Способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией
METHOD FOR PREDICTING THE EFFECTIVENESS OF TREATMENT OF PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA

Изобретение относится к медицине, а именно, к психиатрии, и может быть использовано для прогноза эффективности лечения больных шизофренией.
Шизофрения - это многофакторное заболевание, которое считается серьезным бременем для пациентов, их родственников, системы здравоохранения и общества. [1]. Распространенность шизофрении среди населения в целом составляет примерно 1% [2]. Шизофрения часто сопровождается различными соматическими заболеваниями, являющимися основной причиной сокращения продолжительности жизни у больных шизофренией, которая на 15-25 лет меньше, чем в общей популяции [3].
Тиреоидные гормоны тироксин и трийодтиронин необходимы для развития организма, выполняют значимую функцию для деятельности практически всех систем организма, координацию физиологических процессов, играют важную роль в контроле энергетического гомеостаза и могут влиять на состав тела. При нарушении деятельности щитовидной железы отмечаются нарушения функционирования практически всех систем организма и обмена веществ.
Патология щитовидной железы, в частности, гипотиреоз выявляется у пациентов с аффективной патологией  [4], а субклинический гипотериоз встречается значительно чаще у пациентов с резистентной депрессией в сравнении с общей популяцией [5]. Обнаружена связь между дисфункцией щитовидной железы и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и развитием метаболического синдрома [6], а также между уровнями тиреотропного гормона и наличием метаболического синдрома у пациентов с шизофренией [7] Нарушения щитовидной железы широко распространены у пациентов с шизофренией. Изменения уровня гормонов щитовидной железы вызывают возникновение психических расстройств и влияют на ответ на лечение, в целом у больных шизофренией уровень свободного тироксина (T4св) ниже, чем у здоровых людей [8]. Нарушения функции щитовидной железы, изменение уровней тиреоидных горомонв могут быть связаны с влиянием антипсихотической терапии [9,10]. В связи с вышесказанным, нельзя игнорировать влияние шизофрении на дисфункцию щитовидной железы.
До настоящего времени остается приоритетной задача прогнозирования эффективности терапии больных шизофренией до начала психофармакологического лечения, уточнение и индивидуализация показаний к назначению существующих антипсихотиков, что связано с тяжестью заболевания, необходимостью длительного, чаще всего пожизненного приема психотропных препаратов.  [11,12] Успешная индивидуализация лечения психически больных возможна на  основе учёта как клинических, так и биологических прогностических критериев, которые тесно связанны с патогенетическими механизмами шизофрении. Особенно это актуально при лечении больных шизофренией, проживающих в регионе, который является биогеохимической провинцией по эндемическому зобу и характеризуется низким содержанием йода в почвах и растениях из-за слабокислых почв и низкого содержания гумуса в почве, каким является территория Западной Сибири, в том числе и Томская область [13].
Известен способ прогнозирования эффективности лечения шизофрении по активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) [14].
Известен способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией атипичными нейролептиками по соотношению активности семикарбозидзависимой аминоксидазы (САО) в сыворотке крови к активности семикарбозидзависимой аминоксидазы (МАО) тромбоцитов [15].
Известен способ прогноза эффективности лечения атипичными нейролептиками больных шизофренией путем проведения клинико-биохимического исследования до начала лечения по исследованию активности аланиновой трансаминазы в сыворотке крови [16].
Описанные способы обладают следующими недостатками: в качестве прогностического маркера эффективности терапии используется только активность ферментов, эффективность лечения определяется только по изменению балльной оценки тяжести психопатологических проявлений по PANSS.
+
Известен способ прогноза эффективности терапии атипичным антипсихотиком сероквелем по показателям системы иммунитета (натуральных киллеров CD16и иммуноглобулина А) [17].  Недостатком данного способа является то, что он дает возможность прогнозировать эффективность лечения больных шизофренией одним из атипичных антипсихотиков, в то время как в арсенале врачей-психиатров имеются и другие атипичные антипсихотики, которые входят в стандарт лечения больных шизофренией.
