Способ получения 5-нитрованилина
METHOD FOR OBTAINING 5-NITROVANILLIN

Изобретение относится к органической химии и касается способов получения 5-нитрованилина.
5-Нитрованилин является одним из 3-х возможных продуктов мононитрования ванилина. Он является коммерческим продуктом органического синтеза и находит различные применения:
Известно использование 5-нитрованилина в качестве калибровочного вещества в системах определения следовых количеств взрывчатых и наркотических веществ. Калибрование спектрометра частично зависит от стабильности калибровочного химического вещества, которое периодически вводят вместе с образцом газа в область ионизации спектрометра. Калибровочное химическое вещество дает сигнал, и при этом известно отношение времени пролета калибровочного химического вещества ко времени пролета целевого химического вещества, что можно использовать для калибрования времени пролета ожидаемого целевого химического вещества [1].
Коммерчески доступный 5-нитрованилин успешно использован при энантиоселективном синтезе противоопухолевого антибиотика (+) - FR900482 [2].
5-нитрованилин входит в состав красящей композиции, предназначенной для окрашивания кератиновых волокон и в том числе волос человека [3].
5-нитрованилин используется при синтезе катехиновых производных для применения в фармацевтической промышленности [4].
5-нитрованилин используется при синтезе маркеров биологических молекул [5].
Известен метод получения 5-нитрованилина, в соответствии с которым 10 г ванилина растворяют в 30 мл уксусной кислоты и затем медленно добавляют при перемешивании раствор, приготовленный из 3 мл дымящей азотной кислоты в 20 мл уксусной кислоты. Смесь переносят в воду, продукт отфильтровывают и перекристаллизуют из уксусной кислоты [6]. Недостатком метода является использование дымящей азотной кислоты, что создает экологические проблемы, для получения чистого продукта требуется перекристаллизация.
3
3
2
Известен метод нитрования ванилина, в соответствии с которым 1 ммоль ванилина растворяют в 3 мл ледяной уксусной кислоты и обрабатывают 1 ммоль Y(NO)∙6HO при комнатной температуре в течение 10 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют ледяную воду (30 мл) и оставляют на 15 мин. Твердое вещество выделяют фильтрацией и промывают водой. Выход 5-нитрованилина 87 % [7]. Недостатком метода является использование нитрата редкоземельного элемента - иттрия, который после проведения реакции необходимо регенерировать.
Известен метод нитрования фенолов в соответствии с которым субстрат (1 ммоль) и 1 г нитрата меди (1,35 ммоль), нанесенный на цеолит, тщательно перемешивают в ступке. Реакционную смесь нагревают на масляной бане при температуре 70…80 °С в течение различных интервалов. Реакция сопровождается выделением оксидов азота. Смесь продуктов нитрования выделяют экстрагированием хлороформом. Кроме нагревания на масляной водяной бане было использовано нагревание в микроволновой печи при 900 Вт. Выход 5-нитрованилина при нитровании ванилина с нагреванием на масляной бане в течение 30 мин составил 81 %, а при использовании микроволнового излучения в течение 45 мин составил 87 % [8]. Недостатком метода является выделение токсичных оксидов азота.
пара
Известен способ нитрования ванилина в ацетоне нитратом никеля(II) с использованием в качестве катализатора -толуолсульфоновой кислоты, при этом образуется 5-нитрованилин. Продолжительность реакции 70 мин. Выход 5-нитрованилина 71 % [9]. Недостатком метода является большая продолжительность синтеза.
Известен способ получения 5-нитрованилина с помощью нитрования ванилина диоксидом азота в присутствии катализатора. В качестве растворителя используют метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,1-дихлорэтан или 1,2-дихлорэтан, катализатором является цеолит HZSM-5, цеолит HY, цеолит SAP0. Массовое соотношение ванилин: катализатор 1:(0,1…0,5). Массовое соотношение ванилина и диоксида азота составляет 1:(0,3…0,6). Реакцию проводят в течение 1…24 ч при 0…50 °С. Извлеченный из катализатора продукт реакции отфильтровывают, промывают несколько раз водой. Выход 5-нитрованилина составляет 71…78 % [10]. Недостатками способа синтеза 5-нитрованилина являются гетерогенный характер реакции и большая продолжительность реакции.
