СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИАДАМАНТАН-4-ОНА
METHOD OF PRODUCING 1-HYDROXYADAMANTAN-4-ONE

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она.
1-Гидроксиадамантан-4-он (1) (кемантан) является лекарственным препаратом широкого спектра действия. Он обладает иммуностимулирующим действием, эффективен при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей, аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического стоматита, герпеса и др. (Е.И. Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с. /1/; А.с. СССР, 1586711, кл. А61К 31/12 (1990) /2/).
Известно несколько способов получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1). Его можно получить окислением адамантанола-1 (2) с помощью 20% олеума. При этом образуется смесь адамантандиолов-1,3 (3), -1,4 (4) и -1,6 (5), окисление которой хромовой кислотой приводит к (1) (выход 50%) и адамантандиону-2,6 (6) (J.L.M.A. Schlatmann. Angew. Chem, Vol.83, №17-18, 732(1971) /3/).
Другой метод получения (1) основан на окислении 2-гидроксиадамантана (7) 70% серной кислотой с последующей многократной экстракцией хлороформом смеси продуктов реакции. Доокисление полученной смеси хромовым ангидридом приводит к образованию соединения (1) с 25% выходом (Н.W. Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Tetrahedron, Vol.24, №15, 5369-5377(1968) /4/).
При окислении адамантанона-2 (9) 100%-ной азотной кислотой (реагенты смешивают при 13-15°С, выдерживают 70 часов при 20°С, затем 1.5-2 часа при 60°С) наряду с небольшим количеством адамантандиона-2,6 (6) образуется (1), выход которого составляет 77%.) (Н.W. Geluk. Synthesis, №7 (1972) /5/; А.с. СССР №535085, кл. А61К 31/035 (1977) /6/).
Недостатки методов:
1. Использование большого избытка окислителя - концентрированной азотной кислоты.
2. Длительность процесса составляет 70 часов.
3. Образование побочного продукта - адамантандиона-2,6 (6) создает проблемы при очистке и выделении кемантана.
4. Взрывоопасность процесса из-за использования 100% азотной кислоты.
5. Необходимость использования коррозионностойкого оборудования.
Описан способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1) окислением адамантанона-2 (9) с помощью оксида хрома при температуре 5-100°С в растворе, содержащем одну часть соединения (9) в 8-40 частях уксусной, пропионовой или трифторуксусной кислот (Патент ЧССР №163671, кл. С07 49/38 (1976) /7/); S Srivastava, W. Ie Noble. Syntn. Commun, Vol.14, №1, 65-68 (1984) /8/).
Недостатки метода:
2
3
1. Использование большого избытка ([2-Ad=O]:[CrO]=1:11) токсичного окислителя - оксида хрома.
2. Образование после реакций огромного количества (60 кг на 1 кг кемантана) отходов, содержащих соединения хрома, натрия, органические кислоты.
При окислении адамантанона-2 (9) в присутствии катализаторов (оксиды марганца и хрома) смесью концентрированных азотной и серной кислот был получен 1-гидроксиадамантан-4-он (1) с выходом 80% (Патент РФ 2104994, кл. С07С 049/487 (1998) /9/).
Недостатки метода:
1. Использование большого избытка окислителя, состоящего из смеси концентрированных азотной и серной кислот.
3
2
4
2. Взрывоопасность процесса из-за использования 100% азотной кислоты агрессивных HNO и HSO.
3. Необходимость использования специального оборудования, стойкого к действию.
2
3
2
4
4. Большой расход катализатора MnO и образование отходов, содержащих соединения марганца и кислот HNO и HSO.
4
2
6
4
2
6
При окислении адамантанона-2 (9) с использованием системы CBr-HO-Mo(CO) или CBr-HO-W(CO), генерирующих in situ бромноватистую кислоту, которая и является окислителем, был получен 1-гидроксиадамантан-4-он (1) с выходом 83-87% (Патент РФ 2342358, кл. С07С 49/53 (2008) /10/).
Недостатки метода:
4
1. Сложности с выделением целевого продукта из-за твердого агрегатного состояния CBr, который берется в реакцию в избытке.
2. Использование значительного избытка воды, что тоже может приводить к потерям продукта из-за его хорошей растворимости.
3
Для получения (1) непосредственно из адамантана (8) его окисляют олеумом (20%). При этом образуется смесь 1,3-, 1,4-, 2,6-диоксиадамантанов (3-5), при добавлении к которой хромового ангидрида (CrO) в 100 мл воды и нагревании в течение 0.5 часа при 70°С с 50% выходом получают (1). Одновременно в качестве примесей образуются адамантанон-2 (9), адамантандион-2,6 (6), и адамантанол-1 (2) (Н.W. Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Rec. trav. chim. Vol.90, №6, 516-520(1971) /11/).
