СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПЕЦИТАБИНА И ИСПОЛЬЗУЕМОГО ПРИ ЭТОМ ОБОГАЩЕННОГО β-АНОМЕРОМ ТРИАЛКИЛКАРБОНАТНОГО СОЕДИНЕНИЯ
METHOD OF PRODUCING CAPECITABINE AND β-ANOMER RICH TRIALKYLCARBONATE COMPOUND USED THEREIN

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения капецитабина, а также к способу получения используемого при этом обогащенного β-аномером триалкилкарбонатного соединения.
Предшествующий уровень техники
Капецитабин является вводимым перорально противораковым агентом, широко используемым при лечении метастатических раков груди и прямой кишки. Капецитабин является нуклеозидом на основе рибофуранозы и имеет стереохимическую структуру рибофуранозы, содержащей β-ориентированный 5-фторцитозиновый фрагмент в положении С-1.
Патенты США № 5472949 и 5453497 описывают способ получения капецитабина путем гликозилирования три-О-ацетил-5-дезокси-β-D-рибофуранозы формулы I с использованием 5-фторцитозина для получения цитидина формулы II; и карбамоилирования и гидролиза полученного соединения, как показано на схеме реакции 1
Схема реакции 1
Соединение формулы I, применяемое в качестве промежуточного в схеме реакции I, представляет собой изомер, имеющий β-ориентированную ацетильную группу в положении 1 по той причине, что 5-фторцитозин является более реакционноспособным по отношению к β-изомеру, чем α-изомер в реакции гликозилирования вследствие возникновения существенного участия соседней группы, которое имеет место, когда защитной группой для 2-гидроксигруппы является ацил.
Соответственно, β-ориентированную три-О-ацетил-5-дезокси-β-D-рибофуранозу (формула 1) рассматривали в традиционной практике как незаменимое промежуточное соединение для получения капецитабина. Однако такая реакция дает смесь β- и α-изомеров, из которой цитидин (формула II) должен быть выделен путем неэкономичной стадии.
Между тем патент США № 4340729 раскрывает способ получения капецитабина по методике, показанной на схеме реакции 2, которая включает гидролиз 1-метилацетонида формулы III для получения тиола формулы IV; ацетилирование соединения формулы IV с использованием безводного уксусного ангидрида в пиридине для получения β-/α-аномерной смеси три-О-ацетил-5-дезокси-D-рибофуранозы формулы V; проведение вакуумной дистилляции для очистки β-/α-аномерной смеси и выделение из нее β-аномера формулы I
Схема реакций 2
J. Med. Chem., 2000, vol. 43, 2566-2574
Carbohydrate Research, 2003, vol. 338, 303-306;
Nuclear Medicine and Biology, 2004, vol. 31, 1033-1041
J. Am. Chem. Soc., 1957, vol. 79, 5534-5540
Однако вышеуказанный способ также затруднен требованием проводить стадии неэкономичной и усложненной перекристаллизации для выделения β-аномера из смеси β-/α-изомеров формулы V, что приводит к низкому выходу в только примерно 35-40% (Guangyi Wang et al., ; Pothukuchii Sairam et al.,  Xiangshu Fei et al.,  и Henry M. Kissman et al., ).
5
11
2
Далее, патент США № 5476932 описывает способ получения капецитабина реакцией 5'-дезокси-5-фторцитидина формулы VI с пентилхлорформиатом для получения соединения формулы VII, имеющего аминогруппы и 2-,3-гидроксигруппы, защищенные группами СНСО, и удаления гидроксизащищенных групп из полученного соединения, как показано на схеме реакций 3
Схема реакций 3
Однако этот способ сопряжен с большими производственными затратами и также требует проведения нескольких усложненных стадий для получения 5'-дезокси-5-фторцитидина формулы VI, защиты 2-,3-гидроксигрупп, проведения его взаимодействия с 5-фторцитозином и снятия защиты 2-,3-гидроксигрупп.
Соответственно, авторы настоящего изобретения пытались разработать эффективный способ получения капецитабина и неожиданно нашли новый эффективный способ получения высокочистого капецитабина с использованием триалкилкарбонатного промежуточного соединения, который не требует проведения неэкономичных стадий выделения β-аномера.
