ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА ЛЕРКАНИДИПИНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Способ получения по существу чистого гидрохлорида лерканидипина, включающий: (а) растворение гидрохлорида лерканидипина в спиртосодержащем растворителе с получением раствора; (b) добавление алифатического сложного эфир-содержащего растворителя к раствору; и (с) выделение по существу чистого гидрохлорида лерканидипина из раствора.
2. Способ по п.1, в котором по существу чистый гидрохлорид лерканидипина является свободным от 2-[N-(3,3-дифенилпропил)-N-метиламино]-1,1-диметилэтилпропилового диэфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.
3. Гидрохлорид лерканидипина, имеющий чистоту, равную или больше, чем около 98,5%.
4. Гидрохлорид лерканидипина по существу в полиморфной форме V.
5. Гидрохлорид лерканидипина по существу в полиморфной форме V и имеющий, по меньшей мере, одну из следующих характеристик: (a) модель дифракции рентгеновских лучей (XRD) по существу в соответствии с Фигурой 1; и/или (b) термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в соответствии с Фигурой 2.
6. Гидрохлорид лерканидипина по существу в полиморфной форме V и показывающий характерные пики (выраженные в градусах 2θ±0,2°θ) приблизительно при одном или большем количестве положений: около 17,2752 и около 19,8836.
7. Гидрохлорид лерканидипина по существу в полиморфной форме V и показывающий преобладающий пик эндотермы при около 179,5°C.
8. Гидрохлорид лерканидипина по существу в полиморфной форме V по п.6, далее охарактеризованный, показывая характерные пики (выраженные в градусах 2θ±0,2°θ) приблизительно при одном или большем количестве положений: около 11,5702, около 15,1595, около 20,7967, около 21,4870 и около 24,6309.
9. Гидрохлорид лерканидипина по существу в полиморфной форме V по п.5, имеющий чистоту, равную или больше, чем около 98,5%.
10. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество гидрохлорида лерканидипина по существу в полиморфной форме V по п.5.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой гидрохлорид лерканидипина представляет собой микронизированный гидрохлорид лерканидипина, имеющий размер частиц меньше, чем около 400 микрон.
12. Способ получения гидрохлорида лерканидипина по существу в полиморфной форме V, способ, включающий: (a) растворение гидрохлорида лерканидипина в спиртосодержащем растворителе с получением раствора; (b) добавление алифатического эфир-содержащего растворителя к раствору; и (c) выделение гидрохлорида лерканидипина по существу в полиморфной форме V.
1
12
13. Способ по п.12, в котором спиртосодержащий растворитель представляет собой ароматический или алифатический C-Cспирт, и алифатический сложный эфир-содержащий растворитель имеет от около 2 до около 12 углеродных атомов.
14. Способ по п.13, в котором стадия выделения включает кристаллизацию раствора с получением кристаллов гидрохлорида лерканидипина; и высушивание кристаллов гидрохлорида лерканидипина с получением гидрохлорида лерканидипина по существу в полиморфной форме V.
15. Способ согласно п.14, в котором гидрохлорид лерканидипина по существу в полиморфной форме V в дальнейшем преобразуют в гидрохлорид лерканидипина в аморфной форме.
16. Гидрохлорид лерканидипина по существу в полиморфной форме V получен способом по п.12.
17. Способ получения по существу чистого гидрохлорида лерканидипина, способ, включающий:
(a) реагирование раствора, включающего бутановую кислоту, 2-[(3-нитрофенил)метилен]-3-оксо-2-[(3,3-дифенилпропил)метиламино]-1,1-диметилэтилового эфира гидрохлорид и метилендихлорид, с метил 3-аминокротонатом и н-пропанолом и установление pH раствора от около 8 до около 9 с помощью основания;
(b) отгонка н-пропанола с получением осадка;
(c) растворение осадка в изопропилацетате;
(d) обработка раствора, содержащего изопропилацетат осветляющим веществом с получением осветленного раствора;
(e) концентрирование осветленного раствора с получением концентрированного осветленного раствора;
(f) растворение концентрированного осветленного раствора в метаноле и изопропилацетате;
(g) отбор раствора с гидрохлоридом лерканидипина по существу в полиморфной форме V, и
(h) выделение гидрохлорида лерканидипина по существу в полиморфной форме V.
18. Способ по п.17, далее включающий
охлаждение реакционной массы до температуры от около 50°C до около 55°C;
отгонка н-пропанола с получением первого осадка;
растворение первого осадка в н-пропаноле,
установление pH реакционной массы, используя н-пропанол/HCl и отгоняя н-пропанол, с получением второго осадка;
растворение второго осадка в изопропилацетате и промывание водой с получением раствора;
очистка раствора активированным углем и отгонка изопропилацетата с получением третьего осадка;
растворение третьего осадка в метаноле и изопропилацетате,
отбор раствора с гидрохлоридом лерканидипина в полиморфной форме V и отфильтровывание твердых частиц; и
высушивание твердых частиц с получением гидрохлорида лерканидипина по существу в полиморфной форме V.
19. Способ получения гидрохлорида аморфного лерканидипина, включающий (a) растворение гидрохлорида лерканидипина по существу в полиморфной форме V в органическом растворителе; и (b) выделение гидрохлорида аморфной формы лерканидипина.
20. Способ получения гидрохлорида аморфного лерканидипина, включающий (a) растворение по существу чистого гидрохлорида лерканидипина в органическом растворителе; (b) обработка раствора осветляющим веществом с получением осветленного раствора и (c) выделение аморфной формы гидрохлорида лерканидипина.
21. Способ по п.20, далее включающий
растворение по существу чистого гидрохлорида лерканидипина в первом спиртосодержащем растворителе с получением раствора;
обработка раствора активированным углем;
концентрирование раствора;
повторное растворение концентрированного раствора во втором спиртосодержащем растворителе;
добавление воды к раствору;
кристаллизация раствора; и
высушивание продукта стадии (f) с получением аморфной формы гидрохлорида лерканидипина.
22. Гидрохлорид лерканидипина, по существу свободный от 2-[N-(3,3-дифенилпропил)-N-метиламино]-1,1-диметилэтилпропилового диэфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.