METHOD OF PRODUCING 3-CHLOROMETHYL-4-METHOXYBENZALDEHYDE
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОРМЕТИЛ-4-МЕТОКСИБЕНЗАЛЬДЕГИДА

Изобретение относится к способам получения хлорметилзамещенных ароматических альдегидов, в частности 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида, который может быть применен в органической химии в качестве исходного продукта в синтезе различных органических соединений.
Известно, что хлорметилзамещенные ароматические альдегиды благодаря активности хлорметильной группы широко применяются в качестве исходных продуктов или полупродуктов в синтезе различных химических соединений, например гетероциклических соединений, стиролдифенилпроизводных, биологически активных соединений [Л.И. Беленький, Ю.Б. Волькенштейн, И.Б. Карманова, "Новые данные о реакции хлорметилирования ароматических и гетероароматических соединений", Успехи химии, 1977, т. 46, вып. 9, стр. 1699].
Известны два метода получения 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида: ацилирование и хлорметилирование 4-метоксибензальдегида. Получение 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида методом ацилирования осуществляют по реакции Фриделя-Крафтса взаимодействием 4-метоксибензальдегида (анисового альдегида) с метоксиацетилхлоридоллом в присутствии хлористого алюминия в среде нитрометана или сероуглерода. Выход целевого продукта 70% [A. McKillop, F. A. Madjdabadi, D.A. Long, "A simple and inexpensive procedure for chloromethylation of certain aromatic compounds", Tetr. Lett., 1983, 24 (18), 1933]. Недостатком способа является использование токсичных и пожароопасных реагентов: метоксиацетилхлорида, нитрометана, сероуглерода и хлористого алюминия.
Получение 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида более эффективно методом хлорметилирования 4-метоксибензальдегида, поскольку он лишен указанных недостатков рассмотренного выше аналога и обеспечивает 85%-ный выход чистого целевого продукта (т.пл. 59-60°С) [D. Grobelny, S. Witek, "Transformation of chloromethylbenzaldehydes into corresponding (2-nitroalkenyl-1) benzyl chlorides or acetates", J. f. prakt. Chemie, 1980, 322 (4), p. 536]. При этом в качестве исходных реагентов в данном случае используются 4-метоксибензальдегид, формальдегид, концентрированная соляная кислота и хлористый цинк, смесь которых перемешивают при 50°C в течение 30 минут, кипятят в течение 30 минут, после чего реакционную массу охлаждают, а выпавший осадок отделяют декантацией и растворяют в хлороформе. Полученный раствор последовательно обрабатывают 10%-ным водным раствором гидроксида натрия, затем водой, после чего упаривают досуха в вакууме. Сухой остаток (3-хлорметил-4-метоксибензальдегид) очищают перекристаллизацией из петролейного эфира. Получают целевой продукт с выходом 85% (т.пл. 59-60,5°C) и чистотой ≥98% (по данным ГЖХ). Основными недостатками данного способа является многостадийность процесса, что ухудшает его экономические показатели, а также использование токсичных и пожароопасных реагентов, таких как формальдегид (формалин), хлористый цинк, хлороформ, петролейный эфир.
В качестве прототипа предлагаемого изобретения выбран известный способ получения 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида, описанный в патенте США, выданном на способ получения стиролдифенилпроизводных (US 3940437, С07С 143/24, 1976). В данном способе 3-хлорметил-4-метоксибензальдегид является промежуточным продуктом (полупродуктом), получаемым на начальной стадии синтеза сульфометил анисового альдегида. В способе-прототипе реакцию хлорметилирования проводят взаимодействием 4-метоксибензальдегида (анисового альдегида) (13,6 г) с параформальдегидом (6 г) при молярном соотношении 4-метоксибензальдегида к формальдегиду 1:2,7. Процесс проводят в присутствии концентрированной соляной кислоты (100 мл) и безводного хлористого цинка (20 г) при температуре 70-75°C в течение 30 минут, после чего реакционную массу выливают в воду, выделяют выпавший осадок, промывают водой и сушат. Затем высушенный 3-хлорметил-4- метоксибензальдегид чистят перекристаллизацией из петролейного эфира и получают 18,2 г продукта с температурой плавления 54°C. Основной недостаток способа-прототипа - это низкая чистота получаемого 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида, что сказывается на качестве получаемых из него продуктов. Известно, что чистый 3-хлорметил-4-метоксибензальдегид имеет температуру плавления 60°C [В. Reichert, Pharmazie, 1950, 5, 1101]). Поэтому для получения чистого продукта известным способом-прототипом необходимо вводить дополнительную стадию его очистки, что значительно снижает выход конечного продукта. Кроме того, рассматриваемый способ-прототип экологически не безопасен, поскольку в нем используются токсичный хлорид цинка и пожароопасный петролейный эфир.
