Способ оценки риска смерти при циррозе печени
METHOD FOR ASSESSING THE RISK OF DEATH IN LIVER CIRRHOSIS

Изобретение относится к медицине, в частности к гепатологии и трансплантологии, и может использоваться для оценки риска смерти при циррозе печени.
Цирроз печени (ЦП) - это патологический процесс, являющийся конечной стадией различных хронических заболеваний печени и требующий обязательного лечения, единственным эффективным методом которого остается трансплантация печени (ТП).
На сегодняшний день объективной причиной, сдерживающей широкое применение ТП, остается дефицит донорских органов. Поэтому время ожидания операции нередко увеличивается, что влечет за собой рост смертности больных.
Стратификация потенциальных реципиентов печени, с определением их приоритетного отбора на операцию в первую очередь опирается на систему оценки статуса неотложности оперативного вмешательства, базирующуюся на клинических и лабораторных данных. Для объективизации этого процесса ведется поиск специфических факторов, усугубляющих течение цирроза, интерпретация которых может осуществляться как независимо друг от друга, так и совокупно. На основании этих данных предлагаются различные способы.
Для оценки долгосрочного прогноза жизни больного ЦП используют индекс коморбидности Charlson(Charlson Comorbidity Index), который дает возможность спрогнозировать продолжительность жизни пациента на основании оценки коморбидной патологии (Charlson ME, Pompei Ρ, Ales KL, Mac Kenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987; 40 (5): 373-383). Наличие у пациента двух и более заболеваний, синдромов или соматических расстройств, связанных между собой единым патогенетическим механизмом или совпадающих по времени, позволяет произвести расчет вероятности 10-летней выживаемости. В зависимости от степени влияния на риск смерти каждого патологического состояния ему присваивается определенное количество баллов, на основании их суммы рассчитывается вероятность смерти больного. Например, при итоговом значении равном шести баллам, десятилетняя выживаемость не превышает 2,2%.
Несмотря на то, что индекс Charlson позволяет рассчитать вероятность смерти больного в течение достаточно долгого периода времени, его система оценки не включает в себя анализ лабораторных показателей, что, в случае прогрессирования основного заболевания или ухудшения соматического статуса, не позволит заблаговременно принять меры по стабилизации и улучшению состояния пациента. В таком случае данный способ оценки тяжести течения ЦП не применим.
Классификация ЦП по Child-Turcotte-Pugh представляет собой методику предварительной диагностики тяжести заболевания. С ее помощью осуществляют приблизительную оценку тяжести ЦП и продолжительности жизни больного (Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, et. al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg. 1973; 60 (8): 646-648; Child CG, Turcotte JG. The Liver and Portal Hypertension. Philadelphia, WB Saunders Co. 1964). Тяжесть заболевания оценивается по системе баллов, которые рассчитываются исходя из оценки лабораторных данных (показателей билирубина, альбумина и свертывающей системы крови) и клинических проявлений цирроза (асцит, печеночная энцефалопатия). Баллы выставляются в зависимости от значения каждого из параметров от 1 до 3, после чего суммируются. Всего установлено три класса тяжести цирроза. Например, при ЦП класса В с суммой рассчитанных балов от 7 до 9, годичная выживаемость больных составляет 81%, а двухлетняя - 57%.
Недостатком данного метода оценки тяжести ЦП является то, что система является ориентировочной. Кроме этого в разных источниках, описывающих клиническое применение классификации Child-Turcotte-Pugh, имеются отличия по границам параметров, вероятности выживаемости и т.п.В этой связи использовать данную классификацию для стратификации приоритета больных ЦП к ТП представляется нецелесообразным.
MELD, равно как и ее модификация с показателем сывороточного натрия, представляет собой модель оценки относительной тяжести ЦП и шансов на выживание в течение трех месяцев ожидания ТП (Kamath PS, Kim WR. The model for end-stage liver disease (MELD). Hepatology. 2007; 45 (3): 797-805). MELD использует объективные лабораторные показатели, такие как креатинин и билирубин сыворотки крови, международное нормализованное отношение (MHO) (Biselli Μ, Gitto S, Gramenzi A, et al. Six Score Systems to Evaluate Candidates with Advanced Cirrhosis for Orthotopic Liver Transplant: Which is the Winner? Liver Transplantation, 2010; 16(8): 964-973). Фактические показатели лабораторных анализов вносятся в соответствующую формулу, посредством которой рассчитывается балл MELD (или MELD-Na), находящийся в диапазоне от 6 до 40. Для удобства подсчета разработаны специальные калькуляторы (https://www.thecalculator.co/health/MELD-Calculator-421.html). Чем больше баллов набирает пациент по шкале MELD, тем выше вероятность летального исхода в ближайшие три месяца.
