ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРО[3,2-В]ПИРАНА, ПРИМЕНИМЫЕ В СИНТЕЗЕ АНАЛОГОВ
FURO[3,2-B]PYRAN DERIVATIVES, APPLICABLE IN SYNTHESIS OF ANALOGUES

Предшествующий уровень техники
Изобретение относится к соединениям, применимым в синтезе аналогов халихондрина В.
Мезилат эрибулина, нетаксановый ингибитор динамики микротрубочек, представляет собой структурно упрощенный синтетический аналог морского природного продукта халихондрина В. Способы получения эрибулина и других аналогов халихондрина В описаны в публикации Международной Заявки WO 2005/118565 и патенте США 6214865. Новые промежуточные соединения для синтеза аналогов халихондрина В, в частности эрибулина, являются желательными.
Краткое изложение сущности изобретения
В целом, изобретение относится к соединениям, применимым для синтеза аналогов халихондрина В, таких как эрибулин, включая его фармацевтически приемлемые соли, например мезилат эрибулина.
В одном аспекте изобретение предоставляет соединение, имеющее формулу (I):
1
2
n
1
2
1
2
1
2
где X представляет собой галоген или оксо; Z представляет собой уходящую группу; Q представляет собой -C(О)H, -CH=CHC(O)OY, -C(R)H(CH)OY или -C(R)HCHC(O)OY; R представляет собой H или -OY; Y и Y, каждый независимо, представляет собой H или защитную группу для гидроксила; и n равно 1 или 2. Иллюстративные соединения имеют формулу (Ia):
2
3
1
1
1
В конкретных вариантах осуществления Q представляет собой, например, -(CH)OY, где Y, вместе с кислородом, с которым он связан, представляет собой защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила. Например, Y представляет собой пивалоил, ацетил, бензоил, п-бромбензоил, п-метоксибензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, o-фталоил, бензил, п-метоксибензил, трифенилметил, три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил или (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил.
В других вариантах осуществления X представляет собой галоген и/или Z представляет собой галоген или (C1-C6)алкилсульфонат (такой как трифлат, йодид или бромид).
В других вариантах осуществления соединения имеют формулу (Ib):
1
где Y представляет собой Н, пивалоил, бензоил, п-бромбензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, п-метоксибензоил или o-фталоил или их соль.
1
2
1
В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой -C(О)H, -CH=CHC(О)OY или -C(R)H(CH)OY; Х представляет собой бром, хлор, фтор или оксо; или Z представляет собой С1-С12алкокси, С2-С12алкилсульфонат, С2-С12алкенсульфонат, карбоциклический С6-С20арилсульфонат, С4-С19гетероарилсульфонат, моноциклический С1-С6гетероарилсульфонат, (С6-С15)арил(С1-С6)алкилсульфонат, (С4-С19)гетероарил(С1-С6)алкилсульфонат, (С1-С6)гетероарил(С1-С6)алкилсульфонат или диазоний; или их комбинации.
2
3
1
1
2
3
1,
1
2
3
1
1
2
3
1
В других вариантах осуществления, когда Q представляет собой -(CH)OY, Z представляет собой трифлат и Х представляет собой йодид, Y не является пивалоилом; когда Q представляет собой -(CH)OY Y является пивалоилом и Z представляет собой трифлат, Х не является йодидом; или, когда Q представляет собой -(CH)OY, Y является пивалоилом и Х является йодидом, Z не является трифлатом. Альтернативно, когда Z представляет собой трифлат и Х представляет собой йодид, Q не является -(CH)OY.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (II):
1
2
n
1
2
1
2
1
2
3
4
5
5
5
где X представляет собой галоген или оксо; Q представляет собой -C(О)H, -CH=CHC(О)OY, -C(R)H(CH)OY или -C(R)HCHC(O)OY; R представляет собой H или -OY; n равно 1 или 2; Y, Y, Y и Y, каждый независимо, представляет собой H или защитную группу для гидроксила; T представляет собой оксо или -OY; и Y представляет собой Н или защитную группу для гидроксила или Y, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу.
Иллюстративные соединения имеют формулу:
2
3
1
1
3
4
3
4
5
5
1
3
4
3
4
5
В конкретных вариантах осуществления Q представляет собой -(СΗ)ΟY. В этих вариантах осуществления Y, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, может представлять собой защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила; каждый из Y и Y может представлять собой, независимо и вместе с атомом кислорода, с которым он связан, защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила, или Y и Y, вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, могут представлять собой защитную циклическую карбонатую, циклическую боронатую, ацетальную, кетальную или циклическую силиленовую группу для гидроксила или 1,1,3,3-тетраизопропилсилоксандиил; T может представлять собой -OY; и/или Y, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, может представлять собой защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила. В этих вариантах осуществления Y, например, представляет собой пивалоил, ацетил, бензоил, п-бромбензоил, п-метоксибензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, o-фталоил, бензил, п-метоксибензил, трифенилметил, три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил или (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил; Y и Y, например, каждый независимо, представляет собой три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил или (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил, или Y и Y вместе представляют собой ди(C1-C6алкил)силилен; и/или Y представляет собой, например, ацетил, бензоил, п-бромбензоил, п-метоксибензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил или o-фталоил.
В других вариантах осуществления X представляет собой галоген. Эти соединения могут также иметь формулу (IIc):
1
5
где Y и Y являются следующими:
<b>Y</b><sub>1</sub>
<b>Y</b><sub>5</sub>
Н
Н
Бензоил
бензоил
п-бромбензоил
п-бромбензоил
пивалоил
Н
пивалоил
ацетил
пивалоил
бензоил
2-нафтоил
Н
2-нафтоил
2-нафтоил
1-нафтоил
Н
1-нафтоил
1-нафтоил
п-метоксибензоил
Н
п-метоксибензоил
п-метоксибензоил
о-фталоил или его соль
Н
Конкретное соединение представляет собой:
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу (III):
1
2
n
1
2
1
2
1
2
3
4
6
5
5
6
6
2
3
1
6
6
l
3
4
5
где Q представляет собой -C(О)H, -CH=CHC(О)OY, -C(R)H(CH)OY или -C(R)HCHC(О)OY; R представляет собой Н или -OY; n равно 1 или 2; Y, Y, Y и Y, каждый независимо, представляет собой H или защитную группу для гидроксила; U представляет собой галоген или -OY; Y представляет собой Н или защитную группу для гидроксила или Y, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу; и Y представляет собой Н или защитную группу для гидроксила, или Y, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу, при условии, что, когда Q представляет собой -(CH)OY, U представляет собой -OY, где -OY представляет собой уходящую группу, и Y, Y и Y представляют собой защитные группы, Y не является Н. Иллюстративные соединения имеют формулу (IIIa):
а
2
3
1
1
3
4
3
4
5
1
3
4
3
4
5
В конкретных вариантах осуществления Q представляет собой -(СН)OY. В этих вариантах осуществления Y, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой, например, защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила; каждый из Y и Y представляет собой, например, независимо и вместе с атомом кислорода, с которым он связан, защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила, или Y и Y, вместе с атомами кислорода, с которыми они связаны, представляют собой, например, защитную циклическую карбонатную, циклическую боронатную, ацетальную, кетальную или циклическую силиленовую группу для гидроксила или 1,1,3,3-тетраизопропилсилоксандиил; и/или Y, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой, например, защитную сложноэфирную, карбонатную, карбаматную, сульфонатную или простую эфирную группу для гидроксила. В конкретных примерах Y представляет собой пивалоил, ацетил, бензоил, п-бромбензоил, п-метоксибензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, o-фталоил, бензил, п-метоксибензил, трифенилметил, три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил или (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил; Y и Y, каждый независимо, представляет собой три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил или (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил, или Y и Y вместе представляют собой ди(C1-C6алкил)силилен; и/или Y представляет собой ацетил, бензоил, п-бромбензоил, п-метоксибензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил или o-фталоил.
5
6
6
В других вариантах осуществления Y представляет собой H или защитную группу для гидроксила; Y представляет собой H; или -OY представляет собой уходящую группу, такую как (C1-C6)алкилсульфонат, (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)сульфонат, (C6-C15)арил(C1-C6)алкилсульфонат или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат. Конкретные уходящие группы включают мезилат, толуолсульфонат, изопропилсульфонат, фенилсульфонат или бензилсульфонат.
Конкретный пример соединения имеет формулу:
Дополнительные соединения изобретения описаны в данном описании.
Изобретение дополнительно относится к применению соединений изобретения, например соединений Е-АМ, в производстве соединений ER-804028 и аналогов халихондрина В, таких как эрибулин или его фармацевтическая соль, например мезилат эрибулина.
В одном аспекте изобретение относится к способу получения соединения ER-804028 путем
(i) взаимодействия соединения, имеющего формулу (I):
с соединением, имеющим формулу (IV):
3
4
где Y и Y, каждый независимо, представляет собой Н или защитную группу для гидроксила, в условиях сочетания Нозаки-Хияма-Киши (NHK) с получением соединения формулы (II):
(ii) взаимодействия продукта стадии (i) в условиях фрагментации Вазелла с получением соединения формулы (III):
;
и
(iii) взаимодействия продукта стадии (ii) в условиях внутримолекулярной этерификации Вильямсона с получением соединения ER-804028:
В еще одном аспекте изобретение относится к способу получения эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли путем
(i) взаимодействия соединения, имеющего формулу (I):
с соединением, имеющим формулу (IV):
3
4
где Y и Y, каждый независимо, представляет собой Н или защитную группу для гидроксила, в условиях сочетания NHK с получением соединения формулы (II):
(ii) взаимодействия продукта стадии (i) в условиях фрагментации Вазелла с получением соединения формулы (III):
(iii) взаимодействия продукта стадии (ii) в условиях внутримолекулярной этерификации Вильямсона с получением соединения ER-804028:
(iv) взаимодействия соединения ER-804028 с соединением ER-803896:
в условиях для получения соединения ER-804029:
,
и
(v) взаимодействия соединения ER-804029 в условиях для получения эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли. Способ может включать образование соли эрибулина для получения его фармацевтически приемлемой соли, например, мезилата эрибулина. Дополнительные промежуточные соединения описаны в данном описании.
