СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТИТА
MEDICATION FOR TREATING DERMATITIS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому средству, пригодному для лечения дерматита, такого как атопический дерматит и тому подобное, для топического применения.
Уровень техники
Дерматит представляет собой воспалительную реакцию кожи против различных видов эндогенных и экзогенных инвазий, и заболевание включает атопический дерматит, контактный дерматит, себорейный дерматит, нумуллярную экзему, эндогенную экзему и тому подобное. Эти дерматиты во многих случаях сопровождает чесотка. Также, среди прочего, атопический дерматит представляет собой неподдающееся лечению хроническое воспалительное заболевание, при котором чередуются ремиссия и обострение, и как причина возникновения заболевания и его хронического протекания предложены вовлечение реакций поздней фазы, которые сопровождают инвазию эозинофилов или лимфоцитов, и продуцирование различных видов цитокинов в месте воспаления (непатентные литературные источники 1 и 2).
Для лечения атопического дерматита используют медикаментозное лечение, в зависимости от симптомов, в сочетании с устранением факторов, вызывающих заболевание или обострение, и уходом за кожей, и стероидное средство для топического применения в основном используется против воспаления. Также в последнее время используют такролимус, который представляет собой вид иммунодепрессивного средства, используется для лечения атопического дерматита. Однако эти существующие лекарственные средства необязательно удовлетворяют требованиям относительно безопасности и побочных воздействий. Таким образом, желательна разработка лекарственного средства для лечения дерматита, обладающего не только эффективностью, но также и высокой безопасностью.
Известно, что соединение [I], которое представляет собой активный ингредиент по настоящему изобретению, имеет селективную ингибиторную активность в отношении фосфодиэстеразы IV (PDE IV) и является полезным в качестве средства для профилактики и лечения астмы и тому подобного (патентные литературные источники 1 и 2). Однако не сообщалось, что указанное соединение [I] является пригодным в качестве средства для лечения дерматита, такого как атопический дерматит и тому подобное.
Патентный литературный источник 1: европейский патент EP 748805 B (p.2).
Патентный литературный источник 2: европейский патент EP 848000 B (p.2).
Непатентный литературный источник 1: Iwamoto et al., J. Leukoc. Biol., Vol.52, pp.572-578 (1992).
Непатентный литературный источник 2: Frigas et al., J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 77, pp.527-537 (1986).
Описание изобретения
Проблемы, которые должны решаться с помощью настоящего изобретения
Настоящее изобретение предназначено для создания нового средства для топического применения, пригодного для лечения дерматита, такого как атопический дерматит и тому подобное.
Средства для решения проблем
Настоящее изобретение относится к средству для топического применения для лечения дерматита, которое содержит, в качестве активного ингредиента, соединение, представленное следующей формулой [I]
1
2
где каждый из R и R представляет собой низшую алкоксигруппу, =X- представляет собой группу, представленную формулой:
----
или группу, представленную формулой: =N-, кольцо A представляет собой насыщенную или ненасыщенную бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, имеющую 1-4 заместителя, выбранных из оксогруппы, гидроксильной группы, низшей алкоксигруппы, ди-низшей алкиламинофенильной группы, пиперидино-низшей алкоксигруппы, морфолино-низшей алкоксигруппы, цикло-низшей алкиламино-низшей алкиламиногруппы, пиридильной группы и морфолиногруппы, и  представляет собой одинарную связь или двойную связь, или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного указанной выше формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли для получения препарата, который должен использоваться для топического лечения дерматита.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения дерматита, который включает нанесение препарата, содержащего соединение, представленное указанной выше формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента на пораженный участок.
Эффекты изобретения
Средство для местного лечения дерматита по настоящему изобретению показывает превосходное ингибиторное воздействие при ушном аллерготесте на модели дерматита (на мышах), так что оно является пригодным для лечения дерматита. Также оно обладает небольшим побочным воздействием на кожу (фоточувствительностью, цитотоксичностью и тому подобным), так что оно отличается высокой безопасностью в качестве средства для местного применения для лечения дерматита.
