Легочная депозиция и системные эффекты экстрамелкодисперсного бесфреонового аэрозоля беклометазона/формотерола

Легочная депозиция и системные эффекты экстрамелкодисперсного бесфреонового аэрозоля беклометазона/формотерола

Н.А. Вознесенский

Переход на бесфреоновые дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) привел к изменению свойств ряда известных препаратов. В частности, беклометазона дипропионат (БДП), существовавший во фреонсодержащих ДАИ (ДАИ-Ф) в виде суспензии, в пропелленте гидро-фторалкане (ГФА) образует раствор. Частицы аэрозоля БДП, создаваемого рядом бесфреоновых ДАИ, имеют уменьшенный средний аэродинамический диаметр, что может влиять на их легочную депозицию и системную биодоступность, требуя изменения дозировок [1, 2].

Были также разработаны бесфреоновые препараты БДП, не требующие изменения дозы при переходе с ДАИ-Ф, - это препарат Кленил, в котором используется технология Модулит [3]. Данная технология компании СИ1ев1 РагтасеийС ЭрД (Италия), основанная на использовании с ГФА дополнительных растворителей и оптимальных геометрических характеристик ингалятора, позволяет получать аэрозоли с заданными свойствами. Кленил разрабатывался, чтобы облегчить для врачей и пациентов замену фреонсодержащих препаратов БДП, и действительно показал эквивалентную им эффективность при равных дозах [3].

Технология Модулит использована и при создании комбинированного препарата БДП и формотерола (Фостер, 100/6 мкг в одной дозе). В настоящее время Фостер является единственным комбинированным ДАИ, содержащим экстрамелкодисперсный аэрозоль БДП и формотерола - средний аэродинамический диаметр частиц составляет около 1,4 мкм. Экстрамелкодисперсная форма аэрозоля улучшает доставку лекарственного препарата в мелкие дыхательные пути, позволяя снизить суммарную дозу ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС). Как было показано в клинических исследованиях у больных бронхиальной астмой (БА), Фостер обладает сопоставимой эффективностью с другими фиксированными комбинациями ИГКС и р2-агонистов длительного действия (будесони-дом/формотеролом и флутиказоном/салметеролом), при этом по эффективности в пересчете на 1 мкг ИГКС Фостер демонстрирует лучшие показатели [4, 5]. По противовоспалительной активности экстрамелкодисперсный аэро-

Николай Арнольдович Вознесенский - канд. мед. наук,

зав. лабораторией НИИ пульмонологии ФМБА России.

золь БДП в составе Фостера соответствует в 2,5 раза большим дозам БДП в виде ДАИ-Ф или “обычных”, неэкстра-мелкодисперсных ДАИ-ГФА [6, 7]. Высокая противовоспалительная активность Фостера у больных БА при использовании в низких дозах может быть обусловлена его высокой и стабильной легочной депозицией, выявленной с помощью сцинтиграфии [8].

Оценить легочную депозицию и возможные системные эффекты Фостера было призвано исследование J. Bousquet et э1. [9], в котором Фостер (БДП/формоте-рол в виде экстрамелкодисперсного бесфреонового ДАИ-ГФА, 100/6 мкг в одной дозе) сравнивали с сочетанием раздельных ингаляторов формотерола (ДАИ-ГФА Атимос, 6 мкг/доза) и фреонсодержащего БДП (ДАИ-Ф Бекотид форте, 250 мкг/доза). В этом открытом перекрестном плацебоконтролируемом исследовании приняли участие 12 здоровых добровольцев, которые после обучения технике использования ДАИ получали ингаляции одной дозы изучаемых препаратов с интервалом в 1 нед между ними. Таким образом, в каждый из сеансов пациент ингалировал либо Фостер (400 мкг БДП и 24 мкг формотерола - 4 ингаляции по 100/6 мкг), либо фреонсодержащий БДП 1000 мкг + формотерол 24 мкг (по 4 ингаляции из каждого ингалятора), либо плацебо.

Содержание БДП, его активного метаболита беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) и формотерола определяли в образцах крови, которые забирали исходно и затем на протяжении 24 ч после ингаляции (суммарно 12 раз). Также оценивали содержание кортизола в плазме, пиковую скорость выдоха, показатели сердечно-сосудистой безопасности и переносимость препаратов. Кроме того, с помощью каскадного импактора изучался средний аэродинамический диаметр частиц БДП и респирабельная доза (доля частиц диаметром <4,7 мкм).

