Непрерывный синтез каннабидиола
CONTINUOUS SYNTHESIS OF CANNABIDIOL

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу синтеза каннабидиола.
Уровень техники
Были обнаружено, что каннабидиол (КБД), имеющий формулу (1), являющийся основным непсихотропным фитоканнабиноидом в большинстве препаратов конопли, имеет противосудорожные, противотревожные и антидистонические свойства при приеме человеком.
Конопля посевная является в настоящее время наиболее используемым источником КБД, но перспектива быстрого роста спроса на КБД делает желательным прямой синтез КБД. Наиболее эффективными путями синтеза КБД являются конденсация (+)-пара-мента-диен-1-ола формулы (2):
с оливетолом формулы (3)
и конденсация (+)-пара-мента-диен-3-ола формулы (4):
с оливетолом (3)
3
3
2
в присутствии кислот, таких как трифторуксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, соляная кислота, BF-этерат (BF-EtO) или слабых кислот, как раскрыто в Lago-Fernandez et al. Methods in enzymology, Vol.593, 237-257 (2017).
Такие подходы приводят к образованию значительных количеств двух нежелательных продуктов, неприродного изомера КБД (анормального-КБД) формулы (5):
9
и психотропного фитоканнабиноида Δ-тетрагидроканнабинола (ТГК) формулы (6).
Образование количеств ТГК сверх законодательно установленных пределов, которые варьируют от страны к стране, и факт того, что ТГК ассоциировался с острым психозом, затрудняют производство КБД путем химического синтеза с точки зрения соблюдения законодательства.
Кроме того, из-за отсутствия селективности доступные пути синтеза обеспечивают выходы КБД, которые являются слишком низкими для промышленного применения. Так, в качестве примера приведем ссылку на Petrzilka et al. [Helvetica Chimica Acta, 52, 4, (1969), 123, 1102], где заявленные выходы КБД составляют примерно 20%.
3
2
3
2
3
2
3
2
Проблема образования ТГК уже исследовалась Baek, S. et al. (Tetrahedron Letters, Vol.26, No. 8, pp 1083-1086, 1985), где было раскрыто, что взаимодействие (+)-пара-мента-диен-1-ола (2) с оливетолом (3) в присутствии BF-EtO, нанесенного на оксид алюминия или диоксид кремния, может снизить образование ТГК и в то же время повысить выход КБД до молярного выхода 55%. Когда те же условия применяли к реакции (+)-пара-мента-диен-3-ола (2) и оливетола (3) (Lumir et al., Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 1116-1123), выход КБД упал до 44%, но все же без образования ТГК. В 1993 Baek S. et al. (Bull. Korean Chem. Soc, Vol.14, No. 2, 1993) обнаружили, что можно использовать BF-EtO, нанесенный на оксид алюминия, для получения оливетолов, сообщив, что в отсутствие оксида алюминия выходы реакций были ниже из-за реакций циклизации. С другой стороны, применение BF-EtO, нанесенного на оксид алюминия, который не является коммерчески доступным, ухудшает способ производства КБД по нескольким причинам: 1) его нужно приготовить in situ перед реакцией, 2) экологический Ε-фактор (отношение суммарных отходов к продуктам) увеличивается вследствие применения 10-кратного избытка оксида алюминия по сравнению с актуальным катализатором (BF-EtO) и 3) он не может быть возвращен рециклом.
Поэтому до сих пор существует потребность в способе синтеза КБД, позволяющем преодолеть указанные выше недостатки и в то же время позволяющем уменьшить образование ТГК.
С другой стороны, применение в химической промышленности реакторов с непрерывной подачей, в частности микрореакторов, в последние годы сильно увеличилось благодаря их высокой теплопроводности, высоким скоростям смешивания и их эксплуатационной гибкости.
