Способ получения анилов D-камфоры
METHOD FOR PRODUCING D-CAMPHOR ANILS

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза функциональных производных каркасного строения, конкретно к способу получения анилов D-камфоры формулы
где
6
4
6
4
6
4
6
4
Ar = Ph; 2-MeCH; 2-EtCH; 3-MeOCH; 4-BrCH
которые могут представлять интерес, как противовирусные средства [Yarovaya O.I., Salakhutdinov N.F. // Russian Chemical Reviews. - Volume 90, 2021, in press] и противостарители для резины [Пат. US 2211629, МПК C08K5/29; 1936].
Известен способ получения N-(камфан-2-илиден)-2-[(2,4,6-триметилфенил)амино] и N-(камфан-2-илиден)-2-(нафталин-2-иламино)анилинов, основанный на взаимодействии камфоры с соответствующим ариламином в присутствии хлорида титана (IV) и триэтиламина [Zhou J., Liu X., Sun Z. // Heterocycles. - Volume 92, Issue 5, 2016, p. 944-953].
Недостатком данного способа является необходимость использования добавки триэтиламина, для связывания хлористого водорода, образующегося в ходе гидролиза хлорида титана (IV) водой, выделяющейся в процессе образования целевого вещества. Выход, способ выделения целевых веществ и чистота последних не указаны.
Известен способ получения 2-(алкилсульфанил)-N-(камфан-2-илиден)анилинов, основанный на взаимодействии исходных 2-(алкилсульфанил)анилинов с камфорой в присутствии молекулярных сит, алюмосиликатного катализатора и растворителя – толуола или циклогексана, при кипячении в течении 48 часов [Delogu G., de Lucchi O., Paola Fois M., Valle G. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. - Volume 47, Issue 3-4, 1990, p. 417-425]. Выход целевых продуктов реакции составляет 80-98%.
Недостатком указанного способа является то, что он описан лишь для получения производных 2-(алкилсульфанил)анилинов, а значительный выход целевых веществ предположительно связан с влиянием атома серы в орто-положении к амино-группе.
Известен способ получения N-[(1R)-камфан-2-илиден]- и N-[(1S)-камфан-2-илиден]-2-(трифторметил)анилинов, исходя из 2-(трифторметил)анилина и D- или L-камфоры, соответственно, основанный на кипячении исходных соединений в толуоле в присутствии каталитического количества толуолсульфокислоты с азеотропной отгонкой воды [Strekowski L., Patterson S.E., Janda L., Wydra R.L., Harden D.B., Lipowska M., Cegla M.T. // Journal of Organic Chemistry. - Volume 57, Issue 1, 1992, p. 196-201]. Выход целевых продуктов – 87-88%.
Недостатком этого способа является необходимость применения колоночной хроматографии для выделения целевых продуктов в чистом виде.
Известен способ получения 1,2- и 1,3-ди[(камфан-2-илиден)амино]бензолов, основанный на кипячении исходных реагентов в толуоле в присутствии толуолсульфокислоты с азеотропной отгонкой воды [Raza Z., Dakovic S., Vinkovic V., Sunjic V. // Croatica Chemica Acta. - Volume 69, Issue 4, 1996, p. 1545-1559]. После многократной перегонки продукта при пониженном давлении, чистые целевые вещества были выделены с выходом 28-41.7%.
Недостатком данного способа является относительно невысокий выход целевых веществ и трудоемкость их очистки.
Известен способ получения различных анилов камфоры путем взаимодействия соответствующих ариламинов с камфорой в присутствии каталитического количества йода при 245˚C в условиях, исключающих сублимацию камфоры из реакционной смеси, но, в то же время, допускающих отгонку образующейся в ходе реакции воды [Пат. US 2211629, МПК C08K5/29; 1936].
Недостатком этого способа является сложность обеспечения указанных условий в ходе проведения процесса, а также то, что выход целевых веществ – не указан, в то время как температурные условия выполнения синтеза могут приводить к существенному осмолению реакционной массы.
