КОМБИНАЦИИ ПОЗИОТИНИБА С АНТИ-HER1, HER2 ИЛИ HER4 АНТИТЕЛАМИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективных количеств позиотиниба и анти-HER1, анти-HER2 или анти-HER4 антител,
при этом рак связан со сверхэкспрессией или амплификацией HER1, HER2 или HER4, или мутанта HER1, HER2 или HER4,
при этом указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легких, рак груди, рак толстой кишки, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак простаты, миелому, рак головы, рак шеи, рак яичников, рак пищевода или метастатически клеточную карциному.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что включает введение по меньшей мере одного агента, выбранного из группы, состоящей из паклитаксела, цисплатина, 5-фторурацила, винорелбина, цетуксимаба и любых их комбинаций.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанное антитело представляет собой анти-HER2 антитело, выбранное из группы, состоящей из трастузумаба, цетуксимаба и любых их антигенсвязывающих фрагментов.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что рак представляет собой рак груди.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанный рак груди выбирают из группы, состоящей из:
(i) эстроген-рецептор негативного рака груди со сверхэкспрессией HER1 и/или HER2;
(ii) эстроген-рецептор и прогестерон-рецептор двойного положительного рака груди с экспрессией HER2, но без его сверхэкспрессии;
(iii) резистентного к трастузумабу рака молочной железы со сверхэкспрессией HER2; и
(iv) рака молочной железы, сверхэкспрессирующего HER1, негативного в отношении PR, HER2 и рецептора эстрогена.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанный рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что включает следующие предварительные этапы:
сбор клеток рака груди у указанного субъекта и
оценку указанных клеток рака молочной железы для подтверждения сверхэкспрессии HER2 или сверхэкспрессии мутанта HER2, или амплификации гена HER2, или амплификации мутанта гена HER2.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанный этап оценки включает иммуногистохимию (IHC) с подтверждающей флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH).
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанная IHC представляет собой IHC 3+ или IHC 2+.
10. Способ лечения рака груди у нуждающегося в этом субъекта, при котором указанный рак груди ассоциирован со сверхэкспрессией или амплификацией HER2, или сверхэкспрессией или амплификацией мутанта HER2. В таком случае указанный способ включает следующие этапы:
а) в 21-дневном цикле ± 3 дня:
i) введение разовой дозы T-DM1 в диапазоне 1,5-5,5 мг/кг;
ii) введение дневной дозы позиотиниба от 0,5 до 50 мг/день и
iii) при необходимости, отдых от лечения в течение периода времени в пределах 21-дневного цикла;
а также
б) при необходимости, повторение указанного цикла или вариации указанного цикла.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный 21-дневный цикл включает 2 недели приема препарата с периодом отдыха в течение 1 недели.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанный 21-дневный цикл выбран из группы, состоящей из:
двух недель введения с последующей неделей отдыха;
одной недели введения, затем одной недели отдыха, а затем еще одной неделей введения; и
одной недели отдыха, а затем двух недель введения.
13. Способ по любому из пп. 10-12, отличающийся тем, что T-DM1 вводят путем внутривенной (IV) инфузии.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что стандартная доза T-DM1 составляет 3,6 мг/кг.
15. Способ по любому из пп. 10-14, отличающийся тем, что позиотиниб вводят перорально.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что пероральную дозу выбирают из группы, состоящей из: 6, 8, 10, 12, 16 и 24 мг один раз в день.
17. Способ улучшения профиля нежелательных явлений у субъекта, проходящего лечение рака груди, связанного со сверхэкспрессией или амплификацией HER2, или мутанта HER2, при этом указанный способ включает следующие этапы:
а) в 21-дневном цикле ± 3 дня:
i) введение разовой дозы T-DM1; и
ii) введение ежедневной дозы позиотиниба;
а также
б) при необходимости, повторение указанного цикла,
при этом побочный эффект выбирают из группы, состоящей из кардиотоксичности, гематологической токсичности, диареи, кожной сыпи, мукозита, усталости, электролитных нарушений и гепатотоксичности.
18. Комбинация для лечения рака груди у субъекта, которая используется при раке груди связанном со сверхэкспрессией или амплификацией HER1, HER2 или HER4, или мутанта HER1, HER2 или HER4, причем указанная комбинация содержит терапевтически эффективные количества позиотиниба и T-DM1, и при этом позиотиниб вводят перорально, а T-DM1 вводят путем внутривенной (IV) инфузии.
