ЗАМЕЩЕННЫЕ НАФТИРИДИНОВЫЕ И ХИНОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ МАО
SUBSTITUTED NAPHTHYRIDINE AND QUINOLINE COMPOUNDS AS MAO INHIBITORS

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ ВСЕХ ПРИОРИТЕТНЫХ ЗАЯВОК
[0001] Любые и все притязания на приоритет, указанные в информационном листке заявки, или любые поправки к ним включены в настоящий документ посредством ссылки Согласно 37 Своду федеральных правил, раздел 1.57. Например, настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущество на основании предварительной заявки на патент США №61/785872, поданной 14 марта 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0002] Настоящее изобретение относится к определенным дизамещенным 1,5-нафтиридиновым и хинолиновым соединениям в качестве ингибиторов моноаминоксидазы, в частности моноаминоксидазы B; производным указанных соединений; композициям указанных соединений; способам их получения; и их применению в различных способах, включая методы обнаружения и визуализации; улучшение нейрональной пластичности; лечение неврологических расстройств, включая нейродегенеративные, когнитивные и моторные расстройства; обеспечение нейропротекции; улучшение эффективности когнитивного тренинга и моторного обучения; облегчение нейровосстановления и нейрореабилитации; и лечение периферических расстройств, включая ожирение, диабет, кардиометаболические расстройства, и сопутствующих им заболеваний.
Описание уровня техники
[0003] Моноаминоксидаза (МАО, Е.С. 1.4.3.4) представляет собой митохондриальный флавиносодержащий фермент, который катализирует окислительное дезаминирование биогенных (эндогенных) и ксенобиотических (экзогенных) аминов. Биогенные амины могут быть разделены на три категории: моноамины, такие как серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HТ) и триптамин; катехоламины, такие как допамин (DA), норэпинефрин (NE) и эпинефрин; и следовые амины, такие как бета-фенилэтиламин (PEA), тирамин и октопамин.
[0004] Для окислительного дезаминирования под действием МАО необходим кофактор FAD, и оно приводит к образованию соответствующего альдегида, который затем обычно быстро окисляется под действием альдегиддегидрогеназы (ALDH) с образованием карбоновой кислоты. Побочные продукты указанных реакций включают потенциально нейротоксичные соединения, такие как пероксид водорода и аммиак. Пероксид водорода, например, может инициировать образование активных форм кислорода (ROS) и вызывать повреждение митохондрий и апоптоз нейронов. Поэтому правильная регуляция МАО является решающей при поддержании надлежащего функционирования нервной системы.
[0005] Существует две изоформы МАО (типы А и В), соответствующие генам тао-А и тао-В, и они демонстрируют разные профили экспрессии (например, Riederer et al., J. Neural Transm. 1978, 43, 217-226; Saura et al., J. Neural Transm. Suppl. 1990, 32, 49-53; и Saura et al., Neuroscience 1996, 70, 755-774). В периферических тканях MAO-A находится, главным образом, в печени и желудочно-кишечном тракте, тогда как МАО-В находится, главным образом, в тромбоцитах. В головном мозге человека МАО-А экспрессируется, главным образом, в катехоламинергических нейронах, а МАО-В локализуется, в основном, в астроцитах и астроглиальных клетках, но экспрессируется также в серотонинергических нейронах, гистаминергических клетках и астроцитах. МАО-А и МАО-В демонстрируют также частично совпадающие, но разные предпочтения в отношении субстратов: обе формы имеют одинаковое предпочтение к допамину (DA), тирамину и триптамину; однако МАО-А предпочтительно метаболизирует серотонин (5-HТ) и норадреналин (NE), тогда как МАО-В предпочтительно метаболизирует гистамин и фенэтиламин.
[0006] Способность ферментов МАО быстро разрушать моноамины головного мозга, такие как 5-HТ, NE и DA, необходима для правильной синаптической нейротрансмиссии. Моноаминергическая передача сигналов представляет собой ключевой механизм для модулирования настроения и эмоций, а также регулирования двигательных, перцептивных и когнитивных функций. В более общем смысле, уровни МАО-В в головном мозге естественным образом повышаются с возрастом, при этом значительное увеличение наблюдают в возрасте после 50 лет и до 60 лет. Увеличение уровня МАО-В способствует клеточной дегенерации за счет выработки пероксидов водорода, которые под действием железа превращается в высокотоксичные свободные радикалы кислорода и вызывают гибель клеток. Аналогичным образом, изменение активности МАО связывают с многочисленными патологическими процессами. Например, повышение активности МАО-В в головном мозге наблюдали у пациентов с болезнью Альцгеймера и Паркинсона, что позволяет предположить возникновение окислительного повреждения при нейродегенеративной и когнитивной дисфункции (например, Fowler et al., J. Neural. Transm, 1980, 49, 1-20; Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561; и Emilsson et al., Neurosci. Lett. 2002, 326, 56-60).
[0007] Такие наблюдения привлекают интерес к ингибированию МАО в качестве терапевтической мишени при многочисленных расстройствах (например, Bentue-Ferrer et al., CNS Drugs, 1996, 217-236). За счет повышения концентрации моноаминов, присутствующих в синапсах головного мозга, ингибиторы МАО могут улучшать опосредованную моноаминами нейротрансмиссию, обеспечивая эффективное лечение неврологических и психиатрических расстройств, таких как болезнь Паркинсона и депрессия. Кроме того, поскольку в экспериментальных моделях ингибиторы МАО демонстрируют противоокислительную и антиапоптическую активность, они могут обеспечивать нейропротекторный эффект посредством ограничения выработки токсичных окислительных частиц при катализе МАО (например, Youdim et al.,, Nat. Rev. Neurosci. 2006, 7, 295-309; Al-Nuaimi et al., Am. J. Ther. 2012, 19, 436-448.
[0008] Описано большое многообразие ингибиторов МАО, включая производные фенилкумарина (ES2343347, 28 июля 2010 г.), замещенные производные азола (международная публикация №WO 2010098600, 2 сентября 2010 г.), производные азабензоксазола (WO 2010051196, 6 мая 2010 г.), производные пиразола (US 20070203154, 30 августа 2007 г.), производные бензопирана (WO 2006102958, 5 октября 2006 г.), производные пирролидинилфенилбензилового эфира (WO 2006097270, 21 сентября 2006 г.), производные бензилоксибензазепина (WO 200503951, 6 мая 2005 г.), производные арилпирролидинона (WO 200402687, 1 апреля 2004 г.) и замещенные производные оксадиазола (ЕР 504574, 23 сентября 1992 г.).
[0009] Однако ингибиторы МАО обычно вызывают ряд побочных эффектов, которые, как правило, ограничивают возможность их применения и переносимость. Ингибиторы МАО первого поколения, впервые использованные в 1950-х годах для лечения депрессии, были необратимыми и неселективными. Применение указанных ингибиторов постепенно запретили, главным образом, из-за их склонности к взаимодействиям с другими лекарствами и пищевыми продуктами, среди которых наиболее известно взаимодействие с тираминсодержащими пищевыми продуктами («сырный» эффект). Кроме того, при приеме высоких доз ингибиторов МАО значительно усиливаются эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, и, поскольку при таких высоких дозах селективность МАО ухудшается, тирамин может вызывать потенциально опасные гипертензивные реакции. Более современные лекарства, включая селегилин и разагилин, демонстрируют более высокую селективность в отношении МАО-В и могут иметь улучшенные профили побочного действия, но они все же имеют недостатки, обусловленные необратимым связыванием (Chen and Swope, J. Clin. Pharmacol. 2005, 45, 878-894).
[0010] Следовательно, необходимо разработать улучшенные ингибиторы МАО, которые бы обладали более высокой активностью, более высокой специфичностью и улучшенным профилем побочного действия. Настоящее изобретение направлено на решение этих и других задач, существующих в данной области техники, посредством раскрытия замещенных нафтиридиновых и хинолиновых соединений в качестве ингибиторов МАО и, более конкретно, МАО-В.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0011] В настоящем изобретении предложено химическое соединение Формулы (I):
где
1
2
3
R, R, R, Y и n имеют любое значение, описанное в настоящем документе.
[0012] В одном аспекте химическое соединение выбрано из группы, состоящей из соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений Формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений Формулы (I).
[0013] Химические соединения Формулы (I) подходят для применения в многочисленных способах, описанных в настоящем документе. В исследованиях метаболизма и кинетики реакций, в методах обнаружения и визуализации, а также в способах лечения радиоактивными препаратами могут быть использованы соединения и пролекарства с изотопной меткой. Химические варианты реализации настоящего изобретения могут быть использованы для ингибирования МАО и, в частности, МАО-В; для лечения расстройства, опосредованного МАО и, в частности МАО-В; для улучшения нейрональной пластичности; для лечения неврологических расстройств, включая нейродегенеративные расстройства, когнитивные расстройства и когнитивные нарушения, связанные с расстройствами ЦНС; для обеспечения нейропротекции; и для лечения периферических расстройств, включая ожирение, диабет, кардиометаболические расстройства, и сопутствующих им заболеваний. Химические варианты реализации настоящего изобретения подходят также в качестве эффективных агентов для повышения эффективности когнитивного тренинга и моторного обучения, при реабилитации после инсульта, для облегчения нейровосстановления и нейрореабилитации, а также для повышения эффективности методик обучения животных, отличных от человека. Настоящее изобретение дополнительно относится к общим и конкретным вариантам реализации, определенным, соответственно, независимыми и зависимыми пунктами формулы изобретения, прилагаемой к настоящему документу, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0014] Настоящее изобретение станет более понятно со ссылкой на следующее описание, включая примеры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, которое обычно понимается специалистами в данной области техники. Хотя при практическом осуществлении или испытании настоящего изобретения могут быть использованы любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем документе, далее представлено описание подходящих способов и материалов. Кроме того, материалы, способы и примеры являются лишь иллюстративными и не являются ограничивающими.
[0015] Для краткости, все публикации, включая патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, в полном объеме включены в настоящий документ посредством ссылки. Однако цитирование любых указанных публикаций не следует толковать как признание их известным уровнем техники для настоящего изобретения.
Сокращения
[0016] Настоящее описание содержит множество сокращений, значение которых представлено в следующей таблице:
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0017] Использование подзаголовков, таких как «Общая информация», «Химическая структура», «Композиции», «Составы» и т.д. в данном разделе, а также в других разделах настоящей заявки предназначено лишь для удобства упоминания, а не для ограничения.
Общая информация
[0018] При использовании в настоящем документе термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах допустимого диапазона для конкретного значения, определенного специалистом в данной области техники, и может зависеть, в частности, от способа измерения или определения значения, например, от ограничений измерительной системы или технологии. Например, «примерно» может означать диапазон до 20%, до 10%, до 5% или до 1% или менее по обе стороны данного значения. Альтернативно, в отношении биологических систем или процессов термин «примерно» может означать в пределах порядка величины, в пределах 5 раз или в пределах 2 раз по обе стороны значения. Если не указано иное, числовые значения, представленные в настоящем документе, являются приблизительными, что означает, что можно предположить термин «примерно» или «приблизительно», не указанный в явном виде.
[0019] Для обеспечения более краткого описания некоторые количественные выражения, представленные в настоящем документе, не имеют оговорки «примерно». Следует понимать, что независимо от того, использован ли термин «примерно» или нет, каждое количество, представленное в настоящем документе, относится к фактическому данному значению, а также относится к приближению данного значения, которое целесообразно предположить на основании общих знаний в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, обусловленные условиями эксперимента и/или измерения для данного значения. Если выход представлен в процентном выражении, то указанный выход относится к массе соединения, для которого дан выход, относительно максимального количества того же соединения, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, выраженные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.
[0020] При использовании в настоящем документе термины в единственном числе следует понимать как обозначающие и единственное, и множественное число, если иное не указано в явном виде. Следовательно, термины в единственном числе (и там, где это уместно, их грамматические варианты) относятся к одному или более.
[0021] Группу объектов, связанных союзом «и», не следует понимать как необходимость наличия в указанной группе всех и каждого объекта, а следует понимать как «и/или», если в явном виде не указано иное. Аналогично, группу объектов, связанных союзом «или», не следует понимать как необходимость взаимного исключения в пределах группы, а также следует понимать как «и/или», если в явном виде не указано иное. Кроме того, несмотря на то, что объекты, элементы или компоненты Согласно настоящему изобретению, могут быть описаны или заявлены в единственном числе, в границы его объема входит также множественное число, если в явной форме не указано ограничение до единственного числа.
[0022] Термины «включающий» и «содержащий» использованы в настоящем документе в открытом, не ограничивающем значении. Другие термины и выражения, используемые в настоящем документе, а также их варианты, если в явной форме не указано иное, следует толковать как не ограничивающие, в отличие от ограничивающих. Например: термин «пример» использован для обеспечения иллюстративных случаев рассматриваемого объекта, а не исчерпывающего или ограничивающего списка; прилагательные, такие как «обычный», «традиционный», «стандартный», «эталонный», «известный» и термины с тем же значением, не следует толковать как ограничение описываемого объекта до данного периода времени или до объекта, имеющегося в настоящее время, а следует понимать как включающий обычные, традиционные, стандартные или эталонные технологии, которые могут быть доступны или известны в настоящее время или в любое время в будущем. Точно так же, там, где настоящий документ относится к технологиям, известным специалистам в данной области техники, указанные технологии охватывают технологии, понятные или известные специалистам в настоящее время или в любое время в будущем.
[0023] Наличие расширяющих слов и выражений, таких как «один или более», «по меньшей мере», «но не ограничиваясь ими», или подобных выражений в некоторых случаях не следует понимать как предположение или необходимость более узкого случая в тех случаях, в которых могут отсутствовать указанные расширяющие выражения. После прочтения настоящего документа специалистам в данной области техники станет понятно, что иллюстрированные варианты реализации и их многочисленные альтернативы могут быть реализованы без ограничения до иллюстрированных примеров.
Химическая структура
[0024] Термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может представлять собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, который также может быть структурно изображен символом «»), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые в свете стандартных знаний в данной области техники и указаний, представленных в настоящем документе, считаются эквивалентом любого из вышеперечисленных примеров.
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
[0025] Термин «галогеналкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 12 атомов углерода в цепи с необязательным замещением атомов водорода атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CF, -CHF, -CHF, -CHCF, -CHCHF, -CHCHF, -CHCHCl, -CHCFCF и другие группы, которые в свете стандартных знаний в данной области техники и указаний, представленных в настоящем документе, считаются эквивалентом любого из вышеперечисленных примеров.
2
[0026] Термин «алкокси» включает линейную или разветвленную алкильную группу с атомом кислорода, связывающим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.д. «Аминоалкил», «тиоалкил» и «сульфонилалкил» представляют собой аналоги алкокси, содержащие вместо концевого атома кислорода в алкокси NH (или NR), S и SO, соответственно.
