АНТИСЕПТИЧЕСКАЯ МАЗЬ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (2 ВАРИАНТА)
ANTISEPTIC OINTMENT FOR OUTWARD APPLICATION (2 VERSIONS)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано в медицине и ветеринарии для производства антисептических мазей наружного применения, обладающих антимикробным и противогрибковым действием и предназначенных для лечения заболеваний кожных покровов различной этиологии у людей и животных.
Для лечения поражений кожных покровов различной этиологии у людей и животных применяют в настоящее время различные мази, в том числе мази с антисептическим агентом на основе медь-серебро- и цинксодержащих компонентов, имеющих широкий спектр антимикробных действий.
В медицинской практике и ветеринарии широко известно антимикробное действие названных металлов, а также Au, Pt, Pd (см. Н.Е.Morton, Pseudomonas in Disinfection, Sterilisation and Preservation, ed. S.S.Block, Lea and Febider 1977 и N.Grier, Silver and Its Compounds in Disinfection, Sterilisation and Preservation, ed. S.S.Block, Lea and Febiger, 1977).
В частности, известны мази, содержащие сульфадиазин серебра и пиперациллин натрия /Патент US 4535078, опубл. 1985 г./, или - ранозаживляющие материалы на основе животных тканей, пропитанных серебряной солью сульфадиазина /Патент US 4599226, опубл. 1987 г./.
Общие недостатки данных лекарственных средств, кроме "привыкания" к ним микроорганизмов, следующие:
наличие противопоказаний из-за побочных действий, свойственных сульфамидным препаратам: лейкопения, аллергия, диспепсические расстройства, нецелесообразность их применения для лечения гнойных ран и ожоговых поверхностей с обильной экссудацией.
В техническом решении по патенту RU №2146127 для ускорения заживления инфицированных ран предложена мазь, содержащая носитель в виде геля полиэтиленоксида, бактерицидный компонент в виде атомарного коллоидного серебра, стабилизатор последнего в виде поливинилпирролидона и полиэтиленноксида (ПЭГ-1500).
Однако использование в составе мази коллоидного серебра требует введения в ее состав дополнительных компонентов в виде стабилизаторов мазевой системы для исключения агломерации частиц серебра, что увеличивает затратную часть на изготовление мази.
В техническом решении по патенту RU №2331407 для повышения активности препарата предложен гель в виде липосомальной формы водорастворимых веществ с антисептическим агентом на основе электролитического серебра, получение которого основано на использовании электролизера, заполненного электролитом в виде жидкой фазы натрий-ацетатного буфера и в котором размещены плоские серебряные электроды с содержанием серебра 99,99.
Использование энергетического способа получения электролитического серебра, а также приведенные в данном техническом решении технологические процессы получения геля в виде липосомальной формы водорастворимых веществ увеличивают затратную часть на изготовление препарата по изобретению.
3
2
2
2
3
2
Для лечения и профилактики отитов наружного слухового прохода по патенту RU №2297840 предложена мазь с антисептическими свойствами, содержащая носитель в виде полиэтиленгликоля и смеси солей ацетат Cu(CHCOO)HO и ацетата серебра (AgCHO) при соотношении: 1:0,1, являющихся донорами ионов серебра и меди в образованной структуре мази.
Хотя указанные соединения эффективны в виде растворимых солей, они не обеспечивают продолжительной защиты, т.к. происходит снижение антисептического действия вследствие комплексообразования свободных ионов серебра.
Известно также и использование цинксодержащего компонента в антисептических мазях наружного применения (см. по патент RU №2160089), в соответствии с которым мазь содержит носитель в виде жировой основы, активные компоненты в виде витамина A, D и Е, салициловую кислоту, оксид цинка и др. Применение мази предназначено для уменьшения воспалительных процессов кожных покровов.
Данная антисептическая мазь содержит значительную часть оксида цинка, многокомпонентна, что увеличивает затратную часть на ее изготовление.
