БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА

1. Биспецифическое антитело, содержащее
(i) первый антигенсвязывающий участок, способный к связыванию фактора VII(a), и
(ii) второй антигенсвязывающий участок, способный к связыванию TREM-подобного транскрипта 1 (TLT-1).
2. Биспецифическое антитело по п. 1, где антитело содержит Fc-область.
3. Биспецифическое антитело по п. 1 или 2, где первый антигенсвязывающий участок конкурирует за связывание с FVII(a) с любым из указанных ниже антител к FVII(a), содержащих вариабельный домен легкой цепи (VL) и вариабельный домен тяжелой цепи (VH):
- mAb0522 (VL: SEQ ID NO: 846 и VH: SEQ ID NO: 850),
- Fab0883 (VL: SEQ ID NO: 814 и VH: SEQ ID NO: 818),
- mAb0005 (VL: SEQ ID NO: 750 и VH: SEQ ID NO: 754),
- mAb0004 (VL: SEQ ID NO: 14 и VH: SEQ ID NO: 18),
- mAb0013 (VL: SEQ ID NO: 46 и VH: SEQ ID NO: 50),
- mAb0018 (VL: SEQ ID NO: 62 и VH: SEQ ID NO: 66),
- mAb0544 (VL: SEQ ID NO: 694 и VH: SEQ ID NO: 698),
- mAb0552 (VL: SEQ ID NO: 702 и VH: SEQ ID NO: 706),
- mAb0001 (VL: SEQ ID NO: 710 и VH: SEQ ID NO: 714),
- mAb0007 (VL: SEQ ID NO: 718 и VH: SEQ ID NO: 722),
- mAb0578 (VL: SEQ ID NO: 726 и VH: SEQ ID NO: 730),
- mAb0701 (VL: SEQ ID NO: 734 и VH: SEQ ID NO: 738) и
- mAb0587 (VL: SEQ ID NO: 742 и VH: SEQ ID NO: 746).
4. Биспецифическое антитело по п. 1 или 2, где первый антигенсвязывающий участок способен к связыванию эпитопа, содержащего аминокислотные остатки H115, T130, V131 и R392 из FVII(a) (SEQ ID NO: 1).
5. Биспецифическое антитело по п. 1 или 2, где первый антигенсвязывающий участок способен к связыванию эпитопа, содержащего следующие аминокислотные остатки: R113, C114, H115, E116, G117, Y118, S119, L120, T130, V131, N184, T185, P251, V252, V253, Q388, M391 и R392 из FVII(a) (SEQ ID NO: 1).
6. Биспецифическое антитело по п. 1 или 2, где первый антигенсвязывающий участок содержит:
- CDRL1, представленную аминокислотными остатками RASQGISDYLH (SEQ ID NO: 847) с 0, 1, 2 или 3 аминокислотными заменами,
- CDRL2, представленную аминокислотными остатками YTSQPAT (SEQ ID NO: 848) с 0, 1, 2 или 3 аминокислотными заменами,
- CDRL3, представленную аминокислотными остатками QNGHSFPLT (SEQ ID NO: 849) с 0, 1 или 2 аминокислотными заменами,
- CDRH1, представленную аминокислотными остатками SDSAWS (SEQ ID NO: 851),
- CDRH2, представленную аминокислотными остатками YIQYSGST NYNPSLKS (SEQ ID NO: 852) с 0 или 1 аминокислотной заменой,
- CDRH3, представленную аминокислотными остатками SVNYYGNSFAVGY (SEQ ID NO: 853) с 0, 1, 2 и 3 аминокислотными заменами.
7. Биспецифическое антитело по п. 1 или 2, где первый антигенсвязывающий участок содержит вариабельный домен легкой цепи, определенный под SEQ ID NO:846, и вариабельный домен тяжелой цепи, определенный под SEQ ID NO:850.
8. Биспецифическое антитело по п. 1 или 2, где второй антигенсвязывающий участок конкурирует за связывание с TLT-1 с любым из указанных ниже антител к TLT-1, содержащих вариабельный домен легкой цепи (VL) и вариабельный домен тяжелой цепи (VH):
- mAb0524 (VL: SEQ ID NO: 854 и VH: SEQ ID NO: 858),
- mAb0012 (VL: SEQ ID NO: 862 и VH: SEQ ID NO: 866),
- mAb0023 (VL: SEQ ID NO: 870 и VH: SEQ ID NO: 874),
- mAb0051 (VL: SEQ ID NO: 878 и VH: SEQ ID NO: 882) и
- mAb0062 (VL: SEQ ID NO: 894 и VH: SEQ ID NO: 898).
9. Биспецифическое антитело по п. 1 или 2, где второй антигенсвязывающий участок способен к связыванию эпитопа, содержащего следующие аминокислотные остатки: K8, I9, G10, S11, L12, A13, N15, A16, F17, S18, D19, P20, A21 из TLT-1 (SEQ ID NO: 13).
10. Биспецифическое антитело по п. 1 или 2, где второй антигенсвязывающий участок содержит:
- CDRL1, представленную под SEQ ID NO: 855,
- CDRL2, представленную под SEQ ID NO: 856,
- CDRL3, представленную под SEQ ID NO: 857,
- CDRH1, представленную под SEQ ID NO: 859,
- CDRH2, представленную под SEQ ID NO: 860,
- CDRH3, представленную под SEQ ID NO: 861.
11. Биспецифическое антитело по п. 1 или 2, где второй антигенсвязывающий участок состоит из вариабельного домена легкой цепи, определенного под SEQ ID NO: 854, и вариабельного домена тяжелой цепи, определенного под SEQ ID NO: 858.
12. Биспецифическое антитело по п. 1, где первый антигенсвязывающий участок содержит вариабельный домен легкой цепи, определенный под SEQ ID NO: 846, и вариабельный домен тяжелой цепи, определенный под SEQ ID NO: 850, и где второй антигенсвязывающий участок состоит из вариабельного домена легкой цепи, определенного под SEQ ID NO: 854, и вариабельного домена тяжелой цепи, определенного под SEQ ID NO: 858.
13. Биспецифическое антитело по п. 1, где первый антигенсвязывающий участок содержит первый вариабельный домен легкой цепи, определенный под SEQ ID NO: 846, и первый вариабельный домен тяжелой цепи, определенный под SEQ ID NO: 850, и где второй антигенсвязывающий участок состоит из второго вариабельного домена легкой цепи, определенного под SEQ ID NO: 854, и второго вариабельного домена тяжелой цепи, определенного под SEQ ID NO: 858, и где константные домены тяжелой цепи, присоединенные к первому и второму вариабельному доменам тяжелой цепи, определены под SEQ ID NO: 943 и 942 соответственно, и где оба константных домена легкой цепи, присоединенные к первому и второму вариабельному доменам легкой цепи, определены под SEQ ID NO: 12.
14. Фармацевтический состав, содержащий биспецифическое антитело по любому из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1–13 или фармацевтический состав по п. 14 для применения в лечении коагулопатии, где указанная коагулопатия выбрана из группы, состоящей из гемофилии А с наличием ингибиторов или без них или гемофилии В с наличием ингибиторов или без них, дефицита FVII(а) и тромбастении Гланцмана.