КОМПОЗИЦИИ ГИДРОГЕЛЯ ДЛЯ ОТБЕЛИВАНИЯ ЗУБОВ
HYDROGEL COMPOSITIONS FOR DENTAL BLEACHING

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится, в целом, к композициям гидрогелей для ухода за зубами и более конкретно относится к новым композициям гидрогелей, пригодным для использования при отбеливании зубов индивидуумов.
Уровень техники
Изменение цвета зубов широко встречается в обществе и согласно оценкам встречается у двух из трех взрослых людей. Изменение цвета зубов рассматривается как эстетический недостаток или дефект и может иметь отрицательные последствия в жизни человека, подверженного этому, вызывая пониженную самооценку и даже подавляя улыбку. Изменение цвета зубов может быть особенно неприятным или вызывать проблемы при ситуациях и профессиях, где демонстрация чистых и белых зубов является главным.
Зуб состоит из внутреннего слоя дентина и наружного твердого слоя эмали, который является слегка пористым. Наружный слой является защитным слоем зуба. Природный цвет зуба является белым от непрозрачного до полупрозрачного или слегка беловатым. Окрашивание зубов возникает как результат воздействия соединений, таких как танины и другие полифенольные соединения, на зубы. Эти соединения захватываются белковым слоем на поверхности зубов или связываются с ним и могут проникать в эмаль и даже в дентин. Иногда окрашивание может возникать от источников внутри зуба, таких как тетрациклин, которые могут откладываться в зубах, если вводятся индивидууму, когда он молод.
Поверхностное окрашивание обычно может удаляться посредством механической очистки зубов. Однако эмаль или дентин с измененным цветом не поддается механическим способам очистки зубов и для удаления красящих веществ требуются химические способы, которые могут проникать в структуру зуба. Наиболее эффективными средствами обработки от изменения цвета зубов являются композиции, содержащие окислитель, такой как перекись водорода, который способен взаимодействовать с хромогенными молекулами, ответственными за изменение цвета, и делать их, либо бесцветными, либо водорастворимыми, либо то и другое.
Следовательно, композиции для отбеливания зубов, как правило, делятся на две категории: (1) гели, пасты или жидкости, включая зубные пасты, которые механически перемешиваются на окрашенной поверхности зуба для осуществления удаления окрашивания зубов посредством абразивного разрушения поверхностной окраски; и (2) гели, пасты или жидкости, которые оказывают отбеливающее воздействие на зубы посредством химического процесса во время контакта с окрашенной поверхностью зуба в течение определенного периода времени, после которого препарат удаляют. В некоторых случаях вспомогательный химический процесс, который может быть окислительным или ферментативным, дополняет механический процесс.
Некоторые зубные композиции, такие как средства для чистки зубов, зубные пасты, гели и порошки, содержат отбеливающие агенты, высвобождающие активный кислород или перекись водорода. Такие отбеливающие агенты содержат пероксиды, перкарбонаты и пербораты щелочных и щелочноземельных металлов или комплексные соединения, содержащие перекись водорода. Также пероксидные соли щелочных или щелочноземельных металлов известны как пригодные для использования при отбеливании зубов.
Из множества пероксидов, доступных специалисту, составляющему композиции для отбеливания зубов, перекись водорода (и ее продукты приготовления или ассоциированные комплексы, такие как пероксимочевина и перкарбонат натрия) используется почти без исключений. Химия перекиси водорода хорошо известна, хотя конкретная природа ее взаимодействия с хромогенами зуба понятна плохо. Предполагается, что перекись водорода разрушает хромогены зуба посредством окисления ненасыщенных связей углерод-углерод, углерод-кислород и углерод-азот, находящихся в молекулах красящих веществ, таким образом, делая их бесцветными или растворимыми.
Родственный класс соединений, пероксикислоты, используется в детергентах для стирки, для эффективного отбеливания тканей, прежде всего, из-за их стабильности в растворе и их способности к специфическому связыванию с определенными типами молекул красящих веществ. Используется ряд стабильных твердых пероксикислот, включая дипероксидодекановую кислоту и магниевую соль монопероксифталевой кислоты. Другие пероксикислоты, такие как пероксиуксусная кислота, являются доступными в виде растворов, содержащих равновесное распределение уксусной кислоты, перекиси водорода, пероксиуксусной кислоты и воды. Альтернативно донор пероксида, такой как перборат натрия или перкарбонат натрия, изготавливает вместе с предшественником пероксикислоты. При контакте с водой донор пероксида высвобождает перекись водорода, которая затем взаимодействует с предшественником пероксикислоты с образованием самой пероксикислоты. Примеры пероксикислот, получаемых in situ, включают в себя пероксиуксусную кислоту (из перекиси водорода и тетраацетилэтилендиамина) и пероксинонановую кислоту (из перекиси водорода и нонаноилоксибензол сульфоната).
Пероксикислоты также используются в композициях для ухода за полостью рта для отбеливания окрашенных зубов. Патент США № 5279816 описывает способ отбеливания зубов, включающий нанесение композиции, содержащей пероксиуксусную кислоту, имеющей кислотный pH. Европейский патент 545594 Al описывает использование пероксиуксусной кислоты при приготовлении композиции для отбеливания зубов. Пероксиуксусная кислота может присутствовать в композиции или альтернативно может генерироваться in situ посредством объединения источника пероксида с предшественником пероксиуксусной кислоты во время использования. Например, патент США № 5302375 описывает композицию, которая генерирует пероксиуксусную кислоту в носителе in situ посредством объединения воды, ацетилсалициловой кислоты и водорастворимого перкарбоната щелочного металла.
2
2
2
2

Наиболее широко используемый агент для отбеливания зубов представляет собой пероксимочевину (CO(NH)HO), также называемую пероксигидрат мочевины, пероксигидрат карбамида и гидроперит. Пероксимочевина используется стоматологами в течение нескольких десятилетий в качестве антисептика для полости рта, и отбеливание зубов представляет собой побочное воздействие, обнаруженное при длительном времени контакта. Продаваемые без рецепта композиции 10% пероксимочевины являются доступными как GLY-OXIDE, от Marion Laboratories, и PROXIGEL, от Reed and Carnrick, они представляют собой композиции низкой вязкости, которые, для обеспечения контакта с зубами, должны содержаться в лотке или в подобном контейнере. Отбеливающий гель, который способен удерживать лоток для ухода за зубами в комфортабельном примыкании на месте в течение продолжительного периода времени, доступен под торговым наименованием OPALESCENCE, от Ultradent Products, Inc., South Jordan, Utah.
Чтобы такие композиции удерживались на месте, композиции должны представлять собой вязкую жидкость или гель. Использование лотков для ухода за зубами также требует, чтобы лоток был адаптирован для комфорта и удобного соединения (примыкания), с тем чтобы лоток не оказывал давления или не вызывал раздражения зубов или десен пользователя. Такие отбеливающие композиции обязательно должны изготавливаться таким образом, чтобы они были достаточно липкими и вязкими, чтобы противостоять разбавлению под действием слюны.
В одном из способов отбеливания зубов индивидуума специалист по уходу за зубами сконструирует самостоятельно лоток для отбеливания зубов по слепку, сделанному с зубов пациента, и предпишет использование окислительного геля, который должен распределяться в лотке для отбеливания и наноситься с промежутками в течение периода от примерно 2 недель до примерно 6 месяцев, в зависимости от степени окрашивания зубов. Эти окислительные композиции, обычно упакованные в маленьких пластиковых шприцах или тюбиках, распределяются непосредственно пациентом в сделанном вручную лотке для отбеливания зубов, удерживаемом на месте во рту в течение времени контакта, большего, чем примерно 60 минут, и иногда даже занимающих от 8 до 12 часов. Медленная скорость отбеливания по большей части является следствием самой природы препаратов, которые разрабатываются для поддержания стабильности окислительной композиции.
Например, патент США № 6368576, Jensen описывает композиции для отбеливания зубов, которые предпочтительно используются вместе с лотком, так что композиция удерживается в положении, находящемся рядом с поверхностями зубов пациента, который подвергается лечению. Эти композиции описываются как материал липкой матрицы, сформированный посредством объединения достаточного количества загущающего агента, такого как карбоксиполиметилен, с растворителем, таким как глицерин, полиэтиленгликоль или вода.
В другом примере патент США № 5718886, Pellico описывает композицию для отбеливания зубов в форме композиции геля, содержащего пероксимочевину, диспергированную в безводном желатинообразном носителе, который содержит полиол, загуститель, и ксантановую камедь.
Еще один пример описывается в патенте США № 6419905, Hernandez, который описывает использование композиций, содержащих пероксимочевину (0,3-60%), ксилитол (0,5-50%), соль калия (0,001-10%) и соль фтора (0,15-3%), приготовленных в виде геля, который содержит в пределах между 0,5 и 6% мас. соответствующего гелеобразующего агента.
Композиция для отбеливания зубов, которая прилипает к зубам, описывается в патентах США №№ 5989569 и 6045811, Dirksing. В соответствии с этими патентами гель содержит 30-85% глицерина или полиэтиленгликоля, 10-22% комплекса мочевина/перекись водорода, 0-12% карбоксиполиметилена, 0-1% гидроксида натрия, 0-100% триэтаноламина (TEA), 0-40% воды, 0-1% ароматизатора, 0-15% цитрата натрия и 0-5% этилендиаминтетрауксусной кислоты. Предпочтительный гель согласно Dirksing имеет вязкость в пределах между 200 и 1000000 сантипуаз при низких скоростях сдвига (меньших, чем одна 1/секунда) и является достаточно адгезивным для того, чтобы исключить необходимость в лотке.
Доступные в настоящее время композиции для отбеливания зубов имеют тот значительный недостаток, что они вызывают сенсибилизацию зубов более чем у 50% пациентов. Чувствительность зубов может возникать в результате движения текучей среды через дентиновые трубочки, которое ощущается нервными окончаниями в зубе, из-за присутствия в этих композициях глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Это может приводить к различным степеням чувствительности зубов после соприкосновения зубов с теплом, холодом, слишком сладкими веществами и другими агентами, оказывающими воздействие.
Длительное соприкосновение зубов с отбеливающими композициями, как практикуется в настоящее время, имеет ряд отрицательных воздействий в дополнение к чувствительности зубов. Эти отрицательные воздействия включают в себя выщелачивание кальция из слоя эмали при pH, меньших, чем 5,5; проникновение отбеливающих агентов в интактную эмаль и дентин, и риск повреждения ткани пульпы; и разбавление отбеливающих композиций слюной, приводящее к выщелачиванию из лотка для ухода за зубами и последующему заглатыванию пользователем.
Некоторые окислительные композиции (как правило, имеющие относительно высокие концентрации окислителей) наносятся непосредственно на поверхность зубов пациента в зубоврачебном кабинете, находящегося под наблюдением дантиста или специалиста по уходу за зубами. Теоретически такие стратегии отбеливания зубов дают более быстрые результаты и лучшее общее удовлетворение пациента. Однако из-за высокой концентрации окислителей, содержащихся в этих так называемых композициях "для кабинета", они могут быть опасными для пациента и самого специалиста, если не соблюдать осторожности при манипуляциях. Мягкие ткани пациента (десны, губы и другие слизистые поверхности) должны сначала изолироваться от возможного соприкосновения с активным окислителем посредством использования листа перфорированной резины (известного как резиновая перегородка), так что из нее выступают только зубы. Альтернативно мягкие ткани могут изолироваться от окислителей, которые должны использоваться в способе отбеливания, посредством нанесения на мягкие ткани полимеризуемой композиции, которая имеет форму, совпадающую с контурами десен, а затем отверждается посредством воздействия источника света высокой интенсивности. После того как мягкие ткани изолируются и защищаются, специалист может наносить окислитель непосредственно на окрашенные поверхности зубов в течение заданного периода времени или до тех пор, пока не произойдет достаточного изменения цвета зубов. Типичные результаты, полученные посредством использования отбеливателя для зубов для кабинета, находятся в пределах примерно от 2 до 3 оттенков (согласно измерениям по Указателю оттенков VITA, VITA Zahnfarbik).
