ЛЕЧЕНИЕ РАКА БИСПЕЦИФИЧЕСКИМИ АНТИТЕЛАМИ К HER2XCD3 В КОМБИНАЦИИ С МОНОКЛОНАЛЬНЫМ АНТИТЕЛОМ К HER2

1. Способ лечения или замедления прогрессирования HER2-положительного рака у нуждающегося в этом субъекта, включающий назначение субъекту схемы лечения, включающей зависимое от T-клеток биспецифическое антитело (TDB) к HER2, содержащее плечо против HER2 и плечо против CD3, при этом HER2 TDB связывают домен IV HER2, и причем схема лечения включает:
(а) первый цикл (C1), включающий первую дозу HER2 TDB (C1D1) и вторую дозу HER2 TDB (C1D2), причем C1D2 больше, чем C1D1; и
(б) второй цикл (C2), включающий дополнительную дозу HER2 TDB (C2D1), причем C2D1 эквивалентна наибольшей дозе HER2 TDB - C1.
2. Способ по п. 1, в котором C1D2 по меньшей мере в два раза превышает дозу C1D1.
3. Способ по п. 2, в котором C1D2 по меньшей мере в три раза превышает дозу C1D1.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором C1D1 составляет от 0,003 мг до около 10 мг.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором C1D2 составляет от 0,009 до около 20 мг.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором C2D1 и C1D2 эквивалентны.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором C1 дополнительно включает третью дозу HER2 TDB (C1D3), которая больше, чем C1D2.
8. Способ по п. 7, в котором C1D1, C1D2 и C1D3 вместе превышают наибольшую разрешенную дозу HER2 TDB в первом цикле дозирования в схеме дозирования с одноэтапным фракционированием и увеличением дозы.
9. Способ по п. 8, в котором наибольшая разрешенная доза составляет от около 0,01 мг до около 30 мг.
10. Способ по любому из пп. 7-9, в котором C1D2 в два-десять раз превышает дозу C1D1.
11. Способ по любому из пп. 7-10, в котором C1D3 в два-три раза превышает дозу C1D2.
12. Способ по любому из пп. 7-11, в котором C2D1 и C1D3 эквивалентны.
13. Способ по любому из пп. 7-12, в котором C1D1 составляет от 0,01 мг до 20 мг.
14. Способ по любому из пп. 7-13, в котором C1D2 составляет от 0,1 мг до 100 мг.
15. Способ по любому из пп. 7-14, в котором C1D3 составляет от 1 мг до 200 мг.
16. Способ по любому из пп. 7-15, включающий введение субъекту C1D1, C1D2 и C1D3 в дни или приблизительно в дни 1, 8 и 15, соответственно, C1.
17. Способ по любому из пп. 1-16, в котором продолжительность C1 составляет 21 день.
18. Способ по любому из пп. 1-17, в котором продолжительность C2 составляет 21 день.
19. Способ по любому из пп. 1-18, включающий введение субъекту C2D1 в день 1 C2.
20. Способ по любому из пп. 1-19, в котором схема лечения включает один или более дополнительных циклов дозирования.
21. Способ по п. 20, в котором схема лечения включает до 15 дополнительных циклов дозирования.
22. Способ по п. 20 или 21, в котором продолжительность каждого одного или более дополнительных циклов дозирования составляет 21 день.
23. Способ по любому из пп. 20-22, в котором каждый из одного или более дополнительных циклов дозирования включает одну дозу HER2 TDB.
24. Способ по любому из пп. 20-23, включающий введение субъекту HER2 TDB в день 1 каждого из одного или более дополнительных циклов дозирования.
25. Способ по любому из пп. 1-24, в котором схема лечения приводит к повышению терапевтического индекса HER2 TDB по сравнению с контрольной схемой лечения.
26. Способ по любому из пп. 1-25, в котором HER2 TDB вводят путем внутривенной инфузии.
27. Способ по любому из пп. 1-26, дополнительно включающий введение одного или более дополнительных терапевтических агентов.
28. Способ по п. 27, в котором один или более дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из тоцилизумаба, кортикостероида, антагониста оси PD-1 и конъюгата антитело - лекарственное средство.
29. Способ по п. 28, в котором связывающий ось PD-1 антагонист выбран из группы, состоящей из PD-L1-связывающего антагониста, PD-1-связывающего антагониста и PD-L2-связывающего антагониста.
30. Способ по п. 29, в котором связывающий ось PD-1 антагонист является PD-L1-связывающим антагонистом.
31. Способ по п. 30, в котором PD-L1-связывающий антагонист выбран из группы, состоящей из MPDL3280A (атезолизумаб),  MDX-1105 и MEDI4736.
32. Способ по п. 29, в котором связывающий ось PD-1 антагонист является PD-1-связывающим антагонистом.
33. Способ по п. 32, в котором PD-1-связывающий антагонист выбран из группы, состоящей из MDX-1106 (ниволумаб), MK-3475 (пембролизумаб) и AMP-224.
