Медиаторы аллергических реакций

ШКОЛА ДЕТСКОГО АЛЛЕРГОЛОГА-ИММУНОЛОГА / SCHOOL OF THE CHILDREN'S ALLERGIST-IMMUNOLOGIST

Burl S, Adetifa UJ, Cox M, Touray E et al. The tuberculin skin test (TST) is affected by recent BCG vaccination but not by exposure to non-tuberculosis mycobacteria (NTM) during early life [На туберкулиновую кожную пробу (ТКП) оказывает влияние недавняя вакцинация БЦЖ, а не воздействие в начале жизни нетуберкулезных микобактерий (НТМ)]

PLoS One. 2010 Aug 19;5(8):e12287.

В туберкулезных больницах широко применяется туберкулиновая кожная проба (ТКП) в целях диагностики Mycobacterium tuberculosis, однако до сих пор не ясно определение и значимость положительного теста у грудных детей. Для изучения роли вакцинации БЦЖ и/или воздействия микобактерий из окружающей среды на реактивность ТКП в этом возрасте в Гамбии было проведено исследование, направленное на сравнение ТКП у детей 4,5 мес., которым была проведена вакцинация БЦЖ при рождении (группа 1) и которым вакцинация БЦЖ не проводилась (группа 2). Приблизительно у половины детей, вакцинированных БЦЖ, отмечалась положительная ТКП (5 мм и более), тогда как у всех детей, не вакцинированных БЦЖ, такая проба оказалась отрицательной, подтверждая тот факт, что на реактивность ТКП оказывает влияние недавняя вакцинация БЦЖ. У детей, не вакцинированных БЦЖ, в периферической крови in vitro была обнаружена реакция ППД при отсутствии реактивности ТКП, подтверждая наличие воздействия антигенов микобактерий из окружающей среды. Впоследствии детям из группы 2

в возрасте 4,5 мес. проводили вакцинацию БЦЖ, а в возрасте 20-28 мес. повторно проводили ТКП. Положительная реакция (5 мм и более) была выявлена у 11,1 и 12,5% детей из группы 1 и группы 2 соответственно, указывая на то, что в этом возрасте время вакцинации БЦЖ оказывает незначительное влияние. Кроме того, мы провели оценку соотношения иммунных параметров в периферической крови у детей в возрасте 4,5 мес. Специфический микобактериальный ИНФ-гамма-ответ оказался выше у детей с положительной реакцией ТКП по сравнению с детьми с отрицательной реакцией этой пробы, хотя размер индурации не соответствовал уровню ИНФ-гамма. Тем не менее соотношение ИНФ-гамма: ИЛ-10 полностью соответствовало индурации при ТКП, указывая на то, что связь между ИНФ-гамма, индуцированным ППД, и ИЛ-10 в периферической крови может играть существенную роль в контроле реактивности ТКП. Все эти данные позволяют понять, как регулируется ТКП в начале жизни, и как можно интерпретировать положительный ответ.

О.Р.

Раздел III

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ И МЕДИАТОРЫ

Часть 2

Медиаторы аллергических реакций

Ирина Викторовна Тарасова, кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог

Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва

Медиаторы (от лат. mediator - «посредник») представляют собой биологически активные вещества, высвобождающиеся или создающиеся в результате образования комплекса аллергена с соот-

ветствующими антителами или с сенсибилизированными Т-лимфоцитами и оказывающие прямое воздействие на клетки-мишени, участвующие в развитии аллергических реакций. Характер действия

медиатора зависит от типа аллергической реакции, ее иммунологических механизмов и вида аллергена.

Классическими критериями медиаторной роли различных химических соединений принято считать доказательство, что данное вещество индивидуально или в сочетании с другими способно вызывать характерные симптомы аллергических заболеваний. Кроме того, учитывается возможность определения эффективной концентрации данного вещества и установление его воздействия на шоковый орган или клетки-мишени, а также подавление или существенное уменьшение последствий реакции антиген-антитело при использовании специфических антагонистов или при элиминации соединений, вызвавших реакцию.

