Гормоны гипофизарно-надпочечниковой системы в механизмах мозгового подкрепления

ГОРМОНЫ ГИПОФИЗАРНОНАДПОЧЕЧНИКОВОЙ СИСТЕМЫ В МЕХАНИЗМАХ МОЗГОВОГО ПОДКРЕПЛЕНИЯ

©П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, В.П. Павленко

Российская Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Ключевые слова:______________________________________

подкрепление, глюкокортикоиды, зависимость, стресс

Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Павленко В. П. Гормоны гипофизарно-надпочечниковой системы в механизмах мозгового подкрепления // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии — 2003.— Т. 2, № 2.— С. 35-51.

В обзоре рассматриваются вопросы нейрохимической организации мозгового подкрепления. Основное внимание уделено системе гипофиз-надпочечники. Детально анализируются экспериментальные данные участия глюкокортикоидных гормонов в механизмах стресса, подкрепления, зависимости. Приводятся оригинальные результаты авторов по изучению в тори чно-подкрепляющих свойств глюкокортикоидных гормонов, которые рассматриваются как эндогенные психостимулирующие вещества. Сделан вывод, что закономерности действия глюкокортикоидных гормонов

на мозговые механизмы подкрепления принципиально сходны с таковыми для психостимулирующих средств фенаминового типа. Библ. 154 назв.

Психобиологические механизмы удовольствия издавна являются предметом пристального внимания многих исследователей как психологической, так и биологической направленности. К противоположным феноменам относят нарушение этих механизмов, например, [депрессию и аддиктивные расстройства. Данные состояния традиционно входят в предмет рассмотрения психиатров и родственных специалистов. С точки зрения нейронаук речь идет не столько о психобиологических, сколько о нейробиологических механизмах побуждения, положительного подкрепления, или награды. Эти термины в большей или меньшей степени отражают идею удовольствия или гедонизма [9,117,118]. Механизмы положительного подкрепления, подкрепляющие свойства психостимуляторов и глюкокортикои-дов, связь между механизмами стресса и награды — все эти вопросы включены в настоящий обзор.

Различные эмоции, как и другие функциональные состояния, лежащие в основе многочисленных поведенческих актов, возникают в результате установления определенных взаимосвязей между разными структурами мозга, в первую очередь между корой больших полушарий и подкорковыми центрами. Начиная с 1920-х годов, были проведены нейрофизио-

логические эксперименты с раздражением структур мозга бодрствующих животных (кошки) электрическим током, позволившие установить ряд важных закономерностей, касающихся структурно-функцио-нальной организации эмоций [4, 9]. Во-первых, стало ясно, что одним из важнейших центров регуляции эмоционального поведения является подбугорная область мозга или гипоталамус. Во-вторых, эмоциональные функции гипоталамуса контролируются передним мозгом (корой больших полушарий). И, наконец, в-третьих, эмоциональные реакции могут проявляться только в том случае, когда сохранены нервные связи между гипоталамусом и нижележащими структурами среднего мозга. В дальнейшем более углубленное изучение нейрофизиологами функций головного мозга показало, что гипоталамус является важным, но не единственным центром, регулирующим эмоциональное поведение животных. Реакцию ярости у кошек удавалось воспроизвести при раздражении некоторых отделов среднего мозга даже в тех случаях, когда средний мозг был хирургически отделен от всех вышележащих образований центральной нервной системы. Эти эксперименты продемонстрировали, что эмоциональные центры среднего мозга обеспечивают координацию двигательных компонентов эмоциональной реакции, но сами по себе без регулирующего воздействия высших эмоциональных центров генерировать эмоциональные состояния не способны. Постепенно стало ясно, что эмоциональное поведение целостного организма определяется сложным взаимодействием многих центров головного мозга, составляющих определенную систему, получившую название «лимбической» (рис. 1). Центральным образованием, своеобразным распределительным центром эмоций, является гипоталамус. Проводящими путями гипоталамус связан с передневентральным ядром таламуса и через него с поясной извилиной, особой зоной коры больших полушарий, ответственной за восприятие и осознание эмоций. Эфферентные пути, несущие импульсацию к двигательным (соматическим) и вегетативным центрам среднего, продолговатого и спинного мозга, проходят через гиппокамп и мамиллярные тела гипоталамуса. В целом рефлекторная регуляция эмоциональных состояний выглядит следующим образом [9, 14, 17]. Дистантные рецепторы (обоняние, слух, зрение) по своим проводящим путям приносят в кору больших полушарий информацию о постоянно изменя-

Рис. 1. Лимбическая система мозга человека

ющейся внешней среде. В соответствующие корковые зоны поступает также тактильная информация и импульсация от интерорецепторов,локализованных во внутренних органах. Анализ полученной информации завершается формированием афферентной модели предполагаемых результатов действия организма (акцептор результата действия по П. К. Анохину). Обширные связи корковых зон с группами ядер гипоталамуса и поступление в эти структуры нервной импульсации вызывает формирование определенного эмоционального состояния. Через связи гипоталамуса с поясной извилиной возникает осознание положительной или отрицательной эмоции, а благодаря эфферентным связям поясной извилины осуществляются двигательные и вегетативные компоненты эмоционального поведения (рис. 2). Эмоциональное поведение может модифицироваться или трансформироваться в зависимости от совпадения или несовпадения афферентной модели предполагаемых результатов и реального результата действия организма [3, 10, 14, 18].

Рис. 2. Восходящие проекционные пути дофаминергических терминалей, ответственных за формирование эмоционального поведения

В 1950-е годы появились новые возможности изучения нейрофизиологических механизмов эмоций с помощью самораздражения (самостимуляции) структур мозга электрическим током у животных (крысы, кошки, обезьяны). В лаборатории Дж. Олдса было показано, что в зависимости от локализации электродов животное (чаще крыса) самостиму-лировало определенные зоны мозга, названные старт-зонами, с частотой до 5000 стимулов в 1 ч и до 200 тысяч раздражений за 20 ч непрерывного эксперимента, после чего, как правило, наступало его полное изнеможение [3, 9, 10]. Раздражение мозга осуществлялось животным, даже если на пути к контакту оно должно было преодолеть серьезные препятствия, например решетчатый пол, через который пропускали надпороговые значения электрического тока. В течение сеанса самораздражения животное отказывалось от пищи, не реагировало на появление в камере посторонних предметов, шума, вспышек света. Самцы крыс не обращали никакого внимания на появление в камере самок. Иначе говоря, самораздражение становилось основным смыслом жизнедеятельности животного в данной ситуации (рис. 3). Напротив, даже одиночное раздражение центров отрицательных эмоций (стоп-зон) вызывало резко негативную реакцию. Животное стремилось избежать приближения к контактам, а при условии, когда животное, например обезьяна, было лишено возможности избежать раздражения из-за жесткой фиксации в специальном аппарате, оно астенизировалось, отказывалось от пищи, у него выпадали волосы, развивались функциональные расстройства сердечно-сосудистой деятельности, дисфункции желудочно-кишечного тракта.

Эксперименты с самораздражением эмоциональных центров позволили картировать мозг с выделением положительных и отрицательных зон. В это же время возникают представления о подкрепляющих системах мозга как структурно-функциональной основе эмоционального поведения. Этому способствовали успехи развития нейроморфологии и функциональной нейрохимии, доказавших, что подкрепляющие системы мозга представляют собой специализированные проводящие пути в центральной нервной системе, медиаторами в которых были идентифицированы преимущественно катехоламины (норадрена-лин, дофамин) и серотонин. Действительно, наложе-

Рис. 3. Схема эксперимента с самораздражением гипоталамуса у крыс

ние карт зон самостимуляции и топографии моно-аминергических путей головного мозга дало перекрытие этих зон более чем на две трети [3, 4]. С 1980-х годов изучение подкрепляющих систем головного мозга идет в основном по пути уточнения и детализации участия отдельных морфофункциональных образований и звеньев моноаминергических систем в феномене самораздражения мозга и других поведенческих моделях (самовведение веществ, предпочтение места и т. д.). Появляются доказательства, что существенную роль в реализации механизмов подкрепления играют эндогенные опиоиды (Р-эндор-фин, энкефалины) и опиатные рецепторы мозга [5, 8]. Остается неясным вопрос о долевом (или преимущественном) участии дофамина, норадренали-на, серотонина, глутамата, опиоидов в механизмах эмоционального поведения и функционировании подкрепляющих систем мозга [2, 11, 17].

Мы сформулировали и обосновываем гипотезу [17-22], что в основе внутримозгового механизма подкрепления лежит единый интегрированный механизм изменения градиента эмоциональности в сторону его возрастания или убывания (концепция эмоционального градиента). При этом состояние единого механизма внутримозгового подкрепления определяется его связью с конкретной потребностью организма в данный момент, которая в своем психофизиологическом выражении имеет, как правило, отрицательную эмоциональную окраску. Оценка вероятности удовлетворения самых разных потребностей при выделении доминирующей потребности создает особенности и специфику указанного градиента, обусловливает вовлечение конкретных механизмов его осуществления. Роль морфофункционального субстрата подкрепления играет мезокор-тиколимбическая система мозга. С нейрохимических позиций в нем участвуют различные нейроме-диаторные системы, включая систему дофамина, норадренапина, серотонина, ГАМК, глутамата, опиоидов. Такая многосложная, иерархически построенная система является нейробиологической основой реализации указанного механизма подкрепления. |

Как уже отмечалось, исследования биологических субстратов награды, начиная с первых экспериментов, были сконцентрированы на изучении центральной нервной системы как структурно-функциональной основе формирования подкрепления, С момента первого использования моделей самораздражения мозга [3, 6, 7, 21] и внутривенного само-введения [2, 150] экспериментальные исследования в этом направлении стали проводиться в двух аспектах. Первый из них связан с изучением фармакологических средств как причины зависимости с идентификацией поведенческих и нейробиологичес-ких коррелятов аддикции [91, 105]. В большинстве случаев ;речь идет о положительных подкрепляющих свойствах фармакологических агентов и механизмах лекарственной толерантности, сенситизации, вторичного обусловливания, зависимости и синдрома отмены [1,3]. Менее изучены с точки зрения доказа-

тельной медицины вопросы индивидуальной предрасположенности к действию отдельных наркогенов, природе этой предрасположенности и роли отдельных функциональных систем в механизмах развития зависимости у животных и, особенно, у человека. В этом отношении весьма важным и продуктивным с научной точки зрения явилось изучение механизмов стресса, участия глюкокортикоидных гормонов и дофаминергической системы в механизмах зависимости.

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМИ СРЕДСТВАМИ

Фармакологические агенты, обладающие нарко-генным потенциалом, различаются по химической структуре, системам их акцепции в организме и клеточным мишеням, на которые они действуют [5]. Однако большинство из них можно рассматривать с единой точки зрения как вещества, обладающие свойствами активации механизмов положительного подкрепления и способностью вызывать зависимость. Результатом этого является формирование, компульсивного и неконтролируемого извне потребления наркотического средства, что определяет поведение индивидуума.

Факт, что определенные фармакологические средства способны вызывать зависимость, оправдывает допущение, что молекула такого вещества должна обладать особыми внутренними свойствами. Действие наркогенов на человека с различными вариантами чувствительности к тому или иному средству не дает основание сделать такого заключения. Более того, многие люди пробуют употреблять наркотическое средство, но лишь у незначительной части из них развивается зависимость [11, 22]. Это доказывает, что для развития зависимости необходима особая чувствительность к наркогенному веществу. Ответ на вопрос: «какая эта чувствительность?» во многом определяет ответ «почему она развивается».

