Диагностика и прогнозирование некоторых врожденных инфекций в системе беременная — плод — ребенок первого года жизни

Диагностика и прогнозирование некоторых врожденных инфекций в системе беременная — плод — ребенок первого года жизни

B.В. Васильев, Н.В. Скрипченко, Е.С. Романова, Г.М. Ушакова, Г.А. Жанарстанова,

C.Х. Куюмчъян, Е.Ю. Скрипченко

НИИ детских инфекций; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; Санкт-Петербургская государственная педиатрическая академия

The diagnosis and prediction of some congenital infections in the pregnant woman — fetus — baby in the first year of life system

V.V. Vasilyev, N.V. Skripchenko, E.S. Romanova, G.M. Ushakova, G.A. Zhanarstanova, S.Kh. Kuyumchyan, E.Yu. Skripchenko

Research Institute of Childhood Infections, Saint Petersburg; I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg; Saint Petersburg State Pediatric Academy

В обзоре представлен анализ современных подходов к оценке риска врожденных инфекций, вызванных цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов, парвовирусом В19, токсоплазмой, энтеровирусами, их диагностики в антенатальном периоде и на первом году жизни ребенка. Показана тенденция к расширению применения инвазивных методик для антенатальной диагностики врожденных инфекций и их терапии. Изложены перспективы совершенствования мероприятий по снижению частоты врожденных инфекций и минимизации их последствий.

Ключевые слова: дети, беременные, врожденные инфекции, диагностика, прогноз.

This review analyzes current approaches to assessing the risk of congenital infections due to cytomegalovirus, herpes simplex virus types 1 and 2, parvovirus B19, toxoplasma, and enteroviruses and their diagnosis during the antenatal period and the first year of life of a baby. It shows a tendency for the expanded use of invasive techniques for the antenatal diagnosis of congenital infections and their therapy. Prospects for improved measures to reduce the incidence of congenital infections and to minimize their consequences are outlined.

Key words: children, pregnant women, congenital infections, diagnosis, prognosis.

Врожденные инфекции известны очень давно.

История врожденной малярии насчитывает не одно тысячелетие, сифилиса, по меньшей мере, более 500 лет [1, 2]. Частота отдельных инфекций неодинакова. По оценочным данным, в РФ ежегодно может наблюдаться до 400 случаев врожденной краснухи

© Коллектив авторов, 2013

Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 3:92-97

Адрес для корреспонденции: Скрипченко Наталья Викторовна — д.м.н., проф., засл. деятель науки РФ, зам. директора НИИ детских инфекций по научной работе

Васильев Валерий Викторович — д.м.н., проф., рук. отдела врожденной инфекционной патологии

Жанарстанова Галина Альбертовна — мл.н.с. отдела

Ушакова Галина Михайловна — к.м.н., зав. отделением врожденных инфекций амбулаторно-поликлинического центра НИИ детских инфекций 197022 г. Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д.9

Романова Елена Сергеевна — к.м.н., доц. каф. инфекционных болезней Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

191015 г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41 Куюмчъян Софья Хидметовна — асп. каф.

Скрипченко Елена Юрьевна — асп. Санкт-Петербургской государственной педиатрической академии 194100 г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2

[3]. Частота врожденной цитомегаловирусной инфекции в РФ неизвестна, в США оценивается как 1 % от числа всех новорожденных, частота врожденной инфекции вирусом простого герпеса — 1 случай на 1000 новорожденных, хламидиоза, микоплазмоза — до 15% от числа новорожденных, парвовирусной инфекций — 1 случай на 400 новорожденных [1—8].

Известно, что врожденные инфекции характеризуются тяжестью течения и высокой частотой неблагоприятных исходов. Летальность при врожденном манифестном токсоплазмозе составляет 12%, врожденной инфекции вирусом простого герпеса— до 90%, энтеровирусной инфекции — 80%, подо-стром склерозирующем панэнцефалите (следствие врожденной краснухи) — 100% [4].