Существует способ оценки эффективности лечения больных шизофренией с использованием коэффициента эффективности лечения, представляющего отношение суммы баллов показателей когнитивных функций до и после лечения [18]. Недостатком его является отсутствие конкретных лабораторных критериев прогноза эффективности терапии больных шизофренией.
+
+
Известен способ прогнозирования эффективности терапии больных шизофренией на основе определения иммунологических параметров (натуральных киллеров CD16, лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR) и биохимических показателей сыворотки крови (концентрации аспартатной аминотрансферазы ACT) [19].
Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.
Недостатком данного способа является то, что он дает возможность прогнозировать эффективность лечения больных шизофренией только по лабораторным критериям без учета клинических параметров выраженности психопатологической симптоматики.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка критериев прогноза эффективности лечения больных шизофренией. с использованием клинических параметров, определяемых с использованием психометрической шкалы PANSS и гормональных показателей крови.
Поставленная задача решается путем определения у больных шизофренией общего балла по шкале оценки позитивных и негативных симптомов PANSS и определения в сыворотке крови концентраций свободных фракций тиреоидных гормонов (свободного трийодтиронина Т3св. и свободного тироксина Т4св.) и при значении общего балла  PANSS ниже 97 баллов, значениях концентраций Т3св. более 4,00 пмоль/л и концентрации Т4св. менее 11,00 пмоль/л прогнозируют высокую эффективность лечения.
Задачей изобретения является использование клинических и биологических критериев для прогноза эффективности нейролептической терапии, а именно одномоментное определение общего балла по шкале PANSS менее 97, концентрации свободного Т3 более 4 пмоль/л и свободного Т4 менее 11 пмоль/л.
Предлагаемый  способ повышает качество прогноза эффективности нейролептической терапии больных шизофренией. и позволяет применять персонализированную реабилитационную тактику, способствует повышению эффективности лечения.
Выбор критериев прогноза эффективности лечения больных шизофренией осуществляли на базе анализа показателей, полученных при поступлении пациентов в стационар до назначения активного психофармакологического лечения. Обследовано  156 больных шизофренией (88 женщин, 68 мужчин, средний возраст пациентов 43,8±10,3 лет; с длительностью заболевания от 1 до 43 лет; средняя продолжительность заболевания 16,0±9,3 лет) с диагнозом F20.00,  F20.01, F20.02, F20.6 по МКБ-10, проживающих в регионе Сибири и проходивших курс лечения в отделении эндогенных расстройств клиники НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Пациентам назначалась адекватная психическому состоянию психофармакотерапия. У всех пациентов на момент обследования отсутствовала сопутствующая патология щитовидной железы, установленная врачом-эндокринологом.
Выраженность психопатологической симптоматики (позитивной, негативной, общепатологической симптоматики и общий балл) определялась с использованием психометрической «Шкалы оценки позитивных и негативных симптомов» PANSS. Динамика улучшения состояния (эффективность терапии) в ходе лечения оценивалась с использованием «Шкалы общего клинического впечатления»» CGI (подшкала CGI-C) через 6 недель лечения. Пациенты были разделены на 2 полярные группы. 1-я группа (75 пациентов) – с существенным улучшением психического состояния (в группе объединены пациенты со значительным и существенным улучшением психического состояния); 2-я группа (81 пациент) – с незначительным улучшением психического состояния (в группе объединены пациенты с незначительным улучшением и отсутствием эффекта).
Концентрации гормонов щитовидной железы в сыворотке крови обследованных определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа в соответствии с инструкцией по применению наборов реактивов для иммуноферментного определения гормонов в сыворотке крови (ОАО «Вектор-Бест», Новосибирск, Россия).
Сравнительная характеристика выраженности психопатологической симптоматики по шкале PANSS у больных шизофренией с разной эффективность терапии представлена в таблице 1.
