Биофункциональные наночастицы в лазерной медицине

ВЕСТНИК ЮГОРСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА

2011 г. Выпуск 2 (21). С. 40-50

УДК 577.3:621.373.8 БИОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ В ЛАЗЕРНОЙ МЕДИЦИНЕ

А. И. Омельченко Введение

Наблюдаемое в последнее время стремительное развитие нанотехнологий привело к расширению области их применения. Наноматериалы и изделия из них стали применять в различных областях науки и техники: от аэронавтики до микро- и наноэлектроники, от биотехнологии до генной инженерии. Не удалось избежать «инновационного бума» нанотехнологий и медицине.

Медицинское применение наночастиц обусловлено в основном их физико-химическими свойствами, представленными объектами размером 1-100 нм. В таких объектах проявляются «квантово-размерные эффекты» взаимодействия элементарных частиц (электронов, фононов), составляющих твердые тела с числом атомов ~102-103.

Системы атомов наночастиц и связанных с ними электронов становятся сравнимыми по размерам с дебройлевскими длинами волн, описывающих их состояния в кристалле. В результате изменяются энергетические спектры электронов, составляющих наночастицы, смещаются полосы плазмонного поглощения, возникают локализованные состояния - «квантовые точки». Отсюда возникает ряд специфических свойств наночастиц, отличающих их от кристаллов. Так, было обнаружено [1, 2], что наночастицы некоторых металлов (золото, серебро) могут легко проходить плазматические мембраны клеток, другие А1203, ТЮ2 и Бе304 , как показано в [3, 4], наоборот накапливаются на их поверхности, а некоторые из них оказывают бактерио- и цитотоксическое действие [2, 3].

В лазерной медицине наночастицы стали применять сравнительно недавно [5-7], и уже первые результаты их действия на организм стимулировали изучение их физико-химических свойств и исследование фармакологического действия «нанопрепаратов», а также ускорили разработку новых методов лечения. Значительно выросло число публикаций в области лазерной медицины и наночастиц. Известная поисковая система СНеиЫке http://www.citeu1ike.org, спонсируемая известным научным издательством Брп^ег™, на поисковый запрос «лазер и наночастицы» к концу 2009 года выдавала более 800 научных статей. Открылись новые научные журналы, ориентированные на нанотехнологии, возникли новые «нано - профильные» лаборатории и институты.

Материалы и методы приготовления субстанций наночастиц

В настоящее время термин «биофункциональные наночастицы» применяется к наночастицам, которые вводятся в организм и могут выполнять в нем определенную биологическую функцию с помощью входящих в эти частицы компонентов.

Современная промышленность производит порошкообразные наноматериалы, которые по классификации, данной академиками Третьяковым Ю. Д. и Гудилиным Е. А. [8], подразделяются на 3Б-наноструктурированные материалы (нанокерамика), материалы с плоской структурой - 2Б (нанолисты, нанопленки), одномерные - Ш ( нанотрубки, нановолокна, наноагрегаты и нанопроволоки) и 0Б (нанопорошки, нанокристаллы, квантовые точки), а также супра-молекулярные материалы дробной (фрактальной) размерности - молекулярные цепи, составляющие устройства и машины, имитирующие биологические процессы в живых организмах.

В медицине нашли применение Ш, 0Б-размерные и «фрактальные» наноматериалы. Среди них в лазерной медицине известно использование нанотрубок, нанопорошков, нанокристаллов различных форм и размеров (наносфер, нанораковин, нанорозеток и пр.).

Разработаны методы промышленного синтеза функциональных материалов различного назначения. В современных технологиях синтеза нанообъектов из таких материалов отмечает-

ся необходимость высокочистых компонентов для осуществления синтеза [9]. Для придания этим нанообъектам биологических функций существует ряд биохимических методов: нанесения биосовместимых покрытий [10, 11], синтеза наночастиц методом «золь-гель» [12], присоединения к поверхности наночастиц системы полимерных молекул - лигандов [13] и других методов межфазного катализа [14]. Известны также физические методы формирования гидрофильных наночастиц с использованием сверхкритических жидкостей [15]. Кроме того, весьма перспективно использование метода лазерной абляции металлов в жидкости [16].

Создание коллоидных растворов частиц субмикронного размера известно давно[17]. В настоящее время существуют различные методы получения коллоидных растворов наночастиц металлов Au, Ag и сплавов. Однако свойства полученных растворов нестабильны и наночастицы в них «склонны к слипанию» - агломерации. Это происходит в силу их взаимодействия при приближении частиц на малые расстояния друг к другу. Взаимодействие поверхностных атомов двух таких наночастиц с достаточно хорошей точностью описывается потенциалом Ленарда-Джонса:

U = so {

где so, о - параметры, характеризующие энергию и пространственную протяженность взаимодействия; для кристаллов о ~ d, d - межатомное расстояние.

