Иммуномодулирующая и противовирусная активность пролинсодержащих коньюгатов глицирризиновой кислоты

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ И ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОЛИНСОДЕРЖАЩИХ КОНЬЮГАТОВ ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Кондратенко Римма Минибаевна,

Докт. хим. наук, профессор кафедры общей химии ФГБОУВО БГМУМинздрава РФ, г. Уфа

Балтина Лия Алексанлровна, Канд. фарм. наук, научный сотрудник ФГБУН УфИХ РАН, г. Уфа

Балтина Лидия Ашрафовна, Професор, докт. хим. наук, ведущий научный сотрудник

ФГБУН УфИХ РАН, г. Уфа Муфазалова Наталья Альбертовна, Докт. мед. наук, профессор кафедры фармакологии №1 ФГБОУВО БГМУ Минздрава РФ, г. Уфа Петрова Светлана Федоровна, Младший научный сотрудник ФГБУН УфИХ РАН, г. Уфа Зарубаев Владимир Викторович, Канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник отдела доклинических исследований ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ,

г. Санкт-Петербург

АННОТАЦИЯ

С целью поиска новых биологически активных производных глицирризиновой кислоты (ГК) методом активированных эфиров с использованием N-гидроксисукцинимида - ^№-дициклогексилкарбодиимида и гидрохлоридов метилового и трет-бутилового эфиров L-пролина синтезированы пролинсодержащие конь-югаты, содержащие аминокислотные остатки в углеводной части гликозида. Производные ГК стимулировали гуморальный иммунный ответ, повышая уровень агглютининов и гемолизинов в крови у мышей по сравнению с контролем и показали слабовыраженную противовирусную активность в отношении вируса гриппа AH1N1/pdm09 в культуре клеток MDCK.

ABSTRACT

To search for new biologically active derivatives of Glycyrrhizic acid (GA), praline-containing conjugates containing amino acid residues in the carbohydrate part of the glycoside have been synthesized by activated esters method using N-hydroxysuccinimide - N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and methyl and tert-butyl methyl esters of L-proline. The GA derivatives stimulated the humoral immune response increasing the agglutinins and hemolysins level in mice blood as compared to the control and showed week antiviral activity against the influenza AH1N1 / pdm09 virus in the MDCK cell culture.

Ключевые слова: глицирризиновая кислота, коньюгаты, пролин, иммуномодулирующая и противовирусная активность, вирус гриппа А /H1N1

Key words: Glycyrrhizic acid, conjugates, proline, immunomodulating and antiviral activity, influenza A / H1N1 virus

Введение

Поиск новых иммуномодуляторов и противовирусных агентов является одной из актуальных проблем химии и медицины, что связано с широким распространением иммунодефицитов различной этиологии и социально опасных вирусных инфекций (ВИЧ, вирусные гепатиты В и С, грипп А/ШШ, лихорадки Эбола, Зика и др.). Новые мутированные формы вируса гриппа A появляются каждый год и лечение этой гриппозной инфекции осложняется быстрым развитием резистенции к существующим противовирусным препаратам (ри-мантадин, амантадин, осельтамивир и др.) [1, с. 1513; 2, а 1325]. Вирус гриппа А/ШШ представляет одну из основных угроз человечеству среди повторяющихся инфекций, могущих вызвать пандемии, поэтому все исследования, направленные на поиск средств лечения этой инфекции являются высокоприоритетными в здравоохранении многих развитых стран [3, а 5466].

Одним из современных и перспективных направлений в разработке новых противовирусных и иммунотропных средств является поиск новых антиинфекционных агентов среди природных соединений растительного происхождения и их производных [4, c.111; 5, c.47; 6, c.29; 7, c. 161]. Продуцируемые растениями биоактивные метаболиты представляют интерес в качестве платформ для синтеза комбинаторных библиотек соединений и изучения зависимости структура-активность. Функциональный дизайн и оптимизация структуры лидирующих природных соединений, связанная с получением новых производных и аналогов, может вывести на новые соединения-лидеры, представляющие интерес для доклинических исследований [8, c.310].

