Выбор объема хирургического вмешательства при медуллярном раке щитовидной железы

Оригинальные статьи

Выбор объема хирургического вмешательства при медуллярном раке щитовидной железы

П.О. Румянцев1, А.А. Ильин2, У.В. Румянцева2

1 ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

2 ФГБУ Медицинский радиологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

Румянцев П.О. - зам. директора Института детской эндокринологии ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ; Ильин А.А. - ведущий научный сотрудник ФГБУ Медицинский радиологический научный центр Минздравсоцразвития РФ; Румянцева У В. - старший научный сотрудник ФГБУ Медицинский радиологический научный центр Минздравсоцразвития РФ.

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) обладает высокой степенью клинической агрессивности и характеризуется склонностью к рецидивирующему течению, причем чаще развивается регионарный рецидив опухоли. Единственный радикальный метод лечения МРЩЖ-хирургический, поэтому изначальный выбор адекватного объема операции способен улучшить показатели безрецидивной и общей выживаемости больных. В исследовании анализируется опыт хирургического лечения 125 больных МРЩЖ, который в 25% случаев имел наследственно-генетическую природу (подтвержденную обнаружением герминальной RET/MTC мутации) и в 75% - спорадическую. Сопоставление десятилетней безрецидивной выживаемости при различных объемах первичных операций на шее и регионарном лимфатическом коллекторе выявило, что выполнение тироидэктомии и центральной лимфодиссекции в качестве минимального объема вмешательства достоверно улучшало показатели выживаемости по сравнению с таковыми при меньших по объему операциях.

Ключевые слова: медуллярный рак щитовидной железы, тиреоидэктомия, центральная лимфаден-эктомия, RET.

Choice of surgery extension in medullary thyroid cancer

P.O. Rumyantsev1, A.A. Ilyin2, U.V. Rumyantseva2

1FSBI “Endocrinology Research Center" of Russian Healthcare and Social Development Ministry, Moscow

2 FSBI “Medical Radiological Research Center" of Russian Healthcare and Social Development Ministry, Obninsk

Medullary thyroid cancer (MTC) has high level of clinical aggressiveness as well as high recurrence rate particularly metastases in regional lymph nodes. Surgery is single curative treatment method thus only initial appropriate operation volume could improve disease-free and overall survival. In our study the experience of surgical treatment of 125 MTC patients is analyzing. In 25% of cases there were familial MTC (germline RET/MTC mutation verified) disease and in 75% - sporadic tumors. Comparison of ten-years disease-free survival in two groups with various initial surgery extensions revealed that thyroidectomy associated with central neck dissection as a minimal operation volume has significantly improved long-term disease-free survival as against to lesser initial surgery extension.

Key words: medullary thyroid cancer, thyroidectomy, central neck dissection, RET.

[ 'I Румянцев Павел Олегович - 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11. E-mail: pavelrum@gmail.com

Введение

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) происходит из С-клеток щитовидной железы (ЩЖ) и составляет 5-8% всех случаев рака ЩЖ [6]. Биологической особенностью этого типа карцином является то, что они возникают из нейроэндокринных клеток, которые мигрируют в ЩЖ в процессе эмбриогенеза.

Около 65-75% случаев МРЩЖ представлены спорадическими опухолями, остальные 25-35% являются генетически обусловленными и детерминируются активирующей точковой мутацией в онкогене RET, кодирующей тирозинкиназный рецептор [10]. Тип наследования онкомутации - аутосомно-до-минантный. Носительство мутантного гена повышает риск развития МРЩЖ, а также опухолей других органов нейроэндокринной системы: мозгового слоя надпочечников, околощитовидных желез и т.д.

Выделяют три клинических варианта наследственного МРЩЖ [3]:

1) семейный МРЩЖ;

2) синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2а типа (синдром Сиппла), сочетающий МРЩЖ и феохромоцитомы надпочечников и опухоли околощитовидных желез;

3) синдром МЭН 2б типа (синдром Горлина), сочетающий МРЩЖ, феохромоцитомы надпочечников и характерный марфанопо-добный фенотип.

В диагностике МРЩЖ ведущая роль отводится тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с цитологическим исследованием и анализу уровня кальцитонина (КЦТ) крови [8]. В оценке распространенности опухолевого процесса применяются методы лучевой диагностики: УЗИ, компьютерная томография, радиоизотопная диагностика [4].

