НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ с-MET
NOVEL CONDENSED PYRIDINE DERIVATIVES USED AS C-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к некоторым новым конденсированным пиридиновым производным в качестве ингибиторов c-Met, их синтезу и их применению для лечения c-Met-опосредованного расстройства.
Предпосылки изобретения
Изучение путей сигнальной трансдукции при нормальных и патологических состояниях представляет особый интерес вследствие потенциальной терапевтической полезности в результате новых молекулярных средств, нацеленных на некоторые из таких путей, ассоциированных с заболеванием.
Рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются ключевыми ферментами в путях сигнальной трансдукции, которые катализируют аутофосфорилирование тирозиновых остатков в цитоплазматическом C-концевом домене белка. Посредством этого получают участки присоединения для пополнения последующих белков и дальнейшего распространения сигналов, вовлеченных в ряд процессов в клетке, в том числе рост, пролиферацию и выживание. В более общем смысле киназный сигналинг с нарушенной регуляцией вовлекается в широкий диапазон патологических состояний, в том числе иммунологических и воспалительных расстройств, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний. Известные рецепторные тирозинкиназы охватывают 20 семейств и большинство являются онкогенами (Blume-Jensen P et al. 2001. Nature 411 355-365). c-Met представляет собой прототипический член подсемейства RTK, которое включает родственные белки Ron (рецептор к белку, стимулирующему макрофаги) и их куриный ортолог, Sea. Эндогенный лиганд представляет собой фактор роста и подвижности, фактор роста гепатоцитов (HGF, также известный как фактор Scatter). c-Met и HGF экспрессируются в ряде типов тканей несмотря на то, что их экспрессия обычно ограничена клетками эпителиального и мезенхимального происхождения. Напротив, опухолевые клетки часто экспрессируют конститутивно активированный c-Met.
В настоящее время появляется все большее число убедительных доказательств в результате как исследований на животных, так и пациентов со злокачественным новообразованием, что сигналинг HGF-Met играет важную роль при развитии и прогрессировании злокачественного новообразования и ассоциируется, в частности, с инвазивными фенотипами. c-Met и HGF высоко экспрессируются относительно окружающей ткани при многих формах рака, и их экспрессия коррелирует с неблагоприятным прогнозом пациента (Jiang, W et al. 1999 Crit. Rev. Oncol, -hematol., 29, 209-248.) Активация точечных мутаций в киназном домене c-Met связана с причинами спорадических и наследственных форм папиллярного рака почки (Danilkovitch-Miagkova, A et al 2002. 1 J. Clin. Invest. 109, 863-867). c-Met представляет собой маркер как для рака, так и для злокачественного новообразования, а средства, которые ингибируют сигналинг c-Met-HGF, как предполагают, способствуют снижению прогрессирования заболевания при соответствующих формах рака.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым конденсированным пиридиновым соединениям, применимым в качестве ингибиторов c-Met, а также для лечения состояний, опосредованных c-Met. Соединения в соответствии с настоящим изобретением характеризуются общей структурой формулы I.
Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, хелат, нековалентный комплекс или пролекарство,
где
2
2
B отсутствует, представляет собой O, S, OCH или SCH;
1
2
3
4
1-6
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
1-8
1
2
3
4
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный или незамещенный Cалкенил, замещенный или незамещенный Cалкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, Cалканоил, (Cалкокси)карбонил, Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил, арилсульфонил, -CN, -NO, гидрокси, амино, карбокси, оксо, карбамоил, Cалкокси, Cалкенилокси, Cалкинилокси, Cалкилтио, N-(Cалкил)карбамоил, N,N-ди(Cалкил)карбамоил, Cалканоилокси, Cалканоиламино, Салкиноиламино, N-(Cалкил)сульфамоил или N,N-ди(Cалкил)сульфамоил; или R и R вместе или R и R вместе образуют =O;
A представляет собой N или CH;
n равняется 0, 1, 2 или 3;
5
1-6
2
50
50
2
0-2
50
50
каждый R независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный Cалкил, -CN, -NO, -OR, -N(R), -S(O)R или -C(O)R;
50
1-6
каждый R независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный Cалкил;
6
Z представляет собой NHR или представлен формулой II,
18
19
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
где каждый из R и R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный или незамещенный Cалкенил, замещенный или незамещенный Cалкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, Cалканоил, (Cалкокси)карбонил, Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил или арилсульфонил;
6
R представлен формулой III, IV, V, VI или VII,
где
1
1
7
2
B представляет собой , где каждый Q независимо представляет собой C(R);
2
2
2
1-8
1-8
1-8
B представляет собой NHQ, и Q представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный (Cалкил)арил, замещенный или незамещенный (Cалкил)гетероарил или замещенный или незамещенный (Cалкил)гетероциклил; или
1
2
B и B вместе с карбонильной группой между ними образуют 5-10-членный замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил;
3
1-8
1-8
1-8
Q представляет собой водород, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный (Cалкил)арил, замещенный или незамещенный (Cалкил)гетероарил или замещенный или незамещенный (Cалкил)гетероциклил;
1
8
8
9
X представляет собой NR или CRR;
7
8
9
10
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный или незамещенный Cалкенил, замещенный или незамещенный Cалкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, Cалканоил, (Cалкокси)карбонил, Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил, арилсульфонил, -CN, -NO, гидрокси, амино, карбокси, оксо, карбамоил, Cалкокси, Cалкенилокси, Cалкинилокси, Cалкилтио, N-(Cалкил)карбамоил, N,N-ди(Cалкил)карбамоил, Cалканоилокси, Cалканоиламино, Салкиноиламино, N-(Cалкил)сульфамоил, N,N-ди(Cалкил)сульфамоил, замещенный или незамещенный Cалкиларил, замещенный или незамещенный Cалкилгетероарил или замещенный или незамещенный Cалкилгетероциклил.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые предпочтительные технические решения в отношении соединения формулы (I).
1
2
3
4
1-8
6-8
1-5
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный или незамещенный Cарил, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, оксо, карбамоил или Cалкокси; или R и Rвместе или R и R вместе образуют =O.
1
2
3
4
1-4
6-8
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R, R, R и R независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного Cалкила, замещенного или незамещенного Cарила; или R и R вместе или R и R вместе образуют =O.
1
2
3
4
1-4
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный Cалкил; или R и R вместе или R и R вместе образуют =O.
1
2
3
4
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, галоген, метил, этил, пропил или фенил; или R и R вместе или R и R вместе образуют =O.
1
2
3
4
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, F или метил; или R и R вместе или R и R вместе образуют =O.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород или галоген.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R, R, R и R независимо представляет собой F, Cl или Br.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R, R, R и R независимо представляет собой метил, этил или пропил.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) все из R, R, R и R представляют собой водород.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R и R вместе или R и R вместе образуют =O.
3
4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R и R вместе образуют =O.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) n равняется 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) n равняется 1.
5
50
2
50
1-4
50
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R представляет собой водород, галоген, -N(R), -C(O) R или замещенный и незамещенный Cалкил, а каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил или пропил.
5
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R представляет собой водород или галоген.
5
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R представляет собой водород, F, Cl или Br.
5
2
3
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R представляет собой водород, F, метил, -NH или СОСН.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) m отсутствует или представляет собой O.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) m отсутствует.
18
19
6
8
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где каждый из R и R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, замещенный или незамещенный С_ арил, замещенный или незамещенный гетероарил.
J8
19
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где каждый из R и R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил или замещенный или незамещенный фенил.
18
19
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где каждый из R и R независимо представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный галогеном.
18
19
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где каждый из R и R независимо представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный F или Cl.
18
)9
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где каждый из R и R независимо представляет собой водород, метил или фенил, замещенный F.
18
19
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где R представляет собой водород или метил; a R представляет собой фенил, замещенный F.
18
19
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где R представляет собой водород или метил; a R представляет собой фенил, замещенный F в пара-положении.
6
6
3
1-3
6-8
8
9
1-3
6-8
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VI; Q представляет собой водород, замещенный или незамещенный Cалкил или замещенный или незамещенный Cарил; каждый из R и R независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный или незамещенный Сарил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил.
6
6
3
8
9
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VI; Q представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил, этил, пропил или замещенный или незамещенный фенил; каждый из R и R независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный арил.
6
6
3
8
9
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VI; Q представляет собой водород, метил, этил, пропил или галогензамещенный или незамещенный фенил; каждый из R и R независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный фенил.
6
6
3
8
9
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VI; Q представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный галогеном; каждый из R и R независимо представляет собой водород, фенил или фенил, замещенный галогеном.
