Устойчивость математических моделей противобактериального иммунного ответа

УДК 519.6

И. В. Бойков, Ю. Ф. Захарова, А. А. Дмитриева, О. А. Будникова

УСТОЙЧИВОСТЬ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА

Аннотация. Описываются математические модели противобактериального иммунного ответа, представленные в виде систем нелинейных дифференциальных уравнений с переменными коэффициентами и запаздываниями. Исследуется устойчивость моделей при различных начальных условиях, отражающих различные состояния организма.

Ключевые слова: математические модели иммунологии, устойчивость, системы нелинейных дифференциальных уравнений с запаздыванием.

Abstract. The article describes a mathematical model of antibacterial immune response, introduced as nonlinear differential equation with variable coefficients and delays. The authors investigate the stability of the models under various initial conditions, reproducing different states of an organism.

Key words: mathematical models of immunology, stability, systems of nonlinear differential equations with delays.

Работы по математическому моделированию в иммунологии начаты в 1974 г. Г. И. Марчуком. Им были построены и исследованы базовая (простейшая) модель инфекционного заболевания, модели противовирусного и противобактериального иммунного ответов [1].

Базовая (или так называется простейшая) модель описывается системой дифференциальных уравнений

где V(^) - концентрация патогенных размножающихся антигенов; ^(^) -концентрация антител; С(¿) - концентрация плазматических клеток; т(^) -относительная характеристика пораженного органа; Р - коэффициент размножения антигенов; у - коэффициент нейтрализации антигена антителом при их встрече; ^(т) - коэффициент восстановления деятельности организма; цс - коэффициент, определяющий уменьшение числа плазматических

клеток за счет старения; С - постоянный уровень плазмаклеток в здоровом организме; т - время, в течение которого осуществляется формирование кас-

Введение

dCt) = l(m)aV(t - т)F(t -т) -цс (C(t) - C*), dt

— = pC (t ) - (Mf + щ V (t )) F (t ), dm

— = oV

када плазматических клеток; а - коэффициент, учитывающий вероятность встреч антител с антигенами и определяющий скорость образования новых клеток; цт - коэффициент пропорциональности, характеризующий обратную величину восстановления органа в е раз; с - некоторая константа, своя для каждого заболевания; р - скорость производства антител одной плазматической клеткой; ц у - коэффициент, обратно пропорциональный времени распада антител; л - коэффициент, определяющий уменьшение числа антител за счет их реакции с антигенами.

Начальные значения в модели (1) определяются начальными условиями в момент времени ¿о • Предположим, что здоровый организм инфицирован в момент времени ¿о • Тогда, исходя из биологической постановки задачи, можно считать, что при t < ¿о вирусов в организме не было: V(!) = 0 при 1 < ¿0 • Из второго из уравнений системы (1) следует, что концентрация антител при t < ¿о не влияет на решение системы (1) и оно зависит только от значения V (¿о)-

Следовательно, систему (1) нужно исследовать при начальных значениях:

V

Система (1) в зависимости от начальных условий имеет различные стационарные решения. Одним из них является стационарное решение, описывающее состояние здорового организма:

V

Вторым стационарным решением является решение, имитирующее хроническое заболевание. Оно имеет слудеющий вид [1]:

цсц у

V =--------------,

Р

С = ацу -гщсУ2С*

У(ар-цсщ) ’

F = Р / у,

т = сУ/Цт,

где знак означает, что идет речь о стационарном нетривиальном решении.

В работах [2, 3] исследована устойчивость тривиальных решений простейшей модели иммунологии, моделей противобактериального и противовирусного иммунного ответов в предположении, что коэффициенты уравнений, описывающих эти модели, зависят от времени.

Исследование математических моделей инфекционных заболеваний, предложенных Г. И. Марчуком, было продолжено его многочисленными учениками и последователями. Обзор этих работ содержится в статье [4].

