Современная рациональная фармакотерапия воспалительных заболеваний женских половых органов

Врачу первичного звена

Современная рациональная фармакотерапия воспалительных заболеваний женских половых

органов

^ А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания

Кафедра акушерства и гинекологии Лечебного факультета МГМСУ

Проблема воспалительных заболеваний женских половых органов (ВЗПО) является исключительно важной, поскольку эта патология наблюдается у 60—65% всех гинекологических больных. Повышая качество диагностики, внедряя в практику современные принципы лечения и профилактики, акушеры-гинекологи могут не только улучшить качество жизни таких пациенток, но и сохранить репродуктивный потенциал. Это становится еще более важным аспектом с учетом того, что не только ВЗПО, но и вообще распространенные гинекологические заболевания имеют тенденцию к “омоложению”.

Понятие ВЗПО является собирательным: в него входят различные нозологические формы, в этиологии которых ведущую роль играют возбудители инфекций, передающиеся половым путем (ИППП). Однако в этиологии ВЗПО имеют значение и микроорганизмы, относящиеся к условно-патогенной флоре, в норме определяемые в нижних отделах полового тракта женщин. Таким образом, практически все микроорганизмы, присутствующие во влагалище (за исключением лакто- и бифидобактерий), могут принимать участие в воспалительном процессе.

Для ВЗПО характерна полимикробная этиология с преобладанием возбудителей ИППП (60%), а также наличием в 25—60% случаев факультативной и облигатной анаэробной флоры бактериального вагиноза, других грамположительных и грамотрица-тельных анаэробных и аэробных бактерий (Gardnerella vaginalis, Escherichia coli,

Лечебное дело 1.2007-----------------

Streptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacteroides, Prevotella spp., Fusobacterium, Enterococcus faecalis, Campylobacter fetus).

По данным ВОЗ (2000 г.), более половины всех случаев ВЗПО обусловлено хлами-диозом (30%) и гонореей (40—50%). Часто причинами ВЗПО служат также Trichomonas vaginalis (частота выявления значительно варьирует), микоуреаплазменная инфекция (12—20%). Примерно в 20% случаев ВЗПО возбудителей выявить не удается.

По нашим данным (результаты обследования 300 пациенток с ВЗПО в условиях гинекологического стационара и поликлиники), частота обнаружения возбудителей составила: C. trachomatis — 19,3%; T. vaginalis — 12,1%; N. gonorrhoeae — 10,7% U. раrvum — 25,0%; U. urealyticum — 13,8% M. hominis — 17,6%; M. genitalium — 11,8% G. vaginalis — 16,3%; E. coli — 32,3% Streptococcus spp. — 22,0%; E. faecalis — 13,2%; Staphylococcus spp. — 9,8%; анаэробы — 24,6%.

Терапия ВЗПО должна быть направлена против аэробного и анаэробного компонентов полимикробной флоры, которую чаще всего выделяют у таких больных. ИППП относятся к заболеваниям, имеющим не только медицинское, но и социальное значение, и поэтому требования к применяемым для их лечения препаратам достаточно высоки. Во-первых, неудачи в лечении распространенных социально опасных заболеваний неприемлемы; во-вторых, лечение должно быть эффективным независимо от учреждения, где оно

Фармакотерапия воспалительных заболеваний

проводится. Эффективность является важнейшим критерием при выборе схем лечения. Схемы с эффективностью <95% должны использоваться с осторожностью, поскольку такое лечение способствует селекции устойчивых штаммов и уменьшается вероятность излечения последующих пациентов. Применение схем лечения с эффективностью <85% недопустимо.

В своей практике (в стационаре и амбулаторно) мы в течение 10 лет использовали офлоксацин (Офлоксин) — фторхинолон широкого спектра действия. Бактерицидное действие офлоксацина связано с блокадой ДНК-гираз — ферментов, ответственных за синтез ДНК в бактериальных клетках и их размножение. Офлоксацин проявляет бактерицидное действие не только благодаря механизму, общему для всех хинолонов, но также путем торможения синтеза РНК и белка.

Офлоксацин высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов: Escherichia coli, Salmonella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Yersinia spp., Providencia, Haemophilus influenzae, Shigella spp., Proteus spp., Morganella morganii, Klebsiella spp., Helicobacter pylori, Acinetobacter spp., Mycoplasma spp., Vibrio spp., Gardnerella vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia spp.; активен в отношении Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. (особенно Р-гемо-литических). Умеренно чувствительны к офлоксацину Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas spp. Офлоксацин активен в отношении микроорганизмов, продуцирующих Р-лактамазы, и Ureaplasma urealyticum.

