Вульвовагинальный кандидоз: клинические и терапевтические аспекты в практике акушера-гинеколога

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Вульвовагинальный кандидоз: клинические и терапевтические аспекты в практике акушера-гинеколога

Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Припутневич Т.В., Чернова В.Ф.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

В статье представлен этиопатогенез вульвовагинального кандидоза. Перечислены факторы риска и описана клиническая картина заболевания. Подробно рассмотрены основные методы диагностики и лечения.

Ключевые слова:

вульвовагинальный кандидоз, диагностика, лечение

Combined methods of bacterial vaginosis treatment in adolescents

Bayramova G.R., BaranovI.I., V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National

Priputnevich T. V Chernova V F. Medical Research Center of Ministry of Healthсаre of the Russian

Federation, Moscow

In the article vulvovaginal candidiasis aetiopathogenesis is represented. Risk factors are Listed and disease pattern is described. Main methods of diagnosis and treatment are considered in depth.

Keywords:

vulvovaginal candidiasis, diagnosis, treatment

В современных условиях очевиден неуклонный рост числа воспалительных заболеваний нижнего отдела гениталий, которые являются одной из основных медицинских проблем, оказывающих существенное воздействие на здоровье женщины в различные периоды ее жизни. Особое внимание в настоящее время уделяется кандидозной инфекции в целом, которая может поражать различные органы и системы, и вульвоваги-нальному кандидозу (ВВК) в частности. Исследования Л. Delaloye и соавт. (2014) показали, что в США кандидоз занимает 3-е, а в Европе - 6-е место среди нозокомиаль-ных инфекций и составляет 8-10% всех зарегистрированный случаев кандидозной инфекции [1]. Исследования последних лет свидетельствуют о высокой частоте инфекционных поражений гениталий, обусловленных грибковой инфекцией [2, 3]. По данным литературы, 3/4 женского населения мира в течение жизни переносят хотя бы 1 эпи-

зод вульвовагинита, причем в 25-30% случаев он вызван грибами рода Candida [4]. Около 138 млн женщин во всем мире страдают рецидивирующим ВВК, что влияет на качество жизни пациенток и может приводить к ряду серьезных осложнений со стороны матери и плода [5, 6]. Вместе с тем до настоящего время остается дискутабельным вопрос о распространенности ВВК, так как большинство ученых сходятся во мнении о неточных данных в связи с высокой распространенностью самолечения женщин.

Возбудителями ВВК являются грибы рода Candida, которые относятся к семейству Cryptococcaceae. Грибы рода Candida диморфны, способны образовывать гифы и псевдогифы. На сегодняшний день изучено около 180 видов дрожжеподобных грибов, и среди них лидирующую позицию занимает Candida albicans (70-90%). Среди Candida не-аlbicans клиническое значение имеют C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei, С. guilliermondi и др.

-ё 1. Инструкция по применению препарата Залаин* свечи 2. Инструкция по применению препарата Залаин* крем 3 www.zalain.ru/adv/ -

Компания, принимающая претензии потребителей: ООО «ЭГИС-РУС» 121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, д. 8 Тел: (495) 363-39-66, факс: (495) 789-66-31, e-mail: moscow@egis.ru, www.egis.ru

1 свеча

Залаин"

сертаконазол

Грибку не место в вашей жизни!

Залаин

свечи

Лечение

вульвовагинального кандидоза1

J f doiH^r*""

.....t^ji ш "тзу

РУ: ЛС-000021 от 18.01.2010

+ ЗАЛАИН8 КРЕМ для партнера"