Из известного уровня техники (см. патент RU 2131269 (WO 94046003/14), публ. 10.06.1999 г.) также следует, что решение технической проблемы по повышению активации выделения ионов серебра и ионов Cu, Zn в водной дисперсии порошков металлов может быть реализовано при наличии в кристаллической решетке указанных металлов значительных линейных, точечных дефектов, приводящих к нерегулярности поверхности и к структурным неоднородностям на нанометровом уровне. Однако процесс получения таких структур металлов из группы Ag, Cu, Zn или их сплавов, или их соединений в виде нанокристаллического порошка основан на методе холодной механической обработки (помол, дробление, растирание) при температуре ниже температуры их рекристаллизации, что требует разработки специальных режимов, в том числе температурных, приводящих к удорожанию технологических процессов.
Таким образом, из известного уровня техники в целом следует, что известные антисептические мази наружного применения с использованием приведенных в их рецептуре антисептических агентов на основе серебро-медь- и цинксодержащих компонентов по тем или иным обстоятельствам не соответствуют требованиям: получения высокоэффективных антисептических средств пролонгированного действия при низкой затратной части на их изготовление.
+
2+
+
Вместе с тем известен высокоэффективный антисептический агент, созданный на основе неорганических компонентов (см. патент RU №2330673). В данном техническом решении предлагается антисептический агент в виде дисперсного бентонитового порошка, интеркалированного ионами Ag или/и ионами Cu, которые получены при модификации растворами неорганических солей нитрата серебра или сульфата меди бентонита, предварительно обогащенного катионами Na при обработке его водным раствором неорганической соли натрия с последующей его очисткой от анионов.
+
2+
Из данного технического решения следует, что композиция антисептического агента в виде бентонитового порошка, интеркалированного ионами Ag или/и ионами Cu, получена из минеральных, экологически безопасных компонентов, биологически совместимых с тканями живых организмов, и может быть использована в качестве добавок в различных отраслях, в том числе медицине и ветеринарии для антимикробной обработки поврежденных зон кожных покровов, например, в составе различных мазевых основ или гелей, способных поглощать микробные и тканевые токсины.
Однако в данном техническом решении не решена задача по составу рецептуры мази наружного применения, в том числе для обработки незаживающих ран, трофических язв, ожогов, дерматоза, гнойничковых заболеваний кожи.
+
2+
Кроме того, антисептический агент на основе смеси бентонитовых порошков, интеркалированных ионами Ag и ионами Cu, в структуре мази наружного применения может привести к аллергии при обработке кожных покровов больных диабетом.
При выборе ближайшего аналога заявляемого изобретения разработчики принимали во внимание следующие обстоятельства:
при создании антисептической мази, согласно известному уровню техники, состав ее содержит, по меньшей мере, два основных компонента, а именно: основу-носитель и антисептический агент, функциональные особенности которого определяют технологические возможности мази при наружном ее применении;
при создании препарата на основе дисперсных бентонитовых порошков, интеркалированных ионами названных металлов (патент RU №2330673), используют основу-носитель с антисептическим агентом, что способствует эффективному распределению препарата на обрабатываемых поверхностях, снижает затратную часть на изготовление препарата при высокоэффективной антисептической активности.
Задача заявляемого изобретения состояла в создании мазей наружного применения, обеспечивающих технический результат пролонгированного антисептического воздействия при низких затратах на используемые в ней активные компоненты, биологически совместимые с различными кожными покровами человека, а также животных.
Для решения поставленной технической задачи предложены два варианта антисептической мази наружного применения.
+
2+
+
Для решения поставленной технической задачи антисептическая мазь наружного применения по первому варианту содержит основу и антисептический агент в виде дисперсного бентонитового порошка, интеркалированного ионами Ag или/и ионами Cu, которые получены при модификации водными растворами нитрата серебра или сульфата меди бентонита, предварительно обогащенного катионами Na при обработке его водным раствором неорганической соли натрия с последующей его очисткой от анионов, согласно изобретению в качестве основы используют вазелин медицинский или смесь вазелина медицинского с ланолином при соотношении их вес.ч., соответственно, как 1:(0,1-0,5), при этом мазь дополнительно содержит эфирное растительное масло и имеет следующее содержание компонентов в ней, мас.%:
Бентонитовый порошок, интеркалированный ионами Ag<sup>+</sup>, или бентонитовый порошок, интеркалированный ионами Cu<sup>2+</sup>, или смесь названных порошков при соотношении 1:(0,1-0,4)
1-10
Масло
0,01-0,3
Основа
остальное
при этом количественное содержание металлов в составе мази 0,05-0,5 мас.%.