Офлоксацин обладает наиболее высокой среди фторхинолонов активностью in vitro в отношении возбудителей урогенитальных инфекций.

Офлоксацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного

Бактерицидная

концентрация

24 32

Время, ч

Рис. 1. Продолжительность сохранения бактерицидной концентрации Офлоксина в очаге воспаления.

тракта, что позволяет во многих случаях обойтись без парентеральной антибиотико-терапии. Биодоступность офлоксацина при пероральном приеме достигает 96—100%. Максимальные концентрации препарата в крови определяются уже через 0,5—1 ч после приема per os. Между используемой дозой офлоксацина и его концентрацией в тканях существует линейная зависимость.

Офлоксацин в небольших количествах (25%) связывается с белками плазмы и имеет большой объем распределения (около 100 л). В многочисленных исследованиях показано хорошее проникновение препарата в различные ткани: концентрация офлоксацина в тканях матки и придатков в 4—5 раз больше, чем в сыворотке, и длительно сохраняется на уровне, превышающем бактерицидную концентрацию для актуальных патогенов (рис. 1, 2).

Офлоксацин хорошо проникает в клетки организма, где создаются значительно большие концентрации, чем вне клеток. Этим объясняется высокая активность антибиотика в отношении патогенов с внутриклеточной локализацией (хламидии) и мембранотропных агентов (микоплазмы, уреаплазмы).

Офлоксацин метаболизируется в печени лишь в незначительных количествах (4—5%), что повышает его безопасность у пациентов с сопутствующей печеночной

Лечебное дело 1.2007

Врачу первичного звена

0 Концентрация, мг/л

Офлоксин в очаге через 2 ч после приема 200 мг per os ^ 5,0-7,0

N. gonorrhoeae 10,008

С. trachomatis 1 0,5

М. hominis 1 0,5

М. genitalium 1 0,5

U. urealyticum 2,0

Е. coli 1 0,06

Рис. 2. Концентрация офлоксацина (мг/л) в очаге воспаления через 2 ч после приема 200 мг Офлоксина per os в сравнении с бактерицидными концентрациями для ряда распространенных возбудителей ВЗПО.

патологией, а также сводит к минимуму риск лекарственных взаимодействий с препаратами, подверженными печеночной биотрансформации. Офлоксацин выводится из организма почками (90%) преимущественно в неизмененном виде. Период полу-выведения у офлоксацина составляет 7—8 ч, тогда как у ципрофлоксацина — 4 ч, у нор-флоксацина — 3—4 ч. Большой период по-лувыведения позволяет принимать Офлок-син 2 раза в сутки, а в некоторых ситуациях — и однократно.

Благодаря более высокой биодоступности при приеме внутрь и созданию более высоких концентраций в крови и тканях офлоксацин имеет преимущество перед ципрофлоксацином по клинически равноценным дозам: 200 мг офлоксацина эквивалентны 500 мг ципрофлоксацина.

Офлоксин практически не оказывает влияния на нормальную микрофлору влагалища, в отличие от доксициклина, макроли-дов, цефалоспоринов: максимальная концентрация офлоксацина во влагалищной слизи составляет 21,6 мг/л, а минимальная ингибирующая концентрация (МИК90%) для лактобактерий равна 32 мг/л.

Отмечена высокая активность Офлокси-на при любом pH среды, тогда как активность Р-лактамов, нитрофуранов, хиноло-

Лечебное дело 1.2007------------------

нов и ко-тримоксазола снижается в щелочной среде, а аминогликозидов и макроли-дов — в кислой среде.

В многоцентровом исследовании офлок-сацина (400 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) при ВЗПО клиническая эффективность отмечена в 98% случаев. В многоцентровом рандомизированном сравни -тельном исследовании клиническая эффективность при ВЗПО офлоксацина (400 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) составила 95%, а комбинации цефокситина (2 г однократно) и доксициклина (100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) — 93%. При хламидийном цервиците 7-дневная терапия офлоксацином (300 мг 2 раза в сутки) также превосходила по эффективности терапию доксициклином (100 мг 2 раза в сутки): 100 и 90%.

МИК90% (мг/л) различных антибиотиков для Neisseria gonorrhoeae составляют: офлоксацин 0,008

цефтриаксон 0,008

азитромицин 0,25

доксициклин 0,5

пенициллин 1,0

кларитромицин 1,5

При этом к азитромицину, доксицикли-ну и пенициллину часто встречается резистентность, а цефтриаксон, в отличие от офлоксацина, применяется только в виде инъекций.

