Сопоставление рецепторного статуса ткани яичников и аденокарциномы эндометрия

В. В. Баринов, Н. Е. Кушлинскии, В. В. Кузнецов, В. П. Козаченко,

Л. И. Бокина, Е. А. Мустафина, В. М. Нечушкина СОПОСТАВЛЕНИЕ РЕЦЕПТОРНОГО СТАТУСА ТКАНИ ЯИЧНИКОВ И АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЭНДОМЕТРИЯ

НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Работа посвящена изучению рецепторного статуса опухоли эндометрия и неизмененных яичников. Рецепторы прогестерона выявлены в опухоли эндометрия у 85,7% больных, в неизмененных яичниках — у 83,7%. Рецепторы эстрогенов в опухоли обнаружены у 81,6% больных, в яичниках — у 26,1%. Средний уровень рецепторов прогестерона в опухоли в 2 раза превышал таковой в яичниках, рецепторов эстрогенов — в 3 раза. Содержание рецепторов стероидных гормонов в опухоли и неизмененных яичниках зависит от стадии, степени дифференцировки и глубины инвазии рака тела матки.

Ключевые слова: рецепторы эстрогенов, рецепторы прогестерона, рак тела матки, яичники.

При изучении уровней рецепторов стероидных гормонов в злокачественных опухолях и неизмененных яичниках установлено, что в яичниках рецепторы прогестерона (РП) обнаруживаются чаще, чем рецепторы эстрогенов (РЭ) [1; 3]. По данным М. Lantta, средний уровень РЭ в яичниках в норме составляет 5—15 фмоль/мг белка, а РП — 30—980 фмоль/мг белка [2].

Сопоставление уровней рецепторов стероидных гормонов в опухоли и яичниках у больных раком тела матки ранее не проводилось, хотя с точки зрения изучения этиологии и патогенеза рака тела матки такое исследование является, на наш взгляд, чрезвычайно интересным. Эндометрий является органом-мишенью для гормонов, вырабатываемых яичниками, поэтому возможна взаимосвязь между рецепторными статусами этих органов. Мы провели сравнительное изучение содержания рецепторов стероидных гормонов в опухоли эндометрия и яичниках и попытались оценить роль рецепторного статуса яичников в развитии рака тела матки.

Рецепторы стероидных гормонов в опухоли эндометрия и яичниках определены у 49 больных. Десять (20,4%) больных были в возрасте до 50 лет, 25 (51,0%) — в возрасте 50—60 лет, 14 (28,6%) — старше 60 лет.

У большинства больных диагностирован рак тела матки

I стадии (43 больных, 87,8%): 1а стадии — у 13 пациенток, 1Ь стадии — у 20, 1с стадии — у 10 больных. Переход опухоли на шейку матки (II стадия) выявлен у 2 (4,1%) больных, III стадия — у 3 (6,1%), распространение опухоли на соседние органы (IV стадия) — у 1 (2%).

У больных преобладали высокодифференцированные опухоли (29 больных, 59,2%). Умереннодифференцированный рак тела матки диагностирован у 13 больных (26,5%), низкодифференцированный — у 7 (14,3%).

© Баринов В. В., Кушлинский Н. Е., Кузнецов В. В., Козаченко В. П., Бокина Л. И., Мустафина Е. А., Нечушкина В. М., 2006 УДК 611.651.1:618.14-006.66:612.015

У 13 (26,5%) больных выявлены опухоли в пределах эндометрия, у 16 (32,7%) — опухоли с глубиной инвазии миоме-трия до 0,5 см, у 6 (12,2%) - опухоли с глубиной инвазии 0,5— 1,0 см, у 14 (28,6%) — опухоли с глубиной инвазии более 1 см.

Экзофитные опухоли наблюдались у 24 (49,0%) больных, эндофитные — у 11 (22,4%), опухоли со смешанным ростом — у 14 (28,6%).

У 16 (32,7%) больных размер первичной опухоли не превышал 2 см, у 20 (40,8%) составлял 2—5 см, у 10 (20,4%) превышал 5 см. У 3 (6,1%) пациенток первичная опухоль макроскопически не определялась.

