Клинические аспекты применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл у пациентов с сахарным диабетом типа 2: от научных исследований к амбулаторной практике

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Клинические аспекты применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл у пациентов с сахарным диабетом типа 2: от научных исследований к амбулаторной практике

1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

2 ГБУЗ «Городская поликлиника № 220» Департамента здравоохранения г. Москвы

3 ГБУЗ «Городская поликлиника № 5» Департамента здравоохранения г. Москвы

4 ГБУЗ «Городская поликлиника № 46» Департамента здравоохранения г. Москвы

Инсулинотерапия при сахарном диабете типа 2 (СД2) имеет особое значение. Достижение целевых показателей гликемии с помощью своевременного назначения инсулина не только снижает риск развития микро- и макрососудистых осложнений данной патологии, но и способствует сохранению секреторного резерва р-клеток поджелудочной железы за счет ликвидации глюкозотоксичности. Ведущая роль в формировании стабильного гликемического фона принадлежит базальному инсулину как прототипу базальной секреции инсулина. Несмотря на очевидные преимущества уже имеющихся базальных аналогов инсулина, при их применении у многих пациентов с СД2 по-прежнему наблюдаются гипогликемии, усиление аппетита и, как следствие, увеличение массы тела. В статье представлен клинический анализ применения инсулина гларгин концентрацией 300 ЕД/мл у 144 пациентов с СД2 в амбулаторной практике. Подробно описаны особенности и точки контроля в различных клинических ситуациях: при инициации инсулинотерапии, при переводе на гларгин 300 ЕД/мл, что позволит использовать новый препарат базального инсулина с максимальной эффективностью.

Ключевые слова:

сахарный диабет типа 2, препараты базального инсулина, глюкозотоксичность, практическое применение, клинические особенности, инициация инсулинотерапии, НПХ-инсулин, Лантус, Туджео, гларгин 100 ЕД/мл, гларгин 300 ЕД/мл

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 3. С. 39-54.

сЫ: 10.24411/2304-9529-2018-13004. Статья поступила в редакцию: 10.09.2018. Принята в печать: 24.09.2018.

Аметов А.С.1, Невольникова А.О.2, Мишра О.А.3, Голубева Л. Б.4_

Clinical aspects of the use of insulin glargine (300 ED/ml) in patients with type 2 diabetes: from research to outpatient practice

Ametov A.S.1, Nevolnikova A.O.2, 1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow Mishra O.A.3, Golubeva L.B.4 2 City Polyclinic # 220, Moscow

3 City Polyclinic # 5, Moscow

4 City Polyclinic # 46, Moscow

Insulin therapy for type 2 diabetes has a special impotance. Achievement of glycemic targets with the timely appointment of insulin not only reduces the risk of micro- and macrovascular complications of this pathology, but also contributes to the preservation of the secretory reserve of pancreatic p-cells by eliminating glucose toxicity. The leading role in the formation of a stable glycemic background belongs to basal insulin as a prototype of basal secretion of insulin. Despite the obvious advantages of the already existing basal insulin analogues, when they are used, many patients with type 2 diabetes continue to experience hypoglycemia, increased appetite, and, as a consequence, weight gain. The article presents a clinical analysis of the use of insulin glargine at a concentration of 300 U/ml (glargine U-300) in 144 patients with type 2 diabetes in a routine outpatient setting. The features and points of control are described in detail in various clinical situations: when initiating insulin therapy, transferring to glargine U-300, which will allow using the new basal insulin preparation with maximum efficiency.

Keywords:

diabetes mellitus type 2, basal insulin preparations, practical application, clinical features, glucose toxicity, initiation of insulin therapy, NPH-insulin, Lantus, Toujeo, glargine U-300, glargine U-100

Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (3): 39-54.

doi: 10.24411/2304-9529-2018-13004. Received: 10.09.2018. Accepted: 24.09.2018.

В соответствии с определением, сахарный диабет (СД) типа 2 (СД2) - это нарушение углеводного обмена, вызванное преимущественно инсулинорезистентно-стью (ИР) и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным нарушением секреции инсулина с ИР или без нее [1].

Сложно представить, но за этими общими фразами скрывается - без преувеличения - трагедия современной цивилизации. Это утверждение имеет под собой веские основания.

Начать с того, что СД2 играет доминирующую роль в структуре СД, составляя 85-90% всех выявленных случаев данного заболевания [2], поэтому все активно обсуждаемые медико-социальные и эпидемиологические аспекты СД в первую очередь и в полной мере относятся к СД2.

На сегодняшний день в мире уже насчитывается более 425 млн больных СД, и их количество продолжает стремительно увеличиваться, опережая самые смелые предположения [3]. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения, к 2025 г. число людей с установленным диагнозом «сахарный диабет» превысит 552 млн, что вызывает вполне обоснованное беспокойство [2]. Эпидемиологическую ситуацию с СД2 в России подробно демонстрируют результаты всероссийского исследования NATION. Согласно полученным данным, СД2 страдают 5,4% взрослого населения РФ в возрасте 20-79 лет, т.е. приблизительно 6 млн жителей [4].

Патогенетические аспекты СД2 обусловливают ряд клинически неблагоприятных особенностей заболевания. Благодаря остаточной секреции инсулина СД2 развивается исподволь и у большинства людей годами протекает абсолютно бессимптомно, не причиняя особых беспокойств. Это прекрасно иллюстрируют результаты NATION, к которым мы будем обращаться. Из всех пациентов с СД2 в цитируемом исследовании в 54% случаев (а это более 3 млн человек) данный диагноз был установлен впервые [4].

Между тем хроническая гипергликемия, в том числе бессимптомная, вызывает целый каскад серьезных повреждений в организме. Она губительно действует на сосуды всех калибров и является мощнейшим катализатором системного атеросклеротического процесса. Поэтому СД2 относят к заболеваниям с высоким сердечно-сосудистым риском, а такие сосудистые катастрофы, как острый инфаркт миокарда, инсульт, нетравматические ампутации нижних конечностей и др., рассматривают в контексте его поздних осложнений [2, 5, 6].

Важно знать: свыше 50% людей в момент установления диагноза СД уже имеют те или иные признаки сосудистых поражений [2]. Это еще раз подчеркивает необходимость активной терапевтической позиции, чтобы максимально избежать дальнейшего прогрессирования осложнений. Надо отметить, что бессимптомная гипергликемия играет еще одну негативную роль: сложно убедить пациента незамедлительно вступить на борьбу с повышенной глюкозой, мотивировать на лечение.

Следует учитывать, что большинство пациентов с СД2 -лица старшего возраста, нередко с отягощенным соматическим фоном. А коморбидность в свою очередь определяет не только индивидуальные цели лечения СД, выбор сахаросни-жающей терапии, но и существенно ограничивает возможности достижения компенсации.

Итак, не приходится сомневаться: СД2 - тяжелое, очень коварное заболевание, вследствие осложнений приводящее к ранней инвалидизации, снижению продолжительности жизни, требующее серьезного комплексного лечебного подхода. Но несмотря на все объективные трудности мы имеем реальные рычаги воздействия, позволяющие опровергнуть любые негативные прогнозы в отношении прогрессирова-ния этой патологии.

Такие крупномасштабные клинические исследования, как UKPDS, ADVANCE, VADT и др., четко установили зависимость развития сосудистых осложнений СД2 от качества контроля

гликемии. Они доказали, что интенсивный контроль гликемии сопровождается значимым снижением частоты развития микро- и макрососудистых осложнений СД. Кроме того, вышеописанные исследования показали, что неагрессивная лечебная тактика, подразумевающая поэтапное назначение сахароснижающих препаратов и плавное снижение глики-рованного гемоглобина (НЬА1с), наиболее безопасна для пациентов. Данные работы очень подробно осветили тему гипогликемий как важнейшего фактора сердечно-сосудистой летальности и подчеркнули необходимость выбора индивидуальных целей лечения в каждом клиническом случае [2, 6].

Гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: что в реальной жизни?

Ответ на этот вопрос отражен в результатах NATION: у каждого 5-го взрослого с СД2 уровень НЬА1с >9% [4].

Обсуждать причины столь печальной статистики можно бесконечно долго. По нашему мнению, основной корень зла в сложившейся ситуации - глубокое недопонимание всеми участниками лечебного процесса (врачами и пациентами) серьезности и тяжести СД2, патогенетических механизмов, лежащих в основе его развития и прогрессирования. Ведь долгое время считали, что это более легкая форма СД, обусловленная ИР, которую следует лечить диетой в сочетании с физическими нагрузками, а инсулинотерапию использовали в самых крайних случаях, как последнее средство. Достаточно вспомнить длительно существовавший термин «инсулинонезависимый сахарный диабет», который, по сути, определял логику и лечебную тактику у больных СД2.

