СУППОЗИТОРИИ С АМИНОДИГИДРОФТАЛАЗИНДИОН НАТРИЯ
SUPPOSITORIES WITH SODIUM AMINODIHYDROPHTHALAZINEDIONE

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство в виде суппозитория для ректального и/или вагинального применения, обладающее иммуномоделирующим, антиоксидантным, регенерирующим, противовирусным, антибактериальным, противогрибковым, нейропротекторным, обезболивающим, противоопухолевым и противовоспалительным действиями, содержащее стабильный высокоочищенный лиофилизированный или высушенный аминодигидрофталазиндион натрия, вспомогательные вещества, а также дополнительно содержащее, по крайней мере, одно действующее вещество из ряда антиоксидантов и/или местноанестезирующих веществ.
Известно изобретение, описывающее суппозитории, содержащие в качестве действующего вещества природный интерферон или человеческий рекомбинантный интерферон α-, или β-, и/или γ-типов, таурин (тауфон) и вспомогательные вещества (Патент РФ 2201212, МПК А61К 9/02, публ. 27.03.2003) и изобретение, описывающее суппозитории с лиофилизированным человеческим интерфероном, жировой основы в виде смеси три-, ди-, моноглицеридов и ненасыщенных жирных кислот из кокосового и пальмового масел марки «Витепсол» и эмульгатора в виде дистиллированных моноглицеридов (Патент РФ 2315619, МПК А61К 38/21, публ. 20.06.2007). При применении интерферона α- могут наблюдаться побочные явления, такие как повышение температуры, мышечные и головные боли, боли в суставах, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, запоры, метеоризм, головокружение и др. [1]. Также существует риск использования природного интерферона, получаемого из донорской крови, связанный с возможностью контаминации человеческими вирусами.
Из патента РФ 2198653, МПК А61К 9/02, публ. 20.02.2003 известны полиактивные ректальные или вагинальные суппозитории на основе природных терпенов, обогащенные монотерпеноидами, для лечения и/или профилактики урологических, проктологических или гинекологических заболеваний. Недостатком данных суппозиториев является возможное проявление жжения и аллергической реакции из-за входящих в их состав терпенов растительного происхождения.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату являются ректальные суппозитории на основе натриевой соли 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона «Галавит». Известный состав суппозиторий для лечения иммунодефицитных состояний содержит порошок натриевой соли 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона с размером частиц не более 85 мкм, в качестве активного начала, и смесь глицеридов С12-С18-жирных кислот кокосового и пальмоядрового масла, имеющей температуру плавления 35°С, в качестве наполнителя (Патент РФ 50417, МПК А61К 9/02, публ. 28.04.2005). Описанные суппозитории предназначены для ректального введения, что ограничивает область их применения. Отсутствие возможности добавления дополнительных активных начал сокращает спектр действия указанных суппозиториев.
Задачей настоящего изобретения является получение суппозиторий с высокоочищенным лиофилизированным или высушенным аминодигидрофталазиндион натрием для ректального и/или вагинального применения, которые обладают высоким терапевтическим действием, улучшенной биодоступностью, стабильностью при хранении.
Для достижения поставленной задачи предложены суппозитории для лечения вирусных, бактериальных, грибковых заболеваний ректального и/или вагинального применения, с применением активной фармацевтической субстанции, которая обладает повышенной стабильностью, высокоочищенная и содержит минимальное количество примесей (изомерных микропримесей типа N-аминоизомера и линейных олигомеров натрия), что позволяет достичь лучшего распределения активного вещества в жировой основе, высокую скорость всасывания активного вещества через слизистую оболочку прямой кишки или влагалища, высокую биодоступность и эффективность препарата при лечении вирусных, бактериальных, грибковых заболеваний.
Входящий в состав суппозиторий аминодигидрофталазиндион натрия проходит многостадийную очистку и кристаллизацию путем лиофилизации или высушивания, что обеспечивает стабильные технологические параметры, снижение содержания посторонних примесей различного происхождения (твердые частицы, макромолекулы, тонкодисперсные и коллоидные примеси и пр.) и минимизацию вредных примесей (изомерных микропримесей типа N- аминоизомера и линейных олигомеров натрия).
