Клинический случай болезни Шарко-Мари-Тута и болезни Реклингхаузена у 12-летнего мальчика

В связи с ухудшением состояния ребенок переведен на искусственную вентиляцию легких, сохранялось состояние крайней степени тяжести, снижение сатурации, артериального давления, отмечался цианоз кожных покровов, симптом бледного пятна. Учитывая крайнюю тяжесть состояния пациента, отрицательную динамику параметров жизненных функций начаты реанимационные мероприятия: непрямой массаж сердца, внутривенное введение раствора Адреналина, раствора Атропина дважды. Проводимые мероприятия в течение 30 минут - без эффекта. Несмотря на активную антиаритмическую терапию и имплантацию кардиостимулятора констатирована смерть ребенка.

Литература:

1. Бокерия Л. А., Бокерия О.Л., Киртбая Л.Н. Син-

дром Бругада - клинико-диагностические критерии и лечение // Анналы аритмологии. 2010; 3: 16 - 21.

2. Иванов Г.Г., Сметнев А.С., Сыркин А.Л. и др. Основ-

ные механизмы, принципы прогноза и профилактики внезапной сердечной смерти // Кардиология. 1998; 12: 64-73.

3. Макаров Л.М. Синдром Бругада // Медицина неот-

ложных состояний. 2008; 1 (14): 96-99.

4. Фомина И.Г., Тарзиманова А.И. Значение альтер-

нации зубца Т для диагностики опасных для жизни аритмий // Кардиология. 2006; 6: 90-91.

5. Alings M., Wilde A. «Brugada» syndrome: Clinical

data and suggested pathophysiological mechanism // Circulation. 1999; 99: 666-673.

6. Antzelevitch C., Brugada P., Borggrefe M. Brugada

syndrome. Report of the second consensus conference // Circulation. 2005; 111: 659-670.

CLINICAL CASE OF BRUGADA SYNDROME IN PEDIATRIC PRACTICE O.V. Vylegzhanina, I.A. Tomilov, O.V. Botyanovskaya

Clinical Hospital №51 of FMBA of Russia, Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region, RF

Abstract: Brugada Syndrome is genetically determined abnormal heart rhythm with syncopation and typical changes in the ECG. The clinical picture of the disease is characterized by the frequent occurrence of syncope in the background episodes of ventricular tachycardia, mostly during sleep, as well as the absence of signs of organic lesions of the myocardium at autopsy. The article presents a clinical case of Brugada syndrome in a 2-year-old boy, have been fatal. Particular attention is paid to the importance of early diagnosis of cardiac disease and cardiac arrhythmias in young children. They discussed the differential diagnosis.

Key words: Brugada syndrome, sudden death syndrome, syncope, ventricular tachycardia, the SCN5A, cardioverter defibrillator.

Статья поступила в редакцию 02 апреля 2016 года

© ШНАЙДЕР Н.А., ШИЛКИНА О.С., ОЛЬШАНСКАЯ А.С., ДЮЖАКОВА А.В.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ БОЛЕЗНИ ШАРКО-МАРИ-ТУТА И БОЛЕЗНИ

РЕКЛИНГХАУЗЕНА У 12-ЛЕТНЕГО МАЛЬЧИКА KA. Шнайдер12, О.С. Шилкина1, Е.А. Шаповалова1, А.С. Ольшанская1,

А.В. Дюжакова1

ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск; ФГБУЗ Клиническая больница №51 ФМБА России, Железногорск, Красноярский край, РФ

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 E-mail: NASchnaider@yandex.ru

Резюме. Болезнь Шарко-Мари-Тута (БШМТ) - это наиболее распространенная форма среди всех наследственных невропатий, характеризующаяся генетической гетерогенностью, выраженным клиническим полиморфизмом и хронически прогрессирующим течением. Распространенность БШМТ в различных популяциях составляет в среднем 1:3000. Нейрофиброматоз 1 типа (НФ 1) относится к нейрокожным синдромам и представляет собой наиболее распространенную форму моногенного наследственного заболевания, встречающегося в популяции с частотой от 1:2000 до 1:4000. Пусковые звенья патогенеза

БШМТ 1А и НФ 1 - генные мутации на хромосоме 17. Авторами освещены современные данные о патогенезе и клинике БШМТ и НФ1; также представлен клинический случай сочетания НФ 1 (болезни Реклингхаузена) и БШМТ 1А (болезни Шарко-Мари-Тута) у 12-летнего мальчика.

Ключевые слова: наследственная моторно-сенсорная невропатия, болезнь Шарко-Мари-Тута, БШМТ 1А, нейрофиброматоз 1 типа, НФ 1, болезнь Реклингхаузена, хромосома 17, генетика, диагностика, клинический случай, ребенок.

Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа (наследственная моторно-сенсорная невропатия 1А типа). Наследственные моторно-сенсорные невропатии (НМСН) - группа генетически детерминированных заболеваний, имеющих сходные клинические проявления, в основе которых лежат дегенеративные изменения миелиновой оболочки или аксонов двигательных и чувствительных волокон периферических нервов и спинно-мозговых корешков. Болезнь Шарко-Мари-Тута (БШМТ) - это наиболее распространенная форма среди всех наследственных невропатий, характеризующаяся генетической гетерогенностью, выраженным клиническим полиморфизмом и хронически прогрессирующим течением. Распространенность БШМТ в различных популяциях варьирует в широком диапазоне и достигает максимально 1 случая на 3 тысячи населения [1]. Среди клинических форм БШМТ наиболее распространенной является БШМТ 1 А типа (до 70 - 80% всех случаев БШМТ) [2], характеризующаяся аутосомно-доминантным типом наследования и преимущественным поражением мие-линизированных волокон периферических нервов (группа миелинопатий). Это заболевание в 2/3 случаев дебютирует на первом десятилетии жизни, реже (в % случаях) - во втором десятилетии, крайне редко - после 30 лет [3]. Первыми симптомами, как правило, являются утомление в ногах при длительной ходьбе, статических нагрузках, неустойчивость походки, частые спотыкания, подвывихи голеностопных суставов при неловких движениях или вследствие травма-тизации при падениях [4]. Характерен восходящий тип развития патологического процесса - первоначально атрофии возникают в мышцах стоп, затем - в мышцах голеней, далее - мышцы нижней трети бедер. Позднее атрофический процесс распространяется на мышцы верхних конечностей по направлению от дистальных отделов к проксимальным. В отдельных (редких) случаях

