Cравнительное фармакологическое и токсикологическое исследование препаратов "Пенталгин® Плюс" и "Пенталгин®-н"

Экспериментальная биология и медицина УДК 615.212:615.212.099

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ "ПЕНТАЛГИН ПЛЮС" И "ПЕНТАЛГИН-Н"

© Покровский M.В., Бобынцев И.И., Корокин М.В., Семочкина Е.А., Прохода Е.Ф., Гуреев В.В.,

Голубицкий Г.Б.

НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета

Проводилось сравнительное изучение токсикологических и специфических фармакологических эффектов комбинированных анальгетиков различного состава: таблеток "Пенталгин Плюс" и таблеток "Пентал-гин-Н" в острых и хронических опытах на мышах и кроликах. Выявлено, что изучаемые препараты при однократном введении оказывают дозозависимое токсическое действие. При длительном введении препаратов наблюдались различия субхронической токсичности, которые обусловлены различным составом препаратов. Обнаружено более выраженное жаропонижающее действие "Пенталгин Плюс" по сравнению с "Пенталгин-Н", что объясняется различным содержанием парацетамола, основного компонента, обусловливающего данный вид активности. Таким образом, "Пенталгин Плюс" и "Пенталгин-Н" являются эффективными анальгетическими, противовоспалительными и жаропонижающими средствами, малотоксичными при однократном введении в дозах, значительно превосходящих терапевтическую.

Ключевые слова: пенталгин, многокомпонентный анальгетик, воспаление, противовоспалительная активность, анальгетический эффект, жаропонижающее действие.

COMPARATIVE PHARMACOLOGICAL AND TOXICOLOGICAL STUDY OF DRUGS: "PENTALGIN PLUS" AND "PENTALGIN-N"

Pokrovsky M.V., Bobyntsev I.I., Korokin M.V., Semochkina E.A., Prokhoda E.F., Gureev V.V.,

Golubitsky G.B.

SRI of Ecological Medicine of the Kursk State Medical University

The comparative study of toxicological and specific pharmacological effects of the combined analgesics of different compositions ("Pentalgin Plus" and "Pentalgin-N") was carried out. Laboratory mice and rabbits were used in acute and chronic experiments. It was revealed that drugs of interest had dose-dependent toxic action. During the long-term introduction of the drugs the differences in subchronic toxicity were observed due to the different drug composition. It was shown that "Pentalgin Plus" had more distinct antipyretic effect as compared to "Pentalgin-N". That is due to different content of paracetamol, the substation which provides this kind of activity. All the experiments made it clear that "Pentalgin Plus" and "Pentalgin-N" are the effective analgesic, antipyretic and antiinflammatory medications, which are of low-toxicity in single introduction in doses exceeded therapeutic ones.

Key words: Pentalgin, combined analgesics, inflammation, anti-inflammatory activity, analgesic effect, antipyretic effect.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, широко применяющихся в клинической практике. Большая востребованность НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях [2, 4, 6].

Одним из наиболее популярных ненаркотических обезболивающих средств, предназначенных для купирования умеренно выраженного болевого синдрома и лихорадочных состояний различной этиологии, являются препараты группы "Пенталгин" [6].

Анальгин (метамизол натрия) - один из самых доступных и распространенных обезболивающих. Но, к сожалению, не самый безопасный. Уже несколько десятилетий он запрещен в Австралии, Великобритании, США, Германии, Англии. При использовании анальгина чаще, чем при использовании других НПВС, наблюдаются аллергические ре-

акции вплоть до анафилактического шока. Даже в дозах, разрешенных к безрецептурному отпуску, НПВС могут изменять картину периферической крови. Наибольшую опасность в этом плане представляет анальгин (Фармкомитет Минздрава РФ в 2000 г. рекомендовал его применение у детей только по рецепту врача). Агранулоцитоз и лейкопения возникают в 8 раз чаще при применении анальгина, чем при использовании других НПВС, в частности пропифеназона.

В этой связи целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение токсикологических и специфических фармакологических эффектов комбинированных анальгетиков различного состава: таблеток "Пенталгин Плюс" (в состав таблеток входят парацетамол (300 мг), пропифеназон (250 мг), кофеин (50 мг), фенобарбитал (10 мг), кодеин (8 мг)), которые планируются к производству на ОАО "Фармстандарт-Лексредства" для замены выпускаемых в настоящее время табле-

ток "Пенталгин-ICN" и "Пенталгин -Н", содержащих метамизол натрия, и таблеток "Пенталгин-Н" (метамизол натрий (300 мг), напроксен (100 мг), кофеин (50 мг), фенобарбитал (10 мг), кодеин (8 мг)). Таким образом, изучаемые препараты сходны по своему составу присутствием кофеина, кодеина, фенобарбитала и отличаются наличием парацетамола и пропифеназона в таблетках " Пен-талгин Плюс", анальгина и напроксена в таблетках "Пенталгин-Н".

