ИМИДАЗОПИРАЗИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1
IMIDAZOPIRASOTHINES AS PDE1 INHIBITORS

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предусмотрены соединения, которые являются ингибиторами фермента PDE1, и их применение в качестве лекарственного препарата, в частности, для лечения нейродегенеративных расстройств и психических расстройств. В настоящем изобретении также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, и способы лечения расстройств с применением соединений по настоящему изобретению.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
На всем протяжении настоящей заявки ссылки на различные публикации приводятся во всей полноте. Раскрытия этих публикаций тем самым включены в настоящую заявку посредством ссылки для более полного описания состояния уровня техники, к которому относится настоящее изобретение.
Вторичные посредники циклические нуклеотиды (cN), как циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), играют основную роль во внутриклеточном каскаде передачи сигналов, регулируя cN-зависимые протеинкиназы (PKA и PKG), ЕРАС (активируемые сАМР обменные белки), фосфопротеинфосфатазы и/или cN-управляемые катионные каналы. В нейронах это предусматривает активацию сАМР- и cGMP-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, вовлеченных в ранней регуляции синаптической передачи, а также в дифференциации и выживании нейронов. Внутриклеточные концентрации сАМР и cGMP строго регулируются скоростью биосинтеза при помощи циклаз и скоростью деградации при помощи фосфодиэстераз (PDE, EC 3.1.4.17). PDE представляют собой гидролазы, включающие два металла, которые инактивируют cAMP/cGMP посредством каталитического гидролиза 3'-сложноэфирной связи, образуя неактивный 5'-монофосфат. Поскольку PDE являются единственными средствами деградации циклических нуклеотидов сАМР и cGMP в клетках, PDE играют незаменимую роль в передаче сигналов с участием циклических нуклеотидов. Виды каталитической активности PDE обеспечивают разрушение cN в пределах широкого диапазона концентраций cN во всех клетках, а их разнообразные регуляторные механизмы обеспечивают интеграцию с многочисленными путями передачи сигналов и перекрестную связь с ними. Конкретные PDE нацеливаются в отдельные компартменты в пределах клеток, где они контролируют уровень cN и формируют микросреду для множества сигналосом cN (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).
Исходя из субстратной специфичности, семейства PDE можно разделить на три группы: 1) сАМР-специфические PDE, которые включают PDE4, PDE7 и PDE8, 2) cGMP-селективные ферменты - PDE5 и PDE9, и 3) двухсубстратные PDE - PDE1, PDE2, PDE3, а также PDE10 и PDE11.
2+
2+
2+
2+
2+
Ранее обозначаемая как кальмодулин-стимулируемая PDE (CaM-PDE), PDE1 является уникальной тем, что она регулируется зависимым от Са образом с помощью кальмодулина (СаМ, Са-связывающий белок массой 16 кДа) в комплексе с четырьмя Са (обзор см. в Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690). Таким образом, PDE1 представляет вызывающую интерес регуляторную связь между циклическими нуклеотидами и внутриклеточным Са. Семейство PDE1 кодируется тремя генами: PDE1А (картирован на хромосоме человека 2q32), PDE1B (положение на хромосоме человека, hcl: 12q13) и PDE1C (hcl: 7p14.3). Они имеют альтернативные промоторы и за счет альтернативного сплайсинга образуют множество белков, которые отличаются своими регуляторными свойствами, сродством к субстрату, специфическими активностями, константами активации СаМ, распределением в тканях и молекулярной массой. У человека идентифицировано более 10 изоформ. Их молекулярная масса варьирует от 58 до 86 кДа на мономер. N-концевой регуляторный домен, который содержит два Са/СаМ-связывающих домена и два сайта фосфорилирования, разграничивает эти соответствующие белки и модулирует их биохимические функции. PDE1 представляет собой двухсубстратную PDE, при этом подтип PDE1C характеризуется одинаковой активностью в отношении сАМР и cGMP (Km≈1-3 мкМ), в то время как подтипы PDE1А и PDE1B характеризуются предпочтением в отношении cGMP (Km для cGMP≈1-3 мкМ, а для сАМР≈10-30 мкМ).
Большие количества подтипов PDE1 отмечены в головном мозге, и они локализованы, главным образом, в полосатом теле (PDE1B), гиппокампе (PDE1А) и коре больших полушарий (PDE1A), и такая локализация является консервативной для разных видов (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). В коре больших полушарий PDE1A присутствует главным образом в глубоких слоях 5 и 6 коры больших полушарий (выходные слои), и ее применяют в качестве специфического маркера для глубоких слоев коры больших полушарий. Ингибиторы PDE1 повышают уровни вторичных посредников cN, что приводит к повышенной возбудимости нейронов.
Таким образом, PDE1 представляет собой терапевтическую мишень для регуляции внутриклеточных путей передачи сигналов, преимущественно в нервной системе, а ингибиторы PDE1 могут повышать уровни вторичных посредников cAMP/cGMP, что приводит к модуляции процессов в нейронах и к экспрессии генов, связанных с нейрональной пластичностью, нейротрофических факторов и нейропротекторных молекул. Такие свойства повышения нейрональной пластичности вместе с модуляцией синаптической передачи делают ингибиторы PDE1 хорошими кандидатами в качестве терапевтических средств для многих неврологических и психических патологических состояний. Оценка ингибиторов PDE1 на животных моделях (обзор см., например, в Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354; и Medina, A.Е. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21) свидетельствовала о потенциале для терапевтического применения ингибиторов PDE1 при неврологических расстройствах, таких как, например, болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона, и при психических расстройствах, таких как, например, синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), синдром беспокойных ног, депрессия, тревога, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS). Также были представлены заявки на патент, в которых заявлялось, что ингибиторы PDE1 применимы при заболеваниях, которые могут облегчаться при усилении передачи сигнала с участием прогестерона, таких как половая дисфункция у женщин (например, WO 2008/070095).
В WO 2013/053690 A1 раскрыты имидазопиразиноны, которые представляют собой ингибиторы фермента PDE9.
Соединения по настоящему изобретению могут обеспечить альтернативу современным находящимся в продаже средствам для лечения нейродегенеративных и/или психических расстройств, средствам, которые не являются эффективными для всех пациентов. Таким образом, сохраняется потребность в альтернативных способах лечения таких заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ферменты PDE1 экспрессируются в центральной нервной системе (CNS), что делает это семейство генов перспективным источником новых мишеней для лечения психических и нейродегенеративных расстройств.
Целью настоящего изобретения является получение соединений, которые являются ингибиторами PDE1, и в связи с этим применимы для лечения нейродегенеративных и психических расстройств. Предпочтительно указанные соединения являются по меньшей мере в десять раз более сильными в качестве ингибиторов PDE1, чем ингибиторов PDE9, чтобы предотвратить потенциальные нежелательные эффекты, ассоциированные с ингибированием PDE9.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
где
n равно 0 или 1;
q равно 0 или 1;
1
3
R1 выбран из группы, состоящей из бензила, инданила, индолина и 5-членных гетероарилов; все из которых могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и C-Салкила; или
R1 выбран из группы, состоящей из насыщенных моноциклических колец, содержащих 4-6 атомов углерода и 1-2 атома азота; все из которых могут быть замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и сульфонамида; или
R1 выбран из группы, состоящей из лактамов, содержащих 4-6 атомов углерода; все из которых могут быть замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и фтора; или
R1 выбран из группы, состоящей из бициклических простых эфиров, таких как 7-оксабицикло[2.2.1]гептан; все из которых могут быть замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и фтора; или
1
8
3
8
R1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С-Салкила, насыщенного моноциклического С-Сциклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила; все из которых могут быть замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси, циано или метокси; или
1
3
1
3
R1 представляет собой линейный или разветвленный C-Салкил, который замещен заместителем, выбранным из фенила и 5-членного гетероарила, где указанный 5-членный гетероарил может быть замещен одним или несколькими C-Салкилами; или
1
3
R1 выбран из группы, состоящей из морфолина, тетрагидрофуран-3-амина, гексагидро-2H-фуро[3,2-b]пиррола и гомоморфолина; все из которых могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C-Салкила;
1
8
3
8
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C-Салкила, фенила, насыщенного моноциклического С-Сциклоалкила, оксетанила, бензо[d][1,3]диоксолила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила; или
1
3
1
3
3
5
3
5
1
3
3
R2 представляет собой фенил или пиридил, замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, циано, галогена, C-Салкила, C-Салкокси, С-Сциклоалкокси, С-Сциклоалкил-метокси, C-Сфторалкокси и -NC(O)CH; или
1
3
R2 представляет собой 5-членный гетероарил, который может быть замещен один или несколько раз C-Салкилом;
1
5
3
5
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С-Салкила, С-Сциклоалкила и фенила; или
1
3
R3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного один или несколько раз C-Салкилом; метила, замещенного один, два или три раза фтором; этила, замещенного один, два или три раза фтором;
R4 представляет собой водород;
и к их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям присоединения;
при условии, что R2 и R3 не могут быть водородом одновременно;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой одно из трех следующих соединений:
3-метил-7-(4-(трифторметокси)бензил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он;
7-бутил-3-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он и
7-(4-метоксибензил)-3-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он.
Ссылка на соединение I включает свободное основание соединения I, фармацевтически приемлемые соли соединения I, такие как соли присоединения кислоты соединения I, рацемические смеси соединения I или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер соединения I и полиморфные и аморфные формы соединения I, а также таутомерные формы соединения I. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в терапии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в лечении нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревога, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревога, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Применяют следующее обозначение: вариант осуществления настоящего изобретения идентифицируют как Ei, где i представляет собой целое число, указывающее на номер варианта осуществления. Вариант осуществления Ei, определяющий конкретный вариант осуществления изложенного ранее варианта осуществления Ei, идентифицируют как Ei(Ei), например, Е2(Е1) означает в варианте осуществления Е2 варианта осуществления E1.
Если вариант осуществления представляет собой комбинацию двух вариантов осуществления, обозначение является аналогичным Ei(Ei и Ei), например, Е3(Е2 и E1) означает в варианте осуществления Е3 какого-либо из вариантов осуществления Е2 и E1.
Если вариант осуществления представляет собой комбинацию более двух вариантов осуществления, обозначение является аналогичным Ei(Ei, Ei и Ei), например, Е4(Е1, Е2 и Е3) означает в варианте осуществления Е4 какого-либо из вариантов осуществления Е1, Е2 и Е3.
В первом варианте осуществления Е1 настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
где
n равно 0 или 1;
q равно 0 или 1;
1
3
R1 выбран из группы, состоящей из бензила, инданила, индолина и 5-членных гетероарилов; все из которых могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и C-Салкила; или
R1 выбран из группы, состоящей из насыщенных моноциклических колец, содержащих 4-6 атомов углерода и 1-2 атома азота; все из которых могут быть замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и сульфонамида; или
R1 выбран из группы, состоящей из лактамов, содержащих 4-6 атомов углерода; все из которых могут быть замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и фтора; или
R1 выбран из группы, состоящей из бициклических простых эфиров, таких как 7-оксабицикло[2.2.1]гептан; все из которых могут быть замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и фтора; или
1
8
3
8
R1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С-Салкила, насыщенного моноциклического С-Сциклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила; все из которых могут быть замещены один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, гидрокси, циано или метокси; или
1
3
1
3
R1 представляет собой линейный или разветвленный C-Салкил, который замещен заместителем, выбранным из фенила и 5-членного гетероарила, где указанный 5-членный гетероарил может быть замещен одним или несколькими C-Салкилами; или
1
3
R1 выбран из группы, состоящей из морфолина, тетрагидрофуран-3-амина, гексагидро-2H-фуро[3,2-b] пиррола и гомоморфолина; все из которых могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C-Салкила;
1
8
3
8
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного C-Салкила, фенила, насыщенного моноциклического С-Сциклоалкила, оксетанила, бензо[d][1,3]диоксолила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила; или
1
3
1
3
3
5
3
5
1
3
3
R2 представляет собой фенил или пиридил, замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, циано, галогена, C-Салкила, C-Салкокси, С-Сциклоалкокси, С-Сциклоалкил-метокси, C-Сфторалкокси и -NC(O)CH; или
1
3
R2 представляет собой 5-членный гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими C-Салкилами;
1
5
3
5
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С-Салкила, С-Сциклоалкила и фенила; или
1
3
R3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного один или несколько раз C-Салкилом; метила, замещенного один, два или три раза фтором; этила, замещенного один, два или три раза фтором;
R4 представляет собой водород;
и к их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям присоединения;
при условии, что R2 и R3 не могут быть водородом одновременно;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой одно из трех следующих соединений:
3-метил-7-(4-(трифторметокси)бензил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он;
7-бутил-3-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он и
7-(4-метоксибензил)-3-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он.
Е2(Е1):
n равно 0 или 1;
q равно 0 или 1;
1
8
3
8
R1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C-Салкила, насыщенного моноциклического С-Сциклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила;
1
8
3
8
R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С-Салкила, фенила и насыщенного моноциклического С-Сциклоалкила; или
1
3
R2 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного один или несколько раз одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-Салкила и метокси;
3
1
3
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-Салкила, галогена и бензила;
4
R представляет собой водород.
Е3(Е1 или Е2): R1 представляет собой тетрагидропиранил.
1
3
3
5
Е4(Е1 или Е2): R1 представляет собой C-Салкил или С-Сциклоалкил.
Е5(Е4): R1 представляет собой пропил или циклопропил.
Е6(Е1-Е5): R2 представляет собой фенил.
Е7(Е1-Е5): R2 представляет собой замещенный фенил, где один или несколько заместителей выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, метила и метокси.
3
8
Е8(Е1-Е5): R2 представляет собой насыщенный моноциклический С-Сциклоалкил.
5
7
Е9(Е1 и Е8): R2 представляет собой насыщенный моноциклический С-Сциклоалкил.
1
3
Е10(Е1-Е5): R2 представляет собой C-Салкил.
Е11(Е1 и Е10): R2 представляет собой метил, этил или изопропил.
Е12(Е1-E11): R3 представляет собой бром.
Е13(Е1-E11): R3 представляет собой метил.
Е14(Е1-E11): R3 выбран из водорода и метила; и
1
8
3
8
R2 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного С-Салкила, фенила, насыщенного моноциклического С-Сциклоалкила, оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила; или
1
3
1
3
1
3
3
R2 представляет собой фенил или пиридил, замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, циано, галогена, C-Салкила, C-Салкокси, C-Сфторалкокси и -NC(O)CH; или
1
3
R2 представляет собой 5-членный гетероарил, который может быть замещен C-Салкилом.
Е15(Е1-Е14): n равно 0.
Е16(Е1-Е14): n равно 1.
Е17(Е1-Е15): q равно 0.
Е18(Е1-E15): q равно 1.
Е19(Е1): соединение формулы (I) выбрано из соединений, перечисленных в таблице 1, в форме их свободного основания, одного или нескольких таутомеров или их фармацевтически приемлемой соли.
50
Е20(Е1-Е19): соединение характеризуется значением IC в отношении PDE1A, PDE1B или PDE1C, определенным, как описано в разделе "Анализ ингибирования PDE1", составляющим 10 микромоль/л или меньше, например 5 микромоль/л или меньше, например 4 микромоль/л или меньше, например 3 микромоль/л или меньше, например 2 микромоль/л или меньше, например 1 микромоль/л или меньше, например 500 нМ или меньше, например 400 нМ или меньше, например 300 нМ или меньше, например 200 нМ или меньше, например 100 нМ или меньше.
Е21(Е1): соединение выбрано из соединений, перечисленных в таблице 1, и их фармацевтически приемлемых солей.
Е22(Е1-Е21): соединение является по меньшей мере в 10 раз более сильным ингибитором PDE1, чем ингибитором PDE9, например, по меньшей мере в 50 раз более сильным ингибитором PDE1, чем ингибитором PDE9 или даже по меньшей мере в 100 раз более сильным ингибитором PDE1, чем ингибитором PDE9.
Е23(Е1-Е22): соединение предназначено для применения в качестве лекарственного препарата.
Е24(Е1-Е22): соединение предназначено для применения в лечении синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD).
Е25(Е1-Е22): фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления (E1)-(Е22) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и наполнителей.
Е26(Е25): фармацевтическая композиция предназначена для лечения нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревога, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.
Е27(Е1-Е22): соединение по любому из вариантов осуществления (E1)-(Е22) для применения в лечении нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревога, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.
Е28(Е1-Е22): способ лечения субъекта, страдающего от нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревога, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног, при этом способ включает введение указанному субъекту некоторого количества соединения формулы I, эффективного в ингибировании PDE1.
Е29(Е1-Е22): применение соединения по любому из вариантов осуществления (Е1)-(Е21) в производстве лекарственного препарата для применения в лечении нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревога, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
ФЕРМЕНТЫ PDE1
Семейство изозимов PDE1 включает многочисленные изоформы PDE1, образованные как варианты сплайсинга. Оно включает три подтипа, PDE1А, PDE1В и PDE1С, которые дополнительно подразделяются на различные изоформы. В контексте настоящего изобретения PDE1 и ферменты PDE1 являются синонимами и относятся к ферментам PDE1А, PDE1В и PDE1С, а также к их изоформам, если не указано иное.
ЗАМЕСТИТЕЛИ
Используемые в контексте настоящего изобретения термины "галогено" и "галоген" используются взаимозаменяемо и относятся к фтору, хлору, брому или йоду.
1
3
1
3
Приведенный диапазон может взаимозаменяемо обозначаться с помощью "-" (тире) или словами "от до", например, термин "C-Салкил" эквивалентен термину "алкил от C до С".
1
3
1
4
1
5
1
6
1
7
1
8
Термины "C-Салкил", "С-Салкил", "С-Салкил", "C-Салкил", "С-Салкил" и "C-Салкил" относятся к линейному (т.е. неразветвленному) или разветвленному насыщенному углеводороду, содержащему от одного до восьми атомов углерода включительно. Примеры таких групп включают без ограничения метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, н-гексил, н-гептил и н-октил.
3
8
3
5
Термин насыщенный моноциклический С-Сциклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу и циклооктилу. Термин С-Сциклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу и циклопентилу.
1
3
1
3
3
5
3
5
3
5
2
3
5
1
3
1
3
Термин "C-Салкокси" относится к фрагменту формулы OR, где R обозначает C-Салкил, как определено выше. Термин "С-Сциклоалкокси" относится к фрагменту формулы OR, где R обозначает С-Сциклоалкил, как определено выше. Термин "С-Сциклоалкил-метокси" относится к фрагменту формулы OCHR, где R обозначает С-Сциклоалкил, как определено выше. C-Сфторалкокси относится к C-Салкокси, замещенному одним или несколькими атомами фтора.
5-членные гетероарилы определяются как 5-членные ароматические кольца, содержащие по меньшей мере один атом, выбранный из атома азота, серы и кислорода. Примеры включают без ограничений тиазол, тиофен и изоксазол.
Термин "лактамы, содержащие 4-6 атомов углерода" относится к пирролидин-2-ону, пиперидин-2-ону или азепан-2-ону.
ИЗОМЕРНЫЕ ФОРМЫ
Если соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько хиральных центров, ссылка на любое из соединений будет, если не указано иное, охватывать энантиомерно или диастереомерно чистое соединение, а также смеси энантиомеров или диастереомеров в любом соотношении.
Вышеупомянутое также применимо, если соединения по настоящему изобретению содержат более двух хиральных центров.
ИНГИБИТОРЫ PDE1 И ИНГИБИТОРЫ PDE9
50
50
В контексте настоящего изобретения соединение считается ингибитором PDE1, если количество, требуемое для достижения уровня IC в отношении одной или нескольких из трех изоформ PDE1, составляет 10 микромоль/л или меньше, предпочтительно менее 9 микромоль/л, например 8 микромоль/л или меньше, например 7 микромоль/л или меньше, например 6 микромоль/л или меньше, например 5 микромоль/л или меньше, например 4 микромоль/л или меньше, например 3 микромоль/л или меньше, более предпочтительно 2 микромоль/л или меньше, например 1 микромоль/л или меньше, в частности 500 нМ или меньше. В предпочтительных вариантах осуществления количество ингибитора PDE1, требуемое для достижения уровня IC в отношении PDE1B, составляет 400 нМ или меньше, например, 300 нМ или меньше, 200 нМ или меньше, 100 нМ или меньше, или даже 80 нМ или меньше, например, 50 нМ или меньше, например, 25 нМ или меньше.
50
50
В предпочтительном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению являются по меньшей мере в десять раз более сильными в качестве ингибиторов PDE1, чем ингибиторов PDE9, т.е. количество соединения, требуемое для достижения уровня IC в отношении одной или нескольких из трех изоформ PDE1, является по меньшей мере в десять раз меньшим, чем количество того же соединения, требуемое для достижения уровня IC в отношении фермента PDE9.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ
В настоящем изобретении также предусмотрены соли соединений, как правило, фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, а также органических кислот.
Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и т.п. Типичные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, EDTA, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллин-уксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например, 8-бромтеофиллин и т.п. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганической или органической кислоты включают фармацевтически приемлемые соли, приведенные в Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНОЕ КОЛИЧЕСТВО
В данном контексте термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для излечения, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при терапевтическом вмешательстве, предусматривающем введение указанного соединения. Количество, достаточное для осуществления этого, определяется как "терапевтически эффективное количество". Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от массы и общего состояния субъекта. Следует понимать, что определения соответствующей дозировки можно достигнуть с применением общепринятых экспериментов, путем построения матрицы значений и тестирования различных точек в матрице, что находится в пределах компетенции квалифицированного врача.
В данном контексте термины "лечение" и "осуществление лечения" означают контроль и уход за пациентом с целью противодействия патологическому состоянию, такому как заболевание или расстройство. Подразумевается, что термин включает полный спектр видов лечения данного патологического состояния, от которого страдает пациент, таких как введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для отсрочки прогрессирования заболевания, расстройства или патологического состояния, для облегчения или смягчения симптомов и осложнений и/или для излечения или устранения заболевания, расстройства или патологического состояния, а также для предупреждения патологического состояния, при этом предупреждение следует понимать как контроль и уход за пациентом с целью противодействия заболеванию, патологическому состоянию или расстройству, и оно предусматривает введение активных соединений для предупреждения появления симптомов или осложнений. При этом профилактический (превентивный) и терапевтический (клинический) виды лечения являются двумя отдельными аспектами настоящего изобретения. Подлежащим лечению пациентом предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество одного из конкретных соединений, раскрытых в экспериментальном разделе в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
st
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями, как в виде однократных, так и в виде многократных доз. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно составлять с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными вспомогательными средствами и наполнителями согласно общепринятым методикам, как, например, методики, раскрытые в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2005.
Фармацевтические композиции можно специально составлять для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (в том числе буккальный и сублингвальный), трансдермальный и парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный и внутривенный) пути. Следует принять во внимание, что путь будет зависеть от общего состояния и возраста подлежащего лечению субъекта, природы подлежащего лечению патологического состояния и активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, таблетки для рассасывания, порошки и гранулы. При необходимости композиции можно получать с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или же их можно составлять так, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного ингредиента, такое как замедленное или пролонгированное высвобождение, в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и настойки.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, подлежащие восстановлению в виде стерильных инъекционных растворов или дисперсий перед применением. Другие подходящие формы введения включают без ограничения суппозитории, аэрозоли, мази, кремы, гели, ингаляторы, кожные пластыри и имплантаты.
Типичные пероральные дозы находятся в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Типичные пероральные дозы также находятся в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела в сутки. Типичные пероральные дозы дополнительно находятся в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки. Пероральные дозы обычно вводят в виде одной или нескольких доз, как правило, от одной до трех доз в сутки. Точная доза будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния подлежащего лечению субъекта, природы и тяжести подлежащего лечению патологического состояния и каких-либо сопутствующих подлежащих лечению заболеваний, а также других факторов, очевидных специалистам в данной области.
Составы также могут быть обеспечены в виде единичной лекарственной формы с помощью способов, известных специалистам в данной области. В качестве примера типичная единичная лекарственная форма для перорального введения может содержать от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,05 до приблизительно 500 мг или от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 200 мг.
В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. В варианте осуществления настоящего изобретения соединение, используемое в вышеупомянутом способе, представляет собой одно из конкретных соединений, раскрытых в экспериментальном разделе в данном документе.
Соединения по настоящему изобретению, как правило, используют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Одним примером является соль присоединения кислоты соединения, которая характеризуется такой же полезностью, что и свободное основание. Если соединение формулы (I) предусматривает свободное основание, то такие соли получают общепринятым путем с помощью обработки раствора или суспензии свободного основания формулы (I) фармацевтически приемлемой кислотой. Выше описаны типичные примеры подходящих органических и неорганических кислот.
