Тиазолидиндионы: долгая дорога в клинику

Тиазолидиндионы: долгая дорога в клинику

Д.м.н., проф. А.А. АЛЕКСАНДРОВ, к.м.н. С.С. КУХАРЕНКО, к.м.н. М.Н. ЯДРИХИНСКАЯ, к.м.н. О.А. ШАЦКАЯ, Е.Н. ДРОЗДОВА

Thiazolidinediones: a long way to clinical practice

A.A. ALEKSANDROV, S.S. KUKHARENKO, M.N. YADRIKHINSKAYA, O.A. SHATSKAYA, E.N. DROZDOVA* ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ (дир. — акад. И.И. Дедов), Москва

Клиническое использование тиазолидиндионов насчитывает около 12 лет. Коррекция углеводного обмена при их применении сопровождается улучшением многих факторов риска ИБС и прогноза больных сахарным диабетом 2-го типа. Обсуждаются возможные механизмы осложнений, выявленных в клинике при применении ряда тиазолидиндионов.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, тиазолидиндионы, пероксисомы, свободнорадикальное окисление, инсулино-резистентность, сердечно-сосудистые осложнения, гепатит, инфаркт миокарда.

The clinical application of thiazolidinediones has an almost 12 year history. The correction of carbohydrate metabolism achieved by the treatment with hiazolidinediones is associated with the reduction of many risk factors of coronary heart disease and the improvement of prognosis for the patients presenting with type 2 diabetes mellitus. The possible mechanisms underlying complications encountered in the clinical practice in connection with the use of thiazolidinediones are discussed.

Key words: type 2 diabetes mellitus, thiazolidinediones, peroxisomes, free radical oxidation, insulin resistance, cardiovascular complications, hepatitis, myocardial infarction.

Господни жернова мелют медленно, но муку дают превосходную.

Секст Эмпирик, древнегреческий врач, начало II века.

Инсулин-сенситайзеры, тиазолидиндионы, были впервые открыты в Японии в результате разработок Takeda Chemical Industries. Их внедрение в клинику произошло в результате почти 40-летних интенсивных исследований. Основной препарат этого класса AL-321 был получен в 1975 г., и в 1982 г. было создано лекарство, пригодное для клинического применения. Его назвали пиоглитазоном [1].

К 2000 г. на рынке присутствовало три препарата этой группы. К настоящему времени один полностью запрещен (троглитазон, «Sankyo»); клиническое использование второго (розиглитазона, SKB) выявило реальное увеличение риска инфаркта миокарда в отдельных популяциях больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2), и поэтому большинство стран ввели ограничения на его использование. Третий тиазолидиндион (пиоглитазон, «Takeda») в общем восприятии недостаточно четко дистанцирован от двух первых препаратов этой группы, и у практикующих врачей в ряде регионов популярностью не пользуется, хотя к нему каких-то особых претензий, вроде бы, не предъявляют.

Подобное отношение во многом обусловлено тем, что все три препарата обладают ярко выраженным общим комплексом привлекательных свойств, ведущих к коррекции нарушений углеводного обме-

на и факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при СД2.

Эффекты тиазолидиндионов возникают в результате их связывания с группой ядерных рецепторов, носящих название PPARY-рецепторы (английская аббревиатура, означающая «Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом») [2—5]. PPARY-рецепторы, связываясь с лигандами, регулируют экспрессию различных генов (рис. 1).

Тиазолидиндионы избирательно взаимодействуют с РРАЯу-рецепторами, активация которых ведет к изменению обмена углеводов, жиров и белков и стимулирует дифференцировку клеток. При этом значительно повышается чувствительность жировой, мышечной и печеночной тканей к инсулину. Данное свойство препаратов этой группы позволяет считать их инсулин-сенситайзерами, что делает их привлекательными для использования у больных СД2. Ранее единственным препаратом, снижающим инсулинорезистентность у подобных больных, был метформин [6] (табл. 1).

