СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST У БОЛЬНЫХ С ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ
METHOD FOR PREDICTION OF DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS FOLLOWING SUFFERED ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION WITH ST SEGMENT ELEVATION IN PATIENTS WITH ANXIETY AND DEPRESSIVE DISORDERS

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Может быть использовано при лечении больных после острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) в сочетании с тревожно-депрессивными расстройствами (ТДР). Острый инфаркт миокарда является актуальнейшей проблемой современной кардиологии, он занимает ведущее место среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых как в Российской Федерации, так и за рубежом остается высока. В патогенезе ОИМпST лежит стойкая и полная окклюзия коронарной артерии в результате разрыва нестабильной атеросклеротической бляшки. Основными отдаленными осложнениями после ОИМпST являются рецидив инфаркта миокарда, инсульт, тромбоэмболия, постинфарктная стенокардия, острая и хроническая сердечная недостаточность, нарушение ритма, аневризма, сердечно-сосудистая смерть. При этом летальность и число осложнений зависят от возраста пациента, пола, сократительной способности миокарда, степени поражения ствола левой коронарной артерии, особенности функционирования гемостаза и т.д. [4, 11]. По данным многочисленных исследований, тревога и депрессия являются отдельнымифакторами риска развития ССЗ и негативно влияют на течение и прогноз ОИМ [2, 3, 12].
Известен способ прогнозирования осложнений больного инфарктом миокарда, при котором в первые сутки инфаркта миокарда после применения тромболитической терапии выделяют признаки-предикторы неосложненного течения заболевания [7]. Начиная со вторых суток, выявляют взаимосвязанные комплексы симптомов, количественные значения показателей, параметров индивидуально для каждого пациента. С их помощью оценивают риск летального исхода и вероятность развития в остром периоде нарушений сердечного ритма и проводимости, острой сердечной недостаточности, рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения. Определяют желудочковые тахиаритмии и острую аневризму сердца. Прогнозируют летательный исход в остром и отдаленном периодах инфаркта с помощью клинических, инструментальных, лабораторных данных и использования медицинских компьютерных технологий, статистических вычислительных программ, дискриминантного и регрессионного анализа. Недостатком данного способа является широкий спектр показателей, которые необходимо учитывать для выполнения прогноза, а также и отсутствие учета психологического статуса пациентов для прогнозирования осложнений инфаркта миокарда у данной категории больных.
Известен способ оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при ОИМпST по определению уровней С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-6, макрофагального белка воспаления-1α и фибриногена [4]. При повышении уровней данных маркеров воспаления в первые сутки ОИМпST связывают с ранней постинфарктной стенокардией, рецидивом инфаркта миокарда, более тяжелым классом хронической сердечной недостаточности, в дальнейшем с повторными госпитализациями и летальностью. Недостатком данного способа является широкий спектр показателей, которые необходимо оценивать для осуществления прогноза, и имеют ошибку в прогнозе, а также и отсутствие учета психологического статуса пациентов для прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у данной категории больных.
Известен способ прогнозирования течения постинфарктного периода путем исследования венозной крови у больных через 2 месяца после острого инфаркта миокарда на амбулаторно-поликлиническом этапе реабилитации [6]. В крови в день обращения определяют коэффициент коагуляции и при величине его более 2,8 прогнозируют неблагоприятное течение постинфарктного периода (постинфарктная стенокардия, повторный инфаркт миокарда, внезапная смерть), при значении коэффициента менее 2,7 - неосложненное течение реабилитационного периода в течение 1 года наблюдения. Недостатком данного способа является необходимость вызывать пациента через 2 месяца для дополнительного забора крови, а также и отсутствие учета психологического статуса пациентов для прогнозирования течения постинфарктного периода у данной категории больных.
Задачей способа является ранний прогноз развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ОИМпST в сочетании с ТДР в течение 1 года после перенесенного ОИМ, высокий уровень достоверности прогноза.
