Сравнение двух стартовых схем - быстрого и медленного увеличения объема энтерального питания у новорожденных с очень низкой массой тела в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнение двух стартовых схем - быстрого и медленного увеличения объема энтерального питания у новорожденных с очень низкой массой тела в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии

О.В. Ионов1, 2, 1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии

Е Н Балашова! им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

А А Ленюшкина1 2 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский

A. Р. Киртбая1' 2, М.В. Кухарцева2,

B.В. Зубков1' 2

университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Цель исследования: сравнение безопасности и эффективности быстрого наращивания объема энтерального питания по сравнению с медленным у детей с экстремально (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ) в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.

Методы. Проведено разнонаправленное (ретроспективно-проспективное) когортное исследование с непараллельным (историческим) контролем в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с апреля 2014 г. по апрель 2015 г. Анализировали медицинскую документацию 53 новорожденных, разделенных на 2 группы в зависимости от используемой стартовой схемы увеличения объема энтерального питания. Сравниваемые группы достоверно не различались между собой. Статистическую обработку проводили с помощью компьютерной программы статистического анализа данных Statistica 8, достоверность непараметрических данных рассчитывали с использованием критерия Манна-Уитни, сравнение качественных признаков проводили с помощью критерия Фишера.

Результаты. Быстрый темп наращивания объемов энтерального питания у новорожденных из 1-й группы (n=24) способствовал достижению объема энтерального питания 100 мл/кг в сутки на 5 дней раньше, чем у новорожденных из 2-й группы (n=29), что позволило раньше начать профилактику анемии и остеопении у новорожденных, на 5 дней сократить время использования центрального венозного катетера и в 2 раза сократить длительность функционирования периферического венозного доступа. У пациентов 1-й группы также отмечено снижение частоты использования антибиотиков резерва в 1,5 раза, случаев заболеваемостью некротизирую-щим энтероколитом (НЭК) в 3,3 раза по сравнению с новорожденными 2-й группы. Случаев развития хирургической стадии НЭК в 1-й группе не отмечено, во 2-й группе описан 1 случай развития III стадии НЭК.

Заключение. Предварительные данные свидетельствуют о безопасности использования схемы прогрессивного наращивания объема энтерального питания у недоношенных новорожденных и снижении рисков, связанных с проведением парентерального питания и длительным использованием центрального венозного катетера, что в дальнейшем может способствовать снижению младенческой смертности и инвалидизации в результате инфекционных и других осложнений. Для экстраполяции данных на всю популяцию глубоконедоношенных новорожденных требуются дальнейшие исследования.

Ключевые слова:

недоношенные дети, энтеральное питание, некроти-зирующий энтероколит, экстремально низкая масса тела при рождении, очень низкая масса тела при рождении

Slow vs fast advancement of enteral feeding in very low birth weight infants in neonatal intensive care unit

O.I. Ionov1,2, E.N. Balashova1, 1 KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center A.A. Lenyushkina1, A.R. Kirtbaya1,2, of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow M.V. Kukhartseva2, V.V. Zubkov1,2 2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Objective. To compare the efficacy and safety of a new standardized protocol of progressive feeding advancement vs slow advancement protocol in very low birth weight (VLBW) neonatal intensive care unit (NICU) patients.

Study design. This was a prospective single center study with retrospective historical control (before vs after comparison), performed in Federal State Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology by V.I.Kulakov, Moscow, Russia between April 2014 and April 2015. 53 patients were included. 24 infants in the progressive feeding group were compared to 29 infants in the slow feeding group. There were no statistically significant differences between two groups at the study entry. Statistical analysis was performed with Statistica 8 software. Multiple outcome measures were evaluated. Fisher's exact and Mann-Whitney U-tests were used to reveal statistically significant differences.

Results. Infants in progressive advancement enteral feeding group reached the enteral volume of 100 ml/kg 5 days faster than controls. Statistically significant improvements were seen in other outcome measures: duration of central venous catheters inserted were 5 days shorter and duration of peripheral venous acsess was 2-fold less in progressive advancement group. Broad-spectrum antibiotics, reserved for nosocomial infections, were used 1.5 times less and the diagnosis of any stage necrotizing enterocolitis (NEC) was seen 3.3 times rarely in the main study group, than in controls. One case of surgical NEC occurred in the slow advancement group and no surgical cases were registered in the standardized progressive group.

Conclusion. Implementation of a progressive standardized approach to nutrition in VLBW infants reduces the use of parenteral nutrition (PN) thereby reducing cost and PN-related infectious risks. This may contribute in reduction of infant mortality and disability, ralated to infectious and other neonatal complications. No adverse increases in NEC were seen in our study. The results must be cautiously extrapolated on the basic population of ELBW infants, further research is needed.

Keywords:

preterm infants, enteral feeding, necrotizing enterocolitis, extremely low birth weight infants, very low birth weight infants

Список сокращений

ОАП - открытый артериальный проток

ГВ - гестационный возраст

МЭП - минимальное энтеральное питание

НЭК - некротизирующий энтероколит

ОНМТ - очень низкая масса тела при рождении

ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

ПЭП - полное энтеральное питание

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

ЦВК - центральный венозный катетер

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела при рождении

ЭП - энтеральное питание

Поиск эффективных и безопасных схем энтерального вскармливания, обеспечивающих оптимальные темпы роста недоношенных новорожденных, близкие к внутриутробным, и улучшающих отдаленные исходы, является актуальной задачей в неонатальной практике [4, 6, 24, 27].