[0027] Термин «циано» относится к группе -CN.
[0028] Термин «арил» относится к моноциклическому или конденсированному, или спирополициклическому ароматическому карбоциклу (кольцевой структуре, все кольцевые атомы которой представляют собой атомы углерода), имеющему от 3 до 12 кольцевых атомов на кольцо. (Атомы углерода в арильных группах sp2-гибридизованы). Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие фрагменты:
и т.п.
[0029] Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклу, такому как моноциклический, конденсированный полициклический, соединенный мостиковым фрагментом моноциклический, соединенный мостиковым фрагментом полициклический, спироциклический или спирополициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 12 кольцевых атомов на карбоцикл. Если термин «циклоалкил» имеет определенную характеристику, такую как моноциклический, конденсированный полициклический, соединенный мостиковым фрагментом полициклический, спироциклический и спирополициклический, то такой термин «циклоалкил» относится только к тому карбоциклу, который имеет указанную характеристику. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие структуры, в форме соответственно связанных фрагментов:
, и  [0030]
Специалистам в данной области техники понятно, что структуры циклоалкильных групп, перечисленные или иллюстрированные выше, не являются исчерпывающими, и что могут быть выбраны также дополнительные структуры в границах объема описанных терминов.
[0031] Термин «галоген» представляет собой атом хлора, фтора, брома или йода. Термин «гало» представляет собой радикал хлора, фтора, брома или йода.
[0032] Термин «гетероатом», используемый в настоящем документе, относится, например, к O (атому кислорода), S (атому серы) или N (атому азота).
[0033] Термины «пара», «мета» и «орто» имеют значения, известные в данной области техники. Так, например, полностью замещенная фенильная группа имеет заместители в обоих «орто» (о) положениях, расположенных возле точки присоединения фенильного кольца, в обоих «мета» (м) положениях и в одном «пара» (п) положении относительно точки присоединения, как показано ниже.
[0034] Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент имеет один или более заместителей. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не имеет заместителей. Термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями. При использовании термина «замещенная» для описания структурной системы замещение может иметь место в любом положении системы, допустимом валентностью. Если указанный фрагмент или группа не указана в явной форме как необязательно замещенная или замещенная конкретным заместителем, следует понимать, что такой фрагмент или группа считается незамещенной.
Формулы
[0035] Любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена для обозначения соединений, имеющих структуры, изображенные данной структурной формулой, а также некоторых вариаций или форм. В частности, соединения любой формулы, представленной в настоящем документе, могут иметь центры асимметрии и, следовательно, существовать в виде разных энантиомерных форм. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы, а также их смеси считаются входящими в указанную формулу. Так, любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена для обозначения рацемата, одной или более энантиомерных форм, одной или более диастереомерных форм, одной или более атропизомерных форм и их смесей. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис и транс изомеров), таутомеров или атропизомеров.
[0036] При использовании в настоящем документе «таутомер» относится к миграции протонов между смежными одинарной и двойной связями. Процесс таутомеризации является обратимым. Соединения, описанные в настоящем документе, могут подвергаться любой возможной таутомеризации, свойственной физическим характеристикам указанного соединения. Ниже представлен пример таутомеризации, которая может возникать в соединениях, описанных в настоящем документе:
[0037] Символы  и  использованы для обозначения одинакового пространственного расположения в изображенных химических структурах. Аналогично, символы  и  использованы для обозначения одинакового пространственного расположения в изображенных химических структурах.
Соединения
[0038] При использовании в настоящем документе «соединение» относится к любому из: (а) фактически указанной формы такого соединения; и (b) любой из форм такого соединения в среде, в которой соединение находится при составлении названия. Например, упоминание в настоящем документе соединения, такого как R-COOH, охватывает упоминание любого из, например, R-COOH(s), R-COOH(sol) и R-COO-(sol). В этом примере R-COOH(s) относится к твердому соединению, как, например, в таблетке или некоторых других твердых фармацевтических композициях или препаратах; R-COOH(sol) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и R-COO-(sol) относится к диссоциированной форме соединения в водной среде, независимо от того, образована ли такая диссоциированная форма из R-COOH, из его соли или из какой-либо другой структуры, которая образует R-COO- при диссоциации в рассматриваемой среде.
[0039] При использовании в настоящем документе термин «химическое соединение» собирательно относится к соединению вместе с производными соединения, включая соли, хелаты, сольваты, конформеры, нековалентные комплексы, метаболиты и пролекарства.
[0040] В одном аспекте химическое соединение выбрано из группы, состоящей из соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений Формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений Формулы (I).
[0041] В другом примере выражение типа «воздействие соединения на соединение формулы R-СООН» относится к воздействию указанного соединения на форму или формы соединения R-СООН, которое существует или которые существуют в среде, в которой происходит такое воздействие. В другом примере выражение типа «взаимодействие соединения с соединением формулы R-СООН» относится к взаимодействию (а) указанного соединения в химически релевантной форме или формах указанного соединения, которое существует или которые существуют в среде, в которой происходит указанное взаимодействие, с (b) химически релевантной формой или формами соединения R-СООН, которая существует или которые существуют в среде, в которой происходит указанное взаимодействие. В этом отношении, если такое соединение, например, находится в водной среде, то следует понимать, что соединение R-СООН находится в такой же среде и, следовательно, указанное соединение подвергается воздействию частиц, таких как R-COOH(aq) и/или R-COO-(aq), где индекс «(aq)» указан для «водных» условий в соответствии со стандартным значением в области химии и биохимии. В указанных номенклатурных примерах выбрана карбоксильная функциональная группа; однако такой выбор предназначен не для ограничения, а лишь для иллюстрации. Следует понимать, что в отношении других функциональных групп могут быть предложены аналогичные примеры, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксильные, основные азотсодержащие группы, такие как амины, и любые другие группы, которые взаимодействуют или трансформируются известным образом в среде, содержащей указанное соединение. Указанные взаимодействия и трансформации включают, но не ограничиваются ими, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, в том числе гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В настоящем документе не представлены дополнительные релевантные примеры, поскольку такие взаимодействия и трансформации в данной среде известны всем специалистам в данной области техники.
2
2
3
2
[0042] В другом примере в настоящий документ включено «цвиттер-ионное» соединение, которое относится к соединению, образующему цвиттер-ион, даже если оно в явной форме не упоминается в своей цвиттер-ионной форме. Такие термины как цвиттер-ион, цвиттер-ионы и их синонимы, цвиттер-ионное соединение(-ия), являются стандартными рекомендованными IUPAC названиями, которые являются общеизвестными и входят в стандартный набор определенных научных терминов. В этой связи термину «цвиттер-иона» присвоен уникальный идентификатор СНЕВI:27369 в Словаре химических объектов, представляющих собой биологический интерес (ChEBI). Как в целом хорошо известно, цвиттер-ион или цвиттер-ионное соединение представляет собой в целом нейтральное соединение, имеющее формальные единичные заряды противоположных знаков. Иногда подобные соединения называют также термином «внутренние соли». В ряде источников такие соединения называют «диполярными ионами», хотя в других источниках последний термин считается неправильным. В качестве конкретного примера, аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу HNCHCOOH и в ряде сред (в данном случае в нейтральной среде) существует в форме цвиттер-иона +HNCHCOO-. Цвиттер-ионы, цвиттер-ионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в известных и хорошо обоснованных значениях перечисленных терминов входят в границы объема настоящего изобретения, что в любом случае понятно специалистам в данной области техники. Поскольку нет необходимости называть каждый отдельный вариант реализации настоящего изобретения, который может определить специалист, то в настоящем документе в явной форме не приведены структуры цвиттер-ионных соединений, родственных соединениям Согласно настоящему изобретению. Тем не менее все такие структуры составляют часть вариантов реализации настоящего изобретения. В настоящем документе не представлены дополнительные релевантные примеры, поскольку такие взаимодействия и трансформации в данной среде, которые приводят к различным формам рассматриваемых соединений, известны всем специалистам в данной области техники.
2
3
11
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
251
[0043] В описанных соединениях могут присутствовать изотопы. Каждый химический элемент, содержащийся в соединении, в частности или в общем описанном в настоящем документе, может содержать любой изотоп указанного элемента. Любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена также для обозначения изотопно-меченных форм указанных соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, изображенные представленными в настоящем документе формулами, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим определенную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как Н, Н, С, С, С, N, O, O, Р, Р, S, F, Сl и I.
[0044] При обсуждении любой приведенной в настоящем документе формулы выбор конкретного фрагмента из списка возможных частиц для конкретной переменной не означает фиксирование одинакового выбора этих частиц для указанной переменной в других местах. Другими словами, если некоторая переменная присутствует более одного раза, то выбор для нее вариантов из указанного списка в одном месте не зависит от выбора вариантов для той же переменной в другом месте формулы, если не указано иное.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
a
b
c
d
e
пример
1
2
пример
3
4
пример
1
пример
3
пример
1
пример
4
пример
2
пример
3
пример
2
пример
4
пример
1
2
пример
3
4
[0045] В качестве первого примера для терминологии заместителей, если заместитель S представляет собой один из S и S, и заместитель S представляет собой один из S и S, то указанные обозначения относятся к вариантам реализации настоящего изобретения в соответствии со следующими наборами: S представляет собой S, и S представляет собой S; S представляет собой S, и S представляет собой S; S представляет собой S, и S представляет собой S; S представляет собой S, и S представляет собой S; а также эквиваленты каждого из перечисленных наборов. Соответственно, для краткости изложения, но не для ограничения, в настоящем документе использована сокращенная терминология: «S представляет собой один из S и S», и «S представляет собой один из S и S». Приведенный выше первый пример терминологии заместителей, который представлен в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящем документе. Упомянутое выше условие в отношении заместителей распространяется, где это применимо, на такие группы, как R, R, R, R, R, R, R и Y, а также на любые другие общие символьные обозначения заместителей, используемые в настоящем документе.
пример
1
2
3
пример
1
пример
2
пример
3
пример
1
2
пример
1
3
пример
2
3
пример
1
2
3
пример
пример
1
2
3
1
2
a
b
c
d
e
[0046] Кроме того, если для любого элемента или заместителя приведено более одного варианта, то варианты реализации настоящего изобретения включают различные независимые сочетания из списка возможных вариантов, а также их эквиваленты. В качестве второго примера терминологии заместителей, если в настоящем документе описано, что заместитель S представляет собой один из S, S и S, то данный перечень включает варианты реализации настоящего изобретения, для которых S представляет собой S; S представляет собой S; S представляет собой S; S представляет собой один из S и S; S представляет собой один из S и S; S представляет собой один из S и S; S представляет собой один из S, S и S; и S представляет собой эквивалент каждого из перечисленных вариантов. Соответственно, для краткости изложения, но не для ограничения в настоящем документе использована сокращенная терминология: «S представляет собой один из S, S и S». Приведенный выше второй пример терминологии заместителей, который представлен в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящем документе. Упомянутое выше условие в отношении заместителей распространяется, где это применимо, на такие группы, как R, R, R, R, R, R, R и Y, a также на любые другие общие символьные обозначения заместителей, используемые в настоящем документе.
1-j
1-3
1
2
3
[0047] Номенклатура «C», где j>i, используемая в настоящем документе для обозначения класса заместителей, относится к вариантам реализации настоящего изобретения, для которых индивидуально реализовано каждое и все возможные количества атомов углерода, от i до j, включая i и j. Например, термин С независимо относится к вариантам реализации, которые имеют один атом углерода (C), к вариантам реализации, которые имеют два атома углерода (С), и к вариантам реализации, которые имеют три атома углерода (С).
n-m
[0048] Термин Салкил означает линейную или разветвленную алифатическую цепь с общим количеством N углеродных атомов в цепи, которое удовлетворяет условию n≤N≤m, где m>n.
[0049] Любое упоминание в настоящей заявке двойного заместителя включает различные варианты присоединения упомянутого заместителя при наличии более одной такой возможности. Например, упоминание двойного заместителя -А-В-, где А≠В, в настоящем документе относится к такому двойному заместителю, в котором А присоединен к первому замещенному фрагменту, и В присоединен ко второму замещенному фрагменту, а также относится к такому двойному заместителю, в котором А присоединен ко второму фрагменту, и В присоединен к первому замещенному фрагменту.
[0050] В соответствии с приведенными выше соображениями по обозначению номенклатуре заместителей следует понимать, что в настоящем документе явное упоминание некоторого набора возможностей означает, при наличии химического смысла и если не указано иное, независимое упоминание вариантов реализации данного набора, а также упоминание всех и каждого возможного варианта реализации подмножеств явно указанного набора возможных вариантов.
[0051] Термин «пролекарство» означает предшественник указанного соединения, который после введения субъекту образует in vivo соединение посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, при воздействии на пролекарство физиологического pH оно превращается в соединение Формулы (I)).
[0052] «Фармацевтически приемлемое пролекарство» представляет собой пролекарство, которое предпочтительно является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту. Иллюстративные способы выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ред. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0053] «Метаболит» означает фармакологически активный продукт метаболизма в организме соединения Формулы (I) или его соли. Предпочтительно, метаболит находится в изолированной форме вне организма.
Композиции
[0054] Термин «композиция», как в «фармацевтической композиции», включает продукт, содержащий активный ингредиент(-ы) и инертный ингредиент(-ы) (фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества), которые составляют носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно образуется в результате комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают любые композиции, полученные смешиванием соединения Формулы (I) и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
[0055] Термин «фармацевтически приемлемые», используемый в отношении композиций Согласно настоящему изобретению, относится к молекулярным веществам и другим ингредиентам указанных композиций, которые являются физиологически переносимыми и обычно не вызывают неблагоприятных реакций при введении животному (например, человеку). Термин «фармацевтически приемлемый» также может означать одобренный регулирующим органом федерального или государственного руководства, или перечисленный в Фармакопее США или других общепринятых фармакопеях для введения животным (например, млекопитающим) и более предпочтительно людям.
[0056] «Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту, такому как инертное вещество, добавляемое в фармакологическую композицию или иным образом используемое в качестве среды, носителя или разбавителя для облегчения введения агента, и которое является совместимым с ним. Примеры вспомогательных веществ включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Подходящие фармацевтические носители включают носители, описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-oе изд., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
[0057] «Фармацевтически приемлемая соль» означает соль свободных кислоты или основания соединения, представленного Формулой (I), которая является нетоксичной, биологически переносимой или иным образом биологически подходящей для введения субъекту. См. G.S. Paulekuhn et al., Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672; Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Stahl and Wermuth (ред.), Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use: 2-oе пересмотренное издание, Wiley-VCS, Цюрих, Швейцария (2011). Примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой соли, которые являются фармакологически эффективными и подходящими для контакта с тканями пациента без излишней токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение Формулы (I) может иметь достаточно кислотную группу, достаточно основную группу или оба типа функциональных групп и, соответственно, может взаимодействовать с множеством неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований, а также с неорганическими и органическими кислотами с образованием фармацевтически приемлемых солей.
