Пролактинома и беременность

© А.Р. Касумова,

М.В. Бондаренко, В.В. Потин

НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург

Проанализировано течение 117 беременностей у 70 женщин с пролактиномами гипофиза.

Частота самопроизвольных выкидышей (26,4 %) и нефропатии (25,0 %) не зависела от размеров

и функциональной активности аденом. Прием бромокриптина снижал частоту самопроизвольных выкидышей. Повторное обследование через 12,5 ± 0,9 месяца после родов выявило уменьшение средних размеров аденом и их функциональной активности.

Ключевые слова: пролактинома; беременность; агонисты дофамина

ПРОЛАКТИНОМА И БЕРЕМЕННОСТЬ

Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (пролактиномы) являются частой причиной гормональной недостаточности яичников, проявляющейся нарушением менструального цикла, лакторе-ей и бесплодием. В зависимости от размеров аденомы разделяют на микропролактиномы (опухоли диаметром менее 10 мм) и мак-ропролактиномы (опухоли диаметром более 10 мм). Рост аденомы за пределы турецкого седла может приводить к сдавлению соседних структур головного мозга и появлению неврологической симптоматики (головная боль, головокружение). Сдавление перекреста зрительных нервов приводит к сужению полей зрения по типу би-темпоральной гемианопсии. Содержание пролактина в крови при пролактиномах, как правило, превышает 1500-2000 мМЕ/л. Подтверждают диагноз с помощью компьютерной рентгенотомогра-фии или магнитно-резонансной томографии гипоталамо-гипофи-зарной области.

С внедрением в клиническую практику агонистов дофамина, в первую очередь бромокриптина, появилась возможность восстанавливать полноценный овуляторный цикл у больных с гиперпро-лактинемической недостаточностью яичников. Многолетний опыт показал, что индукция овуляции бромокриптином у женщин с про-лактиномами не увеличивает частоту многоплодной беременности и пороков развития плода и новорожденного. При наступлении беременности прием бромокриптина прекращают [9, 11, 13], иногда дозу препарата постепенно уменьшают и полностью отменяют к концу первого триместра беременности [1]. При макропролакти-номах может потребоваться продолжение терапии бромокрипти-ном на более поздних сроках беременности.

Сведения о влиянии пролактинсекретирующей аденомы на течение беременности противоречивы [4]. Одни авторы [6, 7, 8] не нашли заметных особенностей течения беременности у женщин с пролактиномами, другие [5] выявили повышенную частоту невынашивания и нефропатии у женщин с индуцированной бромокрип-тином беременностью.

Во время физиологической беременности плацентарные эстрогены оказывают стимулирующее действие на лактотропную функцию гипофиза. За счет гиперплазии лактотрофов гипофиз увеличивается в размерах, а содержание пролактина в крови постепенно увеличивается, достигая максимальных значений (6000 мМЕ/л и более) к 35-36 неделям беременности. В этой связи можно было бы ожидать закономерного увеличения пролактинсекретирующих аденом во время беременности. В действительности при беременности отмечается увеличение микропролактином лишь у 1,6-5,5 % больных. Увеличение размеров макропролактином во время беременности происходит, вероятно, чаще — у 15,5-23,0 % женщин [10, 12]. Считается, что наличие пролактиномы не является показанием к оперативному родоразрешению и основанием к подавлению лактации после родов.

Цель исследования состояла в изучении особенностей течения беременности и родов у женщин с пролактиномами, а также влия-

ния беременности на размеры и функциональную активность пролактинсекретирующих аденом гипофиза.

