Рациональная терапия болевого синдрома при заболеваниях опорно-двигательного аппарата

10.21518/2079-701X-2017-17-132-136

Л.Н. ДЕНИСОВ, д.м.н., Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва

РАЦИОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА

ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА

Статья посвящена возможностям применения современных нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Представлен обзор исследований клинической эффективности и безопасности мелоксикама у пациентов ревматологического профиля.

Ключевые слова: остеоартроз, ревматоидный артрит, болевой синдром, нестероидные противовоспалительные препараты, мелоксикам.

L.N. DENISOV, MD, Nasonova Research Institute of Reumatology, Moscow

REASONABLE THERAPY OF PAIN SYNDROMES OF DISEASES OF THE MUSCULOSKELETAL SYSTEM

The article concentrates on the possibilities of using modern non-steroidal anti-inflammatory drugs to treat diseases of the musculoskeletal system. It presents the review of studies of clinical efficacy and safety of meloxicam in patients with rheuma-tologic profile.

Keywords: osteoarthritis, rheumatoid arthritis, pain syndrome, non-steroidal anti-inflammatory drugs, meloxicam.

В связи с широкой распространенностью болезней костно-мышечной системы проблема их ранней диагностики и разработка рациональных методов лечения является чрезвычайно актуальной.

На поликлиническом приеме от 40 до 70% пациентов обращаются с жалобами на боль, причем наиболее распространенной является боль в спине. В зависимости от причин возникновения болей в спине их разделяют на специфические и неспецифические, последние составляют 90% случаев [1]. Источниками болевой импульсации при болях в спине являются:

Мышцы, связки, фасции.

Нервы, спинномозговые ганглии.

Фасеточные суставы.

Межпозвонковые диски, твердая мозговая оболочка. Первичная боль в спине связана с дегенеративными

изменениями позвоночных структур и возможной обусловленной соматической или онкологической патологией. Потенциально опасными причинами болей в спине являются и ревматические заболевания:

Остеоартроз.

Анкилозирующий спондилит.

Ревматоидный артрит.

Ревматическая полимиалгия.

Остеоартроз (ОА) занимает лидирующее место среди всех заболеваний данной группы и как наиболее частая причина временной нетрудоспособности и инвалидности.

В среднем ОА страдают 10% всего населения и почти половина всех пациентов в мире старше 50 лет.

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неясной этиологии, которое характеризуется хроническим эрозивным артритом с полиарти-кулярным поражением и вовлечением внутренних органов. У больных РА отмечается ранняя инвалидизация и

уменьшение продолжительности жизни по сравнению с общей популяцией.

При всех вышеуказанных заболеваниях основным клиническим симптомом является боль. Факторами, повышающими риск у пациентов с хронической болью, являются длительная стимуляция симпатоадреналовой системы, приводящая к повышению артериального давления, увеличению частоты сердечных сокращений и склонности к тромбозам, ограничение активности, депрессия, нарушение сна, прием анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), способных вызывать потенциально жизнеугрожающие осложнения.

Эффективная симптоматическая терапия не только уменьшает выраженность боли и улучшает качество жизни, но и способствует увеличению продолжительности жизни пациентов. Поэтому искомой целью терапии болевого синдрома при различных заболеваниях является минимизация боли и улучшение качества жизни пациентов.

Однако добиться контроля над хронической болью непросто. Это обусловлено тем, что хроническая боль носит сложный, многокомпонентный механизм. При заболеваниях опорно-двигательного аппарата развитие боли связано с локальным воспалением, стойким напряжением мышц, повреждением связочного аппарата, нарушением биомеханики, дисфункцией ноцицептивной системы. В связи с этим только комплексный подход, основанный на комбинированном применении лекарств с различными фармакологическими эффектами и лекарственными формами (инъекции, таблетки, средства для локального применения), является перспективным.

Из фармацевтических методов лечения боли наиболее широко и эффективно применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые однозначно превосходят по эффективности аналгетики, такие как

парацетамол, а также и опиоиды, т. к. те и другие не обладают противовоспалительным действием. НПВП сочетают в себе анальгетическое, противовоспалительное и жаропонижающие воздействие на основные симптомы, вызванные заболеваниями опорно-двигательного аппарата [2].

