АРИМОКЛОМОЛ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АССОЦИИРОВАННЫХ С ГЛЮКОЦЕРЕБРОЗИДАЗОЙ НАРУШЕНИЙ

1. Активный фармацевтический ингредиент, выбранный из N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорида, его стереоизомеров и их кислотно-аддитивных солей, для применения в способе лечения ассоциированного с глюкоцереброзидазой (GBA) нарушения.
2. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение не является болезнью Гоше (GD).
3. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение представляет собой GBA-ассоциированную альфа-синуклеинопатию.
4. Активный фармацевтический ингредиент по п. 3, где указанная GBA-ассоциированная альфа-синуклеинопатия выбрана из группы, состоящей из GBA-ассоциированной болезни Паркинсона (PD), GBA-ассоциированной деменции с тельцами Леви (DLB) и GBA-ассоциированной множественной системной атрофии (MSA).
5. Активный фармацевтический ингредиент по п.1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение представляет собой GBA-ассоциированный паркинсонизм.
6. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение представляет собой GBA-ассоциированную болезнь Паркинсона.
7. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение ассоциировано с пониженными уровнями фермента GBA.
8. Активный фармацевтический ингредиент поп. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение ассоциировано с пониженной активностью фермента GBA.
9. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение ассоциировано с пониженными активностью и/или уровнями фермента GBA, и причем указанный ген GBA является геном дикого типа, и снижение активности GBA обусловлено супрессией активности белка или репрессией транскрипции или трансляции гена/белка, или является идиопатическим.
10. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение ассоциировано с одной или несколькими мутациями гена GBA индивидуума.
11. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где индивидуум с GBA-ассоциированным нарушением остается клинически здоровым в отношении болезни Гоше.
12. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение ассоциировано с одной или несколькими мутациями гена GBA в гетерозиготном состоянии.
13. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение ассоциировано с мутацией гена GBA в гомозиготном состоянии, где указанное GBA-ассоциированное нарушение не является болезнью Гоше.
14. Активный фармацевтический ингредиент по любому из пп. 12-13, где указанные одна или несколько мутаций гена GBA индивидуума являются «мягкими» (ассоциированы с GD I типа).
15. Активный фармацевтический ингредиент по любому изпп. 12-13, где указанные одна или несколько мутаций гена GBA индивидуума являются «тяжелыми» (ассоциированы с GD II и III типов).
16. Активный фармацевтический ингредиент по любому изпп.12-13, где указанная мутация гена GBA выбрана из группы, состоящей из L444P, D409H, D409V, E235A, E340A, E326K, N370S, N370S/1-BP ins 84G, V394L, A456P, V460V, C342G, G325R, P415R, Y133*, F213I, N188S и IVS2+1G>A/N188S.
17. Активный фармацевтический ингредиент по любому из пп. 12-13, где указанная мутация гена GBA представляет собой L444P.
18. Активный фармацевтический ингредиент по любому из пп. 12-13, где указанная мутация гена GBA представляет собой E326K.
19. Активный фармацевтический ингредиент по любому из пп. 12 и 13, где указанная мутация гена GBA представляет собой N370S.
20. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение наблюдается у гетерозиготы по L444P, A456P, V460V.
21. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение наблюдается у носителя мутации GBA, такого как облигатный носитель, как, например, носитель, который является клинически здоровым в отношении болезни Гоше.
22. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное GBA-ассоциированное нарушение наблюдается у клинически здорового родителя или сиблинга пациента с болезнью Гоше.
23. Активный фармацевтический ингредиент по п. 6, где указанная GBA-ассоциированная болезнь Паркинсона ассоциирована с пониженными уровнями фермента GBA и/или пониженной активностью фермента GBA.
24. Активный фармацевтический ингредиент по п. 6, где указанная GBA-ассоциированная болезнь Паркинсона ассоциирована с одной или несколькими мутациями гена GBA.
25. Активный фармацевтический ингредиент по п. 6, где указанная GBA-ассоциированная болезнь Паркинсона ассоциирована с одной или несколькими мутациями гена GBA в гетерозиготном состоянии.
26. Активный фармацевтический ингредиент по п. 6, где указанная GBA-ассоциированная болезнь Паркинсона ассоциирована с одной или несколькими мутациями гена GBA в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.
27. Активный фармацевтический ингредиент по п. 6, где указанная GBA-ассоциированная болезнь Паркинсона ассоциирована с одной или несколькими мутациями гена GBA, выбранными из группы, состоящей из L444P, D409H, D409V, E235A, E340A, E326K, N370S, N370S/1-BP ins 84G, V394L, A456P, V460V, C342G, G325R и P415R.
