КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ ДИСТРОФИИ ПЕЧЕНИ
COMPOSITION FOR IMPROVING OR PREVENTING  NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DYSTROPHY

Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к композиции для профилактики или улучшения состояния неалкогольной жировой дистрофии печени, при которой жир откладывается в печени, несмотря на уровень употребления алкоголя в анамнезе, который не вызывает заболевание печени.
Уровень техники, предшествующий изобретению
[0002] Проблемой стало увеличение диабета, жировой дистрофии печени, рака, сердечно-сосудистых заболеваний и таких заболеваний, как заболевания, связанные с образом жизни. Жир может откладываться в печени и вызывать заболевание печени, несмотря на уровень употребления алкоголя в анамнезе, который не вызывает заболевание печени. Причиной является ожирение, диабет, гиперлипидемия или т.п., но факторы, вовлеченные в патогенез, являются разнообразными, и не существует установленной терапии. Состояние болезни такой неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), может переходить в неалкогольный стеатогепатит (NASH), цирроз печени или рак печени. Заболевание, представляющее собой неалкогольное ожирение печени, часто начинается с резистентности к инсулину, ожирения, диабета и гиперлипидемии. При неалкогольной жировой болезни печени, как правило, проводят лечебную физкультуру или диетотерапию. Кроме того, в отношении неалкогольной жировой болезни печени, в дополнение к лечебной физкультуре, диетотерапии и т.п. необходимым является лечение лекарственным средством или диетотерапия с использованием питательных пищевых добавок или т.п. Кроме того, неалкогольный стеатогепатит, вероятно, развивается в цирроз печени или печеночноклеточный рак и, таким образом, нуждается в более активном лечении и т.п.
[0003] При неалкогольной жировой болезни печени можно проводить одновременно лечение диабета и т.п., и, таким образом, необходимым также является улучшение состояния неалкогольной жировой болезни печени, при этом не ингибируя лечение осложнения.
Таким образом, также желательными являются функциональный пищевой продукт, добавка и т.п., обладающие терапевтическими эффектами в отношении неалкогольной жировой болезни печени, которые обладают превосходными эффектами, не вызывая беспокойство о подобных реакциях, и их просто принимать и можно принимать в течение длительного периода времени.
[0004] С другой стороны, глутатион представляет собой трипептид, состоящий из аминокислот цистеина, глутаминовой кислоты и глицина, и известен как лекарственное средство, улучшающее детоксикацию печени.
Однако остается неизвестным, является ли глутатион эффективным в отношении неалкогольной жировой болезни печени.
Список цитирования
Патентная литература
[0005] Патентная литература 1: WO 2009/096455 A
Патентная литература 2: JP 2006-199708 A
Сущность изобретения
Техническая проблема
[0006] Целью настоящего изобретения является предоставление композиции для профилактики и улучшения состояния отложения жира в печени, несмотря на уровень употребления алкоголя в анамнезе, который не вызывает заболевание печен.
Решение проблемы
[0007] Авторы настоящего изобретения выявили, что глутатион оказывает эффект на профилактику или улучшение состояния отложения жира в печени, которое не является вызванным алкоголем, и выполнили настоящее изобретение.
[0008] Настоящее изобретение является таким, как указано ниже:
(1) Композиция для улучшения состояния неалкогольной жировой болезни печени, содержащая глутатион в качестве активного ингредиента;
(2) Композиция для профилактики неалкогольной жировой болезни печени, содержащая глутатион в качестве активного ингредиента;
(3) Композиция согласно (1) или (2), где неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой заболевание, развивающееся только при неалкогольном ожирении печени;
(4) Композиция согласно (1) или (2), где неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой заболевание, не осложненное диабетом;
(5) Композиция согласно (1) или (2), где неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой заболевание с низкой жесткостью печени; и
(6) Композиция согласно (1) или (2), где неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой заболевание с гликозилированным гемоглобином (HbA1c) 6,5% или менее.