Диапазон оттенков зубов в Указателе оттенков VITA изменяется от очень светлого (B1) до очень темного (C4). В целом 16 оттенков зубов составляют полный диапазон цветов между этими двумя крайними точками на шкале яркости. Удовлетворение пациента процедурой отбеливания зубов увеличивается с достигаемым количеством изменений оттенков зубов, при этом повсеместно принятое желательное минимальное изменение составляет примерно от 4 до 5 оттенков VITA.
По отношению к продуктам для ухода за полостью рта, для отбеливания зубов является желательным создание продуктов для ухода за полостью рта, использующих адгезивный гидрогель, который содержит отбеливающий агент для удаления красящих веществ с зубов индивидуума. Желаемыми являются композиции, которые не требуют использования зубных лотков для обеспечения контакта между отбеливающим агентом и зубами. Такие продукты в идеале вызывали бы минимальную чувствительность зубов или вообще не вызывали бы ее, сводили бы к минимуму или устраняли утечку отбеливающего агента, приводящую к заглатыванию пользователем или приводящую к повреждению или раздражению десен или слизистых оболочек полости рта, обеспечивали бы более продолжительный срок службы, постоянное растворение агента для отбеливания зубов, улучшенную эффективность и хорошо переносились бы пациентами. Было бы также желательным создание продукта для ухода за полостью рта, для отбеливания зубов, который представляет собой твердую композицию и является самоклеющимся, но который не прилипает к пальцам пользователя или который является нетвердым (например, представляет собой жидкость или гель) и который образует пленку, когда высыхает. Настоящее изобретение удовлетворяет эти потребности.
Сущность изобретения
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композиции, содержащей набухающий в воде, водонерастворимый полимер, смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к образованию водородных связей или электростатических связей с гидрофильным полимером, и отбеливающий агент.
В предпочтительном варианте осуществления набухающий в воде, водонерастворимый полимер представляет собой сложный эфир целлюлозы или полимер или сополимер на основе акрилата; гидрофильный полимер представляет собой поли(N-виниллактам ), поли(N-виниламид), поли(N-алкилакриламид) или их сополимер и смесь; комплементарный олигомер, способный к образованию водородной связи с гидрофильным полимером, представляет собой полиалкиленгликоль или полиалкиленгликоль с карбоксильными концевыми группами; и отбеливающий агент представляет собой пероксид.
Композиция необязательно содержит низкомолекулярный пластификатор и может также содержать, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из наполнителей, консервантов, регуляторов pH, умягчителей, загустителей, окрашивающих веществ (например, пигментов, красителей, отражающих частиц, тому подобное), флаворантов (например, подсластителей, ароматизаторов), стабилизаторов, упрочняющих агентов и агентов для уменьшения липкости.
В предпочтительном способе использования композиция представляет собой композицию для отбеливания зубов и наносится на зубы, нуждающиеся в отбеливании, а затем удаляется, когда достигается уровень отбеливания. В определенных вариантах осуществления композиция для отбеливания зубов является полупрозрачной, и композиция удаляется, когда пользователь удовлетворен достигнутым уровнем отбеливания.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей набухающий в воде, водонерастворимый полимер, смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к образованию водородной связи с гидрофильным полимером, и агента, выбранного из группы, состоящей из пероксидов, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот и их сочетаний.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения пленки гидрогеля, пригодной для включения в композицию для отбеливания зубов. Этот способ включает в себя приготовление раствора или геля, набухающего в воде, водонерастворимого полимера, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к образованию водородной связи или электростатической связи с гидрофильным полимером, в растворителе; осаждение слоя раствора на подложке для создания на ней покрытия; и нагрев подложки с покрытием до температуры в пределах от примерно 80°C до примерно 100°C, в течение периода времени от примерно 1 до примерно 4 час, тем самым создавая на подложке пленку гидрогеля.
В другом способе получения композиции для отбеливания зубов способ включает в себя обработку в расплавленном состоянии при прохождении через экструдер смеси набухающего в воде, водонерастворимого полимера, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к образованию водородной связи или электростатической связи с гидрофильным полимером, с формированием экструдированной композиции, где композиция экструдируется в виде пленки желаемой толщины на соответствующую подложку.
Способ дополнительно включает в себя нагрузку пленки гидрогеля отбеливающим агентом, тем самым создавая композицию для отбеливания зубов.
Адгезивные композиции для отбеливания зубов по настоящему изобретению обеспечивают ряд значительных преимуществ по сравнению с известным уровнем техники. В частности, настоящие композиции
(1) обеспечивают простоту манипуляций;
(2) легко модифицируются во время производства, так что могут контролироваться и оптимизироваться такие свойства, как адгезия, поглощение, прозрачность и набухание;
(3) могут изготавливаться таким образом, что липкость увеличивается или уменьшается в присутствии влажности, так что композиция не является липкой, пока не увлажнится;
(4) сводят к минимуму утечку отбеливающего агента из композиции в ротовую полость пользователя;
(5) могут производиться в полупрозрачной форме, давая возможность пользователю видеть степень отбеливания без удаления композиции гидрогеля с зубов;
(6) сводят к минимуму повреждения десен или слизистых оболочек в ротовой полости;
(7) могут переноситься комфортабельно и незаметно;
(8) легко удаляются с зубов и не оставляют остатков;
(9) обеспечивают продолжительную носку или действие; и
(10) замедленное и контролируемое высвобождение отбеливающего агента.
Подробное описание изобретения
I. Определения и номенклатура
Перед подробным описанием настоящего изобретения нужно понять, что если не указано иного, настоящее изобретение не ограничивается конкретными материалами гидрогелей или способами производства, поскольку они могут изменяться. Необходимо также понять, что терминология, используемая в описании, предназначается только для цели описания конкретных вариантов осуществления и не предназначается для ограничения. Необходимо отметить, что, как используется в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают в себя и объекты во множественном числе, если только контекст четко не диктует обратного. Так, например, упоминание "гидрофильного полимера" включает в себя не только отдельный гидрофильный полимер, но также и сочетание или смесь двух или более различных гидрофильных полимеров, упоминание "пластификатора" включает в себя сочетание или смесь двух или более различных пластификаторов, а также отдельный пластификатор, и тому подобное.
В описании и формуле настоящего изобретения будет использоваться следующая терминология, в соответствии с определениями, приведенными ниже.
Определения "гидрофобных" и "гидрофильных" полимеров основываются на количестве паров воды, поглощаемых полимерами при 100% относительной влажности. В соответствии с этой классификацией гидрофобные полимеры поглощают только до 1% мас. воды при 100% относительной влажности ("о.в."), в то время как умеренно гидрофильные полимеры поглощают 1-10% мас. воды, гидрофильные полимеры способны поглощать более 10% мас. воды, а гигроскопичные полимеры поглощают более 20% мас. воды. "Набухающий в воде" полимер представляет собой полимер, который поглощает количество воды, большее, чем по меньшей мере 25% мас. от его собственной массы, и предпочтительно, по меньшей мере, 50% мас. от его собственной массы, при погружении в водную среду.
Термин "сшитый (поперечно сшитый)" относится здесь к композиции, содержащей внутримолекулярные и/или межмолекулярные поперечные сшивки, возникающие благодаря ковалентным или нековалентным связям. "Нековалентное" связывание включает в себя образование как водородных связей, так и электростатических (ионных) связей.
Термин "полимер" включает в себя линейные и разветвленные полимерные структуры и также охватывает поперечно сшитые полимеры, а также сополимеры (которые могут быть или могут не быть поперечно сшитыми), таким образом включая в себя блок-сополимеры, чередующиеся сополимеры, статистические сополимеры, и тому подобное. Соединения, упоминаемые здесь как "олигомеры", представляют собой полимеры, имеющие молекулярную массу ниже примерно 1000 Да, предпочтительно, ниже примерно 800 Да.
Термин "гидрогель" используется в обычном смысле и относится к набухающим в воде полимерным матрицам, которые могут поглощать количество воды, достаточное для формирования эластичных гелей, где "матрицы" представляют собой трехмерные сети макромолекул, удерживаемых вместе посредством ковалентных или нековалентных поперечных сшивок. При помещении в водную окружающую среду сухие гидрогели набухают до объема, допустимого степенью поперечной сшивки.
Термин "композиция для отбеливания зубов" относится к композиции, которая содержит гидрогель, как здесь определено, и отбеливающий агент.
Термин "отбеливающий агент", как правило, относится к окислителю, такому как пероксид или хлорит, как будет обсуждаться более подробно ниже. В некоторых случаях отбеливающий агент может представлять собой фермент или другие каталитические средства для удаления окраски с зубов. Отбеливающий агент может содержать один или несколько дополнительных отбеливающих агентов, поверхностно-активных веществ, агентов против образования налета, агентов против образования зубных камней и абразивных агентов. Отбеливающий агент может иметь дополнительные терапевтические полезные свойства.
Термины "липкость" и "липкий" являются качественными. Однако термины "по существу нелипкий", "слегка липкий" и "липкий", как здесь используется, могут определяться количественно с использованием величин, полученных в способе определения липкости PKI или TRBT, как изложено дальше. Под термином "по существу нелипкий" подразумевается композиция гидрогеля, которая имеет величину липкости, которая меньше, чем примерно 25 г-см/сек, под "слегка липкой" подразумевается композиция гидрогеля, которая имеет величину липкости в пределах от примерно 25 г-см/сек до примерно 100 г-см/сек, и под "липкой" подразумевается композиция гидрогеля, которая имеет величину липкости, по меньшей мере, 100 г-см/сек.
Термин "водонерастворимый" относится к соединению или композиции, у которой растворимость в воде является меньшей, чем 5% мас., предпочтительно меньшей, чем 3% мас., более предпочтительно меньшей, чем 1% мас. (измеряют в воде при 20°C).
Термин "полупрозрачный" используется здесь для обозначения материала, способного пропускать свет, так что объект или изображение могут быть видны через материал. Полупрозрачные материалы здесь могут быть или могут не быть "прозрачными" в том значении, что материал является оптически прозрачным. Термин "полупрозрачный" означает, что материал не является "непрозрачным", в этом случае, объекты изображения не могут быть видны сквозь материал.
II. Композиции
Композиция по настоящему изобретению состоит из набухающего в воде, водонерастворимого полимера, смеси гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к образованию водородной связи с гидрофильным полимером, и отбеливающего агента. Набухающий в воде, водонерастворимый полимер, то есть полимер, который способен набухать, когда его погружают в водную жидкость, но который является нерастворимым в воде в выбранном диапазоне pH (как правило, меньшем, чем pH 5,5), представляет собой сложный эфир целлюлозы или полимер или сополимер на основе акрилата, то есть полимер или сополимер акриловой кислоты или сложного эфира акриловой кислоты ("акрилатный" полимер). Полимер, как правило, набухает, по меньшей мере, на 25% мас., и предпочтительно, по меньшей мере, на 50% мас., от его собственной массы, когда погружается в воду или водный раствор. В некоторых вариантах осуществления, использующих определенные гидрофильные полимеры, композиция может набухать даже на 1400% мас. от своей сухой массы.
Композиция предпочтительно представляет собой композицию для отбеливания зубов, где функции отбеливающего агента применяются для отбеливания поверхности зубов, на которую наносится композиция. Однако отбеливающий агент может иметь и другие применения, например, в качестве терапевтического агента или другого типа косметического агента, например, для осветления кожи. По этой причине композиции, описываемые здесь, могут найти применения в качестве фармацевтических композиций для нанесения на поверхность тела (например, зубов, ногтей, кожи, слизистых и тому подобное) для лечения болезненного состояния. Например, перекись водорода также имеет свойства антибиотика и лекарственного средства против прыщей, наряду с тем, что она является отбеливающим агентом. По этой причине настоящее изобретение также предполагает лечение инфекции или прыщей посредством нанесения композиции по настоящему изобретению, содержащей перекись водорода, на поверхность тела. Другие болезненные состояния включают в себя, в качестве иллюстрации, но не ограничения, грибковые инфекции, прыщи, ранения, осветление кожи и так далее.