Preparative Enantioselective Chromatography
В соединениях изобретения присутствуют асимметрические или хиральные центры. Настоящее изобретение включает разнообразные стереоизомеры соединений и их смесей, если не указано иное. Индивидуальные стереоизомеры соединений настоящего изобретения получают синтетически из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или путем получения смесей соединений с последующим разделением, как хорошо известно в данной области. Эти способы разделения продемонстрированы путем непосредственного разделения смеси диастереомеров на хиральных хроматографических колонках или методами хиральной ВЭЖХ. Способы хирального разделения были описаны ранее (G.B. Cox (ed.) в , 2005, Blackwell Publishing). Альтернативно, хиральное соединение может быть получено путем асимметрического синтеза, в котором преобладает получение одного диастереомера над другим. Геометрические изомеры могут также существовать в соединениях настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает разнообразные геометрические изомеры и их смеси, являющиеся результатом расположения заместителей у углерод-углеродной двойной связи, такие как изомеры Z или E конфигурации. Также признают, что для структур, в которых возможны таутомерные формы, описание одной таутомерной формы является эквивалентным описанию обоих, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления диастереомер соединения изобретения присутствует в смеси при отношении, равном 10:1, 20:1, 30:1, 50:1 или выше, по сравнению с другими диастереомерами.
2
3
13
14
15
18
17
Соединения, используемые в изобретении, могут представлять собой изотопно-меченые соединения. Используемые изотопы включают водород, углерод, азот и кислород (например, H, H, C, C, N, О и О). Изотопно-меченые соединения могут быть получены путем синтеза соединения с использованием легко доступного изотопно-меченого реагента вместо реагента, не меченного изотопом.
2
3
Для любых из следующих химических определений число, следующее за атомным символом, указывает на общее число атомов этого элемента, которые присутствуют в конкретном химическом фрагменте. Как следует понимать, другие атомы, такие как атомы водорода, или группы заместителей, как описано в данном описании, могут присутствовать, при необходимости, чтобы удовлетворять валентностям атомов. Например, незамещенная C2алкильная группа имеет формулу -CHCH. При использовании с группами, определенными в данном описании, ссылка на число атомов углерода включает двухвалентный углерод в ацетальных и кетальных группах, но не включает карбонильный углерод в ацильных, сложноэфирных, карбонатных или карбаматных группах. Ссылка на число атомов кислорода, азота или серы в гетероарильной группе включает только такие атомы, которые образуют часть гетероциклического кольца.
Термин "ацеталь" означает >CHR (или -CHR-), где R представляет собой Н, алкил, алкенил, арил или арилалкил.
Термин "ацил" означает -C(O)R, где R представляет собой Н, алкил, алкенил, арил или арилалкил. В примерах ацильных групп, R представляет собой Н, C1-C12алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил), C2-C12алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил), C6-C20арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20, и C8-C15арил), моноциклический C1-C6гетероарил (например, моноциклический C1-C4 и C2-C6гетероарил), C4-C19гетероарил (например, C4-C10гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил или (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в ацильной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.
Термин "алкил" означает прямую или разветвленную цепь насыщенной циклической (т.е. циклоалкильной) или ациклической углеводородной группы из от 1 до 12 атомов углерода, если не указано иное. Примеры алкильных групп включают C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил. Конкретные примеры включают метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 2-метил-1-пропил, 1-бутил, 2-бутил и т.п. Если не указано иное, алкильные группы, используемые в данном описании в любом контексте, являются необязательно замещенными галогеном, алкокси, арилокси, арилалкилокси, оксо, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силилом, сульфонилом, циано, нитро, карбоксилом или азидогруппой.
2
Термин "алкиламино" означает -NHR, где R представляет собой алкил. Термин "[алкенил]алкиламино" означает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой алкенил. Термин "[арил]алкиламино" означает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой арил. Термин "[арилалкил]алкиламино" означает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой арилалкил. Термин "диалкиламино" означает -NR, где каждый R независимо представляет собой выбранный алкил.
2
Термин "алкилен" означает двухвалентную алкильную группу. Алкиленовые группы, используемые в данном описании в любом контексте, являются необязательно замещенными таким же образом, как алкильные группы. Например, C1алкиленовая группа представляет собой -CH-.
Термин "алкилендитио" означает -S-алкилен-S-.
Термин "алкилтио" означает -SR, где R представляет собой алкил.
Термин "алкенил" означает прямую или разветвленную цепь циклической или ациклической углеводородной группы из, если не указано иное, от 2 до 12 атомов углерода и содержащую одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Примеры алкенильных групп включают C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил. Конкретные примеры включают этенил (т.е. винил), 1-пропенил, 2-пропенил (т.е. аллил), 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил (т.е. кротил) и т.п. Алкенильные группы, используемые в данном описании в любом контексте, являются необязательно замещенными таким же образом, как алкильные группы. Алкенильные группы, используемые в данном описании в любом контексте, могут также быть замещены арильной группой.
Термин "алкокси" означает -OR, где R представляет собой алкил.
Термин "арил" означает моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, имеющую одну или несколько ароматических колец, где кольцевая система является карбоциклической или гетероциклической. Гетероциклические арильные группы также называются гетероарильными группами. Гетероарильная группа включает от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из O, N и S.
Примеры карбоциклических арильных групп включают C6-C20, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арил. Предпочтительная арильная группа представляет собой C6-10арильную группу. Конкретные примеры карбоциклической арильной группы включают фенил, инданил, инденил, нафтил, фенантрил, антрацил и флуоренил. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические кольца, имеющие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и из от 1 до 6 атомов углерода (например, C1-C6, C1-C4 и C2-C6).
Моноциклические гетероарильные группы предпочтительно включают от 5 до 9 элементов кольца. Другие гетероарильные группы предпочтительно включают от 4 до 19 атомов углерода (например, C4-C10). Конкретные примеры гетероарильных групп включают пиридинил, хинолинил, дигидрохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, дигидрохиназолил и тетрагидрохиназолил. Если не указано иное, арильные группы, используемые в данном описании в любом контексте, необязательно замещены алкилом, алкенилом, арилом, арилалкилом, галогеном, алкокси, арилокси, арилалкилокси, оксо, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силилом, сульфонилом, циано, нитро, карбоксилом или азидогруппой.
Термин "арилалкил" означает -R'R", где R' представляет собой алкилен и R" представляет собой арил. Термин "арилалкилокси" означает -OR, где R представляет собой арилалкил.
Термин "арилокси" означает -OR, где R представляет собой арил.
2
Термин "карбамат" означает -OC(O)NR, где каждый R независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил или арилалкил.
Термин "карбонат" означает -OC(O)OR, где R представляет собой алкил, алкенил, арил или арилалкил.
Термин "карбоксил" означает -C(O)OH в форме свободной кислоты, ионизированной или солевой форме.
Термин "циклический боронат" означает -OBRO-, где R представляет собой алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси или 2,6-диацетамидофенил.
Термин "циклический карбонат" означает -OC(O)O-.
2
Термин "циклический силилен" означает -OSiRO-, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, арил, арилалкил или алкокси. Термин "диалкилсилилен" означает циклический силилен, где каждый R представляет собой алкил.
Термин "сложный эфир" означает -OC(O)R, где -C(O)R представляет собой ацильную группу, как определено в данном описании, которая связана с атомом кислорода защищенного гидроксила, как определено ниже.
Термин "простой эфир" означает -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, арилалкил, силил или 2-тетрагидропиранил.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
2
2
Термин "кеталь" означает >CR (или -CR-), где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, арил или арилалкил или обе R группы вместе представляют собой алкилен.
Термин "оксо" или (O) означает =O.
3
Термин "силил" означает -SiR, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, арил или арилалкил. Примеры силильной группы включают три(C1-C6алкил)силил, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силил, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силил и (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силил. Следует понимать, что, когда силильная группа включает две или более алкильных, алкенильных, арильных, гетероарильных или арилалкильных групп, эти группы являются независимо выбранными. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в силильной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.
2
Термин "сульфонат" означает -OS(О)R, где R представляет собой алкил, алкенил, арил или арилалкил. В примерах сульфонатов R представляет собой C1-C12алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил), C2-C12алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил), карбоциклический C6-C20арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арил), моноциклический C1-C6гетероарил (например, C1-C4 и C2-C6гетероарил), C4-C19гетероарил (например, C4-C10гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в сульфонатной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.
2
Термин "сульфонил" означает -S(О)R, где R представляет собой алкил, алкенил, арил, арилалкил или силил. Предпочтительные R группы для сульфонила являются такими, как описано выше для сульфонатов.
Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis
th
Термин "защитная группа для гидроксила" означает любую группу, способную к защите атома кислорода, к которому она присоединена при взаимодействии или связывании. Защитные группы для гидроксила известны в данной области, например, как описано в , Wiley-Interscience, 4Edition, 2006. Примеры защитных групп (с атомом кислорода, к которому они присоединены) независимо выбирают из сложных эфиров, карбонатов, карбаматов, сульфонатов и простых эфиров.
В примерах сложноэфирных защитных групп для гидроксила R ацильной группы представляет собой C1-C12алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил), C2-C12алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил), карбоциклический C6-C20арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арил), моноциклический C1-C6гетероарил (например, C1-C4 и C2-C6гетероарил), C4-C19гетероарил (например, C4-C10гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил. Конкретные примеры ацильных групп для применения в сложных эфирах включают формил, бензоилформил, ацетил (например, незамещенный или хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, трифенилметоксиацетил и п-хлорфеноксиацетил), 3-фенилпропионил, 4-оксопентаноил, 4,4-(этилендитио)пентаноил, пивалоил (Piv), винилпивалоил, кротоноил, 4-метоксикротоноил, нафтоил (например, 1- или 2-нафтоил) и бензоил (например, незамещенный или замещенный, например п-метоксибензоил, фталоил (включая соли, такие как триэтиламиновая и калиевая), п-бромбензоил и 2,4,6-триметилбензоил). Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в сложноэфирной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.
