Современные методы лечения миелодепрессии при полихимиотерапии

measured cytokines are independently predictive for increased mortality in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol.35 (Suppl. A). - P.1183.

42. Rauchhaus M., Koloczek V., Florea V., et al. The relationship between tumor necrosis factor-a and natriuretic peptides in patients with chronic heart failure // Eur. J. Heart Failure. - 1999.

- №1. - P.203.

43. Schulz R., Panas D., Catena R., et al. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1 beta and tumor necrosis factor alpha // Br.J.Pharmacol. - 1995. - №114.

- P.27-34.

44. Sgarbi J.A., Maciel R.M. Pathogenesis of autoimmune thyroid diseases // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2009. - Vol. 53. №1. - P.5-14.

45. Shiau M.Y., Huang C.N., Yang T.P., et al. Cytokine promoter polymorphisms in Taiwanese patients with Graves’ disease // Clin. Biochem. - 2007. - Vol.40. №3-4. - P.213-217.

46. Tait K.F., Nithiyananthan R., Heward J.M., Barnett A.H., et al. Polymorphisms of interleukin 4 receptor gene and interleukin 10 gene are not associated with Graves’ disease in the UK // Autoimmunity. - 2004. - Vol.37. №3. - P.189-194.

47. Takeoka K., Watanabe M., Matsuzuka F, et al. Increase of serum interleukin-10 in intractable Graves’ disease // Thyroid. -2004. - Vol.14. №3. - P.201-205.

48. Thomson A.W. and Lotze. M.T. The Cytokine Handbook. London, San Diego: «Academic Press», 2003.

49. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J., et al. Overexpression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium // Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.1487-1493.

50. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C., et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from of SOLVD // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol.27. - P.1201-1206.

51. Yamada T., Matsumori A., Sasayama S. Therapeutic effects of anti-tumor necrosis factor-alpha antibody on the murine model of viral myocarditis induced encephalomyocarditis virus // Circulation. - 1994. - Vol.94. - P.2930-2937.

52. Zhang J.A., Zhang J., Xu L., et al. Measurement of IL-12 and IL-18 in sera of patients with autoimmune thyroid disease // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. - 2006. - Vol.22. №5. -P.630-632.

Информация об авторах: 664003 г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, ИГМУ, кафедра эндокринологии и клинической фармакологии, tanyagoma@mail.ru; Гома Татьяна Владимировна - аспирант; Хамнуева Лариса Юрьевна - заведующая кафедрой, д.м.н.; Орлова Галина Михайловна - заведующая кафедрой, д.м.н., проф.

© МОРИКОВ Д.Д., ГОРБАЧЕВ В.И., ДВОРНИЧЕНКО В.В. - 2010

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОДЕПРЕССИИ ПРИ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

Д.Д. Мориков1, В.И. Горбачев2, В.В. Дворниченко1,2 ('Иркутский областной онкологический диспансер, гл. врач - д.м.н., проф. В.В. Дворниченко; 2Иркутский государственный институт усовершенствования врачей, ректор - д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра анестезиологии и реаниматологии, зав. - д.м.н., проф. В.И. Горбачев, кафедра онкологии, зав. - д.м.н.,

проф. В.В. Дворниченко)

Резюме. Статья посвящена современным методам лечения миелотоксического синдрома у онкологических больных после проведенной химиотерапии.

Ключевые слова: миелодепрессия, лейкопения, колониестимулирующий фактор.

THE MODERN METHODS OF THE TREATMENT OF MYELODEPRESSION IN POLYCHEMOTHERAPY

D.D. Morikov1, V.I. Gorbachev2, V.V. Dvornichenko1,2

Summary. The article is dedicated to the modern method of the treatment of myelotoxic syndrome in the oncologic patients after chemotherapy.

Key words: myelodepression, leukopenia, colony-stimulating factor.___________________________

Успехи современной онкологии обусловлены, в первую очередь, внедрением в практику агрессивных программ противоопухолевой терапии. Эти программы, как правило, не обладают достаточной специфичностью, т.е. помимо опухолевых клеток, уничтожают и другие бы-стропролиферирующие ткани, в первую очередь, костный мозг. Депрессии костномозгового кроветворения сегодня стали закономерным явлением для гематологов и онкологов. Как правило, в клинической практике поражения гемопоэза сочетаются с другими патологическими расстройствами [12,16].

