Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России

© Коллектив авторов, 2009

Ю.В. Румянцева, А.И. Карачунский, А.Г. Румянцев

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ В РОССИИ

ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава, Москва

К 90-м годам ХХ века в ряде развитых стран была достигнута 70% бессобытийная выживаемость детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Успехи в лечении ОЛЛ продемонстрировали возможности современной высокодозной химиотерапии, роль сопроводительной терапии, важную роль мультицентровых рандомизированных клинических исследований. Одним из путей улучшения результатов терапии ОЛЛ у детей в России было применение испытанных на Западе интенсивных программ химиотерапии с хорошо известными конечными результатами. Анализ результатов рандомизированных исследований показал возможность создания отечественного протокола лечения ОЛЛ с использованием доказанных эффективных терапевтических элементов. Результаты лечения ОЛЛ у детей по отечественной программе АКЬ-МВ-91 и АКЬ-МВ-2002 показали, что, несмотря на отсутствие высокодозной терапии, общая выживаемость больных соответствует стандартам, установленным для большинства западных протоколов. На заседании мультицентро-вой группы по лечению ОЛЛ у детей было принято решение по дальнейшей оптимизации терапии ОЛЛ у детей в рамках нового исследования АКЬ-МВ-2002.

70% event-free survival rate of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) was reached in number of Western countries in 90th years of XX century. Success in ALL treatment showed possibilities of current high-dose chemotherapy, role of concurrent therapy and importance of multicentric randomized clinical trials. One of approaches to optimization of ALL therapy in Russia was usage of Western programs of intensive chemotherapy with well-known final results. Analysis of results of randomized trials showed possibility to create Russian protocol of ALL treatment including usage of therapeutic elements with proved efficacy. Results of pediatric ALL treatment according to Russian protocols ALL-MB-91 and ALL-MB-2002 showed, that in spite of absence of high-dose chemotherapy, survilal rate of patients corresponds to standards for a majority of Western protocols. Summit of Multicentric group of pediatric ALL treatment decided to continue optimization of ALL therapy with usage of new ALL-MB-2008 protocol.

Лечение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей является одной из самых драматических страниц детской гематологии/онкологии. Именно успехи в лечении этой болезни в полной мере продемонстрировали возможности современной высокодозной химиотерапии и роль сопроводительной терапии для ее успеха, а также огромное значение для развития медицины организации

мультицентровых рандомизированных клинических исследований [1-6].

Основные принципы лечения ОЛЛ у детей были разработаны еще в конце 60-х годов ХХ века в США. По сути, они не претерпели изменений до сих пор и включают индукцию ремиссии винкрис-тином и стероидным препаратом, использование эндолюмбального введения метотрексата

Таблица 1

Результаты лечения ОЛЛ у детей в различных странах в рамках конкретных мультицентровых исследований в начале 90-х годов прошлого века*

и краниального облучения с целью профилактики нейролейкемии; применение 6-меркаптопури-на (6-МП) и МТХ для поддерживающей терапии в ремиссии. Эти принципы применяются в виде конкретных программ химиотерапии ОЛЛ. Это означает, что у всех больных используются четко определенные дозы и комбинации химиопрепаратов в жестко установленные сроки, согласно соответствующему протоколу лечения.

К концу 70-х годов XX века стало ясно, что с помощью такой терапии можно вылечить около 50% детей с ОЛЛ. Дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ был связан с определением его биологической гетерогенности и, прежде всего, с введением системы прогностических факторов, и, как следствие, с разделением больных на группы риска и разработкой дифференцированных программ терапии для каждой группы риска; с организацией мультицент-ровых исследований и кооперативных клинических групп; с развитием исследований в области фармакокинетики различных цитостатических препаратов с целью создания более эффективных режимов химиотерапии; с интенсивным развитием сопроводительного лечения, позволившего эффективно профилактировать и лечить осложнения химиотерапии.

Эти достижения позволили в США и странах Западной Европы к концу 80-х — к началу 90-х годов XX века преодолеть 70%-й барьер 5-летней бессобытийной выживаемости (EFS) при ОЛЛ у детей (табл. 1) [7]. Главной технологией, позволившей добиться такого успеха, были именно организация и проведение мультицентровых контролируемых исследований в национальном масштабе.

