ПЕРОРАЛЬНОЕ СРЕДСТВО ДОСТАВКИ ДЛЯ СИСТЕМНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ORAL SYSTEMIC DRUG DELIVERY SYSTEM

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к средствам доставки системных (общих) лекарств, а именно к лекарственному носителю, применяемому в лекарствах, которые вводятся пероральным способом.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин «BSSG», как он использован в настоящем описании, относится к болюсу неопределенной формы, состоящему из полутвердого геля, причем каждый болюс включает эффективное количество по меньшей мере одного лекарственного средства или в качестве альтернативы вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, с последующим введением невкусного медикамента, который сам по себе может быть представлен в виде BSSG болюса BSSG - сокращение от англоязычного “bolus: semi-solid gel” («болюс: полутвердый гель»).
Термин «вещество, исправляющее вкус лекарственного средства», как он использован в настоящем описании, относится к любому веществу, которое может содействовать введению лекарственного вещества в значительной степени уменьшая плохой вкус, воспринимаемый тогда, когда некоторые специфические вещества входят в контакт с вкусовыми сосочками языка. Также сюда относятся продувочные жидкости, такие как вода, маскирующие агенты, такие как вкусовые и/или ароматизирующие вещества или подсластители и покрывающие агенты, такие как мед или точно дозированные инертные вещества (см упомянутый ниже US 699839).
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к средствам доставки системных лекарств посредством перорального введения или к внутриротовой доставке лекарств. Большинство лекарств продаются и применяются в виде сухих таблеток, пилюль, болюсов и тому подобного, которые представляют собой однократные дозировочные единицы и являются сухими и относительно стабильными. Некоторые лекарственные препараты продаются в виде сиропов, суспензий или других жидких медикаментов. Для пероральных лекарственных препаратов введение в кровь является в большинстве случаев зависимым от абсорбции в желудке и кишечнике.
В общем случае ощущаемая потребность представляет собой необходимость проглатывания сухой таблетки в условиях, когда недоступно обычное запивание с использованием стакана воды, которое помогает проглотить таблетку. Так, например, головная боль может появиться в любое время - вне дома или в отсутствии удобств туалета, или когда нет при себе бутилированной воды, например, в автобусе или поезде, при вождении машины, в театре, на важной встрече, на прогулке и, кроме того, головная боль или некоторое другое расстройство может возникнуть внезапно. Определенные лекарственные препараты для неотложной помощи, такие как применяемые для уменьшения анафилактического ответа или применяемые в акушерстве могут включать проведение системной терапии перорально, если парентеральное введение является недоступным или невыполнимым. Другой аспект состоит в «неудачной терапии», проводимой в отношении детей. Еще одна проблема возникает у отдельных пациентов, таких как пациенты преклонного возраста или неврологически ослабленных пациентов с ослаблением глотательного рефлекса, указанная проблема состоит в опасности, связанной с недостаточным глотанием твердых объектов значительных размеров, таких как пилюли или капсулы. Другая проблема относится к дозированию медикаментов домашним животным, так как это целое искусство - дать таблетку коту с успехом и без царапин Еще одна проблема состоит в обеспечении лекарственным препаратом при неотложной помощи, когда парентеральное введение не может быть осуществлено или является нецелесообразным.
Ротовая полость представляет собой подходящий путь для безболезненной доставки лекарств в течение многих лет. Слизистая оболочка является относительно проницаемой, имеет богатое кровоснабжение, является прочной и быстро восстанавливается при повреждениях. Она почти не имеет клеток Лангерганса и является устойчивой к аллергенам. Поскольку венозный отток не проходит через печень, то удаление из организма абсорбированных лекарств происходит медленно. Три возможных участка в преддверии рта включают:
подъязычный, внутриротовой и местный участки. Существует возможность ускорения усвоения посредством электрофореза или местного массажа Однако и это использование не является универсальным средством.
В патенте ЕР 0651997 (Yamanouchi) раскрыто получение болюсов для введения лекарственных препаратов через ротовую полость, которые содержат 0,1-1,2 мас.% агара и выполнены в виде незаключенных в капсулы болюсов, которые упаковываются в блистерные упаковки. По сравнению с настоящим изобретением, указанные болюсы значительной степени (на 50-99%) состоят из определенных сахаров - лактозы и/или маннита, поэтому используется дополнительная стадия сушки каждого болюса, которая начинается немедленно после застывания агара;
длительность периода обычно составляет несколько часов или дней, пока болюсы не станут достаточно твердыми для того, чтобы выдержать продавливание через заднюю поверхность блистерной упаковки. Это описано как «достаточная прочность при эксплуатации руками». Измерения на прочность (интерпретированные как прочность на раздавливание) предусматривают в среднем около 2 или 2,45 кг (19,6-24 Н). Увеличение температуры раствора агара при его первом получении приблизительно до 100°С авторы настоящего изобретения считают важным для улучшения свойств болюса. В патенте ЕР 0651997 этот аспект не раскрывается.
Патентный документ WO 2004/037231 представляет собой пример группы, использующей капсулы для применения в медицине, в этом случае внутри капсулы содержатся главным образом гуммиарабик и растворимый в воде полимер. Согласно настоящему изобретению гуммиарабик не применяется и любая капсула представляется несущественной. В патенте ЕР 0389700 описаны капсулы, включающие множество мягких, окруженных агаром микрокапсул, в то время как настоящее изобретение описывает гомогенные болюсы, которые не имеют капсульных стенок. В патенте ЕР 0950402 описано жевательное лекарственное средство со специальным желатиновым матриксом, пригодным к проглатыванию менее чем за 20 секунд, в то время как согласно настоящему изобретению применяется агар, другой материал с иными свойствами, что обычно предполагает материал, который остается во рту более длительное время. В патенте ЕР 1444975, автором которого является автор настоящего изобретения, описываются несколько композиций для доставки зубной пасты в рот и быстрого ее разрушения при приложении силы с тем, чтобы зубная паста могла осуществлять механическую функцию, тогда как настоящее изобретение предназначено для того, чтобы композиции высвобождали свои активные ингредиенты более медленно с тем, чтобы диффузия происходила через слизистую оболочку полости рта. В патенте US 6998139 описан способ уменьшения горечи горьких на вкус лекарств, применяемых в виде пероральных таблеток, включающий непосредственное предварительное покрытие языка измельченным инертным материалом (таким как диоксид титана), который имеет выраженное действие, выражающееся в блокировании вкусовых рецепторов языка. Состоящие из нескольких частей, быстро разрушающиеся сухие таблетки являются предметом настоящего изобретения. Орехи с дерева арека (плоды бетельной пальмы) используются жителями Юго-Восточной Азии для жевания совместно с листьями бетельной пальмы и гашеной известью и описываются как имеющие очень горький и острый вкус. Авторы настоящего изобретения полагают, что гашеная известь может служить тем самым маскирующим агентом, как диоксид титана, заявленный в US 6998139, несмотря на то, что применение экстракта алкалоидов (включая ареколин), содержащихся в орехах, является известным.
ЗАДАЧА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является обеспечение альтернативного средства доставки для введения лекарственных средств или, по меньшей мере, обеспечение потребителя возможностью выбора.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому основному аспекту настоящее изобретение предусматривает пероральное средство доставки для переноса эффективного количества одного или более желаемых ингредиентов (в настоящем описании именуемых как «активные ингредиенты») в большой круг кровообращения человека или животных посредством перорального пути введения; пероральное средство доставки включает по меньшей мере одну болюсную единицу (в настоящем описании именуемую как BSSG (болюс: полутвердый гель)), причем все и каждый BSSG включает матрикс из полутвердого геля, содержащий агар или его функциональный эквивалент, и переносит эффективное количество одного или более активных ингредиентов; полутвердый гель характеризуется значением прочности от приблизительно 1 до приблизительно 15 Ньютонов на мм при условиях проведения эксперимента, определенных согласно настоящему изобретению, и содержит от приблизительно 0,1 мас.% до более 5 мас.% агара.
«Активные ингредиенты» включают без ограничения лекарственные средства, антибиотики, медикаменты, вакцины, минеральные и пищевые добавки, добавки для лечебного питания, растительные экстракты, плацебо, альтернативные медикаменты и материалы, добровольно принимаемые пациентом.
Предпочтительные лекарственные препараты и лекарственные средства включают (без ограничения) медикаменты, антибиотики, пероральные вакцины, растительные экстракты, фармакологически активные пептиды, витамины, минеральные и пищевые добавки (такие как микроэлементы, включая йод) и плацебо.
Примеры лекарственных средств включают (без ограничения) соединения, известные как ампициллин, клоксациллин, тетрациклин, фосфат кодеина, декстрометофан, морфин, парацетамол (ацетоминофен), никотин, диклофенак, фолькодин, пиперазин, псевдоэфедрин, хинин, контрацептивы, тадалафил, силденафил и вещества, используемые как плацебо, а также антигистаминные средства и/или аналоги адреналина, применяемые при анафилактическом шоке, такие как, полученные из пчелиных жал.
