СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫХ РЕЦИДИВОВ CIN II-III И РШМ 1А1 СТ
METHOD FOR PREVENTION OF HPV-ASSOCIATED RECURRENCES OF CIN II-III AND CC 1A1 ST

Изобретение относится к области медицины, а именно к профилактике развития рецидивов предрака и начального рака шейки (РШМ) матки путем вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ).
Доказанная этиологическая роль (ВПЧ) в цервикальном канцерогенезе поставила перед медицинским сообществом задачу поиска новых подходов к  профилактике, диагностике и лечению  РШМ.  В этом направлении на сегодняшний день достигнуты значительные успехи, однако вопросы профилактики  рецидивов плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени (HSIL) и начального РШМ индуцированных ВПЧ после успешного органосохранного лечения, остаются мало изученными. Высокая контагиозность и широкая  распространенность папилломавирусной инфекции (ПВИ) среди населения, половой путь передачи ВПЧ, ненадежность барьерных средств защиты определяют высокий риск  реинфицирования  и, соответственно, возобновления поражений  шейки матки предопухолевого и начального опухолевого характера (в среднем от 12 до 75%),  которые развиваются  за короткий период времени (12-36 месяцев), и имеют  более выраженную  степень  тяжести,  чем до первичного лечения.
Вероятность повторного инфицирования ВПЧ высокого канцерогенного риска обусловлена встречей с этой инфекцией хотя бы один раз в жизни более  80% сексуально-активного населения с возможностью заражения  в  60-65% случаев, а также реинфицированием от половых  партнеров в виду  широкой распространенности ПВИ  у мужчин всех возрастов с повышенным риском инфицирования (90,1%), частотой выделения высоко онкогенных генотипов (40,5±5,4%), небольшого процента клинических форм ПВИ в сравнении с латентным и субклиническим течением  инфекции (8,7%), промискуитета и длительного бессимптомного  вирусоносительства.   Следовательно, необходим поиск новых подходов к решению проблемы профилактики рецидивов HSIL, индуцированных ВПЧ, одним из перспективных среди которых является  вакцинация против ВПЧ, призванная во всем мире как наиболее эффективное, безопасное и экономичное средство предупреждения инфекционных заболеваний и благодаря которой открылись новые горизонты в борьбе с онкозаболеваниями.
С момента начала широкого применения двухвалентной и четырехвалентной вакцин против вируса ВПЧ (с 2006 года)  иммуногенность, безопасность и способность формировать выраженную защиту от ВПЧ-инфекции и ассоциированных с ней заболеваний продемонстрирована многими международными исследованиями.  Национальные программы иммунизации против ВПЧ более чем в 50% смогли значительно повлиять на популяционный уровень распространенности и персистенции ВПЧ-инфекции и цервикальными интраэпителиальными неоплазиями (CIN). Серьезным обоснованием включения  вакцинации после органосохранного лечения ВПЧ-ассоциированных HSIL (CIN 2-3, Cr in situ) в радикальном объеме   является рост числа случаев РШМ у женщин репродуктивного возраста,  особенно заметный в группе моложе 29 лет, в которой  за последние 20 лет прирост заболеваемости достиг более 200%. Следовательно, увеличивается и число органосохранных операций методами физико-хирургического воздействия на шейку матки, что, с учетом «омоложения» болезни и сексуальной активности женщин ведет к высокому риску реинфицирования и  развития ВПЧ-индуцированных рецидивов.  Кроме этого, такой подход  целесообразен в виду высокого риска  восходящей инфекции во время беременности, осложняющей ее течение, и    рецидивирующего папилломатоза верхних дыхательных путей и трахеи у детей, трудно поддающихся лечению.
Из тех ВПЧ, которые, как считается, сопровождаются высоким риском возникновения РШМ, наибольшим злокачественным потенциалом характеризуются 16 и 18 типы, ответственные более чем за 70% случаев цервикального рака.  В России и Восточной Европе преобладающее большинство всех случаев РШМ вызваны именно этими типами вирусов, которые   в большей степени, чем остальные обеспечивают персистенцию вирусного генома, интеграцию вирусной ДНК в клеточный геном, приводят к нарушению контроля деления клеток.  Следовательно, вакцины против ВПЧ 16-го и 18-го типов особенно эффективны в рамках профилактических мероприятий.