[0058] Термин «носитель» относится к адъюванту, среде или вспомогательным веществам, с которыми вводят указанное соединение. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения носитель представляет собой твердый носитель. Подходящие фармацевтические носители включают носители, описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-oе изд., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
[0059] Термин «лекарственная форма», используемый в настоящем документе, представляет собой форму, в которой дозу вводят субъекту или пациенту. Лекарство обычно вводят в составе препарата, который содержит вспомогательные агенты. Лекарственная форма имеет уникальные физические и фармацевтические характеристики. Лекарственные формы, например, могут быть твердыми, жидкими или газообразными. «Лекарственные формы» могут включать, например, капсулу, таблетку, капсуловидную таблетку, желатиновую капсулу (гелькап), сироп, жидкую композицию, порошок, концентрированный порошок, концентрированный порошок, смешанный с жидкостью, жевательную форму, съедобную форму, растворимую форму, шипучую форму, гранулированную форму или пероральный жидкий раствор. В конкретном варианте реализации лекарственная форма представляет собой твердую лекарственную форму и, более конкретно, содержит таблетку или капсулу.
[0060] При использовании в настоящем документе термин «инертный» относится к любому неактивному ингредиенту описанной композиции. Определение «неактивного ингредиента», используемое в настоящем документе, соответствует определению Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США, указанному в 21 Своде федеральных правил, раздел 201.3(b)(8), и представляет собой любой компонент лекарственного продукта, отличный от активного ингредиента.
Способы и применение
[0061] При использовании в настоящем документе термин «расстройство» использован взаимозаменяемо с «заболеванием» или «состоянием». Например, расстройство ЦНС означает также заболевание ЦНС или состояние ЦНС.
[0062] При использовании в настоящем документе термин «когнитивное расстройство» использован взаимозаменяемо с «когнитивной дисфункцией» или «когнитивным нарушением», которые охватывают одинаковые терапевтические показания.
[0063] Термин «лечить» и «лечение» включают терапевтические способы, направленные на болезненное состояние у субъекта, и включают: (i) предупреждение возникновения болезненного состояния, в частности, если субъект предрасположен к болезненному состоянию, но еще не имеет подтвержденного диагноза; (ii) подавление болезненного состояния, например, остановку его развития (прогрессирования) или отсрочку его возникновения; и (iii) облегчение болезненного состояния, например, реверсирование болезненного состояния до достижения требуемой конечной точки. Лечение включает также облегчение симптома заболевания (например, уменьшение боли, дискомфорта или недостатка), при этом указанное облегчение может прямо влиять на заболевание (например, влиять на причину, передачу или проявление заболевания) или не оказывать прямого влияния на заболевание.
[0064] При использовании в настоящем описании термин «эффективное количество» использован взаимозаменяемо с «терапевтически эффективным количеством» и означает количество или дозу соединения или композиции, эффективную для лечения конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе, и, следовательно, «лечение» включает обеспечение требуемого превентивного, ингибирующего, облегчающего или ослабляющего эффекта. В способах лечения Согласно настоящему изобретению субъекту (например, млекопитающему) вводят «эффективное количество» по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению. «Эффективное количество» означает также количество или дозу соединения или композиции, эффективную для модулирования активности МАО-В или родственного пути передачи сигналов, такого как каскад CREB, и тем самым обеспечения требуемого модулирующего эффекта. «Эффективное количество» варьируется в зависимости от конкретного соединения, заболевания, требуемого типа лечения и тяжести заболевания, а также от возраста, массы и т.д.
[0065] Термин «животное» использован взаимозаменяемо с «субъектом» и может представлять собой позвоночное животное, в частности, млекопитающее и, более конкретно, человека, и включает лабораторное животное в контексте клинических испытаний или скрининга, или анализа активности. Так, специалистам в данной области техники понятно, что композиции и способы Согласно настоящему изобретению особенно подходят для введения любому позвоночному животному, особенно млекопитающему и, более конкретно, человеку.
[0066] При использовании в настоящем документе «контрольное животное» или «нормальное животное» представляет собой животное, которое относится к тому же виду или иным образом сопоставимое (например, одного возраста, пола) с животным, подвергаемым условиям, достаточным для инициации зависимого от транскрипции формирования памяти у указанного животного.
[0067] «Усиление» или «повышение» означает способность потенцировать, увеличивать, усиливать или повышать или улучшать биохимическое или физиологическое действие или эффект, по сравнению с нормальным. Например, улучшение формирования долговременной памяти относится к способности потенцировать или улучшать формирование долговременной памяти у животного, по сравнению с нормальным формированием долговременной памяти указанного животного или контрольных животных. В результате приобретение долговременной памяти происходит быстрее или лучше сохраняется. Улучшение выполнения когнитивного задания относится к способности потенцировать или улучшать выполнение определенного когнитивного задания животным, по сравнению с нормальным выполнением данного когнитивного задания указанным животным или контрольными животными.
[0068] При использовании в настоящем документе термин «протокол обучения» или «тренинг» относится либо к «когнитивному тренингу», либо к «моторному обучению». Выражение «в сочетании» означает, что соединение или композиция Согласно настоящему изобретению улучшает функцию каскада CREB во время когнитивного тренинга или моторного обучения.
[0069] Далее сделана ссылка на варианты реализации настоящего изобретения, примеры которых иллюстрированы и описаны в сочетании с сопровождающими графическими материалами и примерами. Несмотря на то, что в настоящем документе описаны некоторые варианты реализации, следует понимать, что описанные варианты реализации не предназначены для ограничения границ объема настоящего изобретения. Напротив, настоящее изобретение предназначено для охвата альтернативных вариантов, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в настоящее изобретение, определенное прилагаемой формулой изобретения.
СОЕДИНЕНИЯ
[0070] В настоящем изобретении предложены дизамещенные 1,5-нафтиридиновые и хинолиновые соединения, которые подходят в качестве ингибиторов моноаминоксидазы и, в частности, моноаминоксидазы В. Они отличаются от тиазолидинзамещенных хинолиновых соединений, описанных для лечения диабета (международная публикация №WO 2003057216, 17 июля 2003 г.), уменьшения внутреннего жира (международная публикация №WO 9820871, 22 мая 1998 г.) и понижения уровней сахара в крови (международная публикация №WO 9612710, 2 мая 1996 г.). Они также отличаются от замещенных хинолиновых соединений, описанных для лечения диабета (JP 2002322163, 8 ноября 2002 г.; международная публикация №WO 9828254, 2 июля 1998 г.).
[0071] Многочисленные варианты реализации настоящего изобретения относятся к химическому соединению Формулы
(I): , где
1
2
3
R, R, R, Y и n имеют любое значение, описанное в настоящем документе.
[0072] Многочисленные варианты реализации настоящего изобретения относятся к химическому соединению Формулы (I):
n равен 0, 1, 2 или 3;
Y представляет собой СН или N;
1
a
1
6
R представляет собой пиридин, замещенный C-Cгалогеналкилом, или арил, замещенный одним, двумя или тремя членами R;
a
1
6
1
6
2
1-6
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -C-Cалкила, -CСгалогеналкила, -NO и -O-Салкила;
2
b
c
d
2
R представляет собой -C(R)R или -CO-R;
b
b
1
6
3-8
каждый R выбран из группы, состоящей из -H, -F и -C-Cалкила, или необязательно два члена R взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием Сциклоалкильного кольца;
c
e
b
c
2
1-6
2
2
1-4
3
2
R выбран из группы, состоящей из -галогена, -NH, -OН, -OСалкила, -CHОН, -CN, -СO-Салкила, -CO-NHRи -C(CH)OH; при условии, что если по меньшей мере один R представляет собой -F, то R не является -F;
d
e
e
1-6
2
2
2
R выбран из группы, состоящей из -алкила, -OCалкила, -NHR и -NHCHCHN(R);
e
1-6
каждый R независимо представляет собой -H и -Cалкил; и
3
1-6
1-6
1-6
R выбран из группы, состоящей из -H, -Салкила, -OH, -OCалкила и Сгалогеналкила.
1
a
a
2
b
c
d
b
b
c
e
b
c
d
е
e
e
3
1-4
1-4
1-4
2
1-4
2
1-4
3-8
2
1-4
2
2
1-4
3
2
1-4
2
2
2
1-4
1-4
1-4
1
4
[0073] В конкретном аспекте соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль Согласно первому варианту реализации может иметь одну или более из следующих характеристик: n равен 1, 2 или 3; Y представляет собой СН или N; R представляет собой пиридин, замещенный Сгалогеналкилом, или арил, замещенный 1, 2 или 3 членами R; каждый R независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -Салкила, -Сгалогеналкила, -NO и -OСалкила; R представляет собой -C(R)R или -CO-R; каждый R независимо выбран из группы, состоящей из -H, -F и -Салкила, или необязательно два члена R взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием Сциклоалкильного кольца; R выбран из группы, состоящей из -галогена, -NH, -OН, -OСалкила, -CHОН, -CN, -CO-Cалкила, -СО-NHR и -С(CH)OH; при условии, что если по меньшей мере один R представляет собой -F, то R не является -F; R выбран из группы, состоящей из -алкила, -OСалкила, -NHR и -NHCHCHN(R); каждый Rнезависимо представляет собой -H или -Салкил; и R выбран из группы, состоящей из -H, -Салкила, OН, -OСалкила и C-Сгалогеналкила.
[0074] Во втором варианте реализации соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
n равен 0, 1 или 2;
Y представляет собой СН или N;
1
a
3
R представляет собой пиридин, замещенный посредством -CF, или фенил, замещенный в мета или пара положениях одним, двумя или тремя членами R;
a
1-6
1-6
2
1-4
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -Салкила, -Cгалогеналкила, -NO и -OСалкила;
2
b
c
d
2
R представляет собой -C(R)R или -CO-R;
b
b
1-6
3-8
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из -H, -F и -Cалкила, или необязательно два члена R взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием Сциклоалкильного кольца;
c
e
b
c
2
1-3
2
2
1-6
3
2
R выбран из группы, состоящей из -F, -NH, -OН, -OСалкила, -CHОН, -CN, -CO-Cалкила, -CO-NHR и -C(CH)OН; при условии, что если по меньшей мере один R представляет собой -F, то R не является -F;
d
e
e
3
1-4
2
2
2
R выбран из группы, состоящей из -CH, -OСалкила, -NHR и -NHCHCHN(R);
e
3
каждый R независимо представляет собой -H или -CH; и
3
3
3
R выбран из группы, состоящей из -H, -CH, -OН и -CF.
1
a
a
2
b
c
d
b
b
c
e
b
c
d
e
e
e
3
3
1-4
3
2
1-4
2
1-3
3-6
2
1-3
2
2
1-4
3
2
3
1-4
2
2
2
3
3
3
[0075] В конкретном аспекте соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль согласно второму варианту реализации может иметь одну или более из следующих характеристик: n=1 или 2; Y представляет собой СН или N; R представляет собой пиридин, замещенный посредством -CF, или фенил, замещенный в мета или пара положениях одним, двумя или тремя членами R; R независимо выбран из группы, состоящей из -галогена, -Cалкила, CF, -NO и -OCалкила; R представляет собой -C(R)R или -CO-R; каждый R независимо выбран из группы, состоящей из -H, -F и -Салкила, или необязательно два члена R взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием Cциклоалкильного кольца; R выбран из группы, состоящей из: -F, -NH, -OН, -OСалкила, -CHОН, -CN, -СO-Cалкила, -CO-NHR и -C(CH)OH; при условии, что если по меньшей мере один R представляет собой -F, то R не представляет собой -F; R выбран из группы, состоящей из -CH, -OCалкила, -NHR и -NHCHCHN(R); каждый R независимо представляет собой -H или -CH; и R представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из -H, -CH, -OН и -CF.
[0076] В третьем варианте реализации соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли n равен 1 или 2;
Y представляет собой СН или N;
1
a
3
R представляет собой пиридин, замещенный посредством -CF, или фенил, замещенный в мета или пара положениях одним, двумя или тремя членами R;
a
1-6
1-6
1-6
3
2
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -Салкила, -Cгалогеналкила, ОСалкила, CF, -NO и.;
2
b
c
d
2
R представляет собой -C(R)R или -CO-R;
b
b
1-6
3-8
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из -H, -F, -Салкила, или необязательно два члена R взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием Cциклоалкильного кольца;
c
e
b
c
2
1-3
2
2
1-4
3
2
R выбран из группы, состоящей из: -F, -NH, -OН, -OСалкила, -CHОН, -CN, -CO-Cалкила, -CO-NHR и -C(CH)OН; при условии, что если по меньшей мере один R представляет собой -F, то R не является -F;
d
e
e
3
1-6
2
2
2
R выбран из группы, состоящей из: -CH, -OCалкила, -NHR и -NHCHCHN(R);
e
3
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из -H и -CH; и
3
3
3
R выбран из группы, состоящей из -H, -CH, -OН и -CF.
2
b
c
d
b
b
c
e
b
c
d
e
e
3
2
1-4
3-6
2
1-4
2
2
1-4
3
2
1-4
2
2
2
1-4
1-4
1-4
1
4
[0077] В конкретном аспекте соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль Согласно третьему варианту реализации может иметь одну или более из следующих характеристик: n равен 1 или 2; R представляет собой -C(R)R или -CO-R; R выбран из группы, состоящей из -H, -F, -Салкила, или необязательно два члена R взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием Сциклоалкильного кольца; R выбран из группы, состоящей из: -галогена, -NH, -OН, -OCалкила, -CHОН, -CN, -СO-Cалкила, -CO-NHR и -C(CH)OH; при условии, что если по меньшей мере один R представляет собой -F, то R не является -F; R выбран из группы, состоящей из: -алкила, -OCалкила, -NHR и -NHCHCHN(R); каждый R независимо выбран из группы, состоящей из -H и -Cалкила; и R выбран из группы, состоящей из -H, -Cалкила, -OН, -OCалкила и C-Cгалогеналкила.
[0078] В некоторых вариантах реализации n равен 1.
[0079] В некоторых вариантах реализации n равен 2.
[0080] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой СН.
[0081] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой N.
1
[0082] В некоторых вариантах реализации R представляет собой 2-(трифторметил)пиридин-4-ил или 6-(трифторметил)пиридин-2-ил.
1
a
a
1-4
1-4
1-4
2
[0083] В некоторых вариантах реализации R представляет собой фенил, замещенный посредством R, и R представляет собой галоген, Cалкил, -Cгалогеналкил, -OСалкил или -NO.