В частности, наиболее предпочтительные лекарственные средства включают: лекарственные средства, продаваемые без рецепта, материалы для ослабления боли, избавления от головной боли или мигрени, в качестве лечебных средств при простуде и гриппе, для избавления от тошноты, для подавления или уничтожения простейших паразитов, таких как вида Plasmodium (малярия), а также витамины, витаминные смеси, микроэлементы и другие добавки для лечебного питания, также освежители для полости рта, противоотечные средства и препараты для подавления аллергических реакций, такие как лечебные средства для лечения сенной лихорадки.
Предпочтительно масса одного BSSG составляет приблизительно 0,6-1,2 г, тогда как большие размеры в особенности для тех, что применяются для внутриротовой абсорбции, могут достигать приблизительно 2 г лекарственного препарата или до приблизительно 3 г вспомогательных веществ, гелей, вкусовых и/или ароматизирующих веществ и тому подобных.
Предпочтительно полутвердый гель является гомогенным и включает агар или его функциональный эквивалент в количестве от приблизительно 0,6 мас.% до 0,9 мас.% агара.
Альтернативно полутвердый гель является гомогенным, но заключенным в капсулу и гомогенная часть включает агар или его функциональный эквивалент в количестве от приблизительно 0,1 мас.% до 0,9 мас.% агара.
Предпочтительно пероральное средство доставки включает комплект, состоящий из по меньшей мере двух BSSG, каждый из которых имеет различный набор активных ингредиентов, причем первый BSSG составлен таким образом, чтобы дополнять состав, содержащийся во втором BSSG, и тем самым активировать общую (системную) абсорбцию одного или более активных ингредиентов, содержащихся во втором BSSG, когда оба BSSG принимаются в одно или приблизительно в одно и то же время.
Согласно следующему аспекту, по меньшей мере, два BSSG используют для раздельного вмещения активных ингредиентов в течение определенного периода времени, причем указанные активные ингредиенты при их нахождении в одном BSSG в течение этого периода времени являются нестабильными.
Согласно первому основному варианту, предполагаемый путь доставки главным образом представляет собой желудочно-кишечную абсорбцию после проглатывания, облегченную посредством применения болюса с по меньшей мере одним средством, способным при использовании обеспечить облегчение проглатывания BSSG или каждого из BSSG в отсутствие воды.
Предпочтительно активация системной абсорбции облегчена посредством по меньшей мере одного средства, выбранного из группы, включающей, активацию слюноотделения, по меньшей мере частичное маскирование неприятного вкуса, обеспечение гладкой поверхности и предоставление возможности для BSSG или каждого из BSSG разлагаться во рту до проглатывания для поддержания эффективного курса.
Согласно второму основному варианту, предполагаемый путь доставки главным образом представляет собой внутриротовую абсорбцию в течение некоторого периода времени, независимо от проглатывания, а активация системной (общей) абсорбции упрощается посредством по меньшей мере одного ингредиента, способного вызвать по меньшей мере один процесс, выбранный из группы, включающей: активацию слюноотделения, по меньшей мере частичное маскирование неприятного вкуса, обеспечение поверхностно-активного агента, активацию циркуляции внутри подслизистой оболочки ротовой полости, облегчение посредством свойств полутвердого геля, физического разложения BSSG или каждого из BSSG во рту, обеспечение возможности осуществления диффузии внутри BSSG или каждого из BSSG и/или обеспечение приятного чувства во рту (включая обеспечение гладкой поверхности) с тем, чтобы эффективный курс лечения имел тенденцию поддерживаться, с приложением разрушающих усилий внутри рта (например, между языком и зубами).
Могут применяться дополнительные физические средства, способные активировать циркуляцию внутри подслизистой оболочки ротовой полости, включающие зубную щетку и тому подобное.
Предпочтительно, по меньшей мере частичное маскирование неприятного вкуса вызвано процессом, включающим по меньшей мере один из следующих: блокирование вкусовых сосочков посредством включения по меньшей мере одного вещества покрытия, заглушение вкусовых сосочков сладким вкусом посредством включения по меньшей мере одного сахара или подсластителя, или обеспечение придания вкуса или аромата посредством включения эффективного количества по меньшей мере одного вкусового и/или ароматизирующего вещества, посредством чего вызывается доминирование над обонятельными рецепторами.
Согласно дополнительному аспекту вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, предусматривается в отдельном BSSG с тем, чтобы человек мог манипулировать выбором определенного времени для введения соответствующего BSSG для того, чтобы уменьшить неприятный вкус по меньшей мере одного активного ингредиента.
В качестве альтернативы определенное вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, помещается внутрь BSSG, содержащего активные ингредиенты.
Кроме того, по меньшей мере некоторые BSSG дополнительно включают по меньшей мере один из: отличительного красителя, отличительного опалесцирующего вещества, отличительной формы с тем, чтобы каждый из видов BSSG оказывался отличающимся для того, чтобы обеспечить идентификацию по меньшей мере одного активного ингредиента, содержащегося в нем.
BSSG дополнительно могут включать отличительный краситель в количестве, достаточном для окрашивания внутренней части рта во время или после применения, подтверждая, таким образом, усвоение по меньшей мере одного активного ингредиента.
В качестве альтернативы, один BSSG заменен на контейнер с водой, действующий при применении перорального средства доставки для помощи в проглатывании и/или для ослабления оставшегося неприятного вкуса, что способствует, таким образом, поддержанию курса лечения.
Каждый BSSG может быть погружен в вещество, способное после охлаждения образовывать относительно непроницаемый изолирующий слой на любых подвергнутых его воздействию поверхностях, причем это вещество образует менее проницаемый материал, способный служить в качестве покрытия, обеспечивая меньшую вероятность выхода наружу активных ингредиентов из центра в течение хранения.
Согласно второму основному аспекту настоящее изобретение предусматривает блистерную упаковку для хранения перорального средства доставки, содержащего комплект из одного или более BSSG, описанных выше, причем запечатывающий материал блистерной упаковки снабжен ломкими линиями и язычками, таким образом, чтобы человек мог открыть выбранный блистер и вынуть содержимое без приложения силы к содержимому.
Согласно третьему основному аспекту настоящее изобретение предусматривает способ изготовления BSSG, включающий следующие стадии:
a) подбор исходных материалов в рекомендованных количествах;
b) полное растворение агара, соли, сахарина и глицерина в горячей воде;
c) растворение или суспендирование по меньшей мере одного активного ингредиента в растворе, приготовленном на стадии (b); необязательно - при охлаждении:
d) необязательное растворение в растворе, приготовленном на стадии (с), по меньшей мере одной добавки, предназначенной для облегчения проглатывания;
e) необязательное растворение или суспендирование в растворе, приготовленном на стадии (с), по меньшей мере одного красителя;
f) дозирование раствора, приготовленного на стадии (е), в формы, каждая из которых содержит раствор в рекомендованных количествах;
g) предоставление возможности раствору застыть с образованием полутвердого геля и упаковка полученных BSSG в контейнер.
Способ, заявленный в пункте 18 формулы изобретения, дополнительно включает вещества внутри геля, которые выбраны из группы, включающей: полиэтиленгликоли, имеющие выбранный диапазон молекулярных масс, и полипропиленгликоли, имеющие выбранный диапазон молекулярных масс.
Способ, заявленный в пункте 19, отличается тем, что он приспособлен для включения механического дозирования расплавленного материала, полученного на стадии (е), во множество блистеров для комплектования в блистерные упаковки.
Способ, заявленный в пункте 20, отличается тем, что он приспособлен для включения механического дозирования различных расплавленных материалов, имеющих различные составы, в каждый из множества комплектов блистеров для комплектования в блистерные упаковки: каждый комплект содержит более чем один различающийся BSSG.
В качестве альтернативы способ заканчивается выдавливанием (экструдированием) почти застывшей массы в холодную среду с последующим измельчением выдавленного материала на куски заданной массы.
Способ, заявленный в пункте 18, отличается тем, что он включает стадии приготовления и добавления ингредиентов, находящихся в микрокапсулах, которые содержат по меньшей мере один активный ингредиент, и/или вкусовые, и/или ароматизирующие вещества, и/или красящие вещества.
Согласно следующему аспекту настоящее изобретение предусматривает комплект исходных материалов (полуфабрикатов) для мелкосерийного применения, причем этот комплект снабжен пустой блистерной упаковкой и запечатывающим материалом, гранулированными исходными материалами, красящими веществами и вкусовыми и/или ароматизирующими веществами во флаконах и инструкциями, так, чтобы посредством добавления предписанного лекарственного препарата и совершения способа изготовления болюсов из полутвердого геля фармацевт смог составить конкретный курс лечения для введения лекарственного препарата в виде BSSG согласно конкретному назначению.
