Современные аспекты тромболитической терапии при ишемическом инсульте

Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи

В статье приводится литературный обзор тромболитической терапии острого ишемического инсульта на основе материалов многоцентровых исследований. Описываются результаты таких трайловых исследований, как NINDS, ATLANTIS, ECASS, PROACT. Ключевые слова: тромболизис, ишемия, инсульт, лечение, стрептокиназа.

Literary review of thrombolytic therapy of acute ischemic stroke on the base of multy-center investigations data have been given in the paper. The results of such investigations as NINDS, ATLANTIS, ECASS, PROACT have been described.

Keywords: trombolizis, ischemia, stroke, treatment, streptokinase.

УДК: 616.831-005.1-085.214 СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

Ш.Р. МУБАРАКОВ, А.Я. ЗАХИДОВ

UP-TO-DATE ASPECTS OF THROMBOLYTIC THERAPY AT ISCHEMIC STROKE

SH.R. MUBARAKOV, A.YA. ZAKHIDOV

История развития тромболитической терапии (ТЛТ) берет свое начало с 1958 года, когда было опубликовано первое сообщение о ТЛТ при инсульте (Sussman B.J. et al., 1958). Появление компьютерной томографии (КТ) в начале 80-х годов сделало возможным дальнейшее изучение ТЛТ. J.A. Zivin и соавт. [55] выяснили, что применение rtPA у кроликов сразу после окклюзии мозгового сосуда эмболом (полученным из аутокрови и введенным в артерию шеи) приводит к радикальному уменьшению размеров инфаркта мозга. Фактически они впервые показали, что тромболизис с rtPA, проведенный в первые часы острого ишемического инсульта (ОИИ), может значительно улучшить неврологические функции [55, 56]. Далее авторы выяснили, что внутримозговые кровоизлияния (ВМК) встречались в контрольной группе, если ТЛТ начинали в первые 4 часа от начала инсульта. Коллектив ученных под руководством P.D. Lyden (1990) на той же модели показал, что введение rtPA в дозе 3-5 мг/ кг не вызывало увеличения количества геморрагических осложнений по сравнению с плацебо, в то время как введение стрептокиназы было связано со значительным количеством ВМК [35]. Работы D. Phillips, G. del Zoppo, S. Papadopulous и их коллег доказали, что rtPA надежно открывает мозговые сосуды при окклюзии тромбоэмбо-лом. Лозунг «время - мозг!» (Time is Brain!), предложенный C. Gomez в 1993 г., до настоящего времени остается актуальным у неврологов во всем мире [24] .

В настоящее время в клинической практике нейросо-судистых центров мира применяется два метода тромболитической терапии: системный (внутривенный) и селективный (интра-артериальный).

Системная тромболитическая терапия, многоцентровые исследования

Обнадеживающие результаты экспериментальных и пилотных клинических работ, проведенных в 80-е годы, послужили основанием для нескольких крупномасштабных исследований, осуществленных в 90-е годы. Результаты всех испытаний с препаратом стрептокиназа были негативными. В Европейском многоцентровом исследовании MAST-E (Multicenter Acute Stroke Trial - Europe Study Group) больные с ОИИ, доставленные в первые 6

часов от начала заболевания и не имевшие противопоказаний к ТЛТ, после рандомизации двойным слепым методом получали 1 млн 500 тыс. ME стрептокиназы. Причиной преждевременной остановки испытания уже на результатах 270 больных послужили показатели смертности (35% в группе лечения стрептокиназой и 18% в группе плацебо) и частоты геморрагических осложнений (соответственно 18 и 3%). По той же причине было приостановлено австралийское (Australian Streptokinase Trial) и итальянское исследования (Multicenter Acute Stroke Trial - Italy Group) [38, 45, 46, 54].

Выводы об эффектах rtPA существенно варьировали в зависимости от методологии и конечных точек исследований, но в целом свидетельствовали о пользе от проведения ТЛТ, убывающей со временем [11, 18, 28, 31]. Пробное введение альтеплазы в различных дозах (0,35-1,08 мг/кг) показало, что при применении в первые 90 мин ОИИ в дозе 0,35-0,95 мг rtPA/кг массы тела пациента не наблюдалось ни одного ВМК, также ВМК не возникало при назначении 0,6 мг/кг в промежутке 91-180 мин, однако, начиная с 0,85 мг/кг массы тела, частота геморрагических осложнений увеличивалась [6, 30, 47]. С учетом результатов пилотных исследований в качестве оптимальной была выбрана доза 0,9 мг rtPA/кг массы тела пациента, но в сумме не более 90 мг кг [1, 4, 10, 15, 19].

В двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях ECASS и ECASS II (The European Cooperative Acute Stroke Study) в/в введение rtPA не улучшало 90-дневные исходы острого ОИИ по сравнению с плацебо [27, 28]. ECASS было первым многоцентровым двойным слепым рандомизированным контролируемым исследованием ТЛТ при остром ИИ, в котором альтеплаза применялась в высокой дозе (1,1 мг/кг) в промежутке до 6 часов от начала заболевание у 620 пациентов с умеренными и тяжелыми острыми полушарными ИИ. Больные в коме, с гемиплегией и принудительным поворотом глаз «на очаг», глобальной афазией из исследования исключались.

Одной из ценных находок было установление факта, что при наличии зоны сниженной плотности вещества

мозга (отек или необратимое повреждение), охватывающей на исходной КТ более У бассейна средней мозговой артерии (СМА), эффективность ТЛТ была ниже, чем плацебо. Однако число больных было небольшим, и различия не достигли уровня статистической значимости. Последующий специальный анализ позволил сделать вывод, что пациенты, получавшие альтеплазу на протяжении первых 3 часов, выиграли от ТЛТ. ТЛТ также была эффективнее плацебо у 511 пациентов, лечение которых проходило без нарушений протокола исследования, что еще раз подчеркнуло необходимость тщательного выполнение всех требований к отбору и ведению больных.

В рандомизированном контролируемом исследовании ECASS II, целью которого было внесение ясности в противоречивые выводы ECASS, 800 пациентов рандо-мизировали в группы ТЛТ или плацебо. Дизайн исследования предусматривал более низкую дозу альтеплазы (rtPA в/в в дозе 0,9 мг/кг) и строгий контроль АД, но критерии исключения практически не отличались от применявшихся в ECASS [42]. Такая методология послужила причиной включения в ECASS II пациентов с более легкими ОИИ, чем в других исследованиях, что могло помешать выявлению терапевтического эффекта ТЛТ. В обеих группах хороший исход был отмечен более чем у трети пациентов, статистически значимых преимуществ rtPA не выявлено. Последующий анализ продемонстрировал, что вероятность смерти все-таки была ниже в группе ТЛТ (частота mRS (модифицированная шкала Ренкина) 0-2 через 90 дней составила для опытной и контрольной групп соответственно 54,3 и 46,0% (р=0,024). Частота ВМК была значимо выше в группе ТЛТ (8,8% против 3,4%), но 30- и 90-дневная летальность в группах не различалась [5, 17, 34].

В американском исследовании ATLANTIS (Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke) сравнивалась эффективность ТЛТ (rtPA в/в в дозе 0,9 мг/кг) и плацебо при остром ИИ. Изначально дизайн предусматривал применение альтеплазы в промежутке 0-6 часов от начала острого ИИ (часть А), но в декабре 1993 г. после включения 142 пациентов Комитет по безопасности ограничил временные рамки ТЛТ 5 часами (часть B). В дальнейшем с учетом разрешения FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США) на клиническое применение альте-плазы в первые 3 часа от начала ОИИ изучалось лишь введение тромболитика в промежутке 3-5 часов от начала инсульта. Исследование было прервано в 1998 г. в связи с заключением руководителя комитета о мало-вероятности пользы от лечения. В части B были рандо-мизированы 613 пациентов, среднее время до начала ТЛТ составило 4,5 часа. Отличий в отношении частоты регистрации первичной конечной точки (NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale - шкала инсульта Национальных институтов здоровья США) 0-1 через 90 дней) между группами не было [11].

Исследование Национального института неврологических заболеваний и инсульта (NINDS - National Institute of Neurological Disorders and Stroke) США было первым крупным исследованием, которое доказало эффективность использования rtPA при остром ИИ. Это было двух-этапное двойное слепое рандомизированное контроли-

руемое исследование с в/в введением rtPA или плацебо в первые 3 часа от начала острого ИИ. Первый этап (291 пациент) ставил цель получить ответ на вопрос: вызывает ли применение rtPA существенную положительную динамику, а именно повышение оценки по шкале NIHSS как минимум на 4 балла по сравнению с исходной или полный регресс неврологической симптоматики в течение 24 часов после введения. Полученный ответ был утвердительным: средняя сумма баллов NIHSS в исследуемой группе была 8 против 12 в контроле (р<0,02). По итогам второго этапа исследования NINDS было установлено, что пациенты, получившие rtPA, имеют на 11-13% более высокую вероятность полностью выздороветь или через 90 дней от начала острого ИИ остаться лишь с незначительным дефицитом. Преимущества rtPA были статистически и клинически значимыми, не зависели от этиологического подтипа ОИИ (атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный и др.) и отмечены по всем методам оценки исхода (31-50% больных группы ТЛТ и 20-38% контрольной группы достигли полного или почти полного восстановления, р=0,02). Значимые отличия сохранялись и через 1 год после лечения (Kwiat-kowski T.G. et al., 1999).