В примерах карбонатных защитных групп для гидроксила R представляет собой C1-C12алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил), C2-C12алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил), карбоциклический C6-C20арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арил), моноциклический C1-C6гетероарил (например, C1-C4 и C2-C6гетероарил), C4-C19гетероарил (например, C4-C10гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил. Конкретные примеры включают метил-, 9-флуоренилметил-, этил-, 2,2,2-трихлорэтил-, 2-(триметилсилил)этил-, 2-(фенилсульфонил)этил-, винил-, аллил-, трет-бутил-, п-нитробензил- и бензилкарбонаты. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в карбонатной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.
В примерах карбаматных защитных групп для гидроксила каждый R независимо представляет собой Н, C1-C12алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкил), C2-C12алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенил), карбоциклический C6-C20арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арил), моноциклический C1-C6гетероарил (например, C1-C4 и C2-C6гетероарил), C4-C19гетероарил (например, C4-C10гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил. Конкретные примеры включают N-фенил- и N-метил-N-(o-нитрофенил)карбаматы. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в карбонатной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.
Примеры простых эфирных защитных групп для гидроксила включают простые С1-С12алкиловые эфиры (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкиловые), C2-C12алкениловые эфиры (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкениловые), (C6-C15)арил(C1-C6)алкиловые эфиры, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкиловые эфиры, (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкиловые эфиры, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкиловые эфиры, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкиловые эфиры, (C6-C10)арил(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкиловые эфиры и силиловые эфиры (например, три(C1-C6алкил)силиловые, три(C6-C10ариловые или C1-C6гетероарил)силиловые, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силиловые и (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силиловые). Конкретные примеры алкиловых эфиров включают метиловый и трет-бутиловый, и примером алкенилового эфира является аллиловый эфир. Примеры алкоксиалкиловых эфиров и алкилтиоалкиловых эфиров включают метоксиметиловые, метилтиометиловые, (2-метоксиэтокси)метиловые и β-(триметилсилил)этоксиметиловые эфиры. Примеры арилалкиловых эфиров включают бензиловый, п-метоксибензиловый (MPM), 3,4-диметоксибензиловый, трифенилметиловый (тритиловый), o-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-галогенбензиловый, 2,6-дихлорбензиловый, п-цианобензиловый, нафтилметиловый и 2- и 4-пиколиловый эфиры. Конкретные примеры силиловых эфиров включают триметилсилиловый (TMS), триэтилсилиловый (TES), трет-бутилдиметилсилиловый (TBS), трет-бутилдифенилсилиловый (TBDPS), триизопропилсилиловый (TIPS) и трифенилсилиловый (TPS) эфиры. Примером арилалкилоксиалкилового эфира является бензилоксиметиловый эфир. Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в карбонатной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.
Соседние гидроксильные группы могут быть защищены диольной защитной группой, такой как ацетальная (например, C1-C6алкил), кетальная (например, C2-C6алкил или C3-C6 циклоалкил), циклическая силиленовая, циклическая карбонатная и циклическая боронатная. Примеры ацетальных и кетальных групп включают метилен, этилиден, бензилиден, изопропилиден, циклогексилиден и циклопентилиден. Примером циклической силиленовой является ди-трет-бутилсилилен. Еще одна диольная защитная группа представляет собой 1,1,3,3-тетраизопропилсилоксандиил. Примеры циклических боронатов включают метил-, этил-, фенил- и 2,6-диацетамидофенилборонаты.
Защитные группы могут быть замещенными, как известно в данной области; например, арильные и арилалкильные группы, такие как фенил, бензил, нафтил или пиридинил, могут быть замещены C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, нитро, циано, карбоксилом или галогеном. Алкильные группы, такие как метил, этил, изопропил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил и втор-бутил, и алкенильные группы, такие как винил и аллил, также могут быть замещенными оксо, арилсульфонильными, галогеновыми и триалкилсилиловыми группами. Предпочтительными защитными группами являются TBS и Piv. Защитные группы, которые являются ортогональными, удаляют в различных условиях, как известно в данной области.
Advanced Organic Chemistry
Термин "уходящая группа" означает группу, которая вытесняется во время химической реакции. Подходящие уходящие группы хорошо известны в данной области, например, см., , March, 4th Ed., pp. 351-357, John Wiley и Sons, N.Y. (1992). Такие уходящие группы включают галоген, C1-C12алкокси (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7 и C3-C6алкокси), C1-C12алкилсульфонат (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6алкилсульфонат), C2-C12алкенилсульфонат (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6алкенилсульфонат), карбоциклический C6-C20арилсульфонат (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15арилсульфонат), C4-C19гетероарилсульфонат (например, C4-C10гетероарилсульфонат), моноциклический C1-C6гетероарилсульфонат (например, C1-C4 и C2-C6гетероарилсульфонат), (C6-C15)арил(C1-C6)алкилсульфонат, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат, (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат и диазоний. Алкилсульфонаты, алкенилсульфонаты, арилсульфонаты, гетероарилсульфонаты, арилалкилсульфонаты и гетероарилалкилсульфонаты могут быть необязательно замещены галогеном (например, хлором, йодом, бромом или фтором), алкокси (например, C1-C6алкокси), арилокси (например, C6-C15арилокси, C4-C19гетероарилокси и C1-C6гетероарилокси), оксо, алкилтио (например, C1-C6алкилтио), алкилендитио (например, C1-C6алкилендитио), алкиламино (например, C1-C6алкиламино), [алкенил]алкиламино (например, [(C2-C6)алкенил](C1-C6)алкиламино), [арил]алкиламино (например, [(C6-C10)арил](C1-C6)алкиламино, [(C1-C6)гетероарил](C1-C6)алкиламино и [(C4-C19)гетероарил](C1-C6)алкиламино), [арилалкил]алкиламино (например, [(C6-C10)арил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино, [(C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино и [(C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино), диалкиламино (например, ди(C1-C6алкил)амино), силилом (например, три(C1-C6алкил)силилом, три(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)силилом, ди(C6-C10арил или C1-C6гетероарил)(C1-C6алкил)силилом и (C6-C10арил или C1-C6гетероарил)ди(C1-C6алкил)силилом), циано, нитро или азидогруппой. Алкенилсульфонаты могут быть необязательно замещены карбоциклическим арилом (например, C6-C15арилом), моноциклическим C1-C6гетероарилом или C4-C19гетероарилом (например, C4-C10гетероарилом). Арилсульфонаты могут быть необязательно замещены алкилом (например, C1-C6алкилом) или алкенилом (например, C2-C6алкенилом). Как определено в данном описании, любая гетероарильная группа, присутствующая в уходящей группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.
Конкретные примеры подходящих уходящих групп включают хлор, йод, бром, фтор, метансульфонат (мезилат), 4-толуолсульфонат (тозилат), трифторметансульфонат (трифлат, OTf), нитрофенилсульфонат (нозилат) и бромфенилсульфонат (брозилат). Уходящие группы также могут быть дополнительно замещены, как известно в данной области.
J. Pharmaceutical Sciences
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use
Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль в пределах объема тщательной медицинской оценки, пригодные для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. и соответствуют разумному отношению благоприятный эффект/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, фармацевтически приемлемые соли описаны в: Berge et al.,  66: 1-19, 1977 и в , (Eds. P.H. Stahl и C.G. Wermuth), Wiley- VCH, 2008. Иллюстративные кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептонат, гексаноат, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, толуолсульфонат, ундеканоат, валератные соли и т.п. Предпочтительной солью является мезилатная соль.
Другие признаки и преимущества изобретения будут очевидными из следующего описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет соединения и способы их применения в синтезе аналогов халихондрина В. В частности, соединения применимы для синтеза C14-C35 части аналогов халихондрина В. Соединение ER-804028 представляет собой C14-C35 фрагмент, который использовали в синтезе эрибулина:
Аналоги халихондрина В, например эрибулин или его фармацевтически приемлемые соли, могут быть синтезированы из C14-C35 фрагмента, как описано в Патенте США 6214865 и публикации Международной Заявки WO 2005/118565. В одном примере, описанном в указанных ссылках, С14-С15 часть, например, ER-804028, молекулы сочетают с С1-С13 частью, например, 803896 с получением соединения ER-804029 и осуществляют дополнительные реакции для получения эрибулина (схема 1):
Схема 1
Литиирование С14-С35 сульфонового фрагмента с последующим сочетанием с С1-С13 альдегидным фрагментом дает смесь диастереомерных спиртов (ER-804029). Дополнительная манипуляция с защитной группой и окислением с последующим удалением сульфонильной группы и внутримолекулярной реакцией Нозаки-Хияма-Киши (NHK) позволяет получить промежуточное соединение, которое, когда его окисляют и обрабатывают тетрабутиламмонийфторидом, претерпевает внутримолекулярное замыкание кольца окси-Михаэля. Образование кеталя, опосредованное п-толуолсульфонатом пиридиния, и преобразование конечного спирта в амин дает эрибулин.
Например, как описано в WO 2005/118565 (пример 6), соединение ER-804029:
:
подвергают взаимодействию, например окислению, с получением соединения ER-804030
соединение ER-804030 подвергают взаимодействию, например десульфонилированию, с получением соединения ER-118049:
соединение ER-118049 подвергают взаимодействию, например, в условиях реакции сочетания с получением смеси 118047/118048:
смесь 118047/118048 подвергают взаимодействию, например окислению, с получением соединения ER-118046:
соединение R-118046 подвергают взаимодействию с получением соединения ER-811475:
соединение ER-811475 подвергают взаимодействию с получением соединения ER-076349:
, и
соединение ER-076349 подвергают взаимодействию, например преобразованию первичной гидроксильной группы в амин, с получением эрибулина.
