КЛЕТОЧНО-РЕАКТИВНЫЕ АНАЛОГИ КОМПСТАТИНА, АНАЛОГИ КОМПСТАТИНА ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ИЛИ АНАЛОГИ КОМПСТАТИНА НАЦЕЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Аналог компстатина длительного действия, содержащий снижающий клиренс фрагмент (СКФ) с молекулярной массой, составляющей по меньшей мере 20 килодальтон (кДа).
2. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, содержащий снижающий клиренс фрагмент (СКФ) с молекулярной массой, составляющей от 20 килодальтон (кДа) до 100 кДа.
3. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, содержащий снижающий клиренс фрагмент с молекулярной массой, составляющей по меньшей мере 30 килодальтон (кДа).
4. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, содержащий снижающий клиренс фрагмент с молекулярной массой, составляющей по меньшей мере 40 килодальтон (кДа).
5. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный снижающий клиренс фрагмент содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ).
6. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный снижающий клиренс фрагмент содержит линейный ПЭГ.
7. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный снижающий клиренс фрагмент содержит разветвленный ПЭГ.
8. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный снижающий клиренс фрагмент содержит линейный ПЭГ и содержит фрагмент аналога компстатина, присоединенный к каждому из концов указанного соединения.
9. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный снижающий клиренс фрагмент содержит разветвленный ПЭГ с 3-10 ответвлениями.
10. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный снижающий клиренс фрагмент содержит разветвленный ПЭГ с 3-10 ответвлениями, и по меньшей мере примерно к 50% указанных ветвей присоединен фрагмент аналога компстатина.
11. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный снижающий клиренс фрагмент содержит разветвленный ПЭГ с 3-10 ответвлениями, и по меньшей мере примерно к 75% указанных ветвей присоединен фрагмент аналога компстатина.
12. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный снижающий клиренс фрагмент содержит сывороточный альбумин человека.
13. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, содержащий от 2 до 10 фрагментов аналога компстатина.
14. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, содержащий от 2 до 100 фрагментов аналога компстатина.
15. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, время полужизни которого в плазме составляет по меньшей мере 2 дня при внутривенном инъецировании примату.
16. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, время полужизни которого в плазме составляет по меньшей мере 3 дня при внутривенном инъецировании примату.
17. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, время полужизни которого в плазме составляет по меньшей мере 4 дня при внутривенном инъецировании примату.
18. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, содержащий снижающий клиренс фрагмент, молярная активность которого составляет по меньшей мере примерно 20% от активности соответствующего аналога компстатина, имеющего такую же последовательность аминокислот, но не содержащего указанный снижающий клиренс фрагмент.
19. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, содержащий снижающий клиренс фрагмент и обладающий молярной активностью, составляющей по меньшей мере примерно 30% от активности соответствующего аналога компстатина, который не включает указанный снижающий клиренс фрагмент.
20. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, содержащий несколько фрагментов аналога компстатина и обладающий молярной активностью, составляющей меньшей мере примерно 10% от суммарной активности указанных фрагментов аналога компстатина.
21. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, содержащий снижающий клиренс фрагмент и имеющий конечное время полужизни по меньшей мере в 5 раз большее, чем у соответствующего аналога компстатина, который не включает указанный СКФ, при сопоставимой дозировке.
22. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, Cmax которого по меньшей мере в 10 раз выше, чем у аналога компстатина, содержащего ту же последовательность аминокислот, но не содержащего указанный снижающий клиренс фрагмент, при сопоставимой дозировке.
23. Аналог компстатина длительного действия, время полужизни которого в плазме при внутривенном инъецировании примату составляет по меньшей мере 2 дня.
24. Аналог компстатина длительного действия по п. 23, время полужизни которого в плазме при внутривенном инъецировании примату составляет по меньшей мере 3 дня.
25. Аналог компстатина длительного действия по п.23, время полужизни которого в плазме при внутривенном инъецировании примату составляет по меньшей мере 4 дня.
26. Аналог компстатина длительного действия по п. 23, содержащий снижающий клиренс фрагмент и обладающий молярной активностью, составляющей по меньшей мере примерно 20% от активности соответствующего аналога компстатина, имеющего такую же последовательность аминокислот, но не содержащего указанный снижающий клиренс фрагмент.
27. Аналог компстатина длительного действия по п. 23, содержащий снижающий клиренс фрагмент и обладающий молярной активностью, составляющей по меньшей мере примерно 30% от активности аналога компстатина, содержащего ту же последовательность аминокислот, но не содержащего указанный снижающий клиренс фрагмент.