На больших расстояниях преобладают силы вандервальсовского притяжения. Сила притяжения между 2-мя частицами, как показано в [18], монотонно возрастает на 3 порядка при приближении частиц от 10 нм до 0,2 нм, достигает экстремума и далее резко убывает с преобладанием отталкивания. При изготовлении наночастиц используют покрытия наночастиц толщиной ~10 нм, не позволяющие частицам сблизиться и тем самым предотвратить агломерацию частиц в растворе.

Создание стабилизирующих покрытий магнитных наночастиц требует учета сил магнитного взаимодействия их дипольных моментов (собственных и наведенных при помещении их в магнитное поле). Кроме того, нужно учитывать доменную структуру этих частиц. Особенности методов получения магнитных наночастиц достаточно широко изложены в обзоре [19]. В медицине нашли широкое применение магнитные наночастицы переходных металлов Fe, Co и их сплавов, а также их окислы y-Fe3O4, CoO [12, 20-21]. Эти наночастицы нетоксичны, сравнительно легко усваиваются организмом, и это создает условия их широкого распространения в медицинской диагностике (ультразвуковой - УЗИ и магниторезонансной -МРТ), гипертермии опухолей и клеточной терапии.

Биосовместимые наночастицы магнетита (y-Fe3O4) разрешены Американским фармакологическим комитетом (FDA) к медицинскому применению в США. Свойства таких наночастиц представлены в Табл. 1

Таблица 1

———Тип частиц Свойства ——— СМ8 MT20

Размер ядра, нм 5 8

Общий размер*, нм 17 ± 5 40 ± 10

Масса, г 5 10-21 510-21

Магнитная восприимчивость э.м.е./г 40 55

* Ядро вместе с Декстрановым покрытием

Методы управления транспортом наночастиц в биологических средах

Движение наночастиц в жидкости, в общем подобно броуновскому движению [22]. Тем не менее, при учете вязкоупругих свойств биологических сред это движение может рассматриваться как независимое движение частиц в вязкой среде [23]. Парное взаимодействие здесь элиминируется гидрофобными оболочками и высокой вязкостью среды. Поэтому различные виды внешних воздействий (электромагнитное, акустическое и др.) могут быть использова-

ны для управления их транспортом в биологических средах, таких как внутритканевые жидкости, тканеподобные гели, физиологические растворы.

Особое значение в биомедицинских исследованиях имеет оптическое манипулирование наночастицами в клетках и внеклеточном пространстве [24]. Еще до введения наночастиц в таких исследованиях наметилось направление, развивающее методы управления проницаемостью клеточных мембран [25,52]. Дальнейшее изучение биологических процессов взаимодействия клеток и наночастиц прояснило механизм управления такой проницаемостью. В результате были разработаны биосовместимые наногели [26], легко преодолевающие клеточные барьеры. Это, в свою очередь, создало основы инженерии биофункциональных наночастиц.

Лазерные методы управления движением наночастиц

Способность наночастиц проникать в клетки повысила интерес и привлекла к ним внимание биомедицинских исследователей во всем мире. Появилось множество работ [27-29], в которых сообщалось о целевом использовании наночастиц посредством направленного транспортирования в клетки. Однако целенаправленное управление движением отдельной наночастицы в масштабе клетки связано с определенными трудностями. Неоднородности структуры вне- и внутриклеточного матрикса, клеточный интерфейс, клеточные элементы и везикулярные пузырьки являются центрами притяжения и концентрации наночастиц, где проявляются различные виды взаимодействий: дипольное, вандервальсовское, кулоновское и др. В результате таких взаимодействий наночастицы могут приводиться в движение посторонней, случайно-направленной силой, изменяющей ее целевую траекторию. Для уменьшения такого влияния применяются так называемые «оптические пинцеты» [30, 31], захватывающие и удерживающие наночастицы и клетки в одном фиксированном положении [32].

В литературе имеется сообщение об увеличении проницаемости клеточных мембран для микросфер латекса при лазерном облучении [33]. Сообщается также [34], об увеличении проницаемости плазматических мембран яйцеклеток для сперматозоидов при лазерном облучении. Увеличение проницаемости авторы связывают с фототермическим действием лазерного излучения и генерацией акустических и ударных волн при нагреве фотопоглощающих частиц [35].

