Динамика синтеза интерферона-лямбда-1 у больных острым вирусным гепатитом с

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Динамика синтеза интерферона-лямбда-1 у больных острым вирусным гепатитом С

С.И. Малов1, И.В. Малов1, О.В. Колбасеева1, Л.А. Степаненко1, Дулгуун Батрах1, В.А. Хабудаев2, Н.Д. Ющук3

1 ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России

2 ОГБУЗ «Иркутская областная инфекционная клиническая больница»

3 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Интерферон-лямбда (ИФНЛ) - представитель недавно открытого нового класса интерферонов III типа. Наряду с ИФНа ИФНЛ является одним из основных противовирусных цитокинов. В статье представлены результаты исследования динамики синтеза ИФНЛ1 у 54 больных острым вирусным гепатитом С европеоидной и монголоидной рас. Проведено сравнение уровня ИФНЛ1 в разгар заболевания и через 1-3 мес после выписки из стационара с учетом исхода в выздоровление (спонтанный клиренс) или в хроническое течение. Установлено, что уровень ИФНЛ1 в крови больных имеет одинаковую динамику изменений у представителей европеоидной и монголоидной рас и не зависит от полиморфных вариантов генов интерферона IFNL3 и IFNL4. Вместе с тем обнаружено существенное снижение уровня ИФНЛ1 в крови больных с исходом в хроническое течение, что обусловлено ингибированием его синтеза антигенами вируса.

Synthesis of interferon lambda-1 in patients with acute viral hepatitis C

S.I. Malov1, I.V. Malov1, 1 Irkutsk State Medical University

O.V. Kobaseeva1, 2 Irkutsk Regional Clinical Hospital of Infectious Diseases

L.A. Stepanenko1, 3 Moscow State University of Medicine and Dentistry named

Dulguun Badrakh1, after A.I. Evdokimov

V.A. Khabudaev2, N.D. Yushchuk3

Ключевые слова:

интерферон-лямбда, острый вирусный гепатит С, полиморфизм генов интерферона

IFN-^ is the representative of recently found new class of interferons - III type interferons. Along with IFN-a, IFN-^ is one of the basic antiviral cytokines. The article presents the results of IFN-A^ synthesis dynamics study in 54 patients with acute viral hepatitis C of Caucasian and Asian race. There was performed a comparison of the level of IFN-A^ in the height of the disease and after 1-3 months after dismissal from the hospital, considering the outcome to recovery (spontaneous clearance) or chronicity. It was detected, that the level of IFN-^1 in patient's blood has the same changes dynamics in representatives of Caucasian and Asian races and does not depend on polymorphic variants of IFNL3 and IFNL4 interferon genes. Also, there was found the significant decrease of IFN-^1 level in the blood of patients with the outcomes to chronicity, which is conditioned by inhibition of its synthesis by virus antigens.

Keywords:

interferon lambda, acute viral hepatitis C, polymorphisms of interferon genes IFNL3/IFNL4

В

настоящее время в мире вирусом гепатита С (НСУ) инфицированы 150-180 млн человек [15], из них около 100 млн проживают в странах Азии и Тихооке-

анского региона [11]. В 2009 г. были опубликованы исследования о выраженной взаимосвязи между возможностью спонтанного выздоровления после инфицирования НСУ

