СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ СРЕДНЕЙ ТЯЖЕСТИ
METHOD FOR TREATING PREGNANT WOMEN WITH PREECLAMPSIA OF MODERATE SEVERITY

В настоящее время в России наметилась тенденция к увеличению числа родов. Однако несмотря на достижения современной медицины неблагоприятные исходы беременности не имеют тенденции к снижению.
Прогрессирование беременности предъявляет к организму высокие требования, касающиеся глобальных изменений во всех системах (сердечно-сосудистой, иммунной, мочевыделительной и т.д.) и органах женщины для успешного вынашивания беременности и рождения здорового ребенка.
Материнская летальность от гипертензивных расстройств при беременности остается на втором месте после кровотечения. Не имеет тенденции к снижению количества преждевременных родов, в том числе и за счет гипертензивных расстройств, в первую очередь за счет преэклампсии.
Преэклампсия является тяжелым, прогрессирующим, потенциально смертельным заболеванием, характеризующимся повышением артериального давления, появлением протеинурии и полиорганных нарушений после 20 недели беременности. Этиология преэклампсии в настоящее время несмотря на долгий диагностический поиск не известна. Патоморфологической основой преэклампсии являются изменения, связанные с эндотелиальной дисфункцией, характеризующиеся патологией эндотелия.
Для преэклампсии характерны, на фоне неизвестного триггера, изменения в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла (набухание эндотелиоцитов, отслойка пластов эндотелия в просвет сосудов, активация системы свертывания крови, формирование тромбов сначала локально (в сосудах микроциркуляторного русла плаценты), а в последующем - системные проявления эндотелиоза. Эндотелиоз сосудов при преэклампсии, в той или иной степени, приводит к нарушению кровообращения в органах, ишемизации, в первую очередь, плаценты, с выбросом вазоактивных веществ, генерализованным вазоспазмом сосудов микроциркуляции, что еще больше усугубляет гипоксическое повреждение органов и тканей беременной. Прогрессивно ухудшается кровоснабжение плода, усугубляются признаки плацентарной недостаточности, что может привести к фатальным осложнения для беременной и плода.
Беременные с преэклампсией угрожаемы по отслойке плаценты, кровотечению, антенатальной гибели плода, отслойке сетчатки, острой почечной недостаточности (острый канальцевый некроз), печеночной недостаточности (HELLP-синдром, острый жировой гепатоз), развитию ДВС-синдрома.
Частота перинатальной заболеваемости и смертности у детей от матерей, страдающих преэклампсией, крайне высока в связи с необходимостью прерывания беременности на любом сроке. Частота недоношенных детей, в т.ч. детей, рожденных до 28 недель и 30 недель гестации, увеличивает количество детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела, соответственно, в группе беременных с преэклампсией.
Эти дети представляют собой глобальную как медицинскую, так и социальную проблему. Они требуют проведения реанимационных мероприятий в стационарах III уровня, оснащенных высококачественным, дорогостоящим оборудованием и высокопрофессиональным персоналам. Выхаживание и реабилитация детей с экстремально низкой массой тела (менее 1000 грамм) и очень низкой массой тела (менее 1500 грамм) для страны является крайне дорогостоящим мероприятием.
Кроме того, дети с экстремально низкой массой тела составляют группу детей с низким индексом здоровья и нередко с низким качеством жизни (детский церебральный паралич, снижение, вплоть до полной потери функции, зрения и слуха, заболевания дыхательной и пищеварительной систем и т.д.). Нередко эти дети остаются тяжелыми инвалидами. Ребенок-инвалид в семье - это крайне тяжелая ситуация как для семьи, так и для общества. Мама, как правило, не работает. В связи с трудностями, с которыми встречаются родители, семьи распадаются.
Современные исследования указывают на то, что те патоморфологические изменения, которые происходят в сосудах микроциркуляторного русла беременных, несмотря на родоразрешение остаются пожизненно. В связи с этим у женщин, перенесших тяжелую, особенно раннюю, до 34 недель беременности, преэклампсию, в разы увеличена частота кардио-васкулярных заболеваний (инфаркт, инсульт и др.) в последующей жизни.