В то же время результаты лечения ОЛЛ у детей в России в 70-80-е годы оставались очень плохими [8, 9]. Отсутствие в нашей стране организованной системы онкологической статистики, оценивающей результаты лечения, не позволяло назвать точную выживаемость детей с ОЛЛ, однако, по данным ведущих клиник, уровень общей 5-летней выживаемости (OS) больных не превышал 20%, а 10-летней — 7%. Основными причинами такой тяжелой ситуации являлись отсутствие в стране стандартизированного (программного) лечения ОЛЛ, отсутствие контролируемых мультицентровых клинических исследований и кооперативных научных групп в области детской онкологии и, как следствие, отсутствие стандартов ухода за больными в период проведения химиотерапии, отсутствие инфраструктуры и недостаточно высокий уровень гигиены российских отделений детской гематологии, недостаток квалифицированного персонала и опыта для проведения современных интенсивных протоколов химиотерапии.

Одним из путей улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей в России было применение испытанных на Западе, интенсивных программ химиотерапии с хорошо известными конечными результатами, таких как протоколы группы BFM (Германия). Именно по такому пути пошли многие отечественные центры и отделения детской гематологии/онкологии [10, 11].

Необходимость создания нового протокола лечения ОЛЛ у детей и организации собственного

мультицентрового исследования в России

Мы также имели опыт работы с германским протоколом ALL-BFM-90, который с начала 90-х годов стал в России стандартом de facto в лечении ОЛЛ у детей, и получили результаты лечения по этому протоколу, сопоставимые с данными западных клиник [11, 12]. Тем не менее, мы считали, что эту довольно интенсивную и сложную программу терапии, использующую, в частности, высокие дозы MTX, циклофосфана и антрациклинов, а также краниальное облучение для большинства детей, будет не просто проводить в России, поскольку она часто сопровождается тяжелыми побочными явлениями, требующими высококачественной и дорогостоящей сопроводительной терапии. Поэтому мы решили пойти по другому пути, а именно создать такую же эффективную, но менее агрессивную и дорогую программу лечения и сравнить две программы химиотерапии по эффективности, токсичности и стоимости. Основой создания нового протокола лечения ОЛЛ у детей был исключительно плохой прогноз этого заболевания в России.

Детальный анализ результатов множества рандомизированных исследований лечения лейкоза, проводимых основными кооперативными группами мира: BFM, AIEOP, CCG, NOPHO, DFCI и др., показал, что есть принципиальная возможность

Страна Кооперативная группа Бессобытийная выживаемость, % Количество больных

Германия ALL-BFM 78 2178

Италия AIEOP 70,8 1194

Франция-Бельгия EORTC-CLCG 70,9 2085

Скандинавские страны NOPHO 77,6 1143

Голландия DCLSG 81,5 190

США CCG 81 5121

США POG 70,9 3828

США SJCRH 76,9 165

США DFCI 78,4 164

Англия UKALL 63 2090

Япония TCCSG 63,4 347

* по данным [7].

Таблица 2

Терапевтические протоколы лечения ОЛЛ у детей, сравниваемые в данном исследовании

Препарат Доза Путь введения Неделя протокола Дни введения Доза Путь введения Неделя протокола Дни введения

Протокол ALL-МB-91 ALL-BFМ-90м

Индукция Протокол ^

Преднизолон 60 мг/м2 РО 1-4 1-28

Дексаметазон 6 мг/м2 РО 1-4 1-28

Винкристин 1,5 мг/м2 ВВ 1-6 8, 15, 22, 29, 36, 43 1,5 мг/м2 ВВ 1-4 8, 15, 22, 29

Даунорубицин 45 мг/м2 ВВ 1 (3)* 8 (22)* 30 мг/м2 ВВ 1-4 8, 15, 22, 29

L-аспарагиназа 10 000 ЕД/м2 ВМ 5, 6 36, 43 10 000 ЕД/м2 ВВ 2-5 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33

Интенсификация Консолидация I (МB) Протокол БЪ

Меркаптопурин 50 мг/м2 РО 8-13 50-91 50 мг/м2 РО 6-9 36-63

Метотрексат 30 мг/м2 ВМ 8-13 50, 57, 64, 71, 78, 85

L-аспарагиназа 10 000 ЕД/м2 ВМ 8-13 51, 58, 65, 72, 79, 86

Даунорубицин** 30 мг/м2 ВВ 8, 11, 14 50, 71, 92

Дексаметазон 6 мг/м2 РО 14-15 92-102

Винкристин 1,5 мг/м2 ВВ 14-15 92, 99

Цитарабин 75 мг/м2 ВВ 6-9 38-41, 45-48, 52-55, 59-62

Циклофосфамид 1000 мг/м2 ВВ 6, 10 36, 64

Консолидация II Протокол М

Меркаптопурин 50 мг/м2 РО 16-21 106-147 25 мг/м2 РО 12-19 78-133

Метотрексат 30 мг/м2 ВМ 16-21 106, 113, 120, 127, 134, 141 1000 мг/м2 ВВ 13, 15, 17, 19 85, 99, 113, 127

