Остаточная нервно-мышечная блокада и методы ее нейтрализации

УДК 616-089.5 : 615.216.5

ОСТАТОЧНАЯ НЕРВНО-МЫШЕЧНАЯ БЛОКАДА И МЕТОДЫ ЕЕ НЕЙТРАЛИЗАЦИИ

Ленар Рустемович Султанов *, Айнагуль Жолдошевна Баялиева, Роман Яковлевич Шпанер Межрегиональный клинико-диагностический центр, г. Казань

Реферат

Представлен обзор литературы по остаточным эффектам миоплегии после операций. Обоснована необходимость применения мониторинга нервно-мышечной проводимости при нейрохирургических операциях с учетом вариабельности действия миорелаксантов и неврологического дефицита, наблюдаемого у больных данной категории. Проведен анализ побочных эффектов ингибиторов ацетилхолинэстеразы, и доказана необходимость применения избирательных антагонистов нейромышечных блокаторов, способных связывать активные молекулы миорелаксанта в организме без специфического воздействия на холинергические рецепторы.

Ключевые слова: нервно-мышечная проводимость, миоплегия, миорелаксанты

LEFT-AFTER NEURO-MUSCULAR BLOCADE AND METHODS OF ITS NEUTRALIZATION L.R. Sultanov, A.Zh. Bayalieva, R.Ya. Shpaner Interregional Clinical Diagnostic Center, Kazan city. Presented was a review of literature on the residual effects of myoplegia after surgery. Justified was the necessity of monitoring neuromuscular conduction during neurosurgical operations, taking into account the variability of muscle relaxants and neurological deficits observed in patients of this category. Conducted was an analysis of adverse effects of acetylcholinesterase inhibitors, and proven was the need for electoral antagonists of neuromuscular blockers that can bind active molecules of the muscle relaxant in the body without specific effects on cholinergic receptors. Key words: neuromuscular conduction, myoplegia, muscle relaxants

Неотъемлемой частью анестезиологического пособия с искусственной вентиляцией лёгких является на сегодняшний день применение препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (НМП). Интерес исследователей к таким препаратам впервые возник в середине XVIII века, когда Condimine и Fontana отметили способность кураре устранять возбудимость поперечно-полосатой мускулатуры. [1] Несмотря на появление новых современных нейро-мышечных блокаторов (НМБ), их фармакоди-намическая активность у разных пациентов различается. В марте 1967 г. Рональд Л. Катц опубликовал результаты исследования эффектов d-тубокурарина, в которых показал, что высокие дозы релаксанта обладают вариабельностью ней-ромышечного ответа. Широкая вариабельность активности d-тубокурарина в конечном счете у каждого пациента непредсказуема.

В настоящее время актуален вопрос о создании нового "идеального" миорелаксанта, характеристики которого были сформулированы многими авторами, в том числе J. Karis (1971), J. Savarese (1973), J. Kitz (1975), B. Boil и N. Crul (1983 г.): это недеполяризующий механизм действия, высокая потенция препарата, быстрое начало действия, близкое по времени к эффекту деполяризующих релаксантов (около 1 минуты), короткая предсказуемая продолжительность действия, быстрое восстановление нейромы-шечной активности, отсутствие способности к кумуляции, отсутствие гистаминлиберирующего эффекта, интактность действия при введении в клинических дозировках на сердечно-сосудистую систему, отсутствие активных метаболитов, наличие антагонистов (антидота). Выбор релаксанта для облегченной интубации трахеи определяется рядом требований. Адекватная глу-

