СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИЙ)ПРОПИОНАТА ДИГИДРАТА
METHOD FOR PRODUCING 3-(2,2,2-TRIMETHYLHYDRAZINIUM)PROPIONATE DIHYDRATE

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к органической химии и фармацевтике, а именно к новому улучшенному способу получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата, известного в медицине как кардиопротекторный препарат мельдоний. Способ включает щелочной гидролиз промышленно доступных солей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метил(или этил)пропионата с последующей электродиализной очисткой водного раствора мельдония и выделением 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата кристаллизацией из алифатического спирта.
Уровень техники
Известно достаточно много методов щелочного гидролиза солей эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и последующей очистки 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата. Сложность процесса заключается в том, что конечный продукт 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (далее мельдоний) очень хорошо растворим в воде, что затрудняет очистку от неорганических солей.
Один из способов описан Еремеевым [US 4481218, опубл. 06.11.1984]. Гидролиз неорганических солей сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и очистка полученного мельдония осуществляются в данном способе на колонне с ионообменной смолой Амберлит IRA-400 в ОН-форме. Элюат упаривают и продукт кристаллизуют из этанола. Недостатком этого метода является очень низкая производительность процесса, крайне громоздкое, занимающее большие производственные площади оборудование. Кроме того, как показала практика, Амберлит IRA-400 и аналогичные по свойствам ионообменные смолы в условиях процесса неустойчивы и постепенно подвергаются деструкции, загрязняя продукт олигомерами. Мельдоний, содержащий следы продуктов деструкции ионообменных смол, не пригоден к использованию для приготовления инъекционных растворов, т.к. в этом случае стерилизующие мембраны быстро теряют проницаемость.
2
2
Известны способы гидролиза эфиров триметилгидразиний пропионата и их солей избытком щелочного агента. В заявке Йорге [WO 2008028514, опубл. 13.03.2008] эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата гидролизуют действием едкого кали в спиртовой среде, избыток КОН и неорганические соли осаждают введением неорганического ангидрида, такого как CO, SO и т.п. Недостатком способа является неудовлетворительная очистка продукта от неорганических солей, не отвечающая требованиям к фармакопейному продукту (не более 0,1% сульфатной золы и не более 0,01% бромидов). В патенте [RU 2404159, опубл. 20.11.2010] гидролиз проводят в концентрированном водном растворе 3-(2,2,2-триметилгидразиний) метилпропионата бромида избытком едкого кали при 30-40°С, полученную реакционную массу обрабатывают по сложной схеме фосфатами аммония и орто-фосфорной кислотой. Это позволяет вначале выделить неорганические соли, а затем полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата фосфат переводят в желаемый продукт обработкой аммиаком в ИПСе и затем обработкой водой. Выход конечного продукта не превышает 75% от теории. Общим недостатком обоих методов является то, что в условиях избытка щелочи в гомогенной среде 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат интенсивно разлагается, выделяя токсичный триметиламин и обладающий сильным неприятным запахом (тухлой рыбы) триметиламин; продукты разложения окрашены и затрудняют очистку; в особенности это свойственно методу, указанному в [RU 2404159, опубл. 20.11.2010]. В обоих патентах предложен сложный многоступенчатый способ очистки и выделения продукта, что трудно реализовать в промышленных условиях.
Наиболее удобен в производстве метод, используемый на фирме Гриндекс включающий двухэтапный электродиализный процесс [http://www.mtlt.lt]. На первом этапе в трехтрактном мембранном пакете происходит гидролиз 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида (или хлорида, или иодида) и очистка от большей части неорганических солей; на втором этапе водный раствор мельдония доочищают при помощи двухтрактного мембранного пакета, затем упаривают и готовый продукт кристаллизуют из этанола. Недостатками этого метода являются сложность установки, большое количество загрязненной воды с токсичными примесями, недостаточно высокий выход (выход по техническому милдронату 52-54%), т.к. часть исходного продукта, являющегося солью сильного основания, выводится на I этапе через мембраны вместе с неорганическими примесями.
Задачей данного изобретения является поиск более простого способа получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата фармакопейной чистоты.
Раскрытие изобретения
Неожиданно нами было обнаружено, что водные растворы 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и водные растворы смесей фосфата калия двухзамещенного и трехзамещенного образуют в широком диапазоне концентраций несмешивающиеся жидкие фазы. Концентрация неорганических солей в растворе мельдония и концентрация мельдония в слое неорганических солей при установившемся равновесии мала. Указание на данное явление не удалось обнаружить в литературе. Водные растворы, содержащие любые концентрации мельдония и едких щелочей, а также других солей, за исключением фосфатов калия двухзамещенного и трехзамещенного, образуют гомогенные системы. Обнаружение указанного необычного и неожиданного явления позволило нам реализовать процесс щелочного гидролиза, в котором 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат изолируется от избытка щелочного агента, что позволяет полностью исключить его щелочную деструкцию (образование токсичного и обладающего сильным неприятным запахом триметиламина, образование окрашенных и полимерных примесей). После деления слоев более легкий верхний слой - раствор 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, содержащий незначительное количество неорганических солей, доочищают на двухтрактной электродиализной установке и кристаллизуют из этанола или изопропанола, при этом получают продукт фармакопейного качества с практически количественным выходом - 99,3% (см. пример 1).
Для реализации процесса пригодна фактически любая соль эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, мы приводим примеры для наиболее доступных - хлорида, бромида и метилсульфата.
2
4
3
4
Оптимальное значение рН, обеспечивающее быстрое проведение гидролиза, находится в интервале 12-13. Опытным путем установлено, что при рН менее 12 гидролиз сильно замедляется, а при рН больше 13 начинают происходить процессы деструкции гидразиновой структуры с выделением триметиламина и образованием окрашенных в желтый цвет неидентифицированных продуктов; в целевом продукте резко возрастает примесь β-аланина и примеси неидентифицированных веществ, в результате чего мельдоний перестает соответствовать требованиям к фармакопейному продукту. Поддержание необходимого рН не составляет труда, поскольку в водно-солевом слое образуется буферная система KHPO-KPO, жестко поддерживающая значение рН в интервале 12,5±0,5 при любой скорости введения едкого кали, в отличие от процесса по [RU 2404159, опубл. 20.11.2010], где поддержание оптимального значения рН в промышленных условиях чрезвычайно трудно.
