Биодоступность Циклоспорина А в альтернативной схеме иммуносупрессии при лечении пациентов трансплантацией донорским органом после заместительной терапии экстракорпоральной детоксикацией

задачей является обеспечение защиты донорского органа от воздействия ряда факторов влияющих на них на этапах получения и непосредственно трансплантации. Получение сохранного донорского органа зависит от особенностей ведения асистоли-ческого донора в клинике, для чего требуется опыт врача, из числа анестезиологов-реаниматологов стационара - донорской базы. Несмотря на факторы, зависящие от совместной работы реаниматологов и трансплантационного центра решение организационных вопросов остается в компетенции администраций клиник и судебно-медицинской службы.

Стандартная техника трансплантации донорской почки реципиенту заключается в формировании соустий между артериальным и венозным сосудами почки и одноименными подвздошными сосудами реципиента и в формировании соустья между мочеточником и мочевым пузырем реципиента.

Удовлетворительным результатом трансплантации донорской почки принято считать нормализацию уровня мочевины, креатинина и адекватный диурез у реципиента в течение 7 - 14 суток после пересадки, в случае достижения диуреза и в последующем нормализация шлакового и электролитного состава за период от 14 до 20 суток после пересадки функцию трансплантата принято считать отсроченной, полное отсутствие его функции в течение более чем 20 суток является показанием к трансплантатэктомии.

Иммуносупрессия у пациентов после трансплантации донорской почки достигается путем применения ингибиторов кальци-неврина (циклоспорин, такролимус), подавления пролиферации лимфоцитов (майфортик, селлсепт) ингибиторов моноклональ-ных антител и ингибиторов пролиферативного сигнала (эвероли-мус или сертикан), специфического воздействия на макрофаги и Т-клетки (кортикостеройды). Несмотря на значительные успехи в иммуносупрессивной терапии, основной проблемой в Республике Казахстан все еще остается криз отторжения трансплантата в раннем и в отдаленном послеоперационном периоде. Для отслеживания состояния пересаженной почки у реципиентов выполняются обще-клинические и иммунологические исследования, важное значение имеет морфологическое исследование биопсионного материала из трансплантата.

При развитии острого или хронического криза отторжения производятся мероприятия направленные на подавление иммунного ответа реципиента на трансплантат коррекцией схемы иммуносупрессии, мероприятия для улучшения тканевого кровотока в пересаженном органе. Действительно основной задачей

при лечении реципиента с почечным аллотрансплантатом и развившимся кризом отторжения является сохранение его функции, однако вопрос целесообразности сохранения трансплантата, и, вариант трансплантатэктомии пересматривается тщательно, так как развившаяся нефропатия может явиться необратимой с угрозой для жизни пациента.

Несмотря на опыт службы трансплантации Республики остается много организационных вопросов. Важным вопросом для службы трансплантации остается укрепление правовой базы донорства. Одними из важных условий для работы службы является солидарная осознанность и единение медицинских работников стоящих на этапах органного донорства и трансплантации, не менее важным условием является устранение социально-напряженного отношения широких слоев населения к службе. Важная задача самой службы трансплантации Республики - разработка и внедрение концепции единой системы интегрированной с системами трансплантации других государств, главной целью которой является переход от частных случаев к широкому использованию в практике операций по трансплантации органов и тканей.

Литература

1. Багненко С.Ф., Логинов И.В., Скворцов А.Е., Ульянкина И.В., Ананьев А.Н., Мойсюк Я.Г., Резник О.Н. //IV всероссийский съезд трансплантологов памяти академика В.И. Шумакова. - 9-10 ноября 2008г.

- г. Москва - С. 326-327.

2. Причины дефицита донорских органов и возможные пути их устранения // Материалы городской научно-практической конференции «Органное донорство», Москва 2006 год, стр. 8 - 10 (соавт. В.А. Гуляев, И.В. Погребниченко).

3. Ильинский И.М., Белецкая Л.В., Балакирев Э.М. и др. Гломеруло-нефрит и другие болезни клубочков аллотрансплантата в позднем послеоперационном периоде. // Вестник трансплантации и искусственных органов. - 2001 - 1. - С. 35-39.

4. Influence of up - down inversion of the blood flow in the kidney allograft //ESOT, 2007 Prague, сборник абстрактов, стр. 178 (соавт. M Kaabak, A Zokoev, N Babenko, E Platova, R Ahmetshin).

5. Perfusion preservation maintains myocardial ATP levels and reduces apoptosis in an ex vivo rat heart transplantation model // Surgery. — 2005.

— 138. — № 4. — P. 795-805. Peltz M., He T.T., Adams GA. 4th. et al.

6. Kung P.C., Goldstein G., Reinherz E.L., et al. //Science. - 1979. - Vol. 206. - Р. 347.

7. Mihatsch M.J., Ryffel B., Gudat F. //Kidney Int. - 1995. - No 48. -Suppl. 52. - P. S63-S69.

Биодоступность Циклоспорина А в альтернативной схеме иммуносупрессии при лечении пациентов трансплантацией донорским органом после заместительной терапии экстракорпоральной детоксикацией

Жамбулова А. С.