Сущность изобретения
Соответственно, задача настоящего изобретения состоит в разработке усовершенствованного способа получения капецитабина, а также способа получения обогащенного β-аномером триалкилкарбоната, который может быть использован как промежуточное соединение в указанном способе.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения капецитабина формулы 1, включающий стадии (1) гидролиза метилацетонидного соединения формулы 2 для получения триольного соединения формулы 3; (2) взаимодействия соединения формулы 3 с галогеналкилформиатом формулы 4 в присутствии смеси пиридина и триэтиламина для получения обогащенного β-аномером триалкилкарбонатного соединения формулы 5; (3) проведения гликозилирования соединения формулы 5 с использованием 5-фторцитозина в присутствии кислоты для получения диалкоксикарбонилцитидинового соединения формулы 6; (4) проведения карбамоилирования соединения формулы 6 с использованием н-пентилхлорформиата для получения карбамоилцитидинового соединения формулы 7; и (5) удаления карбонатных групп, защищающих гидроксигруппы соединения формулы (7)
где Х представляет хлор, бром или йод и R представляет метил или этил.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения триалкилкарбонатного соединения формулы 5, используемого в качестве промежуточного соединения в указанном способе
где R имеет такое же значение, как определено выше.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении триалкилкарбонатное соединение формулы 5 представляет собой смесь в соотношении от 2:1 до 4:1 β- и α-аномеров, которая может быть использована для получения высокочистого капецитабина формулы 1 с высоким выходом по усовершенствованному методу гликозилирования триалкилкарбонатного промежуточного соединения с использованием 5-фторцитозина.
Способ получения капецитабина по изобретению суммирован в схеме реакций 4.
Схема реакций 4
где Х и R имеют такие же значения, как определено выше.
Далее стадии способа по изобретению, показанного на схеме реакций 4, будут описаны подробно, как следует ниже.
Стадия 1
На стадии 1 триольное соединение формулы 3 может быть получено гидролизом метилацетонидного соединения формулы 2 в растворителе, таком как водная серная кислота, согласно обычному способу, описанному в патенте США № 4340729. Способ по настоящему изобретению может дополнительно, необязательно, включать процесс выделения каждого из аномеров полученного триольного соединения.
Стадия 2
На стадии 2 обогащенное β-аномером триалкилкарбонатное соединение может быть получено путем предоставления полученному на стадии 1 триольному соединению возможности реагировать с галогеналкилформиатным соединением формулы 4 в растворителе в присутствии основания, предпочтительно органического основания, такого как пиридин, триэтиламин и их смесь. Полученное в результате соединение представляет собой обогащенный β-аномером триалкилкарбонат формулы 5, который подвергается быстрому гликозилированию на стадии 3, потому что β-аномер является более реакционноспособным, чем α-аномер.
Когда карбонизацию триольного соединения проводят в присутствии только пиридина, получаемое в результате соединение может быть в форме смеси 1:1 α- и β-аномеров или обогащенной α-аномером смеси. Далее, если карбонизацию проводят в присутствии только триэтиламина, получаемое в результате соединение может быть сильно обогащенной β-аномером смесью, имеющей соотношение β-аномер:α-аномер такое высокое, как 6:1, в зависимости от температуры реакции и ее эквивалента. Однако такая карбонизация с использованием только триэтиламина осложнена тем, что побочный продукт - соединение формулы 1а - может образовываться в избыточном количестве
где R имеет такое же значение, как определено выше.
Согласно настоящему изобретению в качестве основания в этой реакции карбонизации триольного соединения может быть применена смесь пиридина и триэтиламина, имеющая специфическое соотношение компонентов, которое делает возможным получение обогащенного β-аномером соединения формулы 5, содержание которого более чем в два раза превышает содержание α-аномера, в то же время минимизируя образование загрязнений, например, циклического карбонатного соединения формулы 1а. В особенности, когда реакцию проводят в присутствии пиридина и триэтиламина при низкой температуре, содержание циклического карбонатного соединения в продукте реакции может быть уменьшено до менее чем 0,2%.
