., БАТОРОВА Т.М., КОЛЕСНИЧЕНКО Л.С., СЕМИНСКИЙ И.Ж. — 2011

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА В ТКАНЯХ ПАРЕНХИМАТОЗНЫХ ОРГАНОВ, ГОЛОВНОМ МОЗГЕ, ЭРИТРОЦИТАХ КРОВИ У БЕСПОРОДНЫХ КРЫС ПРИ ВВЕДЕНИИ ВАЛЬПРОАТА НАТРИЯ В ТОКСИЧЕСКОЙ ДОЗЕ

Людмила Васильевна Охремчук, Татьяна Михайловна Баторова,

Лариса Станиславовна Колесниченко, Игорь Жанович Семинский (Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра эндокринологии и клинической фармакологии, зав. — д.м.н., проф. Л.Ю. Хамнуева, кафедра химии, зав. — д.м.н., проф. Л.С. Колесниченко, кафедра патологии с курсом клинической иммунологии и

аллергологии, зав. — д.м.н., проф. И.Ж. Семинский)

Резюме. Представлены результаты экспериментального исследования по изучению уровня восстановленного глутатиона и активности его ферментов в печени, почках, головном мозге, эритроцитах у крыс. Вводили вальпроат натрия (600 мг/кг), ежедневно и вальпроат натрия с аденозилметионином (гептралом). Применение противосудо-рожного препарата приводило к снижению глутатиона и изменению активности его ферментов во всех органах животных. Введение аденозилметионина (гептрала) на фоне применения вальпроата натрия способствовало более быстрой нормализации глутатиона и его ферментов в органах и эритроцитах крови у крыс.

Ключевые слова: восстановленный глутатион, глутатионзависимые ферменты, вальпроат натрия, аденозилме-тионин.

THE STATE OF GLUTATHIONE SYSTEM IN THE PARENCHYMATOUS ORGANS TISSUES, BRAIN AND BLOOD ERYTHROCYTES IN PUREBRED RATS DURING INJECTION OF ATOXIC DOSE OF SODIUM VALPROATE

L. Okhremchuk, T. Batorova, L. Kolesnichenko, I. Seminsky

Summary. The results of experimental study of reduced glutathione level and its enzymes activity in the liver, kidneys, brain and erythrocytes in the rats have been presented. Sodium valproate (600 mg/kg) daily and sodium valproate with adenosylmethionine (heptral) were injected. Use of anticonvulsive preparation resulted in glutathione decrease and change in its enzymes activity in all animal organs. Adenosylmethionine (heptral) injection against the background of sodium valproate injection contributed to accelerated glutathione and its enzymes normalization in the organs and blood erythrocytes in the rats.

Key words: reduced glutathione, glutathione enzymes, sodium valproate, adenosylmethionine (heptral).

При развитии многих органопатий, в том числе токсических поражений, одним из ведущих патогенетических факторов является дисбаланс между интенсивностью процессов свободнорадикального окисления (СРО) и функциональной активностью антиоксидант-ных систем (АОС) организма [1,2]. Основными механизмами активации СРО служат значительное увеличение выработки активных форм кислорода (АФК) [1,2]. Интенсивность СРО поддерживается на стационарном уровне глутатионовой системой, включающей глута-тион, глутатионпероксидазу (ГП), глутатионредуктазу (ГР) и глутатионтрансферазу (ГТ) [5]. Данная система в клетках млекопитающих обеспечивает детоксикацию Н2О2 , который является основным источником гидроксильного радикала [5].

В настоящее время известно более 200 лекарственных соединений, которые в терапевтических дозах могут оказывать токсическое действие [10]. Частота побочных эффектов при применении синтетических лекарственных средств составляет около 35% [10].

Вальпроат натрия является широко используемым противосудорожным препаратом, который влияет на метаболизм гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). В то же время препарат не лишен ряда побочных эффектов, связанных с токсическим поражением паренхиматозных органов [4,10]. Препарат противопоказан при нарушениях функции печени и поджелудочной железы, при геморрагическом диатезе [10]. В организме человека и животных, преимущественно в гепатоцитах, под действием микросомальных монооксигеназ происходит метаболизм вальпроата натрия с образованием активных форм кислорода.

