ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOUNDS

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют или модулируют активность киназы Chk-1. Кроме того, предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединения и терапевтические применения соединений.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Chk-1 представляет собой серин/треонин-киназу, вовлеченную в индукцию контрольных точек клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК и репликативный стресс [Clin. Can. Res. 2007; 13(7)]. Контрольные точки клеточного цикла представляют собой регуляторные пути, которые контролируют порядок и временные рамки переходов в клеточном цикле. Большинство злокачественных клеток характеризуются нарушенной активацией контрольной точки G1 вследствие поврежденного белка-супрессора опухоли р53. Hahn et al., "Rules for making human tumor cells" N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1593-603 и Hollstein et al., "p53 mutations in human cancers" Science 1991; 253: 49-53) сообщают, что опухоли ассоциированы с мутациями в гене р53, гене-супрессоре опухоли, обнаруженном приблизительно в 50% злокачественных опухолей человека.
Ингибирование Chk-1 нейтрализует контрольные точки между S и G2/M и, как было показано, селективно сенсибилизирует опухолевые клетки к хорошо известным повреждающим ДНК средствам. Примеры повреждающих ДНК средств, для которых был продемонстрирован указанный сенсибилизирующий эффект, включают в себя гемцитабин, пеметрексед, цитарабин, иринотекан, камптотецин, цисплатин, карбоплатин [Clin. Cancer Res. 2010, 16, 376], темозоломид [Journal of Neurosurgery 2004, 100, 1060], доксорубицин [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006; 16: 421-6], паклитаксел [международная патентная публикация № WO 2010149394], гидроксимочевину [Nat. Cell. Biol. 2005 Feb; 7(2): 195-20], нацеленное на гипоксию лекарственное средство на основе нитроимидазола, TH-302 (Meng et al., AACR, 2013 статья №2389) и ионизирующее облучение [Clin. Cancer Res. 2010, 16, 2076]. См. также обзорную статью McNeely, S., et al., "CHEK again: Revisiting the development of CHK1 inhibitors for cancer therapy, Pharmacology & Therapeutics (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2013.10.005.
Недавно опубликованные данные также показали, что ингибиторы Chk-1 могут действовать синегретически с ингибиторами PARP [Cancer Res.; 66: (16)], ингибиторами
Mek [Blood. 2008 September 15; 112(6): 2439-2449], ингибиторами фарнезилтрансферазы [Blood. 2005 Feb 15; 105(4): 1706-16], рапамицином [Mol. Cancer Ther. 2005 Mar; 4(3): 457-70], ингибиторами Src [Blood. 2011 Feb 10; 117(6): 1947-57] и ингибиторами WEE1 (Chaudhuri et al., Haematologica, 2013.093187).
Резистентность к химиотерапии и лучевой терапии, клиническая проблема для традиционной терапии, связывали с активацией ответа на повреждение ДНК, в который вовлечен Chk-1 (активация Chk-1 связана с резистентностью к лучевой терапии при глиобластоме [Nature; 2006; 444(7): 756-760], и ингибирование Chk-1 сенсибилизирует метастазы злокачественной опухоли легкого в мозге к лучевой терапии [Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011 March 4; 406(1): 53-8]).
rd
Кроме того, предусмотрено, что ингибиторы Chk-1, либо в качестве отдельных средств, либо в комбинации, могут быть применимыми в лечении опухолевых клеток, в которых конститутивная активация повреждения ДНК и пути контрольных точек управляют нестабильностью генома. Этот фенотип связан со сложными кариотипами в образцах от пациентов с острым миелодным лейкозом (AML) [Cancer Research 2009, 89, 8652]. In vitro антагонизация киназы Chk-1 с помощью низкомолекулярного ингибитора или путем РНК-интерференции сильно снижает клоногенные свойства образцов AML с высоким уровнем повреждения ДНК. Напротив, ингибирование Chk-1 не оказывает эффект на нормальные предшественники гемопоэза. Более того, недавние исследования показали, что микроокружение опухолей управляет генетической нестабильностью [Nature; 2008; (8): 180-192], и потеря Chk-1 сенсибилизирует клетки к действию гипоксии/реоксигенации [Cell Cycle; 2010; 9(13): 2502]. При нейробластоме скрининг кинома с помощью РНК-интерференции продемонстрировал, что потеря Chk-1 ингибировала рост восьми клеточных линий нейробластомы. Опухолевые клетки с дефицитом репарации ДНК при анемии Фанкони показали чувствительность к ингибированию Chk-1 [Molecular Cancer 2009, 8:24]. Было показано, что специфический в отношении Chk-1 ингибитор PF-00477736 ингибирует рост тридцати клеточных линий злокачественной опухоли яичника [Bukczynska et al, 23 Lorne Cancer Conference] и клеток трижды негативного рака молочной железы [Cancer Science 2011, 102, 882]. Кроме того, PF-00477736 проявил селективную активность в качестве отдельного средства в модели спонтанной индуцированной онкогеном MYC злокачественной опухоли у мышей [Ferrao et al, Oncogene (15 August 2011)]. Ингибирование Chk-1, либо с помощью РНК-интерференции, либо селективных низкомолекулярных ингибиторов, приводит к апоптозу избыточно экспрессирующих MYC клеток как in vitro, и в in vivo
мышиной модели B-клеточной лимфомы [Hoglund et al., Clinical Cancer Research, Online First September 20, 2011]. Последние данные указывают на то, что ингибиторы Chk-1 будут характеризоваться применимостью при лечении индуцированных MYC злокачественных опухолей, таких как B-клеточная лимфома, B-клеточный лейкоз, нейробластома и некоторые виды злокачественных опухолей молочной железы и легких. Также сообщалось, что клеточные линии саркомы Юинга являются чувствительными к ингибиторам киназы Chk (McCalla et al., Kinase Targets in Ewing's Sarcoma Cell Lines using RNAi-based & Investigational Agents Screening Approaches, Molecular Targets 2013, Boston, USA).
Также сообщалось, что мутации, которые снижают активность путей репарации ДНК, могут приводить к летальным взаимодействиям с ингибированием Chk1. Например, мутации, которые разрушают комплекс RAD50 и передачу сигнала ATM, увеличивают ответную реакцию на ингибирование Chk1 [Al-Ahmadie et al., Synthetic lethality in ATM-deficient RAD50-mutant tumors underlie outlier response to cancer therapy]. Аналогично, недостаточности при анемии Фанкони в пути репарации гомологичной ДНК приводят к чувствительности к ингибированию Chk1 [Chen et al., Chk1 inhibition asd a strategy for targeting fanconi anemia (FA) DNA repair pathway deficient tumors. Mol. Cancer 2009 8:24, Duan et al., Fanconi anemia repair pathway dysfunction, a potential therapeutic target in lung cancer. Frontiers in Oncology 2014 4:1]. Кроме того, клетки человека, которые потеряли функцию в генном продукте Rad17, являются чувствительными к супрессии Chk1 [Shen et al., Synthetic lethal interaction between tumor suppressor RAD17 and Chk1 kinase in human cancer cells. 2014 SACNAS National Conference Abstract].
Были предприняты различные попытки для разработки ингибиторов киназы Chk-1. Например, в международных патентных публикациях WO 03/10444 и WO 2005/072733 (обе из которых принадлежат Millennium) раскрыты соединения арил/гетероарилмочевины в качестве ингибиторов киназы Chk-1. В патентном документе US 2005/215556 (Abbott) раскрыты макроциклические мочевины в качестве ингибиторов киназы. В международных патентных публикациях WO 02/070494, WO 2006014359 и WO 2006021002 (все принадлежат Icos) раскрыты арил- и гетероарилмочевины в качестве ингибиторов Chk-1. В более ранних международных патентных публикациях авторов настоящего изобретения WO/2011/141716 и WO/2013/072502 раскрыты замещенные пиразинил-фенилмочевины в качестве ингибиторов киназы Chk-1. В международных патентных публикациях WO 2005/009435
(Pfizer) и WO 2010/077758 (Eli Lilly) раскрыты аминопиразолы в качестве ингибиторов киназы Chk-1.
Раскрытие настоящего изобретения
Согласно настоящему изобретению предусмотрены соединения, характеризующиеся активностью в качестве ингибиторов киназы Chk-1.
Таким образом, согласно первому варианту осуществления (вариант осуществления 1.0) настоящее изобретение относится к соединению формулы (0):
или его соли, N-оксиду или таутомеру, где:
1
T выбран из N и CH;
2
T выбран из N, CH и CF;
1
1-4
1-4
R выбран из водорода, фтора, C гидрокарбила и C гидрокарбилокси;
2
1-4
1-4
R выбран из водорода, фтора, C гидрокарбила и C гидрокарбилокси;
3
R выбран из водорода, метила, фтора, хлора и брома;
1
2
4
1
2
7
один из M и M представляет собой группу R, выбранную из водорода, метила, фтора, хлора и брома, а другой из M и M представляет собой фрагмент -A-R;
5
1-3
1-3
R выбран из водорода, циано, C алкила, циклопропила, хлора, карбокси и C-алкоксикарбонила;
6
d
e
d
e
d
e
1-4
1-4
1-4
R выбран из водорода, фтора, C алкила и C алкокси, необязательно замещенного NRR, где R и R одинаковые или отличаются и каждый выбран из водорода и C алкила, или NRR образует 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом в качестве кольцевого члена, выбранный из N, O и S и окисленных форм S, насыщенное гетероциклическое кольцо было необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, метила, гидрокси и фтора;
A выбран из:
(i) связи;
p
q
p
q
x
(ii) (CRR), где каждый R и R независимо представляет собой водород или метил и x равно от 1 до 4;
(iii) атома кислорода;
r
r
(iv) группы NR, где R представляет собой водород или метил; и
1-4
1-4
1-4
1-2
1-4
(v) насыщенной цепи с длиной 2-10 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила, фтор-C гидрокарбила, гидрокси-C гидрокарбила, C-алкокси-C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов;
7
11
1
1
1
1
8
p
q
r
7
7
2
2
x
R выбран из водорода, RSO-, амино, NH-Hyd, N(Hyd) и группы Cyc, где Cyc представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую или неароматическую группу из 3-10 кольцевых членов, из которых от 0 до 3 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; при условии, что если A представляет собой связь, (CRR), атом кислорода или NR, тогда R отличен от водорода; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи;
8
R выбран из:
- галогена;
- оксо;
- циано;
- нитро;
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 12 кольцевых членов, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или
9
гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; и
a
b
- группы R-R;
a
1
2
2
1
1
2
1
c
c
c
2
2
2
R представляет собой связь, O, CO, XC(X), C(Х)Х, XC(X)X, S, SO, SO, NR, SONR или NRSO;
b
R представляет собой:
- водород;
9
- карбоциклическую и гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 12 кольцевых членов, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
1-12
1-8
1-12
2
9
c
1
2
2
1
1
2
1
- ациклическую С гидрокарбильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, нитро, карбокси, амино, моно- или ди-C неароматического гидрокарбиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 кольцевых членов, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; причем один или несколько, но не все атомы углерода ациклической С гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены O, S, SO, SO, NR, XC(X), C(X)X или XC(X)X;
c
R представляет собой:
- водород;
9
- карбоциклическую и гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 12 кольцевых членов, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
1-12
1-8
- ациклическую C гидрокарбильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, нитро, карбокси, амино, моно- или ди-C неароматического гидрокарбиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 кольцевых
9
1-12
2
1-4
1-4
1-4
членов, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; причем один или несколько, но не все атомы углерода ациклической C гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены O, S, SO, SO, NH, N-C алкилом, С(O)O, ОС(O), NH(CO), C(O)NH, NH(CO)NH, N(C алкил)C(O), С(O)N(Cалкил)
1
c
X представляет собой O, S или NR; и
2
c
X представляет собой =O, =S или =NR;
9
8
9
10
причем R выбран из R при условии, что если заместители R содержат карбоциклическую или гетероциклическую группу, указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями R;
10
1-6
1-2
1-6
2
R выбран из галогена, оксо, циано и ациклической C гидрокарбильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-С алкиламино; причем один, но не все атомы углерода ациклической C гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены O, S, SO, SO, NH или NMe;
11
1
1
1
1
2
R выбран из амино, Hyd, NH-Hyd, N(Hyd) и Cyc;
1
1
2
1-6
1-6
2
Hyd представляет собой неароматическую C гидрокарбильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, амино и Cyc, причем один или два атома углерода неароматической C гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены O, NH, N-Hyd, С(=O), S, SO или SO, при условии, что остается по меньшей мере один атом углерода гидрокарбильной группы;
2
1-4
Hyd представляет собой C гидрокарбильную группу;
и где в любой группе, состоящей из или содержащей гидрокарбильный фрагмент, гидрокарбильный фрагмент представляет собой углеводородную группу, необязательно содержащую одну или несколько простых, двойных или тройных связей углерод-углерод или их комбинации.
Конкретные варианты осуществления по настоящему изобретению изложены ниже в вариантах осуществления 1.01-1.107.
2
1.01 Соединение по варианту осуществления 1.0, где T представляет собой N.
1
2
1.02 Соединение по варианту осуществления 1.01, где оба T и T представляют
собой N.
2
7
1.03 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.02, где M представляет собой фрагмент -A-R.
5
1-3
1.04 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.03, где R выбран из водорода, циано, C алкила, циклопропана и хлора.
5
1-3
1.05 Соединение по варианту осуществления 1.04, где R выбран из водорода, циано, C алкила и циклопропила.
5
1.06 Соединение по варианту осуществления 1.05, где R выбран из водорода, циано и метила.
6
d
e
d
e
d
e
1-4
1-4
1-4
1.07 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.06, где R выбран из водорода, C алкила и C алкокси, необязательно замещенного NRR, где R и R одинаковые или отличаются и каждый выбран из водорода и C алкила, или NRR образует 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом в качестве кольцевого члена, выбранный из N, O и S и окисленных форм S, насыщенное гетероциклическое кольцо было необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, метила, гидрокси и фтора.
1.08 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.07, где A выбран из:
(i) связи;
p
q
p
q
x
(ii) (CRR), где каждый R и R независимо представляет собой водород или метил и x равно от 1 до 4;
(iii) атом кислорода;
r
r
(iv) группы NR, где R представляет собой водород или метил; и
1-4
(v) насыщенной цепи с длиной 2-10 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов.
1.09 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.08, где A
выбран из:
(i) связи;
2
(ii) CH;
(iii) атома кислорода; и
1-4
(iv) насыщенной цепи с длиной 2-10 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов.
