Средство, включающее жировую эмульсию (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии
MEANS INCLUDING FAT EMULSION (VARIANTS), ITS USE AND METHOD OF CREATING REVERSIBLE PHARMACOLOGICALLY INDUCED HYPOMETABOLISM AND HYPOTHERMIA

Область техники
Изобретение относится к областям медицины, в частности к неотложной медицине, анестезиологии/реаниматологии, медицине катастроф, к авиационной и космической медицине, водолазной медицине, а также фармацевтической технологии.
Уровень техники
Важной и актуальной задачей для сохранения жизни пациентов в полевых условиях при травмах, требующих немедленной врачебной помощи и/или при транспортировке до места оказания профессиональной помощи раненым при авариях и катастрофах является разработка средства для создания обратимой гипометаболии и гипотермии, и их контролируемому поддержанию в заданный промежуток времени с последующим полным восстановлением жизнеобеспечивающих функций.
Известны технические решения, которые формируют гипотермию, используя синергетическое воздействие на организм с помощью фармакологических средств и устройств для охлаждения тела.
В патенте на изобретение США № US 7951183 [1] описан способ индукции гипотермии, который совмещен с медицинской процедурой, которая предполагает: (а) введение пациенту бета-блокаторов; (b) введение переносящего тепло элемента в кровеносный сосуд пациента; (с) охлаждение области тела пациента или всего тела пациента до температуры ниже 35 град.С. Тип бэта-блокатора, в зависимости от способа, выбирается из списка: ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, метапролол или из списка: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол.
2
2
3
Другие лечебные средства используют для снижения дрожи у пациента при снижении температуры. Известен способ лекарственного подавления тремора для снижения температуры тела (заявка США № US 20040087606) [2]. В состав противорвотных веществ включают определенные D антагонисты или блокаторы (например, фенотиазиновые нейролептики, такие как прохлорперазин, трифлупромазин, хлорпромазин, трифлуорперазин, метоклопрамид), прометазины (как антагонисты D дофаминовых рецепторов, так и антагонист H1 гистаминовых рецепторов), определенные антигистамины с антихолинэргическим действием (например, дифенгидрамин, диметилдринат, меклицин) и определенные антагонисты серотониновых рецепторов (например, ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, которые являются антагонистами 5-НТ рецепторов).
В патенте США US 7008444 [3], для снижения дрожи применяют различные анти-терморегуляционные агенты, в том числе блокаторы дофаминовых рецепторов, агонисты дофаминовых рецепторов, агонисты каппа опиоидных мю рецепторов, агонисты опиоидных рецепторов, анальгетики, агонисты серотониновых 5НТ1А рецепторов, альфа-2-агонисты адренорецепторов, не обезболивающие опиоидные ингибиторы обратного захвата моноаминов и нейропептидов. Устройство включает катетер и теплообменный сосуд с циркулирующей через внутреннюю часть баллона жидкостью. Теплообменный сосуд подключается к сосудистой системе пациента, а жидкий теплоноситель, при температуре, отличной от температуры крови, циркулирует в сосудистой системе через внутреннюю часть баллона для увеличения или уменьшения температуры крови пациента.
В некоторых технических решениях по введению млекопитающих в состояние гипотермии используют инертные газы: ксенон, гелий, гексафлюорид [4, 5]. При этом инертные газы вводят млекопитающим в качестве добавок к газовым средам при формировании гипотермии в клинических учреждениях с использованием специального оборудования. В патенте США № US 6983749 [5] для индукции гипотермии и последующего отогревания пациентов, страдающих инфарктом миокарда или инсультом головного мозга, для уменьшения повреждения, вызванного ишемическими процессами, используют введение лекарственных средств и вентиляцию легких смесью охлажденных газов гелия и кислорода. Для увеличения скорости охлаждения авторы предлагают вводить в газовую смесь перфторуглероды. Предполагается, что высокая теплопроводность и диффузионная способность гелия будет благоприятствовать выравниванию температуры тела и газовой смеси. Благодаря большой величине теплоты испарения перфторуглерода способность газовой смеси к отведению тепла при вдыхании значительно возрастает, что способствует развитию гипотермии. Смесь лекарств, включает группу общих анестетиков, наркотиков, седативных агентов, морфина, димедрола, фентанила. Лекарств, оказывающих седативное действие и взаимодействующих с рецепторами серотонина и дофамина, блокаторов нервномышечной передачи, кураре, панкуроний, сукцинилхолин, клонидин, нефопам, антикатиханоламины, резерпин, пропранолол, антитиреоидные агенты и их комбинации.
