Способ получения производных (2-галогенпиридин-3,4-диил)диметанола
METHOD FOR OBTAINING DERIVATIVES OF (2-HALOPYRIDINE-3,4-DIYL)DIMETHANOL

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения производных пиридин-3,4-диилдиметанола, конкретно 2-галогенозамещенных пиридин-3,4-диилдиметанолов общей формулой (1)
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
3
3
2
5
2
4
3
3
3
где X=Cl, R=R=СН; X=Cl, R=СН, R=СН; X=Cl, R+R=(СН); X=Br, R=R=СН; X=I, R=R=СН, которые могут найти применение в качестве биодоступных ингибиторов PI3Kδ, активатора глутатионпероксидаз, рецепторов 5-гидрокситриптамин (5-НТ), как антибактериальные, противоопухолевые средства, а также веществ, используемых в потенциальном лечении или профилактике аденокарциномы, саркомы и сердечной недостаточности.
Известен способ получения 2-галогенозамещенных пиридин-3,4-диилдиметанолов, заключающийся во взаимодействии теллурпроизводных [Singh V.P., Poon J., Engman L. Turning Pyridoxine into a Catalytic Chain-Breaking and Hydroperoxide-Decomposing Antioxidant / The Journal of Organic Chemistry, 2013, 78 (4), 1478-1487, doi: 10.1021/jo3024297] или селенпроизводного [Singh V.P., Poon J., Butcher R.J., Lu X., Mestres G., Ott M.K., Engman L. Effect of a Bromo Substituent on the Glutathione Peroxidase Activity of a Pyridoxine-like Diselenide / The Journal of Organic Chemistry, 2015, 80 (15), 7385-7395, doi: 10.1021/acs.joc.5b00797] диэтил 2-бромпиридин-3,4-дикарбоксилатов с алюмогидридом лития в тетрагидрофуране. Недостатками данных способов является использование алюмогидрида лития, который бурно реагирует с водой, содержащейся во влажном воздухе, и способен к самовозгоранию, а также невозможность получения 5,6-диалкилзамещенных (2-галогенпиридин-3,4-диил)диметанолов.
Авторами [Yu J.-X., Cui W., Bourke V.A., Mason R.P. 6-Trifluoromethylpyridoxine: Novel 19F NMR pH Indicator for in Vivo Detection. Journal of Medicinal Chemistry, 20126 55 (15), 6814-6821, doi: 10.1021/jm300520q] предлагается способ получения (2-иодпиридин-3,4-диил)диметанола взаимодействием (5-гидрокси-6-метилпиридин-3,4-диил)диметанола с иодом в 10%-м водном растворе карбоната калия. Недостатками данного способа является невозможность получения бром и хлор замещенных (2-галогенпиридин-3,4-диил) диметанолов.
Авторы [Blackwood R.K., Hess G.B., Larrabee С.Е., Pilgrim, F. J. The Synthesis of 6-Chloropyridoxine. The Hydride Reduction of Pyridinedicarboxylic Acids / Journal of the American Chemical Society, 1958, 80 (23), 6244-6249, doi: 10.1021/ja01556a021] описывают способ получения (2-хлорпиридин-3,4-диил)диметанола путем восстановления 5-гидрокси-6-метил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты борогидридом натрия в присутствии хлорида алюминия (III) в диглиме. Недостатками данного способа является низкий выход целевого продукта (31%) и невозможность получения 5,6-диалкилзамещенных (2-галогенпиридин-3,4-диил)диметанолов.
В работе [Korytnyk W., Srivastava S.C. Chemistry and biology of vitamin B6. 31. Synthesis and physicochemical and biological properties of 6-halogen-substituted vitamin B6 analogs / Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16 (6), 638-642, doi: 10.1021/jm00264a013] описывается способ получения 2-галоген замещенных пиридин-3,4-диил)диметанолов взаимодействием (2-амино-5-гидрокси-6-метилпиридин-3,4-диил)диметанола с соответствующей концентрированной галогенводородной кислотой или тетрафтороборатом водорода и нитритом натрия. Недостатками данного способа является низкий выход целевых продуктов (34-58%) и невозможность получения 5,6-диалкилзамещенных (2-галогенпиридин-3,4-диил)диметанолов.