Согласно четвертому основному аспекту настоящее изобретение предусматривает способ введения BSSG животному, причем BSSG раздавливают внутри рта животного вблизи коренных зубов так, чтобы активный ингредиент или активные ингредиенты, содержащееся в BSSG, абсорбировались внутри рта животного.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОРЕТЕНИЯ
Описание настоящего изобретения предусматривается исключительно в виде примера и не должно рассматриваться как ограничивающее объем и пределы настоящего изобретения. Термины «включающий» и «содержащий» оба применяются как не ограничивающие признаки, приведенные в соответствующем списке, только теми признаками, которые определены в этом соответствующем списке.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг.1. Представляет собой схему, демонстрирующую разрез наиболее характерного BSSG.
Фиг.2. Представляет собой схему, демонстрирующую BSSG и вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, в блистерной упаковке.
Фиг.3. Демонстрирует каким образом блистерная упаковка обеспечивается открываемой задней поверхностью.
Фиг.4. Демонстрирует деформацию и разрушение полутвердого геля согласно настоящему изобретению при приложении силы.
Желательно иметь форму для более легкого введения широкого спектра продаваемых без рецепта лекарственных препаратов и рецептурных лекарственных препаратов. Применения включают самостоятельное лечение, в особенности при неблагоприятных ситуациях, например, в общественном транспорте, лечение детей, лечение лиц с физическими или умственными нарушениями вследствие инсульта или возраста. Как будет показано ниже, настоящее изобретение демонстрирует полезность в ранних испытаниях, без необходимости использования (как это делается на данный момент), более сложных технологий, таких как микроинкапсулирование ингредиентов, имеющих плохой вкус, или требующих контролируемого высвобождения, или требующих дополнительной упаковки.
Средства доставки лекарств содержат куски или болюсы из полутвердого геля и каждый (один BSSG) содержит одну дозу в количестве, сопоставимом с тем, что содержится в одной твердой таблетке, включая один или более активных ингредиентов (или иногда, вкусовое и/или ароматизирующее вещество), и упакован по отдельности, например, в фольгу, или в блистерную упаковку, или свободно положен в емкость. При помещении в рот BSSG разлагается или растворяется за период времени и высвобождает активный(ые) ингредиент(ы). Средства, стимулирующие слюноотделение, вкусовые и/или ароматизирующие вещества и другие добавки облегчают глотание. Гранулы активных ингредиентов могут быть инкапсулированы внутрь более твердых гелевых капсул, с использованием хорошо известных способов микроинкапсуляции.
Активные ингредиенты включают продаваемые без рецепта лекарственные препараты и рецептурные лекарственные препараты. Применения включают самостоятельное лечение (в особенности при неблагоприятных ситуациях, таких как происходящие вне дома или в общественном транспорте), лекарственные препараты для детей, лечение лиц с физическими или умственными нарушениями вследствие инсульта или возраста.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Болюс (BSSG). Каждое «увеличением лекарственного средства включает фармацевтически эффективное количество определенного лекарственного средства, находящегося внутри массы. Предпочтительно, но конечно не существенно, чтобы количество в каждом BSSG являлось сравнимым с содержащимся в одной таблетке заданного состава, что позволит людям избежать ошибок, которые всегда возможны при головной боли или других болях. Масса представляет собой матрикс полутвердого геля, который поддерживает его целостность во время хранения в течение подходящего периода, и который может разрушаться во рту при введении болюса. Болюс может включать по меньшей мере одну добавку, способную улучшать проглатывание, хотя добавки, входящие в эту группу не являются существенными компонентами болюса. Единичный болюс может быть изготовлен фармацевтом и содержать более чем один активный ингредиент постольку, поскольку ингредиенты являются взаимно совместимыми в течение хранения.
Хотя большинство композиций будут преимущественно водными, имеющий преимущества при хранении и/или высвобождении безводный состав может содержать только приблизительно 2% воды с остатком, состоящим из глицерина, полиэтиленгликоля (ПЭГ) с выбранным диапазоном средних молекулярных масс или полипропиленгликоля (ППГ) также с выбранным диапазоном средних молекулярных масс.
Гель BSSG. Полутвердый гель зависит от свойств агара, гель является прочным при содержании агара в болюсе приблизительно 0,8%. Это количество при необходимости может варьироваться для изготовления более твердого (прочного_ болюса (с увеличенной концентрацией) или более мягкого. Кроме того, на прочность будут влиять и другие содержащиеся материалы, а некоторые из них могут препятствовать застыванию. Содержание агара в геле в количестве 0,8% позволяет держать его форму при нахождении болюса в свободном состоянии (без поддержки) и разрушать его при избыточном напряжении. Форма поддерживается благодаря тому, что материал является полутвердым или твердо-мягким. Следующий абзац определяет, что имеется в виду под термином «полутвердый».
В отличие от этого, множество продуктов, продаваемых как «гели», представляют собой скорее полужидкие вещества, а не полутвердые, и основываются на полиметоксицеллюлозах и тому подобных веществах. Такие продукты будут течь без разрушения подобно вязким жидкостям. Материал BSSG имеет свойство «мягкого плавления» во рту, если при воздействии внутриротовой температуры, слюны, разрушения при пережевывании, прямого давления или других прикладываемых усилий. При использовании агара действительное таяние во рту является маловероятным при температуре тела из-за хорошо известного гистерезисного свойства агара, которое обозначает, что он плавится при более высокой температуре, чем та при которой он застывает. Предпочтительно твердость и температура размягчения выбираются таким образом, чтобы кажущееся свойство «мягкого плавления» усиливалось. На сегодняшний день агар является предпочтительным по сравнению с другими гелями, встречающимися в природе. Могут быть использованы синтетические гели или комбинации гелей. Детально изобретение описано ниже. Вид агара, который был использован в исследованиях представляет собой пищевой агар, полученный из морских водорослей, марки Coast Biologicals, производимый в Новой Зеландии.
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ «МЯГКОСТЬ/ТВЕРДОСТЬ»
Этот эксперимент позволит приблизительно определить термин «полутвердый», используемый в настоящем описании. Прибор для определения твердости таблетки (например, у Dr. К. Schleuninger AG, Цюрих) позволяет увеличивать прилагаемую силу до тех пор, пока твердая таблетка механически не разрушится. Указанный способ исследования определяет напряжение сжатия: соотношение сил до того, как гель не выдержит испытания. Пять характерных образцов были подвергнуты испытанию при комнатной температуре путем использования управляемого усилия, воздействующего одновременно на две параллельные поверхности испытуемого образца. Усилие определялось с использованием электронного расчета на воздухе при температуре около 35°С, и прилагаемое напряжение сжатия определялось по шкале точной настройки до 0,05 мм. Соотношение усилие/расстояние, выраженное в Ньютонах и вызывающее сплющивание на 1 мм, определялось после предполагаемого сдвига, почти прекращающегося после каждых 7 или 8 ступенчатых приращений усилия в пределах верхней приборной границы, составляющей 2,94 Ньютона. Полученные результаты представлены в следующей таблице. Образец 4 частично высушили после хранения в течение нескольких лет. Возраст образца 5 составил один день.
Таблица 1
Измерения мягкости некоторых полутвердых BSSG
Образец
Параметры образца
Мягкость, Н/мм
Описание
А (0,787 г)
Диск 14 мм диаметром, 5 мм высотой
2,94
Полутвердый, эластичный, легко ломается во рту отдельно или сжатый языком
В (0,756 г)
Диск 12 мм диаметром, 6 мм высотой
2,55
Как указано выше
С (1,085 г)
Диск 14 мм диаметром, 4 мм высотой
1,13
Мягкий на ощупь; более быстрая абсорбция. Сдвиг заканчивается при давлении >2,35 Н
D (1,080 г)
Диск 14 мм диаметром, 5 мм высотой
7,7
Относительно жесткий, хотя все еще ломкий при применении. Ожидается более медленная абсорбция.
Е (0,701 г)
Купол 14 мм диаметром, 14,4 мм высотой
2,65 (0-1,6 Н)
Композиция, соответствующая Примеру 1. Ломается при 1,6 Н.
Указанные результаты являются усредненными, а не крайними в единицах диапазона подходящих значений твердости или мягкости. Все образцы содержат одинаковый процент (0,8%) агара. Твердость или мягкость полученных BSSG может варьироваться в более широком диапазоне, чем указанное выше варьирование пропорций агара в смеси от приблизительно 0,1% до 10%.
Фиг.4 демонстрирует характерную последовательность измерения для образца Е как график 400 (причем линейная часть нанесенного чертежа была наложена посредством линии 401, использованной для выделения среднего значения твердости). При испытании массы агара при приблизительно 1,6 Н развивается радиальная трещина, а при немногим более чем 2 Н масса разрушается на мелкие кубики.
Фиг.1 демонстрирует (100) разрез через приблизительно прямоугольно сформированный BSSG. Этот пример не имеет капсулы или включенного материала: сплошная масса 101 является, по существу, гомогенной и лишена капсулы, хотя в некоторых вариантах могут присутствовать частицы суспензии, осадка или суспендированных кристаллов. Фиг.1 также демонстрирует (102) сферический вариант BSSG. Этот вариант может включать индивидуальную капсулу 104, как описано ниже, массу полутвердого геля 105 и может содержать одно или более включений другого материала 103, который может быть другим фармацевтически активным материалом, таким как вещество в капсулах или масса геля, обогащенного вкусовым веществом.
