СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА С ПОМОЩЬЮ АНТАГОНИСТА IL-4R

1. Способ лечения умеренно тяжелого или тяжелого атопического дерматита (АД) у пациента с устойчивостью, отсутствием ответа или неадекватным ответом на лечение топическим кортикостероидом (ТКС) или ингибитором кальциневрина; способ, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) в терапевтически эффективном количестве.
2. Способ лечения умеренно тяжелого или тяжелого атопического дерматита (АД) у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) в терапевтически эффективном количестве, отличающийся тем, что введение антагониста IL-4R пациенту приводит к улучшению связанного с АД параметра, где улучшение связанного с АД параметра выбирают из группы, состоящей из:
(a) уменьшения балла по шкале общей оценки исследователя (IGA) по меньшей мере на 40% от исходного значения;
(б) уменьшения площади пораженной поверхности кожи при атопическом дерматите (BSA) по меньшей мере на 40% от исходного значения;
(в) уменьшения индекса площади экзематозного поражения кожи и тяжести экземы (EASI) по меньшей мере на 55% от исходного значения;
(г) уменьшения индекса SCORAD по меньшей мере на 40% от исходного значения;
(д) уменьшения балла по опроснику из 5 вопросов для оценки кожного зуда по меньшей мере на 25% от исходного значения; и
(е) уменьшения балла по числовой шкале оценки интенсивности кожного зуда (шкала NRS) по меньшей мере на 45% от исходного значения.
3. Способ лечения умеренно тяжелого или тяжелого атопического дерматита (АД) у пациента с устойчивостью, отсутствием ответа или неадекватным ответом на лечение топическим кортикостероидом (ТКС) или ингибитором кальциневрина;
способ включает введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) в терапевтически эффективном количестве, отличающийся тем, что введение антагониста IL-4R пациенту приводит к улучшению связанного с АД параметра, где улучшение связанного с АД параметра выбирают из группы, состоящей из:
(a) уменьшения балла по шкале общей оценки исследователя (IGA) по меньшей мере на 40% от исходного значения;
(б) уменьшения площади пораженной поверхности кожи при атопическом дерматите (BSA) по меньшей мере на 40% от исходного значения;
(в) уменьшения индекса площади экзематозного поражения кожи и тяжести экземы (EASI) по меньшей мере на 55% от исходного значения;
(г) уменьшения индекса SCORAD по меньшей мере на 40% от исходного значения;
(д) уменьшения балла по опроснику из 5 вопросов для оценки кожного зуда по меньшей мере на 25% от исходного значения; и
(е) уменьшения балла по числовой шкале оценки интенсивности кожного зуда (шкала NRS) по меньшей мере на 45% от исходного значения.
4. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что улучшение связанного с АД параметра представляет собой уменьшение от исходного значения индекса IGA по меньшей мере на 45% на день 85 и до по крайней мере дня 197 после введения фармацевтической композиции.
5. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что улучшение связанного с АД параметра представляет собой уменьшение от исходного значения показателя BSA по меньшей мере на 50% на день 85 и до по крайней мере дня 197 после введения фармацевтической композиции.
6. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что улучшение связанного с АД параметра представляет собой уменьшение от исходного значения индекса EASI по меньшей мере на 60% на день 85 и до по крайней мере дня 197 после введения фармацевтической композиции.
7. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что улучшение связанного с АД параметра представляет собой уменьшение от исходного значения индекса SCORAD по меньшей мере на 45% на день 85 и до по крайней мере дня 197 после введения фармацевтической композиции.
8. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что улучшение связанного с АД параметра представляет собой уменьшение от исходного значения балла по опроснику из 5 вопросов для оценки кожного зуда по меньшей мере на 30% на день 85 и до по крайней мере дня 197 после введения фармацевтической композиции.
9. Способ по п. 2 или 3, отличающийся тем, что улучшение связанного с АД параметра представляет собой уменьшение от исходного значения балла по шкале NRS по меньшей мере на 50% до по крайней мере конца недели 16 после введения фармацевтической композиции.
10. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 75 мг до приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R.
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 162/164.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности определяющего комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно; и три последовательности определяющего комплементарность участка легкой цепи (LCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162; и LCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164.
16. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят пациенту подкожно.
17. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второе терапевтическое средство применяют у пациента до, после фармацевтической композицией или одновременно с ней.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что второе терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из ингибитора ФНО, ингибитора IL-1, ингибитора IL-5, ингибитора IL-8, ингибитора IgE, НПВС или IFNγ.
19. Способ лечения, уменьшения выраженности, ослабления, облегчения или предупреждения кожного зуда у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) в терапевтически эффективном количестве.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что у пациента имеется умеренно тяжелый или тяжелый атопический дерматит (АД).
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что у пациента наблюдается устойчивость, отсутствие ответа или недостаточный ответ заболевания на лечение топическим кортикостероидом (ТКС) или ингибитором кальциневрина.
22. Способ по любому из пп. 19-21, отличающийся тем, что введение фармацевтической композиции пациенту приводит к уменьшению зуда, согласно опроснику из 5 вопросов по оценке кожного зуда по меньшей мере на 25% от исходного значения или уменьшению балла по числовой шкале оценки интенсивности кожного зуда (шкала NRS) по меньшей мере на 45% от исходного значения.
23. Способ по любому из пп. 20-21, отличающийся тем, что введение фармацевтической композиции пациенту приводит к улучшению связанного с АД параметра, выбранного из группы, состоящей из:
(a) уменьшения балла по шкале общей оценки исследователя (IGA) по меньшей мере на 40% от исходного значения;
(б) уменьшения площади пораженной поверхности кожи при атопическом дерматите (BSA) по меньшей мере на 40% от исходного значения;
(в) уменьшения индекса площади экзематозного поражения кожи и тяжести экземы (EASI) по меньшей мере на 55% от исходного значения; и
(г) уменьшения индекса SCORAD по меньшей мере на 40% от исходного значения.
24. Способ по любому из пп. 19-21, отличающийся тем, что антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 75 мг до приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR с SEQ ID NO: 162/164.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности определяющего комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно; и три последовательности определяющего комплементарность участка легкой цепи (LCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162; и LCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164.
30. Способ по любому из пп. 19-21, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят пациенту подкожно или внутривенно.
31. Способ лечения или профилактики умеренно тяжелого или тяжелого АД у пациента, включающий: (а) отбор пациента с повышенным уровнем по меньшей мере одного связанного с АД биомаркера до или во время лечения; и (б) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R в терапевтически эффективном количестве.
32. Способ лечения или профилактики умеренно тяжелого или тяжелого АД у пациента с устойчивостью, отсутствием ответа или недостаточным ответом заболевания на ТКС или ингибиторы кальциневрина, включающий: (а) отбор пациента с повышенным уровнем по меньшей мере одного связанного с АД биомаркера до или во время лечения; и (б) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R в терапевтически эффективном количестве.
33. Способ по п. 31 или 32, отличающийся тем, что антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 75 мг до приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR с SEQ ID NO: 162/164.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности определяющего комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно; и три последовательности определяющего комплементарность участка легкой цепи (LCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 162; и LCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 164.
39. Способ по любому из пп. 31 или 32, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят пациенту подкожно или внутривенно.
40. Способ по любому из пп. 31 или 32, отличающийся тем, что связанным с АД биомаркером является IgE.
41. Способ по любому из пп. 31 или 32, отличающийся тем, что связанным с АД биомаркером является регулируемый тимусом и активацией хемокин (TARC).
42. Способ по п. 40, отличающийся тем, что пациента отбирают на основании уровня в крови IgE более чем 2000 тыс. ед./л до или во время лечения («исходное значение»).
43. Способ по п. 41, отличающийся тем, что пациента отбирают на основании уровня TARC более чем 1000 пг/мл до или во время лечения («исходное значение»).
