КОМПОЗИЦИЯ ГИДРОГЕЛЯ
HYDROGEL COMPOSITION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится в целом к композициям гидрогеля. В одном варианте осуществления композиция гидрогеля предназначена для применения в трансдермальном способе определения концентрации анализируемого вещества (например, глюкозы).
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Количественное определение анализируемых веществ в жидкостях организма имеет важное значение в диагностике некоторых физиологических нарушений и проведении лечения. Например, для некоторых пациентов возникает необходимость в отслеживании уровней лактата, холестерина и билирубина. В частности, больным диабетом необходимо постоянно отслеживать концентрацию глюкозы в жидкостях организма, чтобы регулировать ее поступление с пищей. Результаты таких анализов могут использоваться для определения того, следует ли вводить инсулин или другое лекарство.
В некоторых существующих способах для отбора пробы жидкости (например, крови) у пациента может применяться ланцет. Затем эта жидкость используется в устройстве или измерительном приборе для определения концентрации анализируемого вещества. Желательным было бы устранить необходимость в использовании ланцета, сохранив при этом точность определения концентрации анализируемого вещества.
Одним из неинвазивных способов получения пробы без применения ланцета является трансдермальный отбор пробы анализируемого вещества, содержащегося в тканевой жидкости (ISF). Согласно этому способу на кожу наносят композицию, которая способствует извлечению тканевой жидкости из кожи пациента в датчик или измерительный прибор. Эта композиция должна обладать достаточной механической и температурной стабильностью, чтобы обеспечивать относительно статический, реактивный и водный канал между местом отбора пробы на коже и датчиком. Желательным было бы найти композицию, которая бы обладала такими свойствами и могла использоваться при трансдермальном отборе проб.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с одним вариантом осуществления, композиция гидрогеля содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель. Первый мономер выбран согласно Формуле I:
где
1
1
3
3
6
2
6
1
R и R независимо выбраны из Н, (C-С)алкила, (С-С)дигидроксиалкила и (C-C)гидроксиалкила; или сочетание R и R выбрано из от 1 до 5 атомов углерода с образованием 3-7-членной гетероциклической части.
Второй мономер выбран из группы, состоящей из соединений Формулы II и Формулы III, где Формула II такова:
где
3
4
3
3
18
3
7
3
3
4
3
18
3
7
4
3
3
3
18
3
7
R и R независимо выбраны из Н, СН, (С-C)алкила, (С-C)циклоалкила или ароматических частей. Алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей. Гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано. Циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано. Ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано. Если R, является Н или СН, тогда R, является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью. Алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями. Если R, является Н или СН, тогда R, является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью. Алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
Формула III:
где
5
3
18
3
7
R выбран из (С-C)алкила, (С-С)циклоалкила или ароматических частей. Алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей. Гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано. Циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано. Ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атома галогена, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано. Отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1.
В соответствии с одним вариантом осуществления система электрохимического датчика включает электрохимический датчик и композицию гидрогеля. Электрохимический датчик имеет, по меньшей мере, противоэлектрод и рабочий электрод. Композиция гидрогеля контактирует с рабочим электродом. Композиция гидрогеля содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель. Первый мономер выбирают из гидроксиалкилметакрилатов, акриламида, N,N-диалкилакриламидов, метакриловой кислоты, акриловой кислоты, солей металлов и метакрилата, солей металлов и акрилата, итиконовой кислоты, малеиновой кислоты, метакриламида, N,N-диалкилакриламида, стиролсульфоновой кислоты, стиролсульфонатных солей металлов, стиролкарбоновой кислоты, стиролкарбоксилатных солей металлов, акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты, акриламидо-2-метилпропансульфонатных солей металлов, галида 2-винил-N-алкилпиридиния, галида 4-винил-N-алкилпиридиния или соединений Формулы I, описанных выше. Второй мономер выбран из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, соединений Формулы II, Формулы III и Формулы IV, где Формула II и Формула III описаны выше.
Формула IV:
где
2
1
18
3
7
R выбран из (C-C)алкила, (С-С)циклоалкила и ароматических частей. Алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей. Гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано. Циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано. Ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано. Отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1.
В соответствии с одним вариантом осуществления, система электрохимического датчика включает электрохимический датчик и композицию гидрогеля. Электрохимический датчик имеет, по меньшей мере, противоэлектрод и рабочий электрод. Композиция гидрогеля контактирует с рабочим электродом. Композиция гидрогеля содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель. Первый мономер выбран согласно Формуле I, описанной выше. Второй мономер выбран из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, соединений Формулы II, Формулы III и Формулы IV, описанных выше.
В соответствии с другим вариантом осуществления, система электрохимического датчика включает электрохимический датчик и композицию гидрогеля. Электрохимический датчик имеет, по меньшей мере, противоэлектрод и рабочий электрод. Композиция гидрогеля контактирует с рабочим электродом. Композиция гидрогеля содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель. Первый мономер выбран из группы, включающей N-винилпирролидон, гидроксиалкилметакрилаты, акриламид и N,N-диалкилакриламиды. Второй мономер выбран из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, N-винилакриламида, виниловых сложных эфиров и виниловых простых эфиров. Отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления, система электрохимического датчика включает электрохимический датчик и композицию гидрогеля. Электрохимический датчик имеет, по меньшей мере, противоэлектрод и рабочий электрод. Композиция гидрогеля контактирует с рабочим электродом. Композиция гидрогеля содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель. Первый мономер обладает гидрофильными свойствами. Второй мономер обладает гидрофобными свойствами. Отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1.
В соответствии с одним способом концентрацию анализируемого вещества определяют путем размещения композиции гидрогеля на коже. Композиция гидрогеля содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель. Первый мономер выбирают из гидроксиалкилметакрилатов, акриламида, N,N-диалкилакриламидов, метакриловой кислоты, акриловой кислоты, солей металлов и метакрилата, солей металлов и акрилата, итиконовой кислоты, малеиновой кислоты, метакриламида, N,N-диалкилакриламида, стиролсульфоновой кислоты, стиролсульфонатных солей металлов, стиролкарбоновой кислоты, стиролкарбоксилатных солей металлов, акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты, акриламидо-2-метилпропансульфонатных солей металлов, галида 2-винил-М-алкилпиридиния, галида 4-винил-М-алкилпиридиния или соединений Формулы I, описанных выше. Второй мономер выбран из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, соединений Формулы II, Формулы III и Формулы IV, описанных выше. Имеется датчик, и композиция гидрогеля размещается в целом между кожей и датчиком, соединяя их между собой. Получают пробу тканевой жидкости для определения концентрации анализируемого вещества с помощью датчика.
В соответствии с другим способом определяют концентрацию анализируемого вещества. Способ включает этап размещения композиции гидрогеля на коже. Композиция гидрогеля содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель. Первый мономер выбран согласно Формуле I, описанной выше. Второй мономер выбран из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, соединений Формулы II, Формулы III и Формулы IV, описанных выше. Имеется датчик, и композиция гидрогеля размещается в целом между кожей и датчиком, соединяя их между собой. Получают пробу тканевой жидкости для определения концентрации анализируемого вещества с помощью датчика.
В соответствии с другим способом определяют концентрацию анализируемого вещества. Способ включает этап размещения композиции гидрогеля на коже. Композиция гидрогеля содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель. Первый мономер выбран из группы, включающей N-винилпирролидон, гидроксиалкилметакрилаты, акриламид и N,N-диалкилакриламиды. Второй мономер выбирают из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, N-винилациламида, виниловых сложных эфиров и виниловых простых эфиров. Отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1. Имеется датчик, и композиция гидрогеля размещается в целом между кожей и датчиком, соединяя их между собой. Получают пробу тканевой жидкости для определения концентрации анализируемого вещества.
В соответствии с еще одним способом определяют концентрацию анализируемого вещества. Способ включает этап размещения композиции гидрогеля на коже. Композиция гидрогеля содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель. Первый мономер обладает гидрофильными свойствами. Второй мономер обладает гидрофобными свойствами. Отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1. Имеется датчик, и композиция гидрогеля размещается в целом между кожей и датчиком, соединяя их между собой. Получают пробу тканевой жидкости для определения концентрации анализируемого вещества с помощью датчика.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг.1 изображен высохший гидрогель и механическая опора согласно одному варианту осуществления.
На Фиг.2 изображен электрохимический датчик согласно одному варианту осуществления.
На Фиг.3 изображена система электрохимического датчика, включающая электрохимический датчик согласно Фиг.2.
На Фиг.4а приведен график зависимости тока и концентрации глюкозы от времени.
На Фиг.4b приведен график согласно Фиг.4а зависимости тока, концентрации глюкозы от времени после нормализации.