Полезные эффекты изобретения
[0009] Композицию по настоящему изобретению можно эффективно использовать для улучшения состояния жировой дистрофии печени путем снижения отложения жира в печени в отношении неалкогольная жировая дистрофия печени, и можно подавлять развитие заболевания печени. Таким образом, средство для подавления отложения жира в печени и средство для улучшения состояния жировой дистрофии печени по настоящему изобретению дополнительно обладает действием профилактики или улучшения состояния развития цирроза печени, гепатита и рака печени на основании действий, описанных выше.
[0010] Композицию по настоящему изобретению можно эффективно использовать для пациента, который находится на ранней стадии неалкогольной жировой дистрофии печени, в частности который находится в легком состоянии болезни или не страдает нарушением обмена веществ, таким как высокое артериальное давление, гиперлипидемия или нарушенная толерантность к глюкозе, пациента, который имеет низкую жесткость печени, и пациента, который не страдает заболеванием, отличным от жировой дистрофии печени. В этих случаях настоящее изобретение является также эффективным в отношении заболевания, на которое не оказывает влияние прием пищи, лечебная физкультура и т.п.
Описание вариантов осуществления
[0011] Далее, в настоящем описании настоящее изобретение будет описано более подробно.
Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) в настоящем изобретении означает заболевание, приводящее к заболеванию печени вследствие аномального накопления жира в клетке печени, несмотря на уровень употребления алкоголя в анамнезе, который не вызывает заболевание печени, и состояние, вероятно, приводящее к такому заболеванию печени, и включает неалкогольную простую жировую дистрофию печени и неалкогольный стеатогепатит. Как правило, неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) в настоящем изобретении представляет собой состояние болезни, при котором откладывается в клетке печени, и заболевание печени развивается, несмотря на употребление алкоголя в количестве 20 г или менее в сутки.
[0012] Улучшение состояния неалкогольной жировой дистрофии печени в настоящем изобретении означает отсутствие ухудшения функции печени. Кроме того, улучшение состояния неалкогольной жировой дистрофии печени в настоящем изобретении означает терапевтические эффекты в отношении заболевания, такого как острый гепатит, печеночная недостаточность, хронический гепатит, жировая дистрофия печени и цирроз печени. В частности, улучшение состояния неалкогольной жировой дистрофии печени в настоящем изобретении означает, например, профилактику отложения жира в печени или подавление повышения или снижения ALT (аланинаминотрансферазы), которая является предметом клинического исследования функции печени. Профилактика неалкогольного стеатогепатита в настоящем изобретении означает подавление повышения или снижения ALT, которая является предметом клинического исследования функции печени.
[0013] Кроме того, среди неалкогольных жировых болезней печени, описанных выше, настоящее изобретение является особенно эффективным в случае, когда жировая дистрофия печени только развивается, в случае, когда не развивается диабет (осложненный), в случае, когда жесткость печени уменьшается, или в случае, когда не развивается цирроз печени. В частности, настоящее изобретение является эффективным в случае лечения, улучшения состояния или профилактики только неалкогольной жировой болезни печени. Даже в случае, когда развивается диабет, настоящее изобретение является эффективным в случае, когда жесткость печени уменьшается, и в случае, когда не проводят лечение диабета.
[0014] Развитие только неалкогольной жировой дистрофии печени в настоящем изобретении представляет собой развитие только жировой дистрофии печени, диагностируемой как неалкогольная жировая дистрофия печени при общепринятой диагностике. Как правило, развитие только неалкогольной жировой дистрофии печени в настоящем изобретении представляет собой состояние уровня, на котором жир откладывается в печени при диагностике с использованием ультразвукового исследования брюшной полости, при постановке диагноза по изображению и т.п., и признают отклонение от нормы ALT, которая является предметом анализа при жировой дистрофии печени, но нормальный уровень или отсутствие необходимости лечения определяют по другим предметам анализа.
[0015] Пациент, у которого не развивается диабет, в настоящем изобретении относится к пациенту с концентрацией гликозилированного гемоглобина (HbA1c) 6,5% или менее (значение NGSP). Кроме того, даже в том случае, когда концентрация гликозилированного гемоглобина составляет 6,5% или более, настоящее изобретение является эффективным в случае, когда лечение диабета не проводят.
