Нейропротективная терапия ишемического инсульта

Лекции

Нейропротективная терапия ишемического инсульта

Е.И. Гусев, В.И. Скворцова

Проблема своевременной патогенетической терапии ишемического инсульта является важнейшей в клинической неврологии в связи с его широкой распространенностью, высоким уровнем летальности, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией перенесших инсульт пациентов.

Благодаря исследованиям последних двух десятилетий коренным образом изменились подходы к терапии ишемического инсульта. Появились представления о предуготовлен-ности вещества мозга к формированию очагового повреждения, отсро-ченности необратимых изменений от момента острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и появления первых симптомов заболевания, что определило отношение к инсульту как к неотложному состоянию, требующему быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи, желательно в течение первых 2-3 ч с момента его развития.

Динамика механизмов, запускаемых острой ишемией мозга

Анализ динамики развертывания молекулярных и биохимических механизмов, запускаемых острой фокальной ишемией мозга, установил четкую временную последовательность их

Евгений Иванович Гусев - академик РАМН, профессор, зав. каф. неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ, председатель Российского общества неврологов.

Вероника Игоревна Скворцова -

профессор, зав. каф. фундаментальной и клинической неврологии РГМУ, генеральный секретарь Российского общества неврологов.

"включения". В течение первых 3 ч с момента ОНМК максимально представлен энергетический дефицит в ишемизированной ткани; через 3-6 ч -глутаматная "эксайтотоксичность", нарушения кальциевого гомеостаза и лактат-ацидоз, угасающие к концу первых суток. Отдаленные последствия ишемии начинают проявляться на 2-3-м часу, достигают максимума через 12-36 ч (оксидантный стресс и локальное воспаление) и на 2-3-и сутки (апоптоз), но сохраняются длительно (в течение нескольких месяцев), способствуя в постинсультном периоде прогрессированию процессов атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга (энцефалопатии).

Установлено, что степень повреждающего действия ишемии определяется прежде всего глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока. Область мозга с наиболее выраженной олигемией (менее 10-15 мл) становится необратимо поврежденной очень быстро, в течение 6-8 мин с момента развития ишемии ("сердцевина", или "ядерная" зона ишемии). В течение нескольких часов центральный "точечный" инфаркт окружен ише-мизированной, но живой тканью - зоной "ишемической полутени", или пе-нумбры, в которой в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют лишь функциональные, но не структурные изменения. Область "ишемической полутени" может быть спасена восстановлением адекватной перфузии ткани мозга и применением нейропротективных средств. Именно пенумбра является главной мишенью терапии инсульта в первые часы и дни заболевания.

Длительность существования пе-нумбры индивидуальна у каждого

больного и определяет границы временного периода, внутри которого с наибольшей эффективностью могут проводиться лечебные мероприятия (так называемое терапевтическое окно). Формирование большей части инфаркта заканчивается через 3-6 ч с момента появления первых симптомов инсульта. "Доформирование" очага в среднем продолжается 2-3 дня, но в некоторых случаях продлевается до 7 дней, что определяется не только компенсаторными возможностями сосудистого русла, но и доинсультным состоянием метаболизма мозга и реактивностью единой нейро-иммунно-эндокринной системы.

Доказательства отсроченности необратимых повреждений мозга от момента ОНМК и появления первых симптомов заболевания укоренили мнение, что терапия ишемического инсульта должна быть начата как можно раньше - желательно в первые 3 ч заболевания - и должна быть наиболее интенсивной и патогенетически направленной в течение первых 3-5 дней (острейший период инсульта).

Ранняя госпитализация больных с инсультом является одним из основополагающих факторов, определяющих успех лечения. Наиболее эффективное проведение интенсивной терапии инсульта обеспечивается в специализированных палатах или блоках интенсивной терапии для больных с ОНМК в рамках сосудистых неврологических отделений или отделений нейрореанимации, что подтверждено многочисленными мультицентровыми исследованиями.

