СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОГО РЕЦИДИВА РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ОПЕРАЦИИ
METHOD OF TREATING LOCAL RECURRENCE OF PANCREATIC CANCER FOLLOWING RADICAL SURGERY

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии и радиологии, и может найти применение при лечении злокачественных заболеваний.
Рак поджелудочной железы (РПЖ) является четвертой причиной онкологической смертности в западном мире с 1-летней выживаемостью около 19% и 5-летней - менее 5%. Мировая онкологическая статистика свидетельствует о том, что РПЖ занимает 13-е место для обоих полов. Мировой показатель заболеваемости - 10.4 у мужчин и 7.1 - у женщин на 100 тыс. населения. В России в 2002 г. было выявлено 13 тыс. больных РПЖ, что составляло 8.2 на 100 тыс. населения, и эти цифры, к сожалению, год от года растут. Высокая заболеваемость РПЖ сочетается с предельно низкой продолжительностью жизни, подчеркивается печальный факт: частота заболеваемости практически равняется смертности. Это связано с ранним метастазированием в регионарные лимфоузлы, быстрым распространением по периневральным пространствам и инвазией в крупные сосуды. От РПЖ ежегодно умирает более 200 тыс.человек, по смертности РПЖ занимает 8-е место среди онкологических заболеваний. В России от РПЖ умирают более 13 тыс. человек в год.
На современном этапе только хирургическое лечение позволяет надеяться на долгосрочную выживаемость. Однако резектабельными являются лишь 5-10% РПЖ. Единственным эффективным методом лечения рака головки ПЖ является панкреатодуоденальная резекция (ПДР), летальность после которой составляет до 23.7%. При локализации опухоли в области тела и хвоста ПЖ операцией выбора является дистальная резекция ПЖ со спленэктомией. К сожалению, такая опухоль уже при первых признаках ее проявления (боль, желтуха) редко является  резектабельной из-за распространенности процесса. Показатели отдаленной выживаемости без операции неудовлетворительные.
Низкая продолжительность жизни оперированных больных РПЖ связана с ранним метастазированием и прогрессией заболевания, после вмешательства у большинства пациентов возникают отдаленные метастазы, но примерно у 30% наблюдается изолированный локальный рецидив.
Настоящее изобретение касается лечения местного рецидива РПЖ после радикальной операции.
Рандомизированные контролируемые испытания показывают, что адъювантная химиотерапия несколько улучшает среднюю выживаемость таких больных.
2
Известно сообщение японских ученых [Gan To Kagaku Ryoho 2009, Jun, 36(6): 991-4 in Japanese)] о том, что системная химиотерапия с использованием Гемцитабина (Гемзара) может быть эффективна при лечении местного рецидива РПЖ. Спустя 9 мес после выполнения ПДР по поводу рака головки ПЖ у больного, по данным компьютерной томографии (КТ), был обнаружен местный рецидив. СА 19-9 составлял 790 Ед/мл. Внутривенная химиотерапия Гемцитабином (1000 мг/м) в 1,8 и 15 сутки с повторением таких курсов каждые 28 дней (больной получил 8 курсов) привела к снижению СА 19-9 до нормальных показателей. Однако схему химиотерапии приходилось корректировать каждые 2 недели из-за серьезных гематологических осложнений: лейкопении и тромбоцитопении 2-й степени. Пациент получал системную химиотерапию в амбулаторных условиях в течение 48 мес.
В этой же работе имеется другое сообщение о лечении 7 больных с местными рецидивами после резекции методом химиолучевой терапии (50 Гр конформной трехмерной лучевой с одновременной системной химиотерапией 5-фторурацилом и Гемцитабином). Отмечены рецидивы опухоли (у двух из 7 оперированных больных), а также гематологические и негематологические осложнения. Медиана выживаемости составила 14.5 мес.
Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения местного рецидива после первичной резекции РПЖ, описанный в JOP.J. Pancreas 2006, 7(1): 34-40, взятый нами в качестве прототипа.
Это исследование посвящено лечению 18 больных РПЖ с изолированным локорегионарным рецидивом. Средний интервал между первичной операцией и диагностикой местного рецидива составил 10.4 мес. (диапазон: 2.0- 19.3 мес).