Гематологические осложнения противоопухолевой химиотерапии разной степени выраженности встречаются у 88% онкологических больных. Факторы, влияющие на глубину и частоту гемопоэза, обусловлены резервом кроветворения (облучение или химиотерапия в анамнезе, метастазы рака в костный мозг, возраст больного, степень истощения больного), типом химиотерапевтических препаратов, а также дозами, интервалами между курсами, методами введения и особенностями соматического статуса больного. Согласно данным литературы, даже небольшое (до 35%) снижение дозы приводит к значительному ухудшению всех показателей противоопухолевого лечения. Между тем, уже при легких нарушениях

гомеостаза химиотерапевты, как правило, значительно редуцируют дозы химиопрепаратов и увеличивают интервалы между курсами [7].

Одним из неблагоприятных клинических проявлений, представляющих угрозу для жизни больного, является миелотоксичность, которая рассматривается как самостоятельный симптомокомплекс - миелотоксический синдром [9,10,16]. Этот факт подтвержден многими исследованиями, в том числе рандомизированными [22,24]. Миелотоксический синдром (МТС) представляет собой комплекс клинико-гематологических расстройств, проявляющийся снижением количества форменных элементов в периферической крови, в основе которого лежит индуцированное нарушение кроветворения гипопласти-ческого типа. В отличие от других (немиелотоксических) гемоцитопений, при МТС депрессия кроветворения, как правило, сопровождается угнетением роста других бы-стропролиферирующих тканей - эпителия кишечника, мочевыводящих путей и др. [9]. Обычно миелодепрес-сивный эффект возникает на 7-12 день после введения химиопрепаратов, но некоторые из них оказывают отсроченный эффект угнетения гемопоэза в более поздние сроки. Контроль за показателями периферической крови целесообразно продолжать в ряде случаев до 3-6 недель.

Принято считать, что для начала и проведения химиотерапии количество лейкоцитов в периферической крови должно быть не менее 4000 в 1 мкл и тромбоцитов 120х109/л. Поскольку основную защитную роль выполняют нейтрофилы, их число должно быть не менее 15002000 в 1 мкл. По литературным данным при проведении химиотерапии в 90% случаев развивается лейкопения 1-2 степени, а у 30-40% больных - 3-4 степени, требующая поддерживающей терапии на протяжении нескольких недель [9,15,20]. При третьей степени гранулоцитопений увеличивается риск развития инфекционных осложнений. При числе гранулоцитов 0,1х109/л высока опасность развития кандидозов и инфекции. При появлении пи-рогенной реакции возникает фебрильная нейтропения: когда абсолютное число нейтрофилов в лейкоформуле больного менее 1000 в 1 мкл сочетается с повышением температуры тела выше 38,3°С однократно или 38°С двукратно с интервалом в один час. Если нейтропения длится более двух недель, повышается вероятность тяжелых осложнений. Тяжесть состояния определяют грибы и грамотрицательные микробы [15, 16].

Для профилактики и купирования костномозговой недостаточности применяют гемопоэтические факторы роста. Гемопоэтические факторы роста - это большое «семейство» цитокинов, ответственных за регуляцию пролиферации, дифференцировки и функциональные особенности всех ростков гемопоэза, воздействие некоторых из них оценено в клинических испытаниях последнего десятилетия. Многие из этих цитокинов играют важную роль не только в гемопоэзе, но и в других биологических процессах, например, в иммуномодуляции, в острых воспалительных реакциях. В то же время часть из них выполняет функции аутокринных или паракрин-ных факторов роста опухоли. Более того, известны также ингибиторы гемопоэза, которые играют важную роль в патогенезе заболеваний. Некоторые из таких цитокинов апробированы в клинических испытаниях в качестве препаратов, снижающих количество активно делящихся гемопоэтических клеток до введения цикло- и фазоспецифичной химиотерапии [1,21]. Однако, последние не всегда дают желаемый результат, а высокая дороговизна и побочные эффекты данных средств не дают оснований рассматривать их в качестве оптимального пособия.