Ключом к успеху в исследовании NINDS была правильная методика применения ТЛТ. Принципиально важными условиями были четкая фиксация времени появления симптомов острого ИИ, значительный неврологический дефицит (NIHSS не менее 3-4), потенциально приводящий к инвалидности, обязательное исключение ВМК с помощью КТ и применение ТЛТ (rtPA в/в в дозе 0,9 мг/кг, но не более 90 мг) не позднее 3 часов от начала заболевания. Обобщая результаты, следует подчеркнуть, что в исследовании NINDS 6 пациентам необходимо было провести ТЛТ, чтобы на одного увеличить число достигших независимости в быту, и 9 больным ввести rtPA, чтобы добиться полного восстановления у одного дополнительного пациента [7] . В то же время лечение не было полностью безопасным: симптоматические ВМК развились у 6,4% больных исследуемой и у 0,6% больных контрольной группы. Однако при этом статистически значимых отличий по летальности между группами не выявлено ни по итогам 30 дней (соответственно 17% и 21%, р=0,3), ни через 12 месяцев после лечения (24% против 28%) [7]. С учетом результатов исследования NINDS (применение rtPA увеличивает абсолютное число больных с благоприятным исходом ОИИ, не выявлено никаких клинических категорий пациентов, у которых ТЛТ способствовала плохому исходу) FDA в июне 1996 г. разрешил клиническое использование rtPA в/в для лечения ОИИ в первые 3 часа с момента развития симптомов.

На результаты лечения влияли исходная тяжесть ОИИ и возраст пациента. Больные с легкими и умеренными по тяжести ОИИ (NIHSS< 20) моложе 75 лет имели наиболее высокие шансы на хороший исход после ТЛТ. У пациентов с тяжелым ОИИ (NIHSS >20) старше 75 лет ТЛТ снижала риск плохого исхода, но эффективность лечения ОИИ в целом была ниже. В ходе дальнейшего анализа выяснилось, что тяжелый инсульт (при поступлении средний балл NIHSS у пациентов с ВМК был 20) и признаки отека мозга или масс-эффекта при КТ связаны с риском геморрагической трансформации инфаркта

мозга. Тем не менее даже при значительном риске геморрагического инфаркта 90-дневный исход ОИИ у пациентов, которые получили rtPA, все равно был лучше, чем в группе плацебо. Последующий анализ также свидетельствовал, что ранние ишемические изменения при КТ не связаны с худшим исходом ТЛТ. На этом основании исследователи сделали вывод, что больные с тяжелыми инсультами и изменениями на исходной КТ все-таки подходят для проведения ТЛТ в течение 3 часов от начала заболевания [32, 37].

Обобщение данных крупных исследований

Опубликован анализ объединенных результатов всех больших многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований внутривенного введения rtPA в пределах 0-6 часов с момента появления симптомов острого ИИ [26]. Во всех этих рандомизированных контролируемых исследованиях применяли сходные критерии отбора пациентов (клинический диагноз острого ИИ, основанный на очаговом неврологическом дефиците, оцененном с помощью неврологических шкал и не имеющем тенденции к быстрому регрессу; четко установленное время начала заболевания; отсутствие выраженной гипо- или гипергликемии и судорожного припадка в начале заболевания, исключение ВМК на основании КТ), дозы rtPA (0,9 мг/кг, но не более 90 мг, кроме исследования ECASS) и методы оценки исхода заболевания (NIHSS, mRS, Barthel Index в период 0-90 дней от начала). Обозначенное протоколом время от момента появления симптомов до начала ТЛТ (МПС-ТЛТ) варьировало от 3 до 6 часов. Учитывались также различные критерии исключения. Исследователи NINDS не ограничивали возраст участников, диапазон исходных значений NIHSS и допустимые изменения на КТ, а авторы ECASS и ATLANTIS не включали больных в возрасте моложе 18 и старше 80 лет, а также пациентов с минимальным дефицитом и ранними признаками обширного инфаркта на компьютерной томографии [26, 37, 44].

