Возможность прогнозирования развития хронической болезни почек путём комплексной оценки сердечно-сосудистых факторов риска

ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК ПУТЁМ КОМПЛЕКСНОЙ

ОЦЕНКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ФАКТОРОВ РИСКА

1 2 Галушкин А.А. , Савин А.В.

'Галушкин Александр Алексеевич - кандидат медицинских наук;

2Савин Александр Владимирович - врач-нефролог, кафедра внутренних болезней № 1, Ростовский государственный медицинский университет, г. Ростов-на-Дону

Аннотация: наряду с сердцем и сосудами головного мозга, при артериальной гипертонии (АГ) наиболее часто поражаются почки. Таким образом, разработка мер борьбы с осложнениями АГ, в частности, предупреждение развития поражения почек, является приоритетным направлением здравоохранения. Система мер по прогнозированию риска развития гипертонической нефропатии является стратегической основой для разработки системы профилактики, в чём и заключается цель данного исследования.

Ключевые слова: гипертоническая нефропатия, расчет риска, хбп.

УДК 616-092.6

Введение: Особенность патологии почек состоит в том, что при развитии развернутой картины заболевания или осложнений, таких как хроническая почечная недостаточность, кардинальным образом повлиять на прогрессирование заболевания не представляется возможным. И единственным в этом случае является уменьшение темпов прогрессирования почечной недостаточности [1]. Повреждение почек при АГ является примером этого. Зачастую риск развития и прогрессирования патологии почек при АГ зависит от факториального окружения [4]. Таким образом, обнаружение факторов риска -это ключевой шаг в понимании путей патогенеза, приводящих к развитию патологии и определению эффективных стратегий, позволяющих предотвратить развитие и прогрессирование болезни (Brenner B.M., 2007).

Изучением факторов, приводящих к патологии и усугубляющих болезнь, занимались врачи с давних времен. Это стало возможным с середины XX века, когда в медицинскую практику активно стали внедряться статистические методы и математические модели, началась эра доказательной медицины. [4] Одним из первых и наиболее крупных исследований основанных на концепции факторов риска, было исследование Framingham Heart Study, положившее начало прогнозированию в кардиологии, и в медицине в целом (Dawber et al.,1951) [2, 3]. За последние годы в нефрологии было проведено множество крупных исследований, результатом которых стала разработка основных факторов риска развития ХБП (Brenner B.M., 2007).

В настоящее время имеются немногочисленные исследования с четким определением критериев ГН (Schlessinger et al., 1994) и расчетом риска развития и прогрессирования патологии почек у пациентов с АГ с учётом факторов эндотелиальной дисфункции, показателей СМАД, метаболических нарушений (Udani, S. et al, 2011) [5, 6].

Все факторы риска ХБП делятся на инициальные факторы - это воздействия, которые непосредственно приводят к патологии (сахарный диабет, АГ), факторы, усиливающие негативное воздействие (пол, возраст, ожирение), факторы прогрессирования (протеинурия, артериальная гипертензия), факторы, увеличивающие возможность смертельного исхода, терминальной почечной недостаточности (сердечно-сосудистые катастрофы, анемия, гипоальбуминемия) (Levey A.S. et al., 2002) [7].

При ГН фактором повреждения является повышенное АД, факторами, усиливающими негативное воздействие, являются пол, возраст, стаж АГ, курение, МС, наследственная отягощенность, атеросклероз, МАУ, гиперурикемия, терапия АГ, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление), факторами, увеличивающими

возможность смертельного исхода - сосудистые катастрофы, ремоделирование миокарда, снижение СКФ [8].

Несмотря на высокую распространенность ГН среди пациентов с повышенным АД, не у всех больных развивается поражение почек. Это обосновывает изучение факторов риска развития данной патологии [9].

