АВТОМАТИЧЕСКОЕ ИНЪЕКЦИОННОЕ УСТРОЙСТВО
AUTOMATIC INJECTION DEVICE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к автоматическому инъекционному устройству.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Введение инъекции – это процесс, который связан с рядом рисков и трудностей для пользователей и профессиональных медицинских работников, как в эмоциональном, так и в физическом плане. Инъекционные устройства обычно делятся на две категории – ручные устройства и автоматические инъекционные устройства. В обычном ручном устройстве для перемещения лекарственного препарата по игле требуется прикладывать силу руки. Как правило, это делается при помощи какой-либо кнопки/поршня, которые необходимо непрерывно нажимать в ходе выполнения инъекции. Этому подходу свойственно множество недостатков. Например, если кнопку/поршень отпустить раньше времени, инъекция прервется, и назначенная доза может остаться не введенной. Кроме того, сила, которую необходимо приложить для нажатия кнопки/поршня, может оказаться слишком большой (например, если пользователь - пожилой человек или ребенок). Кроме того, выравнивание инъекционного устройства, введение инъекции и удерживание инъекционного устройства в одном положении в ходе выполнения инъекции может требовать сноровки, которой у некоторых пациентов (например, пожилых пациентов, детей, пациентов, страдающих артритом, и т. д.) может не оказаться.
Автоматические инъекционные устройства предназначены для того, чтобы облегчить пациентам самостоятельное выполнение инъекций. В обычном автоматическом инъекционном устройстве силу для введения инъекции может обеспечивать пружина, а для запуска процесса инъекции может использоваться пусковая кнопка или другой механизм. Автоматические инъекционные устройства могут быть одноразовыми или многоразовыми устройствами.
Существует потребность в усовершенствованном автоматическом инъекционном устройстве.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является предоставление усовершенствованного автоматического инъекционного устройства.
В иллюстративном варианте осуществления автоматическое инъекционное устройство согласно настоящему изобретению содержит корпус, выполненный с возможностью удерживания контейнера для лекарственных препаратов с иглой, и при этом корпус содержит ребро, кожух для иглы, который расположен в корпусе с возможностью скольжения и может перемещаться из выдвинутого положения относительно корпуса, в котором игла закрыта, в положение отведения относительно корпуса, в котором игла (4) открыта, и обратно; и поршень, расположенный в корпусе с возможностью скольжения. При этом поршень содержит прилив поршня, выполненный с возможностью упираться в ребро и кожух для иглы, когда кожух для иглы находится в выдвинутом положении, и выходить из зацепления с ребром, когда кожух для иглы находится в положении отведения, допуская осевое перемещение поршня относительно корпуса.
В иллюстративном варианте осуществления первый прилив кожуха на кожухе для иглы упирается в прилив поршня, когда кожух для иглы находится в выдвинутом положении. Второй прилив кожуха на кожухе для иглы, расположенный рядом с первым приливом кожуха, упирается в прилив поршня, когда кожух для иглы находится в выдвинутом положении. На первом приливе кожуха выполнен элемент сопротивления. Элемент сопротивления выполнен с возможностью входа в зацепление с приливом поршня, когда кожух для иглы перемещается из выдвинутого положения в положение отведения. Элемент сопротивления содержит по меньшей мере одно из выпуклости, скоса, упора, углубления, пружинной защелки и предварительно нагруженной опоры.
В иллюстративном варианте осуществления упругую опору кожуха на кожухе для иглы отклоняет упругий ограничитель обратного хода корпуса, когда кожух для иглы перемещается из положения отведения во второе выдвинутое положение, удаленное относительно корпуса от выдвинутого положения. Упругая опора кожуха упирается в упругий ограничитель обратного хода корпуса, когда кожух для иглы находится во втором выдвинутом положении, чтобы не допускать перемещения в проксимальном направлении кожуха для иглы относительно корпуса. Упругий ограничитель обратного хода корпуса упирается в контейнер для лекарственных препаратов, когда кожух для иглы во втором выдвинутом положении.
В иллюстративном варианте осуществления автоматическое инъекционное устройство дополнительно содержит пружину кожуха, которая смещает кожух для иглы в сторону выдвинутого положения.
