СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ГИДРОКСИБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ
METHOD FOR OBTAINING ALKYL ESTERS OF HYDROXYBENZOIC ACIDS

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, в частности, к способу получения алкиловых эфиров орто- (салициловой) и п-гидроксибензойной кислот.
Одной из наиболее важных замещенных гидроксибензойных кислот салициловая кислота. Салициловая (орто-гидроксибензойная) кислота обладает антисептическими свойствами, применяется в медицине, используется для консервации фруктовых соков и фармацевтических препаратов [G. Canaday // Патент 20160302412 (2016). США]. Хорошо известно производное салициловой кислоты - ацетилсалициловая кислота (аспирин) [J. Luo, S. Preciado, I. Larrosa // J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4109-4112].
Метиловый эфир салициловой кислоты (метилсалицилат) имеет сильный характерный запах, обладает бактерицидными свойствами и используется для ароматизации различных пищевых продуктов, косметических и парфюмерных средств [Г.Н. Першин, Е.И. Гвоздева / Учебник фармакологии. М.: Медгиз, 1961, 405]. Этиловый эфир салициловой кислоты (этилсалицилат) используется как заменитель метилсалицилата, в медицине и в производстве духов. Этилсалицилат применяется в смеси с жирными маслами при лечении ревматизма. Этилсалицилат применяется также для осветления анатомических препаратов [J. Luo, S. Preciado, I. Larrosa // J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4109-4112].
Другим ценным продуктом в ряду гидроксибензойных кислот является п-гидроксибензойная кислота.
В природе п-гидроксибензойная кислота встречается в свободном виде и в виде соединений (гликозидов, эфиров и др.). В свободном виде обнаруживается в зверобое, витексе, кокосе, ваниле, антильском крыжовнике, нефильтрованном оливковом масле, виноградном вине и др. [P. Juteau, V. Cote, M. Duckett, R. Beaudet // Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2005, 55, 245-250].
п-Гидроксибензойная кислота применяется в органическом синтезе, в производстве компонентов для цветных кинопленок [D.K. Kiyashev, N. Shamshabanu, M.D. Kiyashev, M.K. Kamanova, B.A. Ramazanova, S.Sh. Shakiev, G.M. Pichkhadze // Eurasian Chem.-Technol. J., 2013, 15, 251-257].
Эфиры п-гидроксибензойной кислоты, известные как парабены, широко применяются в фармацевтической и парфюмерной промышленности. Парабены не обладают специфическим запахом, цветом и вкусом, не изменяют органолептических характеристик косметической продукции, они относительно нетоксичны, не мутагенны и не накапливаются в организме. Эфиры п-гидроксибензойной кислоты эффективны для консервации слабокислых пищевых продуктов, которых нельзя консервировать кислотами: молочных десертов, оболочек для мясопродуктов и сыров, наполнителей для кондитерских изделий и выпечки [Directory of Microbicides for the Protection of Materials. / Ed. Wilfried Paulus. Springer, 2005, P. 787].
Наибольшее распространение получил этиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты (белый порошок) - консервант с легким анестезирующим действием на язык (Е-214), который применяется в косметических и фармацевтических препаратах [Directory of Microbicides for the Protection of Materials. / Ed. Wilfried Paulus. Springer, 2005, P. 787].
Одностадийные методы синтеза эфиров орто- и пара-гидроксибензойных кислот неизвестны. Указанные эфиры обычно получают из фенола в две стадии по классической схеме: карбоксилирование с введением СООН - группы и этерификация спиртами в условиях кислотного катализа.
В работе [Т. Iijima, Т. Yamaguchi // Applied Catal., А, 2008, 345(1), 12-17] салициловая кислота с выходом 64% получена карбоксилированием фенола с помощью диоксида углерода при повышенной температуре и давлении 8 МПа в присутствии избытка карбоната калия, который необходим для образования фенолята калия.
Недостатки метода:
1. Жесткие условия реакции.
2. Необходимость использования реактора высокого давления.
3. Умеренный выход салициловой кислоты.
2
Взаимодействие фенола с CO в присутствии оксидов калия, магния и гидроксида калия при температуре 200°С и давлении 3 МПа приводит к образованию салициловой кислоты с выходом 40% [Т. Yamaguci, K. Sato // Патент 2006/0122420 (2006). США].
Недостатки методов
1. Необходимость проведения реакции при повышенной температуре и высоком давлении
2. Низкий выход салициловой кислоты (40%).
Карбоксилирование фенола в присутствии трет-бутоксида лития при 25°С в одну стадию дает салициловую кислоту с выходом 42% [G.Н. Posner, K.A. Canella // J. Am. Chem. Soc., 1985, 107 (8), 2571-2573].
