СИСТЕМА И СПОСОБ ФИКСАЦИИ УЗЛА ПРОТОЧНОЙ ЯЧЕЙКИ
SYSTEM AND METHOD OF FIXING FLOW CELL ASSEMBLY

Родственные заявки
[0001] Данная заявка испрашивает приоритет по заявке США №15/359,848, поданной 23 ноября 2016 г., и по заявке Нидерландов № N2017853, поданной 23 ноября 2016 г.; каждая из вышеупомянутых заявок полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.
Уровень техники
[0002] Для ряда целей все чаще используются микроматрицы, особенно при обработке и детекции исследуемых аналитов, например, в биологических областях применения. В таких условиях микроматрицы формируются на подложке, при этом аналиты, например, исследуемые молекулы, могут формироваться или осаждаться на участках на подложке. Микроматрицы могут использоваться для построения, визуализации или анализа биологического материала, например, нитей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) или рибонуклеиновой кислоты (РНК), хотя могут загружаться и обрабатываться многие другие аналиты. При применении для анализа ДНК и РНК такие микроматрицы могут использоваться для связывания, построения (например, гибридизации) и изучения фрагментов этих молекул. Если молекулы получают от тестируемого субъекта или пациента, то обработка может выявить последовательности нуклеиновых кислот, составляющих фрагменты, и эти фрагменты могут быть сгруппированы для определения всей части генома субъекта.
[0003] Во многих приложениях микроматрицы расположены в узле, называемом проточной ячейкой для обработки. Проточная ячейка защищает микроматрицы и загруженные на них молекулы, и обеспечивает возможность введения других химических реактивов в окружающее пространство микроматрицы, например, для реакции с загруженной молекулой. Проточные ячейки также часто обеспечивают возможность визуализации участков, к которым прикреплены молекулы, и использования полученных данных визуализации для требуемого анализа.
[0004] По мере совершенствования этой технологии, развивались традиционные конструкции проточных ячеек и конструкция оборудования, обеспечивающая их загрузку и надлежащее размещение для обработки. Во многих случаях важными в этих конструкциях являются не только надежность защиты и прочность проточных ячеек, но также высокая степень точности, с которой они обеспечивают размещение проточных ячеек (и микроматриц) относительно компонентов обработки и визуализации. Требования к допускам для таких компонентов могут быть очень высокими, в частности, для визуализации, и, если предусмотрено перемещение, для смещения проточных ячеек. Также применяются герметичные соединения для текучей среды, которые могут быть выполнены быстро и точно. Кроме того, для повышения пропускной способности многие или все эти операции могут быть автоматизированы или полуавтоматизированы, включая фиксацию и позиционирование проточных ячеек, а также замыкание соединений для текучей среды.
[0005] Следовательно, существует постоянная потребность в усовершенствованных способах размещения микроматриц в оборудовании для обработки и визуализации, а также особая потребность в надежных и эффективных конструкциях проточных ячеек и конструкциях систем, которые фиксируют проточные ячейки в технологическом оборудовании.
Сущность изобретения
[0006] В настоящем изобретении раскрыты система и способ фиксации проточной ячейки, предназначенные для удовлетворения таких потребностей. В соответствии с одним аспектом изобретения система фиксации для проточной ячейки с микроматрицами может содержать опору, которая в процессе работы принимает узел проточной ячейки, и фиксирующие рычаги, приводимые в действие для притягивания узла проточной ячейки в контакт к опоре в направлении Z, перпендикулярном плоскости узла проточной ячейки. Система также включает в себя первый приводной элемент, выполненный с возможностью переводить узел проточной ячейки в первое базовое положение в направлении X, перпендикулярном направлению Z, а также второй приводной элемент, выполненный с возможностью переводить узел проточной ячейки во второе базовое положение в направлении Y, перпендикулярном направлению Z и направлению X. Исполнительная система в одной операции фиксации приводит в действие фиксирующие рычаги, чтобы притягивать узел проточной ячейки к опоре в направлении Z, приводит в действие первый приводной элемент, чтобы переводить узел проточной ячейки в первое базовое положение в направлении X. и приводит в действие второй приводной элемент, чтобы переводить узел проточной ячейки во второе базовое положение в направлении Y.
[0007] Также раскрывается система фиксации для узла проточной ячейки с микроматрицей, которая может содержать опору, которая в процессе работы принимает узел проточной ячейкой, и узел фиксации и позиционирования, который в ходе одной операции входит в контакт с узлом проточной ячейки, чтобы поджимать узел проточной ячейки к опоре в направлении Z, перпендикулярном к плоскости узла проточной ячейки, а также переводить в первое базовое положении в направлении X, перпендикулярном к направлению Z, и во второе базовое положение в направлении Y, перпендикулярном направлению Z и направлению X.
[0008] Также раскрыт способ фиксации узла проточной ячейки в обрабатывающем устройстве, который может включать в себя размещение узла проточной ячейки на опоре обрабатывающего устройства и приведение в действие узла фиксации и позиционирования, который в ходе одной операции входит в контакт с узлом проточной ячейки, чтобы поджать узел проточной ячейки к опоре в направлении Z, перпендикулярном к плоскости узла проточной ячейки, а также перевести в первое базовое положение в направлении X, перпендикулярном к направлению Z, и во второе базовое положение в направлении Y, перпендикулярном направлению Z и направлению X.