Фиг.2 представляет собой разрез, произведенный через блистерную упаковку 200, имеющую обертку 201 в характерном случае - изготовленную из фольгированного материала, детально описанного на Фиг.3, и в характерном случае - склеенного с формованным листом из пластика, включающим углубления, или блистерами 202, каждый из которых содержит врезной материал, который заливается жидкостью, такой как или фармацевтически активный материал 203, примешанный к твердому гелю, или неактивный гель 204, включающий вкусовые и/или ароматизирующие вещества - «вещество, исправляющее вкус лекарственного средства», указанное ниже. Вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, может быть более твердой массой, такой как кусочек жевательной резинки, или ячейка может вместо этого быть заполнена вторым гелем, содержащим тот же самый или другой фармацевтически активный материал.
Модификации. Для некоторых исследованных BSSG, изготовленных в соответствии с основным принципом BSSG, была отмечена тенденция «выделять» ингредиент, который затем покрывает наружную поверхность, что приводит к вероятности, что первичный вкус при приеме внутрь будет лучше. Этот эффект представляет собой форму синерезиса и предполагается, что в результате при охлаждении после образования BSSG станет перенасыщенным определенным ингредиентом. Один раствор добавляют на стадии производственного процесса посредством погружения BSSG в менее проницаемое покрытие, этим покрытием может быть другая смесь гелей, кальциевая соль одного или более альгинатного вида гелей, желатиновое покрытие, восковое покрытие или водонепроницаемая упаковка из фольги, или непроницаемый пакет. Следующий раствор используют как ионный заряд или тому подобное для связывания лекарственного средства с образованием макромолекул геля или модифицированного геля, или добавленного геля. Или концентрация может просто быть уменьшена.
Идентификация по внешнему виду. Хотя существует ограниченное количество вариантов, которые могут применяться в виде гранулы, будет желательно идентифицировать отдельно по меньшей мере каждый из распространенных видов лекарственных препаратов по внешнему виду. Может оказаться, что только небольшое количество широко потребляемых и продаваемых без рецепта лекарственных препаратов будет включаться в BSSG согласно настоящему изобретению. Приемлемые варианты или самостоятельно, или в комбинации (если нет взаимоисключения вследствие нежелательных реакций между лекарствами, например, из-за нецелесообразного смешивания) включают:
1) цвет - до приблизительно 1,0 вариантов цвета:
а) вся гранула может быть одинакового цвета, цвет одного или обоих концов может быть получен от одного и того же или разных красителей или пигментов; внутренние гранулы одного или более цветов могут быть размещены внутри, по существу, прозрачной гранулы;
2) и/или матовость
а) прозрачная, пропускающая свет, опалесцирующая (перламутровая), непрозрачная, случайным образом мерцающая поверхность, полученная благодаря синерезису и кристаллизации, например, с ацетаминофеном;
3) и/или форма
а) круглая, эллиптическая, палочкообразная (в особенности форма, которая может поддаваться делению, если человек хочет только небольшую дозу), различные блистерные упаковки определенной формы, включая цилиндрические, овальные, треугольные, квадратные, шестигранные, пятигранные звездообразные или круглой формы.
Изготовленную любым способом блистерную упаковку или ее часть следует, конечно, промаркировать названием, фабричным знаком, номером партии и датой в соответствии с обычной практикой правил организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP).
Предназначения средства доставки. В этой части описания авторы настоящего изобретения будут различать BSSG как средства доставки, предназначенные для облегчения глотания, а участок абсорбции является желудочно-кишечным трактом, в противоположность BSSG, используемым в качестве средств доставки, предназначенных для абсорбции на слизистой оболочке внутри полости рта, хотя некоторые композиции BSSG могут быть пригодными для обоих путей. Каждая форма входит в объем настоящего изобретения. Оба пути являются подходящими для раскрытия вкуса лекарства пользователем.
В дополнение BSSG, включающие медикаменты, лекарства, лекарственные средства, питательные добавки и тому подобное (обозначенные в настоящем описании как «активные ингредиенты»), поставляются или (а) отдельно, или (b) вместе с дополнительными BSSG, лишенными активных ингредиентов, но включающими вещества, способствующие абсорбции, переносу средства доставки, или (с) вместе с другими BSSG, включающими различные активные ингредиенты, для которых существует вероятность несовместимости при хранении.
КОМПОЗИЦИИ
BSSG, пригодные для обоих путей, включают:
1. Воду: до 90%. Следует учитывать долговременную стабильность конкретных активных ингредиентов в по существу водном растворе внутри BSSG, хотя вода, являясь высоко полярной и физиологически совместимой, имеет множество преимуществ.
а) Варианты с минимальным количеством воды имеют место, например, в Примере 1D, II/122G, который демонстрирует преимущества в отношении хранения и высвобождения.
2. Агар: 0,1-2%. В этом отношении никакой подобный материал не проявляет себя так эффективно.
3. Активные ингредиенты, см. таблицу 2, в которой приведены примеры доставляемых лекарственных средств; при этом следует обратить внимание, что пептиды, гормоны, препараты китайской медицины, пищевые добавки, витамины и даже плацебо представляют собой дополнительные классы активных ингредиентов, не включенных в таблицу 2.
4. Материалы, поддерживающие индивидуальные активные ингредиенты, такие как соли для осмотического и рН контроля, сахара, полимеры, такие как полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли, имеющие выбранный диапазон молекулярных масс, вспомогательные вещества, включая увлажнители (например, глицерин), соли для вкуса, сахара, сахарины, карбоксиметилцеллюлоза или другие производные целлюлозы для улучшения липкости и адгезии к жевательной резинке и тому подобное.
5. Необязательные красящие вещества и материалы, создающие матовость, которые вместе с формой (см выше) служат для идентификации индивидуальных композиций.
6. Необязательные нетоксичные красители или пигменты (дополнительно к тем, которые требуются для идентификации), такие как пищевые красители, временно пачкающие человеческий рот, с тем, чтобы указать, что конкретный BSSG был проглочен должным образом. Это является полезным в некоторых ситуациях, таких как медицина катастроф, когда важно показать, что доза была дана пациенту в неясном сознании, или он не способен говорить на том же языке, или когда терапия пациента не является обычной, например, в палате для душевнобольных.
7. Необязательные вкусовые и/или ароматизирующие вещества для по меньшей мере частичной блокады вкуса, имеющегося у всех или каждого активного вещества, входящего в состав лекарственного препарата. Активные вещества имеют тенденцию иметь горький вкус. Частичной блокады может быть достаточно.
Широко известно что сильные медикаменты могут иметь плохой вкус и полная маскировка этого вкуса может иметь физиологически опосредованное нежелательное воздействие на эффективность лечения. Предпочтительные вкусовые и/или ароматизирующие вещества включают ментол, мятное масло, апельсиновое масло и анисовое масло. Например, анисовое масло представляется хорошо пригодным для маскировки горечи ацетаминофена. ПЭГ (полиэтиленгликоль) может маскировать нежелательные вкусы.
Далее, BSSG в качестве средств доставки, предназначенных для облегчения глотания, включает:
Средства, стимулирующие слюноотделение, вкусовые и/или ароматизирующие вещества и другие добавки, помогающие в проглатывании - для использования, определяемого как «проглатывание в отсутствие воды или другой питьевой инертной жидкости». Большинство средств, стимулирующих слюноотделение, действуют через вкусовые и чувствительные сосочки, и многими подходящими примерами могут быть сами вкусовые и/или ароматизирующие вещества или соли (NaCl), или их эквиваленты. Физическое присутствие во рту BSSG или его фрагмента также действует как усилитель слюноотделения посредством рефлексов, включая механорецепторы.
Комбинации «субносителей», например, применение инкапсуляции, а также применение гранул более твердого агара внутри внешнего болюса из мягкого агара может помогать в переносе и медленном высвобождении активного ингредиента в желудке.
Далее, BSSG в качестве средств доставки, предназначенных главным образом для усиления трансбуккальной абсорбции, включает:
1. Класс лекарственных средств, в большой степени абсорбируемых посредством диффузии через слизистые оболочки рта и глотки, и в особенности те, которые будут легко разрушаться с помощью желудочной кислотности после проглатывания. Также в эту группу диффундирующих веществ включают пептиды с низкой молекулярной массой, такие как окситоцин и возможно инсулин. Увеличение количества продуктов, разрабатываемых биотехнологической промышленностью, представляет собой продукты в форме пептидов. В эту группу могут быть включены пероральные вакцины.
2. Детергенты и тому подобные (как правило, имеющиеся в зубной пасте), для которых единственное применение состоит в облегчении доступа к внутриротовому эпителию при помощи возможно обильного слюноотделения.
