ФОТОДИНАМИЧЕСКИЕ ТИОФЕНЫ НА ОСНОВЕ МЕТАЛЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
METAL-BASED THIOPHENE PHOTODYNAMIC COMPOUNDS AND THEIR USE

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к фотодинамическим соединениям, которые можно применять в качестве терапевтических агентов и агентов для in vivo диагностики. В частности, согласно настоящему изобретению предложены регулируемые фотодинамические тиофены на основе металла, которые могут после облучения видимым светом активироваться и расщеплять ДНК по механизму фотопроцессов 1 типа или 2 типа.
2. ОПИСАНИЕ УРОВНЯ ТЕХНИКИ, СВЯЗАННОГО С ИЗОБРЕТЕНИЕМ
3
Фотодинамическая терапия (ФДТ) в настоящее время представляет собой область активных исследований, направленных на лечение заболеваний, связанных с нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, таких как раковые и незлокачественные поражения. ФДТ находит применение в других случаях, включая, но не ограничиваясь следующими: лечение акне, псориаза, незлокачественных пролиферативных заболеваний, язв и ран. Разработка новых фотодинамических соединений (ФДС) (или фотосенсибилизаторов (ФС)) для фотодинамической терапии (ФДТ) все более сосредотачивается на металлосодержащих надмолекулярных комплексах, полученных из таких металлов как рутений и родий. Непрерывные поиски новых ФС для ФДТ порождаются ограничениями, характерными для традиционных порфиринов органического происхождения, таких как PHOTOFRIN, которые требуют активации относительно коротковолновым светом и которые не функционируют в условиях гипоксии. Значительные успехи на пути к преодолению этих ограничений были достигнуты благодаря введению комплексов смешанных металлов, которые обладают очень низкоэнергетическими возбужденными состояниями ММСТ (перенос заряда металл-металл). Однако до настоящего момента сообщения о фотодинамических соединения ограничены, особенно о соединениях, имеющих одноядерную или двуядерную структуру, которые могут обеспечивать фотодинамическую терапию для лечения заболеваний, связанных с нежелательными и/или гиперпролиферирующимим клетками, таких как рак и незлокачественные поражения, и/или могут лечить другие
состояния, включая инфекционные заболевания и вызванные патогенами инфекции, но не ограничиваясь ими, а также обеспечивать стерилизацию.
[0002] Существует давно ощущаемая потребность в новых фотодинамических соединениях (ФДС), которые можно применять в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ, и которые были бы болезнь-модифицирующими и эффективными в лечении пациентов с заболеваниями, вызванными нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, например, раком. Также существует давно ощущаемая потребность в новых ФДС, которые можно применять в качестве агентов для in vivo диагностики. Кроме того, желательно обеспечить новые ФДС, обладающие следующими свойствами: (1) повышенная фотостабильность, (2) повышенное поглощение на активирующих длинах волн, (3) поглощение в области красного цвета, и, предпочтительно, в области вблизи инфракрасного диапазона (NIR), (4) максимальная активность вне зависимости от уровней кислорода (возможно за счет механизма переключения между сенсибилизацией 1 типа и 2 типа) и (5) нацеленность на внутриклеточную ядерную ДНК.
[0003] Настоящее изобретение направлено на удовлетворение потребности в разработке новых ФДС, которые можно применять в качестве сенсибилизаторов для ФДТ, которые были бы болезнь-модифицирующими и эффективными в лечении пациентов с заболеваниями, вызванными нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, например, раком. Настоящее изобретение также направлено на удовлетворение давно ощущаемой потребности в новых ФДС, которые можно применять в качестве агентов для in vivo диагностики.
[0004] Все цитируемые в настоящем тексте источники полностью включены в него посредством ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[000] Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I),
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанного соединения, где:
М выбран из группы, состоящей из марганца, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
-
-
-
-
-
-2
6
4
4
3
3
4
X выбран из группы, состоящей из Cl, PF, Br, BF, ClO, CFSO и SO;
n=0, 1, 2, 3, 4 или 5;
y=1, 2 или 3;
z=0, 1 или 2;
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из , , , , , , , , , ,
, , ,
и
1
R выбран из группы, состоящей из , , , , ,  и
;
u представляет собой целое число;
2a
2b
2c
2d
2e
2f
5
6
7
2
2
2
R, R, R, R, R, и R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С3-7 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, COR, CONR, NR, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
3k
31
3m
8
2
R, R, R, R, R, R, R, R R, R, R, R, и R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси и COR;
4a
4b
4c
5
6
7
2
2
2
R, R, и R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, COR, CONR, NR, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
4a
4b
R и R в каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее от 6 атомов кольца, включая два атома кислорода;
5
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
7
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
8
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
[0006] Соединения, имеющие следующие структуры, исключены из некоторых вариантов реаклизации соединений формулы (I):
,  и
.
[0007] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (II),
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанного соединения, где:
М выбран из группы, состоящей из марганца, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
-
-
-
-
-
-
-2
6
4
4
3
3
4
X выбран из группы, состоящей из Cl, PF, Br, BF, ClO, CFSO и SO;
n=0, 1, 2 или 3;
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из , , , ,
, , , , ,
, , , , и
;
1
R выбран из группы, состоящей из , ,
, ,
, ,
и ;
u представляет собой целое число;
2a
2b
2c
2d
2e
2f
R, R, R, R, R, и R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно
2
2
2
5
6
7
замещенного разветвленного алкила, С3-7 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, COR, CONR, NR, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
3k
3l
3m
8
2
R, R, R, R, R, R, R, R R, R, R, R, и R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси и COR;
4a
4b
4c
5
6
7
2
2
2
R, R, и R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, COR, CONR, NR, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
4a
4b
R и R в каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее от 6 атомов кольца, включая два атома кислорода;
5
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
7
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
8
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
[0008] Соединения, имеющие следующие структуры, исключены из некоторых вариантов реализации соединений формулы (II):
и .
[0009] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (III):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые моли, пролекарства и их комплексы, где группы М, Lig, X и R соответствуют приведенным выше определениям, и g равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[0010] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (IV):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые моли, пролекарства и их комплексы, где группы М, X и R соответствуют приведенным выше определениям, и h равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[0011] Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы (V):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанного соединения, где:
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из ,
и ;
М в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из магния, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
группы X и R соответствуют приведенным выше определениям;
t представляет собой целое число, в предпочтительном варианте представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
q=0, 1, 2, 3, 4 или 5;
[0012] Соединение, имеющее следующую структуру, исключено из конкретных вариантов реализации соединений формулы (V):
.
[0013] Настоящее изобретение также относится к новым способам применения соединений структуры  и .
[0014] Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям, включающим одно или больше соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательное вещество.
[0015] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве ДНК-связывающего агента.
[0016] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества в качестве ДНК-связывающего агента.
[0017] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве агента для фоторасщепления ДНК.
[0018] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества в качестве агента для фоторасщепления ДНК.
[0019] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве агента конденсации ДНК.
[0020] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества в качестве агента ДНК-конденсации.
[0021] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве агента, который оказывает эффект светового переключателя ДНК.
[0022] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества качестве агента, который оказывает эффект светового переключателя ДНК.
[0023] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве фотосенсибилизатора со 100% эффективностью продукции синглетного кислорода.
[0024] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества в качестве фотосенсибилизатора со 100% эффективностью продукции синглетного кислорода.
[0025] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве фотосенсибилизатора, который может функционировать в фотопроцессах как I типа, так и II типа.
[0026] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества в качестве фотосенсибилизатора, который может функционировать в фотопроцессах как I типа, так и II типа.
[0027] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0028] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, с использованием света в качестве активатора.
[0029] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для уничтожения клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0030] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению для индукции апоптоза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0031] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для индукции апоптоза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0032] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению для индукции некроза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0033] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для индукции некроза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0034] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению для осуществления поперечной сшивки ДНК в клетках, включая гиперпролиферирующие клетки.
[0035] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для осуществления поперечной сшивки ДНК в клетках, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0036] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых связана с нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
[0037] Настоящее изобретение далее относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых связана с нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество одного или большего числа соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательное вещество.
[0038] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и внутриклеточного восстанавливающего агента, такого как глутатион.
[0039] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества и внутриклеточного восстанавливающего агента, такого как глутатион.
[0040] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и внутриклеточного окисляющего агента, такого как кислород.
[0041] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению, вспомогательного вещества и внутриклеточного окисляющего агента, такого как кислород.