4
Фармацевтически приемлемые соли эрибулина, например мезилат эрибулина, могут быть образованы способами, известными в данной области, например, in situ, во время окончательного выделения и очистки соединения, или раздельно, путем взаимодействия свободной основной группы с подходящей органической кислотой. В одном примере эрибулин обрабатывают раствором MsOH или NHOH в воде и ацетонитриле. Смесь концентрируют. Остаток растворяют в смеси ДХМ-пентан и раствор добавляют к безводному пентану. Полученный в результате осадок отфильтровывают и сушат в высоком вакууме с предоставлением мезилата эрибулина, как показано на схеме 2.
Схема 2
Схема получения одного примера фрагмента С14-С15 (ER-804028) является следующей (схема 3).
Схема 3
dr
dr
Как правило, (-)-хинную кислоту преобразовывают в соединение А через стадии 1-13, как описано в публикациях Международных Заявок WO 2009/046308 и WO 2005/118565. Как приведено на схеме 3, окисление с последующей реакцией Хорнера-Водсворта-Эммонса (HWE) полученного в результате лактола гидрированием и модификацией защитной группы дает соединения E и F. Реакция Блэйза с последующим образованием метилкетона, дегидратацией, енолизацией, трифлатированием, десилилированием и йодированием позволяет получить йодвинилтрифлат, соединение О. Сочетание NHK соединения О с соединением ER-806067 дает соединение Р. Ацетилирование с последующей фрагментацией Вазелла, внутримолекулярной этерификацией Вильямсона и модификацией защитной группы дает С14-С35 фрагмент соединения ER-804028. Эта схема является преимущественной, поскольку она приводит к улучшенной стереоселективности по С27, т.е. 67:1  по сравнению с 13:1  в предшествующих способах. Схема также является преимущественной, так как С14-С26 исходное вещество и С14-С35 продукт сочетания NHK проявляют более высокую стабильность, чем исходное вещество и продукт предшествующих способов. С14-С26 исходное вещество и С14-С35 продукт сочетания NHK являются стабильными неопределенно долго при комнатной температуре, позволяя осуществлять гибкий производственный график.
Специалисту в данной области также будет понятно, что возможны вариации на приведенной выше схеме. Например, защитные группы для гидроксила, используемые в конкретных реакциях, могут видоизменяться. В других вариациях используемые уходящие группы могут быть изменены; например, трифлатные группы могут быть заменены галогенами, такими как йод или бром.
Кроме того, несмотря на то, что схема отображает соединение С и далее с углеродами С14-С16, реакции, приводящие к присоединению углеродов С14 и С15, могут происходить в любом месте перед синтезом соединения ER-804028. Стадии синтеза для присоединения углеродов С14 и С15 раскрыты в WO 2009/046307. В конкретных примерах соединение А или соединение В могут быть изменены, как показано на схеме 4, и продукты AG и AH замещены для соединения Е или F на схеме 3.
Схема 4
В соответствии со схемой синтеза изобретение предоставляет соединения, имеющие формулу:
например соединение О, соединение AI и соединение AJ,
1
2
n
1
2
1
1
2
1
2
1
2
где X представляет собой галоген или оксо; Q представляет собой -C(О)H, -CH=CHC(О)OY, -C(R)H(CH)OY или -C(R)HCHC(O)OY; R представляет Н или защитную группу для гидроксила; Y и Y, каждый независимо, представляет собой Н или защитную группу для гидроксила; и n равно 1 или 2. Когда присутствуют оба Y и Y, они могут быть одинаковыми или различными. Кроме того, когда Y и Y находятся на соседних атомах углерода, например, когда n=1, они могут вместе образовывать двухвалентную защитную группу для гидроксила. Соединения данной формулы включают соединения, имеющие формулу:
1
где Y представляет собой Н, пивалоил, бензоил, п-бромбензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, п-метоксибензоил или o-фталоил (включая соли, такие как триэтиламиновая и калиевая).
Изобретение также предоставляет соединения, имеющие формулу:
например соединение Р, соединение AD, соединение AF, соединение AK, соединение AL и соединение AM,
1
2
n
1
2
1
2
1
2
3
4
5
5
5
3
4
1
3
4
1
3
4
1
3
4
5
3
4
1
5
1
5
где X представляет собой галоген или оксо; Q представляет собой -C(О)H, -CH=CHC(О)OY, -C(R)H(CH)OY или -C(R)HCHC(O)OY; R представляет собой H или -OY; n равно 1 или 2; Y, Y, Y и Y, каждый независимо, представляет собой H или защитную группу для гидроксила; T представляет собой оксо или -OY; и Y представляет собой Н или защитную группу для гидроксила, или Y, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу. В некоторых вариантах осуществления Y и Y вместе представляют собой двухвалентную защитную группу для гидроксила. В других вариантах осуществления Y, Y и Y являются защитными группами и Y является ортогональным к Y и Y. В дополнительных вариантах осуществления Y, Y, Y и Y являются защитными группами; Y и Y являются ортогональным к Y и Y; и Y является ортогональным к Y. Соединения данной формулы включают соединения, имеющие формулу:
1
5
где Y и Y являются следующими:
<b>Y</b><sub>1</sub>
<b>Y</b><sub>5</sub>
Н
Н
бензоил
бензоил
п-бромбензоил
п-бромбензоил
пивалоил
Н
пивалоил
ацетил
пивалоил
бензоил
2-нафтоил
Н
2-нафтоил
2-нафтоил
1-нафтоил
Н
1-нафтоил
1-нафтоил
п-метоксибензоил
Н
п-метоксибензоил
п-метоксибензоил
о-фталоил или его соль
Н
Изобретение также предоставляет соединения, имеющие формулу:
например соединение АЕ,
1
2
n
1
2
1
2
1
2
3
4
6
5
5
6
6
2
n
1
2
3
1
6
6
l
3
4
5
3
4
1
3
4
1
3
4
1
3
4
5
3
4
1
5
1
5
где Q представляет собой -C(О)Н, -CH=CHC(О)OY, -C(R)H(CH)OY или -C(R)HCHC(О)OY; R представляет собой Н или -OY; n равно 1 или 2; Y, Y, Y и Y, каждый независимо, представляет собой H или защитную группу для гидроксила; U представляет собой галоген или -OY; Y представляет собой Н или защитную группу для гидроксила или Y, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу; и Y представляет собой Н или защитную группу для гидроксила, или Y, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу, при условии, что, когда Q представляет собой -С(R)H(CH)OY (например, -(CH)OY), U представляет собой -OY, -OY представляет собой уходящую группу и Y, Y и Y представляют собой защитные группы, Y не является Н. В некоторых вариантах осуществления Y и Y вместе представляют собой двухвалентную защитную группу для гидроксила. В других вариантах осуществления Y, Y и Y являются защитными группами и Y является ортогональным к Y и Y. В дополнительных вариантах осуществления Y, Y, Yи Y являются защитными группами; Y и Y являются ортогональным к Y и Y; и Y является ортогональным к Y.
Как описано выше, соединения изобретения могут применяться в синтезе соединения ER-804028 и, в свою очередь, эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли, например мезилата эрибулина.
Экспериментальные методики
Соединение
D
Синтез соединения D из (-)-хинной кислоты описан в WO 2009/046308, которая включена в данное описание посредством ссылки.
Соединение
E
Соединение D (3,05 г, 9,80 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (6,1 мл) при 22°C и добавляли имидазол (1,00 г, 14,7 ммоль, 1,5 экв.). По достижении полного растворения имидазола смесь охлаждали до 0°C и добавляли TBSC1 (1,55 г, 10,3 ммоль, 1,05 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, давали ей возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь разбавляли MTBE (37 мл) и промывали водой (30 мл). Органический слой отделяли, дополнительно промывали водой (9,2 мл) и концентрировали с получением соединения S:  в виде бесцветного масла (4,43 г с остаточными растворителями, получали теоретический 100% выход). Неочищенный продукт использовали для следующей реакции без очистки.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,20 (1H, м), 3,91 (1H, м), 3,85 (1H, м), 3,64 (3H, с), 3,50 (1H, д, J=10,8 Гц) 3,45 (1H, д, J=10,8 Гц), 2,90 (1H, м), 2,39 (1H, м), 2,31 (1H, м), 2,22 (1H, дд, J=14,0 Гц, 8,8 Гц), 1,77-1,90 (2H, м), 1,60-1,74 (4H, м), 1,51 (1H, м), 1,27 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,26 (1H, м), 0,86 (9H, с), 0,02 (6H, с); и
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl): δ 174,08, 122,93, 84,86, 75,78, 73,45, 66,82, 66,31, 51,77, 41,04, 38,16, 31,44, 31,04, 26,20, 26,06 (3C), 22,51, 22,20, 18,51, 18,48, -5,12, -5,17.
4
3
T
Соединение S (4,2 г, 9,8 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ (21 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли LiBH (2,0 M раствор в ТГФ, 12,2 мл, 24,5 ммоль, 2,5 экв.) и смеси давали возможность нагреться до 20°C. Перемешивание продолжали при 20-23°C в течение ночи (16 ч). Еще один другой реактор загружали 20% масс. лимонной кислотой (водный раствор, 25 г, 26 ммоль, 2,6 экв.) и MTBE (40 мл) и смесь охлаждали до 0°C. Реакционную смесь осторожно/медленно выливали в предварительно охлажденную смесь лимонная кислота-MTBE при поддержании внутренней Т<10°C. По завершении добавления смесь перемешивали при 0-5°C в течение 30 мин. Органический слой отделяли, последовательно промывали: 1) насыщенным NaHCO (12 г) и 2) 20% масс. NaCl (12 г) и концентрировали с получением неочищенного соединения T:  в виде бесцветного масла (3,32 г, 8.3 ммоль, 85% выход от 2 стадий).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,20 (1H, м), 3,93 (1H, дд, J=6,4 Гц, 4,8 Гц), 3,80 (1H, м), 3,57 (2H, м), 3,47 (1H, д, J=10,4 Гц), 3,42 (1H, д, J=10,4 Гц), 2,88 (1H, м), 2,57 (1H, шир), 2,18 (1H, дд, J=7,2 Гц, 14,4 Гц), 1,68-1,81 (2H, м), 1,45-1,68 (6H, м), 1,24 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,22 (1H, м), 0,83 (9H, с), 0,02 (6H, с); и
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl): δ 122,90, 84,72, 76,75, 73,56, 67,14, 66,53, 62,87, 40,94, 38,18, 33,58, 29,91, 26,36, 26,04, 22,60, 22,48 (3C), 18,478, 18,43, -5,11, -5,16.