К существенному недостатку данного способа можно отнести снижение его прогностической точности при оценке тяжести ЦП у больных, наблюдаемых свыше трех месяцев (Тайшин Д.О., Солдатова Г.С. Анализ прогностических шкал для оценки исхода цирроза печени. Вестник НГУ, 2014; 12(2): 76-85; Reddy KR, O'Leary JG., Kamath PS, Fallon MB, Biggins SW et al. High risk of delisting or death in liver transplant candidates following infections: Results from the North American consortium for the study of end-stage liver disease. Liver Transplantation, 2015; 21(7):881-888). С его помощью можно прогнозировать лишь краткосрочную выживаемость, тогда как длительность наблюдения за больным ЦП нередко достигает одного года и более.
Снижение со временем прогностической точности и, как следствие, утрата диагностической ценности модели MELD (MELD-Na) связана с тем, что способ не учитывает ряд не менее важных (с точки зрения влияния на течение ЦП) клинических показателей. Это не позволяет в полной мере полагаться на его показатель при оценке неблагоприятного исхода заболевания на период более трех месяцев.
В повседневной клинической практике прибегают к их модифицированным версиям, дополненным каким-либо параметром, например, уровнем натрия для MELD или уровнем креатинина для шкалы Child-Turcotte-Pugh.
Таким образом, при наличии, казалось бы, достаточного числа прогностических моделей и способов оценки тяжести ЦП, в большинстве случаев они не учитывают многофакторность и ее влияние на исход заболевания. Это делает актуальным оценку риска смертного исхода для больного циррозом печени в ожидании трансплантации печени и повышение ее точности.
9
9
9
Наиболее близким аналогом, принятым нами за прототип, является способ оценки риска неблагоприятного исхода для больного циррозом, находящегося в листе ожидания трансплантации печени (ЛОТП), включающий определение индекса MELD-Na, отличающийся тем, что у больного, дополнительно к индексу MELD-Na (Μ), учитывают возраст (А), характер печеночной недостаточности (F), уровень лейкоцитов крови (L), наличие тромбоза воротной вены (Т), каждому оцененному показателю присваивают соответствующие баллы: если возраст пациента меньше или равен 43 годам, начисляют 1 балл, при возрасте больного от 44 лет до 51 года - 2 балла, при возрасте больного от 52 до 57 лет - 3 балла, если больной старше 58 лет - 4 балла; при наличии у больного хронической печеночной недостаточности начисляют 1 балл, при наличии острой печеночной недостаточности - 2 балла; при индексе MELD-Na менее 17 начисляют 1 балл, при индексе MELD-Na от 18 до 20 начисляют 2 балла, при индексе MELD-Na от 21 до 24 - 3 балла, при индексе MELD-Na свыше 25-4 балла; при уровне лейкоцитов более 3,8x10/л начисляют 1 балл, при уровне лейкоцитов от 3,2 до 3,7x10% - 2 балла, при уровне лейкоцитов от 2,8 до 3,1х10/л - 3 балла, при уровне лейкоцитов менее 2,7х10/л - 4 балла; при наличии тромбоза воротной вены начисляют 1 балл, при его отсутствии - 0 баллов, полученные баллы подставляют в формулу:
A
F
M
L
T
A
F
M
L
T
Индекс AFMLT=S+S+S+S+S, где S - балл, соответствующий возрасту больного, S - балл, соответствующий, характеру печеночной недостаточности, S - балл, соответствующий показателю индекса MELD-Na, S - балл, соответствующий уровню лейкоцитов, S - балл, начисленный при выявленном тромбозе воротной вены, вычисляют значение индекса AFMLT, который позволяет определить вероятность наступления смерти больного находящегося в листе ожидания трансплантации печени в течение одного года (патент РФ №2737582 от 01.12.2020).
К недостаткам данного способа следует отнести использование большого количества факторов, характеризующихся диапазонными значениями, требующих присвоения им некоторых баллов для упрощения расчетов. Это довольно громоздко и в конечном итоге может вызвать ошибку интерпретации данных. Кроме того, способ не содержит один из важных факторов, на который чаще всего опирается специалист для оценки тяжести ЦП - печеночную энцефалопатию (ПЭ) (Wong RJ, Gish RG, Ahmed A. Hepatic encephalopathy is associated with significantly increased mortality among patients awaiting liver transplantation. Liver Transpl. 2014 Dec;20(12): 1454-61).
Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.
Задачей заявляемого изобретения является разработка способа оценки риска смерти при циррозе печени, позволяющего повысить прогностическую точность смертного исхода для больных на период их нахождения в листе ожидания трансплантации печени в течение первых 12 месяцев.
Для решения поставленной задачи разработан способ оценки риска смерти при циррозе печени, включающий определение уровня билирубина (мг/дл), креатинина (мг/дл) и Na (ммоль/л) в сыворотке крови, показатель MHO и значение индекса MELD-Na, отличающийся тем, что у больного в момент включения в лист ожидания трансплантации печени дополнительно к индексу MELD-Na (MN) учитывают степень печеночной энцефалопатии (НЕ) с использованием критериев West-Haven, полученные значения MELD-Na и степени печеночной энцефалопатии подставляют в формулу:
MNHE=MN+НЕ, где:
MN - значение показателя MELD-Na, в баллах;
НЕ - значение степени печеночной энцефалопатии, в баллах, и вычисляют значение индекса риска смерти MNHE в баллах, который позволяет оценить вероятность неблагоприятного исхода для больного циррозом печени в течение первых 12 месяцев его нахождения в листе ожидания трансплантации печени: если значение индекса MNHE до 26 баллов - риск смерти в течение 12 месяцев составляет 19%; если значение индекса MNHE в диапазоне 26-30 баллов - риск смерти составляет 41%; если значение индекса MNHE в диапазоне 31-35 баллов - риск смерти составляет 60%; если значение индекса MNHE в диапазоне 36-40 баллов - риск смерти составляет 75%; если значение индекса MNHE превышает 40 баллов, то вероятность смерти больного в течение 12 месяцев составляет 87%.
Техническим результатом заявляемого способа является повышение точности прогностической оценки риска смерти больного ЦП в течение первых 12 месяцев наблюдения в листе ожидания трансплантации печени (ЛОТП) за счет введения в клиническую практику нового простого и информативного индекса MNHE.
Технический результат достигается тем, что в момент включения больного в ЛОТП проводят комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Фиксируют результаты таких лабораторных показателей как билирубин, креатинин, MHO и Na, что необходимо для расчета стандартного индекса MELD-Na. Для повышения чувствительности и точности заявляемого способа учитывают степень печеночной энцефалопатии с использованием критериев West-Haven, так как эти показатели в большей степени оказывают влияние на течение ЦП и являются наиболее статистически значимыми предикторами смерти больных в течение первого года наблюдения.
Для разработки предлагаемого способа оценки риска смерти при циррозе печени использованы клинические данные пациентов из листа ожидания трансплантации печени, которые были обработаны в программе SPSS Statistics 23 (IBM) с применением основных (описательных) и дополнительных (регрессионных, классифицирующих) методов статистического анализа. Пациенты были стратифицированы на две группы, те, кто умер в течение 12 месяцев от момента включения их в ЛОТП (55,3%), и те, кто остался жив (44,7%).
В ходе предварительного статистического анализа клинических данных, было установлено, что значение индекса MELD-Na определяет риск смерти в независимости от длительности наблюдения за больным (фиг. 1). Однако в течение первого года листинга на фоне проводимого лечения стандартизованный индекс MELD-Na не постоянен и имеет тенденцию к снижению (фиг. 2). По этой причине эффективность индекса в оценке риска неблагоприятного исхода спустя 3 месяца листинга существенно снижается, что не позволяет использовать его при отборе пациентов на ТП.
Для поиска наиболее значимых предикторов смерти больных ЦП в течение 12 месяцев листинга был проведен полиноминальный регрессионный анализ с оценкой важности независимых факторов по критерию отношения правдоподобия. Регрессионный анализ показал, что в двух анализируемых группах, наряду с индексом MELD-Na, статистически значимым фактором неблагоприятного исхода является печеночная энцефалопатия (НЕ) (табл. 1).
В ходе проверки чувствительности и специфичности каждого из вошедших в регрессионную модель фактора методом ROC-анализа установлена их высокая чувствительность (фиг. 3), что позволяет рассматривать их в качестве предикторов смертного исхода.