Важные аспекты как с практической, так и с научной точки зрения - стандартизация и уточнение протоколов энтерального питания (ЭП) детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Неонатальные

отделения и клиники, использующие наряду с другими стратегиями стандартизированный подход к проведению ЭП, у недоношенных детей, отмечают уменьшение как эпизодов непереносимости ЭП, так и частоты реализации некроти-зирующего энтероколита (НЭК) - нозологической формы, входящей в первую пятерку заболеваний, характеризуемых наиболее высокой летальностью и формированием инвалидизирующих осложнений у детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении [14].

Преимущества стандартизированного подхода состоят в том, что нарушения переносимости ЭП выявляются на ранней стадии, диагностика и коррекция их проводятся своевременно, элемент субъективизма при оценке отдельных признаков сводится к минимуму, формируется должная клиническая настороженность в отношении начальных проявлений и признаков прогрессирования НЭК. Следование единым протоколам энтерального питания, наряду с использованием молозива и грудного молока с первых дней жизни, назначения пробиотиков и лактоферрина per os относится к стратегиям с доказанной клинической эффективностью в отношении профилактики НЭК [3, 22, 28]. Частота встречаемости НЭК у недоношенных, родившихся с массой тела <1500 г, по данным научных публикаций, составляет около 7-9%, летальность зависит от стадии заболевания и достигает 20-30% от числа заболевших [16, 21]. Несмотря на достижения интенсивной терапии недоношенных детей, частота НЭК в последние годы не имеет тенденции к снижению. Напротив, ряд зарубежных авторов на основании сопоставления показателей заболеваемости и смертности детей, родившихся с ЭНМТ с 2008 по 2011 г., с аналогичными показателями за периоды с 2000 по 2003 г. и с 2004 по 2007 г. делают вывод об увеличении уровня смертности от НЭК на фоне снижения общей смертности [24].

Частота выявления НЭК II-III стадии (по классификации Bell в модификации Walsh и Kliegman) у новорожденных с массой тела <1500 г в ОРИТН ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России в 2014 г. составила 5,8% (III стадия НЭК диагностирована только в одном случае). Несмотря на относительно невысокую заболеваемость и низкую летальность от НЭК в ОРИТН ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, нарушения толерантности к ЭП различной степени выраженности остаются распространенной проблемой, удлиняющей сроки проведения инфузионной терапии в целях проведения парентерального питания. В свою очередь, это удлиняет проведение интенсивной терапии, создает предпосылки для госпитального инфицирования и приводит к удорожанию лечения детей с ОНМТ и ЭНМТ. Очевидно, что более быстрое (форсированное) наращивание объема энтерального кормления может минимизировать риски, связанные с проведением длительной инфузионной терапии, и, как следствие, способствовать снижению смертности от инфекционных и других осложнений, а также улучшению прогноза выхаживания таких детей [3, 11].

Тем не менее унификация клинических подходов к началу ЭП представляет значительные трудности, что объясняется малым объемом доказательной базы клинических исследований и гетерогенностью существующей клинической практики [12].

Влияние скорости наращивания объема ЭП в первые дни жизни на частоту реализации НЭК является дискуссионным вопросом [10, 15]. Если для детей с массой тела при рождении 1000 г и более имеется достаточно доказательных данных, определяющих безопасный объем увеличения - 30 мл/кг в сутки, то для новорожденных с ЭНМТ безопасный темп увеличения объема ЭП не определен [13]. Следует принимать

во внимание, что переносимость ЭП в этой группе пациентов определяется не только и не столько массой тела и степенью зрелости, сколько совокупностью влияния пре- и постна-тальных факторов, а также тяжестью течения перинатальных заболеваний.

Несмотря на дефицит научно обоснованных доказательств, в последние годы наметилась отчетливая тенденция к уменьшению перечня противопоказаний для раннего начала ЭП, приоритету грудного молока в качестве основного пищевого субстрата с первых часов жизни ребенка и дифференцированному подходу к темпам увеличения энтераль-ной нагрузки в зависимости от степени зрелости, наличия факторов риска и признаков интолерантности к ЭП [28]. При этом в клинически благоприятной ситуации переход на ПЭП ребенка ОНМТ и ЭНМТ возможен уже на 2-3-й неделе жизни.

Стратегия минимального энтерального или трофического питания (МЭП), которая подразумевает пролонгированное (от 3-4 сут до 7 и более) вскармливание малыми объемами (не превышающими 12-24 мл/кг в сутки) пищевого субстрата вне зависимости от индивидуальной переносимости ЭП, в настоящее время теряет свою актуальность. Такой подход по-прежнему применим у наиболее клинически тяжелых пациентов и имеет преимущества перед полным голоданием, так как предотвращает атрофию слизистой оболочки кишечника и потерю активности ферментов, однако для большинства новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ задержка увеличения объема питания не обоснованна.

