ПРИМЕНЕНИЕ РЕАГЕНТОВ-СОБИРАТЕЛЕЙ МЕТАЛЛОВ ДЛЯ УДАЛЕНИЯ ОСТАТКОВ РУТЕНИЯ
APPLICATION OF REAGENTS-METAL CONSUMERS FOR REMOVAL OF RHUTANIUM RESIDUES

Область техники
Настоящее изобретение относится к применению реагентов-собирателей металлов, в частности к применению реагентов-собирателей рутения для удаления остатков рутения из смесей, образующихся после реакций, из продуктов реакций, катализируемых комплексами рутения, а также из органических соединений, загрязненных рутением.
Уровень техники
Катализаторы для многих органических реакций, имеющих ключевое научное и промышленное значение, таких как метатезис олефинов, реакции сочетания Мизороку-Хека, Негиши, Соногаширы и Сузуки, ассиметричного гидрирования по Ноери или ассиметричного эпоксидирования по Шарплессу, находятся в виде комплексов переходных металлов. Одна из самых больших проблем, связанных с применением соединений данного типа в синтезе, заключается в удалении остатков металлов из продуктов реакций. Эта проблема особенно важна для фармацевтической промышленности ввиду имеющихся ограничительных стандартов, относящихся к допустимым содержаниям тяжелых металлов в биологически активных соединениях, значения которых должны быть ниже 10 м.д. (см. European Medicines Agency, Specification limits for residues of metal catalysts CHMP/SWP/4446/2000, 2008). Многие примеры синтеза лекарственных средств демонстрируют, что эта проблема является очень распространенной и представляет трудности (см. J. Magano, J. R. Dunetz Chem. Rev. 2011, 111, 2177-2250).
Эта проблема может быть решена следующими способами:
1. посредством "классических" методик очистки, таких как кристаллизация, экстракция, хроматография;
2. путем применения специально разработанных катализаторов, которые могут быть легко удалены после завершения реакции, так называемых «самоудаляющихся катализаторов»;
3. путем добавления реагентов-собирателей переходных металлов, то есть соединений, которые связывают металлы и могут быть легко удалены после связывания металлов, к смесям, образующимся после реакций или к продуктам реакций.
Указанные "классические" методики очистки не всегда делают возможным получение чистых продуктов с низким содержанием металлов, то есть ниже 10 м.д. С другой стороны, самоудаляющиеся катализаторы либо труднодоступны, либо дороги. Преимущество реагентов-собирателей металлов заключается в их универсальности. Один и тот же реагент-собиратель часто может быть применен в комбинации со многими типами катализаторов различных реакций и благодаря данному факту этот подход является более общим.
Идеальный реагент-собиратель металлов должен обладать следующими свойствами:
1. связывать различные формы комплексов переходных металлов, находящихся в разных степенях окисления, быстро, необратимо и количественно;
2. быть эффективным при нахождении в небольшом избытке по отношению к применявшемуся катализатору;
3. при образовании связи с переходным металлом быть легкоудаляемым посредством экстракции, кристаллизации или хроматографии;
4. быть недорогим и легко получаемым;
5. быть стабильным на воздухе и устойчивым к влаге, нетоксичным, безопасным, без запаха и удобным в обращении;
6. быть либо нерастворимым, либо сильно растворимым в типичных органических растворителях.
Реагенты-собиратели рутения хорошо известны из уровня техники (примеры см. в таблице 1). Некоторые из них имеются в продаже, но только немногие из них обладают большинством указанных выше характеристик (см. G.С. Vougioukalakis, Chem. Eur. J. 2012, 18, 8868-8880). Их наиболее существенные недостатки включают необходимость применения большого избытка реагента-собирателя по отношению к (пред)катализатору (50-500 эквивалентов), длительное время, требующееся для связывания реагентов-собирателей с переходными металлами (12 часов), высокий уровень загрязнения продукта рутением после очистки (выше 10 м.д., см. последний столбец таблицы 1), плохую растворимость в типичных слабополярных органических растворителях (то есть в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, толуоле, дихлорметане), умеренную стабильность на воздухе и высокую цену.
