Определение полиморфизма гена цитохрома p4502c19 с целью оптимизации терапии кислотозависимых заболеваний

dosis: a summary of Federal conciliation clinical guidelines. Part 1: Classification, pathogenesis, clinic. Vestnik sovremennoy klini-cheskoy meditsiny. 2014; 7

2. Vorselaars A.D., Cremers J.P., Grutters J.C., Drent M. Cytotoxic agents in sarcoidosis: which one should we choose? Curr. Opin. Pulm. Med. 2014; 20(5): 479—87.

3. Baughman R.P., Lynch J.P. Difficult treatment issues in sarcoidosis. J. Intern. Med. 2003; 253(1): 41—5.

4. Vorselaars A.D., Wuyts W.A., Vorselaars V.M., Zanen P., Deneer V.H., Veltkamp M. et al. Methotrexate vs azathioprine in second-line therapy of sarcoidosis. Chest. 2013; 144(3): 805—12.

5. Nasonov E.L. 50 years of metotreksat in rheumatology. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2000; 8

6. Lacher M.J. Spontaneous remission or response to methotrexate in sarcoidosis. Ann. Intern. Med. 1968; 69(6): 1247—8.

© КЛЯРИТСКАЯ И.Л., РАБОТЯГОВА Ю.С., 2015 УДК 615.243.4.03:616.33-008.17-032:611.329].07

7. Cremers J.P., Drent M., Bast A., Shigemitsu H., Baughman R.P., Valeyre D. et al. Multinational evidence-based World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders recommendations for the use of methotrexate in sarcoidosis: integrating systematic literature research and expert opinion of sarcoidologists worldwide. Curr. Opin. Pulm. Med. 2013; 19(5): 545—61.

8. Chuchalin A.G., Vizel' A.A., Il'kovich M.M., Avdeev S.N. et al. Diagnosis and treatment of sarcoidosis:

9. Isshiki T., Yamaguchi T., Yamada Y., Maemura K., Ma-kita K., Takeshima H. et al. Usefulness of low-dose methotrexate monotherapy for treating sarcoidosis. Intern. Med. 2013; 52(24): 2727—32.

Поступила (received) 06.09.14

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ЦИТОХРОМА Р450 2C19 С ЦЕЛЬЮ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Кляритская И.Л., Работягова Ю.С.

ГУ «Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского», РФ, 295013 Симферополь

Для корреспонденции: Работягова Юлия Сергеевна — аспирант каф. терапии семейной медицины и организации здравоохранения; e-mail: liyarabotyagova@gmail.com

Терапевтическая эффективность ингибиторов протонной помпы (ИПП), используемых для терапии кислотозави-симых заболеваний, в значительной степени зависит от активности цитохрома CYP2C19. Известно, что скорость выведения препаратов, метаболизирующихся с помощью этого энзима, варьирует от 5 до 20 раз между различными индивидами и этническими группами, в первую очередь вследствие генетического полиморфизма. Метаболический статус CYP2C19 в естественных условиях можно определить путем генотипирования, также активно разрабатывается и внедряется в клиническую практику неинвазивная методика — 13С-пантопразоловый дыхательный тест. Цель — выявить частоту встречаемости быстрого, промежуточного и медленного типов метаболизма у пациентов крымской популяции, страдающих гастроэзофагеальнойрефлюксной болезнью, с помощью 13С-пантопразолового дыхательного теста.

Материал и методы. Всего обследовано 32 пациента (21 женщина и 11 мужчин) с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 42,25 ± 3,02 года). У всех больных перед началом кислотосу-прессивной терапии проводили 13С-пантопразоловый дыхательный тест для определения типа метаболизма. Результаты. По результатам 13С-пантопразолового дыхательного теста все пациенты были разделены на 3 группы: у 12 (37,5%) пациентов определен быстрый метаболизм (средняя delta over baseline (DOB) 4,725 ± 0,3%o), у 14 (43,75%) — промежуточный тип метаболизма (средняя DOB 2,44 ± 0,162%) и у 6 (18,75%) — медленный тип метаболизма (средняя DOB 0,85 ± 0,22%).