1
[0084] В некоторых вариантах реализации R представляет собой 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 3-нитрофенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 3-фтор-5-(трифторметил)фенил, 3,4,5-трифторфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-(трифторметил)фенил, 4-фтор-3-(трифторметил)фенил, 4-нитрофенил, 4-метоксифенил, 2-(трифторметил)пиридин-4-ил или 6-(трифторметил)пиридин-2-ил.
2
b
c
2
[0085] В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(CR)R, и n равен 1.
b
3
[0086] В некоторых вариантах реализации R представляет собой -H, галоген или -CН.
b
[0087] В некоторых вариантах реализации две группы R взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклопропилового, циклобутилового, циклопентилового или циклогексилового кольца.
c
e
2
3
2
2
1-4
3
2
[0088] В некоторых вариантах реализации R представляет собой галоген, -NH, -OН, -OCH, -CHОН, -CN, -СO-Салкил, -CO-NHR и -C(CH)OH.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
[0089] В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CHNH, -CHОН, -CHCHОН, -CHОCH, -CHCN, -CH(С=O)ОCH, -CH(С=O)ОCHCH, -CH(C=O)NH, -CH(CH)ОН, -CH(ОН)CH, -C(CH)OH, -С(CH)CHОН, -C(CH)(C=O)NH, -OCHCH или -CF(CH).
2
d
[0090] В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CO-R, и n равен 1.
d
3
1-4
2
3
2
2
3
2
2
3
2
[0091] В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CH, -OСалкил, -NH, -NH(CH), -NHCHCHNH(CH) или -NHCHCHN(CH)
3
3
2
3
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
[0092] В некоторых вариантах реализации R представляет собой -(С=O)CH, -С(=O)ОCH, -С(=O)ОCHCH, -(C=O)NH, -(C=O)NHCH, -(C=O)N(CH), -(C=O)NHCHCHNH, -(C=O)NHCHCHNHCH или -(C=O)NHCHCHN(CH).
3
3
[0093] В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н или -CH.
3
3
[0094] В некоторых вариантах реализации R представляет собой -CF или -OН.
1
1a
1b
1c
1d
1e
1-4
3
2
1-4
1-4
3
2
1-4
1-4
3
2
1-4
1-4
3
2
1-4
1-4
3
2
1-4
[0095] В некоторых вариантах реализации R представляет собой  или  каждый R независимо выбран из группы, состоящей из -H, галогена, -Cалкила, CF, -NO и -OCалкила; R выбран из группы, состоящей из галогена, -Cалкила, CF, -NO и -OCалкила; R выбран из группы, состоящей из галогена, -Cалкила, CF, -NO и -OСалкила; R выбран из группы, состоящей из -H, галогена, -Cалкила, CF, -NO и -OCалкила; и R выбран из группы, состоящей из -H, галогена, -Cалкила, CF, -NO и -OCалкила.
[0096] Дополнительные варианты реализации представлены фармацевтически приемлемыми солями соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемыми пролекарствами соединений Формулы (I) и фармацевтически активными метаболитами соединений Формулы (I).
[0097] В некоторых вариантах реализации соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
Изотопно-меченные соединения
11
13
14
36
18
2
3
123
125
13
15
15
17
18
31
32
35
99m
[0098] Настоящее изобретение включает также изотопно-меченные соединения, которые идентичны соединениям Формулы I, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы углерода, хлора, фтора, водорода, йода, азота, кислорода, фосфора, серы и технеция, включая С, С, С, Cl, F, Н, Н, I, I, N, N, O, O, O, P, P, S и Tc.
[0099] Соединения согласно настоящему изобретению (и производные указанных соединений, такие как фармацевтически приемлемые соли и пролекарства), которые содержат вышеупомянутые изотопы или другие изотопы других атомов, входят в границы объема настоящего изобретения. Изотопно-меченные соединения согласно настоящему изобретению применимы в анализах распределения лекарств и субстратов в тканях, а также в анализах целевого замещения. Например, меченные изотопами соединения особенно подходят для SPECT (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии) и PET (позитронно-эмиссионной томографии), описанных далее в настоящем документе.
Производные
[0100] В настоящем изобретении предложены также производные химического соединения Формулы (I), которые включают, но не ограничиваются ими, любые соли, сольваты, конформеры, кристаллические формы/полиморфы.
Соли
[0101] Соответственно, в одном из вариантов реализации настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных Формулой (I), а также способы применения указанных солей.
[0102] Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, бораты, нитраты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, у-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метан сульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, безилаты, мезилаты и манделаты.
[0103] Если соединение Формулы (I) содержит основный атом азота, то требуемое фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота, глутаровая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, любая совместимая смесь кислот, такая как смеси, описанные в представленных в настоящем документе примерах, и любые другие кислоты и их смеси, которые считаются эквивалентами или приемлемыми заменителями в свете стандартного уровня знаний в данной области техники.
[0104] Если соединение Формулы (I) представляет собой кислоту, такую как карбоновая кислота или сульфоновая кислота, то требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла, любая совместимая смесь оснований, такая как смеси, описанные в представленных в настоящем документе примерах, и любые другие основания и их смеси, которые считаются эквивалентными или приемлемыми заменителями в свете стандартного уровня знаний в данной технологии. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как N-метил-O-глюкамин, лизин, холин, глицин и аргинин, аммиака, карбонатов, бикарбонатов, первичных, вторичных и третичных аминов, и циклических аминов, таких как трометамин, бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Сольваты
[0105] В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены сольваты соединения Формулы (I) и применение указанных сольватов в способах cогласно настоящему изобретению. Некоторые соединения Формулы (I) или фармацевтически приемлемые соли соединений Формулы (I) могут быть получены в виде сольватов. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой воду, и сольваты представляют собой гидраты.
[0106] Более конкретно, сольваты включают сольваты, полученные в результате взаимодействия или комплексообразования соединений согласно настоящему изобретению с одним или более растворителями, либо в растворе, либо в виде твердого вещества или кристаллической формы. Указанные молекулы растворителя представляют собой те, которые обычно используют в области фармацевтики, которые, как известно, являются безвредными для реципиента, например, вода, этанол, этиленгликоль и т.п. Другие растворители могут быть использованы в качестве промежуточных сольватов при получении более желательных сольватов, такие как МеОН, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (S)-пропиленгликоль, (R)-пропиленгликоль, 1,4-бутиндиол и т.п. Гидраты включают соединения, полученные внедрением одной или более молекул воды.
Конформеры и кристаллические формы/полиморфы
[0107] В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены конформеры и кристаллические формы соединения Формулы (I) и применение указанных производных в способах согласно настоящему изобретению. Конформер представляет собой структуру, которая является конформационным изомером. Конформационная изомерия представляет собой явление, возникающее, если молекулы с одинаковой структурной формулой имеют разную конформацию атомов (конформеры) вокруг вращающейся связи.
[0108] Полиморф представляет собой вещество, имеющую такую же химическую формулу, но другое твердое состояние или кристаллическую структуру. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения Формулы (I) получены в кристаллической форме. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений Формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I) могут быть получены в виде сокристаллов. В других вариантах реализации соединения Формулы (I) могут быть получены в одной из нескольких полиморфных форм, в виде смеси кристаллических форм, в виде полиморфной формы, или в виде аморфной формы.
Пролекарства
[0109] Настоящее изобретение относится также к пролекарствам соединений Формулы (I) и к применению указанных фармацевтически приемлемых пролекарств в способах согласно настоящему изобретению, в частности, в терапевтических способах. Иллюстративные пролекарства включают соединения, имеющие аминокислотный остаток или полипептидную цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, ковалентно связанную амидной или сложноэфирной связью со свободной амино-, гидрокси- или карбоксильной группой соединения Формулы (I). Примеры аминокислотных остатков включают двадцать природных аминокислот, обычно обозначаемых тремя буквенными символами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.
1-6
1-6
1-6
1-2
1-6
1-6
1-6
[ОНО] Дополнительные типы пролекарств могут быть получены, например, дериватизацией свободных карбоксильных групп структур Формулы (I) в виде амидов или сложных алкиловых эфиров. Примеры амидов включают амиды, полученные из аммиака, первичных Салкиламинов и вторичных ди(Салкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклоалкильные или гетероарильные кольцевые фрагменты. Примеры амидов включают амиды, полученные из аммиака, первичных Cалкиламинов и ди(Салкил)аминов. Примеры сложных эфиров согласно настоящему изобретению включают Салкильные, Сциклоалкильные, фенильные и фенил(Салкильные) сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры. Пролекарства также могут быть получены дериватизацией свободных гидроксигрупп с использованием групп, включая гемисукцинаты, фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, по способам, описанным в Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130.
[0111] Карбаматные производные гидрокси- и аминогрупп также могут обеспечивать пролекарства. Пролекарства также могут давать карбонатные производные, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксигрупп. Дериватизация гидроксигрупп, такая как (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые простые эфиры, где ацильная группа может быть сложным алкильным эфиром, необязательно замещенным одним или более простыми эфирными, аминными или карбоксильными функциональными группами, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше, также подходит для получения пролекарств. Пролекарства указанного типа могут быть получены так, как описано в Robinson et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 10-18. Свободные амины также могут быть дериватизованы до амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все указанные фрагменты пролекарств могут содержать группы, включая простые эфирные, аминные и карбоксильные функциональные группы.
[0112] Пролекарства могут быть определены при помощи стандартных технологий, известных или доступных в данной области техники (например, Bundgard (ред.), 1985, Design of prodrugs, Elsevier; Krogsgaard-Larsen et al., (ред.), 1991, Design and Application of Prodrugs, Harwood Academic Publishers).
Метаболиты
[0113] Настоящее изобретение относится также к метаболиту соединения Формулы (I), описанного выше, и его солям. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению указанных метаболитов и их солей в способах согласно настоящему изобретению, включая терапевтические способы.
[0114] Метаболиты соединения могут быть определены при помощи стандартных технологий, известных или доступных в данной области техники. Например, выделенные метаболиты могут быть получены ферментативно или синтетически (например, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86, 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; и Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-231).
КОМПОЗИЦИИ
[0115] В некоторых вариантах реализации соединения Формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами используют для составления фармацевтических композиций. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит: (а) эффективное количество по меньшей мере одного активного агента в соответствии с настоящим изобретением; и (b) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Составы и введение
[0116] Существует множество стандартных справочников, в которых описаны способы получения различных составов, подходящих для введения соединений согласно настоящему изобретению. Примеры возможных композиций и составов описаны, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Фармацевтическая ассоциация США (текущее издание); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman и Schwartz, редакторы), текущее издание, опубликованное компанией Marcel Dekker, Inc., а также в Remington, Pharmaceutical Sciences (Osol, ред.), 1980, 1553-1593.
[0117] Для обеспечения животного, особенно человека эффективной дозой соединения согласно настоящему изобретению может быть использован любой подходящий способ введения. Например, может быть использован пероральный, ректальный, местный, парентеральный, офтальмологический, ингаляционный, назальный и т.п. способ введения. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п.
[0118] Подходящие носители, разбавители и вспомогательные вещества общеизвестны специалистам в данной области техники и включают такие материалы как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретный используемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество зависят от способа и цели, с которой применяют соединение согласно настоящему изобретению. Растворители обычно выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными (GRAS) для введения животному. Как правило, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода, и другие нетоксичные растворители, растворимые в воде или смешиваемые с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ400, ПЭГ300) и т.д., а также их смеси. Препараты также могут содержать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих добавок, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для получения внешне приятной формы лекарства (т.е. соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или для облегчения изготовления фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
[0119] Составы могут быть получены посредством обычных процедур растворения и смешивания. Например, нерасфасованное вещество (т.е. соединение согласно настоящему изобретению или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более вспомогательных веществ, описанных выше. Соединение согласно настоящему изобретению обычно составляют в фармацевтические лекарственные формы для обеспечения легко контролируемых и надлежащих доз лекарства.
[0120] Фармацевтическая композиция (или состав) для применения может быть упакована по-разному, в зависимости от способа, используемого для введения лекарства. Как правило, товарный продукт содержит контейнер, имеющий расположенный в нем фармацевтический состав в подходящей форме. Подходящие контейнеры общеизвестны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как бутылки (пластиковые и стеклянные), пакетики, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и т.п. Контейнер также может содержать систему с контролем первого вскрытия для предотвращения случайного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер имеет расположенную на нем этикетку, на которой описано содержимое контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предостережения.
[0121] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены системно, например, перорально, в комбинации с фармацевтически приемлемой средой, такой как инертный разбавитель или усвояемый съедобный носитель. Они могут быть включены в твердую или мягкую желатиновую капсулу, могут быть спрессованы в таблетки или могут быть введены непосредственно в пищу пациента. Для перорального терапевтического введения активное соединение может быть смешано с одним или более вспомогательными веществами и использовано в форме таблеток для проглатывания, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Указанные композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Конечно, процентное содержание в композициях и препаратах может варьироваться и может обычно составлять от примерно 2 до примерно 60% по массе данной единичной лекарственной формы. Количество активного соединения в указанных терапевтически пригодных композициях является таким, что в результате получают эффективный уровень дозы.
[0122] Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут содержать также следующие агенты: связующие вещества, такие как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; вспомогательные вещества, такие как фосфат дикальция; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам, или ароматизатор, такой как перечная мята, масло винтергена или вишневый ароматизатор. Если единичная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, помимо материалов перечисленных выше типов, жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или для модификации физической формы единичной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, 1Hеллаком или сахаром и т.п. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любой материал, используемый при получении любой единичной лекарственной формы, должен быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может быть помещено в препараты и устройства с устойчивым высвобождением.
[0123] Активное соединение также может быть введено внутривенно или внутрибрюшинно посредством инфузии или инъекции. Растворы активного соединения или его солей могут быть получены в воде, необязательно смешанной с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и их смесях, а также в маслах. В обычных условиях хранения и применения указанные препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
[0124] Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для инъекции или инфузии, могут содержать стерильные водные растворы или дисперсии, или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, которые получены с возможностью незамедлительного приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций или инфузии, необязательно инкапсулированные в липосомах. Во всех случаях готовая лекарственная форма должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях производства и хранения. Жидкий носитель или среда может быть растворителем или жидкой дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и т.п.), растительные масла, нетоксичные глицериловые эфиры и их подходящие смеси. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, за счет образования липосом, путем сохранения необходимого размера частиц в случае дисперсий или посредством использования поверхностно-активных веществ. Действие микроорганизмов можно предотвратить посредством добавления различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях предпочтительно включать агенты изотоничности, например, сахара, буферы или хлорид натрия. Пролонгированное поглощение инъецируемых композиций может быть осуществлено посредством использования в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
[0125] Стерильные инъецируемые растворы обычно получают введением активного соединения в необходимом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, по необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций, обычные способы получения представляют собой вакуумную сушку и лиофильную сушку, в результате которых получают порошок активного ингредиента и дополнительный требуемый ингредиент, содержащийся в предварительно стерильно отфильтрованных растворах.