Аэродинамическое исследование подтвердило, что ре-спирабельные дозы БДП, доставляемые при ингаляции Фостера (номинальная доза 100 мкг) и фреонсодержащего БДП (номинальная доза 250 мкг), сопоставимы - 36,1 и 45,1 мкг. При этом средний аэродинамический диаметр частиц БДП составил 1,3 и 4,3 мкм соответственно.

Фармакокинетический анализ показал, что БДП определяется в плазме лишь в первые 45 мин после ингаляции.

40 Ато/с^рА. Пульмонология и аллергология 3*2009 www.atmosphere-ph.ru

^ и *

Бек пометами * Формотерол

Первая экстрамелкодисперсная фиксированная комбинация для эффективного контроля бронхиальной астмы

. ч-:

, '

.. • •. • ' .

.'-Л л

- «л; „ " *

.  " Щ ". .

• •

•' -V

ЯГ*-

Достижение высокой легочной депозиции в центральных и периферических респираторных путях1-2

Эффективное улучшение ФВД* и контроля над симптомами бронхиальной астмы1

Более быстрое начало действия по сравнению с фиксированной комбинацией салметерол/флутиказон3

* ФВД-функция внешнего дыхания Я Ш ЙЧ 1^4^4 1

1 Paggiaroetal, Expert Rev. Resp. Med. 2008; 2(2):161-166 \_T| шЯ

2 Mariotti et al. Poster presented at AIPO 2007 в IIWVl

3 Papl A, Pagglaro P, Nlcollnl Get al, Allergy 2007; ЛЮДИ ИД6И ИН HOB cl НИИ

62 C10);1182-1188 '

000 «Кьези фармасьютикалс» 125190, Москва, ул. Усиевича, 20, стр. 1, тел. (495) 967-12-12, факс (495) 967-12-11,

www.chiesi.ru

Максимальная концентрация (Стах) БДП в плазме и площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) были в 1,5 раза выше после ингаляции Фостера, чем после использования фреонсодержащего БДП, хотя эти различия из-за большой вариабельности индивидуальных результатов не достигли уровня статистически достоверных. Данные различия свидетельствуют о более высокой легочной депозиции экстрамелкодисперс-ного БДП в составе Фостера, так как проглоченная часть дозы БДП полностью подвергается метаболизму в печени и не поступает в системный кровоток.

Напротив, системная экспозиция 17-БМП (активного метаболита БДП, с которым связаны возможные нежелательные системные эффекты препарата) была достоверно меньше после ингаляции Фостера: Стах оказалась меньше на 19%, а ПФК - на 35%

(р < 0,001). Эти различия сопровождались более быстрым подъемом концентрации 17-БМП после ингаляции Фостера, что также свидетельствует о его более высокой легочной депозиции.

Фармакокинетика формоте-рола не различалась при использовании комбинированного или раздельных ингаляторов. В соответствии с этим находятся одинаковые фармакодинамические характеристики: Фостер и сочетание раздельных ингаляторов приводили к одинаковому достоверному приросту пиковой скорости выдоха по сравнению с плацебо.

Системные эффекты БДП характеризовала динамика уровня кортизола в сыворотке. После ингаляции обоих активных препаратов регистрировалась супрессия секреции эндогенного кортизола по сравнению с плацебо, однако этот нежелательный эффект был выражен меньше после ингаляции Фостера: как минимальная концентрация кортизола, так и ПФК в течение 24 ч оставались достоверно более высокими, чем после использования фреонсодержащего БДП (таблица).

Оба активных терапевтических режима хорошо переносились, серьезных нежелательных явлений не наблюдалось, как и отклонений лабораторных тестов (в том числе содержания калия в плазме). Влияние формотерола на сердечно-сосудистую систему ограничивалось незначительным снижением диастолического артериального дав-

Ат* j Пульмонология и аллергология 41

www.atmosphere-ph.ru

реклама

Динамика уровня кортизола в сыворотке после ингаляции исследуемых препаратов

ления (на 2,7 мм рт. ст. после ингаляции Фостера и на 1,3 мм рт. ст. после ингаляции Атимоса) и также незначительным увеличением частоты сердечных сокращений (на 2,2 и 3,6 в 1 мин). Систолическое артериальное давление и показатели ЭКГ, в том числе длительность интервала ОТ, не различались между всеми терапевтическими режимами.

