Способ прогнозирования хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности у женщин с цитомегаловирусной инфекцией в анамнезе
METHOD FOR PREDICTION OF CHRONIC SUB-COMPENSATED PLACENTAL INSUFFICIENCY IN THE THIRD TRIMESTER OF PREGNANCY IN WOMEN WITH A CYTOMEGALOVIRUS INFECTION IN THE PAST HISTORY

Область применения:
изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для прогнозирования хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности у женщин с цитомегаловирусной инфекцией в анамнезе.
Уровень техники
Принципиально важным вопросом является отношение к плацентарной недостаточности, как к самостоятельному клиническому синдрому или симптомокомплексу, сопровождающему основное патологическое состояние. Анализ современной литературы показывает, что чаще всего плацентарная недостаточность рассматривается отдельно от той причины, которой она обусловлена. Констатируется нарушение кровообращения в сосудах фетоплацентарного комплекса вследствие гиповолемии, тромбоза и повышения резистентности маточно-плацентарных и плодовых сосудов [1, 3, 8].
У серопозитивных по цитомегаловирусу женщин с первичной плацентарной недостаточностью ее хроническая субкомпенсированная форма развивается в 10% случаев. Хроническая плацентарная недостаточность является одной из наиболее частых причин внутриутробной гипоксии (40%), задержкой роста плода (11%) и других серьезных осложнений [2].
Клиническое течение хронической плацентарной недостаточности определяется характером иммуно-гормональных и гемодинамических нарушений в системе «мать – плацента – плод». При субкомпенсированной форме плацентарной недостаточности формируются инволютивно-дистрофические изменения в плаценте, которые сочетаются с компенсаторно-приспособительными реакциями: нарушение созревания ворсин, утолщение синцитиокапиллярных мембран [6]. При допплерометрии кровотока в системе «мать – плацента – плод» при беременности, ассоциированной с цитомегаловирусной инфекцией, в 21% случаев определяют сочетанные нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения, которые могут сопровождаться признаками централизации кровообращения плода. Могут быть признаки умеренно
выраженной гипоксии плода, задержки роста плода и маловодие [2].
Необходимо проводить своевременную диагностику риска развития плацентарной недостаточности при сборе анамнеза. Основными лабораторными и инструментальными методами диагностики в настоящее время являются ультразвуковая допплерометрия, кардиотокография, ультразвуковая фетометрия, определение уровня плацентарных гормонов, общей и плацентарной щелочной фосфатазы, а также биомаркеров гипоксии-ишемии [6]. В диагностике плацентарной недостаточности может применяться магнитно-резонансная томография. Данным методом оценивают интенсивность сигнала и морфологические изменения [13].
В настоящее время возрос интерес исследователей к глюкокортикоидам, в частности кортизолу, который участвует в регуляции плацентарного метаболизма глюкозы и липидов, что определяет процессы энергообеспеченности и роста плода. Доказана прямая зависимость между уровнем эндогенного кортизола и частотой развития плацентарных нарушений и задержки роста плода у женщин с хроническими инфекциями в анамнезе [10].
Следует отметить, что гиперэкспрессия эндогенного кортизола приводит к метаболическому стрессу, а не развитию воспалительных реакций в плаценте, инициирующих ишемическое и гипоксическое повреждение тканей, нарушение маточно-плацентарно-плодового сосудистого сопротивления и развитие эндотелиальной дисфункции. В патогенезе данных расстройств лежит цитотоксический иммунный ответ, формируемый у женщин с хроническими инфекциями в анамнезе, который ассоциирован с дисбалансом клеток Т-хелперов (Th) типа 1 и 2, отвечающих за продукцию провоспалительного интерлейкина 6 (IL-6) и регуляторного интерлейкина 4 (IL-4) [11, 12], что имеет место и при цитомегаловирусной инфекции [9].
Следовательно, определение во втором триместре беременности у женщин с цитомегаловирусной инфекцией в анамнезе содержания в крови таких биомаркеров процессов энергообеспеченности и противоинфекционной защиты в плаценте как кортизол и интерлейкинs 6 и 4 является важным в оценке клинического течения хронической плацентарной недостаточности и ее форм с целью своевременного выявления групп высокого риска и коррекции патологического состояния.
Известны способы прогнозирования плацентарной недостаточности [4, 7], в том числе и при обострении цитомегаловирусной инфекции [5].
Прототипом
является способ прогнозирования плацентарной недостаточности [7], основным недостатком которого являются:
- не позволяет осуществлять прогноз развития субкомпенсированной формы хронической плацентарной недостаточности в третьем триместре гестации у серопозитивных по цитомегаловирусу беременных женщин.