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты по исследованию острой токсичности проводили на белых мышах массой 1924 г. Животным обоего пола препарат "Пенталгин Плюс" и таблетки "Пенталгин-Н" вводили внутрижелудочно в дозах 0,5 таб/кг, 1 таб/кг, 1,5 таб/кг, 2 таб/кг, 2,5 таб/кг в 1% крахмальном клейстере из расчёта 0,1 мл на 10 г массы тела. О токсическом действии препарата судили по общему состоянию животных и LD50. Подсчет выживших и погибших животных проводился на 3 сутки после затравки препаратами с последующим наблюдением за выжившими животными на протяжении 2-х недель. На основании полу-

ченных результатов рассчитывалось LD50 по методу Штабского [11].

Эксперименты по изучению подострой токсичности проводили на обоеполых половозрелых крысах линии Wistar массой 180240 г. При изучении подострой токсичности исследуемый препарат применяли в трех дозах - двукратной, четырехкратной и восьмикратной максимальной терапевтических дозах. Расчёт доз проводили, используя коэффициент пересчета доз с отдельного животного на человека согласно методическим указаниям в "Руководстве по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ". Для человека массой 70 кг максимальная суточная терапевтическая доза комбинированных ненаркотических анальгетиков равняется 1 таб/70 кг = 0,014 таб/кг, коэффициент пересчета - 39,0. Для крысы массой 200 грамм коэффициент пересчета составляет 6,5. Следовательно, расчетная терапевтическая доза для крыс составляет (0,014 х 39) /

6,5 = 0,085 (0,1) таб/кг. Таким образом, двукратная терапевтическая доза для крыс составила 0,2 таб/кг, четырехкратная - 0,4 таб/кг , восьмикратная - 0,8 таб/кг. Препараты вводили внутрижелудочно с помощью специально изготовленного атравматичного зонда один раз в сутки. Введение препаратов осуществляли ежедневно в течение 14 дней.

На 14-й и 28-й день опыта у крыс под эфирным наркозом из полости правого желудочка проводился забор пробы крови для проведения гематологических и биохимических исследований. После окончания хронического эксперимента проводили эвтаназию крыс передозировкой диэтилового эфира. Для последующих патоморфологических исследований внутренних органов и тканей вскрытие животных проводили по полной патало-гоанатомической схеме.

Анальгетическая активность препаратов "Пенталгин Плюс" и "Пенталгин-Н" изучена на экспериментальной модели уксуснокислых "корчей" [5]. "Корчи" вызывали внут-рибрюшинным введение 0,75% раствора уксусной кислоты в дозе 1 мл/100 г массы тела. Подсчет числа "корчей" начинали спустя 15 минут и проводили в течение 30 минут. Исследуемые препараты вводили внутрижелудочно за 30 минут до внутрибрюшинного введения раствора уксусной кислоты в дозах

0,025 и 0,175 таб/кг. Эффект учитывали по уменьшению числа "корчей" сравнительно с контрольными нелеченными животными, рассчитывая его по формуле:

С - С,

С

X 100%.

где Со и Ск - число "корчей" после и до введения препарата соответственно.

Противовоспалительный эффект оценивали в условиях острого асептического воспаления стопы мышей, вызванного формалином, по степени ингибирования прироста отека стопы на фоне введения препаратов в сравнении с контрольной группой - нелечен-ными животных. Экссудативный отек вызывали путем субплантарной инъекции в правую заднюю стопу мышей 0,02 мл 2% водного раствора формалина. Исследуемые препараты вводили натощак однократно внутриже-лудочно в дозе, являющейся среднеэффективной в данной тест-системе для грызунов и равной 0,25 таб/кг в виде водной взвеси в объеме 0,1 мл/10 г массы тела мышей за 45 мин. до введения флогогена. Массу стопы измеряли через 4 часа (на пике отека) после инъекции флогогена на электронных весах с точностью до 1 мг, в качестве контроля использовали левую лапку того же животного, в которую одновременно с введением флогоге-на вводили равный объем изотонического раствора ШО. Ингибирующий эффект рассчитывали по формуле:

=

(АМк -ЛМ0)хЮО% АМ„

где Эинг - ингибирующий эффект, ЛМ0 и

АМк - средний прирост массы отечной стопы в контрольной и опытной группах.