[0042] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве антипатогенного медицинского агента и дезинфицирующего агента, например, для уничтожения микробов в средах с нормальным содержанием кислорода и в средах с пониженным содержанием кислорода.
[0043] Настоящее изобретение также относится к способу применения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению в качестве агента для in vivo диагностики за счет внутриклеточной люминесценции.
[0044] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения патогенов.
[0045] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для уничтожения патогенов.
[0046] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения патогенов с использованием света в качестве активатора.
[0047] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения нежелательных клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки и микробные клетки.
[0048] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения вирусов.
[0049] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения нежелательных клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки и микробные клетки, с использованием света в качестве активатора.
[0050] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения вирусов с использованием света в качестве активатора.
[0051] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для уничтожения нежелательных клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки и микробные клетки.
[0052] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для уничтожения вирусов.
[0053] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения клеток, включая бактерии грибы и простейшие.
[0054] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для уничтожения клеток, включая бактерии грибы и простейшие, с использованием света в качестве активатора.
[0055] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для уничтожения клеток, включая бактерии грибы и простейшие.
[0056] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для индукции апоптоза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0057] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для индукции апоптоза клеток, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0058] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для индукции старения клеток, включая нежелательные и гиперпролиферирующие клетки.
[0059] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для индукции старения клеток, включая нежелательные и гиперпролиферирующие клетки.
[0060] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для осуществления поперечной сшивки ДНК в клетках, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0061] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества для осуществления поперечной сшивки ДНК в клетках, включая нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки.
[0062] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых связана с нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
[0063] Настоящее изобретения далее относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых связана с нежелательными и/или гиперпролиферирующими клетками, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество одного или большего числа соединений согласно настоящему изобретению и вспомогательное вещество.
[0064] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и внутриклеточного восстанавливающего агента, такого как глутатион.
[0065] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества и внутриклеточного восстанавливающего агента, такого как глутатион.
[0066] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ
включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и внутриклеточного окисляющего агента, такого как кислород.
[0067] Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний, этиология которых включает нежелательные и/или гиперпролиферирующие клетки, включая, например, рак, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению и вспомогательного вещества и внутриклеточного окисляющего агента, такого как кислород.
[0068] Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению в качестве агента для in vivo диагностики за счет внутриклеточной люминесценции или колориметрических методов.
[0069] Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения фотодинамических соединений согласно настоящему изобретению.
[0070] Эти и другие объекты, признаки и преимущества будут понятны среднему специалисту после прочтения нижеследующего подробного описания и прилагающейся формулы изобретения. Все процентные доли, отношения и пропорции, приведенные здесь, даны по массе, если не указано иное. Все температурные значения приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иное. Релевантные части всех цитируемых документов включены в настоящий текст посредством ссылки; цитирование какого-либо документа не следует понимать как признание того, что оно составляет предшествующий уровень техники относительно настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ИЗОБРАЖЕНИЙ В СОСТАВЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0071] Настоящее изобретение ниже описано со ссылкой на следующие графические материалы, на которых цифры обозначают соответствующие элементы с теми же номерами, и где:
[0072] На Фигуре 1 показана группа представительных примеров соединений согласно настоящему описанию (соединения 1a, 2а, 10а, 10b, 3а, 3b, 14а и 14b).
-1
[0073] Фигура 2 представляет собой график поглощения УФ-Видимого спектра для 1а, 10а и 14а в MeCN. Интегрированные профили поглощения для 1а, 10а и 14а в видимом диапазоне (25 000-15 000 см) представляют собой 5841, 8190 и 14100, соответственно.
[0074] Фигура 3: Поглощение света ФД соединениями 1а, 10а, 14а и 16а, растворенными в количестве 20 мкМ в воде.
1
1
2
2
[0075] Фигура 4: представляет собой график испускания О при сенсибилизации ФД соединениями 1а, 10а и 14а в MeCN. Квантовые выходы О для 1а, 10а и 14а составляют 0.47, 0.74 и 1.0, соответственно.
[0076] Фигура 5: (а) Титрование соединения 10а (20 мкМ) с циркулирующей опухолевой ДНК (10 мМ Tris⋅100 мМ NaCl, рН 7.5). Вставка: изотерма связывания при 372 нм. (b) Титрование соединения 10b (50 мкМ) с циркулирующей опухолевой ДНК (10 мМ Tris⋅100 мМ NaCl, рН 7.5). Вставка: изотерма связывания при 380 нм.
[0077] Фигура 6: Клетки HL60, нагруженные соединением 14а, наблюдаемые методом сканирующей лазерной конфокальной микроскопии. Возбуждение ФДС при 458/488 нм приводило к испусканию красного света, который собирали при помощи фильтра LP510. Изображения получали при помощи сканирующего лазерного конфокального микроскопа (Zeiss LSM510 с рабочей системой ZEN) с использованием масляных объективов 40x/NA1.3 или 63x/NA1.4. возбуждение осуществляли при 458/488 нм аргона/криптона, и собирали сигналы через фильтр LP510. (а) Испускание от ФДС 14а, (b) Дифференциальная интерференционная контрастная микроскопия (DIC, ДИМ) и (с) наложение результатов испускание / ДИМ.
[0078] Фигура 7: Термическая денатурация ДНК тимуса теленка (50 мкМ, NP) в 5 мМ Tris с 50 мМ NaCl, рН 7.4) отдельно или в присутствии 1a, 1b, 10а и 10b (5 мкМ, [ФДС]/[NP]=0.1).
[0079] Фигура 8: Эффект ДНК-переключателя света, обеспечиваемого ФДС: (a) 1a, (b) 10а и 14а.
возб
исп.
[0080] Фигура 9: Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF): а) необработанный контроль, (b) 1а (100 мкМ), 5 мин. в темноте (с) 1а (100 мкМ), 40 ч. в темноте и (d) 1a (100 мкМ), 40 ч после облучения. Изображения методом EL с использованием куба фильтров TRITC (λ=540 нм, λ=605 нм) без окрашивания. Источником наблюдаемой люминесценции является 1а.
[0081] Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF): (а) необработанный контроль, (b) 10а (100 мкМ), 5 мин. в темноте (с) 10а (100 мкМ), 40
возб
исп.
часов в темноте и (d) 10а (100 мкМ), 40 ч после облучения. Изображения методом EL с использованием куба фильтров TRITC (λ=540 нм, λ=605 нм) без окрашивания. Источником наблюдаемой люминесценции является 10а.
возб
исп.
[0082] Фигура 11: Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF): (а) необработанный контроль, (b) 10b (100 мкМ), 5 мин. в темноте (с) 10b (100 мкМ), 40 часов в темноте, and (d) 10b (100 мкМ), 40 ч после облучения. Изображения методом EL с использованием куба фильтров TRITC (λ=540 нм, λ=605 нм) без окрашивания. Источником наблюдаемой люминесценции является 10b.
возб
исп.
[0083] Фигура 12: Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF): (а) необработанный контроль, (b) 14а (100 мкМ), 5 мин. в темноте (с) 14а (100 мкМ), 40 часов в темноте, и (d) 14а (100 мкМ), 40 ч после облучения. Изображения методом EL с использованием куба фильтров TRITC (λ=540 нм, λ=605 нм) без окрашивания. Источником наблюдаемой люминесценции является 14а.
-1
-1
[0084] Фигура 13: Электрофоретический анализ в геле (1% агарозный гель, содержащий 0.75 мкг мл этидия бромида, IX ТАЕ, 8 В см, 30 мин.) фоторасщепления ДНК под действием ФДС согласно настоящему описанию в насыщенном воздухом растворе при облучении на длине волны 420 нм: (a) 1a, (b) 10а, (b) 10b и (d) 14а. Дорожки 1, 2 и 10 представляют собой контрольные дорожки, а дорожки 3-9 соответствуют реакциям: дорожка 1, 0 мкМ (-hv); дорожка 2, 0 мкМ; дорожка 3, 0.5 мкМ; дорожка 4, 0.75 мкМ; дорожка 5, 1.0 мкМ; дорожка 6, 2.5 мкМ; дорожка 7, 5.0 мкМ; дорожка 8, 7.5 мкМ; дорожка 9,10 мкМ; дорожка 10, 10 мкМ (-hv).