Недостатком способа являются частые случаи локального переохлаждения верхних дыхательных путей, вплоть до обморожения.
Наиболее близким аналогом технического решения по формированию гипотермии является изобретение (патент США № US 8969297) [6], в котором для формирования гипотермии используются фармацевтические препараты без дополнительного использования устройств для охлаждения органов или всего млекопитающего. Лекарственная смесь, индуцирующая гипотермию, применяется для лечения инсультов в условиях госпиталя. Смесь включает агонисты рецепторов дофамина, вазоактивные и антиаритмические вещества и агонисты серотониновых рецепторов 5-НТ3. Возможно добавление антиоксидантов, витаминов, N-ацетилцистеина, антигипергликемического вещества. Предлагается введение веществ в два этапа: быстрая ин фузия для инициации гипотермии и медленная инфузия для поддержания гипотермического состояния в течение необходимого времени.
В рамках изобретения под термином «антиаритмические вещества» понимаются вещества, способные подавлять нарушения ритма сердца (сердечную аритмию). Примерами таких веществ являются вещества класса IA, такие как гуанидин, прокаинамид, дизопирамид; вещества, класса IB, такие как лидокаин, фенилоин, мексилетин; вещества класса Ic, такие как флекаинид, пропафенон, морицизин; вещества класса II, такие как пропранолол, эсмолол, тимолол, метапролол, атенолол; вещества класса III, такие как амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид; вещества класса IV, такие как верапамил, дилтаизем; вещества класса V, такие как аденозин и дигоксин.
Недостатком этого способа является применение двух этапного ввода веществ для формирования длительной гипотермии.
Задачи, на решение которых направлено изобретение, заключаются в создании нового средства его применения для инициации гипометаболии и гипотермии млекопитающих, где новое средство, способ и применение свободны от вышеперечисленных недостатков, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения подобных заболеваний.
Технический результат состоит в том, что заявленное средство позволяет повышать резистентность клеток жизненно важных органов и тканей при длительной гипотермии.
Сущность изобретения
Одним из аспектов изобретения является средство для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих, которое содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из: бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста H1 гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния. При этом средство дополнительно содержит носитель на основе раствора жировой эмульсии, которую выбирают из группы, состоящей из липофундина, смофлипида, интерлипида.
Следующий аспект изобретения состоит в том, что в составе средства для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих, которое содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из: бета-блокаторов и симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста H1 гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния дополнительно используют носитель на основе жировой эмульсии, насыщенный инертным газом. При этом инертный газ выбирают из группы, состоящей из ксенона, гелия, гексафлюорида.
Другим аспектом изобретения является основа фармацевтической композиции, входящей в состав средства, содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
бета-блокатор пропранолол
0,78-1,18 мас. %
симпатолитик резерпин
0,015-0,024 мас. %
антиангинальный препарат ивабрадин
0,078-0,12 мас. %
антигистаминовый препарат дифенгидрамин
0,098-0,18 мас. %
серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид
0,25-0,35 мас. %
нейролептический препарат с гипотермным
действием перициазин
0,025-0,035 мас. %
антитиреоидное средство пропицил
0,07-0,12 мас. %
сульфат магния
0,07-0,16 мас. %
фармацевтически приемлемый растворитель
98,00-98,61 мас. %
Следующий аспект изобретения состоит в том, что в составе средства используют 20% жировой эмульсию. При этом соотношение объемов раствора фармацевтической композиции и объема раствора носителя составляет от 1:2 до 1:3.
Во втором варианте, средство содержит основу фармакологической композиции содержащей терапевтически эффективное количество препаратов, а также дополнительно содержит жировую эмульсию, которую выбирают из группы состоящей из липофундина, смофлипида, интерлипида, где соотношение объема раствора указанной фармацевтической композиции и объема указанной жировой эмульсии составляет от 1:2 до 1:3, при этом жировая эмульсия перед использованием насыщена инертным газом входящим в группу состоящую из ксенона, гелия, гексафлюорида.