Гидрофильный полимер представляет собой, как правило, относительно высокомолекулярный полимер, а комплементарный олигомер представляет собой, как правило, более низкомолекулярный полимер. Для твердых композиций набухающий в воде, водонерастворимый полимер составляет примерно 1-20% мас., предпочтительно, примерно 6-12% мас. от композиции; гидрофильный полимер составляет примерно 20-80% мас., предпочтительно, примерно 40-60% мас. от композиции; комплементарный олигомер составляет примерно 10-50% мас., предпочтительно, примерно 15-35% мас. от композиции; и отбеливающий агент составляет примерно 0,1-60% мас., предпочтительно, примерно 1-30% мас. от композиции. Оптимально комплементарный олигомер составляет примерно 10-80% мас., предпочтительно, примерно 20-50% мас. от смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера.
В некоторых случаях комплементарный олигомер может также служить в качестве низкомолекулярного пластификатора. Альтернативно другое соединение может включаться в качестве дополнительного низкомолекулярного пластификатора и если оно включается, оно составляло бы приблизительно 30-35% мас. от композиции.
Для нетвердых композиций набухающий в воде, водонерастворимый полимер составляет примерно 0,1-40% мас., предпочтительно, примерно 0,1-20% мас., более предпочтительно, примерно 2-6% мас., от композиции; гидрофильный полимер составляет примерно 0,1-20% мас., предпочтительно, примерно 1-20% мас., более предпочтительно, примерно 4-10% мас., от композиции; комплементарный олигомер составляет примерно 0,05-20% мас., предпочтительно, примерно 0,1-20% мас., более предпочтительно, примерно 0,5-10% мас., от композиции; и отбеливающий агент составляет примерно 0,1-60% мас., предпочтительно, примерно 1-40% мас., от композиции. Оптимально комплементарный олигомер составляет примерно 1-85% мас., предпочтительно, примерно 5-50% мас., от смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера.
Профиль адгезии может конструироваться на основе типа полимера, композиционного отношения и уровня воды в смеси. Набухающий в воде, водонерастворимый полимер выбирается таким образом, чтобы обеспечить желаемый профиль адгезии по отношению к гидратированию. То есть, когда набухающий в воде, водонерастворимый полимер представляет собой сложный эфир целлюлозы, композиция, как правило, является липкой до контакта с водой (например, с влажной поверхностью), но постепенно теряет липкость, когда композиция поглощает влажность. Когда набухающий в воде, водонерастворимый полимер представляет собой акрилатный полимер или сополимер, создается композиция, которая, как правило, является по существу нелипкой до контакта с водой, но становится липкой при контакте с влажной поверхностью.
Набухающий в воде, водонерастворимый полимер способен, по меньшей мере, к некоторой степени набухания, когда погружается в водную жидкость, но является нерастворимым в воде. Полимер может состоять из сложного эфира целлюлозы, например, ацетата целлюлозы, ацетата пропионата целлюлозы (CAP), ацетата бутирата целлюлозы (CAB), пропионата целлюлозы (CP), бутирата целлюлозы (CB), пропионата бутирата целлюлозы (CPB), диацетата целлюлозы (CDA), триацетата целлюлозы (CTA) или чего-либо подобного. Эти сложные эфиры целлюлозы описываются в патентах США №№ 1698049, 1683347, 1880808, 1880560, 1984147, 2129052 и 3617201 и могут быть получены с использованием технологий, известных в данной области, или могут быть получены коммерчески. Коммерчески доступные сложные эфиры целлюлозы, пригодные для использования в описании, включают в себя CA 320, CA 398, CAB 381, CAB 551, CAB 553, CAP 482, CAP 504, все они доступны от Eastman Chemical Company, Kingsport, Tenn. Такие сложные эфиры целлюлозы, как правило, имеют среднечисленную молекулярную массу в пределах примерно между 10000 и примерно 75000.
Как правило, сложный эфир целлюлозы содержит смесь целлюлозы и мономерных звеньев сложного эфира целлюлозы, например коммерчески доступный ацетат бутират целлюлозы содержит мономерные звенья ацетата целлюлозы, а также мономерные звенья бутирата целлюлозы и мономерные звенья неэтерифицированной целлюлозы, в то время как ацетат пропионат целлюлозы содержит такие мономерные звенья, как пропионат целлюлозы. В изобретении предпочтительные сложные эфиры целлюлозы представляют собой композиции ацетата пропионата целлюлозы и композиции ацетата бутирата целлюлозы, имеющие содержание бутирил-, пропионил-, ацетил- и неэтерифицированной (OH) целлюлозы, как указано ниже:
Ацетил(%)
OH(%)
MW(г/моль)
T<sub>g</sub>(°С)
T<sub>m</sub>(°С)
Ацетат бутират целлюлозы
17-52%бутират
2,0-29,5
1,1-4,8
12000-70000
96-141
130-240
Ацетат пропионат целлюлозы
42,5-47,7%пропионат
0,6-1,5
1,7-5,0
15000-75000
142-159
188-210
g
m
Также указываются предпочтительная молекулярная масса, температура стеклования (T) и температура плавления (T). Также пригодные для использования целлюлозные полимеры, как правило, имеют внутреннюю вязкость (I.V.) от примерно 0,2 до примерно 3,0 децилитр/грамм, предпочтительно, от примерно 1 до примерно 1,6 децилитр/грамм, как измерено при температуре 25°C для образца 0,5 грамм в 100 мл раствора фенола/тетрахлорэтана, 60/40 по массе. Когда его получают с использованием технологии литья из раствора, набухающий в воде, водонерастворимый полимер должен выбираться для обеспечения большей силы сцепления и, таким образом, облегчения формирования пленки (в целом, например, ацетат пропионат целлюлозы имеет тенденцию к улучшению силы сцепления до большей степени, чем ацетат бутират целлюлозы).
Другие предпочтительные набухающие в воде полимеры представляют собой акрилатные полимеры, как правило, полученные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата и/или других виниловых мономеров. Пригодные для использования акрилатные полимеры представляют собой сополимеры, доступные под торговым наименованием "Eudragit" от Rohm Pharma (Germany). Сополимеры Eudragit серий E, L, S, RL, RS и NE являются доступными солюбилизированными в органическом растворителе, в водной дисперсии или в виде сухого порошка. Предпочтительные акрилатные полимеры представляют собой сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, такие как полимеры серий Eudragit L и Eudragit S. Особенно предпочтительно такие сополимеры представляют собой Eudragit L-30D-55 и Eudragit L-100-55 (последний сополимер представляет собой полученную сушкой распылением форму Eudragit L-30D-55, которая может быть разбавлена водой), а также Eudragit RS 100. Молекулярная масса сополимера Eudragit L-30D-55 и Eudragit L-l00-55 составляет приблизительно 135000 Да, с отношением свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам приблизительно 1:1. Сополимер, как правило, является нерастворимым в водных текучих средах, имеющих pH ниже 5,5. Другой особенно пригодный для использования сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата представляет собой Eudragit S-100, который отличается от Eudragit L-30D-55 тем, что отношение свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам составляет приблизительно 1:2. Eudragit S-100 является нерастворимым при pH ниже 5,5, но, в отличие от Eudragit L-30D-55, является плохо растворимым в водных текучих средах, имеющих pH в пределах от 5,5 до 7,0. Этот сополимер является растворимым при pH 7,0 и выше. Также может использоваться Eudragit L-l00, который имеет pH-зависимый профиль растворимости, промежуточный между Eudragit L-30D-55 и Eudragit S-100, поскольку он является нерастворимым при pH ниже 6,0. Специалисты в данной области заметят, что Eudragit L-30D-55, L-100-55, L-100 и S-100 могут быть заменены другими приемлемыми полимерами, имеющими сходные pH-зависимые характеристики растворимости. Другие пригодные для использования акрилатные полимеры представляют собой сополимеры метакриловой кислоты/этилакрилата, доступные под торговым наименованием "Kollicoat" от BASF AG (Germany). Например, Kollicoat MAE имеет такую же молекулярную структуру, как Eudragit L-100-55.
Когда набухающий в воде полимер представляет собой полимер акриловой кислоты или акрилатный полимер, создается гидрогель, который может сушиться обратимо, то есть после удаления воды и любых других растворителей высушенный гидрогель может быть восстановлен до своего исходного состояния посредством добавления воды. В добавление к этому, гидрофильные гидрогели, приготовленные с помощью набухающего в воде полимера акриловой кислоты/акрилата, как правило, являются по существу нелипкими до контакта с водой, но становятся липкими при контакте с влажной поверхностью, такой как поверхность, находящаяся в полости рта, такой как поверхность зубов. Это свойство быть нелипким до контакта с водой дает возможность для размещения или повторного размещения на выбранной поверхности, до того как гидрогель станет липким или во время этого. После гидратирования гидрогель становится липким и прилипает к поверхности зубов.
В добавление к этому композиции, содержащие акрилат, могут, как правило, обеспечить набухание в пределах примерно 400-1500% при погружении композиции гидрогеля в воду или другую водную жидкость при pH, меньшем, чем 5,5, хотя отношение акрилатного полимера к смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера может выбираться таким образом, чтобы скорость и степень набухания в водной окружающей среде имела заданную зависимость от pH. Эта особенность также обеспечивает ретроактивное включение отбеливающих агентов или других агентов, такое как нагрузка композиции пероксидом, пероксикислотами, хлоритами, стабилизаторами, флаворантами и тому подобное.
В противоположность этому, включение сложного эфира целлюлозы в качестве набухающего в воде полимера делает гидрогель липким до нанесения на влажную поверхность, но нелипким при поглощении воды. Будет понятно, что такая композиция может быть желательной, когда уменьшение липкости является желаемым для конечного удаления продукта с зубов.
Второй компонент композиции гидрогеля представляет собой смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к образованию водородной связи с гидрофильным полимером и необязательно способного также к образованию ионной или ковалентной связи с гидрофильным полимером. Пригодные для использования гидрофильные полимеры включают в себя повторяющиеся звенья, полученные из мономера N-виниллактама, мономера карбоксивинила, мономера сложного винилового эфира, мономера сложного карбоксивинилового эфира, мономера виниламида и/или мономера гидроксивинила. Такие полимеры включают в себя, в качестве примера, поли(N-виниллактамы), поли(N-винилакриламиды), поли(N-алкилакриламиды), полимеры замещенной и незамещенной акриловой и метакриловой кислоты (например, полиакриловые кислоты и полиметакриловые кислоты), поливиниловый спирт (PVA), поливиниламин, их сополимеры и сополимеры с другими типами гидрофильных мономеров (например, винилацетатом).
Поли(N-виниллактамы), пригодные для использования в изобретении, предпочтительно представляют собой не сшитые поперечно гомополимеры или сополимеры мономерных звеньев N-виниллактама, при этом мономерные звенья N-виниллактама составляют главную часть от всех мономерных звеньев сополимера поли(N-виниллактамов). Предпочтительные поли(N-виниллактамы) для использования в сочетании с настоящим изобретением получают посредством полимеризации одного или нескольких из следующих мономеров N-виниллактама: N-винил-2-пирролидона; N-винил-2-валеролактама; и N-винил-2-капролактама. Неограничивающие примеры сомономеров, отличных от N-виниллактама, пригодных для использования вместе с мономерными звеньями N-виниллактама, включают в себя N,N-диметилакриламид, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, гидроксиэтилметакрилат, акриламид, 2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфоновую кислоту или ее соль и винилацетат.
Поли(N-алкилакриламиды) включают в себя, в качестве примера, поли(метакриламид) и поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAM).
Полимеры карбоксивиниловых мономеров, как правило, получают из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, кротоновой кислоты, изокротоновой кислоты, итаконовой кислоты и ангидрида, 1,2-дикарбоновой кислоты, такой как малеиновая кислота или фумаровая кислота, малеинового ангидрида или их смесей, при этом предпочтительные гидрофильные полимеры в этом классе включают в себя полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту, при этом полиакриловая кислота является наиболее предпочтительной.