Объективные трудности этиологической верификации врожденных инфекций у детей первого года жизни, тяжесть течения и исходов патологии определяют необходимость оценки риска врожденной инфекции при предгравидарной подготовке и во время беременности, необходимость антенатальной диагностики [4—6]. В обзоре суммированы данные по оценке риска развития и по диагностике (анте-

и постнатальной) некоторых актуальных врожденных инфекций.

Токсоплазмоз. Токсоплазмоз — зооноз, вызываемый внутриклеточно паразитирующим простейшим Toxoplasma gondii. Заболевание характеризуется преимущественно бессимптомным течением, но принимает манифестные формы у лиц со сниженным иммунитетом и у части внутриутробно инвазированных новорожденных, у которых наблюдаются поражения нервной системы, лимфатических узлов, мышц, в том числе миокарда, глаз, печени, селезенки и других органов. Заболевание официально регистрируется только в пяти странах мира. По современным данным, частота врожденного токсоплазмоза составляет от 2 случаев на 10 000 родов (Италия, 2004) до 2 случаев на 1000 родов (Мексика, 2003). Наиболее высокая частота отмечена во Франции в конце 90-х годов ХХ века — 2,9 случая на 1000 родов. В «благополучных» и «относительно благополучных» по токсоплаз-мозу странах, таких как Великобритания, частота острого токсоплазмоза у беременных составляет около 1%, в то же время во Франции этот показатель достигает 3% [8].

Так как врожденный токсоплазмоз может развиться только при заражении матери во время беременности (трансплацентарно), а при повторных беременностях передачи возбудителя не происходит и заражение более чем за 6 мес до беременности не приводит к поражению плода, оценка риска врожденного токсоплазмоза на этапе предгравидарной подготовки основывается на выявлении группы риска острого токсоплазмоза во время беременности. К таковой относят женщин, не имеющих антител к токсоплазмам, а также женщин, уже имеющих иммунитет (наличие в сыворотке крови специфических иммуноглобулинов класса G — IgG). В первом случае необходимы советы по предупреждению заражения и серологический мониторинг во время беременности, во втором — риск врожденного токсоплазмоза отсутствует [8—10].

Национальная программа профилактики врожденного токсоплазмоза во время беременности во Франции (существует более 20 лет) предусматривает первичный серологический скрининг беременных при решении вопроса о сохранении беременности [8]. Рекомендуемая интерпретация результатов и последующие действия:

1. В случае выявления специфических IgG при отсутствии специфических IgM считается, что риска врожденного токсоплазмоза нет, дальнейший мониторинг не проводится1.

2. Серонегативным беременным исследование ежемесячно повторяется, а также выполняется через

1 По мнению авторов, это не совсем верно. В работе Ю.В. Лоб-зина и соавт. (2001) показано, что имеет значение срок гестации при обследовании и величина IgG [10].

2—3 нед после родов. Если в динамике выявляются ^М, то при наличии IgG необходимо определить их авидность (если это невозможно — проводят определение IgG через 2—3 нед).

При величине авидности более 30% заражение произошло более 4 мес назад (от момента исследования). Необходимо соотнести указанные данные со сроком гестации. Если срок менее 12 нед, то заражение происходило до зачатия, риск врожденного токсоплазмоза практически отсутствует. Если срок гестации превышает 12 нед, то необходимо определить IgG через 2—3 нед.

При авидности ниже 30% следует повторить исследование IgG через 2—3 нед с оценкой динамики их концентрации. Отсутствие динамики означает заражение ранее чем за 2 мес до исследования, нарастание — заражение в пределах последних 2 мес.

В случае доказанного заражения после зачатия (или невозможности исключить этот факт) беременной разъясняется риск инфекции для плода, рекомендуется выполнение амниоцентеза и кордоцентеза (начиная с 20 нед беременности) с целью подтверждения (или отклонения) факта трансплацентарной передачи токсоплазм, ультразвуковой мониторинг плода с интервалом 2 нед.

Доказательством состоявшегося поражения плода в антенатальном периоде является обнаружение в крови плода генома токсоплазм (методом полиме-разной цепной реакции — ПЦР), собственно возбудителя (культивирование или биологическая проба), обнаружение ^М (редко) и антигенов токсоплазм иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных антител [8—11]. Исследуемый материал получают при кордоцентезе.