44. Способ по п. 42, отличающийся тем, что у пациента наблюдается уменьшение уровня IgE по меньшей мере на 5% от исходного значения на день 50 или позже после введения фармацевтической композиции.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что у пациента наблюдается уменьшение уровня IgE по меньшей мере на 10% от исходного значения на день 50 или позже после введения фармацевтической композиции.
46. Способ по п. 43, отличающийся тем, что у пациента наблюдается уменьшение уровня TARC по меньшей мере на 25% от исходного значения на день 4 или позже после введения фармацевтической композиции.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что у пациента наблюдается уменьшение уровня TARC по меньшей мере на 70% от исходного значения на день 29 или позже после введения фармацевтической композиции.
48. Способ лечения атопического дерматита (АД) у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), в терапевтически эффективном количестве, и отличающийся тем, что введение фармацевтической композиции пациенту приводит к уменьшению у пациента уровня по меньшей мере одного связанного с АД биомаркера на день 4, 8, 15, 22, 25, 29 или 36 после введения фармацевтической композиции в сравнении с уровнем биомаркера до ее введения.
49. Способ лечения атопического дерматита (АД) у пациента с устойчивостью, отсутствием ответа или недостаточным ответом заболевания на ТКС или ингибитор кальциневрина, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с рецептором интерлейкина-4 (IL-4R), в терапевтически эффективном количестве, и отличающийся тем, что введение фармацевтической композиции пациенту приводит к уменьшению у пациента уровня по меньшей мере одного связанного с АД биомаркера на день 4, 8, 15, 22, 25, 29 или 36 после введения фармацевтической композиции в сравнении с уровнем биомаркера до ее введения.
50. Способ по п. 48 или 49, отличающийся тем, что связанным с АД биомаркером является IgE или регулируемый тимусом и активацией хемокин (TARC).
51. Способ по любому из пп. 48 или 49, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 75 мг до приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R.
52. Способ по п. 50, отличающийся тем, что введение фармацевтической композиции пациенту приводит к уменьшению уровня IgE у пациента по меньшей мере на 5% на день 36 после введения фармацевтической композиции в сравнении с уровнем IgE у пациента до ее введения.
53. Способ по п. 50, отличающийся тем, что введение фармацевтической композиции пациенту приводит к уменьшению уровня TARC у пациента по меньшей мере на 25% на день 4 после введения фармацевтической композиции в сравнении с уровнем TARC у пациента до ее введения.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что введение фармацевтической композиции пациенту приводит к уменьшению уровня TARC у пациента по меньшей мере на 70% на день 29 после введения фармацевтической композиции в сравнении с уровнем TARC у пациента до ее введения.
55. Способ по любому из пп. 48 или 49, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 162/164.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности определяющего комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно; и три последовательности определяющего комплементарность участка легкой цепи (LCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
58. Способ по п. 56, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 162; и LCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 164.
59. Способ по любому из пп. 48 или 49, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят пациенту подкожно или внутривенно.
60. Способ по любому из пп. 48 или 49 отличающийся тем, что второе терапевтическое средство применяют у пациента до, после фармацевтической композиции или одновременно с ней.
61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что второе терапевтическое средство выбирают из группы, включающей ингибитор ФНО, ингибитор IL-1, ингибитор IL-5, ингибитор IL-8, ингибитор IgE, НПВС или IFNγ.
62. Способ улучшения у нуждающегося в этом пациента одного или более связанных с атопическим дерматитом (АД) параметров или уменьшения у пациента уровня по меньшей мере одного связанного с АД биомаркера, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту одной первичной дозы фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), с последующим введением одной или более вторичных доз фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.
63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R.
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 75 мг до приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R.
65. Способ по п. 63 или 64, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 162/164.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности определяющего комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно; и три последовательности определяющего комплементарность участка легкой цепи (LCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 162; и LCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 164.