Пациенты получали 3-D конформную лучевую терапию с СОД 45 Гр в 25 фракциях 1,8 Гр/день. Одновременная химиотерапия была использована либо с непрерывным введением 5-FU, частично в сочетании с гемцитабином, или с Гемзаром и Цисплатином. Отдельно системная химиотерапия с гемцитабином и цисплатином была у некоторых пациентов до и после химиолучевой терапии.
У 17 из 18 пациентов лучевая терапия была использована в предусмотренной дозе. Имела место выраженная гематологическая токсичность. Лейкопения 3-ей степени была у четырех пациентов (22,2%) и 4-й степени - у одного пациента (5,6%), тромбоцитопения 3-й и 4-й степени была у четырех пациентов (22,2%) и одного пациента (5,6%), соответственно. Из 16 обследованных пациентов отмечены шесть (37,5%) полных и шесть (37,5%) частичных ремиссий, у четырех (25,0%) стабилизация роста опухолей. Медиана безрецидивной выживаемости рассчитывалась с самого начала химиолучевой терапии и составила 14,7 (диапазон: 8.4-21.0) мес. У 7 (28,9%) пациентов был выявлен еще один местный рецидив, а у 11 (61,1%) отдаленные метастазы.
Из приведенных исследований можно сделать вывод о том, что химиолучевая терапия может быть эффективным методом лечения у пациентов с местным рецидивом после первичной операции по поводу РПЖ. Однако наряду с традиционными клиническими критериями оценки эффективности лечения (непосредственный эффект, безрецидивная выживаемость), которые являются достоинством способа-прототипа и практически не отличаются от приводимых результатов в других исследованиях, одним из надежных критериев оценки должно оставаться качество жизни больных, а также связь с возможной корреляцией уровня качества жизни с показателями выживаемости.
А вот наличие серьезных осложнений, таких как гематологическая токсичность (у 22.1% пациентов лейкопения и тромбоцитопения 3-й степени и даже у 5.6% - 4-й степени), а также выявление у 7 пациентов (28,9%) местного рецидива, является недостатками способа-прототипа.
Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении числа осложнений за счет разработки тактики химиолучевого лечения местного рецидива РПЖ после радикальной операции, обеспечивающей больным удовлетворительное качество жизни.
2
Этот результат достигается тем, что лечение осуществляют посредством химиолучевой терапии, при этом химиотерапию осуществляют путем артериальной химиоинфузии циклами с интервалами между ними не менее 2-х мес с использованием Гемзара 1000 мг/м/30 мин и Элоксатина 50 мг/м /120 мин, при этом от 1 до 4 циклов артериальной химиоинфузии проводят до лучевой терапии (ЛТ) и не позднее чем через 2 мес в тех же режимах - после ЛТ до прогрессирования заболевания, а ЛТ осуществляют не ранее чем через 1 мес после первых 1-4-х циклов артериальной химиоинфузии с разовой очаговой дозой (РОД) 3 Гр 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 51 Гр.
Выполнение артериальной химиоинфузии до и после ЛТ циклами по 2.5 часа каждый позволяет значительно снизить общую токсичность проводимой химиотерапии, а использование при этом Гемзара и Элоксатина, как показали наши наблюдения, не снижая цитотоксического эффекта, не вызывает у больных гематологических и негематологических осложнений и продолженного роста местного рецидива. Это позволяет также исключить из схемы лечения системную химиотерапию, которая, как известно, менее эффективна, но сопровождается большим числом осложнений.
Осуществление циклов артериальной химиоинфузии с интервалом не менее 2-х месяцев между ними делает возможным выполнять пункцию бедренной артерии по Сельдингеру при проведении каждой процедуры ангиографии гепатопанкреатобилиарной зоны, обеспечивая целевую доставку химиопрепаратов, а также дает возможность пациенту восстанавливаться после проведенного цикла химиотерапии, обеспечивая ему удовлетворительное качество жизни в процессе всего курса лечения, что являлось основной целью предлагаемого изобретения.