Способность тиазолидиндионов снижать инсу-линорезистентность у больных СД2, контролировать уровень глюкозы и гликированного гемоглобина в крови как при монотерапии, так и при сочетании с широким спектром других сахарснижающих

© Коллектив авторов, 2011 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2011

*e-mail: endocar@mail.ru

Таблица 1. Физиологические эффекты агонистов PPARY-рецепторов

Жировая ткань — дифференцировка адипоцитов

— потребление глюкозы мышцами

— экспрессия ТОТа

|3-клетки — морфология и структура клеток

Сосуды — размер, тип и миграция молекул адгезии;

функция эндотелия

— атерогенность липидов Мышцы — поглощение и утилизация глюкозы Печень — синтез глюкозы и ЛПОНП

— инсулинорезистентность

Почки_— структура и функции клубочков_

средств доказана [7]. Прием этих препаратов, как правило, ведет к значительному улучшению основных факторов риска ИБС и показателей сердечнососудистого прогноза.

Так, троглитазон снижает концентрацию три-глицеридов и инсулина в крови, уменьшает степень артериальной гипертонии, связанной с инсулино-резистентностью и гиперинсулинемией, увеличивает экспрессию глюкозного транспортера (особенно ГЛЮТ4) и нескольких промежуточных продуктов инсулинового сигнального каскада. Троглитазон угнетает вольтажзависимый вход ионов кальция в кардиомиоцит под влиянием норадреналина, препятствуя, таким образом, кальциевой перегрузке клетки миокарда и ее последующему повреждению. Кроме того, троглитазон снижает частоту вазоспа-стической стенокардии у больных сахарным диа-

бетом, уменьшает пролиферацию неоинтимы после коронарного стентирования больных СД2 и улучшает кровоток в коронарных сосудах. При применении у больных с метаболическим синдромом он уменьшает риск развития сахарного диабета [8—41]. Запрещение применения троглитазона у больных СД2 никаким образом не было связано с его влиянием на факторы сердечно-сосудистого прогноза или его неэффективностью в отношении контроля углеводного обмена [12].

Влияние розиглитазона на факторы сердечнососудистого риска очень похоже и, пожалуй, более выражено, чем у троглитазона. Розиглитазон существенно снижает уровень триглицеридов у деком-пенсированных больных СД2. Хотя при этом отмечается умеренное нарастание общего холестерина и холестерина ЛПНП в сыворотке, но спектр ЛПНП становится менее атерогенным за счет увеличения процентного содержания их фракций, состоящих из более легких молекул. Антиатерогенное действие ро-зиглитазона проявляется также повышением уровня холестерина ЛПВП и особенно — нарастанием доли холестерина ЛПВП2 [13]. Кроме того, розиглитазон способствует уменьшению поражения сосудистых стенок, улучшая функцию эндотелия, снижая уровень Е-селектина, увеличивая кровоток в сосудах конечностей под влиянием ацетилхолина и снижая микроальбуминурию у больных СД2 [14, 15], а также уровень С-реактивного белка. Клинически это находит свое отражение в уменьшении отношения толщины интима—медия в общих каротидных артериях у больных ИБС [16].

Рис. 1. Принцип действия тиазолидиндионов.

Таблица 2. Частота развития отеков у больных СД2 при применении тиазолидиндионов (ТЗД) и других антидиабетических средств

ТЗД-монотерапия ТЗД + другие антидиабетические средства ТЗД + инсулин 3,0—5,0% 3,0—7,5% 13,1—16,2% Плацебо Другое антидиабетическое средство (монотерапия) Инсулин (монотерапия) 1,2—1,3%_1,1—2,5%_4,7—7,0%

Таблица 3. Низкая частота появления признаков хронической сердечной недостаточности у больных СД2, леченных тиазолидин-дионами