Диагностика врожденного токсоплазмоза у новорожденных и детей первого года жизни основывается на оценке риска во время беременности, клинических и инструментальных данных, выявлении генома возбудителя в биологических средах (ПЦР), обнаружении собственно токсоплазм (прямая микроскопия, биологическая проба), его антигенов (иммуногисто-химический метод), ^М, низком клиренсе IgG (менее 40% за первые 6 нед жизни), волнообразной динамике авидности [8—11].

Цитомегаловирусная инфекция вызывается возбудителем из группы бета-герпесвирусов. Инфекция характеризуется многообразными проявлениями от бессимптомного до генерализованного (септического) течения с тяжелым поражением ЦНС и других органов. Цитомегаловирусная инфекция встречается повсеместно. Уровень пораженности населения в большинстве стран мира колеблется от 50 до 90%. В Российской Федерации цитомегаловирусная инфекция официально не регистрируется, однако, по мнению исследователей, частота серопозитив-ности составляет от 50 до 80%. Принято считать,

что 1—4% женщин переносят первичную цитомегало-вирусную инфекцию во время беременности. В этом случае врожденная инфекция развивается у 40% детей. Реактивация во время беременности ранее приобретенной цитомегаловирусной инфекции несет значительно меньший риск врожденного заболевания, оцениваемый 1—5% [12—14].

Оценка риска цитомегаловирусной инфекции на этапе предгравидарной подготовки и во время беременности. Большинство исследователей считают экономически нецелесообразным тотальный скрининг беременных на цитомегаловирусную инфекцию и мониторинг [12—14]. В Испании специалисты рекомендуют первичное обследование на цитомега-ловирусную инфекцию при постановке на учет беременной с целью выявления групп высокого риска (не имеющих антител и имеющих специфические ^М). Для этих женщин рекомендуется проведение терапии специфическими иммуноглобулинами [15] с выполнением кордоцентеза и ультразвукового исследования плода на сроке 20—22 нед. При выявлении поражения ЦНС и/или репликации вируса в крови плода (кордоцентез с ПЦР) рекомендуется прерывание беременности. Авторы не рекомендуют повторные исследования для беременных, не входящих в группы риска врожденной цитомегаловирусной инфекции. Определяя стратегию диагностики врожденных инфекций в целом, исследователи считают, что она должна основываться на оценке результатов серологических исследований у матери и ребенка, микробиологических тестах амниотической жидкости или крови плода, выявлении микроорганизмов методом ПЦР или культуральным методом [12—15].

Сходный подход используют врачи Израиля и Канады, которые установили, что риск врожденной цитомегаловирусной инфекции при первичной инфекции у матери составляет до 40% (частота летальных исходов до 15%), при ее реактивации — до 15% (летальных исходов нет). Риск тяжелых последствий также снижается с увеличением срока гестации как при первичной инфекции, так и при реактивации. Исследователи рекомендуют для подтверждения врожденной цитомегаловирусной инфекции выполнять количественную ПЦР при кордоцентезе (через 7 нед после вероятного заражения или на 22-й неделе гестации), так как данные исследования амнио-тической жидкости и ультразвуковые исследования недостаточно информативны. В качестве средства специфической терапии цитомегаловирусной инфекции у беременных и плода в первую очередь предлагаются специфические иммуноглобулины [15]. При этом обязательное обследование на наличие антител к цитомегаловирусной инфекции рекомендуется беременным, перенесшим во время беременности гриппоподобное заболевание или имеющих ультразвуковые признаки патологии плода. Серологиче-

ский мониторинг во время беременности считается целесообразным для женщин, работающих в детских учреждениях, и тех, чьи дети такие учреждения посещают [13, 14].

В практике НИИ детских инфекций успешно используется метод микроскопического исследования окрашенных препаратов (соскоб со слизистой оболочки цервикального канала) для выявления в них специфически измененных «гигантских клеток». Окраску препаратов производят азур-эозином, гематоксилином и эозином или по Папенгейму. Могут быть использованы методы иммунофлюоресцентного выявления антигенов цитомегаловируса в инфицированных культурах клеток или в мононуклеарных клетках крови, которые обрабатываются моноклональными антителами к а- или р- протеинам цитомегаловируса и имму-нофлюоресцентным коньюгатом, а затем исследуются под микроскопом в УФ-свете [16].

Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни затрудняется тем, что специфические IgM не выявляются в сыворотке крови ребенка до 20 нед жизни. В связи с этим этиологическая верификация диагноза основывается на комплексной оценке риска врожденной инфекции в период беременности и выявлении генома вируса в биологических средах ребенка (кровь, моча, слюна) [5].

Инфекция вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов — инфекция, обусловленная вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, относящихся к семейству Herpesviridae, подсемейству Alphaherpesviridae, характеризуется поражением центральной нервной системы, кожи и слизистых, а при генерализации — мультиор-ганными поражениями (печени, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, органов дыхания). Возбудителем врожденной герпетической инфекции является чаще herpes simplex virus 2-го типа (HSV-2), реже — herpes simplex virus 1-го типа (HSV-1).

Риск врожденной инфекции определяется временем первичного заражения по отношению к зачатию и наличием или отсутствием рецидива инфекции во время беременности. Принято считать, что риск передачи инфекции при первичном заражении матери во время беременности составляет до 50%, при рецидиве — около 4% [15, 17].

Передача вируса простого герпеса осуществляется как внутриутробно, так и в интра- и постнатальном периодах. Считается, что в 75—85% случаев инфицирование плода происходит непосредственно перед родами после разрыва околоплодных оболочек или во время родов при прохождении через инфицированные родовые пути. Входными воротами являются кожные покровы, глаза и слизистые оболочки ротоглотки и дыхательных путей.

Антенатальная оценка риска врожденной инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, ее диагностика складываются из наблюдения и ведения

беременных, тщательного клинического и вирусологического обследования, особенно начиная с 32 нед беременности, которые позволили бы выявить пациентов с высоким риском вертикальной передачи [16—18]. Лабораторная диагностика включает выделение вируса из биологических жидкостей (кровь, ли-квор), обнаружение генома методом ПЦР, выявление специфических антител ^М и IgG в ликворе и крови [17—19] плода.

Диагностика у детей первого года жизни осуществляется сходно с диагностикой врожденной ци-томегаловирусной инфекции [5, 16, 18].

Парвовирусная (В19У) инфекция. У беременных женщин парвовирусная инфекция в I и II триместрах беременности вызывает водянку плода (в 5—10% случаев) и приводит к выкидышам и внутриутробной гибели плода (в 9—13% случаев). Наибольший риск заражения плода наблюдается при заболевании беременной между 10 и 26 нед гестации [20—23].

Антенатальная диагностика: наиболее информативные методы — выявление ДНК вируса в амнио-тической жидкости, крови плода (при хордоценте-зе), новорожденного, обнаружение вирусных частиц при электронной микроскопии (в образцах тканей). Выявление специфических ^М в крови плода при хордоцентезе малоинформативно из-за большого числа ложных результатов.

Зарубежные рекомендации ведения беременных с парвовирусной инфекцией [21]:

— в случаях, когда у неиммунной беременной документирована острая инфекция парвовирусом B19V (выявлены специфические ^М), независимо от выраженности симптомов следует рассматривать возможность прерывания беременности по медицинским показаниям;

— при отсутствии у беременной специфических ^М и наличии IgG считается, что женщина имеет иммунитет, и риск врожденной инфекции отсутствует. Следует отметить, что применение данного положения во многом зависит от сроков обследования и величины антител (необходимы целенаправленные исследования в этой области — прим. авт.).

— при отсутствии маркеров парвовирусной инфекции беременная не заражена, и если не заразится во время беременности, риска врожденной инфекции нет (помимо советов по предупреждению заражения, необходим мониторинг, чтобы не пропустить случайного заражения — прим. авт.).

— если у беременной диагностирована недавняя парвовирусная инфекция, рекомендуются повторные ультразвуковые исследования плода для выявления водянки. При ее выявлении решается вопрос о хор-доцентезе с проведением ПЦР, оценкой содержания гемоглобина и ретикулоцитов в крови плода.