Вследствие этой глобальной недооценки вытекают различные факторы плохой компенсации: и клиническая инерция врача, и низкая мотивация пациентов, и т.д. К отягчающим обстоятельствам, как мы уже упоминали, относятся бессимптомное течение гипергликемии при СД2 и общий соматический статус наших пациентов. С одной стороны, при хорошем самочувствии, больные еще не прочувствовали всю опасность повышенной глюкозы, поэтому весьма легкомысленно относятся к своему здоровью по принципу «Авось рассосется!». Возможно, эта позиция обусловлена страхом перед СД. Отмечено, что нередко самыми мотивированными становятся люди, чей диабетический путь начался со срочной госпитализации в эндокринологический стационар. Увидев воочию, без прикрас и ретуши, к чему приводит плохой контроль СД, они активно включаются в лечебный процесс. С другой стороны, когда у больного слишком много жалоб, обусловленных целым букетом болезней: подъемы артериального давления (АД), одышка при малейшем движении, постоянные головокружения, боли в суставах и пр., часто ему уже не до целевого контроля гликемии. Нередко на приеме можно услышать: «Доктор, какой инсулин? Какой сахар? И так болячек полно, уж скоро на тот свет, как-нибудь доживу». Не следует забывать, что большинство пациентов с СД2 - люди зрелого возраста со своими жизненными установками, привычками, взглядами, сформированными годами. Они смотрят на весь окружающий мир и на лече-

ние своего заболевания через призму личного опыта, очень избирательно воспринимая рекомендации врача. Очевидно, что и доктора в таких ситуациях быстро устают от бесконечного сопротивления, самовольной коррекции назначенной терапии и невольно опускают руки, что тоже не способствует успеху.

Резюмируя все вышесказанное, лечение больных СД2 на протяжении значительного времени можно образно описать, перефразируя известные строки: «Ах, обмануть меня нетрудно - я сам обманываться рад...». Пациенты делают вид, что услышали врачей и с завтрашнего дня кардинально изменят свою жизнь: запишутся в бассейн, перейдут на рациональное питание, полюбят движение, будут регулярно пить назначенные лекарства и аккуратно вести дневник самоконтроля. А врачи в свою очередь делают вид, что верят и лечат, годами перетасовывая различные классы сахароснижающих препаратов (ССП) и уговаривая на один инсулиновый укол, в то время как больному давно показан интенсифицированный режим инсулинотерапии.

Что в итоге? Хроническая гипергликемия и то невероятно тяжелое чувство, которое, мы полагаем, испытывал каждый доктор, узнав, что с его пациентом случилась та или иная катастрофа. Перелистывая историю болезни, перебирая в уме факты, мы снова пытаемся понять: что, когда и на каком этапе заболевания нужно было сделать, чтобы предотвратить трагедию.

Патогенез развития и прогрессирования сахарного диабета типа 2: в фокусе ß-клетка поджелудочной железы

Обратимся к последним научным исследованиям.

До недавнего времени ведущей причиной развития СД2 считали ИР. Однако при снижении чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей здоровые ß-клетки быстро адаптируются с этому состоянию, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак. Следовательно, без нарушенной секреции инсулина гипергликемия развиваться не может. Таким образом, в настоящее время представлена убедительная доказательная база, что первоначальный дефект, лежащий в основе СД2, - патология на уровне ß-клеток поджелудочной железы. Поэтому многие авторы считают, что развитие и прогрессирование СД2 можно рассматривать через призму метаболических и функциональных изменений ß-клеток [2, 6].

Помимо их первоначального генетически обусловленного дефекта колоссальную отрицательную роль играет поражение ß-клеток, вызванное хронической гипергликемией, так называемая глюкозотоксичность. Действительно, если острое повышение уровня глюкозы стимулирует выброс инсулина для восстановления гомеостатического равновесия, то постоянная гипергликемия, напротив, подавляет секрецию инсулина, нарушает неогенез и ускоряет гибель ß-клеток. Какие уровни глюкозы уже опасны и в чем это проявляется? Ранним признаком дисфункции ß-клеток является повышение гликемии натощак >5,6 ммоль/л. При концентрации глюкозы >6,4 ммоль/л ß-клетки уже перестают ее

узнавать, что проявляется выпадением первой острой фазы секреции инсулина, а гипергликемия >8 ммоль/л является критической! Не вызывает сомнения, что глюкозотоксич-ность в отношении р-клеток поджелудочной железы, как и других тканей организма, начинается задолго до верификации СД2. К этому моменту, как показали морфометриче-ские исследования поджелудочной железы, масса функционирующих р-клеток уже снижена на 50%, что означает уменьшение возможности их секреции инсулина также вполовину [2]. В дальнейшем при плохом гликемическом контроле СД ситуация будет только усугубляться, что приведет к заместительной инсулинотерапии уже по жизненным показаниям. В практическом плане это означает, что от нашей грамотной активной терапевтической позиции по достижению целевого гликемического контроля во многом зависит прогрессирование СД в каждом клиническом случае!

Необходимость сохранения максимального функционального резерва р-клеток у пациентов с СД2 предполагает переоценку своего лечебного подхода и параметров эффективности назначенной терапии с позиции глюкозотоксичности.

Является ли HbA1с основным показателем контроля углеводного обмена?

Хотя на сегодняшний день уровень НЬА1с остается ведущим критерием компенсации СД, указывающим на риск возникновения его поздних осложнений, он имеет ряд существенных ограничений. Ведь НЬА1с отражает только средний уровень глюкозы за предшествующие 2-3 мес, без подробностей, т.е. без фиксации колебаний глюкозы в течение суток. Это как средняя температура по больнице: ориентир есть, а конкретики нет. А гипогликемия, как и постпранди-альная гипергликемия (ППГ), - важные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и неблагоприятных исходов, что было доказано результатами многочисленных научных работ [2, 7]. Более того, НЬА1с не улавливает тенденции в изменении суточного гликемического профиля у больных с СД2. На приеме мы часто наблюдаем следующую картину: показатель НЬА1с соответствует целевой норме, а в дневнике самоконтроля уже отмечаются устойчивая тенденция к гипергликемии натощак или прандиальные пики, требующие незамедлительной адекватной коррекции.

WoerLe и соавт. показали, что при НЬА1с <6,2% основным был вклад ППГ (около 80%), тогда как гликемия натощак имела ведущее значение (60%) при НЬА1с >9% [2]. В этом случае нетрудно представить, насколько токсичными для р-клеток будут показатели гликемии и как пострадает их секреторная активность. Помимо этого, НЬА1с не информативен при анемиях, различных гемоглобинопатиях, железо-дефицитных состояниях, что нередко встречается у наших пациентов, особенно старшего возраста [7].

Таким образом, НЬА1с не может служить единственным ориентиром для контроля терапии СД. Только достижение индивидуальных целей по трем взаимодополняющим точкам: гликемия натощак, ППГ и НЬА1с позволяет говорить об эффективном гликемическом контроле, подобрать индивидуальное лечение и провести своевременную коррекцию.

Физиологические аспекты применения базального инсулина у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Как уже было упомянуто, повышение уровня глюкозы натощак - всего лишь >5,6 ммоль/л - это первый звоночек, предупреждающий о нарастающей дисфункции р-клеток поджелудочной железы. В его основе лежит усиленная продукция глюкозы печенью, которая возникает вследствие снижения чувствительности гепатоцитов к инсулину - печеночной ИР. При увеличенной нагрузке р-клетки, которые при СД2 изначально имеют те или иные дефекты, перестают справляться, что приводит к гипергликемии натощак и формированию порочного круга - их вторичному повреждению уже за счет глюкозотоксичности. В физиологических условиях именно базальная секреция инсулина контролирует печеночный выброс, обеспечивая баланс между скоростью продукции глюкозы печенью и ее захватом периферическими тканями в течение ночи и длительного периода между приемами пищи [2].

В связи с этим применение препаратов базального инсулина (БИ) для стабилизации гликемии натощак у пациентов с СД2 абсолютно логично и патогенетически обосновано. Когда начинать инсулинотерапию? По мнению европейских экспертов-диабетологов (1989 г.): «Лечение инсулином должно начинаться не слишком рано и не слишком поздно» [5]. Но, принимая во внимание, что в момент установление диагноза «сахарный диабет» нулевая точка отсчета осталась далеко позади, глюкозотоксичность уже привела к значительным повреждениям в организме, существенно снизив функциональный резерв р-клеток, говорить о раннем назначении инсулина не приходится. Задача, на наш взгляд, абсолютно противоположна: не опоздать, чтобы максимально сохранить собственную инсулиновую секрецию, что качественно улучшит как гликемический контроль, так и прогноз заболевания с качеством жизни больных СД2.

Сложности инициации инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом типа 2: мифы и реальность

Полагаем, что все практикующие эндокринологи прекрасно знают: назначение препаратов инсулина больному СД2 - это камень преткновения, замурованный в огромное количество мифов, страхов и неправильных установок, описанных выше. Одна из них - абсолютная вера в то, что питание и физическая активность являются альтернативой инсулинотерапии при СД2 на все времена. Поэтому многие пациенты искренне считают, что стоит им взяться за себя: снизить массу тела, регулярно принимать таблетки, и все придет в норму, как по мановению волшебной палочки.