Предпочтительные гидрофильные полимеры представляют собой следующие: поли(N-виниллактамы), в частности, поливинилпирролидон (PVP) и поливинилкапролактам (PVCap); поли(N-винилацетамиды), особенно сам полиацетамид; полимеры из карбоксивиниловых мономеров, особенно полиакриловая кислота и полиметакриловая кислота; и их сополимеры и смеси. PVP и PVCap являются особенно предпочтительными.
g
m
g
g
Молекулярная масса гидрофильного полимера не является критичной; однако среднечисленная молекулярная масса гидрофильного полимера находится, как правило, в пределах приблизительно 100000-2000000, более предпочтительно, в пределах приблизительно 500000-1500000. Олигомер является "комплементарным" для гидрофильных полимеров в том, что он способен к образованию с ними водородной связи. Предпочтительно комплементарный олигомер имеет концевые гидроксильные группы, амино или карбоксильные группы. Олигомер, как правило, имеет температуру стеклования T в пределах от примерно -100°C до примерно -30°C и температуру плавления T, более низкую, чем примерно 20°C. Олигомер также может быть аморфным. Разница между значениями T гидрофильного полимера и олигомера является предпочтительно большей, чем примерно 50°C, более предпочтительно, большей, чем примерно 100°C, и наиболее предпочтительно, находится в пределах от примерно 150°C до примерно 300°C. Гидрофильный полимер и комплементарный олигомер должны быть совместимыми, то есть способными к формированию гомогенной смеси, которая демонстрирует одну T, промежуточную между температурами несмешанных компонентов.
Как правило, комплементарный олигомер будет иметь молекулярную массу в пределах от примерно 45 до примерно 800, предпочтительно, от примерно 45 до примерно 600. Комплементарный олигомер предпочтительно представляет собой низкомолекулярный полиалкиленгликоль (молекулярная масса 300-600), такой как полиэтиленгликоль 400, который может также служить в качестве низкомолекулярного пластификатора. Альтернативно в качестве дополнительного низкомолекулярного пластификатора может включаться другое соединение, в этом случае может использоваться любой из низкомолекулярных пластификаторов, описанных ниже. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, комплементарный олигомер представляет собой комплементарный низкомолекулярный или олигомерный пластификатор, который содержит, по меньшей мере, две функциональные группы на молекулу, которые способны к образованию водородной связи с гидрофильным полимером.
Примеры пригодных для использования комплементарных олигомеров включают в себя, но не ограничиваются этим, низкомолекулярные полиспирты (например, глицерол), мономерные и олигомерные алкиленгликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, эфирные спирты (например, простые гликолевые эфиры), двухосновные угольные кислоты, алкандиолы, от бутандиола до октандиола, включая производные полиалкиленгликолей с карбоксильными и аминоконцевыми группами. Полиалкиленгликоли, необязательно с концевыми карбоксильными группами, являются здесь предпочтительными, а полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в пределах примерно 300-600, является оптимальным комплементарным олигомером.
Из приведенного выше будет понятно, что одно и то же соединение, например низкомолекулярный полиалкиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в пределах примерно 300-600, может служить в качестве как комплементарного олигомера, так и низкомолекулярного пластификатора.
Как описывается в публикации патента № 2002/0037977 "Preparation of Hydrophilic Pressure Sensitive Adhesives Having Optimized Adhesive Properties", отношение гидрофильного полимера к комплементарному олигомеру в указанной выше смеси влияет как на силу адгезии, так и на силу сцепления. Как описывается в указанной выше заявке на патент, комплементарный олигомер уменьшает температуру стеклования смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера до большей степени, чем предсказывает уравнение Фокса, которое дается выражением (1)
T
W
W
T
T
T
T
T
g
predicted
pol
pl
g pol
g pl
g predicted
g
predicted
g predicted
где  представляет собой предсказанную температуру стеклования смеси гидрофильный полимер/комплементарный олигомер,  представляет собой массовую долю гидрофильного полимера в смеси,  представляет собой массовую долю комплементарного олигомера в смеси,  представляет собой температуру стеклования гидрофильного полимера, и  представляет собой температуру стеклования комплементарного олигомера. Как также объясняется в этой заявке на патент, композиция адгезива, имеющая оптимизированную силу адгезии и силу сцепления, может быть приготовлена из гидрофильного полимера и комплементарного олигомера посредством выбора компонентов и их относительных количеств, для получения заданного отклонения от . Как правило, для максимального увеличения адгезии, заданное отклонение от  будет представлять собой максимальное отрицательное отклонение, в то время как для сведения адгезии к минимуму любое отрицательное отклонение от  сводится к минимуму.
Когда сам комплементарный олигомер может действовать в качестве пластификатора, включение дополнительного пластификатора, как правило, не является необходимым. Однако включение дополнительного низкомолекулярного пластификатора в композицию является необязательным и может, в некоторых случаях, быть выгодным. Пригодные для использования низкомолекулярные пластификаторы включают в себя диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты и смешанные алкиларилфталаты, представленные диметилфталатом, диэтилфталатом, дипропилфталатом, ди(2-этилгексил)фталатом, диизопропилфталатом, диамилфталатом и дикаприлфталатом; алкил- и арилфосфаты, такие как трибутилфосфат, триоктилфосфат, трикрезилфосфат и трифенилфосфат; сложные алкилцитратные и цитратные эфиры, такие как триметилцитрат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетил триэтилцитрат и тригексилцитрат; диалкиладипаты, такие как диоктиладипат (DOA); также упоминаемый как бис(2-этилгексил)адипат), диэтиладипат, ди(2-метилэтил)адипат, и дигексиладипат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; диалкилсебацаты, такие как диэтилсебацат, дипропилсебацат и динонилсебацат; диалкилсукцинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; алкилгликоляты, алкилглицероляты, сложные эфиры гликолей и сложные эфиры глицеролов, такие как глицеролдиацетат, глицеролтриацетат (триацетин), глицерол монолактат диацетат, метил фталил этилгликолят, бутил фталил бутилгликолят, этиленгликоль диацетат, этиленгликоль дибутират, триэтиленгликоль диацетат, триэтиленгликоль дибутират и триэтиленгликоль дипропионат; и их смеси. Предпочтительные низкомолекулярные пластификаторы для непрерывной гидрофильной фазы представляют собой триэтилцитрат, диэтилфталат и диоктиладипат, при этом диоктиладипат является наиболее предпочтительным.
Свойства композиции по настоящему изобретению легко контролируются посредством установления одного или нескольких параметров во время приготовления. Например, сила адгезии композиции может контролироваться во время производства для увеличения, уменьшения или устранения адгезии. Это может осуществляться посредством изменения типа и/или количества различных компонентов, или посредством изменения режима приготовления. Также, относительно способа приготовления, композиции, приготовленные с использованием обычного способа экструзии из расплава, как правило, хотя и необязательно, являются чуть менее липкими, чем композиции, приготовленные с использованием технологии литья из раствора. Кроме того, степень, до которой композиция гидрогеля будет набухать при контакте с водой, может изменяться посредством выбора различных набухающих в воде полимеров и в композициях, содержащих непрерывную гидрофильную фазу, посредством установления отношения набухающего в воде, водонерастворимого полимера к смеси гидрофильного полимера/комплементарного пластификатора. Эти композиции могут изменяться по внешнему виду от чистых, прозрачных до полупрозрачных и мутных. В добавление к этому, определенные композиции могут быть сделаны полупрозрачными посредством изменения относительных количеств компонентов в гидрофильной фазе (например, посредством уменьшения количества сложного эфира целлюлозы), или посредством изменения способа приготовления (полупрозрачные гидрогели легче получаются с использованием литья из раствора вместо экструзии из расплава). Таким образом, полупрозрачная композиция дает возможность пользователю для наблюдения процесса отбеливания, когда он осуществляется, и для определения того, когда зубы будут достаточно отбелены.
Описанные выше композиции гидрогеля содержат отбеливающий агент и поэтому действуют в качестве системы доставки, когда наносятся на зубы. Высвобождение отбеливающих агентов, "нагруженных" в настоящие композиции гидрогелей, как правило, включают в себя как поглощение воды, так и высвобождение агента посредством механизма диффузии, контролируемой набуханием. Композиции гидрогелей, содержащих отбеливающие агенты, могут использоваться, например, способом, сходным с фармацевтическими препаратами местного введения.
Пригодные агенты для отбеливания зубов включают в себя пероксиды, хлориты металлов, пербораты, перкарбонаты, пероксикислоты и их сочетания. Пригодные для использования соединения пероксидов включают в себя перекись водорода, пероксид кальция, пероксимочевину и их смеси. Предпочтительные пероксиды представляют собой перекись водорода и пероксимочевину. Другие пригодные для использования пероксиды включают в себя органические пероксиды, включая, но не ограничиваясь этим, диалкилпероксиды, такие как трет-бутилпероксид и 2,2 бис(трет-бутилперокси)пропан, диацилпероксиды, такие как бензоилпероксид и ацетил пероксид, сложные перэфиры, такие как трет-бутилпербензоат и трет-бутилпер-2-этилгексаноат, пердикарбонаты, такие как дицетилпероксидикарбонат и дициклогексилпероксидикарбонат, кетонпероксиды, такие как циклогексанонпероксид и метилэтилкетонпероксид, и гидропероксиды, такие как куменгидропероксид и трет-бутилгидропероксид. Отбеливающий агент предпочтительно представляет собой пероксид, такой как перекись водорода или пероксимочевина, и наиболее предпочтительно представляет собой перекись водорода.
Пригодные для использования хлориты металлов включают в себя хлорит кальция, хлорит бария, хлорит магния, хлорит лития, хлорит натрия и хлорит калия; гипохлорит и двуокись хлора. Предпочтительный хлорит представляет собой хлорит натрия.
III. Необязательные добавки
Композиция может также включать в себя любой фармацевтически активный агент, пригодный для использования при лечении физиологических состояний, касающихся зубов и окружающих тканей. Как используется в описании, "фармацевтически активный агент" представляет собой любое вещество, которое может высвобождаться из композиции для лечения нежелательного физиологического состояния. Нежелательные физиологические состояния, касающиеся зубов или окружающих тканей, которые поддаются лечению с помощью настоящего средства, включают в себя халитоз; периодонтальные и оральные инфекции; периодонтальные повреждения; кариес или разрушение зубов; воспаление десен; и другие периодонтальные заболевания.
Фармацевтически активный агент может представлять собой, например, нестероидный противовоспалительный агент/анальгетик; стероидные противовоспалительные агенты; местные анестетики; бактерициды/дезинфектанты; антибиотики; противогрибковые средства; агенты для уменьшения чувствительности зубов; фторидные агенты против кариеса/разрушения зубов; агенты против зубного камня/конкремента; ферменты, которые ингибируют образование бляшек, конкремента или кариеса; абразивные агенты, такие как пирофосфаты; хелатирующие агенты для металлов, такие как тетранатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты; антиоксиданты, такие как бутилированный гидроксианизол; бутилированный гидрокситолуол; питательные добавки для местной доставки к зубам и окружающим тканям; и так далее.
Пригодные для использования нестероидные противовоспалительные/анальгетические агенты включают в себя ацетаминофен; метилсалицилат; моногликольсалицилат; аспирин; мефенамовую кислоту; флуфенамовую кислоту; индометацин; диклофенак; альклофенак; диклофенак натрия; ибупрофен; флубипрофен; фентизак; буфексамак; пироксикам; фенилбутазон; оксифенбутазон; клофезон; пентазоцин; мепиризол и тиарамид гидрохлорид.
Пригодные для использования стероидные противовоспалительные агенты включают в себя гидрокортизон; преднизолон; дексаметазон; триамцинолонацетонид; фторцинолонацетонид; гидрокортизонацетат; преднизолон ацетат; метилпреднизолон; дексаметазонацетат; бетаметазон; бетаметазонвалерат; флуметазон; фторметолон; будезонид; и беклометазондипропионат.