Краткое описание чертежей
[0009] Эти и другие признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятными, после прочтения нижеследующего подробного описания со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых одинаковые символы представляют одинаковые детали на всех чертежах, где:
[0010] на фиг. 1 представлена общая схема примерной системы обработки микроматриц, например, для биологических образцов, в которой используются аспекты настоящего изобретения;
[0011] на фиг. 2 представлена общая схема функциональных компонентов, которые могут быть включены в систему такого типа, как показано на фиг. 1;
[0012] на фиг. 3 представлен вид сверху примерной микроматрицы, загруженной в проточную ячейку, картридж и установочная опора для системы обработки рассматриваемого типа;
[0013] На фиг. 4 представлен вид в разобранном виде примерной проточной ячейки и узлов для фиксации проточной ячейки в системе и для перемещения ее в требуемые базовые положения;
[0014] на фиг. 5 представлен вид в плане нижней стороны примерного картриджа и проточной ячейки;
[0015] На фиг. 6 представлен частичный вид в разрезе примерного картриджа и проточной ячейки, загруженных в систему под оптическим устройством системы;
[0016] На фиг. 7-10 в аксонометрии показаны виды примерного узла фиксации для «общей», или входной, стороны проточной ячейки, показывающие некоторые конструктивные элементы в положении «поднятые зажимные рычаги»;
[0017] на фиг. 11-13 в аксонометрии показаны виды с опущенными зажимными рычагами;
[0018] на фиг. 14 и 15 показаны виды сбоку узла;
[0019] на фиг. 16-18 показаны виды сбоку примерного узла фиксации для противоположной стороны проточной ячейки; и
[0020] на фиг. 19 представлена блок-схема, иллюстрирующая примерные операции по фиксации проточной ячейки в узлах и перемещению в базовые положения.
Осуществление изобретения
[0021] Теперь обратимся к чертежам и сначала рассмотрим фиг. 1, где показана система обработки микроматриц, обозначенная ссылочной позицией 10. Система может включать в себя систему 12 подготовки образцов, которая может быть отдельной от других компонентов, например, от оборудования для секвенирования. Система 12 подготовки образцов обеспечивает подготовку молекулярных образцов или аналитов для анализа. Как показано на чертеже, образец 16 обычно отбирают у индивидуума или субъекта, например, у человека, животного, микроорганизма, растения или другого донора. Конечно, система может использоваться с отличными от взятых у организмов образцами, включая неорганические молекулы, синтезированные молекулы и так далее. Образцы могут быть подготовлены в библиотеке, которая вводится в матрицу 18 в проточной ячейке 20. Матрица будет иметь участки, которые определены в известных или заданных местах, в которых молекулы образца прикрепляются и амплифицируются для анализа. Матрицу размещают в проточной ячейке, чтобы обеспечить введение образца в текучую среду, а также обеспечить введение химического реактива, используемого для анализа образца, например, путем прикрепления молекул к участкам матрицы, мечение введенных молекул, визуализацию меченых молекул, блокировку меток, промывку проточной ячейки и любые другие методы обработки, которые могут выполняться циклически до тех пор, пока не будет завершен ряд последовательных операций визуализации и анализа. Сама проточная ячейка содержится в картридже, который можно ввести в систему для анализа и удерживать на месте, как более подробно раскрывается ниже.
[0022] После того как образец будет подготовлен в проточной ячейке и ее картридже, его можно поместить в прибор 14 для секвенирования, как схематически показано на фиг. 1. Прибор может содержать установочную опору и соответствующую схему 24 управления установочной опорой. Установочная опора обеспечивает прием и фиксацию картриджа, содержащего проточную ячейку и матрицу, и может служить для перемещения матрицы по нескольким осям во время обработки. Например, по оси Z (которая может быть ориентирована по вертикали) матрица может перемещаться в направлении к оптическому устройству визуализации и от него, например, для фокусировки (а в некоторых случаях часть системы визуализации может перемещаться в этом направлении Z). В плоскости, которую можно назвать плоскостью XY, перпендикулярной оси Z, установочная опора может перемещать проточную ячейку (путем перемещения картриджа), чтобы смещать матрицу в двух измерениях, обеспечивая визуализацию всех исследуемых областей на матрице (а в некоторых случаях оптическое устройство, вместо этого или также, может перемещаться параллельно этой плоскости XY). Установочная опора может включать в себя небольшие двигатели, датчики и другие приводы или устройства обратной связи, обеспечивающие возможность распознавания положения и перемещения, а также обеспечивающие для схемы управления возможность регулировать положение и перемещение матрицы требуемым образом.
[0023] Прибор также будет включать в себя систему визуализации и соответствующую схему 26 управления. Хотя для визуализации или, в более общем случае, для детектирования молекул на участках матрицы, можно использовать множество различных технологий, в рассматриваемых в настоящее время вариантах осуществления можно применять конфокальную оптическую визуализацию при длинах волн, которые вызывают возбуждение флуоресцентных меток. Метки, возбуждаемые за счет их спектра поглощения, в свою очередь, возвращают флуоресцентные сигналы за счет их спектра излучения. Система визуализации выполнена с возможностью захвата таких сигналов, обработки данных пиксельного изображения с разрешением, обеспечивающим возможность анализа участков, излучающих сигналы, а также обработки и сохранения результирующих данных изображения (или данных, полученных на их основе).
[0024] Прибор дополнительно включает в себя флюидную систему и соответствующую схему 28 управления. Флюидная система обеспечивает отдельным текучим средам, которые могут включать в себя молекулы, которые могут прикрепляться к участкам матрицы, возможность введения в проточную ячейку в надлежащие моменты времени в течение цикла обработки и анализа. Для этой цели флюидная система может включать в себя клапаны, а также насосы или любые другие компоненты для повышения давления или транспортировки текучих сред, которые получают доступ к требуемым текучим средам во время процесса и обусловливают их введение управляемым образом через проточную ячейку. Флюидная система или другая параллельная система также может регулировать температуру в фотоэлементе, как путем нагревания, так и охлаждения.