1.1 Соединение по варианту осуществления 1.0, где соединение является соединением формулы (1):
или его солью, N-оксидом или таутомером, где:
А выбран из:
(i) связи; и
1-4
(ii) насыщенной цепи с длиной 2-10 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных
заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов;
1
1-4
1-4
R выбран из водорода, фтора, C гидрокарбила и C гидрокарбилокси;
2
1-4
1-4
R выбран из водорода, фтора, C гидрокарбила и C гидрокарбилокси;
3
R выбран из водорода, метила, хлора и брома;
4
R выбран из водорода, метила, хлора и брома;
5
R выбран из водорода, циано и метила;
6
d
e
d
e
d
e
1-4
1-4
1-4
R выбран из водорода, C алкила и C алкокси, необязательно замещенного NRR, где R и R одинаковые или отличаются и каждый выбран из водорода и C алкила, или NRR образует 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом в качестве кольцевого члена, выбранный из N, О и S и окисленных форм S, насыщенное гетероциклическое кольцо было необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, метила, гидрокси и фтора;
7
11
1
1
1
1
8
7
1
7
2
2
R выбран из водорода, RSO-, амино, NH-Hyd, N(Hyd) и группы Cyc, где Cyc представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую или неароматическую группу из 3-10 кольцевых членов, из которых от 0 до 3 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; при условии, что если A представляет собой связь, тогда R представляет собой Cyc; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи;
8
R выбран из:
- галогена;
- оксо;
- циано;
- нитро;
9
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 12 кольцевых членов, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; и
a
b
- группы R-R;
a
1
2
2
1
1
2
1
c
c
c
2
2
2
R представляет собой связь, О, СО, XC(X), C(X)X, XC(X)X, S, SO, SO, NR, SONR или NRSO;
b
R представляет собой:
- водород;
9
- карбоциклическую и гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 12 кольцевых членов, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
1-12
1-8
1-12
2
9
c
1
2
2
1
1
2
1
- ациклическую C гидрокарбильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, нитро, карбокси, амино, моно- или ди-C неароматического гидрокарбиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 кольцевых членов, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; причем один или несколько, но не все атомы углерода ациклической C гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены O, S, SO, SO, NR, XC(Х), С(X)X или ХС(X)Х;
c
R представляет собой связь;
- водород;
9
- карбоциклическую и гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 12 кольцевых членов, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
1-12
1-8
- ациклическую C гидрокарбильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, нитро, карбокси, амино, моно- или ди-С неароматического гидрокарбиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 12 кольцевых членов, из которых 0, 1, 2, 3 или 4 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или
9
1-12
2
1-4
1-4
1-4
гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; причем один или несколько, но не все атомы углерода ациклической С гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены O, S, SO, SO, NH, N-C алкилом, С(O)O, ОС(O), NH(CO), C(O)NH, NH(CO)NH, N(C алкил)C(O), С(O)N(Cалкил);
1
c
X представляет собой O, S или NR; и
2
c
X представляет собой =O, =S или =NR;
9
8
9
10
где R выбран из R при условии, что если заместители R содержат карбоциклическую или гетероциклическую группу, указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями R;
10
1-6
1-2
1-6
2
R выбран из галогена, оксо, циано и ациклической C гидрокарбильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, галогена, циано, карбокси, амино, моно- или ди-С алкиламино; причем один, но не все атомы углерода ациклической C гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены O, S, SO, SO, NH или NMe;
11
1
1
1
1
2
R выбран из амино, Hyd, NH-Hyd, N(Hyd) и Cyc;
1
1
2
1-6
1-6
2
Hyd представляет собой неароматическую C гидрокарбильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, амино и Cyc, причем один или два атома углерода неароматической C гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены O, NH, N-Hyd, С(=O), S, SO или SO, при условии, что остается по меньшей мере один атом углерода гидрокарбильной группы;
2
1-4
Hyd представляет собой C гидрокарбильную группу;
и где в любой группе, состоящей из или содержащей гидрокарбильный фрагмент, гидрокарбильный фрагмент представляет собой углеводородную группу, необязательно содержащую одну или несколько простых, двойных или тройных связей углерод-углерод или их комбинации.
1
1-3
1-3
1.2 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.1, где R выбран из водорода, фтора, C гидрокарбила и C гидрокарбилокси.
1
1-2
1-2
1.3 Соединение по варианту осуществления 1.2, где R выбран из водорода, фтора, С гидрокарбила и С гидрокарбилокси.
1
1.4 Соединение по варианту осуществления 1.3, где R выбран из водорода, фтора, метила и метокси.
1
1-4
1.5 Соединение по варианту осуществления 1.1, где R выбран из водорода и C гидрокарбилокси.
1
1.6 Соединение по варианту осуществления 1.5, где R выбран из водорода и метокси.
1
1.7 Соединение по варианту осуществления 1.6, где R представляет собой водород.
1
1.8 Соединение по варианту осуществления 1.6, где R представляет собой метокси.
2
1-3
1-3
1.9 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.8, где R выбран из водорода, фтора, C гидрокарбила и C гидрокарбилокси.
2
1-3
1.9A Соединение по варианту осуществления 1.9, где R выбран из водорода, фтора и C гидрокарбилокси.
2
1-2
1-2
1.10 Соединение по варианту осуществления 1.9, где R выбран из водорода, фтора, C гидрокарбила и С гидрокарбилокси.
2
1.11 Соединение по варианту осуществления 1.10, где R выбран из водорода, фтора, метила и метокси.
2
1-4
1.12 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.8, где R выбран из водорода и C гидрокарбилокси.
2
1.13 Соединение по варианту осуществления 1.12, где R выбран из водорода и метокси.
2
1.14 Соединение по варианту осуществления 1.13, где R представляет собой водород.
2
1.15 Соединение по варианту осуществления 1.13, где R представляет собой метокси.
1
2
1.16 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.1, где один из R и R представляет собой водород, а другой представляет собой метокси.
1
2
1.17 Соединение по варианту осуществления 1.1, где оба R и R представляют собой метокси.
1
2
1.18 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.1, где оба R и R представляют собой водород.
3
1.19 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.18, где R выбран из водорода и хлора.
4
1.20 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.19, где R выбран из водорода, метила и хлора.
3
4
1.21 Соединение по варианту осуществления 1.19 или по варианту осуществления 1.20, где один из R и R представляет собой водород, а другой представляет собой хлор.
3
4
1.22 Соединение по варианту осуществления 1.19 или по варианту осуществления 1.20, где оба R и R представляют собой водород.
1
2
3
4
1.23 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.1, где R представляет собой метокси и все R, R и R представляют собой водород.
1
2
3
4
1.24 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.1, где оба R и R представляют собой метокси и оба R и R представляют собой водород.
1
2
3
4
1.25 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.1, где все R, R, R и R представляют собой водород.
1
2
3
4
1.26 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.1, где R представляет собой метокси, R представляет собой водород, R представляет собой хлор и R представляет собой водород.
5
1.27 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.26, где R выбран из водорода и циано.
5
1.28 Соединение по варианту осуществления 1.27, где R представляет собой циано.
5
1.29 Соединение по варианту осуществления 1.27, где R представляет собой водород.
6
1.30 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.29, где R выбран из водорода, метила и метокси.
6
1.30A Соединение по варианту осуществления 1.30, где R представляет собой водород.
1.30B Соединение по любому из вариантов осуществления 1.1-1.30A, где A выбран из:
(i) связи;
p
q
p
q
x
(ii) (CRR), где R и R каждый независимо представляет собой водород или метил и x равно 1-3;
(iii) атома кислорода;
r
r
(iv) группы NR, где R представляет собой водород или метил; и
(v) насыщенной цепи с длиной от 2 до 8 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или
1-4
1-4
1-2
1-4
несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила, гидрокси-C гидрокарбила, C-алкокси-C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов;
p
q
7
7
при условии, что если A представляет собой связь, CRR или атом кислорода, тогда R отличен от водорода; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи.
1.30C Соединение по варианту осуществления 1.30B, где A выбран из:
(i) связи;
p
q
p
q
x
(ii) (CRR), каждый где R и R независимо представляет собой водород или метил и x равно 1-3;
(iii) атома кислорода;
r
r
(iv) группы NR, где R представляет собой водород или метил; и
1-4
1-4
1-2
1-4
(v) насыщенной цепи с длиной от 2 до 6 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила, гидрокси-C гидрокарбила, C-алкокси-C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов;
p
q
7
7
при условии, что если A представляет собой связь, CRR или атом кислорода, тогда R отличен от водорода; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи.
1.30D Соединение по варианту осуществления 1.30C, где A выбран из:
(i) связи;
p
q
p
q
x
(ii) (CRR), где каждый R и R независимо представляет собой водород или
метил и x равно 1;
(iii) атома кислорода;
r
r
(iv) группы NR, где R представляет собой водород или метил; и
1-4
(v) насыщенной цепи с длиной от 2 до 6 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов;
p
q
7
7
при условии, что если A представляет собой связь, CRR или атом кислорода, тогда R отличен от водорода; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи.
1.30E Соединение по варианту осуществления 1.30D, где A выбран из:
(i) связи;
p
q
p
q
(ii) CRR, где каждый R и R независимо представляет собой водород или метил;
(iii) атома кислорода; и
1-4
(v) насыщенной цепи с длиной от 2 до 6 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов;
p
q
7
7
при условии, что если A представляет собой связь, CRR или атом кислорода, тогда R отличен от водорода; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи.
1.30F Соединение по варианту осуществления 1.30E, где A выбран из:
(i) связи;
p
q
p
q
(ii) CRR, где каждый R и R независимо представляет собой водород или метил;
(iii) атома кислорода; и
1-4
(v) насыщенной цепи с длиной от 2 до 5 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов;
p
q
7
7
при условии, что если A представляет собой связь, CRR или атом кислорода, тогда R отличен от водорода; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи.
1.30G Соединение по варианту осуществления 1.30F, где A выбран из:
(i) связи;
2
(ii) CH;
(iii) атома кислорода; и
1-4
(v) насыщенной цепи с длиной от 2 до 5 членов цепи, содержащей один гетероатом в качестве члена цепи, которым является азот или кислород; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора;
2
7
7
при условии, что если A представляет собой связь, CH или атом кислорода, тогда R отличен от водорода; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи.
1.30H Соединение по варианту осуществления 1.30G, где A выбран из:
(i) связи;
2
(ii) CH;
(iii) атома кислорода; и
v
w
x
y
z
v
w
x
y
z
m
n
(v) насыщенной цепи с длиной от 2 до 5 членов цепи, характеризующейся формулой -(CRR)-J-(CRR)-; где J представляет собой NR, O или NHC(=O); каждый R, R, R, R и R представляет собой водород или метил; m равно 0, 1, 2 или 3 и n равно 0, 1, 2 или 3, причем сумма тип составляет не более 4 или, если J представляет собой NH(=O), сумма m и n составляет не более 3;
7
при условии, что R отличен от водорода.
1.30J Соединение по варианту осуществления 1.30Н, где A выбран из:
(i) связи;
2
(ii) CH;
(iii) атома кислорода; и
v
w
x
y
z
v
w
x
y
z
m
n
(v) насыщенной цепи с длиной от 2 до 4 членов цепи, характеризующейся формулой -(CRR)-J-(CRR)-; где J представляет собой NR, О или NHC(=O); каждый R, R, R, R и R представляет собой водород или метил; m равно 0, 1 или 2 и n равно 0, 1 или 2, причем сумма m и n составляет не более 3 или, если J представляет собой NH(=O), сумма m и n составляет не более 2;
7
при условии, что R отличен от водорода.
p
q
x
1.30K Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.30C, где если A представляет собой (CRR), тогда x равно 1, 2 или 3.
p
q
x
1.30L Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.30C, где если A представляет собой (CRR), тогда x равно 1 или 2.
p
q
x
1.30M Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.30C, где если A представляет собой (CRR), тогда x равно 1.
1.31 Соединение по варианту осуществления 1.30B, где A выбран из:
(i) связи; и
1-4
(ii) насыщенной цепи с длиной от 2 до 8 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов;
7
при условии, что если A представляет собой связь, тогда R представляет собой
1
7
Cyc; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи.
1.32 Соединение по варианту осуществления 1.31, где А выбран из:
(i) связи; и
1-4
(ii) насыщенной цепи с длиной от 2 до 6 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов;
7
1
7
при условии, что если A представляет собой связь, тогда R представляет собой Cyc; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи.
1.33 Соединение по варианту осуществления 1.32, где A выбран из:
(i) связи; и
1-4
(ii) насыщенной цепи с длиной от 2 до 5 членов цепи, содержащей по меньшей мере один атом углерода в качестве члена цепи, по меньшей мере один гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота и кислорода, и необязательно один или несколько дополнительных атомов углерода в качестве членов цепи и/или гетероатом в качестве члена цепи, выбранный из азота, кислорода, серы, сульфинила и сульфонила; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора, причем два гидрокарбильных заместителя при том же атоме углерода необязательно могут связываться с образованием кольца с от трех до пяти кольцевых членов;
7
1
7
при условии, что если A представляет собой связь, тогда R представляет собой Cyc; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи.
1.34 Соединение по варианту осуществления 1.33, где A выбран из:
(i) связи; и
1-4
7
1
7
(ii) насыщенной цепи с длиной от 2 до 5 членов цепи, содержащей один гетероатом в качестве члена цепи, которым является азот или кислород; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора; при условии, что если A представляет собой связь, тогда R представляет собой Cyc; и также при условии, что R отличен от водорода.
1.35 Соединение по варианту осуществления 1.34, где A выбран из:
(i) связи; и
1-4
7
1
7
(ii) насыщенной цепи с длиной от 2 до 5 членов цепи, содержащей один гетероатом в качестве члена цепи, которым является азот; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =O, C гидрокарбила и фтора; при условии, что если A представляет собой связь, тогда R представляет собой Cyc; и также при условии, что R отличен от водорода.
1.36 Соединение по варианту осуществления 1.35, где A выбран из:
(i) связи; и
7
1
7
(ii) насыщенной цепи с длиной от 2 до 5 членов цепи, содержащей один гетероатом в качестве члена цепи, которым является азот; насыщенная цепь была необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из метила и фтора; при условии, что если A представляет собой связь, тогда R представляет собой Cyc; и также при условии, что R отличен от водорода.
1.37 Соединение по варианту осуществления 1.36, где A выбран из:
(i) связи; и
7
1
7
(ii) насыщенной цепи с длиной от 2 до 5 членов цепи, содержащей один гетероатом в качестве члена цепи, которым является азот; насыщенная цепь была необязательно замещена одной или несколькими метильными группами; при условии, что если A представляет собой связь, тогда R представляет собой Cyc; и также при условии, что R отличен от водорода.
1.38 Соединение по варианту осуществления 1.37, где A выбран из:
(i) связи; и
v
w
x
y
v
w
x
y
7
1
7
m
n
(ii) насыщенной цепи с длиной от 2 до 5 членов цепи, характеризующейся формулой -(CRR)-NH-(CRR)-; где каждый R, R, R и R представляет собой водород или метил; m равно 0, 1, 2 или 3 и n равно 0, 1, 2 или 3, причем сумма m и n составляет не более 4; при условии, что если A представляет собой связь, тогда R представляет собой Cyc; и также при условии, что R отличен от водорода.
1.39 Соединение по варианту осуществления 1.38, где A выбран из:
(i) связи; и
v
w
x
y
v
w
x
y
7
1
7
m
n
(ii) насыщенной цепи с длиной от 2 до 4 членов цепи, характеризующейся формулой -(CRR)-NH-(CRR)-; где каждый R, R, R и R представляет собой водород или метил; m равно 0, 1 или 2 и n равно 0, 1 или 2, причем сумма m и n составляет не более 3; при условии, что если A представляет собой связь, тогда R представляет собой Cyc; и также при условии, что R отличен от водорода.
v
w
x
y
1.40 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.30Н, 1.30J, 1.38 и 1.39, где не более чем две R, R, R или R группы представляют собой метил.
v
w
x
y
1.41 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.30B, 1.30C, 1.30K, 1.30L, 1.38 и 1.39, где все R, R, R и R представляют собой водород.
v
w
x
y
1.42 Соединение по варианту осуществления 1.41, где одна R, R, R или R группа представляет собой метил, а все другие представляют собой водород.
1.43 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.42, где A представляет собой насыщенную цепь.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1.43A Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.30А, где А выбран из связи; -CH-NH-C(=O)-, -NH-CH-; -(CH)-NH-(CH)-; -(CH)-N(Me)-(CH)-(CH)-; -(CH)-NH-(CH)-(CH)-; -(CH)-(CH)-NH-(CH)-; -(CH)-NH-(CHMe)-; -(CH)-NH-(CHMe)-(CH)-; -NH-CH-CH-; -(CH)-NH-(CMe)-(CH)-; -O-; -O-(CH)-; -(CH)-NH-; -(CH)-NMe- и -CH-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1.44 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.30A, где A выбран из связи; -NH-CH-; -(CH)-NH-(CH)-; -(CH)-N(Me)-(CH)-; -(CH)-NH-(CH)-(CH)-; -(CH)-(CH)-NH-(CH)- и -(CH)-NH-(CHMe)-.
1.45 Соединение по варианту осуществления 1.44, где A представляет собой связь.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1.46 Соединение по варианту осуществления 1.44, где A выбран из -NH-CH-; -(CH)-NH-(CH)-; -(CH)-NH-(CH)-(CH)-; -(CH)-(CH)-NH-(CH)- и -(CH)-NH-(CHMe)-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1.47 Соединение по варианту осуществления 1.46, где A выбран из -(CH)-NH-(CH)-; -(CH)-NH-(CH)-(CH)-; -(CH)-(CH)-NH-(CH)- и -(CH)-NH-(CHMe)-.