Выводы. Можно предполагать преобладание быстрого и промежуточного типов метаболизма у пациентов крымской популяции, что требует корректирования стандартных доз ингибиторов протонной помпы.

Кл ючевые слова: ингибиторы протонной помпы; полиморфизм; цитохром P450; фермент CYP2C19; гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь; 13С-пантопразоловый дыхательный тест.

Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (1): 46—50.

DETECTION OF CYTOCHROME P4502C19 GENE POLYMORPHISM TO OPTIMIZE THERAPY OF ACID-DEPENDENT DISEASES

Klyaritskaya I.L., Rabotyagova Yu.S.

S.I. Georgievsky Crimean State Medical University, Simferopol, Russia Correspondence to: Yulia S. Rabotyagova — graduate; e-mail: liyarabotyagova@gmail.com

Therapeutic efficacy of proton pump inhibitors (PPI) used in therapy of acid-dependent diseases largely depends on cytochrome CYP2C19 activity. The rate of washout of medications metabolized by this enzyme varies 5-20-fold in different patients and ethnic groups, in the first place due to genetic polymorphism. The natural metabolic status of CYP2C19 can be evaluated by genotyping and non-invasive 13C-pantoprazole breath test. The aim of the study was to assess the frequency of fast, intermediate, and slow types of metabolism in Crimeans suffering gastroesophageal reflux disease by the latter method. Materials and methods. The study included 32 patients (21 women, 11 men) aged 18-60 (mean 42.25±3.02) years. They underwent the 13C-pantoprazole breath test prior to the onset of therapy. Results. The patients were divided into 3 groups based on the results of the test. 12 (37.5%) of them had fast-type metabolism (mean delta over base (DOB) 4.725%+-0.3), 14 (43.75%) had intermediate metabolism (mean DOB 2.44±0.162%) and 6 (18,75%) had slow metabolism (mean DOB 0.85±0.22%). The study showed the prevalence of fast and intermediate type metabolism in the inhabitants of Crimea which suggests the necessity of correction of standard PPI doses.

Key words: proton pump inhibitors; polymorphism; cytochrome P450; CYP2C19; gastroesophageal reflux diseases; 13C-pantoprazole breath test.

Citation: Klin. med. 2015; 93

В последнее время значительно возрос интерес гастроэнтерологов к изоформе цитохрома (СУР) Р450 — 2С19, что обусловлено его ролью в метаболизме производных бензимидазола, к которым относятся ингибиторы протонной помпы (ИПП) [1, 2].

СУРР450 — это комплекс, состоящий из белка системы порфирина, который является частью эн-доплазматического ретикулума. Основная функция СУРР450 — активация кислорода, который необходим для первой фазы биотрансформации гидрофобных соединений — реакции оксигенации с образованием ги-дроксильной группы. Из всей группы различных изо-ферментов системы СУРР450 в метаболизме ИПП (за исключением рабепразола) участвуют преимущественно СУР2С19 (8-мефенитоингидроксилаза) и СУР3А4. Омепразол преимущественно метаболизируется при участии изофермента СУР2С19 до 5-гидроксиомепразо-ла, который далее под действием изофермента СУР3А4 трансформируется в сульфон 5-гидроксиомепразола. Изофермент СУР3А непосредственно метаболизиру-ет омепразол до сульфона омепразола, который далее трансформируется изоферментом СУР2С19 до сульфо-на 5-гидроксиомепразола. Метаболизм эзомепразола похож на метаболизм омепразола, однако в первом случае 5'-гидроксилирование происходит медленнее, чем в рацемической смеси. Лансопразол метаболизируется изоферментами СУР2С19 и СУР3А4 в 5-гидроксилан-сопразол и сульфон лансопразола. Пантопразол первоначально метаболизируется изоферментами СУР2С19 и СУР3А4 до гидроксипантопразола или сульфона пантопразола, а далее быстро преобразуется в сульфат пантопразола посредством сульфотрансферазы. Метаболизм рабепразола состоит в неферментативном восстановлении до тиоэфирного соединения. Лишь незначительная часть вещества окисляется с помощью изо-ферментов СУР2С19 и СУР3А4 до деметилированного рабепразола или сульфона рабепразола [2, 3].

