ПИТАТЕЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ
NUTRIENT COMPOSITION

Настоящее изобретение относится к новой питательной композиции, более конкретно к питательной композиции, представляющей собой жидкую или полутвердую композицию, содержащую определенное количество белка, причем композиция имеет конкретную, основанную на объеме медиану размера частиц и содержит нерастворимые в воде частицы, содержащие в качестве своего основного компонента белок, растворимость которого снижена за счет двухвалентного катиона.
Настоящая заявка имеет приоритет заявки Японии 2005-248187, поданной 29 августа 2005 года, содержание которой включено сюда путем ссылки.
Шесть основных питательных элементов, необходимых для обеспечения здорового образа жизни, включают углеводы, белки, липиды, неорганические соли (минералы), витамины и пищевую клетчатку. Данные питательные вещества в основном поглощаются путем регулярной диеты. Однако питательная композиция, содержащая все данные питательные элементы, требуется для престарелых людей, которым тяжело жевать и глотать вследствие нарушения церебрального кровообращения, нейромышечного нарушения или подобных состояний, для пациентов, у которых имеются трудности с приемом пищи через рот из-за бессознательных состояний, для пациентов после операций, и т.п. субъектов. Хотя примером такой питательной композиции является концентрированная жидкая пища, прием такой жидкой пищи может, в частности, вызвать аспирационную пневмонию у престарелых людей со сниженной способностью к жеванию и глотанию. Более того, в случае престарелых людей со сниженным объемом желудка количество пищи, которое они могут принять, является очень малым. В соответствии с этим в медицинской практике требуются высококалорийные питательной композиции, содержащие необходимые количества каждого питательного элемента, такого как белки, минералы, и т.п., и наиболее доступные питательной композиции получают таким образом, чтобы они имели калорийность 1 ккал/мл или более.
Многие обычные доступные жидкие диеты и пищевые добавки имеют калорийность 1-2 ккал/мл (определенные значения плотности от 1,07 до 1,14). Среди них имеются питательной композиции с калорийностью 1-1,5 ккал/мл, причем данные питательной композиции обеспечивают независимое обеспечение питательными веществами (прикованных к постели пожилых субъектов, в частности). Такие питательной композиции, как считается, являются предпочтительными препаратами для энтерального питания в отношении достижения поддержания питанием субъектов, которым они вводятся путем интубации или путем приема через рот.
Однако в обычной доступной высококалорийной питательной композиции с калорийностью свыше 1,5 ккал/мл количество в составе белков или минералов мало по сравнению с общей энергией питательной композиции, и поэтому прием исключительно ее не может поддерживать предпочтительные условия питания. В частности, по оценкам, среднее количество белков, необходимое для субъектов в возрасте свыше 70 лет, составляет от 40 до 50 г/сутки (Стандарты потребления пищи в Японии, 2005). Однако требуется, чтобы количество белков в препарате составляло предпочтительно 6% или больше, более предпочтительно, 7,5% или больше, так чтобы прикованные к постели пожилые люди потребляли оценочное среднее необходимое количество белков почти в 1000 ккал/сутки, что представляет собой практическое количество потребляемой энергии.
Хотя питательная композиция с большим содержанием белка известна (патентный документ 1), данная питательная композиция за счет большого содержания белка главным образом помогает поддерживать предпочтительный вкус, и считается, что количества в препарате других питательных веществ, в частности минералов, таких как натрий, калий, кальций, магний, и т.п., не полностью соответствуют указанным выше стандартам потребления пищи с точки зрения стабильности эмульсии.
Для получения питательных композиций, которые содержат жиры и масла и белки, и могут храниться длительное время, требуется проведение эмульгирования в гомогенизаторе высокого давления, высокоскоростном смесителе или подобном устройстве. Однако в случае производства жидкого препарата, содержащего большое количество таких питательных веществ и минералов, ее вязкость существенно возрастает, и за счет этого эффективность растворения и получения препарата из сырья снижается, а обработка путем эмульгирования и стерилизации затрудняется. Более того, если вязкость питательной композиции возрастает, их адгезивные свойства также повышаются, так что в результате этого питательная композиция имеет тенденцию прилипать и оставаться во рту или трубке во время ее потребления через рот или через трубку, и поэтому попадание в организм питательной композиции затрудняется.
В последние годы в аспекте потребления путем интубации распространился способ предоставления питания через трубку в фистулу желудка или искусственный задний проход. Способ введения питания через фистулу желудка или искусственный задний проход представляет собой способ, в котором подачу питания непрерывно или прерывисто осуществляют через трубку, помещенную во внешнюю фистулу (фистульное отверстие), оперативно или эндоскопически образованную в пищеводе, желудке или тощей кишке (большей частью в желудке), для прямой подачи питания в желудок или кишечник. В соответствии с этим такой способ обеспечивает поглощение пациентами жидкости и питания через алиментарный канал тем же путем, что и у здоровых людей, и за счет этого качество жизни (здесь и далее обозначенное как QOL) пациентов считается улучшенным. Даже в случае способа предоставления пищи через трубку посредством фистулы желудка или искусственного заднего прохода, если вязкость питательной композиции высока, и ее адгезивные свойства выражены во время введения питательной композиции в желудок или кишечник через трубку, питательная композиция не может вводиться без затруднений.
Таким образом, если питательную композицию вводят пациенту, в частности через трубку, предпочтительно, чтобы повышение вязкости питательной композиции было подавлено, и адгезивные свойства внутри трубки были снижены, с возможностью введения питательной композиции путем приложения минимального давления. Несмотря на то, что обычно для снижения вязкости питательной композиции предлагается способ, в котором получают гидролизат белка, например пептиды или аминокислоты, и в общем известно, что такой белковый материал с низкой молекулярной массой способствует деградации жиров путем эмульгирования, что приводит к снижению вязкости, возникают проблемы, например, дестабилизация эмульгирования или оксидирование, вызванное развитием аминокарбонильной реакции.
Таким образом, довольно сложно получить питательную композицию с высоким содержанием белка, которую легко вводить пациентам различными способами введения, путем однородного диспергирования питательной композиции в виде эмульсии в воде, в среде эмульгирования, без ухудшения ее вкуса и запаха.
Патентный документ 1: опубликованная заявка на выдачу патента Японии № 2004-97119.
Проблемы, которые решаются посредством изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в создании питательной композиции с высоким содержанием белка, содержащей в подходящих количествах необходимые питательные вещества, не являющиеся белками, причем ее можно легко вводить пациентам различными путями введения, она обладает отличной стабильностью к нагреванию для стерилизации, и стабильностью при хранении, она может быть масштабно воспроизведена по низкой стоимости без необходимости в каких-либо сложных устройствах и стадиях производства. В частности, задача настоящего изобретения состоит в создании питательной композиции с реологическими свойствами, благоприятными для приема через рот или для введения через трубку, даже если количество белков или минералов в препарате повышено. Более конкретно, целью настоящего изобретения является предоставление высококалорийной питательной композиции калорийностью более 1,5 ккал/мл, например содержащей достаточное количество белков и минералов, поскольку обычного количества белков и минералов в препарате недостаточно в случае потребления энергии 1000 ккал/сутки, причем питательная композиция не связана с какими-либо проблемами производства, продажи и применения композиции.
Средства решения проблемы
Настоящее изобретение относится к питательной композиции, содержащей, по меньшей мере, углеводы, липиды, белки и минералы, причем питательная композиция является жидкой или полутвердой, характеризуется тем, что основанный на объеме средний размер (d50) частиц в питательной композиции составляет от 5 до 100 мкм, и в питательной композиции содержатся нерастворимые в воде частицы, содержащие в качестве основного компонента белок, приведенный в нерастворимое состояние за счет двухвалентного катиона.
Предпочтительно, средний размер частиц в питательной композиции составляет 400 мкм или менее.
Предпочтительно, основанный на объеме средний размер (d50) нерастворимых в воде частиц питательной композиции составляет от 10 до 100 мкм.
Настоящее изобретение также относится к питательной композиции, содержащей по меньшей мере углевод, липид, белок и минерал, причем питательная композиция является жидкой или полутвердой, в питательной композиции содержатся нерастворимые в воде частицы, содержащие в качестве основного компонента белок, приведенный в нерастворимое состояние за счет двухвалентного катиона, а масса белка по отношению к общей молярной концентрации двухвалентных ионов, образующих нерастворимые в воде частицы, составляет от 1,5 до 3 г/ммоль.
Предпочтительно, вязкость питательной композиции при 25°C составляет от 400 до 7000 мПа·с. Более предпочтительно, вязкость чтобы вязкость питательной композиции при 25°C находится в интервале от 1000 до 7000 мПа·с.
Предпочтительно, вязкость питательной композиции, которую поддерживали при 37°C в течение 30 минут, после хранения при 25°C, составляет от 200 до 3000 мПа·с.
Предпочтительно, калорийность питательной композиции составляет от 1,5 до 2,2 ккал/г, содержание в ней белка составляет от 7 до 14 вес.%, содержание липидов составляет от 3 до 7 вес.%, содержание углеводов составляет от 20 до 35 вес.%.
Предпочтительно, композиция углеводов дополнительно содержит от 0,05 до 2,0 вес.% свободной глутаминовой кислоты.
