Состояние костного метаболизма у пациентов с гиперпролактинемией

№ 1/2002 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ

СОСТОЯНИЕ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЕЙ

Н.Г. МОКРЫШЕВА1, Л.К. ДЗЕРАНОВА1, Л.Я. РОЖИНСКАЯ1, Н.И. САЗОНОВА1, Е.И. МАРОВА1,

И.П. ЕРМАКОВА2, В.П. БУЗУЛИНА2

'Эндокринологический научный центр РАМн 2НИИтрансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, Моск

Обследовано 30 пациенток репродуктивного возраста с гиперпролактинемией опухолевого генеза, уровнем про-лактина от 8216+1926мЕд/л и различными вариантами нарушения менструального цикла.

Исследование МПКТпроводилось методом двойной энергетической абсорбциометрии (DEXA) в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) и в проксимальном отделе бедренной кости. Результаты оценивались в величинах стандартного отклонения (SD) от пика костной массы (Т-критерий).

В качестве маркеров остеобластической активности исследовались остеокальцин (ОК) и активность щелочной фосфатам; С-терминальный телопептид (СТх), который определяли в сыворотке крови методом ELISA.

По результатам остеоденситометрии было выявлено, что в 24% случаев у пациенток с гиперпролактинемией имеется снижение МПКТ от -1 до -2,5 стандартного отклонения по Т-критерию, в 3% случаев снижение МПКТ превышает 2,5стандартного отклонения. В18% случаев отмечены изменения только в поясничном отделе позвоночника; в 3% случаев остеопения наблюдалась только в проксимальном отделе бедренной кости; в 6% случаев выявлено снижение МПКТ в обоих отделах. Степень снижения МПКТ достоверно коррелировала с длительностью нарушений менструального цикла (р~0,725) и не коррелировала с уровнем пролактина.

Выявлено повышение активности костной резорбции при исследовании СТх. У 80% пациентов этот показатель превышал верхнюю границу нормы и достоверно коррелировал с уровнем пролактина (р=0,511) и наличием аменореи. При этом не наблюдалось зависимости от длительности аменореи. При сопоставлении данных анализа МПКТ и показателей костной резорбции (СТх) была выявлена четкая тенденция к значительным костным потерям при повышенной костной резорбции. Повышение уровня СТх при нормальных показателях МПКТможет расцениваться как предиктор костных потерь при персистировании гиперпролактинемии.

Синдром гиперпролактинемии (ГП) - одно из наиболее распространенных нейроэндокринных заболеваний, приводящее в большинстве случаев к развитию гипогонадизма [1,2,3]. У пациентов с ГП в 45% случаев наблюдается развитие остеопенического синдрома, чаще на уровне так называемого асимптоматического остеопо-роза (остеопении) [13]. Но при длительном существовании некомпенсированного синдрома гиперпролак-тинемии возможно развитие и тяжелого остеопороза [14]. Тем не менее, у части пациентов не выявлялась патология костной ткани [5,6]. Имеющиеся различия в результатах обусловили необходимость дальнейшего изучения этой проблемы с применением всего комплекса технологий для ранней диагностики нарушений метаболизма костной ткани с целью выделения групп риска развития остеопороза при ГП и проведения среди них профилактических мероприятий.

В серии работ, посвященных изучению остеопе-нического синдрома у пациенток с ГП, наибольшее внимание уделялось оценке результатов двухэнергети-ческой рентгеновской абсорбциометрии (ДЕХА) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости [1,3,5]. Количественная осте-оденситометрия позволяет выявлять потерю костной массы на стадии 2-5%. Но ГП относится к группе заболеваний, приводящих к развитию остеопеничес-кого синдрома у молодых людей, что диктует необходимость обследования для прогнозирования ранних потерь массы кости.

