Применение формина (метформина) при метаболическом синдроме и сахарном диабете типа 2

ВОПРОСЫ ПОТРЕБЛЕНИЯ ЛС

Е.М.КЛЕБАНОВА, М.И.БАЛАБОЛКИН, кафедра эндокринологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова

Применение Формина

ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ

СИНДРОМЕ И САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИПА

Наиболее характерным признаком больных сахарным диабетом типа 2 является избыточная масса тела, которая наблюдается более чем у 90% из них. Особенностью ожирения при сахарном диабете типа 2 является отложение жира преимущественно в области живота — абдоминальный, или центральный, тип ожирения. Наряду с этим у значительного большинства больных сахарный диабет типа 2 сопровождается артериальной гипертензией, повышением содержания триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови, снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, выраженной резистентностью к инсулину.

Все перечисленное позволило G.M.Reaven (1988) выдвинуть гипотезу о том, что нарушение углеводного обмена и сахарный диабет являются компонентами общего синдрома, названного им «синдромом Х». В литературе синдром Х называется также метаболическим синдромом, синдромом инсулиноре-зистентности или дисметаболичес-ким синдромом. По нашему мнению, прилагательное «дисметаболичес-кий» более точно отражает сущность патогенеза синдрома, которая заключается в нарушении нескольких метаболических процессов в организме.

Составляющие компоненты этого синдрома — гиперин-сулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулинсти-мулированному поглощению глюкозы периферическими

тканями, повышение содержания холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, снижение уровня холестерина липопро-теидов высокой плотности, дислипи-демия и повышение уровня малых липопротеидов (Lp(a)), артериальная гипертензия, ИБС, гиперурикемия, абдоминальный тип ожирения (центральное, андроидное, или висцеральное ожирение), микроальбуминурия, повышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1), или plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1).

В клиническом аспекте метаболический синдром сопровождается абдоминальным ожирением, гиперинсу-линемией и инсулинорези-стентностью, нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом типа 2, артериальной гипертензией, дислипидеми-ей, гиперурикемией, микроальбуминурией, нарушениями микроциркуляции и гемостаза. Перечисленные компоненты метаболического синдрома являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а их сочетание многократно ускоряет их развитие. Нарушения, объединенные в рамках метаболического синд-

рома, как правило, протекают бессимптомно, задолго до клинической манифестации сахарного диабета типа 2 и других нарушений, составляющих синдром. Самым ранним проявлением метаболического синдрома является абдоминальный тип ожирения, которое само по себе не вызывает необходимости обращения за медицинской помощью. На фоне существующего абдоминально-висцерального ожирения в последующие годы появляется гипертензия, нарушения липидного обмена и сахарный диабет типа 2.

Ускоренное развитие ИБС и других нарушений деятельности сердечнососудистой системы при метаболическом синдроме, так же как и при сахарном диабете типа 2, обусловлено несколькими факторами. Во-первых, это дислипидемия и связанная с нею инициация процессов, способствующих развитию атеросклероза. В патогенезе ангиопатий при сахарном диабете определенное значение имеет повышение уровня ИАП-1. Инсулин стимулирует образование ИАП-1, который принимает участие в тромбообразовании. Торможение фибринолиза играет важную роль в развитии атеросклеротических бляшек. Тканевый активатор плазмино-гена активирует превращение плаз-миногена в плазмин, который катализирует фибринолиз. Повышение уровня ИАП-1, наблюдаемое при сахарном диабете, угнетение тканевого активатора плазминогена создают дефицит фибринолиза, что способствует образованию тромбов. Патогенетическая терапия метаболического синдрома отсутствует. Про-

водится симптоматическая терапия тех компонентов синдрома, которые достаточно выражены вне зависимости от того, имеют ли они клинические проявления нарушений функций органов и систем. Что касается лечения нарушений углеводного обмена, которые проявляются нарушенной толерантностью к глюкозе или сахарным диабетом типа 2, то оно должно быть комплексным. Обязательными компонентами алгоритма этой терапии являются:

4 диета и изменение образа жизни (регулярные физические нагрузки, прекращение курения, обучение, умеренный прием алкоголя или прекращение приема алкоголя);

