ВОДА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛИЗИРУЮЩЕГО РАСТВОРА, ДИАЛИЗИРУЮЩИЙ РАСТВОР С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТАКОЙ ВОДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛИЗИРУЮЩЕГО РАСТВОРА И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДИАЛИЗА
WATER FOR OBTAINING DIALYSING SOLUTION, DIALYSING SOLUTION WITH SAID WATER APPLICATION, METHODS OF OBTAINING DIALYSING SOLUTION AND DEVICE FOR DIALYSIS

Область техники, которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к воде для получения диализирующего раствора, диализирующему раствору с использованием такой воды, способу получения диализирующего раствора и устройству для диализа.
Уровень техники
Диализ известен как эффективный метод лечения больных с почечной недостаточностью, почечные функции которых настолько нарушены, что он/она неспособны к мочеиспусканию для регулирования объема жидкости и удаления токсичных продуктов метаболизма, включая такие выделения человеческого организма, как моча. Диализное лечение в основном подразделяется на гемодиализ (ГД) и перитонеальный диализ. Гемодиализ представляет собой процедуру, включающую стадии выведения крови из организма пациента с помощью насоса крови, с приведением крови в контакт с диализирующим раствором посредством диализатора для удаления токсичных продуктов метаболизма и влаги, используя диффузию на основе градиента концентраций и непрерывно возвращая очищенную кровь (ретрансфузия крови) в организм пациента. Перитонеальный диализ представляет собой метод лечения с подачей диализирующего раствора в брюшинную полость для выведения токсичных продуктов метаболизма, содержащихся в организме пациента, и влаги через перитонеальную мембрану.
Диализирующий раствор содержит различные электролиты, обладающие концентрацией, близкой к концентрации нормальной крови. Например, диализирующий раствор бикарбонатного типа для гемодиализа соответствует составу, в основном содержащему ионы натрия, калия, кальция, магния, хлорида, уксусной кислоты, бикарбоновой кислоты и глюкозу. Подобный диализирующий раствор готовят разведением жидкого высококонцентрированного концентрата. Поскольку бикарбонат может вступать в реакцию с ионами кальция и ионами магния, присутствующими в бикарбонатном диализирующем растворе, вызывая осаждение нерастворимых веществ, жидкий диализный концентрат бикарбонатного диализирующего раствора обычно представляет собой как двухкомпонентную систему, т.е. жидкость А, включающая соли-электролиты (такие соли как соли натрия, калия, кальция, магния, хлорида, уксусной кислоты и т.д.), и жидкость В, включая бикарбонат натрия. Жидкости А и В раздельно помещают в устройство для диализа, причем получение раствора осуществляется в момент применения путем смешивания/разведения. Что касается диализного жидкого концентрата однокомпонентного типа, известен ацетатный диализирующий раствор, не содержащий бикарбоната.
В течение последних лет известен способ получения диализирующего раствора путем растворения порошкообразного диализного концентрата, представляющего собой соль в виде порошка или гранул вместо жидкого высококонцентрированного концентрата. Диализный порошкообразный концентрат сформирован из двух агентов, т.е. порошка А, включающего хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, безводный ацетат натрия и глюкозу (произвольно включает ледяную уксусную кислоту в качестве регулятора рН), и порошка В, представляющего собой порошок бикарбоната натрия. В момент применения оба агента смешивают/разбавляют водой для получения диализирующего раствора. Также известна система, образующаяся из трех агентов, т.е. порошок А-1, включающий хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния и безводный ацетат натрия, порошок А-2, представляющий собой порошок глюкозы, и порошок В, представляющий собой порошок бикарбоната натрия. Помимо этого, известна система, включающая жидкость в качестве одного агента, и порошок или гранулы в качестве другого агента, например комбинация жидкости А, включающей ионы натрия, калия, кальция, магния, хлорида и уксусной кислоты, а также глюкозу, и порошок В, представляющий собой порошок бикарбоната натрия.
Для разведения диализного жидкого концентрата или диализного порошкообразного концентрата в основном применяют очищенную воду, когда из исходной воды, такой как водопроводная вода, удалены примеси и посторонние вещества. Очистка при подготовке воды, предназначенной для разведения, включает стадии удаления загрязнителей и твердых частиц из исходной воды посредством предварительного фильтра, удаления компонентов, придающих воде жесткость, в водоумягчительной установке (например, умягчение исходной воды с помощью ионного обмена), удаления остаточного хлора посредством устройства с активированным углем, удаления следов металлов, включая ионы различных металлов, используя мембрану обратного осмоса, и т.д.
Диализный жидкий концентрат или порошкообразный концентрат обычно подвергают тепловой стерилизации в процессе его получения. На данной стадии глюкоза, входящая в диализный жидкий концентрат или порошкообразный концентрат, разлагается с образованием продуктов разложения глюкозы (ПРГ), таких как глиоксаль и/или метилглиоксаль. Кроме того, продукты разложения глюкозы также образуются аутоокислением диализного жидкого концентрата или порошкообразного концентрата. Продукты разложения глюкозы все еще будут оставаться в диализирующем растворе, приготовленном разведением диализного жидкого концентрата или порошкообразного концентрата. Подобный диализирующий раствор при его применении в ходе диализного лечения станет причиной окислительного стресса в организме диализного пациента, что вызывает деградацию тканей брюшины в связи с реакцией гликации (Advanced Glycation Endproduct: AGE). (См. Kidney International 51:182-186 (1997) (Непатентный Документ 1), Nephrol Dial Transplant, 14:1541-1549 (1999) (Непатентный Документ 2)). Помимо этого, происходит клеточное повреждение в результате окислительного стресса (См. Biochemical Pharmacology 68:1433-1442 (2004) (Непатентный Документ 3)).
Для подавления подобных вредных воздействий со стороны продуктов разложения глюкозы созданы различные средства, такие как разработка нейтрализованного диализирующего раствора (например, см. Clinical Dialysis Vol. 19, No. 5, pp. 51-56 (2003) (Непатентный Документ 4)). Однако известных применяемых средств все же недостаточно. На данном этапе полное подавление продуктов разложения глюкозы является технически неприменимым.