На Фиг.5 приведен график зависимости тока и концентрации глюкозы от времени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРАЖЕННЫХ НА ЧЕРТЕЖАХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым композициям гидрогеля. Композиция гидрогеля содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель (например, воду). Композиция гидрогеля представляет собой случайную сополимерную сеть, объединяющую, по меньшей мере, первый и второй мономер в форме полимерных цепочек. Сополимерная сеть контролируется, по меньшей мере, в некоторой степени объемными процентными составляющими первого и второго мономеров.
1
3
1
18
3
18
Приведенные ниже термины имеют соответствующее значение. Термин "алкил" означает линейные или разветвленные насыщенные углеродные группы. Термины "(C-С)алкил", "(C-C)алкил" и "(С-C)алкил" означают линейные или разветвленные насыщенные углеродные группы, содержащие от 1 до приблизительно 3 атомов углерода, от 1 до приблизительно 18 атомов углерода или от приблизительно 3 до приблизительно 18 атомов углерода, соответственно. Такие группы включают без ограничения: метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.
Термин "необязательно замещенный" означает, что, если только не указано иное, модифицированная таким образом часть молекулы может иметь один или несколько перечисленных заместителей. Каждый заместитель может заменять собой любой атом Н в модифицированной таким образом части молекулы при условии, что такая замена является химически возможной и дает химически стабильное соединение. Например, химически неустойчивым будет соединение, где каждый из двух заместителей связан с одним и тем же атомом С через свой гетероатом. Другим примером химически неустойчивого соединения является соединение, где алкоксигруппа связана с ненасыщенным углеводородом алкена с образованием енольного эфира. При наличии двух заместителей в части молекулы каждый из них выбирается независимо от другого, соответственно, заместители могут быть одинаковыми или разными.
3
7
Термин "циклоалкил" означает насыщенную моноциклическую алкильную группу. Термин "(С-С)циклоалкил" означает насыщенную моноциклическую алкильную группу, включающую от приблизительно 3 до приблизительно 7 атомов углерода. Эти группы включают без ограничения: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
3
6
3
6
3
6
3
6
3
6
Термин "(С-С)дигидроксиалкил" означает алкильную группу, такую как описано выше, которая включает две гидрокси (-ОН) составляющие, связанные с насыщенным углеродом. (С-С)дигидроксиалкилы могут быть прямыми или разветвленными. Гидрокси составляющие (С-C)дигидроксиалкилов обычно расположены рядом. Однако (С-С)дигидрокси составляющие могут добавляться у любого доступного углерода. Такие (С-С)дигидроксиалкилы включают без ограничения: 2,3-дигидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил, 5,6-дигидроксигексил и т.п.
2
6
2
6
3
6
2
6
Термин " (C-C)гидроксиалкил" означает алкильную группу, такую как описано выше, которая включает одну гидрокси (-ОН) составляющую, связанную с насыщенным углеродом. (С-С)гидроксиалкилы могут быть прямыми или разветвленными. Гидрокси составляющая в (С-C)гидроксиалкилах может располагаться у любого доступного углерода. Такие (С-С)гидроксиалкилы включают без ограничения: 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и т.п.
Термин "гало" означает атом, выбранный из Cl, Br и F.
Термин "галогеналкил" означает алкильную группу, такую как описано выше, которая включает один или несколько атомов галогена, связанных с насыщенным углеродом. Галогеналкилы могут быть прямыми или разветвленными. Атом галогена в галогеналкилах может располагаться у любого доступного углерода. Такие галогеналкилы включают без ограничения: 2-хлорэтил, 3-бромпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил и т.п.
2
3
2
5
Термин "нитро" означает атом, выбранный из -NO, циано(-CN), -NHCH и -NHCH.
Термин "гетероциклическая часть" означает вещество, содержащее кольцевую структуру, в которой отличные от углерода атомы (например, сера, кислород или азот) составляют часть кольца. Например, 3-7-членная гетероциклическая часть включает, по меньшей мере, один атом, не являющийся углеродом, как часть кольца или остова 3-7 кольцевой структуры. 4-8-членная гетероциклическая часть включает, по меньшей мере, один атом, не являющийся углеродом, как часть кольца или остова 4-8 кольцевой структуры.
Термин "гидрофильные свойства" означает обладание сродством к воде или другим полярным растворителям; хорошую абсорбцию или растворение в воде или других полярных растворителях.
Термин "гидрофобные свойства" означает отсутствие сродства к воде или другим полярным растворителям; плохую абсорбцию или растворение в воде или других полярных растворителях.
Термин "ароматическая часть" означает вещество, содержащее одно или несколько бензольных колец. Ароматический заместитель может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим. Неограничивающие примеры ароматических заместителей включают фенил, бензил, нафтил, антраценил и т.п.
Такие обозначения, как "(мет)акриловая кислота", используются здесь для обозначения необязательного замещения метилом. Таким образом, например, "(мет)акриловая кислота" включает метилакриловую кислоту и акриловую кислоту.
Как описано выше, композиции гидрогеля включают первый мономер и второй мономер. Один вариант осуществления первого мономера представляет собой соединение Формулы I, являющееся N-винилациламидом:
где
1
1
3
3
6
3
6
R и R независимо выбраны из Н, (C-С)алкила, (С-С)дигидроксиалкила и (С-С)гидроксиалкила; или
1
сочетание R и R выбрано из от 1 до 5 атомов углерода с образованием 3-7-членной гетероциклической части.
3
1
2
3
1
Одним неограничивающим примером Формулы I, где R является СН и R является Н, является N-винилацетамид. Другим примером Формулы I, где R является СНСН и R является Н, является N-винилпропионамид.
Неограничивающие примеры циклических структур Формулы I включают N-винилпирролидон, являющийся 5-членным гетероциклическим соединением, включающим 4 углерода и 1 азот в остове. N-винилпирролидон показан ниже как Соединение А:
Другим примером циклической структуры Формулы I является N-винилкапролактам.
1
1
Желательно, чтобы соединение Формулы I обладало гидрофильными свойствами. R и R желательно независимо выбираются такими, чтобы соединение Формулы I обладало гидрофильными свойствами. Сочетание R и R также желательно независимо выбирается таким образом, чтобы была образована циклическая структура Формулы I, обладающая гидрофильными свойствами.
В одном варианте осуществления первый мономер Формулы I и второй мономер Формулы II (рассмотренной ниже), сшивающий агент и растворитель образуют композицию гидрогеля. Отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1. Более конкретно, отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20, а еще более конкретно - от приблизительно 40:60 до приблизительно 60:40. Один вариант осуществления второго мономера представляет собой соединение Формулы II, являющееся N-винилациламидом:
где
3
4
3
3
18
R и R независимо выбраны из Н, СН, (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
3
3
4
3
18
3
7
при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями,
4
3
3
3
18
3
при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C) алкилом, (С-С7) циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
3
4
3
18
Примеры Формулы II, где R или R являются (С-C)алкилом, и где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, включают без ограничения: N-винилбутирамид, N-винилвалерамид, N-виниллаурамид, N-винил-4-хлорбутирамид и т.п.
3
4
3
7
Примеры Формулы II, где R или R являются (С-C)циклоалкилом, и где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, включают без ограничения: N-винилциклогексилкарбоксамид, N-винилциклопентилкарбоамид, N-винил-4-бромциклогексилкарбоксамид и т.п.
3
4
Примеры Формулы II, где R или R являются ароматической частью, и где ароматическая часть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, включают без ограничения: N-винилбензамид, М-винил-4-нитробензамид, N-винилнафтамид и т.п.
3
4
Желательно, чтобы соединение Формулы II обладало гидрофобными свойствами. R и R желательно независимо выбираются такими, чтобы соединение Формулы II обладало гидрофобными свойствами.
В другом варианте осуществления первый мономер Формулы I и второй мономер Формулы III (рассмотренной ниже), сшивающий агент и растворитель образуют композицию гидрогеля. Другой вариант осуществления второго мономера представляет собой соединение Формулы III, являющееся виниловым простым эфиром:
где
5
3
18
R выбран из (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано.
5
3
18
Примеры Формулы III, где R является (С-C)алкилом, и где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, включают без ограничения: винилпропиловый простой эфир, винилгексиловый простой эфир, винилдодециловый простой эфир, винил-4-хлорбутиловый простой эфир и т.п.
5
3
7
Примеры Формулы III, где R является (С-С)циклоалкилом, и где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, включают без ограничения: винилциклогексиловый простой эфир, винилциклопентиловый простой эфир, винил-4-бромциклогексиловый простой эфир и т.п.
5
Примеры Формулы III, где R является ароматической частью, и где ароматическая часть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, включают без ограничения:
винилфениловый простой эфир, винил-4-нитрофениловый простой эфир, винил-2-нафтиловый простой эфир и т.п.
Если первый и второй мономеры смешаны с растворителем (например, водой), структурная целостность материалов может быть не такой прочной, как хотелось бы. Особенно это может быть в ситуации, когда первый и второй мономеры смешаны с большим количеством растворителя. Для повышения механической прочности к первому и второму мономеру добавляют сшивающий агент.