Глицирризиновая кислота (ГК) (1) - основной тритерпеновый гликозид корней солодки голой (Glycyrrhiza glabra L.) и уральской (Gl. Uralensis Fisher) относится к числу лидирующих природных

соединении, перспективных для медицины в качестве основы для создания новых противовирусных агентов [9, c.996; 10, c.539]. ГК используется для лечения хронических вирусных гепатитов В и С в Японии и Китае [11, c.171; 12, c.1]. ГК ингибирует репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4 и может быть использована для длительной терапии ВИЧ инфицированных больных, не приводя к возникновению лекарственной резистенции [13, c.289; 14, c.323]. Противовирусную активность ГК и ее производных связывают со способностью потенци-ировать продукцию гамма-интерферона in vitro и in vivo и стимулирующим эффектом на секрецию ин-терлейкина-2, индуцирующего выработку интерферона периферическими лимфоцитами [10, c.539; 13,

„COOH

c.289]. ГК является практически нетоксичным веществом in vivo (LD50 5000 мг/кг) с высокой биодоступностью и подвергается в желудочно-кишечном тракте гидролизу до агликона и глюкуроновой кислоты [15, c.311]. Химическая модификация ГК является перспективным путем получения новых противовоспалительных, противоязвенных, иммуно-модулирующих и противовирусных агентов [16, c.155; 17, c. 61; 18, c.1256; 19, c.6; 20, c.1742].

Целью данной работы является изучение им-муномодулирующей и противовирусной активности в отношении вируса гриппа A/H1N1 пролинсо-держащих коньюгатов ГК.

O

1 R = OH 2 R =

N-O-

O

O

COR O

^НН-У

ЭН I

3 R = ProOMe

4 R = ProOBu

5 R = ProOH

Результаты и обсуждение

Синтез карбоксизащищенных пролинсодержа-щих коньюгатов ГК (3,4) проводили методом активированных эфиров путем превращения ГК в активированный эфир (2) с помощью N-гидроксисукцинимида (HOSu) и N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) при 0-5 0С по методике [21, с.317]. Активированный эфир 2 вводили в реакцию с гидрохлоридами метилового или трет-бутилового эфиров L-пролина (Pro) в среде тетрагидро фурана (THF) -диметилформамида (DMF) в присутствии избытка третичного основания - триэтиламина (Et3N) при 20-22°С. Деблокирование соединения 4 проводили CF3COOH в CH2Q2 при 20-22 °С. Целевые коньюгаты 3 и 5 выделяли колоночной хроматографией (КХ) на сили-кагеле (СГ) с выходами 44-46%. Чистота соединений контролировалась тонкослойной хроматографией (ТСХ) и высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) (95±1%). Структуры полученных соединений подтверждены ЯМР спек-

трами. В спектрах ЯМР 13С коньюгатов 3 и 5 появляются дополнительные сигналы СООСН3 и COOH-групп аминокислотных остатков в области слабого поля (172-173 м.д.) и характерные сигналы остатков Pro. Сигналы С30 атома агликона коньюгатов 3 и 5 имеют значения, близкие к значению химического сдвига С30 ГК (179-180 м.д.) [22, с. 432], что говорит о сохранении свободной СООН группы агликона.

Изучено влияние коньюгатов 3 и 5 на гуморальные звенья иммунного ответа на белых беспородных мышах массой 18-20 г при сенсибилизации 3% взвесью эритроцитов барана (ЭБ) по методу [17, с. 61]. С первого дня сенсибилизации животные получали исследуемые соединения внутрь в дозах 10 мг/кг (7-ми дневное введение) и 2 мг/кг (14-ти дневное введение). Контрольным животным вводили физиологический раствор. Через сутки у животных путем декапитации собирали кровь, в сыворотке которой определяли содержание агглютининов и гемолизинов. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Влияние коньюгатов 3 и 5 на уровень агглютининов и гемолизинов у сенсибилизированных мышей

Соединение Через 7 дней

Агглютинины

3 1.20±0.20* 2.40±0.10*

5 1.50±0.22* 3.40±0.10*

Контроль 0.40±0.24 0.80±0.20

Гемолизины

3 1.00±0.14* 1.30±0.12*

5 1.20±0.22* 1.90±0.10*

Контроль 0.40±0,30 0.75±0.30

*р<0.05

Как видно из таблицы 1, коньюгаты 3 и 5 статистически значимо повышали титр агглютининов и гемолизинов по сравнению с контролем. Конью-гат 5 повышал титр агглютининов в 4.2 раза при введении в дозе 2 мг/кг в течение 14 дней и 3.7 раз при введении в дозе 10 мг/кг в течение 7 дней по сравнению с контролем. Активирующее влияние на гуморальное звено иммунитета, по-видимому, связано с увеличением продукции антител класса IgG, так как именно этот класс антител достигает максимального уровня на 7 день после первичной иммунизации мышей ЭБ и начинает снижаться после 14 дней [23, с. 368].