Патентный Документ 1: японская патентная выкладка No. 09-077672.
Патентный Документ 2: японская патентная выкладка No. 10-118653.
Патентный Документ 3: японская патентная выкладка No. 2003-175390.
Непатентный Документ 1: Kidney International 51: 182-186 (1997).
Непатентный Документ 2: Nephrol Dial Transplant, 14:1541-1549 (1999).
Непатентный Документ 3: Biochemical Pharmacology 68: 1433-1442 (2004).
Непатентный Документ 4: Clinical Dialysis Vol. 19, No. 5, pp. 51-56 (2003).
Раскрытие изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
Настоящее изобретение направлено на решение вышеуказанных проблем. Объектами изобретения являются получение диализирующего раствора, способного предотвратить вредное воздействие продуктов разложения глюкозы на организм, используемая для этих целей вода для получения диализирующего раствора, способ получения диализирующего раствора и устройство для диализа.
Средства решения проблем
Вода для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению относится к воде, обладающей концентрацией растворенного водорода от 50 до 600 частей на миллиард (ppb), pH от 7 до 10, и удовлетворяющей критерию качества воды, как определено стандартом ISO 13959 для воды, используемой для получения диализирующего раствора разведением базового диализного агента, содержащего по меньшей мере 50 нг/мл продуктов разложения глюкозы.
Настоящее изобретение также представляет диализирующий раствор, приготовленный путем разведения базового диализного агента, содержащего по меньшей мере 50 нг/мл продуктов разложения глюкозы, используя воду для получения диализирующего раствора, имеющую концентрацию растворенного водорода от 50 до 600 частей на миллиард, величину pH 7-10 и удовлетворяющую критерию качества воды, как определено стандартом ISO 13959.
Следующая цель изобретения представляет устройство для диализа, включающее средство для подачи воды для получения диализирующего раствора, имеющую концентрацию растворенного водорода от 50 до 600 частей на миллиард, величину pH 7-10 и удовлетворяющую критерию качества воды, как определено стандартом ISO 13959, средство для хранения базового диализного агента, содержащего по меньшей мере 50 нг/мл продуктов разложения глюкозы, и средство для получения диализирующего раствора путем разведения базового диализного агента вышеуказанной водой для получения диализирующего раствора.
Средства для подачи воды для получения диализирующего раствора в устройство для диализа согласно настоящему изобретению предпочтительно включают средства для подачи исходной воды, средства для электролизной обработки исходной воды и средства для обработки катодной воды, полученной путем электролиза, с помощью мембраны обратного осмоса.
Следующая цель настоящего изобретения предлагает способ получения диализирующего раствора, согласно которому базовый диализный агент, содержащий по меньшей мере 50 нг/мл продуктов разложения глюкозы, разводят водой для получения диализирующего раствора, имеющей концентрацию растворенного водорода от 50 до 600 частей на миллиард, pH от 7 до 10, и удовлетворяющей критерию качества воды, как определено стандартом ISO 13959.
Эффекты изобретения
Настоящее изобретение может предоставить диализирующий раствор, способный предотвратить вредное воздействие продуктов разложения глюкозы на организм, даже если диализирующий раствор приготовлен с использованием базового диализного агента, содержащего по меньшей мере 50 нг/мл продуктов разложения глюкозы, способ получения диализирующего раствора, и воды для получения диализирующего раствора с целью получения диализирующего раствора. Дальнейшая цель настоящего изобретения заключается в том, что предложено устройство для диализа для диализного лечения с использованием диализирующего раствора согласно настоящему изобретению, способное предотвратить вредное воздействие продуктов разложения глюкозы на организм.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой блок-схему, предлагающую предпочтительный пример способа получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению.
Фиг. 2 представляет собой график с результатами оценочных опытов, использующих хемилюминесцентную систему пероксид водорода-люминол, в отношении способности к снижению окисления каждой воды для получения диализирующего раствора согласно Примеру 1 и Сравнительному Примеру 1, где ось ординат соответствует числу фотонов, а ось абсцисс соответствует времени, выраженному в секундах.
Фиг. 3 представляет собой график с результатами оценочных опытов, использующих хемилюминесцентную систему пероксид водорода-люминол, в отношении способности к снижению окисления при использовании MilliQ воды в качестве тестирующей жидкости в Справочном Примере 1, где ось ординат соответствует числу фотонов, а ось абсцисс соответствует времени, выраженному в секундах.
Фиг. 4 представляет собой график с результатами оценочных опытов, использующих хемилюминесцентную систему пероксид водорода-люминол, в отношении способности к снижению окисления каждого диализирующего раствора Примера 2 и Сравнительного Примера 2, а также раствора глюкозы Справочного Примера 2, где ось ординат соответствует числу фотонов, а ось абсцисс соответствует времени, выраженному в секундах.
Фиг. 5 представляет собой график общего значения хемилюминесценции (ХЛ) (ось ординат) в результате оценочных опытов, использующих хемилюминесцентную систему пероксид водорода-люминол, в отношении способности к снижению окисления для каждого диализирующего раствора Примера 2 и Сравнительного Примера 2.
Фиг. 6 представляет собой график измерений концентрации содержащегося глиоксаля для различных базовых диализных агентов, где ось ординат соответствует концентрации глиоксаля (нг/мл), а ось абсцисс соответствует номеру образца.
Фиг.7 представляет собой график общего счета ХЛ, когда вода для получения диализирующего раствора Примера 1 и Сравнительного Примера 1, а также аскорбиновая кислота вводятся по отношению к глиоксалю при каждой концентрации.