+
Согласно изобретению при интеркаляции бентонита, обогащенного ионами Na, используют растворы названных неорганических солей серебра, меди при соотношении:
бентонит: раствор, как 1:(10-40).
Согласно изобретению бентонитовые порошки или смеси их, интеркалированные ионами серебра, меди, имеют массовую долю названных металлов - 2-6 мас.%.
Согласно изобретению в качестве эфирного растительного масла используют розовое масло или масло шалфея, или смесь их при соотношении 1:(0,1-0,5).
+
2+
+
2+
+
2
4
Антисептическая мазь наружного применения по второму варианту содержит основу и антисептический агент в виде бентонитовых порошков, интеркалированных ионами Ag или/и ионами Cu, которые получены при модификации водными растворами нитрата серебра или сульфата меди бентонита, предварительно обогащенного катионами Na при обработке его водным раствором неорганической соли натрия с последующей его очисткой от анионов, согласно изобретению в качестве основы используют вазелин медицинский или смесь вазелина медицинского с ланолином при соотношении 1:(0,1-0,5), мазь дополнительно содержит эфирное растительное масло и бентонитовый порошок, интеркалированный ионами Zn, который получают после модификации бентонита, обогащенного катионами Na при обработке его растворами неорганических солей цинка хлорида (ZnCl) или цинка сульфата (ZnSO), его очистки от солей натрия и диспергирования, при этом смеси бентонитовых порошков имеют соотношение:
+
2+
бентонитовые порошки, интеркалированные ионами Ag и Zn, как 1:(0,2-0,8);
2+
2+
бентонитовые порошки, интеркалированные ионами Cu и Zn, как 1:(0,2-0,5);
+
2+
2+
бентонитовые порошки, интеркалированные ионами Ag, Zn и Cu, как 1:(0,2-0,8):(0,2-0,5), причем мазь имеет следующее содержание компонентов в ней, мас.%:
Смесь бентонитовых порошков
1-10
Масло
0,01-0,3
Основа
остальное
при количественном содержании металлов в составе мази 0,05-0,5 мас.%.
+
Согласно изобретению при интеркаляции бентонита, обогащенного ионами Na,используют растворы названных неорганических солей серебра, меди и цинка при соотношении: бентонит: раствор, как 1:(10-40).
Согласно изобретению бентонитовые порошки, интеркалированные ионами серебра, меди, цинка, имеют массовую долю названных металлов 2-6 мас.%.
Согласно изобретению в качестве эфирного растительного масла используют розовое масло или масло шалфея, или смесь их при соотношении: 1:(0,1-0,5).
При реализации изобретения благодаря наличию в рецептуре мази:
эфирного растительного масла улучшаются антисептические, анестезирующие и противовоспалительные свойства мази при лечении кожных заболеваний:
антисептических агентов в виде дисперсных бентонитовых порошков, интеркалированных ионами серебра, меди и цинка, обеспечивается эффективность распределения их в жировой основе мази, а большая площадь контактного взаимодействия названного агента с бактериальной средой повышает эффективность антимикробного и противогрибкового воздействия на патогенную микрофлору;
жировой основы в виде вазелина медицинского или смеси вазелина медицинского с ланолином обеспечивается смягчающее и защитное действие на кожные покровы.
Используемый в рецептуре заявляемого изобретения состав компонентов соответствует требованиям их синергетической совместимости, при этом наличие в мазе антисептического агента в виде дисперсного бентонитового порошка, интеркалированного ионами цинка, приводит к ингибированию аллергенных процессов при обработке кожных покровов.
При анализе известного уровня техники не выявлено технических решений с совокупностью признаков соответствующих заявляемому техническому решению и реализующих вышеописанный результат пролонгирующего действия бактерицидной (антимикробной) и противогрибконой эффективности на кожные покровы теплокровных организмов.
