АФУКОЗИЛИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА К РЕЦЕПТОРУ ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ FGFR2IIIb

1. Композиция, содержащая множество антител к FGFR2IIIb, где каждое антитело к FGFR2IIIb содержит вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, где вариабельная область тяжелой цепи содержит:
(i) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;
(ii) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и
(iii) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;
и вариабельная область легкой цепи содержит:
(iv) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9;
(v) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; и
(vi) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11;
где по меньшей мере 95% антител к GFR2IIIb в композиции афукозилированы.
2. Композиция по п. 1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
3. Композиция по п. 1, где вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.
4. Композиция по п. 1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4 и вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.
5. Композиция по п. 1, где тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
6. Композиция по п. 1, где легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
7. Композиция по п. 1, где тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2 и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
8. Композиция, содержащая множество афукозилированных антител к FGFR2IIIb, где антитела к FGFR2IIIb конкурируют за связывание FGFR2IIIb с антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.
9. Композиция по п. 1, где антитела являются моноклональными антителами.
10. Композиция по п. 1, где антитела являются химерными антителами.
11. Композиция по п. 1, где антитела являются гуманизированными антителами.
12. Композиция по п. 1, где антитела лишены фукозы в Asn297.
13. Композиция по п. 1, где антитела содержат константную область легкой цепи κ.
14. Композиция по п. 1, где антитела содержат константную область тяжелой цепи IgG1.
in vitro
15. Композиция по п. 1, где афукозилированные антитела обладают повышенной активностью ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity, антителозависимая клеточная цитотоксичность)  по сравнению с фукозилированными антителами к FGFR2IIIb, имеющими такую же аминокислотную последовательность.
16. Композиция по п. 15, где афукозилированные антитела к FGFR2IIIb вызывают специфичный лизис, который по меньшей мере на 10, по меньшей мере на 15, по меньшей мере на 20, по меньшей мере на 25, по меньшей мере на 30, по меньшей мере на 35, по меньшей мере на 40, по меньшей мере на 45, по меньшей мере на 50, по меньшей мере на 60, по меньшей мере на 65, по меньшей мере на 70 или по меньшей мере на 75 процентных пунктов выше, чем специфичный лизис, вызванный фукозилированным антителом к FGFR2IIIb.
17. Композиция по п. 15 или 16, где активность ADCC определяют, применяя клетки Ba/F3, экспрессирующие FGFR2IIIb, в качестве клеток-мишеней и выделенные человеческие PBMC (peripheral blood mononuclear cells, мононуклеарные клетки периферической крови) в виде эффекторных клеток.
18. Композиция по п. 1, где афукозилированные антитела обладают повышенной аффинностью к Fc гамма RIIIA по сравнению с фукозилированным антителом к FGFR2IIIb, имеющим такую же аминокислотную последовательность.
19. Композиция по п. 18, где афукозилированные антитела к FGFR2IIIb связывают Fc гамма RIIIA с аффинностью, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 4 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 7 раз, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 12 раз, по меньшей мере в 15 раз, по меньшей мере в 17 раз или по меньшей мере в 20 раз превышающей аффинность фукозилированного антитела к FGFR2IIIb.
20. Композиция по пп. 18 и 19, где аффинность к Fc гамма RIIIA определяют с помощью поверхностного плазмонного резонанса.
21. Композиция по пп. 18 и 19, где Fc гамма RIIIA выбирают из Fc гамма RIIIA(V158) и Fc гамма RIIIA(F158).
22. Композиция по п. 21, где Fc гамма RIIIA является Fc гамма RIIIA(V158).
23. Композиция по п. 1, где афукозилированные антитела к FGFR2IIIb связывают FGFR2IIIb, но не связывают FGFR2IIIc.
24. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело к FGFR2IIIb по любому из пп. 1-23, где клетка-хозяин лишена функционального гена альфа-1,6-фукозилтрансферазы (FUT8).
