Ретроспективный анализ результатов радикальной цистэктомии при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря

Ретроспективный анализ результатов радикальной цистэктомии при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря

М.И. Коган, О.Н. Васильев

НИИ урологии и нефрологии, Ростов-на-Дону; кафедра урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии Ростовского ГМУ

Контакты: Михаил Иосифович Коган dept_kogan@mail.ru

Проведен анализ результатов лечения 53 пациентов с клинически немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска, подвергнутых радикальной цистэктомии (РЦЭ) и двусторонней тазовой лимфаденэктомии. Гистологическое гипо-стадирование отмечено у 20,7 % пациентов, причем 13,2 % из них имели метастазы в регионарные лимфатические узлы, что подтверждает трудности, связанные с точностью установки стадии РМП при клинической стадии Т1. Определены факторы прогноза сниженной канцерспецифической выживаемости у больных после РЦЭ при рТ1. В нашем исследовании показатели 5- и 10-летней канцерспецифической выживаемости составили 90,5 и 88,6 % при сТ1 и 98,2 и 96,3 % при рТ1. Данные результаты убедительно свидетельствуют о возможности обеспечения методом РЦЭ долговременной высокой канцерспецифической выживаемости больных немышечно-инвазивным РМП.

Ключевые слова: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, радикальная цистэктомия, выживаемость, рак in situ, гипоста-дирование

Retrospective analysis of the results of radical cystectomy in non-muscle invasive bladder cancer

M.I. Kogan, O.N. Vasilyev

Research Institute of Urology and Nephrology, Rostov-on-Don;

Department of Urology and Human Reproductive Health with a Course of Pediatric Urology-Andrology, Rostov State Medical University

The results of treatment were analyzed in 53 patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer (BC), who had undergone radical cystectomy (RCE) and bilateral pelvic lymphadenectomy. Histological hypostaging was noted in 20.7% of the patients; 13.2% of them had regional lymph node metastases, which confirms the problems associated with the accurate determination of a BC stage in clinical stage T1. The predictors of lower cancer-specific survival were identified in patients after RCE for pT1 cancer. In our study, 5- and 10-year cancer-specific survival was 90.5 and 88.6% in cT1 stage and 98.2 and 96.3% in pT1 stage, respectively. The findings strongly suggest that RCE can afford a long-term high cancer-specific survival in patients with non-muscle invasive BC.

Key words: non-muscle invasive bladder cancer, radical cystectomy, survival, carcinoma in situ, hypostaging

Введение

Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (РМП) высокой степени злокачественности, особенно при субтотальном или тотальном поражении слизистой оболочки мочевого пузыря (МП), в том числе с инвазией в собственную ее пластинку, представляет для врача и пациента значительные сложности. Хотя эксперты сходятся во мнении о необходимости выполнения в подобных случаях радикальной цистэктомии (РЦЭ) [1, 2], такая позиция в здравоохранении большинства стран не стала доминирующей. До 80 % пациентов с клиническим немышечно-ин-вазивным РМП подлежат лечению путем трансуретральной резекции (ТУР) с внутрипузырной химиотерапией (ХТ), однако у 60 % из них будет отмечено прогрессирование рака в мышечно-инвазивный [3]. Адъювантная внутрипузырная БЦЖ-терапия снижает

риски рецидива опухоли на 30 % по сравнению только с ТУР [4, 5] и продлевает время до прогрессирования заболевания [6, 7]. Тем не менее до 30 % пациентов с клиническим немышечно-инвазивным уротелиаль-ным РМП высокого риска в конечном итоге ввиду прогрессирования заболевания могут нуждаться в выполнении РЦЭ [8]. В одном из последних исследований было показано, что РЦЭ должна быть выполнена как можно раньше при уротелиальном немышечноинвазивном РМП высокого риска [9]. Пациенты со стадией сТ1 (после первичного лечения посредством ТУР и БЦЖ-терапии), подвергнутые ранней РЦЭ, по сравнению с отсроченной цистэктомией, выполненной после развития рецидивов и прогрессии опухоли, имели лучшие показатели выживаемости (92 % пациентов из числа подвергнутых РЦЭ менее чем через 24 мес после первичной терапии против 56 % пациен-

4З

тов со сроком операции позднее 24 мес) [1О]. Кроме того, по результатам РЦЭ у 5О % больных с клинически немышечно-инвазивным РМП обнаруживается гипо-стадирование [11-13].