Первым установочным фактором является доступность наркотического средства в среде обитания человека. В этом смысле обедненный социальный опыт и/или социальное давление окружающих могут служить определяющими факторами начала употребления наркотических средств. Повторное употребление вещества (реальное злоупотребление веществом) может формировать зависимость с включением механизмов развития толерантности, сенситизации и обусловливания. Поведение зависимого при этом кардинально меняется. Все это определяет два принципиальных биологических подхода к лечению зависимости. С одной стороны, зависимость следует рассматривать как болезнь, тогда стратегия лечения направлена на коррекцию биологической чувствительности к наркотическому средству, устранению нарушений поведения, связан-

ных с ней, и пресечение (устранение) повторного употребления наркогена. С другой стороны, зависимость можно рассматривать с точки зрения формирования особого взаимодействия наркотического вещества с биологическим субстратом, результатом которого может явиться особый (необычный) тип реагирования на прием наркогена, тогда стратегия преодоления связана с коррекцией особенностей реагирования на данное наркотическое средство [12, 13 117].

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К НАРКОТИЧЕСКИМ СРЕДСТВАМ

Индивидуальную чувствительность к наркотическому средству в экспериментальных условиях характеризуют сравнением поведенческого статуса животного до и после введения вещества. Обычно с этой целью стандартизуют лабораторные условия содержания животного, выработку навыка введения вещества (самовведения) и используют малые дозы наркотического средства [44]. После стабилизации рефлекса внутривенного самовведения вещества оценивают его подкрепляющие свойства в сравнении с фоновыми значениями и мотивацию индивидуального самовведения. Исследуемыми параметрами являются зависимая от дозы частота самовведения вещества и количество подкрепляемых (правильных) ответов. Эти параметры зависимы от линии животного (у крыс разнятся линии Спрэг-Доули и Вистар), реакции на новизну, чувствительности к стрессу. Например, у крыс имеется положительная корреляция между двигательным ответом на новизну, реакцией на слабый или умеренный стресс и дозой самовводимого психостимулятора (фенамина, кокаина), особенно в первые дни исследования [119, 122]. В опытах P. V. Piazza и М. Le Moal [117] крысы были разделены на две подгруппы: высокочувствительные (вводили более 10-30 мкг/инъекцию фенамина или 100 мкг кокаина) и низкочувствительные (менее указанных доз препаратов). Высокочувствительные животные демонстрировали быструю и устойчивую выработку самовведения при дробном поступлении наркотических средств, например, в диапазоне доз от 0,016 до 1 мг/кг кокаина, причем реакция на самовведение была типично активирующей. Эта закономерность определяется для фенамина [58, 74, 113, 115], кокаина [57] и морфина [47]. У низкочувствительных крыс показатели выработки самовведения веществ были более медленными и менее стабильными. Авторы считают, что у высокочувствительных животных подкрепляющие эффекты психостимуляторов более выражены, чем у низкочувствительных. При этом интересно отметить, что у низкочувствительных крыс легче вырабатывалась дифференцировка в тесте условного предпочтения места фенамина [56, 58, 77]. Речь идет о сравнении порогов предпочтения, но не его

силе (интенсивности), то есть, если имется предпочтение места, неправомочно говорить об изменении его интенсивности (по аналогии с законом «все или ничего»).

G. I. Elmer и соавторы [25, 55] на различных линиях грызунов (крысы, мыши) также обнаружили прямую корреляцию между двигательной реакцией на новизну и самовведением опиатов. В то же время они не обнаружили такой корреляции при изучении условного предпочтения места [145]. Аналогичные закономерности были выявлены и у человека [2]. В частности, исследование у 12-летних сыновей злоупотребляющих опиатами отцов выявило наряду с высоким риском развития зависимости также и двигательную гиперактивность, особенно на стрессогенные ситуации [103].

Различия в чувствительности высоко-и низкочувствительных крыс не зависела от биодоступности фармакологических агентов. Так, концентрации кокаина в мозге животных.через 2, 10 и 20 мин после внутривенного введения психостимулятора не отличались у обеих групп крыс. При этом у высокочувствительных животных определяли большую двигательную активность после введения кокаина [75] или фенамина в прилежащее ядро и морфина в вентральную область покрышки. Биодоступность препарата при этом не отличалась у высоко- и низкочувствительных животных [35].

Сходные закономерности определяли и для других факторов, влияющих на системы подкрепления, например, пищи. Показано, что потребление сахара может рассматриваться как предиктор двигательного ответа на фенамин [146], а предпочтение раствора сахарина — как предиктор потребления алкоголя [89], либо внутривенного самовведения низких доз морфина [68]. Таким образом, нейрохимические характеристики систем подкрепления высоко-и низкочувствительных животных существенно отличаются [54]. Это доказывается такими поведенческими тестами как самовведение веществ, самости-' муляция, предпочтение места, то есть характеристиками первично- и вторично-подкрепляющих свойств фармакологических агентов [1, 3].

ВЛИЯНИЕ СТРЕССА, ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ И ДОФАМИНА НА РАЗВИТИЕ ЗАВИСИМОСТИ

Стресс как предиктор развития зависимости. В настоящем разделе рассматриваются взаимодействия между стрессовыми факторами, глюко-кортикоидными гормонами и мезолимбической до-фаминергической системой мозга, вовлекаемой в механизмы развития зависимости. В качестве стрессогенных факторов можно рассмотреть легко моделируемые в эксперименте агрессивные реакции у животных. Крысы, выращенные в условиях обогащенной среды (в группах с естественной конкуренцией и иерархией), обладают высокой склонностью к выработке самовведения психостимуляторов кокаина

зв Г

обзоры по клинической фармакопогии и пекарственной терапии том г/гооэ/а

и фенамина [101]. Если одно из животных научают включать электрокожное раздражение для наказания другого животного, то последнее в большей степени подвержено самовведению кокаина [124].

Социальная изоляция крыс от сородичей стимулирует двигательную активность[84, 85,110]и в большинстве случаев [29, 30, 132, 133] повышает самовведение кокаина или фенамина, хотя и в разной степени. Однако имеются и работы [111], в которых отмечен противоположный эффект — снижение самовведения после социальной изоляции. Этот феномен характерен в большей степени для высоких доз психостимуляторов. Если вводить низкие дозы препаратов, то эффект самовведения всегда увеличивается. При этом высвобождение дофамина в прилежащем ядре у крыс-изолянтов повышается.

Искусственно создаваемые либо более физиологичные стрессовые ситуации повышают склонность к самовведению психостимуляторов. Так, уменьшение объема пищевого рациона [107], неоднократное сдавление хвоста [114], наказание элект-роболевым раздражением разной интенсивности

[66] повышали самовведение фенамина. Интересно отметить, что в случае использования электрического наказания в качестве стрессорного стимула самовведение не менялось, если электрошок предшествовал самовведению [66] или использовали параметры только пороговых значений подкрепления [124]. Пренатальное воздействие в виде иммобилизации на полчаса дважды в день на третьей и четвертой неделях беременности самок крыс повышало самовведение фенамина у взрослого (4 мес) потомства [42, 43]. Сходные закономерности были получены при изучении самовведения опиои-дов после ограничения пищевого рациона [36], социальной изоляции [24, 29, 100], электроболевого наказания [141, 142] и иммобилизации [140]. Кроме того, социальная изоляция от сородичей усиливала самовведение этанола [135].

Стрессорные воздействия усиливают поисковое поведение, направленное на получение героина [141, 142], а|также самовведение героина, оцененное в варианте прогрессивного режима введения [141]. Следует отметить, что данные по самовведению не • всегда совпадали с результатами, полученными в тесте условного предпочтения места. Например, в работе [134] крысы, выращенные в условиях социальной изоляции, больше самовводили опиоиды и психостимуляторы, чем сгруппированные животные. В то же время в сопоставимых дозах они не вызывали предпочтения места [134, 137]. В опытах А. А. Лебедева и П. Д. Шабанова [6] сравнивали дозозависимые эффекты фенамина на самостимуляцию мозга и предпочтение места. Было показано, что саморазд-ражение мозга активируется меньшей дозой фенамина (1 мг/кг), а условное предпочтение места — большей дозой (5 мг/кг) препарата [17]. Это во многом совпадает с результатами наблюдений, полученными при изучении индивидуальной чувствительности к действию фактора новизны и сопоставления с

характеристиками, вызываемыми введением психостимуляторов или опиоидов.

Кортикостероиды и чувствительность к наркогенам. Кортикостерон, основной глюкокортикоид у крыс, участвует в механизмах формирования чувствительности к наркогенам психостимулирующей направленности и формировании зависимости от них. Уровень кортикостерона в течение первых двух часов после воздействия фактора новизны положительно коррелировал с величинами самовводимого фенамина у крыс [115]. Повышение содержания кор^ тикостерона, вызванного факторами новизны или иммобилизации, сохранялось в течение более длительного времени у высокочувствительных крыс в сравнении с низкочувствительными животными. Аналогичные результаты получены и при изучении самовведения низких доз кокаина (0,125 мг/кг на ин-фузию) [66].

Фармакогенетические исследования с разными линиями крыс показали их различную индивидуальную реактивность по показателям изменения уровня кортикостерона в ответ на стресс. Так, крысы линии Lewis были более чувствительны, чем крысы линии Fischer к самовведению нескольких изученных наркотических средств [63], при этом демонстрируя сниженный уровень.кортикостерона [41]. Эти результаты можно объяснить с точки зрения различной чувствительности к кортикостерону. Выше мы уже останавливались на том факте, что высокочувствительные крысы более активно, чем низкочувствительные, реагировали на введение кортикостерона, оцениваемое по его поведенческим и до-фаминергическим эффектам. Хотя прямых данных о чувствительности к кортикостерону крыс линий Lewis и Fischer не сообщалось, все же это может рассматриваться как непрямое доказательство индивидуальных различий чувствительности изученных линий крыс [106].

Положительные подкрепляющие свойства психостимуляторов повышаются глюкокортикоидами. Введение кортикостерона ускоряет выработку и поддерживает самовведение фенамина (10 мкг на инфузию) у низкочувствительных крыс, группе, которая, в отличие от высокочувствительных, не поддерживала самовведения фенамина [115]. Адре-налэктомия подавляла дозозависимое внутривенное самовведение кокаина в широком диапазоне доз (от 0,025 до 0,8 мг/кг на инфузию), смещая дозозависимую кривую вверх. N. Е. Goeders et al.

[67] показали, что адреналэктомия или введение метирапона, ингибитора синтеза кортикостерона [37], вызывает подобное снижение самовведения кокаина. Глюкокортикоиды также вызывали возобновление самовведения кокаина до половинного уровня после продолжительного (в течение 8 дней) введения метирапона, подавлявшего самовведение. Более того, кортикостерон дозозависимо восстанавливал самовведение кокаина после месячной процедуры угашения навыка [117]. При этом эффективные дозы кортикостерона вызывали повышение эндогенного глюкокортикоида в крови до

том г/гаоз/s обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии I зэ

показателей, которые были сопоставимы с таковыми после стресса.