Основной фармацевтический эффект НПВП тесно связан с блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), который образуется клетками «воспалительного ответа» и отвечает за активный синтез простагландинов (ПГ), важнейших медиаторов боли. НПВП разделяются на две основные группы в зависимости от селективности по отношению к ЦОГ-2: неселективные (н-НПВП) и высокоселективные - т. н. коксибы. Благодаря селективности отсутствует подавление другого фермента - ЦОГ-1, наличие которого необходимо для поддержания защитных свойств слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Блокада ЦОГ-1 приводит к повышенному риску развития угрожающей жизни патологии ЖКТ - т. н. НПВП-гастропатии и НПВП-энтеропатии.

Препараты с умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2 занимают среднее положение между н-НПВП и коксибами, обладают меньшим риском осложнений со стороны ЖКТ, но также не приводят к нарастанию частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), поэтому могут рекомендоваться многим пациентам.

Более двадцати лет назад на фармацевтическом рынке появился умеренно селективный ЦОГ-2- ингибитор - мелок-сикам, однако до настоящего времени он широко применяется во всех странах мира и остается весьма востребованным лекарственным средством среди группы НПВП. По своей эффективности мелоксикам не уступает другим НПВП при лечении болей в спине, люмбосакральной радикулопа-тии и наиболее распространенных ревматических заболеваний - ОА, РА, анкилозирующем спондилите (АС) и др. Мелоксикам отличает хорошая переносимость, значительно меньшее число осложнений со стороны ЖКТ в сравнении с н-НПВП. Это подтверждают результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований.

Проведение рандомизированного сравнительного исследования по изучению эффективности в/венного введения мелоксикама в одной группе и диклофенака в другой с последующим переходом на таблетированную форму показало, что инъекционное введение мелоксикама приводит к более быстрому анальгетическому эффекту (через 30 мин) по сравнению с диклофенаком (через 60 мин). Снижение болевого синдрома, связанного с двигательной активностью, было значительно через 30 мин после введения первой дозы мелоксикама, чем у диклофенака. По оценке врача (р < 0,02) и пациента (р < 0,01), по общей глобальной шкале мелоксикам был более эффективен [3].

Также имеется успешный опыт применения мелокси-кама при острой люмбалгии в различных лекарственных формах - в/м и перирадикулярно, что приводило к стойкому анальгетическому эффекту [4].

Аналогичные данные приводит Borghi B, Aurin L, White PF, et aL. Также показан длительно продолжающийся эффект мелоксикама, вводимого периартикулярно у больных с болями в нижней части спины и ишиасе [5].

Об эффективности мелоксикама при синдроме болей в нижней части спины приводят данные и отечественные авторы [6].

Проведение клинических исследований, в которых сравнивались эффективность и безопасность двух лекарственных форм мелоксикама у 346 пациентов РА, подтвердило достоверное лечебное действие инъекционной формы при анализе таких параметров, как время наступления анальгетического действия, степень уменьшения продолжительности утренней скованности и общая оценка результатов терапии [7].

При сопоставлении мелоксикама и пироксикама, примененных в течение 7 дней в/м 95 больным РА и 116 пациентам с ОА, в обеих группах установлено достоверное превосходство мелоксикама при анализе эффективности. На фоне терапии мелоксикама повышения креа-тинфосфокиназы (КФК) не было выявлено. Уровень КФК в плазме является индикатором повреждения скелетных мышц и отражает местную переносимость препаратов, вводимых внутримышечно [8].

В Институте ревматологии впервые была оценена т.н. «ступенчатая терапия» мелоксикама у больных ОА и РА. Назначение мелоксикама проводилось в два этапа: 15 мг (1,5 мл) в/м в течение 3 дней, затем 15 мг однократно per os в течение 20 дней. Обязательными критериями включения являлись наличие обострения болевого синдрома и его интенсивность не менее 5 баллов (по 10-балльной шкале). Анальгетический и противовоспалительный эффекты проявлялись очень быстро, уже в первый день в/м введения мелоксикама, что приводило к улучшению функциональной активности больных. Боль в покое, боль при движении после завершения терапии снизилась с 6,13 ± 0,22 и 6,66 ± 0,26 до 1,36 ± 0,15 и 1,4 ± 0,18 (р < 0,0001) соответственно. Функциональная активность с 5,16 ± 0,26 до 1,36 ± 0,22 (р < 0,001), признаки воспаления (синовит) с 4,4 ± 0,24 до 0,8 ± 0,14 (р < 0,001). По завершении полного курса «ступенчатой терапии» 89,9% больных оценили эффект лечения мелоксикама как «очень хороший» и «хороший», 10,1% - как «удовлетворительный».