34. Способ по п. 29, в котором связывающий ось PD-1 антагонист является PD-L2-связывающим антагонистом.
35. Способ по п. 34, в котором PD-L2-связывающий антагонист является антителом или иммуноадгезином.
36. Способ по любому из пп. 1-35, в котором в предшествующей схеме лечения субъекту вводили трастузумаб.
37. Способ по любому из пп. 1-36, в котором HER2-положительный рак представляет собой HER2-положительную солидную опухоль.
38. Способ по любому из пп. 1-37, в котором HER2-положительный рак представляет собой местно-распространенный или метастатический HER2-положительный рак.
39. Способ по любому из пп. 1-38, в котором HER2-положительный рак представляет собой HER2-положительный рак молочной железы или HER2-положительный рак желудка.
40. Способ по любому из пп. 1-38, в котором HER2-положительный рак выбран из группы, состоящей из HER2-положительного рака пищеводно-желудочного перехода, HER2-положительного колоректального рака, HER2-положительного рака легкого, HER2-положительного рака поджелудочной железы, HER2-положительного колоректального рака, HER2-положительного рака мочевого пузыря, HER2-положительного рака протока слюнной железы, HER2-положительного рака яичника или HER2-положительного рака эндометрия.
41. Способ по п. 40, в котором HER2-положительный рак легкого представляет собой HER2-положительную немелкоклеточную карциному легкого.
42. Способ по п. 40, в котором HER2-положительный рак яичника представляет собой HER2-положительный эпителиальный рак яичника.
43. Способ по любому из пп. 1-42, в котором плечо против HER2 в HER2 TDB содержит HER2-связывающий домен, содержащий:
(i) CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1;
(ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2;
(iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3;
(iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;
(v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; и
(vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
H
L
44. Способ по п. 43, в котором HER2-связывающий домен содержит V, имеющий по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7, и/или V, имеющий по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8.
H
L
45. Способ по п. 44, в котором V HER2-связывающего домена содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 и/или V HER2-связывающего домена содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
46. Способ по любому из пп. 1-45, в котором плечо против CD3 в HER2 TDB содержит CD3-связывающий домен, содержащий:
(i) CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9;
(ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10;
(iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11;
(iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12;
(v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13; и
(vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14.
H
L
47. Способ по п. 46, в котором CD3-связывающий домен содержит V, имеющий по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 15, и/или V, имеющий по меньшей мере 95% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 16.
H
L
48. Способ по п. 47, в котором V CD3-связывающего домена содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15 и/или V CD3-связывающего домена содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16.
H
L
H
L
49. Способ по любому из пп. 1-48, в котором (i) плечо против HER2 в HER2 TDB содержит HER2-связывающий домен, содержащий (а) V, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и (б) V, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, и (ii) плечо против CD3 в HER2 TDB содержит CD3-связывающий домен, содержащий (а) V, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, и (б) V, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16.
50. Способ по любому из пп. 1-49, в котором HER2 TDB представляет собой полноразмерное антитело, содержащее модифицированную Fc-область.
51. Способ по п. 50, в котором модифицированная Fc-область содержит одну или более мутаций замены, которые снижают эффекторную функцию HER2 TDB.
52. Способ по п. 51, в котором одна или более мутаций замены включают мутации в аминокислотных остатках L234, L235 и/или D265 (нумерация EU).
53. Способ по п. 52, в котором одна или более мутаций замены представляют собой L234A, L235A и D265A.
54. Способ по п. 51, в котором одна или более мутаций замены включают мутацию в сайте агликозилирования.
55. Способ по п. 54, в котором мутация в сайте агликозилирования находится в аминокислотном остатке N297 (нумерация EU).
56. Способ по п. 54, в котором мутация в сайте агликозилирования представляет собой N297G.
57. Способ по п. 54, в котором мутация в сайте агликозилирования представляет собой N297A.
58. Способ по любому из пп. 50-57, в котором модифицированная Fc-область содержит мутации замены N297G, L234A, L235A и D265A.
1
1
1
2
2
2
59. Способ по любому из пп. 1-58, в котором HER2 TDB содержит один или более константных доменов тяжелой цепи, причем один или более константных доменов тяжелой цепи выбраны из первого домена CH1 (CH1), первого домена CH2 (CH2), первого домена CH3 (CH3), второго домена CH1 (CH1), второго домена CH2 (CH2) и второго домена CH3 (CH3).
60. Способ по п. 59, в котором по меньшей мере один или более константных доменов тяжелой цепи спарен с другим константным доменом тяжелой цепи, причем:
1
2
1
2
(i) каждый из доменов CH3 и CH3 содержит выступ или впадину, и при этом выступ или впадина в домене CH3 может размещаться во впадине или выступе, соответственно, в домене CH3; или
1
2
1
2
(ii) каждый из доменов CH2 и CH2 содержит выступ или впадину, и при этом выступ или впадина в домене CH2 может размещаться во впадине или выступе, соответственно, в домене CH2.