ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПИРАЗИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ SYK

1. Кристаллическая форма соединения I
,
где кристаллическая форма представляет собой форму I соединения I, форму II соединения I, форму III соединения I, форму V соединения I, форму VII соединения I, форму VIII соединения I, форму IX соединения I, форму XIII соединения I или форму XIV соединения I.
2. Кристаллическая форма соединения I по п. 1, где кристаллическая форма представляет собой форму I соединения I.
3. Форма I соединения I по п. 2, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 15,2, 18,0 и 20,0°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
4. Форма I соединения I по п. 3, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 10,8, 20,8 и 24,4°2θ.
5. Форма I соединения I по любому из пп. 2-4, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 1.
6. Форма I соединения I по любому из пп. 2-5, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотерму, имеющую температуру начала около 253°C.
7. Форма I соединения I по любому из пп. 2-6, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 2.
8. Форма I соединения I по любому из пп. 2-7, характеризующаяся
i) кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 3;
ii) кривой динамической сорбции паров (DVS), по существу такой, как показано на Фиг. 4.
9. Форма I соединения I по любому из пп. 2-8, где форма I соединения I представляет собой моноклинную кристаллическую форму, имеющую параметры элементарной ячейки: a=8,62 Å, b=19,71 Å, c=13,46 Å, α=90°, β=108,34° и γ=90°.
10. Кристаллическая форма соединения I по п. 1, где кристаллическая форма представляет собой форму II соединения I.
11. Форма II соединения I по п. 10, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 19,5, 20,8 и 22,2°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
12. Форма II соединения I по п. 11, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 18,1, 24,5 и 28,9°2θ.
13. Форма II соединения I по любому из пп. 10-12, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 5.
14. Форма II соединения I по любому из пп. 10-13, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермы, имеющие пики при около 162°C и 257°C.
15. Форма II соединения I по любому из пп. 10-14, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 6.
16. Форма II соединения I по любому из пп. 10-15, характеризующаяся
i) кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 7;
ii) кривой динамической сорбции паров (DVS), по существу такой, как показано на Фиг. 8.
17. Кристаллическая форма соединения I по п. 1, где кристаллическая форма представляет собой форму III соединения I.
18. Форма III соединения I по п. 17, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 7,6, 14,2 и 20,8°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
19. Форма III соединения I по п. 18, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 6,2, 9,3 и 16,9°2θ.
20. Форма III соединения I по любому из пп. 17-19, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 9.
21. Форма III соединения I по любому из пп. 17-20, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотерму, имеющую температуру начала около 95°C.
22. Форма III соединения I по любому из пп. 17-21, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 10.
23. Форма III соединения I по любому из пп. 17-22, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 11.
24. Форма III соединения I по любому из пп. 17-23, где форма III соединения I представляет собой гидратированную форму.
25. Кристаллическая форма соединения I по п. 1, где кристаллическая форма представляет собой форму V соединения I.
26. Форма V соединения I по п. 25, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 17,7, 19,7 и 22,7°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
27. Форма V соединения I по п. 26, рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 8,6, 14,0 и 20,0°2θ.
28. Форма V соединения I по любому из пп. 25-27, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 12.
29. Форма V соединения I по любому из пп. 25-28, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермы, имеющие температуры начала около 107°C и 258°C.
30. Форма V соединения I по любому из пп. 25-29, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 13.
31. Форма V соединения I по любому из пп. 25-30, характеризующаяся
i) кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 14;
ii) кривой динамической сорбции паров (DVS), по существу такой, как показано на Фиг. 15.
32. Форма V соединения I по любому из пп. 25-31, где форма V соединения I представляет собой моногидрат.
33. Форма V соединения I по любому из пп. 25-32, где форма V соединения I представляет собой моноклинную кристаллическую форму, имеющую параметры элементарной ячейки: a=10,55 Å, b=17,75 Å, c=13,33 Å, α=90°, β=108,3° и γ=90°.
