Ацеклофенак при остеоартрозе: эффективность, безопасность, хондропротекция

опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Ацеклофенак при остеоартрозе: эффективность, безопасность, хондропротекция

Кундер Е.в., тябут т.д., Буглова А.Е.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Kunder E.V., Tyabut TD., Buglova A.E.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

aceclofenac in osteoarthritis: efficiency, safety and chondroprotection

Резюме. Остеоартроз в настоящее время является доминирующей проблемой в ревматологии, что связано с его огромной распространенностью, а также с большим количеством пациентов пожилого возраста и лиц с повышенной массой тела. В реализации патогенетических процессов при остеоартрозе существенную роль играет воспаление, поэтому использование противовоспалительной терапии при данном заболевании патогенетически оправданно.

Статья представляет собой обзор литературы по проблеме рационального выбора противовоспалительной терапии остеоартроза, а именно, использования ацеклофенака. Изложены современные представления об эффективности и безопасности ацеклофенака. Приведены доказательства хон-дропротективных свойств препарата. Ключевые слова: остеоартроз, хондропротекция, ацеклофенак.

Summary. Osteoarthritis is currently being mined to a problem that is related to its enormous prevalence, as well as a large number of elderly patients and persons wtth obesity. Inflammation plays an important role in the implementation of pathogenetic processes in osteoarthritis, so the use of anti-inflammatory drugs is warranted.

The article is a literature review of rational choice of anti-inflammatory therapy of osteoarthritis and specifically relates to the using of the aceclofenac. The modern views of efficiency and safety of aceclofenac in osteoarthritis are presented. The chondroprotective properties of aceclofenac are substantiated. Keywords: osteoarthritis, chondroprotection, aceclofenac.

Остеоартроз (остеоартрит, ОА) - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, в основе которых лежит хроническое заболевание суставов с поражением всех компонентов (хряща, субхон-дральной кости, синовиальной оболочки, связочного аппарата, капсулы сустава, мышц). Термин ОА введен в клиническую практику вследствие накопления данных, подтверждающих роль воспаления в формировании заболевания.

На сегодняшний день ОА является доминирующей проблемой в ревматологии, что связано с его огромной распространенностью (болеют около 20% населения), а также с большим количеством пожилых пациентов (после 75 лет клинические признаки ОА выявляются у каждого второго жителя, а рентгенологические - у 80% населения) и лиц с повышенной массой тела. По данным эпидемиологического исследования, в России ОА с преимуществен-

ным поражением коленных и/или тазобедренных суставов страдают около 13% населения [3].

ОА занимает второе место среди причин инвалидности после ише-мической болезни сердца. Заболевание играет существенную роль в нарушении здоровья населения, приводит к ранней инвалидности, нарушению качества жизни и ее продолжительности. При поражении крупных суставов развиваются ограничения функции передвижения, что обуславливает нуждаемость пациентов в постороннем уходе.

Основными событиями при ОА являются образование под суставным хрящем зоны остеосклероза, последующие дегенеративные и деструктивные изменения хряща суставных поверхностей, вторичный синовит, кистозная дегенерация субхондральной кости, аномальная регенерация хряща и субхондальной кости с формированием краевых остеофитов, деформация и ограничение подвижности суставов.

Ведущую роль при ОА играет несоответствие между давлением на суставные поверхности и способностью субхондрально расположенных костных структур противостоять этой нагрузке. Возможно или аномально большое внешнее давление (первичный ОА) или ослабление механической прочности костных балок в эпифизах (вторичный ОА). Нару-