Итоговый анализ включал 2775 пациентов из 300 центров 18 стран, средний возраст - 68 лет. Средняя оценка по NIHSS при поступлении составляла 11, среднее МПС-ТЛТ - 243 мин (33% получили болюс rtPA в первые 90 мин). Отмечено обратное соотношение между тяжестью инсульта по NIHSS и МПС-ТЛТ, что обычно связано с более поздней доставкой больных с менее тяжелыми ОИИ (90-дневная летальность в контроле последовательно убывала с 21% среди рандомизированных в интервале 0-90 мин до 10% среди получивших плацебо через 271-360 мин от начала ОИИ). Число больных с mRS 0-2 через 90 дней в группах rtPA и плацебо составляло 30,4% против 28%; 16,6% против 12,7%; 12,6% против 10,5% и 9,1% против 9,6% при МПС-ТЛТ 0-90; 91-180; 181-270 и 271-360 мин соответственно. Наибольшая польза от ТЛТ отмечена при первоначальной NIHSS в диапазоне 5-20 баллов. OR хорошего 90-дневного исхода имело обратную зависимость от МПС-ТЛТ и составило для тех же временных интервалов 2,81; 1,55; 1,4 и 1,15. Это свидетельствует о неуклонном снижении вероятности хорошего исхода с каждой минутой увеличения МПС-ТЛТ («Время - мозг!»). С учетом поправок на исходную тяжесть инсульта, возраст, АД и уровень глюкозы значения OR равнялись соответственно 1,96; 1,65; 1,34 и 1,04. Симптоматические ВМК отмечались у 5,9% боль-

ных, получавших ТЛТ, и у 1,1% лиц контрольных групп. Из числа больных с ВМК 59,8% умерли в течение 90 дней ОИИ, их средний возраст составил 72 года. Соотношение пациентов с ВМК в группах |ЧРА и плацебо для указанных временных интервалов составило 3,1% против 0%; 5,6% против 1,0%; 5,9% против 1,7%; 6,9% против 1,0%. Многофакторный анализ выявил связь риска ВМК с ТЛТ и возрастом, но не МПС-ТЛТ и исходной МИББ. Летальность среди пациентов с МПС-ТЛТ 0-90 мин была достоверно ниже, МПС-ТЛТ в промежутке 0-270 мин не повышала риска смерти.

Группа экспертов по инсульту Кокрановского сотрудничества провела самостоятельный систематический анализ результатов 18 исследований (5727 больных) по ТЛТ в первые 6 ч от начала ОИИ (у УУ анализируемых пациентов применяли |ЧРА). Его данные свидетельствуют о пользе ТЛТ в первые 360 мин от начала ОИИ (снижение летальности и риска зависимости в быту), несмотря на повышение риска ВМК, включая фатальные кровоизлияния. Наибольшие преимущества |ЧРА дает при введении в первые 6 ч от начала ОИИ: препарат повышает вероятность благоприятного исхода (число инвалидов сокращается на 55 среди 1000 пациентов, получивших ТЛТ) и лишь незначимо повышает летальность (около 20 случаев на 1000 пролеченных), причем риск смерти не отличался при введении альтеплазы до 3 часов и между 3 и 6 часами после появления симптомов. Авторы обращают внимание на значительную гетерогенность пациентов с ОИИ, включенных в анализ, отмеченный выше фактор более раннего применения ТЛТ у более тяжелых больных и делают заключение о необходимости проведения более крупных исследований для уточнения влияния возраста, тяжести инсульта, МПС-ТЛТ, предшествующей терапии, интенсивности контроля уровня АД, уровня глюкозы в крови и других факторов на эффективность тромболизиса [13, 33, 49, 50, 51, 52].

Таким образом, определение жестких рамок «терапевтического окна» представляется трудной задачей. Преимущества ТЛТ максимальны в первые 90 мин и не вызывают сомнений в промежутке 0-180 мин, они могут проявляться и после 3 часов, но не сохраниться до 6 часов. Снижение эффективности ТЛТ во второй половине 6-часового промежутка не связано с повышением риска ВМК. По-видимому, оно объясняется меньшей вероятностью успешной реперфузии и прогрессивным снижением объема пенумбры, поскольку примерно 50% окончательного объема инфаркта формируется за первые 90 минут [41]. Преимущества ТЛТ в поздние сроки не столь велики, хотя в случаях, когда соотношение объемов ишемической полутени и ядра инфаркта остается значительным, можно ожидать пользы от ТЛТ после 180 мин от начала ОИИ. Попытка снизить частоту осложнений у пациентов, получивших в/в ТЛТ после 3 ч (372±158 мин) за счет снижения дозы |ЧРА (0,6 мг/кг и не более 60 мг), привела к значительному учащению ВМК (11%), хотя отмечали и случаи разительной положительной динамики [47]. Насущной потребностью является выяснение критериев, позволяющих выбрать тех пациентов, которые могут иметь благоприятный исход ОИИ при проведении ТЛТ после 3 часов от начала ОИИ (39, 40).

Этой проблеме посвящено крупное исследование ECASS III, которое убедительно подтверждает, что «терапевтическое окно» для тромболитической терапии при инсульте можно расширить с 3 до 4,5 часа. Так, исследование ECASS III показало, что применение реком-бинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA) в промежутке времени между 3 и 4,5 часа от начала острого ишемического инсульта обеспечивает умеренное, но клинически значимое благоприятное влияние на исходы по сравнению с плацебо. Хотя частота развития симптомных внутричерепных геморрагий на фоне приема rtPA была выше, чем в контрольной группе, риск таких осложнений не превышал цифры, полученные у пациентов, которым rtPA вводился в 3-часовом «терапевтическом окне» (по данным ранее проведенных исследований). Кроме того, тромболизис в пределах от 3 до 4,5 часа после начала инсульта не ассоциировался с повышением летальности.