В иллюстративном варианте осуществления автоматическое инъекционное устройство дополнительно содержит приводную пружину, которая смещает поршень относительно корпуса.
В иллюстративном варианте осуществления корпус содержит байонетное гнездо, выполненное с возможностью входа в зацепление с приливом поршня. Прилив поршня частично выходит из зацепления с байонетным гнездом, когда прилив поршня упирается в ребро.
В иллюстративном варианте осуществления ребро проходит под углом по отношению к продольной оси корпуса и сообщает вращательное и осевое усилие приливу поршня.
В иллюстративном варианте осуществления корпус содержит смотровое окно.
В иллюстративном варианте осуществления автоматическое инъекционное устройство дополнительно содержит крышку, соединенную с защитным колпачком для иглы, который закрывает иглу.
Дополнительный объем применимости настоящего изобретения станет очевидным из подробного описания, приведенного ниже. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, представляя предпочтительные варианты осуществления изобретения, приводятся исключительно в иллюстративных целях, поскольку из этого подробного описания специалисты в области техники смогут без труда вывести различные изменения и модификации в пределах объема и сущности изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Настоящее изобретение станет понятнее из приводимого ниже подробного описания и сопутствующих чертежей, которые приводятся исключительно в иллюстративных целях и, таким образом, не ограничивают настоящее изобретение, и при этом:
фиг. 1A представляет собой вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время сборки;
фиг. 1B представляет собой вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время сборки;
фиг. 1C представляет собой продольное сечение иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время сборки;
фиг. 1D представляет собой полупрозрачный вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время сборки,
фиг. 2A представляет собой вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению перед использованием;
фиг. 2B представляет собой другой вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению перед использованием;
фиг. 2C представляет собой продольное сечение иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению перед использованием;
фиг. 2D представляет собой полупрозрачный вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению перед использованием;
фиг. 3A представляет собой вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время использования;
фиг. 3B представляет собой вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время использования;
фиг. 3C представляет собой продольное сечение иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время использования
фиг. 3D представляет собой полупрозрачный вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время использования;
фиг. 4A представляет собой вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время использования;
фиг. 4B представляет собой вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время использования;
фиг. 4C представляет собой продольное сечение иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время использования;
фиг. 4D представляет собой полупрозрачный вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время использования;
фиг. 5A представляет собой продольное сечение иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время использования;
фиг. 5B представляет собой полупрозрачный вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению во время использования;
фиг. 6A представляет собой вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению после использования;
фиг. 6B представляет собой вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению после использования;
фиг. 6C представляет собой продольное сечение иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению после использования; и
фиг. 6D представляет собой полупрозрачный вид сбоку иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению после использования;
фиг. 7 представляет собой продольное сечение иллюстративного варианта осуществления автоматического инъекционного устройства согласно настоящему изобретению.
Соответствующие части на всех фигурах обозначены одинаковыми ссылочными позициями.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
На фиг. 1A-D показан иллюстративный вариант осуществления автоматического инъекционного устройства 1 согласно настоящему изобретению во время сборки. Касательно фиг. 1A и 1B, иллюстративный вариант осуществления автоматического инъекционного устройства 1 содержит корпус 2, содержащий передний корпус 2,1 и задний корпус 2,2. В другом иллюстративном варианте осуществления корпус 2 может содержать один корпус. Крышка 11 может быть с возможностью снятия соединена с дистальным концом корпуса 2. Корпус 2 может содержать смотровое окно 2,7, которое может представлять собой прозрачную часть корпуса 2 или вырез. Кожух 7 для иглы может быть расположен с возможностью выдвижения в корпусе 2.