Питательная композиция может быть композицией, стимулирующей опорожнение желудка.
Питательная композиция может быть композицией для энтерального приема (энтеральной композицией).
Питательная композиция может быть желудочно-кишечной терапевтической композицией.
Питательная композиция может быть терапевтической композицией против недоедания.
Питательная композиция может быть профилактической/ терапевтической композицией против эзофагита, вызванного изжогой (рефлюксом).
Питательная композиция может быть профилактической/ терапевтической композицией против аспирационной пневмонии.
Технический результат изобретения
Питательная композиция по изобретению представляет собой питательную композицию с высоким содержанием белка, содержащую необходимые питательные элементы в подходящих количествах, причем ее можно легко вводить пациентам различными путями введения, она обладает отличной устойчивостью к нагреванию при стерилизации и стабильностью при хранении, она может быть масштабно воспроизведена по низкой стоимости без необходимости в каких-либо сложных устройствах и стадиях производства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 - схема, иллюстрирующая способ тестирования гастроэзофагиального рефлюкса ("изжоги"), проведенного в Примере 3.
Фиг.2 - график, в котором показано отношение вязкости композиции и ее способности предотвращать гастроэзофагиальный рефлюкс (экспериментальный Пример 3).
Фиг.3 - график, на котором показано отношение вязкости композиции и ее свойств вытеснения (экспериментальный Пример 4).
Фиг.4 - график, на котором показано каждое значение количества остаточной жидкости в трубковидном катетере для гастростомии, вымываемой из катетера после пропускания через него каждой композиции (экспериментальный Пример 6).
Фиг.5 - график, на котором показано каждое значение количества остаточной жидкости в бутоновидном катетере для гастростомии, вымываемой из катетера после пропускания через него каждой композиции (экспериментальный Пример 6).
Предпочтительный вариант выполнения изобретения
В результате интенсивного исследования авторов настоящего изобретения для решения указанных выше проблем они сосредоточили свое внимание на форме белка и основанной на объеме медиане размера частиц в питательной композиции. Для предотвращения отделения жира и осаждения других питательных компонентов необработанный материал белка обычно получают на основе предположения, что необработанный материал белка находится в микрочастицах или гомогенизирован даже при повышенной вязкости. Питательная композиция по изобретению характеризуется предпочтительными реологическими свойствами без повышения вязкости или адгезивных свойств за счет того, что размер частиц находится в постоянном диапазоне даже в неоднородном состоянии и не зависит от обычного образования микрочастиц белка или его гомогенизации. В соответствии с этим питательная композиция по изобретению может непрерывно легко заполнять контейнер, может легко вводиться пациентам различными способами введения, характеризоваться отличной устойчивостью к нагреванию при стерилизации и, по существу, поддерживать гомогенное состояние. Для того чтобы размер частиц в питательной композиции с высоким содержанием белка находился в предпочтительном интервале, все необработанные материалы белка подготавливаются таким образом, чтобы они существовали там в виде частиц, которые нерастворимы за счет двухвалентных катионов.
То есть, настоящее изобретение относится к питательной композиции, содержащей, по меньшей мере, углеводы, жиры, белки и минералы, причем питательная композиция является жидкой или полутвердой, характеризуется тем, что основанный на объеме средний размер (d50) частиц в питательной композиции составляет от 5 до 100 мкм, и в питательной композиции содержатся нерастворимые в воде частицы, содержащие в качестве основного компонента белок, приведенный в нерастворимое состояние за счет двухвалентного катиона.
Настоящее изобретение также относится к питательной композиции, содержащей, по меньшей мере, углеводы, липиды, белки и минералы, причем питательная композиция является жидкой или полутвердой, в питательной композиции содержатся нерастворимые в воде частицы, содержащие в качестве основного компонента белок, приведенный в нерастворимое состояние за счет двухвалентного катиона, и масса белка по отношению к общей молярной концентрации двухвалентных ионов, образующих нерастворимые в воде частицы, составляет от 1,5 до 3 г/ммоль.
Далее питательная композиция по изобретению будет описана более подробно.
Предпочтительно, чтобы содержание белка в питательной композиции по изобретению составляла от 7 до 14 вес.%. Если содержание белка составляет от 7 до 14 вес.%, может быть получена питательная композиция высокой калорийности и с высоким содержанием белка. То есть, если калорийность составляет от 1,5 до 2,2 ккал/г, необходимое количество белка для пожилых пациентов старше 70 лет, равное от 40 до 50 г/сутки, может обеспечиваться только питательной композицией. Примеры белков включают в себя казеин, его соли, белки молока, такие как белки сыворотки, белки сои, белки пшеницы, белки кукурузы, белки рыбы, яичные белки и т.п. Это может быть сырье, обработанное в виде порошка, гранул, хлопьев или комков. По меньшей мере, одна форма из перечисленных выше может применяться по изобретению. Среди них, по меньшей мере, казеин или его соль предпочтительно входит в препарат в количестве от 2 до 8 вес.%, поскольку размер нерастворимых в воде частиц в данном случае может легко контролироваться. Гидролизаты указанных выше видов белкового сырья также могут входить в состав препарата в качестве источника белкового питания. Не все белки и источники белкового питания требуется переводить в нерастворимое состояние, и нерастворимые вещества и растворенные вещества могут существовать в различных отношениях в зависимости от потребностей композиции препарата. Предпочтительно, чтобы содержание свободной глутаминовой кислоты в питательной композиции составляло от 0,05 до 2,0 вес.%, причем свободные глутаминовые кислоты представляют собой вещество, происходящее из белковых источников, которые используются по изобретению, то есть из белкового сырья, пептидного сырья или аминокислотного сырья.
В качестве углевода выбирают, по меньшей мере, один углевод из моносахаридов, таких как глюкоза и фруктоза, дисахаридов, таких как сахароза и мальтоза, олигосахаридов, декстринов, крахмалов, сахарных спиртов, полисахаридных загустителей, водорастворимой клетчатки, нерастворимой клетчатки, и т.п. Предпочтительно, чтобы содержание углеводов в питательной композиции по изобретению составляло от 20 до 35 вес.%.
По меньшей мере, один из липидов выбирают из рапсовых масел, масел сои, кукурузных масел, масел периллы, подсолнечных масел, пальмовых масел, других жиров и масел, происходящих из овощей, рыбных масел, сливочных масел, свиных жиров, других жиров и масел, происходящих из животных, эмульгирующих средств, содержащих в своей структуре жирные кислоты, и функциональных жиров и масел, таких как триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи. Предпочтительно, чтобы содержание липида в питательной композиции по изобретению составляло от 3 до 7 вес.%.
Примерами минералов являются минералы, необходимые в качестве пищевых компонентов, например, натрий, калий, кальций, магний, фосфор, хлор, железо, цинк, медь и марганец. Примерами двухвалентных катионов являются ионы указанных выше пищевых элементов, например, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и т.п., и по меньшей мере одно соединение, выбранное из их неорганических солей и солей органических кислот может использоваться в качестве сырья. Масса белка в отношении общей молярной концентрации двухвалентных ионов, образующих нерастворимые в воде частицы, составляет от 1,5 до 3 г/ммоль, предпочтительно, от 2 до 3 г/ммоль. Предпочтительно, ион кальция или ион магния получают так, чтобы он существовал в виде двухвалентного катиона в жидкой среде препарата, к которой следует добавлять белковое сырье. Более предпочтительно, достигают наличия ионов кальция и ионов магния, и образуются водонерастворимые частицы, так что масса белка по отношению к общей молярной концентрации кальция и магния составляет от 1,5 до 3 г/ммоль. За счет того, что двухвалентные ионы и белки в указанном выше отношении образуют нерастворимые в воде частицы, основанный на объеме средний размер (d50) частиц, содержащихся в композиции, попадает в предпочтительный интервал, и реализуются предпочтительные реологические свойства без повышения вязкости и адгезивных характеристик композиции.
Если количество полианионов, являющихся противоионами иона натрия или калия, например иона сульфата, иона карбоната, иона фосфата или иона неорганической кислоты, является очень большим по сравнению с количество двухвалентных катионов, двухвалентные катионы и полианионы образуют нерастворимые соли и затем осадок, в результате чего агломерация белка проходит с трудом, и имеется тенденция к образованию белого осадка при хранении. В соответствии с этим предпочтительно, чтобы, в свете указанного выше, количество полианионов было небольшим. Однако предпочтительно, чтобы количество полианиона определялось в отношении достижения оптимального pH, благоприятного вкуса, вязкости и получения препарата питательных компонентов.
По изобретению выражение «нерастворимые в воде частицы», содержащие нерастворимый белок в качестве их основного компонента, относится к частицам, которые легко осаждаются, например, при центрифугировании при 3000 об/мин. Предпочтительно, чтобы осаждаемые частицы имели основанную на объеме медиану размера (d50) от 10 до 100 мкм, более предпочтительно, от 10 до 30 мкм. Если основанный на объеме средний размер превышает 100 мкм, во время приема через рот имеет тенденцию к повышению ощущение неоднородной пищи. Если основанный на объеме средний размер составляет менее 10 мкм, вязкость имеет тенденцию к увеличению, и за счет этого имеет тенденцию к повышению ощущение тягучей пищи, и сила, требуемая для вытеснения питательной композиции при введении через трубку, имеет тенденцию к сильному повышению. Приведенные в нерастворимое состояние частицы отличаются от казеина кальция, диспергированного в молоке (мицелла казеина) тем, что казеин кальция с трудом осаждается даже при центрифугировании.
