СТАБИЛЬНАЯ ЭКСПРЕССИЯ ВЕКТОРОВ НА ОСНОВЕ АДЕНОАССОЦИИРОВАННОГО ВИРУСА У НЕСОВЕРШЕННОЛЕТНИХ ПАЦИЕНТОВ

1. Способ облегчения симптомов генетического нарушения у несовершеннолетнего пациента, страдающего генетическим заболеванием, включающий введение несовершеннолетнему пациенту терапевтически эффективного количества терапевтического аденоассоциированного вируса (AAV), кодирующего терапевтический белок, при этом экспрессия терапевтического протеина облегчает симптомы генетического нарушения.
2. Применение терапевтического вируса AAV для получения лекарственного средства для облегчения симптомов генетического нарушения у несовершеннолетнего пациента, страдающего генетическим заболеванием, при этом лекарственное средство содержит терапевтически эффективное количество терапевтического вируса AAV, кодирующего терапевтический белок, причем экспрессия терапевтического белка облегчает симптомы генетического нарушения.
3. Композиция, содержащая терапевтически эффективное количество терапевтического вируса AAV, кодирующего терапевтический белок, для применения для облегчения симптомов генетического нарушения у несовершеннолетнего пациента, страдающего этим генетическим нарушением.
4. Способ, применение или композиция по любому из пп. 1-3, в которых терапевтический белок является функциональной копией нефункционального эндогенного белка.
5. Способ, применение или композиция по любому из пп. 1-3, в которых терапевтический белок представляет собой модифицированную версию эндогенного белка.
6. Способ, применение или композиция по любому из пп. 1-3, в которых терапевтический белок представляет собой гетерологичный белок, который компенсирует нефункциональный эндогенный белок.
7. Способ, применение или композиция по любому из пп. 1-6, в которых несовершеннолетний пациент представляет собой несовершеннолетнего человека.
8. Способ, применение или композиция по п.7, в которых несовершеннолетнему человеку меньше 18 лет.
9. Способ, применение или композиция по п.7, в которых несовершеннолетнему человеку меньше 12 лет.
10. Способ, применение или композиция по любому из пп. 1-9, в которых терапевтический белок экспрессируется гепатоцитами несовершеннолетнего пациента после введения терапевтического вируса AAV.
11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором терапевтический вирус AAV вводят внутривенно.
12. Применение или композиция по любому из пп. 1-11, в которых лекарственное средство составлено для внутривенного введения.
13. Способ, применение или композиция по любому из пп. 1-12, в которых генетическое нарушение представляет собой гемофилию.
14. Способ, применение или композиция по п.13, в которых гемофилия представляет собой гемофилию А, а терапевтический белок представляет собой фактор VIII.
15. Способ, применение или композиция по п.14, в которых фактор VIII представляет собой фактор VIII-SQ.
16. Способ, применение или композиция по п.14, в которых терапевтический вирус AAV представляет собой AAV5-FVIII-SQ.
17. Способ, применение или композиция по п.13, в которых гемофилия представляет собой гемофилию В, а терапевтический белок представляет собой фактор IX.
18. Способ, применение или композиция по п.17, в которых фактор IX представляет собой фактор IX R338L.
19. Способ, применение или композиция по любому из пп. 1-12, в которых генетическое нарушение представляет собой фенилкетонурию (PKU), а терапевтический белок представляет собой фенилаланингидроксилазу (PAH).
20. Способ, применение или композиция по любому из пп. 1-19, в которых количество терапевтического вируса AAV, вводимого несовершеннолетнему пациенту, соответствует тому же абсолютному количеству терапевтического вируса AAV, которое эффективно у взрослых пациентов.
21. Способ, применение или композиция по п.20, в которых несовершеннолетнему пациенту вводят от приблизительно 1E12 вг/кг до приблизительно 1E15 вг/кг терапевтического вируса AAV.
22. Способ, применение или композиция по п.20, в которых несовершеннолетнему пациенту вводят от приблизительно 6E13 вг/кг до приблизительно 6E14 вг/кг терапевтического вируса AAV.
23. Способ, применение или композиция по любому из пп. 20-22, в которых вирус AAV составлен в виде фармацевтической композиции, содержащей двухосновный фосфат натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, натрий фосфат одноосновный моногидрат в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, хлорид натрия в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, маннитол в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл и полоксамер 188 в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл.
24. Способ, применение или композиция по любому из пп. 20-23, в которых несовершеннолетнего пациента профилактически лечат кортикостероидом в концентрации от 5 мг/день до 60 мг/день.
25. Способ, применение или композиция по любому из пп. 20-23, в которых несовершеннолетнего пациента терапевтически лечат кортикостероидом в концентрации от 5 мг/день до 60 мг/день.
26. Способ, применение или композиция по любому из пп. 20-25, которые приводят к экспрессии по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл функционального белка фактора VIII у несовершеннолетнего пациента.
27. Способ, применение или композиция по любому из пп. 20-25, которые приводят к увеличению функционального белка фактора VIII примерно на по меньшей мере 1 МЕ/дл у несовершеннолетнего пациента.
28. Способ уменьшения времени кровотечения при эпизоде кровотечения у несовершеннолетнего пациента, страдающего гемофилией, включающий введение несовершеннолетнему пациенту перед эпизодом кровотечения терапевтически эффективного количества терапевтического вируса AAV.
29. Применение терапевтически эффективного количества терапевтического вируса AAV для получения лекарственного средства для уменьшения времени кровотечения при эпизоде кровотечения у несовершеннолетнего пациента, страдающего гемофилией, в котором лекарственное средство вводят несовершеннолетнему пациенту до эпизода кровотечения.
30. Композиция, содержащая терапевтически эффективное количество терапевтического вируса AAV, пригодного для уменьшения времени кровотечения при эпизоде кровотечения у несовершеннолетнего пациента, страдающего гемофилией, причем композицию вводят несовершеннолетнему пациенту перед эпизодом кровотечения
31. Способ, композиция или применение по любому из пп. 28-30, в которых введение осуществляют за по меньшей мере три недели до эпизода кровотечения.
32. Способ по любому из пп. 28-31, в котором терапевтический вирус AAV вводят внутривенно.
33. Применение или композиция по любому из пп. 28-31, в которых терапевтический AAV составлен для внутривенного введения.
34. Способ, применение или композиция по любому из пп. 28-33, при которых гемофилия представляет собой гемофилию А, а терапевтический вирус AAV экспрессирует фактор VIII.
35. Способ, применение или композиция по п.34, в которых фактор VIII представляет собой фактор VIII-SQ.
36. Способ, применение или композиция по п.34, в которых терапевтический вирус AAV представляет собой AAV5-FVIII-SQ.
37. Способ, применение или композиция по пп. 28-33, в которых гемофилия представляет собой гемофилию B, а терапевтический вирус AAV экспрессирует фактор IX.
38. Способ, применение или композиция по п.37, в которых фактор IX представляет собой фактор IX R338L.
39. Способ, применение или композиция по любому из пп. 28-38, в которых количество терапевтического вируса AAV, вводимого несовершеннолетнему пациенту, соответствует тому же абсолютному количеству терапевтического вируса AAV, которое эффективно у взрослых пациентов.
40. Способ, применение или композиция по п.39, в которых несовершеннолетнему пациенту вводят от приблизительно 1E12 вг/кг до приблизительно 1E15 вг/кг терапевтического вируса AAV.
41. Способ, применение или композиция по п.39, в которых несовершеннолетнему пациенту вводят от приблизительно 6E13 вг/кг до приблизительно 6E14 вг/кг терапевтического вируса AAV.
42. Способ, применение или композиция по любому из пп. 28-41, в которых терапевтический вирус AAV составляют в растворе, содержащем двухосновный фосфат натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, натрий фосфат одноосновный моногидрат в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, хлорид натрия в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, маннит в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл и полоксамер 188 в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл.
43. Способ увеличения экспрессии белка фактора VIII у несовершеннолетнего пациента, нуждающегося в этом, включающий введение несовершеннолетнему пациенту терапевтического вируса, причем терапевтический вирус AAV представляет собой AAV5-FVIII-SQ.
44. Применение терапевтического вируса AAV для получения лекарственного средства для увеличения экспрессии белка фактора VIII у нуждающегося в этом несовершеннолетнего пациента, в котором вирус AAV представляет собой AAV5-FVIII-SQ.
45. Композиция, содержащая терапевтический вирус AAV для увеличения экспрессии белка фактора VIII у нуждающегося в этом несовершеннолетнего пациента, причем вирус AAV представляет собой AAV5-FVIII-SQ.
46. Способ по п. 43, в котором терапевтический вирус AAV вводят внутривенно.
