Безопасность вакцинации детей субъединичной адъювантной гриппозной вакциной, полученной с применением клеточной технологии: результаты двойного слепого рандомизированного исследования

Оригинальная статья

С.М. Харит1, М.К. Ерофеева2, Н.Ю. Никаноров2, В.В. Романенко3, С.В. Комлева4

1 НИИ детских инфекций, Санкт-Петербург

2 НИИ гриппа Северо-Западного отделения РАМН, Санкт-Петербург

3 Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области, Екатеринбург

4 Детская городская больница № 8, Екатеринбург

Безопасность вакцинации детей субъединичной адъювантной гриппозной вакциной, полученной с применением клеточной технологии результаты двойного слепого рандомизированного исследования

Контактная информация:

Харит Сусанна Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела иммунопрофилактики НИИ детских инфекций Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 9, тел.: (812) 234-57-59 Статья поступила: 01.07.2010 г., принята к печати: 16.08.2010 г.

Анализируются результаты двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования в параллельных группах, имевшего целью изучение безопасности инактивированной субъединичной адъювантной вакцины «Гриппол Нео» при вакцинации детей в возрасте 3-17 лет. Вакциной сравнения служила инактивированная субъединичная вакцина «Гриппол плюс». Особенностью вакцины «Гэиппол Нео» является содержание антигенов вируса гриппа, выращенного на культуре клеток МОСК. Показана хорошая переносимость и высокий профиль безопасности вакцинного препарата. Полученные результаты позволяют рекомендовать вакцину «Гэиппол Нео» для массовой специфической профилактики гриппа в детской практике, в том числе в рамках Национального календаря профилактических прививок.

Ключевые слова: дети, грипп, вакцинация, «Гриппол Нео».

44

S.M. Kharit1, M.K. Yerofeyeva2, N.Yu. Nikanorov2, V.V. Romanenko3, S.V. Komleva4

1 Scientific Institute of Children's Infections, St.-Petersburg

2 Scientific Institute of Influenza, North-West Department of Russian Academy of Medical Sciences, St.-Petersburg

3 Center of Hygiene and Epidemiology in Sverdlovsk Region, Yekaterinburg

4 Children's Clinical Hospital № 8, Yekaterinburg

Safety of cell-derived subunit adjuvanted influenza vaccine for children vaccination: double-blind randomized clinical trial

This article presents the safety data for cell-derived inactivated subunit adjuvanted influenza vaccine «Grippol Neo» in children 3-17 years old in comparison with reference egg-derived inactivated subunit vaccine «Grippol plus». Good test vaccine tolerability and high efficacy profile is demonstrated. Based on the results obtained vaccine «Grippol Neo» is recommended for mass influenza prophylaxis in pediatry, including National Immunization Schedule.

Key words: children, influenza, vaccination, «Grippol Neo».

Ежегодно в общей структуре инфекционных заболеваний более 90% всех случаев составляют грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) [1, 2]. При этом у 18-40% детей, перенесших грипп, развиваются различные осложнения [3]. Наиболее эффективным и научно обоснованным методом профилактики гриппа остается вакцинация. Основная цель иммунизации против гриппа — снижение заболеваемости в период эпидемического подъема, а также — числа осложнений и летальных исходов после перенесенного заболевания.

Благодаря ежегодному проведению иммунизации против гриппа, в последние годы в России отмечается невысокий уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ, медленный эпидемический подъем и незначительная интенсивность [1]. В первую очередь, это обусловлено наличием так называемой «иммунной прослойки» среди населения. Профилактика гриппа среди детей важна как в связи с особенностями самого вируса (воздушно-капельный способ передачи, высокая контагиозность), так и с длительным совместным пребыванием детей в организованных коллективах — в детских садах, школах и т. д. Именно вакцинопрофилактика позволяет снизить циркуляцию вируса в популяции, сократить число восприимчивых лиц, тем самым препятствуя массовому развитию заболевания в целом.