Надо четко понимать: изменение образа жизни, включающее рациональное питание и регулярные физические нагрузки, - это фундамент терапии СД2 на протяжении всего периода заболевания, никакие ССП, включая инсулин, его не отменяют и не заменяют. Это было неоднократно доказано как научными исследованиями, так и клинической практикой [6]. Также было показано, что модификация образа

жизни может предотвратить прогрессирование нарушенной толерантности к глюкозе в СД2. Положительные эффекты рационального питания и расширения физической активности в первую очередь обусловлены снижением ИР периферических тканей и компенсаторной гиперинсулинемией.

Таким образом, их эффективность на любом этапе лечения СД сомнению не подлежит. Другой вопрос: достаточно ли только этих усилий для достижения и поддержания целевого гликемического уровня. Если очень долго ждать, пока пациент осознает и изменит свой образ жизни, глюкозоток-сичность приведет к необратимым повреждениям ß-клеток и потери их функционального резерва. Результат - снижение массы тела уже за счет абсолютной инсулиновой недостаточности и инсулинотерапия в интенсифицированном режиме по жизненным показаниям.

По нашему мнению, очень важно донести до больного, что назначение инсулина - это не наказание за плохое поведение: «Много ел, мало ходил, теперь получай уколы», а необходимый терапевтический шаг, обусловленный течением СД, направленный на поддержание нормогликемии. А регулярные физические нагрузки, как и рациональное питание, - это лучшая профилактика и больших доз инсулина, и набора массы тела на инсулинотерапии, и гиперин-сулинемии. Отсюда вывод: изменить образ жизни нашим пациентам с СД2 никогда не поздно.

Что касается боязни инъекции и технических ошибок типа «не увижу цифры на шприц-ручке», «не туда уколю», «что-нибудь перепутаю» и т.д., эти опасения рассеиваются сами собой после первых уколов. Об этом давно позаботилась современная фарминдустрия с удобными шприц-ручками (даже предзаполненными инсулином), маленькими иглами и т.д.

Но есть и объективный серьезный барьер, препятствующий назначению инсулина пациентам с СД2 и титрации до цели - угроза гипогликемии. Исследования ACCORD, ADVANCE, VADT привлекли внимание врачей к этой теме, продемонстрировав негативное влияние гипогликемий на прогноз в отношении сердечно-сосудистых исходов [2, 5, 6, 8, 9]. Особенно это касается людей старшего возраста - нашего основного контингента больных СД2.

Поэтому доктора, гораздо глубже представляющие губительные последствия гипогликемий, чем пациенты, в большей степени стоят перед выбором: быть или не быть инсулинотерапии и какой препарат инсулина выбрать?

Действительно, во многом риск гипогликемий связан с фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями различных препаратов инсулина. Идеальный БИ должен максимально соответствовать своему прототипу - базальной секреции инсулина: длительный (24-часовой и более) стабильный профиль действия, воспроизводимая активность изо дня в день, низкий риск гипогликемий, возможность быстрой и простой титрации до целевой гликемии натощак, минимальное влияние на массу тела [5, 10, 11]. Появление так называемых аналогов человеческого инсулина, которые по своему профилю работы приближались к физиологическому профилю действия эндогенного инсулина в здоровом организме, позволило качественно улучшить гликемический контроль у пациентов с СД [5, 10-12].

До недавнего времени в клинической практике мы имели следующие аналоги базального инсулина: гларгин 100 ЕД/мл (Лантус), детемир (Левемир) и деглудек (Тресиба). По своим фармакохарактеристикам они обладали неоспоримыми преимуществами в сравнении с НПХ-инсулинами: большая продолжительность действия, более ровный профиль «время-действие», сниженная вариабельность и риск гипогликемий. Но и они, как показал дальнейший опыт применения, не решали всех проблем у пациентов с СД на инсулинотерапии, особенно в плане гипогликемии, что требовало дальнейших научных разработок.

Их долгожданный результат - новая инновационная форма инсулина гларгина с концентрацией 300 Ед/мл (Туджео Соло Стар, «Санофи»), зарегистрированная к применению в Российской Федерации с ноября 2016 г.

Фармакодинамические и фармакокинетические особенности гларгина 300 ЕД/мл (Туджео): результаты научных исследований применения у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Как уже неоднократно упоминалось, действующая активная молекула в обоих препаратах, гларгине 100 ЕД/мл и гларгине 300 ЕД/мл, одна и та же. Принципиальная разница заключается в следующем: Туджео содержит в 3 раза больше единиц инсулина гларгина в 1 мл объема (300 ЕД/мл) по сравнению с препаратом Лантус (100 ЕД/мл). При инъекции гларгина 300 ЕД/мл под кожей образуется плотное компактное депо этого лекарства. Поскольку скорость высвобождения молекул гларгина из депо пропорциональна площади поверхности подкожного депо препарата, меньший объем преципитата гларгина 300 ЕД/мл обеспечивает более медленное и продолжительное поступление инсулина в системный кровоток по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл, имеющим больший объем преципитата. В этом и заключается суть большой концентрации. Полученные эффекты - более ровный, стабильный фармакокинетиче-ский профиль гларгина 300 ЕД/мл и большая продолжительность действия, позволяют контролировать гликемию в течение >24 ч [11-18].

Эффективность и безопасность применения гларгина 300 ЕД/мл у пациентов с СД2 на разных этапах лечения (инициации инсулинотерапии, интенсификации и на фоне применения пероральных ССП были тщательно изучены в ходе рандомизированных клинических исследований и исследований реальной клинической практики.

Очень интересны и содержательны результаты масштабного научно-исследовательского проекта EDITION, в котором проводилась оценка гларгина 100 ЕД/мл и 300 ЕД/мл.

Так, в EDITION 1 (базальный + прандиальный инсулин) и в EDITION 2 (базальный инсулин + пероральные ССП), несмотря на отличия в режимах терапии, были получены схожие данные: улучшение гликемического контроля в обеих группах в сочетании с более низким риском гипогликемий (подтвержденных и тяжелых ночных и т.д.) и дальнейшего наблюдения (с 9-й недели до 6-го месяца лечения) [5, 19, 20]. В EDITION 3

Туджео изучали в режиме инициации инсулинотерапии, отмечены его неменьшая эффективность, а также преимущества в отношении снижения частоты гипогликемий за весь период наблюдения [21]. Согласно данным, полученным в ходе программы EDITION, дозы гларгина 300 ЕД/мл, необходимые для достижения целевой гликемии натощак, были на 10-17% выше, чем гларгина 100 ЕД/мл, что имеет большую практическую ценность [19-22]. Однако несмотря на это у пациентов, получавших гларгин 300 ЕД/мл, к концу исследования была зафиксирована меньшая прибавка массы тела по сравнению с таковой при применении гларгина 100 ЕД/мл [20, 21]. Результаты исследовательского проекта EDITION позволили сделать следующий вывод: использование гларгина 300 ЕД/мл у пациентов с СД типа 1 и 2 не менее эффективно, но более безопасно по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл.

Вышеописанные выводы были полностью подтверждены исследованиями в клинической практике. Последние изучают эффективность исследуемого препарата в клинических условиях, что дает дополнительную информацию о профиле действия лекарства и нежелательных явлениях и рисках [23]. Очень наглядны результаты программы DELIVER, которая состояла из серии ретроспективных исследований. Информацию о пациентах получали из баз данных электронных медицинских записей. Анализ этих данных показал, что перевод пациентов на терапию гларгином 300 ЕД/мл сопровождался сопоставимым контролем или улучшением контроля гликемии по показателю HbA1t и меньшей частотой гипогликемий при дальнейшем наблюдении. Также было зафиксировано снижение числа обращений за медицинской помощью в группе гларгина 300 ЕД/мл [24-26].

В исследовании LIGHTNING оценивали частоту гипо-гликемий у пациентов с СД2, использующих аналоги БИ I (гларгин 100 ЕД/мл или детемир) или II поколения (деглу-дек или гларгин 300 ЕД/мл). Для анализа использовали данные электронных медицинских карт. Результаты LIGHTNING продемонстрировали значительно более низкую частоту тяжелой гипогликемии на фоне применения с гларгином 300 ЕД/мл по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл или дете-миром, сопоставимую частоту с инсулином деглудек, без ущерба для снижения HbA1t [27].

Недавно опубликованы итоги BRIGHT - рандомизированного клинического исследования прямого сравнения эффективности и безопасности гларгина 300 ЕД/мл и деглу-дека. В соответствии с полученными данными их эффективность была сопоставима, однако при применении гларгина 300 ЕД/мл частота подтвержденных гипогликемий была ниже в период активной титрации дозы [28]. Ранее сообщалось, что гларгин 300 ЕД/мл продемонстрировал более стабильный фармакодинамический/фармакокинетический профиль по сравнению с деглудеком при применении у пациентов с СД типа 1 [13]. Заметим, что цена гларгина 300 ЕД/мл существенно ниже, чем инсулина деглудек, при сходных характеристиках эффективности и безопасности [28], что является значительным преимуществом первого.