34. Кристаллическая форма соединения I по п. 1, где кристаллическая форма представляет собой форму VII соединения I.
35. Форма VII соединения I по п. 34, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 8,4, 18,6 и 20,6°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
36. Форма VII соединения I по п. 35, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 19,0, 20,2 и 24,6°2θ.
37. Форма VII соединения I по любому из пп. 34-36, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 16.
38. Форма VII соединения I по любому из пп. 34-37, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермы, имеющие температуры начала около 117°C и 153°C.
39. Форма VII соединения I по любому из пп. 34-38, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 17.
40. Форма VII соединения I по любому из пп. 34-39, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 18.
41. Форма VII соединения I по любому из пп. 34-40, где форма VII соединения I представляет собой изопропанольный сольват.
42. Кристаллическая форма соединения I по п. 1, где кристаллическая форма представляет собой форму VIII соединения I.
43. Форма VIII соединения I по п. 42, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 18,3, 20,8 и 21,9°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
44. Форма VIII соединения I по п. 43, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 14,8, 25,0 и 27,4°2θ.
45. Форма VIII соединения I по любому из пп. 42-44, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 19.
46. Форма VIII соединения I по любому из пп. 42-45, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермы, имеющие температуры начала около 133°C, 236°C и 256°C.
47. Форма VIII соединения I по любому из пп. 42-46, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 20.
48. Форма VIII соединения I по любому из пп. 42-47, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 21.
49. Форма VIII соединения I по любому из пп. 42-48, где форма VIII соединения I представляет собой диметилформамидный сольват.
50. Кристаллическая форма соединения I по п. 1, которая представляет собой форму IX соединения I.
51. Форма IX соединения I по п. 50, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 14,0, 16,7 и 18,2°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
52. Форма IX соединения I по п. 51, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 7,6, 12,1 и 18,7°2θ.
53. Форма IX соединения I по любому из пп. 50-52, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 22.
54. Форма IX соединения I по любому из пп. 50-53, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей широкую эндотерму между температурами около 40°C и 110°C.
55. Форма IX соединения I по п. 54, где кривая DSC дополнительно включает эндотерму, имеющую температуру начала около 259°C.
56. Форма IX соединения I по любому из пп. 50-55, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 23.
57. Форма IX соединения I по любому из пп. 50-56, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 24.
58. Форма IX соединения I по любому из пп. 50-57, где форма IX соединения I представляет собой три-гидрат моно-метанолят.
59. Форма IX соединения I по любому из пп. 50-58, где форма IX соединения I представляет собой моноклинную кристаллическую форму, имеющую параметры элементарной ячейки: a=6,92 Å, b=28,97 Å, c=12,73 Å, α=90°, β=92,53° и γ=90°.
60. Кристаллическая форма соединения I по п. 1, которая представляет собой форму XIII соединения I.
61. Форма XIII соединения I по п. 60, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) (±0,2°2θ) при 9,6, 19,3 и 20,8°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
62. Форма XIII соединения I по п. 61, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 21,8, 22,2 и 25,4°2θ.
63. Форма XIII соединения I по любому из пп. 60-62, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 25.
64. Форма XIII соединения I по любому из пп. 60-63, где форма XIII соединения I представляет собой моно-ацетонитрильный сольват.
65. Кристаллическая форма соединения I по п. 1, которая представляет собой форму XIV соединения I.
66. Форма XIV соединения I по п. 65, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 19,4, 22,5 и 23,3°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
67. Форма XIV соединения I по п. 66, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 13,9, 16,7 и 24,3°2θ.
68. Форма XIV соединения I по любому из пп. 65-67, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 26.
69. Форма XIV соединения I по любому из пп. 65-68, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей широкую эндотерму между температурами около 25°C и 100°C.
70. Форма XIV соединения I по п. 69, где кривая DSC дополнительно включает эндотерму, имеющую температуру начала около 258°C.