Существует такое понятие, как полиморфизм СУРР450. Его смысл заключается в различном генетическом контроле активности некоторых ферментов системы цитохрома Р450 в различных популяциях. Этот феномен обусловливает разную ферментативную активность системы у разных людей: например клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью СУР2С19, колеблется от 5 до 20 раз у разных индивидов и этническими группами, в первую очередь вследствие генетического полиморфизма [4, 5], а также в результате негенетических факторов (например, межлекарственного взаимодействия) [5], возраста [6], беременности и, возможно, в результате некоторых болезненных состояний [7].

На основании способности к метаболизму ИПП можно выделить людей с медленным метаболизмом (РМ), с промежуточным метаболизмом (1М), с быстрым метаболизмом (ЕМ) и со сверхбыстрым метаболизмом (ИМ) СУР2С19. Генотип СУР2С19 представлен «диким» типом (*1) и двумя мутантными аллелями *2 (*2) и *3 (*3). Наиболее распространенными аллелями

для РМ являются *2 и *3 (*2/* 2, *3 / *3 или *2/*3). Ге -нотип ЕМ представлен аллелем *1/* 1, 1М имеют аллели *1/*2 или *1/*3. Также встречается генотип СУР2С19 имеющий аллель *17, которая связана с усилением функции (так называемый ультрабыстрый метаболизм [8]. Частота встречаемости в популяции генотипа *1/*1 приблизительно 43—73%, аллели с генотипом *1/*2 или *1/*3 встречаются в 24—36% случаев, аллели *2 и *3, связанные с уменьшением/отсутствием функции присутствуют у 3—21% популяции [8, 9].

В современной клинической практике полиморфизм СУР2С19 имеет большое значение. Терапевтическая эффективность различных ИПП, используемых в анти-геликобактерных схемах и в качестве монотерапии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), в значительной степени зависит от состояния этого гена у пациента. Приблизительно 10—20% пациентов, получающих стандартные дозы ИПП, не отвечают или отвечают не полностью на проводимое лечение либо ИПП демонстрируют неудовлетворительную антисекреторную активность. Кроме того, неудачная эрадикацион-ная терапия может объясняться не только резистентностью к антибиотикам, но и неадекватным подавлением секреции желудочного сока при приеме ИПП [10]. Одним из предложенных способов повышения эффективности тройной схемы антихеликобактерной терапии, согласно одному из пунктов Маастрихтского консенсуса IV, является увеличение дозы или применение ИПП нового поколения [11].

Правомерность этой концепции была представлена в последнем метаанализе (35 исследований, 5998 пациентов), в котором были показаны достоверные преимущества при использовании эзомепразола и рабепразо-ла перед ИПП первого поколения на 4,7 и 4,1% соответственно (отношение шансов - 1,32 [1,01-1,73] и 1,21 [1,02-1,42] соответственно).

При проведении субанализа, рассматривающего пациентов получавших ИПП первого поколения, была выявлена стойкая тенденция к улучшению показателей антихеликобактерной терапии у РМ по сравнению с ЕМ (ОР = 1,76, 95% ДИ = 0,99-3,12). Данный эффект не наблюдался при проведении субанализа группы пациентов, получавших ИПП нового поколения (эзомепра-зол и рабепразол) (ОР = 1,19, 95% ДИ = 0,73-1,95). А при субанализе группы РМ не было выявлено достоверных различий в частоте эрадикации при применении ИПП как первого, так и нового поколения [12].