Материалы и методы исследования

Обследовано 70 женщин с пролактиномами. Возраст обследованных больных колебался от 20 до 38 лет (28,9 ± 0,5 года). Продолжительность заболевания варьировала от 3 месяцев до 22 лет и в среднем составила 2,8 ± 0,2 года. Возраст менархе у обследованных больных колебался от 11 до 18 лет и среднем составил 13,2 ± 0,2 года, что не превышало статистически достоверно этот показатель у женщин группы сравнения (13,9 ± 2,4 года). Регулярный менструальный цикл до наступления беременности имелся у четырех (5,7 %) больных с пролактиномой гипофиза. Нарушения менструального цикла проявлялись опсоменоре-ей (52,8 %) и аменореей (41,4 %). До наступления беременности лакторея 1-11 степени имелась у 35 женщин, III степени — у 9 женщин. Беременность наступила на фоне терапии агонистами дофамина. Двум больным проводилась стимуляция овуляции кломифенцитратом. Следует отметить, что рефрактерность к бромокриптину была выявлена у двух женщин, в связи с чем им проводилась терапия норпролаком и достинексом. У двух женщин с макропролактиномой имелась асси-метричная битемпоральная гемианопсия. Десять больных (3 женщины с микроаденомой и 7 с макроаденомой) в прошлом подверглись оперативному вмешательству на гипофизе. У двух больных с макроаденомой гипофиза хирургическое лечение сочеталось с лучевой терапией. Одной больной с микропролактиномой в прошлом проведена терапия пучком протонов высокой энергии. Предшествующее хирургическое вмешательство и лучевая терапия у обследованных больных не привели к ремиссии заболевания.

Микроаденомы имелись у 51 больной, макроаденомы — у 19 женщин. Размеры пролак-тином до беременности варьировали от 3 мм до 42 мм (9,2 ± 1,0 мм). Средний размер опухоли у больных с микроаденомой гипофиза составил 5,0 ± 0,3 мм, с макроаденомой — 18,0 ± 1,8 мм. Уровень пролактина в крови больных варьировал от 900 мМЕ/л до 10000 мМе/л и в среднем составил 3361,8 ± 307,2 мМе/л.

Группу сравнения составили 22 беременные женщины без гиперпролактинемической недостаточности яичников в анамнезе. Их возраст варьировал от 18 до 39 лет и в среднем составил 26,7 ± 2,8 года.

Содержание пролактина в крови определяли иммуноферментным методом с использованием

стандартных наборов фирмы «Алкор-Био» (Россия). Компьютерную томографию и/или магнитно-резонансную томографию гипоталамо-гипо-физарной области проводили до наступления беременности и после завершения кормления ребенка грудью (в среднем через 12,5 ± 0,9 месяца).

Полученные результаты обработаны с помощью стандартной программы 8Р88 (Версия 6.0) на персональном компьютере методом вариационной статистики. Проверку гипотез о равенстве двух средних проводили с помощью критерия Стьюдента и критерия согласия %2. Различия между сравниваемыми величинами считали статистически достоверными при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Проанализировано течение и исходы 117 беременностей у 70 больных с пролактиномами. Токсикоз беременных наблюдался у 38 (32,4 ± 4,3 %) женщин, что незначительно превышало соответствующий показатель в группе сравнения (27,3 ± 9,5 %). Угроза невынашивания беременности имелась у 56 (47,8 ± 4,6 %) женщин с пролактиномой гипофиза, что достоверно (р < 0,01) превышало этот показатель в группе сравнения (18,2 ± 8,2 %). Наиболее часто признаки угрозы прерывания беременности появлялись в I триместре, с прогрессированием беременности частота угрожающего выкидыша уменьшалась. Более чем у трети (37,6 ± 5,9 %) больных с пролактиномами I триместр беременности осложнялся или нераз-вивающейся беременностью, или самопроизвольным выкидышем (рис. 1). Во второй половине беременности частота отечной формы гестоза не превышала заметно соответствующий показатель в группе сравнения, тогда как частота нефропатии составила 25,0 ± 5,2 % (в группе сравнения отсутствовала). Гипертензивные формы гестоза имелись у 14 (20,0 ± 4,8 %) женщин с пролактиномами (в группе сравнения отсутствовали, р < 0,03). У 10,2 ± 8,2 % больных беременность осложнялась многоводием. Анемия беременных встречалась с приблизительно одинаковой частотой в группах обследованных женщин (29,4 ± 5,5 % и 31,8 ± 9,9 %, соответственно). Терапия бро-мокриптином была продолжена у 72 больных в течение I триместра беременности. У 43,1 ± 5,8 % из них наблюдался токсикоз беременных, что достоверно (р < 0,01) превышало этот показатель (15,6 ± 5,4 %) у больных, не получавших бромокриптин. Бромокриптин обладает рядом побочных действий, наиболее выраженными из которых являются диспептические расстройства. Вероятно, это побочное действие препарата проявляется особо остро при беременности и провоцирует клинические проявления токсикоза [2].

