Изучение противоопухолевой и антиметастатической активности цитостатиков в условиях токсической гепатопатии при раздельном и сочетанном применении с антиоксидантами

Mikulyak N.I., Magdeyev R.R., Minnigaleeva S.D., Mikulyak A.I., Kinzirsky A.S.

THE STUDY OF ANTITUMOR AND ANTIMETASTATIC ACTIVITI OF CYTOTOXIC DRUGS IN A TOXIC HEPATOPATHY AT SEPARATE AND COMBINED USE WITH ANTIOXIDANTS

Department of Physiology, Medical Institute of Penza State University, Penza

The summary. The antitumor and antimetastatic activity of anticancer drugs in animals with toxic hepatopathy at separate and combined use of probucol is investigated. It is established that the therapeutic efficacy of cyclophosphamide (IMI) in respect of restrictions of the development of metastases in the lungs of animals without toxic hepatopathy was 58.2% (p 0,05), in a toxic hepatopathy IMI 42.8%.

Key words: liver toxicity, probucol, rubomycin, antitumor and antimetastatic activity.

Микуляк Н.И., Магдеев Р.Р., Миннигалеева С.Д., Микуляк А.И., Кинзирский А. С.

ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ И АНТИМЕТАСТАТИЧЕ-СКОЙ АКТИВНОСТИ ЦИТОСТАТИКОВ В УСЛОВИЯХ ТОКСИЧЕСКОЙ ГЕПАТОПАТИИ ПРИ РАЗДЕЛЬНОМ И СОЧЕТАННОМ ПРИМЕНЕНИИ С АНТИОКСИДАНТАМИ

ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет», кафедра Физиологии

человека, г. Пенза

Аннотация. Изучение противоопухолевой и антиметастатической активности противоопухолевых препаратов у животных с токсической гепатопатией при раздельном и сочетанном применении с пробуколом показало, что терапевтическая эффективность циклофосфана (ИИМ) в отношении ограничения развития метастазов в легких животных без токсической геиатоиатии составила 58,2% (рП0,05), в условиях токсической гепатопатии ИИМ 42,8%.

Ключевые слова: токсическое поражение печени, пробукол, рубомицин, противоопухолевая и антиметастатическая активность.

С появлением в практике новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов, а также вследствие повышения “агрессивности” химиотерапии, приходится говорить о возросшей роли гепатотоксических реакций на течение и прогноз злокачественных новообразований. Дисфункция печени в результате проведения современных схем

противоопухолевой химиотерапии развивается у значительного количества больных, иногда достигая 100% [1]. Усиление процесса перекисного окисления липидов в организме опухоленоси-теля общепризнанно, и поэтому применение антиоксидантов в комплексной терапии рака представляется обоснованным [3,4]. Но возникает опасение, что

—---------- —

~ 379 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).

введенные антиоксиданты будут захватываться опухолью, способствуя повышению ее резистентности к химиотерапевтическому и лучевому воздействию [2].

Таблица 1. Схема экспериментов по ности циклофосфана

Схема экспериментов по изучению противоопухолевой активности цик-лофосфана у животных с токсической ге-патопатией при раздельном и сочетанном применении с пробуколом представлена в таблице 1.

определению противоопухолевой актив-

Экспериментальные группы Условное обозначение Схема моделирования ТГП и лечения

I - опухолевый штамм LLC (LLC) 1х106 опухолевых клеток ЬЬС в/м

II- ЬЬС с токсической гепатопатией (LLC+ТГП) ІХІ06 опухолевых клеток ЬЬС в/м, через 24 часа после второго введения ССЬ4.

III - ЬЬС с токсической гепатопатией, циклофосфан (LLC+ТГП +ЦФ) ІХІ06 опухолевых клеток ЬЬС в/м, через 24 часа после второго введения ССЬ4, циклофосфан в/б в дозе 20,0 мг/кг, начиная с 6-х суток, в течение 5 дней

IV - ЬЬС с токсической гепатопатией, циклофосфан, про-букол (LLC+ТГП +ЦФ+ПР) также, как и III гр., пробукол в/ж в дозе 50,0 мг/кг, начиная с 6-х суток после имплантации опухолевых клеток в течение 16 дней

V - опухолевый штамм LLC, циклофосфан (LLC+ЦФ) ІХІ06 опух. клеток ЬЬС в/м, циклофосфан в/б в дозе 20,0 мг/кг, начиная с 6-х суток, в течение 5 дней