Другим аспектом изобретения является то, что в 1 мл жировой эмульсии содержится от 2 до 2,5 мл инертного газа.
Следующий аспект изобретения состоит в том, что для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих терапевтически эффективное количество средства вводят млекопитающему однократно.
К другому аспекту изобретения относится применение средства в качестве препарата для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих.
Перечень фигур
Фиг. 1 Проверка результатов применения средства выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя липофундина, при введении млекопитающим при комнатной температуре (20°С-22°С) с целью инициации гипотермии и гипометаболии. Действие фармацевтической композиции и носителя на: А) температуру ядра тела, Б) частоту сердечных сокращений, В) оксигенацию гемоглобина, Г) потребление кислорода.
Фиг. 2 Проверка результатов применения средства выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя липофундина, насыщенного ксеноном при введении млекопитающим при комнатной температуре (20°С-22°С) с целью инициации гипотермии и гипометаболии. Действие всех компонентов средства: фармацевтической композиции и носителя, насыщенного ксеноном, на: А) температуру ядра тела, Б) частоту сердечных сокращений, В) оксигенацию гемоглобина, Г) потребление кислорода.
Фиг. 3. Проверка результатов применения средства выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя смофлипида, насыщенного ксеноном. Введении веществ млекопитающим производили при комнатной температуре (20°С-22°С) с целью инициации гипотермии. Действие всех компонентов средства: фармацевтической композиции и носителя смофлипида, насыщенного ксеноном, на: А) температуру ядра тела, Б) частоту сердечных сокращений, В) оксигенацию гемоглобина
Описание изобретения
В процессе разработки средства для продления «золотого часа» у пациентов в полевых условиях при травмах, не имеющих, но требующих немедленной врачебной помощи и/или при транспортировке до места оказания профессиональной помощи раненым был обнаружен состав, который приводил к действительным результатам: эффект достоверно подтверждался по показателям обратимого падения ЧСС, общего уровня метаболизма (по показателям стандартного потребления O2) и температуры ядра тела, что подтверждает действенность средства для создания обратимой фармакологически индуцируемой гипотермии и гипометаболии для сохранения и экономии энергетических ресурсов организма в условиях отсутствия немедленной медицинской помощи.
Основой средства является фармацевтическая композиция, состоящая из восьми препаратов, которая содержит адреноблокатор, симпатолитик, антагонист H1 гистаминовых рецепторов, ингибитор If-каналов синусного узла, серотонинергическое средство, нейролептическое средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидное средство, препарат, содержащий ионы магния.
Известно, что адренолитическое средство пропранолол входит в группу адреноблокаторов, в состав которой также входят: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, карведилол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол, ацебуталол и др. В качестве антиангинального препарата, селективно ингибирующего If-каналы синусового узла, используют ивабрадин. Дифенгидрамин входит в группу седативных агентов, блокирующих гистаминовые Н1-рецепторы и холинорецепторы вегетативных нервных узлов. Пропицил используют как антитиреоидное средство, подавляющее систему интратиреоидной пероксидазы. Перициазин используют как препарат с выраженным противорвотным, антихолинергическим, гипотермным и седативным эффектом, умеренно выраженным адренолитическим и экстрапирамидным действием. Основным фармакологическим свойством резерпина является его симпатолитическое действие, обусловленное эффектом истощения катехоламиновых депо с последующим их разрушением за счет инактивирующего действия моноаминоксидазы (МАО). Сульфат магния в составе композиции применяют как неспецифический ингибитор NMDA-рецепторов для предотвращения эксайтотоксичности, спровоцированной гиперактивацией данных рецепторов при переохлаждении. При этом основа фармацевтической композиции, входящей в состав средства, содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
бета-блокатор пропранолол
0,78-1,18 мас. %
симпатолитик резерпин
0,015-0,024 мас. %
антиангинальный препарат ивабрадин
0,078-0,12 мас. %
антигистаминовый препарат дифенгидрамин
0,098-0,18 мас. %
серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид
0,25-0,35 мас. %
нейролептический препарат с гипотермным
действием перициазин
0,025-0,035 мас. %
антитиреоидное средство пропицил
0,07-0,12 мас. %
сульфат магния
0,07-0,16 мас. %
фармацевтически приемлемый растворитель 98,00-98,61 мас. %
Данный вариант композиции включает, но не ограничивают объема изобретения.
