Возможные меры по снижению рисков развития антибиотикоассоциированных диарей у детей

Возможные меры по снижению рисков развития антибиотикоассоциированных диарей у детей

М.Л.Бабаян

ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е.Вельтищева» ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 125412, Россия, Москва, ул. Талдомская, д. 2

В настоящее время известно, что ключевую роль в поддержании здоровья человека играет кишечная микрофлора. При некоторых заболеваниях уже выявлены характерные нарушения состава микробиома, которые, в свою очередь, могут способствовать обострению и ухудшению течения основного заболевания. Сегодня достаточно актуальной проблемой являются антибиотикоассоциированные диареи (ААД) у детей. Нередко развитие ААД связано с расстройством функционирования микрофлоры кишечника. Развитие ААД в более поздние сроки, по-видимому, обусловлено колонизацией кишечника условно-патогенными штаммами бактерий. Для предотвращения развития дисбиотических изменений при антибактериальной терапии необходимо наряду с антибиотиками назначать пробиотики. Штамм Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) - один из наиболее изученных штаммов бифидобактерий. Результаты многочисленных исследований, доказавших клиническую эффективность и безопасность штамма Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12), послужили основанием широкого его использования во всем мире в качестве компонента продуктов питания, лекарственных препаратов и пищевых добавок.

ключевые слова: кишечная микрофлора, дисбиотические нарушения, антибиотики, антибиотикоассоциированная диарея, пробиотики, Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12), Линекс Форте, Линекс для детей капли.

Hmargarita.babayan@gmail.com

для цитирования: Бабаян М.Л. Возможные меры по снижению рисков развития антибиотикоассоциированных диарей у детей. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 1: 58-62.

Possible measures to reduce the risk of developing antibiotic-associated diarrhea in children

M.L.Babaian*

N.I.Pirogov Pediatrics Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125412, Russian Federation, Moscow, ul. Taldomskaia, d. 2

At present, it is known that the intestinal microflora plays a key role in maintaining human health. In some diseases, characteristic violations of the microbiome have already been identified, which, in turn, can exacerbate and worsen the course of the underlying disease. Today, antibiotic-associated diarrhea (AAD) in children is quite an actual problem. Often, the development of AAD is associated with a breakdown in the functioning of the intestinal microflora. The development of AAD in later periods is apparently due to colonization of the intestine with opportunistic bacterial strains. To prevent the development of dysbiotic changes with antibacterial therapy, it is necessary to prescribe probiotics along with antibiotics. Bifidobacterium animalis subsp. Lactis (BB-12) is one of the most studied strains of bifidobacteria. The results of numerous studies that have proved the clinical efficacy and safety of the strain Bifidobacterium animalis subsp. Lactis (BB-12) served as the basis for its widespread use throughout the world as a component of food products or medicines and food additives. Key words: intestinal microflora, dysbiotic disorders, antibiotics, antibiotic-associated diarrhea, probiotics, Bifidobacterium animalis subsp. Lactis (BB-12), Linex Forte, Linex for children drops.

*margarita.babayan@gmail.com

For citation: Babaian M.L. Possible measures to reduce the risk of developing antibiotic-associated diarrhea in children. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 1: 58-62.

В настоящее время известно, что ключевую роль в поддержании здоровья человека играет кишечная микрофлора. Более того, кишечную микробиоту часто относят к скрытому метаболическому «органу» человека, который оказывает колоссальное влияние на физиологические процессы, метаболизм макроорганизма и иммунную систему. При этом изменение состава кишечной микробиоты может наблюдаться при различной патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - синдроме раздраженного кишечника, воспалительных заболевания кишечника (ВЗК) и др., а также при аллергических и иммунопатологических состояниях, приеме антибактериальных средств [1].

Развитие новых молекулярно-генетических технологий позволило идентифицировать многочисленные виды бактерий, не поддающиеся культивированию. Так, в 1999 г. был предложен метод секвенирова-ния (определение нуклеотидной последовательности) генов 16S рибосомальной РНК амплифициро-ванных бактерий, полученных из фекалий или био-птатов слизистой оболочки кишечника [2]. Этот ген есть в геноме всех бактерий, но отсутствует у эука-риот и вирусов и содержит видоспецифические участки, которые и используют для видовой идентификации бактерий.

