МОДУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИИ ФАКТОРА 11

1. Соединение, включающее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 связанных нуклеозидов, нацеленное на нуклеиновую кислоту фактора 11, в котором нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 90% комплементарна части последовательности нуклеиновой кислоты фактора 11, имеющей такую же длину, где необязательно указанная нуклеиновая кислота фактора 11 представляет собой нуклеиновую кислоту фактора 11, представленную в SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2.
2. Соединение по п. 1, в котором модифицированный олигонуклеотид включает нуклеотдную последовательность, включающую часть по меньшей мере из 8 смежных нуклеотидных оснований, которая комплементарна имеющей такую же длину части:
(i) нуклеотидных оснований 675-704 в SEQ ID NO: 1,
(ii) нуклеотидных оснований 1062-1090 в SEQ ID NO: 1,
(iii) нуклеотидных оснований 656-676 в SEQ ID NO: 1,
(iv) нуклеотидных оснований 665-687 в SEQ ID NO: 1,
(v) нуклеотидных оснований 738-762 в SEQ ID NO: 1,
(vi) нуклеотидных оснований 1018-1042 в SEQ ID NO: 1 или
(vii) нуклеотидных оснований 1275-1318 в SEQ ID NO: 1.
3. Соединение по п. 1, в котором нуклеотдная последовательность модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или на 100% комплементарна SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2.
4. Соединение по п. 1, в котором модифицированный олигонуклеотид, включает по меньшей мере 8 смежных нуклеотидных оснований, комплементарных части, имеющей такую же длину, в SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2.
5. Соединение по п. 1, в котором нуклеотдная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотдных оснований любой из SEQ ID NOs: 15 - 269.
6. Соединение по п. 5, в котором
(i) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 20, 22, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 85, 86, 93, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 158, 159, 160, 161, 162, 164, 166, 168, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 238, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266 или 267;
(ii) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 22, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 47, 48, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 85, 96, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 149, 150, 152, 153, 154, 156, 160, 162, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266 или 267;
(iii) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 22, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 43, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 59, 60, 61, 62, 64, 66, 71, 73, 74, 75, 78, 96, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 122, 124, 125, 126, 127, 129, 131, 141, 142, 154, 156, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266 или 267;
(iv) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 22, 31, 32, 34, 36, 37, 38, 40, 41, 43, 51, 52, 53, 55, 56, 59, 60, 64, 66, 71, 73, 75, 96, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 124, 127, 129, 171, 172, 174, 176, 178, 179, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266 или 267;
(v) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 22, 31, 34, 37, 40, 43, 51, 52, 53, 60, 98, 100, 101, 102, 105, 106, 107, 108, 109, 114, 115, 119, 171, 174, 176, 179, 181, 186, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 195, 196, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 243, 244, 245, 246, 248, 249, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 261, 264 или 265;
(vi) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 31, 34, 37, 40, 52, 53, 100, 102, 105, 107, 109, 114, 115, 179, 190, 191, 192, 193, 196, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 209, 210, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 224, 226, 227, 229, 231, 246 и 254.
7. Соединение по п. 1, в котором
(i) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 32, 102, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193 или 194;
(ii) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 43, 109, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210 или 211;
(iii) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 31 или 171;
(iv) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 100, 178, 179 или 180;
(v) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 34, 195, 196, 197, 198 или 199;
(vi) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 40, 107, 200, 201, 202 или 203 или
(vii) нуклеотидная последовательность модифицированного олигонуклеотида включает по меньшей мере 8, по меньшей мере 10, по меньшей мере 12, по меньшей мере 14, по меньшей мере 16, по меньшей мере 18 или 20 смежных нуклеотидных оснований SEQ ID NO: 223, 217, 51, 52, 53, 114, 115, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 242, 243, 245, 246, 247, 248, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268 или 269.
8. Соединение по п. 1, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 15-30, 18-24, 19-22 или 20 связанных нуклеозидов.
9. Соединение по п. 1, состоящее из одноцепочечного модифицированного олигонуклеотида.
10. Соединение по п. 1, в котором по меньшей мере одной межнуклеозидной связью является модифицированная межнуклеозидная связь.
11. Соединение по п. 10, в котором каждая межнуклеозидная связь представляет собой фосфортиоатную межнуклеозидную связь.
12. Соединение по п. 1, в котором по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированный сахар.
13. Соединение по п. 12, в котором по меньшей мере одним модифицированным сахаром является бициклический сахар.
2
n
14. Соединение по п. 13, в котором каждый из по меньшей мере одного бициклического сахара содержит 4′-(СН)-O-2′-мостик, где n равно 1 или 2.
