ДЕПО-СОСТАВЫ МЕСТНОГО АНЕСТЕТИКА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Пролипосомная неводная фармацевтическая композиция, содержащая:
местный анестетик или его фармацевтически приемлемую соль;
природный несинтетический фосфолипид;
неводный фармацевтически приемлемый носитель; и
сорастворитель в качестве регулятора вязкости,
где указанная композиция представлена в форме прозрачного раствора, не содержащего частиц размером более 100 нм, стабильного при обычной температуре и по существу не содержащего воды.
2. Композиция по п. 1, причем указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере шести месяцев при комнатной температуре.
3. Композиция по п. 1, причем указанный сорастворитель представляет собой неароматический сорастворитель.
4. Композиция по п. 3, причем указанный неароматический сорастворитель представляет собой этанол.
5. Композиция по п. 1, причем ее вязкость лежит в диапазоне 1000-2000 сПуаз.
6. Композиция по п. 1, не содержащая частиц размером более 50 нм.
7. Композиция по п. 1, причем указанный местный анестетик представляет собой ропивакаин.
8. Композиция по п. 1, причем указанная композиция образует липосомы in vivo после контакта с физиологическими жидкостями.
9. Композиция по п. 4, причем этанол присутствует в количестве от примерно 1% до примерно 15% по массе.
10. Композиция по п. 1, причем указанный местный анестетик присутствует в количестве, эквивалентном от примерно 0,2% до примерно 12% по массе.
11. Композиция по п. 10, причем указанный местный анестетик присутствует в количестве, эквивалентном от примерно 3% до примерно 6% по массе.
12. Композиция по п. 1, причем указанный природный несинтетический фосфолипид присутствует в количестве от примерно 40% до примерно 60% по массе.
13. Композиция по п. 1, причем указанный природный несинтетический фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин (ФХ) или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Композиция по п. 1, причем указанный неводный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой касторовое масло.
15. Композиция по п. 1, причем указанный неводный фармацевтически приемлемый носитель присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 50% по массе.
16. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая антиоксидант.
17. Композиция по п. 16, причем указанный антиоксидант представляет собой цистеин или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Композиция по п. 1, причем указанная композиция по существу не содержит никаких синтетических производных фосфолипидов.
19. Композиция по п. 1, причем указанная композиция по существу не содержит наполнителей.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая:
местный анестетик;
от примерно 40% до примерно 60% по массе фосфатидилхолина (ФХ) или
его фармацевтически приемлемой соли;
от примерно 30% до примерно 50% по массе касторового масла; и
от примерно 2% до примерно 10% по массе этанола,
при этом указанная композиция представлена в форме прозрачного раствора, не содержащего частиц размером более 100 нм, стабильного при обычной температуре и по существу не содержащего воды.
21. Композиция по п. 20, дополнительно содержащая антиоксидант.
22. Композиция по п. 21, причем указанный антиоксидант представляет собой цистеин или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Композиция по п. 20, причем указанный местный анестетик представляет собой ропивакаин.
24. Пролипосомная неводная фармацевтическая композиция, по существу состоящая из:
местного анестетика или его фармацевтически приемлемой соли;
природного несинтетического фосфолипида;
неводного фармацевтически приемлемого носителя;
сорастворителя в качестве регулятора вязкости; и
антиоксиданта,
при этом указанная композиция представлена в форме прозрачного раствора, не содержащего частиц размером более 100 нм, стабильного при обычной температуре и по существу не содержащего воды.
25. Набор, содержащий:
емкость, содержащую фармацевтическую композицию по п. 1;
и инструкции по применению.
26. Способ получения депо-композиции, включающий:
(a) смешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя с:
(i) местным анестетиком;
(ii) природным несинтетическим фосфолипидом или его фармацевтически приемлемой солью; и
(iii) сорастворителем;
с образованием неводного раствора;
(b) удаление сорастворителя полностью или частично из неводного раствора; и
(c) добавление сорастворителя к неводному раствору до общего количества, составляющего от примерно 2% до примерно 12% по массе.
