Способ прогнозирования риска синдрома задержки роста плода в 1 триместре
METHOD FOR PREDICTING THE RISK OF FETAL GROWTH RETARDATION SYNDROME IN THE 1ST TRIMESTER

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, и может быть использовано для прогнозирования синдрома задержки роста плода (СЗРП) на раннем сроке беременности - 1 триместр беременности.
Синдром задержки роста плода (СЗРП) или Fetal growth restriction (FGR) по данным авторов является осложнением беременности в 5-10% случаев [1]. В мире ежегодно рождается более 13 млн младенцев с низким весом [2]. Задержка роста плода увеличивает показатели перинатальной смертности и заболеваемости [2-6]. Почти половина случаев мертворождения связана с СЗРП [1].
Новорожденные с СЗРП подвержены респираторными заболеваниям, гипогликемии, повышенному риску желудочных кровотечений и гипотермии [7, 8]. Перинатальные заболевания, ассоциированные с СЗРП -это некротизирующий энтероколит, респираторный дистресс-синдром, бронхопульмонарная дисплазия, внутрижелудочковые кровотечения [9]. СЗРП - вторая после недоношенности причина рождения детей с низкой массой тела. Кроме того, в случае если в период внутриутробного развития была задержка роста плода, в будущем у человека повышен риск таких заболеваний как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и метаболический синдром [6, 10]. Последствия СЗРП могут длиться в течение всей жизни [6].
Поскольку эффективных методов лечения задержки роста плода не существует, крайне актуальными являются профилактика и прогнозирование этого состояния [11, 12]. Для оценки риска СЗРП в первую очередь необходим тщательный сбор анамнеза с выявлением факторов риска [2].
В настоящее время активно проводится поиск ранних маркеров СЗРП. При этом моделей скрининга СЗРП с приемлемой эффективностью, разработанных и валидированных именно на российской популяции, на сегодняшний день нет.
Допплерометрия (ДМ) в современном акушерстве является неотъемлемым компонентом при обследовании беременных. Еще в 80-е годы прошлого века было показано, что эта процедура весьма многообещающа в плане прогнозирования риска СЗРП [13]. Материнские сывороточные маркеры изначально изучались в аспекте скрининга хромосомных аномалий (ХА) плода. Однако в настоящее время они все больше используются и в качестве маркеров нарушения плацентации [13, 14]. Идея оценивать при проведении комплекса пренатальной диагностики не только риск хромосомных аномалий, но и риск акушерских осложнений, очень интересна. При этом с экономической точки зрения желательно использовать одни и те же маркеры, либо минимальное их количество. Проводить скрининг осложнений беременности параллельно со скринингом на хромосомные аномалии удобно также и с организационных позиций.
Несколько маркеров сыворотки были изучены в надежде найти параметр, ассоциированный с риском СЗРП, но ни один из них не оказался достаточно точным для использования в рутинной клинической практике в качестве единственного прогностического маркера [13]. Только комбинированный подход с использованием клинических данных, сывороточных маркеров, биофизических параметров (параметры ультразвука, артериальное давление) может повысить прогностическую значимость.
Аналоги прогнозирования синдрома задержки роста плода:
1. Способ прогнозирования задержки роста плода (пат. РФ №2738674, 2020). В 18-20 недель беременности в венозной крови методом количественной ПЦР определяют экспрессию трех плацента-специфичных микроРНК, рассчитывают коэффициент регрессионной функции и определяют прогностический индекс, характеризующий вероятность задержки роста плода.
Недостатки метода: риск задержки роста плода во 2 триместре, тогда как эффективность профилактических мероприятий выше при их начале в 1 триместре. Не во всех регионах есть возможность определения микроРНК - данное исследование требует высокотехнологичного дорогостоящего оборудования.
2. Способ прогнозирования развития плацентарной недостаточности (пат. РФ №2703463, 2019). Из плазмы крови беременной выделяют внеклеточную ДНК с последующим определением генотипа плода по rs4065 гена урокиназы (PLAU). Для этой цели авторами также предложено применение тест-системы, включающей праймеры и зонды, специфичные к указанному полиморфному варианту гена PLAU.
Недостатки метода: выделение фетальной ДНК из крови матери может представлять значительные трудности, авторами не указан уровень фетальной ДНК, при которой анализ генотипа плода по полиморфизму rs4065 можно считать достоверным и не указан срок беременности, в котором можно использовать данный способ прогнозирования. Чувствительность и специфичность метода не указаны, вероятно при использовании данного способа они будут достаточно низкими.