Наиболее близким к заявленному является способ получения (2,6-дихлорпиридин-3,4-диил)диметанол взаимодействием 1,3-дихлоризохинолина с периодатом натрия и гидратом хлорида рутения (III), с последующим метилированием образующейся 2,6-дихлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты йодистым метилом в присутствии карбоната цезия и восстановлением образующихся сложноэфирных функций диметил 2,6-дихлорпиридин-3,4-дикарбоксилата борогидридом натрия в присутствии хлористого кальция [Henley Z.A., Amour A., Barton N., Bantscheff M., Bergamini G., Bertrand S.M., Convery M., Down K., Dumpelfeld В., Edwards CD., Grandi P., Gore P.M., Keeling S., Livia S., Mallett D., Maxwell A., Price M., Rau C, Reinhard F.B.M., Rowedder J., Rowland P., Taylor J.A., Thomas D.A., Hessel E.M., Hamblin J.N. Optimization of Orally Bioavailable PI3Kδ Inhibitors and Identification of Vps34 as a key off-target activity / Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63 (2), 638-655, doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b01585]. Недостатком данного способа является использование труднодоступного гидрата хлорида рутения (III), а также невозможность получения 5,6-диалкилзамещенных (2-галогенпиридин-3,4-диил)диметанолов.
3
Задачей данного изобретения является разработка способа получения производных пиридин-3,4-диилдиметанола, которые могут найти применение в качестве биодоступных ингибиторов PI3Kδ, активатора глутатионпероксидаз, рецепторов 5-гидрокситриптамин (5-НТ), как антибактериальные, противоопухолевые средства, а также веществ, используемых в потенциальном лечении или профилактике аденокарциномы, саркомы и сердечной недостаточности.
Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе производных пиридин-3,4-диилдиметанола с выходом 62-79%.
Технический результат достигается тем, что способ получения производных пиридин-3,4-диилдиметанола общей формулой (1)
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
3
3
2
5
2
4
3
3
где X=Cl, R=R=СН; X=Cl, R=СН, R=СН; X=Cl, R+R=(СН); X=Br, R=R=СН; X=I, R=R=СН, согласно изобретению, включает взаимодействие 5,6-дизамещенного 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрила с 80%-й серной кислотой при нагревании до 150°С в течение 24-30 часов, этерификацию кислотных групп йодистым метилом в присутствии карбоната калия и восстановление промежуточно получаемого 5,6-дизамещенного диметил 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоксилата борогидридом натрия в присутствии хлористого кальция в течение 12-24 часов при комнатной температуре, с последующей очисткой полученного продукта колоночной хроматографией.
Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов отличается тем, что получение промежуточных 5,6-дизамещенных 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновых кислот осуществляется взаимодействием 5,6-дизамещенных 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов 80%-й серной кислотой при нагревании в течение 24-30 часов. Кроме того, способ характеризуется отсутствием необходимости использования труднодоступного гидрата хлорида рутения (III).
2
2
3
2
2
4
2
Сущность изобретения заключается в описанном способе получения: 5,6-дизамещенный 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрил нагревают в 80%-й серной кислоте, реакционную массу разбавляют водой, выдерживают при +5°С в течение 12 часов и фильтруют, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl. Полученную 5,6-дизамещенную 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновую кислоту растворяют в ДМФА, добавляют KCO и перемешивают 1 час при 70°С. Затем добавляют CH3I и перемешивают 8-12 часов при 70°С. После этого реакционную массу разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом. Вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над прокаленным Na2SO"4, упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией (элюент - этилацетат / гексан = 1/1), сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl. Полученный 5,6-дизамещенный диметил 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоксилат растворяют в абсолютированного ТГФ, охлаждают массу до 0°С и добавляют борогидрид натрия и хлористый кальций, перемешивают при комнатной температуре в течение 12-24 часов. Реакционную массу разбавляют водой, экстрагируют смесью этилацетат / этанол = 8/2 (по объему, 5 раз по 10 мл). Вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над прокаленным NaSO, упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией (элюент - этилацетат), сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl.