%

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Больные с Группа сравнения пролактиномой

Рис. 1. Частота угрозы невынашивания беременности и самопроизвольного выкидыша у обследованных женщин. Примечание: ** — р < 0,01

У женщин, получавших бромокриптин, достоверно реже (р < 0,01) встречалась угроза прерывания (12,5 ± 3,9 %) и самопроизвольный выкидыш (9,7 ± 8,5 %), чем у больных, не получавших бромокриптин во время беременности (77,8 ± 6,2 % и 53,3 ± 7,4 %, соответственно). Прием бро-мокриптина достоверно (р < 0,01) снижал частоту неразвивающейся беременности (2,8 ± 1,9 %). В группе больных, не получавших бромокриптин во время беременности, этот показатель равнялся 24,4 ± 6,4 %. Терапия бромокриптином при наступлении беременности, как правило, продолжается у больных с большими размерами аденом и, соответственно, с более высокой исходной ги-перпролактинемией. Вероятно поэтому, частота невынашивания беременности у женщин с макроаденомами (12,5 ± 6,7 %) была достоверно (р < 0,002) ниже соответствующего показателя в группе женщин с микропролактиномами гипофиза.

В среднем срок родоразрешения у больных с пролактиномами составил 38,2 ± 0,2 недели (в группе сравнения — 39,2 ± 0,7 недели). Наиболее частым осложнением в родах было преждевременное излитие вод. Преждевременное излитие вод наблюдалось у 13 (18,6 ± 4,6 %) женщин с про-лактиномами, что незначительно превышало данный показатель в группе сравнения (13,6 ± 7,3 %). Преждевременные роды имели место у четырех женщин. Слабостью родовой деятельности осложнились роды у двух (2,9 ± 2,0 %) женщин. Эта патология встречалась, приблизительно, с такой же частотой в группе сравнения (4,5 ± 4,4 %). Родовозбуждение проведено двум роженицам в связи с длительным безводным периодом. Гипок-

сия плода в родах наблюдалась чаще у женщин с пролактиномой гипофиза, чем в группе сравнения (7,3 ± 3,1 % и 4,5 ± 4,4 %, соответственно), однако различие не было достоверным. Кровопо-теря в раннем послеродовом периоде превысила физиологическую у двух (2,9 ± 2,0 %) родильниц. Операцией кесарева сечения завершалась беременность у 36,7 ± 5,8 % женщин с пролактинсек-ретирующей аденомой гипофиза, что достоверно (р < 0,002) превышало этот показатель в группе сравнения (4,5 ± 4,4 %). Операция кесарева сечения по экстренным показаниям была проведена 8 (11,7 ± 3,9 %) больным с пролактиномой гипофиза. Кесарево сечение было выполнено в связи преждевременным излитием вод и отсутствием эффекта от родовозбуждения, преэклампсией, начавшейся гипоксией плода и/или слабостью родовой деятельности. Беременность у женщин с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза чаще завершалась плановой операцией кесарева сечения (29,4 ± 5,5 %). Наиболее частым показанием к плановому кесареву сечению явилась не-поддающаяся терапии тяжелая нефропатия. Учитывались возраст женщины, продолжительность предшествующего беременности бесплодия и сопутствующая патология. У 18 женщин основным показанием к оперативному родоразрешению явилось наличие пролактинсекретирующей аденомы гипофиза. В группе сравнения лишь одна женщина была родоразрешена операцией кесарева сечения из-за дистрофии сетчатки на фоне миопии средней степени. Необходимо отметить, что у женщин с пролактиномами роды через естественные родовые пути не имели сколько-нибудь заметных отличий от течения родового акта у женщин группы сравнения.