[0085] Фигура 14: Электрофоретический анализ в геле (1% агарозный гель, содержащий 0.75 мкг мл-1 этидия бромида, IX ТАЕ, 8 V см-1, 30 мин.) расщепления ДНК под действием ФДС в насыщенным воздухом растворе при облучении видимым светом в насыщенным воздухом растворе при облучении видимым светом: (a) 1a, (b) 10а, (b) 10b и (d) 14а. Дорожки 1, 2, 14 и 15 представляют собой контрольные дорожки, а дорожки 2-13 соответствуют реакциям: дорожка 1, 0 мкМ (-hv); дорожка 2,0 мкМ; дорожка 3, 0.75 мкМ; дорожка 4, 1.5 мкМ; дорожка 5, 3 мкМ; дорожка 6, 5 мкМ; дорожка 7, 8 мкМ; дорожка 8, 10 мкМ; дорожка 9, 12 мкМ; дорожка 10, 16 мкМ;
дорожка 11,18 мкМ; дорожка 12,20 мкМ; дорожка 13,25 мкМ; дорожка 14,25 мкМ (-hv); дорожка 15, 25 мкМ (-pUC19).
-1
-1
3
2+
3
2+
[0086] Фигура 15: Электрофоретический анализ в геле (1% агарозный гель, предварительно обработанный 0.75 мкг мл этидия бромида, 1X ТАЕ, 8 V см, 30 мин.) опосредуемого ФДС фоторасщепления pUC19 в насыщенным воздухом растворе и освобожденном от кислорода: облучения pUC19 при 420 нм (20 мкМ NP в 10 мМ Tris⋅100 мМ NaCl, рН 7.4) в течение 1 часа. Дорожки 1 (-ФДС, -hv), 2 (300 мкМ [Ru(bpy)], -hv), 5 (2 мкМ 10а, -hv), 8 (4 мкМ 10b, -hv), и 11 (8 мкМ 14а, -hv) представляют собой контроли в темноте. Дорожки 3 (300 мкМ [Ru(bpy)], +hv), 6 (2 мкМ 10а, +hv), 9 (4 мкМ 10b, +hv) и 12 (8 мкМ 14а, +hv) соответствуют образцам, которые облучали в воздухе; дорожки 4, 7, 10 и 13 представляют соответствующие образцы, облученные в аргоне.
-1
-1
2
2+
2+
3
3
[0087] Фигура 16: Электрофоретический анализ в геле (1% агарозный гель, предварительно обработанный 0.75 мкг мл этидия бромида, IX ТАЕ, 8 V см,30 мин.) опосредуемого ФДС фоторасщепления pUC19 в насыщенным воздухом растворе и после удаления кислорода: облучение pUC19 видимым светом (20 мкМ NP в 10 мМ Tris⋅100 мМ NaCl, рН 7.4) в течение 1 часа с использованием флуоресцентных ламп холодного белого света, 21 Вт/м. Дорожки 1 (-ФДС, -hv), 2 (500 мкМ [Ru(bpy)], -hv), и 5 (2 мкМ 10а, -hv) представляют собой контроли. Дорожки 3 (500 мкМ [Ru(bpy)], +hv) и 6 (2 мкМ 10а, +hv) содержат образцы, которые облучали в воздухе; дорожки 4 и 7 представляют соответствующие образцы, облученные в аргоне.
2
[0088] Фигура 17: Цитотоксичность () и фототоксичность () клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями 10а и 10b, наблюдаемые при помощи прижизненного окрашивания трипановым синим, (а) 18 ч и (b) 40 ч. При 100 мкМ [ФДС], фотодинамическое действие для 10а состваляет 47% через 18 ч 72% через 40 ч, а для 10b оно составляет 11% через 18 ч и 0% (фактически 5% повышение жизнеспособности) через 40 ч (приведено по отношению к темной лунке с 100 мкМ).
2
[0089] Фигура 18: Цитотоксичность () и фототоксичность () клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями (a) 1a, (b) 10а и (с) 14а, наблюдаемые при помощи прижизненного окрашивания трипановым синим.
[0090] Фигура 19: Цитотоксичность и фототоксичность клеток HL-60 с различными концентрациями 14а, наблюдаемая посредством окрашивания на морфологию ядра красителем АО-ЕВ. (а) 1 мкМ 14а, -hv; (b) 5 мкМ 14а, -hv; (с) 10 мкМ 14а, -hv; (d) 1 мкМ 14а, +hv; (е) 5 мкМ 14а, +hv; (f) 10 мкМ 14а, +hv. АО (зеленая флуоресценция) окрашивает живые клетки; ЕВ (красная флуоресценция) окрашивает неживые клетки.
2
[0091] Фигура 20: Цитотоксичность () и фототоксичность () клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями (a) 1a, (b) 10а и (с) 14а, наблюдаемые при помощи прижизненного окрашивания трипановым синим.
2
[0092] Фигура 21: Цитотоксичность () и фототоксичность () обработанных ФД соединением клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями (a) 1a, (b) 10а и (с) 14а, наблюдаемая по окрашиванию живых клеток трипановым синим через 18 ч после облучения.
[0093] Фигура 22: Цитотоксичность () и фототоксичность () обработанных ФД соединениями клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями (а) 1a, (b) 10а и (с) 14а, наблюдаемая по окрашиванию живых клеток трипановым синим через 18 ч после облучения.
2
[0094] Фигура 23: Цитотоксичность () и фототоксичность () обработанных ФД соединениями клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения виимым светом, 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями (a) 1a, (b) 10а и (с) 14а, наблюдаемая по окрашиванию живых клеток трипановым синим через 18 ч после облучения. ФДС получены путем синтеза с использованием микроволн.
2
[0095] Фигура 24: Цитотоксичность () и фототоксичность () обработанных ФД соединениями клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями (a) 1a, (b) 10а, and (с) 14а, наблюдаемая по окрашиванию живых клеток трипановым синим через 18 ч после облучения. ФДС получены путем синтеза с использованием микроволн.
[0096] Фигура 25: Цитотоксичность () and фототоксичность () обработанных ФД соединениями клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями 14а через (а) 18 ч и (b)
40 ч после облучения, наблюдаемые при помощи прижизненного окрашивания трипановым синим.
[0097] Фигура 26: Образование апоптотических телец в клетках HL-60 с 100 мкМ 10а [левая нижняя клетка на изображениях (а)-(с)], наблюдаемая по окрашиванию на морфологию ядра красителем АО-ЕВ. (а) Экспозиция в светлом поле в течение 130 мс, 100 мкМ 10а, +hv, 1000Х; (b) эпифлуоресценция (FITC) - экспозиция 40 мс, 100 мкМ 10а, +hv, 1000Х; (с) эпифлуоресценция (TRITC) экспозиция 40 мс, 100 мкМ 10а, +hv, 1000Х.
возб
исп.
[0098] Фигура 27: Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF), через 18 ч после облучения: (а) контроль в темноте, 14а (5 мкМ) (b) 14а (5 мкМ) и (с) 14а (5 мкМ). Изображения методом EL с использованием куба фильтров TRITC (λ=540 нм, λ=605 нм) с окрашиваение ЕВ.
[0099] Фигура 28: Изображения обработанных ФД соединениями клеток HL-60, полученные методами эпилюминесценции (EL) и светлопольной микроскопии (BF), в темноте [(а)-(b)] и при облучении видимым светом [(c)-(f)], наблюдаемые по окрашиванию на морфологию ядра красителем АО-ЕВ через 40 ч после облучения, (а) 5 мкМ 14а, -hv, BF 1000Х; (b) 5 мкМ 14a, -hv, EL 1000X; (c) 5 мкМ 14a, +hv, BF 1000X; (d) 5 мкМ 14a, +hv, EL 1000X; (e) 5 мкМ 14a, +hv, EL 100X; (f) 5 мкМ 14a, +hv, EL 100X (увеличение). AO (зеленая флуоресценция) окрашивает живые клетки; ЕВ (красная флуоресценция) окрашивает неживые клетки. Апоптотические тельца видны на (d) и (f).
[00100] Фигура 29: Распределение размеров обработанных ФД соединениями клеток HL-60 через 40 ч после облучения для контроля, 10а и 10b.
[00101] Фигура 30: Распределение размеров обработанных ФД соединениями клеток HL-60 через 40 часов после облучения.
[00102] Фигура 31: циклическая вольтамперограмма 14а.
[00103] Фигура 32: Поглощение и испускание соединения 14а на 77К.
[00104] Фигура 33: Фоторасщепление ДНК под действием повышающихся концентраций соединения 14а: (а) без GSH (глутатиона) и (b) с 4 мМ GSH. Дорожки 1-10 содержат ДНК-плазмиду pBR322 DNA (20 мкМ-NP), на которую воздействовали соединением 14а (0.5-5 мкМ) и облучали при 420 нм в течение 30 мин. в 5 мМ Tris, 50 мМ NaCl, рН 7.5.