По изобретению размер частиц измеряют с использованием устройства лазерного рассеяния для измерения размеров частиц. Измерение проводят с использованием сборного узла PIDS (дифференциального рассеяния интенсивности поляризации), и его анализ проводят в условиях, в которых индекс рефракции жидкости (часть суспензии) составляет 1,32, данный индекс образца (действительная часть) составляет 1,45, и индекс мнимой части составляет 0.
Переведенные в нерастворимое состояние белковые частицы могут быть получены путем взаимодействия белка с двухвалентным катионом, вмести с полианионом, в зависимости от обстоятельств, причем белок агломерирует за счет измерения своей стереоструктуры или зарядового состояния. Хотя двухвалентный катион может смешиваться с белком в виде нерастворимой или слаборастворимой соли, например цитрата, сульфата, фосфата, карбоната, и т.п., двухвалентный катион предпочтительно смешивают с белком в виде раствора легкорастворимой соли, например лактата, гидрохлорида или подобной соли. При добавлении двухвалентного катиона в виде раствора растворением и диспергированием белка предотвращается внезапное взаимодействие с образованием грубых частиц. Также предпочтительно, чтобы двухвалентный катион и белок добавляли постепенно и смешивали, и также раствор белка быстро встряхивался для смешивания. Быстрое встряхивание проводят при 5000 об/мин или менее.
Более того, предпочтительно, чтобы одновалентный катион, белок и двухвалентный катион смешивались в таком порядке. Если одновалентный катион, двухвалентный катион и белок смешивают в таком порядке, имеется тенденция к образованию большого количества нерастворимых солей в зависимости от молярного отношения и концентрации полианиона и двухвалентного катиона в жидкой среде препарата.
По изобретению белок может образовывать комплекс с липидом, углеводом, и т.п., с предоставлением того, что нерастворимые в воде частицы содержат белок в качестве своего основного компонента. Нерастворимые компоненты липида, белка и солей двухвалентных катионов могут существовать независимо или в виде комплексов.
Предпочтительно, чтобы основанный на объеме средний размер (d50) частиц в питательной композиции по изобретению составляла от 5 до 100 мкм, более предпочтительно, от 20 до 50 мкм. Хотя основанный на объеме средний размер (d50) нерастворимых в воде частиц, содержащих в качестве основного компонента приведенный в нерастворимое состояние белок, предпочтительно составляет от 10 до 100 мкм, как описано выше, в дополнение к нерастворимым в воде частицам в питательной композиции присутствует жировые глобулярные частицы. Основанный на объеме средний размер (d50) всех этих частиц составляет от 5 до 100 мкм.
В соответствии с ростом приведенных в нерастворимое состояние частиц вязкость жидкой среды препарата снижается, и затем получают питательную композицию c произвольно выбранным распределением размеров частиц. Если основанный на объеме средний размер (d50) составляет менее 5 мкм, отмечается снижение вязкости, однако, ни вязкости, ни адгезивных свойств питательной композиции недостаточно для обеспечения предпочтительной текучести в трубке. Если основанный на объеме средний размер (d50), наоборот, превышает 100 мкм, однородность многих эффективных составляющих, например, белков, в питательной композиции, в процессе получения препарата не реализуется, и значительным оказывается ощущение неоднородной пищи при приеме внутрь. Соответственно, такая питательная композиция непредпочтительна в отношении вкуса и глотания. Кроме того, может часто происходить забивание трубки во время введения через нее.
Предпочтительно, средний размер частиц в питательной композиции по изобретению составляет 400 мкм или менее, более предпочтительно, от 5 до 200 мкм. В случае, когда средний размер частиц находится в указанном интервале, даже если в питательной композиции содержатся частицы, отличные от нерастворимых частиц со средним размером частиц свыше 100 мкм, питательная композиция может применяться без проблем в отношении вкуса и текучести в трубке, при условии того, что основанный на объеме средний размер (d50) частиц не превышает 100 мкм.
Предпочтительно, чтобы вязкость питательной композиции была умеренно высокой, поскольку быстрое отделение нерастворимых частиц в питательной композиции может все же снизить ее коммерческой ценности, и даже если питательная композиция расслаивается, предпочтительно, чтобы без труда реализовывалось редиспергирование, и было затруднительно повторное расслоение, так чтобы предотвратить аспирационную пневмонию у престарелых людей с со сниженной способностью к глотанию и жеванию. Если вязкость, наоборот, исключительно высокая, затруднительно введение через рот или трубку, и возрастает объем, остающийся в трубке. Соответственно, предпочтительно, вязкость питательной композиции при 25°C составляет 400 мПа·с или более, более предпочтительно, 1000 мПа·с или более, и предпочтительно составляет 7000 мПа·с или менее, более предпочтительно, 3000 мПа·с или менее. В частности, когда вязкость составляет от 1000 до 7000 мПа·с, прием через рот или трубку осуществляется легко, объем, остающийся в трубке, снижается, эффективность промывки трубки увеличивается, и предотвращается возникновение изжоги и аспирационной пневмонии.
Используемый здесь термин «вязкость» относится к значению, полученному путем измерения в жидкой форме для приема через рот или через трубку. Форма питательной композиции перед приемом может не являться жидкостью. Например, форма питательной композиции может быть полутвердой, и характеризоваться текучестью, когда нежидкая структура, например, пудинг или желе, нарушается путем применения внешней силы перед приемом. Вязкость измеряется с использованием ротационного вискозиметра с ротором №3 при 12 об/мин и 25°C (здесь и далее те же условия измерения).
Вязкость также может регулироваться с использованием загустителя или гелеобразующего средства. Примеры указанных выше модификаторов вязкости включают в себя агар, карагинан, фурцелларан, альгинат, желатин, пектин, маннан, геллановую камедь, смолу кассии, смолу плодоворожкового дерева, гуммиарабик, смолу цезальпинии колючей, гуаровую камедь, ксантановую камедь, крахмал, и т.п. Они могут использоваться отдельно или в комбинации нескольких видов. Среди них агар предпочтительно используют в качестве гелеобразующего средства для придания питательной композиции по изобретению характеристики пластической текучести, которая позволяет питательной композиции течь при напряжении сдвига, превышающем предел текучести. В результате предоставляется предпочтительная питательная композиция для предоставления питания через трубку посредством фистулы желудка или искусственного заднего прохода, причем композиция лишена свойств обычных питательных композиций, то есть высокой вязкости и высокоадгезивных свойств, проявляемых во время интубационной подачи питания в желудок или кишечник через фистулу желудка или искусственных задний проход. Более конкретно, предпочтительно регулировать прочность геля подходящим образом путем добавления гелеобразующего средства для предотвращения воспаления, связанного с рефлюксом из желудка в пищевод, снижения частоты диареи, и также для предотвращения утечки питательной композиции из участка имплантации в брюшную полость, причем указанный участок имплантации используется для интубационной подачи питания через фистулу желудка или искусственный задний проход. В результате невысока сила давления, требуемая для подачи питательной композиции в желудок через трубку или соединительный адаптер для фистулы желудка, например, из шприца большого объема или мешка через кран, причем данный шприц или мешок заполнены питательной композицией, и поэтому питательная композиция может легко вводиться престарелым людям, что приводит к снижению нагрузки медсестер при уходе на дому.
Предпочтительно, вязкость композиции питательных веществ по изобретению составляет от 200 до 3000 мПа·с, при измерении вязкости после поддержания питательной композиции при 25°C и последующего поддержания композиции при 37°C в течение 30 минут. Такая вязкость способствует опустошению желудка, предотвращая рефлюкс в пищевод при введении питательной композиции по изобретению в желудок, и, таким образом, данный фактор вносит вклад в получение питательной композиции, которая в дальнейшем будет благоприятна для пожилых людей со способностью к глотанию и жеванию, сниженными за счет нарушения сосудов головного мозга, нейромышечного нарушения, или подобного, или для пациентов со сложностями приема через рот вследствие расстройства сознания, или подобного.
В состав питательной композиции по изобретению в дополнение к указанным выше видам сырья могут вводиться другие необходимые питательные элементы, например, витамины или клетчатка, или функциональные пищевые вещества, например, катехин, карнитин, кофермент Q, GABA, или α-липоевая кислоты. Также для улучшения вкуса в состав препарата могут вводиться виды сырья или экстракты, происходящие из продуктов питания, или пищевые добавки, например, приправы, красители, подсластители, вкусовые добавки или регуляторы pH.
PH питательной композиции меняется в зависимости от типов или форм для потребления используемых сырьевых материалов. Большая часть белков в общем денатурирует за счет снижения pH, и за счет этого происходят агломерация и осаждение с образованием почти нерастворимого состояния. Однако, предпочтительно, рН питательной композиции регулируют до уровня от 4,8 до 7,2, более предпочтительно, от 5,6 до 6,6, для создания требуемого состояния нерастворимых в воде частиц по изобретению, в котором основанный на объеме средний размер (d50) частиц составляет от 10 до 100 мкм, и частицы с трудом разделяются во время хранения.