Известно, что в кишечнике человека содержится более 1 тыс. разных видов бактерий, при этом общая чис-

ленность клеток интестинальной микрофлоры составляет в среднем 1013-1015 КОЕ/г, что в 10 раз превышает количество собственных клеток организма [3].

На основании многолетних исследований, проведенных в этой области, микрофлору кишечника принято подразделять на несколько групп:

• облигатная флора, в которую входят микроорганизмы, постоянно населяющие кишечник;

• факультативная (условно-патогенная) флора, к которой относятся бактерии, живущие в организме человека, не вызывая заболевания при нормальном состоянии иммунной системы;

• транзиторная флора, представители которой не приспособлены жить в организме человека, и их выделение носит случайный характер;

• патогенная флора - возбудители инфекционных заболеваний, которые в норме не присутствуют в организме человека.

В 2008 г. был запущен глобальный проект «Микробиом человека» (Human Microbiome Project), ставивший своей целью расшифровку генома бактерий, населяющих организм человека. Термин «микробиом» был впервые внедрен в 2001 г. для обозначения коллективных геномов микробиоты. Расшифровкой генома бактерий, населяющих ЖКТ, занимается Европейский консорциум «Meta-HIT». Уже расшифровано около 3 млн генов, что примерно в 150 раз больше набора генов человека. Результаты проекта позволят производить дальнейшие иссле-

ЛИ0ФИЛИЗИР0ВАННЫЕ БАКТЕРИИ В СОСТАВЕ ЛИНЕКС ФОРТЕ ИМЕЮТ «ПАСПОРТ»

ПАСПОРТ БАКТЕРИИ'

Bifidobacterium

Класс

animate

ПАСПОР

ТвАКТ£р>

Вид

ВВ-12

Wi/s

щ

Нэп

Равлеи

Штамм

ЛЙНЕКС5

С 1-го дня приема антибиотика снижают риск развития диареи или сокращают ее длительность в 2 раза1

j

SANDOZ

14 капсул

SANDOZ DMsion"8

* Бактерии определены по классу, виду и имеют альфанумерологическое название.

1. Chatterjee S, at ai, Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-E rium BB-12 Jor prevention of antibiotic-associated diarrhoea. JAPI 2013(61): 708-712.

1 and Bifidobacte-

Division

ЗАО «Сандоз», 125315, Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3, тел.: +7 (495) 660 7509; www.sandoz.ru RU1703607980

ТОРГОВОЕ НАИМЕНОВАНИЕ: Линекс Форте. 1 капсула содержит 2 х 10е живых лиофипизиропанных молочнокислых бактерий Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12). ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: лечение и профилактика дисбактериозов; облегчение загшров у взрослых и дегей старше 12 лег; дополнение к нандаршой эрадикационной терапии Helicobacter pylori у взрослых и дегей старше 12 лет. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ЛОЗЫ: во время или после еды, запивая небольшим количеством жидкости. Лечение и профилактика дисбактериоза: взрослые и подростки старше 12 лет - по 1 капсуле 1-3 раза в день (в зависимости от тяжести симптомов}; дети от 2 до 12 лет - по 1 капсупе 1-2 раза в день (в зависимости от тяжести симптомов); новорожденные и дети до 2 лет - по 1 капсуле 1 раз в день. Прием препарата Линекс Форте у детей в возрасте до 1 года не рекомендуется. Дпя данной возрастной группы рекомендуется выбирать более удобные для приема формы выпуска. Длительность лечения зависит от причины развития дисбактериоза и индивидуальных особенностей организма. Дополнение к стандартной эрадиационной терапии Helicobacter pylori и для облегчения запоров: взрослые и подростки старше 12 лет- по 1 капсуле 3 раза в день. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: гиперчувстэитегьность к компонентам препарата; наследственная непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы, изомальтазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ: возможно возникновение реакций гиперчувствительности. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: не следует запивать горячими напитками и принимать одновременно с алкоголем. Применение при беременности и в период лактации возможно только после консультации с врачом. Диарею у детей младше 6 лет необходимо лечить под наблюдением врача. Per. номер: ЛП-001920

ПЕРЕД НАЗНАЧ О 3 НА КОМ

ЕНИЕМ ПРЕПАI ЬТЕСЬ С V

АТА, ПОЖАЛУЙСТА

нет

D

Материал предназначен для медицинских (фармацевтических) работников.

