Влияние сочетания гипертонического раствора и гиалуроновой кислоты на мукоцилиарный клиренс у пациентов с заболеваниями легких

Новости клинической фармакологии и фармацевтики

Влияние сочетания гипертонического раствора и гиалуроновой кислоты на мукоцилиарный клиренс у пациентов с заболеваниями легких

Н.Н. Мещерякова

Одним из важнейших механизмов защиты бронхолегочной системы является мукоцилиарный клиренс (МЦК). При бронхоэктазии, муковисцидозе, хронической обструктивной болезни легких происходит нарушение МЦК. Данные научных исследований и клинический опыт использования 7% гипертонического раствора и гиалуроновой кислоты при длительном лечении муковисцидоза доказали эффективность и безопасность применения этих препаратов и их положительное влияние на МЦК. В статье продемонстрирована эффективность применения сочетания 7% гипертонического раствора и гиалуроновой кислоты при таких заболеваниях, как бронхоэктазия, хроническая обструктивная болезнь легких, хронический риносинусит. Кроме того, рассмотрена возможность использования указанного сочетания при вирусной пневмонии на фоне COVID-19 ввиду эффективности и безопасности препаратов.

Ключевые слова: мукоцилиарный клиренс, гипертонический раствор, гиалуроновая кислота, бронхоэктазия, хроническая обструктивная болезнь легких, COVID-19.

Слизистая оболочка служит барьером между окружающей средой и респираторной системой человека. Она подвергается многочисленным воздействиям потенциально патогенных частиц органического и неорганического происхождения, которые вдыхает человек. Поэтому для защиты бронхолегочной системы имеются различные механизмы, важнейшим из которых является мукоцилиарный клиренс (МЦК).

С помощью МЦК осуществляется механическая, химическая и противовоспалительная защита органов дыхания путем выведения продуктов клеточного распада и ингалированных микроорганизмов. В состав МЦК входит реснитчатый аппарат мерцательного эпителия дыхательных путей и секреторные клетки, белково-слизистые железы подслизистого слоя и секре-тируемый ими слой слизи. В нормальных условиях слизь покрывает слизистые оболочки тонким слоем, защищая и увлажняя бронхиальное дерево. Жидкость, выстилающая дыхательные пути, состоит из двух слоев: слизистого слоя - золя, который окутывает реснички мерцательного эпителия, и слоя геля (муциновый

I Наталья Николаевна Мещерякова - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: m_natalia1967@inbox.ru

слой), лежащего поверх золя. Золь (перицилиар-ная жидкость) обладает защитной функцией, он позволяет ресничкам свободно колебаться и защищает поверхность эпителия от расположенного выше муцинового слоя. Благодаря своей вязкости за счет гликопротеидов с высокой молекулярной массой муцины способны связываться практически со всеми частицами, попадающими на поверхность бронхов, и затем путем совместной работы МЦК выводить их из организма.

Эффективность работы МЦК напрямую зависит от эффективности кашлевого толчка, работы реснитчатого аппарата, реологических свойств слизи и объема вырабатываемой эпителием слизистой жидкости [1]. Так как МЦК является одной из функций дыхательных путей, то любая бронхолегочная патология может вызвать его дисфункцию. В наибольшей степени дисфункция МЦК выражена у пациентов с муковисцидо-зом. Муковисцидоз - это генетическое заболевание, в результате которого происходит нарушение функции трансмембранного регулятора муковисцидоза - белка, отвечающего за трансмембранный транспорт ионов натрия и хлора. В результате увеличивается всасывание натрия и снижается секреция хлора в дыхательных путях, что приводит к выделению густой и вязкой мокроты, которая препятствует очищению дыхательных путей и уничтожению бактерий, спо-

собствует хронической обструкции и воспалению в дыхательных путях и, как следствие, тяжелому повреждению легких [2, 3].

Применение сочетания 7% гипертонического раствора и гиалуроновой кислоты при различных заболеваниях легких

Муковисцидоз

В международных клинических руководствах по лечению муковисцидоза в качестве дополнительной терапии заболевания рекомендуется 7% гипертонический раствор, который уже в течение многих лет успешно используется для длительной терапии [4]. Благодаря осмотическому эффекту гипертонический раствор ускоряет отхождение мокроты. Высокая концентрация соли притягивает воду и способствует регидрата-ции бронхиальной слизи. Однако у некоторых пациентов гипертонический раствор может вызывать раздражение в дыхательных путях, першение в горле, усиливать кашель и за счет этого приводить к дополнительной обструкции, поэтому для улучшения переносимости препарата его используют в сочетании с гиалуроновой кислотой [5]. Гиалуроновая кислота (натрия гиалуро-нат) сама по себе обладает способностью связывать большое количество молекул воды и удерживать их в межфибриллярном пространстве, стимулирует движение ресничек, защищает ткань легких от воздействия ферментов регидра-тации бронхолегочного секрета, что приводит к улучшению МЦК.