28. Аналог компстатина длительного действия по п. 23, содержащий несколько фрагментов аналога компстатина и обладающий молярной активностью, составляющей по меньшей мере примерно 10% от суммарной активности указанных фрагментов аналога компстатина.
29. Аналог компстатина длительного действия по п. 23, Cmax которого по меньшей мере в 10 раз выше, чем у соответствующего аналога компстатина, который не включает указанный снижающий клиренс фрагмент, при сопоставимой дозировке.
30. Аналог компстатина длительного действия, содержащий снижающий клиренс фрагмент и имеющий по меньшей мере примерно 30% активности и Cmax по меньшей мере в 10 раз выше, чем у соответствующего аналога компстатина, который не содержит указанного снижающего клиренс фрагмента, при сопоставимой дозировке и имеющий время полужизни в плазме, составляющее по меньшей мере 3 дня.
31. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина длительного действия представляет собой соединение, которое содержит циклический пептид, имеющий коровую последовательность X′aa-Gln - Asp - Xaa - Gly (SEQ ID NO: 3), где X′aa и Xaa выбраны из Trp и аналогов Trp; при этом указанное соединение содержит снижающий клиренс фрагмент.
32. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина представляет собой соединение, которое содержит циклический пептид, имеющий коровую последовательность X′aa-Gln - Asp - Xaa - Gly-X′′aa (SEQ ID NO: 4), где каждый из X′aa и Xaa независимо выбран из Trp и аналогов Trp, а X′′aa выбран из His, Ala, неразветвленных аминокислот с одиночной метильной группой, Phe, Trp и аналогов Trp; при этом указанное соединение содержит снижающий клиренс фрагмент.
33. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный пептид имеет последовательность X′aa1 - X′aa2 - X′aa3 - X′aa-Gln-Asp-Xaa-Gly- X′′aa- X′′aa2- X′′aa3- X′′aa4- X′′aa5 (SEQ ID NO: 5), и X′aa1, X′aa2, X′aa3, X′′aa2, X′′aa3- X′′aa4 и X′′aa5 идентичны аминокислотам в соответствующих положениях в компстатине; при этом указанное соединение содержит снижающий клиренс фрагмент.
34. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина представляет собой соединение, которое содержит циклический пептид с последовательностью X′aa1 - X′aa2 - X′aa3 - X′aa4 -Gln-Asp-Xaa-Gly- X′′aa1- X′′aa2- X′aa3- X′′aa4- X′′aa5 (SEQ ID NO: 5), где X′aa4 и Xaa выбраны из Trp и аналогов Trp, при этом X′aa1, X′aa2, X′aa3, X′′aa1, X′′aa2, X′′aa3, X′′aa4 и X′′aa5, независимо выбраны из аминокислот и аналогов аминокислот, причем указанный пептид циклизован с помощью связи между X′aa2 и X′′aa4, и при этом указанное соединение содержит снижающий клиренс фрагмент.
35. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что X′aa2 и X′′aa4 представляют собой Cys, и при этом X′′aa1 представляет собой необязательно Ala или неразветвленную аминокислоту с одиночной метильной группой; при этом указанное соединение содержит снижающий клиренс фрагмент.
36. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что X′aa2 и X′′aa4 представляют собой Cys, при этом любой один или более из X′aa1, X′aa2, X′aa3, X′′aa2, X′aa3, X′′aa4 и X′′aa5 идентичны аминокислотам в соответствующих положениях компстатина, а X′′aa1 представляет собой Ala или неразветвленную аминокислоту с одиночной метильной группой, и при этом указанное соединение содержит снижающий клиренс фрагмент.
37. Аналог компстатина длительного действия по п. 1, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина представляет собой соединение, которое содержит циклический пептид, имеющий последовательность:
1
1
1
1
1
Xaa1 - Cys - Val - Xaa2 - Gln - Asp - Xaa2* - Gly - Xaa3 - His - Arg - Cys - Xaa4 (SEQ ID NO: 6); где: Xaa1 представляет собой Ile, Val, Leu, B-Ile, B-Val, B-Leu или дипептид, содержащий Gly-Ile или B-Gly-Ile, и B представляет собой первый блокирующий фрагмент;
2
Xaa2 и Xaa2* независимо выбраны из Trp и аналогов Trp; Xaa3 представляет собой His, Ala или аналог Ala, Phe, Trp или аналог Trp; Xaa4 представляет собой L-Thr, D-Thr, Ile, Val, Gly, дипептид, выбранный из Thr-Ala и Thr-Asn, или трипептид, содержащий Thr-Ala-Asn, при этом карбоксиконцевой -OH любого из указанных L-Thr, D-Thr, Ile, Val, Gly, Ala или Asn необязательно заменен на второй блокирующий фрагмент B; и указанные два остатка Cys соединены дисульфидной связью; при этом указанное соединение содержит снижающий клиренс фрагмент.