Помимо повышенного АД у пациентов имеется большое количество ФР, увеличивающих негативное воздействие повышенного давления на органы-мишени, так называемое факториальное окружение АГ [10]. Прежде всего, это некоррегируемые факторы риска: пол, возраст, наследственная предрасположенность, длительность АГ. Средний возраст развития ГН по данным многих исследований составляет более 60-65 лет (Grabysa R. et al., 2008, Hitha B. et al., 2008, Franga A.K. et al., 2010, Liu H. et al., 2010). По данным исследования KEAPS возраст пациентов являлся одним из факторов риска развития ГН (OR=1,012, 95%, 1,00-1,02) (Bello A.K. et al., 2010), по половому составу однозначные данные отсутствуют. В исследовании Grabysa R. et al. (2008) среди лиц с ГН преобладали женщины (71%), а исследование Hitha B. et al. (2008) не выявило гендерных различий [11, 12, 13]. Многие авторы отмечают развитие поражения почек у пациентов с АГ после 5 лет от начала заболевания. По данным Obialo C.I. и соавт. (2002) повреждение почек наблюдалась у пациентов со средней продолжительностью АГ 8,3±6,5 лет. Еще в 1923 году, после сообщения о семье с наличием АГ в двух поколениях, начато изучение генетической предрасположенности развития АГ [14]. Результатом почти 90-летних трудов в этой области стало понимание о том, что наследование АГ является полигенным, зависящим от взаимодействия генов между собой, а также влияния окружающей среды (Luft F.C., 2004). Вместе с тем, не так важна генетическая предрасположенность к развитию АГ, как предрасположенность к развитию сердечно-сосудистых осложнений, ретенция натрия и резистентность к антигипертензивной терапии, патофизиологические различия течения АГ (Lalouel J.M., 2003) [15].

Эндотелиальные клетки - это основной элемент взаимодействия между кровью и окружающей тканью, сохранность эндотелиальной функции играет важную роль в нормальном функционировании сосудистой системы, тонуса и проходимости сосудов (Aird W.C., 2007). Повышенное АД является мощным фактором, приводящим к эндотелиальной дисфункции, преобладанию вазоконстрикторных факторов над вазодилятирующими, способствующим тканевой гипоксии (Fliser D, 2010) [12, 13]. Эндотелиальная дисфункция является ведущим патогенетическим механизмом развития ГН, в основе которого лежат нарушения сосудистой ауторегуляции клубочка почки, и медуллярного кровотока (Kang D.K. et al., 2002). Курение является хорошо изученным фактором риска многих заболеваний, в частности, АГ и сердечнососудистых осложнений. Усугубляя эндотелиальную дисфункцию, курение способствует прогрессированию ГН. По данным исследования Yacoub S. и соавт. (2010) курение увеличивает риск развития гипертонической нефропатии (OR = 2.85, p = 0.01, 95% CI = 1.27-6.39).

Одним из факторов риска повреждения органов-мишеней при АГ является активация системного воспаления. Маркерами системного воспаления являются повышение С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, фактора некроза опухолей (ФНО). Немногочисленные исследования показывают, что выраженное повреждение органов-мишеней ассоциируется с достоверно более высоким уровнем СРБ. В исследовании Jastrzebski M. и соавт. (2006) уровень СРБ составлял 1,71 мг/л при наличии признаков поражения органов-мишеней и 0,76 мг/л - без осложнений АГ (p<0,0001) [13].

Метаболический синдром (МС) характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ (ВНОК, 2009, IDF, 2005, Adult Treatment Panel III, 2001, Grundy S.M. et al., 2005, Alberti K.G. et al., 2006, Kahn R et al., 2005).

По данным многочисленных исследований у пациентов с МС достоверно чаще встречается субклиническое поражение почек, проявляющееся снижением СКФ и появлением МАУ (Chen J. et al., 2004, 2007, G. Mullet al. 2005, Bonnet F. et al. 2006, Ninomiya T. et al. 2006, Tanaka H. et al. 2006, , Lea J. et al. 2008, Lucove J. et al. 2008, R. Abe et al. 2009, Buscemi S. et al. 2009, Danziger J., 2009, Ryu S. et al. 2009, Solbu M.D. et al. 2009). По данным Mule G. et al. (2005) у пациентов с артериальной гипертензией, имеющих МС, МАУ встречается в 36,2% случаев, тогда как у тех же больных без МС данный показатель составил 19,3% (р=0,002).

Таким образом, учет влияния показателей СМАД, ЭХО КГ и других факторов риска может повысить точность прогноза, расширить его, создав дополнительные опции при прогнозировании и профилактике ГН. В этой связи высокую значимость приобретают индивидуальные модели прогнозирования и профилактики ГН, ориентированные на конкретного пациента с АГ. Цель данного исследования формирование оптимизации системы прогнозирования риска ГН с включением в неё оригинальных инструментов оценки риска с использованием СМАД, ЭХОКГЮ, которые будут оптимизировать прогнозирование, дополнив его новыми методиками, тем самым дадут возможность повысить точность прогноза [17].

