Роль нарушений артериального, венозного кровотока и ликворотока в развитии когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии

Роль нарушений артериального, венозного кровотока и ликворотока в развитии когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии

Л.А. Добрынина1, Б.М. Ахметзянов2, З.Ш. Гаджиева1, Е.И. Кремнева1, Л.А. Калашникова1, М.В. Кротенкова1

ФГБНУ«Научный центр неврологии», Москва, Россия; 2ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава РФ, Москва, Россия

Церебральная микроангиопатия (ЦМА) является главной причиной сосудистых когнитивных расстройств (КР), ведущей причиной смешанных демен-ций и основным модифицируемым фактором риска болезни Альцгеймера.

Цель исследования — изучить роль артериального, венозного кровотока и ликворотока, а также их взаимоотношений в развитии КР у пациентов с ЦМА. Материал и методы. Обследовано 96пациентов (32мужчины и 64 женщины, средний возраст 60,6±6,3 года) с когнитивными жалобами и ЦМА, диагностированной по МРТ-критериям STRIVE. Оценивали тяжесть КР по общему когнитивному уровню (шкала MoCA и независимость в повседневной жизни), результатам тестов на память («Заучивание 10 слов») и управляющие функции мозга («ТМТ В-А»). Методом фазово-контрастной МРТ измеряли кровоток во внутренних сонных и позвоночных артериях (общий артериальный кровоток), внутренних яремных венах, прямом и верхнем сагиттальном синусах, а также ликвороток на уровне водопровода мозга. Рассчитывали индексы артериальной пульсации и интракраниального комплаенса.

Результаты. Деменция и выраженные нарушения памяти связаны с повышением индекса артериальной пульсации, индекса интракраниального ком-плаенса и ударного объема ликвора на уровне водопровода мозга; выраженные нарушения управляющих функций мозга дополнительно — со снижением общего артериального кровотока, венозного кровотока в прямом и верхнем сагиттальном синусах. Показатели кровотока и ликворотока взаимосвязаны, индекс артериальной пульсации оказывает влияние на все исследуемые показатели.

Заключение. Тяжесть КР при ЦМА определяется повышением индекса артериальной пульсации, индекса интракраниального комплаенса, ударного объема ликвора на уровне водопровода мозга, а тяжесть дисрегуляторных расстройств — одновременным снижением общего артериального кровотока и венозного кровотока в прямом и верхнем сагиттальном синусах. Особенности изменений кровотока и ликворотока и их взаимосвязанность у пациентов с КР вследствие ЦМА позволяют предполагать патогенетическую значимость в повреждении мозга и развитии КР при ЦМА нарушений гидродинамических процессов в мозге.

Ключевые слова: церебральная микроангиопатия, болезнь мелких сосудов, когнитивные нарушения, деменция, дисрегуляторные нарушения, фазово-контрастная МРТ, индекс артериальной пульсации.

Адрес для корреспонденции: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80. ФГБНУ НЦН. E-mail: dobrla@mail.ru. Добрынина Л.А.

Для цитирования: Добрынина Л.А., Ахметзянов Б.М., Гаджиева З.Ш., Кремнева Е.И., Калашникова Л.А., Кротенкова М.В. Роль нарушений артериального, венозного кровотока и ликворотока в развитии когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019; 13(2): 19-31.

DOI: 10.25692/ACEN.2019.2.3

The role of arterial and venous blood flow and cerebrospinal fluid flow disturbances in the development of cognitive impairments in cerebral microangiopathy

Larisa A. Dobrynina1, Bulat M. Akhmetzyanov2, Zukhra Sh. Gadzhieva1, Elena I. Kremneva1, Lyudmila A. Kalashnikova1, Marina V. Krotenkova1

Research Center of Neurology, Moscow; Medical and Rehabilitation Center, Moscow

Cerebral microangiopathy (CMA) is the main cause of vascular cognitive disorders, the leading cause of mixed dementia, and the main modifiable risk factor in Alzheimer's disease.

Study objective. To investigate the role of arterial and venous bloodflow and cerebrospinalfluidflow, as well as their interrelation in the development of cognitive disorders in patients with CMA.

Materials and methods. Ninety-six patients (32 men and 64 women, mean age 60.6+6.3 years) with cognitive complaints and CMA, diagnosed according to the STRIVE international MRI criteria, were examined. The severity of cognitive disturbance was assessed based on the overall cognitive level (MoCA scale and independence in daily life), the results of memory tests (10 words memory test) and executive brain function tests (TMT B-A). Phase contrast MRI was used to measure blood flow in the internal carotid and vertebral arteries (total arterial blood flow), the internal jugular veins and the straight and superior sagittal sinuses, as well as the aqueductal cerebrospinal fluid flow. Arterial pulsation and intracranial compliance indices were calculated.

Results. Dementia and severe memory impairment were statistically significantly associated with an increase in the arterial pulsation index, intracranial compliance index and the aqueductal CSF stroke volume. Significant disturbances in brain executive function were also associated with a decrease in the total arterial blood flow, as well as the venous blood flow in the straight and superior sagittal sinuses. The characteristics of blood flow and cerebrospinal fluid are closely related, and the arterial pulsation index affects all the studied parameters.

Conclusion. The severity of cognitive disturbance in CMA is determined by an increase in the arterial pulsation index, the intracranial compliance index and the aqueductal CSF stroke volume, while the severity of dysregulation disorders is determined by a concurrent decrease in the total arterial blood flow and venous blood flow in the straight and superior sagittal sinuses. The specific changes in blood flow and CSF flow and their interrelation in patients with cognitive impairment due to CMA suggest the pathogenetic importance of cerebral hydrodynamic disturbances in the aetiology of brain damage and the development of cognitive impairment in CMA.

Keywords: cerebral microangiopathy, small vessel disease, cognitive impairment, dementia, dysregulation disorders, phase contrast MRI, arterial pulsation index.

For correspondence: 125367, Russia, Moscow, Volokolamskoe sh., 80. Research Center of Neurology. E-mail: dobrla@mail.ru. Dobrynina L.A.

For citation: Dobrynina L.A., Akhmetzyanov B.M., Gadzhieva Z.Sh., Kremneva E.I., Kalashnikova L.A., Krotenkova M.V. [The role of arterial and venous blood flow and cerebrospinal fluid flow disturbances in the development of cognitive impairments in cerebral microangiopathy]. Annals of clinical and experimental neurology 2019; 13

DOI: 10.25692/ACEN.2019.2.3

Введение

Церебральная микроангиопатия (ЦМА), или болезнь мелких сосудов1, связанная с возрастом и сосудистыми факторами риска, является главной причиной сосудистых когнитивных расстройств (КР), ведущей причиной смешанных деменций и основным модифицируемым фактором болезни Альцгеймера (БА) [1—5]. КР при ЦМА долго обозначались как ишемические субкортикальные КР [6-8]. Основанием для этого были данные аутопсий больных с тяжелой артериальной гипертензией (АГ) — главным фактором риска ЦМА. Гистологические изменения указывают на определяющую роль стенозирующе-окклюзирующего поражения интрацеребральных артерий и артериол в диффуз-но-очаговом поражении белого вещества головного мозга [9-12]. В то же время исследования мозгового кровотока у пациентов с поражением головного мозга вследствие АГ свидетельствуют о неоднозначности данных взаимоотношений [13-17], что согласуется с заключением последнего метаанализа (2016 г.), основанного на результатах 38 исследований, о невозможности прогнозирования прогресси-рования ЦМА по снижению кровотока и его соответствии поражению головного мозга [18].

Отсутствие ожидаемого снижения частоты КР в популяции в условиях современного лечения АГ и убедительных данных о значении снижения кровотока в развитии ЦМА являются основанием для поиска иных патофизиологических объяснений развития ЦМА. Указания на существование неишемических механизмов повреждения головного мозга при АГ были сделаны в ФГБНУ НЦН (ранее НИИ неврологии АМН и РАМН) ещё во второй половине ХХ в. [9-19]. В эксперименте при острой и хронической АГ у животных показана самостоятельная, не связанная с ишемией, значимость повышенной проницаемости гема-тоэнцефалического барьера (ГЭБ) в развитии вазогенно-го отёка и повреждения белого вещества головного мозга [19]. При нейроморфологическом исследовании больных с гипертонической энцефалопатией выявлены признаки

1 — В России входит в более широкое понятие «дисциркуляторная энцефалопатия».

персистирующего отёка с деструкцией миелина и спонги-озом, повреждения эпендимы с субэпендимальным отёком и облитерацией перивентрикулярных вен, указывающих на нарушения вено- и ликвороциркуляции [9]. Позже за рубежом облитерация вен (венозный коллагеноз) и отёк головного мозга также были признаны характерными проявлениями ЦМА [20, 21], а гипотеза ранней дисфункции эндотелия с высокой проницаемостью ГЭБ в последние годы все чаще обсуждается в качестве одного из основных в инициировании и поддержании ЦМА [3, 22].