Неограничивающие примеры сшивающих агентов, которые могут использоваться, включают без ограничения следующие вещества: многофункциональные виниловые простые эфиры, дивинилбензолы, многофункциональные акрилаты и многофункциональные акриламиды. Для того чтобы сшивающий агент подходил для первого и второго мономеров, он должен иметь геометрию, соединяющую две полимерные цепочки.
В соответствии с одним вариантом осуществления, может использоваться сшивающий агент Формулы V (многофункциональный виниловый простой эфир):
где "х" составляет от 0 до приблизительно 4. В Формуле V "х" помогает в определении свойств сшивающего вещества. В частности, чем больше компонент "х" Формулы V, тем больше эластичность и прочность на разрыв соединения Формулы V. Путем улучшения эластичности и прочности на разрыв количество добавляемого растворителя для формирования гидрогеля может быть увеличено.
Примером многофункционального винилового простого эфира, который может использоваться в качестве сшивающего агента, является акрилат диэтиленгликольдивинилового эфира, приведенный в качестве Соединения В ниже:
Следует понимать, что в качестве сшивающих агентов могут использоваться другие многофункциональные виниловые простые эфиры, такие как триэтиленгликольдивиниловый эфир и тетра(этиленгликоль)дивиниловый эфир.
В соответствии с другим вариантом осуществления может использоваться сшивающий агент Формулы VI (дивинилбензол):
6
2
2
2
где R выбран из CH, О или CH-CH.
Примером многофункционального акрилата, который может использоваться в качестве сшивающего агента, является этиленгликольдиметакрилат (EGDMA), приведенный в качестве Соединения С ниже:
Следует понимать, что в качестве сшивающих агентов могут использоваться другие многофункциональные акрилаты, такие как полиэтиленгликольдиакрилаты, диэтиленгликольдиметакрилат, диэтиленгликольдиакрилат, этиленгликольдиакрилат и 1,3-дигидроксипропилдиметакрилат.
Примером многофункционального акриламида, который может использоваться в качестве сшивающего агента, является N,N-метилен-бис-акриламид, приведенный в качестве Соединения D ниже:
Следует понимать, что в качестве сшивающих агентов могут использоваться и другие многофункциональные акриламиды.
Композиция сополимерной сети обычно содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 об.% сшивающего агента. Композиция сополимерной сети определяется здесь как состоящая из первого мономера, второго мономера, сшивающего агента и других компонентов, которые будут рассмотрены ниже, до затвердения. Согласно определению композиция сополимерной сети не содержит растворителя (например, воду). Более конкретно, композиция сополимерной сети содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 об.% сшивающего агента.
Для содействия полимеризации к первому мономеру, второму мономеру и сшивающему агенту могут добавлять фотоинициатор. Одним из примеров фотоинициатора является 2-гидрокси-4'-(2-гидроксиэтокси)-2-метилпропиофенон, продаваемый как Irgacure 2959 компанией Ciba Specialty Chemicals Pty, Ltd. Следует понимать, что могут добавляться и другие фотоинициаторы. Композиция сополимерной сети обычно содержит от приблизительно 0,0001 до приблизительно 5 мас.% фотоинициатора.
Первый и второй мономеры смешаны с растворителем. Одним примером обычно используемого растворителя является вода. Другим примером растворителя является водная смесь. Следует понимать, что в данном изобретении могут применяться и другие растворители. Количество воды может быть различным и будет сильно зависеть от количества первого и второго мономеров в композиции гидрогеля. Следует понимать, что к композиции гидрогеля, которая содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель, могут добавляться и другие материалы.
После добавления сшивающего агента первый и второй мономеры образуют сшитую сополимерную сеть. Для обеспечения полимеризации первого и второго мономеров со сшивающим агентом она может инициироваться такими способами, как, например, ультрафиолетовая инициация (УФ-излучение при добавлении УФ-инициатора), тепловая инициация (при добавлении теплового инициатора), γ-излучение и электронный луч. Для содействия полимеризации к первому мономеру, второму мономеру и сшивающему агенту могут добавлять фотоинициатор. Согласно одному способу, сополимерную сеть пропитывают растворителем (например, водой) для образования композиции гидрогеля.
1C
В одном варианте осуществления композиция гидрогеля может служить интерфейсом между кожей и датчиком (например, электрохимическим датчиком). В одном способе датчик определяет концентрацию требуемого анализируемого вещества в ISF (тканевой жидкости) с помощью композиции гидрогеля. Анализируемые вещества, для которых могут проводиться измерения, включают глюкозу, липидные профили (например, холестерин, триглицериды, LDL и HDL), микроальбумин, гемоглобин A, фруктозу, лактат или билирубин. Следует понимать, что можно определять концентрации и других анализируемых веществ. Термин "концентрация", употребляемый в данной заявке, означает концентрацию анализируемого вещества, активность (например, ферментов и электролитов), титры (например, антител) или иные меры концентрации, применяемые для определения уровня анализируемых веществ.
Композиция гидрогеля, применяемая в качестве интерфейса между кожей и датчиком в данном варианте осуществления, содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель (например, воду). Композиция гидрогеля представляет собой случайную сополимерную сеть, объединяющую, по меньшей мере, первый и второй мономеры в форме полимерных цепочек. Сополимерная сеть контролируется, по меньшей мере, в некоторой степени объемными процентными составляющими первого и второго мономеров. Для данного применения желательно, чтобы композиция гидрогеля обладала балансом характеристик геля: прочностью и гибкостью. Также является желательным, чтобы композиция гидрогеля обеспечивала требуемую силу сигнала.
Первый мономер обеспечивает гидрофильные свойства композиции гидрогеля. Первый мономер включает соединения Формулы I (М-винилациламид), более подробно описанные выше:
где
1
1
3
3
6
2
6
R и R независимо выбраны из Н, (C-С)алкила, (С-С)дигидроксиалкила и (C-C)гидроксиалкила; или
1
сочетание R и R выбрано из от 1 до 5 атомов углерода с образованием 3-7-членной гетероциклической части.
Следует понимать, что могут использоваться и другие первые мономеры, выбранные из гидроксиалкилметакрилатов, акриламида, N,N-диалкилакриламидов, метакриловой кислоты, акриловой кислоты, солей металлов и метакрилата, солей металлов и акрилата, итиконовой кислоты, малеиновой кислоты, метакриламида, N,N-диалкилакриламида, стиролсульфоновой кислоты, стиролсульфонатных солей металлов, стиролкарбоновой кислоты, стиролкарбоксилатных солей металлов, акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты, акриламидо-2-метилпропансульфонатных солей металлов, галида 2-винил-N-алкилпиридиния и галида 4-винил-N-алкилпиридиния.
Примером гидроксиалкилметакрилата, который может использоваться в качестве первого мономера, является гидроксиэтилметакрилат, приведенный в качестве Соединения Е ниже:
Следует понимать, что в качестве первого мономера могут использоваться и другие гидроксиалкилметакрилаты, такие как гидроксипропилметакрилат, гидроксиэтилакрилат, 2,3-дигидроксипропилметакрилат и 2,3-дигидроксипропилакрилат.
Акриламид, который можно использовать в качестве первого мономера, приведен ниже как Соединение F:
Примером N,N-диалкилакриламида, который может использоваться в качестве первого мономера, является N,N-диметилакриламид, приведенный в качестве Соединения G ниже:
Следует понимать, что в качестве первого мономера могут использоваться и другие N,N-диалкилакриламиды, такие как N,N-ди-n-пропилакриламид, N-изопропилакриламид и N,N-диметилметакриламид.
В соответствии с другим вариантом осуществления, первый мономер может представлять собой метакриловую кислоту, приведенную ниже как Соединение Н:
Второй мономер обеспечивает механическую прочность композиции гидрогеля. Второй мономер также обеспечивает гидрофобные свойства композиции гидрогеля. Путем придания гидрофобных свойств композиции гидрогеля удается лучше контролировать количества растворителя (например, воды).
Один вариант осуществления второго мономера представляет собой соединение Формулы II (N-винилациламид), подробно описанное выше:
где
3
4
3
3
18
R и R независимо выбраны из Н, СН, (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
3
3
4
3
18
3
7
4
3
3
3
18
3
7
при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, при условии, что, если R является Н или СН, то Н является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями.
Другой вариант осуществления второго мономера представляет собой соединение Формулы III (виниловый простой эфир), подробно описанное выше:
где
5
3
18
R выбран из (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано.
Другой вариант осуществления второго мономера представляет собой соединение Формулы IV, являющееся виниловым сложным эфиром:
где
2
1
18
R выбран из (C-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано.
2
1
18
Примеры Формулы IV, где R является (C-C)алкилом, и где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, включают без ограничения: 2-хлорэтил, 3-бромпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил и т.п.
2
3
7
Примеры Формулы IV, где R является (С-С)циклоалкилом, и где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, включают без ограничения: циклопентил, циклогексил, 2-хлорциклогексил, 4-бромциклогексил и т.п.