27. Способ по п. 26, причем удаление сорастворителя полностью или частично из неводного раствора приводит к получению маслянистого раствора.
28. Способ по п. 26, дополнительно включающий смешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя с антиоксидантом.
29. Способ по п. 26, причем по меньшей мере часть указанного сорастворителя удаляют из неводного раствора путем выпаривания, вакуумной сушки или обоих этих способов.
30. Способ по п. 26, дополнительно включающий автоклавирование полученного состава.
31. Предварительно наполненный шприц, содержащий фармацевтическую композицию по п. 1.
32. Пролипосомный неводный базовый состав, содержащий:
природный несинтетический фосфолипид;
неводный фармацевтически приемлемый носитель; и
сорастворитель в качестве регулятора вязкости,
причем указанный базовый состав подходит для добавления местного анестетика; и при этом указанный базовый состав представлен в форме прозрачного раствора, не содержащего частиц размером более 100 нм, стабильного при обычной температуре и по существу не содержащего воды.
33. Базовый состав по п. 32, причем указанный базовый состав стабилен по меньшей мере в течение шести месяцев при комнатной температуре.
34. Базовый состав по п. 32, имеющий вязкость в диапазоне 1000-2000 сПуаз.
35. Базовый состав по п. 32, не содержащий частиц размером более 50 нм.
36. Базовый состав по п. 32, причем указанный сорастворитель представляет собой неароматический сорастворитель.
37. Базовый состав по п. 36, причем указанный неароматический сорастворитель представляет собой этанол.
38. Базовый состав по п. 37, отличающийся тем, этанол присутствует в количестве от примерно 1% до примерно 15% по массе.
39. Базовый состав по п. 32, причем указанный природный несинтетический фосфолипид присутствует в количестве от примерно 40% до примерно 60% по массе.
40. Базовый состав по п. 32, причем указанный природный несинтетический фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин (ФХ) или его фармацевтически приемлемую соль.
41. Базовый состав по п. 32, причем указанный базовый состав по существу не содержит никаких синтетических производных фосфолипидов.
42. Базовый состав по п. 32, причем указанный неводный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой касторовое масло.
43. Базовый состав по п. 32, причем указанный неводный фармацевтически приемлемый носитель присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 50% по массе.
44. Базовый состав по п. 32, дополнительно содержащий антиоксидант.
45. Базовый состав по п. 44, причем указанный антиоксидант представляет собой цистеин или его фармацевтически приемлемую соль.
46. Базовый состав по п. 32, причем указанный базовый состав по существу не содержит наполнителей.
47. Способ получения пролипосомной неводной фармацевтической композиции, включающий:
(a) уравновешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя; и
(b) растворение природного несинтетического фосфолипида в указанном неводном фармацевтически приемлемом носителе путем нагревания и перемешивания с большим вращающим моментом и/или большим сдвиговым усилием;
при этом способ дополнительно включает добавление сорастворителя на стадии (а) или (b) и добавление местного анестетика на стадии (а), (b) или на дополнительной стадии (с).
48. Набор, включающий емкость, содержащую базовый состав по п. 32, и инструкции по применению.
49. Набор по п. 48, дополнительно содержащий местный анестетик.
50. Пролипосомная неводная фармацевтическая композиция, полученная способом по п. 47.
51. Способ лечения или облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 1.
52. Способ по п. 51, причем указанная боль представляет собой послеоперационную боль.
53. Способ по п. 51, причем указанная фармацевтическая композиция содержит ропивакаин.
54. Способ по п. 51, причем введение указанной композиции обеспечивает облегчение боли в течение по меньшей мере 48 часов.
55. Способ по п. 51, причем введение указанной композиции обеспечивает облегчение боли в течение по меньшей мере 24 часов.