шается баланс сжатия и растяжения хряща при движении. В период растяжения в хондроцитах происходит восстановление запасов жидкости и питательных веществ. Начальными событиями патогенеза при ОА являются усиление митоза хондроцитов, а также увеличение синтеза про-теогликанов и коллагена II типа. За счет межклеточных взаимодействий между хондроцитами и остеобластами возникает ускоренное образование последними костной ткани в субхондральной зоне. При сохраняющейся перегрузке сустава возникают компрессионные микропереломы костных балок, расположенных под хрящем. Параллельно развиваются патологические изменения в субхондральной сосудистой сети (гиперкоагуляция, гипофибринолиз, тромбоз и ишемический некроз). На месте микропереломов возникает асептическое воспаление, влекущее за собой формирование суб-хондрального остеосклероза. Через зону остеосклероза диффузионное питание хряща становится затруднительным. Уменьшается секреция синовиальной жидкости. Нарушаются процессы постоянного восстановления толщины суставного хряща. Он истончается, растрескивается, нередко с обнажением подлежащей кости. В суставную щель могут попадать фрагменты хряща. Это так называемые суставные «мыши»,

способные временно заклинивать сустав. Рассасывание хрящевых секвестров сопровождается сино-витом. Из-за нарушения процессов регенерации хряща и субхондраль-ной кости постепенно изменяется форма и нарушается конгруэнтность соприкасающихся поверхностей сустава. Они уплощаются, что приводит к патологической подвижности, подвывихам сустава. Регенерация хряща и субхондральной кости оказывается возможной только по краям сустава, где ограничивающая поступление питательных веществ зона остеосклероза отсутствует. Патологическим результатом такой регенерации является формирование краевых остеофитов, нередко принимающих форму околосуставных узлов. Дегенеративные процессы в субхондральной кости сопровождаются образованием локальных дефектов - псевдокист (результат проникновения синовиальной жидкости через трещины хряща в костный мозг с последующей клеточной реакцией вокруг). Затрудняется регенерация чувствительных нервных окончаний в зоне остеосклероза, что приводит к появлению стойкого болевого синдрома. Во время ночного отдыха в ненагруженном суставе под зоной субхондрального склероза может возникать венозный и лимфатический стаз, который сопровождается появлением

так называемых сосудистых болей. При возобновлении физической активности механическое давление на сустав «выжимает» избыток крови и лимфы из кости. Боль ослабевает или исчезает. Длительное ограничение движения в суставе, вызванное болью, является одним из факторов, способствующих его анкилозированию, атрофии мышц.

Роль воспаления в реализации патогенетических процессов при ОА подтверждается следующими фактами: увеличивается экспрессия про-воспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина-1-бета (ИЛ-1 р) и др.) в хрящевой ткани; увеличивается экспрессия онкопротеинов, факторов роста; индуцируется продукция хондроцитами провоспалитель-ных веществ (циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), синтетаза оксида азота); увеличивается синтез матриксных металлопротеиназ, индуцирующих деградацию коллагена и протеогли-канов хряща; активируется апоптоз хондроцитов; при морфологическом исследовании синовиальной оболочки обнаруживается гиперплазия и мононуклеарно-клеточная инфильтрация. Металлопротеиназы, провос-палительные цитокины способствуют увеличению деградации матрикса суставного хряща, а результатом избыточной продукции онкопротеинов и факторов роста является умень-

шение синтеза матрикса. Таким образом, воспаление имеет существенное значение в патогенезе ОА.

Учитывая роль воспаления в реализации ОА, использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при данной патологии является патогенетически оправданным. Особое место среди НПВП, применяемых для лечения пациентов с ОА, занимает ацеклофенак. В Республике Беларусь оригинальный ацеклофенак известен под торговой маркой «Аэртал» (ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия). По химической структуре препарат является дериватом фенилуксусной кислоты. Отличие ацеклофенака от диклофенака заключается в наличии 2,6-дихлорфениламиновой группы, что значительно изменяет фармакологические свойства препарата [31]. Ацеклофенак ингибирует экспрессию как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, преимущественный эффект показан в отношении ЦОГ-2, что приближает препарат к селективным ингибиторам ЦОГ-2. Соотношение ингибиру-ющих концентраций ЦОГ2/ЦОГ-1 для ацеклофенака составляет 0,26, в то время как для целекококсиба (эталонного селективного ингибитора ЦОГ-2) это соотношение равно 0,7 [31]. Селективность ацеклофенака подтверждают и результаты исследования [6], в котором показано, что после приема 100 мг ацеклофенака

подавление активности ЦОГ-2 достигает 97%, а ЦОГ-1 - 46%, а 75 мг диклофенака подавляют активность ЦОГ-2 на 97%, а ЦОГ-1 - на 82%.