3. Химические вещества - усилители абсорбции, например класс веществ, включающий диметилсульфоксид (ДМСО). В идеале это вещество предусматривается внутри хрупких микрокапсул, однако является удобным, чтобы они могли быть смешаны незадолго перед использованием с образованием BSSG.
4. Мягкие локально возбуждающие вещества (для усиления внутриротового тока крови) - средства, стимулирующие слюноотделение, например, сами вкусовые и/или ароматизирующие вещества или соли (NaCl), или их эквиваленты. Физическое присутствие во рту BSSG или его фрагмента также действует как усилитель слюноотделения посредством рефлексов, включая механорецепторы, а присутствие слюны будет переносить активные ингредиенты по всей ротовой полости и охватит большую площадь внутриротового эпителия и инициирует глотание.
5. Вещества для медленного высвобождения активных ингредиентов. Некоторые активные материалы могут диффундировать из геля очень быстро и, например, поэтому не абсорбируются или подавляют вкусовые сосочки, или маскирующие их средства (вкусовые вещества). Гель каждого BSSG может быть предусмотрен с ионным зарядом посредством (например) добавления химического материала, способного, с одной стороны, к связыванию с гелем и, с другой стороны, к передаче соответствующим образом заряженных частей, таким образом лекарственное средство, переносимое внутри BSSG, становится косвенно связанным с внутренним гелем.
6. Физическое замедление (инкапсуляция). Настоящее изобретение является пригодным для применения стадии «заключения в оболочку», причем частицы активных лекарственных препаратов покрываются гелем до смешения с матриксом, таким образом они являются во вкусовом отношении менее ощутимыми пациентом. «Частицам может включать сухое вещество или капли, или масла Две дополнительные процедуры, описанные ниже, будут оказывать воздействие уменьшения вкуса, ощущаемого пациентом. Покрывающий гель может быть изготовлен из немедицинского материала, более концентрированного агара, обработанного один раз для того, чтобы вызвать повышение прочности, или может быть укреплен альгинатом с кальцием. Каждая покрытая гелем частица может быть приблизительно 0,1-1 мм в диаметре.
Авторы настоящего изобретения полагают, что путь преодоления или, по меньшей мере, получения переносимого вкуса обеспечивается другим элементом, например, вторым BSSG, содержащим некоторое другое вещество или вещества, определенные в настоящем описании как «вещества, исправляющие вкус лекарственного средствам, таким образом человек может принимать в рот BSSG, включающее вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, до или одновременно, или спустя короткое время после приема BSSG, содержащего лекарственное средство (который конечно будет отличаться, например, по цвету или форме, или по расположению в блистерной упаковке), и вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, будет маскировать любой остаточный плохой вкус. Вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, или все такие вещества, могут быть упакованы отдельно (не внутри непосредственно BSSG, содержащего лекарственное средство), поэтому человек может отложить их прием внутрь до тех пор, пока вкус активного ингредиента вкус не проявится явным образом. Примеры веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, включают: воду, которая служит как разбавитель и как «вытесняющая жидкость», вкусо-ароматизирующие вещества, которые подавляют обонятельные рецепторы, сладкие вещества или вещества, покрывающие вкусовые сосочки, например, мелко раздробленный диоксид титана (который не связывается необратимо с лекарственным средством).
Сопутствующий болюс не является необходимым компонентом согласно настоящему изобретению, но его присутствие оказывает содействие в приеме медикаментов в тех ситуациях, когда предусматривается некоторое преодоление плохого вкуса, например, когда вода для заливания недоступна. Альтернативный термин для определения вещества, исправляющего вкус лекарственного средства, - «запивка» - подразумевает последовательное глотание, но может состоять в том, что вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, содержится во рту после и/или в то время, когда во рту содержится первичный BSSG, и таким образом вероятный плохой вкус нейтрализуется после того, как этот вкус ощущается в течение ограниченного периода времени. В качестве альтернативы вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, может быть принято первым. Лучшая последовательность будет зависеть от принимаемых индивидуальных соединений.
Предпочтительно, чтобы вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, представляло собой второй BSSG, изготовленный из других компонентов, например, BSSG, включающий вкусовые и/или ароматизирующие вещества, или другие вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, или доставку воды, или средства, стимулирующего слюноотделение, но (обычно) не содержащий лекарственных средств. (Иногда лекарственный препарат может выдержать хранение, если его разделить на две части). Смешанные блистерные упаковки являются легко изготавливаемыми посредством укладки разного BSSG материала в разные ряды по всей длине блистерной упаковки, в то время как горячая жидкость застывает на месте как гель. Это проще с технической точки зрения, чем помещать твердый предмет в блистер. Согласно некоторым вариантам вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, может включать второе лекарственное средство, которое не выдержит хранения при непосредственном смешении с несовместимым с ним первым лекарственным средством. В действительности там может содержаться дополнительное вещество, исправляющее вкус лекарственного средство. Оно может включать освежитель для полости рта, который не является химическим антагонистом по отношению к активным лекарственным средствам. Предпочтительно, чтобы активный BSSG и вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, являлись очевидным образом отличимыми посредством оформления, для того, чтобы человек, который путается или нездоровый человек не перепутал эти два компонента.
В качестве альтернативы вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, по отношению к BSSG представляет собой, например, драже «желе-бобы» (жевательные конфеты с твердой оболочкой и мягкой начинкой), карамель, крупный кусок лакрицы, освежитель для полости рта, специально изготовленный продукт или жевательную резинку, содержащуюся в блистере, рядом с блистером, содержащим BSSG.
7. Активные лекарственные препараты и ингредиенты более подробно, включая примеры.
Авторы настоящего изобретения предполагали, что большинство лекарственных препаратов, обычно применяемых для хранения и доставки в виде сиропов и других водных сред, например суспензий, будут в достаточной мере стабильными для включения в водный гель, такой как BSSG. Является затруднительным перечислить все конкретные материалы, которые в настоящее время являются приемлемыми или в будущем будут приемлемыми для применения. В общем можно заметить, что состав в соответствии с настоящим способом легче изготовить, если активные ингредиенты являются водорастворимыми, хотя в настоящем описании раскрыты также BSSG с низким содержанием воды. Подходящие условия для насыщенных растворов могут явиться причиной синерезиса и/или кристаллизации в процессе производства. Тонкоизмельченные суспензии являются приемлемыми, если они поддерживаются в виде суспензии в течение производства посредством рециркуляции (как это известно из данной области техники) до их помещения в BSSG.
Предпочтительные лекарственные препараты или лекарственные средства включают (без ограничения) медикаменты, антибиотики, пероральные вакцины, растительные экстракты, фармакологически активные пептиды, витамины, минеральные и пищевые добавки (такие как микроэлементы, включая йод) и плацебо. Некоторые конкретные примеры представлены в неограничивающей таблице.
Таблица 2
Некоторые примеры доставляемых лекарственных средств с CAS номерами и примечаниями об их применимости
Наименование
Назначение
Растворимость в воде
Примечания
Ацетаминофен [103-90-2] ОТС (панадеин, Panodol™)
Анальгетик, жаропонижающее средство. Максимальная дневная доза для взрослых 4 г в день
Холодная - незначительно. Горячая - значительно больше
Имеет тенденцию к образованию больших кристаллов в течение изготовления.
Хинин [30-95-0]
Антималярийное средство
Для НCl Холодная -1 г в 16 мл Горячая - 1 г в 0,5 мл
Существенно горький (В прошлом пытались вводить в виде сухих таблеток, в результате таблетки проходили через организм без абсорбции)
Пиперазин [110-85-0]
Антигельминтик (нематоды)
Легко растворим
Фолкодин
Средство для подавления кашля
1 часть в 50
«Очень горький вкус» Доза доходит до 60 м г в день.
Морфин [57-27-2]
Анальгетик
НСl. Холодная - 1 г в 17,5 мл Горячая - 1 г в 0,5 мл
Фосфат кодеина [52-28-2]
Анальгетик (наркотик)
1 г в 2,5 мл воды
Ампициллин [69-53-4]
Антибактериальное средство
Умеренно растворим при комнатной температуре
Тетрациклин [60-54-8]
Антибактериальное средство
НСl Легко растворим
Возможная тенденция к выкристаллизовыванию с поверхности геля
Эксперимент с гораздо большим смешением.
Клоксациллин (моногидрат Na) [7081-44-9]
Антибактериальное средство
Растворим
«Мультивитаминная композиция» ОТС
Пищевая добавка
Гель натурального коричневого цвета
«MSM» тиольная композиция для суставов ОТС
Лечебное питание
Растворим
Изготавливают со вкусо-ароматизирующим веществом черной смородины и синего цвета
Дигидроэрготамин
Средство для устранения мигрени
Нерастворим
Применяется в виде тонкоизмельченной суспензии
Диклофенак [15307-86-5]
Анальгетик
Включает, например, синтетический простагландин «Мизопростол»
Сиденофил (Viagra™)
Средство для преодоления эректильной дисфункции
Доза составляет 20-40 мг; легко включать
Антигистамины и противоотечные средства
Средство для преодоления анафилаксии и аллергии
Учитывается максимальная скорость введения при анафилактическом шоке
(ОТС - продаваемые без рецепта лекарственные препараты, не рецептурные лекарства).