Изучена цитотоксичность и противовирусная активность коньюгатов 3 и 5 в опытах in vitro в культуре клеток MDCK. Результаты опытов представлены в таблице 2. Коньюгаты ГК 3 и 5 являются малотоксичными соединениями для клеток, цитотоксичность конъюгатов ГК 3 и 5 была более 300 и 200 мкг/мл, соответственно. Исследованные соединения проявили слабо выраженную ингибирую-щую активность в отношении вируса гриппа A/H1N1/pdm09.

Таблица 2. Противовирусная активность коньюгатов 3 и 5 в отношении вируса гриппа А/H1N1/pdm09 в культуре клеток MDCK*_

Соединение CTO», мкг/мл ЕС50, мкг/мл SI

3 >300 53 6

5 >200 110 2

*Средние значения EC50 and CTD50 для трех независимых экспериментов.

Таким образом, пролинсодержащие конью-гаты ГК представляют интерес в качестве стимуляторов гуморального иммунного ответа при оральном введении. Наиболее высокой иммуностимулирующей активностью обладает коньюгат ГК с пролином.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н и 13С зарегистрированы на спектрометрах Bruker AM-300 с рабочей частотой 300 и 75.5 МГц. Внутренний стандарт - тетраме-тилсилан (TMC). Оптическую активность измеряли на поляриметре Perkin-Elmer 241 MC в трубке длиной 1 дм.

КХ проводили на силикагеле КСК (фракция 50-150, сухая классификация) (Сорбополимер). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинках Сорбфил (Сорбополимер), используя системы растворителей CHCb-MeOH-H2O, 45:10:1 (A), CHCb-EtOH, 5:1 (Б). Пятна веществ обнаруживали 5% H2SO4 в этаноле (EtOH) с последующим нагреванием при 110-120°С в течение 2-3 мин.

ВЭЖХ анализ проводили на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-20 (Shimadzu, Japan) с по-

мощью спектрофотометрического диодного матричного детектора при температуре 25 ± 2° С на об-ращенно-фазовой колонке Bondapak C18 (300 х 3.9 мм, 10 мкм) (Waters, США) c использованием подвижной фазы МеОН-О.3 M СН3СООН, 80:20 (v%). Скорость потока подвижной фазы составляла 0.8 мл/мин. УФ-детектирование проводили при 254 нм.

Диметилформамид перегоняли над ВаО и хранили над молекулярными ситами 4 Â. Очистку других растворителей проводили по методикам [24, с.541]. Растворители упаривали в вакууме при температуре 45-50 ос.

Для работы применяли N,N'-дициклогексилкарбодиимид и N-

гидроксисукцинимид фирмы Sigma-Aldrich, гидрохлориды эфиров L-пролина фирмы Reanal (Венгрия) и глицирризиновую кислоту, выделенную из корней солодки уральской (Glycyrrhiza uralensis Fisher) [25, с. 571].

3-О-{2-O-[N-(/?-D-глюкопиранозилуро-ноил)^-пролина метиловый эфир]-^(^^-глю-копиранозилуроноил)^-пролина метиловый эфир}-(3Д 20Д)-11-оксо-30-норолеан-12-ен-30-карбоновая кислота (3). К раствору 0.82 г (1 ммоль) ГК в смеси 10 мл THF и 10 мл DMF при 050 С прибавили 0.6 г (5.2 ммоль) HOSu, 0.5 г (2.4