Плацебо ТЗД (монотерапия) ТЗД+другие антидиабетические средства ТЗД+инсулин

<1% <1% <1% 1—3%

Патогенез сердечной недостаточности при приеме тиазолидиндионов не ясен, возможна связь с увеличением объема плазмы; при этом клинически важных изменений массы, фракции выброса и конечно-диастолического объема левого желудочка отсутствуют

Уменьшая уровень ММП-9 [14], отражающий риск разрыва атеросклеротической бляшки, и снижая концентрацию ингибитора активатора тканевого плазминогена-1 (ИАП-1) [17], содержание которого резко увеличено у больных СД2, розиглитазон уменьшает риск тромбоза коронарных сосудов. Одновременно прием розиглитазона способствует снижению уровня систолического и диастолическо-го артериального давления у больных СД2, особенно по сравнению с больными, леченными препаратами сульфонилмочевины [18]. Прием розиглитазона больными СД2 во время ишемических стрессовых ситуаций улучшает показатели перфузии миокарда. К тому же розиглитазон снижает частоту рестенозов у стентированных пациентов с СД2. Уровень рестенозов, определяемый как 50% перекрытие просвета стента у больных, получавших розиглитазон (17,6%), существенно ниже, чем в группе плацебо (38,2%) [19].

Аортокоронарное шунтирование при СД2 с тяжелым поражением коронарного русла улучшает 5-летний сердечно-сосудистый прогноз (по сравнению с интенсивной комплексной медикаментозной терапией) только в группах больных, получавших в качестве сахарснижающей терапии розиглита-зон или пиоглитазон. В отсутствие сопутствующей терапии тиазолидиндионами различия сердечнососудистых прогнозов при интервенционном и интенсивном медикаментозном лечении больных СД2 выявить не удалось.

Особый интерес представляет эффект розигли-тазона у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. Терапия розиглитазоном сопровождается более низкой частотой поражения коронарных сосудов в пересаженном сердце, меньшей частотой нефатальных кардиальных осложнений и более редким отторжением трансплантата [20]. Все эти свойства розиглитазона находятся в вопиющем противоречии с его способностью увеличивать риск инфаркта миокарда у отдельных групп больных СД2.

С точки зрения влияния на факторы риска ИБС пиоглитазон во многом напоминает розиглитазон.

Пиоглитазон особенно выраженно снижает уровень триглицеридов в крови, увеличивает концентрацию холестерина ЛПВП и не повышает уровня холестерина ЛПНП [21—26]. Модификация липидного спектра липопротеинов под влиянием пиоглитазона сопровождается увеличением процентного содержания фракции больших легких ЛПНП, что значительно уменьшает атерогенный потенциал данных частиц [27]. Подобно розиглитазону, пиоглитазон уменьшает уровень микроальбуминурии, способствует нормализации артериального давления, уменьшает соотношение толщины интима—медия в каротидных сосудах у больных СД2 [28].

При экспериментальном остром коронарном синдроме пиоглитазон уменьшает размеры инфаркта миокарда. Применение пиоглитазона ведет к улучшению показателей диастолической функции левого желудочка сердца, нарушенной у большинства больных СД2 и являющейся одной из наиболее частых причин развития у них клинических признаков недостаточности кровообращения [29].

В специальном исследовании, изучавшем сердечно-сосудистые эффекты пиоглитазона, в котором участвовали более 5000 больных с высоким риском макрососудистых осложнений, было показано, что лечение пиоглитазоном, незначительно снижая риск коронарных и периферических осложнений, статистически значимо уменьшает число смертей от инфарктов миокарда и инсультов, вместе взятых [30]. При этом пиоглитазон увеличивает частоту развития сердечной недостаточности, но не связаной с ней смертности.