Таким образом, на сегодняшний день мы имеем серьезную доказательную базу, свидетельствующую о высокой эффективности и безопасности новой формы гларгина c концентрацией 300 ЕД/мл.

Несмотря на обоснованный оптимизм, каждому клиницисту при назначении любого нового лекарства предстоит провести собственное исследование в режиме реального времени и столкнуться с рядом внештатных ситуаций, требующих индивидуального решения. И от того, насколько грамотно будут оценены полученные результаты, зависит успех лечения в каждом клиническом случае. В этой работе мы представляем анализ собственного врачебного опыта применения гларгина 300 ЕД/мл у пациентов с СД2 в обычных амбулаторных условиях. Ее цель - подробное описание клинических особенностей и практических моментов, возникших в нашей практике, которые помогут коллегам использовать новый препарат БИ максимально эффективно и безопасно.

Материал и методы

Под наблюдением находились 144 человек с СД2 (48 мужчин и 96 женщин), курируемых амбулаторно в ГБУЗ «Городская поликлиника № 220», ГБУЗ «Городская поликлиника № 5», ГБУЗ «Городская поликлиника № 46» Департамента здравоохранения г. Москвы. Средний возраст обследованных - 66±9,1 года, средняя продолжительность заболевания - 10±4,3 года, медиана индекса массы тела (ИМТ) -32,1+3,67 кг/м2. Исходя из условий назначения гларгина 300 ЕД/мл пациенты были разделены на 4 группы: 1-я группа (n=42, 29%) - инициация инсулинотерапии в связи с неудовлетворительным гликемическим контролем на перо-ральных ССП; 2-я группа (n=44, 31%) - перевод с гларгина 100 ЕД/мл; 3-я группа (n=26, 18%) - перевод с БИ (дете-мира, НПХ-инсулина) в режиме 1 инъекции; 4-я группа (n=32, 22%) - перевод с БИ, вводимых 2 раза в сутки. Перевод с гларгина 100 ЕД/мл, детемира и НПХ-инсулина в режиме 1 инъекции осуществляли согласно инструкции к препарату 1:1, при 2-кратном введении стартовую дозу гларгина 300 ЕД/мл устанавливали индивидуально. Динамику лечения оценивали по результатам самоконтроля показателей глюкозы, зафиксированных в дневниках, наличию и количеству гипогликемий, уровню НЬА1с, который определяли не ранее чем через 3 мес после стабилизации показателей гликемии от начала терапии гларгином 300 ЕД/мл. Длительность наблюдения варьировала от 4 мес до 1,6 года.

Статистические методы обработки: расчет средних и стандартных отклонений для непрерывных данных, частот и процентных долей для дискретных данных, методы параметрической статистики по t-критерию Стьюдента для оценки достоверности результатов исследования (m - ошибка репрезентативности, доверительные границы средних величин, критерий достоверности t).

Результаты и обсуждение

Динамика НЬА1с по группам представлена на рис. 1. Как видно, наибольшее снижение НЬА1с наблюдалось у пациентов, которым инсулинотерапия была назначена впервые: исходный средний уровень НЬА1с, составляющий 8,9+0,8% [95% доверительный интервал (ДИ) 8,7-9,1; р<0,05] на фоне терапии гларгином 300 ЕД/мл достоверно снизился до 7,5+0,6% (95% ДИ 7,3-7,7; р<0,05). Это в очередной раз

подчеркивает, что инсулин был и остается высокоэффективным сахароснижающим лекарственным препаратом в арсенале эндокринологов для достижения целевых показателей углеводного обмена.

Анализ нашего клинического опыта назначения гларгина 300 ЕД/мл позволил определить несколько важных моментов и точек контроля (рис. 2).

Поскольку инициация инсулинотерапии в амбулаторных условиях часто сопряжена с определенными сложностями, которых нам тоже не удалось избежать, остановимся на их разборе подробнее.

Индивидуализация стартовой дозы

Согласно инструкции, рекомендуемая начальная доза данного препарата составляет 0,2 ЕД/кг [29]. Наша ретроспективная оценка показала, что данная рекомендация более актуальна для пациентов с избыточным весом (ИМТ >24,9 кг/м2). Когда у человека отсутствует избыточная масса тела, во избежание гипогликемий начальная доза гларгина 300 ЕД/мл может быть снижена до 0,1 ЕД/кг с дальнейшей титрацией дозы по уровню гликемии натощак. Так, уменьшение стартовой дозы понадобилась 11 (26%) пациентам 1-й группы, а их эффективная доза (после окончания периода титрации) колебалась от 0,12 до 0,16 ЕД/кг.

Вероятно, в подобных клинических ситуациях р-кле-точная дисфункция выражена более, нежели ИР, что и определяет сравнительно невысокую потребность в БИ.

Клинический случай 1

Пациентка Б., 80 лет, пенсионерка.

Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень НЬА1с <7,5%, хроническая болезнь почек (С2), ише-мическая болезнь сердца. Атеросклеротический кардиосклероз. Гипертоническая болезнь II степени, II стадия, риск сердечно-сосудистых осложнений высокий. Недостаточность кровообращения I степени. Дислипидемия.

Жалобы: на слабость, постоянное повышение гликемии в течение дня на уровне 11-13 ммоль/л, периодические головокружения, постоянное беспокойство, обусловленное состоянием здоровья.

%

10 1

98 7 6

54321 -0

8,9±0,8

7,5±0,6

7,6±0,5

7,3±0,4

7,8±0,3

8,8±1,0

8,0±0,7

7,1±0,3

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа  До  После

Рис. 1. Динамика ИЬД1с у 144 пациентов до и после инициации терапии гларгином 300 ЕД/мл

Анамнез заболевания: диагноз СД2 был установлен в 2008 г. Обучена в школе диабета. Мотивирована на достижение компенсации, дисциплинирована, самоконтроль проводит. Получает гликлазид МВ 60 мг/сут, метформин 1000 мг, 1 таблетка на ночь. Ухудшение гликемического контроля отмечает в последние 4-6 мес, без видимой причины.

Объективный статус: состояние удовлетворительное. ИМТ - 25,2 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности, тургор в пределах возрастной нормы. Пульс -76 в минуту, артериальное давление (АД) - 130/85 мм рт.ст.

Результаты лабораторного обследования: клинический анализ крови - без патологии. В общем анализе мочи - глю-козурия без кетонурии и признаков воспаления. Биохимический анализ крови: креатинин - 64 мкмоль/л; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 77 мл/мин/1,73 м2; холестерин - 4,4 ммоль; триглицериды - 0,76 ммоль/л, НЬА1с -9,2%.

Анализ дневника самоконтроля выявил достаточно монотонную кривую (без прандиальных пиков) показателей глюкозы на уровне 11,2-13,5 ммоль/л (рис. 3). Учитывая характер и уровень гликемии, а также исходный показатель НЬА1с, к терапии был добавлен гларгин 300 ЕД/мл в стартовой дозе 8 ЕД, что составило 0,13 ЕД/кг. На этом фоне значения гликемии натощак и перед приемами пищи снизились

20 -I

15-

10-

17 18

11

26%

1-я группа

Индивидуализация стартовой дозы

Необходимость титрации  Снижение дозы ПСМ

50%

31% 29%

19% 2%

ЖяШ

2-4-я группа

Увеличение дозы БИ пДоза 1:1  Снижение дозы БИ ю Техника

Шприцы

Рис. 2. Клинические особенности и точки контроля при инициации терапии гларгином 300 ЕД/мл

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

0

0

16-, 1412-

^ 10-.О

I 8-

s

6420-

13,5 Hl 13,8 1291 13,6133

12,9-|12,3Г

11,4

12,2

11,6

14,1

13,9

11,8

12,512,7

12,5.

13,2

Завтрак Обед

До приема пищи «Через 2 ч

Рис. 3. Динамика показателей глюкозы у пациентки Б. до терапии гларгином 300 ЕД/мл

Ужин

10 9

8 7

•5 6

.О

ё 5 s

s 4 3 2 1 0

8,7

8,9

6,3

6,6

7,7

8,4 8,5

9,1

5,9

6,1

9,2

7,9

7,1

6,5

8,4

Завтрак Обед

До приема пищи  Через 2 ч

Ужин

Рис. 4. Динамика показателей глюкозы у пациентки Б. на 10 Ед гларгином 300 ЕД/мл

до 7,6-8,4 ммоль/л, уровень ППГ не превышал 9,5 ммоль/л. Увеличение дозы гларгина 300 ЕД/мл до 10 ЕД (титрация проведена больной самостоятельно!) привело к восстановлению целевых параметров глюкозы, без гипогликемий (рис. 4). Обращает на себя внимание стабильный, ровный гликемический профиль. Динамика НЬА1с представлена на рис. 5. Важно отметить, что стабилизация углеводного обмена сопровождалась значительным улучшением общего самочувствия и психоэмоционального фона пациентки: исчезли тревога, беспокойство, поднялось настроение, отмечает прилив бодрости и сил (отправилась в длительную поездку к родным на Дальний Восток, а затем в Крым).