Поставленную задачу решают тем, что в 1-е сутки обследования у больных ОИМпST С ТДР в тромбоцитах определяют активность НАДФН-зависимой глутаматдегидрогеназы (НАДФН-ГДГ), НАДН-зависимой глутаматдегидрогеназы (НАДН-ГДГ) и глутатионредуктазы (ГР), затем вычисляют коэффициент глутамат-глутатионового соотношения (КГГС), представляющий собой отношение суммы активности НАДФН-ГДГ и НАДН-ГДГ к активности НАДИЦДГ, т.е. КГГС = (НАДФН - ГДГ + НАДН - ГДГ) / ГР, при значении КГГС выше 1,6 прогнозируют развитие сердечнососудистых осложнений у больных с ОИМпST с ТДР. При значении равном или ниже 1,6 прогнозируют отсутствие сердечно-сосудистых осложнений.
Значение 1,6 получено опытным путем на основании сопоставления значений рассчитываемого КГГС и данных последующего наблюдения за клиническим состоянием больных с ОИМпST с ТДР. Значение КГГС выше 1,6 свидетельствует о превалировании оттока субстратов с цикла трикарбоновых кислот на реакции аминокислотного обмена через глутаматдегидрогеназы над активностью антиоксидантной реакции ГР.
Известно, что у больных ОИМпST при исследовании показателей гемостаза выявляется гиперфункциональное состояние тромбоцитов и активация плазменного звена гемостаза [1]. Данные нарушения значительно ухудшают прогноз заболевания и осложняют лечение. Ключевую роль в системе гемостаза играют тромбоциты. Именно эти клетки создают основу клеточного звена системы гемостаза, а также в тромбоцитах содержится ряд ключевых факторов плазменного звена гемостаза, в частности фибриноген. Функция тромбоцитов во многом определяется состоянием их внутриклеточной метаболической системы [9]. Именно через метаболическую систему реализуется действие ряда веществ на тромбоциты, в том числе и воздействие ацетилсалициловой кислоты. К числу параметров, наиболее объективно отражающих основные параметры внутриклеточного метаболизма, можно отнести несколько дегидрогеназ.
Глутамат дегидрогеназа осуществляет окислительное дезаминирование L-глутаминовой кислоты. В качестве кофермента глутаматдегидрогеназа использует НАД или НАДФ. Реакция включает анаэробную фазу дегидрирования глутаминовой кислоты с образованием промежуточного продукта - иминоглутароновой кислоты, после чего осуществляется спонтанный гидролиз с образованием аммиака и α-кетоглутаровой кислоты. Ферментативные рекции глутаматдегидрогеназ являются обратимыми, соответственно аммиак в присутствии НАД(Ф)Н и α-кетоглутаровой кислоты может участвовать в синтезе глутамата. Данный фермент регулирует систему аминокислотного обмена. Глутатионредуктаза - фермент, восстанавливающий дисульфидную связь окисленного глутатиона до его сульфгидрильной формы. Восстановление глутатиона происходит за счет энергии НАДФ-Н, образующегося в пентозофосфатном цикле [8]. Таким образом, уровни активности данных ферментов характеризуют интенсивность анаэробного и аэробного дыхания клеток.
Способ осуществляют следующим образом.
