СПОСОБ КАТАЛИТИЧЕСКОГО ГИДРИРОВАНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОВ
METHOD FOR CATALYTIC HYDROGENATION FOR PRODUCING PYRAZOLES

Настоящее изобретение относится к каталитическому способу получения пиразолов, включающему стадию циклизации гидразонзамещенных α,β-ненасыщенных карбонильных соединений с помощью их реакции с водородом в реакционной смеси, содержащей в качестве компонентов (а) катализатор гидрирования, (b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса, (с) протонный растворитель и необязательно (d) апротонный растворитель.
В таком контексте настоящее изобретение также охватывает получение гидразонзамещенных α,β-ненасыщенных карбонильных соединений. Таким образом, получение пиразолов может быть выполнено в соответствии со следующей последовательностью реакций:
Настоящее изобретение, в частности, относится к последней стадии циклизации гидразонзамещенных α,β-ненасыщенных карбонильных соединений формулы IV (также называемых пиразольными предшественниками IV) в вышеупомянутых условиях реакции с обеспечением целевых пиразольных соединений формулы V.
Пиразольные соединения, в частности, производные 4-пиразолкарбоновой кислоты, такие как сложные эфиры, нитрилы, кислоты и активированные производные кислот, являются универсальными промежуточными соединениями для получения пиразольных производных - продуктов тонкого химического синтеза, таких как соединения для фармацевтической или агрохимической областей. В частности, такие соединения являются универсальными промежуточными соединениями для получения пиразольных производных - пестицидов, таких как 4-пиразол N-(гет)ариламидные соединения, которые, как известно, особенно полезны для борьбы с беспозвоночными вредителями (см. WO 2009/027393, WO 2010/034737, WO 2010/034738 и WO 2010/112177). Особый интерес представляют пиразольные соединения и производные 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые замещены по одному атому азота и необязательно также замещены в 3-м и/или 5-м положении, поскольку пиразольные производные - пестициды, включая вышеупомянутые 4-пиразоламидные соединения, также часто включают пиразольные фрагменты, которые замещены соответствующим образом.
Следует отметить, что нумерацию атомов N-замещенного пиразольного соединения обычно выполняют следующим образом.
Положения заместителей обозначены теми же самыми номерами. Заместитель на атоме азота обычно называют N-заместителем, а не заместителем в 1-м положении несмотря на то, что последнее обозначение также пригодно. 2-е положение, т.е. второй атом азота N-замещенных пиразольных соединений, типично является незамещенным. В отличие от этого, каждое из 3-, 4- и 5-положений может быть замещено.
На основании вышеизложенного, существует необходимость в способах получения N-замещенных пиразольных соединений. Особой проблемой, сопровождающей получение N-замещенных пиразольных соединений, является региоселективность, если заместители присутствуют в 3-м положении и/или 5-м положении пиразольного кольца, в частности, если заместитель присутствует в 3-м положении, а не в 5-м положении, если заместитель присутствует в 5-м положении, а не в 3-м положении, или если разные заместители присутствуют в 3-м и 5-м положениях. Соответственно, существует особая необходимость в способе региоселективного получения N-замещенных пиразольных соединений, которые имеют заместитель либо в 3-м, либо в 5-м положении или разные заместители в 3-м и 5-м положениях пиразольного кольца. Принимая во внимание получение 4-пиразол N-(гет)ариламидных соединений в качестве пестицидов, такой способ должен быть особенно подходящим для региоселективного получения произволных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые имеют заместитель либо в 3-м, либо в 5-м положении или разные заместители в 3-м и 5-м положениях пиразольного кольца.
Известны, по существу, два способа получения производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые являются 3- и/или 5-замещенными.
Во-первых, такие производные N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты можно получить с помощью реакции α,β-ненасыщенного карбонильного соединения, например, α,β-ненасыщенного кетона, который содержит уходящую группу в β-положении, с производным гидразина, которое имеет заместитель на одном из двух атомов азота. Принимая во внимание тот факт, что производное замещенного гидразина содержит две аминогруппы, которые часто очень похожи в отношении их нуклеофильной реакционной способности, обычно получают два региоизомера целевого N-замещенного пиразольного соединения, поскольку может реагировать либо замещенный атом азота, либо незамещенный атом азота производного гидразина. Реакции, где производные замещенного гидразина используют в виде солей, уже были описаны, например, в JP 2007/326784, WO 2010/142628 и WO 2012/019015, и реакции, где используют производные монозащищенного замещенного гидразина, были описаны в WO 2012/019015. Тем не менее, проблему региоселективности в отношении схемы 3-/5-замещения полученных в результате производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты не удалось решить.
Во-вторых, производные N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые являются 3- и/или 5-замещенными, можно получить с помощью реакции α,β-ненасыщенного карбонильного соединения, например, α,β-ненасыщенного кетона, который содержит уходящую группу в β-положении, с гидразином и затем N-алкилирования полученного в результате пиразольного производного. Вследствие таутомерии пиразольного соединения, которое получают в виде промежуточного соединения, при алкилировании обычно получают два региоизомера целевого N-замещенного пиразольного соединения. Такие последовательности реакций, например, были описаны в Heterocycles 2000, 2775, Liebigs Analen der Chemie 1985, 794, или Journal of Heterocyclic Chemistry 1985, 1109.
Способ региоселективного получения определенных производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые являются 3-замещенными, но не 5-замещенными, известен из ЕР 2671873. Указанный способ выполняют путем циклизации гидразонзамещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения под действием УФ-облучения.
Несмотря на то, что способ региоселективно обеспечивает определенные производные N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые являются только 3-замещенными, способ является невыгодным в том смысле, что способ работает только для определенных N- и 3- заместителей, и иминогруппа гидразона расщепляется при циклизации, в результате чего способ производит ненужные вещества в эквимолярных количествах.
Способ региоселективного получения производных N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые являются 3-замещенными или 3- и 5-замещенными разными заместителями, был опубликован Glorius и др. в Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 7790, и Green Chem. 2012, 14, 2193. Указанный способ выполняют с помощью реакции енаминного соединения с избытком подходящего нитрильного соединения в присутствии стехиометрических или каталитических количеств меди.
Несмотря на то, что способ региоселективно обеспечивает производные N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые являются 3-замещенными или 3- и 5-замещенными разными заместителями, способ является невыгодным в том смысле, что необходимо использовать избыток нитрильного соединения по меньшей мере в три эквивалента, в результате чего способ не является экономичным. Кроме того, способ не был описан для HCN в качестве нитрильного соединения, по всей вероятности по причине того, что HCN будет полимеризоваться в условиях реакции, в результате чего реакция циклизации с енаминным соединением в соответствии с вышеприведенной схемой реакции не будет происходить. В результате этого производные N-замещенной 4-пиразолкарбоновой кислоты, которые являются 5-замещенными, но не 3-замещенными, очевидно, не могут быть получены в соответствии со способом, описанным Glorius и др.
Ввиду вышеизложенного, усовершенствованный способ региоселективного получения N-замещенных пиразольных соединений описан в РСТ/ЕР2015/067507. В соответствии с этим способом, пиразолы могут быть получены путем циклизации гидразонзамещенных α,β-ненасыщенных карбонильных соединений с помощью их реакции с определенным реагентом, например, восстановителем. В соответствии с примерами РСТ/ЕР2015/067507, указанный реагент предпочтительно представляет собой цианоборогидрид натрия, который подвергают реакции с гидразонзамещенными α,β-ненасыщенными карбонильными соединениями в присутствии уксусной кислоты с обеспечением целевых пиразольных соединений.
Тем не менее, этот способ имеет тот недостаток, что восстановитель необходимо использовать по меньшей мере в стехиометрических количествах. Кроме того, приведенный в качестве примера восстановитель цианоборогидрид натрия является высокотоксичным и дорогостоящим, в результате чего он не подходит для крупномасштабного применения. Другим недостатком в таком контексте является трудоемкая обработка цианоборгидрида натрия, в особенности, в промышленных масштабах.
Следовательно, цель настоящего изобретения заключается в обеспечении усовершенствованного способа получения N-замещенных пиразольных соединений. В зависимости от схемы замещения пиразольных соединений, также желательно обеспечить способ, который является региоселективным. Кроме того, желательно, чтобы этот способ был экономически эффективным и подходящим для крупномасштабного применения. В таком контексте, также желательно уменьшить побочные реакции для того, чтобы можно было бы получить высокие выходы целевых пиразольных соединений.
Другая цель настоящего изобретения заключается в обеспечении способа, который позволяет получение N-замещенных пиразольных соединений из легкодоступных и недорогих исходных веществ. В частности, желательно, чтобы способ можно было бы выполнять в виде однореакторной методики, в которой получают пиразольный предшественник и затем превращают его в пиразольное соединение без предварительной очистки. В таком контексте, также желательно обеспечить композицию, содержащую пиразольный предшественник, который можно использовать в качестве исходного вещества для получения пиразольного соединения.
Цели, лежащие в основе изобретения, достигаются способом и композицией, подробно описанной в формуле изобретения и ниже.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения пиразольного соединения формулы V, или его соли, стереоизомера, таутомера или N-оксида
включающему стадию циклизации гидразонзамещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV
с помощью его реакции с водородом,
где соединение формулы IV обеспечивают в реакционной смеси, содержащей в качестве компонентов:
(a) катализатор гидрирования;
(b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса;
(c) протонный растворитель; и необязательно
(d) апротонный растворитель;
и где
1
x
2
1
10
2
10
2
10
R выбирают из Н, галогена, CN, NO, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, где алифатические группы не замещены, частично или полностью галогенированы, или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R;
a
a
c
d
1
d
e
f
g
h
y
x
m
m
3
10
3
10
OR, SR, C(Y)OR, S(O)R, S(O)YR, NRR, C(Y)NRR, гетероциклила, гетарила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкенила и арила, где циклические фрагменты не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из радикалов R и R;
2
x
1
10
2
10
2
10
R выбирают из Н, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, где алифатические группы не замещены, частично или полностью галогенированы, или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R;
c
g
h
y
x
3
10
3
10
C(Y)OR, C(Y)NRR, гетероциклила, гетарила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкенил и арила, где циклические фрагменты не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из радикалов R и R; и
3
x
2
1
10
2
10
2
10
R выбирают из Н, галогена, CN, NO, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, где алифатические группы не замещены, частично или полностью галогенированы, или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R;
a
a
c
d
1
d
e
f
g
h
y
x
m
m
3
10
3
10
OR, SR, C(Y)OR, S(O)R, S(O)YR, NRR, C(Y)NRR, гетероциклила, гетарила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкенила и арила, где циклические фрагменты не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из радикалов R и R;
и где
4
5
x
2
1
10
2
10
2
10
R и R независимо друг от друга выбирают из Н, NO, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, где алифатические группы не замещены, частично или полностью галогенированы, или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R;
1
10
1
4
1
10
y
C-С-галогеналкила, С-С-алкокси-С-С-алкила, где группы не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R;
c
g
h
i
e
f
a
c
e
f
g
h
d
e
f
i
e
f
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
m
1
5
m
1
5
C(Y)OR, C(Y)NRR, C(Y)NRNRR, C-C-алкилен-OR, С-С-алкилен-CN, С-С-алкилен-С(Y)OR, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-C(Y)NRR, C-C-алкилен-S(O)R, C-C-алкилен-S(O)NRR, C-C-алкилен-NRNRR,
3
10
3
10
1
5
3
10
1
5
3
10
1
5
1
5
1
5
y
гетероциклила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкенила, гетарила, арила, гетероциклил-С-С-алкила, С-С-циклоалкил-С-С-алкила, С-С-циклоалкенил-С-С-алкила, гетарил-С-С-алкила, арил-С-С-алкила, где циклические фрагменты не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R;
групп -D-E, где
1
6
2
6
2
6
n
D означает прямую связь, C-С-алкилен, С-С-алкенилен или С-С-алкинилен, углеродные цепи которых не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R, и
1
n
Е означает неароматический 3-12-членный карбо- или гетероцикл, где указанный гетероцикл содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N-R, О и S, где S окислена или не окислена, и где карбо- или гетероцикл замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R;
и
m
групп -A-SO-G, где
1
6
2
6
2
6
p
А означает C-С-алкилен, С-С-алкенилен и С-С-алкинилен, где алифатические группы не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R, и
1
4
3
6
G означает С-С-галогеналкил или С-С-циклоалкил, где указанные группы не замещены или замещены галогеном;
или
4
5
1
j
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членный неароматический карбо- или гетероцикл, где указанный гетероцикл содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N-R, О и S, где S окислена или не окислена, и где карбо- или гетероцикл замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R;
и где
a
b
1
4
1
4
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R, R независимо друг от друга выбирают из Н, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилметила, С-С-галогенциклоалкила, С-С-циклоалкенила, С-С-циклоалкенилметила, С-С-галогенциклоалкенила, С-С-алкенила, С-С-галогеналкенила, С-С-алкинила, С-С-алкокси-С-С-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С-С-алкила, арила, гетарила, арил-С-С-алкила и гетарил-С-С-алкила, где циклические фрагменты не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, CN, C(O)NH, NO, С-С-алкила, C-С-галогеналкила, С-С-алкокси и С-С-галогеналкокси;
c
1
10
1
10
3
10
3
10
3
10
3
6
3
6
3
6
2
10
2
10
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбирают из Н, C-С-алкила, C-С-галогеналкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилметила, С-С-галогенциклоалкила, С-С-циклоалкенила, С-С-циклоалкенилметила, С-С-галогенциклоалкенила, С-С-алкенила, С-С-галогеналкенила, С-С-алкинила, С-С-алкокси-С-С-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С-С-алкила, арила, гетарила, арил-С-С-алкила и гетарил-С-С-алкила, где циклические фрагменты не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, CN, C(O)NH, NO, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, С-С-алкокси и С-С-галогеналкокси; или
c
-
+
-
+
-
2+
4
a
ea
а
еа
1
10
1
4
R вместе с группой C(Y)O образует соль [C(Y)O]NR, [C(Y)O]M или [C(Y)O]M, где М означает щелочной металл и М означает щелочноземельный металл, и где заместители R на атоме азота независимо друг от друга выбирают из Н, C-С-алкила, фенила и фенил-С-С-алкила;
d
1
4
1
4
1
4
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбирают из С-С-алкокси, C-C-алкила, С-С-галогеналкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилметила, С-С-галогенциклоалкила, С-С-циклоалкенила, С-С-циклоалкенилметила, С-С-галогенциклоалкенила, С-С-алкенила, С-С-галогеналкенила, С-С-алкинила, С-С-алкокси-С-С-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С-С-алкила, арила, гетарила, арил-С-С-алкила и гетарил-С-С-алкила, где циклические фрагменты не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, CN, C(O)NH, NO, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, С-С-алкокси и С-С-галогеналкокси;
e
f
1
4
1
4
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R, R независимо друг от друга выбирают из Н, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилметила, С-С-галогенциклоалкила, С-С-циклоалкенила, С-С-циклоалкенилметила, С-С-галогенциклоалкенила, С-С-алкенила, С-С-галогеналкенила, С-С-алкинила, С-С-алкокси-С-С-алкила, С-С-алкилкарбонила, С-С-галогеналкилкарбонила, С-С-алкилсульфонила, С-С-галогеналкилсульфонила, гетероциклила, гетероциклил-С-С-алкила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилсульфонила, арила, арилкарбонила, арилсульфонила, гетарила, гетарилкарбонила, гетарилсульфонила, арил-С-С-алкила и гетарил-С-С-алкила, где циклические фрагменты не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, CN, C(O)NH, NO, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, С-С-алкокси и С-С-галогеналкокси; или
e
f
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, в качестве атома -члена кольца, и где гетероцикл не замещен или замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, CN, C(O)NH, NO, C-C-алкила, С-С-галогеналкила, С-С-алкокси и С-С-галогеналкокси;
g
h
1
4
1
4
3
6
3
6
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R, R независимо друг от друга выбирают из Н, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, С-С-циклоалкила, С-С-галогенциклоалкила, С-С-циклоалкенила, С-С-галогенциклоалкенила, С-С-алкенила, С-С-галогеналкенила, С-С-алкинила, С-С-алкокси-С-С-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С-С-алкила, арила, гетарила, арил-С-С-алкила и гетарил-С-С-алкила, где циклические фрагменты не замещены или замещены одним или не-сколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, CN, C(O)NH, NO, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, С-С-алкокси и С-С-галогеналкокси;
i
1
4
1
4
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбирают из Н, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилметила, С-С-галогенциклоалкила, С-С-циклоалкенила, С-С-циклоалкенилметила, С-С-галогенциклоалкенила, С-С-алкенила, С-С-галогеналкенила, С-С-алкинила, С-С-алкокси-С-С-алкила, арила и арил-С-С-алкила, где арильное кольцо не замещено или замещено одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, CN, C(O)NH, NO, С-С-алкила, С-С-галогеналкила, С-С-алкокси и С-С-галогеналкокси;
j
k
1
j
m
j
1
m
2
2
1
10
1
10
1
10
1
10
m
3
6
R означает галоген, ОН, CN, C(O)NH, NO, C-С-алкил, C-С-галогеналкил, C-С-алкокси, C-С-галогеналкокси, бензилокси, S(O)R, С-С-циклоалкил, или 3-6-членный гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N-R, О и S, где S окислена или не окислена, где указанные R группы не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R, и где две группы R, присоединенные к одному и тому же или расположенным рядом атомам кольца, могут вместе образовывать 3-6-членный карбо- или гетероцикл, где указанный гетероцикл содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N-R, О и S, где S окислена или не окислена, и где циклические группы не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R;
k
l
1
4
1
4
3
6
R означает H, С-С-алкил, С-С-галогеналкил или С-С-циклоалкил, где циклическая группа не замещена или замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R;
l
1
4
1
4
1
4
1
4
R означает Н, галоген, С-С-алкил, С-С-галогеналкил, С-С-алкилкарбонил или С-С-алкоксикарбонил;
m
k
2
2
1
4
1
4
3
6
1
4
1
4
m
R означает галоген, ОН, CN, C(O)NH, NO, С-С-алкил, С-С-галогеналкил, С-С-циклоалкил, С-С-алкокси, С-С-галогеналкокси или S(O)R;
n
c
o
2
2
1
2
1
4
2
6
2
6
3
6
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
m
R означает галоген, CN, C(Y)OR, C(O)NH, NO, C-С-алкил, C-C-галогеналкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-циклоалкил, С-С-циклоалкенил, С-С-алкокси, С-С-галогеналкокси, С-С-алкокси-С-С-алкил С-С-алкилиден или S(O)R; или
n
1
n
o
1
две расположенные рядом группы R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-8-членный карбо- или гетероцикл, где указанный гетероцикл содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N-R, О и S, где S окислена или не окислена, и где циклические фрагменты R не замещены или замещены галогеном, R или R;
o
1
4
1
4
3
6
1
4
R означает Н, С-С-алкил, С-С-галогеналкил, С-С-циклоалкил или С-С-алкокси;
p
2
2
1
2
1
2
3
6
1
4
1
2
R означает галоген, CN, C(O)NH, NO, C-С-алкил, С-С-галогеналкил С-С-циклоалкил, С-С-алкокси или C-С-галогеналкокси; или
p
1
q
две группы R вместе образуют 3-6-членное карбо- или гетероциклическое кольцо, где указанный гетероцикл содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N-R, О и S, где S окислена или не окислена, и где циклические группы не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R;
q
2
2
1
4
1
4
3
6
1
4
1
4
R означает галоген, CN, C(O)NH, NO, С-С-алкил, С-С-галогеналкил С-С-циклоалкил, С-С-алкокси или С-С-галогеналкокси;
x
c
g
h
d
e
f
c
y
2
1
4
1
4
1
4
1
4
m
m
1
5
1
10
1
4
1
4
1
4
3
6
3
6
R означает галоген, CN, C(Y)OR, C(Y)NRR, NO, С-С-алкил, С-С-галогеналкил, С-С-алкокси, С-С-галогеналкокси, S(O)R, S(O)NRR, С-С-алкилен-NHC(O)OR, C-С-алкилкарбонил, С-С-галогеналкилкарбонил, C-С-алкоксикарбонил, С-С-галогеналкоксикарбонил, С-С-циклоалкил, 5-7-членный гетероциклил, 5- или 6-членный гетарил, арил, С-С-циклоалкокси, 3-6-членный гетероциклилокси или арилокси, где циклические фрагменты не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами R; и
y
c
g
h
d
e
f
2
1
4
1
4
1
4
1
4
m
m
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
R означает галоген, CN, C(Y)OR, C(Y)NRR, NO, С-С-алкил, C-C-галогеналкил, С-С-алкокси, С-С-галогеналкокси, бензилоксиметил, S(O)R, S(O)NRR, С-С-алкилкарбонил, С-С-галогеналкилкарбонил, C-C-алкоксикарбонил, С-С-галогеналкоксикарбонил, С-С-циклоалкил, С-С-галогенциклоалкил, С-С-алкенил, С-С-галогеналкенил, С-С-алкинил или C-С-алкокси-С-С-алкил;
и где
1
la
la
1
10
3
12
Y означает О или S; Y означает О, S, или N-R; R означает Н, C-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил или гетарил; и
m означает 0, 1 или 2.