Цель настоящего исследования - определение безопасности и эффективности быстрого наращивания объема энтерального кормления по сравнению с медленным у детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении.

Материал и методы

Набор пациентов в исследование проводили в течение 12 мес (с апреля 2014 по апрель 2015 г.) в ОРИТН ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Миндрава России. Исходно в исследование было включено 73 ребенка, родившихся в указанный период времени в ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, с массой тела <1500 г, лечение и выхаживание которых проводилось в ОРИТ отдела неонатологии и педиатрии. Из них 20 пациентов выбыли из исследования по критериям исключения. Критериями исключения из исследования стали наличие врожденного сепсиса, наследственной патологии обмена веществ, врожденных пороков развития, дети, умершие до начала ЭП или переведенные из других стационаров.

Окончательный объем исследования составил 53 пациента, 24 из них составили -основную группу, 29 - контрольную.

Дизайн исследования: разнонаправленное (ретроспективно-проспективное) когортное исследование с непараллельным (историческим) контролем.

В ноябре 2014 г. в ОРИТН была внедрена схема ЭП недоношенных новорожденных с первых суток жизни (см. схему), основой которого послужил протокол энтерального вскармливания новорожденных Имперского научного центра здравоохранения Великобритании [8].

1 Выбор смеси осуществляется с учетом массы тела ребенка и соответствующей ей потребности в белке.

2 Факторы риска интолерантности к ЭП:

• масса тела менее 1000 г и/или гестационный возраст менее 28 нед; асфиксия при рождении, опровождающаяся лактат-ацидозом и полиорганной недостаточностью;

• «нулевой» или маятнокообразный конечный диастолический кровоток в пупочной артерии плода;

• тяжелая ЗВУР (масса тела при рождении менее 3-го перцентиля);

• реконвалесценты НЭК (после «голодной паузы»), хирургические вмешательства на органах ЖКТ;

• критический ВПС;

• наличие ГЗФАП, терапия ГЗФАП нестероидными противовоспалительными средствами;

• терапевтическая гипотермия.

3 Полный объем ЭП составляет 160 мл /кг. При недостаточном темпе роста объем может быть увеличен до 170-180 мл/кг (при условии сблюдения калоража не более 140 ккал/кг). У детей, получающих грудное молоко в объеме 180 мл/кг и имеющих недостаточный темп роста, следует исследовать молоко матери на содержание нутриентов. В ряде клинических ситуаций допустимо увеличение объема ЭП до 200 мл/кг.

Новая схема наращивания объема энтерального питания в ОРИТН

Первую (основную) группу составили 24 новорожденных, которые наблюдались в ОРИТН с ноября 2014 г. по апрель 2015 г. после внедрения новой схемы форсированного увеличения объема энтерального кормления. Энтеральное питание в основной группе вводилось в соответствии с алгоритмом (см. схему), а также с учетом индивидуальных особенностей переносимости ЭП.

Во 2-ю (контрольную) группу вошли 29 недоношенных новорожденных, получавших лечение в ОРИТН до внедрения новой схемы ЭП (с апреля 2014 по ноябрь 2014 г.), которым объем ЭП увеличивался в соответствии со схемой медленного наращивания энтеральной нагрузки (табл. 2) [18]. В 1-ю неделю жизни объем питания у детей контрольной группы не превышал трофический, незави-

Таблица 1. Режим энтерального питания у недоношенных детей, старая схема

<1000 г 1001-1500 г

сутки объем питания частота кормления сутки I объем питания частота кормления

Начало энтерального питания - 10- -12 ч жизни

1-е 0,5 мл каждые 6 ч 1-е 0,5 мл каждые 3 ч

2-е 1,0 мл каждые 6 ч 2-е 1,0 мл каждые 3 ч

3-е 10 мл/кг в сутки 3-е 20 мл/кг в сутки

4-е 10 мл/кг в сутки 4-е 20 мл/кг в сутки

5-е 20 мл/кг в сутки 5-е 20 мл/кг в сутки

6-е 20 мл/кг в сутки 6-е 20 мл/кг в сутки

7-е 20 мл/кг в сутки 7-е 40 мл/кг в сутки

8-е 30 мл/кг в сутки 8-е 60 мл/кг в сутки

9-е 40 мл/кг в сутки Каждые 3 ч 9-е 80 мл/кг в сутки Каждые 3 ч

10-е 60 мл/кг в сутки 10-е 100 мл/кг в сутки

11-е 80 мл/кг в сутки 11-е 120 мл/кг в сутки

12-е 100 мл/кг в сутки 12-е 140 мл/кг в сутки

13-е 120 мл/кг в сутки 13-е 160 мл/кг в сутки

14-е 140 мл/кг в сутки

15-е 160 мл/кг в сутки

Таблица 3. Основные характеристики энтерального питания, длительность проведения инфузионной терапии, потребность в антибактериальных препаратах резерва, заболеваемость некротизирующим энтероколитом

