СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-БЕНЗИЛИДЕНБЕНЗИЛАМИНА
METHOD OF PRODUCING N-BENZYLIDENE BENZYLAMINE

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-бензилиденбензиламина (1).
N-бензилиденбензиламин (1) применяют как индикатор для количественного определения литийорганических соединений титриметрическим методом [Singn G., Zimmer Н. // J. Org. Chem., 1979, 44(19). 417; Сивова Л.И., Сивов Н.А., Грачева Р.А., Потапов В.М. // ЖОрХ, 1978, 14, 791; Kauffmann Т., Habersaat К., Koppelmann E. // Chem. Ber. 1977, 110, 638].
N-Бензилиденбензиламин (1) является исходным соединением для синтеза замещенных пиперидин-2-онов, обладающих широким спектром физиологической активности, таких как анальгетическая, противоконвульсивная, противосудорожная [Burdzhiev N.T., Stanoeva E.R. // Tetrahedron, 2006, 62, 8318].
Классический метод получения (1) основан на реакции бензальдегида с бензиламином. Выход (1) зависит от многих факторов: природы растворителя, температуры, порядка смешения реагентов и наличия катализатора [Furukawa М., Okawara Т., Terawaki Y. // Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(1), 181].
Так, при взаимодействии бензальдегида с бензиламином в растворе кипящего толуола в течение 2 часов выход N-бензилиденбензиламина (1) составил 96% [Juday R., Adkins Н. // J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4559].
Однако в более поздней работе [Casey C.P., Johnson J.B. // J. Am. Chem. Soc., 2005, 127(6), 1883] выход (1), несмотря на более длительное нагревание в толуоле, был существенно меньше (67%).
Если реакцию проводить путем медленного добавления бензальдегида к бензиламину, то она проходит при 0°С, завершается за 1 ч. Выход (1) при данных условиях составляет 90% [Wuts P., Jung Y-W, // J. Org. Chem., 1991, 56(1), 365].
4
В работах [Zhang Y., Lu Z., Desai A., Wulff W.D., // Org. Letters, 2008, 10(23), 5429; Newman C.A., Antilla J.C., Chen P., Predeus A.V., Fielding L., Wulff W.D. //J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(23), 7216]. N-Бензилиденбензиламин (1) получен из бензиламина и бензальдегида в присутствии катализатора MgSO. Реакция проходит при комнатной температуре, завершается за 24 ч и приводит к получению (1) с выходом 87%.
4
Китайские исследователи [Law M.C., Cheung T.W., Wong K-Y, Chan Т.Н. // J. Org. Chem., 2007, 72(3), 923] получили N-бензилиденбензиламин (1) с выходом 99% за 3 ч при комнатной температуре из 1 моля бензиламина и 1 моля бензальдегида в среде ионной жидкости ([bpy][BF]/[bpy]Br (bру=N-бутилпиридин)) (2 мл). Реакцию проводят в атмосфере азота.
Недостатки методов:
1. Использование в качестве исходного реагента, наряду с бензиламином, дорогостоящего и склонного к быстрому окислению бензальдегида.
N-бензилиденбензиламин (1) получен при фотохимическом облучении нитрозоаминов в нейтральной или кислой среде. В присутствии кислорода (воздух) дибензилнитрозоамин в метаноле подвергается фотолизу с образованием N-бензилиденбензиламина (1), дибензиламина (2) и нитрата дибензиламмония. [Axenford Т., Milne G.W.A. // Tetrahedron, 1968, 24, 5775].
Недостатки методов:
1. Использование труднодоступных нитрозоаминов.
2. Низкая селективность реакции.
3. Оброзование побочного продукта - нитрата дибензиламина.
В работе [Ahn J-S., Сhi K-W., Hwang H.Y., Ryu K-S., Lee C.W. // Bull. Korean Chem. Soc., 2009, 30(10), 2377] N-бензилиденбензиламин (1) (выход 52%) был получен реакцией бензиламина с фенилглицином, в условиях генерирования оксида углерода под действием нанопористого полианилинового катализатора PANI-ES. Одновременно с основной реакцией реализуется побочная, приводящая к образованию N-формилбензиламина.