В настоящее время о длительном пролонгировании беременности у пациенток с преэклампсией речи не идет. В соответствии с действующей классификацией преэклампсия (O14) может быть средней степени (O14.0) и тяжелой (O14.1). Показанием для родоразрешения является усугубление степени тяжести преэклампсии или ухудшение состояния плода. По данным литературы пролонгирование беременности при преэклампсии средней тяжести может составлять от 48 часов до 14-18 дней. При тяжелой преэклампсии - от нескольких часов до 2-3 дней.
Предыдущие исследования показали, пролонгирование беременности у пациенток с преэклампсией в сроке до 28 недель может улучшить перинатальные исходы (Executive summary: hypertension in pregnancy. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2013; 122:1122-31; Sibai BM, Mercer BM, Schiff E, Friedman SA. Aggressive versus expectant management of severe preeclampsia at 28 to 32 weeks' gestation: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:818-22; Haddad B, Deis S, Goffinet F, Paniel ВJ, Cabrol D, Sibai BM. Maternal and perinatal outcomes during expectant management of 239 severe preeclamptic women between 24 and 33 weeks' gestation. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:1590-5).
Выжидательную тактику у пациенток с тяжелой преэклампсией до 34 недель беременности необходимо проводить с учетом возможных неблагоприятных рисков дальнейшего прогрессирования беременности для матери (Haddad В, Sibai BM. Expectant management in pregnancies with severe pre-eclampsia. Semin Perinatol 2009; 33:143-51; Magee LA, von Dadelszen P. The management of severe hypertension. Semin Perinatol 2009; 33:138-42; Haddad B, Sibai BM. Expectant management in pregnancies with severe pre-eclampsia. Semin Perinatol 2009; 33:143-51).
С 37 недель дальнейшее пролонгирование беременности как при тяжелой, так и при преэклампсии средней тяжести не имеет смысла (Koopmans CM, Bijlenga D, Groen Н. et al. Induction of labour versus expectant monitoring for gestational hypertension or mild pre-eclampsia after 36 weeks' gestation (HYPITAT): a multicentre, open-label randomised controlled trial. Lancet 2009; 374:979-88).
В настоящее время нет однозначного ответа о необходимости пролонгирования беременности у пациенток с преэклампсией в сроке 34-36 недель гестации. Необходимы дальнейшие рандомизированные клиническиме исследования по данному вопросу (Langenveld J, Broekhuijsen K, van Baaren GJ. et al. Induction of labour versus expectant monitoring for gestational hypertension or mild pre-eclampsia between 34 and 37 weeks' gestation (HYPITAT-II): a multicentre, open-label randomised controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth 2011; 11:50).
Таким образом, крайне актуальным является поиск новых методов лечения беременных с преэклампсией для возможности пролонгирования беременности у данной категории больных. Эффективные методы лечения преэклампсии приведут не только к снижению индуцированных преждевременных родов, заболеваемости и смертности новорожденных, но и будут способствовать снижению отдаленных неблагоприятных последствий для женщин и их детей.
Патогенетической лекарственной терапии преэклампсии в настоящее время не существует. Проводится симптоматическое лечение и патогенетическим методом лечения данного заболевания, является родоразрешение. Также нет мер профилактики преэклампсии. По данным Henderson et al., 2014, в группах высокого риска по развитию преэклампсии для профилактической цели эффективен аспирин (Henderson JT,  Whitlock ЕР. Low-dose aspirin for prevention of morbidity and mortality from preeclampsia. Ann Intern Med 2014; 161:613-614).
Для лечения преэклампсии в настоящее время используют разнообразные препараты от рутинных до весьма оригинальных. Akihiko Ueda et al., 2015 для лечения преэклампсии предлагают использовать сульфат магния (Magnesium sulphate can prolong pregnancy in patients with severe early-onset preeclampsia. Akihiko Ueda, Eiji Kondoh, Kaoru Kawasaki, Haruta Mogami, Yoshitsugu Chigusa & Ikuo Konishi. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 2015).