противогрибковое средство

Краткая информация по медицинскому применению препарата Залаин* свечи (сертаконазол). Торговое название: ЗАЛАИН. МНН: Сертаконазол. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Сертаконазол -противогрибковое средство, производное имидазола и бензотиофена. Обладает фунгистатическим и фунгицидным действием в терапевтических дозах. Активен в отношении грибов рода Candida. Механизм действия сертаконазола заключается в угнетении синтеза зргостерола и увеличении проницаемости клеточной мембраны грибов, что приводит к лизису клетки гриба. Обладает также антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактерий (стафило- и стрептококков). ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Местное лечение инфекций слизистой оболочки влагалища, вызываемых грибами рода Candida (кандидозный вульвовагинит). ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Повышенная чувствительность к производным имидазола, бензотиофена и другим компонентам препарата. Беременность и период лактации. Достаточных данных о применении сертаконазола во время беременности и в период лактации нет. Однако, принимая во внимание способ применения препарата (однократное введение), а так же отсутствие системной абсорбции препарата после интравагинального введения, применение сертаконазола во время беременности и в период лактации возможно в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода или ребенка. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ. Интравагинально, однократно. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Редко: ощущение жжения, зуд во влагалище, которые проходят самостоятельно во время лечения и не требуют отмены препарата. Возможны аллергические реакции. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. При одновременной инфекции половых губ и прилегающих участков (кандидозный вульвит) следует дополнительно проводить местное лечение препаратом ЗАЛАИН крем. Для предотвращения урогенитальной реинфекции рекомендуется рассмотреть вопрос об одновременном лечении полового ^ партнера. Риск разрыва презерватива или диафрагмы увеличивается при их одновременном использовании с 3 применением препарата. Лечение можно проводить во время менструации. ФОРМА ВЫПУСКА. Вагинальный § суппозиторий 300 мг. 1 вагинальный суппозиторий в блистере. УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. Без рецепта.

Исследования L. Sherry и соавт. (2017) показали, что среди 212 обследованных женщин с ВВК Candida albicans выявляли у 71% женщин, C. glabrata - у 15%, C. dubliniensis - у 6%, C. parapsilosis - в 3% случаев. Остальные 5% выделенных видов были представлены C. tropicalis, C. lusitaniae и C. guillermondii [5].

Известно, что морфологическая структура C. аlbicans зависит от рН среды влагалища. Так, при низком значении рН среды влагалища клетки C. аlbicans преимущественно растут в виде дрожжей, в то время как высокие значения рН (>7) среды влагалища индуцируют рост гифов [7].

В последние годы особое внимание уделяется изучению факторов вирулентности и патогенности грибов рода Candida, к которым относят:

адгезины, обусловливающие адгезию гриба к клеткам хозяина;

кислотные протеазы и фосфолипазы, обеспечивающие проникновение и повреждение клеточных оболочек;

возможность преобразования грибов в гифы (фенотипическое изменение);

способность формировать биопленки.

Наиболее изученными адгезинами является семейство ALs (agglutinin-like sequence), в частности ALs3 является гиф-специфичным белком, который, по мнению ряда авторов, опосредованно влияет на адгезию грибов к эпителиальным клеткам влагалища [8, 9]. Исследования ряда авторов выявили увеличение экспрессии гена Als3 в эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта у пациенток с грибковой инфекцией in vitro и слизистой влагалища у пациентов с ВВК in vivo [10, 11].

Еще одним важным адгезином является Hwp1, который представляет GPI (glycosylphosphatidylinositol) - связанный гиф-белок, роль которого заключается в связывании гифов C. albicans c клетками хозяина [12]. В ряде исследований продемонстрирована роль Als3- и Hwp1-адгезинов в формировании биопленок [13].

К наиболее изученным факторам вирулентности грибов рода Candida относят аспартилпротеиназы, кодирующиеся генами SAP (secreted-aspartyl-proteinases - секре-тируемые аспартилпротеиназы) - SAP 1-10. Некоторыми исследователями установлено, что SAP 4-6 экспрессиру-ются в процессе формирования грибами гиф, а сами гены регулируются посредством транскрипции фактора Efg1 (elongation-factor - фактор элонгации G) и Cph1.

По мнению разных исследователей, представители семейства аспартилпротеиназ SAP 4-6 способны разрушать Е-кадрин, который в свою очередь является основным белком, соединяющим эпителиальные клетки, и облегчает проникновение микроорганизма [14, 15].

Другим важным фактором вирулентности C. albicans является способность образовывать биопленки на абиотических (катетеры, зубные протезы) или биотических (слизистые оболочки) поверхностях. В настоящее время биопленки рассматриваются как одна из потенциальных причин развития резистентности к антимикоти-ческим препаратам [16].

Исследования E. Hong и соавт. (2014), проведенные на биопленке C. а[bicans, показали, что экспрессия различных генов обеспечивает последовательное развитие биопленки: адгезию, гифообразование, лекарственную резистентность, синтез белков внеклеточного матрикса [17].