Глюкокортикоиды также повышают потребление этанола крысами. Адреналэктомия [59] или введение метирапона [60] существенно угнетало потребление этанола крысами, изначально в условиях свободного выбора предпочитающими этанол, до уровня животных, предпочитающих воду. Эти эффекты устранялись введением кортикостерона. Если же хроническое введение экзогенного кортикостерона стабилизировало уровни эндогенного глюкокорти-коида до уровней, характерных для хронического стресса, потребление этанола превышало исходный уровень его потребления [59].

... Сходно со стрессом глюкокортикоиды облегчали психостимулирующие эффекты кокаина [98], фенамина [32, 33, 39, 115] и морфина [98]. Повышение чувствительности к наркогенам, вызванное гюкокор-тикоидами, не было связано с изменением их биодоступности. Например, при адреналэктомии концентрации кокаина в мозге при использовании последнего в широком диапазоне доз (от 3,5 до 60 мг/кг) не отличались от соответствующих значений контрольной (ложнооперированной) группы [117]. Более того, адреналэктомия, как и кортикостерон, снижала двигательную активность, вызванную унилате-ральным введением кокаина (50 мкг) или фенамина (10 мкг) в прилежащее ядро [32, 39] или морфина (1 мкг) в вентральную область покрышки [98].

Следует особо оговорить, что глюкокортикоиды не только.усиливают подкрепляющие свойства нар-когенных средств, но и сами обладают свойствами подкрепляющих агентов. В частности, это доказывается опытами с внутривенным самовведением кортикостерона [116, 121, 123]. При этом регистрировали дозозависимую кривую, характерную и для других наркогенов, обладающих первичными подкрепляющими свойствами. Число инфузий глюко-кортикоида уменьшалось с увеличением его вводимой дозы, что указывает на стремление животного получить оптимальную дозу гормона как подкрепляющего агента. При этом уровень кортикостерона в крови соответствовал значениям интенсивного стресса (около 400 мкг/л). Чувствительность к гормону положительно коррелировала с уровнем самовведения кортикостерона. Высокочувствительные крысы отвечали на подкрепляющие дозы кортикостерона, в 4 раза меньшие, чем те, на которые реагировали низкочувствительные животные, при этом дозозависимая кривая подкрепления смещалась вправо [123].

Таким образом, приведенные данные указывают на повышение секреции кортикостерона или его чувствительности к действию самого гормона как факторе, обусловливающем индивидуальную чувствительность организма к аддиктивным средствам. С этой точки зрения глюкокортикоиды могут рассматриваться как факторы адаптации, препятствующие проявлению избыточного стресса. Фактически, положительные подкрепляющие свойства глюкокорти-коидов способствуют защите центральной нервной

системы, уменьшая аверсивные эффекты стресса. С другой стороны, высокая или избыточно высокая чувствительность к кортикостерону может рассматриваться как предрасположенность к формированию зависимости от разных наркогенов, включая психостимуляторы и опиоиды.

Участие дофаминергической системы мозга в подкрепляющих свойствах дексаметазона в модели условного предпочтения места. В наших исследованиях [17, 18, 21] специально изучали подкрепляющие свойства синтетического кортикостероида дексаметазона, обладающего свойствами типичного глюкокортикоидного гормона, в методике условной реакции предпочтения места (УРПМ) и выявление возможных дофаминергических механизмов их действия. Решение вопроса об участии дофаминергической системы мозга в механизмах подкрепления глюкокортикоидных гормонов является важным аспектом проблемы изучения нейробиологии подкрепляющих систем мозга.

Подкрепляющие свойства дексаметазона оценивали по УРПМ в двухкамерной экспериментальной установке [21]. Для выявления роли дофаминергических механизмов в выработке УРПМ после обусловливания дексаметазона вводили 8СН23390 гидрохлорид («Сигма», США) 0,05 мг/кг, антагонист и сульпирид («Сигма») 20 мг/кг, антагонист 02 рецепторов дофамина соответственно, за 30 мин перед инъекцией 0,25 мг/кг дексаметазона и помещением в непредпочитаемый отсек установки. Животные контрольной группы (активный контроль) в эти же дни получали инъекцию антагонистов за 30 мин перед введением физиологического раствора. Непрямой адреномиметик фенамина гидрохлорид (0,25-0,5 мг/кг) вводили перед помещением животного в камеру установки через 15 мин после инъекции дексаметазона (0,25 мг/кг). При обработке результатов сравнивали время нахождения в отсеке, обусловливаемом ДКС, в 1-й и 2-й тестовые дни, а во 2-й тестовый день — у животных опытной и контрольной группы.

При обусловливании дексаметазоном (0,125-0,75 мг/кг) изначально непредпочитаемого отсека у крыс во 2-й тестовый день наблюдали дозозависимое увеличение нахождения в непредпочитаемом ранее отсеке, что условно квалифицировали как возрастание предпочтения места (табл. 1). Достоверный эффект в сравнении с контролем (Р<0,05) наблюдали у групп животных, получавших дексаметазон в дозах 0,25, 0,5 и 0,75 мг/кг. Животные, получавшие дексаметазон в дозе 0,75 мг/кг, стали проводить в непредпочитаемом отсеке больше 50 % тестируемого времени из 10-минутного тестового интервала (истинное предпочтение места).

Между исходным временем нахождения в непредпочитаемом отсеке и предпочтением этого отсека во 2-й тестовый день (разница между временем во 2-й и временем в 1-й тестовый дни) выявлена отрицательная корреляция (р<0,01) после обусловливания дексаметазона в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг.

Таблица 1. Дозозависимые эффекты дексаметазона на УРПМ у крыс

Группа животных Время пребьвания в непредпочитаемом отсею, сек

До обусловливания После обусловливания

Контроль (0,9%-ный раствор №С1) 105±13 115±17

Дексаметазон 0,125 мг/кг 141±23 202±48

Дексаметазон 0,25 мг/кг 107±12 262±17**

Дексаметазон 0,5 мг/кг 99±7 164±14**

Дексаметазон 0,75 мг/кг 111+19 346±16**

Примечание. *р<0,05 по отношению к показателям до обусловливания дексаметазона; **р<0,05 по отношению к контрольной группе.

При выработке УРПМ у крыс после сочетания инъекции дексаметазона с предпочитаемым отсеком дек-саметазон вводили в дозах 0,25 и 0,75 мг/кг перед помещением на исходно предпочитаемую сторону установки. Указанные дозы были выбраны из следующих соображений: как самая малая доза, введение которой в предыдущем опыте приводило к достоверному эффекту, и самая большая из взятых доз. Кроме того, у животных, получавших дексаметазон в дозе 0,25 мг/кг, выявили корреляцию с исходным предпочтением, а у животных, получавших дексаметазон в дозе 0,75 мг/кг корреляции не выявили. Значения времени нахождения на предпочитаемой стороне после обусловливания дексаметазона в дозе 0,25 мг/кг не изменились, а после обусловливания дозой 0,75 мг/кг, стали достоверно ниже (р<0,05) в сравнении с показаниями 1-го тестового дня. Корреляции полученного эффекта с исходным предпочтением не отмечали.

Поскольку между исходным временем нахождения в непредпочитаемом отсеке и предпочтением этого отсека во 2-й тестовый день (разница между временем во 2-й и временем в 1-й тестовый дни) выявлена отрицательная корреляция (р<0,01) после обусловливания дексаметазона в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг была проведена специальная серия экспериментов на животных, у которых в 1 -ом тесте не наблюдали явного предпочтения места (разность нахождения в отсеках камеры не превышала 20 % от общего времени 10-минутного опыта). В этих условиях УРПМ на введение дексаметазона (0,25 мг/кг) не вырабатывалась. Введение подпороговой дозы фенамина (0,25 мг/кг) не вызывало УРПМ, но после его введения на фоне дексаметазона (0,25 мг/кг) наблюдали выработку реакции предпочтения

места (табл. 2). Указанная доза фенамина была выбрана в соответствии с полученными нами ранее данными о его подкрепляющих свойствах, а также данными литературы [Соес)егз е1 а1., 1996], в которых продемонстрировано отсутствие явно выраженного психостимулирующего эффекта фенамина в дозе 0,25 мг/кг

Изучение влияния антагонистов 01 и 02 рецепторов дофамина на выработку УРПМ. Поскольку дозозависимый эффект наблюдали после сочетания ДКС с непредпочитаемой стороной установки, в этой серии экспериментов рассматривали влияние антагонистов рецепторов дофамина на предпочтение исходно непредпочитаемого отсека после обусловливания 0,25 мг/кг дексаметазона, то есть дозы препарата, введение которой в 1-м опыте приводило к появлению минимального достоверного эффекта. Инъекция селективного антагониста О, рецепторов дофамина вСН23390 за 30 мин до обусловливания дексаметазона непредпочитаемой стороны установки не препятствовала выработке УРПМ. У животных контрольной группы 8СН23390 не влиял на время нахождения в отсеках установки. После введения антагониста 02 рецепторов дофамина сульпирида у животных контрольной группы УРПМ также не вырабатывалась. Введение сульпирида у животных опытной группы полностью препятствовало выработке УРПМ (табл. 3).

В следующей серии экспериментов исследовали влияние фенамина и дексаметазона на формирование условной реакции предпочтения места в условиях исходного отсутствия предпочтения отсека у крыс, выращенных в сообществе и в изоляции. Было показано, что фенамин, в, подпороговой дозе не вызывает УРПМ на фоне синтетического аналога глюкокортикоидных гормонов дексаметазона у крыс, выращенных в изоляции по сравнению с животными, выращенными в сообществе (табл. 4). ^ .

Таблица 2. Влияние фенамина и дексаметазона (0,25 мг/кг) на формирование УРПМ (вариант исходного отсутствия предпочтения отсека) у крыс

Время пребьвания в непредпочитаемом отсека, сек

До обусловливания После обусловливал ия

Дексаметазон 0,25 мг/кг 107±12 262±17*

БСН23390 0,05 мг/кг . 112±14 141±42

эснгззэо + дексаметазон 129±11 228±24*

Сульпирид 20 мг/кг 163±19 214±37

Сульпирид + дексаметазон 165±18 143±24

Примечание. *р<0,05 по отношению к показателям до обусловливания дексаметазона ,

Таблица 3. Влияние избирательных дофаминергических средств на формирование УРПМдексаметазона (вариант исходного предпочтения отсека) у крыс

Время пребьвания в непредпочитаемом отсею, сек

До обусловливают После обусловливания

Дексаметазон 0,25 мг/кг 107+12 262±17*

эснгззэо 0,05 мг/кг 112±14 141±42

8СН23390 + дексаметазон 129±11 228±24*

Сульпирид 20 мг/кг 163±19 214±37

Примечание. *р<0,05 по отношению к показателям до обусловливания дексаметазона.

Я Таблица 4. Влияние фенамина и дексаметазона (0,25 мг/кг) на формирование условной реакции предпочтения места (вариант исходного отсутствия предпочтения отсека) у крыс, выращенных в сообществе и в изоляции

Время пребьвания в непредпочитаемом стсеиа, сек

Вещество, доза (мг/кг) До обусловливания После обусловливав

Крысы, выращенные в сообществе

Дексаметазон 0,25 мг/кг 239±37 298±28

Фенамин 0,25 мг/кг 282+26 256±29

Фенамин 0,5 мг/кг 306±30 452±31*

Дексаметазон 0,25 мг/кг+ фенамин 0,25 мг/кг 281±34 372±27*

Крысы, выращенные в изоляции

Дексаметазон 0,25 мг/кг 246±41 287±33

Фенамин 0,25 мг/кг 278±35 224±49

Фенамин 0,5 мг/кг 296±39 427±43*

Дексаметазон 0,25 мг/кг+ фенамин 0,25 мг/кг 316±32 344±42

Примечание. *р<0,05 по отношению к показателям до обусловливания дексаметазона.