В случае парентерального введения можно использовать растворы соединений формулы (I) в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Соединения формулы (I) можно легко включить в известные стерильные водные среды с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или заполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, сульфат кальция, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают без ограничения сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Подобным образом, носитель или разбавитель может включать любые материалы для замедленного высвобождения, известные из уровня техники, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или смешанные с воском. Затем фармацевтические композиции, образованные путем объединения соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя, легко вводят в виде множества лекарственных форм, подходящих для раскрытых путей введения. В целях удобства составы могут быть обеспечены в виде единичной лекарственной формы с помощью известных в области фармации способов.
Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут обеспечивать в качестве отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента и необязательно подходящий наполнитель. Кроме того, подходящие для перорального введения составы могут быть в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле.
Если для перорального введения применяется твердый носитель, то препарат может быть таблетированным, помещенным в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или пеллеты, или же он может быть в форме пастилки или таблетки для рассасывания. Количество твердого носителя будет существенно варьироваться, но будет находиться в диапазоне от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г на единицу дозирования. Если применяется жидкий носитель, то препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать с помощью общепринятых в данной области способов. Например, таблетки можно получать путем смешивания активного ингредиента с обычными вспомогательными средствами и/или разбавителями, а затем прессования смеси в стандартной таблетирующей машине для получения таблеток. Примеры вспомогательных средств или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Можно применять любые другие вспомогательные средства или добавки, обычно применяемые для таких целей, как, например, красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
ЛЕЧЕНИЕ РАССТРОЙСТВ
Как упоминалось выше, соединения формулы (I) являются ингибиторами фермента PDE1 и в связи с этим применимы для лечения ассоциированных неврологических и психических расстройств.
Таким образом, в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, а также фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, для применения в лечении другого заболевания головного мозга, которое может представлять собой нейродегенеративное расстройство или психическое расстройство. В предпочтительном варианте осуществления нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона. В другом предпочтительном варианте осуществления психическое расстройство выбрано из группы, состоящей из синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессии, тревоги, нарколепсии, нарушения когнитивных функций и нарушения когнитивных функций, ассоциированного с шизофренией (CIAS). К другим заболеваниями головного мозга может относиться, например, синдром беспокойных ног.
В настоящем изобретении предусмотрен способ лечения млекопитающего, в том числе человека, страдающего от нейродегенеративного расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрен способ лечения нейродегенеративного расстройства у млекопитающего, в том числе человека, при этом способ включает введение указанному млекопитающему некоторого количества соединения формулы (I), эффективного в ингибировании PDE1.
В настоящем изобретении также предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего от психического расстройства, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры психических расстройств, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессию, тревогу, нарколепсию, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS).
В настоящем изобретении также предусмотрен способ лечения субъекта, страдающего от другого нарушения функционирования головного мозга, такого как синдром беспокойных ног.
Помимо этого, настоящее изобретение направлено на применение соединения формулы (I) в производстве лекарственного препарата для лечения нейродегенеративного расстройства, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревога, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS).
Помимо этого, настоящее изобретение направлено на применение соединения формулы (I) в производстве лекарственного препарата для лечения другого заболевания головного мозга, такого как синдром беспокойных ног.
Настоящее изобретение также направлено на соединение формулы (I) для применения в качестве медицинского препарата. В конкретном варианте осуществления представлено соединение формулы (I) для применения в лечении нейродегенеративного расстройства, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), депрессия, тревога, нарколепсия нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или в лечении другого заболевания головного мозга, подобного синдрому беспокойных ног.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы было указано, что каждая ссылка индивидуально и конкретно включена посредством ссылки и приведена во всей своей полноте (в максимальной степени, допускаемой законом).
Заголовки и подзаголовки применяются в данном документе исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.
Применение всевозможных примеров или типичной фразы (в том числе "так, например", "например", "к примеру" и "как таковой") в настоящем описании предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не является ограничением объема настоящего изобретения, если не указано иное.
Цитирование и включение патентных документов в данный документ служит исключительно для удобства и не отражает какую-либо оценку действительности, патентоспособности и/или юридической силы таких патентных документов.
Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, изложенного в прилагаемой к данному документу формуле изобретения согласно действующему законодательству.
СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
nd означает "не определено
50
50
В таблице 1 перечислены значения IC в отношении ингибирования PDE1 соединениями по настоящему изобретению. Значение IC относится к концентрации (нМ) соединения, требуемой для достижения 50%-ного ингибирования фермента PDE1 при определенной концентрации субстрата.
Для определенных соединений ингибирование PDE перечислено в виде %-ного ингибирования при определенной концентрации.
Для целей сравнения в таблице также перечислено %-ное ингибирование PDE9 при 10 мкМ.
Анализы в отношении PDE1 и PDE9 описаны в экспериментальном разделе.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Соединения формулы (I) можно получать с помощью способов, описанных ниже, в сочетании со способами синтеза, известными из области техники органической химии, или модификациями, которые знакомы обычным специалистам в данной области. Исходные материалы, применяемые в данном документе, доступны коммерчески или их можно получить с помощью традиционных способов, известных из уровня техники, таких как способы, описываемые в стандартной справочной литературе, такой как "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII" (опубликованной Wiley-Interscience, ISSN: 1934-4783). Предпочтительные способы включают без ограничений способы, описанные ниже.
1
4
На схемах представлены способы, пригодные в синтезе соединений по настоящему изобретению. Они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Если не указано иное, в схемах реакции и следующем за ними обсуждении R-R являются такими, как определено в пункте 1 формулы изобретения.
Общие способы.
Способ 1.
a
a
а
Вкратце, соединения по настоящему изобретению можно получить из коммерчески доступного (3-хлорпиразин-2-ил)метанамина дигидрохлорида V (номер по CAS: 867165-53-5). Путем осуществления реакции (3-хлорпиразин-2-ил)метанамина дигидрохлорида V с производным кислоты, показанным на примере без ограничений хлорангидрида кислоты, в условиях, подходящих для образования амида с применением основания, показанного на примере без ограничений триэтиламина, и растворителя/смеси растворителей, таких как диметилформамид и дихлорметан, получают амид IV. Промежуточное соединение III можно получить из IV путем обработки фосфорилхлоридом в растворителе, таком как диоксан. 8-Хлоримидазо[1,5-]пиразин III превращают в имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он II при стандартных условиях гидролиза, показанных на примере без ограничений хлористоводородной кислоты в смеси растворителей, таких как вода и 1,4-диоксан. Соединение I образуется из имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она II путем обработки с помощью алкилирующего реагента, показанного на примере без ограничений алкилбромида, с применением основания, показанного на примере без ограничений карбоната калия, в растворителе, таком как диметилформамид.
Способ 2.
2
а
a
Вкратце, соединения по настоящему изобретению можно получать из коммерчески доступного 5-амино-3-метоксипиразин-2-карбонитрила Х (номер по CAS: 1137478-55-7). При реакции 5-амино-3-метоксипиразин-2-карбонитрила Х с ди-трет-бутилдикарбонатом и катализатором, показанным на примере без ограничений N,N-диметилпиридин-4-амина, в растворителе, таком как дихлорметан, получают пиразин IX. Гидрогенизация IX с катализатором, показанным на примере без ограничений никеля Ренея, в атмосфере водорода в растворителе, таком как метанол, дает амин VIII. Соединения формулы VII можно получить путем использования соединений формулы VIII и карбоновой кислоты с применением стандартных условий при образовании амидной связи, показанных на примере без ограничений HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат), основания, показанного на примере без ограничений триэтиламина в растворителе, таком как дихлорметан. С Вос-защищенных соединений формулы VII можно снимать защиту с получением соединений формулы VI с применением стандартных условий для снятия защитной группы, показанных на примере без ограничений трифторуксусной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан. Путем обработки соединений формулы VI изоамилнитритом, иодидом меди и дийодметаном в растворителе, таком как тетрагидрофуран, получают соединения формулы V. Соединения формулы V можно превратить в имидазопиразины формулы IV путем обработки фосфорилхлоридом в растворителе, таком как 1,4-диоксан. Имидазопиразины формулы III получают из IV с применением стандартных условий реакции кросс-сочетания, показанной на примере без ограничений реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияура. Такие условия для реакции кросс-сочетания показаны на примере без ограничений применения сложного эфира бороновой кислоты, карбоната калия в качестве основания, смеси 1,4-диоксана и воды в качестве растворителя и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (Pd(dppf)Cl) в качестве катализатора. Имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-оны формулы II получают путем обработки соединений формулы III кислотой, показанной на примере без ограничений хлористоводородной кислоты, в смеси растворителей, таких как вода и метанол. Имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-оны формулы I получают путем алкилирования II алкилирующим реагентом, показанным на примере без ограничений алкилбромида, с применением основания, показанного на примере без ограничений карбоната калия, в растворителе, таком как диметилформамид.
Способ 3.
2
1
a
Вкратце, соединения по настоящему изобретению можно получать из коммерчески доступного метил-1H-имидазол-5-карбоксилата VI (номер по CAS: 17325-26-7). При реакции метил-1H-имидазол-5-карбоксилата VI с α-галогенированным кетоном, показанным на примере без ограничений α-хлоркетона, под воздействием основания, показанного на примере без ограничений карбоната калия, в растворителе, таком как ацетон, получают имидазол V. Обработка имидазола V бромирующим реагентом, показанным на примере без ограничений N-бромсукцинимида (NBS), в присутствии инициатора радикальной полимеризации, показанного на примере без ограничений азобисизобутиронитрила (AIBN), дает имидазол IV. Соединения формулы III образуются обработкой имидазола IV ацетатом аммония в растворителе, таком как 1,4-диоксан. Соединения формулы II можно получить из промежуточного соединения III с применением стандартных условий реакции кросс-сочетания, показанной на примере без ограничений реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияура. Такие условия для реакции кросс-сочетания показаны на примере без ограничений применения сложного эфира бороновой кислоты, карбоната калия в качестве основания, смеси 1,4-диоксана и воды в качестве растворителя и Pd(dppf)Cl в качестве катализатора. В некоторых примерах R содержит ненасыщенную углерод-углеродную связь, которую можно восстанавливать гидрогенизацией в условиях, известных специалисту в данной области. Имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-оны формулы I получают путем алкилирования II алкилирующим реагентом, показанным на примере без ограничений алкилбромида, с применением основания, показанного на примере без ограничений карбоната калия, в растворителе, таком как диметилформамид.
Способ 4.
а
а
a
Вкратце, соединения по настоящему изобретению можно получать из коммерчески доступного 2-хлор-6-метилпиразина Х (номер по CAS: 38557-71-0). Путем осуществления реакции 2-хлор-6-метилпиразина Х с метоксидом натрия в метаноле получают пиразин IX. N-оксид VIII можно получать из IX путем обработки окислителем, без ограничения метаборатом натрия и пероксидом водорода, в растворителе, таком как уксусная кислота. Путем осуществления реакции VIII с источником цианида, таким как триметилсилилцианид, и бромидом цинка (II) с применением основания, показанного на примере без ограничений триэтиламина, и в растворителе/смеси растворителей, таких как ацетонитрил, получают цианид VII. Восстановление VII с помощью без ограничений никеля Ренея и водорода в присутствии Вос-ангидрида приводит к получению карбамата VI. Амин V может быть освобожден с помощью применения без ограничений трифторуксусной кислоты в отношении VI. Путем осуществления реакции амина V с производным кислоты, показанным на примере без ограничений хлорангидрида кислоты, в условиях, подходящих для образования амида с применением основания, показанного на примере без ограничений триэтиламина, и растворителя/смеси растворителей, таких как диметилформамид и дихлорметан, получают амид IV. Промежуточное соединение III можно получить из IV путем обработки фосфорилхлоридом в растворителе, таком как диоксан. 8-Хлоримидазо[1,5-]пиразин III превращают в имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он II при стандартных условиях гидролиза, показанных на примере без ограничений хлористоводородной кислоты в смеси растворителей, таких как вода и 1,4-диоксан. Соединение I образуется из имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она II путем обработки с помощью алкилирующего реагента, показанного на примере без ограничений алкилбромида, с применением основания, показанного на примере без ограничений карбоната калия, в растворителе, таком как диметилформамид.
Аналитические способы
Аналитические данные LC-MS получали с применением способов, определенных ниже.
3
2
Способ 1. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: XBridge ShieldRP18, 5 мкм, 50×2,1 мм; температура колонки: 40°С; система растворителей: А = вода/NH*HO (99,95:0,05) и В = ацетонитрил; способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=99:1 - 0:100 за 3,4 минуты и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 2. Применяли устройство Shimadzu 20 MS, оснащенное фотоионизационным источником ионов при атмосферном давлении, и систему Shimadzu LC-20AB. Колонка: MERCK, RP-18e 25-2 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9625.0375) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,981:0,019); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=95:5 - А:В=5:95 за 0,7 минуты, затем А:В=5:95 за 0,4 минуты, затем посредством линейного градиентного элюирования до А:В 95:5 за 0,4 минуты при постоянной скорости потока 1,5 мл/мин.
Способ 3. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Agilent ТС-С18 5 мкм; 2,1×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=99:1 - 0:100 за 4,0 минуты и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 4. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Agilent ТС-С18 5 мкм; 2,1×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=90:10 - 0:100 за 4,0 минуты и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 5. Применяли Acquity UPLC-MS от Waters. Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм; температура колонки: 60°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,965:0,035) и В = ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (94,965:5:0,035); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=90:10 - 0:100 за 1,0 минуты и при скорости потока 1,2 мл/минута.
Способ 6. Применяли Acquity UPLC-MS от Waters. Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм; температура колонки: 60°C; система растворителей: А=вода/муравьиная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/вода/муравьиная кислота (94,9:5:0,1); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=90:10-0:100 за 1,0 минуты и при скорости потока 1,2 мл/минута.
Способ 7. Применяли Acquity UPLC-MS от Waters. Колонка: Acquity UPLC HSS Т3 C18 1,8 мкм; 2,1×50 мм; температура колонки: 60°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,965:0,035) и В = ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (94,965:5:0,035); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=98:02 - 0:100 за 1,0 минуты и при скорости потока 1,2 мл/мин.
Способ 8. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 мкм; 2,0×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=99:1 - 0:100 за 4,0 минуты и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 9. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Xtimate С18 2,1*30 мм, 3 мкм; 2,0×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9996:0,0004) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,9998:0,0002); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=100:0 - 70:30 за 3,0 минуты и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 10. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Xtimate С18 2,1*30 мм, 3 мкм; 2,0×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9996:0,0004) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,9998:0,0002); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=100:0 - 40:60 за 1,5 минуты и при скорости потока 1,2 мл/мин.
Способ 11. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Waters XBridge ShieldRP 18, 2,1*50 мм, 5 мкм; температура колонки: 40°C; система растворителей: А = вода/аммиак (99,95:0,05) и В = ацетонитрил; способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=95:5 - 0:100 за 4,0 минуты и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 12. Применяли систему LCMS Agilent 1100 с детектором ELS. Колонка: YMC ODS-AQ 5 мкм; 2,0×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=99:1 - 5:95 за 3,5 минуты и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 13. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 мкм; 2,0×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=99:1 - 0:100 за 4,0 минуты и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 14. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Xtimate С18 2,1*30 мм, 3 мкм; 2,0×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9996:0,0004) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,9998:0,0002); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=100:0 - 40:60 за 6,0 минуты и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 15. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: MERCK, RP-18e 25-2 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9996:0,0004) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,9998:0,0002); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=95:5 - 5:95 за 0,7 минуты и при скорости потока 1,5 мл/мин.
Способ 16. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Xtimate С18 2,1*30 мм, 3 мкм; 2,0×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9996:0,0004) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,9998:0,0002); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=100:0 - 40:60 за 0,9 минуты и при скорости потока 1,2 мл/мин.
Способ 17. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 мкм; 2,0×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=90:10 - 0:100 за 4,0 минуты и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 18. Применяли систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Waters XBridge ShieldRP 18, 2,1*50 мм, 5 мкм; температура колонки: 40°C; система растворителей: А = вода/аммиак (99,95:0,05) и В = ацетонитрил; способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=85:15 - 0:100 за 3,4 минуты и при скорости потока 0,8 мл/мин.
Способ 19. Применяли Acquity UPLC-MS от Waters. Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм; температура колонки: 60°C; система растворителей: А = вода/муравьиная кислота (99,9:0,1) и В = ацетонитрил/вода/муравьиная кислота (94,9:5:0,1); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=98:2 - 0,1:99,9 за 1,0 минуты и при скорости потока 1,2 мл/минута.
Очистку посредством препаративной LC-MS выполняли на устройстве РЕ Sciex API 150ЕХ с химической ионизацией при атмосферном давлении. Колонка: YMC ODS-A 50X20 мм с размером частиц 5 мкм; система растворителей: А = вода/трифторуксусная кислота (99,965:0,035) и В = ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (94,965:5:0,035); способ: линейное градиентное элюирование с помощью А:В=80:20 - 0:100 за 7 минут и при скорости потока 22,7 мл/минута. Сбор фракций выполняли с помощью масс-спектроскопического детектирования MS с разделенным потоком.
2
3
2
Препаративную SFC выполняли на устройстве Thar 80. Показанные для примера условия не ограничиваются приведенными ниже: колонка AD 250X30 мм с размером частиц 20 мкм; температура колонки: 38°C, подвижная фаза: сверхкритический CO/EtOH (0,2% NHHO)=45/55.
Промежуточные соединения:
N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)бутирамид:
2
4
К ледяному раствору (3-хлорпиразин-2-ил)метанамина (2,0 г, 14 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и диметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (4,5 г, 45 ммоль) с последующим добавлением бутирилхлорида (2,0 г, 14 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (2×250 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 2,4 г (81%) N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)бутирамида.
а
8-Хлор-3-пропилимидазо [1,5-] пиразин:
3
3
2
4
а
К раствору N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)бутирамида (2,4 г, 11 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли POCl (3,44 г, 22,5 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов и затем охлаждали на ледяной бане. Осторожно добавляли насыщенный водн. NaHCO и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 2 г (63%) 8-хлор-3-пропилимидазо[1,5-] пиразина.
а
3-Пропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он:
а
а
2
3
2
4
Раствор 3-пропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,51 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и HO (4 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали NaHCO (водн.), затем солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 50 мг (55%) 3-пропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
Метил-1-(2-оксопропил)-1H-имидазол-5-карбоксилат:
2
2
4
Смесь метил-1H-имидазол-5-карбоксилата (20 г, 0,16 моль), 1-хлорпропан-2-она (22 г, 0,24 моль) и карбоната калия (44 г, 0,32 моль) в ацетоне (400 мл) перемешивали при 30°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали с помощью HO (3×50 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 10 г (35%) метил-1-(2-оксопропил)-1H-имидазол-5-карбоксилата.
Метил-2-бром-1-(2-оксопропил)-1H-имидазол-5-карбоксилат:
Смесь метил-1-(2-оксопропил)-1H-имидазол-5-карбоксилата (10 г, 55 ммоль), N-бромсукцинимида (12,7 г, 71,4 ммоль) и азобисизобутиронитрила (1,8 г, 11 ммоль) в хлороформе (100 мл) перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 13 г (91%) метил-2-бром-1-(2-оксопропил)-1H-имидазол-5-карбоксилата.
а
3-Бром-6-метилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он:
Смесь метил-2-бром-1-(2-оксопропил)-1H-имидазол-5-карбоксилата (14 г, 50 ммоль) и ацетата аммония (16,5 г, 215 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Затем смесь перемешивали при 90°C в течение еще 24 часов.
2
4
а
Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали водой (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 4,8 г (39%) 3-бром-6-метилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
а
3-(3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он:
a
а
2
2
Смесь 3-бром-6-метилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (4,5 г, 20 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (4,97 г, 23,7 ммоль), Pd(dppf)Cl (2,9 г, 3,95 ммоль), карбоната калия (5,5 г, 39 ммоль) и HO (10 мл) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента дихлорметана и метанола с получением 4,0 г (88%) 3-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
а
6-Метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он:
a
а
Смесь 3-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (4,0 г, 17 ммоль) и 10% Pd/C (300 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали при 15°C в течение 7 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением 3,5 г (87%) 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
Трет-бутил-(5-циано-6-метоксипиразин-2-ил)карбамат:
Раствор 5-амино-3-метоксипиразин-2-карбонитрила (4,70 г, 31,3 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (8,9 г, 41 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амина (38 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали при 30°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 9,0 г (80%) трет-бутил-(5-циано-6-метоксипиразин-2-ил)карбамата.
Трет-бутил-(5-(аминометил)-6-метоксипиразин-2-ил)карбамат:
3
2
Смесь трет-бутил-(5-циано-6-метоксипиразин-2-ил)карбамата (9,0 г, 36 ммоль), Ni Ренея 40-60 меш (5 г) и нас. NH в метаноле (2 мл) в метаноле (100 мл) перемешивали при 30°C в течение 12 часов под H (45 psi). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 10 г трет-бутил-(5-(аминометил)-6-метоксипиразин-2-ил)карбамата, достаточно чистого для следующей стадии.
Трет-бутил-(6-метокси-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)метил)пиразин-2-ил)карбамат:
Раствор трет-бутил-(5-(аминометил)-6-метоксипиразин-2-ил)карбамата (10,0 г, 31,5 ммоль), тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (4,50 г, 34,6 ммоль), триэтиламина (6,37 г, 62,9 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфата (13,2 г, 34,6 ммоль) в дихлорметане (120 мл) перемешивали при 30°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 8 г (69,4%) трет-бутил-(6-метокси-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)метил)пиразин-2-ил)карбамата.
N-((5-амино-3-метоксипиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид:
3
Раствор трет-бутил-(6-метокси-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо)метил)пиразин-2-ил)карбамата (8 г, 21,8 ммоль) и трифторуксусной кислоты (40 мл) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при 30°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали с помощью NaHCO до рН=8. Органический слой промывали водой (3×20 мл), сушили и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 4 г (65,4%) N-((5-амино-3-метоксипиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида.
N-((5-иодо-3-метоксипиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид:
Раствор N-((5-амино-3-метоксипиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (2,40 г, 9,01 ммоль), иодида меди(I) (1,72 г, 9,01 ммоль), изоамилнитрита (1,58 г, 13,5 ммоль) и дийодометана (2,41 г, 9,01 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при 75°C в течение 6 часов. Смесь фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 2,20 г (64,7%) N-((5-иодо-3-метоксипиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида.
а
6-Иодо-8-метокси-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин:
3
а
К раствору N-((5-иодо-3-метоксипиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (2 г, 5,30 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли фосфорилхлорид (8,13 г, 53,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли дихлорметаном (100 мл) и ледяной водой (60 мл), а затем насыщенным водным раствором NaHCO (30 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана (3×20 мл). Объединенные органические фазы объединяли, сушили и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 500 мг (23,6%) 6-иодо-8-метокси-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразина.
а
6-Бензил-8-метокси-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин:
а
а
2
2
3
2
2
Смесь 6-иодо-8-метокси-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразина (500 мг, 1,39 ммоль), 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (911 мг, 4,18 ммоль), Pd(dppf)Cl (51 мг, 0,07 ммоль), KCO (577 мг, 4,18 ммоль) и НO (3 мл) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов в атмосфере N. Затем ее фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 260 мг (52%) 6-бензил-8-метокси-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразина.
а
6-Бензил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он:
а
а
Раствор 6-бензил-8-метокси-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразина (320 мг, 0,990 ммоль) и 2 М водн. HCl (8 мл) в метаноле (20 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Раствор концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 230 мг (68%) 6-бензил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид:
2
4
К раствору (3-хлорпиразин-2-ил)метанамина дигидрохлорида (3,8 г, 18 ммоль) в безводном DMF (20 мл) добавляли триэтиламин (5,7 г, 56 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C, по каплям добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-карбонилхлорид (2,9 г, 19 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (3×80 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании этилацетатом с получением 2,4 г (54%) N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида.
а
8-Хлор-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин:
2
3
2
4
а
К раствору N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (2,5 г, 9,8 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (20 мл) добавляли фосфорилхлорид (3,4 г, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Затем раствор охлаждали и вливали в воду (100 мл), рН доводили до 8-9 путем добавления насыщенного водного раствора KCO. Неочищенную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 2,1 г (90%) 8-хлор-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо [1,5-]пиразина.
а
3-(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он:
a
а
2
3
К раствору 8-хлор-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразина (2,1 г, 8,8 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 2 М водн. HCl (10 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали и pH доводили до 8-9 путем добавления насыщенного водного раствора KCO. Неочищенную смесь концентрировали in vacuo и остаток растворяли в метаноле (150 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением смеси дихлорметана и метанола (10:1) с получением 1,6 г (81%) 3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ10,55 (s, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,39 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 6,60 (s, 1H), 3,91-3,88 (m, 2Н), 3,49-3,42 (m, 2Н), 3,34-3,29 (m, 1Н), 1,82-1,72 (m, 4Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 220,1 (МН) t (минуты, Способ 3) = 1,37 минуты
N((3-хлорпиразин-2-ил)метил)циклопропанкарбоксамид:
3
2
4
К раствору (3-хлорпиразин-2-ил)метанамина дигидрохлорида (4,0 г, 19 ммоль) в безводном DMF (20 мл) добавляли EtN (1,9 г, 18,5 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли циклопропанкарбонилхлорид (2,3 г, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (40 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании петролейным эфиром/этилацетатом 2/1 с получением 3,3 г (85%) N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)циклопропанкарбоксамида.