При сопоставлении эффективности и переносимости мелоксикама и предшествующей терапии НПВП 57% пациентов оценили лечение мелоксикамом как более эффективное, а 74% больных - как более безопасное [9].

В открытом рандомизированном 18-месячном проспективном параллельном исследовании участвовали 80 пациентов с ОА коленных суставов. Пациенты были разделены на 4 группы: I - ежедневный прием ацетаминофе-на 2 г/сут; II - глюкозамин сульфат (ГС) по стандартной схеме; III - хондроитин сульфат (ХС) - по стандартной схеме; IV - мелоксикам ежедневно 15 мг/сут. Уже к 4-й неделе лечения симптоматическое улучшение отмечалось во всех группах, однако эффект был достигнут на фоне приема мелоксикама, который обеспечивал отчетливое улучшение у всех больных. Суммарная эффективность мелоксикама по критериям OMERACT-OARSI и динамика индексов WOMAC и LESQUENE также была максимальной. В группе ацетаминофена, ГС и ХС не ответили на терапию 20, 10 и 15% больных соответственно [10].

Мелоксикам отличает хорошая переносимость, значительно меньшее число осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в сравнении с н-НПВП. Это подтверждают результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований.

В исследовании MELISSA на популяции в 9 323 пациента мелоксикам в дозе 7,5 мг сравнивался с диклофена-ком в дозе 100 мг/сут. Общее число побочных эффектов со стороны ЖКТ было достоверно меньше на мелоксика-ме - 13,3%, чем на диклофенаке - 18,7%. Число эпизодов отмены препарата из-за побочных явлений у больных, принимавших мелоксикам, было в 2 раза меньше: 3%, диклофенак - 6,1% (р < 0,001) [11].

Убедительное преимущество мелоксикама в сравнении с пироксикамом в дозе 20 мг было показано в исследовании SELECT на 8 656 пациентах. Серьезные ЖКТ-осложнения в группе мелоксикама возникли у 7, в группе пироксикама у 16 (р < 0,05). Также чаще отмечались эпизоды отмены терапии из-за диспепсии у больных на пироксикаме - 15,4% по сравнению с мелоксикамом - 10,3% (р < 0,001) [12].

Большой интерес представляет работа отечественных авторов, которые провели ретроспективный анализ развития язв желудка или двенадцатиперстной кишки у пациентов, находившихся в 2002-2005 гг. на стационарном лечении в клинике Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой. В исследуемые группы включались пациенты, которым была проведена эзофагогастродуоденоскопия по разным причинам. 425 получали мелоксикам и 2 428 - диклофенак. Язвы возникали реже на фоне приема мелоксикама, включая лиц, которые имели язвенный анамнез [13].

А.Е. Каратеев и соавт. опубликовали результаты исследования по влиянию мелоксикама и диклофенака на состояние тонкой кишки у 15 больных АС, которые принимали НПВП в высоких дозах в течение длительного периода времени. Известно, что пациенты АС имеют повышенный риск развития патологии тонкой кишки, т. к. доказана взаимосвязь между хроническими воспалительными заболеваниями кишечника и развитием серонегативных спондилитов. Изменения слизистой оболочки тонкой кишки -признаки воспаления, геморрагии, эрозии и язвы встречались с одинаковой частотой на фоне приема обоих препаратов. Тогда как среднее число эрозий было достоверно меньше у получавших мелоксикам по сравнению с дикло-фенаком: 6,2 ± 4,7 и 9,4 ± 7,3 соответственно [14].

В ряде научных исследований также было показано, что риск развития осложнений со стороны ССС на мелок-сикаме значительно ниже, чем на диклофенаке, эторикок-сибе и особенно на нимесулиде, но несколько больше у пациентов, принимающих напроксен [15, 16].

Мелоксикам также не обладает негативным взаимодействием с низкими дозами аспирина и не снижает его антитромбоцитарного эффекта. У пациентов, получающих препарат в комбинации с аспирином, риск развития инфаркта миокарда был значительно ниже в сравнении с пациентами, принимавшими только мелоксикам [17].