Лазерные методы могут применяться для управления внутритканевым транспортом био-функциональных наночастиц. Существуют ткани с низкой проницаемостью для макромолекул и наночастиц: хрящ, кость, некоторые ткани глаза. Лазерное воздействие на хрящевую ткань изменяет гидропроницаемость ткани в 20 раз за счет образования каналов и пор [36]. Как показано в [37], введение магнитных наночастиц в хрящевую ткань и неразрушающее лазерное воздействие ускоряют их проникновение в объем ткани. Причем внешнее магнитное поле формирует пространственное распределение ферромагнитных наночастиц, локализованное в зоне действия лазерного луча. Локализованное распределение фотопоглощающих наночастиц в хрящевой ткани может использоваться для контролируемого лазерного нагрева при изменении её формы [38]. Лазерный нагрев здесь управляет массопереносом наночастиц в хрящевой ткани, имеющей низкую проницаемость, а с другой стороны вызывает фазовый переход за счет её нагрева [37, 39]. Это обстоятельство играет решающую роль в лазерном изменении размеров и формы хрящевой ткани [40, 41]. Отметим, что использование экзогенных, фотопоглощающих наночастиц Аи, Si для лазерной тканевой инженерии является нежелательным. При лазерном изменении формы тканей [42] методами биоинженерии в качестве фотопоглотителей наиболее предпочтительно использовать эндогенные наноструктуры - протеогликановые агрегаты [40] или магнитные наночастицы, которые могут быть выведены из ткани внешним магнитным полем [38] после манипуляций.

Нелазерные методы

Магнитное поле для управления передвижением магнитных частиц в живом организме используется давно [43-45]. Следует отметить, например, методы хирургического извлечения инородных тел, обладающих магнитными свойствами с помощью магнита [43]. Магнит-

ные наночастицы широко используются для целенаправленного переноса лекарственных веществ [46], в электромагнитной гипертермии опухолей [47], в магниторезонансных исследованиях (МРТ), в качестве контрастирующих веществ [48], а также в качестве маркеров фагоцитов при ультразвуковой диагностике [49].

В последней работе использовался метод воздействия переменным магнитным полем на суперпарамагнитные частицы окиси железа, введенные в печень животного. Изображения печени с фагоцитами получали с помощью УЗИ, в обычном черно-белом режиме, В-скан. Быстро движущиеся объекты визуализировали в М-скан режиме. Доплеровский ультразвук использовался для контроля отражения акустических волн от движущиеся объектов-маркеров фагоцитов. Магнитное поле создавалось электромагнитом с сердечником, имеющим магнитную индукцию ~2 Тл. Следует отметить, что в работе был использован электромагнит больших размеров для того, чтобы в рабочей области достигнуть больших значений магнитного поля.

В работе [50] использовалось вращающееся магнитное поле для перемещения в жидкости тонких нанопроволок. Этот метод, как считают авторы [50], является простым бесконтактным методом манипулирования магнитными нанообъектами в жидкости.

Совместное действие лазерного излучения, акустических волн использовано в работе [51] для фиксации агрегатов наночастиц, захваченных пузырьками газа, образующегося в жидкости при фототермическом воздействии высокоинтенсивного лазерного излучения пикосекундной длительности на клетки опухоли.

Среди нелазерных методов управления движением наночастиц отметим метод электропорации белков через клеточные мембраны под действием электрического поля [52]. В этой работе изучалось влияние переменного поля (биполярного и униполярного) на проницаемость клеточной мембраны. Оказалось, что воздействие биполярного электрического поля приводит к увеличению проницаемости клеток NIH 3T3 ~ в 5,5 раз для плазмид DNA по сравнению с униполярным полем.

Действие наночастиц на организм человека

С точки зрения живого организма экзогенные наночастицы в нём являются инородными. В результате иммунная система распознает наночастицы и реагирует на их присутствие в организме, вызывая фагоцитоз. Такой неспецифический иммунный ответ использовался в [49] для диагностики заболевания печени. При использовании наночастиц для направленной доставки лекарственных препаратов стараются подавить этот неспецифический иммунный ответ путем создания биосовместимых оболочек [26, 53].

На рис. 1 показана схема биофункциональной наночастицы с защитным слоем и слоем лигандов [54].

Рисунок 1. Биофункциональная частица с покрытием: а - ядро Аи, Р^ Ре304,С, Полимер, «Квантовая точка» (наносфера, нанораковина, нанопроволока, нанотрубка);

Ь - коньюгаты (-КН2, -С00Н, ^Н и др.); с - защитный слой (металлический, органический или неорганический); d - лигандный слой (пептиды, антитела, антигены).

Ядро наночастицы обычно имеет диаметр 5-10 нм. Однако имеются наночастицы большего диаметра до 100 нм. Обычно ядро наночастицы выполняется сплошным и состоящим из металла, оксида или полимера. Также ядро может иметь флуоресцентные свойства квантовой точки.