Указанный фактор устранен в заявляемом способе.
Техническим результатом
является повышение точности прогнозирования хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности.
Предлагаемый способ отличается от прототипа тем, что у серопозитивных по цитомегаловирусу женщин во втором триместре беременности определяют в сыворотке крови иммуноферментным методом анализа содержание кортизола (нмоль/л) (А), IL-6 (пг/мл) (В), IL-4 (пг/мл) (С). Затем прогнозируют развитие хронической cубкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности с помощью дискриминантного уравнения:
D = -0,009×А -0,096×В +0,005×С,
где D – дискриминантная функция, граничное значение которой -10,86.
При D равном или больше граничного значения прогнозируют отсутствие хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре. При D меньше граничного значения прогнозируют развитие хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре.
Новизна заявляемого способа
заключается в определении у серопозитивных по цитомегаловирусу женщин во втором триместре беременности содержания в сыворотке крови иммуноферментным методом анализа кортизола (нмоль/л)(А), интерлейкина-6 (IL-6) (пг/мл) (В), интерлейкина-4 (IL-4) (пг/мл) (С), дискриминантной функции D, по отношению которой к граничному значению дискриминантной функции прогнозируют развитие хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности.
Ранее совокупность указанных признаков в прогнозировании развития хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности у серопозитивных по цитомегаловирусу беременных женщин во втором триместре беременности не использовалась.
Способ содержит следующие приемы:
1. у серопозитивных по цитомегаловирусу беременных женщин во втором триместре беременности в сыворотке крови, взятой из локтевой вены утром натощак, определяют иммуноферментным методом анализа содержание кортизола (нмоль/л) (А), интерлейкина-6 (IL-6) (пг/мл) (В), интерлейкина-4 (IL-4) (пг/мл) (С);
2. с помощью дискриминантного уравнения определяют величину дискриминантной функции D:
D = -0,009×А -0,096×В +0,005×С,
где D – дискриминантная функция, граничное значение которой -10,86.
При D равном или больше граничного значения прогнозируют отсутствие хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре. При D меньше граничного значения прогнозируют развитие хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре.
Результаты проверки заявленного способа показали его эффективность. Правильный прогноз развития хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности у серопозитивных по цитомегаловирусу беременных женщин во втором триместре беременности определялся в 86,7% случаев.
Способ содержит следующие приемы:
Пример 1. Беременная С., 24 г., находилась на стационарном лечении в гинекологическом отделении Городской клинической больницы (г. Благовещенск). Проведен общий анализ крови и анализ на TORCH-инфекции. Иммуноферментным методом анализа выявлены антитела иммуноглобулина G к цитомегаловирусу, титр антител 1:800, индекс авидности – 97%.
Клинический диагноз: Беременность 22 недели. Хроническая цитомегаловирусная инфекция, стадия ремиссии.
По заявленному способу в сыворотке крови содержание кортизола составило 812 нмоль/л (А), IL-6 – 36 пг/мл (В), IL-4 – 18,3 пг/мл (С).
Дискриминантная функция составила -10,672. Прогнозировалось отсутствие хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности.
На 32 неделе беременности проведено допплерометрическое исследование. Показатели допплерометрии: систоло-диастолическое отношение правой маточной артерии 1,90 (норма 1,87), левой маточной артерии 1,82 (норма 1,79), артерии пуповины 2,6 (норма 2,5), средней мозговой артерии 5,76 (норма 5,9).
Заключение: нарушений маточно-плацентарной и плодово-плацентарной гемодинамики не выявлено.
Прогноз по заявленному способу подтвердился.
Пример 2. Беременная А., 25 л., находилась на стационарном лечении в гинекологическом отделении Городской клинической больницы (г. Благовещенск). Проведен общий анализ крови и анализ на TORCH-инфекции. Иммуноферментным методом анализа выявлены антитела иммуноглобулина G к цитомегаловирусу, титр антител 1:1600, индекс авидности – 92%.
Клинический диагноз: Беременность 23 недели. Хроническая цитомегаловирусная инфекция, стадия обострения.
По заявленному способу содержание в сыворотке крови кортизола составило 885,3 нмоль/л (А), IL-6 – 53,4 пг/мл (В), IL-4 – 1,5 пг/мл (С).
Дискриминантная функция составила -13,036. Прогнозировали развитие хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности.
На 32 неделе беременности проведено допплерометрическое исследование. Показатели допплерометрии: систоло-диастолическое отношение правой маточной артерии 3,46 (норма 1,87), левой маточной артерии 3,12 (норма 1,79), артерии пуповины 3,65 (норма 2,5), средней мозговой артерии 3,5 (норма 5,9).