69. Способ по любому из пп. 62-64, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят пациенту подкожно.
70. Способ по любому из пп. 62-64, отличающийся тем, что одну или более вторичных доз фармацевтической композиции вводят пациенту еженедельно.
71. Способ по любому из пп. 62-64, отличающийся тем, что второе терапевтическое средство применяют у пациента до, после фармацевтической композиции или одновременно с ней.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что второе терапевтическое средство выбирают из группы, включающей ингибитор ФНО, ингибитор IL -1, ингибитор IL -5, ингибитор IL -8, ингибитор IgE, НПВС или IFN.
73. Способ улучшения у нуждающегося в этом пациента одного или более связанных с атопическим дерматитом (АД) параметров или уменьшения у пациента уровня по меньшей мере одного связанного с АД биомаркера, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей приблизительно от 75 мг до приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R, и отличающийся тем, что данную фармацевтическую композицию вводят пациенту с частотой один раз в неделю.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 162/164.
76. Способ по п. 75, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности определяющего комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно; и три последовательности определяющего комплементарность участка легкой цепи (LCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 162; и LCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 164.
78. Способ по любому из пп. 73-77, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят пациенту подкожно или внутривенно.
79. Способ по любому из пп. 73-77, отличающийся тем, что второе терапевтическое средство применяют у пациента до, после фармацевтической композиции или одновременно с ней.
80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что второе терапевтическое средство выбирают из группы, включающей ингибитор ФНО, ингибитор IL-1, ингибитор IL-5, ингибитор IL-8, ингибитор IgE, НПВС или IFNγ.
81. Способ усиления или потенцирования иммунного ответа на антиген у пациента, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей антиген и антагонист IL-4R.
82. Способ усиления или потенцирования иммунного ответа на антиген у пациента, включающий (а) введение пациенту вакцинной композиции, содержащей антиген; и (б) введение антагониста IL-4R до, после введения пациенту вакцинной композиции и (или) одновременно с ней.
83. Способ по п. 81 или 82, отличающийся тем, что антагонист IL-4R представляет собой антитело к IL-4R.
84. Фармацевтическая композиция, усиливающая или потенцирующая иммунный ответ на антиген у пациента; данная фармацевтическая композиция содержит: (а) антиген; и (б) антагонист IL-4R.
85. Фармацевтическая композиция по п. 84, отличающаяся тем, что антагонист IL-4R представляет собой антитело к IL-4R.
86. Способ лечения умеренно тяжелого или тяжелого атопического дерматита (АД) у пациента, включающий одновременное применение антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) в терапевтически эффективном количестве и топического кортикостероида (ТКС), отличающийся тем, что их применение приводит к улучшению связанного с АД параметра, где улучшение связанного с АД параметра выбирают из группы, состоящей из:
(a) уменьшения балла по шкале общей оценки исследователя (IGA) по меньшей мере на 50% от исходного значения;
(б) уменьшения балла по числовой шкале оценки интенсивности кожного зуда (шкала NRS) по меньшей мере на 65% от исходного значения;
(в) уменьшения индекса площади экзематозного поражения кожи и тяжести экземы (EASI) по меньшей мере на 70% от исходного значения; и
(г) уменьшения индекса SCORAD по меньшей мере на 60% от исходного значения.
87. Способ по п. 86, отличающийся тем, что ТКС выбирают из группы, включающей ТКС группы I, ТКС группы II и ТКС группы III.
88. Способ по п. 86, отличающийся тем, что ТКС выбирают из группы, включающей метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат, флутиказона пропионат, бетаметазона валерат и гидрокортизона бутират.
89. Способ по любому из пп. 86-88, отличающийся тем, что пациент применяет ТКС в дозе на 50% меньше дозы ТКС, применяемой пациентом, не получающим лечение антагонистом IL-4R.
90. Способ по любому из пп. 86-88, отличающийся тем, что антагонист IL-4R представляет собой антитело к IL-4R.