На мышиных моделях муковисцидоза распыление гиалуроновой кислоты было эффективным в контроле воспаления дыхательных путей, аналогичный эффект был отмечен в экспериментальном исследовании на эпителиальных клетках человека [6]. Кроме того, взаимодействуя с 7% гипертоническим раствором, гиалуроновая кислота уменьшает раздражающее действие солевого раствора, тем самым снижая возможность бронхиальной обструкции при его использовании [7]. В исследованиях продемонстрировано положительное влияние указанных растворов на МЦК, улучшение эффективности респираторной физиологии как при муковисцидозе, так и при бронхоэктазии, не связанной с этим заболеванием [8-10].

Бронхоэктазия

Бронхоэктазия - еще одно заболевание легких, ассоциированное с нарушением МЦК. При бронхоэктазах, не связанных с муковисцидозом, расширение бронхов, которое характеризует это заболевание, делает мукоцилиарную очистку

бронхов затруднительной. У пациентов происходит деформация бронхов, снижение функции реснитчатого эпителия, скопление слизи в дыхательных путях, что приводит к порочному кругу заражения и воспаления. Обычно это проявляется гиперсекрецией слизи, которая закупоривает дыхательные пути, увеличивает их сопротивление, обструкцию, остаточный объем и снижает толерантность к физической нагрузке за счет длительного воспаления и одышки. В зависимости от длительности заболевания и объема поражения бронхов могут происходить вентиляцион-но-перфузионные нарушения, что вызывает ги-поксемию [11].

У пациентов с бронхоэктазией наряду с проведением бронхорасширяющей и антибактериальной терапии используют препараты, направленные на улучшение МЦК. Эта терапия в той или иной мере постоянная, поэтому необходимо применять препараты, обладающие наибольшей эффективностью и имеющие наименьшие побочные эффекты. Одним из таких препаратов является сочетание 7% гипертонического раствора и 0,1% гиалуроновой кислоты [12]. В ряде исследований отмечено достоверное положительное влияние на МЦК как гипертонического раствора, так и его сочетания с гиалуроновой кислотой, что приводит к улучшению функции легких и уменьшению частоты обострений [10, 13]. Добавление гиалуроновой кислоты к гипертоническому раствору снижает потребность в использовании бронхолитиков, уменьшая возможный брон-хоспазм [14].

Одним из таких средств является Ингасалин (Солофарм) - 7 или 3% гипертонический раствор с 0,1% гиалуроновой кислотой, выпускается в полимерных ампулах. Ниже представлено клиническое наблюдение применения препарата Ингасалин в сочетании с методами легочной реабилитации в лечении бронхоэктазии.

Клиническое наблюдение

Пациентка У., 72 года. По данным анамнеза, в течение 10 лет страдает бронхоэктазией с генерализованной локализацией цилиндрических и тракционных бронхоэктазов обоих легких. До 2019 г. госпитализации по поводу обострений бронхоэктазии не менее 2 раз в год с санационны-ми бронхоскопиями. При компьютерной томографии легких от июня 2019 г. множественные бронхоэктазы обоих легких (в базальных отделах обоих легких с преобладанием изменений в Суп-Х, в парамедиастинальных отделах Сш справа и Су слева на фоне пневмофиброза). Средняя доля правого легкого уменьшена в размерах и смещена медиально, в этом месте пневмоцирроз

с наличием тракционных бронхоэктазов. Фибро-ателектаз средней доли правого легкого. В 20 лет диагностирована бронхиальная астма. Страдает аллергической реакцией на витамины группы В, мильгамму, гентамицин в виде отека Квинке. В 2017 г. проходила лечение по поводу бронхоле-гочного аспергиллеза с положительным эффектом. По данным спирометрии от июня 2019 г., нарушение бронхиальной проходимости по об-структивному типу тяжелой степени (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) 40%, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 55%, ОФВ1/ФЖЕЛ 43% от должных).