6
6
3
8
9
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VI; Q представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный галогеном в пара-положении; каждый из R и R независимо представляет собой водород, фенил или фенил, замещенный галогеном в пара-положении.
6
6
3
8
9
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z выбран из NHR, a R представлен формулой VI; Q представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный фтором в пара-положении; каждый из R и R независимо представляет собой водород или фенил, замещенный фтором в пара-положении.
6
6
3
8
9
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VI; Q представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный фтором в пара-положении; R представляет собой водород; a R представляет собой водород, фенил или фенил, замещенный фтором в пара-положении.
6
6
3
8
9
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VI; Q представляет собой водород, R представляет собой замещенный или незамещенный фенил; и R представляет собой водород.
6
6
3
8
9
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VI; Q представляет собой водород; R представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; и R представляет собой водород.
6
6
3
9
8
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VI; Q представляет собой водород; R представляет собой водород; и R представляет собой фенил, замещенный галогеном в пара-положении.
6
6
3
9
8
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VI; Q представляет собой водород; R представляет собой водород; и R представляет собой фенил, замещенный фтором в пара-положении.
6
6
3
8
9
10
1-3
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VII; Q выбран из водорода или замещенного или незамещенного арила, каждый из R, R и R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный или незамещенный арил.
6
6
3
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VII; Q представляет собой водород или замещенный или незамещенный фенил; каждый из R, R и R независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный фенил.
6
6
3
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VII; Q представляет собой фенил, замещенный галогеном; и каждый из R, R и R представляет собой водород.
6
6
3
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VII; Q представляет собой фенил, замещенный галогеном в пара-положении; и каждый из R, R и R представляет собой водород.
6
6
3
8
9
10
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой VII; Q представляет собой фенил, замещенный фтором в пара-положении; и каждый из R, R и R представляет собой водород.
6
6
3
1
8
8
1-4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой V; Q представляет собой замещенный или незамещенный фенил; X представляет собой NR, и R представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный Cалкил.
6
6
3
1
8
8
1-4
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой V; Q представляет собой фенил; X представляет собой NR, и R представляет собой водород или Cалкил.
6
6
3
1
8
8
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой V; Q представляет собой фенил; X представляет собой NR, и R представляет собой метил.
6
6
7
1-4
2
6-8
6-8
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой III; R представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный Cалкил; Q представляет собой замещенный или незамещенный Cарил, замещенный или незамещенный Cгетероарил.
6
6
7
1-4
2
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, а R представлен формулой III; R представляет собой водород или Cалкил; Q представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
6
6
7
2
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, а R представлен формулой III; R представляет собой водород, Q представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном.
6
6
7
2
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, а R представлен формулой III; R представляет собой водород; Q представляет собой фенил, замещенный галогеном.
6
6
7
2
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой III; R представляет собой водород; Q представляет собой фенил, замещенный галогеном в пара-положении.
6
6
7
2
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой III; R представляет собой водород; Q представляет собой фенил, замещенный фтором в пара-положении.
6
6
7
8
1-5
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой IV; каждый из R и R независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный Cалкил.
6
6
7
8
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой IV; каждый из R и R независимо представляет собой водород или галоген.
6
6
7
8
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой IV; каждый из R и R независимо представляет собой F, Cl или Br.
6
6
7
8
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой IV; каждый из R и R независимо представляет собой метил, этил или пропил.
6
6
3
6-8
1-5
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой IV; Q представляет собой водород, замещенный или незамещенный Cарил или замещенный или незамещенный Cалкил.
6
6
3
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой IV; Q представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил или замещенный или незамещенный пропил.
6
6
3
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR, a R представлен формулой IV; Q представляет собой водород, метил, этил или пропил.
6
6
3
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z выбран из NHR, a R представлен формулой IV; и Q представляет собой фенил.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые более предпочтительные технические решения в отношении соединений формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представлено формулой VIII,
где
1
2
3
4
1
2
3
4
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород или галоген; или R и R вместе или R и R вместе образуют =O;
5
каждый R независимо представляет собой галоген;
n равняется 0 или 1;
3
6-8
Q представляет собой водород, замещенный или незамещенный Cарил; и
8
9
каждый из R и R независимо представляет собой водород, метил или фенил, замещенный галогеном.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые предпочтительные технические решения формулы VIII.
1
2
3
4
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы VIII каждый из R, R, R и R представляет собой водород.
3
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы VIII Q представляет собой водород.
8
9
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы VIII R представляет собой водород; R представляет собой водород, фенил или фенил, замещенный галогеном.
8
9
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы VIII R представляет собой водород, R представляет собой фенил, замещенный галогеном в пара-положении.
8
9
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы VIII R представляет собой водород, R представляет собой фенил, замещенный фтором в пара-положении.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые наиболее предпочтительные технические решения в отношении соединения формулы I. Соединение представляет собой:
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-5-4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
8-(6-(2-(4-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)пиридин-3-илокси)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;
5-(5-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-фторфениламино)-3-метилпиримидин-4(3H)-он;
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид;
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
5-[5-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-пиридин-2-ил]-2-(4-фторфениламино)-3-метил-3H-пиримидин-4-он;
5-[5-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-пиридин-2-ил]-2-(4-фторфениламино)-3-метил-3H-пиримидин-4-он;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
5-[5-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-пиридин-2-ил]-2-(4-фторфениламино)-3-метил-3H-пиримидин-4-он;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-фенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(4-фторфенил)-амид[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
(4-фторфенил)-амид[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
2-(4-фторфениламино)-3-метил-5-[5-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-пиридин-2-ил]-3H-пиримидин-4-он;
[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
2-(4-фторфениламино)-3-метил-5-[5-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-пиридин-2-ил]-3H-пиримидин-4-он;
(4-фторфенил)-амид[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
(4-фторфенил)-амид[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
N-(4-(3,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-b][1,4]оксазепин-9-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
[4-(7,7-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
N-(4-(2,2-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(3-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)--N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
[2,3-дифтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-фенил]-амид(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;
[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;
N-(4-(3',4'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин]-8'-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(2-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
8-(2-фтор-4-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)фенокси)-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(4-(2-(азиридин-1-илметил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(3-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид или
N-(3-фтор-4-(2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пирроло[2,3-b]пиридин]-4'-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид.
Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза. В композиции весовое отношение соединения к наполнителю может находиться в диапазоне, например, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение фармацевтической композиции, описанной в данном документе, для получения лекарственного препарата.
В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для лечения или предупреждения рака, метастазирования рака, сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.
В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для замедления или предупреждения прогрессирования заболевания при раке, метастазировании рака, сердечно-сосудистом заболевании, иммунологическом расстройстве или глазном расстройстве.
В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для лечения или замедления прогрессирования или дебюта рака, метастазирования рака, сердечнососудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.
В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для лечения или предупреждения рака, метастазирования рака, сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.
В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для замедления или предупреждения прогрессирования заболевания при раке, метастазировании рака, сердечно-сосудистом заболевании, иммунологическом расстройстве или глазном расстройстве.
В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для лечения или замедления прогрессирования или дебюта рака, метастазирования рака, сердечнососудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.
В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться в качестве ингибитора c-Met.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает по меньшей мере одно соединение для применения при лечении рака, предупреждении метастазирования рака или лечении сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредовано протеинкиназной активностью, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли. Примеры протеинкиназ включают KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, AbI, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAK1, PAK2 и TAK1.
В некоторых вариантах осуществления состояние, опосредованное протеинкиназной активностью, представляет собой рак.
Примеры форм рака включают солидную опухоль, саркому, фибросаркому, остеому, меланому, ретинобластому, рабдомиосаркому, глиобластому, нейробластому, тератокарциному, гемопоэтическое злокачественное новообразование и злокачественный асцит.
Также предусмотрено по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного препарата.
Дополнительно предусмотрено по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака.
Дополнительно предусмотрен способ лечения рака, выбранного из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак почки, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, наследственную папиллярную гипернефрому, гепатоцеллюлярную карциному в детском возрасте и рак желудка у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения пациента, страдающего расстройствами, опосредованными тирозинкиназным с-Met, включающий этап введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения.
Термин "галоген", применяемый в данном документе, если не указано иное, означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительные группы галогена включают F, Cl и Br.
1-8
1-8
Применяемый в данном документе, если не указано иное, алкил включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, характеризующиеся прямыми, разветвленными или циклическими фрагментами. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, циклопентил, н-гексил, 2-гексил, 2-метилпентил и циклогексил. Подобным образом, C, как в Cалкиле, определен для идентификации группы, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении.
