Способ сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии (СЛИТ) поллинозов гипосенсибилизирующим средством
METHOD OF SUBLINGUAL ALLERGEN-SPECIFIC IMMUNOTHERAPY (SASI) OF POLLINOSIS WITH HYPOSENSITIZATION AGENT

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно - к иммунологии и аллергологии, преимущественно для лечения полинозов.
Известен способ сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии (СЛИТ) поллинозов гипосенсибилизирующим средством заключающийся в том, что предварительно определяют сенсибилизированный аллергеноактивный ингредиент ААИ на основе осмотра пациентов, проведения Prick –тесты, специфических IgE, биохимического анализа крови, серологических исследований с определением IgG к ВПГ, ЦМВ (цитомегаловирусу), исследований цитокинового статуса с определением сывороточных цитокинов - ϒ-ИНФ, ИЛ-4, затем формируют гипосенсибилизирующее средство в виде таблетки массой 0,5г, которая  содержит указанное ААИ -  аллергеноактивный ингредиент в количестве от  0,0001 PNU до 1000 PNU,  иммуностабилизаторы в виде аскорбиновой кислоты, наполнители - сахарную пудру в количестве 0,45 г. и тальк в количестве 0,015г, при этом таблетки упаковывают в 9 блистеров по 6 таблеток в каждом, причем устанавливают максимальную суточную дозу ААИ с нарастающей концентрацией: блистер №1 – 0,0001 PNU; блистер №2 – 0,001 PNU; блистер №3 – 0,01 PNU; блистер №4 – 0,1 PNU; блистер №5 – 1 PNU; блистер №6 – 10 PNU, блистер №7 – 100 PNU; блистер №8 – 1000 PNU; блистер №9 – 1000 PNU, затем осуществляют введение указанной лечебной композиции в организм пациента, при этом иммунотерапию начинают с минимальной дозы ААИ с постепенным её увеличением, причем СЛИТ лечение на пыльцу больных с поллинозом начинают предсезонно в октябре-ноябре и заканчивают за 2-3 недели до предполагаемого начала цветения растений, затем осуществляют оценку безопасности и определяют тенденцию к нормализации содержания ϒ – интерферона (Татаурщикова Н.С. Изучение эффективности и безопасности препарата у иммунокомпрометированных пациентов с аллергией // Москва, 2015г. Найдено из Интернет:
URL: http://www.antipollin.ru/content/files/antipollin1.pdf).
Данному техническому решению присуща совокупность признаков, наиболее близкая к совокупности существенных признаков изобретения, которое имеет назначение, совпадающее с назначением изобретения и является наиболее близким по достигаемому результату, поэтому оно принято за прототип.
Недостатком прототипа является ограниченный клинико-иммунологического эффект возможность риска наведения анафилактического шока.
Технический результат от использования изобретения заключается в повышении клинико-иммунологического эффекта и снижение риска наведения анафилактического шока.
Ниже приведены общие и частные существенные признаки, характеризующие причинно-следственную связь заявленного решения с указанным техническим результатом на основании уровня техники.
