Стохастическая модель отклика системы кровообращения на внешние возмущения

Биомеханика

УДК 612.001.573+531.5 В. А. Акулов

СТОХАСТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ОТКЛИКА СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ НА ВНЕШНИЕ ВОЗМУЩЕНИЯ

Приводятся результаты расчетно-экспериментальных исследований реакции артериального кровотока в магистральных артериях нижних конечностей человека на переход из горизонтального положения в вертикальное (ортостатические пробы). Методами УЗДГ обследовано более пятидесяти здоровых людей, разделенных на подгруппы по возрасту (до 40 лет, более 40 лет) и полу. С помощью непараметрического анализа установлен ряд статистически значимых реакций гемодинамики на ортостатические пробы. В их числе пиковые значения антеградного и ретроградного кровотока в бедренной и подколенной артериях. Выявлен ряд параметров, ответ которых на возмущения незначителен. Исследования выполнены в интересах создания и модернизации аэрокосмических центрифуг как технического средства борьбы с последствиями невесомости и гиподинамии.

Широкомасштабные измерения параметров кровотока в артериальном русле конечностей стали возможными благодаря внедрению в медицину методов ультразвуковой допплерографии (УЗДГ). Указанные методы являются неинвазивными и позволяют измерить мгновенную скорость крови в сосудах, так называемую линейную скорость кровотока (ЛСК). Исследования, выполненные в интересах авиакосмической медицины, являются весьма специфическими. Сказанное касается как контингента обследуемых, как правило, это здоровые люди, так и номенклатуры решаемых задач. В частности, в статье А. Ю. Модина и В. С. Шашкова [4] приводятся результаты экспериментов по оценке реакции ЛСК на переход человека из горизонтального в вертикальное положение (ортостатические пробы). Оценивая полученные результаты с позиций системного анализа, выделим три важных момента. Нестационарная компонента кровообращения откликается на ортопробы. Ряд параметров показал статистически значимую реакцию. В ряде случаев сдвиги математических ожиданий были весьма значительными, достигая величин 38%. В общей сложности обследовано более 50 практически здоровых людей. Полученные результаты обработаны методами классической статистики (/-критерий Стьюдента). Подчеркнем, что все пациенты, независимо от пола, возраста и других признаков, были сведены в единую (однородную) выборку. Естественным продолжением работ является более детальный анализ с разделением пациентов на подгруппы по указанным признакам, что и сделано ниже.

Острая необходимость в указанной детализации возникла также в процессе решения весьма специфической проблемы «имитационного» моделирования [1, 2]. Речь идет о применении искусственной силы тяжести в качестве средства профилактики отрицательных последствий длительной гиподинамии и невесомости (пилотируемая космонавтика). Моделируя земную гравитацию, бортовая центрифуга должна воспроизводить, причем в деталях, параметры кровотока. Сказанное в полной мере относится к динамической компоненте кровообращения (ЛСК), соответствующей ортостазу. С одной стороны, указанная компонента является одним из главных объектов имитации. С другой, она изучена крайне недостаточно как с точки зрения медицины, так и проектирования перспективных центрифуг. Так, например, нет ясности в таких вопросах, как необходимость реверсирования, выбор плоскостей вращения и т. д. Важно подчеркнуть, что с имитационным моделирование связан обширный перечень практических приложений. Так, например, представляет интерес оценка значимости отличий в параметрах ЛСК у мужчин и женщин (ортостаз). Если они существенны, то при выполнении профилактических процедур этот фактор должен учитываться, и режимы вращения должны отличаться. В противном случае коррекция режимов по признаку «пол» не требуется, что существенно упрощает процедуры гравитационной терапии. Таким образом, исследование ЛСК представляет собой не только медицинскую, но и промышленную задачу.

