Индивидуальный сравнительный анализ ээг детей с лимфоидными опухолями в оценке нейротоксичности

DOI: 10.15690/onco.v4i1.1687

Е.И. Кузнецова1, Н.Л. Горбачевская2, 3

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва, Российская Федерация Научный центр психического здоровья, Москва, Российская Федерация

3

Научно-образовательный центр нейробиологической диагностики наследственных психических заболеваний Московского городского психолого-педагогического университета,

Москва, Российская Федерация

Индивидуальный сравнительный анализ эЭг детей с лимфоидными опухолями в оценке нейротоксичности

Показана роль электроэнцефалографического (ЭЭГ) картирования в оценке нейротоксичности у двух детей в возрасте 9 и 13 лет с неходжкинскими лимфомами, получающих лечение по программе mBFM-90. Исследование биоэлектрической активности мозга проводили до начала лечения, после индукции ремиссии, выполнения протокола М и после окончания лечения. Группа контроля — здоровые дети. Обнаружено, что ЭЭГ детей с неходжкинскими лимфомами до начала лечения отличались от таковых у здоровых сверстников. У пациентов были обнаружены дефицит альфа- и бета-активности и увеличение значений спектральной мощности в тета-полосе частот лобно-центральных зон коры, что указывало на определенную дисфункцию стволово-диэнцефальных структур мозга, вероятно, обусловленную метаболическими нарушениями нейромедиаторного обмена в связи с патологическим процессом. Во время химиотерапии у подростка 13 лет отмечали нормализацию функционального состояния головного мозга, тогда как у девятилетнего ребенка имелись признаки нейротоксичности по клиническим, биохимическим и нейрофизиологическим данным. Сравнение данных ЭЭГ-картирования пациента с проявлениями нейротоксичности на фоне терапии с таковыми до лечения выявило увеличение значений спектральной мощности в тета- и бета-2-полосах частот и их снижение в альфа-2 диапазоне (p<0,05). Обнаруженный нейрофизиологический паттерн изменений на фоне терапии можно считать определенным ЭЭГ-маркером нейротоксичности, что требует своевременной коррекции в период противоопухолевого лечения. Однако, несмотря на возникшие на фоне терапии у одного из пациентов побочные эффекты и осложнения, в настоящее время оба ребенка достигли первой полной 5-летней ремиссии. Ключевые слова: дети, подростки, неходжкинская лимфома, электроэнцефалография, химиотерапия, нейротоксичность.

74

ВВЕДЕНИЕ

Основным методом лечения детей с лимфоидными опухолями является полихимиотерапия (ПХТ). Вместе с увеличением выживаемости больных и продолжительности ремиссии в результате лечения применение многих препаратов почти в 80% наблюдений сопровождается побочными клиническими расстройствами [1]. Оценка проявлений нейротоксичности у детей и подростков с лимфоидными опухолями при программной терапии является чрезвычайно актуальной. Своевременное выявление объективных маркеров осложнений проводимого лечения может способствовать коррекции терапии для повышения ее эффективности, а также разработке программ последующей направленной реабилитации. Наиболее доступным, информативным биологическим методом оценки

функционального состояния головного мозга является электроэнцефалография (ЭЭГ). В наших предшествующих исследованиях [2] в группе пациентов с лимфоидными опухолями показано, что до начала лечения у всех детей имелись изменения биоэлектрической активности коры головного мозга с признаками заинтересованности диэнцефальных структур, у 33% из них — значительные. После проведения химиотерапии, после 1-го курса индукции ремиссии отрицательную динамику по данным ЭЭГ отмечали в 48% наблюдений, положительную — в 28%, без динамики — в 24% .

Цель работы: выявить нейрофизиологические маркеры нейротоксичности у детей с неходжкинскими лимфомами в период химиотерапии с помощью сравнительного ЭЭГ-картирования (до начала лечения и на фоне терапии).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под наблюдением были два мальчика-подростка 9 и 13 лет с установленным диагнозом неходжкин-ской лимфомы без поражения органов центральной нервной системы (ЦНС), которые находились на лечении в отделении химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». Пациенты получали противоопухолевое лечение по модифицированной программе химиотерапии т^М-90.

