ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 5-МЕТИЛ-2-(2′-ХЛОР-6′-ФТОРАНИЛИН)ФЕНИЛУКСУСНУЮ КИСЛОТУ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING 5-METHYL-2-(2′-CHLORO-6′- FLUOROANILINE)PHENYLACETIC ACID

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний и состояний, опосредованных циклооксигеназой-2, которые включают 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли и предназначены для перорального введения, а также к способам лечения заболеваний и состояний, опосредованных циклооксигеназой-2, путем перорального введения 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты.
Все патенты, патентные заявки и другие публикации, имеющие отношение к настоящему описанию, в полном объеме включены в него в качестве ссылок. В случае нахождения противоречий между настоящим описанием и материалами, включенными в виде ссылок, преимуществом обладает настоящее описание.
Настоящее изобретение относится к композиции для лечения заболеваний и состояний, опосредованных циклооксигеназой-2, включающей суспензию 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты. Применение этого соединения и способы его синтеза описаны в патенте US 6291523.
Настоящее изобретение относится также к способам лечения заболеваний и состояний, опосредованных циклооксигеназой-2, которые включают введение в организм необходимого количества композиции согласно настоящему изобретению, включающей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту, например, в виде жидкого дозируемого состава для перорального введения.
Как указано в патенте US 6291523, класс соединений, к которому относится 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусная кислота, может применяться как болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное средство при различных состояниях, в том числе ревматических атаках, симптомах, связанных с гриппом или другими вирусными инфекциями, насморке, болях в нижней части спины и в области шеи, дисменорее, головной боли, в том числе при мигрени, зубной боли, растяжениях связок и мышц, миозитах, невралгии, синовите, артрите, в том числе остеоартрите и ревматоидном артрите, дегенеративных заболеваниях суставов, подагре, анкилозирующем спондилоартрите, ожогах, бурситах и повреждениях после хирургических и стоматологических вмешательств. В заявке US 2002/061932 A1 описаны различные формы составов для таблеток, пригодные для перорального применения, включающие S-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту. Некоторые индивиды, в особенности дети, испытывают трудности при глотании твердых лекарственных форм для перорального применения. Поэтому для лечения перечисленных выше состояний у пациентов, испытывающих трудности при глотании твердых лекарственных форм, желательно предложить рецептуры жидких дозируемых составов, включающих 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту.
Согласно изобретению было неожиданно обнаружено, что возможно создание стабильного при хранении состава жидкого дозируемого состава, предназначенного для перорального введения и включающего 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту. Действующее вещество 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусная кислота сравнительно плохо растворимо в воде и разлагается в водном растворе, поэтому возможность создания стабильного при хранении состава явилась неожиданностью. Дополнительно было неожиданно обнаружено, что суспендирующая способность 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты в большой степени зависит от порядка добавления компонентов суспензии, в частности суспендирующего агента и буферного раствора.
Жидкий дозируемый состав, предназначенный для перорального введения и включающий 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту, предпочтительно представляет собой суспензию 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты. Приемлемые суспендирующие агенты могут быть выбраны из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гуаровую камедь, каррагенан, натриевая соль гликолата крахмала и их смеси. Концентрации суспендирующего агента в составе в соответствии с настоящим изобретением могут находиться в пределах от примерно 0,1% до примерно 3%, или от примерно 0,5% до примерно 2,5%, или от примерно 1% до примерно 2%, или примерно 1,5%.
2
2
а
3
2
b
2
2
c
Составы согласно настоящему изобретению могут содержать также смачивающий агент, например полисорбат 80, полоксамеры, в том числе полоксамер 188, полиэтоксилированное касторовое масло, полиэтоксилированное гидрогенезированное касторовое масло и стеарат полиоксила 40. Полоксамер 188 имеет структуру НО(СНСНО)(СН(СН) СНОН)(СНСНO)Н, где а равно 75, b равно 30 и c равно 75, a средний молекулярный вес равен 8350. Типичная концентрация смачивающего агента составляет от примерно 0,1% до примерно 5%, или от примерно 0,18% до примерно 1%, или от примерно 0,18% до примерно 0,25%, или от примерно 0,18% до примерно 0,22%, или примерно 0,2%.
