Новый аналог инсулина и его применение

1. Аналог инсулина, имеющий сниженный титр инсулина по сравнению с нативной формой, где аминокислота в В цепи или А цепи инсулина модифицирована.
2. Аналог инсулина по п. 1, где сниженный титр инсулина обусловлен сниженным сродством связывания с рецептором инсулина.
3. Аналог инсулина по п. 1, где аминокислота модифицирована путем замены аланином одной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из 8-й аминокислоты, 23-й аминокислоты, 24-й аминокислоты и 25-й аминокислоты В цепи и 1-й аминокислоты, 2-й аминокислоты и 14-й аминокислоты А цепи.
4. Аналог инсулина по п. 1, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 и 36.
5. Конъюгат аналога инсулина, полученный путем сшивания (1) аналога инсулина по любому из пп. 1-4; и (2) одного биосовместимого вещества, выбранного из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, жирной кислоты, холестерина, альбумина и его фрагментов, веществ, связывающих альбумин, полимеров, состоящих из повторяющихся звеньев конкретной аминокислотной последовательности, антитела, фрагментов антитела, FcRn (неонатальный рецептор кристаллизующегося фрагмента иммуноглобулина)-связывающих веществ, соединительной ткани in vivo и ее производных, нуклеотида, фибронектина, трансферрина, сахарида и полимеров, в качестве носителя, способного к пролонгированию периода полувыведения аналога инсулина in vivo.
6. Конъюгат аналога инсулина по п. 5, где аналог инсулина и биосовместимое вещество сшиты друг с другом посредством пептида или непептидильного полимера в качестве линкера.
7. Конъюгат аналога инсулина по п. 5, где FcRn-связывающее вещество представляет собой Fc участок иммуноглобулина.
8. Конъюгат аналога инсулина по п. 6, полученный путем сшивания (1) аналога инсулина по любому из пп. 1-4 и (2) Fc участка иммуноглобулина посредством (3) пептидного линкера или непептидильного линкера, выбранного из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимеров этиленгликоля-пропиленгликоля, полиоксиэтилированных полиолов, поливинилового спирта, полисахаридов, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемых полимеров, липидных полимеров, хитинов, гиалуроновой кислоты и их комбинации.
9. Конъюгат аналога инсулина по п. 8, где непептидильный линкер сшит с N-концом В цепи аналога инсулина.
10. Конъюгат аналога инсулина по п. 8, где оба конца непептидильного полимера сшиты с N-концом Fc участка иммуноглобулина и с N-концевой аминогруппой аналога инсулина, либо ε-аминогруппой или тиольной группой внутреннего остатка лизина В цепи, соответственно.
11. Конъюгат аналога инсулина по п. 8, где Fc участок иммуноглобулина является агликозилированным.
12. Конъюгат аналога инсулина по п. 8, где Fc участок иммуноглобулина состоит из доменов в количестве от 1 до 4, выбранных из группы, состоящей из доменов СН1 (тяжелой цепи 1), СН2, СН3 и СН4.
13. Конъюгат аналога инсулина по п. 8, где Fc участок иммуноглобулина представляет собой Fc участок, полученный из IgG, IgA, IgD, IgE или IgM.
14. Конъюгат аналога инсулина по п. 13, где каждый домен Fc участка иммуноглобулина представляет собой гибрид, состоящий из доменов, имеющих различное происхождение, и полученных из иммуноглобулина, выбранного из группы, состоящей из IgG, IgA, IgD, IgE и IgM.
15. Конъюгат аналога инсулина по п. 8, где Fc участок иммуноглобулина дополнительно включает шарнирную область.
16. Конъюгат аналога инсулина по п. 13, где Fc участок иммуноглобулина представляет собой димер или мультимер, состоящий из одноцепочечных иммуноглобулинов, состоящих из доменов одного происхождения.
17. Конъюгат аналога инсулина по п. 13, где Fc участок иммуноглобулина представляет собой Fc участок IgG4.
18. Конъюгат аналога инсулина по п. 17, где Fc участок иммуноглобулина представляет собой агликозилированный Fc участок, полученный из IgG4 человека.
19. Конъюгат аналога инсулина по п. 8, где активная группа непептидильного линкера выбрана из группы, состоящей из альдегидной группы, пропиональдегидной группы, бутиральдегидной группы, малеимидной группы и производного сукцинимида.
20. Конъюгат аналога инсулина по п. 19, где производное сукцинимида представляет собой сукцинимидилпропионат, сукцинимидилкарбоксиметил, гидроксисукцинимидил или сукцинимидилкарбонат.
21. Конъюгат аналога инсулина по п. 8, где непептидильный линкер имеет активные альдегидные группы на его обоих концах.
22. Препарат инсулина длительного действия, обладающий увеличенной продолжительностью действия и стабильностью in vivo, содержащий конъюгат аналога инсулина по п. 6.
23. Препарат инсулина длительного действия по п. 22, который представляет собой терапевтическое средство для лечения диабета.
24. Способ получения конъюгата аналога инсулина по п. 6, включающий:
(1) получение аналога инсулина;
(2) получение биосовместимого вещества, выбранного из группы, состоящей из FcRn-связывающего вещества, жирной кислоты, полиэтиленгликоля, аминокислотного фрагмента и альбумина; и
(3) сшивание аналога инсулина с биосовместимым веществом.