Ниже приведены примеры осуществления изобретения.
Пример 1. Способ получения (5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-диил)диметанол
2
2
3
3
2
4
2
2
4
2
6
3
3
2
2
6
отн.
9
12
2
1
13
35
+
37
+
К 0,191 г (1 ммоль) 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила добавляют 10 мл 80%-й серной кислоты и нагревают до 150°С в течение 24-30 ч. Далее реакционную массу разбавляют водой, выдерживают при +5°С в течение 12 часов и фильтруют, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl. Полученную 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновую кислоту растворяют в 3 мл ДМФА, добавляют 0,345 г (2,5 ммоль) KCO и перемешивают 1 час при 70°С. Затем добавляют 0,355 г (2,5 ммоль) CHI и перемешивают 8-12 часов при 70°С. После этого реакционную массу разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом (5 раз по 10 мл). Вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над прокаленным NaSO, упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией (элюент - этилацетат / гексан = 1 / 1), сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl. Полученный диметил 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоксилат растворяют в 10 мл абсолютированного ТГФ, охлаждают массу до 0°С и добавляют 0,342 г (9.0 ммоль) борогидрида натрия и 0.999 г (9.0 ммоль) безводного хлористого кальция, перемешивают при комнатной температуре в течение 12-24 часов. Реакционную массу разбавляют водой, экстрагируют смесью этилацетат / этанол = 8/2 (по объему, 5 раз по 10 мл). Вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над прокаленным NaSO, упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией (элюент - этилацетат), сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl. Выход 0.143 г (71%), т.пл. 135-136°С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d, 500.13 Гц), δ, м.д.: 2.26 с (3Н, СН), 2.41 с (3Н, СН), 4.59 с (2Н, СН), 4.65 с (2Н, СН), 5.12 с (2Н, 2OH). Спектр ЯМР С (ДМСО-d, 125.76 Гц), 5, м.д.: 14.82, 23.11, 57.39, 58.10, 131.03, 131.35, 147.82, 150.78, 157.32. Масс-спектр, m/z (I, %): 201 (90) [М, Cl], 203 (31) [М, Cl]. Найдено, %: С 55.15, Н 6.94, N 7.87. CHClNO. Вычислено, %: С 53.61, Н 6.00, N 6.95. М 201.65.
Пример 2. Способ получения (6-метил-2-хлор-5-этилпиридин-3,4-диил)диметанол
1
13
35
+
37
+
6
3
3
2
2
2
6
отн.
10
14
2
Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила используют 6-метил-2-хлор-5-этилпиридин-3,4-дикарбонитрил с образованием в качестве промежуточных соединений 6-метил-2-хлор-5-этилпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты и диметил 6-метил-2-хлор-5-этилпиридин-3,4-дикарбоксилата. Выход 0.134 г (62%), т.пл. 120-121°С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d, 500.13 Гц), δ, м.д.: 1.11 т (ЗН, J=7.5 Гц, СН), 2.45 с (3Н, СН), 2.71 к (2Н, J=7.5 Гц, СН), 4.58 д (2Н, J=5.3 Гц, СН), 4.65 д (2Н, J=5.1 Гц, СН), 5.12 т (1Н, J=5.3 Гц, ОН), 5.21 т (1H, J=5.3 Гц, ОН). Спектр ЯМР С (ДМСО-d, 125.76 Гц), δ, м.д.: 14.90, 21.79, 22.29, 57.03, 58.12, 131.60, 136.71, 148.16, 150.49, 157.04. Масс-спектр, m/z (I, %): 215 (93) [М, Cl], 217 (29) [М, Cl]. Найдено, %: С 57.02, Н 7.21, N 7.36. CHClNO. Вычислено, %: С 55.69, Н 6.54, N 6.49. М 215.68.