Проведение ЛТ (конформно) между циклами артериальной химиоинфузии усиливает цитотоксическое воздействие на опухоль, а использование среднего фракционирования с разовой дозой 3 Гр до СОД 51 Гр (что найдено нами опытным путем), эквивалентной 61 Гр обычного фракционирования по линейно-квадратичной модели для α/β 2.5 Гр) способствует еще большему усилению воздействия ионизирующего излучения на опухоль.
Таким образом, предлагаемый способ представляет собой разработанную и прошедшую клиническую апробацию к настоящему времени у 7 пациентов тактику лечения этой тяжелой категории больных без гематологических осложнений и продолженного роста местного рецидива, обеспечивая им удовлетворительное качество жизни в процессе всего курса лечения.
Сущность способа поясняется примерами.
ПРИМЕР 1. Больной А., 38 лет. Поступил в клинику ФГБУ РНЦРХТ МЗ РФ 23.11.11. г. с диагнозом: Рак головки поджелудочной железы T3N1M0. Состояние после операции ПДР (16.03.11 г.). Местный рецидив. Из анамнеза: считает себя больным с сентября 2010 года, когда отметил резкое похудание на 15 кг за 3 месяца. При обследовании в СПб ГМУ им. Павлова (УЗИ, компьютерная томография - КТ) выявлена опухоль головки поджелудочной железы.
10.03.11 г. онкомаркер СА 19-9 179 Ед/мл.
16.03.11 г. больному выполнена операция: Пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция (ПДР), спленэктомия.
Гистологическое исследование: умереннодифференцированная аденокарцинома.
В удовлетворительном состоянии больной выписан под наблюдение районного онколога. Амбулаторно выполняли УЗИ, КТ брюшной полости, по данным которых признаков прогрессии заболевания не было.
Онкомаркер СА 19-9 в норме.
С октября 2011 г. появилась слабость, болевые ощущения в верхних отделах живота, нарушение стула.
02.11.11 г. УЗИ: патологическое образование до 40 мм в диаметре в проекции оставшейся части ПЖ.
Больной был направлен для дообследования и лечения в клинику ФГБУ РНЦРХТ.
При поступлении 23.11.2011 г. жалобы на периодический дискомфорт в эпигастральной области, неустойчивый стул. Объективно: состояние удовлетворительное, конституция нормостеническая, рост 173 см, вес 64 кг.
Кожные покровы чистые, периферические лимфатические узлы не увеличены. Границы сердца в пределах нормы, частота сердечных сокращений (ЧСС) 81 /мин, тоны сердца ясные, ритмичные. Грудная клетка правильной формы симметрично участвует в дыхании, дыхание жесткое, хрипов нет. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области, печень у края реберной дуги, селезенка не увеличена. Почки не пальпируются. Физиологические отправления без изменений.
Данные обследования:
12
9
9
24.11.11 г. Клинический анализ крови: Гемоглобин 134 г/л, Эритроциты 4,02×10/л, Тромбоциты 357×10/л, Лейкоциты 8,1×10/л.
Онкомаркер СА 19-9 287 Ед/мл.
25.11.11 г. КТ: в зоне операции имеется образование 53×38×42 мм - местный рецидив.
29.11.11 г. Диагностическая ангиография гепатопанкреатобилиарной зоны, под местным обезболиванием 20 мл 1%-ного раствора лидокаина выполнена пункция правой бедренной артерии по Сельдингеру. Катетер Hook 5 F поочередно установлен в верхней брыжеечной артерии, чревном стволе. Выполнены 2 серии снимков. На ангиограммах анатомия гепатопанкреатодуоденальной зоны соответствует перенесенной операции (ПДР): отсутствует гастродуоденальная и селезеночная артерии. В проекции подпеченочного пространства определяется гиперваскулярное патологическое образование до 40 мм в диаметре, содержащее опухолевые сосуды, узурирующее верхнебрыжеечную артерию. Ствол воротной вены сужен извне до 4 мм, левая и правая ветви проходимы. Верхнебрыжеечная вена проходима.