Известен метод синтеза 5-нитрованилина, который заключается в следующем. В раствор, содержащий 1 ммоль ванилина, 2 мл 90 %-ной уксусной кислоты и 1,25 ммоль полиэтиленгликоля 400, медленно добавляют по каплям при перемешивании водный раствор, содержащий 0,58 ммоль аммония-нитрата церия, при 20 °С в течение 2,5 ч. Для выделения продукта в реакционную смесь выливают ледяную воду, отфильтровывают, промывают дистиллированной водой 2-3 раза с получением неочищенного продукта 5-нитрованилина. Выход: 71% [11].
Известен синтез 5-нитрованилина, который заключается в том, что первоначально готовят раствор 25 г ванилина в 50 мл уксусной кислоты и к охлажденному до -10 °С раствору по каплям приливают дымящую азотную кислоту. Осадок фильтруют, промывают и сушат холодным метанолом (5×20 мл). Выход 5-нитрованилина составляет 32 г [12]. Недостатком способа является использование для очистки токсичного метанола и дымящей азотной кислоты, что создает экологические проблемы.
Известен способ синтеза 5-нитрованилина, который заключается в деоксимировании соответствующего производного 5-нитрованилина. Для этого 0,1 ммоль оксима 5-нитрованилина растворяют в 10 мл метанола. В раствор добавляют 0,1 ммоль кобальтового катализатора и смесь кипятят в течение 2…3 ч. Во время кипячения добавляют 1,5 мл 30 % раствора пероксида водорода тремя равными порциями. После добавления пероксида водорода реакционную смесь кипятят еще 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают, твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают несколько раз холодной водой и высушивают и проводят дополнительную очистку. Выход 5-нитрованилина составил 85 % [13]. Недостатками способа являются использование токсичного метанола и большая продолжительность синтеза.
Известен способ нитрования ванилина разбавленной азотной кислотой, при котором образуются 3 соединения. Одно из них имеет температуру плавления 178 °С, соответствующую температуре плавления 5-нитрованилина [14]. Недостатком способа является образование смеси продуктов.
Известен способ получения 5-нитрованилина, который заключается в обработке ванилина диоксидом азота при давлении 0,3 бар в течение 12 ч. После завершения реакции смесь разделили препаративной хроматографией и выделили мононитрованилины. Содержание 5-нитрованилина в смеси составило 81 % [15]. Недостатками является образование смеси мононитрованилинов, большая продолжительность и необходимость проведения синтеза в герметичном аппарате.
Известен способ синтеза 5-нитрованилина [16], который заключается в первоначальном получении ацетилнитрата из нитрата серебра и ацетилхлорида в сухом хлороформе при -20 °C, после чего его отделяли от осадка хлорида серебра. Затем ацетилнитрат сорбировали на силикагеле, затем добавляли ванилин и через 1 ч температуру медленно повышали до комнатной. После завершения реакции силикагель отфильтровывали, промывая эфиром. Выход 5-нитрованилина после выпаривания растворителей составил 88 %. Недостатками способа являются необходимость использования хлороформа, гетерогенные условия синтеза и большая продолжительность (прототип).
Задачей изобретения является упрощение синтеза:
- сокращение продолжительности синтеза;
- проведение синтеза в гомогенных условиях без использования хлорсодержащего растворителя.
Для решения поставленной задачи для синтеза 5-нитрованилина был выполнен эксперимент, который заключается в том, что первоначально синтезируют ацетилнитрат в соответствии с [17], а именно смешивают при охлаждении концентрированную азотную кислоту и уксусный ангидрид в объемном соотношении 1:3,5. Навеску ванилина растворяют в органическом растворителе и к полученному раствору добавляют приготовленный раствор ацетилнитрата. Выделение продукта нитрования происходило через 3…4 мин, общее время реакции 30 мин. Продукт реакции отделяют с помощью вакуумного фильтрования после добавления 4-х кратного объема холодной воды, промывают холодной дистиллированной водой и сушили без нагревания до постоянной массы. Выход продукта нитрования ванилина определяют весовым методом. Температуру плавления определяют на приборе Stuart SMP30.
Идентификацию продуктов реакции проводили с помощью хромато-масс- спектрометрии. Для проведения анализа 1 мг исследуемого образца растворяли в 1 мл дихлорметана (99,8 %, Labscan Ltd., Ирландия). Анализ компонентов пробы проводили на газовом хромато-масс-спектрометре GC-MS QP2010Ultra (Shimadzu, Япония), оснащенном масс-селективным детектором квадруполь-ного типа и автосамплером AOC-5000 (PAL CTC). В качестве газа-носителя использовался гелий, разделение компонентов проводили на капиллярной колонке Rxi-5Sil MS (Restek), диаметр 0,25 мм, толщина неподвижной фазы 0,25 мкм, длина колонки 30 м.
