КОМБИНАЦИИ БУСПИРОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ
BUSPIRON COMBINATION FOR TREATMENT OF FAINTNESS

Настоящее изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к новым комбинациям буспирона с, по меньшей мере, одним веществом, выбранным из группы, включающей бетагистин и пирацетам, для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения.
Головокружение – часто изнурительное состояние, которое вызывает ощущение потери равновесия и иллюзорных впечатлений от движения тела или окружения больного.
Причины головокружения могут быть отогенными (как в случае синдрома Меньера), т.е. связанными с дисбалансом отовестибулярного аппарата и лабиринта, токсическими (например, вызванными наркотиками или алкоголем), психогенными, неврологическими, связанными с кровообращением, опухолями или зрением (диплопия).
Лечение головокружения, очевидно, зависит от его этиологии, но в настоящее время симптоматическое лечение основано на таких препаратах как дименгидринат, прометазин и меклозин.
Головокружение наблюдается у 17-30% взрослых людей в общей популяции. Различают вестибулярное головокружение (системное головокружение, вертиго) и невестибулярное головокружение (несистемное головокружение).
Вестибулярное головокружение
Вестибулярное головокружение в широком смысле может быть обусловлено органическими изменениями в центральных и периферических структурах вестибулярного аппарата.
Вестибулярное головокружение – около 24% случаев головокружения (3-10% взрослых людей в общей популяции) – связано с поражением периферического (структуры внутреннего уха) или центрального (ядра и проводящие пути ЦНС) звена вестибулярного аппарата.
Распространенность отдельных нозологических форм (в % взрослых людей в общей популяции) вестибулярного головокружения: доброкачественное позиционное пароксизмальное головокружение (ДППГ) – 0,06-0,6% (ряд авторов указывает до 1,6%); болезнь Меньера – 0,12-0,5%; вестибулярная мигрень – 0,98%; поражения вестибулярных структур ЦНС (моста, среднего мозга, мозжечка), которые происходят в результате нарушений кровотока вертебробазилярной системы, рассеянного склероза, нейродегенеративных процессов, приема лекарственных препаратов, – около 5% случаев вестибулярного головокружения.
Коморбидность вестибулярных и психических (тревога, депрессия) расстройств – около 50%. Вертиго с большей частотой выявляется у лиц женского пола и лиц с мигренью. Наличие вертиго может обуславливать вторичное развитие тревожных расстройств.
При отдельных клинических состояниях, сопровождающихся вестибулярным головокружением, могут применяться такие средства как гентамицин (болезнь Меньера); карбамазепин (вестибулярная пароксизмия); ацетазоламид, 4-аминопиридин (эпизодическая атаксия 2 типа).
Симптоматическое лечение головокружения направлено на купирование проявлений вестибулярной дисфункции. Основными препаратами выступают вестибулосупрессоры и противорвотные средства: дименгидринат, метоклопрамид, фенотиазины (фторфеназин, тиэтилперазин, тиоридазин, промазин), транквилизаторы бензодиазепинового ряда (нозепам, диазепам, гидазепам). Из-за рвоты указанные препараты вводят внутримышечно или в виде свечей. Продолжительность их применения диктуется тяжестью головокружения. Обычно она ограничивается 3-мя днями, поскольку данные лекарственные средства тормозят вестибулярную компенсацию.
Невестибулярное головокружение
Невестибулярное (не связанное с органическим поражением вестибулярного анализатора) головокружение – около 76% случаев головокружения – может быть обусловлено различными заболеваниями нервной системы, проявляющимися неустойчивостью (полиневропатии, мозжечковая атаксия, лобная дисбазия), сердечно-сосудистыми расстройствами (обмороки, ортостатическая гипотензия), но чаще всего имеет функциональную природу (персистирующее постуральное перцептивное головокружение, ранее – хроническое субъективное головокружение, фобическое постуральное головокружение).
Функциональное (психогенное) головокружение – одна из самых частых причин жалоб на головокружение. В общей популяции на долю функционального голово-кружения приходится около 15-23% случаев головокружения [Brandt T., Dieterich M. Vertigo and dizziness: common complains. 2nd edn. Springer, London: 2013; Obermann M, Bock E, Sabev N et al. Long-term outcome of vertigo and dizziness associated disorders following treatment in specialized tertiary care: the Dizziness and Vertigo Registry (DiVeR) Study. // J. Neurol., 2015, 262 (9): 2083-2091]. Среди пациентов младше 45 лет функциональное головокружение занимает первое место среди причин жалоб на головокружение: на его долю приходится до 38% случаев головокружения [Замерград М.В. Возрастные аспекты головокружений. // Неврологический журнал. 2014. Т.19. №3. С.21-28]. В некоторых случаях функциональное головокружение развивается не первично, а вследствие какого-либо органического вестибулярного расстройства. Например, функциональное головокружение – частое осложнение таких распространенных вестибулярных заболеваний как доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение и вестибулярный нейронит.
Функциональное головокружение возникает в результате нарушения взаимодействия между вестибулярной, зрительной и соматосенсорной системами, которые в норме совместно обеспечивают пространственную ориентацию. Головокружение может быть вызвано также физиологической стимуляцией нормально функционирующих сенсорных систем или несоответствием между информацией, поступающей от различных сенсорных систем (укачивание в автомобиле, высотное головокружение и зрительно обусловленное головокружение). Еще один пример функционального головокружения – головокружение, возникающее вследствие слишком активного движения головой в условиях невесомости.
Головокружение, развивающееся в связи с психологическими факторами, определяется также как функциональное головокружение, в противоположность органическому, возникающему на основе структурных изменений органов. Однако функциональным нарушениям нередко предшествуют органические, которые повышают функциональную уязвимость органа в стрессовых ситуациях. Концепция соматоформных расстройств, принятая в современных международных классификациях, предусматривает их диагностику на основе упорных жалоб больных при отсутствии патогенетически обусловленных изменений в органах. По существу, данная концепция лишена сколько-нибудь существенного психопатологического содержания [Вельтищев Д.Ю., Серавина О.Ф. // Психиатрия, № 4 (55), 2010].