Kirk P. Conrad, 2016, предполагает, что использование релаксина предоставит возможность продлить беременность у пациенток с преэклампсией (G-Protein-coupled receptors as potential drug candidates in preeclampsia: targeting the relaxin/insulin-like family peptide receptor 1 for treatment and prevention. Kirk P. Conrad. Human Reproduction Update, pp. 1-18, 2016).
Erry Gumilar et al., 2015, предлагают использовать стероиды (Expectant Management of Preterm Preeclampsia in Indonesia and the Role of Steroids Ernawati, Erry Gumilar, Kuntoro, Joewono Soeroso, Gus Dekker. Just Accepted by The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 2015).
Alberto Trapani Jr et al., 2016, очень оригинально, с обоснованием патофизиологических связей, предлагают использовать препарат Sildenafil (Perinatal and Hemodynamic Evaluation of Sildenafil Citrate for Preeclampsia Treatment A Randomized Controlled Trial. Alberto Trapani Jr, MD, PhD, Luis Flavio , MD, MSc, Thamyris Finger Trapani, MD, Simone Vieira, Pharm, Marilen Pires, Pharm, PhD, and Maria Marlene de Souza Pires, MD, PhD. Hypertension: Original Research, 2016).
Однако в настоящее время эти методы лечения не доказали свою эффективность. Поэтому продолжается активный поиск лекарственных средств и методик, которые позволят пролонгировать беременность у пациенток с преэклампсией.
При детальном анализе литературных данных выявлено, что патофизиология и клиника преэклампсии напоминает аутоиммунные системные заболевания и врожденные или приобретенные комплимент-ассоциированные болезни. Они настолько близки по клинической картине, что отличить их бывает крайне сложно. Все больше появляется данных о дезадаптации системы компонентов комплемента у беременных с тяжелой преэклампсией (Urinary Excretion of C5b-9 is Associated With the AntiAngiogenic State in Severe Preeclampsia Stephanie H. Guseh, Bruce B. Feinberg, Hassan Y. Dawood, Hidemi S. Yamamoto, Raina N. Fichorova, Richard M. Burwick. American Journal of Reproductive Immunology (2014), p. 1-8. Complement Activation and Kidney Injury Molecule-1-Associated Proximal Tubule Injury in Severe Preeclampsia Richard M. Burwick, Sarah Rae Easter, Hassan Y. Dawood, Hidemi S. Yamamoto, Raina N. Fichorova, Bruce B. Feinberg. Hypertension. 2014; 64:833-838.).
Новые исследования показывают, что система компонентов комплемента участвует не только в первой защите от инфекционных агентов, но и активно влияет в регулировании собственных иммунных процессов. Чрезмерная активация системы компонентов комплемента способствует развитию аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром) (Please cite this article in press as: Fadi Fakhouri, Pregnancy-related thrombotic microangiopathies: Clues from complement biology, Transfusion and Apheresis Science (2016), p. 1-4).
Исследования указывают на то, что раннюю преэклампсию, отличительной особенностью, которой является появление клинической симптоматики до 34 недели беременности, быстрое прогрессирование патологического процесса до тяжелых, жизнеугрожающих форм, необходимо рассматривать в рамках тромботических микроангиопатий. Схожесть клинической картины наследственных комплимент-ассоциированных заболеваний (атипичный гемолитико-уремический синдром), которые относят к вариантам тромботических микроангиопатий, и преэклампсии очевидна (Atypical haemolytic uraemic syndrome and pregnancy: outcome with ongoing eculizumab. Aude Servais,  Devillard, ,  Hummel, Laurent Salomon,  Contin-Bordes,  Gomer, Christophe Legendre, Yahsou Delmas. - Nephrol Dial Transplant (2016) 31:2122-2130).
Если предположить, что у данных заболеваний схожа не только клиническая картина, но и патогенез, то появляется новое направление в изучении и лечении преэклампсии в целом. Это касается не только науки, но и практики.