Содержание РП в неизмененных яичниках изучено у 49 больных, РЭ — у 46 (табл. 1). У 41 из 49 (83,7%) пациенток в яичниках обнаружены РП. Их средний уровень составил 92,4±8,6 фмоль/мг белка. Между тем РЭ обнаружены лишь у 12 из 46 (26,1%) больных, у которых они исследованы. Средний уровень РЭ в яичниках составил 28,5±4,6 фмоль/мг белка. У остальных 34 (73,9%) больных он не превысил порогового значения (10 фмоль/мг белка). Средний уровень РП в опухоли матки в 2 раза превышает таковой в яичниках, РЭ — в 3 раза. Средние уровни РЭ в опухоли и яичниках различаются статистически достоверно. Рецепторные статусы опухоли матки и яичников по РП практически совпадают.

В табл. 2 представлена зависимость между средними уровнями РП и РЭ в зависимости от возраста. Обращает на себя внимание высокое содержание РП в опухоли эндометрия у больных до 50 лет (296,3±75,6 фмоль/мг белка). В яичниках в этой возрастной группе уровень РП значительно ниже (66,4±24,1 фмоль/мг белка). Та же тенденция наблюдается в других возрастных группах: средний уровень РП в опухоли выше, чем в яичниках. Независимо от возраста средний уровень РЭ в яичниках ниже такового в опухоли эндометрия. Кроме того, этот показатель практически не зависит от возраста больных. Следует отметить большие различия средних уровней РЭ у больных старше 60 лет: средний уровень РЭ в опухоли составил 102,1 ±26,9 фмоль/мг белка, в яичниках — всего 16,6 фмоль/мг белка.

Таблица 1

Частота выявления и средние уровни рецепторов стероидных гормонов в опухоли эндометрия и яичникаха

а В скобках указаны проценты.

Высокие средние уровни РП в опухоли эндометрия и в яичниках (193,4±34,7 и 100,4±24,2 фмоль/мг белка соответственно) наблюдаются при раке тела матки I стадии (табл. 3). При раке тела матки II и III—IV стадий значительно снижается средний уровень РП в яичниках (17,8 и

13,4 фмоль/мг белка соответственно). По мере увеличения стадии опухоли как в опухоли эндометрия, так и в

Таблица 2

Средние уровни рецепторов стероидных гормонов в опухоли эндометрия и яичниках в разных возрастных группах3

Возраст РП РЭ

Число больных Средний уровень, фмоль/мг белка Число больных Средний уровень, фмоль/мг белка

Опухоль эндометрия

До 50 лет 10 (23,8) 296,3+75,6 7(17,5) 64,8+23,1

50—60 лет 19 (45,2) 230,2+30,1 22 (55,0) 95,3 + 14,8

Старше 60 лет 13 (31,0) 111,3+29,2 11 (27,5) 102,1+26,9

Яичники

До 50 лет 8 (19,5) 66,4+24,1 2 (16,7) 29,8+27,1

50—60 лет 19 (46,3) 115,4+29,3 9 (75,0) 29,6 + 11,3

Старше 60 лет 14 (34,2) 76,1+21,5 1 (8,3) 16,6

а В скобках указаны проценты.

Таблица 3

Средние уровни рецепторов стероидных гормонов в опухоли эндометрия и яичниках в зависимости от стадии рака тела маткиа

РП РЭ

Стадия Число больных Средний уровень, фмоль/мг белка Число больных Средний уровень, фмоль/мг белка

Опухоль эндометрия

I 38 (88,1) 193,4+34,7 34 (85,0) 107,8+41,4

II 1 (2,4) 81,6 2 (5,0) 45,9+30,1

III—IV 4(9,5) 387,3+101,3 4 (10,0) 67,2+32,4

Яичники

I 37 (90,3) 100,4+24,2 11 (91,7) 45,5+10,1

II 1 (2,4) 17,8 - -

III—IV 3 (7,3) 13,4+6,4 1 (8,3) 11,8

а В скобках указаны проценты.

яичниках уменьшается содержание РЭ. При этом средний уровень РЭ в яичниках при раке тела матки III—IV стадий достигает порогового значения — 11,8 фмоль/мг белка.

