СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ

1. Применение анти-CGRP антагонистического антитела для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения хронической боли и/или симптомов хронической боли.
2. Применение по п.1, где лекарственное средство готовят для введения периферически.
3. Применение по п.1, где лекарственное средство вводят периферически.
4. Применение по п.1, где лекарственное средство готовят для введения перорально, подьязычно, для введения посредством ингаляции, чрескожно, подкожно, внутривенно, внутриартериально, внутриартикулярно, периартикулярно, местно и/или внутримышечно.
5. Применение по п.4 где лекарственное средство готовят для введения подкожно или внутривенно.
6. Применение по п.1, где анти-CGRP антагонистическое антитело при введении действует периферически.
7. Применение по п.1, где хроническая боль включает одну или более из хронической ноцицептивной боли, хронической невропатической боли, хронической воспалительной боли, фибромиалгии, периодической боли и постоянной боли.
8. Применение по п.7, где хроническая боль дополнительно включает одну или более из гиперплазии, аллодинии, центральной сенсибилизации, периферической сенсибилизации, расторможенности и усиленной передачи сигналов.
9. Применение по п.1, где хроническая боль представляет собой боль, связанную с раковым заболеванием.
10. Применение по п.9, где боль, связанная с раковым заболеванием, представляет собой боль, вызванную одним из следующих патологических состояний: аденокарциномой в железистой ткани, бластомой в эмбриональной ткани органов, карциномой в эпителиальной ткани, лейкозом в ткани, которая образует кровяные клетки, лимфомой в лимфатической ткани, миеломой в костном мозге, саркомой в соединительной или опорной ткани, раком надпочечника, лимфомой, ассоциированной со СПИДом, анемией, раком мочевого пузыря, раком кости, раком мозга, раком груди, карциноидными опухолями, раком шейки матки, химиотерапией, раком толстой кишки, цитопенией, раком эндометрия, раком пищевода, раком желудочно-кишечного тракта, раком головы, раком шеи, гепатобилиарным раком, раком почки, лейкозом, раком печени, раком легкого, лимфомой, болезнью Ходжкина, неходжкинской лимфомой, опухолями нервной системы, раком ротовой полости, раком яичников, раком поджелудочной железы, раком простаты, ректальным раком, раком кожи, раком желудка, раком яичка, раком щитовидной железы, уретральным раком, раком кости, раком в виде сарком соединительной ткани, раком костной ткани, раком кроветворных клеток, раком костного мозга, множественной миеломой, лейкозом, первичным или вторичным раком кости, опухолями, которые метастазируют в кость, опухолями, инфильтрующими нервную ткань и полости внутренних органов, и опухолями, близкими к структурам нервной ткани.
11. Применение по п.1, где анти-CGRP антагонистическое антитело:
(a) связывается с CGRP;
(b) блокирует CGRP от связывания с его рецептором;
(c) блокирует или уменьшает активацию рецептора CGRP;
(d) ингибирует, блокирует, подавляет или уменьшает биологическую активность CGRP;
(e) увеличивает выведение CGRP; и/или
(g) ингибирует синтез, продуцирование или высвобождение CGRP.
12. Применение по п.1, где анти-CGRP антагонистическое антитело:
(i) представляет собой человеческое антитело,
(ii) представляет собой гуманизированное антитело,
(iii) представляет собой моноклональное антитело,
(iv) связывается с CGRP с Kd 50 нМ или менее (по измерениям с помощью поверхностного плазмонного резонанса при 37°C); и/или
in-vivo
(v)  имеет период полужизни, составляющий, по меньшей мере, 7 дней.
13. Применение по п.1, где анти-CGRP антагонистическое антитело специфично связывается с C-концевым участком CGRP.
14. Применение по п.12, где анти-CGRP антагонистическое антитело специфично распознает эпитоп, характеризующийся последовательностью GSKAF.
15. Применение по п.1, где анти-CGRP антагонистическое антитело включает VH-домен, аминокислотная последовательность которого, по меньшей мере, на 90% идентична SEQ ID NO: 1 или 19.
16. Применение по п.1, где анти-CGRP антагонистическое антитело включает VL-домен, аминокислотная последовательность которого, по меньшей мере, на 90% идентична SEQ ID NO: 2 или 20.
17. Применение по п.16, где анти-CGRP антитело дополнительно включает VH-домен, аминокислотная последовательность которого, по меньшей мере, на 90% идентична SEQ ID NO: 1 или 19.
18. Применение по любому из пп.1-14, где анти-CGRP антитело включает, по меньшей мере, один участок CDR, выбранный из группы, состоящей из:
(a). CDR H1, представленного в SEQ ID NO: 3 или 21;
(b). CDR H2, представленного в SEQ ID NO: 4 или 22;
(c). CDR H3, представленного в SEQ ID NO: 5 или 23;
(d). CDR L1, представленного в SEQ ID NO: 6 или 24;
(e). CDR L2, представленного в SEQ ID NO: 7 или 25;
(f). CDR L3, представленного в SEQ ID NO: 8 или 26; и
(g). вариантов L1, L2 и H2.
19. Применение по любому из пп.1-14, где анти-CGRP антитело включает VH-домен, аминокислотная последовательность которого, по меньшей мере, на 90% идентична SEQ ID NO: 1, и включает VL-домен, аминокислотная последовательность которого, по меньшей мере, на 90% идентична SEQ ID NO: 2.
20. Применение по любому из пп.1-14, где анти-CGRP антитело включает тяжелую цепь, получаемую с помощью экспрессирующего вектора с регистрационным номером ATCC No. PTA-6867.