2-8
2-8
Алкенильные и алкинильные группы включают алкены и алкины с прямой, разветвленный цепью или циклические алкены и алкины. Аналогично, "Cалкенил" и "Cалкинил" означают алкенильные или алкинильные радикалы, содержащие 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении.
Алкокси-радикалы представляют собой оксиэфиры, образованные из ранее описанных алкильных групп с прямой, разветвленной цепью или циклических алкильных групп.
Термин "арил", применяемый в данном документе, если не указано иное, относится к незамещенной или замещенной моно- или полициклической кольцевой системе, содержащей атомы углерода в кольце. Предпочтительные арилы представляют собой моноциклические или бициклические 6-10-членные ароматические кольцевые системы. Фенил и нафтил представляют собой предпочтительные арилы. Наиболее предпочтительный арил представляет собой фенил.
Термин "гетероциклил", применяемый в данном документе, если не указано иное, представляет незамещенную или замещенную устойчивую трех- восьмичленную моноциклическую насыщенную кольцевую систему, которая включает атомы углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О или S, и при этом гетероатомы азота или серы необязательно могут быть окислены, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероциклильная группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к образованию устойчивой структуры. Примеры таких гетероциклильных групп включают без ограничения азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксопиперазинил, оксопиперидинил, оксоазепинил, азепинил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидроимидазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон и оксадиазолил.
Термин "гетероарил", применяемый в данном документе, если не указано иное, представляет незамещенную или замещенную устойчивую пяти- или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую систему или незамещенную или замещенную девяти- или десятичленную бензо-конденсированную гетероароматическую кольцевую систему, или бициклическую гетероароматическую кольцевую систему, которая включает атомы углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, O или S, и при этом гетероатомы азота или серы необязательно могут быть окислены, а гетероатом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к образованию устойчивой структуры. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения тиенил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиридазинил, индолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензопиразолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, аденинил, хинолинил или изохинолинил.
Термин "карбонил" относится к группе C(O).
1-6
Термин "алкоксикарбонил" относится к сложным эфирам с прямой или разветвленной цепью производного карбоновой кислоты в соответствии с настоящим изобретением с указанным числом атомов углерода (например, Cалкоксикарбонил) или любым числом в данном диапазоне (например, метилоксикарбонил (МеОСО-), этилоксикарбонил или бутилоксикарбонил).
1-6
В случаях, когда термин "алкил" или "арил" либо одна из его приставок или корней появляется в названии заместителя (например, аралкил или диалкиламино), его следует толковать как включающий такие ограничения, приведенные выше для "алкила" и "арила". Обозначенные числа атомов углерода (например, C) независимо должны ссылаться на число атомов углерода в алкильном фрагменте или в алкильной части более крупного заместителя, в котором алкил выступает в качестве его приставки или корня.
1-6
Термин "алкилсульфинил" относится к алкилсульфоксидам с прямой или разветвленной цепью с указанным числом атомов углерода (например, Cалкилсульфинил) или любым числом в данном диапазоне (например, метилсульфинил (MeSO-), этилсульфинил, изопропилсульфинил).
1-6
2
Термин "алкилсульфонил" относится к алкилсульфонам с прямой или разветвленной цепью с указанным числом атомов углерода (например, Cалкилсульфонил) или любым числом в данном диапазоне [например, метилсульфонил (MeSO-), этилсульфонил, изопропилсульфонил и т.д.].
1-6
Термин "алкилтио" относится к алкилсульфидам с прямой или разветвленной цепью с указанным числом атомов углерода (например, Cалкилтио) или любым числом в данном диапазоне [например, метилтио (MeS-), этилтио, изопропилтио и т.д.].
Термин "алкенилокси" относится к группе -О-алкенил, где алкенил определен выше.
Термин "алкинилокси" относится к группе -О-алкинил, где алкинил определен выше.
Термин "композиция", применяемый в данном документе, как предполагается, охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах. Соответственно, фармацевтические композиции, содержащие соединения в соответствии с настоящим изобретением в качестве активного ингредиента, а также способы получения данных соединений также являются частью настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов и в качестве таковых предполагается их включение в настоящее изобретение. К тому же, некоторые соединения могут образовать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты, как предполагается, также охвачены объемом настоящего изобретения.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Что касается применения в лекарственном средстве, соли соединений в соответствии с настоящим изобретением относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Формы фармацевтически приемлемой соли включают фармацевтически приемлемые кислые/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемая кислая/анионная соль, как правило, принимает форму, в которой основный азот протонирован неорганической или органической кислотой. Иллюстративные органические или неорганические кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают и без ограничения соли алюминия, кальция, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, лития, магния, калия, натрия и цинка.
Настоящее изобретение предусматривает в своем объеме пролекарства на основе соединений в соответствии с настоящим изобретением. Как правило, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются in vivo в необходимое соединение. Таким образом, в способах лечения в соответствии с настоящим изобретением термин "введение" предусматривает охватывание лечения различных описанных расстройств с помощью конкретно раскрытого соединения или с помощью соединения, которое конкретно не раскрыто, но которое превращается в указанное соединение in vivo после введения субъекту. Традиционные процедуры выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Предполагается, что определение любого заместителя или переменной в определенном местоположении в молекуле не зависит от его определений где-либо еще в данной молекуле. Понятно, что заместители и схемы замещения в соединениях в соответствии с настоящим изобретением могут быть выбраны специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически устойчивыми и которые могут быть легко синтезированы посредством методик, известных из уровня техники, а также тех способов, изложенных в данном документе.
Настоящее изобретение включает описанные соединения, которые могут содержать один или несколько центров асимметрии и могут, таким образом, приводить к диастереоизомерам и оптическим изомерам. Настоящее изобретение включает все такие возможные диастереоизомеры, а также их рацемические смеси, их практически чистые выделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
Вышеприведенная формула I показана без характерной стереохимии в некоторых положениях. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. К тому же, включены смеси стереоизомеров, а также выделенные конкретные стереоизомеры. В ходе процедур синтеза, применяемых для получения таких соединений, или при применении процедур рацемизации или эпимеризации, известных специалисту в данной области, продукты таких процедур могут представлять собой смесь стереоизомеров.
Когда существует таутомер соединения формулы (I), настоящее изобретение включает любые возможные таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли, а также их смеси, кроме случаев, когда конкретно указано иное.
Когда соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли существуют в форме сольватов или полиморфных форм, настоящее изобретение включает любые возможные сольваты и полиморфные формы. Тип растворителя, с помощью которого образуют сольват, не имеет особых ограничений при условии, что растворитель является фармакологически приемлемым. Например, может применяться вода, этанол, пропанол, ацетон или подобные.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение в соответствии с настоящим изобретением является кислым, его соответствующая соль легко может быть получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (медные и медистые), железные, железистые соли, соли лития, магния, марганца (марганцевые и марганцовистые), калия, натрия, цинка и подобные соли. Особенно предпочтительными являются аммонийные, кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как встречающиеся в природе и синтезированные замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых могут быть образованы соли, включают ионообменные смолы, такие как, например, с аргинином, бетаином, кофеином, холином, N',N'-дибензилэтилендиамином, диэтиламином, 2-диэтиламиноэтанолом, 2-диметиламиноэтанолом, этаноламином, этилендиамином, N-этилморфолином, N-этилпиперидином, глюкамином, глюкозамином, гистидином, гидрабамином, изопропиламином, лизином, метилглюкамином, морфолином, пиперазином, пиперидином, полиаминными смолами, прокаином, пурином, теобромином, триэтиламином, триметиламином, трипропиламином, трометамином и подобными.
Когда соединение в соответствии с настоящим изобретением является основным, его соответствующая соль легко может быть получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глютаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и подобные. Предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, муравьиная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Особенно предпочтительными являются муравьиная и хлористоводородная кислота. Поскольку соединения формулы (I) предназначены для фармацевтического применения, их предпочтительно предусматривают в практически чистой форме, например, по меньшей мере с 60% чистотой, более приемлемо по меньшей мере с 75% чистотой, особенно по меньшей мере с 98% чистотой (% приведен в пересчете на вес).
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соединение, представленное формулой I (или его фармацевтически приемлемую соль), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты или вспомогательные вещества. Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного и внутривенного) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом данном случае будет зависеть от конкретного реципиента, а также природы и тяжести состояний, в отношении которых вводят активный ингредиент. Фармацевтические композиции с целью удобства могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными из уровня техники в области фармации.