Способ сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии СЛИТ гипосенсибилизирующим средством заключается в том, что предварительно определяют сенсибилизированный аллергеноактивный ингредиент ААИ на основе осмотра пациентов, проведения Prick –тесты, специфических IgE, биохимического анализа крови, серологических исследований с определением IgG к ВПГ, ЦМВ (цитомегаловирусу), исследований цитокинового статуса с определением сывороточных цитокинов - ϒ- ИНФ, ИЛ-4. Затем формируют гипосенсибилизирующее средство в виде таблетки массой 0,5г, которая  содержит указанное ААИ -  аллергеноактивный ингредиент в количестве от  0,0001 PNU до 1000 PNU,  иммуностабилизаторы в виде аскорбиновой кислоты и наполнители - сахарную пудру в количестве 0,45 г. и тальк в количестве 0,015г. Таблетки упаковывают в 9 блистеров по 6 таблеток в каждом. При этом устанавливают максимальную суточную дозу ААИ с нарастающей концентрацией: блистер №1 – 0,0001 PNU; блистер №2 – 0,001 PNU; блистер №3 – 0,01 PNU; блистер №4 – 0,1 PNU; блистер №5 – 1 PNU; блистер №6 – 10 PNU, блистер №7 – 100 PNU; блистер №8 – 1000 PNU; блистер №9 – 1000 PNU. Ззтем осуществляют введение указанной лечебной композиции в организм пациента. При этом иммунотерапию начинают с минимальной дозы ААИ с постепенным её увеличением. Причем СЛИТ лечение на пыльцу больных с поллинозом начинают предсезонно в октябре-ноябре и заканчивают за 2-3 недели до предполагаемого начала цветения растений. Затем осуществляют оценку безопасности и определяют тенденцию к нормализации содержания ϒ – интерферона. Перед началом лечения осуществляют контроль таблеток на идентификацию белков и аскорбиновой кислоты и количественное определение аллерген-специфического IgE в сыворотке крови пациента специфичные к соответствующему ААИ антитела. Далее осуществляют введение указанной лечебной композиции в течение трех курсов:
-8
-7
-6
-5
-4
-начальный курс при разведениях: 10, 10, 10, 10, 10 по 1 таблетке в сутки: блистер №1 - 0,0001 PNU; блистер №2 - 0,001 PNU; блистер №3 - 0,01 PNU; блистер №4 - 0,1 PNU; блистер №5 - 1 PNU в течение 6 дней;
-3
-2
-1
- основной курс при разведениях 10, 10: блистер №6 - 10 PNU и блистер №7 - 100 PNU (оба по 1 таблетке в сутки в течение 6 дней) и блистер №8 - 1000 PNU при разведении 10 по 1 таблетке через день в течение 11 дней;
-1
-1
- поддерживающий курс при разведении 10 блистер №9- 1000 PNU по 1 таблетке через 1 или 2 дня в течение 11-16 дней. При этом безопасность сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии оценивают по частоте и выраженности негативных проявлений ААИ: зуд в ротовой полости в месте нанесения аллергена, отечность губ, отечность языка, першение в горле, чувство онемения языка, а также: риноконъюнктивит, тошнота, боли в животе, слабость, усталость, зуд в ушных раковинах, причем иммунотерапию начинают с минимальной дозы аллергеноактивного ингредиента 0,0001 и постепенно увеличивают дозу, а дозу вводимого ААИ за весь курс приема увеличивают в 10000000 – 100000000 раз. В качестве указанного аллергеноактивного ингредиента ААИ использованы аллергены пыльцы. В качестве пыльцы лечебной композиции может быть использована пыльца: берёзы или луговых трав, или пыльца солодки. После завершения поддерживающего курса осуществляют введение указанной лечебной композиции по 1 таблетке 1 раз в неделю из дополнительного блистера №10 с концентрацией ААИ 2000 PNU при разведении 2х10.
Сравнение заявленного технического решения с уровнем техники известным из научно-технической и патентной документации на дату приоритета в основной и смежной рубриках не выявило средство, которому присущи признаки, идентичные всем признакам, содержащимся в предложенной заявителем формуле изобретения, включая характеристику назначения.
Т.е., совокупность существенных признаков заявленного решения ранее не была известна и не тождественна каким-либо известным техническим решениям, следовательно, оно соответствует условию патентоспособности "новизна".
Анализ известных технических решений в данной области техники показал, что предложенное техническое решение не следует для специалиста явным образом из уровня техники, поскольку не выявлены решения, имеющие признаки, совпадающие с его отличительными признаками, или такие решения выявлены, но не подтверждена известность влияния отличительных признаков на указанный в  материалах заявки технический результат.
Т.е. заявленное решение имеет признаки, которые отсутствуют в известных технических решениях, а использование этих признаков в заявленной совокупности существенных признаков дает возможность получить новый технический результат – повышение клинико - иммунологического эффекта и снижение риска наведения анафилактического шока.