Таблица 2. Характеристика исследуемых групп

Показатель 1-я группа (n=24) 2-я группа (n=29) p значение

Масса тела, г mediana (min-max) 1320 (495-1495) 1270 (730-1490) 0,26

Срок гестации, нед mediana (min-max) 30 (25-33) 30 (26-33) 0,598

Пол Мальчики/девочки 15/9 15/14 0,4/0,22

Новорожденные с малым размером к сроку гестации 20,6% 12,5% 0,38

Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте mediana (min-max) 6 (4-7) 6 (1-8) 0,2

Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте mediana (min-max) 7 (6-8) 7 (3-9) 0,94

Кесарево сечение 95,8% 93% 0,54

Показатель 1-я группа (n=24) 2-я группа (n=29) p value

Сроки достижения объема 160 мл/кг, сут mediana (min-max) 9 (5-26) 15,5 (10-40) <0,001

Сроки достижения объема 100 мл/кг, сут mediana (min-max) 7 (4-13) 12 (8-36) <0,001

Длительность функционирования центрального венозного 8

катетера, сут mediana (min-max) <0,001

Общая длительность функционирования центрального 12

и периферического венозных катетеров, сут mediana (min-max) <0,001

Потребность в 2-м курсе антибактериальной терапии 50% 75,8% 0,24

Заболеваемость НЭК I-III стадии 4,1% 13,7% 0,27

симо от тяжести состояния пациента и индивидуальной переносимости ЭП.

Следует подчеркнуть, что новорожденным обеих групп оказывался идентичный объем медицинской помощи в рамках терапии основных заболеваний и выхаживания, в соответствии с методическими рекомендациями МЗ РФ и принятыми протоколами Отдела неонатологии и педиатрии «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России [1].

Сравниваемые группы достоверно не различались между собой по гестационному возрасту новорожденных, массе тела при рождении, полу новорожденного, возрасту матери, оценке по шкале Апгар, способу родоразрешения, количеству недоношенных с малым размером по отношению к сроку гестации.

Характеристика исследуемых групп представлена в табл. 2.

Основным субстратом ЭП в обеих группах было натив-ное материнское молоко/молозиво, в случае противопоказаний к грудному вскармливанию или отсутствия молока у матери - специализированные молочные смеси для недоношенных новорожденных на основе цельного белка [2].

Анализ характера вскармливания детей не выявил достоверных различий между исследуемыми группами. В основной группе доля детей, получавших не менее 50% объема

ЭП грудным молоком, составила 66% (п=16), 33% (п=8) находились на искусственном вскармливании. В контрольной группе этот показатель составил 44,7% (п=13) и 55% (п=16) соответственно.

Для достижения основной цели оценивались следующие показатели: сроки достижения объема питания 100 мл/кг, при котором прекращается парентеральное введение жировых эмульсий, сутки жизни, в которые достигался объем ПЭП 160 мл/кг, длительность функционирования ЦВК и сутки проведения инфузионной терапии через периферический доступ. Учитывались случаи течения инфекционного процесса, потребовавшие назначения повторного курса антибактериальной терапии, и частота развития НЭК. Оценка тяжести течения НЭК проводилась по шкале Ве11 и включала стадии >1. Необходимость проведения повторного курса антибактериальной терапии основывалась на клинической картине течения инфекционного процесса, наличии положительных маркеров воспаления (С-реактивный белок, про-кальцитониновый тест, воспалительные изменения в клиническом анализе крови).

Сбор и анализ данных проводился на основании медицинской документации после выписки исследуемых. Статистическая обработка проводилась с помощью компьютерной программы статистического анализа данных Statistica 8,

достоверность непараметрических данных рассчитывалась с использованием критерия Манна-Уитни, качественные признаки сравнивали с помощью критерия Фишера.

Результаты

Основные результаты исследования представлены в табл. 3.

Достижение объема ЭП 100 мл/кг в сутки у новорожденных 1-й группы произошло на 5 дней раньше, чем у детей из 2-й группы, что позволило уже со 2-й недели жизни начать дотацию необходимых пероральных препаратов для профилактики анемии и остеопении недоношенных в отличие от пациентов 2-й группы, где соответствующая терапия началась с 3-й недели жизни. Идентичные достоверные данные получены в отношении достижения полного объема энтерального кормления, где разница составила неделю, что позволило сократить время использования центрального венозного катетера (ЦВК) на 5 дней и практически в 2 раза сократить длительность функционирования периферического венозного доступа. Это, в свою очередь, способствовало снижению необходимости в проведении 2-го курса антибактериальной терапии. Частота использования антибиотиков резерва была в 1,5 раза реже у детей в 1-й группе. Количество выявленных случаев развития НЭК в группе прогрессивного наращивания питания в 3,3 раза меньше, чем во 2-й группе. В основной группе не выявлены случаи развития хирургической стадии НЭК, в то время как в контрольной группе был зарегистрирован 1 случай, потребовавший хирургического вмешательства (III стадия НЭК). Несмотря на то что различия в частоте НЭК и потребности во 2-м курсе антибактериальной терапии из-за малого объема выборок оказались статистически недостоверны (p>0,05), с клинической точки зрения полученные нами результаты имеют большое значение.

