АНТИТЕЛО К CLDN18.2 И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с CLDN18.2, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(1) VH CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:75 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(2) VH CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:76 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(3) VH CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:77 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(4) VL CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:78 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(5) VL CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:79 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(6) VL CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:80 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
предпочтительно, замена, указанная в любом из (1)-(6), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, VH антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VH CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 75, VH CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 76, VH CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 77; и VL антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VL CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 78 или 96, VL CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 79, и VL CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 80.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с CLDN18.2, содержащие вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где:
(а) вариабельная область тяжелой цепи содержит три CDR вариабельной области тяжелой цепи, приведенной в SEQ ID NO: 73; и вариабельная область легкой цепи содержит три CDR вариабельной области легкой цепи, приведенной в SEQ ID NO: 74; или
(б) вариабельная область тяжелой цепи содержит три CDR вариабельной области тяжелой цепи, приведенной в SEQ ID NO: 91; и вариабельная область легкой цепи содержит три CDR вариабельной области легкой цепи, приведенной в SEQ ID NO: 92;
предпочтительно, три CDR вариабельной области тяжелой цепи и/или три CDR вариабельной области легкой цепи определены с использованием систем нумерации Kabat, Chothia или IMGT.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с CLDN18.2, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(1) VH CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO: 3 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
(2) VH CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO: 4 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
(3) VH CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:5 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(4) VL CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:6 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
(5) VL CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:7 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
(6) VL CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:8 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
предпочтительно, замена, указанная в любом из (1)-(6), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, VH антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VH CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 3, VH CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 4, VH CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 5; и VL антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VL CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 6, VL CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 7, VL CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 8.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с CLDN18.2, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(1) VH CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:11 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(2) VH CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:12 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(3) VH CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:13 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(4) VL CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:14 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(5) VL CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:15 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(6) VL CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:16 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
предпочтительно, замена, указанная в любом из (1)-(6), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, VH антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VH CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 11, VH CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 12, VH CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 13; и VL антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VL CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 14, VL CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 15, VL CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 16.
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с CLDN18.2, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(1) VH CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:19 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(2) VH CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:20 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(3) VH CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:21 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(4) VL CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:22 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(5) VL CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:23 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(6) VL CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:24 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
предпочтительно, замена, указанная в любом из (1)-(6), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, VH антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VH CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 19, VH CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 20, VH CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 21; и VL антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VL CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 22, VL CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 23, и VL CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 24.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с CLDN18.2, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(1) VH CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:27 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
(2) VH CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:28 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(3) VH CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:29 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(4) VL CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:30 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(5) VL CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO: 31 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(6) VL CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:32 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
предпочтительно, замена, указанная в любом из (1) - (6), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, VH антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VH CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 27, VH CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 28, VH CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 29; и VL антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VL CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 30, VL CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 31, VL CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32.
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с CLDN18.2, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(1) VH CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:35 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(2) VH CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:36 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(3) VH CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:37 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(4) VL CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:38 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(5) VL CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:39 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(6) VL CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:40 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
предпочтительно, замена, указанная в любом из (1) - (6), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, VH антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VH CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 35, VH CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 36, VH CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 37; и VL антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VL CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 38, VL CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 39, VL CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 40.
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с CLDN18.2, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(1) VH CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:43 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(2) VH CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:44 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и (3) VH CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:45 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(4) VL CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:46 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(5) VL CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:47 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(6) VL CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:48 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
предпочтительно, замена, указанная в любом из (1) - (6), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, VH антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VH CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 43, VH CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 44, VH CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 45; и VL антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VL CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 46, VL CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 47, VL CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 48.
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с CLDN18.2, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(1) VH CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO: 51 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
(2) VH CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:52 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(3) VH CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:53 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(4) VL CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:54 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(5) VL CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:55 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(6) VL CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:56 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
предпочтительно, замена, указанная в любом из (1) - (6), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, VH антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VH CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 51, VH CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 52, VH CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 53; и VL антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VL CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 54, VL CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 55, VL CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 56.
10. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с CLDN18.2, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(1) VH CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:59 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
(2) VH CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:60 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(3) VH CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:61 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(4) VL CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:62 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(5) VL CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:63 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(6) VL CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:64 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
предпочтительно, замена, указанная в любом из (1) - (6), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, VH антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VH CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 59, VH CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 60, VH CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 61; и VL антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VL CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 62, VL CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 63, VL CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 64.
11. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с CLDN18.2, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(1) VH CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:67 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
(2) VH CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:68 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и
(3) VH CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:69 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую следующие три области, определяющие комплементарность (CDR):
(4) VL CDR1, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:70 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней,
(5) VL CDR2, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO:71 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней, и  (6) VL CDR3, которая состоит из следующей последовательности: SEQ ID NO: 72 или последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2 или 3 аминокислот) по сравнению с ней;
предпочтительно, замена, указанная в любом из (1) - (6), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, VH антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VH CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 67, VH CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 68, VH CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 69; и VL антитела или его антигенсвязывающего фрагмента содержит: VL CDR1, приведенную в SEQ ID NO: 70, VL CDR2, приведенную в SEQ ID NO: 71, VL CDR3, приведенную в SEQ ID NO: 72.
12. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1 или 2, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 73;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 73; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 73;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 74;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 74; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 74;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 73, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 74.
13. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-11, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент гуманизированы.
14. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1, 2 или 13, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 91;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 91; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 91;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 92;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 92; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 92;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 91, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 92.
15. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1, 2 или 13, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 99;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 99; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 99;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 100;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 100; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 100;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 99, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 100.
16. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1, 2 или 13, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 101;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 101; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 101;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 102;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 102; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 102;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 101, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 102.
17. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 1;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 1; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 1;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 2;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 2; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 2;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 2.
18. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 4, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 9;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 9; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 9;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 10;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 10; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 10;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 9, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 10.
19. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 5, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 17;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 17; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 17;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 18;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 18; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 18;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 17, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 18.
20. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 6, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 25;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 25; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 25;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 26;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 26; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 26;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 25, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 26.
21. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 7, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 33;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 33; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 33;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 34;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 34; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 34;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 33, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 34.
22. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 8, содержащие: (а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 41;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 41; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 41;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 42;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 42; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 42;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 41, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42.
23. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 9, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 49;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 49; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 49;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 50;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 50; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 50;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 49, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50.
24. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 10, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 57;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 57; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 57;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 58;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 58; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 58;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 57, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 58.
25. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 11, содержащие:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(1) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 65;
(2) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 65; или
(3) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 65;
и/или
(б) вариабельную область легкой цепи (VL), которая содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(4) последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 66;
(5) последовательности, имеющей замену, делецию или вставку одной или нескольких аминокислот (например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 66; или
(6) последовательности, обладающей идентичностью последовательности по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 66;
предпочтительно, замена, указанная в (2) или (5), представляет собой консервативную замену;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: VH, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 65, и VL, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66.
26. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-25, дополнительно содержащие:
(а) константную область тяжелой цепи (СН) человеческого иммуноглобулина или ее вариант, где вариант имеет замену, делецию или вставку одной или более чем одной аминокислоты (например, замену, делецию или вставку вплоть до 20, до 15, до 10 или до 5 аминокислот; например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, из которой получен вариант; и
(б) константную область легкой цепи (CL) человеческого иммуноглобулина или ее вариант, где вариант имеет замену, делецию или вставку одной или более чем одной аминокислоты (например, замену, делецию или вставку вплоть до 15, до 10 или до 5 аминокислот; например, замену, делецию или вставку 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот) по сравнению с последовательностью, из которой получен вариант;
предпочтительно, константная область тяжелой цепи представляет собой константную область тяжелой цепи IgG, такую как константная область тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область тяжелой цепи (СН), приведенную в SEQ ID NO: 81;
предпочтительно, константная область легкой цепи представляет собой константную область легкой цепи к;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область легкой цепи (CL), приведенную в SEQ ID NO: 82.
2
27. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-26, где антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab, Fab', (Fab'), Fv, связанного дисульфидными связями Fv, scFv, диатела и однодоменного антитела (sdAb); и/или антитело представляет собой мышиное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, биспецифическое антитело или мультиспецифическое антитело.
28. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-27, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент мечены; предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент мечены детектируемой меткой, такой как фермент ((например, пероксидаза хрена), радионуклид, флуоресцентный краситель, люминесцентное вещество (например, хемилюминесцентное вещество) или биотин.
29. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-28, или вариабельную область его тяжелой цепи и/или вариабельную область его легкой цепи.
30. Вектор, содержащий выделенную молекулу нуклеиновой кислоты по п. 29; предпочтительно, вектор представляет собой клонирующий вектор или экспрессирующий вектор.
31. Клетка-хозяин, содержащая выделенную молекулу нуклеиновой кислоты по п. 29 или вектор по п. 30.
32. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-28, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 31 в условиях, обеспечивающих экспрессию антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и выделение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента из культуры культивируемой клетки-хозяина.
33. Биспецифическая или мультиспецифическая молекула, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-28;
предпочтительно, биспецифическая или мультиспецифическая молекула специфически связывается с CLDN18.2 и дополнительно специфически связывается с одной или более чем одной другими мишенями;
предпочтительно, биспецифическая или мультиспецифическая молекула дополнительно содержит по меньшей мере одну молекулу (например, второе антитело), имеющую вторую связывающую детерминанту ко второй мишени.