Выявленные таким образом предикторы смертного 12-ти месячного исхода были проанализированы с помощью логистической регрессии методом прямого совокупного включения. В ходе анализа так же была проверена устойчивость модели. Для этого методом возвращения псевдослучайного числа, имеющего 0,5 вероятности распределения Бернулли, были сформированы две псевдо-группы. В одной группе был проведен регрессионный анализ с получением соответствующей модели, на второй группе модель была опробована.
На основании проведенного анализа была получена модель с расчетными коэффициентами регрессии (табл. 2).
При сравнении диагностической способности полученной модели (MELD-Na+HE) и индекса MELD-Na установлено, что созданную модель от общепринятого индекса отличает более высокая способность оценки риска неблагоприятного исхода спустя 3 месяца наблюдения в ЛОТП (фиг. 4).
На основании данных логистической регрессии была рассчитана вероятность смертного исхода по формуле:
∧
ВС=1/(1+e(-(0.037 × (MN+НЕ) - 2.775))) × 100, где:
ВС - вероятность смерти (%);
MN - значение показателя MELD-Na (в баллах);
НЕ - значение степени печеночной энцефалопатии (в баллах).
Кроме этого, был воспроизведен индекс риска смерти, который можно рассчитать по формуле:
MNHE=MN+НЕ, где:
MN - значение показателя MELD-Na (в баллах);
НЕ - значение степени печеночной энцефалопатии (в баллах).
Таким образом, для каждого вошедшего в исследование клинического наблюдения были рассчитаны вероятность смертного исхода и значение индекса риска смерти MNHE, выраженное в баллах.
Полученные значения индекса MNHE стандартной функцией «Ранжирование наблюдений» программы SPSS Statistics 23, были преобразованы путем присвоения определенного ранга тому или иному диапазону входящих в него значений индекса MNHE (табл.3).
Для упрощения практического использования индекса MNHE методом двухэтапного кластерного анализа проведено классифицирование его рангов на соответствие вероятности смертного исхода (табл.4). Данная процедура позволила получить шкалу оценки риска смерти (фиг.5).
Чтобы оценить вероятность смерти больного циррозом печени и, тем самым, определить группу трансплантационного приоритета необходимо сопоставить значение индекса MNHE со шкалой оценки риска смерти (фиг. 5)·
На завершающем этапе по значениям полученного индекса MNHE методом Каплана-Майера и регрессией Кокса были оценены функция выживания и накопленного риска смерти (фиг. 6, 7). Максимальные баллы индекса соотносились с наименьшей выживаемостью и набольшим риском смертного исхода (р<0,001).
Таким образом, на основании статистического анализа и соответствующих расчетов установлено, что заявляемый способ позволяет без привлечения дополнительных материальных средств более точно характеризовать тяжесть течения ЦП, оценивать эффективность лечебных мероприятий и вероятность смертного исхода в течение первых 12 месяцев наблюдения в ЛОТП, тем самым объективно определять приоритетность выполнения трансплантации печени.
Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения
Больным ЦП в момент включения их в ЛОТП проводят комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование общепринятыми средствами и методами. Определяют уровень билирубина (мг/дл), креатинина (мг/дл) и Na (ммоль/л) в сыворотке крови, показатель MHO. Рассчитывают значение индекса MELD-Na(MN). По общепринятой методике оценивают степень тяжести портально-системной энцефалопатии с использованием критериев West-Haven (https://www.med-sovet.pro/jour/article/viewFile/1468/1425): оценка сознания больного, его интеллектуального статуса, поведения, нейромышечных функций и уровня аммиака в артериальной крови. И определяют степень печеночной энцефалопатии (НЕ).
Значения показателя MELD-Na и степень печеночной энцефалопатии вносят в формулу и определяют индекс риска смерти MNHE:
MNHE=MN+НЕ, где: MN - значение показателя MELD-Na, в баллах; НЕ - значение степени печеночной энцефалопатии, в баллах; тем самым получают значение индекса MNHE в баллах, позволяющего оценить вероятность смерти пациента в течение первых 12 месяцев наблюдения в ЛОТП.
Если значение индекса риска смерти MNHE до 26 баллов - риск смерти в течение 12 месяцев составляет 19%; если значении индекса MNHE в диапазоне 26-30 баллов - риск смерти составляет 41%; если значение MNHE находится в диапазоне 31-35 баллов - риск смерти составляет 60%; если значение индекса MNHE находится в диапазоне 36-40 баллов - риск смерти составляет 75%; если значение индекса MNHE превышает 40 баллов, то вероятность смерти больного в течение 1 года составляет 87%.