L-аспарагиназа 10 000 ЕД/м2 ВМ 6-21 107, 114, 121, 128, 135, 142

Даунорубицин** 30 мг/м2 ВВ 16, 19 106, 127

Дексаметазон 6 мг/м2 РО 22-23 148-158

Винкристин 1,5 мг/м2 ВВ 22-23 92, 99

Консолидация III Протокол II

Меркаптопурин 50 мг/м2 РО 24-29 162-203

Метотрексат 30 мг/м2 ВМ 24-29 162, 169, 176,183, 190, 197

L-аспарагиназа 10 000 ЕД/м2 ВМ 24-29 163, 170, 177, 184, 191, 198 10 000 ЕД/м2 ВВ 23, 24 155, 158, 162, 165

Даунорубицин 30 мг/м2 ВВ 22-25 155, 162, 169,176

Дексаметазон 6 мг/м2 РО 30-31 204-214 10 мг/м2 РО 22-24 148-169

Винкристин 1,5 мг/м2 ВВ 30-31 204, 211 1,5 мг/м2 ВВ 22-25 155, 162, 169,176

Цитарабин 75 мг/м2 ВВ 27-28 185-188, 192-195

Циклофосфамид 1000 мг/м2 ВВ 27 183

Тиогуанин 60 мг/м2 РО 27-28 183-196

Таблица 2

Препарат Доза Путь введения Неделя протокола Дни введения Доза Путь введения Неделя протокола Дни введения

Поддерживающая терапия

Меркаптопурин 50 мг/м2 РО 32-37, 4045, 48-53, 56-61, 64-65, 7277, 80-85, 88-93, 96-105 50 мг/м2 РО

Метотрексат 30 мг/м2 ВМ еженедельно 20 мг/м2 РО еженедельно

Дексаметазон 6 мг/м2 РО 38-39, 46-47, 5455, 62-63, 70-77, 7878, 86-87, 94-95

Винкристин 1,5 мг/м2 ВВ 1, 8

* у пациентов группы риска вводится на 8-й и 22-й день, у пациентов группы стандартного риска — на 22-й день вводится только, если количество бластных клеток в костном мозге на 15-й день терапии более 10%; ** вводится только у пациентов группы риска; РО — перорально; ВВ — внутривенно; ВМ — внутримышечно.

создания собственного отечественного протокола с использованием доказанных эффективных терапевтических элементов и с полным отказом от компонентов интенсивной высокодозной терапии. Поскольку значительную помощь при создании нового протокола оказали врачи и ученые из детского

Таблица 3

Результаты лечения ОЛЛ у детей по протоколам ALL-BFM-90 и ALL-MB-91

Результаты лечения АКЬ-ВРМ--90т ALL-MB--91 Р*

п % п %

Рандомизировано 355 100 358 100 —

Смерть в индукции 22 6,2 13 3,6 0,122

Рефрактерные к терапии 14 3,9 26 7,3 0,072

Полная ремиссия 319 89,9 319 89,1 0,807

Смерть в ремиссии 6 1,7 11 3,1 0,327

Рецидивы (всего) 69 19,4 66 18,4 0,775

КМ 49 13,8 41 11,5 0,368

ЦНС 6 1,7 10 2,8 0,449

яички 1 0,3 0 0 0,498

другие 0 0 1 0,3 1

КМ и ЦНС 6 1,7 11 3,1 0,327

КМ и яички 5 1,4 3 0,8 0,504

КМ и другие 2 0,6 0 0 0,248

Вторичная опухоль 1 0,3 0 0 0,498

Потеря наблюдения 6 1,7 2 0,6 0,176

Полная продолжительная ремиссия 237 66,8 240 67,0 1

отделения онкологии/гематологии университетской Клиники им. Рудольфа Вирхова, Свободного университета Западного Берлина (нынешняя клиника «Шарите» Университета им. Гумбольдта, руководитель профессор Г. Хенце), в память о нашем сотрудничестве протокол получил название Москва-Берлин (как когда-то протокол БФМ получил свое название в честь немецких городов Берлина, Франкфурта и Мюнстера). Основной научной идеей данной программы химиотерапии являлось представление о ключевой роли оккультной (скрытой) нейролейкемии (которая, как мы считаем, имеется у каждого больного) в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач в лечении ОЛЛ у детей. В рамках этой концепции вместо классического стероида преднизолона был использован дексаметазон. Принципиальное преимущество дексаметазона перед преднизолоном заключается в его способности в высоких концентрациях проникать в ЦНС и эффективно лечить оккультную

100 -1

908070605040

* согласно точному критерию Фишера; КМ — костный мозг.