и различиями в аллелях однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов интерферона III типа (INFL), кодирующих синтез интерферонов-Л (ИФНЛ) [7, 24, 25]. В дальнейшем в отношении ОНП гена INFL3 было показано, что распределение аллелей некоторых локусов этих генов существенно зависит от расы и этнической принадлежности [7, 9, 19, 24, 25]. Позднее, в 2013 г. был открыт динуклеотидный полиморфизм (ДНП) другого гена ИФНЛ - INFL4 [18]. Показано, что люди с делецией гуанина (AGAG) в промоторной зоне гена INFL4 генетически не способны к эффективной элиминации HCV после заражения [18]. При этом структура генотипов ДНП этого гена, как и ОНП гена INFL3, существенно зависит от расовой принадлежности [18]. В предшествующих работах было показано, что благоприятные для спонтанного клиренса HCV (СК HCV) генотипы ОНП INFL3 и ДНП INFL4 чаще встречаются в популяции монголоидов, чем у европеоидов [1]. Это объясняет более частое развитие СК HCV у представителей монголоидной расы (43,7%) по сравнению с представителями европеоидов (28,2%) [1]. Механизм, объясняющий влияние нуклео-тидных полиморфизмов на СК вируса, пока неизвестен. В некоторых работах обнаружена связь между генотипами локусов rs 12979860 и rs 8099917 гена INFL3, экспрессией интерферонстимулируемых генов (ISGs) и уровнем сывороточного ИФНЛ [22]. Гены, кодирующие синтез ИФНЛ, у человека картированы на 19-й хромосоме. Известно 4 молекулы ИФН III типа: ИФНЛ1 (ген IL-29), ИФНЛ2 (ген IL-28A), ИФНЛ3 (ген IL-28B), ИФНЛ4 [16, 18]. Экспрессия генов ИФНЛ индуцируется главным образом РНК вирусов, геном которых представлен одноцепочечной РНК [6]. ИФНа и ИФНЛ действуют синергически, взаимно усиливая противовирусное действие друг друга [13]. На культуре клеток установлено, что ИФНЛ подавляет репликацию вирусов гепатита В и С [14, 20]. Однако в исследованиях in vitro показано, что ИФНЛ на вирусное заражение вырабатывается быстрее и действует продолжительнее [12, 23].

Цель исследования - определить прогностическое значение динамики синтеза ИФНЛ1 у больных острым вирусным гепатитом С (ОГС) европеоидной и монголоидной рас, с учетом полиморфизма генов интерферона IFNL3/IFNL4.

Материал и методы

Под наблюдением находились 54 больных острым вирусным гепатитом С (ОГС), в том числе 29 человек европеоидной и 25 монголоидной расы (табл. 1). Среди европеоидов мужчин было 51,7%, женщин - 48,3%; среди монголоидов -52 и 48% соответственно. Средний возраст больных в обеих группах был сопоставим. На наличие предшествующих заболеванию медицинских инвазивных процедур указывали 28 (51,9%) пациентов, в том числе 5 (17,9%) в анамнезе имели переливания препаратов крови. У 2 (3,7%) пациентов на коже были татуировки, нанесенные в бытовых условиях, а 1 (1,8%) пациент в прошлом употреблял наркотические вещества. У 23 (42,6%) пациентов факторы риска заражения выяснить не удалось.

ОГС устанавливали в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению взрослых, больных гепатитом С [2]. Наибольшее значение в диагностике ОГС имели лабораторные данные: повышение уровня АЛТ (>10 норм) и общего билирубина. У всех больных были выявлены суммарные апУ-НСТ, антитела к NS-антигенам НСТ и РНК НСУ в крови.

Острое течение характеризовалось наличием желтушно-сти кожных покровов и/или иктеричности склер, преджел-тушного периода, протекающего по диспептическому или астеновегетативному варианту, субфебрилитета, увеличения размеров печени, селезенки (табл. 1).

При определении расы учитывали характерные морфологические черты индивидуума и данные анкетного опроса для исключения смешенных браков в предшествующих поколениях. От всех пациентов было получено информированное согласие, в котором разъяснялись цель и задачи проводимой работы.

В исследование не включали больных с циррозом печени, гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), а также имеющих сочетанную патологию печени другой этиологии (НВУ и ВИЧ-инфекция, болезнь Вильсона-Коновалова, аутоиммунный гепатит, наследственный гемохроматоз, алкогольная болезнь печени, токсический гепатит).

Определение И-29 в крови. Кровь собирали от больных ОГС в динамике: при поступлении в стационар, в жел-

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика больных с острым гепатитом С монголоидной и европеоидной рас

