Ингибиторы тиоредоксинредуктазы для применения для лечения рака

1. Применение агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), для лечения инфильтрированного иммунными клетками рака у субъекта, где указанный агент стимулирует противораковый иммунный ответ.
2. Применение по п. 1, в котором указанный инфильтрированный иммунными клетками рак представляет собой инфильтрированный T-клетками рак.
3. Применение по п. 1 или 2, в котором указанный противораковый иммунный ответ характеризуется
(i) снижением уровня Treg; и/или
(ii) повышением уровня CD8+ T-клеток и/или других цитотоксических иммунных клеток; и/или
(iii) снижением отношения Treg к CD8+ T-клеткам и/или другим цитотоксическим иммунным клеткам.
4. Применение по любому из пп. 1-3, в котором указанный агент, образующий SecTRAP, представляет собой соединение формулы XI
(XI)
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
2
L представляет собой -S(O)- или - S(O)-;
1-12
2-12
2-12
X представляет собой гетероарильную группу или гетероциклил, присоединенную(-ый) к L через атом углерода, или C алкил, C алкенил, C алкинил или фенил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из Y;
1
2
3
a1
a1
a1
b1
b1
b1
c1
d1
c1
c1
e1
d1
f1
e1
g1
h1
f1
i1
j1
k1
l1
m1
p
p
p
3
2
2
каждый R, R и R независимо представляет собой H, галоген, R, -CN, -A-C(Q)R, -A-C(Q)N(R)R, -A-C(Q)OR, -A-S(O)R, -A-S(O)N(R)R, -A-S(O)OR, -N, -N(R)R, -N(H)CN, -NO, -ONO, -OR или -SR;
a1
f1
p1
каждый A - A независимо представляет собой простую связь, -N(R)- или -O-;
a1
c1
n1
o1
каждый Q - Q независимо представляет собой =O, =S, =NR или =N(OR);
a1
f1
1a
1b
1-6
2-6
2-6
каждый R и R независимо представляет собой C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
b1
c1
d1
e1
g1
h1
i1
j1
k1
l1
m1
n1
o1
p1
1a
1b
1-6
2-6
2-6
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой H, C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G; или
c1
d1
g1
h1
j1
k1
1b
1a
1-3
2-3
2-3
любые из R и R, R и R и/или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из G, C алкила, C алкенила или C алкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более G, и =O;
1a
1b
a2
b2
c2
d2
каждый G и G независимо представляет собой галоген, -CN, -N(R)R, -OR, -SR или =O;
a2
b2
c2
d2
1-6
2-6
2-6
каждый R, R, R и R независимо представляет собой H или C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора; или
a2
b2
1-3
2-3
2-3
R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из фтора и C алкила, C алкенила или C алкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора;
a3
a2
a2
b3
b2
b2
c3
d3
c2
c2
e3
d2
f3
e2
g3
h3
f2
i3
j3
k3
l3
m3
q
q
q
3
2
2
каждый Y независимо представляет собой галоген, R, -CN, -A-C(Q)R, -A-C(Q)N(R)R, -A-C(Q)OR, -A-S(O)R, -A-S(O)N(R)R, -A-S(O)OR, -N, -N(R)R, -N(H)CN, -NO, -ONO, -OR, -SR или =O;
a2
c2
n3
o3
каждый Q - Q независимо представляет собой =O, =S, =NR или =N(OR);
a2
f2
p3
каждый A - A независимо представляет собой простую связь, -N(R)- или -O-;
a3
f3
2a
2b
2c
2d
1-6
2-6
2-6
каждый R и R независимо представляет собой C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G, гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
b3
c3
d3
e3
g3
h3
i3
j3
k3
l3
m3
n3
o3
p3
2a
2b
2c
2d
1-6
2-6
2-6
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой H, C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G, гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G; или
c3
d3
g3
h3