Как показано на фиг. 1C, корпус 2 выполнен с возможностью удерживать контейнер для лекарственных препаратов, такой как шприц 3. Шприц 3 может представлять собой предварительно наполненный шприц и содержать иглу 4 (ср. фиг. 3C), расположенную на дистальном конце. Когда автоматическое инъекционное устройство 1 и/или шприц 3 собраны, защитный колпачок 5 для иглы может быть с возможностью снятия соединен с иглой 4. Пробка 6 предусмотрена для уплотнения шприца 3 с проксимальной стороны и для перемещения лекарственного препарата M, который содержится в шприце 3, по игле 4. Шприц 3 удерживается в фиксированном положении относительно корпуса 2 и поддерживается в нем со своего проксимального конца. В других иллюстративных вариантах осуществления контейнером для лекарственных препаратов может быть картридж, который содержит лекарственный препарат M и соединен со съемной иглой.
В иллюстративном варианте осуществления кожух 7 для иглы расположен с возможностью скольжения в корпусе 2 и может совершать перемещения в проксимальном и дистальном направлениях относительно корпуса 2. Пружина 8 кожуха может смещать кожух 7 для иглы в дистальном направлении D относительно корпуса 2.
В иллюстративном варианте осуществления приводная пружина 9 (например, пружина сжатия) расположена в пределах проксимальной части корпуса 2. Поршень 10 служит для того, чтобы направлять усилие приводной пружины 9 на пробку 6. В иллюстративном варианте осуществления поршень 10 полый, и приводная пружина 9 расположена в пределах поршня 10, смещая поршень 10 в дистальном направлении D относительно заднего корпуса 2,2. В иллюстративном варианте осуществления поршень 10 содержит прилив 10,1 поршня, являющийся частью механизма 12 высвобождения поршня, предусмотренного для того, чтобы не допускать высвобождения поршня 10 до тех пор, пока кожух 7 для иглы не прижат к месту инъекции, и чтобы высвобождать поршень 10 после прижатия кожуха 7 для иглы.
В иллюстративном варианте осуществления способа сборки автоматического инъекционного устройства 1 приводную пружину 9 вставляют в поршень 10 и в проксимальном направлении вдавливают в задний корпус 2,2, и поршень 10 прижимают к заднему корпусу 2,2, сжимая приводную пружину 9. После необходимого сжатия приводной пружины 9 поршень 10 поворачивают таким образом, чтобы прилив 10,1 поршня вошел в зацепление с выполненным в корпусе 2 байонетным гнездом 2,3. После этого можно допустить небольшое распрямление приводной пружины 9, чтобы она зафиксировала прилив 10,1 поршня в байонетном гнезде 2,3. Поршень 10 можно высвободить из байонетного гнезда 2,3 только путем осевого перемещения в проксимальном направлении P относительно заднего корпуса 2,2 и поворота относительно заднего корпуса 2,2.
В иллюстративном варианте осуществления способа сборки автоматического инъекционного устройства 1 пружину 8 кожуха вставляют в передний корпус 2,1 и в проксимальном направлении вдавливают в передний корпус 2,1, и кожух 7 для иглы прижимают к переднему корпусу 2,1, сжимая пружину 9 кожуха. Упругая опора 7,1 кожуха на кожухе 7 для иглы приходит в соприкосновение с эластичным ограничителем 2,4 обратного хода корпуса на части 2,5 для опоры шприца корпуса 2. Поскольку шприца 3 еще нет в корпусе 2, ограничитель 2,4 обратного хода корпуса может отклоняться в радиальном направлении внутрь, и опора 7,1 кожуха может проходить мимо ограничителя 2,4 обратного хода корпуса в проксимальном направлении P. Шприц 3 помещают в передний корпус 2,1 из проксимального направления P в дистальном направлении D. В иллюстративном варианте осуществления шприц 3 может быть вставлен вместе с прикрепленными к нему иглой 4 и защитным колпачком 5 для иглы. В другом иллюстративном варианте осуществления игла 4 и/или защитный колпачок 5 для иглы могут быть собраны со шприцем 3 после введения шприца 3 в передний корпус 2,1. Когда шприц 3 вставлен в передний корпус 2.1, ограничитель 2,4 обратного хода корпуса упирается в шприц 3 и, таким образом, не может быть отклонен радиально внутрь. Следовательно, чтобы дать кожуху 7 возможность перемещаться в дистальном направлении D относительно переднего корпуса 2,1, ограничитель 7,1 обратного хода кожуха нужно отклонить радиально наружу вокруг ограничителя 2,4 обратного хода корпуса.
