ПРОИЗВОДСТВО СОЕДИНЕНИЙ И КОМПОЗИЦИЙ ДЛЯ ПОДАВЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ SHP2

1. Способ производства соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла с кислотой, гидрата или другого сольвата, причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III согласно следующей схеме реакции:
,
где LG представляет собой уходящую группу, A представляет собой анион протонной кислоты, а n, m и p независимо принимают значения 1, 2 или 3 так, чтобы соль формулы II не имела электрического заряда.
2. Способ по п. 1, где соединение формулы II получают либо (i) снятием защиты, либо (ii) восстановлением соединения формулы IV,
1
2
3
1
2
3
где в случае (i) R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, и R представляет собой защищенную аминогруппу, а R представляет собой водород, или в случае (ii) R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, R представляет собой аминогруппу, а R представляет собой гидроксил, и, если требуется, взаимодействием полученного соединения формулы IVa:
n
с кислотой формулы HA с получением соединения формулы II.
3. Способ производства соединения формулы II по п. 1 или 2, включающий взаимодействие соединения формулы V:
1
4
L-
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а R представляет собой карбоксильную (-COOH) защитную группу, в присутствии сильного основания с лактидом формулы:
с получением соединения формулы VI:
,
1
5
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а R представляет собой незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил или незамещенный или замещенный арил; или, альтернативно, с получением соединения формулы VI*:
1
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы.
4. Способ по пп. 2, 3, дополнительно включающий циклизацию соединения формулы VI:
,
1
5
где R - защитная группа вторичной аминогруппы, а R представляет собой незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил или незамещенный или замещенный арил, с гидроксиламином или его солью; или, альтернативно, включает циклизацию соединения формулы VI*:
1
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, с получением соединения формулы VII:
1
где R - защитная группа вторичной аминогруппы.
5. Способ по пп. 2-4, дополнительно включающий либо: (a-i) гидрирование соединения формулы VII:
1
где R - защитная группа вторичной аминогруппы, с получением аминосоединения формулы VIII:
1
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы; либо (a-ii) ацилирование указанного соединения формулы VII в восстанавливающих условиях с получением соединения формулы VIII*:
i
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а *R представляет собой ацилированную аминогруппу.
6. Способ по пп. 2-5, дополнительно включающий восстановление соединения формулы VII:
1
1
2
3
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы; указанное соединение представляет собой соединение формулы IV по п. 2, где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, R представляет собой аминогруппу, а R представляет собой гидроксил; с получением соединения формулы IX:
1
1
2
3
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, указанное соединение представляет собой соединение формулы IV, где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, R представляет собой аминогруппу, а R представляет собой гидроксил;
затем с использованием стадии восстановления (ii) по п. 2 для соединения соответствующей формулы IV, подпадающего под формулу IX, с использованием триалкилсилана с получением соединения формулы II, как определено в п. 1, или соединения формулы V:
n
которое затем превращают в соединение формулы II обработкой кислотой формулы HA, где A представляет собой кислотный анион, а n является целым числом.
7. Способ по пп. 2-5, дополнительно включающий взаимодействие аминосоединения формулы VIII:
;
1
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы; с защитной группой аминогруппы с получением соединения формулы Х:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а R представляет собой защищенную аминогруппу.
8. Способ по п. 7, дополнительно включающий восстановление соединения формулы X:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а R представляет собой защищенную аминогруппу, с получением соединения формулы XI:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а R представляет собой защищенную аминогруппу; взаимодействием указанного соединения формулы XI по гидрокси-группе гидроксиметильной группы с реагентом, образующим уходящую группу формулы LG*-X, в которой LG* представляет собой электрофильный радикал, способный вместе с гидрокси-группой, с которой он связан, образовывать уходящую группу LG2, а X представляет собой галоген, получают соединение формулы XII:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, R представляет собой защищенную аминогруппу, а LG2 представляет собой уходящую группу; указанное соединение формулы XII затем циклизуют в основных условиях с получением соединения формулы XIII:
1
2
n
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а R представляет собой защищенную аминогруппу; где стадию (i) снятия защиты по п. 2 в соединении формулы IV соединения формулы XIII проводят обработкой кислотой формулы HA.