Регистрацию ЭЭГ проводили на 16-каналь-н ом микроп роцессорн ом н ей рокартогра фе «Нейро-КМ» (Россия). Мостиковые электроды располагали по международной схеме «10-20». Запись ЭЭГ осуществляли монополярно в состоянии спокойного бодрствования при закрытых и открытых глазах. В анализ включали не менее 12 эпох по 4 сек безартефактной записи ЭЭГ. Результаты спектрального анализа ЭЭГ представляли в виде абсолютных значений спектральной мощности в узких частотных диапазонах (от 0 до 30 Гц с шагом 1 Гц). Количественную обработку данных осуществляли методом быстрого преобразования Фурье при помощи программного комплекса «Система анализа и топографическо-

го картирования электрической активности мозга Вгатвув (автор — А.А. Митрофанов, Россия). Спектральные параметры ЭЭГ каждого пациента сравнивали с данными ЭЭГ здоровых детей соответствующего возраста и пола нейрометри-ческого банка ЭЭГ-данных (Н.Л. Горбачевская, Л.П. Якупова). Использовали натуральный логарифм мощности или относительной мощности ^пРошег, LnRelPower) как параметры, имеющие нормальное распределение. В сыворотке крови уровни нейрохимических показателей молекул средних масс (МСМ) как показателя общей токсичности, ^ацетилнейраминовой кислоты ^-АНК) как показателя нейротоксичности, ванил-миндальной кислоты (ВМК) как показателя стресса определяли ранее в экспресс-лаборатории (заведующий — профессор В.Н. Байкова) методами спектрометрии. Контрольная группа — 11 здоровых детей в возрасте 8-14 лет. Обследовали до начала лечения, после индукции ремиссии через 1-1,5 мес, после введения метотрексата в высоких дозах (1-5 г/м2) и по окончании лечения. Статистическую значимость различий определяли точным методом Фишера. Использовали пакет

75

E.I. Kuznetsova1, N.L. Gorbachevskaya2, 3

1 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation 2 Research Center of Mental Health, Moscow, Russian Federation 3 Scientific Research Center of Neurobiological Diagnostics of Inherited Mental Diseases in Moskow State of Psychology & Education, Moscow, Russian Federation

Individual Comparative Analysis of EEG Children with Lymphoid Tumors in the Neurotoxicity

The analysis demonstrates the role of the EEG mapping in evaluation of neurotoxicity in two children aged 9 and 13 with non-Hodgkin's lymphoma (NHL) who underwent treatment by m-BFM-90 scheme. The evaluation of brain bioelectrical activity was performed prior treatment, after induction, protocol-M, and after chemotherapy course. The healthy children were allocated to the control group. We detected that EEG in the children with NHL before the beginning of the treatment differed from the EEG in the healthy children of the same age. Patients showed alpha and beta activity deficiency and an increase in values of the spectral density of the theta frequency band in fronto-central parts of the cortex. This fact indicates a certain dysfunction of diencephalic brain stem structures, probably, due to metabolic disorders of neurotransmitter metabolism in connection with the pathological process. During chemotherapy, the normalization of the functional state of the brain was registered in the adolescent aged 13, while clinical, biochemical, and neurophysiological parameters in the nine-year child revealed neurotoxicity. Comparison of EEG mapping data of the patient with symptoms of neurotoxicity during therapy with those before the treatment showed an increase in the spectral density values in the theta- and beta-2 bands and a decrease in the alpha-2 band (p<0.05). The observed pattern of neurophysiological changes in therapy can be considered a marker of a specific EEG neurotoxicity which requires timely correction during cancer treatment. However, despite registered side effects and complications in one patient, both children currently achieved complete 5-year remission.

Key words: children, adolescent, non-Hodgkin's lymphoma, chemotherapy, EEG, neurotoxicity.

программ Statistica 6.0. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

До начала лечения

До начала лечения у обследуемых пациентов периодически были жалобы на головную боль, преимущественно в лобных областях, и слабость. При ЭЭГ-исследовании имелись диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга с признаками дисфункции диэнцефальных структур разной степени выраженности.

На рис. 1 показан отрезок ЭЭГ пациента П.А., 13 лет, с неходжкинской лимфомой. По данным ЭЭГ наблюдались легкие диффузные изменения в виде умеренной дезорганизации возрастного альфа-ритма. На рис. 2 показаны данные сравнительного ЭЭГ-картирования. Количественный анализ ЭЭГ

выявил до начала лечения значимые различия за счет снижения по сравнению с нормой значений мощности альфа-ритма (9-10 Гц) и бета-диапазона частот (р<0,05). В табл. приведены уровни нейрохимических показателей МСМ, ^АНК и ВМК. Как видно из таблицы, показатель общей токсичности был повышен.