1.48 Соединение по варианту осуществления 1.47, где A представляет
2
2
собой -(CH)-NH-(CH)-.
2
2
2
1.49 Соединение по варианту осуществления 1.47, где A представляет собой -(CH)-NH-(CH)-(CH)-.
2
2
2
1.50 Соединение по варианту осуществления 1.47, где A представляет собой -(CH)-(CH)-NH-(CH)-.
2
1.51 Соединение по варианту осуществления 1.47, где A представляет собой -(CH)-NH-(CHMe)-.
2-
1.51A Соединение по варианту осуществления 1.43A, где A представляет собой -CHNH-C(=O)-.
2
1.51B Соединение по варианту осуществления 1.43A, где A представляет собой -NH-CH-.
2
2
2
1.51C Соединение по варианту осуществления 1.43A, где A представляет собой -(CH)-N(Me)-(CH)-(CH)-.
2
2
1.51D Соединение по варианту осуществления 1.43A, где A представляет собой -(CH)-NH-(CHMe)-(CH)-.
2
2
1.51E Соединение по варианту осуществления 1.43A, где A представляет собой -NH-CH-CH-.
2
2
2
1.51F Соединение по варианту осуществления 1.43A, где A представляет собой -(CH)-NH-(CMe)-(CH)-.
1.51G Соединение по варианту осуществления 1.43A, где A представляет собой -O-.
2
1.51Н Соединение по варианту осуществления 1.43A, где A представляет собой -O-(CH)-.
2
1.51J Соединение по варианту осуществления 1.43A, где A представляет собой -(CH)-NH-.
2
1.51K Соединение по варианту осуществления 1.43A, где A представляет собой -(CH)-NMe-.
2
1.51L Соединение по варианту осуществления 1.43A, где A представляет собой -CH-.
r
r
1.51M Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.30A, где A представляет собой группу NR, где R представляет собой водород или метил.
r
1.51N Соединение по варианту осуществления 1.51М, где R представляет собой водород.
7
15.1P Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.51N, где R
11
1
1
1
1
8
p
q
r
7
7
2
2
x
выбран из водорода, RSO-, амино, NH-Hyd, N(Hyd) и группы Cyc, где Cyc представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую или неароматическую группу из 3-9 кольцевых членов, из которых 0-3 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; при условии, что если A представляет собой связь, (CRR), атом кислорода или NR, тогда R отличен от водорода; и также при условии, что если R представляет собой водород, тогда A характеризуется длиной цепи по меньшей мере из четырех членов и содержит по меньшей мере два гетероатома в качестве членов цепи;
7
11
1
1
1
8
2
2
1.52 Соединение по варианту осуществления 1.51P, где R выбран из водорода, RSO-, амино, NH-Hyd, N(Hyd) и группы Cyc, которая является карбоциклической или гетероциклической ароматической или неароматической группой из 3-9 кольцевых членов, из которых 0-3 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
7
11
1
1
1
8
2
2
1.53 Соединение по варианту осуществления 1.52, где R выбран из водорода, RSO-, амино, NH-Hyd, N(Hyd) и группы Cyc, которая является карбоциклической или гетероциклической ароматической или неароматической группой из 3-8 кольцевых членов, из которых 0-3 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
7
11
1
1
1
8
2
2
1.54 Соединение по варианту осуществления 1.53, где R выбран из водорода, RSO-, амино, NH-Hyd, N(Hyd) и группы Cyc, которая является карбоциклической или гетероциклической ароматической или неароматической группой из 3-7 кольцевых членов, из которых 0-3 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
7
11
1
1
1
8
2
2
1.55 Соединение по варианту осуществления 1.54, где R выбран из водорода, RSO-, амино, NH-Hyd, N(Hyd) и группы Cyc, которая является карбоциклической или гетероциклической ароматической или неароматической группой из 5 или 6 кольцевых членов, из которых 0-2 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
7
11
2
1.56 Соединение по варианту осуществления 1.54, где R выбран из RSO-,
1
1
1
8
2
амино, NH-Hyd, N(Hyd) и группы Cyc, которая является карбоциклической или гетероциклической ароматической или неароматической группой из 5, 6 или 7 кольцевых членов, из которых 0-2 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
7
1
1.57 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.56, где R представляет собой группу Cyc.
1
8
1.57A Соединение по варианту осуществления 1.57, где Cyc представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую или неароматическую группу из 3-9 кольцевых членов, из которых 0-3 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.57B Соединение по варианту осуществления 1.57A, где Cyc представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую или неароматическую группу из 3-8 кольцевых членов, из которых 0-3 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.57C Соединение по варианту осуществления 1.57B, где Cyc представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую или неароматическую группу из 3-7 кольцевых членов, из которых 0-3 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.57D Соединение по варианту осуществления 1.57C, где Cyc представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую или неароматическую группу из 3-7 кольцевых членов, из которых 0-2 выбраны из О и N, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.57E Соединение по варианту осуществления 1.57D, где Cyc представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую или неароматическую группу, выбранную из циклопропана, фенила, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина и 1,4-диазепана, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая или неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
7
11
2
1.58 Соединение по варианту осуществления 1.56, где R выбран из RSO-,
1
1
2
амино, NH-Hyd и N(Hyd).
7
11
2
1.59 Соединение по варианту осуществления 1.56, где R представляет собой RSO-.
7
1
1
2
1.60 Соединение по варианту осуществления 1.56, где R выбран из амино, NH-Hyd и N(Hyd).
7
1.61 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.57, где фрагмент A-R отличен от необязательно замещенной бифенильной группы.
7
1
1
1.61A Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.57, где если A представляет собой связь и R представляет собой Cyc, Cyc представляет собой неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу.
1
8
1.61B Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.57, 1.61 и 1.61A, где Cyc представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую группу из 5-9 кольцевых членов, из которых 0-3 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая ароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.62 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.57, 1.61, 1.61A и 1.61B, где Cyc представляет собой бензольное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.63 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.57, 1.61, 1.61A и 1.61B, где Cyc представляет собой гетероциклическую ароматическую группу из 5-9 кольцевых членов, из которых 0-3 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, гетероциклическая ароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.64 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.57, 1.61, 1.61A и 1.61B, где Cyc представляет собой гетероциклическую неароматическую группу из 4-7 кольцевых членов, из которых 1 или 2 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, гетероциклическая неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.65 Соединение по варианту осуществления 1.64, где Cyc представляет собой гетероциклическую неароматическую группу из 5, 6 или 7 кольцевых членов, из которых 1 или 2 выбраны из O, N и S и их окисленных форм, гетероциклическая неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
1.66 Соединение по варианту осуществления 1.64, где Cyc представляет собой гетероциклическую неароматическую группу, выбранную из азетидина, пирролидина,
8
пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-S-S-диоксида, азепана, диазепана, тетрагидрофурана и тетрагидропирана, гетероциклическая неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.67 Соединение по варианту осуществления 1.66, где Cyc выбран из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, азепана и диазепана, гетероциклическая неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.68 Соединение по варианту осуществления 1.67, где Cyc выбран из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина, гетероциклическая неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.69 Соединение по варианту осуществления 1.68, где Cyc выбран из пиперидина и морфолина, гетероциклическая неароматическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.70 Соединение по варианту осуществления 1.69, где Cyc представляет собой пиперидин, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.71 Соединение по варианту осуществления 1.69, где Cyc представляет собой морфолин, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.71A Соединение по варианту осуществления 1.68, где Cyc представляет собой пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R.
1
8
1.72 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.57, 1.61, 1.61A и 1.61B, где Cyc выбран из бензольного кольца, пиперидина и морфолина, каждый был необязательно замещен одним или несколькими заместителями R.
8
1.73 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.1-1.57 и 1.61-1.72, где R выбран из:
- фтора;
- хлора;
- брома;
- оксо;
- циано;
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 7 кольцевых членов, из них 0, 1, 2 или 3 являются гетероатомами в качестве членов цепи,
9
выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; и
a
b
- группы R-R.
8
1.74 Соединение по варианту осуществления 1.73, где R выбран из:
- фтора;
- хлора;
- брома;
- оксо;
- циано;
9
- карбоциклической группы, содержащей от 3 до 6 кольцевых членов, карбоциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
9
- гетероциклической группы, содержащей от 4 до 7 кольцевых членов, из них 1, 2 или 3 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; и
a
b
- группы R-R.
8
1.75 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.1-1.57 и 1.61-1.74, где R выбран из:
- фтора;
- хлора;
- брома;
- оксо;
- циано;
9
- карбоциклической или гетероциклической группы, содержащей от 3 до 7 кольцевых членов, из которых 0, 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; и
a
b
- группы R-R;
a
1
2
2
1
1
2
1
c
c
c
2
2
2
R представляет собой связь, O, CO, XC(X), С(Х)Х, XC(X)X, S, SO, SO, NR, SONR или NRSO;
b
R представляет собой:
- водород;
9
- карбоциклическую и гетероциклическую группу, содержащую от 3 до 7 кольцевых членов, из которых 0, 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
1-6
1-2
1-6
2
2
9
- ациклическую C гидрокарбильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C гидрокарбиламино и карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 кольцевых членов, из которых 0, 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; причем один или два, но не все атомы углерода ациклической C гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены O, S, SO, SO, NH, NMe, CO, OC(=O), CONH, NHCO; CON(Me) и N(Me)CO;
c
1-4
R представляет собой водород или C гидрокарбил;
1
c
X представляет собой О, S или NR; и
2
c
X представляет собой =O, =S или =NR;
9
8
9
где R выбран из R при условии, что заместители R не содержат карбоциклическую или гетероциклическую группу.
8
1.76 Соединение по варианту осуществления 1.75, где R выбран из:
- фтора;
- хлора;
- брома;
- оксо;
- циано;
9
- карбоциклической группы, содержащей от 3 до 6 кольцевых членов, карбоциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
- гетероциклической группы, содержащей от 4 до 7 кольцевых членов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была
9
необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; и
a
b
- группы R-R;
a
c
c
c
c
c
c
c
2
2
2
R представляет собой связь, О, СО, ОС(О), С(O)O, NRC(O), C(O)NR, NRC(O)NR, S, SO, SO, NR, SONR или NRSO;
b
R представляет собой:
- водород;
9
- карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 6 кольцевых членов, карбоциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
9
- гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 7 кольцевых членов, из которых 0, 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
1-4
1-2
1-6
2
2
9
- ациклическую C гидрокарбильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, циано, карбокси, амино, моно- или ди-C гидрокарбиламино и карбоциклических групп, содержащих от 3 до 6 кольцевых членов и гетероциклических групп, содержащих от 4 до 7 кольцевых членов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклические или гетероциклические группы была необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; причем один, но не все атомы углерода ациклической C гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены O, S, SO, SO, NH, NMe, CO, OC(=O), CONH, NHCO; CON(Me) и N(Me)CO;
c
1-4
R представляет собой водород или C алкил;
1
c
X представляет собой О, S или NR; и
2
c
X представляет собой =O, =S или =NR;
9
9
1-4
3-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-2
где R выбран из фтора, хлора, брома, оксо, циано, C алкила, C циклоалкила, циклопропилметила, C алкокси, гидрокси, амино, моно- или ди-C алкиламино, карбамоила, моно- или ди-Cалкилкарбамоила, аминосульфонила, моно- или ди-Cалкиламиносульфонила, Cалкилсульфонамидо, и если R состоит из или содержит C алкильную группу, C алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами фтора или C алкокси.
8
1.77 Соединение по варианту осуществления 1.76, где R выбран из:
- фтора;
- хлора;
- брома;
- оксо;
- циано;
9
- карбоциклической группы, содержащей от 3 до 6 кольцевых членов, карбоциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
9
- гетероциклической группы, содержащей от 4 до 7 кольцевых членов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; и
a
b
- группы R-R;
a
c
c
c
c
c
c
c
2
2
2
R представляет собой связь, О, СО, OC(О), C(O)O, NRC(O), C(O)NR, NRC(O)NR, S, SO, SO, NR, SONR или NRSO;
b
R представляет собой:
- водород;
9
- карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 6 кольцевых членов, карбоциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
9
- гетероциклической группы, содержащей от 4 до 7 кольцевых членов, из которых 0, 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
1-4
1-2
1-6
2
9
- ациклическую C гидрокарбильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, циано, карбокси, амино, моно- или ди-С гидрокарбиламино и карбоциклических групп, содержащих от 3 до 6 кольцевых членов и гетероциклических групп, содержащих от 4 до 7 кольцевых членов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклические или гетероциклические группы была необязательно замещены одним или несколькими заместителями R; причем один, но не все атомы углерода ациклической C гидрокарбильной группы могут быть необязательно заменены O, S, SO, SO, NH, NMe,
2
CO, OC(=O), CONH, NHCO; CON(Me) и N(Me)CO;
c
1-4
R представляет собой водород или C алкил;
1
c
X представляет собой О, S или NR; и
2
c
X представляет собой =O, =S или =NR;
9
9
1-4
3-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-2
где R выбран из фтора, хлора, брома, оксо, циано, C алкила, C циклоалкила, циклопропилметила, C алкокси, гидрокси, амино, моно- или ди-C алкиламино, карбамоила, моно- или ди-Cалкилкарбамоила, аминосульфонила, моно- или ди-Cалкиламиносульфонила, Cалкилсульфонамидо, и если R состоит из или содержит C алкильную группу, C алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами фтора или С алкокси.
8
1.78 Соединение по варианту осуществления 1.77, где R выбран из:
- фтора;
- хлора;
- брома;
- оксо;
- циано;
- карбоциклической группы, содержащей от 3 до 5 кольцевых членов;
9
- гетероциклической группы, содержащей от 5 до 6 кольцевых членов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; и
a
b
- группы R-R;
a
c
c
c
c
c
c
c
2
2
2
R представляет собой связь, О, СО, OC(O), С(O)O, NRC(O), C(O)NR, NRC(O)NR, S, SO, SO, NR, SONR или NRSO;
b
R представляет собой:
- водород;
- карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 5 кольцевых членов;
9
- гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 6 кольцевых членов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R;
1-4
- C алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, фтора, циано, амино, моно-
9
или ди-метиламино; карбоциклических групп, содержащих от 3 до 5 кольцевых членов и гетероциклических групп, содержащих от 5 до 6 кольцевых членов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S и их окисленных форм, карбоциклические или гетероциклические группы были необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
c
R представляет собой водород или метил;
9
9
9
9
1-4
3-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-2
1-4
3-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-2
причем, (i) если карбоциклические или гетероциклические группы являются неароматическими, R выбран из фтора, оксо, циано, C алкила, C циклоалкила, циклопропилметила, C алкокси, гидрокси, амино, моно- или ди-C алкиламино, карбамоила, моно- или ди-Cалкилкарбамоила, аминосульфонила, моно- или ди-Cалкиламиносульфонила, Cалкилсульфонамидо и если R состоит из или содержит C алкильную группу, C алкильная группа необязательно замещена C алкокси; и (ii) если карбоциклические или гетероциклические группы являются ароматическими, R выбран из фтора, хлора, брома, циано, C алкила, C циклоалкила, циклопропилметила, C алкокси, гидрокси, амино, моно- или ди-C алкиламино, карбамоила, моно- или ди-Cалкилкарбамоила, аминосульфонила, моно- или ди-Cалкиламиносульфонила, Cалкилсульфонамидо и если R состоит из или содержит C алкильную группу, C алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами фтора или C алкокси.