25. Клетка-хозяин по п. 24, которая является клеткой CHO.
26. Способ создания афукозилированных антител к FGFR2IIIb, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 24 или п. 25 в условиях, подходящих для экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело к FGFR2IIIb.
27. Способ создания афукозилированных антител к FGFR2IIIb, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 24 или 25 в условиях, подходящих для получения афукозилированных антител к FGFR2IIIb.
28. Способ по п. 26 или 27, далее включающий выделение антитела к FGFR2IIIb, продуцированного клеткой-хозяином.
29. Способ по п. 26 или 27, где по меньшей мере 95% антител к FGFR2IIIb, продуцированных клеткой-хозяином, являются афукозилированными.
30. Способ по п. 29, где фукоза не детектируется в антителах к FGFR2IIIb, продуцированных клетокй-хозяином.
31. Способ по п. 29, где фукозу детектируют способом, включающим ВЭЖХ, капиллярный электрофорез или времяпролетную МАЛДИ масс-спектрометрию.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по любому из пп. 1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
33. Способ лечения рака у индивидуума, включающий введение индивидууму с раком эффективного количества фармацевтической композиции по п. 32.
34. Способ по п. 33, где рак выбирают из рака желудка, рака груди, рака яичников, рака эндометрия, рака поджелудочной железы и рака пищевода.
35. Способ по п. 34, где рак является раком желудка.
36. Способ по любому из пп. 33-35, где при раке сверхэкспрессируется FGFR2IIIb.
37. Способ по п. 36, где сверхэкспрессию FGFR2IIIb определяют с помощью иммуногистохимии.
38. Способ по п. 36, где при раке не происходит амплификация гена FGFR2.
39. Способ по любому из пп. 33-35, где при раке происходит амплификация гена FGFR2.
40. Способ по любому из пп. 33-35, где способ далее включает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбираемого из препарата платины, паклитаксела, ABRAXANE, доцетаксела, гемцитабина, капецитабина, иринотекана, эпирубицина, FOLFOX, FOLFIRI, лейковорина, фторурацила, митомицина C и доксорубицина гидрохлорида.
41. Способ по п. 40, где препарат платины выбирают из цисплатина, оксалиплатина и карбоплатина.
42. Способ по п. 41, где дополнительный терапевтический агент является паклитакселом.
43. Способ по п. 41, где дополнительный терапевтический агент является цисплатином и/или 5-FU.
44. Применение фармацевтической композиции по п. 32 для лечения рака у нуждающегося в этом индивидуума.
45. Применение по п. 44, где рак выбирают из рака желудка, рака груди, рака яичников, рака эндометрия, рака поджелудочной железы или рака пищевода.
46. Применение по п. 45, где рак является раком желудка.
47. Применение по любому из пп. 44-46, где при раке сверхэкспрессируется FGFR2IIIb.
48. Применение по п. 47, где сверхэкспрессию FGFR2IIIb определяют с помощью иммуногистохимии.
49. Применение по п. 47, где при раке не происходит амплификация гена FGFR2.
50. Применение по любому из пп. 44-46, где при раке происходит амплификация гена FGFR2.
51. Фармацевтическая композиция для лечения рака у индивидуума, включающая эффективное количество антитела к FGFR2IIIb по любому из пп. 1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
52. Фармацевтическая композиция по п. 51, где рак выбирают из рака желудка, рака груди, рака яичников, рака эндометрия, рака поджелудочной железы и рака пищевода.
53. Фармацевтическая композиция по п. 52, где рак является раком желудка.
54. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 51-53, где при раке сверхэкспрессируется FGFR2IIIb.
55. Фармацевтическая композиция по п. 54, где сверхэкспрессию FGFR2IIIb определяют с помощью иммуногистохимии.
56. Фармацевтическая композиция по п. 54, где при раке не происходит амплификация гена FGFR2.
57. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 51-53, где при раке происходит амплификация гена FGFR2.