Таблица 1
Выраженность психопатологической симптоматики по шкале PANSS у больных шизофренией с разной эффективность терапии (M±m, σ)
Показатели
Больные шизофренией
Достоверностьразличийp
Группа 1(n=75)M±mσ
Группа 2(n=81)M±mσ
Сумма балловпозитивных симптомов
22,44±0,63σ=5,32
24,91±0,47σ=4,15
<i>0,0017</i>
Сумма балловнегативных симптомов
24,86±0,87σ=7,37
25,48±0,57σ=5,10
<i>0,5456</i>
Сумма балловобщепсихопатологической симптоматики
51,31±1,25σ=10,52
57,56±0,86σ=7,67
<i>0,0049</i>
Общий балл
97,81±1,77σ=15,37
108,30±1,40σ=12,57
<i>0,000006</i>
Примечание: p - достоверность различий между 1-й и 2-й группами больных шизофренией
Сравнительный анализ результатов обследования психопатологической симптоматики выявил наиболее значимые отличия – снижение общего балла по шкале PANSS у лиц 1 группы со значительным и существенным улучшением психического состояния.
Сравнительный анализ результатов гормонального обследования пациентов до назначения активной психофармакотерапии выявил значимые различия в концентрации определяемых гормонов у пациентов с разной эффективностью терапии: в первой группе пациентов (со значительным и существенным улучшением психического состояния) по сравнению со второй группой (незначительное улучшение) повышение свободного трийодтиронина (Т3) и снижение свободного тироксина (Т4) (таблица 2).
Таблица 2
Концентрация гормонов щитовидной железы в сыворотке крови больных шизофренией до назначения нейролептической терапии в группах больных шизофренией с различной эффективностью лечения (M±m)
Показатели
Больные шизофренией
Достоверностьразличий
Группа 1(n=75)
Группа 2( n=81)
Трийодтиронин свободный  (Т3 св.),пмоль/л
4,02±0,18
3,36±0,13
<i>0,0029</i>
Тироксин свободный (Т4 св.), пмоль/л
11,81±0,36
13,12±0,386
<i>0,0138</i>
Примечание: p– достоверность различий между 1-й и 2-й группами больных шизофренией
Таким образом, клинико-психопатологическими особенностями пациентов со значительным и существенным улучшением психического состояния в процессе лечения является снижение общего балла по шкале PANSS и лабораторными особенностями -уровень содержания в сыворотке крови гормонов щитовидной железы (повышение концентрации свободной фракции Т3 и снижение концентрации свободной фракции Т4), что позволяет рассматривать их в качестве предикторов прогноза эффективности терапии больных шизофренией.
Новые существенные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, не являющиеся очевидными для специалиста и явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области.
Идентичной совокупности отличительных признаков при анализе патентной и научно-медицинской литературы не обнаружено.
Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть широко использован в клинической практике, так как позволяет индивидуально подойти к назначению психофармакологического лечения.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое в качестве изобретения техническое решение задачи соответствующим критериям «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».
Способ осуществляют следующим образом: у пациентов с установленным диагнозом «Шизофрения» при поступлении в стационар до назначения активного психофармакологического лечения оценивают выраженность психопатологической симптоматики с использованием психометрической шкалы PANSS, определяют общий балл, берут кровь, определяют сывороточную концентрацию гормонов щитовидной железы - свободный трийодтиронин и свободный тироксин и прогнозируют эффективность лечения.
Ппри значении общего балла  PANSS ниже 97 баллов, значениях концентраций Т3св. более 4,00 пмоль/л и концентрации Т4св. менее 11,00 пмоль/л прогнозируют высокую эффективность психофармакологической терапии.
Пример 1.