Опыт вакцинации детей в других странах показал, что создание «иммунной прослойки» среди детей дошкольного и школьного возраста позволяет в значительной степени снизить заболеваемость у взрослых и пожилых людей. Но несмотря на включение вакцинопрофилак-тики гриппа в Национальный календарь профилактических прививок, доля детей, вакцинированных против этого заболевания, снижается: с 11,67 млн в 2007 г. до 10,56 млн в 2008 г. [1]. Основными причинами этого являются: недостаточная информированность педиатров и, соответственно, родителей о современных вакцинах против гриппа; рост числа детей с различными патологиями, в том числе с аллергическими заболеваниями, что провоцирует необоснованные медицинские отводы и, как следствие, снижение числа защищенных от гриппа детей.

В арсенале педиатров существуют современные безопасные и эффективные вакцины для профилактики гриппа. В России инактивированные субъединичные адъювантные вакцины представлены препаратами семейства «Гриппол». Преимуществами этих вакцин являются сниженная антигенная нагрузка (в 3 раза по сравнению со сплит- и субъединичными гриппозными вакцинами), наличие в составе иммуноадъюванта полиоксидония. Первая отечественная полимер-субъединичная вакцина против гриппа со сниженным содержанием антигенов была успешно внедрена в практику здравоохранения в 1996 г. и за годы применения зарекомендовала себя как эффективный и безопасный препарат для вакцинации детей с 6-месячного возраста, подростков и взрослых без ограничения возраста. В 2008 г. зарегистрирован ее усовершенствованный аналог — инактивированная полимер-субъединичная вакцина «Гриппол плюс» (ЛСР-006981/08-010908).

Результаты оценки безопасности вакцины у взрослых позволили сделать заключение о высоком профиле безопасности и хорошей переносимости препарата [4] и стали основанием для проведения исследований по изучению безопасности вакцины у детей. Исследования с участием детей показали высокую эффективность и безопасность вакцины у детей в возрасте от 3 до 17 лет [5-7], что в дальнейшем стало основанием для рекомендации ее применения при массовой вакцинопрофилак-тике гриппа. С 2009 г. вакцина используется в рамках Национального проекта «Здоровье» для иммунизации детей в возрасте от 3 лет.

В 2009 г. зарегистрирована инактивированная субъ-единичная адъювантная вакцина «Гриппол Нео» (ЛСР № 006029). Принципиальным отличием новой вакцины от ранее зарегистрированных является клеточная технология выращивания вируса на культуре клеток MDCK с последующим выделением антигенов по стандартной технологии. Основное преимущество новой технологии — более высокая безопасность прививки, поскольку культура клеток, в отличие от куриного яйца, представляет собой закрытую контролируемую систему. Кроме того, отсутствие в составе новой вакцины овальбумина и следов антибиотиков способствует расширению прививаемых контингентов, уменьшая число необоснованных медицинских отводов. Новая вакцина не содержит консервантов, производится по международным стандартам Good Manufacturing Practice в современной форме выпуска — предварительно наполненный шприц-доза со специальной атравматической иглой для безболезненной вакцинации.

Новая вакцина наиболее полно соответствует рекомендациям Всемирной организации здравоохранения к разработке гриппозных вакцин [8]. Она безопасна и высокоэффективна для всех групп населения, характеризуется эффективным иммунным ответом при сниженном содержании антигенов, производится в индивидуальных шприц-дозах без консервантов. В исследованиях с участием взрослых добровольцев была показана высокая безопасность новой вакцины с клеточной технологией выращивания вируса, отсутствие токсического и аллергизирующего действия, высокие иммуногенные свойства [9, 10].

Целью настоящего исследования явилось изучение реактогенности и безопасности новой субъединичной адъювантной вакцины «Гриппол Нео» у детей в возрасте от 3 до 17 лет.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В эпидемическом сезоне с октября 2009 г. по апрель 2010 г. на базе НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург) проведена вакцинация 20 детей в возрасте 12-17 лет; на базе НИИ гриппа СЗО РАМН (Санкт-Петербург) — 40 детей в возрасте 15-17 лет и на базе ДГБ № 8 (Екатеринбург) — 120 детей в возрасте 3-11 лет. Клиническое наблюдение в поствакцинальном периоде осуществлялось в течение 3 мес. Исследования проведены в строгом соответствии с Протоколом клинического исследования, утвержденным Комитетом по этике МЗ СР РФ и Федеральной службой по надзору в сфере

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 4

Оригинальная статья

здравоохранения и социального развития, и согласованным Комитетом МИБП и ФГУН ГИСК им. Л. А. Тарасевича. Родители каждого ребенка, принявшего участие в исследовании, а также сами вакцинируемые в возрасте старше 14 лет, подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Дизайн исследования: двойное слепое рандомизированное контролируемое сравнительное исследование в параллельных группах.