Биосовместимые наночастицы, как указывалось выше, используются для направленной доставки лекарств к патологическим органам. При этом уменьшается степень воздействия этих препаратов на здоровые органы и организм в целом. Это можно пояснить следующим. При пероральном способе применения фармпрепарата лекарство нередко успевает полностью разрушиться, прежде чем попадает в кровоток. Первым препятствием на пути препарата является печень, в значительной степени его разрушающая. Из-за этого для получения терапевтического эффекта врачи вынуждены назначать больным повышенные дозы препаратов. Негативные последствия приема высоких доз или длительного курса лечения вынуждают многих пациентов прекращать прием препаратов.

Наночастицы позволяют лекарству преодолеть первый защитный барьер. Помимо этого, они могут «обходить» иммунную систему организма. Многослойность поверхности наночастиц или нанокапсул повышает устойчивость к действию защитных механизмов организма, позволяя препарату сохранять свою структуру и активность на более длительное время и достигнуть точки назначения.

Области применения биофункциональных наночастиц

Среди областей применения биофункциональных наночастиц в лазерной медицине, как отмечалось, следует выделить их эффективное использование в лазерной гипертермии опухолей [6], направленной доставке лекарств [53], МРТ диагностике [48] и диагностике фагоцитоза [49], а также в биоинженерии клеток и тканей [42]. Кроме того, нужно отметить их важность для физических исследований: квантовой электродинамики [18], термовязкоупругости [40, 41], микрофлюидики [50] и др. [55].

Основные направления применения наночастиц в организме человека можно показать на следующем рисунке (Рис.2).

Рисунок 2. Основные направления применения биофункциональных наночастиц в лазерной медицине: 1 - направленная доставка лекарств; 2 - ультразвуковая и МРТ диагностика; 3 - лазерная инженерия хрящей; 4 - лазерное (бесконтактное) манипулирование нанообъектами;

5 - гипертермия и термотерапия; 6 - клеточная инженерия

Направленная доставка лекарств в ткани с низкой проницаемостью может быть эффективна при условии лазерного управления транспортными свойствами матрикса. Внеклеточный матрикс плотных, не содержащих сосудов тканей, таких как хрящ, представляет барьер для проникновения лекарств на полимерной основе, которые применяются вместе с полимерными частицами. Сейчас уже разработаны биофункциональные частицы, предназначенные для лечения суставного хряща. В статье [56] представлен новый подход, с помощью которого полимерные наночастицы, достаточно малые для введения в ткань (в нашем случае суставной хрящ), модифицируются лигандами биомолекул. Эти частицы могут быть использованы для дальнейшего присоединения к хрящевому матриксу, особенно в поврежденных местах. Эти полимерные наночастицы могут иметь магнитное ядро, например y-Fe304.

Применяя магнитолазерное управление транспортом частиц в хрящевом матриксе, можно достигнуть нужной концентрации вблизи дефекта хряща [37].

Ультразвуковая диагностика применяется при построении 3-х мерных изображений внутренних органов [57], что позволяет с высокой точностью определить локализацию наночастиц вблизи патологических органов. При использовании суперпарамагнитных наночастиц, специфичных к раковым клеткам, в переменном магнитном поле для определения положения раковой опухоли применяется обычная ультразвуковая диагностика. Этот метод имеет ряд преимуществ перед магниторезонансной диагностикой [5 8] по чувствительности и цене. Он хорошо зарекомендовал себя при диагностике макрофагов-онкомаркеров, например, в опухоли печени [49].

Широкие перспективы связаны с использованием наночастиц в гипертермии опухолей и термотерапии [5-7]. Известно [59], например, о разработке парамагнитных наночастиц, изменяющих свои свойства на диамагнитные при индукционном нагреве в переменном электромагнитном поле. Таким образом, используя в качестве наночастиц материалы с точкой Кюри ~42-50 °С, можно обеспечить автоматическое отключение источника нагрева при достижении температуры свыше указанной точки.

Известно также о применении фотопоглощающих наночастиц в лазерной гипертермии опухолей [60], где авторы успешно использовали умеренный лазерный нагрев опухоли простаты с использованием фотопоглощающих нанораковин золота.

Считается, что минимально инвазивная лазерная термотерапия или гипертермия с использованием лазеров ближнего инфракрасного диапазона весьма перспективны для лечения опухолей с явной локализацией.

Наметились перспективы использования магнитных наночастиц в лазерной диагностике и лечении повреждений хрящевой ткани [37, 38]. Использование фотопоглощающих наночастиц при лазерном облучении хряща дает возможность проводить нагрев при пониженных интенсивностях лазерного излучения. Это делает процедуру малоинвазивной и обеспечивает безопасность облучения при проведении процедуры.

Успехи в разработке методов клеточной нженерии [24, 25] ускорили применение био-функциональных наночастиц в диагностике метаболических процессов в клетке. Для этого были разработаны специальные наночастицы - квантовые точки, флуоресцентные сенсоры, реагирующие на скорость метаболических процессов внутри клетки. Эти наночастицы, будучи введенными в клетки, имеют люминесценцию в разном диапазоне длин волн, в зависимости от того, живая это клетка или мертвая. Так, использование квантовых точек на основе CdTe-наночастиц позволило проводить диагностику и лечение нейробластомы, злокачественной опухоли мозга [61].