[0025] Блок 30 на фиг. 1 представляет систему управления прибором. Эту совокупность элементов можно рассматривать как общую, или контролирующую, или координирующую систему управления подсистемами прибора, то есть установочной опорой, системой визуализации, флюидной системой и любыми другими вспомогательными системами прибора, в том числе для нагрева и охлаждения, и для взаимодействия между данной системой и другими компонентами, как локально, так и удаленно. В общем, система 30 управления прибором будет включать в себя схему 32 обработки, которая может включать в себя один или более процессоров или компьютеров общего или специального назначения. Схема 34 памяти используется для хранения программ, настроек, параметров управления или обработки и любой другой информации, требующейся для выполнения загрузки, обработки, визуализации и других задач прибора, выполняемых схемой 32 обработки. Схема интерфейса, обозначенная ссылочной позицией 36 может включать в себя любую схему интерфейса, необходимую для того, чтобы схема 32 обработки могла инициировать и выдавать команды для приведения в действие другой схемы управления и для приема сигнала обратной связи от датчиков, предусмотренных для фиксации картриджа и проточной ячейки, перемещения матрицы, визуализации матрицы, движения текучих сред через проточную ячейку и так далее. Такая схема интерфейса может также обеспечивать взаимодействие с системой посредством оператора через операторский интерфейс 38, который во многих случаях будет интегрирован в систему для отображения конкретных настроек, информации об образце, информации о тестировании, состоянии, ошибках и т.д. Интерфейс 38 также может обеспечивать ввод команд оператором.
[0026] Схема 36 интерфейса также может обеспечивать взаимодействие системы с внешними или удаленными системами и памятью, как обозначено ссылочной позицией 40. Такие внешние системы могут быть локальными для прибора или находиться в удаленных местах. Кроме того, многие аналитические задачи могут быть выполнены после обработки образца, и даже в гораздо более поздние моменты времени или в других местах. Внешняя память также может включать в себя облачное хранилище данных. Сохраненные данные и последующий анализ могут обеспечить считывание данных изображения, обработку данных изображения для идентификации молекул в образце, сохранения и обработки данных для секвенирования и компиляции увеличенных длин молекул, геномного секвенирования и так далее.
[0027] На фиг. 2 схема 34 памяти и компоненты обработки и интерфейса прибора представлены более подробно. Как раскрыто выше, схема 34 памяти будет включать в себя данные, настройки и программы, выполняемые в приборе во время обработки образцов. Схема памяти может включать в себя как энергозависимую, так и энергонезависимую память любого требуемого типа, такую как, только в качестве примера, программируемую постоянную память, флэш-память, оперативную память, как встроенную, так и внешнюю. Схема памяти доступна для одного или более процессоров 32 для обеспечения доступа к настройкам и программам прибора, для выполнения программ, сохраненных в схеме памяти, и для хранения данных изображения и других воспринятых сигналов.
[0028] В варианте осуществления, представленном на фиг. 2 показаны некоторые сохраненные алгоритмы или программы. Например, схема памяти будет хранить программы для загрузки и фиксации картриджа и проточной ячейки, обозначенные ссылочной позицией 42. Такие программы выполняются, когда картридж и проточная ячейка загружаются в прибор, что в рассматриваемых сейчас вариантах осуществления выполняется вручную, хотя может быть предусмотрена определенная автоматическая или полуавтоматическая загрузка. В общем, картридж и проточная ячейка рассматриваются после того, как образец был подготовлен в матрице, как указано выше. Процессор может, на основании программ, дать команды компонентам прибора перейти в положения загрузки, перевести картридж и проточную ячейку в требуемые базовые положения по X и Y, закрепить картридж и проточную ячейку на месте, чтобы задействовать соответствующие компоненты, например, вакуум, чтобы инициировать приведение в действие компонентов флюидики, таких как коллекторы текучей среды, соединенные с картриджем и проточной ячейкой, и так далее. Эти методы обработки могут осуществляться в автоматическом или полуавтоматическом режиме. Подробности такой загрузки и закрепления приведены ниже. Вместе вакуумный держатель и/или другие окружающие компоненты установочной опоры могут рассматриваться как опора для картриджа и проточной ячейки. Кроме того, после загрузки проточной ячейки в картридж, их вместе в настоящем документе можно называть «узлом проточной ячейки».
[0029] Ссылочная позиция 44 на фиг. 2 представляет программы распознавания картриджа и проточной ячейки. В некоторых вариантах осуществления на картридже или проточной ячейке могут быть предусмотрены метки, маркировка или какие-либо другие признаки, требующиеся для идентификации какой-либо полезной информации, которая может быть обнаружена прибором, например, тестирование или обработка, подлежащие выполнению, донор испытуемого образца, или любые другие соответствующие данные. Программы 44 могут обеспечить возможность обнаружения данных, обработки данных и сохранения данных в требуемой форме в сочетании с визуализацией и/или молекулярным исследованием, выполняемыми прибором.
[0030] Программы 46 управления флюидикой обеспечивают последовательность действий элементов флюидики, таких как клапаны, насосы, датчики давления и расхода, элементы управления коллектором и так далее. В общем, программы управления флюидикой будут интегрированы с программными элементами закрепления картриджа и расходомера, чтобы обеспечить инициирование управляющих сигналов флюидики после того, как будут закреплены на месте фотоэлемент и картридж и выполнены герметичные соединения с коллекторами флюидики.