Допустимый температурный интервал проведения процесса также узок (20-40°С), при температуре ниже 20°С гидролиз практически останавливается (см. пример 6), а при температуре выше 40°С начинаются процессы деструкции такие же, как и при превышении рН (см. пример 7). Следует отметить, что как установлено опытным путем, одновременное превышении рН и температуры ведет к небезопасному бурному разложению реакционной массы с выделением триметиламина.
Едкий кали в реакционную массу можно вводить как в виде водных растворов концентрации 10-50%, так и в сухом виде, в обоих случаях получается приемлемый результат. Едкий кали в сухом виде лучше вводить при условии поддержания температуры реакционной массы 20-30°С, это снижает вероятность местных перегревов при недостаточно интенсивном перемешивании.
Фосфат калия можно получать непосредственно в реакционной массе из орто-фосфорной кислоты и едкого кали (см. пример 1-9). В качестве источника фосфат-иона можно также использовать не только орто-фосфорную кислоту или фосфаты калия, но и дешевые и доступные фосфаты натрия или аммония, в т.ч. некоторые доступные виды отходов смежных производств (см. пример 11-14).
Оптимальное мольное соотношение эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - фосфаты калия находится в интервале 1:1-3, в этих условиях обеспечивается удобная достаточная буферная емкость системы; соотношение эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - вода наиболее удобно в интервале 1:10-100. Процесс с тем же успехом может быть реализован и вне указанных условий, однако появляются технологические и экономические недостатки, делающие нецелесообразным проведение процесса за оптимальными параметрами: большие объемы масс, увеличение затрат энергии на упарку, либо, напротив, излишняя вязкость продуктового слоя, при этом требующая дополнительной процедуры -разведения водой перед электродиализом.
Таким образом, обнаруженный неожиданный эффект образования гетерофазной системы (вода - фосфаты калия - мельдоний) и разработанный на основе этого явления технологический процесс позволяют получать мельдоний фармакопейной чистоты наиболее просто, с минимальным количеством отходов и максимально возможным выходом. В случае использования в качестве исходного реагента солей с нетоксичным анионом (хлориды, метилсудьфоны, сульфаты и т.п.) солевые отходы легко превратить в эффективные удобрения (см. пример 16). Поскольку вода регенерируется и используется в процессе повторно, так же как и спирт (среда кристаллизации), то разработанный процесс позволяет получать фармакопейный мельдоний экологически чистым способом, без образования неиспользуемых отходов, при этом сам продукт получается с практически количественным выходом.
Предлагаемый способ получения мельдония высокой чистоты может быть реализован в промышленности на фармацевтических предприятиях.
Осуществление изобретения
Пример 1
В эмалированный реактор с якорной мешалкой, снабженный термогильзой с термодатчиком, и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 37,5 кг (2,08 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке и охлаждении через рубашку аппарата приливают 11,53 кг (0,1 кг/моль) 85%-ной ортофосфорной кислоты, продолжая охлаждение и перемешивание, порциями загружают 16,83 кг (0,3 кг/моль) едкого кали. Реакционную массу (далее р.м.) охлаждают до 35°С и порциями загружают 19,67 кг (0,1 кг/моль) 3-(2,2,2-триметилгидразиний) метилпропионата хлорида так, чтобы температура р.м. находилась в интервале 25-30°С, при необходимости массу подогревают. По мере прохождения гидролиза рН реакционной массы снижается, добавками небольших порций едкого кали (по 20-50 г) значение рН поддерживают на уровне 12,4-12,6. В течение процесса отбирают пробы реакционной массы и анализируют методом ВЭЖХ, при этом для остановки процесса в пробах их после отбора подкисляют ортофосфорной кислотой до нейтральной реакции.
Анализ показывает, что в выбранных условиях исходный эфир через 1 час полностью подвергается гидролизу. Р.м. охлаждают до 20°С, останавливают мешалку и дают выдержку в течение 1 часа. Затем слои делят, оставляя эмульсионный слой в реакторе для снижения потерь. Включают мешалку, добавкой ортофосфорной кислоты р.м. подкисляют до рН 8,0 и фильтруют от выпавших солей (фосфатов) на друк-фильтре; фильтрат собирают в реактор, снабженный мешалкой. Полученный водный раствор мельдония имеет чуть желтоватый цвет, содержание сухого остатка (высушивание при 105°С) 48,2%. К полученному раствору добавляют воду до содержания сухого остатка 10,2% и передают на электродиализную очистку на двухтрактной установке тип УОЛЭМУ производства ЗАО «Мембранные технологии» (электромембранный аппарат ЛЭМА) [http://www.mtlt.lt].
Аппарат снабжен проточными датчиками значений рН и кондуктометрическим датчиком в рабочем тракте. Процесс ведут в циркуляционном режиме до достижения минимальной электропроводности раствора. После этого отбирают пробу и определяют содержание бромид-ионов, которых должно быть в растворе не более 0,001% (нефелометрический метод анализа). рН раствора должен быть в диапазоне 7,5±0,5.
Очищенный раствор упаривают на роторно-пленочном испарителе (РПИ) при вакууме 10-15 Торр и температуре в бане в конце упарки 105°С. Для предотвращения образования корочки и стабилизации кипения в колбу при отгонке помещают 1-3 фторопластовых эллипсоида размерами (50*100 мм). Тип установки для упарки BuchiRotovapor-250.