Наилучший способ осуществления изобретения
В соединении [I], которое является активным ингредиентом по настоящему изобретению, в качестве насыщенной или ненасыщенной бициклической азотсодержащей гетероциклической группы, представленной кольцом A, может быть упомянута, например, хинолильная группа, дигидрохинолильная группа, тетрагидрохинолильная группа, изохинолильная группа, дигидроизохинолильная группа, тетрагидроизохинолильная группа, фталазинильная группа, дигидрофталазинильная группа или тому подобное. Предпочтительной является тетрагидрохинолильная группа или дигидроизохинолильная группа. В качестве конкретных примеров заместителей на этой гетероциклической группе могут быть рассмотрены 1-4 группы, выбранные из оксогруппы, гидроксильной группы, низшей алкоксигруппы (метоксигруппы и тому подобного), ди-низшей алкиламинофенильной группы (диметиламинофенильной группы и тому подобного), пиперидино-низшей алкоксигруппы (пиперидиноэтоксигруппы и тому подобного), морфолино-низшей алкоксигруппы (морфолино-этоксигруппы и тому подобного), цикло-низшей алкиламино-низшей алкиламиногруппы (циклогексиламинопропиламино группы и тому подобного), пиридильной группы и морфолиногруппы.
1
2
В качестве низшей алкоксигруппы R и R может быть рассмотрена, например, метоксигруппа, этоксигруппа или тому подобное, и из них предпочтительной является метоксигруппа.
1
2
Из соединений [I], которые представляют собой активные ингредиенты по настоящему изобретению, в качестве конкретных примеров предпочтительных соединений могут быть рассмотрены соединения, где R и R представляют собой метоксигруппы и =X- представляет собой группу, представленную формулой:
1
2
В качестве другого предпочтительного соединения [I] может быть рассмотрено соединение, где R и R представляют собой метоксигруппы и =X- представляет собой группу, представленную формулой: =N-.
Среди соединений [I], которые являются активными ингредиентами по настоящему изобретению, в качестве более предпочтительных соединений могут быть рассмотрены соединения, где кольцо A представляет собой группу, представленную формулой:
Среди указанных выше активных ингредиентов по настоящему изобретению в качестве особенно предпочтительного соединения может быть рассмотрено соединение, выбранное из 1-[2-(1,2-дигидро-3-морфолино-2-оксохинолин-1-ил)пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина;
1-[2-[1,2-дигидро-5-(2-пиперидиноэтокси)-1-оксоизохинолин-2-ил]пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина;
1-[2-[1,2-дигидро-5-(2-морфолиноэтокси)-1-оксоизохинолин-2-ил]пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина;
1-[2-[1,2-дигидро-3-оксоизохинолин-2-ил]пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина;
1-[2-(4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина;
1-[2-[(4S)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]-пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина;
1-[2-[(4R)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]-пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина;
1-[2-[1,2-дигидро-4-[3-(циклогексиламино)пропиламино]-2-оксохинолин-1-ил]пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина;
1-[2-[4-(диметиламинофенил)фталазин-1(2H)-он-2-ил]-пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина;
1-[2-[6,7-диметокси-4-(3-пиридил)фталазин-1(2H)-он-2-ил]пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина; и
(3S)-1-[2-[4-(диметиламинофенил)фталазин-1(2H)-он-2-ил]пиридин-4-ил]-3,4-дигидро-3-гидроксиметил-6,7-диметоксиизохинолина;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В соединении [I], которое представляет собой активный ингредиент по настоящему изобретению, когда оно имеет асимметричный атом углерода на дигидроизохинолиновом скелете или циклической группе A, имеется несколько стереоизомеров (диастереомерный изомер, оптический изомер) на основе асимметричного атома (атомов) углерода, и как любой из стереоизомеров, так их и смесь включаются в активный ингредиент (ингредиенты) по настоящему изобретению.
Кроме того, в соединении [I], которое представляет собой активный ингредиент по настоящему изобретению, включаются сольватированные продукты, такие как гидрат и тому подобное.
В качестве фармацевтически приемлемой соли указанного выше соединения [I] может быть рассмотрена, например, соль неорганической кислоты, такая как гидрохлорид, сульфат и гидробромид, соль органической кислоты, такая как ацетат, фумарат, оксалат, метансульфонат, малеат и п-толуолсульфонат.