У комплемент-ассоциированных заболеваний есть конкретное патогенетическое лечение (Atypical haemolytic uraemic syndrome and pregnancy: outcome with ongoing eculizumab. Aude Servais,  Devillard, ,  Hummel, Laurent Salomon,  Contin-Bordes,  Gomer, Christophe Legendre, Yahsou Delmas. - Nephrol Dial Transplant (2016) 31: 2122-2130), которое можно (если гипотеза верна) использовать для лечения преэклампсии. И тот постулат, что преэклампсию можно вылечить только родоразрешением останется в прошлом.
Если преэклампсия является комплемент-ассоциированным заболеванием, то открываются интригующие возможности лечение данного заболевания. В частности препаратами ингибирующими неконтролируемую активность компонентов комплимента (ингибирование комплемента альтернативного пути активации) с использованием antiC5 блокировки антитела (Eculizumab).
Eculizumab широко применяется у беременных для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичного гемолитико-уремического синдрома. Не было выявлено неблагоприятных эффектов на развивающегося плода (Effect on mother and child of eculizumab given before caesarean section in a patient with severe antiphospholipid syndrome. A case report: Alice Gustavsen, MD, Lillemor Skattum, MD, PhD, Grethe Bergseth, BSc, Bjorg Lorentzen, MD, Yngvar Floisand, MD, PhD, Vidar Bosnes, MD, PhD, Tom Eirik Mollnes, MD, PhD, Andreas Barratt-Due, MD, PhD, Gustavsen et al. Medicine (2017): 96:11).
Появляются научные данные использования экулизумаба для лечения тяжелых форм преэклампсии (Eculizumab for the treatment of preeclampsia/HELLP syndrome R.M. Burwick, B.B. Feinberg. Placenta 34 (2013) 201e203). Патогенез тяжелого варианта преэклампсии - HELLP синдрома не известен. Последние данные и клинические исследования говорят о том, что имеется этиологическая, клиническая и патофизиологическая связь данного осложнения беременности с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, который характеризуется патологической активацией альтернативного пути системы компонентов комплемента, для лечения которого успешно используют ингибиторы системы компонентов комплемент (Direct evidence of complement activation in HELLP syndrome: A link to atypical hemolytic uremic syndrome Arthur J. Vaughta, Eleni Gavriilakib, Nancy Hueppchena, Karin Blakemorea, Xuan Yuanb, Sara M. Seiferta, Sarah Yorkc, Robert A. Experimental Hematology 2016; 44:390-398).
Если преэклампсия является вариантом тромботической микроангиопатий, комплемент-ассоциированным заболеванием, то лечение ингибитором системы компонентов комплемента, Eculizumab будет крайне эффективным.
Однако целесообразность применения экулизумаба при тяжелой преэклампсии крайне сомнительна. Тяжелая преэклампсия характеризуется срывом компенсаторных возможностей организма. Заболевание переходит в стадию декомпенсированного состояния с появлением клинических признаков тяжелых органных нарушений. Не рационально, не целесообразно и не эффективно использование экулизумаба при тяжелой преэклампсии, т.к. тяжесть состояния обусловлена уже не самой преэклампсий, а теми последствиями, которые на ее фоне возникли (печеночная и почечная, отек легких, отслойка плаценты и т.д.). Эффективно будет использование экулизумаба именно при преэклампсии средней тяжести, когда функции органов и систем еще сохранены, и симптоматика заболевания обусловлена патологической активацией системы комплемента. Применение ингибитора системы компонентов комплемента Eculizumab приведет к снижению патологической активности системы компонентов комплемента, нивелированию симптомов преэклампсии, что даст возможность пролонгировать беременность у пациенток с преэклампсией средней тяжести и уменьшить количество рождения детей с экстремальной и очень низкой массой тела.
Целью настоящего изобретения является пролонгирование беременности у пациенток с преэклампсией средней тяжести.
Технический результат, достигаемый при использовании изобретения, заключается в снижении патологической активности системы компонентов комплемента, что именно у пациенток данной группы способно привести и приводит к нивелированию симптомов преэклампсии.