Фармакокинетические особенности ацеклофенака: высокая биодоступность, короткий латентный период (15-30 мин), быстрое достижение максимальной концентрации (через 1-3 чпосле приема), высокое содержание в синовиальной жидкости (более 50% от плазменной концентрации), быстрая элиминация из организма (период полувыведения 3-6 ч). Экскреция ацеклофенака происходит с мочой (70-80%) и калом (20%). Основной метаболизм ацеклофенака происходит в печени, главный метаболит - 4-ги-дроксиацеклофенак - обладает выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью. Фармакокинетика ацеклофенака у пожилых больных существенно не отличается от таковой у пациентов более молодых возрастных категорий даже при многократном дозировании, что объясняет отсутствие необходимости коррекции дозировки. Препарат хорошо проникает в полость сустава, его концентрация в синовиальной жидкости более 50% от концентрации в плазме крови после приема 100 мг 2 раза в день. Период полувыведения ацеклофенака - 4 ч; выделяется главным образом с мочой в виде метаболитов [13].

Важной способностью ацеклофе-нака является способность подавления синтеза ФНО-а, ИЛ-1 в, оксида азота, участвующих в деградации хряща и субхондральной кости [25]. Кроме того, препарат угнетает экспрессию молекул клеточной адгезии, подавляет адгезию нейтрофилов к эндотелию, что обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект [4, 14]. Ацеклофенак в эксперименте продемонстрировал способность повышать синтез протео-гликанов и гиалуроновой кислоты в культуре клеток хряща больных ОА, а также снижать продукцию металло-протеиназ, вызывающих деструкцию костной и хрящевой ткани. L. Blot и соавт., изучая изменения в метаболизме протеогликанов и гиалуронана под влиянием ацеклофенака, дикло-фенака и мелоксикама в эксплантах хряща, полученных от пациентов с гонартрозом, показали, что при лечении диклофенаком метаболический баланс между содержанием проте-огликанов и гиалуроновой кислоты в экстрацеллюлярном матриксе гиалинового хряща оставался без изменений. Ацеклофенак и мелоксикам, напротив, обладали дозозависимым эффектом и повышали синтез про-теогликанов и гиалуроновой кислоты при среднетяжелом ОА [14].

Эффективность ацеклофенака доказана в многочисленных клинических исследованиях. В работе M.

Dolley представлены результаты ме-таанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований, а также серии нерандомизированных, когортных и наблюдательных исследований, доказывающие эффективность ацеклофенака в отношении купирования боли, а также улучшения функции и повышения двигательной активности пациентов. По анальгетическому и противовоспалительному эффекту ацеклофенак не только не уступал, но и по результатам ряда исследований превосходил такие препараты, как ди-клофенак, кетопрофен, ибупрофен и напроксен [13].

При сравнении воздействия аце-клофенака и целекоксиба на воспаление синовиальной мембраны и экспрессию в ней провоспалитель-ных генов при гонартрозе в 3-месячном исследовании оказалось, что оба НПВП достоверно снижают экспрессию ЦОГ2 и простагландина Е2 [8]. По данным рандомизированных исследований [19], ацеклофенак в дозе 200 мг/сут по эффективности сопоставим с диклофенаком в дозе 150 мг/сут, пироксикамом в дозе 20 мг/сут, кетопрофеном в дозе 150 мг/сут, но в части случаев действие его начиналось быстрее. Сходные результаты были получены в сравнительном исследовании ацеклофена-ка, теноксикама, напроксена и индо-метацина.