Данные о роли вено- и ликворотока при ЦМА немногочисленны. В нашей стране с помощью ультразвуковых методов исследования было показано нарушение веноцир-куляции у больных с гипертонической энцефалопатией [23, 24]. Вено- и ликвороток при КР, дифференцированных как соответствующие патологии мелких сосудов [25], а также при ЦМА, диагностированной по критериям ее МРТ-диагностики [3], не изучены. Интерес представляют результаты исследований роли нарушений крово- и лик-воротока в развитии лейкоареоза (гиперинтенсивности белого вещества)2 методом фазово-контрастной МРТ, позволяющей одновременно количественно оценивать артериальный, венозный кровоток и ликвороток, синхронизированные с сердечным циклом. Гиперинтенсивность белого вещества является основным МРТ-признаком ЦМА, ассоциированным с КР [26]. Она также выявляется при других заболеваниях нервной системы, характеризующихся КР, — БА и нормотензивной гидроцефалии. G.A. Bateman и соавт. [27-29], изучая кровоток и ликвороток у пациентов с БА, сосудистой деменцией (не дифференцируемой по патогенезу) и нормотензивной гидроцефалией, сделали заключение о ведущем значении в развитии лейкоареоза повышения пульсации артерий, ликвора, венозных синусов и кортикальных вен, нарушающих виндкессел-эффект3

2 — В стандартах МРТ-диагностики ЦМА (STRIVE, 2013) термин «лейкоареоз» заменен на «гиперинтенсивность белого вещества».

3 — Виндкессел-эффект (нем. windkessel-effekt — воздухосборник, воздушная камера) — механизм обеспечения непрерывной перфузии мозга благодаря возможности эластических артерий и корковых вен депонировать часть крови в систолу.

Когнитивные расстройства при церебральной микроангиопатии

и изменяющих направленность пульсовой волны в глубокие зоны мозга с его повреждением («энцефалопатия пульсовой волны»). М.С. Henry-Feugeas и соавт. [30, 31] на группе больных с БА показали приоритетность в формировании лейкоареоза затруднений венозного и ликворного оттока из полости черепа («резистивная пульсовая энцефалопатия»). Актуальность изучения кровотока и ликворотока у пациентов с КР при ЦМА резко возросла после описания глимфатического пути очистки мозга от биологических шлаков [32]. Установлено, что пульсация артерий обеспечивает конвективный ток цереброспинальной жидкости от периартериальных пространств через интерстиций к перивенозным пространствам и далее к шейным лимфатическим узлам. Показано значение нарушений данного механизма с блокированием периваскулярных пространств в-амилоидом в инициировании БА [32-35]. Учитывая высокую коморбидность ЦМА с БА [2], нельзя исключить значение данного механизма в развитии смешанных де-менций, как и роль нарастающего в данных условиях дисбаланса кровотока и ликворотока в прогрессировании КР при ЦМА.

Цель исследования: изучить роль артериального, венозного кровотока и ликворотока и их взаимоотношения в развитии КР у пациентов с ЦМА.

Материалы и методы_

Отбор пациентов. В исследование включено 96 пациентов (32 мужчины и 64 женщины, 45-70 лет; средний возраст 60,6±6,3 года) с ЦМА, диагностированной в соответствии с МРТ-критериями STRIVE [3]. Всем пациентам проводилась МРТ в отделении лучевой диагностики ФГБНУ НЦН с января 2016 г. по декабрь 2017 г. в связи с когнитивными жалобами. Критерии проведения исследования указаны в работе [36]. Группу контроля составили 23 здоровых добровольца (8 мужчин и 15 женщин, средний возраст 58±6 лет), сопоставимых по возрасту, полу и уровню образования, без МРТ-признаков поражения головного мозга и когнитивных жалоб. Всем больным проводились общее, неврологическое и нейропсихологическое обследование, оценка независимости в повседневной жизни и МРТ головного мозга. Исследование и его протокол были одобрены Этическим комитетом ФГБНУ НЦН, все больные подписали согласие на участие в исследовании.

При неврологическом обследовании оценивали нарушения походки, не связанные с гемипарезом, наличие гемипаре-за, нарушение функции тазовых органов.

Нейропсихологическое обследование включало определение тяжести КР по общему когнитивному уровню (по Монреальской шкале оценки когнитивных функций, МоСА) [37] при учете независимости в повседневной жизни (DSM-5) [38]. В соответствии с результатами больные были разделены на 3 группы: 1-я группа — деменция (МоСА<26, утрата независимости в повседневной жизни; 2-я группа — умеренные КР (МоСА<26, независимость в повседневной жизни); 3-я — субъективные КР (МоСА>26, когнитивные жалобы) [37]. У всех участников исследования оценивали тяжесть нарушений управляющих функций мозга (УФМ, дисрегуляторные нарушения) по результатам Trail Making Test B-A (TMT B-A) [39] и памяти по тесту «Заучивание 10 слов» в отсроченном воспроизведении (мнестические нарушения) [40]. Тяжесть нарушений УФМ и памяти в соответствии с критериями Международной ассоциации

сосудистых поведенческих и когнитивных расстройств VASCOG оценивали в отклонениях (в о) от результатов группы контроля: 1-2 о — умеренные, >2 о — выраженные нарушения когнитивных функций [25].

МРТ-исследование головного мозга проводили на магнитно-резонансном томографе «Siemens MAGNETOM Verio» с магнитной индукцией 3 Тл. Стандартная МРТ включала режимы, необходимые для оценки МРТ-признаков ЦМА в соответствии с критериями SRTIVE [3]: Т2-взвешенные изображения (ВИ), Т1-ВИ, FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery Imaging), DWI (Diffusion-Weighted Imaging), SWI (Susceptibility Weighted Imaging). Изображения анализировали в программе для работы с медицинскими изображениями «RadiAnt DICOM Viewer, v. 3.0.2».

Для оценки кровотока и ликворотока на различных уровнях применяли метод фазово-контрастной МРТ (рис. 1). Данные собирали синхронно с сердечным циклом с использованием датчика периферического пульса. Сердечный цикл охватывался за 32 кадра. Параметры сканирования: TR=28,7 мс, TE=8 мс, толщина среза 5,0 мм, поле обзора 101^135 мм, матрица 256*192 пикселей, число возбуждений 1, скорость кодирования для ликворотока 5-20 см/с, для кровотока — 60-80 см/с. Плоскость среза была ориентирована строго перпендикулярно направлению кровотока во внутренних сонных и позвоночных артериях, а также во внутренних ярёмных венах на шейном уровне (уровень С2-С3 позвонков), направлению ликворотока на уровне водопровода мозга, а также перпендикулярно кровотоку в прямом и верхнем сагиттальном синусах. Время исследования зависело от частоты сердечных сокращений пациента и варьировало от 15 до 20 мин. Изображения обрабатывали с помощью программы «Bio Flow Image, v. 04.12.16». Программа использует быстрый и воспроизводимый полуавтоматический метод сегментации ликворотока или кровотока в зоне интереса с возможностью их последующей количественной оценки.

Рассчитывали:

• общий церебральный артериальный кровоток во внутренних сонных и позвоночных артериях;

• кровоток во внутренних яремных венах;

• кровоток по верхнему сагиттальному синусу;

• кровоток по прямому синусу;

• ударный объём ликвора на уровне водопровода;

• индекс артериальной пульсации (Pi), характеризующий жёсткость стенки, по формуле: Pi=(Vmax-VmJ/Vmeail, где Vmean — среднее значение кровотока в течение сердечного цикла, Vmax, Vmin — максимальное и минимальное значение кровотока соответственно;

• индекс интракраниального комплаенса (ICC) по формуле: ГСС^ударный объём ликвора (мм/с3) на уровне водопровода мозга/артериальный пульсовой объём (мм3/с), где артериальный пульсовой объем — площадь под кривой артериального кровотока выше среднего значения кровотока в течение всего сердечного цикла;

• площадь водопровода мозга.

Методом повоксельной морфометрии в предварительно отсегментированных на вещество головного мозга и ликвор T1-MPR изображениях головного мозга пациентов (пакет программ «SPM12») проводили полуавтоматический расчет объема боковых желудочков (программа «ITK-SNAP»).

