Фармакотерапия постинсультной афазии

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОСТИНСУЛЬТНОЙ АФАЗИИ

Е.Е. Васенина, О.С. Левин РМАНПО, Москва

Афазия после инсульта отмечается у 20-38 % больных. Основным подходом в реабилитации таких пациентов остается логопедический тренинг. Клинические испытания демонстрируют эффективность некоторых фармакологических средств в лечении постинсультной афазии, преимущественно воздействующих на нейромедиа-торные системы. Так, в ряде испытаний показана эффективность ингибиторов холинэстеразы, дофаминергических средств и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Данные об эффективности пирацетама противоречивы. В плацебо-контролируемых испытаниях получено подтверждение эффективности сочетания речевой терапии с назначением мемантина (Ака-тинола) в острый и в ранний восстановительный периоды инсульта.

Ключевые слова: постинсультная афазия, мемантин (Акатинол), леводопа, ингибиторы холинэстеразы, пирацетам.

ВВЕДЕНИЕ

Помимо высокой летальности, инсульт бывает сопряжен с высокой степенью инвалидизации, связанной как с физическими ограничениями, так и с когнитивным снижением, что приводит к нарушению функциональной активности и снижению качества жизни в целом. Афазия — одно из наиболее частых осложнений инсульта, возникающее в 20-38 % случаев [1]. Речевые нарушения ограничивают возможности социального взаимодействия, сопряжены с депрессией и обусловливают плохой прогноз восстановления. Ограничение возможности продуктивного контакта нарушает приверженность и активность участия пациентов как в двигательной, так и когнитивной реабилитации, а по некоторым данным, увеличивает риск отсроченных летальных исходов. Постинсультная афазия, как правило, развивается при поражении доминантного (чаще — левого) полушария с вовлечением лобной, височной или теменной долей [2]. Возможности успешного восстановления афатического дефекта связаны с множеством факторов — непосредственно с инсультом (его типом, размером, локализацией), сопутствующими микроангиопатией и дегенеративными изменениями, а также с факторами, не имеющими

прямой связи с очаговым поражением. Это возраст и пол пациента, его преморбидный уровень образования, а также окружение пациента: поддержка семьи, ухаживающих лиц, социально-бытовые условия, доступность реабилитационных служб. Зависимость от большого числа факторов, влияющих на восстановление, определяет вариабельность исхода постинсультной афазии: от полного регресса до тяжелой инвалидизации с выраженным ограничением речевых возможностей [3, 4]. Речевая (логопедическая) терапия является золотым стандартом лечения постинсультной афазии и представляет собой комплекс упражнений, направленных на различные аспекты функции речи в зависимости от доминирующего дефекта. Успех речевого тренинга определяет системность, комплексность, а также динамичность нагрузки с учетом различной реакции речевых доменов на терапию, что требует постоянства логопедических занятий как минимум в первые полгода после перенесенной мозговой катастрофы. К сожалению, в нашей стране речевая реабилитация проводится недостаточно и чаще ограничивается условиями стационарной помощи, а занятия на амбулаторном этапе, которые контролируют ухаживающие лица, не позволяют соблюсти условия динамичности и индивидуального подбора, что и определяет исход. Кроме того, данные систематизированных обзоров показывают прямую зависимость прогноза восстановления от интенсивности занятий, которые должны включать не менее 100 часов логопедической терапии, однако это не реализуется даже в развитых странах, где реабилитационная помощь уже длительное время является приоритетной задачей [1, 4]. Еще одной особенностью являются сроки ожидаемого восстановления. Наиболее значимыми для проведения речевой реабилитации являются первые три месяца, когда отклик на проводимую терапию максимальный. Кроме того, в этот же период времени у пациента может отмечаться спонтанное восстановление афатического дефекта вследствие пластичности, а также компенсаторной перестройки зон головного мозга, участвующих в реализации функции речи. В последующем отклик на логопедическую терапию снижается, и после 6 месяцев эффективность т-проводимых мероприятий значительно падает [4]. сч Данный факт обусловливает необходимость поиска альтернативных стратегий в реабилитации 2

00

о сч

сч 01

пациентов с постинсультной афазией, способных улучшить прогноз как в краткосрочный, так и в отдаленный период после инсульта с оценкой эффективности как медикаментозных средств, так и немедикаментозных интервенций.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПОСТИНСУЛЬТНОЙ АФАЗИИ

Возможности медикаментозной помощи пациентам с постинсультной афазией базируются на тех механизмах, которые могут привести к восстановлению речевой функции. Современными методами нейровизуализации с использованием функциональной МРТ показано, что степень восстановления зависит от двух основных факторов:

1) от функциональной реорганизация ткани, окружающей очаг инсульта, или соседних с очагом областей доминантного полушария;

2) эффективной функциональной реорганизации, связанной с активацией речевых гомологов не-доминантного (чаще правого) полушария [5].