19. Комбинация по п. 18, отличающаяся тем, что содержит терапевтически эффективное количество паклитаксела, которое вводят внутривенной (IV) инфузией.
20. Способ лечения рака желудка у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективных количеств позиотиниба и анти-HER1, анти-HER2 или анти-HER4 антитела, при этом рак желудка связан со сверхэкспрессией или амплификацией HER1, HER2 или HER4, или мутанта HER1, HER2 или HER4.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что включает введение по меньшей мере одного агента, выбранного из группы, состоящей из: паклитаксела, цисплатина, 5-фторурацила, винорелбина, цетуксимаба и любых их комбинаций.
22. Способ по п. 20 или 21, отличающийся тем, что указанное антитело представляет собой анти-HER2 антитело, выбранное из группы, состоящей из: трастузумаба, цетуксимаба и любых их антигенсвязывающих фрагментов.
23. Способ по любому из пп. 20-22, отличающийся тем, что включает следующие предварительные этапы:
сбор раковых клеток желудка у указанного субъекта и
оценку указанных клеток рака желудка для подтверждения сверхэкспрессии HER2 или сверхэкспрессии мутанта HER2, или амплификации гена HER2, или амплификации мутанта гена HER2.
24. Способ по любому из пп. 20-23, отличающийся тем, что указанный этап оценки включает иммуногистохимию (IHC) с подтверждающей флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH).
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанная IHC представляет собой IHC 3+ или IHC 2+.
26. Способ по любому из пп. 20-25, отличающийся тем, что указанный рак желудка ранее лечили с помощью режима химиотерапии.
27. Способ лечения рака желудка у нуждающегося в этом субъекта, при котором указанный рак желудка ассоциирован с избыточной экспрессией или амплификацией HER2, или сверхэкспрессией или амплификацией мутанта HER2. В таком случае указанный способ включает следующие этапы:
а) в 21-дневном цикле ± 3 дня:
i) введение разовой дозы трастузумаба от 6 до 8 мг/кг;
2
ii) введение разовой дозы паклитаксела в диапазоне 105-175 мг/м и
iii) введение дневной дозы позиотиниба в диапазоне 4-16 мг/день;
а также
б) при необходимости, повторение указанного цикла.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что трастузумаб вводят путем внутривенной (IV) инфузии в день 1.
29. Способ по п. 27 или 28, отличающийся тем, что стандартная доза трастузумаба составляет нагрузку 8 мг/кг с последующей инфузией 6 мг/кг.
30. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что паклитаксел вводят путем внутривенной (IV) инфузии в День 1.
2
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что стандартная доза паклитаксела составляет 175 мг/м инфузии.
32. Способ по любому из пп. 27-31, отличающийся тем, что позиотиниб вводят перорально в течение 14 ± 3 дней.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что пероральную дозу выбирают из группы, состоящей из: 4, 6, 8, 10, 12 и 16 мг один раз в день.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что за 14-дневным введением позиотиниба следует период отдыха продолжительностью 7 дней.
35. Способ улучшения профиля неблагоприятных явлений у субъекта, проходящего лечение рака желудка, связанного со сверхэкспрессией или амплификацией HER2, или мутанта HER2, при этом, указанный способ включает следующие этапы:
а) в 21-дневном цикле ± 3 дня:
i) введение разовой дозы T-DM1 и
ii) введение ежедневной дозы позиотиниба;
а также
б) при необходимости, повторение указанного цикла,
при этом побочный эффект выбирают из группы, состоящей из кардиотоксичности, гематологической токсичности, диареи, кожной сыпи, мукозита, усталости, электролитных нарушений и гепатотоксичности.
36. Комбинация для лечения рака желудка у субъекта, которая используется при раке желудка связанном со сверхэкспрессией или амплификацией HER1, HER2 или HER4, или мутанта HER1, HER2 или HER4, причем указанная комбинация содержит терапевтически эффективные количества позиотиниба и T- DM1, и позиотиниб вводят перорально, а T-DM1 вводят путем внутривенной (IV) инфузии.
37. Комбинация по п. 36, отличающаяся тем, что содержит терапевтически эффективное количество паклитаксела, вводимое внутривенной (IV) инфузией.