Перспективы применения наночастиц и контроль окружающей среды

В последние годы разработано большое разнообразие наночастиц, различающихся по составу и размерам, а также различного функционального назначения [19, 62]. В настоящее время с ними широко проводятся биомедицинские исследования, а многие из них уже применяются в медицине. Тем не менее, многие наночастицы токсичны и представляют потенциальную опасность для организма [63, 64]. Сейчас уже выпускаемые промышленностью

некоторые наночастицы содержат тяжелые металлы и ядовитые соединения. Хотя степень опасности и ядовитости некоторых определяется их концентрацией и свойством накапливаться в организме, многие уже применяются в различных технологиях, в том числе и медицинских.

Во всем мире нет однозначного ответа по поводу опасности наночастиц, поскольку нет полного понимания их физико-химических свойств, воздействия на организм и отдаленных последствий такого воздействия. Здесь можно привести высказывание Роя Амары (19252007), Институт Будущего: «В нашем отношении к новым технологиям есть одна закономерность - мы одновременно переоцениваем их влияние в настоящий момент и недооцениваем их влияние в будущем». О потенциальной опасности новых нанотехнологий указывает Российский ученый, лауреат государственной премии, проф. Е. А. Абрамян в своей книге «Судьба Цивилизации» [65].

Понимая потенциальную опасность, в настоящее время проводится изучение вредного воздействия наночастиц на организм [66]. Определяются предельно-допустимые концентрации наночастиц различной степени токсичности, изучается их побочное действие на организм человека и животных. Разрабатываются «Санитарные нормы и правила» по работе с наночастицами (СНИП). В настоящее время в РФ к работе с наночастицами применяются СНИП по работе с пищевыми добавками [67].

До тех пор, пока эти нормы не будут введены, приходится пользоваться обычными утилитарными представлениями: «обычная грязь и песок не представляют опасности для организма, а пыль - вредна».

Заключение

Лазерная медицина как прогрессивное направление медицинской науки, наиболее точно оценила значение наночастиц для исследования организма и лечения заболеваний человека. В настоящее время происходит возрастание интереса к таким исследованиям благодаря поразительным результатам, полученным при применении биофункциональных наночастиц. Эти новые результаты в области ультразвуковой и магниторезонансной диагностики, направленной доставки лекарств, лазерной инженерии хрящей и клеток, лазерной гипертермии и термотерапии привлекают внимание молодых исследователей. Только за последние годы молодыми учеными защищено более десятка кандидатских и докторских диссертаций в области наночастиц [68, 69].

Изучение физико-химических свойств и механизмов воздействия биофункциональных наночастиц на организм представляет предмет поиска разгадки этих уникальных объектов. И, наверное, не стоит считать их абсолютно опасными, а стоит попытаться определить их полезное значение.

В заключение уместно привести слова великого Парацельса [70]: «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости, и в тоже время все есть лекарство. Одна только доза делает вещество ядом или лекарством».

ЛИТЕРАТУРА

1. Connor E. E., Mwamuka J, Gole A., Murphy C. J., Wyatt M. D. Gold nanoparticles are taken up by human cells but do not cause acute cytotoxicity. // Small 2005; 1: 325_7.

2. Morones J. R., Elechiguerra J. L., Camacho A., Holt K., Kouri J. B., Ramirez J. T., and Yaca-man M. J. The bactericidal effect of silver nanoparticles. // Nanotechnology, 16(10):2346-2353, October 2005.

3. Lin W., Stayton I., Huang Yu-W., Zhou X.-D., Ma Y. Cytotoxicity and cell membrane depolarization induced by aluminum oxide nanoparticles in human lung epithelial cells A549 // Tox-icological & Environmental Chemistry. Vol. 90, No. 5, September-October 2008, 983-996.

4. Ankamwar B., Lai T. C., Huang J. H., Liu R. S., Hsiao M., Chen C. H., and Hwu Y. K. Biocompatibility of Fe3O4 nanoparticles evaluated by in vitro cytotoxicity assays using normal, glia and breast cancer cells // Nanotechnology, 21(7):075102+, 2010

5. Pustovalov V. K., Babenko V.A. “Optical properties of gold nanoparticles at laser radiation wavelengths for laser applications in nanotechnology and medicine” // Laser Physics Letters V.1, N10, 516-520

6. Tuchin V. V., Terentyuk, G., S., Maslyakova, G. N., Suleymanova, L. V., Khlebtsov N. G. and Khlebtsov, B. N. ”Laser-induced tissue hyperthermia mediated by gold nanoparticles: toward cancer phototherapy”// J. Biomed. Optics. (2009) 14(2), 021016(1-9).