Способ согласно вышеприведенному определению является подходящим для обеспечения ряда N-замещенных пиразольных соединений V.
Способ также обеспечивает целевые пиразольные соединения V региоселективно, что особенно существенно, если пиразольные соединения V являются замещенными в 3-м или 5-м положении или замещены разными заместителями в 3-м и 5-м положениях. Региоселективность возможна вследствие того, что положения заместителей уже предопределены в пиразольных предшественниках IV, которые затем циклизуют с получением пиразольных соединений V.
Способ также является экономически эффективным и подходящим для крупномасштабным применений, принимая во внимание тот факт, что реакцию циклизации можно выполнять каталитически с применением водорода в качестве дешевого восстановителя.
H
H
Тем не менее, было обнаружено, что применение водорода в качестве восстановителя в присутствии катализатора гидрирования также может привести к нежелательной побочной реакции. В частности, было замечено, что связь C=N гидразонной группы пиразольных предшественников IV часто полностью восстанавливается перед реакцией циклизации. Соответственно, имеет место следующая последовательность реакций, что дает нежелательные NH-пиразолы V через NH-пиразольные предшественники IV, взамен целевых N-замещенных пиразольных соединений V.
H
H
Неожиданно было обнаружено, что эта нежелательная побочная реакция может быть эффективно подавлена, если пиразольный предшественник IV обеспечивают в реакционной смеси, содержащей в качестве компонентов не только катализатор гидрирования, но также и кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса, и протонный растворитель. Благодаря присутствию кислоты и протонного растворителя, можно избежать полного восстановления связи C=N гидразонной группы пиразольных предшественников IV перед реакцией циклизации. Соответственно, вышеуказанная последовательность реакций, приводящая к нежелательным NH-пиразолам V через NH-пиразольные предшественники IV, в значительной степени подавляется. Взамен этого, пиразольные предшественники IV в значительной степени только частично восстанавливаются по связи C=N и затем непосредственно циклизуются с получением целевых N-замещенных пиразольных соединений V в соответствии со следующим уравнением.
Таким образом, было обнаружено, что если циклизацию пиразольных предшественников IV выполнять в соответствии с настоящим изобретением, можно получить большой избыток целевых N-замещенных пиразольных соединений V относительно нежелательных NH-пиразольных соединений V*. Соответственно, можно получить высокие выходы пиразольных соединений V.
На основании вышеизложенного, способ настоящего изобретения обеспечивает то преимущество, что циклизация пиразольных предшественников IV региоселективно обеспечивает целевые N-замещенные пиразольные соединения V с применением водорода в качестве дешевого восстановителя и каталитической системы, которая подавляет нежелательные побочные реакции в такой степени, что можно получить высокие выходы целевых N-замещенных пиразольных соединений V.
Еще одним преимуществом способа настоящего изобретения является то, что пиразольные предшественники IV можно получить из легкодоступных и недорогих исходных веществ. В частности, пиразольные предшественники IV можно получить с помощью реакции гидразонного соединения II (соединение II само можно получить с помощью реакции подходящего карбонильного соединения I с гидразином), с α,β-ненасыщенным карбонильным соединением формулы III.
На основании вышеизложенного, определенные предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к способу, где гидразонзамещенное α,β-ненасыщенное карбонильное соединение формулы IV
получают с помощью реакции α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы III
с гидразонным соединением формулы II
где
1
10
3
10
1
10
1
10
2
1
10
2
2
2
1
10
2
1
10
3
10
1
10
2
1
10
1
10
3
10
2
3
X означает галоген, ОН, C-С-алкокси, С-С-циклоалкокси, C-С-алкил-С(O)O-, С-С-алкил-S(O)О-, С-С-галогеналкил-S(О)О-, фенил-S(O)O-, толил-S(O)O-, (С-С-алкилокси)Р(O)O-, C-С-алкилтио, С-С-циклоалкилтио, С-С-алкил-С(O)S-, NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, морфолино, N-метилпиперазино или аза-С-С-циклоалкил; и предпочтительно означает ОСНСН;
1
2
3
4
5
и R, R, R, R и R принимают значения согласно вышеприведенному определению.
Кроме того, определенные более предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к способу, где вышеупомянутое гидразонное соединение формулы II получают с помощью реакции карбонильного соединения формулы I
с гидразином или его солью,
4
5
где R и R принимают значения согласно вышеприведенному определению.
В рамках получения пиразольных предшественников IV, неожиданно было обнаружено, что не требуется очищать пиразольные предшественники IV перед реакцией циклизации с получением пиразольных соединений V, в результате чего можно выполнить реакцию в одном реакторе в соответствии со следующим уравнением.
В рамках реакции в одном реакторе было обнаружено, что не обязательно требуется удалять растворитель, когда получают пиразольный предшественник IV, даже если указанный растворитель является апротонным растворителем. Скорее всего, может быть достаточно простого добавления протонного растворителя, предпочтительно этанола, перед реакцией циклизации. Кроме того, само собой разумеется, необходимо добавить катализатор гидрирования, который предпочтительно содержит палладий или платину. Кроме того, кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса, можно добавлять для увеличения выходов пиразольного соединения V.
Особое значение в рамках настоящего изобретения имеют пиразольные соединения V и пиразольные предшественники IV, где
1
2
3
4
5
2
3
3
3
2
3
R означает С(O)ОСНСН; R означает СН; R означает Н; R означает СН(СН); и R означает СН.
Следовательно, в рамках вышеупомянутой реакции в одном реакторе, настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей
(1) соединение формулы IV
где
1
2
3
4
5
2
3
3
3
2
3
R означает С(O)ОСНСН; R означает СН; R означает Н; R означает СН(СН); и R означает СН; и
(2) по меньшей мере один компонент, выбранный из
(a) катализатора гидрирования, содержащего палладий или платину,
(b) кислоты, выбранной из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса, и
(c) этанола.
1
2
3
4
5
c
1
4
1
4
Следует понимать, что пиразольные соединения V, которые получают в соответствии со способом настоящего изобретения, предпочтительно содержат заместитель R, который является подходящим для дальнейших реакций сочетания, в частности, реакций амидирования. Предпочтительно, пиразольные соединения V выбирают из пиразольных соединений Va, Vb или Vc, как показано ниже, где R, R, R и R принимают значения согласно вышеприведенному определению, и где R в формуле Va означает С-С-алкил или арил-С-С-алкил.
2
3
4
5
c
1
4
1
4
Определенные предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к способу, где соединение формулы V представляет собой соединение формулы Va или Vb, и где указанное соединение формулы Va или Vb на дальнейшей стадии реакции превращают в соединение формулы Vc, где R, R, R и R принимают значения согласно вышеприведенному определению, и где R в формуле Va означает С-С-алкил или арил-С-С-алкил.
Кроме того, определенные предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к способу, где соединение формулы Vc на дальнейшей стадии реакции превращают в соединение формулы VI
1
2
3
4
5
где X означает уходящую группу, предпочтительно уходящую группу, выбранную из активных сложных эфиров, азида и галогенов, в частности, предпочтительно п-нитрофенокси, пентафторфенокси или Cl, и где R, R, R и R принимают значения согласно вышеприведенному определению.
Более того, определенные предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к способу, где вышеупомянутое соединение формулы VI на дальнейшей стадии реакции превращают в соединение формулы VIII
с помощью его реакции с соединением формулы VII
2
3
4
5
где R, R, R и R принимают значения согласно вышеприведенному определению, и где
U
U означает N или CR;
P1
P2
P3
U
1
4
1
3
1
4
1
3
1
4
1
3
1
4
1
3
1
4
1
3
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
R, R, R и R независимо друг от друга выбирают из Н, галогена, С-С-алкила, C-С-галогеналкила, С-С-алкокси, C-С-галогеналкокси, С-С-алкилтио, С-С-галогеналкилтио, С-С-алкилсульфинила, С-С-галогеналкилсульфинила, С-С-алкилсульфонила, С-С-галогеналкилсульфонила, С-С-циклоалкила, С-С-галогенциклоалкила, С-С-алкенила, С-С-галогеналкенила, С-С-алкинила и С-С-алкокси-С-С-алкила; и
1N
a
a
b
b
c
c
d
e
f
e
f
g
h
g
h
e
f
i
e
f
d
e
f
i
e
f
y
x
1
10
1
10
3
10
3
10
1
4
1
4
2
10
2
10
2
10
3
10
1
5
1
5
1
5
1
5
2
1
5
1
5
m
1
5
2
1
5
m
1
5
1
5
3
10
1
5
1
5
1
5
R означает H, CN, C-С-алкил, C-С-галогеналкил, С-С-циклоалкил, С-С-галогенциклоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил, С-С-алкенил, С-С-галогеналкенил, С-С-алкинил, С-С-галогеналкинил, С-С-алкилен-CN, OR, C-C-алкилен-OR, C(Y)R, С-С-алкилен-С(Y)R, C(Y)OR, C-C-алкилен-C(Y)OR, S(O)R, NRR, C-C-алкилен-NRR, C(Y)NRR, С-C-алкилен-C(Y)NRR, S(O)NRR, C(Y)NRNRR, C-C-алкилен-S(O)R, С-C-алкилен-S(O)NRR, C-C-алкилен-C(Y)NRNRR, арил, гетероциклил, гетарил, арил-С-С-алкил, С-С-циклоалкил-С-С-алкил, гетероциклил-C-C-алкил или гетарил-С-С-алкил, где циклические фрагменты могут быть не замешены или могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из радикалов R и R,
P1
P2
P3
1N
1
2
1
2
1
2
и где предпочтительно U означает N или СН; R, R, R означают Н; и R означает Н, С-С-алкил или С-С-алкокси-С-С-алкил.
Таким образом, пиразольные соединения Va, Vb, и Vc можно подвергнуть дальнейшему превращению в соответствии со следующей последовательностью реакций:
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения можно найти в формуле изобретения, описании и примерах. Следует понимать, что признаки предмета изобретения, упомянутые выше, и те, которые еще будут проиллюстрированы ниже, являются предпочтительными не только в соответствующей приведенной комбинации, но также и в других комбинациях, не выходя за рамки изобретения.
В контексте настоящего изобретения, термины, используемые в общем смысле, определяются в каждом случае следующим образом:
Термин "соединение(-я) в соответствии с изобретением" в контексте соединений формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII, как определено выше и ниже, включает соединение(-я), в соответствии с определением в настоящем документе, а также его (их) стереоизомеры, соли, таутомеры или N-оксиды. Термин "соединение(-я) настоящего изобретения" следует понимать в качестве эквивалента термину "соединение(-я) в соответствии с изобретением".
Следует отметить, что соединения формулы IV изобретения также могут называться α,β-ненасыщенными карбонильными соединениями формулы IV или пиразольными предшественниками IV или предшественниками IV. Кроме того, соединения формулы V, также могут называться пиразольными соединениями V или пиразолами V.
N-оксиды соединений настоящего изобретения могут быть получены только в том случае, если соединения содержат атом азота, который может быть окислен. Это в основном имеет место в случае соединений формул II, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII, но не обязательно в случае соединений формул I и III. Соответственно, термин "соединение(-я) в соответствии с изобретением" охватывает только стереоизомеры, соли и таутомеры соединений формул I и III, если эти соединения не содержат азотный заместитель, который позволил бы образование N-оксида. N-оксиды в основном можно получить с помощью стандартных методов, например, по методу, описанному в Journal of Organometallic Chemistry 1989, 370, 17-31. Тем не менее, в соответствии с изобретением предпочтительно, если промежуточные соединения I, II, III и IV при получении соединений формулы V не присутствуют в виде N-оксидов. Кроме того, если необходимо превратить соединения формулы Va или Vb в соединения формулы Vc, или превратить соединения формулы Vc в соединения формулы VI, или превратить соединения формулы VI в соединения формулы VIII, также предпочтительно, если соединения не присутствуют в виде N-оксидов. С другой стороны, при определенных условиях реакции, нельзя избежать образования N-оксидов, по меньшей мере на промежуточном этапе.
4
5
2
4
5
3
Стереоизомеры соединений формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII будут присутствовать, если соединения содержат один или несколько центров хиральности в заместителях. В этом случае соединения будут присутствовать в виде различных энантиомеров или диастереомеров, если присутствует более чем один центр хиральности. Соединения настоящего изобретения охватывают все возможные стереоизомеры, т.е. отдельные энантиомеры или диастереомеры, а также их смеси. Что касается соединений формулы V, следует отметить, что центр хиральности также присутствует в общей формуле, если заместители R и R отличаются от Н и отличаются друг от друга. Указанный центр хиральности образуется впервые, когда соединения формулы V получают из соединений формулы IV. В частности, sp-гибридизованный атом углерода, к которому в соединениях формулы IV присоединены заместители R и R, может быть атакован с двух сторон во время гидрирования, в результате чего можно получить принципиально две конфигурации полученного в результате sp-гибридизованного атома углерода. Два возможных стереоизомера соединений формулы V, V:SI-A и V:SI-B, которые можно получить в соответствии с способом в соответствии с настоящим изобретением, изображены ниже.
4
5
4
5
4
5
Аналогичные стереоизомеры также возможны для соединений формул Va, Vb, Vc, VI и VIII. Таким образом, предполагается, что если заместители R и R отличаются от Н и отличаются друг от друга, в результате чего присутствует центр хиральности, общие формулы V, Va, Vb, Vc, VI и VIII в контексте данного документа в каждом случае охватывают два стереоизомера, которые аналогичны двум стереоизомерам, которые изображены выше. Из соображений ясности, не делается отличий между двумя стереоизомерами общих формул V, Va, Vb, Vc, VI и VIII по всему описанию. Взамен этого группа -CRRH изображена без каких-либо указаний относительно трехмерной структуры, но следует понимать, что общие формулы V, Va, Vb, Vc, VI и VIII в каждом случае охватывают оба возможных стереоизомера, если группа -CRRH является хиральной.