Средство для топического лечения дерматита посредством топического применения по настоящему изобретению является пригодным для лечения атопического дерматита, контактного дерматита, себорейного дерматита, псориаза, экземы (нумуллярной экземы, эндогенной экземы и тому подобного) и тому подобного.
Также соединения [I], которые представляют собой активный ингредиент по настоящему изобретению, является соединением, которое по существу не проявляет токсичности, такой как локальное раздражение, фоточувствительность кожи и тому подобное, по меньшей мере, в пределах эффективной дозы для лечения дерматита посредством топического применения. Средство для лечения дерматита посредством топического применения, содержащее такое соединение по настоящему изобретению, является пригодным с точки зрения безопасности.
Указанное выше соединение [I] или его фармацевтически приемлемая соль может быть получена известным способом (например, способом, описанным в европейском патенте № 748805 или европейском патенте № 848000: см. следующую схему реакции).
1
В указанной выше схеме реакции Ra представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, =X- представляет собой группу, представленную формулой: =N- или представленную формулой:
(Rb представляет собой защитную группу для карбоксильной группы), Y представляет собой атом галогена, и другие символы имеют такие же значения, как определено выше. В качестве защитной группы для карбоксильной группы может быть рассмотрена, например, низшая алкильная группа и тому подобное.
Из соединений [I], которые являются активными ингредиентами по настоящему изобретению, соединение, где кольцо A представляет собой группу, представленную следующей формулой
может быть получено, например, конденсированием оптически активного тетрагидрохинолинового соединения, представленного следующей формулой:
где OZ представляет собой защищенную гидроксильную группу, и соединения [II], восстановлением продукта указанной реакции боргидридом натрия и тому подобным, а затем удаления защитной группы (например, трет-бутилдиметилсилильной группы и тому подобного) для гидроксильной группы.
Указанное выше оптически активное тетрагидрохинолиновое соединение [III-a] или [III-b] может быть получено, например, посредством воздействия на 4-оксотетрагидрохинолиновое соединение, представленное формулой [V]:
где R представляет собой защитную группу для аминогруппы,
асимметричного восстановления в присутствии катализатора на основе CBS, такого как (R)- или (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидин, и соединения гидрированного бора, затем введения защитной группы, такой как трет-бутилдиметилсилильная группа и тому подобное, в гидроксильную группу в 4-положении продукта и удаления защитной группы (R) с аминогруппы. В качестве защитной группы для аминогруппы может быть рассмотрена, например, бензилоксикарбонильная группа и тому подобное.
В средстве для лечения дерматита посредством топического применения по настоящему изобретению, в дополнение к соединению [I] или его фармацевтически приемлемой соли, которое является активным ингредиентом, добавки для фармацевтического препарата, такие как усилитель поглощения, средство для регулировки pH, консервант, ароматизирующий средство, дисперсант, смачивающий средство, стабилизатор, суспендирующий средство, поверхностно-активное вещество и тому подобное, могут вводиться по отдельности или в сочетании двух или более из них в смеси, если это желательно.
В качестве усилителя поглощения может быть рассмотрен, например, одноатомный спирт, имеющий 20 или менее атомов углерода (этиловый спирт, изопропиловый спирт, стеариловый спирт и тому подобное), производные пирролидона (2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон и тому подобное), мочевины (мочевина, тиомочевина и тому подобное), циклодестрины (α-циклодекстрин и тому подобное), ментол, 1-додецилазациклогептан-2-он, тиогликолят кальция, лимонен и тому подобное. Содержание усилителя поглощения может изменяться в зависимости от формы средства или компонентов материала основы и тому подобного, и как правило, желательно, чтобы оно составляло 0,1% масс или более, предпочтительно 0,3% масс или более, из соображений развития эффективного действия усиления поглощения, и желательно, 10% масс или меньше, предпочтительно 5% масс или меньше, с точки зрения ингибирования побочного воздействия.
В качестве конкретных примеров средства для регулировки pH может быть рассмотрена, например, неорганическая кислота, такая как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота и тому подобное, органическая кислота, такая как уксусная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота и яблочная кислота и тому подобное, или соль металла и этих кислот и тому подобное. Количество средства для регулировки pH в препарате может изменяться в зависимости от лекарственной формы или ингредиентов основы, и, как правило, оно предпочтительно приготавливается таким образом, что pH препарата становится равным 4-8.