Достоинствами мелоксикама являются практически отсутствие гепатотоксического осложнения и редкое раз-

витие аллергических реакций, что подтверждается данными американских коллег [18, 19].

На основании результатов многочисленных клинических исследований по изучению эффективности и переносимости мелоксикама при различных нозологических формах подтвержден его высокий терапевтический потенциал и широкое применение в реальной клинической практике.

Одним из относительно новых и высококачественных генериков мелоксикама является Амелотекс, который представлен в четырех формах: инъекционная, суппозитории ректальные, таблетированная и гель для местного применения, которые широко назначаются пациентам с патологией опорно-двигательного аппарата.

В.А. Широков и соавт. провели сравнительное изучение эффективности Амелотекса и оригинального мелоксикама в инъекционной форме при миофасциальном болевом синдроме. Вводились инъекции в т.н. «триггерные точки» в течение 3 дней по 15 мг (1,5 мл) с дополнительным переводом на пероральный прием в дозе 15 мг в течение 20 дней. Согласно полученным данным, Амелотекс не уступал оригинальному препарату по выраженности обезболивающего действия и скорости его наступления [20].

В открытое рандомизированное исследование Амелотекса были включены 20 пациентов с пирофосфатной артропатией (ПФА). У 11 пациентов диагностировали ОА с кристаллами пирофосфатов (ПФК), у 5 - острый артрит и у 4 - хронический. Больных с бессимптомной формой заболевания в исследование не включали. Амелотекс назначали в дозе 15 мг (1,5 мл внутримышечно) 1 раз в день в течение 5 дней, затем внутрь в дозе 7,5 мг 1 раз в день в течение 20 дней. Определялся уровень боли по шкале ВАШ и функциональный индекс ШОМАС.

На момент завершения исследования эффективность препарата оценивали как хорошую - 12 баллов, удовлетворительную - 6.За время применения препарата ни у одного больного не отмечено усиления боли в суставах. У всех 5 мужчин с ПФА острый приступ артрита был купирован в течение 10 дней, причем у 4 из них уже в первые 5 дней терапии.

У всех 11 больных с ПФА с ОА с наличием ПФК уменьшилась выраженность боли по ВАШ при движении и в покое (р < 0,01), снизился суммарный индекс ШОМАС (р < 0,001). Самостоятельной отмены препарата из-за нежелательных реакций не зарегистрировано [21].

М.С. Елисеев, С.А. Владимиров также в открытом рандомизированном исследовании показали эффективность Амелотекса у 48 больных ОА с хроническим болевым синдромом. Препарат назначали в дозе 15 мг (1,54 мл внутримышечно) 1 раз в день в течение 5 дней, затем в дозе 7,5 мг 1 раз в день в течение 20 дней.

Динамика боли оценивалась по шкале ВАШ, использовались индексы функциональной активности (опросники ШОМАС и Lequesne в баллах), функциональный индекс НАО.

Во всех случаях отмечалось уменьшение выраженности боли по ВАШ при движении (р< 0,0001), в покое (р < 0,0001) снижение индекса ШОМАС (р < 0,0001) и индекса LEОUESNE в баллах (р < 0,0001).

Одновременно уменьшилось среднее значение функционального индекса НАО (р < 0,0001). Положительная динамика снижения перечисленных показателей наблюдалась после курса в/м введения препарата и сохранялась в дальнейшем при переходе на прием низкой дозы препарата внутрь. Переносимость Амелотекса после окончания исследования была хорошей у 32 больных, удовлетворительной у 8, неудовлетворительная у 1. Показатели функции почек, печени, гемодинамики, гемоглобина существенно не менялись ни в одном случае. Отмечалось стойкое снижение СОЭ после в/м курса терапии и сохранялось по завершении исследования [22].

Высокая противоболевая эффективность комбинированной терапии Амелотексом и Комплигамом В (в ампулах по 1,5 и 2 мл соответственно) показана при симптоматическом лечении болевого синдрома при радикулопатии и дорсалгии. Представлена схема терапии при шейной или поясничной радикулопатии - Амелотекс - ежедневно при выраженном болевом синдроме в/м по 15 мг/сут - 5 дней, далее с 6 по 15 день - в таблетках по 15 мг/сут. Комплигам В - внутримышечно по 2,0 мг/сутки в течение 15 дней. При такой схеме достигается быстрое снятие болевого синдрома и улучшение состояния больного [23, 24].