Рандомизацию проводили централизованно, поэтапно, с учетом возрастных групп вакцинируемых и с использованием таблиц случайных чисел. При формировании групп привитых использовался метод простой рандомизации.

В качестве препарата сравнения использовали отечественную полимер-субъединичную аллантоисную гриппозную вакцину без консерванта в шприц-дозе, применяемую в рамках национального проекта «Здоровье» для иммунизации детей.

Исследуемый препарат (культуральная вакцина) и вакцина сравнения (аллантоисная вакцина) имели идентичную упаковку, были зашифрованы специалистами ГИСК им. Л. А. Тарасевича, не принимавшими участия в исследовании. Серии препаратов были дешифрованы после завершения клинического исследования, получения всех результатов исследования и представления результатов исследования в ГИСК им. Л. А. Тарасевича.

Обе вакцины производства ООО ФК «Петровакс» (Россия) представляют собой очищенные протективные антигены (гемагглютинин и нейраминидаза), выделенные из вирусов гриппа типа А и В, связанные с водорастворимым иммуноадъювантом ^оксидированным производным поли-1,4-этиленпиперазина (полиоксидоний). Одна иммунизирующая доза (0,5 мл) содержит не менее 5 мкг гемагглютинина каждого из трех эпидемических штаммов вирусов гриппа типов А (Н^1), А ^N2), В и 500 мкг полиоксидония в фосфатно-солевом буфере. Вакцины не содержат консерванта.

Участники клинического исследования были включены в исследование в соответствии со следующими критериями:

• информированное согласие родителей (для детей в возрасте 3-13 лет) и детей в возрасте старше 14 лет;

• здоровые дети и подростки обоего пола в возрасте от 3 до 17 лет;

• проведение предыдущей вакцинации против гриппа не ранее, чем за 6 мес до настоящего исследования.

В исследование не включали детей:

• участвующих в другом исследовании;

• с острыми инфекционными и неинфекционными заболеваниями, включая период реконвалесцен-ции, менее 1 мес с момента клинического выздоровления;

• имеющих в анамнезе указание на аллергическую реакцию на белковые препараты (в том числе с сенсибилизацией к белку куриного яйца);

• перенесших гепатит или менингококковую инфекцию, менее чем за 6 мес до начала исследования;

• с системными заболеваниями соединительной ткани;

• с хроническими заболеваниями в стадии обострения;

• с хроническими заболеваниями в стадии декомпенсации (органические поражения центральной нервной системы, декомпенсированная патология сердечнососудистой системы, почечная или печеночная недостаточность, онкологические заболевания, ВИЧ и ВИЧ-ассоциированные заболевания).

Все дети перед введением вакцин были осмотрены врачом, опрошены для выявления противопоказаний к прививке, у них проведена термометрия, измерено артериальное давление (у детей в возрасте старше 10 лет), частота сердечных сокращений, собран анамнез. На каждого привитого была заведена «Индивидуальная регистрационная карта» для наблюдения за развитием в поствакцинальном периоде общих и местных реакций. Дети, удовлетворяющие критериям включения, были рандомизированы в две группы наблюдения: 1-я — 90 человек, привитых культуральной вакциной, 2-я — 90 человек, привитых аллантоисной вакциной. Вакцинацию проводили в три этапа. После констатации факта слабой реактогенности у детей старшего возраста (12-17 лет) была проведена иммунизация следующей группы детей в возрасте 7-11 лет, далее — в аналогичном режиме детей в возрасте 3-6 лет. Вакцинацию выполняли внутримышечно в верхнюю треть плеча в объеме 0,5 мл однократно в соответствии с инструкциями по применению вакцин. После введения вакцины привитые в течение 30 мин находились под наблюдением врача, ответственного за проведение вакцинации, и в течение 5 дней под амбулаторным наблюдением медицинского персонала.