Гликозилированный гемоглобин получают путем анализа крови, и, таким образом, он относится к показателю HbA1c, составляющему общий гемоглобин.
[0016] Настоящее изобретение также является эффективным в случае, не осложненным высоким артериальным давлением или гиперлипидемией.
В настоящем описании высокое артериальное давление относится к пациенту, у которого систолическое артериальное давление (максимальное высокое артериальное давление) 140 мм рт.ст. или более и диастолическое артериальное давление (минимальное артериальное давление) 90 мм рт.ст. или более. Гиперлипидемия относится к пациенту, который имеет высокие уровни липидов, в частности холестерина и нейтрального жира (одним из представителей которого является триглицерид) в крови, и, как правило, пациенту, который имеет (1) гиперхолестеринемию (значение общего холестерина в крови: 220 мг/дл или более), (2) заболевание высокого уровня LDL холестерина в крови (липопротеин низкой плотности (LDL) в крови: 140 мг/дл или более), (3) заболевание низкого уровня HDL холестерина в крови (HDL в крови: менее чем 40 мг/дл), (4) заболевание высокого уровня триглицерида в крови (высокий уровень триглицерида в крови: 150 мг/дл или более). Пациента, у которого, как ожидают, может развиваться заболевание высокого артериального давления или гиперлипидемия, также предусматривают в настоящем изобретении.
[0017] Заболевание с низкой жесткостью печени в настоящем изобретении относится к заболеванию, соответствующему любому заболеванию из следующих ниже. Однако заболевание с низкой жесткостью печени не является ограниченным ими, и настоящее изобретение также является эффективным для заболевания с низкой жесткостью печени, диагностированного другими способами.
(1) Значение измерения коллагена IV типа (домен 7S коллагена IV типа) в сыворотке составляет 4,5 нг/мл или менее,
(2) Значение измерения FibroScan (производимого Echo-Sense Inc.), принцип которого заключается в транзиентной эластографии, при которой измеряют скорость распространения импульсной колебательной волны в ткани с эластичностью (кПа) способом ультразвукового визуального анализа в качестве неинвазивного анализа, составляет 9,0 кПа или менее.
[0018] Глутатион в настоящем изобретении относится к восстановленному глутатиону или окисленному глутатиону или их смеси. Восстановленный глутатион представляет собой трипептид, обладающий структурой γ-L-Glu-L-Cys-Gly, и окисленный глутатион представляет собой глутатион, получаемый связыванием 2 молекул восстановленного глутатиона через связь S-S. Форма глутатиона может являться любой при условии, что она содержит глутатион в качестве активного ингредиента.
[0019] Глутатион по настоящему изобретению конкретно не ограничен при условии, что его получают способом, при котором его который можно использовать в качестве лекарственного средство или пищевого продукта. Как правило, глутатион по настоящему изобретению получают синтезом с использованием микроорганизма, такого как дрожжи, или кислорода и т.п.
[0020] Способ введения, при котором глутатион содержится в качестве активного ингредиента, конкретно не ограничен, и может включать пероральное введение и парентеральное введение, такое как внутривенное, интраперитонеальное или подкожное введение. В частности, способ введения может представлять собой любой из перорального средства, такого как таблетка, порошок, гранула, пилюля, суспензия, эмульсия, инфузия или отвар, капсула, сироп, раствор, эликсир, экстракт, настойка и жидкий экстракт, или a parental agent, такое как инъекция, капли, крем и суппозиторий.
[0021] Дрожжи, содержащие глутатион, также можно вводить перорально. В качестве дрожжей, содержащих большое количество глутатиона, существует "Hithion Cobo MG" (производимые KOHJIN Life Sciences Co., Ltd.), и в качестве экстракта дрожжей, содержащего глутатион, существует "Hithion extract YH" (производимый KOHJIN Life Sciences Co., Ltd.) или т.п.