Функциональное расстройство – это состояние здоровья, при котором нарушен нормальный физиологический процесс, но при исследовании не выявляется патологий какого-либо органа. Это контрастирует со структурным расстройством (при котором можно обнаружить, что какой-либо орган функционирует ненормально) или психосоматическим расстройством (в котором симптомы вызваны психологическим или психическим заболеванием). Таким образом, важно отметить, что функциональное головокружение не является психическим заболеванием [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468], т.е. не вызвано первичной психиатрической патологией, такой как тревожное расстройство или депрессия, и также не вызвано структурными изменениями ЦНС.
Функциональные вестибулярные расстройства включают, в частности, следующие заболевания, подробно описанные в нейро-отологической литературе: персистирующее постуральное перцептивное головокружение, постуральная фобическая неустойчивость и хроническое субъективное головокружение. Ни у одного из этих расстройств нет патогномоничного симптома или проявления, но все они имеют ключевые особенности, которые указывают на их присутствие независимо от того, активны ли у пациента другие заболевания [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468].
Атаксия – это неврологическое состояние, проявляющееся отсутствием координации движений, включая нарушения походки. Атаксия представляет собой неспецифическое клиническое проявление, предполагающее дисфункцию частей нервной системы, которые координируют движение, например, мозжечка. Атаксия может быть ограничена одной стороной тела. Примером заболевания, проявляющегося атаксией, может служить болезнь Фридрейха.
Эффективные варианты лечения дегенеративной атаксии ограничены. Рилузол, амантадин и варениклин на сегодняшний день имеют лучшие показатели эффективности.
Есть сведения об эффективности ацетил-DL-лейцина в дозе 5 г в день при симптоматическом лечении мозжечковой атаксии [Harini Sarva and Vicki Lynn Shanker "Treatment Options in Degenerative Cerebellar Ataxia: A Systematic Review" Movement Disorders Clinical Practice, Volume 1, Issue 4, December 2014, Pages: 291–298].
Эпизодическая атаксия (ЭА, семейная периодическая атаксия или наследственная пароксизмальная мозжечковая атаксия) представляет собой редкое наследственное заболевание, наследующееся по аутосомно-доминантному типу. Были выделены, по крайней мере, две группы расстройств: (1) эпизодическая атаксия типа 1 (ЭA-1), которая проявляется без головокружения и связана с миокимией и (2) эпизодическая атаксия 2 типа (ЭA-2), которая часто сопровождается головокружением и связана с нистагмом. ЭA-1 и ЭA-2 были идентифицированы как каналопатии. ЭA-1 обусловлена различными гетерозиготными точечными миссенс-мутациями в гене потенциал-зависимого калиевого канала замедленного выпрямления (KCNA1/Kv1.1) в хромосоме 12p13, тогда как ЭA-2 вызвана мутациями гена альфа 1 субъединицы церебрального кальциевого канала P/Q-типа CACNL1A4, локализованного на хромосоме 19p, который значительно экспрессируется в мозжечке [Brandt T., Strupp M. Episodic ataxia type 1 and 2 (familial periodic ataxia/vertigo) Audiol. Neurootol. 1997; 2(6): 373-83].
Лечение эпизодических атаксий включает реабилитационные мероприятия (специальные упражнения для адаптации вестибулярного аппарата) и фармакотерапию, направленную на купирование симптомов и достижение вестибулярной компенсации.
В настоящее время фармакотерапия эпизодических атаксий сводится к назначению ацетазоламида и 4-аминопиридина (4-AP).
+
Было высказано предположение, что механизм действия ацетазоламида заключается в уменьшении рН, который препятствует проникновению ионов через открытые кальциевые каналы. Ацетазоламид может стабилизировать каналы, которые не могут эффективно инактивироваться. Ацетазоламид может не работать в тех случаях, когда мутация затрагивает область поры кальциевых каналов, устраняя стабилизирующий эффект ионов H. 4-АР является блокатором калиевых каналов, и его обычно используют, когда ацетазоламид не дает терапевтического эффекта [Yue Q, Jen JC, Nelson SF, Baloh RW. Progressive ataxia due to a missense mutation in a calcium channel gene. Am J. Hum. Gen, 1997 61(5): 1078-87].
Существующие подходы к лечению
1
Препаратами выбора при вестибулярном головокружении являются вазоактивные (циннаризин, циннаризин и пирацетам), H-антигистаминные (дименгидринат) и вестибулотропные (бетагистин) препараты.
Дименгидринат характеризуется седативным эффектом и может оказать негативное влияние на процессы центральной вестибулярной компенсации (с клинических позиций целесообразно применение коротким курсом 3 дня, преимущественно для купирования головокружения, тошноты и рвоты при острых вестибулопатиях).
Клинические исследования по оценке эффективности медикаментозной терапии при отдельных клинических вариантах периферических и центральных вестибулярных патологических состояний, сопровождающихся головокружением, немногочисленны, что ограничивает возможность представить сравнение по отдельным классам средств/препаратам с позиций доказательной медицины.
Неудовлетворенная потребность обусловлена недостаточным контролем симптомов и достижением долгосрочных целей терапии у пациентов с различными формами периферического и центрального вестибулярного головокружения, так как доступные препараты лечат только симптомы заболевания и часто замедляют процесс вестибулярной компенсации.
Таким образом, повышение эффективности лекарственных средств, направленных на терапию различных форм головокружения, – одна из острых проблем современной медицины, решение которой крайне необходимо для улучшения качества жизни пациентов с головокружением.
Буспирон
Буспирон (и его фармацевтически приемлемая соль гидрохлорид) является частичным агонистом 5-HT1A рецепторов, который был выведен на рынок более 20 лет назад компанией Bristol-Myers Squibb для перорального лечения тревожных расстройств с сопровождающей депрессией или без нее. В 1990 году буспирон был запущен компанией в сотрудничестве с Menarini для лечения генерализованного тревожного расстройства (GAD). В настоящее время национальный институт рака (NCI) оценивает эффективность препарата в снижении одышки у пациентов, которые проходят химиотерапию для лечения рака. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS) проводит клинические испытания II фазы в отношении применения буспирона для лечения локализованной эпилепсии. Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA) проводит клинические испытания II фазы в отношении применения буспирона для лечения и профилактики кокаиновой зависимости.