71. Форма XIV соединения I по любому из пп. 65-70, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 27.
72. Форма XIV соединения I по любому из пп. 65-71, характеризующаяся
i) кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 28;
ii) кривой динамической сорбции паров (DVS), по существу такой, как показано на Фиг. 29.
73. Кристаллическая форма сесквисукцинатной соли, гемисукцинатной соли, моно-HCl соли, сесквиадипатной соли, моноадипатной соли, бис-цитратной соли, сесквифумаратной соли, бис-гентизата, моно-BSA соли, сесквиоксалата или сокристалл соединения I
,
где кристаллическая форма или сокристалл представляет собой форму III сесквисукцината соединения I, форму IV сесквисукцината соединения I, форму V сесквисукцината соединения I, форму I гемисукцината соединения I, форму I моно-HCl соли соединения I, форму II моно-HCl соли соединения I, форму III моно-HCl соли соединения I, форму I сесквиадипата соединения I, форму I моноадипата соединения I, форму I бис-цитрата соединения I, форму I сесквифумарата соединения I, форму I бис-гентизата соединения I, форму I моно-BSA соли соединения I и форму I сесквиоксалата соединения I.
74. Кристаллическая форма сесквисукцинатной соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму III сесквисукцината соединения I.
75. Форма III сесквисукцината соединения I по п. 74, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 7,8, 16,5 и 21,4°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
76. Форма III сесквисукцината соединения I по п. 75, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 12,2, 16,0 и 24,5°2θ.
77. Форма III сесквисукцината соединения I по любому из пп. 74-76, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 30.
78. Форма III сесквисукцината соединения I по любому из пп. 74-77, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермы, имеющие температуры начала около 118°C, 136°C и 186°C.
79. Форма III сесквисукцината соединения I по любому из пп. 74-78, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 31.
80. Форма III сесквисукцината соединения I по любому из пп. 74-79, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 32.
81. Кристаллическая форма сесквисукцинатной соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму IV сесквисукцината соединения I.
82. Форма IV сесквисукцината соединения I по п. 78, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 16,6, 22,4 и 25,2°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
83. Форма IV сесквисукцината соединения I по п. 79, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 7,9, 11,7 и 21,7°2θ.
84. Форма IV сесквисукцината соединения I по любому из пп. 78-80, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 33.
85. Форма IV сесквисукцината соединения I по любому из пп. 78-81, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермы, имеющие температуры начала около 142°C и 183°C.
86. Форма IV сесквисукцината соединения I по любому из пп. 78-82, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 34.
87. Форма IV сесквисукцината соединения I по любому из пп. 78-83, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 35.
88. Кристаллическая форма сесквисукцинатной соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму V сесквисукцината соединения I.
89. Форма V сесквисукцината соединения I по п. 88, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 5,9, 23,3 и 24,7°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
90. Форма V сесквисукцината соединения I по п. 89, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 16,3, 26,4 и 28,6°2θ.
91. Форма V сесквисукцината соединения I по любому из пп. 88-90, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 36.
92. Форма V сесквисукцината соединения I по любому из пп. 88-91, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермы, имеющие температуры начала около 115°C, 128°C, 148°C и 178°C.
93. Форма V сесквисукцината соединения I по любому из пп. 88-92, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 37.
94. Форма V сесквисукцината соединения I по любому из пп. 88-93, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 38.
95. Кристаллическая форма гемисукцинатной соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму I гемисукцината соединения I.
96. Форма I гемисукцината соединения I по п. 95, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 20,8, 23,1 и 25,5°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
97. Форма I гемисукцината соединения I по п. 96, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 20,1, 21,2 и 28,1°2θ.
98. Форма I гемисукцината соединения I по любому из пп. 95-97, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 39.
99. Форма I гемисукцината соединения I по любому из пп. 95-98, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермы, имеющие температуру начала около 128°C.
100. Форма I гемисукцината соединения I по любому из пп. 95-99, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 40.