j3
k3
2b
2c
2d
1-3
любые два из R и R, R и R и/или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, Cалкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, =O, гетероциклила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G, арила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из G;
2a
j4
k4
l4
m4
каждый G независимо представляет собой галоген, -CN, -N(R)R, -OR, -SR или =O;
2b
a4
j4
k4
l4
m4
каждый G независимо представляет собой галоген, R, -CN, -N(R)R, -OR, -SR или =O;
2c
2d
a4
a3
a4
b4
b3
b3
c4
d4
c3
c3
e4
d3
f4
e3
g4
h4
f3
i4
j4
k4
l4
m4
q
q
q
3
2
2
каждый G и G независимо представляет собой галоген, R, -CN, -A-C(Q)R, -A-C(Q)N(R)R, -A-C(Q)OR, -A-S(O)R, -A-S(O)N(R)R, -A-S(O)OR, -N, -N(R)R, -N(H)CN, -NO, -ONO, -OR или -SR;
a3
c3
n4
o4
каждый Q - Q независимо представляет собой =O, =S, =NR или =N(OR);
a3
f3
p4
каждый A - A независимо представляет собой простую связь, -N(R)- или -O-;
a4
f4
3a
3b
3c
3d
1-6
2-6
2-6
каждый R и R независимо представляет собой C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G, гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
b4
c4
d4
e4
g4
h4
i4
j4
k4
l4
m4
n4
o4
p4
3a
3b
3c
3d
1-6
2-6
2-6
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой H, C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G; или
c4
d4
g4
h4
j4
k4
3b
любые из R и R, R и R и/или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из G;
3a
3b
a5
b5
c5
d5
e5
каждый G и G независимо представляет собой галоген, R, -CN, -N(R)R, -OR, -SR или =O;
3c
3d
a5
a4
a4
b5
b4
b4
c5
d5
c4
c4
e5
d5
f5
e4
g5
h5
f4
i5
j5
k5
l5
m5
q
q
q
3
2
2
G и G независимо представляют собой галоген, R, -CN, -A-C(Q)R, -A-C(Q)N(R)R, -A-C(Q)OR, -A-S(O)R, -A-S(O)N(R)R, -A-S(O)OR, -N, -N(R)R, -N(H)CN, -NO, -ONO, -OR или -SR,
a4
c4
n5
o5
каждый Q - Q независимо представляет собой =O, =S, =NR или =N(OR);
a4
f4
p5
каждый A - A независимо представляет собой простую связь, -N(R)- или -O-;
f5
p5
4
g5
h5
j5
k5
4
1-6
2-6
2-6
а каждый R - R независимо представляет собой H или C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G, или в каждой из пар R и R, и R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из G;
a5
4
1-6
2-6
2-6
каждый R независимо представляет собой C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G;
b5
c5
d5
e5
4
1-6
2-6
2-6
каждый R, R, R и R независимо представляет собой H или C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из G; или
b5
c5
4
R и Rсвязаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из G;
4
a6
b6
c6
d6
каждый G независимо представляет собой галоген, R, -CN, -N(R)R, -OR или =O;
a6
1-6
2-6
2-6
каждый R независимо представляет собой C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора;
b6
c6
d6
1-6
2-6
2-6
каждый R, R и R независимо представляет собой H или C алкил, C алкенил или C алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более атомами фтора; и
каждый p и q независимо равен 1 или 2.
5. Применение по любому из пп. 1-4, в котором указанный агент, образующий SecTRAP, выбран из группы, состоящей из:
a)
(6-метокси-3-нитро-2-(октилсульфонил)пиридин);
b)
6-метокси-3-нитро-2-(пиридил-2-илсульфонил)пиридин;
c)
2-бензилсульфонил-6-метокси-3-нитропиридин;
d)
(метил-3-((6-метокси-3-нитропиридин-2-ил)сульфонил)пропаноат);
e)
(2-(этилсульфонил)-6-метокси-3-нитропиридин);
f)
2-((4-хлорфенил)сульфонил)-6-метокси-3-нитропиридин; и
g)
2-(этилсульфинил)-6-метокси-3-нитропиридин).