Пригодные для использования местные анестетики включают в себя дибукаингидрохлорид; дибукаин; лидокаингидрохлорид; лидокаин; бензокаин; гидрохлорид сложного 2-(диэтиламино)этилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты; прокаин гидрохлорид; тетракаингидрохлорид; хлорпрокаингидрохлорид; оксипрокаингидрохлорид; мепивакаин; кокаингидрохлорид; и пиперокаингидрохлорид.
Пригодные для использования бактерициды/дезинфектанты включают в себя тимерозол; фенол; тимол; бензалконийхлорид; бензотонийхлорид; хлоргексидин; провидонйодид; цетилпиридинийхлорид; евгенол и триметиламмоний бромид.
Пригодные для использования антибиотики включают в себя пенициллин; метициллин; оксациллин; цефалотин; цефалоридин; эритромицин; линкомицин; тетрациклин; хлортетрациклин; окситетрациклин; метациклин; хлорамфеникол; канамицин; стрептомицин; гентамицин; бацитрацин и циклосерин.
Пригодные для использования противогрибковые лекарственные средства включают в себя амфотерицин; клотримазол; эконазол нитрат; флуконазол; гризеофулвин; итраконазол; кетоконазол; миконазол; нистатин; тербинафин гидрохлорид; ундеценовую кислоту и цинк ундеценоат.
Пригодные для использования агенты для уменьшения чувствительности зубов включают в себя нитрат калия и хлорид стронция.
Пригодные для использования фторидные агенты против кариеса/разрушения зубов включают в себя фторид натрия, фторид калия и фторид аммония.
2
2
2
7
4
2
7
4
2
7
Дополнительные отбеливающие агенты включают в себя агенты против зубного камня/конкремента, включая фосфаты, такие как пирофосфаты, полифосфаты, полифосфонаты (например, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфонат, 1-азациклогептан-1,1-дифосфонат и линейные алкильные дифосфонаты) и их соли; линейные карбоновые кислоты; и натрий цинк цитрат; и их смеси. Предпочтительные пирофосфатные соли представляют собой двухосновные пирофосфатные соли металлов, четырехосновные пирофосфатные соли металлов; и гидратированные или негидратированные формы динатрийдигидропирофосфата (NaHPO), тетранатрийпирофосфата (NaPO) и тетракалийпирофосфата (KPO). Пирофосфатные соли описываются более подробно в Kirk & Othmer, Encyclopedia of Clinical Technology Third Edition, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982). Необязательно отбеливающие агенты могут также включать в себя агенты, растворяющие зубной камень, такие как бетаины, амин оксиды и четвертичные амины, как описано в патенте США № 6315991, Zofchak.
Ферментативные агенты, которые могут действовать для ингибирования образования бляшек, конкремента или кариеса, также были бы полезны в композициях. Ферментативные агенты могут храниться вместе с отбеливающим агентом или они могут располагаться в другом слое, внутри многослойной системы, как в описании описывается. Пригодные для использования ферменты включают в себя: протеазы, которые разрушают белки слюны, которые поглощаются на поверхности зуба и формируют пленку или первый слой бляшки; липазы, которые разрушают бактерии, лизируя белки и липиды, которые образуют структурный компонент стенок и мембран бактериальных клеток; декстраназы, глюканогидролазы, эндогликозидазы и мукиназы, которые разрушают скелетную структуру бактерий, которая формирует матрицу для бактериальной адгезии на зубе; и амилазы, которые предотвращают развитие камней посредством разрушения комплекса углевод-белок, который связывает кальций. Предпочтительные ферменты включают в себя любые из коммерчески доступных протеаз; декстраназ; глюканогидролаз; эндогликозидаз; амилаз; мутаназ; липаз; мукиназ и их совместимых смесей. В некоторых вариантах осуществления может использоваться ферментативный отбеливающий агент.
Необязательно ферментативный отбеливающий агент представляет собой пероксидазу, так что пероксид генерируется in situ. Когда ферментативный агент для отбеливания или агент против образования бляшек включается в композицию, композиция должна быть такой, чтобы фермент поддерживался в своей активной форме, например, pH должен быть приблизительно нейтральным, и пероксид может отсутствовать или содержаться в отдельном слое.
Соответствующие питательные добавки для местной доставки к зубам и окружающим тканям включают в себя витамины (например, витамины C и D, тиамин, рибофлавин, пантотенат кальция, ниацин, фолиевую кислоту, никотинамид, пиродоксин, цианокобаламин, пара-аминобензойную кислоту и биофлавоноиды); и минералы (например, кальций, фосфор, фтор, цинк, марганец и калий) и их смеси. Витамины и минералы, пригодные для использования в настоящем изобретении, описаны в Drug Facts and Comparisons (служба информации на отдельных листах), Wolters Kluer Company, St. Louis, Mo., 1997, pp 3-17.
Композиция может также содержать любой косметически активный агент. Как здесь используется, "косметически активный агент" включает в себя любое вещество, которое может высвобождаться из композиции для осуществления желаемого изменения во внешнем виде зубов или окружающих тканей или который придает пользователю социально желательную характеристику, такую как свежее дыхание. Например, косметически активный агент может представлять собой освежитель дыхания или агент, который осуществляет отбеливание или обесцвечивание зубов. Принимая во внимание, что в некоторых культурах или в определенных сегментах западного общества окрашивание зубов может быть значительным или желательным, косметически активный агент может также представлять собой любой агент, который придает цвет или оттенок зубам.
В композицию могут включаться дополнительные отбеливающие агенты. Например, также могут присутствовать поверхностно-активные вещества, такие как детергенты, и они будут работать вместе с отбеливающим агентом, описанным выше, для придания более яркого внешнего вида зубам.
В любом из этих вариантов осуществления композиция для отбеливания зубов по настоящему изобретению предпочтительно содержит пероксид для отбеливания зубов и может также содержать обычные добавки, такие как наполнители, консерванты, регуляторы pH, умягчители, загустители, окрашивающие вещества, пигменты, красители, отражающие частицы, стабилизаторы, упрочняющие агенты, фармацевтические агенты, флаворанты или агенты для освежения дыхания и усилители проницаемости. В тех вариантах осуществления, где адгезия должна уменьшаться или исключаться, также могут использоваться обычные агенты для уменьшения липкости. Эти добавки и их количества выбираются таким образом, чтобы они не оказывали значительного отрицательного влияния на желаемые химические и физические свойства композиции для отбеливания зубов или не оказывали влияния на доставку агента для отбеливания зубов и они могут включаться в композицию. Такие дополнительные ингредиенты включают в себя красящие соединения; пищевые добавки; флаворанты; подсластители и консерванты.
Может использоваться любой природный или синтетический флаворант или пищевая добавка, такая как те, которые описываются в Chemicals Used in Food Processing, Pub. No. 1274, National Academy of Sciences, pages 63-258. Пригодные для использования флаворанты включают в себя винтергрен, перечную мяту, кудрявую мяту, ментол, фруктовые ароматы, ваниль, корицу, специи, ароматизированные масла и олеосмолы, как известно в данной области, а также их сочетания. Количество используемого флаворанта обычно выбирается произвольно, в зависимости от таких факторов, как тип флаворанта, индивидуальный флаворант и желаемая сила. Предпочтительно композиция содержит от примерно 0,1% мас. до примерно 5% мас. флаворанта.
Подсластители, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают в себя сахарозу, фруктозу, аспартам, ксилитол и сахарин. Предпочтительно композиция содержит подсластители в количестве от примерно 0,001% мас. до примерно 5,0% мас.
Пригодная для использования подложка может быть полупрозрачной, чтобы композиция была незаметной, когда носится. Однако, необязательно, подложка или композиция могут быть окрашенными, чтобы композиция была заметна, когда носится. Предпочтительно, если желательно окрашивание, окраска должна присутствовать в подложке. Например, подложка может быть окрашена яркими или живыми цветами, которые потребитель может находить приятными. По этой причине подложка может содержать окрашивающее соединение, такое, например, как краситель, пигмент или вещество, которое может придавать окраску, когда добавляется к материалу, образующему подложку.
Например, окрашивающее соединение типа, обычно используемого вместе с пищевыми продуктами, лекарственными препаратами или косметикой, в связи с телом человека, в частности для окраски подложки могут использоваться цветные добавки, разрешенные для использования в пищевых продуктах, которые классифицируются как "сертифицированные" или "освобожденные от сертификации". Красящие соединения, используемые для окраски подложки, могут быть получены из природных источников, таких как растения, минералы или животные, или могут представлять собой искусственные аналоги природных соединений.
Красящие соединения, сертифицированные в настоящее время согласно Food Drug & Cosmetic Act для использования в пищевых продуктах и лекарственных средствах для внутреннего употребления, включают в себя такие красители, как FD&C Red No. 3 (натриевую соль тетрайодфлуоресцеина); Food Red 17 (динатриевую соль 6-гидрокси-5-{(2-метокси-5-метил-4-сульфофенил)азо}-2-нафталинсульфоновой кислоты); Food Yellow 13 (натриевую соль смеси моно- и дисульфоновых кислот хинофталона или 2-(2-хинолил)индандиона); FD&C Yellow No. 5 (натриевую соль 4-п-сульфофенилазо-1-п-сульфофенил-5-гидроксипиразол-3-карбоновой кислоты); FD&C Yellow No. 6 (натриевую соль п-сульфофенилазо-B-нафтол-6-моносульфоната); FD&C Green No. 3 (динатриевую соль 4-{[4-(N-этил-п-сульфобензиламино)фенил]-(4-гидрокси-2-сульфонийфенил)метилен}-[1-(N-этил-N-п-сульфобензил)-3,5-циклогексадиенимина]); FD&C Blue No. 1 (динатриевую соль ангидрита дибензилдиэтилдиаминотрифенилкарбинолтрисульфоновой кислоты); FD&C Blue No. 2 (натриевую соль дисульфоновой кислоты индиготина); FD&C Red No. 40; Orange B; и Citrus Red No. 2; и их сочетания в различных пропорциях.
Красящие соединения, освобожденные от сертификации FDA, включают в себя экстракт аннатто; бета-апо-8'-каротенал; бета-каротин; свекольный порошок; кантаксантин; карамельный краситель; морковное масло; экстракт кошенили (кармин); поджаренную, частично обезжиренную, приготовленную хлопковую муку; глюконат железа; фруктовый сок; экстракт виноградного красителя; экстракт виноградной кожуры (эноцианин); паприку; олеосмолу паприки; рибофлавин; шафран; куркуму; олеосмолу куркумы; растительный сок и их сочетания в различных пропорциях.
Форма красящего соединения для использования в композиции предпочтительно включает в себя добавки, образующие красители, но могут также содержать лаковые формы, которые совместимы с материалом, составляющим подложку. Водорастворимые красители, поставляемые в форме порошков, гранул, жидкостей или других специальных целевых форм, могут использоваться в соответствии с настоящим способом. Предпочтительно "лаковая" или водонерастворимая форма красителя используется для окрашивания подложки. Например, если должна использоваться суспензия окрашивающего соединения, может использоваться добавка в форме лака. Пригодные для использования водонерастворимые красящие лаки, изготавливаемые посредством увеличения объема кальциевой или алюминиевой солей красителей FD&C с помощью оксида алюминия, включают в себя лак FD&C Green #1, лак FD&C Blue #2, лак FD&C R&D #30 и лак FD&C # Yellow 15.
Другие пригодные для использования красящие соединения включают в себя нетоксичные, водонерастворимые неорганические пигменты, такие как диоксид титана; зеленые хромовые оксиды; ультрамариновые голубые и розовые; и оксиды железа. Такие пигменты предпочтительно имеют размер частиц в пределах от примерно 5 до примерно 1000 микрон, более предпочтительно, от примерно 250 до примерно 500 микрон.
Концентрация красящего соединения в подложке предпочтительно составляет от примерно 0,05% мас. до примерно 10% мас., и более предпочтительно от примерно 0,1% мас. до примерно 5% мас.
В подложке могут присутствовать более одного красящего соединения, так что ей придается множество цветов. Это множество цветов может располагаться в виде полос, точек, завитков или любого другого дизайна, который потребитель может найти приятным. Красящее соединение может также использоваться вместе с другими веществами, улучшающими внешний вид, такими как блестящие частицы.