8
1.79 Соединение по варианту осуществления 1.78, где R выбран из:
- фтора;
- хлора;
- брома;
- оксо;
- циано;
9
- гетероциклической группы, содержащей от 5 до 6 кольцевых членов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S, карбоциклическая или гетероциклическая группа была необязательно замещена одним или несколькими заместителями R; и
a
b
- группы R-R;
a
2
R представляет собой связь, O, CO или SO;
b
R представляет собой:
- циклопропил;
9
- гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 6 кольцевых членов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S, карбоциклическая или гетероциклическая группа были необязательно замещены одним или несколькими метиловыми заместителями R;
1-4
9
- C алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, фтора, циано, амино, моно- или ди-метиламино, циклопропила, гетероциклических групп, содержащих от 5 до 6 кольцевых членов, из которых 1 или 2 являются гетероатомами в качестве членов цепи, выбранными из O, N и S, карбоциклические или гетероциклические группы были необязательно замещены одним или несколькими метиловыми заместителями R;
8
1.79A Соединение по варианту осуществления 1.76, где R выбран из:
- фтора;
- хлора;
- оксо;
- циано;
a
b
- группы R-R;
a
2
R представляет собой связь, О, СО или SO;
b
R выбран из:
- циклопропила; и
1-4
- С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, метокси, оксо, фтора, циано, амино, моно- или ди-метиламино; циклопропила.
8
1-3
1.79B Соединение по варианту осуществления 1.79, где R выбран из фтора, С алкила, циклопропилкарбонила, диметиламиноацетила, аминокарбонилметила и гидроксиэтила.
8
1-4
1.79C Соединение по варианту осуществления 1.79, где R выбран из C алкила.
8
1-3
1.79D Соединение по варианту осуществления 1.79C, где R выбран из C алкила.
8
1.79E Соединение по варианту осуществления 1.79D, где R выбран из метила, этила и изопропила.
8
1.79F Соединение по варианту осуществления 1.79E, где R представляет собой метил.
8
1.79G Соединение по варианту осуществления 1.79E, где R представляет собой
этил.
8
1.79H Соединение по варианту осуществления 1.79E, где R представляет собой изопропил.
1.80 Соединение по варианту осуществления 1.77, где:
1
8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
(i) Cyc представляет собой неароматическую группу и R отсутствует или выбран из C гидрокарбила, C гидрокарбилсульфонила, оксо, ди-Cгидрокарбиламино-Cалканоила и C гидрокарбилкарбонила; или
1
8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-2
(ii) Cyc представляет собой ароматическую группу и R отсутствует или выбран из C гидрокарбила, галогена, C гидрокарбилокси, циано, метилендиокси, карбамоила, моно- или ди-C алкилкарбамоила, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из O, N и S, гетероциклическое кольцо было необязательно замещено одной или несколькими заместителями C алкильных групп; где гидрокарбильные фрагменты на каждой из C гидрокарбильных и C гидрокарбилокси групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидрокси, амино, моно- или ди-C алкиламино, оксо и C алкила.
1.81 Соединение по варианту осуществления 1.80, где:
1
8
1-4
1-4
1-4
1-4
(i) Cyc представляет собой неароматическую группу и R отсутствует или выбран из C гидрокарбила, Cгидрокарбилсульфонила, оксо, ди-Cгидрокарбиламиноацетила и C гидрокарбилкарбонила; или
1
8
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-2
(ii) Cyc представляет собой ароматическую группу и R отсутствует или выбран из C гидрокарбила, галогена, C гидрокарбилокси, циано, морфолинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила и метилендиокси, где гидрокарбильные фрагменты на каждой из C гидрокарбильных и C гидрокарбилокси групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидрокси, амино, моно- или ди-C алкиламино, оксо и C алкила.
1.82 Соединение по варианту осуществления 1.81, где:
1
8
1-4
1-4
1-4
(i) Cyc представляет собой неароматическую группу и R отсутствует или выбран из C алкила, Cалкилсульфонила, оксо, ди-Cалкиламиноацетила и циклопропилкарбонила; или
1
8
1-4
1-4
(ii) Cyc представляет собой ароматическую группу и R отсутствует или выбран из C алкила, галогена, C алкокси, трифторметила, трифторметокси, морфолинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила и метилендиокси.
1.83 Соединение по варианту осуществления 1.82, где:
1
8
(i) Cyc представляет собой неароматическую группу и R отсутствует или выбран из метила, метилсульфонила, оксо, N,N-диметиламиноацетила и циклопропилкарбонила; или
1
8
(ii) Cyc представляет собой ароматическую группу и R отсутствует или выбран из фтора, хлора, метокси, трифторметила, трифторметокси, морфолинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила и метилендиокси.
1.84 Соединение по варианту осуществления 1.83, где:
1
8
(i) Cyc представляет собой неароматическую гетероциклическую группу и R отсутствует или выбран из метила и циклопропилкарбонила; или
1
8
(ii) Cyc представляет собой бензольное кольцо и R отсутствует или выбран из фтора.
8
7
1.85 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.57E и 1.61-1.84, где 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя R присутствуют в R.
8
7
1.86 Соединение по варианту осуществления 1.85, где 0, 1, 2 или 3 заместителя R присутствуют в R.
8
7
1.87 Соединение по варианту осуществления 1.86, где 0, 1 или 2 заместителя R присутствуют в R.
8
7
1.88 Соединение по варианту осуществления 1.87, где 0 заместителей R присутствуют в R.
8
7
1.89 Соединение по варианту осуществления 1.87, где 1 заместитель R присутствует в R.
8
7
1.90 Соединение по варианту осуществления 1.87, где 2 заместителя R присутствуют в R.
8
7
1.91 Соединение по варианту осуществления 1.86, где 3 заместителя R присутствуют в R.
7
1.92 Соединение па любому из вариантов осуществления 1.0-1.57, где R выбран из:
(i) фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, фтора, хлора, метокси, циано, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, метилендиокси, морфолинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, ацетила, карбамоила, метилкарбамоила и диметилкарбамоила;
(ii) циклогексила, морфолин-4-ила, морфолин-2-ила, 4-циклопропилкарбонилморфолин-2-ила, N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-
изопропилпиперазинила, пиперидин-1-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ила, 1-циклопропилкарбонилпиперидин-1-ила, 1,4-диазепанила, 4-метилдиазепан-1-ила, 4,4-дифторпиперидинила, пирролидинила, 3,3-дифторпирролидинила, пирролидон-1-ила и тетрагидропиран-4-ила.
7
1.92A Соединение по любому из вариантов осуществления 1.0-1.57, где R выбран из:
(i) фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, фтора, хлора, метокси, циано, трифторметила, трифторметокси, дифторметила, дифторметокси, метилендиокси, морфолинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, ацетила, карбамоила, метилкарбамоила и диметилкарбамоила;
(ii) циклопропила, циклогексила, пиридила, метилазетидинила, фторметилазетидинила, морфолинила, циклопропилкарбонилморфолинила, пиперазинила, метилпиперазинила, диметилпиперазинила, этилметилпиперазинила, этилпиперазинила, изопропилпиперазинила, пиперидинила, метилпиперидинила, фторпиперидинила, дифторпиперидинила, фторэтилпиперидина, фторметилпиперидинила, дифторметилпиперидинила, дифторэтилпиперидинила, фторизопропилпиперидинила, диметилпиперидинила, этилпиперидинила, метоксиэтилпиперидинила, гидроксиэтилпиперидинила, изопропилпиперидинила, аминокарбонилметилпиперидинила, метилсульфонилпиперидинила, циклопропилкарбонилпиперидинила, диазепанила, метилдиазепанила, этилдиазепанила, изопропилдиазепанила, пирролидинила, метилпирролидинила, изопропилпирролидинила, дифторпирролидинила, пирролидонила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, этиламино, N-изопропил-N-метиламино.
7
1.92B Соединение по варианту осуществления 1.92A, где R выбран из фенила; циклопропила, 2-пиридила, 1-метилазетидин-3-ила, 3-фтор-1-метилазетидин-3-ила, морфолин-4-ила, морфолин-2-ила, 4-циклопропилкарбонилморфолин-2-ила, пиперазинила, 2-метилпиперазин-4-ила, 1,2-диметилпиперазин-4-ила, 1-этил-2-метилпиперазин-4-ила, N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, N-изопропилпиперазинила, пиперидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперидин-2-ила, 1-метилпиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, 1-метилпиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, 4-фторпиперидин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 4-фтор-1-этилпиперидин-4-ила, 3-фтор-1-этилпиперидин-4-ила, 3-фтор-1-метилпиперидин-4-ила, 3,3-дифтор-1-метилпиперидин-4-ила, 3,3-дифтор-1-этилпиперидин-4-ила,
4-фтор-1-изопропилпиперидин-4-ила, 3-фтор-1-изопропилпиперидин-4-ила, 2,6-диметилпиперидин-4-ила, 1-этилпиперидин-4-ила, 1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ила, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ила, 1-изопропилпиперидин-4-ила, 1-аминокарбонилметилпиперидин-4-ила, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ила, 1-циклопропилкарбонилпиперидин-1-ила, 1,4-диазепанила, 4-метилдиазепан-1-ила, 4-этилдиазепан-1-ила, 4-изопропилдиазепан-1-ила, 4,4-дифторпиперидинила, пирролидинил, 1-метилпирролидин-3-ил, 1-изопропилпирролидин-3-ила, 3,3-дифторпирролидинила, пирролидон-1-ила, тетрагидрофуран-3-ила, тетрагидропиран-4-ила, этиламино и N-изопропил-N-метиламино.
7
1.93 Соединение по варианту осуществления 1.92, где R выбран из фенила, фторфенила, 4-морфолинила, 1-метил-4-пиперидинила и 1-циклопропилкарбонилпиперидин-4-ила.
1.94 Соединение по варианту осуществления 1.1, где:
1
R представляет собой водород или метокси;
2
R представляет собой водород или метокси;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой водород;
5
R представляет собой водород или циано;
6
R представляет собой водород;
2
2
2
А выбран из связи, -NH-CH-; -(CH)-NH-(CH)-;
2
2
2
2
2
2
2
-(CH)-NH-(CH)-(CH)-; -(CH)-(CH)-NH-(CH)-; и -(CH)-NH-(CHMe)-; и
7
R выбран из фенила, 4-фторфенила, 4-морфолинила, 1-метил-4-пиперидинила и 1-циклопропилкарбонилпиперидин-4-ила.
1.95 Соединение по варианту осуществления 1.1, где:
1
R представляет собой метокси;
2
R представляет собой водород или метокси;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой водород;
5
R представляет собой циано;
6
R представляет собой водород;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
А выбран из связи, -NH-CH-; -(CH)-NH-(CH)-; -(CH)-NH-(CH)-(CH)-; -(CH)-(CH)-NH-(CH)- и -(CH)-NH-(CHMe)-; и
7
R выбран из фенила, 4-фторфенила, 4-морфолинила, 1-метил-4-пиперидинила и
1-циклопропилкарбонилпиперидин-4-ила.
1.96 Соединение по варианту осуществления 1.95, где:
1
R представляет собой метокси;
2
R представляет собой водород или метокси;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой водород;
5
R представляет собой циано;
6
R представляет собой водород;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
А выбран из связи, -(CH)-NH-(CH)-; -(CH)-NH-(CH)-(CH)-; -(CH)-(CH)-NH-(CH)-; и -(CH)-NH-(CHMe)-; и
7
R выбран из фенила, 4-фторфенила, 4-морфолинила, 1-метил-4-пиперидинила и 1-циклопропилкарбонилпиперидин-4-ила.
1.97 Соединение по варианту осуществления 1.96, где:
1
R представляет собой метокси;
2
R представляет собой водород или метокси;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой водород;
5
R представляет собой циано;
6
R представляет собой водород; и
7
(i) если A представляет собой связь, R представляет собой 1-метил-4-пиперидинил; или
2
2
7
(ii) если A представляет собой -(CH)-NH-(CH)-, R выбран из фенила, 4-фторфенилаи 1-циклопропилкарбонилпиперидин-4-ила; или
2
2
2
7
(iii) если A представляет собой (CH)-NH-(CH)-(CH)-, R представляет собой 4-морфолинил; или
2
2
2
7
(iv) если A представляет собой -(CH)-(CH)-NH-(CH)-, R представляет собой фенил; или
2
7
(v) если A представляет собой -(CH)-NH-(CHMe)-, R представляет собой 4-фторфенил.
1.97А Соединение по варианту осуществления 1.0, где:
1
R представляет собой метокси;
2
R представляет собой водород;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой водород;
5
R представляет собой циано;
6
R представляет собой водород;
А представляет собой связь; и
7
1-4
R представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный одним или двумя C алкильными заместителями.
7
1-4
1.97B Соединение по варианту осуществления 1.97А, где R представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный одним или двумя C алкильными заместителями, при условии, что суммарное количество атомов углерода, присутствующих в заместителях, не превышает четыре.
7
1.97C Соединение по варианту осуществления 1.97А или 1.97B, где R представляет собой пиперазинил, который является (i) незамещенным; или (ii) монозамещенным заместителем, выбранным из метила, этила и изопропила; или (iii) является дизамещенным двумя метильными заместителями.
7
1.97D Соединение по варианту осуществления 1.97A или 1.97B, где R представляет собой пиперазинил, который является (ii) монозамещенным заместителем, выбранным из метила, этила и изопропила; или (iii) является дизамещенным двумя метильными заместителями.
7
1.97E Соединение по варианту осуществления 1.97D, где R представляет собой пиперазинил, который является монозамещенным при своем атоме азота заместителем, выбранным из метила, этила и изопропила.
7
1.97F Соединение по варианту осуществления 1.97D, где R представляет собой пиперазинил, который является монозамещенным при своем атоме углерода заместителем, выбранным из метила, этила и изопропила.
1.97G Соединение по варианту осуществления 1.97C, который является дизамещенным при одном его атоме углерода двумя метильными заместителями.