Показатель Монголоиды (n=25) Европеоиды (n=29) Р

Возраст, годы 33,0±1,3 38,1±3,0 >0,05

Мужской пол, % 52,0±10,0 51,7±9,3 >0,05

Масса тела, кг 70,9±2,6 72,3±3,1 >0,05

Рост, см 168,3±1,0 171,1±1,4 >0,05

Индекс массы тела, кг/м2 25,1±0,4 24,7±0,6 >0,05

Количество пациентов с увеличением размеров печени, % 20,0±8,0 24,1±7,9 >0,05

Количество пациентов с увеличением размеров селезенки, % 12,0±6,5 10,3±5,7 >0,05

Количество пациентов с субфебрилитетом, % 16,0±7,3 13,8±6,4 >0,05

Количество пациентов с астеновегетативным синдромом, % 100 100 -

Количество пациентов с желтухой или иктеричностью склер, % 100 100 -

АЛТ при поступлении, МЕ/л 1438,4±108,8 1535,3±110,8 >0,05

Общий билирубин при поступлении, мкмоль/л 129,1+9,5 153,5+15,7 >0,05

тушный период и через 1-3 мес после выписки. Наличие спонтанного клиренса HCV устанавливали в результате динамического наблюдения за перенесшими ОГС в течение 2 лет, в соответствии с пунктом 7.5 Санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.3112-13 «Профилактика вирусного гепатита С» (приложение) [3]. Группу сравнения составил 31 практически здоровый человек европеоидной расы с отсутствием анти-HCV в крови. Сыворотку крови разливали по аликвотам и хранили при -20 оС. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом (ЛЭК).

Уровень ИФНЛ1 в сыворотке крови определяли с использованием тест-систем иммуноферментного анализа (ИФА) ELISA Ready-SET-Go (eBioScience, Frankfurt, Germany). Процедуру ИФА выполняли в соответствии с инструкцией к набору. Интенсивность окрашивания лунок измеряли на фотометре (BIO-RAD Model 680, Япония) при длине волны 450 нм. Концентрацию ИФНЛ1 в образцах определяли по стандартной кривой, построенной по 8 приготовленным разведениям стандарта. Набор ИФА «ELISA Ready-SET-Go IL-29» имел чувствительность 8 пкг/мл с размахом калибровочной кривой от 8 до 1000 пкг/мл.

Молекулярно-генетические исследования включали определение в генотипе человека однонуклеотидного полиморфизма rs12979860 и rs8099917 в гене IFNL3 и динуклео-тидного варианта ss469415590 гена IFNL4 с использованием термоциклирующей системы для проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени RotorGene Q, Qiagen Hilden (Germany). Экстракцию тотальной ДНК человека проводили из образцов клинического материала: клеток крови или буккального эпителия. Для экстракции ДНК использовали набор «АмплиПрайм РИБО-преп».

Генотипы IFNL3 определяли с помощью набора «АмплиСенсГеносрин-К28В^» производства ГБУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора» (Россия). Для определения генотипов IFNL4 использовали прайме-ры, синтезированные в НПФ «Синтол» в соответствии с опубликованными нуклеотидными последовательностями [18] ss 469415590 IFNL4 F: 5'-cct-gct-gca-gaa-gca-gag-at; R- 5'-gct-cca-gcg-agc-ggt-agt-g, в структуру зондов внесены изменения, связанные с использованием технологии замкнутых нуклеиновых кислот (LNA) prTT 5'(R6G)-at-cgc-a(G-LNA)a-(a-LNA)(G-LNA)g-cc(BHQ1); prAG 5'-(FAM)at-cgc-a(G-LNA)(C-LNA) (G-LNA)-gc-cc(BHQ1). Для повышения эффективности амплификации применяли технику «горячего старта» с использованием полимеразы TaqF (Интерлабсервис). ПЦР проводили в режиме: денатурация пробы при температуре 95 °С в течение 15 мин, 45 циклов (95 °С - 15 с, 60 °С - 30 с).

Статистическая обработка первичных материалов выполнена с использованием непараметрических критериев программы Statistica 10. В связи с ограниченным количеством данных в вариационных рядах (<30) применяли непараметрические методы оценки значимости различий (критерий Колмогорова-Смирнова - Л). Для наглядности в таблицах приведены средние показатели содержания ИФНЛ1 в крови. Уровень статистической значимости результата был принят при р <0,05.

Результаты и обсуждение

Наблюдение за больными ОГС в течение не менее 2 лет после выписки из стационара позволило установить, что СК произошел у 10 человек европеоидной расы и 12 монголоидной. Хроническое течение гепатита С развилось у 19 (65,5%) и 13 (52%) больных соответственно (табл. 2).

В разгар болезни у больных ОГС не выявлено существенных отличий в уровне ИФНЛ1 в сыворотке крови в зависимости от расы и от исхода острого периода болезни ^>0,05). Кроме этого, уровень ИФНЛ1 в остром периоде ОГС не превышал таковой у здоровых людей ^>0,05). Уровень ИФНЛ1 в крови здоровых людей составил 133,7 пкг/мл.