Учитывая, что в клинической практике применяется длительная фармакотерапия вальпроатом натрия при разных формах эпилепсии, изучение закономерностей ответа системы глутатиона на токсические воздействия при повторных введениях вальпроата натрия экспере-ментальным животным представляет несомненный интерес. Поиск подходов к лечению и профилактике токсических повреждений медикаментозными средствами должны включать патогенетические средства, оказывающие комплексное фармакологическое воздействие. Этой задаче в полной мере отвечает 8-аденозил-Ъ-метионин (адеметионин, гептрал). Адеметионин (гептрал) играет ключевую роль в реакциях трансметилирования, транссульфури-рования, трансаминирования, участвуя также в обмене оксида азота, цитокинов. [3]

Целью работы явилось изучение динамики уровня восстановленного глутатиона (С8И) и активности ферментов его метаболизма: глута-тионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и глутатионтрансферазы (ГТ) в печени, почках, головном мозге, эритроцитах белых беспородных крыс при ежедневном введении вальпроата натрия и при введении вальпроата натрия с аде-метионином (гептралом).

Материалы и методы

Исследование проведено на 48 беспородных крысах -самцах с массой тела 190-210 г. Содержание животных соответствовало правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ 3 51000.3-96 и 51000.4-96) и Приказу Минздрава РФ №267 от 19.06.2003 г. «Об утверждении правил лабораторной практики» (GLP) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях [15,16]. Исследование было одобрено этическим комитетом Иркутского государственного медицинского университета.

Вальпроат натрия вводили интрагастрально в токсической дозе 600мг/кг массы. Длительность введения составляла 14, 21, 28 суток, препарат вводили ежедневно. Все крысы были распределены на экспериментальные группы: 1.интактные животные — не получали проти-восудорожный препарат; 2.опытные — получали про-тивосудорожный препарат 600мг/кг, ежедневно в течение 14 суток; 3.опытные —получали противосудорож-ный препарат 600мг/кг, ежедневно в течении 21 суток; 4.опытные — получали противосудорожный препарат 600мг/кг, ежедневно в течении 28 суток; 5.опытные — получали противосудорожный препарат 600мг/кг и адеметионин (гептрал) 1000мг/кг интраабдоминально ежедневно в течение 7 суток; 6.опытные — получали противосудорожный препарат 600мг/кг и адеметионин 1000мг/кг интраабдоминально ежедневно в течение 14 суток.

После введения лекарственных препаратов через 14, 21, 28 суток животные были декапитированы.

Стандартными спектрофотометрическими методами определяли концентрацию GSH и активность ферментов его метаболизма: ГП, ГР и ГТ в печени, почках, головном мозге, эритроцитах [6,13].

Статистическую обработку проводили с помощью пакета программ «Statistica for Windows». Данные представляли как средние значения по группам. Использовали критерии F, t и d. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Таблииа 1

Динамика изменений концентрации восстановленного глутатиона в тканях органов беспородных крыс при повторных введениях вальпроата натрия

Группы ЖИВОТНЫХ n Сроки исследования Концентрация восстановленного глутатиона

печень почки головной мозг

1.Интактные 10 - 5,31 ±0,14 2,07±0,08 2,06±0,08

2.0пытные 6 14 сут. - 2,28±0,14 -

Э.Опытные 11 21 сут. 4,46±0,31* 1,90±0,10* 1,72±0,08*

4.0пытные 9 28 сут. 4,44±0,28* 1,72±0,09* 1,71±0,30

Примечание:р<0,05: *по сравнению с животными интактными

Результаты и обсуждение

При определении концентрации С8И зарегистрировано его снижение во всех органах животных, в сравнении с группой интактных (табл.1). Так, на 21 сутки эксперимента в головном мозге у животных снижение 08И составило 16,5%, печени 16,0% и почках 8,2% соответственно. Дальнейшее введение лекарственного препарата сопровождалось синхронным снижением концентрации С8И: в почках на 17% и печени — 16,4% (р<0,05).