6. Применение по любому из пп. 1-5, в котором указанный агент, образующий SecTRAP, выбран из группы, состоящей из:
(i)
(6-метокси-3-нитро-2-(октилсульфонил)пиридин);
(ii)
2-((4-хлорфенил)сульфонил)-6-метокси-3-нитропиридин; и
(iii)
(2-(этилсульфонил)-6-метокси-3-нитропиридин).
7. Применение по любому из пп. 1-3, в котором указанный агент, образующий SecTRAP, представляет собой соединение формулы II
(II)
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1-12
1a
1b
1c
1d
X представляет собой C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
1-12
2a
2b
2c
2d
Y представляет собой C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
a
b
Z представляет собой O, S, NR или N(OR);
1
2
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой H или C алкил, причем указанная последней группа необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из галогена и -OC алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов;
1a
1b
1c
1d
a1
a1
a1
b1
b1
b1
c1
d1
c1
c1
e1
d1
f1
e1
g1
f1
h1
i1
g1
j1
k1
l1
m1
n1
d1
n
n
n
n
3
2
каждый G, G, G и G независимо представляет собой галоген, R, -CN, -A-C(Q)R, -A-C(Q)N(R)R, -A-C(Q)OR, -A-S(O)R, -A-S(O)C(O)R, -A-S(O)N(R)R, -A-S(O)OR, -N, -N(R)R, -N(H)CN, -NO, -OR, -SR или =Q;
a1
g1
o1
e1
p1
каждый A - A независимо представляет собой простую связь, -N(R)-, -C(Q)N(R)- или -O-;
a1
e1
q1
r1
каждый Q - Q независимо представляет собой =O, =S, =NR или =N(OR);
a
b
1-6
1-6
каждый R и R независимо представляет собой H или C алкил, причем указанная последней группа необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из галогена и -OC алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов;
a1
f1
3a
3b
3c
3d
1-6
каждый R и R независимо представляет собой C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
b1
c1
d1
e1
g1
h1
i1
j1
k1
l1
m1
n1
q1
r1
3a
3b
3c
3d
1-6
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой H, C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
c1
d1
h1
i1
k1
l1
1-3
или любые два из R и R, R и R и/или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;
o1
p1
1-6
каждый R и R независимо представляет собой H или C алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;
2a
2b
2c
2d
a2
a2
a2
b2
b2
b2
c2
d2
c2
c2
e
d2
f2
e2
g2
f2
h2
i2
g2
j2
k2
l2
m2
n2
d2
p
p
p
p
3
2
каждый G, G, G и G независимо представляет собой галоген, R, -CN, -A-C(Q)R, -A-C(Q)N(R)R, -A-C(Q)OR, -A-S(O)R, -A-S(O)C(O)R, -A-S(O)N(R)R, -A-S(O)OR, -N, -N(R)R, -N(H)CN, -NO, -OR, -SR или =Q;
a2
g2
o2
e2
p2
каждый A - A независимо представляет собой простую связь, -N(R)-, -C(Q)N(R)- или -O-;
a2
e3
q2
r2
каждый Q - Q независимо представляет собой =O, =S, =NR или =N(OR);
a2
4b
4c
4d
каждый R независимо представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
f2
4a
4b
4c
4d
1-6
каждый R независимо представляет собой C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
b2
c2
d2
e2
g2
h2
i2
j2
k2
l2
m2
n2
q2
r2
4a
4b
4c
4d
1-6
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой H, C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
c2
d2
h2
i2
k2
l2
1-3
или любые два из R и R, R и R и/или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;
o2
p2
1-6
каждый R и R независимо представляет собой H или C алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;
