Антифосфолипидный синдром

ЛЕКЦИИ

© ДЕНИСОВА А.А., МАРТЫНОВИЧ Н.Н. — 2009

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

А.А. Денисова, Н.Н. Мартынович

Резюме. В лекции представлены современные данные о патогенезе и диагностике антифосфолипидного синдрома.

Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, антифосфолипидные антитела, волчаночный антикоагулянт.

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME

А.А. Denisova, N.N. Martynovich

Summary. The modern data about pathogeneses and diagnostic antiphospholipid syndrome is presented in the lecture. Key words: Antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies, lupus anticoagulants.

Среди гематогенных тромбофилий особое место занимают приобретенные формы этой патологии, в основе патогенеза которых лежат сложные изменения в иммунной системе, приводящие к нарушению нормальных взаимодействий в системе гемостаза. Подобные тромбофилии составляют группу, которая согласно классификации З.С. Баркагана обозначается как «иммунные тромбофилии». Наиболее изученный вид этой патологии — иммунная тромбофилия, обусловленная антифосфолипидным синдромом (АФС).

Антифосфолипидный синдром — это симптомоком-плекс, включающий в себя венозные и артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоцитопению, разнообразные неврологические, сердечно-сосудистые, кожные, гематологические и другие нарушения, серологическим маркером которых являются антитела к фосфолипидам (антитела к кар-диолипину (АКА), волчаночный антикоагулянт (ВА), в2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антитела, антитела к аннексину V, протромбину.

К проблеме АФС в последние годы существенно возрос интерес, т.к. накопились данные о высокой частоте этого патологического процесса и возможности его возникновения не только при системной красной волчанке и других иммунных заболеваниях, но и в качестве самостоятельной формы патологии, приводящей к возникновению тромбозов и акушерской патологии.

Следует отметить, что данные о частоте АФС в общей популяции весьма разноречивы. Во многом это связано с существующей путаницей в лабораторной диагностик и отсутствием четких критериев верификации антифосфолипидных антител (АФА). Большинство опубликованных исследований показывает, что циркуляция АФА наблюдается у 2-4% здоровых людей, причем следует отметить, что у женщин АФА обнаруживаются в 2-5 раз чаще, чем у мужчин.

Согласно современным представлениям АФС — это широко распространенный невоспалительный иммунный процесс, в основе которого лежит образование в организме в высоком титре бимодальных аутоантител, взаимодействующих с отрицательно заряженными плазменными фосфолипидными мембранами и связанными с ними белками — гликопротеинами. Основными мишенями АФА являются несущие отрицательный заряд кар-диолипин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидиловая кислота, а из белковых компонентов — Р2гликопротеин I, аннексин V и протромбин.

АФА, к которым относятся так называемые анти-кардиолипиновые антитела (АКА) и волчаночный ан-

тикоагулянт (ВА) представляют собой семейство гетерогенных ауто— и аллоиммунных иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, связывающих фосфолипид-белковые комплексы. В ряде случаев происходит и прямое взаимодействие АФА с фосфолипидами, что имеет место при инфекционных заболеваниях. Такое связывание проявляется, с одной стороны, снижением тромборе-зистентности эндотелия и активацией тромбоцитар-ного гемостаза, а с другой — дисбалансом в системе коагуляционного гемостаза. Последний приводит к развитию тромбофилического статуса, при котором активация факторов Va, Xa и протромбина сочетается с депрессией пртивосвертывающих механизмов, в частности, в системе протеина С, тромб омодулина и фибринолиза. имеющиеся нарушения характеризуются in vitro развитием гипокоагуляции в так называемых «фосфолипид-зависимых» коагуляционных тестах. Эта гипокоагуляция выявляется комплексом специальных лабораторных методик и обозначается как эффекты АФА, обладающих свойствами ВА. На долю этих антител приходится около 70% всех АФА. В силу этого АФС в современных классификациях включается в число аутоиммунных гематогенных тромбофилий и обозначается как одна из гипокоагуляционных форм этой патологии.