2
Примеры Формулы IV, где R является ароматической частью, и где ароматическая часть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, включают без ограничения:
винилбензоат, винилфенилацетат, винил-4-бромбензоат, винил-4-нитробензоат, винил-4-нафтаноат, винил-2-нафтаноат и т.п.
В качестве второго мономера могут использоваться такие виниловые сложные эфиры, как винилацетат или виниллаурат. Винилацетат приведен ниже в качестве Соединения J, а виниллаурат - в виде Соединения К:
2
Следует понимать, что в качестве второго мономера могут использоваться и другие виниловые сложные эфиры, такие как винилпропионат и винилбутират. Желательно, чтобы соединение Формулы IV обладало гидрофобными свойствами. R желательно выбирается таким, чтобы соединение Формулы IV обладало гидрофобными свойствами.
Помимо вторых мономеров, отвечающих Формулам II-IV, следует понимать, что второй мономер может также включать без ограничения: алкил(мет)акрилаты, охватывающие алкилметакрилаты и алкилакрилаты. Примером алкилметакрилата, который может использоваться в качестве второго мономера, является метилметакрилат, приведенный в качестве Соединения L ниже:
Следует понимать, что в качестве второго мономера могут использоваться и другие алкилметакрилаты, такие как этилметакрилат, пропилметакрилат, бутилметакрилат, пентилметакрилат, гексилметакрилат, гептилметакрилат, октилметакрилат, 2-этилгексилметакрилат, нонилметакрилат, децилметакрилат, ундецилметакрилат и додецилметакрилат.
Отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1. Более конкретно, отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 80:20 до приблизительно 20:80, а еще более конкретно - от приблизительно 60:40 до приблизительно 40:60.
Один пример сополимерной сети с использованием первого мономера и второго мономера приведен ниже в виде Формулы М:
Первый мономер, используемый в Формуле М, представляет собой N-винилпирролидон, а второй мономер - винилацетат."n" и "m" в Формуле М соответствуют потенциальной повторяемости мономерных звеньев, причем "n" и "m" больше или равно 1. "n" и "m" в Формуле М зависят от отношения первого мономера ко второму мономеру. Следует понимать, что для формирования композиций гидрогеля могут использоваться и другие сочетания первого и второго мономеров, описанных выше.
Композиция сополимерной сети обычно содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 об.% сшивающего агента. Как описано выше, композиция сополимерной сети определяется здесь как состоящая из первого мономера, второго мономера, сшивающего агента и других компонентов, которые будут рассмотрены ниже, до затвердения. Согласно определению композиция сополимерной сети не содержит растворителя (например, воду). Более конкретно, композиция сополимерной сети содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 об.% сшивающего агента.
Как описано выше, для содействия полимеризации к первому мономеру, второму мономеру и сшивающему агенту могут добавлять фотоинициатор. Одним из примеров фотоинициатора является 2-гидрокси-4'-(2-гидроксиэтокси)-2-метилпропиофенон, продаваемый как Irgacure 2959 компанией Ciba Specialty Chemicals Pty, Ltd. Следует понимать, что могут добавляться и другие фотоинициаторы.
Первый и второй мономеры смешаны с растворителем. Одним примером обычно используемого растворителя является вода. Другим примером растворителя является водная смесь. Следует понимать, что в данном изобретении могут применяться и другие растворители. Однако в применениях, связанных с определением концентрации анализируемого вещества, растворитель должен быть по существу биосовместимым с кожей. Количество воды может быть различным и будет сильно зависеть от количества первого и второго полимеров в композиции гидрогеля.
Следует понимать, что к композиции гидрогеля, которая содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель, могут добавляться и другие материалы. Например, в композицию гидрогеля можно добавлять электролит. В зависимости от применения композиции гидрогеля электролит может выполнять различные функции. Во-первых, электролит является химическим веществом, подвергающимся ионизации при растворении с образованием электропроводной среды. Во-вторых, желательно, чтобы электролит имел высокую концентрацию соли, которая в применениях, связанных с контактом с кожей, содействовала приложению осмотического давления к коже. Путем приложения осмотического давления к коже электролит содействует извлечению тканевой жидкости (ISF), содержащей анализируемое вещество. Неограничивающие примеры электролитов, которые могут использоваться, включают хлорид, фосфат, цитрат, ацетат и лактат натрия и калия.
Раствор может также содержать фермент, помогающий в определении концентрации анализируемого вещества. В зависимости от анализируемого вещества фермент может способствовать превращению анализируемого вещества в вещество, которое легче обнаружить с помощью, например, электрохимического датчика. Одним из примеров фермента, который может применяться при определении уровня глюкозы, является глюкозооксидаза. Следует понимать, что могут применяться и другие ферменты, такие как глюкозодегидрогеназа. При изучении других анализируемых веществ соответствующим образом подобранный фермент может способствовать определению концентрации такого анализируемого вещества. Фермент (если используется) обычно добавляют после отверждения первого и второго мономеров. Отверждение первого и второго мономеров обычно включает применение теплового стресса или электромагнитного излучения, которые могут отрицательно повлиять на активность фермента. Однако следует понимать, что фермент может быть смешан с первым и вторым мономерами еще до отверждения.
Раствор может также содержать вещество, улучшающее проникновение. Вещества, улучшающие проникновение, желательны в тех применениях, где композиция гидрогеля наносится на кожу. Вещества, улучшающие проникновение, способствуют открытию пор на коже. Неограничивающие примеры улучшающих проникновение веществ, которые могут использоваться, включают без ограничения: сквален, ненасыщенные жирные кислоты, глицериновые производные жирных спиртов, диметилсульфоксид и алкильные сложные эфиры жирных кислот.
Другие материалы, которые могут добавляться к композиции гидрогеля, включают биоциды, увлажнители, поверхностно-активные вещества и их сочетания. Биоциды содействуют подавлению роста бактерий. Неограничивающие примеры биоцидов, которые могут использоваться, включают парабеновую серию консервантов, бензоат натрия, бензалконийхлорид и триалкиламины.
14
22
2
4
Увлажнители оказываются полезными в применениях, где желательно поддерживать кожу влажной. Неограничивающие примеры увлажнителей, которые могут использоваться, включают глицерин, гексиленгликоль и сорбит, мальтит, полидекстрозу, пропиленгликоль, молочную кислоту и соли лактата и металлов. Поверхностно-активные вещества способствуют соединению композиции гидрогеля с кожей для получения между ними лучшего контакта. Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ, которые можно использовать, включают алкилфенолы, такие как TRITON Х-100 (октилфенолэтоксилат, имеющий молекулярную формулу CHO(CHO)n, где среднее "n" составляет 9 или 10), и сорбит или производные сорбита, такие как серия TWEEN™.
При использовании в электрохимических применениях композиция гидрогеля может быть высушена на поверхности электрода и восстановлена перед использованием. При восстановлении может добавляться растворитель, содержащий электролит.
2
При электрохимическом применении композиция гидрогеля обычно имеет толщину от приблизительно 0,1 мил до приблизительно 100 мил и, конкретнее, от приблизительно 1 мил до приблизительно 30 мил. Площадь поверхности электрохимического датчика, покрытой композицией гидрогеля, в одном варианте осуществления составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 см.
Композиция гидрогеля обладает достаточной механической и температурной стабильностью, чтобы обеспечивать относительно статический, реактивный и водный канал между местом отбора пробы на коже и датчиком. Более конкретно, желательным является, чтобы композиция гидрогеля обладала физической однородностью и гибкостью, а также механической устойчивостью против усилия сдвига. В некоторых применениях может быть желательным, чтобы в композиции гидрогеля содержание воды поддерживалось на уровне от приблизительно 50 до приблизительно 90 мас.% в течение требуемого времени (например, от приблизительно 24 до приблизительно 72 или более часов).
Кроме того, композиция гидрогеля обладает высокой гидрофильностью, чтобы в течение длительного времени использования противостоять дегидратации. Путем снижения или в значительной степени устранения дегидратации транспортировочные свойства композиции гидрогеля не изменяются. Также является желательным, чтобы композиция гидрогеля поддерживала пористую структуру кожи. Также желательным является, чтобы композиция гидрогеля обладала значительной сжимаемостью, чтобы обеспечивать хороший контакт между кожей и датчиком, а также хорошее прилипание к коже.
Также является желательным, чтобы композиция гидрогеля обладала достаточной пористостью для захвата фермента. Например, в некоторых применениях, предусматривающих определение концентрации глюкозы, желательным является, чтобы композиция гидрогеля обеспечивала матрицу для глюкозооксидазы (GO) и диффузионный проход для глюкозы и пероксида водорода.
После добавления сшивающего агента первый и второй мономеры образуют сшитую сополимерную сеть. Для обеспечения полимеризации между первым, вторым мономерами и сшивающим агентом она может инициироваться такими способами, как ультрафиолетовое (УФ) излучение (например, УФ-лучи высокой интенсивности), тепловая инициация (например, цикл замораживания и оттаивания), γ-лучи и пучок электронов. Для содействия полимеризации к первому мономеру, второму мономеру и сшивающему агенту могут добавлять фотоинициатор.
