Особенности действия амитриптилина на плавательное поведение интакных и овариоэктомированных самок крыс в разное время суток

Особенности действия амитриптилина на плавательное поведение интакных и овариоэктомированных самок крыс в разное время суток

Э.А. Манвелян, В.А. Батурин

Ставропольская государственная медицинская академия, г. Ставрополь

В экспериментах на самках белых крыс линии Wistar изучали активность амитриптилина (10 и 25 мг/кг) у интактных и овариоэктомированных самок крыс в утренние (8-10 ч) и ве-черние(18-20 ч) часы в плавательном тесте. Оценивали общие (статические) показатели и ритмическую структуру плавания. Затем рассчитывали биоритмологический индекс деп-рессивности. Выполненное исследование показало, что у овариоэктомированных самок в плавательном тесте индекс депрессивности был выше, чем у интактных крыс. При этом он был наиболее выражен утром. Также выявлено, что действие амитриптилина зависело от времени суток, сохранности эстрального цикла, гормонального фона. Антидепрессант выраженно понижал индекс депрессивности овариоэктомированных самок в дозе 25мг/кг в утреннее время, но этот эффект был слабее, чем у интактных крыс.

Ключевые слова: принудительное плавание, амитриптилин, овариоэктомия, утро, вечер.

Значительное распространение психоневрологических, депрессивных состояний среди мужского и женского населения, более высокая частота возникновения депрессий у женщин, чем у мужчин [10, 13], атипичное протекание депрессий у женщин в маскированной, соматизированной форме [12] обуславливают актуальность поиска новых подходов к оптимизации фармакотерапии антидепрессантами. В этой связи было интересно изучить хроно-биологические особенности действия амитриптилина на поведение интакных и овариоэктомированных (ОЭ) самок крыс в тесте принудительного плавания, позволяющего моделировать экспериментальную депрессию и широко применяемого для скрининга и исследования антидепрессантов [1, 2, 5, 6, 11].

Материал и методы. Опыты были выполнены на 120 белых половозрелых интактных и ОЭ самках со средней массой 130200 г, полученных из питомника «Рапполо-во». Животных содержали в клетках-ваннах при естественном освещении и максимальной стандартизации температурного

режима. Кормление (комбикорм) и уход осуществляли в привычном для животных режиме вивария. Обеспечивался свободный доступ крыс к пище и воде.

Учитывая, что в клинических условиях эффект антидепрессантов проявляется при длительном использовании, амитриптилин в дозах 10 и 25 мг/кг внутрибрюшинно вводился хронически в течение 14 дней утром (8-10 ч) и вечером (18-20 ч) разным группам крыс. Оценку влияния антидепрессанта на плавательное поведение животных проводили также в утренние и вечерние часы. Контрольные животные в каждой серии опытов в тех же режимах получали физиологический раствор. Овариоэкто-мию осуществляли по общепринятой методике [4]. Самок в эксперименты брали не ранее двух недель после овариоэктомии.

Принудительное плавание оценивали по предложенной Батуриным В.А. и соавторами методике [3]. Регистрация локомо-ции проводилась при помощи компьютерной программы, позволяющей учитывать общие (статические) показатели принудительного плавания и его ритмическую структуру. Определяли продолжительность

состояний неподвижности (иммобилизация), активного (энергичные гребковые движения всеми конечностями) и пассивного (слабые гребки) плавания. Для характеристики временной динамики плавательного поведения регистрировали количество разных по длительности периодов (циклов): менее 6, 6-18, 18-36, более 36 секунд. На основании полученных результатов рассчитывалась доля активного плавания, пассивного плавания и иммобилизации в процентах к общему времени тестирования. Для оценки «депрессивности» рассчитывали биоритмологический «индекс депрессивности» (ИД) как частное от деления количества периодов иммобилизации длительностью не более 6 секунд на общее число периодов активного плавания. Для определения стадии эстрального цикла у самок брали вагинальные мазки до проведения опытов [4].

Результаты обрабатывали с использованием стандартных компьютерных программ. Достоверность обнаруженных различий определяли при помощи критериев Стьюдента, Вилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты. Выполненные эксперименты показали, что у животных обнаруживался различный индекс депрессивности в разное время суток. При этом у контрольных самок ИД значительно возрастал по сравнению с исходным уровнем.

Введение амитриптилина в малой дозе самкам утром несколько увеличивало суммарное время пассивного плавания и ограничивало продолжительность иммобилизации. В ритмической структуре плавания отмечали увеличение частоты всех циклов активного плавания, продолжительных актов пассивного плавания и лимитирование средних и длинных периодик иммобилизации. ИД при этом снижался, особенно заметно в фазе эструса и метаэструса. Увеличение дозы препарата в это время суток у интактных самок приводило к существенному росту времени активного плавания и

ограничивало продолжительность пассивного. ИД понижался заметнее в эструсе и диэструсе.

Использование антидепрессанта вечером вызывало сходные изменения общих и ритмических показателей плавания самок. ИД достоверно снижался и этот эффект был дозозависимым.

ОЭ особи в целом характеризовались более высоким ИД, нежели интактные. При этом биоритмологический показатель у ОЭ самок вечером несколько снижался по сравнению с утренними данными. Однако по сравнению с интактными самками вечером сдвиг «индекса депрессивнос-ти» у ОЭ крыс был менее выраженным, нежели утром.

Хроническое введение амитриптилина в дозе 10 мг/кг после овариоэктомии увеличивало время активного и пассивного плавания (р < 0,001) и снижало продолжительность иммобилизации (р < 0,01) и индекс иммобилизации (р < 0,01) по сравнению с контрольными ОЭ самками. В ритмической структуре активного и пассивного плавания уменьшалось число коротких (р < 0,05) и средних циклов (р < 0,01), увеличивалось количество продолжительных периодик (р < 0,01). В структуре иммобилизации ограничивалась частота всех циклов (р < 0,05). ИД при этом несколько снижался.