К клеточным механизмам восстановления можно отнести аксональный спраутинг, дополнительное ветвление дендритов, клеточную миграцию в зону инфаркта из субвентрикулярных зон, а также модуляцию синаптической активности [1]. По-видимому, именно стимуляция и модуляция работы синапсов сохранных зон мозга является наиболее реальной «мишенью» для лекарственной терапии, направленной на увеличение реабилитационного потенциала. В основе регуляции синаптической передачи лежат механизмы длительной потенциации и депрессии, реализация которых осуществляется согласованной работой таких нейромедиаторов, как ацетилхолин и эпи-нефрин. Серотонин и дофамин обеспечивают модуляцию белкового синтеза — неотъемлемой части правильной работы синапса. Возбуждение и торможение работы ЦНС обеспечивается балансом ГАМК-ергической и глутаматергической систем. Таким образом, именно воздействие на нейротрансмиттерные системы может быть ключом к улучшению прогноза при постинсультной афазии. Средства, воздействующие на дофами-нергическую, серотонинергическую, холинерги-ческую и глутаматергическую нейромедиаторные системы, наиболее активно исследовались в лечении речевых нарушений после инсульта, и, несмотря на противоречивые данные, именно такой подход видится наиболее перспективным в реабилитации данных больных [1].

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Назначение средств, действующих на дофа-минергические системы, было одной из первых попыток улучшить восстановление афатического дефекта после перенесенного инсульта. Ассо-

циация плохого прогноза на восстановление со сниженным уровнем катехоламинов в коре, показанное в экспериментальных моделях инсульта, обозначила поиски стратегий, направленных на компенсацию данного дефицита. Искусственное повышение уровня дофамина сопровождалось усиленной экспрессией синаптических белков с увеличением пластичности синапсов, регенерацией нейронов и в итоге способствовало лучшему восстановлению зоны повреждения [1, 6]. Каким образом катехоламины влияют на речевую функцию, остается не до конца понятным, но наиболее вероятно улучшение речевой продукции происходит за счет увеличения уровня внимания, что и опосредует стимуляцию речевых центров. Исследования на здоровых добровольцах показали, что стимуляция катехоламинергической передачи способствует активизации лобных речевых центров, приводя к улучшению спонтанной речи, а также запоминанию вербальной информации [6, 7]. Бромокриптин, агонист постси-наптических D2-рецепторов, и предшественник дофамина леводопа, модулирующая дофами-негрическую трансмиссию, — препараты, традиционно рассматриваемые в терапии болезни Паркинсона (БП). Улучшение речевой активности, наряду с уменьшением двигательного дефицита у пациентов с БП на фоне приема леводопы, обозначило научный интерес к использованию этих препаратов и у пациентов с речевыми нарушениями после ОНМК. Бромокриптин у пациентов с постинсультными афазиями показал противоречивые результаты: с одной стороны, он улучшал инициацию речевой продукции, уменьшал парафазии и количество пауз на поиск слов, однако, с другой стороны, положительных результатов удавалось добиться только у пациентов с транскортикальной, адинамической и умеренной степенями выраженности моторной афазии, при этом эффекта на более тяжелый речевой дефект и тотальную афазию получить не удалось [7, 8]. Кроме того, обнадеживающие результаты открытых исследований не нашли подтверждения в более крупных рандомизированных испытаниях [9, 10]. Наилучших результатов использования бромокриптина удалось добиться при его комбинации с логопедическим тренингом, подобный подход улучшал показатели спонтанной речевой продукции, повторения, письма, а также чтения [9]. Однако показатель досрочного выбывания из исследования 45 % пациентов вследствие нежелательных явлений, таких как аритмии, припадки и зрительные галлюцинации, поставил под сомнение целесообразность дальнейших испытаний, и в настоящее время данный препарат в клинической практике не используется ввиду плохого профиля безопасности.

Амантадин — антагонист глутаматных рецепторов NMDA-типа — реализует свой клинический эффект также за счет увеличения уровня дофамина и норадреналина. Впервые предложенные

в качестве противовирусного агента к настоящему моменту амантадины являются важным дофаминергическим средством, активно применяемым в лечении БП. Положительное действие амантадина на функцию речи впервые было описано при постгипоксической энцефалопатии с транскортикальной сенсорной афазией [11]. На фоне терапии отмечалось достоверное улучшение спонтанной речевой продукции с увеличением беглости речи, что, однако, требовало постоянного приема и возвращалось к исходному уровню на фоне отмены лечения. У пациентов с остро возникшей афазией различной этиологии в открытом исследовании также было показано увеличение беглости речи на фоне назначения амантадина, однако гетерогенность выборки не позволяет сделать окончательный вывод о его эффективности у пациентов именно с речевыми нарушениями вследствие инсульта [12].

Исследования возможностей дофаминерги-ческой терапии у пациентов с постинсультной афазией продолжились испытанием леводопа-содержащих средств. В одном плацебо-контро-лируемом исследовании пациенты, которые за 30 минут до речевого тренинга получали препараты леводопы, в сравнении с плацебо демонстрировали достоверно лучшие показатели речевой активности и способности к повторению фраз [13, 14]. В последующих испытаниях не удалось подтвердить эти данные, что, возможно, связано с неоднородностью включенной в исследование популяции: наряду с постинсультной афазией, в основную группу были включены пациенты с последствиями черепно-мозговых травм, а также церебрального венозного тромбоза, что могло повлиять на «чистоту» полученных результатов [15]. Однако, учитывая хорошую переносимость и безопасность препаратов леводопы, а также терапевтический потенциал, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения клинического эффекта на большей и однородной выборке пациентов.

ХОЛИНЕРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Концепция возможности улучшения речевой функции за счет модуляции холинергической активности базируется на нескольких основных моментах. Во-первых, на достоверно лучшем восстановлении поврежденной зоны в ЦНС на фоне назначения холинергической терапии, что было неоднократно продемонстрировано в экспериментальных моделях. Во-вторых, на доказанном участии холинергических систем в реализации памяти, внимания и способности к обучению, что является неотъемлемой частью речевой функции и обозначает перспективность опосредованного воздействия на афатический дефект за счет их стимуляции. В-третьих, существует определенная латерализация холинергических нейронов:

наибольшая их представленность отмечается именно в левом полушарии, что позволяет предположить их непосредственное участие в организации речи [16]. Действительно, назначение скополамина, блокирующего передачу ацетилхо-лина, приводит к снижению речевой активности и нарушению называния, подтверждая значимость холинергической нейротрансмиссии в речеобра-зовании [17]. Использование фМРТ позволило выявить более значимое усиление активности слуховой коры при комбинации слуховых стимулов со средствами, увеличивающими уровень ацетилхолина [18]. Экстраполируя эти данные на пациентов с постинсультной афазией, можно предположить, что комбинация логопедического тренинга со средствами холиномиметического ряда может способствовать дополнительной активизации ответственных за речь корковых зон, что будет способствовать лучшему восстановлению дефекта. Действительно, применение донепезила, ингибитора холинэстеразы (ИХЭ), у пациентов с хронической постинсультной афазией способствовало улучшению показателей спонтанной речи, называния и понимания, что подтверждается как в открытых, так и в рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях [19-22]. Комбинация 10 мг донепезила с логопедическими занятиями в течение 16 недель у пациентов с постинсультной афазией даже в позднем восстановительном периоде (где эффективность речевой реабилитации значительно снижается) приводила к достоверному улучшению в сравнении с комбинацией логопедического тренинга с плацебо по всем конечным точкам: оценкам речевой функции с использованием современных шкал, а также способности к коммуникации с более высокими показателями функциональной активности [22]. Однако данный эффект, как и в случае дофаминергической терапии, был краткосрочным и нивелировался при дальнейшем наблюдении, тем самым подтверждая исключительно симптоматический эффект терапии [21]. Использование других средств, способных усилить холинергическую активность, таких как галантамин, анирацетам, физостигмин в комбинации с логопедическим тренингом, также показало умеренный положительный эффект с лучшим восстановлением афатического дефекта после инсульта даже в хронической стадии в сравнении с плацебо [23-25]. Интересно, что в большинстве клинических испытаний наиболее значимый результат был достигнут в улучшении таких речевых доменов, как называние и понимание. В целом эффект холинергической терапии видится более значимым у пациентов с сенсорной афазией в сравнении с моторными речевыми нарушениями. Таким образом, модуляция холинергической нейротрансмиссии обладает высоким потенциалом к использованию у пациентов с постинсультной афазией, однако отсутствие систематизированных обзоров и не-

00

о сч

сч

О!

00

о сч

сч 01

многочисленность выборки пациентов требует подтверждения положительных результатов в более крупных исследованиях.

СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Тесная сопряженность депрессии и речевой функции обозначили поиски возможностей се-ротонинергической терапии в лечении постинсультной афазии. Серотонин улучшает синап-тическую пластичность и в целом способствует ускорению корковой реорганизации в ответ на повреждение [26]. Стимуляция выработки ней-ротрофического фактора в ответ на повышение уровня серотонина, что было неоднократно показано в экспериментальных моделях, способствует лучшему восстановлению зоны инфаркта и, как следствие, уменьшает остаточные явления после перенесенного инсульта [27]. Интересно, что именно серотонин рассматривается в качестве основного нейротрансмиттера, способствующего усиленному нейрогенезу в проекции гиппокампа у взрослых, что опять-таки позволяет надеяться на его нейропротекторные свойства и возможность патогенетического действия [26, 27]. Все эти эффекты и легли в основу активных поисков возможности использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) у пациентов с речевыми нарушениями после ОНМК [28].Так, назначение эсциталопрама у пациентов в подострой стадии перенесенного инсульта приводило к достоверному улучшению оценок основных шкал на речевую функцию, причем положительный эффект был отмечен вне связи с уменьшением выраженности депрессии [29]. Аналогичные результаты были получены и на фоне применения флувоксамина, где после 4 недель терапии в сравнении с плацебо в основной группе достоверно улучшалась функция называния и уменьшались персеверации. В последующем данные о положительном действии СИОЗС на восстановление афазии после инсульта были подтверждены еще в нескольких клинических испытаниях [30]. Несмотря на то что в ряде других работ были показаны противоречивые результаты, целесообразность применения СИОЗС в настоящее время не вызывает сомнений. Уменьшение депрессии на фоне использования СИОЗС, которая, по разным данным, отмечается у 30-60 % пациентов после инсульта, способствует более активному участию пациента в реабилитации, увеличивая «тропность» к логопедическим занятиям, тем самым дополнительно улучшая прогноз на восстановление [31]. Таким образом, непосредственное участие се-ротонинергических систем в речевой функции, возможность увеличения реабилитационного потенциала при коррекции аффективных нарушений, а также нейропротекторный потенциал позволяет рассматривать назначение СИОЗС у всех пациентов с постинсультной афазией.