7. Patra H. K., Banerjee S., Chaudhuri U., Lahiri P., and Dasgupta A.Kr.K. Cell selective response to gold nanoparticles // Nanomedicine : nanotechnology, biology, and medicine, 3(2):111-119, June 2007.

8. Третьяков, Ю. Д. Функциональные наноматериалы и высокочистые вещества. Перспективные материалы (2008) [Текст] / Ю. Д. Третьяков, Е. А. Гудилин // Спец. вып.(6). -Ч 1. - С. 1-5.

9. Бурханов, Г. С. Функциональные наноматериалы и высокочистые вещества. Перспективные материалы (2008) [Текст] / Г. С. Бурханов // Спец. вып.(6). - Ч .1. - С. 11-19.

10. Williams D. F. On the mechanisms of biocompatibility // Biomaterials (2008) V.29(20), 2941- 2953.

11. Reis C. P., Neufeld R., Ribeiro A., Veiga F. Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, (2006) March Vol. 2(1), 8-21.

12. Mily E., Gonzalez A., Iruin J. J., Irusta L., Fernandez-Berridi M. J. Silica nanoparticles obtained by microwave assisted sol-gel process: multivariate analysis of the size and conversion dependence // J Sol-Gel Sci Technol (2010) 53:667-672.

13. Lu L. T., Tung L. D., Robinson I., Ung D., Tan B., Long J., Cooper A. I., Fernig D. G., Thanh N. T. K.»Size and shape control for water-soluble magnetic cobalt nanoparticles using polymer ligands» //Journal of Materials Chemistry 2008, 75(21), 2453-2458.

14. Hong R., Pan T., Qian J., Li H. Synthesis and surface modification of ZnO nanoparticles Chemical Engineering Journal (2006), 119 (2-3), pp. 71-81

15. Thote A., Gupta R. B. Formation of nanoparticles of a hydrophilic drug using supercritical carbon dioxide and microencapsulation for sustained release // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine (2005) Vol.1, 85- 90.

16. Kazakevich P. V., Simakin A. V., Shafeev G. A. Laser-induced synthesis of nanoparticles in liquids // Applied Surface Science (2006), 252, 4374-4380.

17. Turkevich J., Stevenson P. C., Hillier J. A study of the nucleation and growth processes in the synthesis of colloidal gold // Discuss Faraday Soc 1951; 11, 55-75.

18. Chu P. and Mills D. L. Laser-Induced Forces in Metallic Nanosystems: The Role of Plasmon Resonances // Phys. Rev. Letters (2007) 99(12) 127401/1-4.

19. Губин, С. П. Магнитные наночастицы: методы получения, строение, свойства [Текст] / С. П. Губин, Ю. А. Кошкаров, Г. Б. Хомутов, Г. Ю. Юрков // Успехи химии (2005) 74(6), 539-574.

20. Brigger I., Dubernet C., Couvreur P. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis // Adv Drug Deliv Rev. 2002 Sep 13; 54(5):631-51.

21. Yang X., Stein E. W., Ashkenazi S., and Wang L. V. Nanoparticles for photoacoustic imaging. Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology, 1(4):360-368, 2009.

22. Sharma N. N., Mittal R. K. Brownian motion model of nanoparticle considering nonrigidity of matter-a systems modeling approach. // Nanotechnology, IEEE Transactions on, Vol. 4, No. 2. (2005), pp. 180-186.

23. Leal L. G. Particle motions in a viscous fluid //Ann Rev Fluid Mech 1980, 12, 435-476.

24. Dholakia K., Dienerowitz M., and Mazilu M. Optical manipulation of nanoparticles: a review // Journal of Nanophotonics, Vol. 2, 021875 (10 September 2008).

25. Hapala I. Breaking the barrier: methods for reversible permeabilization of cellular membranes. // Biotechnology (1997) 17, 105-122.

26. Pich A., Zhang F., Shen L., Berger S., Ornatskaia O., Baranov V., Winnik M. A. Biocompatible hybrid nanogel // Small, Vol. 4, No. 12. (2008), 2171-2175

27. Skirtach A. G., Javier A. M., Kreft O., Kohler K., Alberola A. P., Mohwald H., Parak W. J., Sukhorukov G. B. «Laser-Induced Release of Encapsulated Materials inside Living Cells», An-gew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4612-4617.

28. Emiliani, V., Cojoc, D., Ferrari, E., Garbin, V., Durieux, C., Coppey-Moisan, M. & Di Fabrizio, E. Wave front engineering for microscopy of living cells. Opt. Express (2005)13, 1395-1405.

29. Ghosh P., Han G., De M., Kim C. K., Rotello V. M. «Gold nanoparticles in delivery applications», Advanced Drug Delivery Reviews 2008, 60(11), 1307-1315.