Офлоксацин характеризуется наиболее высокой активностью среди фторхиноло-нов I поколения против атипичных микроорганизмов — возбудителей урогенитальных инфекций (микоплазм, уреаплазм и хламидий, рис. 3). Это объясняет высокую клиническую эффективность офлоксацина при различных урогенитальных инфекциях, встречающихся в амбулаторной практике, — остром и рецидивирующем цистите, пиелонефрите, простатите. Показана эффективность коротких курсов (3 дня) лечения офлоксацином при остром цистите у

женщин, при этом клинический эффект достигается в 95—100% случаев.

Бактерицидная активность офлоксацина проявляется достаточно быстро, резистентность микроорганизмов к этому препарату развивается редко. Это обусловлено его бактерицидным механизмом действия, заключающемся во влиянии только на один ген ДНК-гиразы и на топоизомеразу. При сравнении действия Офлоксина, макролидов и азалидов на Chlamydia trachomatis оказалось, что Офлоксин сразу действует бактерицидно, тогда как у макролидов и азалидов бактерицидность достигается постепенно.

При широком применении офлоксаци-на (у 6,4 млн. пациентов) нежелательные эффекты зарегистрированы у 0,09%, чаще всего со стороны желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы и кожных покровов. Кожные реакции обусловлены повышением чувствительности к ультрафиолетовым лучам, в связи с чем при терапии офлоксацином рекомендуется избегать инсоляции.

Таким образом, офлоксацин — антибиотик с исключительно высоким уровнем эффективности и безопасности. В настоящее время офлоксацин рекомендован Центром по контролю и профилактике заболеваний (США) для эмпирической терапии ВЗПО и включен в схемы лечения ИППП. Офлок-сацин — первый таблетированный антибиотик с практически 100% пероральной биодоступностью, рекомендованный Управлением по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США для монотерапии ВЗПО в связи с избирательной концентрацией в зоне воспаления и отсутствием воздействия на лакто- и бифидобактерии.

Таким образом, основными характеристиками Офлоксина являются:

• широкий спектр действия (включая инфекции, вызванные штаммами, резистентными к пенициллинам, цефалоспо-ринам и/или аминогликозидам) и высокая бактерицидная активность;

Вид инфекции

Антибиотик Neisseria gonorrhoeae Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis

Офлоксин

Ципро- флоксацин

Азитромицин Рокситромицин Кларитомицин

Препарат активен  Препарат неактивен

Рис. 3. Активность антибиотиков при сочетанных урогенитальных инфекциях.

• благоприятная фармакокинетика (быстрое всасывание в желудочно-кишечном тракте, высокая биодоступность, достижение высоких концентраций в тканях, длительный период полувыведения, отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику метилксантинов);

• меньшая частота развития дисбиозов и диареи по сравнению со многими другими антибиотиками;

• наличие постантибиотического эффекта;

• низкая вероятность развития резистентности микрофлоры;

• благоприятный профиль безопасности. Учитывая всё вышеперечисленное, мы

использовали Офлоксин в схемах лечения ВЗПО в амбулаторной и стационарной практике.

I. При лечении смешанных генитальных инфекций, ВЗПО в амбулаторных условиях — Офлоксин 400 мг 2 раза в день в течение 10 дней + орнидазол 500 мг 2 раза в день в течение 5—10 дней (при сочетании с кандидозом целесообразно добавить ми-комакс 150 мг однократно или 50 мг/сут в течение 7 дней); таким образом перекрывается весь спектр возбудителей ВЗПО и распространенных ИППП.

II. При лечении смешанных генитальных инфекций, ВЗПО в стационаре — Офлоксин 400 мг 2 раза в сутки внутривенно ка-пельно каждые 12 ч + метронидазол 500 мг

--------------------Лечебное дело 1.2007

Врачу первичного звена

о

25

_|______

50

_|______

75

і

Случаи,!

100

_____і

Офлоксин

Цефотаксим

Цефоперазон

Цефазолин

Гентамицин

Канамицин

Пенициллин

Оксациллин

Ампициллин

Ампиокс

Рис. 4. Чувствительность выделенных микст-культур возбудителей к различным антибактериальным препаратам (% случаев).

внутривенно струйно или капельно каждые 8 ч (офлоксацин и метронидазол вводят раздельно). Через 1—2 дня переходят к вышеуказанной схеме перорального приема (Офлоксин 400 мг 2 раза в день — 14 дней).

III. При диагностированной моноинфекции:

• хламидиоз — Офлоксин 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней;

• гонорея неосложненная — Офлоксин 400 мг однократно;

• гонорея нижних отделов мочеполового тракта с осложнениями — цефтриаксон 1 г внутримышечно или внутривенно каждые 24 ч, лечение продолжается не менее 24—48 ч после исчезновения клинических проявлений;

• трихомониаз — орнидазол 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней или метронидазол 250 мг 4 раза в день в течение 7 дней;

• микоуреаплазменная инфекция — Оф-локсин 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней.