Меры предосторожности и безопасность. Каждое лекарственное средство имеет свои собственные проблемы, связанные с хранением и возможным разрушением. Следует остерегаться взаимодействия лекарств и переедания, особенно, если человек, принимающий лекарство, является обезвоженным и не выделяющим много мочи. Настоящее изобретение предназначается для ситуаций, в которых проглатывание иным способом требует использования воды, упаковка является в некоторых случаях удобной для включения информации о потреблении воды или другой жидкости после проглатывания BSSG болюса, если вода или другой напиток являются доступными. Повторная доза ацетаминофена будет гарантией рекомендации к приему воды точно так же, как и для человека, принявшего лекарство в виде гелевых капсул или таблеток.
Примером более трудного вещества может служить диклофенак (Вольтарен™), который является относительно токсичным/раздражающим и не оценивается в настоящем описании. Сообщается о том, что он может вызывать «ожог» слизистой оболочки полости рта и, подобно аспирину, может являться причиной язв желудка. Настоящее изобретение предусматривает применение, например, синтетических простагландинов в геле BSSG для защиты желудка и микроинкапсулирование диклофенака в 1-2 мм гранулы, имеющие различную толщину стенки, для того, чтобы препятствовать их высвобождению в течение периода времени после проглатывания, также после высвобождения простагландина. Такие способы позволят преодолеть имеющиеся проблемы, если требования рынка оправдывают исследования и испытания. Суппозитории (обычный способ введения диклофенака) не является очень легким для самостоятельного введения в общественном месте.
Дети. Следует принять меры предосторожности в отношении возможности, что визуально привлекательный контейнер ароматизированных полутвердых гелей будет опробован детьми, полагающими, что это сладости, результатом этого может явиться отравление. Никакие способы снижения степени опасности не будут полностью эффективны. Активный контроль со стороны родителей и применение закрытого шкафа является основным способом предохранения. Некоторые шаги для минимизации степени риска включают следующее:
1. Дозирование BSSG в комплектах, возможно, в блистерной упаковке - обычно комплект состоит из одного компонента нейтрального или приятного на вкус, пригодного для применения в качестве «вещества, исправляющего вкус лекарственного средства» (см. ниже) и не включающего активных лекарственных средств, и другого компонента с вероятным неприятным вкусом, включающего активные ингредиенты. Дети будут проглатывать только BSSG с приятным вкусом, отвергая тот, что с неприятным вкусом и украденные комплекты предупредят об опасности ответственных взрослых.
2. Красящие вещества и внешний вид, не вызывающие ассоциаций с приятными вкусо-ароматизирующими веществами, например, не похожи на драже «желе-бобы».
3. Непрозрачная упаковка (например, непосредственное использование в пластиковом материале внутреннего слоя из оксида титана), а также устойчивая в отношении детей упаковка, которую трудно открыть детям раннего возраста, из которой им трудно извлечь содержимое. Применение блистерной упаковки способствует тому, что проглатывание ее содержимого для детей становится более трудным.
4. Очевидно, что следует принимать меры предосторожности в отношении детей и людей со слабыми умственными способностями, потребляющих сладости просто из-за их приятного вкуса, и поэтому способных случайно проглотить опасное количество лекарственного средства. По этой причине упаковка BSSG в блистерную упаковку является предпочтительной по сравнению с наливанием в бутылку. Сладости редко продают блистерной упаковке. Блистерная упаковка является препятствием для маленьких детей. Любое потребление является видимым по пустующим блистерам. Также может быть необходима защита содержимого от света (особенно УФ-лучей), которая осуществляется посредством окраски ячейки или упаковки в фольгу.
5. Минимизация использования в BSSG сахаров и подсластителей по отношению к активным ингредиентам.
6. Замедление маскировки неприятного вкуса во рту в течение ограниченного периода с тем, чтобы ребенок выплюнул BSSG до того, как вкусовое вещество станет активным. Вкусовое вещество может быть микроинкапсулированным или связанным иным способом для того, чтобы его высвобождение было замедлено.
7. Окрашивание рта, если содержатся пероральные вспомогательные красители, будет демонстрировать, что ел потенциально отравленный ребенок.
Следующие Примеры демонстрируют способы получения BSSG в соответствии с настоящим изобретением.
Хранение. В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство находится в контакте с водой или растворено в воде, обычно предпринимаются какие-либо меры для ускорения его разложения в сухом состоянии. Факторы, способные продлить срок хранения, включают: (а) охлаждение или замораживание, (b) по существу неподвижное состояние воды в геле, (с) применение вспомогательных веществ, таких как буферы и увлажнители и (d) защита от света. Следует рекомендовать обычное целесообразное хранение лекарственных препаратов в блистерных упаковках, содержащихся в холодном месте.
Пример 1А
1. Способ получения BSSG, содержащего ацетаминофен [103-90-2]
а) Агар
0,8% (все % являются массовыми)
b) Глицерин
15%
с) V41 (вид хлорида натрия)
1%
d) Сахарин натрия
0,2%
е) Кипящая вода
42% (все перемешивают)
f) Ацетаминофен
40%
g) Анисовое масло
1% (добавляют при пониженной температуре)
100%
2. Смесь охлаждают и механически разделяют или дозируют на BSSG предпочтительно массой в один грамм (конечно, любая масса является возможной, например от 100 мг до 2,5 г), предпочтительно в отдельные ячейки блистерной упаковки. Следует отметить, что как только агар растворится при 100°С, другие компоненты могут быть добавлены к все еще жидкой смеси при значительно меньшей температуре (например, 35-45°С), которая является полезной в случае летучих вкусовых и/или ароматизирующих веществ или легко диссоциирующих при повышенной температуре пептидов.
3. Результаты: Цвет: белый Анисовое масло обеспечивает поразительно эффективную маскировку горького вкуса ацетаминофена. Каждый грамм BSSG содержит 0,4 г ацетаминофена Максимальная доза - приблизительно 2 г в день для взрослого.
4. Примечания: Некоторые трудности возникали ввиду того, что ацетаминофен склонен к образованию больших кристаллов, в то время как раствор выдерживается и охлаждается во время его дозирования в блистер. Эти трудности могут быть преодолены механически, например посредством использования рециркуляционного насоса с центрифужным смещением и поддержанием температуры, или посредством использования соединения, препятствующего кристаллизации и способного ингибировать образование кристаллов. Альтернативно смесь может быть вылита в промежуточные кристаллизаторы и затем перенесена в блистеры. В качестве альтернативы ацетаминофен может быть добавлен к исходным материалам непосредственно перед дозированием.
Пример 1В
1. Способ получения BSSG, содержащего ацетаминофен и аскорбиновую кислоту для лечения простуды
а) Агар
0,8% (все % являются массовыми)
b) Глицерин
15%
с) V41 (вид хлорида натрия)
1%
d) Сахарин натрия
0,2%
е) Кипящая вода
41% (все перемешивают и
растворяют на этой стадии)
f) Ацетаминофен
40%
g) Тартразин (или ему подобный краситель)
0,4%
h) Апельсиновое масло
1%
i) Аскорбиновая кислота
0,2%
j) Ментол
0,4%
100%
2. Смесь охлаждают и механически разделяют или дозируют на BSSG массой от 0,5 до 1 грамма, предпочтительно в отдельные ячейки блистерной упаковки.
3. Результаты: Цвет: желтый. Апельсиновое масло и аскорбиновая кислота обеспечивают ощутимое преимущество для страдающих простудой. Каждый грамм BSSG содержит 0,4 г ацетаминофена.
4. Ощущаемые вкусовые качества BSSG, половину которого составляет парацетамол, приготовленный в соответствии с приведенным выше рецептом, включающим вкусовое вещество, проглатывают без воды. Материал фрагментируется на мелкие частицы в течение приблизительно 30 секунд и комбинация постороннего материала и вкусового вещества вызывает слюноотделение, достаточное для проглатывания. Горькое послевкусие присутствует в течение нескольких минут, но не достигает нежелательного уровня и чувствуется гораздо меньшая «интенсивность», чем при обычной головной боли.
Примечания: Некоторые трудности возникали вследствие того, что ацетаминофен склонен к образованию больших кристаллов, в то время как раствор выдерживается и охлаждается во время его дозирования в блистер. Эти трудности могут быть преодолены механически, например посредством использования рециркуляционного насоса с центрифужным смещением и поддержанием температуры, или посредством использования соединения, препятствующего кристаллизации и способного ингибировать образование кристаллов.
Ацетаминофен может быть добавлен позднее. Смесь может быть вылита в промежуточные кристаллизаторы и затем перенесена в бластеры.