Приведенный анализ известного уровня техники свидетельствует о соответствии заявляемого технического решения критериям «новизна», «изобретательский уровень».
Заявляемое изобретение может быть промышленно реализовано для получения антисептических мазей, предназначенных, например, для обработки раневых, ожоговых, язвенных зон кожных покровов различной этиологии.
Для реализации изобретения используются готовые к применению компоненты:
Эфирное растительное масло, предпочтительно масло розовое, как наиболее эффективное по своим противовоспалительным свойствам; вазелин медицинский (ГОСТ 3582-84 или ФС 42-2456-97); ланолин безводный;
бентонит (монтмориллонит) в Na-форме, например, Саригюхского месторождения (Армения), относящийся к щелочным бентонитам, в которых содержание монтмориллонита (бентонит Na-формы) 75-85 мас %. При выборе данного минерала разработчики исходили из того, что все глинистые минералы обладают определенной емкостью катионного обмена. Эта величина является важной характеристикой минерала и обозначает количество обменных катионов (выраженное в мг-эквивалентах), способных к замещению на катионы другого типа в расчете на 100 г глины. Монтмориллонит обладает самой высокой среди глинистых минералов емкостью катионного обмена (до 150 мг.экв/100 г):
3
4
2
15-20% водные растворы нитрата серебра (AgNO), сульфата меди (CuSO), хлорида цинка (ZnCl) (наиболее доступный химический препарат); натрий хлористый (NaCl); деионизированная вода;
бентонитовый порошок, интеркалированный ионами серебра с массовой долей серебра не менее 2% - ТУ 1794-001-99699175-2007;
2+
бентонитовый порошок, интеркалированный ионами Cu, который получают по известному техническому решению (см. патент RU №2330673);
2+
бентонитовый порошок, интеркалированный ионами Zn, который получают по описанному ниже технологическому процессу.
Процесс модификации (интеркалирования) обогащенного ионами натрия бентонита, предварительно очищенного от анионов натрия (промывка в деионизированной воде, фильтрование, сушка) указанными растворами солей, осуществляли при соотношении бентонит: раствор, как 1:(20-40).
Полученные после интеркалирования ионами серебра, меди полуфабрикаты бентонита очищались от солей натрия, сушились и измельчались.
2+
2+
2
При получении бентонитового порошка, интеркалированного ионами Zn, использовали полуфабрикаты бентонита, предварительно обогащенные ионами натрия, согласно патенту RU №2330673, в соответствии с которым бентонит (монтмориллонит) Na-формы в количестве 5 г заливают, предпочтительно 5% водным раствором NaCl, выдерживают в данном растворе, осуществляя дополнительное обогащение бентонита ионами натрия, затем производят многократную промывку для удаления анионов хлора, последующую фильтрацию через фильтр «белая лента» и сушку. Полученный полуфабрикат модифицировали, предпочтительно, 15% водным раствором цинка хлорида (ZnCl) (наиболее доступный химический препарат). Процесс модификации осуществляли, как и в известном техническом решении по патенту RU №2330673, при выдержке полуфабриката бентонита, обогащенного ионами натрия в указанном солевом растворе и при температуре соответствующей его растворимости в воде. Полученный модифицированный полуфабрикат многократно промывали для удаления солей натрия, фильтровали и сушили, предпочтительно, при температуре выше 20°С и не более 80°С. В результате после многократной промывки для удаления солей натрия, фильтрования, сушки и последующего дисперсионного измельчения получен не содержащий солей натрия проинтеркалированный ионами Zn бентонитовый порошок. Полезный выход продукта 4,8 г. Технологический процесс получения бентонитового порошка, интеркалированного ионами цинка, описан также в техническом решении по заявке №2009117737, приоритет от 13.05.2009 г.
Расход водных растворов на обработку 5 г полуфабриката составил: бентонит: водный раствор, как 1:20.
Дисперсность частиц бентонитовых порошков, интеркалированных ионами указанных металлов, оценивалась с использованием электронных микроскопов. Размер частиц бентонитовых порошков после их интеркалирования, очистки в деионизированной воде от солей натрия, сушки и диспергирования, в основном, не более 150 нм.