атрофический процесс ограничивается селективным поражением дистальных отделов нижних конечностей. Атрофии мышц вызывают вторичную деформацию стоп и кистей. Стопы приобретают полую форму с высоким сводом, иногда в виде «клюшки» -полые стопы с высоким сводом и экстензией большого пальца [5]. У некоторых больных деформация стоп проявляется на самых ранних стадиях болезни, у других лишь на поздних. Вследствие атрофических изменений мышц ноги приобретают характерную форму «опрокинутой бутылки», «галифе» или «ног аиста». Ограничение объёма активных движений из-за нарастающей мышечной слабость и снижения мышечной силы варьирует в широком диапазоне: от лёгкого дистального периферического па-рапареза до нижней периферической дис-тальной параплегии. Ранним симптомом болезни является двухстороннее снижение и последующее выпадение ахилловых рефлексов, которое наблюдается практически у всех больных. У 60-70% пациентов отмечается снижение либо отсутствие всех сухожильных рефлексов на уровне дистальных и (на поздних стадиях) проксимальных отделах нижних и верхних конечностей. Частым проявлением БШМТ 1А являются расстройства чувствительности. Больные жалуются на боли различного характера (ноющие, стреляющие, болезненные мышечные сокращения по типу крампи), парестезии. Нарушаются как поверхностные, так и глубокие виды чувствительности. Нарушения глубокой чувствительности дебютируют ранее, часто незаметно для пациента, могут преобладать над нарушениями поверхностной чувствительности и проявляются в виде снижения вибрационной (60-70% случаев) и проприоцептивной (50-60% случаев) чувствительности. Характер чувствительных расстройств полиневритический. У ряда больных наблюдается болезненность при пальпации периферических нервов. У трети пациентов присоединяются гипертро-

фия периферических нервов, вегетативные трофические расстройства (дистальный гипергидроз, сухость кожи, цианоз кистей и стоп, нарушение болевых порогов на тепло и холод) [6]. Электромиографическим критерием диагностики БШМТ 1А является снижение скорости проведения импульса по сенсорным и моторным волокнам периферических нервов в среднем до 10 - 30 м/с (вариабельность от 8 до 38 м/с) при норме более 40 - 45 м/с [7].

Болезнь Реклингхаузена (нейрофи-броматоз 1 типа). Факоматозы - наследственные болезни, объединенные общими звеньями патогенеза. По этиопатогенезу факоматозы условно подразделяют на ан-гиоматозы и бластоматозы. Нейрофиброма-тоз 1 типа (НФ 1, болезнь Реклингхаузена) относится к бластоматозам и представляет собой наиболее распространенную форму моногенного наследственного заболевания, встречающегося в популяции с частотой от 1:2000 до 1:4000. Тип наследования - аутосомно-доминантный с пенетрантно-стью, близкой к 100% [8, 9]. Типичные для НФ 1 плоские пигментные пятна на коже с четкими границами, как правило, неправильной формы, цвета «кофе с молоком» различных размеров и локализации обычно появляются к двухлетнему возрасту; иногда они имеют вид множественных пигментных пятен, похожих на веснушки (симптом «конфетти»). Узелки Лиша (гамартомы или ме-ланоцитарные невусы) радужной оболочки глаза выявляются при офтальмологическом осмотре с помощью щелевой лампы; чаще появляются в молодом взрослом или зрелом возрасте. Иногда пигментные кожные пятна являются единственным проявлением НФ 1, поскольку небольшие нейрофи-бромы не всегда удается обнаружить при визуальном осмотре и пальпации, особенно в детском возрасте. Считается, что при отсутствии каких-либо других симптомов заболевания наличие не менее 6 пигментных пятен диаметром не менее 1,5 см позволяет установить клинический диагноз [10].

Другим из проявлений заболевания являются множественные нейрофибромы, появление которых зависит от возраста больных. Первые нейрофибромы появляются в период препубертата или пубертата;

с возрастом отмечается их медленный, но неуклонный, рост. При пальпации нейро-фибромы часто безболезненны, но если в патологический процесс вовлечены периферические нервы, то возникают боль и нарушения чувствительности.

В некоторых случаях проявления НФ 1 носят ограниченный сегментарный характер (медиастинальные нейрофибромы в сочетании с таковыми в соответствующем кожном сегменте), но чаще он является генерализованным - с поражением туловища, шеи, головы, конечностей. Плексиформные нейрофибромы в виде разрастания тканей нерва в строме из нормальных окружающих тканей сопровождаются гипертрофией пораженных участков тела (слоновостью) и (в отдельных случаях) внутренних органов. Плексиформные нейрофибромы достигают больших размеров лишь у 5% больных; могут начинать свое развитие до рождения ребенка (внутриутробно) и клинически проявляются к 2-летнему возрасту.