Известен способ получения анилов камфоры, основанный на конденсации камфоры с ароматическими моно-[Love B.E., Ren J. // Journal of Organic Chemistry. - Volume 58, Issue 20, 1993, p. 5556-5557] и диаминами [Sokolova A.S., Yarovaya O.I., Korchagina D.V., Zarubaev V.V., Tretiak T.S., Anfimov P.M., Kiselev O.I., Salakhutdinov N.F. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - Volume 22, Issue 7, 2014, p. 2141-2148], с использованием тетраэтил орто-силиката в качестве агента, ковалентно связывающего воду (образующуюся в ходе реакции), и концентрированной серной кислоты, в качестве катализатора. Целевые продукты выделяются путем обработки реакционной смеси спиртовым раствором гидроксида калия, фильтрованием осадка силиката калия и диоксида кремния, с последующей перегонкой продукта реакции в вакууме или очисткой колоночной хроматографией. Выход – 69-90%.
Недостатком этого способа является его неприменимость к получению веществ, содержащих группировки, лабильные к щелочному гидролизу, сложная процедура очистки целевых веществ и колеблющийся в широких пределах выход последних.
2
4
4
Наиболее близким является способ, основанный на взаимодействии камфоры с 2-аминобензонитрилом в присутствии тетраизопропил орто-титаната в течении 20 часов при 150˚C [Love B.E., Boston T.S., Nguyen B.T., Rorer J.R. // Organic Preparations and Procedures International. - Volume 31, Issue 4, 1999, p. 399-405]. Выделение продукта реакции заключается в разбавлении реакционной смеси диэтиловым эфиром (EtO), обработке водой и насыщении водным раствором хлорида натрия (NaCl). Органический раствор осушается сульфатом магния (MgSO), выпаривается, а остаток обрабатывается водно-спиртовым раствором калиевой щелочи (KOH). Осадок отделяется фильтрованием и промывается эфиром. Фильтрат промывается водой, насыщенным водным раствором NaCl, сушится MgSO и выпаривается досуха. В остатке получается целевой продукт с выходом 74% и содержанием основного вещества 65%. Выход чистого вещества 48%.
Недостатком этого способа является низкая чистота полученного продукта, невысокий выход в пересчете на чистое вещество, трудоёмкое выделение, а также – неприменимость для получения веществ, молекулы которых содержат функциональные группы, лабильные по отношению к щелочному гидролизу.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения анилов камфоры, позволяющего проводить синтез с использованием доступных соединений и получением целевых продуктов с хорошим выходом и чистотой.
Техническим результатом является упрощение процедуры выделения целевых веществ в чистом виде.
Предложенный технический результат достигается в способе получения анилов D-камфоры, заключающемся во взаимодействии D-камфоры и производного анилина в присутствии тетраизопропил орто-титаната и кислотного катализатора при нагревании, с последующим выделением продукта путем растворения реакционной массы в эфире, нейтрализации кислотной среды, отделением осадка оксида титана, промыванием органического слоя насыщенным раствором хлорида натрия и отгонкой растворителя, при этом используют D-камфору, производное анилина и тетраизопропил орто-титанат в мольных соотношениях 1 : 1.1 : 0.55-1.1, в качестве кислотного катализатора используют трифторметансульфоновую кислоту, реакцию ведут при 175-180 ˚C до практически полного удаления расчетного количества изопропанола, в качестве растворителя при выделении продукта используют метил-трет-бутиловый эфир, нейтрализацию кислоты осуществляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, перед отгонкой растворителя органический слой фильтруют через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматографии, а кубовый остаток после отгонки растворителя фракционируют в вакууме.
В способе получения анилов D-камфоры общей формулы:
где:
6
4
6
4
6
4
6
4
Ar = Ph; 2-MeCH; 2-EtCH; 3-MeOCH; 4-BrCH
4
3
2
3
взаимодействие камфоры с ариламином осуществляется в присутствии тетраизопропил орто-титаната ((i-PrO)Ti) и каталитического количества трифторметансульфоновой кислоты (CFS(O)OH, TfOH) в отсутствии растворителя при t˚=175-180˚C с сопутствующей отгонкой образующегося в ходе реакции изопропанола (i-PrOH), при мольном соотношении камфора:ариламин:тетраизопропил орто-титанат равным 1:1.1:0.55-1.1, с образованием целевого продукта, который выделяется путем обработки реакционной массы метил-трет-бутиловым эфиром (t-BuOMe) и водным раствором гидрокарбоната натрия (NaHCO), фильтрования, осушки органической фазы, отгонки растворителя и перегонки в вакууме.
