ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К ИНГИБИТОРАМ HSP90

1. Способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество MPC-0767 или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
2. Способ по п. 1, в котором рак является рефрактерным к лечению или рецидивировал после лечения по меньшей мере одним терапевтическим средством.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором фармацевтическая композиция содержит мезилатную соль MPC-0767.
4. Способ по п. 2 или 3, в котором по меньшей мере один терапевтический агент выбирают из группы, состоящей из эрлотиниба, афатиниба, лапатиниба, дакомитиниба, гефитиниба, АР32788, позиотиниба, осимертиниба и EGF816.
5. Способ по п. 2 или 3, в котором по меньшей мере один терапевтический агент выбирают из группы, состоящей из гилтеритиниба, креноланиба, тандутиниба, сорафениба, мидостаурина и квизартиниба.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором рак характеризуется тем, что имеет одну или более активирующих мутаций по меньшей мере в одной протеинкиназе, выбранной из рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), рецептора эпидермального фактора роста человека типа 2 (HER2) и fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3).
7. Способ по п. 6, в котором одна или более активирующих мутаций представляет собой мутацию - инсерцию в экзоне 20 (ins20) EGFR или HER2.
8. Способ по п. 6, в котором одна или более активирующих мутаций представляет собой внутренние тандемные повторы (ITD) в FLT3.
9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором рак выбирают из рака желудка, рака толстой кишки, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака яичников, лимфомы, острого миелоидного лейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), множественной миеломы, почечно-клеточного рака, гастроинтестинальной стромальной опухоли, хронического миелоидного лейкоза, мультиформной глиобластомы, астроцитомы, медуллобластомы, меланомы, рака молочной железы и рака поджелудочной железы.
10. Способ по п. 7, в котором рак представляет собой NSCLC.
11. Способ по п. 8, в котором рак представляет собой AML.
12. Способ по п. 9, в котором рак представляет собой CLL.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором субъект представляет собой человека.
14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором фармацевтическая композиция адаптирована для перорального, буккального или парентерального введения.
15. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий введение субъекту одного или более дополнительных активных фармацевтических ингредиентов (API).
16. Способ по п. 15, в котором один или более дополнительных API представляют собой ингибитор протеинкиназы (PKI), химиотерапевтический агент, ингибитор FLT3, ингибитор PD-1/PD-L1, ингибитор пути Bcl-2, ингибитор пути Ras/Raf/MEK/ERK, ингибитор контрольных точек, терапевтический агент, повышающий противоопухолевый иммунитет, или ингибитор EZH2.
17. Способ по п. 16, в котором PKI представляет собой PKI, нацеленный на EGFR или HER2.
18. Способ по п. 17, в котором PKI выбирают из эрлотиниба, афатиниба, лапатиниба, дакомитиниба, гефитиниба, АР32788, позиотиниба, осимертиниба и EGF816.
19. Способ по п. 16, в котором химиотерапевтический агент выбирают из доцетаксела, карбоплатина, цисплатина и пеметрекседа.
20. Способ по п. 16, в котором ингибитор FLT3 выбирают из креноланиба, тандутиниба, гилтеритиниба, мидостаурина, квизартиниба и сорафениба.
21. Способ по п. 16, в котором ингибитор PD-1/PD-L1 выбирают из группы, состоящей из AMP-224, AMP-514/MEDI-0680, атезолизумаба, авелумаба, BGB-A317, BMS936559, дурвалумаба, JTX-4014, ниволумаба, пембролизумаба и SHR-1210.
22. Способ по п. 16, в котором ингибитор пути Bcl-2 выбирают из группы, состоящей из ABT-737, AT-101 (госсипола), APG-1252, A1155463, A1210477, навитоклакса, обатоклакса, сабутоклакса, венетоклакса, S 55746, WEHI-539, AMG-176, MIK665 и S641315.
23. Способ по п. 16, в котором ингибитор пути Bcl-2 представляет собой ингибитор BCL2, BCLXL или MCL1.