Образовавшийся белый порошок охлаждают до 55-60°С и при помощи вакуума загружают 20,2 л этилового спирта пищевого (с содержанием 96,0% основного вещества). Р.м. перемешивают при 60-65°С до полного растворения осадка, затем полученный раствор мельдония передают в кристаллизатор. В колбу РПИ загружают 5 л этилового спирта, перемешивают 15 минут в тех же условиях, затем передают в кристаллизатор. Объединенные растворы при интенсивном перемешивании медленно охлаждают до 20-25°С, затем до минус 5°С и выдерживают в этих условиях в течение 2 часов. После этого суспензию фильтруют на нутч-фильтре, промывают 5 л охлажденного до минус 5°С этанола и сушат в вакуумном шкафу при температуре 30±5°С и вакууме 10-15 Торр до остаточной концентрации этанола менее 0,5%. Получают 18,10 кг (0,0993 кг/моль) мельдония, выход 99,3% от теории.
Параметры полученного продукта следующие:
1. Описание - белый крупнокристаллический порошок со слабым запахом, гигроскопичен;
2. Температура плавления 85,5-86,0°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,85;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида -менее 0,01%;
- содержание β-аланина - менее 0,01%;
- содержание суммы примесей - 0,05%;
- хлориды - не определяются;
- сульфаты - не определяются;
7. Сульфатная зола - 0,02%;
8. Тяжелые металлы - менее 0,001%;
9. Содержание солей меди - менее 0,001% (атомно-эмиссионный метод)
10. Содержание солей никеля - менее 0,001% (атомно-эмиссионный метод);
11. Содержание фосфат-иона - 0,02%;
12. Вода (по Фишеру) - 20,61%;
13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,9%;
14. Результаты элементного анализа:
С
O
N
Н
Вычислено, %
39,59
35,12
15,35
9,96
Получено, %
39,42
35,21
15,39
9,98
Пример 2 (рН процесса 11,5-12,0)
Синтез проводят аналогично примеру 1, но значение рН поддерживают на уровне 11,5-12,0. Процесс полного гидролиза занял 3,8 часа, в остальном отличия отсутствовали. Получено 17,88 кг (0,0981 кг/моль) мельдония, выход 98,1% от теории.
Параметры полученного продукта следующие:
1. Описание - белый крупнокристаллический порошок со слабым характерным запахом;
2. Температура плавления 85,0-85,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 8,10;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - менее 0,2%;
- содержание β-аланина - менее 0,01%;
- содержание суммы примесей - 0,45%;
7. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%;
8. Результаты элементного анализа:
С
O
N
Н
Вычислено, %
39,55
35,12
15,35
9,96
Получено, %
39,45
35,09
15,31
10,11
Пример 3. (рН процесса 12,5-13,0)
Синтез проводят аналогично примеру 1, но рН поддерживают в интервале 12,5-13,0. Гидролиз полностью прошел за 1 час, в процессе гидролиза появилось легкое желтое окрашивание р.м. и ощущался «рыбный» запах (запах триметиламина). В процессе электродиализной очистки масса обесцветилась. В результате опыта получено 16,99 кг (0,09324 кг/моль) мельдония, выход 93,2% от теории.
1. Описание - белый крупнокристаллический порошок с характерным слабовыраженным запахом;
2. Температура плавления 85,5-86,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона I;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона B9;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,55;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - не обнаруживается;
- содержание β-аланина - менее 0,11%;
- содержание суммы примесей - 0,41%;
7. Вода (по Фишеру) - 20,51%;
8. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,6%.
Пример 4 (рН процесса 10,5-11,0)
Синтез проводят аналогично примеру 1, но рН поддерживают на уровне 10,5-11,0. Через 24 часа в реакционной массе определяются равные концентрации мельдония и исходного эфира. Продукт не выделяют.
Пример 5 (рН процесса 13,5-14,0)
Опыт проводят аналогично примеру 1, но значение рН поддерживают на уровне 13,5-14,0. Процесс сопровождается интенсивным выделением триметиламина, а масса становится лимонно-желтой, при этом исходный эфир в реакционной массе через 30 минут не обнаруживается. В результате опыта получают 15,10 кг (0,08287 кг/моль) мельдония, выход 82,87% от теории.
Параметры продукта следующие:
1. Описание - белый с незначительным желтоватым оттенком крупнокристаллический гигроскопичный порошок со слабым «рыбным» (триметиламин) запахом;
2. Температура плавления 80,0-84,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона I;
6
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона B;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,25;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - не определяется;
- содержание β-аланина - 2,1%;
- содержание суммы примесей - 5,6%.
пл
Таким образом, при проведении гидролиза при более высоком значении рН получен продукт неудовлетворительного качества по примесям, t, цветности, описания, рН и с более низким выходом, нежели при проведении процесса в оптимальных условиях.
Пример 6 (температура процесса 10-15°С)
Опыт проводят аналогично примеру 1, но при температуре 10-15°С, поддерживая рН 12,4-12,6. Через 24 часа гидролиза в массе имеется 78% исходного реагента от первоначально загруженного. Ввиду очевидности результата через 30 часов температура массы внешним подогревом доведена до 35°С; через 30 минут в этих условиях гидролиз завершен. Далее опыт проводили аналогично опыту 1. В результате получено 17,98 кг (0,09867 кг/моль) мельдония, выход 98,67% от теории. Параметры продукта следующие:
1. Описание - белый крупнокристаллический со слабым запахом, гигроскопичен;
2. Температура плавления 86,0-86,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - не обнаружен;
- содержание β-аланина - не обнаружен;
- содержание суммы примесей - 0,05%;
7. Вода (по Фишеру) - 20,80%;
8. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 100,3%;
9. Содержание сульфатной золы - отс.
Пример 7 (температура процесса 45-55°С)
Опыт проводят аналогично опыту 1, но температуру гидролиза поддерживают на уровне 45-55°С, при рН 12,5-13,0. Процесс сопровождается окрашиванием реакционной массы и выделением аминов (триметиламина), гидролиз через 30 минут полностью завершается. В результате опыта получают 16,98 кг крупнокристаллического продукта, или 0,09318 кг/моль, что соответствует выходу 93,18% от теории. Параметры полученного продукта следующие:
1. Описание - белый с едва заметным желтоватым оттенком крупнокристаллический порошок с небольшим «рыбным» (триметиламин) запахом;
2. Температура плавления 80,0-82,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона I;
6
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона В;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,30;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата - не обнаружен;
- содержание β-аланина - 1,8%;
- содержание суммы примесей - 4,11%.