Пациентка обратилась в клинику (центр респираторной медицины "ИнтеграМед") с жалобами на одышку при физической нагрузке, отхож-дение мокроты серо-зеленого цвета, больше в утренние часы, ночные приступы затрудненного дыхания, общее недомогание. В клиническом анализе крови обращало на себя внимание повышение уровня лейкоцитов до 12,4 х 109/л и С-реактивного белка до 23 мг/л. Пациентке было рекомендовано продолжить терапию препаратами форадил комби и спирива респимат, к терапии присоединили прием антибактериальных препаратов, ингаляции через небулайзер флуи-муцила, Ингасалина и курс легочной реабилитации: использование флаттера после муколитиче-ской терапии, упражнения с гантелями и спортивными палками для верхней группы мышц и со степпером для нижней группы мышц; в конце занятий в течение 20 мин проводили аппаратную высокочастотную осцилляцию грудной клетки при помощи аппарата Ventum Vest Vibration YK-800 (Китай).

В результате терапии в сочетании с методами легочной реабилитации обострение бронхоэкта-зии было разрешено без санационной бронхоскопии. Улучшились показатели функции внешнего дыхания: ОФВ1 55%, ФЖЕЛ 88%, ОФВ1/ФЖЕЛ 45%. В течение 2019 г. пациентка находилась на терапии форадилом комби (переход на симбикорт и релвар эллипту не дал положительного результата), спиривой респимат, му-колитическая терапия через небулайзер проводилась в основном Ингасалином. Также пациентка получала курсы флуимуцила антибиотика при обострении заболевания, был проведен повторный курс легочной реабилитации, ежедневно стала заниматься тренировкой верхней и нижней групп мышц. В 2020 г. пациентка находилась на самоизоляции. Ежедневные тренировки, терапия форадилом комби, спиривой респи-мат и ингаляции через небулайзер Ингасалина позволили избежать обострения заболевания. По данным спирометрии от марта 2021 г. наблюда-

лось улучшение функциональных показателей: ОФВ1 60%, ФЖЕЛ 92%, ОФВ1/ФЖЕЛ 55%. Течение заболевания стало стабильным. Благодаря проводимой терапии с 2019 г. пациентка не госпитализировалась и санационные бронхоскопии не проводились.

Хроническая обструктивная болезнь легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) также связана с нарушением МЦК, особенно это касается бронхитического фенотипа заболевания. В результате длительного вдыхания сигаретных смол и газов происходит тканевое повреждение в бронхах, что способствует грубому нарушению МЦК, в дальнейшем - обструкции и гиперинфляции легких, эмфиземе легких и слабости дыхательных мышц. Все эти процессы приводят к тяжелой дыхательной недостаточности. J.O. Cantor et al. проводили исследования на мышиной модели эмфиземы легких, индуцированной сигаретным дымом, в которых лечение аэрозолем гиалуроновой кислоты способствовало снижению степени альвеолярного повреждения и эмфиземы [15]. Терапевтические возможности ингаляционного воздействия гиалуроновой кислоты для длительного и кратковременного лечения ХОБЛ изучались в Италии. Применение аэрозоля гиалуроновой кислоты на мышиных моделях ХОБЛ защищало легочную ткань от активных форм кислорода и приводило к значительному уменьшению повреждения эластических волокон в альвеолах, что снижало частоту развития эмфиземы [16].

G. Petrigni, L. Allegra отметили снижение частоты обострений у пациентов с бронхиальной астмой на фоне ингаляций гиалуроновой кислоты [17]. M. Casale et al. наблюдали уменьшение частоты и прекращение рецидивов хронического риносинусита при использовании аэрозоля гиа-луроновой кислоты [18]. Данные многих последних исследований свидетельствуют о противовоспалительном эффекте гиалуроновой кислоты при хроническом риносинусите, ХОБЛ, бронхиальной астме, бронхоэктазии, муковисцидозе и других заболеваниях легких [19, 20].