Материалы и методы: В исследование было включено 330 пациентов с АГ, не имеющих хронической болезни почек (ХБП) в анамнезе, из них 303 (91,8%) больных составляли мужчины, 27 (8,2%) больных - женщины. У всех пациентов детально анализировался анамнез, производились антропометрические измерения, включающие определение роста, массы тела, с расчетом индекса массы тела (ИМТ), объема талии (ОТ), объема бедер (ОБ) с расчетом отношения ОТ к ОБ (ОТ/ОБ). Проводилось трехкратное измерение АД с расчетом среднего гемодинамического артериального давления (СГАД). Кроме того, 206 (64,4%) пациентам выполнялось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с расчетом основных параметров. У всех пациентов исследовались основные биохимические параметры венозной крови: уровень мочевой кислоты, глюкозы натощак (ГЛЮ тощ.), креатинин с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD, липидограмма с определением уровня общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триацилглицеридов (ТАГ)), анализ мочи на наличие микроальбуминурии (МАУ). Ультразвуковое исследование сердца (ЭХО КГ) с определением основных параметров было выполнено 161 (48,8%) пациенту. ГН диагностировали при наличии альбуминурии более 15 мг/сут. и/или снижении СКФ ниже 60 мл/мин. ГН была выявлена у 94 обследованных (28,5%). Метаболический синдром (МС) диагностировали на основании критериев, предложенных экспертами ВНОК по диагностике и лечению МС (2009). МС был выявлен у 210 (63,6%) пациентов. Антигипертензивную терапию получали 76,6% пациентов. В том числе, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) - 59,7% больных. Целевой уровень АД был достигнут лишь у 14,9% в целом и у 16,7%, получающих антигипертензивную терапию больных. Между группами пациентов с ГН и без ГН не было выявлено достоверных различий в проводимой терапии. Статическая обработка полученных результатов проводилась с помощью набора прикладных программ «Microsoft Office 2007» for Windows XP и пакета прикладных статистических программ «STATISTICA 8.0». Отбор материала осуществляли, исходя из принципов достоверности и всесторонности освещения событий.

Результаты: По результатам исследования было выявлено, что не все клинико-лабораторные показатели одинаково влияют на риск развития поражения почек у больных с повышенным АД. У пациентов с ГН достоверно выше были уровень ГЛЮтощ. (соответственно 5,25±0,18 и 4,88±0,08 ммоль/л), ОХС (соответственно 5,76±0,11 и 5,35±0,07 ммоль/л),

ТАГ (соответственно 1,55±0,10 и 1,16±0,04ммоль/л) и частота сердечных сокращений (ЧСС) по сравнению с пациентами без ГН (соответственно 80,0±1,5 и 74,7±0,9 уд/мин), р<0,05. Кроме того, выявлено, что факт достижения целевого уровня АД снижает риск развития ГН на 12% (р=0,03), а увеличение ИМТ от нормальных значений до III степени ожирения повышает риск развития ГН на 31% (ОШ=1,38, 95% ДИ 1,05-1,82). Необходимо отметить, что риск развития ГН у пациентов с АГ выше при развитии в более молодом возрасте. Так, при развитии АГ в возрасте 30 лет риск развития ГН составляет 35,4%, тогда как при развитии АГ в 70-летнем возрасте данный показатель составляет 10% (ОШ=1,33, ДИ 1,02-2,1).

Одним из самых мощных факторов влияющих на риск развития ГН, оказался показатель процента эпизодов гипертонии по САД (ПЭ гипер. САД). Риск развития ГН у пациентов с высоким процентом эпизодов гипертонии по САД составлял 34,4% и был достоверно выше по сравнению с пациентами, имевшими нормальный показатель (17,8%) (ОШ=1,9, ДИ 1,21-2,87). МС является самостоятельным фактором риска развития ГН. У пациентов с МС частота встречаемости ГН была достоверно выше по сравнению с больными с артериальной гипертензией без МС: соответственно 35,2 и 16,7%, р=0,02.