При ежедневном введении вальпроата натрия у крыс отмечаются выраженные сдвиги со стороны активности ферментов антиоксидантной защиты — ГП и ГТ. Так, в тканях печени введение противосудорожного препарата в дозе 600мг/кг в течении 14 суток вызывало повышение активности ГР на 99,3% (р<0,05). Активность ГП в печени животных увеличивается по сравнению с интактными на 72% на 28 сутки токсического действия препарата (р<0,05) (табл.2).

Таблица 2

Показатели активности ферментов метаболизма глутатиона в печени беспородных крыс при повторных введениях валь-проата натрия

Группы животных п Сроки исследо- вания Показатели активности ферментов

ГП ГР ГТ

1.Интактные 10 - 84,3±4,2 14,7±1,0 262±29,0

2.0пытные 6 14 сут. 94,4±13,2 29,3±1,3* 222±16,5

З.Опытные 11 21 сут. 80,6±6,9 13,3±0,7 250±9,6

4.0пытные 9 28 сут. 145± 12,9* 16,2±1,1 224±14,4

Примечание:р<0,05: *по сравнению с животными интактными

Наибольшее усиление активности ферментов метаболизма глутатиона наблюдалось в тканях почек. Так, на 14 сутки введения противосудорожного препарата максимальное усиление активности ГР на 115% по сравнению с контрольной группой (р<0,05), (табл.3). Тенденция к увеличению ГР сохранялась на 21, 28 сутки введения препарата на 48,8% и 51,2% соответственно (р<0,05). Такая же направленность изменений отмечалась и с активностью ГТ, на 21 и 28 сутки активность увеличилась на 51,1% и 55,7% соответственно (р<0,05). Показатели ГП снижались через 14 суток введения вальпроата натрия на 53,4%, а на 21 и 28 сутки исследования, полученные результаты практически не отличались от активности ферментов у интактных животных.

При токсическом действии вальпроата натрия в головном мозге крыс (табл.4) наблюдается повышение активности ГТ и ГР. Через 14 суток введения лекарственного препарата активность ГТ повышалась на 45,4%, а ГР через 28 суток исследования на 55,1% по сравнению с интактными животными (р<0,05).

В эритроцитах крови лабораторных животных на фоне токсического действия вальпроата натрия концентрация 08И (табл.5) практически не менялась на всем протяжении исследования. Введение лекарственного средства вызывало существенное (р<0,05) угнетение активности ГР и ГТ. Так, ГР снижалась на 58,8% и 60,3% соответственно после 14, 28 суток и ГТ на 39,3% и 60,7%. Активность гП увеличивалась через 21 сутки эксперимента на 51,9% и особенно значительно через 28 суток на 228% (р<0,05).

Введение вальпроата натрия и аде-метионина оказывало влияние на активность ферментов глутатиона, в большей

Таблица 3

Показатели активности ферментов метаболизма глутатиона в почках беспородных крыс при повторных введениях валь-проата натрия

Группы животных п Сроки исследо- вания Показатели активности ферментов

ГП ГР ГТ

1.Интактные 10 - 101 ±4,0 20,3±1,1 149±14,0

2.0пытные 6 14 сут. 47,1 ±5,3* 43,6±2,3* 183±13,6

3.0пытные 11 21 сут. 110±6,4 30,2±2,5* 237±21,7*

4.0пытные 9 28 сут. 139±19,8 30,7±2,4* 232±20,9*

Примечание:р<0,05: *по сравнению с животными интактными

Таблица 4

Показатели активности ферментов метаболизма глутатиона в головном мозге беспородных крыс при повторных введениях вальпроата натрия (600 мг/кг),

Группы животных п Сроки исследо- вания Показатели активности ферментов

ГП ГР ГТ

1.Интактные 10 - 43,9±1,5 11,8±0,7 183±16,1

2.0пытные 6 14 сут. 47,1 ±5,4 10,3±1,4 266±28,9*

3.0пытные 11 21 сут. 51,6±7,2 14,0± 1,5 161±13,6

4.0пытные 9 28 сут. 73,8±16,8 18,3±2,2* 215±13,9

Примечание:р<0,05: *по сравнению с животными интактными

степени на ГР (табл.6). Уже на 7-е сутки наблюдали увеличение активности ГР в печени на 85%, почках 80,3% и головном мозге соответственно на 41,5% по сравнению с интактными животными (р<0,05). Значительные изменения ГР отмечены и на 14-е сутки опыта: показатели

Таблица 5

активности этого фермента по-прежнему были выше, чем у крыс интактных на 94,6% в печени, 129,6% в почках и 29,7% головном мозге (р<0,05).