При определении темпа роста первичной опухоли нами установлено, что в условиях токсической гепатопатии (II группа) темпы роста первичной опухоли 1ХС снижаются (р1 10,001), по сравнению с I группой. Масса первичного опухолевого узла животных с токсической гепатопатией, получавших только цик-лофосфан (III группа) не отличалась от данного показателя II группы, т.е. противоопухолевая активность ЦФ не проявляется. Циклофосфан проявил противоопухолевую активность (р 0,01) при введении животным без токсического повреждения печени (V группа), по сравнению со II и III группами. Минимальное значение массы первичной опухоли КЬС отмечалось в IV группе при совместном применении циклофосфана и пробукола (рП 0,001, по сравнению с III и IV группами).

Как видно из представленного рисунка, в условиях токсической гепатопа-пии противоопухолевая активность цик-лофосфана (ИТР - 0,6%) не выявлялась (III группа). Значение показателя противоопухолевой активности циклофосфана у животных без токсического поражения печени (V группа) соответствовало 35,2%. При совместном применении циклофосфана с пробуколом показатель противоопухолевой активности цитостатика соответствовал 21,5%.

При изучении антиметастатиче-ской активности циклофосфана в условиях токсической гепатопатии у животных с перевитой опухолью КЬС, нами установлено, что частота метастазирова-ния КЬС в легкие во всех экспериментальных группах животных составляла 100%. Следует отметить, что у животных I группы (КЬС) в 20%, а II группе (КЬС+ССЬ) в 75% случаев, регистрировалось поражение легких метастазами IV

—----------- —

~ 380 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).

и V степени. При определении интегрального показателя антиметастатиче-ской активности (ИИМ) циклофосфана при раздельном и сочетанном применении с пробуколом нами установлено, что терапевтическая эффективность циклофосфана (ИИМ) в отношении ограничения развития метастазов в легких животных без токсической гепатопатии (IV группа) составила 58,2% (pU0,05, по сравнению с I группой). В условиях токсической гепатопатии (Ш группой) ИИМ снижается на 42,8%.

В условиях моделирования токсического поражения печени у экспериментальных животных, ИТР роста первичного опухолевого узла при введении рубомицина снижается на 10%, а при сочетанном применении с пробуколом этот показатель увеличивается на 14%. Показатель ИИМ карциномы LLC в легкие мышей с токсической гепатопатией при

лечении рубомицином оказался сниженным на 35%, по сравнению группой животных без ТГП. При комбинированном применении рубомицина и пробукола этот показатель увеличивался в 2 раза.

Следовательно, в условиях моделирования токсического поражения печени у экспериментальных животных, противоопухолевый эффект циклофосфана по оценке роста первичного опухолевого узла LLC не реализуется. При сочетанном применении с пробуколом ИТР роста первичной опухоли составил 21,5%. Показатель ИИМ процесса спонтанного метастазирования LLC в легкие мышей с ТГП при лечении циклофосфаном был незначительным и равнялся 15,4%, по сравнению с III группой (без ТГП). При комбинированном применении циклофосфана и пробукола этот показатель увеличивался более, чем в 4 раза. В самом поврежденном органе циклофосфан ингибировал процесс ме-тастазирования на 24,3%. При сочетанном применении циклофосфана и пробукола среднее число метастазов в печени снижалось на 40%.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кинзирская Ю. А. Гепатотоксическое действие лекарственных препаратов некоторых фармакологических групп / Ю. А. Кинзирская, Т. А. Богуш, Н. В. Остапчук [и др.] // Клин. медицина. - 2003. -№10. - С. 11-16.

2. Микуляк, Н.И. Влияние этилметилгидроксипиридина гемисукцината и мексидола на противоопухолевую активность циклофосфана у мышей с лейкозом L 1210/ Н.И. Микуляк, А.Н. Митрошин, А.И. Микуляк // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - T.XV, №3. - С.31-33.

3. Соломанина, О.О. Противоопухолевая активность цитостатиков при сочетанном и раздельном применении пробукола у животных с LLC/ Н.И. Микуляк, А.С. Кинзирский, И.Я. Моисеева// Современные наукоемкие технологии.- 2005. - №4. - С. 59-60.

4. Харитонова, Е.А. Противоопухолевая и антиметастатическая активность рубомицина при раздельном и сочетанном применении с пробуколом/ Н.И. Микуляк, Ю.А. Кинзирская, И.Я. Моисеева// Современные наукоемкие технологии. - 2005. - №4. - С. 61- 62.

—---------- —

~ 381 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).