В зависимости от количества дополнительных критериев МС достоверно увеличивается риск развития ГН, данные зависимости выражаются следующим уравнением логистической регрессии: Риск ГН=ехр(-1,4+0,28хкрМС)/(1+ехр(-1,4+0,28хкрМС), х2 = 18,1, р<0,001, где крМС = 0 - МС отсутствует; крМС =1 - 1 основной признак + 1 дополнительный признак МС; крМС =2 - 1 основной признак + 2 дополнительных признака МС; крМС =3 - 1 основной признак + 3 дополнительных признака МС; крМС =4 - 1 основной признак + 4 дополнительных признака МС. Учитывая все вышеперечисленные результаты, регрессионный линейный анализ позволяет нам создать возможность для расчета риска развития ГН, используя формулу: ГН (%) = [-0,71х+(0,102)хДлит. АГ+ (0,04)хдостижение ЦУ АД (0/1)+(0,05)хИМТ+(0,128) хГЛ.Ютощ.+(0,05)х0ХС+(0,183)хТАГ+(0,241)хЧСС+(0,082) хвариабельность аД (0/1)]; R2 = 0,16, F = 3,59, р=0,05, где достижение Цу АД = 0 - АД меньше 130/80 мм рт. ст.; достижение ЦУ АД = 1 - АД больше или равно 130/80 мм рт. ст.; вариабельность АД = 0 - нормальная вариабельность АД (т.е. не превышающая 15% по САД и ДАД в дневное и ночное время по данным СМАД); вариабельность АД = 1 -повышенная вариабельность АД (т.е. более 15% по САД и ДАД в дневное или ночное время по данным СМАД). Результат: менее 19,1 - низкий риск, 19,1-23,4 - средний риск; 23,5-27,9 - высокий риск; 28 и более - очень высокий риск.

Градация риска основана на частоте встречаемости ГН в исследуемой группе при определенном значении баллов. Так, среди пациентов с баллом ниже 19,1 ГН встречалась менее чем в 10% случаев, тогда как среди больных с суммой баллов более 28 данный показатель превышал 50%. При сравнении групп по основным клинико -лабораторным показателям было выявлено, что пациенты с очень высоким риском развития ГН достоверно отличаются от больных с более низкой вероятностью возникновения поражения почек по метаболическим показателям (ОХС, ХС ЛПНП, АГ, ИМТ, ОТ/ОБ), а также гемодинамическим показателям [систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), СГАД, индекс времени (ИВ) САД и ДАД, время утреннего подъема (ВУП) САД и ДАД, процент эпизодов гипертонии по САД, ЧСС]. МС у пациентов с низким риском развития ГН встречался в 24% случаев (все пациенты имели 1 основной и 2 дополнительных критерия МС), тогда как среди пациентов с очень высоким риском данный показатель составлял 95,6% (р<0,01) с преобладанием пациентов с 1 основным и 3-4 дополнительными критериями (30% обследованных). У пациентов очень высокого риска было более выражено ремоделирование миокарда (увеличение толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) - 12,2±0,4 мм по сравнению с пациентами низкого риска - 10,8±0,3 мм, соответственно.

Обсуждение: К факторам риска в настоящее время относят ряд факторов внешней и внутренней среды, которые:

1. Ассоциированы с большой частотой возникновения заболеваний, по данным одномоментных популяционных исследований.

2. Увеличивают риск развития заболевания, по данным проспективных популяционных исследований.

3. Их устранение или коррекция способствуют снижению риска развития заболевания или предупреждению обострений.

В концептуальной модели ХБП принято выделять факторы риска:

а) повышающие восприимчивость почечной паренхимы к повреждающим агентам,

б) инициации, повреждения почечной ткани,

в) прогрессирования почечного повреждения,

г) терминальной почечной недостаточности, которые имеют значение для профилактики осложнений у больных, получающих заместительную почечную терапию.