Национальный научный центр хирургии им. А.Н. Сызганова Алматы, Республика Казахстан

С начала 80-х годов прошлого столетия в клиническую трансплантацию внедрен препарат Циклоспорин А (СуА), и результаты применения этого препарата признаны основой иммуносупрессии при трансплантации солидных органов. Циклоспорин представляет собой небольшой циклический полипептид грибкового происхождения, состоит из 11 аминокислот, имеет невысокий молекулярный вес и основное действие иммуносупрессивной активности зависит от циклической структуры СуА, механизм действия в свою очередь связан с ингибиринованием кальциневрина и селективнным блоком компетентных клеток иммунного ответа. Сам СуА нейтрален и нерастворим в воде, но растворим в органических растворителях и жирах, что диктует

В этой публикации отражены результаты применения иммуносупрессии у 19 пациентов получавших заместительную почечную терапию гемодиализом и получивших лечение аллотрансплантации донорской почки. На основе применения трехкомпонентной иммуносупрессии - Мофетил Микофе-нолат, стеройд и препарат имеющего в своем составе Циклоспорин А предприняты попытка установления отличий между ранее применявшимся базовым иммуносупрессором Циклоспорина в составе препарата Сандиммун Неорал и Циклоспорина в составе Панимун Биорал.

создания определенной лекарственной формы для его всасывания при приеме внутрь и создания условий для проникновения

Журнал Национального научного центра хирургии им. А.Н. Сызганова

57

основного вещества в плазме крови.

Действительно важной задачей при применении СуА является достижение его оптимальной концентрации в крови реципиентов получивших донорский орган, однако достижение этой оптимальной концентрации в клинической практике представляет определенную проблему в связи с высокой интра- и интериндивидуальной вариабельностью и узким терапевтическим окном. Для достижения оптимальных концентраций СуА в крови и его биодоступности предлагались и создавались различные лекарственные формы, и на практике многих лет оптимальной признана такая лекарственная форма которая представляет собой микроэмульсию в форме капсул для приема внутрь и один из таких форм препарата назван Сандиммун Неорал. Основным веществом Сандиммуна Неорала является СуА, и в настоящее время Сандиммун Неорал является наиболее используемым препаратом СуА, и его преимущества по сравнению с ранними лекарственными формами СуА доказывались неоднократно.

Следует учесть что для улучшения биодоступности препарата создан принцип микроэмульсии однако и такая форма имеет пропорциональную зависимость эффекта от дозы, зависимость от абсорбции желчью и от состояния желудочно-кишечного тракта, в связи с чем СуА во многих случаях имеет минимальный терапевтический индекс, поэтому биодоступность препарата имеет важное значение.

Как упоминалось ранее всасываемость и биодоступнсть орального препарата содержащего СуА имеет зависимость от всасываемости в ЖКТ, однако состояние ЖКТ не у всех реципиентов получивших почечный аллотрансплантат без признаков уремического поражения и степень поражения ЖКТ в большинстве случаев прямо пропорционально сроку ТХПН и сроку получения заместительной почечной терапии и следовательно улучшенное всасывание и биодоступнсть циклоспорина прямо пропорционально регрессу уремических поражений ЖКТ.

Цель работы - сравнить биодоступность орального циклоспорина находящегося в составе препарата Панимун Биорал (содержимое капсулы - прозрачная жидкость) и в составе препарата Сандиммун Неорал у пациентов после лечения трансплантацией донорской почки.

В исследование включены 19 пациентов со стабильным клиническим течением после перенесенной аллотрансплантации донорской почки, при этом 13 реципиентов получили донорскую почку более 6 месяцев тому назад и 6 в период до 6 месяцев. Все реципиенты почечных аллотрансплантатов получали трех-компонентную иммуносупрессию - СуА, Мофетил Микофенолат и стеройд. В качестве базового иммуносупрессора в составе которого был СуА был применен Панимун Биорал (Panimune Bioral Panacea Biotech). Базовый иммуносупрессант все пациенты получали 2 раза в течение суток и доза препарата имела отличия в зависимости от срока послетрансплантационного периода и уровня концентрации СуА в крови. Количество дозировки базового иммуносупрессорного препарата постепенно снижалась, так у пациентов в начальном послетранспланта-ционном периоде применялось 8 - 12 мг/кг массы тела/день, а у пациентов к сроку более 6 месяцев после трансплантации

Таблица 2. Сравнение фармакокинетических параметров базового иммуносупрессанта СуА в группах больных с поражением ЖКТ различной степени тяжести

доза была такой 3,5 - 5 мг/кг массы тела/день. Статистический анализ результатов исследований проведен с помощью программы Excel 97 (Microsoft).