* Автор для переписки: Lenar_medic@rambler.ru 426

бина анестезии, подавление боли и рефлексов, как и применение нейромышечных релаксантов, являются основными предпосылками для атравматичной эндотрахеальной интубации [1]. Для определения времени интубации и глубины нейромышечного блока используется метод акцелеромиографии — 4-разрядных вызванных потенциалов или TOF-Watch мониторинг. Ин-тубировать следует через одну минуту после исчезновения ответа на TOF-стимуляцию [14, 21]. Вопрос о необходимой глубине нейромышечного блока во время интубации не решен. Полный нейромышечный блок не всегда создаёт хорошие условия интубации; нейромышечная блокада должна соответствовать глубине анестезии. Побочные реакции интубации могут быть уменьшены введением сильнодействующих опи-оидов короткого действия, даже когда блокада по признакам достаточная, но не полная. После обычной интубационной дозы релаксанта (двойная ED95) не стоит ожидать развития полной нейромышечной блокады, нужно приступать к интубации с помощью соответствующей глубины анестезии [9]. Доказано, что неполная нейро-мышечная блокада может создать хорошие или превосходные условия интубации. Когда уровень анестезии достаточно глубокий, это дает возможность интубировать с использованием низких доз релаксантов. Schlaich et а1. исследовали эту "концепцию низких доз". Даже сниженная доза рокурония успешно предотвращает смыкание голосовых связок (в т.ч. после контакта с инту-бационной трубкой), а также предупреждает кашель после раздражения интубацией. После рокурония в дозах 0,6 и 0,45 мг/кг у большинства пациентов были превосходные условия интубации [19].

Согласно Debaene et а1., частота остаточного нейромышечного блока может составлять более чем 37%, а продолжительность превышать 2 часа

после однократной интубационной дозы НМБ средней продолжительности без повторных ин-траоперационных введений [6]. Это свидетельствует о значительной индивидуальной вариабельной чувствительности к НМБ. В дополнение к нарушенной функции печени и почек на чувствительность влияют такие факторы, как пол, возраст, температура тела, сопутствующие заболевания, предшествующее введение лекарств, техника анестезии, генетическая предрасположенность, кровообращение мышц, кислотно-щелочное состояние. Хорошие условия для абдоминальной хирургии могут быть созданы за счет постоянной глубокой мышечной релаксации. Как правило, используется повторное болюсное введение недеполяризующего нейромышечного блокатора. Имеется риск аккумуляции НМБ и остаточной кураризации к концу оперативного вмешательства. В связи с этим в палате просыпания проводится вынужденная продленная ИВЛ, расходуются дополнительные медикаменты на симптоматическую терапию. Необходимо четкое определение критериев для повторного введения нейромышечного блокатора, помимо выявления клинических признаков неадекватной мышечной релаксации. Нейромышечный мониторинг позволяет анестезиологу определить время реинъекции релаксанта в соответствии с индивидуальными потребностями пациента, поддерживает равномерную глубину нейромы-шечной блокады, исключает период рекурариза-ции в палате просыпания. В целях обеспечения безопасности анестезии, наряду с гемодинами-ческим и дыхательным мониторингом (так называемый гарвардский стандарт), распространение получил мониторинг НМП, в частности на основе акцелерометрии [1]. Согласно требованиям к идеальному миорелаксанту, исключается деполяризующий механизм действия. Наиболее полно этим требованиям отвечает миорелаксант рокурония бромид (эсмерон). Недеполяризую-щий механизм его действия исключает целый ряд таких побочных эффектов, как высвобождение калия и повышение его уровня в сыворотке крови, аритмии, мышечные фибрилляции, послеоперационная миалгия. Рокуроний имеет преимущественно печеночный путь элиминации, хотя почечная экскреция составляет около 33%. Химическая структура рокурония основана на химической структуре релаксанта аминосте-роидной природы и средней продолжительности действия — векурония. Однако рокуроний синтезирован с целью быстрого начала действия [4] Скорость развития нейромышечного блока является дозозависимой и в дозе 1 мг/кг приближается к скорости сукцинилхолина, что выгодно отличает рокуроний от других аминостероидных релаксантов. У большинства пациентов клинически приемлемые условия интубации достигались через 60 секунд после введения рокурония в дозе 0,6 мг/кг. В другом исследовании был сделан вывод о том, что рокуроний в дозе 1,2 мг/ кг является хорошей альтернативой сукцинилхо-