2
2
3
Соединение T (2,30 г, 5,78 ммоль, 1 экв.) растворяли в CHCl (12 мл). Добавляли ΤΕА (1,6 мл, 12 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением DMAP (71 мг, 0,58 ммоль, 0,10 экв.). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли пивалоилхлорид (0,747 мл, 6,07 ммоль, 1,05 экв.). Смеси давали возможность нагреться до 0°C и перемешивание продолжали при 20-22°C в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь разбавляли MTBE (23 мл), последовательно промывали: 1) 20% масс. лимонной кислотой (водный раствор, 12 г, 12 ммоль, 2,1 экв.) и 2) насыщенным NaHCO(водный раствор, 4,6 г, 5,5 ммоль, 0,95 экв.) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 40 M (гептан-MTBE 7:3 об/об) с получением соединения E в виде бледно-желтого масла (2,79 г, 5,04 ммоль, 87% выход).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,22 (1H, м), 4,04 (1H, д, J=6,4 Гц), 4,03 (1H, д, J=6,4 Гц), 4,93 (1H, дд, J=3,2 Гц, 6,4 Гц), 3,85 (1H, м), 3,50 (1H, д, J=10,4 Гц), 3,45 (1H, д, J=10,4 Гц), 2,92 (1H, м), 2,21 (1H, дд, J=8,4 Гц, 13,6 Гц), 1,48-1,85 (7H, м), 1,43 (1H, м), 1,29 (3H, д, J=7,6 Гц), 1,25 (1H, м), 1,17 (9H, с), 0,87 (9H, с), 0,02 (6H, с); и
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl): δ 178,78, 122,96, 84,83, 76,25, 73,45, 67,11, 66,53, 64,43, 41,00, 38,94, 37,89, 32,98, 27,42 (3C), 26,47, 26,06 (3C), 25,60, 22,60, 22,52, 18,51, 18,48, -5,09, -5,15.
Соединение G
3
Цинковую пыль (876 мг, 13,4 ммоль, 10,0 экв.) суспендировали в ТГФ (3,9 мл). Добавляли MsOH (0,0087 мл, 0,13 ммоль, 0,10 экв.) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 мин. Смесь соединения E (0,645 г, 1,34 ммоль, 1 экв.) и бензилбромацетата (0,315 мл, 2,01 ммоль, 1,50 экв.) в ТГФ (2,6 мл+1,3 мл) добавляли при кипячении с обратным холодильником. Через 2 ч добавляли бензилбромацетат (0,10 мл, 0,67 ммоль, 0,50 экв.) и нагревание продолжали в течение дополнительных 3 ч (всего 5 ч). После охлаждения реакционную смесь разбавляли MTBE (10 мл) и охлаждали до 5°C. Добавляли 20% масс. лимонную кислоту (водный раствор, 3,2 г, 3,4 ммоль, 2,5 экв.) и интенсивное перемешивание продолжали при 5-10°C в течение 10 мин. Всю смесь фильтровали через слой Целита (1,3 г). Органический слой отделяли и отставляли в сторону. Водный слой экстрагировали MTBE (10 мл). Все органические слои объединяли, последовательно промывали: 1) насыщенным NaHCO (водный раствор, 3,2 г) и 2) 20% масс. NaCl (водный раствор, 3,2 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25M (гептан-MTBE 3:1 и 3:2 об/об) с получением соединения G в виде бледно-желтого масла (0,627 г, 0,992 ммоль, 74% выход).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,95 (1H, шир), 7,24-7,37 (511, м), 5,11 (1H, д, J=12,8 Гц), 5,07 (1H, д, J=12,8 Гц), 4,58 (1H, с), 4,10 (1H, м), 4,02 (2H, м), 3,78 (1H, дд, J=5,6 Гц, 7,2 Гц), 3,56 (1H, м), 3,54 (1H, д, J=10,4 Гц), 3,46 (1H, д, J=10,4 Гц), 2,46 (1H, м), 2,15 (1H, дд, J=8,8 Гц, 14,0 Гц), 1,35-1,82 (10H, м), 1,18 (1H, м), 1,17 (9H, с), 1,10 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,88 (911, с), 0,04 (6H, с); и
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl): δ 178,77, 170,63, 168,91, 137,49, 128,66 (2C), 127,99 (2C), 127,19, 84,27, 81,26, 75,91, 73,63, 67,52, 67,17, 64,71, 64,44, 42,75, 38,94, 37,03, 35,46, 33,22, 27,43 (3C), 26,08, 26,01 (3C), 25,56, 23,50, 20,06, 18,51, -5,09 (2C).
Соединение L
3
Соединение G (0,596 г, 0,943 ммоль, 1 экв.) растворяли в смеси ТГФ (3,0 мл)-вода (1,0 мл) и охлаждали до 10°C. Добавляли AcOH (2,0 мл, 35 ммоль, 37 экв.) и давали возможность смеси нагреться до комнатной температуры. Через 10 ч реакционную смесь выливали в предварительно охлажденную (0°C) смесь NaHCO (4,8 г, 57 ммоль, 60 экв.), воды (6 мл) и MTBE (20 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (6 мл) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергали азеотропной отгонке с толуолом (20 мл) и очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25 M (гептан-EtOAc 9:1 об/об) с получением соединения U:  (0,493 г, 0,779 ммоль, 82% выход) в виде бесцветного масла.
2
2
Инертную колбу загружали 10% масс. Pd-C (влажного типа, 15 мг, 0,014 ммоль, 0,050 экв.). Раствор соединения U (0,182 г, 0,288 ммоль, 1 экв.) в EtOAc (3,6 мл) добавляли в атмосфере N. Внутреннюю атмосферу заменяли H и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой Целита (1,0 г). Реактор и фильтровальную лепешку споласкивали EtOAc (3,6 мл). Фильтрат концентрировали с получением неочищенной кето-кислоты соединения J в виде бесцветной пленки. Часть (10%) неочищенного соединения J сохраняли для анализа и тестирования на стабильность. Оставшуюся часть (90%) соединения J растворяли в толуоле (3,0 мл). Смесь нагревали при 95°C в течение 15 мин и затем концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 12 M (гептан-EtOAc 95:5 об/об) с получением соединения L (110 мг, 0,220 ммоль, 85% доведенный выход) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,08 (1H, м), 4,00 (1H, д, J=6,8 Гц), 3,98 (1H, д, J=6,8 Гц), 3,81 (1H, т, J=5,6 Гц), 3,49 (1H, м), 3,44 (1H, д, J=10,4 Гц), 3,39 (1H, д, J=10,4 Гц), 2,73 (1H, м), 2,09 (3H, с), 1,99 (1H, дд, J=8,8 Гц, 14,0 Гц), 1,32-1,75 (10H, м), 1,16 (1H, м), 1,13 (9H, с), 1,03 (3H, д, J=7,2 Гц), 0,84 (9H, с), 0,07 (6H, с); и
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl): δ 212,79, 178,68, 84,49, 76,05, 73,52, 67,30, 66,67, 64,38, 43,45, 39,79, 39, 37,22, 32,98, 28,75, 27,37 (3C), 26,91, 26,04 (3C), 25,53, 22,85, 18,47, 17,26, -5,15, -5,20.
Соединение W
2
2
4
3
Соединение L (109 мг, 0,218 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ (1,1 мл) и добавляли PhNTf (117 мг, 0,328 ммоль, 1,50 экв.). По достижении полного растворения PhNTf, смесь охлаждали до -30°C. Добавляли 0,5M KHMDS (раствор в толуоле, 0,590 мл, 0,295 ммоль, 1,35 экв.) при поддержании внутренней Т<-25°C. По завершении добавления перемешивание продолжали при -25°C в течение 1 ч. 20% масс. NHC1 (водный раствор, 0,33 г, 12 ммоль, 5,6 экв.) добавляли при поддержании внутренней Т<-20°C и полученной в результате смеси давали возможность нагреться до 0°C. Смесь разбавляли водой (0,33 г) и MTBE (2,2 мл) и затем дополнительно перемешивали в течение 5 мин. Органический слой отделяли, промывали насыщенным NaHCO (водный раствор, 0,54 г) и концентрировали с получением неочищенного соединения V:
3
Соединение V растворяли в MeOH (1,0 мл) и обрабатывали 6 M HCl (раствор в 2-пропаноле, 0,25 мл, 2 ммоль, 7 экв.) при 20°C. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до 0°C, нейтрализовали насыщенным NaHCO (1,6 г) и экстрагировали MTBE (6 мл). Органический слой отделяли, промывали 20% масс. NaCl (0,54 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 12 M (гептан-MTBE 1:1 и 3:7 об/об) с получением соединения W (94,1 мг, 0,182 ммоль, 83% выход) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,09 (1H, д, J=3,6 Гц), 4,87 (1H, д, J=3,6 Гц), 4,12 (1H, м), 4,03 (1H, м), 3,84 (1H, дд, J=6,4 Гц, 8,8 Гц), 3,59 (1H, м), 3,49 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,45 (1H, д, J=11,2 Гц), 2,68 (1H, м), 2,19 (1H, дд, J=8,8 Гц, 14,0 Гц), 2,13 (1H, шир), 1,87 (1H, м), 1,40-1,75 (8H, м), 1,35 (1H, дд, J=5,6 Гц, 14,0 Гц), 1,20 (1H, м), 1,16 (9H, с), 1,13 (3H, д, J=6,8 Гц); и
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl): δ 178,75, 160,06, 120,20, 103,03, 83,76, 75,16, 73,41, 68,59, 67,83, 64,25, 40,08, 38,94, 35,47, 35,21, 33,36, 28,05, 27,39 (3C), 25,51, 24,55.