Раскрытие изобретения
Было обнаружено, что реагенты-собиратели металлов, в частности реагенты-собиратели рутения, представленные Формулой (1):
2
3
1
2
имеющие в своей структуре по меньшей мере одну изонитрильную (-NC) группу и по меньшей мере один третичный атом азота, демонстрируют значительно большую эффективность при удалении остатков рутения из смесей после реакций по сравнению с реагентами-собирателями металлов, известными из уровня техники. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что реагенты-собиратели металлов, представленные формулой (1), в присутствии соединений, комплексов или остатков рутения, образуют соединения, которые очень легко образуют связь с силикагелем, что позволяет легко и количественно удалять их посредством хроматографии или фильтрации. Также было неожиданно обнаружено, что реагенты-собиратели металлов, представленные формулой (1), содержащие в своей структуре пиперазиновое кольцо, обладают хорошей растворимостью в растворителях различной полярности, варьирующейся в широких диапазонах. Данный факт имеет большое практическое значение. Кроме того, соединения формулы (1) очень стабильны как в твердом состоянии, так и в растворе и также у них отсутствует очень неприятный запах, свойственный органическим изонитрилам. Их синтез может быть эффективно проведен в две стадии из легкодоступных веществ формулы RN(R)RNH.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к применению реагентов-собирателей металлов формулы (1), которые содержат по меньшей мере одну изонитрильную группу (-NC) и по меньшей мере один третичный атом азота в своей структуре, для удаления остатков, соединений или комплексов рутения из смесей, образующихся после реакций, из продуктов реакций, катализируемых комплексами рутения, а также из органических соединений, загрязненных рутением, где в формуле (1):
1
2
25
2
25
2
25
3
7
3
26
8
25
5
24
5
20
3
12
R представляет собой С-С алкил, С-С алкенил, С-С алкинил, С-С циклоалкил, С-С циклоалкенил, С-С циклоакинил, С-С арил, С-С гетероарил или С-Сгетероциклил, содержащий в качестве заместителя по меньшей мере одну изонитрильную (-NC) группу;
2
3
2
3
2
25
2
25
1
25
2
25
2
25
3
7
3
25
2
25
8
25
5
24
5
20
3
12
4
16
1
12
5
24
5
20
3
12
R и R независимо друг от друга представляют собой С-С алкил, С-С алкилалкокси, C-C алкиламино, С-С алкокси, С-С алкенил, С-С циклоалкил, С-Сциклоалкенил, С-С алкинил, С-С циклоалкинил, С-С арил, С-С гетероарил или С-С гетероциклил, без заместителей или содержащие в качестве заместителя по меньшей мере одну изонитрильную (-NC) группу, где R и R могут быть соединены друг с другом с образованием С-С гетероциклической системы, без заместителей или содержащей в качестве заместителя по меньшей мере одну или более изонитрильную (-NC) или (-R'NC) группу, где R' представляет собой C-C алкил, С-С арил, С-Сгетероарил или С-С гетероциклил.
В предпочтительном варианте реализации:
1
2
26
2
25
2
25
3
7
3
25
8
25
5
24
5
20
3
12
R представляет собой С-С алкил, С-С алкенил, С-С алкинил, С-С циклоалкил, С-С циклоалкенил, С-С циклоалкинил, С-С арил, С-С гетероарил или С-Сгетероциклил;
2
3
2
3
2
25
2
25
1
25
2
25
2
25
3
7
3
25
2
25
8
25
5
24
5
20
3
12
4
16
1
12
R и R независимо друг от друга представляют собой С-С алкил, С-С алкилалкокси, C-C алкиламино, С-С алкокси, С-С алкенил, С-С циклоалкил, С-Сциклоалкенил, С-С алкинил, С-С циклоалкинил, С-С арил, С-С гетероарил или С-С гетероциклил, без заместителей или содержащие в качестве заместителя по меньшей мере одну изонитрильную (-NC) группу, где R и R могут быть соединены друг с другом с образованием С-С гетероциклической системы, без заместителей или содержащей в качестве заместителя изонитрильную (-NC) группу или (-R'NC) группу, где R' представляет собой С-С алкил.
