СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА ДИГОКСИНА
METHOD FOR PRODUCING DIGOXIN PREPARATION

Изобретение относится к области медицины, а именно к технологии получения препарата дигоксина для перорального применения.
Дигоксин представляет собой гликозид, содержащийся в листьях наперстянки шерстистой (Digitalis lanata Ehrh.) Препараты на его основе обладают высокой кардиотонической активностью, в частности они оказывают сильное систолическое действие, относительно сильно замедляют сердечный ритм. Они показаны при хронической недостаточности кровообращения I-IIА и IIБ степени, а также при тахиаритмической форме мерцания предсердий, пароксизмальной мерцательной аритмии, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_53.htm).
Назначают дигоксин перорально или внутривенно. Кардиотонический эффект возникает при пероральном приеме препарата, наступает обычно через 1-2 ч и достигает максимума в течение 8 ч. При введении в вену действие наблюдается через 20-30 мин и достигает максимума через 3 ч.
Для инъекций дигоксин назначают взрослым в дозе 0,25-0,5 мг (1 2 мл 0,025% раствора); вводят медленно, в вену в 10 мл раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида в первые дни 1-2 раза в день, в дальнейшем - по 1 разу в день (в течение 4 5 дней), после чего переходят на прием препарата внутрь в поддерживающих дозах 0,5-0,25-0,125 мг в день. Дозы для детей подбирают строго индивидуально; ориентировочно для "насыщения" применяют препарат из расчета 0,05-0,08 мг/кг. Это количество может быть введено за 1-2 дня или за 3-7 дней (http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_304.htm).
Наиболее распространено пероральное применение дигоксина в связи с удобством применения и меньшим травматическим воздействием на больного. Перорально в виде таблеток дигоксин назначают в первый день таблетки по 0,25 мг 4-5 приемов с равными промежутками, в последующие дни дают по таблетке 1-3 раза в сутки. Дозу уточняют, учитывая показатели ЭКГ, дыхания, диуреза. В зависимости от эффекта повторяют прежнюю дозу или ее постепенно уменьшают. После достижения необходимого терапевтического эффекта переходят на лечение поддерживающими дозами дигоксина.
Одной из проблем, возникающих при получении эффективного препарата дигоксана, является проблема его биодоступности, так как дигоксин практически нерастворим в воде. При этом, как показали проведенные исследования, на его биодоступность существенное воздействие оказывают такие факторы, как размер и форма частиц, кристаллическая структура, вид и количество смазывающих веществ, дезинтегрантов, красителей, растворителей и т.д. В результате даже в одной серии одного производителя наблюдался разброс эффективности от 28 до 148% [Gerard Levy, Milo Gibaldi. Bioavailability of Drugs: Focus on Digoxin // Circulation (American Heart Association) - 1974; 49: 391-394 (http://circ.ahajournals.org; Hauff-man D.H., Azarnoff D.L. Absorption of orally given digoxin preparations. JAMA 222: 957, 1972; Wagner J.G., Christensen M., Samar E., Blair D., Yates J.D., Willis P.W., Sedman A.J., Stoll R.G. Equivalence lack in digoxin levels. JAMA 224: 199, 1973; Fraser E.J., Leach R.H., Poston J.W. Bioavailability of digoxin. Lancet 2: 541, 1972; Linden-baum J., Butler V.P., Murphy J.E., Cresswell R.M. Correlation of digoxin-tablet dissolution rate with biologically availability. Lancet 1: 1215, 1973).
В качестве добавок, способствующих лучшему растворению дигоксина, предлагается использовать полиэтиленгликоль, его смесь с этанолом и/или глицерином, смесь N,N-диметилацетамида и полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоль 400, пропиленгликоль, спирт этиловый, глицерин (Digoxin Elixir, USP, 50 mcg (0,05 mg) per mL // Roxane Laboratories, INC. Columbus, Ohio 43216 / 1000143/01 (http://www.jahanbehbood.com/Lanoxin Elixir.pdf).