Пациентка К., 52 года. Находилась на лечении во 2-ом отделении НИИ Психического здоровья ТНИМЦ. В школу пошла с 7 лет. В детстве была отзывчивой, общительной по характеру, любила быть в центре внимания. Окончила 10 классов школы, училась хорошо, посещала кружок пения. С 21 года страдает параноидной шизофренией, эпизодического типа течения (F 20.01). Переносит галлюцинаторно-бредовые психозы с ипохондрической симптоматикой, вербальными псевдогаллюцинациями, идеями отношения. Регулярно наблюдается в ПНД, принимает поддерживающее лечение трифлуоперазином 7,5 мг, тригексифенидил 4 мг. Имеет II группу инвалидности. Страдает гипертонической болезнью 2 ст., риск 3. Настоящее ухудшение на фоне самостоятельной отмены препаратов. В психическом состоянии стала тревожной, напряженной, стала пристально следить за тем, как мать готовит еду, боялась, что та что-нибудь подмешает в блюда. Ощущала жжение  в глазах, конечностях, связывала это с действием «наркотиков», которые якобы подмешивала ей мать. Была госпитализирована, психический статус квалифицировался галлюцинаторно-параноидным синдромом с сенестопатиями и специфическими нарушениями мышления (паралогичностью, амбивалентностью, соскальзываниями). Общий балл по PANSS при поступлении составил 88 баллов. По шкале CGI при поступлении тяжесть состояния была квалифицирована на 5 баллов (значительно выраженные психические нарушения).
Лабораторные и инструментальные исследования не выявили выраженных отклонений от показателей нормы.
Гормональное обследование перед назначением лечения: Т3 свободный - 5,38 пмоль/л, Т4 свободный - 10,76 пмоль/л.
Диагноз: Шизофрения, параноидная форма, эпизодический тип течения с нарастающим дефектом (F20.01).
Резюме
: Клинические и биологические показатели перед началом терапии соответствовали заявляемым в качестве предикторов прогноза высокоэффективной терапии (общий балл по шкале PANSS – 88, Т3 свободный - 5,38 пмоль/л, Т4 свободный - 10,76 пмоль/л), то есть дальнейшее лечение должно быть эффективным.
На фоне 6 недель терапии рисперидоном в дозе 6 мг состояние пациентки улучшилось: редуцировались вербальные псевдогаллюцинации, бредовые идеи потеряли актуальность, уменьшилось ощущение жжения в глазах и мышцах. Общий балл по PANSS снизился до 62 баллов. По шкале CGI глобальная оценка динамики психического состояния составила 2 балла (существенное улучшение), показатель эффективности терапии – 5 баллов (умеренное улучшение при отсутствии побочных эффектов).
Таким образом предложенный способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией в отношении данной пациентки подтвердился.
Пример 2.
Пациент К., 37 лет. Находился на лечении во 2-ом отделении НИИ Психического здоровья ТНИМЦ. Наследственность отягощена – тетя пациента страдает шизофренией. В школу пошел с 7 лет, был спокойным и застенчивым ребенком, сильно привязанным к матери, легко попадал под чужое влияние. После окончания школы поступил в училище на слесаря, после устроился работать по специальности. С работой справлялся. Наблюдается у психиатров с 2012 г., когда впервые появилась психотическая симптоматика. Тогда проходил впервые лечение 25.07.2012 г. по 21.08.2012 г. с диагнозом: Острое полиморфное преимущественно бредовое психотическое  расстройство. Затем еще трижды лечился во 2-ом отделении клиник НИИПЗ с диагнозом: Шизофрения, параноидная форма, эпизодический тип течения с нарастающим дефектом. В лечении получал атипичные нейролептики, ремиссии носили непродолжительный характер из-за самовольной отмены лекарственных препаратов пациентом. Состояние ухудшилось за месяц до госпитализации: усилились голоса в голове, которые стали пугать пациента, стал тревожным, появилась бессонница, стало тяжело справляться с работой по дому из-за внутренних переживаний и плохой концентрации внимания. Обратился в клиники НИИПЗ, был госпитализирован, психический статус при поступлении квалифицировался галлюцинаторно-параноидным синдромом. Общий балл по PANSS при поступлении составил 111 баллов. По шкале CGI при поступлении тяжесть состояния была квалифицирована на 6 баллов (значительно выраженные психические нарушения).