Больные ОА, как правило, вынуждены принимать НПВП длительное время, актуальна и проблема комор-бидности, поэтому важна хорошая переносимость препарата. Результаты проспективного открытого многоцентрового 12-месячного исследования SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором оценивалась безопасность ацекло-фенака и диклофенака у пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями, подтвердили хорошую переносимость ацеклофенака [32]. Эффективность ацеклофенака при острой и хронической боли воспалительного происхождения и его хорошая переносимость позволили повысить степень удовлетворенности пациентов и лечащих врачей результатами терапии, что подтверждается Европейским когортным исследованием [32], включавшим 23 407 человек, из которых пациенты с ОА составляли 80,2%. Пациентов переводили на прием ацеклофенака из-за отсутствия эффекта предыдущего НПВП - в 45,5% случаев, плохой переносимости - в 35% и в 19,5% случаев - при комбинации этих причин. Высокую эффективность ацеклофенака, общую удовлетворенность терапией подтвердили при клинической оценке 90% пациентов и 84% врачей. Авторы также отметили высокую приверженность к лечению (94%).

Переносимость и эффективность препарата изучалась в сравнительных исследованиях с различными анальгетиками и НПВП. Так, E. Battle-Gualda и соавт. в двойном слепом рандомизированном 6-не-дельном исследовании у 168 больных с ОА коленных суставов показали, что ацеклофенак в дозе 200 мг/ сут был эффективнее в отношении купирования болевого синдрома при лучшей переносимости по сравнению с парацетамолом в дозе 3 г/ сут [7]. Результаты метаанализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований у пациентов с ревматическими заболеваниями показали, что при приеме ацеклофенака в течение 3-6 мес. побочные реакции развивались в 1,38 раза реже, чем при приеме других НПВП [5].

Представлены результаты исследования эффективности ацеклофе-нака в рамках крупномасштабной европейской программы оценки удовлетворенности врачей и пациентов исходом обезболивающей терапии. В конце периода наблюдения 85% больных определили эффект ацеклофенака как «очень хороший», а у 32% боль купировалась полностью. Количество пациентов, испытывающих на момент включения в исследование «сильную» боль, сократилось с 41% до 2% [28].

В 2010-2011 гг. в России проведено многоцентровое открытое

рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности ацеклофенака в сопоставлении с диклофенаком у пациентов с ОА коленных суставов [1]. Целью исследования была оценка эффективности, переносимости, безопасности ацеклофенака по сравнению с диклофенаком у пациентов с гонар-трозом. Достоверное уменьшение интенсивности боли и улучшение функции суставов, уменьшение суммарного индекса WOMAC отмечалось через месяц терапии в обеих группах больных и сохранялось весь период наблюдения. Более быстрое снижение скованности отмечалось у пациентов, принимавших ацекло-фенак. Через месяц «значительное улучшение» и «улучшение» чаще наблюдалось на фоне приема ацекло-фенака (86,3%), чем диклофенака (66%), через 3 месяца терапии - у 95,8 и 76,2% соответственно. Переносимость терапии была хорошей. Нежелательные явления отмечались существенно реже в группе больных, получавших ацеклофенак (5%), по сравнению с диклофенаком (16%), особенно со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Гастроскопическое исследование, проведенное A. Yanagawa и со-авт. [15], показало, что диклофенак в значительной степени нарушает содержание гексозамина и локальный кровоток в слизистой оболочке

желудка. При терапии ацеклофена-ком, напротив, содержание гексоза-мина в слизистой оболочке желудка значительно выше, а локальный кровоток остается неизменным. Клини-ко-эндоскопические исследования подтвердили более высокую безопасность ацеклофенака.