В проведенных исследованиях рутинные биохимические маркеры костного метаболизма и кальциевого

обмена (ионизированный кальций, фосфор, щелочная фосфатаза, оксипролин и кальций в моче) почти не изменялись на фоне развития остеопенического синдрома, выявляемого при исследовании костей скелета (ДЕХА) -даже в начальных стадиях развития осте-опороза [3,13,7]. Были получены данные, свидетельствующие о некотором снижении активности процессов костеобразования (остеокальцин сыворотки крови пациентов в наших предыдущих исследованиях в 30% I случаев был снижен) [3,5]. Исследование показателей костной резорбции (оксипролина в моче) не выявляло активизации остеокластной активности [4].

В последние годы за рубежом проведен ряд исследований более информативных маркеров костного метаболизма, но большинство этих работ посвящено изучению механизмов постменопаузального ОП, а также остеопении при гиперпаратиреозе и гипертире-озе [10,15,14]. Данных об исследовании состояния костного метаболизма у пациентов с гиперпролакти-немией с использованием определения продуктов распада коллагена I типа нами не найдено.

Целью проведенной работы явилось изучение состояния костного метаболизма у пациенток с гиперп-ролактинемией с определением наиболее чувствительных методов диагностики, позволяющих выявлять нарушения костного метаболизма на ранних этапах их возникновения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 30 пациенток репродуктивного возраста (от 20 до 40 лет) с гиперпролактинемией опухолевого генеза и уровнем пролактина от 1200 мЕд/л до

ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ № 1/2002

50 000 мЕд/л (8216+1926 мЕд/л). Пациентки разделены на две группы. Группа с уровнем пролактина до 2700 мЕд/л, при норме до 540 мЕд/л, в среднем - 1880+134,7 мЕд/л (п=10). Группа с уровнем про-лактина от 2700 до 50 000 мЕд/л, в среднем 11 384+2625 мЕд/л (п=20).

Критерии исключения

Уровень пролактина менее 1000 мЕд/л; наличие некомпенсированного гипотиреоза; прием препаратов, воздействующих на метаболизм костной ткани (за исключением тиреоидных гормонов в дозе менее 100 ми-Тироксина в течение менее 5 лет); наличие заболеваний, способных повлечь за собой остеопенический синдром; прием бисфосфонатов, фторидов, витамина D | и кальция, кальцитонина; повышение активности печеночных ферментов в плазме крови; хроническая почечная недостаточность; непереносимость молочных продуктов; наличие ревматических заболеваний.

Исследование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) проводилось методом DEXA в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) и в проксимальном отделе бедренной кости (шейка бедра - Neck., общий показатель МПКТ проксимального отдела бедренной кости - Total hip). Результаты оценивались в величинах стандартного отклонения (SD) от пика костной массы (Т-критерий).

Проводилось исследование фосфорно-кальциевого обмена с определением в крови содержания неорганического фосфора и ионизированного кальция.

Исследование процессов костного ремоделирова-ния проводилось следующим образом.

В качестве маркеров остеобластической активности исследовались остеокальцин (ОК) (норма 1-35 нг/мл) и активность щелочной фосфатазы (36 92 Ед/л). Уровень остеокальцина исследовался на электрохемолюми-несцентном анализаторе «Elecses 1010» (Германия).

В качестве маркера костной резорбции исследовался С-терминальный телопептид коллагена 1 типа (СТх).

Как известно, остеоидный матрикс состоит главным образом из коллагена (90%) и других более мелких матриксных протеинов и протеогликанов [12]. Основной структурный белок - коллаген 1 типа. Одними из наиболее информативных и новых маркеров костного метаболизма на данный момент являются различные пептиды коллагена 1 типа. Все коллагеновые молекулы состоят из триплет-спиральных конформа-ций. Тип 1 содержит 2 альфа-1-цепи и 1 альфа-2-цепь, включающие в себя кроме сигнальных последовательностей и амино- и карбокситерминальные пропептид-ные ответвления [11]. Циркулирующие в сыворотке пептиды коллагена 1 типа могут возникать из двух источников: остеобластического синтеза костного мат-рикса (N- и С-пропептиды) и разрушения продуктов остеокластной активности (карбокси-С- и амино-N-терминальные телопептиды коллагена 1 типа). В процессе остеолиза остеокласты вырабатывают смесь кислых и нейтральных протеаз, которые впоследствии разрушают коллагеновые фибриллы в молекулярных фрагментах. Специфические эндопептидазы, воздей-

