ИНГАЛЯЦИОННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА РАПАМИЦИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

1. Фармацевтическая аэрозольная композиция в форме сухого порошка для ингаляционного введения, включающая количество микрочастиц композиции рапамицина, частицы носителя и одно или более необязательных вспомогательных веществ, для применения при лечении и профилактики легочной артериальной гипертензии (PAH) у человека, который нуждается в такой терапии или лечении, где лекарственная форма является эффективной для доставки терапевтического количества композиция рапамицина в легкие.
2. Композиция по п. 1, где терапевтическое количество оказывает воздействие, по меньшей мере, в течение 12 или 24 часов после доставки.
3. Композиция по п. 2, где отношение концентрации композиции рапамицина в легком к концентрации в крови через 12 или 24 часов после доставки составляет приблизительно от 5 до 50 или приблизительно от 10 до 30.
4. Композиция по любому из пп. 1-3, где количество композиции рапамицина в лекарственной форме составляет от 5 до 500 микрограмм, от 10 до 250 микрограмм, от 15 до 150 микрограмм или от 20 до 100 микрограмм.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, где количество композиции рапамицина в аэрозольной лекарственной форме составляет приблизительно от 0,1% до 20% (по массе) или приблизительно от 0,25% до 2% (по массе), в расчете на суммарную массу композиции.
6. Композиция по любому из пп. 1-5, где терапевтическое количество композиции рапамицина в легких составляет приблизительно от 1 нг/г до приблизительно 1 микрограмм (мкг)/г через 12 или 24 часа после введения.
7. Композиция по п. 6, где терапевтическое количество композиции рапамицина в легких человека составляет приблизительно от 1 до 10 нг/г или приблизительно от 1 до 5 нг/г.
8. Композиция по любому из пп. 1-7, где терапевтическое количество композиции рапамицина в аэрозольной лекарственной форме представляет собой количество, которое продуцирует остаточный уровень рапамицина в крови субъекта менее чем 5 нг/мл, менее чем 2 нг/мл, менее чем 1 нг/мл, менее чем 0,5 нг/мл или менее чем 0,25 нг/мл.
9. Композиция по любому из пп. 1-8, где микрочастицы состоят из частиц, имеющих диаметр от 0,1 до 10 микрон и средний диаметр от 1 до 5 микрон
10. Композиция по любому из пп. 1-9, где частицы имеют средний диаметр от 1,5 до 4 микрон, от 1,5 до 3,5 микрон или от 2 до 3 микрон.
11. Композиция по любому из пп. 1-10, где носитель выбирают из группы, состоящей из арабинозы, глюкозы, фруктозы, рибозы, маннозы, сахарозы, трегалозы, лактозы, мальтозы, крахмалов, декстрана, маннита, лизина, лейцина, изолейцина, дипальмитилфосфатидилхолина, лецитина, полимолочной кислоты, сополимера молочной и глутаминовой кислота и ксилита, или смесей любых из вышеперечисленных.
12. Композиция по любому из пп. 1-11, где частицы носителя имеют диаметр в диапазоне от 1 до 200 микрон, от 30 до 100 микрон, или менее чем 10 микрон.
13. Композиция по любому из пп. 1-12, где носитель включает или состоит из смеси двух различных носителей, первого носителя и второго носителя.
14. Композиция по п. 13, где носитель состоит из смеси двух различных лактозных носителей.
15. Композиция по п. 13 или 14, где первый носитель состоит из частиц, имеющих диаметр в диапазоне приблизительно от 30-100 микрон, и второй носитель состоит из частиц, имеющих диаметр менее чем 10 микрон.
16. Композиция по п. 15, где отношение двух различных носителей находится в диапазоне от 95-98 до 2-5.
17. Композиция по любому из пп. 1-16, где отношение лекарственного средства к носителю в порошке составляет от 0,5% до 2% (по массе).
18. Композиция по п. 17, где отношение лекарственного средства к носителю в порошке составляет 1% (по массе).
19. Композиция по любому из пп. 1-18, в которой присутствует одно или более необязательных вспомогательных веществ и их выбирают из фосфолипида и соли металла с жирной кислотой.
20. Композиция по п. 19, где фосфолипид выбирают из дипальмитилфосфатидилхолина и лецитина.
21. Композиция по п. 20, где соль металла с жирной кислотой представляет собой стеарат магния.
22. Композиция по любому из пп. 19-21, где необязательное вспомогательное вещество или вспомогательные вещества наносят слоем на частицы носителя при массовом отношении вспомогательного вещества к крупной частице носителя в диапазоне от 0,01 до 0,5%.
23. Композиция по любому из пп. 1-22, где терапевтическое количество композиции рапамицина представляет собой количество, которое является эффективным для ингибирования биологической активности mTORC1 в легочной ткани.
24. Композиция по любому из пп. 1-22, где терапевтическое количество композиции рапамицина представляет собой количество, которое является эффективным для ингибирования фосфорилирования белка S6 в легочной ткани.