Оценку реактогенности проводили, анализируя развитие местных и системных реакций в поствакцинальном периоде, в течение первых 5 сут исследования, при ежедневном клиническом осмотре привитых после прививки. Далее оценивали состояние пациентов в течение 3 нед после прививки путем опроса по телефону и амбулаторно. Течение поствакцинального периода в течение первых 5 дней оценивали как гладкое или осложненное. Гладким — считали отсутствие интеркуррентных заболеваний. Под осложненным течением поствакцинально-го периода понимали присоединение интеркуррентных заболеваний после иммунизации. Согласно принятым методам трактовки течения вакцинального процесса [3, 11], оценка местных и общих реакций проводилась только у добровольцев с гладким течением вакцинального процесса. При таком течении общие вакцинальные реакции, развивающиеся в первые 5 дней после прививки, рассматривали как:

• слабые: появление субфебрильной температуры до 37,5°С и отсутствие симптомов интоксикации;

• средней силы: подъем температуры от 37,6 до 38,5°С, кратковременные симптомы интоксикации (недомогание, головная боль, нарушение сна, аппетита);

• сильные: наличие лихорадки выше 38,6°С и выраженные проявления интоксикации.

При отсутствии температуры и симптомов интоксикации нормальный вакцинальный процесс считали бессимптомным. Местные вакцинальные реакции расценивали как слабые, если отек и гиперемия в месте введения вакцины не превышали 25 мм в диаметре, средние — при диаметре 25-50 мм и сильные — при диаметре > 50 мм.

Показатели Культуральная вакцина Аллантоисная вакцина

Возрастные группы Возрастные группы

3-6 лет, n = 30 7-11 лет, n = 24 12-17 лет, n = 36 3-6 лет, n = 30 7-11 лет, n = 30 12-17 лет, n = 30

Возраст, годы 4,3 ± 1,0 9,4 ± 1,0 14,6 ± 2,4 5,1 ± 0,9 9,3 ± 1,5 15,1 ± 1,6

Мальчики/девочки, абс. 19/11 12/12 25/11 14/16 14/16 15/15

В качестве местной вакцинальной реакции регистрировали также болезненность, выраженность которой по субъективным ощущениям могла быть слабой, средней или выраженной.

Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc.). Количественные показатели представлены в виде средних арифметических значений ± стандартное отклонение, качественные — в виде частоты события (в %). Сравнение количественных переменных выполнено с помощью t-критерия Стьюдента для независимых групп, качественных — с помощью двустороннего точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05 [15].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследуемой вакциной привито 90 человек — 36 подростков в возрасте 12-17 лет, 24 ребенка 7-11 лет и 30 детей 3-6 лет. Препаратом сравнения привито также 90 детей: 30 подростков в возрасте 12-17 лет, 30 детей — 7-11 лет и 30 — 3-6 лет (табл. 1).

В течение 5 сут после вакцинации были учтены и рассмотрены любые жалобы вакцинируемых. Анализ клинических проявлений вакцинального процесса в течение этого периода показал, что 94,4% привитых как исследуемой вакциной, так и препаратом сравнения, переносили вакцинацию бессимптомно. Местные и общие реакции в группе привитых вакциной с клеточной тех-

Гриппол Нео

Новый стандарт вакцинации

Первая в мире субъедини чная адъювантная вакцина с клеточной технологией получения антигенов

Содержит только высокоочищенные антигены вирусов гриппа и иммуноадъювант Полиоксидоний

Не содержит консервантов

Производится по мировым стандартам ОМР

Индивидуальная шприц-доза. Специальная атравматичная игла для безболезненной вакцинации

Новая технология позволяет:

• производить еще более безопасную вакцину

• прививаться лицам, страдающим аллергией на белок куриного яйца

• производить вакцину, не содержащую даже следов антибиотиков

Телефон горячей линии:

(495) 768-8150

www.petrovax.ru

Группа Компаний

ПЕТРОВАКС

Препараты будущего - сегодня

Оригинальная статья

нологией выращивания вируса были зарегистрированы в 5 (5,6%) случаях, в группе привитых вакциной, применяемой в рамках национального проекта «Здоровье» для детей, — также в 5 (5,6%) случаях (табл. 2). Различий в частоте случаев нарушений общего характера в сравниваемых группах обнаружено не было.