УКЦИ

РЕКЛАМА

дования взаимосвязей этих генов, состояния здоровья человека, развития заболеваний и его фенотипа [4].

В 2011 г. из огромного количества бактерий, колонизирующих ЖКТ было выделено 3 доминирующих рода микроорганизмов: Bacteroides, Ruminococcus, Prevotella. Таким образом, в настоящее время все человечество может быть разделено на 3 энтеротипа, основываясь на кишечную микрофлору. К первому энтеротипу относятся люди с доминированием Bacteroides, второй энтеротип - с доминированием Ruminococcus, третий - Prevotella. Каждый энтеротип имеет не только свойственный ему род бактерий, но и отличается соотношением отдельных представителей данного вида микроорганизмов [5, 6].

У взрослого человека состав кишечной микрофлоры уникален, что позволяет рассматривать ее как своеобразные отпечатки пальцев. При этом микрофлора здорового человека идеально адаптирована к потребностям организма, и поэтому ее состав достаточно стабилен и устойчив на протяжении всей жизни. Эта стабильность, вероятнее всего, обусловлена развитием иммунологической толерантности к контаминирую-щим кишечник микроорганизмам на самых ранних этапах жизни человека [7].

Надо отметить, что, несмотря на стабильность кишечной микрофлоры, в ней могут происходить некоторые изменения. Состояние, при котором в кишечнике доминирует количество потенциально вредных бактерий, называется дисбиозом [8]. При многих заболеваниях микрофлора кишечника становится менее разнообразной. Кроме того, некоторые заболевания сопровождаются определенными изменениями микрофлоры, которые могут быть характерным признаком данного заболевания и способствовать обострению и ухудшению течения заболевания.

Так, при целиакии наблюдается специфическая модель кишечной микрофлоры с обилием Firmicutes (род Ruminococcus) [9]. Характерная микробная картина выявляется также при ВЗК. A.Schwiertz и соавт. показали, что количество Firmicutes phylum, особенно вида Faecalibacterium prausnitzii, снижено в кишечнике пациентов с ВЗК по сравнению с контролем. В другом исследовании было показано, что использование антибиотиков у детей относительно увеличивает риск развития ВЗК. Эта связь показана больше в отношении болезни Крона, особенно если антибиотики применялись в раннем детстве. У взрослых пациентов с ВЗК было выявлено снижение Bifidobacteria и повышение Streptococci при болезни Крона и Lactobacilli при язвенном колите [10-12]. Выявлена отрицательная корреляция между выраженностью симптомов синдрома раздраженного кишечника и такими бактериями, как Faecalibacterium и Eu-bacterium rectal. Положительная связь была выявлена между симптомами и количеством Gammaproteobac-teria [13, 14]. У детей с атопией снижено количество бифидо- и лактобактерий и Bacteroides, повышено количество бактерий Clostridium difficile по сравнению со здоровыми детьми [15-17].

Достаточно частой причиной развития дисбиоза кишечника как у взрослых, так и у детей является антибактериальная терапия.

В настоящее время в лечении многих заболеваний у детей (не всегда обоснованно) применяются антибиотики. В связи с этим достаточно актуальной проблемой являются антибиотикоассоциированные диареи (ААД). Согласно общепринятому определению, ААД - это как минимум 3 и более эпизода неоформленного стула, развившихся на фоне применения антибактериальных препаратов вплоть до 4-8 нед после их отмены, если не выявлена другая причина диареи [18].

По данным разных авторов, частота развития ААД составляет 5-30% у взрослых [19, 20] и 8-26% у детей [21, 22].

Факторами риска развития ААД у детей являются использование антибиотиков более 3 дней, возраст ребенка младше 6-7 лет, наличие более одного сопут-

ствующего заболевания, иммунодефицитное состояние [23, 24].

Чаще ААД возникает при использовании цефалоспо-ринов (9-43%), амоксициллин/клавуланата (23-71%), других пенициллинов широкого спектра действия (11%), эритромицина (16%), других макролидов (8%), клиндамицина (20-30%). При этом способ введения антибактериальных средств особой роли не играет. Так, при пероральном приеме антибиотиков, помимо влияния на кишечную микрофлору, происходит местное воздействие непосредственно на слизистую оболочку тонкой кишки. При парентеральном введении они воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки.

Причины, способствующие развитию диареи на фоне приема антибиотиков, можно представить в виде трех групп:

• аллергические, токсические, и фармакологические

побочные эффекты собственно антибиотиков;

• нарушение метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике;

• избыточный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микробиоты.