2,5 5 7,5 10 12,5 15 17,5 Годы

Рис. 1. ЕРБ пациентов в зависимости от протокола терапии в пилотном исследовании АКЬ-МВ-91/АК1|-ВРМ-90. Здесь и на рис. 2, 4 и 5: CCR — полная продолжительная ремиссия.

(скрытую) нейролейкемию. Кроме того, был введен новый режим длительного (в течение нескольких месяцев) применения аспарагиназы и локальная химиопрофилактика нейролейкемии путем эндо-люмбального введения МТХ, цитарабина и декса-метазона (табл. 2).

При этом специальными требованиями к новому протоколу были отказ от применения высокодоз-ной интенсивной химиотерапии и, как следствие этого, возможность лечения пациентов в основном в амбулаторных условиях, уменьшение потребности в сопроводительной терапии и в трансфузиях компонентов крови, а также отказ от краниального облучения у большей части больных.

Для того, чтобы результаты такого исследования были объективными и действительно применимыми для практики, необходимо было сравнить новый протокол с уже хорошо известным стандартным методом терапии. Особенность ситуации заключалась в том, что в России в то время каких-либо стандартов программной полихимиотерапии вообще не было. Поэтому мы решили сравнить новый протокол по эффективности и токсичности со стандартным немецким протоколом ALL-BFM-90. С июня 1991 г. в отделении онкогематологии РДКБ г. Москвы, продолжая лечить часть пациентов по BFM-90, мы начали использовать для других больных протокол ALL-MB-91. С декабря 1992 г. сравнение двух режимов химиотерапии стало проводиться в рамках пилотного рандомизированного моноцен-

трового клинического исследования АЬЬ-МВ-91/ ALL-BFM-90. К 1995 г. повторные статистические анализы данных показали абсолютную идентичность результатов лечения ОЛЛ у детей по двум режимам химиотерапии с меньшей токсичностью у пациентов на протоколе ALL-MB-91 (рис. 1) [13].

Важнейшим условием успеха и внедрения нового протокола в практику было решение проблемы количества, селекции пациентов и воспроизведение результатов лечения в других клиниках России. Все это оказалось возможным только при организации и проведении мультицентрового контролируемого исследования. Кроме того, в рамках мультицентрового исследования у нас появлялась возможность повысить уровень и увеличить опыт врачей и сестер клиник, участвующих в исследовании, наладить единые стандарты ухода за больными и сопроводительной терапии, ввести принципы международной онкологической статистики и анализ результатов лечения как в целом, так и для каждой клиники в отдельности. После получения согласия коллективов врачей из Морозов-ской больницы г. Москвы, Специализированного центра ОДБ г. Екатеринбурга, Детской больницы г. Сочи с августа 1995 г. началось мультицентро-вое исследование ALL-MB-1/ALL-BFM-90, набор больных в рамках которого был закончен в мае 2002 г. При этом к нам присоединялись все новые клиники, и в результате в наше первое исследование ALL-MB-91/ALL-BFM-90 было включено

100

90

80

70

от 60

UH

W 50

40

30 -

100

90 -

80 -

% 70

ш Рч 60

W

50

40

30

1 2 "з 4 5 6 7 8 9 10 11

Годы

^SRG: n=246 180 in CCR

SRG: n=112 60 in CCR

1 23456789 10 11 Годы

100 90 80 , %70 g 60 50 40 30

123456789 10 11 Годы

v SRG: n=115 91 in CCR

ImRG: n=115 129 in CCR

HRG: n=43 17 in CCR

123456789 10 11 Годы

в

Рис. 2. Выживаемость пациентов в зависимости от протокола терапии (ALL-MB-91/ALL-BFM-90) и групп риска. а — EFS пациентов в зависимости от протокола терапии; б — ОБ пациентов в зависимости от протокола терапии; в — EFS пациентов в зависимости от группы риска на протоколе ALL-MB-91; г — ОБ пациентов в зависимости от группы риска на протоколе ALL-BFM-91; здесь и на рис. 3: SRG — группа стандартного риска; HR — группа риска; ImRG — группа промежуточного риска; HRG -группа высокого риска.