24. Способ по п. 22 или п. 23, в котором ингибитор пути Bcl-2 выбирают из ABT-737, навитоклакса и венетоклакса.
25. Способ по п. 15, в котором один или более дополнительных API выбирают из группы, состоящей из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, митоксантрона, идарубицина и цитарабина.
26. Способ по п. 15, в котором один или более дополнительных API выбирают из креноланиба, цитарабина, даунорубицина, гилтеритиниба, сорафениба и венетоклакса.
27. Способ по п. 15, в котором один или более дополнительных API представляют собой венетоклакс.
28. Способ по любому из пп. 17-19, в котором рак представляет собой NSCLC.
29. Способ по любому из пп. 20-27, в котором рак представляет собой AML.
30. Способ по п. 24 или 27, в котором рак представляет собой CLL.
31. Способ лечения острого миелоидного лейкоза (AML) у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество МРС-0767 или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
32. Способ по п. 31, в котором фармацевтическая композиция содержит мезилатную соль MPC-0767.
33. Способ по п. 31 или 32, в котором AML является рефрактерным к лечению или рецидивировал после лечения по меньшей мере одним ингибитором протеинкиназы (PKI).
34. Способ по п. 33, в котором AML является рефрактерным к лечению или рецидивировал после лечения одним или более из мидостаурина, квизартиниба, тандутиниба и сорафениба.
35. Способ по п. 31 или 32, в котором AML является рефрактерным к лечению или рецидивировал после лечения одним или более из гилтеритиниба, креноланиба, сорафениба, мидостаурина, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, митоксантрона, идарубицина и цитарабина.
36. Способ по любому из пп. 31-35, в котором AML характеризуется наличием одной или более активирующих мутаций в FLT3.
37. Способ по п. 36, в котором одну или более активирующих мутаций в FLT3 выбирают из мутации FLT3-ITD, точечной мутации в FLT3 D835, точечной мутации в FLT3 I836, точечной мутации FLT3 N676K и точечной мутации F691L.
38. Способ по п. 37, в котором одна или более активирующих мутаций в FLT3 представляет собой мутацию FLT3-ITD.
39. Способ по любому из пп. 31-38, дополнительно включающий этап введения субъекту одного или более дополнительных активных фармацевтических агентов (API).
40. Способ по п. 39, в котором один или более дополнительных API представляют собой ингибитор протеинкиназы (PKI), химиотерапевтический агент, ингибитор FLT3, ингибитор PD-1/PD-L1, ингибитор пути Bcl-2, ингибитор пути Ras/Raf/MEK/ERK, ингибитор контрольных точек, терапевтический агент, повышающий противоопухолевый иммунитет, или ингибитор EZH2.
41. Способ по п. 40, в котором ингибитор FLT3 выбирают из креноланиба, гилтеритиниба, мидостаурина, квизартиниба и сорафениба.
42. Способ по п. 40, в котором ингибитор PD-1/PD-L1 выбирают из группы, состоящей из AMP-224, AMP-514/MEDI-0680, атезолизумаба, авелумаба, BGB-A317, BMS936559, дурвалумаба, JTX-4014, ниволумаба, пембролизумаба и SHR-1210.
43. Способ по п. 40, в котором ингибитор пути Bcl-2 выбирают из группы, состоящей из ABT-737, AT-101 (госсипола), APG-1252, A1155463, A1210477, навитоклакса, обатоклакса, сабутоклакса, венетоклакса, S 55746, WEHI-539, AMG-176, MIK665 и S641315.
44. Способ по п. 40, в котором ингибитор пути Bcl-2 представляет собой ингибитор BCL2, BCLXL или MCL1.
45. Способ по п. 40, в котором ингибитор пути Bcl-2 выбирают из ABT-737, навитоклакса и венетоклакса.
46. Способ по п. 39, в котором один или более дополнительных API выбирают из группы, состоящей из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, митоксантрона, идарубицина и цитарабина.