Следовательно, предложенное техническое решение может быть получено только путем творческого подхода и неочевидно для среднего специалиста в этой области, т.е. имеет изобретательский уровень по сравнению с существующим уровнем техники.
Данное техническое решение промышленно применимо, поскольку в описании к заявке и названии изобретения указано его назначение, оно может быть осуществлено промышленным способом для эффективного и безопасного лечения аллергических заболеваний.
Изобретение осуществимо и воспроизводимо, а отличительные признаки, приведенные в формуле изобретения относятся к существенным, поскольку они влияют на возможность решения указанной в заявке технической проблемы и получение обеспечиваемого изобретением технического результата, то есть находятся в причинно-следственной связи с указанным результатом и, поэтому являются существенными.
Изобретение в том виде, как оно охарактеризовано в каждом из пунктов формулы, может быть осуществлено с помощью средств и методов, описанных в прототипе, ставшим общедоступным до даты приоритета изобретения.
Кроме того, осуществление заявленного изобретения достигается реализацией указанного назначения.
Следовательно, заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности "промышленная применимость", что также иллюстрируется приведенным ниже клиническим примером реализации данного способа лечения, подтверждающим возможность получения заявленного технического результата.
Осуществление заявленного изобретения достигается реализацией указанного назначения, что подтверждается приведенными ниже клиническими примерами, показывающими возможность получения заявленного технического результата.
В исследовании участвовали больные аллергическим рино- конъюнктивитом и клиникой «инфекционного» синдрома с наличием сенсибилизации к аллергенам из смеси клещей домашней пыли, смеси деревьев, смеси злаковых трав, смеси сорных трав.
Пример №1
В исследование включено 30 больных: 14 (46,7%) мужчин и 16 (53,3%) женщин) в возрасте от 18 до 40 лет с аллергическими рино- конъюнктивитами, как круглогодичным, так и сезонным, с наличием сенсибилизации к аллергенам из клещей домашней пыли, деревьев, луговых трав, сорных трав, сопровождающиеся клиникой
«инфекционного» синдрома, наличием оппортунистической инфекции (цитомегаловирусная, вирус герпес 1-2 типа).
Предварительно перед проводимой терапией санировались очаги хронической инфекции, в т.ч. проводились посевы со слизистой носа и при наличии патогенной флоры – ее санация с использованием антисептических и антибактериальных препаратов по показаниям.
На момент исследования по показаниям все пациенты получали базисную терапию антигистаминными препаратами и деконгестантами по потребности. ИНГКС отменялись за 1 месяц до начала исследования. У пациентов с полисенсибилизацией выбирали для СЛИТ клинически более значимую группу. Курсы АСИТ в анамнезе не анализировались. Все больные были обследованы по плану и начали лечение. Закончили лечение 29 пациентов. Одна пациентка прервала участие на начальном этапе. Все пациенты принимали сенсибилизированный аллергеноактивный ингредиент (ААИ) в соответствии со способом лечения по изобретению, отмечая в дневнике самонаблюдения прием препарата, его переносимость. Если пациенты имели сезонные проявления аллергического рино-конъюнктивита, то анализировался последующий период пыления. Если круглогодичного риноконъюнктивита, то оценивалась выраженность проявлений и потребность в фармакологических средствах на протяжении последующих 6 месяцев после лечения.
Все больные дали субъективную оценку эффективности и переносимости препарата. Незначительные побочные явления отмечались у 8 (26,6%) пациентов, в основном, на 8-9 блистерах на дозе 1000 PNU (у 2 пациентов отмечалась незначительная ринорея, у 3 пациентов - появление эпизодов чихания, у 3 пациентов - эпизоды тошноты после приема таблетки). У 1 пациента в течение всего курса терапии отмечались эпизоды спонтанной ринорреи, купировавшиеся. У пациентов с наиболее выраженными изменениями интерферонового статуса, потребовалось в комплексе со СЛИТ иммуномодулирующих препа ратов. Эффективность составила (хороший и отличный эффект) - 73% (что сопоставимо с опубликованными данными у лиц без иммунокомпрометации). Способ лечения по изобретению продемонстрировал высокий профиль безопасности – 100% пациентов провели полный курс лечения и высокий уровень комплайенса (приверженности). 93% пациентов выразили согласие на проведение повторного курса.
Исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе все участники были осмотрены, согласно протоколу (консультация аллерголога с физикальным исследованием пациента до включения в исследование, проведение Prick –тестов, специфические IgE, биохимический анализ крови, серологические исследования с определением IgG к ВПГ ( вирусу простого герпеса) 1-2 типов, ЦМВ (цитомегаловирусу), исследование цитокинового статуса (с определением сывороточных цитокинов - ϒ- ИНФ, ИЛ-4).
На втором этапе проводилось лечение пациента, консультации аллерголога с физикальным осмотром пациента в процессе лечения, анализ переносимости препарата. На завершающем визите вновь проводилось обследование (консультация аллерголога, общеклиническое обследование, исследование цитокинового статуса).
Лечение при аллергии к пыльце растений начиналось за 4 месяца до начала пыления причинно-значимых растений, при аллергии к бытовым аллергенам. Таблетки рассасывались строго под языком утром за 30 минут до еды, соблюдая нумерацию блистера.
Оценка безопасности проводилась с помощью дневника самонаблюдения, в котором пациент отмечал нежелательные явления, анализа исследований клинического, биохимического анализов крови и
цитокинового статуса.
Оценка эффективности проведена после сезона цветения на основе анализа данных дневника самонаблюдения в сезон цветения причинно-значимых растений и субъективной оценки больным состояния во время фаз наборы дозы, лечения и состояния в сезон цветения злаковых трав. Оценивалась приверженность пациента к лечению, субъективная оценка пациентов переносимости препарата, его эффективности и желания продолжить лечение.
У одного пациента в течение всего курса терапии отмечались эпизоды спонтанной ринорреи, купировавшиеся дополнительным приемом симптоматических средств и не потребовавшие отмены лечения. Все явления носили кратковременный характер, не требовали отмены препарата и специального лечения. У 4 пациентов (13,3%) курс лечения прерывался в связи с эпизодами ОРЗ, которые не требовали активной терапии (в т.ч. антибактериальной), и разрешались на фоне симптоматической и иммуномодулирующей терапии. Разрыв в приеме СЛИТ составлял от 7 до 14 дней. При разрыве лечения возобновление начиналось с прерванной дозы, но в более щадящем режиме – через день. При достижении следующего блистера (повышении дозировки), режим приема восстанавливался согласно инструкции.
Существенным моментом был анализ аллергенной нагрузки за предыдущий лечению год и год лечения. Пыльцевая нагрузка оценивалась согласно данным пыльцевого мониторинга. Существенных различий в интенсивности пыления причинно-значимых пыльцевых аллергенов выявлено не было. Цитокиновый профиль у всех исследуемых больных характеризовался повышением уровня ИЛ-4 в сыворотке крови до лечения (и составил в среднем 28,7+- 8,3 пг/мл при норме до 20 пг/мл) и разновеликим падением содержания ϒ – интерферона (до 2,6 пг/мл при норме 8-20 пг/мл). Максимальная степень снижения уровня ϒ – интерферона была отмечена у 5 пациентов, в т.ч. у 4 пациентов, прерывавших курс лечения из-за эпизодов ОРЗ. У 5-ого из пациентов отмечались спонтанные эпизоды ринорреи в течение всего курса лечения. Однако это не потребовало отмены препарата. Было рекомендовано увеличить разрыв между принимаемыми таблетками до
2х суток, что позволило провести курс лечения полностью.
При оценке больных отличный и хороший эффекты отмечены у 21 (73%) пациентов. Из них, снижение потребности в фармакопрепаратах на период активного контакта с причинно-значимым аллергеном отметили 20 пациентов (68,9%), улучшение общего самочувствия – 21
пациентов (73%). У пяти (17,2%) пациентов имеется удовлетворительный результат. Отсутствие эффекта отмечалось у 3 (10,3%) пациентов. Расширения клинической симптоматики (т.е. утяжеления тяжести течения основного заболевания) не было отмечено ни у одного пациента.