4 препараты, снижающие абсорбцию углеводов или жира в кишечнике (Акарбоза, Глюкобай, Миглитол, Орлистат);

4 при избыточной массе тела (ИМТ 30 кг/м2 и более) — бигуаниды (Фор-мин, Глюкофаж, Сиофор, Глифор-мин);

4 при выраженном ожирении — ано-ректики;

4 препараты сульфонилмочевины (при ИмТ < 30 кг/м2);

4 секретогены короткого действия (репаглинид, натеглинид);

4 сенситайзеры инсулина — глитазо-ны (пиоглитазон, росиглитазон);

4 комбинированные препараты би-гуанидов и сульфонилмочевины (Глибомет, Глюкованс);

4 комбинированные препараты ро-сиглитазона и метформина (Аванда-мет и др.);

4 комбинированная терапия (бигуаниды или глитазоны + инсулин НПХ или Лантус);

4 инсулинотерапия (Микстард 30/70, профиль №3, Инсулин комб 25/75 или 15/85, Новомикс 30);

4 при отсутствии компенсации — инсулин короткого действия;

4 аналоги инсулина (Новорапид, Ху-малог, Лантус).

Бигуаниды для терапии сахарного диабета типа 2 были предложены в 1956—57 гг. и представлены фенфор-мином (фенэтилбигуанид), метфор-мином ^^-диметилбигуанид) и бу-формином (1-бутилбигуанид), кото-

niimi

At present metformin is the only and main agent of biguanide class for diabetes II. Its role for diabetes therapy has been recently reconsidered due to intensive pilot and clinical trials, which have disclosed the role of metformin in glycemia and insulin resistance treatment in diabetes II. The authors of the article have conducted a research, showing that formin therapy reduces the level of glycemia by 2,5-3,0 mmol/L average and the level of glycosylated hemoglobin by 1,53%. Based on blood sugar reduction by 6,5 mmol/L, the total effectiveness of formin administration in diabetes II made up 60%. Formin is safe and well-tolerated by patients.

E.M. Klebanova, M.I. Balabolkin, Endocrinology department, Postgraduate Education Section, Moscow Sechenov Medical Academy. Formin (metformin) in metabolic syndrome and diabetes II.

рые обладают выраженным сахароснижающим действием. Различие химического строения этих препаратов из группы бигуанидов мало отражается и на их фармакодинамическом эффекте, обусловливая лишь незначительное отличие в проявлении ги-погликемизирующей активности каждого из них. Однако метфор-мин (Формин, Глюкофаж, Сио-фор) не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, тогда как фенформин только на 50% экс-кретируется в неизмененном виде, а остальная часть метаболи-зируется в печени.

Детальные исследования фармакокинетики мет-формина были проведены Щ.Реп^аь пеп и соавт. (1979). Используя 14С-метформин у 5-ти здоровых добровольцев, эти авторы показали, что после внутривенного введения мет-формин не связывается с белками плазмы и полностью экскретирует-ся с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет

454±47 мл/мин. Полупериод выведения препарата из плазмы крови составляет 1,7±0,1 ч. Период полувыве-дения метформина с мочой составляет 8,9±0,7 ч. Через 48 ч после внутривенного введения метформин в моче не обнаруживался. Биодоступность метформина при приеме через рот составляет 50—60%. Скорость его абсорбции из кишечника оказалась меньше (2,б3±0,18 ч), чем скорость его элиминации (8,41±0,58 ч). Количество экскретируемого метфор-мина с мочой составляло 51,6±5,2% от принятой дозы. Полупериод жизни метформина в слюне после внутривенного введения составляет 2,9±0,03 ч, а после приема через рот — 9,2±1,3ч. Таким образом, при нормальной функции почек метфор-мин не аккумулируется и быстро выводится из организма при приеме его 2—3 раза в день, что является стандартной схемой при терапии сахарного диабета.