4 — Повышение ICC отражает снижение интракраниального комплаенса

Кровоток в артериях / Blood flow in arteries

О 50 100 150 201 251 301 352 402 452 503 553 603 654 704 754

Кровоток во внутренних яремных венах / Blood flow in the internal jugular veins

0 50 100 150 201 251 301 352 402 452 503 553 603 654 704 754

Ликвороток в водопроводе / Liquor valve in the water pipe

Venc=10-20 см/с / cm/sec

Ш MKÏ

я

Venc=5 см/с / cm/sec Кровоток в синусах / Blood flow in the sinuses

0 50 100 150 201 251 301 352 402 452 503 553 603 654 704 754

Прямой синус / Straight sinus

Верхний сагиттальный синус/ Upper sagittal sinus

Ликвороток в субарахноидальном пространстве на шейном уровне

o-o-o

4

у

0 50 100 150 201 251 301 352 402 452 503 553 603 654 704 754

Рис. 1. Алгоритм ФК-МРТ исследования: выбор уровня и зоны интереса, построения кривых кровотока и ликворотока

Fig. 1. Algorithm of phase contrast MRI studies: the choice of the level and area of interest, the construction of curves of blood flow and liquor flow

Когнитивные расстройства при церебральной микроангиопатии

Таблица 1. Характеристика 96 обследованных пациентов с ЦМА Table 1. Characteristics of the examined patients with CMA

Показатель / Indicator Пациенты / Patients

абс. / abs. %

Возраст, годы / Age, years 60,6±6,3

Пол: / Gender:

мужчины / male 32 33

женщины / female 64 67

АГ: / Arterial hypertension: 82 85,4

1-й степени / grade I 9 9,4

2-й степени / grade II 20 20,8

3-й степени / grade III 53 55,2

Стадия гиперинтенсивности белого вещества: / Stage of white matter hyperintensity: 96 100

Fazekas 1 26 27,1

Fazekas 2 31 32,3

Fazekas 3 39 40,6

Лакуны в подкорковых структурах: / Lacunes in subcortical structures: 32 33,3

<5 11 11,5

5-10 9 9,4

>10 12 12,5

Лакуны в белом веществе полушарий мозга: / Lacunes in the white matter of the cerebral hemispheres: 42 43,8

<5 16 16,7

5-10 9 9,4

>10 17 17,7

Микрокровоизлияния в подкорковых структурах: / Microbleeds in the subcortical structures: 28 29,2

<5 12 12,5

5-10 5 5,2

>10 11 11,5

Микрокровоизлияния в белом веществе: / Microbleeds in the white matter: 28 29,2

<5 13 13,5

5-10 4 4,2

>10 11 11,5

Периваскулярные пространства: / Perivascular spaces:

в проекции подкорковых структур (>3 мм) / in the subcortical structures (>3 mm) 26 27,1

в семиовальных центрах (>2 мм) / in the semioval centres (>2 mm) 41 42,7

Наружная атрофия: / External atrophy: 57 59,4

слабая / weak 51 53,1

умеренная / moderate 6 6,3

выраженная / severe 0 0

Нарушения ходьбы, не связанные с гемипарезом: / Walking disturbances not associated with hemiparesis: 51 53,1

легкие / mild 26 27,1

умеренные / moderate 11 11,5

выраженные / severe 12 12,5

грубые / gross 2 2,1

Гемипарезы / Hemipareses 8 8,3

Тазовые нарушения: / Pelvic disorders: 35 36,5

учащение мочеиспускание / frequent urination 20 20,8

недержание мочи / urinary incontinence 15 15,6

КР: / Cognitive disturbances: 96 100

субъективные / subjective 35 36,5

умеренные / moderate 46 47,9

деменция / dementia 15 15,6

Нарушения УФМ: / Uroflowmetry disturbances: 51 53,1

умеренные / moderate 19 19,8

выраженные / severe 32 33,4

Нарушения памяти: / Memory disturbances: 47 49

умеренные / moderate 24 25,0

выраженные / severe 23 23,9

Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения IBMSPSS 23.0 и R 3.4.3. Основной описательной статистикой для категориальных и порядковых переменных были частота и доля (%), для нормально распределенных количественных переменных — среднее и стандартное отклонение, для количественных переменных распределение которых не соответствовало нормальному, — медиана, 1-й и 3-й квартили. Во всех случаях использовали двусторонние варианты статистических критериев. Нулевую гипотезу отвергали при р<0,05. Качественные показатели по уровням группирующих переменных сравнивали при помощи критерия х2 или точного критерия Фишера. Количественные показатели сравнивали одномерным дисперсионным анализом с последующим попарным сравнением (между уровнями группирующей переменной) с поправкой по методу наименьшей значимой разницы. Корреляции между отдельными количественными переменными оценивали по методу Пирсона с оценкой значимости корреляции.

Результаты_

У большинства обследованных пациентов с ЦМА диагностирована АГ разной степени выраженности (табл. 1). МРТ-признаки ЦМА включали гиперинтенсивность белого вещества, лакуны и микрокровоизлияния в подкорковых структурах и в белом веществе, расширенные периваску-лярные пространства в проекции подкорковых структур, в семиовальных центрах.

При однофакторном дисперсионном анализе АКОУА выявлены различия показателей церебрального кровотока и

ликворотока, нарушений УФМ и памяти между группами контроля и пациентов с разной тяжестью КР (табл. 2).

В отношении показателей со статистически значимыми различиями были проведены апостериорные попарные сравнения средних с поправкой по методу наименьшей значимой разности (рис. 2). Артериальный кровоток у пациентов с КР разной тяжести не имел статистически значимых отличий от контроля, выявлены только значимые отличия группы с субъективными КР от групп с умеренными КР и деменцией. Индекс пульсации артерий был статистически значимо выше при деменции по сравнению с группой контроля и с субъективными КР, а при умеренных КР — по сравнению с субъективными КР. Ударный объем ликвора и индекс интракраниального комплаенса нарастали с увеличением тяжести КР и были статистически значимо выше у больных с деменцией по сравнению с остальными группами.

Результаты сравнительного анализа показателей кровотока и ликворотока у пациентов с разной степенью тяжести нарушений УФМ представлены на рис. 3, с разной степенью тяжести нарушений памяти — на рис. 4.

С помощью корреляционного анализа по методу Пирсона установлены статистически значимые корреляции разной степени выраженности исследованных показателей кровотока и ликворотока (таблица 3). Индекс артериальной пульсации имел статистически значимые корреляции со всеми исследованными показателями - обратную с артериальным и венозным кровотоком при разных уровнях оценки, прямую - с ударным объемом ликвора. Показате-

Таблица 2. Значимость различий (р) показателей кровотока и ликворотока между группами контроля и пациентов с разной тяжестью КР и нарушений когнитивных функций

Table 2. The statistical significance of differences (p) in blood flow and CSF flow between the control groups and patients with varying degree of cognitive disorder and cognitive impairment

Показатель / Indicator Тяжесть КР / Cognitive impairment severity Тест «Заучивание 10 слов», отсроченное воспроизведение / 10 words test Тест ТМТ В-А / TMT B-A test

Общий церебральный артериальный кровоток

во внутренних сонных и позвоночных артериях, мл/мин / 0,032 0,172 0,003

Total cerebral arterial blood flow in the internal carotid and vertebral

arteries, ml/min

Индекс артериальной пульсации / Arterial pulsation index 0,001 0,026 0,001

Объемный кровоток во внутренних яремных венах, мл/мин / 0,384 0,305 0,098

Volumetric blood flow in the internal jugular veins, ml/min

Кровоток по прямому синусу, мл/мин / Straight sinus blood flow, ml/min 0,148 0,061 0,001

Кровоток по верхнему сагиттальному синусу, мл/мин / 0,202 0,099 0,009

Superior sagittal sinus blood flow, ml/min

Ударный объём ликвора на уровне водопровода, мм3/с / 0,001 0,002 0,115

Aqueductal CSF stroke volume, mm3/sec

Индекс интракраниального комплаенса / 0,001 0,001 0,051

Intracranial compliance index

cervLF 0,676 0,751 0,097

Примечание. Однофакторный дисперсионный анализ ANOVA. Note. ANOVA univariate dispersion analysis.

Когнитивные расстройства при церебральной микроангиопатии

А

800 700 600 500 400 300 200

1,7 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5

C

250 200 150 100 50 0

мкл/с/ pi/sec

р=0,001

р=0,001

19 17 15 13 11 9 7 5 3 1

р=0,001

тг

р=0,001

р=0,001

X

X

Рис. 2. Сравнительный анализ артериального кровотока (А), индекса артериальной пульсации (B), ударного объема ликвора (C), индекса интракраниального комплаенса (D) в группах больных с КР разной тяжести и в контроле.

1 — контроль; 2 — субъективные КР; 3 — умеренные КР; 4 — деменция

Fig. 2. Comparative analysis of arterial blood flow (A), arterial pulsation index (B), CSF stroke volume (C) and intracranial compliance index (D) in groups of patients with varying degree of cognitive disturbance and in controls.

1 — control; 2 — subjective cognitive disturbance; 3 — moderate cognitive disturbance; 4 — dementia

А

900 800 700 600 500 400 300 200

мл/мин / mi/min

р=0,01

р=0,001

р=0,02

X

X

Г

X У

1

г

в

1,8 1,6 1,4 1,2 1

0,8 0,6

р=0,001

р=0,001

X

г

т

C

140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40

D

140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40

р=0,003

Рис. 3. Сравнительный анализ артериального кровотока (А), индекса артериальной пульсации (B), кровотока в прямом синусе (C), кровотока в верхнем сагиттальном синусе (D) в группах больных с нарушениями УФМ разной тяжести и в контроле.

1 — контроль; 2 — нет нарушений; 3 — умеренные нарушения; 4 — выраженные нарушения

Fig. 3. Comparative analysis of arterial blood flow (A), arterial pulsation index (B), straight sinus blood flow (C) and superior sagittal sinus blood flow (D) in groups of patients with varying degree of uroflowmetry disturbances and in controls.