Обобщением простейшей модели является следующая система инте-гродифференциальных уравнений, предложенная в работе [5]:

тУ = (Р-у^(х) - йъВ(1 ))У(х), х > 0; т

dC

dt

С

J aN£(m(t))V(5)B(5)ds -цС (C(t) - C ), t > 0;

t-T

dF

— = pC(t) - (Ц/ + mV(t))F(t), t > 0;

t

dm с

— = (1 - m(t)) J /(t - s)V(s)ds -^m(t), t > 0;

dm

dB *

— = bb9ъКm

dt

Здесь дополнительно к обозначениям, используемым в системе уравнений, вводятся следующие обозначения:

хс - момент времени в каскадном процессе, длящемся промежуток времени х, в который появляются незрелые плазматические клетки;

xm - промежуток времени, в течение которого бактерия оказывает патогенное действие на орган-мишень после своей нейтрализации за счет продуктов метаболизма;

f (t) - известная неотрицательная финитная функция. Множитель (1 - m( t)) в четвертом уравнении системы (5) оказывает лимитирующее действие на скорость поражения органа бактериями.

К системе уравнений (2) присоединены начальные условия на отрезке [-rnax(x;xm ;Хь );0]:

V

где Ф1 (t) > 0, Ф2 (t) > C* > 0, Ф3 (t) > F* > 0, 0 < Ф4 (t) < 1, Ф5 (t) > B* > 0 - известные непрерывные функции; C *, F * и B* - ненулевые уровни антителообразующих клеток, антител и B -лимфоцитов в здоровом организме соответственно.

Система (5) с начальными условиями (6) представляет собой математическую модель противобактериального иммунного ответа.

Ряд моделей иммунологии предложен в книгах [6, 7].

Nowak и May [7] исследовали модель, описываемую системой обыкновенных дифференциальных уравнений:

dx

— = А- dx - Pxv, dt

— = Pxv - ay, dt

— = ку - ыу,

ах

где А > 0, а> 0, Р>0, а > 0, к > 0 - параметры. В этой модели участвуют три вида клеток: неинфицированные клетки х, инфицированные клетки у, свободные вирусы V.

Система (7) имеет несколько неподвижных точек:

- первая неподвижная точка: х* = Х/ а, у* = 0, V* = 0;

* аы * ХРк таы * ХРк ааы

- вторая неподвижная точка: х = %т, у = ---, V = ,,-----.

Рк арк ары

В работе [6] при ряде упрощений исследована устойчивость решения системы уравнений (7) относительно первой неподвижной точки.

В данной работе предложены некоторые обобщения простейшей модели Г. И. Марчука и исследована их устойчивость.

Исследование устойчивости будем проводить в пространстве Я« «-мерных векторов х = (Х1,...,хп) с нормой ||х|| = тах | Хк |.

1<к <«

Ниже используются следующие обозначения:

В (а, г ) = {2 е Я« :|| 2 - а|| < г}, £ (а, г) = {2 е Я« :|\2 - а|| = г},

Л(К) = Нт(||I + НК\ - 1)Н-1 .

к10

Здесь Л(К) - логарифмическая норма оператора К; через I обозначен тождественный оператор.

Некоторые обобщения простейшей модели иммунологии

Рассмотрим следующее обобщение простейшей модели, в которую введены логистические слагаемые:

тУ = (Р-8У -у^ )У,

ах

т. = 1(ш)аУ (х - X) ^ (х -х) - (С - С *) - ц2с (С - С* )2,

ах

О- = рС -

= стУ -\1тш.

ах

Здесь использованы обозначения, описанные в системе (1).

Найдем неподвижные точки системы (8).

Первая неподвижная точка очевидна:

-Ц/ + \/ (м/)2 + 4рС цf *

У

Исследуем устойчивость неподвижной точки.

Для этого введем функции

х1

Воспользовавшись этими функциями, приведем систему уравнений (8) в промежутке времени 0 < х < х к следующему виду:

тХй~ = ( - УР (0)) Х1 (х) - §х2 (х) - УХз (х) Х1 (х),

ах2 (х) , ч 2, ч

—2 = -М1СХ2 (х) - М2СХ2 (х),

ах

аХ3(х) ( 0 "\ 2

—— = -щуГ(0)Х1 (х) - ЩХ1 (х)хз (х) - ^2ц/Г(0) + J х3(х) - Ц/Хз(х) + рХ2 (х),

ах4

ах

Исследуем устойчивость тривиального решения системы уравнений

(11).