Таким образом, проведение гидролиза при более высокой температуре сопровождается образованием побочных продуктов и снижает качество полученного мельдония.
Пример 8 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:1:10)
3
В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,0 м, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 180 кг (10 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке загружают 250,7 кг (241,15 кг 100%; 1 кг/моль) 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида техн., с содержанием 96,2% основного вещества. Затем при перемешивании загружают 115,3 кг (1 кг/моль) 85%-ной ортофосфорной кислоты. В рубашку реактора подают хладоагент и при помощи шнекового дозатора загружают едкий кали так, чтобы температура массы не превышала 25°С, а значение рН достигло уровня 12,4-12,6. При достижении указанного уровня рН охлаждение реактора прекращают, и проводят процесс при 25-30°С, поддерживая значение рН добавками едкого кали. Через 30 минут отбирают пробу и анализируют р.м. методом ВЭЖХ; исходный реагент - 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромид не обнаруживается. Р.м. подогревают до 35-40°С, останавливают мешалку и дают выдержку в течение 1 часа, затем делят слои. Нижний водно-солевой слой отделяют в промежуточную емкость, где после выдержки в течение 3 часов выделяют дополнительно небольшое количество раствора мельдония.
3
3
Верхний концентрированный раствор мельдония при перемешивании сливают в эмалированный реактор Р-2 объемом 2 м, в который предварительно загружают 1 мводы очищенной. Реактор Р-1 промывают 460 л воды очищенной, которую также передают в реактор Р-2. Раствор мельдония в реакторе Р-2 подкисляют ортофосфорной кислотой до рН 8 и фильтруют через друк-фильтр с фильтрующей тканью и угольным картриджем в рабочую емкость электродиализной установки. Полученный раствор мельдония подвергают электродиализной очистке на установке ЭМОУ-2 (электромембранный аппарат ЭМА-30/2) [см. http://www.mtlt.lt].
-
-
Установка снабжена проточными датчиками значений рН, электропроводности, температуры, с ионселективными электродами на Br и Cl (измерительная система ConsortC3040, Бельгия). Процесс электродиализной очистки проводят в циркуляционном режиме до достижения минимальной электропроводности раствора, при этом концентрация бромид-ионов становится менее 0,001%; рН очищаемого раствора 7,5-7,8.
Очищенный от неорганических примесей водный раствор мельдония при помощи обратноосмотической установки концентрируют до содержания мельдония 35,5%; затем подвергают упарке на РПИ под вакуумом. В результате упарки получают раствор мельдония с содержанием воды 30%, который в горячем состоянии передают в кристаллизатор с 700 л изопропанола, при работающей мешалке. Полученную суспензию охлаждают при перемешивании до минус 5°С, проверяют содержание воды по Фишеру, которое должно быть в пределах 4-5% (при меньшем количестве добавляют воду, при большем - абсолютный изопропанол). Полученную суспензию фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой, промывают осадок 50 л охлажденного изопропанола и сушат в вакуумной гребковой сушилке, под вакуумом 10-15 мм Hg и при температуре 30-35°С. Получают в результате синтеза 170,0 кг (0,9329 кг/моль) мельдония, выход 93,3% от теории. Параметры полученного продукта:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок со слабым запахом изопропанола, гигроскопичен;
2. Температура плавления 85,0-86,0°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;
6. Остаточные растворители методом ГЖХ - изопропанол 0,02%;
7. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата - менее 0,01%;
- содержание β-аланина - 0,02%;
- содержание суммы примесей - 0,06%;
8. Бромиды менее 0,01%;
9. Сульфаты менее 0,01%;
10. Сульфатная зола 0,03%;
11. Тяжелые металлы менее 0,001%;
12. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом - менее 0,0005%;
13. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,001%;
14. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,005%;
15. Вода (по Фишеру) - 19,5%;
16. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%.
Пример 9 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:3:100)
3
3
В эмалированный реактор Р-1 объемом 3,0 м, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 1,8 м (100 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке загружают 250,7 кг (241,15 кг 100%; 1 кг/моль) 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида техн., с содержанием 96,2% основного вещества. Затем при перемешивании загружают 346 кг (3 кг/моль) 85%-ной ортофосфорной кислоты. В рубашку реактора подают хладагент и при помощи шнекового дозатора загружают едкий кали так, чтобы температура массы не превышала 25°С, а значение рН достигло уровня 12,4-12,6. При достижении указанного уровня рН охлаждение реактора прекращают и проводят процесс при 25-30°С, поддерживая значение рН добавками едкого кали. Р.м. подогревают до 35-40°С, останавливают мешалку и дают выдержку в течение 0,5 часа, затем делят слои. Нижний водно-солевой слой отделяют в промежуточную емкость, где после выдержки в течение 3 часов выделяют дополнительно небольшое количество раствора мельдония.
3
3
Верхний концентрированный раствор мельдония при перемешивании сливают в эмалированный реактор Р-2 объемом 2 м, в который предварительно загружают 1 мводы очищенной. Реактор Р-1 промывают 460 л воды очищенной, которую также передают в реактор Р-2. Раствор мельдония в реакторе Р-2 подкисляют ортофосфорной кислотой до рН 8 и фильтруют через друк-фильтр с фильтрующей тканью и угольным картриджем в рабочую емкость электродиализной установки. Полученный раствор мельдония подвергают электродиализной очистке на установке ЭМОУ-2 (электромембранный аппарат ЭМА-30/2) [см. http://www.mtlt.lt].
-
-
Установка снабжена проточными датчиками значений рН, электропроводности, температуры, с ионселективными электродами на Br и Cl (измерительная система ConsortC3040, Бельгия). Процесс электродиализной очистки проводят в циркуляционном режиме до достижения минимальной электропроводности раствора, при этом концентрация бромид-ионов становится менее 0,001%; рН очищаемого раствора 7,5-7,8.