В иллюстративном варианте осуществления способа сборки автоматического инъекционного устройства 1 собранный задний корпус 2,2 с поршнем 10 и приводной пружиной 9 может быть соединен с передним корпусом 2,1 после введения шприца 3. Когда задний корпус 2,2 входит в зацепление с передним корпусом 2,1, прилив 10,1 поршня приходит в соприкосновение с проходящим под углом ребром 2,6 на переднем корпусе 2,1, что оказывает на прилив 10,1 поршня осевое (в проксимальном направлении P) и вращательное усилия. Приложенное к приливу 10,1 поршня осевое и вращательное усилие обуславливает перемещение в проксимальном направлении и вращательное перемещение поршня 10 относительно заднего корпуса 2,2, в результате чего происходит его частичное отделение от байонетного гнезда 2,3. Однако первый прилив 7,2 кожуха на кожухе 7 для иглы упирается в прилив 10,1 поршня, и проходящее под углом ребро 2,6 и первый прилив 7,2 кожуха не дают приливу 10,1 поршня полностью отделиться от байонетного гнезда 2,3. Под действием смещающей силы пружины 8 кожуха второй прилив 7,4 кожуха упирается в прилив 10,1 поршня, тем самым ограничивая выдвижение в дистальном направлении кожуха 7 для иглы из корпуса 2.
В иллюстративном варианте осуществления прилив 10,1 поршня, проходящее под углом ребро 2,6 и первый прилив 7,2 кожуха составляют механизм 12 высвобождения поршня.
В иллюстративном варианте осуществления способа сборки автоматического инъекционного устройства 1 крышку 11 соединяют с защитным колпачком 5 для иглы после введения шприца 3. Крышка 11 может быть выполнена с возможностью входа в зацепление с защитным колпачком 5 для иглы при помощи шипа, соединения на защелках, трения, крючков и т.д., чтобы защитный колпачок 5 для иглы осуществлял осевое перемещение в дистальном направлении D, когда крышка 11 осуществляет осевое перемещение в дистальном направлении D. Крышка 11 может входить в зацепление с кожухом 7 для иглы и/или корпусом 2.
Фиг. 2A и 2B представляют собой разные виды сбоку иллюстративного варианта осуществления собранного автоматического инъекционного устройства 1 согласно настоящему изобретению перед использованием. Фиг. 2С представляет собой продольное сечение иллюстративного варианта осуществления собранного автоматического инъекционного устройства 1 согласно настоящему изобретению. Фиг. 2D представляет собой полупрозрачный вид сбоку иллюстративного варианта осуществления собранного автоматического инъекционного устройства 1 согласно настоящему изобретению.
Последовательность эксплуатации иллюстративного варианта осуществления собранного автоматического инъекционного устройства 1 согласно настоящему изобретению может быть следующей.
Перед использованием автоматическое инъекционное устройство 1 находится в таком состоянии, как показано на фиг. 2A-2D. При необходимости пользователь вынимает автоматическое инъекционное устройство 1 из упаковки. После этого пользователь может осмотреть лекарственный препарат M через смотровое окно 2,7.
Пользователь снимает крышку 11, оттягивая ее в дистальном направлении D от корпуса 2, тем самым также удаляя защитный колпачок 5 для иглы. Поскольку шприц 3 удерживается в корпусе 2, нагрузку, которую оказывает оттягивание крышки 11, может принять на себя корпус 2.
Как показано на фиг. 3A-3D, кожух 7 для иглы находится в выдвинутом положении EP, выступая за пределы корпуса 2 в дистальном направлении D. В иллюстративном варианте осуществления выдвинутое положение EP определяется приливом 10,1 поршня, который упирается во второй прилив 7,4 кожуха, тем самым ограничивая перемещение кожуха 7,4 иглы относительно корпуса 2 в дистальном направлении D под действием силы пружины 8 кожуха.