Буспирон
Буспирон – атипичный анксиолитик, высокоэффективный в отношении генерализованного тревожного расстройства [Apter JT, Allen LA. Buspirone: future directions. J Clin Psychopharmacol. 1999; 19(1): 86-93; Flint AJ. Generalised anxiety disorder in elderly patients: epidemiology, diagnosis and treatment options. Drugs Aging. 2005; 22(2):101-14; Gale CK, Millichamp J. Generalised anxiety disorder in children and adolescents. BMJ Clin Evid. 2016; 2016. pii: 1002; Goa KL, Ward A. Buspirone. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. Drugs. 1986 Aug; 32(2):114-29]. Являясь частичным агонистом 5-HT1A рецепторов и антагонистом D2-рецепторов [Loane C, Politis M. Buspirone: what is it all about? // Brain Res. 2012; 1461:111-8; Newman-Tancredi A, Gavaudan S, Conte C, Chaput C, Touzard M, Verrièle L, Audinot V, Millan MJ. Agonist and antagonist actions of antipsychotic agents at 5-HT1A receptors: a [35S]GTPgammaS binding study. Eur J Pharmacol. 1998; 355(2-3):245-56; Tunnicliff G. Molecular basis of buspirone's anxiolytic action. Pharmacol Toxicol. 1991; 69(3): 149-56], буспирон, по-видимому, не замедляет процессы вестибулярной компенсации.
Буспирон отличается от типичных бензодиазепиновых анксиолитиков тем, что он не оказывает противосудорожного или миорелаксирующего эффекта. При его применении также отсутствует известный седативный эффект, который связан с более типичными анксиолитиками. In vitro буспирон показал высокое сродство к рецепторам серотонина (5-НТ1А). Препарат не имеет существенного сродства к рецепторам бензодиазепина и не влияет на связывание с рецепторами ГАМК in vitro или in vivo при тестировании в доклинических моделях. Он демонстрирует умеренное сродство к дофаминовым рецепторам D2 головного мозга. Некоторые исследования показывают, что буспирон может оказывать косвенное влияние на другие нейромедиаторные системы.
В отличие от бензодиазепинов вероятный анксиолитический механизм действия буспирона остается не до конца выясненным в силу противоречивых анксиолитических эффектов в клинике и при исследовании с использованием моделей на животных [Bauer MS, Wisniewski SR, Marangell LB, Chessick CA, Allen MH, Dennehy EB, Miklowitz DJ, Thase ME, Sachs GS. Are antidepressants associated with new-onset suicidality in bipolar disorder? A prospective study of participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). J. Clin Psychiatry. 2006; 67(1): 48-55].
Многочисленные работы свидетельствуют о том, что в остром эксперименте применение буспирона на грызунах приводит к анксиолитическому действию в узком и низком диапазоне доз. Это действие значительно варьирует в зависимости от вида животных и используемой модели тревожности. В то же время в широком диапазоне доз при высоких дозах проявляется анксиогенный эффект [Collinson N, Dawson GR. On the elevated plus-maze the anxiolytic-like effects of the 5-HT(1A) agonist, 8-OH-DPAT, but not the anxiogenic-like effects of the 5-HT(1A) partial agonist, buspirone, are blocked by the 5-HT1A antagonist, WAY 100635. Psychopharmacology (Berl). 1997; 132(1):35-43; de Oliveira Citó Mdo C1, da Silva FC, Silva MI, Moura BA, Macêdo DS, Woods DJ, Fonteles MM, de Vasconcelos SM, de Sousa FC.Reversal of cocaine withdrawal-induced anxiety by ondansetron, buspirone and propranolol. Behav Brain Res. 2012 May 16; 231(1): 116-23; File SE, Andrews N. Low but not high doses of buspirone reduce the anxiogenic effects of diazepam withdrawal. Psychopharmacology (Berl). 1991; 105(4): 578-82; Handley SL, McBlane JW. 5HT drugs in animal models of anxiety. Psychopharmacology (Berl). 1993; 112(1):13-20. Review; Hestermann D, Temel Y, Blokland A, Lim LW. Acute serotonergic treatment changes the relation between anxiety and HPA-axis functioning and periaqueductal gray activation. Behav Brain Res. 2014; 273:155-65; Inagaki H, Kiyokawa Y, Takeuchi Y, Mori Y. The alarm pheromone in male rats as a unique anxiety model: psychopharmacological evidence using anxiolytics. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 94(4): 575-9; Moser PC. An evaluation of the elevated plus-maze test using the novel anxiolytic buspirone. Psychopharmacology (Berl). 1989; 99(1): 48-53; Paine TA, Jackman SL, Olmstead MC. Cocaine-induced anxiety: alleviation by diazepam, but not buspirone, dimenhydrinate or diphenhydramine. Behav Pharmacol. 2002; 13(7): 511-23;  Shimada T, Matsumoto K, Osanai M, Matsuda H, Terasawa K, Watanabe H. The modified light/dark transition test in mice: evaluation of classic and putative anxiolytic and anxiogenic drugs. Gen Pharmacol. 1995; 26(1): 205-10; Söderpalm B, Hjorth S, Engel JA. Effects of 5-HT1A receptor agonists and L-5-HTP in Montgomery's conflict test. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32(1): 259-65; Varty GB, Morgan CA, Cohen-Williams ME, Coffin VL, Carey GJ. The gerbil elevated plus-maze I: behavioral characterization and pharmacological validation. Neuropsychopharmacology. 2002; 27(3): 357-70].