В более предпочтительном варианте реализации:
1
2
25
2
25
2
25
3
7
3
25
8
25
5
24
5
20
3
12
R представляет собой С-С алкил, С-С алкенил, С-С алкинил, С-С циклоалкил, С-С циклоалкенил, С-С циклоалкинил, С-С арил, С-С гетероарил или C-Cгетероциклил;
2
3
2
3
2
25
2
25
1
25
2
25
2
25
3
7
3
25
2
25
8
25
5
24
5
20
3
12
1
12
R и R независимо друг от друга представляют собой С-С алкил, С-С алкилалкокси, С-С алкиламино, С-С алкокси, С-С алкенил, С-С циклоалкил, С-Сциклоалкенил, С-С алкинил, С-С циклоалкинил, С-С арил, С-С гетероарил или C-C гетероциклил, без заместителей или содержащие в качестве заместителя по меньшей мере одну изонитрильную (-NC) группу, где R и R могут быть соединены друг с другом с образованием циклической системы, выбранной из азотсодержащих гетероциклических соединений, таких как азиридин, азетидин, диазетидин, пирролидин, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, азепан, 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен, без заместителей или содержащих в качестве заместителя изонитрильную (-NC) группу или (-R'NC) группу, где R' представляет собой C-C алкил.
1
2
25
3
7
5
24
5
20
3
12
Предпочтительно, R представляет собой С-С алкил, С-С циклоалкил, С-С арил, С-С гетероарил или С-С гетероциклил;
2
3
2
3
2
25
2
25
1
25
2
25
2
25
3
7
3
25
2
25
8
25
5
24
5
20
3
12
1
12
R и R независимо друг от друга представляют собой С-С алкил, С-С алкилалкокси, С-С алкиламино, С-С алкокси, С-С алкенил, С-С циклоалкил, С-Сциклоалкенил, С-С алкинил, С-С циклоалкинил, С-С арил, С-С гетероарил или C-C гетероциклил, без заместителей или содержащие в качестве заместителя по меньшей мере одну изонитрильную (-NC) группу, где R и R могут быть соединены друг с другом с образованием циклической системы, выбранной из азотсодержащих гетероциклов, таких как пирролидин, имидазолидин, оксазолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, азепан, 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен, без заместителей или содержащих в качестве заместителя изонитрильную (-NC) группу или (-R'NC) группу, где R' представляет собой С-С алкил.
Предпочтительно, реагенты-собиратели металлов структурной формулы (1) применяют для удаления остатков соединений рутения или его комплексов из смесей, образующихся после реакции метатезиса олефинов, из продуктов реакции метатезиса олефинов, а также из органических соединений, которые были синтезированы с применением метатезиса олефинов.
Предпочтительно, реагент-собиратель металлов, выбранный из следующих формул (2), (3), (4) и (5):
применяют для удаления остатков соединений рутения или его комплексов из смесей, образующихся после реакции метатезиса олефинов, из продуктов реакции метатезиса олефинов, а также из органических соединений, которые были синтезированы с применением метатезиса олефинов.
Настоящее изобретение относится также к применению двух или более реагентов-собирателей металлов, определенных выше формулой (1), для удаления остатков соединений рутения или его комплексов из смесей, образующихся после реакции метатезиса олефинов, из продуктов реакции метатезиса олефинов, а также из органических соединений, которые были синтезированы с применением метатезиса олефинов.
Предпочтительно, реагент-собиратель металлов формулы (1) добавляют в смесь, образующуюся после реакции, или к загрязненному органическому соединению, растворенному в органическом растворители; в качестве альтернативы, раствор реагента-собирателя металлов формулы (1) приготавливают в органическом растворителе или воде и его добавляют к смеси, образующейся после реакции, или к загрязненному органическому соединению, растворенному в органическом растворителе.
Предпочтительно, время очистки смесей, образующихся после реакций или растворов органических соединений, загрязненных остатками соединений рутения или его комплексами реагентами-собирателями металлов формулы (1) находится в интервале от 1 минуты до 48 часов.
Предпочтительно, процесс очистки с применением реагента-собирателя металлов формулы (1) проводят при температуре, находящейся в интервале от 0 до 120°С.