Так, известны «Дигоксин, раствор для перорального применения» (Digoxin Oral Solution) фирм «Boehring Ingelheim» и Roxane Laboratories, представляющий собой водный раствор, содержащий 0,05 мг/мл дигоксина, добавки глицерина, этилового спирта, цитрата натрия, метилпарабена, пропилпарабена, сорбитола и ароматизатор, а также препарат «Ланоксикапс», в состав которого входит 100 или 200 мкг дигоксина в растворителе, состоящем из полиэтиленгликоля-400, 8% спирта этилового, пропиленгликоля и воды, помещен в мягкие желатиновые капсулы (US 4088750; Британская фармакопея 2003 // British Pharmacopoeia CD-ROM, British Pharmacopoeia Volume I & II. Monographs: Medicinal and Pharmaceutical substances. Digoxin).
Недостатком данных препаратов является высокое содержание этанола, что ограничивает возможность их применения для детей, а также нестабильность раствора при длительном хранении (При исследовании in vitro с помощью лопастной мешалки в дистиллированной воде было показано, что препарат в мягких желатиновых капсулах, содержащий раствор дигоксина, быстрее распадался чем в случае применения таблетки или раствора.)
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является «Ланоксин (дигоксин), эликсир для детей» (LANOXIN Elixir Paediatric), компании GlaxoSmithKline, который представляет собой водный раствор, содержащий 50 мкг/мл дигоксина, 10% этанола и добавки пропиленгликоля, фосфорнокислого натрия, лимонной кислоты, метилпарабена и сахарозы («Дигоксин (Digoxin, Digoxinum)» // Европейская фармакопея 7.0, стр. 2399-2401). Препарат получают смешением ингредиентов.
Недостатком препарата является достаточно высокое содержание этанола, что ограничивает возможность их применения для детей, а также нестабильность раствора при длительном хранении.
Задачей, решаемой авторами, являлось получение перорального препарата дигоксина для детей, имеющего в составе минимальные количества этанола и способного к длительному хранению.
Технический результат достигался тем, что в способе получения препарата дигоксина для детей в виде водного раствора, содержащего дигоксинсодержащий компонент, пропиленгликоль, цитратный буфер, этанол и воду, предварительно готовят 0,5-1,2 масс. % спиртовой раствор дигоксина, выдерживают его при перемешивании при комнатной температуре не менее 15 мин, вводят в него другие ингредиенты - пропиленгликоль, нитратный буферный раствор и воду при следующем соотношении ингредиентов в смеси (% масс.): 0,5-1,2% масс. спиртовой раствор дигоксина - 5-6; пропиленгликоль - 8-12; смесь лимонной кислоты моногидрата и натрия цитрата дигидрата, используемого для получения цитратного буферного раствора - 0,5-0,6; вода - остальное, установление рН 7,0±0,1, с последующим нагревом полученной смеси в замкнутом объеме при 170±20°С в течение по крайней мере 20 мин. В ходе приготовления раствора и манипуляций с ним на первом этапе происходит образование устойчивого комплекса дигоксина и этанола, обладающего лучшей растворимостью в воде и способного взаимодействовать с солюбилизатором-пропиленгликолем, образуя пространственную сетчатую структуру, которая фиксируется в ходе термообработки.
Использование спиртового раствора дигоксина с концентрацией более 1,2% приводит к неоднородности раствора и выпадению осадка дигоксина, использование раствора с концентрацией менее 0,5% приводит к излишнему количеству этанола в конечном продукте, что ограничивает возможность применения препарата для детей.
Количество пропиленгликоля подбирается экспериментально с целью обеспечения максимальной длительности хранения за счет создания пространственной сетки из комплекса полипропиленгликоля-этанола-дигоксина, обеспечивающей стабильность системы при хранении. Количество цитратного буфера подбирается, исходя из обеспечения требуемого рН раствора.
Оптимальные результаты были достигнуты, когда ингредиенты вводят, исходя из их содержания в конечном продукте 6,07 масс. % раствора дигоксина, 10 масс. % пропиленгликоля, 0,505 масс. % смеси лимонной кислоты моногидрата и натрия цитрата дигидрата при рН 7,0, вода - остальное. При этом удается добиться максимальной концентрации дигоксина; минимального содержания спирта и прозрачности (отсутствия выпадения дигоксинсодержащего осадка) в течение всего срока хранения. Последнее свидетельствует о полном растворении дигоксина и стабильности образовавшегося комплекса.