а
8-Хлор-3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразин:
2
3
2
4
а
К раствору N-((3-хлорпиразин-2-ил)метил)циклопропанкарбоксамида (3,3 г, 15,6 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (30 мл) добавляли фосфорилхлорид (5,3 г, 35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Затем раствор охлаждали на ледяной бане и вливали в воду (50 мл). рН доводили до 8-9 путем добавления насыщенного водного раствора KCO. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением петролейного эфира/этилацетата 3:1 с получением 2,4 г (80%) 8-хлор-3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразина.
а
3-Циклопропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он:
а
а
2
3
К раствору 8-хлор-3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразина (2,5 г, 13 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 2 М водн. HCl (10 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали на ледяной бане и рН доводили до 8-9 путем добавления насыщенного водного раствора KCO. Смесь концентрировали in vacuo и остаток растворяли в метаноле (150 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением дихлорметана/метанола 10/1) с получением 1,9 г (83%) 3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 10,49 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,41 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,61 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 2,29-2,24 (m, 1Н), 0,99-0,89 (m, 4Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 176,1 (МН) t (минуты, Способ 1) = 1,04 минуты
N-((5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид:
2
2
3
Раствор NaNO (972 мг, 14,09 ммоль) в НО (100 мл) добавляли к перемешанному раствору N-((5-амино-3-метоксипиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (2,5 г, 9,4 ммоль) в 40% водн. HBr (33 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 1,5 часа добавляли CuBr (2,02 г, 14,1 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Значение рН доводили до рН 8 путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 800 мг (25%) N-((5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида.
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 331,8 (МН) t (минуты, Способ 2) = 0,723 минуты
а
6-Бром-8-метокси-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин:
3
а
К раствору N-((5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (800 мг, 2,42 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли фосфорилхлорид (3,8 г, 25 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали in vacuo и остаток разбавляли дихлорметаном (100 мл) и ледяной водой (60 мл). Значение рН доводили до рН 8 путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана (3×30 мл). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента дихлорметана и метанола с получением 500 мг (66%) 6-бром-8-метокси-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразина.
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 313,7 (МН) t (минуты, Способ 2) = 0,740 минуты
а
6-Бром-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он:
а
а
К раствору 6-бром-8-метокси-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразина (200 мг, 0,641 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли трибромид бора (1,61 г, 6,41 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение 3 часов. Раствор гасили водой (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с применением градиента дихлорметана и метанола с получением 130 мг (68%) 6-бром-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 299,7 (MH) t (минуты, Способ 2) = 0,730 минуты
2-Метокси-6-метилпиразин
1
+
3
R
К суспензии 2-хлор-6-метилпиразина (24 г, 186,7 ммоль) в безводном МеОН (240 мл) добавляли NaOMe (12,1 г, 224 ммоль). Смесь перемешивали при 60-70°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением 2-метокси-6-метилпиразина (22 г, выход 95%). Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,98 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 3,40 (s, 3Н). LC-MS: t=1,47 минуты (Способ 14), масса/заряд = 124,8 [М+Н].
3-Метокси-5-метилпиразин 1-оксид
2
2
2
2
2
4
К раствору 2-метокси-6-метилпиразина (21,3 г, 171,6 ммоль) в АсОН (150 мл) добавляли NaBO⋅HO⋅3HO (31,7 г, 205,9 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали in vacuo и разбавляли 2 М водн. NaOH (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл×4). Органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 3-метокси-5-метилпиразина 1-оксида (14,4 г, выход 60%).
3-Метокси-5-метилпиразин-2-карбонитрил
2
2
4
К смеси 3-метокси-5-метилпиразина 1-оксида (10 г, 71,4 ммоль) в MeCN (200 мл) добавляли TMSCN (24,8 г, 249,8 ммоль) и триэтиламин (36,1 г, 356,8 ммоль), ZnBr (32,1 г, 142,7 ммоль). Смесь перемешивали при 85-90°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли с помощью DCM (500 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (300 мл) и солевым раствором (200 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 5:1) с получением 3-метокси-5-метилпиразин-2-карбонитрила (4,1 г, выход 38%).
Трет-бутил-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)карбамат
2
2
К раствору 3-метокси-5-метилпиразин-2-карбонитрила (6,22 г, 41,7 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли (Вос)О (13,65 г, 62,6 ммоль) и Ni Ренея (2,0 г). Смесь перемешивали при 20-25°C под H (45 psi) в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат = 5:1) с получением трет-бутил-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)карбамата (7,7 г, выход 72%).
R
+
LC-MS: t=0,70 минуты (Способ 15), масса/заряд = 254,0 [М+Н].
(3-Метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамин
2
4
К раствору трет-бутил-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)карбамата (7,7 г, 30,3 ммоль) в THF (50 мл)добавляли TFA (20 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли с помощью 2 М водн. NaOH (200 мл), экстрагировали с помощью DCM (100 мл×2). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (2,5 г, выход 54%).
1
3
H ЯМP (CDCl 400 МГц): δ 7,90 (s, 1H), 3,96 (s, 3Н), 3,93 (s, 2Н), 2,42 (s, 3Н), 1,69 (s, 2Н).
R
+
LC-MS: t=0,73 минуты (Способ 16), масса/заряд = 154,2 [М+Н].
СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ:
Пример 1
а
7-(3-Фторбензил)-3-пропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
К раствору 3-пропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (1,2 г, 6,8 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (1,4 г, 10 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензол (1,54 г, 8,13 ммоль). Смесь перемешивали при 60-70°C в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду (75 мл) и ее экстрагировали с помощью этилацетата (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 1,5 г (78%) 7-(3-фторбензил)-3-пропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 7,70 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 2Н), 7,17-7,09 (m, 3Н), 7,00 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 5,02 (s, 2Н), 2,83 (t, 2Н), 1,75-1,66 (m, 2Н), 0,91 (t, 3H).
R
LC-MS: (масса/заряд) 286,1 (МН+) t (минуты, Способ 3) = 2,19 минуты
Пример 2
а
6-Бензил-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
a
а
Смесь 6-бензил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (200 мг, 0,647 ммоль), 1-(бромметил)-3-фторбензола (159 мг, 840 мкмоль) и карбоната калия (179 мг, 1,29 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (3×5 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC при элюировании петролейным эфиром и этилацетатом 1:2 с получением 80 мг (28%) 6-бензил-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,97 (s, 1 Н), 7,39-7,30 (m, 4 Н), 7,17 (d, J=7,53 Гц, 2 Н), 6,94-6,92 (m, 2 Н), 6,83 (d, J=9,54 Гц, 1 Н), 6,74 (s, 1 Н), 5,06 (s., 2 Н), 4,12 (d, J=12,05 Гц, 2 Н), 3,74 (s, 2 Н), 3,58-3,52 (m, 2 Н), 3,03-3,09 (m, 1 Н), 2,19-2,09 (m, 2 Н), 1,89 (d, J=13,55 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 418,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,69 минуты
Пример 3
а
6-Бензил-7-(циклогексилметил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
Смесь 6-бензил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (60 мг, 0,19 ммоль), (бромметил)циклогексана (52 мг, 0,29 ммоль) и карбоната калия (54 мг, 0,39 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 75°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (3×5 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC при элюировании петролейным эфиром и этилацетатом 1:2 с получением 15 мг (8,1%) 6-бензил-7-(циклогексилметил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,87 (s, 1 Н), 7,42-7,30 (m, 3 Н), 7,19 (d, J=7,34 Гц, 2 Н), 6,65 (s, 1 Н), 4,11 (d, J=11,25 Гц, 2 Н), 3,90 (s, 2 Н), 3,66 (d, J=6,36 Гц, 2 Н), 3,54 (t, J=10,76 Гц, 2 Н), 3,05-2,99 (m, 1 Н), 2,18-2,04 (m, 2 Н), 1,86 (d, J=13,94 Гц, 2 Н), 1,63-1,77 (m, 7 Н), 1,18-1,15 (m, 2 Н), 1,04-1,01 (m, 2 Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 406,2 (МН) t (минуты, Способ 4) = 2,38 минуты
Пример 4
а
7-(Циклогексилметил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
a
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (50 мг, 0,21 ммоль), (бромметил)циклогексана (57 мг, 0,32 ммоль) и карбоната калия (59 мг, 0,43 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (3×5 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 20 мг (28%) 7-(циклогексилметил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,85 (s, 1 Н), 6,71 (s, 1 Н), 4,13 (d, J=11,04 Гц, 2 Н), 3,78 (d, J=7,03 Гц, 2 Н), 3,66-3,53 (m, 2 Н), 3,11-3,05 (m, 1 Н), 2,27 (s, 3 Н), 2,20-2,05 (m, 2 Н), 1,88 (d, J=12,05 Гц, 2 Н), 1,80-1,64 (m, 6 Н), 1,25-1,13 (m, 3 Н), 1,12-0,99 (m, 2 Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 330,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,49 минуты
Пример 5
а
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (50 мг, 0,21 ммоль), 1-(бромметил)-3-фторбензола (60 мг, 0,32 ммоль) и KCO (59 мг, 0,43 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (3×5 мл). Органический слой сушили и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 20 мг (27%) 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,94 (s, 1 Н), 7,34-7,29 (m, 1 Н), 7,03-6,94 (m, 2 Н), 6,90 (d, J=9,70 Гц, 1 Н), 6,77 (s, 1 Н), 5,23 (s, 2 Н), 4,14 (d, J=10,14 Гц, 2 Н), 3,59 (td, J=11,69, 1,76 Гц, 2 Н), 3,15-3,05 (m, 1 Н), 2,18 (s, 3 Н), 2,17-2,08 (m, 2 Н), 1,90 (d, J=13,45 Гц, 2 Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 342,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,34 минуты
Пример 6
а
3-Циклопропил-7-(3-фторбензил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
a
2
3
К раствору 3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (300 мг, 1,71 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавляли KCO (355 мг, 2,57 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензол (388 мг, 2,05 ммоль). Смесь перемешивали при 65°C в течение 16 часов.
а
Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной HPLC с получением 280 мг (58%) 3-циклопропил-7-(3-фторбензил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d 400 МГц): δ 7,59-7,56 (m, 2Н), 7,36-7,33 (m, 1Н), 7,13-7,09 (m, 3H), 6,98 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 4,98 (s, 2Н), 2,29-2,24 (m, 1Н), 1,00-0,90 (m, 4Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 284,1 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,23 минуты
Пример 7
а
7-(Циклопентилметил)-3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
К раствору 3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (300 мг, 1,71 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавляли KCO (355 мг, 2,57 ммоль) и (бромметил)циклопентан (335 мг, 2,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 210 мг (47%) 7-(циклопентилметил)-3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 7,53 (s, 1Н), 7,51 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 3,69 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 2,29-2,24 (m, 2Н), 1,58-1,45 (m, 6Н), 1,22-1,19 (m, 2Н), 1,00-0,89 (m, 4Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 258,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,24 минуты
Пример 8
а
7-(Циклогексилметил)-3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
К раствору 3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (300 мг, 1,71 ммоль) в безводном DMF (5 мг) добавляли KCO (355 мг, 2,57 ммоль) и (бромметил)циклогексан (363 мг, 2,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 195 мг (42%) 7-(циклогексилметил)-3-циклопропилимидазо[1,5-] пиразин-8(7H)-она.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d,400 МГц): δ 7,53-7,49 (m, 2Н), 6,84 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 3,59 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 2,27-2,25 (m, 1Н), 1,68-1,55 (m, 6Н), 1,10-0,89 (m, 9Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 272,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,40 минуты
Пример 9
а
7-(3-Фторбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
a
2
3
К раствору 3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (200 мг, 0,91 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавляли KCO (189 мг, 1,37 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензол (207 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 190 мг (64%) 7-(3-фторбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 7,68 (s, 1Н), 7,54 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 3H), 6,99 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 4,99 (s, 2Н), 3,91-3,88 (m, 2Н), 3,48-3,42 (m, 2Н), 3,30-3,29 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 4Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 328,1 (МН) t (минуты, Способ 1) = 1,92 минуты
Пример 10
а
7-(Циклопентилметил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
К раствору 3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (400 мг, 1,82 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавляли KCO (503 мг, 3,64 ммоль) и (бромметил)циклопентан (445 мг, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 290 мг (53%) 7-(циклопентилметил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 7,62 (s, 1H), 7,49 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 3,91-3,88 (m, 2Н), 3,69 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 3,48-3,43 (m, 2Н), 3,42-3,31 (m, 1Н), 2,27-2,24 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 4Н), 1,58-1,44 (m, 6Н), 1,21-1,20 (m, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 302,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,29 минуты
Пример 11
7-(Циклогексилметил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
К раствору 3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (300 мг, 1,37 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавляли KCO (379 мг, 2,74 ммоль) и (бромметил)циклогексан (364 мг, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 240 мг (55%) 7-(циклогексилметил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 7,62 (s, 1Н), 7,47 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,84 (d, J=6,2 Гц, 1H), 3,91-3,88 (m, 2H), 3,60 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,30-3,29 (m, 1H), 1,78-1,52 (m, 10H), 1,10-1,06 (m, 3H), 0,93-0,91 (m, 2H).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 316,2 (MH) t (минуты, Способ 3) = 2,44 минуты.
Пример 12
а
7-(Циклогептилметил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
a
а
2
3
К раствору 3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (300 мг, 1,37 ммоль) в безводном DMF (4 мл) добавляли KCO (568 мг, 4,11 ммоль) и циклогептилметил-метансульфонат (565 мг, 2,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 140 мг (30%) 7-(циклогептилметил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 7,62 (s, 1Н), 6,48 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 6,87 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 3,91-3,88 (m, 2Н), 3,59 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 3,48-3,42 (m, 2Н), 3,31-3,26 (m, 1Н), 1,90-1,73 (m, 5Н), 1,57-1,43 (m, 10Н), 1,13-1,11 (m, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 330,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,58 минуты
Пример 13
а
7-(Циклогептилметил)-3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
К раствору 3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (300 мг, 1,71 ммоль) в безводном DMF (4 мл) добавляли KCO (709 мг, 5,1 ммоль) и циклогептилметил-метансульфонат (706 мг, 3,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 115 мг (24%) 7-(циклогептилметил)-3-циклопропилимидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ 7,55-7,52 (m, 2Н), 6,89 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 3,61 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 2,32-2,27 (m, 1Н), 1,91 (brs, 1Н), 1,91-1,02 (m, 12Н), 1,01-0,91 (m, 4Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 286,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,54 минуты.
Пример 14
а
7-(4-Хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-4-хлорбензола (132 мг, 0,643 ммоль) и CsCO (280 мг, 0,857 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 53 мг (34%) 7-(4-хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,93 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,13 (d, J=10,8 Гц, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,89 (d, J=13,2 Гц, 2H).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 358,1 (MH) t (минуты, Способ 3) = 2,46 минуты
Пример 15
а
6-Бром-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
Смесь 6-бром-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,335 ммоль), 1-(бромметил)-3-фторбензола (95 мг, 0,50 ммоль) и KCO (93 мг, 0,67 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 30 мг (22%) 6-бром-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо [1,5-] пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,95 (s, 1Н), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,18 (s, 1Н), 7,11 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,03-6,99 (m, 2Н), 5,39 (s, 2Н), 4,13 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (m, 2Н), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 2Н), 1,88 (d, J=14,0 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 408,0 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,65 минуты
Пример 16
а
7-Бензил-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
a
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,429 ммоль), (бромметил)бензола (110 мг, 0,643 ммоль) и KCO (119 мг, 0,857 ммоль) в DMF (1,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 39 мг (28%) 7-бензил-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,21 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,75 (s, 1Н), 5,25 (s, 2Н), 4,13 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 3,61-3,56 (m, 2Н), 3,13-3,06 (m, 1Н), 2,19 (s, 3H), 2,15-2,08 (m, 2Н), 1,89 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 324,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,25 минуты
MeI
7-(2-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-2-фторбензола (122 мг, 0,643 ммоль) и CsCO (279 мг, 0,857 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 49 мг (33%) 7-(2-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8(7H)-она.
3
1H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,27-7,23 (m, 1Н), 7,11-7,06 (m, 3H), 6,77 (s, 1Н), 5,28 (s, 2Н), 4,13 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (m, 2Н), 3,12-3,07 (m, 1Н), 2,19 (s, 3H), 2,16-2,10 (m, 2Н), 1,89 (d, J=12,0 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 342,1 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,30 минуты
Пример 18
а
7-(3-Хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-3-хлорбензола (132 мг, 0,643 ммоль) и KCO (119 мг, 0,857 ммоль) в DMF (1,0 мл) перемешивали при 65°C в течение 12 часов. К смеси добавляли CsCO (280 мг, 0,857 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение еще 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 49 мг (32%) 7-(3-хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо [1,5-] пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,25-7,24 (m, 2Н), 7,16 (s, 1Н), 7,10-7,07 (m, 1Н), 6,75 (s, 1Н), 5,19 (s, 2Н), 4,11 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,60-3,54 (m, 2Н), 3,12-3,05 (m, 1Н), 2,16 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 2Н), 1,87 (d, J=12,0 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 358,1 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,44 минуты
Пример 19
а
7-(2-Хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-2-хлорбензола (132 мг, 0,643 ммоль) и CsCO (279 мг, 0,857 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 55 мг (36%) 7-(2-хлорбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,95 (s, 1Н), 7,42-7,40 (m, 1Н), 7,25-7,20 (m, 2Н), 6,93 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,80 (s, 1Н), 5,32 (s, 2Н), 4,14 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,63-3,57 (m, 2Н), 3,14-3,07 (m, 1Н), 2,20-2,10 (m, 2Н), 2,13 (s, 3H), 1,91 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 358,1 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,46 минуты
Пример 20
а
7-(3-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
a
а
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-3-метоксибензола (129 мг, 0,643 ммоль) и CsCO (280 мг, 0,857 ммоль) в DMF (1,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 68 мг (45%) 7-(3-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 2Н), 6,74 (s, 2Н), 5,21 (s, 2Н), 4,13 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,78 (s, 3H), 3,62-3,56 (m, 2Н), 3,12-3,08 (m, 1Н), 2,19 (s, 3H), 2,19-2,10 (m, 2Н), 1,89 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 354,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,28 минуты
Пример 21
а
6-Метил-7-(2-метилбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-2-метилбензола (119 мг, 0,643 ммоль) и KCO (119 мг, 0,857 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. К смеси дополнительно добавляли CsCO (280 мг, 0,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение еще 13 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 23 мг (16%) 6-метил-7-(2-метилбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,93 (s, 1H), 7,21-7,12 (m, 3H), 6,80 (s, 1Н), 6,78 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5,18 (s, 2Н), 4,15 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,63-3,57 (m, 2Н), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 2Н), 2,11 (s, 3H), 1,92 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 338,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,37 минуты
Пример 22
а
6-Метил-7-(4-метилбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-4-метилбензола (119 мг, 0,643 ммоль) и CsCO (280 мг, 0,857 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 68 мг (47%) 6-метил-7-(4-метилбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDl, 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,14-7,09 (m, 4Н), 6,74 (s, 1H), 5,20 (s, 2Н), 4,13 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (m, 2Н), 3,11-3,06 (m, 1Н), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 2Н), 1,88 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 338,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,41 минуты.
Пример 23
7-(4-Метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
a
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,43 ммоль), 1-(бромметил)-4-метоксибензола (129 мг, 0,643 ммоль) и CsCO (280 мг, 0,857 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 60 мг (39%) 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,73 (s, 1Н), 5,17 (s, 2Н), 4,13 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3H), 3,58 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 2Н), 1,88 (d, J=13,6 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 354,2 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,26 минуты.
Пример 24
а
7-(4-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-4-фторбензола (122 мг, 0,643 ммоль) и CsCO (279 мг, 0,857 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 30 мг (21%) 7-(4-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,22-7,19 (m, 2Н), 7,04-7,00 (m, 2Н), 6,75 (s, 1Н), 5,20 (s, 2Н), 4,13 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 3,62-3,60 (m, 2Н), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,14-2,08 (m, 2Н), 1,88 (d, J=13,6 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 342,1 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,30 минуты
Пример 25
а
6-Метил-7-(3-метилбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-он
а
а
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,429 ммоль), 1-(бромметил)-3-метилбензола (119 мг, 0,643 ммоль) и CsCO (280 мг, 0,857 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 62 мг (43%) 6-метил-7-(3-метилбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-] пиразин-8(7H)-она.
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,21 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,02-6,98 (m, 2Н), 6,74 (s, 1Н), 5,21 (s, 2Н), 4,13 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (m, 2Н), 3,12-3,07 (m, 1Н), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,19-2,09 (m, 2Н), 1,89 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
+
R
LC-MS: (масса/заряд) 338,1 (МН) t (минуты, Способ 3) = 2,40 минуты.
Пример 26:
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
3
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (150 мг, 0,98 ммоль) и 4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (212 мг, 1,5 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли HATU (670 мг, 1,8 ммоль) и EtN (198 мг, 1,96 ммоль). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли с помощью DCM (50 мл), промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 3:1) с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (250 мг, выход 91%).
3
2
4
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (300 мг, 1,07 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли POCl (660 мг, 4,3 ммоль). Раствор перемешивали при 80-90°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали in vacuo, разбавляли с помощью DCM (50 мл) и медленно добавляли в воду (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над NaSO, концентрировали in vacuo с получением 8-метокси-6-метил-3-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (250 мг, выход 89%).
3
2
4
Стадия 3. К раствору 8-метокси-6-метил-3-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (200 мг, 0,77 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 2 М HCl (водн.) (10 мл). Раствор перемешивали при 80-90°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (100 мл), экстрагировали с помощью DCM (100 мл×2). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 6-метил-3-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (160 мг, выход 68%).
R
+
LC-MS: t=0,89 минуты (Способ 10), масса/заряд = 248,3 [М+Н].
2
3
2
4
Стадия 4. К раствору 6-метил-3-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (200 мг, 0,81 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензола (183 мг, 0,97 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавляли KCO (168 мг, 1,21 ммоль). Смесь перемешивали при 60-70°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали и разбавляли водой (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 1:2) с получением 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (90 мг, выход 31%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,94 (s, 1Н), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,02-6,91 (m, 4Н), 5,22 (s, 2Н), 3,85-3,80 (m, 2Н), 3,73-3,67 (m, 2Н), 2,45-2,41 (m, 2Н), 2,17 (s, 3H), 1,86-1,79 (m, 2Н), 1,49 (s, 3H).
R
+
LC-MS: t=2,46 минуты (Способ 3), масса/заряд = 356,2 [М+Н].
Пример 27:
4-(7-(3-Фторбензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил
3
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (100 мг, 0,65 ммоль) и 4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (152 мг, 0,98 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли HATU (447 мг, 1,18 ммоль) и EtN (132 мг, 1,31 ммоль). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли с помощью DCM (30 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением 4-циано-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (100 мг, выход 53%).
R
+
LC-MS: t=0,61 минуты (Способ 2), масса/заряд = 290,9 [М+Н].
3
2
4
Стадия 2. К раствору 4-циано-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (100 мг, 0,34 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли POCl (330 мг, 2,15 ммоль). Раствор перемешивали при 80-90°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали и медленно добавляли в воду (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл×2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 4-(8-метокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрила (80 мг, выход 85%).
3
Стадия 3. К раствору 4-(8-метокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрила (80 мг, 0,29 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли 2 М HCl (водн.) (2 мл). Раствор перемешивали при 80-90°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (50 мл×2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и концентрировали in vacuo с получением 4-(6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрила (70 мг, выход 92%) в виде грязно-белого твердого вещества.
R
+
LC-MS: t=0,98 минуты (Способ 10), масса/заряд = 259,2 [М+Н].
2
3
Стадия 4. К раствору 4-(6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрила (70 мг, 0,27 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавляли 1-(бромметил)-3-фтор-бензол (77 мг, 0,41 ммоль) и KCO (75 мг, 0,54 ммоль). Смесь перемешивали при 70-80°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 4-(7-(3-фторбензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил (65 мг, выход 65%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,97 (s, 1Н), 7,34-7,31 (m, 1Н), 7,16 (s, 1Н), 7,02-6,92 (m, 3H), 5,26 (s, 2Н), 4,13-4,10 (m, 2Н), 3,97-3,91 (m, 2Н), 2,50-2,43 (m, 2Н), 2,35-2,32 (m, 2Н), 2,24 (s, 3H).
R
+
LC-MS: t=2,69 минуты (Способ 3), масса/заряд = 367,1 [М+Н].