Как показано на фиг. 4A-4D, автоматическое инъекционное устройство 1 прижимают к месту инъекции, при этом кожух 7 для иглы оказывает давление на место инъекции и тем самым перемещает кожух 7 для иглы из выдвинутого положения EP в положение отведения RP, противодействуя смещению пружины 8 кожуха. Пока кожух 7 для иглы переходит из выдвинутого положения EP в положение отведения RP, прилив 10,1 поршня ходит по первому приливу 7,2 кожуха. В иллюстративном варианте осуществления первый прилив 7,2 кожуха может содержать элемент 7,5 сопротивления, который, упираясь в прилив 10,1 поршня, дает тактильный сигнал обратной связи усилившегося сопротивления относительно перемещения кожуха 7 для иглы в проксимальном направлении P. Тактильный сигнал обратной связи может указывать на то, что если продолжать давить на кожух 7 для иглы, может начаться введение иглы и/или доставка лекарственного препарата M. До того, как элемент 7,5 сопротивления пройдет прилив 10,1 поршня, автоматическое инъекционное устройство 1 можно убрать с места инъекции и расположить иначе, поскольку кожух 7 для иглы вернется в выдвинутое положение EP под действием силы пружины 8 кожуха. Специалисты в области техники поймут, что в различных иллюстративных вариантах осуществления элемент 7,5 сопротивления может содержать по меньшей мере одно из выпуклости, скоса, упора, углубления, пружинной защелки, предварительно нагруженной опоры и т. д.
После прохождения приливом 10,1 поршня элемента 7,5 сопротивления кожух 7 для иглы достаточно отведен, чтобы открыть иглу 4 и ввести ее в место инъекции. Когда кожух 7 для иглы полностью вдавлен в положение отведения RP (и игла 4, таким образом, полностью введена), первый прилив 7,2 кожуха отходит по оси от прилива 10,1 поршня и перестает в него упираться.
Как показано на фиг. 5A-5D, под действием силы приводной пружины 9 прилив 10,1 поршня ходит по проходящему под углом ребру 2,6 в дистальном направлении D, вращая поршень 10 относительно корпуса 2 и полностью отделяясь от байонетного гнезда 2,3. Таким образом, поршень 10 высвобождается и продвигает пробку 6 в дистальном направлении D, вытесняя лекарственный препарат M из шприца 3 по игле 4. В иллюстративном варианте осуществления, когда поршень 10 отделяется от байонетного гнезда 2,3, прилив 10,1 поршня может наталкиваться на кожух 7 для иглы и производить звуковой сигнал обратной связи, указывающий на то, что доставка лекарственного препарата M начата. Продвижение поршня 10 можно наблюдать через смотровое окно 2,7, получая визуальный сигнал обратной связи о ходе доставки лекарственного препарата и о том, что автоматическое инъекционное устройство 1 было применено.
Как показано на фиг. 6A-6D, когда автоматическое инъекционное устройство 1 убирают с места инъекции, кожух 7 для иглы под действием пружины 8 кожуха передвигается из положения отведения RP в сторону второго выдвинутого положения SEP, чтобы закрыть иглу 4. Во втором выдвинутом положении SEP кожух 7 для иглы выступает за пределы корпуса 2 дальше, чем в выдвинутом положении EP, и фиксируется в осевом положении относительно корпуса 2.
Когда кожух 7 для иглы перемещается из положения отведения RP в сторону второго выдвинутого положения SEP, опора 7.1 кожуха отклоняется радиально наружу вокруг ограничителя 2,4 обратного хода корпуса. После того как опора 7,1 кожуха проходит ограничитель 2,4 обратного хода корпуса, она возвращается радиально внутрь в неотклоненное положение. Из второго выдвинутого положения SEP кожух 7 для иглы нельзя переместить в проксимальном направлении P относительно корпуса 2, поскольку опора 7,1 кожуха упрется в ограничитель 2,4 обратного хода корпуса, который изнутри поддерживается шприцем 3, и, следовательно, не сможет отклониться в радиальном направлении внутрь, чтобы пропустить опору 7,1 кожуха. Таким образом, кожух 7 для иглы фиксируется во втором выдвинутом положении SEP. Дальнейшему выдвижению кожуха 7 для иглы препятствует то, что прилив 2,8 корпуса входит в зацепление с концом гнезда 7,3 в кожухе 7 для иглы.