1.98 Соединение по варианту осуществления 1.0 или 1.1, которое выбрано из:
5-[5-(4-бензиламино-2,6-диметоксифенил)-1Н-пиразол-3-иламино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[5-(4-бензиламино-2-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-иламино]пиразин-2-карбонитрила;
5-{5-[4-(бензиламинометил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-иламино}пиразин-2-карбонитрила (например, хлористоводородная соль);
5-{5-[4-(2-бензиламиноэтил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-иламино}пиразин-2-карбонитрила (например, хлористоводородная соль);
5-{5-[4-(бензиламинометил)фенил]-1H-пиразол-3-иламино}пиразин-2-карбонитрила (например, хлористоводородная соль);
5-[5-(4-{[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенил)-1H-пиразол-3-иламино]пиразин-2-карбонитрила (например, хлористоводородная соль);
5-[5-(4-{[(R)-1-(4-фторфенил)этиламино]метил}-2-метоксифенил)-1H-пиразол-3-иламино]пиразин-2-карбонитрила (например, хлористоводородная соль);
5-(5-{4-[(4-фторбензиламино)метил]-2-метоксифенил}-1H-пиразол-3-иламино)пиразин-2-карбонитрила (например, хлористоводородная соль);
5-(5-{2-метокси-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]фенил}-1H-пиразол-3-иламино)пиразин-2-карбонитрила (например, хлористоводородная соль);
(5-{2-метокси-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]фенил}-1H-пиразол-3-ил)пиразин-2-иламина (например, хлористоводородная соль);
5-{5-[2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-1H-пиразол-3-иламино}пиразин-2-карбонитрила (например, хлористоводородная соль);
5-[5-(4-{[(1-циклопропанкарбонилпиперидин-4-илметил)амино]метил}-2-метоксифенил)-1H-пиразол-3-иламино]пиразин-2-карбонитрила (например, хлористоводородная соль);
N-[[4-[3-[(5-цианопиразин-2-ил)амино]-1Н-пиразол-5-ил]-3-метоксифенил]метил]циклопропанкарбоксамида;
5-[[5-[2-метокси-4-[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[[метил(2-морфолиноэтил)амино]метил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(2-морфолиноэтиламино)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[1-[2-(диметиламино)ацетил]-4-пиперидил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[[[(1R)-1-метил-2-морфолиноэтил]амино]метил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(1,1-диметил-2-морфолиноэтил)амино]метил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-фтор-4-(1-метил-4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-
2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(1-метил-4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиридин-2-карбонитрила;
6-[[5-[2-метокси-4-(1-метил-4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиридин-3-карбонитрила;
N-[5-[2-метокси-4-(1-метил-4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]-5-метилпиразин-2-амина;
5-[[5-[4-(1-метил-4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(1-метил-4-пиперидил)окси]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
2-фтор-4-[[5-[2-метокси-4-(1-метил-4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]бензонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(2-пиридиламино)метил]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[5-фтор-2-метокси-4-(1-метил-4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(3S)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(пирролидин-2-илметокси)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(1-метилпирролидин-2-ил)метокси]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(4-пиперидилметокси)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[[(1-метил-4-пиперидил)амино]метил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-изопропокси-4-(1-метил-4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-
ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(3-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(1-метил-3-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(1-метил-2-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]оксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-хлор-N-[5-[2-метокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]пиразина-амина;
5-хлор-N-[5-[2-метокси-4-(1-метил-4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]пиразин-2-амина;
5-[[5-[2-метокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбоновой кислоты;
5-[[5-(2-метокси-4-пиперазин-1-илфенил)-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(2S,6S)-2,6-диметил-4-пиперидил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-(2-метокси-4-тетрагидропиран-4-илфенил)-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
2-фтор-4-[[5-[2-метокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]бензонитрила;
6-[[5-[2-метокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиридин-3-карбонитрила;
5-[[5-[2-фтор-4-(4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиридин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-изопропокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(1,4-диазепан-1-ил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
N-[5-[2-метокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]-5-метилпиразин-2-
амина;
5-[[5-[4-(4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(4-пиперидилокси)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[5-фтор-2-метокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(изопропиламино)метил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(1-этил-4-пиперидил)-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(1-изопропил-4-пиперидил)-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
2-[4-[4-[3-[(5-цианопиразин-2-ил)амино]-1H-пиразол-5-ил]-3-метоксифенил]-1-пиперидил]ацетамида;
5-[[5-[2-метокси-4-[[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]метил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(4-фтор-1-метил-4-пиперидил)-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрил;
5-[[5-[2-метокси-4-(1-метилазетидин-3-ил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(3-фтор-1-метилазетидин-3-ил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[5-хлор-2-метокси-4-(1-метил-4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[5-хлор-2-метокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[3-хлор-2-метокси-4-(1-метил-4-пиперидил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[3-хлор-2-метокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
метил-5-[[5-[2-метокси-4-(4-пиперидил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбоксилата;
5-[[5-[2-метокси-4-[(тетрагидрофуран-3-иламино)метил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[[метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино]метил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(тетрагидропиран-4-илметиламино)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(4-фтор-4-пиперидил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(3-фторазетидин-3-ил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]оксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-(2-метокси-4-морфолинофенил)-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(4-этил-1,4-диазепан-1-ил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(4-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(1-этил-4-фтор-4-пиперидил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(4-фтор-1-изопропил-4-пиперидил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(1-этил-3-фтор-4-пиперидил)-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(3-фтор-1-изопропил-4-пиперидил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[1-(2-метоксиэтил)-4-пиперидил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(этиламинометил)-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(циклопропиламино)метил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(3R)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(3S)-1-изопропилпирролидин-3-ил]окси-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(3R)-1-изопропилпирролидин-3-ил]окси-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(3(R,S),4(R,S))-3-фтор-1-метил-4-пиперидил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(3,3-дифтор-1-метил-4-пиперидил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(1-этил-3,3-дифтор-4-пиперидил)-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[изопропил(метил)амино]метил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-(морфолинометил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]фенил]-lH-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила гидрохлорида;
5-[[5-[2-метокси-4-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила гидрохлорида;
5-[[5-[2-метокси-4-(оксазол-4-илметокси)фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(1-метил-4-пиперидил)метиламино]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-этил-4-пиперидил)метиламино]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-изопропил-4-пиперидил)метиламино]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(1-метил-4-пиперидил)амино]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-этил-4-пиперидил)амино]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-изопропил-4-пиперидил)амино]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(1-метил-4-пиперидил)оксиметил]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-этил-4-пиперидил)оксиметил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-изопропил-4-пиперидил)оксиметил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-(2-фтор-6-метокси-4-пиперазин-1-илфенил)-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(2R)-4-метилморфолин-2-ил]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(2R)-4-этилморфолин-2-ил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(2S)-4-метилморфолин-2-ил]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(2S)-4-этилморфолин-2-ил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-(2,6-диметокси-4-пиперазин-1-илфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2,6-диметокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]метил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[[(3S)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил]метил]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(2R)-1-этилпирролидин-2-ил]метокси]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(2R)-1-изопропилпирролидин-2-ил]метокси]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(2S)-1-этилпирролидин-2-ил]метокси]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(2S)-1-изопропилпирролидин-2-ил]метокси]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(циклопропилметиламино)метил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[[[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]амино]метил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]амино]метил]фенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(3R)-4-изопропил-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-этил-4-пиперидил)окси]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-изопропил-4-пиперидил)окси]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-фтор-6-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-фтор-6-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(3S)-1-этилпирролидин-3-ил]оксиметил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(3S)-1-изопропилпирролидин-3-ил]оксиметил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(3R)-1-этилпирролидин-3-ил]оксиметил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(3R)-1-изопропилпирролидин-3-ил]оксиметил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(4-изобутилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-этил-4-пиперидил)метил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-изопропил-4-пиперидил)метил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-этил-4-пиперидил)метилметиламино]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(изобутиламино)метил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(2R)-4-изопропилморфолин-2-ил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(1-изопропил-4-пиперидил)метилметиламино]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(2R)-1-этилпирролидин-2-ил]метил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(2S)-4-изопропилморфолин-2-ил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(2R)-1-изопропилпирролидин-2-ил]метил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(2S)-1-этилпирролидин-2-ил]метил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-(2-метокси-4-пиперазин-1-илфенил)-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(2S)-1-изопропилпирролидин-2-ил]метил]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(3S)-1-изопропилпирролидин-3-ил]амино]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(3R)-1-изопропилпирролидин-3-ил]амино]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(3R)-1-этилпирролидин-3-ил]амино]-2-метоксифенил]-1Н-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[[(3S)-1-этилпирролидин-3-ил]амино]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[2-метокси-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(3R)-3-этилпиперазин-1-ил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(3S)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-[(3R)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
5-[[5-[4-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-2-метоксифенил]-1H-пиразол-3-ил]амино]пиразин-2-карбонитрила;
и их солей и таутомеров.
1.99 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.1-1.98 с молекулярной массой вплоть до 1000, например, менее чем 750.
1.100 Соединение по варианту осуществления 1.99 с молекулярной массой менее чем 700.
1.101 Соединение по варианту осуществления 1.100 с молекулярной массой менее чем 650.
1.102 Соединение по варианту осуществления 1.101 с молекулярной массой менее чем 600 или менее чем 550.
1.103 Соединение по варианту осуществления 1.102 с молекулярной массой менее чем 530, например, вплоть до 525.
1.104 Соединение по варианту осуществления 1.1, которое является указанным соединением в любом из примеров 1-12 ниже.
1.105 Соединение по любому из вариантов осуществления 1.1-1.104, которое находится в форме соли.
1.106 Соединение по варианту осуществления 1.105, где солью является кислотно-аддитивная соль.
1.107 Соединение по варианту осуществления 1.105 или по варианту осуществления 1.106, где солью является фармацевтически приемлемая соль.
Определения
В настоящей заявке использовали следующие определения, если не отмечено
иное.
Термин «неароматическая карбоциклическая или гетероциклическая группа» охватывает ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические и гетероциклические кольцевые системы. Термины «ненасыщенный» и «частично насыщенный» относится к кольцам, причем кольцевая(ые) структура(ы) содержит(ат) атомы, которые делят более одной валентной связи, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну многократную связь, например, C=C, С≡C или N=C связь. Термин «полностью насыщенный» относится к кольцам, в которых нет многократных связей между кольцевыми атомами. Насыщенные карбоциклические группы включают в себя циклоалкильные группы, как определено ниже. Частично насыщенные карбоциклические группы включают в себя циклоалкенильные группы, как определено ниже, например, циклопентенил, циклогептенил и циклооктенил.
Примеры неароматических гетероциклических групп включают в себя морфолин, тиоморфолин и его S-оксид и S,S-диоксид, пиперидин, N-алкилпиперидины, пиперидон, пирролидин, пирролидон, азетидин, пиран (2Н-пиран или 4Н-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины.
Примеры неароматических карбоциклических групп включают в себя циклоалкановые группы, такие как циклогексил и циклопентил, циклоалкенильные группы, такие как циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
Используемый в настоящем описании термин «гидрокарбил» использовали в его стандартном смысле по ИЮПАК по отношению к фрагментам, состоящим из атомов углерода и водорода, т.е. углеводородным фрагментам.
В дополнение к углерод-водородным связям гидрокарбильные группы могут содержать одну или несколько простых, двойных или тройных связей углерод-углерод. Гидрокарбильные группы могут быть ароматическими или неароматическими. Примеры неароматических гидрокарбильных групп включают в себя алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, циклоалкенилалкильные, циклоалкилалкенильные и циклоалкилалкинильные группы.
Термин «алкил» охватывает алкильные группы как с неразветвленной, так и разветвленной цепью. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил,
3-метилбутил и н-гексил и их изомеры.
Примеры алкенильных групп включают в себя без ограничения этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, бутенил, бута-1,4-диенил, пентенил и гексенил.
Примеры алкинильных групп включают в себя без ограничения этинильные и 2-пропинильные (пропаргильные) группы.
Примеры циклоалкильными группами являются группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и циклогептана.
Примеры циклоалкенильных групп включают в себя без ограничения циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил и циклогексенил.
Примерами ароматических гидрокарбильных групп являются фенил и нафтил.
Примеры галогеновых заместителей включают в себя фтор, хлор, бром и йод. Фтор и хлор являются особенно предпочтительными. При присоединении к неароматическому фрагменту предпочтительным является фтор.
Соли
Соединения согласно настоящему изобретению могут присутствовать в форме солей.
Соли (согласно определению в вариантах осуществления 1.105-1.107) представляют собой, как правило, соли присоединения кислоты.
Соли можно синтезировать из исходного соединения с помощью общепринятых химических способов, таких как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Как правило, такие соли можно получить путем реакции соединения в форме свободного основания с кислотой в воде или в органическом растворителе, или в смеси их двух; как правило, используют неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Соли присоединения кислоты (согласно определению в варианте осуществления 1.106) могут быть образованы с широким разнообразием кислот, как неорганических, так и органических. Примеры солей присоединения кислоты включают в себя соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из следующего: уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, альгиновая, аскорбиновая (например, L-аскорбиновая), L-аспарагиновая, бензолсульфоновая, бензойная, 4-ацетамидобензойная, бутановая, (+) камфорная, камфор-сульфоновая, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновая, каприновая,
капроновая, каприловая, коричная, лимонная, цикламовая, додецилсерная, этан-1,2-дисульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, муравьиная, фумаровая, галактаровая, гентизиновая, глюкогептоновая, D-глюконовая, глюкуроновая (например, D-глюкуроновая), глутаминовая (например, L-глутаминовая), α-оксоглутаровая, гликолевая, гиппуровая, бромистоводородная, соляная, йодистоводородная, изэтионовая, (+)-L-молочная, (±)-DL-молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, (-)-L-яблочная, малоновая, (±)-DL-миндальная, метансульфоновая, нафталин-2-сульфоновая, нафталин-1,5-дисульфоновая, 1-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, азотная, олеиновая, оротовая, щавелевая, пальмитиновая, памоевая, ортофосфорная, пропионовая, L-пироглутаминовая, салициловая, 4-амино-салициловая, себациновая, стеариновая, янтарная, серная, дигалловая, (+)-L-винная, тиоциановая, n-толуолсульфоновая, ундециленовая и валериановая кислоты, а также ацилированные аминокислоты и катионообменные смолы.
Солевые формы соединений согласно настоящему изобретению представляют собой, как правило, фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Set, Vol. 66, pp. 1-19. Тем не менее, соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены в качестве промежуточных форм, которые затем можно превратить в фармацевтически приемлемые соли. Такие не фармацевтически приемлемые солевые формы, которые могут быть применимыми, например, в очистке или разделении соединений согласно настоящему изобретению, также представляют собой часть настоящего изобретения.
Геометрические изомеры и таутомеры
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде ряда различных геометрических изомерных и таутомерных форм, и ссылки на соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в вариантах осуществления 1.0-1.107 включают в себя все такие формы. Во избежание неоднозначности толкования, если соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных или таутомерных форм, и только одна конкретно описана или показана, то все другие при этом охватываются формулой (0) или формулой (1) или их подгруппами, подклассами, предпочтительными вариантами и примерами.
Например, соединения формулы (0) могут существовать в любой или обеих таутомерных формах A и B ниже.
Несмотря на то, что только таутомерная форма A показана в изображениях формулы в настоящей заявке, следует понимать, что формула (0) и другие формулы в настоящей заявке, как предусмотрено, охватывают обе таутомерных формы.
Оптические изомеры
Если соединения формулы содержат один или несколько хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения включают в себя все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо в виде отдельных оптических изомеров или смесей (например, рацемических смесей), либо двух или более оптических изомеров, если контекст не требует иного.
th
Оптические изомеры можно охарактеризовать и идентифицировать по их оптической активности (т.е. как + и - изомеры, или d и  изомеры) или их можно охарактеризовать в терминах их абсолютной стереохимии с использованием "R и S" номенклатуры, разработанной Каном, Ингольдом, Прелогом, см. Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4 Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, a также см. Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Оптические изомеры можно разделить с помощью ряда техник, включая в себя хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), и такие техники хорошо известны специалисту в настоящей области техники.
В качестве альтернативы хиральной хроматографии оптические изомеры можно разделить путем образования диастереоизомерных солей с такими хиральными кислотами, как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая, разделяя диастереоизомеры с помощью избирательной кристаллизации, и затем путем диссоциации солей с получением отдельного энантиомера свободного основания.
Если соединения согласно настоящему изобретению существуют в виде двух или
более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может проявлять преимущества по отношению к другому энантиомеру, например, в терминах биологической активности. Таким образом, в определенных обстоятельствах может быть желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из пары энантиомеров, или только один из множества диастереоизомеров. Соответственно, согласно настоящему изобретению предусмотрены композиции, содержащие соединение, характеризующееся одним или несколькими хиральными центрами, причем по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (0) или формулы (1) присутствуют в виде единственного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). Согласно одному общему варианту осуществления 99% или больше (например, по существу все) от общего количества соединения формулы (0) или формулы (1) могут присутствовать в виде единственного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).
Изотопы
1
2
3
12
13
14
16
18
Соединения согласно настоящему изобретению согласно определению в любом из вариантом осуществления 1.0-1.107 могут содержать один или несколько изотопных замещений, и ссылка на конкретный элемент включает в свой объем все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в свой объем H, H (D) и H (T). Аналогично, ссылки на углерод и кислород включают в свой объем соответственно C, C и C и O и O.
Изотопы могут являться радиоактивными или не радиоактивными. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Тем не менее, согласно другому варианту осуществления соединение может содержать один или несколько радиоактивных изотопов. Соединения, содержащие такие радиоактивные изотопы, можно применять в диагностическом контексте.
Сольваты
Соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 могут образовывать сольваты.
Предпочтительные сольваты представляют собой сольваты, образованные путем
встраивания в структуру в твердом состоянию (например, кристаллическую структуру) соединений согласно настоящему изобретению молекул нетоксического фармацевтически приемлемого растворителя (который ниже называется сольватирующий растворитель). Примеры таких растворителей включают в себя воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты можно получить с помощью рекристаллизации соединений согласно настоящему изобретению с растворителем или смесью растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Был ли образован сольват или нет в любом конкретном случае можно определить, подвергая кристаллы соединения анализу с использованием хорошо известных и стандартных техник, таких как термогравиметрический анализ (TGE), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и рентгеноструктурная кристаллография.
Сольваты могут представлять собой стойхиометрические или не стойхиометрические сольваты.
Особенно предпочтительные сольваты представляют собой гидраты, и примеры гидратов включают в себя полугидраты, моногидраты и дигидраты.
Для более подробного обсуждения сольватов и способов, используемых для их получения и определения их характеристик см. Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, опубликованную SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
Пролекарственные средства
Соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 могут присутствовать в форме пролекарственного средства.
Под термином "пролекарственные средства" понимают, например, любое соединение, которое превращается in vivo в биологически активное соединение формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107.