Онкологические результаты у пациентов после РЦЭ при немышечно-инвазивном РМП высокого риска ввиду немногочисленной статистики остаются недостаточно изученными.

Цель нашего исследования — анализ патологических особенностей и клинических результатов у пациентов с немышечно-инвазивным РМП, пролеченных методом РЦЭ.

Материалы и методы

В исследование включены 53 пациента с клинически немышечно-инвазивным РМП высокого риска, подвергнутых РЦЭ и двусторонней тазовой лимфаден-эктомии (ЛАЭ) за период с 1995 по 2О1О г.

Показания к РЦЭ представлены в табл. 1.

До РЦЭ 19 (35,8 %) пациентов получали предшествующее лечение в виде открытой резекции МП, при этом 11 (2О,7 %) больных — от 1 до 2 операций (в среднем О,З на 1 пациента); ТУР опухоли МП — 13 (24,5 %) пациентов, от 1 до б операций (в среднем О,5б на 1 пациента); лучевой терапии — 5 (9,4 %), от О до 1 курсов (в среднем О,О9 на 1 больного); системной ХТ — 9 (1б,9 %), от 1 до 2 курсов (в среднем О,22 на 1 больного); интрапузырной БЦЖ-терапии — 2 (3,7 %) пациента, от 2 до б курсов (в среднем О,11 на 1 больного).

Удаленные органокомплексы были обработаны в соответствии со стандартами патологических исследований макропрепаратов. Степень дифференциров-ки оценивали по классификации ВОЗ 1973 г. Патологическую стадию устанавливали в соответствии с системой TNM 2О1О г. Наличие рака in situ (Tis) определяли как наличие Tis в сочетании с другими патологи-

ческими категориями либо в моноформе. Вся жировая клетчатка, удаленная при регионарной ЛАЭ, подлежала гистологическому исследованию. Положительный хирургический край расценивали как наличие опухолевых клеток в краях резекции удаленного органокомплекса.

Наблюдение больных после РЦЭ проводилось в соответствии с существующими протоколами послеоперационного наблюдения: контрольное обследование 3-4 раза в течение первого года, 1 раз в полгода в течение 2-го года, затем ежегодно как минимум в течение 3 лет.

Причину смерти больных определяли по результатам наблюдения как смерть в результате прогрессирования заболевания (наличие местного рецидива или отдаленных метастазов опухоли) или смерть от других причин, не связанных с РМП. Послеоперационную летальность расценивали как смерть в течение 30 дней после РЦЭ.

Статистический анализ проведен при помощи программы 81аЙ811еа 6.0. Различия в распределениях вариантов наблюдения по нескольким градациям признаков оценивали по критерию Фишера и Хи-квадрат, используя абсолютные значения частот, в модуле непараметрической статистики. Кроме того, сравнение альтернативных показателей, представленных в виде процентов, проводили по критерию 1 Стьюдента — с помощью дифференцировочного теста в модуле описательной статистики. Расчет показателей выживаемости по годам наблюдения выполняли по методике Каплана—Майера с учетом последовательного выбывания из анализа больных, вышедших из-под наблюдения или прошедших лишь частичный срок наблюдения в рамках общего срока исследования. Для анализа выживаемости и факторов риска использовали регрессионную модель Кокса.

Во всех случаях сравнения результаты различий считали статистически достоверными при вероятности ошибки менее 5 % (р < 0,05).

Результаты

Описание клинико-патологических характеристик 53 пациентов приведено в табл. 2. Средний возраст больных составил 58 лет (диапазон 28-74 года). Из этих пациентов 88,7 % были мужчины. Сопутствующие ТЬ и плоскоклеточную дифференцировку опухоли имели соответственно 32,08 и 18,87 %; у 20,7 % пациентов после РЦЭ диагностирована стадия Т2 и выше, у 18,8 % — Т3 и выше с К+ или Т1-2 е К+. Положительный хирургический край не был выявлен ни в одном случае. Метастазы в регионарные лимфатические узлы (ЛУ) определены в 13,2 % наблюдений. Инцидентальный рак предстательной железы (РПЖ) после РЦЭ обнаружен у 14 больных (26,4 %). Послеоперационная летальность составила 0 %.

