МОЛЕКУЛЫ АНАЛОГОВ ЦИКЛОСПОРИНА, МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ПО 1 И 3 АМИНОКИСЛОТЕ

1. Соединение формулы L:
где
a. R′ представляет собой Н или ацетил;
b. R1 представляет собой насыщенную или ненасыщенную линейную цепь или разветвленную алифатическую углеродную цепь длиной от 2 до 15 атомов углерода;
c. R2 выбран из группы, состоящей из:
i. Н;
ii. незамещенного, N-замещенного или N,N-дизамешенного амида;
iii. N-замещенного или незамещенного защищенного ацилом амина;
iv. карбоновой кислоты;
v. N-замещенного или незамещенного амина;
vi. нитрила;
vii. сложного эфира;
viii. кетона;
ix. гидрокси-, дигидрокси-, тригидрокси- или полигидроксиалкила; и
x. замещенного или незамещенного арила;
xi. замещенной или незамещенной линейной или разветвленной алифатической цепи, необязательно содержащей заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, кетонов, гидроксилов, нитрилов, карбоновых кислот, сложных эфиров, 1,3-диоксоланов, галогенов и оксо;
xii. ароматической группы, содержащей заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогенидов, сложных эфиров и нитро; и
xiii. комбинации замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной алифатической цепи (xi) и ароматической группы (xii); и
d. R23 представляет собой насыщенную или ненасыщенную линейную цепь или разветвленную необязательно замещенную алифатическую углеродную цепь.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что заместитель R1-R2 выбран из группы, состоящей из:
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 выбран из группы, состоящей из:
где
i. R5 представляет собой насыщенную или ненасыщенную линейную цепь или разветвленную необязательно замещенную алифатическую углеродную цепь длиной от 1 до 10 атомов углерода; и
ii. R6 представляет собой моногидроксилированную, дигидроксилированную, тригидроксилированную или полигидроксилированную насыщенную или ненасыщенную линейную цепь или разветвленную алифатическую углеродную цепь длиной от 1 до 10 атомов углерода.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R′ представляет собой Н.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что группа R1-R2 содержит замещенную или незамещенную линейную или разветвленную алифатическую цепь из от 2 до 5 атомов углерода, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, кетонов, гидроксилов, нитрилов, галогенов, оксо, карбоновых кислот, сложных эфиров и 1,3-диоксоланов.
6. Соединение по любому из п.п. 1-5, отличающееся тем, что R23 выбран из группы, состоящей из:
7. Соединение по любому из п. 1, отличающееся тем, что R23 содержит необязательно замещенный C1-C3 алкил.
8. Соединение по любому из пп. 1-5 или 7, отличающееся тем, что R23 замещен амино.
9. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что R23 замещен амино.
10. Соединение по п. 7 или 9, отличающееся тем, что R23 представляет собой C1-C3-Ala и указанное соединение содержит D-эпимер.
11. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что R23 представляет собой C1-C3-Ala и указанное соединение содержит D-эпимер.
12. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R23 представляет собой MeAla.
13. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что R23 представляет собой MeAla.
14. Соединение по п. 12 или 13, отличающееся тем, что
в формуле L выбран из группы, состоящей из:
15. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R23 представляет собой линейную или разветвленную алифатическую углеродную цепь длиной от 1 до 6, от 1 до 5, от 1 до 4, от 1 до 3 или 2 атомов углерода.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-15 и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.
17. Способ лечения или предотвращения заболевания, опосредованного циклофилином, у млекопитающего, включающий введение соединения по любому из пп. 1-15 или композиции по п. 16 указанному млекопитающему, имеющего состояние, требующее лечения заболевания или повреждения, опосредованных циклофилином, или применение указанного соединения или композиции для лечения указанного заболевания или повреждения.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанное заболевание или повреждение опосредованно сверхэкспрессией циклофилина или указанное заболевание представляет собой врожденную сверхэкспрессию циклофилина.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанное заболевание или повреждение, опосредованное циклофилином, выбрано из группы, состоящей из:
вирусной инфекции; воспалительного заболевания; рака; мышечного нарушения; неврологического нарушения; и повреждения, связанного с ишемией, реперфузией, нарушением гомеостаза кальция в клетке, нарушением ионного гомеостаза, увеличением выработки свободных  радикалов или токсинами, которые индуцируют митохондриальную дисфункцию;
причем указанная вирусная инфекция необязательно вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса иммунодефицита человека, гепатита А, гепатита В, гепатита С, гепатита D, гепатита Е, SARS-CoV, hCoV-NL63, hCoV-HKU-1, hCoV-OC43, hCOV-229E, коронавируса, вируса инфекционного перитонита кошек и вируса трансмиссивного гастроэнтерита;
причем указанное воспалительное заболевание необязательно выбрано из группы, состоящей из астмы, аутоиммунного заболевания, хронического воспаления, хронического простатита, гломерулонефрита, гиперчувствительности, воспалительного заболевания кишечника, сепсиса, заболевания, связанного с гладкомышечными клетками сосудов, аневризмов, тазового воспалительного заболевания, реперфузионного повреждения, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата и васкулита;
причем указанный рак необязательно выбран из группы, состоящей из мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярного рака, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, глиобластомы, колоректального рака, плоскоклеточного рака, меланомы и рака предстательной железы;
причем указанное мышечное нарушение необязательно выбрано из группы, состоящей из реперфузионного повреждения миокарда, мышечной дистрофии, миопатий коллагена VI, синдрома после остановки сердца (PCAS), сердечной недостаточности, атеросклероза и аневризма брюшной аорты;
причем указанное неврологическое нарушение необязательно выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, множественной системной атрофии, рассеянного склероза, церебрального паралича, эпилепсии, инсульта, диабетической нейропатии, бокового амиотрофического склероза (болезни Лу Герига), биполярного расстройства, эксайтотоксического повреждения, печеночной энцефалопатии, гипогликемии, токсичного действия марганца, нейронной направленной депривации, токсичного действия жирных кислот, таких как арахидоновая кислота, механического повреждения нерва, повреждения спинного мозга и повреждения головного мозга; и
причем указанное повреждение, связанное с нарушением гомеостаза кальция в клетке, необязательно выбрано из группы, состоящей из инфаркта миокарда, инсульта, острой гепатотоксичности, холестаза и повреждения при хранении/реперфузионного повреждения трансплантата органов.