На практике соединения, представленные формулой I, или их пролекарство, или метаболит, или фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением могут объединять в качестве активного ингредиента в тщательно перемешанную смесь с фармацевтическим носителем согласно традиционным методикам фармацевтического составления. Носитель может принимать целый ряд форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения, например, перорального или парентерального (в том числе внутривенного). Таким образом, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в виде дискретных лекарственных форм, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. К тому же, композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде безводной жидкости, в виде эмульсии по типу масло-в-воде или в виде жидкой эмульсии по типу вода-в-масле. В дополнение к обычным лекарственным формам, изложенным выше, соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль также могут вводить с помощью средств для регулируемого высвобождения и/или средств доставки. Композиции могут быть получены с помощью любого из способов в фармации. Как правило, такие способы включают этап объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких необходимых ингредиентов. Как правило, композиции получают посредством однородного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями, или тонко измельченными твердыми носителями, или носителями обоих типов. Затем продукт можно легко сформовать в желаемую форму.
Таким образом, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать фармацевтически приемлемый носитель и соединение, или фармацевтически приемлемую соль, формулы I. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или несколькими другими терапевтически активными соединениями.
Используемый фармацевтический носитель может представлять собой, например, твердое вещество, жидкость или газ. Примеры твердых носителей включают лактозу, сульфат кальция, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают диоксид углерода и азот. При получении композиций для пероральной лекарственной формы может использоваться любая подходящая фармацевтическая среда. Например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие средства, консерванты, красящие средства и подобные могут применяться для образования пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, крепкие настои и растворы; при этом носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, смазывающие вещества, связующие вещества, средства для улучшения распадаемости и подобные, могут применяться для образования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки. Благодаря простоте введения таблетки и капсулы представляют собой предпочтительные пероральные единицы дозирования, в которых используют фармацевтические носители. На таблетки необязательно могут наносить покрытие с помощью стандартных водных или безводных методик.
Таблетка, содержащая композицию в соответствии с настоящим изобретением, может быть получена посредством прессования или формования необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами или вспомогательными веществами. Прессованные таблетки могут быть получены посредством прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим средством. Формованные таблетки могут быть получены посредством формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента, а каждая крахмальная облатка или капсула предпочтительно содержит от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента. Например, состав, предназначенный для перорального введения людям, может содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 5 г активного средства, составленного с соответствующим и подходящим количеством вещества-носителя, которое может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 95 процентов от всей композиции. Единичные лекарственные формы будут, как правило, содержать от приблизительно 1 мг до приблизительно 2 г активного ингредиента, обычно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, подходящие для парентерального введения, могут быть получены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включен подходящий сурфактант, такой как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, а также их смесях в маслах. К тому же, может быть включен консервант для предотвращения неблагоприятного роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут находиться в форме стерильных порошков для получения таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях конечные инъецируемые формы должны быть стерильными и должны быть действительно жидкими для легкого введения через шприц. Фармацевтические композиции должны быть устойчивыми в условиях изготовления и хранения; таким образом, предпочтительно следует предусмотреть защиту от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут находиться в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка или подобное. К тому же, композиции могут находиться в форме, подходящей для применения в трансдермальных средствах. Такие составы могут быть получены с использованием соединения в соответствии с настоящим изобретением, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли посредством традиционных способов обработки. В качестве примера, крем или мазь получают посредством смешивания гидрофильного вещества и воды вместе с от приблизительно 5 вес. % до приблизительно 10 вес. % соединения с получением крема или мази, имеющих желаемую консистенцию.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут находиться в форме, подходящей для ректального введения, в которой носитель представляет собой твердое вещество. Предпочтительно, чтобы смесь образовывала суппозитории со стандартной дозой. Подходящие носители включают масло какао и другие вещества, обычно применяемые в данной области. Суппозитории могут быть легко образованы сначала посредством смешивания композиции с размягченным или расплавленным носителем(носителями) с последующим застыванием и формованием в формах.
В дополнение к вышеуказанным ингредиентам-носителям фармацевтические составы, описанные выше, могут включать в качестве соответствующего один или несколько дополнительных ингредиентов-носителей, таких как разбавители, буферные растворы, ароматизирующие средства, связующие вещества, поверхностно-активные средства, загустители, смазывающие вещества, консерванты (в том числе антиоксиданты) и подобные. Кроме того, могут быть включены другие вспомогательные вещества для обеспечения изотоничности состава крови предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли, также могут быть получены в форме порошка или жидкого концентрата.
Как правило, уровни дозы порядка от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг веса тела в сутки являются применимыми при лечении вышеназванных состояний или, в качестве альтернативы, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 7 г на пациента в сутки. Например, воспаление, рак, псориаз, аллергия/астма, заболевание и состояния иммунной системы, заболевание и состояния центральной нервной системы (CNS) могут поддаваться эффективному лечению посредством введения от приблизительно 0,01 до 50 мг соединения на килограмм веса тела в сутки или, в качестве альтернативы, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 3,5 г на пациента в сутки.
Однако понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, пути введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести определенного заболевания, подлежащего лечению.
Эти и другие аспекты станут очевидными из следующего далее описания настоящего изобретения.
Варианты осуществления изобретения
Настоящее изобретение направлено на новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении c-Met. Соединения в соответствии с настоящим изобретением включают таковые формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, хелаты, нековалентные комплексы или пролекарства.
В формуле I
2
2
В отсутствует, представляет собой O, S, OCH или SCH;
1
2
3
4
1-6
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
1-8
1
2
3
4
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный или незамещенный Cалкенил, замещенный или незамещенный Cалкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, Cалканоил, (Cалкокси)карбонил, Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил, арилсульфонил, -CN, -NO, гидрокси, амино, карбокси, оксо, карбамоил, Cалкокси, Cалкенилокси, Cалкинилокси, Cалкилтио, N-(Cалкил)карбамоил, N,N-ди(Cалкил)карбамоил, Cалканоилокси, Cалканоиламино, Cалкиноиламино, N-(Cалкил)сульфамоил или N,N-ди(Cалкил)сульфамоил; или R и R вместе или R и R вместе образуют =O;
A представляет собой N или CH;
n равняется 0, 1, 2 или 3;
5
1-6
2
50
50
2
0-2
50
50
каждый R независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный Cалкил, -CN, -NO, -OR, -N(R), -S(O)R или -C(O)R;
50
1-6
каждый R независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный Cалкил;
6
Z представляет собой NHR или представлен формулой II,
18
19
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
где каждый из R и R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный или незамещенный Cалкенил, замещенный или незамещенный Cалкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, Cалканоил, (Cалкокси)карбонил, Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил или арилсульфонил;
6
R представлен формулой III, IV, V, VI или VII,
где
1
1
7
2
B представляет собой , где каждый Q независимо представляет собой C(R);
2
2
2
1-8
1-8
1-8
B представляет собой NHQ, и Q представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный (Cалкил)арил, замещенный или незамещенный (Cалкил)гетероарил или замещенный или незамещенный (Cалкил)гетероциклил; или
1
2
B и B вместе с карбонильной группой между ними образуют 5- - 10-членный замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил;
3
1-8
1-8
1-8
Q представляет собой водород, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный (Cалкил)арил, замещенный или незамещенный (Cалкил)гетероарил или замещенный или незамещенный (Cалкил)гетероциклил;
1
8
8
9
X представляет собой NR или CRR;
7
8
9
10
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
2-8
2-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный или незамещенный Cалкенил, замещенный или незамещенный Cалкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, Cалканоил, (Cалкокси)карбонил, Cалкилсульфинил, Cалкилсульфонил, арилсульфонил, -CN, -NO, гидрокси, амино, карбокси, оксо, карбамоил, Cалкокси, Cалкенилокси, Cалкинилокси, Cалкилтио, N-(Cалкил)карбамоил, N,N-ди(Cалкил)карбамоил, Cалканоилокси, Cалканоиламино, Cалкиноиламино, N-(Cалкил)сульфамоил, N,N-ди(Cалкил)сульфамоил, замещенный или незамещенный Cалкиларил, замещенный или незамещенный Cалкилгетероарил или замещенный или незамещенный Cалкилгетероциклил.