Вязкость питательной композиции по изобретению значительно снижается за счет приведения белка в нерастворимое состояние, и данные эффекты проявляются для высококалорийной композиции. Предпочтительна композиция с калорийностью от 1,5 до 2,2 ккал/г, в которой часть энергии от белка составляет от 20 до 25%. В таком случае содержание белка предпочтительно составляет от 7 до 14 вес.%. Кроме того, если часть энергии от липидов составляет от 20 до 30%, содержание липида составляет от 3 до 7 вес.%, что предпочтительно для питательной композиции. Такое подходящее смешивание белка и липида вносит вклад в предоставление предпочтительной питательной композиции, с которой не связано проблем подачи питания и отслоения масла во время хранения.
Далее будет описан способ получения питательной композиции по изобретению.
Во-первых, углевод добавляют в воду, предварительно нагретую до 60°C или более, и затем с раствором смешивают соль, содержащую одновалентный катион. Жиры и масла и, если требуется, эмульгирующее средство, смешивают со смесью, и затем с ней смешивают белок, и встряхивают для диспергирования и растворения белка. С раствором смешивают соль, содержащую двухвалентный катион, и встряхивают для переведения белка в нерастворимое состояние. Если требуется, с полученным в результате препаратом смешивают витамин, клетчатку, вкусовую добавку и т.п., и встряхивают. Затем к полученному в результате препарату добавляют воду для доведения его объема до требуемого уровня. На стадиях смешивания или на стадиях обработки смеси не всегда требуется процесс эмульгирования, проводимый в основном с использованием гомогенизатора высокого давления, ультразвукового эмульсификатора, коллоидной мельницы, высокоскоростного смесителя-гомогенизатора или подобного устройства. Причина этого связана с новым способом получения препарата, согласно которому получают масляные капли, которые объединяются и агломерируют путем включения данных масляных капель в нерастворимые белковые частицы, или данные масляные капли взаимодействуют с нерастворимыми белковыми частицами, так что состояние белковых капель отличается от такого в обычных жидких продуктах питания, где масляные капли распределены в воде в виде мелкодисперсных эмульсий. Процедуру с использованием высокоскоростного смесителя-гомогенизатора проводят путем встряхивания при 5000 об/мин или более.
После доведения объема полученный в результате препарат подвергают стерилизации нагреванием и затем помещают в контейнер, или данный препарат помещают в контейнер и подвергают стерилизации нагреванием. Обработка стерилизацией нагреванием гарантирует длительное хранение. В качестве способа стерилизации может приспосабливаться кратковременная стерилизация при сверхвысокой температуре (UHT), стерилизация горячей водой, стерилизация с использованием автоклава периодического или непрерывного действия. Среди данных способов один или несколько могут приспосабливаться по требованию.
Коммерчески доступные высококалорийные жидкие продукты питания с калорийностью свыше 1,5 ккал/мл получают с использованием систем асептической упаковки, в которых проводят UHT-стерилизацию, или применяют способ, в котором пролиферация микроорганизмов подавляется снижением рН, и условия горячей стерилизации являются умеренными. То есть питательную композицию по изобретению получают способом получения, адаптированным для предотвращения значительного нарушения эмульсии, вызванного обработкой в течение длительного времени при высокой температуре.
Автоклав, в котором проводят стерилизацию при высокой температуре в течение длительного времени, может адаптироваться для питательной композиции по изобретению. Согласно новому способу получения, основанному на приведению белков в нерастворимое состояние, не всегда требуется подавлять повреждение препаратов за счет агломерации и расслоения мелкодисперсных эмульсий. Питательная композиция по изобретению может упаковываться в контейнер различной формы, и затем подвергаться стерилизации в автоклаве для поставки пользователям.
Хотя питательная композиция по изобретению может применяться для приема через рот и через трубку, она особенно подходит для энтерального введения. Кроме того, поскольку питательная композиция по изобретению имеет доведенную подходящим образом вязкость и содержит необходимые источники питания в хорошо сбалансированном состоянии, она подходит для терапии желудочно-кишечного тракта у пожилых людей, размер желудка которых снижен из-за возраста, у пациентов со сниженной способностью к жеванию и глотанию вследствие нарушения сосудов головного мозга, нейромышечного нарушения и т.п., у пациентов с трудностями приема через рот вследствие нарушений сознания, у пациентов после операций, или в подобных случаях, для терапии пациентов с состояниями нарушенного питания, или для профилактики или лечения эзофагита, вызванного рефлюксом, или аспирационной пневмонии. Для каждого пациента, описанного выше, введение в питательную композицию от 0,05 до 2 вес.% свободной глутаминовой кислоты способствует опорожнению желудка, что вносит вклад в предоставление предпочтительной питательной композиции.
Питательная композиция по изобретению значимо предотвращает повышение вязкости, вызванное высокой концентрацией растворенного белка, поскольку белок в ней переведен в нерастворимое состояние. Кроме того, липид существует в состоянии, отличном от эмульсии в обычных жидких продуктах питания, что предоставляет преимущество в получении препарата (1); преимущества при приеме и введении (2); и преимущества в составе питательных элементов (3). В дальнейшем каждое преимущество будет объяснено.
В качестве преимуществ в получении препарата (1) ожидается повышение эффективности растворения и смешивания сырьевых материалов на стадии получения препарата, и повышение скорости выхода за счет снижения липкости жидкой среды препарата в резервуаре. На стадии упаковки в контейнер подавление повышения вязкости предотвращает утечку жидкости за счет капания с заполняющей насадки, в результате чего предотвращается нарушение функционирования уплотнительного соединения, вызванное жидкостью, попадающей внутрь соединения. На стадии стерилизации могут приспосабливаться различные способы стерилизации, что снижает необходимые ограничения производственных средств, и за счет этого уменьшается стоимость оборудования. На стадии стерилизации в автоклаве теплопроводность возрастает соответственно снижению вязкости, что приводит к снижению времени, требуемого на стерилизацию, и за счет этого может подавляться оксидирование питательной композиции и разрушение витаминов.
В качестве преимуществ приема и введения (2) снижается «поверхностная вязкость» вследствие присутствия белка во время приема через рот, и уменьшается ощущение остатка во рту, в результате чего снижается неприятное ощущение во время потребления. В случае введения через трубку сила, требуемая для вытеснения, невелика. В частности, такие эффекты большей частью проявляются во время введения через фистулу желудка или искусственный задний проход. Хотя обычные жидкие продукты питания (от нескольких мПа·с до нескольких десятков мПа·с) необходимо вводить в течение длительного времени вследствие возможности наличия диареи или желудочно-пищеводного рефлюкса, питательная композиция по изобретению подавляет такое неблагоприятное явление за счет вязкости в несколько тысяч мПа·с, и гарантирует простую инъекцию в течение короткого времени, и поэтому ожидается, что питательная композиция вносит большой вклад в улучшение QOL пациента и повышение эффективности работы в месте медицинского обслуживания и ухода за пациентом.
В качестве преимуществ в составе питательных элементов (3) возможно получение препарата белка и минералов, в частности натрия, калия, кальция или магния в высокой концентрации. Хотя белок существует в нерастворимом состоянии, и липид также распределяется в состоянии, отличном от такового в эмульсиях обычных жидких продуктов питания, почти нет необходимости обращать внимание на нарушение эмульгирования, вызванного минералами. Таким образом, питательная композиция по изобретению может быть получена в виде высококалорийного препарата с низкой массой, и обеспечивает то, что питание, например белки и минералы, легко подается субъектам со сниженной емкостью желудка, например, в частности, пожилым людям.
Примеры
Далее настоящее изобретение более подробно объясняется путем иллюстрации несколькими примерами. Однако настоящее изобретение не ограничено следующими примерами.
Пример 1
Как описано ниже, получали 4000 г препарата. Количество в препарате каждого сырья показано на таблицах 1-3. 1420 г воды для препарата помещали в стакан из нержавеющей стали объемом 5 л, и нагревали при 70-80°C на водяной бане. Затем декстрин, гранулированный сахар, цитрат натрия и железа (II), фосфат натрия, фосфат калия, трехзамещенный цитрат калия и глюконат натрия растворяли с использованием Т. K. ROBOMIX (торговая марка, произведено Tokusyu Kika Kogyo Co., Ltd) в условиях высокоскоростного встряхивания при 3000 об/мин. К раствору затем добавляли смешанную жидкость, полученную путем смешивания и растворения съедобного жира и масла и эмульгатора, при 70-80°C. К смеси добавляли в порядке перечисления сырье молочного белка (производства Fonterra Ltd: с содержанием казеина 66,8 вес.%), глутамат натрия, смесь минерализованных дрожжей и вкусовую добавку, и затем равномерно растворяли и диспергировали в смеси. К полученной в результате смеси постепенно добавляли растворенную водорастворимую клетчатку, лактат кальция и хлорид магния. Затем к полученной в результате смеси добавляли смесь витаминов, аскорбат натрия и эриторбат натрия, и диспергировали и растворяли в ней. Оставшиеся сырьевые материалы добавляли к полученной в результате смеси и взвешивали ее, так чтобы добавить воду до достижения в результате массы 4000 г. Затем проводили растворение и диспергирование до образования условий однородности, и полученный в результате препарат разделяли на аликвоты в алюминиевые пакеты (каждый с патрубком) в количестве 150 г на пакет, с последующим проведением стерилизации в автоклаве при 110°C и 126°C путем двухстадийной процедуры стерилизации нагреванием. Полученные образцы хранили при 25°C, и в день после стерилизации их вязкость, измеренная с использованием роторного вискозиметра (BH-80 (наименование продукта) производства TOKI SANGYO CO., LTD) с ротором №3, при 12 об./мин, составляла примерно 2000 мПа·с (при 25°C). Также медиана размера частиц, измеренная с использованием LS 13 320 (название продукта, производства Beckman Coulter, Inc.), как подтверждалось, составляла 23 мкм.