Несмотря на преимущественно периферический характер поражения, у части пациентов с НФ 1 происходит вовлечение центральной нервной систем (ЦНС), сопровождающееся развитием опухолей (астро-цитома, глиома зрительного нерва, эпенди-мома, менингиома, нейролеммома, шван-нома, спинальная нейрофиброма). Глиома зрительного нерва - это доброкачественная опухоль, которая редко встречается у детей младшего возраста, чаще дебютируя в десятилетнем возрасте в виде постепенного снижения зрения. Возможно развитие опухолей и иной (внемозговой) локализации (феохромоцитома и др.). Мутация гена ЫР1 может быть причиной миелодиспласти-ческого синдрома и редкого типа лейкоза -ювенильной миеломоноцитической лейкемии, встречающейся у детей младше 2 лет. Для НФ1 также характерны дополнительные клинические проявления: в 50% случаев -когнитивные нарушения различной степени тяжести (от легких до выраженных), чаще в сочетании с незначительным или умеренным снижением коэффициента умственного развития, затруднениями в освоении письма, чтения и счета; нарушение роста и полового созревания; деформации скелета (сколиоз до 15% случаев, спондилолистез,

незаращение дужек позвонков, краниовер-тебральные аномалии, асимметрия черепа, деформация грудной клетки, псевдоартроз) [11]; эпилептические приступы [12]; возможны длительно несрастающиеся частые переломы костей конечностей. У детей может быть снижен мышечный тонус, негрубо нарушена координация движений. Описан набор определенных стигм дисэмбриогене-за: увеличение окружности черепа (более 4 стандартных отклонений), низкий рост, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, низко посаженные уши, шейный пте-ригум, стеноз легочной артерии [13]. Эти дети малоинициативные и менее эмоциональны по сравнению со здоровыми сверстниками [8]. В эксперименте было показано, что ухудшение познавательных функций связано с чрезвычайной RAS активностью и повышением GABA - ингибирования в гип-покампе [14].

При установлении НФ1 рекомендуется использовать диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу. Заболевание может быть диагностировано при наличии у больного не менее 2 из следующих признаков: не менее 5 пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте; 2 и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; «веснушчатые гроздья» в подмышечных или паховых складках; дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него; глиома зрительного нерва; 2 и более узелка Лиша на радужной оболочке глаза при исследовании с помощью щелевой лампы; наличие у родственников первой степени родства НФ1 по тем же критериям [15].

Хромосома 17. Оба рассматриваемых в настоящей статье наследственных моногенных заболевания обусловлены мутациями на хромосоме 17 (рис. 1, а-б), которая является необычной среди хромосом человека во многих отношениях: она богата белок-кодирующими генами, занимая второе место по высокой плотности генов

в геноме; она также богата сегментными дупликациями, занимая третье место по их плотности среди аутосом; эти сегментные дупликации расположены вблизи с местам структурных перестроек, демонстрируя связь между дупликациями и перегруппировками [16].

Хромосома 17 содержит 78839971 базу и прерывается девятью эухроматиновыми пробелами и одним разрывом, содержащим область центромеры (рис. 2). Хромосома 17, вероятно, содержит от 1200 до 1300 генов, которые кодируют синтез белков, выполняющих различные роли в организме человека. Хромосома 17 участвует в реализации широкого диапазона генетических заболеваний человека. Она является «домом» для генов, вовлеченных в раннее начало рака молочной железы (BRCA1), нейрофиброма-тоза 1 типа (NF1) и других онкологических заболеваний (TP53, кодирующий белок р53) [16]. У больных с НФ 1 описано свыше 500 различных генных мутаций на хромосоме 17q; все они нарушают регулирующую роль гена NF1 в каскаде онкогенеза. Характер мутаций весьма специфичен: более 80% из них ведут к синтезу нефункционального «усеченного» белка либо к полному отсутствию транскрипта. Остальные мутации представляют собой внутренние делеции без сдвига «рамки» и миссенс-мутации, затрагивающие функционально важные участки нейрофибромина. Мутации распределены в пределах кодирующей области гена NF1 достаточно равномерно, и лишь экзоны 10а-10с.31 и 37 представляют собой области с относительно высокой частотой повреждения (от 6 до 30% всех выявленных мутаций). Имеются также случаи НФ 1, обусловленные цитогенетическими перестройками, затрагивающими критический хромосомный сегмент 17q11.2 [8]. Предполагают, что варианты клинической экспрессии при НФ 1 зависят от природы мутации гена NF1, временного паттерна или второй поражающей мутации в локусе, соматического моза-ицизма или присутствия модифицирующих генов [17].

Комплекс перегруппировок и дублирования структуры хромосомы 17 предрасполагает к ее неаллельной гомологичной рекомбинации (non-allelic homologous

recombination - NAHR, англ.), в результате чего развиваются несколько хорошо изученных микроделеционных заболеваний, включая наследственную невропатию с тенденцией к параличам от сдавления (ми-кроделеция в 17p12) [18], синдром Смита-Маргениса (микроделеция в 17p11.2) [19]. Микродупликации в обоих регионах (17p11.2 и 17p12), кодирующих периферический белок миелина РМР22, являются причиной развития БШМТ 1А [20]. Кроме того, слож-

ная архитектура хромосомы 17 в этой области, состоящая приблизительно из 50 килобаз субъединиц прямых и инвертированных повторов, способных образовывать крестообразные структуры, также несет ответственность за восприимчивости к одному из наиболее распространенных соматических заболеваний, характеризуемому как изоцентрическая 17Q, которая связан с несколькими видами рака с плохим прогнозом [21].

а)

б)

Рис. 1 - Схема локализации мутаций генов, ответственных за развитие БШМТ 1А и НФ1: а) пара хромосом 17 в человеческой мужской кариограмме (О-окраска); б) идеограмма хромосомы 17, демонстрирующая (красные стрелки) местоположение генов РМР22 и МЕ1 на коротком (р) и длинном &) плечах хромосомы 17 соответственно.

а) б)

Рис. 2 - Хромосома 17 человека: а) карта хромосомы [16]; б) размер и локализация генов РМР22 и №1 [22].

Приведенный далее клинический случай демонстрирует гетерозиготное носи-тельство мутаций генов РМР22 и МР1 на хромосоме 17 у 12-летнего мальчика с развернутой клинической картиной БШМТ 1А и НФ 1.