Нарастание клинических признаков сердечной недостаточности (особенно отеков) при применении тиазолидиндионов характерно для любого из них [31, 32]. Рекомендации по применению тиазо-лидиндионов оговаривают степени недостаточности кровообращения [32], при наличии которых у больных СД2 их использование запрещено [33]. Следует напомнить, что появление отеков при применении сахарснижающих препаратов наблюдается не только при лечении тиазолидиндионами (табл. 2) [31, 32].

Таблица 4. Рекомендации по наблюдению за больными, получающими лечение тиазолидиндионами

— Все пациенты, получающие тиазолидиндионы, должны следить за массой тела и появлением отеков

— Хотя отеки не обязательно являются признаками сердечной недостаточности, пациенты должны быть обследованы на наличие последней

— Если сердечная недостаточность не выявлена, то прежде чем связывать отеки с приемом тиазолидиндионов, необходимо исключить другие возможные их причины

— Если сердечная недостаточность выявлена или вероятна, тиазолидиндионы следует отменить

— Тиазолидиндионы должны быть отменены у всех пациентов с выявленной дисфункцией левого желудочка и развитием сердечной недостаточности во время приема препаратов

Таблица 5. Суммарные рекомендации Американских кардиологического и диабетологического обшеств по применению тиазолидиндионов (ТЗД) при хронической сердечной недостаточности

Показатель

Назначают ТЗД,

Назначают ТЗД,

согласно инструкции начиная с малых доз

ТЗД не назначают

Без кардиальной симптоматики Все пациенты

Пациенты с факторами риска сердечной недостаточности Без симптомов сердечной недостаточности, но с фракцией выброса <40%

C симптомами сердечной недостаточности NYHA класс I и II ХСН NYHA класс III и IV ХСН

V

V

V

Другие признаки сердечной недостаточности у больных СД2, принимающих тиазолидиндионы, отмечаются в небольшом проценте случаев (табл. 3) [31, 32].

Рекомендации Американских кардиологического и диабетологического обществ достаточно подробно описывают алгоритм адекватного контроля

подобных осложнений, появляющихся при применении тиазолидиндионов (табл. 4, 5; рис. 2, 3).

Пациентам с ХСН I и II класса тиазолидиндио-ны должны назначаться с осторожностью, начиная с малых доз. Постепенное увеличение дозы гарантирует своевременное выявление увеличения массы тела, отеков и усугубления сердечной недостаточности. Следование данному алгоритму, безусловно, усложняет применение этих лекарственных средств, но никаким образом не является непреодолимым препятствием к их использованию.

Рис. 2. Рекомендации Американских кардиологического и диабетологического обшеств по применению тиазолидиндионов при хронической сердечной недостаточности. Часть 1.

Рис. 3. Рекомендации Американских кардиологического и диабетологического обшеств по применению тиазолидиндионов при хронической сердечной недостаточности. Часть 2.

Еще одно общее свойство тиазолидиндионов, обычно относимое к нежелательным последствиям их применения, связано с их способностью увеличивать массу тела больных [34]. В среднем, однако, нарастание массы тела не превышает 3%, что само по себе вряд ли катастрофично. Соответствующий эффект свойствен и таким сахарснижающим средствам, как препараты сульфонилмочевины и инсулин. Учитывая, что при применении тиазолидин-дионов количество висцеральной жировой ткани уменьшается [34], прирост массы тела, пожалуй, более безопасен, чем возникающий при применении традиционных сахарснижающих средств. Таким образом, данное свойство тиазолидиндионов также не может служить основанием для отказа от их клинического применения.

Причина запрета троглитазона связана с выявившейся при его использовании в клинике гепа-тотоксичностью. Уже в первые 2 года его использования в США было обнаружено более 500 подобных случаев, в том числе 43 случая острой печеночной недостаточности, закончившихся смертью 23 больных. В Японии у 153 больных СД2, получавших тро-глитазон, развился тяжелый гепатит (8 летальных исходов). Из-за таких тяжелых побочных эффектов троглитазон в 2000 г. был отозван с фармацевтического рынка [35].