лину при быстрой последовательной индукции анестезии, обеспечивает хорошие и отличные условия интубации через 45 — 60 секунд [12, 15]. Клиническая продолжительность действия ин-тубационной дозы (2 ED95) составляет 30 — 40 минут и позволяет с высокой точностью определять время окончания эффекта [2, 5, 8]. Клиническая продолжительность действия (TW<25%) повторной поддерживающей дозы 0,3 — 0,45 мг/кг составляет 14 — 22 минут [11, 16, 17]. Спонтанное восстановление от TW 25% до TW 75% происходит в течение 14 минут. Эффекта аккумуляции рокурония не отмечено, при этом промежутки времени между повторными болюс-ными одинаковыми дозами препарата равны [3, 11]. Предсказуемость эффекта, наряду с наличием специфического релаксант-связывающего агента (антидот), выделяет миоплегию рокуро-нием в отдельную управляемую и независимую часть общего анестезиологического пособия.

По имеющимся данным, рокуроний, как ни один из известных недеполяризующих релаксантов, обладает наименьшим количеством побочных эффектов. Среди них аритмии, послеоперационная тошнота и рвота, температурная реакция, слабость дыхательной мускулатуры длятся от нескольких часов до нескольких дней и встречаются в общем количестве менее чем в 1% случаев. Исследования, направленные на изучение влияния рокурония на сердечно-сосудистую систему, показали повышение частоты сердечных сокращений на 36% после введения релаксанта в дозе 0,6 мг/кг в условиях галота-новой анестезии, однако клинически значимых изменений показателей гемодинамики выявлено не было [2, 10]. Способность миорелаксантов вызывать высвобождение гистамина из тучных клеток имеет значительное внутригрупповое различие. Например, такие производные бензи-лизохинолина, как атракурий, обладают более высокой склонностью к высвобождению гиста-мина из тучных клеток, чем аминостероидные препараты, одним из них является рокурония бромид. В целенаправленных клинических исследованиях установлено, что аминостероидные релаксанты даже в высоких дозировках вызывают лишь незначительные изменения уровня сывороточного гистамина, между тем при использовании рокурония не было выявлено ни одного клинического симптома, связанного с действием гистамина. По частоте анафилактических реакций миорелаксанты занимают первое место в анестезиологии — около 71% случаев. В Австралии рокуроний относят к препаратам, обладающим средней способностью вызывать аллергию, ниже, чем сукцинил и (цис-) атраку-рий. По данным британских авторов, рокуроний обладает примерно одинаковой с векуронием и атракурием аллергенностью [13, 18, 22].

При оценке нейромышечного восстановления до 1961 г. использовали тест удержания головы, который считался наиболее надежным для оценки нейромышечного восстановления, хотя

при первом описании этого метода не упоминается, как долго тест должен длиться. Позже был рекомендован интервал в 3 — 5 секунд. После появления TOF-мониторинга было продемонстрировано, что тест удержания головы продолжительностью 3 секунды может быть эквивалентен интервалу TOF 0,4 — 0,6. Увеличение длительности теста до 5 секунд соответствует интервалу TOF 0,5 — 0,8, т. е. при TOF > 0,8 пациенты способны выполнять этот тест, при TOF < 0,5 этого сделать не могут. Увеличение времени теста до 10 секунд не повышает его точность, однако ин-тубированный пациент редко удерживает голову даже в течение 5 секунд. В настоящее время наиболее чувствительным клиническим признаком для оценки нейромышечного восстановления является тест демонстрации кончика языка или тест компрессии языком пластинки шпателя. Нейромышечное восстановление, необходимое для выполнения теста, соответствует TOF > 0,8. Однако тест с трудом может быть выполнен пациентами, интубированными через рот, в связи с возникающими рвотными позывами.