2
1
1
2
2
1
2
1
2
1
2
1
2
Геометрические изомеры соединений настоящего изобретения обычно возможны, если соединения содержат по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод или углерод-азот, поскольку могут присутствовать Е- и Z-изомеры соединений. Соединения настоящего изобретения охватывают все возможные геометрические изомеры, т.е. отдельные Е- или Z-изомеры, а также их смеси. Что касается соединений формул II, III и IV, следует отметить, что двойная связь углерод-углерод и/или двойная связь углерод-азот уже присутствует в общей формуле. Так как в каждом случае предполагается, что охватываются оба, как Е-, так и Z-изомер, общие формулы изображены с волнистыми линиями к заместителям, что указывает на то, что два заместителя у одного sp-гибридизованного атома углерода могут присутствовать в каждом положении. Возможные Е- и Z-изомеры соединений формулы II (т.е. II:GI-A и II:GI-B), III (т.е. III:GI-A и III:GI-B) и IV (т.е. IV:GI-AA, IV:GI-BA, IV:GI-AB и IV:GI-ВВ) изображены ниже.
Таким образом, если возможны Е- и Z-изомеры, предполагается, что общие формулы II, III и IV в контексте данного документа в каждом случае охватывают все геометрические изомеры, как изображено выше, что обозначено волнистыми линиями к заместителям в общих формулах.
1N
Таутомеры соединений формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII включают кето-енольные таутомеры, имин-енаминные таутомеры, таутомеры амид-имидокислота и т.п. Такая таутомерия возможна, например, для соединений общих формул I, II, III, IV и VIII (если R означает Н). В зависимости от заместителей, которые определены для соединений формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII, могут быть образованы дополнительные таутомеры. Соединения настоящего изобретения охватывают все возможные таутомеры.
-
В зависимости от кислотности или основности, а также условий реакции, соединения формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII могут присутствовать в виде солей. Такие соли типично получают с помощью реакции соединения с кислотой, если соединение имеет основную функциональность, такую как аминогруппу, или с помощью реакции соединения с основание, если соединение имеет кислотную функциональность, такую как группа карбоновой кислоты. Например, соединения формулы Vb включают соли 4-пиразолкарбоновой кислоты, где катион происходит из основания, с которым прореагировала 4-пиразолкарбоновая кислота с получением анионного карбоксилата. Если группа карбоновой кислоты СООН присутствует в виде карбоксилата, указанный анион также может обозначаться в виде формулы [С(O)O], где отрицательный заряд типично делокализован на двух атомах кислорода карбоксилатной группы. С другой стороны, заряд катиона аммония, который может быть образован из аминогруппы в присутствии кислоты, типично не делокализован.
а
еа
4
4
1
10
1
2
+
2+
+
+
Катионы, которые происходят из основания, с которым реагируют соедине-ния настоящего изобретения, представляют собой, например, катионы щелочных металлов М, катионы щелочноземельных металлов М или катионы аммония NR, где катионы щелочных металлов предпочтительно представляют собой катионы натрия, калия или лития, и катионы щелочноземельных металлов предпочтительно представляют собой катионы магния или кальция, и где заместители R катиона аммония NR предпочтительно независимо выбирают из Н, C-С-алкила, фенила и фенил-С-С-алкила.
1
4
Анионы, которые происходят из кислоты, с которой прореагировали соединения настоящего изобретения, представляют собой, например, хлорид, бромид, фторид, гидросульфат, сульфат, дигидрофосфат, гидрофосфат, фосфат, нитрат, бикарбонат, карбонат, гексафторсиликат, гексафторфосфат, бензоат и анионы С-С-алкановых кислот, предпочтительно формиат, ацетат, пропионат и бутират.
Соединения изобретения могут находиться в виде твердых веществ или жидкостей. Если соединения присутствуют в виде твердых веществ, соединения могут быть аморфными или могут существовать в одной или нескольких различных кристаллических формах. Соединения настоящего изобретения охватывают смеси различных кристаллических форм соответствующих соединений, а также их аморфных или кристаллических солей.
n
m
Органические фрагменты, упомянутые в приведенных выше определениях переменных, являются - подобно термину галоген - сборными терминами для индивидуальных перечней индивидуальных членов групп. Приставка C-C указывает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.
Термин "галоген" означает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в частности, фтор, хлор или бром.
Термин "алкил" в контексте данного документа и в алкильных фрагментах алкиламино, алкилкарбонила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила и алкоксиалкила означает в каждом случае прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую обычно от 1 до 10 атомов углерода, зачастую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, 2-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.
1
4
1
3
1
2
1
2
Термин "галогеналкил" в контексте данного документа и в галогеналкильных фрагментах галогеналкилкарбонила, галогеналкоксикарбонила, галогеналкилтио, галогеналкилсульфонила, галогеналкилсульфинила, галогеналкокси и галогеналкоксиалкила, означает в каждом случае прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую обычно от 1 до 10 атомов углерода, зачастую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, где атомы водорода этой группы частично или полностью заменены на атомы галогена. Предпочтительные галогеналкильные фрагменты выбирают из С-С-галогеналкила, более предпочтительно от C-С-галогеналкила или С-С-галогеналкила, в частности, из C-С-фторалкила, такого как фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и т.п.
Термин "алкокси" в контексте данного документа означает в каждом случае прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, которая присоединена через атом кислорода и обычно содержит от 1 до 10 атомов углерода, зачастую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкокси группы являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутилокси, 2-бутилокси, изо-бутилокси, трет-бутилокси и т.п.
2
3
2
2
5
Термин "алкоксиалкил" в контексте данного документа относится к алкилу, обычно содержащему от 1 до 10, зачастую от 1 до 4, предпочтительно 1-2 атома углерода, где 1 атом углерода замещен алкокси радикалом, обычно содержащим от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 атомов углерода, как определено выше. Примерами являются СНОСН, СН-ОСН, 2-(метокси)этил и 2-(этокси)этил.
1
4
1
2
Термин "галогеналкокси" в контексте данного документа означает в каждом случае прямоцепочечную или разветвленную алкокси группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, зачастую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, где атомы водорода этой группы частично или полностью заменены на атомы галогена, в частности, атомы фтора. Предпочтительные галогеналкокси фрагменты включают С-С-галогеналкокси, в частности, С-С-фторалкокси, такой как фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-хлор-2-фторэтокси, 2-хлор-2,2-дифторэтокси, 2,2-дихлор-2-фторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, пентафторэтокси и т.п.
1
4
Термин "алкилтио "(алкилсульфанил: алкил-S-)" в контексте данного документа относится к прямоцепочечной или разветвленной насыщенной алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (= С-С-алкилтио), более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, которая присоединена через атом серы.
Термин "галогеналкилтио" в контексте данного документа относится к алкилтио группе согласно вышеприведенному определению, где атомы водорода частично или полностью заменены на атомы фтора, хлора, брома и/или йода.
1
6
1
4
Термин "алкилсульфинил" (алкилсульфоксил: С-С-алкил-S(=O)-) в контексте данного документа относится к прямоцепочечной или разветвленной насыщенной алкильной группе (согласно вышеприведенному определению), содержащей от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (= С-С-алкилсульфинил), более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, присоединенной через атом серы сульфинильной группы в любом положении в алкильной группе.
Термин "галогеналкилсульфинил" в контексте данного документа относится к алкилсульфинильной группе согласно вышеприведенному определению, где атомы водорода частично или полностью заменены на атомы фтора, хлора, брома и/или йода.
2
1
4
Термин "алкилсульфонил" (алкил-S(=O)-) в контексте данного документа относится к прямоцепочечной или разветвленной насыщенной алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (= С-С-алкилсульфонил), более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, которая присоединена через атом серы сульфонильной группы в любом положении в алкильной группе.
Термин "галогеналкилсульфонил" в контексте данного документа относится к алкилсульфонильной группе согласно вышеприведенному определению, где атомы водорода частично или полностью заменены на атомы фтора, хлора, брома и/или йода.
Термин "алкилкарбонил" относится к алкильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через атом углерода карбонильной группы (С=O) к остальной части молекулы.
Термин "галогеналкилкарбонил" относится к алкилкарбонильной группе согласно вышеприведенному определению, где атомы водорода частично или полностью заменены на атомы фтора, хлора, брома и/или йода.
Термин "алкоксикарбонил" относится к алкилкарбонильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через атом кислорода к остальной части молекулы.
Термин "галогеналкоксикарбонил" относится к алкоксикарбонильной группе согласно вышеприведенному определению, где атомы водорода частично или полностью заменены на атомы фтора, хлора, брома и/или йода.
Термин "алкенил" в контексте данного документа означает в каждом случае однократно ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий обычно от 2 до 10, зачастую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, например, винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил), 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил, 2-этилпроп-2-ен-1-ил и т.п.
Термин "галогеналкенил" в контексте данного документа относится к алкенильной группе согласно вышеприведенному определению, где атомы водорода частично или полностью заменены на атомы галогена.
Термин "алкинил" в контексте данного документа означает в каждом случае однократно ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий обычно от 2 до 10, зачастую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, например, этинил, пропаргил (2-пропин-1-ил), 1-пропин-1-ил, 1-метилпроп-2-ин-1-ил), 2-бутин-1-ил, 3-бутин-1-ил, 1-пентин-1-ил, 3-пентин-1-ил, 4-пентин-1-ил, 1-метилбут-2-ин-1-ил, 1-этилпроп-2-ин-1-ил и т.п.
Термин "галогеналкинил" в контексте данного документа относится к алкинильной группе согласно вышеприведенному определению, где атомы водорода частично или полностью заменены на атомы галогена.
Термин "циклоалкил" в контексте данного документа и в циклоалкильных фрагментах циклоалкокси и циклоалкилтио означает в каждом случае моноциклический циклоалифатический радикал, содержащий обычно от 3 до 10 или от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил, или циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "галогенциклоалкил" в контексте данного документа и в галогенциклоалкильных фрагментах галогенциклоалкокси и галогенциклоалкилтио означает в каждом случае моноциклический циклоалифатический радикал, содержащий обычно от 3 до 10 атомов С или от 3 до 6 атомов С, где по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода, заменен на галоген, в частности, на атом фтора или хлора. Примерами являются 1- и 2-фторциклопропил, 1,2-, 2,2- и 2,3-дифторциклопропил, 1,2,2-трифторциклопропил, 2,2,3,3-тетрафторциклопропил, 1- и 2-хлорциклопропил, 1,2-, 2,2- и 2,3-дихлорциклопропил, 1,2,2-трихлорциклопропил, 2,2,3,3-тетрахлорциклопропил, 1-,2- и 3-фторциклопентил, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-дифторциклопентил, 1-,2- и 3-хлорциклопентил, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-дихлорциклопентил и т.п.
Термин "циклоалкокси" относится к циклоалкильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через атом кислорода к остальной части молекулы.
Термин "галогенциклоалкокси" относится к галогенциклоалкильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через атом кислорода к остальной части молекулы.
Термин "циклоалкилтио" относится к циклоалкильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через атом серы к остальной части молекулы.
Термин "галогенциклоалкилтио" относится к галогенциклоалкильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через атом серы к остальной части молекулы.
1
5
1
4
Термин "циклоалкилалкил" относится к циклоалкильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через алкильную группу, такую как C-C-алкильная группа или С-С-алкильная группа, в частности, метильная группа (= циклоалкилметил), к остальной части молекулы.
Термин "циклоалкенил" в контексте данного документа и в циклоалкенильных фрагментах циклоалкенилокси и циклоалкенилтио означает в каждом случае моноциклический однократно ненасыщенный неароматический радикал, содержащий обычно от 3 до 10, например, 3 или 4, или от 5 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода. Иллюстративные циклоалкенильные группы включают циклопропенил, циклогептенил или циклооктенил.
Термин "галогенциклоалкенил" в контексте данного документа и в галогенциклоалкенильных фрагментах галогенциклоалкенилокси и галогенциклоалкенилтио означает в каждом случае моноциклический однократно ненасыщенный неароматический радикал, содержащий обычно от 3 до 10, например, 3 или 4, или от 5 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, где по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода, заменен на галоген, в частности, на атом фтора или хлора. Примерами являются 3,3-дифтор-циклопропен-1-ил и 3,3-дихлорциклопропен-1-ил.
Термин "циклоалкенилокси" относится к циклоалкенильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через атом кислорода к остальной части молекулы.
Термин "галогенциклоалкенилокси" относится к галогенциклоалкенильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через атом кислорода к остальной части молекулы.
Термин "циклоалкенилтио" относится к циклоалкенильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через атом серы к остальной части молекулы.
Термин "галогенциклоалкенилтио" относится к галогенциклоалкенильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через атом серы к остальной части молекулы.
1
5
1
4
Термин "циклоалкенилалкил" относится к циклоалкенильной группе согласно вышеприведенному определению, которая присоединена через алкильную группу, такую как C-C-алкильная группа или С-С-алкильная группа, в частности, метильная группа (= циклоалкенилметил), к остальной части молекулы.
Термин "карбоцикл" или "карбоциклил" включает в общем 3-12-членное, предпочтительно 3-8-членное или 5-8-членное, более предпочтительно 5- или 6-членное моноциклическое, неароматическое кольцо, содержащее от 3 до 12, предпочтительно от 3 до 8 или от 5 до 8, более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода. Предпочтительно, термин "карбоцикл" охватывает циклоалкильную и циклоалкенильную группы согласно вышеприведенному определению.
2
Термин "гетероциклоалкил" включает в общем 3-8-членные, в частности, 6-членные моноциклические насыщенные гетероциклические неароматические радикалы. Гетероциклические неароматические радикалы обычно содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, в качестве членов кольца, где атомы S в качестве членов кольца могут присутствовать в виде S, SO или SO.
2
Термин "гетероциклоалкенил" включает в общем 3-8-членные, в частности, 6-членные моноциклические однократно ненасыщенные гетероциклические неароматические радикалы. Гетероциклические неароматические радикалы обычно содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, в качестве членов кольца, где атомы S в качестве членов кольца могут присутствовать в виде S, SO или SO.
2
Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" включает в общем 3-12-членные, предпочтительно 3-8-членные или 5-8-членные, более предпочтительно 5- или 6-членные, в частности, 6-членные моноциклические гетероциклические неароматические радикалы. Гетероциклические неароматические радикалы обычно содержат 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, в качестве членов кольца, где атомы S в качестве членов кольца могут присутствовать в виде S, SO или SO. Примеры 5- или 6-членных гетероциклических радикалов включают насыщенные или ненасыщенные, неароматические гетероциклические кольца, такие как оксиранил, оксетанил, тиетанил, тиетанил-S-оксид (S-оксотиетанил), тиетанил-S-диоксид (S-диоксотиетанил), пирролидинил, пирролинил, пиразолинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, S-оксотиоланил, S-диоксотиоланил, дигидротиенил, S-оксодигидротиенил, S-диоксодигидротиенил, оксазолидинил, оксазолинил, тиа-золинил, оксатиоланил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, 1,3- и 1,4-диоксанил, тиопиранил, S-оксотиопиранил, S-диоксотиопиранил, дигидротиопиранил, S-оксодигидротиопиранил, S-диоксодигидротиопиранил, тетрагидротиопиранил, S-оксотетрагидротиопиранил, S-диоксотетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, S-оксотиоморфолинил, S-диоксотиоморфолинил, тиазинил и т.п. Примеры гетероциклического кольца, также содержащего 1 или 2 карбонильные группы в качестве членов кольца, включают пирролидин-2-онил, пирролидин-2,5-дионил, имидазолидин-2-онил, оксазолидин-2-онил, тиазолидин-2-онил и т.п.
Термин "арил" включает моно-, би- или трициклические ароматические радикалы, содержащие обычно от 6 до 14, предпочтительно 6, 10 или 14 атомов углерода. Иллюстративные арильные группы включают фенил, нафтил и антраценил. Фенил является предпочтительным в качестве арильной группы.
Термин "гетарил" включает моноциклические 5- или 6-членные гетероароматические радикалы, содержащие в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S. Примеры 5- или 6-членных гетероароматических радикалов включают пиридил, т.е. 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, т.е. 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, т.е. 3- или 4-пиридазинил, тиенил, т.е. 2- или 3-тиенил, фурил, т.е. 2- или 3-фурил, пирролил, т.е. 2- или 3-пирролил, оксазолил, т.е. 2-, 3- или 5-оксазолил, изоксазолил, т.е. 3-, 4- или 5-изоксазолил, тиазолил, т.е. 2-, 3- или 5-тиазолил, изотиазолил, т.е. 3-, 4- или 5-изотиазолил, пиразолил, т.е. 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, т.е. 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, оксадиазолил, например, 2- или 5-[1,3,4]оксадиазолил, 4- или 5-(1,2,3-оксадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-оксадиазол)ил, 2- или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, тиадиазолил, например, 2- или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, 4- или 5-(1,2,3-тиадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-тиадиазол)ил, триазолил, например, 1Н-, 2Н- или 3Н-1,2,3-триазол-4-ил, 2Н-триазол-3-ил, 1Н-, 2Н- или 4Н-1,2,4-триазолил и тетразолил, т.е. 1Н- или 2Н-тетразолил. Термин "гетарил" также включает бициклические 8-10-членные гетероароматические радикалы, содержащие в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо конденсировано с фенильным кольцом или с 5- или 6-членным гетероароматическим радикалом. Примеры 5- или 6-членного гетероароматического кольца, конденсированного с фенильным кольцом или с 5- или 6-членным гетероароматическим радикалом, включают бензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, 1,8-нафтиридил, птеридил, пиридо[3,2-d]пиримидил или пиридоимидазолил и т.п. Эти конденсированные гетарильные радикалы могут быть присоединены к остальной части молекулы через любой атом кольца 5- или 6-членного гетероароматического кольца или через атом углерода конденсированного фенильного фрагмента.