Таким образом, ААД у детей могут быть неинфекционного и инфекционного характера. Среди неинфекционных диарей, вызванных антибиотиками, можно отметить гиперкинетическую (моторную) диарею. Так, 14-членные макролиды, раздражая мотили-новые рецепторы кишечника, способствуют усилению перистальтики и учащению стула. Стимулируют моторику тонкой кишки также клавулановая кислота и ее метаболиты. Такие антибиотики, как неомицин и тетрациклин оказывают прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника [25].

Нередко развитие ААД связано с расстройством функционирования микрофлоры кишечника. В результате снижения в нем количества анаэробов на фоне антибактериальной терапии нарушается метаболическая функция кишечной микрофлоры. Например, нарушается переваривание и всасывание углеводов, что способствует развитию осмотической диареи. Другим важным последствием нарушения состава кишечной микрофлоры является изменение энтерогепати-ческой циркуляции желчных кислот. В норме первичные (конъюгированные) желчные кислоты поступают в просвет тонкой кишки, где подвергаются деконъюга-ции под действием микрофлоры. В результате измененной микрофлоры кишечника образуется повышенное количество деконъюгированных желчных кислот, которые поступают в просвет толстой кишки и стимулируют секрецию хлоридов и воды (развивается секреторная диарея).

Считается, что ААД, развившаяся в первые трое суток от начала лечения антибиотиками, имеет в своей основе метаболические расстройства (неинфекционная диарея). Развитие ААД в более поздние сроки, по-видимому, обусловлено колонизацией кишечника условно-патогенными штаммами бактерий. При этом ААД может наблюдаться не только во время приема антибактериальных препаратов, но и через некоторое время после прекращения антибиотикотерапии. Поэтому для предотвращения развития дисбиотических изменений микрофлоры кишечника и ААД при антибактериальной терапии необходимо наряду с антибиотиками назначать пробиотики. Однако не все пробио-тики одинаково эффективны. В соответствии с рекомендациями Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO), Организации по продуктам питания и сельскому хозяйству ООН (FAO) и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), эффекты про-биотиков штамм-специфичны, т.е. конкретный эффект может быть приписан только исследуемому штамму (штаммам), но не видам и не целой группе бактерий [26, 27]. ВОЗ рекомендует проводить идентификацию штамма, проводя генетическое и фенотипическое типирование [28, 29]. Иными словами, каждый штамм должен иметь свой «паспорт», который позволит отли-

Gastroenterology

чать данный штамм от другого штамма и заявлять об его эффективности, безопасности. Производителям продуктов рекомендуется указывать класс, вид и направленность штамма каждого пробиотика [28, 29].

Так, штамм Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) - один из наиболее изученных штаммов бифи-добактерий. Результаты многочисленных исследований, доказавших клиническую эффективность и безопасность штамма BB-12, послужили основанием широкого его использования во всем мире в качестве компонента продуктов питания или лекарственных препаратов и пищевых добавок. В 2008 г. штаммам Bifi-dobacterium animalis был присвоен статус QPS (Qualified Presumption of Safety - статус квалифицированной презумпции безопасности) в Европе (Европейское управление безопасности пищевых продуктов, 2008). Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration - FDA) штамм получил статус GRAS (Generally Regarded As Safe - общепризнан как безопасный). Геном BB-12 был полностью секвенирован в 2010 г. [30, 31].

В ходе многочисленных исследований было показано, что штамм BB-12 обладает хорошей способностью к адгезии к слизистой оболочке кишечника, что определяет высокий колонизационный потенциал данного штамма. Этот штамм устойчив к действию агрессивных сред организма человека - соляной кислоты и желчи. Это объясняется, во-первых, способностью синтезировать рН-зависимую аденозинтри-фосфорную кислоту, регулирующую кислотно-основной баланс внутри бактерии [32]; во-вторых - наличием гидролазы солей желчных кислот, позволяющей бактерии сохранять активность в присутствии желчи [33]. Известно, что на фоне применения BB-12 в кишечнике младенцев увеличивается количество би-фидобактерий. BB-12 не только сохраняет свою жизнеспособность при прохождении верхних отделов ЖКТ, но и принимает активное участие в процессах метаболизма [34]. Так, показано, что штамм способствует повышению содержания короткоцепочечных жирных кислот и снижению рН кала.