Лабораторные и инструментальные исследования не выявили выраженных отклонений от показателей нормы.
Гормональное обследование перед назначением лечения: Т3 свободный - 2,80 пмоль/л, Т4 свободный - 12,69 пмоль/л.
Диагноз: Шизофрения, параноидная форма, эпизодический тип течения с нарастающим дефектом (F20.01).
Резюме
. Клинические и гормональные показатели перед началом терапии не соответствовали заявляемым в качестве предикторов прогноза высокоэффективной терапии (общий балл по шкале PANSS – 111, Т3св. - 2,80 пмоль/л, Т4св. - 12,96 пмоль/л ), то есть лечение может быть не эффективным.
На фоне 6 недель терапии оланзапином в дозе 15 мг состояние пациента улучшилось незначительно: стал немного спокойнее, уменьшилась выраженность тревоги, однако сохранялись вербальные псевлогаллюцинации, высказывал идеи отношения к соседям, намеревался после выписки «идти выяснять отношения». Общий балл по PANSS снизился до 107 баллов. По шкале CGI глобальная оценка динамики психического состояния составила 3 балла (незначительное улучшение), показатель эффективности терапии – 9 баллов (незначительное улучшение при отсутствии побочных эффектов). Пациент продолжил лечение в условиях отделения. То есть наблюдалось неблагоприятное течение заболевания с низкой эффективностью в ходе антипсихотической терапии.
Таким образом предложенный способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией   в отношении данного пациента не подтвердился.
Способ прост в осуществлении, и одномоментное определение у больных шизофренией перед назначением активного психофармакологического лечения общего балла по шкале PANSS менее 97, концентрации свободного Т3 более 4 пмоль/л и свободного Т4 менее 11 пмоль/л позволяет прогнозировать эффективность лечения.
Изобретение повышает точность и качество  прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией, упрощению и сокращению сроков прогноза до назначения активного психофармакологического лечения при поступлении в стационар, позволяет целенаправленно проводить реабилитационные психофармакологические мероприятия.
Источники информации
1. Charlson, F.J.; Ferrari, A.J.; Santomauro, D.F.; Diminic, S.; Stockings, E.; Scott, J.G.; McGrath, J.J.; Whiteford, H.A. Global epidemiology and burden of schizophrenia: Findings from the global burden of disease study 2016. Schizophr. Bull. 2018, 44, 1195–1203.
2. Mueser, K.T.; McGurk, S.R. Schizophrenia. Lancet 2004, 363, 2063–2072.
3. Olfson, M.; Gerhard, T.; Huang, C.; Crystal, S.; Stroup, T.S. Premature mortality among adults with schizophrenia in the United States. JAMA Psychiatry 2015, 72, 1172–1181.
4. Куташов В.А., Будневский А.В., Ульянова О.В., Припутневич Д.Н. К вопросу о нервно-психических расстройствах у больных гипотиреозом // Саратовский научномедицинский журнал. - 2016. - Т. 12, №3. - С. 375-378.
5. Cooper R., Lerer В. The use of thyroid hormones in the treatment of depression //Harefuah. - 2010. - Vol 149, №8. - P. 529-534.
6. Park, S.B.; Choi, H.C.; Joo, N.S. The relation of thyroid function to components of the metabolic syndrome in Korean men and women. J. Korean Med. Sci. 2011, 26, 540–545.
7. Kalinowska, S.; Trzes´niowska-Drukała, B.; Safranow, K.; Pełka-Wysiecka, J.; Kłoda, K.; Misiak, B.; Samochowiec, J. Association between thyroid function and metabolic syndrome in male and female schizophrenia patients. Psychiatry Res. 2019, 274, 167–175.
8. Telo, S.; Bilgic, S.; Karabulut, N. Thyroid hormone levels in chronic schizophrenic patients: Association with psychopathology. West Indian Med. J. 2016, 65, 312–315.
