ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СОЛЬ 8-МЕТИЛ-7-[5-МЕТИЛ-6-(МЕТИЛАМИНО)-3-ПИРИДИНИЛ]-1-ЦИКЛОПРОПИЛ-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕЕ СОДЕРЖАЩАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ С ПОМОЩЬЮ ВЫШЕУКАЗАННОЙ СОЛИ
PHARMACEUTICAL SALT OF 8-METHYL-7-[5-METHYL-6-(METHYLAMINO)-3-PYRIDINYL]-1-CYCLOPROPYL-4-OXO-1,4-DIHYDRO-3-QUINOLINE CARBOXYLIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME, MEDICINAL AGENT AND METHOD OF TREATING OR PREVENTING BACTERIAL INFECTIONS USING SAID SALTS

Настоящее изобретение относится к лимоннокислой, полуфумаровой, малеиновокислой, L-виннокислой, мезилатной, солянокислой, калиевой и натриевой солям 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты. Данные соли характеризуются повышенной растворимостью в воде.
Уровень техники
8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновая кислота раскрыта в патенте США №6335447. Данное соединение известно под международным непатентованным названием озеноксацин. Его химическая формула:
Озеноксацин является известным бактерицидным веществом. В JP 2002356426 A, JP 2003226643A, EP 1731138 A1 и WO 2007015453 A1 раскрыты некоторые дермальные композиции, содержащие озеноксацин. Глазные композиции озеноксацина раскрыты в JP 2007119456А и Yamakawa, Т. et al., Journal of Controlled Release (2003), 86(1), 101-103.
Вышеуказанный патент США №6335447 в общем относится к солям, но в нем не раскрывается какая-то конкретная соль дезфторхинолоновых соединений (I).
Раскрытие изобретения
Озеноксацин малорастворим в воде. Хорошо известно, что фармацевтические препараты с плохой растворимостью в воде создают затруднения при их составлении из-за низкой скорости растворения. Более того, эффективность лекарств с плохой растворимостью в воде весьма ограничена при необходимости системного введения препарата и возможна большая вариабельность величины поглощения между пациентами, поскольку лекарства с низкой растворимостью зачастую не поглощаются должным образом.
Соответственно, для более лучшей доставки фармацевтических составов данного лекарственного вещества желательно изобрести растворимые соли озеноксацина.
Настоящие изобретатели исследовали разнообразные соли озеноксацина и неожиданно обнаружили, что отдельные соли озеноксацина обладают более высокой растворимостью в сравнении с основным лекарственным веществом.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, характеризующимся тем, что их растворимость превышает 0,050 мг/мл воды.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из лимоннокислой, полуфумаровой, малеиновокислой соли, соли L-винной кислоты, мезилатной, солянокислой, калиевой и натриевой солей.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим в качестве активного ингредиента фармацевтическую соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранную из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранным из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли, для использования в качестве лекарственного средства.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к использованию фармацевтических солей,8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранных из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики бактериальных инфекций.
В шестом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям, 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранным из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли, для использования при лечении или профилактике бактериальных инфекций.
Другой целью изобретения является обеспечение новых способов лечения больного, страдающего или имеющего риск бактериального заражения, путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтической соли 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранной из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 1.
На фиг.2 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 1.
На фиг.3 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 2.
На фиг.4 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 2.
На фиг.5 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 3.
На фиг.6 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 3.
На фиг.7 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 4.
На фиг.8 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 4.
На фиг.9 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 5.
На фиг.10 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 5.
На фиг.11 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 6.
На фиг.12 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 6.
На фиг.13 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 7.
На фиг.14 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 7.
На фиг.15 показан ИК-спектр соединения из примера 8.
На фиг.16 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 8.
-1
На спектрах КР с Фурье-преобразованием по оси ординат отложена интенсивность, а по оси абсцисс - смещение частоты при комбинационном рассеянии света (см).
На ИК спектре по оси ординат отложено процентное поглощение, по
-1
оси абсцисс - длина волны (см).
На порошковой дифракционной рентгенограмме по оси ординат отложена интенсивность дифракции, а по оси абсцисс - брэгговский угол (2θ).
Осуществление изобретения
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям согласно первому аспекту изобретения, характеризующимся тем, что их растворимость составляет более 0,075 мг/мл воды.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям согласно второму аспекту изобретения, которые представляют собой:
a) цитрат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
b) полуфумарат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
c) малеат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
d) L-тартрат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
e) мезилат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
f) гидрохлорид 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
g) гидрат гидрохлорида 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
h) моногидрат гидрохлорида 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
i) калиевую соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты; и
j) натриевую соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты.