20. Способ получения соединения формулы L:
где R1, R2 и R23 такие, как определено в любом из п.п. 1-5;
включающий стадии:
1) взаимодействие циклоспорина-А (CsA) с основным алкиламидом лития в присутствии подходящего растворителя, с последующим взаимодействием с подходящим электрофилом, с получением соединения формулы 1:
2
2) взаимодействие соединения формулы 1 с ACO в присутствии подходящего растворителя с получением соединения формулы 2A:
3) взаимодействие соединения формулы 2A с окислителем с получением соединения формулы 3A:
4) взаимодействие соединения формулы 3A с электрофилом с получением соединения формулы 4A:
5) необязательно, деацилирование соединения формулы 4A.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что указанное получение соединения формулы L включает добавление избытка LiCl в указанный растворитель с преимущественным получением L-эпимера формулы L или указанное получение соединения формулы L проводят в отсутствие LiCl с преимущественным получением D-эпимера формулы L.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что указанный основной алкиламид лития представляет собой диизопропиламид лития.
23. Способ по любому из п. 21, отличающийся тем, что указанный основной алкиламид лития представляет собой диизопропиламид лития.
24. Способ по любому из пп. 20-23, отличающийся тем, что указанный электрофил выбран из группы, определенной в следующей таблице, для получения соответствующего R23, приведенного в указанной таблице:
25. Способ получения соединения формулы L по п. 1, включающий стадии:
1) взаимодействие соединения формулы 1A с диметиламинопиридином в присутствии подходящего растворителя, с получением соединения формулы 2:
необязательно, с последующим получением альдегида формулы 3:
необязательно, с последующей реакцией Виттига с получением соединений формулы L, где R23 выбран из группы, состоящей из:
26. Способ получения соединения формулы L по п. 1, включающий стадии: взаимодействие соединения формулы 5:
где R′ и R1-R2 такие, как определено в любом из пп. 1-5, с основным алкиламидом лития в присутствии подходящего электрофила в подходящем растворителе, с получением соединения формулы L, где R23 содержит необязательно замещенный C1-C3 алкил.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что указанный основной алкиламид лития представляет собой диизопропиламид лития.
28. Применение соединения по любому из пп. 1-15 или композиции по 16 для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или повреждения, опосредованных циклофилином, у млекопитающего.
29. Применение по п. 28, отличающееся тем, что указанное заболевание или повреждение, опосредованное циклофилином, выбрано из группы, состоящей из:
a. вирусной инфекции;
b. воспалительного заболевания;
c. рака;
d. мышечного нарушения;
e. неврологического нарушения; и
f. повреждения, связанного с ишемией, реперфузией,
нарушением гомеостаза кальция в клетке,
нарушением ионного гомеостаза, увеличением
выработки свободных радикалов или токсинами,
которые индуцируют митохондриальную дисфункцию;
причем указанная вирусная инфекция необязательно вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса иммунодефицита человека, гепатита A, гепатита B, гепатита C, гепатита D, гепатита Е, SARS-CoV, hCoV-NL63, hCoV-HKU-1, hCoV-OC43, hCOV-229E, коронавируса, вируса инфекционного перитонита кошек и вируса трансмиссивного гастроэнтерита;
причем указанное воспалительное заболевание необязательно выбрано из группы, состоящей из астмы, аутоиммунного заболевания, хронического воспаления, хронического простатита, гломерулонефрита, гиперчувствительности, воспалительного заболевания кишечника, сепсиса, заболевания, связанного с гладкомышечными клетками сосудов, аневризмов, тазового воспалительного заболевания, реперфузионного повреждения, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата и васкулита;
причем указанный рак необязательно выбран из группы, состоящей из мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярного рака, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, глиобластомы, колоректального рака, плоскоклеточного рака, меланомы и рака предстательной железы;
причем указанное мышечное нарушение необязательно выбрано из группы, состоящей из реперфузионного повреждения миокарда, мышечной дистрофии, миопатий коллагена VI, синдрома после остановки сердца (PCAS), сердечной недостаточности, атеросклероза и аневризма брюшной аорты;
причем указанное неврологическое нарушение необязательно выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, множественной системной атрофии, рассеянного склероза, церебрального паралича, эпилепсии, инсульта, диабетической нейропатии, бокового амиотрофического склероза (болезни Лу Герига), биполярного расстройства, эксайтотоксического повреждения, печеночной энцефалопатии, гипогликемии, токсичного действия марганца, нейронной направленной депривации, токсичного действия жирных кислот, таких как арахидоновая кислота, механического повреждения нерва, повреждения спинного мозга и повреждения головного мозга; и
причем указанное повреждение, связанное с нарушением гомеостаза кальция в клетке, необязательно выбрано из группы, состоящей из инфаркта миокарда, инсульта, острой гепатотоксичности, холестаза и повреждения при хранении/реперфузионного повреждения трансплантата органов.