28. Активный фармацевтический ингредиент по п. 6, где указанная GBA-ассоциированная болезнь Паркинсона ассоциирована с мутацией гена GBA N370S/N370S в гетерозиготном или гомозиготном состоянии.
29. Активный фармацевтический ингредиент по п. 6, где указанная GBA-ассоциированная болезнь Паркинсона ассоциирована с генотипом по GBA, являющимся генетическим фактором высокого риска развития болезни Паркинсона.
30. Активный фармацевтический ингредиент по п. 6, где указанная GBA-ассоциированная болезнь Паркинсона ассоциирована с идиопатически пониженными активностью и/или уровнями фермента GBA без сопутствующих идентифицированных мутаций гена GBA.
31. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанный активный фармацевтический ингредиент представляет собой рацемат N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорида.
32. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанный активный фармацевтический ингредиент представляет собой оптически активный стереоизомер N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорида.
33. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанный активный фармацевтический ингредиент представляет собой энантиомер N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорида.
34. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанный активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из
(+)-R-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорида и
(-)-(S)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорида.
35. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанный активный фармацевтический ингредиент представляет собой кислотно-аддитивную соль N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорида.
36. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанный активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид цитрата и
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид малеата.
37. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанный активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из
(+)-R-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид цитрата;
)-S-N
(--[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид цитрата;
(+)-R-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид малеата; и
)-S-N
(--[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид малеата.
38. Активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где указанное лечение является профилактическим, терапевтическим или обеспечивающим облегчение симптомов.
39. Активный фармацевтический ингредиент, выбранный из N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорида, его стереоизомеров и их кислотно-аддитивных солей, для применения в способе снижения риска развития у индивидуума ассоциированного с глюкоцереброзидазой (GBA) нарушения, отличного от болезни Гоше, где у указанного индивидуума наблюдается пониженный уровень GBA и/или пониженная активность GBA.
40. Активный фармацевтический ингредиент по п. 39, где у указанного индивидуума с пониженными уровнем и/или активностью GBA наблюдается одна или несколько мутаций гена GBA, таких, как мутация гена GBA в гетерозиготном состоянии, или таких, как мутация гена GBA в гомозиготном состоянии.
41. Активный фармацевтический ингредиент по любому из пп. 39-40, где указанное GBA-ассоциированное нарушение представляет собой GBA-ассоциированную альфа-синуклеинопатию, такую как GBA-ассоциированная альфа-синуклеинопатия, выбранная из группы, состоящей из GBA-ассоциированного паркинсонизма, GBA-ассоциированной болезни Паркинсона (PD), GBA-ассоциированной деменции с тельцами Леви (DLB) и GBA-ассоциированной множественной системной атрофии (MSA).
42. Активный фармацевтический ингредиент по п. 39, где указанное GBA-ассоциированное нарушение представляет собой GBA-ассоциированную болезнь Паркинсона.
43. Активный фармацевтический ингредиент по любому из пп. 39-40, где у указанного индивидуума наблюдаются активность и/или уровни GBA, составляющие от приблизительно 5 до 95% от гипотетических активности и/или уровней в случае дикого типа, такие, как 5-10%, такие, как 10-20%, такие, как 20-30%, такие, как 30-40%, такие, как 40-50%, такие, как 50-60%, такие, как 60-70%, такие, как 70-80%, такие, как 80-90%, такие, как 90-95% от гипотетических активности и/или уровней в случае дикого типа.
44. Активный фармацевтический ингредиент, выбранный из N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорида, его стереоизомеров и их кислотно-аддитивных солей, для применения в способе одного или нескольких из
повышения активности GBA,
повышения уровней (или количества) GBA,
повышения количества активного мутантного GBA,
повышения количества активного GBA дикого типа,
усиления фолдинга остающегося в ER мутантного GBA,
повышения количества процессированного/зрелого GBA,
повышения количества зрелого (после транспорта из ER) GBA,
повышения количества зрелого GBA, достигающего лизосом, и/или
уменьшения степени агрегации альфа-синуклеина.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая - по отдельности или вместе - активный фармацевтический ингредиент, выбранный из N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорида, его стереоизомеров и их кислотно-аддитивных солей (аримокломол); и один или несколько дополнительных активных ингредиентов; для применения в лечении ассоциированного с глюкоцереброзидазой (GBA) нарушения, отличного от болезни Гоше (GD), в том числе GBA-ассоциированных альфа-синуклеинопатий, таких как GBA-ассоциированная болезнь Паркинсона (PD), GBA-ассоциированная деменция с тельцами Леви (DLB) и GBA-ассоциированная множественная системная атрофия (MSA).