Недостатки метода:
1. Необходимость использования стехиометрических количеств высокореакционного, пожароопасного металлорганического реагента - трет-бутиллития.
2. Низкий выход салициловой кислоты (42%).
Карбоксилирование предварительно синтезированного фенолята натрия в присутствии триэтилфосфин оксида приводит к получению салициловой кислоты с выходом 65% [Nakanishi Т., Miura Т. // Патент №478197 (1992). Европа].
Недостатки метода:
1. Необходимость использования четырехкратного избытка дорогостоящего и токсичного триэтилфосфин оксида
2. Образование большого количества отходов.
2
5
3
3. Сложность отделения салициловой кислоты от (СН)РО.
Известен метод синтеза смеси орто- и пара-гидроксибензойных кислот карбонилированием-окислением фенола смесью СО-кислород под действием палладиевого катализатора [S. Ohashi, S. Sakaguchi, Y. Ishii // Chem. Commun., 2005, 486-488].
Недостатки методов:
2
1. Дороговизна катализатора Pd(OAc)
2. Значительная продолжительность реакции (15 ч).
3. Коррозия оборудования из-за использования в качестве растворителя агрессивной уксусной кислоты.
4. Пожаро- и взрывоопасность метода из-за необходимости использования оксида углерода и кислорода.
5. Применение в качестве ацилирующего агента уксусного ангидрида - прекурсора наркотических веществ.
Что касается методов получения п-гидроксибензойной кислоты, то наиболее селективным методом ее получения является карбоксилирование фенола с помощью калийэтилкарбоната при повышенной температуре (200°С). Выход п-гидроксибензойной кислоты по данному методу составляет 93% [Х.А. Суербаев, Г.Б. Ахметова, К.М. Шалмагамбетов // ЖОХ. 2005, 75(9), 1573-1574].
Недостатки метода:
1. Жесткие условия реакции (170-215°С).
2. Калийэтилкарбонат - дорогостоящий реагент.
3. Процесс проводится в реакторе высокого давления.
В работе [М. Komiyama, I. Sugiura, Н. Hira // J. Mol. Catal., 1986, 36(3), 271-282] п-гидроксибензойная кислота синтезирована карбоксилированием фенола диоксидом углерода под действием катализатора медный порошок - b-CyD (β-циклодекстрин) с выходом 100%.
Недостатки метода:
1. Образование большого количества неорганических отходов и сточных вод.
2. Использование избытка дорогостоящего β-циклодекстрина и NaOH.
3. Значительная продолжительность реакции (15 ч).
4. Трудность масштабирования процесса из-за использования в качестве катализатора медного порошка.
Селективно п-гидроксибензойную кислоту с выходом 75% получают карбоксилированием фенола в присутствии соды, концентрированной соляной кислоты в растворе 1-метокси-2-пропанола [Т.K. Choi, H.J. Park, H.W. Kim // Патент №436379 (1991). Европа].
Недостатки метода:
1. Образование большого количества отходов.
2. Использование в качестве растворителя дорогостоящего 1-метокси-2-пропанола.
3. Большие сложности выделения целевого продукта из реакционной массы.
Авторами предлагается одностадийный способ получения алкиловых эфиров гидроксибензойных кислот, не имеющий вышеперечисленных недостатков.
3
3
2
2
9
2
3
3
2
2
4
Сущность способа заключается во взаимодействии фенола с четыреххлористым углеродом и спиртом в присутствии соединений железа из ряда FeBr, FeCl*6HO, Fe(CO), FeCl, FeCl, Fe(acac), FeCl*4HO при температуре 130°C в течение 4-8 ч при мольном соотношении [Fe]:[фенол]:[CCl]:[спирт]=1-10:100:300-1000:300-1000.
2
9
2
9
2
9
4
Наиболее эффективным катализатором является Fe(CO). При проведении реакции в присутствии Fe(CO) в условиях 130°С, 6 ч и соотношении [FeCO]:[фенол]:[CCl]:[спирт]=5:100:500:500 суммарный выход алкиловых эфиров о- и п-гидроксибензойных кислоты достигает
100%, в т.ч. эфиров п-гидроксибензойной кислоты - 62%, о-гидроксибензойной кислоты - 38%.
Опыты проводили в атмосфере аргона.
4
В отсутствие катализатора и CCl реакция не проходит.
Преимущества предлагаемого метода.
1. Высокий суммарный выход эфиров орто- и пара-гидроксибензойных кислот.
2. Доступность и дешевизна исходных реагентов и катализатора.
3. Упрощение технологии в целом за счет отказа от использования аппаратуры под давлением.