91. Способ по п. 90, отличающийся тем, что антитело к IL-4R содержит последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
92. Способ по п. 90, отличающийся тем, что антитело вводят в дозе приблизительно 300 мг.
93. Способ мониторинга, отличающийся тем, что вводимая человеку терапевтическая доза антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), является безопасной, и указанный способ включает:
получение информации о безопасности антагониста после введения его человеку, где информация включает сведения о возникновении одного или более явлений, выбранных из группы, состоящей из анафилактической реакции или острой аллергической реакции, требующей незамедлительного лечения, тяжелой реакции в месте введения длительностью более 24 часов, тяжелой инфекции, любой паразитарной инфекции, повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), интервала QTc ≥500 мс, беременности, передозировки и
инфекции, вызванной вирусом простого герпеса типа II;
определение возникновения одного или более из указанных явлений,
определение того, что указанная терапевтическая доза не является безопасной, и, в некоторых случаях,
вынесение рекомендаций о прекращении лечения или уменьшении терапевтической дозы.
94. Способ по п. 93, отличающийся тем, что инфекцией является инфекция верхних дыхательных путей, фарингит или синусит.
95. Способ по п. 93, отличающийся тем, что реакцией в месте введения является эритема, боль, узелковое утолщение, гематома или кожный зуд.
96. Способ по п. 95, отличающийся тем, что интенсивность боли превышает 2 мм по ВАШ, например составляет от 3 мм до 30 мм по ВАШ.
97. Способ по п. 95, отличающийся тем, что диаметр эритемы составляет ≥ 9 мм.
98. Способ мониторинга того, является ли вводимая человеку терапевтическая доза антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), безопасной, и указанный способ включает:
получение информации о безопасности антагониста после введения человеку, где информация включает сведения о возникновении одного или более явлений, выбранных из группы, состоящей из:
анафилактической реакции или острой аллергической реакции, требующей незамедлительного лечения, тяжелой реакции в месте введения длительностью более 24 часов, тяжелой инфекции, любой паразитарной инфекции, повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥ 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), интервала QTc ≥ 500 мс, беременности, передозировки и инфекции, вызванной вирусом простого герпеса типа II;
определение того, что одно или более из указанных явлений не возникло; и
определение безопасности указанной терапевтической дозы.
99. Способ по п. 98, отличающийся тем, что инфекцией является инфекция верхних дыхательных путей, фарингит или синусит.
100. Способ по п. 98, отличающийся тем, что реакцией в месте введения является эритема, боль, узелковое утолщение, гематома или кожный зуд.
101. Способ по п. 100, отличающийся тем, что интенсивность боли превышает 2 мм по ВАШ, например составляет от 3 мм до 30 мм по ВАШ.
102. Способ по п. 100, отличающийся тем, что диаметр эритемы составляет ≥ 9 мм.
103. Способ количественного определения или мониторинга уровня антител к лекарственному веществу в сыворотке крови человека после введения препарата, отличающийся тем, что препаратом является антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), и указанный способ включает:
(а) получение образца сыворотки крови человека, получившего дозу указанного антагониста IL-4R; и
(б) определение уровня антител к лекарственному веществу в указанном образце сыворотки крови.
104. Способ по любому из пп. 93-103, отличающийся тем, что антагонист IL-4R представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R и содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
105. Способ по п. 104, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 162/164.
106. Способ по п. 104, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности определяющего комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно; и три последовательности определяющего комплементарность участка легкой цепи (LCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
107. Способ по п. 104, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 162; и LCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 164.
108. Способ по любому из пп. 93-102, отличающийся тем, что безопасная терапевтическая доза составляет 500 мг или менее.
109. Способ по любому из пп. 93-102, отличающийся тем, что безопасную терапевтическую дозу выбирают из группы, включающей дозы 75 мг, 150 мг и 300 мг.