Исследование цитокинового профиля после лечения выявило снижение содержания ИЛ-4  в обследуемой группе до близкого к нормальным величинам в среднем 18,2+- 4,3 пг/мл при норме до 20 пг/мл и тенденцию к нормализации содержания ϒ – интерферона. Максимальное падение содержания ϒ – интерферона составило 4,2 пг/мл при норме 8-20 пг/мл.
27 пациентов (93%) выразили желание продолжить лечение в следующем году.
Клинический пример № 2
Под наблюдением находилось 40 человек, из них взрослых 20: 12 женщин в возрасте 20 – 45 лет и восемь мужчин в возрасте 20 – 50 лет. А также 20 детей от восьми до 18 лет: 14 мальчиков и шесть девочек. Все пациенты были обследованы: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимия крови. В крови выявлены специфические иммуноглобулины Е к пыльцевых аллергенам, повышение общего IGE, повышение катионного белка эозинофилов, получены положительные результаты при кожном тестировании.
80 % пациентов были сенсибилизированны к пыльце сорных трав, в основном амброзия, полынь. По 10 % пациентов соответственно имели повышенную чувствительность к пыльце деревьев и луговых трав.
Клинические проявления были - у взрослых в 50 % бронхиальная астма пыльцевая атопическая, легкое течение, контролируемая. И в 50% риноконъюнктивальный синдром. У детей- 70 % аллергический риноконъюктивит, 30% бронхиальная астма, легкое течение, контролируемая. Давность заболевания от 3 до 12 лет. Все пациенты ранее не получали аллерген-специфическую иммунотерапию. Тщательно собранный анамнез позволил исключить пациентов, у которых были противопоказания. Два неконтролируемых случая бронхиальной астмы и один случай ревматоидного артрита в анамнезе. Все пациенты на момент начала лечения сенсибилизированным аллергеноактивным ингредиент ААИ в соответствии со способом лечения по изобретению находились в ремиссии по основному заболеванию. Сроки начала лечения: январь - аллергенами деревьев, февраль - луговые травы. С марта - сорные травы: 70% амброзия, 30% микст амброзия полынь. Курс лечение состоял из ежедневного подьязычного использования таблеток в течение 54 дней. Так называевая предсезонная аллерген-специфическая иммунотерапия. Побочные эффекты в виде зуда ротоглотки, умеренной заложенности носа были у 10 – 15% пациентов и только при приеме первых трёх – четырёх блистеров. Симптомы были лёгкие и проходили самостоятельно в течение 15 – 20 минут. Отмены препарата не потребовалось ни в одном случае.
Эффективность терапии оценивалась в баллах с учетом выраженности клинических проявлений до цветения и в период поллинации, потребности в приеме симптоматических препаратов. Отличным результатом считалось отсутствие всех проявлений заболевания; хорошим – клинические проявления болезни незначительны, не влияют на качество жизни и могут полностью купироваться приемом минимального количества симптоматических лекарственных средств; удовлетворительным – проявления заболевания стали реже и менее выраженными, но при этом качество жизни снижено, для достижения частичной ремиссии требуется приемом симптоматических препаратов; неудовлетворительным – нет клинических улучшений.
У 72,5% (29)  пациентов до начала АСИТ в сыворотке крови выявлено повышение уровня IGE , у 92,5% (37) обследуемых – повышение катионного белка эозинофилов.( КЭП)
После проведения первого курса лечения отмечено снижение уровня IGE, КЭП у 82,5% (33) больных, а после третьего курса терапии его показатели уменьшились у 88% пациентов в среднем в 1,8 раза.
Использование изобретения таблетированными сенсибилизированным аллергеноактивным ингредиент ААИ в соответствии со способом лечения по изобретению является высокоэффективным и безопасным методом специфической терапии аллергических заболеваний.
У большинства пациентов отмечены отличные и хорошие результаты уже после первого курса лечения, и у 88% больных получены только отличные и хорошие результаты после трех лет терапии.