Таблица 1
Сырьевой материал
Количество в препарате (г)
Сырье молочного белка
416
Глутамат натрия
24
Декстрин
1040
Гранулированный сахар
68
Растворимая клетчатка
117
Фосфат натрия
10,4
Фосфат калия
9,2
Хлорид магния
23,6
Лактат кальция
12,8
Трехзамещенный цитрат натрия
24,0
Глюконат натрия
80,0
Цитрат натрия и железа (II)
0,84
Смесь минерализованных дрожжей
3,3
Смесь витаминов
2,6
Аскорбат натрия
2,2
Эриторбат натрия
2,2
Вкусовая добавка
4,0
Съедобный жир и масло
213
Эмульгатор
11,2
Таблица 2
<b>Состав витаминной смеси</b>
Сырьевой материал
Количество в препарате (мг)
Порошок витамина A (175000 МЕ/г)
80
β-каротин (1,5% порошок)
360
Порошок витамина D3 (200000 МЕ/г)
4,5
Порошок витамина E (20% d-α-Toc)
102
Витамин K2 (0,2% порошок)
60
Тиамина гидрохлорид
7,4
Пиридоксина гидрохлорид
5,3
Рибофлавина фосфат натрия
5,2
Амид никотиновой кислоты
40
Пантотенат кальция
28
Цианкобаламин (0,1% порошок)
4,7
Фолиевая кислота
0,7
Дрожжи с биотином (50 мг/100 г)
1068
Таблица 3Состав смеси минерализованных дрожжей
Сырьевой материал
Количество в препарате (мг)
Дрожжи с цинком
1492
Дрожжи с медью
748
Дрожжи с селеном
266,8
Дрожжи с марганцем
724
Дрожжи с йодом
92,4
Пример 2
Как описано ниже, получали 4000 г препарата. Количество в препарате каждого сырьевого материала показано в Таблице 4. 1600 г воды для препарата помещали в стакан из нержавеющей стали объемом 5 л и нагревали до 70-80°C на водяной бане. Затем декстрин, гранулированный сахар, водорастворимую клетчатку, цитрат натрия и железа (II), глюконат цинка, глюконат меди, фосфат натрия, метафосфат натрия, фосфат калия, трехзамещенный цитрат калия, глюконат натрия и хлорид натрия растворяли с использованием Т. K. ROBOMIX (торговая марка, произведено Tokusyu Kika Kogyo Co., Ltd) в условиях высокоскоростного встряхивания при 2000 об/мин. К раствору затем добавляли смешанную жидкость, полученную путем смешивания и растворения съедобного жира и масла и эмульгатора, при 70-80°C. К смеси добавляли в порядке перечисления сырье молочного белка (производства Fonterra, Campina: с содержанием казеина 20,8 вес.%), глутамат натрия и вкусовую добавку, и затем равномерно растворяли и диспергировали в смеси. К полученной в результате смеси добавляли порошок агара, и ему давали возможность достаточно набухнуть, с последующим нагреванием до 85°C для растворения агара, и затем к смеси постепенно при растворении и диспергировании добавляли лактат кальция, хлорид магния и карбонат кальция. К полученному в результат препарату затем добавляли аскорбат натрия и эриторбат натрия, и диспергировали и растворяли составляющие. Полученный в результате препарат взвешивали, и добавляли воду для достижения массы 4000 г. Затем проводили растворение и диспергирование до условий однородности, и полученный в результате препарат разделяли на аликвоты в алюминиевых пакетах (с патрубком каждый) в количестве 150 г на пакет, после чего проводили их стерилизацию в автоклаве при 110°C и 126°C путем двухстадийной процедуры стерилизации нагреванием. Полученные образцы хранили при 25°C, и в день после стерилизации их вязкость, измеренная с использованием роторного вискозиметра (BH-80 производства TOKI SANGYO CO., LTD) с ротором №3, при 12 об/мин, составляла примерно 7000 мПа·с (при 25°C). Также образец разбавляли в два раза и затем нагревали до 80°C для растворения агара, после чего измеряли медиану размера частиц с использованием LS 13 320 (название продукта, производства Beckman Coulter, Inc.). Медиана размера частиц в растворе составляла 12 мкм.
Таблица 4
Сырьевой материал
Использованное количество
Единицы
Сырье молочного белка
370
г
Глутамат натрия
20
г
Декстрин
1016
г
Гранулированный сахар
68
г
Растворимая клетчатка
96,8
г
Фосфат калия
7,8
г
Фосфат натрия
6,4
г
Метафосфат натрия
6,0
г
Трехзамещенный цитрат натрия
22,4
г
Глюконат натрия
30,0
г
Хлорид натрия
4,8
г
Хлорид магния
20,8
г
Лактат кальция
17,6
г
Цитрат натрия и железа (II)
0,72
г
Глюконат цинка
0,50
г
Глюконат меди
45,2
мг
Карбонат кальция
10,0
г
Порошок агара
6,8
г
Аскорбат натрия
2,0
г
Эриторбат натрия
2,0
г
Вкусовая добавка
4,0
г
Съедобный жир и масло
181
г
Эмульгатор
20,1
г
Пример 3
Как описано ниже, получали 4000 г препарата. Количество в препарате каждого сырьевого материала показано в Таблице 5. 1630 г воды для препарата помещали в стакан из нержавеющей стали объемом 5 л и нагревали примерно до 85°C на водяной бане. Затем декстрин, гранулированный сахар, водорастворимую клетчатку, цитрат натрия и железа (II), глюконат цинка, глюконат меди, фосфат натрия, фосфат калия, трехзамещенный цитрат калия, глюконат натрия и хлорид натрия растворяли в указанном порядке с использованием Т. K. ROBOMIX (торговая марка, произведено Tokusyu Kika Kogyo Co., Ltd.) в условиях высокоскоростного встряхивания при 2000 об/мин. К раствору затем добавляли смешанную жидкость, полученную путем смешивания и растворения съедобного жира и масла и эмульгатора, при 70-80°C. К смеси добавляли в порядке перечисления сырье молочного белка (производства Fonterra, Campina: с содержанием казеина 41,8 вес.%), глутамат натрия и вкусовую добавку, и затем равномерно растворяли и диспергировали в смеси. Затем к смеси постепенно при растворении и диспергировании добавляли лактат кальция и хлорид магния. После этого в препарат добавляли аскорбат натрия и эриторбат натрия, и затем диспергировали и растворяли составляющие. Полученный в результате препарат взвешивали, и добавляли воду для достижения массы 4000 г. Затем проводили растворение и диспергирование до условий однородности, и полученный в результате препарат разделяли на аликвоты в алюминиевых пакетах (с патрубком каждый) в количестве 150 г на пакет, после чего проводили их стерилизацию в автоклаве при 110°C и 126°C путем двухстадийной процедуры стерилизации нагреванием. Полученные образцы хранили при 25°C, и в день после стерилизации их вязкость, измеренная с использованием роторного вискозиметра (BH-80 производства TOKI SANGYO CO., LTD.) с ротором №3, при 12 об/мин, составляла примерно 6000 мПа·с (при 25°C). Также образец разбавляли в два раза и затем нагревали до 80°C для растворения агара, после чего измеряли медиану размера частиц с использованием LS 13 320 (название продукта, производства Beckman Coulter, Inc.). Медиана размера частиц в растворе составляла 18 мкм.