Результаты, полученные с использованием методики УРПМ, показывают, что действие синтетического агониста рецепторов глюкокортикоидов дексаметазона зависело от того, вводили ли его на исходно предпочитаемой (отсутствие УРПМ) или на исходно непредпочитаемой стороне установки (наличие УРПМ). Если допустить, что главным фактором, определяющим исходное предпочтение отсека, является его безопасность, то предпочтение ранее непредпочитаемого отсека после обусловливания дексаметазона можно объяснить его анксиолитическими свойствами. Отрицательная корреляция между исходным предпочтением камеры и предпочтением места во 2-й тестовый день у животных, получавших дексаметазон в промежуточных дозах, может быть связана с тем, что в этих дозах препарат влиял преимущественно на животных с повышенной тревожностью (т. е. на животных, сильно предпочитающих одну сторону установ-

ки). Это подтверждается нашими данными об отсутствии УРПМ после введения дексаметазона (0,25 мг/кг) у крыс без исходного предпочтения стороны камеры. В литературе также имеются указания на наличие анксиолитических свойств глюкокортико-идных гормонов [23, 92]. Таким образом, снижение тревожности обстановки, ассоциированное с действием дексаметазона, может являться основой его подкрепляющих свойств. О наличии последних говорит сам факт выработки УРПМ. При повторных сочетаниях препарата с обстановочными стимулами между ними возникает ассоциация, и сигналы обстановки становятся условными сигналами, вызывающими условнорефлекторную реакцию [7, 15, 16]. Предпочтение ранее непредпочитаемой стороны установки может, вероятно, свидетельствовать о подкрепляющих свойствах дексаметазона.

Эксперименты с введением антагонистов дофамина свидетельствуют о том, что в подкрепляющих

свойствах глюкокортикоидов участвуют преимущественно 02, а не О, рецепторы дофамина. Следует отметить, что глюкокортикоиды, вероятно, могут влиять на рецепторы дофамина, увеличивая их чувствительность к медиатору [28]. Так как активация до-фаминергической системы опосредует подкрепляющее действие самых разных препаратов [152], мы предполагаем, что дексаметазон вызывает предпочтение ранее непредпочитаемой стороны установки путем повышения чувствительности 02 рецепторов дофамина к действию медиатора.

Таким образом, синтетический глюкокортикоид дексаметазон вызывает дозозависимое (0,25-0,75 мг/кг) предпочтение ранее непредпочитаемого отсека в модели УРПМ в двухкамерной установке. Дексаметазон вызывает избегание ранее предпочитаемого отсека после обусловливания дозой 0,75 мг/кг. Дексаметазон (0,25 м/кг) и фенамин (0,25 мг/кг) при отдельном их применении не вызывали УРПМ у крыс без явного исходного предпочтения отсека. Введение фенамина на фоне дексаметазона в этих дозах вызывало УРПМ. Предпочтение ранее непредпочитаемой стороны установки под действием дексаметазона опосредовано преимущественно й2 рецепторами дофамина.

Дофаминергические нейроны и чувствительность к наркогенам. Этот вопрос во многом опирается на известные представления о подкрепляющих свойствах психостимуляторов и отчасти опиоидов, которые способствуют высвобождению дофамина из дофаминергических терминалей, локализованных в мезокортиколимбической системе мозга. Последняя включает передний мозговой пучок, вентральную область покрышки, префронтальную медиальную кору и прилежащее ядро. Повышение активности дофаминергических нейронов прилежащего ядра, по-видимому, связано с высокой чувствительностью их к действию наркогена и риском развития зависимости. В механизмах самовведения наибольшее значение играет, по-видимому, прилежащее ядро [91, 94, 152]. Активация нейронов прилежащего ядра повышает предрасположенность к самовведению психостимуляторов. Разрушение дофаминергических терминалей 6-гидроксидофа-мином,| вводимым в миндалину [42] или префронтальную кору [136], или же электролитическая деструкция ядер шва [144], то есть воздействия, активирующие мезоаккумбальную дофаминергичес-кую проекционную систему [52, 72, 144], повышают предрасположенность к самовведению психостимуляторов и самостимуляцию гипоталамуса у крыс [1.1,17].

Высокая дофаминергическая активность в прилежащем ядре также связана с высокой чувствительностью к развитию самовведения наркогенов. Так, у высокочувствительных крыс регистрировали более высокую дофаминергическую активность в. прилежащем ядре [74,-115] и более высокие и устойчивые показатели высвобождения дофамина после стресса или введения кокаина [74, 131] в сравнении с низкочувствительными. Различия между высоко- и

низкочувствительными животными были найдены и в исследованиях содержания дофамина и его метаболита дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) с оценкой отношения ДОФУК/дофамин как показателя активности дофаминергической системы [115], а также определения экстраклеточного дофамина методом микродиализа in vivo [74, 131]. При этом обнаружена положительная- корреляция между дофаминергической активностью в прилежащем ядре и двигательной реакцией на новизну, что может рассматриваться как предрасположенность к самовведению психостимуляторов и опиоидов [74, 117, 131]. Базальный и стимулируемый фенамином уровень внеклеточного дофамина в прилежащем ядре также положительно коррелировал с исследовательским поведением, обусловленным помещением животного в новую обстановку (реакция на новизну) [31]. Аналогичные результаты были получены с определением ДОФУК в прилежащем ядре.методом микро-диапиза, что положительно коррелировало с выработкой реакции самовведения морфина у животных через неделю от начала эксперимента [65].

Не исключено, что чувствительность к наркогенам может быть связана с сенсибилизацией постсинап-тических эффектов дофамина. На это указывают опыты с введением дофамина в прилежащее ядро [76, 78]. В этих опытах высокочувствительные крысы демонстрировали более значимую двигательную , реакцию на введение дофамина, чем низкочувствительные. Определение плотности Dt и D2 рецепторов дофамина и мРНК показало, что у высокочувствительных крыс количество D2 рецепторов и содержания мРНК на 50 % ниже, чем у низкочувствительных, а количество Dt рецепторов соответственно на 20 % выше [76, 78]. Повышенная чувствительность к пост-синаптическим эффектам дофамина, связанная со снижением количества D2 рецепторов, может указывать на возможность, что высокое число Dt и сниженное D2 рецепторов предполагает активацию продукции цАМФ у высокочувствительных крыс. Это обусловлено известными свойствами Dt рецепторов стимулировать, a D2 рецепторов — тормозить образование цАМФ с помощью аденилатциклазы. Высокая активность аденилатциклазы у высокочувствительных животных может в этом случае указывать на высокую предрасположенность к самовведению наркогенов и развитие зависимости. Это подтверждается в опытах [27, 148], в которых показано, что повышение активности аденилатциклазы и цАМФ-за-висимой протеинкиназы в прилежащем ядре коррелирует с предпочтением фармакологического агента у генетически селектированных крыс и крыс со сформированной зависимостью. Более того, блокада связанного с аденилатциклазой G-протеина в прилежащем ядре снижает.подкрепляющие свойства психостимуляторов и опиоидов [139]. Высокая по-стсинаптическая чувствительность к дофамину у высокочувствительных крыс проявляется в первую очередь в проекциях прилежащего ядра. Это доказывается тем, что не найдено различий между высоко- и низкочувствитльными крысами по показателям

двигательной активности на внутриструктурное введение дофамина (3-30 мкг), например, в полосатое тело.

Таким образом, главной мишенью изучения формирования зависимости, по-видимому, является ме-зокортиколимбическая дофаминергическая система с проекциями в прилежащее ядро.

Глкжокортикоиды как эндогенные психостимуляторы. Как уже отмечалось, имеется определенное сходство в действии психостимуляторов и глюкокортикоидов. Так, глюкокортикоиды повторяют направления спектра фармакологического действия психостимуляторов. На нейрохимическом уровне оба класса соединений (психостимуляторы и глюкокортикоиды) повышают содержание внеклеточного дофамина в проекциях вентрального стриатума мезо-лимбической дофаминергической системы мозга [53]. И психостимуляторы, и глюкокортикоиды осуществляют данный эффект через один механизм — угнетение обратного поглощения дофамина и торможение активности моноаминоксидазы [34, 64, 79, 81, 108, 138, 149, 151]. На поведенческом уровне кор-тикостерон инициирует самовведение и повышает двигательную активность [48,51, 112, 116, 117], что типично для психостимуляторов [62, 125, 152]. Этот эффект опосредуется активацией мезокортиколим-бической дофаминергической системы [62, 117, 125, 152]. Наконец, повторное введение глюкокортикоидов и психостимуляторов вызывает сходные поведенческие изменения. У человека это могут быть психотические проявления [70, 95, 126], у животных — феномен сенситизации [126], что проявляется повышением величины ответа (чувствительности) при повторном введении фенамина. Некоторые исследователи [126] склонны рассматривать данный феномен как экспериментальную модель психотического состояния.

Дополнительными фактами в поддержку этого предположения являются эксперименты, в которых кортикостерон восстанавливал угашенное самовведение кокаина [120]. При этом уровень кортикосте-рона в плазме крови достигал максимальных значений, характерных для физиологической нормы, то есть наблюдались изменения, типичные для сильного стресса. Это указывает на принципиальное сходство механизмов действия обоих веществ.

Таким образом, действие психостимуляторов и глюкокортикоидов однотипно, хотя оно зависит от определенного (исходного) функционального состояния. Глюкокортикоиды, как правило, действуют сходно с психостимуляторами лишь в условиях выраженной активации поведения, тогда гормоны усиливают действие психостимуляторов. В противоположность этому психостимуляторы могут запускать механизм повышения высвобождения дофамина из пресинаптических терминалей и двигательную активность в ситуациях, когда глюкокортикоиды не способны этого сделать, например, в дневных условиях, когда уровень эндогенных глюкокортикоидных гормонов в крови низок. Все же следует заметить, что деление это условно. В частности, в работе [40]

показано, что в условиях спокойного пребывания животного в экспериментальной установке самовведение фенамина, также как и повышение двигательной активности и сенситизация, не развиваются. Это предполагает допущение, что глюкокортикоидные гормоны могут выступать в качестве эндогенных психостимулирующих агентов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ СТРЕССОМ, ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ И ДОФАМИНОМ В ОПРЕДЕЛЕНИИ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К НАРКОГЕНАМ

На настоящее время следует считать доказанным, что существует тесная связь между стрессом, глю-кокортикоидами и системой дофамина. Рассмотрим три основные посылки этого тезиса.

• Секреция глюкокортикоидных гормонов надпочечниками является достаточно универсальной биологической реакцией на стресс [143].

• На нейронах мезолимбической системы мозга обнаружены рецепторы кортикостероидов [71].

• Стресс активирует дофаминергическую систему мозга и обусловливает дофаминергические реакции на введение наркогенов [17, 127, 133].