Эффективность терапии ГЭРБ при использовании разных ИПП не одинаково эффективна. В качестве причин неэффективности кислотосупрессивной терапии рассматривают ряд факторов: недостаточную приверженность пациентов к лечению, наличие слабокислого или дуоденогастроэзофагеального желчного рефлюкса, гиперчувствительность пищевода, функциональную изжогу, неспособность ИПП поддерживать рН в пищеводе более 4,0 в течение не менее 16 ч в сутки вследствие быстрого метаболизма и элиминации ИПП [13]. Кислотосупрессивный эффект оценен в исследовании

Y. Yuan и соавт. с помощью 24-часовой рН-метрии. Исследователи обнаружили периоды снижения рН в желудке менее 3,0, длительность которых составила 27,8— 44,1% от времени измерения или 6—10 ч на фоне 5—8 дневного приема ИПП в стандартной дозе здоровыми добровольцами. Также был исследован режим дозирования, при котором ИПП принимали 2 раза в сутки на протяжении 5—8 дней: снижение рН менее 4,0 отмечали в течение 15—36% от времени измерения, что составляет 3,5—8,5 ч, менее 3 — в течение 5—28% от времени измерения или 1,2—6,5 ч. Таким образом, была констатирована своего рода несостоятельность ИПП в обеспечении кислотосупрессивного эффекта, достаточного для заживления дефектов слизистой оболочки пищевода. Это объясняется особенностями фар-макокинетики доступных на сегодняшний день ИПП, а именно коротким (1—2 ч) периодом полувыведения препаратов из плазмы крови у людей с мутацией в гене CYP209, что приводит к отсутствию лекарственного контроля за уровнем секреции соляной кислоты в желудке, особенно после полуночи: доза препарата, принятая перед ужином, утрачивает свое действие в среднем через 5 ч [14]. Таким образом, у пациентов с быстрым метаболизмом терапия часто была неэффективной из-за того, что метаболиты ИПП не проявляют фармакологической активности.

Ночной прорыв кислоты, определяющийся как снижение рН желудочного содержимого менее 4,0 в течение 1 ч и более в течение ночи, сейчас считают одним из факторов, связанных с безуспешностью терапии ИПП. Интересно, что частота ночных кислотных прорывов зависит от генотипа CYP2C19: это явление чаще фиксируется у пациентов с быстрым метаболизмом [14, 15].

В исследовании Т. Furuta и соавт. [16] показано, что у больных тяжелым эрозивным эзофагитом с быстрым метаболизмом на фоне приема лансопразола в дозе 30 мг наблюдалась чрезвычайно низкая (16,7%) частота заживления эрозий [12], хотя, по мнению некоторых авторов, указанный фактор имеет ограниченное клиническое значение в развитии резистентности к проводимой терапии, но в случае тяжелого эрозивного эзофа-гита, не поддающегося лечению, должны быть оценены особенности метаболизма ИПП [15].

Российскими учеными проведено проспективное когортное исследование с целью оценки влияния полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ИПП в лечении ГЭРБ. В исследование было включено 267 больных (152 мужчины и 115 женщин) ГЭРБ в возрасте от 18 до 51 лет (средний возраст 41,5 ± 14,63 года). Все пациенты получали терапию ИПП в соответствующих дозах в зависимости от стадии ГЭРБ. Больные были разделены на 2 группы в зависимости от назначаемого препарата (омепразол, рабепразол). Одной из основных задач исследования явилось сравнение действия стандартных доз омепразола и рабе-празола на показатели закисления пищевода у больных ГЭРБ, интенсивно метаболизирующих ИПП. Анализ результатов рН-метрии у больных ГЭРБ подтвердил,

что рабепразол достоверно более выраженно угнетает желудочное кислотообразование, чем омепразол, как в первые сутки, так и в последующие дни. В связи с этим авторы сделали вывод, что выбор стандарта лечения больных ГЭРБ должен предваряться исследованием генотипа CYP2C19 и при отсутствии мутаций в обеих аллелях гена CYP2C19, т. е. людей с быстрым метаболизмом ИПП, следует применять стандартные дозы ра-бепразола или удвоенные дозы других ИПП [17].