Предлагаемый способ поясняется примерами.
3
2
3
ПРИМЕР 1. Реакцию проводили в стеклянной ампуле объемом 10 мл, при регулируемом нагреве, помещенной в микроавтоклав (V=17 мл) из нержавеющей стали. В ампулу под аргоном помещали 0,005 мг (5 моль) железосодержащего катализатора FeBr, 0,32 мл (100 ммоль) фенола, 0,87 мл (500 ммоль) четыреххлористого углерода и 0,67 мл (500 ммоль) пропилового спирта. Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 130°С в течение 6 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав охлаждали до 20°С, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали NaCO, кипятили в петролейном эфире в течение 10-15 минут и фильтровали через бумажный фильтр. Растворитель отгоняли, остаток перегоняли в вакууме или перекристаллизовывали (этанол).
ПРИМЕРЫ 2-21. Аналогично примеру 1. Результаты приведены в таблице 1.
Строение полученных соединений доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и справочными данными.
Пропиловый эфир 2-гидроксибензойной (салициловой) кислоты
кип
Выход 34%. Т=120,6-121°С/11,5 мм рт.ст [Н. Wuyts / Bulletin des Societes Chimiques Belges, 1939, 48, 77-93].
13
1
2
3
4
5
6
1
5
3
4
6
+
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
3
2
2
3
2
2
3
отн.
C
C
C
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Спектр ЯМР C (δ, м.д.): 115,30(C), 161,49(C), 117,75(C), 135,68(C), 119,26(C), 129,93(C), 170,37 (COO), 66,65 (COHCHCH), 21,98 (COCHHCH), 10,45 (COCHCHH). Спектр ЯМР H (CDCl, δ, м.д.): 0,65-1,2 м (3Н, СН), 1,75-1,90 м (2Н, СНССН), 4,25-4,40 м (2Н, ССНСН), 6,70-7,20 м (1H, С), 6,93 д (1Н, С, J=6,9 Гц), 7,20-7,55 м (1Н, С), 7,83 д (1Н, С, J=8 Гц), 10,94 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I (%)): 180 [М] (15), 138 (15), 120 (100), 92 (30), 65 (15), 41 (10).
Пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты
пл
Выход 66%. Т=93-95°С [М.K. Hazarika, R. Parajuli, P. Phukan // Ind. J. Chem. Techn., 2007, 14, 104-106].
13
1
2,6
3,5
4
1
3,5
2,6
+
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
3
2
2
3
2
2
3
отн.
C
C
C
Н
Н
Н
Н
Спектр ЯМР,C (δ, м.д.): 120,62(C), 131,93(C), 115,38(C), 160,45(C), 167,31 (COO), 67,03 (COHCHCH), 22,11 (COCHHCH), 10,52 (COCHCHH). Спектр ЯМР H (CDCl, δ, м.д.): 0,65-1,2 м (3Н, СН), 1,75-1,90 м (2Н, СНССН), 4,25-4,40 м (2Н, ССНСН), 6,88 с (2Н, С), 7,97 с (2Н, С), 5,31 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I (%)): 180 [М] (5), 138 (45), 121 (100), 93 (15), 65 (30), 41 (5).
Метиловый эфир 2-гидроксибензойной кислоты
кип
2
3
3
3
отн.
13
1
2
3
4
5
6
1
5
3
4
6
+
C
Н
Н
Н
Н
Выход 18%. Т=221-222°С [P. Singh, S. Chauhan // Synth. Comm. 2008, 38(6), 928-936]. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 112,46(C), 161,22(С), 117,58(С), 135,98(С), 119,58(С), 130,09(С), 170,86 (СОО), 52,52 (COH). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 3,95 с (3Н, СН), 6,95-7,20 м (1Н, С), 6,90-7,20 м (1Н, С), 7,40-7,60 м (1Н, С), 7,90-8,0 м (1Н, С, J=8 Гц), 10,98 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I (%)): 152 [М] (40), 120 (100), 92 (60), 65 (20), 53 (5).
Метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты
пл
2
3
3
3
отн.
13
1
2,6
3,5
4
1
3,5
2,6
+
C
Н
Н
Выход 20%. Т=128-129°С [М.K. Hazarika, R. Parajuli, P. Phukan // Ind. J. Chem. Techn., 2007, 14, 104-106]. Спектр ЯМР C (δ, м.д.): 121,83(C), 132,82(C), 115,49(C), 160,67(C), 168,32 (COO), 52,42 (COH). Спектр ЯМР H (CDCl, δ, м.д.): 3,99 с (3Н, СН), 6,90-7,2 м (2Н, С), 7,91-7,99 м (2Н, С), 5,31 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I (%)): 152 [М] (30), 121 (100), 93 (25), 65 (20), 53 (2).
