СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 6-[3-(2-ХЛОР-6-ФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБАМИНО]-ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ
METHOD OF PRODUCING SODIUM SALT OF 6-[3-(2-CHLORO-6-FLUOROPHENYL)-5-METHYLISOXAZOLE-4-CARBAMINO]-PENICILLANIC ACID

Предполагаемое изобретение относится к получению высокоэффективного антибиотика - натриевой соли 6-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты (флуклоксациллина).
Известен способ получения натриевой соли 6-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты (флуклоксациллина) по патенту IT 1204838. Согласно упомянутому патенту натриевую соль флуклоксациллина получают взаимодействием 6-изоционатопенициллановой кислоты с 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолилкарбонилхлоридом в среде апротонного растворителя, преимущественно в метиленхлориде. Необходимую для синтеза 6-изоционатопенициллановую кислоту получают взаимодействием 6-аминопенициллановой кислоты с фосгеном в среде метиленхлорида. Образовавшийся в результате реакции продукт отфильтровывают, отмывают водой от избытка кислоты и фосгена и высушивают до отсутствия влаги. Полученная безводная 6-изоционатопенициллановая кислота в присутствии акцептора протонов, преимущественно триэтиламина, в среде апротонного растворителя, преимущественно метиленхлорида, взаимодействует с 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолилкарбонилхлоридом при температуре от минус 5 до минус 15°C. Из полученного раствора после обработки его сорбентом действием метиленхлоридного раствора 2-этилгексаноата натрия выделяют натриевую соль 6-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты. После фильтрации, промывки и сушки осадка получают целевой продукт с выходом около 60% в пересчете на 6-АПК. Чистота продукта в патенте IT 1204838 охарактеризована только элементным составом.
Способ по патенту IT 1204838 характеризуется рядом существенных недостатков, к числу основных из которых следует отнести
- необходимость трансформации 6-АПК в 6-изоционатопенициллановую кислоту с использованием крайне токсичного соединения - фосгена;
- проведение процесса ацилирования 6-изоционатопенициллановой кислоты при низких температурах, до минус 15°C, что создает дополнительные технологические трудности;
- необходимость использования вспомогательных видов сырья: триэтиламина в качестве акцептора протонов и 2-этилгексаноата натрия в качестве осадителя. Наличие перечисленных реагентов не только увеличивает сырьевые затраты, но и обусловливает дополнительную вероятность загрязнения целевого продукта перечисленными соединениями.
Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ по патенту США 4,912,211, в соответствии с которым натриевую соль флуклоксациллина получают путем введения раствора хлорангидрида 2-хлор-6-фторфенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в изобутилметилкетоне в водный раствор натриевой соли 6-аминопенициллановой кислоты, содержащий в качестве акцептора протонов карбонат натрия. Образовавшийся в результате реакции флуклоксациллин действием раствора серной кислоты переводят в форму кислоты и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой промывают водой, затем продукт переводят в солевую форму введением водного раствора гидроксида натрия, разделяют слои, водный слой обрабатывают активированным углем и упаривают досуха. Сухой остаток растворяют в абсолютном этаноле. Выпавшие кристаллы флуклоксациллина отфильтровывают, промывают и сушат под вакуумом. Получают натриевую соль флуклоксациллина моногидрата с выходом 91,0%.
Основными недостатками способа по прототипу являются сложность технологического процесса, применение трудновоспроизводимой в промышленных условиях операции упаривания водного раствора флуклоксациллина досуха, использование в одном технологическом процессе ацетона, метиленхлорида и этанола. Многократные трансформации флуклоксациллина из солевой формы в кислотную и обратно увеличивают вероятность образования продуктов распада, в особенности, при экспозиции растворов флуклоксациллина в кислой среде, где наиболее высока скорость образования производных пеницилленовой кислоты. В начальной стадии процесса ацилирования 6-АПК в присутствии большого избытка карбоната натрия также высока вероятность щелочного гидролиза как исходной 6-аминопенициллановой кислоты, так и продукта реакции.
Заявляемый способ направлен на снижение сырьевых затрат и упрощение технологического процесса в производстве натриевой соли 6-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты (флуклоксациллина).
Поставленная цель достигается взаимодействием 6-аминопенициллановой кислоты с хлорангидридом 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты путем одновременного дозирования в водный раствор натриевой соли 6-аминопенициллановой кислоты ацетонового раствора хлорангидрида 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты и водного раствора гидроокиси натрия при поддержании величины водородного показателя среды в интервале 6,5-9,0 pH с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы.
Выделение образовавшейся натриевой соли 6-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты (флуклоксациллина) осуществляют путем введения в реакционную массу насыщенного раствора хлорида или ацетата натрия. Для более полного выделения натриевой соли флуклоксациллина из реакционной массы предварительно удаляют ацетон.