Термины "гетероциклилокси", "гетарилокси", "арилокси" и "фенокси" относятся к гетероциклилу, гетарилу и арилу согласно вышеприведенному определению, и фенилу, которые присоединены через атом кислорода к остальной части молекулы.
Термины "гетероциклилсульфонил", "гетарилсульфонил", "арилсульфонил", и "фенилсульфонил" относятся к гетероциклилу, гетарилу и арилу согласно вышеприведенному определению, и фенилу, соответственно, которые присоединены через атом серы сульфонильной группы к остальной части молекулы.
Термины "гетероциклилкарбонил", "гетарилкарбонил", "арилкарбонил" и "фенилкарбонил" относятся к гетероциклилу, гетарилу и арилу согласно вышеприведенному определению, и фенилу, соответственно, которые присоединены через атом углерода карбонильной группы (С=O) к остальной части молекулы.
1
5
1
4
Термины "гетероциклилалкил" и "гетарилалкил" относятся к гетероциклилу или гетарилу, соответственно, согласно вышеприведенному определению, которые присоединены через C-C-алкильную группу или С-С-алкильную группу, в частности, метильную группу (= гетероциклилметил или гетарилметил, соответственно), к остальной части молекулы.
1
5
1
4
Термины "арилалкил" и "фенилалкил" относятся к арилу согласно вышеприведенному определению, и фенилу, соответственно, которые присоединены через C-C-алкильную группу или С-С-алкильную группу, в частности, метильную группу (= арилметил или фенилметил), к остальной части молекулы, где примеры включают бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и т.д.
1
Термины "арилалкокси" и "бензилокси" относятся к арилалкилу согласно вышеприведенному определению и фенил-С-алкилу, соответственно, которые присоединены через атом кислорода к остальной части молекулы.
Термины "алкилен", "циклоалкилен", "гетероциклоалкилен", "алкенилен", "циклоалкенилен", "гетероциклоалкенилен" и "алкинилен" относятся к алкилу, циклоалкилу, гетероциклоалкилу, алкенилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу и алкинилу согласно вышеприведенному определению, соответственно, которые присоединены к остальной части молекулы, через два атома, предпочтительно через два атома углерода, соответствующей группы, таким образом, что они представляют собой линкер между двумя фрагментами молекулы.
Термин "циклический фрагмент" может относиться к любым циклическим группам, которые присутствуют в соединениях настоящего изобретения, и которые определены выше, например, циклоалкилу, циклоалкенилу, карбоциклу, гетероциклоалкилу, гетероциклоалкенилу, гетероциклу, арилу, гетарилу и т.п.
Замечания, сделанные ниже касательно предпочтительных вариантов осуществления заместителей соединений формул I, II, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII, являются предпочтительными сами по себе, а также предпочтительно в комбинации друг с другом, а также в комбинации с предпочтениями, относящимися к стадиям способа изобретения.
Принимая во внимание тот факт, что соединения формулы V настоящего изобретения можно получить в соответствии с последовательностью, включающей стадии (а) I -> II, (b) II + III -> IV, и (с) IV -> V, как описано выше и ниже в данном документе, и принимая во внимание тот факт, что соединения формулы V, если они обеспечены в виде соединений формул Va и Vb, можно подвергнуть дальнейшему превращению в соответствии с последовательностью, включающий стадии (d) Va или Vb -> Vc, (е) Vc -> VI, и (f) VI + VII -> VIII, как описано выше и ниже в данном документе, заместители, которые являются предпочтительными для соединений формулы V, также будут предпочтительными для их предшественников I, II, III и IV, при условии, что данные заместители присутствуют, и такие же заместители также будут предпочтительными для соединений, которые можно получить из соединений формул Va, Vb и Vc, т.е. соединений формул VI и VIII, при условии, что данные заместители присутствуют.
Следовательно, следующие предпочтения в отношении заместителей не только относятся к соединениям формулы V, но также к соединениям формул I, II, III, IV, Va, Vb, Vc, VI, VII и VIII, если они присутствуют. В частности, предпочтительные значения заместителей относятся к соединениям формул IV и V, которые используются на обязательной стадии (с) способа изобретения, который описан ниже более подробно.
1
1
Заместитель R присутствует в 4-м положении пиразольного кольца соединений формулы V. Заместитель R также присутствует в предшественниках III и IV соединений формулы V.
1
x
2
1
10
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, R означает Н, галоген, CN, NO, C-С-алкил, который не замещен, частично или полностью галогенирован, или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями R, или
c
d
1
d
y
x
m
m
3
12
C(Y)OR, S(O)R, S(O)YR, С-С-циклоалкил, арил или гетарил, где циклические фрагменты не замещены или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из радикалов R и R;
c
c
-
+
-
+
-
2+
1
4
1
4
4
a
ea
а
еа
где R означает Н, С-С-алкил или арил-С-С-алкил, или где R вместе с группой C(Y)O образует соль [C(Y)O]NH, [C(Y)O]M или [C(Y)O]M, где М означает щелочной металл и М означает щелочноземельный металл;
d
1
4
3
6
где R означает С-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил или гетарил;
где Y означает О; и
1
1a
1a
1
4
3
6
где Y означает О или NR, где R означает С-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил или гетарил.
1
c
c
c
1
1
4
2
3
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, R означает CN или C(Y)OR, где Y означает О и R означает С-С-алкил или бензил. В таком контексте, R предпочтительно означает этил, трет-бутил, или бензил, и более предпочтительно этил или трет-бутил. В особенно предпочтительном варианте осуществления R означает С(O)ОСНСН.
2
2
Заместитель R присутствует в 5-м положении пиразольного кольца соединений формул V, Va, Vb, Vc, VI и VIII. Кроме того, заместитель R присутствует в предшественниках III и IV соединений формулы V.
2
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R означает
1
10
x
C-С-алкил, который не замещен, частично или полностью галогенирован, или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями R,
3
12
y
x
С-С-циклоалкил, арил или гетарил, где три радикала, упомянутых последними, не замещены или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из радикалов R и R.
2
1
4
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, R означает С-С-алкил, который не замещен, или частично или полностью галогенирован.
2
2
3
2
3
3
2
3
Еще более предпочтительно, если R означает СН, СНСН или фторметил, и особенно предпочтительно, если R означает СН, CFH или CF.
2
3
В особенно предпочтительном варианте осуществления R означает СН.
3
3
Заместитель R присутствует в 3-м положении пиразольного кольца соединений формул V, Va, Vb, Vc, VI и VIII. Кроме того, заместитель R присутствует в предшественниках III и IV соединений формулы V.
3
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R означает
1
10
x
Н, C-С-алкил, который не замещен, частично или полностью галогенирован, или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями R,
3
12
y
x
С-С-циклоалкил, арил или гетарил, где циклические фрагменты не замещены или замещены 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из радикалов R и R.
3
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, R означает Н.
3
2
3
2
3
2
Как уже указывалось выше, способ в соответствии с настоящим изобретением особенно удобен для региоселективного получения N-замещенных пиразольных соединений, которые являются замещенными в 3-м или 5-м положении или замещены разными заместителями в 3-м и 5-м положениях. Таким образом, соединения формулы V, где R и R отличаются друг от друга, являются особенно предпочтительными. Особенно предпочтительно, если один из R и R означает Н и другой отличается от Н. Альтернативно, может быть предпочтительным, если R и R оба отличаются от Н, и отличаются друг от друга.
2
3
3
Например, предпочтительно, если R означает СН и R означает Н.
4
5
Заместители R и R присутствуют в соединениях формул I, II, IV, V, Va, Vb, Vc, VI и VIII.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения,
4
x
1
10
R выбирают из C-С-алкила, который не замещен, частично или полностью галогенирован, или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями R, и
3
10
y
С-С-циклоалкила, который не замещен или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или разными заместителями R; и
5
x
1
10
R выбирают из C-С-алкила, который не замещен, частично или полностью галогенирован, или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями R, и
3
10
y
С-С-циклоалкила, который не замещен или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковыми или разными заместителями R.
В более предпочтительном варианте осуществления,
4
x
x
1
4
2
R выбирают из С-С-алкила, который не замещен, частично или полностью галогенирован, или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями R, где R выбирают из CN и C(O)NH, и
3
6
2
y
y
С-С-циклоалкила, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями R, где R выбирают из галогена, CN и C(O)NH; и
5
x
x
1
4
2
R выбирают из С-С-алкила, который не замещен, частично или полностью галогенирован, или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями R, где R выбирают из CN и C(O)NH, и
3
6
2
y
y
С-С-циклоалкила, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями R, где R выбирают из галогена, CN и C(O)NH.
В еще более предпочтительном варианте осуществления,
4
x
x
1
4
2
R выбирают из С-С-алкила, который не замещен, частично или полностью галогенирован, или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями R, где R выбирают из CN и C(O)NH, и
3
6
2
y
y
С-С-циклоалкила, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями R, где R выбирают из галогена, CN и C(O)NH; и
5
x
x
1
2
2
R выбирают из C-С-алкила, который не замещен, частично или полностью галогенирован, или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями R, где R выбирают из CN и C(O)NH, и
3
4
2
y
y
С-С-циклоалкила, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями R, где R выбирают из галогена, CN и C(O)NH.
4
5
5
4
x
y
1
2
3
4
1
4
2
3
6
2
Особенно предпочтительно, если R и R отличаются друг от друга. Например, R может представлять собой С-С-алкил, который является незамещенным, или С-С-циклоалкил, который является незамещенным, в то время как R может представлять собой С-С-алкил, который не замещен, или частично или полностью галогенирован, или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными заместителями R, выбранными из CN и C(O)NH, или может представлять собой С-С-циклоалкил, который предпочтительно замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями R, выбранными из галогена, CN и C(O)NH.
5
4
5
4
3
1
4
1
2
3
2
3
3
3
4
Наиболее предпочтительно, R означает СН, в то время как R означает C-С-алкил, C-С-галогеналкил или С-циклоалкил, где циклоалкильная группа предпочтительно замещена одним заместителем, выбранным из CN и C(O)NH. Таким образом, подходящими комбинациями R и R, например, могут быть СН/i-Pr или CH/l-CN-cCH.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения,
4
5
j
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членный неароматический карбоцикл, который не замещен или частично или полностью замещен посредством R.
В более предпочтительном варианте осуществления,
4
5
j
j
2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-12-членный неароматический, насыщенный карбоцикл, который не замещен или частично или полностью замещен посредством R, где R выбирают из галогена, CN и C(O)NH.
В еще более предпочтительном варианте осуществления,
4
5
j
j
2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный неароматический, насыщенный карбоцикл, который не замещен или частично или полностью замещен посредством R, где R выбирают из галогена, CN и C(O)NH.
4
5
4
5
2
2
2
2
2
В соответствии с этим вариантом осуществления настоящего изобретения особенно предпочтительно, если R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывали 6-членный карбоцикл, который частично или полностью галогенирован, предпочтительно фторирован. Таким образом, R и R вместе могут представлять собой, например, -CHCHCFCHCH-.
Для соединений настоящего изобретения, в частности, для соединений IV и V, особенно предпочтительно, если
1
c
R означает CN или C(Y)OR,
c
1
4
где Y означает О и R означает С-С-алкил или бензил;
2
1
4
3
3
R означает С-С-алкил, где указанная группа не замещена или частично или полностью галогенирована, предпочтительно СН, или галогенметил; СН является особенно предпочтительным;
3
R означает Н;
4
1
4
R выбирают из С-С-алкила, где указанная группа не замещена, частично или полностью галогенирована, и
3
6
y
y
С-С-циклоалкила, где указанная группа не замещена или замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R, где R выбирают из галогена и CN; и
5
1
4
R выбирают из С-С-алкила, где указанная группа не замещена, частично или полностью галогенирована, и
3
6
y
y
С-С-циклоалкила, где указанная группа не замещена или замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R, где R выбирают из галогена и CN.
Для соединений настоящего изобретения, в частности, для соединений IV и V, особенно предпочтительно, если
1
c
c
1
4
R означает C(O)OR, где R означает С-С-алкил или бензил;
2
3
3
R означает СН или фторметил; СН является особенно предпочтительным;
3
R означает Н;
4
1
4
R выбирают из С-С-алкила, где указанная группа не замещена или частично галогенирована, и
5
1
4
3
R выбирают из С-С-алкила, предпочтительно СН.
Еще более предпочтительно, если
1
2
3
4
5
2
3
3
3
2
3
R означает С(O)ОСНСН; R означает СН; R означает Н; R означает СН(СН); и R означает СН.
Кроме того, следующие комбинации заместителей являются предпочтительными и в соединениях формул IV и V, и в других соединениях способа настоящего изобретения, если таковые присутствуют.
1
2
3
4
5
3
Таблица 1 Комбинация, в которой R означает Н, R означает СН, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
Таблица 2 Комбинация, в которой R означает F, R означает СН, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
3
Таблица 3 Комбинация, в которой R означает СН, R означает СН, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
6
5
3
Таблица 4 Комбинация, в которой R означает СН, R означает СН, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
3
Таблица 5 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСН, R означает СН, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
3
3
Таблица 6 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСНСН, R означает СН, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
3
3
Таблица 7 Комбинация, в которой R означает С(O)ОС(СН), R означает СН, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
6
5
3
Таблица 8 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСНСН, R означает СН, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
2
4
5
3
Таблица 9 Комбинация, в которой R означает CN, R означает СН, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
Таблица 10 Комбинация, в которой R означает Н, R означает CFH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
Таблица 11 Комбинация, в которой R означает F, R означает CFH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
2
Таблица 12 Комбинация, в которой R означает СН, R означает CFH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
6
5
2
Таблица 13 Комбинация, в которой R означает СН, R означает CFH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
2
Таблица 14 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСН, R означает CFH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
3
2
Таблица 15 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСНСН, R означает CFH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
3
2
Таблица 16 Комбинация, в которой R означает С(O)ОС(СН), R означает CFH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
6
5
2
Таблица 17 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСНСН, R означает CFH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
Таблица 18 Комбинация, в которой R означает CN, R означает CFH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
Таблица 19 Комбинация, в которой R означает Н, R означает CClH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
Таблица 20 Комбинация, в которой R означает F, R означает CClH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
2
Таблица 21 Комбинация, в которой R означает СН, R означает CClH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
6
5
2
Таблица 22 Комбинация, в которой R означает СН, R означает CClH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
2
Таблица 23 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСН, R означает CClH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
3
2
Таблица 24 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСНСН, R означает CClH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
3
2
Таблица 25 Комбинация, в которой R означает С(O)ОС(СН), R означает CClH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
6
5
2
Таблица 26 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСНСН, R означает CClH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
Таблица 27 Комбинация, в которой R означает CN, R означает CClH, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
Таблица 28 Комбинация, в которой R означает Н, R означает CF, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
Таблица 29 Комбинация, в которой R означает F, R означает CF, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
3
Таблица 30 Комбинация, в которой R означает СН, R означает CF, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
6
5
3
Таблица 31 Комбинация, в которой R означает CH, R означает CF, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
3
Таблица 32 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСН, R означает CF, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
3
3
Таблица 33 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСНСН, R означает CF, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
3
3
Таблица 34 Комбинация, в которой R означает С(O)ОС(СН), R означает CF, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
2
6
6
3
Таблица 35 Комбинация, в которой R означает С(O)ОСНСН, R означает CF, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
Таблица 36 Комбинация, в которой R означает CN, R означает CF, R означает Н и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
1
2
3
4
5
3
2
6
5
6
3
2
5
Таблица 37 Комбинация, в которой R означает CF, R означает C(O)NH-(3-C(O)NHCHCH,4-Cl-CH), R означает CF и комбинация R и R соответствует в каждом случае одной строке Таблицы А
Вышеприведенные комбинации А-1 - А-6 Таблиц 1-9 являются предпочтительными вариантами осуществления изобретения.
Вышеуказанные предпочтения в отношении заместителей соединений изобретения следует понимать в качестве предпочтительных самих по себе, а также в комбинации со следующими предпочтительными вариантами осуществления, касающимися условий реакции и существенных компонентов способа изобретения.
Как уже указывалось выше, настоящее изобретение относится к каталитическому способу получения пиразольных соединений V, включающему стадию циклизации гидразонзамещенных α,β-ненасыщенных карбонильных соединений IV, т.е. пиразольных предшественников IV, с помощью их реакции с водородом в реакционной смеси, содержащей в качестве компонентов (а) катализатор гидрирования, (b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса, (с) протонный растворитель; и необязательно (d) апротонный растворитель.
В вышеуказанная последовательностях реакций, указанную стадию реакции также называют стадией (с).