Наилучшие способы осуществления изобретения
2
Вода для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению обладает концентрацией растворенного водорода в диапазоне от 50 до 600 частей на миллиард, предпочтительно от 100 до 400 частей на миллиард и еще более предпочтительно от 100 до 150 частей на миллиард. Если концентрация растворенного водорода оказывается ниже 50 частей на миллиард, диализирующий раствор, приготовленный с использованием воды для получения диализирующего раствора, не может в достаточной мере предотвратить вредное воздействие продуктов разложения глюкозы на организм. Если вода для получения диализирующего раствора содержит растворенный водород, концентрация которого превышает 600 частей на миллиард, то в этом случае дальнейший эффект предотвращения вредного воздействия продуктов разложения глюкозы на организм пациента уже не может быть достигнут. Здесь и далее растворенный водород относится к Н+, Н●, Н. Вышеуказанная концентрация растворенного водорода относится к величинам, измеренным посредством измерителя растворенного водорода DH-35A (произведен компанией DKK-TOA Corporation).
Вода для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению имеет величину рН в пределах диапазона от 7 до 10, предпочтительно от 8,5 до 9,5. При рН ниже 7 эффект предотвращения вредного воздействия продуктов разложения глюкозы на организм снижается. В случае, если рН превышает 10, эффект по предотвращению вредного воздействия продуктов разложения глюкозы на организм уже далее не возрастает. Величина рН воды для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению соответствует показаниям измерений рН-метра (φ 260, произведен компанией Beckman Coulter, Inc.) при погружении электрода рН в воду для получения диализирующего раствора.
Вода для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению удовлетворяет критериям качества воды, как определено в ISO 13959. В данном случае «удовлетворяет критериям качества воды, как определено в ISO 13959» подразумевает, что концентрации кальция, магния, калия, натрия, мышьяка, бария, кадмия, хрома, свинца, ртути, селена, серебра, алюминия, хлорамина, остаточного хлора, меди, фтора, нитритного азота, серной кислоты, цинка и олова не превышают справочные концентрации критериев, приведенных в Таблице, как указано ниже.
Тестируемая позиция
Максимально допустимая концентрация согласно критериям (мг/л = частей на миллиард)
Кальций
2
Магний
4
Калий
8
Натрий
70
Мышьяк
0,005
Барий
0,1
Кадмий
0,001
Хром
0,014
Свинец
0,005
Ртуть
0,0002
Селен
0,09
Серебро
0,005
Алюминий
0,01
Хлорамины
0,1
Остаточный хлор
0,5
Медь
0,1
Фтор
0,2
Нитритный азот
2
Серная кислота
100
Цинк
0,1
Олово
0,1
Подтверждение тому, что вода для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению удовлетворяет критериям качества воды, как определено в ISO 13959, может быть сделано путем измерения соответствующих концентраций кальция, магния, калия, натрия, мышьяка, бария, кадмия, хрома, свинца, ртути, селена, серебра, алюминия, хлорамина, остаточного хлора, меди, фтора, нитратного азота, серной кислоты, цинка и олова посредством атомно-абсорбционной спектрофотометрии, атомно-эмиссионной спектрометрии ICP, масс-спектрометрии ICP, атомно-абсорбционной спектрофотометрии с атомизацией, ионообменной хроматографии и т.д.
Вода для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению характеризуется тем, что имеет концентрацию растворенного водорода и величину рН в пределах, установленных выше, удовлетворяя критериям качества воды, как определено в ISO 13959, и используется для получения диализирующего раствора путем разведения базового диализного концентрата, содержащего по меньшей мере 50 нг/мл продукта разложения глюкозы. «Базовый диализный агент» охватывает различные диализные жидкие концентраты и порошкообразные концентраты, применяемые для получения диализирующего раствора, включая системы, содержащие один агент в жидкой форме, а другой агент в порошкообразной форме. Продукт разложения глюкозы относится к веществу, вырабатываемому при разложении глюкозы, в основном содержащейся в базовом диализном агенте, и включает, например, глиоксаль, метилглиоксаль и др. Даже если концентрация продуктов разложения глюкозы в базовом диализном агенте равна или превышает 50 нг/мл, вода для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению оказывает эффективное действие, значительно снижая окислительный стресс, вызванный окислением продуктов разложения глюкозы при проведении диализного лечения с использованием диализирующего раствора, полученного посредством разведения базового диализного агента вышеозначенной водой. Могут быть предотвращены побочные реакции, такие как деградация тканей брюшины и нарушение жизнедеятельности клеток, вызванные окислительным стрессом у пациента, проходящего диализное лечение. Содержание (концентрация) продуктов разложения глюкозы в базовом диализном концентрате может быть количественно определено методом газовой хроматографии/масс-спектрометрии после стадий, например, прямого введения гидрохлорида пентафторбензилгидроксиламина (PFBOA) в подкисляемый образец воды, чтобы получить производное, разлагая избыточный PFBOA серной кислотой, экстрагируя гексаном и дегидратируя экстрагированный раствор.
Базовый диализный агент обычно подвергают тепловой стерилизации в процессе его производства, при этом глюкоза, содержащаяся в базовом диализном агенте, частично разлагается с образованием продуктов разложения глюкозы, как упомянуто выше. Кроме того, продукты разложения глюкозы образуются при аутоокислении базового диализного агента помимо их появления при тепловой стерилизации. Таким образом, наличие продуктов разложения глюкозы в базовом диализном агенте является неизбежным. Имеющиеся на рынке базовые диализные агенты включают большое количество продуктов разложения глюкозы по сравнению со специальными сортами глюкозы, как будет описано ниже со ссылкой на Опыт 3. При сравнении базового диализного агента порошкообразного типа с базовым диализным агентом жидкого типа выяснилось, что особенно большое число жидких базовых диализных агентов содержат продукты разложения глюкозы (со ссылкой на Опыт 3 и Фиг. 6).
Таким образом, содержание продуктов разложения глюкозы в базовом диализном агенте является более или менее неизбежным. Согласно настоящему изобретению диализирующий раствор получен разведением вышеописанного базового диализного агента водой для получения диализирующего раствора, имеющей концентрацию растворенного водорода и рН в пределах установленных выше диапазонов и удовлетворяющей критерию качества воды, как определено в ISO 13959. Следовательно, окисление продуктов разложения глюкозы в базовом диализном агенте может быть значительно снижено, что способствует снижению окислительного стресса в организме.