Когда адгезив находится на поверхности зуба, предпочтительно могут включаться поглощающие наполнители для контроля степени гидратирования. Такие наполнители могут включать в себя микрокристаллическую целлюлозу, тальк, лактозу, каолин, маннитол, коллоидный диоксид кремния, оксид алюминия, оксид цинка, оксид титана, силицилат магния, магний алюминий силикат, гидрофобный крахмал, сульфат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, фосфат дигидрат кальция, глины, такие как лапонит, тканые и нетканые материалы из бумаги и хлопка. Другие пригодные для использования наполнители являются инертными, то есть по существу непоглощающими, и включают в себя, например, полиэтилены, полипропилены, сополимеры полиуретана и полиэфирамида, полиэстры и сополимеры полиэстра, нейлон и искусственный шелк. Предпочтительный наполнитель представляет собой коллоидную двуокись кремния, например, Cab-O-Sil (Cabot Corporation, Boston MA).
Консерванты включают в себя, в качестве примера, п-хлор-м-крезол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, сложный метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, сложный пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, хлоргексидин диацетат или глюконат, этанол и пропиленгликоль.
Соединения, пригодные для использования в качестве регуляторов pH, включают в себя, но не ограничиваются этим, глицериновые буферы, цитратные буферы, боратные буферы, фосфатные буферы, или же фосфатные буферы с лимонной кислотой могут также включаться для того, чтобы обеспечить, чтобы pH композиции гидрогеля был совместимым с pH окружающей среды ротовой полости и не выщелачивал минералы с поверхности зубов. Для оптимизации отбеливания без деминерализации зубов в композицию могут включаться кальциевые и/или фторидные соли.
Пригодные для использования умягчители включают в себя сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат или ацетил триэтилцитрат, сложные эфиры винной кислоты, такие как дибутилтартрат, сложные глицериновые эфиры, такие как глицерол диацетат и глицерол триацетат; сложные эфиры фталевой кислоты, такие как дибутилфталат и диэтилфталат; и/или гидрофильные поверхностно-активные вещества, предпочтительно, гидрофильные неионные поверхностно-активные вещества, такие, например, как частичные сложные эфиры сахаров и жирных кислот, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, простые эфиры полиэтиленгликоля и жирных спиртов, и сложные сорбитановые эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот.
Предпочтительные загустители представляют собой природные соединения или их производные и включают в себя, в качестве примера коллаген; галактоманнаны; крахмалы; производные и гидролизаты крахмала; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; коллоидные кремниевые кислоты; и сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза. Также могут использоваться синтетические загустители, такие как поливиниловый спирт, сополимеры винилпирролидона-винилацетата, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.
В подложку также могут встраиваться, или украшать ее, декоративные изделия, такие как шарики, хрусталики или что-либо подобное, постольку эти изделия не влияют отрицательно на вязкоупругие свойства подложки, необходимые для соответствующей деформации композиции на зубах, как описано выше. Подложка также может изображать буквы, слова или изображения, созданные для удовольствия или привлекательности для потребителя.
IV. Способы изготовления
Композиции по настоящему изобретению, как правило, экструдируются из расплава и, таким образом, могут быть приготовлены с использованием простого процесса смешивания и экструдирования. Компоненты композиции взвешиваются, а затем смешиваются, например, с использованием смесителя Брабендера или Baker Perkins, как правило, хотя и необязательно, при повышенной температуре, например, примерно 90-140°C.
По желанию могут добавляться растворители или вода. Полученная композиция может экструдироваться с использованием одношнекового или двойного экструдера, или гранулироваться. Альтернативно компоненты композиции могут расплавляться по отдельности, а затем смешиваться перед экструзией. Предпочтительно композиция экструдируется непосредственно на соответствующую подложку, такую как подкладка или съемная подкладка, а затем прессуется. Толщина полученной пленки, содержащей гидрогель, для большинства целей будет находиться в пределах примерно 0,050-0,80 мм, чаще в пределах примерно 0,37-0,47 мм.
Альтернативно композиции могут изготавливаться посредством литья из раствора, посредством смешивания компонентов композиции в соответствующем растворителе, например, в летучем растворителе, таком как этилацетат, или низшие алканолы (например, этанол, изопропиловый спирт и тому подобное), являются особенно предпочтительными при концентрации, как правило, в пределах примерно 35-60% масс./объем. Раствор наливают на соответствующую подложку, такую как слой подкладки или снимаемая прокладка, как выше. Как смешивание, так и литье предпочтительно осуществляют при температуре окружающей среды. Затем подложка с нанесенной пленкой обжигается при температуре в пределах примерно 80-100°C, оптимально примерно 90°C, в течение периода времени примерно 1-4 часа, оптимально, примерно два часа. Соответственно, один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой способ для получения пленки гидрогеля, пригодной для включения в композицию по настоящему изобретению, который включает в себя следующие стадии: получения раствора набухающего в воде, водонерастворимого полимера, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к образованию водородной связи с гидрофильным полимером, в растворителе; осаждения слоя раствора на подложку для создания на ней покрытия; и нагрева подложки с покрытием до температуры в пределах примерно 80-100°C, в течение периода времени в пределах примерно 1-4 часов, тем самым, создавая пленку гидрогеля на подложке.
Когда желательными являются липкие композиции гидрогелей, предпочтительным способом является экструзия из расплава, хотя по-прежнему может использоваться литье из раствора. Для изготовления по существу нелипких композиций литье из раствора является предпочтительным. Кроме того, экструзия из расплава может использоваться для любой из композиций по настоящему изобретению. Также технологии либо экструзии из расплава, либо литья из раствора могут использоваться для изготовления полупрозрачных композиций, хотя для этих вариантов осуществления литье из раствора является, как правило, предпочтительным. Соответственно, другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ формирования композиции, состоящей из непрерывной гидрофильной фазы, который включает в себя следующие стадии: обработку в расплавленном состоянии при прохождении через экструдер смеси набухающего в воде, водонерастворимого полимера, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к образованию водородной связи с гидрофильным полимером, с формированием экструдированной композиции; экструдирование композиции в виде пленки желаемой толщины на соответствующую подложку; и, после охлаждения, нагрузку пленки водным раствором пероксида, с получением концентрации отбеливающего агента от примерно 1 до 20% мас.
Настоящее изобретение также предполагает получение многослойной системы, которая содержит один или несколько дополнительных слоев из гидрогеля или не из гидрогеля. Например, может быть желательным включение дополнительных активных агентов, которые могут быть и не быть совместимыми с отбеливающим агентом во время хранения. Таким образом, один из слоев может представлять собой слой гидрогеля, содержащий отбеливающий агент, а другой слой (слои) может содержать дополнительные активные вещества. Эти другие слои могут изготавливаться из композиции гидрогеля, описанной здесь, или из любого другого биологически совместимого материала, известного в данной области (например, полиизобутилена, диметилсилоксана, этиленвинилацетата, поливинилацетата, ацетата, бутирата, пропионата целлюлозы, этилцеллюлозы и водонерастворимых акрилатов). В добавление к этому, в зависимости от порядка расположения слоев может быть желательным получение липкого слоя, например слоя, который должен располагаться непосредственно на зубах, и нелипкого слоя, например наружного слоя, который располагается ближе всего к губам. Другое преимущество получения многослойной системы заключается в том, что отношение полимеров, используемых в самом крайнем слое, может изменяться для получения нелипких слоев с тем, чтобы избежать необходимости включения в продукт отдельного защитного слоя.
В одном из вариантов осуществления композиция содержит наружную подложку, которая служит в качестве наружной поверхности композиции после нанесения на поверхность зубов; адгезивный слой для контакта с зубами, приклеиваемый к ним, который, как правило, будет представлять собой адгезивную композицию по настоящему изобретению, необязательно содержащую дополнительные отбеливающие агенты; и удаляемую снимаемую прокладку. Например, при удалении снимаемой прокладки композиция наносится на поверхность зубов, которые должны обрабатываться, и помещается на поверхности зубов таким образом, чтобы слой для контакта с зубами находился в контакте с ними. В другом варианте осуществления композиция упаковывается без слоя подкладки или снимаемой прокладки. Соответственно, после удаления из упаковки композиция готова к нанесению на поверхность зубов.
Подложка представляет собой, прежде всего, структурный элемент и обеспечивает композицию опорой либо во время производства, либо во время использования. Материал, используемый для подложки, должен быть инертным и неспособным к поглощению композиции гидрогеля. Также материал, используемый для подложки, должен позволить средству следовать контурам зубов и комфортно носиться во рту без натирания или другого раздражения губ или языка. Примеры материалов, пригодных для подложки, представляют собой полиэстры, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны и полиэфирамиды. Толщина подложки предпочтительно находится в пределах от примерно 15 микрон до примерно 250 микрон и может, по желанию, пигментироваться, металлизироваться или снабжаться матовым покрытием, пригодным для нанесения надписей.
В одном из вариантов осуществления подложка является предпочтительно, хотя и необязательно, преграждающей (то есть не "дышащей") и не позволяет отбеливающему агенту в композиции утекать через слой и контактировать со слизистыми оболочками ротовой полости и десен. Когда она готова для использования, композиция предварительно увлажняется, так что липкость увеличивается, и композиция будет прилипать к зубам. Одно из преимуществ настоящего варианта осуществления заключается в том, что отбеливающий агент по существу не может утекать через подложку и вызывать раздражение у индивидуумов, чувствительных к отбеливающему агенту или к любому неприятному запаху или ощущению.
Другие пригодные для использования материалы подложки могут представлять собой неполимерные материалы, такие как воски (например, микрокристаллические или парафиновые воски) и/или ламинат воск/пена. Парафиновые воски представляют собой низкомолекулярные углеводороды с прямой цепью, с температурами плавления примерно 48-75°C и с молекулярными массами примерно 300-1400 г/моль и, как правило, получаются посредством синтеза Фишера-Тропша. Микрокристаллические воски являются гибкими и аморфными на вид и имеют тенденцию к более высокой прочности на разрыв и меньшим размерам кристаллов, чем парафиновые воски. Микрокристаллические воски, как правило, имеют температуру плавления примерно 60-95°C и молекулярную массу примерно 580-700 г/моль и содержат в основном углеводороды с разветвленной цепью и некоторые соединения кольцевого типа, хотя могут присутствовать и углеводороды с прямой цепью. Материал подложки может также представлять собой пену с открытыми ячейками, такую как полиуретановая, полистирольная или полиэтиленовая пена.
Альтернативно в другом варианте осуществления подложка является преграждающей и по этой причине может полностью гидратироваться in situ в положении на зубах.
Снимаемая прокладка представляет собой одноразовый элемент, который служит для защиты системы перед нанесением. Снимаемая прокладка должна формироваться из материала, непроницаемого для отбеливающего агента и композиции гидрогеля, который легко отделяется от контактного адгезива. Снимаемые прокладки, как правило, обрабатывают силиконом или фторуглеродами и обычно изготавливают из полиэстров и полиэтилентерефталата.
Предпочтительную композицию, как правило, изготавливают с использованием акрилатного полимера в качестве водонерастворимого, набухающего в воде полимера; и смеси поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля в качестве смеси гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к образованию водородной связи с гидрофильным полимером.
Адгезивная пленка композиции может быть получена посредством термического плавления и смешивания указанных выше компонентов вместе при температурах, находящихся в пределах от примерно 100 до 170°C.
Пленка с желаемой толщиной экструдируется на соответствующую подложку. Альтернативно компоненты могут растворяться в одном растворителе или их смеси, и раствор может наливаться на снимаемую пленку или защитную пленку. Затем растворители выпариваются с получением пленки гидрогеля.