[0126] Для местного применения соединения согласно настоящему изобретению могут быть нанесены в чистой форме, т.е. если они являются жидкими. Однако обычно необходимо наносить их на кожу в виде композиций или составов, в комбинации с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым или жидким.
[0127] Подходящие твердые носители включают тонкоизмельченные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и т.п. Подходящие жидкие носители включают воду, спирты или гликоли, или смеси воды-спирта/гликолей, в которых соединения согласно настоящему изобретению могут быть растворены или диспергированы в эффективной концентрации, необязательно при помощи нетоксичных поверхностно-активных веществ. Для оптимизации свойств для данного применения могут быть добавлены адъюванты, такие как ароматизаторы и дополнительные противомикробные агенты. Полученные жидкие композиции могут быть нанесены из гигроскопических прокладок, используемых для пропитки бандажей и других повязок, или разбрызганы на поврежденную область при помощи распылителя насосного или аэрозольного типа.
[0128] Вместе с жидкими носителями также могут быть использованы загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли и сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты, модифицированная целлюлоза или модифицированные минеральные материалы, для получения размазываемых паст, гелей, мазей, мыла и т.п., для нанесения непосредственно на кожу потребителя.
Дозы
[0129] Подходящие дозы соединений Формулы (I) могут быть определены сравнением их in vitro активности и in vivo активности в животных моделях. В данной области техники известны способы экстраполяции эффективных доз для мышей и других животных к дозам для человека. Подходящие дозы соединений формулы I могут быть определены посредством сравнения их in vitro активности и in vivo активности в животных моделях. В данной области техники известны способы экстраполяции эффективных доз для мышей и других животных к дозам для человека (например, патент США №4938949). В данной области техники известны подходящие дозы ингибиторов МАО-В (например, U.S. 2007-0203154, U.S. 2011-0160248, U.S. 2010-0317648 и патент США №8222243).
[0130] Оптимальные дозы, подлежащие введению в терапевтических способах согласно настоящему изобретению, могут быть определены специалистами в данной области техники и зависят от множества факторов, включая конкретную используемую композицию, эффективность препарата, способ и время введения, а также тяжесть заболевания или патологического состояния. Дополнительные факторы могут включать характеристики субъекта, проходящего лечение, такие как возраст, масса, пол и рацион.
[0131] Однако, как правило, подходящая доза составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг, более конкретно от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, например, от 10 до примерно 75 мг/кг массы тела в сутки, от 3 до примерно 50 мг на килограмм массы тела реципиента в сутки, от 0,5 до 90 мг/кг/сутки или от 1 до 60 мг/кг/сутки (или любое значение или диапазон в пределах указанных значений). Соединение обычно вводят в единичной лекарственной форме; например, содержащей от примерно 1 до 1000 мг, в частности, от примерно 10 до 750 мг и более конкретно от примерно 50 до 500 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
[0132] Предпочтительно, активный ингредиент следует вводить для достижения максимальных концентраций активного соединения в плазме от примерно 0,5 до примерно 75 мкМ, предпочтительно от примерно 1 до 50 мкМ и более предпочтительно от примерно 2 до примерно 30 мкМ. Это может быть достигнуто, например, внутривенной инъекцией 0,05-5% раствора активного ингредиента, необязательно в солевом растворе, или пероральным введением болюса, содержащего от примерно 1 до 100 мг активного ингредиента. Требуемые концентрации в крови можно поддерживать посредством непрерывной инфузии для обеспечения скорости примерно 0,01-5,0 мг/кг/час, или посредством периодических инфузий, содержащих примерно 0,4-15 мг/кг активного ингредиента(-ов).
[0133] Требуемая доза может быть для удобства представлена в виде одной дозы или дробных доз, вводимых с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в сутки. Сама субдоза может быть дополнительно разделена, например, на несколько отстоящих по времени введений, используемых в соответствии с композициями и способами согласно настоящему изобретению.
[0134] Эффективные количества или дозы активных агентов согласно  настоящему изобретению могут быть определены стандартными способами, такими как моделирование, исследования с увеличением дозы или клинические испытания, а также с учетом обычных факторов, например, способа или пути введения или доставки лекарства, фармакокинетики агента, тяжести и течения заболевания, расстройства или патологического состояния, предшествующей или текущей терапии субъекта, состояния здоровья субъекта и реакции на лекарства, а также решения лечащего врача. Указанные композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Конечно, процентное содержание в композициях и препаратах может варьироваться и может обычно составлять от 2 до примерно 60% по массе данной единичной лекарственной формы. Количество активного соединения в указанной терапевтически пригодной композиции является таким, что в результате получают эффективный уровень дозы. Иллюстративная доза составляет от примерно 0,001 до примерно 200 мг активного агента на кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от примерно 0,05 до 100 мг/кг/сутки или от примерно 1 до 35 мг/кг/сутки, или от примерно 0,1 до 10 мг/кг/сутки в одной или дробных дозированных единицах (например, BID, TID, QID). Для человека массой 70 кг иллюстративный диапазон подходящих доз составляет от 1 до 200 мг/сутки или от примерно 5 до 50 мг/сутки.
Способы и применение
Применение изотопно-меченных соединений
14
2
3
[0135] В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ применения изотопно-меченных соединений и пролекарств Согласно настоящему изобретению в: (i) исследованиях метаболизма (предпочтительно с С), исследованиях кинетики реакций (например, с Н или Н); (ii) методах обнаружения или визуализации [таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT)], включая анализы распределения лекарства или субстрата в тканях; или (iii) при лечении пациентов радиоактивными препаратами.
18
11
123
2
[0136] Изотопно-меченные соединения и пролекарства согласно  настоящему изобретению могут быть, в общем, получены по способам, описанным на схемах или в примерах и способах получения, описанных ниже, путем замены реагента без изотопной метки легко доступным изотопно-меченным реагентом. Соединение с меткой F или С может быть особенно предпочтительным для исследований PET, а соединение с меткой I может быть особенно предпочтительно для SPECT. Дополнительная замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. Н), может давать определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стабильности, например, увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение необходимых доз.
Терапевтические способы
Общая информация
[0137] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены терапевтические способы применения соединения Формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых пролекарств и фармацевтически активных метаболитов, по отдельности или в комбинации (собирательно «активных агентов») согласно настоящему изобретению, которые пригодны для ингибирования МАО в способах cогласно настоящему изобретению. Указанные способы ингибирования МАО включают введение животному эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений Формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов соединений Формулы (I). Варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают ингибирование МАО. Настоящее изобретение дополнительно включает применение указанных соединений и их композиций в способах, описанных в настоящем документе. В одном аспекте указанных способов, описанных в настоящем документе, животное является здоровым. В другом аспекте указанных способов животное страдает от расстройства. В другом аспекте всех указанных способов животное представляет собой престарелое животное. В предпочтительных вариантах реализации животное в указанных способах представляет собой человека.
[0138] В одном аспекте указанные химические соединения подходят в качестве ингибиторов моноаминоксидазы и селективно моноаминоксидазы типа В. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ ингибирования МАО, включающий введение животному эффективного количества химического соединения Формулы (I) или его композиции.
[0139] Химические соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии. В одном аспекте одно или более соединений (или солей, пролекарств или метаболитов) согласно настоящему изобретению могут быть введены совместно или использованы в комбинации с одной или более дополнительными терапиями, известными в данной области техники. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве вспомогательной терапии с допаминовыми препаратами, агонистами допамина или агентами СОМТ (лекарствами, ингибирующими действие катехолметилтрансферазы) для лечения болезни Паркинсона. В качестве другого примера, таргетинг на ингибирование моноаминоксидазы В и хелатирование железа может обеспечивать превосходную нейропротекцию против болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройств (например, Youdim et al., J. Neural, Transm. 2004, 111, 1455-1471).
[0140] Настоящее изобретение включает также способы лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного МАО. Соответственно, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения расстройства, опосредованного МАО, в частности, МАО-В, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества химического соединения Формулы (I) или композиции согласно настоящему изобретению.
[0141] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение включает применение химического соединения Формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, состояния или расстройства посредством ингибирования МАО-В. В настоящем изобретении дополнительно предложен способ введения терапевтически эффективного количества лекарственного средства согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении, для лечения указанного расстройства.
2+
[0142] В одном аспекте соединения согласно настоящему изобретению подходят для увеличения нейрональной пластичности - важного свойства головного мозга, которое может быть улучшено у здоровых животных и может быть нарушено при многих расстройствах ЦНС. Например, посредством ингибирования активности МАО-В соединение согласно настоящему изобретению может увеличивать уровни Са и cAMP/cGMP, запуская сигнальный каскад, который в конечном итоге активирует факторы транскрипции, включая сАМР - ответный элемент активирующего белка (CRED). Затем активация CREB может повышать экспрессию генов, связанных с нейрональной пластичностью, нейротрофных факторов и нейропротекторных молекул, которые в свою очередь могут промотировать функциональные и морфологические изменения, необходимые для появления нейрональной пластичности (например, Tully et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2003, 2, 267-277; и Alberini, Physiol. Rev. 2009, 89, 121-145). Действительно, было показано, что соединения согласно настоящему изобретению активируют CREB в клеточных анализах. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ повышения нейрональной пластичности, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества химического соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
[0143] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, опосредованного МАО, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению. Заболевания, связанные с МАО-В, которые можно лечить соединениями и композициями согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, неврологические расстройства, эндокринные или метаболические расстройства; и другие расстройства, при которых задействована передача сигналов МАО-В.
[0144] Химические соединения и композиции согласно настоящему изобретению также подходят в качестве нейропротекторных агентов, более подробно описанных в настоящем документе. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ нейропротекции, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
[0145] Химические соединения и композиции согласно настоящему изобретению также подходят в качестве агентов для нейрореабилитации и нейровосстановления, более подробно описанного в настоящем документе. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ нейрореабилитации или нейровосстановления, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
[0146] Кроме того, указанные соединения могут быть введены совместно с обеспечением методик обучения для лечения когнитивных или моторных нарушений, связанных с расстройствами ЦНС, как более подробно описано в настоящем документе. Кроме того, указанные соединения могут быть использованы для повышения эффективности методик обучения у животных, в частности, у здоровых животных, как описано в настоящем документе.
Неврологические расстройства
[0147] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения неврологического расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции, описанной в настоящем документе.
[0148] Неврологическое расстройство (или патологическое состояние, или заболевание) представляет собой любое расстройство нервной системы организма. Неврологические расстройства могут быть классифицированы в соответствии с первичным очагом поражения, главным типом дисфункции или основным типом причины. Наиболее общим разделением является разделение на расстройства центральной нервной системы (ЦНС) и расстройства периферической нервной системы (ПНС).
[0149] Неврологические расстройства включают структурные, биохимические или электрические патологии в головном мозге, спинном мозге или других нервах, патологии, которые могут приводить к множеству симптомов. Примеры таких симптомов включают паралич, мышечную слабость, плохую координацию, потерю чувствительности, судороги, дезориентацию, боль, измененные уровни сознания и когнитивные нарушения, включая ухудшение памяти. Существует множество известных неврологических расстройств, некоторые из которых являются относительно распространенными, но многие являются редкими. Их можно оценивать посредством неврологического исследования, изучать и лечить в узкоспециализированных рамках неврологии и клинической нейропсихологии.
[0150] Неврологические расстройства и их осложнения (прямые последствия) поражают примерно один миллиард людей во всем мире, по оценкам Всемирной организации здравоохранения в 2006 году. Вмешательство в неврологические расстройства может включать, помимо лекарственных средств, превентивные меры, изменение образа жизни, физиотерапию или другие терапии, нейрореабилитацию, купирование боли и хирургию.
[0151] Неврологические расстройства включают, но не ограничиваются ими, следующие (которые не обязательно являются взаимоисключающими): психиатрические расстройства, такие как расстройства настроения, психотические расстройства и тревожные расстройства; расстройства личности; расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ; диссоциативные расстройства; расстройства пищевого поведения; расстройства сна; нарушения развития; нейродегенеративные расстройства, включая расстройства движения; травматические расстройства; болевые расстройства; и когнитивные расстройства - категория, которая включает расстройства памяти, такие как AAMI и MCI, а также когнитивные нарушения (в частности, нарушение памяти), связанные с расстройствами ЦНС.
Психиатрические расстройства
[0152] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения психиатрического расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Психиатрические расстройства включают расстройства настроения (или аффективные расстройства), психотические расстройства и тревожные (или невротические) расстройства (например, Liebowitz et al., "Reversible and irreversible monoamine oxidase inhibitors in other psychiatric Disorders", Acta. Psychiatr. Scand. Suppl. 1990, 360, 29-34.
Расстройства настроения
[0153] В некоторых вариантах реализации психиатрическое расстройство представляет собой расстройство настроения (или аффективное расстройство). Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения расстройства настроения, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В конкретном аспекте расстройство настроения представляет собой депрессивное расстройство, включая дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство (рекуррентные и однократные эпизоды), манию, биполярные расстройства (I и II) и циклотимическое расстройство. Многолетние исследования подчеркивают роль МАО при расстройствах настроения, включая депрессивные расстройства, биполярные расстройства и расстройства настроения, вызванные приемом психоактивных веществ, как описано в литературных источниках (например, Gutierrez B, et al., "Association analysis between a functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter and severe mood disorders", Psychiatr. Genet. 2004, 14, 203-208; Duncan et al., "Monoamine oxidases in major depressive disorder and alcoholism", Drug Discover. Ther. 2012, 6, 112-122.
[0154] Конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения расстройства настроения, вызванного употреблением психоактивных веществ, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов МАО при лечении расстройств настроения, вызванных приемом психоактивных веществ, описана в литературных источниках (например, Takahashi et al., "Monoamine oxidase activity in blood platelets in alcoholism." Folia. Psychiatr. Neurol. Jpn. 1976, 30, 455-462).
Психотические расстройства
[0155] В некоторых вариантах реализации психиатрическое расстройство представляет собой психотическое расстройство. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения психотического расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В конкретном аспекте психотическое расстройство представляет собой одно или более из следующих: шизофрения; шизофреноформное расстройство; шизоаффективное расстройство; бредовое расстройство; кратковременное психотическое расстройство; индуцированное психотическое расстройство; психотические расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ, такие как психоз, вызванный приемом алкоголя, амфетамина, марихуаны, кокаина, галлюциногенов, летучих веществ наркотического действия, опиоидов или фенциклидина; и расстройства личности во время стресса (включая параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности и пограничное расстройство личности).