Всего у больных с пролактиномой родился 71 ребенок (трое родов двойней). Длина тела новорожденных от больных с пролактинсекретиру-ющей аденомой гипофиза и от женщин группы сравнения не отличались. Вместе с тем, масса тела новорожденных от матерей с пролактиномами (3117,1 ± 56,3г) была ниже (р < 0,01) массы тела новорожденных от матерей группы сравнения (3377,3 ± 59,8 г). Более низкая масса тела новорожденных от матерей с пролактиномами, вероятно, связана с большой частотой гипертен-зивных форм гестоза во время беременности и более ранним сроком родоразрешения.

Средняя оценка по шкале Апгар в сравниваемых группах была приблизительно одинаковой. В состоянии асфиксии (оценка по шкале Апгар через 1 минуту — 6 баллов) родились три ребенка от женщин с пролактиномами: два недоношенных ребенка (роды на 33-34 неделе беременности) и один новорожденный от первородящей старшего

беременности беременности и

кормления грудью

Рис. 2. Размеры пролактиномы гипофиза до беременности и после завершения кормления ребенка грудью. Примечание: * — р < 0,05

возраста с хронической плацентарной недостаточностью.

Беременным с аденомами гипофиза проводили определение уровня пролактина в крови в I, II, и III триместрах. Пролактинемия в I триместре в среднем составила 3600,4 ± 681,7 мМЕ/л и статистически достоверно (р < 0,05) увеличивалась до 5758,3 ± 624,3 мМе/л в III триместре. Во время физиологической беременности происходит 8-12-кратное увеличение уровня пролактина в крови. Относительное увеличение пролактина в крови больных с пролактиномами во время беременности было менее выраженным (приблизительно двукратное). К концу беременности содержание пролактина в крови больных практически не отличается от пролактинемии во время физио-

мМЕ/л

3500- 3000- 2500- / / у

3361,8 ***

2000 /

1500- / У

1000- / 1293,6

500-

АШ /

До беременности После завершения кормления ребенка грудью

Рис. 3. Пролактинемия до беременности и после завершения кормления ребенка грудью.

Примечание: *** — р < 0,001

логической беременности. Сходные результаты были получены ранее Э.В. Жуковой [5].

Влияние беременности и родов на размеры и функциональную активность пролактинсекрети-рующих аденом гипофиза изучено у 59 женщин. Повторное измерение размеров аденомы гипофиза (рис. 2) и уровня пролактина (рис. 3) проводили после завершения кормления ребенка грудью. Средний размер пролактином при повторном измерении составил 7,6 ± 1,9 мм и незначительно отличался от исходного (9,2 ± 1,0 мм). У больных с макропролактиномами произошло достоверное (р = 0,02) уменьшение диаметра опухоли с 18,0 ± 1,8 мм до 11,0 ± 2,5 мм. Уменьшение размеров микропролактином (с 5,1 ± 0,3 мм до 5,9 ± 2,5 мм) не было статистически достоверным. Необходимо отметить, что большинство авторов [3, 12, 13] чаще наблюдали увеличение размеров макроаденом в течение беременности. Повторное определение размеров опухоли у наблюдавшихся нами больных выявило ее увеличение на 2 мм и более у пяти больных с микроаденомами и у пяти больных с макропролактиномами. Это послужило основанием для возобновления медикаментозной терапии агонистами дофамина, а у одной больной с макропролактиномой — оперативного лечения после родоразрешения.

Средний уровень пролактина в крови больных после завершения кормления ребенка грудью (1293,6 ± 197,5 мМЕ/л) оказался достоверно (р < 0,001) ниже исходного (3361,8 ± 307,2 мМе/ л). Произошло статистически достоверное снижение функциональной активности как микро-, так и макропролактином гипофиза.

Выводы

1. Беременность у женщин с пролактиномами часто осложняется невынашиванием (37,6 ± 4,5 %) и нефропатией (25,0 ± 9,2 %), причем частота осложнений беременности не находится в прямой зависимости от размеров и функциональной активности опухоли.

