ИНГИБИТОРЫ ИОННЫХ TASK-1 И TASK-3 КАНАЛОВ
IONIC TASK-1 AND TASK-3 CHANNEL INHIBITORS

Изобретение относится к применению соединений формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ij
и/или их физиологически совместимых солей для получения лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных расстройств, респираторных расстройств во сне, приступов центрального или обструктивного апноэ во сне, синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания, внезапной детской смерти, послеоперационной гипоксии и апноэ; мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств в период адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией; нейродегенеративных расстройств, деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона; раковых заболеваний, рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки и рака предстательной железы.
Соединения формул Ia-Ij и/или их физиологически совместимые соли ингибируют так называемые TASK калиевые каналы, в частности, подтипы TASK-1 и/или TASK-3.
2P
2P
Калиевые каналы представляют собой широко распространенные мембранные белки, которые, благодаря их воздействиям на клеточные мембранные потенциалы, играют важную роль во многих физиологических процессах. Внутри различных классов калиевых каналов исходя из молекулярной структуры выявляют отличия между тремя большими группами, которые характеризуют числом трансмембранных доменов (2, 4 или 6). Группа калиевых каналов с четырьмя трансмембранными сегментами отличается от двух других тем, что каждый их типичный представитель имеет два домена-поры, вследствие чего эти каналы обозначают также как К каналы [Coetzee W.J. et al.; Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 (868), 233-285]. Согласно функциональной терминологии, К каналы характеризуют проходящими через них, так называемыми “токами утечки“ или “фоновыми токами“, которые имеют большое значение для мембранного потенциала покоя и, следовательно, возбудимости нервных или мышечных клеток.
2p
2P
+
Среди К каналов особенный интерес представляет семейство TASK каналов, которые не были открыты до конца 1990-х годов, из которых были описаны пять представителей, TASK-1, TASK-2, TASK-3, TASK-4 и TASK-5. Другими терминами, которые используют в литературе для основных генов, являются KCNK3 или K2P3.1 (= TASK-1), KCNK5 или K2P5.1 (= TASK-2), KCNK9 или K2P9.1 (= TASK-3), KCNK15 или K2P15.1 (= TASK-5) и KCNK17 или K2P17.1 (= TASK-4, TALK-2). Самую высокую гомологию в этом семействе отмечают для каналов TASK-1 и TASK-3, у которых идентичность аминокислот составляет более 50%. Димеризация К каналов образует функциональные калиевые каналы, состоящие из четырех субъединиц поры. Потоки, проходящие через эти каналы, обозначают в литературе как IKso поток. В дополнение к гомодимеризации, например, двух TASK-1 или двух TASK-3 белков, в этом контексте возможна также гетеродимеризация TASK-1 и TASK-3 [Berg A.P., Talley E.M., Manger J.P., Bayliss D.A.; Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K (TASK) Channels, containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 (24), 6693-6702].
В частности, TASK каналы примечательны вследствие их чрезвычайно сильной зависимости от колебаний внеклеточного pH внутри физиологического диапазона. При кислом pH каналы ингибируются, а при щелочном pH - активируются. Благодаря такой pH-зависимости, каналам TASK присваивают физиологическую функцию сенсора, который переводит малые изменения внеклеточного pH в соответствующие клеточные сигналы [Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R., Heurteaux C., Lazdunski M.; TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH; EMBO J. 1997 (16), 5464-5471; Patel A.J., Honore E.; Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels; Trends Neurosci. 2001 (24), 339-346].
TASK-1 экспрессируется в головном мозгу и также в спинальных ганглиях и некоторых периферических тканях, например, поджелудочной железе, плаценте, матке, легком, сердце, почке, тонкой кишке и желудке. Дополнительно, TASK-1 находили в хемочувствительных клетках стволовой части мозга и каротидных телец, а также в мотонейронах подъязычного нерва. TASK-3 экспрессируется, главным образом, в мозжечке [Medhurst A.D., Rennie G., Chapman C.G., Meadows H., Duckworth M.D., Kelsell R.E., Glober I.I., Pangalos M.N.; Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery; Mol. Brain Res. 2001 (86), 101-114].
2
Электрические токи, индуцированные калиевыми каналами TASK-1, были обнаружены в мотонейронах подъязычного нерва (двигательного черепно-мозгового нерва, который имеет наиважнейшую функцию поддержания верхних дыхательных путей) и в голубом пятне. Было обнаружено, что TASK-1 каналы включены в дыхательную регуляцию респираторных нейронов стволовой части мозга, каротидных телец и мотонейронов подъязычного нерва, а также в нейроэпителиальные клетки легкого. В случае нарушенного дыхания (гипоксии, затрудненного дыхания) и в случае физического стресса, или вследствие увеличения концентрации CO и возникающего ацидоза, или при посредстве кислотных метаболитов (лактатов) происходит снижение pH и, следовательно, блокировка pH-зависимых TASK-1 каналов. Это деполяризует клетки, что приводит к активации нейронов, включенных в респираторную регуляцию [Buckler K.J., Williams B.A., Honore E.; An атом oxygen-, acid- and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells; J. Physiol. 2000 (525), 135-142; Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.; TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons; Respiration Physiology 2001 (129), 159-174].
Рост активности хемочувствительных нейронов вместе с активацией мотонейронов подъязычного нерва, вследствие блокировки TASK канала, может стимулировать дыхание и одновременно стабилизировать верхние дыхательные пути и защитить их от коллапса и окклюзии. Более того, через механизм стабилизации верхних дыхательных путей можно подавлять храп. Поэтому блокировка TASK-1 ионных каналов может найти применение при лечении респираторных расстройств, например, приступов апноэ во сне.
Приступы обструктивного апноэ во сне возникают при наличии сдавленности верхних дыхательных путей, вследствие пониженного давления вдоха, которое создается мускулатурой диафрагмы и грудной клетки при сокращении верхних дыхательных путей в процессе вдыхания в верхние дыхательные пути. Анатомическая констрикция верхних дыхательных путей имеет место при ожирении (липотрофии) и анатомической предрасположенности (например, ретрогнатия). У людей, имеющих такую предрасположенность, тонус растягивающей мышечной структуры, относящейся к мышечной структуре верхнего дыхательного пути, всегда должен быть увеличен, по сравнению со здоровыми людьми для того, чтобы предотвратить коллапс. Подбородочно-язычная мышца (мышца у основания языка) является наиболее важной мышцей растягивающей мускулатуры верхних дыхательных путей; она иннервируется подъязычным нервом. В то время как в состоянии бодрствования мышечный тонус верхних дыхательный путей все еще достаточно высок, чтобы препятствовать респираторным расстройствам, в состоянии сна он значительно понижается, так что при пониженном давлении вдоха оказывается слишком низким. Этот дисбаланс приводит к коллпасу верхних дыхательных путей (обструктивное апноэ) во время вдыхания. В случае значительной констрикции верхних дыхательных путей и, соответственно, высокого тканевого напряжения, остановка дыхания может произойти даже на выдохе, то есть без понижения давления. Поэтому увеличение мышечного тонуса верхних дыхательных путей через применение обладающих признаками изобретения ингибиторов Kv1.5 препятствует приступам обструктивного апноэ.
Храп вызывается колебаниями тока воздуха в верхних дыхательных путях. Он возникает при чрезмерно узких верхних дыхательных путях одновременно с недостаточным мышечным тонусом верхних дыхательных путей и, следовательно, патофизиологически близок к приступам ночного обструктивного апноэ. Таким образом, храп можно до некоторой степени рассматривать как предшественник обструктивного апноэ. Поэтому увеличение мышечного тонуса верхних дыхательных путей с помощью ингибиторов Kv1.5, обладающих признаками изобретения, препятствует и храпу, и приступам обструктивного апноэ во сне.
Приступы центрального апноэ вызваны центральными нарушениями дыхательной регуляции. Их предотвращают совместным воздействием обладающими признаками изобретения ингибиторами Kv1.5, стимулирующими дыхание (воздействие на минутный объем дыхания).
Каналы TASK-1 также находятся в клетках гладких мыщц брыжеечной и легочной артерий. Возможно, в последней они включены в индуцируемую ацидозом легочную вазоконстрикцию [Gurney A.M., Osipenko O.N., MacMillan D., McFarlane K.M., Tate R.J., Kempsill F.E.; Two-pore domain К channel, TASK-1, in pulmonary artery smooth muscle cells; Circ. Res. 2003 (93), 957-964].
Было установлено также, что TASK каналы включены в секрецию гормонов надпочечника в клубочковой зоне коры надпочечника [Czirjak G., Fischer Т., Spät A., Lesage F., Enyedi P.; TASK (TWIK-related acid-sensitive K+ channel) is expressed in glomerulosa cells of rat adrenal cortex and inhibited by angiotensin II; Molecular Endocrinology 2000 (14), 863-874].
На культивированных зернистых клетках мозжечка было показано, что генетическая инактивация TASK каналов приводит к нейропротективному воздействию [Lauritzen I., Zanzouri M., Honoré E., Duprat F., Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.; K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels; J. Biol. Chem. 2003 (278), 32068-32076]. Кроме того, было, показано, что TASK-1 каналы являются ответственными за программируемую гибель (апоптоз) зернистых клеток, и что гибель клеток можно быть предотвратить блокированием TASK-3. Поэтому полагают, что разработка специальных ингибиторов TASK-1/3 каналов может означать фармакологическую стратегию лечения нейродегенеративных расстройств [Patel A.J., Lazdunski M., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. 2004 (448), 261-273].
TASK-3 ген усиливается и гиперэкспрессируется в различных тканях карциномы человека, например рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки и метастазирующего рака предстательной железы [Mu D., Chen L, Zhang X., et al., Genomic amplification and oncogenic properties of the KCNK9 potassium channel gene, Cancer Cell 2003 (3), 297-302]. Было обнаружено, что осуществление точечной мутации на TASK-3 отключает функцию канала и одновременно устраняет опухолеобразующую функцию. Поэтому полагают, что антагонисты TASK-3 могли бы снизить рост различных видов рака человека, создавая таким образом новое семейство противораковых лекарственных средств [Pei L., Wiser O., Slavin A., Mu D., Powers S., Jan L.Y., Hoey Т.; Oncogenic potential of TASK 3 (Kcnk9) depends on K+ channel function; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 (100), 7803-7807].
50
50
2p
Несмотря на большое физиологическое значение TASK каналов, до настоящего времени в литературе известно только очень малое количество фармакологических модуляторов этих каналов. Было установлено, что активации TASK-1 канала можно достигнуть с помощью терапевтических концентраций ингаляционных анестетиков, галотана и изофлурана [Patel A.J., Honoré E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.; inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels; Nature Neurosci. 1999 (2), 422-426]. Единственными известными прямыми блокаторами TASK-1 являются арахидонамиды, анандамид (эндогенный лиганд каннабиноидного рецептора) и его метанандамидный гомолог, для которого была установлена величина IC, равная 0,7 мкм [Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honoré E.; The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1; EMBO J. 2001 (20), 47-54]; а также доксапрам, который используют для лечения респираторных расстройств, и для которых недавно была описана величина IC, равная 0,4 мкм [Cotten J.F., Keshavaprasad В., Laster M.J., Eger E.I., Yost C.S.; The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K) Potassium Сhannel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration; Anesth. Analg. 2006 (102) 779-785].