7
6
Производят забор крови из локтевой вены больных ОИМ до начала лечения. Тромбоциты выделяют из 9 мл венозной крови по методу, предложенному Савченко Е.А. с соавт. (2006) [10]. Для этого венозную кровь смешивают с 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Обогащенную тромбоцитами плазму получают путем центрифугирования стабилизированной крови при 140 g в течение 10 мин. Из пробирки осторожно отбирают супернатант, переносят в чистую пробирку и доводят до 10 мл буфером №1 (90 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 36 мМ цитрата натрия, 10 мМ ЭДТА, рН 7,2). Полученную смесь центрифугируют 15 мин при 400 g. Осадок ресуспендируют в 10 мл буфера №1 и повторно центрифугируют 1 мин при 400 g. Отбирают 9 мл супернатанта, который вновь центрифугируют при 400 g в течение 15 мин. Супернатант аккуратно сливают, а к осадку добавляют 10 мл буфера №2 (0,13 М NaCl, 0,02 М Трис-HCl буфера, 0,03 М ЭДТА, 0,015 М глюкозы, рН 7,4) и центрифугируют в том же режиме. После чего осадок разводят в 400 мкл буфера №2 и центрифугируют 50 сек при 140 g. Для дальнейших исследований забирают 250 мкл супернатанта. Для определения активности НАД- и НАДН-зависимых дегидрогеназ из забранного супернатанта с тромбоцитами отбирают объем, содержащий 10 клеток. Разрушают тромбоциты методом осмотического лизиса с доведением общего объема до 2,5 мл (конечная концентрация клеток составляет 4′10/мл). Активность НАДФН-ГДГ, НАДН-ГДГ и ГР определяют с помощью биолюминесцентного метода [10]. Для этого в 150 мкл инкубационной смеси, содержащей соответствующий субстрат и кофактор, вносят 50 мкл суспензии разрушенных тромбоцитов.
После инкубации исследуемых проб при 37°C в течение 30 мин для ГР и 5 мин для НАДФН-ГДГ и НАДН-ДГ 200 мкл инкубационной смеси добавляют 50 мкл флавинмононуклеотида (ФМН) в концентрации 1,5′10-5М, 50 мкл 0,0005% миристинового альдегида и 10 мкл ферментативной системы НАДН : ФМН оксидоредуктаза-люцифераза (все реактивы биолюминесцентной системы разводят в 0,1 М K+, Na ± фосфатном буфере с pH 7,0). После смешивания биолюминесцентных реактивов и инкубационной пробы с помощью биохемилюминометра, например марки “БЛМ-8803”, измеряют свечение. Учитывая, что в клетках имеется определенное количество субстратов для течения различных метаболических реакций, в том числе и катализируемых исследуемыми ферментами, определяют показатели, условно названные “субстратный фон ферментов”. Определяют в тех же условиях, что и для вышеперечисленных дегидрогеназ, но в инкубационную смесь вместо соответствующего субстрата вносят буфер. В результате измерения свечения на биолюминометре получают относительные значения активности исследуемых ферментов. Чтобы получить абсолютные значения активности, строят графики зависимости интенсивности биолюминесценции от концентрации НАДН (калибровочный график). Для этого 200 мкл стандартного раствора НАДН в диапазоне (10-9) - (10-4) М вносят в кюветы биолюминометра, содержащие ФМН, миристиновый альдегид и НАД(Ф)Н : ФМН оксидоредуктазу-люциферазу в концентрациях, указанных выше, после чего производят измерение интенсивности биолюминесценции. В связи с широким диапазоном pH буферов, используемых для определения дегидрогеназной активности, а также pH-зависимостью биолюминесценции ферментативной системы из светящихся бактерий, калибровочные графики строят для каждого pH буфера. Активность НАД(Н)-зависимых дегидрогеназ рассчитывают по формуле:
5
где A - активность дегидрогеназы, E на 2×10 тромбоцитов (1E=1 мкмоль/мин [2]);
[C] - разница концентраций НАДН в пробах “фермент” и “фон фермента”, мкмоль;
V - объем пробы, мл;
T - время инкубации, мин.
Затем по уровням активности НАДФН-ГДГ, НАДН-ГДГ и ГР рассчитывают КГГС. Развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ОИМпST с ТДР прогнозируют, если значение КГГС выше 1,6, отсутствие сердечно-сосудистых осложнений - если значение КГГС равно или ниже 1,6.
Данный способ апробирован на 54 больных ОИМпST с ТДР, которые проходили лечение в кардиологическом отделении КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.С. Карповича» г. Красноярска. Диагноз ОИМпST устанавливался согласно рекомендациям ВНОК. В первые 72 ч после перевода из реанимационной палаты все пациенты были протестированы с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии, опросника Бека, шкалы депрессии Центра эпидемиологических исследований США, теста Спилбергера-Ханина на наличие тревожно-депрессивных расстройств [13].