Таблица 5
Сырьевой материал
Использованное количество
Единицы
Сырье молочного белка
340
г
Глутамат натрия
20
г
Декстрин
980
г
Растворимая клетчатка
86,0
г
Фосфат калия
7,2
г
Фосфат натрия
16,0
г
Трехзамещенный цитрат натрия
20,8
г
Глюконат натрия
12,0
г
Хлорид натрия
7,2
г
Хлорид магния
16,0
г
Лактат кальция
36,0
г
Цитрат натрия и железа (II)
0,56
г
Глюконат цинка
0,38
г
Глюконат меди
34,4
мг
Порошок агара
10,0
г
Аскорбат натрия
1,5
г
Эриторбат натрия
1,5
г
Вкусовая добавка
4,0
г
Съедобный жир и масло
168
г
Эмульгатор
18,6
г
Пример 4
Получали образцы с 1 по 5, содержащие компоненты, которые показаны в таблицах с 6 по 8. В дальнейшем описан способ получения 1500 кг сырьевых материалов. 500 кг воды (при 80-90°C) помещали в цистерну для препарата (здесь и далее обозначенную A), и затем в ней растворяли декстрин и гранулированный сахар с использованиме машины для растворения порошка. Затем в препарате растворяли цитрат натрия и железа (II), фосфат калия, трехзамещенный цитрат калия, глюконат натрия и хлорид калия. Затем из машины для растворения порошка добавляли жидкость, полученную путем смешивания и растворения съедобного жира и масла, содержащего витамин Е, и эмульгатора, при 70-80°C. Затем из машины для растворения порошка добавляли сырье молочного белка (производства Fonterra Ltd, с содержанием казеина 64,8%), глутамат натрия, порошок какао, смесь минерализованных дрожжей и вкусовую добавку, и смешивали до достижения условий однородного растворения и диспергирования. Затем из машины для растворения порошка постепенно добавляли водорастворимую клетчатку, лактат кальция, хлорид магния и сульфат магния, причем каждый из компонентов был растворен в воде. Затем из машины для растворения порошка добавляли аскорбат натрия, эриторбат натрия и смесь витаминов, причем каждый из компонентов был растворен в воде, после чего их диспергировали и растворяли. Массу полученного в результате препарата доводили до 1500 кг, после чего перемешивали и растворяли до получения условий однородности.
После получения 150 г каждого препарата упаковывали в алюминиевый пакет в виде косынки с патрубком (шириной 80 мм, высотой 150 мм, и толщиной 25 мм) посредством линии распределения жидкости с использованием наливного устройства непрерывного типа, и затем пакеты подвергали стерилизации в автоклаве при 126°C посредством одностадийной процедуры стерилизации нагреванием. Каждый полученный образец хранили при 25°C, и затем подвергали обработке стерилизацией. Для того чтобы образцы 1-4 отличались друг от друга по вязкости, скорость добавления лактата кальция, хлорида магния и сульфата магния при получении образцов 1-4 была переменной. Образец 5 получали тем же путем, что и образец из примера тестирования 4, описанного ниже, за исключением того, что, кроме того, проводили стадию растворения и диспергирования загустителя перед измерением массы посредством весов-опоры. Медианы размеров частиц в полученных образцах 1-5 измеряли с использованием LS 13 320 (название продукта производства Beckman Coulter, Inc.), результаты чего представлены в Таблице 9.
Таблица 6
<b>Содержание в препаратах сырьевых материалов</b>
Сырьевой материал
Количество в препарате (кг) на 1500 кг композиции
Образец 1
Образец 2
Образец 3
Образец 4
Образец 5
Сырье молочного белка
156
156
156
156
156
Глутамат натрия
2,1
2,1
6,3
18,9
18,9
Съедобный жир и масло
70,1
70,1
70,1
70,1
70,1
Эмульгатор
10,8
10,8
10,8
10,8
10,8
Декстрин
330
330
330
330
330
Гранулированный сахар
34,7
34,7
34,7
34,7
34,7
Растворимая клетчатка
39,0
39,0
39,0
39,0
39,0
Фосфат калия
5,0
5,0
5,0
5,0
5,0
Лактат кальция
5,3
5,3
5,3
5,3
5,3
Трехзамещенный цитрат калия
4,7
4,7
4,7
4,7
4,7
Глюконат натрия
29,3
29,3
29,3
29,3
29,3
Хлорид магния
3,9
3,9
3,9
3,9
3,9
Сульфат магния
5,7
5,7
5,7
5,7
5,7
Хлорид калия
0,90
0,90
0,90
0,90
0,90
Цитрат натрия и железа (II)
0,30
0,30
0,30
0,30
0,30
Смесь минерализованных дрожжей
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Смесь витаминов
1,40
1,40
1,40
1,40
1,40
Жир и масло, содержащие витамин E
0,37
0,37
0,37
0,37
0,37
Аскорбат натрия
3,3
3,3
3,3
3,3
3,3
Эриторбат натрия
3,3
3,3
3,3
3,3
3,3
Порошок какао
9,3
9,3
9,3
9,3
9,3
Вкусовая добавка
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
Загуститель
0
0
0
0
1,5
Таблица 7
<b>Состав смеси витаминов</b>
Сырьевой материал
Количество в композиции
(г)
Порошок витамина А
26,5
β-каротин (1% порошок)
808,1
Витамина В1 гидрохлорид
16,5
Сложный эфир кислоты рибофлавина натрия
11,9
Витамина B6 гидрохлорид
6,5
Витамин В12 (0,1% порошок)
9,2
Порошок витамина D3
7,7
Амид никотиновой кислоты
32,7
Фолиевая кислота
1,0
Пантотенат кальция
27,7
Витамин K2 (0,2% порошок)
87,6
Порошок дрожжей (50 мг/100 г)
368,5
Таблица 8
<b>Состав смеси минерализованных дрожжей</b>
Сырьевой материал
Количество в препарате (г)
Дрожжи с цинком
1219
Дрожжи с медью
352
Дрожжи с селеном
92
Дрожжи с марганцем
304
Дрожжи с йодом
38
Таблица 9
Медиана размера частиц (мкм)
Образец 1
33,4
Образец 2
28,4
Образец 3
31,4
Образец 4
24,2
Образец 5
25,6
Пример 5
Получали образец 6, содержащие компоненты, которые показаны в таблицах с 10 по 12. В дальнейшем описан способ получения 1500 кг сырьевых материалов. 500 кг воды (при 80-90°C) помещали в цистерну для препарата (здесь и далее обозначенную A), и затем в ней растворяли декстрин и гранулированный сахар с использованием машины для растворения порошка, с последующим растворением в препарате цитрата натрия и железа (II), фосфата калия, трехзамещенного цитрата калия, глюконата натрия и хлорида калия. Затем из машины для растворения порошка в полученный в результате препарат добавляли жидкость, полученную путем смешивания и растворения съедобного жира и масла и эмульгатора, при 70-80°C. Затем к полученному в результате препарату из машины для растворения порошка добавляли сырье молочного белка (производства Fonterra Ltd, с содержанием казеина 64,8%), глутамат натрия, смесь минерализованных дрожжей и вкусовую добавку, и смешивали до достижения условий однородного растворения и диспергирования. Затем из машины для растворения порошка постепенно добавляли водорастворимую клетчатку, лактат кальция, хлорид магния и сульфат магния, причем каждый из компонентов был растворен в воде. Затем из машины для растворения порошка добавляли аскорбат натрия, эриторбат натрия и смесь витаминов, причем каждый из компонентов был растворен в воде, после чего их диспергировали и растворяли. Массу полученного в результате препарата доводили до 1500 кг, после чего перемешивали и растворяли до получения условий однородности.
После приготовления полученный в результате препарат упаковывали в алюминиевый пакет в виде косынки с патрубком (шириной 80 мм, высотой 150 мм и толщиной 25 мм) в количестве 150 г (допустимый разброс от 147 до 155 г) посредством линии распределения жидкости с использованием наливного устройства непрерывного типа. На стадии наполнения непрерывный налив реализовывали без каких-либо проблем производства. Затем пакеты подвергали стерилизации в автоклаве при 115°C и 126°C посредством двухстадийной процедуры стерилизации нагреванием. Полученный образец подвергали исследованию на стабильность при длительном хранении.