Способность воды для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению снижать окисление продуктов разложения глюкозы в базовом диализном агенте (способность к снижению окисления) можно оценить определением картины вторичной флуоресценции и суммарного значения хемилюминисценции (ХЛ), используя, например, хемилюминисцентную систему пероксид водорода-люминол (со ссылкой на опыты, изложенные ниже). В частности, этот способ соответствует стадиям возбуждения люминола, представляющего собой флуоресцентный реагент, пероксидом водорода, и оценки снижения окисления вещества, обладающего окислительными свойствами, используя свет, излучаемый за этот период. Когда вещество, обладающее окислительными свойствами, и вещество, имеющее способность снижать окисление, присутствуют в растворе, содержащем люминол и пероксид водорода, то возникает первичная флуоресценция люминола, вызванная реакцией с пероксидом водорода, и затем подавляется вторичная флуоресценция люминола, относящаяся к веществу, обладающему окислительными свойствами. В результате общее значение ХЛ становится меньшим, чем в случае, когда только вещество, обладающее окислительными свойствами, присутствует в растворе, содержащем люминол и пероксид водорода. Соответственно можно оценить способность к снижению окисления у вещества, обладающего способностью снижать окисление. Соответствующий оценочный тест обычно можно проводить с использованием ХЛ-анализатора (TOHOKU ELECTRONIC INDUSTRIAL CO., LTD).
Фиг. 1 представляет собой блок-схему предпочтительного примера способа получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение предлагает способ получения диализирующего раствора, характеризующийся тем, что базовый диализный агент, содержащий по меньшей мере 50 нг/мл продукта разложения глюкозы, разводят водой для получения диализирующего раствора, имеющей концентрацию растворенного водорода от 50 до 60 частей на миллиард, величину рН от 7 до 10, и удовлетворяющей критерию качества воды, как определено в ISO 13959. Благодаря способу получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению, может быть удобно применен диализирующий раствор, способный снизить окислительный стресс в организме, вызываемый продуктами разложения глюкозы при применении диализного лечения, даже в случае, когда используется базовый диализный агент, содержащий по меньшей мере 50 нг/мл продукта разложения глюкозы.
Фиг. 1 также представляет соответствующие стадии для получения воды для получения диализирующего раствора по настоящему изобретению, используемой для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению. Вода для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению не имеет особых ограничений настолько, насколько она имеет концентрацию растворенного водорода и величину рН в пределах установленных выше диапазонов, и удовлетворяет критериям качества воды, как определено в ISO 13959. Однако в качестве пригодной можно использовать воду для получения диализирующего раствора, подвергая электролизу повседневно используемую воду, такую как водопроводная, артезианская или грунтовая вода, в качестве исходной воды, и подвергая электролитически восстановленную воду (катодную воду), взятую с катодной стороны, обработке через мембрану обратного осмоса. Аналогично общепринятой подготовке воды для получения диализирующего раствора, предпочтительно, чтобы вода, подвергаемая электролизу, была заранее отфильтрована пропусканием через фильтр с последующим умягчением и обработкой активированным углем, как показано на Фиг. 1. В этом случае порядок проведения фильтрационной обработки, умягчения воды и обработки активированным углем не имеет особых ограничений, как и порядок, приведенный на Фиг. 1.
В примере, приведенном на Фиг. 1, исходную воду, такую как водопроводная, артезианская, грунтовая вода и тому подобная, пропускают через фильтр (предварительный фильтр) для фильтрации. Фильтр не имеет конкретных ограничений, и пригоден общепринятый надлежащий фильтр для получения воды для получения диализирующего раствора (вода, используемая для разведения при диализе). В целом может быть применен фильтр от 10 до 25 мкм, например фильтр 25 мкм (производимый Japan Water System), фильтр 10 мкм (производимый Japan Water System), или другой подобный фильтр. Посредством фильтрационной очистки могут быть удалены такие грубые загрязнители, как накипь, содержащаяся в исходной воде (осаждения из водопровода), и песок.
В примере Фиг. 1 исходную воду подвергают водоумягчению после фильтрационной очистки. Водоумягчение представляет собой обработку, направленную на удаление компонентов, придающих воде жесткость, посредством реакции замещения, вызываемую ионным обменом из исходной воды, классифицируемой в качестве жесткой, содержащей растворимые твердые вещества (ионы кальция, ионы магния и т.д.), идентифицируемые как компоненты, придающие воде жесткость. Надлежащий хорошо известный водоумягчитель общего применения для умягчения воды может быть использован без особых ограничений при обработке водоумягчения. Например, пригодным для применения является MARK-915U (производимый Japan Water System).
В примере Фиг. 1 исходную воду, подвергнутую водоумягчению, затем подвергают обработке активированным углем. Обработка активированным углем удаляет остаточный хлор, хлорамин, органические вещества и подобные им вещества, входящие в состав исходной воды, путем физической адсорбции посредством активированного угля, представляющего собой пористый адсорбат. Для обработки активированным углем может быть использована подходящая установка обработки активированным углем, являющаяся общепринятой, хорошо известной и не имеющей особых ограничений. Например, может быть применен волокнистый активированный уголь MOF250C2 (производимый Futamura Chemical Cо., Ltd.).
2
В примере Фиг. 1 исходную воду, прошедшую обработку активированным углем, подвергают электролизу. Электролиз может быть проведен с использованием электролизно-водного генератора, включающего катодную камеру с катодом и анодную камеру с анодом, отделенных друг от друга разделительной перегородкой. В электролизно-водном генераторе выводная трубка катодной воды, из которой отбирают катодную воду (щелочная вода), подсоединена к катодной камере, а отводящая трубка для выпуска наружу анодной воды (кислая вода), подсоединена к анодной камере. Как катодная камера, так и анодная камера подсоединены к питающей трубке, конфигурированной для подачи исходной воды, подвергнутой обработке согласно вышеуказанному. Посредством описанного выше электролиза с использованием электролизно-водного генератора, восстановленная электролитическим способом вода (катодная вода), включающая растворенный водород (Н+, Н•, Н), может быть получена с катода. Катодная вода, полученная согласно вышеуказанному, имеет концентрацию растворенного водорода и рН в пределах вышеозначенных диапазонов.