В качестве исходных выбраны те же данные, что и в работе [4]. В результате группировок сформировались выборки малого объема (8-19 наблюдений), которые потребовали перехода от классических методов анализа к непараметрическим [3, 5, 6]. Необходимо отметить, что в медико-технических приложениях они еще не получили должного распространения. Более того, имеются многочисленные примеры их игнорирования и, соответственно, некорректного привлечения классических методов. Изложенное позволяет заключить, что проблема популяризации и внедрения указанных методов является весьма актуальной. Более того, объективные условия таковы, что роль непараметрического анализа в медицине и технике должна неуклонно возрастать. Сошлемся на два очевидных аргумента. Прежде всего, в силу известных экономических причин нередко отсутствуют финансовые, материально-технические и временные ресурсы, достаточные для накопления обширного статистического материала. Очевидно, что в подобных случаях исследователь располагает весьма скромным по объему статистическим материалом (малые выборки). Учитывая изложенные выше технико-медицинские и экономические аспекты, представляется целесообразным решение следующих задач:

1) количественная оценка отклика ЛСК в артериях ног здорового человека на переход из горизонтального в вертикальное положение с распределением пациентов на подгруппы, отличающиеся возрастом (до 40 лет, более сорока лет) и полом;

2) адаптация непараметрического критерия знаков к задачам анализа реакции ЛСК на активные ортостатические пробы;

3) популяризация непараметрических методов в сферах медико-технических исследователей;

4) выдача рекомендаций по результатам анализа и формулировка направлений дальнейших исследований.

Методика. Поскольку проведенные исследования относятся к категории междисциплинарных (медицина - математическое моделирование - информатика), будем различать медицинские и научно-технические аспекты. Что касается медицины, на нее возлагается функция сбора исходных данных (измерение ЛСК средствами УЗДГ) на основе применяемых методик. Научно-технические аспекты включают в себя корректную обработку информации с учетом специфики объекта исследований, формулировку выявленных закономерностей и выдачу соответствующих рекомендаций.

Медицинские аспекты. В ходе экспериментов (А. Ю. Модин, В. С. Шашков, Л. А. Кочерги-на) выполнялась активная 10-ти минутная ортостатическая проба. В силу специфики решаемых задач из всего многообразия сосудов выбраны артерии нижних конечностей человека: бедренная, подколенная, задняя большеберцовая и тыла стопы. Локализация сосудов осуществлялась из доступов, принятых в практике УЗДГ. Учитывая ограниченный объем статьи, ниже приводятся данные, касающиеся только первых двух доступов, что вполне достаточно для иллюстрации как методических подходов, так и закономерностей внутренней гемодинамики.

Весьма существенным моментом ЛСК, который учтен в настоящих исследованиях, является существование двух противонаправленных потоков крови: антеградного (в прямом направлении) и ретроградного (рис. 1). Для анализа отобраны три общепринятые в практике УЗДГ параметра, а именно: максимальная скорость антеградного, ретроградного кровотоков

(^тах , Vтах , см. позиции А и В, рис. 1) и индекс сопротивления (ИС).

ИС вычислялся по известной формуле:

ИС = [

Одним из факторов, вносящих некоторую неопределенность в результаты эксперимента, является неравномерное распределение веса по конечностям.

Находясь в вертикальной позе в течение 10 мин, испытуемый поочередно, в произвольные моменты времени, переносит нагрузку с одной ноги на другую. Сказывается также фактор «толчковой» ноги. С целью сведения к минимуму указанной неопределенности анализ ЛСК выполнялся раздельно для каждой из конечностей с последующим сравнением результатов. Подробнее медицинские аспекты изложены в работе [4].

Р и с. 1. Схематическая зависимость мгновенной скорости кровотока в бедренной артерии по времени (?) в течение сердечного цикла

Научно-технические аспекты (методические и алгоритмические основы). Результаты медицинских экспериментов послужили исходными данными для научно-технических расчетов (непараметрического анализа). С целью повышения надежности статистических выводов (задача 1) все расчеты были продублированы, что достигалось параллельным применением критерия знаков и знаково-рангового критерия Вилкоксона. В абсолютном большинстве случаев выводы (гипотезы) совпадали. В случаях расхождения принималась гипотеза, выявленная критерием Вилкоксона, как более точным. Вычислялись также показатели описательной статистики (M, с a), где М — математическое ожидание, с— среднее квадратическое отклонение, а — ошибка среднего, которые, как известно, являются стандартными числовыми характеристиками выборок и которые необходимы для продолжения работ. Речь идет о расширении статистического материала с контролем однородности, а также корректном сопоставлении с данными других исследователей.