[0031] Программы 48 управления системой оптики обеспечивают перемещение схемой обработки либо оптики, либо картриджа и проточной ячейки, либо и того и другого, для визуализации участков матрицы. Например, в примерном варианте применения секвенирования, после того, как соответствующие молекулы были введены и прикреплены на участках, программы управления флюидикой могут разрешить промывку проточной ячейки с последующим перемещением проточной ячейки в требуемые положения для визуализации посредством системы визуализации. После завершения визуализации в конкретном цикле, могут быть выданы дополнительные команды для перемещения проточной ячейки, для перемещения оптической системы, для введения текучих сред и компонентов для последовательных операций секвенирования и так далее, пока все требуемое секвенирование не будет завершено.
[0032] Как отмечалось выше, схема обработки в сочетании со схемами интерфейса, не представленными на фиг. 2, позволяют системе управлять различными приводами и датчиками. Как схематично показано на фиг. 2, схема 50 интерфейса обеспечивает выдачу управляющих сигналов и прием сигналов обратной связи для обработки. Управляющие сигналы могут выдаваться, например, для управления различными двигателями и клапанами, как обозначено ссылочной позицией 52. Также схемой интерфейса будут обеспечены сигналы обратной связи от датчиков 54, таких как датчики положения, датчики управления потоком, температурные датчики и т.д., обратно к схеме обработки.
[0033] На фиг. 3 представлен примерный подузел установочной опоры системы обработки, в который можно загрузить для анализа одну или более проточных ячеек, содержащих микроматрицы,. Установочная опора 56 предназначена для сборки в общую систему и для взаимодействия со схемой управления и оптическими компонентами, рассмотренными выше. Установочная опора вмещает линии 58 для текучей среды, которые обеспечивают вход и выход химического состава на основе текучей среды, используемого во время обработки и анализа, в частности, для операций секвенирования. На установочной опоре предусмотрено углубление 60 для приема одного или более картриджей и узлов проточной ячейки. В варианте осуществления, представленном на фиг. 3 установочная опора, например, предназначена для размещения двух картриджей 62 и 64, которые удерживают соответствующие проточные ячейки 66 и 68. Расположение может рассматриваться как ориентированное в направлении потока текучих сред через проточные ячейки, с входной стороной 70, иногда называемой «общей» стороной, и противоположной, или выходной, стороной 72, иногда называемой «задней» стороной. Как подробнее будет раскрыто ниже, каждый из картриджей удерживает соответствующую проточную ячейку, при этом на общей и задней сторонах предусмотрены узлы фиксации для удержания картриджа и проточной ячейки на месте в системе и для перемещения проточных ячеек в базовые положения для обработки. В варианте осуществления, представленном на фиг. 3, для этой цели на противоположных сторонах каждого картриджа предусмотрены зажимные пазы 74 и 76. Кроме того, на стороне каждого картриджа предусмотрены пазы 78 и 80 для позиционирования в направлении X. Зажимные рычаги 82 и 84 после загрузки картриджей в установочную опору перейдут в положения зажатия, проходящие через зажимные пазы, чтобы удерживать картриджи и проточные ячейки в требуемом положении, как будет раскрыто ниже. Можно отметить, что в представленном варианте осуществления пазы 78 и 80 имеют такой размер, чтобы штифты, которые будут входить в них, позиционировали картридж и проточную ячейку до некоторой степени свободно, с обеспечением возможности перемещения в направлении X, когда узлы приводятся в действие для приведения картриджа и проточной ячейки в требуемое базовое положение в направлении X.
[0034] Можно отметить, что в настоящем раскрытии изобретения делается ссылка на направления системы координат с точки зрения направлений или осей X, Y и Z. В этой декартовой системе координат направления X и Y совпадают с длиной и шириной проточной ячейки и являются ортогональными (перпендикулярными) друг другу. Вместе они определяют плоскость X-Y, соответствующую плоскости проточной ячейки, или плоскость, параллельную плоскости проточной ячейки. Направление Z является ортогональным (перпендикулярным) к этим направлениям X и Y. Во многих вариантах осуществления оптическое устройство визуализации может быть подвижным в направлениях X и Y для обеспечения возможности визуализации различных частей проточной ячейки (или проточная ячейка может быть подвижной вдоль направлений X и Y, или и визуализирующие компоненты, и проточная ячейка, могут быть подвижными в направлениях X и Y), при этом оптическое устройство визуализации, или проточная ячейка, или и то, и другое, могут быть подвижными в направлении Z, чтобы обеспечить фокусировку системы визуализации на участках проточной ячейки.
[0035] На фиг. 4 представлены компоненты установочной опоры, извлеченные из общего узла и разнесенные в пространстве для пояснительных целей. Как отмечалось выше, картридж 62 содержит соответствующую проточную ячейку 66. После установки в картридж, картридж и проточная ячейка действуют как узел, которым можно манипулировать без необходимости работы непосредственно с проточной ячейкой. Представленный картридж имеет рамоподобную конструкцию, содержащую боковые стороны 86 и 88 и торцы 90 и 92. На торцах, как показано, выполнены зажимные пазы 74 и 76. В этом варианте осуществления пазы 78 для позиционирования в направлении X выполнены на боковой стороне 88 и будут принимать штифты для свободной установки фотоячейки перед ее перемещением в требуемое базовое положение в направлении X. На чертеже также показаны выполненные в проточной ячейке проточные каналы 94, которые обеспечивают протекание текучего химического состава через микроматрицу во время обработки. От картриджа могут отходить выступы или ножки 96 для обеспечения возможности манипулирования в системе и для облегчения установки картриджа в опоре.