[0156] Конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения бредового расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов МАО при лечении бредовых расстройств описана в литературных источниках (например, DeVane and Mintzer, "Risperidone in the management of psychiatric and neurodegenerative disease in the elderly: an update", Psychopharmacol. Bull. 2003, 37, 116-132.
[0157] Конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения шизофрении, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов МАО при лечении шизофрении, включая шизофреноформное расстройство и шизоаффективное расстройство, описана в литературных источниках (например, Toren et al., "Benefit-risk assessment of atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia and comorbid disorders in children and adolescents", Drug Saf. 2004, 27, 1135-1156).
Тревожные расстройства
[0158] В некоторых вариантах реализации психиатрическое расстройство представляет собой тревожное (или невротическое) расстройство. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения тревожного расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Более конкретно, тревожное расстройство представляет собой одно или более из следующих: паническое расстройство, специфическая фобия, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство; и острое стрессовое расстройство. Применение ингибиторов МАО при лечении тревоги описано в литературных источниках (например, Galynker et al., "Low-dose risperidone and queriapine as monotherapy for comorbid anxiety and depression", J. Clin. Psychiatry 2005, 66, 544).
Расстройства личности
[0159] В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой расстройство личности. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения расстройства личности, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В конкретных вариантах реализации расстройство личности представляет собой одно или более из следующих: расстройства личности кластера A (необычное или эксцентрическое), такое как параноидное или шизоидное расстройство личности; расстройства личности кластера B (театральные, эмоциональные или колеблющиеся), такие как антисоциальное, пограничное или нарциссическое расстройство личности; и расстройства личности кластера C (тревожные или панические), такие как избегающее, зависимое или обсессивно-компульсивное расстройство личности.
Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ
[0160] В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ. Соответственно, конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0161] Более конкретно, расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, включает одно или более из следующих: расстройство, связанное с употреблением алкоголя, такое как злоупотребление, зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением амфетамина, такое как злоупотребление, зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением кокаина, такое как злоупотребление, зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением галлюциногенов, такое как злоупотребление, зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением летучих веществ наркотического действия, такое как зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением никотина, такое как зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением опиоидов, такое как злоупотребление, зависимость и абстиненция; расстройство, связанное с употреблением фенциклидина, такое как злоупотребление зависимость; и расстройства, связанные с употреблением седативных, снотворных или анксиолитических препаратов, такие как злоупотребление, зависимость и абстиненция (например, Melis et al, International Review of Neurobiology 2005, 63, 101-154, 2005; и Volkow et al., J. Neurosci. 2007, 27, 12700-12706.
[0162] В конкретном варианте реализации соединения и композиции согласно настоящему изобретению подходят в качестве вспомогательных препаратов для отказа от курения. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения зависимости от курения, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
Диссоциативные расстройства
[0163] В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой диссоциативное расстройство. Соответственно, конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения диссоциативного расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Более конкретно, диссоциативное расстройство включает одно или более из следующих: расстройство деперсонализации, диссоциативная амнезия и диссоциативное расстройство идентичности.
Расстройства пищевого поведения
[0164] В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой расстройство пищевого поведения. Соответственно, конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения расстройства пищевого поведения, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Более конкретно, расстройство пищевого поведения представляет собой нервную анорексию или нервную булимию. Пригодность ингибиторов МАО при лечении расстройств пищевого поведения описана в литературных источниках (например, Kaplan, Expert Opin. Investig. Drugs. 2003, 12, 1441-1443).
Расстройства сна
[0165] В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой расстройство сна. Соответственно, конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения расстройства сна, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Более конкретно, расстройство сна включает первичное расстройство сна, такое как первичная гиперсомния, первичная инсомния и нарколепсия; парасомния, такая как расстройство в виде кошмарных сновидений или расстройство сна, связанное со страхом; и другие расстройства сна. Пригодность ингибиторов МАО при лечении расстройств сна описана в литературных источниках (например, Morgenthaler et al., Sleep 2007, 30, 1705-1711).
[0166] В других вариантах реализации расстройство сна представляет собой синдром беспокойных ног. Синдром беспокойных ног (RLS) представляет собой расстройство части нервной системы, которое поражает ноги и вызывает их движение. Люди с синдромом беспокойных ног страдают от неприятных ощущений в ногах (и иногда в руках или других частях тела) и непреодолимую потребность двигать ногами для облегчения этих ощущений. Такие ощущения обычно усиливаются во время покоя, особенно при лежании или сидении. Указанные ощущения могут приводить к депривации сна и стрессу. Поскольку синдром беспокойных ног обычно мешает сну, его также считают расстройством сна. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения синдрома беспокойных ног, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
Нарушения развития
[0167] В некоторых вариантах реализации неврологическое расстройство представляет собой нарушение развития. Соответственно, конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения нарушения развития, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0168] Более конкретно, нарушение развития представляет собой одно или более из следующих: задержка умственного развития, включая легкую, умеренную и тяжелую формы; нарушение способности к обучению, такое как нарушение, ухудшающее способность к чтению, математике или письму; расстройство двигательных навыков, такое как диспраксия; коммуникативное расстройство; первазивное расстройство развития, такое как аутическое расстройство, синдром Ретта, дезинтегративное расстройство детского возраста и синдром Аспергера; расстройство отсутствия концентрации внимания или агрессивного поведения, такое как синдром дефицита внимания и гиперактивности; тикозное расстройство, такое как синдром Туретта или хроническое моторное или вокальное тикозное расстройство.
[0169] Конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутистического расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения расстройства дефицита внимания и гиперактивности, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов МАО при лечении расстройства дефицита внимания и гиперактивности описана в литературных источниках (например, Spencer, "ADHD treatment across the life cycle", J. Clin. Psychiatry 2004, 65, 22-26).
Нейродегенеративные расстройства
[0170] В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения нейродегенеративного расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0171] В одном аспекте нейродегенеративные расстройства включают болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз, кортикобазальную дегенерацию, хроническую травматическую энцефалопатию и расстройство, связанное с многократной травмой головы.
Болезнь Альцгеймера
[0172] В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Подробный набор критериев для диагностирования болезни Альцгеймера представлен в книге Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (четвертое издание, переработанное (2000), известное также как DSM-IV-TR). Во-первых, должно присутствовать несколько когнитивных нарушений, одно из которых должно быть ухудшением памяти. Во-вторых, должно присутствовать одно или более из следующих: афазия (ухудшение речевых способностей); апраксия (затруднение осуществления двигательных действий, даже при сохранении способности движения, восприятия и понимания вопросов); или агнозия (ухудшение способности узнавать или идентифицировать объекты, даже при сохранении способности восприятия).
Амиотрофический латеральный склероз
[0173] В другом конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения амиотрофического латерального склероза, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0174] Амиотрофический латеральный склероз (ALS), часто называемый «болезнью Лу Герига», представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поражающее нервные клетки. Двигательные нейроны проникают из головного мозга в спинной мозг и из спинного мозга в мышцы по всему телу. Поскольку двигательные нейроны дегенерируют, они больше не могут посылать импульсы в мышечные волокна, которые в норме обусловливают движение мышц.
[0175] Ранние симптомы ALS зачастую включают нарастание мышечной слабости, особенно затрагивающее руки и ноги, речевую деятельность, глотание или дыхание. Прогрессирующая дегенерация двигательных нейронов при ALS в конечном итоге приводит к их гибели. При гибели двигательных нейронов происходит потеря способности головного мозга инициировать и контролировать движение мышц. По мере прогрессирующего ухудшения произвольного движения мышц пациенты на поздних стадиях данного заболевания могут стать полностью парализованными.
Двигательные расстройства
[0176] В других вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения двигательного расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В одном аспекте двигательное расстройство включает одно или более из следующих: болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, эссенциальный тремор, болезнь телец Леви, гипокинетическое заболевание, рассеянный склероз, различные типы периферической невропатии, дистония, расстройство базальных ядер головного мозга, гипокинезия (включая акинезию) и дискинезия. Кроме того, в качестве категорий двигательных расстройств могут быть включены синдром Туретта и другие тикозные расстройства. Пригодность ингибиторов МАО при лечении двигательных расстройств описана в литературных источниках, (например, Waters, Mov. Disord. 2005, 20 Suppl 11, S38-S44; и Pearce et al., Mov. Disord. 2002, 17, 877-886).
[0177] В родственном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения хореи, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Хорея может возникать при различных патологических состояниях и расстройствах и представляет собой главную характеристику болезни Хантингтона, прогрессирующего неврологического расстройства (например, Mann and Chiu, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1978, 41, 809-812).
Болезнь Хантингтона
[0178] В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезни Хантингтона, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0179] Болезнь Хантингтона (HD или хорея Хантингтона) представляет собой расстройство, передающееся по наследству, при котором нервные клетки в некоторых частях головного мозга истощаются или дегенерируют. Она обусловлена генетическим дефектом на 4 хромосоме, который приводит к большему количеству повторов CAG, чем в норме. Элемент CAG в норме повторяется от 10 до 28 раз, но у пациентов с болезнью Хантингтона он повторяется от 36 до 120 раз.
[0180] Существует две формы болезни Хантингтона: болезнь Хантингтона зрелого возраста, которая представляет собой наиболее распространенную форму и обычно начинается в возрасте 30-40 лет; и ранняя болезнь Хантингтона, на которую приходится небольшое количество случаев, и которая возникает в детстве или в подростковом возрасте.
[0181] Симптомы болезни Хантингтона включают изменения поведения, ненормальные и необычные движения и усугубляющуюся деменцию. Изменения поведения могут включать поведенческие нарушения, галлюцинации, раздражительность, резкую смену настроений, беспокойство или нервозность, паранойю и психоз. Ненормальные и необычные движения включают движения лица, такие как гримасы; поворот головы для изменения положения глаз; быстрые, внезапные, иногда резко дергающиеся движения рук, ног, лица и других частей тела; медленные, неконтролируемые движения и неустойчивую походку. Усугубляющаяся деменция включает дезориентацию или спутанность сознания; потерю рассудка; потерю памяти; изменения личности; и изменения речи (например, Dumas et al., Front Biosci (Schol Ed) 2013, 5, 1-18). Пригодность ингибиторов MAO-B при лечении болезни Хантингтона известна в данной области техники (например, Messer et al., Brain Res. 2011, 1370, 204-214).
Болезнь Паркинсона
[0182] В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0183] Болезнь Паркинсона (PD) (известная также как паркинсонизм, идиопатический паркинсонизм, первичный паркинсонизм, PD, гипокинетический ригидный синдром/HRS или дрожательный паралич) представляет собой дегенеративное расстройство центральной нервной системы, которым, по оценкам, страдает пять миллионов людей во всем мире. Она представляет собой медленно прогрессирующее неврологическое состояние, характеризующееся тремором, тугоподвижностыо, медлительностью движений (брадикинезия) и ухудшенным равновесием. При PD допаминергические нейроны постепенно деградируют, и при дегенерации примерно 50% нейронов черного вещества возникают двигательные симптомы (Bernheimer et al., J. Neurol. Sci. 1973, 20, 415-455). При проявлении заболевания наблюдают приблизительно 70-80% снижение концентрации стриарного допамина (Fearnley and Lees, Brain 1991, 114, 2283-2301).
[0184] В более общем смысле, уровни МАО-В увеличиваются с возрастом, при этом в образцах головного мозга, взятых при вскрытии после смерти в возрасте от 60 до 90 лет, обнаруживают увеличение, составляющее 41,5 и 30,4%, соответственно, в путамене и латеральном бледном шаре (Saura et al., Neurobiol. Aging 1997, 18, 497-507).
[0185] Поскольку ингибиторы MAO-B обеспечивают увеличение естественных уровней допамина в головном мозге, а также увеличение уровней допамина, получаемого из леводопа (который представляет собой предшественник допамина и метаболизируется до допамина под действием декарбоксилазы ароматических аминокислот), они представляют собой одно из главных направлений при лечении PD.
[0186] В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения болезни Паркинсона при помощи соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, вместе с одним или более агентами, подходящими для лечения болезни Паркинсона, например, L-DOPA; допаминергический агонист; ингибитор декарбоксилазы DOPA (DCI); или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ). Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и один или более агентов, подходящих для лечения паркинсонизма.
[0187] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения миоклонии, синдрома Жилль де ла Туррета, дистонии или тиков, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов МАО при лечении миоклонии, синдрома Туретта, дистонии и тиков описана в литературных источниках (например, Jankovic and Beach, "Long-term effects of tetrabenazine in hyperkinetic movement Disorders", Neurology 1997, 48, 358-362).
[0188] Конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения миоклонии, синдрома Жилль де ла Туррета, дистонии или тиков, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов МАО при лечении миоклонии, синдрома Туретта, дистонии и тиков описана в литературных источниках (например, Jankovic and Beach, Neurology 1997, 48, 358-362).
[0189] В конкретном аспекте двигательное расстройство включает также рассеянный склероз, расстройства базальных ядер головного мозга, гипокинезию и дискинезию.
Болезни телец Леви
[0190] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезни телец Леви, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению. Тельца Леви представляют собой сферические включения, которые вытесняют другие компоненты клетки. Два морфологических типа представляют собой классические тельца Леви (ствола головного мозга) и тельца Леви коры головного мозга. Классические тельца Леви представляют собой эозинофильное цитоплазматическое включение, состоящее из плотного ядра, окруженного ореолом исходящих из центра фибрилл толщиной 10 нм, основным структурным компонентом которых является альфа-синуклеин. В отличие от них, кортикальные тельца Леви очерчены слабее и не имеют ореола. Тем не менее, они также состоят из альфа-синуклеиновых фибрилл. Кортикальные тельца Леви представляют собой отличительный признак деменции с тельцами Леви (DLB), но иногда могут наблюдаться в раздутых нейронах, характерных для болезни Пика и кортикобазальной дегенерации, а также у пациентов с другими таупатиями.
[0191] Более конкретно, расстройство телец Леви выбрано из группы, состоящей из множественной системной атрофии, особенно паркинсоновского варианта; болезни Паркинсона без деменции или с деменцией (PDD); деменции с LB (DLB) отдельно или в сочетании с болезнью Альцгеймера (AD); множественной системной атрофии, особенно паркинсоновского варианта, а также болезни Пика и кортикобазальной дегенерации.
Рассеянный склероз
[0192] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения двигательного симптома, связанного с рассеянным склерозом (MS), включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению. MS представляет собой аутоиммунное демиелинизирующее заболевание, поражающее головной мозг и спинной мозг ЦНС. Оно чаще поражает женщин, чем мужчин, и наиболее часто диагностируется в возрасте от 20 до 40 лет, но может наблюдаться в любом возрасте.
