The possibilities of regulation of content of the glucose. The treatment of the diabetes mellitus 2 type. Inkretiny in patophysiology. Sitagliptiny and rosiglitazones (lecture)

Раздел V

ДИСКУССИОННЫЙ РАЗДЕЛ. ПИСЬМА В РЕДАКЦИЮ. ЛЕКЦИИ. РЕЦЕНЗИИ

УДК 616.379-008.64

ВОЗМОЖНОСТИ РЕГУЛЯЦИИ СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ. ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА.

ИНКРЕТИНЫ В ПАТОФИЗИОЛОГИИ.

СИТАГЛИПТИНЫ И РОСИГЛИТАЗОНЫ В ЛЕЧЕНИИ

А. А. ХАДАРЦЕВ*

Распространенность сахарного диабета продолжает увеличиваться в геометрической прогрессии. По прогнозам Международной диабетической федерации (IDF), к 2025 году общее количество больных сахарным диабетом будет составлять 380 млн. человек, из этого контингента >90% пациентов страдают сахарным диабетом 2 типа (СД2). СД2 является гетеро- и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют ряд генетических «поломок» и факторов внешней среды. Поэтому терапия СД2 основывается на том, что применяются сразу несколько групп препаратов, действие которых отличается друг от друга.

В патогенезе СД2 участвуют: первичная инсулиновая резистентность жировой и мышечной тканей и печени, наличие которой доказано почти у всех больных на стадии предиабета (при отсутствии клинических признаков СД); нарушение функции р-клеток, т.е. снижение первой фазы секреции инсулина, и/или исчезновение его пульсирующей секреции, уменьшение количества р-клеток и недостаточность секреции инсулина; нарушение функции а-клеток - неадекватное повышение секреции глюкаго-на, что приводит к избыточному образование глюкозы печенью.

Международная диабетическая федерация, ВОЗ, Российская ассоциация эндокринологов, зарубежные национальные ассоциации диабетологов - рекомендуют поддерживать «строгую» компенсацию углеводного обмена: уровень гпикированного гемоглобина (ИЬЛ1с) должен быть<6,5-7%. При уменьшении уровня HbAlc на 1% - общая летальность при СД2 снижается на 21%, риск развития микрососудистых осложнений - на 37%, а инфаркта миокарда - на 14%. Обязательным условием проводимой терапии является мониторирование артериального давления (АД) и поддержание его показателей в пределах <130/80 мм рт. ст. Необходима также нормализация липидного обмена. В лечении СД2 используются различные сахароснижающие препараты: сульфонилмочевина (гликлазид - диабетон, глибенкламид -манинил, даонил, гликвидон - глюренорм, глипизид - глибенез-ретард, глимепирид - амарил, глемаз); меглитиниды (репагли-нид - новонорм, натеглинид - старликс); бигуаниды (метформин

- метформин BMS, сиофор); ингибиторы а-глюкозидаз (акарбо-за - глюкобай, миглитол); тиазолидиндионы, глитазоны (росиг-литазон - авандия, пиоглитазон — актос); инкретины, ситаг-липтины (ингибиторы дипептидил-пептидазы-4 - янувия.

Основными показателями, характеризующими состояние углеводного обмена, являются уровень гликемии и HbAlc. В последние годы целевые значения гликемии и HbAlc для больных СД2 существенно снизились. Получены доказательства, что риск развития сосудистых осложнений возникает уже при незначительном повышении уровня НЬА1с >6,5%.

В США только 36% больных СД2 имеют удовлетворительный уровень компенсации (HbA1c<7%), в Европе доля больных с хорошим гликемическим контролем (HbA1c<6,5%) составляет 31%, в России по данным Государственного регистра СД Московской области, только 30% больных СД2 этого региона достиг-

ли компенсации диабета (HbA1c<7%). Основное условие достижения целевых значений гликемии у большинства больных СД2