Энтеровирусная инфекция. Энтеровирусная инфекция — заболевание, вызываемое вирусами рода

Enterovius. В большинстве случаев энтеровирусная инфекция у новорожденных является результатом заражения во время родов (контакт с материнской кровью, секретами урогенитального тракта). В некоторых случаях наблюдается врожденная энтеровирусная инфекция вследствие трансплацентарной передачи с развитием клинических проявлений в первые часы жизни ребенка [24—28].

Во время беременности частота передачи энте-ровирусов от матери плоду составляет от 30 до 50%, заражение происходит обычно в процессе родов (заглатывание материнских секретов). Примерно у 70% матерей, родивших инфицированных детей, наблюдалось лихорадочное заболевание в последнюю неделю беременности [29]. Считается, что дети, клиническая картина заболевания у которых появилась в течение первых 2 сут жизни, заразились трансплацентарно, хотя возможно, что и при развитии энтеровирусной инфекции у ребенка на 3-и сутки жизни микроорганизм также попал к плоду через плаценту [29].

Антенатальная диагностика врожденной энтеро-вирусной инфекции разработана недостаточно [30]. Исходя из минимальной продолжительности инкубационного периода (3 сут), обоснованно говорить о врожденном характере инфекции можно только в первые дни жизни новорожденного. Для диагностики энтеровирусной инфекции у новорожденных используют оценку клинических данных (энцефаломи-окардит, сепсис), выделение вируса из клинического материала (кровь, фекалии, ликвор) на культурах чувствительных клеток; обнаружение in situ энтеро-вирусных антигенов методами иммуногистохимии (иммунофлюоресцентный и иммунопероксидазный анализы); выявление генома вирусов ПЦР со стадией обратной транскрипции [31]. Серологические методы применяются реже в силу сниженной продукции ребенком собственных Ig M, длительной персистенци-ей материнских Ig G.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ данных по вопросам антенатальной оценки риска врожденных инфекций и их диагностики свидетельствует о высокой актуальности этой проблемы. Широкий спектр возбудителей, высокие затраты на массовый скрининг беременных определяют отсутствие даже в развитых странах мира всеобъемлющих программ антенатальной диагностики врожденных инфекций. Эти же обстоятельства диктуют необходимость определения наиболее частых инфекций, формирования групп наибольшего риска их развития, разработки мероприятий по мониторингу.

Наиболее распространенной врожденной инфекцией является цитомегаловирусная. В условиях отсутствия специфической профилактики и субтотальной серопозитивности женщин репродуктив-

ного возраста, «поголовный» скрининг беременных экономически невыгоден. Обследование на цитоме-галовирусную инфекцию может быть рекомендовано женщинам, переносящим во время беременности гриппоподобное заболевание или с ультразвуковыми признаками патологии плода. Кроме того, серологический мониторинг рекомендуется серонегативным работницам детских учреждений и беременным, чьи дети уже посещают такие учреждения.

Серонегативные по токсоплазмозу беременные составляют группу риска первичной инфекции и врожденного токсоплазмоза. Они должны быть обследованы в динамике по меньшей мере в каждом триместре. При документированной острой инфекции с 16 нед гестации назначается профилактика врожденного токсоплазмоза спирамицином. Ультразвуковой контроль плода проводится каждые 2—4 нед. При наличии признаков патологии плода с 20 нед гестации может быть выполнен амниоцентез (кордо-центез) с исследованием амниотической жидкости, крови плода, ворсин хориона на наличие антител и генома токсоплазм. Диагноз врожденного токсо-плазмоза у детей первого года жизни основывается на выявлении длительной персистенции специфических IgG, появлении IgM, обнаружении генома возбудителя.

Риск врожденной инфекции вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов существует при наличии клинической картины этих заболеваний, выявлении их возбудителей (генома) в родовых путях женщины, особенно ближе к родам. Серологические исследования малоинформативны. Несмотря на наличие этио-тропных препаратов и отработанные схемы терапии, исходы заболеваний часто неблагоприятны.