38. Аналог компстатина длительного действия по п. 37, отличающийся тем, что: Xaa1 представляет собой Ile, Val, Leu, Ac-Ile, Ac-Val, Ac-Leu или дипептид, содержащий Gly-Ile или Ac-Gly-Ile;
Xaa2 и Xaa2* независимо выбраны из Trp и аналогов Trp;
Xaa3 представляет собой His, Ala или аналог Ala, Phe, Trp или аналог Trp;
2
Xaa4 представляет собой L-Thr, D-Thr, Ile, Val, Gly, дипептид, выбранный из Thr-Ala и Thr-Asn, или трипептид, содержащий Thr-Ala-Asn, при этом карбоксиконцевой -OH любого из указанных L-Thr, D-Thr, Ile, Val, Gly, Ala или Asn необязательно заменен на -NH.
39. Аналог компстатина длительного действия по п. 37, отличающийся тем, что Xaa2 представляет собой аналог Trp с повышенной гидрофобностью по сравнению с Trp.
40. Аналог компстатина длительного действия по п. 37, отличающийся тем, что Xaa2 представляет собой аналог Trp, содержащий замещенный или незамещенный компонент бициклического ароматического кольца или два или более замещенных или незамещенных компонента моноциклического ароматического кольца.
41. Аналог компстатина длительного действия по п. 37, отличающийся тем, что Xaa2* представляет собой аналог Trp с электроотрицательным заместителем на индольном кольце, не обладающий повышенной гидрофобностью по сравнению с Trp.
42. Аналог компстатина длительного действия по п. 37, отличающийся тем, что Xaa2* представляет собой аналог Trp, содержащий низший алкокси- или низший алкильный заместитель в 1 или 5 положении триптофана, или галогенный заместитель в 5 или 6 положении триптофана.
43. Аналог компстатина длительного действия по п. 37, отличающийся тем, что Xaa2* представляет собой аналог Trp, содержащий низший алкокси или низший алкильный заместитель в 1 или 5 положении триптофана, или галогенный заместитель в 5 или 6 положении триптофана, и Xaa2* представляет собой Trp.
44. Аналог компстатина длительного действия по п. 37, содержащий циклический пептид с последовательностью, выбранной из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 9-36.
45. Аналог компстатина длительного действия по п. 37, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина содержит циклический пептид с последовательностью, выбранной из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 или 36.
46. Аналог компстатина длительного действия по п. 37, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина содержит циклический пептид с последовательностью SEQ ID NO: 28, 32 или 34.
47. Аналог компстатина длительного действия, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина длительного действия представляет собой соединение, которое содержит циклический пептид с последовательностью X′aa1 - X′aa2 - X′aa3 - X′aa4 -Gln-Asp-Xaa-Gly-X′′aa1- X′′aa2- X′′aa3- X′′aa4- X′′aa5 (SEQ ID NO: 5), где X′aa4 и Xaa выбраны из Trp и аналогов Trp, при этом X′aa1, X′aa2, X′aa3, X′′aa1, X′′aa2, X′′aa3, X′′aa4 и X′′aa5 независимо выбраны из аминокислот и аналогов аминокислот, X′aa2 и X′′aa4 не являются Cys, и указанный пептид циклизован с помощью связи между X′aa2 и X′′aa4.
48. Аналог компстатина длительного действия по п. 47, отличающийся тем, что любой один или более из X′aa1, X′aa3, X′′aa2, X′′aa3 и X′′aa5 идентичен аминокислотам в соответствующих положениях в пептиде по любому из пп. 18-28, и X′′aa1 представляет собой Ala или неразветвленную аминокислоту с одиночной метильной группой.
49. Аналог компстатина длительного действия по п. 47, отличающийся тем, что один из X′aa2 и X′′aa4 представляет собой аминокислоту или аналог аминокислоты с боковой цепью, содержащей первичный или вторичный амин, другой из X′aa2 и X′′aa4 представляет собой аминокислоту или аналог аминокислоты с боковой цепью, содержащей группу карбоновой кислоты, а указанная связь представляет собой амидную связь.