Как видно из изложенного выше, все больше данных свидетельствует о том, что изменение активности CYP2C19 является клинически значимым. Таким образом, этот показатель может помочь оптимизировать терапию и избежать побочных эффектов препаратов, метаболизирующихся этим ферментом.

В естественных условиях метаболический статус CYP2C19 можно определить путем генотипирования или путем измерения метаболизма с помощью пробных препаратов [5]. На сегодняшний день для изучения полиморфизма гена CYP2C19 используются образцы геномной ДНК, выделенные из цельной крови пациентов. Полиморфизм гена CYP2C19 затем определяется методом полимеразной цепной реакции с использованием двухпраймерной системы. Но наряду с этим, активно разрабатывается и внедряется в клиническую практику неинвазивная методика определения полиморфизма гена CYP2C19 с помощью 13С-пантопразолового дыхательного теста. Это неинвазивная и быстрая процедура предлагается как скрининговый метод, который может быть применен в клинических условиях для определения функции CYP2C19 и дозирования его субстратов. Это быстрый фенотипический тест охватывает изменчивость активности фермента CYP2C19, обусловленную вследствие генетическими и негенетическими факторами, он сможет обеспечить большую практическую и клиническую пользу, чем существующие подходы и должен стать важным шагом для оптимизации терапии с субстратами CYP2C19 или для выбора альтернативных препаратов для конкретного пациента [5, 15, 18, 19].

Таким образом, опубликованные в литературе данные послужили нам основанием для проведения собственного исследования, целью которого было изучение сравнительной распространенности разных типов метаболизма у пациентов крымской популяции, страдающих ГЭРБ, с помощью 13С- пантопразолового дыхательного теста.

Методика теста основана на том, что стабильный изотоп 13С-пантопразола подвергается O-деметили-рованию цитохромом Р450 CYP2C19; при этом продуцируется 13CO2, который выделяется с выдыхаемым воздухом. Методом ИК-спектроскопии измеряют отношение концентрации 13CO2/12CO2 в выдыхаемом воздухе до и после приема реактива. Это отношение выражается в виде delta over baseline (DOB)-изменений по сравнению с исходным уровнем. DOB значительно различается в трех группа генотипа, что может служить безопасным, быстрым и неинвазивным методом определения активности CYP2C19 в естественных условиях [20].

Таблица 1. Распределение пациентов с ГЭРБ по по-

Цель работы — изучить сравнительную распространенность различных типов метаболизма у пациентов крымской популяции, страдающих ГЭРБ, с помощью 13С-пантопразолового дыхательного теста.

Материал и методы

Обследовано 32 больных (21 женщина и 11 мужчин) ГЭРБ в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 42,25 ± 3,02 года). Диагноз ГЭРБ устанавливали на основании типичных симптомов (изжога, регургитация, жжение за грудиной, ощущение «кома» за грудиной), если они отмечались более 2 раз в неделю на протяжении 4—8 нед, а также данных суточной рН-метрии, эзофагога-стродуоденоскопии с оценкой состояния слизистой оболочки пищевода для определения степени тяжести эзофагита. У всех больных перед началом кислотосу-прессивной терапии проводили 13С- пантопразоловый дыхательный тест для определения типа метаболизма и индивидуализации кислотосупрессивной терапии (табл. 1).