30. Ashkin A., Dziedzic J. M., Bjorkholm J. E. and Chu S. Observation of a single beam gradient force optical trap for dielectric particles. Opt. Lett. (1976) 11, 288-290.

31. McGloin D. Optical tweezers: 20 years on. Phil. Trans. R. Soc. A 2006 364, 3521-3537.

32. Vossen D. L. J., van der Horst A., Dogterom M. & van Blaaderen A. Optical tweezers and con-focal microscopy for simultaneous three-dimensional manipulation and imaging in concentrated colloidal dispersions. Rev. Sci. Inst. (2004) 75, 2960-2970.

33. Umebayashi Y., MiyamotoY., Wakita M., Kobayashi A. and Nishisaka T. Elevation of Plasma Membrane Permeability on Laser Irradiation of Extracellular Latex Particles // J. Biochem, 2003, Vol.134, No. 2, 219-224.

34. Gulyaev I. P., Solonenko O. P., Gulyaev P. Y., Smirnov A. V. Hydrodynamic features of the impact of a hollow spherical drop on a flat surface // Technical Physics Letters. - 2009. - Т. 35. - № 10. - P. 885-888.

35. Esenaliev R. O., Oraevsky A. A., Letokhov V. S., Karabutov A. A., and Malinsky T. V. (1993) Studies of acoustical and shock waves in the pulsed laser ablation of biotissue. Lasers Surg. Med 13, 470-484.

36. Омельченко, А. И. Оптомеханические испытания гидратированных биотканей при лазерном изменении их размеров и формы [Текст] / А. И. Омельченко, Э. Н. Соболь // Квантовая электроника. - 2008. - № 38(3). - С. 269-272.

37. Никифорова, Т. Е. Магнито-лазерное управление распределением ферромагнитных наночастиц в гидратированных биотканях и гидрогелях [Текст] / Т. Е. Никифорова, А. И. Омельченко, Э. Н. Соболь // Перспективные Материалы. - 2008. - Ч. 1. - Вып. 6. -С. 450-453.

38. Никифорова, Т. Е. Магнитное управление распределением ферромагнитных наночастиц в биотканях при лазерном изменении формы [Текст] / Т. Е. Никифорова, А. И. Омельченко,

Э. Н. Соболь // Энциклопедия инженера-химика. - 2009. - № 5. - С. 19-22.

39. Govorov A. O., Richardson H. H. Generating heat with metal nanoparticles // Nano Today, Vol. 2, No. 1. (February 2007), pp. 30-38.

40. Omelchenko A. I., Sobol E. N., Baum O. I. Thermal viscoelastic deformations of cartilaginous tissue at laser reshaping. In: Deformation&Fracture of Nanomaterials-DFMN 2007 / Book of articles. Ed. By O. A. Bannykh et al.-Moscow: Interkontakt Nauka, 2007-735 p.

41. Омельченко, А. И. Термо-вязкоупругие деформации хрящевой ткани при лазерном изменении размеров и формы [Текст] / А. И. Омельченко, Э. Н. Соболь, О. И. Баум // Вестник Югорского государственного университета. - 2009. - Вып. 2(13). - С. 64-70.

42. Лазерная инженерия хрящей [Текст] / Под ред. В. Н. Баграташвили, Э. Н. Соболя, А. Б. Шехтера. - М. : ФИЗМАТЛИТ, 2006. - 488 с.

43. Брокгауз, Ф. А. Энциклопедический словарь. Электромагнит [Текст] / Ф. А. Брокгауз, И. А. Эфрон. - Петербург, 1890-1907.

44. Valberg P. A., Butler J. P. Magnetic particles motions within living cells // Biophys. J., 52, October, (1987) 537-550.

45. F. Amblard, B. Yuke, A. Pargellis, and S. Leibler. 1996. A magnetic manipulator for studying local rheology and micromechanical properties of biological systems // Rev. Sci. Instrum. 67:818-827.

46. Kumar A., Jena P. A., Behera S., Lockly R. F., Mohapatra Su., Mohapatra Sh. Multifunctional magnetic nanoparticles for targeted delivery // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine (2010),Volume 6, Issue 1, Pages 64-69.

47. Sharma R., Chen C. J. Newer nanoparticles in hyperthermia treatment and thermometry // J. Nanopart Res (2009) 11:671-689.

48. Shapiro M. G., Atanasijevich T., Faas H., Westmeyer G. G., Jasanov A. Dynamic imaging with MRI contrast agents: quantitative considerations // Magnetic Resonance Imaging 2006 24(4), 449-462.

49. Oh J., Feldman M. D., Kim J., Condit C., Emelianov S., Milner T. E. Detection of magnetic nanoparticles in tissue using magneto-motive ultrasound // Nanotechnology, 17 (2006) 4183-4190.