Лиофилизация активной фармацевтической субстанции позволяет получить тонкодисперсную фазу, которая при внесении в основу сохраняет свои свойства, обладает улучшенной стабильностью при хранении, биодоступностью и терапевтическим действием.
Механизм действия аминодигидрофталазиндион натрия связан со способностью влиять на функционально-метаболическую активность макрофагов. При воспалительных заболеваниях обратимо (на 6-8 ч) ингибирует избыточный синтез фактора некроза опухоли, интерлейкина-1 и других противовоспалительных цитокинов, активных форм кислорода гиперактивированными макрофагами, определяющими степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикаций. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антигенпредставляющей и регулирующей функции макрофагов, снижению уровня аутоагрессии. Стимулирует бактерицидную активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям [2].
Дополнительно в состав суппозиторий может входить таурин. Он является необходимой аминосульфоновой кислотой - продуктом метаболизма цистеина. Обладает мембрано- и гепатопротекторным, антиоксидантным и противовоспалительным свойствами, усиливает регенерацию тканей. Таурин является сильным антиоксидантом и непосредственно взаимодействует с активными формами кислорода, избыточное накопление которых способствует развитию патологических процессов.
В суппозитории дополнительно может быть включен анестезин, который обладает местноанестезирующим действием, что позволяет предупреждать возникновение болевых импульсов, которые зачастую сопровождают инфекционно-воспалительные процессы.
Суппозитории в качестве вспомогательных веществ содержат липофильную основу в виде смеси твердых жиров с низким и высоким гидроксильным числом. В состав этих твердых жиров с низким гидроксильным числом входят преимущественно триглицериды, не более 15% диглицеридов и не более 1% моноглицеридов. Они характеризуются малым разрывом между температурами плавления и кристаллизации, не проявляют тенденции к затвердеванию при хранении. В состав твердых жиров с высоким гидроксильным числом входят триглицериды (65-80%), диглицериды (10-35%) и моноглицериды (1-5%). Данные жиры характеризуются большим разрывом между температурами плавления и кристаллизации, менее чувствительны к резкому охлаждению. Входящие в состав неполные глицериды замедляют осаждение твердых частиц, способствуют смачиванию слизистых оболочек и улучшают абсорбцию активных компонентов.
Также в качестве вспомогательного вещества могут содержать смесь твердых жиров и специальных компонентов фармакопейного качества: (Гидрогенизированные коко-глицериды+Цетеарет-25+Пчелиный воск) или (Гидрогенизированные коко-глицериды+Цетеарет-25+Глицерил рицинолеат). Данный вид вспомогательного вещества обладает интенсивным смачиванием слизистых оболочек, высокой диспергируемостью и повышенной абсорбцией.
В качестве основы могут быть использованы другие гидрофобные компоненты (твердый кондитерский жир и эмульгатор Т-2, моноглицериды дистиллированные, парафин, какао масло, жирные алькогольфталатов (90%) и свободные спирты (С12-С20).
Способ получения суппозиториев с аминодигидрофталазиндион натрия включает следующие стадии:
На первом этапе проводят получение высокоочищенной субстанции аминодигидрофталазиндион натрия, для чего реактив подвергают многоступенчатой фильтрации и высушивают путем лиофилизации или высушивания до содержания влаги не более 10%. При необходимости все активные компоненты подвергают измельчению и просеивают. Затем отдельно подготавливают жировую основу, расплавляют, фильтруют. В подготовленную основу вносят активные компоненты, перемешивают. Полученный полуфабрикат направляют на стадию фасовки. Суппозитории фасуют в блистеры по 1-6 г, которые затем упаковывают в потребительские пачки с инструкцией.
Ниже приведены для иллюстрации примеры, не ограничивающие заявленное изобретение.
Пример 7.
Полученные результаты по стабильности препарата методом «ускоренного старения» показали, что суппозитории стабильны и не теряют свои свойства при хранении.
Характеристика показателей качества суппозиториев с лиофилизированным аминодигидрофталазиндион натрием, содержащих в качестве вспомогательных веществ витепсол H15 и витепсол W35 в соотношении 1:1.
Литература
1. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3250.htm.
2. Государственный реестр лекарственных средств. [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=b2aabe58-3834-4fdc-8a7d-47990fa2527e&t=