Однако, с практической точки зрения, более рационально говорить о факторах риска развития прогрессирования ХБП, подразделяя их на немодифицируемые и потенциально модифицируемые. Известно, что различные сердечно-сосудистые факторы риска ХБП выступают как инициальные, а также усиливающие негативное воздействие, факторы прогрессирования и факторы, увеличивающие возможность смертельного исхода, развитие терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН). В нашем исследовании показано, что важную роль в развитии почечного повреждения в рамках повышенного АД играют такие потенциально модифицируемые факторы риска, как нарушения липидного обмена [повышение уровня ОХС, ТАГ, ХС ЛПНП, снижения ХС ЛПВП, нарушения углеводного обмена (повышение уровня ГЛЮтощ.), ожирение (повышение ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ), активация симпатической нервной системы (повышение ЧСС), а также воздействие повышенного АД (достижение ЦУ АД]. В настоящее время доказано отрицательное влияние МС на почечную функцию и развитие ХБП. Данное влияние реализуется посредством нескольких патофизиологических механизмов, основным из которых является эндотелиальная дисфункция. Помимо рутинных методов исследования, в систему прогнозирования ХБП было включено СМАД. Как предполагалось ранее, офисное измерение АД не может давать точную картину вероятности поражение органов мишеней при АГ, особенно в том случае, если речь идет о прогнозе развития микрососудистых осложнений, таких как ГН. Обнаружена важная роль величины процента эпизодов гипертонии по САД, вариабельности АД на развитие ХБП. Не только сердечно-сосудистые факторы риска влияют на формирование ХБП, но и снижение почечной функции приводит к увеличению степени поражения сердечнососудистой системы, а также развитию осложнений (инфаркту миокарда и мозговому инсульту), которые, в свою очередь, приводят к прогрессивному снижению почечной функции. Все это формирует кардиоренальный континуум - патофизиологический «порочный» круг, включающий в себя совокупность почечных и сердечно--сосудистых факторов риска и событий, влияющих друг на друга. Предложенная в статье методика может способствовать развитию направлений: персонализированному предсказательному и превентивному, так как позволяет, с одной стороны, сделать профилактику и лечебные мероприятия индивидуальными для конкретного пациента группы риска, а с другой стороны - прогнозировать их эффективность.

Выводы: Развитие поражения почек у пациентов с артериальной гипертензией является важным звеном кардио-ренального континуума, способствующим формированию и прогрессированию почечного повреждения, а также развитию сердечнососудистых осложнений. Использование комплексной оценки факторов риска и определения риска развития ГН является первоочередной задачей у пациентов с артериальной гипертензией. Расчет риска развития хронической болезни почек способствует разделению пациентов на группы риска уже на этапе первичного обращения за медицинской помощью или на этапе скрининговых обследований. Все это позволяет

159

определить необходимую тактику дальнейших лечебных мероприятий, направленных на

профилактику возникновения гипертонической нефропатии на самых ранних этапах.

Список литературы

1. Оганов Р.Г. Школа здоровья: Артериальная гипертония: руководство для врачей. Медицина. М., 2008: 192.

2. BombackA., Bakris G. Chronic kidney disease and hypertension essentials 2011. USA.: Jones & Bartlett learning, 2011: 148.

3. Kearney P.M. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: 217-223.

4. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011. 10 (1): 9-13.

5. Franco O.H., Peeters A., Bonneux L., de Laet C. Blood pressure in adulthood and life expectancy with cardiovascular disease in men and women: life course analysis. Hypertension, 2005. 46 (2): 280-286.

6. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2007 гг. (Аналитический отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии) Нефрология и диализ, 2009. 11 (3): 144-233.

7. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (2 suppl 1): 1-266.

8. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. и др. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Национальные рекомендации. Нефрология, 2012. 16 (1): 89-115.

9. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). Доктор.ру, 2010. 3: 15-18.

10. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А. Концепция факторов риска в нефрологии: вопросы профилактики и лечения хронической болезни почек. Нефрология, 2008. 12 (1): 7-13.

11. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г.Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология, 2005. 9 (3): 7-15.

12. Смирнов А.В. Системный подход к анализу кардиоре-нальных взаимоотношений как первый шаг на пути к нефрологии формата П4. Нефрология, 2011. 15 (2): 11-19.

13. Ефремоцева М.А. Самостоятельное диагностическое значение микроальбуминурии и расчетной скорости клубочковой фильтрации у больных артериальной гипертонией для выявления субклинического поражения почек / М.А. Ефремоцева, Ж.А. Кобалава, С.В. Виллевальде / Кардиология, 2010. № 4. 12-17.

14.Жмеренецкая Е.В. Микроциркуляция при артериальной гипертонии и поражении органов мишеней / Е.В. Жмеренецкая / Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009. Т. 8. № 4. С. 119a-119.

15. Зорина Е.В. Значение суточного мониторирования артериального давления в реабилитации больных с артериальной гипертонией, 2005. № 2.

16. Зорина Е.В., Кржановский Е.А., Мурадова Л.А., Камаева Т.Р. / Паллиативная медицина и реабилитация, 2005. № 2. С. 11а-11.

17. Иванов А.П. Ремоделирование левого желудочка у больных артериальной гипертонией / А.П. Иванов, И.А. Выжимов / Клиническая медицина, 2006. Т. 84. № 5. С. 38-42.