Обсуждение

Предварительные результаты исследования, которое в настоящее время продолжается, на текущем этапе демонстрируют безопасность и преимущество быстрого темпа наращивания объема энтерального кормления с рождения по сравнению с медленным в аспекте, как заболеваемости НЭК, так и длительности функционирования венозного доступа.

В работе L.A. Perez и соавт. [23] раннее начало энтерального кормления (24-48 ч жизни 1 мл/3 ч с последующим увеличением на 20 мл/кг в сутки до достижения объема 150 мл/кг в сутки) в сравнении с поздним началом (энтеральное кормление начиналось с 5-х суток жизни в том же режиме) не вызвало увеличения заболеваемости НЭК и повышения смертности в выбранных группах. Метаанализ 5 РКИ, проведенный в 2013 г. J. Morgan и соавт. [17], также не выявил достоверной разницы уровней смертности и случаев НЭК в группах с двумя различными режимами вскармливания - медленного (<15-20 мл/кг в сутки) и быстрого наращивания объема (30-35 мл/кг в сутки) и показал, что группам с медленным темпом понадобилось больше времени для достижения ПЭП (в среднем на 2-5 дней), что соотносится с полученными нами результа-

тами. Данные нового РКИ 2014 г. К. Mukhopadhyay и соавт. [20] не повлияли на заключение после обновления метаана-лиза рабочей группой. В метаанализе 9 РКИ, проведенном в 2014 г. той же группой авторов - J. Morgan и соавт. [19], проанализировано отсроченное начало ЭП до 4-7 дней по сравнению с ранним, в котором также не выявлено достоверной разницы в частоте возникновения НЭК и в уровне смертности. Однако были выявлены достоверные различия в длительности пребывания в стационаре. В отношении сроков достижения полного энтерального питания (ПЭП) группе авторов не удалось провести качественный анализ ввиду недостаточных данных во всех исследованиях, но, по представленным данным, у части авторов полный объем питания достигался на 3-5 дней позже. Преимущества и безопасность прогрессивного наращивания объема энтераль-ного кормления с рождения все еще подвергается сомнению, что отражено в исследовании Sreekanth Viswanathan и соавт. [26]. Данное исследование было посвящено сравнению стандартизованной схемы медленного наращивания объема энтерального кормления (старт с 0,5-1,0 мл/кормление с расширением + 0,5 мл к разовому объему) и схемы более быстрого наращивания (старт с 10 мл/кг в сутки с расширением на 15-20 мл/кг в сутки) у детей с массой тела при рождении <750 г и <1000 г соответственно. Основной группой исследования была группа стандартизованного протокола медленного наращивания объема ЭП (2009-2012), контрольная группа набиралась ретроспективно с разницей в несколько лет (2003-2009). Исследование носило характер когортного разнонаправленного (проспективного и ретроспективного) с историческим контролем. Анализ данных показал сокращение количества дней для достижения ПЭП в группе более быстрого наращивания объема кормления. Хотя заболеваемость НЭК достоверно не различалась, применение схемы медленного наращивания, несмотря на увеличение сроков использования ЦВК и курсов антибактериальной терапии, привело к снижению общей смертности, а также смертности по причине НЭК, особенно в подгруппе детей с массой тела при рождении <750 г. Авторы пришли к заключению, что польза от возможности снижения указанных показателей именно в группе детей с массой тела при рождении <750 г преобладает над возможными нежелательными последствиями медленного темпа наращивания объемов кормления в виде катетер-ассоциированных инфекций и дополнительных курсов антибиотикотерапии. Результаты данного исследования следует интерпретировать с осторожностью, так как оно имеет существенные ограничения, способные повлиять на достоверность полученных результатов. Так, в группе исторического контроля большое количество детей было исключено из исследования в связи с летальным исходом еще до того, как были предприняты попытки начала энтерального кормления. В связи с этим можно предположить, что группы были неоднородными, что подтверждается разницей в частоте реализации таких патологических состояний, как артериальная гипотензия, требующая инотропов, хирургический ОАП и пр., которые в основной группе встречались реже. Большой временной интервал между набором основной и контрольной групп обусловливает возможную разницу эффективности оказания базовой помощи. Кроме того,

в обеих группах отмечалась длительная «голодная пауза» перед началом энтерального вскармливания (11-14 дней), что само по себе может способствовать развитию инфекционных осложнений длительного парентерального питания, ухудшать исходы и не соответствует современным представлениям о преимуществах раннего начала ЭП.