Применение сочетания 7% гипертонического раствора и гиалуроновой кислоты при COVID-19

В настоящее время известно, что наиболее распространенное клиническое проявление COVID-19 - двусторонняя вирусная пневмония в виде интерстициального повреждения легких. Как правило, при этом заболевании нарушения МЦК не выявляются, однако при наличии хронических заболеваний, таких как бронхоэкта-

зия, муковисцидоз, ХОБЛ, бронхиальная астма, COVID-19 может приводить к осложнению их течения. Терапия COVID-19 обладает рядом побочных эффектов, на фоне этого особенно важным становится использование эффективных, но безопасных средств для купирования обострения хронических заболеваний легких. Применение 7% гипертонического раствора и гиалуроновой кислоты может улучшить МЦК и уменьшить частоту обострений хронических заболеваний на фоне COVID-19. A. Kawaguchi et al. провели исследование по сравнению двух методов очистки дыхательных путей у пациентов с тяжелой формой COVID-19, находящихся на инвазивной вентиляции легких. В качестве муколитической терапии в этом исследовании использовали гипертонический раствор как эффективное и безопасное средство [21].

Заключение

В настоящее время существует достаточно доказательств того, что гиалуроновая кислота и продукты ее распада могут играть важную роль в патобиологии дыхательных путей. Аэрозольное применение гиалуроновой кислоты оказывает противовоспалительное действие в дыхательных путях, уменьшает гиперреактивность и ремоде-лирование бронхов, разрушает биопленки, связанные с хронической инфекцией [22]. Применение 7% гипертонического раствора в течение многих лет демонстрирует отличный муколити-ческий эффект. Совместное применение этих препаратов может быть одним из вариантов, дополняющих традиционные методы лечения, увеличивая их эффективность у пациентов с бронхо-эктазией, муковисцидозом, ХОБЛ, бронхиальной астмой, а также с риносинуситом. Ингаса-лин является средством с удачным сочетанием гипертонического раствора и гиалуроновой кислоты, которое нормализует МЦК, позволяет безопасно уменьшить воспаление в бронхах и снизить частоту обострений хронических заболеваний легких.

Список литературы

1. Maiz Carro L, Martinez-Garcia MA. Nebulizer hypertonic saline in noncystic fibrosis bronchiectasis: a comprehensive review. Therapeutic Advances in Respiratory Disease 2019 Jan-Dec;13:1753466619866102.

2. Mall M, Grubb BR, Harkema SR, O'Neal WK, Boucher RC. Increased airway epithelial Na+ absorption produces cystic fibrosis-like lung disease in mice. Nature Medicine 2004 May;10(5):487-93.

3. Henderson AG, Ehre C, Button B, Abdullah LM, Cai LH, Leigh MW, DeMaria GC, Matsui H, Donaldson SH, Davis CW, Sheehan JK, Boucher RC, Kesimer M. Cystic fibrosis airway secretions exhibit mucin hyperconcentration and increased osmotic pressure. The Journal of Clinical Investigation 2014 Jul;124(7):3047-60.

4. ECFS Patient Registry Annual Data Report 2016. Karup, Denmark: European Cyctic Fibrosis Society; 2016. 141 p.

5. Máiz L, Girón RM, Prats E, Clemente MG, Polverino E, Caño S, Cordovilla R, Dorca J, Peñalver C, Baranda F, Martínez-García MA. Addition of hyaluronic acid improves tolerance to 7% hypertonic saline solution in bronchiectasis patients. Therapeutic Advances in Respiratory Disease 2018 Jul;12:1753466618787385.

6. Gavina M, Luciani A, Villella VR, Esposito S, Ferrari E, Bres-sani I, Casele A, Bruscia EM, Maivri I, Raia V. Nebulized hya-luronan ameliorates lung inflammation in cystic fibrosis mice. Pediatric Pulmonology 2013 Aug;48(8):761-71.

7. Buonpensiero P, De Gregorio F, Sepe A, Di Pasqua A, Ferri P, Siano M, Terlizzi V, Raia V. Hyaluronic acid improves "pleasantness" and tolerability of nebulized hypertonic saline in a cohort of patients with cystic fibrosis. Advances in Therapeutics

2010 Nov;27(11):870-8.

8. Eng PA, Morton J, Douglass JA, Riedler J, Wilson J, Robertson CF. Short-term efficacy of ultrasonically nebulized hypertonic saline in cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology 1996 Feb;21(2):77-83.

9. Dellon EP, Donaldson SH, Johnson R, Davis SD. Safety and tolerability of inhaled hypertonic saline in young children with cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology 2008 Nov;43(11):1100-6.

10. Kellett F, Robert NM. Nebulised 7% hypertonic saline improves lung function and quality of life in bronchiectasis. Respiratory Medicine 2011 Dec;105(12):1831-5.

11. Pasteur MC, Bilton D, Hill AT; British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF Guideline Group. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax 2010 Jul;65(Suppl 1):i1-58.