Клинический случай 1. Мальчик Ф., 12 лет, житель Алтайского края, впервые обратился на прием к неврологу-нейрогенетику Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск) в феврале 2015 года в сопровождении матери и отца с жалобами на повышенную мышечную утомляемость при ходьбе по прямой, ходьбе по лестнице, неуклюжесть при ходьбе и беге из-за слабости мышц обеих стоп, необходимость отдыха при обычной физической нагрузке. Кроме того, мать пациента отметила, что мальчик быстро устает, стоя на линейке в школе, когда у него появляется слабость мышц ног и нарушение равновесия, не посещает уроки физкультуры, не занимается игрой в футбол и другими подвижными играми со сверстниками, хотя мальчик общительный, есть друзья, с которыми он иногда общается вне школы. После обычных повседневных физических нагрузок на мышцы ног или мышцы спины (например, после ношении школьного рюкзака) у мальчика появляются мышечные боли, но в покое болей нет.

Из анамнеза известно, что пациент (пробанд) - второй ребенок у матери от 4 беременности, рожденный во втором браке. Старшая сестра (сибс) пробанда, 25 лет, рождена от первой беременности у матери в первом браке; она клинически здорова, замужем, имеет двоих детей 1 года 8 месяцев (разнояйцовая двойня), девочки клинически здоровы. Однако сибс и ее дети ранее нейрогенетиком не осматривались. Вторая и третья беременности у матери пробанда завершились медицинским абортом, четвертая беременность в возрасте матери 32-33 года протекала без особенностей, роды срочные в сроке гестации 39-40 недель, оценка состояния новорожденного по шкале Апгар 8-9 баллов. У мальчика с рождения выявлены крупные множественные листовидные пятна цвета кофе с молоком

на коже туловища и конечностей, но диагноз НФ 1 не выставлен в родильном доме. Ребенок в период младенчества наблюдался у детского невролога по поводу «последствий перинатальной ишемии головного мозга 1 ст.», рос и развивался по возрасту. Особенности походки и повышенную мышечную утомляемость мать заметила у мальчика с возраста 5-ти лет, когда по ее инициативе ребенок неоднократно обследовался в диагностическом центре г. Барнаула в 2009-2011 годах, когда и были впервые диагностированы НФ 1 и БШМТ. По данным ДНК-диагностики в 2011 году выявлено гетерозиготное носительство мутации (дупликации) гена РМР22 на хромосоме 17, но родственникам пробанда ДНК-диагностика не проводилась, так как оба заболевания были расценены как спорадические случаи. Мать пробанда у невролога-нейрогенетика не наблюдается и не осматривалась ранее. На момент настоящей консультации женщина была осмотрена нами впервые, выявлены: высокий свод обеих стоп, негрубая молоточкообразная деформация пальцев обеих стоп, незначительные затруднения в стойке на пятках, расстройства болевой чувствительности на стопах и голенях по типу «гольф» (гиперестезия), легкая сенситивная атаксия, с тенденцией к нарастанию при отключении контроля зрения. Отец про-банда у невролога-нейрогенетика также не наблюдается и не осматривался ранее. На момент консультации мужчина осмотрен нами впервые, выявлены: множественные мелкие листовидные пятна с четкими неровными контурами цвета кофе с молоком на коже туловища, преимущественно спины, размером по длине максимально до 1,5-2 см, а также множественные мелкие пятна гиперпигментации по типу «конфетти» («веснушки»). Старшая сестра пробан-да и ее дети осмотру на момент настоящей консультации не доступны.

По данным МРТ-головного мозга (г. Барнаул, 2011г.) у пробанда выявлены «неопознанные светящиеся объекты» (НСО) в мозжечке, ножках мозга, в области внутренней капсулы, но толщина срезов составляла 5 мм, дополнительные методы усиления по программе факоматозов (нейрокожных синдромов) не использовались по техниче-

ским причинам (не позволяли возможности оборудования по месту жительства). Выявленные изменения, характерные для НФ 1 [10], расценены радиологом как «признаки частичной атрофии обоих кортикоспиналь-ных трактов», изменения вследствие «перенесенной нейроинфекции». Кроме того, выявлена малая аномалия развития желудочковой системы в виде дополнительного желудочка.

В течение последних 2 лет на фоне хаотичного лечения, включая нейротрофиче-ские препараты, и после бесконтрольного пребывания на солнце у мальчика отмечен рост размеров и числа пятен гипермеланоз-ных пятен на коже, появление мелких одиночных кожных фибром, нарастание выраженности гипотрофии мышц кистей и стоп, формирование деформации обеих стоп по типу полых, появилась слабость мышц обеих кистей, похудание кистей и предплечий. Мальчику стало тяжело носить рюкзак, ходить на большие расстояния. Ребенок не может бегать, испытывает трудности при ходьбе по лестнице, что является причиной социальной дезадаптации ребенка (особенно в школе) и угнетения его общего фона настроения.

Объективно: состояние ребенка по соматическому статусу удовлетворительное, сознание ясное, интеллект и речевое развитие соответствуют возрасту и образованию. Ребенок ориентирован, критичен, но астенизирован, общий фон настроения умеренно угнетен, умеренно повышен уровень ситуативной и личностной тревожности. На вопросы врача мальчик отвечает сам, по сути, но голос тихий, ответы односложные, ребенок пытается просить помощи у матери, но после нескольких настойчивых просьб врача на вопросы отвечает верно, самостоятельно. Отмечаются явления гиперопеки со стороны родителей. На коже туловища и конечностей ребенка выявлены множественные крупные (до 6 х 3 см) и мелкие (симптом «конфетти») пятна цвета кофе с молоком с четкими неровными контурами, без тенденции к слиянию; наиболее крупные пятна расположены на животе, спине, в правой подмышечной области, в области ягодиц, асимметрично; множественные мелкие пятна-«конфетти»

обнаружены на коже головы, конечностей, туловища, а также в паховых и подмышечных ямках, в подколенных областях (рис. 3). Выявлены одиночные мелкие фибромы до 2-3 мм в диаметре на коже живота и груди, красновато-коричневатого цвета, безболезненные при пальпации и при смещении. Отмечено кратерообразное повреждение эмали зубов верхней и нижней челюстей, в том числе на нежевательной поверхности, глубокий и поверхностный кариес, что характерно для поражения костной системы при НФ 1 [10].

