Редкие клинические наблюдения нейроэндокринных опухолей пищевода

случаи из практики

© БЕЛОБОРОДОВ В.А., ПИНСКИЙ С.Б., БАТОРОЕВ Ю.К., ДВОРНИЧЕНКО В.В., МАТОЧКИН В.В. - 2015 УДК 616.329-006

редкие клинические наблюдения нейроэндокринных опухолей пищевода

Владимир Анатольевич Белобородое1, Семен Борисович Пинский1, Юрий Климентьевич Батороев2, Виктория Владимировна Дворниченко1-2, Виталий Владимирович Маточкин2

Резюме. В статье представлены два редких клинических наблюдения нейроэндокринных неоплазий пищевода. Новообразования были обнаружены случайно при плановой обследовании. В одном наблюдении, несмотря на проводимое лечение, запоздалая диагностика не позволила ликвидировать заболевание из-за его распространенности, в другом - ранняя диагностика заболевания и своевременное минимально инвазивное вмешательство способствовали выздоровлению больного.

Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, желудочно-кишечный тракт, пищевод.

rare clinical cases of neuroendocrine tumors of the ESOphagus

B.A. Beloborodov1, S.B. Pinsky1, J.K. Batoroev2, V.V. Dvornichenko1-2, V.V. Matochkin1

Summary. The paper presents two clinical cases of rare neuroendocrine neoplasms of the esophagus. Neoplasms were discovered by accident during routine examination. In one case, despite the conducting treatment, delayed diagnosis did not allow to eliminate the disease because of its prevalence, in the other - early diagnosis of the disease and timely minimally invasive intervention contributed to the patient's recovery.

Key words: neuroendocrine tumors, gastrointestinal tract, oesophagus.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) относительно редки. Несомненный интерес к ним у врачей разных специальностей способствует активизации разработки и внедрения новых методов и средств диагностики и лечения и, как следствие, росту числа новых случаев выявления этой патологии [1,3,6].

Злокачественные опухоли пищевода относятся к числу распространенных онкологических заболеваний, которые по частоте занимают 3-е место (после желудка и толстой кишки) среди опухолей ЖКТ [4]. Однако, НЭО пищевода встречаются исключительно редко и составляют примерно 0,05% всех НЭН ЖКТ [2]. Согласно данным литературных источников, описано не более 100 случаев нейроэндокринных карцином (НЭК) пищевода [3,5].

В Иркутском областном онкологическом диспансере за последние 10 лет (2005-2014) находились на обследовании и лечении 263 больных с НЭН различных локализаций. Из них, у двоих (0,76%) новообразования локализовались в пищеводе.

Приводим эти два наблюдения НЭО пищевода.

Первое наблюдение: Больной И., 56 лет, в июне 2013 г. обратился в одну из поликлиник г. Иркутска с жалобами на затруднение прохождения твердой пищи, боли за грудиной во время приема пищи, опухолевидное образование в надключичной области слева.

Из анамнеза известно, что жалобы беспокоят в течение 6 месяцев, а опухолевидное образование появилось 2 месяца назад.

При эзофагогастродуоденоскопии (ЭФГДС) выявили новообразование в средней трети пищевода, выполнена биопсия. По результатам цитологического исследования биопсийного материала установлено: низкодифференцированная карцинома с признаками плоскоклеточной дифференцировки.

Больной был направлен в Иркутский областной онкологический диспансер (ИООД). При поступлении 01.07.2013 г. общее состояние удовлетворительное, сознание ясное, продуктивному контакту доступен. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, чистые. В шейно-надключичной области слева определяется неподвижный конгломерат лимфоузлов, плотной консистенции. Остальные группы периферических лимфоузлов не пальпируются. Дыхание при аускуль-

тации везикулярное, хрипов нет. Сердечные тоны приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений 78 в мин., АД - 125/90 мм рт.ст. Язык влажный, не обложен. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Стул и диурез без особенностей.

При ЭФГДС: на 30 см от резцов визуализируется блюд-цеобразная опухоль 1,0-1,5 см в диаметре с приподнятыми краями. Заключение: опухоль средней трети пищевода. При транспищеводной эндосонографии (ЭСГ): картина опухоли стенки пищевода с инвазией в подслизистый слой.