В качестве конкретных примеров консервантов могут быть упомянуты, например, пара-гидроксибензойная кислота, метилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, метил пара-гидроксибензоат и тому подобное.
В качестве конкретных примеров ароматизирующего средства может быть рассмотрен, например, ментол, розовое масло, эвкалиптовое масло, d-камфора и тому подобное, а в качестве конкретных примеров дисперсанта могут быть рассмотрены, например, метафосфат натрия, полифосфат калия, ангидрид кремниевой кислоты и тому подобное.
В качестве конкретных примеров смачивающего средства могут быть рассмотрены, например, пропиленгликоль, глицерин, сорбит, лактат натрия, гилауронат натрия и тому подобное, а в качестве конкретных примеров стабилизатора могут быть рассмотрены, например, гидросульфит натрия, токоферол, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), лимонная кислота и тому подобное.
В качестве конкретных примеров суспендирующего средства могут быть рассмотрены, например, порошок смолы трагаканта, порошок аравийской камеди, бентонит, натрий карбоксиметилцеллюлоза и тому подобное, а в качестве конкретных примеров поверхностно-активного вещества могут быть рассмотрены, например, полиоксиэтиленотвержденное касторовое масло, сложный эфир сорбита и жирной кислоты, такой как сорбит сесквиолеат и тому подобное, полиоксилстеарат и тому подобное.
Средство для лечения дерматита по настоящему изобретению может использоваться как средство для топического применения, для цели прямого нанесения его на область дерматита, и в качестве лекарственной формы этого средства может быть рассмотрена, например, мазь, крем, лосьон, линимент, припарка, пастообразное средство, средство для нанесения в виде плотного слоя, пластырь, помада, жидкое средство и тому подобное.
Когда указанная выше лекарственная форма представляет собой мазь или крем, материалом основы является маслянистая основа, водорастворимая основа, основа типа эмульсии или основа типа суспензии.
В качестве маслянистой основы может быть рассмотрен, например, углеводород (углеводород, имеющий 12-32 атома углерода, жидкий парафин, белый вазелин, сквален, сквалан или пластиковая основа и тому подобное), высший спирт (алифатический одноатомный спирт, имеющий 12-30 атомов углерода, такой как лауриловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт и олеиловый спирт и тому подобное), высшая жирная кислота (насыщенная или ненасыщенная жирная кислота, имеющая 6-32 атомов углерода, такая как пальмитиновая кислота и стеариновая кислота), сложный эфир жирной кислоты (сложный эфир жирной кислоты, такой как миристилпальмитат и стеарилстеарат; сложный эфир жирной кислоты, имеющий 10-32 атома углерода, такой как ланолин и карнаубский воск, и алифатический одноатомный спирт, имеющий 14-32 атома углерода; сложный эфир насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, имеющий 10-22 атома углерода, такой как глицерилмонолаурат, с глицерином, и его гидрированный продукт и тому подобное), растительное масло, животное масло и тому подобное.
В качестве водорастворимого материала основы может быть рассмотрен, например, гликоль (этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное) и тому подобное.
В качестве материала основы типа эмульсии может быть рассмотрен, например, материал основы типа масло-в-воде, материал основы типа вода-в-масле и тому подобное. В качестве материала основы типа масло-в-воде может быть рассмотрен материал основы, полученный посредством эмульсифицирования или диспергирования компонента, такого как указанный выше ланолин, пропиленгликоль, стеариловый спирт, вазелин, силиконовое масло, жидкий парафин, глицерилмоностеарат, полиэтиленгликоль и тому подобное, в водной фазе, в присутствии или в отсутствие поверхностно-активного вещества, и тому подобное. В качестве материала основы типа вода-в-масле может быть рассмотрен материал основы, полученный посредством добавления воды к компоненту, такому как вазелин, высший алифатический спирт, жидкий парафин и тому подобное, в присутствии неионного поверхностно-активного вещества, и эмульсифицирования или диспергирования смеси, и тому подобное. Также в качестве материала основы типа суспензии может быть рассмотрен водный материал основы, полученный посредством добавления суспендирующего средства, такого как крахмал, глицерин, карбоксиметилцеллюлоза высокой вязкости, карбоксивиниловый полимер и тому подобное, к воде, с получением гелеобразного материала, и тому подобное.