Описание изобретения
Заявитель неожиданно обнаружил, что, когда реакцию между (+)-пара-мента-диен-3-олом (4) и оливетолом (3) проводят в реакторе с непрерывной подачей в присутствии в качестве катализатора кислоты Льюиса, не нанесенной на подложку, получают КБД с молярным выходом 34% и без образования ТГК. Еще более удивительно, когда сложные эфиры (+)-пара-мента-диен-3-ола (4), в частности, ацетатный сложный эфир формулы (7) (ацетат (+)-пара-мента-диен-3-ола):
и оливетол (3) реагируют с кислотой Льюиса, не нанесенной на подложку, в реакторе с непрерывной подачей, получают выход 51%.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу синтеза КБД, который включает следующие стадии:
a) приведение раствора (+)-пара-мента-диен-3-ола (4) или его сложного эфира и оливетола (3) (раствор (S1)) в контакт с раствором не нанесенной на подложку кислоты Льюиса (раствор (S2)) в реакторе с непрерывной подачей с получением первой смеси (смесь (M1)), содержащей КБД, и
b) приведение смеси (M1) в контакт с основным раствором (раствор (S3)) с получением второй смеси (смесь (М2));
c) выделение КБД из смеси (М2).
Для целей настоящего изобретения:
- выражение «реактор с непрерывной подачей» относится к удлиненной трубе для несения потока реагента, где указанная труба имеет размер поперечного сечения, достаточно небольшой для обеспечения высокоэффективного теплообмена с окружающей средой и достаточно длинный для достижения желательного времени пребывания потока реагента. Как правило, размер поперечного сечения трубы находится в диапазоне от 0,2 мм до 1 см, а длина находится в диапазоне от 10 см до 30000 см. Подходящие микрореакторы для проведения способа по настоящему изобретению производятся Sigma Aldrich. Выражение «поток реагента» относится к смеси реагентов, растворов и компонентов реакции, включая исходные реагенты и продукты, которые протекают через трубу реактора;
- если не указано иное, обобщенные термины и выражения включают все и каждый из предпочтительных терминов и выражений, указанных в описании, на который ссылаются или который попадает в объем таких обобщенных терминов и выражений;
3
3
3
2
- кислота Льюиса - это соединение или ионные частицы, имеющие вакантную орбиталь, которая может принимать электронную пару от донорного соединения; подходящей кислотой Льюиса для проведения способа по настоящему изобретению является BF; более предпочтительно BF используют в форме BF-EtO;
- выражение «кислота Льюиса, не нанесенная на подложку» означает, что кислота Льюиса не прикреплена ни к какой-либо другой твердой основе типа диоксида кремния и оксида алюминия, целью чего является максимальное повышение площади поверхности катализатора;
- если указаны диапазоны, границы диапазонов включены.
На стадии (а) способа по настоящему изобретению раствор (S1) и раствор (S2) нагнетают одновременно с помощью первого и второго насосов реактора через коннектор в улитку, в которой они реагируют и образуют смесь (M1).
1
3
3
3
Раствор (S1) содержит (+)-пара-мента-диен-3-ол (4) или его сложный эфир, предпочтительно сложный эфир карбоновой кислоты с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, более предпочтительно сложный эфир с уксусной кислотой (ацетатный сложный эфир) (7), и оливетол (3), в молярном соотношении от 1:1 до 1:2, предпочтительно молярном соотношении 1:1, и органический растворитель, выбранный из С-С хлорированных растворителей, предпочтительно дихлорметан, растворителя из класса простых эфиров, предпочтительно метил-трет-бутиловый эфир, алкиловых сложных эфиров, предпочтительно этилацетат, где каждая концентрация каждого растворенного вещества находится в диапазоне от 0,5 Μ до 0,01 Μ и предпочтительно составляет 0,05 М, а раствор (S2) содержит кислоту Льюиса, предпочтительно BF, более предпочтительно BF-этерат, и органический растворитель, который может быть таким же, как растворитель, содержащийся в растворе (S1), или отличный от него. Предпочтительно, растворы (S1) и (S2) содержат одинаковый растворитель, который предпочтительно представляет собой дихлорметан. Концентрация кислоты Льюиса в растворе (S2) находится в диапазоне от 0,05 Μ до 0,001 Μ и предпочтительно составляет 0,005 М. Каждый из растворов (S1) и (S2) нагнетают при скорости потока, находящейся в диапазоне от 0,1 до 1 мл/мин, предпочтительно от 0,9 до 1,1 мл/мин, более предпочтительно составляет 1 мл/мин.