12. Al-Jahdali H, Alshimemeri A, Mobeireek KA, Albanna AS, Al Shirawi NN, Wali S, Alkattan K, Alrajhi AA, Mobaireek K, Alorainy HS, Al-Hajjaj MS, Chang AB, Aliberti S. The Saudi Thoracic Society guidelines for diagnosis and management of noncystic fibrosis bronchiectasis. Annals of Thoracic Medicine 2017 Jul-Sep;12(3):135-61.

13. Nicolson CH, Stirling RG, Borg BM, Button BM, Wilson JW, Holland AE. The long-term effect of inhaled hypertonic saline 6% in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Respiratory Medicine 2012 May;106(5):661-7.

14. Furnari ML, Termini L, Traverso G, Bonaccorso MR, Barrale S, Damiani G, Piparo CL, Collura M. Nebulized hypertonic saline containing hyaluronic acid improves tolerability in patients with cystic fibrosis and lung disease compared with nebulized hypertonic saline alone: a prospective, randomized, double-blind, controlled study. Therapeutic Advances in Respiratory Disease 2012 Dec;6(6):315-22.

15. Cantor JO, Gerrata JM, Ochoa M, Ma S, Chow T, Grun-ing G, Turino GM. Aerosolized hyaluronan limits airspace enlargement in a mouse model of cigarette smoke-induced pulmonary emphysema. Experimental Lung Research 2005 May;31(4):417-30.

16. Cantor JO , Cerreta JM, Ochoa M, Ma S, Liu M, Turino GM. Therapeutic effects of hyaluronan on smoke-induced elastic fiber injury: does delayed treatment affect efficacy? Lung

2011 Feb;189(1):51-6.

17. Petrigni G, Allegra L. Aerosolised hyaluronic acid prevents exercise-induced bronchoconstriction, suggesting novel hypotheses on the correction of matrix defects in asthma. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2006;19(3):166-71.

18. Casale M, Sabatino L, Frari V, Mazzola F, Dell'Aguila R, Bap-tista P, Mladina R, Salvinelli F. The potential role of hyalu-ronan in minimizing symptoms and preventing exacerbations of chronic rhinosinusitis. American Journal of Rhinology & Allergy 2014 Jul-Aug;28(4):345-8.

19. Gelardi M, Guglielmi AV, De Candia N, Maffezzoni E, Be-rardi P, Quaranta N. Effect of sodium hyaluronate on mucociliary clearance after functional endoscopic sinus surgery.

European Annals of Allergy and Clinical Immunology 2013 May;45(3):103-8.

20. Macchi A, Terranova P, Digilio E, Castelnuovo P. Hyaluro-nan plus saline nasal washes in the treatment of rhino-sinusal symptoms in patients undergoing functional endoscopic sinus for rhino-sinusal remodeling. International Journal of Immu-nopathology and Pharmacology 2013 Jan-Mar;26(1):137-45.

21. Kawaguchi A, Bernier G, Lacroix J, El Salti S, Cheng MP, Lee TC, Khwaja K, Jouvet P. Comparison of two methods

to clear the airways of critically ill children and adults with COVID-19 infection a structured summary of a study protocol for a pilot randomized controlled trials. Trials 2020 Jul;21(1):610.

22. Garantziotis S, Brezina M, Castelnuovo P, Drago L. The role of hyaluronan in the pathobiology and treatment of respiratory disease. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology 2016 May;310(9):L785-95.

Effect of Combination of Hypertonic Solution and Hyaluronic Acid on Mucociliary Clearance in Patients with Lung Diseases

N.N. Mescheryakova

One of the most important defense mechanisms of bronchopulmonary system is mucociliary clearance (MCC). Patients with bronchiectasis, cystic fibrosis, and chronic obstructive pulmonary disease have MCC dysfunction. Scientific studies and clinical experience of using 7% hypertonic solution and hyaluronic acid for long-term treatment of cystic fibrosis proved the efficacy and safety of these drugs and positive effect on MCC. The article shows the efficacy of using a combination of 7% hypertonic solution and hyaluronic acid in patients with bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary disease, and chronic rhinosinusitis. In addition, the article touches upon the possibility of using this combination for viral pneumonia in patients with COVID-19 due to efficacy and safety of drugs.

Key words: mucociliary clearance, hypertonic solution, hyaluronic acid, bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary disease, COVID-19.