ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ГАММА ДЕЛЬТА Т-КЛЕТКИ

1. γδ Т-клеточная популяция, причем размножение γδ Т-клеточной популяции активируется агентом, который стимулирует размножение γδ Т-клеточной популяции со средней скоростью 1 клеточное деление менее чем за 24 часа.
2. γδ Т-клеточная популяция по п. 1, отличающаяся тем, что средняя скорость составляет 1 клеточное деление менее чем за 8 часов.
3. γδ Т-клеточная популяция по п. 1, отличающаяся тем, что размноженная γδ Т-клеточная популяция содержит определенный процент δ1 T-клеток.
4. γδ Т-клеточная популяция по п. 3, отличающаяся тем, что процент δ1 T-клеток в размноженной γδ Т-клеточной популяции составляет более чем 5%.
5. γδ Т-клеточная популяция по п. 1, отличающаяся тем, что размноженная γδ Т-клеточная популяция содержит определенный процент δ2 T-клеток.
6. γδ Т-клеточная популяция по п. 5, отличающаяся тем, что процент δ2 T-клеток в γδ Т-клеточной популяции составляет более чем 5%.
7. γδ Т-клеточная популяция по п. 1, отличающаяся тем, что размноженная γδ Т-клеточная популяция содержит определенный процент δ3 T-клеток.
8. γδ Т-клеточная популяция по п. 7, отличающаяся тем, что процент δ3 T-клеток в γδ Т-клеточной популяции составляет более чем 5%.
9. γδ Т-клеточная популяция по п. 1, отличающаяся тем, что γδ Т-клеточная популяция дополнительно содержит определенное количество генетически модифицированных γδ T-клеток.
10. γδ Т-клеточная популяция по п. 9, отличающаяся тем, что генетически модифицированные γδ T-клетки модифицированы для экспрессии фрагмента распознавания опухолей.
11. γδ Т-клеточная популяция по п. 9, отличающаяся тем, что генетически модифицированная γδ T-клетка не имеет человеческого HLA локуса.
12. γδ Т-клеточная популяция по п. 1, отличающаяся тем, что агент представляет собой антитело.
13. γδ Т-клеточная популяция по п. 12, отличающаяся тем, что антитело иммобилизируют на поверхности.
14. γδ Т-клеточная популяция по п. 12, отличающаяся тем, что антитело выбрано из группы, состоящей из 5A6.E9, B1, TS8.2, 15D, B6, B3, TS-1, γ3.20, 7A5, IMMU510, R9.12, и 11F2 антител.
15. γδ Т-клеточная популяция по п. 1, отличающаяся тем, что агент представляет собой лиганд.
16. γδ Т-клеточная популяция по п. 15, отличающаяся тем, что лиганд связывается с молекулой выбранной из группы, состоящей из α TCR, β TCR, γ TCR, δ TCR, CD277, CD28, CD46, CTLA4, ICOS, PD-1, CD30, NKG2D, NKG2A, HVEM, 4-1 BB (CD 137), OX40 (CD 134), CD70, CD80, CD86, DAP, CD122, GITR, FceRIg, CD1, CD16, CD161, DNAX, вспомогательной молекулы-1 (DNAM-1) и SLAM.
17. Активирующий эпитоп γδ Т-клетки, при этом активирующий эпитоп стимулирует размножение γδ Т-клеточной популяции со средней скоростью 1 клеточное деление менее чем за 24 часа.
18. Активирующий эпитоп по п. 17, отличающийся тем, что средняя скорость составляет 1 клеточное деление менее чем за 8 часов.
19. Активирующий эпитоп по п. 17, отличающийся тем, что активирующий эпитоп представляет собой аминокислотную последовательность δ TCR.
20. Активирующий эпитоп по п. 19, отличающийся тем, что активирующий эпитоп представляет собой аминокислотную последовательность δ1, δ2 или δ3 TCR.
21. Активирующий эпитоп по п. 17, отличающийся тем, что активирующий эпитоп представляет собой эпитоп, связанный любым из антител, выбранных из группы, состоящей из 5A6.E9, B1, TS8.2, 15D, B6, B3, TS-1, γ3.20, 7A5, IMMU510, R9.12 и 11F2 антител.