НООТРОПЫ

Термин «ноотропы» (в переводе с греческого «изменяющие разум») появился в 1972 г. для обозначения того эффекта, который оказывал пирацетам на интеллектуально-мнестическую сферу. С тех пор этот термин широко интегрировался в медицинскую практику нашей страны, а список ноотропных средств наряду с пирацетамом дополнился большой группой средств с нейрометаболическим стимулирующим действием. Несмотря на недостаточность и неоднозначность доказательной базы, в России ноотропы являются одними из самых популярных препаратов, назначаемых в клинической практике. Между тем даже пирацетам, несмотря на свою длительную историю, на настоящий момент в США зарегистрирован исключительно как пищевая добавка, а в Европе рекомендован к применению только к терапии миоклонуса [1]. Между тем улучшение перфузии и модуляция проницаемости клеточных мембран, показанные на фоне назначения пирацетама, а также стимуляция холинерги-ческой и глутаматергической нейротрансмиссии и в настоящее время поддерживает интерес к препарату [32, 33]. Ранние исследования, свидетельствующие об уменьшении постинсультных когнитивных нарушений на фоне применения пирацетама, обозначили перспективы его применения и у пациентов с афатическими нарушениями [34]. В ряде исследований действительно удалось получить улучшение речевых показателей при комбинации логопедического тренинга с пи-рацетамом в сравнении с плацебо. Правда, полученный положительный эффект был нестойкий, а исследуемая в данной работе популяция включала как пациентов с инсультом, так и пациентов с черепно-мозговой травмой, что не позволяет однозначно трактовать полученные результаты [35]. Обнадеживающие данные были получены и в исследованиях с использованием фМРТ, которые показали активизацию большего количества стратегически важных для речевой функции зон при использовании пирацетама (6 vs 3 на плацебо). Но при этом сами авторы отмечают, что степень усиления кровотока в группе активного препарата и плацебо оказалась сопоставимой [36]. Систематизированный обзор 2016 г по использованию пирацетама при постинсультной афазии с включением 261 пациента, к сожалению, также показал противоречивые результаты. На фоне применения препарата достоверно увеличивалась оценка только по разделам, которые включали тесты на письменную речь, без существенной разницы по остальным речевым доменам [36]. Краткосрочность эффекта, а также вариабельность клинического ответа не позволяет однозначно рекомендовать пирацетам к применению у пациентов с афатическим дефектом после ОНМК.

Единичные работы были посвящены терапии постинсультной афазии с применением средств,

преимущественно действующих на белковый синтез и обладающих нейротрофическими свойствами. Так, на фоне интраназального введения пептидного гормона вазопрессина у 50 % пациентов было продемонстрировано улучшение как минимум в 3 из 10 оцениваемых речевых параметров [37]. Однако протокол не подразумевал сравнение с контрольной группой, и не учитывалась роль логопедического тренинга, что не позволяет рассматривать полученные результаты как абсолютно доказанные. Плацебо-контролируемое исследование другого пептидного препарата церебролизина, обладающего нейротрофической активностью, показало улучшение показателей спонтанной речевой продукции, называния и повторения у пациентов с моторной афазией, что, однако, требует дальнейшего подтверждения на большей выборке больных с различными типами постинсультных речевых нарушений [38].

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

Эксайтотиоксичность — гиперактивация глутаматных рецепторов, приводящая к избыточному поступлению кальция в клетку и последующему апоптозу, рассматривается в качестве одной из ведущих концепций гибели нейронов в острую фазу инсульта [39]. Мемантин (Ака-тинол) — частичный антагонист и модулятор глутаматных NMDA-рецепторов в моделях in vivo продемонстрировал возможность уменьшать эксайтотоксическую гиперактивацию, способствуя выживаемости нейронов при инсульте. Интересно, что последние экспериментальные данные показывают, что мемантин не только способствует лучшей выживаемости клеток в условиях острой ишемии, но и уменьшает риск геморрагической трансформации при проведении тромболиза. Подобный механизм объясняется запуском эксайтотоксичности непосредственно в ответ на введение активатора плазминогена, показанное в моделях in vivo и in vitro , что и лежит в основе риска кровоизлияний и геморрагических пропитываний [40].