9. Способ по пп. 2-5, дополнительно включающий гидрирование соединения формулы VIII*:
i
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а *R представляет собой ацилированную аминогруппу; в присутствии хирального катализатора гидрирования с получением соединения формулы X*:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а *R представляет собой ацилированную аминогруппу; указанное соединение формулы X* затем восстанавливают до соединения формулы XI*:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а *R представляет собой ацилированную аминогруппу; взаимодействием указанного соединения формулы XI* по гидрокси-группе гидроксиметильной группы с реагентом, образующим уходящую группу формулы LG*-X, в которой LG* представляет собой электрофильный радикал, способный образовывать вместе с гидрокси-группой, с которой он связан, уходящую группу LG2, а X представляет собой галоген, получают соединение формулы XII*:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, R представляет собой защищенную аминогруппу, а LG2 представляет собой уходящую группу; указанное соединение формулы XII* циклизуют в основных условиях с получением соединения формулы XIII*:
1
2
n
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а *R представляет собой ацилированную аминогруппу; где стадию снятия защиты/деацилирования (i) для соединения, соответствующего формуле IV в п. 2 соединения формулы XIII* проводят с использованием кислоты HA.
10. Способ производства соединения формулы III:
где LG представляет собой уходящую группу, включающий получение сначала соединения формулы XIX:
(XIX),
где LG представляет собой хлор, и Hal представляет собой хлор, обработкой соединения формулы XXVI:
(XXVI)
2
4
аммиаком с получением соединения формулы XIX; затем взаимодействие соединения формулы XIX с сульфидом щелочного металла формулы MtS, где Mt представляет собой щелочной металл, и затем с галогенидом четвертичного аммония формулы (alk)NZ, в котором каждый alk независимо от других - алкил, а Z - галоген, с получением соединения формулы XXVII:
(XXVII),
где каждый alk независимо представляет собой алкил, которое затем реагирует с соединением формулы XXIII:
(XXIII)
с получением соединения формулы III:
11. Способ по п.10, где щелочной металл Mt представляет собой натрий.
12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(i) соли соединения формулы II:
где A представляет собой анион протонной кислоты, а значения n, m и p выбраны из 1, 2 или 3 так, чтобы соль формулы II не имела электрического заряда;
(ii) соединения формулы VI:
1
5
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а R представляет собой незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный циклоалкил или незамещенный или замещенный арил;
(iii) соединения формулы VI*:
1
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы;
(iv) соединения формулы VII:
1
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы;
(v) соединения формулы VIII:
,
1
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы;
(vi) соединения формулы IX:
1
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы;
(vii) соединения формулы VIII*:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а *R представляет собой ацилированную аминогруппу;
(viii) соединения формулы X*:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а *R представляет собой ацилированную аминогруппу;
(ix) соединения формулы XI*:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а *R представляет собой ацилированную аминогруппу;
(x) соединения формулы XII*:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, *R представляет собой ацилированную аминогруппу, а LG2 представляет собой уходящую группу;
(хi) соединения формулы XIII*:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а *R представляет собой ацилированную аминогруппу;
(xii) соединения формулы X:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а R представляет собой защищенную аминогруппу;
(xiii) соединения формулы XI:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а R представляет собой защищенную аминогруппу;
(xiv) соединения формулы XII:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, R представляет собой защищенную аминогруппу, а LG2 представляет собой уходящую группу; и
(xv) соединения формулы XIII:
1
2
где R представляет собой защитную группу вторичной аминогруппы, а R представляет собой защищенную аминогруппу;
или их солей.
13. Соединение по п. 12, где A представляет собой Cl.
1
14. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что R представляет собой трет-бутоксикарбонил.