Средство для лечения дерматита по настоящему изобретению может быть приготовлено посредством обычно используемого способа приготовления средства для топического применения. Например, мазь или крем могут быть приготовлены посредством смешивания и замешивания, эмульсифицирования или суспендирования исходных материалов для материала основы, в зависимости от лекарственной формы соответствующего средства, с получением материала основы, добавления активного ингредиента (ингредиентов) и различных видов добавок и смешивания их в смесителе, таком как шнековый смеситель и тому подобное.
Лосьон может использоваться при любой форме средства, такой как лосьон типа суспензии, типа эмульсии и типа раствора. В качестве материала основы для лосьона типа суспензии может быть рассмотрена смесь суспендирующих средств, включая каучуки, такие как аравийская камедь, смола трагаканта и тому подобное, целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и тому подобное, глины, такие как бентонит и тому подобное, с водой и тому подобное. В качестве материала основы для лосьона типа эмульсии может быть рассмотрен материал основы, в котором вода и маслянистое вещество, включая алифатическую кислоту, такую как стеариновая кислота и олеиновая кислота и тому подобное, высший спирт, такой как стеариловый спирт и цетиловый спирт и тому подобное, эмульсифицируются, и тому подобное. В качестве материала основы для лосьона типа раствора может быть рассмотрена вода и спирт, такой как этанол, глицерин, пропиленгликоль и тому подобное. Лосьон может быть получен, например, посредством добавления различных компонентов основы к очищенной воде, их смешивания и перемешивания, а затем добавления активного ингредиента (ингредиентов) и добавки (добавок) к смеси и воздействия фильтрования, если это необходимо.
В качестве материала основы для линимента могут быть рассмотрены, например, растительные масла, такие как оливковое масло и тому подобное, спирты, такие как этанол или изопропанол и тому подобное, или смесь указанных выше компонентов с водой и тому подобное. Линимент может быть приготовлен, например, посредством растворения активного ингредиента в материале основы и добавления добавки (добавок) для приготовления смеси, если это желательно, и их смешивания.
В качестве материала основы для припарки могут быть рассмотрены, например, водорастворимые полимерные соединения, такие как полиакриловая кислота, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон и тому подобное. Припарка может быть приготовлена, например, посредством смешивания активного ингредиента, материала основы и необязательно желаемой добавки (добавок) для приготовления, нагрева их, а затем охлаждения.
В качестве материала основы для средства для нанесения в виде плотного слоя, средства в виде пластыря или помады могут использоваться, например, подложка, такая как нетканый материал и тому подобное, эластомер, такой как природный каучук и изопреновый каучук и тому подобное, наполнитель, такой как окись цинка, оксид титана и тому подобное, средство, обеспечивающее липкость, такое как терпеновая смола и тому подобное, средство для слущивающей обработки, такое как винилацетат и тому подобное, умягчающее средство, такое как жидкий парафин и тому подобное, средство против старения, такое как дибутилгидрокситолуол (BHT) и тому подобное, при необязательном их сочетании. Средство для нанесения в виде плотного слоя, средство в виде пластыря, помада и тому подобное могут быть приготовлены посредством обычного способа, такого как способ раствора, способ нагрева или горячего прессования и тому подобное.
В качестве растворителя для приготовления жидкого средства могут быть рассмотрены, например, вода, этанол, изопропиловый спирт, бензиловый спирт, полиэтиленгликоль (PEG400 и тому подобное), пропиленгликоль, пропиленкарбонат или их смесь и тому подобное. Также указанное жидкое средство может использоваться для пропитки марли, материала для прикладывания на пораженную поверхность и тому подобного.