47. Способ по п. 39, в котором один или более дополнительных API выбирают из креноланиба, цитарабина, даунорубицина, гилтеритиниба, сорафениба и венетоклакса.
48. Способ по п. 39, в котором один или более дополнительных API представляют собой венетоклакс.
49. Фармацевтическая композиция, содержащая MPC-0767 или его фармацевтически приемлемую соль и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
50. Фармацевтическая композиция по п. 49 для применения при лечении AML по любому из пп. 31-48.
51. Фармацевтическая композиция, содержащая MPC-0767 и один или более дополнительных API.
52. Фармацевтическая композиция по п. 51, в которой один или более дополнительных API выбирают из группы, состоящей из креноланиба, цитарабина, даунорубицина, гилтеритиниба, сорафениба и венетоклакса.
53. Фармацевтическая композиция по п. 51, в которой один или более дополнительных API выбирают из ABT-737, навитоклакса и венетоклакса.
54. Фармацевтическая композиция по п. 53, в которой один или более дополнительных API представляет собой венетоклакс.
55. Способ по п. 31 или 32, в котором AML является рефрактерным к лечению или рецидивировал после лечения ингибитором пути Bcl-2.
56. Способ по п. 55, в котором ингибитор пути Bcl-2 представляет собой венетоклакс.
57. Способ по п. 55 или 56, дополнительно включающий введение субъекту одного или более дополнительных активных фармацевтических агентов (API).
58. Способ по п. 57, в котором один или более дополнительных API представляют собой ингибитор протеинкиназы (PKI), химиотерапевтический агент, ингибитор FLT3, ингибитор PD-1/PD-L1 или ингибитор пути Bcl-2.
59. Способ по п. 58, в котором ингибитор FLT3 выбирают из креноланиба, гилтеритиниба, мидостаурина, квизартиниба и сорафениба.
60. Способ по п. 58, в котором ингибитор PD-1/PD-L1 выбирают из группы, состоящей из AMP-224, AMP-514/MEDI-0680, атезолизумаба, авелумаба, BGB-A317, BMS936559, дурвалумаба, JTX-4014, ниволумаба, пембролизумаба и SHR-1210.
61. Способ по п. 58, в котором ингибитор пути Bcl-2 выбирают из группы, состоящей из ABT-737, AT-101 (госсипола), APG-1252, A1155463, A1210477, навитоклакса, обатоклакса, сабутоклакса, венетоклакса, S 55746, WEHI-539, AMG-176, MIK665 и S641315.
62. Способ по п. 58, в котором ингибитор пути Bcl-2 представляет собой ингибитор BCL2, BCLXL или MCL1.
63. Способ по п. 58, в котором ингибитор пути Bcl-2 выбирают из ABT-737, навитоклакса и венетоклакса.
64. Способ по п. 57, в котором один или более дополнительных API выбирают из группы, состоящей из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, митоксантрона, идарубицина и цитарабина.
65. Способ по п. 57, в котором один или более дополнительных API выбирают из креноланиба, цитарабина, даунорубицина, гилтеритиниба, сорафениба и венетоклакса.
66. Способ по п. 57, в котором один или более дополнительных API представляют собой венетоклакс.
67. Способ по п. 31 или 32, дополнительно включающий введение ингибитора пути Ras/Raf/MEK/ERK.
68. Способ по п. 67, в котором ингибитор пути RAS выбирают из ингибитора Raf, такого как вемурафениб, сорафениб или дабрафениб, ингибитора MEK, такого как AZD6244 (селуметиниба), PD0325901, GSK1120212 (траметиниба), U0126-EtOH, PD184352, RDEA119 (рафаметиниба), PD98059, BIX 02189, MEK162 (биниметиниба), AS-703026 (пимасертиба), SL-327, BIX02188, AZD8330, TAK-733, кобиметиниба или PD318088, и ингибитора ERK, такого как LY3214996, BVD-523 или GDC-0994.
69. Фармацевтическая композиция по п. 49 для применения при лечении AML по любому из пп. 55-68.