Массовую долю серебра, меди и цинка в интекалированных ионами металлов бентонитовых порошков оценивали с использованием титрометрических анализов.
Так, в частности, при проведении титрометрического анализа по определению мас.% содержания серебра в бентонитовом порошке (ТУ 1794-001-99699175-2007), были использованы в качестве реагентов разложения исследуемых образцов смесь серной и азотной кислот, в качестве раствора титранта - раствор роданида аммония (или калия), в качестве индикатора - раствор железоаммонийных квасцов.
В результате проведенных исследований было установлено, что бентонитовые порошки в зависимости от исходного сырьевого продукта, количества активирующих и модифицирующих реагентов, содержат от 2 до 6 мас.% серебра, меди, цинка.
Указанное мас.% содержание названных металлов в бентонитовых порошках оптимально. Увеличение мас.% содержания их приводит к возрастанию затратной части, при уменьшении мас.% содержания названных металлов в интеркалированном бентонитовом порошке снижается антисептическая активность получаемой по заявляемому изобретению продукции.
При реализации заявляемого технического решения обеспечивается создание мази наружного применения с компонентным составом, образующим недорогую синергетическую композицию, использование которой обеспечивает высокоэффективное бактерицидное пролонгирующее действие, в том числе с противоаллергенным эффектом на кожные покровы тканей теплокровных, например, при обработке различных инфицированных ран, не реагирующих на лечение известными средствами.
Мазь наружного применения по изобретению не токсична, не вызывает аллергии, не имеет противопоказаний и обладает высокими противоотечными, сорбционными, ионообменными и противовоспалительными свойствами.
Реализация изобретения при изменении состава используемых компонентов, заданного весового соотношения их приведет к ухудшению эксплуатационных свойств мази или к удорожанию процесса ее получения.
Реализация изобретения поясняется следующими конкретными примерами его выполнения:
Пример 1 - для изготовления 50 г, мази использовали:
+
бентонитовый порошок, проинтеркалированный ионами Ag, - 2,5 г, при количественном содержании серебра в порошке - 4 мас.%;
розовое масло - 0,075 мл;
вазелин медицинский - остальное до 50 г. Количественное содержание серебра в мази составило 0,2 мас.%.
Пример 2
+
2+
Смесь бентонитовых порошков, проинтеркалированных ионами Ag и Cu, - 2,5 г, при их соотношении - 1:0,2. Количественное содержание серебра в дисперсном бентонитовом порошке - 4 мас.%, содержание меди - 3,5 мас.%;
розовое масло - 0,075 мл;
смесь вазелина медицинского и ланолина безводного при соотношении 1:0,3 - остальное до 50 г мази. Количественное содержание металлов в мази составило: 0,2 мас.%.
Пример 3
+
2+
Смесь бентонитовых порошков, проинтеркалированных ионами Ag и Zn при соотношении 1:0,5, - 2,55 г. Количественное содержании серебра в дисперсном бентонитовом порошке - 5 мас.%, содержание цинка - 5 мас.%;
розовое масло - 0,075 мл;
вазелин медицинский остальное до 50 г мази. Количественное содержание металлов в мази составило 0,255 мас.%.
Пример 4
+
2+
2+
Смесь бентонитовых порошков, проинтеркалированных ионами Ag, Zn и Cu при соотношении 1:0,5:0,2, - 3,4 г. Количественное содержание серебра в дисперсном бентонитовом порошке - 2 мас.%, цинка - 2 мас.%, меди - 2 мас.%;
розовое масло - 0,075 мл;
вазелин медицинский - остальное до 50 г мази. Количественное содержание металлов в мази составило 0,41 мас.%.
Пример 5
2+
бентонитовый порошок, проинтеркалированный ионами Cu, - 2,0 г, при количественном содержании меди 2 мас.%;
розовое масло 0,05 мл;
вазелин медицинский - остальное до 50 г мази. Количественное содержание меди в мази составило 0,08 мас.%.