[00105] Фигура 34: Влияние GSH на фотоповреждение ДНК увеличивается с повышением n: (a) 1a, n=1, (b) 10а, n=2 и (с) 14а, n=3. Дорожки 1-6 и 17-18 представляют собой контрольные дорожки. Дорожки 7-16 содержат ДНК-плазмиду pBR322 (20 мкМ-NP), подвергнутую воздействию ФДС (2 мкМ) и повышающихся концентрация GSH и облучению на 420 нм в течение 30 мин. в 5 мМ Tris, 50 мМ NaCl, рН 7.5.
[00106] Фигура 35: Влияние АА на фотоповрежнение ДНК под действием 14а. Дорожки 1-6 and 14-15 представляют собой контрольные дорожки. Дорожки 7-13 содержат ДНК-плазмиду pBR322 (20 мкМ-NP), подвергнутую воздействию ФДС (2 мкМ) и повышающихся концентрация АА и облученную при 420 нм в течение 30 мин. в 5 мМ Tris, 50 мМ NaCl, рН 7.5.
[00107] Фигура 36: Формула для определения константы связывания ДНК для соединений, описанных в настоящем тексте.
2
[00108] Фигура 37: Цитотоксичность (•) и фототоксичность () клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями 16а.
2
[00109] Фигура 38: Цитотоксичность (•) and фототоксичность () клеток HL-60 (4 ч предварительной инкубации, 15 мин. облучения видимым светом, 4 Дж/см) с повышающимися концентрациями 16с.
[00110] Фигура 39: Эффективность ФД соединений 10А, 14А и 16А по уничтожению клеток CT26.WT (вверху), U87 (в середине) и F98 (внизу), выраженная как число убитых клеток в виде процентной доли от контроля (без ФДС, без света). Показаны эффекты ФДС без света (токсичность в темноте, левые патели) и при свете (ФДТ, правые панели). Данные представлены в виде средних +/- значения стандартных отклонений.
[00111] Фигура 40: Сравнение эффективных доз ФД соединений 14А, 14С, PHOTOFRIN и аминолевулиновой кислоты (ALA), применяемых в исследованиях разрушения опухоли под действием ФДТ на мышиных моделях.
[00112] Фигура 41: Эффективность уничтожения клеток ФД соединением 14А в сравнении с ALA на клетках CT26.WT (вверху), U87 (в середине) и F98 (внизу) выраженная как число убитых клеток в виде процентной доли от контроя (без ФДС, без света). Показаны эффекты ФДС без света (токсичность в темноте, левые патели) и при свете (ФДТ, правые панели).
[00113] Фигура 42: Спектры поглощения для фотосенсибилизаторов 14С (сплошная линия) и PPIX (пунктирная линия). Длина волны, применяемая для экспериментов с ФДТ показана вертикальной пунктирной линией.
2
[00114] Фигура 43: Спектры поглощения для ФДС 14С (квадраты) в сравнении с PPIX (ромбы) после 60 минут облучения (525 нм, 78 мВт/см). Значения ОП регистрировали при максимальном поглощении в видимом участке для каждого ФДС, 423 нм для 14С, 411 нм для PPIX.
[00115] Фигура 44: Соединения согласно настоящему изобретению, примерами которых являются TLD1411 (14а) и TLD1433 (14 с), можно применять для разрушения опухолей in vivo. Кривые Каплана-Майер описывают процентную выживаемость животных для мышей с опухолью как функцию дней после введения ФДТ для мышей, обработанных только светом (непрерывное облучение (cw) или импульсы), только фотосенсибилизатором (высокая или низкая доза) или светом (cw или импульсным) в комбинации с фотосенсибилизатором (высокая или низкая доза).
10
10
-1
-1
-2
[00116] Фигура 45: Средние log снижения микробной нагрузки (КОЕ мл), обеспечиваемые фотосенсибилизаторами 14а в темноте и при активации светом. Активацию светом осуществляли путем освещения светодиодом на 530-нм (98 мВт см) в течение 10 минут, в результате общая доза света составила 58.8 Дж см. Индекс фото динамической инактивации (PDI) приводится как разность в средних log значениях снижения микробной нагрузки между условиями в присутствии света и в темноте.
10
-1
-2
-2
[00117] Фигура 46: Средние log значения снижения микробной нагрузки (КОЕ мл) под действием фотосенсибилизатора 14 с в темноте и при активации светом. Активация светом осуществляется путем облучения диодом на 530 нм (98 мВт см) в течении 10 минут, что обеспечивает общую дозу света 58.8 Дж см. Индекс фото динамической инактивации (PDI) приводится как разность в средних log10 значениях снижения микробной нагрузки между условиями в присутствии света и в темноте.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[00118] В тексте настоящего изобретения, там где указано, что композиции имеют, включают или содержат конкретные компоненты, или если указано, что процессы (способы) имеют, включают или содержат определенные этапы способа,
подразумевается, что композиции, описанные здесь, также состоят по существу из или состоят из указанных компонентов, и что указанные способы согласно настоящему описанию также состоят по существу из или состоят из указанных этапов обработки.
[00119] В настоящей заявке, если говорится, что элемент или компонент включен в и/или выбран из списка приведенных элементов или компонентов, следует понимать, что этот элечент или компонент может быт любым из приведеных элементов или компонентов и может быть выбран из группы, состоящей из двух или больше из приведенных элементов или компонентов.
[00120] Применение единственного числа в настоящем тексте включает множественное (и наоборот), если специально не указано обратное. Дополнительно в контексте настоящего изобретения если перед количественным значением используется термин «приблизительно", настоящее описание также указывает само указанное количественное значение, если специально не указано обратное.
[00121] Следует понимать, что порядок этапов или порядок осуществления определенных действий не является существенным, при условии сохранения возможности осуществления настоящего изобретения. Более того, возможно одновременное осуществление двух или больше этапов.
[00122] В настоящем тексте термин "галоген" обозначает хлор, бром, фтор и йод.
1-6
1-6
2
[00123] В настоящем тексте, если не указано иное термины "алкил" и "алифатический», используемые либо самостоятельно, либо в качестве части группы-заместителя относятся к линейным или разветвленным углеродным цепями, содержащим от 1 до 20 атомов углерода или любое число атомов углерода в этом диапазоне, например, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Указанные количества атомов углерода (например, C) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильной группе или алкильной части более крупного содержащего алкил заместителя. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, n-пропил, шопропил, n-бутил, сек-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п. Алкильные группы могут содержать необязательные заместители. Неограничивающие примеры замещенных алкильных групп включают гидроксиметил, хлорметил, трифторметил, аминометил, 1-хлорэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дифторэтил, 3-карбоксипропил и тому подобное. В группах-заместителях с несколькими алкильными группами, такими как (Салкил)амино, алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.
[00124] В настоящем тексте термины "алкенильная" и "алкинильная" группы, используемые самостоятельно или в качестве части группы-заместителя, относятся к линейный или разветвленным углеводородным цепями, включающим 2 или больше атомов углерода, предпочтительно от 2 до 20, где цепь алкенила содержит по меньшей мере одну двойную связь в цепи, а цепь алкинила содержит по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Алкенильная и алкинильная группы могут необязательно содержать заместители. Неограничивающие примены алкенильных групп включают этенил, 3-пропенил, 1-пропенил (также 2-метилэтенил), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил), бутен-4-ил и тому подобное. Неограничивающие примеры замещенных алкенильных групп включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил), 4-гидроксибутен-1-ил, 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил, 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил и тому подобное. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этинил, проп-2-инил (также пропаргил), пропин-1-ил и 2-метилгекс-4-ин-1-ил. Неограничивающие примеры замещенных алкинильных групп включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил, 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил, 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил и тому подобное.