9. Jose, J.; Nandeesha, H.; Kattimani, S.; Meiyappan, K.; Sarkar, S.; Sivasankar, D. Association between prolactin and thyroid hormones with severity of psychopathology and suicide risk in drug free male schizophrenia. Clin. Chim. Acta 2015, 444, 78–80.
10. Vedal, T.S.J.; Steen, N.E.; Birkeland, K.I.; Dieset, I.; Reponen, E.J.; Laskemoen, J.F.; Rødevand, L.; Melle, I.; Andreassen, O.A.; Molden, E.; et al. Free thyroxine and thyroid-stimulating hormone in severe mental disorders: A naturalistic study with focus on antipsychotic medication. J. Psychiatr. Res. 2018, 106, 74–81.
11. Гурович И. Я., Любов Е. Б. Рисперидон (рисполепт) в повседневной практике лечения шизофрении: Фармакоэпидемиологическое и фармакоэкономическое исследование // Социальная и клиническая психиатрия. – 2004. – № 3. – С. 44-53.
12. Попов М.Ю. Фармакотерапия шизофрении: анализ объективных трудностей // Российский психиатрический журнал. – 2003. – № 4. – С. 41-45.
13. Елизарова А.Т. Гигиенические аспекты йоддефицитных заболеваний населения Томской области: Автореф дис. … канд. мед. наук. – Томск, 2005. – 25 с.
14. Клюшник Т. П., Сиряченко Т. М.,  Брусов О. С.,  Сарманова З. В.,  Отман И. Н.,  Дупин А. М.,  Соколов Р. Е. Поиск предикторов эффективности антипсихотической терапии шизофрении по иммунологическим показателям сыворотки крови // Журн. неврологии и психиатрии. – 2008. – № 1. – С. 31-35.
15. Пат. 2417377 Российская Федерация, МПК G01N 33/68. Способ прогнозирования эффективности лечения атипичными нейролептиками больных шизофренией [Текст] / Э. Ю. Мисионжник, М. Г. Узбеков, А. Б. Шмуклер, И. Я. Гурович; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU), – № 2010110337: заявл. 19.03.2010; Опубл. 27.04.2011. Бюл. №. 12 – 5 с.
16. Пат. 2425378 Российская Федерация, МПК G01N 33/68. Способ прогнозирования эффективности лечения атипичными нейролептиками больных шизофренией [Текст] / Э. Ю. Мисионжник, М. Г. Узбеков, А. Б. Шмуклер, И. Я. Гурович; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU), – № 2010129133: заявл. 14.07.2010; Опубл. 27.07.2011. Бюл. №. 21 – 4 с.
17. Пат. 2289137 Российская Федерация, МПК G01N. Способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией атипичным нейролептиком кветиапином (сероквелем) [Текст] / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, С. В. Евсеев; заявитель и патентообладатель ГУ Научно-исследовательский институт психического здоровья Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (RU), – № 2005114074: заявл. 11.05.2005; Опубл. 10. 12. 2006. Бюл. №. 36 – 10 с.
18. Пат. 2336019 С1 Российская Федерация, МПК А61В 5/16 (2006.01). Способ оценки эффективности лечения больных шизофренией [Текст] / Н. В. Говорин, А. Н. Панина; заявитель и патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия (RU); – № 2007108957/14,   12.03.2007; Опубл. 20.10.2008 Бюл. № 29. 9 с.
19. Пат. 2546021 С1 Российская Федерация, МПК G01N33/53 (2006.01). Способ прогнозирования эффективности терапии больных шизофренией [Текст]  / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Е. Г. Корнетова, В. Б. Никитина, Д. Н. Савочкина, Т. Г. Бурдовицина, Н. А. Бохан; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук (RU). – № 2014113835/15; заявл.  08.04.2014; Опубл. 10.04.2015, Бюл. №10. 12 с.