Антитела, специфичные в отношении лиганда 1А, подобного фактору некроза опухолей, и их композиции и применения

1. Выделенное антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфически связываются с лигандом 1А, подобным фактору некроза опухоли (TL1A), где антитело или его антигенсвязующий фрагмент конкурируют за связывание с TL1A или связываются с тем же эпитопом TL1A, что и антитело, выбранное из группы, состоящей из 1D1 1.31, 26В11, 9В3, 7D4, 22F9, 15А9 и 15С11.
2. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую:
а. гипервариабельную область один VH (CDR-H1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 374, 375 и 376;
б. гипервариабельную область два VH (CDR-H2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 377, 378 и 379; и
в. гипервариабельную область три VH (CDR-H3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 380, 381 и 382.
3. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1, содержащее VH, содержащую:
а. CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 376;
б. CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 379; и
в. CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 382.
4. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1, дополнительно содержащий вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, которая является по меньшей мере на 90% идентичной аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 102, 1, 22, 36, 50, 64 и 88, и дополнительно содержащее вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность, которая является по меньшей мере на 90% идентичной аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 226, 3, 5, 24, 38, 52, 66, 68, 70, 90, 104, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 205, 212, 219, 233, 240 и 247.
5. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1, содержащее вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102, и дополнительно содержащее вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 226.
6. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1, содержащее домен СН2 человеческого IgG1, имеющий следующие аминокислоты в указанных положениях: 234А, 235А и 237А, где положения пронумерованы посредством системы нумерации EU.
7. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1, содержащее:
а. VH, содержащую Т или R в положении 77 согласно нумерации SEQ ID NO: 226 и
б. VH, содержащую D или Е в положении 82 согласно нумерации SEQ ID NO: 226.
8. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1, содержащее:
а. VH, содержащую:
1) CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 202;
2) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 203, 210, 217, 224, 231, 238, 245 или 252;
3) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 232, 204, 211, 218, 225, 239, 246 или 253; и
б. VL, содержащую гипервариабельную область 1 VL (CDR-L1), имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 110, гипервариабельную область 2 VL (CDR-L2), имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 111, и гипервариабельную область 3 VL (CDR-L3), имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112.
9. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1, содержащее аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
а. VH, содержащей аминокислотную последовательность CDR-H1 SEQ ID NO: 230, аминокислотную последовательность CDR-H2 SEQ NO: 231, аминокислотную последовательность CDR-H3 SEQ ID NO: 232, и VL, содержащей аминокислотную последовательность CDR-L1 SEQ ID NO: 110, аминокислотную последовательность CDR-L2 SEQ ID NO: 111 и аминокислотную последовательность CDR-L3 SEQ ID NO: 112;
б. VH, содержащей CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 аминокислотной последовательности VH SEQ ID NO: 226, и VL, содержащей CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 аминокислотной последовательности VL SEQ ID NO: 102;
в. VH, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 226, и VL, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102;
г. тяжелой цепи (НС), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 228, и легкой цепи (LC), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 106;
д. VH, содержащей CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 VH, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 227, и VL, содержащей CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 VL, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 103;
е. VH, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 227, и VL, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 103;
ж. тяжелой цепи, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 229, и легкой цепи, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 107; и
з. VH, кодируемой нуклеиновой кислотой, кодирующей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 226, и VL, кодируемой нуклеиновой кислотой, кодирующей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102.
10. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которое специфически связывается с лигандом 1А, подобным фактору некроза опухоли (TL1A), содержащее аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a. VH, содержащей аминокислотную последовательность CDR-H1 SEQ ID NO: 230, аминокислотную последовательность CDR-H2 SEQ ID NO: 231, аминокислотную последовательность CDR-H3 SEQ ID NO: 232, и VL, содержащей аминокислотную последовательность CDR-L1 SEQ ID NO: 110, аминокислотную последовательность CDR-L2 SEQ ID NO: 111 и аминокислотную последовательность CDR-L3 SEQ ID NO: 112;
б. VH, содержащей CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 аминокислотной последовательности VH SEQ ID NO: 226, и VL, содержащей CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 аминокислотной последовательности VL SEQ ID NO: 102;
в. VH, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 226, и VL, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102;
г. тяжелой цепи (НС), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 228, и легкой цепи (LC), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 106;
д. VH, содержащей CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 VH, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 227, и VL, содержащей CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 VL, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 103;
е. VH, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 227, и VL, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 103;
ж. тяжелой цепи, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 229, и легкой цепи, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 107; и
з. VH, кодируемой нуклеиновой кислотой, кодирующей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 226, и VL, кодируемой нуклеиновой кислотой, кодирующей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102.
11. Выделенное антитело, содержащее VH, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты вставки вектора, депонированного как 1D1 1.31 VH, имеющего регистрационный номер АТСС (Американская коллекция типовых культур) РТА-120639, и VL, кодируемую последовательностью нуклеиновой кислоты вставки вектора, депонированного как 1D1 1.31 VL, имеющего регистрационный номер АТСС РТА-120640.