В иллюстративном варианте осуществления, если автоматическое инъекционное устройство 1 уберут с места инъекции, не дождавшись завершения доставки лекарственного препарата, кожух 7 для иглы переместится во второе выдвинутое положение SEP. Следовательно, снижается риск травмироваться иглой после выполнения инъекции.
Термин "лекарство" или «лекарственный препарат», как применяется в этом документе, означает фармацевтический препарат, содержащий по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение,
при этом в одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярную массу до 1500 Да и/или представляет собой пептид, белок, полисахарид, вакцину, ДНК, РНК, фермент, антитело или его фрагмент, гормон или олигонуклеотид или смесь указанного выше фармацевтически активного соединения,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение является полезным для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, расстройства тромбоэмболии, таких как тромбоэмболия глубоких вен или легочная тромбоэмболия, острый коронарный синдром (ОКС), стенокардия, инфаркт миокарда, рак, дегенерация желтого пятна, воспаление, поллиноз, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,
при этом в дальнейшем варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин или аналог или производное человеческого инсулина, глюкагоноподобный пептид (GLP-1) или его аналог или производное, или эксендин-3 или эксендин-4, или аналог или производное эксендина-3 или эксендина-4.
Аналогами инсулина являются, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) человеческий инсулин; Lys(В3), Glu (B29) человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29) человеческий инсулин; Asp(B28) человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в положении B28 заменен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором в положении В29 Lys может быть заменен на Pro; Ala(B26) человеческий инсулин; Des(В28-В30) человеческий инсулин; Des(B27) человеческий инсулин и Des(B30) человеческий инсулин.
Производными инсулина являются, например, B29-N-миристоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-миристоил человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил человеческий инсулин; B28-N-миристоил-LysB28ProB29 человеческий инсулин; B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29 человеческий инсулин; B30-N-миристоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B30-N-пальмитоил- ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B29-N-(N-пальмитоил-Υ-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-Υ-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-des(B30) человеческий инсулин и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин.
Эксендин-4, например, означает эксендин-4(1-39), пептид из последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные эксендина-4, например, выбирают из следующего списка соединений:
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36 эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39); или
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
при этом группа -Lys6-NH2 может быть связанной с C-пределом производной эксендина-4;
или производной эксендина-4 последовательности
des Pro36 эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтически приемлемая соль или сольват любой из вышеупомянутых производных эксендина-4.
Гормонами являются, например, гормоны гипофиза, или гормоны гипоталамуса, или регулирующие активные пептиды и их антагонисты, как указано в Rote Liste, ред. 2008, глава 50, такие как гонадотропин (фоллитропин, лутропин, хорионический гонадотропин, менотропин), соматропин (соматропин), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин, гозерелин.
Полисахаридом является, например, глюкозаминогликан, гиалуроновая кислота, гепарин, низкомолекулярный гепарин или ультранизкомолекулярный гепарин или их производная, или сульфатированная, например полисульфатированная, форма вышеупомянутых полисахаридов и/или их фармацевтически приемлемая соль. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрия.
Антителами являются глобулярные белки плазмы (~150 кДа), которые также известны как иммуноглобулины, у которых общая основная структура. Поскольку они имеют сахарные цепи, добавленные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основной функциональной единицей каждого антитела является мономер иммуноглобулина (Ig) (содержащий только одну единицу Ig); секретируемые антитела также могут быть димерными с двумя единицами Ig, как с IgA, тетрамерными с четырьмя единицами Ig, как IgM костистых рыб, или пентамерными с пятью единицами Ig, как IgM млекопитающих.
Мономер Ig является «Y»-образной молекулой, которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными связями между остатками цистеина. Каждая тяжелая цепь имеет длину около 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину около 220 аминокислот. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит внутрицепные дисульфидные связи, которые стабилизируют их сворачивание. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых Ig доменами. Эти домены содержат около 70-110 аминокислот и классифицированы по различным категориям (например, вариабельные, или V, и константные, или C) в соответствии с их размером и функциями. Они имеют характерную особенность укладки цепи иммуноглобулинов, в которой два β-листа создают «сэндвичную» форму, удерживаясь вместе взаимодействием между стабильными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Есть пять типов тяжелой цепи Ig млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, ϒ и μ. Тип присутствующей тяжелой цепи определяет изотип антитела; эти цепи можно найти в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно.