101. Форма I гемисукцината соединения I по любому из пп. 95-100, характеризующаяся
i) кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 41;
ii) кривой динамической сорбции паров (DVS), по существу такой, как показано на Фиг. 42.
102. Кристаллическая форма моно-HCl соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму I моно-HCl соли соединения I.
103. Форма I моно-HCl соли соединения I по п. 102, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 8,7, 19,3 и 21,4°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
104. Форма I моно-HCl соли соединения I по п. 103, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 17,4, 19,6 и 20,9°2θ.
105. Форма I моно-HCl соли соединения I по любому из пп. 102-104, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 43.
106. Форма I моно-HCl соли соединения I по любому из пп. 102-105, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 44.
107. Кристаллическая форма моно-HCl соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму II моно-HCl соли соединения I.
108. Форма II моно-HCl соли соединения I по п. 107, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 6,3, 11,3 и 17,7°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
109. Форма II моно-HCl соли соединения I по п. 108, где рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики (±0,2°2θ) при 7,0, 8,9 и 15,7°2θ.
110. Форма II моно-HCl соли соединения I по любому из пп. 107-109, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 45.
111. Форма II моно-HCl соли соединения I по любому из пп. 107-110, характеризующаяся
i) кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 46;
ii) кривой динамической сорбции паров (DVS), по существу такой, как показано на Фиг. 47.
112. Кристаллическая форма моно-HCl соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму III моно-HCl соли соединения I.
113. Форма III моно-HCl соли соединения I по п. 112, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 8,6, 17,8 и 24,0°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
114. Форма III моно-HCl соли соединения I по п. 113, дополнительно характеризующаяся пиками (±0,2°2θ) при 12,8, 26,9 и 28,9°2θ.
115. Форма III моно-HCl соли соединения I по любому из пп. 112-114, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 48.
116. Форма III моно-HCl соли соединения I по любому из пп. 112-115, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермы, имеющие температуру начала около 125°C.
117. Форма III моно-HCl соли соединения I по любому из пп. 112-114, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 49.
118. Форма III моно-HCl соли соединения I по любому из пп. 112-115, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 50.
119. Кристаллическая форма сесквиадипатной соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму I сесквиадипата соединения I.
120. Форма I сесквиадипата соединения I по п. 119, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 11,3, 16,6 и 24,8°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
121. Форма I сесквиадипата соединения I по п. 120, дополнительно характеризующаяся пиками (±0,2°2θ) при 7,7, 11,9 и 15,7°2θ.
122. Форма I сесквиадипата соединения I по любому из пп. 119-121, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 51.
123. Форма I сесквиадипата соединения I по любому из пп. 119-122, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотерму, имеющую температуру начала около 168°C.
124. Форма I сесквиадипата соединения I по любому из пп. 119-123, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 52.
125. Форма I сесквиадипата соединения I по любому из пп. 119-124, характеризующаяся
i) кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 53; -
ii) кривой динамической сорбции паров (DVS), по существу такой, как показано на Фиг. 54.
126. Форма I сесквиадипата соединения I по любому из пп. 119-125, где форма I сесквиадипата соединения I представляет собой триклинную кристаллическую форму, имеющую параметры элементарной ячейки: a=8,10 Å, b=13,38 Å, c=16,46 Å, α=71,91°, β=79,15° и γ=76,92°.
127. Кристаллическая форма моноадипатной соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму I моноадипата соединения I.
128. Форма I моноадипата соединения I по п. 127, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 4,9, 19,9 и 21,1°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
129. Форма I моноадипата соединения I по п. 128, дополнительно характеризующаяся пиками (±0,2°2θ) при 18,4, 19,5 и 21,7°2θ.
130. Форма I моноадипата соединения I по любому из пп. 127-129, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 55.
131. Форма I моноадипата соединения I по любому из пп. 127-130, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермы, имеющие температуры начала около 91°C и 194°C.
132. Форма I моноадипата соединения I по любому из пп. 127-131, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 56.
