ТВЕРДАЯ КАПСУЛА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПРЕПАРАТА

Полезная модель относится к области медицины и предназначена для лечения туберкулеза, в том числе больных с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) к стандартным препаратам, и представляет собой фармацевтическую капсулу, в которую помещены активные вещества в виде гранул и таблетки, которые не смешиваются между собой, т.е. содержатся в ней отдельно.
Известно, что лекарственные препараты выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков, содержащих в качестве активных веществ лекарственные вещества, обладающие противотуберкулезной активностью, и различные вспомогательные вещества, разрешенные для применения в фармацевтической промышленности.
В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве противотуберкулезных средств (ПС) для лечения и профилактики туберкулеза используют ПС первого и второго ряда и комбинированные препараты в виде таблеток, капсул, порошков, гранул и т.д..
К препаратам первого ряда относятся, в частности, изониазид, пиразинамид, рифампицин, этамбутол. К противотуберкулезным средствам второго ряда относятся циклосерин (теризидон), капреомицин, этионамид и другие препараты.
Критериями клинической эффективности этих различных таблеток и порошков, как ПС, являются их бактериостатичная активность, совместимость с другими лекарственными препаратами, способность проникать в зоны поражения и действовать внутриклеточно на микобактерии, способность индуцировать лекарственную резистентность у возбудителей, а также переносимость больными.
Для лечения обычно применяют сочетание нескольких противотуберкулезных средств (Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, 12-е изд., М., 1993, с.350-370).
В условиях развившейся в мире за последние годы эпидемии туберкулеза резко изменились течение туберкулезной инфекции, структура клинических форм. Проблемой в клинике туберкулеза явилось резкое увеличение числа больных с МЛУ туберкулезом. В связи с этим возникает необходимость назначение комбинаций из нескольких противотуберкулезных препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за длительности подбора эффективных лекарств, а также частых побочных эффектов самого курса терапии осуществляют его либо нерегулярно, либо не доводят до конца, что служит причиной возврата заболевания, быстрого появления вторичной устойчивости к лекарственным средствам.
С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ.
В патенте РФ №2195937, 2003 г. предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцелметиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп.
Однако известным препаратам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную эффективность и служит причиной возврата заболевания и развитию вторичной резистентности к лекарственным средствам.
Таким образом, важным аспектов в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.
Из РФ 2279292, С2, 10.07.2006, известен набор для приготовления фармацевтической композиции, представляющей собой набор для приготовления жидких композиций, которые могут быть введены людям в виде аэрозолей. Набор содержит активные соединения, выбранные из группы, включающей вещества для диагностики, противовоспалительные лекарственные вещества, антибиотики, туберкулостатики, например, изониазид, циклосерин, теризидон, иммуномодуляторы и др. Однако, данный набор используют в виде аэрозолей для ингаляций.
Из РФ 2247560, С1, 10.03.2005, известен комбинированный состав (препарат) с противотуберкулезным действием, выполненный в виде твердой лекарственной формы (таблетка, капсула) Таблетка или капсула содержит в качестве действующего начала комбинацию ломефлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Состав характеризуется высокой терапевтической эффективностью. Получают препарат, например, следующим способом: указанные действующие вещества смешивают со вспомогательными веществами, гранулируют, высушивают, таблетируют; на полученные таблетки могут наносить пленкообразующий состав марки Opadry для получения таблеток, покрытых оболочкой. Или полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы. Данному известному препарату также присущи указанные выше недостатки, связанные со взаимным влиянием ингредиентов и приводящие к возникновению нежелательных побочных эффектов.
Из РФ 2240795, С2, 27.09.2005 известен противотуберкулезный препарат, выполненный в виде двухслойной таблетки, включающей сердцевинную таблетку с энтеросолюбильным покрытием, содержащую изониазид и наполнители, и наружную таблетку, содержащую рифампицин и наполнители, причем наружная таблетка имеет пленочное покрытие, обеспечивающее немедленное высвобождение рифампицина. Изобретение обеспечивает повышение биодоступности рифампицина за счет отсроченного во времени высвобождения с изониазидом и расширяет арсенал средств и способов указанного назначения. Благодаря этому два лекарственных средства (рифампицин и изониазид) не контактируют между собой в растворенном состоянии в желудочно-кишечном тракте, что предотвращает их нежелательное взаимодействие.