Целью предлагаемого изобретения является получение чистого продукта с высоким выходом по упрощенной технологии, а также повышение безопасности и снижение токсичности процесса. Для достижения названной цели предлагается способ получения 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида хлорметилированием 4-метоксибензальдегида формальдегидом, используемым в виде параформа, который осуществляют в присутствии концентрированной соляной кислоты при молярном соотношении формальдегида к 4-метоксибензальдегиду, равном 1,1-1,8:1, а процесс проводят при перемешивании реакционной массы при температуре 70-75°C в течение 2,5-3,5 часов с последующим выделением целевого продукта охлаждением реакционной массы до -5÷-10°C, фильтрацией выпавшего осадка, сушкой его на воздухе и перекристаллизацией из гексана.
Основное отличие предлагаемого способа от способа-прототипа заключается в снижении избытка используемого формальдегида, применяемого в виде параформа. В способе-прототипе исходные продукты вводятся в количестве, соответствующем молярному соотношению формальдегида к 4-метоксибензальдегиду, равному 2,7:1, а в предлагаемом способе, соответственно, равному 1.1-1.8:1 (при стехиометрическом соотношении данных реагентов, равном 1:1). Также отличием предлагаемого способа от способа-прототипа является и исключение из сферы реакции хлористого цинка.
Выбранные реагенты и их мольные соотношения являются оптимальными, что обеспечивает максимальный выход чистого продукта, снижение расходного коэффициента весьма токсичного формальдегида и исключение из сферы реакции хлористого цинка.
3
Как и в способе-прототипе, основная реакция хлорметилирования проводится в присутствии концентрированной (d=1.19 г/см) соляной кислоты при тех же температурных (при температуре 70-75°C), но при иных временных режимах (в течение 2,5-3,5 часа).
Для выделения целевого продукта используются известные методы: фильтрация, сушка и перекристаллизация.
Однако в отличие от прототипа выделение синтезированного 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида из реакционной массы осуществляется после ее охлаждения до минусовой температуры (-5÷-10°C). После этого фильтрацией выделяется целевой продукт, который подвергают сушке на воздухе при комнатной температуре и перекристаллизации из гексана.
1
Предлагаемый способ обладает определенными преимуществами перед известными аналогами: он технологичен и экономичен, осуществляется без использования кислот Льюиса, токсичных и пожароопасных реагентов. Данным способом получается продукт с температурой плавления 59-60°C и выходом 88-93 %. Строение и степень чистоты целевого продукта подтверждаются данными НЯМР.
1
3
2
Ar
Ar
Аr
ЯМР Η (ДMCO-d6, δ, м.д., J/Гц): 3.96 (с, 3Η, СН), 4.78 (с, 2Η, CHCl), 7.27 (д, 1Н, C(5)H, J=8.3), 7.93 (д, 1Н, C(2)H, J=2.1), 7.95-7.97 (м, 1Н, С(6)Н), 9.88 (с, 1Н, СНО).
Ниже предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
3
1
Смесь 13.6 г (0.1 моль) 4-метоксибензальдегида, 3.3 г (0.11 моль) параформа (источник формальдегида) в 90 мл HCl (d=1.19 г/см) нагревают при перемешивании в течение 2,5 часов при 70°-75°C, охлаждают при перемешивании до -5°C. Останавливают перемешивание и отфильтровывают выпавший осадок целевого продукта - 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида, который сушат на воздухе при комнатной температуре. После перекристаллизации из гексана получают 16.2 г 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида с выходом 88 %, температурой плавления 59-60°C, чистотой 98% (по данным НЯМР).
Пример 2
1
Смесь 13.6 г (0.1 моль) 4-метоксибензальдегида, 3.6 г (0.12 моль) параформа (источник формальдегида) в 90 мл HCl (d=1.19 г/см3) нагревают при перемешивании в течение 3 часов при 70°-75°C, охлаждают при перемешивании до -5°C. Останавливают перемешивание и отфильтровывают выпавший осадок целевого продукта - 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида, который сушат на воздухе при комнатной температуре. После перекристаллизации из гексана получают 16.4 г 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида с выходом 89%, температурой плавления 59-60°C, чистотой 98 % (по данным НЯМР).
Пример 3
3
1
Смесь 13.6 г (0.1 моль) 4-метоксибензальдегида, 4,5 г (0.15 моль) параформа (источник формальдегида) в 90 мл HCl (d=1.19 г/см) нагревают при перемешивании в течение 3,5 часов при 70°-75°C, охлаждают до -10°C при перемешивании. Останавливают перемешивание и отфильтровывают выпавший осадок целевого продукта - 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида, который сушат на воздухе при комнатной температуре. После перекристаллизации из гексана получают 17.2 г 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида с выходом 93 %, температурой плавления 59-60°C, чистотой 98 % (по данным НЯМР).
Пример 4
3
1
Смесь 13.6 г (0.1 моль) 4-метоксибензальдегида, 5.4 г (0.18 моль) параформа (источник формальдегида) в 90 мл HCl (d=1.19 г/см) нагревают при перемешивании в течение 3,5 часов при 70°-75°C, охлаждают при перемешивании до -10°C. Останавливают перемешивание и отфильтровывают выпавший осадок целевого продукта - 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида, который сушат на воздухе при комнатной температуре. После перекристаллизации из гексана получают 17.1 г 3-хлорметил-4-метоксибензальдегида с выходом 92.7 %, температурой плавления 59-60°C, чистотой 98 % (по данным НЯМР).