-1
Согласно варианту осуществления лимоннокислая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см): 2930, 1640, 1390, 1370, 1290, 1210, 780 и 670. В частности, лимоннокислая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.1.
Согласно варианту осуществления лимоннокислая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 5.9, 6.7, 9.8, 12.3, 18.2, 24.1, и 26.5; или при 5.9, 6.7, 8.3, 9.8, 1 1.8, 12.3, 14.0, 15.3, 17.1, 17.4, 18.2, 18.8, 19.4, 19.7, 20.2, 23.0, 23.6, 24.1, 24.5, 25.1, 25.9, 26.5, и 27.3. В частности, лимоннокислая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.2.
-1
Согласно варианту осуществления полуфумаровая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см): 3042, 2942, 1635, 1400 и 1317. В частности, полуфумаровая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.3.
Согласно варианту осуществления полуфумаровая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 5.5, 12.0, 12.8, 16.2, 20.9, 26.5 и 29.1; или при 5.5, 12.0, 12.8, 13.0, 16.2, 16.8, 20.6, 20.9, 23.6, 24.4, 26.5, 27.8 и 29.1. В частности, полуфумаровая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.4.
-1
Согласно варианту осуществления малеиновокислая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см): 617. В частности, малеиновокислая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.5.
Согласно варианту осуществления малеиновокислая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 7.7, 12.3, 12.8, 14.0, 21.5, 25.7, 26.3 и 28.2; или при 7.7, 12.3, 12.8, 13.6, 14.0, 16.0, 17.9, 21.5, 23.2, 24.95, 25.7, 26.3, 28.2, 29.8, 30.3, 32.3 и 38.3. В частности, малеиновокислая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.6.
-1
Согласно варианту осуществления L-виннокислая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см): 3067, 3005, 2960, 1625, 1417, 1367, 1325, 1285, 1247 и 783. В частности, L-виннокислая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.7.
Согласно варианту осуществления L-виннокислая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 5.3, 9.4, 12.1, 14.7, 16.0, 18.7, 22.6, 23.1 и 24.5; или при 5.3, 9.4, 10.7, 12.1, 13.9, 14.7, 15.6, 16.0, 16.7, 18.1, 18.7, 19.8, 20.9, 21.3, 21.7, 22.6, 23.1, 24.5, 25.2, 25.7, 26.4 и 34.9. В частности, L-виннокислая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.8.
-1
Согласно варианту осуществления мезилатная соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см): 2942, 1608, 1365 и 1300. В частности, мезилатная соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.9.
Согласно варианту осуществления мезилатная соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 8.3, 1 1.2, 17.9, 18.6, 20.8 и 29.9; или при 8.3, 1 1.2, 12.4, 12.8, 13.7, 17.9, 18.6, 19.5, 20.8, 22.4 и 29.9. В частности, мезилатная соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.10.
-1
Согласно варианту осуществления моногидрат солянокислой соли имеет характеристические пики в спектре КР при (см): 1615, 1380, 1350 и 1300. В частности, моногидрат солянокислой соли характеризуется спектром КР, показанным на фиг.11.
Согласно варианту осуществления моногидрат солянокислой соли имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 9.5, 25.4 и 26.0; или при 8.6, 9.5, 14.7, 16.7, 20.6, 25.4, 26.0 и 29.8. В частности, моногидрат солянокислой соли характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.12.
-1
Согласно варианту осуществления калиевая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см): 3050, 3017, 2940, 1600, 1358 и 1325. В частности, калиевая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.13.
Согласно варианту осуществления калиевая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 5.8, 16.2, 19.7 и 25.7; или при 5.8, 9.9, 14.7, 16.2, 19.7 и 25.7. В частности, калиевая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.14.
-1
Согласно варианту осуществления натриевая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см): 3370, 1630, 1580, 1520, 1430, 1390, 1360, 1280 и 630. В частности, натриевая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.15.
В частности, натриевая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.16.