Анксиогенный эффект буспирона имеет большую клиническую значимость в связи с тем, что на начальной стадии хронического лечения буспироном может наблюдаться обострение, что требует тщательного контроля за схемой лечения [Chignon JM, Lepine JP. Panic and hypertension associated with single dose of buspirone. Lancet. 1989; 2(8653): 46-7; Liegghio NE, Yeragani VK, Moore NC. Buspirone-induced jitteriness in three patients with panic disorder and one patient with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry. 1988; 49(4): 165-166; Newton RE, Marunycz JD, Alderdice MT, Napoliello MJ. Review of the side-effect profile of buspirone. Am J Med., 1986; 80(3B): 17-21].
Сродство буспирона к комплексу рецепторов может лежать в основе его бифазного фармакологического эффекта [Tunnicliff G. Molecular basis of buspirone's anxiolytic action. Pharmacol Toxicol. 1991; 69(3): 149-56]. Буспирон действует как полный агонист 5-HT1A ауторецепторов, расположенных на поверхности дендритных нейронов ядер шва, снижая возбуждение 5-HT нейронов и снижая таким образом высвобождение серотонина в данной структуре, и активируя тем самым другие мозговые структуры. Данный механизм считается частично отвечающим за анксиолитический эффект буспирона [Carli M, Prontera C, Samanin R. Evidence that central 5-hydroxytryptaminergic neurones are involved in the anxiolytic activity of buspirone. Br J Pharmacol. 1989; 96(4): 829-836; Adell A, Sarna GS, Hutson PH, Curzon G. An in vivo dialysis and behavioural study of the release of 5-HT by p-chloroamphetamine in reserpine-treated rats. Br J Pharmacol. 1989; 97(1):206-12; Sharp T, Bramwell SR, Grahame-Smith DG. 5-HT1 agonists reduce 5-hydroxytryptamine release in rat hippocampus in vivo as determined by brain microdialysis. Br J Pharmacol. 1989; 96(2): 283-290; Sprouse JS, Aghajanian GK. Electrophysiological responses of serotoninergic dorsal raphe neurons to 5-HT1A and 5-HT1B agonists. Synapse. 1987; 1(1): 3-9].
Однако, буспирон также имеет активность агониста постсинаптических 5-HT1A рецепторов, снижая тем самым нейрональное возбуждение. Эти противоположные эффекты могут обуславливать бифазный тревожно-модулирующий эффект буспирона [Sillar KT1, Simmers AJ. Presynaptic inhibition of primary afferent transmitter release by 5-hydroxytryptamine at a mechanosensory synapse in the vertebrate spinal cord. J Neurosci. 1994; 14(5 Pt 1): 2636-47; McNaughton N, Panickar KS, Logan B. The pituitary-adrenal axis and the different behavioral effects of buspirone and chlordiazepoxide. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54(1): 51-56; Hodges H, Green S, Glenn B. Evidence that the amygdala is involved in benzodiazepine and serotonergic effects on punished responding but not on discrimination. Psychopharmacology (Berl). 1987; 92(4): 491-504].
Из уровня техники известно применение буспирона для паллиативного лечения невроза, при котором проявляются симптомы беспокойства (US 4182763, 08.01.1980); при гиперактивности, дефиците внимания (EP 0497314, 01.03.1989); для лечения наркомании и зависимости (US 5185329, 09.02.1993); для лечения тревожных расстройств (WO 2005049041, 02.06.2005; US 7678363, 16.03.2010); психиатрических расстройств (US 7678363, 16.03.2010); депрессии (WO 2007144080, 21.12.2007); неврологических расстройств (WO 2008083204, 10.07.2008).
Известно системное применение буспирона или его производных для лечения патологических состояний, связанных с иммунными ответами (EP0690715, 28.05.2003); для лечения нарушений сексуальной функции и репродукции (US 8052982, 08.11.2011) и сексуальной дисфункции (US 4640921, 03.02.1987); для лечения связанных со сном респираторных заболеваний (WO 2000006163, 10.02.2000). Известно применение буспирона для лечения глаукомы (US 7763619, 27.07.2010), боли, нейропатии (US 6511982, 28.01.2003), зуда (WO 2004084900, 07.10.2004), для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, дискинезия (US 9186359, 17.11.2015); при травмах спинного мозга, рассеянном склерозе, болезни Паркинсона (WO 2015127558, 03.09.2015); апноэ (EP 0442424, 21.12.1994), а также применение при недержании (WO 1996005817, 29.02.1996), тошноте, рвоте (WO 2008149062, 11.12.2008), приливах (WO 2011064769, 03.06.2011), расстройствах аутистического спектра (US 2012108510, 19.05.2011).
Бетагистин
Бетагистин, антагонист Н3- и слабый агонист Н1-гистаминовых рецепторов, усиливает кохлеарный кровоток, влияет на активность вестибулярных нейронов, изменяет продукцию эндолимфы в лабиринте, в связи с чем эффекты препарата можно ожидать преимущественно при головокружении на фоне поражений периферического звена вестибулярного анализатора.
бетагистин
Так двойное слепое, перекрестное, плацебо-контролируемое исследование дигидрохлорида бетагистина (12 мг) проводилось у пациентов с головокружением периферического вестибулярного происхождения. Двадцать четыре пациента прошли исследование, которое состояло из двух шестинедельных периодов лечения. Пациенты были диагностированы как страдающие болезнью Меньера (15 пациентов), головокружением из-за других (указанных) причин (пять пациентов) или головокружением неизвестного происхождения (четыре пациента). Пациенты были обследованы в начале исследования и повторно оценивались с интервалом в три недели. Кроме того, пациенты регистрировали характер, частоту и тяжесть своих симптомов в дневнике. Было установлено, что как эпизоды заболевания, так и тяжесть головокружения (преобладающие жалобы) значительно снижаются во время лечения бетагистином (р=0,004). Возникновение тошноты и рвоты также было значительно снижено во время лечения бетагистином (p=0,014 и 0,036, соответственно). Статистически значимых различий в результатах аудиометрических или вестибулометрических тестов между двумя периодами лечения выявлено не было. Общее сравнение двух периодов, проведенное как пациентами, так и исследователем, было в значительной степени благоприятным для бетагистина (p<0,001). Все диагностические группы ответили положительно на бетагистин, подтверждая эффективность бетагистина при симптоматическом лечении периферического вестибулярного головокружения [Oosterveld WJ. Betahistine dihydrochloride in the treatment of vertigo of peripheral vestibular origin. A double-blind placebo-controlled study. J Laryngol Otol. 1984; 98(1): 37-41].