Более того, BB-12 продуцирует бактериоциноподоб-ную субстанцию (bacteriocin-like inhibitory substance -BLIS), которая способна ингибировать рост тестируемых штаммов, в частности Listeria monocytogenes, который отобран в качестве эталона для изучения бакте-риоцинов. Кроме того, BB-12 производит бифицин С6165, который ингибирует рост Enterococcus, Staphylococcus иAlicyclobacillus acidoterrestris [35, 36].

Известно, что BB-12 способствует укреплению иммунной системы. Так, было показано, что у детей, получающих данный штамм, достоверно реже развивались респираторные инфекции.

При использовании BB-12 у младенцев и детей раннего возраста были отмечены благоприятные клинические эффекты, связанные с активацией местного иммунитета ЖКТ [37]. Выраженный положительный эффект BB-12 был подтвержден в отношении снижения частоты возникновения и продолжительности инфекционной диареи, в том числе ротавирусной, и ААД у младенцев и детей раннего возраста [38].

Одним из современных пробиотических препаратов, каждая капсула которого содержит комбинацию лиофилизированных бактерий Lactobacillus acidophilus (LA-5) и BB-12, является Линекс Форте. Данные бактерии определены по гено- и фенотипу - имеют «паспорт» штамма. Применение высокотехнологичного процесса лиофилизации гарантирует сохранность заявленного количества жизнеспособных бактерий на конец срока годности.

Бактерии, входящие в состав препарата, потенцируют действие друг друга. Так, показано, что адгезия BB-12 к слизистой оболочке кишечника возрастает более чем в 2 раза в присутствии лактобактерий [39]. В свою очередь хорошая способность к адгезии к слизистой оболочке кишечника определяет высокий колонизационный потенциал штамма.

Линекс Форте может быть назначен как с целью защиты микрофлоры кишечника от негативного влияния антибиотиков и профилактики ААД, так и для коррекции микробиоценоза и лечения ААД. Для профилактики ААД прием препарата нужно начинать с 1-го дня приема антибиотиков по 1 капсуле 1 раз в день независимо от возраста пациента. Для лечения ААД препарат назначают в следующих дозах: детям с рождения до 2 лет - по 1 капсуле 1 раз в день, детям от 2 до 12 лет - по 1 капсуле 1-2 раза в день, детям старше 12 лет и взрослым - по 1 капсуле 2-3 раза в день в зависимости от выраженности симптомов.

Эффективность комплекса пробиотиков LA-5 и BB-12 в профилактике ААД показана во многих исследованиях. Так, в одном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 343 пациента получали в течение 7 дней антибактериальную терапию. При этом частота ААД в основной группе (пациенты, получавшие комплекс пробиотических штаммов) была достоверно ниже (по сравнению с группой плацебо). В случае развития ААД у пациентов, в терапии которых использовались пробиотики, длительность диареи была достоверно меньше по сравнению с группой плацебо. В другом многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов, получавших 7-дневный курс пероральной антибактериальной терапии (цефадроксил, амоксициллин), после окончания приема антибиотиков, применение пробиотических штаммов сопровождалось снижением относительного риска ААД, продолжительности и выраженности диареи [40, 41].

Таким образом, препарат Линекс Форте может применяться как для профилактики, так и для лечения ААД. У детей с рождения с этой же целью может быть использована более удобная форма - биологически активная добавка к пище - Линекс для детей капли. Данная форма также содержит высокую концентрацию BB-12 (в суточной дозе содержится 1х109 КОЕ). Линекс для детей капли назначают по 6 капель в сутки во время еды. Капли можно добавлять в молоко, молочные или другие негорячие напитки. При одновременном назначении с антибиотиками принимать не ранее, чем через 3 ч после антибиотиков. При этом с целью профилактики ААД Линекс для детей в форме капель и Линекс Форте могут назначаться с первого дня проведения антибактериальной терапии. Для коррекции уже развившейся ААД эти препараты могут использоваться в составе комплексной терапии.

Литература/References

1. Huycke MM, Gaskins HR. Commensal bacteria, redox stress, and colorectal cancer: mechanisms and models. Exp Biol Med (Maywood) 2004; 229: 586-97.

2. Suau A, Bonnet R, Sutren M et al. Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut. Appl Environ Microbiol 1999; 65 (11): 4799-807.