При гистологическом исследовании биоптатов из стенки пищевода: строение карциномы из мелких гиперхромных овальных и веретеновидных клеток с очагами некроза стро-мы, на поверхности сохранен плоский эпителий. Выставлен дифференциальный ряд: нейроэндокринная карцинома (НЭК), плоскоклеточный низкодифференцированый рак. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) биоптатов опухоли пищевода на парафиновых срезах с антителами к Cyt7 (низкомолекулярные цитокератины), Cyt34BE12 (общие цитокератины), Chrom A (нейроэндокринный маркер), Synapt (нейроэндокринный маркер), CD56 (нейроэндокринный маркер), TTF-1 (маркер первичных опухолей щитовидной железы и некоторых других опухолей), Ki67 (маркер проли-феративной активности). Опухолевые клетки позитивны с Cyt34BE12 слабо фокально, CD56++ яркое диффузное окрашивание, TTF-1 - фокальное ядерное окрашивание. С остальными маркерами - негатив. Пролиферативная активность, выявляемая Ki67, до 90%. Заключение: гистоструктура и фенотип низкодифференированной мелкоклеточной нейроэндо-кринной карциномы (G3).

По результатам мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки выявлена единичная булла S9 справа и медиастинальная лимфаденопатия. При фибробронхоскопии (ФБС) патологии не выявлено.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ): в 6 сегменте печени очаговое образование 12х11 мм с четкими слабоволокнистыми контурами, неоднородного строения. В воротах печени визуализируется гипоэхогенное образование с четкими слабо волнистыми контурами, неоднородной структуры 16х23 мм. Заключение: очаговое образование печени.

При УЗИ мягких тканей грудной клетки выявлены уве-

личенные надключичные лимфоузлы слева 30х20 мм, ретро-круральные справа до 15 мм, паракардиальный лимфоузел до 7 мм. Все лимфоузлы овальной и округлой формы с четкими ровными контурами, плотностью 34 ед.Н. Выполнена биопсия надключичных лимфоузлов. По результатам цитологического исследования подтвержден метастаз НЭК пищевода. Выполнено ИГХ исследование. В клетках лимфоузлов выявлена экспрессия СК АЕ1/АЕ3 (прерывистая) и CD57. Реакции с анти-SYP, CGA, TTF1, CK 5/6 и p-63 негативные. Пролиферативная активность (Ki67) около 60%. Заключение: метастазы НЭК пищевода.

Установлен диагноз: НЭК средне-грудного отдела пищевода T2N1M1, 2в стадия, 4 кл. гр. Рекомендовано комплексное лечение: 1 этап - полихимиотерапия (ПХТ) 4 курса (циспла-тин 160 мг №1, циклофосфан 500 мг №3) с контрольным обследованием; 2 этап - оперативное лечение.

После 4 курсов ПХТ 4.10.2013 г. проведено этапное обследование. Общее состояние удовлетворительное, стабильное. При везикальном обследовании значимых нарушений функции витальных органов не выявлено.

ЭФГДС: поверхностный гастрит; признаков новообразования пищевода не обнаружено. При цитологическом исследовании мазка из пищевода выявлено: плоский эпителий с дистрофическими изменениями, лейкоциты в небольшом количестве. При гистологическом исследовании биоптата из места локализации ранее новообразования пищевода: утолщенные пласты многослойного плоского эпителия без подлежащей ткани со скудной внутриэпителиальной воспалительной инфильтрацией.

МСКТлегких и средостения: очаговой патологии лёгких и увеличенных лимфоузлов в зоне исследования не выявлено.

Заключение: больному проведено 4 курса ПХТ - выраженный эффект. Диагноз: НЭК средне-грудного отдела пищевода T2N1M0, 2б ст., 2 кл. гр. План лечения изменен: рекомендовано продолжить ПХТ до 6-8 курсов. Однако, больной отказался от продолжения ПХТ.

В декабре 2014 г. больной вновь обратился за медицинской помощью. Состояние больного ухудшилось, появилась выраженная слабость. Периодически беспокоят головные боли и недомогание.