Использование таких ингибиторов холи-нэстеразы, как неостигмин, позволяет врачу палаты просыпания устранить остаточное действие релаксанта после экстубации. Однако эти препараты имеют относительно медленное начало действия и ряд нежелательных эффектов, связанных с неселективным воздействием на М-холинорецепторы (брадикардия, гипотензия, бронхоконстрикция, гиперсаливация, тошнота, рвота). Антагонисты М-холинорецепторов атропин и гликопирролат также обладают побочными эффектами. Особенно важно, что ингибиторы холинэстеразы неэффективны непосредственно после введения релаксанта и при реверсии глубокого нейромышечного блока, а в условиях современной ингаляционной анестезии на основе севофлюрана и изофлюрана демонстрируют низкую эффективность. Следовательно, действия врача направлены на комбинацию препаратов с целью выделения основных полезных свойств и устранение побочных нежелательных эффектов. Терапия побочных эффектов становится дорогой и неуправляемой. Исходя из этого, актуально внедрение в клиническую практику антидота нейромышечных релаксантов с хорошей управляемостью на всех этапах миоплегии при отсутствии побочных эффектов даже в условиях относительной передозировки. Подобным антидотом является разработанный специфично для нейромышечного релаксанта стероидной природы рокурония бромида селективный релаксант-связывающий агент — сугаммадекс. Последний демонстрирует быструю реверсию нейромышеч-ного блока, индуцированную рокуронием путем его связывания и инкапсуляции в свою молекулу. Это приводит к быстрому снижению уровня свободного релаксанта в плазме, а затем и на никотиновых рецепторах концевой пластинки нейромышечного синапса. Происходят освобождение ацетилхолиновых рецепторов и восстанов-428

ление мышечной активности. Таким образом, сугаммадекс лишен эффектов воздействия на какие-либо рецепторы. Антидот вызывает эффективную и стойкую реверсию поверхностного и глубокого нейромышечного блока, доказана и более быстрая реверсия блока по сравнению с таковой при антихолинэстеразном препарате — неостигмине. Так, например, в исследовании Flockton et al. сугаммадекс восстанавливал ней-ромышечную активность в 4,7 раза быстрее, чем неостигмин. 65% пациентов в группе с использованием сугаммадекса и 69% с неостигмином после нейтрализации релаксантов перед переводом в палату послеоперационного наблюдения находились в состоянии бодрствования, выполняли тест 5- секундного удержания головы и ориентировались в окружающей обстановке. Не отмечалось ни одного случая неудачной реверсии миоплегии или восстановления релаксации. Дозу сугаммадекса следует подбирать по уровню остаточного нейромышечного блока: для реверсии блока непосредственно после введения релаксанта доза сугаммадекса должна составлять 16 мг/кг, при глубокой релаксации (1-2 ответа в режиме посттанической стимуляции) — от 4 до 8 мг/кг массы тела и 2 мг/кг при получении 2 ответов в режиме TOF-стимуляции [7].

Актуален вопрос о выборе миорелаксанта в отдельных областях хирургии. В частности, при нейрохирургических операциях важно иметь стабильную и устойчивую миоплегию в течение всей операции для того, чтобы избежать пиковых всплесков повышения центрального венозного давления (при временном ослаблении релаксации и напряжении больного) и, следовательно, внутричерепного давления. После окончания операции важно обеспечить быстрое восстановление спонтанного дыхания с исключением возможности остаточной релаксации и рекура-ризации, которые неизбежно сопровождаются гиперкапнией и повышением внутричерепного давления в раннем послеоперационном периоде. Сами по себе миорелаксанты не повышают внутричерепного давления, но необходимо избегать перечисленных выше состояний. Для проведения равномерной постоянной релаксации у нейрохирургических больных в ходе операции следует непрерывно вводить миорелаксант в виде инфузии. Подобным условиям отвечает миоре-лаксант рокурония бромид. Его дозировка для непрерывной инфузии рассчитывается легко, препарат вводят строго по индивидуальной потребности для поддержания постоянного уровня миоплегии, что наряду с предсказуемой продолжительностью эффекта приводит к снижению случаев остаточной кураризации и ранней экс-тубации. Рокуроний не оказывает существенного влияния на внутричерепное давление в дозировках, достаточных для быстрой последовательной индукции анестезии [20].

