МУЛЬТИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ НЕОПЛАЗМЫ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

1. Выделенное мультиспецифическое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое/который содержит
(I) специфичность в отношении поверхностного антигена Т-клетки и
(II) специфичность в отношении ассоциированного с раком и/или опухолью антигена,
для применения при лечении неоплазмы мочевых путей.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент применения по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят системно или местно в мочевые пути, предпочтительно путем инстилляции.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п. 1 или 2, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят внутрипузырно.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-3, где неоплазма представляет собой неоплазму in situ или злокачественную неоплазму, предпочтительно неоплазма представляет собой злокачественную неоплазму.
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-4, где неоплазма мочевых путей представляет собой неоплазму уротелия, предпочтительно карциному из уротелиальных клеток.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-5, где неоплазму мочевых путей выбирают из группы, состоящей из (I) карциномы in situ, предпочтительно карциномы in situ мочеиспускательного канала, карциномы in situ мочевого пузыря, карциномы in situ мочеточника и/или карциномы in situ почечных лоханок; (II) не инвазирующего в мышечный слой уротелиального рака, предпочтительно локализованного в почечной лоханке, мочеточнике, мочеиспускательном канале, треугольнике мочевого пузыря, куполе мочевого пузыря, боковой стенке мочевого пузыря, передней стенке мочевого пузыря, задней стенке мочевого пузыря, шейке мочевого пузыря, устье мочеточника и/или в мочевом протоке; и (III) инвазирующего в мышечный слой уротелиального рака, предпочтительно локализованного в почечной лоханке, мочеточнике, мочеиспускательном канале, треугольнике мочевого пузыря, куполе мочевого пузыря, боковой стенке мочевого пузыря, передней стенке мочевого пузыря, задней стенке мочевого пузыря, шейке мочевого пузыря, устье мочеточника и/или в мочевом протоке.
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-6, где неоплазма мочевых путей представляет собой лимфому и/или саркому, локализованную в мочевых путях.
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-7, где неоплазма мочевых путей представляет собой неоплазму нижних мочевых путей.
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п. 8, где неоплазму нижних мочевых путей выбирают из группы, состоящей из (I) карциномы in situ мочеиспускательного канала и/или карциномы in situ мочевого пузыря; (II) не инвазирующего в мышечный слой уротелиального рака, локализованного в мочеиспускательном канале, треугольнике мочевого пузыря, куполе мочевого пузыря, боковой стенке мочевого пузыря, передней стенке мочевого пузыря, задней стенке мочевого пузыря, шейке мочевого пузыря, устье мочеточника и/или в мочевом протоке; и (III) инвазирующего в мышечный слой уротелиального рака, локализованного в мочеиспускательном канале, треугольнике мочевого пузыря, куполе мочевого пузыря, боковой стенке мочевого пузыря, передней стенке мочевого пузыря, задней стенке мочевого пузыря, шейке мочевого пузыря, устье мочеточника и/или в мочевом протоке.
10. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения п. 8 или 9, где неоплазма нижних мочевых путей представляет собой неоплазму мочевого пузыря, предпочтительно карциному in situ мочевого пузыря или злокачественную неоплазму мочевого пузыря.
11. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п. 10, где неоплазму мочевого пузыря выбирают из группы, состоящей из (I) карциномы in situ мочевого пузыря; (II) не инвазирующего в мышечный слой уротелиального рака, локализованного в треугольнике мочевого пузыря, куполе мочевого пузыря, боковой стенке мочевого пузыря, передней стенке мочевого пузыря, задней стенке мочевого пузыря, шейке мочевого пузыря, устье мочеточника и/или в мочевом протоке; и (III) инвазирующего в мышечный слой уротелиального рака, локализованного в треугольнике мочевого пузыря, куполе мочевого пузыря, боковой стенке мочевого пузыря, передней стенке мочевого пузыря, задней стенке мочевого пузыря, шейке мочевого пузыря, устье мочеточника и/или в мочевом протоке.
12. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п. 10 или 11, где неоплазму мочевого пузыря выбирают из переходноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, аденокарциномы, саркомы, мелкоклеточной карциномы и вторичного отложения рака в другой области организма, предпочтительно неоплазма мочевого пузыря представляет собой переходноклеточную карциному.
13. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-12, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой моноклональное антитело.
14. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-13, где поверхностный антиген Т-клетки выбирают из группы, состоящей из CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD8, CD28, CD40L и CD44.
15. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по 14, где поверхностный антиген Т-клетки представляет собой CD2 или CD3, предпочтительно поверхностный антиген Т-клетки представляет собой CD3.
16. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-15, где ассоциированный с раком и/или опухолью антиген выбирают из группы, состоящей из ЕрСАМ, HER2/neu, СЕА, MAGE, протеогликана, VEGF, EGFR, mTOR, PIK3CA, RAS, альфа(v)бета(3)-интегрина, HLA, HLA-DR, ASC, угольной ангидразы, CD1, CD2, CD4, CD6, CD7, CD8, CD11, CD13, CD14, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD41, CD47, CD52, c-erb-2, CALLA, МНСП, CD44v3, CD44v6, р97, GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1b, GT3, GQ1, NY-ESO-1, NFX2, SSX2, SSX4, Trp2, gp100, тирозиназы, MUC-1, теломеразы, сурвивина, p53, PD-L1, CA125, антигена Wue, антигена Y Льюиса, HSP-27, HSP-70, HSP-72, HSP-90, Pgp, MCSP, EphA2 и мишеней клеточной поверхности GC182, GT468 или GT512.
17. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-15, где ассоциированный с раком и/или опухолью антиген выбирают из группы, состоящей из ЕрСАМ, HER2/neu, СЕА, MAGE, протеогликана, VEGF, EGFR, mTOR, PIK3CA, RAS, альфа(v)бета(3)-интегрина, HLA, HLA-DR, ASC, угольной ангидразы, CD1, CD2, CD4, CD6, CD7, CD8, CD11, CD13, CD14, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD41, CD47, CD52, CD133, c-erb-2, CALLA, MHCII, CD44v3, CD44v6, p97, GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1b, GT3, GQ1, NY-ESO-1, NFX2, SSX2, SSX4, Trp2, gp100, тирозиназы, MUC-1, теломеразы, сурвивина, p53, PD-L1, CA125, антигена Wue, антигена Y Льюиса, HSP-27, HSP-70, HSP-72, HSP-90, Pgp, MCSP, EphA2 и мишеней клеточной поверхности GC182, GT468 или GT512.
18. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 16 или 17, где ассоциированный с раком и/или опухолью антиген выбирают из группы, состоящей из ЕрСАМ, HER2/neu, СЕА, MAGE, VEGF, EGFR, mTOR, PD-L1, PIK3CA, RAS, GD2, CD19, CD20 и CD33, предпочтительно ассоциированный с раком и/или опухолью антиген выбирают из группы, состоящей из ЕрСАМ, HER2/neu, СЕА, GD2, CD19, CD20 и CD33, более предпочтительно ассоциированный с раком и/или опухолью антиген выбирают из группы, состоящей из ЕрСАМ, HER2/neu, GD2 и CD20, и еще более предпочтительно ассоциированный с раком и/или опухолью антиген представляет собой ЕрСАМ.
19. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по 18, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит первую специфичность в отношении CD3 и вторую специфичность в отношении ассоциированного с раком и/или опухолью антигена, выбранного из группы, которая состоит из ЕрСАМ, HER2/neu, СЕА, GD2, CD19, CD20 и CD33.
20. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по 19, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит две специфичности, выбранные из анти-ЕрСАМ × анти-CD3, анти-СD20 × анти-CD3, aнти-HER2/neu × анти-CD3, анти-GD2 × анти-CD3 и анти-CD19 × анти-CD3.
21. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-20, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой биспецифическое антитело или его биспецифический антигенсвязывающий фрагмент.
22. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-21, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой трехфункциональное антитело или его трехфункциональный антигенсвязывающий фрагмент.
23. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-22, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не содержит сайт связывания Fc-рецептора, в частности, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не содержит Fc-фрагмент.
24. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-22, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит сайт связывания Fc-рецептора.
25. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п. 24, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит Fc-фрагмент.
26. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-22 и 24-25, где антитело имеет IgG-подобный формат.
27. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-21, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбирают из группы, которая состоит из катумаксомаба, лимфомуна, эртумаксомаба, эктомаба, блинатумомаба и солитомаба, предпочтительно антитело представляет собой катумаксомаб.
28. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-27, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент применяют в одном или нескольких циклах лечения.
29. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п.
28, где один цикл лечения включает (I) одну единичную дозу или (II) одну начальную дозу и одну или несколько последующих доз.
30. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п.
29, где один цикл лечения включает одну начальную дозу и одну или несколько последующих доз и где одна начальная доза и одна или несколько последующих доз являются одинаковыми или где одна или несколько последующих доз является(ются) более высокой(ими), чем начальная доза.
31. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-30, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозе, составляющей от 0,1 до 5000 мкг, предпочтительно от 1 до 1000 мкг или от 5 до 500 мкг, более предпочтительно от 10 до 300 мкг, наиболее предпочтительно от 20 до 100 мкг.
32. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 29-31, где начальная доза антитела или его антигенсвязывающего фрагмента составляет от 0,5 до 500 мкг, предпочтительно от 1 до 200 мкг, более предпочтительно от 5 до 100 мкг, наиболее предпочтительно от 10 до 70 мкг.