Таблица 6

Динамика изменений концентрации восстановленного глутатиона и ферментов метаболизма глутатиона в тканях органов беспородных крыс при повторных введениях вальпроата натрия интрагастрально

Показатели Печень Почки Головной мозг

сроки исследования

7 сут. 14 сут. 7 сут. 14 сут. 7 сут. 14 сут.

вБИ - 4,34±0,26* 1,35±0,17* 2,54±0,19 - 1,64±0,03*

ГП 90,5±3,6 67,1±6,7* 57,5±3,7* 54,2±3,2* 41,7±2,7 41,3±3,1

ГР 27,2±1,2* 28,6±0,7* 36,6±2,7* 46,6±2,3* 16,7±1,5* 15,3±0,6*

ГТ 278±17,3 316±24,0 95,9±6,1 * 147±15,5 139±10,7* 197±18,8*

Примечание:р<0,05: *по сравнению с животными интактными

Динамика изменений концентрации восстановленного глутатиона и ферментов метаболизма глутатиона в эритроцитах крови беспородных крыс при повторных введениях вальпроата натрия интрагастрально

Группы животных п Сроки исследо- вания вБИ ГП ГР ГТ

1.Интактные 10 - 1,90±0,05 106±3,1 6,8±0,58 28±1,9

2.0пытные 6 14 сут. 2,21 ±0,17 112±10,0 2,8±0,32* 17±2,2*

3.0пытные 11 21 сут. 2,05±0,07 161 ±21,2* 5,4±1,19 33±7,2

4.0пытные 9 28 сут. 1,74±0,16 348±31,0* 2,7±0,26* 11±1,2*

Примечание: р<0,05: *по сравнению с животными интактными

Кроме того, отмечали снижение активности ГП особенно значительно в почках на 43,1% на 7 сутки и на 46,3% соответственно на 14 сутки исследования по сравнению с соответствующими показателями в группе интактных животных (р<0,05). В печени показатель активности ГП уменьшился на 20,4% (р<0,05), спустя 14 суток на фоне применения препаратов.

Активность фермента ГТ, при курсовом введении лекарственных средств, уменьшилась на 7-е сутки наблюдения на 35,6% в почках и 24,0% в головном мозге (р<0,05), а на 14 сутки исследования показатели активности приближались к значениям у интактных крыс.

Концентрация С8И в тканях печени и головном мозге не восстанавливалась на фоне применения адеметио-нина на протяжении 14 суток исследования и соответственно была ниже на 18,3% в печени и 20,4% головном мозге в сравнении с интактными животными (р<0,05). (табл.6). В тканях почек содержание С8И сохранялось сниженным на 34,8% после первой недели введения аде-метионина и к 14 суткам происходило восстановление.

В эритроцитах крови у животных на фоне действия вальпроата натрия и адеметионина активность ферментов глутатиона и концентрация глутатиона были близки к показателям у интактных крыс (табл.7).

Таким образом, применение вальпроата натрия у беспородных крыс в токсической дозе 600 мг/кг интра-гастрально, ежедневно на протяжении 14, 21, 28 суток приводит к снижению концентрации 08И в печени, почках, головном мозге. Наиболее выраженное снижение зарегистрировано на 28 сутки исследования.

Изменялась активность ферментов метаболизма глутатиона в печени, почках, головном мозге и эритроцитах крови в зависимости от длительности введения противосудорожного препарата. Активность фермен-

Таблица 7

Динамика изменений концентрации восстановленного глу-татиона и ферментов метаболизма глутатиона в эритроцитах крови беспородных крыс при повторных введениях валь-проата натрия интрагастрально

Сроки исследования GSH Ферменты метаболизма глутатиона

ГП ГР ГГ

7 сут. 1,22±0,07* 111±4,4 8,1±0,42 25±1,4

14 сут. 1,94±0,08 109±5,2 б,5±0,4 25±1,7

та ГР повышалась в печени и почках после 14 суток введения препарата и в головном мозге после 28 суток. Тенденция к увеличению ГР в почках сохранялась на протяжении всего периода исследования. Активность ГП изменялась на 14 сутки эксперимента: в печени повышалась, а в почках снижалась. ГТ повышалась в головном мозге на 14 сутки введения вальпроата натрия и в почках только с 21 суток эксперимента. В эритроцитах крови лабораторных животных концентрация 08И практически не менялась на всем протяжении исследования, а активность ферментов изменялась на 14 и 28 сутки. При применении вальпроата натрия и адеметионина концентрации С8И в органах и эритроцитах крови приближались к показателям у интактных животных.