Сегодня на мировом фармацевтическом рынке присутствуют два представителя класса тиазолидиндионов — розиглитазон и пиоглитазон, зарегистрированные в США в 1999 г., а в России — в 2004 г.

Опыт клинического применения розиглитазона, к сожалению, разрушил многие надежды клиницистов. Уже некоторые ранние обсервационные наблюдения обнаружили вероятность повышения на 80% риска развития инфаркта миокарда у пожилых больных, получавших розиглитазон, по сравнению с больными, принимавшими другие пероральные гипогликемизирующие средства [36]. В то же время имелись работы, в которых подобный риск, не был подтвержден [36].

К 2010 г. повышение риска инфаркта миокарда под влиянием розиглитазона было отмечено в 7 исследованиях, включавших несколько десятков тысяч больных СД2 [37—43], причем в 3 исследованиях это повышение было статистически значимым [37, 42, 43]. Именно поэтому Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) ограничило применение розиглита-зона, особенно при риске развития миокардиальной ишемии и у людей, принимающих нитраты или находящихся на лечении инсулином [33].

Однако еще в 2009 г. в канадском ретроспективном когортном исследовании при сравнении риска инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и летальных исходов у 39 736 амбулаторных больных СД2 66 лет и старше, получающих пиоглитазон или рози-

глитазон, было показано, что пиоглитазон подобных неблагоприятных эффектов не оказывает. После сбалансирования больных по демографическим и клиническим данным, а также по дозам препаратов, у больных, леченных пиоглитазоном, обнаружен более низкий риск развития осложнений, чем у больных, получающих розиглитазон. При дальнейшем анализе оказалось, что у больных, применявших пиоглита-зон, отмечался достоверно более низкий риск смерти и сердечной недостаточности. Однако по частоте развития инфаркта миокарда группы больных достоверно не различались. Одно дополнительное осложнение могло развиться ежегодно среди 93 больных, леченных розиглитазоном, по сравнению с группой больных на пиоглитазоне [41].

В 2010 г. с участием FDA было опубликовано еще одно сравнение терапии пиоглитазоном и розигли-тазоном у 8667 больных СД2. Было подтверждено, что розиглитазон по сравнению с пиоглитазоном повышает риск инсульта, сердечной недостаточности и общей смертности, а также увеличивает общее количество острых инфарктов миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и общей смертности, вместе взятых, у лиц 65 лет и старше [44]. В те же годы в Великобритании было показано, что пиогли-тазон не только имеет значительно более благоприятный профиль риска, чем розиглитазон, но и ведет к более низкой общей смертности, даже по сравнению с таковой у больных, леченных метформином. Подобного эффекта в отношении общей смертности не обнаружено ни у одного другого сахарсни-жающего препарата.

Причины серьезных клинических осложнений при применении троглитазона и розиглитазона можно объяснить еще одним общим свойством группы тиазолидиндионов — их воздействием на активность процессов свободнорадикального окисления в организме и связанной с этим токсичностью.

Вначале эту группу препаратов планировали использовать в качестве активных антиоксидантов. Разработка тиазолидиндионов затянулась на многие годы, возможно, потому, что у большинства препаратов отмечался неприемлемый уровень токсичности. Только три молекулы — троглитазон («Rezulin»), розиглитазон («Avandia»), пиоглитазон («Aotos») были разрешены FDA к использованию в клинике. Активация рецепторов тиазолидиндионов приводит к увеличению количества пероксисом в различных клетках организма. Пероксисомы — внутриклеточные органеллы, которые впервые были описаны в 1954 г. J. Rhodin [45]. Они наполнены матриксом, содержащим ферменты, способные катализировать около 50 различных биохимических реакций.