Бигуаниды не изменяют секрецию инсулина и не оказывают биологического сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина они увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеоге-нез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника, а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом типа 2. С учетом указанного механизма действия мет-формина правильнее говорить не о гипогликемическом, а о антигипер-гликемическом его влиянии. Проведенное нами исследование (М.И.Балаболкин, Л.В.Недосугова, 1988) по изучению влияния бигуани-дов на состояние углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 показало, что они оказывают свое положительное влияние, воз-

18

ПРИМЕНЕНИЕ ФОРМИНА (МЕТФОРМИНА) ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ И САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИПА II

таблица і| Клиническая характеристика больных и частота осложнений сахарного диабета. Клиническая характеристика больных, осложнения. 114 больных (43,5%) — не имели сосудистых осложнений, у 148

больных (56,5%) выявлены сосудистые осложнения

Ретинопатия 68 больных

Нефропатия 13 больных

Нейропатия 112 больных

ИБС 55 больных

Другие заболевания 125 больных

Артериальная гипертензия 96 больных

Ангиопатия нижних конечностей 16 больных

Другие сердечно-сосудистые заболевания 35 больных

РИСУНОК 1

Кумулятивные распределения уровня гликогемоглобина (НЬА1с) в крови до и через 3 мес. от начала лечения

РИСУНОК 2

Динамика изменения содержания глюкозы в крови во время лечения

действуя на пострецепторные сигнальные пути передачи биологического действия инсулина. Положительное влияние бигуанидов на углеводный и жировой обмен у больных сахарным диабетом типа 2 не сопровождалось стимуляцией секреции инсулина, что подтверждено определением содержания ИРИ и С-пептида в сыворотке крови.

Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен одновременно сопровождается изменениями обмена липидов, которое заключается в уменьшении абсорбции жира из желудочно-кишечного тракта и снижении уровня циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды препятствуют отложению жира в печени, спо-

таблица 2| Содержание глюкозы, гликозилированного гемоглобина,

лептина, растворимого рецептора к лептину и ФНО-а

в сыворотке крови на фоне лечения Формином

Показатель Исходное значение Через 3 мес. лечения р

Глюкоза (ммоль/л) 10,0±2,88 7,99±1,97 <0,05

НЬА1с(%) 9,02±2,09 7,24±1,02 <0,05

Холестерин ЛПНП (моль/л) 3,76±0,71 3,43±0,59 >0,05

Холестерин ЛПВП (моль/л) 1,05±0,19 1,35±0,28 >0,05

Лептин (нг/мл) 32,72±2,75 30,0±3,47 >0,05

Рецептор к лептину (нг/мл) 55,46±22,68 47,0±18,75 >0,05

ФНО-а (пг/мл) 47,75±2,98 24,34±3,15 <0,05

собствуя при этом накоплению гликогена и препятствуя его распаду и поступлению в кровь. В исследованиях на животных доказано, что мет-формин угнетает поглощение изотопа холестерина в тканях аорты кроликов, что одновременно сопровождается снижением биосинтеза липидов в печени и аорте (&Мащие, 1978). Метформин не только угнетает развитие атеросклероза, но и способствует регрессу атеросклероза аорты (&Мащие, 1983). Если под влиянием фенформина содержание липидов в плазме крови практически не изменялось и атеросклеротические изменения в аорте отсутствовали, то под влиянием метформина при отсутствии изменений в концентрации липидов в плазме крови четко проявлялось протективное влияние метформина на сосудистую стенку артерий и развитие атеросклероза 0^егпе, J.Junien, 1981). Бигуаниды оказывают, по данным лишь некоторых авторов, незначительное аноректическое действие. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуаниды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее их влияние на действие инсулина. Местом действия бигуани-дов, вероятно, является митохондриальная мембрана. Угнетая глюконео-генез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пиру-вата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того, что при действии бигуанидов лактата образуется больше, чем пиру-вата, это может являться основой для развития молочно-кислого ацидоза (лактатацидоз). Печень — основной орган, в котором происходит образование глюкозы и клиренс лактата, что контролируется активностью митохондриального пируватдегидроге-назного комплекса.

Фенформин угнетает поглощение и окисление лактата в печени, а также

усиливает внепеченочное образование лактата. Это действие фенфор-мина объясняется его способностью связываться с митохондриальной мембраной, приводя к ухудшению транспорта редуцирующих веществ, таких как NADH. Последнее, в свою очередь, приводит к угнетению двух основных путей распределения лактата, т.е. к снижению его окисления и использования в глюконеогенезе.