Неврологический статус. Черепно-мозговые нервы: обоняние сохранено, зрение сохранено, но острота зрения и наличие узелков Лиша на радужке нуждаются в уточнении, фотореакции живые, глазные щели асимметричны за счет легкого лагофтальма справа, слабость конвергенции справа, диплопии нет, расстройств чувствительности на лице не выявлено, легкая асимметрия носогубных складок (справа). Бульбарных нарушений нет. Двигательная сфера: ско-лиотическое нарушение осанки, воронкообразная деформация грудной клетки, легкий тремор кистей вытянутых рук, умеренные гипотрофии мышц кистей и дистальных отделов предплечий без асимметрии сторон, стоп и голеней без асимметрии сторон; мышечный тонус пораженных мышц дистальных отделов верхних и нижних конечностей снижен, мышечная сила сгибателей пальцев обеих кистей, тенара, гипотенара и сгибателей кистей снижена до 4 баллов, мышц подошвенных сгибателей обеих стоп снижена до 2-3 баллов, тыльных сгибателей - до 3-4 баллов; рефлексы с верхних конечностей: карпорадиальные низкие (на грани выпадения) без асимметрии сторон, биципитальные умеренные без асимметрии сторон; рефлексы с нижних конечностей: коленные и ахилловы - низкие, на грани выпадения с обеих сторон. Деформация обеих стоп по типу полых, молоточкообразная деформация пальцев обеих стоп, формирование характерного фенотипа «ног аиста», деформация кистей по типу «обезьяньих лапок», без асимметрии сторон (рис. 4). Пальце-носовую и пяточно-коленную пробы с легкой динамической сенситивной атаксией, негрубой дисметрией при отключении

контроля зрения, с обеих сторон. Стойка на пятках резко затруднена, ребенок неустойчив даже с открытыми глазами. Стойка на носках затруднена умеренно, но нарастает при отключении контроля зрения, без падения. Двухсторонний степпаж при ходьбе. Расстройства чувствительности по поли-

невритическому типу в виде умеренной гиперестезии по типу высоких перчаток, получулок, без асимметрии сторон. Негрубый дистальный акроцианоз кистей и стоп, легкий дистальный гипергидроз кистей и стоп. Тазовых нарушений нет. Менингеальных знаков нет.

в) г)

Рис. 3 - Кожные проявления НФ 1 у мальчика Ф. , 12 лет: обратите внимание на гипермеланозные макулы в виде множественных крупных листовидных пятен цвета «кофе с молоком» и мелких пятен - «конфетти» на конечностях (а - б), включая подмышечные области (симптом Кроуве), передней и задней поверхностях туловища (в - г) [фото Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповаловой, 2015].

Основываясь на данных анамнеза, результатов объективного осмотра, неврологического статуса, предоставленных результатов инструментальных методов исследования (стимуляционная ЭМГ, ДНК-типирование, МРТ головного мозга, анализ крови на креатинкиназу и лактатдегидроге-назу), уточнен клинический диагноз:

Q85.0 Наследственный нейрокожный синдром: нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена), семейная форма,

аутосомно-доминантный тип наследования, медленно прогредиентный тип течения: с поражением кожи в виде множественных крупных и мелких гипермеланозных пятен на конечностях и туловище, одиночных мелких фибром на туловище; с поражением головного мозга в виде НСО в области обоих полушарий мозжечка, передних отделов ножек мозга и внутренних капсул с обеих сторон, малой аномалии развития ликвор-ной системы (дополнительный V желудо-

чек), глазодвигательными нарушениями, легким периферическим парезом лицевого нерва справа; с поражением костной ткани (поражение эмали зубов верхней и нижней челюсти).

G60.0 Наследственная моторносен-сорная нейропатия (болезнь Шарко-Мари-Тута) 1А типа, семейная форма, аутосомно-доминантный тип наследования, прогреди-ентный тип течения: дистальный периферический нижний парапарез 2 степени тяжести с гипотрофией мышц обеих стоп и голеней 2 степени тяжести, повышенной мышечной утомляемостью и снижением толерантности к физическим нагрузкам, деформацией обеих стоп по типу полых, двухсторонним степпажом, сенситивной атаксией 1степени тяжести, расстройством поверхностных и глубоких видов чувствительности 2 степени тяжести, ангиотрофоневритическим синдромом 1 степени тяжести; дистальный периферический верхним парапарез 1 степени тяжести с умеренной гипотрофией мышц

кистей и дистальных отделов предплечий, с нарушением поверхностных и глубоких видов чувствительности 1 степени тяжести, тремором обеих кистей 1 степени тяжести; нарушение осанки, воронкообразная деформация грудной клетки; умеренно выраженное нарушение локомоторных функций; вторичный тревожно-депрессивный синдром.

Пациенту было рекомендовано дообследование для уточнения тяжести заболевания, включая стимуляционную и игольчатую ЭМГ, компьютерную паллестезиоме-трию с наружных лодыжек и шиловидных отростков локтевых костей [23], компьютерную стабилографию [24], компьютерную оптическую топоскопию позвоночника, ночной видео-ЭЭГ-мониторинг и МРТ высоко-польную (не менее 1,5 Тесла) по протоколу нейрокожных синдромов (факоматозов), консультации узких специалистов (офтальмолога, ортопеда, стоматолога). Родителям мальчика разъяснены показания к ДНК-

в) г)

Рис. 4 - Клинические проявления болезни БШМТ1А у мальчика Ф., 12 лет: обратите внимание на высокий свод (а), вальгусную девиацию 1-го пальца и малоточкообразную деформацию 2-5-го пальцев обеих стоп, гипотрофию мышц стоп (б), гипотрофию мышц кисти с формированием фенотипа «обезьяньей лапки» (в - г) [фото Н.А. Шнайдер, Е.А. Шаповаловой, 2015].