Согласно одному способу сополимерную сеть пропитывают растворителем (например, водой) для образования композиции гидрогеля. Растворитель может содержать перечисленные выше компоненты, такие как электролиты, ферменты, вещества, улучшающие проникновение, биоциды, увлажнители, поверхностно-активные вещества и их сочетания. Следует понимать, что электролиты, ферменты, улучшающие проникновение вещества, биоциды, увлажнители, поверхностно-активные вещества и их сочетания могут добавляться по отдельности из растворителя в сополимерную сеть.
В одном способе композицию гидрогеля высушивают для удаления растворителя и получения высушенной сополимерной сети или высушенной композиции гидрогеля. Высушенная композиция гидрогеля может быть в форме пленки. Высушенная композиция гидрогеля может также включать механическую опору. Механическая опора обеспечивает механическую прочность пленки из высушенной композиции гидрогеля. Примеры механической опоры включают полимерную сеть, тканое полотно, нетканое полотно, целлюлозу (например, бумага) или их сочетания. Примеры целлюлозных материалов включают коммерчески доступную бумагу (например, бумажные салфетки, бумажные полотенца или фильтровальная бумага) или целлюлозную ткань. Следует понимать, что могут использоваться и другие механические опоры с пленкой высушенной композиции гидрогеля.
В целом, целлюлозная матрица составляет от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.%, а остальную часть - сополимерная сеть. Таким образом, в одном варианте осуществления 10 мас.% составляет целлюлозная матрица и 90 мас.% - сополимерная сеть.
В одном варианте осуществления, сополимерная сеть абсорбирована в пористую целлюлозную матрицу. Например, реакция привитой сополимеризации может протекать между первым и вторым мономерами на пористой целлюлозной матрице. Эта реакция может инициироваться путем использования высокоэнергетического излучения, химической инициации и ультрафиолетового (УФ) излучения в присутствии фотоинициаторов.
Один пример композиции гидрогеля показан на Фиг.1 с системой пленки высушенного гидрогеля 10, включающей пленку высушенной композиции гидрогеля 12 и механическую опору 14. Следует понимать, что механическая опора может включать несколько слоев. В соответствии с другим вариантом осуществления механическая опора может составлять часть композиции гидрогеля.
В одном способе пленка высушенной композиции гидрогеля может быть восстановлена растворителем (например, водой). Композиция гидрогеля, включающая сополимерную сеть и растворитель, может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 99 об.% воды.
В одном способе композиция гидрогеля используется при определении концентрации анализируемого вещества в тканевой жидкости (ISF) - с помощью датчика. Конкретнее, композиция гидрогеля служит в качестве интерфейса между кожей и датчиком, соединяя их между собой. В одном способе датчик определяет концентрацию требуемого анализируемого вещества в пробе ISF. В одном варианте осуществления датчик является электрохимическим датчиком. Пример электрохимического датчика включает стандартный, трехэлектродный регулятор напряжения, в котором используется каталитический, содержащий платину рабочий электрод. Следует понимать, что могут использоваться другие электрохимические датчики, включая датчики с меньшим числом электродов, такие как двухэлектродные электрохимические датчики, включающие противоэлектрод и рабочий электрод. Также следует понимать, что могут применяться и другие датчики, такие как оптические датчики.
На Фиг.2 изображен электрохимический датчик согласно одному варианту осуществления. Электрохимический датчик 30 включает противоэлектрод 32, рабочий электрод 34 и электрод сравнения 36. Один из конкретных примеров электрохимического датчика включает угольный противоэлектрод, платиновый рабочий электрод и электрод сравнения из серебра/хлорида серебра. Следует понимать, что противоэлектрод, рабочий электрод и электрод сравнения могут быть изготовлены из других материалов.
Как показано на Фиг.3 система электрохимического датчика 50 включает электрохимический датчик 30 согласно Фиг.2, пленку высушенного гидрогеля 52 и адгезивное кольцо 54. Пленка высушенного гидрогеля 52 включает композицию гидрогеля, такую как описана выше, при отсутствии растворителя. В этом варианте осуществления адгезивное кольцо 54 имеет две функции:
(a) закрытие части пленки высушенного гидрогеля 52 и прикрепление ее к электрохимическому датчику 30; и
(b) прикрепление системы электрохимического датчика 50, включая пленку высушенного гидрогеля 52, к коже.
В одном способе композицию гидрогеля наносят на кожу. Композиция гидрогеля может располагаться на участке кожи, например, на внутренней стороне предплечья между запястьем и локтем. Следует понимать, что композиция гидрогеля может располагаться и на других участках кожи, например, на животе. Согласно этому способу кожа подвергается предварительной обработке для повышения ее проницаемости. Одним из примеров такой предварительной обработки является использование энергии ультразвука для разрыва липидного бислоя рогового слоя и, таким образом, повышение проницаемости кожи. Путем повышения проницаемости кожи увеличивают количество тканевой жидкости (ISF), которую можно получить в виде пробы через кожу. Это дает улучшение отбора пробы анализируемого вещества (например, глюкозы), присутствующего в ISF. Датчик определяет концентрацию требуемого анализируемого вещества после контакта с композицией гидрогеля и ISF.
Одним неограничивающим примером источника энергии ультразвука является Sontra SonoPrep - ультразвуковая система проникновения сквозь кожу, которую продает Sontra Medical Corporation. Система SonoPrep подводит относительно низкочастотную ультразвуковую энергию к коже в течение ограниченного времени (от приблизительно 10 до 20 секунд). Ультразвуковая насадка устройства колеблется с частотой приблизительно 55000 раз в секунду (55 кГц) и подводит энергию к коже через жидкую проводящую среду для создания кавитационных пузырьков, которые расширяются и сжимаются в проводящей среде.
В другом способе композицию гидрогеля наносят на кожу из системы электрохимического датчика (например, системы электрохимического датчика 50). Кожа подвергается предварительной обработке для повышения ее проницаемости. Одним примером предварительной обработки является применение энергии ультразвука, как описано выше, используя ультразвуковую систему проникновения сквозь кожу Sontra SonoPrep, которую продает Sontra Medical Corporation. Электрохимический датчик определяет концентрацию требуемого анализируемого вещества после контакта с композицией гидрогеля и ISF.
Примеры
Пример 1
Концентрацию глюкозы определяли, используя неинвазивный способ. Способ получения графиков, приведенных на Фиг.4а, b, таков.
2
Сополимерная смесь включала первый мономер (N-винилпирролидон), второй мономер (винилацетат), фотоинициатор (2-гидрокси-4'-(2-гидроксиэтокси)-2-метилпропиофенон), продаваемый как Irgacure 2959 компанией Ciba Specialty Chemicals Pty, Ltd., и сшивающий агент (диэтиленгликоль дивиниловый простой эфир). Сополимерная смесь содержала 50 частей N-винилпирролидона, 50 частей винилацетата, 0,5 части Irgacure 2959 и 0,5 частей диэтиленгликоль дивинилового простого эфира. Смешивали первый мономер, второй мономер, фотоинициатор и сшивающий агент. Сополимерную смесь барботировали азотом (N) в течение приблизительно 5 минут. Затем сополимерную смесь помещали под ультрафиолетовую лампу приблизительно на 2,25 часа. Затем сополимерную смесь извлекали и хранили в холодильнике.
Сополимерную смесь отверждали с образованием высушенной сополимерной пленки. Высушенную сополимерную пленку очищали, промывая дважды горячей деионизированной водой при 80°С в течение 2 часов. Сополимерную смесь охлаждали воздухом с образованием высушенной сополимерной пленки.
Высушенную сополимерную пленку смешивали с раствором при 4°С в течение 16 часов с образованием пленки гидрогеля. Ранее приготовленный раствор представлял собой забуференный фосфатом солевой раствор, содержащий 5 мас.% фермента глюкозооксидазы. Единственной другой добавкой, включенной в этот раствор, являлось поверхностно-активное вещество (0,05 мас.% TRiton X-100).
Из гидрогелевой пленки вырезали кусочек требуемого размера и высушивали в рабочей области системы электрохимического датчика. Высушенную пленку гидрогеля на электрохимическом датчике восстанавливали забуференным растворителем (физиологическим раствором, забуференным фосфатом) с образованием композиции гидрогеля. Композицию гидрогеля наносили на внутреннюю сторону предплечья между запястьем и локтем в трех разных местах. Участок предплечья 1 располагался ближе к запястью, участок предплечья 3 - ближе к локтю, а участок предплечья 2 - между участками предплечья 1 и 3.
Кожу на внутренней стороне предплечья на участках 1-3 предварительно обрабатывали путем подведения к ним ультразвуковой энергии. Фермент глюкозооксидаза в композиции гидрогеля контактировал с кожей и тканевой жидкостью (ISF), содержащей глюкозу. Фермент глюкозооксидаза способствовал превращению глюкозы ISF в пероксид. В качестве отклика на обнаружение пероксида в электрохимическом датчике генерируется электрический ток. Электрический ток соответствует концентрации глюкозы в ISF.
