Восстановление фертильности мужчины с азооспермией, развившейся при применении тестостерона в форме геля (клиническое наблюдение)

Восстановление фертильности мужчины с азооспермией, развившейся при применении тестостерона в форме геля

И.А. Корнеев1, 2, Р.Д. Зассеев2, О.И. Забелкина2

ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова» Минздрава России; Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8;

2АО «Международный центр репродуктивной медицины»; Россия, 197350 Санкт-Петербург, Комендантский просп., 53, корп. 1, лит. А

Контакты: Игорь Алексеевич Корнеев iakorneyev@yandex.ru

Заместительная гормональная терапия тестостероном (ЗГТ Т) позволяет ликвидировать симптомы возрастного андрогенно-го дефицита (ВАД), однако может сопровождаться нежелательными побочными эффектами, одним из которых является снижение выработки сперматозоидов вплоть до полного прекращения сперматогенеза и развития азооспермии. После окончания лечения показатели эякулята могут не восстанавливаться до фертильных значений даже спустя 18мес после окончания лечения. Отечественные специалисты исследовали влияние ЗГТ Т в форме геля на показатели эякулята у мужчин с гипогонадизмом и пришли к заключению об отсутствии негативного влияния препарата на сперматогенез через 3 мес после начала терапии. В связи с этим приводим собственное клиническое наблюдение. Его особенностью является обратимость азооспермии, развившейся у мужчины в результате относительно короткого курса ЗГТ Т в форме геля, которая была подтверждена наступлением клинической беременности у супруги в протоколе проведения процедуры экстракорпорального оплодотворения и восстановлением оплодотворяющей способности сперматозоидов.

Специалистам, назначающим мужчинам ЗГТ Т, необходимо информировать пациентов о том, что такое лечение противопоказано при желании сохранить фертильность, а также о том, что потребуется время после лечения для восстановления фер-тильности.

Ключевые слова: заместительная гормональная терапия, тестостерон, бесплодие, азооспермия

DOI: 10.17650/2070-9781-2017-18-3-64-67

Е га Е

Restoration of fertility in a man with azoospermia developed in response to treatment with testosterone gel

I.A. Korneev1'2, R.D. Zaseev2, O.I. Zabelkina2

1I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University; 6/8 L. Tolstoy St., Saint-Petersburg, 197022, Russia; 2International Centre of Reproductive Medicine; Build. 1A, 53 Komendantsky Prospect, Saint Petersburg, 197350, Russia

Testosterone replacement therapy (TRT) allows to combat the symptoms of age-related androgen deficiency (AAD); however, it may have side effects, including the reduction in sperm count and even complete cessation of spermatogenesis and development of azoospermia. The fertility may not be restored even within 18 month after treatment completion. Russian researcher explored the impact of TRT with gel on the ejaculate parameters in men with hypogonadism and observed no negative effects on spermatogenesis within 3 months after treatment initiation. We describe a clinical case of reversible azoospermia induced by a relatively short course of TRT with gel. Fertilizing capacity of sperm was finally restored, which was confirmed by a clinical pregnancy obtained by in vitro fertilization.

Physicians prescribing TRT should inform their patients that such treatment is contraindicated to those men who would like to preserve their fertility and explain that the restoration of fertility will take some time after treatment completion.

Key words: hormone replacement therapy, testosterone, infertility, azoospermia

Введение развиваться у взрослых мужчины после нормального

За последнее десятилетие был накоплен большой завершения периода полового созревания и формиро-

объем знаний о проблеме возрастного андрогенного вания вторичных половых признаков. Согласно со-

дефицита (ВАД) — заболевания, которое может временным представлениям ВАД — это клинический

и биохимический синдром, связанный с низким уровнем тестостерона, он может неблагоприятно сказываться на функции различных органов и систем организма, а также приводить к уменьшению продолжительности жизни и ухудшению ее качества [1].