На сегодняшний день, когда имеется множество систем контроля за состоянием пациента в условиях общей анестезии, глубиной и продол-

жительностью анестезиологического пособия, каждый анестезиолог обязан рутинно проводить мониторинг глубины нейромышечного блока и уметь управлять им. Несмотря на значительные успехи в изучении механизма действия мышечных релаксантов в разных группах больных, наличие в арсенале анестезиолога большого набора методов и способов контроля нейромышечной проводимости, до сегодняшнего дня существует немало неясностей и противоречий в области применения миорелаксантов и контроля мио-плегии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лекманов А.У., Суворов С.Г., Тартаковский И. Интубация трахеи у детей при применении недеполяри-зующих миорелаксантов атракуриума и мивакуриума // Анестезиста. реаниматол. — 1998. — №1. -- С. 34 — 36.

2. Практическое руководство по анестезиологии / Под ред. В В. Лихванцева. — М.: Мед. инф. агентство, 1998. — 288 с.

3. Andrews J.L., Kumar N, Vandenbrom R.H.G. et al. A large simple randomized trial of rocuronium versus succinylcholine in rapid sequence induction of anaesthesia along with propofol // Acta Anaesthesiol. Scand. — 1999. — Vol. 43. — P. 4 — 8.

4. Booth M.G, Marsh B, Bryden F.M.M. et al. A comparison of the pharmacodynamics of rocuronium and vecuronium during halothane anaesthesia // Anaesthesia. — 1992. — Vol. 47. — P. 832 — 834.

5. Broek L. van den, Proost J.H., Wierda J.M.K.H. et al. Neuromuscular and cardiovascular effects of neostigmine and methyl-atropine administered at different degrees of rocuronium-induced neuromuscular block // Eur. J. Anaesthesiol. — 1994. — Vol. 11. — P. 481 — 487.

6. Broek L. van den Wierda J.M.K.H., Smeulers N.J. et al. Clinical pharmacology of rocuronium (Org 9426): study of the time-course of action, dose requirement, reversibility, and pharmacokinetics // J. Clin Anesth. — 1994. — Vol. 6. — P. 288 — 296.

7. Colosimo R.J., Hardigan J.G., Caba L.E. A review of neuromuscular blocking agents. Focus on Rocuronium. // Pharmacy and Therapeutics. Reprint from the November 1995 issue Pp 1-8. Courtesy of The Continuing Medical Education Program of The Philadelphia College of Pharmacy and Sciencie.

8. Cooper R, Mirakhur R.K., Clarke R.S., Boules Z. Comparison of intubating conditions after administration of Org 9426 (rocuronium) and suxamethonium // Br. J. Anaesthesiol. — 1992. — Vol. 69. — P. 269 — 273.

9. Debaene B, Plaud B, Dilly M.P, Donati F. Residual paralysis in the PACU after a single intubating dose of nondepolarizing muscle relaxant with an intermediate duration of action. // Anesthesiology — Vol. 98 — P. 1042 — 1048.

10. Flockton E. A., Mastronardi P., Hunter J. M. et al. Reversal of rocuronium-induced neuromuscular block with sugammadex is faster than reversal of cisatracurium-induced block with neostigmine// Br. J. Anaesth. — 2008 — Vol. 100. — P. 622 — 630.

11. Endo H., Larsen B, Lassen N.A Regional cerebral blood flow alterations remote from the site of intracranial tumors // Neurosurgery. — 1977. — Vol. 46. — P. 271 — 281.

12. Foldes F.F., Nagashima H, Nguyen H.D., Schiller W.S., Mason M.M. Ohta Y. The neuromuscular effects of Org 9426 in patients receivieng balanced anaesthesia //

Anesthesiology. - 1991. - Vol. 75. - P. 191 -196.

13. Fuchs-Buder T, Tassonyi E. Intubating conditions and time course of rocuronium induced neuromuscular block in children // Br. J. Anaesth. - 1996. - Vol. 77 -P. 335 - 338.