- это переход от традиционной консервативной к интенсивной стратегии лечения СД2. Основным отличием этих двух стратегий являются цели лечения. Основная цель консервативной стратегии - устранение симптомов заболевания. Консервативная стратегия лечения СД2 - монотерапия диетой после установления диагноза СД2, а затем пошаговое добавление перораль-ных сахароснижающих препаратов и инсулина в случае возвращения симптомов диабета. Интенсивная стратегия лечения СД2 направлена на достижение стойкой компенсации углеводного обмена сразу после установления диагноза СД2. Ее целью является достижение целевых значений гликемии и HbAlc. В октябре 2005 года группа международных экспертов в области изучения диабета, объединенных в группу Глобальное партнерство для эффективного контроля СД (Global Partnership for Effective Diabetes Management), разработала конкретные рекомендации по ведению больных СД2, которые назвали «10 практических шагов для лучшего контроля гликемии»: нацеленность на компенсацию сахарного диабета, HbA1c<6,5%; контроль уровня HbAlc каждые 3 месяца в сочетании с регулярным самоконтролем гликемии; интенсивная терапия гипергликемии, дислипидемии и артериальной гипертензии для достижения лучшей компенсации; направление вновь выявленных больных СД2 в медучреждения, специализирующиеся на диабетологической помощи (если возможно); применение патофизиологического лечения, направленного на снижение инсулинорезистентности; у лиц с впервые выявленным СД2 - достижение уровня HbA1c<6,5% за первые 6 месяцев после постановки диагноза; если через 3 месяца HbA1c>6,5% -назначают комбинированную сахароснижающую терапию; если при СД2 HbA1c>9% в момент постановки диагноза, то назначить терапию пероральными сахароснижающими препаратами или инсулином; использование пероральных сахароснижающих препаратов с комплементарным механизмом действия; внедрение мульти- и интердисциплинарного командного подхода к ведению больных СД2 (поощрять образование и самоконтроль пациентов, делить ответственность за достижения целей терапии).

Инкретины - это гормоны пищеварительного тракта, высвобождаемые в ответ на поглощение пищи и в физиологических концентрациях способствующие росту уровня инсулина в зависимости от глюкозы. В состав инкретинов входят: глюкагонопо-добный пептид (ГПП-1), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), дипептидил-пептидаза-4 (ДПП-4). Впервые Baylis и Starling в 1902 г. описали влияние факторов, выделяемых в кишечнике в ответ на стимуляцию поджелудочной железы.

K-КЛЄТКИ - проксимальная часть ЖКТ

ПроГИП * ГИП

L- КА0ТК И - дистальная часть ЖКТ

Проглюкагон ГТ1П-1 (7-37) ГПП-1

ЖХТ - ЖОЛуДО»« ««¿ДОЧ*** троя ГТТИ - 'мхасмопщоМ гмгпмдИ ГИП мокожпаысмлйкмэдыогоопмыйпсмгеттд

* ТулГУ, мединститут, г. Тула, пр-т Ленина, 92

Рис. 1. Регуляция содержания глюкозы инкретинами.

ГИП стимулирует глюкозозависимое выделение инсулина р-клетками поджелудочной железы, а ГПП-1 подавляет выработку глюкозы печенью путем ингибирования глюкагонового ответа а-клеток в зависимости от содержания глюкозы. ГИП и ГПП-1 обеспечивают 60-70% инсулинового ответа после приема пищи (эффект инкретина): при СД 2 эффект инкретина снижен, инсулиновый ответ также снижен и отсрочен во времени.

К инъекционным препаратам инкретинов относятся: агонисты ГПП-1-рецепторов, синтетические аналоги ГПП-1, которые имитируют эффекты инкреторных гормонов, являются белками. К пероральным препаратам относятся ингибиторы ДПП-4, которые повышают уровень интактных ГПП-1 и ГИП в крови, и являются веществами с низкой молекулярной массой.

Рис. 2. Различие эффектов инкретинов у здоровых и больных СД 2 типа

Рис. 3. Доказательство глюкозозависимого влияния ГПП-1 на уровни инсулина при СД 2 типа

Разработаны две стратегии повышения активности инкретинов: миметики инкретинов (аналоги ГПП-1, агонисты ГПП-1-рецепторов); усилители эффекта инкретинов (ингибиторы ДПП-4). Повышение уровней интактных инкретинов с помощью использования ингибиторов ДПП-4 — это новый подход в улучшении гликемического контроля.

Ситаглиптины. Янувия (ситаглиптин) - пероральный ги-погликемический препарат, высокоселективный ингибитор ДПП-4. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов у-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РРАЯ-у), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП, предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Изменения секреции инсулина и глюкагона ведут к снижению уровня глики-рованного гемоглобина НЬА1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы. Прием одной дозы янувии приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что дает увеличение уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза,

нарастание плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижение концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшение гликемии натощак и после нагрузки глюкозой или пищей.

Фармакокинетика. Всасывание: после приема внутрь препарата в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением C max. Через 1-4 ч C max составляла 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет ~87%. Одновременный прием жирной пищи не влияет на его фармакокинетику, поэтому препарат можно назначать независимо от приема пищи

Распределение: плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась на ~14% после следующего приема препарата в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. После однократного приема препарата в дозе 100 мг средний Vd ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял ~ 198 л. Связывание его с белками плазмы составляет 38%.

Метаболизм: усваивается после введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь ~16% радиоактивного углерода в виде метаболитов. Имеются следы 6 метаболитов ситаглиптина, не имещие ДПП-4-ингибирующую активность. In vitro выявлено, что первичным ферментом, участвующим в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Выведение: —79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой. В течение 1 недели после приема препарата здоровыми добровольцами 14С-меченный ситаглиптин выводился: с мочой - 87% и калом - 13%. Период полувыведения (T1/2) ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 ч, почечный клиренс составляет ~350 мл/мин. Выведение ситаглиптина идет первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками.