2
6
4
2
6
4
2
6
4
2
6
4
2
В качестве ариламинов используются анилин (PhNH), 2-метиланилин (2-MeCHNH), 2-этиланилин (2-EtCHNH), 3-метоксианилин (3-MeOCHNH) или 4-броманилин (4-BrCHNH).
2
Сущностью предлагаемого способа является реакция конденсации камфоры с ариламином, катализируемая комплексом трифлата титана (IV) с изопропанолом и тетраизопропил орто-титанатом, который образуется in situ из трифторметансульфоновой кислоты и тетраизопропила орто-титаната, с сопутствующим ковалентным связыванием образующейся в ходе конденсации воды тетраизопропил орто-титанатом, выделением оксида титана (IV) (TiO) и отгонкой изопропанола. Таким образом, достигается необратимый характер реакции образования целевого анила камфоры:
6
4
6
4
6
4
6
4
где: Ar = Ph; 2-MeCH; 2-EtCH; 3-MeOCH; 4-BrCH
Применение указанного комплексного соединения титана [Motoyama Y., Tanaka M., Mikami K. // Inorganica Chimica Acta. - Volume 256, Issue 2, 1997, p. 161-163] в качестве катализатора взаимодействия камфоры с ариламинами в сочетании с тетраизопропил орто-титанатом не является традиционным. Эта модификация процесса конденсации направлена на мягкий катализ реакции, сочетающийся с ковалентным связыванием выделяющейся воды и постоянным удалением образующегося при этом изопропанола из реакционной массы, что делает процесс образования целевого вещества практически необратимым.
Необходимость применения избытка тетраизопропил орто-титаната обусловлена гидролитической лабильностью последнего и возможностью его частичного гидролиза в ходе проведения манипуляций. Кроме этого, по мере прохождения реакции этот реагент расходуется на связывание образующейся в ходе процесса воды, а его избыток позволяет предупредить существенное замедление реакции во второй её половине.
Преимуществом данного способа является возможность получения анилов камфоры различной структуры, которые могут быть выделены с помощью перегонки при пониженном давлении с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.
Предложенный способ осуществляется следующим образом:
4
3
2
3
2
К (i-PrO)Ti последовательно прибавляют CFS(O)OH, D-камфору и соответствующее производное анилина. Полученную смесь нагревают с нисходящим холодильником и защитой от влаги воздуха при температуре бани 175-180 ˚C до практически полной отгонки расчетного количества i-PrOH. После этого, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают t-BuOMe и полученную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO. После интенсивного перемешивания в течении 15 минут, раствор фильтруют от осадка TiO на воронке Бюхнера. Осадок на фильтре промывают t-BuOMe и хорошо отжимают. От фильтрата отделяют органический раствор, промывают его насыщенным водным раствором NaCl, фильтруют через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматографии и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Кубовый остаток фракционируют в вакууме.
Пример 1. N-[(1R)-камфан-2-илиден]-2-метиланилин.
4
3
2
6
4
2
3
2
К 12.2 мл (11.72 г, 41.25 ммоль) (i-PrO)Ti прибавляют 0.25 мл (0.42 г, 2.8 ммоль) CFS(O)OH, D-камфору (7.61 г, 50 ммоль) и 2-MeCHNH (5.96 мл, 5.89 г, 55 ммоль). Полученную смесь нагревают с нисходящим холодильником и защитой от влаги воздуха при температуре бани 175-180 ˚C. Нагревание продолжают до тех пор, пока не отгонится расчетное количество i-PrOH. После этого, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают t-BuOMe и полученную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO, интенсивно перемешивают 15 минут и фильтруют от осадка TiO на воронке Бюхнера. Осадок на фильтре промывают t-BuOMe и хорошо отжимают. От фильтрата отделяют органический раствор, промывают его насыщенным водным раствором NaCl, фильтруют через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматографии и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Кубовый остаток подвергают фракционированию в вакууме, собирая продукт, выкипающий при t˚ = 135-144 ˚C при 5.0-5.3 мм.рт.ст.
D
f
6
12
23
Выход – 8.70 г (72 %). n 1.5345. R=0.38 (c-CH:EtOAc, 19:1 по объему).
6
4
2
4
Соотношения исходных реагентов: D-камфора:2-MeCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.825.