Исследование пероксисом обнаружило в них большое количество оксидаз, продуцирующих перекись водорода, и каталаз, что и явилось поводом для появления термина «пероксисомы». Оксидазы

пероксисом служат одним из важных источников активных кислородных радикалов — супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и перекиси водорода [45]. Изменения числа и структурных компонентов пероксисом наблюдаются при многих болезнях человека. Повышение числа пероксисом в гепатоцитах отмечено при вирусном гепатите, лептоспирозе, в кардиомиоци-тах — при длительном приеме этанола [46]. Изменения в миокарде под влиянием этанола могут приводить не только к развитию клинической картины алкогольной кардиомиопатии, но и к появлению признаков острого инфаркта миокарда. Главные механизмы развития инфаркта миокарда при отравлении этанолом — не атеросклероз, а эндотелиальная дисфункция и спазм коронарных сосудов.

Таким образом, увеличение риска гепатитов и инфарктов миокарда при приеме лекарств, взаимодействующих с рецепторами активаторов пролиферации пероксисом, вполне правомерно.

Многолетняя клиническая практика использования трех первично отобранных препаратов показала, что у больных СД2 может быть применен только один из них — пиоглитазон. Применение препаратов данного класса позволяет реально реализовать потенциальные преимущества интервенционных вмешательств на коронарных сосудах у больных сахарным диабетом. Более того, тиазолидиндионы являются пока единственным классом препаратов, специфически улучшающих диастолическую функцию сердца, развивающуюся в ответ на нарастание инсулинорезистентности.

Обсуждение преимуществ и противопоказаний к применению пиоглитазона будет продолжаться еще долгое время. Однако, возможность получения врачами собственного клинического опыта в России стала более реальной в связи с началом производства отечественного препарата Диаглитазон (ОАО «Акрихин»), имеющего широкий спектр терапевтических дозировок (15; 30 и 45 мг).

ЛИТЕРАТУРА

1. Ikeda H. Discovery of The Thiazolidinediones Class and its Distinct Futures. Insulin Resistence, Dyslipidemia, and Type 2 Diabetes. Opportunities Offered by the Thiazolidinediones. 36th Annual Meeting of the European Association for The Study of Diabetes. Report 2000; 3.

2. Rosen E.D., Spiegelman B.M. PPARy: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth. J Biol Chem 2001; 276: 37731—37734.

3. Desvergne В., Wahli W. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors: Nuclear Control of Metabolism. Endocrine Rev 1999; 20: 649—688.

4. Kelly D.P. The Pleiotropic Nature of the Vascular PPAR Gene Regulatory Pathway. Circulat Res 2001; 89: 935—937.

5. Guan Y.F., Breyer M.D. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): Novel therapeutic targets in renal disease. Kidney Int 2001; 60: 14—30.

6. Willson T.M., Brown P.J., Sternbach D.D., HenkeB.R. The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery. J Med Chem 2000; 43: 4: 527—550.

7. Lehmann J.M., Moore L.B., Smith-Oliver T.A., Wilkison W.O., Willson T.M., Kliewer S.A. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-acntivated receptor у (PPARy). J Biol Chem 1995; 270: 12953—12956.

8. Kawasaki J., Hirano K., Nishimura J., Fujishima M., Kanaide H. Mechanisms of vasorelaxation induced by troglitazone, a novel antidiabetic drug, in the porcine coronary artery. Circulation 1998; 98: 2446—2452.

9. Nakajama Т., Iwasawa K., Oonuma H., Imuta H., Hazama H., Asa-no M., Morita Т., Nakamura F., Suzuki J., Suzuki S., Kawakami Y., Omata M., Okuda Y. Troglitazone inhibits voltagt-dependent calcium currents in guinea pig cardiac myocytes. Circulation 1999; 99: 2942—2950.

10. Mirakami Т., Mizuno S., Ohsato K., Moriuchi I., Arai Y., Nio Y., Kaku В., Takahashi Y., Ohnaka M. Effects of Troglitazone on frequency of coronary vasospastic-induced angina pectoris in patient with diabetes mellitus. Am J Cardiol 1999; 84: 92—95.