Несмотря на широкое применение НПВП в инъекционной и таблетированной форме в терапии боли при различных заболеваниях, интерес к применению локальных остается до настоящего времени высоким. Это подтверждается уникальной работой МаББеу N и соавт., которые проанализировали 47 рандомизированных клинических исследований с участием 3 455 больных, получавших НПВП в виде мази, геля, спрея и плацебо по поводу купирования острой боли при мышечно-скелетной патологии. В большинстве случаев лечение оказалось эффективным при незначительно выраженных побочных действиях в виде местных кожных реакций [25].

На фоне применения локальных форма НПВП удается уменьшить дозу принимаемых перорально препаратов, тем самым снизить частоту развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ и ССС [26].

В последние годы в практике ревматологов и неврологов успешно используется так называемая трансдер-мальная терапевтическая система с 54%-ным лидокаи-ном как средство периферической аналгезии при болях в нижней части спины, ОА и других состояниях. Метод относительно безопасен, местные нежелательные явления отмечены в 5-15% случаев [27].

Особый интерес вызвали лечебные пластыри, созданные на основе нанотехнологий, в частности Нанопласт форте, содержащий магнитный слой из редкоземельных металлов и нанопорошок - продуцитор длинноволнового инфракрасного излучения, обладающий аналгезирую-щим и миорелаксирующим действием. Частота достижения 50%-ного уменьшения боли (индекс ШОМАС, раздел А) была выше в группе акивного Нанопласт форме, чем в группе плацебо (35,2 и 16,7 соответственно, р < 0,013). Суммарный показатель боли по индексу ШОМАС в основной группе также уменьшился статистически значимо: с 235,1 до 146,4 мм. По общей оценке эффективности пла-

стыря в основной группе у 82% пациентов отмечалось значительное улучшение. На фоне применения плацебо в 52% случаев эффекта от лечения не было [28].

Несмотря на использование метода трансдермальной локальной терапии, до настоящего времени наиболее широкое применение в клинической практике остается за лекарственными формами, в состав которых входят различные НПВП: диклофенак, ибупрофен, пироксикам, кетопрофен (в концентрации от 0,5 до 5%), и сравнительно недавно - мелоксикам в концентрации от 1 до 3%.

В таблице представлены препараты, используемые для местного применения в медицинской практике.

Публикации по сравнительной оценке анальгетиче-ского и противовоспалительного действия геля мелокси-кама и гелей диклофенака и пироксикама на животных моделях и у человека показали, что мелоксикам, обладая крупными размерами молекул, был устойчив в биологических средах, обладает более глубоким проникновением в подлежащие ткани и может задерживаться в мягких тканях на долгий срок, обеспечивая длительный эффект, чему способствует более продолжительный период полувыведения [29, 30].

Аналогичные данные получены Национальным университетом им. В.Н. Каразина.

Изучена специфическая фармакологическая (противовоспалительная и анальгетическая активность препарата Амелотекс гель для наружного применения 1%, ЗАО «ФармФирма «СОТЕКС», Россия). В качестве препаратов сравнения использовали Вольтарен Эмульгель для наружного применения 1% («Новартис Консьюмер Хелс СА», Швейцария) и Нимулид гель для наружного применения 1% («Панацея Биотек Лтд», Индия), зарегистрированные в России.

Двукратное накожное нанесение сравниваемых препаратов в суммарной дозе 200 мг геля/стопу крысам с каррагениновым воспалением стопы достоверно уменьшало отек и повышало порог болевой чувствительности воспаленной стопы крыс. Противовоспалительный эффект препарата Амелотекс гель 1% к 1 ч составил 30,5%, 3 ч - 22,3%, 5 ч - 15,8%. Эффекты препаратов Вольтарен Эмульгель 1% и Нимулид гель 1% развивались

Таблица. Перечень препаратов, используемых для

локального применения в клиническом практике

Название препарата Активное вещество Лекарственная форма

Дип рилиф Ментол 3% ибупрофен 5% Гель

Финалгель Пироксикам 0,5% Гель

Фастум Кетопрофен 2,5% Гель

Вольтарен Диклофенак 1% Эмульгель

Долгит Ибупрофен 4% Крем, гель

Диклоран плюс Диклофенак 1%. Метилсалацилат 10%, ментол 5% Гель

Нимулид Нимесулид 1% Гель

Амелотекс Мелоксикам 1% Гель

медленнее и составляли соответственно 1 ч - 14,2% и 0%, к 3 ч - 38,6% и 28,5%, к 5 ч - 36,0% и 25,4%.

