Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: уменьшение ремоделирования сердца и улучшение функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА: УМЕНЬШЕНИЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА И УЛУЧШЕНИЕ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

К.Ю.Николаев, Г.И.Лифшиц, А.А.Николаева, И.М.Гичева

Лаборатория этиопатогенеза и клиника внутренних заболеваний Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН, Новосибирск

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: уменьшение ремоделирования сердца и улучшение функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией

К.Ю. Николаев, ПИ. Лифшиц, А.А. Николаева, И.М. Пичева

Лаборатория этиопатогенеза и клиника внутренних заболеваний, Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН, Новосибирск

Цель работы. Оценить влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприла на уменьшение сердечного ремоделирования и улучшение функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией (АП).

Материал и методы. В исследование был включен 41 больной АП МП степени тяжести. Часть пациентов получала эналаприл в средней дозе 10 мг в сутки. Определяли показатели сосудистой реактивности микроциркуляторного русла, проводили анализ компьютерной электрокардиограммы по оригинальной методике.

Результаты. Лечение эналаприлом в течение 6 мес восстанавливало значительно нарушенную функцию эндотелия по результатам показателей сосудистой реактивности микроциркуляторного русла, а также приводило к уменьшению степени гипертрофии левого желудочка.

Заключение. Выявленные свойства позволяют рекомендовать ингибиторы АПФ для широкого применения у больных АП Ключевые слова: артериальная гипертензия, эндотелиальная функция, сосудистая реактивность, эналаприл РФК 2006; 4:12-17

Angiotensin converting enzyme inhibitors: decrease in heart remodeling and improvement in function of endothelium in patients with arterial hypertension.

K.Yu. Nikolaev, G.I. Lifshits, A.A. Nikolaeva, I.M. Gicheva

Laboratory of Ethiopathogenesis and Clinic of Internal Medicine, Research Institute of Internal Medicine, Siberia Branch of Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk

Aim. To estimate an effect of enalapril, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, on left ventricular hypertrophy and endothelium function in patients with arterial hypertension (HT).

Material and methods. 41 patients with HT of I-III grade were included into the study. A part of patients received enalapril in an average daily doze of 10 mg. Parameters of microcirculatory reactivity and computer electrocardiogram analysis according to original technique were studied.

Results. Microcirculatory indices showed that 6 month enalapril treatment resulted in significant improvement of disturbed function of vascular endothelium. Reduction of left ventricular hypertrophy also was demonstrated.

Conclusion. ACE inhibitors should be widely recommended in hypertensive patients due to their vascular and heart remodeling positive effects.

Keywords: arterial hypertension, endothelial function, vascular reactivity, enalapril

Rational Pharmacother. Card. 2006; 4:12-17

Данные Фремингемского исследования показали прямую зависимость между артериальной гипертензией (АП) и риском развития инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности.

Широкое распространение АП (более 30% населения) и ее роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений требует своевременной и адекватной терапии [1]. Однако в Российской Федерации контроль антигипертензивной терапии осуществляется недостаточно [2]. Кроме того, повышаются требования к идеальному антигипертензивному средству как препарату, способному при длительном применении эффективно снижать АД, улучшая (не ухудшая) перфузию органов, не изменяя гуморальные реакции и

электролитный обмен в организме и улучшая функцию эндотелия [3]. При этом медикаментозное лечение должно оказывать положительный субъективный эффект.

Цель работы состояла в оценке адекватности проводимой антигипертензивной терапии пациентам с АП и вклада ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в уменьшение сердечного ремоделирования и улучшение функции эндотелия в данной группе пациентов.

Материалы и методы. В условиях городской больницы №19 Новосибирска проведено открытое паралельное исследование 41 пациента с АП (23 мужчины (56,1%) и 18 женщин (43,9%). Средний

возраст пациентов составил 48,93±2,26 лет (М± т). Дизайн исследования был одобрен этическим комитетом больницы. Пациенты дали информированное согласие на обследование.

У больных определяли антропометрические показатели, измеряли систолическое и диастолическое АД, оценивали липидный профиль по общепринятым методикам. Степень АП оценивали в соответствии с JNC 7 (2003) и национальными рекомендациями по диагностике и лечению АП (2004). Информация о проводимой по поводу АП антигипертензив-ной терапии получена из амбулаторных карт пациентов и путём опроса последних.