[00125] В настоящем тексте "циклоалкил", применяемый отдельно или как часть другой группы, относится к неароматическому содержащему углерод кольцу, включая группы циклических алкилов, алкенилов и алкинилов, например, содержащему от 3 до 14 атомов углерода в кольце, в предпочтительном варианте от 3 до 7 или от 3 до 6 атомов углерода в кольце, или даже от 3 до 4 атомов углерода в кольце, и необязательно содержащему одну или больше (например, 1, 2 или 3) двойных или тройных связей. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими (например, циклогексил) или полициклическими (например, конденсированные, мостиковые и/или спиро-системы колец), где атомы углерода расположены в системе колец или за ее пределами. Любые подходящие положения колец циклоалкильной группы могут быть ковалентно связаны с определенной химической структурой. Циклоалкильные кольца необязательно могут быть замещенными. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают: циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропенил, циклобутил, 2,3-дигидроксициклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктанил, декалинил, 2,5-диметилциклопентил, 3,5-дихлорциклогексил, 4-гидроксициклогексил, 3,3,5-триметилциклогекс-1-ил, октагидропенталенил, октагидро-1H-инденил,
3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-3H-инден-4-ил, декагидроазуленил; бицикло[6.2.0]деканил, декагидронафталенил и додекагидро-1H-флуоренил. Термин «циклоалкил" включает также карбоциклические кольца, которые представляют собой бициклические углеводородные кольца, неограничивающие примеры которыз включают, бицикло-[2.1.1]гексанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.1.1]гептанил, 1,3-диметил[2.2.1]гептан-2-ил, бицикло[2.2.2]октанил и бицикло[3.3.3]ундекеканил.
3
2
3
[00126] Предполагаются, что "галоалкил" включают как разветвленные так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное число атомов углерода, содержащий в качестве заместителей 1 галоген или больше. Галоалкильные группы включают пергалоалкильные группы, в которых все атомы водорода алкильной группы заменены галогенами (например, -CF, -CFCF). Галоалкильные группы могут необязательно содержать один или большее число заместителей в дополнение к галогену. Примеры галоалкильных групп включают, но на ограничиваются следующие группы: фторметил, дихлорэтил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.
3
6
3
6
[00127] Термин «алкокси» относится к группе -О-алкил, где алкильная группа соответствует данному выше определению. Алкокси-группы могут необязательно содержать заместители. Термин С-С циклическая алкокси-группа относится к кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода и по меньшей мере один атом кислорода (Например, тетрагидрофуран, тетрагидро-2Н-пиран). С-С циклические алкокси-группы могут необязательно содержать заместитель.
[00128] Термин «арил», применяемый отдельно или как часть другой группы, определен здесь как ненасыщенное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее ненасыщенное, ароматическое моноциклическое кольцо из 6 атомов углерода или ненасыщенное ароматическое полициклическое кольцо, содержащее от 10 до 14 членов, являющихся атомами углерода. Арильное кольцо может представлять собой, например, фенильное или нафтильное кольцо, каждое из которых может необязательно содержать в качестве заместителей одну или большее число групп, которые могут замещать один или большее число атомов водорода. Неограничивающие примеры арильных групп включают: фенил, нефтилен-1-ил, нефтилен-2-ил, 4-фторфенил, 2-гидроксифенил, 3-метилфенил, 2-амино-4-фторфенил, 2-(N,N-диэтиламино)фенил, 2-цианофенил, 2,6-ди-трет-бутилфенил, 3-метоксифенил, 8-гидроксинефтилен-2-ил 4,5-диметоксинефтилен-1-ил и 6-циано-нефтилен-1-ил.
Арильные группы также включают, например, фенильные или нафтильные кольца, конденсированные с одним или большим числом насыщенных или частично насыщенных углеводородных колец (Например, бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триенил, инданил), которые могут быть замещены при одном или большем числе атомов углерода ароматических и/или насыщенных или частично ненасыщенных колец.
[00129] Термин «арилалкил" или "аралкил" относится к группе -алкиларил, где алкильная и арильная группы соответствуют приведенным здесь определениям. Аралкильные группы согласно настоящему изобретению необязательно содержат заместители. Примеры арилалкильньгх групп включают, например, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, флуоренилметил и тому подобные.
[00130] Термины "гетероциклический" и/или "гетероцикл" и/или "гетероциклил", применяемые отдельно или как часть другой группы, определены в настоящем тексте как одно или больше колец, содержащих от 3 до 20 атомов, причем по меньшей мере один атом в по меньшей мере одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (О) или серы (S), и причем дополнительно кольцо, которое содержит гетероатом, является неароматическим. В гетероциклических группах, которые включают 2 или более конденсированных колец, кольцо, не содержащее гетероатом, может представлять собой арил (например, индолинил, тетрагидрохинолинил, хроманил). Примеры гетероциклических групп содержат от 3 до 14 атомов кольца, из которых от 1 до 5 являются гетероатомами, независимо выбранными из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Один или более атомов N или S в гетероциклической группе могут быть окислены. Гетероциклические группы могут необязательно содержать заместители.
[00131] Неограничивающие примеры гетероциклических групп, содержащих единственное кольцо, включают: диазиринил, азиридинил, уразолил, азетидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолинил оксатиазолидинонил, оксазолидинонил, гидантоинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиперидин-2-онил (валеролактам), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепинил, 2,3-дигидро-1H-индол и 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин. Неограничивающие примеры гетероциклических групп, содержащих 2 или больше колец, включают: гексагидро-1H-пирролизинил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1H-бензо[d]
имидазолил, 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1H-индолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, хроманил, изохроманил, индолинил, изоиндолинил и декагидро-1H-циклoocta[b]пирролил.
[00132] Термин «гетероарил", применяемый отдельно или как часть другой группы, определен здесь как одно или большее число колец, содержащих от 5 до 20 атомов, причем по меньшей мере один атом в по меньшей мере одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (О) или серы (S), и при этом дополнительно по меньшей мере одно кольцо, которое включает гетероатом, является ароматическим. В гетероарильных группах, которые включают 2 или больше конденсированных колец, кольцо, не содержащее гетероатом, может представлять собой карбоцикл (например, 6,7-дигидро-5H-циклопентапиримидин) или арил (например, бензофуранил, бензотиофенил, индолил). Некоторые примеры гетероарильных групп содержат от 5 до 14 атомов кольца и содержат от 1 до 5 гетероатомов кольца, независимо выбранных из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Один или большее число атомов N или S в гетероарильной группе могут быть окислены.. Гетероарильные группы могут содержать заместители. Неограничивающие примеры гетероарильных колец, содержащих одно кольцо, включают: 1,2,3,4-тетрозилил, [1,2,3]триазолил, [1,2,4]триазолил, триазинил, тиазолил, 1Н-имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, пиримидинил, 2-фенилпиримидинил, пиридинил, 3-метилпиридинил и 4-диметиламинопиридинил. Неограничивающие примеры гетероарильных колец, содержащих 2 или больше конденсированных колец, включают: бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, циннолинил, нафтиридинил, фенафтиридинил, 7H-пуринил, 9H-пуринил, 6-амино-9H-пуринил, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, 2-фенилбензо[d]тиазолил, 1H-индолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1-H-индолил, хиноксалинил, 5-метилхиноксалинил, хиназолинил, хинолинил, 8-гидрокси-хинолинил и изохинолинил.
1
5
1
5
[00133] Одним неограничивающим примером гетероарильной группы, описанной выше, является С-С гетероарил, который содержит от 1 до 5 атомов углерода в кольце и по меньшей мере один дополнительный атом в кольце, который представляет собой гетероатом (в предпочтительном случае от 1 до 4 дополнительных атомов кольца, которые представляют собой гетероатомы), независимо выбранный из азота (N), кислорода (О) или серы(S). Примеры C-C гетероарила включают, но не ограничены
следующими: триазинил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил, изоксазолин-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил.
2
3
[00134] Если не указано обратное, то в случае когда два заместителя объединены с образованием кольца, содержащего указанное число атомов кольца (например, R и R, взятые вместе с азотом (N), к которому они присоединены, с образованием кольца, содержащего от 3 до 7 членов кольца), указанное кольцо может содержать атомы углерода и необязательно один или большее число (например, от 1 до 3) дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота (N), кислорода (О) или серы (S). Кольцо может быть насыщенным или частично насыщенным и может необязательно содержать заместители.
[00135] Для целей настоящего изобретения конденсированные циклические группы, а также спироциклические кольца, бициклические кольца и тому подобное, которые содержат единственный гетероатом, считаются относящимися к циклическому семейству, соответствующему кольцу, содержащему гетероатом. Например, 1,2,3,4-тетрогидрохинолин, имеющий формулу:
для целей настоящего изобретения рассматривается как гетероциклическая группа. 6,7-дигидро-5H-циклопентапиримидин, имеющий формулу:
для целей настоящего изобретения рассматривается как гетероарильня группа. Если конденсированная циклическая группа содержит гетероатомы как в насыщенным, так и в арильном кольце, арильное кольцо будет основным и определить тип категории, к которой относят это кольцо. Например, 1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтиридин, имеющий формулу:
для целей настоящего изобретения рассматривается как гетероарильная группа.