Согласно настоящему изобретению пиридин, используемый в смеси, может быть применен в количестве, составляющем от 1 до 2 эквивалентов, предпочтительно от 1,3 до 1,6 эквивалентов, в расчете на триэтиламин. Далее, смесь пиридина и триэтиламина может быть применена в количестве, составляющем от 4 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 4 до 6 эквивалентов, в расчете на триольное соединение.
Растворителем может быть дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид или их смесь, предпочтительно дихлорметан.
Галогеноалкилформиатное соединение формулы 4 может быть применено в количестве, составляющем от 3 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 5 до 7 эквивалентов в расчете на триольное соединение.
Предпочтительно вышеуказанную реакцию проводят при температуре от -50 до -30°С, предпочтительно от -35 до 30°С, так как в случае проведения реакции при температуре выше -30°С может образоваться циклическое карбонатное соединение в избыточном количестве.
Стадия 3
На стадии 3 диалкоксикарбонилцитидиновое соединение (формула 6) может быть получено путем гликозилирования соединения, полученного на стадии 2, с использованием 5-фторцитозина в растворителе в присутствии кислоты.
В вышеуказанной реакции для того, чтобы подавить конкурирующую реакцию аминогрупп в 1-аномерном положении, предпочтительно использовать вместо 5-фторцитозина силилированное производное 5-фторцитозина, полученное реакцией 5-фторцитозина с силилирующим агентом, таким как гексаметилдисилазан, согласно обычному методу. 5-Фторцитозин или его силилированное производное могут быть применены в количестве, составляющем от 1 до 2 эквивалентов, предпочтительно одного эквивалента в расчете на триалкилкарбонатное соединение формулы 5.
4
Кислоту используют для ускорения гликозилирования, и репрезентативные примеры кислот могут включать этилалюминийдихлорид, метилалюминийдихлорид, SnCl, триметилсилилтрифторметансульфоновую кислоту и трифторметансульфоновую кислоту, предпочтительно триметилтрифторметансульфоновую кислоту. Далее, кислота может применяться в количестве, составляющем от 0,5 до 3 эквивалентов, предпочтительно одного эквивалента в расчете на триалкилкарбонатное соединение формулы 5.
Согласно настоящему изобретению растворителем, используемым в вышеуказанной реакции, может быть этилацетат, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, предпочтительно ацетонитрил, и реакция может проводиться при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно от 20 до 35°С.
Согласно настоящему изобретению соединение диалкилоксикарбонилцитидина формулы 6 может быть получено из обогащенного β-аномером триалкилкарбонатного соединения формулы 5 с повышенным более чем на 10% выходом относительно обычного способа с использованием три-О-ацетил-5-дезокси-β-D-рибофуранозы (формула I), например, с высоким выходом более 90% путем гликозилирования. В особенности, соединение формулы 6, полученное способом по изобретению, имеет высокую чистоту более 98,5%. Далее, благодаря использованию такого высокочистого соединения с высоким выходом на последующих стадиях способа по изобретению можно получить конечный продукт, капецитабин, имеющий высокую чистоту 99,5%.
Стадия 4
На стадии 4 карбамоилцитидиновое соединение формулы 7 может быть получено осуществлением карбамоилирования диалкоксикарбонилцитидинового соединения, полученного на стадии 3, с использрванием н-пентилхлорформиата в растворителе в соответствии с обычным способом.
В этой реакции н-пентилхлорформиат может быть применен в количестве, составляющем от 1 до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 1,5 эквивалента в расчете на диалкоксикарбонилцитидиновое соединение формулы 6.
Растворителем может быть органический растворитель, такой как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран и ацетонитрил, предпочтительно дихлорметан.
Между тем, во время карбамоилирования органическое основание, такое как триэтиламин и пиридин, может быть добавлено в реакционную смесь, чтобы нейтрализовать хлористоводородную кислоту, образующуюся при реакции, и органическое основание может быть применено в количестве, составляющем от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно, от 1,3 до 2,5 эквивалента в расчете на диалкоксикарбонилцитидиновое соединение формулы 6.
Вышеуказанную реакцию можно проводить при температуре от -10 до 10°С, предпочтительно от -5 до 5°С.
Карбамоилирование может быть проведено количественно, и предпочтительно, чтобы его продукт использовался на последующей стадии, не подвергаясь процессу выделения.