В настоящее время было обнаружено, что соединения формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и Ij являются сильными блокаторами TASK каналов, в частности, подтипов TASK-1 и TASK-3. До настоящего времени соединения были известны только как блокаторы Kv1.5 каналов, которые относятся к группе калиевых каналов с 6 трансмембранными доменами и одним доменом-порой (WO 01/00573, WO 01/025189, WO 02/044137, WO 02/046162, WO 02/048131, WO 02/087568, WO 02/088073, WO 02/100825). Ввиду значительных структурных различий между Kv1.5 каналами и TASK каналами, воздействие этих соединений, известных как блокаторы Kv1.5, на каналы TASK-1 и TASK-3 казалось удивительным.
Благодаря способности ингибировать TASK-1 и/или TASK-3, соединения формул Ia-Ij и/или их фармацевтически совместимые соли являются пригодными для предотвращения и лечения расстройств, вызываемых активацией TASK-1 и/или TASK-3, или наличием активированных TASK-1 и/или TASK-3, а также таких расстройств, в которых нарушение, связанное с TASK-1- и/или TASK-3, является вторичной причиной.
Соединения формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и Ij и/или их физиологически совместимые соли также могут быть использованы для лечения и предотвращения расстройств, когда TASK-1 и/или TASK-3 ингибируют только частично, например, используя более низкую дозировку.
В частности, соединения формул (la-1j) могут быть использованы для лечения или профилактики респираторных расстройств, респираторных расстройств во сне, приступов центрального и обструктивного апноэ во сне, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания, внезапной детской смерти, послеоперационной гипоксии и апноэ; мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств во время адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией, нейродегенеративных расстройств, деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, раковых заболеваний, рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки и рака предстательной железы.
При использовании обладающих признаками изобретения соединений формул Ia-Ij, в дополнение к описанной блокировке TASK каналов, ингибирование других калиевых каналов, например, Kv каналов, также может оказаться уместным при лечении или профилактике респираторных расстройств, респираторных расстройств во сне, приступов центрального и обструктивного апноэ во сне; синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания, внезапной детской смерти, послеоперационной гипоксии и апноэ; мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств во время адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией.
Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов Kv1.5 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных расстройств, респираторных расстройств во сне, приступов центрального и обструктивного апноэ во сне, синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания, внезапной детской смерти, послеоперационной гипоксии и апноэ; мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств во время адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией; нейродегенеративных расстройств, деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона; раковых заболеваний, рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки и рака предстательной железы.
Изобретение относится к применению соединений формул Ia
где R(8) является или 1-инданильным радикалом формулы II или 2-инданильным радикалом формулы III
в которых
R(1) и R(2),
r
2r
каждый независимо, является R(20)-CH,
2
r
2r
2
где одна CH группа CH группы может быть замещена -O-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO-, -NR(21)- или -CONR(21);
R(21) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
3
2
2
3
2
5
3
7
R(20) является H, CH, CHF, CHF, CF, CF, CF, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), фенилом или N-содержащим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
2
2
где фенил и N-содержащий гетероцикл являются незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, NH, OH, метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(22) и R(23),
каждый независимо, представляют собой атом водорода или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
или
R(22) и R(23)
2
вместе представляют собой цепь, состоящую из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;
R(24) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атомов углерода;
r принимает значения нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
или
R(1) и R(2)
2
вместе представляют собой цепь, состоящую из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;
R(3), R(4), R(5) и R(6),
3
2
каждый независимо, является атомом водорода, F, Cl, Br, I, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, CN, CF, NO, OR(25) или NR(26)R(27);
x
2x
y
3-y
R(25) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, фторированным алкильным радикалом формулы -CHCFHили фенилом,
3
2
2
который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, NH, OH, метила, этила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
x принимает значения 0, 1, 2 или 3;
y принимает значения 1, 2 или 3;
R(26) и R(27),
каждый независимо, является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
или
R(26) и R(27)
2
вместе представляют собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;
R(7) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R(9) представляют собой атом водорода, OR(28) или OCOR(28);
R(28) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R(10) и R(11),
каждый независимо, является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R(12), R(13), R(14) и R(15),
3
2
5
3
7
3
2
s
2s
каждый независимо, является атомом водорода, F, Cl, Br, I, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, -CN, -CF, -CF, -CF, -N, -NO, -Y-CH-R(29), фенилом, тиенилом, фурилом или N-содержащим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
2
2
где фенил, тиенил, фурил и N-содержащий гетероцикл являются незамещенными или замещенными одним или или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, NH, OH, метила, этила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
2
2
2
Y представляет собой -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO-, -O-SO-, -SONR(30)-, -CONR(30)- или -NR(30)CO-, где связь с основной структурой в каждом случае осуществляется через атом, расположенный слева;
R(30) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
s принимает значения нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
3
2
5
3
7
R(29) является атомом водорода, метилом, CF, CH, CF, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), фенилом или N-содержащим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
2
2
где фенил и N-содержащий гетероцикл являются незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, NH, OH, метила, этила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(31) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
R(32) and R(33)
являются, каждый независимо, атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
или
R(32) и R(33)
2
3
вместе представляют собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(CH)- или -N(бензилом)-;
и/или соединениями формулы Ib
в которой
2
R(1) представляют собой C(O)OR(9), SOR(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);
x
2x
R(9) является CH-R(14);
x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,
2
где x не может быть нулем, когда R(14) является OR(15) или SOMe;
3
2
5
3
7
2
2
2
R(14) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF, CF, CF, CHF, CHF, OR(15), SOMe, фенилом, нафтилом, бифенилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 и 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
R(15) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF или фенилом,
3
2
2
2
который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(10), R(11) и R(12),
каждый независимо, определяют аналогично R(9);
3
R(13) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF;
3
R(2) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или CF;
y
2y
R(3) является CH-R(16);
y принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,
2
где y не может быть нулем, когда R(16) является OR(17) или SOMe;
3
2
5
3
7
2
2
2
R(16) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомом углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF, CF, CF, CHF, CHF, OR(17), SOMe, фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
R(17) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF, фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом,
3
3
2
2
2
где фенил или 2-, 3- или 4-пиридил являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe,CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
или
R(3) является CHR(18)R(19);
z
2z
R(18) является атомом водорода или CH-R(16), где R(16) определен выше;
z принимает значения 0, 1, 2 или 3;
2
2
R(19) является COOH, CONH, CONR(20)R(21), COOR(22), CHOH;
v
2v
3
w
2w
R(20) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, CH-CFили CH-фенилом,
3
3
2
2
2
где фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
v принимает значения 0, 1, 2 или 3;
w принимает значения 0, 1, 2 или З;
R(21) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;
R(22) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;
3
R(4) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода или CF;
или
R(3) и R(4)
вместе представляют собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;
R(5), R(6), R(7) и R(8),
3
2
2
2
каждый независимо, представляют собой атом водорода, F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;
R(30) и R(31),
каждый независимо является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
или
R(30) и R(31)
вместе представляют собой цепь из 2 метиленовых групп;
и/или соединения формулы Ic
в которой
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8,
каждый независимо, представляют собой атом азота, CH или CR5, где по крайней мере, четыре из этих групп являются CH;
2
R(1) является C(O)OR(9), SOR(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) и R(12),
x
2x
каждый независимо, представляют собой CH-R(14);
x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
2
где x не может быть 0, когда R(14) является OR(15) или SOMe;
3
2
5
3
7
2
2
2
R(14) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF, CF, CF, CHF, CHF, OR(15), SOMe, фенилом, нафтилом, бифенилилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
3
2
2
2
R(15) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF или фенилом, который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
R(13) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF;
3
R(2) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF;
y
2y
R(3) представляют собой CH-R(16);
y принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,
2
где y не может быть 0, когда R(16) является OR(17) или SOMe;
3
2
5
3
7
2
2
2
R(16) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF, CF, CF, CHF, CHF, OR(17), SOMe, фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино,
3
R(17) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF, фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом,
3
3
2
2
2
где фенил или 2-, 3- или 4-пиридил являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
или
R(3) является CHR(18)R(19);
z
2z
R(18) является атомом водорода или CH-R(16), где R(16) определен выше;
z принимает значения 0, 1, 2 или 3;
2
2
R(19) является COOH, CONH, CONR(20)R(21), COOR(22) или CHOH;
v
2v
3
w
2w
R(20) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, CH-CFили CH-фенилом,
3
2
2
2
где фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
v принимает значения 0, 1, 2 или 3;
w принимает значения 0, 1, 2 или 3;
R(21) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атома углерода;
R(22) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;
3
R(4) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода или CF;
или
R(3) и R(4)
вместе представляют собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;
3
2
2
2
R(5) является F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом или метилсульфониламино, где в случае, когда ряд из A1-A8 радикалов определяют как CR(5), радикалы R(5) определяют каждый независимо;
R(30)и R(31),
каждый независимо, являются атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
или
R(30)и R(31)
вместе представляют собой цепь из 2 метиленовых групп;
и/или соединения формулы Id
в которых
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8, каждая независимо, представляют собой атом азота, CH или CR(5), где, по крайней мере, одна из этих групп представляет собой атомом азота и, по крайней мере, 4 из этих групп представляет собой CH;
2
R(1) представляют собой C(O)OR(9), SOR(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) и R(12),
x
2x
каждый независимо представляют собой CH-R(14);
x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
2
где x не может быть 0, когда R(14) является OR(15) или SOMe;
3
2
5
3
7
2
2
2
R(14) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF, CF, CF, CHF, CHF, OR(15), SOMe, фенилом, нафтилом, бифенилилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматический гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
3
2
2
2
R(15) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CFили фенилом, который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атом углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
R(13) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF;
3
R(2) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF;
y
2y
R(3) представляют собой CH-R(16);
y принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,
2
где y не может быть 0, когда R(16) представляет собой OR(17) или SOMe;
3
2
5
3
7
2
2
2