Таблица 1. Показания к РЦЭ у пациентов

Показание

Пациенты, n

Прогрессирование РМП по стадии и дифференцировке и приобретение множественности 24

Быстрый рецидив

ТЮ1-3 + Тй 9

Мультифокальный Т1б при неэффективности БЦЖ-терапии 1

Субтотальное, тотальное поражение опухолью МП 11

Всего 53

Таблица 2. Клинико-патологические характеристики пациентов после РЦЭ и двусторонней ЛАЭ при клинически немышечно-инвазивном РМП высокого риска прогрессии

Характеристика Пациенты, n

Всего 53

Возраст, лет

< 50 7

50-59 22

б0-б9 20

70-79 4

Пол

мужской 47

женский б

Патологическая стадия

pTa 1

pTis 3

pT1 38

pT2 8

pT3 2

pT4 1

pT1 11

Всем больным после РЦЭ проведена деривация мочи: ортотопическая сигмоцистопластика — 12 (22,б4 %) пациентов, ортотопическая энтероцистопла-стика (Studer) — Зб (б7,92 %), гетеротопический мочевой резервуар (Lund pouch) — 1 (1,98%), операция Брик-кера — 4 (7,54 %) и деривация мочи в кишечник по методике Mainz pouch II — 1 (1,89 %) пациент.

Медиана времени от момента установления диагноза немышечно-инвазивного РМП до РЦЭ составила 7,05 мес. Средний период наблюдения за пациентами — 82,3 мес (среднее значение ± стандартное отклонение: 91,б ± 32,4 мес; в диапазоне 2 — 154). Отдаленное метастазирование отмечено у 8 (15,09 %) из 53 пациентов при среднем сроке 37 мес (диапазон 7-б2), местный рецидив не отмечен ни у одного больного. На момент проведения анализа 15 (28,3 %) из 53 пациентов умерли, из них б (11,3 %) от РМП: 4 (бб,б %) после РЦЭ имели стадию T2-3N+ и 2 пациента — T1m + Tis с плоскоклеточной дифференциров-

Регионарные ЛУ

отрицательные

положительные

N1 5

N2 2

Патологическая дифференцировка

G1 3

G2 21

G3 29

Сопутствующий Tis

«—» Зб

«+» 17

Плоскоклеточная дифференцировка

«—» 43

«+» 10

Инцидентальный РПЖ

«—» 39

«+» 14

кой; 9 пациентов умерли от других причин без признаков рецидива РМП в сроки от 3 до 68 мес.

Безрецидивная (отсутствие местного рецидива) долговременная (5 и 10 лет) выживаемость составила 100 %. Показатели канцерспецифической выживаемости при стадии рТ1 составили 100 % в течение 2 лет,

98.2 % (стандартная ошибка — БЕ: 0,018) и 96,3 % (БЕ:0,026) через 5 и 10 лет после РЦЭ соответственно. При стадии сТ1 выживаемость была достоверно ниже (р < 0,005) ввиду гипостадирования на дооперацион-ном этапе и составила 96,2 % (БЕ:0,018) в период наблюдения 2 года, 90,5 % (БЕ:0,040) — после 5 лет и 88,6 % (БЕ:0,043) через 10 лет после РЦЭ (рис. 1).

Канцерспецифическая выживаемость различалась при ТЮ2 и ТЮ3 в течение 5 и 10 лет и составила

95.2 % (БЕ:0,046) и 82,7 % (БЕ:0,033) (рис. 2).