Известна фармацевтическая кассета, включающая коробчатый футляр с откидной крышкой, разделенный на семь отсеков, в каждый из который помещены несколько доз лекарственных препаратов (US 2004/0031718, 19.02.2004 г.).
В известной конструкции количество доз лекарственного препарата, помещаемого в один отсек строго фиксировано и не может быть изменено. Кроме того, отдельный отсек не может быть извлечен из футляра, что создает определенное неудобство для пользователя.
Известна фармацевтическая кассета, включающая коробчатый футляр с откидной крышкой. Внутри футляра имеются ячейки для размещения таблеток. Ячейки расположены в семь рядов, каждый из который соответствует определенному дню недели (US 3527190, 1970). Известная кассета в силу своих конструктивных особенностей позволяет использовать лекарственные препараты только одного вида, например, таблетки и не может быть использована для капсул. Кроме того, в устройстве отсутствуют приспособления, позволяющие извлекать лекарственные препараты.
Технической задачей заявляемой полезной модели является создание высокоэффективной лекарственной формы противотуберкулезного препарата для лечения больных с МЛУ к стандартным ПС, которая содержит два физически не смешивающихся активных вещества (теризидон и пиридоксин гидрохлорид).
ТЕРИЗИДОН - Противотуберкулезный препарат II ряда (соединение типа амино-оксазалидинона). Является гомологом циклосерина (две молекулы циклосерина). В отличие от последнего значительно реже вызывает расстройства психики. Среди больных, не переносящих циклосерин, большинство (около 75%) могут продолжать лечение теризидоном.
Теризидон назначается в основном при МЛУ туберкулезе и при плохой переносимости циклосерина и наличии состояний, при которых назначение циклосерина нежелательно (психастения, нарушения сна, эмоциональная лабильность, энцефалопатия и пр.), терапия проводится длительно до 21 месяца. Теризидон обладает достаточно высокой противотуберкулезной активностью, но его недостатком является токсическое действие на центральную нервную систему, случаи невротических и психиатрических расстройств. Для минимизации нейротоксических эффектов теризидона терапию данным препаратом ведут совместно с приемом пиридоксина гидрохлорида.
ПИРИДОКСИН - также может быть назван витамин В6 (вместе с Пиридоксалем и Пиридоксамином). Чаще всего используется в виде пиридоксина гидрохлорида. Играет важную роль в обмене веществ, способствует нормализации липидного обмена, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Применяется для профилактики и лечения авитаминоза В6, вызванного нарушениями в питании и приемом лекарственных средств, антагонистов пиридоксина (изониазид, гидралазин, пеницилламин, циклосерин).
Смесь теризидона с пиридоксином гидрохлоридом в обычных условиях, как показывают фармацевтические исследования, оказывается нестабильной (взаимное разрушение) (ПИРИДОКСИН - Справочник Видаль Vidal, 2008 г).
Технической задачей заявляемой полезной модели является создание высокоэффективной лекарственной формы (устройства) для лечения МЛУ туберкулеза со сниженным риском развития побочных невротических и психиатрических явлений, удобной для приема больными и отвечающей рекомендациям ВОЗ, в которой активные вещества (теризидон и пиридоксин гидрохлорид) физически не смешиваются во время хранения и транспортировки препарата
Поставленная техническая задача достигается тем, что твердая капсула противотуберкулезного препарата состоит из твердой желатиновой разъемной оболочки, выполненной в виде корпуса и крышечки, в которой размещены гранулы теризидона и таблетка пиридоксина гидрохлорида, покрытая оболочкой, при этом гранулы и таблетка содержат теризидон и пиридоксин гидрохлорид в терапевтически эффективных количествах в сочетании со вспомогательными фармацевтически приемлемыми веществами:
- гранулы теризидона содержат в качестве вспомогательных веществ целлюлозу микрокристаллическую, гипромеллозу, динатрия эдедат, стеариновую кислоту;
- таблетка пиридоксина гидрохлорида содержит в качестве вспомогательных веществ целлюлозу микрокристаллическую, лактозу, коллоидный диоксид кремния, карбоксиметилкрахмал натрия и стеарат магния;
- оболочка для покрытия таблетки выполнена из композиции, содержащей гипромеллозу, тальк, диоксид титана, Макрогол 400.
- твердая желатиновая оболочка выполнена из композиции, содержащей желатин, краситель азорубин, краситель солнечный закат желтый, диоксид титана, краситель бриллиантовый голубой, пропилпарагидроксибензоат, метилпарагидроксибензоат, лаурилсульфат натрия.