После первого курса СЛИТ отличные результаты отметили 5% (2) пациентов, хорошие - 80 % (32), удовлетворительные - 15% (6). После второго года лечения отличные результаты получены у 12,5% (5) пациентов, хорошие – у 85% (34) и удовлетворительные – у 2,5% (1) больных. Эффективность лечения после третьего года состояла только из отличных - 35% (14) и хороших - 65% (26) результатов.
Пример №3
За 2 года пролечено таблетированными сенсибилизированным аллергеноактивным ингредиент ААИ в соответствии со способом лечения по изобретению 62 пациента в возрасте от 5 до 60 лет (из них 28 детей в возрасте от 5 до 18 лет, 34 взрослых от 18 до 60): Микст сорных трав – 14 человек; Микст луговых трав – 10 человек; Микст полыней – 15 человек; Микст клещей+ дом. пыль – 23 человека
Больная П., 13 лет при первичном обращении предъявляла жалобы на распространенные высыпания на коже, сопровождающиеся зудом, сухостью кожных покровов, нарушающие сон.
В анамнезе страдает атопическим дерматитом (АД) с 3 месяцев. Течение заболевания круглогодичное с обострениями май-июнь, август-сентябрь. Периодически получает антигистаминные препараты, адсорбенты, наружное лечение. При проведении аллергопроб выявлена сенсибилизация к бытовым аллергенам (клещ домашней пыли).
При лабораторном обследовании был выявлен высокий уровень специфического IgE к клещам дом. пыли: D.farina – 101 МЕ/мл и D.pteronissimus - 76 МЕ/мл.
Назначена сублингвальная аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) препаратом микст клещей домашней пыли по заявленной схеме в течение 2-3-х месяцев. Лечение состояло из 3-х этапов:
Начальная терапия: блистер №1 (0,0001 PNU), блистер №2 (0,001 PNU),
блистер №3 (0,01 PNU), блистер №4 (0,1 PNU), блистер №5 (1 PNU) по 1 таблетке каждый день в течение 6 дней;
Основная терапия: блистер №6 (10 PNU), блистер №7 (100 PNU) по 1 таб-летке каждый день в течение 6 дней, блистер №8 (1000 PNU) по 1 таблетке через день, в течение 11 дней;
Поддерживающая терапия: блистер №9 (1000 PNU) по 1 таблетке через 1 или 2 дня в течение 11-16 дней.
После первого курса применения таблетированного сенсибилизированного аллергеноактивного ингредиента ААИ в соответствии со способом лечения по изобретению на у пациентки отмечалось снижение выраженности кожного синдрома: уменьшился зуд, сухость, количество высыпаний и снижение объема применяемой терапии Антигистаминные препараты и наружная терапия). После второго курса АСИТ уменьшилось количество и длительность обострений АД.
При лабораторном обследовании после второго курса АСИТ отмечено снижение уровня специфического IgE к клещам дом. пыли: D.farina – до 22 МЕ/мл и D.pteronissimus – до 14 МЕ/мл, что позволило нам рекомендовать 3-й курс АСИТ аллергеном микст клеща домашней пыли для продолжения терапии.
Таким образом, преимуществами заявленного способа сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии СЛИТ поллинозов  гипосенсибилизирующим средством являются: простота и удобство в применении, атравматичность, что особенно актуально в педиатрической практике, сокращение сроков лечения, низкий процент побочных эффектов от лечения. Не требуется госпитализации пациентов, дает высокий клинический эффект и обладает стимулирующим действием на местный иммунитет, что позволяет рекомендовать разработанную схему лечения к применению для лечения поллиноза.
Кроме того, в отличии от применяемых настоящее время для специфической иммунотерапии водно-солевых экстрактов с высоким содержанием балластных веществ, являющихся потенциальными аллергенами, вызывающих при лечении риск - получение реакций анафилактического шока, использование в изобретении СЛИТ лекарственными препаратами и схемой их введения значительно уменьшается риск - получения реакций анафилактического шока.