На рис. 3 показан участок записи ЭЭГ до начала лечения пациента З.Т., 9 лет. Имелись выраженные изменения биоэлектрической активности мозга в виде редукции и дезорганизации альфа-ритма амплитудой до 40 мкВ с преобладанием медленноволновой активности дельта- и тета-диапазонов (3-5 Гц), нередко в виде билатеральных вспышек амплитудой 80-100 мкВ, преимущественно в лобно-центральных областях. Количественный анализ ЭЭГ обнаружил значимое по сравнению с нормой увеличение значений

(---- V —*— »  у V " ~ ' V- -V» V- » » ~

,—*-------

^Ллл

01А1 ——-"'VI.'

01Л1 —

СЧ Д2 ^-.Лу ^ /-- ."-'V1'.'-

САМ

С1А1 -

Г»1-Л] ---'^л.-.'Ч——--------

1*1*1 -----'Чу-__——

--- '"^ЛЛ"^'^ -

Н.М --------"-V-

ту«

)»« Уч/у^ч^Х/*—

6Спк\Л лет»

Рис. 1. ЭЭГ пациента П.А. с неходжкинской лимфомой, 13 лет, до начала лечения

Примечание. Альфа-ритм частотой 8-8,5 Гц, амплитудой 40-50 мкВ регистрируется в виде групп по всем областям коры, преимущественно в затылочных областях; в лобных областях регистрируются дельта- и тета-волны (3-5 Гц).

I

76

4

3-

2-"I 1 -

09 Н

5" О-

-1 -

-2-3-

Рис. 2. Сравнительное ЭЭГ-картирование. Различия относительной мощности

Примечание. По оси Х — диапазоны частот ЭЭГ, по оси Y — значения {-критерия значимо отличны от нуля при -2,2> { >2,2 (р<0,05); -2,8> { >2,8 (р<0,01). До лечения выявлено значимое увеличение по сравнению с нормой относительной мощности в полосе дельта-(0,5-3 Гц) и тета-частот (4-7 Гц), уменьшение мощности альфа-диапазона (10 Гц) и бета-2 частот (22 Гц) (р<0,05). После окончания лечения — значимое увеличение мощности альфа-активности (р<0,05) и уменьшение значений мощности дельта- и тета-частот (р<0,05) и уменьшение бета-1 (16-19 Гц) и бета-2 частот (26 Гц).

До терапии  После терапии

1 4 7 10 13 16 19 22 25

Частота, Гц

0?Л}И Ol AI Р4 Л? PJA1 C4« CJA1 f4Ai FM<

(р2 AI Fpl AI ISAi ISA1 NA} T 3 AI It AJ 1ГА1

SOmcvl

W^AA-vv^yyvWH/^v^

Рис. 3. ЭЭГ пациента З.Т. с неходжкинской лимфомой, 9 лет, до начала лечения

Примечание. Альфа-ритм частотой 8-9 Гц, амплитудой до 40 мкВ, заостренный по форме, регистрируется по всем областям. Регистрируются билатеральные вспышки дельта- и тета-волн (3-5 Гц) амплитудой до 110 мкВ с преобладанием в лобно-центральных отделах.

относительной мощности в полосах дельта- и тета-частот в лобно-центральных областях полушарий ф<0,05) (рис. 4). Нейрохимические показатели до начала лечения у больного З.Т. были в пределах нормы (см. табл.).

Динамика в период химиотерапии

У пациента П.А., 13 лет, после курса индукции ремиссии количественный анализ ЭЭГ выявил увеличение, по сравнению с началом лечения, значений мощности сенсомоторного ритма (9-10 Гц), однако обнаружено увеличение медленной активности в полосе дельта-диапазона (2-3 Гц) в лоб-но-центральных областях коры ^<0,05) (рис. 5). Клинических проявлений у больного не было. Нейрохимические показатели МСМ и ВМК были в пределах нормы, однако был повышен уровень Ы-АНК (см. табл.).

Количественный анализ ЭЭГ после введения метотрексата в дозах 1-5 г/м2 выявил значимое по сравнению с периодом после курса полихимиотерапии увеличение сенсомоторного альфа-ритма ф<0,05) на фоне увеличения мощности дельта-активности. По окончании терапии отмечали положительную динамику (рис. 6) в виде увеличения мощности альфа-ритма в затылочных областях и уменьшение мощности в полосе дельта-частот ф<0,05), что указывало на нормализацию функционального состояния головного мозга.