[00136] Во всех случаях, когда в названии заместителя содержится термин или любой из его корней, следует интерпретировать название как включающее приведенные здесь ограничения. Например, во всех случаях, когда в названии заместителя содержится «алкил" или "арил" или любой из его корней (например, арилалкил, алкиламино), следует интерпретировать название как включающее ограничения, приведенные выше для "алкила" и "арила".
1
1
8
3
[00137] Термин «замещенный" (содержащий заместители) используется в тексте описания. Термин «замещенный" определен здесь как группа, ациклическая или циклическая, в которой один или большее число атомов водорода заменено заместителем или несколькими заместителями (например, от 1 до 10), определенными ниже в настоящем тексте. Возможна одновременная замена заместителями одного или двух атомов водорода в одной группе. Дополнительно согласно настоящему изобретению предусмотрено, что заместители могут заменять два атома водорода на двух соседних атомах углерода, могут образовывать указанный заместитель или новый фрагмент или группу. Например, группы-заместители, требующие замены единственного атома водорода, включают галоген, гидроксил и тому подобное. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксиамино и тому подобное. Замена двух атомов водорода на соседних атомах углерода включает эпокси и тому подобное. Термин «замещенный» (содержащий заместители) используется в настоящем описании для обозначения того, что в группе один или более атомов водорода могут быть заменены заместителем. Если группа описана как "замещенная", может быть заменено любое число атомов водорода. Например, дифторметил представляет собой замещенный C алкил; трифторметил представляет собой замещенный C алкил; 4-гидроксифенил представляет собой замещенное ароматическое кольцо; (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой замещенный C алкил; 3-гуанидинопропил представляет собой замещенный С алкил; и 2-карбоксипиридинил представляет собой замещенный гетероарил.
[00138] Определенные здесь переменные группы, например, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси-, арилокси-, арильная группа, гетероцикл и гетероарильная группа, применяемые отдельно или как часть другой группы, могут необязательно содержать заместители. Необязательно замещенные группы также будут указаны. Необязательно замещенные группы также будут указаны.
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
2-8
2-8
3-14
2
2
2
2
2
1-6
1-6
2-8
2-8
3-6
1-6
1-6
2-8
2-8
3-6
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
x
x
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
x
10
10
[00139] Приведенные ниже неограничивающие примеры заместителей могут заменять атомы водорода в какой-либо группе: галоген (хлор (Cl), бром (Br), фтор (F) и йод (I)), -CN, -NO, оксо (=О), -OR, -SR, -N(R), -NRC(O)R, -SOR, -SOOR, -SON(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), Cалкил, Cгалоалкил, Салкокси, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, арил, гетероцикл или гетероарил, причем каждый из алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила необязательно содержит в качестве заместителей 1-10 (например, 1-6 или 1-4) групп, выбранных независимо из галогена, -CN, -NO, оксо и R; где R в каждом случае независимо представляет собой водород, -OR, -SR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -SOR, -S(O)OR, -N(R), -NRC(O)R, Cалкил, Сгалоалкил, Cалкенил, Cалкинил, циклоалкил (например, Сциклоалкил), арил, гетероцикл или гетероарил или две группы R, взятые вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют необязательно содержащий заместители карбоцикл или гетероцикл, причем указанный карбоцикл или гетероцикл содержит от 3 до 7 атомов кольца; причем R в каждом случае независимо представляет собой водород, Cалкил, Сгалоалкил, Cалкенил, Салкинил, циклоалкил (например, Сциклоалкил), арил, гетероцикл или гетероарил, или две группы R, взятые вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют необязательно содержащий заместители карбоцикл или гетероцикл, причем указанный карбоцикл или гетероцикл в предпочтительном случае содержит от 3 до 7 атомов кольца.
[00140] В некоторых вариантах реализации заместители выбраны из следующих
11
3
2
3
2
2
3
i) -OR; например, -ОН, -ОСН, -ОСНСН, -ОСНСНСН;
11
3
2
3
2
2
3
ii) -C(O)R; например, -СОСН, -СОСНСН, -СОСНСНСН;
11
2
3
2
2
3
2
2
2
3
iii) -C(O)OR; например, -COCH, -COCHCH, -COCHCHCH;
11
2
2
3
3
2
iv) -C(O)N(R); например, -CONH, -CONHCH, -CON(CH);
11
2
2
3
3
2
2
3
v) -N(R); например, -NH, -NHCH, -N(CH), -NH(CHCH);
vi) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;
e
g
2
2
3
3
3
vii) -CHX; где X представляет собой галоген, m составляет от 0 жл 2, e+g=3; например, -CHF, -CHF, -CF, -CCl или -CBr;
2
2
2
3
2
6
5
u
viii) -SOR; например, -SOH; -SOCH; -SOCH;
1
6
ix) C-С линейный, разветвленный или циклический алкил;
x) циано
xi) нитро;
11
11
xii) N(R)C(O)R;
xiii) оксо (=O);
xiv) гетероцикл; и
xv) гетероарил,
11
11
11
1
6
1
4
3
6
3
4
1
6
3
6
3
6
где каждый R независимо представляет собой водород, необязательно содержащий заместители C-С линейный или разветвленный алкил (например, необязательно содержащий заместители С-С линейный или разветвленный алкил) или необязательно содержащий заместители С-С циклоалкил (например, необязательно содержащий заместители С-С циклоалкил); или две группы R могут быть объединены с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов кольца. В некоторых аспектах каждый R независимо представляет собой водород, C-С линейный или разветвленный алкил необязательно содержащий в качестве заместителей С-С циклоалкил или С-С циклоалкил.
1-6
1
2
3
4
5
6
1
6
1
5
1
4
1
3
1
2
2
6
2
5
2
4
2
3
3
6
3
5
3
4
4
6
4
5
5
6
[00141] В различных частях настоящего описания заместители соединений раскрыты в форме групп или диапазонов. Отдельно предусмотрено, что описание включает все и каждую отдельную комбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, отдельно предполагается, чтотермин «C алкил" раскрывает отдельно С, С, С, С, С, С, C-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С и С-С, алкил.
[00142] Для целей настоящего изобретения термины "соединение", "аналог" и "вещество" в равной степени обозначают описанные здесь фотодинамические соединения, включая все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и тому подобное, и термины "соединение", "аналог" и "вещество" используются взаимозаменяемо в настоящем описании.
[00143] Для целей настоящего изобретения термин «bpy" обозначает в равной степени 2,2'-бипиридин и [2,2']бипиридин.
[00144] Для целей настоящего изобретения термин «phen" обозначает в равной степени [1,10]фенантролин и 1,10-фенантролин.
[00145] Для целей настоящего изобретения термин «dmb" обозначает в равной степени 4,4'-диметил-2,2'-бипиридин.
[00146] Описанные здесь соединения могут содержать асимметричный атом (называемый также хиральным центром), а некоторые из соединений могут содержать
один или больше асимметричных атомов или центров, которые, соответственно, могут обуславливать образование оптических изомеров (энантиомеров) и диастереомеров. Настоящее описание и раскрытые здесь соединения включают такие энантиомеры и диастереомеры, а также рацемический и разделенные, энантиомерно чистые R- и S-стереоизомеры, а также другие смеси R- и S-стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей. Оптические изомеры могут быть получены в чистой форме с использованием известных специалистам процедур, которые включают, получение диастереомерных солей, кинетическое разделение и асимметричный синтез, но не ограничиваются ими. Настоящее описание также включает цис- и транс-изомеры соединений, содержащих алкенильные группы (например, алкенов и иминов). Также понятно, что настоящее описание охватывает все возможные региоизомеры и их смеси, которые могут быть получены в чистой форме при помощи стандартных процедур разделения, известных специалисту, и включают колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию и высокоэффективную жидкостную хроматографию, но не ограничиваются перечисленными.