Об относительной безопасности ацеклофенака для органов ЖКТ свидетельствуют результаты многочисленных исследований [9, 10 и др.]. Анализ их результатов позволяет заключить, что ацеклофенак является одним из наиболее безопасных НПВП. При использовании ацеклофенака отмечается наименьший риск развития желудочно-кишечных кровотечений по сравнению со всеми неселективными НПВП, а также мелоксикамом, нимесули-дом и рофекоксибом [21]. Препарат практически не обладает гепа-тотоксичностью. На когорте из 73 пациентов с разнообразными ревматологическими заболеваниями установлены лишь единичные случаи транзиторного повышения трансами-наз на фоне лечения ацеклофена-ком [24]. Прием препарата в течение 1 месяца по безопасности был эквивалентен приему плацебо, повреждения со стороны ЖКТ аналогичны повреждениям на фоне плацебо. Эндоскопическая оценка показала, что ацеклофенак вызывает меньше повреждений слизистой ЖКТ по

сравнению с диклофенаком. Данные метаанализа подтвердили безопасность ацеклофенака. В сравнительных исследованиях отмечена высокая комплаентность препарата по сравнению с диклофенаком и другими НПВП [19].

При оценке кардиоваскулярной безопасности ацеклофенака не выявлено различий между данным препаратом и другими НПВП по частоте развития или дестабилизации артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, а также кардиоваскулярных катастроф [30]. При использовании ацеклофенака установлен более низкий риск развития инфаркта миокарда, чем при использовании индометацина, ибу-профена и диклофенака [26].

При выборе оптимальной терапии ОА особый интерес для ревматологов представляет влияние НПВП на метаболизм хряща. Некоторые НПВП оказывают негативное влияние на синтез матрикса хряща и тем самым способствуют прогрес-сированию ОА, другие обладают хондронейтральным действием, третьи - хондропротективным. Так, индометацин угнетает синтез про-теогликанов, коллагена II типа и гиалуроновой кислоты хондроци-тами, а также способствует преждевременной гибели хондроци-тов [12, 17, 18]. Установлено, что пироксикам, аспирин не оказывают

существенного влияния на метаболизм хряща, а напроксен, ибу-профен, индометацин и нимесулид ингибируют синтез матрикса [22]. Хондропротективные свойства были выявлены у ацеклофенака [20, 23], мелоксикама [27, 29], лорноксикама [2, 27], целекоксиба [16] и некоторых других НПВП.

Хондропротективный эффект ацеклофенака установлен в эксперименте [14]. Доказано, что ацекло-фенак дозозависимо усиливает синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты в хрящах при ОА, а также существенно снижает потери про-теогликанов и гиалуроната в хрящах.

Хондропротективный эффект ацеклофенака при ОА обусловлен различными механизмами, в большей степени - угнетением продукции ИЛ-1 ß и стимулированием синтеза гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе хряща [11]. Замечено, что в нормальном хряще препарат не стимулировал синтез протеогликанов. Возможно, данный феномен связан с тем, что захват НПВП хрящевой тканью обратно пропорционален содержанию про-теогликана в матриксе. Степень тяжести течения ОА напрямую зависит от уровня снижения концентрации протеогликанов, что способствует лучшему проникновению в матрикс НПВП. Кроме того, в нескольких исследованиях было продемонстриро-

вано, что НПВП по-разному влияют на метаболизм хряща, в том числе могут подавлять в нем синтез про-теогликанов.

В эксперименте были получены данные, свидетельствующие о стимуляции синтеза глюкозаминогли-канов в хряще больных ОА, которые являются главными составляющими экстрацеллюлярного матрикса хряща. Патогенетический эффект ацеклофенака при ОА проявился повышением синтеза протеогликана и его высвобождением в культуре хряща у больных ОА [8]. Имеются данные о стимуляции ацеклофе-наком синтеза антагониста рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1ра) в хондроцитах человека, играющего важную роль в процессах деградации хряща, за счет блокады ИЛ-1 р. На культуре клеток синовии пациентов с ревматоидным артритом было показано, что ацеклофенак обладает хондро-протективным свойством за счет подавления ИЛ-1р-обусловленной продукции металлопротеиназ, способных оказывать деструктивное воздействие на ткани сустава. Вышеизложенное свидетельствует о преимуществе ацеклофенака при лечении ОА и артритов, протекающих с деструкцией хряща и субхон-дральной кости.