22. Активирующий эпитоп по п. 17, отличающийся тем, что активирующий эпитоп содержит аминокислотную последовательность из Vδ1 сегмента гена и аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из Jδ1, Jδ2, Jδ3 и Jδ4 сегмента гена.
23. Активирующий эпитоп по п. 17, отличающийся тем, что активирующий эпитоп представляет собой конформационный эпитоп.
24. Активирующий эпитоп по п. 17, отличающийся тем, что активирующий эпитоп представляет собой линейный эпитоп.
25. Модифицированная γδ T-клетка, причем модифицированная γδ T-клетка модифицирована таким образом, чтобы экспрессировать фрагмент распознавания опухолей, причем фрагмент распознавания опухолей распознает опухолевый антиген, модифицированная γδ T-клетка размножается со средней скоростью 1 деления в пределах периода времени от около 2 до около 20 часов.
26. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка является универсальной донорной клеткой.
27. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, с использованием модифицированной γδ T-клетки по п. 25.
28. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка представляет собой опухоль-специфическую аллогенную γδ T-клетку.
29. Модифицированная γδ Т-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка модифицирована для экспрессии двух или более факторов распознавания опухолей.
30. Модифицированная γδ T-клетка по п. 29, отличающаяся тем, что два или более фрагмента распознавания опухолей разные, причем каждый отличающийся фрагмент распознавания опухолей модифицирован для того, чтобы распознавать разные эпитопы одного и того же антигена.
31. Модифицированная γδ T-клетка по п. 29, отличающаяся тем, что два или более фрагмента распознавания опухолей разные, причем каждый отличающийся фрагмент распознавания опухолей модифицирован для того, чтобы распознавать разные эпитопы разных антигенов.
32. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что фрагмент распознавания опухолей получен из опухоль-инфильтрирующего лимфоцита.
33. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что фрагмент распознавания опухолей клонирован из T-клетки.
34. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что фрагмент распознавания опухолей является синтетически модифицированным.
35. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что фрагмент распознавания опухолей получен из библиотеки фрагментов распознавания опухолей.
36. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что фрагмент распознавания опухолей представляет собой модифицированный T-клеточный рецептор.
37. Модифицированная γδ T-клетка по п. 36, отличающаяся тем, что модифицированный T-клеточный рецептор происходит от человеческого T-клеточного рецептора.
38. Модифицированная γδ T-клетка по п. 36, отличающаяся тем, что модифицированный T-клеточный рецептор происходит от мышиного T-клеточного рецептора.
39. Модифицированная γδ T клетка по п. 36, отличающаяся тем, что модифицированный T-клеточный рецептор представляет собой химерный T-клеточный рецептор, при этом химерные рецепторы содержат полинуклеотид от одного или более видов.
40. Модифицированная γδ T-клетка по п. 36, отличающаяся тем, что модифицированный T-клеточный рецептор представляет собой модифицированный αβ TCR.
41. Модифицированная γδ T-клетка по п. 36, отличающаяся тем, что модифицированный T-клеточный рецептор представляет собой модифицированный γδ TCR.
42. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что фрагмент распознавания опухолей представляет собой однодоменное антитело.
43. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что фрагмент распознавания опухолей представляет собой Fab.
44. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что фрагмент распознавания опухолей представляет собой антитело, фрагмент антитела или его антигенсвязывающий фрагмент, который распознает опухолевый антиген.
45. Модифицированная γδ T-клетка по п. 44, отличающаяся тем, что фрагмент распознавания опухолей происходит от B-клетки верблюда или B-клетки ламы.
46. Модифицированная γδ T-клетка по п. 44, отличающаяся тем, что фрагмент распознавания опухолей происходит от B-клетки человека.
47. Модифицированная γδ T-клетка по п. 44, отличающаяся тем, что фрагмент распознавания опухолей происходит от B-клетки мыши или крысы.
48. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что опухолевый антиген представляет собой антиген лимфомы, антиген лейкемии, антиген множественной миеломы, антиген рака молочной железы, антиген рака предстательной железы, антиген рака мочевого пузыря, антиген рака толстой кишки и прямой кишки, антиген рака мозга, антиген рака желудка, антиген рака головы и шеи, антиген рака почки, антиген рака легкого, антиген рака поджелудочной железы, антиген саркомы, антиген мезотелиомы, антиген рака яичников или антиген меланомы.
49. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что опухолевый антиген представляет собой пептид-MHC комплекс и фрагмент распознавания опухолей распознает пептид-MHC комплекс.
50. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что антиген представляет собой хоминг рецептор.
51. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что антиген представляет собой иммунный рецептор.
52. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что антиген представляет собой активирующий иммунный рецептор.
53. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что антиген представляет собой инактивирующий иммунный рецептор.
54. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что опухолевый антиген экспрессируется внеклеточно как пептид-MHC комплекс.
55. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что опухолевый антиген выбран из группы, состоящей из CD19, CD30, CD22, CD37, CD38, CD56, CD33, CD30, CD138, CD123, CD79b, CD70, CD75, CA6, GD2, альфафетопротеина (AFP), карциноэмбрионального антигена (СЕА), CEACAM5, CA-125, MUC-16, 5T4, NaPi2b, ROR1, ROR2, 5T4, PLIF, Her2/Neu, EGFRvIII, GPMNB, LIV-1, гликолипида F77, белка, активирующего фибробласты, PSMA, STEAP-1, STEAP-2, мезотелина, c-met, CSPG4, нектина-4, VEGFR2, PSCA, белка/рецептора, связывающего фолат, SLC44A4, Cripto, CT AG 1B, AXL, IL-13R, IL-3R, SLTRK6, gp100, MART1, тирозиназы, SSX2, SSX4, NYESO-1, эпителиального опухолевого антигена (ETA), генов семейства MAGEA (таких как MAGE3A и MAGE4A), KKLC1, мутированного ras, βRaf, p53, молекулы A, связанной с цепью МНС класса I (MICA) или молекулы B, связанной с цепьюМНС класса I (MICB), HPV или CMV.
56. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка экспрессирует модифицированный домен актвации, при этом модифицированный домен актвации происходит от αβ T-клетки.
57. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка экспрессирует модифицированный домен актвации, при этом модифицированный домен актвации происходит от γδ T-клетки.
58. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка экспрессирует модифицированный домен актвации, при этом домен актвации происходит от гена CD28, CD2, CTLA-4, ICOS, JAMAL, PD-1, 41-BB, CD27, CD30, OX40, NKG2D, HVEM, CD46 или CD3ζ.
59. Модифицированная γδ Т-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка не имеет человеческого HLA локуса.
60. Модифицированная γδ T-клетка по п. 59, отличающаяся тем, что HLA локус выбран из группы, состоящей из HLA-A, HLA-B и HLA-C.
61. Модифицированная γδ T-клетка по п. 59, отличающаяся тем, что HLA локус выбран из группы, состоящей из HLA-DP, HLA-DM, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQ и HLA-DR.
62. Модифицированная γδ T-клетка по п. 59, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка модифицирована таким образом, что генная экспрессия двух или более локусов HLA отсутствует.
63. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка представляет собой опухоль-инфильтрирующий лимфоцит.
+
64. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка происходит от Vδ1 T-клетки.
+
65. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка происходит от Vδ2 T-клетки.
+
66. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка происходит от Vδ3 T-клетки.
+
+
+
67. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка происходит от смеси Vδ1, Vδ2, and Vδ3 T-клеток.
+
68. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка происходит от CD3 T-клетки.
-
69. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка происходит от CD3 T-клетки.
70. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка дополнительно модифицирована для того, чтобы экспрессировать хоминг молекулу.
71. Модифицированная γδ T-клетка по п. 70, отличающаяся тем, что хоминг молекула прикрепляется к и инфильтрирует солидную опухоль.
72. Модифицированная γδ T-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что модифицированная γδ T-клетка дополнительно модифицирована таким образом, что отсутствует по меньшей мере один ген иммунной контрольной точки.