3
2
3
3
2
3
2
3
2
4
2
4
3
4
[00147] Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему описанию, которые могут содержать кислотную группу, могут быть получены с использованием органических и неорганических оснований. Предусмотрены как моноанионные, так и полианионные соли, в зависимости от числа кислотных атомов водорода, доступных для депротонирования. Подходящие соли, образуемые с основаниями, включают соли металлов, такие как соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, например сони натрия, калия или магния; соли аммиака и соли органических аминов, такие как соли, образованные с морфолином, тиоморфолином, пиперидином, пирролидином, моно-, ди- или три-низший алкиламином (например, этил-трет-бутил-, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил-илидиметилпропиламином), или моно-, ди- или три-гидрокси низшийалкиламином (например, моно-, ди- или три-этаноламином). Конкретные неограничивающие примеры неорганических оснований включают NaHCO, NaCO, KHCO, KCO, CsCO, LiOH, NaOH, KOH, NaHPO, NaHPO и NaPO. Также могут быть образованы внутренние соли. Аналогично, если соединение, раскрытое здесь, содержит основную группу, могут быть получены соли с использованием органических и неорганических кислот. Например, могут быть образованы соли из следующих кислот: уксусной, пропионовой, молочной, бензолсульфоновой, бензойной,
камфорсульфоновой, лимонной, винной, янтарной, дихлоруксусной, этансульфоновой, муравьиной, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, гиппуровой, бромофодородной, хлороводородной, изэтиновой, молочной, малеиновой, яблочной, маолновой, миндальной, метансульфоновой, муциновой, нафталинсульфоновой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фосфорной, фталевой, пропионовой, янтарной, серной, винной, толуолсульфоновой и камфорсульфоновой, а также других известных фармацевтически приемлемых кислот.
6
6
2
[00148] В случае, когда какая-либо переменная встречается больше одного раза в любом компоненте или в любой формуле, его определение в каждом случае не зависит от его определения в каждом другом случае (Например, в N(R), все R могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга). Комбинации заместителей и/или переменных допускаются только при условии, что такие комбинации дают стабильные соединения.
[00149] Термины "лечить", и "процесс лечения", и "лечение" в настоящем тексте относятся к частичному или полному уменьшению, подавлению, снижению выраженности и/или облегчению состояния (заболевания), которым, как предполагают, страдает субъект.
[00150] В настоящем тексте "терапевтически эффективный" и "эффективная доза" относятся к веществу или количеству, которое вызывает желаемую биологическую активность или эффект.
[00151] В настоящем тексте термин «фотодинамическая терапия" обозначает лечение, направленное на разрушение клеток и тканей за счет применения лекарственного средства, которое может быть активировано светом определенной длины волны и в определенной дозе.
[00152] В настоящем тексте термин «фотодинамическое соединение" обозначает соединение, которое обеспечивает фотодинамическую терапию.
[00153] Если не указано отдельно, термины "субъект" или "пациент" используются взаимозаменяемо и относятся к млекопитающим, таким как пациенты-люди или приметы, не являющиеся людьми, а также к экспериментальным животным, таким как кролики, крысы и мыши, а также другим животным. Соответственно, термин «субъект" или "пациент" в настоящем тексте обозначает любого пациента, являющегося млекопитающим, или субъекта, которым могут быть введены соединения согласно настоящему изобретению. В одном из примеров реализации настоящего
изобретения для идентификации субъектов-пациентов для лечения в соответствии со способами согласно настоящему изобретению применяют принятые методы скрининга для определения факторов риска, связанных с целевым или подозреваемым заболеванием или состоянием, или для определения статуса существующего заболевания или состояния у субъекта. Эти методы скрининга включают, например, обычные процедуры для определения факторов риска, которые могут быть связаны с целевым или подозреваемым заболеванием или состоянием. Эти и другие рутинные методы позволяют клиницистам выбрать пациентов, нуждающихся в терапии с использованием способов и соединений согласно настоящему изобретению.
[00154] Фото динамические соединения
[00155] Фото динамические соединения согласно настоящему изобретению представляют собой регулируемые тиофены на основе металлов, и включают все их энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу (I),
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанного соединения, где:
М выбран из группы, состоящей из марганца, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
-
-
-
-
-
-
-2
6
4
4
3
3
4
X выбран из группы, состоящей из Cl, PF, Br, BF, ClO, CFSO и SO;
n=0, 1, 2, 3, 4 или 5;
y=1, 2 или 3;
z=0, 1 или 2;
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из ,
и
1
R выбран из группы, состоящей из
,
u представляет собой целое число, и В некоторых вариантах реализации представляет собой 1-1000, или 1-500, или 1-100, или 1-10, или равен по меньшей мере 2, или по меньшей мере 3, или по меньшей мере 4, или по меньшей мере 5, или по меньшей мере 10, или представляет собой любое целое число из 1-5, или 1-10, или 1-20, или любое число влоть до точки, когда обработка становится затруднительной вследствие агрегации и/или нерастворимости;
2a
2b
2c
2d
2e
2f
5
6
7
2
2
2
R, R, R, R, R, R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С3-7 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, COR, CONR, NR, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
3k
3l
3m
8
2
R, R, R, R, R, R, R, R R, R, R, R, и R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси и COR;
4a
4b
4c
R, R, и R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси,
2
2
2
5
6
7
COR, CONR, NR, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
4a
4b
R и R в каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее от 6 атомов кольца, включая два атома кислорода;
5
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
7
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
8
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила.
[00156] Соединения, имеющие структуры ,
исключены из новых соединений формулы (I).
[00157] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (II),
включая их гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, где:
М выбран из группы, состоящей из марганца, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
-
-
-
-
-
-
-2
6
4
4
3
3
4
X выбран из группы, состоящей из Cl, PF, Br, BF, ClO, CFSO и SO;
n=0, 1, 2 или 3;
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из
1
R выбран из группы, состоящей из
и
u представляет собой целое число, и в некоторых вариантах реализации представляет соой 1-1000, или 1-500, или 1-100, или 1-10, или равен по меньшей мере 2, или по меньшей мере 3, или по меньшей мере 4, или по меньшей мере 5, или по меньшей мере 10, или представляет собой любое целое число из 1-5, или 1-10, или 1-20, или любое число влоть до точки, когда обработка становится затруднительной вследствие агрегации и/или нерастворимости;
2a
2b
2c
2d
2e
2f
5
6
7
2
2
2
R, R, R, R, R, и R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С3-7 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, COR, CONR, NR, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
3k
3l
3m
R, R, R, R, R, R, R, R R, R, R, R, и R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6
2
8
необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси и COR;
4a
4b
4c
5
6
7
2
2
2
R, R, и R в каждом случае каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 необязательно замещенного алкила, С1-6 необязательно замещенного разветвленного алкила, С1-6 необязательно замещенного циклоалкила, С1-6 необязательно замещенного галоалкила, С1-6 необязательно замещенного алкилокси, COR, CONR, NR, сульфата, сульфоната, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероцикла;
4a
4b
R и R в каждом случае, когда они присутствуют на кольце тиофена, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее от 6 атомов кольца, включая два атома кислорода;
5
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
7
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
8
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
[00158] Соединения, соответствующие структурам  и  исключены из новых соединений формулы (II).
[00159] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, имеющие формулу (III),
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их комплексы, где группы М, Lig, X R соответствуют приведенным выше определениям, и g равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[00160] Настоящее раскрытие также относится к новым соединениям формулы (IV):
их включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы, где группы М, X и R соответствуют приведенным выше определениям, и h равен 0, 1,2, 3,4 или 5.
[00161] Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы (V):
включая гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и комплексы указанного соединения, где:
Lig в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из ,
М в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из магния, молибдена, рения, железа, рутения, осмия, кобальта, родия, иридия, никеля, платины и меди;
группы X и R соответствуют приведенным выше определениям;
t представляет собой целое число, в предпочтительном варианте представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
q=0, 1, 2, 3,4 или 5.
[00162] Соединение, имеющее следующую структуру, исключено из конкретных вариантов реализации соединений формулы (V):
.
[00163] Настоящее изобретение также относится к новым способам применения соединений структуры  и
[00164] В некоторых вариантах реализации М представляет собой магний, молибден, рений, железо, рутений, осмий, кобальт, родий, иридий, никель, платину или медь.
-
-
-
-
-
-
-2
6
4
4
3
3
4
[00165] В некоторых вариантах реализации X представляет собой Cl, PF, Br, BF, ClO, CFSO или SO.
[00166] В некоторых вариантах реализации n представляет собой 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или 5.
[00167] В некоторых вариантах реализации у представляет собой 1 или 2 или 3.
[00168] В некоторых вариантах реализации z представляет собой 0, или 1, или 2.
[00169] В некоторых вариантах реализации g представляет собой 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или 5.
[00170] В некоторых вариантах реализации h представляет собой 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или, 5.
[00171] В некоторых вариантах реализации t представляет собой целое число.
[00172] В некоторых вариантах реализации t представляет собой 1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6.
[00173] В некоторых вариантах реализации q представляет собой 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или 5.
[00174] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой .
[00175] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00176] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00177] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00178] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00179] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00180] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00181] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00182] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00183] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00184] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00185] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00186] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00187] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
[00188] В некоторых вариантах реализации Lig представляет собой
1
[00189] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00190] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00191] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00192] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00193] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00194] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00195] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
[00196] В некоторых вариантах реализации и представляет собой целое число, и в некоторых из этих вариантов реализации представляет собой 1-1000, или 1-500, или 1-100, или 1-10, или равен по меньшей мере 2, или по меньшей мере 3, или по меньшей мере 4, или по меньшей мере 5, или по меньшей мере 10, или представляет собой любое целое число из 1-5, или 1-10, или 1-20, или любое число вплоть до точки, когда обработка становится затруднительной вследствие агрегации и/или нерастворимости.
1
[00197] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00198] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00199] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00200] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00201] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00202] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00203] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00204] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00205] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00206] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00207] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
1
[00208] В некоторых вариантах реализации R представляет собой
2a
[00209] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
2a
[00210] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
2a
[00211] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
2a
[00212] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
2a
[00213] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
2a
[00214] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
2a
5
2
[00215] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
2a
6
2
[00216] В некоторых вариантах реализации R представляет собой CONR.
2a
7
2
[00217] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NR.
2a
[00218] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфат.
2a
[00219] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфонат.
2a
[00220] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арил.
2a
[00221] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арилокси.
2a
[00222] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
2a
[00223] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
2b
[00224] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
2b
[00225] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
2b
[00226] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
2b
[00227] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
2b
[00228] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
2b
[00229] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
2b
5
2
[00230] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
2b
6
2
[00231] В некоторых вариантах реализации R представляет собой CONR.
2b
7
2
[00232] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NR.
2b
[00233] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфат.
2b
[00234] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфонат.
2b
[00235] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арил.
2b
[00236] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арилокси.
2b
[00237] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
2a
[00238] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
2c
[00239] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
2c
[00240] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
2c
[00241] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
2c
[00242] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
2c
[00243] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
2c
[00244] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
2c
5
2
[00245] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
2c
6
2
[00246] В некоторых вариантах реализации R представляет собой CONR.
2c
7
2
[00247] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NR.
2c
[00248] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфат.
2c
[00249] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфонат.
2c
[00250] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арил.
2c
[00251] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арилокси.
2c
[00252] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
2c
[00253] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
2d
[00254] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
2d
[00255] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
2d
[00256] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
2d
[00257] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
2d
[00258] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
2d
[00259] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
2d
5
2
[00260] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
2d
6
2
[00261] В некоторых вариантах реализации R представляет собой CONR.
2d
7
2
[00262] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NR.
2d
[00263] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфат.
2d
[00264] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфонат.
2d
[00265] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арил.
2d
[00266] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арилокси.
2d
[00267] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
2d
[00268] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
2e
[00269] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
2e
[00270] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
2e
[00271] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
2e
[00272] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
2e
[00273] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
2e
[00274] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
2e
5
2
[00275] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
2e
6
2
[00276] В некоторых вариантах реализации R представляет собой CONR.
2e
7
2
[00277] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NR.
2e
[00278] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфат.
2e
[00279] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфонат.
2e
[00280] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арил.
2e
[00281] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арилокси.
2e
[00282] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
2e
[00283] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
2f
[00284] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
2f
[00285] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
2f
[00286] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
2f
[00287] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С3-7 необязательно замещенный циклоалкил.
2f
[00288] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
2f
[00289] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
2f
5
2
[00290] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
2f
6
2
[00291] В некоторых вариантах реализации R представляет собой CONR.
2f
7
2
[00292] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NR.
2f
[00293] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфат.
2f
[00294] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфонат.
2f
[00295] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арил.
2f
[00296] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арилокси.
2f
[00297] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
2f
[00298] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
3a
[00299] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3a
[00300] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3a
[00301] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3a
[00302] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3a
[00303] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3a
8
2
[00304] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3b
[00305] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3b
[00306] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3b
[00307] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3b
[00308] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3b
[00309] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3b
8
2
[00310] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3c
[00311] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3c
[00312] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3c
[00313] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3c
[00314] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3c
[00315] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3c
8
2
[00316] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3d
[00317] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3d
[00318] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3d
[00319] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3d
[00320] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3d
[00321] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3d
8
2
[00322] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3e
[00323] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3e
[00324] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3e
[00325] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3e
[00326] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3e
[00327] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3e
8
2
[00328] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3f
[00329] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3f
[00330] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3f
[00331] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3f
[00332] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3f
[00333] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3f
8
2
[00334] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3g
[00335] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3g
[00336] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3g
[00337] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3g
[00338] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3g
[00339] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3g
8
2
[00340] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3h
[00341] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3h
[00342] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
[00343] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3h
[00344] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил
3h
[00345] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3h
8
2
[00346] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3i
[00347] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3i
[00348] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3i
[00349] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3i
[00350] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3i
[00351] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3i
8
2
[00352] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3j
[00353] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3j
[00354] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3j
[00355] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3j
[00356] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3j
[00357] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3j
8
2
[00358] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3k
[00359] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3k
[00360] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3k
[00361] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3k
[00362] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3k
[00363] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3k
8
2
[00364] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3l
[00365] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3l
[00366] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3l
[00367] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3l
[00368] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3l
[00369] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3l
8
2
[00370] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
3m
[00371] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
3m
[00372] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
3m
[00373] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
3m
[00374] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
3m
[00375] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
3m
8
2
[00376] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
4a
[00377] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
4a
[00378] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
4a
[00379] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
4a
[00380] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный циклоалкил.
4a
[00381] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
4a
[00382] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
4a
5
2
[00383] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
4a
6
2
[00384] В некоторых вариантах реализации R представляет собой CONR
4a
7
2
[00385] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NR.
4a
[00386] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфат.
4a
[00387] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфонат.
4a
[00388] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арил.
4a
[00389] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арилокси.
4a
[00390] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
4a
[00391] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
4b
[00392] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
4b
[00393] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
4b
[00394] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
4b
[00395] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный циклоалкил.
4b
[00396] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
4b
[00397] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
4b
5
2
[00398] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
4b
6
2
[00399] В некоторых вариантах реализации R представляет собой CONR
4b
7
2
[00400] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NR.
4b
[00401] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфат.
4b
[00402] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфонат.
4b
[00403] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арил.
4b
[00404] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арилокси.
4b
[00405] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
4b
[00406] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
4c
[00407] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
4c
[00408] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкил.
4c
[00409] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный разветвленный алкил.
4c
[00410] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный циклоалкил.
4c
[00411] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный галоалкил.
4c
[00412] В некоторых вариантах реализации R представляет собой С1-6 необязательно замещенный алкокси.
4c
5
2
[00413] В некоторых вариантах реализации R представляет собой COR.
4c
6
2
[00414] В некоторых вариантах реализации R представляет собой CONR
4c
7
2
[00415] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NR.
4c
[00416] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфат.
4c
[00417] В некоторых вариантах реализации R представляет собой сульфонат.
4c
[00418] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арил.
4c
[00419] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный арилокси.
4c
[00420] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
4c
[00421] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл.
4a
4b
[00422] В некоторых вариантах реализации R и R вместе с атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное кольцо, содержащее от 6 атомов кольца, включая два атома кислорода.
5
[00423] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
5
[00424] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный алкил.
6
[00425] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
6
[00426] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный алкил.
7
[00427] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
7
[00428] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный алкил.
8
[00429] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород.
8
[00430] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный алкил.
[00431] В некоторых вариантах реализации q представляет собой 0, или 1, или 2, или 3, или 4, или 5.
[00432] В некоторых вариантах реализации t представляет собой 1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6.
[00433] Примеры реализации включают соединения, имеющие формулу (VI) или их фармацевтически приемлемые соли:
1
где неограничивающие примеры М, Lig и R определены ниже в настоящем тексте в Таблице 1.
[00435] Примеры реализации включают соединения, имеющие формулу (VII), или их фармацевтически приемлемые соли:
где неограничивающие примеры М, Lig, и R1 определены ниже в настоящем тексте в Таблице 2.
[00437] Примеры реализации включают соединения, имеющие формулу (VIII), или их фармацевтически приемлемые соли:
1
где неограничивающие примеры М, R, Х и h определены ниже в настоящем тексте в Таблице 3.
[00439] Примеры реализации включают соединения, имеющие формулу (IX), или их фармацевтически приемлемые соли:
где неограничивающие примеры М, Lig, t, X и q определены ниже в настоящем тексте в Таблице 4.
[00441] Примеры реализации включают соединения, имеющие формулу (X), или их фармацевтически приемлемые соли:
где неограничивающие примеры М, Lig, t, X, и q определены ниже в настоящем тексте в Таблице 5.