ствуя на молекулу, сначала отделяют от нее N-конце-вую часть, а затем С-концевую (С-терминальный те-лопептид - СТх - имеет молекулярную массу около 117 кДа, циркулирует в сыворотке около 6-8 мин). Помимо кости, С- и N-терминальные телопептиды присутствуют во всех тканях, которые содержат коллаген 1 типа. В сосудистое русло из костей телопеп-тиды выходят исключительно в процессе резорбции, но данных об их метаболизме и очищении отсутствуют. СТх определялся в сыворотке крови методом ELISA - иммуноферментным способом с использованием моноклональных антител против поперечносвязанных молекул коллагена 1 типа (норма для женщин репродуктивного возраста 0-0,28 нг/мл).

Как уже было сказано выше, данные зарубежных авторов по поводу исследования СТх у пациентов с гиперпролактинемией - не многочисленны, а в отечественной практике подобное исследование проведено впервые.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи пакета статистических программ Microsoft Exel с применением методов вариационной статистики. Достоверность данных оценивалась при помощи двустороннего критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам денситометрического обследования было выявлено, что в 24% случаев у пациенток с ги-перпролактинемией имеется снижение МПКТ от -1 до -2,5 стандартного отклонения по Т-критерию, т.е. наблюдалась остеопения в одном из измеряемых участков. В 3% случаев снижение МПКТ превышало 2,5 стандартного отклонения (SD) и расценено как осте-опороз.

У 73% пациенток при денситометрическом исследовании патологии не выявлено, но следует отметить, что в эту группу были отнесены и пациенты, имеющие снижение МПКТ более 1 SD в одном из позвонков, при этом обшая потеря в L2-L4 составляла менее -1SD. По общепринятым критериям МПКТ этих пациентов была расценена как нормальная.

При анализе локализации изменения МПКТ были получены следующие результаты: в 18% случаев имелись изменения только в поясничном отделе позвоночника; в 3% случаев изменения выявлены только в проксимальном отделе бедренной кости; в 6% случаев снижение МПКТ наблюдалось в обоих отделах.

Анализируя состояние костной ткани в зависимости от длительности нарушения менструального цикла, мы выявили достоверную прямую корреляцию. Коэффициент корреляции Пирсона между потерей МПКТ в поясничном отделе позвоночника и длительностью нарушения менструального цикла составляет 0,725. При этом корреляционной зависимости между снижением МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости и длительностью этих нарушений не прослеживается.

Для выявления зависимости степени потери МПКТ от уровня пролактина мы разделили пациенток на 2 группы по уровню гормона. Несмотря на данные на-

№ 1/2002 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ

Таблица 1

Содержание СТх — показателя резорбции костной ткани в зависимости от выраженности гиперпролактинемии

Группы Пролактин, мЕд/л СТх, нг/мл

I 1872,5±291,41 0,24±0,08

II 11201±3828 0,59+0,07

Р <0,05 <0,001

Таблица 2

Содержание в крови пролактина и СТх в зависимости от менструальной функции и ИМТ

Группы Пролактин, мЕд/л ИМТ СТх, нг/мл

Норма 1872,5+2914 26+2,8 0,24+0,05

Опсоменорея 3211+437,3 23+1,8 0,39+0,06

Аменорея до 3 лет 4182+823,5 23+0,7 0,508+0,09

Аменорея более 3 лет 17887+4404 28+2,6 0,495+0,08

20%

Рис. 1.

Соотношение пациенток с нормальным СТх и повышенным СТх

+ 1-0

0-И)

МПКТ по Т-критерти 1 SD

Рис. 2.

Взаимоотношение МПКТ

ших предыдущих исследований, которые установили обратную корреляцию между уровнем пролактина и потерей МПКТ, в данной группе больных мы такой корреляции не выявили. Было выявлено, что пациенты со значительным повышением уровня пролакти-на моложе, имеют больший индекс массы тела (ИМТ), но не имеют достоверных различий в степени потери МПКТ.