2
2
После диагностической ангиографии выполнена регионарная химиотерапия: химиоинфузия в чревный ствол препаратами Гемзар 1000 мг/м (в течение 30 мин) и Элоксатин 50 мг/м (120 мин). Процедуру перенес удовлетворительно, жалоб не предъявлял. 02.12.11 г. (на 3-й сутки после регионарной химиотерапии) в удовлетворительном состоянии больной выписан из клиники с рекомендацией прийти на последующее лечение в конце января.
2
30.01.12 г. Проведен второй цикл регионарной химиотерапии: химиоинфузия в чревный ствол препаратами Гемзар 1000 мг/м (в течение 30 мин) и Элоксатин 50 мг/м (120 мин). Состояние больного после процедуры удовлетворительное, жалоб не предъявлял, выписан 02.02.12 г. (на 3-й сутки).
При госпитализации 02.04.12 г. больному проведен третий цикл артериальной химиоинфузии в тех же режимах. Самочувствие его удовлетворительное, без жалоб.
Выписан 06.04.12 г.
При поступлении больного 04.06.12 г.Онкомаркер СА 19-9 132 Ед/мл.
12
9
9
Клинический анализ крови: Гемоглобин 120 г/л, Эритроциты 4,43×10/л, Тромбоциты 329×10/л, Лейкоциты 7,97×10/л, Нейтрофилы 48,7%, Лимфоциты 30,0%, Моноциты 13,8%, Эозинофилы 4,9%, Базофилы 2,6%.
Биохимический анализ крови: глюкоза 5,2 ммоль/л, общий белок 69 г/л, общий билирубин 6,3 мкмоль/л, АЛТ 24 Ед/л, ACT 23 Ед/л, амилаза 52 Ед/л.
КТ: патологическое образование в проекции оставшейся ПЖ уменьшилось в размерах: 38×38×45 мм.
2
2
06.06.12 г. Диагностическая ангиография гепатопанкреатобилиарной зоны: гиперваскулярное патологическое образование в проекции подпеченочного пространства увеличилось в размерах с 40 мм до 45 мм в диаметре. Проведена регионарная химиотерапия: химиоинфузия в чревный ствол препаратами Гемзар 1000 мг/м (в течение 30 мин) и Элоксатин 50 мг/м (120 мин). После процедуры жалоб нет, лечение перенес удовлетворительно. 11.06.12 г. больной выписан из клиники на 1 месяц.
05.07.12 г. госпитализация в отделение лучевой терапии.
Отмечено повышение уровня онкомаркера СА 19-9: 201 Ед/мл.
12
9
9
Клинический анализ крови: Гемоглобин 121 г/л. Эритроциты 3.88×10/л, Тромбоциты 422×10/л, Лейкоциты 8.31×10/л.
УЗИ: солидные образования в печени не определяются. Вокруг чревного ствола имеется гипоэхогенное образование 58х61 мм (увеличилось в размерах).
С 09.07.12 г. начата конформная ЛТ. Клинический объем облучения (CTV) включал опухоль (рецидив) ПЖ (GTV) с отступом 0.5-1.0 см, панкреатодуоденальные и чревные лимфатические узлы. Планируемый объем (PTV) включал CTV с отступом 0.5-1 см. Планирование проводилось на системе 3 В-планирования Precise PLAN. Лечение осуществлялось на аппарате Elekta Precise в многопольном статическом режиме. Разовая доза (РОД) - 3 Гр, суммарная доза (СОД) - 51 Гр (эквивалентно 61 Гр обычного фракционирования по линейно-квадратичной модели для α/β 2.5 Гр). Лечение больной перенес удовлетворительно, жалобы на тошноту, дискомфорт в эпигастрии, общую слабость. Специального лечения не потребовалось.
12
9
9
Клинический анализ крови 13.07.12 г. (в середине курса ЛТ) Гемоглобин 116 г/л. Эритроциты 3.7×10/л, Тромбоциты 240×10/л. Лейкоциты 3.8×10/л.
12
9
9
Клинический анализ крови 02.08.12 г. (после окончания ЛТ): Гемоглобин 114 г/л, Эритроциты 3.67×10/л, Тромбоциты 200×10/л, Лейкоциты 3.5×10/л. Лейкопения и тромбоцитопения 1-й степени.