Показатели сосудистой реактивности (СР) микро-циркуляторного русла при введении вазоактивных веществ (ВАВ) определяли методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на лазерном анализаторе кровотока ЛАКК-02 с компьютерным интерфейсом (НПП «ЛАЗМА», Москва, Россия). Кожный кровоток исследовали в зоне Захарьина-Педа, на наружной поверхности предплечья, на 4 см выше шиловидных отростков. В участки кожи сзафиксирован-ным одинаковым уровнем кровотока последовательно внутрикожно вводили вазодилататорные и вазо-констрикторные эндотелийзависимые вещества: 0,1 мл раствора гистамина (10-7г/мл), 0,1 мл раствора ацетилхолина (10-3 г/мл) и 0,1 мл раствора адреналина (10-5 г/мл). Измерения показателей ЛДФ для каждого введенного ВАВ проводили в местах введения через 5 мин после инъекции, в течение 3 минутного периода. При интерпретации допплерограммы оценивали показатели микроциркуляции в зонах введения гистамина (ПМП), ацетилхолина (ПМАц) и адреналина (ПМА). Все показатели выражали в пер-фузионных единицах (перф. ед.). Расчет величины СР микроциркуляторного русла в ответ на введение ВАВ проводили по формуле: ((ПМвав - ПМик)/ ПМ вав) х 100, где ПМвав - показатель микроциркуляции в зоне введения эндотелийзависимого ВАВ (гистамина, ацетилхолина или адреналина), а ПМик -показатель микроциркуляции исходного кровотока. Показатель СР в усл. ед. отражает степень изменения местного кровотока под влиянием ВАВ. Применяли расчётные показатели индексов сосудистой адаптации (ИСА): ИСА1, являющийся результатом отношения показателей СР к адреналину (СРА), к СР к гистамину (СРП) и ИСА2 - отношение СР к адреналину, СР к ацетилхолину (СРАц). Данные индексы, основанные на соотношении вазопрессорных реакций к ва-зодилататорным, характеризуют состояние функции эндотелия периферических сосудов [4].

Запись электрокардиограммы (ЭКП) производили на цифровом электрокардиографе с компьютерным интерфейсом "Пеолинк 12-01". Ранее авторами дан-

ного исследования был разработан новый метод обработки любого зарегистрированного линейного сигнала, позволяющий получать информацию о функциональной организации объекта, генерирующего этот сигнал, в частности сигнал ЭКП (патент №2000101040, 2001 г.). В основе данной методики лежит построение «буквенной диаграммы» (Рис. 1) путем многократных площадей сопоставлений элементов ЭКП на заданном интервале R-R-R. В рамках настоящего исследования мы ограничились использованием I стандартного отведения, так как при этом обеспечивается наиболее воспроизводимая диаграмма благодаря удовлетворительному вольтажу зубца R и его преобладанию над Т-волной. При детекции гипертрофии левого желудочка и нарушении ритма мы пользовались показателем Zl I [5].

Рис.1. Построение «буквенной диаграммы»

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере «Сеіегоп-900» с помощью статистической программы БРБ5 10.05. Исследуемые переменные были протестированы на нормальность распределения с помощью визуальной оценки гистограмм. Применяли параметрические ^-критерий Стьюдента, корреляционный анализ по Пирсону) и непараметрические методы статистики (корреляционный анализ по Спирмену). Для анализа сопряженности применялись критерии х2, Пирсона и Фишера.

Результаты и обсуждение

Распределение больных по степени АГ представлено на рис. 2

11 больных АГ (26,8%) курили. Стаж курения составлял 14,67±2,67 лет (М±т), а количество выкуриваемых в день сигарет - 10,09±1,84.

Показатели, полученные при обследовании больных АГ, были протестированы на нормальность распределения (табл. 1).

Таблица 2. Характеристика антропометрических показателей и АД у больных АГ

Показатель М о т

Рост, м 1,70 0,09 0,01

Вес, кг 82,76 16,36 2,56

Индекс Кетле, кг/м2 28,90 4,78 0,75

Объем талии, см 98,80 13,13 2,05

АДс, мм рт.ст. 141,85 15,02 2,35

АДд, мм рт.ст. 95,93 14,25 2,22

Рис. 2. Распределение больных по степени АГ. Большинство больных (82,9%) имели I и II степень АГ. У 4 больных (10,3%) выявлен сахарный диабет 2 типа.

Все показатели, кроме ИСА2, соответствовали критерию нормального распределения (р>0,05). Поэтому к показателю ИСА2 для статистической обработки в дальнейшем будут применяться непараметрические тесты, а к другим показателям параметрические.

Таблица 1. Результаты исследования клинических показателей, липидного спектра крови, СР и ЭКГ на нормальность распределения у больных АГ

Антропометрические показатели и уровни АД у больных АГ представлены в табл. 2.