Возможно, противоречивость наших данных и других исследований связана с тем, что наша группа была моложе и имела больший ИМТ.

Для понимания механизмов потерь костной ткани при гиперпролактинемии является важным исследование показатлей костного обмена. Нами впервые выявлено достоверное повышение маркера костной резорбции - СТх. У 80% пациентов этот показатель превышал верхнюю границу нормы (рис. 1).

В исследовании A. Colao и соавт. [7] оцениваюсь состояние костной резорбции с помощью определения N-терминального телопептида (NTx) в моче 20 пациентов с манифестацией ГП в пубертате и 20 пациентов с манифестацией в зрелом возрасте. Были выявлены достоверное повышение NTx по сравнению с контрольной группой и достоверная корреляция его с длительностью заболевания и уровнем пролактина. Уровень остеркальцина был достоверно снижен и также коррелировал с уровнем пролактина и длительностью заболевания. Те же результаты были получены в исследовании, проведенном Di Somma С. и соавт. [9]. В то же время в исследовании, проведенном М. Shaarawy и соавт. [15], были получены результаты, свидетельствующие о повышении и остеокласти-ческой, и остеобластической активности у пациентов.

При анализе зависимости уровня СТх от уровня пролактина ГП нами были получены следующие данные (табл. 1).

В группе пациентов с уровнем пролактина до 2700 мЕд/л (в среднем 1872,5) СТх не превышал норму. В группе с пролактином от 2700 мЕд/л до 50 000 мЕд/л СТх составил от 0,101 до 1 нг/мл.

Коэффициент корреляции Пирсона между уровнем СТх и пролактина - 0,511 (р<0,05).

При анализе уровня показателя костной резорбции в зависимости от состояния менструального цикла (табл. 2) нами выявлено, что наиболее высокие показатели соответствовали наличию аменореи у пациенток, но не наблюдалось зависимости от длительности аменореи (табл. 2).

Для сопоставления данных МПКТ и результатов анализа костной резорбции пациенты были разделены на 3 группы: 1 группу составили женщины с абсолютно нормальным и даже повышенным значением МПКТ; во вторую группу были включены женщины с нормальными значениями МПКТ от О до -1SD; в третью группу вошли пациентки с остеопенией (рис. 2).

На диаграмме видна четкая тенденция к большим костным потерям при повышенной костной резорбции. Интересен тот факт, что при нормальных данных, полученных при остеоденситометрии, выявляется повышение активности резорбтивных процессов, что

ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ № ^ 1

может свидетельствовать о том, что показатель СТх более чувствителен в диагностике начальных нарушений костного метаболизма и может применяться для выявления группы пациентов, предрасположенных к развитию остеопенического синдрома при гиперпро-лактинемии.

При исследовании биохимических показателей фос-форно-кальциевого обмена: ионизированного кальция и фосфора, а также активности щелочной фосфатазы достоверного изменения этих показателей не наблюдалось.

Рядом авторов выявлено снижение уровня остео-кальцина при ГП, достоверного изменения которого не обнаружено в нашем исследовании, хотя его уровень был ближе к нижней границе нормы.

ВЫВОДЫ

1. При гиперпролактинемии МПКТ в 27% случаев снижена, преимущественно в L2-L4.

2. Степень снижения МПКТ коррелирует с длительностью нарушения менструального цикла.

3. Снижение МПКТ у пациенток с гиперпролак-тинемией связано с усилением активности процессов костной резорбции, предиктором чего может быть повышение СТх. Обнаружено достоверное повышение СТх, причем степень повышения костной резорбции коррелировала с выраженностью гиперпролакти-немии и степенью нарушения менструального цикла.

4. Пациенты с гиперпролактинемией являются группой риска в отношении развития остеопении.

SUMMARY

In purpose to estimate influence of the elevated PRL level on metabolic processes in the human body, we studied bone turnover in women with sustainedhyperprolactinemia.

Thirtyfemale patients ofreproductive age (from 20 to 40 у. о.) with various disorders of menstrual cycle were examined. Prolactin levels accounted 8216+1926fU/L.

Dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA) was used for analysis of the bone tissue condition on the ground of score in the hip and spine. Serum osteocalcin (ОС) and alkaline phosphatase (ALP), as markers of bone formation and C-telopeptide of type I collagen (CTx) levels as markers of bone resorption, were measured using direct immunoassays.

Bone mineral density (BMD) from - 1 to - 2,5 SD was observed in 24% of patients, lower that -2,5 SD - in 3% of

ЛИТЕРАТУРА

1. Власова T.C., Беркетова Т.Ю., Мельниченко ГА Изменение минеральной плотности костной ткани у женщин с гиперпролактинемией // Остеопороз и остеопатии. 2000. № 4. С. 16-18.

2. Дедов И.И., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Остеопороз. Патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: Метод, пособие для врачей. М., 1999. 63 с.

3. Дзеранова Л.К. Диагностические и гормонально-метаболические аспекты гиперпролактинемии различного генеза: Дис. ... канд. мед. наук. М., 1993. 19 с.

4. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. М.: Изд. Мокеев, 2002. 195 с.

5. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Дзеранова Л.К. и др. Состояние костной ткани у больных с гиперп-ролактинемическим гипогонадизмом // Проблемы эндокринологии. 1992. Т. 38, № 6. С. 17-19.

6. Сметник В.П., Осипова А.А. Гиперпролакти-немия: реакция костной ткани и эффективность терапии каберголином // Проблемы эндокринологии. 2000. № 6. С. 24-29.

7. Colao A., Ferone D., Lastoria S. et al. Prolactinomas in adolescents: persistent bone loss after 2 years of prolactin normalization. Clin Endocrinol. Oxford 2000 Mar. V. 52(3). P. 319-27.

8. Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am. J.Med. 1993. V. 94. P. 646-650.

9. Di Somma C, Colao A., Di Sarno A., Klain M., Landi M.L., Faccciolli G., Pivonello R., Panza N., Saivatore M., Lombardi G. Bone marker and bone density responses lo dopamine agonist therapy in hyperprolactinemic males. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Mar. V. 83 (3). P. 807-13.

10. Eriksen E.F., Brixen K. and Charles P. New markers of bone metabolism: clinical use in metabolic bone disease. Eur. J. Endocrinol. 1995. V. 251-263.

11.Garnero P., Hausherr E., Chapuy M.C., Marcelli C, Grandjean H., Muller C, Cormier C, Breart G., Meunier P.J., Delmas P.D. Markers of bone resorption predict hip fracture in elderly women: the EP1DOS Prospective Study. J Bone Miner Res. 1996 Oct. V. 11(10). P. 1531-8.

12. Calvo M.S., Eyre D.R., Gundenberg CM.

patients. In 18% ofpatients loss ofBMD wasfound in different Molecular Basis and Clinical Application of Biological.

spine segments, in 3% of women - in the hip, and in 6% of patients - both in hip and vertebra. In most of these patients,

Markers of bone Turnover // Endocrine reviews, 1996. V. 17. P. 333-363.

BMD loss correlated with the duration ofamenorrhea (r=0,725) 13. Sanfilippo JS. Implications of not treating

and did not correlate with a level of prolactin.

Biochemical changes reflecting boneformation were not found in our servey.

CTx levels were increased in 8 0% ofpatients and significantly correlated with prolactin levels (r=0,511) and availability, but not with duration ofamenorrhea. CTx increase

hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999 Dec: V. 44 (12 Suppl.). P. 1111-5.

14. Seibel M., Lang M., Geilenkeuser W.J. Interlaboratory variation of biochemical markers of bone turnover. Clin Chem 2001 Aug; V. 47(8). P. 1347-9.

15. Shaarawy M., El-Dawakhly A. S., Mosaad M.,

was associated with more significant decrease ofBMD. These El-Sadek M.M. Biomarkers of bone turnover and bone changes demonstrate that patients with sustainedhyperpro- mineral density in hyperprolactinemic amenorrheic women. lactinemia are at the high risk ofthe development of osteoporosCMn Chem Lab Med. 1999 Apr. V. 37(4). P. 433-8.