В противоположность фенформину метформин экскретируется почками в неизмененном виде, не подвергается никакой биотрансформации и не инактивируется в печеночной ткани. Хотя метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, но большинство исследователей считает, что этот эффект не является следствием взаимодействия и нарушения мет-формином функции митохондриальной мембраны и не сочетается с угнетением окислительной функции митохондрий.

Именно поэтому судьба трех препаратов из группы бигуанидов оказалась неодинаковой. Фенформин оказывает наиболее выраженное сахароснижающее действие, и поэтому его более широко, по сравнению с другими бигуанидами, применяли для лечения сахарного диабета типа 2. К 1974—75 гг. было опубликовано достаточное количество наблюдений о развитии лактатацидоза более чем у 350 больных, получавших лечение бигуанидами. На основании данных, свидетельствующих о высоком сочетании лактатацидоза с приемом фен-формина, FDA (Комиссия по контролю лекарств и пищевых продуктов США) с 1976 г. запретила использование бигуанидов в клинической практике. Аналогичное решение было принято и в Канаде.

Однако при тщательном анализе опубликованных данных оказалось, что наиболее часто лактатацидоз встречался при применении фен-формина, поэтому последний с 1978 г. не используется для лечения сахарного диабета практически во всех странах мира, включая и нашу страну. По этой же причине и в связи с низкой сахароснижающей активнос-

тью практически во всех странах мира не применяется буформин (Аде-бит, Силубин).

Метформин в настоящее время является основным и единственным препаратом из группы бигуанидов, применяемых для лечения сахарного диабета типа 2. Его значимость в терапии диабета была пересмотрена лишь в последнее время благодаря интенсивным экспериментальным и клиническим фармакологическим исследованиям, которые показали роль метформина в нормализации гликемии и инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 (№^!егшре^ег,1999). Сахароснижающее действие мет-формина (Формин, Глюкофаж, Сио-фор) обусловлено несколькими механизмами:

а) уменьшением скорости образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов;

б) повышением утилизации глюкозы на периферии через активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тиро-зинкиназы, фосфотирозинфосфата-зы, и активности глюкозных транспортеров — ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4;

в) повышением утилизации глюкозы слизистой оболочкой кишечника;

г) повышением транспорта глюкозы в эндотелии, гладких мышцах сосудов и миокарде.

Кроме того, метформин оказывает умеренное влияние на снижение содержания липидов в сыворотке крови (холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПОНП, а также, возможно, повышает уровень холестерина ЛПВП), уменьшает инсулино-резистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови. Терапия метформином сопровождается умеренным снижением массы тела за счет уменьшения количества жировой ткани. Отмечено положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы: усиление фибринолиза, снижение уровня ИАП-1, пролиферации гладких мышечных клеток в сосудистой стенке

20 ПРИМЕНЕНИЕ ФОРМИНА (МЕТФОРМИНА) ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ И САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИПА II

PEMfÜUUM 2006 апрель

in vitro и скорости атерогенеза у животных.

Нами было проведено открытое неконтролируемое нерандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Формин (метформин) фирмы Pliva.

Лечение Формином проводилось в течение не менее 12 недель, при этом изучалось его влияние на состояние углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2. Обследовано 262 пациента (71 мужчина и 191 женщина, соответственно 27,1 и 72,9%) в возрасте от 20 до 65 лет, в основном (74,5%) в возрасте 40—59 лет.

Из общего числа обследованных больных у 26 на фоне терапии Фор-мином изучалось содержание лепти-на, растворимого рецептора к лепти-ну и ФНО-а.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

До включения в настоящее исследование больные сахарным диабетом получали различную терапию, в т.ч. 10 обследованных больных (3,8%) — диетотерапию, 155 (59,2%) — сульфо-нилмочевинные препараты и 97 больных (37%) получали лечение Глюкобаем, Глиформином, Сиофо-ром, Новонормом или комбинированную терапию. После обследования больные были переведены на терапию Формином, суточная доза которого составляла от 1000 до 1400 мг. На фоне лечения Формином у обследованных больных отмечалось улучшение углеводного обмена, которое сопровождалось статистически достоверным снижением гликемии натощак (первый визит — 9,33±0,2 ммоль/л; второй визит — 7,37±0,09; третий визит — 6,66±0,08 и четвертый визит — 6,45±0,08; p<0,0001) и уровнем гликогемоглобина в крови (с 8,78±0,09 до 7,25±0,07%; p<0,0001). Компенсация углеводного обмена у обследованных больных также сопровождалась статистически достоверным уменьшением индекса массы тела с 34,02±0,33 кг/м2 (первый визит) до 32,73±0,33 кг/м2 (четвертый визит), p<0,0001).