Антипирогенное действие препаратов проводили на кроликах массой 2,5-3,5 кг. Пирогенную реакцию моделировали путем внутривенного введения пирогенала в дозе

5 мкг/кг. Препараты вводили внутрижелу-дочно в виде взвеси в 1% крахмальном растворе за 15 минут до инъекции пирогенала.

Терапевтическая доза для кролика составила 0,5 таб/кг. Препараты вводили внутрижелу-дочно с помощью специально изготовленного атравматичного зонда один раз в сутки. Ректальную температуру регистрировали с помощью электронного термометра Microlife MT-3001 через 0,5, 1 и 2 часа после введения пирогенала. Гипотермическую активность препаратов оценивали по величине снижения температуры тела по сравнению с контрольной группой, не получавшей препарат. Анти-пиретический эффект рассчитывали по соотношению между приростом температуры от исходного уровня в контрольной и опытной группах по формуле:

At,

At

At,

X 100%.

где ÀtR и Ato - прирост температуры в контрольной и опытной группах соответственно.

Статистическую обработку результатов исследования токсикологических и фармакологических эффектов препаратов проводили по общепринятым методам, рассчитывая средние значения показателей (М) и ошибку средней арифметической (±m). Достоверность различий между средними определяли по непарному t-критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенных исследований позволили установить, что после введения мышам таблеток "Пенталгин-Н" в дозах

2,5 таб/кг и 2 таб/кг и таблеток "Пенталгин Плюс" в дозе 2,5 таб/кг у мышей наблюдались конвульсии, наступавшие через 15-20 минут и длящиеся 5-10 минут, после чего животные становились вялыми и малоподвижными. В дозе 1,5 таб/кг конвульсий у мышей не наблюдалось, в первые 20-30 минут они были подвижны. В дальнейшем их подвижность заметно снижалась.

После введения мышам препаратов " Пен-талгин Плюс" и "Пенталгин -Н" в дозах 0,5 и 1 таб/кг поведение животных не отличалось от такового у мышей контрольной группы, получавших 1% крахмальный раствор.

На основании полученных экспериментальных данных рассчитана LD50 препаратов

"Пенталгин Плюс" и "Пенталгин-Н" при внутрижелудочном введении мышам (табл. 1).

Достоверных отличий в острой токсичности между исследуемыми препаратами не отмечалось.

Гравиметрическое, макроскопическое и гистологическое исследование внутренних органов крыс, получавших малую (0,2 таб/кг) и среднюю (0,4 таб/кг) дозы препарата "Пенталгин Плюс" и малую (0,2 таб/кг) дозу препарата "Пенталгин-Н", свидетельствует

об отсутствии воспалительных изменений в желудке, тонком и толстом кишечнике и значительных дегенеративных и

воспалительных изменений в печени, почках и сердце. Вместе с тем следует отметить наличие некоторых иммунодепрессивных свойств данных препаратов в данных дозах, о чем косвенно свидетельствует усиленный поверхностный микробизм слизистой

желудка.

У крыс, получавших большую дозу (0,8 таб/кг) препарата "Пенталгин Плюс", кроме микробизма слизистой желудка, отмечены дистрофические изменения

гепатоцитов со снижением интенсивности их амитотического деления. Однако эти изменения нивелировались через 2 недели

после прекращения введения препаратов. Более значительное иммунодепрессивное и гепатотоксическое действие высоких доз препарата могло являться одной из вероятных причин гибели 4 крыс из групп, получавших "Пенталгин Плюс" в дозе

0,8 таб/кг.

Средняя доза препарата "Пенталгин-Н" (0,4 таб/кг) вызывала язвенный процесс в желудке, что приводило к развитию перитонита и гибели части животных. При гистологическом исследовании наблюдались воспалительные изменения в желудке, угнетение клеточного деления в слизистой кишечника и гепатоцитов в печени, умеренные атрофические изменения в тимусе и селезенке. Однако через 2 недели после окончания введения препаратов гистологическая картина исследованных органов крыс данных групп нормализовывалась.

Большая доза препарата "Пенталгин-Н" (0,8 таб/кг) вызывала 100% летальность среди животных. При этом гистологическое исследование подтвердило более выраженное токсическое действие данной дозы препарата, выражавшееся в тяжелых дегенеративных изменениях печени и атрофических изменениях лимфоидной ткани тимуса, селезенки и брыжеечных лимфоузлов.