Введение антидепрессанта в малой дозе вечером приводило к достоверному повышению коэффициента активного плавания (р < 0,05), учащению коротких и продолжительных актов активного плавания (р < 0,05). ИД вечером несколько снижался. Различия при этом были больше, чем утром.

Увеличение дозы амитриптилина до 25мг/кг у ОЭ самок заметно снижало ИД (р < 0,05), что было связано с увеличением частоты актов активного плавания (р < 0,01) и уменьшением числа периодик иммобилизации (р < 0,01). В вечерние часы введение антидепрессанта в большой дозе вызывало тенденцию к снижению «индекса депрес-

сивности» у ОЭ самок. Различия при этом были менее выражены, нежели утром.

Следовательно, амитриптилин у овари-оэктомированных самок достоверно снижал ИД лишь в дозе 25 мг/кг утром. Однако этот эффект был слабее, чем у интакт-ных крыс.

Таким образом, результаты, полученные с использованием биоритмологического подхода к оценке принудительного плавания самок крыс, свидетельствуют, что, несомненно, имеются различия в эффективности амитриптилина у интактных и ОЭ самок. При этом эффект антидепрессанта зависел от времени суток, гормонального фона, сохранности эстрального цикла, что согласуется с данными других авторов [6, 7, 8, 9].

Выводы

1. У овариоэктомированных самок в плавательном тесте индекс депрессивнос-ти был выше, чем у интактных крыс. Индекс депрессивности у овариоэкто-мированных крыс был наиболее выражен утром.

2. Амитриптилин выраженно понижал индекс депрессивности овариоэктоми-рованных самок в дозе 25мг/кг в утреннее время, но этот эффект был слабее, чем у интактных крыс.

Литература

1. Арушанян Э.Б., Батурин В.А. Основы хронофармакологии. — Ставрополь: Ставрополье, 1989.

2. Арушанян Э.Б. Антидепрессанты. — Ставрополь: Ставрополье, 2002.

3. Батурин В.А., Щетинин Е.В., Арушанян Э.Б. и др. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния // Журн. высш. нервн. деят., № 5, с. 959964, 1989.

4. КабакЯ.М. Практикум по эндокринологии. Основные методики экспериментальноэндокринологических исследований. — М: Изд-во Московского университета, 1968.

5. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Мдзинариш-вили А.Л. Особенности влияния фармакологических веществ разных классов на вынужденное плавание у крыс // Эксперим. и клин. фармакол., т. 57, № 1, с. 3-5, 1994.

6. Федотова Ю.О. Влияние 8-OH-DPAT на депрессивное поведение и обмен моноаминов в гиппокампе овариоэктомированных крыс // Эксперим. и клин. фармакол., т. 69, № 1, с. 12-17, 2006.

7. Федотова Ю.О, Платонова Н.А.. Сапронов Н.С. 8-OH-DPAT модулирует экспрессию генов серотониновых рецепторов 1А/2А подтипов и рецептора 17 Р-эстрадиола у овариоэктомированных крыс в тесте Пор-солта // Эксперим. и клин. фармакол., т. 69, №3, с. 53-57, 2006.

8. Carlson, J.N., Click, S.D. Cerebral internalization as a source of interindividual differences in behavior // Experimental. № 45, p.788-790,1989.

9. Haaren F. Van, HestA. Van, Heinsbrock, P.P. W. Behavioral differences between male and female rats: effects of gonadal hormones on learning and memory // Neurosci. Biobehav. Rev., v. 14, pp. 23-25, 1990.

10. Hamilton J.A., Halbreich U. Special aspects of neuropsychiatric illness in women: focus on depression // Ann. Rev. Med., No. 44, pp. 355364, 1993.

11. Rogoz Z., Skuza Grazyna, Wojcikowski Jacek, Daniel Wladislawa A. Effects of combined treatment with imipramine and metyrapone in the forsed swimming test in rats. Behavioral and pharmacokinetic studies // Pol. J. Pharmacol., No. 6, рр. 993-999, 2003.

12. Yonkers, K.A., Zlotnic, K. C, AHsworth, J. et al. Is the course of panic disorder the same in women and men? // Am. J. Psychiatry, No. 155, pp. 596-602,1998.

13. Wolk S.I., Weissman M.M. Women and depression: an update // In: Oldham J.M., Riba M.B., eds. Review of psychiatry. — Washington, DC: American Psychiatric Press., No. 14, pp. 227259,1995.

SPECIFIC EFFECT OF AMITRIPTILINS ON SWIMMING BEHAVIOUR OF INTACT AND OVARIECTOMAIZED FEMALE RATES AT DIFFERENT TIME OF THE DAY

E.A. Manvelyan, V.A. Baturin

Stavropol State Medical Academy, Stavropol

In swimming tests on white intact and ovariectomized female rats of a Wistar line, there was studied the amitriptilin activity (10 and 25 mg/kg) in the morning (8-10 hours) and in the evening (18-20 hours). The general (static) parameters of swimming and its rhythmic structure were estimated. Then the biorhythmological index of depressivity was calculated. The index of depressivity of ovariectomized females in the swimming test was shown to be higher than that of intact rates and more expressed in the morning. Also, it was found that amitriptilin action depends on the time of the day, retention of estrus cycle and hormone background. Antidepressant (25 mg/kg) clearly decreased the index of depressivity of ovariectomized females in the morning, but this effect was weaker, than that of the intact rates.

Key words: swimming test, amitriptilin, ovarioectomy, females, the morning, the evening.