Отдельные тяжелые цепи отличаются по размеру и составу; α и ϒ содержат примерно 450 аминокислот, а δ – приблизительно 500 аминокислот, в то время как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, константную область (CH) и вариабельную область (VH). В одном виде константная область по существу идентична во всех антителах одинакового изотипа, но отличается в антителах различных изотипов. Тяжелые цепи ϒ, α и δ имеют константную область, состоящую из трех тандемных доменов Ig, и шарнирную область для дополнительной гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют константную область, состоящую из четырех доменов иммуноглобулина. Вариабельная область тяжелой цепи отличается антителами, продуцируемыми различными В-клетками, но одинакова для всех антител, продуцируемых единичной В-клеткой или клоном В-клетки. Вариабельная область каждой тяжелой цепи имеет длину примерно 110 аминокислот и состоит из одного домена Ig.
У млекопитающих есть два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначенных λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Примерная длина легкой цепи составляет 211–217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легких цепи, которые всегда идентичны; при этом только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в антителе у млекопитающих.
Хотя общая структура всех антител очень подобна, уникальное свойство данного антитела определяется вариабельными (V) областями, как подробно описано выше. Более конкретно, вариабельные петли, по три на каждой легкой (VL) и три на тяжелой (VH) цепи, отвечают за связывание с антигеном, т.е. за антигенную специфичность. Эти петли называются гипервариабельными участками (CDR). Поскольку CDR с обоих доменов VH и VL способствуют антигенсвязывающему центру антитела, именно сочетание тяжелой и легкой цепей, а не они по отдельности, определяет окончательную антигенную специфичность.
Термин «фрагмент антитела» охватывает по меньшей мере один антигенсвязывающий фрагмент, как определено выше, и проявляет по существу одинаковую функцию и специфичность в качестве полного антитела, из которого получен фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два одинаковых аминоконцевых фрагмента, каждый из которых содержит одну полную L-цепь и приблизительно половину H-цепи, являются антигенсвязывающими фрагментами (Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащей карбоксильную концевую половину обоих тяжелых цепей с их межцепочечной дисульфидной связью, является кристаллизируемым фрагментом (Fc). Fc содержит углеводы, связывающий комплемент и FcR-связывающие участки. Ограниченное расщепление пепсином дает один фрагмент F(ab')2, содержащий обе части Fab и шарнирную область, в том числе межцепьевую дисульфидную связь H-H. F(аb')2 является двухвалентным для связывания антигена. Дисульфидная связь F(аb')2 может быть расщеплена с целью получения Fab'. Кроме того, вариабельные области тяжелой и легкой цепей могут быть слиты вместе, чтобы сформировать одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).
Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, кислотно-аддитивные соли и основные соли. Кислотно-аддитивными солями являются, например, HCl или HBr соли. Основными солями являются, например, соли с катионом, выбранным из щелочей или щелочных соединений, например Na+, или K+, или Ca2+, или ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), где R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, при необходимости замещенную C1-C6-алкильную группу, при необходимости замещенную C2-C6-алкенильную группу, при необходимости замещенную C6-C10-арильную группу или при необходимости замещенную C6-C10-гетероарильную группу. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в «Remington's Pharmaceutical Sciences» 17-е изд. Alfonso R. Gennaro (ред.), Mark Publishing Company, Истон, Пенсильвания, США, 1985 и в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
Фармацевтически приемлемыми сольватами являются, например, гидраты.
Специалисты в области техники поймут, что модификации (добавления и/или удаления) описанных в данном документе различных компонентов устройств, способов и/или систем и вариантов осуществления можно осуществлять без отклонения от объема и сущности настоящего изобретения, которые охватывают подобные модификации и любые и все их эквиваленты.