Исследования E.P. Fox и соавт. (2012) выявили около 50 регуляторов транскрипции и 101 нерегуляторный ген, которые играют значимую роль в образовании биопленки. Установлены 6 «дирижеров» регуляции транскрипции: гены Efg1, TEC1, Bcr1, Ndt80, BRG1 и Rob1; экспрессия каждого из них необходима для развития биопленки. Проведенные исследования на крысах показали, что удаление одного из вышеперечисленных регуляторов, способствует образованию дефектных биопленок [18]. Позже были идентифицированы еще 44 дополнительных генов-регуляторов, влияющих на некоторые этапы формирования биопленки C. аlbicans [19].

Особенность биопленки C. albicans заключается в наличии внеклеточного матрикса, в основном состоящего из гликопротеидов (55%), углеводов (25%), липидов (15%) и нуклеиновых кислот (5%) [20, 21]. Значительную часть внеклеточного матрикса составляют полисахариды, в том числе глюкоза, манноза, рамноза и N-ацетилглюкозамин, однако самая большая фракция содержит манноглюкан. Ряд исследователей рассматривают матрикс биопленки как внеклеточный ферментативный элемент, активно ги-дролизирующий биополимеры, что и обеспечивает выживание C. albicans [19].

Определенный интерес исследователей вызывает матрикс биопленки, так как он служит барьером для проникновения лекарственных средств в клетку микроорганизма. По мнению ряда авторов, основным полисахаридом матрикса, обусловливающим развитие резистентности к антибиотикам, является глюкан. В экспериментальных исследованиях E. Fox и соавт. (2014) было установлено, что добавление глюканазы, расщепляющей глюкан, приводит к повышению чувствительности биопленок к антимико-тическим препаратам азолового ряда, а добавление экзогенных Р1,3-глюканов, наоборот, повышает толерантность даже планктонных дрожжей к азолам [22]. На сегодняшний день установлены 2 регулятора синтеза компонентов матрикса биопленки C. albicans: гены Rlm1 и Zap1.

Доказано, что биопленки, образованные C. albicans, более устойчивы к классическим противогрибковым препаратам, причем резистентность к ним обеспечивается 3 основными процессами:

повышенной регуляцией эффлюксных помп (efflux pumps);

наличием внеклеточного матрикса;

наличием метаболически неактивных персисти-рующих форм.

На сегодняшний день хорошо изучены 2 основных класса эффлюксных насосов (efflux pumps), регулирующих экспорт лекарств из клеток C. albicans: АТФ-связанный транспортер (включая CDR1 и CDR2 гены) и главный координаторный транспортер (в том числе MDr1). Гиперэкспрессия генов CDR1 и CDR2 приводит к неспособности клетки накапливать антимикотические

препараты вследствие их активного выведения через мембранные помпы клетки. Известно, что транспортный механизм в планктонных клетках включается под воздействием антимикотических препаратов, а в биопленках данный механизм активизируется в первые часы (на стадии адгезии) и остается повышенным на всех этапах развития биопленки даже в отсутствие антимикотических препаратов [19].

Несмотря на достижения фундаментальной науки и концептуальное переосмысление патогенеза заболевания, для лучшего понимания патогенеза и выбора оптимального и обоснованного лечения необходимо более глубокое изучение механизма вирулентности и резистентности грибковой инфекции.

К факторам риска развития ВВК относят физиологические (беременность, новорожденность, грудной возраст, недостаточное питание, родовые травмы), болезни обмена веществ и эндокринопатии (сахарный диабет, ожирение, патология щитовидной железы и др.), истощающие заболевания (болезни крови, неоплазии, авитаминоз, хронические инфекции), иммунодефицитные состояния, медикаментозные факторы (контрацептивы, антибиотики, иммунодепрессанты, цитостатики, кортикостероиды, лучевая терапия), оперативные вмешательства, экзогенные факторы (микротравмы кожи и слизистых, повышенные температура и влажность, плохая вентиляция помещений, воздействие ряда химических веществ) и др.

В зависимости от клинических проявлений заболевания и лабораторных методов исследования ВВК подразделяют на неосложненный и осложненный [23]. К неослож-ненному ВВК относят спорадический, или нечастый, ВВК, легкий или среднетяжелый ВВК, вызванный C. albicans, у пациенток с нормальным иммунитетом. К осложненному ВВК относят его рецидивирующее (в течение 1 года регистрируется >4 клинически выраженных эпизодов ВВК) или тяжелое течение ВВК, кандидоз, вызванный С. не-albicans видами, у пациенток со сниженным иммунитетом (например, при декомпенсированном сахарном диабете, приеме глюкокортикоидов, беременности). Диагноз осложненного ВВК устанавливается при наличии хотя бы одного из вышеперечисленных критериев.