Соединение O
2
2
2
2
3
Соединение W (90,0 мг, 0,174 ммоль, 1 экв.) растворяли в CHCl и охлаждали до -10°C. Добавляли пиридин (0,042 мл, 0,52 ммоль, 3,0 экв.) с последующим добавлением Tf0 (0,044 мл, 0,26 ммоль, 1,5 экв.) (внутренняя Т<-3°C). После перемешивания при -5-0°C в течение 1 ч добавляли ДМФА (0,45 мл) с последующим добавлением NaI (78 мг, 0,52 ммоль, 3,0 экв.). Перемешивание продолжали 20-22°C в течение 3 ч и затем реакционную смесь выливали в предварительно охлажденную (0°C) смесь MTBE (2,0 мл) и воды (2,0 мл). Органический слой отделяли и отставляли. Водный слой экстрагировали MTBE (2,0 мл). Все органические слои объединяли, промывали смесью воды (0,4 мл) и 10% масс. NaSO (0,9 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 12 M (гептан-MTBE 85:15 об/об) с получением соединения O (95,6 мг, 0,153 ммоль, 87% выход из соединения W) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,08 (1H, д, J=3,6 Гц), 5,01 (1H, д, J=3,6 Гц), 4,18 (1H, м), 4,05 (2H, м), 3,74 (1H, дд, J=6,4 Гц, 9,2 Гц), 3,53 (1H, м), 3,44 (1H, дд, J=1,2 Гц, 10,0 Гц), 3,37 (1H, д, J=10,0 Гц), 2,84 (1H, м), 2,32 (1H, дд, J=8,8 Гц, 14,0 Гц), 1,85 (1H, м), 1,44-1,76 (9H, м), 1,22 (1H, м), 1,17 (9H, с), 1,13 (3H, д, J=6,8 Гц); и
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl): δ 178,75, 159,70, 120,20, 103,21, 81,42, 76,18, 75,51, 68,06, 64,18, 39,71, 38,96, 37,69, 35,43, 33,40, 27,94, 27,42 (3C), 25,51, 25,10, 20,10, 18,72.
Соединение P
Сочетание NHK
2
2
2
2
2
dr
Раствор соединения ER-807363:  (4,10 г, 13,8 ммоль, 3,55 экв.; WO 2005/118565) в ТГФ (34,2 мл) продували N в течение 1 ч и в атмосфере N добавляли CrCl (1,70 г, 13,8 ммоль, 3,55 экв.). Смесь нагревали до 35°C и добавляли ТЭА (1,93 мл, 13,8 ммоль, 3,55 экв.) при поддержании внутренней Т<38°C. Смесь нагревали при 30-35°C в течение 1 ч и охлаждали до 0°C. Добавляли NiCl (75,7 мг, 0,15 экв.) и смесь продували N в течение 3 мин. Добавляли ранее дегазированную смесь соединения O (2,44 г, 3,89 ммоль, 1 экв.) и соединения ER-806067:  (2,57 г, 4,28 ммоль, 1,10 экв.; WO 2005/118565) в ТГФ (17 мл). Реакционной смеси давали нагреться до 22°C в течение 30 мин и перемешивание продолжали при 22-24°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и разбавляли гептаном (70 мл). Добавляли раствор этилендиамина (2,1 мл, 31 ммоль, 8,0 экв.) в воде (12 мл) при поддержании внутренней Т<5°C. Полученную в результате смесь интенсивно перемешивали при 0°C в течение 1 ч и фильтровали через слой Целита (2,4 г, промытого 12 мл гептана). Органический слой отделяли, промывали водой (12 мл) и концентрировали с получением зеленого твердого масла, которое суспендировали в гептане (20 мл), фильтровали для удаления соединения ER-807363 и повторно концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25 M (гептан-MTBE 2:1 и 1:1) с получением соединения P (2,64 г, 2,44 ммоль, 62% выход; C27- 67: 1) в виде бледно-желтого масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,88 (2H, м), 7,64 (1H, м), 7,57 (2H, м), 5,17 (1H, с), 4,84 (1H, с), 4,12 (2H, м), 4,00 (2H, м), 3,91 (1H, м), 3,72 (4H, м), 3,53 (1H, дд, J=5,6 Гц, 10,0 Гц), 3,30-3,50 (4H, м), 3,35 (3H, с), 3,06 (2H, м), 2,55 (1H, м), 2,34 (1H, дд, J=8,8 Гц, 13,6 Гц), 2,28 (1H, м), 1,97 (1H, м), 1,88 (1H, м), 1,40-1,83 (13H, м), 1,14 (9H, с), 1,03 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,85 (18H, с), 0,05 (6H, с), 0,01 (6H, с); и
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl): δ 178,71, 156,78, 139,72, 134,26, 129,74 (2C), 128,06 (2C), 107,98, 85,78, 83,71, 81,19, 79,09, 76,36, 75,43, 73,77, 71,33, 68,86, 67,95, 64,22, 58,35, 57,65, 44,46, 44,31, 41,51, 38,92, 37,39, 33,60, 33,40, 32,31, 28,30, 27,43, 27,19, 26,20 (6C), 26,15 (3C), 25,50, 25,20, 22,65, 20,84, 18,58, 18,37, -3,89, -4,49, -5,10 (2C).
Соединение AF
2
Соединение P (620 мг, 0,574 ммоль, 1 экв.) растворяли в пиридине (1,2 мл, 15 ммоль, 27 экв.). Добавляли AcO (0,31 мл, 3,3 ммоль, 5,7 экв.), с последующим добавлением DMAP (7,0 мг, 0,057 ммоль, 0,10 экв.). После перемешивания при 20-23°C в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли толуолом (12 мл) и концентрировали. Такую же операцию повторяли с толуолом (12 мл×2) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25 M (гептан-MTBE 7:3 об/об) с получением соединения AF (541 мг, 0,482 ммоль, 84% выход) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,93 (2H, м), 7,66 (1H, м), 7,58 (2H, м), 5,22 (1H, дд, J=3,2 Гц, 8,0 Гц), 4,98 (1H, с), 4,90 (1H, с), 4,15 (1H, м), 4,12 (2H, м), 3,82 (2H, м), 3,73 (2H, м), 3,44-3,57 (4H, м), 3,44 (1H, д, J=10,4 Гц), 3,38 (1H, д, J=10,4 Гц), 3,37 (3H, с), 3,12 (1H, дд, J=4,0 Гц, 14,0 Гц), 2,96 (1H, дд, J=10,4 Гц, 14,0 Гц), 2,63 (1H, м), 2,46 (1H, дд, J=8,8 Гц, 13,6 Гц), 2,37 (1H, дд, J=6,8 Гц, 13,6 Гц), 2,11 (1H, м), 2,04 (3H, с), 1,92 (2H, м), 1,45-1,85 (12H, м), 1,16 (9H, с), 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,85 (18H, с), 0,06 (611, с), 0,02 (6H, с);
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl): δ 178,74, 170,37, 152,99, 139,98, 134,14, 129,69 (2C), 128,08 (2C), 110,14, 85,58, 81,24, 81,07, 78,42, 76,39, 75,54, 73,52, 71,47, 68,96, 68,01, 64,27, 57,97, 57,56, 43,88, 43,82, 39,94, 38,94, 37,83, 33,54, 33,40, 32,72, 28,13, 27,43 (3C), 26,21 (3C), 26,17 (3С), 25,51, 25,03, 22,21, 21,56, 20,29, 18,59, 18,38, -3,87, -4,48, -5,09 (2C).
Соединение AE
3
Цинковый порошок (1,54 г, 23,6 ммоль, 50 экв.) суспендировали в воде (1,1 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли AcOH (0,40 мл, 7,1 ммоль, 15 экв.) при 0°C. Раствор соединения AF (530 мг, 0,473 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (2,7 мл) добавляли при 0°C и смеси давали возможность нагреться до 20°C. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали для удаления цинкового порошка. Реактор промывали смесью ТГФ (1,1 мл) и воды (1,1 мл). Фильтрат разбавляли MTBE (10,6 мл), последовательно промывали: 1) 20% масс. сегнетовой соли (водный раствор, 2,7 г, 4,0 экв.), 2) насыщенным NaHCO (6,0 г) и 3) 20% масс. NaCl (водный раствор, 2,6 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25M (гептан-MTBE 1:1 об/об) с получением соединения AE (393 мг, 0,394 ммоль, 83% выход) в виде бесцветного масла.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,93 (2H, м), 7,66 (1H, м), 7,58 (2H, м), 5,23 (1H, т, J=6,4 Гц), 5,05 (1H, с), 4,95 (1H, д, J=1,6 Гц), 4,88 (1H, с), 4,83 (1H, д, J=1,6 Гц), 4,33 (1H, шир), 4,02 (3H, м), 3,83 (2H, м), 3,76 (1H, м), 3,60 (1H, м), 3,54 (1H, дд, J=5,6 Гц, 10,4 Гц), 3,47 (2H, м), 3,37 (3H, с), 3,15 (1H, дд, J=4,0 Гц, 14,0 Гц), 2,95 (1H, дд, J=10,0 Гц, 14,0 Гц), 2,83 (1H, д, J=5,2 Гц), 2,65 (2H, м), 2,40 (1H, м), 2,23 (1H, м), 2,03 (3H, с), 1,96-2,03 (2H, м), 1,81 (1H, м), 1,67-1,80 (3H, м), 1,40-1,67 (7H, м), 1,17 (9H, с), 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,86 (18H, с), 0,06 (6H, с), 0,03 (6H, с);
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl): δ 178,80, 170,77, 153,18, 151,49, 139,77, 134,16, 129,67 (2C), 128,16 (2C), 109,77, 105,27, 85,84, 80,92, 80,15, 78,57, 76,97, 74,59, 71,51, 68,80, 68,05, 64,43, 58,01, 57,56, 45,21, 43,49, 39,78, 38,94, 34,58, 33,55, 32,28, 31,77, 31,74, 27,42 (3С), 26,21 (3С), 26,17 (3С), 25,49, 22,78, 21,51, 18,60, 18,39, -3,87, -4,51, -5,11 (2С).