1 — control; 2 — no disturbances; 3 — moderate disturbances; 4 — severe disturbances

в

2

3

4

2

3

4

D

2

3

4

2

3

4

2

3

4

2

3

4

2

3

4

2

3

4

А

1,9

1,7 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5

p=0,03

p=0,016

p=0,003

1

T

"T

X

Рис. 4. Сравнительный анализ индекса артериальной пульсации (А), ударного объема ликвора (B), индекса интракраниального комплаен-са (C) между группами больных с разной тяжестью нарушений памяти и контролем.

1 — контроль; 2 — нет нарушений; 3 — умеренные нарушения; 4 — выраженные нарушения

Fig. 4. Comparative analysis of arterial pulsation index (A), CSF stroke volume (B) and intracranial compliance index (C) between groups of patients with varying degree of memory impairment and controls.

1 — control; 2 — no disturbances; 3 — moderate disturbances; 4 — severe disturbances

Таблица 3. Взаимосвязь показателей кровотока и ликворотока Table 3. Correlation between blood flow and CSF flow

B

180

160 140 120 100 80 60 40 20 0

C

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

1 2 3

p=0,001

2

3

4

4

2

3

4

Показатель / Parameter

Индекс интракраниального комплаенса/ Intracranial compliance index

Ударный объем ликвора/ CSF stroke volume

Индекс артериальной пульсации I Arterial pulsation index

Кровоток по верхнему сагиттальному синусу / Superior sagittal sinus blood flow

Кровоток по прямому синусу / Straight sinus blood flow

Объемный кровоток во внутренних яремных венах / Volumetric blood flow in the internal jugular veins

Общий церебральный артериальный кровоток во внутренних сонных

и позвоночных артериях / -0,258* -0,07 -0,558* 0,544* 0,512* 0,434*

Total cerebral arterial blood flow in the internal carotid and vertebral arteries

Объемный кровоток во внутренних яремных венах / Volumetric blood flow in the internal jugular veins -0,071 0,042 -0,265* 0,502* 0,374*

Кровоток по прямому синусу / Straight sinus blood flow -0,179 -0,122 -0,458* 0,694*

Кровоток по верхнему сагиттальному синусу / Superior sagittal sinus blood flow -0,161 -0,050 -0,347*

Индекс артериальной

пульсации / 0,193 0,220*

Arterial pulsation index

Ударный объем ликвора / 0 911*

CSF stroke volume ,

Примечание. *р<0,05 (корреляционный анализ по методу Пирсона). Note. *р<0.05 (Pearson's correlation coefficient).

Когнитивные расстройства при церебральной микроангиопатии

ли венозного кровотока имели взаимосвязь между собой и с артериальным кровотоком. Ударный объем ликвора был взаимосвязан с индексом интракраниального комплаенса.

Корреляционный анализ по методу Пирсона позволил также установить статистически значимые корреляции ударного объема ликвора с площадью водопровода (r=0,69, p<0,05) и объемом боковых желудочков (r=0,56, p<0,05).

Обсуждение_

Проведенное исследование по уточнению роли нарушений артериального, венозного кровотока и ликворотока и их взаимоотношений в развитии КР у больных с ЦМА основано на диагностировании ЦМА в соответствии с международными стандартами диагностики ЦМА при старении и дегенерации STRIVE (2013) и на использовании метода фазово-контрастной МРТ, позволяющего оценивать одновременно кровоток и ликвороток, синхронизированные с фазами сердечного цикла. В исследовании установлена взаимосвязанность изменений артериального, венозного кровотока и ликворотока, что позволило нам использовать доктрину Монро-Келли для объяснения патогенетической значимости нарушений кровотока и ликворотока и их нарушенных взаимоотношений в развитии КР при ЦМА. Ранее исследователи использовали данную доктрину для обоснования гипотезы связи церебральной атрофии/гидроцефалии с нарушением взаимодействия кровотока и ликворотока [41].

Согласно доктрине Монро-Келли, постоянство внутричерепного давления в неспособном изменять свои размеры черепе определяется постоянными адаптивными изменениями объёма трёх гидросред: артериальной и венозной крови, ликвора. Мгновенный приток артериальной крови в мозг в систолу приводит к транзиторному повышению внутричерепного давления, что незамедлительно компенсируется последовательно оттоком ликвора из субарахно-идальных пространств в цервикальный дуральный мешок, снижением давления в субарахноидальных пространствах головного мозга с венозным оттоком через кортикальные вены и дуральные синусы из полости черепа, далее — выходом ликвора из желудочков мозга. В диастолу те же события происходят в обратной последовательности [42-45]. Биологическое значение баланса гидросред, описываемого доктриной Монро-Келли, — обеспечение непульсирующего и непрерывного потока крови через капиллярное русло мозга, т.е. перфузии [46, 47]. Механизм обеспечения получил названия виндкессел-эффекта и связан со способностью к растяжению (податливости) гидросреды при повышении в ней давления вследствие увеличения объема. Резерв податливости мозга и его гидросред обозначается интракраниальным комплаенсом. Он обеспечивается в систолу в основном упруго-эластическими свойствами аорты и крупных артерий, а в диастолу — кортикальных вен [29, 46-49].

Дизайн исследования предполагал проведение последовательного сопоставления показателей артериального, венозного кровотока и ликворотока с результатами когнитивного обследования — тяжестью КР (по шкале МоСА и независимости в повседневной жизни), выраженностью нарушений памяти — мнестических нарушений (по тесту «Заучивание 10 слов», отсроченное воспроизведение) и УФМ — дисрегуляторных нарушений (по тесту ТМТ B-А).

Общими для деменции, выраженных мнестических и дис-регуляторных нарушений были повышение индекса артериальной пульсации, индекса интракраниального компла-енса, ударного объёма ликвора в водопроводе мозга, тогда как для выраженных дисрегуляторных нарушений дополнительное значение имело снижение венозного и артериального кровотока. Поскольку при корреляционном анализе между показателями фазово-контрастной МРТ индекс артериальной пульсации единственный имел связи со всеми исследуемыми характеристиками кровотока и ликворо-тока, с большой долей вероятности можно утверждать, что среди установленных общих показателей для деменции, выраженных мнестических и дисрегуляторных нарушений ведущее значение в поражении мозга с развитием КР имело повышение артериальной пульсации, которая, в свою очередь, была определяющим в снижении интракраниаль-ного комплаенса (в исследовании — повышение индекса интракраниального комплаенса) и приводило к высокой пульсации ликвора на уровне водопровода мозга. Комплекс данных изменений свидетельствует о наличии при деменции, выраженных мнестических и дисрегуляторных нарушениях пульсирующего кровотока и сопряженных с ним нарушений перфузии мозга. Правомерность данного предположения определяется тем, что выход ликвора из инфратенториального субарахноидального пространства — первый и самый быстрый компенсаторный механизм амортизации артериального интракраниального притока крови в систолу [48], а высокая пульсация магистральных артерий, указывающая на снижение их эластических свойств, не возможна без поражения мелких сосудов у пациентов с ЦМА. Проведенные нейроморфологами ФГБНУ НЦН исследования в целом мозге и на всех участках сосудов при гипертонической энцефалопатии показали, что изменения в магистральных артериях головы (мышечно-эластические утолщения внутренней оболочки, склероз внутренней и средней оболочки с деструкцией, фрагментацией и обызвествлением эластических волокон вплоть до их полного отсутствия) являются лишь адаптивным процессом в ответ на деструктивно-репаративные изменения в мелких церебральных сосудах [9].

Тяжесть КР по общему когнитивному уровню и мнестиче-ских сложностей не имела статистически значимой связи со снижением общего артериального кровотока по сравнению с контролем. Полученные нами данные косвенно совпадают с заключением последнего метаанализа (2016 г.) о невозможности прогнозировать прогрессирование ЦМА по снижению артериального кровотока [18]. В то же время установлена связь выраженных дисрегуляторных нарушений со снижением общего артериального и венозного кровотока в прямом и верхнем сагиттальном синусах по сравнению с группами с умеренными дисрегуляторными нарушениями, пациентами, имеющими когнитивные жалобы без отклонений в УФМ, и группой контроля.

Дисрегуляторные расстройства являются ведущим проявлением синдрома КР у больных с ЦМА [25, 36, 50-52], и именно их наличие, наряду с распространенной гиперинтенсивностью белого вещества на МРТ (стадии Fazekas 2 и 3), определяется Международной ассоциацией сосудистых поведенческих и когнитивных расстройств VASCOG (2014) в качестве диагностических критериев сосудистых КР, связанных с ЦМА [25]. Амнестические КР — основной диагностический признак БА [53] — являются нетипичным проявлением ЦМА [36, 54, 55], но могут наблюдаться в синдромокомплексе тяжелых КР [36, 56-58]. Одним

из объяснений последнего может быть коморбидность ЦМА и БА, которая, согласно морфологическим исследованиям, является наиболее общей причиной деменций у пожилых [2, 58, 59]. Снижение артериального и венозного кровотока при выраженных дисрегуляторных расстройствах согласуется с результатами морфологических исследований, указывающих на стенозирующе-окклюзирующее поражение интрацеребральных сосудов как причину диф-фузно-очаговых изменений головного мозга [9, 20, 21, 60, 61]. В этом случае отсутствие связи тяжести КР и мнести-ческих нарушений при ЦМА со снижением кровотока может быть объяснено большей чувствительностью и специфичностью оценки УФМ для характеристики тяжести КР при ЦМА. Шкала МоСА включает тесты для разных КФ, большинство из которых связаны с работой разных отделов коры, а тест «Заучивание 10 слов» отсроченное воспроизведение ориентирован на оценку кратковременной памяти и функцию преимущественно лобных отделов левого полушария. При ЦМА кора является относительно сохранной, тогда как диффузно-очаговое поражение белого вещества приводит к разобщению структурных связей головного мозга, что и рассматривается как причина КР при ЦМА [6-8, 62, 63]. Выраженные дисрегуляторные нарушения — основное клиническое проявление ЦМА — показали связь не только со снижением артериального кровотока, но и со снижением венозного кровотока в прямом и верхнем сагиттальном синусах. Хотя показатели артериального и венозного кровотока были взаимосвязаны, значения корреляций указывали на их многозвеньевую опосредованность.