Условия хроматографирования:
Ввод пробы с делением потока 1:20.
Температура устройства ввода 280 °С.
Управление потоком газа - постоянное давление.
Поток через колонку 1 мл/мин.
Начальная температура термостата 50 °С, изотерма 3 мин.
подъем температуры со скоростью 10 °С/мин до 320 °С, изотерма 5 мин.
Температура устройства сопряжения 280 °С.
Температура ионного источника 230 °С.
Энергия ионизации 70 эВ.
Напряжение на детекторе 1,2 кВ.
Режим работы масс-детектора: Scan (сканирование диапазона).
Диапазон сканирования масс: 40-600.
Для идентификации использовали библиотеки масс-спектров NIST-11 и WILEY-10.
Пример 1. Для нитрования ванилина 549 мг ванилина растворили в 2 мл абсолютированного этанола. К полученному раствору добавили раствор ацетилнитрата, приготовленный из 0,63 мл концентрированной азотной кислоты и 2,2 мл этанового ангидрида. Выделение осадка продукта нитрования начиналось через 3…4 мин, общая продолжительность реакции составила 30 мин. Для выделения продуктов реакции реакционную смесь разбавляли холодной дистиллированной водой. Осадок отделяли от раствора фильтрованием, промывали небольшим количеством холодной дистиллированной воды и сушили до постоянной массы в вакуум-эксикаторе при комнатной температуре. Нитрование проходило без выделения токсичных оксидов азота. Выход 5-нитрованилина составил 77,1 %, температура плавления 175,6 °С. По данным хромато-масс-спектрометрии содержание 5-нитрованилина в продукте составило 99,3 %.
Пример 2. Нитрование ванилина в условиях примера 1, отличающееся тем, что объем абсолютированного этанола составил 0,7 мл. Нитрование проходило без выделения токсичных оксидов азота. Выход 5-нитрованилина составил 79,0 %, температура плавления 175,1 °С. По данным хромато-масс-спектрометрии содержание 5-нитрованилина в продукте составило 98,4 %.
Пример 3. Нитрование ванилина в условиях примера 1, отличающееся тем, что в качестве растворителя использовали 1,4-диоксан, объем которого составил 0,5 мл. Нитрование проходило без выделения токсичных оксидов азота. Выход 5-нитрованилина составил 70,2 %, температура плавления 177,4 °С. По данным хромато-масс-спектрометрии содержание 5-нитрованилина в продукте составило 97,7 %.
Пример 4. Нитрование ванилина в условиях примера 1, отличающееся тем, что в качестве растворителя использовали этанол (96 %, ректификат), объем которого составил 2 мл. Нитрование проходило без выделения токсичных оксидов азота. Выход 5-нитрованилина составил 77,4 %, температура плавления 175,3 °С. По данным хромато-масс-спектрометрии содержание 5-нитрованилина в продукте составило 98,5 %.
Пример 5. Нитрование ванилина в условиях примера 3, отличающееся тем, что после завершения реакции жидкую фазу испаряли без нагревания и затем высушивали до постоянной массы в вакуум-эксикаторе. Выход 5-нитрованилина составил 100,2 %, температура плавления 176,4 °С. По данным хромато-масс-спектрометрии содержание 5-нитрованилина в продукте составило 98,8 %.
Полученные результаты приведены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты нитрования ванилина ацетилнитратом
Пример
Выход, % от теоретического
Температура плавления, °С
Содержание 5-нитрованилина в продукте, %
1
77,1
175,6
99,3
2
79,0
175,1
98,4
3
70,2
177,4
97,7
4
77,4
175,3
98,5
5
100,2
176,4
98,8
Примечание: символ «%» обозначает массовый процент.
Таким образом, результаты показали, что поставленная цель изобретения достигнута, а именно при небольшой продолжительности синтеза (30 мин) получили продукт с высоким содержанием 5-нитрованилина (до 99,3 %) без использования хлорсодержащего растворителя и без выделения токсичных оксидов азота.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
[1]
Пат 2482470 РФ. МПК G01N 27/64. Применение 5-нитрованилина в качестве калибровочного вещества для калибрования времени пролета в спектрометре ионной подвижности / Э. Героти, В. Кекух, С.Н. Банкер // Бюл. - 2013. - № 14.