Назначение мемантина (Акатинола) приводит к сохранению «полезной» глутаматергической активности, без которой невозможны процессы обучения и памяти, дополнительно стимулирует серотонинергическую и дофаминергическую нейротрансмиссию, способствуя нейрональной реорганизации в восстановительном периоде. Благоприятное влияние мемантина (Акатинола) на речевые функции у пациентов с инсультом было показано в плацебо-контролируемом исследовании, где препарат был назначен в остром периоде, при этом длительность лечения составила 16 недель. К концу 4 месяцев терапии меманти-ном была получена достоверная разница в сравнении с плацебо по основным шкалам, оцениваю-

щим речевую функцию. Добавление к терапии логопедического тренинга еще больше подчеркнуло разницу мемантин vs плацебо, что подтверждает возможность синергического действия фармакологических и нефармакологических методик [41]. Дальнейшее подтверждение этим данным было получено в 2015 г., где аналогичный дизайн исследования полностью подтвердил полученные в более ранних работах положительные результаты. Использование вызванных потенциалов в качестве одного из методов объективизации позволило показать достоверно более значимую активизацию корковых отделов как пораженного, так и непораженного полушария в ответ на назначение мемантина, что коррелировало с улучшением показателей оценочных шкал [42]. Стоит отметить, что это первое исследование, показавшее стойкий положительный эффект на постинсультную афазию: разница основной и контрольных групп сохранялась при дальнейшем наблюдении даже после отмены препарата, что позволяет рекомендовать использование меман-тина (Акатинола) как в острый, так и в восстановительный период.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ

Неожиданный эффект на афатический дефект был получен в ответ на назначение золпидема — агониста а1-субъединицы ГАМК-рецептора. Так, у пациентов с транскортикальной моторной афазией назначение золпидема приводило к улучшению спонтанной речи и называния. Эффект полностью исчезал при отмене препарата и возвращался при возобновлении приема. Усиление кровотока в стратегически важных для речевой функции зонах по результатам ОФЭКТ еще больше позволяет удостовериться в положительном действии золпидема на речевую функцию, однако механизм пока остается недостаточно понятным [43]. Учитывая единичные данные, на настоящий момент это, скорее, является удивительной находкой, однако испытания золпидема, основанные на положительных результатах, продолжаются.

Еще один препарат, достаточно неожиданно появившийся в контексте лечения постинсультной афазии, это р-блокатор пропранолол. Механизмы воздействия на функцию речи данной группы препаратов остаются не до конца понятными: существуют данные, что назначение пропранолола способствует увеличению скорости обработки поступающей информации, что подтверждается изменением соотношения сигнал-шум в корковых отделах [44]. Другой гипотезой является уменьшение на фоне назначения неселективных р-блокаторов общей тревоги, которая может нарушать потенциацию спонтанной речи [45]. Предварительные результаты клинических испытаний свидетельствуют о том, что пропранолол может

00

о

CN

CN

OI

00

о сч

сч 01

улучшать называние и увеличивать речевую активность у пациентов с моторной и сенсорной постинсультной афазией [45]. СаИапа-Атйау с соавт. был предложен термин «лингвистическая тревога» при афазии. Дисфункция вегетативной нервной системы в ответ на усиление тревожности приводит к перераспределению внимания и его акцентам на физиологические процессы, тем самым ограничивается возможность выполнения речевых задач, требующих внимания [46]. Подобный механизм работает и у любого здорового человека, когда на фоне эмоционального стресса что-то сказать или спровоцировать себя на ответ требует определенных усилий. Уменьшение «лингвистической тревоги» видится наиболее вероятным объяснением положительного действия р-блокаторов у пациентов с постинсультными афазиями.

СРЕДСТВА, НЕГАТИВНО ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕЧЕВЫХ ФУНКЦИЙ ПОСЛЕ ИНСУЛЬТА

Подбирая схему фармакотерапии, направленную на восстановление афатического дефекта, необходимо учитывать и те препараты, которые могут неблагоприятно влиять на процессы реабилитации. Так, известно негативное влияние анти-конвульсантов, в частности бензодиазепинов, фенитоина и фенобарбитала, часто назначаемых для купирования симптоматической эпилепсии, на восстановление моторного дефицита вследствие инсульта [47]. Более современные препараты, такие как вигабатрин и топирамат, могут способствовать усугублению когнитивного снижения, а топирамат в высоких дозах может служить непосредственной причиной речевых нарушений, что, несомненно, требует от врача осторожности в выборе противоэпилептических средств [48]. Нейролептики для купирования делирия, холинолитические средства, часто назначаемые в сосудистых центрах в различных целях (коррекция нейрогенных нарушений, нарушение цикла сон-бодрствование), могут способствовать когнитивному снижению и ухудшать афатический дефект. В одном из исследований было показано негативное влияние и некоторых гипотензивных препаратов. Так, у пациентов, получающих тиа-зидные диуретики в качестве средства коррекции артериальной гипертонии, было отмечено более плохое восстановление афатического дефекта после инсульта по сравнению с теми, кто данную группу препаратов не получал [49].

НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Наряду с логопедическим тренингом и фармакологической поддержкой активно развиваются различные варианты нефармакологических ме-

тодов реабилитации — транскраниальная магнитная стимуляция (ТКМС) и транскраниальная стимуляция постоянным током (ТКСПТ). Положительное действие ТКМС и ТКСПТ на постинсультную афазию показано в многочисленных плацебо-контролируемых исследованиях [16, 50, 51]. Эффект достигается за счет модулирования синаптической активности речевых зон как пораженного, так и непораженного полушария, что способствует лучшему восстановлению дефекта. Необходимо отметить, что, несмотря на многочисленность испытаний, ТКМС и ТКСПТ как изолированные методики показывают очень неоднозначные результаты [1]. Максимального эффекта удается добиться при сочетании процедур с логопедическим тренингом, подобный подход улучшает называние, способствует увеличению скорости речевых реакций, уменьшает количество пауз в речи, причем как в краткосрочный период, так и при отсроченном наблюдении после прекращения терапии [50]. Преимущество ТКМС, так же как и логопедических занятий, состоит в индивидуальном подборе стимуляции с дифференцированным определением зон в каждом конкретном случае, а также в возможности динамической гибкости в зависимости от получаемых параметров [51]. Обе методики могут использоваться в составе комплексной речевой реабилитации у пациентов с постинсультными афазиями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Суммируя данные о фармакологических возможностях лечения постинсультной афазии, следует констатировать, что однозначных рекомендаций к настоящему моменту нет. Наиболее перспективными видятся средства, действующие на уровне модулирования различных нейротрансмиттерных систем. Несмотря на противоречивость имеющихся данных, часть препаратов обладают достаточно хорошим классом доказательности и могут быть рекомендованы к применению. Пациентам с постинсультной афазией можно рекомендовать назначение СИОЗС, которые могут опосредовать как прямой положительный эффект на функцию речи, так и улучшать речевую функцию за счет уменьшения тревоги и депрессии, а также способствовать более активному участию пациента в речевой реабилитации. Назначение мемантина (Акатинола) может быть показано как в острый, так и в восстановительный период инсульта. Являясь единственным препаратом, показавшим эффект в отсроченном периоде, с учетом его хорошей переносимости и безопасности, мемантин (Акатинол) может быть рекомендован в лечении пациентов с постинсультной афазией. Дополнительный симптоматический эффект можно получить при применении холинергических и дофаминергических средств.

Неоднозначность клинических испытаний этих препаратов, вероятнее всего, связана с отсутствием дифференцированного подхода к речевому дефекту. По имеющимся данным, ИХЭ могут быть наиболее эффективны в терапии сенсорной афазии за счет их способности преимущественно действовать на такие речевые домены, как понимание и называния, а назначение дофами-нергических средств преимущественно влияет на моторную и адинамическую афазию за счет улучшения спонтанной речи и повторения, что, вероятно, опосредуется улучшением функции внимания и вторичной потенциации речевой продукции. Улучшение письменной речи на фоне назначения пирацетама может быть использовано у молодых пациентов, так как эффект пирацетама на глутаматергическую и другие возбуждающие нейротрансмиттерные системы несколько ограничивает его использование у пациентов пожилого возраста ввиду риска возбуждения и ограничения их компенсаторных возможностей.

Комплексный подход с использованием как фармакологических, так и нефармакологических методов с обязательным применением достаточного, интенсивного логопедического тренинга у всех пациентов с постинсультными афазиями позволит улучшить качество оказания медицинской помощи, подарить возможность общения пациентам и их родственникам и в целом улучшить качество жизни.

Литература

1. Sadhvi Saxena & Argye E. Hillis. An update on medications and noninvasive brain stimulation to augment language rehabilitation in post-stroke aphasia // Expert Review of Neurotherapeutics, 2017; 17 (11): 1091-1107.

2. Crosson B, Moore AB, Gopinath K, et al. Role of the right and left hemispheres in recovery of function during treatment of intention in aphasia // J Cogn Neurosci. 2005; 17 (3): 392-406.

3. Левин О.С., Васенина Е.Е., Дударова М.А., Чимагомедова А.Ш. Отставленное про-грессирование когнитивных нарушений после ишемического инсульта: причины и подходы к коррекции // Современная терапия в психиатрии и неврологии. — 2017. — № 4. — С. 14-19.

4. Watila Musa Mamman, M.M. Watila, S.A. Balarabe, Factors predicting post-stroke aphasia recovery // Journal of the Neurological Sciences 2015.

5. Алферова В.В., Майорова Л.А., Иванова ПЕ., Гехт А.Б., Шкловский В.М. Функциональная нейровизуализация структур мозга, связанных с речью, в норме и при постинсультной афазии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2017. — № 3, вып. 2. — С. 71-78.

6. Knecht S, Breitenstein C, Bushuven S, et al. Levodopa: faster and better word learning in normal humans // Ann Neurol. 2004; 56 (1): 20-26.

7. Ozeren A, Sarica X Mavi H, et al. Bromocrip-tine is ineffective in the treatment of chronic non-fluent aphasia // Acta Neurol Belg. 1995; 95 (4): 235-238.