Данный клинический пример наглядно иллюстрирует, что своевременная инсулинотерапия может помочь нашим пациентам в любом возрасте. Зачастую именно людям старшей возрастной группы, вопреки общепринятому мнению, достаточно относительно небольшой коррекции, чтобы реально улучшить как показатели глюкозы, так и их качество жизни. Безусловно, данная категория больных требует индивидуального подхода: определение стартовой дозы, дополнительные объяснения, контроль по телефону и т.д. Но результат в полной мере оправдывает усилия.

Необходимость правильной титрации дозы

Очень важно обсудить с пациентами, что начальная доза, определенная врачом при назначении данного препарата, не является неизменяемой раз и навсегда, подлежит самостоятельной коррекции по уровню глюкозы натощак. Нередко многие больные, особенно старшего возраста при инициации инсулинотерапии, очень боятся что-либо менять (в первую очередь увеличивать дозу) без дополнительного одобрения врача, считая это самовольством. Мы наблюдали подобную нерешительность в 17 (40%) случаях, хотя, по нашему мнению, пациентам на приеме были даны подробные объяснения. В итоге период титрации значительно затягивался, гипергликемия сохранялась дольше, что их очень расстраивало. В подобных случаях можно порекомендовать дополнительный контроль по телефону, что дает таким больным существенную поддержку. Прекрасный выход - обучение в школе диабета.

Еще раз акцентируем внимание на правилах титрации гларгина 300 ЕД/мл в соответствии с его фармакокинети-ческими особенностями: согласно инструкции, препарат достигает равновесной концентрации в пределах терапевти-

ческого диапазона через 3-4 сут после ежедневного введения одной и той же дозы [29]. Поэтому оценивать эффективность конкретной дозы следует не ранее 3-4-го дня (а не следующим утром и не через месяц!), чтобы получить объективную клиническую картину. Это нужно подробно разъяснить пациентам, чтобы избежать ошибок при титра-ции, избыточных доз инсулина и необоснованного разочарования.

Коррекция пероральной сахароснижаюшей терапии

По нашему мнению, это ключевой момент инициации инсулинотерапии. В первую очередь речь идет о производных сульфонилмочевины. Вследствие своего прямого стимулирующего влияния на ß-клетки, они могут вызывать гипогликемии. Рассуждая о сахароснижающем эффекте инсулина, врачи часто забывают о том, что гипогликемии на фоне этих таблетированных препаратов даже более опасны, поскольку могут повторяться несколько раз за период действия лекарственного вещества в организме. Не случайно в исследовании EDITION 3, назначение гларгина 300 ЕД/мл сопровождалось сопутствующей отменой производных сульфонилмочевины, чтобы устранить сочетанный гипогли-кемический эффект [21]. У 18 (42%) пациентов мы наблюдали тенденцию к снижению показателей глюкозы, вплоть до легких гипогликемий, на фоне добавления гларгина 300 ЕД/мл к пероральным ССТ, включающую препараты сульфонилмочевины. Примечательно, что во всех клинических случаях эпизоды снижения гликемии до пограничных значений стали появляться спустя некоторое время после применения Туджео (а не сразу) и отмечались только в течение дня (не ночью или ранним утром), преимущественно после физических нагрузок или перед приемами пищи.

При снижении дозы препаратов сульфонилмочевины вплоть до полной отмены гликемический профиль стал гораздо ровнее и безопаснее.

10 9 8 7 6 -s 54 3 2 1 0

Январь Май 2017 г. 2017 г.

Ноябрь 2017 г.

Апрель 2018 г.

Рис. 5. Динамика ИЬД1с у пациентки Б. на фоне гларгина 300 ЕД/мл

Клинический случай 2

Пациентка Л., 65 лет.

Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень НЬА1с <7,0%. Хроническая болезнь почек (С2). Гипертоническая болезнь II степени, II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений высокий. Дислипидемия. Абдоминальное ожирение I степени.

Жалобы на чувство голода, усиливающееся в вечерние часы, колебания АД, стойкое повышение сахара в утренние часы до 9 ммоль/л.

Анамнез заболевания: диагноз СД2 был установлен в 2010 г. Прошла обучение в городском эндокринологическом диспансере г. Москвы. Достаточно дисциплинирована, самоконтроль проводит (преимущественно утром, в течение дня крайне редко).

14

12

10

•5 8 ь л о

ммо 6

4 2 0

9,3 9,1

9,4 9,5

10,2

5,9

6,4

4,9

9,9

10,4

8,5

8,3

6,3

До завтрака После завтрака До обеда

Через 2 ч после обеда

1-й день  2-й день  3-й день

До ужина

Рис. 6. Динамика показателей глюкозы у пациентки Л. до терапии гларгином 300 ЕД/мл

12,6

ДД10,9

Через 2 ч после ужина

Получает гликлазид МВ 60 мг/сут, метформин 1000 мг, 1 таблетка 2 раза в день. Постепенное ухудшение гликемиче-ского контроля отмечает в течение последнего года наблюдения.

Объективный статус: состояние удовлетворительное. ИМТ - 30,6 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности, тургор в пределах возрастной нормы. Пульс -66 в минуту, АД - 150/90 мм рт.ст.

Результаты лабораторного исследования: клинический и общий анализ крови без патологии. Биохимический анализ крови: креатинин - 78 мкмоль/л; СКФ - 68 мл/мин/ 1,73 м2; холестерин - 5,2 ммоль; триглицериды - 1,9 ммоль/л; НЬА1с - 7,9%.

Гликемический профиль представлен на рис. 6. Как видно, уровень глюкозы натощак колебался в узком диапазоне - от 8,3 до 9,4 ммоль/л, тогда как в течение дня отмечается достаточно широкая амплитуда - от 5,1 до 11,8 ммоль/л (рис. 6). Учитывая гипергликемию натощак и уровень НЬА1с, к вышеописанной ПССТ был добавлен гларгин 300 ЕД/мл в начальной дозе 16 ЕД (0,2 ЕД/кг) с постепенной титрацией дозы по инструкции. На фоне 20 ЕД показатели гликемии натощак достигли целевых значений, однако появилась тенденция к снижению глюкозы течение дня, в основном перед приемами пищи, вплоть до легких гипогликемий, что очень обеспокоило больную (рис. 7). В связи с этим гликлазид МВ был отменен, это привело к стабилизации гликемии, без низконормальных значений, через 6 мес после изменения терапии НЬА1с снизился до 6,7% (рис. 8). Пациентка с удивлением отметила, что чувство голода ее больше не мучает, а масса тела, вопреки всем опасениям, не увеличилась. Важно, что на протяжении всего дальнейшего периода наблюдения (1,1 года) мы не отметили прогрессирования заболевания, требовавшего усиления терапии.

Вышеописанный случай в полной мере отражает весь феномен глюкозотоксичности, исключительную роль гликемии натощак и значительные компенсаторные возможности

р-клеток. Скажем проще, пока не будет восстановлена тоща-ковая нормогликемия, судить об их функциональном секреторном резерве нельзя. Более того, никакие пероральные ССП, чей механизм действия прямо или опосредованно связан со стимуляцией секреции инсулина (производные суль-фонилмочевины, глиниды и даже глиптины) не будут работать в полную силу. Снижение гликемии натощак с помощью гларгина 300 ЕД/мл устранило глюкозотоксичность и, как следствие, улучшило секреторную активность р-клеток, поэтому их дополнительная лекарственная стимуляция (гликла-зидом МВ) была избыточной. Если объективно анализировать реальную практику, в большинстве случаев назначение и увеличение дозы пероральных ССП (особенно препаратов группы сульфонилмочевины) обусловлены только механической попыткой достичь целевого уровня НЬА1с, без патогенетических тонкостей. В итоге, даже если это удается, у многих пациентов по-прежнему сохраняется гипергликемия натощак при низконормальных значениях в течение дня, а избыточная стимуляция р-клеток на фоне глюкозотоксичности лишь ускоряет их истощение. Лучше всего эту мысль выразил муж данной больной - диабетик со стажем, который так долго сопротивлялся инсулину, принимая максимальные дозы пероральных ССП, что получал инсулинотерапию уже в интенсифицированном режиме: «Как же я жалею, что выжал свою поджелудочную железу, как половую тряпку».

Таким образом, для предупреждения гипогликемий перед назначением гларгина 300 ЕД/мл мы рекомендуем клинически проанализировать получаемую пациентом пероральную сахароснижающую терапию и при необходимости провести коррекцию, обращая особое внимание на дозу препаратов сульфонилмочевины.