3. Способ диагностики задержки роста плода (пат. РФ №2425379, 2011). В 16-19 недель беременности в амниотической жидкости методом капиллярного электрофореза определяют содержание аргинина и пролина и рассчитывают коэффициент их отношения. При величине коэффициента >3,2 диагностируют задержку роста плода.
Недостатки метода: для получения амниотической жидкости необходимо проведение инвазивного вмешательства - амниоцентеза. При проведении амниоцентеза существует определенный риск осложнений, таких как маловодие, угроза прерывания беременности, инфекционные осложнения. Данная процедура при беременности проводится по строгим показаниям.
4. Способ прогнозирования развития синдрома задержки развития плода на фоне табакокурения (пат. РФ №2626316, 2017). В 11-14 недель беременности методом лазерной допплеровской флуометрии определяют один из показателей кожной микроциркуляции (параметр, характеризующий временную изменчивость перфузии). Коэффициент прогноза развития СЗРП рассчитывают по формуле, полученной методом бинарной логистической регрессии.
Недостатки метода: использование данного способа описано только для курящих женщин. Способ имеет высокую чувствительность (95%), но низкую специфичность - всего 20%. При использовании способа высока вероятность ложно-положительного результата.
+
+
+
5. Способ прогнозирования задержки внутриутробного роста плода (пат. РФ №2526178, 2014). На ранних сроках беременности (до конца 1 триместра) в крови беременной женщины определяют уровень С3-комплемента, растворимого фактора некроза опухоли, содержание CD3CD1656 лимфоцитов и по формуле вычисляют прогностический индекс.
Недостатки метода: хотя способ имеет достаточно высокую чувствительность и специфичность, однако его использование требует наличия специфического дорогостоящего высокотехнологичного оборудования и обучения персонала. Внедрение его в широкую клиническую практику может существенно увеличить затраты на ведение беременности.
Прототипом предлагаемого метода является способ прогнозирования степени риска развития синдрома задержки роста плода, при котором во II-III триместре беременности определяют анамнестические и антропометрические данные матери, клинические показатели (соматический статус, наличие осложнений беременности) и эхографические признаки (состояние и положение плаценты, фетометрические показатели, количество околоплодных вод) и проводят балльную оценку выявленных показателей (пат. РФ №2578386, 2016). Недостатки метода: способ оценивает риск задержки внутриутробного роста плода во второй половине беременности, когда возможности для проведения профилактических мероприятий упущены.
В заявляемом изобретении мы определяем риск задержки роста плода в 1 триместре (в 11-14 недель беременности). Для этого мы используем анамнестические, антропометрические, биохимические и ультразвуковые параметры.
Цель изобретения заключается в разработке способа прогнозирования синдрома задержки роста плода (СЗРП) в 1 триместре.
Технический результат - своевременное выявление риска формирования синдрома задержки роста плода в ранние сроки беременности.
Способ осуществляют следующим образом: оценивают анамнестические, антропометрические, биохимические и ультразвуковые показатели и далее по формуле рассчитывают прогностический индекс, определяющий уровень риска развития СЗРП при данной беременности: высокий или низкий. Для расчета прогностического индекса необходимо следующее:
1. Сбор анамнеза. Для оценки риска СЗРП необходимы следующие показатели: возраст беременной; сведения об акушерском анамнезе - порядковый номер данной беременности; количество в анамнезе родов; артифициальных абортов; случаев невынашивания беременности; способ зачатия - естественное или путем экстракорпорального оплодотворения; употребление табака; наличие миомы матки; наличие рубца на матке.
2
2. Антропометрические данные беременной: рост (Р,м) и масса тела (М, кг), по которым определяют индекс массы тела (ИМТ=М/Р).
3. Ультразвуковое исследование (УЗИ) в 1 триместре с измерением толщины воротникового пространства (ТВП), допплерометрией маточных артерий и расчетом среднего пульсационного индекса маточных артерий (PIMA), для этого измеряют PI правой и левой маточной артерии и рассчитывают среднее арифметическое.
4. Измерение биохимических показателей - протеин А, ассоциированный с беременностью (РАРР-А), бета-субъединица хорионического гонадотропина (β-ХГЧ), плацентарный фактор роста (PlGF). Значение показателей оцениваются в МоМ.
