ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ГИАЛУРОНОВУЮ КИСЛОТУ

1. Гемостатическая композиция, включающая желатин и гиалуроновую кислоту или ее производное, в которой указанная гиалуроновая кислота или ее производное включено в указанную композицию c конечным содержанием по меньшей мере 10% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты, и указанная композиция не включает химический сшивающий агент или его остаток и/или указанная композиция стабилизирована воздействием на композицию сухим жаром при температуре от 110 до 200° С.
2. Гемостатическая композиция по п.1, где гемостатическая композиция представлена в форме губки, порошка или хлопьев.
3. Гемостатическая композиция по п.1, где указанная композиция включает, по меньшей мере, 15% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты (HA) или ее производного, например, по меньшей мере, 20% (мас./мас.) НА или ее производного, например, по меньшей мере, 25% (мас./мас.) НА или ее производного, предпочтительно, по меньшей мере, 30% (мас./мас.) НА или ее производного, например, по меньшей мере, 35% (мас./мас.) НА или ее производного, например, по меньшей мере, 40% (мас./мас.) НА или ее производного.
4. Гемостатическая композиция по п.1, где указанное производное гиалуроновой кислоты представляет собой соль или эфир гиалуроновой кислоты.
5. Гемостатическая композиция по п.1, где указанная композиция включает не более чем 90% (мас./мас.) указанного желатина или не более чем 85% (мас./мас.) указанного желатина или не более, чем 80% (мас./мас.) указанного желатина, например не более, чем 75% (мас./мас.) указанного желатина, предпочтительно не более чем 70% (мас./мас.) указанного желатина, например, не более чем 65% (мас./мас.) указанного желатина, например, не более чем 60% (мас./мас.) указанного желатина.
6. Гемостатическая композиция по п.1, где где указанная композиция включает, не более 90% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, так например не более 80% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, например, не более 70% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, предпочтительно, не более 65% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, так например не более 60% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, например, не более 55% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного, в частности не более 50% (мас./мас.) гиалуроновой кислоты или ее производного.
7. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включают, по меньшей мере, один фактор свертывания крови, причем указанный фактор свертывания крови выбран из группы, состоящей из тромбина или его предшественника, фактора Va, фактора VIIa, фактора VIIIa, фактора IXa, фактора Xa, фактора XIa, фактора XIIa, фактора XIIIa и ионов кальция.
8. Гемостатическая композиция по п.7, которая дополнительно включают стабилизирующий тромбин агент, выбранный из группы, состоящей из природных аминокислот, моно-, ди- или полисахаридов, полигликолей, белков и их смесей.
9. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает, по меньшей мере, одно антифибринолитическое средство, где указанное антифибринолитическое средство выбрано из группы, состоящей из апротинина, пепстатина, лейпептина, антипаина, химостатина, габексат мезилата, фибронектина, ε-аминокапроновой кислоты и транексамовой кислоты.
10. Гемостатическая композиция по п.2, где указанная гемостатическая композиция включает губку, которая поглощает меньше воды, чем абсорбирующая желатиновая губка, такая как Surgifoam.
11. Гемостатическая композиция по п.10, где соотношение между водой, поглощаемой гемостатической губкой по п.2, и водой, поглощаемой желатиновой губкой, такой как Surgifoam, составляет не более чем 0,95, при определении в соответствии с USP 24.
12. Гемостатическая композиция по п.2, где по меньшей мере одна из поверхностей указанной гемостатической губки покрыта верхним листком.
13. Гемостатическая композиция по п.12, где указанный верхний листок является биоразлагаемым.
14. Гемостатическая композиция по п.12, где указанный верхний листок не является биоразлагаемым.
15. Гемостатическая композиция по п.12, где указанный верхний листок является съемным.
16. Гемостатическая композиция по п.1, где указанная композиция является сухой.
17. Гемостатическая паста, полученная смачиванием гемостатической композиции, включающая порошок или хлопья по п.2 с жидкостью для получения пасты.
18.Гемостатическая композиция по п.1, где гиалуроновая кислота (НА) или ее производное имеет молекулярный вес в интервале от 50 до 5000 кДа, например в интервале от 50 до 4000 кДа, в интервале от 100 до 3000 кДа, в интервале от 250 до 3500 кДа, например в интервале от 500 др 2500 кДа, таком как интервал от 500 до 2000 кДа.
19. Гемостатическая композиция по п.1, где гемостатическая композиция стабилизирована воздействием сухого жара.
20. Гемостатическая композиция по п.1, в которой гиалуроновая кислота является сшитой физическим средством.
21. Гемостатическая композиция по п.1, в которой гиалуроновая кислота имеет значение рН в интервале от 5 до 9, такое как от 6 до 8, например от 6,5 до 7,5, такое как примерно 7.