Клинические проявления ВВК различны, зависят от ряда факторов, в том числе от вида возбудителя. К наиболее частым симптомам ВВК относят зуд, жжение во влагалище и в области вульвы, гиперемию и отек слизистой вульвы, выделения из половых путей (чаще творожистого характера), дискомфорт, диспареунию, уретрит, цистит.

При острой форме ВВК клиническая картина ярко выражена, зуд в большинстве случаев достигает большой интенсивности, нарушая сон и трудоспособность пациенток, в отдельных случаях даже приводя к развитию неврозов. Как правило, выделения из половых путей обильные, творожистые, с кисловатым запахом. При распространении процесса на кожу промежности у пациентов наблюдаются мацерация кожных покровов, пустулезная сыпь, зуд в области ануса. Неправильное лечение пациентов, без предварительной лабораторной диагностики, самолечение, наличие предрасполагающих факторов нередко способствуют пере-

ходу неосложненного ВВК в осложненный с его рецидивирующим течением. Клиническая картина рецидивирующего ВВК характеризуется скудными влагалищными выделениями или их полным отсутствием. По нашим данным, более половины пациенток предъявляют жалобы на зуд во влагалище (43,9%) и в области вульвы (41,9%). На дизурические расстройства жаловались 82 (28,4%) больных, что стало поводом для первичного обращения к урологу, на диспареунию - 98 (33,9%) женщин, на наличие эрозивно-язвенных участков в области наружных половых органов и влагалища, что, как правило, сопровождалось вульводинией, -7 (2,4%) больных [24]. На коже и на слизистых оболочках половых органов преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофии тканей. Кроме того, процесс может распространяться на перианальную область, а также на внутреннюю поверхность бедер. Как правило, симптомы заболевания развиваются за неделю до менструации и несколько стихают во время нее [25]. По данным D.S. EL-Feky и соавт. (2015), такие симптомы, как дискомфорт в области влагалища и вульвы или диспареунию, чаще вызывают Candida не-albicans виды [26].

Рецидивы ВВК, как правило, вызываются одним и тем же штаммом гриба. Причину рецидивирующего ВВК склонны объяснять состоянием организма пациентки, в частности особенностями защитной системы влагалища. Частые рецидивы заболевания могут наблюдаться при нарушении местных иммунных механизмов. Кроме того, данные разных авторов свидетельствуют о том, что крайне редко удается выявить одну причину, приводящую к стойкому реци-дивированию патологического процесса [27].

Основные методы диагностики вульвовагинального кандидоза:

Микроскопический метод (окрашивание метиле-новым синим по Граму, гематоксилин-эозином по Романовскому-Гимзе, наиболее доступный и широко применимый метод, позволяющий определить количество микроорганизмов и микробов-ассоциантов, а также соотношение различных морфотипов бактерий в исследуемом материале).

Культуральный метод (для подтверждения диагноза при отрицательных результатах микроскопии и наличии типичных симптомов заболевания, при рецидивирующем ВВК; является выбором метода при контроле эффективности лечения).

Молекулярно-биологические методы (полимераз-ная цепная реакция в реальном времени - ПЦР-РВ).

Несмотря на множество антимикотических средств, в последние годы лечение ВВК в связи с развивающейся резистентностью грибковой инфекции к используемым препаратам является сложной задачей [28].

Следует подчеркнуть, что терапия данного заболевания должна быть комплексной, поэтапной, включать не только терапию, направленную на гибель клеток гриба и на ликвидацию предрасполагающих факторов, но и на лечение заболеваний, сопутствующих ВВК.

Актуальной проблемой клинициста является резистентность грибковой инфекции к антимикотическим препаратам. Наиболее частыми причинами исходной ре-

зистентности к препаратам являются отсутствие взаимодействия препарата с мишенью и выживание гриба под воздействием препарата. Приобретенная резистентность развивается во время лечения у штаммов, раннее чувствительных к применяемому препарату, она связана с мутациями грибов. Еще одна проблема, связанная с развитием резистентности, заключается в том, что резистентность у грибов может проявиться к разным микотическим соединениям одновременно, так называемая перекрестная резистентность. В настоящее время выделены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, клотримазолу, тиоконазолу и флуконазолу, итраконазолу и кетоконазолу [29]. Вместе с тем механизмы развития противогрибковой резистентности до конца не изучены.