По сути данный способ представляет собой применение ранее известного препарата (экулизумаба) по новому назначению (при преэклампсии средней тяжести), у группы больных (пациентки только с преэклампсией средней тяжести, когда симптоматика заболевания обусловлена только сбоем системы компонентов комплемента без влияния полиорганной недостаточности), в отношении которых предполагается возможность оказания препаратом необходимого эффекта за счет механизма действия препарата (специфическое связывание с комплементом протеина С5, блокируя тем самым превращение С5а в С5b, что предотвращает образование конечного комплементарного комплекса С5b-9). При этом в отношении самого заболевания впервые установлена как сама возможность нивелирования симптомов за счет влияния на данное звено патогенеза, так и впервые определена группа больных, у которых такое влияние будет эффективным, то есть установлены те «условия», при которых применение известного препарата будет необходимым и приведет к желаемому результату. Учет данных условий выражается в создании собственно способа использования известного препарата для лечения пациенток с преэклампсией средней тяжести.
Способ осуществляется следующим образом.
При установленном диагнозе преэклампсии средней тяжести осуществляют внутривенное капельное введение экулизумаба под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями беременной и функциональным состоянием плода. Длительность введения составляет 25-45 минут. Курс лечения включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг экулизумаба в неделю в течение 4 недель. Поддерживающая терапия - 900 мг экулизумаба на 5-ой неделе, с последующим введением 900 мг экулизумаба каждые 14±2 дней. Лечение проводят до 34 недели беременности.
Пример 1. Пациентка А., 38 лет, поступила в родильный дом с диагнозом: Беременность 26 недель. Тазовое предлежание. Преэклампсия? Хроническая артериальная гипертензия? 1 роды в 38 лет. В стационаре проводилось дифференциальная диагностика между хронической артериальной гипертензией и преэклампсией. По данным клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования подтвержден диагноз преэкламспия средней тяжести. В течение 3 дней проводилась комплексная терапия преэклампсии, включающая антигипертензивную (допегит), противосудорожную (сульфат магния-внутривенное ведение) терапию, лечение, направленное на улучшение реологических свойств крови (низкомолекулярный гепарин клексан - подкожное введение), проведена профилактика респираторного синдрома плода. На фоне проводимого комплексного лечения состояние беременной прогрессивно ухудшалось. Наросла степень протеинурии. Однако преклампсия осталась в рамках средней тяжести. В связи с неэффективностью общепринятой комплексной терапии преэклампсии, решено было начать терапию патогенетически обоснованным препаратом ингибитором системы компонентов комплемента - экулизумабом под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями, состоянием плода. На следующий день после введения 1 дозы экулизумаба отмечена положительная динамика (снижение протеинурии в однократной порции мочи). В течение последующей недели отмечено снижение степени суточной потери белка, стабилизация цифр артериального давления. Режим введения: 600 мг экулизумаба в неделю в течение 4 недель, 900 мг экулизумаба на 5-й недели. Терапия экулизумабом продолжалась до 32 недели беременности. В 33 недели в связи с преждевременным излитием околоплодных вод и тазовым предлежании плода у первородящей в 38 лет, пациентке было проведено кесарево сечение в экстренном порядке. Извлечен живой недоношенный мальчик массой 2120, 42 см. С оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов. Переведен в детское реанимационное отделение, в последующем на 2 этап выхаживания. Пациентка выписана домой в удовлетворительном состоянии. Ребенок выписан домой на 18 сутки в удовлетворительном состоянии без неврологической патологии.
Пример 2. Пациентка Л., 23, года, поступила в акушерский стационар с жалобами на повышение АД. Проведено полное клиническое обследование. Установлен диагноз: Беременность 25-26 недель. Головное предлежание. Преэклампсия средней тяжести. Начата комплексная терапия преэклампсии, включающая антигипертензивную (допегит, нифедипин), противосудорожную (сульфат магния-внутривенное ведение) терапию, лечение, направленное на улучшение реологических свойств крови (низкомолекулярный гепарин клексан - подкожное введение), проведена профилактика респираторного синдрома плода. Учитывая преэклампсию средней тяжести начата патогенетически обоснованная терапия препаратом ингибирующим систему компонентов комплемента - экулизумабом под контролем за гемодинамическими, лабораторными показателями, состоянием плода.