Электрический ток измеряли для каждого из участков предплечья 1-3 в течение некоторого периода времени. Реальные концентрации глюкозы также измеряли в течение того же периода времени, используя ANALOX - анализатор глюкозы GM 10, предлагаемый компанией Analis. Эти данные представляли собой результаты сравнительного метода. Они обозначены "глюкоза плазмы" на Фиг.4а, 4b.
На Фиг.4а электрический ток (в наноамперах), определенный с помощью указанного выше способа для участков предплечья 1-3, и данные сравнительного способа (обозначенные "глюкоза плазмы" на Фиг.4а) нанесены на график как функция времени (в секундах). Кроме того, график на Фиг.4а показывает уровень глюкозы в мг/дл, соответствующий измеренному электрическому току. Чтобы лучше сравнить данные, значения для участков предплечья 2 и 3 были нормализованы по максимальному току датчика. Нормализованные значения участков предплечья 2 и 3 приведены на Фиг.4b вместе с данными для участка предплечья 1 и глюкозой плазмы.
Результаты тестирования показали, что уровни глюкозы, определенные с помощью метода согласно изобретению (участки предплечья 1-3), соответствовали уровням глюкозы, полученным с помощью сравнительного способа (глюкоза плазмы).
Пример 2
В примере 2 готовили две различные композиции согласно изобретению. В подушке гидрогеля 1 согласно изобретению были привиты сополимерная сеть и целлюлозная матрица. В подушке гидрогеля 2 согласно изобретению была образована сополимерная сеть, а затем помещена на нейлоновую сетку.
Конкретнее, в подушке гидрогеля 1 согласно изобретению были привиты сополимерная сеть и целлюлозная матрица. Сополимерная сеть содержала 60 частей N-винилпирролидона (первый мономер), 40 частей винилацетата (второй мономер), 1 часть диэтиленгликоль дивинилового простого эфира и 1 часть 2-гидрокси-4'-(2-гидроксиэтокси)-2-метилпропиофенона, являющегося ультрафиолетовым (УФ) инициатором. Массовое отношение сополимерной сети к целлюлозной матрице составляло 2:1. В качестве целлюлозной матрицы использовали влагопоглощающие салфетки Kimwipes EX-L, Kimberly-Clark.
Смесь мономеров впиталась в пористые салфетки Kimwipes ЕХ-L, а затем ее подвергали УФ-облучению в течение двух часов для завершения реакции полимеризации. После реакции превращенную в гель сополимерную сеть и целлюлозную матрицу погружали в воду для удаления непрореагировавших мономеров. Целлюлоза и сшитая сополимерная сеть взаимопроникали. Таким образом, между ними образовалась химическая связь. Первый и второй мономеры также были химически связаны между собой.
Химически связанную сополимерную/целлюлозную сеть полностью гидратировали водой для образования гидрогелевого листа. После полной гидратации буфер с ферментом (глюкозооксидазой) добавляли в гидрогелевый лист. Затем гидрогелевый лист сушили и хранили.
Гидрогелевый лист разрезали на кусочки требуемого размера для получения гидрогелевой подушки. Гидрогелевую подушку прикрепляли к поверхности электрохимического датчика. Затем прикрепленную гидрогелевую подушку вновь гидратировали водой, содержавшей буфер. Подушка гидрогеля 1 согласно изобретению содержала от приблизительно 60 до приблизительно 90 мас.% воды и была, в целом, однородной и механически стабильной.
Кожу обрабатывали ультразвуковой энергией с помощью Sontra SonoPrep - ультразвуковой системы проникновения сквозь кожу. Тесты выполняли на двух различных участках кожи: на запястье и локте. Подушка гидрогеля 1 согласно изобретению прилипала к коже в каждом из этих мест. Ток измеряли электрохимическим датчиком. Концентрацию глюкозы определяли в каждом месте.
Подушка гидрогеля 2 согласно изобретению включала сополимерную сеть. Сополимерная сеть содержала 60 частей N-винилпирролидона (первый мономер), 40 частей винилацетата (второй мономер), 1 часть диэтиленгликоль дивинилового простого эфира и 1 часть 2-гидрокси-4'-(2-гидроксиэтокси)-2-метилпропиофенона. Сополимерную сеть подвергали УФ-излучению в течение двух часов для завершения реакции полимеризации. После реакции превращенную в гель сополимерную сеть погружали в воду для удаления непрореагировавших мономеров. Первый и второй мономеры были химически связаны между собой.
Сополимерную сеть полностью гидратировали водой для образования гидрогелевого листа. После полной гидратации буфер с ферментом (глюкозооксидазой) добавляли в гидрогелевый лист. Затем гидрогелевый лист сушили и хранили. Для облегчения обращения с гидрогелевым листом его поддерживала нейлоновая сетка. Гидрогелевый лист с нейлоновой сеткой разрезали на кусочки требуемого размера для получения подушки гидрогеля 2 согласно изобретению. Гидрогелевую подушку 2 согласно изобретению прикрепляли к поверхности электрохимического датчика. Затем прикрепленную гидрогелевую подушку 2 согласно изобретению вновь гидратировали водой, содержавшей буфер. Гидратированная подушка геля 2 согласно изобретению содержала от приблизительно 60 до приблизительно 90 мас.% воды и была, в целом, однородной и механически стабильной.
Кожу (предплечье) обрабатывали ультразвуковой энергией с помощью Sontra SonoPrep - ультразвуковой системы проникновения сквозь кожу. Гидратированная подушка геля 2 согласно изобретению приклеивалась к коже (предплечье). Ток измеряли электрохимическим датчиком и определяли концентрацию глюкозы.
Результаты испытания с использованием подушек гидрогеля 1 и 2 согласно изобретению приведены на Фиг.5. На Фиг.5 приведен график зависимости тока (в нА) и концентрации глюкозы (в мг/дл) от времени. Конкретнее, на Фиг.5 отображен сравнительный способ (обозначенный "глюкоза плазмы" на Фиг.5), в котором проводили тестирование крови и измеряли концентрацию глюкозы с помощью электрохимического датчика. В сравнительном способе согласно Фиг.5 не использовалась композиция гидрогеля. В сравнительном способе пробы крови брали каждые 30 минут и анализировали с помощью анализатора Analox GM9D, продаваемого компанией Analox Instruments U.S.A., Inc. (Люненберг, Массачусетс). Результаты способов с использованием подушки гидрогеля 1 согласно изобретению (на запястье и локте) и подушки гидрогеля 2 (предплечье) нанесли на график. Как показано на Фиг.5, концентрации глюкозы, полученные с помощью способов согласно изобретению (используя подушки гидрогеля 1 и 2), в целом, корелировали с концентрациями глюкозы в плазме пациента, определенной в сравнительном способе 1.
Альтернативный вариант осуществления А
Композиция гидрогеля, содержащая первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель, причем первый мономер выбран из Формулы I:
где
1
1
3
3
6
2
6
R и R независимо выбраны из Н, (C-С)алкила, (С-С)дигидроксиалкила и (С-С)гидроксиалкила; или
1
сочетание R и R выбрано из от 1 до 5 атомов углерода с образованием 3-7-членной гетероциклической части;
второй мономер выбран из группы, состоящей из соединений Формулы II и Формулы III, где Формула II такова
где
3
4
3
3
18
R и R независимо выбраны из Н, СН, (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
3
3
4
3
18
3
7
при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями,
4
3
3
3
18
3
7
при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
где Формула III:
где
5
3
18
R выбран из (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
где отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1.
Альтернативный вариант осуществления В
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, отличающаяся тем, что сшивающий агент является многофункциональным виниловым простым эфиром, дивинилбензолом, многофункциональным акрилатом или многофункциональным акриламидом.
Альтернативный вариант осуществления С
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления В, отличающаяся тем, что сшивающий агент представляет собой многофункциональный виниловый простой эфир, являющийся диэтиленгликоль дивиниловым эфир акрилатом, триэтиленгликоль дивиниловым эфиром и тетра(этиленгликоль)дивиниловым эфиром.
Альтернативный вариант осуществления D
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления В, отличающаяся тем, что сшивающий агент является дивинилбензолом.
Альтернативный вариант осуществления Е
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления В, отличающаяся тем, что сшивающий агент представляет собой многофункциональный акрилат, являющийся этиленгликоль диметакрилатом (EGDMA), полиэтиленгликоль диакрилатами, диэтиленгликоль диметакрилатом, диэтиленгликоль диакрилатом, этиленгликоль диакрилатом или 1/3-дигидроксипропилдиметакрилатом.
Альтернативный вариант осуществления F
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления В, отличающаяся тем, что сшивающий агент является многофункциональным акриламидом.
Альтернативный вариант осуществления G
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, отличающаяся тем, что растворителем является вода.