Электролизно-водный генератор, применяемый в способе получения диализирующего раствора в настоящем изобретении, не имеет специальных ограничений, и может быть использован соответствующий электролизно-водный генератор широкого применения, являющийся хорошо известным. Например, применимым является TRIMION HD-24k (производимый Nihon Trim Co., Ltd.). Несмотря на то, что условия электролиза не имеют специальных ограничений, электролиз выполняют предпочтительно в условиях электрического тока от 3 до 12 А, напряжения от 0,1 мВ до 50 В, при температуре от 4 до 35°С и объемной скоростью потока от 1 до 24 л/мин, с точки зрения удобного получения катодной воды, имеющей концентрацию растворенного водорода и pH в пределах вышеуказанных диапазонов. Следует отметить, что надлежащий электролит (гидроксид натрия, гидроксид калия, хлорид натрия, хлорид калия, гексаплатинохлористоводородная кислота или им подобные) может вводиться в исходную воду при электролизе таким образом, чтобы исходная вода приобрела электропроводность, пригодную для электролиза (не менее 100 мкс/cм и более предпочтительно от 100 до 1000 мкс/cм).
После электролиза катодную воду, полученную на катодной стороне, подвергают обработке с использованием мембраны обратного осмоса. Здесь понимается, что обработка с использованием мембраны обратного осмоса в присутствии растворов различной концентрации с расположенной между ними полупроницаемой мембраной относится к получению воды, проникающей в сторону, обладающую более низкой концентрацией, за счет более высокого давления со стороны, имеющей более высокую концентрацию, за счет осмоса, представляющего собой явление, при котором вода передвигается из раствора с более низкой концентрацией в сторону раствора с более высокой концентрацией. При обработке с использованием мембраны обратного осмоса такие примеси, как следы металлов, могут выводиться из катодной воды, полученной в серии ступеней обработки, указанных выше. Соответственно, может быть получена вода, удовлетворяющая критериям качества воды, как определено в ISO 13959, в дополнение к удовлетворению концентрации растворенного водорода и рН в пределах установленных выше диапазонов, в качестве воды для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению. При подобной обработке с использованием мембраны обратного осмоса может быть без особых ограничений использовано надлежащее устройство обратного осмоса (RO), являющееся широко известным. Например, применимым является НМ500СХ (производство Japan Water System).
Установленные выше процедуры получения воды для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению со ссылкой на Фиг. 1 приведены лишь в качестве примера. При условии, что были проведены процедуры электролиза исходной воды и применена обработка с использованием мембраны обратного осмоса, остальные ступени могут быть соответственно заменены в порядке их осуществления или могут быть отменены. Кроме того, надлежащая обработка, традиционно применяемая при подготовке воды для получения диализирующего раствора (вода для разбавления для проведения диализа), может иметь сочетание с (например, фильтрацией с использованием фильтра тонкой очистки до проведения обработки с использованием мембраны обратного осмоса, стерилизация ультрафиолетовыми лучами и т.д.), или быть замененной некоторыми из этих процедур, или быть дополнением к ним.
Согласно способу получения диализирующего раствора в настоящем изобретении диализирующий раствор готовят смешиванием воды для получения диализирующего раствора, получаемой согласно вышеуказанному, с базовым диализным агентом для разведения. Как указано выше, базовый диализный агент объединяет системы полностью в жидкой форме (жидкий диализный концентрат) и систему полностью в форме порошка или гранул (сухой диализный концентрат), а также систему, представленную одним агентом в жидкой форме, а другим - в форме порошка или гранул.
Схема смешивания/разведения базового диализного агента водой для получения диализирующего раствора в настоящем изобретении не имеет особых ограничений, и предпочтительная схема может быть применена в зависимости от базового диализного агента, который будет использован. Например, на основе примера жидкого диализного концентрата бикарбонатного диализирующего раствора, реализуемого на основе двухкомпонентного типа, т.е. с жидкостью А, содержащей соль-электролит (включая такие соли, как соли натрия, калия, кальция, магния, хлорида, уксусной кислоты и т.д.), и с жидкостью В, содержащей бикарбонат натрия, и в этом случае формула смешивания жидкости А, жидкости В и воды для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению (трехкомпонентная формула смеси) будет включать: (1) начальное смешивание жидкости А с водой для получения диализирующего раствора и затем смешивание с жидкостью В; (2) начальное смешивание жидкости В с водой для получения диализирующего раствора и затем смешивание с жидкостью А; и (3) одновременное смешивание жидкости А, жидкости В и воды для получения диализирующего раствора. В отношении жидкого диализного концентрата для упомянутого выше диализирующего раствора бикарбонатного типа в целом может быть применена любая из вышеуказанных формул смешивания от (1) до (3), поскольку прямое перемешивание жидкости А и жидкости В вызовет реакцию между хлоридом кальция и хлоридом магния жидкости А с бикарбонатом натрия жидкости В, что ведет к выпадению в осадок. Несмотря на то, что смешивание/разведение базового диализного агента может быть выполнено по любой из этих формул согласно способу получения диализирующего раствора по настоящему изобретению, часто используется формула начального разбавления жидкости В в воде для получения диализирующего раствора с последующим подмешиванием жидкости А (формула (2)), т.к. регулирование концентрации при этом наиболее эффективно.
Пропорция при разведении базового диализного агента водой для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению (концентрация при разведении) по способу получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению корректируется для достижения концентратом уровня разведения, установленного в соответствии с используемым базовым диализным агентом. Если концентрация разведения в полученном диализирующем растворе оказывается слишком высокой, то существует вероятность побочных эффектов, таких как головная боль, учащенное сердцебиение, повышенное кровяное давление, расстройства в сознании и т.п. Если концентрация разведения слишком низкая, то существует вероятность таких побочных эффектов как онемение конечностей, чувство общего дискомфорта, прекардиальное беспокойство, быстрое падение кровяного давления, расстройства в сознании и т.д.