По данным МСКТ брюшной полости: объемное образование левой доли печени 130х100 мм, неоднородной структуры, объемные образования обоих надпочечников (справа до 2,0 см; слева до 1,5 см в диаметре).

При УЗИ органов брюшной полости: печень увеличена, за край реберной дуги не выходит. Эхогенность нормальная, структура однородная. Внутрипеченочные желчные протоки и вены не расширены. Очаговые изменения: всю левую долю занимает изоэхогенное образование, размером 125х96х121 мм, с нечеткими бугристыми контурами, неоднородной структуры. Желчный пузырь размеры: 63х35 мм, стенка не утолщена, просвет гомогенный, деформирован в шейке и теле. Холедох 4 мм. Заключение: признаки поражения забрюшинных лимфоузлов с прорастанием в левую долю печени.

Под контролем УЗИ выполнена пункционная биопсия описанного образования печени. При цитологическом исследовании: картина мелко/круглоклеточной опухоли с формированием тубулярных, ацинарных структур. Заключение, с учетом ранее выявленных изменений: метастазы НЭК пищевода (G3).

При УЗИ мягких тканей выявлены увеличенные надключичные лимфоузлы слева от 16мм до 34х29 мм (ранее до 30х20 мм), ретрокруральные справа 17х12 мм (ранее до 15 мм), паракардиальный лимфоузел до 22х17 мм (ранее был не увеличен до 7 мм). Заключение: Признаки метастатического поражения надключичных лимфоузлов слева, ретрокруральных лимфоузлов справа, паракардиального лимфоузла. Очаговой патологии лёгких не выявлено.

Больной выписан из стационара ИООД на амбулаторное лечение.

В связи с усилением головных болей, заторможенности, общей слабости, появившимся нарушением координации движений в левых конечностях и опоясывающих болей в спине больной вновь обратился за медицинской помощью 1 января 2015 г. в ИООД.

Неврологический статус: Внешние пропорции и размеры головы соответствуют возрасту, деформаций черепа или отдельных его областей нет. Сухожильные рефлексы с рук,

брюшные рефлексы, кремастерные: В(справа)>8 (слева) живые, коленные Б>5 оживлены. Движения в конечностях справа сохранены в полном объёме В>8, слева ограничены. Других патологических признаков не выявлено.

При МСКТ головного мозга: объемное образование теменной области справа (размерами 53 х 45 мм); смещение срединных структур влево. Заключение: поражение правой лобно-теменной области.

На основании жалоб, анамнеза, объективного статуса, данных дополнительных методов исследований установлен диагноз: НЭК средне-грудного отдела пищевода, Т2N1M1, 2б ст., 4 кл. гр.; метастатическое поражение лимфоузлов, печени, правой теменной области.

Учитывая нарастающие неврологические нарушения (слабость, левосторонний гемипарез, заторможенность, выраженные головные боли, дислокационный синдром) планируется микрохирургическое удаление опухоли правой теменной области по жизненным показаниям.

Операция 6.01.2015 г.: Микрохирургическое удаление опухоли правой теменной доли под нейронавигационным контролем. Под эндотрахеальным наркозом в положении больного на правом боку с поворотом головы влево выполнена фиксация черепа в скобе Менфилда и выполнено нейронавигаци-онное планирование доступа с 3В-моделированием мишени. Определены границы кожного разреза. Сформирован лоскут из надкостницы. Выполнена трепанация черепа с удалением костного лоскута из 4 фрезевых отверстий. Установлен операционный микроскоп и дальнейший ход операции с применением микроинструментов и микрохиругической техники. Твердая мозговая оболочка (ТМО) напряжена. В ее проекции выявлена инфильтрация 4х4 см. В срединных отделах доступа и в пределах видимых границ здоровой ткани ТМО иссечена. Опухоль плотная, обильно васкуляризирована, отмечается рост новообразования в ТМО. Опухоль удалена. Выполнен окончательный гемостаз. При интраоперацион-ном цитологическом исследовании подтвержден метастаз НЭК пищевода. Выполнена пластика ТМО и дефекта черепа. Послойно швы на рану наглухо. Вакуум-аспиратор из отдельного разреза.

Послеоперационный период протекал без осложнений. При анализе данных послеоперационной МСКТ головного мозга подтверждена адекватность объема выполненной операции.

