ПРОСТАТОАССОЦИИРОВАННЫЕ АНТИГЕНЫ И ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СХЕМЫ НА ОСНОВЕ ВАКЦИН

1. Выделенный полипептид иммуногенного PSMA, аминокислотная последовательность которого имеет 90-99% идентичность с аминокислотами 15-750 человеческого PSMA из SEQ ID NO: 1 и содержит аминокислоты, по меньшей мере, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19 консервативных Т-клеточных эпитопов белка человеческого PSMA в соответствующих положениях.
2. Выделенный полипептид иммуногенного PSMA по п. 1, который содержит, по меньшей мере, 15, 16, 17, 18 или 19 консервативных Т-клеточных эпитопов белка человеческого PSMA.
3. Выделенный полипептид иммуногенного PSMA по п. 2, который имеет 94-97% идентичность с аминокислотами 15-750 консервативных Т-клеточных эпитопов PSMA из SEQ ID NO: 1.
4. Выделенный полипептид иммуногенного PSMA по п. 3, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3;
b) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5;
c) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7; и
d) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9.
5. Выделенный полипептид иммуногенного PSMA по п. 3, который состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из:
a) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3;
b) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5;
c) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7; и
d) аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9.
6. Композиция, содержащая выделенный полипептид иммуногенного PSMA или его функциональный вариант по любому из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Композиция по п. 6, дополнительно содержащая полипептид иммуногенного PSA.
8. Композиция по п. 7, где полипептид имуногенного PSA состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17.
9. Композиция по п. 8, где полипептид имуногенного PSA состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19.
10. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид имуногенного PSA по любому из пп. 1-5.
11. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность или ее вырожденный вариант, выбранную из группы, состоящей из:
a) нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 4;
b) нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 6;
c) нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 8; и
d) нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 10.
12. Плазмидный конструкт, содержащий выделенную молекулу нуклеиновой кислоты по п. 10 или 11.
13. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 10 или 11.
14. Композиция, содержащая выделенную молекулу нуклеиновой кислоты по п. 10 или 11, плазмидный конструкт по п. 12 или вектор по п. 13.
15. Композиция по п. 14, дополнительно содержащая выделенную молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует полипептид иммуногенного PSA, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17 или аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19.
16. Композиция по п. 15, дополнительно содержащая молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует белок человеческого PSCA.
17. Композиция по п. 16, которая является вакцинной композицией.
18. Способ ингибирования аномальной клеточной пролиферации у млекопитающих, включающий введение млекопитающему эффективного количества композиции по любому из пп. 6-9 или 14-17.
19. Способ индукции иммунного ответа у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества композиции по любому из пп. 6-9 или 14-17.
20. Способ лечения рака предстательной железы у человека, включающий введение указанному человеку эффективного количества композиции по любому из пп. 6-9 или 14-17.
21. Способ усиления терапевтического эффекта вакцины для лечения опухолевого заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, получающему вакцину, (1) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммуноугнетающего клеточного ингибитора и (2) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммунноэффекторного клеточного энхансера.
22. Способ усиления иммуногенности вакцины для лечения опухолевого заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, получающему вакцину,
(1) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммуноугнетающего клеточного ингибитора и (2) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммунноэффекторного клеточного энхансера.
23. Способ по любому из пп. 21-22, в котором млекопитающим является человек.
24. Способ по п. 23, в котором опухолевым заболеванием является рак.
25. Способ по п. 24, в котором, по меньшей мере, один иммуноугнетающий клеточный ингибитор выбирают из ингибитора протеинкиназы, ингибитора СОХ-2 или ингибитора PDE5, и где, по меньшей мере, один иммунноэффекторный клеточный энхансер выбирают из ингибитора CTLA-4, агониста CD40, агониста TLR, агониста 4-1 ВВ, агониста ОХ40, агониста GITR, антагониста PD-1 или антагониста PD-L1.