Истинное значение врожденных энтеровирусной и парвовирусной инфекций в РФ остается недостаточно определенным.

За последние 50 лет, благодаря научным достижениям, внедренным в практику, удалось существенно повысить качество антенатальной диагностики, разработать и внедрить способы медикаментозной профилактики и антенатальной терапии врожденных инфекций. Введение ревакцинации против краснухи для девочек пубертатного возраста позволило не только резко снизить заболеваемость в этой группе населения, но свести частоту врожденной краснухи до единичных случаев.

Широкое применение методов визуализации (ультразвуковое исследование с высоким разрешением, компьютерная, магнитно-резонансная томография), инвазивных методик получения биологических образцов плода, плодных оболочек, последа (амниоцентез, биопсия ворсин хориона, кордоцентез) в сочетании с применением высокочувствительных методов детекции инфекций (ПЦР, хемилюминесцентный анализ, иммуногистохимические исследования и т. д.) позволяет сегодня реально осуществлять раннюю диагностику врожденных инфекций. Расширение диагностических возможностей привело к дальнейшему развитию способов антенатальной профилактики и лечения этих заболеваний. Так, если медикаментозная профилактика врожденного токсоплазмоза существует более 40 лет, то подходы к антенатальной терапии плода при реализации трансплацентарной передачи токсоплазм стали внедряться лишь в последнее десятилетие (после повсеместного распространения кордоцентеза и биопсии хориона). Такая же ситуация характерна и для антенатальной терапии врожденной парвовирусной инфекции (переливание компонентов крови плоду).

В перспективе основными направлениями деятельности по снижению рисков развития врожденных инфекций и их последствий могут являться:

— расширение спектра исследований у беременных в рамках обязательного медицинского страхования;

— пересмотр сроков и кратности обследования;

— введение современных унифицированных количественных и полуколичественных методов исследований;

— максимально широкое участие в интерпретации результатов обследования, разработке тактики ведения беременной и родов инфекциониста, имеющего достаточную квалификацию и соответствующую подготовку;

— усиление роли вакцинопрофилактики;

— обеспечение преемственности результатов в системе женская консультация — родильный дом — детская поликлиника, стационар.

Указанные мероприятия целесообразно внедрять на начальном этапе на региональном уровне, что позволило бы провести их опробование и доработку для последующего внедрения в масштабах страны. Возможность реализации нуждается в фармакоэко-номическом обосновании.

ЛИТЕРАТУРА

1. Uneke C.J, Yale J. Impact ofplacental Plasmodium falciparum malaria on pregnancy and perinatal outcome in sub-Saharan Africa: effects of placental malaria on perinatal outcome. Biol Med 2007; 80: 3: 95—103.

2. Скрипкин Ю.К. Сифилис. Краткий исторический очерк. Кожные и венерические болезни. М: Триада-фарм 2001; 471.

3. Методические указания 3.1.2.2356-08 «Эпидемиологический надзор за врожденной краснухой». stpravo. ru/rossijskoje/bs-pravila/o4k.htm

4. Лобзин Ю.В., Васильев В.В., Скрипченко Н.В. и др. Актуальные аспекты врожденных инфекций в России. Журн инфектол 2010; 2: 2: 14—24

5. Врожденные инфекции: клиника, диагностика, лечение, профилактика. Под ред. Ю.В. Лобзина. Ст-Петербург 2010; 62.

6. Giraudon I., Forde J., Maguire H. et al. Antenatal screening and prevalence of infection: surveillance in London, 20002007. Euro Surveill 2009; 14: 9: 8—12.

7. Malm G, Engman M.L. Congenital cytomegalovirus infections. Semin Fetal Neonatal Med 2007; 12: 3: 154—159.

8. Robert-Gangneux F, Dardy M.-L. Epidemiology of and diagnostic strategies for toxoplasmosis. Clin Microbiol Rev 2012; 25: 2: 264—296.