Таким образом, не привлекая дополнительные материальные средства, врач в течение первых 12 месяцев с момента включения больного ЦП в ЛОТП имеет возможность оценивать тяжесть заболевания, эффективность лечебных мероприятий, риск смерти, тем самым объективно определять приоритетность выполнения ТП.
Работоспособность заявляемого метода подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1. Больная А-ва, 40 лет, 22.11.2017 года была включена в ЛОТП с диагнозом: цирроз печени в исходе вирусного гепатита С. В ходе обследования больной было определено, что показатель MELD-Na (MN) был равен 38 баллам, у пациентки печеночная энцефалопатия (НЕ) - 4 степени (4 балла). Произведен расчет индекса риска смерти: MNHE=38+4=42 балла. Вероятность неблагоприятного исхода для данной больной в течение 12 месяцев составила 87%. Несмотря на проводимую терапию спустя 6,5 месяцев нахождения в ЛОТП больная умерла.
Пример 2. Больная Б-ва, 31 год, 30.12.2015 года была включена в ЛОТП с диагнозом: цирроз печени в исходе хронической алкогольной интоксикации. В ходе обследования больной было определено, что показатель MELD-Na (MN) был равен 26 баллам, у пациентки - печеночная энцефалопатия (НЕ) 2 степени (2 балла). Произведен расчет индекса риска смерти: MNHE=26+2=28 баллов. Вероятность неблагоприятного исхода в течение 12 месяцев для данной больной составила 41%. 18.01.2017 года спустя 12,5 месяцев нахождения в ЛО больной была проведена ТП.
Пример 3. Больной Л-ев, 44 года, 13.03.2019 года был включен в ЛОТП с диагнозом: цирроз печени в исходе вирусного гепатита С. В ходе обследования больного было определено, что показатель MELD-Na (MN) был равен 17 баллам, у пациента - печеночная энцефалопатия (НЕ) 2 степени (2 балла). Произведен расчет индекса риска смерти: MNHE=17+2=20 баллов. Вероятность неблагоприятного исхода для данного больного составляла 19%. На фоне проводимого лечения у пациента достигнута полная рекомпенсация функции печени, в связи с чем, он был выведен из ЛОТП через 14,5 месяцев.
Пример 4. Больной Д-ов, 56 лет, 02.09.2018 года был включен в ЛОТП с диагнозом: цирроз печени в исходе хронической алкогольной интоксикации. В ходе обследования больного было определено, что показатель MELD-Na (MN) был равен 29 баллам, у пациента - печеночная энцефалопатия (НЕ) 3 степени (3 балла). Произведен расчет индекса риска смерти: MNHE=29+3=32 балла. Вероятность неблагоприятного исхода для данного больного составляла 60%. 20.04.2019 года спустя 7 месяцев нахождения в листе ожидания больному была выполнена ТП.
Пример 5. Больная К-ая, 32 года, 17.07.2019 года была включена в ЛОТП с диагнозом: цирроз печени в исходе хронической алкогольной интоксикации. В ходе обследования больной было определено, что показатель MELD-Na (MN) был равен 38 баллам, у пациентки - печеночная энцефалопатия (НЕ) 1 степени (1 балл). Произведен расчет индекса риска смерти: MNHE=38+1=39 баллов. Вероятность неблагоприятного исхода для данной больной в течение 12 месяцев составила 75%. Несмотря на проводимую терапию спустя 6 месяцев нахождения в ЛОТП больная умерла.
Преимуществом заявляемого способа оценки риска смерти при циррозе печени является использование только тех показателей, которые входят в стандарт обследования больных, что не требует дополнительных материальных затрат. Способ позволяет достаточно просто и быстро рассчитать риск смерти больного в течение первых 12 месяцев его нахождения в ЛОТП, используя лишь клинико-лабораторные данные. Кроме того, способ позволяет оценить эффективность лечения и произвести приоритетный отбор больных для трансплантации печени.
Способ неинвазивен и обеспечивает статистически доказанную прогностическую точность в отношении оценки неблагоприятного исхода у больных циррозом печени. Прогнозируемый риск смерти совпал с реальной смертностью больных в 75% случаев, что подтверждает высокую точность способа.
Заявленный способ оценки риска смерти при циррозе печени был апробирован на большом клиническом материале, что позволяет рекомендовать его к применению в специализированных стационарах.