11. Takagi Т., Akasaka Т., Yamamuro A., Honda Y., Hozumi Т., Mo-rioka S., Yoshida K. Troglitazone reduces neointimal Tissue proliferation after coronary stent impantation in patients with non-

insulin dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1529—1535.

12. Sinon S., Loke Y.K., Furrberg C.D. Thiazolidintdiones and heart Failure. Diabetes Care 2007; 30: 2148—2153.

13. Boyle P., King A.B., Olansky L., Marchetti A., Lau H., Magar R., Martin J. Effects of pioglitazone and Rosiglitazone on blood lipid levels and glycemic control in patient with type 2 diabetes mellitus: aretrospective review of randomly selected medical records. Clin Ther 2002; 24: 3: 378—396.

14. Haffner S.M., Greenberg A.S., Weston W.M., Chen H, Williams K, Freed M.I. Effect of Rosiglitazone Treatment on Nontraditional Markers of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation 2002; 106: 679—684.

15. Albertini J.P. etal. Markers of Endothelial Dysfunction and Insulin Resistance. Beneficial Effects of Rosiglitazone in Type 2 Diabetes (abstract 494 P). Diabetes 2004; 53: Suppl 2: A117.

16. Sidhu J.S., Kaposzta Z., Markus H.S., Kaski J.C. Effect of Rosiglitazone on Common Carotid Intima-Media Thickness Progression in Coronary Artery Disease Patients Without Diabetes Mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 930—934.

17. Freed M. et al. Effect of combination therapy with rosiglitazone and Glibenclamide on PAI-1 antigen, PAI-1 activity, and tPA in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2000; 43: Suppl: A267; Abstract 1024+poster.

18. Sutton M., RendellM., Dandona P., Dole J.F., Murphy K., Patward-han R., Patel J., Freed M. A Comparison of the Effects of Rosigli-tazone and Glyburide on Cardiovascular Function and Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 2058—2064.

19. Choi D., Kim S.-K., Choi S.-H., Ko Y.-G., Ahn C.-W., Jang Y., Lim S.-K., Lee H.-C., Cha B.-S. Preventative Effects of Rosigli-tazone on Restenosis After Coronary Stent Implantation in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2654— 2660.

20. Srikanthan P. et al. Impact of Rosiglitazone on Vascular Events, Atherosclerosis and Allograft Rejection in Cardiac Transplant Patients with Diabetes (abstract 615 P). Diabetes 2004; 53: Suppl 2: A146.

21. Rosenblatt S., Miskin E., Glazer N.M., Prince M.J., Roberson K.E. The impact of pioglitazone on glycemic control and atherogenic dyslipidemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Coron Artery Dis 2001; 12: 413—423.

22. Kipnes M.S., Krosnick A., Rendell M.S., Egan J.W., Mathisen A.L., Schneider R.L. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. Am J Med 2001; 111: 10—17.

23. Einhorn D., Rendell M., Rosenzweig J., Egan J.W., Mathisen A.L., Schneider R.L. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther 2000; 22: 1395—1409.

24. Rubin C, Egan J., Schneider R. Combination therapy with pioglitazone and insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48: Suppl 1: A110: Abstract.

25. Winkler K., Friedrich I., Nauck M. et al. Pioglitazone reduces dens LDL-particles in patients with type 2 diabetes (abstract 592p). Diabetes 2001; 50: Suppl 2: A147.

26. Prince M.J., Zagar A.J., Robertson K.E. Effect of pioglitazone on HDL-C, a cardiovascular risk factor in type 2 diabetes (abstract 514p). Diabetes 2001; 50: Suppl 2: A128.

27. Miyazaki Y., Mahankali A., Matsuda M., Mahankali S., Hardies J., Cusi K., Mandarino L.J, DeFronzo R.A. Effect of Pioglitazone on Abdominal Fat Distribution and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Patients. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2784—2791.