Увеличение дозы базального инсулина

Перевод с гларгина 100 ЕД/мл на гларгин 300 ЕД/мл сопровождался небольшим увеличением дозы последнего -

12 п

10 -

8 -

6 -

4 -

2 -

До завтрака После завтрака До обеда Через 2 ч До ужина

после обеда

1-й день  2-й день шЗ-й день

Через 2 ч после ужина

Рис. 7. Динамика показателей глюкозы у пациентки Л. на фоне 20 Ед гларгина 300 ЕД/мл

0

До завтрака После завтрака До обеда Через 2 ч До ужина Через 2 ч

после обеда после ужина

1-й день  2-й день  3-й день

Рис. 8. Динамика показателей глюкозы у пациентки Л. при отмене производных сульфонилмочевины

в среднем на 4,6+2,3 ЕД в большинстве случаев (25 человек, 57%). Это совпадает с результатами научных исследований и связано с более низкой биодоступностью Туджео из подкожного депо, что приводит к его частичному разрушению тканевыми пептидазами [5]. Исходный средний уровень НЬА1с, составляющий 7,6±0,5% (95% ДИ 7,4-7,8; р<0,05) при использовании гларгина 300 ЕД/мл достоверно снизился до 7,3+0,4% (95% ДИ 7,2-7,4; р<0,05).

При переводе с детемира и НПХ-инсулина, вводимых однократно, у всех 26 пациентов доза гларгина 300 ЕД/мл возросла на 6,9+1,7 Ед, а средний уровень НЬА1с снизился с 7,8+0,4% (95% ДИ 7,6-8,0; р<0,05) до 7,1+0,3% (95% ДИ 7,0-7,2; р<0,05).

Подчеркнем, мы сразу отметили значительное улучшение показателей глюкозы в вечерние часы. Несомненно, этот феномен был обусловлен большей длительностью действия гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с вышеперечисленными БИ (в течение >24 ч), что подтверждает научные данные [11, 14, 15]. Вследствие этого у большинства больных 3-й группы отпала необходимость во второй инъекции БИ утром для коррекции гликемии перед ужином, а 13 (30%) больным 2-й группы потребовалось снижение дозы пранди-ального инсулина во второй половине дня.

Не скроем, больные волновались из-за каждой дополнительной единицы, опасаясь прибавки массы тела и усиления аппетита. Однако страхи оказались напрасными. Более того, вследствие уменьшения дозы прандиального инсулина и производных сульфонилмочевины повышенный аппетит во второй половине стал их беспокоить меньше, что в ряде случаев сопровождалось даже снижением массы тела.

Во избежание лишних волнений пациентов следует заранее предупреждать о возможном возрастании дозы гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с их предыдущими БИ. В качестве практического бонуса они получают стабильный гликемический фон в течение всех суток, а значит, реальную возможность избежать дополнительных инъекций и доз инсулина и пероральных ССП.

Снижение дозы базального инсулина

С нашей точки зрения, клинические преимущества гларгина 300 ЕД/мл, обусловленные его фармакохарактери-стиками, ярко проявились при переводе с БИ, получаемых в режиме 2 инъекций, особенно НПХ-инсулина. У всех пациентов этой группы перевод на гларгин 300 ЕД/мл сопровождался существенным уменьшением дозы БИ (в среднем на 13,4+6 ЕД). Наши наблюдения подтверждают мнение других исследователей [12]. Исходный средний уровень НЬА1с снизился с 8,8+1,0% (95% ДИ 8,5-9,1; р<0,05) до 8,0+0,3% (95% ДИ 7,8-8,2; р<0,05).

Но, чтобы свести вероятность возможных ошибок к минимуму, нужен индивидуальный клинический анализ.

Исключительно важно определить стартовую дозу гларгина 300 ЕД/мл при переводе с БИ с двукратным режимом введения. Основываясь на инструкции, она должна составлять 80% от суммарной суточной дозы предшествующего БИ. Наши наблюдения показали, что подобные рекомендации правомочны только в тех случаях, когда отправная точка -суточная доза предшествующего БИ - была подобрана верно. Однако в реальной жизни она часто необоснованно завышена у пациентов с СД2. Основная причина данного явления, по нашему опыту, заключается в серьезных нарушениях техники инъекций инсулина. В первую очередь это касается НПХ-инсулина: его введение в область живота, чем грешат практически все наши больные, ведь так удобнее, недостаточное ресуспензирование перед уколом, внутримышечные инъекции и др. Эти, к сожалению, столь распространенные ошибки совершенно меняют профиль действия НПХ-инсулина, что приводит к частым гипогликемиям (в том числе бессимптомным), усугублению ИР и, как следствие, к увеличению его дозы с формированием порочного круга.

Поэтому, если есть серьезные подозрения в некорректности дозы предшествующего БИ, мы рекомендуем (Прим. авт.) еще больше уменьшить стартовую дозу гларгина 300 ЕД/мл (даже до 40-50%, по ситуации) с постепенной титрацией до эффективной. По нашим результатам, такая инсулиновая

разгрузка, восстанавливая чувствительность к инсулину, позволяла точнее подобрать физиологически нужную дозу нового препарата БИ.

Клинический случай 3

Пациентка К., 74 лет.

Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень НЬА1с <7,5%. Ишемическая болезнь сердца Постинфарктный и атеросклеротический кардиосклероз. Гипертоническая болезнь III степени, II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений очень высокий. Нарушение кровообращения I степени. Дислипидемия. Абдоминальное ожирение I степени.

Жалобы на неустойчивую гликемию, колебания АД, внезапное чувство жара и нехватки воздуха, возникающее по ночам, прибавку массы тела.

Анамнез заболевания: СД2 был диагностирован в 2012 г., при госпитализации в связи с развитием острого инфаркта миокарда. Сразу была назначена инсулинотерапия в интенсифицированном режиме, с последующим переводом на комбинированный режим.

В школе диабета не обучалась, диету соблюдает удовлетворительно, самоконтроль проводит. Чтобы избежать гипо-гликемий, которых больная очень боится, часто устраивает углеводные перекусы.

В настоящее время получает глимепирид 4 мг/сут, изо-фан 26 ЕД утром и 22 ЕД вечером (48 ЕД), метформин 1000 мг, 1 таблетка 2 раза в день. Дозы инсулина увеличивались постепенно, в связи с гипергликемией в утренние часы и перед ужином.

Объективный статус: состояние удовлетворительное. ИМТ - 32,9 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности, тургор в пределах возрастной нормы. Пастоз-ность голеней. Пульс - 66 в минуту, АД - 130/85 мм рт.ст. На передней поверхности живота - выраженные участки уплотнении (гипертрофические липодистрофии).

Результатылабораторного обследования: клинический и общий анализ крови без патологии. Биохимический анализ крови: креатинин - 69 мкмоль/л; СКФ - 75 мл/мин/1,73 м2; холестерин - 4,2 ммоль; триглицериды - 1,1 ммоль/л; НЬА1с - 7,2%.

Анализ данных самоконтроля глюкозы представлен на рис. 9. Очевидно, что благополучный целевой контроль был достигнут ценой нередких гликемических провалов. Примечательно, что гипогликемии были зарегистрированы случайно, только при рекомендованном увеличении частоты самоконтроля и не сопровождались никакой клинической симптоматикой.

Поскольку клиническая картина свидетельствовала в пользу хронической гиперинсулинемии вследствие передозировки сахароснижающих препаратов, мы не могли использовать суточную дозу БИ 48 ЕД в качестве ориентира для расчета стартовой дозы гларгина 300 ЕД/мл. Поэтому он был назначен в дозе 20 ЕД в сочетании с уменьшением гли-мепирида до 2 мг. Несмотря на то что на фоне вышеописанных изменений цифры на глюкометре оставались далеки от идеальных, пациентка отметила отчетливое улучшение самочувствия: уменьшился аппетит, исчезли приступы нехватки воздуха по ночам, значения глюкозы в течение суток стали гораздо ровнее, без падений. При последующей титрации целевые показатели гликемии были достигнуты на дозе 28 ЕД гларгина 300 ЕД/мл, что составило всего 60% от суммарной дозы НПХ-инсулина, НЬА1с через 6 мес составил 7,1%, по-прежнему оставаясь в целевом диапазоне (рис. 10). Показательны были слова самой больной: «Я и не предполагала, что можно колоть инсулин и ничего не бояться. Сейчас мне стало очень спокойно».