3
15. Соединение по п. 13, в котором каждый из по меньшей мере одного бициклического сахара содержит 4′-СН(СН)-O-2′-мостик.
16. Соединение по п. 12, в котором по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2′-O-метоксиэтильную группу.
17. Соединение по п. 1, включающее по меньшей мере один модифицированный тетрагидропираном нуклеозид, в котором фуранозное кольцо заменено тетрагидропирановым кольцом.
18. Соединение по п. 17, в котором каждый из по меньшей мере одного модифицированного тетрагидропираном нуклеозида имеет структуру
где Вх представляет собой необязательно защищенную гетероциклическую основную группу.
19. Соединение по п. 17, в котором по меньшей мере один нуклеозид включает модифицированное нуклеотидное основание.
20. Соединение по п. 1, в котором модифицированное нуклеотидное основание представляет собой 5-метилцитозин.
21. Соединение по п. 1, в котором модифицированный олигонуклеотид включает гэп-сегмент, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;
5′-сегмент-крыло, состоящий из связанных нуклеозидов;
3′-сегмент-крыло, состоящий из связанных нуклеозидов,
где указанный гэп-сегмент расположен непосредственно между 5′-сегментом-крылом и 3′-сегментом-крылом и является смежным с этими сегментами, и где каждый нуклеозид каждого сегмента-крыла содержит модифицированный сахар.
22. Соединение по п. 21, в котором модифицированный олигонуклеотид включает гэп-сегмент, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
5′-сегмент-крыло, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
3′-сегмент-крыло, состоящий из пяти связанных нуклеозидов,
где указанный гэп-сегмент расположен непосредственно между 5′-сегментом-крылом и 3′-сегментом-крылом и является смежным с этими сегментами, и где каждый нуклеозид каждого сегмента-крыла содержит 2′-O-метоксиэтилированный сахар; и каждая межнуклеозидная связь представляет собой фосфортиоатную связь.
23. Соединение по п. 1, в котором модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.
24. Соединение по п. 22, в котором каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
25. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
26. Соединение по любому из пп. 1-24 для применения в терапии.
27. Соединение по п. 26, для применения в терапии или предотвращении тромбоэмболического осложнения у животного, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из тромбоза глубокой вены, эмболии легких, инфаркта миокарда и инсульта.
28. Соединение по п. 26 для применения в лечении нарушении свертывания крови.
29. Способ лечения или предупреждения тромбоэмболического осложнения у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп. 1-24 или композиции по п. 25, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из тромбоза глубокой вены, эмболии легких, инфаркта миокарда и инсульта.
30. Способ лечения или предупреждения нарушения свертывания крови у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп. 1-24 или композиции по п. 25.
31. Способ ингибирования экспрессии фактора 11 у животного, включающий введение животному соединения по любому из пп. 1-24 или композиции по п. 25.
32. Соединение, композиция или способ по любому из пп. 25-31, где животное является человеком.
33. Соединение по любому из пп. 1-24 или композиция или по п. 25 для применения в лечении тромбоэмболических осложнений путем совместного введения с любым из группы, выбранной из аспирина, клопидогреля, дипиридамола, гепарина, лепирудина, тиклопидина, варфарина, апиксабана, ривароксабана и LOVENOX.
34. Способ лечения или предупреждения тромбоэмболических осложнений, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп. 1-24 или композиции по п. 25 путем совместного введения с любым из группы, выбранной из аспирина, клопидогреля, дипиридамола, гепарина, лепирудина, тиклопидина, варфарина, апиксабана, ривароксабана и LOVENOX.
35. Соединение по любому из пп. 1-24 или композиция по п. 25, где соединение или композиция предназначены для совместного введения или одновременного введения с любым из группы, выбранной из аспирина, клопидогреля, дипиридамола, гепарина, лепирудина, тиклопидина, варфарина, апиксабана, ривароксабана, LOVENOX и ингибитора фактора Ха.
36. Соединение по любому из пп. 1-24 или композиция по п. 25, где соединение или композиция предназначены для совместного введения с антитромбоцитарным терапевтическим средством.
37. Соединение или композиция по п. 36, где антитромбоцитарное терапевтическое средство выбрано из ингибитора рецептора АДФ, НСПВС, ингибитора фосфодиэстеразы, ингибитора гликопротеина IIB/IIIA или ингибитора поглощения аденозина или их комбинации.
38. Соединение или композиция по п. 37, где НСПВС является аспирин, напроксен или их комбинация.
39. Соединение или композиция по п. 37, где ингибитором рецептора АДФ/ингибитором P2Y12 является тиенопиридин.