У пациента З.Т., 9 лет, после курса индукции ремиссии были жалобы на головную боль, слабость, нарушение сна. По данным ЭЭГ отмечали отрицательную динамику в виде редукции альфа-ритма с усилением низкоамплитудной полиморфной медленноволновой активности (рис. 7).

Таблица. Уровни нейрохимических показателей общей токсичности, нейротоксичности и стресса у пациентов с НХЛ до начала лечения, в период и после окончания терапии

77

Показатель МСМ, усл. ед. N-АНК, мкмоль/л ВМК, мг/сут

П.А., 13 лет (НХЛ) исх. 1,83 2,83 2,12

Индукция ремиссии 0,81 2,95 3,5

Протокол М МТХ (1-5 г/м) 0,71 2,42 3,0

Окончание ПХТ 0,89 2,98 4,05

З.Т., 9 лет (НХЛ)* исх. 0,93 1,95 3,82

Индукция ремиссии 0,7 2,46 4,82

Протокол М МТХ (1-5 г/м) 0,79 1,81 3,25

Окончание ПХТ 0,77 2,56 5,52

Группа сравнения (n=11) 0,86+0,12 1,89+0,26 От 6 до 10 лет — 3,60 от 11до 15 лет — 4,80

Примечание. * — с развитием нейротоксичности на фоне химиотерапии. НХЛ — неходжкинская лимфома, ПХТ — полихимиотерапия; МСМ — показатель общей токсичности, Ы-АНК — показатель нейротоксичности, ВМК — показатель стресса.

4 -3 -2 1 ч

-1 -

-2 -

-3 -

-4

До терапии  После терапии

1—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I-1—I—I—I—I—I—I—I—I—I—

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28

Частота, Гц

Рис. 4. Сравнительное ЭЭГ-картирование. Различия относительной мощности по {-критерию Стьюдента в результате

сравнения ЭЭГ пациента З.Т. с неходжкинской лимфомой, 9 лет, до начала терапии и после лечения по сравнению со значениями в норме

Примечание. Обозначения такие же, как на рис. 2. Значимо отличны от нуля при -2,2> { >2,2 (р<0,05); -2,8> { >2,8 (р<0,01). До начала лечения выявлено значимое по сравнению с нормой увеличение мощности дельта- (3 Гц) и тета-диапазона (6 Гц), значимое уменьшение мощности бета-1 и -2 активности. После терапии — высокозначимое по сравнению с нормой увеличение мощности тета-диапазона (5 Гц; р<0,01), уменьшение мощности бета-1, -2 составляющих (р<0,05).

Уровни нейрохимических показателей ^АНК и ВМК были повышены

10

(р<0,05) и увеличения значений мощности в полосе бета-2 (21-18 Гц) (р<0,05) (см. рис. 7). В сравнении с нормой произошло увеличение значений мощности тета-диапазона (4 Гц) (р<0,05) и уменьшение значений мощности в полосе бета-1, -2 в лобных областях (р<0,05) (см. рис. 4). На рис. 8 показан участок ЭЭГ пациента З.Т., 9 лет, после окончания лечения.

8

1

1 I I г

ТТЛ-1-г

Индукция

Протокол М  Окончание

полихимиотерапии

И I I т

I III III I I-г

11 13 15 Частота, Гц

17

19

21

23

Рис. 5. Сравнительное ЭЭГ-картирование. Различия относительной мощности

Примечание. По оси Х — диапазоны частот ЭЭГ (Гц). По оси Y — значение {-критерия: значимые отличия от нуля при -2,1> { >2,1 (р<0,05); -2,8> { >2,8 (р<0,01). После индукции — значимое по сравнению с началом лечения увеличение мощности дельта-частот (1-3 Гц), высокозначимое увеличение мощности альфа-2 диапазона (р<0,01), значимое уменьшение мощности бета-1 (р<0,01) и увеличение мощности бета-2 диапазона (р<0,01). После окончания терапии — увеличение мощности альфа-активности (р<0,01).

78

Рис. 6. ЭЭГ пациента П.А. с неходжкинской лимфомой, 13 лет, по окончании полихимиотерапии

Примечание. Положительная динамика за счет улучшения организации, увеличения частоты и амплитуды альфа-ритма (10 Гц, А70-80 мкВ) в затылочных областях. Нормализация биоэлектрической активности мозга.