Разработанные в настоящее время вакцины (двухвалентная и тетравалентная) являются рекомбинантными, т.е. не содержат вирусный генетический материал (ДНК). В их состав входят вирусоподобные частицы – VLP-фрагменты белка внешней оболочки вируса, иммунологически имитирующие естественную инфекцию ВПЧ и стимулирующие образование типоспецифических антител к белку L1 капсида. Выраженность антителообразования в 100 раз превосходит ту, что наблюдается в естественных условиях при контакте с генитальными типами ВПЧ, что позволяет  инактивировать вирусные частицы, тем самым предотвращая возникновение инфекционного процесса. Потенциально, вакцинация может позволить осуществлять профилактику до 70% всех случаев РШМ в мире, до половины случаев предраковых изменений.
В мире зарегистрированы три вакцины против ВПЧ, их безопасность тщательно контролируется и сегодня выглядит убедительно:
в 2006 году – тетравалентная (против 6, 11, 16, 18-го типа) 4ВПЧ,  рекомендована девочкам и женщинам в возрасте от 9 до 45 лет, а также мальчикам и мужчинам в возрасте от 9 до 26 лет;
в 2007 году – двухвалентная (против 16, 18-го типа) 2ВПЧ, рекомендована девочкам и женщинам от 9 до 45 лет;
в 2014 году – девятивалентная (против 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58-го типов) 9ВПЧ, рекомендована девочкам и женщинам от 9 до 26 лет.
Существуют трехдозовые (0–2–6 месяцев) и двухдозовые (0–6 месяцев) схемы вакцинации против ВПЧ-ассоциированных заболеваний. По данным ВОЗ, двухдозовая вакцинация не менее эффективна, чем трехдозовая схема.
В настоящее время накоплены результаты исследований, которые  продемонстрировали выраженную профилактическую эффективность в клинических испытаниях и эффективность в национальных программах иммунизации с высоким уровнем охвата.  E. A. Joura и соавт. (2010) в группе вакцинированных квадривалентной вакциной после проведенного лечения по поводу патологии шейки матки сообщили о  снижении CIN 1+ на 48%, CIN 2+ на 65% в сравнении с соответствующей группой не вакцинированных пациенток. Результаты исследования Kjaer SK и соавт. (2017) показали отсутствие новых случаев CIN за длительный период наблюдения. Luostarinen T. В.  и соавт. (2018) показали   100% (95% ДИ:16;100) общую эффективность в предотвращении инвазивного РШМ среди вакцинированных девушек в сравнении с невакцинированными. Guo F et al. (2018) отметили значимое снижение числа случаев CIN2+ и РШМ среди молодых женщин после начала вакцинации против ВПЧ.
Таким образом,  вакцинация против ВПЧ эффективна в рамках профилактических мероприятий. Следовательно, такой подход, учитывая один и тот же этиологический фактор, механизм развития CIN  и рецидивов, приемлем в мероприятиях по  предотвращению возврата заболевания после первичного лечения.
Известен способ лечебно-диагностического радиохирургического воздействия на шейке матки при подозрении на ее злокачественное поражение и выбор тактики лечения (RU 2379690 С1).  Осуществляют    радиоволновое воздействие на ткани шейки матки поэтапно: на 1-м этапе выполняют радиоволновую эксцизию шейки матки с использованием петлевого электрода аппарата Surgitron, удаляют патологически измененную зону экзоцервикса в пределах здоровых тканей; на 2-м этапе выполняют радиоволновую конизацию шейки матки с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron, для чего выполняют конусовидное иссечение эндоцервикса с захватом средней и нижней трети цервикального канала, извлекая препарат единым блоком; на 3-м этапе выполняют кюретаж удаленного ложа цервикального канала. Выбор тактики лечения рака шейки матки включает гистологическое исследование материала. При отсутствии патологических изменений в краях резекции и выявлении: CIN I, CIN II, CIN III Сa in situ, рак шейки матки (РШМ) IA1ст, независимо от наличия или отсутствия вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР), считают показанным наблюдение за пациенткой. При выявлении РШМ IIA2 и более стадии, независимо от наличия или отсутствия ВПЧ ВКР, считают показанным дальнейшее хирургическое и/или лучевое лечение.