Все медиаторы условно делятся на две группы. Первую составляют вещества, которые уже накоплены (преформированы) в клетке до ее активизации и находятся в связанном состоянии с гранулярным матриксом. Их выделение из гранулярного матрикса во внеклеточную среду (дегрануля-ция) происходит при активизации клетки.

Ко второй группе относят медиаторы, образующиеся уже после контакта с аллергеном.

Первая группа представлена четырьмя основными видами биологически активных веществ:

• вазоактивными аминами - гистамином, серото-нином;

• хемотаксическими факторами гранулоцитов;

• энзимами;

• протеогликанами - гепарином и хондроитин-сульфатом.

Наиболее значимую роль среди всех перечисленных веществ в развитии аллергических реакций отводят гистамину. История изучения самого гистамина и его роли в патогенезе аллергических реакций восходит к началу ХХ века. У ее истоков стояли английский физиолог, фармаколог Генри Холлет Дейл (Henry Hallett Dale) и химик Георгий Баргер (George Barger), которые, изучая физиологические эффекты спорыньи, обнаружили неизвестное действующее начало, в дальнейшем идентифицированное как бета-имдазолилэтила-мин, а позже получившее название «гистамин» (Histamine). Впоследствии за проведенные в данной области исследования Генри Холлет Дейл был

удостоен Нобелевской премии. А 20-ю годами позже за открытие роли гистамина в патогенезе аллергических реакций и разработку антигиста-минных фармакологических препаратов для лечения аллергических болезней премию получил швейцарско-итальянский физиолог и фармаколог Дэниэль Бовэ (Daniel Bovet).

Основными источниками гистамина в организме являются тучные клетки и базофилы, а физиологические и патологические эффекты гистамина опосредуются через гистаминовые рецепторы (Н-рецепторы). Скорость высвобождения гистамина зависит от концентрации аллергена, но даже при избытке последнего наблюдается определённая латентная фаза, свидетельствующая о процессе активизации реакции. В норме концентрация гистамина в плазме составляет 0,1-0,5 мкг/л, причём наибольшие её значения отмечаются в ранние утренние часы.

Действует гистамин преимущественно на гладкие мышцы и эндотелий сосудов, связываясь с их Н1-рецепторами. Стимуляция последних вызывает сужение бронхов, коронарных и легочных сосудов, а также повышает проницаемость капилляров.

Аналогичное влияние на сокращение гладкой мускулатуры и проницаемость сосудов, хотя и не столь сильно выраженное, оказывает другой биогенный амин - серотонин (Serotonin), который содержится преимущественно в тромбоцитах и энтерохромаффинных клетках ( Enterochromaffin cells)1 пищеварительного тракта. А вот тучные клетки и базофилы его практически лишены. Среди действий серотонина следует отметить его способность индуцировать бронхоспазм, стимулировать перистальтику тонкой кишки, а также вызывать активные изменения микроциркуляции за счёт сужения артериол. Кроме того, серотонин способен повышать чувствительность мононук-леаров к различным факторам хемотаксиса и стимулировать секрецию лимфокинов Т-лимфоцита-ми. Формирование аллергических реакций достаточно часто сопровождается изменениями содержания серотонина, поэтому применение антисеро-тониновых препаратов при некоторых аллергических заболеваниях, в частности при крапивнице, оказывается достаточно эффективным.

1 Энтерохромаффинные клетки (англ. Enterochromaffin cells; EC cells, Kulchitsky cells) - энтероэндокринные клетки эпителия желудочно-кишечного тракта, выделяющие множество гормонов, производящие и запасающие серотонин.

Хемотаксические факторы, входящие в группу преформированных медиаторов, представлены веществами, которые выделяются из гранул тучных клеток и обеспечивают приток гранулоцитов в очаг развития реакции. Они взаимодействуют с рецепторами на поверхности гранулоцитов, образуя лиганд-рецепторный комплекс, определяющий движение нейтрофилов к воспаленному участку.