Первую (нулевую) дыхательную пробу брали у пациента утром натощак после как минимум 8-часового голодания, воздержания от употребления алкоголя и табака. Затем пациент принимал раствор, состоящий из 100 мг 13С-пантопразола и 2,1 г натрия бикарбоната. Через 30 мин брали вторую пробу (после приема тестового раствора) выдыхаемого воздуха и проводили анализ. Образцы выдыхаемого воздуха собирали в 1,2-литровые алюминиевые мешочки (Otsuka Pharmaceuticals, Tokushima, Япония), анализ проводили на ИК-спектрометре IRIS Doc (Wagner, Германия). Оценку результатов 13С-пантопразолового дыхательного теста проводили по изменению отношения (DOB) 13СО2/12СО2 в выдыхаемом воздухе. У пациентов с быстрым и ультрабыстрым метаболизмом DOB составляет от 3,5 до 7 %о, с промежуточным метаболизмом — 1—3,5%о; с медленным метаболизмом — менее 1% [21].

Таблица 2. Средние показатели DOB у пациентов крымской популяции с ГЭРБ

Значение DOB, % Тип метаболизма Количество пациентов Среднее значение DOB

абс. %

3,5—7 Быстрый 12 (37,5%) 4,725 ± 0,3

1—3,4 Промежуточный 14 (43,75%) 2,44 ± 0,162

< 1 Медленный 6 (18,75%) 0,85 ± 0,22

Результаты и обсуждение

Отсутствие дефектов слизистой оболочки пищевода наблюдалось у 25 (78%) пациентов.

Для диагностики эрозивной формы ГЭРБ использовали Лос-Анджелесскую классификацию. Таким образом, эзофагит степени тяжести А наблюдался у 3 (9%) пациентов, эзофагит степени тяжести В — у 4 (12%). Эзофагит степени тяжести С и D у исследуемых пациентов не встречался.

Наиболее частыми симптомами были изжога (92% случаев), отрыжка кислым (80% случаев), ретростер-нальное жжение (22% случаев), боль за грудиной (10%), ощущение кома в горле (2%).

После установления диагноза у всех больных для индивидуализации кислотосупрессивной терапии проводили 13С-пантопразоловый дыхательный тест. Оценку типа метаболической активности CYP2C19 проводил по показателю DOB.

По результатам 13С-пантопразолового дыхательного теста все пациенты по типу метаболизма были разделены на 3 группы: у 12 (37,5%) пациентов был определен быстрый метаболизм, у 14 (43,75%) — промежуточный тип метаболизма и у 6 (18,75%) — медленный тип метаболизма (табл. 2).

Пациенты трех групп были сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ). При проведении анализа достоверных различий возраста и ИМТ в группах не выявлено (табл. 3).

При проведении корреляционного анализа среднего значения DOB у пациентов с быстрым метаболизмом, была получена слабая отрицательная корреляционная связь с возрастом и ИМТ (с возрастом r = -0,36, ИМТ r = -0,22). В остальных группах корреляционной связи не выявлено.

Выводы

1. По результатам 13С-пантопразолового дыхательного теста у больных гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезнью крымской популяции чаще (43,8%) отме-

Табл и ца 3. Распределение пациентов с разными типами метаболизма по полу, возрасту, ИМТ

Тип метаболизма Мужчины Женщины ИМТ, кг/м2 Возраст, годы

абс. % абс. %

Быстрый (DOB от 3,5 до 7%о) 2 6,25 10 31,25 23,3 ± 1,05**- *** 43,75 ± 4,37**- ***

Промежуточный (DOB от 1—3,5%) 6 18,75 8 25 24,71 ± 1,19*, *** 42,5 ± 3,7*, ***

Медленный (DOB менее 1%) 4 12,5 2 6,25 25 ± 1,36*' ** 43,5 ± 6,37*, **

Примечание. Различия статистически достоверны (р < 0,05): * — с показателем у людей с быстрым метаболизмом, ** — с промежуточным.