В послеоперационной диагностике рецидива/прогрессирования опухоли центральная роль отводится мониторингу уровня КЦТ крови [7]. Для диагностики других эндокринных неоплазий (опухоли надпочечников, околощитовидных желез) дополнительно используются УЗИ и компьютерная томография надпочечников, сканирование шеи с 99mTc-MIBI, анализ уровня паратгормона, кальция и фосфора в сыворотке крови, а так-

же уровня метилированных производных катехоламинов (метанефрина и норметанеф-рина) в моче или плазме [14].

МРЩЖ отличается агрессивностью клинического течения и склонностью к рециди-вированию [5]. Радиойодтерапия при МРЩЖ не проводится в связи с тем, что С-клетки не способны накапливать йод. Клетки медуллярной карциномы резистентны к химио- и лучевой терапии, поэтому данные методы у больных неоперабельным МРЩЖ неэффективны [13]. В последние годы в клинических исследованиях продемонстрирована лечебная эффективность различных мульти-киназных ингибиторов: вандетаниба (закти-ма), кабозантиниба ^184), мотезаниба, су-нитиниба, сорафениба [4].

Принимая во внимание, что единственным радикальным методом лечения больных МРЩЖ является хирургический, чрезвычайно важно в операбельных случаях изначально планировать адекватный объем операции на ЩЖ и уровнях регионарных лимфатических узлов.

Материал и методы

Клиническую группу составили 127 больных МРЩЖ, из них 38 лиц мужского пола и 89 - женского. Во всех случаях диагноз подтвержден гистологическим и иммуногистохи-мическим исследованиями. Возраст больных варьировал от 7 до 76 лет, средний возраст составил 42,8 ± 15,4 года. Соотношение лиц мужского и женскоо пола - 1/2,3. Период наблюдения варьировал от полугода до 24 лет и в среднем составил 9,7 ± 4,6 года. Клиническое стадирование опухолей производили согласно международной классификации pTNM (UICC/AJCC, 6-я редакция, 2002 г.).

Всем больным при поступлении проводили физикальный осмотр с пальпацией ЩЖ и зон регионарного оттока. Специализированное обследование, помимо общеклинических анализов (крови, мочи, ЭКГ и пр.), включало следующие методы диагностики: УЗИ, ТАБ первичной опухоли ЩЖ, а также увеличенных и/или подозрительных на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов с цитологическим исследованием аспирата; во многих случаях

с целью повышения точности диагностики дополнительно к цитологическому исследованию производили смыв из биопсийной иглы с целью определения уровня КЦТ; определение в сыворотке периферической крови содержания тиреотропина, КЦТ, раковоэмбрионального антигена; рентгенографию или компьютерную томографию легких, радиоизотопные исследования (по показаниям). Для анализа герминальных мутаций в гене RET использовался образец цельной венозной крови, забранный в пробирку 2,5 мл с ЭДТА. Молекулярно-биологический анализ выполняли с использованием следующих методов: одноцепочечного конформа-ционного полиморфизма (SSCP), полиморфизма длины фрагментов рестрикции, а также прямого секвенирования продуктов амплификации. Поиск мутаций осуществлялся в 10, 11, 13, 14, 15 и 16-м экзонах протоонкогена RET, локализованного в 10-й хромосоме (10q11.2).

Хирургическое вмешательство выполняли под общим эндотрахеальным наркозом. Уровни лимфатических узлов классифицировались согласно анатомо-хирургической классификации 2002 г. При удалении ЩЖ и регионарных лимфатических узлов принимали все необходимые меры к обеспечению сохранности околощитовидных желез и ветвей двигательных нервов.

Результаты и их обсуждение

В 95 случаев (74,8%) МРЩЖ был спорадическим. В 32 наблюдениях (25,2%) установлена наследственная природа на основа-

нии выявленной при молекулярно-биологическом исследовании герминальной мутации в протоонкогене RET. В 20 (62,5%) из 32 наблюдений наследственный МРЩЖ сочетался с опухолями других эндокринных желез в составе синдромов МНЭ 2-го типа (синдрома Сиппла и синдрома Горлина). Средний возраст больных наследственным МРЩЖ был существенно ниже, чем больных спонтанным МРЩЖ (30,1 и 46,3 года соответственно; р<0,001).