Данные о содержании гликогемогло-

бина и гликемии у обследованных больных в период лечения представлены на рисунках 1 и 2.

Следует подчеркнуть, что динамика эффективности лечения Формином, оцениваемая по жестким критериям, а именно по уровню снижения глюкозы ниже 6,5 ммоль/л, составила 60%, что представлено на рисунке 3. Под влиянием проведенного лечения Формином содержание общего холестерина и холестерина ЛПНП снизилось, а уровень холестерина ЛПВП повысился, но изменения в концентрации липидов на фоне лечения Формином оказались статистически недостоверными.

Кроме того, у 26 обследованных больных на фоне терапии Форми-ном изучалось содержание лептина, растворимого рецептора к лептину и ФНО-а, что представлено в таблице 2.

Проведенное нами исследование показало, что терапия Формином сопровождается снижением гликемии в среднем на 2,5—3,0 ммоль/л; уменьшением уровня гликозилированного гемоглобина в крови на 1,53%. Общая эффективность лечения по уровню глюкозы в крови 6,5 ммоль/л составила 60%. Формин хорошо переносится больными и обладает высокой безопасностью. Наряду с этим у обследованных больных на фоне лечения Формином наблюдается статистически недостоверное снижение содержания лептина, растворимого рецептора к лептину и статистически достоверное снижение уровня ФНО-а в сыворотке крови обследованных больных. Можно предположить, что улучшение компенсации углеводного обмена у обследованных больных на фоне терапии Формином является следствием не только его прямого влияния на процесс поглощения глюкозы периферическими тканями, но и уменьшения секреции гормонов жировой ткани, в частности ФНО-а. Метформин снижает гипергликемию при сахарном диабете посредством ингибирования образования глюкозы печенью. При этом одни исследователи считают, что этот эффект мет-формин оказывает путем снижения

скорости глюконеогенеза (М^Шт-тоП, 1995), а другие — снижения скорости гликогенолиза в печени (К.Сш^ 1996). С целью уточнения механизма действия метформина на скорость образования глюкозы печенью было проведено неординарное исследование R.S.Hundal и соавт. (2000), в котором было четко показано, что метформин снижает скорость образования глюкозы посредством снижения интенсивности глю-конеогенеза. Авторы применили три высокочувствительных метода, где скорость образования глюкозы определялась с помощью [6,6-2Н2]глюко-зы, количество гликогена и гликоге-нолиз — с помощью 13С-ядерно-маг-нито-резонансной спектроскопии, а глюконеогенез — по 2Н2О. У больных сахарным диабетом типа 2 скорость образования глюкозы печенью была в 2 раза, а глюконеогенеза — в 3 раза выше по сравнению с группой контроля. Терапия метформином в течение 3-х мес. приводила к уменьшению образования глюкозы на 25%, а глюконеогенеза — на 36%. У обследованных нами больных терапия мет-формином также в течение 3-х мес. приводила к достоверному снижению уровня гликогемоглобина и глюкозы в крови.

Таким образом, проведенные исследования показывают, что Формин обладает выраженным антигиперглике-мическим эффектом, способствует улучшению компенсации углеводного обмена, что сопровождается статистически достоверным снижением уровня гликемии и гликозилирован-ного гемоглобина в сыворотке крови. Наряду с этим на фоне терапии Фор-мином отмечается снижение уровня холестерина ЛНП и повышение холестерина ЛВП, при практически неизмененных показателях содержания общего холестерина в сыворотке крови. Кроме того, лечение Форми-ном способствует статистически достоверному снижению содержания ФНО-а и умеренному понижению уровня лептина и его растворимого рецептора в сыворотке крови.

<$>