Следует понимать, что способ может дополнительно включать стадии (а) и (b) реакции согласно вышеприведенному определению для получения пиразольных предшественников IV, и стадии (d), (е) и (f) реакции для дополнительных превращений пиразольных соединений V. Тем не менее, настоящее изобретение, в частности, сфокусировано на циклизацию пиразольных предшественников IV в соответствии со стадией (с) согласно вышеприведенному определению с получением пиразольных соединений V.
Предпочтительные варианты осуществления, касающиеся стадий (а) - (f) реакции, в частности, касающиеся стадии (с) реакции изобретения более подробно определены ниже.
В общем, стадии реакции выполняют в реакционных сосудах, обычных для таких реакций, реакции проводят непрерывным, полунепрерывным или периодическим методом.
В общем, стадии реакции предпочтительно проводят при атмосферном давлении. Тем не менее, стадию (с) реакции также можно проводить при давлении водорода более чем 1 бар (более чем 100 кПа), предпочтительно по меньшей мере 5 бар, более предпочтительно в диапазоне от 1 до 50 бар, по техническим причинам обычно применяют давление от 5 до 20 бар.
Температуры и продолжительность реакций могут варьироваться в широких пределах, о которых специалист в данной области техники может судить из аналогичных реакций. Температуры часто зависят от температуры рефлюкса растворителей. Другие реакции предпочтительно выполняют при комнатной температуре, т.е. при 25°С, или при 0°С. Завершение реакции можно отслеживать способами, известными специалисту в данной области техники, например, с помощью тонкослойной хроматографии или ВЭЖХ.
Если не указано иное, молярные соотношения реактивов, которые используют в реакциях, находятся в диапазоне от 0.2:1 до 1:0.2, предпочтительно от 0.5:1 до 1:0.5, более предпочтительно от 0.8:1 до 1:0.8. Предпочтительно используют эквимолярные количества.
Если не указано иное, реактивы могут в принципе контактировать друг с другом в любой желательной последовательности.
Специалист в данной области техники знает, когда реактивы или реагенты чувствительны к влаге, вследствие чего реакцию следует проводить в атмосфере защитных газов, например, в атмосфере азота, и использовать сухие растворители.
Специалист в данной области техники также осведомлен о наилучшей методике обработки реакционной смеси после завершения реакции.
Обязательная стадия (с) реакции способа настоящего изобретения описана ниже. Предпочтительные варианты осуществления, упомянутые выше, и те, которые еще будут проиллюстрированы ниже, стадии (с) реакции способа изобретения следует понимать в качестве предпочтительных отдельно или в комбинации друг с другом.
В одном варианте осуществления (периодический способ) стадии (с) реакции, пиразольный предшественник IV обеспечивают в реакционной смеси, содержащей в качестве компонентов
(a) катализатор гидрирования;
(b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса;
(c) протонный растворитель; и необязательно
(d) апротонный растворитель;
и затем подвергают реакции с водородом с получением целевых пиразольных соединений V.
В другом варианте осуществления (полунепрерывный способ) стадии (с) реакции, обеспечивают реакционную смесь, содержащую в качестве компонентов
(a) катализатор гидрирования;
(b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса;
(c) протонный растворитель; и необязательно
(d) апротонный растворитель;
над реакционной смесью создают давление водорода;
и затем дозируют раствор предшественника IV в протонном растворителе с получением целевых пиразольных соединений V.
Скорость дозирования раствора соединения IV к реакционной смеси зависит от количеств реактивов. Более медленное дозирование обычно увеличивает выход и селективность получения пиразола V. Время дозирования зависит от объема раствора, подлежащего дозированию, и реакционного сосуда. По практическим соображениям дозирование завершают в срок до 12 часов, предпочтительно до четырех часов. После завершения дозирования реакция завершается после еще одного-двух часов перемешивания.
В контексте данного документа, термин "катализатор гидрирования" охватывает гетерогенные и гомогенные катализаторы гидрирования, но предпочтительно относится к гетерогенным катализаторам. В данной области техники известно, что платина, палладий, родий и рутений образуют высокоактивные катализаторы. Катализаторы из неблагородных металлов, такие как катализаторы на основе никеля (такие как никель Ренея и никель Урушибары) являются экономически выгодными альтернативами. Предпочтительные катализаторы гидрирования в соответствии с изобретением приведены ниже.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, катализатор гидрирования содержит платину или палладий. Платину или палладий можно обеспечить на носителе, например, на угле, карбонате кальция, карбонате стронция, карбонате бария, глиноземе, сульфате бария, кизельгуре или силикате магния. Предпочтительно, платину или палладий обеспечивают на угле.
2
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, катализатор гидрирования выбирают из Pd/C, Pt/C и PtO.
H
Было обнаружено, что платиновые катализаторы являются особенно выгодными в отношении увеличения выходов целевых пиразолов V и в отношении предотвращения образования нежелательных NH-пиразолов V.
2
Следовательно, в особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения катализатор гидрирования выбирают из Pt/C и PtO. В контексте настоящего изобретения наиболее предпочтительно, если катализатор гидрирования представляет собой Pt/C.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, катализатор гидрирования присутствует в реакционной смеси в количестве по меньшей мере 0.05 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV. Предпочтительно, катализатор гидрирования присутствует в количестве по меньшей мере 0.1 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 0.3 мол. %.
Также может быть предпочтительным использование по меньшей мере 0.5 мол. %.
Принимая во внимание стоимость катализатора гидрирования, является выгодным использовать довольно низкие количества катализатора. Следовательно, может оказаться предпочтительным верхний предел в 5 мол. % катализатора гидрирования в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV. Тем не менее, специалист в данной области техники осведомлен, что более высокие количества катализатора гидрирования не оказывают отрицательного влияния на реакцию гидрирования.
Таким образом, подходящие количества могут находиться в диапазоне от 0.05 до 5.0 мол. %, предпочтительно от 0.1 до 1.0 мол. % или от 0.5 до 1.0 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV.
Тем не менее, в случае неподвижного слоя, также можно использовать количества более чем 5.0 мол. %.
В одном предпочтительном варианте осуществления катализатор гидрирования содержит Pt или Pd и присутствует в количестве по меньшей мере 0.05 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV.
В другом предпочтительном варианте осуществления катализатор гидрирования содержит Pt или Pd и присутствует в количестве по меньшей мере 0.1 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV.
В другом предпочтительном варианте осуществления катализатор гидрирования содержит Pt или Pd и присутствует в количестве по меньшей мере 0.5 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV.
2
В одном предпочтительном варианте осуществления катализатор гидрирования представляет собой PtO и присутствует в количестве по меньшей мере 0.05 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV.
2
В другом предпочтительном варианте осуществления катализатор гидрирования представляет собой PtO и присутствует в количестве по меньшей мере 0.1 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV.
2
В другом предпочтительном варианте осуществления катализатор гидрирования представляет собой PtO и присутствует в количестве по меньшей мере 0.5 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV.
В одном предпочтительном варианте осуществления катализатор гидрирования представляет собой Pt/C и присутствует в количестве по меньшей мере 0.05 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV.
В другом предпочтительном варианте осуществления катализатор гидрирования представляет собой Pt/C и присутствует в количестве по меньшей мере 0.1 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV.
В другом предпочтительном варианте осуществления катализатор гидрирования представляет собой Pt/C и присутствует в количестве по меньшей мере 0.5 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV.
Кислоту в реакционной смеси выбирают из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса.
-
+
a
a
a
a
В контексте данного документа, термин "кислота Брэнстеда" относится к кислоте, которая служит донором протона в реакции между кислотой и основанием. В контексте донорства протонов, кислота Брэнстеда НА может рассматриваться как диссоциирующая на А и Н. Значение pK определяет силу кислоты Брэнстеда. Чем больше значение pK, тем меньше степень диссоциации при любом заданном рН (уравнение Хендерсона-Хассельбаха), то есть тем слабее кислота. Типично, значения pK измеряют в разбавленных водных растворах при комнатной температуре (т.е. 25°С). Значения pK для многих кислот в воде хорошо известны и могут быть найдены в доступных ссылках, таких как D.Н. Rippin, D.A. Evans, Chem 206 (11/4/05).
a
В общем, широкий диапазон значений pK является приемлемым для кислот Брэнстеда, используемых в соответствии с настоящим изобретением.
a
a
a
a
В отношении выходов, предпочтительно использовать кислоту Брэнстеда с pK менее чем 6, более предпочтительно менее чем 5 или менее чем 4.5. Предпочтительно pK может находиться в диапазоне от -3 до 6, более предпочтительно от -3 до 5 или от -3 до 4.5. Предпочтительно можно использовать довольно сильные кислоты Брэнстеда с pK от -3 до 3. В случае довольно сильных кислот Брэнстеда с pK от -3 до 3, может оказаться предпочтительным использовать довольно низкие количества кислоты, как определено ниже.
a
В отношении предотвращения образования NH-пиразола V*, может оказаться предпочтительным использовать более слабую кислоту Брэнстеда с pK в диапазоне от -0.5 до 6, предпочтительно от -0.5 до 5 или даже от более чем 3 до 5. В случае более слабой кислоты Брэнстеда, может оказаться предпочтительным использовать более высокие количества кислоты, как определено ниже.
1
4
1
4
1
4
В одном варианте осуществления кислоту Брэнстеда выбирают из С-С-алкановых кислот, С-С-галогеналкановых кислот, арилкарбоновых кислот, С-С-алкилсульфоновых кислот, арилсульфоновых кислот, циклоалифатических сульфоновых кислот, серной кислоты, оксикислот фосфора и галогеноводородов.
1
4
1
4
С-С-Алкановые кислоты, в частности, уксусная кислота и муравьиная кислота, могут в то же время использоваться в качестве протонных растворителей в реакционной смеси. Следовательно, в одном предпочтительном варианте осуществления кислоту Брэнстеда выбирают из С-С-алкановых кислот.
1
4
1
4
В другом предпочтительном варианте осуществления кислоту Брэнстеда выбирают из С-С-галогеналкановых кислот, арилкарбоновых кислот, С-С-алкилсульфоновых кислот, арилсульфоновых кислот, циклоалифатических сульфоновых кислот, серной кислоты, оксикислот фосфора и галогеноводородов.
1
4
2
1
4
1
4
1
4
A
A
В контексте данного документа, термин "С-С-алкановые кислоты" относится к карбоновым кислотам R-COH, где группу R выбирают из С-С-алкила. Примерами С-С-алкановых кислот являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота. Предпочтительными С-С-алкановыми кислотами, которые также можно использовать в качестве протонных растворителей, являются муравьиная кислота и уксусная кислота, в частности, уксусная кислота (АсОН).
1
4
2
1
4
B
B
В контексте данного документа, термин "С-С-галогеналкановые кислоты" относится к карбоновым кислотам R-COH, где группу R выбирают из С-С-галогеналкила. Предпочтительными являются "галогенированные уксусные кислоты", т.е. галогенированные производные уксусной кислоты, где 1, 2 или 3 атома водорода заменены на одинаковые или разные галогены. Предпочтительные галогенированные уксусные кислоты включают трифторуксусную кислоту (ТФУ), трихлоруксусную кислоту (ТХУ) и хлоруксусную кислоту (Cl-АсОН). Предпочтительной галогенированной уксусной кислотой является трифторуксусная кислота (ТФУ).
C
C
2
2
3
1
4
1
4
1
4
6
5
В контексте данного документа, термин "арилкарбоновые кислоты" в общем относится к карбоновым кислотам R-COH, где группа R означает арил, где арильная группа не замещена или замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, NO, CN, С(=O)Н, С(=O)СН, С-С-алкила, С-С-галогеналкила и C-C-алкокси. Арильная группа сама может представлять собой фенил или нафтил. Примерами арилкарбоновых кислот являются бензойная кислота, 4-метилбензойная кислота, 2-метилбензойная кислота, 2,4-диметилбензойная кислота, 4-хлорбензойная кислота, 1-нафталинкарбоновая кислота, 2-нафталинкарбоновая кислота, 2-метил-1-нафталинкарбоновая кислота, 4-метил-2-нафталинкарбоновая кислота, 6-метил-2-нафталинкарбоновая кислота, 1,4-диметил-2-нафталинкарбоновая кислота, 1,5-диметил-2-нафталинкарбоновая кислота и 5,6-диметил-2-нафталинкарбоновая кислота. Предпочтительная арилкарбоновая кислота представляет собой бензойную кислоту (СН-СООН).
1
4
3
1
4
1
4
1
4
D
D
В контексте данного документа, термин "С-С-алкилсульфоновые кислоты" относится к сульфоновым кислотам R-SOH, где R означает С-С-алкил. Примерами С-С-алкилсульфоновой кислоты являются метансульфоновая кислота (= метилсульфоновая кислота), этансульфоновая кислота, 1-пропансульфоновая кислота, 2-пропансульфоновая кислота, 1-бутансульфоновая кислота, 2-бутансульфоновая кислота и 2-метил-2-пропансульфоновая кислота. Предпочтительной С-С-алкилсульфоновой кислотой является метилсульфоновая кислота (MSA).
E
E
3
1
4
1
4
1
4
В контексте данного документа, термин "арилсульфоновые кислоты" относится к сульфоновым кислотам R-SOH, где R означает арил, где арильная группа не замещена или частично или полностью замещена одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, С-С-алкила, С-С-галогеналкила и С-С-алкокси. Арильная группа сама может представлять собой фенил или нафтил. Примерами арилсульфоновых кислот являются бензолсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, 2-толуолсульфоновая кислота, 2,4-ксилолсульфоновая кислота, 1-нафталинсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 2-метил-1-нафталинсульфоновая кислота, 4-метил-2-нафталинсульфоновая кислота, 6-метил-2-нафталинсульфоновая кислота, 1,4-диметил-2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-диметил-2-нафталинсульфоновая кислота и 5,6-диметил-2-нафталинсульфоновая кислота. Предпочтительной арилсульфоновой кислотой является 4-толуолсульфоновая кислота, т.е. n-толуолсульфоновая кислота (PTSA).
F
F
3
3
10
3
10
1
4
3
10
1
4
В контексте данного документа, термин "циклоалифатические сульфоновые кислоты" описывает сульфоновые кислоты R-SOH, где R выбирают из С-С-циклоалкила и С-С-циклоалкил-С-С-алкила, где С-С-циклоалкил в каждом случае представляет собой моно- или бициклический фрагмент, который не замешен или замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из брома, хлора, С-С-алкила, или в котором два из указанных заместителей, расположенных на одном и том же атоме углерода, представляют собой атом кислорода карбонильной группы. Примерами циклоалифатических сульфоновых кислот являются циклогексансульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота.
2
4
В контексте данного документа, термин "серная кислота" относится к HSO.
2
2
В контексте данного документа, термин "оксикислоты фосфора" охватывает любую кислоту, которая содержит ОН-группу или NH группу, присоединенную к фосфору, в особенности, кислоту, содержащую 1, 2 или 3 ОН группы или 1 NH группу, которые присоединены к атому фосфора в степени окисления III или V. Термин "оксикислоты фосфора", в контексте данного документа, в частности, охватывает следующие классы кислот:
3
4
- Фосфорная кислота, ее олигомеры и моно- или дисложные эфиры ортофосфорной кислоты (НРО), пирофосфорная кислота, полифосфорные кислоты, арилдигидрофосфаты, такие как фенилдигидрофосфат или 1-нафтилдигидрофосфат, алкилдигидрофосфат, такой как бутилдигидрофосфат или 2-этилгексилдигидрофосфат, бензилдигидрофосфат и его замещенные производные,
- Фосфоновая кислота и ее полуэфиры,
- Фосфиновые кислоты, например, арилфосфиновые кислоты, такие как фенилфосфиновая кислота,
- Фосфор(V)-амидаты, такие как диэтилфосфорамидат, дибензилфосфорамидат или дибензилфосфорамидат.
3
4
Предпочтительной оксикислотой фосфора является фосфорная кислота (НРО).
В контексте данного документа, термин "галогеноводород" предпочтительно включает HF, HCl, HBr, и HI, и предпочтительно означает HCl.
Выражение "аммониевые соли кислот Брэнстеда" в контексте данного документа означает соли, полученные нейтрализацией кислот Брэнстеда, в частности, упомянутых выше в качестве предпочтительных, аммиаком или органическими аминами. В данном контексте органические амины предпочтительно выбирают из ароматических аминов, таких как пиридин или коллидин, гетероциклических аминов, таких как пиперидин, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, 2,2,6,6-тетраметилпиперидон или морфолин, ариламинов, таких как анилин или 4-метиланилин, вторичных и третичных смешанных алкилариламинов, таких как N-метиланилин или N,N-диметиланилин, и первичных, вторичных и третичных алифатических аминов, таких как триэтиламин, диэтиламин, 1-пропиламин или 2-циклопропил-2-пропиламин, в частности, выбирают из пиридина, коллидина, морфолина и триметиламина и, в особенности, выбирают из пиридина и триметиламина. Предпочтительной аммониевой солью кислоты Брэнстеда является метилсульфонат пиридиния (MSA*pyr).
Специалист в данной области техники кислоту Льюиса обычно понимает в качестве акцептора пары электронов.