Альтернативный вариант осуществления Н
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, дополнительно включающая фотоинициатор.
Альтернативный вариант осуществления I
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, отличающаяся тем, что отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20.
Альтернативный вариант осуществления J
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, отличающаяся тем, что второй мономер выбран из соединений Формулы II.
Альтернативный вариант осуществления К
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, отличающаяся тем, что второй мономер выбран из соединений Формулы III.
Альтернативный вариант осуществления L
3
4
3
18
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, отличающаяся тем, что первый мономер является N-винилацетамидом, N-винилпропионамидом, N-винилпирролидоном или N-винилкапролактамом, второй мономер выбирают из соединений Формулы II, где R или R является (С-C)алкилом, который необязательно замещен.
Альтернативный вариант осуществления М
3
4
3
7
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, отличающаяся тем, что первый мономер является N-винилацетамидом, N-винилпропионамидом, N-винилпирролидоном или N-винилкапролактамом, второй мономер выбирают из соединений Формулы II, где R или R является (С-С)циклоалкилом, который необязательно замещен.
Альтернативный вариант осуществления N
3
4
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, отличающаяся тем, что первый мономер является N-винилацетамидом, N-винилпропионамидом, N-винилпирролидоном или N-винилкапролактамом, второй мономер выбирают из соединений Формулы II, где R или R является необязательно замещенной ароматической частью.
Альтернативный вариант осуществления О
3
4
3
18
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, отличающаяся тем, что первый мономер является N-винилацетамидом, N-винилпропионамидом, N-винилпирролидоном или N-винилкапролактамом, второй мономер выбирают из соединений Формулы III, где R или R является (С-C)алкилом, который необязательно замещен.
Альтернативный вариант осуществления P
3
4
3
7
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, отличающаяся тем, что первый мономер является N-винилацетамидом, N-винилпропионамидом, N-винилпирролидоном или N-винилкапролактамом, второй мономер выбирают из соединений Формулы III, где R или R является (С-С)циклоалкилом, который необязательно замещен.
Альтернативный вариант осуществления Q
3
4
Композиция гидрогеля согласно альтернативному варианту осуществления А, отличающаяся тем, что первый мономер является N-винилацетамидом, N-винилпропионамидом, N-винилпирролидоном или N-винилкапролактамом, второй мономер выбирают из соединений Формулы III, где R или R является необязательно замещенной ароматической частью.
Альтернативный вариант осуществления R
Система электрохимического датчика, включающая:
электрохимический датчик, имеющий, по меньшей мере, противоэлектрод и рабочий электрод; и
композицию гидрогеля, контактирующую с рабочим электродом и содержащую первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель, причем первый мономер выбирают из гидроксиалкилметакрилатов, акриламида, N,N-диалкилакриламидов, метакриловой кислоты, акриловой кислоты, солей металлов и метакрилата, солей металлов и акрилата, итиконовой кислоты, малеиновой кислоты, метакриламида, N,N-диалкилакриламида, стиролсульфоновой кислоты, стиролсульфонатных солей металлов, стиролкарбоновой кислоты, стиролкарбоксилатных солей металлов, акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты, акриламидо-2-метилпропансульфонатных солей металлов, галида 2-винил-N-алкилпиридиния, галида 4-винил-N-алкилпиридиния или соединений Формулы I, где Формула I такова:
где
1
1
3
3
6
3
6
R и R независимо выбраны из Н, (C-С)алкила, (С-С)дигидроксиалкила и (С-С)гидроксиалкила; или
1
сочетание R и R выбрано из от 1 до 5 атомов углерода с образованием 3-7-членной гетероциклической части;
второй мономер выбирают из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, соединений Формулы II, Формулы III и Формулы IV, где Формула II такова:
где
3
4
3
3
18
R и R независимо выбраны из Н, СН, (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
3
3
4
3
18
3
7
при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями,
4
3
3
3
18
3
7
при условии, что, если R является Н или СН, то R, является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и где Формула III:
где
5
3
18
R выбран из (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
где Формула IV такова:
где
2
1
18
R выбран из (C-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
где отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1.
Альтернативный вариант осуществления S
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления R, дополнительно включающая адгезивную структуру, прикрепляющую композицию гидрогеля к электрохимическому датчику.
Альтернативный вариант осуществления Т
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления R, отличающаяся тем, что электрохимический датчик дополнительно включает электрод сравнения.
Альтернативный вариант осуществления U
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления R, отличающаяся тем, что композиция гидрогеля представляет собой высушенную композицию гидрогеля.
Альтернативный вариант осуществления V
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления U, отличающаяся тем, что высушенная композиция гидрогеля представляет собой пленку.
Альтернативный вариант осуществления W
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления R, дополнительно включающая механическую опору, обеспечивающую механическую прочность композиции гидрогеля.
Альтернативный вариант осуществления Х
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления W, отличающаяся тем, что механической опорой является полимерная сеть, тканое полотно, нетканое полотно, целлюлоза или их сочетания.
Альтернативный вариант осуществления Y
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления R, отличающаяся тем, что композиция гидрогеля имеет толщину от приблизительно 0,1 мил до приблизительно 100 мил.
Альтернативный вариант осуществления Z
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления Y, отличающаяся тем, что композиция гидрогеля имеет толщину от приблизительно 1 мил до приблизительно 30 мил.
Альтернативный вариант осуществления АА
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления R, отличающаяся тем, что отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20.
Альтернативный вариант осуществления ВВ
Система электрохимического датчика, включающая:
электрохимический датчик, имеющий, по меньшей мере, противоэлектрод и рабочий электрод; и
композицию гидрогеля, которая контактирует с рабочим электродом и содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель, причем первый мономер выбран из соединений Формулы I:
где
1
1
3
3
6
3
6
R и R независимо выбраны из Н, (C-С)алкила, (С-С)дигидроксиалкила и (С-С)гидроксиалкила; или
1
сочетание R и R выбрано из от 1 до 5 атомов углерода с образованием 3-7-членной гетероциклической части/второй мономер выбирают из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, соединений Формулы II, Формулы III и Формулы IV, где Формула II такова:
где
3
4
3
3
18
R и R независимо выбраны из Н, СН, (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
3
3
4
3
18
3
7
при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями,
4
3
3
3
18
3
7
при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
где Формула III:
где
5
3
18
R выбран из (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
где Формула IV такова:
где
2
1
18
R выбран из (C-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
где отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1.
Альтернативный вариант осуществления СС
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления ВВ, дополнительно включающая адгезивную структуру, прикрепляющую композицию гидрогеля к электрохимическому датчику.
Альтернативный вариант осуществления DD
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления ВВ, отличающаяся тем, что электрохимический датчик дополнительно включает электрод сравнения.
Альтернативный вариант осуществления ЕЕ
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления ВВ, отличающаяся тем, что композиция гидрогеля представляет собой высушенную композицию гидрогеля.
Альтернативный вариант осуществления FF
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления ЕЕ, отличающаяся тем, что высушенная композиция гидрогеля представляет собой пленку.
Альтернативный вариант осуществления GG
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления ВВ, дополнительно включающая механическую опору, обеспечивающую механическую прочность композиции гидрогеля.
Альтернативный вариант осуществления НН
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления GG, отличающаяся тем, что механической опорой является полимерная сеть, тканое полотно, нетканое полотно, бумага или их сочетания.
Альтернативный вариант осуществления II
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления ВВ, отличающаяся тем, что сшивающий агент является многофункциональным виниловым простым эфиром, дивинилбензолом, многофункциональным акрилатом или многофункциональным акриламидом.
Альтернативный вариант осуществления JJ
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления ВВ, отличающаяся тем, что отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20.
Альтернативный вариант осуществления KK
Система электрохимического датчика, включающая:
электрохимический датчик, имеющий, по меньшей мере, противоэлектрод и рабочий электрод; и
композицию гидрогеля, контактирующую с рабочим электродом и содержащую первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель, причем первый мономер выбирают из группы, состоящей из N-винилпирролидона, гидроксиалкилметакрилатов, акриламида и N,N-диалкилакриламидов, второй мономер выбирают из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, N-винилакриламида, виниловых сложных эфиров и виниловых простых эфиров, причем отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1.
Альтернативный вариант осуществления LL
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления КК, дополнительно включающая адгезивную структуру, прикрепляющую композицию гидрогеля к электрохимическому датчику.
Альтернативный вариант осуществления ММ
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления КК, отличающаяся тем, что электрохимический датчик дополнительно включает электрод сравнения.
Альтернативный вариант осуществления NN
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления КК, отличающаяся тем, что композиция гидрогеля представляет собой высушенную композицию гидрогеля.
Альтернативный вариант осуществления OO
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления NN, отличающаяся тем, что высушенная композиция гидрогеля представляет собой пленку.
Альтернативный вариант осуществления РР
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления КК, дополнительно включающая механическую опору, обеспечивающую механическую прочность композиции гидрогеля.