ECASS III - рандомизированное плацебо-контроли-руемое исследование, охватившее 130 центров 19 европейских стран с общим количеством пациентов 821. Одна половина участников получала плацебо, другая -rtPA (0,9 мг/кг массы тела, максимальная доза 90 мг; 10% препарата вводилось болюсно, остальная доза - на протяжении 60 мин в виде инфузии). rtPA вводился в среднем через 3 ч 59 мин от начала инсульта (10% пациентам тромболизис проводился в пределах 3-3,5 ч, 46,8% - 3,5-4 ч, 39,2% - 4-4,5 ч). По результатам исследования в группе rtPA было больше благоприятных исходов (0-1 балл по модифицированной шкале Ранкина), чем в группе плацебо (52,4 vs 45,2%, p=0,04). Комбинированный анализ с учетом результатов оценки функциональных исходов по четырем разным шкалам (модифицированная шкала Ранкина, индекс Бартеля, NIHSS, шкала Глазго) также показал улучшение исходов на фоне приема rtPA по сравнению с плацебо (отношение шансов 1,28, p<0,05). При этом количество внутричерепных геморрагий было больше в группе тромболизиса: 27,0 vs 17,6% (p=0,001) для всех внутричерепных геморрагических осложнений, 2,4 vs 0,2% (p=0,008) - для симптомных. Однако достоверных различий в уровне летальности не зарегистрировано: число умерших в течение 90 суток пациентов составило 7,7% в группе тромболизиса и 8,4% в группе плацебо (p=0,68). Риск развития симптомного отека мозга и серьезных побочных эффектов лечения (кроме внутричерепных геморрагий) между группами статистически не различался.

Результаты исследований ECASS III (2008) не отменяют того важнейшего принципа, что тромболизис при ишемическом инсульте должен быть проведен как можно раньше. Однако полученные данные продемонстрировали, что при необходимости «терапевтическое окно» может быть расширено без существенного повышения риска для пациента [3, 22, 29].

Обобщение результатов исследований привело к выводам о том, что риск осложнений и смерти не зависел от времени в рамках 3-6 часов, а вероятность позитивных результатов стремительно убывала. Несмотря на большой объем информации многие вопросы касательно ТЛТ при ОИИ пока остаются без ответов. Неизвестны границы «терапевтического окна», недостаточно сведений для оценки роли исходной тяжести ОИИ и пред-

шествующего приема аспирина. Необходимо уточнить значение ранних изменений на КТ и их связь с риском ВМК. Анализу сложных взаимосвязей времени до начала лечения, критериев отбора больных и эффектов ТЛТ посвящено крупное исследование ECASS III, доказавшее применение rtPA у больных с ОИИ в период 0 - 4,5 часа от появления первых симптомов ОИИ [43, 48].

Интра-артериальная тромболитическая терапия, многоцентровые исследования

Экскурс в литературу свидетельствует о том, что в настоящее время количество работ, посвященных уточнению эффективности и безопасности селективной (интра-артериальной) тромболитической терапии с применением различных тромболитических препаратов, ограниченно [8, 9, 16, 36].

Небольшие рандомизированные клинические исследования с проурокиназой PROACT I (Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolysm Trial, 1998) и урокиназой MELT (MCA - Embolysm Local Fibrinolytic interventional Trial, 2007) продемонстрировали их эффективность при внутриартериальном введении у пациентов с проксимальной окклюзией средней мозговой артерии [14, 19, 23]. Доказательную базу данный вид вмешательства получил в результате проспективного, рандомизированного, плацебоконтролируемого исследования III фазы PROACT II (Prolyse in Acute Cerebral Thromboem-bolysm, 1999) по изучению эффективности и безопасности внутриартериального введения проурокиназы у 180 пациентов с ИИ, развившимся на фоне проксимальной окклюзии СМА (в первые 6 часов его развития) [20]. Анализ intention-to-treat показал, что 40% (из 121) пациентов, пролеченных с помощью рекомбинантной проурокиназы, по сравнению с 25% (из 59) пациентов контрольной группы на 90-е сутки заболевания имели уровень функциональной независимости 0-2 балла по шкале mRS (р=0,04). Процент реканализации СМА составил 66% при внутриартериальном введении про-урокиназы по сравнению с 18% спонтанной рекана-лизации в группе плацебо (р=0,001). Внутримозговые кровоизлияния с клиническим ухудшением в течение первых 24 часов отмечались у 10 пациентов основной и у 2% контрольной группы (р=0,006), без достоверных различий в летальности [2, 7, 9, 12, 20]. Несмотря на полученные результаты, FDA не одобрило широкого клинического применения рекомбинантной проуроки-назы. Результаты этого исследования могут быть экстраполированы на rtPA (хотя данные рандомизированных исследований внутриартериального введения rtPA при ИИ отсутствуют) и урокиназу (AHA-ASA, 2007) [53].