Патогенетическая терапия

Весь комплекс лечебных мероприятий ишемического инсульта можно

условно разделить на два блока: так называемая базисная терапия, направленная на поддержание всех жизненно важных функций организма, и патогенетическая терапия, направленная на восстановление нарушенного кровотока, прерывание быстрых механизмов глутаматной эксайтоток-сичности и подавление явлений отсроченного локального воспаления. В блоке патогенетической терапии выделяют первичную и вторичную нейропротекцию.

Первичная нейропротекция

По результатам экспериментальных работ, проведенных на моделях острой фокальной ишемии, основным направлением первичной нейропро-текции является прерывание быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада с целью коррекции дисбаланса возбуждающих и тормозных нейро-трансмиттерных систем и активации естественных тормозных процессов. Этот вид нейропротекции должен быть начат с первых минут ишемии и продолжаться на протяжении первых 3 дней инсульта, особенно активно в первые 12 ч. Антагонисты ЫМОД-ре-цепторов были первыми нейропротек-тивными препаратами, которые в экспериментальных условиях значительно (на 40-70%) ограничивали область инфаркта мозга, прежде всего за счет сохранения живой зоны "ишемичес-кой полутени". Блокада рецепторов может осуществляться конкурентными и неконкурентными антагонистами. Единственными безопасными и, по результатам 2-й фазы испытаний, эффективными неконкурентными антагонистами ЫМЭД-рецепторов на сегодняшний день являются препараты магния, регулирующие кальциевый ток через вольтаж-чувствительные и агонист-зависимые каналы. Испытания магнезии при остром инсульте показали ее безопасность, отсутствие значимых побочных эффектов, снижение 30-дневной летальности на 10% (30% против 40% в контроле) и ранней летальности на 5,7%. Следует отметить важность появления перорально-го препарата магния - магнеВб, со-

держащего наряду с лактатом магния пиридоксина хлоргидрат, улучшающий всасывание магния из желудочно-кишечного тракта и фиксацию его внутри клетки.

Естественным активатором тормозных нейротрансмиттерных систем является препарат глицин, разработанный в МНПК "Биотики" и содержащий в качестве активного вещества аминокислоту глицин. Наряду с нейро-трансмиттерным глицин также обладает общеметаболическим действием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды, кето-ны), в больших количествах образующиеся в процессе ишемии. Сублинг-вальное применение глицина в первые дни инсульта в дозе 20 мг/кг массы тела (в среднем 1-2 г/сут) полностью безопасно и позволяет обеспечить противоишемическую защиту мозга у больных с различной локализацией сосудистого поражения и разной тяжестью состояния. Применение глицина положительно влияет на клинический исход заболевания, снижая показатель 30-дневной летальности, ускоряет регресс расстройств сознания и других общемозговых симптомов, признаков отека мозга, очагового дефекта, улучшает восстановление нарушенных неврологических функций.

Вторичная нейропротекция

С учетом современных представлений о возможности выживания ткани мозга в зоне пенумбры в течение как минимум 48-72 ч после нарушения мозгового кровообращения особое значение приобретает разработка новых эффективных методов вторичной нейропротекции, направленных на прерывание отсроченных механизмов смерти клеток (отдаленных последствий ишемии): избыточного синтеза оксида азота и оксидантного стресса; активации микроглии и связанных с нею дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушений микроциркуляции и гематоэн-цефалического барьера; трофической дисфункции и апоптоза. Эти процессы способствуют прогрессированию ате-рогенеза и диффузного повреждения

ткани головного мозга (энцефалопатии) на протяжении многих месяцев после перенесенного инсульта.

Вторичная нейропротекция может быть начата относительно поздно -через 6-12 ч после сосудистого инцидента - и должна быть наиболее интенсивной на протяжении первых 7 сут заболевания. Важно отметить не только ее терапевтическую, но и профилактическую значимость. Коррекция отдаленных последствий ишемии приводит к замедлению развития церебрального атеросклероза и энцефалопатии в постинсультном периоде.