В исследовании A.A. SaLas и соавт. [9] в обеих группах исследуемых использовалась одна схема энтерального кормления, которая подразумевала начало энтерального кормления с первых суток жизни в трофическом объеме до 3-5 сут жизни и последующим увеличением на 20 мл/кг в сутки до общего объема в 100-120 мл/кг в сутки. Авторы проводили сравнение скорости достижения ПЭП у глубоконедоношенных новорожденных в зависимости от особенностей тактики вскармливания (введение остаточного желудочного содержимого после проверки при отсутствии патологических примесей vs кормление только вновь приготовленной смесью/ грудным молоком, остаточное желудочное содержимое этой группы при проверке утилизировалось). Анализ показал отсутствие достоверной разницы между исследуемыми группами. Сутки достижения ПЭП в обеих группах составили 10 и 11 соответственно (медиана), что соотносится с результатами 1-й группы нашего исследования. Пролонгирование парентерального питания, а также задержка ЭП неблагоприятно отражаются на минерализации костей ввиду порога преципитации для этих соединений, а также кумуляции алюминия в костной ткани, так как растворы парентерального питания содержат алюминий [5]. В исследовании A.B. Sedman и соавт. показано, что содержание алюминия в костях у детей, получавших парентеральное питание более 3 нед в 10 раз выше, чем в группе контроля [25]. В Российской Федерации в настоящее время отсутствуют препараты фосфора для внутривенного введения, позволяющие корригировать прогрессирующую деминерализацию костей у новорожденных первые 2 нед жизни, поэтому возможность раньше начать профилактику имеющимся арсеналом перо-ральных препаратов и фортификаторов грудного молока составляет дополнительное преимущество схемы быстрого наращивания объема ЭП перед более медленным.

Отсутствие хирургических форм НЭК в основной группе нашего исследования, а также отсутствие достоверной разницы частоты встречаемости НЭК в группах свидетельствует о безопасности новой схемы. Уменьшение потребности в использовании 2-го курса антибиотикотерапии, снижение длительности проведения инфузионной терапии и парентерального питания указывает на преимущество схемы быстрого наращивания объема ЭП, что представляется экономически перспективным и позволяет надеяться на лучший прогноз.

К ограничениям проведенного нами исследования необходимо отнести малый объем выборки, отсутствие рандомизации (когортное исследование), ретроспективный характер набора в контрольную группу. Следует также отметить, что, несмотря на отсутствие достоверной статистической разницы между группами по характеру вскармливания (доля детей, находящихся на вскармливании грудным молоком по сравнению с долей детей, находящихся на искусственном вскармливании, не имела значимых различий в основной и контрольной группах), прослеживается отчетливая тенденция к увеличению количества детей, находящихся на вскармливании грудным молоком в основной группе, что отражает этапность становления технологий поддержки грудного вскармливания, внедренных в ОРИТН ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России в апреле 2014 г. Очевидно, это может вносить свой вклад в достижение положительных результатов выхаживания детей с ОНМТ и ЭНМТ. В ряде современных исследований (T.J. Johnson и соавт.) [28] показано, что эксклюзивное грудное вскармливание детей с ОНМТ и ЭНМТ на протяжении первых 14 сут жизни достоверно сокращает риск НЭК и снижает расходы на пребывание в стационаре ребенка и длительность его выхаживания. Изучение влияния характера вскармливания на частоту реализации НЭК и другие клинические аспекты выхаживания недоношенных новорожденных представляют собой перспективную задачу для дальнейших исследований.

Заключение

Предварительные результаты нашего исследования свидетельствуют о безопасности использования схемы прогрессивного наращивания объема ЭП у недоношенных новорожденных с первых суток жизни. Применение данной схемы расширения объема энтерального кормления направлено в первую очередь на снижение рисков, обусловленных проведением парентерального питания и длительным использованием ЦВК. Более быстрый переход на ПЭП должен способствовать снижению младенческой смертности и инва-лидизации детей, родившихся с ОНМТ и ЭНМТ, в результате уменьшения частоты развития осложнений интенсивной терапии.

Учитывая относительно малую выборку и ретроспективный характер нашего исследования, экстраполировать полученные выводы на всю популяцию глубоконедоношенных новорожденных нужно с осторожностью. Преимущества и безопасность форсированного наращивания энтерального кормления требуют дальнейшего изучения.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Ионов Олег Вадимович - кандидат медицинских наук, руководитель отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-таН: o_ionov@oparina4.ru

Балашова Екатерина Николаевна - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе, врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Ленюшкина Анна Алексеевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Киртбая Анна Ревазиевна - кандидат медицинских наук, заведующий по клинической работе, врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Кухарцева Марина Вячеславовна - аспирант кафедры неонатологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Зубков Виктор Васильевич - доктор медицинских наук, заведующий отделом неонатологии и педиатрии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

ЛИТЕРАТУРА

1. Антонов А.Г., Борисевич О.А., Буркова А.С., Ионов О.В. и др. Интенсивная терапия и принципы выхаживания детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении Методическое письмо Минздравсоцразвития России. М., 2011.

2. Грошева Е.В., Рюмина И.И., Нароган М.В. Выбор энтерального продукта для вскармливания недоношенных детей // Неонатология. 2014. № 2. С. 49.

3. Ленюшкина А.А., Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., Грошева Е.В. и др. Современные аспекты нутритивной поддержки новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела в неонатальном периоде // Акуш. и гин. 2012. № 6. С. 74-88.

4. Нароган М.В., Рюмина И.И., Грошева Е.В. Базовые принципы энтерального питания недоношенных детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2014. № 3. С. 120-128.

5. Нароган М.В., Рюмина И.И., Степанов А.В. Остеопения (метаболическая болезнь костей) у недоношенных: возможности диагностики, лечения и профилактики // Неонатология. 2014. № 3.