Поскольку активные ингредиенты становятся способными к более быстрой абсорбции, чем в случае инкапсуляции или композиций, полученных сухим прессованием, то человеку, принимающему BSSG, можно рекомендовать отложить прием второго BSSG на 10 минут, а не принимать два одновременно, для того, что сывороточная концентрация, которая будет быстро достигнута, осталась на эффективном уровне как можно дольше. Затем при необходимости может быть принят второй BSSG. Вместо дозирования в блистер или другие формы, струя смеси агара может наливаться в холодное масло для того, чтобы образовывались сферические частицы агара приблизительно желаемого объема, которые затем отделяют и просеивают. BSSG может быть сформован выдавливанием и иметь форму длинного стержня или ленты, которую затем разрезают.
Пример 1C
Композицию изготовили для испытаний на стабильность ранее разработанной композиции II/171D: 1 кг.
Белый/пропускающий свет
Агар
0,8 (все % являются массовыми)
Глицерин
15
Тексапон OCN
1,0
Соль V41
1,5
Сахарин натрия
0,1
Кипящая вода
32,4
Victor DF
45,0
Моногидрат лимонной кислоты
0,7
Стабилизатор пенообразования SynthecolCAB
2,0
Мятное масло B&J 684
1,0
Общее количество
100,0
Описание:
Внешний вид - Твердый белый гель с маслянистой поверхностью.
рН 10% взвеси в деионизированной воде составляет 5,5-6,0.
Изготовление:
1. В котел с паровой рубашкой, допускающий кипячение воды и смешивание добавляют агар, глицерин, Тексапон OCN, соль и сахарин.
2. Кипящую воду добавляют в котел и перемешивают до достижения значений температуры 95-100°С. Достижение этой температуры является критичным для получения конечного продукта, которое может быть проверено посредством проверки того, что полученная смесь является абсолютно прозрачной и без опалесценции. Нагревание заканчивают. (Несмотря на то, что такая высокая температура является предпочтительной, авторы настоящего изобретения понимают, что агар может диссоциировать, хотя и не полностью, при более низкой температуре.)
3. Добавляют Victor DF и лимонную кислоту и перемешивают до образования однородной жидкости белого цвета.
4. В отдельном ненагретом сосуде смешивают стабилизатор пенообразования Synthecol CAB и вкусовое вещество, и добавляют к нагретой смеси, когда ее температура опустится ниже, чем 50°С. (Некоторые компоненты болюса могут быть неспособны выдержать температуру более 45-55°С, например, пептиды или организмы, составляющие вакцину.)
Пример 1D (3 варианта)
Эти вариации включают детальное исследование вариантов с высоким содержанием сахарозы (II/122F) и низким содержанием воды, вариантов с высоким содержанием глицерина (II/122G), оба представленных способа оказывают влияние на срок хранения и скорость растворения индивидуальных лекарственных средств.
Лекарственные основы, обозначенные как:
II/122D
II/122F
II/122G
Агар
4,0
2,0
5,0
Глицерин
30,0
15,0
90,0
Соль V41
1,0
1,0
-
Сахарин натрия
0,2
-
-
Моногидрат лимонной кислоты
0,2
0,2
-
Сахар
-
25,0
-
Кипящая вода
64,6
66,8
5,0
Общее количество
100,0
100,0
100,0
Полученные образцы характеризуются следующими свойствами:
II/122D - Хорошо застывший, прозрачный, твердый гель. Также подходят для работы полиэтиленгликоли, монопропиленгликоль и полипропиленгликоли.
II/122F - Застывание ингибировано вследствие использования сахара, хорошо застывает при последующем понижении содержания сахара.
II/122G - Застывание улучшается, когда содержание воды достигает большего, чем указанный уровень.
Пример 1Е
С отдельно полученными гранулами.
Пример 1Е может включать серию стадий, необходимых для того, чтобы получить инкапсулированные ингредиенты, и вид обработанных материалов должен впоследствии обеспечить, чтобы гранулы, образованные таким образом, оставались равномерно смешанными и равномерно дозированными.
a) Выбор первого гелеобразующего материала. Из-за эффекта синерезиса, который является свойством агара, первый гелеобразующий материал может не иметь характеристики повышенной температуры плавления по сравнению с гелем, используемым для образования объемной структуры гранул. Другими словами, та же самая композиция агара может применяться по меньшей мере дважды. Однако является предпочтительным, чтобы конечные частицы не высвобождали в ротовую полость неприятный вкус по меньшей мере немедленно, поэтому возможна дополнительная обработка - см. Пример 1В.
b) Приготовление суспензии лекарственного препарата и ее смешивание после нагревания и превращения в жидкое состояние с первым гелеобразующим материалом.
c) Охлаждение полученного геля до тех пор, пока он не застынет.
d) Механическое измельчение застывшего геля на мелкие частицы (Здесь можно использовать известные способы, такие как воздушный псевдоожиженный слой). Могут быть полезными замораживание и просеивание, контролирование размера частиц будет давать некоторый контроль над скоростью высвобождения.
e) Растворение и превращение в жидкое состояние второго геля, который может включать вкусовые и/или ароматизирующие вещества и красящие вещества.
f) Смешивание мелких частиц со вторым гелем и поддержание температуры смеси не выше уровня размягчения второго геля так, чтобы он оставался неповрежденным в течение дальнейшей обработки.
g) Охлаждение смеси и механическое разделение или дозирование на болюсы (BSSG), каждый из которых имеет заранее определенную массу, например, на болюсы массой от 0,5 до 1 грамма. Могут применяться и болюсы большего размера, поскольку в большинстве случаев не является трудным проглотить 2 г или более, хотя для некоторых людей, имеющих трудности, связанные с проглатыванием, это будет представлять собой проблему.
Пример 1F (подобен Примеру 1Е с инкапсуляцией отдельных гранул)
Пример 1А может быть модифицирован посредством добавления большего количества стадий между стадиями а) и е), следующим образом:
d1) В качестве третьего гелеобразующего материала выбирают такой, который может застывать, например альгинат натрия.
d2) Растворение и превращение в жидкое состояние геля на основе альгината натрия.
d3) Погружение частиц или (а) ингредиентов, или (b) геля, содержащего ингредиенты, в гель на основе альгината натрия, покрытие им и последующее извлечение.
d4) Застывание покрытия посредством превращения в гель на основе альгината кальция, путем погружения в раствор хлорида кальция, с тем, чтобы покрытие оставалось неповрежденным в течение последующего периода нахождения во рту.
Пример 2 Упаковка
Авторы настоящего изобретения полагают, что упаковка BSSG в обыкновенную блистерную упаковку является хорошим, удобным и надежным способом получения продукта для продажи в розницу, также подходящим для пользователей, которые носят с собой в подходящих количествах лекарственные препараты, всегда готовые к применению. На производстве при расфасовке легче работать с такими материалами как жидкость, заливая ее в горячем виде, а не размещая твердые предметы (таблетки) в индивидуальные блистеры. Технология осуществления способа горячей заливки расплавленного агара в блистерную упаковку включает следующие стадии:
1) Смешивание активных ингредиентов в емкости и поддерживание их горячими. Полученная смесь будет изготовлена с требуемой точностью согласно обычному стандарту Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP) для фармацевтических производств.
2) Дозирование смеси из распределяющего устройства с объемной точностью в открытые блистеры.
3) Охлаждение и последующее запаивание блистеров. (Также может быть включена упаковка в фольгу).
4) Упаковка блистеров, например, в картонные коробки, подходящие для розничной продажи.
Блистерная упаковка защищает BSSG до тех пор, пока он не взят для приема, содержит подходящую маркировку, а пустой блистер указывает, какой из BSSG был использован. На производственной линии без прямого участия человека может быть достигнута производительность значительно больше сотни тысяч блистеров в час.
Свободный BSSG приблизительно сферической формы может быть изготовлен посредством дозирования больших глобул в масло и просеивания болюсов после охлаждения и затвердевания.
BSSG может быть изготовлен различной формы, включая круглую, квадратную, треугольную, звездообразную, форму диска, стержня, пластинки, и указанные формы могут быть определены, исходя из формы блистеров в блистерной упаковке.
Следует отметить, что BSSG в соответствии с предпочтительными согласно настоящему изобретению композициями является слишком мягким, чтобы он сам мог действовать устройство для разрушения упаковки при его выдавливании из запаянной блистерной упаковки. По этой причине авторы настоящего изобретения предпочитают предусмотреть блистерную упаковку, имеющую поднятый вверх, неприкрепленный клеем край на задней (плоской, не блистерной) поверхности, которая может быть открыта пользователем во время использования посредством отрыва и/или перфорацию для облегчения извлечения одного или более BSSG, как это требуется, без разрушения их структуры.