Всем исследуемым женщинам было проведено скрининговое ультразвуковое исследование в 1 триместре беременности в сроке 11-14 недель гестации на аппаратах экспертного класса Voluson Е6 (GE Ultrasound Korea, Ltd). Воротниковое пространство плода измерялось в сроке беременности с 11 недель до 13 недель 6 дней. Минимальный копчико-теменной размер (КТР) при этом должен составлять 45 мм, а максимальный 84 мм [15]. Изображение плода должно быть настолько большим, чтобы его голова и верхняя часть грудной клетки занимали весь экран, на котором должен быть виден четкий профиль плода. Плод должен находится в нейтральной позиции, когда голова находится на одной линии с позвоночником.
При оценке импеданса тока крови в процессе допплерометрии важно получить непрерывную волну кривой скорости кровотока от начала одной до начала другой. При измерении пульсационного индекса маточной артерии использовалась автоматическая трассировка.
Анализ биохимических показателей РАРР-А, β-ХГЧ и PlGF проводился при помощи автоматической системы для проведения иммунологического анализа 1235 AutoDELFIA  (Финляндия). Это твердосайтовый флуорометрический двухсайтовый метод, основанный на непрямой многослойной методике.
Для оценки риска СЗРП и распределения беременных в группы низкого или высокого риска нами разработан способ прогнозирования с расчетом прогностического индекса А.
Для разработки прогностического индекса в полученных матрицах клинико-лабораторных показателей проведен дискриминантный анализ переменных в группах женщин, беременность у которых осложнилась задержкой роста плода (группа 1, N=75) и женщин, беременность у которых протекала без осложнений и завершилась рождением живого доношенного ребенка с массо-ростовыми показателями, соответствующими нормативным значениям (группа 2, N=414).
Для определения относительного вклада каждого отдельного признака в формирование риска СЗРП и разработки прогностического индекса проведено ранжирование признаков с помощью расчета канонических коэффициентов дискриминантной функции (ККДФ) (таблица 1).
Прогностический индекс А рассчитывается по формуле:
1
где X - возраст беременной;
2
Х - порядковый номер беременности;
3
Х - количество родов в анамнезе;
4
Х - количество артифициальных абортов в анамнезе;
5
Х - количество случаев невынашивания беременности в анамнезе;
6
Х - способ зачатия: естественное - 1; ЭКО, ЭКО+ИКСИ - 0;
7
X - употребление табака: курит - 1, не курит - 0;
8
Х - наличие миомы матки: да - 1, нет - 0;
9
Х - наличие рубца на матке: да - 1, нет - 0;
10
2
Х - индекс массы тела ИМТ, кг/м;
11
X - толщина воротникового пространства ТВП, мм;
12
X - бета-субъединица хорионического гонадотропина β-ХГЧ, МоМ;
13
Х - протеин А, ассоциированный с беременностью РАРР-А, МоМ;
14
X - плацентарный фактор роста PlGF, МоМ;
15
X - средний пульсационный индекс маточных артерий PI МА.
Если значение А>0 - риск развития СЗРП низкий, если А<0 - риск СЗРП высокий.
Среднее значение А в группах 1 и 2 составило соответственно -1,32 (-0,02 - -5,72) и 0,95 (-0,04 - 2,48). На Фиг. 1 значение индекса А в группах 1 и 2 представлено графически.
Для оценки эффективности представленного способа прогнозирования СЗРП был проведен ROC-анализ. ROC-кривая для индекса А представлена на Фиг. 2. Площадь под кривой (area under curve - AUC) составила 0,78 (ДИ 95% 0,72-0,83), что соответствует хорошему качеству модели прогнозирования.
Для определения чувствительности и специфичности представленного способа прогнозирования использовалась экзаменационная выборка. Показатели чувствительности и специфичности составили соответственно 89,9% и 79,44%, эффективность способа - 81,75%. Чувствительность (sensitivity) и специфичность (specificity) при различных значениях индекса А представлены на Фиг. 3.
Примеры практического использования заявляемого способа.