Испанские исследователи из Ferrer Group Research Centre разработали вещество, содержащее 2 синергич-ных класса в одной молекуле: 1-(2-арил-2-замещенную-этил)-азоловую и бензотиофеновую группу. На основе данного вещества был создан препарат сертаконазол под торговым названием Залаин.

По механизму действия сертаконазол в терапевтических дозах оказывает на возбудитель фунгистатическое и фунгицидное воздействие, что обусловлено наличием в его структуре как традиционного имидазолового кольца, так и принципиально нового соединения - бензотиофена.

Сертаконазол обладает широким спектром действия в отношении возбудителей, вызывающих поражения кожных покровов и слизистых оболочек. Препарат активен в отношении дрожжевых грибов Candida albicans, С. tropicalis, С. pseudotropicalis, С. krusei, С. parapsilosis, С. neoformans; дерматофитов Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton, Torulopsis, Trichosporon и Malassezia; филаментных грибов-оппортунистов Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fusarium; грампо-ложительных (стафилококки и стрептококки, L. monocytogenes) и грамотрицательных микроорганизмов (E. fae-cium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acne); представителей рода Trichomonas.

Сертоконазол (Залаин) высокоактивен в отношении штаммов С. albicans, серотипов А и В (средние значения минимальной подавляющей концентрации составляют 0,21 и 0,65 мкг/мл через 24 и 48 ч соответственно), а также в отношении штаммов, умеренно чувствительных и резистентных к производным имидазола. Препарат ин-гибирует цитохром-Р450-зависимый синтез эргостерола (основной стерол мембран грибов и дрожжей) и увеличивает проницаемость клеточной мембраны, что приводит к лизису клетки гриба.

Бензотиофен, входящий в состав препарата Залаин, оказывает фунгицидный эффект за счет разрыва плазматической мембраны грибковой клетки, приводя к ее гибели. Доказано, что сертаконазол блокирует диморфную трансформацию грибов. Таким образом, можно говорить о тройном механизме действия Залаина (сертаконазола).

Благодаря такому механизму действия препарата риск развития рецидивов ВВК минимален [30].

При интравагинальном введении сертаконазол (Залаин) обладает нулевой биодоступностью, не обнаруживается в плазме, моче, что позволяет использовать препарат во время беременности.

Многоцентровые клинические исследования, проведенные европейскими и отечественными исследователями, в том числе методом двойного слепого рандомизированного исследования, показали достаточно высокую эффективность препарата Залаин (сертаконазол). В ряде работ было показано, что клиническое излечение после приема препарата Залаин (сертаконазол) составило 71,6%. Также было установлено, что при однократном использовании препарата (1 вагинальная свеча) на ночь рецидив ВВК встречался достоверно ниже - в 19,8% случаях по сравнению с другими противогрибковыми препаратами [31].

В своей работе В.Н. Серов (2014) оценивал эффективность использования препарата Залаин при лечении эпизода обострения рецидивирующего ВВК у гинекологических больных в условиях амбулаторно-поликлинической помощи [32]. В исследование были включены 84 женщины с рецидивирующим ВВК, обратившиеся в связи с рецидивом заболевания. Все пациентки получили Залаин по 1 свече (300 мг) интравагинально, половому партнеру был рекомендован Залаин крем. Контроль пациенток проводили на 14-й и 28-й день после лечения. По результатам исследования субъективное улучшение или полное прекращение симптомов отметили 90,5% пациенток после 1-го дня использования препарата, 9,5% - через 2 дня использования. Зуд и жжение отсутствовали в 85,7% случаев, выделения из половых путей - в 83,3% случаев на 2-е сутки применения препарата.

После повторного приема препарата все женщины (100%) отметили полное отсутствие клинических проявлений заболевания. При контрольном обследовании на 14-й день после проведенной терапии микроскопическое исследование не выявило патологии ни у одной женщины. По данным микробиологического исследования у 1 (1,2%) пациентки выявлен рост C. albicans в незначительном количестве (102 КОЕ/мл). Контрольное микробиологическое исследование на 28-й день после проведенной терапии не выявило наличия дрожжеподобных грибов рода Candida. Клинических проявлений ВВК не было ни у одной пациентки. Данное исследование наряду с другими проведенными исследованиями показало высокую значимость сертаконазола (Залаина) в лечении рецидивирующего ВВК [32].