Пирацетам
Пирацетам – ноотропное лекарственное средство, один из основных представителей данной группы препаратов, он остаётся одним из важнейших в ней. Химически представляет собой производное пирролидона.
2-оксо-1-пирролидинацетамид (пирацетам)
Пирацетам связывается с полярными головками фосфолипидов и образует мобильные комплексы пирацетам-фосфолипид. В результате восстанавливается двухслойная структура клеточной мембраны и ее стабильность, что в свою очередь приводит к восстановлению трехмерной структуры мембранных и трансмембранных белков и восстановлению их функции.
На уровне нейронов пирацетам облегчает различные типы синаптической передачи, оказывая преимущественное воздействие на плотность и активность постсинаптических рецепторов (данные получены в исследованиях на животных). Улучшает связи между полушариями головного мозга и синаптическую проводимость в неокортикальных структурах, улучшает мозговой кровоток. Оказывает действие на ЦНС различными путями: модифицирует нейротрансмиссию в головном мозге, улучшает метаболические условия, способствующие нейрональной пластичности, улучшает микроциркуляцию, воздействуя на реологические характеристики крови. При церебральной дисфункции повышает концентрацию внимания и улучшает когнитивные функции, в т.ч. способность к обучению, память, внимание и сознание, умственную работоспособность, не оказывая седативного или психостимулирующего воздействия. Применение пирацетама сопровождается значительными изменениями на ЭЭГ (повышение α- и β-активности, снижение δ-активности). Способствует восстановлению когнитивных способностей после различных церебральных повреждений вследствие гипоксии, интоксикации или электросудорожной терапии, при энцефалопатических нарушениях, расстройствах памяти, интеллектуальной недостаточности и др., может применяться для уменьшения проявлений гипоксии и ишемии мозга при острых вирусных нейроинфекциях [Нисс А.И., Уманский К.Г. и др. Об эффективности лечения пирацетамом острых вирусных нейроинфекций. // Журн. невропатол. и психиатр. – 1985.  № 2. С. 189-195].
В неврологической практике назначают при атеросклерозе головного мозга, сосудистом паркинсонизме и при других заболеваниях с явлениями хронической церебрально-сосудистой недостаточности, проявляющейся в нарушениях памяти, внимания, речи, головокружениях и др. [Весельский И. Ш., Воронюк М. И. Влияние пирацетама на центральную гемодинамику у больных атеросклерозом с дисциркулярной энцефалопатией. // Клиническая медицина. – 1986. № 6. С. 41-44], а также при изменениях мозгового кровообращения, при коматозных и субкоматозных состояниях после травм головного мозга [Шарава Е.В., Потапов А.А., Куликов М.А. Влияние пирацетама на функциональную активность головного мозга у больных с черепно-мозговой травмой. // Журн. невропатол. и психиатр. – 1988. № 5. С. 42-48] и интоксикаций, а также в период восстановительной терапии после таких состояний [Эниня Г.И., Тимофеева Т.Н. Пирацетам и показатели церебральной гемодинамики, липидного обмена и реологических свойств крови при начальных формах нарушения мозгового кровообращения. // Журн. невропатол. и психиатр. – 1990.  № 11. С. 20-23]. Применяют также пирацетам при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся снижением интеллектуально-мнестических функций и нарушениями эмоционально-волевой сферы.
В психиатрической практике пирацетам используют у пациентов с невротическими и астеноадинамическими депрессивными состояниями различного генеза с преобладанием в клинической картине признаков адинамии, астенических и сенесто-ипохондрических нарушений, явлений идеаторной заторможенности, а также при вялоапатических дефектных состояниях у больных шизофренией, при психоорганических синдромах различной этиологии, сенильных и атрофических процессах, в комплексной терапии различных психических заболеваний. Пирацетам можно также применять в качестве вспомогательного средства при лечении пациентов с депрессивными состояниями, не поддающимися лечению антидепрессантами, а также при плохой переносимости нейролептиков и других психотропных средств с целью устранения или предотвращения вызываемых ими соматовегетативных, неврологических и психических осложнений.
Лечебные свойства пирацетама определяются его способностью усиливать интегративную активность головного мозга и интеллектуальную деятельность, способствовать консолидации памяти, улучшать процессы обучения, восстанавливать и стабилизировать функции головного мозга, в том числе у людей пожилого и старческого возраста [Пименов Л.Т., Калинина С.А., Чуршин А.Д. Клиническая и гемодинамическая эффективность пирацетама (ноотропила) у больных ишемической болезнью сердца в пожилом и старческом возрасте на поликлиническом этапе реабилитации. // Кардиол. – 1992. № 5. С. 35-38]. При приеме отмечены усиление действия антиангинальных препаратов, снижение потребности в нитроглицерине, регрессия признаков сердечной недостаточности [Пименов Л.Т., Чуршин А.Д., Ежов А.В. О способности пирацетама и токоферола ацетата потенцировать клиническую эффективность антиангинальных препаратов у больных ишемической болезнью сердца. // Клин. мед. – 1997. № 1. С. 32-35].
Пирацетам используют также для купирования абстинентных, пределириозных и делириозных состояний при алкоголизме и наркоманиях, а также в случаях острого отравления алкоголем, морфином, барбитуратами и др. Применение пирацетама в комплексе средств купирования острых явлений алкогольной абстиненции снижает выраженность церебральных сосудистых расстройств, уменьшает головные боли, головокружение, чувство апатии, сонливость [Энтин Г. М. Лечение алкоголизма. — М.: Медицина, 1990]. При хроническом алкоголизме пирацетам назначают для уменьшения явлений астении, интеллектуально-мнестических и других нарушений психической деятельности.