Далее остановимся более подробно на нейрофизиологических событиях, связанных с влиянием глюкокортикоидов на активность дофаминергической системы мозга, главным образом мезоаккумбальной ее части, в том числе и при формировании лекарственной зависимости от психостимуляторов и опиоидов.

Взаимодействия между глюкокортикоидами и дофамином. Прежде всего попытаемся обосновать положение, что в существующей цепочке стресс-кортикостерон-дофамин глюкокортикоиды участвуют в контроле активности мезолимбической дофаминергической системы мозга. Обоснование этого положения базируется на представлениях и экспериментальных доказательствах, что глюкокортикоиды облегчают высвобождение дофамина и регулируют чувствительность постсинаптических дофаминергических рецепторов.

В экспериментальных исследованиях рассматривают не только естественные глюкокортикоиды, но и синтетические гормональные препараты, чаще всего дексаметазон. В частности, показано, что дексаметазон влияет на метаболизм катехоламинергичес-ких нейронов [80] и высвобождение дофамина [80, 102]. Последние данные несколько противоречивы. Это, по-видимому, связано с тем обстоятельством, что эффекты гормонов существенно зависят от исходного функционального состояния и выбранной модели исследования. В частности, в нейрофизиологических исследованиях эффекты глюкокортикоидов зависели от фоновой нейрональной активности [82, 83], периода циркадного ритма [93], индивидуальных различий [116]. Это лишь доказывает, что стимуляция высвобождения дофамина глюкокор-

тикоидами зависима от исходного функционального состояния [121, 123]. Известно, что дофаминерги-ческие эффекты кортикостерона проявляются в ночное время суток, а не в дневное и что эффекты более значимы, если вещество вводить до еды. Более того, кортикостерон повышает содержание внеклеточного дофамина в большей степени у высокочувствительных животных в сравнении с низкочувствительными. Эффекты кортикостерона на высвобождение дофамина зависят от уровня дофаминергической активности нейронов и структуры. Так, у крыс метаболическая активность дофаминергических нейронов выше в темноте [109] и повышается в период потребления пищи [73]. То же самое можно сказать при сравнении высоко- и низкочувствительных крыс. У первых дофаминергическая активность в прилежащем ядре выше, чем у вторых [74, 115, 130, 131].

Облегчающий эффект глюкокортикоидов на активность дофаминергической системы возрастает при снижении уровня эндогенного кортикостерона [26]. Подавление секреции глюкокортикоидов при адреналэктомии вдвое снижает базальный внеклеточный уровень дофамина в прилежащем ядре при изучении методом микродиализа у свободно подвижных крыс, а также существенно уменьшает высвобождение дофамина, вызванное деполяризующими стимулами, такими как морфин. При обычном уровне глюкокортикоидов таких явлений не наблюдается.

Стимулирующие эффекты кортикостерона на высвобождение дофамина также были изучены в культурах дофаминергических нейронов среднего мозга [128]. Инкубация культуры с низким содержанием глюкокортикоидов повышала высвобождение дофамина, вызванного деполяризующими стимулами. Эти эффекты зависели От активации первого типа кортикостероидных рецепторов, что доказывалось сходными результатами после введения агониста этих рецепторов альдостерона [128].

В основе повышения дофамина глюкокортикоидами могут лежать три воможных механизма. Во-первых, глюкокортикоиды могут повышать синтез дофамина, активируя тирозингидроксилазу [99, 106]. Во-вторых, глюкокортикоиды могут ингибировать моноаминоксидазу [34, 79]. В-третьих, глюкокортикоиды способны уменьшать обратное поглощение дофамина [64]. Глюкокортикоиды также могут влиять на высвобождение дофамина посредством нейрональных механизмов через систему опиоидов, ГАМК, с'еротонина и глутамата. Так, показано, что глюкокортикоиды влияют на все перечисленные медиа-торные|системы [83], которые способны также модулировать дофаминзависимые формы поведения, активируемые психостимуляторами [94].

Существуют и биохимические доказательства, что глюкокортикоиды модифицируют дофаминергичес-кие рецепторы, повышая их ответы на дофамин. Ад-ренапэктомия уменьшала связывание лигандов с Dt и Ь2 рецепторами дофамина [28] и дофаминерги-ческие 'ответы на введение агониста дофамина апо-

морфина [147]. Повышение уровня глюкокортикоидов увеличивало связывание лигандов с Рт и 02 рецепторами дофамина [28, 38] и потенцировало увеличение цАМФ, вызванное дофамином в клеточных культурах [153]. Эффект глюкокортикоидов на дофа-минергические рецепторы зависел от исходного функционального состояния. Например, физиологические концентрации глюкокортикоидов повышали число дофаминергических рецепторов на лимфоцитах пациентов с шизофренией, не меняя этих показателей у здоровых добровольцев [69]. В заключение следует отметить, что кортикостерон стимулирует активность дофаминергических нейронов мезолимбической системы мозга, причем эти эффекты выше у животных, чувствительных к психостимуляторам. Взаимодействия между кортикостероном и дофамином указывают на значимость обоих этих факторов в генезе лекарственной зависимости:

Взаимодействия между глюкокортикоидами и дофаминергическими механизмами стресса. Вызванная стрессом сенситизация дофаминергических реакций на введение наркогенов также зависима от вызванной стрессом секреции кортикостерона. Подавление вызванной стрессом секреции кортикостерона устраняло сенситизацию двигательного ответа на внутриаккумбальное введение кокаина и введение морфина в вентральную область покрышки [45]. Эти данные указывают на вовлечение дофамина в активирумые опиоидами и психостимуляторами двигательные реакции и участие дофаминергической передачи в мезоаккумбальных путях [86, 88, 90]. Глюкокортикоиды могут влиять на сенситизацию дофаминзависимого поведения, повышая высвобождение дофамина в прилежащем ядре. Фармакологическая блокада метирапоном вызванной стрессом секреции кортикостерона подавляла вызванную стрессом сенситизацию стимулируемого кокаином повышения высвобождения дофамина в прилежащем ядре [130]. При этом метирапон блокировал как развитие, так и проявление сенситиза-ции дофаминергических ответов на введение кокаина [130].

Глюкокортикоиды могут модифицировать сенситизацию дофаминергических ответов на введение вещества посредством влияния на высвобождение дофамина. Сенситизация на поведенческие эффекты фармакологических агентов может быть связана с повторным усилением высвобождения дофамина [87, 127]. Дофаминергические ответы на острый стресс уменьшаются адреналэктомией [117]. В опытах этих авторов увеличение внеклеточных концентраций дофамина в прилежащем ядре, вызванное 10-минутным сдавлением хвоста, было ниже у адреналэктомированных крыс, если уровень кортикостерона не менялся (регулировался инплантаци-ей депо-препарата кортикостерона). Этот эффект устранялся внутрибрюшинной инъекцией кортикостерона (3 мг/кг), который повышал уровень гормона до значений, характерных для стресса. Больший дофаминергический ответ наблюдали у высокочувствительных крыс, реагирующих также более

высокой секрецией кортикостерона [121]. Подавление вызванной стрессом секреции кортикостерона не меняло дофаминергических ответов у низкочувствительных животных. В то же время высокие дофаминергические ответы на стресс у высокочувствительных крыс устранялись подавлением секреции кортикостерона. Следовательно, вызванная стрессом секреция кортикостерона может рассматриваться как один из механизмов, посредством которого стрессорные факторы сенситизируют ответы дофаминергических нейронов на введение фармакологических наркогенов.

Взаимодействия между стрессом, кортикостероидами и чувствительностью к наркогенам. Вызванная стрессом секреция кортикостерона может лежать в основе более высокой чувствительности к нар-когенным средствам у лиц, подвергнутых стрессовому воздействию. Во-первых, блокада вызванной стрессом секреции кортикостерона полностью подавляет увеличение двигательной активности на введение фенамина или морфина в различных стрессовых ситуациях, таких как повторная иммобилизация [46], ограничение в пищевом рационе [49], социальная изоляция [50]. Во-вторых, повторное введение кортикостерона (1 раз в сутки, 15 дней) в дозах, повышающих уровень гормона до значений, характерных для стресса, вызывает сенситизацию двигательной реакции на фенамин [46], хотя этот эффект не наблюдали при более коротком курсе введения гормона (5 дней) [32, 33]. В-третьих, животные, подвергшиеся повторным стрессам и чувствительные к наркогенам, демонстрировали более длительную повышенную секрецию кортикостерона в ответ на стресс [96, 97, 115].

Вызванная стрессом секреция кортикостерона влияет как на формирование, так и на проявление вызванной стрессом сенситизации на поведенческие эффекты психостимуляторов. Например, введение мети-рапона подавляет сенситизацию двигательных ответов кокаина, вызванную ограничением пищевого рациона. Это наблюдалось, если кокаин вводили до начала пищевых ограничений или же 8 дней спустя, то есть когда сенситизация уже сформировалась [130].

Таким образом, вызванная стрессом секреция кортикостерона представляет один из гормональных механизмов, посредством которого стрессорные воздействия повышают чувствительность к наркогенам. Приведенные данные подтверждают предположение, что стресс, кортикостерон и мезолимбичес-кие дофаминергические нейроны включены в единую патофизиологическую систему, определящую чувствительность к развитию зависимости от психостимуляторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Формирование зависимости определяется как первичными подкрепляющими свойствами самого фармакологического агента, так и результатом взаимодействия вещества с организмом. Различия в

предрасположенности к формированию зависимости можно исследовать как в естественных условиях, так и моделируя соответствующие составляющие поведения в лабораторных условиях на животных (стресс социальной изоляции, физическое воздействие на животное и т. д.). К числу наиболее значимых лабораторных показателей можно отнести двигательную реакцию на новизну и чувствительность к подкрепляющим стимулам (например, пище). Изучение этих факторов позволит конкретизировать значимые биологические механизмы формирования зависимости.

Стресс, кортикостерон и мезолимбические дофаминергические нейроны организованы в единую патофизиологическую систему, определяющую чувствительность к наркогенам. Более точно, повышенная секреция кортикостерона или высокая чувствительность к эффектам этого гормона, которая имеет место у определенных лиц или же вызывается стрессом, определяет уязвимость этих лиц в отношении возможного развития зависимости через повышение активности мезолимбической дофаминергической системы мозга. Поэтому направленность тера-певтичесих воздействий, помимо влияния на состояние дофаминергической системы подкрепления, можно сконцентрировать и на манипуляциях с оптимизацией секреции глюкокортикоидов в ответ на стрессорные раздражители.

ЛИТЕРАТУРА

1. Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э. Нейропсихофармакология антагонистов ЫМОА-рецепторов,— СПб.: Невский диалект, 2000.— 320 с.

2. Бочков Н. П., Асанов А. Ю., Аксенова М. Г.,

Новиков А. В., Демикова Н. С. Генетические факторы в этиологии и патогенезе наркоманий // Наркология,— 2003, № 1,— С. 7-15.

3. Вальдман А. В., Бабаян Э. А., Звартау Э. Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий,— М.: Медицина, 1988,— 356 с.

4. Вартанян Г. А., Петров Е. С. Эмоции и поведение. Л.: Наука, 1989,— 150 с.

5. Головко А. И., Леонтьева Л. В., Головко С. И., Романенко О. И., Коноплин Д. А. Механизмы клеточной толерантности к опиатам и опиоидам // Наркология.— 2003.— № 1,— С. 15-21.