лу, возрасту и степени эзофагита

Показатель Количество больных Средний возраст

мужчины женщины

абс. % абс. % (М ± m), годы

Всего больных 11 33,3 22 66,7 42,25 ± 3,02

ГЭРБ 10 30,3 15 48,5 43,8 ± 3,2

Степень А 2 6 1 3 43,6 ± 9,61

Степень В 1 3 3 9,1 42,6 ± 12,4

чается промежуточный тип метаболизма ингибиторов протонной помпы, реже (37,5%) — быстрый тип метаболизма и наиболее редко (18,7%) — медленный тип.

2. Отсутствует корреляция между типом метаболизма, полом и возрастом больных, индексом массы тела. Лишь у пациентов с быстрым метаболизмом была по-

ЛИТЕРАТУРА

1. Бордин Д. С. Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной реф-люксной болезнью. Consilium Medicum. 2010; 8 (12): 77—81.

2. Передерий В. Г., Ткач С. М. Клиническое значение генетического полиморфизма CYP2C19 на примере метаболизма ИПП. Здоровье Украины. 2011; 22 (4): 14—6.

3. Furuta T., Iwaki T., Umemura K. 13C-Pantoprazole breath test as a predictor of the anti-platelet function of clopidogrel. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010; 66: 457-563.

4. Goldstein J. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 52: 349— 55.

5. Desta Z., Zhao X., Shin K. et al. Clinical significance of the cytochrome p450 2c19 genetic polymorphism. Clin. Pharmacokinet. 2002; 41: 913-8.

6. Ishizawa Y. et al. The effect of aging on the relationship between the cytochrome P450 2C19 genotype and omeprazole pharmacokinetics. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44:1179-89.

7. Frye R. et al. Liver disease selectively modulates cytochrome P450-mediated metabolism. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 80:235-45.

8. Sim S. et al. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79:103-13.

9. Furuta T. and all. Influence of CYP2C19 pharmacogenetic polymorphism on proton pump inhibitor-based therapies. Drug. Metab. Pharmacokinet. 2005; 20: 153-67.

10. Chaudhry A.S., R. Kochhar, Kohli K.K. Genetic polymorphism of CYP2C19 and therapeutic response to proton pump inhibitors. Indian J. Med. Res. 2008; 127: 521-30.

11. Malfertheiner Р. Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut. 2012; 61: 646—64.

12. McNicholl A. et al. Meta- analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 2012; 36(5): 414-25.

13. Hershcovici Т., Fass R. Management of gastroesophageal reflux disease that does not respond well to proton pump inhibitors. Curr. Opin. Gastroenterol. 2010; 26 (4): 367—78.

14. Кайбышева В.О., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Гастроэзофа-геальная рефлюксная болезнь, резистентная к терапии ингибиторами протонной помпы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011; 4: 4-13.

15. Fass R., Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors. Gut. 2009; 58: 295-309.

16. Furuta Т. et al. Effect of cytochrome P450 2C19 genotypic differences on cure rates for gastroesophageal reflux disease by lansoprasole. Clin. Pharmacol. Ther. 2002; 72:453-60

17. Маев И.В., Белый П. А., Лебедева Е.Г. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Лечащий Врач. 2011; 7: 93—5.

18. Desta Z., Modak A., Phuong D. Rapid Identification of the Hepatic Cytochrome P450 2C19 Activity Using a Novel and Noninvasive [13C]-Pantoprazole Breath Test. J. Pharmacol. Exp. Therap. 2009; 329 (1): 297—305.

19. Furuta T. et al. [13C]-pantoprazole breath test to predict CYP2C19 phenotype and efficacy of a proton pump inhibitor, lansoprazole. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 30: 294-300.

20. David T. et al. Stereoselective Pharmacokinetics of Stable Isotope (1/2)-[13C]-Pantoprazole: Implications for a Rapid Screening Phenotype Test of CYP2C19 Activity. Chirality. 2011; 23: 904-09.

21. Ferron G. Oral Bioavailability of Pantoprazole Suspended in Sodium Bicarbonate Solution. Am. J. Health-Syst. Pharm. 2003; 60: 1324-9.