8. Bragoni M, Altieri M, Di Piero V, et al. Bromocriptine and speech therapy in non-fluent chronic aphasia after stroke // Neurol Sci. 2000; 21 (1): 19-22.

9. Sabe L, Salvarezza F, Garcia Cuerva A, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of bromocriptine in non-fluent aphasia // Neurology. 1995; 45 (12): 2272-2274.

10. Ashtary F, Janghorbani M, Chitsaz A, et al. A randomized, double-blind trial of bromocriptine efficacy in non-fluent aphasia after stroke // Neurology. 2006; 66 (6): 914-916.

11. Arciniegas DB, Frey KL, Anderson CA, et al. Amantadine for neurobehavioural deficits following delayed post-hypoxic encephalopathy // Brain Inj. 2004; 18 (12): 1309-1318.

12. Barrett AM, Eslinger PJ. Amantadine for adynamic speech: possible benefit for aphasia? // Am J Phys Med Rehabil. 2007; 86 (8): 605-612.

13. Seniow J, Litwin M, Litwin T, et al. New approach to the rehabilitation of post-stroke focal cognitive syndrome: effect of levodopa combined with speech and language therapy on functional recovery from aphasia // J Neurol Sci. 2009; 283 (1-2): 214-218.

14. Leemann B, Laganaro M, Chetelat-Mabillard D, et al. Crossover trial of subacute computerized aphasia therapy for anomia with the addition of either levodopa or placebo // Neurorehabil Neural Repair. 2011; 25 (1): 43-47.

15. Breitenstein C, Korsukewitz C, Baumgartner A, et al. L-dopa does not add to the success of high-intensity language training in aphasia // Restor Neurol Neurosci. 2015; 33 (2): 115-120.

16. Sarter M, Hasselmo ME, Bruno JP, et al. Unraveling the attentional functions of cortical cholinergic inputs: interactions between signal-driven and cognitive modulation of signal detection // Brain Res Rev. 2005; 48 (1): 98-111.

17. Aarsland D, Larsen JP, Reinvang I, et al. Effects of cholinergic blockade on language in healthy young women. Implications for the cholinergic hypothesis in dementia of the Alzheimer type // Brain. 1994; 117 (Pt 6): 1377-1384.

18. Yoon SY, Kim JK, An YS, et al. Effect of donepezil on Wernicke Aphasia after bilateral

00

о

CN

CN

Ol

00

о

CN

CN

Ol

middle cerebral artery infarction: subtraction analysis of brain F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomographic images // Clin Neuropharmacol. 2015; 38 (4): 147-150.

19. Berthier ML, Hinojosa J, Martin Mdel C, et al. Open-label study of donepezil in chronic post-stroke aphasia // Neurology. 2003; 60 (7): 1218-1219.

20. Pashek G, Bachman D. Cognitive, linguistic, and motor speech of donepezil hydrochloride in a patient with stroke-related aphasia and apraxia of speech // Brain and Language. 2001; 87 (1): 179-180.

21. Berthier ML, Green C, Higueras C, et al. A randomized, placebocontrolled study of donepezil in poststroke aphasia // Neurology. 2006; 67 (9): 1687-1689.

22. Chen Y Li YS, Wang ZY et al. The efficacy of donepezil for post-stroke aphasia: a pilot case control study // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2010; 49 (2): 115-118.

23. Hong JM, Shin DH, Lim TS, et al. Galantamine administration in chronic post-stroke aphasia // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012; 83 (7): 675-680.

24. Jacobs DH, Shuren J, Gold M, et al. Physostigmine pharmacotherapy for anomia // Neurocase. 1996; 2 (2): 83-91.

25. Coelho F, Birks J. Physostigmine for Alzheimer's disease // Cochrane Database Syst Rev. 2001; (2): CD001499.

26. Jitsuki S, Takemoto K, Kawasaki T, et al. Serotonin mediates crossmodal reorganization of cortical circuits // Neuron. 2011; 69 (4): 780-792.

27. Martinowich K, Lu B. Interaction between BDNF and serotonin: role in mood disorders // Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (1): 73-83.

28. Kimura M, Robinson RG, Kosier JT. Treatment of cognitive impairment after post-stroke depression: a double-blind treatment trial // Stroke. 2000; 31 (7): 1482-1486.

29. Li WL, Cai HH, Wang B, et al. Chronic fluoxetine treatment improves ischemia-induced spatial cognitive deficits through increasing hippocampal neurogenesis after stroke // J Neurosci Res. 2009; 87 (1): 112-122.

30. Laska AC, von Arbin M, Kahan T, et al. Long-term antidepressant treatment with moclobemide for aphasia in acute stroke patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled study // Cerebrovasc Dis. 2005; 19 (2): 125-132.

31. Skidmore ER, Whyte EM, Holm MB, et al. Cognitive and affective predictors of rehabilitation participation after stroke // Arch Phys Med Rehabil. 2010; 91 (2): 203-207.

32. Jordaan B, Oliver DW, Dormehl IC, et al. Cerebral blood flow effects of piracetam, pentifylline, and nicotinic acid in the baboon

model compared with the known effect of ac-etazolamide // Arzneimittelforschung. 1996; 46 (9): 844-847.