50
Пирацетам характеризуется очень низкой токсичностью, LD для крыс составляет 10,6 г/кг при внутривенном введении [AH Gouliaev, A Senning Piracetam and other structurally related nootropics // Brain Research. Brain Research Reviews. – 1994. № 19(2). С. 180-222].
В исследованиях на здоровых добровольцах пирацетам снижал адгезию эритроцитов к эндотелию сосудов и стимулировал выработку простациклинов в эндотелии. В исследованиях на животных показано, что пирацетам тормозит спазм сосудов и проявляет антагонизм к действию различных вазоспастических веществ.
В открытом многоцентровом исследовании 5306 пациентов (в возрасте 14-96 лет) с признаками цереброваскулярной недостаточности принимали пирацетам (1200 мг/сут) в течение 4 недель. В последующем 42 пациента в возрасте моложе 45 лет и 270 пациентов, получавших дополнительную терапию, были исключены из анализа. После 4 недель терапии пирацетамом общее улучшение состояния отмечено у 88% пациентов, отсутствие изменений – у 11,5%, ухудшение состояния – у 0,5%. При этом количество пациентов с головокружением сократилось с 3265 до 960 (улучшение на 70,6%), со снижением мотивации – с 3803 до 1185 (68,8%), с выраженной утомляемостью – с 4255 до 1474 (65,4%), с депрессией – с 2238 до 830 (62,9%), со снижением концентрации внимания – с 4676 до 1759 (62,4%), со снижением адаптации – с 1566 до 623 (60,2%), со звоном в ушах – с 2064 до 888 (57%), с ухудшением восприятия – с 4518 до 2086 (53,8%), с нарушением сна – с 3024 до 1690 (44,1%). Переносимость препарата была оценена как очень хорошая: лишь у 339 (6,6%) пациентов отмечены незначительные побочные эффекты – нарушения сна, желудочно-кишечные расстройства, возбуждение, головные боли.
Сходные данные получены в ходе другого многоцентрового исследования, в котором оценивалась эффективность пирацетама у 11654 пациентов, средний возраст которых составлял 64 года. Более чем у 70% пациентов отмечалось нарушение памяти. Другие расстройства были представлены головокружением (650 пациентов), артериальной гипертензией (423), головными болями (320) и депрессией (213). Лечение пирацетамом проводили в течение 90 дней в различных дозировках: пациенты моложе 60 лет принимали по 2 капсулы 3 раза в день (2400 мг/сут), пациенты старше 60 лет принимали питьевой раствор по 1 г три раза в день (3 г/сут). Пациентов обследовали перед началом терапии, на 45-й и 90-й день лечения. Результаты исследования показали высокую эффективность пирацетама: 70% врачей и 90% пациентов отметили положительные эффекты препарата и только 7% пациентов жаловались на побочные эффекты [Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.Н. Пирацетам в свете современных исследований (анализ зарубежных исследований) // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2000. Т. 2. № 6. С. 178-84].
При этом до настоящего времени не известно применение комбинированное буспирона с бетагистином и буспирона с пирацетамом для лечения головокружения.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя комбинацию согласно изобретению и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, диспергирующих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегрирующие агенты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбит и эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами дезинтегрирующих и диспергирующих агентов являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния и кальция, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные, предпочтительно, гидрохлориды и малеаты (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts” // J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты – лизин, орнитин и аргинин.
Более предпочтительно, по настоящему изобретению фармацевтически приемлемая соль буспирона представляет собой буспирона гидрохлорид; предпочтительные фармацевтически приемлемые соли бетагистина представляют собой дигидрохлорид, малеат, мезилат, димезилат бетагистина.
Термин «лечение» обозначает любое лечение заболевания или состояния у субъекта, включающее 1) подавление развития заболевания или состояния, что означает приостановку или подавление развития клинических симптомов, и/или 2) снижение интенсивности проявления симптомов заболевания или состояния, что означает регрессию клинических симптомов.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество комбинации соединений по настоящему изобретению или любых их производных, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией, в применяемых дозах.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Авторы настоящего изобретения обнаружили что применение буспирона в комбинации с, по меньшей мере, одним веществом, выбранным из группы, состоящей из бетагистина и пирацетама, даёт неожиданный синергический эффект в лечении вестибулярного и невестибулярного головокружения.
Технические результаты:
- расширение арсенала препаратов для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения;
- повышение эффективности в снижении невестибулярного головокружения за счет синергического эффекта комбинации бетагистина и пирацетама.
Поставленная задача осуществляется, а технический результат достигается получением комбинации для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, содержащая в эффективных количествах (а) буспирон и (б) по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей бетагистин и пирацетам, или их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический ре-зультат также достигается тем, что:
- фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей буспирона гидрохлорид и бетагистина дигидрохлорид;
- действующие вещества вводят в суточных дозировках:
буспирон  –  5 - 100 мг/сут;
бетагистин  –  16 - 1440 мг/сут;
пирацетам  –  200 - 6000 мг/сут;
- введение упомянутой комбинации осуществляется инъекционно;
- введение упомянутой комбинации осуществляется перорально.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается получением фармацевтической композиции для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, содержащая в эффективных количествах комбинацию (а) буспирона и (б) вещества, выбранного из группы, включающей бетагистин и пирацетам, или их фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический ре-зультат также достигается тем, что:
- фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей, буспирона гидрохлорид и бетагистина дигидрохлорид;
- действующие вещества вводят в суточных дозировках:
буспирон  –  5 - 100 мг/сут;
бетагистин  –  16 - 1440 мг/сут;
пирацетам  –  200 - 6000 мг/сут.
- действующие вещества входят в массовых соотношениях:
буспирон : бетагистин от 1 : 288 до 6,25 : 1;
буспирон : пирацетам от 1 : 1200 до 1 : 2.