Недостатки метода:
1. Использование дорогостоящей аминокислоты - фенилглицина и катализатора PANI-ES.
2. Образование побочных продуктов.
В работе N-бензилиденбензиламин (1) синтезирован из бензиламина и бутилнитрита [Gillis R.G. // J. Org. Chem., 1956, 21, 805]. Авторы предположили следующий маршрут реакции:
Недостатки метода:
1. Значительна продолжительность реакции - 3 дня.
2. Труднодоступность бутилнитрита.
2
3
3. В ходе реакции выделяется ядовитый оксид азота NO.
Катализатор, приготовленный нанесением золота на твердую подложку гидроксиапатита является эффективным для синтеза N-бензилиденбензиламина (1) из бензиламина и бензилового спирта в окислительных условиях. Реакция протекает в среде толуола и мезитилена при 60°С за 3 ч [Sun H., Su F-Z., Ni J., Cao Y., He H-Y., Fan K-N. // Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48(24), 4390].
В работе [Gunanathan С., Milstein D. // Angew. Chem., Int. Ed., 2008, 47(45), 8661] осуществлен синтез (1) из бензилового спирта и аммиака под действием рутенийсодержащего катализатора (выход 12%). Основным продуктом реакции является бензиламин, полученный с выходом 87%. Реакцию проводят в среде толуола, при 135°С в течение 13 ч.
Недостатки методов:
1. Применение дорогостоящего рутенийсодержащего катализатора.
2. Жесткие условия реакции (135°С, 13 ч) и высокое давление (7.5 атм).
3. Низкий выход N-бензилиденбензиламина (1).
3
3
В работе [Vanek P, Klan P. // Synt. Commun, 2000, 30(8), 1503] N-бензилиденбензиламин (1) (выход 95%) был получен по Штаудингеру из бензилбромида, бензальдегида, азида натрия (NaN) под действием РРh. Реакцию проводили в ацетонитриле.
Недостатки метода:
1. Применение бензилбромида - лакриматора.
2. Использование токсичного и взрывоопасного азида натрия.
Авторы работы [Maeda Y., Nishimura Т., Uemura S. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 2003, 76(12), 2399] синтезировали (1) окислением дибензиламина (2) кислорода действием медьсодержащего катализатора. Выход имина (1) составил 90% при числе каталитических циклов 45.
2
3
3
N-бензилиденбензиламин (1) образуется при окислении соответствующего дибензиламина (2) с помощью t-BuOOH в присутствии катализатора RuCl(PPh). Реакцию проводили в среде бензола. Выход N-бензилиденбензиламина (1) составил 80% [Murahashi S., Naota Т., Taki H. //J. Chem. Soc., 1985, (9), 613].
2
N-бензилиденбензиламин (1) был получен с выходом 97% при действии на дибензиламин (2) реагента HgO-I, в среде хлористого метилена при комнатной температуре [Orito K., Hatakeyama Т., Takeo M., Uchiito S., Tokuda M., Suginome H., // Tetrahedron, 1998, 54(29), 8403].
Недостатки методов:
1. Исходным соединением служит дибензиламин, предварительно полученный из бензиламина.
2. Использование окислительных реагентов.
3
В работе [Kodera Y., Watanabe S., Imada Y., Murahashi S-I., // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1994, 67(9), 2542; Murahashi S., Kodera Y. //Tetrahedron Lett., 1985, 26(38), 4633] N-бензилиденбензиламин (1) получен дегидратацией N,N-дибензилгидроксиламина (3) с помощью безводного TiCl в растворе ТГФ. Выход (1) по данному синтезу составляет 78%. Реакция проходит при -78°С.
Недостатки методов:
1. Использование в качестве исходного соединения труднодоступного N,N-дибензилгидроксиламина (3).
2. Применение абсолютированного растворителя ТГФ.
3
3. Необходимость использования безводного ТiСl.
4. Проведение реакции при -78°С.
В работе [Jiang G., Chen J., Huang J-S., Che C-M. // Org. Lett., 2009, 11(20), 4568] для окисления дибензиламина (2) до имина (1) использовали синглетный кислород, генерируя его из триплетного кислорода в присутствии оптических сенсибилизаторов.