На сегодняшний день известны следующие соединения, обуславливающие хемотаксис при развитии аллергической реакции:

• факторы хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ), которые синтезируются под действием аллергена и отвечает за миграцию и скопление эозино-филов в очаге поражения;

• факторы хемотаксиса нейтрофилов (ФХН), способствующие вовлечению в процесс вторично активизированных клеток. Недостаточность хемотаксической активности нейтрофилов препятствует их накоплению в очаге воспаления, что способствует распространению инфекции в организме.

В гранулах базофилов и тучных клеток содержится целый ряд ферментов, которые также принимают участие в развитии аллергических реакций. В тучных клетках, например, присутствует триптаза, являющаяся основной нейтральной про-теазой и расщепляющая С3 комплемента. Среди других протеаз следует отметить фермент, отщепляющий брадикинин от киногена, фермент, подобный химотрипсину, а также легочный активизатор фактора Хагемана2. В базофилах содержится высокомолекулярный калликреин, который секретиру-ется при иммунном ответе клеточного типа. Следует заметить, что каскад протеолитических реакций, приводящий к образованию перечисленных веществ, запускается не только при развитии аллергических реакций, но и при повреждении тканей, вирусных инфекциях, а также при других воспалительных процессах.

Среди протеогликанов наиболее значимым бесспорно является гепарин, который в больших количествах присутствует в тучных клетках лёгких и кожи человека. Под действием антигена происходит его частичное высвобождение с последующим ингибированием системы свёртывания крови и

подавлением активизации системы комплемента. Кроме гепарина к протеогликанам относят также хондроитинсульфат, содержащийся в базофилах и обладающий как антикоагулирующей активностью, так и способностью связывать гистамин. Однако перечисленные свойства у хондроитин-сульфата выражены значительно слабее, чем у гепарина.

В отличие от первичных, вторичные медиаторы аллергических реакций являются молекулами, синтезируемыми de novo после контакта с антигеном, и представляют собой метаболиты (от греч. metabole -«превращение, изменение») арахидоновой кислоты. Последняя относится к классу ненасыщенных жирных кислот и синтезируется из мембранных фосфолипидов различных активированных клеток, особенно тех, которые участвуют в развитии аллергического воспаления: эндотелиальных и тучных клеток, базофилов, моноцитов и макрофагов.

В настоящее время метаболиты арахидоновой кислоты объединяются под общим названием «эйкозаноиды» и подразделяются на два класса: продукты циклооксигеназы - простагландины, простациклины и тромбоксаны, а также продукты липоксигеназы - лейкотриены.

Простагландины (Pg, prostaglandins от греч. prostates - «стоящий», «находящийся впереди» и лат. glandula - «железа»), представляют собой гор-моноподобные вещества, которые синтезируются практически во всех клетках организма, за исключением эритроцитов и лимфоцитов. Они принимают участие в регуляции кровяного давления, изменении тонуса гладких мышц бронхов (вызывают бронхоспазм), желудочно-кишечного тракта, мочеполовой и сосудистой систем.

Открытие простагландинов связано с именем шведского физиолога Ульфа Сванте фон Эйлера (Ulf Svante von Euler), который в 1936 г. установил, что секрет семенных пузырьков предстательной железы обладает способностью понижать кровяное давление и стимулировать сокращение стенок кишечника. Учёный показал, что действующим началом экстракта является жирорастворимая кислота, которую он назвал простагландином (от «prostate glond»). Ульфа Сванте фон Эйлер высказал предположение, что простагландин имеет

2 Фактор Хагемана (coagulation factor XII) - гликопротеид плазмы крови, инициирующий процессы свертывания крови, фибринолиза, а также активность калликреин-кининовой системы.

широкое регуляторное значение в организме и описал некоторые его химические и фармакологические свойства. Однако выделить вещество в чистом виде и изучить его химическую структуру он не смог. Понадобилось более 20 лет, чтобы доказать, что открытый шведским физиологом проста-гландин на самом деле не одно вещество, а смесь сходных веществ.