Следует указать, что обращалось внимание на исходное состояние ЖКТ у пациентов перед трансплантацией донорской почки и уремическое поражение ЖКТ в виде очаговых эрозий без склонности к кровоточивости противопоказанием к хирургическому лечению не являлись. Условно степень уремического поражения ЖКТ у реципиентов почечного аллотрансплантата разделялось на поражение легкой и средней степени тяжести, следовательно у 10 пациентов степень уремического поражения ЖКТ расценивалось как поражение средней степени тяжести, у остальных легкой степени.

Концентрацию СуА в цельной крови определяли до приема препарата (Су0) и после приема через 2 часа (Су2) иммунофер-ментным методом посредством анализатора фирмы "ЭББОТ" в двух уровнях. Первый уровень определялся утром до приема циклоспорина - СуА0 и второй уровень после приема препарата, что обозначалось СуА2. Согласно многих литературных источников существует рекомендованный уровень концентрации в крови СуА, так в раннем послеоперационном периоде и до первых 6 месяцев показатель СуА0 рекомендовано поддерживать на уровне от 200 до 400 нг/мл, а СуА2 от 800 до 1200 нг/мл, по истечении 6 месяцев после аллотрансплантации СуА0 от 50 до 200 нг/мл, и соответственно СуА2 от 600 до 800 нг/мл.

После перорального приема Панимун биорала, для отслеживания биодоступности СуА в крови были использованы вышеуказанные параметры СуА0 и СуА2. У пациентов с уремическим поражением ЖКТ расцененным как легкой степени концентрация СуА в крови отмечалось как более устойчивое, у пациентов с поражением ЖКТ средней степени тяжести существовала необходимость в повышении дозировки Панимун биорала с целью достижения целевых концентраций СуА в крови.

Выше указанные данные имеют характерную для базового иммуносупрессанта форму. Для сравнения биодоступности СуА в случае когда для лечения базового иммунносупресан-та применялся Сандиммун Неорал произведено сравнение ранних данных и замечено что полученные нами данные при применении Панимун Биорала принципиально не отличаются от ранее полученных для Сандиммуна Неорала.

Таким образом представленные нами данные свидетельствуют о подобии двух лекарственных форм. Панимун Биорал по основным характеристикам не имеет принципиальных от-

Таблица 1. Характеристика обследованных больных

Параметры Пациенты после трансплантации сроком до 6 мес. Пациенты после трансплантации более 6 мес.

Число больных Возраст Доза (мг/кг/сутки) Креатинин крови (ммоль/л) Мочевина (ммоль/л) 6 26 - 44 8,0 - 12,0 0,25+0,03 28+2,5 13 19 - 41 3,5 - 5,0 0,14+0,02 10,6+3,5

Группы пациентов и параметры Уремическое поражение ЖКТ легкой степени пациентов получающих базовый иммуносупрессант Паниммун Биорал

Пациенты после трансплантации в течение первых 6 месяцев СуА 0 нг/мл СуА 2 нг/мл 255,6+28,1 1064,38+ 113,81 188,9+19,2 776,3+41,1 226,2+18,4 1105,4+48,4 177,1+21,6 824,1+39,7

Пациенты после трансплантации после 6 месяцев СуА 0 нг/мл СуА 2 нг/мл 150,4+25,9 648,9+30 121,4+22,6 625,4+60,2 123,7+18,7 625,4+27 119,8+24,5 603,8+76,1

личий от Сандиммун Неорала.

Литература

1. Баранова Ф.С., Мелюкова Ю.Ф., Попова Л.Т., Корсакова Т.В., Котенко О.Н., Ржевская О.Н., Тарабарко Н.В., Мойсюк Я.Г. Фар-макокинетика циклоспорина А в составе препарата биорала у больных после аллотрансплантации почки Т.3 № 4 2001г., Нефрология и диализ стр. 451 - 453

2. Best J.H., Sullivan S.D., The changing cost-effectiveness of renal transplantation: the impact of improvements in immunosuppressive therapy. Transplant Rev 1998; 12:34.

3. Danovich G.M. Choice of immunosuppressive drugs and individualization of immunosuppressive therapy for kidney transplant patients. Transplant proc 1999;31 suppl. 8A:2.

4. Denton M.D., Magee C.C., Sayegh M.H. Immunosupressive strategies in transplantation. Lancet 1999;353:1083.

5. Fassi A., Sangalli F,. Colombi F, et al. Beneficial effects of calcium channel blockade on acute glomerular hemodynamic changes induced by cyclosporine. Am J Kidney Dis 1999;33:267.

6. Levy G.A. C, monitoring strategy for optimizing ciclosporyn immunosupression from Neoral formulation. BioDrug 2001; 15 (5): 279 - 290.

7. Singb S, Sbarma D.R., A review of absorption characteristic of microemulsion cyclosporin product over the last 2 year in Indian subject. J. Indian Med Association. 1999; 97 (3): 114-117.

8. Singb S., Sbarma D.R., Evaluation of kidney function and cyclosporyn level in renal transplant recipient on Panimmune Bioral in post transplant period. J Indian Med Assotiation. 1999 May; 97 (5): 204-205.