СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК ВИКАИР-Н, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОЯЗВЕННЫМ И АНТАЦИДНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
METHOD FOR MAKING ANTIULCER AND ANTACID TABLETS VICAIR-N

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения таблеток, обладающих противоязвенным и антацидным действием.
Известен способ получения таблеток «Викаир» (патент РФ №2195292, опубл. 2002.12.27), заключающийся в смешении порошков висмута нитрата основного, магния карбоната основного, натрия гидрокарбоната, келлина, рутина, порошок корневищ аира и порошок коры крушины с последующим добавлением 1,5% крахмальную слизи и перешиванием до равномерного увлажнения. Полученную массу пропускают через гранулятор, высушивают при 55-65°С до остаточной влажности 2-3%, и высушенные гранулы повторно подвергают экструзии. Полученную массу опудривают смесью талька и стеариновой кислоты и таблетируют.
Недостатком известного способа является то, что в состав таблеток входят порошки лекарственного растительного сырья - корневищ аира и коры крушины. Такие порошки характеризуются высокой степенью микробной обсемененности, что требует их декантаминации и сопряжено с дополнительными затратами и риском критического влияния на биологически активные вещества. Корневища аира и коры крушины, как природные комплексы, характеризуются относительно высоким разбросом в содержании и низкой биологической доступностью активных веществ.
Известен также способ получения средства, обладающего противоязвенным и антацидным действием (пат. РФ №2264822, опубл. 2005.11.27). Способ заключается в смешении порошков висмута нитрата основного, магния карбоната основного, натрия гидрокарбоната, корневищ аира, и водорастворимых сухих экстрактов коры крушины, корня солодки и листьев березы. Технологический процесс проходит через влажную грануляцию с последующим таблетированием.
Недостатком данного средства является использование водорастворимых экстрактов, так как технология их получение не позволяет в полной мере перевести в экстракт группу менее гидрофильных соединений - флавоноидов, антрохинонов, ответственных за проявление фармакологического, терапевтического эффекта. Кроме этого, воздействие высоких температур в процессе высушивания может оказывать нежелательное воздействие на сохранность биологически активных веществ (БАВ).
Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения таблеток, обладающих противоязвенным и антацидным действием, «Викаир» (пат. РФ №2280467, опубл. 2006.07.27), получаемых смешением порошков корневищ аира, коры крушины со вспомогательными веществами с последующей влажной грануляцией, опудриванием и таблетированием. При этом предварительно порошки корневищ аира и коры крушины прокаливают при 80-100°С в течение 2,5-3,5 часов и заливают кипящей водой при перемешивании до получения однородной суспензии, которую затем смешивают с остальными ингредиентами и проводят влажную грануляцию.
В данном случае нагревание растительных порошков и использование кипящей воды не решает в полной мере проблему микробной обсемененности, т.к. при температуре 80-100°С не погибают споры и термофильные микроорганизмы. В то же время, использование термической обработки сырья, особенно с учетом значительной экспозиции, неблагоприятно сказывается на сохранении БАВ и, как следствие, терапевтической активности таблеток.
Новая техническая задача - разработка способа, позволяющего получить на основе стандартизованных экстрактивных комплексов природного сырья, лекарственную форму обладающих низкой степенью микробной обсемененности, с высокой биологической активностью компонентов, высокой биологической доступностью и стабильностью.
Для решения поставленной задачи в способе получения таблеток Викаир-Н, обладающих противоязвенным и антацидным действием, содержащих корневища аира и кору крушины, а также основные: висмута нитрат основной, магния карбонат основной, натрия гидрокарбонат, и вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, путем смешения коры крушины и корневищ аира, последующей влажной грануляцией и таблетированием, с основными и вспомогательными веществами смешивают эквивалентное количество полиэкстракта корневищ аира и крушины, полученного путем многоступенчатой противоточной экстракции корневищ аира и коры крушины, измельченных соответственно до 1-7 и 1-5 мм, взятых в равном количестве, 40-70% спиртом этиловым с использованием от 1 до 6 ступеней экстрагирования, при времени настаивания от 6 до 24 ч (соотношение фаз готового продукта и сырья), коэффициенте съема готовой продукции - 2, с последующим сгущением экстракта.