Предпочтительно, после добавления реагента-собирателя металлов формулы (1), смесь, образующуюся после реакции, или раствор органического соединения фильтруют через силикагель. Предпочтительно, фильтрацию проводят с применением от 20 до 10000 массовых % силикагеля по отношению к примененному (пред)катализатору.
Предпочтительно, силикагель (от 20 до 10000 массовых % по отношению к примененному (пред)катализатору) добавляют к реакционной смеси, образующейся после реакции, или к раствору органического соединения, содержащим реагент-собиратель металлов формулы (1), всю смесь перемешивают в течение периода времени от 1 минуты до 48 часов, затем отфильтровывают загрязненный силикагель.
В частности, предпочтительный реагент-собиратель металлов является новым соединением формулы (5),
что представляет собой отдельный аспект настоящего изобретения.
3
10
Термины «алкильная группа» и «алкил» обозначают насыщенный, линейный или разветвленный углеводородный заместитель, имеющий указанное количество атомов углерода. Примерами линейного алкильного заместителя являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил. Представители разветвленных С-С алкильных заместителей включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,2-диметилгексил, 1,3-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 1,2-диметилгептил, 1,3-диметилгептил, 3,3,-диметилгептил и т.п.
Термин «алкоксигруппа» или «алкокси» относится к алкильному заместителю, определенному выше, присоединенному через атом кислорода.
Термин «алкилалкоксигруппа» или «алкилалкокси» относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей алкоксизаместитель, определенный выше.
Термин «алкиламиногруппа» относится к алкильному заместителю, определенному выше, присоединенному посредством атома азота, где свободная валентность атома азота насыщена атомом водорода.
Термин «алкенильная группа» или «акенил» относится к линейному или разветвленному ациклическому углеводородному заместителю, имеющему указанное количество атомов углерода и содержащему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры алкенильных заместителей включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 2-деценил, 3-деценил и т.п.
Термин «акинильная группа» или «алкинил» относится к ненасыщенному линейному или разветвленному ациклическому углеводородному заместителю, имеющему указанное количество атомов углерода и содержащему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Примеры алкинильных заместителей включают ацетиленил (этинил), пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 5-гексинил и т.п.
Термин «циклоалкильная группа» или «циклоалкил» относится к насыщенному моно- или полициклическому углеводородному заместителю, имеющему указанное количество атомов углерода. Примеры циклоалкильных заместителей включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и т.п.
Термин «циклоалкенильная группа» или «циклоалкенил» относится к ненасыщенному моно- или полициклическому углеводородному заместителю, имеющему указанное количество атомов углерода и содержащему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры циклоалкенильных заместителей включают циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклогептатриенил, циклооктенил, циклооктадиенил, циклооктатриенил, циклооктатетраенил, циклононенил, циклононадиенил, циклодеценил, циклодекадиенил и т.п.
Термин «циклоалкинильная группа» или «циклоалкинил» относится к ненасыщенному моно- или полициклическому углеводородному заместитетю, имеющему указанное количество атомов углерода и содержащему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Примеры циклоалкинильных заместителей включают циклооктинил, циклононинил, циклодецинил и т.п.
Термин «арильная группа» или «арил» относится к ароматическим моно- или полициклическому углеводородному заместителю, имеющему указанное количество атомов углерода. Примеры арильных заместителей включают фенил, толил, ксилил, нафтил и т.п.
Термин «гетероарил» относится к ароматическому моно- или полициклическому углеводородному заместителю, имеющему указанное количество атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода был замещен гетероатомом, выбранным из О, N и S. Примеры гетероарильных заместителей включают фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, триазинил, индолил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиенил, индазолил, бензимидазолил, азаиндолил, хинолил, изохинолил, карбазолил и т.п.
Термин «гетероциклическая группа» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моно- или полициклическому углеводородному заместителю, имеющему указанное количество атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода был замещен гетероатомом, выбранным из О, N и S. Примеры гетероциклических заместителей включают фурил, тиофенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, триазинил, пирролидинонил, пирролидинил, гидантоинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, хинолинил, изохинолинил, хромонил, кумаринил, индолил, индолизинил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, карбазолил, β-карболинил и т.п.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, которые предназначены для обеспечения лучшего понимания изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.