73. Модифицированная γδ T-клетка по п. 72, отличающаяся тем, что ген иммунной контрольной точки представляет собой CTLA-4 ген.
74. Модифицированная γδ T-клетка по п. 72, отличающаяся тем, что ген иммунной контрольной точки представляет собой PD- 1 ген.
75. Модифицированная γδ Т-клетка по п. 25, отличающаяся тем, что средняя скорость составляет 1 клеточное деление менее чем за 8 часов.
76. Модифицированная γδ Т-клетка, причем модифицированная γδ Т-клетка модифицирована для экспрессии фрагмента распознавания антигена, причем фрагмент распознавания антигена распознает антиген, ассоциированный с аутоиммунным заболеванием.
77. Модифицированная γδ Т-клетка по п. 76, отличающаяся тем, что модифицированная γδ Т-клетка модифицирована для экспрессии двух или более фрагментов распознавания антигена, причем каждый фрагмент распознавания антигена распознает одни и те же или разные аутоиммунные антигены.
78. Модифицированная γδ Т-клетка по п. 76, отличающаяся тем, что модифицированная γδ Т-клетка модифицирована для экспрессии фрагмента распознавания антигена, причем фрагмент распознавания антигена распознает патогенный антиген.
79. Модифицированная γδ Т-клетка по п. 76, отличающаяся тем, что модифицированная γδ Т-клетка модифицирована для экспрессии двух или более фрагментов распознавания антигена, причем каждый фрагмент распознавания антигена распознает разные эпитопы одних и тех же патогенных антигенов.
80. Модифицированная γδ Т-клетка по п. 76, отличающаяся тем, что модифицированная γδ Т-клетка модифицирована для экспрессии двух или более фрагментов распознавания антигена, причем каждый фрагмент распознавания антигена распознает разные патогенные антигены.
81. Модифицированная γδ T-клетка по п. 76, отличающаяся тем, что патогенный антиген представляет собой бактериальный белок.
82. Модифицированная γδ T-клетка по п. 76, отличающаяся тем, что патогенный антиген представляет собой вирусный белок.
83. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту по меньшей мере одной модифицированной γδ T-клетки, при этом по меньшей мере одна γδ T-клетка модифицирована для экспрессии фрагмента распознавания опухолей, причем фрагмент распознавания опухолей распознает опухолевый антиген.
84. Способ по п. 83, отличающийся тем, что модифицированная γδ T-клетка является универсальной донорной клеткой.
85. Способ по п. 83, отличающийся тем, что по меньшей мере одна модифицированная γδ T-клетка модифицирована для экспрессии двух или более факторов распознавания опухолей.
86. Способ по п. 85, отличающийся тем, что два или более фрагмента распознавания опухолей разные, причем каждый отличающийся фрагмент распознавания опухолей модифицирован для того, чтобы распознавать разные эпитопы одного и того же антигена.
87. Способ по п. 85, отличающийся тем, что два или более фрагмента распознавания опухолей разные, причем каждый отличающийся фрагмент распознавания опухолей модифицирован для того, чтобы распознавать разные антигены.
88. Способ по п. 83, отличающийся тем, что по меньшей мере одна модифицированная γδ T-клетка является опухоль-инфильтрирующим лимфоцитом.
89. Способ по п. 83, отличающийся тем, что фрагмент распознавания опухолей клонирован из T-клетки.
90. Способ по п. 83, отличающийся тем, что фрагмент распознавания опухолей является синтетически модифицированным.
91. Способ по п. 83, отличающийся тем, что фрагмент распознавания опухолей получен из библиотеки фрагментов распознавания опухолей.
92. Способ по п. 83, отличающийся тем, что фрагмент распознавания опухолей представляет собой модифицированный T-клеточный рецептор.
93. Способ по п. 92, отличающийся тем, что модифицированный T-клеточный рецептор происходит от человеческого T-клеточного рецептора.
94. Способ по п. 92, отличающийся тем, что модифицированный T-клеточный рецептор происходит от мышиного T-клеточного рецептора.