Следующие соединения в соответствии с настоящим изобретением предусмотрены для обеспечения представления о соединениях, охваченных настоящим изобретением:
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-5-4-(фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
8-(6-(2-(4-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)пиридин-3-илокси)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;
5-(5-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-фторфениламино)-3-метилпиримидин-4(3H)-он;
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид;
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид;
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
5-[5-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-пиридин-2-ил]-2-(4-фторфениламино)-3-метил-3H-пиримидин-4-он;
5-[5-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-пиридин-2-ил]-2-(4-фторфениламино)-3-метил-3H-пиримидин-4-он;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
5-[5-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-пиридин-2-ил]-2-(4-фторфениламино)-3-метил-3H-пиримидин-4-он;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-фенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1 -(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(4-фторфенил)-амид[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
(4-фторфенил)-амид[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
2-(4-фторфениламино)-3-метил-5-[5-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-пиридин-2-ил]-3H-пиримидин-4-он;
[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
2-(4-фторфениламино)-3-метил-5-[5-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-пиридин-2-ил]-3H-пиримидин-4-он;
(4-фторфенил)-амид[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
(4-фторфенил)-амид[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
N-(4-(3,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-b][1,4]оксазепин-9-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
[4-(7,7-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
[4-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
N-(4-(2,2-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(3-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;
[2,3-дифтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-фенил]-амид(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;
[4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;
[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;
N-(4-(3',4'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин]-8'-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(2-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
8-(2-фтор-4-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)фенокси)-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(4-(2-(азиридин-1-илметил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;
N-(3-фтор-4-(3-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид и
N-(3-фтор-4-(2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пирроло[2,3-b]пиридин]-4'-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид.
Применяемый в данном документе термин "субъект" или "пациент" относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Термин "терапевтически эффективные количества", применяемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в тканевой системе, у животного или человека, желаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащих лечению.
3
2
5
2
3
3
2
2
Термин "замещенный", применяемый в данном документе, включает несколько заместителей (например, Phe, арил, гетероарил), предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из списка заместителей. Типичные заместители включают без ограничения -X, -CH, -CH, -OH, =O, -SH, =S, -NH -CX, -CF, -CN, -NO, -OS(O)OH, -C(O)OH, где каждый X независимо представляет собой галоген. Термин "замещенный" конкретно предусматривает и допускает замещения, которые являются общепринятыми в данной области техники. Однако специалисту в данной области будет понятно, что заместители следует выбирать таким образом, чтобы исключить отрицательное действие на фармакологические характеристики соединения или отрицательное влияние на применение лекарственного препарата.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать асимметричные атомы углерода. Такие диастереоизомерные смеси могут быть разделены на их отдельные диастереоизомеры исходя из их физико-химических различий с помощью способов, известных специалисту в данной области, например, с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены посредством превращения энантиомерных смесей в диастереоизомерную смесь путем реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереоизомеров и превращения (например, осуществления гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, в том числе диастереоизомерные смеси и чистые энантиомеры, рассматриваются как часть настоящего изобретения.
В общем, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены согласно схеме 1, на которой изображены общие пути синтеза для соединения в соответствии с настоящим изобретением и которая не предназначена для ограничения. Более конкретно, на схеме 1 изображен синтез конденсированных пиридиновых соединений. Далее конкретные примеры описываются со ссылкой на данные общие описания синтеза, чтобы позволить специалисту в данной области получить и применить или хиназолины или хинолины в соответствии с настоящим изобретением.
6
На схеме 1 кратко изложены общие процедуры, которые можно применять для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, где, например, Z представляет собой NHR в формуле I.
6
6
6
6
6
Соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением, Z представляет собой NHR в формуле I, могут быть получены из промежуточных соединений 5 и подходящих кислотных соединений, R-OH, где R определен выше, с применением стандартных условий реакции сочетания для образования амида. Подходящие кислотные соединения, R-OH, где R определен выше, являются коммерчески доступными, известными из литературы или могут быть легко получены различными способами, известными специалисту в данной области техники.
Один обычный путь для промежуточных соединений 5 проиллюстрирован на схеме 1. Соединения 1 могут реагировать с промежуточным соединением 2 при повышенной температуре в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия, в соответствующем растворителе, таком как DMF, с последующим стандартным восстановлением нитрогруппы с получением промежуточных соединений 5. Альтернативный путь получения промежуточных соединений 5 может представлять собой реакцию замещения соединений 1 с анилиновым промежуточным соединением 3 при повышенной температуре в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия, в соответствующем растворителе, таком как DMF, как показано на схеме 1.
На схеме 2 кратко изложены общие процедуры, которые можно применять для получения соединения в соответствии с настоящим изобретением, где, например, Z представляет собой группы в формуле II.
18
19
Подходящие промежуточные соединения 6, где R и R определены выше, являются коммерчески доступными, известными из литературы или могут быть легко получены различными способами, известными специалисту в данной области техники. Промежуточные соединения 6 могут реагировать с соединениями 1 при повышенной температуре в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия, в соответствующем растворителе, таком как DMF, с получением соединения в соответствии с настоящим изобретением, где, например, Z представляет собой группы в формуле II.
Для получения фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением одно или несколько соединений формулы (I) или их соль в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем согласно традиционным методикам фармацевтического составления, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения (например, перорального или парентерального). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны из уровня техники. Описания некоторых таких фармацевтически приемлемых носителей могут быть найдены в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованном Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании. В ходе осуществления любого из способов получения соединения в соответствии с настоящим изобретением может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь посредством традиционных защитных групп, например, описанных в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и Т.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на общепринятой последующей стадии с применением способов, известных из уровня техники.
Введение активных соединений может быть осуществлено любым способом, с помощью которого возможна доставка соединений к месту действия (например, раковые клетки). Такие способы включают пероральные пути, ректальные пути, интрадуоденальные пути, парентеральные инъекции (в том числе внутривенные, подкожные, внутримышечные, интраваскулярные или инфузию), местное введение и т.д. Количество вводимого активного соединения, разумеется, будет зависеть от субъекта, подлежащего лечению, от тяжести заболевания, от способа введения, а также от предписания лечащего врача. Однако эффективная дозировка находится в диапазоне от примерно 0,001 мг до приблизительно 300 мг (предпочтительно, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг и, более предпочтительно, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 30 мг) и может быть представлена при дозировке от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 300 мг/кг/сутки (предпочтительно, от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки и, более предпочтительно, от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки).
Композиция может, например, находиться в форме, подходящей для перорального введения, такой как таблетка, капсула, драже, порошок, состав с замедленным высвобождением, раствор или суспензия; для парентеральной инъекции, такой как стерильный раствор, суспензия или эмульсия; или для местного введения, такой как мазь или крем, или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может представлять собой единичные лекарственные формы, подходящие для однократного введения точных дозировок. Фармацевтическая композиция будет включать традиционный фармацевтический носитель или наполнитель, а также соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать другие медицинские или фармацевтические средства, носители, вспомогательные вещества и т.д.
Иллюстративные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие лекарственные формы при необходимости могут быть забуферены соответствующим образом.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или заполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции при необходимости могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизирующие средства, связующие вещества, наполнители и подобные. Таким образом, для перорального введения могут использовать таблетки, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, а также со связующими средствами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Дополнительно, для целей таблетирования часто применимыми являются смазывающие средства, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк.
Твердые композиции подобного типа также могут использоваться в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные вещества для этого включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или крепкие настои, активное соединение в них могут объединять с различными подслащивающими или ароматизирующими средствами, окрашивающими веществами или красителями и, при необходимости, эмульгирующими средствами или суспендирующими средствами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Терапевтические соединения также могут вводить млекопитающему, отличному от человека. Дозировка, подлежащая введению млекопитающему, будет зависеть от вида животного и заболевания или расстройства, подлежащего лечению. Терапевтические соединения могут вводить животным в форме капсулы, болюса, таблетки или жидкой дозы. Терапевтические соединения также могут вводить животным посредством инъекции или в виде имплантата. Такие составы получают традиционным способом в соответствии со стандартной ветеринарной практикой. В качестве альтернативы, терапевтические соединения могут вводить с кормом для животных и для данной цели могут получать концентрированную кормовую добавку или премикс для смешивания с нормальным кормом для животных.
