ПОЛУЧЕНИЕ И СОСТАВЛЕНИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ИНГИБИТОР МЕК

1. Способ получения (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты:
способ, включающий стадии:
a) взаимодействия соединения формулы (I)
с подходящим основанием с образованием промежуточного соединения; и
b) взаимодействия указанного промежуточного соединения с соединением формулы (II):
с получением соединения формулы (III)
1
или его гидрата, где P представляет собой защитную группу;
c) растворения указанного соединения формулы (III) или его гидрата в подходящем растворителе или системе растворителей и
1
d) снятия защиты с указанного соединения формулы (III) или его гидрата при помощи подходящего реагента для снятия защиты, где P в каждом случае может быть одинаковым или различным и представляет собой подходящую защитную группу, с получением соединения A.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящая защитная группа выбрана из алкильной группы; алкенильных групп; третичных арил-алкилов; групп, которые приводят к образованию ацеталей; и силильных групп.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящая защитная группа представляет собой трет-бутильную группу.
4. Способ по п. 1, дополнительно включающий выделение промежуточного соединения.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что стадия выделения включает кристаллизацию промежуточного соединения.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (V)
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что промежуточное соединение взаимодействует с соединением формулы (II) в присутствии агента сочетания и источника протонов.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящий растворитель или система растворителей представляет собой полярный апротонный растворитель.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что подходящий растворитель или система растворителей представляет собой ацетонитрил.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящий реагент для снятия защиты представляет собой фосфорную кислоту.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение формулы (III) или его гидрат дополнительно взаимодействует с подходящим основанием с образованием соединения A.
12. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадии:
a) растворения соединения A в растворе, содержащем (i.) систему растворителей, содержащую простой эфир и необязательно спирт, и (ii.) воду, с получением раствора;
b) добавления к раствору суспензии затравочных кристаллов с получением суспензионной смеси;
c) охлаждения суспензионной смеси с получением охлажденной суспензионной смеси;
d) добавления воды к охлажденной суспензионной смеси с получением обработанной смеси и
e) охлаждения обработанной смеси с получением кристаллического соединения A.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что раствор содержит (i.) систему растворителей, содержащую простой эфир и спирт, и (ii.) воду.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что раствор состоит из метанола, тетрагидрофурана и воды.
15. Способ получения соединения формулы (III)
или его гидрата, включающий стадии:
a) взаимодействия соединения формулы (I)
с подходящим основанием с образованием промежуточного соединения и
b) взаимодействия указанного промежуточного соединения с соединением формулы (II)
1
где P представляет собой защитную группу, с образованием соединения формулы III или его гидрата.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что защитная группа выбрана из алкильной группы; алкенильных групп; третичных арил-алкилов; групп, которые приводят к образованию ацеталей; и силильных групп.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что подходящая защитная группа представляет собой трет-бутильную группу.
18. Способ по п. 15, отличающийся тем, что подходяще основание выбрано из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия, гидроксида лития, триметилсиланолята калия, триметилсиланолята лития и триметилсиланолята натрия.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что подходящее основание представляет собой триметилсиланолят калия.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что подходящее основание представляет собой гидроксид натрия.
21. Способ по п. 18, отличающийся тем, что промежуточное соединение представляет собой соединение формулы (V)
22. Способ по п. 18, дополнительно включающий выделение промежуточного соединения.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что стадия выделения промежуточного соединения включает кристаллизацию промежуточного соединения.
24. Способ получения кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (соединения A):
включающий стадии:
а) растворения соединения A в растворе, содержащем (i.) систему растворителей, содержащую простой эфир и необязательно спирт, и (ii.) воду, с получением раствора;
b) добавления к раствору суспензии затравочных кристаллов с получением суспензионной смеси;
c) охлаждения суспензионной смеси с получением охлажденной суспензионной смеси;
d) добавления воды к охлажденной суспензионной смеси с получением обработанной смеси и
e) охлаждения обработанной смеси с получением кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что раствор содержит (i) систему растворителей, содержащую простой эфир и спирт, и (ii) воду.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что соединение А растворяют в растворе, состоящем из метанола, тетрагидрофурана и воды.