25. Композиция по любому из пп. 1-22, где терапевтическое количество композиции рапамицина представляет собой количество, которое является эффективным для лечения легочной артериальной гипертензии (PAH) у субъекта, предпочтительно, у человека.
26. Композиция по любому из пп. 1-25, где терапевтическое количество композиции рапамицина представляет собой количество, которое является эффективным для достижения вдыхаемой дозы от 5 до 500 микрограмм, доставляемой в легкое.
27. Композиция по п. 26, где вдыхаемая доза составляет приблизительно 5, приблизительно 20, приблизительно 50, приблизительно 100 или приблизительно 250 микрограмм.
28. Композиция по любому из пп. 1-27, где композиция имеет величину фракции тонкодисперсных частиц (FPF) более чем 20% при соответствующей дозе тонкодисперсных частиц (FPD) в диапазоне от 5 микрограмм до 2 миллиграмм, предпочтительно, менее чем 0,5 миллиграмм, после от 1 до 12 месяцев или от 1 до 36 месяцев хранения.
29. Композиция по любому из пп. 1-28, где композиция рапамицина представляет собой сиролимус.
30. Композиция по любому из пп. 1-28, где способ дополнительно включает введение субъекту одного или более дополнительных терапевтических средств.
31. Композиция по п. 30, где одно или более дополнительных терапевтических средств выбирают из простаноида, ингибитора фосфодиэстеразы или антагониста эндотелина.
32. Композиция по п. 31, где простаноид выбирают из группы, состоящей из простагландина, тромбоксана и простациклина.
33. Композиция по любому из пп. 1-32, где композиция доставляет количество лекарственного средства, которое является эффективным для улучшения функции легких субъекта, измеряемой величиной форсированной жизненной емкости (FVC) и объема форсированного выдоха (FEV1).
34. Композиция по любому из пп. 1-33, где композиция доставляет количество лекарственного средства, которое является эффективным для ингибирования аномальной пролиферации клеток гладкой мышцы и/или эндотелиальных клеток.
35. Композиция по любому из пп. 1-34, где композиция адаптирована для введения один раз в сутки.
36. Композиция по любому из пп. 1-35, где аэрозольную лекарственную форму получают методом влажной полировки, включающим стадии приготовления водной суспензии композиции рапамицина, микрофлюидизации суспензии композиции рапамицина и распылительной сушки полученных частиц с получением сухого порошка.
37. Упаковка лекарственного средства, содержащая один или более флаконов, причем каждый флакон содержит стерильную разовую дозу композиции по любому из пп. 1-36.
38. Лекарственная форма с однократной дозировкой, включающая композицию по любому из пп. 1-36, где количество композиции рапамицина составляет приблизительно от 5 до 2500 микрограмм, 20-500 микрограмм или 50-150 микрограмм.
39. Лекарственная форма с однократной дозировкой по п. 38, где количество композиции рапамицина составляет приблизительно 20-100 микрограмм.
40. Лекарственная форма с однократной дозировкой по п. 38, где лекарственная форма представляет собой капсулу, подходящую для использования в порошковом ингаляторе.
41. Лекарственная форма с однократной дозировкой по любому из пп. 38-40, где капсула содержит от 1 мг до 100 мг порошка.
42. Лекарственная форма с однократной дозировкой по п. 41, где капсула содержит 10 мг или 40 мг порошка.
43. Лекарственная форма с однократной дозировкой по любому из пп. 38-42, где капсула представляет собой желатиновую, пластмассовую, полимерную или целлюлозную капсулу или находится в форме блистера из алюминиевой фольги или блистера из алюминиевой фольги и пластмассы.
44. Упаковка или набор лекарственного средства, включающие композицию по любому из пп. 1-36 или лекарственную форму с однократной дозировкой по любому из пп. 38- 43, и инструкции по применению.
45. Устройство для подачи сухого порошка, включающее резервуар, содержащий лекарственную форму с однократной дозировкой по любому из пп. 38-43.
46. Устройство для подачи сухого порошка по п. 45, где резервуар представляет собой встроенную в устройство камеру, капсулу или блистер.
47. Устройство для подачи сухого порошка по п. 45 или 46, где устройство выбирают из выбирают из ингаляторов с торговыми названиями Plastiape RS01 Model 7, Plastiape RS00 Model 8, XCaps, Handihaler, Flowcaps, TwinCaps и Aerolizer.
48. Способ лечения и профилактики PAH у человека, который нуждается в таком лечении, где способ включает введение субъекту композиции по любому одному из пп. 1-36, где композиция является эффективной для доставки терапевтического количества композиция рапамицина в легкие.
49. Способ по п. 48, где введение осуществляется один раз в сутки или два раза в сутки.
50. Способ по п. 48, где введение осуществляется с помощью устройства для подачи сухого порошка по любому из пп. 45-47.
51. Способ по любому из пп. 48-50, дополнительно включающий введение, по меньшей мере, одного дополнительного средства в схеме лечения или в комбинированной терапии с композицией по любому одному из пп. 1-36.