Анальгетический эффект препарата Амелотекс гель 1% к 3 ч составил 55,3% , снижаясь к 5 ч до 12,5%. Обезболивающее действие препаратов Вольтарен Эмульгель 1% и Нимулид гель 1% развивалось медленнее и составило к 3 ч 11,5% и 30,1%, к 5 ч - 19,8% и 32,3%. Суммарный анальгетический эффект препарата Амелотекс гель 1% (150,8) в 3,1 раза превышал эффект препарата Вольтарен Эмульгель 1% (438,6) и в 1,4 раза - препарата Нимулид гель 1% (107,6).

Аналогичные данные были получены при 9-дневном нанесении крысам с травматическим воспалением стопы в дозе 200 мг геля/стопу/сутки. Также выявлено противовоспалительное действие и достоверное снижение отека стопы уже на 2-е сутки.

Полученные результаты свидетельствовали, что противовоспалительная и анальгетичечская активность препарата Амелотекс гель 1% для наружного применения в целом соответствовала активности препарата Вольтарен Эмульгель 1% для наружного применения и была выше, чем у Нимулид геля 1% для наружного применения. Отмечена более выраженная анальгетическая активность Амелотекс геля относительно обоих препаратов сравнения.

Сравнительную эффективность различных методик, включая локальные формы Амелотекс геля в комплекс-

ном лечении больных ОА коленных суставов, изучили ревматологи Новосибирского государственного медицинского университета.

В исследование были включены 40 больных в возрасте 45-59 лет с ОА коленных суставов, распределенных на 3 группы. В первую включены пациенты, которым лечебный комплекс был дополнен ультрафонофорезом с гелем Амелотекс, во второй группе проводились плацебо-процедуры ультразвуковой терапии; в третьей группе применялись аппликации геля на наиболее пораженные суставы. Локальное применение геля Амелотекс оказывало выраженное болеутоляющее действие в сочетании с улучшением двигательной активности (по индексу ШОМАС) и превосходило по эффективности плацебо-группу. Особый эффект оказало применение геля с ультрафонофорезом, где отмечено достоверное болеутоляющее действие (р = 0,014), улучшение функции пораженных суставов (р < 0,05) и психоэмоционального состояния (р = 0,002).

Таким образом, полученные результаты по изучению клинической эффективности и безопасности Амелотекса при различных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, а также наличие препарата в различных лекарственных формах (инъекции, суппозитории ректальные, таблетки, гель) позволяют существенно расширить возможность анальгетической терапии. ф

ЛИТЕРАТУРА

1. Кукушкин М.Л. Алгоритм диагностики и лечения боли в спине. РМЖ, 2014, 6: 1-6.

2. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Филатова Е.Г., Мороз Е.В., Тюрин В.П., Насонов Е.Л. Обезболивающие препараты в терапевтической практике. М.: ООО ИМА-ПРЕСС, 2013, 134 с.

3. Colberg K, Hettich M, Sigmand R. et al The efficacy and tolerability of an 8-day administration of intravenous and oral meloxicam: a comparison with intramuscular and oral diclofenac in patients with acute lumbago. Curr Med Res Opin, 1996, 13: 363-377.

4. Dreiser R, Le Pako J, Velicitat P, Lieu P, Oral meloxicam is effective in acute sciatica: two randomized, double-blind trials versus placebo or diclofenac. Inflamm Res 2001, 50(Suppl 1): 17-23.

5. Borghi B, Aurin L, White PF, et al. Long-lasting beneficial effects of periradicular injection of meloxicam for treating chronic low back pain and sciatica. Minerva Anestesiol, 2013, 79(4): 370-8.

6. Шостак Н.А., Аксенова А.В., Шеметов Д.А., и соавт. Опыт применения Мовалиса при синдроме болей в нижней части спины (LBP). Тер. архив, 1999, 11: 50-52.

7. Combe B, Velicitat P, Garson N et al. Comparison of intramuscular and oral meloxi-cam in rheumatoid arthritis patients. Inflamm Res, 2001, 50(1): 10-16.