Небольшое рандомизированное мультицентровое исследование X. Ducrocq и соавт. (2005) было посвящено сравнению внутриартериального и внутривенного введения урокиназы в первые 6 часов ОИИ. 14 пациентов были рандомизированы при внутривенном введении 900 тыс. единиц препарата и 13 - внутриартериального. Исследование было прекращено из-за высокой летальности в обеих группах.

Исследование J-MUSIC (Japan's Multicenter Stroke Investigator's Collaborations, 2005) дизайна случай-контроль продемонстрировало лучший функциональный исход у пациентов, получавших внутриартериальный тромболизис урокиназой по сравнению с плацебо

(Inoue T. et al., 2005). Средняя оценка по шкале mRS при выписке из стационара составила 2,8 балла в основной и 3,3 балла в контрольной группе (р=0,03); оценка по mRS 0-2 балла при выписке была отмечена у 51 и 34% пациентов основной и контрольной групп (р=0,01).

Анализ литературных данных выявил лишь единичные работы, посвященные уточнению эффективности и безопасности применения стрептокиназы в качестве селективного тромболитика у больных с ишемическим инсультом. По данным G. del Zoppo и соавт. [15], интра-артериально стрептокиназа применялась у 49 больных. Стрептокиназа вводилась локально в срок от 30 до 120 мин в дозе от 6-250 тыс. единиц. При этом у 9 пациентов отмечался полный регресс неврологического дефицита, у 39 пациентов - частичный регресс, у 1 пациента - ухудшение состояния. Ангиографически у 2 больных выявлена полная реканализация. Геморрагическая трансформация на контрольной КТ не выявлена [15].

По данным W. Hacke, J. Theron, D. Maisa, E. Berg-Dammer, H. Zeumer, 80 больным был проведен интра-артериальный тромболизис препаратом стрептокиназа, который вводился в дозе от 6 до 250 тыс. единиц, при этом средний процент реканализации составил 80%. Осложнение в виде петехиальной геморрагии выявлено у 9% пациентов [50].

Несмотря на то, что данные обсервационных исследований свидетельствуют о большей частоте реканализации при внутриартериальном доступе по сравнению с внутривенным (Qureshi A. I., 2004), возможные преимущества данного терапевтического подхода нивелируются назначением этого вида вмешательства только в тех случаях, когда ожидаемый эффект от внутривенного введения тромболитика низок: при отсрочке по времени от момента ОИИ и начала введения препарата (назначение его в первые 3-6 часов), назначении тромболитика пациентам с тяжелым ОИИ (оценка по шкале NIHSS более 10 баллов), а также у пациентов, перенесших хирургические вмешательства (Quersh A. I., 2004; Quershi A. I., et al., 2005).

ЛИТЕРАТУРА

1. Adams H.P., Adams R.J., Brott T.G. et al. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke. A scientific statement from the stroke council of the American Stroke Association. Stroke 2003; 34: 1056-1083.

2. Agarwal P., Kumar S., Hariharan S., et al Hyperdense middle cerebral artery sign: can it be used to select intra-arterial versus intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke? Cerebrovasc Dis 2004; 17: 182-190.

3. Albers G.W., Amarenco P., Easton J.D., et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edi.). Chest 2008; 133: 630.

4. Baumann C.R., Baumgartner R.W., Gandjour J. et al. Good outcomes in ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis despite regressing neurological symptoms. Stroke 2006; 37: 1332-1333.

5. Broderick J. Combining intravenous and intraarterial approaches to recanalization. Program and abstracts of 8th International Symposium

«Thrombolysis and acute strike therapy». Satellite Symposium of the 5th World stroke Congress. Whistler, (Canada) 2004; 35.

6. Brott T.G., Haley E.C., Levy D.E. et al. Urgent therapy for stroke. Part I. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes. Stroke 1992; 23: 632-640.

7. Buchan A.M., Barber P.A., Newcommon N. et al. Effectiveness of t-PA in acute ischemic stroke: outcome relates to appropriateness. Neurology 2000; 54: 679-684

8. Casto L., Caverni L., Camerlingo M. et al Intra-arterial thrombolysis in acute ischaemic stroke: experience with a superselective catheter embedded in the clot. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 667-670.

9. Ciccone A., Valvassori L., Ponzio M. et al. The SYNTHESIS Investigators. Ischemic stroke. Intra-arterial or intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke? The synthesis pilot trial. NeuroIntervent Surg 2010; 2: 74-79.