Всего было прооперировано 125 больных, так как у 2 больных заболевание было выявлено на неоперабельной стадии. Мультифокальный рост опухоли в ЩЖ обнаружен в 56 случаях (44%). При этом наличие дополнительных очагов опухоли в ЩЖ было обнаружено в 28 (88%) из 32 случаев наследственного МРЩЖ и в 24 (26%) из 93 случаев спорадического МРЩЖ (р<0,001). Экстратироидная инвазия опухоли обнаружена в 12 наблюдениях (9,4%). Частота регионарного метастазирования составила 46%.

В 63% выполнена тироидэктомия, дополненная лимфодиссекцией различного объема у 58,4% пациентов (табл.1).

Регионарные метастазы выявлены у 58 пациентов (46%), причем в 57 случаях обнаружены метастазы в центральные лимфоузлы (VI уровень), которые в 47 случаях сочетались с метастатическим поражением латеральных лимфатических узлов. В одном случае при наличии метастазов в латеральных лимфатических узлах метастатического поражения центральных не обнаружено. Меди-

Таблица 1. Объемы операций у больных МРЩЖ

Объем __________________________Объем операции на ЩЖ*

лимфодиссекции резекция доли ЩЖ ГТЭ СТТЭ ТТЭ

Лимфодиссекцию не выполняли 6 14 11 21

ЦЛД на стороне опухоли (VIA) - 4 0 9

ЦЛД с обеих сторон (VI) - 1 0 16

ФФИ (IIA - VB) - 4 3 4

ЦЛД + ФФИ (III-IV) - - 1 2

ЦЛД + ФФИ (IIA - VB) - 1 1 20

ЦЛД + ФФИ с обеих сторон - - 0 7

Итого 6 24 16 79

Примечание. * - двое больных МРЩЖ не оперированы ввиду неоперабельности случаев. ГТЭ - гемитироидэк-томия; СТТЭ - субтотальная тироидэктомия; ТТЭ - тотальная тироидэктомия; ЦЛД - центральная лимфодиссек-ция; ФФИ - фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи. В скобках указаны уровни лимфатических узлов.

Таблица 2. Сопоставление групп больных МРЩЖ, получивших различное лечение, по стадии опухоли, возрасту и полу

Группа Стадия опухоли, абс. (%) Средний возраст ± СО, Соотношение

больных I II III IV годы по полу

Основная (более радикальная тактика лечения) (п = 64) 26 (40,6) 9 (14,1) 10 (15,6) 19 (29,7) 41,9 ± 14,3 1:2,1

Контрольная (менее радикальная тактика лечения) (п = 61) 24 (39,3) 6(9,8) 9 (14,8) 22 (36,1) 44,3 ± 16,1 1:2,4

Таблица 3. Сравнительный анализ безрецидивной (3-, 5- и 10-летней) выживаемости больных МРЩЖ

Парамерты Число Всего случаев рецидива Безрецидивная выживаемость, %

и показатели больных абс. % 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Изучаемая группа(более радикальная тактика лечения) 64 16 25 86 79,7 75

Контрольная группа (менее радикальная тактика лечения) 61 36 59 72,1 52,5 41,0

Значение р 0,078 0,002 < 0,0001

Отношение шансов OR (odds ratio) 0,42 0,28 0,21

Границы 95% ДИ 0,172-1,042 0,128-0,620 0,098-0,46 0

астинальные лимфатические узлы (VII уровень) были поражены метастазами в 9 (7%) из 127 случаев, причем во всех случаях при метастатическом поражении центральных лимфатических узлов.

В процессе динамического наблюдения рецидив заболевания выявлен у 67 больных, при этом у 61 (91%) из них обнаружен регионарный рецидив. Местный рецидив в резидуальной тироидной ткани выявлен у 14 (29%) из 48 больных, у которых ЩЖ не была удалена полностью. Отдаленные метастазы обнаружены у 11 пациентов на момент первичной диагностики и еще у 11 - в процессе динамического наблюдения.