Очищенный от неорганических примесей водный раствор мельдония при помощи обратноосмотической установки концентрируют до содержания мельдония 35,5%; затем подвергают упарке на РПИ под вакуумом. В результате упарки получают раствор мельдония с содержанием воды 30%, который в горячем состоянии передают в кристаллизатор с 700 л изопропанола, при работающей мешалке. Полученную суспензию охлаждают при перемешивании до минус 5°С, проверяют содержание воды по Фишеру, которое должно быть в пределах 4-5% (при меньшем количестве добавляют воду, при большем - абсолютный изопропанол). Полученную суспензию фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой, промывают осадок 50 л охлажденного изопропанола и сушат в вакуумной гребковой сушилке, под вакуумом 10-15 мм Hg и при температуре 30-35°С. Получают в результате синтеза 168,8 кг (0,9263 кг/моль) мельдония, выход 92,6% от теории.
Параметры полученного продукта:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок со слабым запахом изопропанола, гигроскопичен;
2. Температура плавления 85,5-86,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,80;
6. Остаточные растворители методом ГЖХ - изопропанол 0,05%;
7. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата - менее 0,02%;
- содержание β-аланина - 0,01%;
- содержание суммы примесей - 0,04%;
8. Бромиды менее 0,01%;
9. Сульфаты менее 0,01%;
10. Сульфатная зола 0,02%;
11. Тяжелые металлы менее 0,001%;
12. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом - менее 0,0008%;
13. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0009%;
14. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,01%;
15. Вода (по Фишеру) 20,1%;
16. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 98,9%.
Пример 10 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:1:10)
Опыт проводят на промышленной установке, конструктивно близкой к описанной в примере 9. В качестве исходного сырья используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфат, получаемый по следующей схеме:
1. Метиловый эфир акриловый кислоты конденсируют с несимметричным диметилгидразином;
2. Полученный 3-(2,2-диметилгидразиний)метилпропионат алкилируют диметилсульфатом в среде изопропанола при 20-30°С, полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний) метилпропионата метилсульфат кристаллизуют, фильтруют на центрифуге и далее используют в виде пасты, учитывая содержание основного вещества, которое определяют методом ВЭЖХ.
3
В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,6 м, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком, промышленной системой для контроля рН в реакционной массе, системой эжекции (отсоса) абгазов с системой скрубберов, орошаемых 5% раствором серной кислоты, загружают 360 кг (20 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке в реактор загружают 628,93 кг (544,66 кг 100%, 2 кг/моль) пасты 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата с содержанием основного вещества 86,6%. При перемешивании в р.м. загружают 282 кг (272,19 кг 100%, 2 кг/моль) техн. фосфата калия однозамещенного с содержанием 96,5%.
3
3
В н/ст реактор объемом 0,5 м с мешалкой и рубашкой для охлаждения, снабженный термогильзой с датчиком температуры, загружают 255 кг воды очищенной, и при включенной мешалке и охлаждении порциями загружают 350 кг (302,75 кг 100%, 5,36 кг/моль) едкого кали с содержанием 86,5%. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до 25-30°С, получают раствор с содержанием 50% едкого кали и плотностью 1,51 г/см.
3
3
50% раствор едкого кали медленно подают при помощи дозирующего насоса в реактор Р-1 так, чтобы температура не превышала 40°С, а значение рН величины 13. После достижения рабочего значения рН в интервале 12-13 дают выдержку при перемешивании, по необходимости добавляя щелочь для поддержания рН в заданном интервале, и определяют концентрацию исходного реагента методом ВЭЖХ. Через 1 час выдержки реакция прошла, исходный реагент не обнаруживается. Мешалку останавливают, через 1 час делят слои, нижний слой (раствор неорганических солей) сливают в сборник С6-3. Верхний слой (раствор мельдония) нейтрализуют фосфорной кислотой до рН 8 и сливают через друк-фильтр в эмалированный реактор Р-4 объемом 5 м, добавляют воду очищенную до содержания сухого остатка 10,0% (~3,5 м). Реактор Р-4 является рабочей емкостью электродиализной установки по примеру 9.
Раствор мельдония очищают на электродиализной установке до достижения минимума электропроводности, содержание неорганических солей менее 0,001%.
3
3
Очищенный раствор концентрируют при помощи обратноосмотической установки до концентрации 50% по мельдонию. Полученный концентрат передают на шнековый роторно-пленочный испаритель, обогреваемый паром, упарку проводят под вакуумом 12 мм Hg. Получаемый при упарке порошок непосредственно выгружается в реактор Р-6, объемом 1,6 м, с охлажденным до минус 10°С изопропанолом, объем изопропанола 1,2 м. После упарки всего раствора мельдония в реактор Р-6 добавляют воду очищенную до содержания воды (по Фишеру) 5%; суспензию охлаждают до минус 10°С и фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой; мешалка друк-фильтра при фильтрации находится в верхнем положении. Осадок промывают 100 л охлажденного изопропанола, отжимают до прекращения стока маточного раствора, выгружают и передают в вакуумную скребковую сушилку. Сушку проводят при вакууме 10 мм Hg и температуре 25°С в рубашке сушилки. Получают в результате синтеза 365 кг (355,3 кг 100%, 1,95 кг/моль) мельдония, выход 97,49% от теории.
Параметры полученного продукта:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом изопропанола, гигроскопичен;
2. Температура плавления 85,0-85,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:
-содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен (менее 0,001%);
- содержание β-аланина - 0,02%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,08%;
7. Сульфаты менее 0,02%;
8. Сульфатная зола 0,05%;
9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивно связанная плазма) - менее 0,0001%;
10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0001%;
11. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,01%;
12. Вода (по Фишеру) 19,9%;
13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%;
14. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,02%.
Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после 3-х лет параметры продукта следующие:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха, гигроскопичен, частично слежался, но образовавшиеся комки легко разминаются руками;
2. Температура плавления 85,5-86,0°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,85;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен;
- содержание β-аланина - 0,02%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,09%;
7. Сульфаты менее 0,02%;
8. Сульфатная зола 0,05%;
9. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,01%;
10. Вода (по Фишеру) 19,9%;
11. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%;
12. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,01%.