Стадия 5
На стадии 5 капецитабин формулы 1 может быть получен путем удаления карбонатных групп, защищающих гидроксильные группы, из карбамоилцитидинового соединения, полученного на стадии 4, согласно обычному методу.
Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.,
В соответствии с обычным методом, описанным в книге Theodora W. Green, 2007, pp. 280, 998 and 1022, Wiley-Interscience, в случае сосуществования в соединении карбонатных групп, защищающих гидрокси, с карбаматными защитными группами карбонатные защитные группы могут быть селективно удалены путем регулирования температуры реакции и концентрации используемого здесь основания. Это селективное снятие защиты основано на том различии между реакционной способностью карбонатных и карбаматных защитных групп, что карбонатные группы могут быть удалены даже при рН 10 и комнатной температуре, тогда как удаление карбаматных групп требует высоких значений рН, выше 12, и высокой температуры более 100°С.
В настоящем изобретении селективное снятие защиты может быть проведено в органическом растворителе, таком как смесь метанола и воды (2:1 об./об.) в присутствии основания, включающего гидроксид натрия и карбонат натрия, при температуре от -10 до 0°С, предпочтительно от -5 до 0°С.
Соответственно, согласно способу по настоящему изобретению, используя в качестве промежуточного соединения, обогащенного β-аномером триалкилкарбонатного соединения, содержащего β-аномера более чем в два раза больше, чем α-аномера, можно получить капецитабин, имеющий высокую чистоту, более 99%, избегая неэкономичный процесс выделения β-аномера. Далее, способ по изобретению обеспечивает высокий суммарный выход в 90% на стадии 4 и стадии 5.
Следующие примеры предназначены для того, чтобы дополнительно пояснить изобретение без ограничения его объема.
Пример 1
Получение 1,2,3-три-О-метиксикарбонил-5-дезокси-D-рибофуранозы (соединение формулы 5)
.
20 г метил-2,3-О-изопропилиден-5-дезокси-D-рибофуранозы растворяли в 100 мл 2% мол. водной серной кислоты, и смесь перемешивали при 80-85°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, чтобы удалить примерно от одной трети до половины растворителя. К полученному в результате концентрату добавляли 100 мл 2% мол. водной серной кислоты, полученную смесь перемешивали при 80-85°С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней кислый карбонат натрия до тех пор, пока рН смеси не становился равным 3,0-3,5. Полученный в результате раствор концентрировали при пониженном давлении, смешивали с 100 мл ацетонитрила и 20 г безводного сульфата натрия с последующим перемешиванием в течение 30 мин, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения 5-дезокси-D-рибофуранозы.
14,3 г (0,107 моля) 5-дезокси-D-рибофуранозы добавляли к 200 мл дихлорметана, добавляли к ним 30,1 мл (0,372 моль) пиридина и 37 мл (0,266 моль) триэтиламина и смесь охлаждали до -30°С. 49,1 мл (0,638 моль) метилхлорформиата добавляли к ней по каплям при -30°С за 30 минут, реакционную смесь нагревали до 10°С, добавляли к ней 100 мл воды и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Органический слой отделяли и промывали последовательно 200 мл 1N HCl, водным бикарбонатом натрия и водным NaCl. Полученный в результате органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли из него растворитель, получая 27,7 г указанного в заголовке соединения.
β-аномер:α-аномер = 2,7:1
1
3
д
с
м
дд
дд
д
ЯМР-характеристика β-аномера: Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,42 (, 3H), 3,82 (, 9H), 4,34-4,41 (, 1H), 5,00 (, 1H), 5,28 (, 1H), 6,07 (, 1H)
1
3
д
с
м
дд
дд
д
ЯМР-характеристика α-аномера: Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,37 (, 3H), 3,81 (, 9H), 4,40-4,48 (, 1H), 4,90 (, 1H), 5,17 (, 1H), 6,29 (, 1H)
Пример 2
Получение 2',3'-ди-О-метоксикарбонил-5'-дезокси-5-фторцитидина (соединение формулы 6)
.