R(16) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF, CF, CF, CHF, CHF, OR(17), SOMe, фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино,
3
R(17) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF, фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом,
3
3
2
2
2
где фенил или 2-, 3- или 4-пиридил являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
или
R(3) является CHR(18)R(19);
z
2z
R(18) является атомом водорода или CH-R(16), где R(16) определен выше;
z принимает значения 0, 1, 2 или 3;
2
2
R(19) является COOH, CONH, CONR(20)R(21), COOR(22) или CHOH;
v
2v
3
w
2w
R(20) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, CH-CF или CH-фенилом,
3
3
2
2
2
где фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
v принимает значения 0, 1, 2 или 3;
w принимает значения 0, 1, 2 или 3;
R(21) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;
R(22) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;
3
R(4) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода или CF;
или
R(3) и R(4)
вместе представляют собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;
3
2
2
2
R(5), каждый независимо, является F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом или метилсульфониламино, где в случае, когда ряд радикалов A1-A8 определяют как CR(5), радикалы R(5) определяют каждый независимо;
R(30)и R(31),
каждый независимо, являются атомом водорода
или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
или
R(30) и R(31)
вместе являются атомом кислорода или цепью из 2 метиленовых групп;
и/или соединениями формулы Ie или If
в которых
X являются атомом кислорода или атомом серы;
2
R(1) представляют собой C(O)OR(9), SOR(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) и R(12),
x
2x
каждый независимо, представляют собой CH-R(14);
x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
2
где x не может быть 0, когда R(14) является OR(15) или SOMe;
3
2
5
3
7
2
2
2
R(14) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF, CF, CF, CHF, CHF, OR(15), SOMe, фенилом, нафтилом, бифенилилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
3
2
2
2
R(15) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CFили фенилом, который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
R(13) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF;
3
R(2) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атомов углерода или CF;
y
2y
R(3) является CH-R(16);
y принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,
2
где y не может быть 0, когда R(16) является OR(17) или SOMe;
3
2
5
3
7
2
2
2
R(16) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF, CF, CF, CHF, CHF, OR(17), SOMe, фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино,
3
R(17) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF, фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом,
3
3
2
2
2
где фенил или 2-, 3- или 4-пиридил являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
или
R(3) является CHR(18)R(19);
z
2z
R(18) является атомом водорода или CH-R(16), где R(16) определен выше;
z принимает значения 0, 1, 2 или 3;
2
2
R(19) является COOH, CONH, CONR(20)R(21), COOR(22) или CHOH;
v
2v
3
w
2w
R(20) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, CH-CFили CH-фенилом,
3
2
2
2
где фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
v принимает значения 0, 1, 2 или 3;
w принимает значения 0, 1, 2 или 3;
R(21) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;
R(22) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;
3
R(4) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода или CF;
или
R(3) и R(4)
вместе представляют собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;
R(5), R(6) и R(7),
3
2
2
2
каждый независимо, являются атомом водорода, F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом или метилсульфониламино;
R(30) и R(31),
каждый независимо, являются атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
или
R(30)и R(31)
вместе являются атомом кислорода или цепью из 2 метиленовых групп;
и/или соединениями формулы Ig
в которой
2
X
R(1) является (CH)-R(8)
x принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
R(8) представляет собой фенил, тиенил или фуранил,
3
3
2
2
2
где фенил, тиенил и фуранил являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(2) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
R(3) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
R(4) является алкилом, имеющим 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, фенилом, нафтилом или гетероарилом,
3
3
2
2
2
где фенил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(5), R(6) и R(7),
3
3
2
2
каждый независимо, являются F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом и метилсульфониламино;
и/или соединениями формулы Ih
в которой
n
2n
A является -CH-;
n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
О представляет собой атом кислорода;
D является связью или атомом кислорода;
m
2m
E является -CH-;
m принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p
2p
R(8) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CH-R(14);
p принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
3
2
2
2
R(14) является циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, арилом или гетероарилом, где арил и гетероарил, каждый, являются незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(9) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
R(10) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкилом имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, арилом или гетероарилом,
3
3
2
2
2
где арил и гетероарил, каждый, являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(11) является циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, фенилом, нафтилом, тиенилом, фурилом, пиридилом, пиразинилом, пиридазинилом или пиримидилом,
3
3
2
2
где фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиридазинил и пиримидил, каждый, являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(12) является алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, арилом или гетероарилом,
3
3
2
2
2
где каждый арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
p
2p
R(13) является CH-R(14');
p принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(14') является циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, арилом или гетероарилом,
3
3
2
2
2
где каждый арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(15) является циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода;
R(2) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R(3) является алкилом, имеющим 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, фенилом или нафтилом,
3
3
2
2
2
где каждый фенил или нафтил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(4), R(5), R(6) и R(7),
3
3
2
2
2
2
каждый независимо, являются атомом водорода, F, Cl, Br, I, CF, OCF, OCHF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом и метилсульфониламино;
и/или соединениями формулы Ij
в которой
n
2n
A является -CH-;
n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
D является связью или -O-;
m
2m
E является -CH-;
m принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p
2p
R(8) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CH-R(14);
p принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(14) является фенилом, нафтилом или гетероарилом,
3
3
2
2
2
где каждый фенил, нафтил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(9) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
R(10) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, фенилом, нафтилом или гетероарилом,
3
3
2
2
2
где каждый фенил, нафтил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(11) является циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, фенилом, нафтилом, тиенилом, фурилом, пиридилом, пиразинилом, пиримидинилом, пиридазинилом, индолилом, индазолилом, хинолилом, изохинолилом, фталазинилом, хиноксалинилом, хиназолинилом или циннолинилом,
3
3
2
2
где каждый фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COMe, NH, OH, алкила имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(12) является алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкинилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, фенилом, нафтилом или гетероарилом,
3
3
2
2
2
где каждый фенил, нафтил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
p
2p
R(13) является CH-R(14);
p принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(15) является циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода;
R(2) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R(3) является гетероарилом,
3
3
2
2
2
где гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(4), R(5), R(6) и R(7),
3
3
2
2
2
каждый независимо, являются атомом водорода, F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом и метилсульфониламино;
и/или физиологически совместимых солей соединений формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ij для получения лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных расстройств, респираторных расстройств во сне, приступов центрального и обструктивного апноэ во сне, синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания, внезапной детской смерти, послеоперационной гипоксии и апноэ; мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств во время адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией; нейродегенеративных расстройств, деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона; раковых заболеваний, рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки и рака предстательной железы.
Предпочтение при получении лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных расстройств, в частности приступов апноэ во сне, раковых заболеваний, отдают использованию соединений формул Ia-Ij и/или их физиологически совместимых солей.
Применение соединений формул Ia-Ij и/или их физиологически совместимых солей заключается в получении лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных расстройств, в частности, респираторных расстройств во сне, таких как приступы центрального и обструктивного апноэ во сне, синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания (внезапной детской смерти, послеоперационной гипоксии и апноэ), мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств во время адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией.
Дальнейшее применение соединений формулы Ia-Ij и/или их физиологически совместимых солей заключается в получении лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных расстройств, в частности респираторных расстройств во сне, таких как приступы центрального и обструктивного апноэ во сне, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания (внезапной детской смерти, послеоперационной гипоксии и апноэ), мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств во время адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией.
Предпочтительное применение соединений формул Ia-Ij и/или их физиологически совместимых солей заключается в получении лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных расстройств во сне, таких как приступы центрального и обструктивного апноэ во сне, синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей, и храпа.
Еще одно предпочтительное применение соединений формул Ia-Ij и/или их физиологически совместимых солей заключается в получении лекарственного средства для лечения или профилактики приступов апноэ во сне, например приступов центрального и обструктивного апноэ во сне и храпа.
Следующее применение соединений формул Ia-Ij и/или их физиологически совместимой соли заключается в получении лекарственного средства для лечения или профилактики нейродегенеративных расстройств, таких как деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона.
Следующее применение соединений формул Ia-Ij и/или их физиологически совместимой соли заключается в получении лекарственного средства для лечения или профилактики раковых заболеваний, например рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки и рака предстательной железы.
В одном варианте осуществления изобретения соединения формул Ia-Ij используют для получения лекарственного средства для внутривенного введения, в частности, чтобы получить лекарственное средство для внутривенного введения при лечении или профилактике респираторных расстройств, предпочтительно, респираторных расстройств во сне, таких как приступы центрального и обструктивного апноэ во сне, синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей и храпа, например, таких респираторных расстройств во сне, как приступы центрального и обструктивного апноэ во сне и храп.
В следующем варианте осуществления изобретения соединения формул Ia-Ij используют для получения лекарственного средства для перорального введения; в частности, чтобы получить лекарственное средство для перорального введения при лечении или профилактике респираторных расстройств, предпочтительно респираторных расстройств во сне, таких как приступы центрального и обструктивного апноэ во сне, синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей и храпа, например респираторных расстройств во сне, таких как приступы центрального и обструктивного апноэ во сне и храп.
В следующем варианте осуществления изобретения соединения формул Ia-Ij используют для получения лекарственного средства для назального введения, в частности, чтобы получить лекарственное средство для назального введения при лечении или профилактике респираторных расстройств; предпочтительно, респираторных расстройств во сне, таких как приступы обструктивного апноэ во сне, синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей и храпа, например, таких респираторных расстройств во сне, таких как приступы обструктивного апноэ во сне и храп.