ммоль) DCC, перемешивали смесь 2 ч при охлаждении и оставили на ночь в холодильнике. Осадок ^№-дициклогексилмочевины отфильтровали, к фильтрату прибавили 0.40 г (2.5ммоль) гидрохлорида метилового эфира L-пролина, 0.7 мл (5 ммоль) Et3N и выдержали смесь с периодическим перемешиванием 24 ч. Разбавили смесь холодной водой, подкислили лимонной кислотой (рН 4-5), осадок отфильтровали и высушили. Получили 1.0 г сырого коньюгата 3, который хроматографировали на колонке с СГ, элюируя градиентной смесью CHQ3-MeOH-H2O (300:10:1-50:10:1, у%). Выход 0.48 г (46%) (аморфное вещество). [аЬ20 +52 ° ^ 0.04,MeOH). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, acetone-d6, 5, м.д.): 5.53 (1H, ^ H-12),4.82 (д, 1Н, J = 7.5 Гц, ^ 1''), 4.67 (д, 1Н, J = 7.5 Гц, ^1'), 4.52-4.45 (м, Н2'-Н5', Н2М-Н5"), 3.90-3.76 (м, СН, СН2), 3.74, 3.71 (оба с, 6Н, 2ОСН3), 3.68-3.34 (м, СН, СН2), 2.41 (с, 1Н, Н-9), 2.22-1.61 (м, СН, СН2), 1.43, 1.17, 1.14, 1.09, 0.92, 0.90, 0.88 (все с, 21Н, 7СН3). ^ектр ЯМР 13С (75.5 МГц, DMF-d6, д, м.д.): 199.5 (С11), 178.7 ^30), 169.8 (03), 167.9 (C6"), 166.9 (C6'), 128.2 («2), 105.4 (И"), 104.3 (О'), 89.4 ^3), 83.4 (C2'), 77.0 ^5"), 76.5 (C5'), 75.0 ^3'), 74.0 (C3"), 73.7 (C2"), 72.2 ^4"), 71.4 (C4'), 61.8 ^9), 55.0 (C5), 48.5 («8), 46.9 ^8), 45.4 (C20), 44.0 (04), 41.4 (09), 39.7 (C4), 39.1 (С1), 38.0 (C22), 37.4 (00), 32.7 (C7, С17), 31.5 (C21), 28.5 (C29), 28.2 (C28), 27.8 ^23), 26.6 (C2), 26.4 (06), 25.6 (05), 23.3 (C27), 18.7 (C26), 17.4 (C6), 16.3 ^25), 15.6 (C24). Доп. сигналы ^гоОМе): 172.6, 172.1, 59.5, 59.0, 51.8, 51.7, 43.6, 43.4, 24.9, 24.7. Найдено, %: С 61.88, Н 7.50, N 2.55. C54H8oN2Ol8. Вычислено, %: С 62.04, Н 7.66, N 2.68. М.в. 1045.19.

3-О-{2-0- ^-(/^-Б-глюкопиранозилуро-ноил)-Ь-пролин]-К-(/&-Б-глюкопиранозилуро-ноил)-Ь-пролин}-(3^,20^)-11-оксо-30-норолеан-12-ен-30-овая кислота (5). К раствору 0.82 г (1 ммоль) ГК в 20 мл ТОТ при 0 -+5°С прибавили 0.6 г (5.2 ммоль) HOSu, 0.5 г (2.4 ммоль) DCC, перемешивали смесь 2 ч при охлаждении и оставили на ночь в холодильнике. Осадок - дициклогек-силмочевины отфильтровали, к фильтрату прибавили 0.58 г (2.5 ммоль) гидрохлорида трет - бутилового эфира L - пролина и 0.5 мл (3.6 ммоль) три-этиламина и выдерживали 24 ч с периодическим перемешиванием при 20-22 0С. Реакционную смесь разбавили холодной водой, подкислили лимонной кислотой (рН~4-5), осадок отфильтровали, промыли водой, высушили и переосадили из метанола эфиром. Получили 1.0 г защищенного коньюгата 4, который растворили в cмеси 10 мл СН202 и 10 мл СFзCOOH, выдержали при 20-220С1 ч и упарили. Остаток хроматографировали на колонке с СГ как описано выше. Выход 0.45 г (44%) (аморфное вещество). [аЬ20 +500 (с 0.05, MeOH). Спектр ЯМР 13С (75.5 МГц, CDзOD, д, м.д.): 202.5 (01), 180.5 ^30),

170.0 (03),168.9 ^6'), 168.7 (C6"), 129.0 (02),

106.1 (О"), 105.4 (О'), 90.9 ^3), 83.0 ^2'), 77.6 (C5M), 77.3 ^5'), 75.7 (C3'), 75.1 ^3"), 74.8 (C2"), 72.4 (C4'), 72.2 (О"), 63.2 ^9), 56.5 ^5), 48.2 (08), 46.8 (C8), 45.0 ^20), 44.9 (04), 42.5 (09), 40.8 (C4), 40.3 (С1),39.0 (C22), 38.1(00), 33.8 (C7), 33.0

(C17), 32.2 (C21), 28.8 (C29), 28.5 (C28), 27.6 (C23), 27.4 (C16), 26.3 (C2),25.8 (C16), 25.6 (C15), 23.9 (C27), 19.4 (C26), 18.4 (C6),17.0 (C25), 16.7 (C24). Доп. сигналы (2Pro): 173.1, 172.7,61.6, 61.3, 44.6, 44.5, 30.1,29.2. Найдено, %: С 61.25, Н 7.40, N 2.82. C52H76N2O18. Вычислено, %: С 61.40, Н 7.53, N 2.75. M.B. 1017.14.