2
Пример 1. Пациентка Д. 31 год., наблюдалась по беременности с 9 недель. Беременность по счету 4, из них 3 самопроизвольных выкидыша в малых сроках беременности. Соматический анамнез спокоен. ПМТ-23,7 кг/м. Пациентке проведено скрининговое исследование 1 триместра в сроке 12 недель 3 дня. Показатели 1 скрининга: ТВП - 1,6 мм, β-ХГЧ - 3,216 МоМ, РАРР-А 0,883 МоМ, PLGF - 0,686 МоМ, Средний пульсационный индекс маточных артерий PI МА - 2,3. Расчет рисков хромосомных аномалий (ХА): трисомия 21 1:6357, трисомия 18 1:20000, трисомия 13 1:20000. Пациентке проведен расчет прогностического индекса А, для оценки риска развития СЗРП в течении беременности по формуле:
1
X - возраст беременной;
2
Х - порядковый номер беременности - 4;
3
Х - количество родов в анамнезе - 1;
4
Х - количество артифициальных абортов в анамнезе - 3;
5
Х - количество случаев невынашивания беременности в анамнезе- 0;
6
Х - способ зачатия: естественное - 1;
7
X - употребление табака: не курит - 0;
8
X - наличие миомы матки: нет - 0;
9
Х - наличие рубца на матке: нет - 0;
10
2
Х - индекс массы тела ИМТ=23,7 кг/м;
11
Х - толщина воротникового пространства ТВП=1,6 мм;
12
X - бета-субъединица хорионического гонадотропина β-ХГЧ=3,216 МоМ;
13
Х - протеин А, ассоциированный с беременностью
РАРР-А=0,883 МоМ;
14
Х - плацентарный фактор роста PlGF=0,686 МоМ;
15
Х - средний пульсационный индекс маточных артерий PI МА=2,3. При расчете получили прогностический индекс А=1,7. Индекс А>0, что соответствует низкому риску развития СЗРП. Пациентке были даны стандартные рекомендации по наблюдению и ведению беременности. Беременность завершилась срочными родами в 38 недель, рождением живой доношенной девочки весом 3500 гр.
2
Пример 2. Пациентка Е. 27 лет., наблюдалась по беременности с 10 недель. Беременность по счету первая, самостоятельная. Соматический анамнез спокоен. ИМТ - 22,2 кг/м. Пациентке проведено скрининговое исследование 1 триместра в сроке беременности 13 недель 1 день. Показатели 1 скрининга: ТВП - 2,46 мм, β-ХГЧ - 69,8 мМЕ/мл, что соответствует - 2,429 МоМ, РАРР-А - 0,733 мМЕ/мл, что соответствует - 0,334 МоМ, PLGF - 0,149 МоМ, средний PI МА 1,75. Расчет рисков ХА: трисомия 21 1:39 (высокий риск), трисомия 18 1:20000, трисомия 13 1:702. Пациентка отказалась от проведения инвазивной диагностики, самостоятельно прошла неинвазивный пренатальный тест (НИПТ), результат - низкий риск ХА. Пациентке проведен расчет прогностического индекса А, для оценки риска развития СЗРП в течении беременности. При расчете получили прогностический индекс А=-0,5. Индекс А<0, что соответствует высокому риску развития СЗРП. Были даны рекомендации по контролю и ведению беременности. В 19 недель проведен плановый скрининг 2 триместра беременности, отклонений не выявлено, показатели биометрии плода в пределах нормы. В 30 недель проведено ультразвуковое исследование, по поводу несоответствия высоты стояния дна матки сроку беременности (26 см). При фетометрии выявлено отставание в размерах плода на 14 дней, предполагаемая масса плода - менее 10 перцентиля. Допплерометрия в норме. В 32 недели и в 34 недели при ультразвуковых исследованиях отставание в фетометических показателях сохраняется. В 36 недель при очередном УЗИ зарегистрировано отставание фетометрических показателей плода на 3 недели и нарушение фето-плацентарного кровотока 1А ст. Принято решение о госпитализации в отделение патологии беременности для наблюдения и выбора тактики родоразрешения. Беременность завершилась срочными родами в 38 недель, рождением живой доношенной девочки весом 2570 гр. Неонатологами выставлен диагноз СЗРП 2 ст.
Таким образом, предлагаемый способ оценки риска синдрома задержки роста плода дает возможность своевременного выявления беременных групп риска на формирование СЗРП у плода в ранние сроки беременности, что позволяет дать специфические рекомендации по наблюдению и ведению беременности, а также разработать и выбрать тактику и срок родоразрешения у женщин данной группы. Способ эффективен, не требует дорогостоящего оборудования.