[0036] В местоположении под картриджем и проточной ячейкой находится вакуумный держатель 98. Вакуумный держатель обеспечивает создание отрицательного давления, которое, когда проточная ячейка установлена в системе, будет поджимать проточную ячейку в более тесный контакт с поверхностью вакуумного держателя. Результирующее усилие будет способствовать удерживанию проточной ячейки в надлежащем месте и поддержанию более плоской или более ровной поверхности для обработки и визуализации.
[0037] На входной стороне картриджа и проточной ячейки предусмотрен узел 100 фиксации общей стороны, тогда как на противоположном конце предусмотрен узел 102 фиксации задней стороны. На фиг. 4 также изображен штифт 104 для позиционирования в направлении Y, расположенный на узле общей стороны. Этот штифт или любой другой подходящий позиционирующий в направлении Y элемент может быть предусмотрен в каком-либо другом месте данного узла или на противоположной или другой стороне. Этот штифт облегчает приведение картриджа и проточной ячейки в базовое положение Y, как будет раскрыто ниже. Кроме того, в узлах фиксации предусмотрены коллекторы 106 и 108, соответственно, для приведения в контакт картриджа и проточной ячейки, чтобы обеспечить герметичные соединения для текучей среды для текучего химического состава. Наконец, как показано на фиг. 4, между этими подузлами (и для схем, не показанных на чертеже) может быть предусмотрено одно или более соединений 110 для электропитания и связи, чтобы обеспечить возможность включения привода с требуемой последовательностью для обеспечения фиксации и совмещения картриджа и проточной ячейки, а также для обеспечения обратной связи от датчиков, связанных с подузлами.
[0038] На фиг. 5 представлена нижняя сторона примерного картриджа и проточной ячейки, загруженной в него для обработки. Проточная ячейка 66 размещена внутри рамы, образованной картриджем 62. Рядом с проточной ячейкой можно видеть пазы 78 для позиционирования в направлении X. Кроме того, на каждом конце проточной ячейки видны зажимные пазы 74 и 76. Когда картридж и проточная ячейка загружены в систему, нижняя поверхность 112 проточной ячейки будет обращена к вышеупомянутому вакуумному держателю, и усилия на этой поверхности будут тянуть проточную ячейку книзу, улучшая контакт и плоскостность проточной ячейки. В проточной ячейке расположены уплотнения 114 и 116 для приема верхних сторон вышеупомянутых коллекторов, которые приводятся в контакт с проточной ячейкой посредством узлов фиксации. В представленном варианте осуществления уплотнения изготовлены из эластомерного материала, который можно сформовать и вставить в углубления, выполненные на концах проточной ячейки. Предпочтительно, эти уплотнения могут обеспечивать несколько каналов потока текучей среды и могут быть идентичны друг другу, что уменьшает общее количество деталей в системе.
[0039] На фиг. 6 в одном примере представлена общая взаимосвязь между картриджем и проточной ячейкой и оптическим устройством системы во время обработки. Картридж 22 будет установлен в системе, и оптическое устройство 118 можно будет опустить на место, при этом нижняя поверхность 120 оптического устройства проходит в непосредственной близости от верхней поверхности проточной ячейки. В некоторых вариантах исполнения оптическое устройство может быть неподвижным, по меньшей мере, в направлении Z (которое в представленном варианте осуществления является вертикальной осью, хотя в других вариантах осуществления система координат XYZ может вращаться или наклоняться), при этом картридж и проточная ячейка перемещаются, как требуется для визуализации. Аналогично, оптическое устройство и/или установочная опора могут перемещаться в направлениях X и Y для сканирования микроматрицы для визуализации. Общая фиксирующая и коллекторная система обозначена на фиг. 6 ссылочной позицией 122. В общем, эта система может рассматриваться как включающая в себя установочную опору, управляющие конструкции для установочной опоры, узлы фиксации, вакуумный держатель, коллекторы и компоненты флюидики и так далее. Также можно отметить, что система может включать в себя дополнительные компоненты и системы, например, для управления температурой проточной ячейки, измерения температуры, а также компоненты флюидики, такие как клапаны, магистрали, насосы и так далее.
[0040] Обратимся к конструкциям узлов фиксации: предпочтительно, многие из компонентов на общих и задних сторонах идентичны, что дополнительно сокращает число различных деталей в общей системе. Оба узла фиксации выполнены с возможностью перемещения в загрузочное или открытое положение для приема картриджа и проточной ячейки и могут приводиться в действие для выполнения запрограммированной и автоматизированной последовательности действий для перемещения картриджа и проточной ячейки в базовые положения по X и Y, и надежного зажатия проточной ячейки для обработки. Кроме того, последовательность операций, выполняемых с помощью данных узлов, также позволяет автоматически герметизировать соединения для текучих сред, используемых во время обработки.