Нарушения техники инъекций инсулина

Вопросы эффективной инсулинотерапии приобретают особое звучание при использовании гларгина 300 ЕД/мл. В этом мы могли убедиться на собственном опыте. Пола-

14-, 12108-

^

о Е 2 6420

12,5

До завтрака После завтрака До обеда Через 2 ч До ужина Через 2 ч

после обеда после ужина

1-й день  2-й день  3-й день Рис. 9. Динамика показателей глюкозы у пациентки К. до терапии гларгином 300 ЕД/мл

12 п

10 -

8 -

S 6

4 -

8,7

9,3

9,2 9,2

9,5

9,9

10,2

8,1 8,1

6,9 7 6,1

7,3 7,3

7,4

6,6

2 -

До завтрака После завтрака До обеда

Через 2 ч после обеда

До ужина

Через 2 ч после ужина

1-й день  2-й день  3-й день Рис. 10. Динамика показателей глюкозы у пациентки К. на фоне гларгина 300 ЕД/мл

0

гаем, это обусловлено его высокой концентрацией. Следовательно, все привычные ошибки и небрежности наших пациентов: введение инсулина в области липодистрофий (что наиболее актуально!), потеря капель инсулина при инъекциях, редкая смена игл из экономии и т.д. на деле оборачиваются резким ухудшением поступления препарата в системный кровоток, а также значимым уменьшением реально вводимой дозы. Нетрудно догадаться, как это может отразиться на показателях глюкозы. В нашем наблюдении у 30 (29%) человек неэффективный гликемический контроль на новом препарате, особенно на первых порах, был обусловлен вышеперечисленными техническими причинами. Опираясь на полученные результаты, мы можем смело назвать гларгин 300 ЕД/мл - индикатором, позволяющим выявить различные нарушения техники инъекций инсулина. Поэтому перед его применением мы рекомендуем еще раз подробно обсудить с пациентом правила введения инсулина, подчеркивая их значимость с учетом высокой концентрации нового лекарства обязательным осмотром места инъекций.

Средства введения инсулина

Следует остановиться на нескольких ключевых моментах.

Во-первых, пациенты обязательно должны быть проинформированы о недопустимости использования инсулино-вых шприцев 100 ЕД/мл для инъекций гларгина 300 ЕД/мл. Несмотря на то что новый препарат БИ (как и другие) выпускается в предзаполненных шприц-ручках, для некоторых пациентов - диабетиков со стажем применение в качестве средства введения инсулина шприцов 100 ЕД/мл по-прежнему актуально. Они считают, что это более удобно и привычно, не доверяя новинкам. Некоторым больным преклонного возраста инъекции шприцами делают их родные и близкие, по привычке. Более того, немало людей, которые, используя предзаполненные шприц-ручки как основные средства вве-

дения инсулина, добирают последние единицы лекарства из шприц-ручек шприцами 100 ЕД/мл с последующей инъекцией. И те и другие порой даже не считают нужным информировать об этом своего лечащего врача, в чем мы убедились, прицельно расспрашивая наших пациентов при переводе на гларгин 300 ЕД/мл. В общей сложности 12 (12%) человек в той ли иной степени применяли инсулиновые шприцы 100 ЕД/мл. Значит, только их активное предупреждение позволит избежать фатальных ошибок.

Во-вторых, следует акцентировать внимание больных, что, по инструкции, шприц-ручка Туджео Солостар используется только в течение 4 нед с момента активации (начала применения). После окончания этого срока она подлежит утилизации независимо от наличия в ней остатков лекарства [29]. Этот момент надо учитывать и врачам, осуществляющим льготную выписку данного препарата для расчета нужного количества.

В целом, анализ собственного опыта применения нового препарата БИ - гларгина 300 ЕД/мл для различных групп пациентов с СД2 убеждает нас в том, что для его эффективного использования необходим комплексный клинический подход, который включает критическую оценку предшествующей терапии, обязательное обсуждение с пациентом индивидуальных целей лечения, правил техники инъекций инсулина с осмотром места инъекций, анализ динамики лечения. Исходя из практики можно сказать: любое новое лекарство, которое мы предлагаем нашим больным - это реальный шанс изменить их жизнь к лучшему, как определенная точка отсчета с чистого листа. Мы не раз убеждались, насколько мотивируют пациентов такие лечебные перезагрузки и хорошие цифры на дисплее глюкометра. То, что СД2 -это тяжелое хроническое заболевание не требует доказательств, это аксиома. Но от того, насколько правильно мы понимаем термин «глюкозотоксичность», какие лечебные действия предпринимаем для сохранения функционального

секреторного резерва р-клеток, во многом зависят гликеми-ческий контроль и прогноз в каждом клиническим случае. Как показали наши наблюдения, для многих пациентов при инициации инсулинотерапии возможность спасти оставшиеся р-клетки, своевременно предотвратив одной инъекцией многократные уколы в будущем, стала самым веским аргументов «за инсулин». Далее, не случайно в своей работе мы акцентировали внимание на людях старшей возрастной группы. Безусловно, это очень уязвимая категория пациентов с СД2. Их коморбидный фон, психоэмоциональные особенности, высокие риски сердечно-сосудистых осложнений и т.д. создают определенные сложности при достижении индивидуальных целей гликемии. Но это не повод для врачебного бездействия. Грамотная инсулинотерапия, как мы смогли убедиться, способна реально улучшить их уровень общего здоровья и качество жизни.

Заключение

На сегодняшний день в практической медицине появился гларгин 300 ЕД/мл (Туджео) - новая инновационная форма аналога инсулина суточного действия с большей концентрацией препарата в единице объема (300 МЕ/мл). Его максимальное приближение по своим характеристикам к базаль-ной секреции инсулина определяет следующие клинические преимущества: формирование ровного стабильного профиля в сочетании со снижением риска гипогликемий, большая продолжительность действия (до 36 ч), что дает возможность снизить количество инъекции и варьировать время введения препарата. Благодаря этой физиологичности применение данного препарата у различных групп пациентов с СД2 способно улучшить их гликемический контроль по сравнению с другими БИ, также эффективно и более безопасно.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва Е-таН: endocrine@mtu-net.ru

Невольникова Анна Олеговна - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог ГБУЗ «Городская поликлиника № 220» Департамента здравоохранения г. Москвы Е-таН: anna_nevoLnikova@maiL.ru

Мишра Ольга Александровна - врач-эндокринолог, заведующая отделением эндокринологии ГБУЗ «Городская поликлиника № 5» Департамента здравоохранения г. Москвы E-maiL: endogp5@maiL.ru

Голубева Любовь Борисовна - врач-эндокринолог, заведующая отделением эндокринологии ГБУЗ «Городская поликлиника № 46» Департамента здравоохранения г. Москвы

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-е изд. / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. М., 2017.

2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 31-159.

3. IDF Atlas, 2017.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Результаты всероссийского эпидемиологического исследования NATION о распространенности сахарного диабета 2 типа среди взрослого населения РФ // Сахарный диабет. 2016. № 2. С. 104-112.

5. Аметов А.С., Черникова Н.А. Новые возможности современной базальной инсулинотерапии в лечении пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 2: от результатов клинических исследований к реальной практике // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 10-18.

6. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М. : Медицинское информационное агентство, 2011. С. 355-366.

7. Danne T., Nimri R., Battelino T., Bergenstal R. et al. International consensus on use of continuous glucose monitoring // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. P. 1631-1640.

8. Аметов А.С., Черникова Н.А., Анциферов М.Б. Базальная инсулинотерапия: опыт клинической практики // Фарматека. 2013. № 16. С. 37-41.

9. Анциферов М.Б. Клиническая характеристика и практические аспекты применения нового базального аналога инсулина гларгин 300 Ед/мл Туджео Солостар // Фарматека. 2016. № 16.

10. Monami M., Marchionni N., Mannucci E. Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 81, N 2. P. 184-189.

11. Owen D.R., Matfin G., Monnier L. Basal insulin analogues in the management of diabetes meliitus: what progress have we made? // Diabetes Metab. Res. 2014. Vol. 30, N 2. P. 104-119.

12. Standi E., Owen D. New long-acting basal insulins: does benefit outweigh cost? // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 2. P. 172-179.

13. Baiey T., Dahmen R., Pettus J., Roussel R. et al. Insulin glargine 300 U/ml (gla-300) provides a more stable and flat pharmacodynamic/ pharmacokinetic profile of at steady state compared to insulin degludec in patients with diabetes mellitus type 1 // Endocr. Pract. Abstracts WCIRDC 18A. 2017. Vol. 23, N 1.

14. Becker R.H.A., Dahmen R., Bergmann K. et al. New insulin glargine 3000 Units. ml-1 provides a more even activity profile and prolonged gly-cemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Unites. ml-1 // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 4. P. 637-643.

15. Becker R.H.A., Nowothy I., Teichert L., Bergmann K. et al. Low within-and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 3. P. 261-267.

16. Bergenstal R., Bailey T., Rodbard D., Ziemen M. et al. Comparison of insulin glargine 300 U/ml and 100 U/ml in adults with typel diabetes: continuous glucose monitoring profiles and variability using morning or evening injections // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 4. P. 554-560. URL: http:// care.diabetesjournals.org/lookup/suppldoi:10.2337/dc16-0684/-/DC1.2017.

17. Goldman J., White J.R. New insulin glargine 300 U/ml for the treatment of type1 and type2 diabetes meltitus // Ann. Pharmacother. 2015. Vol. 49, N 10. P. 1153-1161.