[2]
Fellows I.M., Kaelin D.E. Jr., Martin S.F. Application of Ring-Closing Metathesis to the Formal Total Synthesis of (+)-FR900482 // J. Am. Chem. Soc. - 2000. - Vol. 122, N 44. - P. 10781-10787. DOI: 10.1021/ja0013879.
[3]
Pat. 4668237 US. Dye composition containing 5-nitrovanillin and its use for dyeing keratinic fibres, and especially human hair / J.F. Grollier, J. Cotteret, G. Rosenbaum. - 1987.05.26.
[4]
Pat. 5705703 US. Catechol derivatives / K. Bernauer, J. Borgulya, H. Bruderer, M. Da Prada, G. Zurcher. - 1998.01.06.
[5]
Pat. 7338805US. Labeling reagents, methods for synthesizing such reagents and methods for detecting biological molecules / C. Bourget, J. Lhomme, A. Laayoun, M. Kotera, E. Trevisiol, L. Menou, E.B. Mendez. - 2008.03.04.
[6]
Hynning P.-Å., Remberger M., Neilson A.H. Synthesis, gas-liquid chroma-tographic analysis and gas chromatographic-mass spectrometric identification of nitrovanillins, chloronitrovanillins, nitroguaiacols and chloronitroguaiacols //, J. Chromatography A. - 1989. - Vol. 467. - P. 99-110. DOI:10.1016/s0021-9673(01)93955-x.
[7]
Mondal M.A., Mandal D., Mitra K.J. Yttrium Nitrate mediated Nitration of Phenols at room temperature in Glacial Acetic acid // Chem. Sci. - 2017. - Vol. 139, N 1. - P. 39-43. DOI: 10.1007/s12039-016-1202-1.
[8]
Lalitha A., Sivakumar K. Zeolite H-Y-supported copper(II) nitrate: A simple and effective solid-supported reagent for nitration of phenols and their derivatives // Synth. Commun. - 2008, - Vol. 38, N 11. - P. 1745-1752. DOI: 10.1080/00397910801982456.
[9]
Anuradha V., Srinivas P.V., Aparna P., Rao J.M. p-Toluenesulfonic acid cata-lyzed regiospecific nitration of phenols with metal nitrates // Tetrahedron letters. - 2006. - Vol. 47, N 28. - P. 4933-4935. DOI: 10.1016/j.tetlet.2006.05.017.
[10]
Pat. 107652184 CN. Method for preparing 5-nitrovanillin through nitrifying vanillin by nitrogen dioxide / Z. Xiaofeng; J. Fengcheng; X. Feng; L. Yanhua. - Publ. 2018-02-02.
[11]
Pat. 201110206498 CN. Method for preparing 5-nitro vanillin. - Publ. 2011.07.22.
[12]
Grenier J.L., Cotelle N., Catteau J.P., Cotelle P. Synthesis and physico-chemical properties of nitrocaffeic acids // J. Phys. Org. Chem. - 2000. - Vol. 13, N 9. - P. 511-517. DOI: 10.1002/1099-1395(200009)13:9<511::aid-poc283>3.0.co;2-8.
[13]
Das P.J., Das A., Baruah A. Mixed ligand cobalt(II) complex as an efficient catalyst for oxidative deoximation using hydrogen peroxide // Indian Journal of Chemistry - Section B Organic and Medicinal Chemistry - 2010. - Vol. 49, N 8. - P. 1140-1143.
[14]
Menke A.E., Bentley W.B. Preliminary note on some new derivatives of vanillin // J. Ame. Chem. Soc. - 1898. - Vol. 20, N 4. - P. 316-317. DOI: 10.1021/ja02066a017.
[15]
Kaupp G., Schmeyers J. Gas/solid reactions with nitrogen dioxide // The Journal of Organic Chemistry. - 1995. - Vol. 60, N 17. - P. 5494-5503. DOI: 10.1021/jo00122a031.
[16]
Rodrigues J.A.R., de Oliveira Filho A.P., Moran P.J., Custódio R. Regioselectivity of the nitration of phenol by acetyl nitrate adsorbed on silica gel // Tetrahedron. - 1999. - Vol. 55, N 22. - P. 6733-6738. DOI: 10.1016/S0040-4020(99)00320-8..
[17]
Louw R. Acetyl Nitrate // Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. - 2001. DOI: 10.1002/047084289X.ra032.