Исследование эффективности данной схемы лечения ВЗПО с использованием Офлоксина и орнидазола (без применения других антибактериальных препаратов) нами было проведено у 45 женщин в возрасте

Лечебное дело 1.2007-----------------

от 17 до 47 лет. При бактериологическом исследовании отделяемого из цервикального канала в ряде наблюдений регистрировались различные комбинации возбудителей ИППП с другими патогенными штаммами. Для подтверждения правильности выбранной тактики лечения у этих больных была изучена чувствительность микст-культур к антибактериальным препаратам. Использование экспресс-методов позволило получить результаты в первые сутки после диагностики заболевания. Продемонстрирована высокая активность Офлоксина в отношении микст-культур по сравнению с другими антибиотиками (рис. 4). В результате лечения клиническое выздоровление наблюдалось у всех больных: исчезли боли внизу живота, тошнота, гнойные и кровянистые выделения из половых путей, нормализовались температура тела и показатели гемограммы. После окончания лечения в мазках из цервикального канала число лейкоцитов было нормальным, патогенные возбудители отсутствовали.

Благодаря хорошей переносимости, высокой пероральной биодоступности и оптимальному спектру действия (активность в отношении 94% патогенов, вызывающих

Фармакотерапия воспалительных заболеваний

инфекции урогенитального тракта, кроме простейших и анаэробов) Офлоксин можно с успехом использовать при ВЗПО в амбулаторных условиях. По данным оценки чувствительности флоры к антибиотикам, проведенной в 2006 г. в условиях амбулаторной практики у 100 женщин со смешанной генитальной инфекцией, Офлоксин сохраняет высокую эффективность. Высокая чувствительность возбудителей к Офлокси-ну отмечена у 95% женщин, при этом наиболее часто выделяли C. trachomatis — у 30%; U. рагуит — 35%; U. urealyticum — 23%; M. genitalium — 32%; M. hominis — 15%; G. vaginalis - 29%; E. coli - 42%; Streptococcus spp. — 31%; E. faecalis — 23%; Staphylococcus spp. — 12%. Особо подчеркнем, что чувствительность Enterococcus faecalis к Офлоксину наблюдалась в 87% случаев обнаружения этого патогена.

Рекомендуемая литература

Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention. Morbidity and Mortality Weekly Report. Sexually Transmitted Diseases. Treatment Guidelines. 2006. V. 55. № RR-11.

Kenny G.E., Cartwright F.D. Susceptibilities of Mycoplasma hominis, M. pneumoniae, and Ureaplasma urealyticum to GAR-936, dalfo-pristin, dirithromycin, evernimicin, gatifloxacin, linezolid, moxifloxacin, quinupristin-dalfo-

pristin, and telithromycin compared to their susceptibilities to reference macrolides, tetracyclines, and quinolones // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. V. 45. № 9. P. 2604—2608.

Mehaffey P.C., Putnam S.D., Barrett M.S. et al. Evaluation of in vitro spectra of activity of azithromycin, clarithromycin, and erythromycin tested against strains of Neisseria gonorrhoeae by reference agar dilution, disk diffusion, and Etest methods // J. Clin. Microbiol. 1996. V. 34. № 2. P. 479—481.

Perea E.J., Aznar J., Garcia-Iglesias M.C. et al. Comparative in-vitro activity of sparfloxacin against genital pathogens // J. Antimicrob. Chemother. 1996. V. 37. Suppl A. P. 19—25.

van Rijsoort-Vos J.H., Stolz E., Verbrugh H.A. et al. In-vitro activity of a new quinolone (CP-99,219) compared with ciprofloxacin, pefloxacin, azithromycin and penicillin against Neisseria gonorrhoeae // J. Antimicrob. Chemother. 1995. V. 36. № 1. P. 215—218.

Yasin R.M., Suan K.A., Meng C.Y. Comparison of E-test with agar dilution methods in testing susceptibility of N. gonorrhoeae to azithromycin // Sex. Transm. Dis. 1997. V. 24. № 5. P. 257—260.

Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний женских половых органов. Методические рекомендации для врачей акушеров-ги-некологов. М., 2005.

Яковлев В.П. Место офлоксацина в амбулаторной практике: опыт 15-летнего применения // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. Т. 2. № 5. С. 154—159.

Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 100 руб., на один номер - 50 руб.

Подписной индекс 81166.

Лечебное дело 1.2007

АТМОСФЕРА

•It rrrt »/»/»Л- гг

НКНМОНО.ЮГИ* И ШЕГГОЛОГ11