Пример 28:
7-(3-Фторбензил)-3-(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
2
4
Стадия 1. К раствору 3-бром-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (500 мг, 2,2 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензола (497 мг, 2,6 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли KCO (605 мг, 4,4 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой (10 мл×2); сушили над NaSO и выпаривали под вакуумом с получением 3-бром-7-(3-фторбензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (420 мг, выход 57%).
4
2
4
Стадия 2. К раствору 3-бром-7-(3-фторбензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (200 мг, 0,6 ммоль) в THF (10 мл) добавляли н-BuLi (0,31 мл, 0,77 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Тетрагидро-4H-пиран-4-он (77 мг, 0,77 ммоль) добавляли при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора NHCl (0,5 мл) и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в DCM (20 мл) и промывали водой (10 мл). Органический слой сушили над NaSO и выпаривали. Остаток промывали с помощью EtOAc (3 мл) и фильтровали. Остаток на фильтре сушили под вакуумом с получением 7-(3-фторбензил)-3-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, выход 47%).
4
2
4
Стадия 3. К раствору 7-(3-фторбензил)-3-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (80 мг, 0,22 ммоль) в THF (5 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 13,4 мг, 0,36 ммоль) при 0°C.Смесь перемешивали при 20°C в течение 30 минут. MeI (64 мг, 0,45 ммоль) добавляли при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 11,5 часа. Смесь гасили насыщенным водным раствором NHCl (0,5 мл) и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в DCM (10 мл) и промывали водой (4 мл). Органический слой сушили над NaSO и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (EtOAc) с получением 7-(3-фторбензил)-3-(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (25 мг, выход 30%).
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 7,31 (dd, J=8,0 Гц, J=14,0 Гц, 1Н), 7,03-6,92 (m, 3H), 5,23 (s, 2Н), 3,91-3,80 (m, 4Н), 3,07 (s, 3H), 2,38-2,31 (m, 2Н), 2,17 (s, 3H), 2,14-2,10 (m, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,73 min (Способ 3), масса/заряд = 372,1 [М+Н].
Пример 29:
7-(3-Фторбензил)-3-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
4
2
2
4
Стадия 1. К раствору 3-бром-7-(3-фторбензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,3 ммоль) в сухом THF (5 мл) по каплям добавляли н-BuLi (2,5 М, 0,15 ммкл) (2,5 М в н-гексане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 часа. Затем к смеси добавляли тетрагидро-4H-пиран-4-он (45 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором NHCl (2 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл×2). Объединенный органический слой промывали с помощью НО (10 мл), солевого раствора (10 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1%~10% МеОН в DCM) с получением 7-(3-фторбензил)-3-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (40 мг, выход 38%).
R
+
LC-MS: t=0,671 минуты (Способ 2), масса/заряд = 358,1 [М+Н].
2
2
4
Стадия 2. К раствору 7-(3-фторбензил)-3-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (40 мг, 111,9 мкмоль) в сухом DCM (4 мл) добавляли DAST (диэтиламиносеры трифторид) (28 мг, 170 мкмоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. К смеси добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл×2). Объединенный органический слой промывали с помощью HO (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (DCM/MeOH=10/1) с получением 7-(3-фторбензил)-3-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (12,83 мг, выход 32%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,34-7,28 (m, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,01-6,98 (m, 2Н), 6,92 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,24 (s, 2Н), 4,00-3,89 (m, 4Н), 2,57-2,42 (m, 2Н), 2,23-2,18 (m, 5Н).
R
+
LC-MS: t=2,753 минуты (Способ 3), масса/заряд=360,1 [М+Н].
Пример 30:
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 и 2
3
2
4
R
+
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (200 мг, 1,31 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновую кислоту (255 мг, 1,96 ммоль) и HATU (894 мг, 2,35 ммоль), EtN (264 мг, 2,61 ммоль). Раствор перемешивали при 20-25°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали с помощью DCM (40 мл×2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат = 1:1) с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида (250 мг, выход 72%). LC-MS: t=0,70 минуты (Способ 2), масса/заряд = 266,2 [М+Н].
3
3
2
4
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида (250 мг, 0,94 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли POCl (480 мг, 3,13 ммоль). Раствор перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли с помощью DCM (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (водн.) (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 8-метокси-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (200 мг, выход 86%).
3
Стадия 3. К раствору 8-метокси-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (270 мг, 1,09 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 2 М HCl (водн.) (4 мл). Раствор перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали in vacuo и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (50 мл×2). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и концентрировали in vacuo с получением 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (200 мг, выход 79%).
2
3
2
4
Стадия 4. К раствору 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (200 мг, 0,86 ммоль) в безводном DMF (10 мл) добавляли KCO (237 мг, 1,71 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензол (243 мг, 1,29 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 24 ч. Смесь охлаждали и разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл×3). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (130 мг, выход 44%).
Стадия 5. 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (130 мг, 380,8 мкмоль) очищали с помощью SFC.
Получали 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 (35 мг, выход 27%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,91 (s, 1Н), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,19(s, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,89 (d, J=9,6 Гц, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,76 (t, J=6,4 Гц, 1H), 4,06 (d, J=10,8 Гц, 1H), 3,67 (t, J=10,8 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,17-2,05 (m, 3H), 1,74-1,68 (m, 3H).
R
R
D
3
+
20
LC-MS: t=2,33 минуты (Способ 3), масса/заряд = 342,1 [M+Н]. SFC: t=5,478 минуты, эи%=99,90%. [α]+16,00 (с=0,10, CHCl).
Получали 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 2 (33 мг, выход: 35%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,19(s, 1Н), 6,98-6,94 (m, 2Н), 6,89 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,23 (s, 2Н), 4,77 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 4,06 (d, J=10,8 Гц, 1H), 3,67 (t, J=10,8 Гц, 1Н), 2,17 (s, 3H), 2,12-2,02 (m, 3H), 1,74-1,68 (m, 3H).
R
R
D
3
+
20
LC-MS: t=2,33 минуты (Способ 3), масса/заряд = 342,1 [М+Н]. SFC: t=5,789 минуты, эи%=98,92%. [α] -23,33 (с=0,10, CHCl).
Пример 31:
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 и 2
3
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (200 мг, 1,3 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту (228 мг, 2,0 ммоль), EtN (265 мг, 2,6 ммоль) и HATU (747 мг, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов. К смеси добавляли воду (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10%~100% этилацетат в петролейном эфире) с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)тетрагидрофуран-3-карбоксамида (200 мг, выход 61%).
3
3
2
2
4
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)тетрагидрофуран-3-карбоксамида (300 мг, 1,19 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли POCl (366 мг, 2,39 ммоль). Смесь нагревали при 90°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 15°C и доводили до рН=8 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали с помощью HO (20 мл), солевого раствора (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением 8-метокси-6-метил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (300 мг).
2
2
4
Стадия 3. К раствору 8-метокси-6-метил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (300 мг, 1,29 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 2 н. HCl (2 мл). Смесь нагревали при 90°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 15°C и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали с помощью HO (20 мл), солевого раствора (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением 6-метил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (210 мг, выход 74%).
2
3
2
2
2
4
Стадия 4. К раствору 6-метил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (200 мг, 912,24 мкмоль) в сухом DMF (5 мл) добавляли 1-(бромметил)-3-фторбензол (259 мг, 1,37 ммоль) и КСО (252 мг, 1,82 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в DCM (20 мл) и HO (10 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали с помощью HO (20 мл), солевого раствора (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10%~100% этилацетат в петролейном эфире) с получением 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (40 мг, выход 13%).
Стадия 5. 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (40 мг, 122,2 мкмоль) очищали с помощью SFC с получением 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она, стереоизомер 1 (16,43 мг, выход 41%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,90 (s, 1Н), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,89 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,19-4,17 (m, 1H), 4,12-4,09 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,66-3,62 (m, 1H), 2,40 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,16 (s, 3H).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=1,964 минуты (Способ 3), масса/заряд =328,0 [M+Н]. SFC: t=4,503 минуты, эи%=99,8%; [α]+14,7 (с=0,10, DCM).
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 2 (15,58 мг, выход 38%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,90 (s, 1H), 7,29-7,27 (m, 1Н), 6,98-6,92 (m, 2Н), 6,89 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 6,79 (s, 1H), 5,21 (s, 2Н), 4,19 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,11-4,09 (m, 1Н), 4,05-4,03 (m, 1Н), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1Н), 2,38 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,16 (s, 3H).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=1,957 минуты (Способ 3), масса/заряд =328,0 [М+Н]. SFC: t=4,779 минуты, эи%=96%; [α]-14,0 (с=0,10, DCM).
Пример 32:
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 и 2
3
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (200 мг, 1,3 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли 3-метилтетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту (255 мг, 1,9 ммоль) и HATU (894 мг, 2,4 ммоль), EtN (264 мг, 2,6 ммоль). Раствор перемешивали при 20-25°C в течение 1 часа. Добавляли воду (40 мл), смесь экстрагировали с помощью DCM (40 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат =1:1) с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-3-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамида (300 мг, выход 67%, чистота 78%).
3
3
2
4
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-3-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамида (400 мг, 1,5 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли POCl (880 мг, 5,7 ммоль). Раствор перемешивали при 80-90°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли с помощью DCM (50 мл), промывали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO (50 мл) и солевого раствора (50 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 8-метокси-6-метил-3-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а] пиразина (350 мг, выход 94%).
3
Стадия 3. К раствору 8-метокси-6-метил-3-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (300 мг, 1,2 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 2 М HCl (водн.) (4 мл). Раствор перемешивали при 80-90°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали in vacuo и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и концентрировали in vacuo с получением 6-метил-3-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (260 мг, выход 92%).
2
3
2
4
Стадия 4. К раствору 6-метил-3-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (260 мг, 1,1 ммоль) в безводном DMF (10 мл) добавляли КСО (308 мг, 2,2 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензол (316 мг, 1,7 ммоль). Смесь перемешивали при 70-80°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали и разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8(7H)-она (160 мг, выход 42%).
1
3
R
Стадия 5. 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (160 мг, 0,47 ммоль) разделяли с помощью SFC с получением 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она, стереоизомер 1 (37 мг, выход 23%) в виде грязно-белого твердого вещества. Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,88 (s, 1Н), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,94-6,82 (m, 4Н), 5,21 (s, 2Н), 4,33 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,07-4,04 (m, 1Н), 4,00-3,98 (m, 1Н), 3,87 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 2,62-2,57 (m, 1Н), 2,16 (s, 3H), 2,14-2,09 (m, 1Н), 1,60 (s, 3H),. LC-MS: t=2,47 минуты
+
20
R
D
(Способ 3), масса/заряд =342,1 [М+Н]. SFC: t=4,91 минуты, эи%>99%. [α]=+5,0 (с=0,10, МеОН).
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 2 (44 мг, выход 27%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,82 (s, 1Н), 7,24-7,20 (m, 1Н), 6,94-6,82 (m, 4Н), 5,15 (s, 2Н), 4,27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,01-3,99 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 1Н), 3,81 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,09-2,04 (m, 1Н), 1,54 (s, 3H).
R
+
LC-MS: t=2,47 минуты (Способ 3), масса/заряд =342,1 [М+Н].
R
D
20
SFC: t=5,33 мин., эи%>99%. [α]=-3,0 (с=0,10, МеОН).
Пример 33:
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(1-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
Стадия 1. К раствору 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты (500 мг, 4,99 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли (COCl) (3,17 г, 24,95 ммоль). Раствор перемешивали при 40°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением 1-метилциклопропан-1-карбонилхлорида (500 мг, выход 85%).
3
2
4
Стадия 2. Раствор (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (100 мг, 0,65 ммоль) в безводном DCM (3 мл) охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор 1-метилциклопропан-1-карбонилхлорида (100 мг, 0,85 ммоль) в безводном DCM (2 мл) и перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (20 мл), солевым раствором (20 мл) и сушили над NaSO. Органический слой концентрировали in vacuo с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-1-метилциклопропан-1-карбоксамида (120 мг, выход 78%).
R
+
LC-MS: t=0,66 минуты (Способ 2), масса/заряд =236,1 [М+Н].
3
2
4
Стадия 3. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-1-метилциклопропан-1-карбоксамида (120 мг, 0,51 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли POCl (590 мг, 3,85 ммоль). Раствор перемешивали при 80-90°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали и медленно добавляли в воду (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 8-метокси-6-метил-3-(1-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразина (80 мг, выход 72%).
3
Стадия 4. К раствору 8-метокси-6-метил-3-(1-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразина (80 мг, 0,37 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 2 М HCl (водн.) (2 мл). Раствор перемешивали при 80-90°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали in vacuo и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и концентрировали in vacuo с получением 6-метил-3-(1-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (70 мг, выход 94%).
2
3
Стадия 5. К раствору 6-метил-3-(1-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (70 мг, 0,34 ммоль) в безводном DMF (4 мл) добавляли 1-(бромметил)-3-фтор-бензол (98 мг, 0,52 ммоль) и КСО (95 мг, 0,69 ммоль). Смесь перемешивали при 70-80°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(1-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (35 мг, выход 32%).
1
3
H ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,84 (s, 1Н), 7,33-7,39 (m, 1Н), 7,01-6,89 (m, 4Н), 5,23 (s, 2Н), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,11-1,09 (m, 2Н), 0,88-0,85 (m, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,34 минуты (Способ 3), масса/заряд =312,1 [М+Н].
Пример 34:
3-(2,2-Дифторциклопропил)-7-(3-фторбензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
3
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (100 мг, 0,65 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 2,2-дифторциклопропан-1-карбоновую кислоту (120 мг, 0,98 ммоль) и HATU (447 мг, 1,18 ммоль), EtN (132 мг, 1,31 ммоль). Раствор перемешивали при 20-25°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали с помощью DCM (30 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат =1:1) с получением 2,2-дифтор-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)циклопропан-1-карбоксамида (200 мг, выход 89%, чистота 75%).
3
3
2
4
Стадия 2. К раствору 2,2-дифтор-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)циклопропан-1-карбоксамида (200 мг, 0,58 ммоль, чистота 75%) в диоксане (5 мл) добавляли POCl (1,12 г, 7,3 ммоль). Раствор перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли с помощью DCM (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (водн.) (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 3-(2,2-дифторциклопропил)-8-метокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразина (120 мг, выход 86%).
3
Стадия 3. К раствору 3-(2,2-дифторциклопропил)-8-метокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразина (120 мг, 0,50 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 2 М HCl (водн.) (3 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали in vacuo и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и концентрировали in vacuo с получением 3-(2,2-дифторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, выход 89%).
R
+
LC-MS: t=0,94 минуты (Способ 10), масса/заряд =226,2 [М+Н].
2
3
Стадия 4. К раствору 3-(2,2-дифторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 0,44 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавляли КСО (123 мг, 0,89 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензол (126 мг, 0,67 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 3-(2,2-дифторциклопропил)-7-(3-фторбензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (40 мг, выход 27%) в виде белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,90 (s, 1H), 7,30-7,28 (m, 1Н), 6,98-6,84 (m, 4Н), 5,28-5,16 (m, 2Н), 2,80-2,73 (m, 1Н), 2,38-2,37 (m, 1Н), 2,19 (s, 3H), 2,05-2,04 (m, 1Н).
R
+
LC-MS: t=2,67 минуты (Способ 3), масса/заряд =334,1 [М+Н].
Пример 35:
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1, 2, 3 и 4
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (100 мг, 652,8 мкмоль) и 2-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты (98 мг, 979,2 мкмоль) в DCM (5 мл) добавляли HATU (446,8 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламин (132,1 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при 24°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали водой (15 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2*30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (этилацетат) с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-метилциклопропан-1-карбоксамида (150 мг, выход 95%).
3
3
2
4
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-метилциклопропан-1-карбоксамида (150 мг, 636 мкмоль) в диоксане (5 мл) добавляли POCl (400 мг, 2,6 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°C, нейтрализовали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO и экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 8-метокси-6-метил-3-(2-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразина (130 мг, выход 94%). Этот неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.
3
2
4
Стадия 3. Раствор 8-метокси-6-метил-3-(2-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразина (120 мг, 552,3 мкмоль) в диоксане (5 мл) и HCl (2 М, 2 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 25°C, нейтрализовали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO и экстрагировали с помощью этилацетата (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 6-метил-3-(2-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, выход 89%). Этот неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.
2
3
2
4
Стадия 4. К раствору 6-метил-3-(2-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 492,0 мкмоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензола (139,5 мг, 738,0 мкмоль) в DMF (5 мл) добавляли КСО (136 мг, 984 мкмоль). Смесь перемешивали при 60-70°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C, разбавляли водой (15 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюентом был 0%~50% этилацетат в петролейном эфире) с получением 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (80 мг, выход 52%).
Стадия 5. 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (100 мг, 321,2 мкмоль) очищали с помощью SFC.
Получали 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 (35 мг, выход 27%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,83 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 1Н), 7,00-6,94 (m, 2Н), 6,91-6,89 (m, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 2,19 (s, 3H), 1,59-1,55 (m, 1Н), 1,54-1,50 (m, 1Н), 1,35-1,30 (m, 1Н), 1,27 (d, J=6,0 Гц, 3H), 0,89-0,88 (m, 1Н).
R
R
D
3
+
20
LC-MS: t=2,03 минуты (Способ 3), масса/заряд =312,1 [М+Н]. SFC: t=4,466 минуты, эи%>99%. [α]+29,3 (с=0,10, CHCl).
Получали 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 2 (26 мг, выход 26%).
1
3
H ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,84 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,90-6,89 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,62-1,60 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 1H), 1,36-1,34 (m, 1H), 1,27 (d, J=5,6 Гц, 3H), 0,91-0,89 (m, 1H).
R
R
D
3
+
20
LC-MS: t=2,02 минуты (Способ 3), масса/заряд =312,1 [M+Н]. SFC: t=5,227 минуты, эи%>99%. [α]-15,0 (с=0,10, CHCl).
Получали 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 3 (8,0 мг, выход 8%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,89 (s, 1Н), 7,33-7,30 (m, 1Н), 7,01-6,91 (m, 4Н), 5,29 (d, J=16,0 Гц, 1H), 5,17 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01-1,97 (m, 1Н), 1,39-1,27 (m, 1Н), 1,23-1,20 (m, 2Н), 0,91 (d, J=6,0 Гц, 3H).
R
R
D
3
+
20
LC-MS: t=1,98 минуты (Способ 3), масса/заряд =312,1 [М+Н]. SFC: t=6,995 минуты, эи%>99%. [α]+37,0 (с=0,10, CHCl).
Получали 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилциклопропил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 4 (9,0 мг, выход 9%).
1
3
H ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,86 (s, 1Н), 7,29-7,26 (m, 1Н), 6,99-6,88 (m, 4Н), 5,27 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 5,15 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 2,17 (s, 3H), 1,97-1,95 (m, 1Н), 1,58-1,53 (m, 1Н), 1,23-1,20 (m, 2Н), 0,91 (d, J=6,0 Гц, 3H).
R
R
D
3
+
20
LC-MS: t=1,98 минуты (Способ 3), масса/заряд =312,1 [М+Н]. SFC: t=8,704 минуты, эи%>99%. [α]-66,7 (с=0,10, CHCl).
Пример 36:
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1, 2, 3 и 4
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (300 мг, 2,0 ммоль), 2-метилтетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (382 мг, 2,9 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли HATU (1,3 г, 3,5 ммоль) и триэтиламин (396 мг, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали при 24°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли с помощью DCM (30 мл) и промывали водой (20 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0%~70% этилацетат в петролейном эфире) с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамида (350 мг, выход 62%).
3
3
2
4
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамида (350 мг, 1,3 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли POCl (720 мг, 4,7 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°C, нейтрализовали с помощью насыщенного водн. раствора NaHCO и экстрагировали с помощью этилацетата (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 8-метокси-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (320 мг). Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.
3
2
4
Стадия 3. Раствор 8-метокси-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (320 мг, 1,3 ммоль) в диоксане (5 мл) и HCl (2 М, 2 мл) перемешивали при 80°C-90°C в течение 21,5 часа. Смесь охлаждали до 25°C, нейтрализовали с помощью насыщенного водн. раствора NaHCO, экстрагировали с помощью DCM (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (300 мг). Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.
2
3
2
4
Стадия 4. К раствору 6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (250 мг, 1,1 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли 1-(бромметил)-3-фторбензол (304 мг, 1,6 ммоль) и КСО (296 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали при 60-70°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C и разбавляли водой (15 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 0%~30% этилацетат в петролейном эфире) с получением 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (170 мг, выход 47%).
Стадия 5. 7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (220 мг, 644 мкмоль) очищали с помощью SFC.
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 (20 мг, выход 9%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц400 МГц): δ 7,95 (s, 1Н), 7,34-7,28 (m, 1Н), 7,01-6,89 (m, 3H), 6,79 (s, 1Н), 5,23 (s, 2Н), 4,35-4,30 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2Н), 3,12-3,06 (m, 1Н), 2,50-2,37 (m, 2Н), 2,19 (s, 3H), 1,35 (d, J=6,0 Гц, 3H.
R
+
LC-MS: t=2,12 минуты (Способ 3), масса/заряд =342,1 [М+Н].
R
D
3
20
SFC: t=4,812 мин, эи%>99%. [α]-24,3 (с=0,10, CHCl).
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 2 (10 мг, выход 5%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,31-7,26 (m, 1Н), 6,99-6,87 (m, 3H), 6,76 (s, 1Н), 5,21 (s, 2Н), 4,32-4,27 (m, 1Н), 4,10-4,04 (m, 2Н), 3,10-3,03 (m, 1Н), 2,48-2,35 (m, 2Н), 2,17 (s, 3H), 1,33 (d, J=6,4 Гц, 3H).
R
+
LC-MS: t=2,07 минуты (Способ 3), масса/заряд =342,1 [М+Н].
R
D
3
20
SFC: t=5,088 мин., эи%=97,9%. [α]+10,3 (с=0,10, CHCl).
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 3 (38,0 мг, выход 17%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,95 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,01-6,89 (m, 3H), 6,83 (s, 1Н), 5,29 (d, J=16,4 Гц, 1Н), 5,17 (d, J=16,4 Гц, 1Н), 4,35-4,28 (m, 2Н), 3,91-3,87 (m, 1Н), 3,71-3,67 (m, 1Н), 2,72-2,67 (m, 1Н), 2,44-2,40 (m, 1Н), 2,18 (s, 3H), 0,90 (d, J=6,4 Гц, 3H).
R
R
D
3
+
20
LC-MS: t=2,02 минуты (Способ 3), масса/заряд =342,1 [М+Н]. SFC: t=5,516 минуты, эи%>99%. [α]+46,3 (с=0,10, CHCl).
1
3
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 4 (30,0 мг, выход 14%). H ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,95 (s, 1Н), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,01-6,90 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,29 (d, J=16,4 Гц, 1H), 5,17 (d, J=16,4 Гц, 1H), 4,37-4,28 (m, 2H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 0,90 (d, J=6,8 Гц, 3H).
R
R
D
3
+
20
LC-MS: t=1,98 минуты (Способ 3), масса/заряд =342,1 [M+Н]. SFC: t=6,304 минуты, эи%>99%. [α]-47,0 (с=0,10, CHCl).
Пример 37:
7-(3-Фторбензил)-3-(цис-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 и 2
2
4
Стадия 1. Раствор (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (400 мг, 2,1 ммоль) и триэтиламина (662 мг, 6,5 ммоль) в DCM (8 мл) охлаждали до 0°C, по каплям добавляли 2-фторциклопропан-1-карбонилхлорид (251 мг, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (петролейный эфир : этилацетат =1:1) с получением только цис-2-фтор-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)циклопропан-1-карбоксамида (200 мг, выход 40%) и (1S,2R)-2-фтор-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)циклопропан-1-карбоксамида (200 мг, выход 40%).
3
3
2
4
Стадия 2. К раствору цис-2-фтор-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)циклопропан-1-карбоксамида (260 мг, 1,1 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли POCl (500 мг, 3,3 ммоль). Раствор перемешивали при 80-90°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo и разбавляли с помощью NaHCO (30 мл), экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 3-(цис-2-фторциклопропил)-8-метокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразина (220 мг, выход 91%).
3
2
4
Стадия 3. Раствор 3-(цис-2-фторциклопропил)-8-метокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразина (220 мг, 994 мкмоль) в 2 н. HCl (водн.) (5 мл) и диоксане (10 мл) перемешивали при 80-90°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли с помощью NaHCO (водн.) (30 мл), экстрагировали с помощью DCM (30 мл × 3). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 3-(цис-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (200 мг, выход 97%).
2
3
Стадия 4. К раствору 3-(цис-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (200 мг, 965 мкмоль) в безводном DMF (10 мл) добвляли КСО (133 мг, 965 мкмоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензол (274 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при 60-70°C в течение 16 ч. и 80°C в течение 21 ч. Смесь охлаждали и фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 7-(3-фторбензил)-3-(цис-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (80 мг, выход 26%).