При применении способа получения согласно настоящему изобретению путем смешивания/разведения базового диализного агента предусматривается регулирование таким образом, чтобы приготовленный диализирующий раствор имел коэффициент осмотического давления (а именно от 0,95 до 1,00), позволяющий эффективно действовать в качестве диализирующего раствора. Коэффициент осмотического давления диализирующего раствора представляет собой отношение величины измерения осмотического давления диализирующего раствора к осмотическому давлению физиологического раствора (теоретическая величина: 308 мосм). Смешивание/разведение базового диализного агента с использованием воды для получения диализирующего раствора настоящего изобретения как способ получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению необходимо производить во время проведения корректировки таким образом, чтобы полученный диализирующий раствор имел надлежащие для диализирующего раствора рН и концентрацию электролитов.
Настоящее изобретение предлагает диализирующий раствор, приготовленный разведением базового диализного агента, содержащего по меньшей мере 50 нг/мл продуктов разложения глюкозы, посредством воды для получения диализирующего раствора, указанной выше, обладающей концентрацией растворенного водорода от 50 до 600 частей на миллиард, рН от 7 до 10, удовлетворяющей критериям качества воды, как определено в ISO 13959. Несмотря на то, что диализирующий раствор в настоящем изобретении содержит по меньшей мере 50 нг/мл продуктов разложения глюкозы согласно описанному выше, окисление продуктов разложения глюкозы снижается, благодаря чему достигается снижение окислительного стресса организма при проведении диализа. Диализирующий раствор в настоящем изобретении удобно применим как для гемодиализа, так и для перитонеального диализа.
Вода для получения диализирующего раствора в настоящем изобретении не ограничивается водой, когда катодную воду, полученную при электролизе исходной воды (предпочтительно, чтобы исходная вода подверглась фильтрации, умягчению и обработке с применением активированного угля), подвергают обработке с применением мембраны обратного осмоса, как описано выше со ссылкой на Фиг. 1, при условии что вода для получения диализирующего раствора обладает концентрацией растворенного водорода и рН в установленных выше пределах, и удовлетворяет критериям качества воды, как определено в ISO 13959. Например, вода для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению может быть получена способом, включающим стадии добавления коллоида металла с адсорбированным водородом из группы, включающей коллоид платины, коллоид палладия, коллоид ванадия, коллоид железа и коллоид салициловой кислоты, в воду с последующим образованием растворенного водорода посредством барботирования газообразного водорода, растворения минералов, обработки ультразвуком, намагничивания, придания физически присущих свойств, микроволновой атомарной вибрации, фото-облучения и т.д., с последующей регулировкой концентрации растворенного водорода, рН и концентрации примесей, таких как следы металлов, либо способом, включающим стадии растворения лития и/или натрия, магния в кислой воде с последующей надлежащей регулировкой концентрации растворенного водорода, рН и концентрации примесей, таких как следы металлов. Согласно вышеперечисленным методам концентрация растворенного водорода может регулироваться на основе интенсивности и экспозиции, например, при барботировании газообразного водорода. Величину pH можно регулировать за счет контролируемого объема дополнительно вводимого, например, бикарбоната натрия. Концентрация примесей, таких как следы металлов, может регулироваться, например, посредством обработки с применением мембраны обратного осмоса. Предпочтительно, чтобы воду для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению получали посредством серии процедур по способу получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению, как описано со ссылкой на Фиг. 1.
Следующей целью настоящего изобретения является устройство для диализа, включая средства подачи воды для получения диализирующего раствора, имеющую концентрацию растворенного водорода от 50 до 600 частей на миллиард, pH от 7 до 10, и удовлетворяющую критериям качества воды, как определено в ISO 13959, средства хранения базового диализного агента, содержащего по меньшей мере 50 нг/мл продукта разложения глюкозы, и средства разведения базового диализного агента вышеуказанной водой для получения диализирующего раствора для того, чтобы получить диализирующий раствор. С помощью устройства для диализа по настоящему изобретению, как указано выше, может быть получен диализирующий раствор, в котором подавлено окисление продуктов разложения глюкозы, даже если использован базовый диализный агент, содержащий по меньшей мере 50 нг/мл продуктов разложения глюкозы. Диализное лечение (включая как гемодиализ, так и перитонеальный диализ) может быть проведено с использованием подобного диализирующего раствора, не вызывая побочных эффектов в связи с окислительным стрессом у пациента.
Средства подачи воды для получения диализирующего раствора в устройстве для диализа согласно настоящему изобретению предпочтительно включают средства для подачи исходной воды, средства электролизной обработки исходной воды и средства, подвергающие катодную воду, полученную при электролизе, обработке с использованием мембраны обратного осмоса. Таким образом, может быть реализовано устройство для диализа, способное надлежащим образом осуществлять способ получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению в соответствии с предпочтительным воплощением, указанным выше. Еще предпочтительнее, чтобы средства обработки исходной воды фильтрацией, умягчением воды и обработкой активированным углем, обеспечивались на магистрали исходной воды между средствами подачи исходной воды и средствами электролизации исходной воды.
Перечисленные выше соответствующие средства в составе устройства для диализа согласно настоящему изобретению не имеют особых ограничений и могут быть реализованы путем надлежащей комбинации каждого из средств, используемых в общепринятом хорошо известном подобающем устройстве для диализа, и каждого из вышеприведенных средств согласно способу получения раствора в настоящем изобретении (например, такие средства, как фильтр, аппарат умягчения воды, устройство с применением активированного угля, электролизно-водный генератор, устройство с мембраной обратного осмоса и т.д.). Устройство для диализа согласно настоящему изобретению может быть надлежащим образом реализовано на основе конфигурации, аналогичной конфигурации устройства для диализа, раскрытого в японской патентной выкладке № 09-77672 (Патентный Документ 1), например, в том случае, если устанавливаются условия для получения воды для получения диализирующего раствора, аналогичные вышеописанным благоприятным условиям, и применен базовый диализный агент, содержащий по меньшей мере 50 нг/мл продуктов разложения глюкозы.