110. Терапевтическая лекарственная форма фармацевтической композиции, содержащая антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), отличающаяся тем, что введение этой лекарственной формы человеку обеспечивает одно или более из нижеследующего:
посл
(а) площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме крови от времени, рассчитанная с помощью метода трапеций, от момента времени «ноль» до реального момента определения (ППК) от приблизительно 4 мг·ч/мл до приблизительно 20 мг·/мл;
макс
(б) максимальная определяемая концентрация в плазме крови (С) от приблизительно 15 мкг/мл до приблизительно 42 мкг/мл;
макс
(в) время до первоначального достижения максимальной концентрации в плазме крови (t) от приблизительно 40 ч до приблизительно 280 ч;
(г) площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме крови от времени с экстраполяцией до бесконечности (AUC) от приблизительно 5 000 000 нг/ч·мл до приблизительно 25 000 000 нг/ч·мл; и
1/2
z
(д) длительность терминального периода полуэлиминации (t ) от приблизительно 50 ч до приблизительно 200 ч.
111. Лекарственная форма по п. 110 отличающаяся тем, что антагонист IL-4R, представляющий собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
112. Лекарственная форма по п. 111, отличающаяся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 162/164.
113. Лекарственная форма по п. 111, отличающаяся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности определяющего комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно; и три последовательности определяющего комплементарность участка легкой цепи (LCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
114. Лекарственная форма по п. 111, отличающаяся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат HCVR с аминокислотной последовательностью со следующим идентификатором SEQ ID NO: 162; и LCVR с аминокислотной последовательностью со следующим идентификатором SEQ ID NO: 164.
115. Лекарственная форма по любому из пп. 110-114, отличающаяся тем, что безопасная терапевтическая доза составляет 500 мг или менее.
116. Лекарственная форма по любому из пп. 110-114,
отличающаяся тем, что безопасную терапевтическую дозу выбирают из группы, включающей дозы 75 мг, 150 мг и 300 мг.
117. Способ сравнения антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), произведенного посредством первого процесса и предложенного эквивалентного второго процесса, и указанный способ включает:
получение информации о безопасности антагониста, произведенного посредством первого процесса, после введения первому человеку, и безопасности антагониста, произведенного посредством второго процесса, после введения второму человеку, где эта информация включает:
сведения об одном или более явлениях, выбранных из группы, состоящей из анафилактической реакции или острой аллергической реакции, требующей незамедлительного лечения, тяжелой реакции в месте введения длительностью более 24 часов, тяжелой инфекции, любой паразитарной инфекции, повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), интервала QTc ≥500 мс, беременности, передозировки и инфекции, вызванной вирусом простого герпеса типа II; и
где если данная информация не отличается существенно для антагониста, произведенного посредством первого процесса, и антагониста, произведенного посредством второго процесса, то эти два процесса считаются приемлемыми для производства эквивалентных антагонистов; и
где если данная информация отличается существенно для антагониста, произведенного посредством первого процесса, и антагониста, произведенного посредством второго процесса, то эти два процесса считаются неприемлемыми для производства эквивалентных антагонистов.
118. Способ по п. 117, отличающийся тем, что инфекцией является инфекция верхних дыхательных путей, фарингит или синусит.
119. Способ по п. 117, отличающийся тем, что реакцией в месте введения является эритема, боль, узелковое утолщение, гематома или кожный зуд.
120. Способ по п. 119, отличающийся тем, что интенсивность боли превышает 2 мм по ВАШ, например составляет от 3 мм до 30 мм по ВАШ.
121. Способ по п. 119, отличающийся тем, что диаметр эритемы составляет ≥9 мм.