С целью оценки эффективности различных объемов хирургического вмешательства больные МРЩЖ были разделены на 2 клинические группы. В основную группу вошли 66 больных МРЩЖ, минимальный объем операции у которых составлял тирои-дэктомию с удалением центральной клетчатки шеи. Контрольную группу составил 61 больной МРЩЖ, объем первичного хирургического вмешательства у которых был меньше: либо объем операции на ЩЖ был меньше тироидэктомии, либо не выполнялась центральная лимфодиссекция. Фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи

у больных основной и контрольной групп выполняли по клиническим показаниям при наличии подозрений на их метастатическое поражение, что уравновешивало влияние данного фактора в обеих группах. В табл. 2 представлены половозрастные характеристики и стадии опухоли в основной и контрольной группах.

Таким образом, основная и контрольная группы больных МРЩЖ были статистически сопоставимы по полу, возрасту и стадии опухоли, что позволило корректно проводить сравнительный анализ показателей безре-цидивной выживаемости.

Результаты сравнительного анализа 3-, 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости больных МРЩЖ основной группы, которым проводили более радикальное хирургическое лечение в минимальном объеме тироидэктомии и центральной лимфо-диссекции, с аналогичными показателями отдаленных результатов лечения больных контрольной группы представлены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, безрецидивная выживаемость больных МРЩЖ достоверно различается спустя 5- и 10-летний период наблюдения. Показатель отношения шансов (ОЯ) прогрессивно снижался в процессе

наблюдения и достигал значения 0,21 через 10 лет после операции (р <0,0001). Таким образом, у пациентов, оперированных как минимум в объеме тироидэктомии с центральной лимфодиссекцией, шанс развития рецидива и/или прогрессирования опухоли был в 4,3 раза меньше, чем у оперированных менее радикально.

При наследственном МРЩЖ в качестве минимального объема операции рассматривается тироидэктомия с центральной лим-фодиссекцией [15]. Многие исследователи при спорадической медуллярной карциноме любого размера также рекомендуют тиреоид-эктомию с центральной лимфодиссекцией в качестве минимального объема операции [3, 11, 12, 19].

В результате анализа 10-летней выживаемости 1252 больных МРЩЖ S. Roman и со-авт. пришли к выводу, что возраст больных старше 40 лет, а также стадия опухоли имеют неблагоприятное влияние на выживаемость. При этом наличие регионарных метастазов на момент лечения повышало риск летального исхода в 2,69 раза [17].

Негативное влияние фактора метастатического поражения лимфатических узлов было подтверждено в педиатрической группе (430 больных в возрасте до 21 года), при этом выполнение тироидэктомии и регионарной лимфодиссекции достоверно улучшало показатели общей выживаемости больных [16].

В клинических рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации по МРЩЖ (2009 г.) рекомендуется выполнение тироидэктомии и центральной лимфодиссекции в качестве минимального объема хирургического вмешательства [9].

В.Ж. Бржезовский и В.Л. Любаев считают обоснованным выполнение центральной лимфодиссекции у больных МРЩЖ, при этом показанием к тироидэктомии считают размер опухоли более 4 см, распространение опухоли на перешеек ЩЖ, прорастание капсулы железы, подозрение на мультифокальный рост опухоли, наличие синдрома МЭН [1].

Е.Ю. Демидчик и соавт. на основании результатов лечения 280 больных сделали вывод, что минимальным объемом операции

при МРЩЖ должна быть тироидэктомия в группе низкого риска летальности с обязательным удалением центральных (VI уровень) и медиастинальных лимфатических узлов (VII уровень), а также латеральной группы (П-М уровни) [2].

Вопрос о целесообразности выполнения превентивного фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на гомолатеральной стороне или с обеих сторон остается диску-табельным. Ряд авторов указывают на необходимость выполнения как минимум фасциально-футлярного иссечения клетчатки на стороне первичной опухоли, которая, по их мнению, существенно улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости [18, 20]. А. МаеИепэ и соавт. также считают такой агрессивный хирургический подход целесообразным и рекомендуют дополнять его удалением лимфатических узлов VII уровня ввиду высокой склонности МРЩЖ к обширной регионарной метастатической диссемина-ции, способной вовлекать не только шейные уровни лимфатических узлов (с I по VI), но и лимфатические узлы передневерхнего средостения (VII уровень) [12]. С другой стороны, такая агрессивная хирургическая тактика, особенно если операция выполняется не в специализированных центрах, приводит к существенному повышению риска осложнений лечения.