Из критериев устойчивости и асимптотической устойчивости решений систем обыкновенных дифференциальных уравнений, полученных в [8-10], следует, что система уравнений (11) асимптотически устойчива при выполнении следующих условий:

Р < уГ (0) + х,

М1с < X,

-2ц/Г(0) -ц° + р + щуГ(0) < х,

ст-Мт <Х,

где X < 0.

Продолжим исследование устойчивости стационарного решения уравнения (8) при х >х. Так как при х >х в модели начинают сказываться запаздывания, то от уравнения (11) необходимо вернуться к уравнению (8) и

учесть запаздывания. В результате приходим к системе уравнений

= (р - уГ (0))) (х) - 5х12 (х) - ухз (х) х1 (х),

^2^1 = £(т)ах! (х - х) хз (х -х) + ^(т)аГ (0) х1 (х -х) - (х) - ц^х! (х),

ах

= “ЩуГ

ах

При выполнении условий (12) система уравнений (11) асимптотически устойчива. Таким образом, существует шар 5(0, Гд) с центром в начале координат и с достаточно малым радиусом Гд такой, что траектории, начавшиеся в этом шаре, стремятся к началу координат. В результате при ґ = т траектория системы уравнений (11) и, следовательно, траектория системы уравнений (13) находятся в шаре 5(0, Гд).

Примем вектор решений системы уравнений (11) при ґ = т за начальное приближение для системы (13).

Представим систему (13) в виде, удобном для применения критериев устойчивости, сформулированных в [10]. В качестве одного из представлений возьмем следующее:

= ( Р -( (0)_ 8х1 (^)_ Чх3 (()) ) )),

ё%2}() = “(Цс - ^2СХ2 (ґ))Х2 (ґ) + /2 (0, аґ

^ХзР = (0) Х1 (ґ) - ( ЛУХ1 (ґ) + 2ц/її (0) + ц° ) хз (ґ) + рх2 (ґ) - Ц/х| (ґ),

ах4

аґ

Здесь

/2 (ґ) = ^(т)ах1 (ґ - х) хз (ґ -т) + ^(т)а (0) х1 (ґ - х).

Систему уравнений (14) будем рассматривать как систему уравнений с постоянным возмущением /2 (ґ). Так как при ґ = т х1(ґ -т) = 0, то существует промежуток времени т< ґ < Т1, в течение которого векторная функция (х1 (ґ - т), х2 (ґ - т), хз (ґ - т), х4 (ґ - т)) не покидает шара 5(0, г0). Тогда

Воспользовавшись теоремой 1 из работы [2], можно показать, что если существует такое отрицательное число %(% < 0), при котором выполняются

условия

Р-у^(0) + (8 + у)Г) < X,

-ц1с + ц2сг0 < х

щг0її(0)-2ц/її(0)- Ц/ -ц/ + р<х,

°-Цт <Х

/* + ХГ0 <0,

то решение системы уравнений (14) не покидает шара 5(0, г^).

Таким образом, при выполнении условий (12) и (15) решение системы уравнений (8) не покидает шара 5(0, Гд). Следовательно, при выполнении этих условий решение задачи Коши (8), (9) устойчиво.

Условия (15) при достаточно малых значениях Г0 эквивалентны следующим:

Выполнение критериев (12), (16) означает следующее: в промежутке времени 0 < х < х колония антигенов уменьшается и ее численность в момент времени х достигает величины У(х). Затем в промежуток времени х< х <^ колония антигенов не превосходит величины У (х).

Таким образом, из критериев (12), (16) следует устойчивость, но не асимптотическая устойчивость неподвижной точки (9) системы уравнений (8). Это означает, что полного излечения не наступает и некоторая колония антигенов остается в организме. Кроме того, устойчивость исследована при малых возмущениях относительно неподвижной точки. В действительности заражения могут быть велики и следует исследовать устойчивость в целом.