122. Способ сравнения антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), произведенного посредством первого процесса и предложенного эквивалентного второго процесса, и указанный способ включает:
получение информации о терапевтической дозе антагониста, произведенного посредством первого процесса, после введения первому человеку, и дозе антагониста, произведенного посредством второго процесса, после введения второму человеку, где эта информация включает один или более из следующих параметров:
посл
(а) площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме крови от времени, рассчитанная с помощью метода трапеций, от момента времени «ноль» до реального момента определения (ППК) от приблизительно 4 мг·ч/мл до приблизительно 20 мг·/мл;
макс
(б) максимальная определяемая концентрация в плазме крови (С) от приблизительно 15 мкг/мл до приблизительно 42 мкг/мл;
макс
(в) время до первоначального достижения максимальной концентрации в плазме крови (t) от приблизительно 40 ч до приблизительно 280 ч;
(г) площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме крови от времени с экстраполяцией до бесконечности (AUC) от приблизительно 5000000 нг/ч·мл до приблизительно 25000000 нг/ч·мл; и
1/2
z
(д) длительность терминального периода полуэлиминации (t ) от приблизительно 50 ч до приблизительно 200 ч;
где если данная информация не отличается существенно для антагониста, произведенного посредством первого процесса, и антагониста, произведенного посредством второго процесса, то эти два процесса считаются приемлемыми для производства эквивалентных антагонистов;
и где если данная информация отличается существенно для антагониста, произведенного посредством первого процесса, и антагониста, произведенного посредством второго процесса, то эти два процесса считаются неприемлемыми для производства эквивалентных антагонистов.
123. Способ мониторинга эффективности лечения умеренно тяжелого или тяжелого АД у пациента, включающий: (а) определение уровня экспрессии связанного с АД биомаркера, например TARC или сывороточного IgE, либо обоих этих биомаркеров, в биологическом образце, взятом у пациента до лечения антагонистом IL-4R; (б) определение уровня экспрессии TARC или сывороточного IgE либо обоих этих биомаркеров в биологическом образце, взятом у пациента а после лечения антагонистом IL-4R; (в) сравнение уровня, определенного на этапе (а), с уровнем, определенным на этапе (б); и (г) вынесение заключения об эффективности лечения, если уровень, определенный на этапе (б), ниже уровня, определенного на этапе (а), или вынесение заключения о том, что лечение не эффективно, если уровень, определенный на этапе (б), равен уровню, определенному на этапе (а) или выше его.
124. Способ по п. 123, отличающийся тем, что уровень на этапе (б) определяют через 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели или 5 недель после определения уровня на этапе (а).
125. Способ мониторинга у пациента ответа на лечение антагонистом IL-4R, отличающийся тем, что у пациента имеется умеренно тяжелый или тяжелый АД, и этот способ включает: (а) получение информации об уровне экспрессии TARC или IgE либо обоих этих биомаркеров в биологическом образце у пациента после введения антагониста IL-4R; и (б) подтверждение необходимости продолжения лечения, если уровень экспрессии TARC или IgE снизился относительно уровня экспрессии до лечения антагонистом IL-4R.
126. Антагонист IL-4R для лечения и (или) профилактики атопического дерматита.
127. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, для применения с целью лечения и (или) профилактики атопического дерматита.
128. Фармацевтическая композиция по п. 127, отличающийся тем, что данная фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 75 мг до 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
129. Фармацевтическая композиция по п. 128, отличающийся тем, что данная фармацевтическая композиция содержит приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
130. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 127-129, отличающаяся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности определяющих комплементарность участков (CDR) тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR)/вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
131. Фармацевтическая композиция по п. 130, отличающаяся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 162/164.
132. Фармацевтическая композиция по п. 131, отличающаяся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности определяющего комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно; и три последовательности определяющего комплементарность участка легкой цепи (LCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
133. Фармацевтическая композиция по п. 132, отличающаяся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат HCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 162; и LCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 164.
134. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 127-129, 131-133, отличающаяся тем, что данную фармацевтическую композицию вводят пациенту, страдающему атопическим дерматитом, подкожно или внутривенно.
135. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 127-129, 131-133 отличающаяся тем, что второе терапевтическое средство применяют у пациента до, после фармацевтической композиции или одновременно с ней.