В одном варианте осуществления изобретения используют соединения формулы Ia, в которых
R(1) является атомом водорода;
r
2r
R(2) является R(20)-CH;
3
2
2
3
3
2
R(20) представляет собой CH, CHF, CHF, CF, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24) или фенил, который является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, NO, CN, OH, метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(22) и R(23),
каждый независимо, являются атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
или
R(22) и (R(23)
2
вместе представляет собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;
R(24) является атомом водорода или алкилом имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
r принимает значения нуль, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(3), R(4), R(5) и R(6),
3
2
каждый независимо, является атомом водорода, F, Cl, Br, I, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, CN, CF, NO или OR(25);
x
2x
y
3-y
3
2
R(25) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, фторированным алкильным радикалом формулы -CHCFHили фенилом, который является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, NO, CN, OH, метила, этила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
x принимает значения 0, 1, 2 или 3;
y принимает значения 1, 2 или 3;
R(7) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R(8) является 1-инданильным радикалом формулы II;
R(9) является атомом водорода или OR(28);
R(28) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R(10) и R(11),
каждый независимо, является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R(12), R(13), R(14) и R(15),
3
2
s
2s
каждый независимо, является атомом водорода, F, Cl, Br, I, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, CN, CF, -NO или -Y-CH-R(29);
2
2
2
Y представляет собой -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO-, -O-SO-, -SONR(30)-, -CONR(30)- или -NR(30)CO-, где связь с основной структурой в каждом случае осуществляется через атом, расположенный слева;
R(30) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
s принимает значения нуль, 1, 2, 3, 4 или 5;
3
R(29) является атомом водорода, метилом, CF, -OR(31), -COOR{31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33) или фенилом,
3
2
который является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, NO, CN, OH, метила, этила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(31) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
R(32) и R(33),
каждый независимо, является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
или
R(32) и R(33)
2
3
вместе представляет собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(CH)- или -N(бензилом)-;
и/или соединения формулы Ib, в которых
2
R(1) представляет собой C(O)OR(9), SOR(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);
x
2x
R(9) является CH-R(14);
x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,
где x не может быть 0, когда R(14) является OR(15);
3
2
5
R(14) является алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, CF, CF, OR(15), фенилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где фенил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл, каждый, являются незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
3
2
2
R(15) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF или фенилом, который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(10), R(11) и R(12),
каждый независимо, определяют аналогично R(9);
3
R(13) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF;
3
R(2) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF;
y
2y
R(3) является CH-R(16);
y принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,
где y не может быть 0, когда R(16) является OR(17);
3
2
5
R(16) является алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, CF, CF, OR(17), фенилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где фенил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл, каждый, является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
R(17) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF, фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом,
3
3
2
2
где фенил или 2-, 3- или 4-пиридил являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом и метилсульфониламино;
или
R(3) является CHR(18)R(19);
z
2z
R(18) является атомом водорода или CH-R(16), где R(16) определен выше
z принимает значения 0, 1, 2 или 3;
2
2
R(19) является CONH, CONR(20)R(21), COOR(22), CHOH;
v
2v
3
w
2w
R(20) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, CH-CFили CH-фенилом,
3
3
2
2
2
где фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино,
v принимает значения 0, 1, 2 или 3;
w принимает значения 0, 1, 2 или 3;
R(21) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;
R(22) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;
3
R(4) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода или CF;
R(5), R(6), R(7) и R(8),
3
2
2
2
каждый независимо, является атомом водорода, F, Cl, Br, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом или метилсульфониламино;
R(30)и R(31),
каждый независимо, является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
или
R(30) и R(31)
вместе представляют собой цепь из двух метиленовых групп;
и/или соединения формулы Ic, в которых
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8,
каждая независимо, является, атомом азота, CH или CR(5), где, самое большее, одна из этих групп является атомом азота и, по крайней мере, 5 из этих групп являются CH;
2
R(1) представляют собой C(O)OR(9), SOR(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(11) и R(12),
x
2x
каждый независимо, является CH-R(14);
x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
R(14)
3
является алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, CF, фенилом, нафтилом, бифенилилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
3
где фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл, каждый, является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(13) является атомом водорода;
R(2) является атомом водорода или метилом;
y
2y
R(3) является CH-R(16);
у принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
где у не может быть 0, когда R(16) является OR(17);
3
2
R(16) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, CF, OR(17), SOMe, фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
2
3
2
2
где фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл, каждый, является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, OCF, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
R(17) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF, фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом,
3
2
2
2
где фенил или 2-, 3- или 4-пиридил, каждый, являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(4) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1 или 2 атома углерода;
3
2
2
2
R(5) является F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(30) и R(31),
каждый независимо, являются атомом водорода или метилом;
и/или соединениями формулы (Id) в которой
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8, каждая независимо, является атомом азота, CH или CR(5), где, по крайней мере, одна из этих групп и, самое большее, две из этих групп являются атомом азота и, по крайней мере, четыре из этих групп являются CH;
2
R(1) представляет собой C(O)OR(9), SOR(10), CОR(11) или C(O)NR(12)R(13)
R(9), R(10), R(11) и R(12),
x
2x
каждый независимо, является CH-R(14);
x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
где x не может быть 0, когда R(14) является OR(15);
3
R(14) является алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, CF, OR(15), фенилом, нафтилом, бифенилилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где каждый фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
3
2
2
2
R(15) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CFили фенилом, который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
R(13) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF;
3
R(2) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF;
y
2y
R(3) является CH -R(16);
y принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,
2
где y не может быть 0, когда R(16) является OR(17) или SOMe;
3
2
R(16) является, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, CF, OR(17), SOMe, фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,
3
3
2
2
2
где каждый фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
3
3
3
2
2
2
R(17) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF, фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом, где каждый фенил или 2-, 3- или 4-пиридил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
или
R(3) является CHR(18)R(19);
z
2z
R(18) является атомом водорода или CH-R(16), где R(16) определен выше;
z принимает значения 0, 1, 2 или 3;
2
2
R(19) является CONH, CONR(20)R(21), COOR(22) или CHOH;
v
2v
3
w
2w
R(20) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, CH-CF или CH-фенилом,
3
3
2
2
2
где фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
v принимает значения 0, 1, 2 или 3;
w принимает значения 0, 1, 2 или 3;
R(21) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;
R(22) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;
3
R(4) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода или CF;
3
2
2
2
R(5), каждый независимо, является F, Cl, Br, I, CF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила или метилсульфониламино;
R(30) и R(31),
каждый независимо, является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;
или
R(30) и R(31)
представляют собой или цепь из 2 метиленовых групп;
и/или соединения формулы Ie или If, в которых
X является атомом кислорода или атомом серы;
R(1) является C(O)OR(9) или COR(11);
R(9) и R(11),
x
2x
каждый независимо, является CH-R(14);
x принимает значения 0, 1, 2 или 3;
3
3
R(14) является циклоалкилом, имеющим 5 или 6 атомов углерода или фенилом, где фенил является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, OH, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода или алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода;
R(2) является атомом водорода;
y
2y
R(3) является CH -R(16);
у принимает значения 0, 1 или 2;
R(16) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 5 или 6 атомов углерода, фенилом или пиридилом,
3
где каждый фенил и пиридил, является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, и алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода;
R(4) является атомом водорода;
R(5), R(6) и R(7),
каждый независимо, является атомом водорода, F, Cl, алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, или алкокси, имеющим 1 или 2 атома углерода;
R(30) и R(31),
каждый, является атомом водорода;
и/или соединениями формулы Ig, в которой
3
X
R(1) является (CH)-R(8),
x принимает значения 1 или 2;
R(8) является фенилом, тиенилом или фуранилом,
3
3
2
где каждый фенил, тиенил и фуранил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, OCF, CN, COOMe, CONH, COMe, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(2) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1 или 2 атома углерода;
R(3) является атомом водорода;
R(4) является фенилом,
3
3
где фенил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, OCF, COMe, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, и алкокси, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода;
R(5), R(6) и R(7),
3
3
2
каждый независимо, является F, Cl, Br, CF, OCF, CN, COOMe, CONH, COMe, алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом и метилсульфониламино;
и/или соединениями формулы Ih, в которой
n
2n
A является -CH-;
n принимает значения 0, 1, 2 или 3;
О является атомом кислорода;
D является связью или атомом кислорода;
m
2m
E является -СН-;
m принимает значения 0, 1, 2 или 3;
R(8) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R(9) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
R(10) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или циклоалкилом, имеющим 3, 4 или 5 атомов углерода,
R(11) является циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, фенилом или пиридилом,
3
3
2
где каждый фенил и пиридил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, OCF, NO, CN, COMe, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(12) является алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4 или 5 атомов углерода, арилом или гетероарилом,
3
3
2
2
где каждый арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
p
2p
R(13) является CH-R(14');
p принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(14') является циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, арилом или гетероарилом,
3
3
2
2
где каждый арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(2) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1 или 2 атома углерода;
R(3) является алкилом, имеющим 3, 4 или 5 атомов углерода, или фенилом,
3
3
2
2
где фенил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, OCF, NO, COOMe, CONH, COMe, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(4), R(5), R(6) и R(7),
3
3
2
2
2
каждый независимо, является атомом водорода F, Cl, Br, CF, OCF, OCHF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
и/или соединениями формулы Ij, в которой
n
2n
A является -CH-;
n = 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
D является связью или -O-;
m
2m
E является -CH-;
m = 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p
2p
R(8) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или CH-R(14);
p принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(14) является фенилом, нафтилом или гетероарилом,
3
3
2
2
2
где каждый фенил, нафтил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(9) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;
R(10) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, фенилом, нафтилом или гетероарилом,
3
3
2
2
2
где каждый фенил, нафтил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(11) является циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, фенилом, нафтилом, тиенилом, фурилом, пиридилом, пиразинилом, пиримидинилом, пиридазинилом, индолилом, индазолилом, хинолилом, изохинолилом, фталазинилом, хиноксалинилом, хиназолинилом или циннолинилом,
3
3
2
2
где каждый фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(12) является алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкинилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, фенилом, нафтилом или гетероарилом,
3
3
2
2
2
где каждый фенил, нафтил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
p
2p
R(13) является CH-R(14);
p принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R(15) является циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода;
R(2) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
R(3) является гетероарилом,
3
3
2
2
2
где гетероарил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;
R(4), R(5), R(6) и R(7),
3
3
2
2
3
каждый независимо, является атомом водорода, F, Cl, Br, I, CF, OCF, NO, CN, COOMe, CONH, COMe, NH, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом и метилсульфониламино;
и/или физиологически совместимыми солями соединений формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ij.
В следующем варианте осуществления изобретения используют соединения формулы Ia.
В следующем варианте осуществления изобретения используют соединения формулы Ib.
В следующем варианте осуществления изобретения используют соединения формулы Ic.
В следующем варианте осуществления изобретения используют соединения формулы Id.
В следующем варианте осуществления изобретения используют соединения формулы Ie.
В следующем варианте осуществления изобретения используют соединения формулы If.
В следующем варианте осуществления изобретения используют соединения формулы Ig.
В следующем варианте осуществления изобретения используют соединения формулы Ih.
В следующем варианте осуществления изобретения используют соединения формулы Ij.
Особое предпочтение отдают использованию соединений формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ih и Ij.
В одном варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ia, в которых R(8) является 1-инданильным радикалом формулы II, например, 1-инданилом формулы II, в котором каждый R9, R10, R11, R12, R13, R14 и R15 является атомом водорода.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ia, в которых R(1) является атомом водорода.
r
2r
3
2
2
3
3
2
r
2r
3
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ia, в которых R(2) является R(20)-CH где R(20) является CH, CHF, CHF, CF, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24) или фенилом, который является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF, NO, CN, OH, метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино; и r принимает значения нуль, 1, 2, 3, 4 или 5; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ia, в которых R(2) является R(20)-CH, где R(20) является CH и r равно 4.
3
2
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ia, в которых R(3), R(4), R(5) и R(6), каждый независимо, являются атомом водорода, F, Cl, Br, I, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, CN, CF, NO или OR(25); особое предпочтение отдают соединениям формулы Ia, в которых R(3), R(4), R(5) и R(6), каждый независимо, являются атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, например, метилом; в особенности предпочтительны соединения формулы Ia, в которых каждый R(3), R(4) и R(5) является водородом и R(6) является метилом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ia, в которых R(7) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например, атомом водорода.
x
2x
3
3
x
2x
В одном варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ib, в которых R(1) является C(O)OR(9) или COR(11), где каждый R(9) и R(11) представляет собой CH-R(14), где x принимает значения 0, 1, 2 или 3, а R(14) является циклоалкилом, имеющим 5 или 6 атомов углерода, или фенилом, где фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, OCF, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, и алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ib, в которых R(1) является C(O)OR(9) или COR(11); где каждый R(9) и R(11) является CH-R(14), где x принимает значения 1 или 2, и R(14) является фенилом, где фенил не замещен или замещен одним заместителем, выбираемыми из группы, состоящей из алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода, например, метокси.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ib, в которых R(2) является водородом.
y
2y
3
3
3
y
2y
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ib, в которых R(3) является CH-R(16), где у принимает значения 0, 1, 2 или 3, и R(16) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 5 или 6 атомов углерода, CF, OR17, фенилом или пиридилом, где R17 является атомом водорода; и где каждый фенил и пиридил являются незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, OCF, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, и алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ib, в которых R(3) представляет собой CH-R(16), где у принимает значения 1, 2 или 3, и R(16) является OR17, фенилом или пиридилом, где R17 является атомом водорода, и где фенил и пиридил, каждый, является незамещенным или замещенным 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F и Cl, например, F.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ib, в которых R(4) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1 или 2 атома углерода, например, водородом или метилом.