В отличие от этого через 1-3 мес после выписки из стационара у больных были обнаружены значимые различия в содержании ИФНЛ1 в зависимости от исхода острого периода. В случае СК уровень ИФНЛ1 в период реконвалесцен-ции несущественно повышался и был сопоставим с содержанием его у здоровых людей. При развитии хронического течения продукция ИФНЛ1 достоверно снижалась и была более чем в 2 раза ниже, чем у выздоровевших ^<0,05). Эта закономерность была выявлена как в группе европеоидов, так и монголоидов.

Вирус гепатита С в процесс эволюции выработал ряд механизмов, препятствующих противовирусным эффектам врожденного иммунитета человека. Установлены как минимум 3 направления блокады синтеза противовоспалительных цитокинов, препятствующих развитию антивирусного статуса инфицированной клетки: индукция синтеза супрессор-ных цитокинов и цитокиноподобных факторов; подавление синтеза интерферона; блокирование внутриклеточных сигнальных путей активации противовирусного иммунитета [4]. Снижение содержания уровня ИФНЛ у больных хроническим гепатитом С (ХГС) является отражением блокады вирусом его синтеза на уровне взаимодействия с мембранными или внутриклеточными паттерн-распознающими рецепторами, среди которых наибольшее значение имеют толл-подобные

Таблица 2. Уровень ИФНА1 в сыворотке крови больных острым гепатитом С европеоидной и монголоидной рас в динамике в зависимости от исхода острого периода

Раса ИФНЛ1; желтушный период, пкг/мл ИФН-Л1, через 1-3 мес после выписки, пкг/мл 1

n СК ХГС Р* n СК ХГС 1 p*

n I М±т n 1 М±т ш n I М±т 1 n 1 М±т

Европеоиды 29 10 128,3±8,4 19 133,6±17,2 >0,05 29 10 156,4±23,5 19 70,7±8,9 <0,001

Монголоиды 25 12 121,7±10,8 13 131,8±22,0 >0,05 23 10 149,9±21,9 13 66,1±8,4 <0,001

p** >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Примечание. р* - уровень статистической значимости различий между группами СК и ХГС; р** - уровень статистической значимости различий между европеоидами и монголоидами.

Таблица 3. Уровень ИФНЛ1 в сыворотке крови больных в желтушном периоде острого гепатита С и через 1-3 мес после выписки из стационара в зависимости от генотипов однонуклеотидных полиморфизмов гена

Период обследования n Уровень ИФНЛ1 (пкг/мл) с учетом генотипа

IFNL3

СС ^ТТ ТТ ТG±GG TT/TT TT/ÜG± AG/ ÜG

n M±m n M±m n M±m n M±m n M±m n M±m

Желтушный период болезни 54 25 131,5 ±9,2 29 140,1 ±13,9 31 139,8 ±12,1 23 123,0 ±9,2 26 129,8 ±9,0 28 141,9 ±14,3

Через 1-3 мес после выписки 52 23 139,9 29 109,1 29 126,3 23 130,3 24 137,8 28 109,8 ±12,0 ±10,9 ±10,1 ±15,0 ±11,7 ±11,2

Примечание. Статистически значимых различий в сравниваемых группах не выявлено ф>0,05).

структуры [8]. Кроме этого, неструктурные антигены NS3/4A вируса посредством активации внутриклеточной протеин-фосфатазы А2 ингибируют фосфорилирование молекул активаторов транскрипции STAT, что вызывает блокаду синтеза противовирусных белков: PKR, 2',5'-OAS, Mx и др. [5, 17, 21].

В настоящее время на различных клинических группах установлено, что частота СК ассоциирована с нуклеотидны-ми полиморфизмами генов интерферона III типа. Из них наиболее высокой прогностической силой обладают генотипы полиморфных локусов rs12979860, rs8099917 гена IFNL3 и ss469415590 гена IFNL4. К благоприятным в плане вероятности СК вируса относятся мажорные гомозиготные варианты: СС-генотипа полиморфного локуса rs12979860 гена IFNL3, ТТ-генотипа rs8099917 гена IFNL3 и ТТ/ТТ генотипа ss469415590 гена IFNL4.