- введение упомянутой фармацевтическая композиции осуществляется перорально.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается получением набора для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения, содержащего инструкцию по применению и фармацевтическую композицию, содержащую в эффективном количестве буспирон или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно вспомогательное вещество  и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, и фармацевтическую композицию, содержащую в эффективном количестве по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей бетагистин и пирацетам, или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно вспомогательное вещество и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Предметом настоящего изобретения также является применение комбинации или фармацевтической композиции, или набора по настоящему изобретению для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается применением упомянутой комбинации или упомянутой фармацевтической композиции, или упомянутого набора для лечения вестибулярного и невестибулярного головокружения.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический ре-зультат также достигается тем, что:
- введение упомянутой комбинации или упомянутой фармацевтической композиции, или упомянутого набора осуществляется перорально;
- введение упомянутой комбинации или упомянутой фармацевтической композиции, или упомянутого набора осуществляется инъекционно;
- действующие вещества в составе упомянутой комбинации, упомянутой фармацевтической композиции или упомянутого набора вводят в дозировках:
буспирон  –  5-100 мг/сут;
бетагистин  –  16-1440 мг/сут;
пирацетам  –  200-6000 мг/сут.
Комбинация, композиция или набор по настоящему изобретению могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно). Клиническая дозировка средства по настоящему изобретению у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 5 - 100 мг буспирона, 16 - 1500 мг бетагистина и 200 - 6000 мг пирацетама. Поэтому во время применения комбинации, композиции или набора по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 5 - 100 мг буспирона и 16 - 1500 мг бетагистина и/или 200 - 6000 мг пирацетама. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно – от одного до шести раз).
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1. Оценка эффективности препаратов при вестибулярном головокружении.
Симптомы, аналогичные симптомам вестибулярного головокружения, отмечаются у крыс, утративших вестибулярную функцию в результате односторонней лабиринтэктомии. Утрата вестибулярной функции в таком случае не является полной и необратимой: в норме со временем начинает наблюдаться вестибулярная компенсация.
Крысы: в экспериментах использовались взрослые крысы линии Спрег-Доули, имеющие массу тела 370-400 граммов. Крысы содержались в терморегулируемых боксах (с температурой 21°С) с 12-часовым циклом дня и ночи и достаточным количеством воды и пищи.
Формирование групп исследования: 160 крыс линии Спрег-Доули случайным образом распределяли на 16 равных по составу групп (N=10), отличающихся типом вводимого препарата и дозировкой. Сформированные группы крыс кратко описаны в таблице 1 ниже.
Вводимые препараты и дозы: Исследование проводили для 3 препаратов (буспирон, бетагистин, пирацетам), каждый из которых вводили в 3 разных дозах, и для 2 комбинаций (буспирон + бетагистин, буспирон + пирацетам), каждую из которых также вводили в трех дозах. Контролем служила группа крыс, получающих только носитель (группа плацебо). Информация по дозировкам приведена в таблице 1 ниже. Все препараты вводили внутривенно (в хвостовую вену) за 30 минут до операции и далее один раз день в течение всего времени исследования. Все дозы приведены в пересчете на человека.
Таблица 1. Группы исследования, сформированные по типам вводимых препаратов и дозировок.
(N=10 крыс в каждой группе)
только носитель
Буспирон, мг/сут
5
50
100
только носитель
группа №1 (плацебо)
группа №2
группа №3
группа №4
Бетагистин,мг/сут
16
группа №5
группа №9
720
группа №6
группа №10
1440
группа №7
группа №8
Пирацетам,мг/сут
200
группа №11
группа№15
2400
группа №12
группа №16
6000
группа №13
группа №14
Хирургическая операция: Одностороннюю лабиринтэктомию проводили, как описано ранее [Park BR, Suh JS, Kim MS, et al. Effect of sensory deprivation or electrical stimulation on acute vestibular symptoms following unilateral labyrinthectomy in rabbit. Acta Otolaryngol Suppl 1995; 519:162Y7]. Кратко, крыс анестезировали изофлураном (Sigma), после чего удаляли слуховые косточки в полости среднего уха, чтобы открыть доступ к овальному окну. Вокруг овального окна с помощью хирургического микроскопа было сделано небольшое отверстие. Через это отверстие хирургическим путем удаляли перепончатый лабиринт, используя небольшой прямоугольный крючок. Об успешности операции свидетельствовало появление спонтанных нистагмов, нарушение двигательной способности и координации после восстановления от анестезии.
Оценка двигательной активности: проводилась в открытом поле по методу, описанному [Drago F, Nardo L, Rampello L, Raffaele R. Vestibular compensation in aged rats with unilateral labyrinthectomy treated with dopaminergic drugs. Pharmacol Res. 1996; 33(2): 135-140], с небольшими изменениями. Крыс помещали внутрь круглой освещенной платформы (диаметром 20 см, высотой 35 см), дно которой было разделено на 27 зон одинакового размера. За поведением каждого животного наблюдали в течение 3 минут и фиксировали количество зон, в которых животные находились хотя бы передними конечностями (горизонтальная двигательная активность), а также число эпизодов, когда животные вставали на задние лапы (вертикальная двигательная активность с удержанием передних лап на весу).
Оценка координации: способность координировать и выполнять действия оценивали с помощью теста с вращающимся стержнем. Крыс помещали на цилиндрический стержень (диаметром 7 см), скорость вращения которого увеличивали в ходе эксперимента с 4 до 40 оборотов в минуту. Далее в течение 300 секунд для каждого животного регистрировали время до первого падения. В таком формате тест повторяли трижды с интервалом 30 минут. По результатам всех тестов для каждого животного получали единственную оценку – среднее число секунд до падения.
Оценку двигательной активности и координации проводили на 5, 7 и 9 сутки после операции.
Формирование общей оценки для группы: по результатам теста для каждой группы формировалась единая оценка, представляющая собой среднее арифметическое индивидуальных оценок для десяти животных в группе. Таким образом, каждая группа получала набор из 6 оценок: оценка двигательной активности на 5, 7 и 9 сутки после операции и оценка координации на 5, 7 и 9 сутки после операции. Все данные приведены в таблицах 2 и 3.
#
*
$
, ,  - достоверное отличие от ожидаемого (расчетного) аддитивного эффекта комбинации буспирон + бетагистин, рассчитанного на основании эффектов от применения буспирона и бетагистина по-отдельности, при каждом уровне доз для каждой временной точки (уровень значимости р<0,05).