Пример применения настоящего изобретения представляет собой способ лечения расстройства, опосредованного тирозинкиназой рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или тирозинкиназой рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. В предпочтительном варианте осуществления способ относится к лечению рака, такого как рак головного мозга, рак легкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы, рак шеи, рак пищевода, рак предстательной железы, колоректальный рак, гинекологический рак или рак щитовидной железы.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предусмотрены для более наглядной иллюстрации настоящего изобретения. Все части и процентные отношения приведены по весу, а все значения температур приведены в градусах Цельсия, если явно не указано иное. В примерах были использованы следующие сокращения:
АТФ: аденозинтрифосфат;
DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин;
DMF: N,N-диметилформамид;
DMA: N,N-диметилацетамид;
DMAP: 4-N,N-диметиламинопиридин;
DMSO: диметилсульфоксид;
DEAD: диэтилазодикарбоксилат;
HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат;
DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин;
EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;
ТВАВ: тетрабутиламмония бромид;
TEA: триэтиламин;
EtOAc: этилацетат;
GSR: глутатион-S-трансфераза;
Crk: CT10 (ретровирус опухоли кур 10);
мин.: минута;
ч или час: час;
rt или RT: комнатная температура;
SDS, додецилсульфат натрия;
SDS-PAGE, электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия;
TLC, тонкослойная хроматография.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (продукт 1)
Стадия 0. Получение кислоты 1
1. Получение A11
Добавляли пиридин (70,35 г) в смесь кислоты Maxwell (50,32 г) в DCM (450 мл) при перемешивании с последующим добавлением A10 (62,28 г) при 0°C. Реакцию продолжали при 0°C в течение 2,5 часов или до завершения реакции, наблюдаемого посредством TLC. Реакционную смесь разбавляли при перемешивании DCM (300 мл) и 750 мл 1 н HCl. Отделяли органическую фазу и высушивали под вакуумом с получением твердого вещества А11 (66,70 г).
2. Получение А12
А11 (66,70 г) в этаноле (400 мл) нагревали до 87°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением масла (55 г). Маслянистый остаток растворяли в DMF/DMA (200 мл), нагревали до 110°C в течение 3 часов и затем концентрировали в вакууме с последующим разбавлением этилацетатом и перемешиванием. Осадок собирали посредством фильтрации с получением А12 (52 г).
3. Получение A13
4
A12 (27,20 г) растворяли в этаноле (600 мл) и к нему добавляли NHCl. Реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением A13 (16,88 г).
4. Получение кислоты 1
Добавляли 2 н. раствор NaOH (120 мл) к A13 (16,88 г) в этаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 65°C в течение 2 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляли в 1,5 н. HCl (400 мл) для выделения твердого вещества. Проводили фильтрацию для сбора твердого вещества. Твердое вещество дважды промывали водой и высушивали под вакуумом с получением кислоты 1 (14,13 г).
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-хлорпиридин-2-илкарбамата (соединения 11)
2
Соединение 10 (4-хлорпиридин-2-амин, 128 г, 1 моль) растворяли в DCM (3,0 л), к нему добавляли TEA (121 г, 1,2 моля) и DMAP (9,76 г, 0,08 моля) при перемешивании. После перемешивания смеси при 15°C-20°C в течение нескольких минут к реакционной смеси медленно добавляли (Вос)O (229 г) в DCM (500 мл) при 15°C-20°C. Реакцию продолжали при ниже 25°C до завершения. Осадок собирали посредством фильтрации и промывали DCM (500 мл). Конечное соединение 11 очищали посредством перекристаллизации с помощью этилацетата с получением соединения 11 (160 г).
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-хлор-3-(2-гидроксиэтил)пиридин-2-илкарбамата (соединения 12)
Соединение 11 (2,01 г, 8,80 ммоля) в THF (15 мл) охлаждали до -78°C, затем к нему по каплям добавляли n-BuLi (12 мл, 19,26 ммоля). Реакционную смесь подогревали до -70°C и выдерживали в течение еще получаса. Добавляли этиленоксид (1,93 г, 43,75 ммоля) в реакционную смесь при -70°C и перемешивали в течение ночи с подогревом до комнатной температуры. Реакцию гасили водой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой отделяли и высушивали. Посредством концентрирования органического слоя получали соединение 12 в виде желтого твердого вещества (2,0 г).
Стадия 3. Получение трет-бутил-4-хлор-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата (соединения 13)
3
Соединение 12 (1,37 г, 5,04 ммоля) растворяли в THF (20 мл), к нему добавляли PhP (1,59 г, 6,05 ммоля). DEAD (1,07 г, 6,06 ммоля) по каплям добавляли в реакционную смесь при 0°C, а затем медленно подогревали до комнатной температуры. После концентрирования реакционную смесь очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 13 в виде белого твердого вещества (1,15 г).
Стадия 4. Получение соединения 14
Соединение 13 (1,15 г, 4,53 ммоля) и 4-амино-2-фтор-фенол (1,15 г, 9,06 ммоля) растворяли в DMF (20 мл), затем к нему добавляли карбонат цезия (4,43 г, 13,59 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 125°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органическую фазу собирали и выпаривали в вакууме с получением соединения 14 в виде твердого вещества (0,80 г).
Стадия 5. Получение соединения 15
Соединение 14 (4,00 г, 11,6 ммоля) и кислоту 1 (2,97 г, 12,8 ммоля) растворяли в DCM (60 мл) с последующим добавлением HATU (5,29 г, 13,9 ммоля) и TEA (3,52 г, 34,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавляли этилацетатом и водой. Отделяли органическую фазу и водный слой экстрагировали этилацетатом. Весь органический слой объединяли и высушивали. После испарения растворителя остаток очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 15 в виде светло-желтого твердого вещества (4,8 г).
Стадия 6. Получение продукта 1
+
6
Соединение 15 (3,5 г) добавляли в смесь DCM (15 мл) и трифторуксусной кислоты (15 мл), реакцию продолжали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением продукта 1 в виде светло-красного твердого вещества (2,46 г). MS: 461 (M+H). H ЯМР (DMSO-d): 13,14 (s, 1H), 12,68 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96-8,00 (dd, 1H, J=9,60 Гц 1,80 Гц), 7,68-7,72 (m, 2H), 7,61-7,62 (d, 1H, J=4,50 Гц), 7,39-7,42 (dd, 1H, J=6,60 Гц 1,20 Гц), 7,20-7,29 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 5,90-5,91 (d, 1H, J=4,50 Гц), 3,45-3,49 (m, 2H), 2,83-2,89 (m, 2H).
Пример 2
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (продукт 2)
Стадия 1. Получение соединения 21
2
Соединение 20 (184 мг, 1,0 ммоля), 2-фтор-4-амино-фенол (190 мг, 1,5 ммоля) и карбонат цезия (652 мг, 2,0 ммоля) смешивали в N-метилпирролидоне (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 180°C в течение ночи в N. Затем реакционную смесь добавляли в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали с последующей очисткой на колонке для флэш-хроматографии с получением соединения 21 (105 мг).
Стадия 2. Получение продукта 2
+
HATU (76 мг, 0,2 ммоля), DIPEA (26 мг, 0,2 ммоля) и кислоту 1 (25,6 мг, 0,11 ммоля) смешивали в DCM (3 мл) при 0°C и перемешивали в течение 15 мин. с последующим добавлением соединения 21 (27 мг, 0,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. После концентрирования реакционную смесь очищали с помощью колонки для флэш-хроматографии с получением продукта 2 (16 мг). MS: 491 (M+H).
Пример 3
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (продукт 3)
Стадия 1. Получение соединения 31
Соединение 30 (1,52 г, 10 ммоль), 3,4-дифторнитробензол (1,75 г, 11 ммоль) и карбонат цезия (3,60 г, 11 ммоль) смешивали в DMF (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения, наблюдаемого с помощью TLC, реакционную смесь добавляли в воду (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (800 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Весь органический слой объединяли и промывали солевым раствором, высушивали. После концентрирования остаток очищали с помощью колонки для флэш-хроматографии с получением соединения 31 (2,20 г).
Стадия 2. Получение соединения 32
2
Соединение 31 (2,20 г) добавляли в смесь 5% Pd/C (0,8 г) и метанола (100 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в H до исчезновения исходного вещества. Затем реакционную смесь фильтровали для удаления Pd/C. Фильтрат концентрировали с получением соединения 32 (1,60 г).
Стадия 3. Получение продукта 3
+
Необходимый продукт 3 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2. MS: 477 (M+H).
Пример 4
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (продукт 4)
Необходимое соединение 42 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 3.
+
Необходимый продукт 4 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2. MS: 459 (M+H).
Пример 5
N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (продукт 5)
Стадия 1. Получение соединения 51
Соединение 50 (3,0 г 20 ммоля) растворяли в трет-бутиловом спирте (200 мл), к нему добавляли трибромид пиридиния (21,5 г, 67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с последующим концентрированием в вакууме. Остаток очищали посредством экстракции и перекристаллизации с получением соединения 51 (3,60 г).
Стадия 2. Получение соединения 52
Соединение 51 (3,6 г) растворяли в спирте (50 мл), к нему медленно добавляли уксусную кислоту (2,0 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры флегмы до завершения. Для удаления твердого вещества использовали фильтрацию реакционной смеси и фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 52 (1,12 г).
Стадия 3. Получение соединения 53
2
Соединение 52 (1,12 г, 66 ммоль), фтор-4-аминофенол (930 мг, 73 ммоля) и карбонат цезия (4,30 мг, 132 ммоля) смешивали в DMSO (15 мл) и нагревали до 135°C в течение ночи в N. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и высушивали. Посредством выпаривания органического слоя получали соединение 53 (660 мг).