21. Применение по любому из пп.1-14, где анти-CGRP антитело включает легкую цепь, получаемую с помощью экспрессирующего вектора с регистрационным номером ATCC No. PTA-6866.
22. Применение по любому из пп.1-14, где анти-CGRP антитело получают с помощью экспрессирующих векторов с регистрационными номерами ATCC No. PTA-6867 и PTA-6866.
23. Применение по любому из пп.1-14, где лекарственное средство готовят для периферического введения с помощью подкожной или внутривенной инъекции от одного, двух, трех до четырех раз в месяц.
24. Применение по п.23, где лекарственное средство готовят для периферического введения с концентрацией антитела от 5 до 100 мг/мл.
25. Применение по п.23, где лекарственное средство готовят для периферического введения с концентрацией антитела от 1 до 100 мг/кг массы тела.
26. Применение по любому из пп.1-14, где лекарственное средство не производит CNS-расстройства моторной координации или внимания.
27. Применение по любому из пп.1-14, где анти-CGRP антагонистическое антитело не вводят центрально, спинально или интратекально.
28. Применение по любому из пп.1-14, где анти-CGRP антагонистическое антитело не является молекулой, проникающей центрально, спинально или интратекально.
29. Применение по любому из пп.1-14, где анти-CGRP антитело вводится отдельно, последовательно или одновременно в комбинации с одним или более из дополнительных фармакологически активных соединений.
30. Применение по п.29, где одно или более из дополнительных фармакологически активных соединений выбрано/выбраны из:
(i) опиоидного анальгетика, например, морфина, героина, гидроморфона, оксиморфона, леворфанола, леваллорфана, метадона, меперидина, фентанила, кокаина, кодеина, дигидрокодеина, оксикодона, гидрокодона, пропоксифена, налмефена, налорфина, налоксона, налтрексона, бупренорфина, буторфанола, налбуфина или пентазоцина;
(ii) нестероидного противовоспалительного средства (НПВС), например, аспирина, диклофенака, дифлусинала, этодолака, фенбуфена, фенопрофена, флуфенисала, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, кеторолака, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, набуметона, напроксена, оксапрозина, фенилбутазона, пироксикама, сулиндака, толметина или зомепирака, или их фармацевтически приемлемых солей;
(iii) барбитуратного седативного средства, например, амобарбитала, апробарбитала, бутобарбитала, бутабитала, мефобарбитала, метарбитала, метогекситала, пентобарбитала, секобарбитала, талбутала, теамилала или тиопентала или их фармацевтически приемлемых солей;
(iv) бензодиазепина, обладающего седативным действием, например, хлордиазепоксида, хлоразепата, диазепама, флуразепама, лоразепама, оксазепама, темазепама или триазолама или их фармацевтически приемлемых солей;
1
(v) H-антагониста, обладающего седативным действием, например, дифенгидрамина, пириламина, прометазина, хлорфенирамина или хлорциклизина или их фармацевтически приемлемых солей;
(vi) седативного средства, такого как глутетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон или их фармацевтически приемлемых солей;
(vii) миорелаксанта скелетной мышцы, например, баклофенона, каризопродола, хлорзоксазона, циклобензапина, метокарбамола или орфренадина или их фармацевтически приемлемых солей;
(viii) антагониста рецептора NMDA, например, декстрометорфана ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболита декстрорфана ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамина, мемантина, пирролохинолин хинона или цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей;
(ix) альфа-адренергического средства, например, доксазозина, тамсулозина, клонидина или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина;
(x) трициклического антидепрессанта, например, дезипрамина, имипрамина, амитриптилина или нортриптилина;
(xi) антиконвульсанта, например, карбамазепина или валпроата;
(xii) антагониста тахикинина (NK), конкретно, антагониста NK-3, NK-2 или NK-1, например, (αR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]нафтридин-6-13-диона (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она (MK-869), ланепитанта, дапитанта или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидина (2S,3S);
(xiii) мускаринового антагониста, например, оксибутина, толтеродина, пропиверина, хлорида тропсия или дарифенацина;
(xiv) ингибитора COX-2, например, целекоксиба, рофекоксиба или вальдекоксиба;
(xv) неселективного ингибитора COX (предпочтительно с G1-защитой), например, нитрофлурбипрофена (HCT-1026);
(xvi) анальгетика, конкретно, парацетамола, с происхождением из каменноугольной смолы;
(xvii) нейролептика, такого как дроперидол;
(xviii) агониста ваниллоидного рецептора (например, ресинифератоксина) или антагониста (например, капсазепина);
(xix) бета-адренергического средства, такого как пропранолол;
(xx) местного анестетика, такого как мексилетин;
(xxi) кортикостероида, такого как дексометазон;
(xxii) агониста или антагониста рецептора серотонина;
(xxiii) холинергического (никотинового) анальгетика;
(xxiv) Трамадола (торговая марка);
(xxv) ингибитора PDEV, такого как силденафил, варденафил или таладафил;
(xxvi) альфа-2-дельта лиганда, такого как габапентин или прегабалин; и
(xxvii) каннабиноида.
31. Способ лечения и/или предотвращения хронической боли и/или симптомов хронической боли у индивидуума, включающий периферическое введение индивидууму терапевтически эффективного количества анти-CGRP антагонистического антитела.
32. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения хронической боли и/или симптомов хронической боли у индивидуума, включающая анти-CGRP антагонистическое антитело и фармацевтически приемлемый носитель, где композицию готовят для периферического введения.
33. Набор реагентов, включающий:
(a) фармацевтическую композицию по п.32, и
(b) инструкции по периферическому введению индивидууму терапевтически эффективного количества указанной композиции для лечения и/или предотвращения хронической боли и/или симптомов хронической боли.