33. Антитело или его антигенсвязывающий фрагментный для применения по одному из пп. 29-32, где первая из последующих доз превышает по вводимому количеству начальную дозу, предпочтительно в 1,1-10,0 раз, более предпочтительно в 1,2-5,0 раз, и необязательно вторая и каждая последующая доза превышает по вводимому количеству начальную дозу, предпочтительно в 1,1-10,0 раз, предпочтительно в 1,5-5,0 раз.
34. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 29-33, где в одном цикле лечения каждую последующую дозу вводят через 1-31 день после предшествующей дозы, предпочтительно через 1-21 день после предшествующей дозы, более предпочтительно через 5-10 дней после предшествующей дозы и еще более предпочтительно через 7 дней после предшествующей дозы.
35. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-34, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент применяют в виде индивидуальной терапии.
36. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-34, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент применяют в комбинации с аутологичными иммунными эффекторными клетками, предпочтительно в комбинации с РВМС.
37. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 1-34 и 36, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент применяют в комбинации с противораковым лекарственным средством.
38. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п. 37, где указанное противораковое лекарственное средство представляет собой цитотоксический агент или противораковое антитело.
39. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п. 38, где цитотоксический агент выбирают из группы, состоящей из митомицина, валрубицина, доцетаксела, тиотепы, цисплатина и гемцитабина.
40. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п. 38 или 39, где противораковое антитело представляет собой моноклональное моноспецифическое противораковое антитело, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из трастузумаба, алемтузумаба, атезолизумаба, авелумаба, бевацизумаба, брентуксимаба ведотина, цетуксимаба, гемтузумаба озогамицина, ибритумомаба, тиуксетана, ипилимумаб, нимотузумаба, офатумумаба, панитумумаба, пембролизумаба, ритуксимаба и тозитумомаба.
41. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п. 38 или 39, где противораковое антитело представляет собой моноклональное моноспецифическое противораковое антитело, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из трастузумаба, алемтузумаба, атезолизумаба, авелумаба, бевацизумаба, брентуксимаба ведотина, цетуксимаба, гемтузумаба озогамицина, ибритумомаба, тиуксетана, ипилимумаб, нимотузумаба, ниволумаба, офатумумаба, панитумумаба, пембролизумаба, ритуксимаба и тозитумомаба.
42. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 37-41, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент применяют в комбинации с противораковым лекарственным средством, но не в комбинации с иммунными эффекторными клетками.
43. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 37-42, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят до введения противоракового лекарственного средства или после введения противоракового лекарственного средства.
44. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по одному из пп. 37-43, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и противораковое лекарственное средство (I) входят в одну композицию или (II) их вводят по отдельности.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения при лечении неоплазмы мочевых путей по одному из пп. 1-44.
46. Фармацевтическая композиция для применения по п. 45, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, определенный в одном из пп. 1-27.
47. Фармацевтическая композиция для применения по п. 45 или 46, где фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
48. Фармацевтическая композиция для применения по п. 47, где фармацевтическая композиция содержит буфер, предпочтительно буфер на основе органической кислоты, такой как цитратный буфер, сукцинатный буфер и тартратный буфер.
49. Фармацевтическая композиция для применения по одному из пп. 45-48, где фармацевтическая композиция содержит противораковое лекарственное средство, определенное в одном из пп. 38-41.
50. Фармацевтическая композиция для применения по одному из пп. 45-49, где фармацевтическая композиция находится в форме лиофилизированного порошка или в форме жидкой композиции, предпочтительно водного раствора.
51. Фармацевтическая композиция для применения по одному из пп. 45-50, где значение рН фармацевтической композиции составляет от 6,5 до 8,2, предпочтительно от 7,0 до 7,8, более предпочтительно от 7,2 до 7,6, наиболее предпочтительно оно составляет 7,4.
52. Набор, содержащий (I) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, определенный в одном из пп. 1-27, или фармацевтическую композицию, определенную в одном из пп. 45-51, и (II) листовку-вкладыш в упаковку или этикетку с указаниями по лечению неоплазмы мочевых путей, предпочтительно путем местного введения в мочевые пути.
53. Набор по п. 52, для предупреждения и/или лечения неоплазмы мочевых путей.
54. Способ лечение субъекта, страдающего неоплазмой мочевых путей, путем введения мультиспецифического антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего
(I) специфичность в отношении поверхностного антигена Т-клетки и
(II) специфичность в отношении ассоциированного с раком и/или опухолью антигена.
55. Способ лечения по п. 54, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, определенный в одном из пп. 1- 27.
56. Способ лечения по п. 54 или 55, в котором вводят фармацевтическую композицию, определенную в одном из пп. 45-51.
57. Способ лечения по одному из пп. 54-56, в котором вводят антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, определенный в одном из пп. 28-44.