2
3
2
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
5
5
4
3
3
4
4
3
2
3
4
3
3
Предпочтительные кислоты Льюиса для способа в соответствии с изобретением выбирают из галогенидов металлов и металлоидов и их производных. Следует понимать, что термин "галогениды металлов и металлоидов" также охватывает их комплексы с основаниями Льюиса, такими как EtO. Эти комплексы (например, BF*OEt, где BF означает "галогенид металла или металлоида" и EtO означает основание Льюиса) типично диссоциируют в условиях реакции с обеспечением кислоты Льюиса. Примеры подходящих кислот Льюиса включают MgF, BF*OEt, BCl, AlCl, AlF, ZnCl, FeCl, PF, SbF, TiCl, BiCl, GaCl, SnCl и SiCl. В предпочтительном варианте осуществления кислоту Льюиса, используемую в способе изобретения, выбирают из BF*OEt, FeCl, TiCl и AlCl, причем AlCl является особенно предпочтительной.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота представляет собой
1
4
1
4
1
4
(b1) кислоту Брэнстеда, выбранную из С-С-алкановых кислот, С-С-галогеналкановых кислот, арилкарбоновых кислот, C-C-алкилсульфоновых кислот, арилсульфоновых кислот, циклоалифатических сульфоновых кислот, серной кислоты, оксикислот фосфора и галогеноводородов,
1
4
1
4
1
4
(b2) аммониевую соль кислоты Брэнстеда, выбранной из С-С-алкановых кислот, С-С-галогеналкановых кислот, арилкарбоновых кислот, C-C-алкилсульфоновых кислот, арилсульфоновых кислот, циклоалифатических сульфоновых кислот, серной кислоты, оксикислот фосфора и галогеноводородов, или
(b3) кислоту Льюиса, выбранную из галогенидов металлов и металлоидов.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота представляет собой
1
4
1
4
(b1) кислоту Брэнстеда, выбранную из С-С-галогеналкановых кислот, C-С-алкилсульфоновых кислот, арилсульфоновых кислот, серной кислоты, оксикислот фосфора и галогеноводородов,
1
4
1
4
(b2) аммониевую соль кислоты Брэнстеда, выбранной из С-С-галогеналкановых кислот, С-С-алкилсульфоновых кислот, арилсульфоновых кислот, серной кислоты, оксикислот фосфора и галогеноводородов, или
(b3) кислоту Льюиса, выбранную из галогенидов металлов и металлоидов.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, кислота представляет собой
a
(b1) кислоту Брэнстеда с pK от -3 до 3,
a
(b2) аммониевую соль кислоты Брэнстеда с pK от -3 до 3, или
(b3) кислоту Льюиса, выбранную из галогенидов металлов и металлоидов. В другом предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой
2
4
3
4
(b1) кислоту Брэнстеда, выбранную из уксусной кислоты (АсОН), трифторуксусной кислоты (ТФУ), трихлоруксусной кислоты (ТХУ), хлоруксусной кислоты (Cl-АсОН), метилсульфоновой кислоты (MSA), n-толуолсульфоновой кислоты (PTSA), серной кислоты (HSO) и фосфорной кислоты (HPO),
2
4
3
4
(b2) пиридиниевую или триметиламмониевую соль кислоты Брэнстеда, выбранной из уксусной кислоты (АсОН), трифторуксусной кислоты (ТФУ), трихлоруксусной кислоты (ТХУ), хлоруксусной кислоты (Cl-АсОН), метилсульфоновой кислоты (MSA), n-толуолсульфоновой кислоты (PTSA), серной кислоты (HSO) и фосфорной кислоты (HPO), или
3
2
3
4
3
(b3) кислоту Льюиса, выбранную из BF*OEt, FeCl, TiCl и AlCl.
В еще более предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой
2
4
3
4
(b1) кислоту Брэнстеда, выбранную из уксусной кислоты (АсОН), трифторуксусной кислоты (ТФУ), трихлоруксусной кислоты (ТХУ), серной кислоты (HSO) и фосфорной кислоты (НРО),
(b2) метилсульфонат пиридиния (MSA*pyr), или
3
2
3
4
3
(b3) кислоту Льюиса, выбранную из BF*OEt, FeCl, TiCl и AlCl.
В еще более предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой
2
4
(b1) кислоту Брэнстеда, выбранную из трифторуксусной кислоты (ТФУ) и серной кислоты (HSO),
(b2) метилсульфонат пиридиния (MSA*pyr), или
3
2
3
4
3
(b3) кислоту Льюиса, выбранную из BF*OEt, FeCl, TiCl и AlCl.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой
2
4
(b1) кислоту Брэнстеда, выбранную из трифторуксусной кислоты (ТФУ) и серной кислоты (HSO),
(b2) метилсульфонат пиридиния (MSA*pyr), или
3
2
3
(b3) кислоту Льюиса, выбранную из BF*OEt и AlCl.
6
5
2
4
3
4
2
4
3
4
2
4
3
4
2
4
2
4
Таким образом, в одном предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой АсОН, ТФУ, ТХУ, Cl-AcOH, СН-СООН, MSA, PTSA, HSO или НРО, более предпочтительно АсОН, ТФУ, ТХУ, HSO или HPO. В более предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой ТФУ, ТХУ или HSO. В наиболее предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой HPO, ТФУ или HSO, в частности, HSO.
3
4
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой НРО.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой ТФУ.
2
4
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой HSO.
2
4
3
4
Кроме того, в одном предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой пиридиниевую или триметиламмониевую соль АсОН, ТФУ, ТХУ, Cl-AcOH, MSA, PTSA, HSO или HPO.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой MSA*pyr.
2
3
4
3
Кроме того, в одном предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой BF3*OEt, FeCl, TiCl или AlCl.
3
2
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой BF*OEt.
3
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой FeCl.
4
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой TiCl.
3
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой AlCl.
Следует понимать, что также можно использовать комбинации кислот, определенных выше. Например, предпочтительно можно использовать комбинацию (b1) кислоты Брэнстеда и (b3) кислоты Льюиса.
Количества кислоты могут варьироваться в зависимости от стоимости и кислотности.
Как указано выше, уксусную кислоту, которая является довольно дешевым продуктом, можно с успехом использовать в таких количествах, чтобы она также могла служить в качестве протонного растворителя. Например, 10 или большее число эквивалентов уксусной кислоты можно использовать относительно пиразольного предшественника IV (где числа эквивалентов относятся к молярным количествам). Другие кислоты можно добавлять к реакционной смеси в стехиометрических количествах или в субстехиометрических количествах.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, кислота присутствует в реакционной смеси в количестве по меньшей мере 0.05 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV, предпочтительно, кислота присутствует в реакционной смеси в количестве по меньшей мере 0.1 мол. %. Более предпочтительно, кислота присутствует в реакционной смеси в количестве по меньшей мере 1 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV. Особенно предпочтительно, если кислота присутствует в количестве по меньшей мере 5 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV. В определенных случаях также может быть предпочтительным использование по меньшей мере 40 мол. % кислоты или по меньшей мере 80 мол. % кислоты в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV.
2
4
Предпочтительное количество кислоты зависит от природы кислоты. В одном варианте осуществления кислоту, которая предпочтительно представляет собой кислоту Брэнстеда, используют в количестве приблизительно один эквивалент, т.е. от 0.9 до 1.2 мол. эквивалентов, относительно соединения формулы IV. Для HSO приблизительно 0.5 мол. эквивалентов, т.е. от 0.4 до 0.7 мол. эквивалентов являются предпочтительными.
В принципе, кислоту также можно использовать в повышенных количествах. Если кислота также служит в качестве протонного растворителя, в любом случае будет присутствовать большой избыток кислоты. В других случаях могут быть подходящими количества вплоть до 200 мол. % (т.е. 2 экв.).
Таким образом, предпочтительные количества кислоты могут находиться в диапазоне от 0.05 до 200 мол. %, предпочтительно от 0.1 до 200 мол. %, более предпочтительно от 1 до 200 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV. Предпочтительный диапазон составляет от 5 до 200 мол. %. Например, можно использовать от 5 до 15 мол. %, от 15 до 25 мол. %, от 25 до 35 мол. %, от 35 до 45 мол. %, от 45 до 55 мол. %, от 55 до 65 мол. %, от 65 до 75 мол. %, от 75 до 85 мол. %, от 85 до 95 мол. %, или от 95 до 105 мол. %.
В общем, кислоты Брэнстеда типично используют в более высоких количествах, чем кислоты Льюиса.
Предпочтительно, кислоты Брэнстеда используют в количестве по меньшей мере 1 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 5 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 40 мол. %, в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV. Подходящие количества могут варьироваться в зависимости от силы кислоты.
a
В случае кислот Брэнстеда с pK от -3 до 3, предпочтительно использовать количества по меньшей мере 1 мол. %, предпочтительно в диапазоне от 1 мол. % до 100 мол. %, более предпочтительно от 5 мол. % до 100 мол. %.
a
В случае кислот Брэнстеда с pK от более чем 3 до 5, предпочтительно использовать количества по меньшей мере 5 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 40 мол. %. Может быть подходящим использовать количества от 40 мол. % до 200 мол. %, или кислоту можно использовать в качестве протонного растворителя, например, в количестве 10 или большее число эквивалентов.
Предпочтительно, аммониевые соли кислот Брэнстеда используют в количестве по меньшей мере 5 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 40 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV. Предпочтительный диапазон составляет от 40 мол. % до 200 мол. %.
Предпочтительно, кислоты Льюиса используют в количестве по меньшей мере 1 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 5 мол. % в перерасчете на молярное количество пиразольного предшественника IV. Предпочтительный диапазон составляет от 1 мол. % до 200 мол. %, предпочтительно от 5 мол. % до 100 мол. %.
Следующие комбинации В-1 - В-14 катализатора гидрирования (компонента (а)) и кислоты (компонента (b)), как определено в Таблице В, являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.
Особенно предпочтительными комбинациями являются комбинации В-1 - В-7, с комбинациями В-1, В-2 и В-7, являющимися особенно предпочтительными с точки зрения выхода, и В-1, В-4 и В-7, являющимися особенно предпочтительными с точки зрения селективности реакции циклизации.
+
В контексте данного документа, термин "протонный растворитель" в общем включает растворители, которые содержат атом водорода, присоединенный к атому кислорода (как в гидроксильной группе) или атому азота (как в аминогруппе), в результате чего они могут, по существу, служить донорами протонов (Н) для реагентов.
1
4
2
4
Предпочтительные протонные растворители включают С-С-алканолы, С-С-алкандиолы, (простой эфир)алканолы, воду, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и их смеси.
1
4
1
4
С-С-алканолы обычно включают метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол и трет-бутанол. Предпочтительные С-С-алканолы включают метанол (МеОН), этанол (EtOH), н-пропанол и изопропанол. Предпочтительными являются метанол и этанол. Особенно предпочтительным является этанол. Другим особенно предпочтительным растворителем является метанол.
2
4
Предпочтительные С-С-алкандиолы включают этиленгликоль или пропиленгликоль.
Предпочтительные (простой эфир)алканолы включают диэтиленгликоль.
1
4
В одном варианте осуществления протонный растворитель выбирают из С-С-алканолов, воды, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и их смесей. Иллюстративной смесью является этанол/уксусная кислота.
В одном предпочтительном варианте осуществления протонный растворитель представляет собой уксусную кислоту.
1
4
В другом предпочтительном варианте осуществления протонный растворитель выбирают из С-С-алканолов и их смесей. В более предпочтительном варианте осуществления протонный растворитель представляет собой метанол или этанол, или изопропанол. В особенно предпочтительном варианте осуществления протонный растворитель представляет собой этанол.
H
Неожиданно было обнаружено, что применение этанола в качестве растворителя в реакционной смеси является особенно выгодным в отношении увеличения выходов целевых пиразолов V и в отношении предотвращения образования нежелательных NH-пиразолов V.
Следующие комбинации С-1 - С-6 катализатора гидрирования (компонент (а)) и протонного растворителя (компонент (с)), как определено в Таблице С, являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.
Особенно предпочтительными являются комбинации С-1 - С-3, с комбинациями С-2 и С-3, являющимися особенно предпочтительными.
Кроме того, следующие комбинации D-1 - D-42 катализатора гидрирования (компонент (а)), кислоты (компонента (b)), и протонного растворителя (компонента (с)), как определено в Таблице D, являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.
Особенно предпочтительными комбинациями являются комбинации D-8 - D-14, с комбинациями D-8, D-9, D-11 и D-14, являющимися особенно предпочтительными. В другом варианте осуществления особенно предпочтительными являются D-9, D-12 и D-16.
В контексте данного документа, термин "апротонный растворитель" относится к растворителям, которые не могут быть донорами протонов. Апротонный растворитель представляет собой только необязательный компонент реакционной смеси изобретения, и может, например, присутствовать в виде сорастворителя.
В одном варианте осуществления апротонный растворитель выбирают из ароматических растворителей, алкановых растворителей, растворителей - простых эфиров, растворителей - сложных эфиров и их смесей.
Предпочтительными ароматическими растворителями являются, например, бензол, толуол, ксилол (орто-ксилол, мета-ксилол или пара-ксилол), мезитилен, хлорбензол (МСВ), 1,2-дихлорбензол, 1,3-дихлорбензол, 1,4-дихлорбензол или их смеси. Более предпочтительные ароматические растворители выбирают из толуола, ксилола (орто-ксилола, мета-ксилола или (пара-ксилола), хлорбензола и их смесей. Особенно предпочтительным в качестве ароматического растворителя является толуол.
Предпочтительные алкановые растворители включают алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, циклогексан, петролейный эфир или их смеси, и галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или их смеси. Особенно предпочтительный алкановый растворитель представляет собой гептан.
3
3
Предпочтительными растворителями - простыми эфирами являются простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры, в частности, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), 2-метокси-2-метилбутан, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран (СН-ТГФ) или их смеси. Предпочтительные растворители - простые эфиры выбирают из тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (СН-ТГФ), метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) и их смесей. Особенно предпочтительный растворитель - простой эфир представляет собой МТВЕ.
Предпочтительные растворители - сложные эфиры включают эфиры карбоновых кислот, такие как этилацетат или бутилацетат.
Дальнейшие предпочтительные апротонные растворители включают ацетон, ацетонитрил и диметилформамид.
6
5
3
3
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, апротонный растворитель выбирают из толуола (СН-СН), ксилола (орто-ксилола, мета-ксилола или пара-ксилола), хлорбензола (МСВ), гептана, тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (СН-ТГФ), метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ), 1,4-диоксана, этилацетата (EtOAc), бутилацетата, ацетона, ацетонитрила и их смесей.
Как указано выше, апротонный растворитель представляет собой необязательный компонент реакционной смеси, и, таким образом, может присутствовать или отсутствовать в реакционной смеси, где обеспечивают пиразольный предшественник IV для реакции циклизации. Типично апротонный растворитель, если присутствует, представляет собой растворитель, где был получен пиразольный предшественник. Если растворитель не удаляют после получения пиразольного предшественника, реакцию циклизации можно также выполнять в присутствии апротонного растворителя, хотя не обязательно, чтобы апротонный растворитель присутствовал в реакционной смеси. Тем не менее, в соответствии с изобретением является необходимым присутствие протонного растворителя.
6
5
3
Таким образом, следует понимать, что предпочтительные реакционные смеси в соответствии с комбинациями D-1 - D-42 согласно вышеприведенному определению в соответствии с одним вариантом осуществления может дополнительно включать апротонный растворитель в качестве компонента (d), который, например, может представлять собой СН-СН, МТВЕ или EtOAc.
С другой стороны, предпочтительные реакционные смеси дополнительно не включают апротонный растворитель в качестве компонента (d). Особенно предпочтительные комбинации D-1 - D-42 не могут дополнительно включать апротонный растворитель в качестве компонента (d).
Как указано выше, пиразольный предшественник IV обеспечивают в реакционной смеси, содержащей компоненты (а), (b), (с) и необязательно (d) согласно вышеприведенному определению. Подходящие количества компонентов (а) и (b) были определены выше. Специалист в данной области техники знаком с подходящими количествами растворителя для реакции.
Одна из стратегий улучшения селективности реакции циклизации путем предотвращения образования нежелательных NH-пиразолов V* заключается в том, чтобы выполнять работу при довольно низких концентрациях. Это применимо, в частности, если способ выполняют периодически. Другие стратегии для повышения селективности включают модификацию кислоты, например, использование более слабой кислоты или дозирования кислоты. Кроме того, может оказаться полезным выполнять добавление к реакционной смеси поглотителя воды, например, молекулярных сит, солей натрия, магния и кальция (предпочтительно сульфата натрия, сульфата магния, хлорида кальция), триметилортоформиата, триэтилортоформиата, фосфорилхлорида, пентахлорида фосфора, олеума, ангидрида уксусной кислоты, алкилацилхлоридов, бензоилхлоридов, сульфурилхлоридов, карбодиимидов, смол на основе алюминия или кремния или оксидов.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединение формулы IV присутствует в реакционной смеси в количестве не более 50 мас. %, предпочтительно не более 20 мас. %, в перерасчете на общую массу реакционной смеси.
Предпочтительная концентрация соединения IV в реакционной смеси составляет от 5 до 20 мас. %. Следовательно, в более предпочтительном варианте осуществления соединение формулы IV присутствует в реакционной смеси в количестве не более 10 мас. %, в перерасчете на общую массу реакционной смеси.