Таблица 1

Данные, характеризующие токсичность препарата "Пенталгин Плюс" и таблеток "Пенталгин-Н"

в острых опытах на белых мышах

Группа животн. Доза таб/кг Число животных Летальность, % ЬБ50 таб/кг

Общее Погибшие Выжившие

1-а 0,5 6 1 5 16,6 1,21

1-Ь 1 6 2 4 33,3

1-с 1,5 6 4 2 66,6

1-а 2 6 5 1 83,3

1-е 2,5 6 6 0 100

11-а 0,5 6 1 5 16,6 1,28

11-Ь 1 6 1 5 16,6

11-с 1,5 6 2 4 33,3

н-а 2 6 5 1 83,3

11-е 2,5 6 5 1 83,3

Примечание. Группы I (а, Ь, с, 4 e,) - "Пенталгин Плюс" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства"); группы II (я, Ь, с, 4 e) - таблетки "Пенталгин-Н" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства").

Таблица 2

Анальгетическая активность препарата "Пенталгин Плюс" и препарата "Пенталгин-Н" по методике уксуснокислых "корчей"

Экспериментальные животные, получавшие Доза таб/кг Абсолютное число "корчей" Фармакологическая активность % ЕД50, таб/кг

Контроль (нелеченые) - 29,8±1,4 - -

0,025 15,3±1,3* 48,6

"Пенталгин Плюс" 0,16±0,04у

0,175 9,7±0,8*у 67,7

0,025 17,7±1,3* 40,8

"Пенталгин-Н" 0,24±0,03

0,175 13,0±1,1* 56,4

Примечание: индексом * отмечены значения при р<0,05 в сравнении с контролем, у - отмечены значения при р<0,05 в сравнении с препаратом "Пенталгин-Н".

Известно, что обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков наиболее вы-раженно проявляется при воспалении тканей, при котором боль является неотъемлемым компонентом воспалительной реакции. Тест уксуснокислых "корчей" относится к числу наиболее распространенных и адекватных при оценке обезболивающей активности ненаркотических анальгетиков. Болевая реакция в этом тесте обусловлена активацией биосинтеза простагландинов в результате умеренного кратковременного раздражения брюшины слабым раствором уксусной кислоты [5].

Внутрибрюшинная инъекция раствора уксусной кислоты контрольным нелеченным крысам вызывает болевую реакцию в виде "корчей", выражающуюся в сокращении брюшных мышц и вытягивании задних конечностей. Число "корчей" в таких группах в течение 30-минутного периода наблюдения составляет, как правило, от 20 до 30.

Как свидетельствуют данные, представленные в табл. 2, предварительное введение препарата "Пенталгин Плюс" так же, как и препарата "Пенталгин-Н", вызывает выраженную дозозависимую анальгезию, проявляющуюся в уменьшении числа "корчей" по сравнению с нелечеными крысами. Обезболивающий эффект таблеток проявлялся как в дозе 0,025 таб/кг, так и при ее последующем увеличении до 0,175 таб/кг. При этом препарат "Пенталгин Плюс" в дозе 0,175 таб/кг показал достоверно более выраженную

анальгетическую активность в сравнении с таблетками "Пенталгин-Н" (табл. 2).

Превосходство препарата "Пенталгин Плюс" отмечено и при расчете среднеэффективной дозы. Так, для таблеток "Пенталгин-Н" ЕД50 составила 0,24 таб/кг, а у препарата "Пенталгин Плюс" ЕД50 - 0,16 таб/кг, различия имели достоверный характер.

Однократное внутрижелудочное введение таблеток "Пенталгин-Н", так же как и препарата сравнения, в дозе 0,25 таб/кг (среднеэффективная доза для крыс при проведении исследования противовоспалительного действия) вызывает достоверное антиэкссуда-тивное действие, проявляющееся в уменьшении степени прироста массы стопы по сравнению с нелеченными животными (табл. 3). Ингибирующий эффект препаратов в исследуемой дозе составил 34,4% для таблеток "Пенталгин-Н" и 45,3% для таблеток "Пенталгин Плюс". В целом полученные результаты позволяют заключить, что препарат "Пенталгин-Н" и препарат "Пенталгин Плюс" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") являются активными противовоспалительными средствами.