8. Ghozlan P, Benhard M, Velicitat P et al. Tolerability of multiple administration of intramuscular meloxicam: a comparison with intramuscular piroxicam in patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis. Brit J Rheumat, 1996, 35(1): 51-5.

9. Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю., Рубцов О.В. Новые возможности применения Мовалиса при ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология, 2003, 4: 68-70.

10. Цветкова Е.С., Иониченок Н.Г., Денисов Л.Н. Современная фармакотерапия артроза коленных суставов: особенности симптоматического и болезнь-модифицирующего действия. Сообщение 1. Особенности симптоматического действия современных препаратов при

артрозе коленных суставов. Научно-практическая ревматология, 2015, (53) 1: 63-8.

11. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumat, 1998, 37: 1142-7.

12. Dequecker J, Hawkey C, Kahan A et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of selective cyclooxigenase (COX)-2 inhibitor, compared with piroxicam: results of the safety and efficacy Large Scale Evaluation of COX inhibitory Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumat, 1998, 37: 946-951.

13. Каратеев А.Е. Гастродуоденальные осложнения на фоне приема мелоксикама в реальной клинической практике. Научно-практическая ревматология, 2006, 16: 28-33.

14. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер. архив, 2003, 5: 74-8.

15. Varas-Lorenzo C, Riera-Guardia N, Calingaert B et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal antiinflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2013, 22: 559-570.

16. Helin-Salmivaare A, Virtanen A, Vesalainen R et al. NSAID use and the rise of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J, 2006, 27(14): 1657-1663.

17. Singh G, Graham D, Wang H et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardi-al infarction in users of cyclooxigenase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis, 2006, 65(Suppl.II): 61(OPOO24 abst).

18. Laine L, Goldkind L, Curtis S et al. How common is diclofenac - associated injury. Analysis of17,289 arthritis patients in a long-term prospective clinical trial. Am. J. Gastrointestinal., 2009, 104(2): 356-362.

19. Ward K, Archambault R, Mersfelder T. Severe adverse skin reactions to nonsteroidal antiin-

flammatory drugs: A review of the literature. Am J Health Syst Pharm, 2010, 67(3): 206-213.

20. Широков ВА., Потатурко А.В., Гончаренко И.М. Безопасность и эффективность введения препарата Амелотекс в триггерные зоны при нижнепоясничном болевом синдроме. Эффективная фармакотерапия, 2013, 47(5): 32-6.

21. Елисеев М.С., Владимиров С.А. Применение мелоксикама (Амелотекс) у больных пиро-фосфатной артропатией. Современная ревматологи, 2011, 3: 34-6.

22. Елисеев М.С., Владимиров С.А. Применение мелоксикама (Амелотекс) у больных гонартро-зом. Современная ревматология, 2011, 2: 31-4.

23. Гутянский О.Г Применение препаратов Амелотекс и Комплигам В в поликлинической практике у больных с болевым синдромом в области спины. РМЖ, 2010, 18(8): 483-7.

24. Гутянский О.Г. Клинические рекомендации по ведению пациентов с болевым синдромом в нижней части спины. РМЖ, 2013, 9: 417-421.

25. Massey T, Derry S, Moore R, McOuay H. Topical NSAID for acute pain in adults. Cochrane Database Syst. Rev, 2010, 6: CD007402.

26. Денисов Л.Н. Современные подходы к локальной терапии ревматических заболеваний. РМЖ. Неврология/ревматология, 2013, 2: 32-5.

27. Ананьева Л.П., Панасюк Е.Ю., Денисов Л.Н., Кузин А.В. Боли в нижней части спины в практике ревматологии, локальная терапия Версатисом. Справочник поликлинического врача, 2007, (9): 43-6.

28. Цветкова Е.С., Денисов Л.Н. Новое направление локального лечения остеоартроза коленных суставов. Клиницист, 2014, 2: 50-4.

29. Gupta SK, Bansal P, Bhardwaj RK et al. Comparison of analgetic and antiinflammatory activity of meloxicam gel with diclofenac and piroxicam gel in animal models: pharmacoki-netic parameters after topical application. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol, 2002, 15(2): 105-11.

30. lantharaprapar R, Stagni G. Effect of penetration enhances on in vitro permeability of meloxicam gels. Int J Pharm, 2007, 1, 343(1-2): 26-33.