3
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ib, в которых R(5), R(6), R(7) и R(8), каждый независимо, является водородом, F, Cl, CF, алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, или алкокси, имеющим 1 или 2 атома углерода; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ib, в которых R(5) является водородом или Cl и каждый R(6), R(7) и R(8) является водородом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ib, в которых каждый R(30) и R(31) является водородом.
В одном варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ic, в которых A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8, каждая независимо, является атомом азота, CH или CR(5), где, самое большее, одна из этих групп является атомом азота и, по крайней мере, пять из этих групп являются CH; особое предпочтение отдают соединениям формулы 1c, в которых A1 является CR(5), где R(5) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, например, метилом, и каждая группа A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 является CH.
x
2x
3
3
x
2x
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ic, в которых R(1) является C(O)OR(9) или COR(11); где R(9) и R(11), каждый независимо, являются CH-R(14), где x принимает значения 0, 1, 2 или 3, и R(14) является циклоалкилом, имеющим 5 или 6 атомов углерода, или фенилом, где фенил является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, OH, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, или алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ic, в которых R(1) является COR(11), где R(11) является CH-R(14), где x равен 2, и R(14) является фенилом, где фенил является замещенным одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода, например метокси.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ic, в которых R(2) является водородом.
y
2y
3
3
y
2y
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ic, в которых R(3) является CH-R(16), где у принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4; и R(16) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 5 или 6 атомов углерода, фенилом или пиридилом, где каждый фенил и пиридил являются незамещенным или замещенным 1, 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, OCF, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода или алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ic, в которых R(3) является CH-R(16), где у равен 4, и R(16) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, например, метилом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ic, в которых R(4) является водородом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ic, в которых каждый из R(30) и R(31) является водородом.
В одном варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Id, в которых одна из групп A1, A4 и A7 является атомом азота, и, в каждом случае, другая из групп A1, A4 и A7 и, каждая независимо, A2, A3, A5, A6 и A8 представляют собой CH или CR(5), где, по крайней мере, пять из этих групп представляют собой CH; особое предпочтение отдают соединениям формулы Id, в которых одна из A1, A4 и A7 является атомом азота, и - в каждом случае - другая из A1, A4 и A7 и каждая A2, A3, A5, A6 и A8 являются CH.
x
2x
3
3
x
2x
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Id, в которых R(1) является C(O)OR(9) или COR(11), где R(9) и R(11), каждый независимо, являются CH-R(14), где x принимает значения 0, 1, 2 или 3, и R(14) является циклоалкилом, имеющим 5 или 6 атомов углерода, или фенилом, где фенил является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, OH, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, или алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода; особое предпочтение отдают соединениям формулы Id, в которых R(1) является C(O)OR(9) или COR(11), где R(9) и R(11), каждый независимо, являются CH-R(14), где x принимает значения 1, 2 или 3, и R(14) является фенилом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Id, в которых R(2) является водородом.
y
2y
3
y
2y
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Id, в которых R(3) является CH-R(16), где y принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4, и R(16) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, фенилом или пиридилом, где каждый фенил и пиридил является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, и алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода; особое предпочтение отдают соединениям формулы Id, в которых R(3) является CH-R(16), где y принимает значения 1, 2 или 4, и R(16) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, например, метилом, циклоалкилом, имеющим 3 атома углерода, фенилом или пиридилом; где каждый фенил и пиридил является незамещенным или замещенным двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F или Cl, например, F.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Id, в которых R(4) является водородом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Id, в которых каждый R(30) и R(31) является водородом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ie, в которых X является атомом кислорода или атомом серы, например, атомом серы.
x
2x
3
3
x
2x
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ie, в которых R(1) является C(O)OR(9) или COR(11); где R(9) и R(11), каждый независимо, является CH-R(14), где x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4 и R(14) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 5 или 6 атомов углерода, или фенилом, где фенил является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, OH, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, или алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ie, в которых R(1) является COR(11), где R(11) является CH-R(14), где x равен 1, и R(14) является фенилом, где фенил является замещенным одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода, например, метокси.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ie, в которых R(2) является водородом.
y
2y
3
y
2y
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ie, в которых R(3) является CH-R(16), где y принимает значения 0, 1 или 2; и R(16) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 5 или 6 атомов углерода, фенилом или пиридилом, где каждый фенил и пиридил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, или алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ie, в которых R(3) является CH-R(16), где y равен 1, и R(16) является фенилом, где фенил является замещенным 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F и Cl, например F.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ie, в которых R(4) является водородом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ie, в которых каждый R(5), R(6) и R(7) является водородом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ie, в которых каждый R(30) и R(31) является водородом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы If, в которых X является атомом кислорода или атомом серы.
x
2x
3
3
x
2x
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы If, в которых R(1) является C(O)OR(9) или COR(11), где R(9) и R(11), каждый независимо, являются CH-R(14); где x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4, и R(14) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 5 или 6 атомов углерода, или фенилом; где фенил является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF, OCF, OH, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, или алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода; особое предпочтение отдают соединениям формулы If, в которых R(1) является COR(11), где R(11) является CH-R(14), где x равен 1, и R(14) является фенилом, где фенил является замещенным одним заместителмм, выбираемыми из группы, состоящей из алкокси, имеющего 1 или атома углерода, например, метокси.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы If, в которых R(2) является водородом.
y
2y
3
y
2y
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы If, в которых R(3) является CH-R(16), где y принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4; и R(16) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 5 или 6 атомов углерода, фенилом или пиридилом, где каждый фенил и пиридил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, алкила, имеющего 1, 2 или 3 атома углерода, или алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода; особое предпочтение отдают соединениям формулы If, в которых R(3) является CH-R(16); где y принимает значения 1 или 4, а R(16) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, например, метилом или фенилом, где фенил является замещенным двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F и Cl, например, F.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы If, в которых R(4) является водородом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы If, в которых каждый R(5), R(6) и R(7) являются водородом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы If, в которых каждый R(30) и R(31) является водородом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ih, в которых R(1) является ,
n
2n
m
2m
3
3
где A является -CH-, где n принимает значения 0, 1 или 2, D представляет собой связь или атом кислорода, E является -CH-, где m принимает значения 0 или 1, R(8) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, R(9) яляется атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, R(12) является алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или циклопропилом, и R(11) является фенилом или пиридилом, где каждый фенил и пиридил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, OCF, CN, COMe, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ih, в которых R(1) является ,
n
2n
m
2m
где A является -CH-, где n равен 0; D является связью, E представляет собой -CH-, где m равно 0; каждый R(8) и R(9) является атомом водорода, R(12) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, например этилом, и R(11) является фенилом или пиридилом, где каждый фенил и пиридил является незамещенным или замещенным одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода, например, метокси.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ih, в которых R(2) является водородом.
3
3
2
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ih, в которых R(3) является алкилом, имеющим 3, 4 или 5 атомов углерода, или фенилом, где фенил является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, OCF, COOMe, CONH, COMe, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ih, в которых R(3) является алкилом, имеющим 3, 4 или 5 атомов углерода, например 4 атома углерода, или фенилом, где фенил является замещенным одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода, например метокси.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ih, в которых R(5) является атомом водорода или метокси, и каждый R(4), R(6) и R(7) является атомом водорода.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ij, в которых R(1) является ,
n
2n
m
2m
3
3
3
3
где A является -CH-, где n принимает значения 0 или 1, D представляет собой связь или -O-, E является -CH-, где m принимает значения 0 или 1, R(8) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, R(9) является атомом водорода, этилом или метилом, R(11) является фенилом, нафтилом, пиридилом, пиразинилом, пиримидинилом, пиридазинилом, индолилом, индазолилом, хинолилом, изохинолилом, фталазинилом, хиноксалинилом, хиназолинилом или циннолинилом, где каждый фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, OCF, CN, COMe, метокси, этокси, диметиламино, сульфамоила и метилсульфонила, и R(12) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, этинилом, циклопропилом, фенилом, нафтилом или гетероарилом, где каждый фенил, нафтил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, OCF, CN, COMe, этокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ih, в которых R(1) является ,
n
2n
m
2m
где A является -CH-, где n равен 0, D представляет собой связь, E является -CH-, где m равно 0, R(8) является атомом водорода, R(9) является атомом водорода, R(11) является незамещенным фенилом и R(12) является алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода, например этилом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ij, в которых R(2) является атомом водорода.
3
3
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ij, в которых R(3) является гетероарилом, где гетероарил является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, OCF, CN, COMe, метила, метокси, этокси, диметиламино, сульфамоила и метилсульфонила; особое предпочтение отдают соединениям формулы Ih, в которых R(3) является фуранилом, тиенилом, пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, триазолилом, тетразолилом, оксазолилом, изоксазолилом, тиазолилом, изотиазолилом, пиридилом, пиразинилом, пиримидинилом, пиридазинилом, индолилом, индазолилом, хинолилом, изохинолилом, фталазинилом, хиноксалинилом, хиназолинилом, циннолинилом, например, хинолилом.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтение отдают соединениям формулы Ij, в которых R(5) является атомом водорода или F, например, F, и каждый R(4), R(6) и R(7) является атомом водорода. R(1) в соединениях формул Ih и Ij соединен через атом азота остатка R(1) с карбонильным остатком соединений формул Ih и Ij.
Особенно предпочтительно использование соединений, выбираемых из группы, которая содержит
2-(бутил-1-сульфониламино)-N-[1(R)-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]бензамид,
2-(бутил-1-сульфониламино)-N-[1(S)-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]бензамид,
N-(2-пиридин-3-илэтил)-2'-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}бифенил-2-карбоксамид,
(S)-5-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино-N-(1-фенилпропил)бензамид,
(S)-5-метокси-2-(4-метоксибензолсульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид,
N-(2-(R)-гидроксипропил)-2'-(α-(S)-метилбензилоксикарбониламинометил)бифенил-2-карбоксамид,
N-(2,4-дифторбензил)-5-хлор-2'-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}бифенил-2-карбоксамид,
бензил {2'-[метил(2-пиридин-2-илэтил)карбамоил]бифенил-2-илметил}карбамат,
N-(2,4-дифторбензил)-3-(2-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}фенил)тиофен-2-карбоксамид,
N-(2,4-дифторбензил)-5-(2-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}фенил)фуран-2-карбоксамид,
N-(3-метилбутил)-2-(2-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}фенил)фуран-3-карбоксамид,
N-(2,4-дифторбензил)-2-(2-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}фенил)тиофен-3-карбоксамид,
(S)-1-фенилэтил {2-[2-(2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)пиридин-3-ил]бензил}карбамат,
N-Циклопропилметил-3-{2-[((R)-3-фенилбутириламино)метил]фенил}пиридин-2-карбоксамид,
бензил {2-[3-(2,4-дифторбензилкарбамоил)пиридин-2-ил]бензил}карбамат,
бензил {4-[3-(3-метилбутилкарбамоил)фенил]пиридин- 3-илметил}карбамат,
N-(3-метилбутил)-2'-{[3-(4-метоксифенил)пропиониламино]метил}-6-метилбифенил-3-карбоксамид
и N-индан-1-ил-2-метил-5-(3-метилбутилсульфамоил)бензамид, и/или их физиологически совместимые соли.