Таким образом, высокая клиническая эффективность и комплаентность препарата Залаин, а также минимальный процент побочных явлений, установленных в ходе различных исследований, позволяют рекомендовать Залаин (сертаконазол) в качестве эффективного и безопасного препарата для лечения ВВК.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва:

Байрамова Гюльнара Рауфовна - доктор медицинских наук, заведующая по клинической работе Научно-поликлинического отделения E-mail: g_bairamova@oparina4.ru

Баранов Игорь Иванович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий организационно-методическим отделом службы научно-организационного обеспечения E-mail: i_baranov@oparina4.ru

Припутневич Татьяна Валерьевна - доктор биологических наук, заведующая отделом микробиологии и клинической

фармакологии

E-mail: priput1@gmail.com

Чернова Виктория Федоровна - аспирант Научно-поликлинического отделения E-mail: v_chernova@oparina4.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Delaloye J., Calandra T. Invasive candidiasis as a cause of sepsis in the critically ill patient // Virulence. 2014. Vol. 5 (1). R 161-169.

2. Mills B.B. Vaginitis: beyond the basics // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2017. Vol. 44 (2): R 159-177. doi: 10.1016/j.ogc.2017.02.010.

3. Sobel J.D. Genital candidiasis // Medicine. 2014. Vol. 42. R 364-368.

4. Mayer F.L., Wilson D., Hube B. Candida albicans pathogenicity mechanisms // Virulence. 2013. Vol. 4 (2). R 119-128.

5. Sherry L., Kean R., McKloud E., O'Donnell L.E., Metcalfe R., Jones B.L., Ramage G. Biofilms formed by isolates from recurrent vulvovaginal candidiasis patients are heterogeneous and insensitive to fluconazole // Antimicrob. Agents Chemother. 2017 Jul 10. pii: AAC.01065-17. doi: 10.1128/AAC.01065-17.

6. De Bernardis F., Arancia S., Sandini S., Graziani S., Norelli S. 2015. Studies of Immune Responses in Candida vaginitis. Pathogens 4: 697 - 134 707.

7. Davis D.A. How human pathogenic fungi sense and adapt to pH: the link to virulence // Curr. Opin. Microbiol. 2009. Vol. 12. R 365-370. doi: 10.1016/j.mib.2009.05.006.

8. Murciano C., Moyes D.L., Runglall M., Tobouti P., Islam A., Hoyer L.L. et al. Evaluation of the role of Candida albicans agglutinin-like sequence (Als) proteins in human oral epithelial cell interactions // PLoS One. 2012. Vol. 7. Р. e33362. doi: 10.1371/journal.pone.0033362.

9. Garcia M.C., Lee J.T., Ramsook C.B., Alsteens D., Dufrene Y.F., Lipke P.N. A role for amyloid in cell aggregation and biofilm formation // PLoS One. 2011. Vol. 6. R e17632. doi: 10.1371/journal.pone.0017632.

10. Cheng G., Wozniak K., Wallig M.A,. Fidel P.L. Jr., Trupin

5.R., Hoyer L.L. Comparison between Candida albicans agglutinin-like sequence gene expression patterns in human clinical specimens and models of vaginal candidiasis // Infect. Immun. 2005. Vol. 73. R 1656-1663. doi: 10.1128/ IAI.73.3.1656-1663.2005.

11. 11.Wachtler B., Wilson D., Haedicke K., Dalle F., Hube B. From attachment to damage: defined genes of Candida albicans mediate adhesion, invasion and damage during interaction with oral epithelial cells // PLoS One. 2011. Vol.

6. R e17046. doi: 10.1371/journal.pone.0017046.

12. Zordan R., Cormack B. Adhesins on Opportunistic Fungal Pathogens. In: Calderone RA, Clancy, C.J., ed. Candida and Candidiasis: ASMPress, Washington, DC, 2012. R 243-259.