Работы по изучению простагландинов продолжил ученик Ульфа Сванте фон Эйлера Карл Суне Детлоф Бергстрем (Karl Sune Detlof Bergstmm) из Каролинского института (Стокгольм), которому удалось выделить несколько простагландинов и установить их химическое строение. Открытие же биохимических механизмов синтеза и метаболизма простагландинов принадлежит другому шведскому ученому, Бенгту Ингемар Самуэльсону (Begt Igemar Samuelsso). Последний, совместно с британским биохимиком Джоном Робертом Вейном (John Robert Vane) смог не только получить 10 проста-гландинов в чистом виде, но и установить их структуру, а также определить биологические свойства, за что в 1971 году учёным была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.

В настоящее время известно, что простагланди-ны являются производными полиненасыщенных жирных кислот. Их молекулы состоят из 20 атомов углерода, образующих циклопентановое кольцо с присоединенными к нему двумя цепями - из семи и восьми атомов углерода. В зависимости от химической структуры этих цепей простагландины подразделяются на серии - A, B, C, D, E, F, G, H и I, в каждую из которых входят несколько простаглан-динов, различающихся расположением атомов и химических связей в боковых цепях.

Одним из подвидов простагландинов являются простациклины (Pg I), которые синтезируются в эндотелии сосудов миокарда, матки и слизистой желудка. Простациклины дополнительно обладают особой функцией: они способны ингибиро-вать агрегацию тромбоцитов и обусловливать вазо-дилатацию. Что касается ещё одного представителя семейства эйкозаноидов - тромбоксанов (Tx), то наиболее значимыми для организма являются тромбоксан A2 и тромбоксан В2. Название последних отражает ту роль, которую они играют в процессе свертывания крови. Образуются тромбокса-ны в тромбоцитах, стимулируют агрегацию последних и вызывают сужение мелких сосудов.

Наряду с описанными выше простагландинами, простациклинами и тромбоксанами, в группу эйко-заноидов, как уже было отмечено, входят соединения со сходной химической структурой, которые играют важную роль не только в аллергических реакциях, но и в воспалительных процессах - лей-котриены. Точно так же, как открытие простаглан-динов связано со случайными опытами по добавлению семенной жидкости к тканям матки in vitro, к открытию лейкотриенов привели эксперименты, в которых яд кобры вводили в легкие собаки. В 1938 г., когда стимулирующий эффект гистамина на гладкую мускулатуру бронхов уже был хорошо известен, английский биолог, физиолог Вильгельм Фельдберг (Wilhelm Siegmund Feldberg) совместно с австралийцем Чарльзом Келлауэном (Charles Halliley Kellaway) показали, что перфузия легкого собаки ядом кобры приводит к высвобождению мощного бронхосуживающего фактора, эффект которого сохраняется гораздо дольше, чем эффект гистамина. Учёные установили, что аналогичное вещество высвобождается и при действии антигена на легкие сенсибилизированной к яичному альбумину морской свинки. Чтобы отличить данный фактор от гистамина (быстро реагирующего вещества), они назвали его медленно реагирующим веществом (МРВ, SRS: slow reacting substance).

Спустя ещё два года было показано, что подобный фактор вырабатывается легочной тканью больных астмой при контакте с пыльцой растений и к аббревиатуре SRS добавили букву А (от «анафилаксия»), - slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A).

В течение последующих лет многие учёные пытались выяснить химическое строение очищенного SRS-A, но только в конце 70-х годов прошлого столетия удалось выяснить, что данное вещество является метаболитом арахидоновой кислоты и растворяется в жирах.

SRS-A получило название «лейкотриены» (Lt, leukotrienes: греч. leukos - «белый» + триены), что отражало его происхождение (лейкоциты - один из главных источников) и наличие в химической структуре триеновой системы (три двойные связи).