Стадия 5. 7-(3-Фторбензил)-3-(цис-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (80 мг, 253 мкмоль) разделяли с помощью SFC.
7-(3-Фторбензил)-3-(цис-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 (25 мг, выход 30%).
1
3
Н ЯМР (CDCl Varian_H_400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,00-6,88 (m, 4H), 5,29-5,15 (m, 2H), 5,02-4,84 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 2H), 1,44-1,25 (m, 1H).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=2,00 минуты (Способ 8), масса/заряд =316,1 [M+Н]. SFC: t=6,53 минуты, эи%>99%. [α]-84,00 (с=0,10, МеОН).
1
3
7-(3-Фторбензил)-3-(цис-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 2 (15 мг, выход 18%). H ЯМР (CDCl Varian_H_400 МГц): δ 7,93 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 4H), 5,31-5,17 (m, 2H), 5,04-4,86 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,46-1,42 (m, 1H).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=1,99 минуты (Способ 8), масса/заряд =316,1 [M+Н]. SFC: t=5,06 минуты, эи%>99%. [α]+75,00 (с=0,10, МеОН).
Пример 38:
7-(3-Фторбензил)-3-(транс-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 и 2
3
3
2
4
Стадия 1. К раствору транс-2-фтор-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)циклопропан-1-карбоксамида (280 мг, 1,1 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли POCl (540 мг, 3,5 ммоль). Раствор перемешивали при 80-90°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo и разбавляли с помощью NaHCO (30 мл), экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 3-(транс-2-фторциклопропил)-8-метокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразина (240 мг, выход 93%).
3
2
4
Стадия 2. Раствор 3-(транс-2-фторциклопропил)-8-метокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразина (240 мг, 1,1 ммоль) в 2 н. HCl (водн.) (5 мл) и диоксане (10 мл) перемешивали при 80-90°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли с помощью NaHCO (водн.) (30 мл), экстрагировали с помощью DCM (30 мл × 3). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 3-(транс-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (220 мг, выход 98%).
2
3
Стадия 3. К раствору 3-(транс-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (220 мг, 1,1 ммоль) в безводном DMF (10 мл) добавляли КСО (293 мг, 2,1 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензол (300 мг, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали при 60-70°C в течение 16 ч. и 80°C в течение 21 ч. Смесь охлаждали и фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 7-(3-фторбензил)-3-(транс-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (250 мг, выход 77%).
Стадия 4. 7-(3-Фторбензил)-3-(транс-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (250 мг, 793 мкмоль) разделяли с помощью SFC.
7-(3-Фторбензил)-3-(транс-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 (15 мг, выход 17%).
1
3
H ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,81 (s, 1Н), 7,31-7,27 (m, 1Н), 6,98-6,86 (m, 4Н), 5,22 (s, 2Н), 5,01-4,84 (m, 1H), 2,43-2,38 (m, 1Н), 2,19 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 1Н), 1,58-1,55 (m, 1Н).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=2,24 минуты (Способ 8), масса/заряд =316,1 [М+Н]. SFC: t=2,83 минуты, эи% >99%. [α]+29,00 (с=0,10, МеОН).
7-(3-Фторбензил)-3-(транс-2-фторциклопропил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 2 (45 мг, выход 17%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,81 (s, 1Н), 7,29-7,28 (m, 1H), 6,98-6,86 (m, 4Н), 5,22 (s, 2Н), 5,01-4,84 (m, 1Н), 2,45-2,38 (m, 1Н), 2,19 (s, 3H), 1,71-1,64 (m, 1Н), 1,59-1,54 (m, 1Н).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=2,23 минуты (Способ 8), масса/заряд =316,1 [М+Н]. SFC: t=3,69 минуты, эи% >99%. [α]-31 (с=0,10, МеОН).
Пример 39:
7-(4-Циклопропоксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
4
2
4
R
+
Стадия 1. К раствору 1-бром-4-циклопропоксибензола (900 мг, 4,22 ммоль) в THF (20 мл, безводный) добавляли H-BuLi (2,5 М, 2,6 мл) при -78°C и перемешивали при -78°C в течение 2 часов под N. Затем туда по каплям добавляли DMF (926 мг, 12,66 ммоль, безводный) при -78°C и смесь перемешивали в течение 2 часов. Раствор гасили с помощью NHCl (водн., 1 мл) при -78°C и перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали солевым раствором (3×15 мл). Органический слой сушили с помощью безводного NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-циклопропоксибензальдегида (700 мг). LC-MS: t=0,800 минуты (Способ 2), масса/заряд =162,8 [М+Н].
4
4
Стадия 2. Раствор 4-циклопропоксибензальдегида (700 мг) в МеОН (15 мл, безводный) добавляли NaBH (319 мг, 8,44 ммоль) при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Раствор гасили насыщенным водным раствором NHCl (водн., 0,5 мл). Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле петролейный эфир/этилацетат =10/1, 1/1) с получением (4-циклопропоксифенил)метанола (540 мг, выход 78%).
3
2
4
Стадия 3. Раствор (4-циклопропоксифенил)метанола (500 мг, 3,1 ммоль) и EtN (617 мг, 6,1 ммоль) в безводном DCM (10 мл) охлаждали до 0°C, затем по каплям добавляли MsCl (1,41 г, 12,3 ммоль). Раствор перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 4-циклопропоксибензил-метансульфоната (600 мг, выход 81%).
2
3
Стадия 4. Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (250 мг, 1,07 ммоль), 4-циклопропоксибензил-метансульфоната (311 мг, 1,28 ммоль) и CsCO (698 мг, 2,14 ммоль) в DMF (6,0 мл, безводный) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат =10/1, 0/1) с получением 7-(4-циклопропоксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (320 мг, выход 77%).
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,15 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,73 (s, 1H), 5,17 (s, 2Н), 4,12 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,71-3,69 (m, 1Н), 3,67-3,55 (m, 2Н), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,18-2,03 (m, 2Н), 1,88 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 0,79-0,71 (m, 4Н).
R
+
LC-MS: t=2,154 минуты (Способ 3), масса/заряд =380,1 [М+Н].
Пример 40:
7-(4-(Дифторметокси)бензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а] пиразин-8(7H)-он
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (400 мг, 1,7 ммоль), 1-(бромметил)-4-(дифторметокси)бензола (608 мг, 2,6 ммоль), CsCO (1,11 г, 3,4 ммоль) в DMF (50 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этил ацетат =5:1~0:1) с получением 7-(4-(дифторметокси)бензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (360 мг, выход: 52%).
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,91 (s, 1Н), 7,20 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,07 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,73 (s, 1Н), 6,46 (t, J=73,6 Гц, 1Н), 5,19 (s, 2Н), 4,11 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,56 (td, J=12,0, 2,0 Гц, 2Н), 3,10-3,04 (m, 1Н), 2,17-2,06 (m, 5Н), 1,86 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=1,85 минуты (Способ 3), масса/заряд =390,1 [М+Н].
Пример 41:
6-Метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(4-(трифторметокси)бензил)имидазо[1,5-а] пиразин-8(7H)-он
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (400 мг, 1,7 ммоль), 1-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензола (654 мг, 2,6 ммоль) и CsCO (1,11 г, 3,4 ммоль) в DMF (50 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат =5:1~0:1) с получением 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(4-(трифторметокси)бензил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (300 мг, выход: 41%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,91 (s, 1Н), 7,25-7,22 (m, 2Н), 7,17-7,15 (m, 2Н), 6,74 (s, 1Н), 5,21 (s, 2Н), 4,11 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,56 (td, J=11,2, 2,0 Гц, 2Н), 3,10-3,04 (m, 1Н), 2,17-2,06 (m, 5Н), 1,86 (d, J=13,6 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,05 минуты (Способ 3), масса/заряд =408,1 [М+Н].
Пример 42:
7-(4-(Циклопропилметокси)бензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8(7H)-он
2
3
2
4
Стадия 1. Смесь 4-гидроксибензальдегида (1,0 г, 8,19 ммоль), (бромметил)циклопропана (1,33 г, 9,83 ммоль) и КСО (2,26 г, 16,38 ммоль) в DMF (10,0 мл, безводный) перемешивали при 20°C в течение 12 часов. Раствор разбавляли водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (60 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл × 1), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат =10/1, 1/1) с получением 4-(циклопропилметокси)бензальдегида (1,3 г, выход 87%).
4
2
4
Стадия 2. Раствор 4-(циклопропилметокси)бензальдегида (1,3 г, 7,4 ммоль) в МеОН (30 мл) охлаждали до 0°C, затем добавляли NaBH (558 мг, 14,8 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Смесь гасили нас. солевым раствором (водн.) (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением (4-(циклопропилметокси)фенил)метанола (1,21 г, выход 92%).
3
2
4
Стадия 3. Раствор (4-(циклопропилметокси)фенил)метанола (800 мг, 4,5 ммоль) и EtN (907 мг, 9,0 ммоль) в DCM (10 мл) охлаждали до 0°C, затем по каплям добавляли MsCl (617 мг, 5,4 ммоль). Раствор перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo с получением 4-(циклопропилметокси)бензил-метансульфоната (760 мг, выход 66%).
2
3
Стадия 4. Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (300 мг, 1,29 ммоль), 4-(циклопропилметокси)бензил-метансульфоната (429 мг, 1,68 ммоль) и CsCO (841 мг, 2,58 ммоль) в DMF (6 мл, безводный) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (высота колонки: 250 мм, диаметр: 100 мм, силикагель 100-200 меш, петролейный эфир/этилацетат =10/1, 0/1) с получением 7-(4-(циклопропилметокси)бензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (360 мг, выход 68%).
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,14 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,73 (s, 1Н), 5,16 (s, 2Н), 4,12 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,77 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,61-3,55 (m, 2Н), 3,10-3,04 (m, 1Н), 2,20-2,09 (m, 5Н), 1,88 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,27-1,24 (m, 1Н), 0,66-0,61 (m, 2Н), 0,35-0,33 (m, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,238 минуты (Способ 3), масса/заряд =394,1 [М+Н].
Пример 43:
7-Бензил-6-этил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
Смесь 6-этил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 404 мкмоль), бромметилбензола (83 мг, 485,26 мкмоль) и CsCO (264 мг, 809 мкмоль) в DMF (3,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью HPLC с получением 7-бензил-6-этил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (56,0 мг, выход 41,0%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,91 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 3H), 7,22-7,15 (m, 2Н), 6,69 (s, 1H), 5,25 (s, 2Н), 4,12 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (m, 2Н), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,53-2,48 (m, 2Н), 2,17-2,09 (m, 2Н), 1,89 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3H).
R
+
LC-MS: t=2,042 минуты (Способ 3), масса/заряд =338,2 [М+Н].
Пример 44:
6-Этил-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
Смесь 6-этил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 404 мкмоль), 1-(бромметил)-4-метокси-бензола (98 мг, 485 мкмоль) и CsCO (264 мг, 809 мкмоль) в DMF (5,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью HPLC с получением 6-этил-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (65 мг, выход 42,3%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,91 (s, 1Н), 7,12 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,83 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,68 (s, 1Н), 5,18 (s, 2Н), 4,12 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 3,77 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 2Н), 3,12-3,07 (m, 1Н), 2,56-2,51 (m, 2Н), 2,16-2,08 (m, 2Н), 1,88 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3H).
R
+
LC-MS: t=2,050 минуты (Способ 3), масса/заряд =368,2 [М+Н].
Пример 45:
3-((6-Метил-8-оксо-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)метил)бензонитрил
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 428,69 мкмоль), 3-(бромметил)бензонитрила (126 мг, 643,03 мкмоль) и CsCO (279 мг, 858 мкмоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 70°C в течение 6 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 3-((6-метил-8-оксо-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)метил)бензонитрила (35 мг, выход 23%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,95 (s, 1Н), 7,59 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,51-7,45 (m, 3H), 6,80 (s, 1Н), 5,25 (s, 2Н), 4,14 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,63-3,57 (m, 2Н), 3,14-3,08 (m, 1Н), 2,19-2,10 (m, 5Н), 1,91 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,164 минуты (Способ 3), масса/заряд =349,1 [М+Н].
Пример 46:
4-((6-Метил-8-оксо-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)метил)бензонитрил
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 428,69 мкмоль), 4-(бромметил)бензонитрила (126 мг, 643,04 мкмоль) и CsCO (279 мг, 858 мкмоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат =10/1, 1/5) с получением 4-((6-метил-8-оксо-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)метил)бензонитрила (65 мг, выход 43%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,94 (s, 1Н), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,79 (s, 1Н), 5,28 (s, 2Н), 4,14 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (m, 2Н), 3,13-3,07 (m, 1Н), 2,19-2,09 (m, 5Н), 1,89 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,160 минуты (Способ 3), масса/заряд =349,2 [М+Н].
Пример 47:
N-(4-((6-Метил-8-оксо-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)метил)фенил)ацетамид
2
3
R
+
Стадия 1. Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (200 мг, 858 мкмоль), 1-(бромметил)-4-нитробензола (278 мг, 1,29 ммоль) и CsCO (559 мг, 1,71 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат =10/1, 1/5) с получением 6-метил-7-(4-нитробензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (270 мг, выход 85%). LC-MS: t=0,612 минуты (Способ 2), масса/заряд =368,8 [М+Н].
4
2
R
+
Стадия 2. Смесь 6-метил-7-(4-нитробензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (200 мг, 542,90 мкмоль), Fe (152 мг, 2,71 ммоль), NHCl (88 мг, 1,63 ммоль) и МеОН (10 мл) в HO (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол =1/0, 15/1) с получением 7-(4-аминобензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (170 мг, выход 93%). LC-MS: t=0,287 минуты (Способ 2), масса/заряд =338,9 [М+Н].
Стадия 3. Смесь 7-(4-аминобензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (120 мг, 354,61 мкмоль), ацетилацетата (60 мг, 588,65 мкмоль) и триэтиламина (144 мг, 1,42 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 6 часов. Раствор гасили водой (2 мл) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Затем его концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол =1/0, 15/1) с получением N-(4-((6-метил-8-оксо-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)метил)фенил)ацетамида (120 мг, выход 86,52%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,74 (s, 1Н), 5,19 (s, 2Н), 4,13 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=10,0 Гц, 2Н), 3,12-3,06 (m, 1Н), 2,19-2,09 (m, 8Н), 1,88 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=1,593 минуты (Способ 3), масса/заряд =381,1 [М+Н].
Пример 48:
7-(4-Хлор-3-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а] пиразин-8(7H)-он
2
3
2
К суспензии 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 429 мкмоль) в сухом DMF (2 мл) добавляли CsCO (279 мг, 858 мкмоль) и 4-(бромметил)-1-хлор-2-метоксибензол (151 мг, 643 мкмоль). Смесь продували N в течение 2 мин. и нагревали при 60°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали. К остатку добавляли DCM (30 мл). Его фильтровали и остаток на фильтре промывали с помощью DCM (20 мл). Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10%~100% этилацетат в петролейном эфире) с получением 7-(4-хлор-3-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (99,01 мг, выход 60%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 6,75 (s, 1Н), 6,72-6,69 (m, 1Н), 5,17 (s, 2Н), 4,14-4,11 (m, 2Н), 3,86 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 2Н), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,18-2,11 (m, 2Н), 1,89-1,86 (m, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,466 минуты (Способ 3), масса/заряд =388,1 [М+Н].
Пример 49:
7-(2-Этилбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
3
2
4
Стадия 1. К раствору (2-этилфенил)метанола (500 мг, 3,67 ммоль) и триэтиламина (742 мг, 7,34 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли MsCl (1,0 г, 8,73 ммоль) при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. Затем его перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Смесь гасили водой (0,5 мл) и разбавляли с помощью DCM (10 мл). К смеси добавляли NaHCO (водн.) до достижения рН=8. Органический слой промывали водой (3×5 мл), сушили с помощью безводного NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 2-этилбензил-метансульфоната (600 мг), который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
Стадия 2. Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (150 мг, 643 мкмоль), 2-этилбензил-метансульфоната (276 мг) и CsCO (419 мг, 1,29 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 7-(2-этилбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (90 мг, выход 40%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,25-7,21 (m, 2Н), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 2Н), 5,25 (s, 2Н), 4,14 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 3,60 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 2Н), 2,21-2,13 (m, 5Н), 1,91 (d, J=13,6 Гц, 2Н), 1,31 (t, J=7,6 Гц, 3H).
R
+
LC-MS: t=2,533 минуты (Способ 3), масса/заряд =352,2 [М+Н].
Пример 50:
7-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
2
К суспензии 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 429 мкмоль) в сухом DMF (2 мл) добавляли CsCO (279 мг, 858 мкмоль) и 5-(бромметил)бензо[d][1,3]диоксол (138 мг, 643 мкмоль). Смесь барботировали с помощью N в течение 2 мин. и нагревали при 60°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали. К остатку добавляли DCM (30 мл). Его фильтровали и остаток на фильтре промывали с помощью DCM (20 мл). Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10%~100% этилацетат в петролейном эфире) с получением 7-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (81,74 мг, выход 52%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 6,76-6,69 (m, 4Н), 5,95-5,93 (m, 2Н), 5,13 (s, 2Н), 4,14-4,11 (m, 2Н), 3,61-3,55 (m, 2Н), 3,10-3,05 (m, 1Н), 2,21 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2Н), 1,90-1,86 (m, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,245 минуты (Способ 3), масса/заряд =368,2 [М+Н].
Пример 51:
7-(3-Хлор-4-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 427 мкмоль), 4-(бромметил)-2-хлор-1-метоксибензола (151 мг, 643 мкмоль) и CsCO (279 мг, 858 мкмоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат =10/1, 0/1) с получением 7-(3-хлор-4-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (110 мг, выход 65%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,24 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,12-7,10 (m, 1Н), 6,88 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,75 (s, 1Н), 5,15 (s, 2Н), 4,13 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3H), 3,62-3,56 (m, 2Н), 3,12-3,06 (m, 1Н), 2,20-2,09 (m, 5Н), 1,89 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,414 минуты (Способ 3), масса/заряд =388,1 [М+Н].
Пример 52:
7-(4-Аминобензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имвдазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
4
Раствор N-(4-((6-метил-8-оксо-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)метил)фенил)ацетамида (100 мг, 263 мкмоль), NaOH (63 мг, 1,58 ммоль) и МеОН (1 мл) в НО (1 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов. К раствору добавляли KHSO (водн.) до достижения рН=7 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (DCM: МеОН=10:1) с получением 7-(4-аминобензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (50 мг, выход 56%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,91 (s, 1Н), 7,04 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,71 (s, 1Н), 6,63 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,12 (s, 2Н), 4,13 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 3,67 (brs, 2Н), 3,61-3,55 (m, 4Н), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,17-2,08 (m, 2Н), 1,88 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=1,273 минуты (Способ 3), масса/заряд =339,1 [М+Н].
Пример 53:
7-(4-Гидроксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
3
2
3
4
К раствору 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (2,0 г, 5,66 ммоль) в DCM (32 мл) добавляли BBr (4,3 г, 16,98 ммоль) при 0°C и перемешивали при 20°C в течение 3 часов. Раствор гасили с помощью HO (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем к ней добавляли NaHCO (насыщенный водный раствор) до достижения рН=6. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли с помощью DCM (20 мл) и МеОН (2 мл). Затем его фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток добавляли в КОН (60 мл, 2 М, водн.) при 20°C и перемешивали при 50°C в течение 1 часа. К раствору добавляли KHSO (насыщенный водный раствор) до достижения рН=6, смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол =1/0, 15/1) с получением 7-(4-гидроксибензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7Н)-она (460 мг, выход 24%).
1
Н ЯМР (DMSO Varian_H_400 МГц): δ 9,39 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,70 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,06 (s, 2Н), 3,96-3,93 (m, 2Н), 3,52-3,45 (m, 2Н), 3,29-3,16 (m, 1Н), 2,15 (s, 3H), 1,83-1,77 (m, 4H).
R
+
LC-MS: t=1,62 минуты (Способ 8), масса/заряд =340,1 [М+Н].
Пример 54:
6-Этил-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
Стадия 1. Смесь метил-1H-имидазол-5-карбоксилата (1,6 г, 13 ммоль), 1-бромбутан-2-она (2,0 г, 13 ммоль) и КСО (3,5 г, 25 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали при 40°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат =10/1, 0/1) с получением метил-1-(2-оксобутил)-1H-имидазол-5-карбоксилата (750 мг, выход 30%).
3
R
+
Стадия 2. Смесь метил-1-(2-оксобутил)-1H-имидазол-5-карбоксилата (700 мг, 3,59 ммоль), NBS (831 мг, 4,67 ммоль) и AIBN (118 мг, 718 мкмоль) в CHCl (20 мл) перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат =10/1, 1/2) с получением метил-2-бром-1-(2-оксобутил)-1H-имидазол-5-карбоксилата (650 мг, выход 66%). LC-MS: t=0,585 минуты (Способ 2), масса/заряд =274,7 [М+Н]
4
R
+
Стадия 3. Смесь метил-2-бром-1-(2-оксобутил)-1H-имидазол-5-карбоксилата (650 мг, 2,36 ммоль) и NHOAC (727,64 мг, 9,44 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при 90°C в течение 3 дней. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат =10/1, 1/1) с получением 3-бром-6-этилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (500 мг, выход 88%). LC-MS: t=0,542 минуты (Способ 2), масса/заряд =241,8 [М+Н]
2
3
2
2
R
+
Стадия 4. Смесь 3-бром-6-этилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (500 мг, 2,07 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (522 мг, 2,48 ммоль), KCO (572 мг, 4,14 ммоль), Pd(dppf)Cl (303 мг, 414 мкмоль) и HO (5 мл) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол =1/0, 15/1) с получением 3-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-6-этилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (400 мг, выход 78,78%). LC-MS: t=0,430 минуты (Способ 2), масса/заряд =245,8 [М+Н]
2
R
+
Стадия 5. Смесь 3-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-6-этилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (400 мг, 1,63 ммоль) и Pd/C (сухой, 10% Pd, 20 мг) в THF (15 мл) перемешивали при 15°C в течение 4 часов под Н (15 psi). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 6-этил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (300 мг, выход 74%). LC-MS: t=1,324 минуты (Способ 9), масса/заряд =248,0 [М+Н].
2
3
Стадия 6. Смесь 6-этил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (300 мг, 1,21 ммоль), 1-(бромметил)-3-фторбензола (297 мг, 1,57 ммоль) и КСО (334 мг, 2,42 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат =3/1, 0/1) с получением 6-этил-7-(3-фторбензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (150 мг, выход 34%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,94 (s, 1Н), 7,32-7,27 (m, 1Н), 6,98-6,94 (m, 2Н), 6,86 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 6,72 (s, 1Н), 5,25 (s, 2Н), 4,14 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 3,64-3,58 (m, 2Н), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,53-2,48 (m, 2Н), 2,18-2,13 (m, 2Н), 1,91 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,25 (t, J=7,2 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,475 минуты (Способ 3), масса/заряд =356,1 [М+Н].
Пример 55:
7-(4-Метоксибензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомеры 1, 2, 3 и 4
Стадия 1. К охлажденному (0°C) раствору 2-метилтетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (110 мг, 845 мкмоль) в сухом DCM (2 мл) по каплям добавляли оксалилдихлорид (107 мг, 845 мкмоль). Затем добавляли одну каплю DMF и смесь перемешивали при 26°C в течение 1 часа. Раствор 2-метилтетрагидрофуран-3-карбонилхлорида (126 мг) в DCM (2 мл) применяли непосредственно на следующей стадии.
2
2
4
Стадия 2. К охлажденному (0°C) раствору 2-метилтетрагидрофуран-3-карбонилхлорида (160 мг, 844 мкмоль, HCl) в сухом DCM (5 мл) по каплям добавляли триэтиламин (256 мг, 2,53 ммоль) и (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамин (125 мг, 843,70 мкмоль) в DCM (2 мл). Смесь перемешивали при 26°C в течение 1 часа. LCMS показала завершение реакции. К смеси добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (30 мл × 2). Объединенный органический слой промывали с помощью HO (20 мл), солевого раствора (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10~50% этилацетат в петролейном эфире) с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамида (100 мг, выход 45%) в виде светло-желтого масла.
3
Стадия 3. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамида (150 мг, 565 мкмоль) в сухом диоксане (5 мл) добавляли POCl (173 мг, 1,13 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 26°C и коричневый раствор 8-метокси-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (140 мг) в диоксане (5 мл) применяли непосредственно на следующей стадии.
3
2
2
4
Стадия 4. К раствору 8-метокси-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (140 мг, 566 мкмоль) в диоксане (5 мл) добавляли 2 н. HCl (2 М, 2 мл). Смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 25°C, доводили до рН=7 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали с помощью HO (20 мл), солевого раствора (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением 6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она(131 мг).