Осуществление заявляемой полезной модели.
Твердые капсулы противотуберкулезного препарата заявляемой полезной модели готовят, например, по технологии, включающей следующие этапы:
1). Получение гранул теризидона.
2). Получение таблетки пиридоксина гидрохлорида.
3). Помещение в твердую желатиновую оболочку, состоящую из корпуса и крышечки, таблетки пиридоксина гидрохлорида с гранулами теризидона при соотношении веществ, например, 25 частей теризидона - 1 часть пиридоксина гидрохлорида.
Пример получения гранул теризидона.
1. Просеивают теризидон (255 мг), микрокристаллическую целлюлозу (52 мг) и динатриевый эдетат (3,5 мг) с использованием вибросита (№10) и смешивают в течение 7 минут в вибрационном блендере.
2. В процессе перемешивания добавляют раствор просеянной через сито (№40) гипромеллозы (13,7 мг) в дихлорметане и изопропиловом спирте до формирования густой гомогенной массы. Добавляют при необходимости изопропиловый спирт и дихлорметан в количествах достаточных для требуемой консистенции массы. Количество растворителей не нормируется, т.к. изопропиловый спирт и дихлорметан удаляются при сушке гранул.
3. Гранулируют гомогенную массу, полученную на стадии 2 и получают влажные гранулы теризидона.
4. Подсушивают гранулы, полученные на стадии 3, воздухом комнатной температуры в течение 10 минут в сушилке; гранулы перемешивают и затем сушат при 40-45°С до достижения значения показателя «потери в массе при высушивании» от 1.5 до 3.5% (анализ проводят при температуре 105°С).
5. Просеивают высушенные гранулы с использованием вибросита (№30) и переносят в ортогональный блендер.
6. Просеивают стеариновую кислоту (7,0 мг) используя вибросито №60 и смешивают с гранулами в течение 3 минут в ортогональном блендере. Получают гранулы теризидона с нанесенной на поверхность гранул пудрой из стеариновой кислоты.
Полученные гранулы теризидона (325,0 мг ± 16,1 мг) имеют белый или желтоватый или желтовато-бежеватый цвет.
Пример получения таблеток пиридоксина гидрохлорида.
1. Просеивают пиридоксинагидрохлорид (10,1 мг), целлюлозу макрокристаллическую (70 мг), лактозу (31 мг), коллоидный диоксид кремния (2,5 мг), и карбоксиметилкрахмал натрия (7,2 мг) через вибросито (№40), помещают в блендер и перемешивают в течение 10-20 минут.
2. Просеивают стеарат магния (0,7 мг) в вибросите (№60) и добавляют в блендер, перемешивают в течение 3 минут. Получают гранулы пиридоксина гидрохлорида.
3. Прессуют гранулы, полученные на стадии 2, на соответствующей ротационной оболочечной машине, используя 6-миллиметровую стандартную вогнутую насечку с обеих сторон. Получают двояковогнутые таблетки пиридоксина гидрохлорида.
4. Готовят раствор оболочки таблеток из гипромеллозы 92,78 мг), талька (0,62 мг) и диоксида титана (0,29 мг) в воде, затем при перемешивании добавляют Макрогол 400 (0,33 мг). Перемешивают раствор оболочки в течение 15 минут.
5. Таблетки пиридоксина гидрохлорида со стадии 3 опрыскивают раствором со стадии 4 до получения однородного покрытия на таблетках, затем высушивают таблетки в течение 10 минут при температуре 40-50°С.
Получают таблетки пиридоксина гидрохлорида, покрытые оболочкой, от белого до желтоватого или желтовато-бежеватого цвета. На изломе - масса таблетки от белого до желтоватого или желтовато-бежеватого цвета.
Полученные гранулы теризидона и таблетки пиридоксина гидрохлорида помещают в твердую желатиновую капсулу оранжевого цвета (корпус с крышечкой).
Соотношение активных веществ, содержащихся в гранулах и в таблетке, помещенных в твердую капсулу: теризидон - 200-500 мг, пиридоксин гидрохлорид - 20-100 мг.
Ниже приводятся сведения о материалах, из которых изготовлена твердая капсула противотуберкулезного препарата.
Таблица 1
Состав на одну твердую капсулу.