Исследуем асимптотическую устойчивость неподвижной точки (9) системы уравнений (8) при х >х в предположении, что условия (12), (15) выполнены. Рассмотрим систему (14). Для удобства представим ее в виде

Р-у^(0) < X,

-Ц1с < X,

2ц/її(0)- ц/ -ц/ + р<х,

°-Цт <х,

£(т) | а | її(0) < х.

^ = -2 (ґ) х2 (ґ) + /2 (ґ),

аґ

= -з(ґ) хз(ґ) + /з(ґ X

аґ

где

£1 (ґ) = Р- - 8х1 (ґ) - ухз (ґ),

?2(ґ) = ц1с + ц2сх2 (ґ),

£з(ґ) = Л Ух1 (ґ) + 2ц/^0 +ц/хз(ґ) + ц/, /з (ґ) = х1 (ґ) + рх2 (ґ).

Рассмотрим каждое из уравнений системы (17) в отдельности. В качестве начальных значений возьмем вектор (^(х), ^(х), хз(х), х4(х)) решения системы (11) при х = х.

Очевидно, при х >х

(х \

Xi (t) = Xj (т) exp

J gi( s)ds

V T

X2(t) = e

-J g2(s)ds

t J g2 (s)ds

X2(T) + J / (v)eT dv

-J g3(s)ds

X3 (t) = e

x4

t J g2(s)ds Хз(т) + J f3(v)eT dv

X4 (т) + J oxj (v)eMm(v T)dv

Проанализируем полученное решение в предположении, что были выполнены условия (12), т.е. в предположении, что значения Xj(t),...,X4(t) при t >т остаются внутри шара 5(0, г0) достаточно малого радиуса.

Из первого уравнения следует, что если ß - иу-^о + (§ + Y)r0 < 0, то I Xj (t) |— 0 при t — го.

Приступим к анализу второго равенства системы (18). Так как lim | Xj (t) |= 0, то lim | /2 (t) |= 0. Следовательно, если

t —го t —ro

M1c + M2cr0 > 0,

то lim | X2 (t) |= 0.

t —ro

Из стремления Xj (t) и X2 (t) к нулю при t — го следует, что lim | /3 (t) |= 0. Поэтому из третьего выражения системы (18) следует, что

t —го

lim | X3 (t) |= 0.

t---ГО

Аналогичные рассуждения показывают, что при цт > 0

lim | X4 (t) |= 0.

t—го

Таким образом, показано, что при выполнении условий (12) первая неподвижная точка системы уравнений (8) асимптотически устойчива.

Исследуем устойчивость решения системы уравнений (8), описывающего при t >т, протекание хронической болезни. После того как в базовую модель (1) были введены логистические слагаемые, нахождение в общем виде

неподвижной точки системы (8) с буквенными параметрами при t >т представляется невозможным. Поэтому приходится исследовать устойчивости модели (8) при конкретных числовых значениях параметров. Пусть при достаточно больших значениях t (t > 2 т) неподвижная точка системы (8) имеет вид

V

Замечание. Значение 2т выбрано для того, чтобы правая часть системы уравнений (8) была неизменной.

Исследуем устойчивость неподвижной точки (19), для этого введем функции:

x1(t ) = V (t ) - V*, x2(t ) = F (t ) - F*, x3(t) = C (t ) - C*, x4(t) = m(t) - m*.

Воспользовавшись этими обозначениями, систему (8) приведем к следующему виду:

dXl (t) = (Р- 28 V* - yF*)xi (t) - Sxi2 - YX1X3 - YX3V*, dt

dx2 (t ) = ^(m)a( x1 (t - т) x3 (t -т) + x1 (t - т) F * + x3(t - x)V * ) -dt

-(¡11C + 2^c(C** - C*))x2(t)-ц2cxf,

dxx3(l = -(^YF* + ^3 (t)) x1 (t) + px2 -dt

-(ц0 + 2ц fF * + ^yV * ) x3(t ) -ц yx2,

dxx4^l = ox1

dt

К исследованию устойчивости неподвижной точки (19) системы (8) применим тот же метод, что и к исследованию неподвижной точки (9) системы уравнений (8).