диагностике и инструментальному обследованию членов семьи пробанда 1 и 2 линии родства с целью исключения/подтверждения асимптомного/малосимптомного течения НФ 1 и БШМТ 1А. В плане дальнейшего ведения рекомендован подбор индивидуального курса физической абилитации [25] под контролем невролога-реабилитолога, регулярные (ежедневные) занятия ЛФК [26, 27], ежедневная дозированная ходьба и катание на велосипеде в ортезах [28], регулярное посещение бассейна, занятие аква-аэробикой по индивидуальной программе с целью максимально возможного сохранения двигательной активности ребенка и замедления темпов прогрессирования БШМТ 1А, поскольку применение физиолечения, массажа и санаторно-курортного лечения (грязелечения, минеральных ванн) [29, 30] противопоказано в связи с наличием у ребенка НФ 1. С родителями ребенка обсуждены вопросы медикаментозной терапии, рекомендованы курсы поддерживающей терапии, включающей препараты, улучшающие метаболизм мышечной ткани (препараты левокарнитина), витаминотерапию, стабилизирующую состояние миелиновой оболочки периферических нервов (аскорбиновая кислота). Учитывая известный факт, что назначение трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ограничено наличием БШМТ 1А вследствие их возможного негативного влияния их на пораженные нервы конечностей при данном заболевании, а назначение бензодиазепинов ограничено высоким риском нарастания мышечной гипотонии и мышечной слабости у ребенка, с целью коррекции тревожно-депрессивного синдрома рекомендованы индивидуальные и групповые занятия с детским психологом/психотерапевтом [1]. В целом, нам пришлось исключить назначение методов медикаментозного и немедикаментозного лечения, не рекомендованных к применению, как при БШМТ 1А, так и НФ1. Кроме того, в рассматриваемом клиническом случае нами акцентировано внимание на нецелесообразности проведения хирургической коррекции деформаций скелета, включая крайнюю сложность хирургического вмешательства на позвоночнике, или даже его

бесперспективность, поскольку мутация гена МР1 затрагивает самые ранние стадии эмбриогенеза и бластоматозный процесс распространяется на все структурные компоненты, становление дефинитивных структурных компонентов позвоночника в патологически измененных зонах нарушается и не только не прекращается после проведения оперативного вмешательства, а прогрессирует [11].

При повторной консультации ребенка на базе нашего центра в апреле 2015 года родители отметили положительную динамику со стороны психической сферы (со слов родителей, мальчик стал более активным, проявляет инициативность, появился интерес к учебе, улучшилась эмотивная и рабочая память и коммуникация со сверстниками), роста и появления новых пятен гиперпигментации на коже туловища и конечностей в зимне-весенний период не было. В летний период исключена гиперинсоляция. Однако с сентября 2015 года родители заметили у мальчика прогрессирование выраженности контрактур стоп, по данным компьютерной паллестезиометрии выявлено значительное асимметричное снижение вибрационной чувствительности в широкой полосе частот (8, 16, 32, 64, 128, 250 и 500 Гц) вибрации с дистальных отделов нижних конечностей. При уточнении данных анамнеза отмечена низкая комплаентность родителей и самого мальчика к сотрудничеству с лечащим врачом - рекомендации по немедикаментозному и медикаментозному лечению ребенка (в том числе, по ортезированию), данные и подробно разъясненные во время первичной консультации невролога-нейрогенетика нашего центра, выполнялись по месту жительства лишь частично. Кроме того, не в полном объеме выполнены рекомендации по дообследованию ребенка: электроэнцефалография проведена в сентябре 2015 года (эпилептиформной активности не выявлено), но высокопольная МРТ головного мозга для исключения объемных образований не выполнена. Компьютерная палле-стезиометрия с дистальных отделов нижних конечностей проведена в сентябре 2015 года (выявлено значительное асимметричное снижение вибрационной чувствительности, с тенденцией к выпадению на высо-

ких частотах справа и слева), но игольчатая и стимуляционная ЭМГ в динамике не проведены. Осмотр офтальмолога проведен по месту жительства, но биомикроскопия, включая осмотр радужной оболочки глаз с целью исключения узелков Лиша (гамартом радужки), не проведена. Не обследованы члены семьи пробанда. С пациентом и его родителями проведена повторная разъяснительная беседа [31].

Заключение. Врачам первичного звена здравоохранения, наблюдающим детей с моногенными заболеваниями, характеризующимися непрерывно прогредиентным типом течения (в частности, БШМТ 1А и НФ 1), и родителям детей, страдающих рассматриваемыми заболеваниями, важно помнить, что замедлить темпы прогрессиро-вания заболевания можно, но низкая ком-плаентность к выполнению рекомендаций лечащего врача приводит к быстрой потере потенциальных терапевтических возможностей, раннему развитию инвалидизирую-щих осложнений, снижению качества жизни и социальной дезадаптации пациентов [32, 33]. С другой стороны, эти заболевания не влияют на фертильность и, в большинстве случаев, на продолжительность жизни больных, что предрасполагает к накоплению пораженных членов в отягощенных семьях и в популяции в целом.