18. Wang F., Zassman S., Goldberg P. rDNA insulin glargine U 300 - a critical appraisal // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2016. Vol. 9. P. 425-441.

19. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M., Muehlen-Bartmer I. et al. New insuline glargine 300 unites/ml versus insulin glargine 100 unites/ ml in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 10. P. 2755-2762.

20. Yki-Jarvinen H., Bergenstal R., Ziemen M., Wardecki M. et al. New insulin glargine 300 units/ml versus glargine 100 units/ml in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 12. P. 3235-3243.

21. Bolly G.B., Riddle M.C., Bergenstal R.M., Ziemen M. et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insuline-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3) // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 4. P. 386-394.

22. Home P.D., Bergenstail R.M., Bolli G.B. et al. New insulin glargine 300 units/ml versus glargine 100 units/ml in people with type 1 diabetes:

a randomized, phase 3a, open-label clinical trial (EDITION 4) // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 12. P. 2755-2762.

23. Мелихов О.Г. Клинические исследования. 2-е изд. М. : Атмосфера, 2007. С. 13-24.

24. Sullivan S., Bailey T., Roussel R. et al. Clinical outcomes in real-world patients with type 2 diabetes swiching from first- to second-generation basal insulin analoques: Comparative effectiveness of insulin glargine 300 units/ml and insulin degludec in DELIVER D + cohort study // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20. P. 2148-2158.

25. Zhou F., Ye F., Berhanu P. et al. Real-world evidence on clinical and and economic outcomes of swithing to insulin glargine 300 units/ml vs other basal insulins in patients with type 2 diabetes on basal insulin // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 5. P. 1293-1297.

26. Zhou F., Ye F., Gupta V. et al. Older Adults with Type 2 Diabetes (T2D) Experience Less Hypoglycemia when Swithing to Insulin Glargine 300 U/ml (Gla-300) vs Other Basal Insulins (DELIVER 3 Study) // [Abstract 986-P] ADA. San Diego, 2017. URL: https://ada.scientificposters.com/ epsAbstractADA.cfm?=1.

27. Meneghini L. et al. Hypoglycemia risk associated with basal insulin use in type 2 diabetes (T2DM): the LIGHTNING study. WCIRDC, November 30 - December 2, 2017.

28. Rosenstock J., Cheng A., Ritzel R., Bosnyak Z. et al. More similarities than differences testing insulin glargine 300 units/ml versus insulin degludec 100 units/ml in insulin-naive type 2 diabetes: the Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 10. P. 2147-2154.

29. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Туджео СолоСтар. Регистрационный номер ПС-003653 - 300516 с 3 изменениями.

REFERENCES

1. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Y.

2. Ametov A.S. Type 2 diabetes mellitus. Problems and solutions. Moscow: GEOTAR-Media, 2011: 31-74.

3. IDF Atlas, 2017.

4. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. Results of the All-Russian epidemiological research NATION about prevalence of a diabetes mellitus 2 types among adult population of the Russian Federation. Sakharniy di-abet [Diabetes Mellitus]. 2016; 19

5. Ametov A.S., Chernikova N.A. New feature of modern basal insulin therapy in the treatment of patients with diabetes mellitus type 1 and type 2 from the results of clinical trials to real clinical practice. Endokri-nologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2016;

6. Diabetes mellitus: diagnosis, treatment, prevention. In: I.I. Dedov, M.V. Shestakova

7. Danne T., Nimri R., Battelino T., Bergenstal R., et al. International consensus on use of continuous glucose monitoring. Diabetes Care. 2017; 40: 1631-1640.

8. Ametov A.S., Chernikova N.A., Antsiferov M.B. Basal insulin therapy: experience in clinical practice. Farmateka [Pharmateca]. 2013; 16: 37-41.

9. Antsiferov M.B. Clinical characteristics and practical aspects of the use of new basal insulin glargine 300 U/ml Toujeo Solostar. Farmateka [Pharmateca]. 2016; 16.

10. Monami M., Marchionni N., Mannucci E. Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2008; 81 (2): 184-9.

11. Owen D.R., Matfin G., Monnier L. Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: what progress have we made? Diabetes Metab Res. 2014; 30 (2): 104-19.

12. Standl E., Owen D. New long-acting basal insulins: does benefit outweigh cost? Diabetes Care. 2016; 39 (2): 172-9.

13. Baiey T., Dahmen R., Pettus J., Roussel R., et al. Insulin glargine 300 U/ml (gla-300) provides a more stable and flat pharmacodynamic/ pharmacokinetic profile of at steady state compared to insulin degludec in patients with diabetes mellitus type 1 // Endocr Pract. Abstracts WCIRDC 18A. 2017; 23 (1).

14. Becker R.H.A., Dahmen R., Bergmann K., et al. New insulin glargine 3000 Units. ml-1 provides a more even activity profile and prolonged gly-cemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Unites. ml-1. Diabetes Care. 2015; 38 (4): 637-43.

15. Becker R.H.A., Nowothy I., Teichert L., Bergmann K., et al. Low within-and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml. Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (3): 261-7.

16. Bergenstal R., Bailey T., Rodbard D., Ziemen M., et al. Comparison of insulin glargine 300 U/ml and 100 U/ml in adults with type1 diabetes: continuous glucose monitoring profiles and variability using morning or evening injections. Diabetes Care. 2017; 40 (4): 554-60. URL: http:// care.diabetesjournals.org/lookup/suppldoi:10.2337/dc16-0684/-/DC1. 2017.

17. Goldman J., White J.R. New insulin gLargine 300 U/mL for the treatment of typel and type2 diabetes meLLitus. Ann Pharmacother. 2015; 49 (10): 1153-61.

18. Wang F., Zassman S., Goldberg P. rDNA insulin gLargine U 300 -a critical appraisal. Diabetes Metab Syndr Obes. 2016; 9: 425-41.

19. Riddle M.C., BoLLi G.B., Ziemen M., MuehLen-Bartmer I., et aL. New insuLine gLargine 300 unites/mL versus insulin gLargine 100 unites/ mL in peopLe with type 2 diabetes using basaL and meaLtime insuLin: gLucose controL and hypogLycemia in a 6-month randomized controLLed triaL (EDITION 1). Diabetes Care. 2014; 37 (10): 2755-62.

20. Yki-Jarvinen H., BergenstaL R., Ziemen M., Wardecki M., et aL. New insuLin gLargine 300 units/mL versus gLargine 100 units/mL in peopLe with type 2 diabetes using oraL agents and basaL insuLin: gLucose controL and hypogLycemia in a 6-month randomized controLLed triaL (EDITION 2). Diabetes Care. 2014; 37 (12): 3235-43.

21. BoLLy G.B., RiddLe M.C., BergenstaL R.M., Ziemen M., et aL. New insuLin gLargine 300 U/mL compared with gLargine 100 U/mL in insuLine-naive peopLe with type 2 diabetes on oraL gLucose-Lowering drugs: a randomized controLLed triaL (EDITION 3). Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (4): 386-94.

22. Home P.D., BergenstaiL R.M., BoLLi G.B., et aL. New insuLin gLargine 300 units/mL versus gLargine 100 units/mL in peopLe with type 1 diabetes: a randomized, phase 3a, open-LabeL cLinicaL triaL (EDITION 4). Diabetes Care. 2015; 38 (12): 2755-62.

23. Melikhov O.G. Clinical trials. 2nd ed. Moscow: Atmosfera, 2007: 13-24.

24. Sullivan S., Bailey T., Roussel R., et aL Clinical outcomes in real-world patients with type 2 diabetes swiching from first- to second-generation basal insulin analoques: Comparative effectiveness of insulin glargine 300 units/ml and insulin degludec in DELIVER D + cohort study. Diabetes Obes Metab. 2018; 20: 2148-58.

25. Zhou F., Ye F., Berhanu P., et al. Real-world evidence on clinical and and economic outcomes of swithing to insulin glargine 300 units/ml vs other basal insulins in patients with type 2 diabetes on basal insulin. Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (5): 1293-7.

26. Zhou F., Ye F., Gupta V., et al. Older Adults with Type 2 Diabetes (T2D) Experience Less Hypoglycemia when Swithing to Insulin Glargine 300 U/ml (Gla-300) vs Other Basal Insulins (DELIVER 3 Study) // [Abstract 986-P] ADA. San Diego, 2017. URL: https://ada.scientificposters.com/epsAbstractADA.cfm?=1.

27. Meneghini L., et al. Hypoglycemia risk associated with basal insulin use in type 2 diabetes (T2DM): the LIGHTNING study. WCIRDC, November 30 - December 2, 2017.

28. Rosenstock J., Cheng A., Ritzel R., Bosnyak Z., et al. More similarities than differences testing insulin glargine 300 units/ml versus insulin degludec 100 units/ml in insulin-naive type 2 diabetes: the Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial. Diabetes Care. 2018; 41 (10): 2147-54.

29. Instructions for the use of medicinal products for medical use Toujeo SoloStar.