Соединение ER-804028
2
2
2
3
4
Соединение AE (280 мг, 0,281 ммоль, 1 экв.) растворяли в CHC1 и охлаждали до 0°C. Добавляли пиридин (0,045 мл, 0,56 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением MsO (58,8 мг, 0,338 ммоль, 1,20 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, разбавляли MTBE (5,6 мл), промывали насыщенным NaHCO (0,84 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бесцветной пленки. Неочищенный продукт азеотропно сушили с гептаном (3 мл×2) и повторно растворяли в ТГФ (7,0 мл). Смесь охлаждали до 0°C и обрабатывали 25% масс. NaOMe (0,13 мл). Через 10 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение дополнительных 30 мин. Смесь обрабатывали дополнительно 25% масс. NaOMe (0,045 мл) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь разбавляли гептаном (7,0 мл) и промывали водой (1,4 мл). Органический слой отделяли, последовательно промывали: 1) 20% масс. NHC1 (0,84 г) и 2) 20% масс. NaCl (3 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневатого масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 12 M (гептан-MTBE 2:3 об/об) с получением соединения ER-804028 (209 мг, 0,245 ммоль, 87%) в виде бледно-желтого масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,89 (2H, м), 7,64 (1H, м), 7,56 (2H, м), 4,85 (1H, д, J=1,6 Гц), 4,80 (1H, с), 4,72 (1H, с), 4,61 (1H, д, J=1,6 Гц), 4,23 (1H, шир), 3,91 (1H, м), 3,79 (1H, м), 3,76 (2H, м), 3,63 (1H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 3,43 (1H, дд, J=5,6 Гц, 10,0 Гц), 3,38 (3H, с), 3,32 (1H, м), 2,98 (2H, м), 2,61 (1H, шир), 2,56 (1H, м), 2,50 (1H, м), 2,08-2,22 (3H, м), 1,96 (1H, м), 1,84 (1H, м), 1,78 (1H, м), 1,70 (1H, м), 1,42-1,63 (6H, м), 1,28-1,42 (2H, м), 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,84 (18H, с), 0,05 (3H, с), 0,04 (3H, с), 0,00 (3H, с), -0,01 (3H, с); и
13
3
C ЯМР (100 МГц, CDCl): δ 150,34, 150,75, 139,91, 134,18, 129,73 (2C), 128,14 (2C), 105,10, 85,97, 80,92, 79,72, 78,50, 77,45, 77,09, 75,53, 71,59, 68,04, 62,88, 58,27, 57,73, 43,51, 42,82, 39,16, 37,68, 35,69, 33,31, 32,41, 31,89, 31,48, 29,79, 26,21 (3C), 26,17 (3C), 18,58, 18,38, 18,13, -3,85, -4,71,-5,12 (2C).
Альтернативный путь к соединению W
Соединение F
4
3
2
2
3
Соединение D (0,657 г, 2,11 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (1,3 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли имидазол (0,287 г, 4,22 ммоль, 2,00 экв.) с последующим добавлением TBDPSCl (0,576 мл, 2,22 ммоль, 1,05 экв.). Смесь перемешивали при 0-5°C в течение 1 ч и давали ей нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи (16 ч) реакционную смесь разбавляли водой (5,2 мл) и экстрагировали MTBE (5,2 мл). Органический слой отделяли и отставляли. Водный слой экстрагировали MTBE (5,2 мл). Все органические слои объединяли, промывали водой (2,6 мл) и концентрировали с получением неочищенного соединения Х:  в виде бледно-желтого масла. Соединение X (принято 2,11 ммоль, 1 экв.) растворяли в толуоле (4,6 мл) и охлаждали до -5°C. 2,0M LiBH (раствор в ТГФ, 2,43 мл, 4,85 ммоль, 2,30 экв.) добавляли при поддержании внутренней Т<0°C. Смесь MeOH (0,196 мл, 4,85 ммоль, 2,30 экв.) и толуола (0,80 мл) добавляли при <0°C, и затем реакционной смеси давали нагреться до 20-22°C. Через 22 ч реакционную смесь осторожно/медленно выливали в предварительно охлажденную (0°C) смесь 20% масс. лимонной кислоты (водный раствор, 6,0 г, 6,2 ммоль, 3,0 экв.) и MTBE (20 мл) при поддержании внутренней Т<10°C. Органический слой отделяли, последовательно промывали: 1) насыщенным NaHCO (3,0 г) и 2) водой (3,0 г) и концентрировали с получением неочищенного соединения Y:  Соединение Y (взято 2,11 ммоль, 1 экв.) растворяли в CHCl (2,5 мл) при комнатной температуре. Добавляли ТЭА (0,441 мл, 3,16 ммоль, 1,50 экв.) с последующим добавлением DMAP (26 мг, 0,21 ммоль, 0,10 экв.). Смесь охлаждали до 0°C и обрабатывали пивалоилхлоридом (0,272 мл, 2,22 ммоль, 1,05 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение ночи (16 ч). Реакционную смесь разбавляли MTBE (10 мл), последовательно промывали: 1) 20% масс. лимонной кислотой (водный раствор, 3,0 г, 1,5 экв.) и 2) насыщенным NaHCO (водный раствор, 3,0 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде масла оранжевого цвета. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25 M (гептан-MTBE 7:3 об/об) с получением соединения F (0,920 г, 1,52 ммоль, 72% общий выход) в виде бесцветного масла.
Соединение M
3
Цинковую пыль (982 мг, 15,0 ммоль, 10,0 экв.) суспендировали в ТГФ (1,8 мл) и добавляли MsOH (0,0097 мл, 0,15 ммоль, 0,10 экв.). Полученную в результате смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охлаждали до 20°C. Добавляли раствор соединения F (910 мг, 1,50 ммоль, 1 экв.) и трет-бутилбромацетат (0,222 мл, 15,0 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (4,6 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником. Через 2 ч добавляли трет-бутилбромацетат (0,222 мл, 1,50 ммоль, 1,00 экв.) и нагревание продолжали в течение 4 ч. Добавляли трет-бутилбромацетат (0,111 мл, 1,50 ммоль, 0,50 экв.) и нагревание продолжали в течение дополнительных 6 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли MTBE (14 мл) и охлаждали до 0°C. 20% масс. лимонную кислоту (водный раствор, 7,2 г, 7,5 ммоль, 5,0 экв.) добавляли при <10°C и интенсивное перемешивание продолжали в течение 10 мин. Всю двухфазную смесь фильтровали для удаления Zn. Реактор и Zn споласкивали MTBE (9 мл). Органический слой отделяли, последовательно промывали: 1) насыщенным NaHCO (водный раствор, 3,8 г) и 2) 20% масс. NaCl (2,7 г) и концентрировали с получением неочищенного соединения I в виде бледно-желтого масла. Соединение I (взято 1,50 ммоль, 1 экв.) суспендировали в смеси ТГФ (2,5 мл)-вода (1,5 мл) и обрабатывали AcOH (4,5 мл, 7,9 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом (20 мл) и концентрировали. Такую же операцию повторяли с толуолом (20 мл×2) с получением неочищенного соединения Z:  Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25M (гептан-MTBE 4:1 об/об) с получением соединения Z (1,062 г, 1,47 ммоль, 97% выход) в виде бесцветного масла.
2
2
Соединение Z (1,00 г, 1,38 ммоль, 1 экв.) растворяли в CHC1(9,0 мл) и обрабатывали ТФУК (1,00 мл, 13,0 ммоль) при комнатной температуре. Через 4 ч реакционную смесь разбавляли толуолом (15 мл) и концентрировали. Такую же операцию повторяли с толуолом (15 мл×2) с получением неочищенного соединения K. Соединение K растворяли в толуоле (10 мл), нагревали при 100°C в течение 30 мин и концентрировали с получением неочищенного соединения M. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25 M (гептан-MTBE 7:3 об/об) с получением соединения M (775 мг, 1,24 ммоль, 90% выход) в виде бесцветного масла.
Соединение W
2
2
4
3
3
Соединение M (745 мг, 1,20 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ (4,5 мл) и PhNTf (641 мг, 1,79 ммоль, 1,50 экв.) добавляли при 20°C. По достижении полного растворения PhNTf смесь охлаждали до -23°C. 0,5M KHMDS (раствор в толуоле, 2,63 мл, 1,32 ммоль, 1,10 экв.) добавляли при поддержании внутренней Т<-18°C и смесь перемешивали при (-18)-(-20°C) в течение 1 ч. При интенсивном перемешивании добавляли 20% масс. NHCl (водный раствор, 0,32 г) при поддержании внутренней Т<-10°C и затем смеси давали возможность нагреться до 0°C. Смесь разбавляли MTBE (7,5 мл) и водой (0,74 мл) и интенсивное перемешивание продолжали в течение 5 мин. Органический слой отделяли, промывали водой (1,5 мл) и концентрировали с получением неочищенного соединения AA:  в виде желтого твердого масла. Соединение AA растворяли в CHCN (9,0 мл) и обрабатывали 49% масс. HF (водный раствор, 3,0 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь осторожно/медленно выливали в предварительно охлажденную (0°C) смесь MTBE (40 мл), воды (7,5 мл) и NaHCO (8,5 г) при поддержании внутренней Т<10°C. Органический слой отделяли и отставляли. Водный слой экстрагировали MTBE (7,5 мл). Все органические слои объединяли, промывали 20% масс. NaCl (водный раствор, 3,7 г) и концентрировали с получением неочищенного соединения W в виде желтого твердого масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25 M (гептан-MTBE 1:1 и 2:3 об/об) с получением соединения W (522 мг, 1,01 ммоль, 84% выход) в виде бледно-желтого масла.