Режим введения внутривенно: 600 мг экулизумаба в неделю в течение 4 недель, 900 мг экулизумаба на 5-й неделе, 900 мг экулизумаба через 2 недели.
В течение 1 недели была отмечена положительная динамика: снижение протеинурии, стабилизация артериального давления. Беременная была родоразрешена в 34 недели в связи с началом родовой деятельности. Через естественные родовые пути родилась живая недоношенная девочка с массой 2430, 45 см. Оценка по шкале Апгар 8-8 баллов. Ребенок находился в детском отделении. В связи с недоношенностью был переведен на 2 этап выхаживания. Пациентка в удовлетворительном состоянии выписана на 4 сутки. Ребенок со 2 этапа выписан на 11 сутки в удовлетворительном состоянии.
Источники информации
1. J Reprod Immunol. 2017 Feb; 119:74-80. doi: 10.1016/j.jri.2016.09.001. Epub 2016 Sep 17. Alternative functions of the complement protein C1q at embryo implantation site. Agostinis C, Tedesco F, Bulla R.
1
2. Am J Reprod Immunol. 2016 Sep; 76(3):205-11. doi: 10.1111/aji. 12541. Epub 2016 Jul 27. Expression of the complement system's activation factors in plasma of patients with early/late-onset severe pre-eclampsia. He Y, Xu B, Song D, Yu F, Chen Q, Zhao M.
3. Efficacy of rituximab and plasmapharesis in an adult patient with antifactor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. Clemence Deville, MD, Cyril Garrouste, MD, Paul Coppo, MD, PhD, Bertrand Evrard, MD, PhD, Alexandre Lautrette, MD, PhD, and Anne Elisabeth Heng, MD, PhD. Medicine (Baltimore). 2016 Sep; 95(39): e5007.
4. Nephrol Dial Transplant. 2016 Dec; 31(12):2122-2130. Epub 2016 Sep 1. Atypical haemolytic uraemic syndrome and pregnancy: outcome with ongoing eculizumab. Servais A, Devillard N,  V, Hummel A, Salomon L, Contin-Bordes C, Gomer H, Legendre C, Delmas Y.
5. Transfus Apher Sci. 2016 Apr; 54(2): 199-202. doi: 10.1016/j.transci.2016.04.009. Epub 2016 Apr 25. Pregnancy-related thrombotic microangiopathies: Clues from complement biology. Fakhouri F.
6. Am J Reprod Immunol. 2016 Feb; 75(2):104-11. doi: 101111/aji.12439. Epub 2015 Oct 29. The Relationship of Longitudinal Levels of Complement Bb During Pregnancy with Preeclampsia. Lynch AM, Wagner BD, Giclas PC, West NA, Gibbs RS, Holers VM.
7. Hypertension. 2015 Jul; 66(1):117-25. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05484. Epub 2015 May 4. Classical Complement Pathway Activation in the Kidneys of Women With Preeclampsia. Penning M, Chua JS, van Kooten C, Zandbergen M, Buurma A, Schutte J, Bruijn JA, Khankin EV, Bloemenkamp K, Karumanchi SA, Baelde H
8. PLoS One. 2015 Feb 24; 10(2):e0117840. doi: 10.1371/journal.pone.0117840. eCollection 2015. Genetic analysis of membrane cofactor protein (CD46) of the complement system in women with and without preeclamptic pregnancies. Lokki AI, Aalto-Viljakainen T, Meri S, Laivuori H; FINNPEC.
9. Am J Reprod Immunol. 2015 May; 73(5):437-44. doi: 10.1111/aji.12349. Epub 2014 Dec 17.тUrinary excretion of C5b-9 is associated with the anti-angiogenic state in severe preeclampsia. Guseh SH, Feinberg BB, Dawood HY, Yamamoto HS, Fichorova RN, Burwick RM.
10. Arch Gynecol Obstet. 2015 May; 291(5):1023-7. doi: 10.1007/s00404-014-3515-y. Epub 2014 Oct 17. C3F gene mutation is involved in the susceptibility to preeclampsia. Rhim MS, Meddeb S, Kaabia O, Jalloul M, Sakouhi M, Jrzad BB, Felah R.