50. Keshoju K., Xing H., Sun L. Magnetic field driven nanowire rotation in suspension // Appl. Phys. Lett. 91, 123114 (2007).

51. Zharov V. P., Letfullin R. R., Galitovskiy E., Jacques S. L., Roach W. P. Laser-induced synergistic effects around absorbing nanoclusters in live cells. // Progr. Biomed. Opt. Imaging Proc. SPIE (2005), Vol. 5695, pp. 43-50.

52. Tekle E., Astumian R. D., Chock P. B. Electroporation by using bipolar oscillating electric field: An improved method for DNA transfection of NIH 3T3 cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991) Vol. 88, 4230-4234.

53. Lin Ch-A. J., Sperling R. A., Li J. K., Yang T.-Ya, Li P.-Yu, Zanella M., Chang W. H., and Pa-rak W. J. Design of an Amphiphilic Polymer for Nanoparticle Coating and Functionalization // Small 2008, 4, No. 3, 334-341 .

54. Kim D. K., Dobson J. Nanomedicine for targeted drag delivery //J. Mater. Chem., 2009, 19, 6294 - 6307.

55. Zon R. V. Effective pair potentials for spherical nanoparticles // Statistical Mechanics (cond-mat.stat-mech) arXiv:0803.4186v2 (2008) 1-27.

56. Rothenfluh D. A., Bermudez H., O’Neil C. P., Hubbell J. A. Biofunctional polymer nanoparticles for intra-articular targeting and retention in cartilage. // Nature Material, 2008, V. 7 March, 248-254.

57. Fenster A., Downey D. B. 3-D ultrasound imaging: a review. //Engineering in Medicine and Biology Magazine, IEEE. Vol. 15, No. 6. (06 August 2002), pp. 41-51.

58. Norton S. J. and Vo-Dinh T. Imaging the distribution of magnetic nanoparticles with ultrasound. IEEE Transactions on Medical Imaging, , 26(5):660-665, 2007.

59. Маркелова, М. Н. Оптимизация получения методом пиролиза аэрозоля высокодисперсных манганитных порошков для локальной гипертермии [Текст] / М. Н. Маркелова, О. В. Мельников, О. Ю. Горбенко, A. Р. Кауль, Р. И. Якубовская, Н. И. Морозова, A. A. Панкратов // Перспективные Материалы. -2008. - Ч. 1. - Вып. 6. - С. 454-458.

60. Shetty A., Elliot A. M., Schwatrz J. A., Wang J., Esparza-Coss E., Klumpp S., Taylor B., Hazle J. D., Stafford R. J. Use gold nanoshells to mediate heating induced perfusion changes in Prostate Tumors In: Photonic Therapeutics and Diagnostics Ed. N. Kollias, et al // Proc.of SPIE

(2008) V. 6842, 68420S1-7.

61. O’Choi A., Cho S. J., Desbarats J., Lovrie J., Maysinger D. Quantum dot-induced cell death involves Fas upregulation and lipid peroxidation in human neuroblastoma cells // Journal of Nanobiotechnology 2007, 5:1-13.

62. Penn S. G., He L., and Natan M. J. Nanoparticles for bioanalysis. //Current opinion in chemical biology, 7(5):609-615, October 2003.

63. Bystrzejewska-Piotrowska G., Golimowski J., and Urban P. L. Nanoparticles: Their potential toxicity, waste and environmental management // Waste Management, 29(9):2587-2595, September 2009.

64. Nishimori H., Kondoh M., Isoda K., Tsunoda S.-I., Tsutsumi Y. and Yagi K. “Silica nanoparticles as hepatotoxicants” European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics V. 72(3) August 2009, 496-501.

65. Абрамян, Е. А. Судьба цивилизации [Текст] / Е. А. Абрамян. - 2-е изд. - М. : Терника, 2007. - 556 с.

66. Valant J., Drobnie D., Sepcic K., Jemec A., Kogej K., Kostanjsek R. Hazardous potential of manufactured nanoparticles identified by in vivo assay. // Journal of Hazardous Materials 171

(2009)160-165.

67. Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы, утвержденные Министерством здравоохранения РФ и Главным государственным санитарным врачом РФ от 18 апреля 2003 года № 59 по применению пищевых добавок [Текст].

68. Казакевич, П. В. Образование наночастиц при лазерной абляции металлов в жидкостях [Текст] : дисс. к. ф.-м. н. / П. В. Казакевич. - М., 2008. - 108 с.

69. Sperling R. A.”Surface modification and functionalization of colloidal nanoparticles” Diss. Dr. rer. nat. Wiesbaden- Marburg-Lahn 2008, 185 с.

70. Парацельс, Т. [Текст] / Б. Парацельс // БСЭ. - Т. 44. -1939.