Антифосфолипидные антитела оказывают следующие патогенетические влияния:

— эндотелиальная клетка: снижение синтеза про-стациклина — простагландина, обладающего антиагре-гационным и вазодилатирующим эффектом; нарушение функциональной активности тромбомодулина — белка, содержащегося на поверхности эндотелия, прямо тормозящего прокоагулянтную активность тромбина и ускоряющего активацию протеина С тромбином; снижение активности гепаран-сульфата; индуцирование образования фактора активации тромбоцитов; нарушение фибринолитической активности; снижение высвобождения тканевого активатора плазминогена; увеличение высвобождения ингибитора активатора плаз-миногена 1; увеличение синтеза фактора Виллебранда, необходимого для нормальной агрегации тромбоцитов и обладающего способностью удлинять период полувы-ведения фактора VIII;

— тромбоциты: антифосфолипидные антитела взаимодействуют с тромбоцитами, вызывают увеличение продукции тромбоксана А, концентрации цитозольного кальция, что ведет к увеличению агрегации тромбоцитов; кроме того, антифосфолипидные антитела связываются с мембраной активированных тромбоцитов,

Таблица 1

Клинические и лабораторные критерии диагностики АФС

Критерии Клинические и лабораторные признаки

Клинические 1. Сосудистые тромбозы:

Один или более клинических эпизодов артериального, венозного тромбоза, или тромбоза сосудов малого диаметра, в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден картиной ультразвукового доплеровского сканирования или данными гистологического исследования, за исключением поверхностных венозных тромбозов. При гистологическом исследовании тромбоз должен быть представлен значительными изменениями сосудистой стенки воспалительного характера.

2. Заболевания беременных:

a) один или более необъяснимых случаев смерти морфологически нормального плода на 10-й или позже неделе нормальной беременности, причем нормальная морфология плода должна быть документирована данными ультразвукового сканирования или непосредственным исследованием плода; b) один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода к 34-й или ранее неделе беременности вследствие тяжелой преэклампсии или экслампсии, или тяжелой плацентарной недостаточности; c) три или более необъяснимых последовательных аборта до 10 недельного срока беременности с патологическими или анатомическими аномалиями у матери, или гормональными нарушениями, причем хромосомные причины должны быть исключены у отца и матери

Лабораторные 1. Умеренный или высокий уровень антитела к кардиолипину класса IgG и/или ^М в крови, в 2-х или более исследованиях, полученных с интервалом не менее 6 недель, измеренных путем стандартного метода ИФА для Ы2-гликопротеин 1-зависимых антител к кардиолипину

2. Позитивный тест на наличие волчаночного антикоагулянта в плазме в 2-х или более исследованиях, полученных с интервалом не менее 6 недель, причем этот антикоагулянт должен определяться согласно указаниям Международного общества тромбоза и гемостаза по следующим этапам:

a) установление факта удлинения фосфолипидзависимой фазы свертывания плазмы по результатам скрининговых тестов, таких как АЧТВ, каолиновое время, лебетоксовое время с разведением, протромбиновое время с разведением b) невозможность откорректировать удлиненное время скрининговых тестов путем смешивания с нормальной безтромбоцитарной плазмой c) укорочение времени скрининговых тестов или его нормализация после добавления в исследуемую плазму избытка фосфолипидов, и исключение других коагулопатий, например, наличие ингибитора VIII фактора или гепарина

Условия постановки диагноза Пациенты с АФС должны иметь не менее одного клинического и одного лабораторного критерия

что вызывает более быстрое разрушение их фагоцитирующими мононуклеарами, в результате чего развивается тромбоцитопения;

— гуморальные компоненты коагуляции: снижение активации протеина С и уровня свободного белка 8 — в норме активированный протеин С в присутствии своего кофактора белка 8 избирательно разрушает факторы Уа и УШа, что способствует угнетению свертывания крови; ослабление активности гепарина и гепарино-посредованного образования комплекса антитромбин Ш-гепарин; снижение синтеза и функциональной активности плацентарного антикоагулянта; нарушение функциональной активности естественного антикоагулянта Р2-ГП1.

Главной патогенетической особенностью АФС является высокая ангиотропность и тромбогенность. В дебюте этого синдрома чаще доминируют цереброваскулярные поражения — от нарушения памяти, упорных головных болей, мигреней, ослабления интеллекта, преходящих нарушений мозгового кровообращения и зрения до тромбозов мозговых синусов и сосудов, тромботических инсультов с парезами и параличами, эпилепсии и синдрома Снеддона. Реже наблюдаются тромбозы сосудов легких, почечная гипертензия, окклюзия сосудов печени и почек, в том числе с портальной гипертензией и синдромом Бадда-Киари, почечная гипертензия. Дебютными могут быть флеботромбозы конечностей (с ТЭЛА или без неё), сетчатое ливедо, синдром Рейно.