Этиловый эфир 2-гидроксибензойной кислоты
пл
2
2
3
2
2
3
3
3
2
3
отн.
13
1
2
3
4
5
6
1
5
3
4
6
+
C
C
Н
Н
Н
Н
Н
Выход 28%. Т=98-100°С [S.V. Lisina, А.K. Brel, L.S. Mazanova, А.А. Spasov // Pharm. Chem. Journal, 2008, 42(10), 574-576]. Спектр ЯМР C (δ, м.д.): 115,60(C), 161,52(C), 117,55(C), 135,70(C), 119,27(C), 129,90(C), 171,02 (COO), 61,56 (COHCH), 14,21 (COCHH). Спектр ЯМР H (CDCl, δ, м.д.): 1,57-1,63 м (3Н, CH), 4,37-4,45 м (2Н, ССН), 6,95-6,97 м (1Н, С), 6,95-6,97 м (1Н, С), 7,46-7,50 м (1Н, С), 7,89 д (1Н, С, J=8 Гц), 10,96 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I (%)): 166 [М] (30), 138 (15), 120 (100), 92 (30), 65 (15), 41 (10).
Этиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты
пл
2
2
3
2
2
3
3
3
2
3
отн.
13
1
2,6
3,5
4
1
3,5
2,6
+
C
C
Н
Н
Н
Выход 45%. Т=113-114°С [М.K. Hazarika, R. Parajuli, P. Phukan // Ind. J. Chem. Techn., 2007, 14, 104-106]. Спектр ЯМР C (δ, м.д.): 122,43(C), 131,97(С), 115,31(С), 160,30(С), 167,31 (СОО), 61,15 (COCHH), 14,32 (COCHH). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1,39-1,47 м (3Н, СН), 4,37-4,46 м (2Н, ССН), 6,87-6,89 м (2Н, С), 7,97 д (2Н, С, 7,2 Гц), 5,31 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I (%)): 166 [М] (15), 138 (45), 121 (100), 93 (15), 65 (25), 41 (5).
Бутиловый эфир 2-гидроксибензойной кислоты
пл
Выход 38%. Т=126-130°С [S.V. Lisina, А.K. Brel, L.S. Mazanova, А.А. Spasov // Pharm. Chem. Journal, 2008, 42(10), 574-576].
13
1
2
3
4
5
6
1
5
3
4
6
+
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
отн.
C
C
C
C
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Спектр ЯМР C (δ, м.д.): 115,25(C), 161,57(C), 117,54(C), 135,62(C), 119,17(C), 129,89(C), 170,30 (COO), 64,70 (COHCHCHCH), 30,59 (COCHHCHCH), 19,29 (COCHCHHCH), 18,87 (COCHCHCHH). Спектр ЯМР H (CDCl, δ, м.д.): 0,70-1,1 м (3Н, СН), 1,20-1,70 м (2Н, СНСНССН), 1,65-1,80 м (2Н, СНССНСН), 4,20-4,45 м (2Н, ССНСНСН), 6,90 т (1Н, С, J=7,6 Гц), 7,24 уш. с (1Н, С), 7,47 т (1Н, С, J=7,6 Гц), 7,95 уш. с (1Н, С), 10,90 у.ш.с (1H, ОН). Масс-спектр, m/z (I (%)): 194 [М] (20), 138 (25), 120 (100), 92 (20), 65 (15), 41 (10).
Бутиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты
пл
Выход 62%. Т=68-70°С [Т. Iwasaki, Y. Maegawa, Y. Hayashi, Т. Ohshima, K. Mashima // J. Org. Chem., 2008, 7(13), 5147-5150].
13
1
2,6
3,5
4
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
C
C
C
C
Спектр ЯМР C (δ, м.д.): 120,35(С), 131,83(C), 115,37(С), 160,71(С), 166,99 (COO), 65,27 (COCHCHCHH), 30,81 (COCHCHCHH), 19,33 (COCHCHCHH), 18,87 (COCHCHCHH).
1
3,5
2,6
+
3
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
отн.
Н
Н
Н
Н
Н
Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 0,70-1,1 м (3Н, СН), 1,20-1,70 м (2Н, СНСНССН), 1,65-1,80 м (2Н, СНССНСН), 4,20-4,45 м (2Н, ССНСНСН), 6,99 д (2Н, С, J=8,4 Гц), 7,87 д (2Н, С, J=8 Гц), 5,31 у.ш.с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z (I (%)):194 [М] (10), 138 (80), 121 (100), 93 (15), 65 (20), 41 (10).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.