3. Egert M, de Graaf AA, Smidt H et al. Beyond diversity: functional microbiomics of the human colon. Trends Microbiol 2006; 14: 86-91.

4. Qin J, Li R, Raes J et al. A human gut microbial gene catalogue established by meta-genomic sequencing. MetaHIT Consortium. Nature 2010; 464 (7285): 59-65.

5. Huse SM, Ye Y, Zhou Y, Fodor A. A core human microbiome as viewed through 16s rRNA sequence clusters. PLoS One 2012; 7: e34242.

6. Arumugam M, Raes J, Pelletier E et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011; 473 (7346): 174-80.

7. Булатова Е.М., Богданова Н.М. Кишечная микрофлора - один из факторов формирования здоровья человека. Медицинский совет. 2013; 1: 30-3. / Bula-tova E.M., Bogdanova N.M. Kishechnaia mikroflora - odin iz faktorov formirova-niia zdoroVia cheloveka. Meditsinskii sovet. 2013; 1: 30-3. [in Russian]

8. Roberfroid M, Gibson GR, Hoyles L et al. Prebiotic effects: metabolic and health benefits. Br J Nutr 2010; 104: S1-S63.

9. Sellitto M, Bai G, Serena G et al. Proof of concept of microbiome-metabolome analysis and delayed gluten exposure on celiac disease autoimmunity in genetically at-risk infants. PloS One 2012; 7: e33387.

10. Schwiertz A, Jacobi M, Frick J-S et al. Microbiota in pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr 2010; 157: 240-4.e1.

CONSILIUM MEDICUM. Pediatrics 2017 | NO. 1 61

11. Swidsinski A, Dorffel Y, Loening-Baucke V et al. Acute appendicitis is characterized by local invasion with Fusobacterium nucleatum/necrophorum. Gut 2011; 60: 34-40.

12. Hviid A, Svanstrom H, Frisch M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut 2011; 60: 49-54.

13. Saulnier DM, Riehle K, Mistretta T-A et al. Gastrointestinal microbiome signatures of pediatric patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2011; 141: 1782-91.

14. Jeffery IB, O'Toole PW, Ohman L et al. An irritable bowel syndrome subtype defined by species-specific alterations in faecal microbiota. Gut 2012; 61: 997-1006.

15. Ly NP, Litonjua A, Gold DR, Celedon JC. Gut microbiota, probiotics, and vitamin D: interrelated exposures influencing allergy, asthma, and obesity? J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 1087-94.

16. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF et al. Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 434-40.

17. Bisgaard H, Li N, Bonnelykke K et al. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 646-52.

18. Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. Смекта в лечении заболеваний кишечника. РМЖ. 2005; 13 (7): 464-6. / Grigor'eva G.A., Meshalkina N.Iu. Smekta v lechenii za-bolevanii kishechnika. RMZh. 2005; 13 (7): 464-6. [in Russian]

19. Заплатников А.Л., Захарова И.Н., Коровина НА. Clostridium difficile-инфекция у детей. РМЖ. 2004; 12 (5): 373-7. / Zaplatnikov A.L., Zakharova I.N., Korovina N.A. Clostridium difficile-infektsiia u detei. RMZh. 2004; 12 (5): 373-7. [in Russian]

20. Нижевич А.А., Хасанов Р.Ш., Нуртдинова Р.А. и др. Антибиотик-ассоцииро-ванный дисбактериоз кишечника у детей. Дет. гастроэнтерология. 2005; 2: 3-6. / Nizhevich A.A., Khasanov R.Sh., Nurtdinova R.A. i dr. Antibiotik-assotsiiro-vannyi disbakterioz kishechnika u detei. Det. gastroenterologiia. 2005; 2: 3-6. [in Russian]

21. Шендеров БА. Медицинская микробная этиология и функциональное питание. М.: Грант, 1998. Т. 1; с. 286. Т. 2; с. 412. / Shenderov BA Meditsinskaia mikrobnaia etiologiia i funktsional'noe pitanie. M.: Grant, 1998. T. 1; s. 286. T. 2; s. 412. [in Russian]

22. Щербаков ПЛ., Цветков П.М., Нечаева Л.В. Профилактика диареи связанной с приемом антибиотиков у детей. Вопр. соврем. педиатрии. 2004; 3 (2). / Shcherbakov P.L., Tsvetkov P.M., Nechaeva L.V. Profilaktika diarei sviazannoi s prie-mom antibiotikov u detei. Vopr. sovrem. pediatrii. 2004; 3 (2). [in Russian]

23. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. М.: Гэо-тар-Медиа, 1998; с. 492-4. / Uchaikin V.F. Rukovodstvo po infektsionnym zabole-vaniiam u detei. M.: Geotar-Media, 1998; s. 492-4. [in Russian]

24. Hogenauer C, Hammer HF, Krejs GJ, Reisinger EC. Mechanisms and managment of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 27: 702-10.