Можно показать, что при выполнении условий

P-28V*-yF*+yV* <X,

-щс -2ц2С(C**-C*)<х,

-(ц0 + 2ц fF * + ^yV * ) + ^YF * + p < X,

-m +a<X £(m)a( F * + V * ) + x< 0,

где X< 0, неподвижная точка (19) решения системы уравнений (8) устойчива.

Изложенный выше метод исследования устойчивости модели (8) можно применить к нахождению критериев устойчивости простейшей задачи иммунологии при хронических заболеваниях.

В монографии [4] приведены условия асимптотической устойчивости задачи Коши (1), (4) при а^^.

Исследуем устойчивость этой задачи при ряде других условий.

Введем новые функции: Х1 = V - V, х2 = С - С, Х3 = ^ ^, Х4 = т - т. Тогда система уравнений (1) принимает следующий вид:

йхі(ї) _

йї

й*2(ї) _

= (Р-уР “Ухз( ))хі(ї),

йї йхз(ґ) _

= ^(т)а(хі (і - т)Х3 (і -т) + хі (і - т)її) - цсх2 (і),

щ^Хі (і) + рх2 (і) - (ц/ + Лхі (і))хз (і),

йї

йх4

4 = ахі(ї) -Цгах4(і )•

йї

Исследуем асимптотическую устойчивость системы уравнений (2і) при малых возмущениях вектора (хі (і), х2 (і), хз (і), х4 (і)).

Пусть в промежутке времени [Т0,7і], Ті -Т0 > т, система (2і) имеет нулевое решение, которое нарушается в момент времени Ті возмущением

X

Исследуем устойчивость задачи Коши (21), (22). Покажем, что при выполнении условий

Р-уР <0, їїа^(от) - цс < 0, щїї + р-Ц/ <0, а-цот <0

задача Коши (2і), (22) устойчива.

Доказательство проведем от противного. Предположим, что в момент времени Т2, Т2 >Ті, траектория решения задачи Коши (2і), (22) покидает шар В(0,82), 82 =28і, проходя через точку х*(Т2). Для определенности будем считать, что ||х* (Т2)| =1 х4^) | • Остальные случаи рассматриваются аналогично. Представим систему уравнений (2і) в следующем виде:

йхі(і) _

йх2(і) =

= £(т)а

йї

хі

= (Р-У^ -ухз(і ))хі(ї),

х4 (і ) хз(ї - т) +

хі

-^

йхз(ї) _ йї

ЛУРхі (і ) + рх2 (і ) - (ц / + лхі (і )) хз (і ),

йх4 (і) _

йї

= ахі(ї) - Цт х4 (і )•

Так как ^—— <1 и | х^^ — х) |< 82 при tе [Т0Т2], то к системе

I х4(72)|

можно применить критерии устойчивости, предложенные в книге [10]. Из этих критериев следует, что при выполнении условий (23) система уравнений (21)устойчива.

Перейдем к исследованию асимптотической устойчивости. Выше было показано, что при выполнении условий (23) система уравнений (21) устойчива и, следовательно, ||х^)|| < 82 при t < Т.

Покажем, что если существует такое положительное число %, % >0, что выполняются условия

Р-уР < -%

Ёа1(т) - цс < -%,

< ___

щр + р-ц/ < -%,

Ф - Цт < -%

то система уравнений (21) асимптотически устойчива.

Из первого из уравнений системы (21) следует, что при t > 72

хі(ї ) = х^Т^ехр-

І (Р-уР -ухз(ї ))й т

и, следовательно,

І (Р-уР + 782) й т

ііш | хі(ї) |= 0.

Введем обозначения:

/2 (і) = £(т)а(хі (і - т)хз (і -т) + хі (і - т)Р), /з(і ) = -ЛУРхі(ї) + рх2 (і ).