В настоящее время выделяют шесть типов лей-котриенов: A, B, C, D, E, F. Внутри каждого из них различают три серии соединений, отличающихся числом двойных связей и обозначаемых в зависимости от числа последних цифрами 3, 4, 5 или 6.

Историческое название «медленно реагирующая субстанция анафилаксии» сегодня объединяет три лейкотриена - С4, D4 и Е4. Их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, секреции слизи и повышению проницаемости сосудов.

Ингаляция перечисленных лейкотриенов, как и вдыхание гистамина, приводит к бронхоспазму. Однако лейкотриены вызывают этот эффект в 1000 раз меньшей концентрации. Кроме того, в отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены оказывают воздействие и на крупные бронхи.

Синтез этих соединений происходит преимущественно при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с IgE, фиксированными на поверхности клеток. При этом свободная арахидоновая кислота превращается в лейкотриен A4 , из которого затем образуется лейкотриен В4.

Именно лейкотриен В4 является первым стабильным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами и является основным фактором активизации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа.

Накопленные за последние годы многочисленные данные, подтверждающие участие медиаторов липидного происхождения в формировании аллергических реакций, положили начало изучению возможности использования препаратов антилейкот-риеновой направленности в лечении аллергических заболеваний. Такие препараты были синтезированы, и сегодня блокаторы лейкотриеновых рецепторов с успехом применяются в терапии аллергических заболеваний, в частности у пациентов с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой.

Наряду с метаболитами арахидоновой кислоты к вторичным медиаторам относят также фактор, активизирующий тромбоциты (ФАТ, PAF: platelet-activating factor).

Этот фосфолипидный медиатор воспаления, открытый в начале 1970-х годов французским иммунологом Жаком Бенвенистом (Jacques Benveniste), синтезируется многими типами клеток: нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами,

тромбоцитами, эндотелиальными и тучными клетками. Основным его предшественником является липид, который в большой концентрации содержится в клеточных мембранах целого ряда клеток. Точно так же, как и эйкозаноиды, фактор активизации тромбоцитов не запасается в клетке, а синтезируется только при её стимуляции.

PAF является одним из ключевых регуляторов межклеточных взаимодействий и участвует в работе сложного «ансамбля» медиаторов, включающего простагландины, лейкотриены, гистамин и серотонин. Это один из самых сильных индукторов активизации тромбоцитов. В процессе такой активизации происходят изменение формы тромбоцитов, высвобождение вазоактивных аминов, выделение агрегационного фактора с последующей агрегацией тромбоцитов.

Участвует PAF преимущественно в реакциях гиперчувствительности немедленного типа, где стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активизацией фактора XII (фактора Хагема-на). Активизированный же фактор XII, в свою очередь, стимулирует образование кининов и прежде всего брадикинина.

Биологические эффекты PAF тесно связаны с простагландинами и лейкотриенами. Установлено, что PAF стимулирует синтез простагландинов в тромбоцитах, макрофагах, эозинофилах, гладко-мышечных клетках и эндометрии. Однако данные о прямой стимуляции PAF синтеза простагланди-нов не отражают реальных биохимических процессов, так как в большинстве случаев PAF является скорее посредником, регулирующим биосинтез простагландинов в клетках.

Кроме того, PAF оказывает влияние и на функциональную активность лимфоцитов, вовлекаясь, таким образом, в сложные механизмы формирования иммунного ответа организма.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

2. ЛуссЛВ. Аллергия - болезнь цивилизации: эпидемиология, факторы риска, этиология, классификация, механизмы развития. // Consilium Medi-cum. - 2002. - Т.2, №2.

3. Aggarwal S., Moodley Y.P., Thompson P.J. et al. Prostaglandin E2 and cysteinyl leukotriene concent-

ПО СЛЕДАМ МАТЕРИАЛОВ III ВСЕРОССИЙСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ / IN THE WAKE OF ABSTRACTS OF THE 3 ALL-RUSSIA CONFERENCE

rations in sputum: association with asthma severity and eosinophilic inflammation.// Clin Exp Allergy. -2010;40(1):85-93.