[0041] На фиг. 7, 8, 9 и 10 показаны примерные компоненты и конструкции узла 100 крепления общей стороны, хотя многие из них могут быть такими же на задней стороне, как будет раскрыто ниже. В представленном варианте осуществления узел содержит раму, каркас или корпус, которые могут быть выполнены из одного или более конструктивных элементов, удерживающих подвижные компоненты, которые выполняют операции позиционирования и закрепления. На иллюстрациях некоторые крышки, каркасные элементы и т.д. были сняты для целей объяснения. Как, например, показано на фиг. 7 и 8, узел содержит зажимной вал 124, который проходит в поперечном направлении и который поддерживает зажимные рычаги 82. Эти зажимные рычаги выполнены как одно целое с втулками на этом валу, так что они могут в скользящем контакте перемещаться в поперечном направлении вдоль вала. Кроме того, предусмотрены плечи 126 рычагов, выполненные как одно целое с зажимными рычагами для приведения зажимных рычагов в контакт с проточной ячейкой, как будет раскрыто ниже. На одном конце зажимного вала 124 предусмотрена пружина 128 (см. фиг. 8), чтобы скользящим образом сдвигать зажимные рычаги к одной стороне (ниже вправо на фиг. 7 и 8). Пружина обеспечивает контакт между неподвижным спиральным кулачком 130 на противоположной стороне и сопряженным толкателем 132 спирального кулачка (на правом зажимном рычаге на фиг. 7). Между зажимными рычагами предусмотрена пара контактных поверхностей 134, чтобы обеспечить некоторую свободу вращения, одновременно обеспечивая совместное вращение двух зажимных рычагов при контакте. К плечам 126 рычагов прикреплены пружины 136, которые могут растягиваться для приложения усилий к этим плечам, чтобы тянуть зажимные рычаги в контакт, как будет раскрыто ниже.
[0042] Из открытого положения, показанного на фиг. 7 и 8, зажимные рычаги 82 могут поворачиваться вокруг зажимного вала 24 и скользить вдоль зажимного вала, как показано стрелкой 138 на фиг. 7, когда данный узел приводится в действие. То есть, когда плечи 126 опускаются вниз, а зажимной вал поворачивается, чтобы опустить зажимные рычаги, контакт толкателя 132 спирального кулачка со спиральным кулачком 130 позволит усилию пружины 128 сдвинуть зажимные рычаги вниз и вбок. Это движение, в свою очередь, приведет картридж и проточную ячейку к базовому положению в направлении X. Дополнительные сведения о таком приведении в действие приведены ниже.
[0043] На чертежах также видны пружины 140, которые вставлены в коллекторы 106. Эти пружины смещают коллекторы вверх в контакт с проточной ячейкой. Внутри предусмотрено устройство с пазом и собачкой, которое захватывает коллекторы, чтобы тянуть их вниз против усилий пружин 140, когда картридж и проточная ячейка разъединяются в открытом положении узлов фиксации. Собачка видна на фиг. 9 и 12, и помечена буквой «Р».
[0044] На фиг. 7, 8 и дополнительных видах на фиг. 9 и 10 показано, что приводные конструктивные элементы также включают в себя кулачковый вал 142, на котором установлена пара кулачков 144 и 146 для вращения вместе с валом. Толкатели 148 кулачков перемещаются за счет вращения кулачков, когда кулачковый вал вращается во время работы. Один электродвигатель 150 обеспечивает вращательную выходную мощность для управления всеми движениями компонентов узла, включая кулачковый вал 142 и кулачки 144 и 146. Выходной вал двигателя несет приводную шестерню 152, которая входит в зацепление с приводами и выходной шестерней 154. Эта выходная шестерня, в свою очередь, вызывает вращение пружинного кривошипа 156, который установлен на своем валу 158. Как будет раскрыто ниже, пружинный кривошип 156 соединен с пружинами 136, которые, как отмечалось выше, на противоположном конце соединены с плечами 126 рычагов.
[0045] В показанном текущем варианте исполнения узел выполнен с возможностью перемещения между тремя положениями, первое из которых является открытым положением, показанным на фиг. 7, 8, 9 и 10. Это положение позволяет загрузить картридж и проточную ячейку. Как отмечено выше, при загрузке зажимные рычаги будут проходить вверх через соответствующие пазы в картридже. Механизмы для зажатия и перемещения в направлении X, по существу, одинаковы на общей и задней сторонах, так что на обеих сторонах главный двигатель, зубчатые передачи и перемещение компонентов одинаковы. После загрузки картриджа и проточной ячейки, на обоих концах на главные двигатели будет подано напряжение для перемещения соответствующих зажимных рычагов в положение «зависания», где они остаются над картриджем и проточной ячейкой, но не соприкасаются с их верхней стороной. Затем проточная ячейка позиционируется должным образом, и механизм перемещается дальше в свое третье положение, при этом картридж и проточная ячейка зажимаются за счет дальнейшего перемещения зажимных рычагов вниз, при этом образуются соединения для текучей среды за счет обеспечения направленного вверх смещения коллекторов.
[0046] На фиг. 11-15 показан упомянутый выше механизм, для узла фиксации общей стороны, с зажимными рычагами и другими компонентами, перемещенными в направлении их положений зависания и зажатия. Например, как показано на фиг. 11, двигатель 150 имеет выходной вал 160, на котором установлена шестерня 152. Опять же, эта шестерня взаимодействует с выходной шестерней 154, которая установлена на выходном валу 158. Можно отметить, что на фиг. 11 видны интерфейсы 162 уплотнений на верхней стороне коллекторов, которые контактируют с раскрытыми выше уплотнениями для герметичных соединений для текучей среды между коллектором в проточной ячейке, когда проточная ячейка полностью зафиксирована и включена в систему. Кроме того, можно видеть стойки 164, на которых установлены смещающие пружины 140 для коллекторов. Эти стойки предназначены для того, чтобы нести коллекторы и поддерживать совмещение коллекторов в узле.