6. Лебедев А. А., Шабанов П. Д. Сопоставление реакции самостимуляции и условного предпочтения места при введении фенамина у крыс // Журн. высш. нервн. деят,— 1992,—

Т. 42.- Вып. 4,- С. 692-698.

7. Лебедев А. А., Лосева И. В., Шабанов П. Д. Эффекты дофаминергических средств на самостимуляцию латерального гипоталамуса и обмен дофамина в мозге крыс-изолянтов с разрушением вентральной области покрышки // Журн. высш. нервн. деят,— 1995.— Т. 45,—

Вып. 2.- С. 395-401.

8. Панченко Л. Ф., Алябьева Т. Н., Петриченко О. Б., Балашов А. М. Постнатальный онтогенез опиоидных рецепторов у крыс: влияние алкоголя и альфа-интерферона // Наркология,— 2003,—

№ 1,— С. 2-6.

9. Симонов П. В. Мотивированный мозг,— М.: Наука,

1987.

10. Судаков С. К., Судаков К. В. Церебральные механизмы опиатной зависимости //

Наркология.— 2003,— № 1.— С. 38-43.

11. Шабанов П. Д. Основы наркологии.— СПб.: Лань, 2002,- 560 с.

12. Шабанов П. Д. Наркология: Практическое руководство для врачей,— М.: Гэотар-Мед 2003,— 560 с.

13. Шабанов П. Д., Бородкин Ю. С. Нарушения памяти и их коррекция,— Л.: Наука, 1989,— 127 с.

14. Шабанов П. Д., Калишевич С. Ю. Биология алкоголизма,— СПб: Лань, 1998,— 272 с.

15. Шабанов П. Д., Лебедев А. А. Блокада серотонинергических рецепторов мозга диэтиламидом лизергиновой кислоты препятствует облегчающему эффекту фенамина на самостимуляцию крыс с разрушением медиальной префронтальной коры // Журн. высш. нервн. деят,- 1994,- Т. 44.- Вып. 6,- С. 1124-1129.

16. Шабанов П. Д., Лебедев А. А. Дофаминергический

и серотонинергический компоненты реакции самостимуляции латерального гипоталамуса крыс с разрушением медиальной префронтальной коры // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова,—

- 1994,- Т. 80, № 1,- С. 19-25.

17. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга,— СПб.: Лань, 2002,- 208 с.

18. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш.К. Поведенческие и биохимические корреляты активности дофаминергических систем подкрепления // Вестник Воен.-мед. академии. 2002.- № 1(7).- С. 63-70.

19. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Ноздрачев А. Д. Функциональное маркирование состояния социальной изолированности с помощью аналога меланостатина алаптида у крыс //ДАН,— 1999,—

Т. 368, №2,- С. 283-285.

20. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Ноздрачев А. Д. Критические периоды формирования дофаминергической системы //ДАН,— 2002..—

Т. 386, № 4,- С. 565-569.

21. Шабанов П. Д., Ноздрачев А. Д., Лебедев А. А., Лебедев В. В. Нейрохимическая организация подкрепляющих систем мозга // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова,— 2000,— Т. 86,

№ 8,— С. 935-945.

22. Шабанов П. Д., Штакельберг О. Ю. Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация. 2-е изд.,

. испр. и доп.— СПб.: Лань, 2002,— 462 с.

23. Adreatini Я., Leite J. R. The effect of corticosterone in rats submitted to the elevated plus-maze and to pentylenetetrasol-induced convulsion // Brasil. J. Med. Biol.. Res - 1994,- Vol. 18.- N8,- P. 1333-11347.

24. Alexander В. K., Coamns R. S., Hadaway P.F. The effect of housing and gender on morphine selfadministration in rats // Psychopharmacology.

1978 - Vol. 58,- P. 175-179.

25. Ambrosio E., Goldberg S.R., Elmer G.l. Behavior genetic investigation of the relationship between spontaneous locomotor activity and the acquisition of morphine self-administration behavior // Behav. Pharmacol.- 1995,- Vol. 6,- P. 229-237.

26. Barrot М., Rouge-Pont F., Maccari S. et at. Glucocorticoids and drug abuse. III. Influences of basal corticosterone secretion on the effects of cocaine and morphine on accumbens dopamine // Soc. Neurosci. Abstr.- 1994.- Vol. 20, N2.- P. 666.7.

27. Beitner-Johnson D., Guitart X., Nestler E. J.

Dopaminergic brain reward regions of Lewis and

Fischer rats display different levels of tyrosine hydroxylase and other morphine- and cocaine-regulated phosphoproteins // Brain Res.— 1991-Vol. 561.- P. 146-149.

28.. Biron D., Dauphin C., Di Paolo T. Effects of adrenalectomy and glucocorticoids on rat brain dopamine receptors // Neuroendocrinology.—

1992,- Vol. 55.- P. 468-476.

29. Bozarth M. A, Murray A., Wise R.A. Influence of housing conditions on the acquisition of intravenous heroin and cocaine self-administration in rats // Pharmacol. Biochem. Behav.— 1989,— Vol. 33,— P. 903-907.

30. Boyle A.T., Smith B.R., Amit Z. Differential efects of an early housing manipulation on cocaine-induced activity and self-administration in laboratory rats // Pharmacol. Biochem. Behav.— 1991.— Vol. 39,— P. 269-274. ,

31. Brad berry C. W., Grugen R. J., Berridge C. W.,

Roth R. H. Individual differences in behavioral measures; correlations with nucleus accumbenns dopamine measured by microdialysis // Pharmacol. Biochem. Behav.— 1991,— Vol. 39,— P. 877-882.

32. Cador M., Cole B. J., Koob G. F. et at. Central administration of corticotropin releasing factor induces long-term sensitization to D-amphetamine // Brain Res.- 1993.- Vol. 606.- P. 181-186.

33. Cador M., Dulluc J., Mormede P. Modulation of the locomotor response to amphetamine by corticosterone // Neuroscience..— 1993.— Vol. 53,— P. 981-988.

34. Caesar P. M., Collins G. G. S., Sandler M. Catecholamine metabolism and monoamine oxidase activity in adrenalectomized rats // Biochem. Pharmacol.— 1970.— Vol. 19,— P. 921-926.

35. Camp D. M., Browman K. E, Robinson T. E. The effects of methamphetamine and cocaine on motor behavior and extracellular dopamine in the ventral striatum of Lewis versus Fischer 344 rats // Brain Res.- 1994.- Vol. 668.- P. 180-193.

36. Carroll M. £., France C. P., Meisch R. A. Food deprivation increases oral and intravenous drug intake in rats // Science.- 1979 - Vol. 205 - P. 319-321.

37. Chart J. J., Sheppard H. Amphenone analogues as adrenal cortical inhibitors // J. Med. Pharmacol. Chem.- 1959.- Vol. 1,- P. 407-411.

38. Chiriboga C. A., Planzatelli M. R., De Vivo D. C. Chronic ACTH treatment increases striatal dopamine D2 receptor binding in developing rat brain // Brain Dev.- 1989,- Vol. 11.- P. 197-200.

39. Cools A. R. Differential role of mineralocorticoid receptors in the genesis of dexamphetamine-induced sensitization of mesolimbic, 61 adrenergic receptors in the ventral striatum // Neurosci.—

1991,- Vol. 43,- P. 419-428.

40. Crombag H. S., Badiani A., Robinson T. E. Signalled

versus unsignaled intravenous amphetamine: large differences in the acute psychomotor response and sensitization // Brain Res.— 1996.— Vol. 722.—

P. 227-231.

41. Dahbbar F. S., McEwen B. S., Spencer R. L. Stress response, adrenal steroid receptor levels and corticosteroid-binding globulin levels: a comparison between Sprague-Dawley, Fischer 344 and Lewis rats // Brain Res.- 1993 - Vol. 616,- P. 89-98.

42. Demenie're J. M., Piazza P. V., Guegan G. et at. Increased locomotor response to novelty and propensity to intravenous amphetamine selfadministration in adult offspring of stressed mothers // Brain Res.- 1992 - Vol. 586.- P. 135-139.

43. Demenie're J. M., Le Moal M., Simon H: Catecholamine neuronal systems and (+)-amphetamine administration in the rat // Progress in catecholamine research / Ed. by M. Sandler. New York: Liss.- 1988,- P. 489-494.

44. Demenie're J. M., Piazza P. V., Le Moal M., Simon

H. Experimental approach to individual vulnerability to psychostimulant addiction // Neurosci. Biobehav. Res.- 1989,- Vol. 13,- P. 141-147.

45. Deroche V., Marinelli M., Maccari S. et at. Stress-induced sensitization and glucocorticoids.

I. Sensitization of dopamine-dependent locomotor effects of amphetamine and morphine depends on stress-induced corticosterone secretion //

J. Neurosci.- 1995,- Vol. 15,- P. 7181-7188.

46. Deroche V., Piazza P. V., Casolini P. et al. Stress-induced sensitization to amphetamine and morphine psychomotor effects depend on stress-induced corticosterone secretion // Brain Res.— 1992,—

Vol. 598,- P. 343-348.

47. Deroche V., Piazza P. V., Casolini P. et al. Sensitization to the psychomotor effects of amphetamine and morphine induced by food restriction depends on corticosterone secretion // Brain Res.- 1993,- Vol. 611.- P. 352-356.

48. Deroche V., Piazza P. V., Demenie're J. M. et al.

Rats orally self-administer corticosterone // Brain Res.- 1993.- Vol. 622,- P. 315-320.

49. Deroche V., Piazza P. V., Le Moal M., Simon H. Individual differences in the psychomotor effects of morphine are predicted by reactivity to novelty and influenced by corticosterone secretion // Brain Res.- 1993.- Vol. 623,- P. 341-344.

50. Deroche V., Piazza P. V., Le Moal M., Simon H. Social isolation-induced enhancement to the psychomotor effects of morphine depends on corticosterone secretion // Brain Res.— 1994,—

Vol. 640,- P. 309-313.

51. Deroche V., Piazza P. V., Maccari S. et al. Repeated corticosterone administration sensitizes the locomotor response to amphetamine by corticosterone // Neuroscience.— 1993,— Vol. 53,— P. 981-988.

52. Deutch A. Y., Clark W. A., Roth R. H. Prefrontal cortical

dpamine depletion enhances the responsiveness of mesolimbic dopamine neurons to stress // Brain Res.- 1990.- Vol. 521,- P. 311-315.

53. Di Chiara G., Imperato A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 1988,— Vol. 85,- P. 5274-5278.

54. Eisler J. A., Swanny R., Justice J. S., Neil D. B. Locomotor response to novelty predicts individual differences in self-stimulation of the ventral tegmental area // Soc. Neurosci. Abstr.— 1994,— Vol. 20,- P. 158.4.

55. Elmer G.I., Pieper J.O., Goldberg S.R., Gegoge F.R. Opioid operant self-administration, analgesia, stimulation and respiratory depression in rJ-dificent mice //Psychopharmacology.— 1995,— Vol. 117,— P. 23-31.

56. Erb S. M., Paker L. A. Individual diffeences in novelty-induced activity do not predict strength of amphetamine-induced place conditioning // Pharmacol. Biochem. Behav.— 1994.— Vol. 48,— P. 581-586.