При изготовлении антисептической мази по примерам 1-5 названные в данных примерах компоненты смешивали (растирали) между собой при температуре не менее 20°С до образования однородной массы. Готовую мазь расфасовывают в сосуды емкостью не более 50 г с плотно закрывающейся крышкой.
Мазь обладает высокой стабильностью, имеет хорошее качество, характеризуется полной безвредностью. Биологическая ценность и качество мази не зависят от срока хранения. Предпочтительно хранить мазь в прохладном месте.
Антисептические свойства изготовленных по примерам 1-5 мазей оценивались по их действию на наиболее типичные патогенные микроорганизмы:
грамположительные и грамотрицательные бактерии, соответственно Staphylococcus aureus; Pseudomonas auruginosa;
культура грибов - Aspengilus niger.
Микроорганизмы культивировались на мясопептонном бульоне. Затем производился посев культур на твердую питательную среду Сабуро для культивирования Aspengilus niger, и мясопептонный агар для других культур.
Обработанные испытываемыми образцами (примеры 1-5) стандартные диски диаметром 5 мм накладывали на поверхность питательной среды, предварительно засеянной одним из тест-микроорганизмов.
В качестве контроля выступал физиологический раствор, который в количестве 0,05 мл наносился на питательную среду. Инкубация культур составляла 24-36 часов для бактерий и 5-7 суток для мицелярных грибов.
Антисептическая активность мазей определялась отсутствием зоны задержки роста тест-микроорганизмов в мм (путем измерения диаметра), вокруг вышеуказанных дисков в месте их нанесения. Исследования показали высокую активность мазей в отношении всех использованных культур бактерий и грибов.
Согласно среднестатистическому анализу диаметр зон задержки роста тест-микроорганизмов (Staphylococcus aureus; Pseudomonas auruginosa) вокруг стандартных дисков, обработанных мазями по примерам 1-5, составил 12-мм, причем наибольшие значения диаметров по зонам задержки роста тест-микроорганизмов имели место при использовании мазей по примерам 1-4.
Обработка данных по контрольному примеру показала наличие роста названных тест-микроорганизмов в зоне нанесения физиологического раствора.
Рост тест-микроорганизмов (Aspengilus niger) при использовании препаратов по примерам 1-5 не выявлен в течение 6 суток.
Оценка антисептических свойств мазей наружного применения оценивалась также при их применении на больных:
Пример 1.1. Больному с жалобами на множественные воспаленные элементы на коже при диагнозе угревая сыпь было назначено использование мази по примеру 1, ежедневно в течение десяти дней. На седьмой день воспаленные элементы уменьшились в 10 раз, краснота и отек исчезли.
Пример 1.2. Подросток, возраст 12 лет. Анамнез. Бородавка диаметром 3 мм на левой ладони. Лечение: бородавку начали смазывать ежедневно в течение месяца с использованием мази по примеру 2. Бородавка за месяц почернела. Далее смазывали бородавку через два дня на третий в течение следующего месяца, бородавка отвалилась. Место, где была бородавка, затянулось молодой кожицей.
Пример 1.3. Больной. Диагноз сахарный диабет, гнойный процесс мягких тканей голени. Анализ содержимого раны показал наличие грамположительной и грамотрицательной микрофлоры. Лечение: - путем наложения салфеток, покрытых слоем мази по примеру 4. Ежедневная смена повязок с предшествующей обработкой раны путем облучения кварцем 3-10 мин, удалением нагноений и нежизнеспособных тканей. На 3-и сутки рана очистилась. Посев стерилен. На 5-е сутки появилась активная эпителизация.
Эффект от применения антисептической мази по изобретению объясняется тем, что в заявленном составе мази используется дисперсный бентонитовый порошок, являющийся биологически активным сорбентом гнойно-некротических масс и других продуктов распада тканей, и при наличии которого одновременно при взаимодействии с различными продуктами распада тканей происходят реакции ионного обмена их с катионами металлов, находящимися в слоистой структуре интеркалированного бентонита, что обеспечивает антисептическое пролонгированное воздействие на обрабатываемые кожные покровы, пораженные различными микроорганизмами.