СПОСОБЫ РЕДАКТИРОВАНИЯ ГЕНОВ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ РИСКА АКТИВАЦИИ ВИРУСА JC И ПМЛ (ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МУЛЬТИФОКАЛЬНАЯ ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛОПАТИЯ) ВО ВРЕМЯ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ

1. Способ устранения риска активации вируса Джона Каннингема (JCV) у субъекта, подвергающегося иммуносупрессивной терапии, включающий стадии:
введения субъекту, латентно инфицированному JCV, эффективного количества композиции для редактирования генов, направленной по меньшей мере на одну целевую последовательность в геноме JCV;
расщепления целевой последовательности в геноме JCV;
нарушения генома JCV;
устранения инфекции JCV;
устранения риска активации JCV; и
лечения субъекта иммуносупрессивной терапией в момент времени, выбранный из группы, состоящей из до, во время или после введения композиции для редактирования генов.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий перед указанной стадией введения стадии скрининга субъекта на латентную инфекцию JCV и проверки наличия латентной инфекции JCV.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композицию для редактирования генов определяют как эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну выделенную последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую эндонуклеазу, ассоциированную с короткими палиндромными повторами, регулярно расположенными группами, (CRISPR) и по меньшей мере одну РНК-гид (гРНК), имеющую спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в ДНК JCV.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что CRISPR-ассоциированную эндонуклеазу выбирают из Cas9 дикого типа, оптимизированной для человека Cas9, мутанта никазы Cas9, SpCas9(K855a), SpCas9(K810A/K1003A/r1060A), или SpCas9(K848A/K1003A/R1060A).
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что по меньшей мере одна гРНК, имеющая спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в ДНК JCV, дополнительно определяется как по меньшей мере одна гРНК, имеющая спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в большой Т-антиген (Т-Аг)-кодирующей области ДНК JCV.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанная по меньшей мере одна гРНК, имеющая спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в Т-Аг-кодирующей области ДНК JCV, включает гРНК, имеющую спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в области ТМ1 Т-Аг-кодирующей области, гРНК, имеющую спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в области ТМ2 Т-Аг-кодирующей области, гРНК, имеющую спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в области ТМ3 Т-Аг-кодирующей области или любой комбинации указанных гРНК.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что гРНК, имеющая спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в области ТМ1, представляет собой гРНК m1, гРНК, имеющая спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в области ТМ2, представляет собой гРНК m2, и гРНК, имеющая спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в области ТМ3, представляет собой гРНК m3.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанную композицию для редактирования генов определяют как фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну выделенную последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую CRISPR из эндонуклеазы 1 Prevotella и Francisella 1 (Cpf1), и по меньшей мере одну гРНК, имеющую спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в ДНК JCV.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанная по меньшей мере одна гРНК включает по меньшей мере одну гРНК, имеющую спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 14-SEQ ID NO: 249, или любой их комбинации.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанную композицию для редактирования генов определяют как фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну пару нуклеаз с цинковыми пальцами (ZFN), которая нацелена по меньшей мере на одну нуклеотидную последовательность генома JCV.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанную композицию для редактирования генов определяют как фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну эффекторную нуклеазу, подобную активатору транскрипции, (TALEN), нацеленную по меньшей мере на одну нуклеотидную последовательность генома JCV.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композиция для редактирования генов кодируется по меньшей мере одной выделенной нуклеотидной последовательностью, включенной по меньшей мере в один вектор экспрессии.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что по меньшей мере один вектор экспрессии выбирают из группы, состоящей из лентивирусных векторов, аденовирусных векторов, аденоассоциированных вирусных векторов, векторов на основе вируса везикулярного стоматита (VSV), векторов на основе поксвируса и ретровирусных векторов.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что иммуносупрессивную терапию дополнительно определяют как лечение композицией, выбранной из брентуксимаба ведотина, ритуксимаба, натализумаба, финголимода, эфализумаба, ведолизумаба, диметилфумарата, белатацепта, такролимуса, сиролимуса, глюкокортикоида, метотрексата, азатиоприна, циклоспорина, циклофосфамида, хлорамбуцила, мофетил микофенолята, даклизумаба и инфликсимаба.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композиция для редактирования генов представляет собой белок аргонавт.
16. Фармацевтическая композиция для применения в элиминации вируса Джона Каннингема (JCV) из клетки-хозяина, инфицированной JCV, содержащая:
по меньшей мере одну выделенную последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую CRISPR из эндонуклеазы 1 Prevotella и Francisella 1 (Cpf1), и
по меньшей мере одну гРНК, имеющую спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности в ДНК JCV,
при этом указанные выделенные последовательности нуклеиновой кислоты включены по меньшей мере в один вектор экспрессии.
17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что указанная по меньшей мере одна гРНК включает по меньшей мере одну гРНК, имеющую спейсерную последовательность, комплементарную целевой последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 14-SEQ ID NO: 249, и их комбинаций.
18. Фармацевтическая композиция для применения в элиминации вируса Джона Каннингема (JCV) из клетки-хозяина, инфицированной JCV, содержащая по меньшей мере одну выделенную последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую по меньшей мере одну эффекторную нуклеазу, подобную активатору транскрипции (TALEN), которая нацелена по меньшей мере на одну нуклеотидную последовательность генома JCV, при этом указанные выделенные последовательности нуклеиновой кислоты включены по меньшей мере в один вектор экспрессии.
19. Фармацевтическая композиция для применения в элиминации вируса Джона Каннингема (JCV) из клетки-хозяина, инфицированной JCV, содержащая по меньшей мере одну выделенную последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую по меньшей мере одну нуклеазу с цинковыми пальцами (ZFN), которая нацелена по меньшей мере на одну нуклеотидную последовательность генома JCV, при этом указанные выделенные последовательности нуклеиновой кислоты включены по меньшей мере в один вектор экспрессии.
20. Фармацевтическая композиция для применения в элиминации вируса Джона Каннингема (JCV) из клетки-хозяина, инфицированной JCV, содержащая по меньшей мере одну выделенную последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую по меньшей мере один белок аргонавт, который нацелен по меньшей мере на одну нуклеотидную последовательность генома JCV, при этом указанные выделенные последовательности нуклеиновой кислоты включены по меньшей мере в один вектор экспрессии.