34. Иммуноконъюгат, содержащий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-28, и вещество терапевтического назначения, связанное с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом;
предпочтительно, вещество терапевтического назначения представляет собой цитотоксическое вещество;
предпочтительно, вещество терапевтического назначения выбрано из алкилирующего вещества, антимитотического вещества, противоопухолевого антибиотика, антиметаболита, ингибитора топоизомеразы, ингибитора тирозинкиназы, радионуклида и любой их комбинации;
предпочтительно, иммуноконъюгат представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC).
35. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-28, биспецифическую или мультиспецифическую молекулу по п. 33 или иммуноконъюгат по п. 34 и фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент;
предпочтительно, фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительное фармацевтически активное вещество;
предпочтительно, дополнительное фармацевтически активное вещество представляет собой противоопухолевое вещество, такое как алкилирующее вещество, антимитотическое вещество, противоопухолевый антибиотик, антиметаболит, ингибитор топоизомеразы, ингибитор тирозинкиназы, радионуклид, радиосенсибилизирующее вещество, анти-ангиогенное вещество, цитокин, молекулярно-направленное вещество, ингибитор иммунной контрольной точки или онколитический вирус;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, биспецифическая или мультиспецифическая молекула или иммуноконъюгат и дополнительное фармацевтически активное вещество представлены в виде отдельных компонентов или в виде компонентов единой композиции.
36. Набор, содержащий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-28;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент мечены детектируемой меткой, такой как фермент (например, пероксидаза хрена), радионуклид, флуоресцентный краситель, люминесцентное вещество (например, хемилюминесцентное вещество) или биотин;
предпочтительно, набор дополнительно содержит второе антитело, которое специфически распознает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-28;
предпочтительно, второе антитело дополнительно содержит детектируемую метку, такую как фермент (например, пероксидаза хрена), радионуклид, флуоресцентный краситель, люминесцентное вещество (например, хемилюминесцентное вещество) или биотин.
37. Химерный антигенный рецептор, содержащий антигенсвязывающий домен антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-28;
предпочтительно, антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1 - 28;
предпочтительно, антигенсвязывающий домен представляет собой scFv;
предпочтительно, химерный антигенный рецептор содержит антигенсвязывающий фрагмент антитела по любому из пп. 1-28;
предпочтительно, химерный антигенный рецептор экспрессируется иммунной эффекторной клеткой (например, Т-клеткой).
38. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая химерный антигенный рецептор по п. 37.
39. Вектор, содержащий выделенную молекулу нуклеиновой кислоты по п. 38; предпочтительно, вектор предназначен для получения Т-клетки с химерным антигенным рецептором.
40. Клетка-хозяин, содержащая выделенную молекулу нуклеиновой кислоты по п. 38 или вектор по п. 39;
предпочтительно, клетка-хозяин представляет собой иммунную эффекторную клетку (например, Т-клетку или NK-клетку);
предпочтительно, клетка-хозяин представляет собой Т-клетку с химерным антигенным рецептором (CAR-T).
41. Способ уменьшения уровня экспрессии CLDN18.2 на поверхности клетки, включающий приведение клетки в контакт с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп. 1 - 28, или биспецифической или мультиспецифической молекулой по п. 33, или иммуноконъюгатом по п. 34, или фармацевтической композицией по п. 35, или химерным антигенным рецептором по п. 37, или выделенной молекулой нуклеиновой кислоты по п. 38, или вектором по п. 39, или клеткой-хозяином по п. 40, так что уровень экспрессии CLDN18.2 на поверхности клетки уменьшается; где клетка имеет CLDN18.2, экспрессируемый на ее поверхности;
предпочтительно, клетка представляет собой опухолевую клетку, экспрессирующую CLDN18.2.
42. Способ подавления роста опухолевой клетки, экспрессирующей CLDN18.2, и/или уничтожения опухолевой клетки, экспрессирующей CLDN 18.2, включающий приведение опухолевой клетки в контакт с эффективным количеством антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-28, или биспецифической или мультиспецифической молекулы по п. 33, или иммуноконъюгата по п. 34, или фармацевтической композиции по п. 35, или химерным антигенным рецептором по п. 37, или выделенной молекулой нуклеиновой кислоты по п. 38, или вектором по п. 39, или клеткой-хозяином по п. 40.