4. Basu S. Bioactive eicosanoids: Role of prostaglandin F(2a) and F (2)-isoprostanes in inflammation and oxidative stress related pathology. // Mol Cells. -2010;30(5):383-391.

5. Bizzintino J.A., Khoo S.K., Zhang G. et al. Leukotriene pathway polymorphisms are associated with altered cysteinyl leukotriene production in children with acute asthma. // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 2009;81(1):9-15.

6. Christ A.N., Labzin L., Bourne G.T. et al. Development and characterization of new inhibitors of the human and mouse hematopoietic prostaglandin D(2) synthases. //JMed Chem. - 2010; 12;53(15):5536-5548.

7. Cohen S.G., Mazzullo J.C. Slow reactive substance of anaphylaxis. // J Allergy Clin Immunol. -2010 Apr;125(4):950-951.

8. Daniel L.S., Regina MB. Timothy H.Cyclooxygenase Isozymes: The Biology of Prostaglandin Synthesis and Inhibition. //Pharmacol Rev. - 2004;56:387-437.

9. Di Gennaro A., Wegsdter D., Mdyrdnpdd M.I. et al. Increased expression of leukotriene C4 synthase and predominant formation of cysteinyl-leukotrienes in human abdominal aortic aneurysm. // Proc Natl Acad Sci US A. - 2010: 7;107(49):21093- 21097.

10. Honda T., Tokura Y., Miyachi Y., et al. Prostanoid receptors as possible targets for anti-allergic drugs:

recent advances in prostanoids on allergy and immunology. // Curr Drug Targets. - 2010;11 (12)1605-1613.

11. Ichikawa A., Sugimoto Y., Tanaka S. Molecular biology of histidine decarboxylase and prostaglandin receptors.// Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010;86(8):848-866.

12. Ono E., Taniguchi M., Mita H. et al. Increased production of cysteinyl leukotrienes and prostaglandin D2 during human anaphylaxis. // Clin Exp Allergy. -2009;39(1):72-80.

13. Paruchuri S., Tashimo H., Feng C. et al. Leukotriene E4-inducedpulmonary inflammation is mediated by the P2Y12 receptor. // J Exp Med. - 2009; Oct 26;206(11):2543-2555.

14. Sachs-Olsen C., Sanak M., Lang A.M. et al. Eoxins: a new inflammatory pathway in childhood asthma. // J Allergy Clin Immunol. - 2010;126(4):859- 867.

15.Shimizu T. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation. // Annu Rev Pharmacol Toxicol - 2009;49:123 - 50.

16. Tsurikisawa N., Oshikata C., Tsuburai T. et al. Bronchial reactivity to histamine is correlated with airway remodeling in adults with moderate to severe asthma.//J Asthma. - 2010;47(8):841-8.

17. Turtay M.G, Firat C., Samdanci E. et al. Effects of montelukast on burn wound healing in a rat model. // Clin Invest Med. - 2010:1;33(6):413.

По следам материалов

III ВСЕРОССИЙСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОЙ ПЕДИАТРИИ»

21-22 сентября 2010 года состоялась III ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОЙ ПЕДИАТРИИ», которая вызвала огромный интерес и отклик у аллергологов, педиатров и врачей других специальностей. Публикуем материалы, присланные врачами после окончания мероприятия.

Новые подходы к терапии острых респираторных инфекций у детей с атопической бронхиальной астмой

В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, И.В. Зубкова, М.С. Седова, С.Г. Шмакова

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Течение атопической бронхиальной астмы (БА) у более чем трети пациентов сопровождает-

ся частыми острыми респираторными инфекциями (ОРИ) и характеризуется персистенцией инфекции в различных отделах респираторного тракта. В связи с этим целесообразным видится применение в терапии респираторных инфекций у детей с атопической бронхиальной астмой препаратов с комбинированным иммуномодулирую-щим и противовирусным действием. К таким пре-