133. Форма I моноадипата соединения I по любому из пп. 127-130, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 57.
134. Форма I моноадипата соединения I по любому из пп. 127-133, где форма I моноадипата соединения I представляет собой моноклинную кристаллическую форму, имеющую параметры элементарной ячейки: a=11,04 Å, b=31,08 Å, c=22,23 Å, α=90,00°, β=100,23° и γ=90,00°.
135. Кристаллическая форма бис-цитратной соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму I бис-цитрата соединения I.
136. Форма I бис-цитрата соединения I по п. 135, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 6,4, 18,1 и 18,9°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
137. Форма I бис-цитрата соединения I по п. 136, дополнительно характеризующаяся пиками (±0,2°2θ) при 8,6, 17,8 и 19,9°2θ.
138. Форма I бис-цитрата соединения I по любому из пп. 135-137, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 58.
139. Форма I бис-цитрата соединения I по любому из пп. 135-138, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей широкую эндотерму между температурами около 22°C и 87°C.
140. Форма I бис-цитрата соединения I по п. 139, где кривая DSC дополнительно включает эндотерму, имеющую температуру начала около 121°C.
141. Форма I бис-цитрата соединения I по любому из пп. 135-140, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 59.
142. Форма I бис-цитрата соединения I по любому из пп. 135-141, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 60.
143. Кристаллическая форма сесквифумаратной соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму I сесквифумарата соединения I.
144. Форма I сесквифумарата соединения I по п. 143, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 15,3, 22,8 и 25,8°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
145. Форма I сесквифумарата соединения I по п. 144, дополнительно характеризующаяся пиками (±0,2°2θ) при 7,8, 11,6 и 26,3°2θ.
146. Форма I сесквифумарата соединения I по любому из пп. 143-145, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 61.
147. Форма I сесквифумарата соединения I по любому из пп. 143-146, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 62.
148. Кристаллическая форма бис-гентизатной соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму I бис-гентизата соединения I.
149. Форма I бис-гентизата соединения I по п. 148, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 6,7, 16,7 и 25,0°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
150. Форма I бис-гентизата соединения I по п. 149, дополнительно характеризующаяся пиками (±0,2°θ) при 7,7, 17,9 и 23,3°2θ.
151. Форма I бис-гентизата соединения I по любому из пп. 148-150, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 63.
152. Форма I бис-гентизата соединения I по любому из пп. 148-151, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермы, имеющие пики при около 54°C и 151°C.
153. Форма I бис-гентизата соединения I по п. 148-152, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 64.
154. Форма I бис-гентизата соединения I по любому из пп. 148-153, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 65.
155. Форма I бис-гентизата соединения I по любому из пп. 148-154, где форма I бис-гентизата соединения I представляет собой триклинную кристаллическую форму, имеющую параметры элементарной ячейки: a=12,06 Å, b=13,73 Å, c=14,88 Å, α=64,57°, β=73,71° и γ=77,01°.
156. Кристаллическая форма моно-BSA соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму I моно-BSA соединения I.
157. Форма I моно-BSA соединения I по п. 156, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 8,8, 11,8 и 20,2°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
158. Форма I моно-BSA соединения I по п. 157, дополнительно характеризующаяся пиками (±0,2°2θ) при 10,9, 15,8 и 25,7°2θ.
159. Форма I моно-BSA соединения I по любому из пп. 156-158, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 66.
160. Форма I моно-BSA соединения I по любому из пп. 156-159, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотерму, имеющую температуру начала около 80°C.
161. Форма I моно-BSA соединения I по пп. 156-160, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 67.
162. Форма I моно-BSA соединения I по любому из пп. 156-161, характеризующаяся
i) кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 68;
ii) кривой динамической сорбции паров (DVS), по существу такой, как показано на Фиг. 69.
163. Кристаллическая форма сесквиоксалатной соли или сокристалл соединения I по п. 73, которая представляет собой форму I сесквиоксалата соединения I.