43. Способ профилактики и/или лечения опухоли у субъекта (например, человека), включающий введение субъекту, которому это необходимо, эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-28, или биспецифической или мультиспецифической молекулы по п. 33, или иммуноконъюгата по п. 34, или фармацевтической композиции по п. 35, или химерного антигенного рецептора по п. 37, или выделенной молекулы нуклеиновой кислоты по п. 38, или вектора по п. 39, или клетки-хозяина по п. 40;
предпочтительно, опухоль экспрессирует CLDN18.2;
предпочтительно, опухоль включает опухолевую клетку, экспрессирующую CLDN18.2; предпочтительно, CLDN18.2 экспрессируется на поверхности опухолевой клетки;
предпочтительно, опухоль выбрана из группы, состоящей из рака желудка, рака пищевода, рака поджелудочной железы, рака бронхов, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака уха-горла-носа (ЛОР-органов), рака яичника, рака толстой кишки, рака печени, рака головы и шеи, рака желчного пузыря и их метастазов (например, метастазов рака желудка, таких как опухоль Крукенберга, метастазов в брюшную полость или метастазов в лимфатические узлы);
предпочтительно, субъект представляет собой млекопитающего, такого как человек;
предпочтительно, способ дополнительно включает введение дополнительного противоопухолевого вещества, такого как алкилирующее вещество, антимитотическое вещество, противоопухолевый антибиотик, антиметаболит, ингибитор топоизомеразы, ингибитор тирозинкиназы, радионуклид, радиосенсибилизирующее вещество, анти-ангиогенное вещество, цитокин, молекулярно-направленное вещество, ингибитор иммунной контрольной точки или онколитический вирус;
предпочтительно, способ дополнительно включает введение дополнительной противоопухолевой терапии, такой как хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия, таргетная терапия, иммунотерапия, гормональная терапия, генная терапия или паллиативное лечение.
44. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-28, или биспецифической или мультиспецифической молекулы по п. 33, или иммуноконъюгата по п. 34, или фармацевтической композиции по п. 35, или химерного антигенного рецептора по п. 37, или выделенной молекулы нуклеиновой кислоты по п. 38, или вектора по п. 39, или клетки-хозяина по п. 40 в изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения опухоли у субъекта (например, человека);
предпочтительно, лекарственное средство дополнительно содержит дополнительное фармацевтически активное вещество;
предпочтительно, дополнительное фармацевтически активное вещество представляет собой противоопухолевое вещество, такое как алкилирующее вещество, антимитотическое веществе, противоопухолевый антибиотик, антиметаболит, ингибитор топоизомеразы, ингибитор тирозинкиназы, радионуклид, радиосенсибилизирующее вещество, анти-ангиогенное вещество, цитокин, молекулярно-направленное вещество, ингибитор иммунной контрольной точки или онколитический вирус;
предпочтительно, опухоль экспрессирует CLDN18.2;
предпочтительно, опухоль включает опухолевую клетку, экспрессирующую CLDN18.2; предпочтительно, CLDN18.2 экспрессируется на поверхности опухолевой клетки;
предпочтительно, опухоль выбрана из группы, состоящей из рака желудка, рака пищевода, рака поджелудочной железы, рака бронхов, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака уха-горла-носа (ЛОР-органов), рака яичника, рака толстой кишки, рака печени, рака головы и шеи, рака желчного пузыря и их метастазов (например, метастазов рака желудка, таких как опухоль Крукенберга, метастазов в брюшную полость или метастазов в лимфатические узлы);
предпочтительно, субъект представляет собой млекопитающего, такого как человек.
45. Способ определения наличия или количества CLDN18.2 (например, человеческого CLDN18.2) в образце, включающий следующие стадии:
(1) приведение образца в контакт с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп. 1-28;
(2) определение образования или количества комплекса между антителом или его антигенсвязывающим фрагментом и CLDN18.2;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент мечены детектируемой меткой;
предпочтительно, CLDN18.2 представляет собой человеческий CLDN18.2.
46. Способ определения, поддается ли опухоль противоопухолевой терапии, нацеленной на CLDN18.2, включающий следующие стадии:
(1) приведение образца, содержащего опухолевую клетку, в контакт с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп. 1-28;
(2) определение образования комплекса между антителом или его антигенсвязывающим фрагментом и CLDN18.2;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент мечены детектируемой меткой;
предпочтительно, CLDN18.2 представляет собой человеческий CLDN18.2;
предпочтительно, опухоль выбрана из рака желудка, рака пищевода, рака поджелудочной железы, рака бронхов, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака уха-горла-носа (ЛОР-органов), рака яичника, рака толстой кишки, рака печени, рака головы и шеи, рака желчного пузыря и их метастазов (например, метастазов рака желудка, таких как опухоль Крукенберга, метастазов в брюшную полость или метастазов в лимфатические узлы).
47. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-28 в изготовлении набора для определения, поддается ли опухоль противоопухолевой терапии, нацеленной на CLDN18.2;
предпочтительно, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент мечены детектируемой меткой;
предпочтительно, CLDN18.2 представляет собой человеческий CLDN18.2;
предпочтительно, опухоль выбрана из рака желудка, рака пищевода, рака поджелудочной железы, рака бронхов, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака уха-горла-носа (ЛОР-органов), рака яичника, рака толстой кишки, рака печени, рака головы и шеи, рака желчного пузыря и их метастазов (например, метастазов рака желудка, таких как опухоль Крукенберга, метастазов в брюшную полость или метастазов в лимфатические узлы).