8

6

4

>Ж

1. 2 а> н

I О

нЛ

-2 -4 -6

t

Индукция

Протокол М

Окончание

полихимиотерапии

1-1-г

5

И-г

7

-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-г

11

13 15 17 Частота, Гц

19 21 23 25 27 29

Рис. 7. Различия относительной мощности

Примечание. По оси Х — диапазоны частот ЭЭГ (Гц), по оси Y — значения i-критерия: различия значимы при -2,1> t >2,1 (p<0,05), -2,9> t >2,9 (p<0,01). После индукции обнаружено значимое по сравнению с началом лечения увеличение мощности дельта-частот (1-2 Гц; p<0,01), увеличение мощности тета-диапазона (5-6 Гц; p<0,05), значимое уменьшение мощности альфа- (9-10 Гц; p<0,05) и увеличение мощности бета-1, -2 диапазона (p<0,05). После протокола М и окончания терапии — увеличение значений мощности тета-диапазона (p<0,05) и уменьшение значений мощности альфа-активности (p<0,01).

от-м

IpiJU

FM1 SOmcv!

Рис. 8. ЭЭГ пациента З.Т. с неходжкинской лимфомой, 9 лет, после окончания полихимиотерапии

Примечание. Регистрируются билатеральные вспышки тета-волн (4-5 Гц), альфа-ритм в виде групп амплитудой 30-35 мкВ, дезорганизованный частыми бета-колебаниями.

79

После лечения у пациентов достигнута первая полная ремиссия продолжительностью 5 лет. Во время 5-летнего наблюдения у пациента П.А. со стороны органов и систем отклонений не обнаруживалось. Несмотря на возникающие в период терапии побочные эффекты и осложнения, на выживаемость больных это не повлияло.

ОБСУЖДЕНИЕ

Вместе с высокой выживаемостью детей с лим-фоидными опухолями в результате эффективного лечения с интенсивными курсами актуальной является проблема нейротоксичности в период проведения программной химиотерапии и поиск прогностических маркеров токсического влияния на функции ЦНС. У больных с опухолевыми заболеваниями изменения функциональной активности мозга могут быть обусловлены токсическим влиянием опухоли и сопутствующими расстройствами нейромедиаторного обмена в связи с патологическим процессом, а также влиянием химиотерапии на ЦНС. Опухолевый процесс сопровождается эндогенной интоксикацией, которая действует как нейротоксический компонент и приводит к нарушению нормального функционирования мозга.

ЭЭГ детей с неходжкинской лимфомой до начала лечения отличались от ЭЭГ здоровых сверстников [3]. Количественный анализ ЭЭГ обнаружил дефицит альфа- и бета-активности наряду с увеличением тета-частот в передних областях (р<0,05) и указывал на определенную дисфункцию диэнце-фальных структур мозга. Такие же данные, отражающие токсическое влияние опухолевого процесса на функции ЦНС [обратная до начала лечения зависимость между повышением уровня МСМ в сыворотке крови и снижением значений мощности в альфа-диапазоне (9-10 Гц) в теменных областях (г=0,65)], получены нами в группе пациентов с лим-фоидными опухолями [2].

У одного подростка уже после курса индукции ремиссии отмечали положительную динамику в виде увеличения мощности сенсомотор-ного ритма (р<0,05), однако имелось некоторое нарастание признаков нейротоксичности в виде повышения медленноволновой активности. После окончания терапии уменьшение дельта-частот и улучшение альфа-ритма в затылочных и сенсо-моторных областях указывало на нормализацию ЭЭГ и свидетельствовало о положительном влиянии терапии на ЦНС за счет снижения эндогенной интоксикации. По клиническим и биохимическим данным признаков нейротоксичности не отмечали.

У пациента с развитием нейротоксичности после курса индукции ремиссии отмечали отрицательную динамику в виде нарастания признаков

центральной нейротоксичности по клиническим (головная боль, слабость, сонливость) и нейрохимическим (повышение уровней показателей ней-ротоксичности и стресса) данным. Количественный анализ ЭЭГ выявил значимое увеличение мощности тета-активности и бета-2 частот при снижении возрастного альфа-ритма ^<0,05). Нарастание мощности тета-частот в лобно-центральных областях можно расценивать как проявления токсического влияния химиотерапии на функции ЦНС. Замедление ритмов ЭЭГ в период индукции ремиссии отмечали R. КомпШепЬе^ и соавт. и связывали развитие энцефалопатии с введением винкристи-на [4]. Снижение значений спектральной мощности в альфа-полосе частот и увеличение мощности бета-диапазона, возможно, связаны с повышенной активацией подкорковых структур на фоне снижения функциональной активности префрон-тальной коры под влиянием ПХТ.