13. Nobile C.J., Schneider H.A., Nett J.E., Sheppard D.C., Filler S.G., Andes DR, etal. Complementary adhesin function in C. albicans biofilm formation // Curr. Biol. 2008. Vol. 18. Р. 1017-1024. doi: 10.1016/j.cub.2008.06.034.

14. Rane H.S., Hardison S., Botelho C., Bernardo S.M., Wormley F. Jr, Lee S.A. Candida albicans VPS4 contributes differentially to epithelial and mucosal pathogenesis // Virulence. 2014. Vol. 5 (8). С. 810-818. doi: 10.4161/21505594.2014.956648.

15. Zhang Y., Li W., Chu M., Chen H., Yu H., Fang C., Sun N., Wang Q., Luo T., Luo K., She X., Zhang M., Yang D. The AAA ATPase Vps4 plays important roles in Candida albicans hyphal formation and is inhibited by DBeQ // Mycopathologia. 2016. Vol. 181(5-6).Р. 329-339. doi: 10.1007/s11046-015-9979-x.

16. Бразоль М.А., Карабельская И.В., Колбин А.С., Попов С.Д. и др. Роль кандидозной биопленки при резистентной к антимикотикам кандидемии // Consilium Medicum. 2008. № 01. С. 53-57.

17. Hong E., Dixit S., Fidel P. L., Bradford J., Fischer G. Vulvovaginal candidiasis as a chronic disease: diagnostic criteria and definition // J. Low Genit. Tract Dis. 2014. Vol. 18. Р. 31-38.

18. Fox E.P., Nobile C.J. A sticky situation: untangling the transcriptional network controlling biofilm development in Candida albicans // Transcription. 2012. Vol. 3. Р. 315-322.

19. Nobile C. J., Johnson A. D. Candida albicans biofilms and human disease // Ann. Rev. Microbiol. 2015. Vol. 69. Р. 71-92.

20. Nett J. E., Zarnowski R., Cabezas-Olcoz J. et al. Host contributions to construction of three device-associated Candida biofilms // Infect. Immun. 2015. Vol. 83. Р. 46304638.

21. Zarnowski R., Westler W. M., Lacmbouh G. A. et al. Novel entries in a fungal biofilm matrix encyclopedia // MBio. 2014. Vol. 5. Р. e01333-14.

22. Fox E. P., Cowley E. S., Nobile C. J. et al. Anaerobic bacteria grow within Candida albicans biofilms and induce biofilm formation in suspension cultures // Curr Biol. 2014. Vol. 24. Р. 2411-2416.

23. Workowski K.A., Kimberly A. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines // MMWR. 2015. Vol. 64, N 3. P. 75-77.

24. Байрамова Г.Р. Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз: клиника, диагностика, лечение : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2013. 221 c.

25. Donders G.G., Bellen G., Mendling W. Management of recurrent vulvovaginal candidosis as a chronic illness // Gynecol. Obstet. Invest. 2010. Vol. 70, N 4. P. 306-321.

26. El-Feky D.S., Mahmoud Gohar N., El-Seidi E.A., Ezzat M.M., AboElew S.H. Species identification and antifungal susceptibility pattern of Candida isolates in cases of vulvovaginal candidiasis. Alex J Med. 2015. Р. 1-6.

27. Байрамова Г.Р. Современный взгляд на проблему хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидо-за // Акуш. и гин. 2008. № 4. С. 52-56.

28. Campbell B.C., Chan K.L., Kim J.H. Chemosensitization as a means to augment commercial antifungalagents // Front. Microbiol. 2012. Vol. 29. P. 3-79.

29. Кашеваров Д.Ф., Воронцова И.В. Местная терапия вульвовагинального кандидоза // РМЖ . 2014. № 19.С.1394.

30. Sur R., Babad J.M., Garay M., Liebel F.T., Southall M.D. Antiinflammatory activity of sertaconazole nitrate is mediated via activation of a p38- COX- 2 - PGE 2 pathway. J. Invest. Dermatol. 2008. Vol. 128. Р. 336-344.

31. Carrillo-Munoz A.J., Tur-Tur C., Giusiano G. et al. Sertaconazole: an antifungal agent for the topical treatment of superficial candidiasis // Exp. Rev. Antilnfect. Ther. 2013. Vol. 11 (4). P. 347-358.

32. В.Н. Серов: Проблема вульвовагинального кандидоза в гинекологической практике // РМЖ. 2014. № 6 . С. 418-422.