Таблица 4

Гематологическая токсичность, отмечавшаяся у пациентов пилотного исследования ALL-BFM-90/ALL-MB-91

Фаза Hb < 70 г/л PLT < 20-109/л Длительный агранулоцитоз

MB BFM MB BFM Р MB BFM Р MB BFM Р

Индукция Ia 35/98 36/99 1,0 41/98 45/99 0,67 64/98 75/99 0,12

Консолидация I Ib 10/93 44/98 <0,0001 9/93 30/98 0,0003 44/93 67/98 0,004

Консолидация II M 7/87 22/99 0,0085 2/87 19/99 0,0003 37/87 67/99 0,001

Консолидация III II 7/84 12/96 0,46 6/84 13/96 0,22 27/84 70/96 <0,0001

МВ — протокол АК1.-МВ-91; ВЕМ — протокол АК1.-ВЕМ-90т; НЬ — гемоглобин; PLT — тромбоциты; длительный агранулоцитоз — длительно сохраняющийся агранулоцитоз (нейтрофилы < 0,5-109/л в течение более 10 последовательных дней).

более 700 пациентов из 11 центров детской онкологии/гематологии России. Анализ лечения ОЛЛ по двум протоколам химиотерапии подтвердил абсолютную идентичность результатов как для всей группы пациентов, так и для отдельных подгрупп риска.

Результаты лечения ОЛЛ у детей по программе ALL-MB-91 показывают, что, несмотря на отсутствие интенсивной высокодозной терапии, общая выживаемость больных ОЛЛ соответствует стандартам, установленным в большинстве современных западных протоколов и составляет 76%, причем для группы стандартного риска она составила 81%, а для группы риска — 65%. Результаты рандомизированного исследования показали, что эффективность нового протокола МВ-91 оказалась такой же, как у стандартного протокола BFM-90m. Между двумя режимами не наблюдалось различий по уровню достижения ремиссии и числу рецидивов, а также по кривой выживаемости за 9 лет наблюдения, как в целом, так и в зависимости от отдельных факторов риска (табл. 3, рис. 2).

Вместе с тем протокол ALL-MB-91 показал ряд преимуществ по сравнению с оригинальным немецким протоколом ALL-BFM-90. Подавляющему большинству пациентов, получавших программу Москва-Берлин, краниальное облучение не проводилось. У этой же группы пациентов была резко редуцирована кумулятивная доза антрациклинов. Побочные эффекты на программе МВ-91 были выражены умеренно, потребность в гемотрансфузиях и необходимость пребывания в отделении (стационарное лечение) были значительно меньше, и количество тяжелых инфекционных осложнений было существенно ниже, чем таковые у больных, получавших стандартный немецкий протокол ALL-BFM-90 (табл. 4).

Результаты нашего первого мультицентрово-го исследования были опубликованы на русском языке в журнале «Терапевтический архив» [14], а на английском — в международном журнале «Leukemia» [15].

Обоснование нового мультицентрового исследования ALL-MB-2002

Одной из идей создания новых протоколов является уменьшение их токсичности. Хотя анализ результатов первого мультицентрового исследования АЬЬ-МВ-91/АЬЬ^М-90 в России показал, что уровень рецидивов, как в целом, так и в зависимости от локализации, ничем не отличается от такого в Германии, Италии и других западных странах, однако бессобытийная и общая выживаемости оказались в России на 10-12% ниже, причем как у больных, лечившихся по протоколу АЬЬ-МВ-91, так и у больных, получавших стандартный немецкий протокол ALL-BFM-90. Анализ также показал, что эти различия связаны с более высокой летальностью от терапии и прежде всего с более высоким уровнем ранних смертей, т. е. смертей в самом начале терапии, а именно 4-6% на обеих программах терапии ОЛЛ в России против 0,8-1% Германии, Италии и других западных странах. Одна из причин более высокой летальности в начальный период лечения заключалась в повышенном риске развития тяжелых инфекционных осложнений вследствие как исходного опухолевого поражения костного мозга, так и массивного применения иммуносупрессивной (стероиды, аспарагиназа) и цитостатической терапии.