Основными направлениями вторичной нейропротекции являются: ан-тиоксидантная терапия, торможение местной воспалительной реакции (антагонисты провоспалительных цитоки-нов и молекул клеточной адгезии), улучшение трофического обеспечения мозга (нейротрофины), нейроиммуно-модуляция (нейропептиды), регуляция рецепторных структур (ганглиозиды).

Антиоксидантная терапия

Еще в 80-е годы было установлено, что в самом раннем периоде острой фокальной ишемии мозга целесообразно использование "ловушек" свободных радикалов и препаратов, разрушающих перекиси (с сульфидными и тиоловыми группами): унитиола, тиосульфата натрия и др. Вслед за этим показано назначение токоферолов и каротиноидов, связывающих катализаторы и инактивирующих синглетный кислород. За последние десятилетия стало традиционным включение уни-тиола и токоферола (витамина Е), в том числе в комбинированных формах (аевит), в комплекс интенсивной терапии ишемического инсульта.

В проведенных экспериментальных и клинических исследованиях высокую эффективность показали отечественные препараты: эмоксипин, мексидол.

Эмоксипин - производное тригид-роксипиридина, структурный аналог витамина В6. Основными эффектами эмоксипина являются торможение пе-рекисного окисления липидов и активация антиоксидантной системы, из-

\

www.atmosphere-ph.ru

менение активности мембран-связан-ных ферментов, модификация метаболической, рецепторной и транспортной функций клеточных мембран. Препарат безопасен и хорошо переносится больными. При его применении внутривенно (капельно по 15 мл 1% раствора в течение 10 дней, а затем внутримышечно по 5 мл 1% раствора в течение 14 дней) показано его благоприятное действие на регресс неврологических нарушений и нормализацию паттерна ЭЭГ.

Отечественным антиоксидантом нового поколения является мексидол -соль эмоксипина и янтарной кислоты. Препарат тормозит перекисное окисление липидов и свободноради-кальные процессы, увеличивает концентрацию восстановленной формы глутатиона, активирует эндогенную антиоксидантную систему суперок-сиддисмутазы и церулоплазмин, предупреждает снижение активности глутатион-зависимых ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионре-дуктазы), в результате чего достоверно уменьшается выраженность процессов оксидантного стресса.

Доклинические испытания продемонстрировали безопасность мекси-дола при применении его в суточной дозе до 100 мг/кг и эффективность препарата при разных вариантах церебральной гипоксии, в том числе циркуляторной гипоксии (ишемии).

Улучшение трофического

обеспечения

Огромную значимость в развитии процессов ишемического повреждения ткани мозга имеет недостаточность трофического обеспечения. Уровень трофического обеспечения определяет альтернативный выбор между генетическими программами апоптоза и антиапоптозной защиты, влияет на механизмы некротических и репаративных процессов. Естественной защитной реакцией мозга в первые минуты ишемии является синтез трофических факторов и рецепторов к ним. При быстрой и активной экспрессии генов, кодирующих нейротрофи-ны (факторы роста), ишемия мозга

может длительно не приводить к инфарктным изменениям. В случае же формирования ишемического повреждения высокий уровень трофических факторов обеспечивает регресс неврологического дефицита даже при сохранении морфологического дефекта, его вызвавшего. Таким образом, важной стратегией вторичной нейропротекции является разработка и внедрение препаратов с выраженными нейротрофическими и ростовыми свойствами.

Факторы роста, представляющие собой эндогенные полипептиды, являются идеальными претендентами для лечения инсульта, так как обладают нейропротективными, репаративными и пролиферативными свойствами. Однако значительные размеры полипептидной молекулы нейротрофина не позволяют ему проникать через ге-матоэнцефалический барьер, что ограничивает возможности его терапевтического применения. Большое внимание уделяется изучению свойств низкомолекулярных нейропептидов. Эти соединения свободно проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывают многостороннее действие на ЦНС и характеризуются высокой эффективностью и выраженной направленностью действия при условии их очень малой концентрации в организме.