Учитывая значительный объем информации,1 анализ выполнялся в два этапа. Задачей первого этапа была предварительная обработка и визуализация данных, которая заключалась в построении совмещенных графиков, иллюстрирующих отклики параметров на ортопробы. Подобное представление информации представляет значительный интерес для медицинского пользователя. В качестве технического средства применялся критерий знаков, реализованный автором в среде Excel. Окончательная обработка данных (второй этап) выполнялась в профессиональной среде Stadia 6.0 [3] с привлечением обоих упомянутых критериев. В соответствии с формулировками задач 2 и 3, ниже приведены краткие сведения, касающиеся теоретических основ критерия знаков, причем пояснения, комментарии и трактовки адаптированы к исследуемой проблеме. В целях сокращения изложения, критерий Вилкоксона не рассматривается (см., например, [5, 6]).

Исходными данными для моделирования послужили результаты ортостатических проб, представленные в виде парных наборов данных (выборок) вида:

X = {xl, x2 ^.^ xn } Y = {y^ y2^^ Уп }.

Здесь X — исходная выборка, полученная измерением исследуемого параметра (УЗДГ) при горизонтальном положении пациента, а Y — повторная выборка, полученная после перехода в вертикальное положение; xt, yt — результаты измерений соответствующего показателя для i— го пациента; i = 1,2,..., n ; n — объем выборок (количество обследованных пациентов).

Например, если X — пиковые скорости FII+ax , зарегистрированные в горизонтальном положении пациентов в некоторой точке локализации, то Y — соответствующие значение этого же параметра в вертикальном положении. Очевидно, что парные данные (X, Y) содержат количественную информацию о реакции ЛСК пациентов на ортостатические пробы, причем как в индивидуальном порядке, так и группе. Извлечение такой информации, ее представление в виде, удобном для дальнейшего анализа, а главное, интерпретация полученных результатов и является одной из основных задач моделирования. К числу принципиально важных вопросов анализа относится выявление достоверного эффекта воздействия, то есть смещения показателей гемодинамики, под действием возмущений, обусловленных изменением позы или, наоборот, подтверждение его отсутствия. С точки зрения статистики, задача свелась к количественной оценке различия медиан для случая зависимых выборок X, Y. Если справедлива гипотеза об однородности выборок (H0), то имеет место соотношение

P

где P(*) — вероятность соответствующего события (•). Как следует из (3), число положительных и отрицательных разностей zt = xt - yt (обозначим их соответственно через S+ и S_) не должно значительно отличаться от математического ожидания, равного n/2. Следовательно, справедливо соотношение S+ » S-, а статистический вывод в рамках критерия знаков принимает вид:

Max{S+, S- } < SKf ^ H0;

Max{S+, S- } >= Sкр ^ H1,

1 Группировки по четырем признакам, три анализируемые параметра ЛСК, четыре точки доступа УЗДГ, две конечности.

74

где Н1 — альтернативная гипотеза: «Имеется статистически значимый эффект воздействия»; Skp — критическое значение, которое зависит от уровня значимости а и находится из таблиц

(см., например [5]). В данной работе полагалось а = 0,05.

Бедренные артерии. На рис. 2 представлено сравнение пиковых значений антеградного

кровотока Кп+ах, зарегистрированных в вертикальном положении женщин и мужчин старшего возраста (49 ± 7, 52 ± 4 года соответственно). Обследовано по 12 человек в каждой из подгрупп. Как показал непараметрический анализ с применением обоих критериев, отличия носят случайный характер (гипотеза Н0, значимость р ~ 0,34). С практической точки зрения ценность полученного вывода состоит в том, что при выполнении сеансов гравитационной терапии не требуется коррекция режимов вращения ротора ЦКР в зависимости от пола. Это, в свою очередь, существенно упрощает технологию выполнения лечебно-профилактических процедур.

Качественно иной результат получен в отношении реакции кровотока на активные ортостатические пробы по этому же параметру. Как видно из рис. 3, который иллюстрирует указанную реакцию в группе «мужчины молодого возраста», имеет место стойкое снижение ЛСК. Как показывают расчеты, математическое ожидание уменьшилось по отношению к исходному уровню на 46% (с 57,25 см/с до 31,1 см/с, см. табл. 1), что существенно превышает 38%, полученные ранее при укрупненном анализе [4]. Непараметрический анализ данных, представленных на рис. 3, выявил статистически значимые отличия распределений (гипотеза Н1 при вероятности р< 0,006) по обоим критериям.