Изучение иммуномодулирующей активности соединений на мышах

Влияние коньюгатов ГК 3 и 5 на гуморальные звенья иммунного ответа изучено на белых беспородных мышах массой 18 - 20 г. (питомник лабораторных животных РАМН, Рапполово, Россия), которые содержались в стандартных условиях вивария (температура 22 ± 2 ° C, влажность 60 ± 4%), на стандартном рационе. Этические принципы обращения с животными соблюдались в соответствии с «Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных и других научных целях. CETS №2 123 " (European Convention for the Protection of Vertebral Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. CETSNo. 123).

Опыты проведены на трех группах по 14 мышей в каждой группе, разделенных на 2 подгруппы по 7 мышей, при сенсибилизации 3% взвесью эритроцитов барина (ЭБ) по 0.5 мл на мышь (внутри-брюшинно) согласно [17, с.61]. С первого дня сенсибилизации животные получали исследуемые соединения внутрь в дозах 10 мг/кг (7-ми дневное введение) и 2 мг/кг (14-ти дневное введение). Контрольным животным вводили внутрь физиологический раствор.

На 7-й и 14-й день сенсибилизации мышам каждой подгруппы субплантарно в правую лапку вводили разрешающую дозу ЭБ в концентрации 108; другая лапка оставалась интактной. Через сутки у животных путем декапитации собирали кровь и определяли содержание агглютининов и гемолизинов в сыворотке. Реакцию оценивали при помощи Log2 титра антител - гемагглютининов и гемолизинов. Результаты экспериментов обрабатывали статистически по Стьюденту [26, c. 151].

Оценка цитотоксичности и противовирусной активности соединений in vitro

Вирусы и клетки: Опыты проведены в культуре клеток MDCK (ATCCCCL 34) с использованием штамма вируса гриппа A/Califor-nia/07/09/H1N1/pdm09 из коллекции ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ.

Исследование цитотоксичности соединений in vitm

Цитотоксичность соединений 3 и 5 оценивали в опытах на клеточной культуре MDCK, которые инкубировали в течение 48 ч при 37°С в углекис-лотном инкубаторе в атмосфере 5% CO2. Из исследуемых соединений готовили серию двукратных разведений в концентрации от 500 до 3 мкг/мл на поддерживающей среде Игла МЕМ, затем прово-

дили микротетразолиевый (МТТ) тест на 96-лу ночных планшетах [21, с. 317]. Клетки промывали 2 раза физиологическим раствором (0.9% NaCl) и добавляли по 100 мкл/лунку раствора МТТ [3-(4.5-ди-метилтиазол-2)-2.5 дифенил тетразолий бромид], в концентрации 0.5 мкг/мл в физиологическом растворе. Планшеты инкубировали в течение часа при 37°С, после чего жидкость удаляли и добавляли в лунки по 0.1 мл диметилсульфоксида. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре Victor 2 1440 при длине волны 535 нм. На основании полученных данных рассчитывали концентрацию препарата, разрушающую 50% клеток в культуре (CTD50).

Оценка противовирусной активности соединений in vitro

Монослойную культуру клеток MDCK заражали вирусом гриппа A/H1N1/pdm09 in MDCK клетках по следующей схеме: в лунки планшетов добавляли по 100 мкл растворенного в поддерживающей среде вещества и инкубировали 1 час при 37°С в углекислотном инкубаторе в атмосфере 5% CO2, затем добавляли по 100 мкл 10-кратных (10-1 -10-7) разведений вируса и оставляли на двое суток при 37°С в атмосфере 5% CO2. Через 48 часов из лунок отбирали по 100 мкл культуральной жидкости и вносили в планшет для иммунологических реакций и проводили реакцию гемагглютинации (РГА). Для этого в лунки с отобранной культураль-ной жидкостью добавляли равное количество 1% суспензии куриных эритроцитов в физиологическом растворе. Результаты учитывали через 40 минут инкубации при комнатной температуре. За инфекционный титр вируса принимали наибольшее разведение вируса, вызвавшее полную агглютинацию эритроцитов. Титр выражали в десятичных логарифмах 50% экспериментальной инфекционной дозы (lg ЭИД50). По снижению инфекционного титра вируса судили о противовирусной активности соединений. На основании полученных данных рассчитывали 50% эффективную концентрацию (EC50) - концентрацию препарата, которая вызывала снижение титра вируса вдвое (на 0.3lg ЭИД50), а затем рассчитывали индекс селективности (SI) - отношение CTD50/EC50.