В табл. 3 представлен анализ уровня ИФНХ1 в разгар болезни и через 1-3 мес после выписки из стационара у носителей различных нуклеотидных полиморфизмов генов INFL3 и IFNL4 у представителей обеих рас. Независимо от анализируемого периода ни при одном «благоприятном» генотипе не было обнаружено существенного превышения уровня ИФНХ1 по сравнению с «неблагоприятными» генотипами (p>0,05). Возможно, это обусловлено тем, что изучаемые нуклеотидные полиморфизмы локализованы в некодируемой зоне гена, на расстоянии от 3 до 8 килобаз от начала или после рамки считывания. Кроме этого, необходимо учитывать, что все 4 известных подтипа ИФНХ имеют высокую степень сродства в строении белкового продукта: Х1 и Х3 - на 81%; Х3 и Х4 - на 40,8%; Х2

и Х3 - на 96% [10, 18]. В связи с этим существующие методы определения ИФНХ не позволяют с высокой степенью специфичности идентифицировать конкретный подтип. Исключение составляет ИФНХ1, что и явилось основанием для проведения количественного анализа именно этого цитокина при ОГС. Представленные нуклеотидные последовательности (НП) локализованы в промоторной зоне между генами INFL3 и и находятся достаточно да-

леко от гена INFL1, продукт экспрессии которого изучался в настоящей работе. Поэтому отсутствие зависимости от НП генов INFL3, IFNL4 и уровня сывороточного ИФНХ1 вполне ожидаемо.

Выводы

1. Уровень ИФНХ1 в сыворотке крови больных ОГС в период разгара не зависит от расовой принадлежности заболевшего человека.

2. В случае СК у больных ОГС в период реконвалесценции сохраняется способность к синтезу ИФНХ1 в количестве, сопоставимом с острым (желтушным) периодом болезни. При формировании хронического течения гепатита С наблюдается угнетение синтеза ИФНХ1, что, вероятно, обусловлено ингибированием белками ВГС синтеза провоспалительных цитокинов и противовирусных интерферонов.

3. Не выявлено статистически значимой зависимости между уровнем ИФНХ1 и носительством у больных с «благоприятными» генотипами нуклеотидных полиморфизмов генов INFL3 и IFNL4, ассоциированных с высокой частотой СК вируса гепатита С.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Малов Сергей Игоревич - аспирант кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России Е-шаН: Lynx2000@maiL.ru

Малов Игорь Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России Е-шаН: igmumaLov@gmaiL.com

Колбасеева Ольга Владимировна - старший научный сотрудник НИИ биомедицинских технологий ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России E-maiL: administrator@ismu.baikaL.ru

Степаненко Лилия Александровна - старший научный сотрудник НИИ биомедицинских технологий ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: steplia@mail.ru

Дулгуун Батрах - аспирант кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: d_badrakh@yahoo.com

Хабудаев Владимир Анатольевич - главный врач ОГБУЗ «Иркутская областная инфекционная клиническая больница» E-mail: khabudaevva@gmail.com

Ющук Николай Дмитриевич - академик РАН, профессор, президент ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, член правления Национального научного общества инфекционистов E-mail: prof.uyshuk@gmail.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Малов С.И., Малов И.В., Савилов Е.Д., Гантулга Д. и др. Эпидемиологические различия гепатита С у представителей европеоидной и монголоидной рас с учетом популяционного полиморфизма генов интерферона // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2015. Т. 14, № 3 (82). С. 31-36.

2. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепато-логии. 2013. № 2. С. 3-32.

3. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3112-13 «Профилактика вирусного гепатита С» (приложение). Постановление от 22 октября 2013 г. N 58. Зарегистрировано в Минюсте России 19 марта 2014 г. N 31646. URL: http://36.rospotrebnadzor.ru/documents/ san_nor/14514 (дата обращения: 13.01.2015).

4. Симбирцев А.С. Достижения и перспективы использования ре-комбинантных цитокинов в клинической практике // Медицинский академический журнал. 2013. Т. 13, № 1. С. 7-22.

5. Тихонова Н.Ю. Генетический портрет гепатологического больного // Гепатологический форум. 2012. № 1. С. 2-19.

6. Asahina Y., Nakagawa M., Kakinuma S., Watanabe M. Polymorphism near the interleukin-28B gene and anti-hepatitis C viral response // J. Clin. Transl. Hepatol. 2013. Vol. 1. P. 39-44.