164. Форма I сесквиоксалата соединения I по п. 163, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, включающей пики (±0,2°2θ) при 16,1, 23,0 и 26,1°2θ, как определено на дифрактометре с использованием Cu-Kα-излучения.
165. Форма I сесквиоксалата соединения I по п. 164, дополнительно характеризующаяся пиками (±0,2°2θ) при 11,9, 19,2 и 20,8°2θ.
166. Форма I сесквиоксалата соединения I по любому из пп. 163-165, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу такой, как показано на Фиг. 70.
167. Форма I сесквиоксалата соединения I по любому из пп. 163-166, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотерму, имеющую температуру начала около 193°C.
168. Форма I сесквиоксалата соединения I по любому из пп. 163-167, характеризующаяся кривой DSC, по существу такой, как показано на Фиг. 71.
169. Форма I сесквиоксалата соединения I по любому из пп. 163-168, характеризующаяся кривой тремогравиметрического анализа (TGA), по существу такой, как показано на Фиг. 72.
170. Фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую форму соединения 1 по п. 1 или кристаллическую форму сесквисукцинатной соли, гемисукцинатной соли, моно-HCl соли, сесквиадипатной соли, моноадипатной соли, бис-цитратной соли, сесквифумаратной соли, бис-гентизата, моно-BSA соли, сесквиоксалата или сокристалл соединения I по п. 73 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
171. Способ лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительного расстройства, аллергического расстройства, аутоиммунного заболевания и рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы по пп. 1 или 73 или фармацевтической композиции по п. 170.
172. Способ по п. 171, где заболевание или состояние представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из гематологического злокачественного заболевания и солидной опухоли.
173. Способ по п. 172, где заболевание или состояние представляет собой гематологическое злокачественное заболевание, выбранное из группы, состоящей из лимфомы, множественной миеломы или лейкоза.
174. Способ по п. 173, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, неходжкинской лимфомы, медленно растущей неходжкинской лимфомы, рефрактерной iNHL, лимфомы из клеток мантийной зоны, фолликулярной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, иммунобластной крупноклеточной лимфомы, лимфобластных лимфом, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки (+/- ворсинчатые лимфоциты), нодальной лимфомы маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В-клетки), экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны типа лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, кожной Т-клеточной лимфомы, экстранодальной Т-клеточной лимфомы, анапластической крупноклеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза, В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, интраваскулярной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, мелкоклеточной лимфомы с нерасщепленными ядрами, лимфомы Беркитта, множественной миеломы, плазмацитомы, острого лимфоцитарного лейкоза, Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза, В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, минимального остаточного заболевания, волосистоклеточного лейкоза, первичного миелофиброза, вторичного миелофиброза, хронического миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, миелопролиферативного заболевания и макроглобулинемии Вальденстрема.
175. Способ по п. 172, где заболевание или состояние представляет собой солидную опухоль, где солидная опухоль происходит из рака, выбранного из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, урологического рака, рака мочевого пузыря, колоректального рака, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака почек, гепатоцеллюлярного рака, рака щитовидной железы, рака желчного пузыря, рака легких (например, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких), рака яичников, рака шейки матки, рака желудка, рака эндометрия, рака пищевода, рака головы и шеи, меланомы, нейроэндокринного рака, рака ЦНС, опухолей головного мозга (например, глиомы, анапластической олигодендроглиомы, мультиформной глиобластомы взрослых и анапластической астроцитомы взрослых), рака костей, саркомы мягких тканей, ретинобластом, нейробластом, перитонеальных выпотов, злокачественных плевральных выпотов, мезотелиом, опухолей Вильмса, трофобластических новообразований, гемангиоперицитом, сарком Капоши, миксоидной карциномы, круглоклеточной карциномы, плоскоклеточных карцином, эзофагеальных плоскоклеточных карцином, карцином полости рта, рака коры надпочечников и ACTH-продуцирующих опухолей.