АФС может сопутствовать аутоиммунным, аллергическим, инфекционным заболеваниям (особенно лимфопролиферативным). В некоторых случаях он может возникать при различных видах лекарственной непереносимости.

Клиническая классификация и основные виды АФС Ascherson и соавт., 1996)

Первичный АФС:

1. Политромботический синдром, тромбозы разной локализации, нарушения мозгового кровообращения, особенно у лиц молодого возраста.

2. Привычное невынашивание беременности и внутриутробная гибель плода (упорно повторяющиеся вы-кидышы при отсутствии акушерско-гинекологической патологии).

Вторичный АФС:

1. На фоне аутоиммунных заболеваний (СКВ, узелковый периартериит, ревмотоидный артрит, системная склеродермия, иммунный тиреоидит).

2. На фоне злокачественных новообразований (солидные опухоли, тимомы, карциномы, гематологические опухоли — лимфопролиферативные заболевания).

3. На фоне инфекционных и инфекционноиммунологических заболеваний

4. В связи с другими видами патологии (терминальная стадия хронической почечной и печеночной недостаточности).

Варианты АФС

1. Катастрофический.

2. Гипопротромбинемический.

3. Микроангиопатический.

4.На фоне ДВС-синдрома.

Трудности диагностики АФС, с которыми сталкиваются врачи различных специальностей, предопределили необходимость создания соответствующих классификационных критериев. Основные из них предложены в 1999 году на Международной конференции в г. Саппоро (Япония) (табл. 1).

Вместе с тем необходимо отметить, что саппо-ровские классификационные критерии не полностью охватывают факторы риска, способствующие возникновению тромбозов при АФС. Многолетние исследования Алтайского гематологического центра и ведение 1012 больных с тромбофилиями различного генеза, из которых у 354 (35%) пациентов был верифицирован диагноз АФС, позволили внести следующие клиниколабораторные дополнения к диагностике этого синдрома [7].

Рис.1. Алгоритм лабораторной диагностики ВА

Первичный АФС

1. Сосудистые тромбозы — один или более клинических эпизодов артериального, венозного тромбоза, или тромбоза сосудов малого диаметра, в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден картиной ультразвукового допплеровского сканирования или данными гистологического исследования, за исключением поверхностных венозных тромбозов.

Гистологическая картина — значительные изменения сосудистой стенки невоспалительного характера.

2. Неврологические: хорея, судороги, мигренеподобные головные боли, снижение памяти, транзиторные ишемические атаки, тромботические и ишемические инсульты.

3.Сосудистые и кожные проявления: сетчатое ливе-до, язвы голени, синдром Рейно, кровоизлияния в под-ногтевое ложе («симптом занозы»), поверхностная сыпь в виде точечных геморрагий, напоминающая васкулит.

4. Поражение сердца: тромбоз коронарных артерий и развитие инфаркта миокарда,острый или хронический тромбоз мелких интрамуральных ветвей коронарных артерий, что приводит к нарушению сократительной способности миокарда, поражение клапанов, развитие тромботических вегетаций, формирование внутри-предсердных тромбов, лабильная или стабильная АГ.

5. Поражение почек: тромбоз почечной артерии, инфаркт почки, внутриклубочковый микротромбоз с последующим развитием гломерулосклероза и ХПН.

4. Полиаллергический синдром.

5. Вирусинфицированность (ЦМВ, ВПГ, вирус Эпштейн-Барра, гепатипов и др.).

6. Наличие сопутствующих признаков иммунологических процессов, не позволяющих отнести выявленную совокупность симптомов к четко очерченной нозологической форме.

7. Акушерская патология.

Вторичный АФС

Развитие АФС на фоне уже имеющегося иммунного или опухолевого заболевания. Разделение АФС на первичный и вторичный варианты целесообразно, т.к. это определяет необходимость назначения глюкокортикостероидов и иммунодепрессантов.

Катастрофический АФС

КАФС выделяют в особую форму. Данный синдром является редкой, но наиболее тяжелой формой АФС и проявляется на фоне высоких титров АФА\ВА, характеризуется множественными тромбозами жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности. КАФС — это острое, угрожающее жизни состояние, требующее неотложной терапии. Клиническая картина КАФС во многом напоминает ДВС-синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Патологические состояния способные привести к КАФС: септический шок; НЕКЬР-синдром; гемолитико-уремический синдром; тромботическая тромбоцитопе-ническая пурпура; синдром системного воспалительного ответа; острые инфекционные процессы; аллергические реакции; прием лекарственных (антиаритмиче-ских, пртивозачаточных) препаратов.