Способ осуществляют следующим образом. Ингредиенты: висмута нитрат основной, магния карбонат основной, натрия гидрокарбонат, микрокристаллическую целлюлозу, смешивают с полиэкстрактом корневищ аира и крушины, полученным путем многоступенчатой противоточной экстракции корневищ аира и коры крушины, измельченных соответственно до 1-7 и 1-5 мм, взятых в равном количестве, 40-70% этиловым спиртом с использованием от 1 до 6 ступеней экстрагирования, при времени настаивания от 6 до 24 ч, коэффициенте съема готовой продукции - 2, с последующим сгущением экстракта. Далее осуществляют влажную грануляцию и таблетирование.
Предлагаемый способ заключается в использовании в качестве ингредиентов стандартизованных экстрактивных комплексов корневищ аира и коры крушины, полученных с помощью вводно-спиртовых растворов, их последующего сгущения, смешивания с порошками висмута нитрата основного, магния карбоната основного, натрия гидрокарбоната, микрокристаллической целлюлозы и влажной грануляции. Полученные гранулы подвергают таблетированию. Использование вводно-спиртового экстракта позволяет значительно повысить уровень микробиологической чистоты, улучшить биодоступность растительных компонентов, а также повысить стабильность таблеток. Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 1-7 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 1-5 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 60% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания - 6-24 часов. Первый слив готового продукта проводят через 72 часов в объеме, соответствующем количеству, в 2 раза превышающему массу сырья, загруженному в 1 перколятор (1:2), что позволяет истощить сырье на 92-96%. После отстаивания при 7-8°С в течение 1 суток экстракт подвергают фильтрации и сгущают под вакуумом при температуре не более 60°С до содержания влаги не более 25%.
Полученный густой полиэкстракт смешивают с необходимым количеством микрокристаллической целлюлозы. К полученной массе добавляют предварительно смешанные порошки висмута нитрата основного, магния карбоната основного, натрия гидрокарбоната, тщательно перемешивают, затем добавляют 1% крахмальную слизь и перемешивают до равномерного увлажнения. Полученную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,5-2 мм и высушивают при 50-60°С до остаточной влажности 2-3%. Гранулы дегранулируют до 0,25-0,5 мм, опудривают магнием стеаратом и таблетируют на роторном пресс-станке.
Состав прописи на 1 таблетку весом 1,0 г.
Густого полиэкстракта корневищ аира и коры крушины
0,017
Висмута нитрата основного
0,350
Магния карбоната основного
0,400
Натрия гидрокарбоната
0,200
Микрокристаллической целлюлозы
0,0375
Крахмала
0,003
Магния стеарата
0,01
Пример 2
Способ 2 осуществляется аналогично примеру 1 за исключением, что вместо крахмальной слизи используется 1% гель метилцеллюлозы.
Полученные таблетки имеют гладкую поверхность, ровные края и имеют розово-коричневый оттенок. Качество таблеток соответствует требованию ГФ XI, вып.2, с.154.
Результаты микробиологической стабильности таблеток, полученных по предлагаемой технологии, представлены в таблице 1.
Для разработки эффективного способа и отработки технологических параметров режима экстракции, влияющих на процесс извлечения биологически активных веществ из корневищ аира и коры крушины, была проведена серия экспериментов, результаты которых представлены в табл.2
Пример 3
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 5 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 7 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 40% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 24 часа. Соотношение фаз 1:2. Выход:
ЭВ 16,74%, антаценпроизводные 3,56%, полисахариды 2,12%.
Пример 4
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 5 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 7 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 70% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 6 часов. Соотношение фаз 1:1,5. Выход:
ЭВ 14,89%, антаценпроизводные 3,78%, полисахариды 1,72%.
Пример 5
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 3 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 5-7 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 40% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 18 часов. Соотношение фаз 1:1,5. Выход:
ЭВ 11,22%, антаценпроизводные 2,28%, полисахариды 1,08%.
Пример 6
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 3 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 5 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 70% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 12 часов. Соотношение фаз 1:2. Выход:
ЭВ 10,88%, антаценпроизводные 4,44%, полисахариды 1,44%.
Пример 7
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 1 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 2 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 40% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 6 часов. Соотношение фаз 1:1. Выход:
ЭВ 8,22%, антаценпроизводные 2,66%, полисахариды 1,17%.
Пример 8
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 2 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 3 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 70% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 18 часов. Соотношение фаз 1:1. Выход:
ЭВ 9,48%, антаценпроизводные 3,42%, полисахариды 1,3%.
Пример 9
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 1 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 2 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 60% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 18 часов. Соотношение фаз 1:2. Выход:
ЭВ 17,76%, антаценпроизводные 5,52%, полисахариды 1,97%.
Пример 10
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 2 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 3 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 40% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 12 часа. Соотношение фаз 1:2,5. Выход:
ЭВ 12,42%, антаценпроизводные 3,35%, полисахариды 1,7%.