Таким образом, авторам сравнительного исследования [9] удалось подтвердить, что комбинированный препарат БДП и формотерола (Фостер) образует экстрамелко-дисперсный аэрозоль со средним размером частиц 1,3-1,4 мкм. Этот факт, а также использование технологии Модулит улучшают легочную депозицию БДП по сравнению с фреонсодержащим ДАИ, о чем свидетельствуют выявленные различия фармакокинетики БДП и 17-БМП. Снижение системной экспозиции 17-БМП при применении Фостера обеспечивает меньшее подавление секреции эндогенного кортизола по сравнению с обычным БДП, таким образом уменьшая риск нежелательных системных эффектов ИГКС.

Хотя у данного исследования есть потенциальные ограничения, обусловленные его проведением на здоровых добровольцах, в исследовании [10] с помощью сцин-тиграфии показано, что легочная депозиция и фармакокинетика Фостера не отличаются у здоровых людей и паци-

ентов с БА и хронической обструктивной болезнью легких. Это в определенной степени позволяет экстраполировать полученные данные и на пациентов с обструктивными заболеваниями легких.

J. Bousquet et al. подтвердили, что экстрамелкодис-персный БДП в составе Фостера эквивалентен в 2,5 раза большим дозам БДП в виде ДАИ-Ф и при этом обладает улучшенным профилем безопасности, а эффективность формотерола в составе Фостера не отличается от использования формотерола в отдельном ДАИ-ГФА. Таким образом, фармакокинетические особенности Фостера приводят к тому, что при неадекватном контроле БА монотерапией ИГКС и показаниях к комбинированной терапии (ИГКС и р2-агонистами длительного действия) “ступенью вверх” при переходе от неэкстрамелкодисперсного БДП к экстрамел-кодисперсной комбинации БДП/формотерол будет снижение дозы БДП в 2,5 раза, а для больных, уже лечившихся мелкодисперсным БДП, его доза останется прежней.

Список литературы

1. Vanden Burgt J.A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 106. P. 1209.

2. Magnussen H. // Respir. Med. 2000. V. 94. P 549.

3. Acerbi D. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2007. V. 20. P. 290.

4. Papi A. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 682.

5. Papi A. et al. // Allergy. 2007. V. 62. P. 1182.

6. Trinity-Chiesi Pharmaceuticals Ltd. Fostair: Summary of Product Characteristics. Cheadle, 2007.

7. Rigamonti E. et al. // Eur. Respir. J. 2006. V. 28. Suppl. 50. P. 206.

8. Mariotti F. et al. Lung deposition of BDP/formoterol HFA pMDI in

healthy subjects, asthmatic and COPD patients // 2008 Annual Congress, European Respiratory Society. 2008 Oct 4-8; Berlin.

9. Bousquet J. et al. // Clin. Pharmacokinet. 2009. V. 48. P. 347.

10. Mariotti F. et al. Lung deposition of BDP/formoterol HFA pMDI in healthy subjects, asthmatic and COPD patients // 2008 Annual Congress, European Respiratory Society. 2008 Oct 4-8; Berlin.

Кортизол сыворотки Фостер Раздельные ингаляторы Плацебо

Mинимальная концентрация, нг/мл ПФК в течение 24 ч, мг ч/мл 25,0 ± 15,4 2,26 ± 0,59 17,2 ± 10,2 1,90 ± 0,39 38,8 ± 15,3 2,68 ± 0,36

Книги Издательского холдинга “А

Ультразвуковая диагностика в неонатологии Монография / Под ред. Дворяковского И.В., Яцык Г.В.

В монографии представлены возможности метода ультразвуковой диагностики для оценки состояния головного мозга, органов эндокринной, пищеварительной, мочевыделительной, опорно-двигательной систем и сердца в неонатологии. Описана нормальная ультразвуковая анатомия различных органов и систем, варианты развития и основные признаки патологических состояний, характерных для новорожденных и детей первого года жизни. Отдельная глава посвящена применению эхографии при острой хирургической патологии у новорожденных. Благодаря высокому уровню ультразвуковых технологий в настоящее время ультразвуковая диагностика стала основным методом визуализации в неонатологии, позволяющим своевременно выявлять различные патологические состояния и оказывать необходимую помощь ребенку. 168 с., ил.

Для специалистов ультразвуковой диагностики, врачей-педиатров, неонатологов.

Всю дополнительную информацию можно получить на сайте

www.atmosphere-ph.ru

j 3*2009

www.atmosphere-ph.ru