7. Ge D., Fellay J., Thompson A.J. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. 2009. Vol. 461. P. 399-401.

8. Jimenez-Souse M.A., Rallon N., Berenguer J., Pineda-Tenor D. et al. TLR3polymorphisms are associated with virologic response to hepatitis C virus (HCV) treatment in HIV/HCV coinfected patients // J. Clin. Virol. 2015. Vol. 65. P. 62-67.

9. Jung Y.K., Kim J.H., Ahn S.M. et al. Role of interleukin 28B-related gene polymorphisms in chronic hepatitis C and the response to antiviral therapy in Koreans // J. Clin. Gastroenterol. 2013. Vol. 47, N 7. P. 644-650.

10. Kelly C., Kienerman P., Barnes E. Interferon lambdas: the next cytokine storm // Gut. 2011. Vol. 60, N 9. P. 1284-1293.

11. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus // Clin. Microbiol. Infect. 2011. Vol. 17, N 2. P. 107-115.

12. Li Q., Kawamura K., Tada Y., Shimada H. et al. Novel type III interferons produce anti-tumor effects through multiple functions // Front. Biosci. 2013. Vol. 18. P. 909-918.

13. Lupberger J., Felmlee D.J., Baumert T.F. Interferon-lambda polymorphisms and hepatitis C virus clearance revisited // Hepatology. 2013. Vol. 58, N 1. P. 439-441.

14. Marcello T., Grakoui A., Barba-Spaeth G., Machlin E.S. et al. Interferons alpha and lambda inhibits hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics // Gastroenterology. 2006. Vol. 131, N 6. P. 1887-1898.

15. Matsuura K., Tanaka Y. [Natural history of hepatitis C virus infection] // Nihon Rinsho. 2015. Vol. 73, N 2. P. 195-200.

16. Mizokami M. Discovery of critical host factor, IL-28B, associated with response to hepatitis C virus treatment // J. Gastroenterol. Hepatol. 2012. Vol. 27, N 3. P. 425-429.

17. Muchmore B., Tang W., Porter-Gill P., Kohaar I. et al. Identification and characterization of interferon- %4 (INF- M), a novel class-2 cytokine which impairs clearance of hepatitis C virus // Cytokine. 2013. Vol. 63, N 3. P. 286.

18. Prokunina-Olsson L., Muchmore B., Tang W. A variant upstream of INFL3 (IL28B) creating a new interferon gene INFL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus // Nat. Genet. 2013. Vol. 45, N 2. P. 164-171.

19. Rangnekar A.S., Fontana R.J. Meta-analysis: IL-28B genotype and sustained viral clearance in HCV genotype 1 patients // Aliment. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 36, N 2. P. 104-114.

20. Robek M.D., Boyd B.S., Chisari F.V. Lambda interferon inhibits hepatitis B and C virus replication // J. Virol. 2005. Vol. 79, N 6. P. 38513854.

21. Schweitzer C.J., Liang T.J. Impact of host and virus genome variability on HCV replication and response to interferon // Curr. Opin. Virol. 2013. Vol. 3, N 5. P. 1-7.

22. Sharafi H., Alavian S.M., Behnava B., Pouryasin A. et al. The impact of IFNL4 rs12979860 polymorphism on spontaneous clearance of hepatitis C; A Case-control study // Hepat. Monthly. 2014. Vol. 14, N 10. Article ID e22649. doi: 10.5812/hepatmon.22649.

23. Shindo H., Maekawa S., Komase K., Miura M. et al. IL-28B (IFN-X3) and IFN-a synergistically inhibit HCV replication // J. Viral Hepat. 2013. Vol. 20, N 4. P. 281-289.

24. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M., Kurosaki M. et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C // Nat. Genet. 2009. Vol. 41, N 10. P. 1105-1109.

25. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P., Qi Y. et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus // Nature. 2009. Vol. 461, N 7265. P. 798-801.

REFERENCES

1. Malov S.I., Malov I.V., Savilov E.D., Gantulga D. et al. Epidemiological differences of chronic viral hepatitis C in Caucasian and Asian races taking into account population interferon gene polymorphism. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika [Epidemiology and Vaccinal Prevention]. 2015: Vol. 14 [3

2. Hepatitis C diagnostics and treatment guidelines in adult. [Clinical Perspectives of Gastroenterology, Hepatology]. 2013; Vol. 2: 3-32.