Через 30 мин после вакцинации ни у одного добровольца не выявлены ни местные, ни системные реакции. В дальнейшем, в первые 5 сут у всех 180 добровольцев не обнаружено местных реакций в виде припухлости, инфильтрата, покраснения, увеличения лимфатических узлов и прочее.

У одного добровольца из старшей группы, привитого культуральной вакциной, отмечалась боль в месте инъекции. Других проявлений вакцинального процесса не зарегистрировано. Боль прошла самостоятельно в течение часа. Ни в одной из групп не зафиксировано поствакцинальных осложнений. Следует отметить, что болезненность в месте инъекции — наиболее часто встречающийся симптом при иммунизации вакцинами, содержащими по 15 мкг антигена на каждый штамм, и может встречаться у 20-50% вакцинированных [12-14]. В данном исследовании доля детей с местной реакцией на исследуемый препарат составила 1,1%. Указанное преимущество было достигнуто в результате применения полимер-субъединичной и субъединичной адъювантной вакцин, которые характеризуются сниженной (до 5 мкг на штамм) антигенной нагрузкой, наличием в составе иммуноадъюванта полиоксидония и отсутствием консервантов. Современная форма выпуска используемых пре-

паратов (шприц-доза) также способствует повышению безопасности прививки для вакцинируемого.

В целом частота системных реакций у детей, вакцинированных культуральной и аллантоисной вакцинами, была сходной (табл. 3). Жалобы на нарушение общего характера в группе привитых исследуемой вакциной зарегистрированы у 4 (4,4%) детей, в группе с препаратом сравнения — у 5 (5,6%) детей (р = 1,000). Среди привитых исследуемой культуральной вакциной реакции в виде головной боли отмечены у двоих детей средней и старшей возрастных групп, в виде кратковременного повышения температуры до 37,2°С — у одного ребенка младшей группы. В группе привитых вакциной сравнения реакция в виде головной боли зарегистрирована у 1 ребенка в старшей возрастной группе; в виде недомогания — у 2 детей средней возрастной группы и у 1 — старшей возрастной группы; боль в животе отмечена у 1 ребенка младшей возрастной группы. Во всех случаях системные реакции не вызывали нарушения общего самочувствия, длились в основном не более нескольких часов и не требовали дополнительного медицинского вмешательства.

Осмотр врача-исследователя, термометрия и активный опрос всех наблюдаемых в течение последующих 2 нед (активный период наблюдения — 21 сут) не выявили новых реакций или жалоб, связанных с иммунизацией. Мониторинг заболеваемости вакцинированных в течение 3 мес поствакцинального периода выявил по 2 случая заболевания легкими формами острой респираторной инфекцией (ОРИ) в каждой группе (табл. 4).

Таблица 2. Число вакцинированных с местными и общими реакциями

Сведения о реакциях Культуральная вакцина Аллантоисная вакцина

Возрастные группы Возрастные группы

3-6 лет, п = 30 7-11 лет, п = 24 12-17 лет, п = 36 3-6 лет, п = 30 7-11 лет, п = 30 12-17 лет, п = 30

Число лиц с общими или местными реакциями 1 2 2 1 2 2

Число лиц без реакций, абс.