Альтернативный путь к соединению L
Соединение H
et al
Tetrahedron
3
Цинк (1,06 г, 16,2 ммоль, 10 экв.) суспендировали в ТГФ (2,3 мл). MsOH (0,010 мл, 0,02 ммоль, 0,1 экв.) добавляли при комнатной температуре и полученную в результате взвесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения добавляли смесь соединения X (780 мг, 1,62 ммоль, 1 экв.) и бензгидрилбромацетата (0,74 г, 2,4 ммоль, 1,5 экв.; Kume ., , 1997, 53, 1635) в ТГФ (3,9 мл) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником. После нагревания в течение 3 ч добавляли бензгидрилбромацетат (0,74 г, 2,4 ммоль, 1,5 экв.) и нагревание продолжали в течение дополнительных 7 ч. После охлаждения смесь разбавляли MTBE (16 мл) и фильтровали через слой Целита (1,6 г). Фильтрат последовательно промывали: 1) 20% масс. лимонной кислотой (водный раствор, 3,9 г), 2) 10% масс. NaHCO (водный раствор, 3,9 г) и 3) 20% масс. NaCl (водный раствор, 2,3 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 40 M (гептан-MTBE 1:1 об/об) с получением соединения H в виде бледно-желтого масла (770 мг, 1,08 ммоль, 67% выход).
Соединение AB
Соединение H (770 мг, 1,08 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ (0,77 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли воду (0,38 мл) с последующим добавлением AcOH (1,54 мл). Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом (15 мл) и концентрировали. Остаток дополнительно подвергали азеотропной отгонке с толуолом (15 мл×2) и очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25M (гептан-MTBE 2:1 об/об) с получением соединения AB (716 мг, 1,01 ммоль, 93% выход) в виде бледно-желтого масла.
Соединение L
2
Соединение AB (716 мг, 1,01 ммоль, 1 экв.) гидрировали с 10% масс. Pd-C (влажного типа, 0,11 г, 0,050 ммоль, 0,05 экв.), H(баллон) и EtOAc (7,2 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и повторно растворяли в толуоле (7,2 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 15 мин. После охлаждения смесь концентрировали и очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25 M (гептан-MTBE 2:1 об/об) с получением соединения L (476 мг, 0,954 ммоль, 95% выход) в виде бесцветного масла.
Соединение AI синтезировали из соединения ER-806730 (WO 2005/118565, пример 2) йодэтерификацией с использованием N-йодсукцинимида в ацетонитриле.
Соединение AI (2,95 г, 5,44 ммоль, 1 экв.) растворяли в пиридине (3,0 мл, 36 ммоль, 6,7 экв.) и обрабатывали фталевым ангидридом (0,846 г, 5,71 моль, 1,05 экв.) при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли MTBE (200 мл), последовательно промывали: 1) 20% масс. лимонной кислотой (35 г); 2) 20% масс. лимонной кислотой (35 г); 3) водой (9 г) и 4) водой (9 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 25 M (гептан-MTBE 1:1 и MTBE 100%) с получением соединения AJ в виде бесцветного масла (3,20 г, 4,63 ммоль, 85% выход).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,83 (1Н, м), 7,71 (1H, м), 7,53-7,59 (2H, м), 5,08 (1H, д, J=3,6 Гц), 5,01 (1H, д, J= 3,6 Гц), 4,51 (1H, м), 4,27 (1H, м), 4,20 (1H, м), 3,87 (1H, дд, J=6,0 Гц, 9,2 Гц), 3,54 (1H, м), 3,50 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,48 (1H, д, J=10,8 Гц), 2,84 (1H, м), 2,33 (1H, дд, J=8,8 Гц, 13,6 Гц), 1,83-1,94 (2H, м), 1,46-1,80 (8H, м), 1,22 (1H, м), 1,13 (3H, д, J=6,8 Гц).
Соединение AK
Соединение P (0,050 г, 0,046 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ (0,30 мл) и обрабатывали NaOMe (25% масс. раствор в MeOH, 0,10 мл, 0,44 ммоль, 9,4 экв.) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли MTBE (3,0 мл), последовательно промывали: 1) водой (0,30 г); 2) водой (0,30 г) и 3) 20% масс. NaCl (0,30 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (MTBE 100%) с получением соединения AK в виде бесцветной пленки (33 мг, 0,033 ммоль, 72% выход).
Соединения AL и AM
Соединение AK (0,175 г, 0,176 ммоль, 1 экв.) растворяли в пиридине (0,56 мл, 6,9 ммоль, 39 экв.). 4-Метоксибензоилхлорид (0,066 г, 0,39 ммоль, 2,2 экв.) добавляли при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли MTBE (7 мл) и промывали 20% масс. лимонной кислотой (7 г). Органический слой отделяли и отставляли. Водный слой экстрагировали MTBE (7 мл). Все органические слои объединяли, последовательно промывали 20% масс. лимонной кислотой (3 г) и водой (3 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 12M KP-Sil (гептан-MTBE 7:3 и 1:1) с получением соединения AL (0,02 г, 0,02 ммоль, 9% выход, бесцветная пленка) и соединения AM (0,14 г, 0,12 ммоль, 70% выход, бесцветное масло).
Соединение AM:
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,89 (2H, д, J=12 Гц), 7,65 (1H, м), 7,57 (2H, м), 6,87 (2H, д, J=8,8 Гц), 5,18 (1Н, с), 4,85 (1H, с), 4,26 (2H, м), 4,20 (1H, м), 4,12 (1Н, м), 3,92 (1H, м), 3,83 (3H, с), 3,70-3,80 (3H, м), 3,53 (1H, м), 3,40-3,50 (4H, м), 3,36 (3H, с), 3,08 (2H, м), 2,57 (1H, м), 2,38 (1H, дд, J=9,2 Гц, 14 Гц), 2,29 (1H, м), 1,98 (1H, м), 1,71-1,92 (7H, м), 1,52-1,68 (7H, м), 1,48 (1H, м), 1,18 (1H, м), 1,04 (3H, д, J=7,2 Гц), 0,86 (9H, с), 0,84 (9H, с), 0,05 (6H, с), 0,02 (3H, с), 0,01 (3H, с).
Получение соединения AD и получение соединения P из соединения AD
Соединение AD
2
2
3
Соединение AD получали в процессе получения смеси соединения P с его C27 диастереомером. Соединение P (50,2 мг, 0,0465 ммоль, 1 экв.) растворяли в CHCl (0,50 мл). Перйодинан Десса-Мартина (23,6 мг, 0,0556 моль, 1,2 экв.) добавляли при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли NaHCO (40 мг, 0,5 ммоль) с последующим добавлением изопропилового спирта (0,014 мл, 0,19 моль, 4 экв.) и перемешивание продолжали в течение дополнительного 1 ч. Смесь разбавляли MTBE (2 мл), промывали водой (0,5 мл) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали Biotage (Uppsala, Sweden) 12 M (гептан-MTBE 7:3 и 1:1) с получением соединения AD (42 мг, 0,039 ммоль, 84% выход) в виде бесцветного масла.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,92 (2H, м), 7,63 (1H, м), 7,56 (2H, м), 5,96 (1H, с), 5,74 (1H, с), 4,15 (1H, м), 4,04 (2H, м), 3,94 (1H, д, J=32 Гц), 3,89 (2H, м), 3,75 (2H, м), 3,54 (2H, м), 3,39 (3H, с), 3,44 (1H, м), 3,43 (1H, д, J=10,4 Гц), 3,34 (1H, д, J=10,4 Гц), 3,19 (1H, м), 3,02 (1H, дд, J=10,8 Гц, 14 Гц), 2,98 (1H, дд, J=8,0 Гц, 17,2 Гц), 2,81 (1H, м), 2,42 (1H, м), 2,31 (1H, дд, J=8,8 Гц, 14 Гц), 1,98 (1H, м), 1,45-1,85 (12H, м), 1,17 (9H, с), 1,02 (3H, д, J=7,2 Гц), 0,87 (9H, с), 0,86 (9H, с), 0,07 (3H, с), 0,06 (3H, с), 0,03 (3H, с), 0,02 (3H, с).
Соединение P
4
4
3
dr
Соединение P также может быть получено в результате восстановления соединения AD, проведенного любыми средствами. Соединение AD (33 мг, 0,031 ммоль) растворяли в толуоле (0,50 мл) и охлаждали до 0°C. 2,0 M LiBH (раствор в ТГФ, 8 мкл) добавляли при 0°C и перемешивание продолжали при 0°C в течение 10 мин. Добавляли 2,0 M LiBH (раствор в ТГФ, 8 мкл) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 10 мин. Реакционную смесь разбавляли MTBE (1,0 мл), последовательно промывали 20% масс. лимонной кислотой (водный раствор, 0,20 г) и насыщенным NaHCO (водный раствор, 0,20 г) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (гептан-MTBE 2:3) с получением соединения P (24 мг, 72% выход, C27- 5:1).
Другие варианты осуществления
Все публикации, патенты и публикации патентных заявок, приведенные в данном описании, включены в него посредством ссылки. Разнообразные модификации и вариации описанных соединений изобретения будут очевидны для специалистов в данной области без отступления от объема и сущности изобретения. Несмотря на то, что изобретение было описано в связи с определенными вариантами осуществления, следует понимать, что изобретение, как оно заявлено, не должно быть чрезмерно ограничено такими вариантами осуществления. Несомненно, подразумевают, что разнообразные модификации описанных способов осуществления изобретения, которые являются очевидными для специалистов в области, относящейся к изобретению, входят в объем притязаний настоящего изобретения.