Например, некоторые пролекарственные средства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемый метаболически лабильный сложный эфир). В ходе метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) отщепляется, давая в результате активное лекарственное средство. Такие сложные эфиры могут быть образованы путем эстерификации, например, любых гидроксильных
групп в исходном соединении, в соответствующих ситуациях, с предварительным прикреплением защитных групп на любые другие реакционно способные группы, присутствующие в исходном соединении с последующим снятием защитных групп при необходимости.
Кроме того, некоторые пролекарственные средства активируются ферментативно с получением в результате активного соединения или соединения, которое при дополнительной химической реакции дает на выходе активное соединение (например, как в ADEPT, GDEPT, LIDEPT и т.д.). Например, пролекарственное средство может представлять собой производное сахара или другой гликозидный конъюгат или может представлять собой производное сложного эфира аминокислоты.
Комплексы и клатраты
Кроме того, под формулой (0) или формулой (1) или их подгруппами, подклассами, предпочтительными вариантами и примерами предусмотрены комплексы соединений (например, комплексы включения или клатраты с такими соединениями, как циклодекстрины, или комплексы с металлами).
Биологическая активность
Соединения формул (1) и их подгруппы представляют собой сильнодействующие ингибиторы Chk-1 и, следовательно, как предполагают, являются эффективными отдельно или в комбинации с различными химиотерапевтическими средствами или облучением для лечения широко спектра пролиферативных нарушений.
50
50
50
Предпочтительные соединения формулы (0) или формулы (1) представляют собой такие соединения, которые характеризуются значениями IC, составляющими меньше чем 0,1 мкМ по отношению к киназе Chk-1. Особенно предпочтительные соединения представляют собой такие соединения, которые характеризуются значениями IC, составляющими меньше чем 0,01 мкМ по отношению к киназе Chk-1. Еще более предпочтительные соединения представляют собой такие соединения, которые характеризуются значениями IC, составляющими меньше чем 0,001 мкМ по отношению к киназе Chk-1.
Соответственно, согласно дополнительным вариантам осуществления (варианты осуществления 2.1-2.14) согласно настоящему изобретению предусмотрено следующее:
2.1 Соединение формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 для применения в медицине или терапии.
2.2 Соединение формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 для применения в качестве ингибитора киназы Chk-1.
50
2.3 Соединение формулы (0) или формулы (1) для применения согласно определению в варианте осуществления 2.2, причем соединение характеризуется значениями IC, составляющими меньше чем 1 мкМ по отношению к киназе Chk-1 (например, при определении согласно описанным в настоящем документе анализам).
50
2.4 Соединение формулы (0) или формулы (1) для применения согласно определению в варианте осуществления 2.3, причем соединение характеризуется значением IC, составляющим меньше чем 0,1 мкМ по отношению к киназе Chk-1.
50
2.5 Соединение формулы (0) или формулы (1) для применения согласно определению в варианте осуществления 2.3, причем соединение характеризуется значением IC, составляющим меньше чем 0,01 мкМ по отношению к киназе Chk-1.
50
2.6 Соединение формулы (0) или формулы (1) для применения согласно определению в варианте осуществления 2.3, причем соединение характеризуется значением IC, составляющим меньше чем 0,001 мкМ по отношению к киназе Chk-1.
2.7 Соединение формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или 2.3-2.6 для применения в усилении терапевтического эффекта лучевой терапии или химиотерапии в лечении такого пролиферативного заболевания, как злокачественная опухоль.
2.8 Соединение формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или 2.3-2.6 для применения в лечении такого пролиферативного заболевания, как злокачественная опухоль.
2.9 Применение соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или 2.3-2.6 для производства лекарственного средства для усиления терапевтического эффекта лучевой терапии или химиотерапии в лечении такого пролиферативного заболевания, как злокачественная опухоль.
2.10 Применение соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или 2.3-2.6 для производства лекарственного средства для лечения такого пролиферативного заболевания, как злокачественная опухоль.
2.11 Способ профилактики или лечения такого пролиферативного заболевания, как злокачественная опухоль, причем способ предусматривает введение пациенту в
комбинации с лучевой терапией или химиотерапией соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или 2.3-2.6.
2.12 Способ профилактики или лечения такого пролиферативного заболевания, как злокачественная опухоль, причем способ предусматривает введение пациенту соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или 2.3-2.6.
2.13 Соединение для применения, применение или способ согласно определению в любом из вариантов осуществления 2.7-2.12, при которых злокачественная опухоль выбрана из следующего: карциномы, например, карциномы мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, эпидермиса, печени, легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы, желудочно-кишечного тракта или кожи, такие опухоли гемопоэтических тканей, как лейкоз, B-клеточная лимфома, T-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома, или лимфома Беркитта; опухоли гемопоэтических тканей миелоидной линии, например, острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; фолликулярная злокачественная опухоль щитовидной железы; опухоли мезенхимального происхождения, например, фибросаркома или рабдомиосаркома; опухоли центральной или периферической нервной системы, например, астроцитома, нейробластома, глиома или шваннома; меланома; семинома; тератокарцинома; остеосаркома; пигментная ксеродерма; кератоакантома; фолликулярная злокачественная опухоль щитовидной железы; саркома Юинга или саркома Капоши.
2.14 Соединение для применения, применение или способ согласно варианту осуществления 2.13, при которых злокачественная опухоль выбрана из следующего: злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль толстой кишки, злокачественная опухоль легкого, злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль поджелудочной железы, злокачественная опухоль предстательной железы, глиома, саркома Юинга и лейкоз.
Кроме того, предусмотрено, что ингибиторы Chk-1 согласно настоящему изобретению могут являться применимыми в лечении опухолей, при которых имеет место нарушенный механизм репарации ДНК или нарушенный клеточный цикл, например, злокачественной опухоли, при которой мутации (например, в p53) привели к
потере контрольной точки повреждения ДНК в G1/S (см. вводный раздел настоящей заявки). Ингибиторы Chk-1 согласно настоящему изобретению также могут являться применимыми в лечении RAD17-мутантных опухолей, дефицитных в отношении ATM RAD50-мутантных опухолей и анемии Фанкони. Соответственно, согласно дополнительным вариантам осуществления (варианты осуществления 2.15-2.24) согласно настоящему изобретению предусмотрено следующее:
2.15 Соединение для применения, применение или способ согласно определению в любом из вариантов осуществления 2.7-2.14, при которых злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль, которая характеризуется нарушенным механизмом репарации ДНК или нарушенным клеточным циклом.
2.16 Соединение для применения, применение или способ согласно варианту осуществления 2.15, при которых злокачественная опухоль представляет собой р53-отрицательную или р53-мутированную опухоль.
2.17 Соединение для применения, применение или способ согласно определению в любом из вариантов осуществления 2.7-2.14, при которых злокачественная опухоль представляет собой индуцированную онкогеном MYC злокачественную опухоль.
2.18 Соединение для применения, применение или способ согласно варианту осуществления 2.16, при которых индуцированная онкогеном MYC злокачественная опухоль представляет собой B-клеточную лимфому, лейкоз, нейробластому, злокачественную опухоль молочной железы или злокачественную опухоль легкого.
2.19 Соединение формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 для применения в лечении пациента, страдающего от p53-отрицательной или p53-мутированной опухоли (например, злокачественной опухоли, выбранной из злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли толстой кишки, злокачественной опухоли легкого, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, глиомы и лейкоза) в комбинации с лучевой терапией или химиотерапией.
2.20 Соединение для применения согласно любому из вариантов осуществления 2.7-2.19, причем, в дополнение к введению соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107, лечение предусматривает введение пациенту химиотерапевтического средства, выбранного из цитарабина, этопозида, гемцитабина и SN-38.
2.21 Применение соединения формулы (0) или формулы (1) согласно
определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или 2.3-2.6 для производства лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от злокачественной опухоли, которая характеризуется нарушенным механизмом репарации ДНК или нарушенным клеточным циклом.
2.22 Применение согласно варианту осуществления 2.21, при котором злокачественная опухоль представляет собой р53-отрицательную или р53-мутированную опухоль.
2.23 Способ лечения пациента (например, пациента-человека), страдающего от злокачественной опухоли, которая характеризуется нарушенным механизмом репарации ДНК или нарушенным клеточным циклом, причем способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или 2.3-2.6.
2.24 Способ согласно варианту осуществления 2.23, при котором злокачественная опухоль представляет собой р53-отрицательную или р53-мутированную опухоль.
2.25 Соединение для применения, применение или способ согласно определению в любом из вариантов осуществления 2.7-2.14, при которых злокачественная опухоль представляет собой RAD17-мутантную опухоль или дефицитную в отношении ATM RAD50-мутантную опухоль.
2.26 Соединение формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или 2.3-2.6 для применения в лечении анемии Фанкони.
2.27 Применение соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или 2.3-2.6 для производства лекарственного средства для лечения анемии Фанкони.
2.28 Способ лечения анемии Фанкони у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-человека), причем способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или 2.3-2.6.
Соединения-ингибиторы Chk-1 согласно настоящему изобретению можно использовать отдельно или их можно использовать в комбинации с повреждающими ДНК противораковыми лекарственными средствами и/или лучевой терапией для лечения субъектов со злокачественными опухолями с множественной лекарственной устойчивостью. Злокачественная опухоль считается устойчивой к лекарственному
средству, если она возобновляет нормальную скорость роста опухоли, подвергаясь лечению с помощью лекарственного средства, после того, как опухоль изначально отвечала на лекарственное средство. Считается, что опухоль "отвечает на лекарственное средство", если она проявляется снижение опухолевой массы или снижение скорости роста опухоли.
Способы получения соединений формул (0) и (1)
Соединения формул (0) и (1) можно получить в соответствии с синтетическими способами, хорошо известными специалисту в настоящей области техники, и в соответствии с тем, как описано в настоящем документе.
Соответственно, согласно другому варианту осуществления (варианту осуществления 3.1) согласно настоящему изобретению предусмотрен способ получения соединения согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107, причем способ предусматривает следующее:
(A) реакция соединения формулы (11):
1
6
1
2
или его защищенной формы, где R-R, T и T являются такими, как определено выше в настоящем документе; с гидразином с последующим удалением любых присутствующих защитных групп, при необходимости; или
(B) реакция соединения формулы (12):
1
3
1
2
(или его таутомера с пиразольным кольцом), где R-R, M и M являются такими, как определено выше в настоящем документе, и Q представляет собой водород или защитную группу PG; с соединением формулы (13):
5
6
где R и R являются такими, как определено выше в настоящем документе, и LG представляет собой замещаемую группу или такой атом, как бром, в присутствии такого основания, как основание гидрид металла (например, гидрид натрия), с последующим удалением любой защитной группы PG при необходимости; и после этого:
(С) необязательно превращение одного соединения формулы (0) или (1) в другое соединение формулы (0) или (1).
1
2
В формуле (11) атом азота, образующий часть фрагмента A в M или M, может быть защищен защитной группой, представляющей собой аминогруппу. Защитная группа, если она присутствует, представляет собой группу, способную защищать функциональную аминогруппу от нежелательных побочных реакций, и примеры таких защитных групп хорошо известны специалисту в настоящей области техники, см. справочник (Protective Groups in Organic Synthesis (Greene and Wuts), ссылка на который приведена ниже.
Особенно предпочтительная защитная группа представляет собой группа трет-бутоксикарбонил (Boc). Группу Boc можно легко удалить при необходимости путем обработки такой кислотой, как соляная кислота или трифторуксусная кислота.
В варианте способа (А) реакцию соединения формулы (11) с гидразином, как
правило, проводят в таком полярном растворителе, как этанол или водный этанол, в присутствии уксусной кислотой, с умеренным нагреванием, например, до температуры, составляющей приблизительно 60°C.
1
4
7
Соединения формулы (11), где R-R, А и R являются такими, как определено в формуле (1), можно получить с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 1.
Соединения формулы (14) можно получить с помощью способов, описанных ниже в разделе «Примеры» или с помощью способов, аналогичным им. Соединение формулы (14) приводят в реакцию с дисульфидом углерода и йодметаном в присутствии основания гидрида металла, такого как гидрид натрия, в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид, THF или DMF с получением промежуточного соединения (15). Затем промежуточное соединение (15) приводят в реакцию с аминопиразином (16) в присутствии основания гидрида металла (такого как гидрид натрия) в полярном растворителе, таком как THF с получением соединения (11).
В варианте способа (B) соединение формулы (12), как правило, приводят в реакцию с соединением пиразином (13) в присутствии основания гидрида металла, такого как гидрид натрия, в непротонном полярном растворителе, таком как THF. Реакцию, как правило, проводят при низкой температуре, например, приблизительно
0°C. Замещаемая группа LG, как правило, представляет собой галоген, такой как бром. Если используют основание гидрид металла, фрагмент Q предпочтительно представляет собой защитную группу PG, такую как группа Boc. В качестве альтернативы применению такого основания, как гидрид металла, можно использовать ненуклеофильное (или слабо нуклеофильное) основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), в этом случае защитная группа может быть не включена в пиразольное кольцо (т.е. Q = водород).
1
4
7
Соединения формулы (12), где R-R, А и R являются такими, как определено в формуле (1), и PG представляет собой защитную группу, можно получить с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 2.
Соединения формулы (17) можно получить с помощью способов, описанных ниже в разделе «Примеры» или с помощью способов, аналогичным им. Соединение формулы (17) приводят в реакцию с ацетонитрилом в присутствии такого основания алкалиллития, как бутиллития, с получением цианистого соединения формулы (18). Реакцию, как правило, проводят в инертном, неполярном, апротонном растворителе, таком как толуол, при низкой температуре, например, приблизительно -78°C.
Цианистое соединение формулы (18) затем приводят в реакцию с гидразином в
полярном растворителе, таком как этанол, в присутствии уксусной кислоты с получением пиразола (19). Атом азота в 1-положении пиразольного кольца затем защищают с помощью трет-бутилоксикарбонильной (Boc) защитной группы путем реакции с Boc-ангидридом в THF в присутствии основания гидрида металла, такого как гидрид натрия, с получением пиразольного промежуточного соединения (12), где PG представляет собой Boc. Реакцию, как правило, проводят при низкой температуре, например, температуре, составляющей приблизительно 0°C.
Получив одно соединение формулы (0) или (1) или его защищенное производное, его можно превратить в другое соединение формулы (0) или (1) с помощью способов, хорошо известных специалисту в настоящей области техники. Примеры синтетических процедур для превращения одной функциональной группы в другую функциональную группу, представлены в таких стандартных текстах, как Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (см. ссылки выше) или Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, под редакцией Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).
Во многих описанных выше реакциях может быть необходимым защитить одну или несколько групп для предотвращения того, чтобы реакции происходила в нежелательном положении на молекуле. Примеры защитных групп и способов защиты и снятия защиты с функциональных групп можно найти в Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).
Полученные описанными выше способами соединения можно выделить и очистить с помощью любого из разнообразных способов, хорошо известных специалистам в настоящей области техники, и примеры таких способов включают в себя рекристаллизацию и такие хроматографические техники, как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография) и ВЭЖХ.
Многие из синтетических промежуточных соединений формул (11)-(19), описанных выше и в схемах реакций и примерах ниже, являются новыми и сами по себе представляют дополнительный аспект настоящего изобретения.
Фармацевтические составы
Наряду с тем, что возможно вводить активное соединение отдельно, предпочтительно предоставлять его в виде фармацевтической композиции (например, состава).
Соответственно, согласно другому варианту осуществления (варианту осуществления 4.1) согласно настоящему изобретению предусмотрена
фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может представлять собой, например, носитель (например, твердый, жидкий или полутвердый носитель), разбавитель или объемообразующее средство, гранулирующее средство, средство для покрытия, связующее, способствующее распадаемости средство, способствующее скольжению средство, консервант, антиоксидант, буферное средство, суспендирующее средство, загуститель, ароматизатор, подсластитель, исправляющее вкус средство или любое другое вспомогательное вещество, традиционно используемое в фармацевтических композициях. Примеры вспомогательных веществ для различных типов фармацевтических композиций представлены более подробно ниже.
Фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, подходящей для перорального, парентарального, местного, интраназального, офтальмологического, ушного, ректального, интравагинального или трансдермального введения. Если композиции предусмотрены для парентарального введения, они могут быть введены в состав для внутривенного, внутримышечного, интраперитонеального, подкожного введения или для прямой доставки в целевой орган или ткань с помощью инъекции, инфузии или другого средства доставки. Доставку можно осуществить с помощью болюсной инъекции, краткосрочной инфузии или длительной инфузии и с помощью пассивной доставки или посредством использования подходящего инфузионного насоса.
Фармацевтические составы, адаптированные для парентарального введения, включают в себя водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства, сорастворители, смеси органических растворителей, образующие комплекс с циклодекстринами средства, эмульгирующие средства (для образования и стабилизации эмульсионных составов), компоненты липосом для образования липосом, желатинируемые полимеры для образования полимерных гелей, протекторы для лиофилизации и комбинации средств, inter alia, для стабилизации активного ингредиента в растворимой форме и обеспечения состава, изотонического крови предусмотренного реципиента. Фармацевтические составы для парентарального введения также могут принимать форму водных и неводных стерильных суспензий, которые могут включать в себя суспендирующие средства и загустители (R.G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).
a
Молекулу лекарственного средства, которая является ионизируемой, можно солюбилизировать до требуемой концентрации путем регулирования pH, если pK лекарственного средства достаточно отличается от значения pH состава. Приемлемый диапазон представляет собой pH 2-12 для внутривенного и внутримышечного введения, но для подкожного введения диапазон составляет pH 2,7-9,0. pH раствора контролируют либо с помощью солевой формы лекарственного средства, сильных кислот/оснований, таких как соляная кислота или гидроксид натрия, либо с помощью растворов буферов, которые включают в себя без ограничения буферные растворы, образованные из глицина, цитрата, ацетата, малеата, сукцината, гистидина, фосфата, трис(гидроксиметил)аминометана (TRIS) или карбоната.
Комбинацию водного раствора и растворимого в воде органического растворителя/поверхностно-активного вещества (т.е. сорастворителя) часто используют в инъекционных составах. Растворимые в воде органические растворители и поверхностно-активные вещества, используемые в инъекционных составах, включают в себя без ограничения пропиленгликоль, этанол, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, глицерин, диметилацетамид (DMA), N-метил-2-пирролидон (NMP; Pharmasolve), диметилсульфоксид (DMSO), солютол HS 15, кремофор EL, кремофор RH 60 и полисорбат 80. Такие составы, как правило, но не всегда, могут быть разбавлены перед инъекцией.
Пропиленгликоль, ПЭГ 300, этанол, кремофор EL, кремофор RH 60 и полисорбат 80 представляют собой полностью органические смешивающиеся с водой растворители и поверхностно-активные вещества, используемые в коммерчески доступных инъекционных составов, и их можно использовать в комбинациях друг с другом. Полученные органические составы, как правило, разводят по меньшей мере в 2 раза перед внутривенным болюсом или внутривенной инфузией.
Альтернативно, повышенной растворимости в воде можно достичь с помощью молекулярного комплексообразования с циклодекстринами.
Составы могут быть представлены в контейнерах для однократного или многократного использования, например, запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, которое требует лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием.
Фармацевтический состав можно получить путем лиофилизации соединения формулы (0) или формулы (1) или его соли присоединения кислоты. Лиофилизация относится к процедуре сублимационной сушки композиции. Следовательно,
сублимационную сушку и лиофилизацию используют в настоящем документе как синонимы. Типичный способ представляет собой следующее: соединение солюбилизируют и полученный состав осветляют, стерильно фильтруют и асептически переносят в контейнеры, подходящие для лиофилизации (например, флаконы). В случае флаконов, они частично закрываются лиофилиационными пробками. Состав можно охладить для замораживания и подвергнуть лиофилизации при стандартных условиях и затем герметически закрыть с образованием стабильного, сухого лиофильного состава. Композиция, как правило, будет характеризоваться низким остаточным содержанием воды, например, меньше чем 5%, например, меньше чем 1% по массе на основании массы лиофильного состава.
Лиофилизированный состав может содержать другие вспомогательные вещества, например, загустители, диспергирующие средства, буферы, антиоксиданты, консерванты и регуляторы тоничности. Типичные буферы включают в себя фосфат, ацетат, цитрат и глицин. Примеры антиоксидантов включают в себя аскорбиновую кислоту, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, монотиоглицерол, тиомочевину, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксиланизол и соли этиленлиаминтетрауксусной кислоты. Консерванты могут включать в себя бензойную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, сложные алкилэфиры пара-гидроксибензойной кислоты, фенол, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимеросал, хлорид бензалкония и хлорид цетилпиридиния. Упомянутые ранее буферы, а также декстрозу и хлорид натрия можно использовать для регулирования тоничности при необходимости.
Объемообразующие средства, как правило, используют в технологии лиофилизации для облегчения проведения способа и/или обеспечения объема и/или механической целостности лиофилизированной таблетки. Объемообразующее средство означает свободно растворимый в воде, твердый дисперсный разбавитель, который при совместной лиофилизации с соединением или его солью обеспечивает физически стабильную лиофилизированную таблетку, более оптимальный процесс сублимационной сушки и быстрое и полное разведение. Объемообразующее средство также можно использовать для того, чтобы сделать раствор изотоническим.
Растворимое в воде объемообразующее средство может представлять собой любой из фармацевтически приемлемых инертных твердых материалов, типично используемых для лиофилизации. Такие объемообразующие средства включают в себя, например, такие сахара, как глюкоза, мальтоза, сахароза и лактоза; такие многоатомные спирты, как сорбит или маннит; такие аминокислоты, как глицин; такие полимеры, как
поливинилпирролидон; и такие полисахариды, как декстран.
Соотношение массы объемообразующего средства к массе активного соединения, как правило, находится в пределах диапазона приблизительно 1 к приблизительно 5, например, приблизительно 1 к приблизительно 3, например, в диапазоне приблизительно 1 к 2.
Альтернативно они могут быть представлены в растворе, из которого могут быть концентрированы и герметично запаяны в подходящий флакон. Стерилизацию лекарственной формы можно осуществить посредством фильтрации или путем автоклавирования флаконов и их содержимого на соответствующих стадиях способа получения состава. Поставляемый состав может требовать дополнительного разбавления или приготовления перед доставкой, например, разбавления в подходящих стерильных инфузионных пакетах.
Приготовленные для немедленного приема инъекционные растворы и суспензии можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для внутривенного введения, например, с помощью инъекции или инфузии.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для подкожного (п/к, или s.c.) введения.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают в себя таблетки, капсулы, капсуловидные таблетки, пилюли, леденцы, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, облатки или пластыри и буккальные пластыри.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), могут быть составлены согласно известным техникам, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
Таким образом, композиции таблеток могут содержать однократную дозировку активного соединения вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например, лактоза, сахароза, сорбит или маннит; и/или несахарный разбавитель, такой как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция, или целлюлоза или ее производные, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать такие стандартные ингредиенты, как связующие и
гранулирующие средства, такие как поливинилпирролидон, способствующие распадаемости средства (например, поддающиеся разбуханию поперечно-сшитые полимеры, такие как перекрестно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза), способствующие скольжению средства (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, ВНТ), буферные средства (например, фосфатные или цитратные буферы) и шипучие средства, такие как смеси цитрата и бикарбоната. Такие вспомогательные вещества хорошо известны и нет необходимости обсуждать их подробно в настоящем документе.
Составы капсул могут представлять собой твердые желатиновые или мягкие желатиновые капсулы и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы могут быть образованы их животного желатина или его синтетических или растительных эквивалентов.
Твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы и т.д.) могут содержать оболочку или не содержать ее, но, как правило, содержат оболочку, например, защитную пленочную оболочку (например, воск или лак) или контролирующую высвобождение оболочку. Оболочку (например, полимер типа Eudragit™) можно разработать для высвобождения активного компонента в требуемом месте в пределах желудочно-кишечного тракта. Таким образом, оболочка может быть выбрана так, чтобы распадаться при определенных условиях pH в пределах желудочно-кишечного тракта, тем самым селективно высвобождая соединение в желудке или в подвздошной кишке или двенадцатиперстной кишке.
Вместо или в дополнение к оболочке лекарственное средство может быть предоставлено в твердой матрице, содержащей контролирующее высвобождающее средство, например, замедляющее высвобождение средство, которое может быть адаптировано для селективного высвобождения при условиях изменяющейся кислотности или основности в желудочно-кишечном тракте. Альтернативно, материал матрицы или замедляющая высвобождение оболочка может принимать форму поддающегося эрозии полимера (например, полимера малеинового ангидрида), который по существу непрерывно подвергается эрозии во время прохождения лекарственной формы через желудочно-кишечный тракт. В качестве дополнительной альтернативы активное соединение можно ввести в состав системы доставки, которая обеспечивает осмотический контроль высвобождения соединения. Осмотическое высвобождение и другие составы отсроченного или замедленного высвобождения можно получить согласно способам, хорошо известным специалистам в настоящей области техники.
Соединение формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 или его пролекарственное средство можно ввести в состав с носителем и ввести в форме наночастиц. Наночастицы обеспечивают возможность прямого проникновения в клетку. Системы доставки лекарственного средства в виде наночастиц описаны в "Nanoparticle Technology for Drug Delivery", под редакцией Ram В Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, опубликованной 13 марта 2006 г. Наночастицы для доставки лекарственного средства также описаны в J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172 и в Sinha et al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909.
Фармацевтические составы могут быть предоставлены пациенту в "упаковках для пациентов", содержащих полный курс лечения в отдельной упаковке, как правило, блистерной упаковке. Упаковки для пациентов характеризуются преимуществом по сравнению с традиционными прописанными лекарственными средствами в том, что фармацевт отбирает фармацевтическое средство для пациента из поставки без упаковки, при этом пациент всегда имеет доступ к листку-вкладышу в упаковке, содержащийся в упаковке для пациента, который, как правило, отсутствует в прописанном пациенту лекарственном средстве. Было показано, что наличие листка-вкладыша в упаковке улучшает соблюдение пациентом инструкций лечащего врача.
Композиции для местного применения включают в себя мази, кремы, спреи, пластыри, гели, жидкие капли и вкладыши (например, внутриглазные вкладыши). Такие композиции можно составить согласно известным способам.
Композиции для парентарального введения, как правило, представлены в виде стерильных водных или масляных растворов или тонкодисперсных суспензий или могут быть представлены в форме мелкодисперсного стерильного порошка для разведения непосредственно перед применением с помощью стерильной воды для инъекции.
Примеры составов для ректального или интравагинального введения включают в себя пессарии и суппозитории, которые, например, могут быть образованы из прессуемого в определенную форму или воскообразного материала, содержащего активное соединение.
Композиции для введения с помощью ингаляции также могут принимать форму ингаляционных порошкообразных композиций или жидких или порошкообразных спреев, и их можно вводить в стандартной форме с использованием устройств порошковых ингаляторов или устройств для дозирования аэрозолей. Такие устройства являются хорошо известными. Для введения с помощью ингаляции порошкообразные
составы, как правило, содержат активное соединение вместе с инертным твердым порошкообразным разбавителем, таким как лактоза.
Соединения формулы (0) или формулы (1), как правило, будут присутствовать в единичной лекарственной форме и, таким образом, будут, как правило, содержать достаточное количество соединения для обеспечения требуемого уровня биологической активности. Например, состав может содержать от 1 нг до 2 г активного ингредиента, например, от 1 нг до 2 мг активного ингредиента. В пределах указанного диапазона конкретные поддиапазоны соединения представляют собой 0,1 мг - 2 г активного ингредиента (более обычно 10 мг - 1 г, например, 50 мг - 500 мг), или 1 мкг - 20 мг (например, 1 мкг - 10 мг, например, 0,1 мг - 2 мг активного ингредиента).
Для пероральных композиций единичная лекарственная форма может содержать 1 мг - 2 г, более типично 10 мг - 1 г, например, 50 мг - 1 г, например, 100 мг - 1 г активного соединения.
Активное соединение будут вводить нуждающемуся в этом пациенту (например, пациенту-человеку или пациенту-животному) в количестве, достаточном для достижения требуемого терапевтического эффекта.
Способы лечения
Предусмотрено, что соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 согласно представленному в настоящем документе определению будут являться применимыми или отдельно, или в комбинированной терапии с химиотерапевтическими средствами (особенно повреждающими ДНК средствами) или лучевой терапией в профилактике или лечении диапазона пролиферативных заболеваний или состояний. Примеры таких заболеваний и состояний представлены выше.
Соединения формулы (0) или формулы (1), независимо от того, вводят ли их отдельно или в комбинации с повреждающими ДНК средствами и другими противораковыми средствами и видами терапии, как правило, вводят субъекту, нуждающемуся в таком введении, например, пациенту-человеку или пациенту-животному, предпочтительно человеку.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, варианту осуществления 5.1, предусмотрена комбинация соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 вместе с другим химиотерапевтическим средством, например, противораковым лекарственным
средством.
Примеры химиотерапевтических средств, которые можно вводить совместно с соединениями формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107, включают в себя следующее:
Ингибиторы топоизомеразы I
Антиметаболиты
Средства нацеленного действия на тубулин
Ингибиторы связывающих ДНК средств и топоизомеразы II
Алкилирующие средства
Моноклональные антитела
Антигормоны
Ингибиторы передачи сигналов
Ингибиторы протеасомы
ДНК-метилтрансферазы
Цитокины и ретиноиды
Индуцируемые гипоксией повреждающие ДНК средства (например, тирапазамин, ТН-302)
Конкретные примеры химиотерапевтических средств, которые можно вводить в комбинации с соединениями формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107, включают в себя следующее:
такие азотистые иприты, как хлорметин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и хлорамбуцил;
такие нитрозомочевины, как кармустин, ломустин и семустин;
такие соединения этиленимина/метилмеламина, как триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамид и гескаметилмеламин;
такие алкилсульфонаты, как бусульфан;
такие триазины, как дакарбазин
такие антиметаболиты, как фолаты, метотрексат, триметрексат, 5-фторурацил, фтордезоксиуридин, гемцитабин, цитозинарабинозид, 5-азацитидин, 2,2'-дифтордезоксицитидин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, азатиоприн, 2'-дезоксикоформицин, эритрогидроксинонил-аденин, флударбин фосфат и 2-хлордезоксиаденозин;
такие ингибиторы топоизомеразы I типа, как камптотецин, топотекан и иринотекан;
такие ингибиторы топоизомеразы II типа, как эпиподофилотоксины (например, этопозид и тенипозид);
такие антимитотические лекарственные средства, как паклитаксел, таксотер, алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин, винорелбин) и эстрамустин (например, эстрамустин фосфат);
такие антибиотики, как актиномицин D, дауномицин (рубидомицин), доксорубицин (адриамицин), митоксантрон, идарубицин, блеомицин, митрамицин, митомицин C и дактиномицин;
такие ферменты, как L-аспарагиназа;
такие цитокины и модификаторы биологического ответа, как интерферон (α, β, γ), интерлейкин-2G-CSF и GM-CSF:
такие ретиноиды, как производные ретиноевой кислоты (например, бексаротен);
такие радиосенсибилизаторы, как метронидазол, мисонидазол, десметилмисонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин, 5-йоддезоксиуридин и бромдезоксицитидин;
такие соединения платины, как цисплатин, карбоплатин, спироплатин, ипроплатин, оннаплатин, тетраплатин и оксалиплатин;
такие антраценедионы, как митоксантрон;
такие мочевины, как гидроксимочевина;
такие производные гидразина, как N-метилгидразин и прокарбазин;
такие адренокортикальные супрессивные средства, как митотан и аминоглютетимид;
такие аденокортикостероиды и антагонисты, как преднизон, дексаметазон и аминоглютетимид;
такие прогестины, как гидроксипрогестерон (например, гидроксипрогестерон капроат), медроксипрогестерон (например, медроксипрогестерон ацетат) и мегестрол (например, мегестрол ацетат);
такие эстрогены, как диэтилстилбестрол и этинилэстрадиол;
такие антиэстрогены, как тамоксифен;
такие андрогены, как тестостерон (например, тестостерон пропионат) и флуоксимемстерон;
такие антиандрогены, как флутамид и леупролид;
такие нестероидные антиандрогены, как флутамид; и
такие ингибиторы передачи сигналов, как ингибиторы PARP [например,
раскрытые в Cancer Res.; 66: (16)], ингибиторы Mek [например, раскрытые в Blood. 2008 September 15; 112(6): 2439-2449], ингибиторы фарнезилтрансферазы [например, раскрытые в Blood. 2005 Feb 15; 105(4): 1706-16], ингибиторы wee1 [например, раскрытые в Haematologica 2013.093187 (предварительная электронная публикация)], ингибиторы рапамицина и Src [например, раскрытые в Blood. 2011 Feb 10; 117(6): 1947-57].