Таким образом, полученный мельдоний при хранении в обычных условиях в течение 3-х лет практически не изменил параметров и соответствует требованиям к фармакопейному продукту.
Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, а также отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом серого цвета, пригодный к использованию в качестве фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:
2
1. Содержание калия в пересчете на KO 46,98%;
2
5
2. Содержание фосфатов в пересчете на PO 23,7%;
3. Содержание сульфатов 34,3%;
4. Содержание влаги методом Карла-Фишера 3,6%;
5. рН 10% водного раствора 8,1%.
Полученное в результате опыта количество соли, пригодной для использования в качестве удобрения, - 660 кг.
Пример 11 (10%-ный раствор едкого кали)
Опыт проводят на промышленной установке, конструктивно близкой к описанной в примере 9. В качестве исходного сырья используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфат, получаемый по следующей схеме:
1. Этиловый эфир акриловой кислоты конденсируют с несимметричным диметилгидразином;
2. Полученный 3-(2,2-диметилгидразиний)этилпропионат алкилируют диметилсульфатом в среде изопропанола при 20-30°С, полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфат кристаллизуют, фильтруют на центрифуге и далее используют в виде пасты, учитывая содержание основного вещества, которое определяют методом ВЭЖХ.
3
В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,6 м, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком, промышленной системой для контроля рН в реакционной массе, системой эжекции абгазов с системой скрубберов, орошаемых 5% раствором серной кислоты, загружают 360 кг (20 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке в реактор загружают 336 кг (286,36 кг 100%, 1 кг/моль) пасты 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфата с содержанием основного вещества 85,2%. При перемешивании в массу загружают 169,3 кг (156,11 кг 100%, 1 кг/моль) техн. фосфата натрия однозамещенного дигидрата, с содержанием 92,2%.
3
3
В н/ст реактор объемом 1,6 м с мешалкой и рубашкой для охлаждения, снабженный термогильзой с датчиком температуры, загружают 1335 кг воды очищенной, и при включенной мешалке и охлаждении порциями загружают 175 кг (151,4 кг 100%, 2,68 кг/моль) едкого кали с содержанием 86,5%. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до 25-30°С, получают раствор с содержанием 10% едкого кали и плотностью 1,09 г/см.
3
10%-ный раствор едкого кали медленно подают при помощи дозирующего насоса в реактор Р-1 так, чтобы температура не превышала 40°С, а значение рН величины 13. После достижения рабочего значения рН в интервале 12-13 дают выдержку при перемешивании, по необходимости добавляя щелочь для поддержания рН в заданном интервале, и определяют концентрацию исходного реагента методом ВЭЖХ. Через 1 час выдержки реакция прошла, исходный реагент не обнаруживается. Мешалку останавливают, через 1 час делят слои, нижний слой (раствор неорганических солей) сливают в сборник С6-3. Верхний слой (раствор мельдония) нейтрализуют фосфорной кислотой до рН8, фильтруют через друк-фильтр в эмалированный реактор Р-4 объемом 5 м и добавляют воду очищенную до содержания сухого остатка 10,0% (~400 л). Реактор Р-4 является рабочей емкостью электродиализной установки по примеру 9.
Раствор мельдония очищают на электродиализной установке до достижения минимума электропроводности, содержание неорганических солей менее 0,001%.
3
Очищенный раствор концентрируют при помощи обратноосмотической установки до концентрации 50% по мельдонию. Полученный концентрат передают на шнековый роторно-пленочный испаритель, обогреваемый паром, упарку проводят под вакуумом 12 мм Hg. Получаемый при упарке порошок непосредственно выгружается в реактор Р-6, объемом 1,6 м с охлажденным до минус 10°С изопропанолом, объем изопропанола 600 л. После упарки всего раствора мельдония в реактор Р-6 добавляют воду очищенную до содержания воды (по Фишеру) 5%; суспензию охлаждают до -10°С и фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой; мешалка друк-фильтра при фильтрации находится в верхнем положении. Осадок промывают 100 л охлажденного изопропанола, отжимают до прекращения стока маточного раствора, выгружают и передают в вакуумную скребковую сушилку. Сушку проводят при вакууме 10 мм Hg и температуре 25°С в рубашке сушилки. Получают в результате синтеза 176,7 кг (176,57 кг 100%, 0,969 кг/моль) мельдония, выход 96,9% от теории.
Параметры полученного продукта:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом, гигроскопичен;
2. Температура плавления 85,5-86,0°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,89;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфата - не обнаружен (менее 0,001%);
- содержание β-аланина - 0,03%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,09%;
7. Сульфаты менее 0,01%;
8. Сульфатная зола 0,02%;
9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивно связанная плазма) - менее 0,0001%;
10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0001%;
11. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,015%;
12. Вода (по Фишеру) 20,1%;
13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,9%;
14. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,08%.
Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после 3-х лет параметры продукта следующие:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха, гигроскопичен, частично слежался, но образовавшиеся комки легко разминаются руками;
2. Температура плавления 85,5-86,0°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфата - не обнаружен;
- содержание β-аланина - 0,01%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,09%;
7. Сульфаты менее 0,01%;
8. Сульфатная зола 0,02%;
9. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,015%;
10. Вода (по Фишеру) 20,0%;
11. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,9%;
12. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,05%.
Таким образом, полученный мельдоний при хранении в обычных условиях в течение 3-х лет практически не изменил параметров и соответствует требованиям к фармакопейному продукту.
Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, а также отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом серого цвета, пригодный к использованию в качестве фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:
2
1. Содержание калия в пересчете на KO 41,2%;
2
5
2. Содержание фосфатов в пересчете на PO 26,7%;
3. Содержание сульфатов 31,5%;
4. Содержание влаги методом Карла-Фишера 0,8%;
5. рН 10% водного раствора 8,9%.
Полученное в результате опыта количество соли, пригодной для использования в качестве удобрения - 306 кг.