2
3
2
2
4
Стадия 5. К раствору 6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (131 мг, 562 мкмоль) в сухом DMF (5 мл) добавляли 1-(бромметил)-4-метоксибензол (169 мг, 842 мкмоль) и CsCO (366 мг, 1,12 ммоль). Смесь нагревали при 60°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали и добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (30 мл × 2). Объединенный органический слой промывали с помощью HO (30 мл × 2), солевого раствора (30 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10%~100% этилацетат в петролейном эфире) с получением 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (90 мг, выход 45%).
7-(4-Метоксибензил)-6-метил-3-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (100 мг, 283 мкмоль) очищали с помощью SFC.
Стереоизомер 1: (9,4 мг, выход 9%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,15 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,74 (s, 1Н), 5,16 (s, 2Н), 4,30-4,26 (m, 1Н), 4,12-4,04 (m, 2Н), 3,78 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 1Н), 2,46-2,34 (m, 2Н), 2,20 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,0 Гц, 3H).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=2,074 минуты (Способ 13), масса/заряд =354,1 [М+Н]. SFC: t=5,177 минуты, эи%>99%. [α]-26 (с=0,10, DCM).
Стереоизомер 2: (7,3 мг, выход 7%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,15 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,73 (s, 1Н), 5,16 (s, 2Н), 4,30-4,26 (m, 1Н), 4,10-4,02 (m, 2Н), 3,78 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 1Н), 2,44-2,35 (m, 2Н), 2,20 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,0 Гц, 3H).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=2,072 минуты (Способ 13), масса/заряд =354,1 [М+Н]. SFC: t=5,458 минуты, эи%=99,7%. [α]+24 (с=0,10, DCM).
Стереоизомер 3: (39,7 мг, выход 40%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,92 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,78 (s, 1Н), 5,22-5,10 (m, 2Н), 4,31-4,26 (m, 2Н), 3,88-3,82 (m, 1Н), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 1Н), 2,71-2,67 (m, 1Н), 2,43-2,40 (m, 1Н), 2,19 (s, 3H), 0,87 (d, J=4,4 Гц, 3H).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=1,983 минуты (Способ 13), масса/заряд =354,1 [М+Н]. SFC: t=5,932 минуты, эи%=98,8%. [α]+48 (с=0,10, DCM).
Стереоизомер 4: (26,4 мг, выход 26%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,15 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,78 (s, 1Н), 5,22-5,09 (m, 2Н), 4,32-4,26 (m, 2Н), 3,87-3,85 (m, 1Н), 3,77 (s, 3H), 3,68-3,64 (m, 1Н), 2,70-2,65 (m, 1Н), 2,42-2,37 (m, 1Н), 2,19 (s, 3H), 0,87 (d, J=6,4 Гц, 3H).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=1,983 минуты (Способ 13), масса/заряд =354,1 [М+Н]. SFC: t=6,570 минуты, эи%=99,6%. [α]-64 (с=0,10, DCM).
Пример 56:
7-(4-Метоксибензил)-6-метил-3-пропилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
4
К раствору 3-бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (500 мг, 1,44 ммоль, 1 же.) в THF (10 мл) добавляли Ni(dppp)Cl (327,83 мг, 604,80 мкмоль, 0,42 же.) при 0°C за 10 мин., затем при -78°C за 10 мин. По каплям добавляли пропилмагния бромид (1 М, 3 мл, 2,1 экв.) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NHCl (5 мл). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 0~50, EtOAc в РЕ с 1% триэтиламина) с получением 220 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC (РЕ: EtOAc=1:1 с 1% триэтиламина). Остаток промывали гексаном (3 мл) и фильтровали, а остаток на фильтре сушили под вакуумом с получением 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-пропилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (82 мг, выход 18%).
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,90 (s, 1Н), 7,16 (d, J=8,8, 2Н), 6,85 (d, J=8,8, 2Н), 6,68 (s, 1Н), 5,17 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,82 (t, J=7,2, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,2,3H).
R
+
LC-MS: t=1,927 минуты (Способ 13), масса/заряд =312,1 [M+Н].
Пример 57:
7-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
В сосуд вносили 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (200 мг, 0,86 ммоль), 5-(хлорметил)-2-метоксипиридин (162 мг, 1,03 ммоль), карбонат цезия (559 мг, 1,72 ммоль) и йодид натрия (154 мг, 1,03 ммоль) в DMF (9,44 г, 10 мл, 129 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при 70°C. К реакционной смеси добавляли этилацетат и ее фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 7-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (127 мг, 0,358 ммоль) с выходом 42%.
1
3
Н ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,06 (dd, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 7,91 (d, J=0,6 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,74 (t, J=1,1 Гц, 1H), 6,71 (dd, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,58 (td, J=11,7, 2,2 Гц, 2H), 3,07 (tt, J=11,4, 3,9 Гц, 1H), 2,25 (d, J=1,2 Гц, 3H), 2,12 (dtd, J=13,7, 11,6, 4,3 Гц, 2H), 1,87 (ddd, J=13,5, 4,2, 2,1 Гц, 2H).
R
+
LC-MS: t=0,38 минуты (Способ 6), масса/заряд =355,2 [М+Н].
Пример 58:
6,7-Диметил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
2
2
4
К раствору 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 428,69 мкмоль, 1 экв.) в DMSO (2 мл) добавляли CsCO (139,68 мг, 428,69 мкмоль, 1 же.) и метилйодид (121,70 мг, 858 мкмоль, 53,38 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью НО (25 мл) и экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (этилацетат). Получали 6,7-диметил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (73 мг, выход 68%, чистота 98%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,87 (s, 1Н), 6,76 (s, 1Н), 4,13 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 3,46 (s, 3H), 3,11-3,05 (m, 1Н), 2,28 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 2Н), 1,88 (d, J=14,0 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=1,300 минуты (Способ 13), масса/заряд =248,1 [М+Н].
Пример 59:
7-Этил-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
2
2
4
К раствору 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 429 мкмоль, 1 экв.) в безводном DMF (2 мл) добавляли КСО (119 мг, 858 мкмоль, 2 экв.) и иодэтан (134 мг, 858 мкмоль, 69 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью НО (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (40 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Получали 7-этил-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (40 мг, выход 34%, чистота 96%).
1
3
H ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,85 (s, 1Н), 6,73 (s, 1Н), 4,12 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 4,03-3,99 (m, 2Н), 3,58 (t, J=10,8 Гц, 2Н), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 2Н), 1,87 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,29 (t, J=6,8 Гц, 3H).
R
+
LC-MS: t=1,490 минуты (Способ 11), масса/заряд =262,1 [М+Н].
Пример 60:
6-Метил-7-пропил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
2
2
4
К раствору 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 429 мкмоль, 1 экв.) в безводном DMF (2 мл) добавляли КСО (119 мг, 858 мкмоль, 2 экв.) и 1-бромпропан (105 мг, 858 мкмоль, 78,11 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления DMF. Остаток разбавляли с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (40 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (этилацетат). Получали 6-метил-7-пропил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (45 мг, выход 37%, чистота 98%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,85 (s, 1H), 6,72 (s, 1Н), 4,12 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,88 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,62-3,56 (m, 2Н), 3,10-3,07 (m, 1Н), 2,28 (s, 3H), 2,14-2,09 (m, 2Н), 1,87 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,73-1,67 (m, 2Н), 1,00 (t, J=7,2 Гц, 3H).
R
+
LC-MS: t=1,666 минуты (Способ 11), масса/заряд =276,1 [М+Н].
Пример 61:
7-Изопропил-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
2
2
4
К раствору 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (350 мг, 1,50 ммоль, 1 же.) в безводном DMF (4 мл) добавляли CsCO (978 мг, 3 ммоль, 2 экв.) и 2-иодпропан (510 мг, 3 ммоль, 300 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления DMF. Остаток разбавляли с помощью НО (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (этилацетат). Получали 7-изопропил-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (68 мг, выход 16%, чистота 96%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,81 (s, 1Н), 6,67 (s, 1Н), 4,40 (m, 1Н), 4,12 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 3,58 (t, J=11,3 Гц, 2Н), 3,09-3,03 (m, 1Н), 2,27 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 2Н), 1,86 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,62-1,61 (m, 6Н).
R
+
LC-MS: t=1,576 минуты (Способ 13), масса/заряд =276,1 [М+Н].
Пример 62:
7-Изопентил-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
2
2
4
К раствору 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 428,69 мкмоль, 1 экв.) в безводном DMF (2 мл) добавляли КСО (118,50 мг, 858 мкмоль, 2 eq) и 1-бром-3-метилбутан (129,50 мг, 858 мкмоль, 108 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления DMF. Остаток разбавляли с помощью НО (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (этилацетат). Получали 7-изопентил-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (65 мг, выход 50%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,84 (s, 1Н), 6,73 (s, 1Н), 4,12 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,93 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,61-3,55 (m, 2Н), 3,08-3,04 (m, 1Н), 2,28 (s, 3H), 2,10-2,09 (m, 2Н), 1,87 (d, J=14,0 Гц, 2Н), 1,74-1,69 (m, 1Н), 1,56-1,52 (m, 2Н), 1,00-0,98 (m, 6Н).
R
+
LC-MS: t=1,968 минуты (Способ 13), масса/заряд =304,2 [М+Н].
Пример 63:
7-(Циклопентилметил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а] пиразин-8(7H)-он
2
3
2
4
3
1
К смеси 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (150 мг, 0,64 ммоль) и (бромметил)циклопентана (157 мг, 0,96 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли CsCO (419 мг, 1,29 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (5 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (5 мл × 2) и сушили над NaSO. Органические слои выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (этилацетат) с получением 7-(циклопентилметил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (95 мг, выход 46%). Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,85 (s, 1Н), 6,72 (s, 1Н), 4,14-4,11 (m, 2Н), 3,91 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 3,61-3,56 (m, 2Н), 3,12-3,05 (m, 1Н), 2,29 (s, 3H), 2,27-2,25 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 2Н), 1,90-1,86 (m, 2Н), 1,71-1,54 (m, 6Н), 1,34-1,32 (m, 2Н).
R
+
LC-MS: t=1,98 минуты (Способ 13), масса/заряд =316,2 [М+Н].
Пример 64:
2-((6-Метил-8-оксо-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)метил)бензонитрил
2
3
Смесь 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100 мг, 429 мкмоль), 2-(бромметил)бензонитрила (126 мг, 643 мкмоль) и CsCO (279 мг, 857 мкмоль) в DMF (3,0 мл) перемешивали при 70°C в течение 6 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат =10/1, 0/1) с получением 2-((6-метил-8-оксо-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-7(8Н)-ил)метил)бензонитрила (92 мг, выход 59%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,96 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,80 (s, 1Н), 5,45 (s, 2Н), 4,14 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 3,63-3,57 (m, 2Н), 3,14-3,08 (m, 1Н), 2,20-2,09 (m, 5Н), 1,90 (d, J=13,2 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,202 минуты (Способ 3), масса/заряд =349,1 [М+Н].
Пример 65:
7-(Циклогептилметил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а] пиразин-8(7H)-он
4
2
2
4
Стадия 1. К раствору циклогептанкарбоновой кислоты (500 мг, 3,52 ммоль) в THF (40 мл) добавляли порциями LiAlH (401 мг, 10,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 65°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили с помощью HO (0,4 мл) и 10% NaOH (0,4 мл, водн.). К смеси добавляли NaSO. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением циклогептилметанола (383 мг, выход 85%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 3,43 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 1,80-1,62 (m, 5Н), 1,56-1,40 (m, 4Н), 1,31 (br, s, 1Н), 1,84 (s, 3H), 1,10-1,22 (m, 2Н).
3
2
4
Стадия 2. К раствору циклогептилметанола (313 мг, 2,44 ммоль) и триэтиламина (494 мг, 4,88 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли MsCl (490 мг, 4,28 ммоль) при 0°C и его перемешивали при 20°C в течение 40 мин. Раствор промывали с помощью NaHCO (насыщенный водный раствор, 5 мл × 4), воды (5 мл × 2), солевого раствора (3 мл) и затем сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением циклогептилметил-метансульфоната (381 мг), который применяли в следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
2
3
2
4
Стадия 3. К раствору 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (150 мг, 643 мкмоль) и циклогептилметил-метансульфоната (159 мг, 772 мкмоль) в DMF (3 мл) добавляли CsCO (419 мг, 1,29 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. Смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали водой (5 мл × 2), солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и затем очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 7-(циклогептилметил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (25,15 мг, выход 11%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,84 (s, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 4,12 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 3,77 (d, J=3,6 Гц, 2Н), 3,65-3,52 (m, 2Н), 3,15-3,02 (m, 1Н), 2,26 (s, 3H), 2,17-2,07 (m, 2Н), 2,07-2,98 (m, 1Н), 1,87 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 1,63-1,75 (m, 4Н), 1,55-1,62 (m, 2Н), 1,54-1,45 (m, 2Н), 1,44-1,33 (m, 2Н), 1,30-1,18 (m, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,227 минуты (Способ 13), масса/заряд =344,2 [М+Н].
Пример 66:
6-Метил-7-((4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, цис и транс
Стадия 1. К раствору (4-метилциклогексил)метанола (400 мг, 3,12 ммоль, 1 экв.) в безводном DCM (20 мл) добавляли триэтиламин (631 мг, 6,24 ммоль, 865 мкл, 2 же.). К смеси по каплям добавляли метансульфонилхлорид (465 мг, 4,06 ммоль, 314 мкл, 1,30 экв.) при 0°C и ее перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь промывали водой (5 мл × 3), солевым раствором (3 мл), сушили и концентрировали. Получали (4-метилциклогексил)метил-метансульфонат (700 мг).
2
3
2
2
4
2
Стадия 2. К раствору 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (260 мг, 1,11 ммоль, 1 экв.) и (4-метилциклогексил)метил-метансульфоната (572 мг, 2,78 ммоль, 2,50 экв.) в безводном DMF (6 мл) добавляли CsCO (723 мг, 2,22 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления DMF. Остаток разбавляли с помощью HO (3 мл) и экстрагировали с помощью DCM (10 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (SiO, ЕА). Получали 6-метил-7-((4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (175 мг, выход 45%).
Транс-6-метил-7-((-4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)им идазо [1,5-а] пиразин-8(7H)-он:
6-метил-7-((4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а] пиразин-8(7H)-он (160 мг, 466 мкмоль, 1 же.) очищали с помощью SFC с получением 6-метил-7-(((транс)-4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (60 мг, выход 37%, чистота 98%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,84 (s, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 4,12 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,79-3,77 (m, 2Н), 3,61-3,55 (m, 2Н), 3,09-3,05 (m, 1Н), 2,26 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 2Н), 1,88 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 1,69-1,67 (m, 5Н), 1,34-1,32 (m, 2Н), 1,11-1,09 (m, 2Н), 0,91-0,86 (m, 4Н).
R
+
LC-MS: t=2,256 минуты (Способ 13), масса/заряд = 344,2 [М+Н].
Цис-6-метил-7-((-4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-[1,5-a]пиразин-8(7H)-он:
6-метил-7-(((цис)-4-метилциклогексил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (90 мг, выход 54%).
1
3
H ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,85 (s, 1Н), 6,72 (s, 1H), 4,12 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3,89-3,87 (m, 2Н), 3,61-3,55 (m, 2Н), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,28 (s, 3Н), 2,14-2,11 (m, 2Н), 1,87 (d, J=14,4 Гц, 2Н), 1,50-1,40 (m, 8H), 0,97-0,95 (m, 3Н).
R
+
LC-MS: t=2,240 минуты (Способ 13), масса/заряд = 344,2 [M+Н].
Пример 67:
7-(((Цис)-4-метоксициклогексил)метил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
2
2
2
4
К раствору 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (60 мг, 257 мкмоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) добавляли ((цис)-4-метоксициклогексил)метил-метансульфонат (74 мг, 334 мкмоль, 1,30 экв.) и CsCO (168 мг, 514 мкмоль, 2 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали. Добавляли DCM (20 мл) и HO (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органический слой промывали с помощью HO (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (DCM/MeOH=20/1) с получением 7-(((цис)-4-метоксициклогексил)метил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (15 мг, выход 16%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,83 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,10 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 3,75 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 3,56 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 3,42 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,15-2,06 (m, 2Н), 1,94-1,84 (m, 5H), 1,44-1,37 (m, 6H).
R
+
LC-MS: t=1,887 минуты (Способ 13), масса/заряд = 360,2 [M+Н].
Пример 68:
7-(((Транс)-4-метоксициклогексил)метил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
2
2
2
4
К раствору 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (60 мг, 257 мкмоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) добавляли ((транс)-4-метоксициклогексил)метил-метансульфонат (74 мг, 334 мкмоль, 1,30 экв.) и CsCO (168 мг, 514 мкмоль, 2 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали. Добавляли DCM (20 мл) и HO (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органический слой промывали с помощью HO (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (DCM/MeOH=20/1) с получением 7-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (35 мг, выход 38%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,84 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,11 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,79 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,57 (t, J=10,0 Гц, 2Н), 3,33 (s, 3H), 3,10-3,05 (m, 2Н), 2,26 (s, 3H), 2,15-2,07 (m, 4H), 1,88-1,84 (m, 2H),1,75-1,71 (m, 3H), 1,15-1,11 (m, 4H).
R
+
LC-MS: t=1,831 минуты (Способ 13), масса/заряд = 360,2 [М+Н].
Пример 69:
7-(4-Метоксибензил)-6-метил-3-(3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (150 мг, 0,79 ммоль, 1 экв.) и 3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (125 мг, 870 мкмоль, 1,1 экв.) в DCM (5 мл) добавляли HATU (451 мг, 1,19 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (204 мг, 1,58 ммоль, 276 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с петролейным эфиром:этилацетатом =3:1~2:1. Получали N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид (220 мг, 780 мкмоль, выход 99%).
3
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (220 мг, 788 мкмоль, 1 экв.) в диоксане (8 мл) добавляли POCl (242 мг, 1,58 ммоль, 146 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали. 6-Метил-3-(3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-ол (223 мг, гидрохлоридная соль) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
Стадия 3. К раствору 6-метил-3-(3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-ола (170 мг, 0,6 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли CsCO (586 мг, 1,80 ммоль, 3 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (113 мг, 719 мкмоль, 98 мкл, 1,20 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной LC-MS, а затем с помощью препаративной TLC с этилацетатом в качестве элюента. Получали 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (76 мг, 207 мкмоль, выход 35%).
1
3
Н ЯМР, смесь диастереоизомеров (CDCl 400 МГц): δ 7,96-7,94 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,86 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,76 (s, 0,73Н), 6,71 (s, 0,28H), 5,22-5,12 (m, 2H), 4,17-4,01 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,19-3,14 (m, 1H), 2,66-2,64 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,13-2,10 (m, 1H), 1,78-1,61 (m, 1H), 0,87 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 0,71 (d, J=6,8 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=2,370 минуты (Способ 11), масса/заряд = 368,1 [M+Н]
Пример 70:
Рацемический 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-((1R,2R,4S)-2-метил-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
2
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (150 мг, 791 мкмоль, 1 экв.) в сухом DCM (5 мл) добавляли триэтиламин (240 мг, 2,37 ммоль, 329 мкл, 3 экв.), рацемическую (1R,2S,4S)-2-метил-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновую кислоту (124 мг, 791 мкмоль, 1 экв.) и HATU (361 мг, 949 мкмоль, 1,20 экв.). Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Добавляли HO (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали с помощью HO (20 мл), солевого раствора (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0%~50% этилацетат в петролейном эфире) с получением рацемического (1R,2S,4S)-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-метил-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (200 мг, выход 87%).
3
Стадия 2. К раствору рацемического (1R,2S,4S)-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-метил-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамида (150 мг, 515 мкмоль, 1 экв.) в сухом диоксане (5 мл) добавляли POCl (158 мг, 1,03 ммоль, 96 мкл, 2 экв.).
3
2
2
4
Смесь нагревали при 80°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 15°С и вливали в воду (5 мл). Смесь доводили до рН 8 с помощью насыщенного водного раствора NаНСО и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали с помощью НО (20 мл), солевого раствора (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением рацемического 6-метил-3-((1R,2R,4S)-2-метил-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-ола (120 мг).
2
3
2
2
2
4
Стадия 3. К раствору рацемического 6-метил-3-((1R,2R,4S)-2-метил-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-ола (100 мг, 386 мкмоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-метокси-бензол (72 мг, 463 мкмоль, 63 мкл, 1,20 экв.) и CsCO (251 мг, 771 мкмоль, 2 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали. Добавляли DCM (20 мл) и HO (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органический слой промывали с помощью HO (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением рацемического 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-((1R,2R,4S)-2-метил-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (40 мг, выход 27%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,87 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,69 (s, 1H), 5,23-5,07 (m, 2H), 4,67 (d, J=4,8 Гц, 2H), 3,78 (s, 3Н), 2,71 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,20 (s, 3Н), 1.90-1,86 (m, 1H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,57 (s, 3Н), 1,39-1,37 (m, 1H), 1,25-1,22(m, 1H).
R
+
LC-MS: t=2,228 минуты (Способ 13), масса/заряд = 380,2 [M+H].
Пример 71:
(S)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1-фенилэтил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (300 мг, 1,58 ммоль) и (S)-2-фенилпропановой кислоты (261 мг, 1,74 ммоль, 237 мкл, 1,10 экв.) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (400 мг, 3,95 ммоль, 548 мкл, 2,50 экв.) и HATU (901 мг, 2,37 ммоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. К раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюентом был 0~20% этилацетат/петролейный эфир). Получали (S)-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-фенилпропанамид (450 мг, 1,56 ммоль, выход 99%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,81 (s, 1Н), 7,24-7,37 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 4,37-4,52 (m, 2H), 3,92 (s, 3Н), 3,67 (q, J=7,1 Гц, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,56 (d, J=7,2 Гц, 3Н).
3
2
3
2
4
Стадия 2. К раствору (S)-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-фенилпропанамида (450 мг, 1,58 ммоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли POCl (485 мг, 3,16 ммоль, 294 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления диоксана. Осадок гасили путем добавления HO (50 мл) при 0°С, подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO (10 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюентом был 0~100% этилацетат/петролейный эфир). (S)-6-метил-3-(1-фенилэтил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-ол (128 мг, 505 мкмоль, выход 32%).
2
3
Стадия 3. К раствору (S)-6-метил-3-(1-фенилэтил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-ола (128 мг, 505 мкмоль, 1 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (95 мг, 0,61 ммоль, 83 мкл, 1,20 экв.) в DMF (10 мл) добавляли CsCO (329,29 мг, 1,01 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS, дополнительно очищали с помощью SFC. Получали (S)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1-фенилэтил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (76,40 мг, 203 мкмоль, выход 40%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,98 (s, 1H), 7,17-7,31 (m, 5H), 7,12 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,10 (dd, J=15,6 Гц, 2H), 4,26 (q, J=7,2 Гц, 1H), 3,76 (s, 3Н), 2,05 (s, 3Н), 1,81 (d, J=7,6 Гц, 3Н).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=2,218 минуты (Способ 17), масса/заряд = 374,2 [М+Н]. SFC: t=1,641 минуты, эи % > 99%, [α]=-51,4 (с=0,11, МеОН).
Пример 72:
(R)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1-фенилэтил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (200 мг, 1,05 ммоль, 1 экв.) и (R)-2-фенилпропановой кислоты (190 мг, 1,27 ммоль, 173 мкл, 1,20 экв.) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (267 мг, 2,64 ммоль, 365 мкл, 2,50 экв.) и HATU (602 мг, 1,58 ммоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. К раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюентом был 0~20% этилацетат/петролейный эфир). Получали (R)-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-фенилпропанамид (300 мг, 1,02 ммоль, выход 97%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,81 (s, 1Н), 7,24-7,37 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 4,37-4,52 (m, 2H), 3,91 (s, 3Н), 3,67 (q, J=7,2 Гц, 1H), 2,40 (s. 3Н), 1,56 (d, J=7,2 Гц, 3Н).
3
2
3
2
4
Стадия 2. К раствору (R)-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-фенилпропанамида (450 мг, 1,58 ммоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли POCl (727 мг, 4,74 ммоль, 440 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления диоксана. Остаток гасили путем добавления HO (50 мл) при 0°С, подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO (10 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюентом был 0~100% этилацетат/петролейный эфир). Получали (R)-6-метил-3-(1-фенилэтил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-ол (150 мг, 592 мкмоль, выход 37%).
2
3
Стадия 3. К раствору (R)-6-метил-3-(1-фенилэтил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-ола (100 мг, 395 мкмоль, 1 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (74 мг, 474 мкмоль, 65 мкл, 1,20 экв.) в DMF (5 мл) добавляли CsCO (257 мг, 790 мкмоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS. Получали (R)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1-фенилэтил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (140 мг, выход 95%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,98 (s, 1H), 7,17-7,32 (m, 5H), 7,12 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,46 (s, 1H), 5,10 (dd, J=16,0 Гц, 2Н), 4,26 (q, J=7,2 Гц, 1H), 3,76 (s, 3Н), 2,05 (s, 3H), 1,81 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=2,184 минуты (Способ 18), масса/заряд = 374,1 [M+H]. SFC: t=1,324 минуты, эи % = 97,8%, [α]=+50,7 (с=0,11, МеОН).