Такие же результаты получены при генерировании синглетного кислорода в присутствии порфириновых фотосенсибилизаторов (реакция Уги) [Jiang G., Chen J., Huang J-S, Che C-M, // Org. Lett., 2009, 11(20), 4568].
В работе [Grirrane A., Corma A., Garcia Н. // J. Catalysis, 2009, 264(2), 138]. N-бензилиденбензиламин (1) синтезирован окислением дибензиламина (2) с помощью кислорода в присутствии металлического золота нанесенного на диоксид титана.
2
3
2
Катализатор 5% Аu/АlО (порошок Аu (50 µm размер частиц) и подложка из оксида алюминия (50-150 нм размер частиц)) оказался эффективным для аэробного окислительного дегидрирования дибензиламина (2) до имина (1). Реакция проходит при 100°С при давлении O 1 атм [Zhu В., Lazar M., Trewyn B.G., Angelici R.J. //J. Catalysis (2008), 260(1), 1].
Недостатки методов:
1. Использование в качестве исходного соединения дибензиламина (2), предварительно полученного из бензиламина.
2. Применение дорогостоящего катализатора, содержащего золото.
3. Значительная продолжительность реакции 24 ч.
4. Процесс является пожаро- и взрывоопасным.
3
4
Рутениевый комплекс {[(РСу)(СО)RuН](µ4-O)(µ3-ОН)(µ2-ОН)} является эффективным катализатором для синтеза N-бензилиденбензиламина (1) из N,N'-бензилфениламина и трет-бутилэтилена [Yi, Chae S.; Lee, Do W. // Organometallics, 2009, 28(4), 947]. Реакция проходит в жестких условиях при 200°С за 1 ч.
Недостатки методов:
1. Использование труднодоступных исходных реагентов и катализатора.
В работе [Choudary B.M., Narender N., Bhuma V. // Synt. Commun., 1996, 26(4), 631] N-бензилиденбензиламин (1) был получен окислением бензиламина с помощью третбутилгидропероксида t-BuOOH в присутствии цинк-хромового катализатора.
Аналогичная реакция бензиламина с t-BuOOH в присутствии марганецсодержащих катализаторов приводит к образованию N-бензилиденбензиламина (1) с выходом 93%.
Бензиламин реагирует с кислородом с образованием N-бензилиденбензиламина (1) под действием катализатора N,N'-ди(4'-аминофенил)-1,4-фенилендиамина [Hirao Т., Fukuhara S. // J. Org. Chem, 1998, 63(21), 7534].
6
6
В работе [Nakayama K., Hamamoto M., Nishiyama Y., Ishii Y. // Chem. Lett., 1993, (10), 1699-702.] синтез N-бензилиденбензиламина (1) осуществлен окислением бензиламина кислородом под действием гетерополиоксометаллата NРVМо. Реакцию проводили в различных растворителях: толуол, ацетонитрил, 1,2-дихлорэтан, лучшим из которых является толуол.
N-бензилиденбензиламин (1) был синтезирован при действии на бензиламин кислорода в присутсвии тропилиевых комплексов А или Б. Выход N-бензилиденбензиламин (1) по данному методу составляет 28%. [Naya S., Tokunaka Т., Makoto N. // J. Org. Chem., 2005, 70(24), 9780]
2
N-бензилиденбензиламин (1) с выходом 89% был получен последовательным диспропорционированием и окислением бензиламина с помощью O в присутствии ацетата золота [Aschwanden L., Mallat Т., Krumeich F., Baiker A. // J. Mol. Cat., 2009, 309(1-2), 57].
Недостатки методов, основанных на окислительных реакциях бензиламина:
1. Пожаро- и взрывоопасность процессов из-за использования кислорода, гидропероксида трет-бутила, в качестве окислителя.
2. Необходимость использования труднодоступных катализаторов.
3+-
N-бензилиденбензиламин (1) был получен с выходом 20% из бензиламина в присутствии Аl обменного монтмориллонита при температуре 200°С [Ballantine J., Purnell J., Rayanakorn M., Williams K. // J. Mol. Cat., 1985, 30, 373].