Несмотря на то, что настоящее изобретение будет описано более подробно на основе примеров проведенных опытов, подразумевается понимание, что настоящее изобретение не ограничивается таковыми.
[Опыт 1]
Используя водопроводную воду, классифицируемую в качестве исходной воды, проведена обработка фильтрацией посредством фильтра (фильтр 25 мкм (производство Japan Water System) и фильтр 10 мкм (производство Japan Water System)) с последующим умягчением воды посредством водоумягчителя (MARK-915U, производство Japan Water System) и обработкой активированным углем с применением волокнистого активированного угля MOF250C2 (производство Futamura Checmical Co., Ltd.).
Исходная вода, прошедшая серию стадий обработки, указанных выше, была подвергнута электролизу при постоянном токе 6 А при условиях температуры 17°С и объемной скорости потока 7 л/мин с применением электролизно-водного генератора (TRIMION HD-24k (Nihon Trim Co., Ltd.)). Катодная вода, полученная с катодной стороны посредством электролиза, была подвергнута обработке с использованием мембраны обратного осмоса на устройстве с обратноосмотической мембраной (MH500CX (производство Japan Water System)) для получения воды для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению (Пример 1). Аналогичным образом, с тем исключением, что электролиз не проводился, была подготовлена обычно распространенная вода для получения диализирующего раствора (Сравнительный Пример 1).
Были проведены измерения концентрации растворенного водорода и рН воды для получения диализирующего раствора Примера 1 и Сравнительного Примера 1. Концентрацию растворенного водорода измеряли с использованием счетчика растворенного водорода DH-35A (производство DKK-TOA Corp.). Величину рН измеряли с использованием рН-метра (φ 260, Beckman Coulter Inc.). Вода для получения диализирующего раствора Примера 1 показала концентрацию растворенного водорода 170 частей на миллиард и рН 8,9, в то время как вода для получения диализирующего раствора Сравнительного Примера 1 показала концентрацию растворенного азота 0,1 частей на миллиард и рН 6,3. Концентрация различных компонентов, определяемых в ISO 13959, измерялась с использованием атомно-абсорбционной спектрофотометрии, атомно-эмиссионной спектрометрии ICР, масс-спектрометрии ICP, атомно-абсорбционной спектрофотометрии с атомизацией и ионной хроматографии на воде для получения диализирующего раствора Примера 1 и Сравнительного Примера 1. Все результаты, за исключением натрия, показавшего 2,0 мг/л, были ниже порога обнаружения. Ни один из компонентов не превысил критериев уровня качества воды, определяемых критериями качества ISO 13959.
Способность к понижению окисления оценивалась с применением хемилюминесцентной системы пероксид водорода-люминол на воде для получения диализирующего раствора Примера 1 и Сравнительного Примера 1 (n=3, соответственно). Вначале смешивались 10 мкл 10×PBS (фосфатный забуференный физиологический раствор), 90 мкл тестируемой жидкости (каждая подготовленная вода для получения диализирующего раствора Примера 1 и Сравнительного Примера 1) и 1000 мкл люминофора. По прошествии 30 секунд сюда же дополнительно подмешивали 1000 мкл пероксида водорода. Затем непрерывно в течение 150 секунд производилось измерение хемилюминесценции (ХЛ) (подсчитывалось число фотонов). Измерения начинали, когда счет ХЛ подходил к 200 в секунду (общее время: 180 секунд). Для подтверждения и измерения счета ХЛ был использован анализатор ХЛ (производство TOHOKU ELECTRONIC INDUSTRIAL CO., LTD.).
Фиг. 2 представляет собой график, представляющий результаты измерения на воде для получения диализирующего раствора Примера 1 и Сравнительного Примера 1. На оси ординат приведено число фотонов, а на оси абсцисс представлено время (секунды). Кроме того, что касается Справочного Примера 1, то результаты опыта, проведенного таким же образом, как в вышеприведенном опыте с использованием воды MilliQ в качестве тестируемой жидкости, приведены на Фиг. 3 (n=3). Принимается во внимание на основе Фиг. 2 и 3, что вода для получения диализирующего раствора Примера 1 и Сравнительного Примера 1 проявила низкий начальный подъем (первичная флуоресценция) счета ХЛ в момент через 30 секунд после начала введения пероксида водорода, по сравнению со Справочным Примером 1. Однако последующий подсчет ХЛ (вторичная флуоресценция) показал последовательное снижение, равное тому, которое происходило между водой для получения диализирующего раствора Сравнительного Примера 1 и Справочного Примера 1. В противоположность этому вторичная флуоресценция не наблюдалась в отношении воды для получения диализирующего раствора Примера 1 в сравнении со Сравнительным Примером 1 и Справочным Примером 1. Было выявлено, что суммарное значение ХЛ также значительно снижалось в воде для получения диализирующего раствора Примера 1. Поэтому было определено, что вода для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению обладает более высокой способностью к снижению окисления.
[Опыт 2]
Базовый диализный агент разбавляли водой для получения диализирующего раствора Примера 1, полученной в Опыте 1 для получения диализирующего раствора (Пример 2). Аналогично базовый диализный агент был разведен водой для получения диализирующего раствора Сравнительного Примера 1 для получения диализирующего раствора (Сравнительный Пример 2). В качестве базового диализного агента был использован раствор Kindaly AF-3 (производство Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd). Разведение осуществлялось таким образом, чтобы пропорция жидкость А:жидкость В:вода для получения диализирующего раствора составляла 1:1,26:32,74 для получения соответствующих диализирующих растворов.
Для диализирующего раствора Примера 2 и Сравнительного Примера 2 был проведен опыт оценки способности к снижению окисления способом, аналогичным способу проведения Опыта 1 (n=3, соответственно). Кроме того, для Справочного Примера 2 был проведен аналогичный опыт (n=3) для раствора глюкозы специальной марки (глюкоза специальной марки, производимая Wako Pure Chemical Industries, Ltd).