Пример 73:
3-(1,4-диметилпиперидин-4-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (150 мг, 791 мкмоль) в DCM (5 мл) добавляли 1,4-диметилпиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (169 мг, 870 мкмоль, 1,10 экв., HCl), триэтиламин (240 мг, 2,37 ммоль, 329 мкл, 3 экв.) и HATU (361 мг, 949 мкмоль, 1,20 экв.). Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (DCM/MeOH=10/1) с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-1,4-диметилпиперидин-4-карбоксамида (150 мг, выход 65%).
3
3
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-1,4-диметилпиперидин-4-карбоксамида (100 мг, 342 мкмоль, 1 экв.) в сухом диоксане (5 мл) добавляли POCl (105 мг, 684 мкмоль, 64 мкл, 2 экв.). Смесь нагревали при 80°С в течение 4 часов. Смесь охлаждали до 15°С и вливали в воду (5 мл). Смесь доводили до рН 8 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO и концентрировали. К остатку добавляли 10% МеОН в DCM (20 мл) и фильтровали, фильтрат концентрировали с получением 3-(1,4-диметилпиперидин-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8-ола (90 мг).
2
3
2
2
2
4
Стадия 3. К раствору 3-(1,4-диметилпиперидин-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8-ола (60 мг, 230 мкмоль, 1 экв.) в DMF (2 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (54 мг, 346 мкмоль, 47 мкл, 1,50 экв.) и CsCO (150 мг, 461 мкмоль, 2 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали. Добавляли DCM (20 мл) и НО (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органический слой промывали с помощью HO (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 3-(1,4-диметилпиперидин-4-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (20 мг, выход 23%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,92 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,58-2,56 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 2H), 2,38-2,35 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,42 (s, 3H).
R
+
LC-MS: t=1,747 минуты (Способ 13), масса/заряд = 381,2 [M+H].
Пример 74:
3-(6-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (200 мг, 1,05 ммоль) и 6-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-карбоновой кислоты (206 мг, 1,05 ммоль, 1 экв.) в DCM (5 мл) добавляли HATU (479 мг, 1,26 ммоль, 1,20 экв.) и DIPEA (407 мг, 3,15 ммоль, 550 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 18°С в течение 16 часов. Смесь промывали с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали 6-хлор-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-карбоксамид (312 мг, 864 мкмоль, выход 82%).
3
2
3
2
4
Стадия 2. К раствору 6-хлор-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-карбоксамида (0,262 г, 1 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли POCl (363 мг, 2,37 ммоль, 220 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Смесь гасили с помощью HO (20 мл) и доводили рН > 7 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO. Смесь экстрагировали с помощью DCM (25 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали 3-(6-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (236 мг) и его применяли непосредственно на следующей стадии.
2
3
2
2
4
Стадия 3. К раствору 3-(6-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (236 мг, 787 мкмоль, 1 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (148 мг, 945 мкмоль, 1,20 экв.) в DMF (12 мл) добавляли CsCO (513 мг, 1,57 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2,5 часа. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток гасили с помощью HO (15 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические фазы сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC. Получали 3-(6-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (99 мг, 237 мкмоль, выход 30%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,93 (s, 1Н), 7,30-7,18 (m, 4H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,8 ГЦ, 2Н), 6,64 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,71 (t, J=8,4 ГЦ 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,16-3,13 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,64-2,61 (m, 1H), 2,52-2,49 (m, 1H), 2,17 (s, 3Н).
R
+
LC-MS: t=2,358 минуты (Способ 17), масса/заряд = 420,1 [M+H].
Пример 75:
7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(3-метил-5-оксопирролидин-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
2
2
2
4
Стадия 1. К раствору этил-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (200 мг, 1,17 ммоль, 1 экв.) в THF (4 мл) и HO (2 мл) добавляли LiOH⋅HO (147,06 мг, 3,50 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Смесь подкисляли до рН=2 с помощью 1 М HCl и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали с помощью HO (20 мл), солевого раствора (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением 3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (100 мг, выход 60%).
Стадия 2. К охлажденному (0°С) раствору 3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,7 ммоль, 1 экв.) в DCM (2 мл) добавляли оксалилдихлорид (98 мг, 768 мкмоль, 67 мкл, 1,10 экв.) и добавляли одну каплю сухого DMF. Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Бесцветный раствор 3-метил-5-оксопирролидин-3-карбонилхлорида (112,89 мг) в DCM (2 мл) применяли непосредственно на следующей стадии.
2
2
2
4
Стадия 3. К охлажденному (0°С) раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (120 мг, 633 мкмоль, 1 экв., HCl) в сухом DCM (3 мл) добавляли триэтиламин (192 мг, 1,90 ммоль, 263 мкл, 3 экв.) и по каплям добавляли раствор 3-метил-5-оксопирролидин-3-карбонилхлорида (112 мг, 696 мкмоль, 1,10 экв.) в сухом DCM (2 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Добавляли HO (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали с помощью HO (20 мл), солевого раствора (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (DCM/MeOH=10/l) с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксамида (75 мг, выход 42%).
3
Стадия 4. Раствор N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксамида (100 мг, 359 мкмоль, 1 экв.) в реагенте Итона (7,7 вес. % раствор пентоксида фосфора в метансульфоновой кислоте) (2 мл) нагревали при 60°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 15°С и вливали в лед (5 г). Смесь доводили до рН=8 с помощью 7 М NH/MeOH и концентрировали. К остатку добавляли 10% МеОН в DCM (20 мл) и фильтровали, фильтрат концентрировали с получением 4-(8-гидрокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-4-метилпирролидин-2-она (100 мг).
2
3
2
2
2
4
Стадия 5. К раствору 4-(8-гидрокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-4-метилпирролидин-2-она (100 мг, 406 мкмоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (76 мг, 487 мкмоль, 66 мкл, 1,20 экв.) и CsCO (265 мг, 812 мкмоль, 2 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Добавляли DCM (20 мл) и HO (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органические слои промывали с помощью HO (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Смесь очищали с помощью препаративной HPLC с получением 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(3-метил-5-оксопирролидин-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (40 мг, выход 27%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,87 (s, 1Н), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,65 (s, 1Н), 5,93(brs, 1Н), 5,16 (s, 2Н), 4,25 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,77 (s, 3Н), 3,53 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 3,00 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 2,57 (d, J=16,4 Гц, 1Н), 2,20 (s, 3Н), 1,63 (s, 3Н).
R
+
LC-MS: t=1,764 минуты (Способ 11), масса/заряд = 367,1 [М+Н].
Пример 76:
3-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
Стадия 1. К раствору 3-метокси-2,2-диметилпропановой кислоты (115 мг, 870 мкмоль, 1 экв.) в DCM (5 мл) добавляли оксалилдихлорид (121 мг, 957 мкмоль, 84 мкл, 1,10 экв.) при 0°С, а затем одну каплю DMF. Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Смесь применяли непосредственно на следующей стадии.
2
2
4
Стадия 2. К раствору 3-метокси-2,2-диметилпропаноилхлорида (150 мг, 791 мкмоль, 1 экв., HCl) и триэтиламина (120 мг, 1,19 ммоль, 164 мкл, 1,50 экв.) в DCM (10 мл) добавляли (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамин (131 мг, 870 мкмоль, 1,10 экв.) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Смесь гасили с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (15 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали 3-метокси-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2,2-диметилпропанамид (142 мг, 522 мкмоль, выход 66%).
3
2
4
Стадия 3. К раствору 3-метокси-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2,2-диметилпропанамида (102 мг, 382 мкмоль, 1 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли POCl (117 мг, 763 мкмоль, 71 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили с помощью NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали 3-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (45 мг, 191 мкмоль, выход 50%).
2
3
2
2
4
Стадия 4. К раствору 3-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (62 мг, 264 мкмоль, 1 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (49,52 мг, 316 мкмоль, 43,06 мкл, 1,20 экв.) в DMF (5 мл) добавляли CsCO (171,72 мг, 527 мкмоль, 2 экв). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Смесь промывали с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC. Получали 3-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (25,15 мг, 71 мкмоль, выход 27%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,91 (s, 1H), 7,20-7,17 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,15 (s, 2Н), 3,79 (s, 3H), 3,59 (s, 2Н), 3,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,52 (s, 6H).
R
+
LC-MS: t=2,050 минуты (Способ 13), масса/заряд = 356,1 [M+H].
Пример 77:
3-изопропил-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а] пиразин-8(7H)-он
3
2
4
Стадия 1. К холодному (0°С) раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (150 мг, 791 мкмоль), EtN (176 мг, 1,74 ммоль, 241 мкл, 2,20 экв.) в безводном DCM (5 мл) добавляли изобутирилхлорид (93 мг, 870 мкмоль, 91 мкл, 1,10 экв.). Раствор перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали in vacuo. Получали N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)изобутирамид (160 мг, 717 мкмоль, выход 91%).
3
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)изобутирамида (160 мг, 717 мкмоль, 1 экв.) в диоксандиоксане (5 мл) добавляли POCl (220 мг, 1,43 ммоль, 133 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали in vacuo. Получали 3-изопропил-8-метокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин (130 мг, 633 мкмоль, выход 88%).
Стадия 3. Раствор 3-изопропил-8-метокси-6-метилимидазо[1,5-а]пиразина (130 мг, 633 мкмоль, 1 экв.) в 2 M HCl (водн.) (4 мл) и диоксане (8 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=10:1). Получали 3-изопропил-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (120 мг, 628 мкмоль, выход 99%).
2
3
Стадия 4. К раствору 3-изопропил-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (120 мг, 628 мкмоль, 1 экв.) в DMF (8 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-метокси-бензол (118 мг, 753 мкмоль, 103 мкл, 1,20 экв.) и CsCO (307 мг, 941 мкмоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Смесь фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной HPLC (основание). Получали 3-изопропил-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (90 мг, 287 мкмоль, выход 46%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,90 (s, 1Н), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 5,16 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,18-3,11 (m, 1Н), 2,19 (s, 3Н), 1,41-1,79 (d, J=7,2 Гц, 6Н).
R
+
LC-MS: t=1,92 минуты (Способ 13), масса/заряд = 312,1 [M+Н].
Пример 78:
6-метил-7-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
В сосуд вносили 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (30 мг, 0,13 ммоль), карбонат цезия (84 мг, 0,26 ммоль), 4-(хлорметил)-2-метилтиазол (23 мг, 0,15 ммоль) и иодид натрия (23 мг, 0,15 ммоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали на протяжении ночи. Смесь фильтровали, и выпаривали, и впоследствии подвергали хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта. С помощью конечной очистки с применением препаративной LC-MS получали 6-метил-7-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (3,9 мг, 0,013 ммоль) с выходом 10%.
1
6
Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ 8,17 (s, 1Н), 7,63 (m, 1Н), 7,30 (m, 1Н), 5,17 (s, 2H), 3,99 (t, J=3,3 Гц, 1Н), 3,97 (t, J=3,1 Гц, 1Н), 3,49 (m, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 2,36 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,83 (m, 4H).
R
+
LC-MS: t=0,39 минуты (Способ 5), масса/заряд = 344,9 [M+Н].
Пример 79:
6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(тиофен-3-илметил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
В сосуд вносили 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (30 мг, 0,129 ммоль), карбонат цезия (84 мг, 0,26 ммоль), 3-(хлорметил)тиофен (20 мг, 0,15 ммоль) и иодид натрия (23 мг, 0,15 ммоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали на протяжении ночи. Смесь фильтровали, и выпаривали, и впоследствии подвергали хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта. С помощью конечной очистки с применением препаративной LC-MS получали 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(тиофен-3-илметил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (10 мг, 0,0324 ммоль) с выходом 25%.
1
6
Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ 8,21 (s, 1Н), 7,66 (m, 1H), 7,53 (dd, J=5,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,35 (dq, J=2,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 5,17 (s, 2H), 3,98 (dt, J=11,4, 3,4 Гц, 2H), 3,49 (m, 3H), 2,26 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,84(m, 4H).
R
+
LC-MS: t=0,45 минуты (Способ 5), масса/заряд = 329,9 [M+H].
Пример 80:
6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(тиазол-4-илметил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
В сосуд вносили 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (30 мг, 0,129 ммоль), карбонат цезия (147 мг, 0,450 ммоль), 4-(хлорметил)тиазола гидрохлорид (26 мг, 0,15 ммоль) и иодид натрия (23 мг, 0,15 ммоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали на протяжении ночи. Смесь фильтровали, и выпаривали, и впоследствии подвергали хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта. С помощью конечной очистки с применением препаративной LC-MS получали 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(тиазол-4-илметил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (7 мг, 0,0153 ммоль) с выходом 12%.
1
6
Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ 9,07 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (dd, J=1.9, 0,9 Гц, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,97 (dt, J=11,3, 3,3 Гц, 2Н), 3,48 (m, 3Н), 2,36 (d, J=1,2 Гц, 3Н),1.84(m, 4Н).
R
+
LC-MS; t=0,34 минуты (Способ 5), масса/заряд = 331,0 [M+Н].
Пример 81:
7-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
В сосуд вносили 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (25 мг, 0,107 ммоль), карбонат цезия (70 мг, 0,21 ммоль), 4-(хлорметил)-3,5-диметилизоксазол (19 мг, 0,129 ммоль) и иодид натрия (19 мг, 0,129 ммоль) в DMF (1,6 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали на протяжении ночи. Смесь фильтровали, и выпаривали, и впоследствии подвергали хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта. С помощью конечной очистки с применением препаративной LC-MS получали 7-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (11 мг, 0,024 ммоль) с выходом 23%.
1
6
H ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ 8,11 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,97 (dt, J=11,3, 3,3 Гц, 2H), 3,46 (m, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 2,24 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,08 (s, 3H), 1,82 (dd, J=7,8, 3,5 Гц, 4Н).
R
+
LC-MS: t=0,38 минуты (Способ 5), масса/заряд = 343,0 [M+Н].
Пример 82:
6-метил-7-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
В сосуд вносили 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (25 мг, 0,107 ммоль), карбонат цезия (70 мг, 0,21 ммоль), 3-(хлорметил)-5-метилизоксазол (34 мг, 0,13 ммоль, 50%) и иодид натрия (19 мг, 0,13 ммоль) в DMF (1,6 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали на протяжении ночи. Смесь фильтровали, и выпаривали, и впоследствии подвергали хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта. С помощью конечной очистки с применением препаративной LC-MS получали 6-метил-7-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (9 мг, 0,0194 ммоль) с выходом 18%.
1
6
Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ 8,05 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,19 (q, J=0,8 Гц, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,97 (dt, J=11,3, 3,4 Гц, 2H), 3,45 (m, 3Н), 2,37 (d, J=0,9 Гц, 3Н), 2,27 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,86-1,79 (m, 4H).
R
+
LC-MS: t=0,38 минуты (Способ 5), масса/заряд = 328,9 [M+H].
Пример 83:
6-метил-7-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
В сосуд вносили 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (25 мг, 0,107 ммоль), карбонат цезия (70 мг, 0,21 ммоль), 5-(хлорметил)-3-метилизоксазол (17 мг, 0,13 ммоль) и иодид натрия (19 мг, 0,13 ммоль) в DMF (1,6 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали на протяжении ночи. Смесь фильтровали, и выпаривали, и впоследствии подвергали хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта. С помощью конечной очистки с применением препаративной LC-MS получали 6-метил-7-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (14 мг, 0,0313 ммоль) с выходом 29%.
1
6
Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ 8,20 (s, 1Н), 7,70 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,29 (m, 2H), 3,98 (dt, J=11,4, 3,5 Гц, 2H), 3,49 (m, 3Н), 2,32 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,19 (s, 3H), 1,85 (m, 4H).
R
+
LC-MS: t=0,37 минуты (Способ 5), масса/заряд = 328,9 [M+Н].
Пример 84:
3-(2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (200 мг, 1,05 ммоль, 1 экв.) и 2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (167 мг, 1,05 ммоль, 1 экв.) в DCM (10 мл) добавляли HATU (481 мг, 1,27 ммоль, 1,20 экв.) и DIPEA (409 мг, 3,16 ммоль, 552 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 18°С в течение 16 часов. Смесь промывали с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид (300 мг, 0,95 ммоль, выход 90%).
3
2
2
4
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида (280 мг, 954 мкмоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли POCl (293 мг, 1,91 ммоль, 177 мл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Смесь промывали с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали 3-(2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (249 мг).
2
3
2
2
2
4
Стадия 3. К раствору 3-(2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (200 мг, 765 мкмоль, 1 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (156 мг, 995 мкмоль, 135 мкл, 1,30 экв.) в DMF (10 мл) добавляли CsCO (500 мг, 1,53 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Смесь промывали с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали с помощью HO (40 мл × 3, солевого раствора, сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 3-(2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (48 мг, 126 мкмоль, выход 16%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,91 (s, 1Н), 7,16 (d, J=8,4 ГЦ, 2H), 6,85 (d, J=8,4 ГЦ, 2Н), 6,73 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,79 (s, 3Н), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,14-3,08 (m, 1Н), 2,21 (s, 3Н), 1,90-1,87 (m, 3Н), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,28 (d, J=6,0 ГЦ, 6Н).
R
+
LC-MS: t=2,133 минуты (Способ 17), масса/заряд = 382,1 [M+Н].
Пример 85:
7-(циклогексилметил)-6-метил-3-пропилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
Стадия 1. К раствору 3-бром-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (1 г, 4,39 ммоль, 1 экв.) и CsCO (2,86 г, 8,78 ммоль, 2 экв.) в DMF (20 мл) добавляли (бромметил)циклогексан (1,55 г, 8,78 ммоль, 1,22 мл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с петролейным эфиром :этилацетатом =5:1~3:1. Получали 3-бром-7-(циклогексилметил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (1 г, 3,02 ммоль, выход 69%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,86 (s, 1Н), 6,80 (s, 1H), 3,79 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,29 (s, 3Н), 1,75-1,66 (m, 6H), 1,22-1,04 (m, 5H).
R
+
LC-MS: t=0,791 минуты (Способ 15), масса/заряд = 325,9 [M+Н].
2
2
2
3
2
2
4
Стадия 2. К раствору 3-бром-7-(циклогексилметил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (200 мг, 617 мкмоль, 1 экв.) и (Е)-4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолана (155 мг, 925 мкмоль, 1,50 экв.) в диоксане (4 мл) и HO (1 мл) добавляли Pd(dppf)Cl (90 мг, 123 мкмоль, 0,20 экв.) и CsCO (402 мг, 1,23 ммоль, 2 экв.) в атмосфере N. Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов в условиях микроволнового облучения. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3), объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали. Реочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с петролейным эфиром:этилацетатом = 1:1. Получали (Е)-7-(циклогексилметил)-6-метил-3-(проп-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (150 мг, 504,59 мкмоль, выход 82%).
2
2
2
Стадия 3. К раствору (Е)-7-(циклогексилметил)-6-метил-3-(проп-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (150 мг, 526 мкмоль, 1 экв.) в EtOAc (30 мл) добавляли Pd-C (10%, 40 мг, влажный) в N. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували с помощью H несколько раз. Смесь перемешивали в атмосфере H (15 psi) при 25°С в течение 18 часов. Смесь фильтровали и остаток промывали с помощью EtOAc (20 мл × 2). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 7-(циклогексилметил)-6-метил-3-пропилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она(95,5 мг, 321 мкмоль, выход 61%).
1
Н ЯМР (400 МГц): δ 7,83 (s, 1Н), 6,66 (s, 1H), 3,78 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,81 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 1,86-1,84 (m, 2Н), 1,76-1,67 (m, 6H), 1,19-1,17 (m, 3H), 1,05-1,01 (m, 5H).
R
+
LC-MS: t=1,68 минуты (Способ 17), масса/заряд = 288,3 [M+H].
Пример 86:
3-(2-гидроксипропан-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
2
2
4
1
Стадия 1. NaH (2,64 г, 66 ммоль, 60% в минеральном масле, 2,20 экв.) добавляли к 2-гидрокси-2-метилпропановой кислоте (3,12 г, 30 ммоль, 1 экв.) в DMF (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 30 минут. (Бромметил)бензол (10,26 г, 60 ммоль, 7,13 мл, 2 экв.) добавляли в реакционную смесь при 20°С и перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Смесь гасили с помощью HO (30 мл) и доводили до рН=7 с помощью HCl (1 M, водн.). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали с помощью HO (20 мл) и солевого раствора. Остаток сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. H ЯМР показал, что соединение представляло собой требуемый продукт. Получали бензил 2-(бензилокси)-2-метилпропаноат (3,98 г, 14 ммоль, выход 47%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,40-7,32 (m, 10Н), 5,24 (s, 2Н), 4,48 (s, 2Н), 1,58 (s, 6H).
2
2
2
4
Стадия 2. К раствору бензил-2-(бензилокси)-2-метилпропаноата (2 г, 7,03 ммоль, 1 экв.) в HO (20 мл), THF (20 мл) и МеОН (20 мл) добавляли NaOH (1,12 г, 27,98 ммоль, 3,98 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Смесь доводили до рН=2 с помощью водн. HCl (1 М) и экстрагировали с помощью DCM (10 мл × 3). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток промывали с помощью водн. NaOH (1 М, 5 мл) и экстрагировали с помощью DCM (15 мл × 3). Водный раствор доводили до рН=2 с помощью водн. HCl (1 М, водн.) и экстрагировали с помощью DCM (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали с помощью HO (15 мл × 2) и солевого раствора. Смесь сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали 2-(бензилокси)-2-метилпропановую кислоту (1,36 г, 7 ммоль, выход 100%).
2
2
4
Стадия 3. К раствору 2-(бензилокси)-2-метилпропановой кислоты (500 мг, 2,64 ммоль, 1 экв., HCl) в DCM (10 мл) добавляли DIPEA (1,02 г, 7,92 ммоль, 1,38 мл, 3 экв.). К смеси добавляли (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорид (513 мг, 2,64 ммоль, 1 экв.) и HATU (1,20 г, 3,17 ммоль, 1,20 экв.). Смесь перемешивали при 18°С в течение 16 часов. Смесь промывали с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали 2-(бензилокси)-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-метилпропанамид (617 мг, 1,75 ммоль, выход 66%).
3
2
3
2
4
Стадия 4. К раствору 2-(бензилокси)-N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-метилпропанамида (1,40 г, 4,25 ммоль, 1 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли POCl (1,30 г, 8,50 ммоль, 790 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Смесь гасили с помощью НО (15 мл) и доводили до рН > 7 с помощью насыщенного водного раствора NаНСО. Смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали 3-(2-(бензилокси)пропан-2-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (375 мг, 1,26 ммоль, выход 30%).
2
3
2
2
4
Стадия 5. К раствору 3-(2-(бензилокси)пропан-2-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (264 мг, 888 мкмоль, 1 экв.) в DMF (10 мл) добавляли CsCO (579 мг, 1,78 ммоль, 2 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (180,76 мг, 1,15 ммоль, 1578 мкл, 1,30 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Смесь промывали с помощью HO (25 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали 3-(2-(бензилокси)пропан-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (445 мг, 998 мкмоль, выход 64%).
2
Стадия 6. К раствору 3-(2-(бензилокси)пропан-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (345 мг, 826 мкмоль, 1 экв.) в МеОН (60 мл) добавляли Pd/C (10%, влажный) (40 мг). Смесь перемешивали под давлением Н (30 psi). Смесь перемешивали при 18°С в течение 8 часов. Смесь фильтровали. Отфильтрованный раствор концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью TLC (петролейный эфир : этилацетат = 1:1). Получали 3-(2-гидроксипропан-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (98 мг, 292 мкмоль, выход 35%).
1
3
H ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,86 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,17 (d, J=12 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,17 (s, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 2,216-2,192 (m, 4H), 1,76 (s, 3H).
R
+
LC-MS: t=1,906 минуты (Способ 13), масса/заряд = 328,2 [M+Н].
Пример 87:
3-(2-фторпропан-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
2
4
К раствору 3-(2-гидроксипропан-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (75 мг, 229,09 мкмоль, 1 экв.) в DCM (10 мл) добавляли DAST (40,6 мг, 252 мкмоль, 33 мкл, 1,10 экв.) при -78°С. Смесь перемешивали при 18°С в течение 2 часов. Смесь гасили с помощью HO (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (15 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью TLC (петролейный эфир : этилацетат = 1:1). Получали 3-(2-фторпропан-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (68 мг, 206 мкмоль, выход 64%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,89 (s, 1H), 7,19-7,16 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,18 (s, 2Н), 3,79 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
R
+
LC-MS: t=1,906 минуты (Способ 13), масса/заряд = 328,2 [M+Н].