10. Combined Intravenous and Intra-arterial Recanalisation for Acute Ischemic Stroke: The intravenous management of stroke Study. The IMS Study Investigators. Stroke. 2004; 35: 904-912.

11. Clark W.M. Recombinant Tissue - Type Plasminogen Activator (Alteplase) for Ischemic Stroke 3 to 5 Hours After Symptoms Onset. The ATLANTIS Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 1999; 282 (21): 2019-2026.

12. Lewandowski A. Frankel M., Th. A. Tomsick, et al. Combined Intravenous and Intra-Arterial r-TPA Versus Intra-Arterial Therapy of Acute Ischemic Stroke. Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke 1999; 30: 2598-2605.

13. del Zoppo G.J., Saver J.L., Jauch E.C., Adams HP. Jr and on behalf of the American Heart Association Stroke Council. Expansion of the Time Window for Treatment of Acute Ischemic Stroke With Intravenous Tissue Plasminogen Activator. A Science Advisory From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2009; 40: 2945.

14. del Zoppo G.J., Higashida R.T., Furlan A.J. et al. PROACT: A Phase II Randomized Trial of Recombinant Pro-Urokinase by Direct Arterial Delivery in Acute Middle Cerebral Artery Stroke. Stroke 1998; 29: 4-11.

15. del Zoppo A., Ferbert S., Otis H. Local intra-arterial fibrinolytic therapy in acute carotid territory stroke. A pilot study. Stroke 1988; 19: 307-313

16. Edwards M.T., Murphy M.M., Geraghty J.J. et al Intra-arterial cerebral thrombolysis for acute ischemic stroke in a community hospital. Amer J Neuroradiol 1999; 20: 1682-1687.

17. Fiorelli M., Bastianello S., von Kummer R., del Zoppo G.J., Larrue V., Lesaffre E., et al. Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct: Relationship with early clinical deterioration and 3-month outcome in the European Co-operative Acute Stroke Study I(ECASS I) cohort. Stroke 1999; 30: 2280-2284.

18. Fisher M., Brott T.G. Emerging therapies for acute ischemic stroke. New therapies on trial. Stroke 2003;

34: 359-361.

19. Furlan A.J., Abou-Chebi A. The role of recombinant pro-urokinase (r-pro-UK) and intraarterial thrombolysis in acute ischaemic stroke: the PROACT trial. Curr Med Res Opin 2002; 18 (Suppl 2): 44-47.

20. Furlan A., Higashida R., Wechsler L. et al. The PROACT II Study: A Randomized Controlled Trial Intra-arterial Prourokinase for Acute Ischemic Stroke: Pro-Urokinase in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999; 282 (21): 2003-11.

21. del Zoppo G.J., Saver J.L., Jauch E.C. et al Expansion of the Time Window for Treatment of Acute Ischemic Stroke With Intravenous Tissue Plasminogen Activator. A Science Advisory From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2009; 40: 2945.

22. del Zoppo G. J., Higashida R.T., Furlan A.J. et al Rowley, and Michael Gent. PROACT: A Phase II Randomized Trial of Recombinant Pro-Urokinase by Direct Arterial Delivery in Acute Middle Cerebral Artery Stroke. Stroke 1998; 29:4-11.

23. Gomez C. Time is brain. J Stroke Cerebrovasc Dis 1993; 3: 12.

24. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25 (5): 457-507.

25. Hacke W. et al. Association of outcomes with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004; 363: 768-774.

26. Hacke W. et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274: 1017-1025.

27. Hacke W. et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischemic stroke (ECASS II). Lancet 1998; 352: 1245-1251.

28. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. et al., for the ECASS Investigators. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4,5 Hours after Acute Ischemic Stroke. New Engl J Med 2008;359: 1317-1329.

29. Haley E.C. Jr., Levy D.E., Brott T.G., et al. (1992) Urgent therapy for stroke. Part II. Pilot study of tissue plasminogen activator administered 91-180 minutes from onset. Stroke 23: 641-645

30. Haley E.C., Broth T.C., Sheppard G.l. et al. Pilot randomized trial of tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke: the t-PA bridging study. Stroke 1993; 24: 1000-1004.

31. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. The NINDS t-PA Stroke Study Group. Stroke 1997; 28: 2109-2118.

32. Khatri P., Abrusso T., Yatts S.D. et al. Good clinical out-co after ischemic stroke with success revasculariza-tion is time-depend. Neurology 2010; 1066-1072.

33. Kothary R.U., Broderick J.P. Intravenous thrombolytic therapy for acute ischemic stroke. In: Thrombolytic therapy for stroke, P.D. Lyden (Ed). N.Y.Humana Press 2001; 141-152.