Один из способов нагрузки композиции отбеливающим агентом включает в себя наслаивание желаемого отбеливающего агента в водном растворе на поверхности гидрогеля, помещенного на соответствующую подложку, или размещение отбеливающего агента непосредственно на подложке. Затем поверх композиции устанавливается (монтируется) снимаемая прокладка, формируя многослойную структуру, и раствор, содержащий отбеливающий агент, поглощается в композиции, благодаря ее свойствам набухания в воде. Альтернативно композиция, наслоенная на подложку, может погружаться в раствор, содержащий желаемую концентрацию отбеливающего агента, и раствор поглощается в композиции. Посредством измерения скорости увеличения массы при поглощении жидкости может определяться и контролироваться процент нагрузки композиции отбеливающим агентом.
Другой подход к нагрузке отбеливающего агента в композиции заключается в добавлении отбеливающего агента в виде твердого продукта или в виде раствора к композиции, растворенной в растворителе. Затем смесь наливают как обычно на соответствующую подложку и дают ей высохнуть, хотя когда используется этот способ нагрузки, желательной является более низкая температура сушки. Композиции, изготовленные таким образом, могут сушиться при температуре окружающей среды в течение периода времени, находящегося в пределах от примерно 1 часа до нескольких дней.
Типичная толщина пленки составляет от примерно 0,050 до 0,80 мм, предпочтительно, от 0,25 до 0,50 мм. Толщина пленки не является критичной и может изменяться в соответствии с концентрацией отбеливающего агента, включенного в пленку, продолжительностью времени, в течение которого пленка должна соприкасаться с зубами, уровнем комфорта, желаемого пользователем, и уровнем окрашивания, который желательно исправить.
V. Способы применения
На практике композиции могут использоваться просто посредством удаления продукта из его упаковки, удаления снимаемой прокладки (когда она включается) и нанесения адгезивного слоя на зубы, которые желают отбелить (или на любую поверхность тела, если должно использоваться другое полезное свойство отбеливающего агента). Системы отбеливания зубов, описанные в описании, могут создаваться с различными размерами, так что композиция может наноситься на весь зуб или на его часть и на любое количество зубов одновременно. Подложка, когда она преграждающая, уменьшает или предотвращает утечку отбеливающего агента из композиции, в то время когда пользователь носит композицию в течение желаемого периода времени. Композиция может поддерживаться в желаемом положении в течение небольшого времени, например, нескольких минут, в течение нескольких часов, всего дня или в течение ночи, а затем удаляться, когда достигается желаемая степень отбеливания. По желанию может создаваться полупрозрачная композиция, и она носится, не будучи мешающей или заметной для других.
Композиция может носиться в течение продолжительного периода времени, но, как правило, будет носиться в течение заданного периода времени от примерно 10 минут до примерно 24 часов. При применении для отбеливания зубов предпочтительный период времени составляет от примерно 10 минут до примерно 8 часов (например, в течение ночи), при этом от 30 минут до примерно 1 часа также является предпочтительным вариантом осуществления.
Пользователь может формировать композицию вокруг верхних или нижних зубов, прикладывая обычное давление вручную на подложку, с помощью кончиков пальцев и больших пальцев, необязательно, посредством увлажнения композиции перед нанесением. Считая, что площадь поверхности кончика большого пальца или пальца у среднего взрослого составляет приблизительно один квадратный сантиметр, обычное давление, генерируемое посредством кончиков пальцев или больших пальцев, составляет от примерно 100000 до примерно 150000 паскалей (то есть примерно 3 фунта или 1,36 кг) на квадратный сантиметр. Давление, как правило, прикладывается к композиции посредством каждого кончика пальца или большого пальца в течение примерно одной или двух секунд. После того как давление, прикладываемое на подложку посредством кончиков пальцев или больших пальцев, снимается, композиция остается в той же форме и прилипшей к поверхности зубов и соседних мягких тканей, на которых она сформирована.
Когда пользователь готов удалить композицию, композиция может удаляться просто путем снятия ее с поверхности зубов или другой поверхности тела. По желанию композиция может быть приклеена повторно в течение дополнительного времени отбеливания. Любые остатки после нее являются минимальными и могут быть удалены с использованием обычных способов очистки зубов.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиция является твердой и представляет собой самоклеящийся материал и поглощает воду.
Композиция также может наноситься как нетвердая композиция, например, наноситься как жидкость или гель. Например, пользователь может выдавливать композицию из тюбика на палец для нанесения на зубы, выдавливать композицию из тюбика непосредственно на зубы, наносить композицию посредством щетки или другого аппликатора и так далее. После испарения растворителя композиция жидкости или геля высыхает с образованием полимерной пленки типа матрицы или геля на поверхности зубов. В одном из вариантов осуществления этой композиции жидкости или геля, формирующей пленку, гидрогель содержит количество воды или другого растворителя, достаточное для обеспечения свойства текучести. В другом варианте осуществления этой композиции полимерные компоненты композиции жидкости или геля являются растворимыми в смеси вода-этанол как при температуре окружающей среды, так и при температурах замерзания, примерно 4°C, и являются смешиваемыми при испарении растворителя. В еще одном варианте осуществления этой композиции жидкости или геля, формирующей пленку, полимерная композиция имеет нижнюю критическую температуру раствора в смеси этанол-вода, равную примерно 36°C. Полученная пленка (после испарения растворителя) предпочтительно является нерастворимой или медленно растворимой в слюне при температуре тела, с тем чтобы обеспечить долговременный контакт между перекисью водорода и эмалью зубов. Наконец, перекись водорода должна быть стабильной как в жидкой, так и в гелеобразной композиции, а также в полимерной пленке при сушке.
Осуществление настоящего изобретения будет использовать, если не указано иного, обычные технологии химии полимеров, производства адгезивов и приготовления гидрогелей, которые известны специалистам в данной области. Такие технологии полностью объясняются в литературе.
Необходимо понять, что хотя настоящее изобретение описывается в связи с предпочтительными конкретными вариантами его осуществления, приведенное выше описание, а также примеры, которые следуют дальше, предназначены для иллюстрации, а не ограничения объема настоящего изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации будут ясны специалистам в области, к которой относится настоящее изобретение.
Следующие далее примеры приводятся с тем, чтобы обеспечить специалиста в данной области полным описанием и инструкцией о том, как получать и использовать соединения по настоящему изобретению, и не предназначены для ограничения объема того, что авторы считают своим изобретением. Приложены усилия для обеспечения точности по отношению к величинам (например, количествам, температурам и тому подобное), но некоторые ошибки и отклонения должны учитываться. Если не указано иного, доли являются долями массовыми, температура приводится в градусах Цельсия (°C), и давление является атмосферным или вблизи него.
В примерах используются следующие сокращения и торговые наименования:
Eudragit L100-55
сополимер метакриловой кислоты (Rohm America Inc.)
Eudragit RS 100
сополимер метакриловой кислоты (Rohm America Inc.)
PEG
полиэтиленгликоль 400
PVP
поливинилпирролидон Kollidon 90 (BASF)
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Изготовление твердой композиции
В одном из вариантов осуществления композицию для отбеливания зубов изготавливают из следующих ингредиентов с использованием способа экструзии из расплава:
Eudragit L100-55
9% мас.
PVP
44% мас.
PEG
22% мас.
Перекись водорода
6% мас.
Вода, стабилизаторы, модуляторы pH
19% мас.
Расплав ингредиентов обрабатывают в одношнековом экструдере Брабендера следующим образом: сначала в экструдер добавляют Eudragit L100-55, а затем PVP и PEG при температуре 100-150°C. Композицию экструдируют при толщине 0,35 мм между двумя снимаемыми прокладками из полиэтилентерефталата. В экструдированную пленку добавляют раствор перекиси водорода.
Пример 2
Высвобождение перекиси водорода in vitro из твердой композиции
Высвобождение перекиси водорода in vitro из композиции для отбеливания зубов по настоящему изобретению в буфере pH 7,0 исследуют и сравнивают с пероксидом, высвобождаемым из коммерческого продукта Crest Whitestrips™ (продукт Proctor & Gamble Co., Cincinnati, OH, упоминается как "продукт Crest"). Продукт Crest содержит 5,3% перекиси водорода в геле Carbopol 956 на тонкой полиэтиленовой пленке.
Высвобождение перекиси водорода in vitro из композиций, содержащих 3, 6 или 9% пероксида (изготавливают, как приведено в примере 1), сравнивают с высвобождением перекиси водорода из продукта Crest. Исследуемой композиции или продукту Crest дают возможность для высвобождения пероксида в раствор через фильтровальную бумагу и измеряют уровень пероксида с помощью стандартных аналитических методик. Для продукта Crest наблюдаемые уровни пероксида уменьшаются до базового уровня примерно в течение 30 минут. Эти данные являются сходными с опубликованными данными (Pagel P.A., et al. (2000) Vital Tooth Whitening with a Novel Hydrogen Peroxide Strip System: Design, Kinetics, and Clinical Response. Compendium, Suppl. 29, Vol. 21: S10-S15).
Композиции для отбеливания зубов по настоящему изобретению высвобождают пероксид со скоростью, пропорциональной исходной концентрации. Композиции по настоящему изобретению также, как обнаружено, высвобождают пероксид с более высокой скоростью, чем продукт Crest, за все время, когда исследуется содержание пероксида: 5, 30 и 60 минут. Высвобождение пероксида для композиции, содержащей 6% пероксида, что является близким к продукту Crest, является примерно в 7,5, 24 и 10 раз большим, чем скорость высвобождения для продукта Crest, в каждый момент времени соответственно. Высвобождение пероксида для композиции, содержащей 3% пероксида, является примерно в 3, 7 и 5 раз большим, чем скорость высвобождения для продукта Crest, в каждый момент времени соответственно.
Пример 3
Эффективность твердой композиции
Эффективность композиций для отбеливания зубов исследуется с помощью следующей процедуры. Субъект исследует эффективность композиции для отбеливания зубов, изготовленной в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, посредством нанесения композиции на нижние зубы раз в день, в течение 1 часа, в течение 6 последовательных дней. Оттенок зубов субъекта измеряют с использованием указателя оттенков Professional Tooth Shade до и после обработки зубов композицией для отбеливания зубов. В день 1 зубы субъекта имеют оттенок согласно шкале 12, а через один час обработки композицией для отбеливания зубов зубы имеют оттенок согласно шкале 10. После одного часа обработки композицией для отбеливания зубов в день 2 зубы субъекта имеют оттенок согласно шкале 8. После одного часа обработки в день 3 зубы субъекта имеют оттенок согласно шкале 5. Подобным же образом, после одного часа обработки в день 4 зубы субъекта имеют оттенок согласно шкале 4/5. В день 5 после одного часа обработки зубы субъекта имеют оттенок согласно шкале 2/3. Самый светлый оттенок достигается после дополнительной получасовой обработки в день 6 с достижением оттенка 2. Таким образом, эффективность композиций для отбеливания зубов является очевидной, с измеряемыми результатами, получаемыми в пределах одного часа обработки.
Пример 4
Изготовление нетвердой композиции
Композиция для отбеливания зубов изготавливается из следующих ингредиентов (формула A):
Деионизованная вода
35,0% мас.
Этанол
35,0% мас.
Eudragit L 100-55
4,00% мас.
PEG
1,00% мас.
PVP
7,00% мас.
Пероксимочевина
18,0% мас.
Цитрат натрия
0,13% мас.
Композицию перемешивают в низкоскоростном лабораторном миксере с высоким крутящим моментом Cole-Parmer, снабженном лопастной мешалкой с тефлоновым покрытием (диаметром 2 дюйма), следующим образом. Деионизованную воду смешивают с этанолом с последующим добавлением PEG. Затем добавляют цитрат натрия при энергичном перемешивании. Медленно добавляют порошок Eudragit L 100-55 (в течение 2-5 мин) при энергичном перемешивании (500-600 об/мин). Примерно через 5-10 мин (нет необходимости ждать до тех пор, пока не растворится весь Eudragit) медленно добавляют порошок PVP (в течение 5 мин). Высокую скорость перемешивания поддерживают в течение 5-10 мин. Добавляют порошок пероксимочевины (в течение 1-2 мин) и смесь перемешивают с получением гомогенного раствора (примерно 30 минут при 800-900 об/мин). Затем раствор хранят в течение периода времени 2-5 часов, чтобы дать возможность для диссипации пузырькам воздуха.