60

0 50 5

“ 40

1 30 £

> 20

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Порядковый №

Рис. 2. Сравнение ЛСК в бедренной артерии по параметру у женщин и мужчин старшего

возраста. Средние значения составили соответственно 33,3 ± 10,7 см/с, 34,1 ± 8,2 см/с:

• — женщины, ♦— мужчины

Порядковый номер

Р и с. 3. Иллюстрация систематического снижения пиковой скорости Рп+зх в бедренной артерии правой ноги при ортостатических пробах. Молодые мужчины (31 ± 7 лет):

♦ — горизонтальное положение, • — вертикальное положение

Аналогичный результат получен для других подгрупп пациентов (табл. 1), причем относительное снижение составило 37% (мужчины старше 40 лет) и 48% (женщины старше 40 лет). Таким образом, в результате группировок установлено более существенное снижение пиковых значений антеградного кровотока в бедренных артериях в группах «мужчины моложе 40 лет», «женщины старше 40 лет», по сравнению с укрупненным анализом [4]. Исключение составляет группа «мужчины старше 40 лет», данные по которым согласуются с [4].

Непараметрический анализ второго параметра, а им является пиковая скорость ретроградного кровотока Ртах, выявляет значимую реакцию на переход к вертикальному положению (гипотеза Н1, табл. 1). Подобная закономерность характерна для всех обследованных групп, что несколько расходится с данными [4]. Совершенно очевидно, что указанные выше обстоятельства являются предметом дальнейших исследований.

Третий параметр (ИС (см. (1)) во всех, без исключения, подгруппах незначительно реагировал на пробы (гипотеза Н0), что согласуется с результатами укрупненного анализа [4]. Общая тенденция изменения средней величины ИС в ответ на ортопробы — не убывание. Так, например, в подгруппе мужчины старше 40 лет ИС несколько вырос с 1,34 до 1,4 (~ 4,5%), а в подгруппе женщины старше 40 лет, он практически не изменился (1,26). В то же время, заметно увеличилось рассеивание величины а

Что касается бедренных артерий левой ноги, то обследовано 23 мужчины и 10 женщин. Результаты обработаны в том же объеме, что и для правой ноги. Учитывая качественную иден-

тичность полученных выводов, подробности, в частности таблицу результатов, не приводим. Очевидно, что полученные результаты требуют всесторонней медицинской оценки.

Т а б л и ц а 1

Отклик параметров ЛСК бедренных артерий на ортостатические пробы

Реквизиты Бедренная артерия правой ноги

Параметр ЛСК у+ тах у- тах Индекс сопротивления

Пол М Ж М Ж М Ж

Возраст, лет <40 >40 >40 <40 >40 >40 <40 >40 >40

Г ипотеза Ні Н1 Н1 Н1 Н1 Н1 Не Не Не

Вероятность по Вилкоксону 0,006 0,0002 0,001 0,003 0,011 0,002 0,12 0,06 0,47

Вероятн. по кр. знаков 0,0007 ~ 0 ~0 0,01 0,012 0,0007 0,4 0,23 0,19

п 8 16 12 8 16 12 8 16 12

М 57,25/ 31,1 58,1/ 36,6 64,4 / 33,3 16,4 / 10,1 18,7 / 14,1 16,1 / 8,2 1,3 / 1,32 1,34 / 1,4 1,26 / 1,26

а 13,8/ 5,9 12,2/ 10,8 15,8 / 10,7 8,8 / 8,2 5,7 / 5,3 4,9 / 5,6 0,15 / 0,22 0,12 / 0,14 0,08 / 0,16

а 4,9/2,1 3 /2,7 4,6/3,1 3,1/2,9 1,4/1,3 1,4/1,6 0,06/0,08 0,03/ 0,03 0,02/ 0,04

Примечания к табл. 1. При дробном представлении результатов (см. М, а, а) в числителе указывается значение, соответствующее горизонтальному положению, в знаменателе - вертикальному.

Подколенная артерия. Результаты обработки данных (непараметрический анализ, описательная статистика, правая нога) представлены в табл. 2. Как видно, закономерности кровообращения в подколенной и бедренной артериях, в основном, идентичны. Как и в предыдущем

случае, наблюдаются статистически значимые снижения ЛСК по параметрам У-^ и Утах (гипотеза Н1). Так, например, в группе «мужчины старше 40 лет», зарегистрировано снижение скорости У-^ при ортопробах с 42,5 ± 9,5 см/с до 28,6 ± 10 см/с или на 33 % по отношению к исходному уровню. Этот же показатель в группе «женщины старше 40 лет» составил 24%.

