ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА β1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА ARG389GLY НА СНИЖЕНИЕ ЧСС У ПАЦИЕНТОВ С ХСН НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ МЕТОПРОЛОЛОМ CR/XL

Влияние полиморфизма гена ßl-адренорецептора Arg389Gly на снижение ЧСС у пациентов с ХСН на фоне лечения метопрололом CR/XL

О.А.Манешина*, М.ВЛеонова*, Ю.Б. Белоусов*, И.К.Гоголевская**, С.Б.Ерофсева*

*Российский государственный медицинский университет Росздрава, Москва;

**Институт молекулярной биологии им.В.А.Энгельгардта, Москва

Ключевые слова:: В-адренорецепторы, полиморфизм, хроническая сердечная недостаточность, метопролол CR/XL.

Одним их новых направлений современной фармакологии является фармакогенегтика, цель которой заключается в изучении роли полиморфных маркеров в эффективности и безопасности проводимой терапии [1,2]. В последние годы были выявлены полиморфные маркеры генов (3-адре-норецепторов ((3-АР), которые способны оказывать влияние на фармакодинамику (З-адрено-блокаторов (БАБ). В частности, было показано, что эффективность БАБ ассоциируется с полиморфизмом гена [31-АР А^389С1у[3]. Результаты проведенных исследований на различных популяциях противоречивы, поэтому вопрос о роли полиморфных маркеров в развитии середчно-сосудистых заболеваний и эффективности терапии БАБ у пациентов с АГ и ХСН, остается предметом научных дискуссий. В настоящий момент в России не было проведено ни одного фармакоге-нетического исследования, посвященного выявле-

вюпочено 33 пациента с ХСН в возрасте 35-68 лет с П-Ш ФК по КУНА. После 2-недельного отмывочного периода на фоне базисной терапии ХСН пациентам назначался метопролол Беталок ЗОК 12,5 мг с последующим удвоением дозы каждые 2 недели до достижения (при переносимости) 200 мг/сутки. Завершили исследование 30 пациентов. Эффективность проводимой терапии оценивалась по динамике клинического состояния (ФК), показателям сердечной гемодинамики по данным эхокардиографического исследования (ФВ, КСР, КДР), толерантности к физической нагрузке по результатам 6-минутного теста, качества жизни при использовании минессотского опросника качества жизни пациентов с ХСН и динамике снижения ЧСС по результатам офисных измерений и суточного монитори-рования АД через 3 месяца и 6 месяцев терапии. Генетический полиморфиз.м гена 01-адренорецептора определялся методом полимераз-

Динамика ЧСС у пациентов у больных с различными Таблица 1

генотипами полиморфного маркера Arg389Gly на фоне терапии метопрололом CR/XL по данным офисного измерения АД

Генотип ЧСС

AigArg 82,3±4,0 69,4±3,5# 69,4±2,6# 16,7±2,8 19±3,2

ArgGly 76,5±2,7 66,8±1,9* 65,6±2,2* 15,3±2,б 18,6±3,4

GlyGly 77,4±2,6 70±4,2* 72±3,4* 6±2,7 6,4±3,1

В целом по группе 81,4±2,0 69,4±1,74 67,8±1,9» 14,0±1,8 16,2±2,2

1 - до начала лечения; 2 - через 3 месяца терапии метопрололом СйАХЬ; 3 - через 6 месяцев терапии метопрололом СИАХЬ;

* - р<0,05; # -р<0,01; ♦- р<0,00001 по сравнению с исходным;

нию частоты встречаемости полиморфных аллелей гена р1 -АР у пациентов с ХСН и изучению их роли в терапии БАБ.

Целью работы являлась оценка влияния генетического полиморфизма {31- адренорецептора (А^3890у) на эффективность проводимой терапии метопрололом СЯ\ХЬ (Беталоком ЗОК) у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Материалы в методы. В исследование было

ной цепной реакции.

Результаты. Частота встречаемости генотипов полиморфных алеллей Аг£389 и С>1у389 в случайной выборке пациентов с ХСН составила: А^389А]£ - 40%, Ахв389С1у - 43%, и С1у38901у -16,7%.