По данным многомерного регрессионного анализа Кокса, у больных, подвергнутых РЦЭ после 6 мес от момента постановки диагноза РМП, отмечались более

1,0 н 0,9

и

0

1 0,8 со

1 07 “ 0,6 СС

б 0,5 ш

2

Ц 0,3

ш 0,2 з

Л 0,1 0,0

*—і сТ1

0 20 40 60 80 100

Время после РЦЭ, мес

120

140

0,00 20 40 60

80 100 Время после РЦЭ, мес

120

140

Рис. 1. Канцерспецифическая выживаемость при клинической (а) и патологической (б) стадиях Т1

б

а

20 40 60 80 100

Время после РЦЭ, мес

120

140

20 40 60 80 100

Время после РЦЭ, мес

120

140

Рис. 2. Канцерспецифическая выживаемость при стадиях ТЮ2

б

а

0

0

Таблица 3. Данные многомерного регрессионного анализа Кокса

Развитие отдаленного метастазирования Канцерспецифическая смертность

Фактор Отношение рисков Доверительный интервал р Отношение рисков Доверительный интервал р

Возраст 1,03 0,91-1,08 0,44 1,04 1,01-1,14 0,22

Пол 0,72 0,36-1,88 0,69 1,23 0,42-3,90 0,75

Сопутствующий Т1б 2,28 1,18-4,01 0,025 2,97 1,22-6,39 0,025

Плоскоклеточная дифференцировка 2,43 1,34-3,49 0,038 2,82 1,40-4,92 0,038

Время от установки диагноза РМП до РЦЭ 1,64 0,82-2,96 0,24 1,77 0,85-4,11 0,24

раннее отдаленное метастазирование и более низкие показатели канцерспецифической выживаемости, однако данная зависимость не достигала статистической достоверности (р = 0,82). Пациенты с гипостади-рованием до РЦЭ имели больший риск появления отдаленных метастазов и смерти по сравнению с больными, имеющими аналогичную стадию после РЦЭ (р < 0,05). Ни один из клинико-патологических параметров, за исключением наличия Т1б и плоскоклеточной дифференцировки, не был связан с повышенным риском отдаленного метастазирования и смерти от РМП (см. табл. 3). Сопутствующие Тв (р = 0,025) и плоскоклеточная дифференцировка (р = 0,038) имели статистически достоверную связь с риском мета-стазирования и канцерспецифической смертью.

Обсуждение

В нашем ретроспективном исследовании, включающем 53 пациента, подвергнутых РЦЭ, с Т1 клиническими стадиями уротелиального РМП, гистологическое гипостадирование отмечено у 20,7 % пациентов, причем

13,2 % из них имели метастазы в регионарные ЛУ. Данное исследование подтверждает трудности, связанные с точностью определения стадии РМП при клинической стадии Т1. Другие исследования указывают на гипоста-дирование РМП в 26-78 % случаев [3, 13-16], а распространенность регионарного метастазирования в регионарные ЛУ — от 6 до 19 % [4, 13, 17, 18]. Гипостадирова-ние РМП может происходить ввиду недостаточной ТУР опухоли МП и/или отсутствия в удаленном материале мышечной стенки, а также при наличии микроскопических остаточных опухолей, которые наблюдаются до 79 % случаев [19]. Такая же закономерность отмечается при ошибках интерпретации гистологических результатов или прогрессировании заболевания в период между первичной постановкой диагноза РМП и выполнением РЦЭ. Некоторые исследования показывают, что задержка в выполнении РЦЭ непосредственно влияет на патологическую стадию и дифференцировку РМП, более раннее развитие рецидива и прогрессирование заболевания, а также снижение выживаемости пациентов [15, 20, 21]. Однако учитывая тот факт, что в нашем исследовании не была показана статистически достоверная значимость между временем постановки первичного диагноза РМП и выполнением РЦЭ, необходимо проведение крупномасштабных исследований для получения более точных результатов.

В данном исследовании 15% пациентов имели отдаленные метастазы и 11,3 % из них умерли от РМП в течение 23-61 мес. Вполне возможно, что более раннее выполнение РЦЭ обеспечило бы некоторым из этих пациентов полное излечение от болезни и/или увеличение сроков до прогрессирования заболевания. Основная сложность проблемы состоит в определении четких показаний к выполнению наиболее ранней РЦЭ, от кото-

рой данная когорта пациентов может значительно выиграть в выживаемости.

