Эффективность вариантов системной терапии у пациентов детского возраста c примитивной нейроэктодермальной опухолью костей и мягких тканей

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЦ

Эффективность вариантов системной терапии у пациентов детского возраста c примитивной нейроэктодермальной опухолью костей и мягких тканей

Киселев Л.П.

Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск, Беларусь

Kisialeu L.

Belarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology, Minsk

Treatment results for pediatric patients with localized primitive neuroectodermal tumor

of bone and soft tissue depending on the systemic therapy

Резюме. Примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) составляет до трети от случаев классической саркомы Юинга (СЮ). Для курации данной патологии используются стратегии терапии, разработанные как для классической СЮ, так и для мягкотканных сарком рабдоидного генеза. Целью исследования была оценка долгосрочных показателей выживаемости пациентов детского возраста с локализованными формами ПНЭО и сравнение результатов лечения в зависимости от использованной схемы системной терапии. В анализ были включены 43 пациента с локализованными формами ПНЭО, зарегистрированые в Детском субканцер-регистре Республики Беларусь с 1999 по 2014 год. 15-летняя общая выживаемость (ОВ) для всей когорты составила 70%, бессобытийная (БСВ) - 58%. Констатирована тенденция (статистически значимая разница отсутствует) к лучшим показателям ОВ и БСВ у пациентов, получавших лечение по протоколам классической СЮ - 73% против 64% и 63% против 50% соответственно. Выживаемость пациентов с локализованными (неметастатическими) формами ПНЭО за 15-летний период соответствует современным критериям стран с развитой системой здравоохранения. Использование протоколов терапии классической СЮ позволяет добиться большего числа благоприятных клинических исходов по сравнению с применением схем лечения рабдоидных опухолей. Ключевые слова: примитивная нейроэктодермальная опухоль костей и мягких тканей, дети, выживаемость, лечение.

Медицинские новости. — 2017. — №1. — С. 58-61. Summary. Markers of neuronal differentiation distinguish primitive neuroectodermal tumor (PNET) from classical Ewing's sarcoma (ES) of bone and soft tissue. The purpose of this study was to investigate whether various treatment strategies (for rhabdoid tumor or for classical ES) affects the clinical outcome of patients with localized PNET We evaluated the long-term clinical outcomes for patients treated by different protocols. 43 pediatric patients included in the Belarus Republic children's cancer sub-registry from 1999 to 2014 were analyzed. 15-year overall survival (OS) of all patients was 70%, event-free survival (EFS) - 58%. Best OS and EFS pronounced for patients, who have been treated according to classical ES chemotherapy regimens: 72% vs. 64% and 63% vs. 50% respectively (n.s.). Long-terms clinical outcomes for nonmetastatic pediatric patients with PNET of bone and soft tissue meet the present-day standards. Classical bone ES protocols provide survival advantage compared to treatment plans for rhabdoid tumors. Keywords: primitive neuroectodermal tumor of bone and soft tissue, localized forms, pediatric patients, treatment, survival. Meditsinskie novosti. - 2017. - N1. - P. 58-61.

Принципы доказательной медицины при оценке показателей заболеваемости и результатов терапии требуют систематизации пациентов посредством формирования и функционирования канцер-регистров [1-4]. Классическая саркома Юинга (СЮ) у пациентов до 18 лет локализуется в костях и реже в мягких тканях [5]. Примитивная периферическая нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) отличается от классической СЮ на основании наличия маркеров нейрональной дифференцировки (протеинов нейрофи-ломента, нейрон-специфической енолазы, синаптофизина, экспрессии CD57, S100) [5, 6]. Объединяющий термин - опухоли семейства саркомы Юинга - для перечисленных выше нозологий стал активно использоваться после обнаружения общих иммунологических (экспрессия CD 99 (М1С2)) и генетических (транслокации 22 хромосомы) особенностей [7]. Соответственно историческим этапам ранее для терапии ПНЭО использовались протоколы,

разработанные для мягкотканых сарком, как правило, рабдоидных опухолей [6, 7]. В настоящий момент все большее распространение получает тезис, что пациентам с ПНЭО костей и мягких тканей целесообразнее использовать системную терапию, разработанную для классической СЮ [7, 8]. За 15-летний период в Республиканском научно-практическом центре детской онкологии, гематологии и иммунологии (РНПЦДОГИ) Республики Беларусь лечение пациентов с ПНЭО осуществлялось по протоколам как мягкотканых сарком, так и костной СЮ. Целью исследования была оценка долгосрочных показателей выживаемости пациентов детского возраста с локализованными формами ПНЭО и сравнение результатов лечения в зависимости от использованной схемы системной терапии.