Как видно и таблиц 1 и 2 максимальное снижение ЧСС отмечалось в группе пациентов с генотипом А^389Аг§, в то время как при увеличении доли у 389 аллеля в генотипе, степень снижения ЧСС

Динамика ЧСС у пациентов у больных с различными генотипами Таблица 2

полиморфного маркера Arg389Gly гена pl-AP на фоне терапии метопрололом CR/XL по данным СМАД

Генотип ЧСС

ArgAxg 85,8±3,8 71,3±3,6 69,4±3,4# 17,8±3,1 20*3,2

ArgGly 78,9±3,1 65,8±1,5# 63,4±2,1» 13±2,8 14±2,7

GlyGly 78,8±2,9 74,2±3,3 75,4±4,0 7,5±4,7 7±2,9

В целом по ггруппе 78,4±2,0 68,7±1,7* 66,4±1,5» 11,8±2,5 15,2±2,0

1 - до начала лечения; 2 - через 3 месяца терапии метопрололом CR/XL; 3 - через 6 месяцев терапии метопрололом CR/XL;

* -р0,05; # -р<0,01 р<0,001 по сравнению с исходным

уменьшалась, и приводила к достоверным различиям между группами Arg389Arg и Gly389Gly генотипов (р<0,05).

Были выявлены достоверные корреляции между генетическим полиморфизмом и степенью снижения ЧСС (%) по данным офисных измерений (R=0,37; р<0,05) и СМАД (R=0,42; р<0,05) . Не было выявлено влияния полиморфизма гена pl-AP на динамику ФК, ФВ, КСР, КДР, толерантность к физической нагрузке и качество жизни пациентов с ХСН.

Выводы. В случайной выборке пациентов с ХСН московского региона выявлена более высокая частота встречаемости гомозиготного носит-ельства «неактивного» аллеля Gly389 (16,7%) в сравнении с данными американской популяции -исследование BEST (9%) [3] и датско-английской популяции пациентов с ХСН - исследование MERIT-HF (8,2%) [4]. Полиморфизм гена (31-АР Arg389Gly является предиктором отрицательного

хронотропного ответа пациентов с ХСН на фоне терапии метопрололом Беталоком ЗОК.

Литература

1. Mancinelli L, Cronin М, Sadee W. Pharmaco-genomics: the promise of personalized medicine. AAPS PharmSci 2000.2:E4

2. Roses A.D. Pharmacogenetics and the practice of medicine. Nature 2000; 405:857-65

3. Stephen B. Liggett BEST Substudy: Beta 1 -adrenergic Receptor Polymorphism and the Prediction of Clinical Response in the beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Presented at the 8th Annual Scientific Meeting of the Heart Failure Society of America; September 12-15,2004; Toronto, Ontario, Canada.

4. White HL, de Boer RA, Maqbool A et al. An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a Merit-HF sub-study. Eur J heart fail. 2003 Aug;5(4): 463.

Polymorphism Arg389Gly of betal-adrenoreceptor gene and efficacy of metoprolol CR/XL in patients with chronic heart failure

O.A.Maneshina*, M.V.Leonova*, Yu.B.Belousov*, I.C.Gogolevskaya**, S.B.Erofeeva*

Russian State Medical University, Moscow

Institute of molecular biology RAN

Key words: p-adrenoreceptor, polymorphism, chronic heart failure, metoprolol CR/XL.

Aig389Gly a common polymorphism of pl-adrenoreceptor gene affects the reaction for beta-blockers treatment. A higher prevalence of non-active Gly389 allele carriers in patients with chronic heart failure in our population was found in comparison the results of BEST and MERIT-HF studies. A significant correlation was found between genotype variants and HR reduction: a significantly greater percentage of patients with the Gly389 homozygous genotype had the least degree of HR decrease, whereas a significantly greater percentage of patients with the Arg389 homozygous genotype had the maximum HR reduction during office HR measurements and ABPM. These data suggest that the Arg389Gly polymorphism of P(1)-AR affects the HR response ofpatients with CHF to chronic pi -AR blockade after metoprolol CR\XL administration.