До начала лечения все больные были обследованы по заявляемому способу. По результатам обследования развитие осложнений после перенесенного ОИМпST не прогнозировалось у 24 больных ОИМпST с ТДР. Величина КГГС у них составила 0,53-1,60 (ниже или равно 1,60). У 30 больных ОИМпST с ТДР прогнозировалось развитие сердечно-сосудистых осложнений после ОИМпST. Величина КГГС у них составила 1,97-16,59 (выше 1,60).
Все больные после перенесенного ОИМпST с ТДР получали терапию антиагрегантными препаратами (ацетилсалициловая кислота), гиполипидемическими средствами, гипотензивными средствами (по показаниям: β-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы рецепторов к ангиотензину II).
После перенесенного ОИМпST больные наблюдались в течение года, при этом отслеживались неблагоприятные коронарные события, такие как рецидив инфаркта миокарда, инсульт, тромбоэмболия, постинфарктная стенокардия, острая и хроническая сердечная недостаточность, нарушение ритма, аневризма, сердечно-сосудистая смерть. Из 54 больных у 24 послеоперационный период протекал без осложнений, у 30 - с осложнениями в виде постинфарктной стенокардии или хронической сердечной недостаточности, повторного ОИМ. Таким образом, отмечено совпадение прогноза у 100% наблюдаемых больных.
Клинический пример 1. Больной С., 1954 г.р., находился на стационарном лечении в кардиологическом отделении КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.С. Карповича» г. Красноярска с 24.09.2013 г. по 5.10.2013 г. с диагнозом: ИБС. Острый с зубцом Q нижний инфаркт миокарда от 24.09.13.
Время до поступления в стационар 5 ч. При поступлении пациента беспокоили боли за грудиной жгущего характера, на ЭКГ - ритм синусовый, ЧСС 68 уд/мин, патологический зубец Qв отведениях II, III, AVF, подъем сегмента ST до 1 мм в отведениях II, III, AVF; тропонин I - 23,13 нг/мл. До госпитализации пациент не принимал антиагреганты и антикоагулянты.
В первые 24 ч, после поступления пациента в стационар больной обследован по заявляемому способу. По результатам обследования активность дегидрогеназ в тромбоцитах крови: НАДФН-ГДГ-17,45 мкЕ на 2×105 тромбоцитов; НАДН-ГДГ -0,01 мкЕ на 2×105 тромбоцитов; ГР -32,16 мкЕ на 2×105 тромбоцитов. Величина КГГС составила 0,54 (ниже 1,60), что дает основание прогнозировать отсутствие развития сердечно-сосудистых осложнений.
При выписке пациенту сделаны рекомендации по терапии (β-адреноблокатор - метопролол, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - периндоприл, антиагрегант - клопидогрель, препарат, улучшающий метаболизм миокарда в условиях ишемии - триметазидина гидрохлорид, гиполипидемический препарат - аторвастатин).
Через год после госпитализации пациент терапию принимает регулярно, состояние удовлетворительное, приступов стенокардии не наблюдает, сердечно-сосудистых осложнений в виде рецидива инфаркта миокарда, инсульта, тромбоэмболии, постинфарктной стенокардии, острой сердечной недостаточности, нарушения ритма, аневризмы, сердечно-сосудистой смерти за весь период наблюдения не было.
Клинический пример 2. Больная Л., 1954 г.р., находилась на стационарном лечении в кардиологическом отделении КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.С. Карповича» г. Красноярска с 24.09.2013 г. по 5.10.2013 г. с диагнозом ИБС. Острый повторный (2) распространенный передний инфаркт миокарда от 13.09.13. Постинфарктный кардиосклероз.