Предпочтительно количества соединения формулы IV в реакционной смеси находятся в диапазоне от 0.1 до 20 мас. %, предпочтительно от 1 до 10 мас. %, более предпочтительно от 1 до 5 мас. % в перерасчете на общую массу реакционной смеси. Например, соединение формулы IV может присутствовать в реакционной смеси в количестве 5±1 мас. %. Более низкая концентрация обычно способствует образованию пиразола V.
В полунепрерывном способе соединение формулы IV находится в растворе, дозируемом в реакционную смесь. Концентрация соединения IV в растворителе не является критической, верхний предел определяется только растворимостью соединения IV в растворителе, она обычно составляет 20-50 мас. %. Путем медленного дозирования раствора IV в реакционную смесь концентрация непрореатировавшего IV в реакционной смеси является очень низкой. Конечная концентрация пиразола V в реакционной смеси обычно находится в диапазоне от 5 до 20 мас. %, предпочтительно от 10 до 15 мас. %.
Специалист в данной области техники осведомлен, что концентрации могут быть более высокими в непрерывном или полунепрерывном способе. В таком контексте, можно использовать также концентрации более чем 10 мас. % или более чем 20 мас. %, например, от 20 до 80 мас. % или от 20 до 50 мас. %, в перерасчете на общую массу реакционной смеси.
Пиразольный предшественник IV, обеспечиваемый в реакционной смеси согласно вышеприведенному определению, подвергают реакции с водородом в соответствии с изобретением, что приводит к образованию пиразольных соединений формулы V через реакцию циклизации.
Водород типично обеспечивают в газообразной форме. Подходящие реакционные сосуды для таких реакций гидрирования известны специалисту в данной области техники. Дополнительные сведения по данному вопросу приведены ниже.
В одном варианте осуществления изобретения, реакцию с водородом выполняют при температуре по меньшей мере -20°С, предпочтительно по меньшей мере 0°С.
В предпочтительном варианте осуществления реакцию с водородом выполняют при температуре от -20°С до 40°С, от 0 до 40°С, например, в диапазоне от 5 до 15°С, при комнатной температуре (т.е. 20-25°С) или при температуре от 25°С до 35°С.
В одном варианте осуществления изобретения водород обеспечивают с давлением по меньшей мере 1 бар (100 кПа).
В предпочтительном варианте осуществления водород обеспечивают с давлением по меньшей мере 5 бар (500 кПа).
Специалист в данной области техники осведомлен, что давление водорода зависит от реакционных сосудов. Если способ выполняют в виде периодического способа, давление водорода предпочтительно не превышает 100 бар (10000 кПа), в то время как в непрерывном способе могут быть подходящими давления до 500 бар (50000 кПа). Более высокое давление обычно повышает селективность реакции и подавляет образование побочных продуктов. По техническим причинам, тем не менее, реакцию предпочтительно проводят при давлении от 5 до 80 бар, в частности, от 5 до 20 бар.
В одном варианте осуществления изобретения, способ выполняют
(i) в виде периодического способа, где водород обеспечивают с давлением от 5 до 80 бар (от 500 до 8000 кПа), предпочтительно от 5 до 50 бар (от 500 до 5000 кПа), в частности, от 5 до 20 бар (от 500 до 2000 кПа), например, при 10 бар (1000 кПа); или
(ii) в виде непрерывного способа, где водород обеспечивают с давлением от 5 до 500 бар (500 до 50000 кПа), предпочтительно от 10 до 250 бар (от 1000 до 25000 кПа), в частности, от 50 до 100 бар (от 5000 до 10000 кПа).
В другом варианте осуществления способ выполняют в виде полунепрерывного способа с давлением от 5 до 500 бар (от 500 до 50000 кПа), предпочтительно от 10 до 250 бар (от 1000 до 25000 кПа), в частности, от 5 до 25 бар (от 5000 до 2500 кПа); например, от 10 до 20 бар (от 1000 до 2000 кПа).
Если используют микропотоковые реакторы, предпочтительный диапазон давления составляет от 10 до 500 бар (1000 до 50000 кПа), предпочтительно от 100 до 500 бар (10000 до 50000 кПа).
На основании вышеизложенного следует подчеркнуть, что стадию (с) реакции способа изобретения можно выполнять в периодическом, полунепрерывном или непрерывном режиме с использованием обычного реактора с мешалкой. Также можно использовать альтернативные непрерывные многофазные каталитические реакторы, в которых катализатор может быть закрепленным (технология с использованием орошаемого слоя или наполненной колонки) или подвижным (барботажный колонный суспензионный реактор, петлевой реактор со струйным смешиванием или аэролифтный реактор). В этом отношении дается ссылка на Е.Н. Stitt (Chemical Engineering Journal, 2002, 90, 47-60). Также могут быть использованы новые реакторы с непрерывным потоком, с применением суспендированного (реакторы с падающей пленкой или реакторы «corning»), как описано М. Irfan и др. (ChemSusChem 2011, 4, 300-316), или нанесенного на подложку катализатора (в виде уплотненного слоя, монолита или покрытых стенок), как описано R. Munirathinam и др. (Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 1093-1123).
Как уже указывалось выше, способ изобретения может дополнительно включать стадии (а) и (b) реакции согласно вышеприведенному определению для получения пиразольных предшественников IV. Эти стадии реакции способа настоящего изобретения описаны ниже.
Предпочтительные варианты осуществления, упомянутые выше, и те, которые еще будут проиллюстрированы ниже, стадий (а) и (b) реакции способа изобретения следует понимать в качестве предпочтительных отдельно или в комбинации друг с другом и в комбинации с предпочтениями, относящимися к стадии (с) способа.
В дополнение к существенной стадии (с) способа, в предпочтительном варианте осуществления способ изобретения дополнительно включает стадию (b) получения гидразонзамещенного α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы IV
с помощью реакции α,β-ненасыщенного карбонильного соединения формулы III
с гидразонным соединением формулы II
где
1
10
3
10
1
10
1
10
2
1
10
2
2
2
1
10
2
1
10
3
10
1
10
2
1
10
1
10
3
10
2
3
X означает галоген, ОН, C-С-алкокси, С-С-циклоалкокси, С-С-алкил-С(O)O-, С-С-алкил-S(O)O-, С-С-галогеналкил-S(O)O-, фенил-S(O)O-, толил-S(O)О-, (С-С-алкилокси)Р(O)O-, C-С-алкилтио, С-С-циклоалкилтио, С-С-алкил-С(O)S-, NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, морфолино, N-метилпиперазино или аза-С-С-циклоалкил; и предпочтительно означает ОСНСН;
1
2
3
4
5
и R, R, R, R и R принимают значения согласно вышеприведенному определению.
1
4
1
4
5
6
В определенных предпочтительных вариантах осуществления X означает галоген, С-С-алкокси, С-С-диалкиламино, морфолино, N-метилпиперазино или аза-С-С-циклоалкил.
В одном предпочтительном варианте осуществления X означает галоген, предпочтительно хлор.
1
4
1
4
В другом предпочтительном варианте осуществления X означает С-С-диалкиламино или С-С-алкокси.
1
4
В более предпочтительном варианте осуществления X означает С-С-диалкиламино, предпочтительно диметиламино или диэтиламино.
1
4
1
2
2
3
В другом более предпочтительном варианте осуществления X означает C-С-алкокси, в частности, C-С-алкокси, предпочтительно ОСНСН.
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
Следует понимать, что определенные выше предпочтения относительно заместителей R, R и R также применяют к соединениям формулы III в комбинации с предпочтениями относительно заместителя X. Например, предпочтительно, когда в соединениях формулы III, R, R и R соответствуют комбинации в соответствии с любой из Таблиц 1-9 и X означает Cl. Кроме того, предпочтительно, когда в соединениях формулы III, R, R и R соответствуют комбинации в соответствии с любой из Таблиц 1-9 и X означает ОСН. Кроме того, предпочтительно, когда в соединениях формулы III, R, R и R соответствуют комбинации в соответствии с любой из Таблиц 1-9 и X означает ОСНСН. Кроме того, предпочтительно, когда в соединениях формулы III, R, R и R соответствуют комбинации в соответствии с любой из Таблиц 1-9 и X означает N(СН). Кроме того, предпочтительно, когда в соединениях формулы III, R, R и R соответствуют комбинации в соответствии с любой из Таблиц 1-9 и X означает N(CHCH).
Реакцию можно выполнить в условиях реакции, известных в данной области техники. В частности, реакцию можно проводить способом, в котором соединение формулы II подвергают реакции с соединением формулы III либо в отсутствие растворителя, либо в органическом растворителе, где необязательно может присутствовать основный катализатор.
Подходящие температуры реакции для данного превращения находятся в диапазоне от -20°С до 50°С, предпочтительно от 15°С до 40°С, более предпочтительно от 20 до 25°С. Как правило, предпочтительно, если соединения формул II и III смешивают друг с другом при температурах ниже 0°С, предпочтительно при приблизительно -20°С, и если смеси затем дают нагреться до температуры реакции, определенной выше.
Общее время реакции может варьироваться в широком диапазоне, например, от 1 часа до 1 дня, предпочтительно от 3 до 12 часов.
Соединение формулы II можно обеспечить в виде сырого продукта стадии (а), т.е. без выполнения каких-либо стадий очистки перед стадией (b), или в виде части реакционной смеси, полученной на стадии (а), к которой затем можно добавлять соединение формулы III.
Соединение формулы III является коммерчески доступным или может быть получено способами, известными в данной области техники.
Предпочтительно, соединение формулы III используют в количествах в диапазоне от 0.1 до 10.0 моль, предпочтительно от 0.8 до 1.5 моль, более предпочтительно от 0.9 до 1.3 моль на моль соединения формулы II.
3
3
2
3
2
3
3
В принципе, реакцию можно легко выполнить, не прибегая к использованию катализатора. Тем не менее, реакцию также можно выполнить в присутствии основного катализатора. Предпочтительные основные катализаторы включают BaO, CaO, MgCO, СаСО, NaCO, KCO и NEt. Если используют основный катализатор, количества в диапазоне от 0.01 до 2.0 моль, предпочтительно от 1.0 до 2.0 моль, на моль соединения формулы II являются предпочтительными.
Если присутствует растворитель, предпочтительно, если растворитель представляет собой органический растворитель, либо апротонный, либо протонный растворитель, или их смесь.
3
3
Может быть предпочтительным, если стадию (b) способа изобретения выполнять в апротонном растворителе. Предпочтительные апротонные растворителе уже были определены выше и включают ароматические растворители, алкановые растворители, растворители - простые эфиры, растворители - сложные эфиры и их смеси, в особенности, толуол, ксилол (орто-ксилол, мета-ксилол или пара-ксилол), хлорбензол (МСВ), гептан, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран (СН-ТГФ), этилацетат, бутил ацетат и их смеси. Особенно предпочтительными апротонными растворителями в рамках стадии (b) способа изобретения являются растворители - простые эфиры согласно вышеприведенному определению, предпочтительно ТГФ, СН-ТГФ и МТВЕ, в частности, МТВЕ, и ароматические растворители согласно вышеприведенному определению, в частности, толуол.
1
4
Альтернативно, может быть предпочтительным, если стадию (b) способа изобретения выполнять в протонном растворителе. Протонные растворители уже были определены выше. Предпочтительными протонными растворителями в рамках стадии (b) способа изобретения являются С-С-алканолы, в частности, этанол.
1
4
Само собой разумеется, стадию способа (b) также можно выполнять в смеси протонного растворителя и апротонного растворителя, например, в смеси растворителя - простого эфира или ароматического растворителя и С-С-алканола, предпочтительно в смеси МТВЕ и этанола или в смеси толуола и этанола.
Выполнение стадии (b) в протонном растворителе или в смеси растворителей, содержащей протонный растворитель и апротонный растворитель, обеспечивает то преимущество, что получают композицию, которую можно непосредственно использовать для последующей реакции циклизации в соответствии со стадией (с) способа изобретения путем простого добавления компонентов (а) и (b) реакционной смеси, определенной выше.
С другой стороны, если стадию (b) выполняют в апротонном растворителе, необходимо добавлять компоненты (а), (b) и (с) реакционной смеси, определенной выше, перед выполнением реакции циклизации. В некоторых ситуациях, может оказаться предпочтительным выполнять замену растворителя, т.е. апротонный растворитель заменять протонным растворителем.
В любом случае, предпочтительно, если пиразольный предшественник IV, полученный после стадии (b) способа изобретения, не очищают перед последующей реакцией циклизации.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления стадию получения пиразольного соединения формулы V и стадию получения соединения формулы IV выполняют по однореакторной методике, где соединение формулы IV подвергают реакции циклизации без предварительной очистки.
В зависимости от растворителя, где выполняют стадию (b), следующие варианты осуществления являются предпочтительными для стадии (с) способа изобретения, если она выполняется отдельно или если выполняется по однореакторной методике. Предпочтительно, когда
(i) если стадию получения соединения формулы IV выполняют в протонном растворителе или в смеси растворителей, содержащей протонный растворитель и апротонный растворитель, то стадию получения пиразольного соединения формулы V выполняют в том же самом растворителе или смеси растворителей, что и на стадии получения соединения формулы IV; или
(ii) если стадию получения соединения формулы IV выполняют в апротонном растворителе, то, перед стадией получения пиразольного соединения формулы V, апротонный растворитель заменяют на протонный растворитель или добавляют протонный растворитель.
В рамках опции (i), само собой разумеется, также может быть предпочтительным, если добавлять дополнительное количество протонного растворителя с целью увеличить количество протонного растворителя. Предпочтительно, тем не менее, если не добавляют никакого другого растворителя, чем растворитель(-и), уже использованный(-е) для получения соединения формулы IV.
1
4
В рамках опции (ii), может быть предпочтительной опция выполнения замены растворителя, где по меньшей мере 90 мас. %, предпочтительно по меньшей мере 99 мас. % апротонного растворителя удаляют и добавляют протонный растворитель для замены удаленного апротонного растворителя. Например, можно выполнить замену растворителя, при которой растворитель - простой эфир заменяют на С-С-алканол, или предпочтительно МТВЕ заменяют на этанол.
Стадия (а) способа изобретения охватывает получение гидразонных соединений формулы II, где моногидрат гидразина или раствор гидразина подвергают реакции с соединением формулы I либо в отсутствие растворителя, либо в водном или органическом растворителе, где необязательно может присутствовать основный или кислотный катализатор.
В предпочтительном варианте осуществления реакцию проводят в отсутствие растворителя.
В предпочтительном варианте осуществления реакцию проводят в отсутствие катализатора.
Подходящие температуры реакции для данного превращения находятся в диапазоне от 0°С до 80°С, предпочтительно от 15°С до 50°С, более предпочтительно от 20 до 25°С. При определенных обстоятельствах, может быть предпочтительным, если превращение начинать при более низкой температуре, от 20 до 25°С, в течение приблизительно 1 часа, и затем нагревать реакционную смесь до более высокой температуры, от 50 до 80°С. В некоторых ситуациях может быть предпочтительным, если превращение начинать при средней температуре, от 30 до 50°С, в течение приблизительно 1 часа, и затем перемешивать реакционную смесь при температуре от 20 до 25°С.
Общее время реакции может варьироваться в широком диапазоне, например, от 1 часа до 3 дней. Следовательно, предпочтительно, если реакцию контролируют аналитическими методами и останавливают после полного превращения соединения формулы I в соединение формулы II.
Соединение формулы I является коммерчески доступным или может быть получено способами, известными в данной области техники.
Как уже указывалось выше, гидразин предпочтительно обеспечивают в виде моногидрата или в виде раствора указанного моногидрата в воде. Предпочтительные концентрации для водных растворов моногидрата гидразина находятся в диапазоне от 45 до 100% по массе, предпочтительно от 60 до 100% по массе, например, от 80 до 100% или от 70 до 90% по массе, моногидрата гидразина в перерасчете на общую массу раствора. Предпочтительно, гидразин используют в виде 100%-ного моногидрата гидразина или в виде водного раствора моногидрата гидразина с концентрацией приблизительно 80 мас. % моногидрата гидразина в перерасчете на общую массу раствора.
Предпочтительно, гидразин используют по меньшей мере в стехиометрических количествах. Предпочтительно, гидразин используют в количествах в диапазоне от 1.0 до 10.0 моль, предпочтительно от 1.0 до 2.0 моль, более предпочтительно от 1.0 до 1.5 моль, на моль соединения формулы I.
По практическим соображениям, предпочтительно, если соединение формулы I добавляют к моногидрату гидразина или его раствору, а не наоборот, благодаря чему в реакционной смеси при смешивании двух компонентов предотвращается присутствие избытка соединения формулы I по сравнению с гидразином.
1
4
2
4
1
4
Если присутствует растворитель, предпочтительно, если растворитель представляет собой органический растворитель, либо апротонный, либо протонный растворитель, или их смесь. Подходящие апротонные растворители включают ароматические растворители, простые эфиры или их смеси. Предпочтительными ароматическими растворителями являются, например, бензол, толуол, ксилол (орто-ксилол, мета-ксилол или пара-ксилол), мезитилен, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, 1,3-дихлорбензол, 1,4-дихлорбензол или их смеси. Предпочтительными простыми эфирами являются простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры, в частности, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), 2-метокси-2-метилбутан, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или их смеси. Как правило, протонные растворители являются предпочтительными в качестве растворителей. Подходящими протонными растворителями являются С-С-алканолы, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол, С-С-алкандиолы, такие как этиленгликоль или пропиленгликоль, и (простой эфир)алканолы, такие как диэтиленгликоль, и их смеси. Особенно предпочтительными являются С-С-алканолы, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, или их смеси, в частности, этанол.