Стадия 4. Получение продукта 5
+
Необходимый продукт 5 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2. MS: 475 (M+H).
Пример 6
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (продукт 6)
Стадия 1. Получение A21
A20 (3,10 г) растворяли в DMF (25 мл) и охлаждали до 0°C, к нему добавляли 4-фторанилин. Реакцию продолжали в течение 7 часов при 0°C с последующим добавлением EDC. HCl (5,40 г) и DMAP (0,61 г) и перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором. После высушивания растворитель удаляли посредством выпаривания с получением A21 (2,80 г).
Стадия 2. Получение кислоты 2
A21 (2,61 г) смешивали в растворе NaOH (1,60 г NaOH и 40 мл воды) и метаноле (8 мл). Затем реакционную смесь перемешивали и нагревали до температуры флегмы в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры регулировали pH реакционной смеси до pH=1. Полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации и промывали водой с последующим высушиванием с получением кислоты 2 (2,25 г).
Стадия 3. Получение продукта 6
+
Необходимый продукт 6 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 2 вместо кислоты 1. MS: 491 (M+H).
Пример 7
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (продукт 7)
Соединение 71 получали посредством снятия с соединения 14 защиты Boc.
+
6
Необходимый продукт 7 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 2 вместо кислоты 1. MS: 461 (M+H). H ЯМР (DMSO-d): 12,10 (s, 1H), 8,57-8,59 (dd, 1H, J=5,40 Гц 1,50 Гц), 8,13-8,15 (dd, 1H, J=5,10 Гц 1,80 Гц), 7,99-8,03 (dd, 1H, J=9,60 Гц 1,65 Гц), 7,60-7,64 (m, 4H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,31-7,36 (t, 1H, J=13,50 Гц), 6,72-6,75 (t, 1H, J=10,20 Гц), 6,10-6,11 (d, 1H, J=5,10 Гц), 3,62-3,66 (m, 2H), 2,89-2,93 (m, 2H).
Пример 8
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (продукт 8)
+
6
Необходимый продукт 8 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 2 вместо кислоты 1. MS: 477 (M+H). H ЯМР (DMSO-d): 12,03 (s, 1H), 8,56-8,59 (dd, 1H, J=5,40 Гц 1,65 Гц), 8,11-8,13 (dd, 1H, J=4,80 Гц 1,50 Гц), 7,93-7,97 (dd, 1H, J=9,90 Гц 1,80 Гц), 7,60-7,62 (m, 2Н), 7,40-7,46 (m, 4Н), 7,12-7,16 (t, 1Н, J=13,80 Гц), 6,81 (s, 1H), 6,70-6,74 (t, 1H, J=10,50 Гц), 6,00 (ms, 1H), 4,11-4,16 (m, 2H), 3,41-3,42 (m, 2H).
Пример 9
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (продукт 9)
+
6
Необходимый продукт 9 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 2 вместо кислоты 1. MS: 459 (M+H). H ЯМР (DMSO-d): 11,90 (s, 1H), 8,56-8,58 (dd, 1H, J=5,40 Гц 1,50 Гц), 8,09-8,11 (dd, 1H, J=4,8 Гц 1,5 Гц), 7,67-7,71 (d, 2Н, J=6,90 Гц), 7,59-7,62 (m, 2H), 7,47-7,48 (d, 1H, J=4,2 Гц), 7,40-7,44 (t, 2H, J=13,20 Гц), 6,99-7,01 (d, 2H, J=6,90 Гц), 6,80 (s, 1H), 6,69-6,73 (t, 1H, J=10,20 Гц), 6,07-6,08 (d, 1H, J=4,20 Гц), 4,08-4,10 (m, 2H), 3,40-3,41 (m, 2H).
Пример 10
N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (продукт 10)
+
Необходимый продукт 10 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 2 вместо кислоты 1. MS: 475 (M+H).
Пример 11
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (продукт 11)
Стадия 1. Получение A31
Диэтилмалонат (33,01 г), 1,2-дихлорэтан (40,38 г), ТВАВ (2,09 г), бензол (100 мл), карбонат калия (72,50 г) и воду (1,00 мл) добавляли в 500-мл сосуд и нагревали до 115°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали с последующей очисткой на колонке для флэш-хроматографии с получением A31 (24,80 г).
Стадия 2. Получение A32
2
A31 (24,80 г) смешивали с этанолом (150 мл) и раствором NaOH (5,08 г в 100 HO) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и медленно подогревали до комнатной температуры. Затем выпаривали этанол и промывали эфиром с получением A32 (20,45 г).
Стадия 3. Получение A33
Смешивали A32 (20,45 г) и тионилхлорид (150 мл) и нагревали до температуры флегмы в течение 2 часов. Затем тионилхлорид выпаривали после завершения реакции, наблюдаемого с помощью TLC. Полученное в результате твердое вещество промывали DCM с получением A33.
Стадия 4. Получение A34
A33 (со стадии 3) в DCM (100 мл) медленно добавляли к раствору п-фторанилина (16,05 г), TEA (40 мл) и DCM (200 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и медленно подогревали до комнатной температуры. Реакцию гасили добавлением воды (150 мл). Затем органическую фазу дважды промывали разбавленной HCl, высушивали с помощью безводного сульфата натрия. После выпаривания растворителя остаток очищали с помощью колонки для флэш-хроматографии с получением A34 (20,23 г).
Стадия 5. Получение кислоты 3
A34 (19,40 г) смешивали с этанолом (100 мл) и 2 н. раствором NaOH (200 мл). Реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до ниже 10°C и медленно добавляли в смесь концентрированной HCl (50 мл), этилацетата (200 мл) и воды (300 мл). Органический слой отделяли и дважды промывали солевым раствором, а также высушивали с помощью безводного сульфата натрия. Выпаривали органический растворитель в вакууме с получением кислоты 3 (16,21 г).
Стадия 6. Получение продукта 11
+
Необходимый продукт 11 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 3 вместо кислоты 1. MS: 481 (M+H).
Пример 12
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (продукт 12)
+
6
Необходимый продукт 12 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 3 вместо кислоты 1. MS: 451 (M+H). H ЯМР (DMSO-d): 10,30 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,79-7,82 (d, 1H, J=10,20 Гц), 7,56-7,78 (m, 3H), 7,40-7,42 (d, 1H, J=6,30 Гц), 7,21-7,26 (t, 1H, J=13,50 Гц), 7,12-7,17 (t, 2H, J=13,20 Гц), 6,90-6,95 (t, 1H, J=13,80 Гц), 6,36-6,48 (m, 3H), 5,80-5,86 (dd, 1H, J=12,00 Гц 4,5 Гц), 5,39 (s, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 2,84-2,92 (m, 2H).
Пример 13
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (продукт 13)
+
Необходимый продукт 13 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 3 вместо кислоты 1. MS: 467 (M+H).
Пример 14
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (продукт 14)
+
6
Необходимый продуют 14 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 3 вместо кислоты 1. MS: 449(M+H). H ЯМР (DMSO-d): 10,04-10,07 (d, 2Н, J=9,30 Гц), 7,59-7,64 (m, 4Н), 7,46-7,47 (d, 1H, J=4,20 Гц), 7,12-7,16 (t, 2H, J=13,50 Гц), 6,96-6,98 (d, 2H, J=6,90 Гц), 6,78 (s, 1H), 6,02-6,03 (d, 1H, J=4,20 Гц), 4,07-4,10 (m, 2H), 3,40-3,43 (m, 2H), 1,44 (s, 4H).
Пример 15
N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-№(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (продукт 15)
+
Необходимый продукт 15 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 3 вместо кислоты 1. MS: 465 (M+H).
Пример 16
8-(6-(2-(4-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)пиридин-3-илокси)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он (продукт 16)
+
Необходимый продукт 16 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с фенолом вместо кислоты 1. MS: 461 (M+H).
Пример 17
5-(5-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-фторфениламино)-3-метилпиримидин-4(3H)-он (продукт 17)
+
Необходимый продукт 17 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с фенолом вместо кислоты 1. MS: 431 (M+H).
Пример 18
N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид (продукт 18)
+
Необходимый продукт 18 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 4 вместо кислоты 1. MS: 490 (M+H).
Пример 19
N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид (продукт 19)
+
6
Необходимый продукт 19 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 4 вместо кислоты 1. MS: 460 (M+H). H ЯМР (DMSO-d): 10,91 (s, 1H), 7,88-7,95 (dd, 1H, J=10,50 Гц 1,50 Гц), 7,60-7,62 (m, 3H), 7,52-7,53 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,93-5,95 (d, 1H, J=4,50 Гц), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,84-2,89 (m, 2H), 2,70 (s, 3H).