Пример 11
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 3 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 5 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 50% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 24 часа. Соотношение фаз 1:1. Выход:
ЭВ 9,34%, антаценпроизводные 2,42%, полисахариды 1,27%.
Пример 12
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 3 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 5 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 60% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 24 часа. Соотношение фаз 1:2,5. Выход:
ЭВ 14,55%, антаценпроизводные 5,71%, полисахариды 1,78%.
Пример 13
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 1 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 2 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 70% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 24 часа. Соотношение фаз 1:2,5. Выход:
ЭВ 19,17%, антаценпроизводные 7,52%, полисахариды 2,17%.
Пример 14
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 2 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 3 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 60% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 24 часов. Соотношение фаз 1:1,5. Выход:
ЭВ 13,14%, антаценпроизводные 4,53%, полисахариды 1,47%.
Пример 15
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 2 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 3 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 50% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 6 часов. Соотношение фаз 1:2. Выход:
ЭВ 11,31%, антаценпроизводные 4,12%, полисахариды 1,44%.
Пример 16
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 5 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 7 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 50% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 18 часов. Соотношение фаз 1:2,5. Выход:
ЭВ 12,17%, антаценпроизводные 3,75%, полисахариды 2,14%.
Пример 17
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 5 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 7 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 60% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 12 часов. Соотношение фаз 1:1. Выход:
ЭВ 10,22%, антаценпроизводные 3,28%, полисахариды 1,43%.
Пример 18
Высушенные корни с корневищами аира измельчают до 1 мм, высушенную и хранившуюся в течение года кору крушины измельчают до 2 мм. Смешивают в соотношении 1:1 и экстрагируют 50% спиртом этиловым методом противоточной многоступенчатой экстракции. Время настаивания 12 часов. Соотношение фаз 1:1,5. Выход:
ЭВ 14,34%, антаценпроизводные 4,44%, полисахариды 1,56%.
В результате обработки полученных данных были подобраны наиболее значимые факторы и их оптимальные параметры, положенные в основу предлагаемого способа экстракции, т.е. многоступенчатую противоточную экстракцию корневищ аира и коры крушины необходимо проводить при следующих параметрах:
1. Измельчение соответственно до 1-7 и 1-5 мм.
2. Равное количество сырья корневищ аира и крушины.
3. 40-70% этиловым спиртом.
4. Использование от 1 до 6 ступеней экстрагирования, например пероляторов.
5. Время настаивания от 6 до 24 ч.
6. Соотношение фаз готового продукта и сырья или коэффициент съема готовой продукции, равный - 2.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет использовать в качестве ингредиентов стандартизованных экстрактивные комплексы корневищ аира и коры крушины, полученные с помощью вводно-спиртовых растворов, их последующего сгущения, смешивания с порошками висмута нитрата основного, магния карбоната основного, натрия гидрокарбоната, микрокристаллической целлюлозы и влажной грануляции. Полученные гранулы подвергают таблетированию. Использование вводно-спиртового экстракта позволяет значительно повысить уровень микробиологической чистоты, улучшить биодоступность растительных компонентов, а также повысить стабильность таблеток.
Таблица 1
Наименование показателей качества по нормативному документу
Требование к качеству по нормативному документу
Результаты анализа лекарственного растительного сырья
Результаты анализа «Викаир» по существующей технологии
Результаты анализа «Викаир» по предлагаемой технологии
Микробиологическая чистота
д. соответствовать требованиям ГФ XI вып.2, стр.193. изм.3, категория 4,2:
Не соответствует требованиям ГФ XI вып.2, стр.193. изм.3, категория 4,2:
Соответствует требованиям ГФ XI вып.2, стр.193. изм.3, категория 4,2:
Соответствует требованиям ГФ XI вып.2, стр.193. изм.3, категория 4,2:
Общее число аэробных бактерий
не более 1000
более 1000
менее 1000
менее 100
Общее число грибов
не более 100
более 100
менее 100
не обнаружено
Escherichia coli
д. отсутствовать
более 10
не обнаружено
не обнаружено
Salmonella
д. отсутствовать
более 5
не обнаружено
не обнаружено
Pseudomonas aeruginosa
д. отсутствовать
более 10
не обнаружено
не обнаружено
Staphtlococcus aureus
д. отсутствовать
более 10
не обнаружено
не обнаружено
Энтеробактерии и некоторые другие грамотрицательные бактерии
не более 100
более 100
менее 100
менее 10