Тогда второе уравнение системы уравнений (2і) можно представить

в виде

йх2 (і) йї

+ Цсх2(ї) = /2 (і),

где /(і) ^ 0 при і

Решением уравнения (26) при начальном условии X2(T>) является функция

t 1

*2(72) + \ f2(^c (T“T2)dx

T2 )

и, следовательно, lim | *2(t) |= 0. t

Аналогичным образом доказывается, что

lim | *3(t) |= 0,

t

lim | *4(t) |= 0.

t

Таким образом, доказано, что при выполнении условий (25) тривиальное решение системы (21) асимптотически устойчиво и, следовательно, хроническое заболевание, описываемое простейшей моделью иммунологии (21), не реагирует на малые возмущения.

Список литературы

1. Марчук, Г. И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты / Г. И. Марчук. - М. : Наука, 1991. - 304 с.

2. Бойков, И. В. Устойчивость простейшей математической модели иммунологии / И. В. Бойков, Ю. Ф. Захарова, А. А. Дмитриева / Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Физико-математические науки. - 2008. - № 4. -C. 32-46.

3. Бойков, И. В. Устойчивость моделей противовирусного и противобактериаль-ного иммунного ответа / И. В. Бойков, Ю. Ф. Захарова, А. А. Дмитриева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Физико-математические науки. - 2008. - № 4. - C. 47-57.

4. Ро манюха, А. А. Анализ данных и моделирование инфекционных заболеваний / А. А. Романюха, С. Г. Руднев, С. М. Зуев // Современные проблемы вычислительной математики и математического моделирования : в 2 т. Т. 2. Математическое моделирование / отв. ред. В. П. Дымников ; Ин-т вычисл. математики. - М. : Наука, 2005. - С. 352-403.

5. Левченко, О. Ю. Математическое моделирование противобактериального иммунного ответа / О. Ю. Левченко // Научный журнал КубГАУ. - 2011. -№ 66 (02). - C. 1-12.

6. Wodarz, D. Killer Cell Dynamics / D. Wodarz // Mathematical and Computational Approaches to Immunology. - Springer Science + Business Media, LLC, 2007. -220 p.

7. Nowak, M. A. Virus dynamics. Mathematical principles of immunology and virology / M. A. Nowak, R. M. May. - Oxford : Oxford University Press, 2000. - 237 p.

8. Бойков, И. В. Об устойчивости решений дифференциальных и разностных уравнений / И. В. Бойков // ДАН СССР. - 1990. - Т. 314, № 6. - С. 1298-1300.

9. Бойков, И. В. Об одном критерии устойчивости решений систем нелинейных дифференциальных уравнений / И. В. Бойков // Дифференциальные уравнения. -2006. - Т. 42, № 1. - С. 3-10.

10. Бойков, И. В. Устойчивость решений дифференциальных уравнений / И. В. Бойков. - Пенза : Изд-во Пенз. гос. ун-та, 2008. - 244 с.

*2

Бойков Илья Владимирович

доктор физико-математических наук, профессор, заведующий кафедрой высшей и прикладной математики, Пензенский государственный университет

E-mail: math@pnzgu.ru

Захарова Юлия Фридриховна

кандидат физико-математических наук, доцент, кафедра высшей и прикладной математики, Пензенский государственный университет

E-mail: math@pnzgu.ru

Дмитриева Алла Аркадьевна ассистент, кафедра высшей и прикладной математики, Пензенский государственный университет

E-mail: math@pnzgu.ru

Будникова Ольга Андреевна студентка, Пензенский государственный университет

E-mail: math@pnzgu.ru

Boykov Ilya Vladimirovich Doctor of physical and mathematical sciences, professor, head of sub-department of higher and applied mathematics,

Penza State University

Zakharova Yuliya Fridrikhovna Candidate of physical and mathematical sciences, associate professor, sub-department of higher and applied mathematics, Penza State University

Dmitrieva Alla Arkadyevna Assistant, sub-department of higher and applied mathematics,

Penza State University

Budnikova Olga Andreevna Student, Penza State University

УДК 519.6 Бойков, И. В.

Устойчивость математических моделей противобактериального иммунного ответа / И. В. Бойков, Ю. Ф. Захарова, А. А. Дмитриева, О. А. Будникова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Физико-математические науки. - 2011. - № 2 (18). - С. 15-27.