Отличительными признаками заявленного способа являются
- проведение процесса ацилирования при одновременном дозировании в реакционную массу ацетонового раствора хлорангидрида 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты и водного раствора гидроокиси натрия с поддержанием величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 pH;
- выделение флуклоксациллина введением в реакционную массу насыщенного раствора хлорида или ацетата натрия;
- удаление ацетона из реакционной массы после ацилирования с целью более полного выделения натриевой соли 6-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты (флуклоксациллина).
Совокупность изложенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе за счет выявленных в процессе разработки следующих факторов:
- ацилирование натриевой соли 6-аминопенициллановой кислоты осуществляется практически количественно без заметного образования побочных продуктов при поддержании величины водородного показателя среды в интервале 6,5-9,0 pH. При проведении процесса ацилирования при величине водородного показателя ниже 6,5 pH существенно снижается скорость реакции, а при величине водородного показателя выше 9,5 pH, как это имеет место в способе по прототипу, возрастает скорость гидролиза хлорангидрида 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты, что приводит к снижению выхода и качества целевого продукта;
- одновременное дозирование в реакционную массу процесса ацилирования хлорангидрида 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты и раствора гидроокиси натрия обеспечивает надежное поддержание величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 pH при минимальном количестве загружаемой воды и исключает необходимость введения в реакционную массу щелочных реагентов, например карбоната натрия;
- выделение флуклоксациллина введением в реакционную массу насыщенного раствора хлорида или ацетата натрия оказалось возможным за счет выявленных закономерностей фазового равновесия натриевой соли флуклоксациллина в водно-солевых системах;
- целесообразность удаления ацетона из реакционной массы перед выделением продукта обусловлена образованием ацетонсодержащих сольватов флуклоксациллина, что приводит к росту потерь продукта с маточным раствором и увеличению массовой доли остаточного растворителя (ацетона) в натриевой соли флуклоксациллина.
Пример 1
К суспензии 40,0 г (38,4 г в пересчете на 100%-ное вещество, 0,178 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 160 мл дистиллированной воды, охлажденной до температуры 2°C, приливают 15%-ный раствор гидроокиси натрия до полного растворения осадка, которое происходит при величине водородного показателя среды 7,5-8,5 pH. К полученному раствору добавляют 25-30 мл ацетона и при температуре 10-12°C в течение 30-60 минут дозируют раствор 48,7 г (в пересчете на 100%-ное вещество) хлорангидрида 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в 80 мл ацетона. Одновременно в реакционную массу дозируют 15%-ный раствор гидроокиси натрия в количестве, обеспечивающем поддержание водородного показателя среды в интервале 6,5-9,0 pH. Реакционная масса перемешивается в течение 15-30 минут при температуре 10-15°С до достижения постоянной величины водородного показателя среды в интервале 6,5-9,0 pH, после чего из нее под вакуумом при температуре не более 25°C отгонят ацетон.
Полученный раствор подвергают стерилизующей фильтрации и передают на кристаллизацию, фильтрацию, промывку и сушку, осуществляемую в условиях, обеспечивающих стерильность продукта.
К стерильному раствору при температуре 20-25°C в течение 40-60 минут при перемешивании вводят насыщенный (26%) стерильный раствор хлорида натрия в количестве 600-700 мл. Кристаллизацию натриевой соли флуклоксациллина проводят при 20-25°C в течение 60 минут, после чего отбирают пробу реакционной массы для определения остаточной концентрации продукта в маточном растворе. После завершения процесса кристаллизации суспензию фильтруют, осадок промывают дважды 50 мл ацетона, отжимают и сушат под вакуумом до достижения постоянного веса.
Получают 79,7 г моногидрата натриевой соли 6-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты с содержанием основного вещества 99,5%, что соответствует выходу 90,5% от теории в пересчете на 6-аминопенициллановую кислоту.
Полученный продукт представляет собой белый кристаллический порошок, удельное вращение +165,5° (1% раствор в воде). Оптическая плотность 10% раствора в воде при 430 нм составляет 0,02 (в кювете с толщиной слоя 10 мм).
Пример 2
Ацилирование 6-аминопенициллановой кислоты осуществляется в соответствии с описанием примера 1.
Из полученного после ацилирования раствора под вакуумом при температуре не более 25°C отгонят ацетон. В полученный водный раствор натриевой соли флуклоксациллина вводят 6 г активированного угля, реакционную массу перемешивают в течение 10-15 минут, фильтруют на воронке Бюхнера, уголь на фильтре промывают 30 мл дистиллированной воды, промывную воду присоединяют к основному фильтрату.
Выделение продукта из реакционной массы осуществляется с помощью 30% раствора ацетата натрия, который вводится в раствор при температуре 25-30°С в течение 40-60 минут при перемешивании в количестве 700-800 мл. Получают 78,7 г моногидрата натриевой соли 6-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты с содержанием основного вещества 99,4%, что соответствует выходу 89,3% от теории в пересчете на 6-аминопенициллановую кислоту. Препарат представляет собой белый кристаллический порошок, удельное вращение +163,8° (1% раствор в воде). Оптическая плотность 10% раствора в воде при 430 нм составляет 0,023 (в кювете с толщиной слоя 10 мм).