В виду достаточно высокой распространенности БШМТ 1А и НФ 1, но (зачастую) поздней диагностики в повседневной неврологической практике, необходимо повышение настороженности практикующих врачей первичного звена здравоохранения на предмет раннего выявления моногенных заболеваний у детей, когда терапия и абилитация наиболее эффективны. Диагностика БШМТ 1А и НФ 1 на ранних стадиях их развития на уровне педиатрической службы позволяет определить в дальнейшем междисциплинарную тактику диспансерного наблюдения больного (пробанда), а также активно выявить членов семьи - носителей мутантного гена. Необходима также преемственность между специалистами различных профилей с целью своевременного проведения комплекса дополнительных методов диагностики и уменьшения степени инвалидизации детей и пациен-

тов молодого и трудоспособного возраста. У клинически симптомных больных основным методом диагностики БШМТ 1А и НФ 1 является фенотипирование. Около двух третей пробандов с БШМТ 1А наследуют мутацию гена PMP22 от родителя, примерно одна треть имеет БШМТ 1А вследствие мутации de novo (спорадический случай). Около одной трети пробандов с НФ 1 наследуют мутацию гена NF1 от родителя, примерно две трети имеют НФ 1 вследствие мутации de novo (спорадический случай). На доклинической стадии этих заболеваний, молекулярно-генетическое исследование является единственно возможным методом ранней диагностики. Несмотря на то, что ДНК-диагностика является дорогостоящим методом и мало доступным для большинства населения методом диагностики в РФ (в настоящее время пока не входит в программу госгарантий), в последние годы в нашей стране все чаще клинически поставленный диагноз подтверждается молекулярно-генетическим тестированием. Важным аспектом медицинской помощи является медико-генетическое консультирование членов семьи пробанда, что способствует снижению риска повторного рождения больных с тяжелыми формами БШМТ 1А и НФ 1. В отягощенных по данным заболеваниям семьях первичная профилактика основывается на медико-генетическом консультировании и пренатальной ДНК-диагностике причинных генных мутаций. Образ жизни и диспансерное наблюдение и высокая комплаентность пациента и его родителей (опекунов, близких) к соблюдению рекомендаций нейрогенетика и узких специалистов могут замедлить темпы про-грессирования БШМТ 1А и НФ 1 и улучшить качество жизни пациентов.

Литература:

1. Глущенко Е.В., Шнайдер Н.А., Кантимирова Е.А., и др. Опыт организации диагностической и медико-социальной помощи больным с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута в Красноярском крае. Нервно-мышечные болезни. 2012;1:41-52.

2. Berciano J., Gallardo E., García A., et al. Clinical progression in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication: clinico-electrophysiological and MRI longitudinal study of a family. J Neurol. 2010; 257: 1633-1641.

3. Colomban C., Micallef J., Lefebvre M.N., et al. Clinical spectrum and gender differences in a large cohort of Charcot-Marie-Tooth type 1A patients. J Neurol Sci. 2014; 336: 155-160.

4. Ferrarin M., Bovi G., Rabuffetti M., et al. Gait pattern classification in children with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Gait Posture. 2012; 35: 131-137.

5. Guyton G.P., Mann R.A. The pathogenesis and surgical management of foot deformity in Charcot-Marie-Tooth disease. Foot Ankle Clin. 2000; 5: 317-326.

6. Глущенко Е.В., Шнайдер Н.А., Воевода М.И., и др. Клиническое наблюдение доклинической диагностики наследственной моторно-сенсорной ней-ропатии Шарко-Мари-Тута 1А типа у 7-летнего мальчика. Вестник Клинической больницы №51. 2011; 4(2-3): 104-108.

7. Kim Y.H., Chung H.K., Park K.D., et al. Comparison between clinical disabilities and electrophysiological values in Charcot-Marie-Tooth 1A patients with PMP22 duplication. J Clin Neurol. 2012; 8: 139145.

8. Шнайдер Н.А., Горелов А.И. Нейрофиброматоз I типа: болезнь Реклингхаузена. Сибирское медицинское обозрение. 2007; 44(3): 91-95.

9. Reynolds R.M. Von Recklinghausen's neurofibromatosis: neurofibromatosis type 1. Lancet. 2003; 361(9368): 1552-1554.

10. Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена): Учебное пособие. Красноярск, 2008: 101с.

11. Зайдман А.С., Завьялова Е.Л., Михайловский М.В., и др. Структурно-функциональные особенности деформации позвоночника при нейрофи-броматозе NF-1. Бюллютень сибирской медицины. 2010; 6: 34-40.

12. Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1-го типа: этио-патогенез, клиника, диагностика, прогноз. Международный неврологический журнал. 2007; 5: 162-168.

13. Скварская Е.А. Нейрофиброматоз: этиология, патогенез, лечение. Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. 2014; 5(2): 56-63.

14. Costa R.M. Federov N.B. Mechanisms for the learning deficits in a mouse model of neurofibromatosis 1. Nature. 2002; 415: 256-530.

15. Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена). Вопросы практической педиатрии. 2011; 1(6): 83-88.

16. Zody M.C., Garber M., Adams D.J., et al. DNA sequence of human chromosome 17 and analysis of rearrangement in the human lineage. Nature. 2006; 440(7087): 1045-1049.

17. Easton D.F. An analysis of variation in expression of neurofibromatosis (NF) type 1 (NF1): evidence for modifying genes. Am J Hum Genet. 1993; 53(2): 305-513.

18. Chance P.F., Alderson M.K., Leppig K.A., et al. DNA deletion associated with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Cell. 1993; 72 :143-151.

19. Park S.S., Stankiewicz P., Bi W., et al. Structure and evolution of the Smith-Magenis syndrome repeat

gene clusters, SMS-REPs. Genome Res. 2002; 12 :729-738.

20. Lupski J.R., de Oca-Luna R.M., Slaugenhaupt S., et al. DNA duplication associated with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Cell. 1991; 66: 219-232.

21. Barbouti A., Stankiewicz P., Nusbaum C., et al. The breakpoint region of the most common isochromosome, i(17q), in human neoplasia is characterized by a complex genomic architecture with large, palindromic, low-copy repeats. Am. J. Hum. Genet. 2004; 74: 1-10.