Пример 12 (50% раствор едкого кали)
Опыт проводят аналогично примеру 10, используя в качестве исходного сырья технический 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфат, а в качестве источника фосфат-иона - технический фосфат аммония двухзамещенный, известный под названием «аммофос» и широко применяемый в сельском хозяйстве в качестве удобрения.
3
В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,6 м, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком, промышленной системой для контроля рН в реакционной массе, системой эжекции абгазов с системой скрубберов, орошаемых 5% раствором серной кислоты, загружают 360 кг (20 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке в реактор загружают 628,93 кг (544,66 кг 100%, 2 кг/моль) пасты 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата с содержанием основного вещества 86,6%. При перемешивании в массу загружают 280 кг (264,12 кг 100%, 2 кг/моль) техн. фосфата аммония двухзамещенного с содержанием 94,3%.
3
3
В н/ст реактор объемом 0,5 м с мешалкой и рубашкой для охлаждения, снабженный термогильзой с датчиком температуры, загружают 255 кг воды очищенной, и при включенной мешалке и охлаждении порциями загружают 350 кг (302,75 кг 100%, 5,36 кг/моль) едкого кали с содержанием 86,5%. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до 25-30°С, получают раствор с содержанием 50% едкого кали и плотностью 1,51 г/см.
3
3
Включают систему эжекции и насосы, подающие на скрубберы 5% раствор серной кислоты. Раствор щелочи медленно подают при помощи дозирующего насоса в реактор Р-1 так, чтобы температура не превышала 40°С, а значение рН величины 13. При этом интенсивно выделяется аммиак, улавливаемый системой эжекции и скрубберами. После достижения рабочего значения рН в интервале 12-13 дают выдержку при перемешивании, по необходимости добавляя щелочь для поддержания рН в заданном интервале, и определяют концентрацию исходного реагента методом ВЭЖХ. Через 1 час выдержки реакция прошла, исходный реагент- 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфат не обнаруживается. Мешалку останавливают, дают выдержку в течение 1 часа и затем делят слои; нижний слой (раствор неорганических солей) сливают в сборник С6-3. Верхний слой (раствор мельдония) нейтрализуют фосфорной кислотой до рН8, фильтруют через друк-фильтр в эмалированный реактор Р-4 объемом 5 м и добавляют воду очищенную до содержания сухого остатка 10,0% (~3,5 м). Реактор Р-4 является рабочей емкостью электродиализной установки по примеру 9.
Раствор мельдония очищают на электродиализной установке до достижения минимума электропроводности, содержание неорганических солей менее 0,001%.
3
3
Очищенный раствор концентрируют при помощи обратноосмотической установки до концентрации 50% по мельдонию. Полученный концентрат передают на шнековый роторно-пленочный испаритель, обогреваемый паром, упарку ведут под вакуумом 12 мм Hg. Получаемый при упарке порошок непосредственно выгружается в реактор Р-6, объемом 1,6 м с охлажденным до минус 10°С изопропанолом, объем изопропанола 1,2 м. После упарки всего раствора мельдония в реактор Р-6 добавляют воду очищенную до содержания воды (по Фишеру) 5%; суспензию охлаждают до минус 10°С и фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой; мешалка друк-фильтра при фильтрации находится в верхнем положении. Осадок промывают 100 л охлажденного изопропанола, отжимают до прекращения стока маточного раствора, выгружают и передают в вакуумную скребковую сушилку. Сушку проводят при вакууме 10 мм Hg и температуре 25°С в рубашке сушилки. Получают в результате синтеза 351 кг (350 кг 100%, 1,92 кг/моль) мельдония, выход 96,0% от теории.
Параметры полученного продукта:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом изопропанола, гигроскопичен;
2. Температура плавления 85,5-86,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,75;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен (менее 0,001%);
- содержание β-аланина - 0,01%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,07%;
7. Сульфаты менее 0,01%;
8. Сульфатная зола 0,08%;
9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивно связанная плазма) - менее 0,0001%;
10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0001%;
11. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,02%;
12. Вода (по Фишеру) 20,5%;
13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,7%;
14. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,05%.
Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после 3-х лет параметры продукта следующие:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха, гигроскопичен, частично слежался, но образовавшиеся комки легко разминаются руками;
2. Температура плавления 85,5-86,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,80;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен;
- содержание β-аланина - 0,01%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,07%;
7. Сульфаты менее 0,01%;
8. Сульфатная зола 0,08%;
9. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,02%;
10. Вода (по Фишеру) 20,1%;
11. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,7%;
12. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,04%.
Таким образом, полученный мельдоний при хранении в обычных условиях в течение 3-х лет практически не изменил параметров и соответствует требованиям к фармакопейному продукту.
Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, а также отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы и поглотительный раствор из скрубберов смешивают в реакторе, передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом серого цвета, пригодный к использованию в качестве азотно-фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:
1. Содержание азота 5,35%;
2
2. Содержание калия в пересчете на KO 24,0%;
2
5
3. Содержание фосфатов в пересчете на PO13,54%;
4. Содержание сульфатов 54,99%;
5. Содержание влаги методом Карла-Фишера 2,2%;
6. рН 10% водного раствора 4,5%.
Полученное в результате опыта количество соли, пригодной для использования в качестве удобрения - 1050 кг.
Пример 13
Синтез проводят аналогично примеру 12, но в качестве источника фосфат-иона берут соль - отход из производственного процесса получения мельдония по RU 2404159. Данный отход представляет собой смесь фосфатов аммония и небольшого количества фосфата мельдония, содержит также изопропанол. Содержание фосфатов в пересчете на фосфат-ион 75,24%, содержание ионов аммония 19,48%, содержание мельдония в пересчете на безводное вещество 2,32%. На синтез используют 2 кг/моль фосфатов, что соответствует 253 кг указанного отхода. В результате синтеза получают 357 кг (355,57 кг 100%, 1,95 кг/моль) мельдония с содержанием 99,6%, выход 97,6% от теории.