[0193] MS обусловлен повреждением миелиновой оболочки, защитного покрытия, окружающего нервные клетки. При нарушении такого нервного покрытия нервные сигналы замедляются или останавливаются. Поскольку могут быть повреждены нервы в любой части головного мозга или спинного мозга, то пациенты с рассеянным склерозом могут иметь симптомы в разных частях тела. Симптомы варьируются из-за разного местонахождения и тяжести каждого приступа. Эпизоды могут продолжаться в течение нескольких дней, недель или месяцев. Указанные эпизоды чередуются с периодами облегчения или отсутствия симптомов (ремиссии).
[0194] Мышечные симптомы, связанные с MS, включают потерю равновесия; мышечные спазмы; онемение, покалывание или патологическую чувствительность в какой-либо области; проблемы движения руками или ногами; затруднение ходьбы; проблемы координации и выполнения мелких движений; тремор в одной или более руках или ногах; и слабость в одной или более руках или ногах.
Расстройства базальных ядер головного мозга
[0195] В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения расстройства базальных ядер головного мозга. Расстройства базальных ядер головного мозга относятся к группе физических дисфункций, которые возникают, если группа ядер в головном мозге, известная как базальные ядра, не может надлежащим образом подавлять нежелательные движения или правильно направлять цепь верхних двигательных нейронов для инициации моторной функции (Leisman and Mello, Rev. Neurosci. 2013, 24, 9-25).
[0196] Повышенная производительность базальных ядер подавляет нейроны таламокортикальной проекции. Надлежащая активация и деактивация указанных нейронов является неотъемлемым компонентом для правильного движения. Если что-либо вызывает слишком высокую производительность базальных ядер, то нейроны таламокортикальной проекции становятся слишком заторможенными, и субъект не может инициировать произвольное движение. Указанные расстройства известны как гипокинетические расстройства. Однако расстройство, приводящее к патологически низкой производительности базальных ядер, обусловливает почти полное отсутствие подавления нейронов таламокортикальной проекции. Такая ситуация приводит к неспособности подавлять нежелательные движения. Такие расстройства известны как гиперкинетические расстройства (Wichmann and DeLong, Curr. Opin. Neurobiol 1996, 6, 751-758).
Гипокинезия
[0197] В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения гипокинезии. Гипокинезия относится к уменьшению корпусных движений, и они могут быть связаны, среди прочих заболеваний, с заболеваниями базальных ядер (такими как болезнь Паркинсона), расстройствами психического здоровья и продолжительным бездействием из-за болезни.
[0198] В более общем смысле, гипокинезия описывает ряд расстройств, включая: (i) акинезию, которая относится к неспособности инициировать движение из-за трудности выбора или активации моторных программ в центральной нервной системе. Акинезия является результатом крайне сниженной активности допаминергических клеток в прямом пути обмена и является распространенной в тяжелых случаях болезни Паркинсона; (ii) брадикинезию, которая характеризуется замедлением движения и связана с болезнью Паркинсона и другими расстройствами базальных ядер. В отличие от замедления инициации (акинезии), брадикинезия описывает замедление исполнения движения. Она представляет собой один из 3 главных симптомов паркинсонизма, которые представляют собой брадикинезию, тремор и тугоподвижность. Брадикинезия также является причиной явления, обычно называемого «каменным лицом» (безэмоциональным лицом), у пациентов с болезнью Паркинсона; (iii) застывание, которое характеризуется неспособностью двигать мышцы в любом желаемом направлении; и (iv) тугоподвижность, которая характеризуется повышением мышечного тонуса, вызывающим устойчивость к движению суставов под внешним воздействием; и (v) постуральную неустойчивость, которая представляет собой потерю способности поддерживать прямохождение.
Дискинезия
[0199] В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения дискинезии. Дискинезия представляет собой двигательное расстройство, которое состоит из неблагоприятных эффектов, включая уменьшение произвольных движений и наличие непроизвольных движений, похожих на тики или хорею.
[0200] Дискинезия может проявляться от слабого тремора рук до неконтролируемого движения, чаще всего верхней части тела, но может наблюдаться также в нижних конечностях. Также может возникать дискоординация внутри организма, особенно в дыхательных мышцах, и зачастую она проходит незамеченной. Дискинезия представляет собой симптом нескольких медицинских расстройств, различаемых по первопричине и обычно соответствующих одному из трех типов: острая дискинезия, хроническая (или поздняя) дискинезия и немоторная дискинезия.
[0201] Более конкретно, дискинезия может включать одно или более из следующих: пароксизмальные дискинезии, например, первичная и вторичная пароксизмальная дискинезия; пароксизмальны кинезигенные дискинезии (PKD); пароксизмальные некинезигенные дискинезии (PNKD); пароксизмальные вызванные физической нагрузкой (вызванные физическим напряжением) дискинезии (PED); и пароксизмальные гипногенные дискинезии (PHD).
Травматические расстройства
[0202] В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения связанного с травмой расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
[0203] В конкретных вариантах реализации травматические расстройства включают травму головного мозга; черепно-мозговую травму (закрытую и проникающую); травму головы; опухоли, особенно церебральные опухоли, поражающие зрительный бугор, или травмы височной доли головного мозга; цереброваскулярные расстройства (заболевания, поражающие кровеносные сосуды в головном мозге), такие как инсульт, ишемия, гипоксия и вирусная инфекция (например, энцефалит); эксайтотоксичность; и судороги (например, Huang et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 366, 127-135).
[0204] Патологические состояния, входящие в границы объема настоящего изобретения, которые поддаются нейропротекции, включают: инсульт; травматическое повреждение головного мозга (ТВ); деменции; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; церебральный паралич; постполиосиндром; синдром Гийена-Барре и рассеянный склероз; и другие возрастные синдромы, генетические состояния и прогрессирующие заболевания ЦНС, нарушающие когнитивную функцию, такие как расстройства аутического спектра, расстройства спектра фетального алкогольного синдрома (FASD), синдром Рубинштейна-Тейби, синдром Дауна и другие формы задержки умственного развития.
Инсульт
[0205] В некоторых вариантах реализации химические соединения и композиции согласно настоящему изобретению подходят для лечения инсульта, и в более конкретных вариантах реализации - для лечения двигательных или когнитивных нарушений при реабилитации после инсульта. Лечение инсульта представляет собой временной континуум, который включает незамедлительное (острое) лечение и последующую реабилитационную терапию.
[0206] Острое лечение нацелено непосредственно на первоначальное повреждение, такое как повреждение, инициированное ишемическим или геморрагическим инсультом; обычно оно включает применение агентов для растворения сгустков и восстановления потока крови для уменьшения повреждения ткани и стабилизации пациента. Эффективность острого лечения обычно ограничена коротким интервалом времени, составляющим лишь несколько часов после начала инсульта.
[0207] После медицинской стабилизации пациента терапевтической целью становится реабилитация. Реабилитация (также называемая «реабилитацией после инсульта» или «восстановлением после инсульта») направлена на когнитивные и двигательные нарушения, которые присутствуют после первоначального инсульта, ее цель заключается в максимальном возобновлении и восстановлении неврологической функции для компенсации перманентного некроза тканей, (например, 1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation.)
[0208] Реабилитация после инсульта обычно представляет собой обширную программу, согласованную командой профессиональных медиков. Например, физиотерапевт может сосредоточиться на поддержании и восстановлении движения и силы в поврежденных конечностях, на максимизации подвижности при ходьбе, улучшении мануальной ловкости и реабилитации других моторных и сенсомоторных функций. Специалист в области психиатрии может принимать участие в лечении потери когнитивных навыков. Реабилитационный уход может иметь место в разных условиях, таких как реабилитационная клиника, лечебное учреждение для хронических больных, клиника для амбулаторных больных, или на дому.
[0209] Неврологические функции, на которые влияет инсульт (и которые могут быть целью при реабилитации), включают ухудшение когнитивных и двигательных функций. Ухудшения когнитивных функций, например, могут проявляться как нарушение понимания речи или письма (афазия); знание правильных слов, но затруднение их четкого произношения (дизартрия); а также нарушение других когнитивных функций, таких как внимания, рассудительность, планирование, исполнение и обучение, и память. Ухудшения двигательных (моторных) функций, например, могут проявляться в слабости (гемипарез) или параличе (гемиплегия) одной стороны тела, которые могут поражать всю половину тела или только руку или ногу; проблемы с равновесием или координацией; нарушение навыков крупной моторики, таких как походка и скорость ходьбы; нарушение навыков мелкой моторики или мануальной ловкости; и нарушение функции верхних и нижних конечностей.
[0210] Соответственно, в настоящем изобретении предложено применение ингибитора МАО-В при лечении инсульта, включая реабилитацию после инсульта. В некоторых вариантах реализации химические соединения согласно настоящему изобретению подходят при реабилитации инсульта для лечения нарушений, обусловленных инсультом (или «нарушений после инсульта»), возникших в результате нарушенных неврологических функций. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы реабилитации после инсульта, включающие: (а) введение субъекту, нуждающемуся в этом, ингибитора МАО-В при восстановлении субъекта после инсульта; (b) обеспечение обучения субъекта в условиях, достаточных для улучшения показателей неврологической функции, ухудшение которой обусловлено указанным инсультом; и (с) повторение стадий (а) и (b) один или более раз, при этом необходимость в обучении, достаточном для улучшения указанных показателей, меньше, чем в случае использования только обучения.
[0211] В одном аспекте ингибитор МАО-В представляет собой химическое соединение согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации нарушение представляет собой моторное нарушение. В других вариантах реализации нарушение представляет собой когнитивное нарушение, в частности, нарушение формирования памяти и, более конкретно, нарушение формирования долговременной памяти. В других вариантах реализации указанное нарушение может включать когнитивное и моторное нарушение. В другом аспекте обучение включает набор заданий, направленных на улучшение неврологической функции. В конкретном аспекте уменьшение необходимости в обучении представляет собой уменьшение количества сеансов обучения.
[0212] В дополнительном варианте реализации указанное введение на стадии (а) выполняют в сочетании с указанным обучением на стадии (b). В одном аспекте субъект представляет собой человека. В другом аспекте субъекта подвергают операциям с нервными стволовыми клетками. В других аспектах указанное соединение вводят до или во время каждого сеанса обучения.
Болевые расстройства
[0213] В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения боли, включающие введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов МАО при лечении боли описана в литературных источниках (например, Pirildar et al., Psychopharmacol. Bull. 2003, S37, 127-134; и Silberstein et al., Cephalalgia. 1997, 17, 67-72).
[0214] В конкретных вариантах реализации болевое расстройство включает одно или более из следующих: зубная боль, раковая боль, миофасциальная боль, периоперационная боль, острая боль, хроническая боль, посттравматическая боль, невралгия тройничного нерва, сильная боль при мигрени, некупируемая боль, невропатическая боль, посттравматическая боль, раковая боль, нераковая боль. Боль включает также болевое расстройство, связанное с психологическими факторами, болевое расстройство, связанное с общим медицинским состоянием, и болевое расстройство, связанное с психологическими факторами и общим медицинским состоянием.
Когнитивные расстройства
[0215] В конкретных вариантах реализации изобретения неврологическое расстройство представляет собой когнитивное расстройство. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения когнитивного расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов МАО при лечении когнитивных расстройств описана в литературных источниках (например, Schneider, J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 8-13; U.S. 2007-0203154, U.S. 2011-0160248, U.S. 2010-0317648, и патент США №8222243).
[0216] Когнитивные расстройства могут значительно ухудшать социальное и профессиональное функционирование, неблагоприятно влияя на автономность и качество жизни страдающего индивидуума. По оценкам, от четырех до пяти миллионов американцев (примерно 2% американцев всех возрастов и 15% американцев старше 65 лет) страдают некоторой формой или степенью когнитивного нарушения (Abrams et al., Merck Manual of Geriatrics, 1995, Whitehouse Station (Нью-Джерси), Medical Services).
[0217] Когнитивные расстройства отражают проблемы процесса познания, т.е. общих процессов, посредством которых приобретаются, сохраняются и используются знания. Соответственно, когнитивные расстройства могут включать нарушения таких функций как концентрация, восприятие, внимание, обработка информации, обучение, память или речь. Когнитивные расстройства также могут включать нарушения психомоторных способностей к обучению, которые включают физические навыки, такие как движение и координация; навыки мелкой моторики, такие как использование точных инструментов или приборов; и навыки крупной моторики, такие как танцы, игра на музыкальных инструментах или выполнение спортивных упражнений.
[0218] Когнитивные расстройства включают также нарушения исполнительных функций, которые включают способности, лежащие в основе планирования и исполнения целенаправленной деятельности. Такие способности включают гибкость, т.е. способность быстрого переключения в необходимый умственный режим; ожидание и предсказание на основе распознавания образа; обоснование и решение проблемы; ведение дискуссии; кратковременную память, т.е. способность удерживать и обрабатывать полученную изнутри или извне информацию в реальном времени; эмоциональный самоконтроль, включая способность распознавать и управлять своими эмоциями для получения хорошего результата; планирование, такое как способность разделения сложных действий на контролируемые элементы и их ранжирование в правильном порядке; и самосдерживание, т.е. способность выдерживать отвлекающие раздражители и внутренние позывы.
[0219] Когнитивные расстройства включают также когнитивные нарушения (дефициты или дисфункции), которые связаны (обусловлены) с расстройствами ЦНС. В одном аспекте когнитивное нарушение может быть непосредственным результатом расстройства ЦНС. Например, нарушения речи и формулировки могут быть непосредственным результатом инсульта или черепно-мозговой травмы, повреждающих области головного мозга, регулирующие речь и формулировку, как в случае афазии.
[0220] В другом аспекте когнитивное нарушение связано с комплексным расстройством, патологическим состоянием или заболеванием ЦНС. Например, когнитивное нарушение может включать дефицит исполнительного контроля, который сопутствует аутизму или задержке умственного развития; дефицит памяти, связанный с шизофренией или болезнью Паркинсона; или когнитивный дефицит на фоне рассеянного склероза. В случае рассеянного склероза (MS), например, примерно половина пациентов с MS испытывает проблемы с когнитивной функцией, такие как замедление мышления, снижение концентрации или ухудшение памяти. Такие проблемы обычно возникают на поздней стадии MS, хотя в некоторых случаях они могут возникать гораздо раньше, если не в самом начале заболевания.
[0221] Когнитивные нарушения могут быть обусловлены многочисленными, неисключающими категориями расстройств ЦНС, включая следующие (и описанные в настоящем документе):
(1) деменции, такие как деменции, связанные с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона; болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта-Якоба, деменция СПИДа и другие нейродегенеративные расстройства; и неспособность к познавательному процессу, связанная с прогрессирующими заболеваниями, затрагивающими нервную систему, такими как рассеянный склероз.
(2) психиатрические расстройства, которые включают аффективные расстройства (расстройства настроения), такие как депрессия и биполярные расстройства; психотические расстройства, такие как шизофрения и бредовое расстройство; и невротические и тревожные расстройства, такие как фобии, панические расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство; нарушения пищевого поведения; и посттравматические стрессовые расстройства.