Примеры химиотерапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с соединениями-ингибиторами Chk-1 согласно вариантам осуществления 1.0-1.107 согласно представленному в настоящем документе определению, включают в себя химиотерапевтические средства, раскрытые в Blasina et al., Mol. Cancer Ther., 2008, 7(8), 2394-2404, Ashwell et al., Clin. Cancer Res., 2008, 14(13), 4032-4037, Ashwell et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 2008, 17(9), 1331-1340, Trends in Molecular Medicine February 2011, Vol. 17, No. 2 и Clin Cancer Res; 16(2) January 15, 2010.
Конкретные примеры химиотерапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с соединениями-ингибиторами Chk-1 согласно вариантам осуществления 1.0-1.107 согласно представленному в настоящем документе определению, включают в себя антиметаболиты (такие как капецитабин, цитарабин, флударабин, гемцитабин и пеметрексед), ингибиторы топоизомеразы-I (такие как SN38, топотекан, иринотекан), соединения платины (такие как карбоплатин, оксалиплатин и цисплатин), ингибиторы топоизомеразы-II (такие как даунорубицин, доксорубицин и этопозид), ингибиторы тимидилатсинтазы (такие как 5-фторурацил), митотические ингибиторы (такие как доцетаксел, паклитаксел, винкристин и винорелбин) и алкилирующие средства (такие как митомицин C).
Дополнительный набор химиотерапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с соединениями-ингибиторами Chk-1 согласно вариантам осуществления 1.0-1.107 согласно представленному в настоящем документе определению, включает в себя средства, которые индуцируют остановленные репликативные вилки (см. Ashwell et al., Clin. Cancer Res., выше), и примеры таких соединений включают в себя гемцитабин, 5-фторурацил и гидроксимочевину.
Соединения согласно настоящему изобретению и комбинации с химиотерапевтическими средствами или лучевой терапией, как раскрыто выше, можно вводить в течение длительного периода времени для поддержания благоприятных терапевтических эффектов или можно вводить только в течение короткого периода времени. Альтернативно, их можно вводить импульсным или непрерывным способом.
Соединения согласно настоящему изобретению будут вводить в эффективном
количестве, т.е. количестве, которое является эффективным для осуществления требуемого терапевтического эффекта либо отдельно (в монотерапии), либо в комбинации с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами или лучевой терапией. Например, "эффективное количество" может представлять собой количество соединения, которое при введении отдельно или вместе с повреждающим ДНК лекарственным средством или другим противораковым лекарственным средством субъекту, страдающему от злокачественной опухоли, замедляет рост опухоли, облегчает симптомы заболевания и/или увеличивает продолжительность жизни. Более конкретно, при использовании в комбинации с лучевой терапией, с повреждающим ДНК лекарственным средством или другим противораковым лекарственным средством эффективное количество ингибитора Chk-1 согласно настоящему изобретению представляет собой количество, при котором достигается больший ответ, когда ингибитор Chk-1 вводят совместно с повреждающим ДНК противораковым лекарственным средством и/или лучевой терапией, по сравнению с тем, когда повреждающее ДНК противораковое лекарственное средство и/или лучевую терапию вводят отдельно. При использовании в качестве комбинированной терапии "эффективное количество" повреждающего ДНК лекарственного средства и/или "эффективную" дозу облучения вводят субъекту, которое представляет собой количество, при котором в норме достигаются противораковые эффекты. Ингибиторы Chk-1 согласно настоящему изобретению и повреждающее ДНК противораковое лекарственное средство можно вводить совместно субъекту в виде части одной и той же фармацевтической композиции или альтернативно в виде отдельных фармацевтических композиций.
При введении в виде отдельных фармацевтических композиций ингибитор Chk-1 согласно настоящему изобретению и повреждающее ДНК противораковое лекарственное средство (и/или лучевую терапию) можно вводить одновременно или в различные моменты времени при условии, что сохраняется усиливающий эффект ингибитора Chk-1.
Согласно одному варианту осуществления соединение согласно любому из вариантов осуществления 1.0-1.107 согласно представленному в настоящем документе определению вводят до (например, вплоть до за 8 ч или за 12 ч или вплоть до одного дня до) введения повреждающего ДНК противоракового лекарственного средства.
Согласно другому варианту осуществления соединение согласно любому из вариантов осуществления 1.0-1.107 согласно представленному в настоящем документе
определению вводят после (например, вплоть до через 8 ч или вплоть до через 12 с или вплоть до через 24 ч или вплоть до через 30 ч или вплоть до через 48 ч после) введения повреждающего ДНК противоракового лекарственного средства. Согласно другому варианту осуществления первую дозу соединения согласно любому из вариантов осуществления 1.0-1.107 согласно представленному в настоящем документе определению вводят через один день после введения повреждающего ДНК противоракового лекарственного средства и вторую дозу указанного соединения вводят через два дня после введения повреждающего ДНК противоракового лекарственного средства.
Согласно дополнительному варианту осуществления первую дозу соединения согласно любому из вариантов осуществления 1.0-1.107 согласно представленному в настоящем документе определению вводят через один день после введения повреждающего ДНК противоракового лекарственного средства, вторую дозу указанного соединения вводят через два дня после введения повреждающего ДНК противоракового лекарственного средства и третью дозу указанного соединения вводят через три дня после введения повреждающего ДНК противоракового лекарственного средства.
Конкретные режимы введения доз, предусматривающие введение соединения согласно любому из вариантов осуществления 1.0-1.107 согласно представленному в настоящем документе определению и повреждающего ДНК противоракового лекарственного средства, могут представлять собой такие режимы, как представлены в международной патентной публикации № WO 2010/118390 (Array Biopharma), содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Количество соединения-ингибитора Chk-1 согласно настоящему изобретению и (в случае комбинированной терапии) повреждающего ДНК противоракового лекарственного средства, и доза облучения, вводимые субъекту, будут зависеть от природы и эффективности повреждающего ДНК противоракового лекарственного средства, типа и тяжести заболевания или состояния и таких характеристик субъекта, как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и переносимость лекарственных средств. Специалист в настоящей области техники сможет определить соответствующие дозировки в зависимости от указанных и других факторов. Эффективные дозировки для традиционно используемых противораковых лекарственных средств и лучевой терапии хорошо известны специалисту в настоящей области техники.
Типичная ежедневная доза соединения формулы (0) или формулы (1), независимо
от того, вводят ли его отдельно в виде монотерапии или в комбинации с повреждающим ДНК противораковым лекарственным средством, может находиться в диапазоне от 100 пг - 100 мг на кг массы тела, более типично 5 нг - 25 мг на кг массы тела и более типично 10 нг - 15 мг на кг массы тела (например, 10 нг - 10 мг и более типично 1 мкг на кг - 20 мг на кг, например, 1 мкг - 10 мг на кг) на кг массы тела, хотя более высокие или более низкие дозы можно вводить при необходимости. Соединение можно вводить ежедневно или повторно, например, каждые 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 10 или 14, или 21, или 28 дней.
Тем не менее, в конечном итоге, количество вводимого соединения и тип используемой композиции будут согласованы с природой заболевания или физиологического состояния, подлежащего лечению, и будут определены по усмотрению лечащего врача.
Способы определения диагноза
Перед введением соединения формулы (0) или формулы (1) согласно определению в любом из вариантов осуществления 1.0-1.107 пациента могут подвергнуть скринингу для определения того, будет ли злокачественная опухоль, которой страдает или может страдать пациент, являться злокачественной опухолью, которая чувствительна к лечению либо с помощью соединения-ингибитора киназы Chk-1, либо с помощью комбинации химиотерапевтического средства (такого как повреждающее ДНК средство) и соединения-ингибитора киназы Chk-1.
Более конкретно, пациента могут подвергнуть скринингу для определения того, характеризуется ли злокачественная опухоль, которой страдает или может страдать пациент, нарушенным механизмом репарации ДНК или нарушенным клеточным циклом, например, нарушенным клеточным циклом вследствие мутации р53, или представляет собой р53-отрицательную злокачественную опухоль.
Злокачественные опухоли, которые характеризуются мутациями р53 или отсутствием р53, можно идентифицировать, например, с помощью способов, описанных в Allred et al., J. Nat. Cancer Institute, Vol. 85, No. 3, 200-206 (1993), и способов, описанных в статьях, перечисленных во вводном разделе настоящей заявки. Например, белок р53 можно обнаружить с помощью иммуногистохимических способов, таких как иммунное окрашивание.
Диагностические исследования, как правило, проводят на биологическом образце, выбранном из биоптатов опухоли, образцов крови (выделение и обогащение
слущивающихся опухолевых клеток), биптатов кала, мокроты, хромосомного анализа, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости или мочи.
В дополнение к р53, мутации других факторов репарации ДНК, таких как RAD17, RAD50 и представители комплементирующей группы анемии Фанкони, могут являться прогностическими в отношении ответа на ингибиторы Chk1 отдельно или в комбинации с химиотерапией. Злокачественные опухоли, которые содержат мутации в указанных путях репарации ДНК, можно идентифицировать с помощью анализа последовательностей ДНК тканевого биоптата опухоли или циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) или в случае анемии Фанкони путем оценки образования очагов ДНК в образцах опухолевых биоптатов с использованием антитела к FANCD2, как описано в Duan et al., Frontiers in Oncology vol. 4, 1-8 (2014).
Таким образом, соединения согласно любому из вариантов осуществления 1.0-1.107 можно использовать для лечения представителей субпопуляции пациентов, которых подвергли скринингу (например, путем исследования одного или нескольких биологических образцов, взятых у указанных пациентов) и обнаружили, что они страдают от злокачественной опухоли, характеризующейся мутацией р53, или р53-отрицательной злокачественной опухоли или злокачественной опухоли, содержащей мутацию RAD17 или RAD50 или мутацию в представителе комплементирующей группы анемии Фанкони.
Примеры
Настоящее изобретение будет представлено без ограничения при помощи ссылки на конкретные варианты осуществления, описанные в следующих примерах.
В примерах использовали следующие аббревиатуры.
ACN ацетонитрил
2
AcO уксусный ангидрид
AcOH уксусная кислота
AIBN азобисизобутиронитрил
3
AlCl хлорид алюминия
Водн. водный
2
BocO ди-трет-бутилдикарбонат
BINAP 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
DAST диэтиламиносеры трифторид
DCM дихлорметан
DEAD диэтилазодикарбоксилат
DIPEA диизопропилэтиламин
DMF диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
EDCI 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
3
EtN триэтиламин
2
EtO диэтиловый эфир
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
HCl хлороводород
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХМС жидкостная хроматография-масс-спектроскопия
LiHMDS бис(триметилсилил)амид лития
MeCN ацетонитрил
MeOH метанол
Мезил метансульфонил
4
NaBH боргидрид натрия
3
NaBH(AcO) триацетоксиборгидрид натрия
NaH гидрид натрия
3
NaHCO гидрокарбонат натрия
NaOH гидроксид натрия
2
4
NaSO сульфат натрия
NBS N-бромсукцинимид
3
NH аммиак
4
NHCl хлорид аммония
ЯМР ядерный магнитный резонанс
2
PdCl(dppf).DCM [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном
TBAF тетрабутиламмония фторид
TBDMS трет-бутилдиметилсилил
THF тетрагидрофуран
ТМОА триметилортоацетат
TMS триметилсилил
1
6
4
Спектры протонного магнитного резонанса (H ЯМР) регистрировали на устройстве Bruker 400, работающем при 400 МГц, в DMSO-d или MeOH-d (как отмечено) при 27°C, если не отмечено иное и было сообщено следующее: химический сдвиг δ/ppm (мультиплетность, где s = синглет, d = дублет, dd, двойной дублет, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет, br = широкий, число протонов). Остаточный протонный растворитель использовали в качестве внутреннего стандарта.
35
79
Анализы жидкостной хроматографии и масс-спектроскопии проводили с использованием системы и условий эксплуатации, изложенных ниже. Если присутствуют атомы с различными изотопами и указана единичная масса, то масса, указанная для соединения, является моноизотопной массой (т.е. Cl; Br и т.п.)
Условия ЖХМС
Данные ЖХМС, представленные в следующих примерах, получали с применением способа A и способа B, как изложено ниже.
ЖХМС способ A
Образцы анализировали при помощи ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с применением Waters 2795 Alliance НТ HPLC, Micromass ZQ масс-спектрометра и Waters 996 УФ детектора с фотодиодной матрицей. При ЖХМС использовали ионизацию электрораспылением и хроматографическую систему следующим образом:
Масс-спектрометр:
Способ ионизации:
Положит.
Отрицат.
Капиллярное напряжение:
3,20 кВ
-3,00 кВ
Напряжение на конусе:
30 B
-30 B
Температура источника:
110°C
110°C
Температура десольватации:
350°C
350°C
Поток газа в конусе:
30 л/ч
30 л/ч
Поток газа при десольватации:
400 л/ч
400 л/ч
Длительность сканирования:
0,50 секунды
0,50 секунды
Приостановка между сканированием:
0,20 секунды
0,20 секунды
Диапазон изменения массы:
80-1000 а.е.м.
80-1000 а.е.м.
ЖХМС проводили с применением колонки BEH C18 X 2,1 мм, 1,7 микрон. Поток в колонке составлял 0,55 мл/мин и используемой подвижной фазой была 0,1% муравьиная кислота в воде и 5 мМ ацетата аммония (А) и 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле (В) с вводимым объемом 10 мкл.
Градиент описан ниже.
ЖХМС способ B
Образцы анализировали при помощи ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с применением Waters 2795 Alliance HPLC, Acquity QDA масс-спектрометра и Waters 996 УФ детектора с фотодиодной матрицей. При ЖХМС использовали ионизацию электрораспылением и хроматографическую систему следующим образом:
Масс-спектрометр:
Способ ионизации:
Положит.
Отрицат.
Капиллярное напряжение:
1,50 кВ
-0,80 кВ
Напряжение на конусе:
10 B
-30 B
Температура источника:
120°C
120°C
Температура десольватации:
600°C
600°C
Длительность сканирования:
0,50 секунды
0,50 секунды
Приостановка между сканированием:
0,10 секунды
0,10 секунды
Диапазон изменения массы:
100-700 а.е.м.
100-700 а.е.м.
ЖХМС проводили с применением колонки X-BRIDGE C18 100 × 4,6 мм, 5 микрон. Поток в колонке составлял 1,0 мл/мин, используемой подвижной фазой была 0,1% муравьиная кислота в воде (A) и метанол (B) с вводимым объемом 10 мкл.
Градиент описан ниже.
Примеры 1-163
Получали соединения примеров 1-163, показанных в таблице 1 ниже. Их свойства ЯМР и ЖХМС изложены в таблице 2.
Способы синтеза
Способы синтеза А-Т использовали для получения соединений примеров 1-163. Схемы реакций для способов синтеза А-Т показаны ниже.
Способ синтеза A
Способ синтеза B
Способ синтеза C
Способ синтеза D
Способ синтеза E
Способ синтеза F
Способ синтеза G
Способ синтеза H
Способ синтеза I
Способ синтеза J
Способ синтеза K
Способ синтеза L
Способ синтеза M
Способ синтеза N
Способ синтеза O
Способ синтеза P
Способ синтеза Q
Способ синтеза R
Способ синтеза S
Способ синтеза T