[0047] Можно отметить несколько моментов относительно коллекторов, поскольку они используются в представленном варианте осуществления. Во-первых, как отмечалось, они установлены с возможностью смещения в их положения контакта и выхода вниз из своих положений контакта с помощью защелок Р, которые перемещаются при перемещении механизмов узла фиксации. Коллекторы свободно направляются и «плавают» благодаря тому, что они установлены на стойках, которые вставлены в несколько выполненных с припуском удлиненных отверстий в каждом коллекторе. Кроме того, корпусные конструкции, окружающие коллекторы, аналогично выполнены с припуском, так что они не установлены очень близко вокруг коллектора, что обеспечивает ему возможность свободного перемещения и самосовмещения при контакте с уплотнениями проточной ячейки. Кроме того, коллекторы можно легко извлечь из конструкции для очистки или замены. Для этого между корпусом и задней частью коллектора можно вставить тонкий инструмент для нажатия на собачку (см., например, фиг. 9 и 12), который удаляет собачку из соответствующего паза, позволяя поднять коллектор с его стойки (после чего магистрали текучей среды можно будет легко извлечь из коллектора, если он подлежит полному извлечению и/или замене).
[0048] Кроме того, в представленном варианте осуществления каждый коллектор будет дополнительно совмещен за счет контакта с проточной ячейкой, когда он придет в свое уплотненное положение. Для этого на картридже предусмотрены маленькие штифты «р» (см. фиг. 5), которые входят в контакт с направляющими отверстиями «g» в верхней части каждого коллектора (см. фиг. 7). Это способствует надлежащему совмещению коллекторов с уплотнениями.
[0049] На фиг. 12, 13, 14 и 15 представлены зубчатые передачи, которые обеспечивают движение основных компонентов узла. В представленном варианте осуществления зубчатая передача содержит выходную шестерню 166 кривошипа, которая установлена на том же валу 158, что и выходная шестерня 154, но на противоположной стороне. Вращение выходной шестерни 154 далее вызывает вращение выходной шестерни 166 кривошипа, приводимой в движение вышеуказанным двигателем. Выходная шестерня 166 кривошипа приводит в движение промежуточную шестерню I, которая, в свою очередь, входит в зацепление и приводит в действие шестерню 168 «датчика исходного положения» или «флажка». Эта шестерня дополнительно входит в зацепление и приводит в движение кулачковую шестерню 170, которая установлена и вращается вместе с кулачковым валом. 142. Наконец, шестерня 168 датчика исходного положения также входит в зацепление и приводит в движение шестерню 172 зажимного рычага, установленную на зажимном валу 124 и вращающуюся вместе с ним.
[0050] Затем, за счет приведения в действие двигателем, эта зубчатая передача приводится в движение для выполнения ряда перемещений. Они включают в себя боковое скользящее перемещение зажимных рычагов вдоль вала под воздействием пружины 128 и спирального кулачка 130 и толкателя 132 для перемещения проточной ячейки в базовое положение в направлении X; перемещение зажимных рычагов в положение «зависания» (а затем в положение зажатия при контакте с проточной ячейкой, картриджем или с ними обоими) путем вращения зажимного вала 124; и перемещение пружинного кривошипа 156 на валу 158 (с растяжением пружин 136 для приложения усилия к плечам 126 рычагов. Можно отметить, что с обеих сторон картриджа и проточной ячейки выполняются одинаковые действия.
[0051] Также можно отметить, что узлы содержат датчик обратной связи по положению движущихся элементов. В представленном варианте осуществления это включает в себя датчик 174 «исходного положения» (например, оптический датчик), который обнаруживает положение или ориентацию шестерни 168 «датчика исходного положения» или «флажка» (например, путем обнаружения края, образованного в этом зубчатом колесе). Эта обратная связь позволяет схеме управления подтвердить, что механизм находится в начальном или «исходном» положении, из которого выполняются перемещения в положение «зависания» и «зажатия».
[0052] Можно также отметить, что в показанном варианте осуществления зажимной вал 142 несет толкатели 176 (см. фиг. 13), которые вращаются вместе с зажимным валом 142. Эти толкатели находятся в пазах, выполненных во втулках зажимных рычагов, чтобы способствовать перемещению рычагов обратно в их открытое положение.
[0053] Кроме того, как отмечено выше, в представленном варианте осуществления коллекторы смещены пружинами 140 в направлении вверх или в положение герметичного контакта. На внутренней стороне коллекторов выполнен паз, который контактирует с собачкой, которая, в свою очередь, перемещается вверх и вниз одним из кулачковых толкателей, раскрытых выше. Таким образом, коллекторы могут перемещаться вверх в надлежащий момент времени в процессе приведения в контакт и перемещаются вниз, выходя из контакта, за счет противоположного движения механизма.
[0054] Как отмечалось, механизм узла 102 крепления с задней стороны идентичен механизму узла 100 крепления с общей стороны, но в представленном варианте осуществления узел с задней стороны также обеспечивает смещение картриджа и проточной ячейки к базовому положению в направлении Y. Таким образом, узел 102, более подробно показанный на фиг. 16, 17 и 18, включает в себя толкатель 178 в направлении Y, который смещен в сторону отведенного положения внутренней пружиной 180 (см., например, фиг. 18). Второй двигатель 182 в узле приводится в действие, чтобы смещать толкатель 178 влево на видах, показанных на фиг. 17 и 18, против усилия пружины, чтобы переместить позиционирующий в направлении Y штифт (104, см. фиг. 4), чтобы войти в контакт с картриджем и переместить его в базовое положение в направлении Y. Таким образом, двигатель обеспечивает перемещение толкателя и штифта в направлении Y, как обозначено ссылочной позицией 184 на фиг. 18.
[0055] Движения узлов и их составных частей следуют заданной программе, которая обеспечивает многочисленные перемещения и контакты для правильного надлежащего позиционирования и фиксации картриджа и проточной ячейки, как описано выше. Они управляются описанной схемой управления и основаны на инициировании процесса, который может быть инициирован вручную, или который может быть частично или полностью автоматизирован, и основан на обратной связи, например, от указанного датчика «исходного положения». В рассматриваемом сейчас варианте исполнения, после инициирования процесса установки и фиксации, операции установки и позиционирования будут полностью автоматизированы.