Список литературы
1. Walter A.,  Geipel A., Gembruch U., Engels А.С. Early sonographic evaluation of the placenta in cases with IUGR: a pilot study. // Arch. Gynecol. Obstet. Germany, 2020. Vol. 302, №2. P. 337-343.
2. Smith G.C.S. Universal screening for foetal growth restriction. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. Netherlands, 2018. Vol. 49. P. 16-28.
3. Ковалев В.В., Кудрявцева E.B., Беломестнов С.Р., Миляева Н.М., Безукладнова А.А., Черевко И.В. Факторы риска антенатальной гибели плода // Уральский медицинский журнал. 2019. №15, С. 13-17.
4. Kesavan K., Devaskar S.U. Intrauterine Growth Restriction: Postnatal Monitoring and Outcomes. // Pediatr. Clin. North Am. United States, 2019. Vol. 66, №2. P. 403-423.
5. Hansen D.N. Odgaard H.S., Uldbjerg N., Sinding M., Sarensen A. Screening for small-fbr-gestational-age fetuses. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. United States, 2020. Vol. 99, №4. P. 503-509.
6. Hendrix M. Bons J., van Haren A. et al. Role of sFlt-1 and PlGF in the screening of small-for-gestational age neonates during pregnancy: A systematic review. // Ann. Clin. Biochem. England, 2020. Vol. 57, №1. P. 44-58.
7. Wardinger J.E., Ambati S. Placental Insufficiency. Treasure Island (FL), 2021.
8.  P., Sehnal В., Driak D. et al. Changes in placental angiogenesis and their correlation with foetal intrauterine restriction. // Ces. Gynekol. Czech Republic, 2015. Vol. 80, №2. P. 144-150.
9. Aditya I., Tat, V., Sawana A., Mohamed A., Tuffher R., Mondal T. Use of Doppler velocimetry in diagnosis and prognosis of intrauterine growth restriction (IUGR): A Review. // J. Neonatal. Perinatal. Med. Netherlands, 2016. Vol. 9, №2. P. 117-126.
10. ACOG. Practice Bullettin No 204:Fetal growth restriction // Am. Coll. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 133, №1. P. 1-25.
11. Кудрявцева E.B. "Большие акушерские синдромы": патогенез, прогнозирование, тактика. Дис.…доктора медицинских наук. Москва, 2020. 347 с.
12. Lausman A., Kingdom J. Intrauterine growth restriction: screening, diagnosis, and management. // J. d'obstetrique Gynecol, du Canada JOGC. 2013. Vol. 35, №8. P. 741-748.
13. Albu A.R. et al. Predictive factors for intrauterine growth restriction. // J. Med. Life. 2014. Vol. 7, №2. P. 165-171.
14. Кудрявцева E.B., Ковалев B.B., Баранов И.И., Вшивцев К.С., Аребьев Э.В., Баязитова Н.Н. Взаимосвязь показателей I триместра с риском осложнений беременности // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2020. Т. 8, №1. С 38-46
15. Практические рекомендации ISUOG: проведение ультразвукового исследования плода в первом триместре беременности. 2013. С. 102-113.
16. Кузнецова Н.Б., Забанова Е.А., Буштырева И.О., Шкурат Т.П., Бутенко Е.В. Способ прогнозирования задержки роста плода. Патент RU 2738674 С1, 2020, заявка №2020117074.
17. Балацкий А.В., Ревина Д.Б., Джайн М., Панина О.Б., Самоходская Л.М. Способ прогнозирования развития плацентарной недостаточности. Патент RU 2703463 С2, 2019, заявка №2017141180.
18. Крукиер И.И., Погорелова Т.Н., Авруцкая В.В., Нарежная Е.В., Никашина А.А., Друккер Н.А., Лигидова А.Т. Способ диагностики задержки роста плода. Патент RU 24253 79 С1, 2011, заявка №2010111831.
19. Гаджиева П.Х., Дикарева Л.В., Полунина О.С., Воронина Л.П. Способ прогнозирования развития синдрома задержки развития плода на фоне табакокурения. Патент RU 2626316 С, 2017, заявка №2016117077.
20. Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Тарасова М.Н. Способ прогнозирования задержки внутриутробного роста плода. Патент RU 2526178 С2, 2014, заявк №2012155919.
21. Лазарева Г.А., Хурасева А.Б., Ангалева Е.Н., Клычева О.И. Способ прогнозирования степени риска развития синдрома задержки роста плода. Патент RU 2578386 С1, 2016, заявка №2014154310.