[0022] Доза по настоящему изобретению конкретно не ограничена при условии, что она составляет количество для проявления описанных выше функций. Доза и количество раз введения в случае введения человеку изменяется в зависимости от лекарственной формы, возраста или массы тела индивидуума и т.п. Однако глутатион вводят, как правило, от 50 мг до 30 г, предпочтительно от 100 мг до 10 г и особенно предпочтительно от 200 мг до 3 г от одного до нескольких раз в сутки для взрослого.
[0023] Композицию по настоящему изобретению можно принимать не только в качестве лекарственного средства, а также в качестве функционального пищевого продукта или питательной пищевой добавки, и в таком случае, композицию по настоящему изобретению можно принимать внутрь в количестве, указанном в предшествующем абзаце.
Примеры
[0024] (Пример 1)
(Оценка эффективности NASH/NAFLD)
Индивидуумам (16 человек), для которых терапия посредством приема пищи или лечебная физкультура в течение 12 недель или более являлись неэффективными, и которые имели NAFLD 31 МЕд./л или более ALT, перорально вводили глутатион (производимый KOHJIN Life Sciences Co., Ltd.) в количестве 300 мг в сутки. Биопсию печени проводили перед началом введения глутатиона и после 16 недель введения, и анализ крови проводили каждые 4 недели. Результаты приведены в таблице 1.
[0025] Эффекты по настоящему изобретению обобщены в таблице 2 с индивидуумами, на которых влияет настоящее изобретение (ID случаев от 1 до 9), и индивидуумами, на которых не влияет настоящее изобретение (ID случаев 10-16).
[0026] [Таблица 1]
ID случая
Возраст
Пол
ALT (МЕд./л)
Колаген 7S IV типа
HbAlC(%)
0 нед.
4 нед.
8 нед.
12 нед.
16 нед.
0 нед.
8 нед.
16 нед.
0 нед.
4 нед.
8 нед.
12 нед.
16 нед.
1
39
М
67
77
39
43
48
4,3
3,9
4,3
5,2
5,3
5,1
5,4
5,3
2
71
Ж
96
35
34
23
50
4,9
4,9
4,9
5,8
6
5,9
6
6,1
3
39
Ж
61
37
37
32
43
3,1
3,1
3,1
6
6
6,1
6,1
6,2
4
41
М
96
19
19
20
25
4,7
4,7
4,7
5,4
5,2
5,3
5,3
5,3
5
45
М
63
31
31
38
42
3,4
3,4
3,4
3,8
3,7
3,8
3,8
3,8
6
41
М
76
63
65
59
94
3,4
3,4
3,4
5,4
5,5
5,7
5,9
5,8
7
31
М
193
138
138
125
135
4,4
4,4
4,3
5,3
5,3
5,2
5,3
5,3
8
55
М
59
33
33
34
44
4,5
4,5
4,5
5,8
5,7
5,8
5,9
5,9
9
45
Ж
97
81
81
60
93
3,7
3,7
3,7
5,4
5,3
5,4
5,4
5,4
10
64
М
97
77
77
72
86
5,3
5,3
4,9
6,9
6,8
6,7
6,9
7,4
11
60
М
69
53
53
54
63
4,4
4,4
4,4
6,9
7
7
7,4
7,4
12
61
Ж
66
52
52
59
64
6,5
6,5
6,9
8,9
9
8,9
8,5
8,3
13
46
М
91
73
73
76
86
7,7
7,7
7,4
7,1
6,9
7,1
7,4
7,5
14
74
Ж
47
65
65
48
63
4,8
4,8
4,4
6,2
6,4
6,6
6,5
6,4
15
64
Ж
33
37
37
32
27
4,4
4,4
3,3
7,8
7,6
7,6
7,8
7,6
16
66
Ж
48
41
41
40
40
5,6
нет
4,8
7,1
7,2
7
6,9
7
ID случая
Возраст
Пол
FibroScan (до лечения)
FibroScan (после лечения)
CAP(dBe)
E (кПа)
CAP (dBe)
E (кПа)
1
39
M
270
5,3
280
5,6
2
71
Ж
247
13,4
197
11,7
3
39
Ж
292
4,5