При послеоперационном гистологическом исследовании: фрагмент твердой мозговой оболочки 6х5 см с плотно фиксированной бугристой опухолевой тканью 5х4 х2 см; на разрезе белесо-серая с некрозами. Заключение: метастаз НЭК пищевода в головной мозг с обширными некрозами.

Больной выписан из стационара 20.01.2015 г. с улучшением общего состояния и рекомендациями продолжить амбулаторное лечение и наблюдение в ИООД.

Второе наблюдение: БольнаяХ., 26лет, 17.03.2015г. обратилась в одну из поликлиник Иркутской области с жалобами на отрыжку и редкую изжогу. Сопутствующие заболевания: аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз (с 2014 г. принимает Ь-тироксин 75мг/сут); хронический гастрит (10 лет).

При первичной ЭФГДС в абдоминальном отделе пищевода обнаружено плотное новообразование до 0,3 см, возвышающееся над поверхностью слизистой, с ровными краями. Выполнено эндоскопическое (под контролем ЭФГДС) удаление выявленного образования. Заключение гистологического исследования удаленного материала: карциноид пищевода.

Установлен предварительный диагноз: опухоль абдоминального сегмента пищевода (карциноид), 2 кл. гр.

Больная направлена в ИООД для дообследования и определения лечебной тактики.

При консультативном осмотре 30.03.2015 г. состояние удовлетворительное, телосложение правильное, нормосте-нического типа, обычного питания. Клинико-лабораторных признаков патологических отклонений со стороны органов и систем не выявлено. Основные регионарные периферические лимфатические узлы не увеличены.

Выполнено повторное гистологическое исследование препаратов удаленного образования, присланных в ИООД из первичного медицинского учреждения. Заключение: участок слизистой оболочки пищевода, покрытый с поверхности зрелым плоским эпителием; в субэпителиальной строме диффузный рост дифференцированной НЭО из мелких округлой формы

мономорфных клеток, формирующих солидные, криброзные, розеткоподобные структуры. Выполнено ИГХ исследование с антителами к CK AE1/AE3, CK5/6, p-63, SYP, CGA, CD57, TTF1, Ki67. В клетках новообразования выявлена экспрессия СК АЕ1/АЕ3 (прерывистая) и CD57. Реакции с анти-SYP, CGA, TTF1, CK 5/6 и p-63 негативные. Пролиферативная активность (Ki67<2%). Заключение: НЭО пищевода (G1).

При повторной ЭФГДС и транспищеводной эндосоногра-фии (30.03.2015 г.): слизистая пищевода розовая, блестящая на всем протяжении, значимых признаков наличия опухоли не выявлено, в нижней трети пищевода на левой боковой стенке на 2 см выше от зубчатой линии плоский участок гиперемии диаметром до 0,4-0,5 см - место ранее выполненной операции, сосудистый рисунок структурный. Выполнена биопсия.

При цитологическом исследовании биоптата из нижней трети пищевода: плоский эпителий без атипии, в небольшом количестве покровно-ямочный эпителий.

По результатам УЗИ органов брюшной полости и за-брюшинного пространства, контрастной рентгенографии пищевода патологических изменений не обнаружено.

Дополнительные исследования (задняя и передняя фибро-риноскопия, трахеобронхоскопия, фиброларингоскопия, фи-броколоноскопия, компьютерная томография и УЗИ органов грудной клетки, рентгенография пищевода) исключили наличие каких-либо патологических изменений.

Заключение: НЭО (G1) абдоминального сегмента пищевода, 1 ст. 3 кл. гр. Состояние после удаления НЭО абдоминального отдела пищевода. Признаков патологии пищевода на момент исследования не выявлено. Наиболее вероятно, что образованиерасполагалось в пределах слизистого слоя стенки пищевода, полностью удалено. Рекомендовано контрольное обследование через 3-4 месяца в ИООД.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гуревич Л.Е., Казанцева И.А., Егоров А.В., Бритвин Т.А. Диагностика и новые подходы к лечению злокачественных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта // Современные аспекты хирургической эндокринологии. -Саранск, 2007. - С.70-71.