[0056] На фиг. 19 представлен примерный алгоритм 200 управления для установки и фиксации картриджа и проточной ячейки в узлах, раскрытых выше. Картридж и проточную ячейку, собранные, как раскрыто выше, сначала устанавливают в системе, как обозначено позицией 202. Затем, на этапе 204, активизируют систему фиксации для инициирования автоматизированного процесса. Затем приводят в действие главные двигатели на обеих сторонах устройства, чтобы перевести зубчатую передачу и, тем самым, перевести зажимные рычаги в их положение «зависания», как указано в блоке 206. Это также вызывает перемещение пружинного кривошипа с растяжением соответствующих смещающих пружин, а также скользящее перемещение зажимных рычагов вдоль их несущего вала. Затем, на этапе 208, картридж захватывают и перемещают в его базовое положение в направлении X. В представленном варианте осуществления эти последние две операции выполняются одновременно благодаря механической компоновке зажимных рычагов и спирального кулачка. Затем, на этапе 210 запускают второй двигатель на задней стороне узла, чтобы заставить штифт позиционирования в направлении Y войти в контакт с картриджем и переместить его и проточную ячейку в базовое положение в направлении Y. При надлежащем размещении картриджа и проточной ячейки на этапе 212 можно привести в действие вакуумный держатель для приложения усилия прижатия к нижней стороне проточной ячейки, как было раскрыто выше. После этого главные двигатели на обоих узлах далее приводят в действие, чтобы привести зажимные рычаги в их зажимные положения, в которых они будут контактировать с проточной ячейкой, картриджем, или с ними обоими, чтобы создать зажимное и прижимающее усилие. Это движение также приводит к тому, что коллекторы выходят в их смещенные контактные положения, чтобы обеспечить требуемые герметичные соединения для текучей среды с проточной ячейкой. Узлы остаются в этой ориентации на протяжении всей обработки проточной ячейки. Весь процесс может быть реверсирован, чтобы высвободить картридж и проточную ячейку, которые затем можно будет свободно извлечь из системы.
[0057] Следует отметить, что фиксация проточной ячейки, позиционирование проточной ячейки в базовом положении в направлении X, позиционирование проточной ячейки в базовом положении в направлении Y, а также подключение проточной ячейки к герметичным соединениям для текучей среды осуществляется в ходе одной, автоматизированной операции фиксации. То есть, после инициирования операции установки, позиционирования и фиксации, операции будут выполняться в ходе автоматизированной операции, которая не требует дополнительного вмешательства. В представленном варианте осуществления это осуществляется включением или подачей питания на три двигателя, два главных двигателя на общей и задней сторонах предназначены для перемещения в положения «зависания» и фиксации и для перемещения проточной ячейки в базовое положение в направлении X, и для выведения коллекторов, а третий двигатель, находящийся только на одной стороне, предназначен для перемещения проточной ячейки в базовое положение в направлении Y. Разумеется, порядок некоторых действий, так же как и некоторые из конструкций, можно изменить, не отклоняясь от изложенного подхода с одной операцией.
[0058] Также можно отметить, что в представленном варианте осуществления окончательные контакты для фиксации, позиционирования и соединений для текучей среды устойчивы и подпружинены. Действительно, конструкция устойчива во всех трех указанных положениях: открытия, зависания и зажатия. Это особенно предпочтительно, поскольку двигатели не должны быть под напряжением или активны во время секвенирования, что уменьшает вероятность перемещения или сотрясения из-за вибраций, которые могут быть вызваны двигателями.
[0059] Компоненты узлов, раскрытых выше, могут быть изготовлены из любых подходящих материалов, и большинство механических деталей (кроме таких элементов, как подшипники и пружины) могут быть отформованы и/или отформованы и обработаны до их окончательной конфигурации. Однако, для изготовления некоторых из компонентов могут требоваться определенные материалы. Например, для уменьшения трения некоторые детали могут быть выполнены из уменьшающего трение материала или покрыты им. В представленном варианте осуществления, например, зажимной вал и спиральный кулачок могут быть покрыты полимером, например покрытием из политетрафторэтилена (ПТФЭ). В этом же варианте осуществления сами зажимы могут быть изготовлены из твердого анодированного материала, пропитанного ПТФЭ, в частности, для обеспечения легкого перемещения вдоль вала (особенно отверстий зажимных деталей). Твердым анодированным материалом может быть, например, металл, керамика или их композит. Кроме того, по меньшей мере, некоторые детали корпуса могут быть изготовлены из материала, который в некоторой степени изолирует конструкции, например из полимера, такого как простой полиэфирэфиркетон (ПЭЭК). В этом варианте осуществления, из-за того что вакуумный держатель можно нагревать и охлаждать для управления температурой проточной ячейки, использование таких материалов уменьшает влияние фиксирующих конструкций на регулирование температуры проточной ячейки.
[0060] Следует принимать во внимание, что все комбинации вышеупомянутых концепций (при условии, что такие концепции не являются взаимно несовместимыми) рассматриваются как часть предмета изобретения, раскрытого в настоящем документе. В частности, все комбинации заявленного предмета изобретения, приведенные в конце настоящего раскрытия изобретения, рассматриваются как часть предмета изобретения, раскрытого в настоящем документе. Следует также понимать, что терминология, явно используемая в настоящем документе, которая также может встречаться в любом раскрытии изобретения, включенном посредством ссылки, должна соответствовать значению, наиболее совместимому с конкретными концепциями, раскрытыми в настоящем документе.