2. Применение бромокриптина в I триместре беременности достоверно увеличивает частоту токсикоза и снижает частоту невынашивания беременности (неразвивающейся беременности и самопроизвольного выкидыша).

3. Беременность и последующее вскармливание ребенка грудью не приводят к закономерному увеличению пролактинсекретирующих аденом гипофиза. Напротив, происходит достоверное уменьшение средних размеров аденом и снижение уровня пролактина в крови по сравнению с исходными (до беременности) показателями.

Литература

1. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до постменопаузы // Практич. руководство для врачей / Айламазян Э. К., Потин В.В., Тарасова М.А.; Ред. Айламазян Э.К. — М.: МЕДпресс-информ, 2004. — 448 с.

2. Бескровный С.В. Особенности применения парлодела на фоне наступившей беременности у больных с гиперпро-лактинемической недостаточностью яичников / Бескровный С.В., Ткаченко Н.Н., Аникиев ИГ. // Актуальн. вопр. физиол. и патол. репрод. функции женщины: мат. XXIV науч. сессии НИИАГ / Под ред. Э.К. Айламазяна. — СПб., 1995. — С. 36-38.

3. Дедов И.И. Персистирующая галакторея-аменорея (этиология, патогенез, клиника, лечение) / Дедов И.И., Мельниченко Г.А. — М.: Медицина, 1985. — 256 с.

4. Дедов И.И. Синдром гиперпролактинемии. / Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. — М., 2004. — 304 с.

5. Жукова Э.В. Беременность, роды и перинатальные исходы у больных с синдромом гиперпролактинемии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2002. — 16 с.

6. Овсянникова Т.В. Особенности течения беременности и родов у женщин после лечения бесплодия парлоделом / Овсянникова Т.В., Пшеничникова Т.Я., Осенин А.А., Сперанская Н.В. // Акуш. и гин. — 1987. — № 4. — С. 32-35.

7. Состояние здоровья детей, рожденных от матерей с различными формами эндокринного бесплодия / Ухолова Л. А., Пшеничникова Т.Я., Фролова О.Г. [и др.] // Вопросы охраны материнства и детства. — 1987. — № 4. — С. 45-48.

8. Фадеева Н.И. Течение беременности, родов и состояние новорожденных у больных после лечения гиперпролактинемии / Фадеева Н.И., Игитова М.Б., Гарцуева Е.В. // Вопросы охраны материнства и детства. — 1988. — Т. 33, № 10. — С. 43-46.

9. CrossignaniP.G. Dopaminergic treatments for hyperprolactinemia / Crossignani P.G., Ferrari C. // Bailiers Clin. Obstet. Gynaecol. -1990. - Vol. 4. - P. 441-455.

10. Gemzell C. Outcome of pregnancy in women with pituitary microadenoma / Gemzell C., Wang C.F. // Fertil. Steril. -1979. - Vol. 31. - P. 363-372.

11. Long-term follow-up of patients with hyperprolactinemia / Jeffcolate W.J., Pound N., Sturrock N.D. [et al.] // Clin. Endocrinol. - 1996. - Vol.45, N 3. - P. 299-303.

12. Molitch M.E. Prolactinomas / Molitch M.E. // The Pituitary / Ed. Melmed S. -Cambridge, 1995. - P. 443 -477.

13. The long-term effects of pregnancy and bromocriptine treatment on prolactinomas - the value of radiologic studies / Badawy S.Z., Marziale J.C., Rosenbaum A.E. [et al.] // Early Pregnancy. - 1997. - Vol. 3, N 4. - P. 306-311.

PROLACTINOMA AND PREGNANCY Kasumova A.R., Bondarenko M.V., Potin V.V.

Summary: Current 117 pregnancies at 70 women with prolactinomas is analysed. Frequency spontaneous abortion (26,4 %) and nephropaty (25,0 %) did not depend on the sizes and functional activity of adenomas. Reception bromocriptine reduced frequency spontaneous abortion. Repeated inspection through 12,5 ± 0,9 month after delivery has revealed reduction of the average sizes of adenomas and their functional activity.

Key words: prolactinoma; pregnancy; dopamine agonists