Соли присоединения кислоты могут быть получены по реакции свободного основания дез-фторхинолона (I) с соответствующей кислотой. В свою очередь соли щелочных металлов могут быть получены по реакции (I) с соответствующим гидроксидом. В процессе образования солей можно использовать разнообразные растворители. Неограничительными примерами подходящих растворителей являются этилацетат, этанол, смеси этанола с водой, диметилсульфоксид, трет-бутилметиловый эфир, ацетонитрил и т.п., и их смеси.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены вместе с подходящими вспомогательными средствами, носителями и разбавителями в фармацевтических составах, пригодных для системного введения. К таким составам относятся составы, для которых предъявляются требования по существенному уровню в крови и которые полезны при лечении или профилактике некоторых бактериальных инфекций у людей и животных. Соединения настоящего изобретения могут быть введены путем приема внутрь или парентеральным способом в виде таблеток, капсул, порошка, сиропа, гранул, пилюль, суспензий, эмульсий, растворов, порошковых препаратов, суппозиториев, глазных капель, каплей для носа, ушных капель, повязок, мазей или путем инъекции по традиционным способам. Способы введения, дозы и частоту введения можно подобрать подходящим образом в зависимости от возраста, веса и симптомов пациента. Обычно соединения настоящего изобретения можно вводить взрослым людям дозой от 0,1 до 100 мг/кг за один или несколько раз частями путем приема внутрь и парентеральным способом (например, инъекцией, капельной инфузией или введением в прямокишечную область). К частным инфекциям, которые подвергают лечению или профилактике, относятся инфекции, продуцируемые всеми видами бактерий, восприимчивых к дез-фторхинолоновому соединению (I).
Предполагается, что на всем протяжении описания и формулы изобретения слово "содержать" и вариации этого слова, такие, как "содержащий" и "содержит", не исключают других технических признаков, добавлений, компонентов или этапов. Дополнительные цели, преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения станут очевидными специалистам в данной области техники при просмотре описания или при изучении, основываясь на практике данного изобретения. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Приборы
КР с Фурье-преобразованием
Bruker RFS100.
-1
-1
Nd:АИГ (алюмоитриевый гранат) с длиной волны возбуждения 1064 нм, мощность лазерного излучения - 300 мВт, Ge детектор, 64 сканирования, диапазон - 25-3500 см, разрешение - 2 см.
ИК
Thermo Nicolet Nexus.
-1
-1
-1
частота лазера - 15798 см, детектор - DTGS (дейтерированный триглицидил сульфат) KBr, 32 сканирования, диапазон - 400-4000 cm, разрешение - 4 см.
Порошковая дифракционная рентгенограмма (Фиг.8, 10, 12 и 14)
Рентгеновский дифрактометр Bruker D8 Advance с CuKα-излучением (№ прибора. G.16.SYS.S013); стандартные условия измерения: мощность лампы 35 кВ/45 мА, размер шага 0,017° (2θ), время шага 105±5 с, диапазон сканирования 2-50° (2θ), щель расхождения установлена переменной V12; образцы вращаются; детектор Vanted, угол раскрытия - 3°, количество каналов 360±10.
Держатели образца: кремниевый монокристалл.
Размеры образца, глубина/диаметр: 1,0 мм/12 мм или 0,5 мм/12 мм, или 0,1 мм/≈12 мм.
По оси y (число импульсов в секунду или имп/с) дифрактограммы показана не полная интенсивность, а значение интенсивность/кол-во каналов активного детектора (/c).
Порошковая дифракционная рентгенограмма (Фиг.16)
Рентгеновский дифрактометр PANalytical X'Pert PRO MPD с CuKα-излучением; стандартные условия измерения: мощность лампы - 45 кВ/40 мА, размер шага - 0,017° (2θ), время шага - 300 с, диапазон сканирования - 2-50° (2θ), щель - 0,19 мм, детектор - X'Celerator.