Вещества (материал для гранул и таблеток)
Спецификация
Количество в капсуле, мг±Δ
1.Состав гранул
Активное вещество:
Теризидон
НД фирмы
250,0 (от 200 до 500 мг)
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая
Бр.Ф*
51,2±5,1
Динатрия эдетат
Бр.Ф
3,4±0,34
Гипромеллоза
Бр.Ф
13,6±1,4
Стеариновая кислота
Бр.Ф
6,8±0,68
2.Состав таблетки
Активное вещество:
Пиридоксин гидрохлорид
Бр.Ф
10,0 (от 5 до 100 мг)
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая
Бр.Ф
68,4±6,8
Лактоза
Бр.Ф
30,9±3,1
Кремния диоксид коллоидный
Бр.Ф
2,4±0,2
Карбоксиметилкрахмал натрия
Бр.Ф
7,2±0,7
Магния стеарат
Бр.Ф
0,6±0,06
Состав оболочки таблетки:
Гипромеллоза
Бр.Ф
2,52±0,25
Тальк очищенный
Бр.Ф
0,52±0,05
Титана диоксид
Бр.Ф
0,26±0,03
Макрогол 400
Бр.Ф
0,3±0,03
* Бр.Ф - Британская фармакопея
Состав твердой капсулы (материала, из которого она изготовлена):
Краситель азорубин
Крышечка - 0,0537%
Корпус - 0,0537%
Краситель солнечный закат желтый
Крышечка - 1,2900%
Корпус - 1,2900%
Титана диоксид
Крышечка - 1,4998%
Краситель бриллиантовый голубой
0,7583%
Пропилпарагидроксибензоат
0,20%
Метилпарагидроксибензоат
0,80%
Натрия лаурилсульфат
0,08%
Желатин
до 100%
Таблица 2
Описание конечного продукта.
Конструктивные элементы
Средний вес, мг
Количество / капс
Описание внешнего вида
Гранулы теризидона
325.0
325.0
гранулы от белого до желтоватого или желтовато-бежеватого цвета
Таблетка пиридоксина гидрохлорида, покрытая оболочкой
123.60
1 таб
Таблетки, покрытые, пленочной оболочкой от белого до желтоватого или желтовато-бежеватого цвета
Корпус с крышечкой (твердая желатиновая оболочка)
102.0
1 капс
Крышечка оранжевого цвета, корпус оранжевого цвета
Вес заполненной капсулы ~550,6 мг
В зависимости от конкретных задач производства материал для изготовления конечного продукта может содержать различные количества вспомогательных веществ, которые приведены в таблице 3.
Таблица 3
Количества вспомогательных веществ.
№
Наименование вспомогательных веществ
Содержание, масс.%
1. Теризидон (гранулы)
Микрокристаллическая целлюлоза
10-70
Динатрия эдетат
0,1-4,0
Гипромеллоза
2-20
Стеариновая кислота
1-8
2. Пиридоксин гидрохлорид (таблетка)
Микрокристаллическая целлюлоза
5-90
Лактоза
10-90
Кремния диоксид коллоидный
0,1-3,0
Карбоксиметилкрахмал натрия
1-8
Магния стеарат
0,25-5,0
3. Оболочка таблетки
Гипромеллоза
0,5-10
Тальк очищенный
0,1-2
Титана диоксид
0,1-2
Макрогол-400
0.1-1
Фармакодинамические и фармакокинетические исследования заявляемой полезной модели в клинике подтверждают высокую эффективность и безопасность применения твердой капсулы при лечении больных МЛУ туберкулезом.
Заявленная полезная модель - твердая капсула отвечает рекомендациям ВОЗ по разработке препаратов более удобных в применении для больных для уменьшения случаев досрочного прекращения курса терапии и вследствие чего увеличения количества МЛУ туберкулеза. Препарат имеет лучший профиль безопасности из-за уменьшения количества побочных нежелательных нейротоксичных эффектов.
Твердая капсула противотуберкулезного препарата обеспечивает получение следующих технических результатов:
- высокоэффективное лечение больных МЛУ туберкулезом;
- снижение риска возникновения побочных явлений, вызываемых теризидоном (головокружение, невнятно произнесение речи, судороги, головная боль, дрожь, бессонница, спутанное сознание, депрессия и измененное поведение);
- уменьшение количества единиц лекарств;
- упрощение процесса терапии для больных и медперсонала;
- увеличение стабильности препарата, содержащего теризидон и пиридоксин гидрохлорид.