28. Koshiyama H., Shimono D., Kuwamura N., Minamikawa J., Naka-mura Y. Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes. J Clin Endo-crinol Metab 2001; 86: 3452—3456.

29. Thiemermann C., Wayman N.S. Menarini Academy Cardiovascular Research Awards in Basic Science 2001: ligands of the orphan receptor peroxisome-proliferator activator-gamma reduce myocardial infarct size. Med Sci Monit 2001; 7: 787—789.

30. Dormandy J.A., Charbonnel E., EcklandD.J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in the macro Vascular Events): a randomized controlled Trial. Lancet 2005; 366: 1279—1289.

31. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O. et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure; a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation 2003; 108: 23: 2941—2948.

32. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O., Fonseca V., Grundy S.M., Horton E.S., Le Winter M., Porte D., Semenkovich C.F., Smith S., Young L.H., Kahn R. Thiazolidinedione Use. Fluid Retention, and Congestive Heart Failure: A consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27: 256—263; doi: 10.2337/diacare.27.1.256.

33. KaulS., Bolger A.F., Herrington D., GiuglianoR.P., EckelR.H. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association and American College of Cardiology foundation. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1885—1894.

34. Carey D.G., Cowin G.J., Galloway G.J. et al. Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body composition in type 2 diabetic patients. Obes Res 2002; 10: 1008—1015.

35. Tollman K.G. Thiazolidinedione hepatotoxity: a class effect? Int J Clin Practice 2000; Suppl 113: 29—34.

36. Singh S., Lake Y.K., Fuberg C.D. Long-term risk of Cardiovascular events with rosiglitazone: a metaanalysis. JAMA 2007; 298: 1189— 1195.

37. Gerrits С.М., Bhattacharya M, Manthena S., Baran R., Peres A., Kupfer S.A. A comparison of pioglitazone and rosiglitazone for hospitalization for acute myocardial infarction in type 2 diabetes. Farmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16: 10: 1065—1071.

38. Walker A.M., Кого С.Е., Landon J. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents in the PharMetrics database 2000—2007. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17: 8: 760—768.

39. Winkelmayer W.C., SetoguchiS., Levin R., Solomon D.H. Comparison of cardiovascular outcomes in elderly patients with diabetes who initiated rosiglitazone vs pioglitazone therapy. Argh Int Med 2008; 168: 21: 2368—2375.

40. Doormuth C.R., Maclure M., Carney C., Schneeweiss S., Wright J.M. Rosiglitazone and myocardial infarction in patients previously prescribed metformin. PloS One 2009; 4: 6:e6080.

41. Juurink D.N., Gomes Т., Lipscombe L.L., Austin P.C., Них J.E., Mandani M.M. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitazone: population based cohord study. BMJ 2009; 339: b2942.

42. Ziyadeh N., McAfee A.T., Кого С., Landon J., Arnold Chan K. The thiazolidobnediones rosiglitazone and pioglitazone and the risk of coronary heart disease: a retrospective cohort study using a US health insurance database. Clin Ther 2009; 31: 11: 2665—2677.

43. Brownstein J.S., Murphy S.N., Goldin A.B. et al. Rapid identification of myocardial infarction risk associated with diabetes medication using electronic medical records. Diabetes Care 2010; 33: 3: 526—531.

44. Graham D., Ouellrt-Hellstrom R., MaGurdy Т.Е., Ali F., Sholley C., Worral C., Kelman J.A. Risk of acute myocardial Infarction, Stroke, heart failure, and Death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA 2010; 304: 4: 411—418.

45. Rhodin J. Correlation of ultrastructure organization and function in normal and experimentally treated proximal convoluted tubule cells of the mouse kidney. Doctoral thesis. Stockholm: Karolinska Institute 1954.

46. Gartner J. Organelle disease: peroxisomal disorders. Eur J Pediatr 2000; 159: Suppl 3: S236—S239.