При моделировании гипертермии измерялась ректальная температура кроликов через 30, 60 и 120 минут после внутривенного введения пирогенала в дозе 5 мкг/кг. У интакт-ных нелеченных животных повышение температуры тела (Д1;) через 30 минут после введения пирогенала составило 0,66°С, на 60 минуте - 1,32°С на 120 минуте - 1,2°С.

Таблица 3

Противовоспалительная активность препарата "Пенталгин Плюс" и препарата "Пенталгин-Н"

при формалиновом отеке стопы мышей

Препараты, дозы (таб/кг) Прирост массы стопы % Ингибирую щий эффект %

Контроль 61,9±6,1 -

"Пенталгин Плюс" 0,25 таб/кг 38,7±4* 45,3%

"Пенталгин-Н" 0,25 таб/кг 44,5±6* 34,4%

Примечание: * - значения при р<0,05 в сравнении с контролем.

Таблица 4

та "Пенталгин

пирогеналовой лихорадке у крыс

Жаропонижающая активность таблеток "Пенталгин Плюс" и препарата "Пенталгин-Н" при

Препарат Доза ДШп, °С 30 минут ДШп, °С 60 минут ДШп, °С 120 минут

Контроль (Ді;к) 0,66±0,08 1,32±0,1 1,2±0,1

"Пенталгин Плюс" 0,5таб/кг 0,68±0,15 0,71±0,07* 0,69±0,12* 73,9

"Пенталгин-Н" 0,5таб/кг 0,74±0,08 0,88±0,10* 0,51±0,10* 65,8

Примечание: индексом * отмечены значения при р<0,05 в сравнении с контролем.

Предварительное внутрижелудочное введение препаратов "Пенталгин Плюс" и "Пен

талгин -Н предотвращало повышение ректальной температуры. По выраженности жаропонижающего эффекта таблетки "Пентал-гин Плюс" несколько превосходили препарат сравнения - таблетки "Пенталгин-Н" (табл. 4).

В состав таблеток "Пенталгин-Н" и "Пенталгин Плюс" включены кофеин, фенобарбитал и кодеин. Полученные различия в токсическом действии и фармакологической активности, вероятно, обусловлены наличием в таблетках "Пенталгин-Н" анальгина и напроксена, а в таблетках "Пенталгин Плюс" парацетамола и пропифеназона.

Известно, что анальгин (1-фенил-'2,3-диметил-4-метиламино-пиразолон-5-Ы-мета-сульфонат натрия), как и парацетамол, является одним из наиболее активных препаратов ненаркотических анальгетиков-антипиретиков.

Несомненно, наиболее важным механизмом фармакологического действия НПВС является их способность ингибировать цикло-оксигеназу (ЦОГ) - фермент, катализирующий превращение свободных полиненасы-щенных жирных кислот (например, арахидо-новой) в эйкозаноиды - тромбоксаны (ТрА2) и простагландины (ПГ І2, ПГ Е2, ПГ Б2а). Известно два вида ЦОГ - ЦОГ1 (конститутивная) и ЦОГ2 (индуцибельная). Избыточная блокада ЦОГ1 приводит к нарушению защитных свойств слизистой оболочки и к уменьшению секреции слизи, являющейся одним из основных факторов защиты от механического и химического повреждения [7].

Доказано, что простагландины имеют разностороннюю биологическую активность. Являясь медиаторами воспалительной реакции, они накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ Е2 и ПГ І2), сенсибилизируют рецепторы к медиаторам

боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности; повышают чувствительность ги-поталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГ Е2). Кроме того, ПГ Е2 играет важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта за счет увеличения секреции слизи и нейтрализации ионов водорода бикарбонатом, сохранения целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующей поддержанию кровотока в слизистой [9].

Данные литературы свидетельствуют, что нестероидные противовоспалительные средства не только угнетают циклооксигеназный метаболизм, но и активно влияют на синтез простагландинов, связанный с мобилизацией Са2+ в гладких мышцах. Так, бутадион ингибирует превращения циклических эндопери-кисей в простагландины ПГ Е2 и ПГ Б2а, а фенамины могут блокировать рецепцию этих веществ в тканях.

Литературные данные свидетельствуют о том, что фармакологическое действие анальгина и парацетамола практически равнозначно, но при этом парацетамол является признанным эталоном безопасности ненаркотических анальгетиков-антипиретиков и вызывает наименьшее количество побочных эффектов. Возможно, данный факт обусловлен большей селективностью парацетамола по отношению к ингибированию ЦОГ2, а ЦОГ1 при этом почти полностью выполняет свои функции по участию в защите слизистой оболочки от механических и химических повреждений за счет синтеза ПГ Е2 [9]. Напроксен и пропифеназон также обусловливают противовоспалительное и жаропонижающее действие комбинированных анальгетиков-антипи-ретиков [8].