Альтернативный вариант осуществления QQ
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления РР, отличающаяся тем, что механической опорой является полимерная сеть, тканое полотно, нетканое полотно, бумага или их сочетания.
Альтернативный вариант осуществления RR
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления КК, отличающаяся тем, что первым мономером является N-винилпирролидон, а вторым мономером является виниловый сложный эфир.
Альтернативный вариант осуществления SS
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления КК, отличающаяся тем, что сшивающий агент является многофункциональным виниловым простым эфиром, дивинилбензолом, многофункциональным акрилатом или многофункциональным акриламидом.
Альтернативный вариант осуществления ТТ
Система электрохимического датчика согласно альтернативному варианту осуществления КК, отличающаяся тем, что отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20.
Альтернативный вариант осуществления UU
Система электрохимического датчика, включающая:
электрохимический датчик, имеющий, по меньшей мере, противоэлектрод и рабочий электрод; и
композицию гидрогеля, контактирующую с рабочим электродом и содержащую первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель, причем первый мономер обладает гидрофильными свойствами, второй мономер обладает гидрофобными свойствами, а отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1.
Альтернативный способ А
Способ определения концентрации анализируемого вещества, включающий этапы:
помещения на кожу композиции гидрогеля, содержащей первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель, причем первый мономер выбирают из гидроксиалкилметакрилатов, акриламида, N,N-диалкилакриламидов, метакриловой кислоты, акриловой кислоты, солей металлов и метакрилата, солей металлов и акрилата, итиконовой кислоты, малеиновой кислоты, метакриламида, N,N-диалкилакриламида, стиролсульфоновой кислоты, стиролсульфонатных солей металлов, стиролкарбоновой кислоты, стиролкарбоксилатных солей металлов, акриламидо-2-метилпропансульфоновой кислоты, акриламидо-2-метилпропансульфонатных солей металлов, галида 2-винил-N-алкилпиридиния, галида 4-винил-N-алкилпиридиния или соединений Формулы I, где Формула I такова:
где
1
1
3
3
6
3
6
R и R независимо выбраны из Н, (C-С)алкила, (С-С)дигидроксиалкила и (С-C)гидроксиалкила; или
1
сочетание R и R выбрано из от 1 до 5 атомов углерода с образованием 3-7-членной гетероциклической части;
второй мономер выбирают из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, соединений Формулы II, Формулы III и Формулы IV, где Формула II такова:
где
3
4
3
3
18
R и R независимо выбраны из Н, СН, (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогенов, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где. ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
3
3
4
3
18
3
7
при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями,
4
3
3
3
18
3
7
при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
где Формула III такова:
где
5
3
18
R выбран из (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
где Формула IV такова:
где
2
1
18
R выбран из (C-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано, а отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1;
обеспечения наличия датчика и расположения композиции гидрогеля в целом между кожей и датчиком с соединением их между собой; и
получения пробы тканевой жидкости для определения концентрации анализируемого вещества с помощью датчика.
Альтернативный способ В
Способ согласно альтернативному способу А, дополнительно включающий предварительную обработку кожи с целью повышения ее проницаемости.
Альтернативный способ С
Способ согласно альтернативному способу В, отличающийся тем, что предварительная обработка кожи включает подведение к ней энергии ультразвука.
Альтернативный способ D
Способ согласно альтернативному способу А, отличающийся тем, что кожей является внутренняя сторона предплечья.
Альтернативный способ Е
Способ согласно альтернативному способу А, отличающийся тем, что анализируемым веществом является глюкоза.
Альтернативный способ F
Способ согласно альтернативному способу А, отличающийся тем, что датчиком является электрохимический датчик.
Альтернативный способ G
Способ согласно альтернативному способу А, отличающийся тем, что отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20.
Альтернативный способ Н
Способ определения концентрации анализируемого вещества, включающий этапы:
помещения на кожу композиции гидрогеля, которая содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель, причем первый мономер выбран из соединений Формулы I:
1
1
3
3
6
2
6
где R и R независимо выбраны из Н, (C-С)алкила, (С-С)дигидроксиалкила и (С-С)гидроксиалкила; или
1
сочетание R и R выбрано из от 1 до 5 атомов углерода с образованием 3-7-членной гетероциклической части;
второй мономер выбирают из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, соединений Формулы II, Формулы III и Формулы IV, где Формула II такова:
где
3
4
3
3
18
R и R независимо выбраны из Н, СН, (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
3
3
4
3
18
3
7
4
3
3
3
18
3
7
при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, при условии, что, если R является Н или СН, то R является (С-C)алкилом, (С-С)циклоалкилом или ароматической частью, где алкил, циклоалкил или ароматическая часть необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и
где Формула III такова:
где
5
3
18
R выбран из (С-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано,
где Формула IV такова:
где
2
1
18
R выбран из (C-C)алкила, где алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро, циано, 4-8-членных гетероциклических частей, где гетероциклические части необязательно замещены одним или несколькими алкилами, атомами галогена, галогеналкилами, циклоалкилами, нитро и циано;
3
7
(С-С)циклоалкила, где циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано; и
ароматических частей, где ароматические части необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкилов, атомов галогенов, галогеналкилов, циклоалкилов, нитро и циано, а отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1;
обеспечения наличия датчика и расположения композиции гидрогеля в целом между кожей и датчиком с соединением их между собой; и
получения пробы тканевой жидкости для определения концентрации анализируемого вещества с помощью датчика.
Альтернативный способ I
Способ согласно альтернативному способу Н, дополнительно включающий предварительную обработку кожи с целью повышения ее проницаемости.
Альтернативный способ J
Способ согласно альтернативному способу I, отличающийся тем, что предварительная обработка кожи включает подведение к ней энергии ультразвука.
Альтернативный способ K
Способ согласно альтернативному способу Н, отличающийся тем, что кожей является внутренняя сторона предплечья.
Альтернативный способ L
Способ согласно альтернативному способу Н, отличающийся тем, что анализируемым веществом является глюкоза.
Альтернативный способ М
Способ согласно альтернативному способу Н, отличающийся тем, что датчиком является электрохимический датчик.
Альтернативный способ N
Способ согласно альтернативному способу Н, отличающийся тем, что отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20.
Альтернативный способ О
Способ определения концентрации анализируемого вещества, включающий этапы:
размещения на коже композиции гидрогеля, которая содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель, причем первый мономер выбирают из группы, состоящей из N-винилпирролидона, гидроксиалкилметакрилатов, акриламида и N,N-диалкилакриламидов, второй мономер выбирают из группы, состоящей из алкил(мет)акрилатов, N-винилациламида, виниловых сложных эфиров и виниловых простых эфиров, причем отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1;
обеспечения наличия датчика и расположения композиции гидрогеля в целом между кожей и датчиком с соединением их между собой; и
получения пробы тканевой жидкости для определения концентрации анализируемого вещества с помощью датчика.
Альтернативный способ Р
Способ согласно альтернативному способу О, дополнительно включающий предварительную обработку кожи с целью повышения ее проницаемости.
Альтернативный способ Q
Способ согласно альтернативному способу Р, отличающийся тем, что предварительная обработка кожи включает подведение к ней энергии ультразвука.
Альтернативный способ R
Способ согласно альтернативному способу О, отличающийся тем, что кожей является внутренняя сторона предплечья.
Альтернативный способ S
Способ согласно альтернативному способу О, отличающийся тем, что анализируемым веществом является глюкоза.
Альтернативный способ Т
Способ согласно альтернативному способу О, отличающийся тем, что датчиком является электрохимический датчик.
Альтернативный способ U
Способ согласно альтернативному способу О, отличающийся тем, что первым мономером является N-винилпирролидон, а вторым мономером является виниловый сложный эфир.
Альтернативный способ V
Способ согласно альтернативному способу U, отличающийся тем, что сшивающий агент является многофункциональным виниловым простым эфиром, дивинилбензолом, многофункциональным акрилатом или многофункциональным акриламидом.
Альтернативный способ W
Способ согласно альтернативному способу О, отличающийся тем, что отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20.
Альтернативный способ Х
Способ определения концентрации анализируемого вещества, включающий этапы:
помещения на кожу композиции гидрогеля, которая содержит первый мономер, второй мономер, сшивающий агент и растворитель, причем первый мономер обладает гидрофильными свойствами, второй мономер обладает гидрофобными свойствами, а отношение первого мономера ко второму мономеру составляет от приблизительно 0,1:99,9 до приблизительно 99,9:0,1;
обеспечения наличия датчика и расположения композиции гидрогеля в целом между кожей и датчиком с соединением их между собой; и
получения пробы тканевой жидкости для определения концентрации анализируемого вещества с помощью датчика.
Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на один или несколько конкретных вариантов осуществления, специалисту в данной области техники будут понятны изменения, которые можно внести, не выходя за рамки объема и сущности изобретения. Каждый из этих вариантов осуществления и их очевидные модификации считаются включенными в объем и сущность изобретения.