Таблица 10
Сырьевой материал
Количество в препарате (кг)
Сырье молочного белка
156
Глутамат натрия
9,0
Декстрин
370
Гранулированный сахар
39
Растворимая клетчатка
44
Фосфат калия
3,8
Хлорид калия
3,1
Хлорид магния
3,9
Сульфат магния
6,0
Лактат кальция
4,8
Трехзамещенный цитрат калия
4,7
Глюконат натрия
29,3
Цитрат натрия и железа (II)
0,31
Аскорбат натрия
0,85
Эриторбат натрия
0,85
Смесь витаминов
1,16
Смесь минерализованных дрожжей
1,46
Вкусовая добавка
1,5
Съедобный жир и масло
72
Эмульгатор
12
Таблица 11
<b>Состав смеси витаминов</b>
Сырьевой материал
Количество в препарате
(г)
Сухой витамин А (175000 МЕ/г)
80
β-каротин (1% порошок)
360
Сухой витамин D3 (200000 МЕ/г)
4,5
Порошок витамина Е (20% d-α-Toc)
102
Витамин К2 (0,2% порошок)
60
Тиамина гидрохлорид
7,4
Пиридоксина гидрохлорид
5,3
Рибофлавина натрия фосфат
5,2
Амид никотиновой кислоты
40
Пантотенат кальция
28
Цианкобаламин (0,1% порошок)
4,7
Фолиевая кислота
0,7
Дрожжи с биотином (50 мг/100 мг)
467
Таблица 12
<b>Состав смеси минерализованных дрожжей</b>
Сырьевой материал
Количество в препарате (г)
Дрожжи с цинком
795
Дрожжи с медью
281
Дрожжи с селеном
80
Дрожжи с марганцем
272
Дрожжи с йодом
35
Экспериментальный Пример 1
Питательную композицию, полученную в Примере 1, оценивали в отношении текучести в трубках. Образец получали путем наполнения стандартного алюминиевого пакета с патрубком (шириной 97 мм, высотой 138 мм и диаметром свернутого пакета у дна 25 мм) 150 г питательной композиции, и затем образец прикрепляли к соединительному патрубку CPPEG (название продукта производства HANACO MEDICAL Co., Ltd) с которым соединяли трубку для желудочного питания фирмы Bird, соединенную к катетером "Bird wizard". Длина трубки составляла 13 см. Содержание образца вытесняли путем приложения к образцу давления за счет помещения на него груза массой 5 кг (производство SARTORIUS K.K., диаметр 87 мм) в течение 1,5 минут, придерживая в это время груз руками, чтобы он не упал с образца (без приложения давления рук). Измеряли массу вытесненного содержимого. Для сравнения с указанным выше аппаратом соединяли TERUMEAL SOFT и TERUMEAL SOFT M (торговая марка производства TERUMO CORPORATION), являющиеся коммерчески доступными питательными композициями с высокой вязкостью, и затем подвергали их тесту на вытеснение содержимого и оценивали так же, как описано выше. Тест повторяли три раза. Температуру продукта и комнатную температуру поддерживали примерно на уровне 22°C. После теста на вытеснение содержимого трубку пробовали промыть 20 мл водопроводной воды с использованием шприца на 25 мл. После промывания осматривали внутреннюю стенку трубки и оценивали эффективность вымывания композиции. Результаты исследований показаны в Таблице 13. Питательная композиция, полученная в Примере 1, характеризовалась большим количеством вытесненного препарата, и после данной композиции проявлялась исключительная эффективность промывания трубки. Однако коммерчески доступные TERUMEAL SOFT и TERUMEAL SOFT M (торговая марка производства TERUMO CORPORATION) характеризовались отсутствием вытеснения, и после них проявлялась неблагоприятная эффективность промывки трубки.
Таблица 13
Вытесненное количество (г)
Эффективность промывания трубки
Питательная композиция по примеру 1
31,2
Ο
Terumeal soft
1,5
Δ
Terumeal soft M
0
Х
Ο: к внутренней стенке трубки композиция почти не прилипала
Δ: небольшое количество композиции прилипало к внутренней стенке трубки.
Х: значительное количество композиции прилипало к внутренней стенке трубки.
Экспериментальный Пример 2
Проводили измерение размера частиц в питательной композиции, полученной в Примере 1, и анализ в ней нерастворимых в воде веществ. Питательную композицию разбавляли той же массой воды и помещали в центрифужную пробирку на 50 мл, с последующим центрифугирование при 3000 об/мин в течение 10 минут в центрифуге (H-103NR (название продукта), производства KOKUSAN Co.Ltd). После того как осадок был собран и опять диспергирован в 40 мл очищенной воды, обработку в центрифуге опять проводили тем же путем, что описано выше. Два слоя осадка (здесь и далее осадок первого слоя обозначен как осадок A, а осадок нижнего слоя обозначен как осадок B) собирали отдельно, и измеряли в них размер частиц, содержание белка, содержание кальция и содержание магния, соответственно. Результаты измерения размера частиц показаны в Таблице 14, а результаты измерения содержания показаны в Таблице 15. Было выявлено, что содержание белка в питательной композиции, полученной в Примере 1, по отношению к общей молярности кальция и магния находилось в интервале от 1,5 до 3 г/ммоль.
Таблица 14
Образец
Средний размер частиц (мкм)
Совокупный размер частиц (мкм)
<10%
<25%
<50% Медиана размера)
<75%
<90%
Осадок А
6,4
2,4
4,0
7,7
10,4
15,1
Осадок В
44,6
23,2
31,1
45,8
58,1
73,0
До обработки центрифугированием (контроль)
29,6
6,7
12,9
23,4
41,6
62,7
Таблица 15
Образец
Медиана размера (мкм)
Содержание на 100 г осадка (в скобках указана молярная концентрация)
Общая молярность кальция и магния (обозначено как s)
Содержание белка/s
Белок
Кальций
Магний
Осадок А
6,4
11,4 г
128 мг (3,20 ммоль)
36 мг (1,48 ммоль)
4,68 ммоль
2,43 г/ммоль
Осадок В
44,6
14,4 г
173 мг (4,33 ммоль)
45 мг (1,85 ммоль)
6,18 ммоль
2,33 г/ммоль
Экспериментальный Пример 3
К питательной композиции, полученной в Примере 1, соответствующим образом добавляли воду или загуститель (карбоксиметилцеллюлоза: CMC) для создания шести уровней вязкости (20, 200, 330, 1000, 2000, and 20000 мПа•с), и затем красный фенольный пигмент (0,05 вес.%) добавляли для получения каждого образца жидкости.
Как показано на Фиг.1, самцов крыс SD в возрасте 8 недель (215-265 г) подвергали гастростомии и лигированию пилорической области желудка под нембуталовым наркозом. Непосредственно после лигирования каждый образец жидкости вводили через фистулу желудка (2,5 мл на крысу). Через десять минут после введения кардиальную область желудка лигировали, и вынимали желудок и пищевод без отделения их друг от друга. Изъятый пищевод разрезали, открыв его, и распыляли на него NaOH, и измеряли длину части, окрашенной взаимодействием с фенольным красным пигментом из кардиальной части желудка, для оценки эффекта каждого образца жидкости на предмет желудочно-пищеводного рефлюкса.
Результаты эксперимента показаны на Фиг. 2. Как показано на Фиг. 2, образцы жидкости с вязкостью 330 мПа•с или менее вызвали желудочно-пищеводный рефлюкс. В отличие от них, образцы жидкости с вязкостью свыше 330 мПа•с, в частности, с вязкостью 1000 мПа или выше, не вызывали желодочно-пищеводный рефлюкс. То есть, было продемонстрировано, что питательная композиция, имеющая вязкость, предпочтительно, по меньшей мере, 400 мПа•с, более предпочтительно, 1000 мПа•с или более могла предотвращать возникновение желудочно-пищеводного рефлюкса.
Экспериментальный Пример 4
Через неделю после стерилизации образцов 1-3, или через две недели после стерилизации образцов 4 и 5, каждый образец подвергали органолептическому исследованию на предмет его свойств вытеснения путем оценки ручной силы, требуемой для вытеснения, и за тем измеряли вязкость вытесненного содержимого на предмет ее оценки.
• Органолептическая оценка.
Органолептическую оценку проводили женщины в возрасте 20-30 лет, как описано ниже. Каждый алюминиевый пакет в виде боковой косынки, наполненный каждым образцом, встряхивали вперед и назад десять раз при комнатной температуре (примерно 25°C), сжимая в это время пакет, и затем открывали. После этого отверстие алюминиевого пакета в виде боковой косынки прикрепляли к соединительному патрубку CPPEG (название продукта производства HANACO MEDICAL Co., Ltd), и затем проводили вытеснение два раза для оценки того, какая ручная сила требовалась для вытеснения в соответствии со следующими критериями.
©: Вытеснение осуществлялось довольно легко.
O: Вытеснение осуществлялось легко, хотя требовалось небольшое ручное усилие.
Δ: Хотя вытеснение осуществлялось, требовалось ручное усилие.
• Измерение вязкости.
Количество каждого образца, вытесненного при постоянном давлении, оценивали, как описано ниже.
Патрубок каждого алюминиевого пакета в виде боковой косынки, заполненного каждым образцом прикрепляли к соединительному патрубку CPPEG (название продукта производства HANACO MEDICAL Co., Ltd), и затем к последнему присоединяли трубку для желудочного питания Bird, соединенную с катетером "Bird wizard"). Длина каждой трубки составляла 13 см.
На образец помещали груз массой 5 кг (производства SARTORIUS K.K. с диаметром 87 мм) при комнатной температуре на 40 секунд для вытеснения, придерживая груз руками для предотвращения соскальзывания груза без приложения избыточного давления. Затем измеряли массу вытесненного содержимого. Измерение проводили три раза по отношению к каждому образцу, и усредняли результаты.
Таблица 16
Предмет оценки
Образец 1
Образец 2
Образец 3
Образец 4
Образец 5
Вязкость (мПа•с)
1530
2810
2960
5320
12240
Органолептическая оценка
©
©
©
О
Δ
Количество вытесненной жидкости (г)
65,7
63,0
62,5
45,4
12,1
Полученные результаты показаны в Таблице 16 и Фиг.3. Как показано в Таблице 16, вытеснение образцов 1-4 проходило легко, однако, вытеснение образца 5 с вязкостью свыше 10000 мПа•с требовало давления ручной силы, при которой чувствовалось затруднение при вытеснении. Более того, строили аппроксимированную линейную зависимость методом наименьших квадратов, график которой показан на Фиг.3, причем данный график иллюстрирует отношение между вытесненным количеством при постоянном давлении и вязкостью. Количество вытеснения при вязкости 1000 мПа•с, которое рассчитывали посредством численной формулы, показанной на графике, составляло 70,7 г, и примерно половина данного количества, как считалась, требовала для вытеснения приложения ручного усилия в допустимых пределах. Вязкость вытесненного количества, равного 35,4 г, которую определяли посредством графика, составляла 7688 мПа•с, и поэтому вязкость, по крайней мере, равная 7000 мПа•с или менее, считалась подходящей для получения композиции с текучестью, благоприятной для ее практического применения. Как ясно из результатов по образцам 1-3, вязкость, равная 3000 мПа•с или менее, характеризовалась исключительной текучестью и обеспечивала большую простоту использования.