лучена слабая отрицательная корреляционная связь с возрастом и индексом массы тела.

3. Определение типа метаболизма протонной помпы помогает оптимизировать лечение больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, особенно у пациентов с резистентными формами заболевания.

REFERENCES

1. Bordin D.S. Safety of treatment as criterion of a choice proton pump inhibitor patients with gastroesophageal reflux disease. Consilium Medicum. 2010; 8

2. Perederiy V.G., Tkach S.M. The clinical significance of genetic polymorphism of CYP2C19 metabolism of PPIs for example. Zdorov'e Ukrainy. 2011; 22

3. Furuta T., Iwaki T., Umemura K. 13C-Pantoprazole breath test as a predictor of the anti-platelet function of clopidogrel. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010; 66: 457-563.

4. Goldstein JA. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 52: 349—55.

5. Desta Z., Zhao X., Shin K. et al. Clinical Significance of the Cy-tochrome P450 2C19 Genetic Polymorphism. Clin. Pharmacokinet. 2002; 41: 913-18.

6. Ishizawa Y. et al. The effect of aging on the relationship between the cytochrome P450 2C19 genotype and omeprazole pharmacokinetics. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44: 1179-89.

7. Frye R. et al. Liver disease selectively modulates cytochrome P450-mediated metabolism. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 80:235-245.

8. Sim S. et all. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79:103-13.

9. Furuta T. et all. Influence of CYP2C19 pharmacogenetic polymorphism on proton pump inhibitor-based therapies. Drug. Metab. Pharmacokinet. 2005; 20: 153-67.

10. Chaudhry A.S., Kochhar R., Kohli K.K. Genetic polymorphism of CYP2C19 and therapeutic response to proton pump inhibitors. Indian J. Med. Res. 2008; 127: 521-30.

11. Malfertheiner Р. Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut. 2012; 61: 646—64.

12. McNicholl A. et al. Meta- analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 2012; 36 (5): 414-25.

13. Hershcovici Т., Fass R. Management of gastroesophageal reflux disease that does not respond well to proton pump inhibitors. Curr. Opin. Gastroenterol. 2010; 26 (4): 367—78.

14. Kaybysheva V.O., Trukhmanov A.S., Ivashkin V.T. Gastroesopha-geal reflux disease, resistant to proton pump inhibitors therapy. Ros-siyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, kolopriktologii. 2011: 4: 4-13.

15. Fass R., Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors. Gut. 2009; 58: 295-309.

16. Furuta Т., Shirai N., Watanabe F. et al. Effect of cytochrome P450 2C19 genotypic differences on cure rates for gastroesophageal reflux disease by lansoprasole. Clin. Pharmacol. Ther. 2002; 72: 453-60.

17. Maev I.V., Belyy P.A., Lebedeva E.G. Effect on CYP2C19 gene polymorphism efficiency of use of proton pump inhibitors in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Lechashchiy Vrach. 2011; 7: 93—5.

18. Desta Z., Modak A., Phuong D. Rapid Identification of the Hepatic Cytochrome P450 2C19 Activity Using a Novel and Noninvasive [13C]-Pantoprazole Breath Test. J. Pharmacol. Exper. Therap. 2009; 329 (1): 297—305.

19. Furuta T and all. [13C]-pantoprazole breath test to predict CYP2C19 phenotype and efficacy of a proton pump inhibitor, lansoprazole. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 30: 294-300.

20. David T. and all. Stereoselective Pharmacokinetics of Stable Isotope (1/2)-[13C]-Pantoprazole: Implications for a Rapid Screening Phenotype Test of CYP2C19 Activity. Chirality. 2011; 23: 904-9.

21. Ferron GM. Oral Bioavailability of Pantoprazole Suspended in Sodium Bicarbonate Solution. Am. J. Health-Syst Pharm. 2003; 60: 1324-9.

Поступила (received) 05.08.14