Особого внимания, на наш взгляд, заслуживают 3 больные, у которых рецепторы стероидных гормонов определены в первичной опухоли матки и в метастатически измененных яичниках (рак тела матки III стадии). Пациентки были в возрасте 30, 52 и 62 лет. У 2 из них выявлена умереннодифференцированная аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией, у 1 — умереннодифференцированная аденокарцинома. У 1 больной первичная опухоль локализовалась в области дна матки, у

2 — полость матки была поражена полностью. Размеры матки колебались от нормальных до соответствующих 5—6 нед беременности. Из 2 больных с поражением всей полости матки у 1 пациентки инвазии миометрия не было, у другой глубина инвазии превышала 0,5 см. Врастание в миометрий на глубину до 0,5 см отмечалось у больной с поражением только дна матки.

Уровень РП в опухоли эндометрия составил 132,8— 767,8 фмоль/мг белка, в метастатически измененных яичниках — 11,7—15,1 фмоль/мг белка, т. е. уровень РП в яичниках был близок к пороговому. Аналогичная картина отмечена при исследовании уровня РЭ. В первичной опухоли он составил 27,5—120,1 фмоль/мг белка, в метастатически измененных яичниках — 0—11,8 фмоль/мг белка. В первичной опухоли и метастатически измененных яичниках средние уровни РП равнялись 387,3 и

13,4 фмоль/мг белка, РЭ — 67,2 и 8,4 фмоль/мг белка

Рецепторный статус РП РЭ

Число больных Средний уровень, фмоль/мг белка Число больных Средний уровень, фмоль/мг белка

Опухоль эндометрия

Положительный 42 (85,7) 209,1+29,1 40 (81,6) 91,8+9,6

Отрицательный 7 (14,3) - 9 (18,4) -

Яичники

Положительный 41 (83,7) 92,4+8,6 12 (26,1) 28,5+4,6

Отрицательный 8 (16,3) - 34 (73,9) -

Таблица 4

Средние уровни рецепторов стероидных гормонов в опухоли эндометрия и яичниках в зависимости от глубины инвазии миометрияа

Глубина инвазии РП РЭ

Число больных Средний уровень. фмоль/мг белка Число больных Средний уровень, фмоль/мг белка

Опухоль эндометрия

Без инвазии 11 (27,5) 268,1+41,4 11 (28,2) 92,7+17,1

Менее о,5 см 11 (27,5) 189,7+22,5 11 (28,2) 68,6 + 16,7

0,5-1,0 см 6 (15,0) 244,2+37,7 6 (15,4) 118,6+27,3

Более 1,0 см 12 (30,0) 174,2+21,2 11 (28,2) 107,1+30,6

Яичники

Без инвазии 9 (23,1) 49,6+17,4 1 (8,3) 37,9

Менее о,5 см 12 (30,8) 139,2+21,4 5 (41,7) 26,2+8,9

0,5-1,0 см 6 (15,4) 90,9+31,2 2 (16,7) 15,5

Более 1,0 см 12 (30,7) 87,7+27,9 4 (33,3) 35,8+11,3

а В скобках указаны проценты.

соответственно. При сравнении содержания РП и РЭ в нормальных и метастатически измененных яичниках очевидно значительное снижение уровней рецепторов стероидных гормонов в пораженных яичниках.

При анализе содержания РП в зависимости от степени дифференцировки опухоли выявлены некоторые особенности (рис. 1). Отмечено статистически достоверное различие средних уровней РП в опухоли эндометрия и яичниках при высокодифференцированном раке тела матки (237,6±30,1 и 94,4±25,6 фмоль/мг белка соответственно). При низкодифференцированных опухолях средний уровень РП ниже. Кроме того, в яичниках (70,4±27,8 фмоль/мг белка) он в 2 раза выше такового в опухоли эндометрия (36,5±17,8 фмоль/мг белка). Примечательно, что средний уровень РП в яичниках не зависит от степени дифференцировки рака эндометрия. Помимо этого отмечено высокое содержание РП как в опухоли эндометрия, так и в яичниках при аденокарциноме с плоскоклеточной метаплазией (325,3±64,9 и 116, 9 ± 30,1 фмоль/мг белка соответственно).

При анализе содержания РЭ в опухоли эндометрия и яичниках в зависимости от степени дифференцировки рака тела матки выявлена аналогичная картина. При высоко- и умереннодифференцированной аденокарциноме средний уровень РЭ в яичниках значительно ниже, чем в опухоли (рис. 2).

250

200

150

100

50

Высокая

Умеренная

Низкая

Рисунок 1. Средний уровень РП в опухоли эндометрия и яичниках в зависимости от степени дифференцировки рака тела матки.