Биохимический анализ крови: глюкоза 4,16 ммоль/л, общий белок 62 г/л, общий билирубин 5,6 мкмоль/л, АЛТ 19 Ед/л, ACT 23 Ед/л, амилаза 40 Ед/л.
Больной выписан 03.08.12 г. с рекомендацией прийти на лечение через 2 мес.
28.09.12 г. больной госпитализирован в клинику для обследования и дальнейшего лечения. Состояние его удовлетворительное, жалоб нет.
12
9
9
Клинический анализ крови: Гемоглобин 122 г/л. Эритроциты 4.01×10/л, Тромбоциты 340×10/л, Лейкоциты 4.8×10/л.
Онкомаркер 140 Ед/мл.
КТ: патологическое образование уменьшилось в размерах до 35 мм в диаметре.
2
2
01.10.12 г. начата артериальная химиоинфузия: проведено 3 цикла химиоинфузии в чревный ствол с использованием Гемзара 1 г/м (в течение 30 мин) и Элоксатина 50 мг/м (120 мин): 01.10.12 г., 05.12.12 г., 08.02.13 г.
Артериальную химиоинфузию больной переносил удовлетворительно, жалобы были на небольшую тошноту, слабость, но они были недлительными и вскоре после выписки проходили. При каждом новом поступлении больного в клинику проводились анализы крови (они были близки к норме), определялся онкомаркер СА 19-9 (размер его колебался от 140 до 100 Ед/мл), 1 раз в полгода выполнялась КТ-размер патологического очага в зоне операции менялся незначительно, оставаясь в пределах 30-40 мм, продолженного роста местного рецидива и отдаленных метастазов не отмечалось.
На момент выписки из клиники 12.02.13 г. состояние больного удовлетворительное, отмечена стабилизация местного рецидива в зоне операции, без отдаленных метастазов.
По настоящее время больной продолжает наблюдаться - он жив в течение 16 мес от начала лечения и находится в удовлетворительном состоянии.
ПРИМЕР 2. Больная Ж., 65 лет. Поступила в клинику ФГБУ РНЦРХТ МЗ РФ 02.02.12. г. с диагнозом: Рак тела поджелудочной железы T4N1M0 Состояние после операции резекции тела и хвоста ПЖ (10.06.11 г.) Гистология: высокодифференцированная аденокарцинома.
Во время амбулаторного обследования 20.01.11 г. (через 7 мес после операции) выполнено УЗИ брюшной полости: в области операции РПЖ имеется образование до 45 мм в диаметре - местный рецидив.
Больная направлена для лечения в клинику ФГБУ РНЦ РХТ.
При поступлении 02.02.12 г. жалобы на дискомфорт в левом подреберье. 03.02.12 г. Онкомаркер СА 19-9 419 Ед/мл.
КТ: в проекции зоны операции имеется бугристое образование размерами 37×46 мм - местный рецидив.
06.02.12 г. Диагностическая ангиография выполнена аналогично примеру 1. На ангиограммах: отсутствуют селезеночная артерия и вена (состояние после резекции тела и хвоста поджелудочной железы (10.06.11 г.). Определяется тромбоз воротной вены в месте впадения ее в верхнюю брыжеечную вену. Заполнение v.porte осуществляется по расширенным забрюшинным коллатералям. Контуры верхней брыжеечной, общей печеночной и гастродуоденальной артерий ровные на всем протяжении, без узурации.
2
2
Проведена регионарная химиотерапия: химиоинфузия в чревный ствол препаратами Гемзар 1000 мг/м (в течение 30 мин) и Элоксатин 50 мг/м (120 мин). После процедуры жалобы на слабость, тошноту.
10.02.12 г. в удовлетворительном состоянии выписана (на 4-е сутки после регионарной химиоинфузии).
08.03.12 г. госпитализация в клинику для контрольного осмотра.
Состояние больной удовлетворительное, жалоб нет.
12
9
9
Клинический анализ крови: Гемоглобин 124 г/л, Эритроциты 3,59×10/л, Тромбоциты 249×10/л, Лейкоциты 6,45×10/л.