Т а б л и ц а 2

2

Реакция ЛСК подколенной артерии на ортопробы. Мужчины и женщины старше 40 лет

Реквизиты Подколенная артерия правой ноги

Параметр ЛСК у+ тах у- тах Индекс сопротивления

Пол М Ж М Ж М Ж

Г ипотеза Н1 Н1 Н1 Н1 Но Н1

Вероятность по 0,0001 0,0008 0,0015 0,001 0,06 0,004

Вилкоксону

Вероятность по 0,0006 0,02 0,0018 0,004 0,07 0,004

критерию знаков

п 19 10 17 10 17 10

М 42,5/ 34,8/ 13,1/ 9,3/ 1,3/ 1,28/

28,6 26,3 6,8 3,3 1,4 1,13

а 9,5/ 7,1/ 5,5/ 6,3/ 0,1/ 0,17/

10 4,8 5,3 4 0,9 0,15

а 2,2/ 2,2/ 1,3/ 2/ 0,02/ 0,05/

2,3 1,5 1,3 1,3 0,2 0,04

В то же время проявляется некоторая специфика. Прежде всего, заметно уменьшились сами абсолютные величины скорости по этим параметрам как в горизонтальной, так и вертикальной позах. Последнее особенно важно. В частности, для мужчин старшего возраста математическое ожидание Муменьшилось с 36,6 ± 10,8 см/с (бедренная артерия, ортостаз, Рт+ах , см.

2 Возраст мужчин 50,2 ± 6,3 года. Обследовано только 3 мужчины младше 40 лет, поэтому обработка не производилась. Возраст женщин 50 ± 6 лет 76

табл. 1) до 28,6 ± 10 см/с (табл. 2), или примерно на 22%, по отношению к исходному уровню. В группе «женщины старше 40 лет» этот показатель составил 21%. Обращает на себя внимание такое обстоятельство, как снижение интенсивности отклика на ортопробы. Так, например, если

в бедренной артерии смещение параметра VI+ax составило 37% (мужчины старше 40 лет), то в подколенной — 34%. В группе «женщины старше 40 лет» зарегистрировано более значительное снижение, а именно: с 48% до 24%, т. е. в два раза. Что касается ИС, в отличие от бедренных артерий, преимущественная реакция на пробы оказалась статистически значимой (Н). Причем проявилась общая тенденция к убыванию математического ожидания М. Указанный вывод уверенно подтверждается обоими критериями в трех исследуемых группах. Исключение составляет выборка «мужчины старше 40 лет, правая подколенная артерия», для которой отклик на ортопробы оказался статистически незначимым, а ИС несколько возрос. Совершенно очевидно, что полученные результаты требуют дополнительных исследований, причем междисциплинарного характера. В частности, известно, что по мере удаления от сердца изменяется структура артерий в стороны увеличения мышечного фактора.

Приведенные выше результаты исследований являются важным шагом к осуществлению натурных экспериментов по имитации динамической компоненты кровообращения во вращающихся системах (центрифуги). Но это отдельная, достаточно сложная научно-техническая задача. На начальных этапах невозможно получение обширного статистического материала, а следовательно, исключается классический статистический анализ. Представляется целесообразным обследование какой-либо одной группы. Настоящая работа предоставляет врачам гравитационной физиологии широкие возможности по выбору контрольной группы.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Акулов В. А. Гравитационная терапия: четыре аспекта моделирования гемодинамики конечностей // Вестн. СГАУ, 2004. №1 (5). С. 61-67

2. Котовская А. Р., Шипов А. А., Виль- Вильямс И. Ф. Медико-биологические аспекты проблемы создания искусственной тяжести. М.: Слово, 1986. С. 13-27.

3. Кулаичев А. П. Методы и средства анализа данных в среде Windows Stadia 6.0. М.: НПО «Информатика и компьютеры », 1996. 255 с.

4. Модин А. Ю., Шашков В. С. Влияние гравитации на ЛСК в артериальном русле здорового человека // Авиакосм. и эколог. мед., 2002. Т. 36, № 4. С. 26-29.

5. Рунион Р. Справочник по непараметрической статистике. М.: Финансы и статистика, 1982.

6. Тюрин Ю. Н., Макаров А. А. Анализ данных на компьютере. М.: Финансы и статистика, 1995.

Поступила 28.06.2005 г.