Базовым стероидом в протоколе МВ-91 является дексаметазон. Несмотря на высокую эффективность дексаметазона в лечении ОЛЛ у детей, связанную с лучшим проникновением в ЦНС по сравнению с таковой у классического стероида преднизолона, было показано, что он ассоциируется с более высоким уровнем возникновения психозов, стероидного диабета и, самое главное, инфекционных осложнений в периоде индукции.

С другой стороны, одним из уроков исследования стероидов для лечения ОЛЛ у детей заключается в том, что очень важным моментом является достаточно высокая концентрация глюкокорти-коидов в ликворе. При старых режимах химиотерапии преимущество дексаметазона неоспоримо.

Рис. 3. Общая схема протокола ALL-MB-2002.

R1 — рандомизация 1; R2 — рандомизация 2; HR1, HR2, HR3 — блоки высокого риска 1, 2 и 3 соответственно; ASP — аспарагиназа; HDMTX — высокие дозы метотрексата.

Для создания аналогичных концентраций в лик-воре с помощью других глюкокортикоидов, например преднизолона, требуются дозы, намного превышающие общепринятые. Однако в таких дозах преднизолон применяться не может из-за хорошо известных побочных проявлений.

Наше внимание привлек другой стероид — ме-тилпреднизолон. Несмотря на детальный анализ литературы, мы обнаружили только единичные работы по применению метилпреднизолона для лечения ОЛЛ и лимфом. Как из этих исследований, как и из результатов применения метилпреднизо-лона в других областях педиатрии, следует, что в отличие от других глюкокортикоидов, возможно, он меньше влияет на функции нейтрофилов, относительно редко вызывает синдром Кушинга, развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, меньше влияет на психические функции [16, 17]. Поэтому в новом исследовании

ALL-MB-2002 было решено применить различные режимы стероидной терапии и сравнить их между собой по эффективности и токсичности.

Другой проблемой программы ALL-MB 91 была достаточно высокая летальность от химиотерапии ОЛЛ в ремиссии, прежде всего в периоде консолидации. Одним из базовых препаратов в периоде консолидации являлась E. coli аспарагиназа. С точки зрения уровня деплеции аспарагина и развития противоопухолевого эффекта аспара-гиназа не является дозозависимым препаратом, что означает, что противолейкемический эффект в дозах 2500 ЕД/м2 — 5000 ЕД/м2 — 10 000 ЕД/м2 и, наконец, 25 000 ЕД/м2 может быть одинаковым [18]. Но при этом уменьшение дозы аспарагиназы могло бы привести к значительному уменьшению токсичности, а именно снижению риска развития панкреатита, токсических проявлений со стороны ЦНС, аллергических реакций и, возможно, редуцировать частоту и тяжесть инфекционных осложнений за счет уменьшения глубины иммуно-

Таблица 6

Результаты лечения ОЛЛ у больных промежуточного риска в зависимости от применяемого протокола

Таблица 5

Результаты лечения больных ОЛЛ в России в зависимости от применяемого протокола

Показатели ALL-BFM-90 ALL-MB-91 ALL-MB-2002

Всего больных 478 469 1449

Смерть в индукции 24

Смерть в ремиссии 13

Все рецидивы 108

Изолированные рецидивы ЦНС 9

Комбинированные рецидивы ЦНС 8

Показатели ALL-BFM-90 ALL-MB-91 ALL-MB-2002

Всего больных 144 108 349

Смерть в индукции 12

Смерть в ремиссии 4

Все рецидивы 48

Изолированные рецидивы ЦНС 3

100

90

80

%

ОТ 70

F

E 60

50

40

100

90

80

%

70

O 60

50

40

100

90

80

%

ОТ 70

F

R 60

50

40

-BFM-90m: 478 312 в CCR

---MB-91: 469 314 в CCR

---MB-2002: 1449 1144 в CCR

2,5 5,0

7,5 10,0 Годы

12,5 15,0 17,5

p=0,7360

BFM-90m: n=478 342 живы

MB-91: n=469 342 живы

MB-2002: n=1449 1208 живы

2,5

5,0

7,5 10,0 Годы

12,5 15,0 17,5

p=0,3445

BFM-90m: n=446 107 рецидивов

2,5 5,0

7,5 10,0 Годы

12,5 15,0 17,5

Рис. 4. Результаты терапии пациентов с ОЛЛ в России в зависимости от используемого протокола. а — EFS; б — OS; в — RFS.

супрессии. Поэтому в нашем новом исследовании ALL-MB-2002 мы решили уменьшить дозу аспа-рагиназы в 2 раза (с 10 000 ЕД/м2 до 5000 ЕД/м2) у части больных стандартной группы риска и тем самым попытаться уменьшить токсичность.

