СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ СВЯЗЫВАЮЩИХ ТУБУЛИН АГЕНТОВ

1. Способ лечения рака, включающий
выбор субъекта, восприимчивого к лечению связывающим тубулин агентом, путем определения уровня экспрессии одного или более биомаркеров,
введение эффективного количества указанного связывающего тубулин агента указанному выбранному субъекту.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный биомаркер представляет собой мРНК, ассоциированную с одним или более наборами зондов.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный биомаркер представляет собой мРНК, ассоциированную с одним или более наборами зондов, выполненных с возможностью идентификации уровня экспрессии в одной или более линиях раковых клеток.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный биомаркер представляет собой мРНК, ассоциированную с одним или более наборами зондов, перечисленными в Таблице 1, Таблице 2 или Таблице 4.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный биомаркер представляет собой мРНК.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный биомаркер ассоциирован с уровнем экспрессии одного или более генов, выбранных из CALD1, UBXN8, CDCA5, ERI1, SEC14L1P1, SECISBP2L/SLAN, WDR20, LGR5, ADIPOR2, RUFY2, COL5A2, YTHDC2, RPL12, MTMR9, TM9SF3, CALB2, WDR92, DGUOK, CTNNB1, FKBP4, BRPF3, DENND2D, TMEM47, RPS19, AUP1, ZFX, MRPL30, TRAK1, RCCD1, ZMAT3, GEMIN7, ZNF106, GLT8D1, CASC4, FAM98B, NME1-NME2, HOOK3, CSTF3, ACTR3, RPL38, PLOD1, MARS, ZNF441, RELB, NLE1, MRPS23 и любых их комбинаций.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный биомаркер ассоциирован с уровнем экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из CALD1, SECISBP2L, UBXN8, AUP1, CDCA5, TM9SF3, LGR5, FAM98B и их комбинаций.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный биомаркер ассоциирован с уровнем экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из CALD1, SECISBP2L, UBXN8, AUP1, CDCA5 и любых их комбинаций.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный биомаркер ассоциирован с уровнем экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из CALD1, UBXN8, AUP1, CDCA5 и любых их комбинаций.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный биомаркер ассоциирован с уровнем экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из CALD1, SECISBP2L, UBXN8, AUP1 и любых их комбинаций.
11. Способ по любому из пп. 1-10, включающий определение балла экспрессии с применением уровня экспрессии, определенного для одного или более биомаркеров.
12. Способ по любому из пп. 1-10, включающий
получение тестируемого образца, полученного от указанного субъекта;
определение балла экспрессии с применением уровня экспрессии, определенного для одного или более биомаркеров;
классификацию указанного субъекта как восприимчивого или невосприимчивого к лечению указанным связывающим тубулин агентом на основании указанного балла экспрессии.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что классификация указанного субъекта включает классификацию указанного субъекта как восприимчивого или невосприимчивого путем сравнения балла экспрессии для набора зондов или гена с эталонным значением.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что определение указанного балла экспрессии включает применение одной или более предсказательных моделей.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанную предсказательную модель создают на основании полученных баллов экспрессии и/или пороговых баллов, происходящих из одного или более выбранных наборов зондов или генов.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что указанная предсказательная модель включает одну или более моделей однослойной нейронной сети с мультимодальной аппроксимацией с помощью TanH, одну или более биномиальных логистических моделей, не относящихся к нейронным сетям, или их комбинацию.
17. Способ по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что указанный уровень экспрессии биомаркера измеряют с применением набора зондов, микрочипа, количественной ПЦР или иммунологического анализа.
18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что указанный связывающий тубулин агент представляет собой плинабулин.
19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что указанный рак выбран из лимфомы центральной нервной системы (ЦНС), рака легкого, рака груди, рака яичника и рака предстательной железы.
20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный связывающий тубулин агент вводят совместно с одним или более химиотерапевтическими агентами.
21. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что указанный связывающий тубулин агент представляет собой таксан.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанный таксан представляет собой доцетаксел или паклитаксел.
23. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что указанный связывающий тубулин агент представляет собой агент, который связывается с сайтом алкалоида барвинка.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанный связывающий тубулин агент представляет собой винбластин или винкристин.
25. Способ создания предсказательной модели для оценки ответа субъекта на химиотерапевтическое лекарственное средство, включающий
получение уровней экспрессии совокупности биомаркеров в по меньшей мере одной линии раковых клеток;
определение ингибирующей активности указанного химиотерапевтического лекарственного средства в отношении совокупности линий раковых клеток;
определение взаимосвязи между уровнями экспрессии указанной совокупности биомаркеров и ингибирующей активностью указанного химиотерапевтического лекарственного средства;
создание предсказательной модели на основании взаимосвязи между уровнями экспрессии указанной совокупности биомаркеров и ингибирующей концентрации химиотерапевтического лекарственного средства.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что определение взаимосвязи между уровнями экспрессии указанной совокупности биомаркеров и ингибирующей активностью указанного химиотерапевтического лекарственного средства включает выбор первого набора биомаркеров с применением способа формирования обучающего множества, способа скрининга предикторов, линейного регрессионного анализа и/или регрессионного анализа с эффектами более высокого порядка.