47. Применение или композиция по п.44 или 45, в которых вирус AAV составлен для внутривенного введения.
48. Способ, применение или композиция по любому из пп. 43-47, в которых количество терапевтического вируса AAV, вводимого несовершеннолетнему пациенту, соответствует тому же абсолютному количеству терапевтического вируса AAV, которое эффективно у взрослых пациентов.
49. Способ, применение или композиция по п.48, в которых несовершеннолетнему пациенту вводят от приблизительно 1E12 вг/кг до приблизительно 1E15 вг/кг терапевтического вируса AAV.
50. Способ, применение или композиция по п.48, в которых несовершеннолетнему пациенту вводят от приблизительно 6E13 вг/кг до приблизительно 6E14 вг/кг терапевтического вируса AAV.
51. Способ, применение или композиция по любому из пп. 43-50, которые приводят к экспрессии по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл функционального белка фактора VIII у несовершеннолетнего пациента.
52. Способ, применение или композиция по п.51, которые приводят к экспрессии по меньшей мере приблизительно 1 МЕ/дл функционального белка фактора VIII у несовершеннолетнего пациента.
53. Способ, применение или композиция по любому из пп. 43-52, которые приводят к увеличению функциональной активности FVIII приблизительно на по меньшей мере 1 МЕ/дл у несовершеннолетнего пациента.
54. Способ, применение или композиция по любому из пп. 41-50, в которых несовершеннолетнего пациента лечат кортикостероидом в концентрации от 5 мг/день до 60 мг/день.
55. Способ, применение или композиция по п.54, в которых лечение кортикостероидами проводят профилактически.
56. Способ, применение или композиция по п.54, в которых лечение кортикостероидами проводят терапевтически.
57. Способ, применение или композиция по пп. 54-56, в которых несовершеннолетнего пациента лечат кортикостероидом в концентрации от 5 мг/день до 60 мг/день в течение непрерывного периода по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 недель или более.
58. Способ по любому из пп. 54-57, дополнительно включающий стадию определения отсутствия или присутствия капсидных антител против AAV в сыворотке несовершеннолетнего пациента после введения терапевтически эффективного количества AAV5-FVIII-SQ.
59. Способ по п.58, дополнительно включающий стадию введения пациенту эффективного количества кортикостероида после определения присутствия капсидных антител против AAV в сыворотке несовершеннолетнего пациента.
60. Способ увеличения экспрессии белка фенилаланингидроксилазы (PAH) у несовершеннолетнего пациента, нуждающегося в этом, включающий введение несовершеннолетнему пациенту терапевтического вируса, причем терапевтический вирус AAV содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую функционально активный PAH.
61. Применение терапевтического вируса AAV для получения лекарственного средства для увеличения экспрессии белка фенилаланингидроксилазы (PAH) у нуждающегося в этом несовершеннолетнего пациента, в котором вирус AAV содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую функционально активную PAH.
62. Композиция, содержащая терапевтический вирус AAV для увеличения экспрессии белка фенилаланингидроксилазы (PAH) у нуждающегося в этом несовершеннолетнего пациента, причем вирус AAV содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую функционально активную PAH.
63. Способ по п.60, в котором терапевтический вирус AAV вводят внутривенно.
64. Применение или композиция по п.61 или 62, в которых вирус AAV составлен для внутривенного введения.
65. Способ, применение или композиция по любому из пп. 60-64, в которых несовершеннолетнему пациенту вводят от приблизительно 1E12 вг/кг до приблизительно 2E16 вг/кг терапевтического вируса AAV.
66. Способ, применение или композиция по любому из пп. 60-64, в которых несовершеннолетнему пациенту вводят от приблизительно 2E12 вг/кг до приблизительно 2E14 вг/кг терапевтического вируса AAV.
67. Способ, применение или композиция по любому из пп. 60-64, в которых несовершеннолетнему пациенту вводят от приблизительно 6E12 вг/кг до приблизительно 2E14 вг/кг терапевтического вируса AAV.
68. Способ, применение или композиция по любому из пп. 60-67, в которых возраст несовершеннолетнего пациента составляет от 3 до 5 недель.
69. Способ по любому из пп. 60-68, дополнительно включающий стадию определения отсутствия или присутствия капсидных антител против AAV в сыворотке несовершеннолетнего пациента после введения терапевтически эффективного количества вируса AAV, содержащего последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую функционально активную РАН.