22. Emanuel B.S., Shaikh T.H. Segmental duplications: an 'expanding' role in genomic instability and disease. Nature Reviews Genetics. 2001; 2: 791-800.

23. Шнайдер Н.А., Глущенко Е.В. Чувствительность компьютерной паллестезиометрии на дистальных отделах верхних конечностей при наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута. Современные медицинские технологии. 2011; 6: 65-67.

24. Попова Т.Е., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., и др. Диагностика постуральных нарушений у пациентов с сенсорными хроническими невропатиями: пилотное исследование. Сибирское медицинское обозрение. 2015; 3(93): 42-48.

25. Гончарова С.И., Шнайдер Н.А. Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута: возможности нефармакологического лечения. Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. 2013; 6: 13-19.

26. Шнайдер Н.А., Гончарова С.И., Дзюба Д.П. Лечебная физкультура как компонент физической аби-литации при болезни Шарко-Мари-Тута. Нервно-мышечные болезни. 2014; 4: 46-53.

27. Шнайдер Н.А., Гончарова С.И. Роль стрейч-терапии в комплексной физической абилитации больных с наследственной невропатией Шарко-Мари-Тута. Нервно-мышечные болезни. 2015; 1: 37-41.

28. Гончарова С.И., Шнайдер Н.А. Основные аспекты использования ортезов для поддержки коленных и голеностопных суставов при болезни Шарко-Мари-Тута. Академический журнал Западной Сибири. 2014; 4(53): 70-71.

29. Шнайдер Н.А., Глущенко Е.В. Ведение и реабилитация пациентов с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута. Комплексная реабилитация: наука и практика. 2010; 1: 70-79.

30. Шнайдер Н.А., Гончарова С.И. Физиотерапия болезни Шарко-Мари-Тута. Нервно-мышечные болезни. 2013; 4: 18-23.

31. Шнайдер Н.А., Гончарова С.И., Дюжакова А.В., и др. Предполагаемые барьеры и мотиваторы к физической активности у пациентов с болезнью Шарко-Мари-Тута. Сибирское медицинское обозрение. 2015: 2: 15-26.

32. Шнайдер Н.А., Глущенко Е.В., Козулина Е.А. Оценка качества жизни больных с наследственной нейропатией Шарко—Мари—Тута в Красноярском крае. Бюллетень сибирской медицины. 2011; 2: 57-62.

33. Burns J., Ramchandren S., Ryan M.M., et al. Determinants of reduced health-related quality of life in pediatric inherited neuropathies. Neurology. 2010; 75: 726-731.

CLINICAL CASE OF CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE AND RECKLINGHAUSEN'S

DISEASE IN 12-YEARS OLD BOY N.A. Shnayder12, O.S. Shilkina1, E.A. Shapovalova1, A.S. Olshanskaya1,

A.V., Diuzhakova1

1Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk; 2Clinical Hospital №51 of FMBA of Russia, Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region, RF

Abstract: The Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is the most common form of all hereditary neuropathies. The disorder characterized by genetic heterogeneity, expressed clinical polymorphism and chronical disease progression. Middle prevalence of CMT in various populations is 1:3000. Neurofibromatosis 1 type (NF 1) is neurocutaneous syndrome; it is the most common monogenic hereditary form of the disease, diagnosed with frequencies from 1:2000 to 1:4000. The pivotal triggers for the pathogenesis of CMT 1A and NF 1 are gene mutations on chromosome 17. The authors presented of the review of most recent findings on pathogenesis and clinical manifestations of CMT 1A and NF 1; also, they presented the clinical case of 12-year old boy with combined NF 1 (Recklinghausen's disease) and CMT 1A (Charcot-Marie-Tooth disease).

Key words: hereditary motor-sensory neuropathy, Charcot-Marie-Tooth disease, CMT 1A, neurofibromatosis 1 type, Recklinghausen's disease, chromosome 17, genetics, diagnostics, clinical case, child.

Статья поступила в редакцию 30 марта 2016 года

© СИДОРЕНКО Д.Р, ШНАЙДЕР Н.А.

ВТОРИЧНАЯ ИНСОМНИЯ У 13-ЛЕТНЕГО МАЛЬЧИКА С АДЕНОТОНЗИЛЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ: ВАЖНОСТЬ МЕЖДИСЦИПЛИНАРНОГО ВЕДЕНИЯ Д.Р. Сидоренко1, Н.А. Шнайдер12

1 ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск; 2ФГБУЗ Клиническая

больница №51 ФМБА России, Железногорск

660022 Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 E-mail: sidorenko-dinara@mail.ru

Резюме: Авторами представлен клиничексий случай впервые диагностированной вторичной инсомнии с нейропсихиатрической симптоматикой и нарушением социализации в школе у 13-летнего мальчика. Междисциплинарный подход к диагностике к диагностике вторичной инсомнии, ассоциированной с хронической аденотонзиллярной гипертрофией, и ее лечению позволил достигнуть клинического эффекта и повысить качество жизни ребенка.

Ключевые слова: инсомния, постсомнические расстройства, тревожность, качество жизни, аденотонзиллярная гипетрофия, междисциплинарный подход.

Введение. Хронические заболевания миндалин у детей - наиболее распространенной патология среди заболеваний верхних дыхательных путей, диагностируется у 40-70% детей дошкольного и младшего школьного возраста [4]. Представлялось, что все проблемы и вопросы в отношении нозологии хроничексого аденоидита

неблагоприятное течение ХА имеют 35,0 ± 2,7 % детей в общей популяции больных детей [1]. Неблагоприятное течение ХА обусловлено нарушение баланса иммунного цитокинового ответа с преобладанием провоспалительного и снижением противовоспалительного ответа и расценивающееся как дисбаланс. Гипертрофия глоточной миндалины при ХА обуславливает нарушение суммарного воздушного потока и ведет к респираторной гипоксии [2]. Объективным методом исследования вентиляционного потока является перед-