Ранее нами показано, что токсическое влияние ПХТ на ЦНС детей и подростков с лимфоидными опухолями проявлялось нейрофизиологическими, нейрохимическими, гемодинамическими нарушениями и сопровождалось изменением психоэмоционального состояния детей. При повышении показателей нейротоксичности и стресса происходило увеличение дельта- и тета-активности, уменьшение альфа-активности и увеличение бета-1 и бета-2 составляющих в ЭЭГ, что проявлялось повышенным уровнем тревожности [5].

У детей и подростков с лимфоидными опухолями после терапии, по данным психологических исследований, могут возникать и существенные когнитивные нарушения [6]. В связи с этим полезно проводить обследование состояния когнитивных функций у пациентов после терапии, что будет способствовать возможности коррекции возникающих нарушений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведенные примеры демонстрируют, что благодаря данным сравнительного ЭЭГ-картирования можно в ранние сроки выявлять пациентов, испытывающих побочное влияние ПХТ, что необходимо учитывать при подготовке к программному лечению. После окончания лечения у наблюдаемых пациентов достигнута первая полная ремиссия продолжительностью 5 лет. Побочные эффекты со стороны ЦНС, возникающие во время терапии, на выживаемость больных не повлияли.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

80

1. Sioka C, Kyritsis AP. Central and peripheral nervous Cancer Chemother Pharmacol. 2009;63(5):761-

system toxicity of common chemotherapeutic agents. 767. doi: 10.1007/s00280-008-0876-6.

2. Кузнецова Е.И., Горбачевская Н.Л., Байкова В.Н., Иванов А.В. Связи ЭЭГ и биохимических показателей у детей с лимфобластными опухолями // Нейрохимия. — 2005. — Т.22. — №2 — С. 131-138. [Kuznetsova EI, Gorbachevskaya NL, Baykova VN, Ivanov AV. Correlations between EEG and biochemical parameters in children with lymphoblastic tumors. Neurochemistry. 2005;22(2):131-138. (In Russ).]

3. Горбачевская Н.Л. Особенности формирования ЭЭГ у детей в норме и при разных типах общих (первазивных) расстройств развития: Автореф. дис. ...докт. биол. наук. — М.; 2000. — 43 с. [Gorbachevskaya NL. Osobennosti formirovaniya EEG u detei v norme i pri raznykh tipakh obshchikh (pervazivnykh) rasstroistv razvitiya. [dissertation abstract] Moscow; 2000. 43 p. (In Russ).]

4. Korinthenberg R, Scheuring B, Boos J, Niemeyer C. On the origin of EEG-slowing and encephalopathy

during induction treatment of acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol. 2002;39(6):566-572. doi: 10.1002/mpo.10189.

5. Кузнецова Е.И. Нейробиологические характеристики нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями при программной терапии: Автореф. дис. ...докт. биол. наук. — М.; 2014. — 53 с. [Kuznetsova EI. Neirobiologicheskie kharakteristiki neirotoksichnosti u detei s limfoidnymi opukholy-ami pri programmnoi terapii. [dissertation abstract] Moscow; 2014. 53 p. (In Russ).]

6. Lofstad GE, Reinfjell T, Hestad K, Diseth TH. Cognitive outcome in children and adolescents treated for acute lymphoblastic leukaemia with chemotherapy only. Acta Paediatr. 2009;98(1):180-186. doi: 10.1111/j.1651-2227.2008.01055.x.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Кузнецова Елена Ивановна, доктор биологических наук, старший научный сотрудник консультативной группы отделения госпитальной терапии и функциональной диагностики отдела функциональной диагностики, интенсивной терапии и реабилитации Научно-исследовательского института клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел.: +7 (499) 324-26-44,

e-mail: kuznetsovaeeg@mail.ru, SPIN-код: 5518-3709, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9341-316X

Горбачевская Наталья Леонидовна, доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории нейрофизиологии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», руководитель Научно-образовательного центра нейробиологической диагностики наследственных психических заболеваний Московского городского психолого-педагогического университета Адрес: 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 34, тел.: (499) 617-71-74, e-mail: gorbachevskaya@yandex.ru, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8558-9007

81