57. Exner E., Clark D. Behaviour in the novel environment predicts responsiveness to D-amphetamine in the rat: a multy variate approach // Behav. Pharmacol.— 1993,— Vol. 4,— P. 47-56.

58. Exner E., Clark D. Novelty-induced behavior as a predictor of responses to D-amphetamine // Behav. Pharmacol- 1993 - Vol. 4,- P. 453.

59. Fahlke C., Hard £., Eriksson C. J. P. et al. Consequences of long term exposure to corticosterone or dexamethasone on ethanol consumption in the adrenalectomized rat, and the effect of type I and type II corticosteroid receptor

antagonists // Psychopharmacology.— 1995,—

Vol. 117.- P. 216-224.

60. Fahlke C., Hard E, Thomasson R. et al. Metyrapone-induced suppression of corticosterone synthesis reduces ethanol consmption in high preferring rats // Pharmacol. Biochem. Behav.— 1994.— Vol. 48.—

P. 977-981.

61. Falk J. L. Production of polydipsia in normal rats by an intermediate food schedule // Science.— 1961.— Vol. 133,- P. 195-196.

62. Fibiger H. C„ Phillips A. G. Mesocorticolimbic dopamine system and reward // Ann. NY Acad. Sci.—

1988.- Vol. 537,- P. 206-215.

63. George F. R„ Goldberg S. R. Genetic approaches to the analysis of addiction processes // Trends Pharmacol.- 1989,- Vol. 10,- P. 78-83.

64. Gilad G. M., Rabey J. M., Gilad V. H. Presynaptic effects of glucocorticoids on dopaminergic and cholinergic synaptosomes. Implications for rapid endocrine-neural interactions in stress // Life Sci.—

1987,- Vol. 40.- P. 2401-2408.

65. Glick S. D., Merski C., Steindorf S. et al. Neurochemical predisposition to self-administer morphine in rats // Brain Res.— 1992,— Vol. 578,— P. 215-220.

66. Goeders N. E., Guerin G. F. Noncontingent electric footshock facilitates the acquisition of intravenous cocaine self-administration in rats // Psychopharmacology.— 1994,— Vol. 114,— P. 63-70.

67. Goeders N. E„ Wagner L. A, Marshall S. B., Guerin G. F. Effects of metyrapone on intravenous cocaine selfadministration in rats // Soc. Neurosci. Abstr.— 1993.- Vol. 19, N 3,- P. 760.11.

68. Gosnell B. A., Lane K. E., Bell M. S., Krahn D. D. Intravenous morphine self-administration by rats with low versus high saccharin preferences // Psychopharmacology.— 1995.— Vol. 117.—

P. 248-252.

69. Halbach M., Henning U. Abnormal glucocorticoid dependent increase of spiperone binding sites on lymphocytes from schizophrenics in vitro // Pharmacopsychiatry.— 1989,— Vol. 22,— P. 169-173.

70. Hall R. C. W., Popkin M. K., Stickney S. K.,

Gardner E. R. Presentation of steroid psychoses // J. Nerv. Ment. Dis.- 1979 - Vol. 167 - P. 229-236.

71. Hiirfstrand A., Fuxe K., Cintra A. et al. Glucocorticoid receptor immunoreactivity in monoaminergic neurons in the rat brain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 1986,- Vol. 83, P. 9779-9783.

72. Herve D., Simon H., Blanc G. et al. Opposite changes in dopamine utilization in the nudes accumbens and the frontal cortex after electrolytic lesion of the median raphe in the rat //• Brain Res. — 1981,- Vol. 216.- P. 422-428.

73. Hoebel G. S., Hernandez L., Schwartz D. H. et al. Microdialysis studies of brain norepinephrine, serotonin and dopamine release during ingestive behavior: theoretical and clinical implications // Ann. NY Acad. Sci.- 1989.- Vol. 575.- P. 171-193.

74. Hooks M. S., Colvin A. C., Juncos J. L., Justice J. B. Individual differences in basal and cocaine stimulated extracellular dopamine in the nucleus accumbens using quantitative microdialysis // Brain Res.- 1992.- Vol. 587.- P. 306-312.

75. Hooks M. S., Jones G. H., Hembly S. E., Justice J. B. Environmental and pharmacological sensitization: effects of repeted administration of systemic or intranucleus accumbens cocaine // Psychopharmacology.—

1993.- Vol. 111,- P. 109-116.

76. Hooks M. S., Jones G. H., Juncos J. L. et al. Individual differences in schedule-induced and conditioned behaviors // Behav. Brain Res.—

1994.- Vol. 60,- P. 199-209.

77. Hooks M. S., Jones G. H., Neill D. B., Justice J. B. Individual differences in amphetamine sensitization: dose-dependent effects // Pharmacol. Biochem. Behav.- 1992,- Vol. 41- P. 203-210.

78. Hooks M. S., Juncos J. L, Justice J. B. et al. Individual locomotor response to novelty predicts selective alterations in D1 and D2 receptors and mRNAs // J. Neurosci.— 1994,— Vol. 14,—

P. 6144-6152.

79. Ho-Van-Hap A., Babineau L. M., Berlinguet L. Hormonal action on monoaminoxidase activity in rats // Can. J. Biochem.— 1967,— Vol. 45,— P. 355-361.

80. Imperato A. Puglisi-Allegra S., Casolini P., Angelucci L. Changes in brain dopamine and acetylcholine release during and following stress are independent of the pituitary-adrenocortical axis // Brain Res.—

1991.- Vol. 538.- P. 111-117.

81. Iversen L. L, Salt P. J. Inhibition of catecholamine uptake by steroids in the isolated rat heart // Brit. J. Pharmacol.— 1970.— Vol. 40,— P. 528-530.

82. Joels M., De Kloet E. R. Control of neuronal excitability by corticosteroid hormones // Trends Neurosci.— 1992.— Vol. 15.— P. 25-30.

83. Joels M., De Kloet E. R. Mineralocorticoid and glucocorticoid receptors in the brain: implications for ion permeability and transmitter systems // Progr. Neurobiol.— 1994,— Vol. 43.— P. 1-63.

84. Jones G. H., Hernandez T. D., Kendall D. A. et al. Dopaminergic and serotoninergic function following isolation rearing in rats: study of behavioral responses and postmortem and in vivo neurochemistry // Pharmacol Biochem. Behav.—

1992,- Vol. 43.- P. 17-35.

85. Jones G. H., Robbins T. W. Differential effects of mesocortical, mesolimbic and mesostriatal dopamine depletion on spontaneous conditioned and drug-induced locomotor activity // Pharmacol. Biochem. Behav.- 1992 - Vol. 43.- P. 887-895.

86. Joyce E. M., Iversen S. D. The effect of morphine applied locally to mesencephalic dopamine cell bodies on spontaneous motor activity in the rat // Neurosci. Lett.- 1979.- Vol. 14,- P. 207-212.

87. Kalivas P. W., Stewart J. Dopamine transmission in the initiation and expression of drug- and stress-induced sensitization of motor activity // Brain Res. Rev.- 1991.- Vol. 16.- P. 223-244.

88. Kalivas P. W., Widerluv E., Stanly D. Et al. Enkephalin

action on the mesolimbic system: a dopamine-

dependent and dopamine-independent increase in locomotor activity // J. Pharmacol. Exp. Ther.— 1983,- Vol. 227,- P. 229-237.

89. Kampow-Polevoy A. S., Kasheffskaya O. P.,

Sinclair J. D. Initial acceptance of alcohol: gustatory factors and patterns of acohol drinking // Alcohol.— 1990 - Vol. 7,- P. 83-85.

90. Kelly P. H., Iversen S. D. Selective 6-OHDA-induced

destruction of mesolimbic dopaminergic neurons: abolition of psychostimulant-induced locomotor activity in rats // Eur. J. Pharmacol.— 1976,—

Vol. 40,— P. 45-56.

91. Koob G. F., Bloom F. E. Cellular and molecular basis of drug dependence // Science.— 1988,—

Vol. 242.- P. 715-723.

92. Korte S. M., De Boer S. F., De Kloet E. R., Bohus B. Anxiolytic like effects of selective mineralocorticoid and glucocorticoid antagonists on fear-enhanced behavior in the elevated plus-maze // Psychoneuroendocrinology.— 1995,— Vol. 20,

N 4.- P. 385-394.

93. Kumar B. A., Leibowitz S. F. Impact of acute corticosterone administration on feeding and macronutrient self-selection patterns // Amer. J. Physiol.- 1988.- Vol. 254,- P. R222-R228.

94. Le Moal M., Simon H. Mesocorticplimbic dopamine network: functional and regulatory roles // Physiol. Rev.- 1991.- Vol. 71.- P. 155-234.

95. Ling M. H. M., Perry P. J., Tsuang M. T. Side effects of corticosteroid therapy // Arch. Gen. Psychiatry.— 1981.- Vol. 38 - P. 471-477.

96. Maccari S., Piazza P. V., Demenie're J. M. et al. Life events-induced decrease of type I corticosteroid receptors is associated with reduced corticosterone feedback and enhanced vulnerability to amphetamine self-administration // Brain Res.—

1991.- Vol. 547 - P. 7-12.

97. Maccari S., Piazza P. V., Kabbaj M. et al. Adoption reverses he long-term impairment in glucocorticoid feedback induced by prenatal stress // J.

Neurosci.- 1995,- Vol. 15,- P. 110-116.

98. Marinelli M., Piazza P. V., Deroche V. Et al. Corticosterone circadian secretion differentially facilitates dopamine-mediated psychomotor effect of cocaine and morphine // J. Neurosci.— 1994,—

Vol. 14,- P. 2724-2731.

99. Markey K. A., Towle A. C., Sze P. Y. Glucocorticoid influence on tyrosine hydroxylase activity in mouse locus coeruleus during postnatal development // Endocrinology.- 1982,- Vol. 111,- P. 519-523.

100. Marks-Kaufman ft, Lewis M. J. Early housing experience modifies morphine self-administration and physical dependence in adult rats // Addictive Behav.- 1984,- Vol. 9.- P. 235-243.

101. Miczek K. A., Vivian J. A., Valentine J. O. Social stress: cocaine reinforcing and stimulus effects // Soc. Neurosci. Abstr.— 1994,— Vol. 20.— P. 248.9.

102. Mittleman G. M., Blaha C. D., Phillips A. G. Pituitary-adrenal and dopiaminergic modulation of schedule-induced polydipsia: behavioral and neurochemical evidence // Behav. Neurosci.— 1992,— Vol. 106,—

P. 408-420.

103. Moss H. B., Blackson T. C., Martin C. S., Tarter ft £ Heightened motor activity level in male offspring of substance abusing fathers // Biol. Psychiatry.—

1992,- Vol. 32.- P. 1135-1147.

104. Nestler E. J. Molecular mechanisms of drug addiction // J. Neurosci.— 1992.— Vol. 12.— .

P. 2439-2450.

105. O’Brien C. P., Ehrman R. N., Terns J. N. Classical conditioning in human opioid dependence // Behavioral analysis of drug dependence / Ed. by

S. ft Goldeberg, I. P. Stolerman. London: Academic press.— 1986.— P. 329-338.

106. Ortiz J., Decaprio J. L., Kosten T. A., Nestler E. J. Strain-selective effects of corticosterone on locomotor sensitization to cocaine and on levels of tyrosine hydroxylase and glucocorticoid receptor in the ventral tegmental area // Neurosci.— 1995.—

Vol. 67.- P. 383-397.