Параметры полученного продукта следующие:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом изопропанола, гигроскопичен;
2. Температура плавления 85,0-85,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,78;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаруживается;
- содержание β-аланина - 0,04%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,11%;
7. Сульфаты менее 0,02%;
8. Сульфатная зола 0,05%;
9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивносвязанная плазма) - 0,00006%;
10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - 0,0003%;
11. Содержание фосфат-иона СФ-методом 0,016%;
12. Вода (по Фишеру) 20,2%;
13. Количественное содержание методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество 99,6%;
14. Содержание изопропанола методом ГЖХ 0,05%.
Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после трех лет параметры продукта следующие:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха изопропанола, гигроскопичен, частично слежался;
2. Температура плавления 85,0-85,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,80;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаруживается;
- содержание β-аланина - 0,05%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,10%;
7. Вода (по Фишеру) 20,5%;
8. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,6%;
9. Содержание изопропанола методом ГЖХ 0,03%.
Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы и отработанные растворы из скрубберов смешивают в реакторе с рамной мешалкой и передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом темно-серого цвета в количестве 903 кг, пригодный к использованию в качестве комплексного азотно-фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:
2
1. Содержание калия в пересчете на KO - 27,85;
2
5
2. Содержание фосфатов в пересчете на PO- 15,71;
3. Содержание сульфатов - 50,31;
4. Содержание солей аммония в пересчете на азот - 4,23;
5. Содержание влаги методом Карла-Фишера - 0,98%;
6. рН 10% суспензии - 4,8.
Пример 14 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:1:20,8)
Опыт проводят на установке по примеру 1.
2
4
2
В эмалированный реактор с якорной мешалкой, снабженный термогильзой с термодатчиком и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 37,5 кг (2,08 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке и охлаждении через рубашку аппарата загружают 38,6 кг (35,8 кг 100%, 0,1 кг/моль) техн. фосфата натрия двухзамещенного, кристаллогидрата (NaHPO·12HO), с содержанием 92,8% основного вещества. При перемешивании загружают 23,21 кг (21,07 кг 100%, 0,1 кг/моль) техн. 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата хлорида с содержанием основного вещества 90,8%. Р.м. подогревают до 25°С и небольшими порциями загружают едкий кали так, чтобы значение рН достигло 12-12,5, а температура находилась в интервале 25-30°С. Через 1 час выдержки в заданных условиях отбирают пробу на анализ методом ВЭЖХ и удостоверяются в полном прохождении гидролиза. Далее проводят процесс идентично примеру 1. Получают 17,8 кг (0,9768 кг/моль) мельдония, выход 97,68% от теории.
Параметры полученного продукта следующие:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом, гигроскопичен;
2. Температура плавления 85,0-86,0°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. Хлориды (нефелометрический метод) 0,005%;
6. Сульфаты менее 0,02%;
7. Сульфатная зола 0,05%;
8. Тяжелые металлы - менее 0,0001%
9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивносвязанная плазма) - 0,00002%;
10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионным методом с индуктивно связанной плазмой - 0,0001%.
11. Содержание фосфат-иона СФ-методом 0,005%;
12. Вода (по Фишеру) 20,2%;
13. Количественное содержание методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество 100,1%.
Пример 15 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:2:20,8)
Опыт проводят аналогично примеру 14, но в качестве источника фосфат-иона используют фосфат калия двухзамещенный, с содержанием основного вещества 96,8%, в количестве 36 кг (34,8 кг 100%, 0,2 кг/моль). В качестве исходного реагента эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата бромид техн., с содержанием основного вещества 93,5%, в количестве 27,3 кг (25,52 кг 100%, 0,1 кг/моль). В результате опыта получают 17,2 кг (0,0944 кг/моль) мельдония, выход 94,4% от теории. Параметры продукта следующие:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок со слабым запахом, гигроскопичен;
2. Температура плавления 87,5-88,5°С;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;
5. рН 10%-ного раствора в воде 7,70
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида - 0,004%;
- содержание β-аланина - 0,02%;
- содержание суммы примесей - 0,04%;
7. Бромиды нефелометрическим методом 0,005%;
8. Сульфатная зола 0,05%;
9. Тяжелые металлы - менее 0,001%;
10. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивносвязанная плазма) - 0,0001%;
11. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионным методом с индуктивно связанной плазмой - 0,0002%;
12. Содержание фосфат-иона СФ-методом 0,008%;
13. Вода (по Фишеру) 19,75%;
14. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество 100,2%;
15. Остаточные растворители методом ГЖХ - 0,01% (этанол).
Пример 16. (Использование отходов производства)
Полевые опыты по использованию отходов разработанного процесса синтеза мельдония проводились в Тверской области. Предшественник в опыте - яровые зерновые, известкование не проводилось, органические удобрения не вносились. Засоренность посевов низкая, вносилась амминная соль 2,4-Д (2 кг/га). Урожайность предшественника 18,8 ц/га (среднее исходное плодородие).
Агрохимическая характеристика почв:
2
5
- содержание PO 40 мг/100 г почвы;
2
- содержание KO 16,8 мг/100 г почвы;
- гидролитическая кислотность 8,5 мг экв;
- гумуса 1,76%;
- сумма оснований 9,6 мг экв;
- рН водной вытяжки 6,5.
2
Использовались посевы ячменя сорт Абава, нормы высева 5,5 млн всхожих зерен на гектар, повторность теста шестикратная, учетная площадь делянки 25 м.
Удобрения вносились вручную, по весу, под предпосевную культивацию. В контрольном опыте вносили нитроаммофос 3,8 ц/га и хлористый калий 1,5 ц/га. Изучаемые образцы вносили в дозе 3 ц/га. Агротехника во всех вариантах идентичная - дискование стерни предшественника, весенняя культивация зяби, предпосевная культивация с боронованием. Уборка комбайном «Сампо». Обеспеченность азотом, фосфором и калием определялась по методу тканевой диагностики по наличию соответствующих элементов в пасоке растений. Определение проводилось методом окрашивания по 25 пробам по каждому варианту. Результаты опыта приведены в таблице 1 и 2, из которых видно, что солевые отходы предлагаемого процесса получения мельдония являются эффективными удобрениями, не уступающими традиционно используемым.