Полученный препарат - раствор дигоксина соответствует требованиям проекта фармакопейной статьи предприятия по показателям «Прозрачность», «pH», «Количественное определение. Содержание дигоксина» и может храниться при комнатной температуре без существенных изменений активности не менее 6 месяцев.
Сущность и промышленная применимость препарата, полученного по заявляемому способу, иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 0,4 г дигоксина растворяли в 600 мл 96% этилового спирта при перемешивании на магнитной мешалке в течение 30 мин, затем прибавляли 1 л пропиленгликоля и тщательно перемешивали. После чего вводили в раствор 1 л 2-кратного цитратного буферного раствора (0,5 г лимонной кислоты моногидрата и 50 г натрия цитрата дигидрата) и доводили общий объем раствора водой до 10 л. Подтитровку полученного раствора проводили с помощью 10 мл 10% раствора хлористоводородной кислоты до pH (7,0±0,1).
Раствор (образец 1) содержал 0,004% (40 мкг/мл) дигоксина, 4,8% этанола, 10% пропиленгликоля, 0,505% водорастворимых компонентов цитратного буферного раствора (КЦБР) при pH 7,0. Во флаконы темного стекла номинальной вместимостью 100 мл наливали по 80 мл раствора препарата, прикрывали резиновыми пробками. Прикрытые флаконы нагревали в сухожаровом шкафу (170±20°C) в течение 60 мин.
Пример 2. Влияние условий получения препарата на его стабильность при хранении при комнатной температуре.
По технологии примера 1 с вариацией отдельных параметров получения были подготовлены следующие образцы:
Образец 2 - изготовлен по технологии примера 1 при введении дигоксина и этанола раздельно - после приготовлении конечного продукта и его хранении в течение 2 часов при комнатой температуре раствор опалесцирует, что свидетельствует об образовании дигоксинсодержащего осадка.
Образец 3 - изготовлен по технологии примера 1 при выдержке и перемешивании 10 мин - при хранении конечного продукта в течение 14 дней при комнатой температуре раствор опалесцирует, что свидетельствует об образовании дигоксинсодержащего осадка.
Образец 4 - изготовлен по технологии примера 1 с нагревом полученной смеси в замкнутом объеме при 150°C в течение 20 мин - при хранении конечного продукта в течение 60 дней при комнатой температуре раствор опалесцирует, что свидетельствует об образовании дигоксинсодержащего осадка.
Образец 5 - изготовлен по технологии примера 1 с нагревом полученной смеси в замкнутом объеме при 180°C в течение 15 мин - при хранении конечного продукта в течение 90 дней при комнатой температуре раствор опалесцирует, что свидетельствует об образовании дигоксинсодержащего осадка.
ПРИМЕР 3. Влияние состава препарата на его стабильность при хранении при комнатной температуре.
По технологии примера 1 с вариацией содержания в конечном продукте отдельных ингредиентов были подготовлены следующие образцы:
Образец 6. 1,0% масс. спиртовой раствор дигоксина - 6%; пропиленгликоль - 12; КЦБР - 0,6%; вода - остальное,
Образец 7. 0,5% масс. спиртовой раствор дигоксина - 6%; пропиленгликоль - 8%; КЦБР - 0,5%; вода - остальное;
Образец 8. 1,2% масс. спиртовой раствор дигоксина - 5,5%; пропиленгликоль - 10%; КЦБР - 0,55%; вода - остальное,
Образец 9. 1,2% масс. спиртовой раствор дигоксина - 5%; пропиленгликоль - 10%; КЦБР - 0,5%; вода - остальное.
Было изготовлено и заложено на хранение 15 флаконов по 80 мл - по 3 флакона образцов 1, 6, 7, 8, 9. Температура хранения - комнатная. Результаты концентрации дигоксина при хранении приведены в таблице 1.
Проведенные исследования показали, что заявляемый способ позволяет получить препарат дигоксина с минимальным количеством этанола, способный к длительному хранению при комнатной температуре практически без потери активности.