261
4,3
4
41
M
228
4,3
187
4,1
5
45
M
329
5,3
329
4,5
6
41
M
295
4,2
269
4,3
7
31
M
339
6,2
280
6,6
S
55
M
336
11,9
307
6,8
9
45
Ж
290
4,3
251
7,3
10
64
M
323
6,2
342
7,8
11
60
M
339
8,7
316
6,8
12
61
Ж
Неизмеряемо
Неизмеряемо
13
46
M
362
17,5
372
16.S
14
74
Ж
314
8,4
307
7,4
15
64
Ж
303
10,5
271
6,5
16
66
Ж
286
11,5
348
17,5
[0027] ID случаев от 1 до 9 в таблице 1 представляет собой группу, в которой ALT до начала введения улучшилось на 20% или более после введения. При этом, учитывая изменение измерения, считали, что случай, в котором присутствовала неделя, при которой значение ALT после начала введения по настоящему изобретению улучшалось на 20% или более по сравнению со значением ALT до введения (0 нед.) являлся эффективным. Далее результаты сравнения различных данных исследования до введения по настоящему изобретению в группе, на которую оказывало влияние настоящее изобретение, и группы, на которую не оказывало влияние настоящее изобретение, приведены в таблице 2.
[0028] [Таблица 2]
# p<0,05
## p<0,01
Группа, на которую влияние не было оказано
Группа, не которую влияние было оказано
Переменная
До применения настоящего изобретения
После применения настоящего изобретения
значение p
Возраст (годы)
57,7±13,6
46,7±11,9
<0,0559
незнач.
Пол (мужской:женский)
3:03
7:03
<0,4255
незнач.
Анамнез внутренних болезней (отсутствие: присутствие)
0:06
5:05
<0,0142
#
Медицинский анамнез (отсутствие: присутствие)
0:06
5:05
<0,0142
#
Гипертензия (отсутствие: присутствие)
3:03
10:00
<0,0076
##
Дислипидемия (отсутствие: присутствие)
0:06
5:05
<0,00142
##
Сахарный диабет (отсутствие: присутствие)
2:04
10:00
<0,0013
##
Масса тела (кг)
70,2±15,0
75,9±11,7
<0,7952
незнач.
Индекс массы тела (кг/м<sup>2</sup>)
27,4±4,4
27,3±4,4
<0,4793
незнач.
AST (МЕД/л)
53,5±19,3
45,0±19,3
<0,2044
незнач.
ALT (МЕД/л)
57,8±22,8
84,3±39,6
<0,9200
незнач.
GGT (МЕД/л)
63,2±26,3
91,6± 67,0
<0,8292
незнач.
Ферритин (нг/мл)
204,3±209,9
224,0±125,1
<0,5920
незнач.
Липопротеин низкой плотности холестерин (мг/дл)
113,3±24,6
133,3±23,2
<0,9372
незнач.
Липопротеин высокой плотности холестерин (мг/дл)
53,3±8,61
57,1± 14,9
<0,5841
незнач.
Триглицерид (мг/дл)
211,3±84,7
217,6±195,5
<0,5288
незнач.
Свободная жирная кислота (мкэкв./л)
571,7±267,8
704,0±287,4
<0,8188
незнач.
Уровень глюкозы в плазме натощак (мг/дл)
129,0±57,6
102,8±12,8
<0,0899
незнач.
Иммунореактивный инсулин (мкЕд/мл)
15,5±8,23
26,8±27,1
<0,8280
незнач.
HbAlC (%)
7,03±1,25
5,50±0,78
<0,0043
##
Количество тромбоцитов (/мл)
23,0±5,54
21,8± 3,38
<0,3097
незнач.
Коллаген 7S IV типа
5,40±1,47
4,08±0,63
<0,0120
#
CAP
329,2±35,5
300,5±42,7
<0,0948
незнач.
Эластография
11,3±6,22
6,81±3,38
<0,0412
#
[0029] (Пример 2)
Эффекты настоящего изобретения дополнительно подтверждали с использованием мышей.