9. Васильев В.В, Ушакова Г.М, Жанарстанова Г.А. Клини-ко-лабораторная характеристика первичного заражения Toxoplasma gondii

10. Лобзин Ю.В, Васильева И.С., Васильев В.В. Токсоплазмоз у беременных: клинические проявления, терапия и медикаментозная профилактика врожденного токсоплаз-моза. Рос мед журн 2001; 5: 40—42.

11. Campello Porto L, Duarte E.C. Association between the risk of congenital toxoplasmosis and the classification of toxoplasmosis in pregnant women and prenatal treatment in Brazil, 1994—2009. Int J Infect Dis 2012; 16: 7: 480—486.

12. Sampedro M.A., Martinez L.A., Teatino P.M., Rodriguez-Granger J. Diagnosis of congenital infection. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011; 29: Suppl 5: 15—20.

13. Coll O, Benoist G., Ville Y. et al. Guidelines on CMV congenital infection. J Perinat Med 2009; 37: 5: 433—445.

14. Yinon Y, Farine D, Yudin M.H. Screening, diagnosis, and management of cytomegalovirus infection in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2010; 65: 11: 736—743.

15. James S.H., Kimberlin D.W., Whitley R.J. Antiviral therapy for herpesvirus central nervous system infections: neonatal herpes simplex virus infection, herpes simplex encephalitis,

and congenital cytomegalovirus infection. Antiviral Res 2009; 83: 3: 207—213.

16. Семенов А.В., Вашукова С.С. Лабораторная диагностика внутриутробных инфекций: методические рекомендации. Ст-Петербург 2008; 79.

17. Tremolada S, Delbue S, Ferrante P. Infezioni virali congenite, perinatali e neonatali viral infections of the fetus and newborn infant. Pediatr Med Chir 2008; 30: 4: 177—191.

18. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А. Внутриутробная инфекция: Ведение беременности, родов и послеродового периода. М: МЕДпресс-информ 2008; 160.

19. Краснопольский В.И. Мониторинг беременных с вирусными инфекциями семейства герпеса: медицинская технология. М 2006; 40.

20. Дудина К.Р., Знойко О.О., Ющук Н.Д. Парвовирусная 19 инфекция и ее клинические проявления. Тер архив 2007; 79: 11: 75—78.

21. Simms R.A., Liebling R.E., Patel R.R. et al. Management and outcome of pregnancies with parvovirus B19 infection over seven years in a tertiary fetal medicine unit. Fetal Diagn Ther 2009; 25: 373—378.

22. Kishore J., Misra R., PaisalA., Pradeep Y. Adverse reproductive outcome induced by Parvovirus B19 and TORCH infections in women with high-risk pregnancy. J Infect Dev Ctries 2011; 5: 12: 868—873.

23. Филатова Е.В, Зубкова Н.В., Новикова Н.А. и др. Определение маркеров парвовируса В 19 в крови доноров. Журн микробиол 2010; 5: 67—70.

24. Pino-Ramirez R..M, Pertierra-Cortada A., IriondoSanz M. et al. Neonatal echovirus 30 infection associated with severe hepatitis in twin neonates. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 1: 88—96.

25. Luo S.-T.Enterovirus 71 maternal antibodies in infants, Taiwan Emerg Infect Dis 2009; 15: 4: 581—584.

26. Centers for Disease Control and Prevention. 2006. Enterovirus surveillance—United States, 1970—2005. MMWR Survill Summ 2006; 55: SS08: 1—20.

27. Chang M.L. Coxsackievirus B3 in human milk et al. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 10: 955—957.

28. World Health Organization outbreak news. Enterovirus, China. Wkly Epidemiol Rec 2008; 83: 169—170.

29. Modlin J.F. Coxsackieviruses, echoviruses, and newer enteroviruses In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R. eds. Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. London: Churchill Livingstone 2005; 2148—2161.

30. Ouellet A. Antenatal diagnosis of intrauterine infection with coxsackievirus B3 associated with live birth. Infect Dis Obstet Gynecol 2004; 12: 23—26.

31. Rhoades R.E. Tabor-Godwin J.M., Tsueng G, Feuer R. Enterovirus infections of the central nervous system. Virology 2011; 411: 2: 288—305.

Поступила 30.10.12