2
2
2
4
1
Имеющиеся в продаже соединения (Sigma-Aldrich, Strem Chemicals, Alfa Aesar) применяли для проведения реакций без какой-либо дополнительной очистки. Соединения (3) и CNCHCOK были получены от компании Sigma-Aldrich. Реакции, совершенные в защитной атмосфере аргона, проводили по методике Шленка с применением предварительно осушенной посуды, с применением сухих, обескислороженных растворителей, перегнанных в защитной атмосфере аргона с применением осушающих реагентов; толуол перегоняли над калием; дихлорметан перегоняли над СаН. Реакции, проходящие без применения какой-либо защитной атмосферы аргона, на воздухе, проводили с применением дихлорметана и толуола квалификации «для ВЭЖХ» (Sigma-Aldrich). За протеканием реакции наблюдали с применением тонкослойной хроматографии (ТСХ), с пластинами, покрытыми силикагелем и флуоресцентным индикатором (Merck Kieselgel 60 F254). ТСХ пластины визуализировали в ультрафиолетовом свете с длиной волны 254 нм или проявлением в водном растворе KMnO. Гравитационное или флэшразделение хроматографической колонкой проводили с применением силикагеля (Silica Gel 60, 230-400 меш, Merck). Фильтрации силикагелем проводили с применением силикагеля (Silica Gel 60, 230-400 меш, Merck). ЯМР спектры записывали с применением Bruker Avance 300 MHz спектрометра. Химические сдвиги приведены в м.д. относительно ТМС (δ=0 м.д), выступающего в роли внутреннего стандарта или относительно хлороформа-d (δ=7,26 м.д.). Смеси, образованные после реакций, анализировали посредством газовой хроматографии (ГХ) с применением прибора Clarus 580 GC фирмы PerkinElmer, оснащенного InterCap 5MS/Sil колонкой, имеющей длину 30 м и диаметр 0,25 мм.
Пример I:
Получение реагента-собирателя металлов (Формула 2)
Соединение (2) было получено в соответствии с процедурой, описанной в литературе (см. D.G. Rivera, L.A. Wessjohann, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7122).
3
3
2
4
1
13
К 100 мл этилформиата добавляли 5 мл (50 ммоль) три(2-аминоэтил)амина. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения в течение 20 часов. Растворители испаряли под вакуумом, получая в количественном соотношении продукт (2b) в виде желтого масла. Соединение (2b) использовали для следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Применяя защитную атмосферу аргона, сосуд Шленка наполняли триформамидом (2b), к которому добавляли 60 мл сухого триэтиламина и 60 мл сухого дихлорметана. Смесь, содержащуюся в сосуде Шленка, охлаждали до -60°С. Затем медленно добавляли (в течение 30 минут) смесь POCl (13,8 мл, 150 ммоль) в сухом дихлорметане (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Начиная с этого момента, все дальнейшие операции проводили без применения какой-либо защитной атмосферы аргона. Реакционную смесь вливали в охлажденную льдом воду (200 мл). Неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Органические фазы объединяли, затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO и сушили над безводным NaSO. Растворители испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт (2) хроматографировали на силикагеле, применяя 1% раствор триэтиламина в дихлорметане в качестве элюента, с получением соединения (2) с выходом 69% (5,83 г) в виде светло-желтого масла. Н и С ЯМР спектры соответствовали литературным данным.