Согласно настоящему изобретению рН состава может находиться в пределах от примерно 4,3 до примерно 5,5, предпочтительно в пределах от примерно 4,5 до примерно 5,5 или в пределах примерно от 4,75 до примерно 5,25. рН может находиться также в пределах от 4,9 до 5,0. Приемлемыми буферными растворами являются, например, буферные растворы солей щелочного металла и лимонной кислоты, например, включающие цитрат щелочного металла и лимонную кислоту, буферы на основе солей щелочного металла и уксусной кислоты, например, включающие ацетат натрия и уксусную кислоту или буферного раствора солей щелочного металла и янтарной кислоты например, включающие суцкинат щелочного металла и янтарную кислоту, а также их смеси.
Состав обычно включает противовспенивающий агент, например симетикон, который обычно добавляют в виде эмульсии, например в виде 30% эмульсии. Такая 30% эмульсия может быть добавлена в смесь в концентрации от примерно 0,1% до примерно 0,25% в пересчете на готовый состав. Могут применяться также подслащивающие вещества, например, сахарин, сахарин натрия, аспартам, сукралоза, ацесульфам калия, глюкоза, фруктоза, лактитол, мальтитол, сорбитол, сахарозу и ксилитол. Для улучшения потребительских качеств могут быть также дополнительно добавлены ароматизаторы.
Консерванты, пригодные для использования в составе предназначенных для перорального введения суспензий, например бензойная кислота, парабены (бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен) бензоат натрия, пропионат натрия, хорошо известны специалистам в данной области техники. Консерванты, например из числа перечисленных выше, или их смеси могут быть представлены в концентрации от примерно 0,01% до примерно 0,3%, или от примерно 0,02% до примерно 0,25%, или от примерно 0,1% до примерно 0,2%. В одном из вариантов осуществления изобретения состав включает примерно 0,02% пропилпарабена и примерно 0,18% метилпарабена. В другом варианте осуществления изобретения, состав включает 0,03% пропилпарабена и 0,12% метилпарабена, в еще одном варианте осуществления изобретения композиция включает 0,148% метилпарабена и 0,016% пропилпарабена, в еще одном варианте 0,1% метилпарабена и 0,1% сорбиновой кислоты.
Суспензии согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с помощью обычного оборудования для приготовления жидких составов. В одном из вариантов осуществления изобретения способ получения суспензии согласно настоящему изобретению включает предварительное смешивание воды, лекарственного вещества и суспендирующего агента с последующим добавлением смеси буферных компонентов. В другом варианте суспензия может быть приготовлена путем предварительного смешивания воды, суспендирующего агента и буферных компонентов с последующим добавлением и лекарственного вещества. Было неожиданно обнаружено, что суспензия не может быть получена путем предварительного смешивания буферных компонентов с лекарственным веществом и последующего добавления в смесь суспендирующего агента, если суспендирующий агент представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия.
рН от примерно 4,3 до примерно 5,5 обеспечивает наибольшую стабильность лекарственного вещества в суспензии. В составах с рН менее 4,3 увеличивается уровень циклического продукта разложения, а составы с рН более 5,5 имеют повышенный уровень продуктов окислительного разложения. Дополнительно увеличение рН суспензии 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусной кислоты согласно настоящему изобретению до рН 5,5 приводит к нежелательному увеличению растворимости лекарственного вещества.
Примеры
Пример 1: Состав
Таблица 1
Компонент
Концентрация (мг/мл)
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.
10,0
Пропилпарабен
1,0
Полоксамер 188
2,00
Сорбиновая кислота
1,0
30% эмульсия симетикона
1,00
Ароматизатор
4,0
Суспендирующий агент Avicel RC591
18,00
Пропиленгликоль
25,00
Раствор сорбитола 70%.