Если в соединениях формул I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и Ij любые группы, заместители, члены цикла, цифры или другие характеристики, такие как, например, R14, алкильные группы и так далее, встречаются несколько раз, то все они, независимо друг от друга, могут иметь любое из обозначенных значений; и в каждом случае могут быть идентичны или же отличны друг от друга.
r
2r
x
2x
s
2s
y
2y
Z
2z
v
2v
w
2w
n
2n
m
2m
p
2p
2
X
Алкильные радикалы и алкиленовые радикалы могут быть разветвленными или неразветвленными. Это также распространяется на алкиленовые радикалы формул CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH и (CH). Алкильные радикалы и алкиленовые радикалы могут также обладать прямой или разветвленной цепью в том случае, когда они являются замещенными или присутствуют в других радикалах, например во фторалкильных радикалах или алкоксирадикалах. Примерами алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил (= 1-метилэтил), н-бутил, изобутил (= 2-метилпропил), втор-бутил (= 1-метилпропил), трет-бутил (= 1,1-диметилэтил), н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, гексил и гептил. Двухвалентные радикалы, являющиеся производными от этих радикалов, например, метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, и так далее, являются примерами алкиленовых радикалов. Предпочтительными алкильными радикалами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил. В алкильных радикалах один или несколько атомов водорода, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, могут быть замещены атомами фтора. Примерами таких фторалкильных радикалов являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил. Замещенные алкильные радикалы могут быть замещенными в любой позиции.
Алкинильные радикалы могут иметь прямую или разветвленную цепь. Это справедливо также и для случая, когда они имеют заместители, например, для фторалкинильных радикалов. Алкинильные радикалы могут содержать ненасыщенность в различных позициях, а также быть полиненасыщенными. Примерами алкинильных радикалов являются этинил, н-проп-1-инил, н-проп-2-инил, н-бут-1-инил, н-бут-2-инил, н-бут-3-инил, н-бут-1,3-диинил и втор-бут-2-инил (= 1-метилпроп-2-инил). В алкинильных радикалах один или несколько атомов водорода, например 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов, могут быть замещены атомами фтора. Замещенные алкинильные радикалы могут быть замещены в любых положениях.
Примерами циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодеканил и циклоундеканил. В циклоалкильных радикалах один или несколько атомов водорода, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов, могут быть замещены атомами фтора. Замещенные циклоалкильные радикалы могут быть замещены в любых положениях.
Арил представляет собой, например, фенил и 2- или 3-нафтил.
Фенильные радикалы могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными, например, моно-, ди- или тризамещенными, при замещении идентичными или различными радикалами. Когда фенильный радикал являются замещенным, он, предпочтительно, имеет один или два идентичных или различных заместителя. Это одинаково распространяется на замещенные фенильные радикалы, например в таких группах, как фенилалкильные группы или фенилоксигруппы. В монозамещенных фенильных радикалах заместитель может находиться в позиции 2, позиции 3 или позиции 4. Дизамещенный фенил может быть замещен в 2,3-позициях, 2,4-позициях, 2,5-позициях 2,6-позициях 3,4-позициях или 3,5-позициях. В тризамещенных фенильных радикалах заместители могут находиться в 2,3,4-позициях, 2,3,5-позициях, 2,4,5-позициях, 2,4,6-позициях, 2,3,6-позициях или 3,4,5-позициях.
Гетероарильные радикалы представляют собой соединения, содержащие ароматические кольца, в которых один или несколько кольцевых атомов являются атомами кислорода, атомами серы или атомами азота, например, содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или комбинацию различных гетероатомов. Гетероарильные радикалы могут быть присоединены по всем позициям, например, по 1-позиции, 2-позиции, 3-позиции, 4-позиции, 5-позиции, 6-позиции, 7-позиции или 8-позиции. Гетероарильные радикалы могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными, например, быть моно-, ди- или тризамещенными идентичными или различающимися радикалами. Это одинаково распространяется на гетероарильные радикалы, такие как, например, гетероарилалкильные радикалы. Примерами гетероарильных радикалов являются фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил. Гетероарильными радикалами, в частности, являются 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-,-4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,5-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Включают также соответствующие N-оксиды этих соединений, то есть, например, 1-окси-2-, -3- или -4-пиридил.
Особое предпочтение отдают ароматическим гетероциклам, таким как 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-пиразинил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил и 3- или 4-пиридазинил.
N-содержащие гетероциклы представляют собой циклические соединения, в которых один или несколько кольцевых атомов являются атомами азота, например, 1, 2 или 3 атома азота. N-содержащие гетероциклы могут быть присоединены по всем позициям, например, по позиции 1, позиции 2, позиции 3, позиции 4, позиции 5, позиции 6, позиции 7 или позиции 8. N-содержащие гетероциклы, могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными, например, могут быть моно-, ди- или тризамещенными идентичными или различающимися радикалами. N-содержащие гетероциклы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, представляют собой, в частности, следующие ароматические системы: 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или -4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил.
Особое предпочтение отдают таким N-содержащим гетероциклам, как пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.
N-содержащие ароматические гетероциклы представляют собой ароматические циклические соединения, в которых один или несколько кольцевых атомов являются атомами азота, например, 1, 2 или 3 атома азота. N-содержащие ароматические гетероциклы могут быть присоединены по всем позициям, например, по позиции 1, позиции 2, позиции 3, позиции 4, позиции 5, позиции 6, позиции 7 или позиции 8. N-содержащие ароматические гетероциклы могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными, например, они могут быть моно-, ди- или тризамещенными идентичными или различающимися радикалами. N-содержащие ароматические гетероциклы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, в частности, представляют собой такие ароматические системы, как 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или -4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Включают также соответствующие N-оксиды этих соединений, то есть, например, 1-окси-2-, -3- или -4-пиридил.
Особое предпочтение отдают таким N-содержащим гетероциклам, как пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.
Пиридил представляет собой 2-, 3- или 4-пиридил. Тиенил представляют собой 2- или 3-тиенил. Фурил представляют собой 2- или 3-фурил.
В случае когда имеет место ди- или полизамещение радикала, заместители могут быть идентичными или различающимися.
Когда соединения формулы Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ij содержат одну или несколько кислотных или основных групп или один или несколько основных гетероциклов, соответствующие физиологически или токсилогически совместимые соли также включают в изобретение, в частности, фармацевтически применимые соли. Например, соединения формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ij могут быть депротонированы по сульфонамидной группе и использованы, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно, солей натрия или калия, или в виде солей аммония, например, в виде солей, образуемых с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Соединения формул Ia или Ib, которые содержат пиридиновый или хинолиновый заместитель, можно также использовать в виде их физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеатов, фумаратов, малатов, глюконатов, и так далее. Соединения формулы Ia или Ib также могут находиться в виде трифторацетатов.
Соединения формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ij в случае соответствующего замещения могут присутствовать в стереоизомерных формах. Когда соединения формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ij содержат один или несколько центров асимметрии, они могут иметь, каждый независимо, S-конфигурацию или R-конфигурацию. Изобретение включает в себя все возможные стереоизомеры, например, энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например, энантиомеров и/или диастереомеров, в любых соотношениях. Таким образом, энантиомеры, например, включают в изобретение в энантиомерно чистых формах, в виде как левовращающих, так и правовращающих антиподов, а также в виде смесей двух энантиомеров в различных соотношениях или в виде рацематов. При желании, получение индивидуальных стереоизомеров можно осуществить, разделяя смесь общепринятыми методами, или, например, используя для синтеза модули, содержащие изомерно чистые вещества.
Настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ij.
Соединения формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ij могут быть получены согласно способам получения, которые описаны в WO 01/00573, WO 01/025189, WO 02/044137, WO 02/046162, WO 02/048131, WO 02/087568, WO 02/088073, WO 02/100825.
Соединения формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ij по изобретению могут быть использованы как таковые, в смеси друг с другом или в виде фармацевтических препаратов для лечения или профилактики респираторных расстройств, респираторных расстройств во сне, приступов центрального и обструктивного апноэ во сне, синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания, внезапной детской смерти, послеоперационных гипоксии и апноэ, мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств во время адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией, нейродегенеративных расстройств, деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона; раковых заболеваний, рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки и рака предстательной железы у людей или животных.
Фармацевтические препараты содержат в качестве активного компонента эффективную дозу, по крайней мере, одного соединения формулы Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ij и/или его физиологически совместимой соли, в дополнение к обычным носителям и вспомогательным веществам, фармацевтически не вызывающим возражений, и также необязательно - один или несколько других активных фармакологических ингредиентов. Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,1 до 90 мас.% соединений формул Ia-Ij и/или их физиологически совместимых солей.
Фармацевтические препараты могут быть получены, по сути, известным путем. С этой целью активные ингредиенты и/или их физиологически совместимые соли вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными веществами преобразуют в пригодную для введения форму или лекарственную форму, которая затем может быть использована в качестве лекарственного средства в медицине человека или ветеринарии.
Лекарственные средства, которые содержат обладающие признаками изобретения соединения формул Ia-Ij и/или их фармацевтически совместимые соли, могут быть введены, например, перорально, парентерально, внутривенно, ректально, назально, ингаляцией или местно, в частности, пероральное, внутривенное или назальное введение являются предпочтительными, в зависимости от конкретного случая заболевания, способами введения.
Наполнители, которые являются пригодными для требуемого фармацевтического препарата, хорошо известны компетентным специалистам в данной области техники. Дополнительно к растворителям, гелеобразователям, основам суппозиториев, наполнителям таблеток и другим носителям активных ингредиентов, например, можно использовать антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, антивспениватели, ароматизаторы, консерванты, солюбилизаторы, агенты для достижения депо-эффекта, буферные вещества или красители.
Для форм перорального введения активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и с помощью обычных способов преобразуют их в пригодные лекарственные формы, такие как таблетки, таблетки в оболочке, твердые желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примеры применимых инертных носителей включают аравийскую камедь, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, лактозу, глюкозу или крахмал, в частности кукурузный крахмал. Препарат может быть или в виде сухих гранул, или в виде влажных гранул. Примерами применимых маслянистых носителей или применимых растворителей являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Применимые растворители для водных или спиртовых растворов включают, например, воду, этанол или растворы сахаров, или их смеси. Дополнительными вспомогательными веществами, также применяемыми для других форм введения, являются, например, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.
Для подкожного, внутримышечного или внутривенного путей введения активные соединения, используемые при необходимости вместе с обычными для такой цели веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие наполнители, преобразуют в раствор, суспензию или эмульсию. Примерами применимых растворителей являются вода, физиологический раствор или спирты, например, этанол, пропaнол, глицерин, а также, дополнительно, растворы сахаров, таких как растворы глюкозы или маннита, или же смеси различных указанных растворителей.