12. Выделенное антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которое связывается с лигандом 1А, подобным фактору некроза опухоли (TL1A),где:
а. антитело связывается по меньшей мере с одной аминокислотой TL1A, выбранной из группы, состоящей из Т30, V31, V32, R33, Q34, Т35, Р36, Т37, Q38, Н39, F40, K41, N42, Q43, F44, Р45, Е50, Н51, Е52, L53, G54, L55, А56, F57, Т58, R86, G87, М88, Т89, Е91, G99, R100, Р101, N102, K103, Р104, D105, S106, S136, N137, F139, S161, D162, I163, S164, L165, V166, D167, Y168, Т169, K170, Е171, D172, N42, F44, K103, Р104, D105, S106, K113, Т115, S117, Y118, Р119, Е120, Р121, Т122, Q123, М147, F148, S149 и Q151 согласно нумерации аминокислотной последовательности TL1A, как изложено в SEQ ID NO: 254; или
б. антитело связывается с гомомультимером TL1A, который содержит по меньшей мере первый и второй мономеры TL1A, где антитело связывается с первым эпитопом на первом мономере TL1A, где первый эпитоп содержит по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из N42, F44, K103, Р104, D105, S106, K113, Т115, S117, Y118, Р119, Е120, Р121, Т122, Q123, М147, F148, S149 и Q151, согласно нумерации аминокислотной последовательности TL1A, как изложено в SEQ ID NO: 254, и антитело связывается со вторым эпитопом на втором мономере TL1A, где второй эпитоп содержит по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Т30, V31, V32, R33, Q34, Т35, Р36, Т37, Q38, Н39, F40, K41, N42, Q43, F44, Р45, Е50, Н51, Е52, L53, G54, L55, А56, F57, Т58, R86, G87, М88, Т89, Е91, G99, R100, Р101, N102, K103, Р104, D105, S106, S136, N137, F139, S161, D162, I163, S164, L165, V166, D167, Y168, Т169, K170, Е171 и D172, согласно нумерации аминокислотной последовательности TL1A, как изложено в SEQ ID NO: 254.
13. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по любому из пп. 1, 10, 11 или 12, где:
а. связывание антитела или его антигенсвязующего фрагмента с TL1A вызывает не равное нулю изменение площади скрытой поверхности из-за взаимодействия антитела с аминокислотой TL1A, выбранной из группы, состоящей из R33, Q34, Т35, Р36, Т37, Q38, Н39, F40, K41, N42, Р45, Е50, L53, G54, L55, F57, Т58, R86, М88, Т89, Р101, N102, K103, Р104, D105, S136, N137, D162, I163, S164, Y168, Т169, K170, Е171, N42, K103, Р104, D105, K113, S117, Y118, Т122, S149 и Q151, согласно нумерации аминокислотной последовательности TL1A, как изложено в SEQ ID NO:254; или
б. антитело или его антигенсвязующий фрагмент связывается с гомомультимером TL1A, содержащим по меньшей мере первый и второй мономеры TL1A, где связывание антитела с первым эпитопом на первом мономере TL1A вызывает не равное нулю изменение площади скрытой поверхности из-за взаимодействия антитела с аминокислотой TL1 А, выбранной из группы, состоящей из N42, K103, Р104, D105, K113, S117, Y118, Т122, S149 и Q151, согласно нумерации аминокислотной последовательности TL1A, как изложено в SEQ ID NO: 254, и связывание антитела со вторым эпитопом на втором мономере TL1A вызывает не равное нулю изменение площади скрытой поверхности из-за взаимодействия антитела с аминокислотой TL1A, выбранной из группы, состоящей из R33, Q34, Т35, Р36, Т37, Q38, Н39, F40, K41, N42, Р45, Е50, L53, G54, L55, F57, Т58, R86, М88, Т89, Р101, N102, K103, Р104, D105, S136, N137, D162, I163, S164, Y168, Т169, K170 и Е171, согласно нумерации аминокислотной последовательности TL1A, как изложено в SEQ ID NO: 254.
14. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по любому из пп. 1, 10, 11 или 12, где один или более чем один аминокислотный остаток антитела участвует в водородной связи с одним или более чем одним аминокислотным остатком в TL1A, выбранным из группы, состоящей из А56, D232, Е171, Е52, Н109, K111, K173, N112, N172, N207, Р106, Р171, Q104, Q108, R156, R33, S149, Т122, Т169, Y118, Y168 и Y238, согласно нумерации аминокислотной последовательности TL1 А, как изложено в SEQ ID NO: 254.
15. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по любому из пп. 1, 10, 11 или 12, где один или более чем один аминокислотный остаток антитела участвует в водородной связи с одним или более чем одним аминокислотным остатком в TL1A, выбранным из группы, состоящей из Т122, S149, Е52, А56, Y168, Т169 и Е171, согласно нумерации аминокислотной последовательности TL1A, как изложено в SEQ ID NO: 254.
16. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по любому из пп. 1, 10, 11 или 12, где один или более чем один аминокислотный остаток антитела участвует в солевом мостике с одним или более чем одним аминокислотным остатком TL1A, выбранным из группы, состоящей из R33, K41, Е50, Е52 и K113, согласно нумерации аминокислотной последовательности TL1A, как изложено в SEQ ID NO: 254.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязующий фрагмент по любому из пп. 1-16 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
18. Способ предупреждения, уменьшения интенсивности или лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного TL1A, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества антитела или его антигенсвязующего фрагмента по любому из пп. 1-16 либо фармацевтической композиции по п. 17.
19. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по любому из пп. 1, 10, 11 или 12 или фармацевтическая композиция по п. 17 для применения в предупреждении, уменьшении интенсивности или лечении заболевания, расстройства или состояния, опосредованного TL1A.
20. Применение антитела или его антигенсвязующего фрагмента по любому из пп. 1-16 в изготовлении лекарственного средства для предупреждения, уменьшения интенсивности или лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного TL1A.
21. Способ по п. 18, антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 19 или применение антитела или его антигенсвязующего фрагмента по п. 20, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой по меньшей мере одно заболевание, расстройство или состояние, выбранное из группы, состоящей из следующих: воспалительное заболевание кишечника (IBD), болезнь Крона, язвенный колит, астма, аллергии, сахарный диабет, артрит, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, рассеянный склероз, отторжение трансплантата, заболевание «трансплантат против хозяина» (GVHD), спондилоартропатия, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз, атеросклероз, синдром мочевого пузыря/интерстициальный цистит, дисфункция мочевого пузыря, сепсис, увеит, энцефаломиелит, тяжелая миастения, системная красная волчанка, кожная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, атонический дерматит, экзематический дерматит, псориаз, синдром Шегрена, склеродермия и васкулит.
22. Способ выявления TL1A в образце, ткани или клетке, включающий приведение указанного образца, ткани или клетки в контакт с антителом или его антигенсвязующим фрагментом по любому из пп. 1-16 и выявление указанного антитела с выявлением, посредством этого, TL1A в образце, ткани или клетке.
23. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело или его антигенсвязующий фрагмент по любому из пп. 1-16.
24. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфически связываются с TL1A, где указанная нуклеиновая кислота выбрана из группы, состоящей из следующих:
а. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 103;
б. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 105;
в. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 107;
г. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 109;
д. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 103 и 105;
е. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 107 и 109;
ж. последовательность нуклеиновой кислоты вставки вектора, депонированного как 1D1 1.31 VH, имеющего регистрационный номер АТСС РТА-120639;
з. последовательность нуклеиновой кислоты вставки вектора, депонированного как 1D1 1.31 VL, имеющего регистрационный номер АТСС РТА-120640;
и. последовательность нуклеиновой кислоты вставки вектора, депонированного как 1D1 1.31 VH, имеющего регистрационный номер АТСС РТА-120639, и последовательность нуклеиновой кислоты вставки вектора, депонированного как 1D1 1.31 VL, имеющего регистрационный номер АТСС РТА-120640;
й. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 227;
к. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 229;
л. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 227 и 103;
м. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 229 и 107;
н. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 199;
о. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 201;
п. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 199 и 103;
р. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 201 и 107;
с. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 206;
т. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 208;
у. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 206 и 103;
ф. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 208 и 107;
х. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 213;
ц. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 215;
ч. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 213 и 103;
ш. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 215 и 107;
щ. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 220;
аа. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 222;
бб. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 220 и 103;
вв. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 222 и 107;
гг. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 234;
дд. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 236;
ее. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 234 и 103;
жж. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 236 и 107;
зз. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 241;
ии. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 243;
йй. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 241 и 103;
кк. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 243 и 107;
лл. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 248;
мм. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 250;
нн. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 248 и 103;
оо. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 250 и 107;
пп. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 65;
pp. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 67;
сс. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 69;
тт. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 71;
уу. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 73;
фф. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 75;
хх. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 67 и 65;
цц. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 69 и 65;
чч. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 71 и 65;
шш. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 73 и 75;
щщ. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 2;
ааа. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 4;
ббб. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 6;
ввв. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 8;
ггг. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 10;
ддд. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 12;
еее. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 4 и 2;
жжж. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 6 и 2;
ззз. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 10 и 8 и
иии. последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 12 и 8.
25. Вектор, содержащий нуклеиновые кислоты по любому из пп. 23 и 24.
26. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 25, где клетка представляет собой бактериальную клетку, клетку гриба, клетку насекомого или клетку млекопитающего.
27. Способ получения антитела или его антигенсвязующего фрагмента, которое специфически связывается с TL1A, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 26 при условиях, когда экспрессируется указанное антитело, и дополнительно включающий выделение указанного антитела.