Среди большого числа симптомов гипогонадизма удалось выявить наиболее специфичные (снижение полового влечения и спонтанных эрекций, а также эректильная дисфункция) и установить, что в интервале от 40 до 79 лет андрогенный дефицит встречается у 2,1—5,7 % мужчин [2]. Оказалось, что сниженному уровню тестостерона в крови может также соответствовать более высокая вероятность развития различных заболеваний и патологических состояний — сахарного диабета 2-го типа, ожирения, артериальной гипертен-зии, анемии, снижения минеральной плотности костей, депрессии и др. [3, 4], а назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) тестостероном (Т) при их выявлении на фоне ВАД способствует восстановлению здоровья. Кроме того, в недавних публикациях андрогенный дефицит рассматривают как фактор, предрасполагающий к появлению урологических заболеваний — хронического простатита и синдрома хронической тазовой боли [5]. В связи с этим профессиональные сообщества урологов, эндокринологов и специалистов по проблемам старения стали чаще рекомендовать применение диагностики ВАД, и число мужчин, в том числе и молодых, получающих ЗГТ Т, стремительно возросло. Кроме того, многие мужчины, принадлежащие к разным возрастным группам, стали стремиться получить ЗГТ Т в целях «омоложения», так как узнали, что она позволяет избавиться от недостатка жизненной силы и энергии, мышечной массы и силы, концентрации внимания, пространственной ориентации и памяти, полового влечения и эректильной функции. Этому способствовало появление в арсенале врачей новых лекарственных форм тестостерона, удобных в применении — пролонгированной инъекционной и гелевой. Объем их продаж за последнее десятилетие вырос более чем в 10 раз.

Известно, что одним из нежелательных побочных эффектов применения экзогенного тестостерона является снижение выработки сперматозоидов вследствие угнетения стимулирующего влияния гипоталамо-гипо-физарно-гонадной оси. В связи с этим ЗГТ Т, как в инъекционной, так и в гелевой форме, противопоказана при мужском бесплодии и планировании деторождения и может рассматриваться как один из способов мужской контрацепции. Установлено, что ЗГТ инъекционными формами тестостерона на протяжении 10 нед может привести к атрофии герминативного эпителия и полному прекращению сперматогенеза с развитием азооспермии. При этом оказалось, что не у всех мужчин показатели эякулята могут восстанавливаться до фер-тильных значений даже спустя 18 мес после окончания

лечения. Эти наблюдения привели исследователей к поиску новых способов коррекции ВАД и созданию алгоритмов комбинированной терапии с применением, в частности, гонадотропинов и антиэстрогенов.

Принимая во внимание особенности фармакоки-нетики гелевой формы тестостерона, при использовании которой его концентрация в ходе лечения не превышает границ естественных суточных колебаний, отечественные специалисты исследовали влияние ЗГТ Т в форме геля на показатели эякулята у 18 мужчин с ги-погонадизмом и пришли к заключению об отсутствии негативного влияния препарата на сперматогенез через 3 мес после начала терапии [6]. В связи с этим приводим собственное клиническое наблюдение: его особенностью является полное исчезновение сперматозоидов в эякуляте у мужчины, получившего относительно короткий курс ЗГТ гелем с тестостероном, которое оказалось обратимым, а наступление клинической беременности в протоколе проведения процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) подтвердило и восстановление оплодотворяющей способности сперматозоидов.

Клиническое наблюдение

Пациент Р., 30 лет, обратился в АО «Международный центр репродуктивной медицины» (МЦРМ, Санкт-Петербург) для выполнения спермограммы в связи с планированием ЭКО по поводу трубного бесплодия у супруги. Была диагностирована нормозооспермия (см. таблицу). Впоследствии в поликлинике по месту жительства пациент получил заключение уролога, который обратил внимание на избыточный вес тела и, несмотря на отсутствие жалоб, при пальцевом ректальном исследовании заподозрил простатит; было рекомендовано обследоваться. На основании полученных позже результатов врач сделал вывод о наличии хронического абактериального простатита на фоне метаболического синдрома и, несмотря на нормальный уровень общего и свободного тестостерона крови, посчитал целесообразным назначение комплексного лечения, в том числе с применением геля с тестостероном в дозировке 5 г геля (50 мг тестостерона) в день на протяжении 4 мес.