Примерами пригодных фармацевтических препаратов для введения в виде аэрозолей или спреев являются, например для назального введения, растворы, суспензии, эмульсии или везикулярные или мицеллярные лекарственные формы активных ингредиентов или их физиологически совместимых солей в воде или в фармацевтически приемлемом водорастворимом или масляном растворителе, или в смеси таких растворителей. Также пригодными для введения в виде аэрозолей или спреев, например для назального введения, являются порошки активных ингредиентов или их физиологически совместимых солей. При необходимости все препараты также могут содержать другие фармацевтические наполнители, такие как изотоничные добавки, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-пропеллент. Дополнительно, указанные препараты могут находиться в виде лиофилизированных продуктов. Обычно препараты содержат активный ингредиент в концентрации от приблизительно 0,001 до 10 мас.%, в частности, от приблизительно 0,05 до 5 мас.%.
Дозировка активных соединений или их физиологически совместимых солей, которые согласно изобретению должны быть введены больному, зависит от конкретного вида заболевания, и обычно для оптимального воздействия следует отрегулировать ее в соответствии с обстоятельствами конкретных случаев заболевания. Например, дозировка, безусловно, зависит от частоты введения и от силы и продолжительности действия соединений, используемых в каждом случае для лечения или профилактики, но также от природы и тяжести заболевания, подвергаемого лечению, а также от пола, возраста, массы тела и индивидуальной восприимчивости человека или животного, подвергаемого лечению; и от того, проводят ли экстренное лечение в острой ситуации или же лечение хронического заболевания, или профилактику.
Дозировка соединений формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ij обычно может варьировать внутри диапазона от 1 мг до 1 г в день на человека (при массе тела, приблизительно составляющей 75 кг), предпочтительно, от 5 до 750 мг в день на человека. Однако более высокие дозы также могут оказаться адекватными. Дневная доза активного ингредиента может быть сразу введена полностью, или она может быть разделена между рядом приемов, например, 2, 3 или 4.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
EDAC N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид
EMG электромиографический
DMSO диметилсульфоксид
HOBT 1-гидрокси-1-H-бензoтриазол
n.s. несущественный
PEG полиэтиленгликоль
THF тетрагидрофуран
SEM стандартная ошибка
vs. в сравнении с
Пример 1:
2-(Бутил-1-сульфониламино)-N-[1(R)-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]бензамид и 2-(бутил-1-сульфониламино)-N-[1(S)-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]бензамид
a) 2-(Бутил-1-сульфониламино)бензойная кислота
20 г (188 ммоль) карбоната натрия добавляли к суспензии 20 г (146 ммоль) 2-аминобензойной кислоты в 250 мл воды. Потом по каплям добавляли 11,4 г (72,8 ммоль) бутилсульфонилхлорид и реакционную смесь 2 дня перемешивали при комнатной температуре. Смесь подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой и 3 часа перемешивали при комнатной температуре, и при включенном отсосе отфильтровывали осаждаемый продукт. Высушивание при пониженном давлении давало 9,6 г 2-(бутил-1-сульфониламино)бензойной кислоты.
b) 1-(6-Метоксипиридин-3-ил)пропиламин
3 мл (23,2 ммоль) 5-бром-2-метоксипиридина добавляли при -70°C к раствору 10,2 мл бутиллития (2,5 M раствор в гексане; 25,5 ммоль) в 50 мл диэтилового эфира. Через 10 мин добавляли 1,4 мл (19,5 ммоль) пропионитрил. После 2 часов при -70°C реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Затем добавляли 2,2 г декагидрата сульфата натрия и смесь оставляли перемешиваться 1 час. После следующего за этим добавления 5 г сульфата магния и недолгого перемешивания соли отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в 70 мл метанола и при 0°C добавляли 1,1 г (28 ммоль) боргидрида натрия. После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь доводили до pH 2, используя концентрированную хлористоводородную кислоту, и подвергали концентрированию на роторном испарителе. Остаток смешивали с 10 мл воды и один раз экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем водную фазу экстрагировали гидрокарбонатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Высушивание и концентрирование экстрактов этилацетата давали 1,4 г рацемического 1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропиламина.
c) 2-(Бутил-2-сульфониламино)-N-[1(R)-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]бензамид
К раствору 8,0 г (31,1 ммоль) 2-(бутил-1-сульфониламино)бензойной кислоты в 250 мл тетрагидрофурана добавляли 4,4 г (32,7 ммоль) 1-гидрокси-1H-бензoтриазола и 6,3 г (32,7 ммоль) гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и реакционную смесь перемешивали 90 мин. Затем по каплям добавляли раствор 5,4 г (32,7 ммоль) рацемического 1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропиламина в 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь смешивали с 250 мл воды и экстрагировали 300 мл этилацетата. Органическую фазу 5 раз экстрагировали, каждый раз используя 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, и затем сушили над сульфатом магния. Это давало 9,0 г 2-(бутил-1-сульфониламино)-N-[1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]бензамида.
Энантиомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (HPLC) на колонке Chiralpak ADH (250×4,6 мм). Использовали: элюент: 10:1:1 смесь гептан/этанол/метанол; температура: 30°C; скорость течения: 1 мл/мин. Сначала элюировали 4,0 г 2-(бутил-1-сульфониламино)-N-[1(R)-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]бензамида при времени удерживания 5,9 мин. После смешанной фракции получили 3,0 г 2-(бутил-1-сульфониламино)-N-[1(S)-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]бензамид, с временем удерживания 7,2 мин.
2 г 2-(бутил-1-сульфониламино)-N-[1(R)-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]бензамида с нагреванием растворяли в 9 мл изопропанола, затем добавляли 8 мл теплой воды и реакционную смесь оставляли медленно охлаждаться на протяжении ночи. Фильтрование при 0°C с отсосом давало 1,5 г 2-(бутил-1-сульфониламино)-N-[1(R)-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]бензамида в виде бесцветных игольчатых кристаллов с точкой плавления 97°C.
Пример 2:
N-(2-пиридин-3-илэтил)-2'-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}бифенил-2-карбоксамид
15,5 г (0,115 моль) HOBT и 21,9 г (0,115 моль) EDAC добавляли к раствору 37,8 г (0,11 моль) 2'-(трет-бутоксикарбониламинометил)бифенил-2-карбоноваой кислоты (Brandmeier, V.; Sauer, W.H.B.; Feigel, M.; Helv. Chim. Acta 1994, 77(1), 70-85) в 550 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 45 мин. Затем добавляли 14,0 г (0,115 моль) 3-(2-аминоэтил)пиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре (RT) на протяжении ночи. После добавления 400 мл воды и 500 мл этилацетата и интенсивного перемешивания фазы разделяли. Органическую фазу один раз промывали 400 мл насыщенного раствора хлорида натрия и два раза - насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (каждый раз используя по 400 мл). После высушивания над сульфатом магния в присутствии активированного угля смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе.
Полученное промежуточное соединение (40,7 г) растворяли в 600 мл метиленхлорида и затем медленно по каплям добавляли 100 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с 250 мл этилацетата и, чтобы отогнать избыток трифторуксусной кислоты, снова концентрировали. 72,8 мл (530 ммоль) триэтиламина по каплям добавляли к получаемому неочищенному продукту, растворенному в 170 мл метиленхлорида, и добавляли 1 г DMAP. Затем при 5-10°C по каплям в течение 30 мин добавляли 18,7 г (100 ммоль) 4-метоксифенилацетилхлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После добавления 150 мл воды и интенсивного перемешивания фазы разделяли и органическую фазу один раз промывали 100 мл раствора хлорида натрия, один раз - 25 мл 1M хлористоводородной кислоты и дважды (каждый раз используя 100 мл) - насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния и активированным углем смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в горячем ацетонитриле и оставляли медленно выкристаллизовываться. Получили 21,5 г N-(2-пиридин-3-илэтил)-2'-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}бифенил-2-карбоксамида, с точкой плавления 116°C.
Пример 3:
Натриевая соль (S)-5-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамида
a) 5-Фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензойная кислота
Реакционную смесь, состоящую из 10,0 г (64 ммоль) 5-фтор-2-аминобензойной кислоты, 16,3 г (193 ммоль) гидрокарбоната натрия и 16,3 г 8-хинолинсульфонилхлорида в 325 мл воды и 325 мл этилацетата, при комнатной температуре перемешивали на протяжении ночи. Затем водную фазу удаляли и один раз экстрагировали 50 мл этилацетата. Затем водную фазу подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой и 2 часа перемешивали. Осажденное твердое вещество отфильтровывали при включенном отсосе и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 19,5 г 5-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензойной кислоты.
b) (S)-5-Фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид
5,5 г (15,9 ммоль) 5-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензойной кислоты и 2,3 г (16,7 ммоль) (S)-фенилпропиламина использовали для получения 5,7 г указанного в названии соединения по методу, приведенному в WO 02100825.
Т. пл.: 163°C
c) 2 мл 30% раствора метилата натрия добавляли к раствору 5 г (S)-5-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамида в 120 мл этилацетата. Осажденную натриевую соль отфильтровывали с включенным отсосом и перекристаллизовывали из 25 мл этанола, чтобы получить 3,3 г натриевой соли (S)-5-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамида.
Пример 4:
(S)-5-Метокси-2-(4-метоксибензолсульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 02088073.
Пример 5:
N-(2-(R)-гидроксипропил)-2'-(α-(S)-метилбензилоксикарбониламинометил)бифенил-2-карбоксамид
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0125189.
Пример 6:
N-(2,4-Дифторбензил)-5-хлор-2'-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}бифенил-2-карбоксамид
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0125189.
Пример 7:
Бензил {2'-[метил-(2-пиридин-2-илэтил)карбамоил]бифенил-2-илметил}карбамат
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0125189.
Пример 8:
N-(2,4-Дифторбензил)-3-(2-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}фенил)тиофен-2-карбоксамид
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0248131.
Пример 9:
N-(2,4-Дифторбензил)-5-(2-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}фенил)фуран-2-карбоксамид
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0248131.
Пример 10:
N-(3-метилбутил)-2-(2-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}фенил)фуран-3-карбоксамид
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0248131.
Пример 11:
N-(2,4-Дифторбензил)-2-(2-{[2-(4-метоксифенил)ацетиламино]метил}фенил)тиофен-3-карбоксамид
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0248131.
Пример 12:
(S)-1-Фенилэтил {2-[2-(2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)пиридин-3-ил]бензил}карбамат
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0246162.
Пример 13:
N-Циклопропилметил-3-{2-[((R)-3-фенилбутириламино)метил]фенил}пиридин-2-карбоксамид
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0246162.
Пример 14:
Бензил {2-[3-(2,4-дифторбензилкарбамоил)пиридин-2-ил]бензил}карбамат
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0246162.
Пример 15:
Бензил {4-[3-(3-метилбутилкарбамоил)фенил]пиридин-3-ил-метил}карбамат
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0246162.