Таким образом, ацеклофенак (Аэртал) обладает способностью подавлять продукцию провоспалитель-

ных цитокинов и металлопротеиназ, индуцирующих и поддерживающих воспалительный процесс и приводящих к деструкции хряща при ОА. Ацеклофенак имеет хороший профиль фармакокинетики и обладает высокой биодоступностью, которая не зависит от возраста или приема пищи. В клинических исследованиях препарат продемонстрировал высокую эффективность и отличную переносимость. Результаты крупномасштабных исследований свидетельствуют о бесспорных преимуществах ацеклофенака (Аэртала) в лечении воспалительных и дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов, что позволяет считать его препаратом выбора как для врачей, так и для пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Ацеклофенак в терапии остеоартроза / Е.П. Шарапова и [и др.] // Лечащий врач. - 2012. - № 8. - С. 51-56.

2. Внутрисуставное введение НПВП: новый этап в современной ревматологии / И.В. Егоров [и др.] // Клин. геронтология. - 2009. - № 8-9. - С. 43-47.

3. Насонова, В. А. Проблема остеоартроза в начале XXI века / В.А. Насонова // Consilium medicum. - 2000. - № 2. - С. 6.

4. A major metabolite ogaceclofenac 4-hydro-xyaceclofenac suppresses the interleukin-1 induced production of promatrixmetalloprpteinases and relese of sulfated-glycosaminoglycans from rabbit articular chondrocytes / H. Akimoto [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 401. - P. 429-436.

5. Aceclofenac is well-tolerated alternarive to naproxen in the treatment osteoarthritis / D. Korsanoff [et al.] // Clin. Rheumatol. Inflamm. - 1997. - Vol. 16. - P. 32-38.

6. Aceclofenac spares cyclooxygenase 1 as a result of limited but sustained biotransformation to diclofenac / B. Hinz [et al.] // Clin. Pharmacology &

Therapeutics. - 2003. - Vol. 74. - P. 222-235.

7. Aceclofenac vs paracetamol in the management of systematic osteoarthritis of the knee: a double blind 6 week randomized controlled trial / E. Battle-Gualda [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2007.

- Vol. 15. - P. 900-908.

8. Alvarez-Soria, M.A. Long term NSAID treatment inhibits COX-2 synthesis in the knee synovial membrane of patients with osteoarthritis: differential proinflammatory cytokine profile between celecoxib and aceclofenac / M.A. Alvarez-Soria, R. Largo, J. Santillana // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65.

- P. 998-1005.

9. Comparative incidence of upper gastrointestinal bleeding associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs / M. Liorente [et al.] // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2002. - Vol. 94 (10). - P. 13-18.

10. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteoarthritis / M. Perez Busquier [et al.] // Clin. Rheumatol. - 1997. - Vol. 16. - P. 154-159.

11. Differential direct effects of cyclo-oxygenase-1/2 inhibition on proteoglycan turnover of human osteoarthritic cartilage: an in vitro study / S.C. Mast-bergen [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2006.

- Vol. 8. - P. R2.

12. Ding, C. Do NSAID affect the progression of osteoarthritis? / C. Ding // Inflammation. - 2002. -Vol. 26. - P. 139-142.

13. Dooley, M. Aceclofenac: a reappraisal of its use in the management of pain and rheumatic diseases / M. Dooley, C. Spencer, C. Dunn // Drugs. - 2001. -Vol. 61 (9). - P. 1351-1378.

14. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human cartilage / L. Blot [et al.] // Brit. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 131. - P. 1413-1421.

15. Endoscopic evaluation of aceclofenac-induced gastroduodenal mucosal damage: a double-blind comparison with sodium diclofenac and placebo / A. Yanagawa [et al.] // Japanese Journal of Rheumatology. - 1998. - Vol. 8. - P. 249-259.