Сходные с нашими данные о роли нарушений кровотока и ликворотока в развитии выраженных дисрегуляторных нарушений за исключением отсутствия снижения артериального кровотока были получены группой исследователей под руководством G.A. Bateman (2002-2008). Серия их работ была посвящена изучению роли нарушений кровотока и ликворотока в формировании лейкоареоза при демен-циях различного генеза. Авторами было установлено, что при сосудистой деменции с умеренным лейкоареозом (без уточнения причины) по сравнению с больными с демен-цией без лейкоареоза отмечается увеличение индекса пульсации артерий, ликвора, сагиттального и прямого синусов, кортикальных вен и водопровода мозга [27-29]. Отмечено также снижение кровотока в синусах, обусловленное повышением в нём давления [29]. Для обозначения повреждения ткани мозга в результате изменений артериальной и венозной пульсации авторами был предложен термин «энцефалопатия пульсовой волны» [27]. Следует отметить, что еще в начале 1990-х гг. F. Fazekas и соавт. [64] указывали на способность жёстких артерий распространять пульсовую волну вглубь мозга на мелкие артерии и вены с рассеиванием энергии в тканях мозга и их повреждением, что было обозначено как «эффект гидравлического удара». Недавно было показано, что повышение индекса артериальной пульсации, ассоциированного с «гидравлическими ударами», создает условия для вторичного повреждения эндотелия, ГЭБ, олигодендроцитов, что, в свою очередь, приводит к микроструктурным изменениям белого вещества [65]. Эффект распространения энергии пульсовой волны на глубокие вены мозга считается одной из при-

чин ремоделирования вен (венозного коллагеноза) и снижения их упругости [29]. Среди возможных механизмов, приводящих к снижению кровотока в венозных синусах, рассматривается низкая сопряжённость между венозным оттоком по дуральным синусам и ликворотоком, которая может наступать и при нормальной артериальной пульсации [30-31], что в первую очередь зависит от изменения венозного давления, изменяющих градиент всасывания ликвора [66].

Установленное у пациентов с выраженными дисрегулятор-ными нарушениями снижение кровотока в прямом и верхнем сагиттальном синусах, указывающее на повышение в них давления, позволяет предполагать, с одной стороны, развитие венозного застоя с транссудацией плазмы, что, учитывая особенности ангиоархитектоники и повышения индекса артериальной пульсации, должно происходить в глубоких отделах мозга. С другой стороны, можно предположить ухудшение всасывания ликвора из-за изменения градиента давления, что потенциально увеличивает внутричерепное давление и ударный объем ликвора в систолу и диастолу. Последнее предполагает увеличение давления в водопроводе мозга и боковых желудочках и именно этим, главным образом, можно объяснить корреляции ударного объема ликвора с площадью водопровода и объема боковых желудочков. Таким образом, при выраженных дисрегуляторных нарушениях в развернутой стадии ЦМА имеются нарушения венооттока из полушарий и увеличение ударного объема ликвора с пульсирующим давлением на стенки боковых и, вероятно, третьего желудочков и водопровода, что создает условия для повреждения структур мозга, окружающих боковые желудочки и водопровод (глубоких отделов полушарий мозга, промежуточного мозга и верхних отделов ствола). Очевидно, что в данных условиях наряду с транссудацией ликвора — признанным механизмом повреждения с формированием гиперинтенсивности белого вещества, не менее актуальным может быть повреждение микроструктуры описанных структур. Среди них наиболее актуальным для развития дисрегуляторных нарушений представляется повреждение длинных проводников мозга перивентрикулярного расположения (мозолистого тела и поясной извилины, обеспечивающих интегративную составляющую УФМ), а также промежуточного мозга и проводников ствола (бугорно-подбугорных структур и ретикулярной формации), связанных с регуляцией общей и психической активности мозга, памяти, внимания, энергетического и информационного обеспечения динамичного протекания УФМ, мотиваций и эмоций.

Таким образом, полученные нами результаты указывают на патогенетическую значимость в повреждении мозга и развитии КР при ЦМА нарушений гидродинамических процессов. Уточнение связи данного механизма с развитием определенных МРТ-признаков ЦМА и формированием клинического профиля может стать основой принципиально новых подходов в ведении пациентов с ЦМА и оценке эффективности проводимого лечения.

Авторы указывают на отсутствие конфликта интересов. The authors declare there is no conflict of interest.

Когнитивные расстройства при церебральной микроангиопатии

Список литературы

1. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E. et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011; 42: 2672-2713. DOI: 10.1161/STR.0b013e3182299496. PMID: 21778438.

2. Deramacourt V., Slade J.Y., Oakley A.E. et al. Staging and natural history of cerebrovascular pathology in dementia. Neurology 2012; 78: 1043-1050. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31824e8e7f. PMID: 22377814.

3. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J. et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol 2013; 12: 822-838. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70124-8. PMID: 23867200.

4. Livingston G., Sommerlad A., Orgeta V. et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet 2017; 390: 2673-2734. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31363-6. PMID: 28735855.

5. Smith E.E., Beaudin A.E. New insights into cerebral small vessel disease and vascular cognitive impairment from MRI. Curr Opin Neurol 2018; 31: 36-43. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000513. PMID: 29084064.

6. Калашникова Л.А., Кадыков А.С., Гулевская Т.С. Когнитивные нарушения и деменция при субкортикальной артериосклеротичеcкой энцефалопатии в пожилом и старческом возрасте. Клиническая геронтология 1996; 1: 22-26.

7. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения. Неврологический журнал 2001; 6(3): 10-19.

8. O'Sullivan M., Jones D.K., Summers P.E. et al. Evidence for cortical "disconnection" as a mechanism of age-related cognitive decline. Neurology 2001. 57: 632-638. DOI: 10.1212/WNL.57.4.632. PMID: 11524471.

9. Гулевская Т.С. Патология белого вещества полушарий головного мозга при артериальной гипертонии с нарушениями мозгового кровообращения: дис. ... д-ра мед. наук. М., 1994.

10. Fisher C.M. The arterial lesions underlying lacunes. Acta Neuropathol 1969; 12: 1-15. PMID: 5708546.

11. Гулевская Т.С., Людковская И.Г. Артериальная гипертония и патология белого вещества головного мозга. Архив патологии 1992; 2: 53-59.

12. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М., 2009. 296 с.

13. Ibayashi S., Nagao T., Kuwabara Y. et al. Mechanism for decreased cortical oxygen metabolism in patients with leukoaraiosis: Is disconnection the answer? Stroke Cerebrovasc Dis 2000; 9: 22-26. DOI: 10.1016/S1052-3057(00)19327-9.

14. Машин В.В. Гипертоническая энцефалопатия: клинические проявления и церебральная гемодинамика у больных хронической сердечной недостаточностью: дис. . канд. мед. наук. М., 2004.

15. Гераскина Л.А., Шарыпова Т.Н., Машин В.В. и др. Кровоснабжение головного мозга при гипертонической энцефалопатии и хронической сердечной недостаточности. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; (5): 28-32.

16. ten Dam V.H., van den Heuvel D.M., de Craen A.J. et al. Decline in total cerebral blood flow is linked with increase in periventricular but not deep white matter hyperintensities. Radiology; 2007; 243: 198-203. DOI: 10.1148/radi-ol.2431052111. PMID: 17329688.

17. van der Veen P.H., Muller M., Vincken K.L. et al. Longitudinal relationship between cerebral small-vessel disease and cerebral blood flow: the second manifestations of arterial disease — magnetic resonance study. Stroke 2015; 46: 1233-1238. DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.008030. PMID: 25804924.

18. Shi Y., Thrippleton M.J., Makin S.D. et al. Cerebral blood flow in small vessel disease: A systematic review and meta-analysis. JCereb Blood Flow Metab 2016; 36: 1653-1667. DOI: 10.1177/0271678X16662891. PMID: 27496552.

19. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. М., 1987.

20. Moody D.M., Brown W.R., Challa V.R., Anderson R.L. Periventricular venous collagenosis: association with leukoaraiosis. Radiology 1995. 194: 469-76. DOI: 10.1148/radiology.194.2.7824728. PMID: 7824728.