Пример 5
Изготовление нетвердой композиции
Композицию для отбеливания зубов изготавливают из следующих ингредиентов (формула B):
Деионизованная вода
35,0% мас.
Этанол
35,0% мас.
Eudragit L 100-55
2,50% мас.
PEG
1,92% мас.
PVP
6,00% мас.
Пероксимочевина
18,0% мас.
Цитрат натрия
0,08% мас.
Methocel A4C
1,50% мас.
Композицию перемешивают в низкоскоростном лабораторном миксере с высоким крутящим моментом Cole-Parmer, снабженном лопастной мешалкой с тефлоновым покрытием (диаметром 2 дюйма). Деионизованную воду смешивают с этанолом с последующим добавлением PEG. Затем добавляют цитрат натрия при энергичном перемешивании. Медленно добавляют порошок Eudragit L 100-55 (в течение 5 мин) при энергичном перемешивании (500-600 об/мин) с последующим медленным добавлением (в течение 5 мин) порошка Methocel A4C при энергичном перемешивании (500-600 об/мин). Примерно через 10 мин медленно добавляют порошок PVP (в течение 5 мин). Высокую скорость перемешивания поддерживают в течение 5-10 мин. Добавляют порошок пероксимочевины (в течение 1-2 мин) и смесь перемешивают с получением гомогенного раствора (примерно 30-60 минут при 800-900 об/мин). Затем раствор хранят в течение периода времени 2-5 часов, чтобы дать возможность для диссипации пузырькам воздуха.
Пример 6
Сравнительное исследование растворения in vitro для нетвердой композиции
Растворение нетвердых композиций для отбеливания зубов, изготовленных в соответствии с процедурами, описанными в примерах 4 (формула A) и 5 (формула B), сравнивают с растворением коммерческого продукта, прозрачного отбеливающего геля Simply White™ (продукта Colgate-Palmolive Company, New York, NY, упоминаемого как "продукт Colgate"), который содержит 18,0% мас. пероксимочевины. Процесс растворения исследуют посредством методики клиновой микроинтерферометрии.
Формула A, как обнаружено, формирует четкую границу раздела фаз, отделяющую набухшую полимерную композицию от полимерного раствора. На границе раздела фаз наблюдается резкое падение концентрации полимера (а следовательно, и вязкости полимера). Существование такой границы не обнаруживается в зоне взаимной диффузии продукта Colgate/воды, где картина интерференции является типичной для неограниченно смешиваемой системы, с монотонным уменьшением концентрации полимера (а следовательно, вязкости полимера) в направлении от матрицы композиции к воде. Формула B, как обнаружено, имеет гетерогенную (коллоидную) природу. Четкая граница раздела фаз формируется между мутным гелем и полупрозрачным водным раствором. Формула B также, как обнаружено, имеет "быстрее растворяющиеся" фракции и "медленнее растворяющиеся" фракции. Медленнее растворяющиеся фракции формируют относительно тонкий слой, охватывающий мутный гетерогенный набухший гель. В противоположность продукту Colgate как формула A, так и B, при контакте с водными средами способны к формированию сплошного интегрального покрытия из вязкого набухшего геля, отделенного от жидкого раствора четкой границей раздела фаз. Формирование границы раздела фаз для формул A и B наблюдают в водных средах при различных pH, находящихся в пределах от 4,6 до 7,5.
С использованием формул A и B формируют четкую границу раздела фаз, отделяющую набухший полимер от полимерного раствора. Такой границы не существует в зоне взаимной диффузии Colgate и воды, для которой интерференционная картина является типичной для полностью смешиваемой системы, с монотонным уменьшением концентрации полимера (а следовательно, вязкости полимера) в направлении от матрицы формулы A и матрицы формулы B к воде.
Эффективные константы массопереноса воды в формуле A или B и формулы A или B в воде являются сравнимыми для Colgate и формул A и B. Однако в противоположность продукту Colgate, в случае продукта, наблюдается формирование четкой границы раздела фаз, отделяющей набухший интегральный гель от жидкого водного раствора. Эффективный коэффициент диффузии границы раздела фаз на 1-2 порядка ниже, чем для воды в формуле A или B и формулы A или B в воде. Слой набухшего геля, формируемый формулами A и B в водных средах, способен играть роль защитного слоя с замедленной скоростью растворения. Набухший гель также обеспечивает механическую опору для увеличения времени пребывания формул A и B на поверхности зубов.
Кинетика проникновения композиции в воду является практически идентичной для формул A и B, в то время как кинетика смещения границ раздела между фазами медленнее для формулы B. Эффективные константы массопереноса являются сравнимыми для продукта Colgate и формул A и B. Однако в случае формул A и B наблюдается четкая граница раздела фаз, отделяющая набухший интегральный гель от жидкого раствора.
В реальных условиях использования эрозия формул A и B (а следовательно, и их время носки) зависит в основном от двух факторов: 1) процессов свободной взаимной диффузии композиций и воды (слюны) и 2) случайных механических сдвиговых напряжений, прилагаемых к покрытию в течение времени носки (то есть трения, вызываемого движениями губ). Первый фактор может рассматриваться как ограничивающий идеальный (невозмущенный) процесс, в то время как последний может влиять на продолжительность носки драматическим и случайным образом, поскольку каждый случай разрыва покрытия драматически изменяет исходные условия взаимной диффузии (то есть толщину покрытия и ингредиенты композиции). Предварительные исследования носки показывают, что формулы A и B способны удерживаться на зубах в течение более 10-15 минут, в то время как продукт Colgate, как обнаружено, остается на зубах в течение 2-3 минут.
Пример 7
Сравнительная эффективность in vitro для нетвердых композиций
Эффективность in vitro нетвердой композиции для отбеливания зубов, изготовленной в соответствии с процедурой, описанной в примере 4 (формула A), сравнивается с растворением продукта Colgate.
Композиция формулы A и продукт Colgate наносятся на стенку чашки, на участок, смоченный чаем, для демонстрации "первой" обработки. Через 30 секунд в чашку добавляется вода, покрывая поверхность с нанесенным покрытием. Через 30 минут воду удаляют и чашку промывают водой для удаления любых остатков гелевого покрытия на стенке. Эксперимент повторяют посредством нанесения каждой композиции на тот же самый участок для демонстрации "второй" обработки.
2
Изображения обработанных участков регистрируются цифровой камерой, и полученные изображения преобразуются в изображения с 256 пикселями оттенков серого, с использованием программного обеспечения Scion Image. Изображения градуируются таким образом, что значение пикселя 1 соответствует абсолютно белому цвету, а значение 256 соответствует абсолютно черному цвету. Промежуточные значения пикселей (от 2 до 255), таким образом, соответствуют промежуточным цветам, с чернотой, увеличивающейся от 1 до 256. Программное обеспечение Scion Image также используется для измерения интенсивности цвета (пиксель/пиксель) обработанных участков. Результаты, представленные ниже, демонстрируют, что композиция формулы A отбеливает лучше, чем коммерчески доступный продукт Colgate. Более высокое стандартное отклонение, наблюдаемое для формулы A, объясняется меньшей однородностью исходного цвета участка, смоченного чаем.
<u>Средняя интенсивность (пиксель/пиксель</u><sup>2</sup><u>) С.О.)</u>
<u>До обработки</u>
<u>После 1 обработки</u>
<u>После 2 обработки</u>
Продукт Colgate
194,3 (3,8)
185,7 (6,2)
178,0 (6,6)
Формула A
198,3 (5,2)
178,6 (8,2)
167,6 (9,0)
Этот эксперимент повторяют с использованием нетвердой композиции для отбеливания зубов, изготовленной в соответствии с процедурой, описанной в примере 5 (формула B), за исключением того, что только осуществляют "первую" обработку.
<u>Средняя интенсивность (пиксель/пиксель</u><sup>2</sup><u>) С.О.)</u>
<u>До обработки</u>
<u>После 1 обработки</u>
Продукт Colgate
116,9 (6,6)
89,4 (6,79)
Формула B
117,3 (5,1)
79,6 (7,3)
Как можно увидеть из данных in vitro, представленных выше, эффективность отбеливания композиции формулы A заметно превосходит продукт Colgate, свойства композиции формулы B являются промежуточными между свойствами продукта Colgate и формулы A.
Пример 8
Высвобождение перекиси водорода in vitro из нетвердой композиции
Высвобождение перекиси водорода из нетвердой композиции для отбеливания зубов примера 4 (формула A) сравнивается с растворением продукта Colgate. Продукт Colgate наливают на снимаемую прокладку и сушат при температуре окружающей среды в течение одного дня. Полученные пленки продукта Colgate толщиной приблизительно 300-400 мкм, помещают в стеклянный химический стакан и добавляют 200 мл деионизованной воды. Композицию формулы A наливают на дно химического стакана. Через 2-3 минуты добавляют 200 мл деионизованной воды. После прохождения соответствующего периода времени раствор аккуратно отделяют от набухшего остатка и определяют концентрацию перекиси водорода в соответствии со способом титрования USP (Фармакопеи США). Количество перекиси водорода, высвобожденной из продукта Colgate и формулы A, показано ниже.
Процент (мас./мас.) высвобожденной перекиси водорода
Время (минут)
1
2
3
5
10
15
20
30
Продукт Colgate
---
38,7
---
47,7
72,4
78,7
96,8
---
Формула A
35,0
35,9
59,5
67,5
71,9
---
79,2
90,0
В противоположность продукту Colgate профиль высвобождения перекиси водорода из пленки, сформированной формулой A, является замедленным и отличается ускоренной доставкой активного агента в пределах первых пяти минут. При 10 минутах контакта с водой формула A высвобождает меньше перекиси водорода, чем продукт Colgate. Через 20 минут контакта с водой продукт Colgate не содержит перекиси водорода, в то время как формула A содержит 20% от исходной нагрузки перекиси водорода. Это является доказательством более прочного связывания перекиси водорода с полимерами формулы A, чем в продукте Colgate. Сравнивая данные по высвобождению и по растворению пленки, делается также вывод, что содержание перекиси водорода, включенной в пленку формулы A, может подразделяться на категории либо слабее связанной перекиси водорода, либо более прочно связываемой перекиси водорода. Это является противоположностью продукту Colgate, где вся перекись водорода является связанной слабо.
Пример 9
Сравнительная эффективность in vivo нетвердых композиций
Сравнительная эффективность in vivo нетвердой композиции для отбеливания зубов формулы A и формулы B сравнивается с растворением продукта Colgate. Эффективность отбеливания формулы A и формулы B сравнивается с эффективностью продукта Colgate, используя шкалу значений оттенков указателя оттенков Vita. Исследование представляет собой рандомизированное (случайное) двойное-слепое пилотное исследование в параллельных группах. Одиннадцать субъектов со значением оттенка по шкале значений указателя оттенков Vita, равным A3 или темнее, минимум на четырех из шести верхних передних зубов приглашаются к участию в исследовании.
Все 11 субъектов случайным образом распределяются в одну из трех групп обработки на основе значения оттенков Vita для верхних центральных резцов. Субъекты получают достаточное количество продукта на 14 дней использования и получают инструкции использовать продукт два раза в день в течение двух недель. На основе оценок с помощью Vita и собеседований с субъектами является ясным, что формула A, формула B и продукт Colgate, все, обеспечивают статистически значимое отбеливающее воздействие после семи дней обработки. Наилучшее отбеливающее воздействие наблюдается для формулы A. Формула B демонстрирует отбеливающее воздействие, которое является промежуточным между воздействием формулы A и продукта Colgate. Формула A демонстрирует более раннее отбеливающее воздействие на зубы по сравнению с продуктом Colgate.
Пример 10
Изготовление нетвердой композиции
Композицию для отбеливания зубов изготавливают из следующих ингредиентов:
PVP
0,33% мас.
PEG
0,17% мас.
Eudragit RS 100
35,00% мас.
Трибутилцитрат
7,00% мас.
Перекись водорода
10,00% мас.
Этанол
17,00% мас.
Этилацетат
22,5% мас.
Изоамилацетат
1,00% мас.
Этилформиат
7,00% мас.