3a
a3
a3
b3
b3
b3
c3
d3
c3
c3
e3
d3
f3
e3
g3
f3
h3
i3
g3
j3
k3
l3
m3
n3
d3
q
q
q
q
3
2
каждый G независимо представляет собой галоген, -CN, -A-C(Q)R, -A-C(Q)N(R)R, -A-C(Q)OR, -A-S(O)R, -A-S(O)C(O)R, -A-S(O)N(R)R, -A-S(O)OR, -N, -N(R)R, -N(H)CN, -NO, -OR, -SR или =Q;
3b
3c
3d
a3
3
a3
b3
b3
b3
c3
d3
c3
c3
e3
d3
f3
e3
g3
f3
h3
i3
g3
j3
k3
l3
m3
n3
d3
q
q
q
q
3
2
каждый G, G и G независимо представляет собой галоген, R, -CN, -A-C(Q)R, -A-C(Q)N(R)R, -A-C(Q)OR, -A-S(O)R, -A-S(O)C(O)R, -A-S(O)N(R)R, -A-S(O)OR, -N, -N(R)R, -N(H)CN, -NO, -OR, -SR или =Q;
a3
g3
o3
e3
p3
каждый A - A независимо представляет собой простую связь, -N(R)-, -C(Q)N(R)- или -O-;
a3
e3
q3
r3
каждый Q - Q независимо представляет собой =O, =S, =NR или =N(OR);
a3
f3
5a
5b
1-6
каждый R и R независимо представляет собой C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
b3
c3
d3
e3
g3
h3
i3
j3
k3
l3
m3
n3
q3
r3
5a
5b
1-6
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой H, C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
c3
d3
h3
i3
k3
l3
1-3
или любые два из R и R, R и R и/или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;
o3
p3
1-6
каждый R и R независимо представляет собой H или C алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;
4a
a4
a4
b4
b4
b4
c4
d4
c4
c4
e4
d4
f4
e4
g4
f4
h4
i4
g4
j4
k4
l4
m4
n4
d4
r
r
r
r
3
2
каждый G независимо представляет собой галоген, -CN, -A-C(Q)R, -A-C(Q)N(R)R, -A-C(Q)OR, -A-S(O)R, -A-S(O)C(O)R, -A-S(O)N(R)R, -A-S(O)OR, -N, -N(R)R, -N(H)CN, -NO, -OR, -SR или =Q;
4b
4c
4d
a4
a4
a4
b4
b4
b4
c4
d4
c4
c4
e4
d4
f4
e4
g4
f4
h4
i4
g4
j4
k4
l4
m4
n4
d4
r
r
r
r
3
2
каждый G, G и G независимо представляет собой галоген, R, -CN, -A-C(Q)R, -A-C(Q)N(R)R, -A-C(Q)OR, -A-S(O)R, -A-S(O)C(O)R, -A-S(O)N(R)R, -A-S(O)OR, -N, -N(R)R, -N(H)CN, -NO, -OR, -SR или =Q;
a4
g4
o4
e4
p4
каждый A - A независимо представляет собой простую связь, -N(R)-, -C(Q)N(R)- или -O-;
a4
e4
q4
r4
каждый Q - Q независимо представляет собой =O, =S, =NR или =N(OR);
a4
f4
6а
6b
6c
1-6
каждый R и R независимо представляет собой C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
b4
c4
d4
e4
g4
h4
i4
j4
k4
l4
m4
n4
q4
r4
6a
6b
1-6
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой H, C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
c4
d4
h4
i4
k4
l4
1-3
или любые два из R и R, R и R и/или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;
o4
p4
1-6
каждый R и R независимо представляет собой H или C алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;
5a
6a
1-6
каждый G и G независимо представляет собой галоген или -OC алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;
5b
6b
6c
1-6
1-6
каждый G, G и G представляет собой галоген, C алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов, или -OC алкил, необязательно замещенный одним или более атомами, галогенов;
каждый n независимо равен 1 или 2;
каждый p независимо равен 1 или 2;
каждый q независимо равен 1 или 2; и
каждый r независимо равен 1 или 2.
8. Применение по любому из пп. 1-3 или 7, в котором указанный агент, образующий SecTRAP, представляет собой
экзо-
2,6
(4,11-дибензил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0]ундец-9-ен-3,5,8-трион).