Однако в данном способе лечебно-диагностического радиохирургического воздействия на шейку матки выполняют на первом этапе эксцизию шейки матки с последующей конизацией и выскабливанием цервикального канала выше зоны резекции, что снижает диагностическую ценность метода в виду эксцизии только поверхностных изменений в экзоцервиксе, не захватывая глублежащие ткани для оценки  распространенности опухолевого процесса за пределы базальной мембраны в мышечный слой и по длине цервикального канала, так как преимущественно эти изменения локализуются  в нижней трети цервикального канала и технически не могут войти в эксцизионную петлю.  Выполнение вторым этапом конизации шейки матки не дает возможности сопоставить локальность изменений,  удаленных  в ходе эксцизии и полученных  морфологически при конусе, что очень важно для оценки истинной локализации и распространенности предопухолевого и опухолевого процесса, выработки дальнейшей лечебной тактики и ведения. Кроме этого, авторы при CIN I, CIN II, CIN III Са in situ, раке шейки матки (РШМ) IA1ст не заостряют внимание на ВПЧ, не  проводят  профилактических мер в отношении инфицирования ВПЧ,  который является этиологическим фактором CIN  и рака шейки матки. Соответственно, реинфицирование этим вирусным агентом женщин, перенесших лечение по поводу предрака и начального рака шейки матки, несет в себе высокий риск развития ВПЧ-ассоциированных рецидивов заболевания (15% до 75%), которые наблюдаются  за относительно короткий промежуток времени и  имеют более выраженную степень тяжесть в сравнении с состоянием цервикального эпителия до первичного лечения.
Таким образом, в известном способе  отсутствует патогенетически обоснованная этапность в удалении шейки матки путем эксцизии на первом этапе и конизации на втором, не  проводят профилактику реинфицирования ВПЧ, которая снизит риск развития ВПЧ-ассоциированных рецидивов CIN II- III  и РШМ 1А1 ст.  В данном способе диагностической процедуры  не осуществляется одномоментное удаление патологического процесса в цервикальном канале предопухолевого и опухолевого характера, в большей части локализованного в нижней трети цервикального канала в виду небольшой площади  по ширине и глубине  эксцизии. Получается дробление патологических изменений на два фрагмента шейки матки, удаленных путем последовательной эксцизии и конизации, что не дает представление об истинных размерах изменений по площади и глубине. Необходимо первым этапом проводить радиоволновую конизацию шейки матки с захватом 2/3  по длине шейки матки и эксцизию стенок цервикального канала для оценки зоны резекции. В данном способе не акцентируется внимание на зоне резекции с морфологических позиций при выработке тактики ведения после первичного лечения. Кроме этого, отсутствие вакцинации у женщин до 46 лет увеличивает риск развития ВПЧ-ассоциированных рецидивов заболевания шейки матки после первичного лечения в органосохранном объеме и развития у детей рецидивирующего респираторного папилломатоза, рожденных от  ВПЧ-позитивных женщин. Такой подход ведет к душевному спокойствию женщин в отношении возможности возврата заболевания и планирования беременности, противопоказанной при атипии цервикального эпителия различной степени выраженности после  лечения HSIL и  РШМ 1A1 ст.
Техническим результатом изобретения является адекватное предопухолевым и опухолевым изменением  хирургического воздействия на шейку матки этапность радиоволновым методом, профилактика развития рецидивов предрака и начального рака шейки (РШМ) после первичного лечения в органосохранном объеме, что даст возможность планирование   беременности, снизить риск гестационных осложнений   и рождению здоровых детей.
Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается тем, что так же, как и в известном способе проводят  обследование и удаление шейки матки радиоволновым методом с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron и петлевого электрода аппарата Surgitron диагностического кюретажа цервикального канала выше зоны резекции стенок цервикального канала.