Важно отметить, что в связи с разнообразием клинических и серологических проявлений определены предварительные критерии его диагностики (по данным X

Международного конгресса по антифосфолипидному синдрому, Таормине, Италия, 2002):

Клинические проявления окклюзии сосудов двух или более органов с полиорганной недостаточностью.

Гистологическое подтверждение окклюзии сосудов мелкого калибра, по меньшей мере, в одном органе. Серологическое подтвержденное наличие АФА. Диагноз КАФС ставится при наличии одного или более критериев из трех групп. Вероятный КАФС диагностируется при наличии вышеперечисленных признаков в тех случаях, когда окклюзия мелких сосудов не подтверждена гистологически или если вторичные клинические проявления (органная недостаточность и др.) появляются в течение 2-4 недель с момента возникновения патологических состояний или воздействий, способных привести к КАФС, несмотря на антикоагу-лянтную терапию.

Лабораторная диагностика АФС При выявлении АФА используют два взаимодополняющих подхода:

Функциональные методы — определение АФА, обладающих свойствами волчаночного актикоагулянта с помощью коагуляционных тестов, основанных на удлинении in vitro времени свертывания в фосфолипид — чувствительных тестах.

Иммунологические методы — основанные на определении антител к кардиолипину, фосфатидилсерину и некоторым мембранным белкам — в2гликопротеину I, аннексину V и протромбину. 2

Следует подчеркнуть, что диагноз АФС устанавливается только при наличии положительных лабораторных тестов (обнаружение волчаночных антикоагулятов и\или высокого титра АФА и антител к мембран-связанным белкам — в2гликопротеину I, аннексину V, протромбину. 2

При поиске ВА необходимо соблюдать ряд условий и рекомендаций

В случае лечения непрямыми антикоагулянтами (варфарин, варфарекс и др.) необходимо перевести пациента на прием гепаринов в профилактических дозах в течение 7-10 дней (во избежание ошибок в интерпретации результатов исследований).

Кровь должна стабилизироваться с учетом гемато-критного показателя пациента.

Тесты необходимо выполнять на бедной тромбоцитами плазме, полученной в строгом соответствии с правилами. Не подлежат исследованию лиофилизиро-ванные или ранее замороженные образцы плазмы больных, а также с гемолизом.

Обязательно при определении эффектов ВА является выполнение полного комплекса диагностических тестов.

Учитывая вышеизложенное, важно отметить, что, несмотря на междисциплинарное значение гематогенных тромбофилий, эта группа патологических состояний до нашего времени мало знакома широкому кругу врачей разных специальностей, поэтому, в ряде случаев не диагностируется и не лечится. Это приводит к инва-лидизации, а иногда и к гибели детей и больных трудоспособного возраста, повторным неудачам при попытке родить здоровых детей, увеличивает финансовые расходы в здравоохранении.

ЛИТЕРАТУРА

1.Баркаган З.С. Клинико-диагностические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофи-лий // Проблемы гематологии и переливания крови. — 1996. — №3. — С.5-15.

2. Баркаган З.С., Момот А.П., ЦывкинаЛ.П. и др. Основы лабораторной диагностики АФС // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2000. — №3. — С.13-16.

3. Биденко М.А., Калягин А.Н., Новохатько О.И. Антифосфолипидный синдром как причина возникновения инсульта // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). — 2007. — №6. — С.87-91.

4. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. и

др. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и поражение клапанов сердца при первичном АФС // Клин. мед. — 1996. — №6. — С. 46-49.

5. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика // Клин. мед. — 1989. — №1. — С. 5-13.

6. Сердюк Г.В. Новые аспекты диагностики и терапии первичного АФС и его осложнений: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Барнаул, 2005. — 44 с.

7. Сердюк Г.В., Момот А.П., Цывкина Л.П., Момот О.А. Традиции и новации в диагностике антифосфолипидного синдрома // СПб, 2008. — 92 с.

Адрес для переписки: 664056, г. Иркутск, б. Гагарина, 4, Иркутская государственная областная детская клиническая больница, отделение клинической лабораторной диагностики — Денисова Анна Алексеевна, врач.