Температура реакции варьирует от -20°С до 40°С и предпочтительно составляет 20°С.
Когда используют (+)-пара-мента-диен-3-ол (4), время пребывания смеси (M1) в микроректоре варьирует от 1 минуты до 15 минут и предпочтительно составляет 8 минут. Когда используют сложный эфир (4), в частности, когда используют ацетат (+)-пара-мента-диен-3-ола (7), время пребывания смеси (M1) в микрореакторе варьирует от 1 минуты до 10 минут и предпочтительно составляет 7 минут.
На стадии (b) контакт между смесью (M1) и раствором (S3) может быть осуществлен путем быстрого вливания смеси (M1), выходящей потоком из выхода реактора, в раствор (S3), содержащейся в сосуде. Альтернативно, смесь (M1) может быть направлена в другой реактор с непрерывной подачей вместе с раствором (S3). Раствор (S3) обычно представляет собой водный раствор бикарбоната щелочного металла или водный раствор карбоната щелочного металла, предпочтительно водный раствор бикарбоната натрия или калия, более предпочтительно водный раствор бикарбоната натрия. Концентрация бикарбоната или карбоната щелочного металла в растворе (S3) обычно находится в диапазоне от 1 до 30% (масс.), предпочтительно раствор (S3) насыщен бикарбонатной солью щелочного металла. «Насыщенный» означает содержащий максимальное количество бикарбоната или карбоната при комнатной температуре и нормальном давлении.
Стадию (с) можно проводить согласно способам, известным в уровне техники. Как правило, извлечение проводят путем колоночной хроматографии.
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано в нижеследующей экспериментальной части.
Экспериментальная часть
Материалы
(+)-пара-мента-диен-3-ол (4) получали в соответствии с R. Marin Barrios et al. Tetrahedron 2012, 68, 1105-1108.
Оливетол (3) был получен от Sigma Aldrich.
Ацетат (+)-пара-мента-диен-3-ола (7) получали в соответствии с Prasav и Dav, Tetrahedron 1976, 32, 1437-1441.
Дихлорметан и бикарбонат натрия были получены от Sigma Aldrich.
Способы
Все примеры синтеза, представленные ниже, проводили с использованием ПТФЭ трубки Bohlender™ (внутренний диаметр 0,8 мм, 16,91 м), которая была приобретена у Sigma Aldrich.
Анализ КБД проводили методом газовой хроматографии (ГХ) в соответствии с Gambaro et al. Analytica Chimica Acta 468 (2002) 245-254.
Примеры синтеза
Пример 1 - Синтеза КБД из (+)-пара-мента-диен-3-ола (4) и оливетола (3)
3
Раствор (S1) 0,05 Μ (+)-пара-мента-диен-3-ола (4) и 0,05 Μ оливетола (3) в дихлорметане (10 мл) и раствор (S2) BF-этерата 0,005 Μ (10 мол. %) в дихлорметане (10 мл) одновременно нагнетали со скоростью потока 0,5 мл/мин для каждого насоса в Т-образный коннектор перед пропусканием через реакторную улитку объемом 8,5 мл, выдерживаемую при температуре 20°С. В выходящий поток непосредственно вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Никаких следов ТГК не было обнаружено и КБД выделяли методом колоночной хроматографии с выходом при извлечении 34 мол. %.
Пример 2 - Синтез КБД из ацетата (+)-пара-мента-диен-3-ола (7) и оливетола (3)
3
Раствор 0,05 Μ ацетата (+)-пара-мента-диен-3-ола (7) и 0,1 Μ оливетола (3) в дихлорметане (10 мл) и раствор BF-этерата 0,005 Μ (10 мол. %) в дихлорметане (10 мл) одновременно нагнетали со скоростью 0,5 мл/мин для каждого насоса в Т-образный коннектор перед пропусканием через реакторную улитку объемом 8,5 мл, выдерживаемую при температуре 20°С. В выходящий поток непосредственно вливали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Никаких следов ТГК не было обнаружено и КБД выделяли методом колоночной хроматографии с выходом при извлечении 51 мол. %.