Материалы и методы

43 пациента с локализованными формами ПНЭО зарегистрированы в Детском субканцер-регистре с 1999 по 2014 год [9]. При постановке диагноза использовался

гистологический, иммуногистохимический и молекулярно-биологический методы. Пациентам осуществлялся локальный контроль (операция (при поражении конечностей - с заместительным эндопротези-рованием), операция + лучевая терапия, только лучевая терапия) и проводилось программное системное лечение. Больные были разделены на 2 группы.

Для пациентов 1-й группы химиотерапия осуществлялась по схемам мяг-котканых опухолей рабдоидного генеза: использовались винкристин, доксоруби-цин, алкилирующие агенты, этопозид, препараты платины [5, 6].

Для пациентов 2-й группы использовались 4 режима системной химиотерапии, разработанных для классической СЮ.

- Режим 1 базировался на рекомендациях Европейского общества онкологов для СЮ после 1992 года: использовались винкристин, доксорубицин, дактиномицин, этопозид, а также алкилирующие агенты ифосфамид и циклофосфамид в режиме рандомизации [7].

ДЯН Клинико-патологические характеристики пациентов

с локализованными формами ПНЭО

Группа 1, n=14 Группа 2, n=29 р

Характеристики % %

n n

Анатомическая локализация

Грудной стенка (Аскин) 9 50 17 55 0,921

Конечности 3 14 6 14 0,9651

Другая 6 36 12 31 0,9447

Пол

Мужской 9 50 16 45 0,7672

Женский 9 50 19 55

Операция

Широкая резекция 6 33 18 52 0,2101

Частичная резекция 5 28 7 20 0,5217

Не выполнялась 7 39 10 28 0,4460

Локальный контроль

Только операция 4 22 16 46 0,0947

Операция и облучение 7 39 9 26 0,3224

Только облучение 7 39 10 28 0,4460

Гистологический ответ

Некроз >90% 3 60 13 62 0,1241

Некроз <90% 2 40 6 38 0,5613

- Схема режима 2 соответствовала рекомендациям американских детских онкологов и подразумевала проведе-

ние в альтернирующем режиме блоков винкристин / доксорубицин / циклофос-фамид и этопозид / ифосфамид [10, 11].

Рисунок 1

Показатели возраста, уровня ЛДГ, объема и наибольшего размера новообразования у пациентов с локализованными формами ПНЭО в сравниваемых группах

Консолидирующая терапия режима 2 осуществлялась посредством высоких доз бусульфана и мелфалана с поддержкой периферической стволовой клеткой [12].

- Режим 3 базировался на рекомендациях Европейского общества онкологов после 1999 года: индукционные блоки были четырехкомпонентными (винкристин, доксорубицин, ифосфамид и этопозид), консолидирующая терапия была трех-компонентной (винкристин, ифосфамид, актиномицин Д) [13].

- Для селективных пациентов режима 4 наряду с четырехкомпонент-ной индукцией и трехкомпонентной консолидацией применялась блокада ангиогенеза препаратом бевацизу-маб на основании уровней маркеров ангиогенеза в ткани опухоли перед системной терапией.

После окончания лечения пациенты наблюдались Детским субканцер-регистром Республики Беларусь с постоянным обновлением статуса. Длительность бессобытийной (БСВ), общей выживаемости (ОВ) и куммулятивной частоты рецидива (КЧР) исчислялась от времени постановки инициального диагноза.

Статистический анализ данных проводился с использованием программы «R-statistics» версия 3.2.0, R Foundation for Statistical Computing, лицензия GNU GPL. Оценка статистической значимости различий между сравниваемыми количественными показателями проводилась критерием U тестом Манна -Уитни. Сравнение в группах по индивидуальным параметрам - с помощью х2 теста. Для оценки выживаемости пациентов применялся метод Kaplan - Meier. Различия в выживаемости оценивались с использованием logrank теста. Кумулятивная частота возникновения событий рассчитывалась методом конкурирующих рисков, различия кумулятивных частот оценивались с использованием теста Gray. Все различия считались статистически значимыми при р<0,05. Результаты

У 2 из 43 (4,6%) пациентов констатирована смерть от инфекционных осложнений без признаков наличия рецидива. 5 из 15 (33,3%) больных с рецидивами повторно вышли в ремиссию

Рисунок 2

БСВ, ОВ и КВР пациентов с локализованными формами ПНЕО. ОВ: п=43, 31 живы [70,3±7,2%]. БСВ: п=43, 26 без события [57,9±7,9%]. КВР: п=43, 15 рецидивов [37,4±7,9%]