34. Lyden P.D., Madden K.P., Clark W.M., et al. Incidence of cerebral hemorrhage after antifibrinolytic treatment

for embolic stroke. Stroke 1990;21:1589-1593.

35. Macleod M.R., Davis S.M., Mitchell P.J. Results of a multicentre, randomised controlled trial of intra-arterial urokinase in the treatment of acute posterior circulation ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2005; 20: 12-17.

36. Patel S.C., Levine S.R., Tilley R.S. et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study Group. Lack of clinical significance of early ischemic changes on computed tomography in acute stroke. JAMA 2001; 286: 2830-2838.

37. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute isch-aemic stroke. Multicentre Acute Stroke Trial - Italy (Mast-I) Group. Lancet 1995; 346 (8989): 1509-1514.

38. Rha J.H., Saver J.L. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: A meta-analysis Stroke 2007; 38: 967-974.

39. Schellinger P.D., Kaste M., Hacke W. An update on thrombolytic therapy for acute stroke. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 69-77.

40. Skvortsova V.l., Shamalov N.A., Kireev A.S., Ramaza-nov G.R. Dynamics of markers of fibrinolysis and endothelial function in patients with ischemic stroke treated with intravenous rt-pa. Cerebrovascular Dis 2007;23 (suppl 2): 111

41. Steiner T., Bluhmki E., Kaste M. et al. The ECASS 3-hour cohort: Secondary analysis of ECASS data by time stratification: ECASS study group: European Cooperative. Acute Stroke Study Cerebrovasc Dis 1998; 8: 198-203.

42. Strbian D, Soinne L, Sairanen T, et al. Ultraearly thrombolysis in acute ischemic stroke is associated with better outcome and lower mortality. Stroke 2010; 41:712.

43. The ATLANTIS, ECASS, AND NINDS rt-PA Study Group Investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004; 363: 768-774.

44. The multicentre acute stroke trial-Italy (MAST-I) group. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin and combination of both in treatment of acute ischemic stroke Lancet 1995; 346: 1509-1514.

45. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. The Multicentre Acute Stroke Trial -Europe Study Group. New Engl J Med 1996; 335 (3): 145-150.

46. Uchino K., Alexandrov A.V., Garami Z. et al. (2005) Safety and feasibility of a lower dose intravenous tPA therapy for ischemic stroke beyond first three hours. Cerebrovasc Dis 2005;19 (4): 260-266.

47. Wahlgren N., Ahmed N., Davalos A. et al. Thrombolysis with alteplase 3-4,5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet 2008; 372 (9646): 1303-1309.

48. Wardlaw J.M. Overview of cochrane thrombolysis meta-analysis Neurology 2001; 57 (5), Suppl. 2: 69-76.

49. Wardlaw J.M., Murray V., Berge E., Del Zoppo G.J. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2009; CD000213.

50. Wardlaw J.M., del Zoppo G.J., Yamaguchi T. Thrombolysis in acute ischemic stroke. (Cochrane review) The Cochrane Library 2002; 2.

51. Wardlaw J.M., Sandercock P.A., Berge E. Thrombolytic therapy with recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: where do we go from here? A cumulative meta-analysis. Stroke 2003; 34: 1437-1442.

52. Wijdicks E.F., Nichols D.A., Thielen K.R., et al Intra-arterial thrombolysis in acute basilar artery throm-boembolism: the initial Mayo Clinic experience. Mayo Clin Proc 1997; 72 : 1005-1013.

53. Yasaka M., Chambers B.R., Davis S.M., Donnan G.A. Streptokinase in acute stroke: effect on reperfusion and recanalization. Australian Streptokinase Trial Study Group Neurology 1998; 50 (3): 626-632.

54. Zivin J.A., Fisher M., DeGirolami U. et al. Tissue plas-minogen activator reduces neurological damages after cerebral embolism. Science 1985; 230: 12891292.

55. Zivin J.A., Lyden P.D., DeGirolami U., Tissue plas-minogen activator. Reduction of neurologic damage after experimental embolic stroke. Arch Neu-rol 1988; 45: 387-391.

ИШЕМИК ИНСУЛЬТДА КУЛЛАНИЛАДИГАН ТРОМБОЛИТИК ТЕРАПИЯНИНГ ЗАМОНАВИЙ АСПЕКТЛАРИ

Ш.Р. Мубораков, | А.Я. ЗохидЪв] Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази

Ушбу маколада куп марказли тадкикотларнинг асосида олинган уткир ишемик инсультни тромболитик терапиянинг адабиёт шорхи келтирилган. NINDS, ATLANTIS, ECASS ва PROACT трайл тадкикотларнинг натижалари ёритилган.

Контакт: Мубараков Ш.Р.

Заведующий отделением экстренной неврологии №1. E-mail: uzmedicine@mail.ru Тел.: +998909720344