I — опухоль эндометрия; II — яичники.

120

т 100

м

&

80

60

40

20

Высокая

Умеренная

Рисунок 2. Средний уровень РЭ в опухоли эндометрия и яичниках в зависимости от степени дифференцировки рака тела матки. Низкодифференцированные опухоли в данной группе отсутствовали.

I — опухоль эндометрия; II — яичники.

Проанализирована зависимость между средними уровнями РП и РЭ в опухоли эндометрия и яичниках и глубиной инвазии миометрия (табл. 4). Особое внимание обращает на себя низкое содержание РП в яичниках по сравнению с таковым в опухолях, локализующихся в пределах эндометрия (49,6±17,4 и 268,1±41,4 фмоль/мг белка соответственно, различия статистически достоверны). Средние уровни РП в яичниках при более глубокой инвазии миометрия остаются достаточно высокими и при глубине инвазии более 0,5 см статистически достоверно отличаются от таковых в опухоли эндометрия. При разной глубине инвазии статистически достоверно различаются средние уровни РЭ в опухоли эндометрия и яичниках.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итоги проведенного исследования, мы хотели бы отметить следующее. Частота выявления РП в опухоли эндометрия составляет 85,7%, в яичниках — 83,7%. Средний уровень РП в опухоли в 2 раза выше такового в яичниках. Ткань яичников характеризуется низким содержанием РЭ: средний уровень РЭ в яичниках в

3 раза ниже, чем в опухоли эндометрия. Трактовка этого

0

0

факта затруднительна. Возможно, эстрогены, вырабатываемые яичниками, снижают экспрессию РЭ в их ткани. Возраст больных не влияет на уровень РЭ в яичниках.

При высокодифференцированном раке тела матки средний уровень РП в опухоли эндометрия в 2 раза выше такового в яичниках. Высокое содержание РП характерно для аденокарциномы с плоскоклеточной метаплазией. Средний уровень РП в яичниках практически не зависит от степени дифференцировки опухоли. При низкодифференцированном раке тела матки содержание РП в опухоли в 2 раза ниже, чем в яичниках. При высоко- и умереннодифференцированном раке тела матки содержание РЭ в яичниках в 5 раз ниже такового в опухоли эндометрия (различия статистически достоверны).

Установлено значительное снижение среднего уровня РП в яичниках при раке тела матки II—IV стадий в отличие от рака тела матки I стадии. Аналогичные данные получены при анализе содержания РЭ в опухоли эндометрия и яичниках.

Содержание РП в яичниках в 5 раз ниже их содержания в опухоли при раке тела матки без инвазии миометрия (различия статистически достоверны).

Несмотря на небольшое число больных раком тела матки с метастазами в яичниках в нашем исследовании, можно говорить о резком снижении уровней рецепторов стероидных гормонов в пораженных яичниках.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dabrow M. B., Caradonna S. Growth regulation of the human ovarian surface epithelium // Proc. Ann. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 1994. — P. 1631.

2. Lantta M. Estradiol and progesterone receptors in normal ovary and ovarium tumors // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1984. — Vol. 63. — P. 497—503.

3. Lele S. B., Piver M. S., Barlow J. J. et al. Comparison of cytosol estrogen receptor status in ovarian carcinoma using different radiolabeled ligands and methods // J. Surg. Oncol. — 1982. — Vol. 21, N 3. —P. 155—158.

Поступила 19.01.2006

V. V. Barinov, N. E. Kushlinsky, V. V. Kuznetsov, V. P. Kozachenko,

L. I. Bokina, E. A. Mustafina, V. M. Nechushkina COMPARISON OF RECEPTOR STATUS IN TISSUES OF THE OVARY AND ENDOMETRIAL ADENOCARCINOMA

Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow

The purpose of this study was to compare receptor status of endometrial tumors and intact ovaries. 85.7% of endometrial tumors and 83.7% of intact ovaries were progesterone receptor positive and 81.6% of endometrial tumors and 26.1% of intact ovaries were estrogen receptor positive. Mean progesterone receptor levels were two-fold and mean estrogen receptor levels were three-fold greater in tumors than in intact ovaries. Steroid hormone receptor concentrations in tumors and intact ovaries depended on disease stage, tumor differentiation and depth of endometrial invasion.

Key words: estrogen receptors, progesterone receptors, endometrial cancer, ovaries.