Пример II:
Получение реагента-собирателя металлов (Формула 4)
3
2
3
4
К 20 мл этилформиата добавляли 5 мл (50 ммоль) N,N-диметил-1,3-пропандиамина. Содержимое колбы перемешивали в течение 24 часов. Растворители испаряли под вакуумом, получая в количественном соотношении продукт (4b) в виде бесцветного масла. Соединение (4b) применяли в следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Применяя защитную атмосферу аргона, сосуд Шленка наполняли формамидом (4b), к которому добавляли 20 мл сухого триэтиламина и 60 мл сухого дихлорметана. Смесь, содержащуюся в сосуде Шленка, охлаждали до -78°C с применением охлаждающей бани (ацетон/сухой лед). Затем медленно добавляли 7,5 мл (2 эквивалента) POCl. Охлаждающую баню убирали спустя 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Начиная с этого момента, все дальнейшие операции проводили без применения какой-либо защитной атмосферы аргона. Реакционную смесь вливали в охлажденный льдом водный раствор КСO (100 мл, 1,0 г/мл). Полученный раствор интенсивно перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли 100 мл дихлорметана и проводили экстракцию. Водную фазу промывали дихлорметаном (50 мл). Органические фазы объединяли и сушили с применением безводного MgSO. Растворители испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт (4) хроматографировали на силикагеле, применяя 1% раствор триэтиламина в дихлорметане в качестве элюента, с получением соединения (4) с выходом 48% (2,1 г) в виде бесцветного масла. Физико-химические свойства вещества соответствовали данным, описанным в литературе.(P.A.S. Smith, N.W. Kalanda, J. Org. Chem., 1958, 1599-1603).
Пример III:
Получение реагента-собирателя металлов (Формула 5)
3
2
3
4
К 30 мл (8 эквивалентам) этилформиата медленно добавляли 10 мл (47,6 ммоль) 1,4-ди(3-аминопропил)пиперазина. Содержимое колбы интенсивно перемешивали в течение 1 часа. По мере протекания реакции продукт осаждался из реакционной смеси. Добавляли 50 мл этилацетата, всю смесь перемешивали в течение 30 минут. Осажденный продукт отфильтровывали с применением воронки Бюхнера, промывали этилацетатом и сушили под вакуумом с количественным получением соединения (5b) в виде белого твердого вещества. Соединение (5b) применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Применяя защитную атмосферу аргона, в сосуд Шленка помещали 1,76 г (6,87 ммоль) соединения 5b, к которому добавляли 8,4 мл сухого триэтиламина и 30 мл сухого дихлорметана. Суспензию, содержащуюся в сосуде Шленка, охлаждали до -78°C, применяя охлаждающую баню (ацетон/сухой лед). Затем медленно добавляли 3,16 мл (3 эквивалента) POCl. Охлаждающую баню убирали спустя 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Начиная с этого момента, все дальнейшие операции проводили без применения какой-либо защитной атмосферы аргона. Реакционную смесь вливали в охлажденный льдом водный раствор КСО(50 мл, 1,42 г/мл). Полученный раствор интенсивно перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли 70 мл дихлорметана и проводили экстракцию. Водную фазу промывали дихлорметаном (50 мл). Органические фазы объединяли и сушили с применением безводного MgSO. Растворители испаряли под вакуумом. 1 мл триэтиламина, 5 мл дихлорметана и 2,0 г силикагеля добавляли к неочищенному продукту. Растворители испаряли под вакуумом. Весь остаток помещали на колонку, содержащую силикагель (5,0 г). Хроматографию проводили с применением 2% раствора триэтиламина в дихлорметане (50 мл) в качестве элюента. Растворители испаряли под вакуумом, затем продукт кристаллизовали из циклогексана (50 мл) с получением соединения (5) в виде белых кристаллов с выходом 79% (1,19 г).
1
13
3
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 3,53-3,37 (m, 4Н), 2,55-2,35 (m, 12Н), 1,91-1,72 (m, 4Н). С ЯМР (75 МГц, CDCl) δ 156,0 (t), 54,5, 53,2, 39,6 (t), 26,6.
Пример IV:
Общая методика удаления остатков рутения из смесей, образующихся после прохождения реакций, посредством реагентов-собирателей металлов с применением фильтрации через силикагель
2
2
2
2
2
Применяя защитную атмосферу аргона, в сосуд Шленка вносили 1,25 ммоль диэтилдиаллил малоната или [1-(аллилокси)проп-2-ин-1,1-диил]дибензола, соответственно, и сухой обескислороженный растворитель (25 мл; CHCl или толуол, соответственно). Реакционную смесь нагревали до заданной температуры, затем добавляли 0,0125 ммоль (1,0 мол. %) (пред)катализатора. Полученный раствор перемешивали при заданной температуре в течение 1 часа. Начиная с этого момента, все дальнейшие операции проводили без применения какой-либо защитной атмосферы аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подходящее количество реагента-собирателя металлов (0,00438 ммоль (0,35 мол. %) - 0,11 ммоль (8,8 мол. %) добавляли в 1 мл реакционного раствора; или, в случае реагента-собирателя CNCHCOK, в 1 мл метанола. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали под действием сил гравитации через короткую колонку, заполненную силикагелем (200 массовых % SiO по отношению к массе примененного (пред)катализатора, диаметр колонки - 1,6 см). Затем дополнительную порцию реакционного растворителя (20 мл) пропускали через колонку. Растворители концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде масла. Степень превращения в результате реакции определяли газовой хроматографией. Содержание рутения в продукте определяли на основании ИСП-МС измерений. Результаты тестов по удалению остатков рутения представлены в таблицах 2-4. В последней колонке таблицы представлен уровень загрязнения продукта рутением после очистки.