Показатели липидного спектра крови у больных АГ представлены в табл. 3.

Гиперхолестеринемия выявлена у 25 больных АГ

Таблица 3. Липидный спектр крови у больных АГ

Показатель М о т

ОХС, ммоль/л 6,31 1,81 0,31

а-ХС, ммоль/л 1,47 0,54 0,12

ТГ, ммоль/л 1,64 0,81 0,15

(61,0%), а гипертриглицеридемия - у 11(26,8%).

Показатели СР микроциркуляторного русла и ЭКГ у больных АГ представлены в табл. 4.

Таблица 4. Показатели сосудистой реактивности микроциркуляторного русла и ЭКГ у больных АГ

Показатель М т

СРГ, усл.ед. 54,38 3,27

СРАц, усл.ед. 57,23 3,20

СРА, усл.ед. 794,73 66,01

ИСА1 21,26 3,43

Zl I, % 8,98 0,90

Показатель ИСА2 у больных АГ составил 12,71±17,67 усл.ед. (М±о).

Из обследованных больных АГ 18 пациентов (43,9%) не получали регулярной медикаментозной терапии. Распределение оставшихся больных АГ в зависимости от регулярно получаемой антигипертен-зивной терапии представлено в табл. 5.

Ацетилсалициловую кислоту принимали 5 пациентов (12,2%), варфарин - 1 больной (2,4%), три-метазидин - 1 пациент (2,4%).

В России самыми назначаемыми по поводу АГ медикаментами являются ингибиторы АПФ - 64,7%.

Показатель Z Колмогорова-Смирнова р

Возраст 0,698 0,714

Рост 0,904 0,388

с е В 0,681 0,743

Индекс Кетле 0,529 0,943

Объем талии 0.653 0,787

АДс 0,705 0,703

АДд 0,919 0,367

ОХС 0,817 0,517

С -Х -а 1,099 0,179

ТГ 0,575 0,895

Кровоток 0,609 0,853

СРГ 0,853 0,461

СРАц 0,716 0,461

СРА 0,683 0,740

ИСА1 1,189 0,118

ИСА2 1,488 0,024

ZlI 1,056 0,215

Таблица 5. Антигипертензивная терапия у обследованных больных АГ

Группа препаратов Больные, получающие препараты данной группы, n

в-Блокаторы 7 (17,1%) Метопролол 5(12,2%) 30,54±8,48

Атенолол 1(2,4%) 50,00

Пропранолол 1 (2,4%) 40,00

Ингибиторы АПФ 13 (31,7%) Эналаприл 11 (26,8%) 9,38±1,75

Периндоприл 2(4,9%) 3,00±1,00

Антагонисты Са 5 (12,2%) Нифедипин 4(9,8%) 27,50±7,50

Верапамил 1 (2,4%) 240,00

Диуретики 10 (24,4%) Гипотиазид 2(4,9%) 12,50±0,00

Индапамид 7(17,1%) 2,32±0,18

Фуросемид 1 (2,4%) 40,00

Затем следуют диуретики (40,5%), антагонисты кальция (23,6%), р-адреноблокаторы (18,9%). Назначение препаратов других классов составляет менее 10%, наиболее редко назначаются антагонисты рецепторов ангиотензина II (0,23%) [6]. В нашей выборке практически сохраняются указанные закономерности, однако обращает на себя внимание значительно более редкое назначение ингибиторов АПФ и антагонистов кальция, чем в российской популяции.

С учётом полученных данных о назначении медикаментов и анализа литературы пациенты с АГ в зависимости от получаемой антигипертензивной терапии были разделены на 2 группы: пациенты, при-мавшие ингибитор АПФ эналаприл в средней суточной дозе 10 мг в течение более 6 мес (11 человек, 26,8%), и пациенты, у которых терапия АГ была основана на других классах антигипертензивных средств (12 пациентов, 29,2%).

При корреляционном анализе обнаружены прямая связь между приемом эналаприла и СРГ и обратная между приемом этого препарата и СРА, а также показателем ЭКГ Zl I (рис. 3).

Клинические показатели больных АГ, получавших и не получавших эналаприл, представлены в табл. 6.

Среди пациентов, получавших эналаприл, преобладали женщины (х2=3,903; р=0,048), больные не различались по интенсивности курения (х2=0,017; р=0,896), частоте абдоминального ожирения (х2=0,575; р=0,448), степени АГ (х2=1,406;

р=0,495), наличию сахарного диабета (х2=2,377; р=0,1 23), частоте гиперхолестеринемиии (х2=0,360; р=0,549) и гипертриглицеридемии (х2=0,005; р=0,823).