Время до поступления в стационар 2 часа. При поступлении пациентку беспокоили боли за грудиной жгущего характера, на ЭКГ - ритм синусовый, ЧСС 81 уд/мин., подъем сегмента ST до 5 мм в отведениях V1-V6 на фоне «Рубцовых» изменений; тропонин I - 85,23 нг/мл. До госпитализации пациентка не принимал антиагреганты и антикоагулянты.
В первые 24 ч, после поступления пациентки в стационар больная обследована по заявляемому способу. По результатам обследования активность дегидрогеназ в тромбоцитах крови: НАДФН-ГДГ-128,01 мкЕ на 2×105 тромбоцитов; НАДН-ГДГ -12,81 мкЕ на 2×105 тромбоцитов; ГР -31,52 мкЕ на 2×105 тромбоцитов. Величина КГГС составила 4,47 (выше 1,60), что дает основание прогнозировать развитие сердечно-сосудистых осложнений.
При выписке пациентке сделаны рекомендации по терапии (β-адреноблокатор - метопролол, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - периндоприл, антиагрегант - клопидогрель, препарат, улучшающий метаболизм миокарда в условиях ишемии - триметазидина гидрохлорид, гиполипидемический препарат - аторвастатин).
Через полгода после выписки из стационара у пациентки развиваются сердечно-сосудистые осложнения в виде повторного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Преимуществами предлагаемого способа являются:
1) возможность раннего прогноза сердечно-сосудистых осложнений у больных ОИМпST в сочетании с ТДР;
2) высокий уровень достоверности прогноза.
Предложенный способ может быть рекомендован для применения в клинической практике.
Источники информации
1. Беневоленский Д.С. Третье универсальное определение инфаркта миокарда с точки зрения лабораторной диагностики / Д.С. Беневоленский // Справ. заведующего КДЛ. - 2012. - №12. - С. 14-20.
2. Депрессивная симптоматика ухудшает прогноз у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: первые результаты проспективного этапа российского многоцентрового исследования КООРДИНАТА / Е.И. Чазов, Р.Г. Оганов, Г.В. Погосова [и др.] // Кардиология. - 2007. - Т. 47, №10. - С. 24-30.
3. Депрессивные расстройства в общемедицинской практике по данным исследования КОМПАС: взгляд кардиолога / Р.Г. Оганов, Г.В. Погосова, С.А. Шальнова [и др.] // Кардиология. - 2005. - Т. 45, №8. - С. 37-43.
4. Джаиани Н.А. Прогнозирование и профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных, перенесших инфаркт миокарда: Автореф. дис. … док. мед. наук: 14.00.06 - кардиология. МГМСУ - М., 2008. - 47 с.
5. Оганов, Р.Г. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации / Р.Г. Оганов, А.В. Концевая, А.М. Калинина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10, №4. - С. 4-9.
6. Патент РФ №2115126, G01N 33/86, 10.07.1998.
7. Патент РФ №2197173, A61B 5/02, 27.01.2003.
8. Савченко А.А., Борисов А.Г. Основы клинической иммунометаболомики. - Новосибирск: Наука, 2012. - 263 с.
9. Савченко А.А., Черняева М.С., Петрова М.М., Шимохина Н.Ю., Каскаева Д.С, Романова И.В. Метаболический статус тромбоцитов у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с тревожно-депрессивными расстройствами // Фундаментальные исследования. - 2015.- №1-3. - С. 583-591.
10. Савченко Е.А., Савченко А.А., Герасимчук А.Н., Грищенко Д.А. Оценка метаболического статуса тромбоцитов в норме и при ишемической болезни сердца // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - №5. - С. 33-36.
11. АСС/АНА guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction) / E.M. Antman, D.T. Anbe, P.W. Armstrong [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 44, №3. - P. E1-E211.
12. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART Study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364, №9438. - P. 937-952.
13. Smarr, K.L. Measures of depression and depressive symptoms: Beck Depression Inventory-II (BDI-II), Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D), Geriatric Depression Scale (GDS), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), and Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) / K.L. Smarr, A.L. Keefer // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2011. - Vol. 63, №11. - P. S454-S466.