Рисунок 3

БСВ пациентов с ПНЕО в зависимости от использованных протоколов системной терапии. 1 -протоколы классической СЮ: п=29, 19 без события [62,8±9,4%]. 2 - протоколы рабдоидных опухолей: п=14, 7 без события [50,0±13,4%]

Таблица 2 | Клинические исходы пациентов с ПНЭО

Клинический исход 1руппа 1, п=14 Группа 2, п=29 Р

п % п %

Рецидив Токсическая смерть Ремиссия 7 0 7 44 0 44 10 2 17 34 7 59 0,9156 0,2121 0,4522

Финальный исход Умер Жив в ремиссии 5 9 36 64 7 21 24 76 0,4277

после терапии 2-й линии и живы на момент анализа.

Клинико-патологические характеристики пациентов с локализованными формами ПНЭО представлены в табл. 1. Как видно из данных, представленных в табл. 1, наиболее частой локализацией в обеих группах была грудная клетка (50% против 55%). Поражение конечностей в обеих сравниваемых когортах констатировано в 14% случаев. Относительные значение количества пациентов мужского и женского пола не в сравниваемых группах не отличались. Только лучевая терапия в качестве локального контроля была использована в 1-й группе в 39% и в 28% - во 2-й. Для группы 2 отмечено несколько большее количество широких резекций, которые были выполнены практически у половины пациентов. В группе 2 было большее относительное значение случаев с выраженным опухолевым патоморфозом (62% против 50%). Разница в показателях представленных параметров была статистически не значимой.

Показатели возраста, уровня лактат-дегидрогеназы (ЛДГ) на момент первичной диагностики, размера первичного патологического

всех исследуемых показателей (более старший возраст, большие размеры и объем опухоли, более высокий уровень ЛДГ). Однако, как будет представлено далее, показатели выживаемости для них оказались лучше, чем в группе использования протоколов рабдоидных опухолей.

Результаты клинических исходов заболевания представлены в табл. 2. Смерть от инфекционных осложнений у пациентов, находящихся в ремиссии по основному заболеванию, была констатирована только во 2-й группе. У половины (7 из 14) пациентов 1-й группы отмечен рецидив заболевания.

очага в наибольшем измерении, а также объема опухоли у пациентов в сравниваемых группах представлены на рис. 1.

Анализируя данные, представленные на рис. 1, обращает на себя внимание следующий факт: для пациентов, лечившихся по протоколам классической СЮ, были характерны несколько худшие медианные значения (статистически значимая разница отсутствует) для

Рисунок 4

ОВ пациентов с ПНЕО в зависимости от использованных протоколов системной терапии. 1 - протоколы классической СЮ: п=29, 22 живы [72,9±8,8%]. 2 - протоколы рабдоидных опухолей: п=14, 11 живы [64,3±12,8%]

В 2 случаях лица этой группы вышли в повторную ремиссию. В группе 2 возврат болезни был в 10 из 29 (34%) случаев. В этой когорте терапия второй линии была успешна у 3 пациентов.

Для объединенной когорты пациентов с локализованными формами ПНЭО были оценены показатели БСВ, ОВ и КЧР за 15-летний период наблюдения. Как представлено на рис. 2, БСВ всей когорты составила 58%, ОВ была 70% и КЧР составила 37%.

Также мы оценили показатели БСВ и ОВ за 15-летний период наблюдения для пациентов с локализованными формами ПНЭО в зависимости от плана использованной системной терапии.

Как представлено на рис. 3, БСВ пациентов, лечившихся по протоколам рабдоидных опухолей (группа 1), составила 50%, для лиц, получавших системную терапию по протоколам классической Сю (группа 2), она была 63%. ОВ пациентов группы 1 была 64%, для группы 2 она составила 73% (рис. 4). Можно констатировать тенденцию к лучшему клиническому исходу при использовании протоколов классической СЮ для пациентов с ПНЭО костей и мягких тканей (статистически значимой разницы между показателями выживаемости не получено).

Обсуждение

Соответственно историческим этапам развития детской онкологии для ПНЭО костей и мягких тканей отсутствовала единая позиция в выборе плана системной терапии. Часть пациентов с данной нозологией получала полихимиотерапию согласно схемам, разработанным для мягкотканных опухолей рабдоидного генеза; для других использовались протоколы классической СЮ. За 15-летний период в Беларуси также использовались различные подходы в системной терапии ПНЭО. В настоящем исследовании представлен анализ долгосрочной выживаемости всех пациентов за исследуемый этап, а также сравнение результатов лечения в зависимости от вида примененной системной терапии.