95. Способ по п. 92, отличающийся тем, что модифицированный T-клеточный рецептор представляет собой химерный T-клеточный рецептор, при этом химерные рецепторы содержат полинуклеотид от одного или более видов.
96. Способ по п. 92, отличающийся тем, что модифицированный T-клеточный рецептор представляет собой модифицированный αβ TCR.
97. Способ по п. 92, отличающийся тем, что модифицированный T-клеточный рецептор представляет собой модифицированный γδ TCR.
98. Способ по п. 83, отличающийся тем, что фрагмент распознавания опухолей представляет собой однодоменное антитело.
99. Способ по п. 83, отличающийся тем, что фрагмент распознавания опухолей представляет собой Fab.
100. Способ по п. 83, отличающийся тем, что фрагмент распознавания опухолей представляет собой антитело, фрагмент антитела или его антигенсвязывающий фрагмент, который распознает опухолевый антиген.
101. Способ по п. 100, отличающийся тем, что фрагмент распознавания опухолей происходит от B-клетки верблюда или B-клетки ламы.
102. Способ по п. 100, отличающийся тем, что фрагмент распознавания опухолей происходит от B-клетки человека.
103. Способ по п. 100, отличающийся тем, что фрагмент распознавания опухолей происходит от B-клетки мыши или крысы.
104. Способ по п. 83, отличающийся тем, что опухолевый антиген представляет собой антиген лимфомы, антиген лейкемии, антиген множественной миеломы, антиген рака молочной железы, антиген рака предстательной железы, антиген рака мочевого пузыря, антиген рака толстой кишки и прямой кишки, антиген рака мозга, антиген рака желудка, антиген рака головы и шеи, антиген рака почки, антиген рака легкого, антиген рака поджелудочной железы, антиген саркомы, антиген мезотелиомы, антиген рака яичников или антиген меланомы.
105. Способ по п. 83, отличающийся тем, что опухолевый антиген представляет собой пептид-MHC комплекс и фрагмент распознавания опухолей распознает пептид-MHC комплекс.
106. Способ по п. 83, отличающийся тем, что антиген представляет собой хоминг рецептор.
107. Способ по п. 83, отличающийся тем, что антиген представляет собой иммунный рецептор.
108. Способ по п. 83, отличающийся тем, что антиген представляет собой активирующий иммунный рецептор.
109. Способ по п. 83, отличающийся тем, что антиген представляет собой инактивирующий иммунный рецептор.
110. Способ по п. 83, отличающаяся тем, что опухолевый антиген экспрессируется внеклеточно как пептид-MHC комплекс.
111. Способ по п. 83, отличающаяся тем, что опухолевый антиген выбран из группы, состоящей из CD19, CD30, CD22, CD37, CD38, CD56, CD33, CD30, CD138, CD123, CD79b, CD70, CD75, CA6, GD2, альфафетопротеина (AFP), карциноэмбрионального антигена (СЕА), CEACAM5, CA-125, MUC-16, 5T4, NaPi2b, ROR1, ROR2, 5T4, PLIF, Her2/Neu, EGFRvIII, GPMNB, LIV-1, гликолипида F77, белка, активирующего фибробласты, PSMA, STEAP-1, STEAP-2, мезотелина, c-met, CSPG4, нектина-4, VEGFR2, PSCA, белка/рецептора, связывающего фолат, SLC44A4, Cripto, CTAG1B, AXL, IL-13R, IL-3R, SLTRK6, gp100, MART1, тирозиназы, SSX2, SSX4, NYESO-1, эпителиального опухолевого антигена (ETA), генов семейства MAGEA (таких как MAGE3A. MAGE4A), KKLC1, мутированного ras, Raf, p53, молекулы A, связанной с цепью MHC класса I (MICA), молекулы B, связанной с цепью MHC класса I (MICB), HPV или CMV.
112. Способ по п. 83, отличающийся тем, что модифицированная γδ T-клетка экспрессирует модифицированный домен актвации, при этом модифицированный домен актвации происходит от αβ T-клетки.
113. Способ по п. 83, отличающийся тем, что модифицированная γδ T-клетка экспрессирует модифицированный домен актвации, при этом модифицированный домен актвации происходит от γδ T-клетки.