Таблица 3. Частота развития общих реакций у привитых детей

Регистрируемые реакции Культуральная вакцина Аллантоисная вакцина

Возрастные группы Возрастные группы

3-6 лет, п = 30 7-11 лет, п = 24 12-17 лет, п = 36 3-6 лет, п = 30 7-11 лет, п = 30 12-17 лет, п = 30

Головная боль - 1 1 - - 1

Недомогание - 1 - - 2 1

Боль в животе - - - 1 - -

Температурная реакция 1 - - - - -

Всего 1 2 1 1 2 2

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оценка безопасности субъединичной адъювантной вакцины с клеточной технологией выращивания вируса у здоровых детей в возрасте от 3 до 17 лет в сравнении с коммерческой гриппозной «аллантоисной» вакциной, используемой в рамках национального проекта «Здоровье» для иммунизации детей, подтвердила, что оба препарата производства ООО ФК «Петровакс» мало-реактогенны, хорошо переносятся детьми и имеют высокий профиль безопасности. Из 180 вакцинированных детей болезненность в месте введения отмечена только у одного ребенка. Общие реакции зарегистрированы у небольшого числа детей и во всех случаях были классифицированы как ожидаемые поствакцинальные реакции слабой степени выраженности. Частота общих реакций на исследуемую вакцину не отличается от таковой при применении препарата сравнения. В соответствии с полученными результатами вакцинации в инструкцию

Таблица 4. Заболеваемость ОРИ детей в течение 3 мес после прививки

Вакцины Сроки возникновения

1 мес 2 мес 3 мес

Культуральная 1 1 -

Аллантоисная - 1 1

по применению вакцины «Гриппол Нео» были внесены соответствующие изменения: вакцина рекомендована для иммунизации детей в возрасте от 3 лет и старше. Указанные вакцины можно рекомендовать для массовой профилактики гриппа в детской практике, в том числе — в рамках Национального календаря прививок.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2008 году: Государственный доклад. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009.

2. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (форма 1) январь-май 2010 / Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. — Федеральный центр гигиены и эпидемиологии. URL: www.rospotrebnadzor.ru

3. Иммунопрофилактика-2009 (Справочник, 9-е издание, дополненное) / под ред. Таточенко В. К. — М., 2009.

4. Некрасов А. В., Пучкова Н. Г. Стратегия совершенствования и методы оценки гриппозных вакцин. Гриппол плюс — современная защита от гриппа // РМЖ. — 2008; 16 (23): 1507-1509.

5. Харит С. М., Начарова Е. П., Черняева Т. В. Безопасность инактивированной полимер-субъединичной тривалентной гриппозной вакцины. Пострегистрационное наблюдение // Вопросы современной педиатрии. — 2009; 8 (4): 37-41.

6. Войцеховская Е. М., Вакин В. С., Васильева А. А. и др. Результаты анализа иммуногенности новой гриппозной вакцины Гриппол плюс // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2009; 1: 40-45.

7. Ильина Т. Н. Оценка эпидемиологической эффективности гриппозной инактивированной полимер-субъединичной вакцины при иммунизации школьников // Вопросы современной педиатрии. — 2009; 8 (5): 47-51.

8. Global pandemic influenza action plan to increase vaccine supply. World Health Organization 2006. URL:

http://www.who.int/

9. Некрасов А. В., Пучкова Н. Г., Харит С. М. и др. Вакцина Гриппол Нео: Результаты клинических исследований безопасности и реактогенности (фаза II) // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2009; 5: 54-60.

10. Войцеховская Е. М., Вакин В. С., Васильева А. А. и др. Иммуногенность новой гриппозной вакцины // Лечащий врач. — 2009; 10: 77-79.

11. Поствакцинальные осложнения (клиника, диагностика, лечение, профилактика). Пособие для врача / под ред. В. В. Ивановой. — М., 2007.

12. Khan A. S., Polezhaev F., Vasiljeva R. et al. Comparison of US inactivated split-virus and Russian live a attenuated cold-adapted trivalent influenza vaccine in Russia schoolchildren // J. Infect. Dis. — 1996; 173 (2): 453-456.

13. Halperin S. A., Smith B., Mabrouk T. et al. Safety and immunogenicity of a trivalent, inactivated, mammalian cell culture-derived influenza vaccine in healthy adults, seniors and children // Vaccine. — 2002; 20 (7-8): 1240-1247.

14. Couch R. B. Seasonal inactivated influenza virus vaccines // Vaccine. — 2008; 26 (4): 5-9.

15. Урбах В. Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. — М.: Медицина, 1975.

49

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 4