176. Способ по п. 171, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки, тяжелой миастении, синдрома Гудпасчера, гломерулонефрита, кровотечения, легочного кровотечения, атеросклероза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, моноартикулярного артрита, остеоартрита, подагрического артрита, спондилита, болезни Бехчета, аутоиммунного тиреоидита, синдрома Рейно, острого диссеминированного энцефаломиелита, хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, аутоиммунной гемолитической анемии, отторжения тканевого трансплантата, гиперактивного отторжения трансплантированных органов, отторжения аллотрансплантата, болезни "трансплантат против хозяина", заболеваний, связанных с диапедезом лейкоцитов, болезненных состояний, обусловленных лейкоцитарной дискразией и метастазированием, синдромов, связанных с трансфузией гранулоцитов, цитокин-индуцированной токсичности, склеродермии, васкулита, астмы, псориаза, хронического воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, некротизирующего энтероколита, синдрома раздраженного кишечника, дерматомиозита, болезни Аддисона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, диабета, сахарного диабета I типа, сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, грамположительного сепсиса и синдрома токсического шока, синдрома полиорганного повреждения на фоне септицемии, травмы, гиповолемического шока, аллергического конъюнктивита, весенного конъюнктивита и связанной с щитовидной железой офтальмопатии, эозинофильной гранулемы, экземы, хронического бронхита, острого респираторного дистресс-синдрома, аллергического ринита, острого ринита, сенной лихорадки, бронхиальной астмы, силикоза, саркоидоза легких, плеврита, альвеолита, эмфиземы, пневмонии, бактериальной пневмонии, бронхоэктаза и легочной кислородной токсичности, реперфузионного повреждения миокарда, головного мозга или конечностей, термической травмы, кистозного фиброза, образования келоидов или образования рубцовой ткани, лихорадки и миалгий из-за инфекции, и повреждения головного или спинного мозга из-за незначительной травмы, заболеваний, связанных с диапедезом лейкоцитов, острой гиперчувствительности, замедленной гиперчувствительности, крапивницы, пищевых аллергий, солнечных ожогов кожи, воспалительного заболевания органов малого таза, уретрита, увеита, синусита, пневмонита, энцефалита, менингита, миокардита, нефрита, остеомиелита, миозита, гепатита, алкогольного гепатита, гастрита, энтерита, контактного дерматита, атопического дерматита, гингивита, аппендицита, панкреатита, холецистита, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и поликистозного почечного заболевания.
177. Способ по п. 171, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из кожной красной волчанки, системной красной волчанки, тяжелой миастении, ревматоидного артрита, острого диссеминированного энцефаломиелита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, псориаза, аутоиммунной гемолитической анемии, астмы, язвенного колита, болезни Крона, болезни раздраженного кишечника и хронической обструктивной болезни легких.
178. Способ по п. 171, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, хронической обструктивной болезни легких, и системной красной волчанки.
179. Способ по п. 171, где заболевание или состояние представляет собой ревматоидный артрит.
180. Способ по любому из пп. 171-179, где субъектом является человек.
181. Способ по любому из пп. 171-180, где кристаллическую форму вводят внутривенно, внутримышечно, парентерально, назально или перорально.
182. Способ по п. 171, где кристаллическую форму вводят QD перорально.
183. Способ по п. 171, где кристаллическую форму вводят BID перорально.
184. Кристаллическая форма соединения I по пп. 1 или 73 или фармацевтическая композиция по п. 170 для применения в терапии.
185. Применение кристаллической формы соединения I по п. 1 или 73, для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительного расстройства, аллергического расстройства, аутоиммунного заболевания и рака.
186. Применение кристаллической формы соединения I по п. 1 или 73 для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита.
187. Применение кристаллической формы соединения I по пп. 1 или 73 для получения лекарственного средства для лечения гематологического злокачественного заболевания.
188. Применение по п. 187, где гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфому, множественную миелому или лейкоз.