В последние годы большое внимание было уделено изучению свойств нейропептидов, структурно связанных с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Было показано, что АКТГ-по-добные пептиды влияют на текучесть синаптических мембран, модулируют рецепторные функции, влияя на процессы фосфорилирования белков, тормозят активацию микроглии и избыточный синтез нейротоксичных ци-токинов и лигандов к ЫМОД-рецепто-рам, обладают самостоятельным ней-ротрофическим эффектом.

В НИИ молекулярной генетики РАН был создан синтетический аналог фрагмента АКТГ(4-10) - препарат се-макс, представляющий собой гепта-пептид (Ме1-01и-Н18-Р11е-Рго-01у-Рго), лишенный гормональной активности.

Семакс является эндогенным регулятором функций ЦНС и обладает ней-ромодуляторной и нейротрофической активностью, а также ярко выраженным ноотропным эффектом. Проведенные клинико-иммунобиохимичес-кие исследования подтвердили сильное нейропротективное действие се-макса, основными компонентами которого являются иммуномодуляция, торможение глиальных реакций воспаления, улучшение трофического обеспечения мозга, торможение синтеза оксида азота и других реакций ок-сидантного стресса. Препарат безопасен, хорошо переносим больными, не обладает токсичностью и значимыми побочными эффектами. Интраназаль-ное введение семакса наиболее эффективно в остром периоде каротид-ного ишемического инсульта, хотя положительные эффекты препарата проявляются и при вертебрально-ба-зилярной локализации сосудистого поражения. При применении в суточной дозе 12-18 мг препарат снижает 30-дневную летальность и улучшает клинический исход инсульта и степень функционального восстановления, особенно в случаях раннего начала терапии, в первые 6 ч заболевания. Положительное клиническое действие семакса коррелирует с его нормализующим влиянием на функциональную активность мозга.

Одним из наиболее известных препаратов нейротрофического ряда является церебролизин, представляющий белковый гидролизат вытяжки из головного мозга млекопитающих, активное действие которого обусловлено фракцией низкомолекулярных пептидов. Основными механизмами действия активной пептидной фракции церебролизина являются регуляция энергетического метаболизма мозга, собственное нейротрофическое влияние и модуляция активности эндогенных факторов роста, взаимодействие с системами нейропептидов и нейроме-диаторов. Установлены антиоксидант-ные свойства препарата, обусловленные торможением процессов свобод-норадикального окисления и перекис-ного окисления липидов, а также

положительным влиянием на гомео-стаз микроэлементов (магния, калия, селена, марганца, ванадия), обладающих антиоксидантными свойствами.

Проведенные клинико-нейрофи-зиологические исследования подтвердили безопасность церебролизина, продемонстрировали благоприятное влияние препарата в суточной дозе 10-30 мл на течение острого периода каротидного ишемического инсульта при разной тяжести заболевания. Более значимо церебролизин улучшал восстановительные процессы, ускорял регресс очаговых неврологических симптомов у больных с исходным состоянием средней тяжести. Сравнительное изучение эффективности разных доз препарата показало, что при отсутствии в клинике возможностей нейрофизиологического контроля оптимальной суточной дозой у больных с состоянием средней тяжести является доза 10 мл, у тяжелобольных - 20 мл внутривенно капельно на протяжении 7-10 дней заболевания (возможно дальнейшее продолжение курса в виде внутримышечных инъекций по 5 мл до 21 сут заболевания).

Репаративная терапия

Начиная с первых дней заболевания, после формирования морфологических инфарктных изменений в веществе мозга, все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт, активацию образования по-лисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов.

Вторичные нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами (нейропептиды), оказывают и регенераторно-репара-тивное действие, способствуя восстановлению нарушенных функций. Наряду с ними к средствам репаративной терапии относятся производные гам-ма-аминомасляной кислоты (ГАМК) -ноотропы, особенно при наличии очагового неврологического дефекта. Одним из них является препарат ноотро-пил (пирацетам), обладающий многокомпонентным действием: вазоактив-