9. Применение по любому из пп. 1-3, в котором указанный агент, образующий SecTRAP, представляет собой соединение формулы III
(III)
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
4
W представляет собой C алкилен, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из R;
Х представляет собой О или S;
1-6
1a
1b
1c
1d
Y представляет собой C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
5
Z представляет собой O, S или NR;
1
a1
a1
b1
b1
c1
d1
c1
e1
f1
g1
h1
i1
n
p
p
2
R представляет собой H, галоген, R, -CN, -C(Q)R, -C(Q)N(R)R, -C(Q)OR, -S(O)R, -S(O)N(R)R, -S(O)OR или -NO;
2
3
R представляет собой H, галоген, -CN или -N;
3
j1
R представляет собой H, галоген или R;
4
1e
1-6
R представляет собой галоген или C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
5
k1
l1
m1
n1
R представляет собой H, R, -OR или -N(R)R;
a1
c1
o1
p1
каждый Q - Q независимо представляет собой =O, =S, =NR или =N(OR);
a1
f1
j1
k1
2a
2b
1-6
каждый R, R, R и R независимо представляет собой C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
b1
c1
d1
e1
g1
h1
i1
l1
m1
n1
o1
p1
2a
2b
1-6
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой H, C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранным из G, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
c1
d1
g1
h1
m1
n1
1-3
или любые два из R и R, R и R и/или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;
1a
1b
1c
1d
a2
a1
a2
b2
b1
b2
c2
d2
c1
c2
e2
d1
f2
e1
g2
f1
h2
i2
g1
j2
k2
l2
m2
n2
d2
q
q
q
q
3
2
каждый G, G, G и G представляет собой галоген, R, -CN, -A-C(Q)R, -A-C(Q)N(R)R, -A-C(Q)OR, -A-S(O)R, -A-S(O)C(O)R, -A-S(O)N(R)R, -A-S(O)OR, -N, -N(R)R, -N(H)CN, -NO, -OR, -SR или =Q;
a1
g1
6
e2
7
каждый A - A независимо представляет собой простую связь, -N(R)-, -C(Q)N(R)- или -O-;
a2
e2
o2
p2
каждый Q - Q независимо представляет собой =O, =S, =NR или =N(OR);
6
7
1-6
каждый R и R независимо представляет собой H или C алкил, необязательно замещенный одним или более F;
a2
f2
3a
3b
1-6
каждый R и R независимо представляет собой C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
b2
c2
d2
e2
g2
h2
i2
j2
k2
l2
m2
n2
o2
p2
3a
3b
1-6
каждый R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой H, C алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G; или
c2
d2
h2
i2
k2
l2
1-3
любые два из R и R, R и R и/или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;
1e
a2
a3
b3
c3
d3
каждый G независимо представляет собой галоген, R, -CN, -N(R)R, -OR или -SR;
a3
b3
c3
d3
1-6
каждый R, R, R и R независимо представляет собой H или C алкил, необязательно замещенный одним или более F;
a3
b3
1-3
или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из фтора, C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора, и =O;
2a
2b
a4
b4
c4
d4
каждый G и G независимо представляет собой галоген, -CN, -N(R)R, -OR, -SR или =O;
a4
b4
c4
d4
1-6
каждый R, R, R и R независимо представляет собой H или C алкил, необязательно замещенный одним или более F;
a4
b4
1-3
или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из фтора, C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора, и =O;
3a
3b
a5
b5
c5
d5
каждый G и G независимо представляет собой галоген, -CN, -N(R)R, -OR, -SR или =O;
a5
b5
c5
d5
1-6
каждый R, R, R и R независимо представляет собой H или C алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;
a5
b5
1-3
или R и R связаны друг с другом, образуя совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из фтора, C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора, и =O;
каждый n независимо равен 0, 1 или 2,
каждый p независимо равен 1 или 2,
каждый q независимо равен 1 или 2.
10. Применение по любому из пп. 1-3, в котором указанный агент, образующий SecTRAP, представляет собой инипариб.
11. Применение по любому из пп. 1-3, в котором указанный агент, образующий SecTRAP, представляет собой ауранофин.