Смешивали 11,6 г (0,090 моль) 5-фторцитидина, 19 мл гексаметилдисилазана и 24 мл ацетонитрила и 0,2 г сульфата аммония добавляли к смеси, которую кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляли 72 мл ацетонитрила, после чего подвергали полученную в результате смесь дистилляции для удаления примерно 60 мл растворителя. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 27,7 г (0,090 моль) соединения, полученного в примере 1, и 72 мл ацетонитрила, и полученную в результате смесь охлаждали до 20°С. После добавления к ней по каплям при 25°С 16,3 мл (0,090 моль) триметилсилилтрифторметансульфоната реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали до 10°С, смешивали с 45,4 г кислого карбоната натрия и перемешивали в течение 30 мин. К ней добавляли по каплям 9,8 г воды и 72 мл дихлорметана, и полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч, фильтровали, и выделенное твердое вещество промывали 72 мл дихлорметана. Фильтрат промывали 120 мл 4% бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 35,8 г указанного в заголовке соединения.
1
3
д
с
с
м
дд
дд
д
ущир.с,
д
ушир.с,
Н ЯМР (CDCl): δ 1,47 (, 3H), 3,79 (, 3H), 3,81 (, 3H), 4,22~4,30 (, 1H), 4,94 (, 1H), 5,39 (, 1H), 5,76 (, 1H), 6,00 ( 1H), 7,37 (, 1H), 8,78 ( 1H)
Пример 3
Получение 2',3'-ди-О-метоксикарбонил-5'-дезокси-5-фтор-N
-(пентилоксикарбонил)цитидина (соединение формулы 7)
4
.
35,8 г (0,099 моль) соединения, полученного в примере 2, смешивали с 163 мл дихлорметана и 11 мл (0,136 моль) пиридина и перемешивали. После охлаждения полученной в результате смеси до температуры от -5 до 0°С к ней добавляли по каплям 15,7 мл (0,109 моль) н-пентилхлорформиата, поддерживая в то же время температуру реакционной смеси ниже 0°С, с последующим добавлением к ней, после того как смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, 1N HCl. Органический слой отделяли, последовательно промывали 163 мл насыщенного бикарбоната натрия и 163 мл воды, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 42,9 г указанного в заголовке соединения.
1
3
т,
м
д
м
с
т
м
дд
дд
д
с
ушир.с
Н ЯМР (CDCl): δ 0,91 ( 3H), 1,33~1,40 (, 4H), 1,48 (, 3H), 1,69~1,74 (, 2H), 3,82 (, 6H), 4,16 (, 2H), 4,27~4,32 (, 1H), 4,93 (, 1H), 5,32 (, 1H), 5,83 (, 1H), 7,40 (, 1H), 12,2 (, 1H)
Пример 4
Получение 5'-дезокси-5-фтор-N
-(пентилоксикарбонил)цитидина (соединение формулы 1)
4
.
42,9 г соединения, полученного в примере 3, добавляли к 215 мл метанола, и смесь перемешивали и охлаждали до температуры от -5 до 0°С. 10,8 г NaOH растворяли в 107 мл воды, и раствор NaOH добавляли к ним, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли к ней по каплям 48 мл 6N HCl, пока рН реакционной смеси не становился равным 5,3. Полученную в результате смесь последовательно промывали дважды 215 мл дихлорметана и один раз 108 мл дихлорметана, и объединенный органический слой промывали 215 мл воды, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После добавления к ней 129 мл этилацетата остаток смешивали с 97 мл этилацетата перемешиванием для кристаллизации. К нему добавляли по каплям 97 мл гексана, чтобы дать кристаллам вызреть, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и опять перемешивали в течение 1 ч. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали 86 мл смеси этилацетата и гексана (1:1 об./об.), охлаждали до 0°С и сушили при 35°С в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи, получая 28,6 г соединения, указанного в заголовке.
1
3
т
м
д
м
дд
дд
м
с
д
Н ЯМР (CDOD): δ 0,91 (, 3H), 1,36~1,40 (, 4H), 1,41 (, 3H), 1,68~1,73 (, 2H), 3,72 (, 1H), 4,08 (, 3H), 4,13~4,21 (, 3H), 5,70 (, 1H), 7,96 (, 1H)
Несмотря на то, что изобретение было описано со ссылкой на вышеприведенные конкретные примеры осуществления, различные модификации изобретения, которые могут быть сделаны специалистами, также попадают в сферу изобретения, как оно определено в прилагаемой формуле изобретения.