6. Рюмина И.И., Нароган М.В., Грошева Е.В., Дегтярева А.В. Трудные вопросы энтерального вскармливания недоношенных детей // Доктор. Ру. 2014. № 3(91). С. 12.

7. Чубарова А.И., Вайнштейн Н.П., Володин Н.Н. Белок и аминокислоты в питании недоношенных // Вопр. практ. педиатрии. 2013. Т. 8, № 1. С. 40-49.

8. Initiating and Progressing Enteral Feeds. London : Imperial College Healthcare NHS Trust Division of Neonatology, 2012.

9. Salas A.A., Cuna A., Bhat R., McGwin G. Jr et al. A randomised trial of re-feeding gastric residuals in preterm infants // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2015. Vol. 100. P. F224-F228.

10. Bisquera J.A., Cooper T.R., Berseth C.L. Impact of necrotizing enterocolitis on length of stay and hospital charges in very low birth weight infants // Pediatrics. 2002. Vol. 109, N 3. P. 423-428.

11. Blackmer A.B., Partipilo M.L. Three-in-one parenteral nutrition in neonates and pediatric patients: risks and benefits // Nutr. Clin. Pract. 2015 Jun. Vol. 30, N 3. P. 337-343.

12. Klingenberg C., Embleton N.D., Jacobs S.E., O'Connell L.A.F. et al. Enteral feeding practices in very preterm infants: an international survey // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2012. Vol. 97. P. F56-F61.

13. Fallon E.M., Nehra D., Potemkin A.K., Gura K.M. et al. A.S.P.E.N. Clinical Guidelines: nutrition support of neonatal patients at risk for nec-rotizing enterocolitis American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors and M. Puder // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 2012. Vol. 36, N 5. P. 506-523.

14. Fellman V., Hellstr m-Westas L., Norman M., Westgren M. et al. One-year survival of extremely preterm infants after active perinatal

care in Sweden. EXPRESS Group // JAMA. 2009. Vol. 301, N 21. P. 22252233.

15. Henderson G., Craig S., Brocklehurst P., McGuire W. Enteral feeding regimens and necrotising enterocolitis in preterm infants: a multicentre case-control study // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2009 Mar. Vol. 94, N 2. P. F120-F123.

16. Hull M.A., Fisher J.G., Gutierrez I.M. et al. Mortality and management of surgical necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates: a prospective cohort study // J. Am. Coll. Surg. 2014. Vol. 218, N 6. P. 1148-1155.

17. Morgan J., Young L., McGuire W. Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants. Cochrane Neonatal Group. 2014 2 Dec.

18. McCallie K.R. et al Standardized feeding protocol for premature infants Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University, Palo Alto, CA, USA and 2 Division of Neonatology, Department of Pediatrics, University of California San Francisco. San Francisco, CA, 2011.

19. Morgan J., Young L., McGuire W. Delayed introduction of progressive enteral feeds to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Issue 12: CD001970.

20. Mukhopadhyay K., Jain S. Feed intolerance and necrotising enterocolitis in rapid vs slow feeding in preterm neonates with absent end diastolic flow: a randomised controlled trial // Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting. Vancouver, Canada : Pediatric Academic Societies, 2014.

21. Neu J. Necrotizing enterocolitis: the mystery goes on // Neonatology. 2014. Vol. 106, N 4. P. 289-295.

22. Pammi M., Abrams S.A. Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Issue 2:CD007137.

23. Perez L.A., Pradilla G.L., Diaz G., Bayter S.M. Necrotizing enterocolitis among preterm newborns with early feeding // Biomedica. 2011 Oct-Dec. Vol. 31, N 4. P. 485-491.

24. Petel R.M., Kandefer S., Walsh M.C. et al. Causes and timing of death in extremely premature infants from 2000 through 2011 // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372, N 4. P. 331-340.

25. Sedman A.B., Klein G.L., Merritt R.J. et al. Evidence of aluminum loading in infants receiving intravenous therapy // N. Engl. J. Med. 1985. Vol. 312, N 21. P. 1337-1343.

26. Viswanathan S., McNelis K., Super D., Einstadter D. et al. A Standardized Slow Enteral Feeding Protocol and the Incidence of Necrotizing Enterocolitis in Extremely Low Birth Weight Infants // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 2014 14 Oct.

27. Strommen K., Blakstad E.W., Moltu S.J., Almaas A.N. et al. Enhanced nutrient supply to very low birth weight infants is associated with improved white matter maturation and head growth // Neonatology. 2015. Vol. 107, N 1. P. 68-75.

28. Johnson T.J., Patel A.L., Bigger H.R., Engstrom J.L. et al. Cost savings of human milk as a strategy to reduce the incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants // Neonatology. 2015. Vol. 107. P. 271-276.

REFERENCES

1. Antonov A.G., Borisevich O.A., Burkova A.S., Ionov O.V. et al. Intensive therapy and principles of nursing for children with extremely low and very low birth weight. Methodical letter of Ministry of Health Care and Social Development of the Russian Federation. Moscow, 2011.

2. Grosheva E.V., Ryumina I.I., Narogan M.V. Selection of an enteral substrate for preterm infants. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: news, opinions, training]. 2014; 2: 49-52.