Еще одной проблемой являлся достаточно высокий уровень нейрорецидивов у больных группы риска, т. е. прежде всего у больных с гиперлейкоцитозом и с Т-клеточным вариантом лейкемии, который составляет около 9%. Поэтому мы решили, выделяя их в новом исследовании ALL-MB-2002 в группу промежуточного риска, у части этих больных усилить химиотерапию и прежде всего профилактику нейролейкемии путем введения высоких доз МТХ (2 г/м2 за 24 ч) в течение первой фазы консолидации и сравнить обе подгруппы по эффективности и токсичности.

В новом исследовании ALL-MB-2002 мы также решили выделить особо сложную подгруппу больных так называемого высокого риска и посмотреть, что можно сделать для них в условиях России. Главной ее особенностью является первичная резистентность ОЛЛ к химиотерапии, что определяет плохой прогноз. В зависимости от возможностей конкретной клиники часть этих больных

будет получать трансплантацию костного мозга, а часть — интенсивную высокодозную химиотерапию, аналогичную таковой для больных высокого риска в рамках протоколов группы ALL-BFM-90 в Германии. Дизайн исследования ALL-MB-2002 представлен на рис. 3.

В исследовании приняли участие более 40 центров России и Беларуси, и за 5 лет исследования зарегистрировано свыше 1700 больных. Об окончательных результатах можно будет говорить позднее, когда будет достигнута необходимая длительность наблюдения для большинства больных, поэтому в настоящий момент мы представляем текущее состояние выживаемости на разных этапах становления терапии ОЛЛ в России (рис. 4, табл. 5). Анализ промежуточных результатов исследования показал отсутствие различий в выживаемости между протоколом ALL-MB-2002 и протоколами ALL-MB-91 и ALL-BFM-90 в целом для всей группы больных и для подгруппы боль-

1,0 0,9 0,8 0,7

ш Й 0,6

0,5

0,4

0,3

1,0 0,9 0,8 ^ 0,7

OS, 0,6 0,5 0,4 0,3

1,0 0,9 0,8 , 0,7

0Q & 0,6

p=0,7026

BFM-90m: n=144 in CCR

MB-91: n=108 in CCR

2,5 5,0

7,5 10,0 Годы

12,5 15,0 17,5

p=0,7026

BFM-90m: n=144 77 alive

MB-91: n=108 76 alive

MB-2002: n=349 291 alive

2,5

5,0

Й

0,5 0,4 0,3

7,5 10,0 Годы

p=0,7026

12,5 15,0 17,5

BFM-90m: n=128 47 relapsed

MB-91: n=105 28 relapsed

MB-2002: n=334 37 relapsed

2,5

5,0

7,5 10,0 Годы

12,5 15,0 17,5

Рис. 5. Результаты терапии больных ОЛЛ в группе промежуточного риска в зависимости от применяемого протокола.

а — EFS; б — ОБ; в — RFS.

б

в

а

б

в

ных стандартного риска. Что касается пациентов подгруппы промежуточного риска, то обращает на себя внимание существенное улучшение результатов терапии при использовании протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91 и ALL-BFM-90 при отсутствии видимого увеличения токсичности терапии (рис. 5, табл. 6).

Для окончательного вывода о достоверности и причинах получения таких результатов необходимо дальнейшее исследование, но, возможно, это связано с проведением трех дополнительных люмбаль-ных пункций на 1-й консолидации у больных промежуточного риска, получающих ALL-MB-2002.

Анализ результатов исследования показал отсутствие различий в выживаемости в зависимости от применяемого в индукции стероидного препарата как для всей группы больных так и для отдельных групп риска. Возможно, имеется небольшое преимущество дексаметазона в отношении контроля нейролейкемии, судя по количеству нейроре-цидивов на различных рукавах терапии, однако, небольшое время наблюдения ограничивает достоверность этих данных. Сравнение двух дозовых режимов введения L-аспарагиназы не выявило никаких различий в выживаемости, однако отмечено существенно меньшее количество смертей в ремиссии при применении аспарагиназы в дозе 5000 Ед/ м2 по сравнению с дозой 10 000 Ед/м2 (2,8% и 6,9% соответственно). Относительно двухдозовых режимов МТХ у нас еще недостаточное количество пациентов для проведения окончательного анализа, но промежуточные данные говорят об отсутствии

различий в EFS и безрецидивной выживаемости (RFS) у этих подгрупп пациентов.