70. Способ прогнозирования терапевтического ответа на MPC-0767 у нуждающегося в лечении AML субъекта, включающий определение статуса FLT3 и RAS в образце раковых клеток AML, полученном от субъекта, причем статус нормального FLT3/не-FLT3-ITD и мутанта RAS указывает, что раковые клетки, согласно прогнозам, являются устойчивыми к монотерапии MPC-0767 и чувствительными к комбинированной терапии MPC-0767 с ингибитором пути Ras/Raf/MEK/ERK; и статус FLT3-ITD указывает, что раковые клетки, согласно прогнозам, являются чувствительными к монотерапии MPC-0767.
71. Способ лечения AML у нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий определение статуса FLT3 и мутанта RAS в образце раковых клеток AML субъекта и лечение субъекта комбинированной терапией, содержащей MPC-0767 и ингибитор пути Ras/Raf/MEK/ERK, причем статус представляет собой нормальный FLT3/не-FLT3-ITD и мутант RAS.
72. Способ по п. 69 или 70, в котором статус мутанта RAS определяют по наличию одной или более активирующих мутаций в NRAS или KRAS.
73. Способ по п. 71, в котором одна или более активирующих мутаций в NRAS или KRAS представляют собой мутацию в полинуклеотидной последовательности, кодирующей белок RAS, которая приводит к замене аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из A146T и G13D для KRAS; или Q61L, Q61H и G12D для NRAS.
74. Способ по п. 31 или 32, дополнительно включающий введение ингибитора EZH2.
75. Способ прогнозирования терапевтического ответа на MPC-0767 у нуждающегося в лечении AML субъекта, включающий определение или получение статуса EZH2 в образце раковых клеток AML субъекта, причем мутация потери функции EZH2 указывает, что раковые клетки, согласно прогнозам, являются чувствительными к терапии MPC-0767, в то время как мутация усиления функции EZH2 указывает, что раковые клетки, согласно прогнозам, являются устойчивыми к терапии MPC-0767.
76. Способ лечения AML у нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий определение или получение статуса EZH2 AML в биологическом образце AML субъекта, и лечение субъекта с помощью терапии MPC-0767, причем статус представляет собой мутацию потери функции EZH2, или лечение субъекта комбинированной терапией, включающей MPC-0767 и ингибитор EZH2, причем статус EZH2 является нормальным или мутацией усиления функции EZH2.
77. Способ прогнозирования терапевтического ответа на MPC-0767 у нуждающегося в лечении AML субъекта, включающий определение или получение статуса KDM6A в образце раковых клеток AML, полученных от субъекта, причем мутация потери функции KDM6A указывает, что раковые клетки, согласно прогнозам, являются чувствительными к терапии MPC-0767.
78. Способ по п. 31 или 32, дополнительно включающий введение ингибитора EZH2.
79. Способ по п. 78, в котором ингибитор EZH2 выбирают из GSK343, EPZ6438 (таземетостата), CPI-1205, GSK2816126 и PF-06821497.
80. Фармацевтическая композиция, содержащая MPC-0767 или его фармацевтически приемлемую соль и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество, для применения для лечения рака.
81. Фармацевтическая композиция по п. 80, в которой рак представляет собой гематологическое злокачественное образование или солидную опухоль.
82. Фармацевтическая композиция по п. 80 или 81 для применения в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из химиотерапевтического агента, агента, который усиливает противоопухолевый иммунитет, ингибитора контрольных точек, ингибитора пути Ras/Raf/MEK/ERK.
83. Фармацевтическая композиция по п. 82, в которой химиотерапевтический агент выбирают из триоксида мышьяка или азацитидина.
84. Фармацевтическая композиция по п. 82, в которой ингибитор пути Ras/Raf/MEK/ERK представляет собой траметиниб.
85. Фармацевтическая композиция по п. 82, в которой ингибитор контрольных точек представляет собой ингибитор передачи сигналов PD-1/PD-L1 или ингибитор CTLA-4.