16. Hajjal, H.E.L Celecoxib has a positive effect on the overall metabolism of hyaluronan and proteoglycans in human osteoarthritic cartilage / H.E.L. Hajjal, A. Marcelis, J.-P. Devogelaer // J. Rheum. - 2003. - Vol. 30. - P. 2444-2451.

17. Henrotin, Y In vitro difference among non-steroidal anti-inflammatory drug in their activities related to osteoarthritis pathophysiology / Y Henrotin, T. Reginster // Osteoarthritis Cartilage. - 1999. - Vol. 7. - P. 355-357.

18. Huskinsson, EC. Effects of antiinflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee / E.C. Huskinsson, P. Berry, P. Gishen // J. Rheumatol. - 1995. - Vol. 22. - P. 1941-1946.

19. Huskisson, E. A large prospective open-label, multicentre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patientswithrheumatic disease / E. Huskinsson, M. Irani, F Murray // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. - 2007. - Vol. 7 (1). - P. 1-7.

20. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators / Y Henrotin [et al.] // Inflamm. Res. -1997. - Vol. 25. - P. 314-319.

21. Incidence of spontaneous notifications of adverse reactions with aceclofanac, meloxicam, and rofecoxib during the first year after marketing in the United Kingdom / A. Raber [et al.] // Ther. Clin. Risk Manag. - 2007. - Vol. 3 (2). - P. 225-230.

22. Kullich, W. Effect of nimesulide on metalloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study / W. Kullich, F Niksic, G. Klein // Int. J. Clin. Pract. - 2002. - Vol. 128. - P. 24-30.

23. Long-term effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the production of cytokines and other inflammatory mediators by blood cells of patients with osteoarthritis / E. Gonsalez [et al.] // Agents Actions. - 1994. - Vol. 41. - P. 171-178.

24. Marsicano, L.J. Hepatic tolerance of aceclofenac / L.J. Marsicano, M.E. Ocampo // GEN.

- 1994. - Vol. 48. - P. 250-255.

25. Martel-Pelletier, J. Effects of aceclofenac and diclofenac on synoviale inflammatory factors in human osteoarthritis / J. Martel-Pelletier, J.-M. Cloutier // Clin. Drug Invest. - 1997. - Vol. 14. - P. 226-232.

26. NSAID use and the risk of hospitalization for the first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland / A. Helin-Salmivaara [et al.] // Eur. Heart J. - 2006. -Vol. 14. - P. 1657-1663.

27. Overview of the pharmacological properties, pharmacokinetics and animal safety assessment of lornoxicam / TP. Pruss [et al.] // Postgrad. Med. J. - 1990. - Vol. 66. - P. 18-21.

28. Patient and physician satisfaction with acaclofenac: results of the European Observational Cohort Study (experience with aceclofenac for inflammatory pain in daily practice). Aceclofenac is the treatment of choice for patients and physicians in the management of inflammatory pain / E.M. Lemmel [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2002. - Vol. 18 (3).

- P. 146-153.

29. Pharmacological and clinical profile meloxicam. Therapeutic roles of selective COX-2 inhibitors / IF Degner [et al.]; ed. by J.R. Vane, R.M. Botting. -London: William Harvey Press, 2001.

30. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective COX-2 inhibitors, traditional non-steroidal non-aspirin NSAIDs, aspirin and combinations / A. Lanas [et al.] // Gut. - 2006. -Vol. 55 (2). - P. 1731-1738.

31. Saraf, S. Aceclofenac: a potent Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug / S. Saraf // In Latest Reviews. - 2006. - Vol. 4. - P. 119-124.

32. Wsijon-Bahos, J. Efficacy of aceclofenac: indications and analgeticporency / J. Wsijon-Bahos, R. Bernstein // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. - 1996. -Vol. 16. - P. 9-12.