12. Применение по любому из пп. 1-11, в котором указанный агент, образующий SecTRAP, вводят системно.
13. Применение по любому из пп. 1-12, в котором указанный агент, образующий SecTRAP, вводят внутривенно, интраперитонеально или интратекально.
14. Применение по любому из пп. 1-13, в котором при указанном раке повышена экспрессия тиоредоксинредуктазы (TrxR) или тиоредоксина (Trx), или протеиндисульфидизомеразы (PDI), как по отдельности, так и в любой комбинации указанных трех белков.
15. Применение по любому из пп. 1-14, в котором указанный рак представляет собой рак молочной железы, рак мозга, запущенный рак или метастатический рак.
16. Применение по любому из пп. 1-15, в котором у субъектов при указанном раке повышена экспрессия тиоредоксинредуктазы (TrxR) или тиоредоксина (Trx), или протеиндисульфидизомеразы (PDI), как по отдельности, так и в любой комбинации указанных трех белков, в сыворотке или крови.
17. Применение комбинации
(i) агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP); и
(ii) иммуностимулирующего агента
для лечения рака у субъекта.
18. Применение по п.17, в котором указанный агент, образующий инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), является таким, как определено по любому из пп. 4-11.
19. Применение по п. 17 или 18, в котором указанный агент, образующий инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), вводят, как определено по пп. 12 или 13.
20. Применение по любому из пп. 17-19, в котором указанный рак или указанный противораковый иммунный ответ, или указанный субъект являются такими, как определено по любому из пп. 1, 2, 3, 14, 15 или 16.
21. Применение по любому из пп. 17-20, в котором указанный иммуностимулирующий агент представляет собой ингибитор иммунной контрольной точки.
22. Применение по п.21, в котором указанный ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к PD-L1 или антитело к PD1.
23. Применение комбинации
(i) агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP); и
(ii) антитела к тиоредоксину
для лечения рака у субъекта.
24. Применение по п.23, в котором указанное применение имеет отличительные признаки, такие как определено по любому из пп. 18-20.
25. Применение по п.22, в котором указанное антитело к PD1 представляет собой пембролизумаб.
26. Применение комбинации
(i) агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP); и
(ii) терапевтического агента направленного действия или цитотоксического терапевтического агента
для лечения рака у субъекта.
27. Применение по п.26, в котором указанный терапевтический агент направленного действия представляет собой иматиниб, бевацизумаб или эверолимус.
28. Применение по п.26, в котором указанный цитотоксический терапевтический агент представляет собой карбоплатин, таксол или алкалоид винка.
29. Применение по любому из пп. 1-28, в котором указанный агент, образующий инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), представляет собой
(6-метокси-3-нитро-2-(октилсульфонил)пиридин).
30. Способ лечения инфильтрированного иммунными клетками рака у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), где указанный агент стимулирует противораковый иммунный ответ.
31. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), и иммуностимулирующего агента.
32. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), и антитела к тиоредоксину.
33. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), и терапевтического агента направленного действия или цитотоксического терапевтического агента.
34. Способ по любому из пп. 30-33, отличающийся тем, что указанный способ обладает отличительными признаками, такими как определено по любому из пп. 1-29.
35. Применение агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), для получения лекарственного средства для лечения инфильтрированного иммунными клетками рака, где указанный агент стимулирует противораковый иммунный ответ.
36. Применение агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), для получения лекарственного средства для лечения рака, где указанное лечение дополнительно включает введение иммуностимулирующего агента.
37. Применение агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), для получения лекарственного средства для лечения рака, где указанное лечение дополнительно включает введение антитела к тиоредоксину.
38. Применение агента, образующего инактивированный по селену полученный из тиоредоксинредуктазы апоптотический белок (SecTRAP), для получения лекарственного средства для лечения рака, где указанное лечение дополнительно включает введение терапевтического агента направленного действия или цитотоксического терапевтического агента.
39. Применение по любому из пп. 35-38, отличающееся тем, что указанное применение обладает отличительными признаками, такими как определено по любому из пп. 1-29.