21
21
3
3
6
8
Пример 1. Лимоннокислая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (CHNO·CHH7)
Смесь дезфторхинолонового соединения (I) (100,3 мг) и лимонной кислоты (52,7 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением этилацетата (50 мкл). Полученный порошок встряхивают в этилацетате (0,5 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.1.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.2. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
21
21
3
3
4
4
4
Пример 2. Полуфумаровая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (CHNO·0.5CHO)
Смесь (I) (100 мг) и фумаровой кислоты (35 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением этилацетата (50 мкл). Полученное твердое вещество встряхивают в этаноле (1 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, 12=30°C, 600 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.3.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.4. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
21
21
3
3
4
4
4
Пример 3. Малеиновокислая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (CHN0·CHO)
Смесь (I) (99,8 мг) и малеиновой кислоты (31,9 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением смеси этанол:вода (1:1) (50 мкл). Полученное твердое вещество встряхивают в этаноле (1 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.5.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.6. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
21
21
3
3
4
6
6
Пример 4. L-виннокислая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (CHNO·CHO)
Смесь (I) (100,1 мг) и L-винной кислотой фумаровой кислоты (41,2 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением этилацетата (50 мкл). Полученный порошок встряхивают в этилацетате (1 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.7.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.8. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
21
21
3
3
4
3
Пример 5. Мезилатная соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (CHNO·CHOS)
Соединение (I) (100 мг) и метансульфоновую кислоту (17,9 мкл) растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл). Полученный прозрачный раствор упаривают и оставшееся твердое вещество встряхивают в трет-бутилметиловом эфире (2 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.9.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.10. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
21
21
3
3
2
Пример 6. Моногидрат солянокислой соли 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (CHNO·HCl·HO)
2
2
Соединение (I) (200,4 мг) растворяют в HCl (0,1 Н) (5,5 мл) с добавлением НO (60 мл) и этанола (10 мл). Полученную суспензию перемешивают 2 часа и фильтруют. Прозрачный раствор упаривают (N) и оставшееся желтое твердое вещество высушивают на вакууме, затем встряхивают в трет-бутилметиловом эфире (4 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, 12=30°C, 500 об/мин). Через день суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме. К твердому веществу добавляют ацетонитрил (4 мл), и полученную суспензию подвергают обработке в ультразвуковой бане (10 мин), а затем встряхивают (30 мин) при 25°C. Суспензию фильтруют и высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.11.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.12. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
21
20
3
3
Пример 7. Калиевая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, CHKNO
2
Соединение (I) (100 мг) растворяют в НO (5 мл) с добавлением 5,5 мл КОН (0,05 М). Раствор фильтруют, упаривают и полученный аморфный остаток встряхивают в ацетонитриле (0,5 мл) (температурный цикл: Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин), что приводит к образованию белого осадка. Через день добавляют дополнительное количество ацетонитрила (1 мл) и полученную суспензию подвергают недолгой обработке в ультразвуковой бане, а затем встряхивают при таком же температурном цикле, как описано в предыдущем примере. Через два часа суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.13.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.14. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
21
20
3
3
Пример 8. Натриевая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, CHNNaO
2
Соединение (I) (22,87 г) суспендируют в НО (130 мл). Добавляют 0,5 М водный раствор NaOH (126 мл) в течение 1 ч 20 мин. Затем добавляют 1% водный раствор NaOH (1,3 мл). После встряхивания смеси в течение 1 ч pH устанавливается на уровне 10,99-11,00 и наблюдается помутнение смеси. Затем добавляют 25 мл воды и встряхивают смесь в течение 15 мин. Добавляют еще одну порцию воды (25 мл), и смесь встряхивают более 15 мин. Раствор охлаждают, получая твердое вещество, которое высушивают сублимацией.
ИК-спектр показан на фиг.15.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.16. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
Пример 9. Растворимость в воде
Для определения растворимости солей в воде суспензию солей встряхивают 2 ч при температуре 20°C и скорости 400 об/мин. Данные по количеству солей и соответствующим объемам воды сведены в Таблицу 1. После этого смеси фильтруют (0,1 м фильтрующую центрифугу) и определяют концентрации методом ВЭЖХ.
Таблица 1
Соль
Масса соли (мг)
Объем воды (мл)
Лекарственное вещество, свободное основание
12
0,5
Лимоннокислая соль
19
0,5
Полуфумаровая соль
5
0,25
Малеиновокислая соль
13
0,5
L-виннокислая соль
12
0,5
Мезилат
10-15
0,1
Моногидрат гидрохлорида
40
0.2
Соль
Масса соли (мг)
Объем воды (мл)
Калий
10-15
0,1
Натрий
85
0,4
Данные по растворимости солей в воде, определенной методом ВЭЖХ, даны Таблице 2.
Таблица 2
Соль
Площадь пика на ВЭЖХ
Коэффициент разбавления
Вводимый объем, мкл
Растворимость в Н<sub>2</sub>O, мг/мл
pH
Лекарственное вещество, свободное основание
719897
5
10
0,0190
8,5
Лимоннокислая соль
6030413
100
10
5,2155
2,7
Полуфумаровая соль
2898884
5
10
0,0897
4,8
Малеиновокислая соль
3931283
5
10
0,1489
5,3
Соль
Площадь пика на ВЭЖХ
Коэффициент разбавления
Вводимый объем, мкл
Растворимость в Н<sub>2</sub>O, мг/мл
pH
L-виннокислая соль
6057774
100
10
4,5986
2,5
Мезилат
3415772
5000
10
113,4631
2,4
Моногидрат гидрохлорида
649381
500
10
2,0
2,8
Калий
3334195
5000
10
109,0430
9,8
Натрий
1333377
100
10
159
9,0