При оценке параметров когорты пациентов, получавших лечение по протоколам мягкотканых новообразований, и группы, лечившейся согласно схем классической СЮ, констатирована сопоставимость групп по сравниваемым

клинико-патологическим параметрам. Не было отличий по частоте встречаемости первичной локализации опухолевого процесса. Медианные значения таких параметров, как возраст, уровень ЛДГ наибольший размер и объем новообразования, характеризовались значительным диапазоном и были несколько хуже для лиц группы терапии протоколами классической СЮ. Только лучевая терапия в качестве локального контроля была несколько чаще использована в группе 1. Процент больных с выраженной степенью патоморфоза опухоли (>90%) оказался сопоставимым в обеих когортах пациентов.

В настоящее время представлен мета-анализ мирового опыта курации пациентов с ПНЭО костей и мягких тканей. При использовании трех поступательно применявшихся терапевтических протоколов мягкотканых опухолей IRS-I, IRS-II, и IRS-III (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study) показатели 10-летней выживаемости для локализованных форм ПНЭО представлены в диапазоне от 62 до 65% [6, 8]. Несколько лучшие показатели ОВ (69%) констатированы при объединенной оценке клинических исходов 683 пациентов с ПНЭО, лечившихся с использованием комбинаций, разработанных для классической СЮ [10, 12]. Также после оценки объединенных результатов Европейского трайла EICESS-92 (European Intergroup Cooperative Ewing's Sarcoma Study) и данных североамериканских исследователей группы COG (Children's Oncology Group) было констатировано, что пациенты с ПНЭО получали терапию, идентичную классической СЮ, а также представлены идентичные с локализованными формами классической СЮ показатели выживаемости на уровне 65-70% [13, 14]. Анализ долгосрочных показателей выживаемости пациентов Беларуси показал, что уровень выживаемости при локализованных формах ПНЭО (БСВ=58%, 0В=70%, КЧР=34%) сопоставим с современными стандартами стран с развитой системой здравоохранения. Необходимо учитывать, что централизация диагностических и лечебных мероприятий в одном высокоспециализированном учреждении позволяет увеличить вероятность благоприятных исходов для всех педиатрических пациентов республики с данной патологией.

Констатирована тенденция к несколько худшим показателям выживаемости у группы пациентов с локализованымми формами ПНЭО, для которых использовались схемы химиотерапии, разработанные для мягкотканых рабдоидных опухолей: 50% против 63% при оценке БСВ и 64% против 73% для ОВ. Таким образом, использование системной терапии, разработанной для классической СЮ, позволяет улучшить результаты лечения для локализованных форм ПНЭО костей и мягких тканей. Заключение

Долгосрочные показатели выживаемости педиатрических пациентов с локализованными формами ПНЭО в Республике Беларусь соответствуют стандартам стран с развитой системой здравоохранения. Использование системной терапии, разработанной для классической СЮ, позволяет добиться лучших результатов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Петрович С.В., Алейникова О.В. // Медико-био-логич. аспекты аварии на Чернобыльской АЭС. -2004. - №1. - С.3-11.

2. Суконко О.Г., Антоненкова Н.А. // Онкологич. журнал. - 2011. - №20. - С.42-45.

3. Демидчик Ю.Е., Писаренко А.М., Фридман М.В. и др. // Онкологич. журнал. - 2008. -№8. - С.9-21.

4. Жаврид Э.А., Антоненкова Н.Н., Прохорова В.И., Лаппо С.В. // Мед. панорама. - 2011. -№7. - С.19-23.

5. Applebaum M.A., Worch J, Matthay K.K, et al. // Cancer. - 2011. - Vol.117, N13. - P.3027-3032.

6. Karski E.E, Matthay K.K, Neuhaus J.M, Golds-by R.E., Dubois S.G. // Cancer Epidemiol. - 2013. -N37. - P.29-33.

7. Paulussen M, Craft AWW, Lewis I, et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - N26. - P.4385-4393.

8. Raney R.B., Asmar L, Newton W.A. Jr., et al. // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol.15, N2. - P.574-582.

9. Petrovich S., Aleinikova O., Shumikhina T. // Vopr. Onkol. - 2002. - Vol.48, N3. - P.301-305.

10. Granowetter L., Womer R., Devidas M, et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - N27. - P.2536-2541.

11. Womer R.B, West D.C., Krailo M.D., et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol.30 (33). - P.4148-4154.

12. Paulussen M, Craft AM, Lewis I, et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - N26. - P.4385-4393.

13. Juergens C, Weston C., Lewis I, et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2006. - Vol.47. - P.22-29.

14. Raney R.B., Anderson J.R., Barr FFG, et al. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2001. - N23. - P.215-220.

Поступила 04.04.2016г.