Спустя месяц после завершения терапии, в день, когда у супруги в цикле ЭКО провели пункцию фолликулов и получили яйцеклетки, пациент Р. повторно обратился в МЦРМ, чтобы сдать эякулят для проведения ЭКО. Однако в 2 последовательно полученных образцах была обнаружена азооспермия. Мужчина прошел консультацию у уролога, на которой было высказано предположение о развитии азооспермии под влиянием ЗГТ Т, о чем пациент не был предупрежден. Совместно с врачом-репродукто-логом с супругами были обсуждены нецелесообразность получения сперматозоидов хирургическим путем и шансы на самопроизвольное восстановление сперматогенеза со временем. Полученные при пункции яйцеклетки были

Е га Е

3

Результаты спермограммы пациента Р. до и после лечения гелем тестостерона Spermogram results of a patient R. before and after the treatment with testosterone gel

Parameter До лечения Before Aftertreatment

через 1 мес через 3 мес через 9 мес

within 1 month within 3 month within 9 month

Объем эякулята, мл Ejaculate volume, mL 5,0 3,2 4,0 6,6

Концентрация сперматозоидов, млн/мл Concentration of spermatozoa, million/mL 18 0 9 69

Общее количество сперматозоидов, млн/мл Total number of spermatozoa million/mL 90 0 36 455

Подвижность (типы А + В), % Motility (types A + B), % 83 0 67 93

Общая подвижность сперматозоидов (типы А + В + С), % Total spermatozoa motility (types A + B + C), % 89 0 78 94

Нормальные формы, % Normal forms, % 15 0 11 13

криоконсервированы. Пациенту рекомендовано воздержаться от последующего применения препаратов, содержащих тестостерон, и через 3 и 6—9мес после прекращения ЗГТ Тпровести контрольное исследование эякулята.

Через 3 мес в сданном эякуляте были обнаружены подвижные нормальные сперматозоиды, которые были успешно использованы для оплодотворения криоконсер-вированной яйцеклетки, а перенос нормально развившегося эмбриона привел к наступлению беременности. Через 9 мес при проведении контрольной спермограммы было установлено, что показатели эякулята вернулись к нормальным значениям (см. таблицу).

Заключение

Особенностью данного наблюдения является полное исчезновение сперматозоидов в эякуляте у мужчины,

получившего относительно короткий курс ЗГТ гелем с тестостероном. Это привело к срыву последовательности проведения этапов ЭКО и привлечению дополнительных ресурсов для криоконсервации ооцитов, чтобы сохранить возможность последующего завершения протокола ЭКО. В представленном случае из практики подавление сперматогенеза оказалось временным, его нормализация наступила через 9 мес, а клиническая беременность в протоколе ЭКО подтвердила восстановление оплодотворяющей способности сперматозоидов через 3 мес после отмены ЗГТ Т, несмотря на показатели спермограммы, которые не достигли уровня референсных интервалов, рекомендованных ВОЗ. В то же время он служит примером обоснованности рекомендации не использовать ЗГТ гелем тестостерона у мужчин, заинтересованных в сохранении фертильного потенциала.

Е га Е

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. EAU guidelines on male hypogonadism. G.R. Dohle (Chair), S. Arver, C. Bettocchi et al. 2017. Available at: http://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/?type=pocket-guidelines.

2. Wu F.C., Tajar A., Pye S.R. et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin

Endocrinol Metab 2008;93(7):2737-45. DOI: 10.1210/jc.2007-1972. PMID: 18270261. 3. Bhasin S., Woodhouse L., Casaburi R. et al. Testosterone dose-response

relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281(6):E1172-81. PMID: 11701431. 4. Wu F.C., Tajar A., Beynon J.M. et al. EMAS Group. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010;363(2):123-35. DOI: 10.1056/ NEJMoa0911101. PMID: 20554979.

5. Gacci M., Eardley I., Giuliano F. et al. Critical analysis of the relationship between sexual dysfunctions and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2011;60(4):809-25.

6. Мсхалая Г.Ж., Тишова Ю.А., Калин-ченко С.А. Влияние терапии гипого-надизма препаратом Андрогель на показатели сперматогенеза. Эффективная

фармакотерапия. Эндокринология 2013;9(1):40-4. [Mskhalaya G.Zh., Tishova Yu.A., Kalinichenko S.A. The impact of hypogonadism therapy with AndroGel on the semen quality. Effektivnaya farmakoterapiya. Endokrinologiya = Effective Pharmacotherapy. Endocrinology 2013;9(1):40-4. (In Russ.)].

E

W

E

Статья поступила: 08.06.2017. Принята в печать: 31.08.2017. в

Article received: 08.06.2017. Accepted for publication: 31.08.2017.