Заключение: нарушение гемодинамики 2 степени (нарушение маточно-плацентаной и плодовой гемодинамики).
Прогноз по заявленному способу подтвердился.
Приведенные примеры наглядно показывают точность прогнозирования хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности у женщин с цитомегаловирусной инфекцией в анамнезе.
Способ прошел клиническую апробацию. С его помощью проведено прогнозирование хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности у 30 серопозитивных по цитомегаловирусу беременных женщин во втором триместре. Правильный прогноз определялся в 86,7% случаев, что подтверждает высокую эффективность заявляемого способа.
Используемые источники
1. Арбатская Н.Ю. Гестационный диабет: причины возникновения и диагностика // Журн. «Роды.- ги». — 2002.-С.24-28.
2. Быстрицкая Т.С., Луценко М.Т., Андриевская И.А., Квиткина И.Г. Диагностика, этиопатогенетическое лечение и профилактика плацентарной недостаточности, ассоциированной с цитомегаловирусной инфекцией:
клинические рекомендации: клинические рекомендации. – Благовещенск, 2015. – 24 с.
3. Гениевская М.Г., Макацария АД. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом // Акуш. и ги-нек. - 2002. - № 1. - С. 24-27.
4. Способ доклинического прогнозирования плацентарной недостаточности во втором триместре беременности при гриппе А(Н3N2), перенесенном в первом триместре гестации: Пат. 2336527 Рос. федерация: МПК G01N 33/53/И.Н.Гориков, Колосов В.П., Нахамчен Л.Г.; заявитель и патентообладатель ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН. №2007123384/15; заявл. 21.06.2007; опубл. 20.10. 2008, Бюл. №29.
5. Способ прогнозирования плацентарной недостаточности во второй половине беременности у ЦМВ-серопозитивных женщин с угрозой невынашивания ранних сроков: Пат. 2691935 Рос. федерация: МПК G01N 33/52/Луценко М.Т., Андриевская И.А., Петорова К.К..; заявитель и патентообладатель ФГБНУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания. №2017126346; заявл. 19.06.2019; опубл. 21.06. 2019, Бюл. №17.
6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Хамани И.В. Плацентарная недостаточность при осложненной беременности и возможности применения дипиридамола // Акушерство и гинекология. – 2016. – Т. 10, № 4. – 78-82.
7. Способ доклинического прогнозирования плацентарной недостаточности: Пат. 2148256 Рос. федерация: МПК 7 G01N 33/49/ И.В.Смиренина, Т.Ю.Перстрикова; заявитель и патентообладатель Дальневосточный государственный медицинский университет. №99100806/14; заявл. 01.12.1999; опубл. 04.27. 2000, Бюл. №7.
8. Щербаков А. Ю., Тихая И. А., Щербаков В. Ю., Новикова Е. А. Плацентарная дисфункция на фоне эндокринной патологии // Межд. Мед. Ж- л - №3 – 2012.- С. 88-95.
9. Andrievskaya I.A., Lucenko M.T., Babenko O.P. Specific and non-specific factors of humoral immunity as markers for pregnancy loss in women with cytomegalovirus infection // International Journal of Biomedicine. – 2015. – Т. 5, № 4. – С. 184-187.
10. Braun T., Challis J.R., Newnham J.P., Sloboda D.M. Early-life glucocorticoid exposure: The hypothalamic-pituitary-adrenal axis, placental function, and longterm disease risk. Endocrine Reviews. 2013;34(6):885–916. doi: 10.1210/er.2013-1012.
11. Cottrell J.N., Amaral L.M., Harmon A., Cornelius D.C., Cunningham M.W., Jr., Vaka V.R., Ibrahim T., Herse F., Wallukat G., Dechend R., LaMarca B. Interleukin-4 supplementation improves the pathophysiology of hypertension in response to placental ischemia in RUPP rats Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2019 Feb 1; 316(2): R165–R171.
12. Konwar C., Del Gobbo G.F., Terry J., Robinson W.P. Association of a placental interleukin-6 genetic variant (rs1800796) with DNA methylation, gene expression and risk of acute chorioamnionitis BMC Med Genet. 2019; 20: 36.
13. Ohgiya Y., Nobusawa H., Seino N., Miyagami O., Yagi N., Hiroto S., Munechika J., Hirose M., Takeyama N., Ohike N., Matsuoka R., Sekizawa A., Gokan T. MR Imaging of Fetuses to Evaluate Placental Insufficiency. Magn Reson Med Sci. 2016; 15 (2): 212-219.