Составы вариантов средств, на основе фармакологической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество препаратов дополнительно содержат жировые эмульсии, входящие в группу состоящую из липофундина, смофлипида, интерлипида. В других вариантах состава средств жировые эмульсии перед их использованием насыщают инертным газом входящим в группу состоящую из ксенона, гелия, гексафлюорида.
Используют растворы эмульсий в концентрации от 10% до 20%. Соотношение объемов раствора лекарственной композиции и объема раствора носителя составляет от 1:2 до 1:3. Концентрация инертного газа ксенона в растворе жировой эмульсии составляет от 2 до 2,5 мл. ксенона в 1 мл 20% жировой эмульсии. В качестве фармацевтических приемлемых добавок используют растворители компонентов композиции. В их состав могут входить физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы.
Дозы препаратов, входящих в средство, не выходят за пределы терапевтических диапазонов (Машковский М. Д., 1985, т. 1). Композицию целесообразно вводить млекопитающему непосредственно при возникновении необходимости в экономии энергетических ресурсов организма. В предлагаемом средстве вместо действующих и перечисленных препаратов могут быть использованы его аналоги как по фармакологической группе, так и по оказываемому эффекту.
Средство проверено в экспериментах на 30 белых клинически здоровых крысах линии Wistar массой 200-250 граммов, распределенных на 5 групп по 6 животных в каждой. Приведенные ниже примеры включают, но не ограничивают варианты использования аналогов действующих веществ, входящих в состав средства.
Примеры.
Проверка действия средств по созданию обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии
Пример 1. Применение средства, в состав которого входит композиция и липофундин, для введения млекопитающих в состояние гипотермии.
В эксперименте использовали крыс линии Wistar, массой 200-250 г, крысы нативные, содержание в стандартных условиях вивария. В течении 0,5 ч регистрировались контрольные физиологические показатели температуры ректально, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и сатурации крови индивидуально у каждого животного с помощью прибора MouseOxPlus. Показатели метаболизма по потреблению кислорода регистрировались с помощью прибора ММС-100. Крысам делали однократную внутрибрюшинную инъекцию смеси, содержащей варианты средств, включающих фармкомпозицию из восьми препаратов в комбинации с носителем на основе жировой эмульсии, а также фармкомпозиции в комбинации с жировыми эмульсиями, насыщенными инертным газом.
В средство входит фармкомпозиция, содержащая смесь из восьми препаратов при соотношении компонентов: Пропранолол - 0,983 мас. %, Ивабрадин - 0,098 мас. %, Дифенгидрамин - 0,118 мас. %, Резерпин - 0,0197 мас. %, серотонина гидрохлорид - 0,295 мас. %, Перициазин - 0,029 мас. %, Пропицил - 0,098 мас. %, магния сульфат - 0,098 мас. %. Подготавливают 20% раствор липофундина. В качестве фармацевтических приемлемых добавок используют физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы. Для формирования гипотермии и гипометаболии проводят внутрибрюшинное однократное введение 4 мл средства, в котором 1,0 мл раствора композиции и 3,0 мл жировой эмульсии липофундина.
На фиг. 1 приведены результаты проверки результатов фармакологического средства. На фиг. 1Б приведена диаграмма изменения ЧСС после введения лекарственных веществ. Сразу после введения наблюдается быстрое снижение ЧСС приблизительно в 3-4 раза (с 400-450 до 130-150 ударов/мин) после чего величина ЧСС поддерживается на постоянном уровне около 150 ударов/мин в течение всего времени регистрации: около 7-ми часов. На фиг. 1А приведена диаграмма изменения температуры ядра тела после введения лекарственных веществ. Плавное снижение температуры происходит на фоне значительно сниженной ЧСС сразу после введения в течение 3 ч. После снижения примерно на 9°С температура медленно растет до 33°С к концу времени регистрации По стандартному потреблению кислорода в первый час наблюдается падение уровня метаболизма на 45%, с тенденцией к восстановлению через 3 часа (фиг. 1Г). Измерения по потреблению кислорода проводились независимо от представленных выше данных по ЧСС и температуре. На фиг. 1В приведены данные по сатурации крови после введения лекарственных веществ, из чего следует, что смесь не ухудшает этот показатель. Представлены средние даные по экспериментам на ≥5 животных, а также стандартная ошибка среднего.