21. Brown WR., Moody D.M., Challa V.R. et al. Venous collagenosis and arteriolar tortuosity in leukoaraiosis. J Neurol Sci 2002; 203-204: 159-163. PMID: 12417376.

22. Shim Y.S., Yang D.W., Roe C.M. et al. Pathological correlates of white matter hyperintensities on magnetic resonance imaging. Dement Geriatr Cogn Disord 2015; 39: 92-104. DOI: 10.1159/000366411. PMID: 25401390.

23. Машин В.В., Белова Л.А., Кадыков А.С. Венозная дисциркуляция головного мозга при гипертонической энцефалопатии. Неврологический вестник 2005; (2-3): 17-21.

24. Белова Л.А. Роль артериовенозных взаимоотношений в формировании клинико-патогенетических вариантов гипертонической энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012; (6): 8-12.

25. Sachdev P., Kalaria R., O'Brien J. et al. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement. Alzheimer Dis Assoc Disord 2014; 28: 206-218. DOI: 10.1097/WAD.0000000000000034. PMID: 24632990.

26. Pantoni L., Fierini F., Poggesi A.; LADIS Study Group. Impact of cerebral white matter changes on functionality in older adults: An overview of the LADIS Study results and future directions. Geriatr Gerontol Int 2015; 15 Suppl 1: 10-6. DOI: 10.1111/ggi.12665. PMID: 26671152.

References

1. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E. et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011; 42: 2672-2713. DOI: 10.1161/STR.0b013e3182299496. PMID: 21778438.

2. Deramacourt V., Slade J.Y., Oakley A.E. et al. Staging and natural history of cerebrovascular pathology in dementia. Neurology 2012; 78: 1043-1050. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31824e8e7f. PMID: 22377814.

3. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J. et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol 2013; 12: 822-838. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70124-8. PMID: 23867200.

4. Livingston G., Sommerlad A., Orgeta V. et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet 2017; 390: 2673-2734. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31363-6. PMID: 28735855.

5. Smith E.E., Beaudin A.E. New insights into cerebral small vessel disease and vascular cognitive impairment from MRI. Curr Opin Neurol 2018; 31: 36-43. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000513. PMID: 29084064.

6. Kalashnikova L.A., Kadykov A.S., Gulevskaya T.S. [Cognitive impairment and dementia in subcortical arteriosclerotic encephalopathy in elderly and senile adults.] Klinicheskaya gerontologiya 1996; 1: 22-26.

7. Yakhno N.N., Levin O.S., Damulin I.V. [Comparison of clinical and MRI data with discirculatory encephalopathy. Message 2: cognitive impairment]. Nevrolog-icheskiy zhurnal 2001; 6

8. O'Sullivan M., Jones D.K., Summers P.E. et al. Evidence for cortical "disconnection" as a mechanism of age-related cognitive decline. Neurology 2001. 57: 632-638. DOI: 10.1212/WNL.57.4.632. PMID: 11524471.

9. Gulevskaya T.S. [Pathology of the white matter of the cerebral hemispheres in arterial hypertension with cerebral circulation disorders: med. sci. diss.]. Moscow, 1994.

10. Fisher C.M. The arterial lesions underlying lacunes. Acta Neuropathol 1969; 12: 1-15. PMID: 5708546.

11. Gulevskaya T.S., Lyudkovskaya I.G. [Arterial hypertension and white matter pathology]. Arkhiv patologii 1992;

12. Gulevskaya T.S., Morgunov V.A. [Patology of stroke in atherosclerosis and arterial hypertension]. Moscow, 2009. 296 p.

13. Ibayashi S., Nagao T., Kuwabara Y. et al. Mechanism for decreased cortical oxygen metabolism in patients with leukoaraiosis: Is disconnection the answer? Stroke Cerebrovasc Dis 2000; 9: 22-26. DOI: 10.1016/S1052-3057(00)19327-9.

14. Mashin V.V. [Hypertensive encephalopathy: clinical manifestations and cerebral hemodynamics in patients with chronic heart failure: med. sci. diss.]. Moscow, 2004.

15. Geraskina L.A., Sharypova T.N., Mashin V.V. et al. [Blood supply ofthe brain in hypertensive encephalopathy and chronic heart failure]. Kardiovaskulyarnaya terapiya iprofilaktika 2009. 8

16. ten Dam V.H., van den Heuvel D.M., de Craen A.J. et al. Decline in total cerebral blood flow is linked with increase in periventricular but not deep white matter hyperintensities. Radiology; 2007; 243: 198-203. DOI: 10.1148/radi-ol.2431052111. PMID: 17329688.

17. van der Veen P.H., Muller M., Vincken K.L. et al. Longitudinal relationship between cerebral small-vessel disease and cerebral blood flow: the second manifestations of arterial disease — magnetic resonance study. Stroke 2015; 46: 1233-1238. DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.008030. PMID: 25804924.

18. Shi Y., Wardlaw J. Update on cerebral small vessel disease: a dynamic whole-brain disease. Stroke Vasc Neurol 2016. 2: 83-92. DOI: 10.1136/svn-2016-000035. PMID: 28959468.

19. Gannushkina I.V., Lebedeva N.V. [Hypertensive encephalopathy]. Moscow, 1987.

20. Moody D.M., Brown W.R., Challa V.R., Anderson R.L. Periventricular venous collagenosis: association with leukoaraiosis. Radiology 1995. 194: 469-76. DOI: 10.1148/radiology.194.2.7824728. PMID: 7824728.

21. Brown WR., Moody D.M., Challa V.R. et al. Venous collagenosis and arteriolar tortuosity in leukoaraiosis. J Neurol Sci 2002; 203-204: 159-163. PMID: 12417376.

22. Shim Y.S., Yang D.W, Roe C.M. et al. Pathological correlates of white matter hyperintensities on magnetic resonance imaging. Dement Geriatr Cogn Disord 2015; 39: 92-104. DOI: 10.1159/000366411. PMID: 25401390.

23. Mashin V.V., Belova L.A., Kadykov A.S. [Venous discirculation of the brain in hypertensive encephalopathy]. Nevrologicheskiy vestnik 2005.

24. Belova L.A. [The role of arteriovenous relationships in the formation of clinical and pathogenetic variants of hypertensive encephalopathy]. Zhurnal nev-rologii ipsikhiatrii imeni S.S. Korsakova 2012;

25. Sachdev P., Kalaria R., O'Brien J. et al. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement. Alzheimer Dis Assoc Disord 2014; 28: 206-218. DOI: 10.1097/WAD.0000000000000034. PMID: 24632990.

26. Pantoni L., Fierini F., Poggesi A.; LADIS Study Group. Impact of cerebral white matter changes on functionality in older adults: An overview of the LADIS Study results and future directions. Geriatr Gerontol Int 2015; 15 Suppl 1: 10-6. DOI: 10.1111/ggi.12665. PMID: 26671152.

27. Bateman G.A. Pulse-wave encephalopathy: a comparative study of the hydrodynamics of leukoaraiosis and normal pressure hydrocephalus. Neuroradiology 2002; 44: 740-748. DOI: 10.1007/s00234-002-0812-0. PMID: 12221445.

28. Bateman G.A. Pulse wave encephalopathy: a spectrum hypothesis incorporating Alzheimer's disease, vascular dementia and normal pressure hydrocephalus. Med Hypotheses 2004; 62: 182-187. DOI: 10.1016/S0306-9877(03)00330-X. PMID: 14962623.

29. Bateman G.A., Levi C.R., Schofield P. et al. The venous manifestations of pulse wave encephalopathy: windkessel dysfunction in normal aging and senile dementia. Neuroradiology 2008; 50: 491-497. DOI: 10.1007/s00234-008-0374-x. PMID: 18379767.

30. Henry-Feugeas M.C., De Marco G., Idy-Peretti I. et l. Age-related cerebral white matter changes and pulse-wave encephalopathy: observations with three-dimensional MRI. Magn Reson Imaging 2005; 23: 929-37. DOI: 10.1016/j. mri.2005.09.002. PMID: 16310108.

31. Henry-Feugeas M.C., Roy C., Baron G., Schouman-Claeys E. Leukoaraiosis and pulse-wave encephalopathy: observations with phase contrast MRI in mild cognitive impairment. J Neuroradiol 2009; 36: 212-218. DOI: 10.1016/j. neurad.2009.01.003. PMID: 19250677.

32. Iliff J.J., Wang M., Liao Y. et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid beta. Sci Transl Med 2012; 4: 1-11. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003748. PMID: 22896675.

33. Iliff J.J., Wang M., Zeppenfeld D.M. et al. Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain. J Neurosci 2013; 33: 18190-18199. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1592-13.2013. PMID: 24227727.

34. Zlokovic B.V. Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 723-738. DOI: 10.1038/ nrn3114. PMID: 22048062.

35. Mestre H., Kostrikov S., Mehta R.I., Nedergaard M. Perivascular spaces, glymphatic dysfunction, and small vessel disease. Clin Sci (Lond.) 2017; 131: 2257-2274. DOI: 10.1042/CS20160381. PMID: 28798076.

36. Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Калашникова Л.А. и др. Нейропсихо-логический профиль и факторы сосудистого риска у больных с церебральной микроангиопатией. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2018; (4): 5-15. DOI: 10.25692/ACEN.2018.4.1.

37. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bedirian V. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2005; 4: 695-699. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x. PMID: 15817019.

38. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed.). Arlington, 2013. 970 p. DOI: 10.1176/appi. books.9780890425596.

39. Lezak M.D., Howieson D.B., Loring D.W. et al. Neuropsychological assessment (4th ed.). New York, 2004.

40. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека. М., 1969.

41. El Sankari S., Gondry-Jouet C., Fichten A. et al. Cerebrospinal fluid and blood flow in mild cognitive impairment and Alzheimer's diseas: a differential diagnosis from idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids Barriers CNS 2011. 8: 12. DOI: 10.1186/2045-8118-8-12. PMID: 21349149.

42. Baledent O., Henry-Feugeas M.C., Idy-Peretti I. Cerebrospinal fluid dynamics and relation with blood flow: a magnetic resonance study with semi-automated cerebrospinal fluid segmentation. Invest Radiol 2001. 36: 368-377. PMID: 11496092.

43. Mokri B. The Monro-Kellie hypothesis: applications in CSF volume depletion. Neurology 2001; 56: 1746-1748. PMID: 11425944.

44. Ambarki K., Baledent O., Kongolo G. et al. A new lumped-parameter model of cerebrospinal hydrodynamics during the cardiac cycle in healthy volunteers. IEEE Trans Biomed Eng 2007; 54: 483-491. DOI: 10.1109/TBME.2006.890492. PMID: 17355060.

45. Frydrychowski A.F., Winklewski P.J., Guminski W. Influence of acute jugular vein compression on the cerebral blood flow velocity, pial artery pulsation and width of subarachnoid space in humans. PLoS One 2012; 7: e48245. DOI: 10.1371/journal.pone.0048245. PMID: 23110218.

46. Schaller B. Physiology of cerebral venous blood flow: from experimental data in animals to normal function in humans. Brain Res Brain Res Rev 2004; 46: 243260. DOI: 10.1016/j.brainresrev.2004.04.0057. PMID: 15571768.

47. Vignes J.R., Dagain A., Guerin J., Liguoro D. A hypothesis ofcerebral venous system regulation based on a study of the junction between the cortical bridging veins and the superior sagittal sinus. Laboratory investigation. J Neurosurg 2007; 107: 1205-1210. DOI: 10.3171/JNS-07/12/1205. PMID: 18077958.

48. Egnor M., Rosiello A., Zheng L. A model of intracranial pulsations. Pediatr Neurosurg 2001; 35: 284-298. DOI: 10.1159/000050440. PMID: 11786696.

49. Williams H. A unifying hypothesis for hydrocephalus, Chiari malformation, syringomyelia, anencephaly and spina bifida. Cerebrospinal Fluid Res 2008; 5: 7. DOI: 10.1186/1743-8454-5-7. PMID: 18405364.

50. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2005; (2): 13—7.

51. LADIS Study Group. 2001-2011: a decade of the LADIS (Leuko-araiosis And DISability) Study: what have we learned about white matter changes and small-vessel disease? Cerebrovasc Dis 2011; 32: 577-588. DOI: 10.1159/000334498. PMID: 22279631.

27. Bateman G.A. Pulse-wave encephalopathy: a comparative study of the hydrodynamics of leukoaraiosis and normal pressure hydrocephalus. Neuroradiology 2002; 44: 740-748. DOI: 10.1007/s00234-002-0812-0. PMID: 12221445.

28. Bateman G.A. Pulse wave encephalopathy: a spectrum hypothesis incorporating Alzheimer's disease, vascular dementia and normal pressure hydrocephalus. Med Hypotheses 2004; 62: 182-187. DOI: 10.1016/S0306-9877(03)00330-X. PMID: 14962623.

29. Bateman G.A., Levi C.R., Schofield P. et al. The venous manifestations of pulse wave encephalopathy: windkessel dysfunction in normal aging and senile dementia. Neuroradiology 2008; 50: 491-497. DOI: 10.1007/s00234-008-0374-x. PMID: 18379767.

30. Henry-Feugeas M.C., Roy C., Baron G., Schouman-Claeys E. Leukoaraiosis and pulse-wave encephalopathy: observations with phase contrast MRI in mild cognitive impairment. J Neuroradiol 2009; 36: 212-218. DOI: 10.1016/j. neurad.2009.01.003. PMID: 19250677.

31. Henry-Feugeas M.C., Koskas P. Cerebral vascular aging: extending the concept of pulse wave encephalopathy through capillaries to the cerebral veins. Curr Aging Sci 2012; 5: 157-167. PMID: 22894741.

32. Iliff J.J., Wang M., Liao Y. et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid beta. Sci Transl Med 2012; 4: 1-11. DOI: 10.1126/scitranslmed.3003748. PMID: 22896675.

33. Iliff J.J., Wang M., Zeppenfeld D.M. et al. Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain. J Neurosci 2013; 33: 18190-18199. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1592-13.2013. PMID: 24227727.

34. Zlokovic B.V. Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders. Nat Rev Neurosci 2011; 12: 723-738. DOI: 10.1038/ nrn3114. PMID: 22048062.

35. Mestre H., Kostrikov S., Mehta R.I., Nedergaard M. Perivascular spaces, glymphatic dysfunction, and small vessel disease. Clin Sci (Lond.) 2017; 131: 2257-2274. DOI: 10.1042/CS20160381. PMID: 28798076.

36. Dobrynina L.A., Gadzhieva Z.Sh., Kalashnikova L.A. et al. [Neuropsy-chological profile and vascular risk factors in patients with cerebral microan-giopathy]. Annals of clinical and experimental neurology 2018;

37. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bedirian V. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2005; 4: 695-699. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x. PMID: 15817019.

38. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed.). Arlington, 2013. 970 p. DOI: 10.1176/appi. books.9780890425596.

39. Lezak M.D., Howieson D.B., Loring D.W. et al. Neuropsychological assessment (4th ed.). New York, 2004.

40. Luriya A.R. [Higher cortical functions of man.] Moscow, 1969.

41. El Sankari S., Gondry-Jouet C., Fichten A. et al. Cerebrospinal fluid and blood flow in mild cognitive impairment and Alzheimer's diseas: a differential diagnosis from idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids Barriers CNS 2011. 8: 12. DOI: 10.1186/2045-8118-8-12. PMID: 21349149.

42. Baledent O., Henry-Feugeas M.C., Idy-Peretti I. Cerebrospinal fluid dynamics and relation with blood flow: a magnetic resonance study with semi-automated cerebrospinal fluid segmentation. Invest Radiol 2001; 36: 368-377. PMID: 11496092.

43. Mokri B. The Monro-Kellie hypothesis: applications in CSF volume depletion. Neurology 2001; 56: 1746-1748. PMID: 11425944.

44. Ambarki K., Baledent O., Kongolo G. et al. A new lumped-parameter model of cerebrospinal hydrodynamics during the cardiac cycle in healthy volunteers. IEEE Trans Biomed Eng 2007; 54: 483-491. DOI: 10.1109/TBME.2006.890492. PMID: 17355060.

45. Frydrychowski A.F., Winklewski P.J., Guminski W Influence of acute jugular vein compression on the cerebral blood flow velocity, pial artery pulsation and width of subarachnoid space in humans. PLoS One 2012; 7: e48245. DOI: 10.1371/journal.pone.0048245. PMID: 23110218.

46. Schaller B. Physiology of cerebral venous blood flow: from experimental data in animals to normal function in humans. Brain Res Brain Res Rev 2004; 46: 243260. DOI: 10.1016/j.brainresrev.2004.04.0057. PMID: 15571768.

47. Vignes J.R., Dagain A., Guerin J., Liguoro D. A hypothesis of cerebral venous system regulation based on a study of the junction between the cortical bridging veins and the superior sagittal sinus. Laboratory investigation. J Neurosurg 2007; 107: 1205-1210. DOI: 10.3171/JNS-07/12/1205. PMID: 18077958.

48. Egnor M., Rosiello A., Zheng L. A model of intracranial pulsations. Pediatr Neurosurg 2001; 35: 284-298. DOI: 10.1159/000050440. PMID: 11786696.

49. Williams H. A unifying hypothesis for hydrocephalus, Chiari malformation, syringomyelia, anencephaly and spina bifida. Cerebrospinal Fluid Res 2008; 5: 7. DOI: 10.1186/1743-8454-5-7. PMID: 18405364.

50. Yakhno N.N., Zakharov V.V., Lokshina A.B. [Mild cognitive impairment in dyscirculatory encephalopathy]. Zhurnalnevrologii ipsikhiatrii imeni S.S. Korsa-kova. 2005;

51. LADIS Study Group. 2001-2011: a decade of the LADIS (Leuko-araiosis And DISability) Study: what have we learned about white matter changes and small-vessel disease? Cerebrovasc Dis 2011; 32: 577-588. DOI: 10.1159/000334498. PMID: 22279631.