Мы выявили, что наличие при стадии сТ1 РМП сопутствующего Т1б и плоскоклеточной дифферен-цировки опухоли независимо связаны со снижением послеоперационных результатов выживаемости по сравнению с группой пациентов, не имеющих данных характеристик. Риск развития отдаленных метастазов увеличивается в 2 раза и практически в 3 раза увеличивается канцерспецифическая смертность при наличии сопутствующих Т1б и плоскоклеточной диффе-ренцировки опухоли. В проанализированной нами литературе данных о влиянии плоскоклеточной диф-ференцировки опухоли на результаты лечения немы-шечно-инвазивного РМП не найдено.

В то же время опубликованные сообщения не подтвердили независимую и/или статистически значимую связь между наличием Тб и результатами РЦЭ при стадии рТ1, однако худшая выживаемость и больший риск прогрессии опухоли и рецидива при инвазивном РМП и наличии Тз статистически достоверны [15, 22, 23]. Следовательно, пациенты с немышечно-инвазивным РМП, имеющие сопутствующий 1^, должны оцениваться с точки зрения выполнения как можно более ранней РЦЭ. Кроме того, факторы риска рецидива и прогрессирования рака, такие как ранний и/или рецидив после интра-пузырной ХТ и БЦЖ-терапии, множественность и патологическая дифференцировка опухолей, глубина инвазии в собственный слой слизистой оболочки МП, могут рассматриваться, по мнению разных исследователей, при определении метода лечения немышечноинвазивного РМП в качестве аргументов в пользу ранней РЦЭ [4, 5, 13, 22, 24, 25]. Общепринятых маркеров рецидива и прогрессирования РМП, предсказывающих скорость их развития и определяющих преимущества ранней цистэктомии, в настоящий момент нет. В связи с этим только проспективные сравнительные исследования результатов органосохраняющей терапии и ранней РЦЭ будут определяющими в выборе терапии немышечно-инвазивного РМП.

Недавние исследования результатов РЦЭ, выполненной по поводу РМП сТ1 стадии, показали 5-летнюю канцерспецифическую выживаемость от 54 до 79 %. Однако в нашем исследовании показатели 5- и 10-летней канцерспецифической выживаемости составили соответственно 90,5 и 88,6% при сТ1 и 98,2 и 96,3 % при рТ1. Эти результаты убедительно свидетельствуют о возможности обеспечения методом РЦЭ высокой канцерспе-цифической выживаемости больных с немышечноинвазивным РМП, и они согласуются с лучшими аналогичными показателями в мире.

Выводы

Гипостадирование при гистологическом исследовании отмечено у 20,7 % больных, подвергнутых РЦЭ, при

клиническом немышечно-инвазивном РМП, при этом данная когорта пациентов имела показатели долговременной канцерспецифической выживаемости в дипа-зоне 88,6-90,5 %.

Сопутствующий Тіб и плоскоклеточная дифферен-цировка опухоли служат факторами прогноза сниженной канцерспецифической выживаемости у больных после РЦЭ при рТ1.

Строгое соблюдение мониторинга за пациентами с немышечно-инвазивным РМП группы высокого ри-

ска развития рецидива и прогрессирования заболевания должно способствовать своевременному решению вопроса о выполнении РЦЭ.

Высокие показатели долговременной выживаемости после РЦЭ при немышечно-инвазивном РМП высокого риска прогрессирования указывают на возможность проведения данной терапии в качестве 1-й линии лечения.

Необходим поиск маркеров прогрессирования для РМП стадии сТ1 с целью своевременного определения показаний к РЦЭ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R.

et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2008;54:303-14.

2. Hall M.C., Chang S.S., Dalbagni G. et al. Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis): 2007 update. J Urol 2007;178:2314-30.

3. Heney N.M. Natural history of superficial bladder cancer. Prognostic features and longterm disease course. Urol Clin North Am 1992;19:429-33.

4. Shelley M.D., Court J.B., Kynaston H. et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for Ta and T1 bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD003231.