Важную роль в противовоспалительном действии НПВС играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов. В терапевтических дозах индометацин, ортофен, напрок-сен, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота (АСК) на 70-80% снижают образование бра-дикинина. В основе данного эффекта находится способность НПВС оказывать неспе-

цифическое ингибирование взаимодействия калликреина с высокомолекулярным кинино-геном. НПВС вызывают химическую модификацию компонентов реакции кининогенеза и вследствие стерических препятствий нарушается комплементарное взаимодействие белковых молекул, что ингибирует эффективный гидролиз высокомолекулярного ки-ниногена калликреином. Снижение образования брадикинина приводит к торможению активации а-фосфорилазы, что способствует уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие, снижению физиологических эффектов продуктов ее метаболизма [4, 7, 10].

Различия в субхронической токсичности препаратов могли быть обусловлены составом комбинированных анальгетиков. При длительном (в течение 14 дней) введении таблеток "Пенталгин Плюс" (в состав препарата включены "эталон" безопасности НПВС - парацетамол) падежа животных не отмечалось во всем диапазоне исследуемых доз. При длительном введении таблеток " Пенталгин-Н" (в состав препарата в качестве основного НПВС включен анальгин) падеж животных регистрировался начиная с двукратной терапевтической дозы и был максимальным в группе животных, получавших восьмикратную терапевтическую дозу (в данной группе погибло 100% животных).

Важно отметить то обстоятельство, что у животных, получавших исследуемые препараты во всех исследованных дозах, в желудке постоянно отмечался пристеночный мик-робизм, отсутствующий у крыс контроль-ных групп, который свидетельствует о снижении местной противомикробной резистентности. Эти неблагоприятные изме-нения регистрировались в желудке крыс сразу по окончании введения препаратов и через 2 недели после их отмены, что свидетельствует о стойкости данных наруше-ний местной резистентности слизистой. Именно с этим фактом следует связывать развитие тяжелых инфекционных поражений желудочко-кишечного тракта у крыс, получавших высокие дозы тестируемых препаратов.

Обнаруженное на модели "пирогеналовой лихорадки" более выраженное жаропонижающее действие таблеток "Пенталгин Плюс" по сравнению с таблетками "Пенталгин-Н" можно объяснить различным содержанием

парацетамола, являющегося основным компонентом, обусловливающим данный вид активности.

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования позволяют заключить, что таблетки "Пенталгин Плюс" и "Пентал-гин-Н" являются эффективными анальгети-ческими, противовоспалительными и жаропонижающими средствами, малотоксичным при однократном введении в дозах, значительно превосходящих терапевтическую. Замена в составе таблеток метамизола натрия и напроксена ("Пенталгин-Н") на пропифена-зон и парацетамол ("Пенталгин Плюс") привела к уменьшению токсического действия комбинированного анальгетика-антипиретика при длительном (в течение 14 дней) внутри-желудочном введении и увеличению анальге-тической активности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Болевой синдром / Под ред. В.А. Михайловича и Ю.Д. Игнатова. - Л., 1990. - 334 с.

2. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М., 1991. - С. 288-298.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М., 1987. - Т. 1. - 417 с.

4. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века // Рос. мед. журн. - 2003. -Т. 11, № 7. - С. 375-378.

5. Сернов Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., 2000. - 352 с.

6. Brune K., Hinz B. The discovery and development of antiinflammatory drugs // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50. - P. 23912392.

7. Brunt K. Prostaglandins and the mode of action of antipyretic-anagesic drugs // Amer. J. Med. -1983. - Vol. 75, N 5. - P. 19-23.

8. Buntrock P., Bien E., Neubauer J. Histological studies into rat liver following long-term application of aminophenazone, phenazone and propyphenazone // Exp. Pathol. - 1986. -Vol. 29, N 4. - P. 227-233.

9. Fereira S.H., Vane J.R. New aspects of the mode of action of non-steroid anti-inflammatory drugs // Annu. Rev. Pharmacol. - 1974. -Vol. 14. - P. 57-73.

10. Giam Y.C., Tham S.N., Tan T. Drug eruptions from phenylbutazone in Jjamu // Ann. Acad. Med. Sngapore. - 1986. - Vol. 15, N 1. - P. 118121.