Экспериментальный Пример 5
Образец 6, полученный в Примере 5, подвергали тесту на стабильность при длительном хранении при комнатной температуре (примерно при 25°C) в течение шести месяцев. Физические свойства образца 6 измеряли в момент начала теста, и после того, как образец оставляли на один, два, три, четыре и шесть месяцев при комнатной температуре (примерно при 25°C).
•Распределение размера частиц
Распределение размеров частиц определяли с использованием устройства типа лазерного рассеяния для измерения размера частиц (LS 13 320 (название продукта) производства Beckman Coulter, Inc.) с блоком PIDS (дифференциальное рассеяние интенсивности поляризации) в условиях, в которых показатель преломления жидкости (суспензионная часть) составляла 1,32, причем истинная часть данного показателя составляла 1,45, а мнимая часть была равна 0.
Вязкость
•
Вязкость измеряли с использованием роторного вискозиметра (BH-80 (название продукта) производства TOKI SANGYO CO., LTD.) с ротором № 3 при 12 об/мин.
Цветовые различия
•
5 г каждого образца помещали в ячейку для измерения, и измеряли цветовые различия с использованием спектроскопического колориметра (SE-2000 (название продукта) производства NIPPON DENSHOKU INDUSTRIES CO., LTD).
Органолептическая оценка
•
Сравнение проводили в отношении вкуса, запаха и ощущений на языке, с использованием каждого образца немедленно после получения в соответствии с каждым стандартным образцом. В случае, когда образец благоприятно характеризовался по сравнению со стандартным образцом, первый считался приемлемым.
Внешний вид
•
В случае, когда образец не проявлял явления, не присущего ему в момент начала хранения, например, такого как образования осадка в виде сметаны в соответствии с изменением состояния эмульгирования, образования нерастворимых солей, или значительного изменения цветового оттенка, данный образец оценивали как отрицательный.
Таблица 17
Тестируемый параметр
Единица
Исходное время
Один месяц
Два месяца
Четыре месяца
Пятьмесяцев
Распределение размеров частиц
Средний размер частиц
мкм
22,77
26,74
25,42
26,11
25,23
Медиана размера
мкм
19,28
22,53
20,91
20,92
21,54
Мода диамет-ра
мкм
27,42
28,70
28,70
28,70
28,70
Вязкость (25°С)
мПа•с
2760
2040
3245
2065
3050
рН (25°С)
6,1
6,1
6,1
6,0
5,9
Цветовые различия
ΔE
75,33
76,29
77.04
77,46
78,21
ΔL
39,32
38,46
37,89
36,92
36,94
Δa
15,62
16,04
16,33
16,40
17,26
Δb
44,14
44,47
44,90
44,26
45,28
Органолептическая оценка
-
Приемлемо
Приемлемо
Приемлемо
Приемлемо
Внешний вид (наличие сметанообразного вида)
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Полученные результаты показаны в Таблице 17. Хранение в течение шести месяцев не вызывало значительных измерений в отношении всех распределений размеров, вязкости, pH, и цветовых различий, и обеспечивало попадание результатов по всем тестируемым параметрам в определенный интервал. То есть результаты теста на стабильность при длительном хранении показали, что образец 6 имел отличную стабильность и поддерживал достаточную стабильность в виде продукта в течение, по меньшей мере, шести месяцев.
Затем стабильность образца 6 далее оценивали за счет проведения ускоренного теста. Образец 6 оставляли, по меньшей мере, при 40°C, и затем его физические свойства измеряли в исходный момент ускоренного теста и в течение одного и двух месяцев после исходного времени указанным выше способом.
Таблица 18
Тестируемый параметр
Единица
Исходное время
Один месяц
Два месяца
Распределение размеров частиц
Средний размер частиц
мкм
22,77
28,75
24,73
Медиана размера
мкм
19,28
25,60
20,68
Мода диаметра
мкм
27,42
31,50
27,42
Вязкость (25°С)
мПа•с
2760
2970
2865
рН (25°С)
6,1
5,9
5,9
Цветовые различия
ΔE
75,33
76,91
79,49
ΔL
39,32
37,38
33,65
Δa
15,62
16,82
17,68
Δb
44,14
43,78
42,66
Органолептическая оценка
-
Приемлемо
Приемлемо
Внешний вид (наличие сметанообразного вида)
Нет
Нет
Нет
Полученные результаты показаны в Таблице 18. Как ясно из результатов ускоренного теста, хранение в течение двух месяцев после исходного момента не вызывало значительных измерений в отношении всех распределений размеров, вязкости, pH, и цветовых различий, и обеспечивало попадание результатов по всем тестируемым параметрам в определенный интервал. То есть результаты ускоренного теста показали, что образец 6 имел отличную стабильность и поддерживал стабильность, даже если образец оставляли в атмосфере с высокой температурой в течение короткого времени.
Экспериментальный Пример 6
Тест в отношении эффективности промывания проводили в следующих условиях с использованием указанных выше образцов 1,3, и 4 в качестве образцов и TERUMEAL SOFT, TERUMEAL SOFT M и TERUMEAL PG SOFT (торговая марка, производства TERUMO CORPORATION) в качестве контрольных образцов.
Катетер для гастростомии с трубкой баллонного типа ("Microbasive balloon G tube" фирмы Boston Scientific Japan K.K., толщиной 24 Fr.), массу которого измеряли заранее, прикрепляли к соединительному патрубку CPPEG (название продукта производства HANACO MEDICAL Co., Ltd.). Альтернативно, баллонный катетер для гастростомии бутонного типа ("Bird wizard" фирмы Bird, 24 Fr.) прикрепляли к соединительному патрубку PPEG (название продукта производства HANACO MEDICAL Co., Ltd). Затем трубку для желудочного питания длиной 13 см фирмы Bird, соединенную с катетером "Bird wizard") прикрепляли к соединительному патрубку CPPEG. Примерно 10 г каждого образца или контрольного образца пропускали через конструкцию, и затем через порт катетера для жидких медицинских препаратов вводили 15 мл воды с использованием шприца для осуществления промывки. После промывки измеряли массу каждого катетера, и затем разницу в массе катетера рассчитывали до и после пропускания образца через него и последующего промывания, в виде количества оставшейся жидкости, путем разности массы катетера до пропускания образца через него и массы катетера после промывания. В случае баллонного катетера для гастростомии бутонного типа рассчитывали количество оставшейся жидкости в катетере и трубке для питания. Указанный выше тест проводили пять раз, соответственно, и затем вычисляли среднее. Также визуально обследовали поверхность стенки трубки и оценивали ее в соответствии со следующими критериями.
Ο: к внутренней стенке трубки образец почти не прилипала.
Δ: небольшое количество образца прилипало к внутренней стенке трубки.
Х: значительное количество образца прилипало к внутренней стенке трубки.
Таблица 19
Название образца
Среднее (г)
Результаты визуального обследования
TERUMEAL SOFT M
1,100
Х
TERUMEAL SOFT
0,922
Δ
TERUMEAL PG SOFT
0,892
Δ
Образец 4
0,532
О
Образец 3
0,424
О
Образец 1
0,284
О
Таблица 20
Название образца
Среднее (г)
Результаты визуального обследования
TERUMEAL SOFT
0,888
Δ
Образец 3
0,466
О
Образец 1
0,442
О
Каждое среднее значение количества остаточной жидкости в случае катетера для гастростомии в виде трубки показано в Таблице 19 и на Фиг.4, и каждое среднее значение количества остаточной жидкости в случае катетера для гастростомии в виде бутона показано в Таблице 20 и на Фиг.5.
Результате, показанные в Таблицах 19 и 20 и на Фиг. 4 и 5 демонстрируют, что образцы 1, 3, и 4 характеризуются значительно превосходящей эффективностью промывания по сравнению с контрольными образцами.
Промышленная применимость
По изобретению предоставлена питательная композиция, содержащая высокое содержание белка и другие необходимые питательные вещества в подходящих количествах, причем данную композицию можно легко вводить пациентам различными путями введения, она обладает хорошей устойчивостью к нагреванию для стерилизации и стабильностью при хранении, и ее можно получать в широком масштабе за низкую стоимость без применения каких-либо сложных производственных машин и стадий. В частности, даже если количество в препарате белка и минеральных веществ увеличено, предоставляется питательная композиция, имеющая реологические свойства, благоприятные с позиции приема через рот или введения через трубку. Более подробно, предоставлена питательная композиция, не вызывающая проблем в отношении производства, продажи и применения, содержащая достаточные количества белка и минералов, причем их количества в обычной композиции с высокой калорийностью свыше 1,5 ккал/мл, недостаточно в случае потребления энергии, равного 1000 ккал/сутки. Такая питательная композиция по изобретению может использоваться в области продуктов питания для медицинского применения.