На основании полученных данных можно предположить, что курсовое введение адеметионина на фоне применения противосудорожного препарата вальпроа-та натрия способствует более быстрой нормализации концентрации глутатиона и активности ферментов метаболизма глутатиона в органах (печень, почки, головной мозг) и эритроцитах крови у беспородных крыс.

ЛИТЕРАТУРА

1. Агарков А.А., Попова Т.Н., Семенихина А.В. Каталитические свойства глутатионредуктазы из печени крысы в норме и при токсическом гепатите // Биомедицинская химия. — 2009. — Т. 55. №2. — С. 169-176.

2. Андреещева Е.М., Попова Т.Н., Артюхов В.Г. и др. Интенсивность свободнорадикального окисления и каталитические свойства NADP-изоцитратдегидрогеназы в печени крыс в норме и при токсическом гепатите // Биомедицинская химия. — 2006. — Т. 52. №2. — С.153-160.

3. Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В. Применение 8-аденозилметионина (Гептрала) в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2010. — №1. — С. 1-8.

4. ВласовП.Н., Орехова Н.В., АнтонюкМ.В. и др. Побочные эффекты вальпроатов // Клиническая эпилептология. —

2009. — №1. — С. 2-6.

5. Калинина Е.В., Чернов Н.Н., Алеид Р.И. др. Современные представления об антиоксидантной роли глутатиона и глута-тионзависимых ферментов // Вестник АМН. — 2010. — №3. — С. 46-52.

6. Колесниченко Л.С., Кулинский В.И., Сотникова Г.В. и др. Влияние направленного изменения концентрации глутатио-на на температуру тела и толерантность к ишемии головного мозга // Биохимия. — 2003. — Т. 68. №5. — С. 656-663.

7. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Обмен глутатиона // Успехи биологической химии. — 1990. — Т. 31. — С. 157-179.

8. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона // Успехи современной биологии. — 1990. — Т. 110. №1 (4). — С.20-33.

9. Макеева А.В., Попова Т.Н., Матасова Л.В. Действие ти-октовой кислоты на функционирование антиоксидантной глу-татионзависимой системы при токсическом гепатите у крыс // Биомедицинская химия. — 2007. — Т. 53. №2. — С.181-189.

10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М.,

2010. — 621 с.

11. Михайлова Е.В., Сафонова О.А., Попова Т.Н. Каталитические свойства NADP-зависимой малатдегидроге-назы из печени крыс в норме и при экспериментальном токсическом гепатите // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2009. — №3. — С. 39-43.

12. Садовникова В.В., Садовникова И.В., Иванова Н.Л. Морфологические изменения в печени крыс при токсическом медикаментозном гепатите и стимуляции репаративных процессов // Морфология. — 2001. — Т. 120. №6. — С.63-65.

13. Anderson M.E. Enzymatic and chemical metods for the determination of glutathione // Glutathione / Eds D.Dolphin, еt al. — N.Y., 1989. — Pt.A. P. 339-366.

14. Anderson M.E. Glutathione and glutathione delivery compounds // Adv. Pharmacol. — 1997. — Vol.38. — P65-78.

15. Good Laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies. FDA 21 CFR Part 58, 1978. 16.Principles on Good Laboratory Practice. OECD № ENV/MC/CHEM(98) 17, 1997.

Информация об авторах: 664003, Иркутск, ул. Красного восстания, 1 Охремчук Людмила Васильевна — ассистент, к.м.н., Баторова Татьяна Михайловна — аспирант, Колесниченко Лариса Станиславовна — заведующая кафедрой, д.м.н., проф. Семинский Игорь Жанович — заведующий кафедрой, д.м.н., проф.