Когнитивные расстройства при церебральной микроангиопатии

52. Lawrence A.J., Patel B., Morris R.G. et al. Mechanisms of cognitive impairment in cerebral small vessel disease: multimodal MRI results from the St George's cognition and neuroimaging in 140 stroke (SCANS) study. PloS One 2013; 8: e61014. DOI: 10.1371/journal.pone.0061014. PMID: 23613774.

53. Albert M.S., DeKosky S.T., Dickson D. et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011; 7: 270-279. DOI: 10.1016/j. jalz.2011.03.008. PMID: 21514249.

54. Prins N.D., van Dijk E.J., den Heijer T. et al. Cerebral small-vessel disease and decline in information processing speed, executive function and memory. Brain 2005; 128: 2034-2041. DOI: 10.1093/brain/awh553. PMID: 15947059.

55. Nordahl C.W., Ranganath C., Yonelinas A.P. et al. Different mechanisms of episodic memory failure in mild cognitive impairment. Neuropsychologia 2005; 43: 1688-1697. DOI: 10.1016/j.neuropsychologia.2005.01.003. PMID: 16009250.

56. Reed B.R., Mungas D.M., Kramer J.H. et al. Profiles of neuropsychological impairment in autopsy-defined Alzheimer's disease and cerebrovascular disease. Brain 2007. 130: 731-739. DOI: 10.1093/brain/awl385. PMID: 17267522.

57. Vasquez B.P., Zakzanis K.K. The neuropsychological profile of vascular cognitive impairment not demented: a meta-analysis. J Neuropsychol 2015; 9: 109-136. DOI: 10.1111/jnp.12039. PMID: 24612847.

58. McAleese K.E., AlafuzoffI., Charidimou A. et al. Post-mortem assessment in vascular dementia: advances and aspirations. BMC Med 2016; 14: 129. DOI: 10.1186/s12916-016-0676-5. PMID: 27600683.

59. Grinberg L.T., Nitrini R., Suemoto C.K. et al. Prevalence of dementia subtypes in a developing country: a clinicopathological study. Clinics 2013; 68: 1140— 1145. DOI: 10.6061/clinics/2013(08)13. PMID: 24037011.

60. Колтовер А.Н., Людковская И.Г., Гулевская Т.С. и др. Гипертоническая ангиоэнцефалопатия в патоморфологическом аспекте. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1984; 84: 1016-1020.

61. Fisher C.M. Lacunar strokes and infarcts: a review. Neurology 1982; 32: 871871. DOI: 10.1212/WNL.32.8.871. PMID: 7048128.

62. Geschwind N. Disconnexion syndromes in animals and man. II. Brain 1965; 88: 585-644. PMID: 5318824.

63. O'Sullivan M., Morris R.G., Huckstep B. et al. Diffusion tensor MRI correlates with executive dysfunction in patients with ischaemic leukoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 441-447. DOI: 10.1136/jnnp.2003.014910. PMID: 14966162.

64. Fazekas F., Kleinert R., Offenbacher H. et al. The morphologic correlate of incidental punctate white matter hyperintensities on MR images. Am J Neurora-diol 1991. 12: 915-921. PMID: 1950921.

65. Jolly T.A., Bateman G.A., Levi C.R. et al. Early detection of microstructural white matter changes associated with arterial pulsatility. Front Hum Neurosci 2013; 7: 782. DOI: 10.3389/fnhum.2013.00782. PMID: 24302906.

66. Ekstedt J. CSF hydrodynamic studies in man. 2. Normal hydrodynamic variables related to CSF pressure and flow. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1978; 41: 345-353. DOI: 10.1136/jnnp.41.4.345. PMID: 650242.

Поступила 01.02.2019 Принята в печать 04.03.2019

52. Lawrence A.J., Patel B., Morris R.G. et al. Mechanisms of cognitive impairment in cerebral small vessel disease: multimodal MRI results from the St George's cognition and neuroimaging in 140 stroke (SCANS) study. PloS One 2013; 8: e61014. DOI: 10.1371/journal.pone.0061014. PMID: 23613774.

53. Albert M.S., DeKosky S.T., Dickson D. et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011; 7: 270-279. DOI: 10.1016/j. jalz.2011.03.008. PMID: 21514249.

54. Prins N.D., van Dijk E.J., den Heijer T. et al. Cerebral small-vessel disease and decline in information processing speed, executive function and memory. Brain 2005; 128: 2034-2041. DOI: 10.1093/brain/awh553. PMID: 15947059.

55. Nordahl C.W., Ranganath C., Yonelinas A.P. et al. Different mechanisms of episodic memory failure in mild cognitive impairment. Neuropsychologia 2005; 43: 1688-1697. DOI: 10.1016/j.neuropsychologia.2005.01.003. PMID: 16009250.

56. Reed B.R., Mungas D.M., Kramer J.H. et al. Profiles of neuropsychological impairment in autopsy-defined Alzheimer's disease and cerebrovascular disease. Brain 2007. 130: 731-739. DOI: 10.1093/brain/awl385. PMID: 17267522.

57. Vasquez B.P., Zakzanis K.K. The neuropsychological profile of vascular cognitive impairment not demented: a meta-analysis. J Neuropsychol 2015; 9: 109-136. DOI: 10.1111/jnp.12039. PMID: 24612847.

58. McAleese K.E., Alafuzoff I., Charidimou A. et al. Post-mortem assessment in vascular dementia: advances and aspirations. BMC Med 2016; 14: 129. DOI: 10.1186/s12916-016-0676-5. PMID: 27600683.

59. Grinberg L.T., Nitrini R., Suemoto C.K. et al. Prevalence of dementia subtypes in a developing country: a clinicopathological study. Clinics 2013; 68: 1140— 1145. DOI: 10.6061/clinics/2013(08)13. PMID: 24037011.

60. Koltover A.N., Lyudkovskaya I.G., GulevskayaT.S. et al. [Hypertensive an-gioencephalopathy in the pathological aspect]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova 1984. 84: 1016-1020.

61. Fisher C.M. Lacunar strokes and infarcts: a review. Neurology 1982; 32: 871871. DOI: 10.1212/WNL.32.8.871. PMID: 7048128.

62. Geschwind N. Disconnexion syndromes in animals and man. II. Brain 1965; 88: 585-644. PMID: 5318824.

63. O'Sullivan M., Morris R.G., Huckstep B. et al. Diffusion tensor MRI correlates with executive dysfunction in patients with ischaemic leukoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 441-447. DOI: 10.1136/jnnp.2003.014910. PMID: 14966162.

64. Fazekas F., Kleinert R., Offenbacher H. et al. The morphologic correlate of incidental punctate white matter hyperintensities on MR images. Am JNeurora-diol 1991. 12: 915-921. PMID: 1950921.

65. Jolly T.A., Bateman G.A., Levi C.R. et al. Early detection of microstructural white matter changes associated with arterial pulsatility. Front Hum Neurosci 2013; 7: 782. DOI: 10.3389/fnhum.2013.00782. PMID: 24302906.

66. Ekstedt J. CSF hydrodynamic studies in man. 2. Normal hydrodynamic variables related to CSF pressure and flow. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1978; 41: 345-353. DOI: 10.1136/jnnp.41.4.345. PMID: 650242.

Received 01.02.2019 Accepted 04.03.2019

Информация об авторах: Добрынина Лариса Анатольевна — д.м.н., рук. 3-го неврологического отд. ФГБНУ НЦН, Москва, Россия;

Ахметзянов Булат Митхатович — врач-рентгенолог отд. томографии Центра лучевой диагностики ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава РФ, Москва, Россия;

Гаджиева Зухра Шарапутдиновна — врач-невролог, лаборант-исследователь 3-го неврологического отд. ФГБНУ НЦН, Москва, Россия;

Кремнева Елена Игоревна - к.м.н., н.с. отд. лучевой диагностики ФГБНУ НЦН, Москва, Россия;

Калашникова Людмила Андреевна - д.м.н., проф., гл. науч. сотр. 3-го неврологического отд. ФГБНУ НЦН, Москва, Россия; Кротенкова Марина Викторовна - д.м.н., рук. отд. лучевой диагностики ФГБНУ НЦН, Москва, Россия

Information about the authors: Larisa A. Dobrynina, D. Sci. (Med.), Head of the 3rd Neurological department, Research Center of Neurology, Moscow, Russia;

Bulat M. Akhmetzyanov, radiologist, Tomography department, Federal Center of Treatment and Rehabilitation, Moscow, Russia; Zukhra Sh. Gadzhieva, resident in neurology, 3rd Neurological department, Research Center of Neurology, Moscow, Russia; Elena I. Kremneva, PhD (Med.), researcher, Neuroradiology department, Research Center of Neurology, Moscow, Russia; Lyudmila A. Kalashnikova, D. Sci. (Med.), Prof., principal researcher, 3rd Neurological Department, Research Center of Neurology, Moscow, Russia;

Marina V. Krotenkova, D. Sci. (Med.), Head of Neuroradiology department, Research Center of Neurology, Moscow, Russia