27. Способ по п. 25, дополнительно включающий стадию нагревания смеси соединения А и раствора, содержащего (i) систему растворителей, содержащую простой эфир и спирт, и (ii) воду, до внутренней температуры от 52 до 56°C перед добавлением суспензии затравочных кристаллов.
28. Способ по п. 25, дополнительно включающий стадию охлаждения раствора со стадии 1) до температуры от около 47 до около 48°C перед добавлением затравочных кристаллов.
29. Способ по п. 25, отличающийся тем, что воду на стадии d) добавляют в течение от 10 до 25 ч.
30. Способ по п. 25, отличающийся тем, что обработанную смесь на стадии e) охлаждают до внутренней температуры от около 3 до около 5°C.
31. Способ по п. 25, отличающийся тем, что раствор на стадии a) нагревают до температуры от около 53 до около 55°C перед добавлением соединения A.
32. Способ по п. 30, отличающийся тем, что обработанная смесь имеет массовое соотношение спирт:простойэфир:вода около 20:20:60.
33. Способ по п. 24, дополнительно включающий стадию высушивания кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
34. Способ по п. 24, дополнительно включающий стадию измельчения кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
35. Способ по п. 12 или 24, отличающийся тем, что затравочный кристалл представляет собой кристалл соединения A.
36. Кристаллический (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, полученный по п. 24 или 34.
37. Соединение, представляющее собой
38. Соединение, представляющее собой
39. Соединение, представляющее собой
или его гидрат.
40. Соединение по п. 39, которое представлено в форме моногидрата.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, по меньшей мере один сахар и по меньшей мере одно целлюлозное вспомогательное вещество.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, где по меньшей мере один сахар представляет собой моногидрат лактозы.
43. Фармацевтическая композиция по п. 41, где по меньшей мере одно целлюлозное вспомогательное вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, сверхтонкую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу.
44. Фармацевтическая композиция по п. 41, где по меньшей мере одно целлюлозное вспомогательное вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
45. Фармацевтическая композиция по п. 41, дополнительно содержащая одно или более из кроскармеллозы натрия, стеарата магния и диоксида кремния.
46. Фармацевтическая композиция по п. 41, содержащая 5-35 мас.%кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
47. Фармацевтическая композиция по п. 41, содержащая приблизительно 15 мг кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
48. Фармацевтическая композиция по п. 41, содержащая приблизительно 45 мг кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
49. Фармацевтическая композиция, содержащая около 5-11% кристаллического (2-гидроксиэтокси)амида 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, около 55-56% моногидрата лактозы и около 30-36% микрокристаллической целлюлозы относительно массы композиции.
50. Фармацевтическая композиция по п. 49, дополнительно содержащая около 1,5-2,5% кроскармеллозы натрия, около 0,5-0,9% стеарата магния и около 0,1-1% коллоидного диоксида кремния/коллоидного безводного диоксида кремния относительно массы композиции.
51. Фармацевтическая композиция по п. 41, которая представлена в форме таблетки.
52. Фармацевтическая композиция по п. 51, где таблетка представляет собой таблетку с покрытием.
53. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 41-52, где кристаллический (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты представлен в кристаллической форме, полученной с помощью способа по п. 24 или 34.
54. Способ лечения пролиферативного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей кристаллический (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, по меньшей мере один сахар и по меньшей мере одно целлюлозное вспомогательное вещество.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что пролиферативное заболевание представляет собой рак.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что рак представляет собой солидную опухоль или лимфому.
57. Способ по п. 55, отличающийся тем, что рак представляет собой меланому, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак фаллопиевых труб, перитонеальный рак, рак желчных протоков, рак толстой кишки или рак прямой кишки.