Наиболее известные из гемопоэтических факторов роста, зарегистрированные для использования при миелосупрессии в клинической практике во всем мире: колониестимулирующие факторы (КСФ) - гранулоци-тарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и гра-нуломоноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Данные факторы являются наиболее эффективными стимуляторами гранулоцитарного ростка кроветворения и позволяют снизить длительность лейкопений и уменьшить число инфекционных осложнений у больных [11,17,18].

При стандартной химиотерапии возможно первичное применение КСФ для профилактики нейтропении, которая определялась после проведенного первого курса химиотерапии. Вторичное использование КСФ подразумевает назначение препарата во время курса химиотерапии, осложнившегося тяжелой миелосупрессией с целью купирования осложнений и избежания необходимости редуцирования доз цитостатических препаратов. И, наконец, Г-КСФ и ГМ-КСФ используют после курса химиотерапии в лечении фебрильной нейтропении для снижения ее продолжительности и осложнений. Однако, строгих рекомендаций для назначения КСФ при проведении стандартной химиотерапии к настоящему времени не разработано из-за отсутствия результатов рандомизированных клинических испытаний [6].

Рекомендацией по использованию онкологами Г-КСФ или ГМ-КСФ могут быть индивидуальные показания для больных с высоким риском миелосупрессии стандартными дозами цитостатиков с целью избежать редукции режима химиотерапии и снижения эффективности.

Для лечения тяжелых форм лейкопении в настоящее

время широко используют получаемые путем генной инженерии лекарственные средства, представляющие собой аналог человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, - препараты молграмостим (син.: лейкомакс), ленограстим, филграстим, пегфлиграстим и др. Эти препараты являются структурными и функциональными аналогами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, стимулирующего рецепторы, расположенные на клеточной мембране плюрипотентных стволовых клеток, к трансформации в мультипотентные клетки - предшественники миелопоэза. Препараты усиливают дифференциацию миелоидных предшественников кровяных клеток и тем самым стимулируют образование гранулоцитов и лимфоцитов. На процесс роста эритроцитов и тромбоцитов эти лекарственные средства существенного влияния не оказывают.

Пегфлиграстим - Г-КСФ пролонгированного действия, что позволяет назначать его однократно, при проведении каждого цикла химиотерапии, потенциально может использоваться у более значительного числа больных, поскольку обладает лучшей переносимостью. Сравнительные рандомизированные клинические исследования у больных раком молочной железы, леченных доксорубицином и доцетакселом, показали, что однократная инъекция Г-КСФ пролонгированного действия

- пегфилграстима (100 мкг/кг или 6 мг фиксированная доза), по меньшей мере, равноэффективна ежедневным инъекциям непролонгированного Г-КСФ - филграстима (5 мкг/кг/день) в уменьшении частоты возникновения, длительности частоты фебрильной нейтропении [2]. В сравнимых клинических условиях без поддержки Г-КСФ этот режим сопровождался фебрильной нейтропенией в 38% случаев. Обращает на себя внимание относительно большое количество побочных реакций, связанных с применением Г-КСФ. По данным Т.Ю. Хричковой (1999, 2005), головная боль отмечена в 30% процентов случаев, боли в костях - в 23%, боль в спине - 17,5%, астения - в 11% и боли в животе отмечалась у 6 человек на 100 случаев применении препарата. Озноб и лихорадка, также является нередким побочным эффектом введения Г-КСФ [2,18]. Еще одной отличительной особенностью колониестимулирующих факторов, ограничивающих их применение, является довольно высокая курсовая стоимость препаратов [23].

Давно известными и широко применяемыми до настоящего времени являются методы лечения лейкопении, основанные на приеме глюкокортикоидов (в средних и высоких дозах) и различных гемостимуляторов [6,19,20]. Известен способ лечения лейкопении после химиотерапии онкологических больных, разработанный М.Л. Гершанович (1982). Способ заключается в том, что с целью гемостимуляции используются глюкокортикоиды, в частности преднизолон в средних дозах 15-25 мг в сутки. Однако, применение кортикостероидов сопровождается лимфопеническим эффектом, оказывает ульцерогенное и гипертензивное действие, вызывает синдром Иценко-Кушинга, гипокалиемию, иммуносупрессию, синдром отмены, что очень осложняет процесс лечения [2].