1
13
Спектры Н и С ЯМР соответствуют данным литературы [Love B.E., Ren J. // Journal of Organic Chemistry. - Volume 58, Issue 20, 1993, p. 5556-5557].
17
23
Найдено: m/z 242.1903 [М]+CHN. Вычислено: М=242.3786.
Пример 2. N-[(1R)-камфан-2-илиден]-2-метиланилин.
6
4
2
4
Выполняется аналогично примеру 1, за исключением соотношений исходных реагентов: D-камфора:2-MeCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.55.
Выход – 7.10 г (59 %).
Пример 3. N-[(1R)-камфан-2-илиден]-2-метиланилин.
6
4
2
4
Выполняется аналогично примеру 1, за исключением соотношений исходных реагентов: D-камфора:2-MeCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:1.1.
Выход – 7.40 г (61 %).
Пример 4. N-[(1R)-камфан-2-илиден]-2-этиланилин.
6
4
2
6
4
2
6
4
2
4
Выполняется аналогично примеру 1, за исключением использования 6.78 мл (6.66 г, 55 ммоль) 2-EtCHNH, вместо 2-MeCHNH. Соотношение исходных реагентов: D-камфора:2-EtCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.825.
D
f
6
12
24
При перегонке собирают фракцию, выкипающую при t˚= 128-135 ˚C при 2.3 мм.рт.ст. Выход – 8.81 г (69 %). n 1.5370. R=0.43 (c-CH:EtOAc, 19:1 по объему).
1
3
3
3
3
3
2
1
2
Ar
Ar
Ar
Ar
ЯМР H (360 МГц, CDCl, δ, м.д., J/Гц): 0.90 (3H, с, CH), 0.99 (3H, с, CH), 1.13 (3H, с, CH), 1.15-1.19 (3H, т, J=7.5 Гц, CH), 1.21-1.30 (1H, м, CH), 1.50-1.57 (1H, м, CH), 1.66-1.71 (1H, д, J=17.8 Гц, CH), 1.76-1.84 (1H, м, CH), 1.87-1.94 (2CH, м, 2CH), 2.16-2.23 (1H, м, CH), 2.40-2.56 (2H, м, CH), 6.56-6.59 (1H, дд, J=1.0 Гц, J=6.6 Гц, CH), 6.96-7.01 (1H, м, CH), 7.07-7.12 (1H, м, CH), 7.16-7.18 (1H, м, CH).
13
3
3
3
3
2
2
камфан
камфан
Ar
Ar
Ar
Ar
2
3
2
3
Ar
C
C
ЯМР C (90 МГц, CDCl, δ, м.д.): 11.18 c (CH), 17.80 c (CH), 19.11 c (CH), 27.50 c (CH), 31.91 c (CH), 43.81 c (CH), 47.02 c (C), 53.57 c (C), 118.41 c (CH), 123.07 c (2CH), 126.16 c (CH), 127.54 c (C), 130.27 c (CHH), 131.28 c (HCH), 150.49 c (C-N), 183.94 c (C=N).
18
25
Найдено: m/z 256.2060 [М]+CHN. Вычислено: М=256.4052.
Пример 5. N-[(1R)-камфан-2-илиден]-2-этиланилин.
6
4
2
4
Выполняется аналогично примеру 4, за исключением соотношения исходных реагентов: D-камфора:2-EtCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.55.
Выход – 6.36 г (50 %).
Пример 6. N-[(1R)-камфан-2-илиден]-2-этиланилин.
6
4
2
4
Выполняется аналогично примеру 4, за исключением соотношения исходных реагентов: D-камфора:2-EtCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:1.1.
Выход – 5.44 г (43 %).
Пример 7. N-[(1R)-камфан-2-илиден]анилин.
2
6
4
2
Выполняется аналогично примеру 1, за исключением использования 5.02 мл (5.12 г, 55 ммоль) PhNH, вместо 2-MeCHNH.
2
4
Соотношения исходных реагентов: D-камфора:PhNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.825.
кип
кип
D
f
6
12
23
При перегонке собирают фракцию, выкипающую при t˚= 134-139 ˚C при 5.0-5.1 мм.рт.ст. Лит. T=164.5-166 ˚C при 15 мм.рт.ст. [Reddelien, Meyn // Chemische Berichte. - Volume 53, 1920, p. 352], T=225 ˚C при 65 мм.рт.ст. [Saccardi, Latini // Annali di Chimica Applicata. - Volume 22, 1932, p. 88]. Выход – 9.71 г (86 %). n 1.5430. R=0.35 (c-CH:EtOAc, 19:1 по объему).