114. Способ по п. 83, отличающийся тем, что домен актвации происходит от гена CD28, CD2, CTLA-4, ICOS, JAMAL, PD-1, 41-BB, CD27, CD30, OX40, NKG2D, HVEM, CD46 или CD3ζ.
115. Способ по п. 83, отличающийся тем, что модифицированная γδ T-клетка не имеет человеческого HLA локуса.
116. Способ по п. 115, отличающийся тем, что HLA локус выбран из группы, состоящей из HLA-A, HLA-B и HLA-C.
117. Способ по п. 115, отличающийся тем, что HLA локус выбран из группы, состоящей из HLA-DP, HLA-DM, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQ и HLA-DR.
118. Способ по п. 115, отличающийся тем, что модифицированная γδ T-клетка модифицирована таким образом, что генная экспрессия двух или более локусов HLA отсутствует.
119. Способ по п. 83, отличающийся тем, что по меньшей мере одна модифицированная γδ T-клетка является опухоль-инфильтрирующим лимфоцитом.
+
120. Способ по п. 83, отличающийся тем, что по меньшей мере одна модифицированная γδ T-клетка происходит от Vδ1 T-клетки.
+
121. Способ по п. 83, отличающийся тем, что по меньшей мере одна модифицированная γδ T-клетка происходит от Vδ2 T-клетки.
+
122. Способ по п. 83, отличающийся тем, что по меньшей мере одна модифицированная γδ T-клетка происходит от Vδ3 T-клетки.
+
+
+
123. Способ по п. 83, отличающийся тем, что две или более модифицированные γδ T-клетки, которые вводят субъекту, представляют собой Vδ1, Vδ2, Vδ3 T-клетки или любую их комбинацию.
+
124. Способ по п. 83, отличающийся тем, что по меньшей мере одна модифицированная γδ T-клетка происходит от CD3 T-клетки.
-
125. Способ по п. 83, отличающийся тем, что по меньшей мере одна модифицированная γδ T-клетка происходит от CD3 T-клетки.
126. Способ по п. 83, отличающийся тем, что модифицированная γδ T-клетка дополнительно модифицирована для того, чтобы экспрессировать хоминг молекулу.
127. Способ по п. 126, отличающийся тем, что хоминг молекула прикрепляется к и инфильтрирует солидную опухоль.
128. Способ по п. 83, отличающийся тем, что модифицированная γδ T-клетка дополнительно модифицирована таким образом, что отсутствует по меньшей мере один ген иммунной контрольной точки.
129. Способ по п. 128, отличающийся тем, что ген иммунной контрольной точки представляет собой CTLA-4 ген.
130. Способ по п. 128, отличающийся тем, что ген иммунной контрольной точки представляет собой PD-1 ген.
131. Способ по п. 83, отличающийся тем, что указанную по меньшей мере одну модифицированную γδ T-клетку вводят указанному субъекту при первом режиме и при этом после указанного мониторинга по меньшей мере еще одну модифицированную γδ T-клетку вводят указанному субъекту при модифицированом режиме.
in vitro
132. Способ по п. 83, отличающийся тем, что указанная по меньшей мере одна модифицированная γδ T-клетка пролиферирует со средней скоростью 1 клеточное деление в пределах периода времени от около 2 до около 20 часов.
133. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту по меньшей мере одной модифицированной γδ T-клетки, при этом по меньшей мере одна модифицированная γδ T-клетка модифицирована для экспрессии фрагмента распознавания антигена, причем фрагмент распознавания антигена распознает антиген ассоциированный с аутоиммунным заболеванием.
134. Способ по п. 133, отличающийся тем, что модифицированная γδ T-клетка модифицирована для экспрессии двух или более фрагментов распознавания антигена, причем каждый фрагмент распознавания антигена распознает другой эпитоп одних и тех же аутоиммунных антигенов или разных антигенов.
135. Способ по п. 133, отличающийся тем, что модифицированная γδ T-клетка модифицирована для экспрессии двух или более фрагментов распознавания антигена, причем каждый фрагмент распознавания антигена распознает другой эпитоп одного и того же аутоиммунного антигена или разных антигенов.