Мышей (C57/B6J, в возрасте 8 недель) разделяли на 4 группы (5 животных в каждой), и первая группа (DB) получала обычный корм в свободном доступе (сертифицированный рацион "MF", производимый Oriental Yeast Co., ltd.). Вторая группа (HFD) получала в свободном доступе корм с высоким содержанием жира (рацион с высоким содержанием жиров 32, производимый CLEA Japan, Inc.), вода была только в свободном доступе. Третья группа (HFD6) получала в свободном доступе корм с высоким содержанием жира (рацион с высоким содержанием жиров 32, производимый CLEA Japan, Inc.), и глутатион смешивали водой, таким образом, что глутатион можно было принимать по 6 мг/кг/сутки. Четвертая группа (HFD60) получала в свободном доступе корм с высоким содержанием жира (рацион с высоким содержанием жиров 32, производимый CLEA Japan, Inc.), и глутатион смешивали водой, таким образом, что глутатион можно было принимать по 60 мг/кг/сутки.
Когда возраст мышей составлял 20 недель, измеряли массу тела, масса печени, аспартатаминотрансферазу (AST) в сыворотке, аланинаминотрансфераза (ALT), триглицерид (TG) в сыворотке, уровень свободных жирных кислот (FFA) и уровень общего холестерина (T-cho).
[0030] Результаты массы тела и массы печени приведены на фиг. 1 и 2. Кроме того, потребляемые количества корма и воды приведены на фиг. 3. Не наблюдали значимого отличия в потребляемых количествах корма и воды во всех группах. В группе введения настоящего изобретения, выявляли снижение массы тела. Кроме того, как представлено на фиг. 4, масса печени снижалась в зависимости от концентрации по настоящему изобретению, и также выявляли отношение снижения массы тела. На основании этого было обнаружено, что отложение жира в печени в результате корма с высоким содержанием жиров подавлялось.
[0031] На фиг. 5 представлены результаты AST в сыворотке и ALT в сыворотке, и на фиг. 6 представлены TG (значение триглицеридов), FFA (значение свободных жирных кислот) и T-cho (значение общего холестерина). Наблюдали значимое снижение в группе HFD6 и группе HFD60 по сравнению с группой HFD. Кроме того, когда сравнивали группу HDF6 и группу HFD60, выявляли снижение, зависящее от концентрации продукта по настоящему изобретению.
[0032] Эффективность в отношении неалкогольной жировой дистрофии печени в результате введения продукта по настоящему изобретению также подтверждали на мышах. С использованием модели на мышах из примера 2 только влияние на печень потребления пищи с высоким содержанием жира можно подтверждать, и, таким образом, можно наблюдать эффекты продукта по настоящему изобретению в примере 1.
[0033] На основании результатов настоящих примеров, настоящее изобретение является особенно эффективным для улучшения состояния неалкогольной жировой болезни печени в случае, когда отклонение от нормы нарушения обмена веществ (высокое артериальное давление, диабет, отклонения от нормы уровня липидов) является легким или отсутствует, в случае, когда история болезни или история внутренних болезней отсутствует, в случае, когда жесткость печени является низкой (определяют по числовому значению эластографии или коллагена IV типа), или в случае, когда диабет не является осложненным (определяют по отношению гликозилированного гемоглобина).
Краткое описание чертежей
[0034] Фиг. 1 представляет собой график, демонстрирующий увеличение массы тела.
Фиг. 2 представляет собой график, демонстрирующий массу тела в возрасте 20 недель.
Фиг. 3 представляют собой графики, демонстрирующие количества потребления воды и корма.
Фиг. 4 представляют собой графики, демонстрирующие массу печени и отношение масса печени/масса тела.
Фиг. 5 представляют собой графики, демонстрирующие AST в сыворотке и ALT в сыворотке.
Фиг. 6 представляет собой графики, демонстрирующие TG (значение триглицеридов), FFA (значение свободных жирных кислот) и T-cho (значение общего холестерина).