14. Geldner G.F., Fassbender P., Blobner M, Gautam S, Eikermann M. Predictors of duration of action of repetitively administred cisatracurium and rocuronium // Am. J. Crit. Care. - 2009. - Vol. 18 (5) - P. 439 - 445.

15. Katz R.L. Neuromuscular effects of d-tubocurarine, edrophonium and neostigmine in man // Anesthesiology. -1967. - Vol. 28 - P. 327 - 336.

16. Kopman A. Nondepolarizing relaxants: new concepts and new drugs // J. Clin. Anesth. - 1993. - Vol. 5. (Suppl 1) - P. 39 - 45.

17. Lambalk L.M, Wit A.P.M. de , Wierda J.M.K.H. et al. Dose-response relationship and time course of action of Org 9426; a new muscle relaxant of intermediate duration evaluated under various anaesthetic techniques // Anaesthesia. - 1991.- Vol. 46. - P. 907 - 11.

18. Laurin E.G., Sakles J.C., Panacek E.A et al. A comparison of succinylcholine and rocuronium for rapid sequence intubation of emergency department patients // Acad. Emerg. Med. - 2000. - Vol. 7. - Vol. 1362 - 1369.

19. Laxenaire M.C., Mertes P.M. et al. Anaphylaxis during anaesthesia. Results of a two year survey in France // Brit. J. Anaesthesiol. - 2001. - Vol. 87. - P. 549 - 558.

20. Lewis C.B. Endotracheal intubation under Thiopentone // Anaesthesia. - 1948. - Vol. 3 - P. 113 - 115.

21. Mazurek A.J., Rae B., Hann S. et al. Rocuronium versus succinylcholine: are they equally effective during rapid sequence induction of anaesthesia? // Anesth. Analg. -1998. - Vol. 87. - P. 1259 - 1262.

22. Mc Keating K., Bali M., Dundee J.W. The effects of thiopentone and propofol on upper airway integrity // Anaesthesia - 1988. - Vol. 43. - P. 638 - 640.

23. McCourt K.C., Salmela L, Mirakhur R.K. et al. Comparison of rocuronium and suxamethonium for use during rapid sequence induction of anaesthesia // Anaesthesia. - 1998. - Vol. 53. - P. 867 - 871.

24. Pollard B.J., Chetty M.S., Wilson A., Healy T.E.J. Intubation conditions and time-course of action of low-dose rocuronium bromide in day-case dental surgery // Eur. J. Anaesthesiol. - 1995. - Vol. 12. (Suppl 11). - P. 81 - 83.

25. Prien T, Zahn P., Menges M, Bruessel T. WED90 dose of rocuronium bromide: tracheal intubation conditions and time-course of action // Eur. J. Anaesthesiol. - 1995. -Vol. 12 (Suppl 11). - P. 85 - 90.

26. Rose M., Fisher M. Rocuronium: high risk for anaphylaxis? // Brit. J. Anaesthesiol. - 2001. - Vol. 86. -P. 678 - 682.

27. Schlaich N, Mertzlufft F, Soltetsz S, Fuchs-Buder T. Remifentanil and Propofol without muscle relaxants or with different doses of rocuronium for tracheal intubation in outpatient anaesthesia // Acta Anaesthesiol. Scand. -2000. - Vol. 44 - P. 720 - 726.

28. Schramm WM., Strasser K., Bartunek A. et al. Effects of rocuronium and vecuronium on intracranial pressure, mean arterial pressure and heart rate in neurosurgical patients // Br. J. Anaesthesiol. - 1996. - Vol. 76. -P. 607 - 611.

29. Ueda N, Muteki T, Tsuda H, Masuda Y, Ohishi K, Tobata H. Determining the optimal time for endotracheal intubation during onset of neuromuscular blockade/ Eur. J. Anaesth. - 1993. -Vol. 10 - P. 3 - 8.

30. Wilkins. Incidence of UK reactions involving rocuronium may simply reflect market use // Brit. J. Anaesthesiol. - 2001. - Vol. 87. - P. 522.