Больные АГ 2 групп не различались по частоте приема р-блокаторов (х2=0,441; р=0,507), антагонистов Са (х2=0,001; р=0,977), мочегонных средств (х2=3,535; р=0,060), ацетилсалициловой кислоты

Рис. 3. Связь между приемом эналаприла пациентами с АГ и сосудистой реактивностью микроциркуляторного русла и ЭКГ.

(x2=0,001; р=0,977). Больные АГ из группы эналаприла чаще принимали триметазидин (x2=4,228; р=0,040).

Показатели СР микроциркуляторного русла и ЭКГ у больных АГ, получавших и не получавших лечение эналаприлом, представлены в табл. 7.

У больных АГ, получавших эналаприл, показатели СРГ были выше, что свидетельствует об их больших депрессорных сосудистых резервах, чем у пациентов, не получавших этот препарат. СРА, ИСА1 и Zl I в группе эналаприла ниже, чем в контрольной (18,03 и 27,63 соответственно, р=0,033).

У больных АГ, получавших эналаприл, уровень ИСА2 был ниже, чем у больных без терапии эналаприлом.

Среди больных, принимавших эналаприл, жен-

Таблица 6. Клинические показатели у больных АГ, получавших и не получавших эналаприл

щин было больше, они принимали также триметази-дин и были ниже ростом. Поэтому для проверки истинности выявленных ассоциаций был проведен парциальный корреляционный анализ, где в качестве контроля использовали переменные - женский пол, рост и прием триметазидина. Результаты парциального корреляционного анализа представлены в табл. 8.

Истинными оказались лишь 2 ассоциации: связь приема эналаприла с СРГ и ИСА1.

При артериальной гипертонии у человека была доказана эндотелиальная дисфункция для периферической, коронарной микро- и макроциркуляции и почечного кровотока [7,8].

Основной причиной программируемой гибели эндотелиоцитов при артериальной гипертензии и других факторах риска развития атеросклероза служит свободнорадикальное повреждение клеток [9]. При этом увеличение содержания активных форм кислорода не только является результатом повышенного их образования, но и может служить отражением дефицита естественных скавенджеров [9,10]. В условиях дефицита супероксид дисмутазы активные формы кислорода взаимодействуют с оксидом азота, что приводит к образованию пероксинитритов. Последние вызывают перекисное окисление липидов, нитрозирование незаменимой аминокислоты тирозина и повреждение ДНК в клетках. Нарушение баланса между оксидом азота и активными формами кислорода ведет к экспрессии провоспалитель-ных молекул в эндотелиальных клетках и дальнейшему прогрессированию атеросклероза. Важную роль в гиперпродукции супероксидных анионов играет ангиотензин II. Поэтому крайне показано назначение

Таблица 7. Показатели сосудистой реактивности микроциркуляторного русла и ЭКГ у больных АГ, получавших и не получавших терапию эналаприлом

Показатель Больные, получавшие эналаприл Больные, не получавшие эналаприл р

СРГ, усл.ед. 69,71+2,80 50,55+3,74 0,017

СРАц, усл.ед. 67,04±4,09 54,78+3,77 0,127

СРА, усл.ед. 9 ,6 2 1±1 ,81 гп 1_Л 867,23+72,02 0,029

ИСА1 7,78+2,02 24,73+4,07 0,045

Zl I, % 4,22±1,29 10,17+0,98 0,007

Таблица 8. Связь показателей СР микроциркуляторного русла и ЭКГ с приемом эналаприла у больных АГ. Контрольные переменные: женский пол, рост, прием триметазидина

Корреляционные пары r Р

СРГ -лечение эналаприлом 0,456 0,004

СРА - лечение эналаприлом 0,294 0,082

ИСА1-лечение эналаприлом 0,377 -0,023

ИСА2- лечение эналаприлом 0,092 -0,593

1! I- лечение эналаприлом 0,210 0,211

ингибиторов АПФ при дисфункции эндотелия, ассоциированной с АГ

Обсуждаются, по крайней мере, 2 основных механизма влияния ингибиторов АПФ на эндотелиальную функцию [11].

Во-первых, вазодилататорные эффекты ингибиторов АПФ можно объяснить эндотелийзависимыми реакциями, связанными со свойствами ингибиторов АПФ предотвращать расщепление брадикинина. Брадикинин является мощным стимулятором высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов, таких как оксид азота, эндотелийзависи-мый фактор гиперполяризации и простациклин [12].

Другим механизмом воздействия ингибиторов АПФ на эндотелиальную функцию является блокада образования ангиотензина II, который рассматривается как индуктор оксидантного стресса [13].