Работа выполнена по теме № АААА-А17-117011910025-6 госзадания и частичной финансовой поддержке гранта РНФ 14-03-01307 (антивирусная активность).

Список литературы

1. Laborda P., Wang S.-Y., Vglmeir J.. Influenza neuraminidase inhibitors: synthetic approaches, derivatives and biological activity. // Molecules. -2016. - V. 21. - P. 1513-1553.

2. Spanakis N., Pitiriga V., Gennimata V., Tsa-kris A. A review of neuraminidase inhibitor susceptibility in influenza strains. // Expert Rev. Anti-Infect. Ther. - 2014. - V. 12. - P. 1325-1336.

3. Bavaragnoli L., Maga G.. The 2009 Influenza pandemic: promicing lessons for antiviral therapy for future outbreaks. // Curr. Med. Chem. - 2011. - V. 18. - P. 5466-5475.

4. Von Itzstein M., Thomson R. Anti-influenza drugs: the development of inhibitors // Handb. Exp. Pharmacol. - 2009. - P. 111-154.

5. Pollerat O., Hamburger M. Drug discovery and development with plant-derived compounds. // Progress in Drug Res. - 2008. - V. 65. P. 47-118.

6. Martinez J.P., Sasse F., Bronstrup M., Diez J., Meyerhans A. Antiviral drug discovery: broad-spectrum drugs from nature. // Nat. Prod. Rep. - 2015. - V. 32. - P. 29-48.

7. Saklani A., Kutty S.K. Plant-derived compounds in clinical trials. // Drug Disc. Today. - 2008. V. 13. - P. 161-171.

8. Sun H., Tawa G., Wallqvist. Classification of scaffoldhopping approaches. // Drug Disc. Today. -2012. - V.17. - P. 310-324.

9. Pompei R., Laconi S., Ingianni A. Antiviral properties of Glycyrrhizic acid and its semisynthetic derivatives. // Mini-Rev. Med. Chem. - 2009. - V. 9. -P. 996-1001.

10. Baltina L.A., Kondratenko R.M., Baltina L.A. (jr.), Plyasunova O.A., Pokrovskyi A.G., Tolstikov G.A. Prospects for the creation of new antiviral drugs based on Glycyrrhizic acid and its derivatives. // Pharm. Chem. J. - 2009. - V. 43. - P. 539-548.

11. Sato H., Goto W., Yamamura J., Kurokava M., Kageyama S., Takahara T., Watanabe A., Shiraki K. Therapeutic basis of glycyrrhizin in chronic hepatitis B. // Antiviral Res. - 1996. - V. 30. - P. 171-177.

12. Matsumoto Y., Matsuura T., Aoyagi H., Matsuda M., HmweS.s., Date T., Watanabe N., Wa-tashi K., Suzuki R., Ichinose S., Wake K., Suzuki T., Miyamura T., Wakita T., Aizaki H. Antiviral activity of Glycyrrhizin against hepatitis C virus in vitro. // PLOS. - 2013. - V. 8. - P. 1-10.

13. Ito M., Sato A., Hirabayashi K., Tanabe F., Shigeta Sh., Baba M., De Clerq E., Nakashima H., Yamamoto N. Mechanism of inhibitory effect of glycyrrhizin on replication of human immunodeficiency virus (HIV). // Antiviral Res. - 1988. - V. 10. -P. 289-298.

14. De Clerq E. Current lead natural products for the chemotherapy of human immunodeficiency virus (HIV) infection. // Med. Res. Rev. - 2000. - V. 20. - P. 323-349.

15. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Гранкина В.П., Кондратенко Р.М., Толстикова Т.Г. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине. Новосибирск: Акад. изд-во «Гео», 2007. - 311 с.