Вместе с этим исследование ALL-MB-2002 выявило и ряд остающихся проблем терапии ОЛЛ у детей в России. Это сохраняющийся высокий уровень индукционной и ремиссионной летальности по сравнению с ведущими зарубежными клиниками. Достаточно большая группа больных (около 20%) имеет более 10% бластных клеток в костном мозге на 15-й день терапии, при том, что результаты терапии у таких больных существенно хуже, чем при быстром ответе на терапию, вне зависимости от группы риска (табл. 5), что связано и с увеличением количества рецидивов, и с высокой индукционной летальностью.

Также при анализе полученных данных в промежуточной группе риска была выявлена подгруппа пациентов с очень плохими результатами терапии. Это больные с высоким инициальным лейкоцитозом (более 100-109/л) и не-Т-клеточным иммунофенотипом бластных клеток. EFS в этой подгруппе больных составила всего 0,54±0,09 при уровне рецидивов 24,5%. Эта подгруппа больных, безусловно, нуждается в оптимизации и интенсификации терапии.

На серии заседаний мультицентровой группы по лечению ОЛЛ у детей в феврале и июне 2007 г., в апреле 2008 г. на основе опыта, полученного в исследованиях ALL-MB-91 и ALL-MB-2002, были приняты решения по дальнейшей оптимизации терапии ОЛЛ у детей в рамках нового исследования ALL-MB-2008.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bleyer WA. The clinical pharmacology of methotrexate: new applications of an old drug. Cancer. 1978; 41(1): 36-51.

2. Lampert F, Henze G, Langermann HJ et al. Acute lymphoblastic leukemia: current status of therapy in children. Recent Results Cancer Res. 1984; 93: 159-181.

3. Nesbit ME, Sather H, Robison LL et al. Sanctuary therapy: a randomized trial of 724 children with previously untreated acute lymphoblastic leukemia: a report from Children's Cancer Study Group. Cancer Res. 1982; 42 (2): 674-680.

4. Pui CH, Aur RJ, Bowman WP et al. Failure of late intensification therapy to improve a poor result in childhood lymphoblas-tic leukemia. Cancer Res. 1984; 44 (8): 3593-3598.

5. Miller DR, Miller LP. Acute lymphoblastic leukemia in children: an update of clinical, biological, and therapeutic aspects. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1990; 10 (2): 131-164.

6. Rivera GK, Pui CH, Hancock ML et al. Update of St. Jude Study XI for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 1992; 6 (2): 153-156.

7. Schrappe M, Camitta B, Pui C-H et al. Long-term results of large prospective trials in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2000; 14: 2193-2194.

8. Кошель И.В., Курмашов В.И. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет. В кн.: Современные проблемы клинической гематологии и трансфузиологии. Тбилиси, 1985: 177-189.

9. Кисляк Н.С. Гемобластозы у детей. Педиатрия. 1980; 5: 3-12.

10. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Хамдан Т. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе BFM. Педиатрия. 1991; 11: 58-63.

11. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Жесткова Н.М. и др.

Результаты терапии острого лейкоза у детей с использованием программ интенсивной терапии. Гематология и трансфузиоло-гия. 1994; 39 (2): 21-25.

12. Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б. Состояние онкоге-матологической службы в России. Гематология и трансфузио-логия. 1996; 41 (2): 3-7.

13. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Штакельберг А. и др. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты). Педиатрия. 1995; 2: 10-14.

14. Карачунский А.И., Мякова Н.В., Ю.В. Румянцева и др. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB-91/ ALL-BFM-90m: анализ эффективности и токсичности. Тер. архив. 2007; 79 (7): 19-26.

15. Karachunskiy A, Herold R, von Stackelberg A et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia. 2008; 22 (6): 1144-1153.

16. Ryalls MR, Pinketon CR, Meller ST et al. High-dose Methylprednisolone sodium succinate as a single agent in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Med. Ped. Oncology. 1992; 20 (2): 119-232.

17. Yetgin S, Gurgey A, Tuncer AM et al. A comparison of the effect of high-dose methylprednisolone with conventional-dose prednisolone in acute lymphoblastic leukemia patients with randomization. Leuk. Res. 1998; 22 (6): 485-493.

18. Ahlke E, Nowak-Gottl U, Schulze-Westhoff P et al. Dose reduction of asparaginase under pharmacokinetic and pharmaco-dynamic control during induction therapy in children with acute lymphoblastic leukaemia. Br. J. Hematol. 1997; 96: 675-681.