Особенностью заявляемого способа является то, что осуществляют    радиоволновое воздействие на ткани шейки матки поэтапно:
I этап - выполняют радиоволновую конизацию шейки матки с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с мощностью 4-7 единиц с захватом  средней и нижней трети цервикального канала с максимальным удалением патологических изменений предопухолевого и опухолевого характера;
II этап - выполняют резекцию стенок цервикального канала с использованием петлевого электрода аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с мощностью 4-7 единиц;
III этап - выполняют кюретаж цервикального канала выше зоны резекции;
IV этап - проводят вакцинацию тетравалентной вакциной против 6, 11, 16, 18-го типа по трехдозовой схеме подкожного введения  0–2–6 месяцев, после чего выполняют оценку противорецидивного и противовирусного  эффектов вакцинации 1 раз в 3 месяца в течение первого года наблюдения и при отсутствии данных за рецидив заболевания, женщине разрешают планировать беременность.
Изобретение поясняется подробным описанием,  клиническими примерами и иллюстрацией, на которой изображена  схема тактики  ведения  женщин с HSIL (CIN 2/3,Cr in situ) и РШМ 1А1 ст с целью профилактики рецидивов заболевания.
Способ осуществляют следующим образом.
Женщинам с цитологическими данными, свидетельствующими об атипии цервикального эпителия (HSIL /CIN II-IIIст, Cr in situ),  осуществляют    радиоволновое воздействие на ткани шейки матки поэтапно.
На 1-м этапе выполняют радиоволновую конизацию шейки матки с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с мощностью 4-7 единиц с захватом с захватом средней и нижней трети цервикального канала с максимальным удалением патологических изменений предопухолевого и опухолевого характера, что дает возможность морфологически максимально оценить площадь и распространенность опухолевого процесса.
На втором этапе выполняют резекцию стенок цервикального канала, морфологически оцениваемую как зона резекции,  с использованием петлевого электрода аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с мощностью 4-7 единиц.
На 3-м этапе выполняют кюретаж цервикального канала выше зоны резекции. В клинических ситуациях, где объем выполненного обследования является адекватным предопухолевым и опухолевым изменениям в шейке матки и зона резекции интактная, что расценивается  одновременно и как лечебное воздействие.
Следующим  этапом проводят вакцинацию тетравалентной вакциной (против 6, 11, 16, 18-го типа) по трехдозовой схеме подкожного введения  (0–2–6 месяцев).
Оценку противорецидивного и противовирусного  эффектов вакцинации на основании проведения цитологического и кольпоскопического исследований, ВПЧ-теста проводят 1 раз в 3 месяца в течение 1 года наблюдения, каждые 6 месяцев на протяжении второго года наблюдения и 1 раз в год  -  последующие года.
Клинические примеры выполнения способа
Клинический пример 1.
5
Пациентка  С., 28 лет,  клинический диагноз: РШМ 1А1 ст. В июне 2012 г. в цервикальных мазках выявлена  сr in situ на фоне инфицирования  высокоонкогенными генитальными типами ВПЧ - 16 и 18, при этом вирусная нагрузка была повышенной (6,4 lg 10), что свидетельствует об активности вирусного генома в стимулировании пролиферации эпителия.
Выполнено поэтапное обследование шейки матки: 1-м этапе - радиоволновую конизацию шейки матки с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с мощностью 4 единиц с захватом с захватом средней и нижней трети цервикального канала с максимальным удалением патологических изменений опухолевого характера;  на втором этапе - резекцию стенок цервикального канала, морфологически оцениваемую как зона резекции,  с использованием петлевого электрода аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с мощностью 4  единиц; на 3-м этапе - кюретаж цервикального канала выше зоны резекции, выскабливание тела матки.
При гистологическом исследовании в удаленном конусе шейки матки в нижней трети с переходом на среднюю треть цервикального канала диагностирована  микроинвазия опухолевого процесса до 0,1 мм  на фоне признаков вирусной инфекции, край резекции интактен. Учитывая радикальность выполненного физико-хирургического вмешательства на шейку матки, репродуктивный возраст,  дополнительное лечение не было показано.