ным и антиагрегантным; быстрым метаболическим, связанным с активацией энергетического метаболизма и окислительно-восстановительных процессов; отсроченным метаболическим, повышающим пластичность церебральной ткани за счет увеличения плотности рецепторов к нейротранс-миттерам. Особенно эффективны ноо-тропные препараты при ограниченных корковых очагах ишемии, клинически проявляющихся расстройствами высших психических функций, прежде всего речевых, а также двигательным дефицитом. Изучение дозозависимой эффективности ноотропила показало, что его оптимальными дозами в первые 10-15 дней ишемического инсульта являются 6-12 г/сут при внутривенном введении. Для достижения максимального клинического эффекта рекомендуется длительное применение препарата с переходом на перо-ральный прием в суточной дозе 4,8 г с 15-го дня заболевания на протяжении 1-1,5 мес, учитывая отсроченное нейротрансмиттерное действие ноо-тропила.

Отечественный препарат пиками-лон (никотиноил ГАМК) представляет собой натриевую соль Ы-никотиноил-ГАМК. В отличие от пирацетама пика-милон содержит в своей структуре линейную молекулу ГАМК. От исходных соединений пикамилон отличается своей фармакодинамикой: быстрее, чем никотинат, всасывается в кровь из места введения; лучше, чем ГАМК, проникает через гематоэнцефаличес-кий барьер; в большем количестве накапливается в головном мозге. Пика-милон практически не подвергается метаболизации. Основной эффект препарата - его действие на энергетический метаболизм мозга. Препарат стимулирует окислительно-восстановительные процессы, повышает потребление нервной тканью кислорода и глюкозы, после ишемии способствует восстановлению процессов утилизации энергетических субстратов, предотвращает нарастание концентрации молочной кислоты в ткани мозга. По сравнению с другими производными ГАМК и никотиновой кис-

лотой пикамилон оказывает более сильное и длительное влияние на мозговой кровоток. Препарат снижает тонус мозговых сосудов во всех артериальных бассейнах, вызывает расширение пиальных артериол, что связано с его воздействием на центральные ГАМК-ергические процессы вазомоторной регуляции.

Применение пикамилона в первые часы и дни после развития инсульта целесообразно при полушарной локализации ишемии и средней тяжести состояния больных, в случаях преобладания в клинической картине очаговых симптомов. Особенно благоприятно действует препарат на течение инсульта и его исход при ограниченных корковых очагах ишемии. Использование пикамилона при тяжелых ишемических инсультах неэффективно. Назначение больным с ишемичес-ким инсультом таблетированной формы пикамилона в суточной дозе 400 мг со 2-3-й недели заболевания улучшает общее состояние и ускоряет регресс очаговых неврологических нарушений, особенно при "малых" инсультах и инсультах средней тяжести. Однако даже при инсультах средней тяжести препарат можно назначать не всем больным. При наличии выраженных гиперкоагуляционного и гипераг-регационного синдромов пикамилон ухудшает прогноз заболевания, способствует замедлению регресса очагового дефекта (р < 0,05). Подобное действие пикамилона может быть связано с развитием синдрома "обкрадывания" в периинфарктной зоне за счет стойкого вазодилатирующего и кратковременного гиперкоагуляционного влияния компонента никотиновой кислоты. Строгими противопоказаниями к назначению пикамилона являются острые и хронические заболевания почек; наличие ишемических изменений на ЭКГ и указаний в анамнезе на перенесенный в последние несколько месяцев инфаркт миокарда - из-за опасности провокации острой сердечной недостаточности.

Глиатилин (а-глицерилфосфорил-холин) - соединение, содержащее 40% холина и превращающееся в орга-

низме в метаболически активную форму фосфорил-холин, способный проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать биосинтез аце-тилхолина в пресинаптических мембранах холинергических нейронов.

Глиатилин предотвращает развитие деменции, облегчает процессы обучения и запоминания за счет увеличения синтеза и высвобождения ацетилхолина в мозговых структурах. Другим механизмом действия глиати-лина является анаболический эффект, проявляющийся стимуляцией мембранного и глицеролипидного синтеза вследствие образования предшественников фосфолипидов мембран из продуктов его метаболического распада. Глиатилин активирует холинер-гическую нейротрансмиссию, повышая пластичность ткани мозга, оказывает мембраностабилизирующее и антиоксидантное действие.