136. Способ по п. 133, отличающийся тем, что модифицированная γδ T-клетка модифицирована для экспрессии двух или более фрагментов распознавания антигена, причем каждый фрагмент распознавания антигена распознает другой эпитоп одного и того же патогенного антигена или разных антигенов.
137. Способ по п. 133, отличающийся тем, что модифицированная γδ Т-клетка модифицирована для экспрессии двух или более фрагментов распознавания антигена, причем каждый фрагмент распознавания антигена распознает два разных патогенных антигена.
138. Способ по п. 133, отличающийся тем, что патогенный антиген представляет собой бактериальный белок.
139. Способ по п. 133, отличающийся тем, что патогенный антиген представляет собой вирусный белок.
140. Способ определения эпитопа γδ Т-клеточного рецептора, включающий:
(a) подготовку библиотеки эпитопов из γδ Т-клеточного рецептора;
(b) контактирование библиотеки эпитопов с антителом; и
(c) идентификацию аминокислотной последовательности по меньшей мере одного эпитопа в библиотеке эпитопов, который связан антителом.
141. Способ по п. 140, отличающийся тем, что антитело выбрано из группы, состоящей из 5A6.E9, B1, TS8.2, 15D, B6, B3, TS-1, IMMU510, R9.12, 11F2 и 7A5 антител.
142. Способ по п. 141, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело TS-1.
143. Способ по п. 141, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело TS-8.2.
144. Способ по п. 141, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело B1.
145. Способ по п. 141, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело 15D.
146. Способ по п. 141, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело B6.
147. Способ по п. 141, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело B3.
148. Способ по п. 141, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело IMMU510.
149. Способ по п. 141, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело 9.12.
150. Способ по п. 141, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело 11F2.
151. Способ по п. 141, отличающийся тем, что антитело присоединяется к твердой подложке.
152. Способ по п. 140, отличающийся тем, что эпитоп Т-клеточного рецептора соответствует непрерывной последовательности аминокислот в Т-клеточном рецепторе.
153. Способ по п. 140, отличающийся тем, что эпитоп Т-клеточного рецептора соответствует прерывистой последовательности аминокислот в Т-клеточном рецепторе.
154. Способ по п. 140, отличающаяся тем, что библиотека эпитопов содержит фрагменты из γδ Т-клеточного рецептора в интервале от около 10 аминокислот до около 30 аминокислот в длину.
155. Способ по п. 140, отличающаяся тем, что библиотека эпитопов содержит фрагменты из γδ Т-клеточного рецептора в интервале от около 10 аминокислот до около 20 аминокислот в длину.
156. Способ по п. 140, отличающаяся тем, что библиотека эпитопов содержит фрагменты из γδ Т-клеточного рецептора в интервале от около 5 аминокислот до около 12 аминокислот в длину.
157. Способ по п. 140, отличающийся тем, что антитело метят.
158. Способ по п. 140, отличающийся тем, что метка представляет собой радиоактивную молекулу, люминесцентную молекулу, флуоресцентную молекулу, фермент или биотин.
159. Способ по п. 140, отличающийся тем, что библиотека эпитопов содержит пептиды, транслированные из синтетически сконструированных кДНК.
160. Способ по п. 159, отличающийся тем, что синтетически сконструированные кДНК содержат сегменты из множества синтетически сконструированных γ TCR и множество синтетически сконструированных δ TCR.
161. Способ по п. 160, отличающийся тем, что библиотека содержит множество Vδ1 сегментов гена, отличающихся по своему Jδ участку.
162. Способ по п. 160, отличающийся тем, что библиотека содержит множество Vδ2 сегментов гена, отличающихся по своему Jδ участку.
163. Способ по п. 160, отличающийся тем, что библиотека содержит множество Vδ3 сегментов гена, отличающихся по своему Jδ участку.
164. Способ по п. 160, отличающийся тем, что библиотека содержит множество Vγ2, Vγ3, Vγ4, Vγ5, Vγ8, Vγ9, Vγ10, δ1, δ2 и δ3 сегментов гена.