Количество активного ингредиента, который должен приготавливаться в виде указанного выше препарата, может изменяться, в зависимости от формы препарата, и, например, в случае мази или крема, оно предпочтительно равно от 0,0025 до 5% масс, в частности от 0,005 до 0,5% масс, а в случае жидкого средства оно предпочтительно равно от 0,1 до 200 мг/мл, в частности от 0,2 до 20 мг/мл. Доза введения средства для лечения дерматита по настоящему изобретению может определяться в зависимости от вида или симптома дерматита и тому подобного, и соответствующее количество указанного выше препарата может наноситься на болезненную область от одного до нескольких раз в день.
В настоящем описании термин низший алкил или низшая алкокси означает алкил или алкокси, имеющую 1-6 атомов углерода, предпочтительно алкил или алкокси, имеющую 1-4 атомов углерода, и цикло-низший алкил означает циклоалкил, имеющий 3-8 атомов углерода, предпочтительно циклоалкил, имеющий 3-6 атомов углерода.
Примеры
В дальнейшем настоящее изобретение поясняется конкретно посредством ссылок на экспериментальные примеры и тому подобное, но настоящее изобретение не ограничивается этими экспериментальными примерами и тому подобным.
Экспериментальный пример
(1) Действия тестового соединения в контакте с моделью дерматита (способ исследования)
Брюшко BALB/c самца мыши (BALB/c AnNCrlCrlj, возраст 5 недель, срок акклиматизации: одна неделя, масса тела: 20-30 г, в одной группе: 4-6 мышей, доступны от CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) бреют и сенсибилизируют посредством нанесения на кожу 100 мкл 0,5% (масс/объем) раствора оксазолона (растворитель: ацетон) на выбранную абдоминальную область (день 0). На 7-й день (день 7) после сенсибилизации 0,5% (масс/объем) раствора оксазолона, содержащего 1% (масс/объем) соответствующего тестового соединения (растворитель: ацетон или смесь равных количеств ацетон/этанол), наносят на обе боковые поверхности правой ушной раковины в количестве 20 мкл (10 мкл на каждую сторону), чтобы вызвать реакцию. Толщину ушной раковины перед нанесением тестового соединения и ее толщину через 24 часа после нанесения тестового соединения измеряют с использованием калибра для измерения толщины. Одновременно с этим 20 мкл 0,5% (масс/объем) раствора оксазолона (растворитель: ацетон), не содержащего тестового соединения, наносят на правую ушную раковину сенсибилизированной мыши для использования в качестве контрольной группы.
Тестовое соединение
Тестовые соединения, используемые в этом экспериментальном примере, показаны в следующих далее таблицах 1-3.
(Результаты)
Действия соответствующих тестовых соединений выражают как скорость ингибирования увеличения ушной раковины (%), вычисляемой по следующему уравнению. Результаты являются такими, как показано в следующей далее таблице 4.
Скорость ингибирования увеличения ушной раковины (%) = [1-(средняя величина увеличения ушной раковины для группы, леченной с помощью тестового соединения/средняя величина увеличения ушной раковины для контрольной группы)]x100.
Примечание. Средняя величина увеличения ушной раковины = толщина ушной раковины через 24 часа после нанесения в день 7 - толщина ушной раковины перед нанесением в день 7.
(2) Воздействия тестового соединения на модели дерматита, которым периодически наносят гаптеновые антигены
Способ исследования
В день 7 по 10 мкл 0,5% (масс/объем) раствора оксазолона (растворитель: ацетон) наносят на обе боковые поверхности правой ушной раковины самца мыши BALB/c (BALB/c AnNCrlCrlj, возраст 5 недель, период акклиматизации: одна неделя, масса тела: 20-30 г, в одной группе: 4-6 мышей, доступны от CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.), использовали нанесение по обе стороны правого уха 20 мкл (10 мкл на каждую сторону) 0,5 (масс/об.) раствора оксазолона (растворитель: ацетон) для их сенсибилизации (день-7). В соответствующие моменты 7-го дня (день 0), 9-го дня (день 2), 11-го дня (день 4), 14-го дня (день 7) и 16-го дня (день 9) после сенсибилизации по 10 мкл (всего 20 мкл) 0,5% (масс/объем) раствора оксазолона (растворитель: ацетон или смесь равных количеств ацетона/этанола), содержащего 1% (масс/объем) соответствующих тестовых соединений, наносят на обе боковые поверхности правой ушной раковины мыши. Толщину ушной раковины измеряют до нанесения раствора тестового соединения или суспензии на ушную раковину посредством использования калибра для измерения толщины. В конечный день (день 9) толщину ушной раковины измеряют через 24 часа после нанесения тестового соединения. Одновременно с этим 20 мкл 0,5% (масс/объем) раствора оксазолона (растворитель: ацетон), не содержащего тестового соединения, наносят на правую ушную раковину сенсибилизированной мыши в качестве контрольной группы.