Пилотные клинические исследования глиатилина в остром периоде тяжелого ишемического инсульта (внутривенные введения в дозе 1 г 3-4 раза в сутки в течение 5 дней) выявили "пробуждающий" эффект препарата. Отмечено также благоприятное влияние глиатилина на психическую деятельность больных, память, восстановление речевых функций. В целом препарат хорошо переносится. Среди побочных его эффектов зарегистрирована только кратковременная тошнота.

Отечественный препарат аплегин (карнитина хлорид) оказывает комплексное влияние на метаболизм и кровоснабжение мозга. Препарат восполняет запасы эндогенного кар-нитина в структурах мозга, что позволяет удовлетворить энергетические потребности нервной ткани в условиях гипоксии-ишемии, оказывает нормализующее влияние на процессы окисления жирных кислот, активного ионного транспорта, нейротрансмис-сию, обмен белков и липидов. Апле-гин снижает уровень анаэробного гликолиза и уменьшает выраженность лактат-ацидоза, достоверно тормозит перекисное окисление липидов, ингибирует цикл арахидоновой кислоты с уменьшением синтеза проаг-регантных простагландинов. Увеличивая продукцию углекислоты, аплегин восполняет щелочной резерв крови, способствует восстановлению ауто-регуляции церебральных сосудов и нормализации микроциркуляции в ишемизированной области мозга. Установлено также холиномиметическое действие препарата, что отражает его регенераторно-репаративные свойства. Экспериментальные и клинические исследования доказали безопасность и хорошую переносимость ап-легина. Побочных эффектов препарата и аллергических реакций на его введение не выявлено.

Исследование эффективности аплегина в остром периоде каротид-

ного ишемического инсульта показало, что его введение в суточной дозе 7-15 мг/кг (1 мл препарата содержит 100 мг карнитина хлорида) на протяжении первых 7-10 дней заболевания существенно улучшает клиническое течение и исход инсульта. Препарат оказывает "пробуждающий" эффект у тяжелобольных, ускоряет регресс очаговых неврологических симптомов и нарушений психических функций. Положительное влияние аплегина проявлялось даже при позднем его назначении (со 2-3-го дня заболевания), что подтверждало не столько нейропро-тективное, сколько регенераторно-репаративное действие препарата. Наиболее полное восстановление нарушенных неврологических функций отмечалось при использовании апле-гина в первые 24 ч после развития инсульта.

Таким образом, развитие представлений о причинах и механизмах повреждения ткани мозга на фоне острого нарушения мозгового кровообращения и фокальной ишемии мозга определяет основные стратегические направления терапии ишемического инсульта. В настоящее время продолжаются мультицентровые международные исследования, целью которых является подтверждение предварительных данных о благоприятном влиянии перечисленных препаратов на течение инсульта. у

УЧЕБНЫЕ ЦИКЛЫ

Кафедра неврологии и нейрохирургии с курсом неврологии и традиционной медицины факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета (зав. кафедрой - профессор, заслуженный врач Российской Федерации, руководитель Центра нейрореабилитации и эпилептологии МЗ РФ А.И. Федин) проводит в 2002 г. следующие платные учебные циклы для врачей всех специальностей.

1. Мануальная терапия с основами кранио-сак-ральной и висцеральной терапии - с 24.03 по 18.04 (очная часть с 01.04). Стоимость 250 у.е.

2. Методы инструментальной и мануальной диагностики функционального состояния мышечно-скелетной системы - с 09.06 по 04.07 (очная часть с 16.06). Стоимость 100 у.е.

3. Мануальная терапия с основами прикладной кинезиологии в детской практике - с 18.08 по 26.09 (очная часть с 01.09). Стоимость 300 у.е.

4. Мануальная терапия с основами прикладной кинезиологии - с 06.10 по 14.11 (очная часть с 20.10). Стоимость 250 у.е.

5. Мануальная терапия с основами кранио-сак-ральной и висцеральной терапии - 17.11 по 12.12 (очная часть с 24.11). Стоимость 250 у.е.