16. Baltina L.A. Chemical Modification of Glycyrrhizic Acid as a Route to New Bioactive Compounds for Medicine. // Current Med. Chem. - 2003. -V.10. - P.155-171.

17. Кондратенко P.M., Балтина Л. А., Васильева Е.В., Балтина Л.А. (мл.), Исмагилова А.Ф., Насыров Х.М., Басченко Н.Ж., Киреева P.M., Толстиков Г.А. Синтез и иммуностимулирующая активность цистеинсодержащих гликопептидных

производных глицирризиновой кислоты. // Биоорган. химия. - 2004. - Т.30. - С. 61-67.

18. Hoever G., Baltina L.A., Michaelis M., Kon-dratenko R., Baltina L.A. (jr), Tolstikov G.A. Antiviral activity of Glycyrrhizic acid derivatives against SARS-Coronavirus. // J. Med. Chem. - 2005. V. 48. - P. 12561259.

19. Lin J.C., Cherng J.M., Hung M.S., Baltina L.A., Baltina L.A., Kondratenko R.M. Inhibitory effects of some derivatives of Glycyrrhizic acid against Epstein-Barr virus infection: Structure-activity relationships. // Antiviral Res. - 2008. - V. 79. - P. 6-11.

20. Baltina L.A., Zarubaev V.V., Baltina L.A., Orshanskaya I.A., Fairushina A.I., Kiselev O.I., Yunusov M.S. Glycyrrhizic acid derivatives as influenza A/H1N1 virus inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - V.25. - P.1742-1746.

21. Baltina L.A., Jr., Stolyarova O.V., Baltina L.A., Kondratenko R.M., Fedorova V.A., Orshanskaya Ya.A., Zarubaev V.V. New amino-acid conjugates of

Glycyrrhizic acid. // Chem. Nat. Prod. - 2014. - V. 50.

- P. 317-320.

22. Baltina L.A., Kunert O., Fatykhov A.A., Kondratenko R.M., Spirikhin L.V. High Resolution 1H and 13C NMR of Glycyrrhizic acid and its esters. // Chem. Nat. Compd. - 2005. - V. 41. - P. 432-435.

23. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1982. - 368 с.

24. Гордон Дж., Форд Р.А. Спутник химика, M.: Мир, 1976. - 541 c.

25. Столярова О.В., Балтина Л.А. (мл.), Михайлова Л.Р., Габбасов Т.М., Балтина Л.А., Толстиков Г.А., Оптимизация метода получения моноаммонийной соли глицирризиновой кислоты из корней солодки уральской (GlycyrrhizauralensisFisher) сибирских популяций. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2008.

- T. 16. - C. 571-576.

26. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963. - 151 с.

АКТУАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ СОЦИАЛЬНОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТИ _БИЗНЕСА._

Карева Нина Николаевна,

докт. фарм. наук, профессор, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России, профессор кафедры управления и экономики фармации, г. Санкт-Петербург Швецова Валерия Дмитриевна, заочный аспирант 1-го года обучения, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

АННОТАЦИЯ.

Социальная ответственность обеспечивает наряду с другими факторами выживаемость и сбалансированное, устойчивое развитие бизнеса в долгосрочной перспективе посредством гармонизации интересов собственников, общества, государства и других групп влияния.

Ключевые слова: социальная ответственность бизнеса, корпоративная социальная ответственность.

ABSTRACT.

Social responsibility provides along with other factors viability, well balanced development and long-term sustainability of business through the coordination of business-owners' benefit as well as interests of society, government and other stakeholders.

Keywords: social responsibility of business, corporate social responsibility.

Цель настоящего исследования - изучение теоретических основ социальной ответственности бизнеса (СОБ). Использованы метод теоретического исследования (анализ), дедукции, а также логический и структурный.

В основе идеологического обоснования ответственности производителей товаров и услуг перед обществом в далекие времена нередко лежали религиозные идеи.

В частности, в притчах Соломоновых, отмечается, что «лучше немного с правдою, нежели много прибытков с неправдою» [2].

Первые ростки концепции социальной ответственности предпринимателей появились в конце XIX - начале XX в., когда в США, в ведущих странах Европы, в том числе и в дореволюционной России начался бурный рост филантропии и благотворительности.

Следует отметить, что у теории социальной ответственности бизнеса с самого начала ее зарождения появились не только сторонники, но и серьезные противники.

На рисунке 1 представлены модели СОБ, возникшие во второй половине XX века.