Тестовое соединение
Используют соединения, описанные в указанных выше таблицах 1-3.
Результаты
Воздействия соответствующих тестовых соединений оценивают на основе скорости ингибирования увеличения ушной раковины (%), вычисленной из следующего уравнения. Результаты являются такими, как показано в таблице 4.
Скорость ингибирования увеличения ушной раковины (%) = [1-(средняя величина увеличения ушной раковины для группы, леченной тестовым соединением/средняя величина увеличения ушной раковины для контрольной группы)]×100.
Примечание) Средняя величина увеличения ушной раковины = (толщина ушной раковины через 24 часа после конечного нанесения в день 9) - (толщина ушной раковины перед нанесением в день -7).
Таблица 4
Тестовое соединение №
Скорость ингибирования увеличения ушной раковины (%)
Модель контактного дерматита
Модель дерматита, индуцированного повторяющимся нанесением гептана
(1)
74,0
50,0
(2)
74,0
47,0
(3)
74,0
55,0
(4)
78,0
53,0
(5)
75,0
50,0
(6)
75,0
51,0
(7)
68,0
49,0
(8)
75,0
37,0
(9)
52,0
60,0
(10)
66,0
-
(11)
69,0
51,0
Пример получения 1
(1) 200 мл толуольного раствора, содержащего 20,00 г 1-(2-бром-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина, подвергают ультразвуковой обработке при пониженном давлении, затем к смеси добавляют при комнатной температуре 975 мг ацетата палладия, 1009 мг три-трет-бутилфосфоний тетрафторбората, 13,72 г (4S)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 6,26 г трет-бутоксида натрия, и после замены атмосферы азотом, смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения смеси, давая ей возможность постоять, к реакционной смеси добавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, 100 мл воды и 100 мл этилацетата и указанную смесь фильтруют через целит. Целит промывают 100 мл этилацетата и органический слой отделяют. Указанный органический слой промывают 100 г 20% солевого раствора, сушат над безводным сульфатом магния, а затем концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат=от 5:1 до 4:1), с получением 22,31 г (выход: 80%) 1-[2-[(4S)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]-4-пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина.
+
MS (APCI) m/z: 643 [M+H]
D
28
[a]  = -62° (метанол, c=1)
(2) К 212 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 21,21 г соединения, полученного в указанном выше (1), добавляют 8,74 г борогидрида натрия при комнатной температуре, а затем к смеси добавляют по каплям 16,9 мл метанола при 60°C в течение 2 часов. К указанной реакционной смеси дополнительно добавляют 8,74 г боргидрида натрия при такой же температуре и добавляют 16,9 мл метанола по каплям к смеси в течение 2 часов. После охлаждения смеси, давая ей возможность постоять, к реакционной смеси добавляют 212 г 20% солевого раствора и смесь экстрагируют 212 мл этилацетата. Водный слой экстрагируют 212 мл этилацетата, органические слои объединяют и промывают 212 г 20% солевого раствора, сушат над 10,6 г безводного сульфата магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: н-гексан/этилацетат = от 1/1 до 2/1), с получением 17,86 г (выход: 92%) 1-[2-[(4S)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]-4-пиридил]-2,3-бис-(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина.