В связи с наличием побочных эффектов у применяемых в настоящее время препаратов и отсутствие идеального лекарства от лейкопении, учеными активно проводятся изыскания по созданию методики лечения лейкопении.

Так, например, В.А. Горбунова (1995) создала способ лечения лейкопении путем использования колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) - лейкомакса, который стимулирует рост миелоидных клеток-предшественниц, а также усиливает эффекторную функцию зрелых моноцитов и нейтрофилов с целью стимуляции лейкопоэза [3,4]. Г.В. Муравской с соавт. (1996) разработан способ коррекции лейкопении при химиолучевом лечении онкологических заболеваний путем введения перорально волокнистого угольного сорбента в дозе 30-80 мг/кг массы тела и экстракорпорального облученной в дозе 220 Гр аутокрови внутривенно однократно или многократно [8].

С.Г. Ребиковым и соавт. (1998) создан способ крио-плазмосорбции, по которому дискретным способом проводят плазмаферез с одномоментной экстракцией до 1,5 л плазмы (1,3-1,5 л) с адекватным замещением низкомолекулярными коллоидами и кристаллоидами. Полученную плазму замораживают, после размораживания ядро преципитации утилизируют, плазму сорбируют на гемосорбенте Актилен-1 [11]. При лечении лейкопении у онкологических больных Ю.С. Сидоренко и соавт. (2004) использовали способ иммунотерапии рекомбинантным интерфероном-2Ь в суточной дозе 3х109 ME, который инкубируют в термостате в течение 1 часа при температуре 37°С с 100 мл аутокрови, а затем вводят внутривенно капельно больному в течение 1-1,5 часа, ежедневно, под контролем показателей крови, до достижения содержания лейкоцитов - >4х109/л, гранулоцитов

- >2х109/л. Способ позволяет преодолеть лейкопению,

ЛИТЕРАТУРА

1. Антонеева И.И. Динамика уровня цитокинов в крови больных раком яичников при прогрессировании опухоли // Вестник РУДН. Серия: Медицина. - 2007. - №6. - С.479-482.

2. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. - М., 1982 - С.32-43.

3. Горбунова В.А. Значение лейкомакса (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) в онкологии и гематологии // Вопросы онкологии. - 1995. - Т.41. №1. - С.21-28.

4. Горбунова В.А. Использование лейкомакса с целью интенсификации комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого // Вопросы онкологии. - 1995. - Т.41. №1. - С.72-74.

5. Гуревич К.Я., Костюченко А.Л. Концепция клиники экстракорпоральной гемокоррекции // Эфферентная терапия. - 1995. - Т.1. №1. - С.8-13.

6. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Рациональные подходы к лечению фебрильной нейтропении у онкологических больных. - М.: Боргес, 2003. - С.15-18.

7. Евтушенко Г.В., Свинцицкий В.С. Побочные эффекты химиотерапии и их коррекция у больных с распространенным раком яичника // Украинский химиотерап. журнал. -2000. - Т.8. №4. - С.32-36.

8. Муравская Г.В., Синайко В.В., Морозова А.А., Крутилина Н.И. Патент 2062102 Российская Федерация, МПК7 A61K33/44, A61K35/14, A61N5/10. Способ коррекции лейкопении при химиолучевом лечении онкологических заболеваний; Науч.-исслед. ин-т онкологии и мед. радиологии МЗ Республики Беларусь. - № 5064653/14 ; заявл. 30.06.1992 ; опубл. 20.06.1996, Бюл. №3. - 5 с.

9. Муравьев В.В., Андрюхин В.И., Артеменко А.Г. и др. Миелотоксический синдром: перспективные направления научного поиска // Актуальные вопросы клинической медицины, сохранения здоровья и реабилитации сотрудников специальных войск: материалы науч.-практ. конф. ВМИ ФСБ РФ. - Нижний Новгород, 2005 - С.92-193.

10. Муравьев В.В., Черепанова В.В., Андрюхин В.И. и др. Распространение миелотоксического синдрома среди пациентов гематологических и онкологических стационаров // Нижегородский мед. журн. - 2008. - №6. - С.6-10.

11. Птушкин В.В. Роль гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов в лечении инфекции при нейтропении // Онкология. - 2001. - Т.3. №3. - С.32-36.

12. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. - 2-е изд., доп. - M.: Практическая медицина, 2005. - 365 с.

13. Сидоренко Ю.С. Экстракорпоральное инкубирова-

дозолимитирующую токсичность, снизить количество инфекционных осложнений в случае фебрильной ней-тропении и сроки лечения [13]. Однако, известные способы обладают низкой эффективностью лечения лейкопении, высокой токсичностью, приводят к дополнительным осложнениям и побочным эффектам и высокой курсовой стоимости.

В настоящее время сохраняется существенная потребность в лекарственных средствах, которые могли бы уменьшить токсическое воздействие цитостатиков и радиоактивного облучения на белые кровяные тельца и стволовые мультипотентные клетки костного мозга и замедлить развитие лейкопении. Это существенным образом расширило бы возможности химио- и радиотерапии и в ряде случаев позволило бы достичь полной ремиссии,

и, следовательно, увеличить продолжительность жизни больных [5].

ние цитостатиков в естественных средах организма - новые методы эффективной и щадящей химиотерапии рака // Сибирский онкологический журнал. - 2004. - Т.10-11. № 2-3.

- С.35-39.

14. Функциональное состояние клеток крови при миело-токсическом синдроме // Клиническая гемореология: материалы междунар. конф. - Ярославль, 2005. - С.236-241.

15. Хричкова Т.Ю. Механизмы развития миелотокси-ческих эффектов в процессе противоопухолевой химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Томск, 2009. - 52 с.

16. Хричкова Т.Ю, Гольдберг В.Е., Матяш М.Г., Симолина Е.И. Механизмы угнетения и восстановления кроветворения у онкологических больных в условиях полихимиотерапии // Проблемы онкофармакологии: материалы науч.- практ. конф. - Томск: изд-во ТГУ, 2008. - С.48-52.

17. Хричкова Т.Ю., Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В. Влияние Г-КСФ на кинетику гемопоэтических предшественников регенерирующего костного мозга // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2005. - №1. - С.56-59.

18. Хричкова Т.Ю., Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов

B.В. Влияние рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и пантогематогена на гемопоэз в условиях цитостатической миелосупрессии // Актуальные вопросы экспериментальной морфологии. - Томск, 1999. -

C.10-12.

19. Хричкова Т.Ю., Дыгай А.М., Гольдберг Е.Д., Жданов В.В. Новые подходы в создании гемостимуляторов для клинической практики // Человек и лекарство: тез. докл. VII Рос. национ. конгресса. - М., 2000. - С.494.

20. Bodey J.P. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukaemia // Ann. Intern.Med. - 1966. - Vol.64. - Р.328-341.

21. Crowford J. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer // NEJM. - 1991. - Vol.325.

- Р.164-169.

22. Gonzalez-Martin A.J. Randomized phase II trial of carboplatin versus paclitaxel and carboplatin in platinum-sensitive recurrent advanced ovarian carcinoma: A GEICO (Grupo Espanol de Investigacion en Cancer de Ovario) study // Ann Oncol. - 2005. - Vol.16. - Р.749-755.

23. OzolsR.F. New treatment for ovarian cancer // Educational lectures 17 th ICACT. - 2006. - Р.23.

24. Scarfone G. A multicenter, randomized phase III study of paclitaxel/carboplatin (PC) versus topotecan/paclitaxel/ carboplatin (TPC) in patients with stage III (residual tumor > 1 CM-RT) and IV ovarian cancer (OC) // Proc. ASCO. - 2003. -Vol.22. - Р.450 (abs. 1807).

Информация об авторах: 664020, г.Иркутск, переулок Пулковский, 26-1, e-mail: mdd71@mail.ru, Мориков Дмитрий Дмитриевич - заведующий отделением анестезиологии и реанимации №4 ГУЗ ООД г. Иркутска; 664079, г.Иркутск, м-н Юбилейный, 100, ГИУВ, тел. (факс) раб.: 8-3952-40-76-70, e-mail: gorbachevvi@yandex.ru, Горбачёв Владимир Ильич - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой; 664079, г.Иркутск, м-н Юбилейный, 100, ГИУВ, Дворниченко Виктория Владимировна - д.м.н., профессор, главный врач ИООД, заведующая кафедрой.