Заключение

Выбор адекватного объема хирургического вмешательства при МРЩЖ является чрезвычайно важным ввиду неэффективности иных способов радикального лечения заболевания. Минимально необходимым объемом хирургического вмешательства при МРЩЖ мы считаем тироидэктомию с центральной лимфодиссекцией (уровень VI). Выполнение латеральной лимфодиссекции (уровни П-М) при спорадическом МРЩЖ мы считаем оправданным при подозрении на их метастатическое поражение и/или при наличии метастазов в лимфоузлы центральной клетчатки шеи. При наследственном МРЩЖ в аналогичной ситуации, учитывая двустороннее опухолевое поражение ЩЖ, целесообразно выполнение фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи с обеих сторон.

Список литературы

1. Бржезовский В.Ж., Любаев В.Л. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы. Практ. онкол. 2007; 8: 29-34.

2. Демидчик Ю.Е., Колобухов А.Э., Демидчик З.Э. и др. Результаты лечения больных медуллярным раком щитовидной железы. Онкол. журн. 2008; 3: 19-30.

3. Al-Rawi M., Wheeler M.H. Medullary thyroid carcinoma-update and present management controversies. Ann. R. Coll. Surg. Engl. 2006; 88: 433-438.

4. Ball D.W. Management of medullary thyroid cancer. Minerva Endocrinol. 2011; 36: 87-98.

5. De GrootJ.W., Links T.P., SluiterW.J. et al. Locoregional control in patients with palpable medullary thyroid cancer: results of standardized compartment-oriented surgery. Head & Neck 2007; 29: 857-863.

6. Dionigi G., Bianchi V., Rovera F. et al. Medullary thyroid carcinoma: surgical treatment advances. Expert. Rev. Anticancer Ther. 2007; 7: 877-885.

7. Fialkowski E., DeBenedetti M., Moley J. Long-term outcome of reoperations for medullary thyroid carcinoma. World J. Surg. 2008; 32: 754-765.

8. GiraudetA.L., Vanel D., LeboulleuxS. et al. Imaging medullary thyroid carcinoma with persistent elevated calcitonin levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92: 4185-4190.

9. Kloos R.T., Eng C., Evans D.B. et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; 19: 565-612.

10. Lodish M.B., Stratakis C.A. RET oncogene in MEN2, MEN2B, MTC and other forms of thyroid cancer. Expert. Rev. Anticancer Ther. 2008; 8: 625-632.

11. Lundgren C.I., Delbridg L., Learoyd D. Robinson B. Surgical approach to medullary thyroid cancer. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2007; 51: 818-824.

12. Machens A., Hauptmann S. Dralle H. Increased risk of lymph node metastasis in multifocal hereditary and sporadic medullary thyroid cancer. World J. Surg. 2007; 31: 1960-1965.

13. Moley J.F., Fialkowski E.A. Evidence-based approach to the management of sporadic medullary thyroid carcinoma. World J. Surg. 2007; 31:946-956.

14. Nose V. Familial thyroid cancer: a review. Mod. Pathol. 2011; 24: S19-33.

15. Oskam I.M., Hoebers F., Balm A.J. et al. Neck management in medullary thyroid carcinoma. Eur. J. Surg. Oncol. 2008: 34: 71-76.

16. Raval M.V., Sturgeon C., Bentrem D.J. et al. Influence of lymph node metastases on survival in pediatric medullary thyroid cancer. J. Pediatr. Surg. 2010: 45: 1947-1954.

17. Roman S., Lin R., Sosa J.A. Prognosis of medullary thyroid carcinoma: demographic, clinical, and pathologic predictors of survival in 1252 cases. Cancer 2006; 107: 2134-2142.

18. Scollo C., Baudin E., Travagli J.P. et al. Rationale for central and bilateral lymph node dissection in sporadic and hereditary medullary thyroid cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003: 88: 2070-2075.

19. Sippel R.S., Kunnimalaiyaan M., Chen H. Current management of medullary thyroid cancer. Oncologist 2008; 13; 539-547.

20. Yen T.W., Shapiro S.E., Gagel R.F. et al. Medullary thyroid carcinoma: results of a standardized surgical approach in a contemporary series of 80 consecutive patients. Surgery 2003; 134: 890-901.