Авторами предлагается новый способ получения N-бензилиденбензиламина, не имеющий вышеперечисленных недостатков.
3
2
4
Задачей предлагаемого изобретения является упрощение технологии и удешевление себестоимости N-бензилиденбензиламина (1) за счет использования доступного катализатора FеСl 6НО и исходных реагентов - бензиламина и CCl, a также уменьшение количества исходных реагентов.
4
3
2
4
4
Сущность способа заключается во взаимодействии бензиламина с CCl в присутствии катализатора FеСl·6НО, при 40-85°С в открытой системе в течение 0,5-8 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[бензиламин]:[ССl]=0,1-1:100:50-200, предпочтительно [катализатор]:[бензиламин]:[ССl]=1:100:200.
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипов.
3
2
Исходным сырьем для получения N-бензилиденбензиламина (1) является бензиламин и четыреххлористый углерод, а реакция проходит в присутствии FеСl·6НO.
Преимущества предлагаемого метода.
4
1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - бензиламина, CCl, и катализатора и удешевление себестоимости и упрощение технологии.
2. Отсутствие побочных продуктов, что облегчает выделение и очистку целевого N-бензилиденбензиламина (1).
3. Выход N-бензилиденбензиламина (1) составляет 96%.
Предлагаемый способ поясняется примерами:
3
2
4
2
3
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор (V=100 мл) помещали 25 мг (1 ммоль) FеСl·6НO, 1 мл (100 ммоль) бензиламина, 1,8 мл (200 ммоль) CCl. Реакционную массу нагревали при 85°С в течение 8 часов на магнитной мешалке с обратным холодильником. После окончания реакции реакционную массу охлаждали до ~20°С, нейтрализовали 10% водным раствором NаСО (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлороформом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, N-бензилиденбензиламин перегоняли под вакуумом. Выход N-бензилиденбензиламина (1) - 96%.
Выделенный N-бензилиденбензиламин (1) имел температуру кипения 124-125/2 мм рт.ст. (200-202°С/ 30 мм рт.ст.) (Gillis R.G. // J. Am. Chem. Soc, 1956, 21. 805), (125-127°С/0,1 мм рт.ст.(Wuts P., Jung Y-W. // J. Org. Chem., 1991. 56(1). 365].
N-Бензилиденбензиламин (1)
13
1
C
C
H
H
2
3
2
Выход 96%. Маслянистая жидкость. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 65.05 (PhHN), 126.79, 127.98, 128.28, 128.49, 128.60, 130.76, 136.17, 139.29, 162.00(NHPh). Спектр ЯМР H (CDCl, δ, м.д.): 4.86 с (2Н, PhCN), 6.86-8.20 м (10Н, Аr), 8.43 с (10Н, NCPh).
отн
14
13
+
Масс-спектр, m/z (I. (%)): 195.25[M](35), 194 (33), 165 (5), 152 (3), 117 (15), 91 (100), 65(20), 51(5). Найдено, %: С 86.10; Н 6.73; N 7.17. CHN. Вычислено, %: С 86.11; H 6.71; N 7.18.
Другие примеры, подтверждающие способ приведены в таблице 1.
Таблица 1
Результаты опытов по синтезу N-бензилиденбензиламина (1) реакцией бензиламина под действием FеСl<sub>3</sub>·6Н<sub>2</sub>О в среде CCl<sub>4</sub>
№п/п
Мольное соотношение [kat]:[бензиламин]:[CCl<sub>4</sub>]
Температура, °С
Продолжительность реакции, ч
Выход N-бензилиденбензиламина (1)%
1
1:100:200
85
0,5
15
2
-"-
-"-
1,5
26
3
-"-
-"-
2
38
4
-"-
-"-
4
46
5
-"-
-"-
6
78
6
-"-
-"-
8
96
7
0.1:100:200
-"
0,5
10
8
-"-
-"-
1,5
21
9
-"-
-"-
2
29
10
-"-
-"-
4
36
11
-"-
-"-
6
67
12
-"-
-"-
8
79
13
1:100:50
-"-
-"-
62
14
1:100:100
-"-
-"-
79
15
1:100:200
25
-"-
0
16
-"-
40
-"-
7