3. Sanitary-epidemiology rules SP «Prevention of viral hepatitis C»

4. Simbirtsev A.S. Achievements and perspectives of the recombinant cetokine therapy in clinical practice. [Medical Academic Journal]. 2013; Vol. 13

5. Tikhonova N.Yu. Genetic portrait of hepatology patient. Gepato-logichesky forumHepatology Forum. 2012; Vol. 1: 2-19.

6. Asahina Y., Nakagawa M., Kakinuma S., Watanabe M. Polymorphism near the interleukin-28B gene and anti-hepatitis C viral response. J Clin Transl Hepatol. 2013; Vol. 1: 39-44.

7. Ge D., Fellay J., Thompson A.J., et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009; Vol. 461: 399-401.

8. Jimenez-Souse M.A., Rallon N., Berenguer J., Pineda-Tenor D., et al. TLR3polymorphisms are associated with virologic response to hepatitis C virus (HCV) treatment in HIV/HCV coinfected patients. J Clin Virol. 2015; Vol. 65: 62-7.

9. Jung Y.K., Kim J.H., Ahn S.M., et al. Role of interleukin 28B-related gene polymorphisms in chronic hepatitis C and the response to antiviral therapy in Koreans. J Clin Gastroenterol. 2013; Vol. 47 (7): 644-50.

10. Kelly C., Kienerman P., Barnes E. Interferon lambdas: the next cytokine storm. Gut. 2011; Vol. 60 (9): 1284-93.

11. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect. 2011; Vol. 17 (2): 107-15.

12. Li Q., Kawamura K., Tada Y., Shimada H., et al. Novel type III interferons produce anti-tumor effects through multiple functions. Front Biosci. 2013; Vol. 18: 909-18.

13. Lupberger J., Felmlee D.J., Baumert T.F. Interferon-lambda polymorphisms and hepatitis C virus clearance revisited. Hepatology. 2013; Vol. 58 (1): 439-41.

14. Marcello T., Grakoui A., Barba-Spaeth G., Machlin E.S., et al. Interferons alpha and lambda inhibits hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics. Gastroenterology. 2006; Vol. 131 (6): 1887-98.

15. Matsuura K., Tanaka Y. [Natural history of hepatitis C virus infection]. Nihon Rinsho. 2015; Vol. 73 (2): 195-200.

16. Mizokami M. Discovery of critical host factor, IL-28B, associated with response to hepatitis C virus treatment. J Gastroenterol Hepatol. 2012; Vol. 27 (3): 425-9.

17. Muchmore B., Tang W., Porter-Gill P., Kohaar I., et al. Identification and characterization of interferon- M (INF- M), a novel class-2 cytokine which impairs clearance of hepatitis C virus. Cytokine. 2013; Vol. 63 (3): 286.

18. Prokunina-Olsson L., Muchmore B., Tang W. A variant upstream of INFL3 (IL28B) creating a new interferon gene INFL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus. Nat Genet. 2013; Vol. 45 (2): 164-71.

19. Rangnekar A.S., Fontana R.J. Meta-analysis: IL-28B genotype and sustained viral clearance in HCV genotype 1 patients. Aliment Pharmacol Ther. 2012; Vol. 36 (2): 104-14.

20. Robek M.D., Boyd B.S., Chisari F.V. Lambda interferon inhibits hepatitis B and C virus replication. J Virol. 2005; Vol. 79 (6): 3851-4.

21. Schweitzer C.J., Liang T.J. Impact of host and virus genome variability on HCV replication and response to interferon. Curr Opin Virol. 2013; Vol. 3 (5): 1-7.

22. Sharafi H., Alavian S.M., Behnava B., Pouryasin A., et al. The impact of IFNL4 rs12979860 polymorphism on spontaneous clearance of hepatitis C; A Case-control study. Hepat Monthly. 2014; Vol. 14 (10). Article ID e22649. doi: 10.5812/hepatmon.22649.

23. Shindo H., Maekawa S., Komase K., Miura M., et al. IL-28B (IFN-X3) and IFN-a synergistically inhibit HCV replication. J Viral Hepat. 2013; Vol. 20 (4): 281-9.

24. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M., Kurosaki M., et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet. 2009; Vol. 41 (10): 1105-9.

25. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P., Qi Y., et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009; Vol. 461 (7265): 798-801.