Следующим этапом выполнена вакцинация тетравалентной вакциной  по трехдозовой схеме (0–2–6 месяцев). Пациентке проводился строгий динамический контроль для  оценки  противорецидивного и противовирусного  эффектов вакцинации:  цитологическое и кольпоскопическое исследования, ВПЧ-тест 1 раз в 3 месяца в течение 1 года наблюдения, каждые 6 месяцев на протяжении второго года наблюдения и 1 раз в год  -  в последующие года наблюдения. Со слов пациентки за этот период времени было несколько половых партнеров, однако реинфицирования ВПЧ не имело место,  рецидив заболевания не зарегистрирован. За период наблюдения женщина самостоятельно дважды забеременела, беременность протекала без осложнений, родила двоих здоровых детей.
Таким образом, выполнение первым этапом конизации шейки матки с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron позволило удалить весь объем опухолевого процесса одномоментно и выполнить адекватное стадирование,  и выработать, соответственно, дальнейшую тактику ведения. Вакцинация после первичного лечения в органосохранном объеме предотвратила  реинфицирование ВПЧ, что явилось профилактикой рецидива  РШМ 1А1, а также дала возможность благоприятному течению  2-м беременностям, завершившимися рождением здоровых детей.
Клинический пример 2
Пациентка  Т., 30  лет,  клинический диагноз: HSIL (Cr in situ). В сентябре  2015  г. в цервикальных мазках выявлена  ASCUS.
С  учетом кольпоскопической картины интраэпителиального поражения тяжелой  степени выполнено поэтапное обследование шейки матки: 1-м этапе - радиоволновую конизацию шейки матки с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с мощностью 7 единиц с захватом с захватом средней и нижней трети цервикального канала с максимальным удалением патологических изменений опухолевого характера;  на втором этапе - резекцию стенок цервикального канала, морфологически оцениваемую как зона резекции,  с использованием петлевого электрода аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с мощностью 7 единиц; на 3-м этапе - кюретаж цервикального канала выше зоны резекции, выскабливание тела матки. При гистологическом исследовании конуса, выполненного радиоволновым электродом парусом в экзоцервиксе, в нижней и средней трети  цервикального канала  диагностированы фокусы   Cr in situ  на фоне признаков вирусной инфекции, край резекции интактен.
Учитывая радикальность выполненного физико-хирургического вмешательства на шейку матки, репродуктивный возраст,  дополнительное лечение не было показано.
Следующим этапом выполнена вакцинация тетравалентной вакциной  по трехдозовой схеме (0–2–6 месяцев). Пациентке проводился строгий динамический контроль для  оценки  противорецидивного и противовирусного  эффектов вакцинации:  цитологическое и кольпоскопическое исследования, ВПЧ-тест 1раз в 3 месяца в течение 1 года наблюдения, каждые 6 месяцев на протяжении второго года наблюдения и 1 раз в год  -  в последующие года наблюдения. Со слов пациентки  у мужа был идентифицирован ВПЧ 16-й тип, лечение проводилось неоднократно, без эффекта. Однако на протяжении всего периода наблюдения (5 лет) реинфицирование не имело место, рецидив заболевания не зарегистрирован.
Таким образом, выполнение первым этапом конизации шейки матки с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron позволило удалить одномоментно все мультифокальные очаги Сr in situ  в экзоцервиксе, нижней и средней трети цервикального канала  и выполнить адекватное стадирование, что, соответственно,  определило дальнейшую тактику ведения. Вакцинация после первичного лечения в органосохранном объеме предотвратила  реинфицирование ВПЧ, что явилось профилактикой рецидива  Cr in situ.
Предложенный способ  позволяет за счет профилактической вакцинации против ВПЧ снизить риск реинфицирования ВПЧ женщин от вирус-позитивных половых партнеров  и, соответственно, рецидивов заболевания после успешного органосохранного лечения  HSIL (CIN 2-3, Cr in situ) и РШМ 1А1 ст,  что улучшает качество жизни женщины и дает возможность ей реализовать репродуктивную функцию с неосложненным течением  беременности и рождением здоровых детей.