50. Аналог компстатина длительного действия по п. 47, отличающийся тем, что X′aa1, X′aa3, X′′aa1, X′′aa2, X′′aa3 и X′′aa5 идентичны аминокислотам в соответствующих положениях в циклическом пептиде по любому из пп. 18-28; и при этом один из X′aa2 и X′′aa4 необязательно представляет собой аминокислоту или аналог аминокислоты с боковой цепью, содержащей первичный или вторичный амин, а другой из X′aa2 и X′′aa4 представляет собой аминокислоту или аналог аминокислоты с боковой цепью, содержащей группу карбоновой кислоты, а указанная связь представляет собой амидную связь.
51. Аналог компстатина длительного действия по любому из пп. 1-50, отличающийся тем, что указанный циклический пептид ацетилирован на N-конце, амидирован на C-конце, либо и ацетилирован на N-конце, и амидирован на C-конце.
52. Аналог компстатина длительного действия, содержащий соединение, которое содержит циклический пептид с последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 или 36.
53. Аналог компстатина длительного действия по любому из пп. 1-50 или 52, содержащий соединение, в котором по меньшей мере один сложный NHS-эфир соединения любой из Формул I-XVI или Формул A-H прореагировал с аминогруппой в боковой цепи или на конце фрагмента аналога компстатина.
54. Способ получения аналога компстатина длительного действия, включающий проведение реакции соединения любой из Формул I-XVI или Формул A-H с фрагментом аналога компстатина.
55. Способ получения аналога компстатина длительного действия, включающий проведение реакции соединения любой из Формул I-XVI или Формул A-H с фрагментом аналога компстатина, содержащим последовательность аминокислот согласно любой из последовательностей SEQ ID NO: 3-36.
56. Аналог компстатина длительного действия, полученный согласно способу по пп. 54-55 или включающий структуру указанного аналога компстатина длительного действия.
57. Аналог компстатина длительного действия по любому из пп. 1-50, 52 или 56, дополнительно содержащий нацеливающий фрагмент.
58. Композиция, содержащая аналог компстатина длительного действия по любому из пп. 1-52 и фармацевтически приемлемый носитель.
59. Композиция фармацевтического класса, содержащая аналог компстатина длительного действия по любому из пп. 1-53 или 56.
60. Композиция фармацевтического класса, содержащая аналог компстатина длительного действия по любому из пп. 1-53 или 56 и фармацевтически приемлемый носитель.
61. Способ уменьшения чувствительности клетки или органа к комплемент-зависимому повреждению, включающий приведение указанной клетки в контакт с аналогом компстатина длительного действия или с композицией по любому из пп. 1-53 или 56-60.
62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что указанная(ый) клетка или орган представляет собой клетку или орган человека.
63. Способ по п. 61, отличающийся тем, что указанная клетка представляет собой клетку крови, либо указанный орган представляет собой сердце, почку, печень, легкие или поджелудочную железу.
64. Способ по п. 61, отличающийся тем, что указанный способ включает введение указанного(ой) аналога компстатина длительного действия или композиции субъекту.
65. Способ лечения субъекта, нуждающегося в лечении комплемент-опосредованного расстройства, включающий введение аналога компстатина длительного действия или композиции по любому из пп. 1-53 или 56-60 указанному субъекту.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина длительного действия вводят местно в участок, где имеется риск комплемент-опосредованного повреждения или комплемент-опосредованное повреждение.
67. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанное расстройство приводит к комплемент-опосредованному повреждению эритроцитов.
68. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанное расстройство приводит к комплемент-опосредованному повреждению эритроцитов, и при этом указанный аналог компстатина длительного действия вводят интраваскулярно или подкожно.
69. Способ по п. 65, отличающийся тем, что у указанного субъекта имеется дефект регуляции комплемента.
70. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный субъект нуждается в лечении отторжения трансплантата.
71. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный субъект нуждается в лечении ишемического/реперфузионного повреждения.
72. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный субъект нуждается в лечении гемолитической анемии.
73. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный субъект нуждается в лечении аутоиммунного заболевания.
74. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный субъект нуждается в лечении нейропатической боли.
75. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный субъект нуждается в лечении МПГН.
76. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный субъект нуждается в лечении нейромиелита зрительного нерва.
77. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный субъект нуждается в лечении повреждения спинного мозга.
78. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный субъект нуждается в лечении астмы, ХОБЛ.
79. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина длительного действия вводят интраваскулярно или подкожно.
80. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина длительного действия вводят интраваскулярно или подкожно.
81. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина длительного действия вводят внутривенно.
82. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина длительного действия вводят подкожно.
83. Способ по п. 65, отличающийся тем, что указанный аналог компстатина длительного действия вводят внутримышечно.