Фиг.3 демонстрирует пример блистерной упаковки 300, содержащей 2 ряда по 7 кармашков с задней (плоской) стороны, где заштрихованный участок 303 схемы указывает, что часть подложки, которая обычно представляет собой металлическую фольгу, частично покрыта клеем. Кармашки, такие как 301 и 302 могут содержать различные виды BSSG. Для того чтобы можно было открыть блистерную упаковку без продавливания через лицевую сторону, эта упаковка обеспечивается (а) относительно липким, удаляемым клеем, (b) перфорацией или ее функциональным эквивалентом (таким как 304), которая позволяет удалить подложку путем отрыва, и (с) свободный угол 305, который потребитель будет оттягивать в первую очередь, начиная снимать и отводить подложку вдоль одного ряда Стрелка 306 печатается на подложке из фольги только для указания направления, в котором следует извлекать содержимое. Формованный пластиковый лист, включая блистеры 300, может быть снабжен сформованным углублением под каждым язычком 305 для того, чтобы пользователю было легче захватить свободный край Выемка 306, вырезанная на стороне формованного пластикового листа, иллюстрирует дополнительный способ получения легко открываемой части запаянной блистерной упаковки. Также могут быть использованы другие модификации на основе фольги для улучшения открывания и извлечения содержащегося внутри упаковки мягкого геля. Авторы настоящего изобретения предпочитают, чтобы формованный пластиковый лист изготавливался из относительно прочного материала (такого как попивинилхлорид (ПВХ) толщиной 0,5 мм) для обеспечения механической защиты BSSG во время долгого ношения в кармане или тому подобном. Этот материал снабжается покрытием из поливинилидина (ПВДП) различной толщины для обеспечения эффективного водного барьера. В соответствии с требованиями эффективного срока хранения и толщиной основания из пластика может быть выбран, например, 0,25 мм ПВХ плюс 40 грамм на квадратный метр ПВДП для хранения в коробке или 0,5 мм ПВХ плюс 80 грамм на квадратный метр ПВДП для долговременного хранения в неупакованном блоке. Формованный лист также может быть изготовлен из фольги, например, такой, какая применяется для военных целей.
Пример 2а Упаковка без блистерной упаковки
Несмотря на преимущества блистерной упаковки для различных назначений, BSSG могут быть изготовлены без блистерной упаковки Например, они могут выдавливаться с помощью насадки контролируемой формы в холодный воздух или холодное масло и обрезаться у насадки при достижении подходящей длины Они могут быть осушены маслом или оставаться в виде капель, и затем могут быть упакованы в коробку, или в герметизируемую емкость, или другой контейнер вместе с порошком, таким как кукурузная мука для предотвращения слипания.
Пример 2б Упаковка с инструкцией для фармацевта
Комплект для изготовления серии BSSG поставляется в виде исходных материалов, среди которых отсутствует только конкретное лекарственное средство (средства), поэтому фармацевт может назначить специальный курс лечения, когда лекарство вводится в виде BSSG, как предписано инструкцией для специального случая. Комплект будет включать один или более наборов: пустую блистерную упаковку и запечатывающий материал, пластиковую бутыль, порошок агара, красящие вещества и сосуды, инструкции. Необходимый аппарат представляет собой устройство с нагреваемой паровой рубашкой с поддержанием температуры горячей воды при приблизительно 95-98°С для того, чтобы агар мог достаточно нагреваться в течение плавления.
Пример применения 1
Полезное применение представляет собой введение лекарственного препарата для преодоления экстренных проблем. Например, лечение большинства тяжелых аллергических реакций, классического анафилактического шока или травмы, такой как укус осы в ротовой полости, особенно, когда отекает глотка и никто не может или нет никого, кто может ввести лекарственный препарат парентерально (например, внутривенно), тогда лекарственный препарат может быть введен с использованием BSSG, который содержит подходящее антигистаминное средство в эффективном количестве. BSSG выдавливают перед полостью рта, а приему может содействовать использование одноразовой зубной щетки, предусмотренной в комплекте, которой потирают слизистую оболочку полости рта, или жевательных резинок, с тем, чтобы освежить поверхность и усилить циркуляцию крови. После этого лекарству еще предстоит преодолеть чешуйчатый эпителий, до того, как оно получит доступ к кровотоку. Комплект, содержащий антигистаминное средство, вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, и зубную щетку, могут быть полезны многим работникам неотложной помощи (таким как работники скорой помощи, береговая охрана, полиция, учителя, санитарным работникам) и тому подобным, реагировать на медицинские чрезвычайные ситуации, и уменьшает необходимость срочного проведения медицинского вмешательства врачом, который должен иметь при себе инъецируемый адреналин (эпинефрин) Люди, склонные к тяжелым аллергическим реакциям, также могут иметь при себе инъецируемый адреналин.
Пример применения 2
Никотинзамещающая терапия для курильщиков может быть обеспечена посредством BSSG, содержащих эффективное количество от 2 до 8 мг никотина, для того, чтобы (бывший) курильщик мог испытать действие никотиновой терапии без воздействия неблагоприятных эффектов дыма на окружающих. Согласно этому Примеру предусматривается некоторое количество BSSG, каждый из которых содержит подходящее количество никотина, вероятно в виде относительно твердых пластинок в блистерной упаковке. Пользователь берет одну пластинку и держит между десной и щекой в течение приблизительно 20 минут, в течение этого времени BSSG начинает медленно плавиться. Эта замедленность помогает ограничить повторение самостоятельного лечения никотином.
Варианты
Настоящее изобретение может быть использовано для лечения пероральными лекарственными препаратами домашних животных. Широко встречающаяся проблема связана с трудностью лечения кошек (в особенности) с помощью таблеток, и обычно курс лечения не достигает успеха потому, что для приема курса таблеток кошку необходимо отправить из дома в ветеринарную клинику. Мягкий болюс, который может быть разрушен зубами животного вблизи к внутренней стороне полости рта - на коренных зубах (болюс может содержать привлекательное вкусовое и/или ароматизирующее вещество, например, рыбное) легче ввести большинству кошек, чем твердые таблетки или капсулы.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ И ПРЕИМУЩЕСТВА
1. BSSG может быть разрезан на части ножницами, например, если человеку не требуется полная доза, ввиду того, что вещество предпочтительного типа BSSG является гомогенным. (Капсула не может быть разрезана на части, хотя твердая таблетка может быть разломана вдоль линии, разделяющей таблетку).
2. Указанные средства доставки являются предпочтительными для некоторых лекарственных средств и некоторых расстройств. Например, ожидается быстро достигаемый, высокий пик концентрации ацетаминофена в сыворотке, по сравнению с проглатыванием таблетки или капсулы. Это быстрое увеличение является преимуществом для человека, желающего быстрого ослабления, например головной боли.
3. При использовании способа применения BSSG меньшие дозы могут быть эффективны, уменьшая риск общей токсичности. Одна доза может действовать сама по себе.
4. BSSG, содержащий тонкоизмельченное твердое вещество, позволит веществу быстрее абсорбироваться и стать доступным, чем при приеме вещества, которое проглатывается в капсуле, например, в желатине, который растворяется в желудке первым. При введении в составе BSSG повышение содержания проглоченного лекарственного средства в крови будет более резким.
5. В экстремальной ситуации, когда пациенты нуждаются в системных лекарствах и не могут двигаться или быть приведены в вертикальное положение для проглатывания обычных таблеток и, в особенности, когда помощники не способны или не подготовлены для введения инъецируемых препаратов, лекарственный препарат в виде BSSG может быть введен и измельчен либо помощником, либо внутри рта пациента, и может проглатываться медленно и абсорбироваться с течением времени, с минимальным риском у пострадавшего или пациента подавиться.
6. Настоящее изобретение предназначено для оказания помощи, когда существует необходимость в проглатывании лекарства, находящегося в твердой форме, в условиях, когда обычный сопутствующий стакан воды не доступен, например вне дома (на прогулке или в плавании), в автобусе или поезде, при вождении машины, в театре, на важной встрече, на прогулке; кроме того, головная боль или некоторое другое расстройство может возникнуть внезапно. Следует избегать неблагоприятных воздействий, таких как повышенный риск токсичности, если BSSG принимается без воды, просто из-за пониженной функции почек и/или печени. Тот же самый эффект будет наблюдаться и с сухими таблетками, но природа BSSG или способ его активации могут непреднамеренно создать у потребителя впечатление, что вода не является необходимой.
7. Другое применение состоит в «неудачной терапии», проводимой в отношении детей. Еще одно применение основано на рисках, связанных с ослаблением глотательного рефлекса у пациентов преклонного возраста или неврологически ослабленных пациентов.
8. Настоящее изобретение является также подходящим для введения лекарственного препарата домашним животным или птицам и сельскохозяйственным животным.
9. Настоящее изобретение дополняет другие формы доставки лекарств, такие как пероральный, ректальный, легочный или парентеральный способ введения.
В заключение стоит отметить следующее: следует понимать, что объем настоящего изобретения, описанного и/или проиллюстрированного согласно настоящему описанию, не ограничивается конкретными примерами осуществления изобретения. Специалисту в данной области техники понятно, что возможны различные модификации, дополнения, известные эквиваленты и замены, не выходящие за пределы объема и общих тенденций настоящего изобретения, изложенного согласно следующим пунктам формулы.