3. Lenyushkina A.A., Antonov A.G., Baybarina E.N., Grosheva E.V. et al. Modern aspects of nutritional support of infants with very low and extremely low birth weight in neonatal period. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2012; 6: 74-88.

4. Narogan M.V., Ryumina I.I., Grosheva E.V. Basic principles of enteral feeding in preterm infants. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pedi-atrii [Russian Gazette of Perinatology and Pediatrics]. 2014; 3: 120-8.

5. Narogan M.V., Ryumina I.I., Stepanov A.V. Osteopenia

6. Ryumina I.I., Narogan M.V., Grosheva E.V., Degtyareva A.V. Difficult questions of enteral feeding in preterm infants. Doktor.Ru. 2014; 3

7. Chubarova A.I., Vaynshteyn N.P., Volodin N.N. Protein and amino acids in preterm diet. Voprosy prakticheskoy pediatrii [Questions of Practical Pediatrics]. 2013; Vol. 8

8. Initiating and Progressing Enteral Feeds. London : Imperial College Healthcare NHS Trust Division of Neonatology, 2012.

9. Salas A.A., Cuna A., Bhat R., McGwin G. Jr et al. A randomised trial of re-feeding gastric residuals in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015; Vol. 100: F224-8.

10. Bisquera J.A., Cooper T.R., Berseth C.L. Impact of necrotizing enterocolitis on length of stay and hospital charges in very low birth weight infants. Pediatrics. 2002; Vol. 109 (3): 423-8.

11. Blackmer A.B., Partipilo M.L. Three-in-one parenteral nutrition in neonates and pediatric patients: risks and benefits. Nutr Clin Pract. 2015; Vol. 30 (3): 337-43.

12. Klingenberg C., Embleton N.D., Jacobs S.E., O'Connell L.A.F. et al. Enteral feeding practices in very preterm infants: an international survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012; Vol. 97: F56-61.

13. Fallon E.M., Nehra D., Potemkin A.K., Gura K.M. et al. A.S.P.E.N. Clinical Guidelines: nutrition support of neonatal patients at risk for necrotizing enterocolitis American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors and M. Puder. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012; Vol. 36 (5): 506-23.

14. Fellman V., Hellstrom-Westas L., Norman M., Westgren M. et al. One-year survival of extremely preterm infants after active perinatal care in Sweden. EXPRESS Group. JAMA. 2009; Vol. 301 (21): 2225-33.

15. Henderson G., Craig S., Brocklehurst P., McGuire W. Enteral feeding regimens and necrotising enterocolitis in preterm infants: a multicentre case-control study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009; Vol. 94 (2): F120-F123.

16. Hull M.A., Fisher J.G., Gutierrez I.M. et al. Mortality and management of surgical necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates: a prospective cohort study. J Am Coll Surg. 2014; Vol. 218 (6): 1148-55.

17. Morgan J., Young L., McGuire W. Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants. Cochrane Neonatal Group. 2014; 2 Dec.

18. McCallie K.R. et al Standardized feeding protocol for premature infants Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University, Palo Alto, CA, USA and 2 Division of Neonatology, Department of Pediatrics, University of California San Francisco. San Francisco, CA, 2011.

19. Morgan J., Young L., McGuire W. Delayed introduction of progressive enteral feeds to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 12: CD001970.

20. Mukhopadhyay K., Jain S. Feed intolerance and necrotising enterocolitis in rapid vs slow feeding in preterm neonates with absent end diastolic flow: a randomised controlled trial. Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting. Vancouver, Canada : Pediatric Academic Societies, 2014.

21. Neu J. Necrotizing enterocolitis: the mystery goes on. Neona-tology. 2014; Vol. 106 (4): 289-95.

22. Pammi M., Abrams S.A. Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2: CD007137.

23. Perez L.A., Pradilla G.L., Diaz G., Bayter S.M. Necrotizing enterocolitis among preterm newborns with early feeding. Biomedica. 2011; Vol. 31 (4): 485-91.

24. Petel R.M., Kandefer S., Walsh M.C. et al. Causes and timing of death in extremely premature infants from 2000 through 2011. N Engl J Med. 2015; Vol. 372 (4): 331-40.

25. Sedman A.B., Klein G.L., Merritt R.J. et al. Evidence of aluminum loading in infants receiving intravenous therapy. N Engl J Med. 1985; Vol. 312 (21): 1337-43.

26. Viswanathan S., McNelis K., Super D., Einstadter D. et al. A Standardized Slow Enteral Feeding Protocol and the Incidence of Necrotizing Enterocolitis in Extremely Low Birth Weight Infants. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014 Oct.

27. Strommen K., Blakstad E.W., Moltu S.J., Almaas A.N. et al. Enhanced nutrient supply to very low birth weight infants is associated with improved white matter maturation and head growth. Neonatology. 2015; Vol. 107 (1): 68-75.

28. Johnson T.J., Patel A.L., Bigger H.R., Engstrom J.L. et al. Cost savings of human milk as a strategy to reduce the incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Neonatology. 2015; Vol. 107: 271-6.