136. Фармацевтическая композиция по п. 135, отличающаяся тем, что второе терапевтическое средство выбирают из группы, включающей ингибитор ФНО, ингибитор IL-1, ингибитор IL -5, ингибитор IL -8, ингибитор IgE, топический кортикостероид (ТКС), ингибитор кальциневрина, НПВС и IFNγ.
137. Фармацевтическая композиция по п. 136, отличающаяся тем, что второе терапевтическое средство выбирают из группы, включающей ТКС группы I, ТКС группы II и ТКС группы III.
138. Фармацевтическая композиция по п. 136, отличающаяся тем, что ТКС выбирают из группы, включающей метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат, флутиказона пропионат, бетаметазона валерат и гидрокортизона бутират.
139. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения с целью лечения АД у пациента, отличающаяся тем, что лечение приводит к улучшению связанного с АД параметра.
140. Фармацевтическая композиция по п. 139, отличающаяся тем, что улучшение связанного с АД параметра выбирают из группы, состоящей из: следующих параметров:
(a) уменьшения балла по шкале общей оценки исследователя (IGA) по меньшей мере на 40% от исходного значения;
(б) уменьшения площади пораженной поверхности кожи при атопическом дерматите (BSA) по меньшей мере на 40% от исходного значения;
(в) уменьшения индекса площади экзематозного поражения кожи и тяжести экземы (EASI) по меньшей мере на 55% от исходного значения;
(г) уменьшения индекса SCORAD по меньшей мере на 40% от исходного значения;
(д) уменьшения балла по опроснику из 5 вопросов для оценки кожного зуда по меньшей мере на 25% от исходного значения; и
(е) уменьшения балла по числовой шкале оценки интенсивности кожного зуда (шкала NRS) по меньшей мере на 45% от исходного значения.
141. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 139 или 140, отличающаяся тем, что у пациента наблюдается устойчивость, отсутствие ответа или недостаточный ответ заболевания на лечение ТКС или ингибитором кальциневрина.
142. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения с целью лечения АД у пациента с повышенным уровнем связанного с АД биомаркера до или во время лечения, отличающаяся тем, что связанный с АД биомаркер выбирают из группы, включающей TARC или сывороточный IgE либо оба этих биомаркера.
143. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, для применения с целью лечения АД у пациента, отличающаяся тем, что лечение приводит к уменьшению у пациента уровня связанного с АД биомаркера на день 8, 15, 22, 25, 29 или 36 после лечения в сравнении с уровнем этого биомаркера у пациента до лечения, где связанным с АД биомаркером является TARC или сывороточный IgE либо они оба.
144. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, для применения с целью лечения АД у пациента, отличающаяся тем, что лечение приводит к улучшению связанного с АД параметра или к уменьшению уровня связанного с АД биомаркера у пациента, отличающаяся тем, что данную фармацевтическую композицию вводят пациенту последовательно в виде одной первичной дозы с последующим введением одной или более вторичных доз.
145. Фармацевтическая композиция по п. 144, отличающаяся тем, что данная фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 75 мг до 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
146. Фармацевтическая композиция по п. 145, отличающаяся тем, что данная фармацевтическая композиция содержит приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
147. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 144-146, отличающаяся тем, что одну или более вторичных доз данной фармацевтической композиции вводят еженедельно.
148. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 139-146, отличающаяся тем, что данную фармацевтическую композицию вводят пациенту подкожно или внутривенно.
149. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 139-146, отличающаяся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности определяющих комплементарность участков (CDR) тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR)/вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
150. Фармацевтическая композиция по п. 149, отличающаяся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 162/164.
151. Фармацевтическая композиция по п. 150, отличающаяся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три последовательности определяющего комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно; и три последовательности определяющего комплементарность участка легкой цепи (LCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
152. Фармацевтическая композиция по п. 151, отличающаяся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат HCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 162; и LCVR с аминокислотной последовательностью с SEQ ID NO: 164.