5. Huncharek M., Kupelnick B. The influence of intravesical therapy on progression of superficial transitional cell carcinoma of the bladder:

a metaanalytic comparison of chemotherapy versus bacilli Calmette-Guerin immunotherapy. Am J Clin Oncol 2004;27:522-8.

6. Cookson M.S., Herr H.W., Zhang Z.F. et al. The treated natural history of high risk superficial bladder cancer: 15-year outcome.

J Urol 1997;158:62-7.

7. Shahin O., Thalmann G.N., Rentsch C. et al. A retrospective analysis of 153 patients treated with or without intravesical bacillus Calmette-Guerin for primary stage T1 grade 3 bladder cancer: recurrence, progression and survival. J Urol 2003;169:96-100.

8. Studer U.E. Radical cystectomy—often too late? Yes, but ... Eur Urol 2006;50:1129-38.

9. Herr H.W., Sogani P.C. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors?

J Urol 2001;166:1296-9.

10. Chang B.S., Kim H.L., Yang X.J, Steinberg G.D. Correlation between biopsy

and radical cystectomy in assessing grade and depth of invasion in bladder urothelial carcinoma. Urology 2001;57:1063-7.

11. Van Der Meijden A., Sylvester R.,

Collette L. et al. The role and impact of pathology review on stage and grade assessment of stages Ta and T1 bladder tumors: a combined analysis of 5 European Organization for Research and Treatment of Cancer Trials. J Urol 2000;164:1533-7.

12. Shariat S.F., Palapattu G.S.,

Karakiewicz P.I. et al. Discrepancy between clinical and pathologic stage: impact on prognosis after radical cystectomy. Eur Urol 2007;51:137-51.

13. Gupta A., Lotan Y., Bastian PJ. et al. Outcomes of Patients with Clinical T1 Grade 3 Urothelial Cell Bladder Carcinoma Treated with Radical Cystectomy. Urology 2008; 71(2):302-7.

14. Cheng L., Neumann R.M., Weaver A.L. et al. Grading and staging of bladder carcinoma in transurethral resection specimens: correlation with 105 matched cystectomy specimens. Am J Clin Pathol 2000;113:275-9.

15. Masood S., Sriprasad S., Palmer J.H. et al. T1G3 bladder cancer:indications for early cystectomy. Int Urol Nephrol 2004;36:41-4.

16. Ficarra V., Dalpiaz O., Alrabi N. et al. Correlation between clinical and pathological staging in a series of radical cystectomies for bladder carcinoma. BJU Int 2005;95:786-90.

17. Wiesner C., Pfitzenmaier J., Faldum A. et al. Lymph node metastases in non-muscle invasive bladder cancer are correlated with the number of transurethral resections and tumour upstaging at radical cystectomy.

BJU Int 2005;95:301-5.

18. Thalmann G.N., Markwalder R.,

Shahin O. et al. Primary T1G3 bladder

cancer: organ preserving approach or immediate cystectomy? J Urol 2004;

172:70-5.

19. Herr HW. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol 1999;162:74-6.

20. Lee C.T., Madii R., Daignault S. et al. Cystectomy delay more than 3 months from initial bladder cancer diagnosis results in decreased disease specific and overall survival. J Urol 2006;175:1262-7.

21. Sanchez-Ortiz R.F., Huang W.C., Mick R. et al. An interval longer than 12 weeks between the diagnosis of muscle invasion

and cystectomy is associated with worse outcome in bladder carcinoma. J Urol 2003; 169:110-5.

22. Orsola A., Trias I., Raventos C.X. et al. Initial high-grade T1 urothelial cell carcinoma: feasibility and prognostic significance of lamina propria invasion microstaging (T1a/b/c) in BCG-treated and BCGnon-treated patients. Eur Urol 2005; 48:231-8.

23. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49:466-5.

24. Huguet J., Crego M., Sabate S. et al. Cystectomy in patients with high risk superficial bladder tumors who fail intravesical BCG therapy: pre-cystectomy prostate involvement as a prognostic factor.

Eur Urol 2005;48: 53-9.

25. Raj G.V., Herr H., Serio A.M. et al. Treatment paradigm shift may improve survival of patients with high risk superficial bladder cancer. J Urol 2007;177:1283-6.