Пример 88:
7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(7-оксоазепан-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (500 мг, 2,64 ммоль, 1 экв.) и 7-оксоазепан-4-карбоновой кислоты (456 мг, 2,90 ммоль, 1,10 экв.) в DCM (45 мл) добавляли HATU (1,20 г, 3,17 ммоль, 1,20 экв.) и DIPEA (1,02 г, 7,92 ммоль, 1,38 мл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 18°С в течение 16 часов. Смесь гасили с помощью НО (30 мл) и экстрагировали с помощью DCM (25 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-7-оксоазепан-4-карбоксамид (493 мг, 1,58 ммоль, выход 60%).
3
Стадия 2. N((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-7-оксоазепан-4-карбоксамид (463 мг, 1,58 ммоль, 1 экв.) добавляли к реагенту Итона (7,7 вес. % раствор пентоксида фосфора в метансульфоновой кислоте) (3,04 г, 12,77 ммоль, 2 мл, 8,08 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 7 часов. Смесь вносили в лед (30 г). Смесь доводили до рН > 7 с помощью NH (МеОН). Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток промывали с помощью DCM:МеОН = 10:1. Смесь фильтровали. Отфильтрованный раствор концентрировали под вакуумом. Получали 6-метил-3-(7-оксоазепан-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (45 мг, 165,83 мкмоль, выход 11%).
1
H ЯМР (MeOD 400 МГц): δ 7,77 (s, 1H), 7,23 (s, 2Н), 3,49-3,39 (m, 3H), 2,83-2,79 (m, 2Н), 2,55-2,51 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,11-2,09 (m, 2Н), 1,93-1,86 (m. 2Н).
2
3
2
2
4
Стадия 3. К раствору 6-метил-3-(7-оксоазепан-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (45 мг, 173 мкмоль, 1 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (32 мг, 207 мкмоль, 28 мкл, 1,20 экв.) в DMF (3 мл) добавляли CsCO (113 мг, 346 мкмоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Смесь промывали с помощью HO (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл × 3), сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью TLC (DCM:MeOH = 10:1). Получали 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(7-оксоазепан-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (12 мг, 32 мкмоль, выход 18%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,89 (s, 1Н), 7,15 (d, J=8,8 ГЦ, 2Н), 6,84 (d, J=8,4 ГЦ, 2Н), 6,70 (s, 1Н), 6,36 (brs, 1Н), 5,16 (s, 2Н), 5,16 (s, 2Н), 3,77 (s, 3H),3.62-3,49 (m, 1Н), 3,42-3,30 (m, 1Н), 3,20-3,10 (m, 1Н), 2,77-2,72 (m, 1Н), 2,61-2,55 (m, 1Н), 2,21 (s, 3H), 2,10-2,01(m, 4H).
R
+
LC-MS: t=1,748 минуты (Способ 13), масса/заряд = 381,2 [M+Н].
Пример 89:
7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(5-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (200 мг, 1,05 ммоль, 1 экв., HCl) и 5-метилтетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (137 мг, 1,05 ммоль, 1 экв.) в DCM (10 мл) добавляли HATU (481 мг, 1,27 ммоль, 1,20 экв.) и DIPEA (409 мг, 3,16 ммоль, 553 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 18°С в течение 16 часов. Смесь промывали с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-5-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамид (211 мг, 795 мкмоль, выход 76%).
3
2
2
4
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-5-метилтетрагидрофуран-3-карбоксамида (191 мг, 720 мкмоль, 1 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли POCl (221 мг, 1,44 ммоль, 134 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Смесь промывали с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали 6-метил-3-(5-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (167 мг).
2
3
2
2
2
4
Стадия 3. К раствору 6-метил-3-(5-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (138 мг, 592 мкмоль, 1 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (120 мг, 769 мкмоль, 1,30 экв.) в DMF (10 мл) добавляли CsCO (386 мг, 1,18 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Смесь промывали с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали с помощью НО (40 мл × 3, солевого раствора, сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC (основание). Получали 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(5-метилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (10 мг, 28 мкмоль, выход 5%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,90 (s, 1Н), 7,16 (d, J=8,4 ГЦ, 2Н), 6,87-6,82 (m, 3H), 5,17 (s, 2Н), 4,19-4,14 (m, 3H), 3,79-3,71 (m, 4H), 2,54-2,47 (m, 1Н), 2,20 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 1Н), 1,40 (s, J=6,0 ГЦ, 3Н).
R
+
LC-MS: t=2,036 минуты (Способ 13), масса/заряд = 354,2 [M+Н].
Пример 90:
7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1-(4-метилтиазол-2-ил)этил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7Н)-он
2
2
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (150 мг, 791 мкмоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) добавляли триэтиламин (240 мг, 2,37 ммоль, 329 мкл, 3 экв.), 2-(4-метилтиазол-2-ил)пропаноат натрия (153 мг, 791 мкмоль, 1 экв.) и HATU (361 мг, 949 мкмоль, 1,20 экв.). Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали. Добавляли HO (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенный органический слой промывали с помощью HO (20 мл), солевого раствора (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0%~50% этилацетат в петролейном эфире) с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-(4-метилтиазол-2-ил)пропанамида (210 мг, выход 87%).
3
3
2
2
4
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)-2-(4-метилтиазол-2-ил)пропанамида (200 мг, 653 мкмоль, 1 экв.) в сухом диоксане (5 мл) добавляли POCl (200 мг, 1,31 ммоль, 121 мкл, 2 экв.). Смесь нагревали при 80°С в течение 4 часов. Смесь охлаждали до 15°С и вливали в воду (5 мл). Смесь доводили до рН 8 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали с помощью HO (20 мл), солевого раствора (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением 6-метил-3-(1-(4-метилтиазол-2-ил)этил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-ола (160мг).
2
3
2
2
2
4
Стадия 3. К раствору 6-метил-3-(1-(4-метилтиазол-2-ил)этил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-ола (180 мг, 656 мкмоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-метокси-бензол (123 мг, 787 мкмоль, 107 мкл, 1,20 экв.) и CsCO (428 мг, 1,31 ммоль, 2 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Добавляли DCM (20 мл) и НО (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органический слой промывали с помощью HO (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной LC-MS с получением 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1-(4-метилтиазол-2-ил)этил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (30 мг, выход 12%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,95 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,79 (s, 1H), 5,19-5,06 (m, 2Н), 4,76 (q, J=7,2 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,41 (s, 3Н), 2,14 (s, 3H), 1,92 (d, J=7,2 Гц, 1H).
R
+
LC-MS: t=2,532 минуты (Способ 11), масса/заряд = 395,1 [M+Н].
Пример 91:
3-(7-(4-метоксибензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-3-метилпирролидин-1-сульфонамид
2
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (200 мг, 1,05 ммоль, 1 экв., HCl) и 1-((бензилокси)карбонил)-3-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты (304 мг, 1,16 ммоль, 1,10 экв.) в DCM (10 мл) добавляли HATU (479 мг, 1,26 ммоль, 1,20 экв.) и DIPEA (407 мг, 3,15 ммоль, 550 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при 18°С в течение 16 часов. Смесь гасили с помощью HO (30 мл) и экстрагировали с помощью DCM (25 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали бензил-3-(((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)карбамоил)-3-метилпирролидин-1-карбоксилат (420 мг, 1,01 ммоль, выход 96%).
3
2
2
4
Стадия 2. К раствору бензил-3-(((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)карбамоил)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (390 мг, 979 мкмоль, 1 экв.) в диоксане (15 мл) добавляли POCl (300 мг, 1,96 ммоль, 182 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Раствор гасили с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали бензил-3-метил-3-(6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (170 мг, 423 мкмоль, выход 43%).
2
2
Стадия 3. К раствору бензил-3-метил-3-(6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (290 мг, 791 мкмоль, 1 экв.) и ди-трет-бутил-дикарбоната (207 мг, 950 мкмоль, 218 мкл, 1,20 экв.) в МеОН (200 мл) добавляли Pd/C (10%, влажный) (140 мг). Суспензию дегазировали под вакуумом и продували с помощью Н несколько раз. Смесь перемешивали в атмосфере Н (30 psi) при 25°С в течение 5 часов. Смесь фильтровали. Отфильтрованный раствор концентрировали под вакуумом. Получали трет-бутил-3-метил-3-(6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (204 мг, 614 мкмоль, выход 78%).
2
3
2
2
2
4
Стадия 4. К раствору трет-бутил-3-метил-3-(6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (274 мг, 824 мкмоль, 1 экв.) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (155 мг, 989 мкмоль, 135 мкл, 1,20 экв.) в DMF (15 мл) добавляли CsCO (537 мг, 1,65 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 14 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Смесь промывали с помощью HO (15 мл) и экстрагировали с помощью DCM (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали с помощью HO (30 мл × 2), сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Получали трет-бутил-3-(7-(4-метоксибензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-3-метилпирролидин-1-карбоксилат (291 мг, 537 мкмоль, выход 65%).
Стадия 5. К раствору трет-бутил-3-(7-(4-метоксибензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата(288 мг, 636 мкмоль, 1 экв.) в этилацетате (4 мл) добавляли HCl/EtOAc (4 М, 4 мл, 25 экв.). Смесь перемешивали при 18°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Получали 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(3-метилпирролидин-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (247 мг, неочищенный, HCl). Продукт применяли непосредственно на следующей стадии.
2
2
4
Стадия 6. К раствору 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(3-метилпирролидин-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (250 мг, 709 мкмоль, 1 экв.) и сернокислого диамида (82 мг, 851 мкмоль, 51 мкл, 1,20 экв.) в диоксане (20 мл) добавляли DIPEA (183 мг, 1,42 ммоль, 248 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 100°С в течение 24 часов. Смесь гасили с помощью HO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC (основание). Получали 3-(7-(4-метоксибензил)-6-метил-8-оксо-7,8-дигидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-3-метилпирролидин-1-сульфонамида (14 мг, 32 мкмоль, выход 5%).
1
3
H ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,91 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,4 ГЦ, 2H), 7.85 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,0 ГЦ, 2H), 6,88-6,82 (m, 3Н), 5,17 (s, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,30 (d, J=10,4 ГЦ, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 5H), 1,65-l,59(m, 4H).
R
+
LC-MS: t=2,055 минуты (Способ 13), масса/заряд = 432,2 [M+H].
Пример 92:
6-(циклопентилметил)-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
4
2
4
6-(Бромметил)-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (250 мг, 0,439 ммоль) растворяли в THF (20 мл) при -78°С. Добавляли циклопентилмагния бромид (0,9 мл, 1,8 ммоль, 2 моль/л в эфире) и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры на протяжении ночи. Добавляли циклопентилмагния бромид (0,9 мл, 1,8 ммоль, 2 моль/л в эфире). Через 1 час реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через два часа реакционную смесь гасили с помощью нас. NHCl, экстрагировали с помощью AcOEt и органические слои промывали солевым раствором. Объединенные органические слои сушили с помощью NaSO, фильтровали и концентрировали. Смесь очищали посредством препаративной LC-MS и 6-(циклопентилметил)-7-(4-метоксибензил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (26 мг, 0,049 ммоль) выделяли с выходом 11%, в виде соли TFA.
1
H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 13,26 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,2 Гц, 2H), 6,88 (m, 3Н), 5,21 (s, 2H), 4,16 (d, J=11,7 Гц, 2H), 3,80 (s, 3Н), 3,60 (t, J=11,8 Гц, 2H), 3,46 (t, J=12,4 Гц, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,57 (d, J=7,0 Гц, 2H), 2,25-2,07 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,23 (dt, J=13,2, 7,1 Гц, 2Н).
R
+
LC-MS: t=0,69 минуты (Способ 5), масса/заряд = 422,0 [M+Н].
Пример 93:
7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-морфолиноимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
2
4
К смеси 3-бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (300 мг, 0,86 ммоль) и морфолина (150 мг, 1,72 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF(261 мг, 1,72 ммоль) и KCO (238 мг, 1,72 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (10 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл × 2); сушили над NaSO и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (этилацетат) с получением 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-морфолиноимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (18 мг, выход 6%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,76 (s, 1Н), 7,16 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,63 (s, 1Н), 5,15 (s, 2H), 3,89 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 3,79 (s, 3Н), 3,21 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 2,18 (s, 3Н).
R
+
LC-MS: t=2,03 минуты (Способ 13), масса/заряд = 355,1 [М+Н].
Пример 94:
7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
3-Бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (60 мг, 0,172 ммоль) и тетрагидрофуран-3-амин (0,04 мл, 0,465 ммоль) смешивали в NMP (2 мл) и DIPEA (0,23 мл, 1,317 ммоль).
Реакционную смесь нагревали в течение 4 часов при 250°С в микроволновой печи.
Реакционную смесь очищали на силикагеле, с помощью препаративной LC-MS и препаативной TLC (10% EtOH в этилацетате) с получением 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (2 мг, 0,005 ммоль) с выходом 3%.
1
6
Н ЯМР (600 МГц, диметилсульфоксид-d) δ 8,50 (m, NH), 7,68 (s, 1H), 7,31 (s, 1H) 7,22 (d, J=7,1 Гц, 2H), 6,88 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 4,87 (m, 1H), 4,35 (d, J=14 Гц, 2Н), 4,11 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,5 (m, 1H) 2,31 (s, 3H).
R
+
LC-MS: t=0,54 минуты (Способ 19), масса/заряд = 355,2 [M+Н].
Пример 95:
(R)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(3-метилморфолино)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
3-Бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (80 мг, 0,23 ммоль) и (R)-3-метилморфолин (34,7 мг, 0,039 мл, 0,343 ммоль) смешивали в NMP (2,0 мл) и добавляли DIPEA (0,2 мл, 1,1 ммоль).
Реакционную смесь нагревали в течение 6,5 часа при 250°С в микроволновой печи.
Реакционную смесь очищали непосредственно с помощью препаративной LC-MS с получением (R)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(3-метилморфолино)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (10 мг, 0,024 ммоль) с выходом 10%.
1
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,00 (s, 1H), 7,18 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 6,90 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 6,79 (s, 1H), 5,23 (d, J=14,0 Гц, 1H), 5,13 (d, J=15,7 Гц, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,48 (dd, J=11,7. 7,9 Гц, 1Н), 3,32 (t, J=10,3 Гц, 1H), 3,22 (d, J=12,2 Гц, 1H), 2,28 (d, J=1,6 Гц, 3H), 1,29 (td, J=7,1, 1,6 Гц, 1Н), 1,00 (dd, J=6,4, 1,5 ГЦ, 3H).
R
+
LC-MS: t=0,65 минуты (Способ 7), масса/заряд = 369,1 [M+H].
Пример 96:
(S)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(3-метилморфолино)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
3-Бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (80 мг, 0,230 ммоль) и (S)-3-метилморфолин (0,039 мл, 0,343 ммоль) смешивали в NMP (2 мл) и DIPEA (148 мг, 0,2 мл, 1,1 ммоль).
Реакционную смесь нагревали в течение 6,5 часа при 250°С в микроволновой печи. Реакционную смесь очищали непосредственно с помощью препаративной LC-MS с получением (S)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(3-метилморфолино)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (10 мг, 0,028 ммоль) с выходом 12%.
1
Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,00 (s, 1H), 7,18 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 6,90 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 6,79 (s, 1H), 5,23 (d, J=14,0 Гц, 1H), 5,13 (d, J=15,7 Гц, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,48 (dd, J=11,7, 7,9 Гц, 1H), 3,32 (t, J=10,3 Гц, 1H), 3,22 (d, J=12,2 Гц, 1H), 2,28 (d, J=1,6 Гц, 3H), 1,29 (td, J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 1,00 (dd, J=6,4, 1,5 Гц, 3H).
R
+
LC-MS: t=0,65 минуты (Способ 7), масса/заряд = 369,1 [M+H].
Пример 97:
7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1,4-оксазепан-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
3-Бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (149 мг, 0,428 ммоль) и 1,4-оксазепана гидрохлорид (100 мг, 0,727 ммоль) смешивали в NMP (2,2 мл) и DIPEA (296 мг, 0,4 мл, 2,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 3 часов при 250°С.
Реакционную смесь очищали непосредственно посредством препаративной LC-MS с получением 7-(4-метоксибензил)-6-метил-3-(1,4-оксазепан-4-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (27 мг, 0,073 ммоль) с выходом 17%.
1
Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,84 (s, 1Н), 7,14 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,80 (d, J=1,7 Гц, 3Н), 3,73 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (m, 2H).
R
+
LC-MS: t=0,56 минуты (Способ 7), масса/заряд = 369,1 [M+Н].
Пример 98:
3-(2,2-диметилморфолино)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он
2
3
2
4
К смеси 3-бром-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (500 мг, 1,44 ммоль) и 2,2-диметилморфолина (331 мг, 2,88 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (328 мг, 2,88 ммоль) и KCO (299 мг, 2,88 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (10 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (10 мл × 2); сушили над NaSO и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (этилацетат) с получением 3-(2,2-диметилморфолино)-7-(4-метоксибензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (15 мг, выход 3%).
1
3
H ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,75 (s, 1Н), 7,15 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,60 (s, 1Н), 5,15 (s, 2Н), 3,93 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,16 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 2,98 (s, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 1,37 (s, 6H).
R
+
LC-MS: t=2,26 минуты (Способ 13), масса/заряд = 383,1 [М+Н].
Пример 99:
7-(3-фторбензил)-3-(гексагидро-4H-фуро[3,2-b]пиррол-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 и 2
2
3
2
4
Стадия 1. К раствору 3-бром-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (3 г, 13,16 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензола (2,99 г, 15,79 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли KCO (3,64 г, 26,3 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл × 2); сушили над NaSO и выпаривали под вакуумом. Остаток промывали с помощью EtOAc (10 мл) и фильтровали. Остаток на фильтре сушили под вакуумом с получением 3-бром-7-(3-фторбензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (2 г, выход 45%).
2
3
2
4
Стадия 2. К смеси 3-бром-7-(3-фторбензил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (1,2 г, 3,57 ммоль) и гексагидро-2H-фуро[3,2-b]пиррола (0,5 соль щавелевой кислоты) (678 мг, 4,28 ммоль) в DMSO (20 мл) добавляли CsF (542 мг, 3,57 ммоль) и KCO (1,23 г, 8,92 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 72 часов. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 3). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл × 2); сушили над NaSO и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 3 (200 мг, выход 15%).
Стадия 3. 7-(3-Фторбензил)-3-(гексагидро-4H-фуро[3,2-b]пиррол-4-ил)-6-метилимидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (200 мг, 0,54 ммоль) очищали с помощью SFC с получением стереоизомера 1 (48 мг).
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,74 (s, 1Н), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,01-6,89 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,72-4,66 (m, 2H), 3,92-3,86 (m, 2H), 3,75-3,73 (m, 1H), 3,50-3,47 (m, 1H), 2,16-2,09 (m, 6H), 1,91-1,86 (m, 1H).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=1,90 минуты (Способ 12), масса/заряд = 369,1 [M+Н]. SFC-MS: t=4,44 минуты, эи % > 99%. [α]+133,00 (с=0,10, DCM).
Стереоизомер 2 (32 мг).
1
3
Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,74 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,01-6,89 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,74-4,67 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,50-3,47 (m, 1H), 2,16-2,09 (m, 6H), 1,91-1,86 (m, 1H).
R
R
D
+
20
LC-MS: t=1,89 минуты (Способ 12), масса/заряд = 369,1 [M+H]. SFC-MS: t=5,71 минуты, эи % > 99%. [α]-82,00 (с=0,10, DCM).
Пример 100:
7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2Р-пиран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиридин
8(7H)-он, стереоизомер 1 и 2
2
4
Стадия 1. К раствору (3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метанамина (150 мг, 979,2 мкмоль), тетрагидро-2H-пиран-3-карбоновой кислоты (127,4 мг, 979,2 мкмоль) в DCM (10 мл) добавляли HATU (670,2 мг, 1,8 ммоль) и триэтиламин (198,2 мг, 1,9 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой (15 мл), экстрагировали с помощью DCM (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (ЕА/МеОН=20/1) с получением N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоксамида (130 мг, выход 50%).
3
3
2
4
Стадия 2. К раствору N-((3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-3-карбоксамида (130 мг, 490 мкмоль) в диоксане (3 мл) добавляли POCl (1,28 г, 490 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали. Остаток нейтрализовали с помощью насыщенного водн. раствора NaHCO, экстрагировали с помощью этилацетата (2×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 8-метокси-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (120 мг, выход 99%). Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.
3
2
4
Стадия 3. К раствору 8-метокси-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразина (120 мг, 485,3 мкмоль) в диоксане (3 мл) добавляли HCl (2 М, 3 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 25°С и концентрировали, нейтрализовали с помощью насыщенного водн. раствора NaHCO, экстрагировали с помощью DCM (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (110 мг, выход 97%). Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.
2
3
2
4
Стадия 4. К раствору 6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (100,0 мг, 428,7 мкмоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензола (121,6 мг, 643,0 мкмоль) в DMF (5 мл) добавляли KCO (118,5 мг, 857,4 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°С и разбавляли водой (20 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (РЕ/ЕА=1/1) с получением 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-она (80 мг, выход 54%).
7-(3-Фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он (80 мг, 234,3 мкмоль) очищали с помощью SFC.
Получали 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 1 (26 мг, выход 33%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,92 (s, 1Н), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,69 (t, J=11,2 Гц, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 5H), 1,85-1,79 (m, 2H).
R
R
D
3
+
20
LC-MS: t=2,06 минуты (Способ 3), масса/заряд = 342,1 [M+Н]. SFC: t=5,286 минуты, эи % > 99%. α=-3,0 (с=0,10, CHCl).
Получали 7-(3-фторбензил)-6-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8(7H)-он, стереоизомер 2 (28 мг, выход: 35%).
1
3
Н ЯМР (CDCl 400 МГц): δ 7,92 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,68 (t, J=11,2 Гц, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 5H), 1,84-1,78 (m, 2H).
R
R
D
3
+
20
LC-MS: t=2,06 минуты (Способ 3), масса/заряд = 342,2 [M+Н]. SFC: t=6,404 минуты, эи % > 99%. α=+3,0 (с=0,10, CHCl).
IN VITRO ТЕСТИРОВАНИЕ
АНАЛИЗ ИНГИБИРОВАНИЯ PDE1
Анализы в отношении PDE1А, PDE1B и PDE1 С проводили следующим образом:
2
50
анализы проводили с 60 мкл образцами, содержащими фиксированное количество фермента 1PDE1 (достаточное для превращения 20-25% субстрата циклического нуклеотида), буфер (50 мМ HEPES с рН 7,6; 10 мМ MgCl; 0,02% Tween 20), 0,1 мг/мл BSA, 15 нМ меченного тритием сАМР и различные количества ингибиторов. Реакции инициировали путем добавления субстрата циклического нуклеотида, и обеспечивали протекание реакций в течение 1 ч. при комнатной температуре перед их завершением посредством смешивания с 20 мкл (0,2 мг) гранул SPA из силиката иттрия (PerkinElmer). Обеспечивали осаждение гранул в течение 1 ч. в темноте перед подсчетом планшетов на устройстве для подсчета Wallac 1450 Microbeta. Измеренные сигналы переводили в активность относительно не подвергнутого ингибированию контроля (100%), а значения IC рассчитывали с помощью XlFit (модель 205, IDBS).
АНАЛИЗ ИНГИБИРОВАНИЯ PDE9
2
50
3
Анализ в отношении PDE9 можно выполнять, например, следующим образом. Анализ проводили с 60 мкл образцами, содержащими фиксированное количество релевантного фермента PDE (достаточное для превращения 20-25% субстрата циклического нуклеотида), буфер (50 мМ HEPES с рН 7,6; 10 мМ MgCl; 0,02% Tween 20), 0,1 мг/мл BSA, 225 pCi H-меченного субстрата циклического нуклеотида, меченный тритием сАМР до конечной концентрации 5 нМ и варьирующие количества ингибиторов. Реакции инициировали путем добавления субстрата циклического нуклеотида и обеспечивали их протекание в течение одного часа при комнатной температуре до завершения посредством смешивания с 15 мкл гранул SPA из силиката иттрия (Amersham) при концентрации 8 мг/мл. Обеспечивали оседание гранул в течение одного часа в темноте до подсчета планшетов на устройстве для подсчета Wallac 1450 Microbeta. Измеренный сигнал может быть преобразован в активность относительно не подвергнутого ингибированию контроля (100%), а значения IC могут быть рассчитаны с использованием программного расширения Xlfit к EXCEL.
2
3
В контексте настоящего изобретения анализ проводили в 60 мкл буфера для анализа (50 мМ HEPES с рН 7,6; 10 мМ MgCl; 0,02% Tween 20), содержащем достаточно PDE9 для превращения 20-25% 10 нМ H-сАМР и варьирующие количества ингибиторов. После 1 часа инкубации реакцию завершали путем добавления 15 мкл гранул SPA из силиката иттрия (Amersham) при концентрации 8 мг/мл. Обеспечивали осаждение гранул в течение одного часа в темноте перед подсчетом планшетов на устройстве для подсчета Wallac 1450 Microbeta.