26. Способ по п. 25, в котором:
1) ингибитор протеинкиназы выбирают из группы, состоящей из иматиниба, сорафениба, лапатиниб, зактима МР-412, дазатиниба, лестауртиниба, лапатиниба, сунитиниба малата, акситиниба, эрлотиниба, гефитиниба, босутиниба, темсиролимуса и нилотиниба;
2) ингибитор CTLA-4 выбирают из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба;
3) агонист CD40 является антителом к CD40, выбранным из группы, состоящей из G28-5, mАb89, ЕА-5, S2C6, СР870893 и дацетузумаба; и
4) агонист TLR является олигонуклеотидом CpG, выбранным из группы, состоящей из
CpG24555, CpG10103, CpG7909 и CpG1018.
27. Способ по п. 26, в котором, по меньшей мере, один иммуноугнетающий клеточный ингибитор является ингибитором протеинкиназы и где, по меньшей мере, один иммунноэффекторный клеточный энхансер является ингибитором CTLA-4.
28. Способ по п. 27, в котором ингибитор протеинкиназы выбирают из сорафениба, дазатиниба, иматиниба, акситиниба или сунитиниба маната, и где ингибитором CTLA-4 является тремелимумаб.
29. Способ по п. 28, в котором ингибитором протеинкиназы является сунитиниба малат, вводимый перорально в количестве приблизительно 1-25 мг/доза, а тремелимумаб вводят внутрикожно или подкожно в количестве 10-150 мг/доза.
30. Способ по п. 29, дополнительно содержащий второй иммунноэффекторный клеточный энхансер, где иммунноэффекторным клеточным энхансером является агонист TLR, выбранный из CpG24555, CpG10103, CpG7909, CpG1018 или CpG1018.
31. Способ лечения опухолевого заболевания у человека, включающий введение человеку (1) эффективного количества вакцины, (2) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммуноугнетающего клеточного ингибитора и (3) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммунноэффекторного клеточного энхансера, где вакцина способна вызывать иммунную реакцию на опухолеассоциированный антиген, связанный с опухолевым заболеванием.
32. Способ по п. 31, в котором опухолевым заболеванием является рак простаты.
33. Способ по п. 32, в котором вакцина содержит молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид иммуногенного PSMA, выбранный из группы, состоящей из:
1) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9;
2) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности 4-739 из SEQ ID NO: 3;
3) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности 4-739 из SEQ ID NO: 5; и
4) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности 4-739 из SEQ ID NO: 7.
34. Способ по п. 33, в котором выделенная молекула нуклеиновой кислоты содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1) нуклеотидной последовательности, содержащей нуклеотиды 1-2217 из SEQ ID NO: 4;
2) нуклеотидной последовательности, содержащей нуклеотиды 10-2217 из SEQ ID NO: 6;
3) нуклеотидной последовательности, содержащей нуклеотиды 10-2217 из SEQ ID NO: 8; и
4) нуклеотидной последовательности, содержащей нуклеотиды 10-2217 из SEQ ID NO: 10, или вырожденный вариант любой из нуклеотидных последовательностей.
35. Способ по п. 33, в котором вакцина дополнительно содержит молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид иммуногенного PSA, где полипептид иммуногенного PSA выбирают из группы, состоящей из:
1) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или аминокислоты 4-240 из SEQ ID NO: 17;
2) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17 или аминокислот 4-240 из SEQ ID NO: 17;
3) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19 или аминокислоты 4-281 из SEQ ID NO: 19; и
4) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19 или аминокислот 4-281 из SEQ ID NO: 19.
36. Способ по п. 35, в котором вакцина дополнительно содержит молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид человеческого PSCA.
37. Способ по п. 36, в котором полипептидом иммуногенного PSCA является непроцессированный человеческий PSCA.
38. Способ по п. 32, в котором вакцина содержит мультиантигенный конструкт, кодирующий, по меньшей мере, два полипептида иммуногенного РАА, выбранные из группы, состоящей из полипептида иммуногенного PSMA, полипептида иммуногенного PSA и полипептида иммуногенного PSCA.