Фиг. 4 представляет график результатов оценочных опытов по определению способности к снижению окисления посредством хемилюминесцентной системы пероксид водорода-люминол для диализирующих растворов Примера 2 и Сравнительного Примера 2. Ось ординат представляет число фотонов, а ось абсцисс - время (секунды). Далее Фиг. 5 представляет собой график общего счета ХЛ (ось ординат) оценочных опытов, используя хемилюминесцентную систему пероксид водорода-люминол, для определения способности к снижению окисления в каждом диализирующем растворе настоящего изобретения Примера 2 и Сравнительного Примера 2. На Фиг. 4 и 5 видно, что никакой вторичной флуоресценции не отмечено для диализирующего раствора настоящего изобретения Примера 2, в сравнении с диализирующим раствором Сравнительного Примера 2. Общий счет ХЛ также существенно снизился. Сделан вывод, что проявлено поведение, близкое к поведению раствора глюкозы Справочного Примера 2.
[Опыт 3]
Измерена концентрация глиоксаля в базовом диализном агенте. Что касается базового диализного агента, было применено шесть базовых диализных агентов в виде порошка (Образцы 2-7) и десять жидких базовых диализных агентов (Образцы 8-17). Для сопоставления была измерена концентрация глиоксаля для глюкозы специальной марки (Образец 1). Примененные глюкоза специальной марки и базовые диализные агенты конкретно перечислены ниже.
Образец 1: Глюкоза Специальной Марки (произведено Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
Образец 2: HYSORB-F (произведено Ajinomoto Co., Inc.)
Образец 3: HYSORB-D (произведено Ajinomoto Co., Inc.)
Образец 4: Kindaly 3E (произведено Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.)
Образец 5: Kindaly 2E (произведено Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.)
Образец 6: Kindaly 3D (произведено Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.)
Образец 7: Kindaly 2D (произведено Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.)
Образец 8: AK SOLITA FP (произведено Ajinomoto Co., Inc.)
Образец 9: AK SOLITA DL (произведено Ajinomoto Co., Inc.)
Образец 10: AK SOLITA FL (произведено Ajinomoto Co., Inc.)
Образец 11: AK SOLITA DP (произведено Ajinomoto Co., Inc.)
Образец 12: Kindaly Solution AF-3P (произведено Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.)
Образец 13: Kindaly Solution AF-3 (произведено Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.)
Образец 14: Kindaly Solution AF-3S (произведено Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.)
Образец 15: Kindaly Solution AF-2P (произведено Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.)
Образец 16: Kindaly Solution AF-2S (произведено Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.)
Образец 17: Kindaly Solution AF-2 (произведено Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd.)
Для измерения концентрации глиоксаля в глюкозе специальной марки и в порошкообразных базовых диализных агентах (Образцы 1-7) проводилось разведение таким образом, чтобы получить концентрацию, идентичную концентрации жидкого базового диализного агента, и затем проводилось измерение посредством газовой хроматографии/масс-спектрометрии. Что касается жидких базовых диализных агентов (Образцы 8-17), базовый диализный агент измерялся посредством газовой хроматографии/масс-спектрометрии.
Фиг. 6 является графиком, представляющим результаты Опыта 3, в котором на оси ординат приведена концентрация глиоксаля (нг/мл), а по оси абсцисс - номер образца. На Фиг. 6 видно, что несмотря на отсутствие особенных отличий от глюкозы специальной марки (Образец 1), у порошкообразных базовых диализных концентратов, некоторые из них, такие как Образцы 6 и 7, содержат глиоксаль в сравнительно высокой концентрации. Также было определено, что жидкие базовые диализные агенты содержали глиоксаль в сравнительно высокой концентрации по сравнению с содержанием глиоксаля в глюкозе специальной марки. С учетом вышеизложенного ожидается, что продукты разложения глюкозы, такие как глиоксаль, входящие в базовый диализный агент, все еще будут оставаться в диализирующем растворе, приготовленном разведением соответствующего базового диализного агента, что вызывает окислительный стресс у пациента, проходящего диализное лечение, когда в диализном лечении используется подобный диализирующий раствор.
[Опыт 4]
Используя воду для получения диализирующего раствора Примера 1 и Сравнительного Примера 1, полученную в ходе Опыта 1, был проведен оценочный опыт по способности к снижению окисления для глиоксаля. Оценочный опыт (n=3) с применением хемилюминесцентной системы пероксид водорода-люминол был выполнен аналогично тому, как проводился Опыт 1, при условии, что используемая тестируемая жидкость была приготовлена введением 45 мкл каждой воды для получения диализирующего раствора в 45 мкл глиоксаля с концентрацией 1,0; 10,0 и 100,0 мM так, чтобы общий объем тестируемой жидкости составил 90 мкл. В качестве справочного примера был проведен аналогичный опыт (n=3) с использованием аскорбиновой кислоты (хорошо известной как антиоксидант, ингибирующий процессы свободнорадикального окисления). Тестируемая жидкость была подготовлена так, чтобы при добавлении аскорбиновой кислоты было достигнуто 1,0 мкг/мл для глиоксаля 1,0 M, 2,5 мкг/мл для глиоксаля 10,0 M и 1,0 мкг/мл для глиоксаля 100,0 M.
Фиг. 7 является графиком, представляющим общий счет ХЛ, когда вода для получения диализирующего раствора Примера 1 и Сравнительного Примера 1, а также аскорбиновая кислота были добавлены в отношении каждой концентрации глиоксаля. На Фиг. 7 сделан вывод о том, что общий счет ХЛ значительно снижен для воды для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению по сравнению с водой для получения диализирующего раствора Сравнительного Примера 1. Общий счет ХЛ может быть снижен до уровня, равного уровню аскорбиновой кислоты. Также на Фиг. 7 сделан вывод, что вода для получения диализирующего раствора согласно настоящему изобретению и аскорбиновая кислота могут иметь значительно сниженный общий счет ХЛ при возрастании концентрации глиоксаля.
Необходимо принять во внимание, что осуществление и примеры осуществления, раскрытые здесь, служат для наглядности и ни в каком отношении не являются ограничивающими. Объем настоящего изобретения определяется условиями пунктов формулы изобретения, а не вышеприведенным описанием, и имеет целью включить любую модификацию в пределах объема и смысла, эквивалентных условиям формулы изобретения.