Пример V:
Общая методика удаления остатков рутения из смесей, образующихся после реакций, посредством реагента-собирателя металлов (5) с добавлением силикагеля и применением фильтрации
2
2
2
Применяя защитную атмосферу аргона, в сосуд Шленка вносили 300 мг (1,25 ммоль) диэтилдиаллилмалоната и сухой обескислороженный растворитель (25 мл; CHCl или толуол). Реакционную смесь нагревали до заданной температуры (указана в таблице 5), затем добавляли 0,0125 ммоль (1,0 мол. %) (пред)катализатора. Полученный раствор перемешивали при заданной температуре в течение 1 часа. Начиная с этого момента, все дальнейшие операции проводили без применения какой-либо защитной атмосферы аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, 0,55 ммоль (4,4 мол. %) реагент-собиратель металлов (5) добавляли в 1 мл реакционного раствора. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем 200 массовых % SiO по отношению к примененному (пред)катализатору добавляли в реакционную смесь. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут. Силикагель отфильтровывали, применяя вату. Растворы концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде масла. Степень превращения в результате реакции определяли газовой хроматографией. Содержание рутения в продукте определяли на основании ИСП-МС измерений. Результаты тестов по удалению остатков рутения представлены в таблице 5. В последней колонке таблицы 5 представлен уровень загрязнения продукта рутением после очистки.
Краткое описание изобретения
2
2
2
2
2
2
Данные примеры показывают, что реагенты-собиратели металлов согласно настоящему изобретению могут быть удачно применены для удаления остатков соединений рутения или его комплексов из смесей, образующихся после проведения реакций метатезиса олефинов, из продуктов реакции метатезиса олефинов, а также из органических соединений, которые синтезированы с применением реакции метатезиса олефинов. Основываясь на представленных выше примерах вариантов реализации настоящего изобретения, можно утверждать, что по сравнению с реагентами-собирателями металлов, известными из уровня техники, соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению, примененные в умеренном избытке по отношению к примененному (пред)катализатору (0,7-8,8 эквивалентов) и в короткий период времени (30 минут), демонстрируют существенно большую эффективность при удалении остатков рутения из смесей, образующихся после реакций. Изонитрилсодержащий реагент-собиратель, CNCHCOK, известный из уровня техники, обеспечивает намного худшие результаты по удалению рутения. Продукты, очищенные реагентом-собирателем CNCHCOK, загрязнены рутением на уровне, превышающем на один или два порядка величины, по сравнению с продуктами, очищенными реагентами-собирателями согласно настоящему изобретению. Соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению очень устойчивы как в твердом состоянии, так и в растворе и также лишены очень неприятного запаха, типичного для органических изонитрилов, что делает их простыми в применении. Кроме того, реагенты-собиратели металлов согласно настоящему изобретению, содержащие пиперазиновое кольцо в своей структуре, обладают хорошей растворимостью в растворителях различной полярности, варьирующейся в широких диапазонах. Соединение (5) хорошо растворимо в растворителях, таких как вода, спирты, простые эфиры, сложные эфиры и в ароматических и галогенированных растворителях (для сравнения, соединение CNCHCOK хорошо растворимо только в сильнополярных растворителях, таких как вода и спирты). Благодаря хорошей растворимости, соединение (5) может быть успешно применено для очистки различного типа смесей, образующихся после реакций.