Пример 2 Применение средства в состав которого входит композиция и носитель липофундин, насыщенный инертным газом для введения млекопитающих в состояние гипотермии.
Подготавливают раствор фармкомпозиции и смешивают его с 20% раствором жировой эмульсии липофундина по аналогии с примером 1. Проводят насыщение средства инертным газом, в качестве которого выбирают ксенон. Насыщение проводят при давлении 4 атм. Для формирования гипотермии проводят внутрибрюшинное однократное введение 4 мл средства, насыщенного ксеноном, в котором содержится 1,0 мл раствора композиции и 3,0 мл эмульсии липофундина.
На фиг. 2 приведены результаты проверки средства, дополнительно содержащего эмульсию липофундина насыщенного ксеноном, для формирования обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии. Из рисунка видно, что добавление ксенона приводит как к более плавной динамике снижения температуры, так и ее восстановлению (фиг. 2А), при этом тенденция к восстановлению метаболизма наблюдается на 1 час позже, чем в композиции не содержащей ксенон.
Пример 3. Применение средства, в состав которого входит композиция и носитель смофлипид насыщенный инертным газом, для введения млекопитающих в состояние гипотермии.
Подготавливают раствор фармкомпозиции и смешивают его с 20% жировой эмульсией смофлипид по аналоги с примером 2. Проводят насыщение средства инертным газом, в качестве которого выбирают ксенон. Насыщение проводят при давлении 4 атм. Для формирования гипотермии проводят внутрибрюшинное однократное введение 4 мл средства, насыщенного ксеноном, в котором содержится 1,0 мл раствора композиции и 3,0 мл эмульсии смофлипида.
На фиг. 3 приведены результаты проверки средства, дополнительно содержащего эмульсию смофлипида насыщенного ксеноном, для формирования обратимой фармакологически индуцируемой гипотермии. Из рисунка видно, что динамика падения температуры абсолютно иная, нежели в композициях с липофундином (фиг. 3А).
Данные варианты включают, но не ограничивают объема изобретения.
Промышленная воспроизводимость
Изобретение позволяет создавать многочасовое (до суток) состояние оцепенения у животных за счет перевода его на энергосберегающий режим с первичным снижением ЧСС и последующим за ним снижением температуры ядра тела при общем снижении уровня потребления кислорода. Данное средство характеризуется тем, что обратимо выводит организм на стационарный уровень минимального поддержания температуры и ЧСС. При этом температура окружающей среды, при которой средство остается эффективным от 0°С до 26°С. Общим для изобретения является использование эндогенных ресурсов организма при переводе его в режим экономии ресурсов жизнеобеспечения, позволяет сохранить жизнеобеспечение организма в критических, угрожающих жизни, состояниях. Выбор разных эмульсий позволит управлять динамикой и глубиной изменения температуры.
Применение средства в качестве препарата для инициации и обратимого введения гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих позволяет продлить стабильное жизнеобеспечение организма до момента оказания соответствующей состоянию медицинской помощи или при проведении сложных хирургических операций.
Источники информации
1. DOBAK J.D. Medical procedure. Патент США № US 7951183 (2011-05-31).
2. Voorhees М.Е. et al. Shivering suppression during cooling to lower body temperature, заявка на патент США № US 20040087606 (2004-06-05).
3. DAE M.W. Method of controlling body temperature while reducing shivering. Патент США № US 7008444 (2006-03-07).
4. FRANKS N.P. Use of xenon with hypothermia for treating neonatal asphyxia. Патент США № US 7390508 (2008-06-24).
5. Kumar, Matthew M.; et al. Inducing hypothermia and rewarming using a helium-oxygen mixture Патент США № US 6983749 (2006-01-10).
6. KATZ L. M. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE INDUCTION OF HYPOTHERMIA. Патент США № US 8969297 (2015-03-03).