Пример 20
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид (продукт 20)
+
6
Необходимый продукт 20 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2, с кислотой 4 вместо кислоты 1. MS: 476 (M+H). H ЯМР (DMSO-d): 10,87 (s, 1H), 7,86-7,90 (dd, 1Н, J=9,60 Гц 1,50 Гц), 7,42-7,61 (m, 6Н), 7,12-7,26 (m, 2Н), 6,897 (s, 1H), 5,99-6,00 (d, 1H, J=4,2 Гц), 4,12-4,14 (m, 2H), 3,42-3,43 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
Пример 21
N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (продукт 21)
+
Необходимый продукт 21 синтезировали посредством применения подобной последовательности и условий, описанных для примера 2. MS: 459 (M+H).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ
Следующие анализы демонстрируют, что некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением потенциально ингибируют фосфорилирование c-Met in vitro, потенциально ингибируют c-Met in vivo и обладают дозозависимой противоопухолевой активностью в некоторых моделях ксенотрансплантата.
Биологические анализы
33
Met (h) инкубируют с 8 мМ MOPS с pH 7,0, 0,2 мМ EDTA, 250 мкМ KKKSPGEYVNIEFG, 10 мМ ацетата Mg, [γ-P-ATP] (удельная активность примерно 500 имп./мин.-пкмоль, концентрация при необходимости) и 0,2 мкМ тестового соединения. Реакцию инициируют посредством добавления MgATP-смеси. После инкубации в течение 40 минут при комнатной температуре реакцию останавливают посредством добавления 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси наносят пятнами на плоский фильтр Р30 и промывают три раза в течение 5 минут в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле перед высушиванием и измерением сцинтилляционным способом. Данный анализ проводят с помощью Millipore. Эксперимент проводят в двух повторностях. Значение для контрольного образца (DMSO) устанавливали 100%, а значения для обработанных соединением образцов пересчитывали как активность относительно контрольного образца.
Исследование клеточной пролиферации
2
2
5
5
4
4
4
3
3
Исследование пролиферации клеток проводили с помощью протокола анализа с применением MTS. Кратко, клетки U87-MG будут культивировать в среде ЕМЕМ, клетки ЕВС-1 и клетки SNU-5 будут культивировать в среде MEM, клетки MKN45, клетки NCI-H1975 и клетки NCI-H1993 будут культивировать в среде RPMI1640, клетки А549 будут культивировать в среде МакКоя 5а. Все клетки будут культивировать в среде, дополненной 10% FBS, при температуре 3°C, 5% CO и 95% влажности. Все культуральные среды будут закупаться у GIBCO (США). Клетки, соответственно, будут собирать во время периода логарифмического роста и подсчитывать с помощью гемоцитометра. Жизнеспособность клетки составляет более 98% по методу вытеснения трипанового синего. Регулируют концентрации клеток до 2,22×10, или 1,11×10, или 5,56×10 клеток/мл с помощью соответствующей среды. Добавляют 90 мкл суспензий клеток в 96-луночные планшеты (в трех повторностях для каждой концентрации клеток), конечный плотности клеток составляют 2×10, или 1×10, или 5×10 клеток/лунку. Плотность 5×10 клетки/лунку будет применяться для нашего первого испытания. Соответствующую плотность клеток будут определять и регулировать согласно результатам нашего первого испытания. На следующий день растворяют исследуемый препарат или лекарственные средства положительного контроля DMSO или PBS в качестве исходного раствора. Дозируют 2 мкл раствора лекарственного средства в 1-мл культуральные среды. Добавляют 200-мкл среды с лекарственным средством в 96-луночные планшеты (в трех повторностях для каждой концентрации лекарственного средства), после чего удаляют старые среды. Конечная концентрация лекарственного средства будет составлять 0, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30 или 100 мкМ. Будут продолжать культивирование на планшетах в течение еще 7 дней, затем будут проводить измерения посредством анализа с применением MTS. Получают раствор MTS/PMS непосредственно перед применением, отмеряют пипеткой 20 мкл смеси в каждую лунку 96-луночного аналитического планшета, содержащего 100-мкл культуральные среды. (Конечный объем реакции составляет 120 мкл). Инкубируют планшеты в течение 1-4 часов при 37°C в увлажненной 5% атмосфере CO. Фиксируют данные коэффициента поглощения при 490 нм с применением спектрофотометра для микропланшета Victor Х5.
Модели ксенотрансплантата опухоли
Клетки линии А549 немелкоклеточного рака легкого человека, клетки линии MKN45 рака желудка человека, и клетки линии ЕВС-1 плоскоклеточного рака легкого человека выращивают в культуре, собирают и инъецируют подкожно в правый бок «голых» мышей BALB/c. Получают тестовые соединения в соответствующей среде и вводят посредством перорального желудочного зонда после развития опухоли (6-10 дней после имплантации). Ответ опухоли определяют посредством измерения объема опухоли, проводимого дважды в неделю во время курса лечения. Подавление увеличения объема опухоли (% подавления роста) рассчитывают посредством сравнения групп, обработанных тестовым соединением, с контрольной группой, обработанной только средой. Вес тела принимают в качестве общего измерения токсичности. Соединение из примера 1 демонстрирует отличную противоопухолевую активность в таких моделях. Например, при дозировке 60 и 120 мг/кг (qd×24) соединение из примера 1 приводит к 76,6% и 96,7% подавлению роста опухолей А549, соответственно. При дозировке 60 и 120 мг/кг (qd×22) соединение из примера 1 приводит к 38,9% и 71,9% подавлению роста опухолей MKN45, соответственно. При дозировке 40 и 80 мг/кг (qd×17) соединение из примера 1 приводит к 56,5% и 100% подавлению роста опухолей ЕВС-1, соответственно.
(1,2)
(3-6)
(7)
Опухоли, связанные с c-Met, и модели ксенотрансплантата со сверхэкспрессией c-Met характеризуются сходством для большинства опухолей человека, в том числе опухолей легкого, молочной железы, колоректальных опухолей, опухолей желудка, почки, поджелудочной железы, головы и шеи . Активация c-Met мутаций в киназном домене связана с причинами для некоторых опухолей, таких как наследственная папиллярная гипернефрома, гепатоцеллюлярная карцинома в детском возрасте и рак желудка. Ингибиторы c-Met от Pfizer демонстрируют противоопухолевую эффективность во многих ксенотрансплантатах опухоли человека, в том числе U87MG, GTL16, Н441, Caki-1 и РС3 .
1. Christinsen, JG., Burrows, J., and Salgia, R. Cancer Letters 225: 1-26, 2005.
2. Birchmeier, C, Birchmeier, W., Gherardi, E., and Vande Woude, GF. Nat Rev Mol Cell Biol 4: 915-925, 2003.
3. Di Renzo, MF., Olivero, M., Martone, T. Et al. Oncogene 19: 1547-1555, 2000.
4. Lee, JH., Han, SU, Cho, H. et al. Oncogene 19: 4947-4953, 2000.
5. Ma, PC, Kijima, Т., Maulik, G. et al. Cancer Res 63: 6272-6281, 2003. 6. Park, WS., Dong, SM., Kim, SY. et al. Cancer Res 59: 307-310, 1999.
6. Schmidt, L., Duh, FM., Chen, F., et al. Nat Genet 16: 68-73, 1997.
7. Zou, HY., Li, Qiuhua., Lee, JH., et al. Cancer Res 67: 4408-4417, 2007.
th
Соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляют в виде фармацевтических композиций для введения посредством различных путей. Наиболее предпочтительно, такие композиции предназначены для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и способы получения таковых хорошо известны из уровня техники. См., например, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, eds., 19 ed., Mack Publishing Co., 1995). Соединения формулы I в целом эффективны в широком диапазоне доз.
Например, дозировки в сутки обычно находятся в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 200 мг общей суточной дозы, предпочтительно, от 1 мг до 150 мг общей суточной дозы, более предпочтительно, от 1 мг до 50 мг общей суточной дозы. В некоторых случаях уровни дозы ниже нижней границы вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточными, при этом в других случаях могут использовать еще более высокие дозы. Вышеуказанный диапазон доз не предназначен для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом. Следует понимать, что фактически вводимое количество соединения будет определять врач в свете связанных обстоятельств, в том числе состояния, подлежащего лечению, выбранного пути введения, имеющегося в наличии соединения или соединений для введения, возраста, веса и реакции отдельного пациента, а также тяжести симптомов пациента.