2
2
4
3
4
2
4
3
4
3
3
2
3
2
4
4
3
3
2
3
2
3
3
Реакцию также можно выполнить в присутствии кислотного или основного катализатора. Предпочтительные кислотные катализаторы включают HCl в НО, HCl в МеОН, HCl в диоксане; HSO, НРО и соли HSO и НРО; ароматические сульфоновые кислоты, такие как толуолсульфоновая кислота; алкилсульфоновые кислоты, такие как метилсульфоновая кислота; ароматические карбоновые кислоты, такие как бензойная кислота; алкилкарбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; соли редкоземельных металлов; и кислоты Льюиса, такие как BF, BF x OEt, BF x SMe, TiCl, Ti(OiPr). Предпочтительным кислотным катализатором является уксусная кислота. Предпочтительные основные катализаторы включают BaO, CaO, MgCO, СаСО, NaCO, KCO и NEt. Предпочтительным основным катализатором является ВаО.
Кислотный или основный катализатор предпочтительно используют в количествах в диапазоне от 0.001 до 10 моль, предпочтительно от 0.01 до 0.5 моль, более предпочтительно от 0.02 до 0.3 моль, на моль соединения формулы I. В случае кислотных катализаторов, количества в диапазоне от 0.05 до 0.2 моль на моль соединения формулы I могут быть предпочтительными. В случае основных катализаторов, количества в диапазоне от 0.15 до 0.25 или от 0.2 до 0.3 моль на моль соединения формулы I могут быть предпочтительными.
В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы II не очищают перед получением соединений формулы IV в соответствии со стадией (b) способа изобретения.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления стадию получения пиразольных предшественников IV и стадию получения соединения формулы II выполняют по однореакторной методике, где соединение формулы II используют для стадии (b) реакции без предварительной очистки.
В особенно предпочтительном варианте осуществления стадии (а), (b) и (с) способа выполняют в виде однореакторной методики.
Способ изобретения может дополнительно включать стадии (d), (е) и (f) реакции для дополнительных превращений пиразольных соединений V, которые получают в соответствии со стадией (с) способа изобретения.
Условия реакции для стадии (d) способа изобретения являются следующими.
На стадии (d), соединение формулы Va или Vb превращают в соединение формулы Vc. Типично, указанную реакцию можно трактовать как реакцию гидролиза, поскольку сложный эфир или нитрил гидролизуют с получением свободной кислоты. Тем не менее, другие реакции превращения сложных эфиров или нитрилов в свободные кислоты, такие как превращение трет-бутиловых сложных эфиров в свободные кислоты путем добавления трифторуксусной кислоты, также охватываются изобретением.
Если реакция в соответствии со стадией (d) представляет собой реакцию гидролиза, реакцию можно провести способом, в котором соединение формулы Va или Vb подвергают реакции с водой, например, в присутствии основания или в присутствии кислоты, или способом, в котором соединение формулы Va или Vb подвергают реакции с растворимым в воде основанием, предпочтительно оксо-основанием, в водном растворителе, или способом, в котором соединение формулы Va или Vb подвергают реакции с гидроксидом в протонном водном или органическом растворителе. Такие реакции гидролиза можно выполнять в соответствии с методиками, известными в данной области техники.
1
4
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, если стадию (d) выполняют путем растворения соединения формулы Va в протонном растворителе, либо водном растворителе, таком как вода, либо в протонном органическом растворителе, таком как С-С-алканол, например, метанол, этанол или изопропанол, и добавления гидроксида.
Подходящие гидроксиды включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, натрий или калия, и их смеси. Гидроксид натрия является особенно предпочтительным.
Предпочтительно, если гидроксид натрия используют в количествах от 1 до 10 моль, более предпочтительно от 2.0 до 6.0 моль, например, от 2.0 до 3.0 моль или от 5.0 до 6.0 моль, на моль соединения формулы Va.
Подходящие температуры реакции могут варьироваться от 20 до 100°С, например, от 20 до 25°С или от 50 до 100°С.
Время реакций может варьироваться от 1 часа до 2 дней, например, от 1 до 3 часов или от 12 часов до 24 часов или от 1 до 2 дней.
Превращение соединений формулы Va в соединения формулы Vc может быть увеличено, и полное превращение может быть более легко обеспечено, если спирт, который образуется при гидролизе соединений формулы Va, удалять из реакционной смеси, например, путем дистилляции.
2
4
Превращение соединений формулы Vb в соединения формулы Vc предпочтительно выполняют в кислой среде, предпочтительно в присутствии HSO или в присутствии HCl в МеОН. В качестве промежуточных соединений образуются иминосложноэфирные соединения, которые затем гидролизуют до целевых кислот формулы Vc.
Полученные в результате соединения формулы Vc можно очистить способами, известными в данной области техники, например, путем кристаллизации при подходящих значениях рН.
Условия реакции для стадий (е) и (f) способа являются следующими.
На стадии (е) соединение формулы Vc активируют путем его превращения в активированное производное кислоты формулы VI.
1
Подходящими реагентами для образования пептидной связи, которые можно использовать для введения уходящей группы X соединений формулы VI исходя из соединений формулы V, описаны Han и др. в Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467. В этом отношении хлорангидрид N,N'-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты (ВОР-Cl) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) являются предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением.
3
В дополнение к превращению соединений формулы Vc в активированные производные кислот формулы VI с помощью этих реагентов для образования пептидной связи, в уровне техники также было описано, как уходящие группы, такие как галоген, N, n-нитрофенокси и пентафторфенокси могут быть введены в соединения формулы Vc с получением соответствующих соединений формулы VI. В этом отношении дается ссылка на WO 2009/027393 и WO 2010/034737.
Соединение формулы VI можно либо напрямую превратить в соединение формулы VIII, либо выделить. Предпочтительно, тем не менее, если соединение формулы VI непосредственно преобразовать в соединение формулы VIII.
Превращение соединений формулы VI в соединения формулы VIIII с помощью реакции соединений формулы VI с соединениями формулы VIII уже было описано в WO 2009/027393 и WO 2010/034737.
Следует понимать, что обязательной стадией реакции способа изобретения является стадия (с) реакция, т.е. получение пиразольных соединений V исходя из пиразольных предшественников IV.
В таком контексте, и в частности, в рамках непрерывного способа, также может оказаться предпочтительным выполнять получение определенных композиций, которые можно использовать в качестве исходных веществ для получения определенной выше реакционной смеси, содержащей пиразольный предшественник IV, который затем подвергают индуцированной водородом реакции циклизации на стадии (с) способа изобретения.
Это проиллюстрировано на Фигуре 1, которая показывает предпочтительную схему для выполнения стадии (с) реакции способа изобретения путем
- обеспечения первой композиции (также называемой "IV + EtOH (с)"), содержащей пиразольный предшественник IV и этанол, т.е. компонент (с) целевой реакционной смеси, и второй композиции (также называемой "(b) + EtOH (с)"), содержащей кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса, т.е. компонент (b) целевой реакционной смеси, и этанол, т.е. компонент (с) целевой реакционной смеси, и
- объединения указанных композиций с Pt/C в качестве катализатора гидрирования, т.е. компонентом (а), в подходящем реакционном сосуде с образованием целевой реакционной смеси для реакции циклизации пиразольного предшественника IV, и
- подвергание указанной реакционной смеси, содержащей пиразольный предшественник IV, действию водорода при давлении от 10 до 50 бар и при температуре от 0 до 40°С,
- с обеспечением смеси продуктов, содержащей пиразол V, кислоту (b) и этанол (с), при этом смесь продуктов уже отделена от катализатора гидрирования (а).
Тем не менее, следует понимать, что компоненты (а), (b), (с) и необязательно (d), а также соединение IV, можно Смешивать с друг с другом в любой желаемой последовательности, и можно обеспечивать либо по отдельности, либо в виде композиции, как определено ниже.
Принимая во внимание предпочтительные значения заместителей соединений формулы IV и V в соответствии с изобретением согласно вышеприведенному определению, а также предпочтительные компоненты реакционной смеси, где соединения формулы IV обеспечивают для реакции циклизации, следующие композиции имеют особое значение для способа настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей
(1) соединение формулы IV
где
1
2
3
4
5
2
3
3
3
2
3
R означает С(O)ОСНСН; R означает СН; R означает Н; R означает СН(СН); и R означает СН, представляющее собой соединение IV. 1,
и
(2) по меньшей мере один компонент, выбранный из
(a) катализатора гидрирования, содержащего палладий или платину,
(b) кислоты, выбранной из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса, и
(c) этанола.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции А, содержащей
(1) соединение IV.1, и
2
(2)(а) катализатор гидрирования, содержащий палладий или платину. Предпочтительно, катализатор гидрирования представляет собой Pt/C, или PtO.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления катализатор гидрирования представляет собой Pt/C.
Эту композицию можно комбинировать с компонентами (b) и (с) реакционной смеси согласно вышеприведенному определению для выполнения реакции циклизации в присутствии водорода в соответствии со стадией (с) способа изобретения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции В, содержащей
(1) соединение IV.1, и
(2)(b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса.
Предпочтительные кислоты были определены выше.
В предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой
3
4
2
4
(b1) кислоту Брэнстеда, выбранную из трифторуксусной кислоты (ТФУ), фосфорной кислоты (НРО) и серной кислоты (HSO),
(b2) метилсульфонат пиридиния (MSA*pyr), или
3
2
3
4
3
(b3) кислоту Льюиса, выбранную из BF*OEt, FeCl, TiCl и AlCl.
В одном предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой ТФУ.
2
4
В одном предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой HSO.
В одном предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой MSA*pyr.
3
2
В одном предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой BF*OEt.
3
В одном предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой FeCl.
4
В одном предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой TiCl.
3
В одном предпочтительном варианте осуществления кислота представляет собой AlCl.
Эту композицию можно комбинировать с компонентами (а) и (с) реакционной смеси согласно вышеприведенному определению для выполнения реакции циклизации в присутствии водорода в соответствии со стадией (с) способа изобретения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции С, содержащей
(1) соединение IV.1, и
(2)(с) этанол.
Эту композицию можно комбинировать с компонентами (а) и (b) реакционной смеси согласно вышеприведенному определению для выполнения реакции циклизации в присутствии водорода в соответствии со стадией (с) способа изобретения.
Следует подчеркнуть, что вышеупомянутая композиция С особенно удобна для целей настоящего изобретения не только поскольку этанол является особенно предпочтительным растворителем для стадии (с) реакции изобретения, но также поскольку реакционная смесь, где обеспечивают соединение формулы IV, предпочтительно получают путем смешивания композиции С (содержащей пиразольный предшественник IV и компонент (с)) с компонентом (b), необязательно обеспеченном в дополнительном количестве растворителя, и затем добавления катализатора гидрирования (а). В этом отношении, необходимо еще раз сослаться на Фигуру 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции D, содержащей
(1) соединение IV.1, и
1
4
(2)(с) С-С-спирт или их смеси, предпочтительно МеОН или EtOH, в частности, МеОН.
Для выполнения реакции циклизации в присутствии водорода в соответствии со стадией (с) способа изобретения эту композицию можно комбинировать с реакционной смесью, которая содержит компоненты (а), (b) и (с), т.е. медленно дозировать в нее.
В частности, для использования с композицией D реакционная смесь содержит
(2)(а) катализатор гидрирования, содержащий палладий или платину, предпочтительно Pt/C.
2
4
3
4
(2)(b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса, предпочтительно выбранную из приведенного выше списка кислот, в частности, из HSO и НРО; и
1
4
(2)(с) С-С-спирт или их смесь, предпочтительно МеОН или EtOH, в частности, МеОН.
Следует подчеркнуть, что вышеупомянутая композиция D особенно удобна для целей настоящего изобретения не только, поскольку метанол является особенно предпочтительным растворителем для полунепрерывного способа выполнения стадии (с) реакции изобретения, но также поскольку реакционная смесь, к которой дозируют раствор соединения формулы IV, позволяет проводить высокоселективную реакцию соединения IV с получением пиразола V.
Следует понимать, что определенные выше композиции также могут включать комбинации компонентов (а), (b) и (с).
Следовательно, в одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей
(1) соединение IV. 1, и
(2) (а) катализатор гидрирования, содержащий палладий или платину, и
(b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса; или
(2) (а) катализатор гидрирования, содержащий палладий или платину, и
(c) этанол; или
(2) (b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса, и (с) этанол.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей
(1) соединение IV.1, и
(2) (а) катализатор гидрирования, содержащий палладий или платину,
(b) кислоту, выбранную из кислот Брэнстеда, аммониевых солей кислот Брэнстеда, и кислот Льюиса, и
(c) этанол. Примеры
I Определение характеристик/Детектирование
Детектирование соединений может быть выполнено с помощью спаренной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Использовали следующие метод:
3
4
3
4
Agilent XDB-C18, 4.6×50 мм, 1.8 мкм; подвижная фаза: А: вода + (0.1% HPO); В: ацетонитрил (MeCN) + (0.1% НРО); 0-10 мин: 5% А, 95% В; 10-10.1 мин: 95% А, 5% В; поток: 1.2 мл/мин в течение 10.1 мин при 60°С; УФ детектор 210 нм.
II Скрининг
Следующую реакцию выполняют во всех скрининговых экспериментах.
Все скрининговые эксперименты проводили в сосуде высокого давления из хастеллоя.
H
Аналитику выполняли с использованием ВЭЖХ и все результаты представляли в значениях площади, выраженных в % (= доля площади характерного ВЭЖХ пика относительно общей площади всех пиков, выраженная в процентах). Степень превращения измеряли с помощью определения площади, выраженной в %, исходного вещества, соединения IV. 1. Кроме того, в каждом случае определяли значения площади, выраженные в %, обоих, пиразола V.1 и соответствующего NH-пиразола V.1. Значения времени удержания являются следующими:
H
IV.1 (1,4-аддукт): 6.3 мин V.1 (пиразол): 6.1 мин V.1 (NH-пиразол): 3.2 мин
Пример 1: Скрининговые эксперименты
2
4
H
Соединение IV.1 и этил 2-[[2-(2,2-диметил-1-метилэтилиден)гидразино]метилен]-3-оксо-бутаноат (5 г, 0.02 моль) растворяли в 95 г EtOH. К раствору сначала добавляли Pt/C (0.7 г), а затем кислоту (HSO, 0.5 экв, 0.9 г). В реакционный сосуд подавали водород до достижения 10 бар и нагревали до 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции, отбирали образец и превращение измеряли с помощью ВЭЖХ. Кроме того, определяли значения площади, выраженные в %, пиразола V.1, этил 1-(2,2-диметил-1-метилэтил)-5-метилпиразол-4-карбоксилата и NH-пиразола V.1. Результаты приведены в пункте 1 Таблицы 1А.
Дополнительные кислоты, перечисленные в Таблице 1А ниже, испытывали аналогично или в соответствии с модифицированными условиями реакции, которые приведены в соответствующем пункте Таблицы 1А.
* Все реакции проводили с 0.7 г Pt/C в EtOH при 30°С, давление 10 бар
** EtOH/АсОН = 1:1
Кроме того, влияние присутствия апротонного растворителя анализировали аналогично, используя смесь растворителей, как определено в Таблице 1В ниже и MSA (1 экв.) в качестве кислоты.
* Все реакции проводили с 0.7 г Pt/C и с 1 эквивалентом MSA при 30°С, давление 10 бар
Пример 2: Скрининговый эксперимент
2
4
H
К суспензии Pt/C (0.7 г) в 31 г МеОН добавляли 1.8 г (0.5 экв) HSO. В реакционный сосуд подавали водород до достижения 15 бар и охлаждали до 10°С. К реакционной смеси дозировали раствор 9 г этил 2-[[2-(2,2-диметил-1-метилэтилиден)гидразино]метилен]-3-оксобутаноата (0.04 моль, соединение IV. 1) в 20 г МеОН в течение 240 мин с использованием насоса ВЭЖХ. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа после дозирования. Затем степень превращения измеряли с помощью ВЭЖХ: определяли значения площади, выраженные в %, пиразола V.1, этил 1-(2,2-диметил-1-метилэтил)-5-метилпиразол-4-карбоксилата и NH-пиразола V.1. Результаты приведены в пункте 1 Таблицы 2С.
Дальнейшие исследования проводили аналогично Примеру 2 или в соответствии с ним; результаты приведены в Таблицах 2С - 2G. Все исследования проводили с 0.7 г катализатора Pt/C с одними и теми же количествами растворителя и соединения IV.1.
* Все реакции проводили при 10°С и давлении 15 бар
2
4
Концентрация IV.1 в общем количестве растворителя = 15 мас. %; Кислота = HSO, 0.5 экв.
Растворитель = EtOH, Концентрация IV.1 в общем количестве растворителя = 15 мас. %;
2
4
Кислота = HSO, 0.5 экв.
2
4
Растворитель = EtOH; Кислота = HSO, 0.5 экв.; Давление 15 бар
* концентрация IV.1 в общем количестве растворителя
2
4
Растворитель = EtOH, Концентрация IV.1 в общем количестве растворителя = 15 мас. %; Кислота = HSO, 0.5 экв.
2
4
Растворитель = EtOH, Концентрация IV.1 в общем количестве растворителя = 15 мас. %; Кислота = HSO, 0.5 экв.; Давление = 15 бар.