Тел. (3925) 243605, эл. адрес: annadenisova2004@yandex.ru 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, Иркутский государственный медицинский университет, кафедра педиатрии № 1 — Мартынович Наталья Николаевна, заведующая кафедрой, доктор медицинских наук

© ГОВОРУШКО С.М. — 2009

МЕДИЦИНСКОЕ И ВЕТЕРИНАРНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПАУКОВ: ГЛОБАЛЬНАЯ СИТУАЦИЯ

С.М. Говорушко

Резюме. Цель исследования — выявление значимости пауков с точки зрения их влияния на человеческую смертность в глобальном масштабе. Анализировались литературные источники, содержащие подобные данные. Полученная информация позволяет сделать вывод, что современная смертность от их укусов не превышает первых десятков человек в год, однако социально-экономические последствия остаются значительными.

Ключевые слова: опасные виды, пауки, токсичность яда, укусы, человеческая смертность, ядопродуктивность.

MEDICAL AND VETERINARY IMPORTANCE OF SPIDERS: GLOBAL SITUATION

S.M. Govorushko

Summary. The aim of my research is to discover importance of spiders in the view of their impact on human mortality on global scale. Different literature publications were analyzed. The data which were considered helped me to arrive at the conclusion that nowadays mortality from spiders’ bites does not exceed several tens of victims per year. However their socioeconomic consequences are still significant.

Key words: bites, human mortality, species of medical concern, spiders, toxicity of venom, venom amount.

Распространение опасных пауков. По разным данным отряд пауков насчитывает 20 тыс. видов [3], 30 тыс. [12], 35 тыс. [15], 40 тыс. [24], 50 тыс. видов [9]. Это самый большой по количеству видов и наиболее широко распространенный отряд паукообразных. В свою очередь, он делится на три подотряда: ЫрЫ$иототркае (членистобрюхие пауки), Му4а1ототрНав (пауки — птицееды) и ЛтапвототрНав (аранеоморфные пауки).

Опасными для человека и теплокровных животных считаются виды, способные прокусить кожу. К ним относится примерно 0,5% видов, которые встречаются во всех частях земного шара кроме наиболее холодных районов. Все они принадлежат ко второму и третьему подотрядам. Среди мигаломорфных пауков это виды родов ЛсапШо$ситпа, РНоттгйорш, Лугеи1атга, встречающиеся в Южной Америке, рода Pteтгnoеhгlus, обитающие в Восточной Африке, а также рода Л^ак, живущие в Австралии.

Из аранеоморфных пауков очень ядовиты виды родов ^епш (Ctenгdae), широко распространенные в тропических и субтропических зонах Земли. Опасны также виды семейств Лтапе'йае (пауки-кругопряды), обитающие в тропиках, 8рата$$'йае, населяющие тропики и субтропики, Пет'йПйае (пауки-тенетники), живущие во всех частях света, Ьуео$'йае (пауки-волки), распространенные в Азии и Европе, 8аШег4ае (пауки-скакуны), обитающие во всех частях света, 8геатгг4ае, обитающие в тропиках и субтропиках [3].

В фауне России опасными для человека видами являются каракурт (Latrodectus mactans tredecimguttatus) из семейства пауков-тенетников (Theridiidae), южнорусский тарантул (Lycosa singoriensis Lazm.) из семейства пауков-волков (Lycosidae), обыкновенный крестовик (Araneus diadematus Cl.) и аргиопа (Argiope lobata Pall.) из семейства пауков-кругопрядов (Araneidae), эрезус (Eresus niger Pet.) из семейства Eresidae и погребной паук — Segestria florentina Ross из одноименного семейства Segestriidae. В основном они распространены на юге Европейской части, однако южнорусский тарантул (Lycosa singoriensis) встречается до широты городов Ельца и Казани, а обыкновенный крестовик (Araneus diadematus Cl.) распространен вплоть до Крайнего Севера [34].

Некоторые особенности биологии. В природе пауки очень многочисленны. Например, в Великобритании на лугу было насчитано 130,8 пауков на квадратный метр. В среднем, паук потребляет 0,089 грамма насекомых в день. Есть данные, что в Нидерландах площадью 36150 квадратных километров и с 15-миллионным населением обитают 5000 миллиардов пауков [32]. Продолжительность жизни пауков очень различна. Большинство видов, обитающих вне помещений, заканчивают жизненный цикл в течение года. Некоторые домовые формы в умеренном климате (например, Tegenaria из сем. Agelenidae) живут по нескольку лет.