200,00
Лимонная кислота безводная
0,71
Цитрат натрия обезвоженный
1,88
Сахарин натрия
0,50
Вода очищенная, USP
q.s. до 1 мл
Полоксамер 188 растворяют в воде, затем диспергируют симетикон и лекарственное вещество. Отдельно растворяют в пропиленгликоле метилпарабен и пропилпарабен, получая таким образом раствор консервантов. Лимонную кислоту, цитрат натрия и сахарин натрия растворяют отдельно в воде. После этого Avicel RC591 диспергируют в смеси полоксамера 188, симетикона и лекарственного вещества, затем смесь гомогенизируют. После этого примешивают раствор консервантов, затем раствор сорбитола, буферный раствор и ароматизатор. В другом варианте осуществления изобретения полоксамер 188 растворяют в воде, затем диспергируют лекарственное вещество. Отдельно растворяют в пропиленгликоле метилпарабен и пропилпарабен, приготавливая таким образом раствор консервантов. Лимонную кислоту, цитрат натрия и сахарин натрия растворяют отдельно или диспергируют в воде. Avicel RC591 диспергируют в растворе сорбитола, затем смесь гомогенизируют. После этого примешивают раствор консервантов, затем раствор сорбитола, буферный раствор и ароматизатор. Для образования готовой суспензии в смесь добавляют дисперсию полоксамера 188 и лекарственного вещества.
Другие составы могут быть приготовлены описанным выше способом путем замены других ПАВ полоксамером 188, используя перечисленные ниже ингредиенты.
Таблица 2
Компонент
Концентрация (мг/мл)
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.
15,0
Пропилпарабен
0,20
Полисорбат 188
2,00
Метилпарабен
1,80
30% эмульсия симетикона
1,00
Ароматизатор
5,0
Суспендирующий агент Avicel RC591
15,00
Пропилен гликоль
25,00
Раствор сорбитола 70%.
250,00
Лимонная кислота безводная
0,71
Цитрат натрия обезвоженный
1,88
Сахарин натрия
0,50
Вода очищенная, USP
q.s. до 1 мл
Таблица 3
Компонент
Концентрация (мг/мл)
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.
12,5
Пропилпарабен
0,20
Полисорбат 80
2,00
Метилпарабен
1,80
30% эмульсия симетикона
1,00
Ароматизатор
5,0
Суспендирующий агент Avicel RC591
15,00
Пропилен гликоль
25,00
Раствор сорбитола 70%.
250,00
Лимонная кислота безводная
0,71
Цитрат натрия обезвоженный
1,88
Аскорбиновая кислота
10
Сахарин натрия
0,50
Вода очищенная, USP
q.s. до 1 мл
Таблица 4
Компонент
Концентрация (мг/мл)
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.
15,0
Пропилпарабен
0,20
Метилпарабен
1,80
30% эмульсия симетикона
1,00
Ароматизатор
5,0
Суспендирующий агент Avicel RC591
18,00
Пропиленгликоль
25,00
Раствор сорбитола 70%
250,00
Лимонная кислота безводная
3,47
Цитрат натрия обезвоженный
9,37
Гидроксиэтилцеллюлоза
1,25
Полоксамер 188
2,0
Вода очищенная, USP
q.s. до 1 мл
Таблица 5
Компонент
Концентрация
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.
15,0
Пропилпарабен
0,20
Метилпарабен
1,80
30% эмульсия симетикона
1,00
Ароматизатор
5,0
Суспендирующий агент Avicel RC591
12,00
Пропиленгликоль
25,00
Раствор сорбитола 70%.
250,00
Лимонная кислота безводная
3,47
Цитрат натрия обезвоженный
9,37
Гидроксиэтилцеллюлоза
1,25
Полоксамер 188
2,0
Вода очищенная, USP
q.s. до 1 мл
Таблица 6
Компонент
Концентрация
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.
15,0
Пропилпарабен
0,16
Полоксамер 188
2,00
Метилпарабен
1,48
30% эмульсия симетикона
2,00
Ароматизатор
4,0
Суспендирующий агент Avicel RC591
15,00
Пропилен гликоль
25,00
Раствор сорбитола 70%.
250,00
Лимонная кислота безводная
0,71
Цитрат натрия обезвоженный
1,88
Сахарин натрия
0,50
Вода очищенная, USP
q.s. до 1 мл
Таблица 7
Компонент
Концентрация
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.
15,0
Пропилпарабен
0,16
Полоксамер 188
2,00
Метилпарабен
1,48
30% эмульсия симетикона
1,00
Ароматизатор
4,0
Суспендирующий агент Avicel RC591
15,00
Пропиленгликоль
25,00
Раствор сорбитола 70%.
250,00
Лимонная кислота безводная
0,71
Цитрат натрия обезвоженный
1,88
Сахарин натрия
0,50
Вода очищенная, USP
q.s. до 1 мл