Пример 16:
N-(3-Метилбутил)-2'-{[3-(4-метоксифенил)пропиониламино]метил}-6-метилбифенил-3-карбоксамид
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 0244137.
Пример 17:
N-Индан-1-ил-2-метил-5-(3-метилбутилсульфамоил)бензамид
Соединение получали по методу синтеза, приведенному в WО 00100573.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Xenopus
A) Определение активности для TASK-1 канала на ооцитах
Xenopus
Xenopus levis
in vitro белок
2
2
50
TASK-1 каналы мыши или человека экспрессировались в ооцитах . Для этой цели сначала ооциты выделяли из  и дефоликулировали. Затем синтезированный  TASK-1, кодирующий РНК, инъецировали в эти ооциты. После двухдневной экспрессии белка TASK-1 измеряли TASK-1 токи на ооцитах, используя 2-микроэлектодный метод фиксации потенциала. Обычно при этих измерениях TASK-1 каналы активировали с помощью скачков напряжения до 40 мВ (mV), продолжительностью 250 мс (mc). Кювету промывали раствором нижеследующего состава: NaCl 96 мМ, KCl 2 мМ, CaCl 1,8 мМ, МgCl 1 мМ, HEPES 5 мМ (оттитрованный NaOH до pH 7,4). Эти опыты осуществляли при комнатной температуре. Для сбора и анализа данных использовали нижеследующее техническое обеспечение: усилитель Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA), преобразователь MacLab D/A и соответствующее программное обеспечение (ADInstruments, Castle Hill, Австралия). Обладающие признаками изобретения вещества тестировали, добавляя их в различных концентрациях к раствору в кювете. Степень воздействия веществ рассчитывали как процент ингибирования от тока TASK-1 контроля, который регистрировали, не добавляя вещество к раствору. Затем данные корректировали по уравнению Хилла, чтобы определить для конкретных веществ концентрации, соответствующие 50% максимального ингибирования (величины IC).
50
Таким путем определяли для перечисленных ниже соединений нижеследующие величины IC:
Соединение
IC<sub>50</sub> (мкмоль) TASK 1 (мышь)
IC<sub>50</sub> (мкмоль) TASK 1 (человек)
Пример 1(R-энантиомер)
0,15
0,10
Пример 1(S-энантиомер)
0,80
Пример 2
0,43
0,57
Пример 3
0,82
Пример 4
0,65
Пример 5
2,08
Пример 6
1,15
Пример 7
1,06
Пример 8
0,55
Пример 9
2,37
Пример 10
1,19
Пример 11
0,35
Пример 12
3,36
Пример 13
3,07
Пример 14
2,90
Пример 15
1,83
Пример 16
2,77
B) Определение с помощью FLIPR технологии активности соединений на TASK-1 канале
Ингибирование TASK-1 тока человека на CHO клетках, в которых экспрессируется TASK-1 канал человека, соединениями, приведенными в примерах, при их концентрации 10 мкмоль/л измеряли с помощью FLIPR теста. Это дало нижеследующие характеристики ингибирования:
Соединение
Ингибирование при 10 мкмоль/л
Пример 1(R-энантиомер)
81%
Пример 1(S-энантиомер)
58%
Пример 2
77%
Пример 3
82%
Пример 5
88%
Пример 6
68%
Пример 7
57%
Пример 8
77%
Пример 9
60%
Пример 10
61%
Пример 11
88%
Пример 12
73%
Пример 13
65%
Пример 14
50%
Пример 15
70%
C) Определение с помощью пэтч-кламп техники активности соединений на TASK-3 канале
С помощью пэтч-кламп техники измеряли ингибирование TASK-3 тока человека на CHO клетках, в которых экспрессируется TASK-3 канал человека, соединениями, приведенными в примерах. В эукариотическом экспрессирующем векторе p658, который содержит DHFR (дигидрофолат редуктаза) резистентный ген [ссылка: Gene 1994 (149), 341-344, 1994], клонировали человеческую TASK-3 кДНК (cDNA), чтобы получить клеточную линию TASK-3 (Genbank, Accession Number AF248241). Клетки CHO (яичник китайского хомячка), не содержащие DHFR, трансфицировали с конструктом экспрессии TASK-3, используя Fugene реагент (Roche Biochemicals) в соответствии с инструкцией производителя. Рекомбинантные DHFR-положительные клетки культивировали в MEM (минимальная незаменимая среда) с добавлением 10% диализированной фетальной телячьей сыворотки. Анализ на TASK-3 экспрессию полученных клеточных клонов осуществляли с помощью флуоресцентного тестирования активности на приборе FlexStation (Molecular Devices), с красителем, чувствительным к ответной реакции мембраны (Molecular Devices FMP Dye Kit). Функциональная экспрессия TASK-3 демонстрировала рост флуоресцентного сигнала после добавления к клеткам 50 мM KCl, что соответствовало деполяризации мембранного потенциала. Затем TASK-3-положительные клеточные клоны с помощью пэтч-кламп техники анализировали на наличие результативных калиевых токов. Для последующих исследований в качестве типичного клеточного клона выбирали клеточный клон CHO-244-8-1.
50
Для исследования веществ клетки вносили в измерительную камеру, которая вмонтирована в инвертированный микроскоп. При визуальном наблюдении микропипеткой из борсиликатного стекла осторожно нажимали на клетку. Плавный отсос создает высокоустойчивую изоляцию между стеклянной пипеткой и клеткой. Резкий отсос разрывал мембранный участок и вызывал вытекание всей клетки. Накладывая скачки напряжения от -140 мВ до +80 мВ с помощью электронного пэтч-кламп усилителя (Axopatch-1D), регистрировали электрический ток в условиях скачков напряжения. Действие вещества регистрировали, добавляя его в кювету с раствором в возрастающих концентрациях. Концентрацию, соответствующую 50% максимального ингибирования тока (величина IC), определяли корректированием кривой, согласованием ее с математическим уравнением Хилла.
50
Этим анализом определяли нижеследующие величины IC:
Соединение
IC<sub>50</sub> (мкмоль/л)TASK3 (человека)
Пример 1(R-энантиомер)
1,0 мкМ
D) Исследование воздействия на дыхание кроликов
Апноэ вызывали у кролика инфузией наркотического пропофола, 10 мг/кг/мин. Используемый наполнитель для соединения примера 1 (R-энантиомера) представлял собой DMSO/PEG (ДМСО/ПЭГ) (0,2 мл/1,8 мл). Регистрировали время от начала инфузии пропофола до момента возникновения апноэ. В контроле приступ апноэ возникал после приблизительно 2,92 мин; после внутривенного (i.v.) введения 10 мг/кг соединения примера 1 (R-энантиомера) возникновение апноэ замедлялось и не возникало до тех пор, пока не проходило 5,63 мин после начала инфузии пропофола (таблица 1).
ТАБЛИЦА 1(p<0,001; количество n=13)
Базальный
Наполнитель
Пример 1(R-энантиомер)
Среднее
2,87 мин
2,92 мин
5,63 мин
Стандартное отклонение
0,69 мин
0,60 мин
2,08 мин
Исследования показывают действие соединения примера 1, направленное против возникновения приступов центрального апноэ.
E) Исследование воздействия на электромиографическую активность подбородочно-язычной мышцы и минутный объем дыхания у крыс
2
Исследовали воздействие соединения примера 1 (R-энантиомера) и соединения примера 2 на электромиографическую активность подбородочно-язычной мышцы и на стимуляцию дыхания у самца ваготомированных крыс с массой от 250 до 300 г, наркотизированного уретан-хлоралозом. Для этой цели ЭМГ активность подбородочно-язычной мышцы измеряли с помощью ЭМГ электродов. Стимулирующее дыхание воздействие исследовали, измеряя минутный объем дыхания с помощью трахеальной канюли. При этих исследованиях крысам последовательно с 15-минутным интервалом внутривенно вводили 1, 3 мг/кг и 10 мг/кг соединения примера 1 (R-энантиомера) и соединения примера 2, с гликофуролом (50%) в качестве наполнителя. В качестве позитивного контроля стимуляции активности подбородочно-язычной мышцы и минутного объема дыхания использовали CO.
ТАБЛИЦА 2Воздействие соединения примера 1 (R-энантиомера) на ЭМГ активность подбородочно-язычной мышцыу наркотизированных крыс (количество, n=8). ЭМГ активность приведена в условных единицах
Пример 1(R-энантиомер)
ЭМГ активность
Базальный
5%CO<sub>2</sub>
Базальный
Наполнитель
Базальный
1 мг/кг
3 мг/кг
10 мг/кг
Среднее
3,83
5,13
3,66
3,85
3,52
4,45
5,59
7,18
Стандартная ошибка
0,48
0,64
0,42
0,46
0,35
0,44
0,57
0,49
По сравнению с наполнителем
0,0001
0,001
0,0001
0,0001
ТАБЛИЦА 3
Воздействие соединения примера 1 (R-энантиомера) на дыхание (минутный объем дыхания в мл/мин) наркотизированных крыс (количество, n=8)
Пример 1(R-энантиомер)
ЭМГ активность
Базальный
5%CO<sub>2</sub>
Базальный
Наполнитель
Базальный
1 мг/кг
3 мг/кг
10 мг/кг
Среднее
158
237
157
204
168
246
317
375
Стандартная ошибка
12
22
9
20
11
21
31
25
По сравнению с наполнителем
0,0257
n.s.
0,0306
<,0001
ТАБЛИЦА 4
Воздействие соединения примера 2 на ЭМГ активность подбородочно-язычной мышцы у наркотизированных крыс (количество, n=11). ЭМГ активность приведена в условных единицах
Пример 2
ЭМГ активность
Базальный
5%CO<sub>2</sub>
Базальный
Наполнитель
Базальный
1 мг/кг
3 мг/кг
10 мг/кг
Среднее
2,37
3,15
2,31
2,46
2,17
3,15
3,55
3,82
Стандартная ошибка
0,39
0,51
0,41
0,42
0,39
0,54
0,59
0,63
По сравнению с наполнителем
0,001
0,001
0,001
0,001
ТАБЛИЦА 5
Воздействие соединения примера 2 на дыхание (минутный объем дыхания в мл/мин) у наркотизированных крыс (количество, n=11)
Пример 2
ЭМГ активность
Базальный
5%CO<sub>2</sub>
Базальный
Наполнитель
Базальный
1 мг/кг
3 мг/кг
10 мг/кг
Среднее
140
209
146
178
151
253
279
291
Стандартная ошибка
8
13
7
11
7
16
20
26
По сравнению с наполнителем
-
0,001
0,001
0,001
Соединения примера 1 (R-энантиомер) и примера 2 существенно стимулируют как электромиографичесую активность подбородочно-язычной мышцы (таблицы 2 и 4), которая увеличивает мышечный тонус верхних дыхательных путей и минутный объем дыхания (таблицы 3 и 5). Возрастание мышечного тонуса и стимулирующее дыхание воздействие предотвращают респираторные расстройства, например приступы центрального или обструктивного апноэ во сне и храп.
F) Исследование совместимости указанных соединений в организме крысы
При пероральном введении 1000 мг/кг соединения примера 1 (R-энантиомера) побочных эффектов не было обнаружено.