2. Казанцева И.А., Гуревич Л.Е. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и легких. Патологическая анатомия. Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа,

2011. - С.858-874.

3. Пинский С.Б., Белобородов В.А., Батороев Ю.К., Дворниченко В.В. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (сообщение 1). Нейроэндокринные опухоли пищевода // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2014. - №7. - С.15-19.

4. Скворцов М.Б. Хирургия рака пищевода. - Иркутск,

2012. - 164 с.

5. Arnold R., Cahella C., Klimstra D., et al. Neuroendocrine neoplasms of the jesophagus.// В кн: Bosman F., Carneiro F., Hruban R WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - Lyon, JARC, 2010. - P.32-34.

6. Bosman F., Carniero F., Hruban R. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - Lyon, JARC, Press. - 2010.

При контрольном обследовании в июле 2015 г. признаков рецидива НЭО пищевода и метастазирования не обнаружено. Больная находится под амбулаторным наблюдением в ИООД.

Представленные клинические наблюдения демонстрируют, что при НЭО пищеварительного тракта отсутствуют специфические признаки заболевания. Эти заболевания чаще выявляются случайно. Вместе с тем, при выявлении НЭО пищевода требуется тщательность в разработке схем последующего комплексного обследования и лечения. В первом приведенном наблюдении ожидаемый неблагоприятный исход заболевания обусловлен поздней его диагностикой и отказом больного от продолжения лечения. Во втором наблюдении случайное раннее выявление НЭО ограниченной распространенности позволило своевременно удалить первичный опухолевый очаг, обеспечить контролируемую перспективность течения заболевания с ожидаемым благоприятным исходом. Исходя из имеющихся в настоящее время собственных и литературных сведений, существует настоятельная необходимость выработки стандартов в определении лечебно-диагностической тактики при НЭН пищевода.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 07.05.2015 г.

REFERENCES

1. Gurevich L.E., Kazantseva I.A., Egorov A.V., Britvin T.A. Diagnostics and new approaches to treatment of malignant neuroendocrine tumors of a digestive tract // Modern aspects of surgical endocrinology. - Saransk, 2007. - P.70-71.

2. Kazantseva I.A., Gurevich L.E. Neuroendocrine tumors of a digestive tract and lungs. Pathological anatomy. National management. - Moscow: GEOTAR-media, 2011. - P.858-874.

3. Pinsky S.B., Beloborodov V.A., Batoroev J.K., Dvornichenko V.V. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract

4. Skvortsov M.B. Hirurgiya's starlings of a cancer of a gullet. -Irkutsk, 2012. - 164 p.

5. Arnold R., Cahella C., Klimstra D., et al. Neuroendocrine neoplasms of the jesophagus.// В кн: Bosman F., Carneiro F., Hruban R WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - Lyon, JARC, 2010. - P.32-34.

6. Bosman F., Carniero F., Hruban R. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - Lyon, JARC, Press. - 2010.

Информация об авторах:

Белобородов Владимир Анатольевич - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общей хирургии с курсом урологии ИГМУ, 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, e-mail: bva555@yandex.ru; Пинский Семен Борисович - д.м.н., профессор кафедры общей хирургии с курсом урологии ИГМУ, 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1; Батороев Юрий Климентьевич - д.м.н., ассистент кафедры онкологии ИГМАПО; Дворниченко Виктория Владимировна -д.м.н., профессор, заведующая кафедрой онкологии и лучевой терапии ИГМУ, заведующая кафедрой онкологии ИГМАПО, Маточкин Виталий Владимирович - ассистент кафедры онкологии и лучевой терапии ИГМУ

Information About the Authors:

Beloborodov Vladimir A. - MD, PhD, DSc, professor, the Head of Department of the general surgery with an urology course, 664003, Irkutsk, Krasnogo Vosstania st., 1, e-mail: bva555@yandex.ru; Pinsky Semyon B. - MD, PhD, DSc, professor of Department general

surgery with an urology course; Batoroyev Yury K. - MD, PhD, DSc, assistant to Department oncology; Dvornichenko Victoria V.- MD, PhD, DSc, professor, the Head of Department oncology and radiation therapy, Head of Department oncology and radiation therapy; Matochkin Vitaly V. - assistant to Department oncology and radiation therapy.