Пример 3. Способ получения (2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-диил)диметанол
1
13
35
+
37
+
6
2
2
2
2
2
6
отн.
11
14
2
Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила используют 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрил с образованием в качестве промежуточных соединений 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбоновой кислоты и диметил 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбоксилата. Выход 0.179 г (78%), т.пл. 183-184°С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d, 500.13 Гц), δ, м.д.: 1.73-1.77 м (4Н, 2СН), 2.75-2.77 м (2Н, СН), 2.81-2.84 м (2Н, СН), 4.55-4.57 м (2Н, СН), 4.65-4.66 м (2Н, СН), 5.09-5.11 м (2Н, 2OH). Спектр ЯМР С (ДМСО-d, 125.76 Гц), δ, м.д.: 22.44, 22.53, 24.96, 32.63, 56.51, 57.75, 130.88, 131.49, 148.52, 150.72, 157.31. Масс-спектр, m/z (I, %): 227 (100) [М, Cl], 229 (33) [М, Cl]. Найдено, %: С 60.12, Н 7.47, N 7.54. CHClNO. Вычислено, %: С 58.03, Н 6.20, N 6.15. М 227.69.
Пример 4. Способ получения (2-бром-5,6-диметилпиридин-3,4-диил)диметанол
1
13
79
+
81
+
6
3
3
2
2
6
отн.
9
12
2
Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила используют 2-бром-5,6-диметилпиридин-3,4-дикарбонитрил с образованием в качестве промежуточных соединений 2-бром-5,6-диметилпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты и диметил 2-бром-5,6-диметилпиридин-3,4-дикарбоксилата. Выход 0.165 г (67%), т.пл. 148-149°С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d, 500.13 Гц), δ, м.д.: 2.25 с (3Н, СН), 2.41 с (3Н, СН), 4.61 д (2Н, J=5.4 Гц, СН), 4.66 д (2Н, J=5.0 Гц, СН), 5.11 квинет (2Н, J=5.1 Гц, 2OH). Спектр ЯМР С (ДМСО-d, 125.76 Гц), δ, м.д.: 14.80, 23.05, 57.60, 60.47, 131.76, 133.27, 141.32, 150.51, 157.98. Масс-спектр, m/z (I, %): 245 (92) [М, Br], 247 (90) [М, Br]. Найдено, %: С 45.12, Н 6.02, N 6.24. CHBrNO. Вычислено, %: С 43.92, Н 4.91, N 5.69. М 246.10.
Пример 5. Способ получения (2-иод-5,6-диметилпиридин-3,4-диил)диметанол
1
13
6
3
3
2
2
6
отн.
9
12
2
Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила используют 2-иод-5,6-диметилпиридин-3,4-дикарбонитрил с образованием в качестве промежуточных соединений 2-иод-5,6-диметилпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты и диметил 2-иод-5,6-диметилпиридин-3,4-дикарбоксилата. Выход 0.232 г (79%), т.пл. 181-182°С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d, 500.13 Гц), δ, м.д.: 2.24 с (3Н, СН), 2.39 с (3Н, СН), 4.60 д (2Н, J=4.9 Гц, СН), 4.64 д (2Н, J=4.1 Гц, СН), 5.08 квартет (2Н, J=5.8 Гц, 20Н). Спектр ЯМР С (ДМСО-d, 125.76 Гц), δ, м.д.: 14.08, 22.43, 57.22, 64.15, 122.41, 131.19, 136.12, 148.12, 158.20. Масс-спектр, m/z (I, %): 293 (94) [М]. Найдено, %: С 38.22 Н 5.47, N 6.14. CHINO. Вычислено, %: С 36.88 Н 4.13, N 4.78. М 293.10.
3
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить производные пиридин-3,4-диилдиметанола, которые могут найти применение в качестве биодоступных ингибиторов PI3Kδ, активатора глутатионпероксидаз, рецепторов 5-гидрокситриптамин (5-НТ), как антибактериальные, противоопухолевые средства, а также веществ, используемых в потенциальном лечении или профилактике аденокарциномы, саркомы и сердечной недостаточности.