Этот метод принят нами за прототип, т.к. исходным соединением для синтеза (1) является адамантан.
Недостатки прототипа:
1. Низкий выход целевого продукта 1-гидроксиадамантан-4-она (1) (49%).
2
4
2. Использование большого количества сильных неорганических кислот, необходимость их нейтрализации после реакции, образование значительного количества отходов, содержащих HSO и соединения хрома, а также сточных вод, подлежащих утилизации.
3. Использование в качестве окислителя стехиометрических количеств хромового ангидрида, обладающего канцерогенными свойствами.
4. Низкая селективность процесса, что создает большие сложности при выделении целевого продукта из-за образования побочных продуктов.
4
6
4
3
2
2
2
Авторами предлагается способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1), не имеющий указанных недостатков. Сущность способа заключается в окислении адамантана с получением 1-гидроксиадамантан-4-она (1) с помощью смеси, состоящей из CCl, воды и амида пропионовой кислоты в присутствии вольфрамового катализатора - W(CO) в течение 6 часов при 150°С при мольном соотношении [W]:[AdH]:[CCl]:[CHCHCONH]:[HO]=1:20:100:100:1000. В оптимальных условиях достигается полная конверсия адамантана, выход кемантана составляет 52%. Кемантан образуется в смеси с 1-хлорадамантан-4-оном (10), который можно легко перевести в соединение (1) путем гидролиза по известной методике (Geluk H., Schlatmann J. Hydride Transfer Reactions of the Adamantyl Cation. I. A New and Convinient Synthesis of Adamantanone. Tetrahedron, 1968, 24(15), 5361-5368 /12/).
Преимущества предлагаемого метода:
1. Одностадийность
2. Отсутствие агрессивных окислителей.
3. Доступность и дешевизна исходных реагентов: адамантана (адамантан в 8-10 раз дешевле, чем адамантанон-2), четыреххлористого углерода и воды.
4. Использование в качестве компонента окислительной системы четыреххлористого углерода, являющегося отходом многих химических производств.
Способ поясняется примерами.
6
4
Пример 1. В стеклянную ампулу (V=20 мл) помещали 0.1 ммоль W(CO), 10 ммоль амида пропионовой кислоты, 2.0 ммоль AdH, 10 ммолей CCl, 100 ммоль воды. Ампулу запаивали и помещали в стальной микроавтоклав, который герметично закрывали, реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 6 часов с перемешиванием.
4
После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом или хлористым метиленом (5 мл.х 3 р.), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из этанола-CCl.
-1
13
+
3
отн
Выделенный в виде белых кристаллов 1-гидроксиадамантан-4-он (1) (кемантан) имел следующие константы: т.пл. 320-321°С ИК-спектр (ν, см): 1725 (С=O), 3400-3600 (ОН). Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 46.85 (С-1, С-3), 216.21 (С-2), 45.18 (С-4, С-6, С-9), 67.78 (С-5), 29.95 (С-7), 38.95 (С-8, С-10). Масс-спектр, m/z (J (%)): 166 [M](25), 39 (23), 41 (24), 43 (12), 53 (11), 55 (10), 67 (8), 77 (6), 79 (8), 80 (7), 94 (10), 95 (100), 96 (20), 97 (10), 106 (5), 107 (5), 108 (10), 109 (6), 148 (6).
10
14
2
Найдено (%): С, 72.48; Н, 8.46. CHO. Вычислено (%): С, 72.25; Н, 8.49.
Выход 52%.
Другие примеры (№2-11), подтверждающие способ, приведены в таблице.
Таблица
Результаты опытов по синтезу 1-гидроксиадамантан-4-она реакцией адамантана с CCl<sub>4</sub>, водой в присутствии амида пропионовой кислоты под действием W(СО)<sub>6</sub>
№ п/п
Мольное соотношение [W]:[AdH]:[CCl<sub>4</sub>]:[CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>CONH<sub>2</sub>]:[H<sub>2</sub>O]
T, °С
t, ч
Конверсия (8), %
Выход (1), %
<i>1</i>
<i>2</i>
<i>3</i>
<i>4</i>
<i>5</i>
<i>6</i>
1
1:20:100:100:1000
150
6
100
52
2
1:20:100:0:1000
150
6
59
-
3
1:20:0:100:1000
150
6
-
-
4
1:20:100:1:1000
150
6
60
34
5
1:20:100:20:1000
150
6
77
24
6
1:20:100:60:1000
150
6
88
41
7
1:20:100:100:1000
140
6
84
45
8
1:20:100:100:1000
140
10
87
51
9
1:20:100:100:1000
120
6
20
35
10
1:20:100:100:1000
120
10
33
15
11
1:20:100:100:1000
120
15
65
10