Показания к применению. Монотерапия: в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля гликемии при СД 2. Комбинированная терапия СД 2: для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформи-ном или агонистами PPAR-y (например, тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка с монотерапией перечисленными средствами не ведут к адекватному контролю гликемии.

Режим дозирования. При применении в качестве монотерапии, или в комбинации с метформином, или агонистом PPAR-y (например, тиазолидиндионом) рекомендуемая доза янувии составляет 100 мг 1 раз/сутки. Янувию можно принимать независимо от приема пищи, если пропущен его прием а, то следует принять как можно быстрее, недопустим прием двойной дозы янувии. При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК >50 мл/мин, примерно соответствующий содержанию сывороточного креатинина <1.7 мг/дл у мужчин, <1.5 мг/дл - у женщин) коррекции дозы препарата не требуется.

При почечной недостаточности средней степени тяжести (КК >30 мл/мин, но <50 мл/мин, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >1.7 мг/дл, но <3 мг/дл у мужчин, >1.5 мг/дл, но <2.5 мг/дл - у женщин) доза янувии составляет 50 мг 1 раз/сутки. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >3 мг/дл у мужчин, >2.5 мг/дл - у женщин), для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа доза янувии составляет 25 мг 1 раз/сутки вне зависимости от расписания процедуры гемодиализа

Побочное действие. Побочные реакции могут быть без причинной связи с приемом янувии в дозах 100 мг и 200 мг/сутки, но чаще, чем при приеме плацебо:

— дыхательная система: инфекции верхних дыхательных путей (100 мг - 6.8%, 200 мг - 6.1%, плацебо - 6.7%), назофарин-гит (100 мг - 4.5%, 200 мг - 4.4%, плацебо - 3.3%);

— ЦНС: головная боль (100 мг - 3.6%, 200 мг - 3.9%, плацебо - 3.6%);

— пищеварительная система: диарея (100 мг - 3%, 200 мг -2.6%, плацебо - 2.3%), боли в животе (100 мг - 2.3%, 200 мг -1.3%, плацебо - 2.1%), тошнота (100 мг - 1.4%, 200 мг - 2.9%,

плацебо - 0.6%), рвота (100 мг - 0.8%, 200 мг - 0.7%, плацебо -0.9%);

— костно-мышечная система: артралгия;

— эндокринная система: гипогликемия (100 мг - 1.2%, 200 мг - 0.9%, плацебо - 0.9%);

— лабораторные показатели: при дозах 100 мг/сутки и 200 мг/сутки - рост уровня мочевой кислоты на 0.2 мг/дл по сравнению с плацебо (средний уровень 5-5.5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг/сутки и 200 мг/сутки. Случаев развития подагры не зарегистрировано, уменьшение концентрации общей щелочной фосфатазы (ЩФ) (на ~5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средний уровень 56-62 МЕ/л), связанное с уменьшением костной фракции ЩФ. Небольшое увеличение содержания лейкоцитов (на ~200/мкл по сравнению с плацебо, средний уровень 6600/мкл), обусловленное ростом числа нейтрофилов.

Противопоказания: сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; беременность; период лактации; повышенная чувствительность к компонентам препарата; не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет; с осторожностью при почечной недостаточности. При средней и тяжелой степени, с терминальной стадией почечной недостаточности, необходимости в гемодиализе, требуется коррекция режима дозирования

Лекарственное взаимодействие: ситаглиптин не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику: мет-формина, розиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфа-рина, пероральных контрацептивов, следовательно, он не ингибирует изоферменты CYP3A4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных in vitro, ситаглиптин также, вероятно, не ингибирует CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6 и не индуцирует CYP3A4.

Росиглитазоны. Из относительно новых сахароснижающих препаратов выделяется группа росиглитазонов. Это мощные высокоселективные агонисты PPARg ядерных рецепторов, восстанавливающие чувствительность инсулинозависимых тканей (жировой, мышечной и печеночной) к действию инсулина. Они воздействует на основной патогененетический механизм развития СД2 - инсулинорезистентность. Основной представитель этой группы - авандия, препарат из группы тиазолидиндионов. Она влияет на инсулинорезистентность и участвует в восстановлении функции р-клеток поджелудочной железы, что является уникальным эффектом, позволяя продлить их эффективное функционирование. Доказана эффективность как монотерапии, так и комбинации авандии с другими сахароснижающими табле-тированными препаратами и инсулином

В виде монотерапии препарат показан больным СД2, у которых не удалось достичь компенсации диабета только диетой и физическими упражнениями, предполагаемое снижение уровня HbA1c в этом случае в среднем составляет 0,8-1,5%.