#

$
, ,  - достоверное отличие от ожидаемого (расчетного) аддитивного эффекта комбинации буспирон + пирацетам, рассчитанного на основании эффектов от применения буспирона и пирацетама по-отдельности, при каждом уровне доз для каждой временной точки (уровень значимости р<0,05).
Статистический анализ: статистические различия между группами оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента (при уровне значимости р<0,05).
Результаты: В целом, функциональное состояние животных, фиксируемое в первую неделю после операции, было лучше в группах, получающих какой-либо препарат, по сравнению с группой плацебо, которой вводили только носитель. Группы, получающие комбинацию препаратов, на 5 и 7 сутки демонстрировали самые высокие показатели восстановления, достоверно отличающиеся от групп моновведения и плацебо. Более того, наблюдаемый эффект был супераддитивным на каждом уровне концентраций.
Выводы: таким образом был показан синергический эффект для комбинаций буспирон + бетагистин, буспирон + пирацетам при введении в указанных дозах.
Пример 2. Оценка эффективности препаратов в снижении невестибулярного головокружения.
Невестибулярное головокружение может быть смоделировано для грызунов в условиях вращения в течение заданного периода времени.
Крысы: в исследовании участвовали взрослые крысы линии Спрег-Доули, имеющие массу тела 350-370 граммов. Крысы содержались в терморегулируемых боксах (с температурой 21°С) с 12-часовым циклом дня и ночи и достаточным количеством воды и пищи.
Формирование групп исследования: 160 крыс линии Спрег-Доули случайным образом распределяли на 16 равных по составу групп (N=10), отличающихся типом вводимого препарата и дозировкой. Сформированные группы крыс кратко описаны в таблице 1 выше.
Вводимые препараты и дозы: Исследование проводили для 3 препаратов (буспирон, бетагистин, пирацетам), каждый из которых вводили в 3 разных дозах, и для 2 комбинаций (буспирон + бетагистин, буспирон + пирацетам), каждую из которых также вводили в трех дозах. Контролем служила группа крыс, получающих только носитель (группа плацебо). Информация по дозировкам приведена в таблице 1 выше. Все препараты вводили внутривенно (в хвостовую вену) ежедневно в течение недели до начала тестирования. Все дозы приведены в пересчете на человека.
Оборудование: Тест основан на удержании равновесия крысами на приподнятой над землей узкой планке (ширина 3 см, длина 1 м). Предварительно в течение 2 минут крыс вращали со скоростью 50 оборотов в минуту в закрытом отсеке, после чего перемещали на узкую планку, ярко освещенную на старте, и наблюдали за движением животных в течение 120 секунд. В таком формате эксперимент повторяли трижды с интервалом 30 минут.
Оценка контроля равновесия животными: проводится путем подсчета числа падений с планки и промахов при движении по ней для каждого животного. Далее для группы формируется общая оценка, представляющая собой среднее арифметическое всех индивидуальных оценок.
Статистический анализ: статистические различия между группами оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента (при уровне значимости p < 0,05).
Результаты: Полученные данные приведены в таблицах 4 и 5. Комбинация буспирона с любым заявленным препаратом заметно снижала функциональное головокружение у крыс по сравнению с плацебо и соответствующими группами моновведения. Более того, для тестируемых комбинаций при введении в указанных дозах наблюдался синергический эффект их действия (таблицы 4 и 5).
Таблица 4. Влияние буспирона и бетагистина, применяемых по-отдельности или в комбинации, на способность удерживать баланс при моделировании условий возникновения невестибулярного головокружения.
Лечение
Группа№
Оценка контроля равновесия(число падений и промахов)
Препарат
мг/сутки
(среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе, ст.отклонение)
Плацебо
-
1
13,3 (0,67)
Буспирон
5
2
10,5 (0,73)
50
3
10,1 (0,53)
100
4
9,7 (0,89)
Бетагистин
16
5
9,8 (0,69)
720
6
9,9 (0,82)
1440
7
8,9 (1,1)
Буспирон + бетагистин
100 + 1440
8
4,9 (0,50)<sup>*</sup>
5 + 16
9
5,5 (0,90)<sup>#</sup>
50 + 720
10
5,1 (0,60)<sup>$
#

$
, ,  – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации буспирон + бетагистин, рассчитанного на основании эффектов от применения буспирона и бетагистина по-отдельности, при каждом уровне доз (уровень значимости р<0,05).
Таблица 5. Влияние буспирона и пирацетама, применяемых по-отдельности или в комбинации, на способность удерживать баланс при моделировании условий возникновения невестибулярного головокружения.
Лечение
Группа№
Оценка контроля равновесия(число падений и промахов)
Препарат
мг/сутки
(среднее арифметическое индивидуальных оценок в группе, ст.отклонение)
Плацебо
-
1
13,3 (0,67)
Буспирон
5
2
10,5 (0,73)
50
3
10,1 (0,53)
100
4
9,7 (0,89)
Пирацетам
200
11
11,9 (0,85)
2400
12
11,1 (0,60)
6000
13
10,5 (0,75)
Буспирон + Пирацетам
100 + 6000
14
5,2 (0,50)<sup>#</sup>
5 +200
15
5,0 (0,90)<sup>*</sup>
50 + 2400
16
5,7 (0,50)<sup>$
#

$
, ,  – достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации буспирон + пирацетам, рассчитанного на основании эффектов от применения буспирона и пирацетама по-отдельности, при каждом уровне доз (уровень значимости р<0,05).
Пример 3. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька с комбинацией 64 мг буспирона и 936 мг бетагистина или комбинацией 20 мг буспирона и 980 мг пирацетама и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 500 мг каждая.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают комбинацию 64 мг буспирона и 936 мг бетагистина или комбинацию 20 мг буспирона и 980 мг пирацетама с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 5. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают комбинацию 32 мг буспирона и 468 мг бетагистина или комбинацию 10 мг буспирона и 490 мг пирацетама с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии.