Новые горизонты в профилактике обострений хронической обструктивной болезни легких

Новые горизонты в профилактике обострений хронической обструктивной болезни легких

И.В. Лещенко

Статья посвящена вопросам профилактики обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), включая немедикаментозные методы и лекарственную терапию. Среди немедикаментозных методов обращается внимание на значение физической активности и нутритивного статуса при ХОБЛ. Подчеркивается роль длительнодействующих бронходилататоров в предупреждении обострений ХОБЛ, в частности фиксированных комбинаций длительнодействующих Р2-агонистов и М-холинолитиков. Показано место ингаляционных глюко-кортикостероидов (ИГКС) и ингибиторов фосфодиэстеразы-4 в профилактике обострений заболевания. В статье также нашли отражение новые данные по текущим многоцентровым исследованиям по применению при ХОБЛ тройных комбинаций - ИГКС, длительнодействующих Р2-агонистов и М-холинолитиков.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, профилактика обострений, реабилитация, медикаментозная терапия, бронходилататоры.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, в последние десятилетия привлекающее внимание ученых, практических врачей, медицинской общественности. Несмотря на принятие по инициативе Всемирной организации здравоохранения рамочной конвенции по борьбе против табака и антитабачного закона в Российской Федерации, широкие образовательные программы для медицинских работников, появление на фармацевтическом рынке новых лекарственных препаратов, смертность при ХОБЛ продолжает увеличиваться и в ближайшие годы займет 3-е место, сразу после смертности от сердечно-сосудистой патологии и цереброваскулярных болезней [1].

Основные цели лечения ХОБЛ

В соответствии с Глобальной инициативой по хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease, GOLD 2016) и Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ХОБЛ [2, 3] выделяют следующие цели лечения при стабильном течении ХОБЛ.

Игорь Викторович Лещенко - докт. мед. наук, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО "Уральский государственный медицинский университет" МЗ РФ, научный руководитель клиники ООО "Медицинское объединение "Новая больница", Екатеринбург.

Контактная информация: leshhcenkoiv@mail.ru

А. Снижение выраженности симптомов болезни, включающее:

• облегчение симптомов;

• улучшение переносимости физических нагрузок;

• улучшение качества жизни.

Б. Снижение риска прогрессирования ХОБЛ:

• предотвращение прогрессирования заболевания;

• предотвращение и лечение обострений;

• предотвращение смертельных исходов.

Наиболее частым поводом для обращения к врачу больного с предполагаемым диагнозом ХОБЛ служит появление "новых" жалоб или усиление "знакомых" для пациента симптомов, таких как увеличение отделения мокроты, появление (усиление) "гнойности" мокроты, усиление одышки, которые нередко сопровождаются повышением температуры тела [4]. Пациенты с наличием симптомов вне зависимости от времени суток имеют худший прогноз и худшее качество жизни (общее самочувствие, развитие депрессии, тревожности, качество сна) [5].

Следовательно, основными задачами, стоящими перед лечащим врачом, являются влияние на симптомы заболевания и предотвращение обострений ХОБЛ.

О значении выраженности симптомов ХОБЛ свидетельствуют результаты сравнительных исследований по оценке выживаемости больных ХОБЛ в зависимости от степени бронхиальной обструкции (стадия 1-4 по GOLD 2007) и риска

12 3 4

Срок наблюдения, годы

— GOLD 1 — GOLD 2 —GOLD 3 —GOLD 4

1,0 0,9

g 0,8 о

S

ID

a 0,7

И 0,6

0,5 0,4

0 1 2 3 4 5

Срок наблюдения, годы

— GOLD A — GOLD В — GOLD С — GOLD D

Рис. 1. Выживаемость больных ХОБЛ в зависимости от степени бронхиальной обструкции (а - стадия 1-4 по GOLD 2007) и риска обострений/выраженности симптомов (б - группа A-D по GOLD 2011) [6].

обострений/выраженности симптомов (группа A-D по GOLD 2011), приведенные на рис. 1 [6].

Из представленных данных следует, что выживаемость при ХОБЛ хуже в группе B, чем в группе C, т.е. у больных с выраженными симптомами, несмотря на относительно сохранный объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) (>50% от должной величины), по сравнению с пациентами с невыраженными симптомами, но с низким ОФВх (<50% от должной величины).

Возможен ли контроль при ХОБЛ? Понятие контроля ХОБЛ включает поддержание состояния пациента с минимальным влиянием заболевания на повседневную активность (принимая во внимание тяжесть течения ХОБЛ). Оптимальный контроль ХОБЛ определяется следующими критериями [7]:

• минимальным воздействием ХОБЛ на человека в соответствии с исходной тяжестью заболевания (симптомы заболевания не выражены);

• стабильностью состояния, т.е. отсутствием значимого клинического ухудшения и отсутствием обострений в течение по крайней мере последних 3 мес.

Контроль симптомов заболевания может помочь лучше оценить состояние пациента, его ответ на лечение, обеспечить предупреждение обострений и замедлить прогрессирование ХОБЛ [8].

Составляя план лечения больного ХОБЛ, лечащий врач должен предусмотреть немедикаментозные и медикаментозные методы. Для всех пациентов независимо от тяжести заболевания следует рекомендовать немедикаментозные методы лечения: антиникотиновые программы, кинезитерапию, вакцинацию против гриппа и,

по показаниям, вакцинацию против пневмококковой инфекции [2, 3].

Реабилитация больных ХОБЛ

Прежде чем перейти к вопросам медикаментозной терапии, целесообразно подчеркнуть роль физической активности и нутритивного статуса в системном воспалении при ХОБЛ. Ранее в статье обращалось внимание на значение симптомов в прогнозе ХОБЛ [6]. Больные ХОБЛ уже на ранних стадиях болезни испытывают одышку при физической нагрузке, что частично объясняет снижение физической активности у этой категории больных [9]. Это связано с такими физиологическими механизмами, как повышение сопротивления малых дыхательных путей, приводящее к раннему закрытию просвета бронхов, образованию "воздушных ловушек" и динамической гиперинфляции. Нарушения функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ приводят к повышению работы дыхательной мускулатуры и про-грессированию вентиляционных нарушений, одышки при нагрузках и снижению толерантности к нагрузкам [10]. Таким образом, нарушение вентиляции легких и механики дыхания может способствовать преждевременному "старению легких" и истощению физиологических возможностей организма при меньшей интенсивности нагрузок в сравнении с контролем [10]. Все пациенты с ХОБЛ вне зависимости от степени тяжести получают позитивные результаты от тренировочных программ [11]. Установлено снижение уровней маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ под влиянием физической нагрузки (рис. 2) [12].

Таблица 1. Фиксированные комбинации ДДАХП и ДДБА, рекомендованные для лечения больных ХОБЛ и зарегистрированные в РФ

Действующие вещества Разовая доза, мкг Средство доставки Торговое название

Тиотропий/олодатерол 5/5 Респимат Спиолто

Гликопирроний/индакатерол 50/110 Бризхалер Ультибро

Умеклидиний/вилантерол 62,5/25 Эллипта Аноро

Примечание. Кратность применения каждой комбинации - 1 раз в сутки.

Диетический паттерн является важным фактором профилактики развития ХОБЛ. Установлено снижение риска развития ХОБЛ у лиц, придерживающихся диеты высокой категории, богатой фруктами и овощами, включающей красное вино и зеленый чай, или находящихся на средиземноморской диете, по сравнению с людьми, употребляющими преимущественно мясные блюда, продукты из очищенного зерна, сладости - так называемая "западная" диета, или диета низкого качества [13].

Потенциальный защитный эффект овощей и фруктов, возможно, связан с высокой концентрацией антиоксидантов (например, витаминов С и Е), а также витамина А [14]. Предполагается, что витамин Е не только защищает полиненасыщенные жирные кислоты в клеточных мембранах от оксидативного повреждения, но и представляет основную антиоксидантную защиту мембран от повреждения [15]. Показано, что большее употребление пищевых волокон ассоциируется со снижением риска ХОБЛ [16], что может быть связано с их противовоспалительным и антиоксидантным действием [17].

Медикаментозная терапия ХОБЛ

Медикаментозная терапия ХОБЛ назначается с целью профилактики и контроля симптомов заболевания, улучшения функции легких, сокращения частоты и тяжести обострений, улучшения общего состояния и повышения толерантности к физической нагрузке. Выбор лекарственной терапии зависит от выраженности симптомов, степени ограничения воздушного потока, риска обострений и сопутствующих заболеваний [2, 3]. В результате лечения возможно снижение выраженности симптомов, риска обострений, замедление снижения ОФВ1 и темпов прогрессиро-вания ХОБЛ.

В настоящее время длительнодействующие бронходилататоры (ДДБД) являются основными лекарственными препаратами для регулярной терапии больных ХОБЛ [2, 3]. Появление фиксированных комбинаций длительнодействующих антихолинергических препаратов (ДДАХП) и длительнодействующих Р2-агонистов (ДДБА) укрепило значение регулярной терапии ДДБД для воздействия и на симптомы заболевания, и на частоту обострений ХОБЛ (табл. 1).

Согласно последней программе GOLD 2017, применение фиксированных комбинаций ДДАХП/ДДБА рекомендуется больным ХОБЛ с выраженными симптомами (группы В и D) неза- ф

висимо от величины ОФВ1 и пациентам с невыраженными симптомами, но низкими значениями ОФВ1 (<50% от должного) и повторными обострениями (группа С) [18].

Возможные механизмы предотвращения обострений ХОБЛ под действием ДДБД нашли отражение на рис. 3 [19].

м

Он

и л D

О) «

о о. рь

5 г

4 -

3 -

2 -

4

5

ч я

л s

CD Ш О

£

5 г

4 -

3 -

2 -

2,61*

<3626 3626-4997 4998-6885 >6885

<3626 3626-4997 4998-6885 >6885

Число шагов в день

Число шагов в день

Рис. 2. Влияние физической активности на маркеры системного воспаления у больных ХОБЛ. а - уровень С-реактивного белка (СРБ) в крови (п = 171, * р = 0,020). б - уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) в крови (п = 171, * р = 0,044) [12].

Таблица 2. Эффективность фиксированных комбинаций ДДАХП/ДДБА в сравнении с монотерапией ДДАХП (тиотропием) у больных ХОБЛ

Влияние на конечные точки в сравнении с тиотропием Тиотропий/олодатерол Умеклидиний/вилантерол Гликопирроний/индакатерол

Минимальный ОФВ1 Доказано преимущество [23-25] Доказано преимущество [22, 28, 29] Доказано преимущество [32-34]

Одышка Доказано преимущество [25] Нет преимущества [29] Доказано преимущество [32, 35, 36]

Качество жизни Доказано преимущество [23, 25] Нет преимущества [29-31] Доказано преимущество [32]

Переносимость физической нагрузки Доказано преимущество [26] Нет преимущества [29] Нет преимущества [37]

Обострения средней и тяжелой степени Нет преимущества [23] Нет преимущества [22, 31] Нет преимущества [38]

Гиперинфляция легких Доказано преимущество [24] Нет данных Нет преимущества [37]

Риск клинически значимого ухудшения Доказано преимущество [27] Нет данных Нет данных

Одним из вопросов, стоящих перед лечащим врачом, является определение объема регулярной терапии для больного ХОБЛ. К сожалению, распределение больных в соответствии с современной классификацией ХОБЛ на 4 группы (А, В, С, D) согласно тяжести течения заболевания и частоты обострений не дает конкретного ответа на этот вопрос [2, 3]. В то же время очевидно, что для достижения клинического успеха в лечении больных ХОБЛ необходимо воздействие на симптомы болезни (кашель, отделение мокроты, одышка), что наряду с предотвращением обострений является основной целью лечения ХОБЛ.

В последней редакции программы GOLD 2017 подчеркивается значение выраженности симптомов заболевания и частоты обострений при выборе фармакологической терапии ХОБЛ стабильного течения: "Лечение ХОБЛ должно быть персонализированным, у каждого конкретного пациента необходимо пересматривать объем фармакотерапии как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения в зависимости от клинической ситуации" [18].

Длительнодействующие бронходилататоры

Длительнодействующие бронходилататоры способны уменьшать симптомы, а также предупреждать развитие обострений ХОБЛ. При этом ДДАХП, в частности тиотропий, более эффективно снижают риск обострений по сравнению с ДДБА [20-22].

В программе GOLD 2017 больным ХОБЛ с нечастыми обострениями рекомендуется стартовая терапия одним бронхолитиком длительного действия [18]. У пациентов с нечастыми обострениями (группа В) нет достоверных доказательств преимущества одного из классов ДДБД, поэтому выбор между ДДБА и ДДАХП может зависеть от индивидуальной эффективности у конкретного пациента [18]. У пациентов с частыми обост-

рениями в анамнезе, но невыраженными симптомами (группа С) начинать терапию следует с ДДАХП, так как этот класс препаратов показал преимущества перед ДДБА по снижению риска обострений ХОБЛ [18].

Эффективность фиксированных комбинаций ДДАХП/ДДБА при лечении больных ХОБЛ установлена в многочисленных исследованиях, где было выявлено улучшение функциональных показателей, симптомов и качества жизни [22-38], хотя влияние отдельных комбинаций на различные клинические параметры оказалось неодинаковым (табл. 2).

Когда назначать двойную комбинацию ДДБД при ХОБЛ? Ответ на этот практический вопрос обоснован в исследованиях, в которых показано снижение физической активности у больных ХОБЛ уже на ранних стадиях заболевания, что коррелирует с наибольшей скоростью снижения ОФВХ также на ранних стадиях [39-41]. В этом отношении заслуживает внимания ретроспективный анализ крупного (п = 5162) исследова-

мл О

ФОЕ

ООЛ

-100 -200 -300 -400 -500 -600 -700 -800

-495*

-605*

(б) мтт мл

100 50 О

-50 -100 -150 -200 -250 -300 -350

ФОЕ

ООЛ

-166*

-358*

:

Плацебо I Тиотропий I Тиотропий/олодатерол

Рис. 4. Влияние фиксированной комбинации тиотропий/олодатерол на показатели гиперинфляции легких (п = 143) [24]. а - 2 ч 30 мин после ингаляции. б - 22 ч 30 мин после ингаляции. ООЛ - остаточный объем легких, ФОЕ - функциональная остаточная емкость легких. * р < 0,05 - тиотропий/олодатерол в сравнении с плацебо и тиотропием.

ния TONADO [42]. Прирост минимального ОФВ1 по сравнению с исходными показателями при терапии комбинацией тиотропий/олодатерол был более выраженным по сравнению с монотерапией тиотропием у больных ХОБЛ со стадией 2 по GOLD (прирост ОФВ1 больше на 61 мл), а у пациентов со стадиями 3 и 4 - на 69 и 42 мл соответственно [42]. Положительная динамика ОФВ1 коррелировала с улучшением качества жизни на 24-й неделе лечения, определяемого по респираторному вопроснику клиники святого Георгия (St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ). Обобщенные результаты динамики ОФВ1 и качества жизни, полученные в исследованиях TONADO 1 и 2, показаны в табл. 3.

В исследовании VIVACITO прирост ОФВ1 на протяжении суток под влиянием фиксированной комбинации тиотропий/олодатерол сопровождался уменьшением гиперинфляции легких, что выражалось в достоверном по сравнению с плацебо и с монотерапией тиотропием уменьшении функциональной остаточной емкости и оста-

Таблица 3. Динамика ОФВ1 и качества жизни через 24 нед лечения комбинацией тиотропий/олодатерол у больных ХОБЛ стадии 2-4 в исследованиях TONADO 1 и 2 [42]

Показатель По сравнению с исходным уровнем По сравнению с тиотропием

Прирост максимального ОФВ1, мл 256 и 268 117 и 103

Прирост минимального ОФВ1, мл 136 и 145 71 и 50

Улучшение качества жизни, баллы 6,8 1,2

точного объема легких через 6 нед лечения [24]. Превосходство комбинации тиотропий/олодатерол над монотерапией тиотропием проявлялось как на пике действия препарата (через 2,5 ч после ингаляции), так и перед приемом очередной дозы препарата (рис. 4).

Регресс гиперинфляции легких при лечении комбинацией тиотропий/олодатерол сопровождался уменьшением одышки по шкале TDI по сравнению с монотерапией тиотропием на 43% у больных ХОБЛ стадии 2 (р = 0,03) и на 64% у больных ХОБЛ стадии 3 (р < 0,0001) (исследования OTEMTO 1 и 2, n = 1621) [25].

Снижение риска обострений ХОБЛ и других неблагоприятных исходов - одна из основных целей лечения больных ХОБЛ [2, 3, 19]. В этой связи особенно актуальны результаты post hoc анализа исследования TONADO [23], где у больных категории В было показано снижение риска прогрессирования (клинически значимого ухудшения) ХОБЛ в результате лечения комбинацией тиотропий/олодатерол на 35% по сравнению с тиотропием [27]. Компонентами этой композитной конечной точки были: снижение минимального ОФВХ на 100 мл, ухудшение качества жизни по SGRQ на 4 балла, тяжелое обострение и летальный исход.

Совет экспертов Российского респираторного общества определил показания для стартовой терапии комбинацией тиотропий/олодатерол при ХОБЛ, суть которых состоит в приоритетном назначении комбинации ДДАХП/ДДБА больным с выраженными симптомами уже на ранних стадиях заболевания [43].

Ингаляционные глюкокортикостероиды

В течение последних лет активно обсуждается вопрос о целесообразности применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) у больных ХОБЛ. Согласно программе GOLD 2017, двойная бронходилатация с помощью ДДАХП/ДДБА является приоритетной по сравнению с ИГКС/ДДБА в профилактике обострений и влиянии на другие клинические исходы у пациентов с наиболее неблагоприятным прогнозом (группа D). Больным с частыми обострениями в качестве терапии первого выбора рекомендуется назначение комбинации ДДАХП/ДДБА. В этой связи ИГКС/ДДБА более не являются препаратами первого ряда, за исключением пациентов, у которых наряду с ХОБЛ имеются признаки бронхиальной астмы [18].

Основанием для данного заключения послужил ряд исследований, посвященных сравнению эффективности и безопасности фиксированных комбинаций ДДБД и ИГКС/ДДБА.

В перекрестном исследовании ENERGITO (n = 229) продемонстрировано выраженное и стабильное преимущество комбинации тиотро-пий/олодатерол по сравнению с ИГКС/ДДБА (салметерол/флутиказон) по влиянию на ОФВ1 на протяжении 24 ч (рис. 5) [44].

В исследовании FLAME (n = 3362, 75% пациентов - группа D, продолжительность 52 нед) оценивалось влияние на частоту обострений комбинации ДДАХП/ДДБА индакатерол/гли-копирроний в сравнении с комбинацией салметерол/флутиказон [45]. Назначение двойного брон-ходилататора привело к снижению риска всех обострений на 11% (р = 0,003) и риска среднетя-желых/тяжелых обострений на 17% (р < 0,001) по сравнению с ИГКС/ДДБА. Это сопровождалось увеличением времени до развития первого среднетяжелого/тяжелого обострения на 22% (р < 0,001) и улучшением качества жизни по SGRQ. В плане безопасности отмечена достоверно меньшая частота пневмоний в группе индакате-рола/гликопиррония (3,2 vs 4,8%, р = 0,02).

Следует отметить и ограничения исследования FLAME: среди больных группы D подавляющее большинство составляли лица с редкими обострениями в анамнезе, и только около 20% имели два и более обострений в предшествующий год. При проведении дополнительного анализа частоты всех обострений у пациентов с двумя и более обострениями в анамнезе превосходства комбинации ДДАХП/ДДБА не было выявлено.

Эксперты обсуждают также факторы, позволяющие прогнозировать эффект от добавления ИГКС и, наоборот, возможность их безопасной отмены. Если в исследовании WISDOM показана возможность полной отмены ИГКС из состава

ч Я

т ©

о

U О р. N А 1=1

350 300 250 200 150 100 50 0

317*

244*

192

188

172

162 159

132

129

ОФВ,

ОФВ,

ОФВ,

Тиотропий/олодатерол 5/5 мкг

Флутиказон/салметерол 500/100 мкг/сут

Флутиказон/салметерол 1000/100 мкг/сут

Рис. 5. Влияние комбинации тиотропий/олодатерол и комбинации салметерол/флутиказон на прирост ОФВ1 в течение 24 ч [44]. * p < 0,0001 vs флутиказон/салметерол 500/100 и 1000/100 мкг/сут.

тройной терапии без увеличения риска обострений ХОБЛ, то при post hoc анализе этого исследования было отмечено увеличение риска среднетяжелых и тяжелых обострений после отмены ИГКС у пациентов с эозинофилией крови >300 клеток/мкл [46]. В исследовании FLAME превосходство индакатерола/гликопиррония над ИГКС/ДДБА не зависело от исходного уровня эозинофилов, однако в качестве порогового уровня для разделения между группами принималось их содержание в крови 2%, что в абсолютном выражении составляет нормальную величину (референтные значения 1-5%, или 120-350 клеток/мкл), при этом в исследование не включались пациенты с содержанием эозино-филов в крови 6% и более [45].

Авторы программы GOLD 2017 считают, что для подтверждения показаний к применению ИГКС у больных ХОБЛ необходимы дальнейшие исследования.

Тройные комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХП

Рассматривая новые горизонты базисной терапии в профилактике обострений ХОБЛ, нельзя не остановиться на тройных комбинациях ИГКС, ДДБА и ДДАХП. Такие комбинации лекарственных средств могут применяться в базисной терапии больных ХОБЛ с частыми обострениями и выраженными симптомами (группа D по классификации GOLD 2016). Однако имеющиеся в настоящее время сведения

Таблица 4. Тройные комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХП в некоторых исследованиях III фазы при ХОБЛ [49-51]

Препарат(производитель) Дозирование, тип ингалятора Препараты сравнения Предварительные результаты

Флутиказона фуроат/вилантерол/умеклидиний

БДП/формотерол/гликопирроний (Chiesi) 100/6/12,5 мкг 2 раза в сутки, ДАИ

исследование TRIDENT БДП/формотерол | ОФВ1

исследование TRILOGY БДП/формотерол | обострений на 23%

исследование TRINITY Тиотропий БДП/формотерол + тиотропий | обострений на 20% | ОФВ1 | качества жизни

Обозначения: БДП - беклометазона дипропионат, ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор, ДПИ - дозированный порошковый ингалятор.

об эффективности тройной комбинации по предупреждению тяжелых обострений у больных тяжелой ХОБЛ неоднозначны. Добавление комбинации будесонид/формотерол (320/9 мкг 2 раза в сутки) к терапии тиотропием достоверно чаще предотвращало развитие тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с монотерапией тиотропи-ем [47], но комбинация салметерол/флутиказон (500/50 мкг 2 раза в сутки) в сочетании с тио-тропием аналогичный результат не подтвердила [48]. В эти исследования включались больные, у которых в анамнезе имели место обострения, требующие назначения антибиотиков и/или системных глюкокортикостероидов.

В настоящее время проводится целый ряд клинических исследований комбинаций ИГКС/ДДБА/ДДАХП, направленных на изучение эффективности и безопасности тройных комбинаций по сравнению с другими вариантами регулярной терапии ХОБЛ. В некоторых из этих исследований одной из конечных точек является оценка влияния тройных комбинаций на обострения ХОБЛ, а их предварительные результаты приведены в табл. 4.

Следует отметить, что до настоящего времени не опубликованы результаты запланированных

исследований, в которых тройные комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХП сравнивались бы по эффективности с фиксированными комбинациями двух бронходилататоров длительного действия (ДДБА/ДДАХП) у больных ХОБЛ.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4

Ингибитор фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт обладает противовоспалительным действием и снижает частоту среднетяжелых и тяжелых обострений у пациентов с тяжелым течением бронхитического фенотипа ХОБЛ и обострениями в анамнезе [52]. Рофлумиласт снижает риск тяжелых обострений и госпитализаций у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ, получающих как ИГКС/ДДБА, так и ИГКС/ДДБА/ДДАХП [53]. Результаты исследования REACT доказали, что добавление рофлумиласта к тройной терапии ИГКС/ДДБА/ДДАХП дополнительно снижает частоту тяжелых обострений и госпитализаций у больных ХОБЛ на 24% [54].

Чем мы лечим больных ХОБЛ в настоящее время?

Насколько отечественные практические пульмонологи в вопросах лечения ХОБЛ следу-

ИГКС/ДДБА 1,7%

ИГКС/ДДБА/ДДАХП __

ДДБА/ДДАХП 16,9%

ИГКС/ДДБА/ДДАХП 13,5%

Рис. 6. Частота выписки ингаляционных препаратов для постоянной терапии больных ХОБЛ средней тяжести (стадия 2 по GOLD) (n = 149) пульмонологами "Новой больницы" (n = 60) (а) и районными пульмонологами (n = 89) (б).

ДДБА/ДДАХП 13,8%

- ДДАХП 5,4% ИГКС/ДДБА 2,1%

ИГКС/ДДБА/ДДАХП 78,7%

ДДБА/ДДАХП 13,6%

ДДБА 1,6%

ИГКС/ДДБА 11,2%

ИГКС/ДДБА/ДДАХП 59,2%

Рис. 7. Частота выписки ингаляционных препаратов для постоянной терапии больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ (стадия 3-4 по GOLD) (n = 219) пульмонологами "Новой больницы" (n = 94) (а) и районными пульмонологами (n = 125) (б).

ют международным и национальным рекомендациям? На рис. 6 и 7 представлены данные по распределению препаратов для постоянной терапии ХОБЛ, назначаемых пульмонологами в центре хронических обструктивных заболеваний легких Медицинского объединения "Новая больница" г. Екатеринбурга и районными пульмонологами г. Екатеринбурга.

При лечении больных ХОБЛ средней тяжести в специализированном центре предпочтение отдается комбинации ДДБА/ДДАХП (56,7% всех назначений), что связано с большим числом больных, которые направляются на консультацию в центр с выраженными симптомами. Больным, находящимся под наблюдением у районных пульмонологов, комбинации ДДБА/ДДАХП назначались в 17% случаев, а в 52% использовалась монотерапия ДДАХП или ДДБА.

При тяжелой ХОБЛ обращает на себя внимание значительная частота назначения тройных комбинаций ИГКС/ДДБА/ДДАХП как врачами специализированного центра (79%), так и районными пульмонологами (59%). Частое использование тройной комбинации пульмонологами может быть связано с тем, что специалисты консультируют наиболее тяжелых больных ХОБЛ (по направлению терапевтов или обращающихся на прием самостоятельно).

В заключение следует подчеркнуть, что успехов в лечении ХОБЛ и профилактике обострений заболевания можно достичь только при условии ранней диагностики и своевременного начала немедикаментозной и активной лекарственной терапии.

Список литературы

1. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., Abraham J., Adair T., Aggarwal R., Ahn S.Y., Alvarado M., Anderson H.R., Anderson L.M., Andrews K.G., Atkinson C., Baddour L.M., Barker-Collo S., Bartels D.H., Bell M.L., Benjamin E.J., Bennett D., Bhalla K., Bikbov B.,

Bin Abdulhak A., Birbeck G., Blyth F., Bolliger I., Boufous S., Bucello C., Burch M., Burney P., Carapetis J., Chen H., Chou D., Chugh S.S., Coffeng L.E., Colan S.D., Colquhoun S., Colson K.E., Condon J., Connor M.D., Cooper L.T., Corriere M., Cortinovis M., de Vaccaro K.C., Couser W., Cowie B.C., Criqui M.H., Cross M., Dabhadkar K.C., Dahodwala N., De Leo D., Degenhardt L., Delossantos A., Denenberg J., Des Jarlais D.C., Dharmaratne S.D., Dorsey E.R., Driscoll T., Du-ber H., Ebel B., Erwin P.J., Espindola P., Ezzati M., Feigin V., Flaxman A.D., Forouzanfar M.H., Fowkes F.G., Franklin R., Fransen M., Freeman M.K., Gabriel S.E., Gakidou E., Gaspari F., Gillum R.F., Gonzalez-Medina D., Halasa Y.A., Haring D., Harrison J.E., Havmoeller R., Hay R.J., Hoen B., Hotez P.J., Hoy D., Jacobsen K.H., James S.L., Jasrasaria R., Jayaraman S., Johns N., Karthikeyan G., Kassebaum N., Keren A., Khoo J.P., Knowlton L.M., Kobusingye O., Ko-ranteng A., Krishnamurthi R., Lipnick M., Lipshultz S.E., Ohno S.L., Mabweijano J., MacIntyre M.F., Mallinger L., March L., Marks G.B., Marks R., Matsumori A., Matzo-poulos R., Mayosi B.M., McAnulty J.H., McDermott M.M., McGrath J., Mensah G.A., Merriman T.R., Michaud C., Miller M., Miller T.R., Mock C., Mocumbi A.O., Mokdad A.A., Moran A., Mulholland K., Nair M.N., Naldi L., Narayan K.M., Nasseri K., Norman P., O'Donnell M., Omer S.B., Ortblad K., Osborne R., Ozgediz D., Pahari B., Pandian J.D., Rivero A.P., Padilla R.P., Perez-Ruiz F., Perico N., Phillips D., Pierce K., Pope C.A. 3rd., Porrini E., Pourmalek F., Raju M., Rangana-than D., Rehm J.T., Rein D.B., Remuzzi G., Rivara F.P., Roberts T., De Leon F.R., Rosenfeld L.C., Rushton L., Sacco R.L., Salomon J.A., Sampson U., Sanman E., Schwebel D.C., Segui-Gomez M., Shepard D.S., Singh D., Singleton J., Sliwa K., Smith E., Steer A., Taylor J.A., Thomas B., Tleyjeh I.M., Towbin J.A., Truelsen T., Undurraga E.A., Venketasubra-manian N., Vijayakumar L., Vos T., Wagner G.R., Wang M., Wang W., Watt K., Weinstock M.A., Weintraub R., Wilkinson J.D., Woolf A.D., Wulf S., Yeh P.H., Yip P., Zabetian A., Zheng Z.J., Lopez A.D., Murray C.J., AlMazroa M.A., Mem-ish Z.A. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2095-2128.

2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2016. www.goldcopd.org Accessed December, 26, 2016.

3. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Лещенко И.В., Мещерякова Н.Н., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хро-

ф

нической обструктивной болезни легких. Пульмонология 2014; 3: 15-54.

4. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P., Hershfield E.S., Harding G.K., Nelson N.A. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106(2): 196-204.

5. Miravitlles M., Worth H., Soler Cataluña J.J., Price D., De Benedetto F., Roche N., Godtfredsen N.S., van der Molen T., Löfdahl C.G., Padullés L., Ribera A. Observational study to characterise 24-hour COPD symptoms and their relationship with patient-reported outcomes: results from the ASSESS study. Respir Res 2014; 15: 122.

6. Lange P., Marott J.L., Vestbo J., Olsen K.R., Ingebrigt-sen T.S., Dahl M., Nordestgaard B.G. Prediction of the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease, using the new GOLD classification: a study of the general population. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186(10): 975-981.

7. Soler-Cataluña J.J., Alcázar-Navarrete B., Miravitlles M. The concept of control of COPD in clinical practice. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 1397-1405.

8. Miravitlles M., Soler-Cataluña J.J., Calle M., Molina J., Almagro P., Quintano J.A., Riesco J.A., Trigueros J.A., Piñera P., Simón A., López-Campos J.L., Soriano J.B., Ancochea J.; Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Spanish COPD Guidelines (GesEPOC): pharmacological treatment of stable COPD. Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Arch Bronconeumol 2012; 48(7): 247-257.

9. Ofir D., Laveneziana P., Webb K.A., Lam Y.M., O'Don-nell D.E. Mechanisms of dyspnea during cycle exercise in symptomatic patients with GOLD stage I chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177(6): 622-629.

10. Chin R.C., Guenette J.A., Cheng S., Raghavan N., Amornput-tisathaporn N., Cortés-Télles A., Webb K.A., O'Donnell D.E. Does the respiratory system limit exercise in mild chronic obstructive pulmonary disease? Am J Respir Crit Care Med 2013; 187(12): 1315-1323.

11. Nici L., Donner C., Wouters E., Zuwallack R., Ambrosino N., Bourbeau J., Carone M., Celli B., Engelen M., Fahy B., Gar-vey C., Goldstein R., Gosselink R., Lareau S., MacIntyre N., Maltais F., Morgan M., O'Donnell D., Prefault C., Reardon J., Rochester C., Schols A., Singh S., Troosters T.; ATS/ERS Pulmonary Rehabilitation Writing Committee. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173(12): 1390-1413.

12. Moy M.L., Teylan M., Weston N.A., Gagnon D.R., Danilack V.A., Garshick E. Daily step count is associated with plasma C-reactive protein and IL-6 in a US cohort with COPD. Chest 2014; 145(3): 542-550.

13. Caballero A., Torres-Duque C.A., Jaramillo C., Bolívar F., Sanabria F., Osorio P., Orduz C., Guevara D.P., Maldonado D. Prevalence of COPD in five Colombian cities situated at low, medium, and high altitude (PREPOCOL study). Chest 2008; 133(2): 343-349.

14. Kanervisto M., Vasankari T., Laitinen T., Heliövaara M., Jousilahti P., Saarelainen S. Low socioeconomic status is associated with chronic obstructive airway diseases. Respir Med 2011; 105(8): 1140-1146.

15. Harik-Khan R.I., Fleg J.L., Wise R.A. Body mass index and the risk of COPD. Chest 2002; 121(2): 370-376.

16. Lamprecht B., Schirnhofer L., Kaiser B., Buist S., Studnic-ka M. Non-reversible airway obstruction in never smokers: results from the Austrian BOLD study. Respir Med 2008; 102(12): 1833-1838.

17. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M., Gillespie S., Burney P., Mannino D.M., Menezes A.M., Sullivan S.D., Lee T.A., Weiss K.B., Jensen R.L., Marks G.B., Gulsvik A., Nizankows-ka-Mogilnicka E.; BOLD Collaborative Research Group. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD

Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007; 370(9589): 741-750.

18. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2017. www.goldcopd.org Accessed, December, 26, 2016.

19. Wedzicha J.A., Decramer M., Seemungal T.A. The role of bronchodilator treatment in the prevention of exacerbations of COPD. Eur Respir J 2012; 40(6): 1545-1554.

20. Donohue J.F., Fogarty C., Lötvall J., Mahler D.A., Worth H., Yorgancioglu A., Iqbal A., Swales J., Owen R., Higgins M., Kramer B.; INHANCE Study Investigators. Once-daily bron-chodilators for chronic obstructive pulmonary disease: inda-caterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182(2): 155-162.

21. Vogelmeier C., Hederer B., Glaab T., Schmidt H., Rut-ten-van Mölken M.P., Beeh K.M., Rabe K.F., Fabbri L.M.; POET-COPD Investigators. Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 364(12): 1093-1103.

22. Decramer M.L., Chapman K.R., Dahl R., Frith P., Devouas-soux G., Fritscher C., Cameron R., Shoaib M., Lawrence D., Young D., McBryan D.; INVIGORATE investigators. Once-daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013; 1(7): 524-533.

23. Buhl R., Maltais F., Abrahams R., Bjermer L., Derom E., Ferguson G., Flezar M., Hébert J., McGarvey L., Pizzichini E., Reid J., Veale A., Grönke L., Hamilton A., Korducki L., Tet-zlaff K., Waitere-Wijker S., Watz H., Bateman E. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus mono-components in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J 2015; 45(4): 969-979.

24. Beeh K.M., Westerman J., Kirsten A.M., Hébert J., Grönke L., Hamilton A., Tetzlaff K., Derom E. The 24-h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2015; 32: 53-59.

25. Singh D., Ferguson G.T., Bolitschek J., Grönke L., Hallmann C., Bennett N., Abrahams R., Schmidt O., Bjermer L. Tiotropium + olodaterol shows clinically meaningful improvements in quality of life. Respir Med 2015; 109(10): 1312-1319.

26. Maltais F., Galdiz Iturri J.B., Kirsten A., Singh D., Hamilton A., Tetzlaff K., Zhao Y., Casaburi R. Effects of 12 weeks of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination on exercise endurance in patients with COPD [abstract]. Eur Respir J 2014; 44(Suppl. 58): abs P283.

27. Buhl R. Poster presented at the ATS. San Francisco, May 13-18, 2016.

28. Maleki-Yazdi M.R., Kaelin T., Richard N., Zvarich M., Church A. Efficacy and safety of umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg and tiotropium 18 mcg in chronic obstructive pulmonary disease: results of a 24-week, randomized, controlled trial. Respir Med 2014; 108(12): 1752-1760.

29. Donohue J.F., Maleki-Yazdi M.R., Kilbride S., Mehta R., Kalberg C., Church A. Efficacy and safety of once-daily ume-clidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respir Med 2013; 107(10): 1538-1546.

30. Anzueto A., Decramer M., Kaelin T., Richard N., Tabber-er M., Harris S., Church A. The efficacy and safety of ume-clidinium/vilanterol compared with tiotropium in COPDATS 2013. Poster 42837.

31. Decramer M, et al. ERS 2013. Poster P3640.

32. Bateman E., Ferguson G.T., Barnes N., Gallagher N., Green Y., Henley M., Banerji D. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J 2013; 42(6): 1484-1494.

33. Vogelmeier C.F., Bateman E.D., Pallante J., Alagap-pan V.K., D'Andrea P., Chen H., Banerji D. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily

ф

СПИОЛТО* НАДЕЖНОСТЬ ТИОТРОПИЯ,

vреспимат ^ ^ СКОРОСТЬ ОЛОДАТЕРОЛА

ТИОТРОПИИ & 0Л0ДАТЕР0Л

Только Спиолто Респимат превосходит тиотропий по влиянию на все клинические исходы:

• уменьшение гиперинфляции легких1

• облегчение одышки2

• снижение риска гтогрессирования ХОБ/13*

* У больных категории В риск клинически значимого ухудшения ХОБЛ (одно из событий: снижение минимального ОФЕ^ на ыоо мл, снижение качества жизни по шкале SGRQ на щ балла, тяжелое обострение, смерть) при терапии Спиолто Респимат был на 35% меньше, чем при терапии тиотропием3. ОФВ1 - объем форсированного выдоха за i-ю секунду, t. Beeh K.M. et al. The 24-h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease// Pulm. Pharmacol. Ther. 2015; 32:53-9.2. Singh D. et al. Tiotropium + olodaterol shows clinically meaningful improvements in quality of life // Respir. Med. 2015; 109 (10): 1312-9. t

3. Buhl R. et al. Benefits of tiotropium + olodaterol over tiotropium at delaying clinically significant events in patients with COPD classified as GOLD В // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

2016; 193: A6779. ll tt j

Краткая инструкция по применению лекарственного препарата Спиолто Респимат*. Перед назначением ознакомьтесь с пол ной инструкцией по применению. Регистрацион- } ный номер: ЛП-003164. Торговое название: Спиолто Респимат. МНН: олодатерол + тиотропия бромид. Лекарственная форма: раствор для ингаляций дозированный. Состав: одна ингаляционная доза содержит: олодатерол 0,0025 мг (олодатерола гидрохлорид 0,002736 мг) и тиотропий 0,0025 мг (тиотропия бромида моногидрат 0,003124 мг). Фармакотерапевтическая группа: бронхолитическое средство комбинированное ф2-адреномиметик длительного действия + М-холиноблокатор). Показания: для длительной поддерживающей терапии пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), хроническим бронхитом, эмфиземой легких, для уменьшения обструкции дыхательных путей и сопутствующей одышки; уменьшения частоты обострений; улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни. Противопоказания: гиперчувствительность к олодатеролу, тиотропия бромиду или к любому компоненту препарата; гиперчувствительность к атропину или его производным, например ипратропию и окситропию; возраст младше 18 лет. Препарат не должен применяться у беременных и у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода или ребенка. Побочное действие: назофарингит; дегидратация; головокружение, бессонница; повышение внутриглазного давления, глаукома; нечеткое зрение; мерцательная аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, повышение артериального давления; кашель, носовое кровотечение, фарингит, дисфония, бронхоспазм, ларингит, синусит; незначительная сухость во рту, запор, кандидоз полости рта, дисфагия, гастроэзофаге-альный рефлюкс, гингивит, глоссит, стоматит; кишечная непроходимость, включая паралитическую; кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи; сыпь, зуд, ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность; артралгия, припухлость в области суставов, боль в спине; дизурия, задержка мочи, инфекция мочевыводящих путей. Возможны нежелательные эффекты, характерные для всего класса ß-адреномиметиков: аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, тошнота, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по медицинскому применению. Способ применения и дозы: рекомендуемая терапевтическая доза составляет две ингаляции спрея из ингалятора Респимат один раз в день в одно и то же время суток. Условия хранения: при температуре не выше 25°С. Срок годности: 3 года. Использовать в течение 3 месяцев после первой ингаляции.

Boehringer Ingelheim

salmeterol-fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. Lancet Respir Med 2013; 1(1): 51-60.

34. Dahl R., Chapman K.R., Rudolf M., Mehta R., Kho P., Al-agappan V.K., Chen H., Banerji D. Safety and efficacy of dual bronchodilation with QVA149 in COPD patients: the ENLIGHTEN study. Respir Med 2013; 107(10): 1558-1567.

35. Rodrigo G.J., Plaza V. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of indacaterol and Glycopyrronium for the treatment of COPD: a systematic review. Chest 2014; 146(2): 309-317.

36. Mahler D., Decramer M., D'Urzo A., Worth H., White T., Al-agappan V.K., Chen H., Gallagher N., Kulich K., Banerji D. Dual bronchodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Eur Respir J 2014; 43(6): 1599-1609.

37. Beeh K.M., Korn S., Beier J., Jadayel D., Henley M., D'Andrea P., Banerji D. Effect of QVA149 on lung volumes and exercise tolerance in COPD patients: the BRIGHT study. Respir Med 2014; 108(4): 584-592.

38. Wedzicha J.A., Decramer M., Ficker J.H., Niewoehner D.E., Sandström T., Taylor A.F., D'Andrea P., Arrasate C., Chen H., Banerji D. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013; 1(3): 199-209.

39. Rodrigo G.J., Plaza V. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of indacaterol and Glycopyrronium for the treatment of COPD: a systematic review. Chest 2014; 146(2): 309-317.

40. Frampton J.E. QVA149 (indacaterol/glycopyrronium fixed-dose combination): a review of its use in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 2014; 74(4): 465-488.

41. Watz H., Mailänder C., Baier M., Kirsten A. Effects of indacaterol/glycopyrronium (QVA149) on lung hyperinflation and physical activity in patients with moderate to severe COPD: a randomised, placebo-controlled, crossover study (The MOVE Study). Pulm Med 2016; 16(1): 95.

42. Ferguson G.T., Flezar M., Korn S., Korducki L., Grönke L., Abrahams R., Buhl R. Efficacy of tiotropium + olodaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease by initial disease severity and treatment intensity: a post hoc analysis. Adv Ther 2015; 32(6): 523-536.

43. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Зыков K.A., Ле-щенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И., Архипов В.В., Горблянский Ю.Ю., Емельянов А.В., Игнатова Г.Л., Казанцев В.А., Кароли Н.А., Колбасников С.В., Куделя Л.М., Ку-зубова Н.А., Синопальников А.И., Степанян И.Э., Трофи-менко И.Н., Фассахов Р.С., Хамитов Р.Ф., Шапорова Н.Л. Место фиксированной комбинации бронходилататоров длительного действия тиотропий/олодатерол в стартовой терапии хронической обструктивной болезни легких. Заключение Совета экспертов Российского респираторного общества. Пульмонология 2016; 4: 505-513.

44. Beeh K.M., Derom E., Echave-Sustaeta J., Grönke L., Hamilton A., Zhai D., Bjermer L. The lung function profile of

once-daily tiotropium and olodaterol via Respimat is superior to that of twice-daily salmeterol and fluticasone propionate via Accuhaler (ENERGITO study). Chron Obstruct Pulmon Dis 2016: 11: 193-205.

45. Wedzicha J.A., Banerji D., Chapman K.R., Vestbo J., Roche N., Ayers R.T., Thach C., Fogel R., Patalano F., Vogelmeier C.F.; FLAME Investigators. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med 2016; 374(23): 2222-2234.

46. Watz H., Tetzlaff K., Wouters E.F., Kirsten A., Magnussen H., Rodriguez-Roisin R., Vogelmeier C., Fabbri L.M., Chanez P., Dahl R., Disse B., Finnigan H., Calverley P.M. Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled cor-ticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial. Lancet Respir Med 2016; 4(5): 390-398.

47. Welte T., Miravitlles M., Hernandez P., Eriksson G., Peterson S., Polanowski T., Kessler R. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180(8): 741-750.

48. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Fergusson D., Maltais F., Bour-beau J., Goldstein R., Balter M., O'Donnell D., Mclvor A., Shar-ma S., Bishop G., Anthony J., Cowie R., Field S., Hirsch A., Hernandez P., Rivington R., Road J., Hoffstein V., Hodder R., Marciniuk D., McCormack D., Fox G., Cox G., Prins H.B., Ford G., Bleskie D., Doucette S., Mayers I., Chapman K., Zam-el N., FitzGerald M.; Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research Consortium. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146(8): 146-155.

49. GSK. Data on file. 2016.

50. Chiesi. Data on file. 2016.

51. Singh D., Papi A., Corradi M., Pavlisova I., Montagna I., Francisco C., Cohuet G., Vezzoli S., Scuri M., Vestbo J. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting ß2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016; 388(10048): 963-973.

52. Grootendorst D.C., Gauw S.A., Verhoosel R.M., Sterk P.J., Hospers J.J., Bredenbröker D., Bethke T.D., Hiemstra P.S., Rabe K.F. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62(12): 1081-1087.

53. Chong J., Leung B., Poole P. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2013; (11): CD002309.

54. Martinez F.J., Calverley P.M., Goehring U.M., Brose M., Fab-bri L.M., Rabe K.F. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2015; 385(9971): 857-866.

New Horizons for Prevention of COPD Exacerbations

I.V. Leschenko

The article deals with prevention of COPD exacerbations using non-pharmacological and pharmacological therapy. The role of physical activity, nutritional status, and long-acting bronchodilators, including fixed combinations of long-acting P2-agonists and M-anticholinergics is discussed. Inhaled corticosteroids and phosphodiesterase-4 inhibitors could be also used for prevention of COPD exacerbations. The article contains new data on current multicenter clinical trials using triple combinations in patients with COPD: inhaled corticosteroids, long-acting P2-agonists and M-anticho-linergics.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, exacerbation prevention, rehabilitation, pharmacological therapy, bronchodilators.