1
Спектр Н соответствует данным литературы [Kafka S., Aigner R., Kappe T. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - Volume 43, Issue 4, 2006, p. 1105-1109].
13
3
3
3
3
2
2
2
камфан
камфан
Ar
Ar
Ar
Ar
ЯМР C (150 МГц, CDCl, δ, м.д.): 11.13 c (CH), 18.93 c (CH), 19.46 c (CH), 27.33 c (CH), 31.98 c (CH), 36.11 c (CH), 43.69 c (CH), 47.05 c (C), 53.82 c (C), 119.35 c (CH), 122.96 c (2CH), 128.77 c (2CH), 152.04 c (C-N), 184.66 c (C=N).
16
21
Найдено: m/z 228.1747 [М]+CHN. Вычислено: М=228.3520.
Пример 8. N-[(1R)-камфан-2-илиден]-3-метоксианилин.
6
4
2
6
4
2
Выполняется аналогично примеру 1, за исключением использования 6.15 мл (6.77 г, 55 ммоль) 3-MeOCHNH, вместо 2-MeCHNH.
6
4
2
4
Соотношения исходных реагентов: D-камфора:3-MeOCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.825.
кип
D
D
f
6
12
23
18
При перегонке собирают фракцию, выкипающую при t˚= 142-162 ˚C при 4.0-4.1 мм.рт.ст. Лит.T=246-249 ˚C при 350 мм.рт.ст.  [Saccardi // Journal Annali di Chimica Applicata. – Volume 20, 1930, 489]. Выход – 11.12 г (86 %). n 1.5450. Лит. n 1.4010 [Saccardi // Journal Annali di Chimica Applicata. – Volume 20, 1930, 489].  R=0.2 (c-CH:EtOAc, 19:1 по объему).
1
13
Спектры Н и С ЯМР соответствуют данным литературы [Love B.E., Ren J. // Journal of Organic Chemistry. - Volume 58, Issue 20, 1993, p. 5556-5557].
17
23
Найдено: m/z 258.1852 [М]+CHNO. Вычислено: М=258.3780.
Пример 9. 4-Бром-N-[(1R)-камфан-2-илиден]анилин.
6
4
2
6
4
2
Выполняется аналогично примеру 1, за исключением использования 4-BrCHNH(9.46 г, 55 ммоль), вместо 2-MeCHNH.
4
6
4
2
4
Соотношения исходных реагентов: (i-PrO)Ti:D-камфора:4-BrCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.825.
D
f
6
12
пл
23
При перегонке собирают фракцию, выкипающую при t˚= 130-135 ˚C при 1.0-1.2 мм.рт.ст. Выход – 11.30 г (74 %). n 1.5660. R=0.39 (c-CH:EtOAc, 19:1 по объему). Лит. T=55 ˚C [Latini // Annali di Chimica Applicata. – Volume 22, 1932, 91].
1
3
3
3
3
2
2
Ar
Ar
ЯМР H (360 МГц, CDCl, δ, м.д., J/Гц): 0.88 (3H, с, CH), 0.99 (3H, с, CH), 1.07 (3H, с, CH), 1.14-1.29 (1H, м, CH), 1.46-1.53 (1H, м, CH), 1.68-1.78 (2H, м, CH), 1.81-1.91 (2H, м, CH), 2.13-2.20 (1H, м, CH), 6.58-6.63 (2CH, м, 2CH), 7.35-7.39 (2H, м, 2CH).
13
3
3
3
3
2
2
2
камфан
камфан
Ar
Ar
Ar
Ar
ЯМР C (90 МГц, CDCl, δ, м.д.): 11.23 c (CH), 19.13 c (CH), 19.76 c (CH), 27.36 c (CH), 32.18 c (CH), 36.13 c (CH), 43.79 c (CH), 46.85 c (C), 53.88 c (C), 117.75 c (C), 122.91 c (2CH), 128.87 c (2CH), 153.34 c (C-N), 184.71 c (C=N).
16
20
16
20
79
81
Найдено: m/z 306.0852 [М]+CHBrN; m/z 308.0831 [М]+CHBrN. Вычислено: М=307.2481.