25. Torres JF, Cedillo R, Sanchez J et al. Prevalence of Clostridium difficile and its cyto-toxin in infants in Mexico. J Clin Microbiol 1984; 20 (2): 274-5.

26. Probiotics and prebiotics. Practice Guideline World Gastroenterology Organization, 2011. http://www.worldgastroenterology.org

27. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Joint FAO/WHO (Food and Agriculture Organization/World Health Organisation) Working Group. London, Ontario, Canada, 2002.

28. Probiotics and prebiotics. Practice Guideline World Gastroenterology Organization, 2011. http://www.worldgastroenterology.org.

29. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Joint FAO/WHO (Food and Agriculture Organization/World Health Organisation) Working Group. London, Ontario, Canada, 2002.

30. Garrigues C, Johansen E, Pedersen MB. Complete genome sequence of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12, a widely consumed probiotic strain. J Bacteriol 2010; 192 (9): 2467-8.

31. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Штамм-специфические свойства Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12. Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2013; 2. / Zakharova I.N., Dmitrieva Iu.A Shtamm-spetsificheskie svoistva Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12. Effektivnaia farmakoterapiia. Pediatriia. 2013; 2. [in Russian]

32. Matsumoto M, Ohishi H, Benno Y. H+-ATPase activity in Bifidobacterium with special reference to acid tolerance. Int J Food Microbiol 2004; 93(1): 109-13.

33. Garrigues C, Stuer-Lauridsen B, Johansen E. Characterisation of Bifidobacterium animalissubsp. lactis BB-12 and other probiotic bacteria using genomics, transcrip-tomics and proteomics. Aust J Dairy Technol 2005; 60: 84-92.

34. Langhendries JP, Detry J, Van Hees J et al. Effect of a fermented infant formula containing viable bifidobacteria on the fecal flora composition and pH of healthy full-term infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 21 (2): 177-81.

35. Kailasapathy K, Chin J. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. Immunol Cell Biol 2000; 78 (1): 80-8.

36. Martinez FA, Dominguez JM, Converti A, Oliveira RP. Production of bacteriocin-like inhibitory substance by Bifidobacterium lactis in skim milk supplemented with additives. J Dairy Res 2015; 82 (3): 350-5.

37. Holscher HD, Czerkies LA, Cekola P et al. Bifidobacterium lactis Bb12 enhances intestinal antibody response in formula-fed infants: a randomized, double-blind, controlled trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2012; 36 (Suppl. 1): 106S-117S.

38. Chouraqui JP, Van Egroo LD, Fichot MC. Acidified milk formula supplemented with bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residential care settings. J Pedi-atr Gastroenterol Nutr 2004; 38 (3): 288-92.

39. Андреева И.В., Стецюк О.У. Эффективность и безопасность комбинации Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium lactis BB-12 в гастроэнтерологии, педиатрии и аллергологии. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006; 2: 116-24.

40. Bhalla A. Randomized placebo-controlled, double blind, multicentric trial on efficacy and safety of providac techsules (Lactobacillus Acidophilus LA-5 and Bifido-bacterium BB-12) for prevention of antibiotic-associated diarrhea in Indian patients [in: Abstracts: 40th Annual Meeting of the American college of clinical pharmacology; September 11-13, 2011; Chicago, IL]. J Clin Pharmacol 2011; 51 (9): 1327.

41. Chatterjee S, Kar P, Das T et al. Randomised placebo-controlled double blind multi-centric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5 and Bifidobac-terium BB-12 for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. J Assoc Physicians India 2013; 61 (10): 708-12.

Сведения об авторе

Бабаян Маргарита Левоновна - канд. мед. наук, врач-педиатр, гастроэнтеролог ОСП «НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е.Вельтищева» ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: margarita.babayan@gmail.com