22. Гемостатическая композиция по п.1, в которой производное гиалуроновой кислоты может быть выбрано из группы, состоящей из сложных эфиров гиалуроновой кислоты, гиалуронатных солей гиалуроновой кислоты, солей НА, образованных с органическими основаниями, солей НА, образованных с неорганическими основаниями, солей НА, образованных с органическими и/или неорганическими основаниями, Hyaff, сложных эфиров НА со спиртами алифатического, аралифатического, циклоалифатического, ароматического, циклического и гетероциклического ряда со степенью этерификации, которая может варьироваться в зависимости от типа и длины используемого спирта, Hyadd, амидов НА с аминами алифатического, аралифатического, циклоалифатического, ароматического, циклического и гетероциклического ряда со степенью амидирования, которая может варьироваться в зависимости от типа и длины используемого амина, Hyoxx, перкарбоксилированных производных НА, полученных окислением первичной гидроксильной группы N-ацетил-D-глюкозаминового звена, деацетилатов НА, О-сульфатированных производных НА.
23. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает буферный агент, который выбран из группы состоящей из солей щелочных металлов, ацетатов, цитратов, фосфатов, гидрофосфатов, карбонатов, гидрокарбонатов, сукцинатов, имидазола, TRIS и цвиттерионных буфериных систем.
24. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает одно или более противомикробных средств.
25. Гемостатическая композиция по п.24, где одно или более противомикробных средств включает одно или более антибактериальных средств.
26. Гемостатическая композиция по п.25, где одно или более антибактериальных средств включает один или более антибиотиков.
27. Гемостатическая композиция по п.26, где один или более антибиотиков выбраны из группы состоящей из β-лактамов, пенициллинов, цефалоспоринов, монобактамов, макролидов, полимиксинов, тетрациклинов, хлорамфеникола, триметоприма, аминогликозидов, клиндамицина и метронидазола.
28. Гемостатическая композиция по п.24, в которой одно или более антимикробных средств включают один или более сульфонамидов.
29. Гемостатическая композиция по п.28, в которой один или более сульфонамидов выбран из группы, состоящей из сульфадимидина и сульфадиметоксина.
30. Гемостатическая композиция по п.24, в которой один или более антимикробных агентов включают один или более антимикотических агентов.
31. Гемостатическая композиция по п.30, в которой один или более антимикотических агентов выбран из группы, состоящей из амфотерицина В, кетоконазола и миконазола.
32. Гемостатическая композиция по п.24, в которой один или более антимикробных агентов включают один или более противовирусных агентов.
33. Гемостатическая композиция по п.32, в которой один или более противовирусных агентов является идоксуридином и азидотимидином.
34. Гемостатическая композиция по п.24, в которой один или более антимикробных агентов включает ионы серебра или комплексы ионов серебра.
35. Гемостатическая композиция по п.24, в которой один или более антимикробных агентов включает тобрамицин или его соль.
36. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает один или более противоинфекционных агентов.
37. Гемостатическая композиция по п.36, в которой один или более противоинфекционных агентов выбраны из группы, состоящей из галогенов, хлоргексидина, соединений четвертичного аммония и триклозана.
38. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает один или более желательных агентов, где один или более желательных средств выбраны из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, антисептиков, средств, облегчающих боль, химиотерапевтических средств, анестетиков, средств содействующих заживлению, витаминов, минералов, аминокислот, протеинов, факторов роста, клеток, ферментов, контрастных агентов, консервантов, эмульгаторов, сшивающих агентов, способствующих заживлению и химиотерапевтических средств.
39. Гемостатическая композиция по п.1, которая дополнительно включает одно или более поверхностно-активных веществ.
40. Гемостатическая композиция по п.39, в которой один или более поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и биологически активных модификаторов поверхности.
41. Гемостатическая композиция по п.40, в которой одно или более анионных поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из лаурата калия, стеарата триэтаноламина, лаурилсульфата натрия, додецилсульфата натрия, алкилполиоксиэтиленсульфатов, альгината натрия, сульфосукцината диоктилнатрий, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозита, фосфатидилсерина, фосфатидиновой кислоты и ее солей, сложных глицериловых эфиров, карбоксиметилцеллюлозы натрия, желчных кислот и их солей, холевой кислоты, деоксихолевой кислоты, гликохолевой кислоты, таурохолевой кислоты, гликодеоксихолевой кислоты и карбоксиметилцеллюлозы кальция.
42. Гемостатическая композиция по п.40, в которой одно или более катионных поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из соединений четвертичного аммония, бензалкония хлорида, цетилтриметиламмония бромида, хитазанов и лаурилдиметилбензиламмония хлорида.
43. Гемостатическая композиция по п.40, в которой один или более поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из простых полиоксиэтиленовых эфиров жирных спиртов, сложных полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирных кислот, сложных полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот, сложных эфиров сорбитана, глицеринмоностеарата, полиэтиленгликолей, полипропиленгликолей, цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта, спиртов простых арилалкиловых полиэфиров, сополимеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена, полаксаминов, метилцеллюлозы, гидроксицеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллической целлюлозы, полисахаридов, крахмала, производных крахмала, гидроксиэтилкрахмала, поливинилового спирта и поливинилпирролидона.