27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что определение взаимосвязи между уровнями экспрессии указанной совокупности биомаркеров и ингибирующей активностью указанного химиотерапевтического лекарственного средства включает выбор первого набора биомаркеров с применением способа разбиения с использованием модели бутстрэп-леса, способа скрининга предикторов, линейного регрессионного анализа и/или регрессионного анализа с эффектами более высокого порядка.
28. Способ по п. 26, включающий выбор второго набора биомаркеров из указанного первого набора биомаркеров с применением одного или более способов формирования обучающего множества для классификации и получения регрессии.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что указанный способ формирования обучающего множества представляет собой способ разбиения с использованием модели бутстрэп-леса.
30. Способ по любому из пп. 25-29, отличающийся тем, что указанный биомаркер представляет собой мРНК, ассоциированную с одним или более наборами зондов; при этом указанный способ дополнительно включает ранжирование указанных наборов зондов на основании корреляции указанного ассоциированного биомаркера с ингибирующей активностью указанного химиотерапевтического лекарственного средства и сохранение только наборов зондов с наивысшим рангом для каждого ассоциированного биомаркера для указанного способа выбора.
31. Способ по п. 28, включающий применение указанного второго набора биомаркеров для создания предсказательной модели для классификации ответа указанного субъекта как активного или неактивного в отношении указанного химиотерапевтического лекарственного средства.
32. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанная предсказательная модель выбрана из нейронной сети, модели, не относящейся к нейронным сетям, или их комбинации.
33. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанная предсказательная модель выбрана из одной или более моделей однослойной нейронной сети с мультимодальной аппроксимацией с помощью TanH, одной или более биномиальных логистических моделей, не относящихся к нейронным сетям, или их комбинации.
34. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанная предсказательная модель создана с применением программного обеспечения для систем искусственного интеллекта, программы или технологии для получения предсказательных функций.
35. Способ по п. 25, включающий проведение валидации указанной предсказательной модели с применением набора данных для валидации.
36. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный биомаркер представляет собой мРНК, ассоциированную с одним или более наборами зондов, перечисленными в Таблице 1, Таблице 2 или Таблице 4.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что указанный биомаркер представляет собой мРНК.
38. Способ по п. 25, отличающийся тем, что биомаркер ассоциирован с уровнем экспрессии одного или более генов, выбранных из CALD1, UBXN8, CDCA5, ERI1, SEC14L1P1, SECISBP2L/SLAN, WDR20, LGR5, ADIPOR2, RUFY2, COL5A2, YTHDC2, RPL12, MTMR9, TM9SF3, CALB2, WDR92, DGUOK, CTNNB1, FKBP4, BRPF3, DENND2D, TMEM47, RPS19, AUP1, ZFX, MRPL30, TRAK1, RCCD1, ZMAT3, GEMIN7, ZNF106, GLT8D1, CASC4, FAM98B, NME1-NME2, HOOK3, CSTF3, ACTR3, RPL38, PLOD1, MARS, ZNF441, RELB, NLE1, MRPS23 и любых их комбинаций.
39. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный биомаркер ассоциирован с уровнем экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из CALD1, SECISBP2L, UBXN8, AUP1, CDCA5, TM9SF3, LGR5, FAM98B и их комбинаций.
40. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный биомаркер ассоциирован с уровнем экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из CALD1, SECISBP2L, UBXN8, AUP1, CDCA5 и любых их комбинаций.
41. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный биомаркер ассоциирован с уровнем экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из CALD1, UBXN8, AUP1, CDCA5 и любых их комбинаций.
42. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный биомаркер ассоциирован с уровнем экспрессии одного или более генов, выбранных из группы, состоящей из CALD1, SECISBP2L, UBXN8, AUP1 и любых их комбинаций.
43. Способ по п. 25, отличающийся тем, что химиотерапия включает связывающий тубулин агент.
44. Способ по п. 25, отличающийся тем, что определение ингибирующей активности указанного химиотерапевтического лекарственного средства включает измерение ингибирующей активности после обработки линий раковых клеток средой, содержащей указанное химиотерапевтическое лекарственное средство.
45. Способ по п. 44, включающий обработку указанных линий раковых клеток средой, содержащей химиотерапевтическое лекарственное средство в течение от приблизительно 12 ч до 36 ч с последующей обработкой указанных линий раковых клеток средой без указанного химиотерапевтического лекарственного средства в течение от приблизительно 48 ч до приблизительно 96 ч перед измерением ингибирующей активности.
46. Способ по п. 44 или 45, включающий установление пороговой ингибирующей активности и определение ингибирующей активности указанного химиотерапевтического лекарственного средства в отношении совокупности линий раковых клеток как активной или неактивной на основании указанной пороговой ингибирующей активности.
47. Способ по п. 44, отличающийся тем, что указанная ингибирующая активность основана на величине IC50, IC60, IC70, IC80 или IC90.
48. Способ по любому из пп. 25-45, дополнительно включающий классификацию ингибирующей активности и ординального статуса активности модели или клеточной линии как активных или неактивных на основании измеренного значения IC50, IC60, IC70, IC80 или IC90 после сравнения с пороговым значением.