СПОСОБ СИНТЕЗА ГИДРАЗИНА, КОТОРЫЙ МОЖНО ПРИМЕНЯТЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ

1. Способ получения соединения общей формулы (I):
и его фармацевтически приемлемых солей,
где:
- G1 представляет собой связь, либо линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную одной или двумя предпочтительно одинаковыми алкильными группами,
- А представляет собой арильную группу, такую как фенил, необязательно замещенный:
- в мета- или пара-положении:
2
- атомом галогена или цианогруппой, алкоксигруппой, галогеналкоксигруппой, ациламиноалкильной группой или -XR группой, где X представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO- или -СО-, а R представляет собой арилалкил, циклоалкил или арил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как атом галогена, алкоксигруппа или ацильная группа, или
- циклоалкильной, арильной или арилалкильной группой, каждая из которых необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как ацил или алкоксигруппа,
- и/или в орто- или мета-положении алкильной группой, и
- В представляет собой арильную группу, предпочтительно фенил, замещенный в орто-положении гетероциклом, предпочтительно N-циклоалкилом, таким как пиперидин-1-ильная группа, и необязательно замещенный в орто'-положении алкильной группой, таким как метил,
из амина формулы (II):
1
где G, А и В являются такими, как определено выше,
отличающийся тем, что используют мочевину формулы (III) в качестве промежуточного соединения синтеза:
1
где G, А и В являются такими, как определено выше.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (I), как определено в п. 1, получают из мочевины формулы (III), как определено в п. 1, с помощью перегруппировки Шестакова.
3. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что перегруппировку Шестакова осуществляют в присутствии индуцирующего перегруппировку агента, выбранного из NaOCl и KOCl, предпочтительно NaOCl.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что индуцирующий перегруппировку агент вводят ступенчато.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что мочевину формулы (III), как определено в п. 1, получают из амина формулы (II), как определено в п. 1, в соответствии со следующими этапами:
3
(1) реакция амина формулы (II) и ClCC(O)-N=C=O с получением соединения, имеющего следующую формулу (IV):
1
где G, А и В являются такими, как определено в п. 1, и
(2) обработка в щелочной среде соединения формулы (IV), полученного на предыдущем этапе, с получением мочевины формулы (III).
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что А представляет собой арил, предпочтительно фенил, замещенный в мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении, алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, либо арильной или арилалкильной группой, необязательно замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как ацил или алкоксигруппа.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет собой N-(4-бензил-фенил)-N-(2-метил-6-пиперидин-1-ил-фенил)гидразин.
8. Способ получения соединения формулы (V):
и его фармацевтически приемлемых солей,
где:
- R1 обозначает алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, предпочтительно в орто-положении по отношению к R3,
- R2 обозначает атом водорода или галогена, такой как хлор или бром, или алкильную группу, такую как метил, предпочтительно, в мета-положении по отношению к R3,
- R3 обозначает кислотную или сложноэфирную группу, и предпочтительно является кислотной группой,
- n представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 2, более предпочтительно 1,
- G1 представляет собой связь, либо линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную одной или двумя предпочтительно одинаковыми алкильными группами,
- А представляет собой арильную группу, такую как фенил, необязательно замещенный:
- в мета- или пара-положении:
2
- атомом галогена или цианогруппой, алкоксигруппой, галогеналкоксигруппой, ациламиноалкильной группой или -XR группой, где X представляет собой -O-, -S-, -SO-, -SO- или -СО-, а R представляет собой арилалкил, циклоалкил или арил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как атом галогена, алкоксигруппа или ацильная группа, или
- циклоалкильной, арильной или арилалкильной группой, каждая из которых необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как ацил или алкоксигруппа,
- и/или в орто- или мета-положении алкильной группой, и
- В представляет собой арильную группу, предпочтительно фенил, замещенный в орто-положении гетероциклом, предпочтительно N-циклоалкилом, таким как пиперидин-1-ильная группа, и необязательно замещенный в орто'-положении алкильной группой, такой как метил,
отличающийся тем, что включает способ по любому из пп. 1-7.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что А представляет собой арил, предпочтительно фенил, замещенный в мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении, алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, либо арильной или арилалкильной группой, необязательно замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как ацил или алкоксигруппа.
10. Способ по любому из пп. 8 и 9, отличающийся тем, что соединение с формулой (V) является 4-[N'-(4-бензил-фенил)-N'-(2-метил-6-пиперидин-1-ил-фенил)-гидразинокарбонилметил]-5-бром-2-метоксибензойной кислоты гидрохлоридом.
11. Соединение формулы (III):
в которой:
- G1 представляет собой связь, либо линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную одной или двумя предпочтительно одинаковыми алкильными группами,
- А представляет собой арильную группу, такую как фенил, необязательно замещенный:
- в мета- или пара-положении:
2
- атомом галогена или цианогруппой, алкоксигруппой, галогеналкоксигруппой, ациламиноалкильной группой или -XR группой, где X представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO- или -СО-, a R представляет собой арилалкил, циклоалкил или арил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как атом галогена, алкоксигруппа или ацильная группа, или
- циклоалкильной, арильной или арилалкильной группой, каждая из которых необязательно замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как ацил или алкоксигруппа,
- и/или в орто- или мета-положении алкильной группой, и
- В представляет собой арильную группу, предпочтительно фенил, замещенный в орто-положении гетероциклом, предпочтительно N-циклоалкилом, таким как пиперидин-1-ильная группа, и необязательно замещенный в орто'-положении алкильной группой, такой как метил.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что А представляет собой арил, предпочтительно фенил, замещенный в мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении, алкоксигруппой, такой как метоксигруппа, либо арильной или арилалкильной группой, необязательно замещенной одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, такими как ацил или алкоксигруппа.
13. Соединение по любому из пп. 11 и 12, отличающееся тем, что оно представляет собой 1-(4-бензил-фенил)-1-(2-метил-6-пиперидин-1-ил-фенил)мочевину.