44. Гемостатическая композиция по п.38, в которой один или более консервантов выбран из группы, состоящей из бензойной кислоты, сорбиновой кислоты, парабенов, метил-п-гидроксибензойной кислоты, этил-п-гидроксибензойной кислоты, пропил-п-гидроксибензойной кислоты, бутил-п-гидроксибензойной кислоты, бензилового спирта, хлоргексидина или бензалконийхлорида.
45. Гемостатическая композиция по любому из пп.1-44 для применения в качестве гемостатического дополнительного средства в общей, ветеринарной или стоматологической хирургии.
46. Гемостатическая композиция по любому из пп.1-44 для применения для содействия гемостазу.
47. Гемостатическая композиция по любому их пп.1-44 для применения для остановки кровотечения.
48. Применение гемостатической композиции по любому из пп.1-44 для изготовления гемостатического вспомогательного средства для применения в общей, ветеринарной или стоматологической хирургии.
49. Применение гемостатической композиции по любому из пп.1-44 для изготовления гемостатического вспомогательного средства способствующего гемостазу.
50. Применение гемостатической композициии по любому из пп.1-44 для изготовления гемостатического вспомогательного средства для остановки кровотечения.
51. Композиция по п.45, где общие хирургические или ветеринарные хирургические операции включают ортопедические процедуры, ламинэктомию, полное протезирование тазобедренного сустава и ревизия тазобедренного сустава, операции на коленном суставе, спондилосиндес, кардиоторкальные/кардиососудистые процедуры, CABG, протезирование клапанов, операции на аорте, процедуры при аневризмах брюшной аорты, каротидную эндартерэктомию и бедренно-подколенное шунтирование.
52. Применение по п.48, где общие хирургические или ветеринарные хирургические операции включают ортопедические процедуры, ламинэктомию, полное протезирование тазобедренного сустава и ревизия тазобедренного сустава, операции на коленном суставе, спондилосиндес, кардиоторкальные/кардиососудистые процедуры, CABG, протезирование клапанов, операции на аорте, процедуры при аневризмах брюшной аорты, каротидную эндартерэктомию и бедренно-подколенное шунтирование.
53. Гемостатическая композиция по любому из пп.1-44 для применения в качестве носителя для доставки средства.
54. Применение композиции по любому из пп.1-44 для применения в качестве носителя для доставки средства.
55. Способ получения гемостатической композиции по п.1, включающий стадии:
i) смешивания желатина, гиалуроновой кислоты или ее производного и водного раствора;
ii) сушку указанной смеси.
56. Способ по п.55, где указанный способ, дополнительно, включает стадию стабилизации смеси, полученной на стадии ii).
57. Способ по п.56, где указанная стадия стабилизации включает обработку смеси сухим жаром при температуре от 110 до 200°С.
58. Способ получения гемостатической композиции, включающей губку по п.2, включающий стадии:
i) обработку гемостатической композиции в форме губки по п.2, сухим жаром при температуре от 110 до 200°С,
ii) замачивание гемостатической композиции, полученной на стадии i) в гиалуроновой кислоте или ее производном.
59. Способ по любому из пп.55-58, где смешивание желатина, гиалуроновой кислоты или ее производного и водного раствора выполняется любой из следующих альтернатив:
а) смешиванием желатина с гиалуроновой кислотой или ее производным с последующим добавлением растворителя;
b) смешиванием раствора желатина с раствором гиалуроновой кислоты или ее производного;
с) смешиванием желатина с раствором гиалуроновой кислоты или ее производного;
d) смешиванием раствора желатина с гиалуроновой кислотой или ее производным.
60. Способ по любому из пп.55-58, где указанное смешивание является механическим, таким как взбивание, перемешивание, вращение, статическое смешивание, неподвижное смешивание или центрифугирование.
61. Способ по любому из пп.55-58, где указанный способ дополнительно включает стадию стерилизации смеси или губки.
62. Способ по п.61, где стерилизация включает стерилизацию сухим жаром, этиленоксидом (EtO) или облучение.
63. Способ по п.61, где стерилизация сухим жаром включает стерилизацию при температурах в интервале от 110 до 200°С, например, при температуре от 110 до 160°С, например, при температуре от 110 до 140°С, при температуре от 120 до 180°С, например при температуре 130 до 170°С, при температуре 130 до 160°С, например при температуре 120 до 150°С.
64. Способ по п.61, где стерилизация облучением, включает бета- или облучение.
65. Способ по п.64, где стерилизация облучением включает дозы в интервале от 10 до 60 кГр, например в дозах от 20 до 60 кГр, например в дозах от 25 до 50 кГр, например в дозах от 15 до 25 кГр, например в дозах от 15 до 20 кГ, например, около 20 кГр или около 25 кГр.
66. Способ по любому из пп.55-58, где указанный раствор НА или ее производного предоставлен в форме геля.
67. Способ по любому из пп.55-58, где указанная сушка выполняется при температуре от примерно 20 до примерно 40°С, например, примерно при 30°С.
68. Способ по любому из пп.55-58, где указанная сушка проводится в течение от примерно 6 до примерно 24 ч, например, примерно 16 ч.
69. Способ по п.68, где указанная сушка выполняется лиофилизацией.
70. Гемостатическая композиция, получаемая способом по любому из пп.55-69.