Комбинированная лекарственная терапия

1. Комбинация, содержащая:
(1) соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
и
(2) соединение формулы (II)
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Комбинация по п. 1, где соединение (I) находится в форме сольвата, выбранного из группы, состоящей из: сольвата с диметилсульфоксидом; гидрата, сольвата с уксусной кислотой, сольвата с этанолом, сольвата с нитрометаном, сольвата с хлорбензолом, сольвата с 1-пентанколом, сольвата с изопропиловым спиртом, сольвата с этиленгликолем и сольвата с 3-метил-1-бутанолом.
3. Комбинация по п. 1, где соединение (II) находится в форме трис(гидроксиметил)аминометановой соли.
4. Комбинационный набор, содержащий комбинацию по пп. 1, 2 или 3 совместно с фармацевтически приемлемым носителем или носителями.
5. Применение комбинации по любому из пп. 1-3 в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.
6. Комбинация по любому из пп. 1-3 для использования в терапии.
7. Комбинация по любому из пп. 1-3 для использования в лечении рака.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по пп. 1-3 совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
9. Перорально вводимое твердое соединение или стерильное инъецируемое соединение, содержащее твердый или жидкий фармацевтически приемлемый носитель или разбавители и соединение формулы (I) и соединение формулы (II), определенные в п. 1.
10. Комбинация по п. 1 или 2 или комбинационный набор по п. 4, где количество соединения структуры (I) представляет собой количество, выбранное из диапазона от 40 мг до 160 мг, и это количество подходит для введения один раз в сутки в виде одной или более чем одной дозы, и количество соединения структуры (II) представляет собой количество, выбранное из диапазона от 50 мг до 400 мг, и это количество подходит для введения один раз в сутки.
11. Комбинация или комбинационный набор для использования в лечении рака, содержащие терапевтически эффективное количество комбинации 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-N-метилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли и 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли,
где комбинацию вводят в пределах установленного периода, и
где комбинацию вводят в течение некоторого промежутка времени.
12. Комбинация или комбинационный набор по п. 11, где количество 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-N-метилбензамида выбрано из диапазона от примерно 40 мг до примерно 160 мг, и это количество подходит для ежедневного введения в виде одной или более чем одной дозы, и количество 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты выбрано из диапазона от примерно 50 мг до примерно 400 мг, и это количество подходит для введения один раз в сутки.
13. Комбинация или комбинационный набор по п. 12, где 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-N-метилбензамид и 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновую кислоту вводят в течение по меньшей мере 7 последовательных суток.
14. Комбинация или комбинационный набор по п. 12, где 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-N-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят с интервалом в пределах 12 часов между ними в течение по меньшей мере 5 последовательных суток, предпочтительно в течение по меньшей мере 14 последовательных суток.
15. Комбинация или комбинационный набор по п. 1 или 4, где соединение 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-N-метилбензамид сначала вводят в нагрузочной дозе в течение периода от 1 до 3 суток с последующим введением поддерживающей дозы указанного соединения и/или соединение 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновую кислоту сначала вводят в нагрузочной дозе в течение периода от 1 до 3 суток с последующим введением поддерживающей дозы указанного соединения.
16. Комбинация, содержащая аналог 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-N-метилбензамида и 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновую кислоту.
17. Комбинация по п. 16, где аналог представляет собой 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-N-метилбензамид, предпочтительно в форме сольвата с диметилсульфоксидом.
18. Комбинационный набор, содержащий комбинацию по п. 16 или 17 совместно с фармацевтически приемлемым носителем или носителями.
19. Применение комбинации по любому из п. 16 или 17 в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.
20. Комбинация по п. 16 или 17 для использования в терапии.
21. Комбинация по п. 16 или 17 для использования в лечении рака.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п. 16 или 17 совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
23. Комбинация по п. 16, где аналог представляет собой ODM-201.
24. Способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества
(1) соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата;
и
(2) соединения формулы (II)
или его фармацевтически приемлемой соли, для использования в терапии.
25. Способ по п. 24, где рак выбран из рака головы и шеи, рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки, рака яичника, рака предстательной железы, глиом, глиобластомы, астроцитом, мультиформной глиобластомы, синдрома Баньяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дюкло, воспалительного рака молочной железы, опухоли Вильмса, саркомы
Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака почки, рака печени, меланомы, рака поджелудочной железы, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости, рака щитовидной железы, Т-клеточного лимфобластного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза (AML), хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, мантийноклеточного лейкоза, множественной миеломы, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, злокачественной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почки, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости, GIST (желудочно-кишечной стромальной опухоли) и рака яичка, предпочтительно рак представляет собой рак предстательной железы.
26. Способ по п. 24, где рак представляет собой PTEN(фосфатаза и гомолог тензина)-дефицитный рак.
27. Способ по любому из пп. 24-26, где соединение (I) находится в форме сольвата с диметилсульфоксидом, и соединение (II) находится в форме трис(гидроксиметил)аминометановой соли.
28. Способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации конкретно 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-N-метилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли человеку, нуждающемуся в этом, где комбинацию вводят в пределах установленного периода, и где комбинацию вводят в течение продолжительного времени.
29. Способ по п. 28, где 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-N-метилбензамид находится в форме сольвата с диметилсульфоксидом.
30. Способ по п. 28, где 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновая кислота находится в форме трис(гидроксиметил)аминометановой соли.
31. Способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации аналога 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-фтор-N-метилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли человеку, нуждающемуся в этом, где комбинацию вводят в пределах установленного периода, и где комбинацию вводят в течение некоторого промежутка времени.
32. Способ по п. 31, где аналог представляет собой 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-N-метилбензамид, предпочтительно в форме сольвата с диметилсульфоксидом.
33. Способ по п. 31, где аналог представляет собой ODM-201.