Биохимический анализ крови: глюкоза 8,01 ммоль/л, общий белок 72 г/л, общий билирубин 4,9 мкмоль/л, АЛТ 12 Ед/л, ACT 15 Ед/л, амилаза 31 Ед/л.
Отмечено повышение уровня онкомаркера: 430 Ед/мл.
По результатам КТ 09.03.12 г., размер образования на месте операции 42×50 мм, отдаленных метастазов не обнаружено.
В связи с прогрессией начата конформная ЛТ.
С 12.03.12 г. по 03.04.12 г. проведена лучевая терапия аналогично примеру 1. Перенесла удовлетворительно, жалобы на тошноту, слабость.
12
9
9
04.04.12 г. Клинический анализ крови: Гемоглобин 118 г/л, Эритроциты 3,46×10/л, Тромбоциты 207×10/л, Лейкоциты 3,52×10/л-лейкопения и тромбоцитопения 1-й степени. Специальное лечение при этом не требуется.
Больная в удовлетворительном состоянии выписана 05.04.12 г.
2
2
04.06.12 г. при поступлении больной проведен цикл регионарной химиотерапии: химиоинфузия в чревный ствол Гемзара 1000 мг/м (в течение 30 мин) и Элоксатина 50 мг/м - 120 мин.
Состояние больной удовлетворительное, жалобы на тошноту, общую слабость, эпизодические боли в верхних отделах живота.
09.08.12 г. госпитализация в клинику для дальнейшего лечения.
Состояние больной удовлетворительное, живот мягкий, болей нет.
10.08.12 г. Онкомаркер СА 19-9 296 Ед/мл.
КТ брюшной полости: образование в области поджелудочной железы размером 31×39 мм. Отмечена стабилизация процесса.
15.10.12 г. и 18.12.12 г. проведены аналогичные циклы регионарн химиотерапии в том же режиме. Перенесла без осложнений, клинический биохимический анализы в норме.
Онкомаркер уменьшился до 180 Ед/мл.
Принято решение о продолжении лечения.
20.02.13 г. проведен аналогичный цикл химиотерапии.
Больная отметила тошноту, умеренные боли в эпигастрии.
Выписана из клиники в удовлетворительном состоянии 25.02.13 г.
27.02.13 г. больной выполнена КТ брюшной полости. По результата исследования, размер образования в области операции 28х30 м (уменьшился), отдаленные метастазы не обнаружены.
Онкомаркер - 152 Ед/мл.
Больная выписана в удовлетворительном состоянии, прожив к настоящему времени без продолженного роста местного рецидива и отдаленных метастазов более 12 мес. Рекомендована госпитализация в апреле 2013 г. для дальнейшего лечения.
К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 7 пациентов с местным рецидивом после радикальной операции РПЖ, из них у шести была выполнена ПДР, при этом трое живут от 10 до 16 мес и продолжают наблюдаться, трое умерли: один через 8 мес, двое - через 12 мес. Лишь у одной больной была выполнена (пример 2) дистальная резекция ПЖ со спленэктомией, которая, к нашему удивлению, живет без отдаленных метастазов более 12 мес. Как нами отмечено выше, такие опухоли при первых признаках их проявления оказываются нерезектабельными и очень быстро метастазируют.
Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет существенное преимущество, заключающееся в том, что больные во время лечения не имеют серьезных гематологических осложнений. Ни у одного больного мы не отмечали лейкопении и тромбоцитопении выше 1-й степени, а это не требовало дополнительного лечения и перерыва или прекращения курса лечения. Также в процессе лечения ни у одного больного не было продолженного роста местного рецидива и у четырех из семи больных не было обнаружено отдаленных метастазов.
Таким образом, предлагаемый способ представляет собой разработанную и апробированную в клинических условиях тактику лечения, обеспечивающую больным удовлетворительное качество жизни, что выгодно отличает его от всех известных методов лечения этой тяжелой категории больных.
Способ разработан в отделе интервенционной радиологии совместно с отделом клинической радиологии и прошел клиническую апробацию у 7 больных с положительным результатом.