Показания к применению. Авандия используется в комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины (СМ). По данным регистра СД Московской области, монотерапию препаратами СМ получают 65% больных СД2, из них HbA1c<7% зарегистрирован только у 28%. Остальные нуждаются в усилении сахароснижающей терапии.

В клинических исследованиях доказано, что добавление авандии к терапии препаратами СМ повышает процент больных, достигших целевых значений HbA1c < 7%.

Наиболее перспективной признана комбинация авандии и метформина. Метформин, препарат из группы бигуанидов, по последним рекомендациям Международной Диабетической ассоциации, признан препаратом первого выбора для больных СД2. Комбинированное лечение авандия+метформин, или аван-дия+препарат СМ - может назначаться в качестве первичной терапии у больных с впервые выявленным СД2, особенно при высоком уровне HbA1c>9%. Может применяться тройная комбинация (препарат СМ, метформин и авандия) с компенсацией СД2 и отсрочкой назначения инсулина.

Авандия оказывает также положительное влияние на липидный обмен, увеличивая уровень ЛПВП, сниженный при СД2, на функцию почек - снижение микроальбуминурии. Авандия снижает систолическое и диастолическое АД у больных СД2 при сочетании с артериальной гипертензией.

Режим дозирования. Начальная доза авандии - 4 мг/сутки. При недостаточной эффективности через 6-8 недель лечения дозу можно увеличить до 8 мг в сутки. При добавлении авандии к терапии метформином и/или препаратами СМ, начальная её доза также составляет 4 мг, с возможной титрацией при необходимости через 6-8 недель до максимальной дозы - 8 мг в день. Доза метформина или препаратов СМ остается без изменения.

Однако при развитии гипогликемии на фоне совместного применения доза препаратов СМ должна быть уменьшена. Однократный прием авандии в течение суток обеспечивает достаточный гипогликемический эффект и повышает приверженность больных к лечению. При необходимости суточная доза препарата может быть распределена на два приема. Для пожилых больных СД2 коррекции дозы препарата не требуется.

Побочное действие. Отмечена хорошая переносимость и высокая безопасность авандии. Препарат при монотерапии или в комбинации с метформином не вызывает гипогликемических реакций. На фоне терапии авандией могут развиваться отеки, поэтому препарат с осторожностью следует назначать больным с хронической сердечной недостаточностью.

В клинических исследованиях отеки были зарегистрированы у 4,8% больных - на авандии, у 1,3% - на плацебо, у 0,6% - на препаратах СМ и у 2,2% - на терапии метформином. Чуть большая частота развития отеков отмечена у больных, получающих комбинированную терапию авандией и инсулином.

На фоне приема авандии иногда может увеличиваться масса тела. При этом происходит перераспределение жировой ткани, и объем висцерального жира уменьшается. Авандия не гепатоток-сична. Не было зарегистрировано случаев острой гепатотоксич-ности или значимого увеличения уровня ДЬТ на фоне применения росиглитазона. Однако авандию не следует назначать больным с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, при повышении уровня ДЬТ более чем в 2,5 раза. Основная цель лечения СД2 - это стойкая компенсация диабета и предотвращение осложнений. Применение авандии в виде монотерапии или в комбинации с метформином, препаратами СМ или инсулином помогает существенно продвинуться в достижении этой цели.

Таким образом, своевременная интенсивная терапия СД2 имеет существенные перспективы, а разработка и изучение новых классов коррекции гликированного гемоглобина и гликемии

- является задачей современной медицины.

УДК 616-005.5; 612.014; 612.172.1 ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА И КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ Д. В. ИВАНОВ*

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - хроническое заболевание, обусловленное недостаточностью кровоснабжения миокарда, в 97-98% случаев является следствием атеросклероза коронарных артерий, сужения их просвета за счёт атеросклеротических бляшек. Полиморфизм ИБС позволил различить несколько форм и несколько вариантов ее течения.

ИБС, как причина смерти, занимает первое место в мире среди всех заболеваний, особенно велика смертность от нее у лиц 65 лет и старше. По данным ВОЗ, на конец прошлого тысячелетия в странах Евросоюза с достаточно высоким уровнем медицины ежегодная смертность от ИБС среди лиц указанной возрастной категории составляла 745 случаев на 100 тыс. населения. В странах СНГ этот показатель оказался почти в 4 раза выше. Еще большая разница между уровнями смертности от ИБС в странах Евросоюза (23,3 случая) и СНГ (120,7 случаев на 100 тыс. населения) среди лиц до 65 лет. ИБС является частой причиной инва-лидизации трудоспособного населения, что усугубляет социально-экономические проблемы в обществе.

Цель работы - изучение влияния аллогенных и аутологичных клеток при ИБС на физическое и психическое здоровье.

Объект и методы исследования. В группу исследования были включены пациенты, имеющие в анамнезе осложнения

*Тульский государственный университет