39. Способ по п. 32, в котором вакцина содержит мультиантигенный конструкт, кодирующий, по меньшей мере, три полипептида иммуногенного РАА, выбранные из группы, состоящей из полипептида иммуногенного PSMA, полипептида иммуногенного PSA и полипептида иммуногенного PSCA.
40. Способ по п. 38 или 39, в котором полипептид иммуногенного PSMA выбирают из группы, состоящей из:
1) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9;
2) полипептида, состоящего из аминокислот 4-739 из SEQ ID NO: 3;
3) полипептида, состоящего из аминокислот 4-739 из SEQ ID NO: 5; и
4) полипептида, состоящего из аминокислот 4-739 из SEQ ID NO: 7, где полипептид иммуногенного PSA выбирают из группы, состоящей из:
1) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или аминокислоты 4-240 из SEQ ID NO: 17;
2) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:17 или аминокислот 4-240 из SEQ ID NO: 17;
3) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19 или аминокислоты 4-281 из SEQ ID NO: 19; и
4) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19 или аминокислот 4-281 из SEQ ID NO: 19; и
где полипептидом иммуногенного PSCA является непроцессированный человеческий PSCA.
41. Способ по п. 40, в котором, по меньшей мере, один иммуноугнетающий клеточный ингибитор выбирают из ингибитора протеинкиназы, ингибитора СOХ-2 или ингибитора PDE5, и где, по меньшей мере, один иммунноэффекторный клеточный энхансер выбирают из ингибитора CTLA-4, агониста CD40, агониста TLR, агониста 4-1 ВВ, агониста ОХ40, агониста GITR, антагониста PD-1 или антагониста PD-L1.
42. Способ по п. 25, в котором
1) ингибитор протеинкиназы выбирают из группы, состоящей из иматиниба, сорафениба, лапатиниб, зактима МР-412, дазатиниба, лестауртиниба, лапатиниба, сунитиниба малата, акситиниба, эрлотиниба, гефитиниба, босутиниба, темсиролимуса и нилотиниба;
2) ингибитор CTLA-4 выбирают из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба;
3) агонист CD40 является антителом к CD40, выбранным из группы, состоящей из G28-5, mAb89, ЕА-5, S2C6, СР870893 и дацетузумаба; и
4) агонист TLR является олигонуклеотидом CpG, выбранным из группы, состоящей из CpG24555, CpG10103, CpG7909 и CpG1018.
43. Способ по п. 42, в котором, по меньшей мере, одним иммуноугнетающим клеточным ингибитором является ингибитор протеинкиназы и где, по меньшей мере, одним иммунноэффекторным клеточным энхансером является ингибитор CTLA-4.
44. Способ по п. 43, в котором ингибитор протеинкиназы выбирают из сорафениба, дазатиниба, иматиниба, акситиниба или сунитиниба малата, и где ингибитором CTLA-4 является тремелимумаб.
45. Способ по п. 44, в котором ингибитором протеинкиназы является сунитиниба малат, вводимый перорально в количестве приблизительно 1-25 мг/доза, а тремелимумаб вводят внутрикожно или подкожно в количестве 10-150 мг/доза.
46. Способ по п. 44, в котором ингибитором протеинкиназы является акситиниб, вводимый перорально в количестве приблизительно 1, 2, 3, 4 или 5 мг/доза дважды в сутки, а тремелимумаб вводят внутрикожно или подкожно в количестве 10-150 мг/доза.
47. Способ по п. 45 или 46, дополнительно содержащий второй иммунноэффекторный клеточный энхансер, где иммунноэффекторным клеточным энхансером является агонист TLR, выбранный из CpG24555, CpG10103, CpG7909, CpG1018 или CpG1018
48. Способ по п. 47, в котором вакциной является ДНК-вакцина и где вакцину и агонист TLR вводят в смеси с помощью электропорации.