Способность ингибиторов АПФ улучшать эндотелиальную функцию и тормозить процессы атерогенеза впервые продемонстрирована в исследовании TREND [14]. Это первое клиническое исследование, подтвердившее данные многочисленных экспериментальных работ о наличии у ингибиторов АПФ эндотелиймоду-лирующих и антиатеросклеротических свойств.

Показатель Больные, получавшие эналаприл Больные, не получавшие эналаприл р

Возраст, лет 55,63+4,03 47,30+2,56 0,147

Рост, м 1,59+0,03 1,71+0,01 <0,001

Вес, кг 78,25+8,20 83,97+2,50 0,379

Индекс Кетле, кг/м 30,62+2,50 28,52+0,70 0,268

Окружность талии, см101,00+5,62 98,24+2,20 0,601

АДс, мм рт.ст. 147,00+4,46 140,61+2,69 0,286

АДд, мм рт.ст. 92,75+3,60 96,70+2,63 0,489

ОХС, ммоль/л 6,20+0,72 6,34+0,34 0,860

а-ХС, ммоль/л 1,61+0,18 1,45+0,13 0,702

ТГ, ммоль/л 1,36+0,38 1,67+0,17 0,532

Наше исследование также подтвердило выраженное положительное действие ингибитора АПФ эна-лаприла на показатели сосудистой реактивности микроциркуляторного русла у пациентов с АГ, что доказывает необходимость более широкого применения этой группы антигипертензивных препаратов в нашей популяции.

Выводы

1. В исследуемой выборке пациентов была выявлена связь между наличием артериальной гипертонии и липидными нарушениями: гиперхолесте-ринемией в 61% случаев, гипертриглицеридемией в 27% случаев.

2. Установлена неадекватность проводимой анти-гипертензивной терапии пациентам с АГ в исследуемой выборке: редкое назначение ингибиторов АПФ (31,7%), антагонистов кальция (12,2%). У 43% пациентов с АГ отсутствовала регулярная терапия.

3. Длительный приём ингибитора АПФ эналапри-ла приводил к уменьшению степени выраженности гипертрофии левого желудочка (снижение показателя Zl).

4. Антигипертензивная терапия, основанная на приеме эналаприла, приводит к улучшению депрес-сорных показателей сосудистой реактивности микроциркуляторного русла в сравнении с другими режимами терапии (СРГ 69,1 и 50,5 усл.ед. соответственно).

Литература

1. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.

2. Шальнова С.А. Оценка и управление суммарным риском сердечно-сосудистых заболеваний у населения России. С.А. Шальнова, РГ Оганов, А.Д. Деев. Кардиоваскуляр. терапия и профилактика, 2004;4:4-1 1.

3. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001 ;88:Suppl L:1 -20.

4. Николаев К.Ю., Пархоменко Е.И., Лифшиц Г И. и др. Воспроизводимость показателей эндотелий-зависимой сосудистой реактивности микроциркуляторного русла. Омский научный вестник.-2005;1:198-200.

5. Останькович А.А., Кузнецов А.А., Лапицкая И.В. и др. Детекция гипертрофии левого желудочка по диаграмме информационного состояния на компьютерной ЭКГ Патология кровообращения и кардиохирургия, 2003;2:67-72.

6. Кобалава Ж.Д., Склизкова Л.А., Котовская Ю.В., и др.Представле-ния об артериальной гипертонии у пожилых и реальная клиническая практика в России (результаты I этапа российской научнопрактической программы АРГУС). Кардиология, 2001 ;7:11-14.

7. Taddei S., Virdis A., Mattei P Et al. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of hypertension. Hypertension. 1 993;21:929-933

8. Rizzoni D., Porteri E., Castellano M. et al. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure. Hypertension. 1 998;31 (pt 2):335-341.

9. Vanhoutte PM., Boulanger CM. Endothelium-dependent responses in hypertension. Hypertens Res 1 995 Jun;1 8(2):87-98

10. Panza JA. Endothelial dysfunction in essential hypertension. Clin Cardiol 1 997 Nov;20(1 1 Suppl 2):II-26-33

1 1. Scholkens B.A., Unger T ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. Amsterdam Media Medica Publications. March 1993

12. Bonner G., Preis S., Schunck U et al. Hemodynamic effects of bradykinin on systemic and pulmonary circulation in healthy and hypertensive humans. J Cardiovasc Pharmacol 1 990;1 5 (suppl 6): 46-56.

1 3. Griendling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D. et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1 994;74:1141-1148

1 4. Mancini GBJ., Henry Gc., Macaya C., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: the TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study. Circulation. 1 996; 94:258-265.