+
MS (APCI) m/z: 587 [M+H]
D
28
[a] = -77° (метанол, c=1)
(3) К 17,00 г соединения, полученного посредством указанного выше (2), добавляют 8,3 мл уксусной кислоты и 289 мл 1 M раствора тетрабутиламмонийфторида - тетрагидрофурана на водяной бане, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси дополнительно добавляют 145 мл 1 M раствора тетрабутиламмонийфторида - тетрагидрофурана при комнатной температуре, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 6% водный раствор бикарбоната натрия и 25% солевой раствор и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: хлороформ/метанол=от 99/1 до 96/4), с получением 10,4 г (выход: 72%) 1-[2-[(4S)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]-4-пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина в виде неочищенного продукта. К 30,6 мл этанольного раствора, содержащего 10,2 г указанного соединения, добавляют 10,6 мл воды при 40°C. После преципитации кристаллов к смеси добавляют 306 мл воды для ее охлаждения. Преципитировавшие кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 20,6 мл воды и сушат при комнатной температуре при пониженном давлении, с получением 8,66 г (выход: 85%, оптическая чистота: 99,9% ee) 1-[2-[(4S)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетра-гидрохинолин-1-ил]-4-пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина в виде кристаллов.
+
MS (APCI) m/z: 493 [M+H]
D
22
[a] = -92,2° (метанол, c=1)
Пример получения 2
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же способом, как в примере получения 1, получают 1-[2-[(4R)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]-4-пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин.
Сравнительный пример
(1) В 20 мл тетрагидрофурана растворяют 5,04 г 2,3-дигидро-4-хинолона при 25°C, затем к раствору добавляют 5,6 мл бензилоксикарбонилхлорида, 15 мл воды и 4,73 г карбоната калия при охлаждении на льду и указанную смесь перемешивают при 25°C в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, а затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в 35 мл изопропилового спирта при нагреве. Указанный раствор постепенно охлаждают и преципитировавшие кристаллы отделяют фильтрацией, при охлаждении на льду. Полученные кристаллы промывают 25 мл холодного изопропилового спирта и сушат при 50°C в течение 16 часов, с получением 8,98 г (выход: 93%) 1-бензилоксикарбонил-2,3-дигидро-4-хинолона.
+
MS (APCI) m/z: 282 [M+H]
1
IR (ATR) ν=1708, 1683 см-
(2) К смеси, содержащей 1,0 мл раствора (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина и 5 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям 1,4 мл 1,0 M комплекса боран · тетрагидрофуран при 25°C и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 15 минут. К указанной реакционной смеси добавляют по каплям 7 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 281 мг соединения, полученного в указанном выше (1), в течение 5 минут. После добавления к реакционной смеси по каплям 1 мл метанола смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют к остатку 10 мл дихлорметана и 10 мл (pH 4,0) фталатного буфера.
Водный слой удаляют из указанной смеси, а затем к ней добавляют воду. Органический слой собирают разделением, сушат над безводным сульфатом магния, а затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан/этилацетат=2:1), с получением 283 мг (выход: количественный, оптическая чистота: 97% ee) (4S)-1-бензилоксикарбонил-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.
+
MS (APCI) m/z: 301 [M+H]
-1
IR (ATR) ν=3417, 1686 см
(3) К 424 мл диметилформамидного раствора, содержащего 28,33 г соединения, полученного в указанном выше (2), добавляют 40,85 г имидазола и 45,22 г трет-бутилдиметилсилилхлорида при комнатной температуре и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют, а затем к остатку добавляют 280 мл этилацетата и 140 мл воды для его промывки. Органический слой промывают 140 мл 10% водного раствора лимонной кислоты, 140 мл 3% водного раствора бикарбоната натрия и 57 мл 20% солевого раствора, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, с получением 39,28 г (выход: 98,8%) (4S)-1-бензилоксикарбонил-4-трет-бутилдиметилсилилокси-1,2,3,4-тетра-гидрохинолина.
(4) К 393 мл этанольного раствора, содержащего 39,28 г соединения, полученного в указанном выше (3), добавляют 1,96 г палладия на угле в атмосфере азота и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: н-гексан/этилацетат=от 30/1 до 20/1), с получением 14,82 г (выход: 56,9%, оптическая чистота: 98,8% ee) (4S)-4-трет-бутилдиметил-силилокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.
D
28
[a] =-128,6° (метанол, c=1,10)
Применение в промышленности
Средство для лечения дерматита посредством топического применения по настоящему изобретению показывает превосходное воздействие ингибирования увеличения ушной раковины на модели дерматита, так что оно является пригодным для лечения дерматита, такого как атопический дерматит, контактный дерматит и тому подобное.