107. Papasava M., Singer G. Self-administration of low-dose cocaine by rats at reduced and recovered body weight // Psychopharmacology.— 1985,— Vol. 85.— P. 419-425.

108. Parvez H., Parvez S. The regulation of monoamino oxidase by adrenal cortical steroids // Acta Endocrinol.— 1973,— Vol. 73,— P. 509-517.

109. Paulson P. £., Robinson T. E. Relationship between

circadian changes in spontaneous motor activity and dorsal versus ventral striatal dopamine neurotrasmission as assessed with on-line microdialysis // Behav. Neurosci.— 1994.— Vol. 3.— P. 624-635. •

110. Paivdrinta P. Social isolation increases the stimulatory effect of ethanol on locomotor activity // Pharmacol. Biochem. Behav.- 1990.- Vol. 36,- P. 401-403.

111. Phillips G. D., Howes S. ft, Whitelax ft B. et al. Isolation rearing enhances the locomotor response

to cocaine and a novel environment, but impairs the intravenous self-administration of cocaine // Psechopharmacology.— 1994.— Vol. 115.— P. 407-418.

112. Piazza P. V., Barrot M., Rouge-Pont F. et al. Suppression of glucocorticoid secretion and antipsychotic drugs have similar effects on the mesolimbic dopaminergic transmission // Proc.

Natl. Acad. Sci. USA.- 1996,- Vol. 93,-

P. 15445-15450.

113. Piazza P. V., Demeniere J. M., Le Moal M., Simon H. Factors that predict individual vulnerability to amphetamine self-administration // Science.—

1989.- Vol. 245,- P. 1511-1513.

114. Piazza P. V., Demeniere J. M., Le Moal M., Simon H. Stress- and pharmacologically-induced behavioral sensitization increases vulnerability to acquisition of amphetamine self-administration // Brain Res.—

1990,- Vol. 514,- P. 22-26.

115. Piazza P. V., Demeniere J. M., Maccari S. et al. Individual vulnerability to drug self-administration: action of corticosterone on dopaminergic systems as a possible pathophysiological mechanism // The mesolymbic dopamine system: from motivation to action / Ed. by P.Wiiner, J. Scheel-Kguger. Chichester: Wiley.- 1991,- P. 473-495.

116. Pizza P. V., Deroche V., Demenie're J. M. et al.

Reinforcing properties of corticosterone demonstrated :by intravenous self-administration. Possible biological basis-od-sensation-seeking // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993:^Vol. 90.- P. 11738-11742.

117. Piazza P. V., Le Moal M. Pathophysiological basis of vulnerability to drug abuse: Role of an interaction between stress, glucocorticoids, and dopaminergic neurons // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.— 1996.— Vol. 36.- P. 359-378.

118. Piazza P. V., Le Moal M. Glucocorticoids as a biological substrate of reward: phisiological and pathophysiological implications // Brain Res. Rev.— 1997.- Vol. 25.- P. 359-372.

119. Piazza P. V., Maccari S., Demenie're J. M. et al. Corticosterone levels determine individual vulnerability to amphetamine self-administration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1991,- Vol. 88 - P. 2088-2092.

120. Piazza P. V., Marinelli M., Jodogne C. et al. Inhibition of corticosterone synthesis by metyrapone decreases cocaine-induced locomotion and relapse of cocaine self-administration // Brain Res.— 1994,— Vol. 658,- P. 259-264.

121. Pizza P. V., Mittleman G., Demeniere J. M. et al. Relationship between schedule-induced polydipsia and amphetamine intravenous self-administration: individual differences and role of experience // Behav. Brain Res.— 1993,— Vol. 55,— P. 203-210.

122. Pizza P. V., Rouge-Pont F., Demenie're J. M. et al. Dopaminergic activity is reduced in the prefrontal cortex and. increased in the nucleus accumbens of rats predisposed to develop amphetamine selfadministration // Brain Res.— 1991.— Vol. 567.—

P. 169-174.

123. Pizza P. V., Rouge-Pont F., Deroche V. et al. Corticosterone sensitivity to drugs of abuse: role of dopamine release // Soc. Neurosci. Abstr.— 1993.— Vol. 19.- P. 760.14.

124. Ramsey N. F., Van Ree J. M. Emotional but not physica stress enhances intravenous cocaine self-administration in drug naive rats // Brain Res.—

1993.- Vol. 608,- P. 216-222.

125. Robbins T. W., Everitt B. J. Neurobehavioral mechanisms of reward and motivation // Curr. Opin. Neurobiol. — 1996.- Vol. 6.- P. 228-236.

126. Robinson T. £., Becker J. B. Enduring changes in brain and behavior produced by chronic amphetamine administration: a review and evaluation

of animal models of amphetamine psychosis // Brain Res. Rev.- 1986.- Vol. 11.- P. 157-198.

127. Robinson T. E., Berridge К. C. The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addiction // Brain Res. Rev.— 1993.— Vol. 18.—

P. 247-291.

128. Ronken E., Mulder A. H., Schoffelmeer

A.N.M.Glucocorticoid and mineralocorticoid receptors differentially modulate cultured dopaminergic neurons of rat ventral mesencephalon // Eur. J. Pharmacol.— 1994.—

Vol. 263,- P. 149-156.

129. Rothshild A. J., Langlais P. J., Schatzberg A. F. et al. The effect of a single acute dose of dexamethasone on monoamine and metabolite levels in the rat brain // Life Sci.— 1985.—

Vol. 36.- P. 2491-24505.

130. Rouge-Pont F., Marinelli М., Le Moal M. et al. Stress-induced sensitization and glucocorticoids. II. Sensitization of the increase in extracellular dopamine induced by cocaine depends on stress-induced corticosterone secretion // J. Neurosci.—

1995,- Vol. 15.- P. 7189-7195.

131. Rouge-Pont F., Piazza P. V., Kharouby M. et al. Higher and longer stress-induced increase in dopamine concentrations in the nucleus accumbens of animals presisposed to amphetamine selfadministration: a microdialysis study // Brain Res.—

1993,- Vol. 602.- P. 169-174.

132. Schenk S., Lacelle G., Gorman K., Amit. Cocaine self-administration in rat influenced by environmental conditions: implications for the etiology of drug abuse // Neurosci. Lett.— 1987,— Vol. 81.- P. 227-231.

133. Schenk S., Robinson S., Amit Z. Housing conditions fail to affect the intravenous self-administration of amphetamine // Pharmacol. Biochem. Behav.—

1988,- Vol. 31.- P. 59-62.

134. Schenk S., Ellison F., Hunt Т., Amit Z. An examination of heroin conditioning in preferred and nonpreferred environmemts and in differentially housed mature and immature rats // Pharmacol. Biochem. Behav.- 1985,- Vol. 22,- P. 215-220.

135. Schenk S., Gorman K., Amit Z. Age-dependent effects of isolation housing on the selfadministration of ethanol in laboratory rats // Alcohol.- 1990.- Vol. 7,- P. 321-326.

136. Schenk S., Horger B. A., Peltier R., Shelton K. Supersensitivity to the reinforcing effect of cocaine following 6-hydroxydopamine lesions to the median prefrontal cortex in rats // Brain Res.— 1991,—

Vol. 543.- P. 227-235.

137. Schenk S., Hunt Т., Malovechko R. Et al. Differential effects of isolation housing on the conditioned place preference produced by cocaine and amphetamine // Pharmacol Biochem. Behav.— 1986,— Vol. 24,—

P. 1793-1796.

138. Seiden L. S., Sabol К. E., Ricarte G. A.

Amphetamine effects on catecholamine systems and behavior // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.— 1993.— Vol. 33,- P. 639-677.

139. Self D. W., Terwillinger R. Z., Nestler E. J., Stein L. Inactivation of G, and G0 proteins in nucleus accumbens reduces both cocaine and heroin reinforcement // J. Neurosci.— 1994,— Vol. 14.—

P. 6239-6247.

140. Shaham Y. Immobilization stress-induced oral opioid self-administration and withdrawal in rats: role of conditioning factors and the effect of stress on “relapse" to opioid drugs // Psychopharmacology.—

1993,- Vol. 111,- P. 477-485.

141. Shaham Y., Stewart J. Exposure to mild stress enhances the reinforcing efficacy of intravenous

heroine self-administration in rats // Psychopharmacology.— 1994.— Vol. 114.-v P. 523-527.

142. Shaham Y., Stewart J. Stress reinstates heroin-seeking in drug-free animals: an effect mimicking heroin, not withdrawal // Psychopharmacology.— 1997.- Vol. 115.- P. 334-341.

143. Selye H. Stress: the physiology and the pathology of exposure to stress — Montreal: Acta Medica, 1950.

144. Simon H., Taghzouti K., Gazlan H. Et al. Lesion of dopaminergic terminals in the amygdala produces enhanced locomotor response to D-amphetamine and opposite changes in dopaminergic activity in prefrontal cortex and nucleus accumbens // Brain Res.- 1988.- Vol. 447.- P. 335-340.

145. Shoaib M., Spanagel R., Stohr T., Shippenberg T. S. Strain differences in the rewarding and dopamine releasing effects of morphine in rats // Psychopharmacology.— Vol. 117,— P. 240-247.

146. Sillis T. L, Vaccarino F. J. Individual differences in sugar intake predict locomotor response to acute and repeated amphetamine administratin // Psychopharmacology.— 1994,— Vol. 116,— P. 1-8.

147. Tanganelli S., Fuxe K., Von Euler G. et al. Changes in pituitary-adrenal activity affect the apomorphine-and cholecystokinin-8-induced changes in striatal dopamine release using microdialysis // J. Neural Trans.- 1990,- Vol. 81.- P. 183-194.

148. Terwillinger R., Beitner-Johnson D., Svarino K. A. et al. A general role for adaptation in

)

I

G-proteins and cyclic AMP systems in mediating the chronic actions of morphine and cocaine neuronal function // Brain Res.— 1991.—

Vol. 548.- P. 100-110.

149. Veals J. W., Korduba C. A., Symchowicz S. Effect of dexamethasone on monoamine oxidase inhibition by iproniazid in rat brain // Eur. J. Pharmacol.— 1977.— Vol. 41.- P. 291-299.

150. Weeks J. R. Experimental morphine addiction: method for automatic intravenous injections in unrestrained rats // Science.— 1962.— Vol. 138.— P. U3-144.

151. Williams P. B., Hudgins P. M. Action of hydrocortisone, desoxycortisone acatate and progesterone on 14C-norepinephrine uptake and metabolism by rabbit aorta // Pharmacology.—

1973.- Vol. 9.- P. 262-269.

152. Wise R. A., Rompre P. P. Brain dopamine and reward // Annu. Rev. Psychol.— 1989,— Vol. 40,— P. 191-225.

153. Yasunari K., Kohno M., Balmforth A. et al. Glucocorticoids and dopamine-1 receptors on vascular smoth muscle cells // Hypertension.—

1989.- Vol. 13P. 575-581.

154. Yokel R. A. Intravenous self-administration: response rates, the effect of pharmacological chellengers, and drug preferences // Methods of assessing the reinforcing properties of abused drugs / Ed. by M. A. Bozarth. — New York: Springer Verlag, 1987.- P. 1-34.