33. Szelies B, Mielke R, Kessler J, et al. Restitution of alpha-topography by piracetam in post-stroke aphasia. Int J Clin Pharmacol Ther. 2001; 39 (4): 152-157.

34. Huber W, Willmes K, Poeck K, et al. Piracetam as an adjuvant to language therapy for aphasia: a randomized double-blind placebo-controlled pilot study // Arch Phys Med Re-habil. 1997; 78 (3): 245-250.

35. Enderby P, Broeckx J, Hospers W, et al. Effect of piracetam on recovery and rehabilitation after stroke: a double-blind, placebocontrolled study // Clin Neuropharmacol. 1994; 17 (4): 320-331.

36. Zhang J, Wei R, Chen Z, Luo B. Piracetam for aphasia in post-stroke patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // CNS Drugs 2016; 30: 575-587.

37. Tsikunov SG, Belokoskova SG. Psychophysiological analysis of the influence of vasopressin on speech in patients with post-stroke aphasias // Span J Psychol. 2007; 10 (1): 178-188.

38. Ziganshina LE, Abakumova T, Vernay L. Cerebrolysin for acute ischaemic stroke // Cochrane Database Syst Rev. 2017; 4: CD007026.

39. Martin HG, Wang YT. Blocking the deadly effects of the NMDA receptor in stroke // Cell. 2010; 140 (2): 174-176.

40. Чимагомедова А.Ш., Левин О.С., Скрип-кина Н.А., Гуторова Д.А., Васенина Е.Е. Возможности применения мемантина в ранней терапии постинсультной де-менции // РМЖ. — 2017. — № 21. — С. 1512-1517.

41. Berthier ML, Green C, Lara JP, et al. Meman-tine and constraintinduced aphasia therapy in chronic poststroke aphasia // Ann Neurol. 2009; 65 (5): 577-585.

42. Miguel A. Barbancho, Marcelo L. Berthier, Patricia Navas-Sаnchez, Guadalupe Dаvila, Cristina Green-Heredia, Jose M. Garcia-Alberca, Rafael Ruiz-Cruces, Manuel V. Lopez-Gonzalez, Marc S. Dawid-Milner, Friedemann Pulvermuller, J. Pablo Lara.

Bilateral brain reorganization with meman-tine and constraint-induced aphasia therapy in chronic post-stroke aphasia: An ERP study // Brain and Language 2015; 145-146: 1-10.

43. Cohen L, Chaaban B, Habert MO. Transient improvement of aphasia with zolpidem // N Engl J Med. 2004; 350 (9): 949-950.

44. Hasselmo ME, Linster C, Patil M, et al. Noradrenergic suppression of synaptic transmission may influence cortical signal-to-noise ratio // J Neurophysiol. 1997; 77 (6): 3326-3339.

45. Beversdorf DQ, Sharma UK, Phillips NN, et al. Effect of propranolol on naming in chronic Broca's aphasia with anomia // Neurocase. 2007; 13 (4): 256-259.

46. Cahana-Amitay D, Albert ML, Pyun SB, et al. Language as a stressor in aphasia // Aphasiol-ogy. 2011; 25 (5): 593-614.

47. Coppola F Rossi C, Mancini ML, et al. Language disturbances as a side effect of prophylactic treatment of migraine // Headache. 2008; 48 (1): 86-94.

48. Cappa SF, Ortelli P, Garibotto V, et al. Reversible non-fluent aphasia and left frontal hypoperfusion during topiramate treatment // Epilepsy Behav. 2007; 10 (1): 192-194.

49. Goldstein LB. Potential effects of common drugs on stroke recovery // Arch Neurol. 1998; 55 (4): 454-456.

50. Shah-Basak PP, Norise C, Garcia G, et al. Individualized treatment with transcranial direct current stimulation in patients with chronic non-fluent aphasia due to stroke // Front Hum Neurosci. 2015; 9: 201.

51. Wu D, Wang J, Yuan Y Effects of transcra-nial direct current stimulation on naming and

cortical excitability in stroke patients with aphasia // Neurosci Lett. 2015; 589: 115-120.

Pharmacotherapy of post-stroke aphasia

E.E. Vasenina, O.S. Levin

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

Aphasia after stroke is observed in 20-38 % of patients. Logopedic training remains to be the general approach to rehabilitation of such patients. Clinical trials show efficiency of several pharmacological agents predominantly affecting neurotransmitter systems in post-stroke aphasia treatmens. Efficacy of cholinesterase inhibitors, dophaminergic agents, and selective serotonin reuptake inhibitors is shown in a number of studies. Systematic reviews of nootropic drug efficiency give inconsistent results. Conclusive evidence of efficiency is received in placebo-controlled studies for combination of speech rehabilitation with administration of Memantine in both acute and subacute periods of stroke.

Keywords: post-stroke aphasia, Memantine, Levodopa, cholinesterase inhibitors, Piracetam.

00

о

CN

CN

Ol

m