(3) возрастные синдромы, генетические состояния и прогрессирующие заболевания ЦНС, нарушающие когнитивную функцию, такие как расстройства аутического спектра; расстройства спектра фетального алкогольного синдрома (FASD); синдром Рубинштейна-Тейби; синдром Дауна и другие формы задержки умственного развития; а также рассеянный склероз.
(4) ухудшение когнитивных функций из-за травм, т.е. ухудшение памяти, речи или моторных навыков из-за травмы головного мозга; черепно-мозговой травмы (закрытой и проникающей); травмы головы; опухолей, особенно церебральных опухолей, поражающих зрительный бугор, или травмы височной доли головного мозга; цереброваскулярных расстройств (заболеваний, поражающих кровеносные сосуды в головном мозге), таких как инсульт, ишемия, гипоксия и вирусная инфекция (например, энцефалит); эксайтотоксичности; и судорог. Указанные травматические ухудшения включают также когнитивные ухудшения, обусловленные внешними агентами, такими как употребление алкоголя, длительный прием лекарств, а также нейротоксины, например, свинец, ртуть, монооксид углерода и некоторые инсектициды (например, Duncan et al., Drug Discover. Ther. 2012, 6, 112-122).
(5) возрастные когнитивные нарушения, включая возрастное ухудшение памяти (AAMI; называемое также старческим ухудшением памяти (AMI)) и нарушения, поражающие пациентов на ранних стадиях когнитивного ухудшения, например, умеренные когнитивные нарушения (MCI); и
(6) неспособность к обучению, разговору или письму, такая как перцептивные дефекты, дислексия и расстройства дефицита внимания.
[0222] Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения когнитивного нарушения, связанного с расстройством ЦНС, выбранным из одной или более расстройств из группы, содержащей: деменции, включая деменции, связанные с нейродегенеративными расстройствами; психиатрические расстройства; возрастные синдромы, генетические состояния и прогрессирующие заболевания ЦНС и генетические состояния; травматические нарушения когнитивную функции, возрастное нарушение когнитивной функции; и расстройства обучения, речи или чтения.
Деменции
[0223] В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения когнитивного расстройства, связанного с деменцией, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0224] Деменции представляют собой нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся нарушением обучения и познавательной способности, и обычно сопровождающиеся поведенческими симптомами, психологическими симптомами и моторными симптомами. Более конкретно, симптомы деменции могут включать проблемы во многих областях умственной функции, включая эмоциональное поведение или личностные свойства, нарушение речи, памяти, восприятия, мышления и суждения.
[0225] Деменции включают, но не ограничиваются ими, следующие: деменция на фоне болезни Альцгеймера (с ранним или поздним началом), деменция на фоне болезни Паркинсона, деменция на фоне болезни Пика, деменция на фоне болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменция на фоне болезни ВИЧ, деменция на фоне травмы головы; деменция на фоне сосудистого заболевания («сосудистая деменция»), деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, болезнь Пика и кортикобазальная дегенерация.
[0226] В одном из вариантов реализации деменция обусловлена болезнью Альцгеймера. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения деменции на фоне болезни Альцгеймера, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Пригодность ингибиторов МАО-В при лечении болезни Альцгеймера описана в литературных источниках (например, Ono et al., Neurochem. Int. 2006, 48, 275-285). Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения деменции на фоне болезни Альцгеймера, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0227] В другом варианте реализации деменция обусловлена болезнью Паркинсона. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения деменции на фоне болезни Паркинсона, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Существуют данные, что деменция возникает приблизительно у 20%-60% индивидуумов с болезнью Паркинсона и более вероятно встречается у пожилых индивидуумов или у индивидуумов с более тяжелым или выраженным заболеванием. Деменция, связанная с болезнью Паркинсона, характеризуется когнитивным и моторным замедлением; проблемами исполнительного функционирования, такими как планирование заданий, организационные проекты или выполнение задач в правильной последовательности; и ухудшением извлечения памяти. Ухудшение когнитивных показателей у индивидуумов с болезнью Паркинсона зачастую отягощено депрессией. Пригодность ингибиторов МАО-В при лечении болезни Паркинсона описана в литературных источниках (например, Weinstock, et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2003, 27, 555-561).
[0228] Существуют данные, что деменция возникает приблизительно у 20%-60% индивидуумов с болезнью Паркинсона и более вероятно встречается у пожилых индивидуумов или у индивидуумов с более тяжелым или выраженным заболеванием. Деменция, связанная с болезнью Паркинсона, характеризуется когнитивным и моторным замедлением, исполнительной дисфункцией и ухудшением извлечения памяти. Ухудшение когнитивных показателей у индивидуумов с болезнью Паркинсона зачастую отягощено депрессией. Обзор представлен в Davie, Br. Med. Bull. 2008, 86, 109-127. Двигательные симптомы болезни Паркинсона обусловлены гибелью допамин-генерирующих клеток в черном веществе, области среднего мозга; причина гибели клеток неизвестна. На ранней стадии заболевания наиболее заметные симптомы связаны с движением. Главными при PD считают четыре двигательных симптома: дрожание (тремор), тугоподвижность, замедление движения и постуральная неустойчивость, т.е. проблемы ходьбы и походки (например, Jankovic, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2008, 79, 368-376). Позже могут возникнуть когнитивные и поведенческие проблемы, при этом деменция обычно возникает на поздних стадиях заболевания. Другие симптомы включают сенсорные, эмоциональные проблемы и нарушения сна. PD наиболее распространена в пожилом возрасте, и большинство случаев возникает в возрасте старше 50 лет.
[0229] В другом аспекте когнитивное нарушение связано с комплексным синдромом, патологическим состоянием или заболеванием ЦНС. Например, когнитивное нарушение может включать дефицит исполнительного контроля, который сопутствует аутизму или задержке умственного развития; дефицит памяти, связанный с шизофренией или болезнью Паркинсона; или когнитивный дефицит на фоне рассеянного склероза. В случае рассеянного склероза (MS), например, примерно половина пациентов с MS испытывает проблемы с когнитивной функцией, такие как замедление мышления, снижение концентрации или ухудшение памяти. Такие проблемы обычно возникают на поздней стадии MS, хотя в некоторых случаях они могут возникать гораздо раньше, если не в самом начале заболевания.
[0230] В одном аспекте когнитивное нарушение может быть непосредственным результатом расстройства ЦНС. Например, нарушения речи и формулировки могут быть непосредственным результатом инсульта или черепно-мозговой травмы, повреждающих области головного мозга, регулирующие речь и формулировку, как в случае афазии.
Психиатрические расстройства
[0231] В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения когнитивного расстройства, связанного с психиатрическим расстройством, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Психиатрические расстройства включают аффективные расстройства (расстройства настроения), такие как депрессия и биполярные расстройства; психотические расстройства, такие как шизофрения и бредовое расстройство; и невротические и тревожные расстройства, такие как фобии, панические расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство; нарушения пищевого поведения; и посттравматические стрессовые расстройства.
Возрастные синдромы, генетические расстройства и прогрессирующие заболевания
[0232] В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения когнитивного расстройства, связанного с возрастным синдромом, генетическим расстройством или прогрессирующим заболеванием, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В конкретном аспекте когнитивное расстройство связано с расстройством аутического спектра; расстройством спектра фетального алкогольного синдрома (FASD); синдромом Рубинштейна-Тейби; синдромом Дауна и другими формами задержки умственного развития; а также с рассеянным склерозом.
Травматические расстройства
[0233] В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения когнитивного расстройства, связанного с травмой. Такие обусловленные травмой нарушения когнитивной функции включают, но не ограничиваются ими, нарушения, обусловленные церебрососудистыми заболеваниями, включая инсульт и ишемию; травмой головного мозга, включая субдуральную гематому и опухоль головного мозга; травматическим повреждением головного мозга (TBI) и травмой головы.
[0234] Указанные обусловленные травмой нарушения включают также когнитивные нарушения, обусловленные внешними агентами, такими как употребление алкоголя, длительный прием лекарств, а также нейротоксины, например, свинец, ртуть, монооксид углерода и некоторые инсектициды.
Возрастные нарушения когнитивной функции
AAMI
[0235] В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения возрастного нарушения когнитивной функции. В одном аспекте возрастное нарушение когнитивной функции представляет собой возрастное ухудшение памяти (AAMI). Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения возрастного ухудшения памяти (AAMI), включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0236] AAMI представляет собой снижение различных когнитивных способностей, в частности, способностей к запоминанию, связанных с нормальным старением. Например, субъекты с AAMI демонстрируют ухудшение способности преобразовывать новую память о событиях и фактах, а также ухудшение кратковременной памяти (Hedden and Gabrieli, Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, 87-96). Кроме того, субъекты с AAMI, по сравнению с контрольными субъектами того же возраста, хуже выполняют испытания исполнительных функций, связанных с функцией лобных долей. Эти и другие исследования позволяют предположить важную роль дисфункции лобных долей при потере памяти у пожилых людей. (В более общем смысле, исследования, сравнивающие влияние старения на эпизодическую память, смысловую память, кратковременную память и срабатывание, выявили, что эпизодическая память особенно ухудшается при нормальном старении; но могут быть также ухудшены некоторые типы кратковременной памяти (Nilsson, Acta Neurol. Scand. Suppl. 2003, 179, 7-13).
[0237] В общем, диагноз AAMI идентифицирует субъектов с субъективно и объективно наблюдаемым ухудшением памяти без когнитивного нарушения, достаточного для постановки диагноза деменции. В соответствии с критерием, установленным исследовательской группой NIH (Crook et al, Devel. Neuropsychol. 1986, 2, 261-276), диагноз AAMI включает следующие признаки у субъекта в возрасте 50 лет или старше:
i) наличие субъективного ухудшения памяти, например, жалобы на потерю памяти, отражающиеся в таких ежедневных проблемах, как трудности при запоминании имен индивидуумов, с которыми знакомится субъект, потеря вещей, трудности при запоминании списка покупаемых вещей или списка выполняемых заданий;
ii) объективные данные о потере памяти (например, оценка, которая по меньшей мере на одно стандартное отклонение ниже среднего значения более молодых людей в стандартном испытании памяти);
iii) данные об адекватной интеллектуальной функции (например, предварительная оценка по меньшей мере 32) по результатам словарного субтеста по шкале интеллекта взрослых Векслера, и
iv) отсутствие деменции (или других заболеваний, нарушающих память, таких как инсульт), например, по шкале глобального ухудшения когнитивных функций для оценки деменции, индивидуумы с AAMI имеют очень небольшое ухудшение когнитивных функций (уровень 2) (Reisberg et al., Am. J. Psych. 1982, 139, 1136-1139).
[0238] Было показано, что индивидуумы с AAMI имеют в три раза более высокий риск развития деменции, чем индивидуумы, не соответствующие критериям AAMI (Goldman and Morris, Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2002, 75:72-79).
MCI
[0239] В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения умеренного когнитивного нарушения (MCI), включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0240] MCI может быть диагностировано, если память индивидуума ухудшена до уровня ниже считающегося нормальным для данной возрастной группы. Другими словами, MCI представляет собой состояние, в котором люди сталкиваются с проблемами памяти чаще, чем средний человек их возраста. Однако указанные симптомы не мешают им выполнять повседневные дела и не являются настолько тяжелыми, как симптомы болезни Альцгеймера. Симптомы зачастую включают потерю вещей, забывание событий или обстановки и проблемы при обдумывании информации.
[0241] В соответствии с недавним исследованием, MCI называют переходным состоянием между когнитивными изменениями нормального старения и болезнью Альцгеймера (AD). Многие люди, испытывающие умеренное когнитивное нарушение, имеют высокий риск развития болезни Альцгеймера. Действительно, данные исследования позволяют предположить, что: примерно у 12% людей в возрасте 65 лет или старше с диагнозом MCI в течение одного года развивается болезнь Альцгеймера; и примерно у 40% болезнь Альцгеймера развивается в течение трех лет. Это гораздо более высокий показатель, чем среди населения в целом, где ежегодно лишь у примерно 1% людей в возрасте 65 лет или старше развивается болезнь Альцгеймера.
[0242] Поэтому людей с MCI считают имеющими повышенный риск развития болезни Альцгеймера. Однако указанные симптомы не мешают им выполнять повседневные дела и не являются настолько тяжелыми, как симптомы болезни Альцгеймера. Симптомы зачастую включают потерю вещей, забывание событий или обстановки и проблемы при обдумывании информации (например, Arnáiz and Almkvist, Acta Neurol. Scand. Suppl. 2003, 179, 34-41). Однако у некоторых пациентов MCI никогда не прогрессирует до AD.
Нарушение способности к обучению и родственные нарушения
[0243] В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения нарушения способности к обучению, речевых затруднений или неспособности к чтению, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
Нейропротекция
[0244] В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ нейропротекции, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества химического соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
[0245] Как и нейропластичность, нейропротекция отражает эндогенный нейробиологический процесс, который является ключевым для защиты нервной системы. Более конкретно, нейропротекция относится к способности останавливать или замедлять потерю нейронов, посредством этого предотвращая или замедляя прогрессирование заболевания и вторичных повреждений. В конкретном аспекте нейропротекция направлена на нейрональное повреждение, обусловленное окислительным стрессом и эксайтотоксичностью, которые находятся в тесной взаимосвязи с расстройствами ЦНС, несмотря на различие симптомов или повреждений.
[0246] Пригодность ингибиторов МАО при лечении нейронального повреждения описана в литературных источниках. Помимо нейродегенеративных заболеваний, нейрональное повреждение также может быть обусловлено другими причинами, отличными от травмы, такими как церебрососудистые заболевания, включая инсульт и ишемию; травму головного мозга, включая субдуральную гематому и опухоль головного мозга; и травму головы (например, Dunnett and , Nature 1999, 399 (6738 Suppl), A32-A39; Anderson, Nat. Med. 2004, 10 Suppl. S18-S25; Mandel et al., Brain. Res. 2005, 48, 379-387; и Muresanu et al., J. Cell. Mol. Med. 2012, 116, 2861-2871).
Усиление когнитивного тренинга и моторного обучения
[0247] В некоторых вариантах реализации соединение или композицию Согласно настоящему изобретению используют в качестве вспомогательного агента в способах повышения эффективности когнитивного тренинга или моторного обучения (в совокупности «обучения»). Такие способы улучшения известны, в общем, как «усиленное обучение», включая «усиленный когнитивный тренинг» или «усиленное моторное обучение».
[0248] Для обучения, как правило, необходимо несколько сеансов для достижения требуемых благоприятных эффектов, например, для реабилитации двигательного нарушения или речевого нарушения после инсульта. Для этого может потребоваться много средств и времени, что ухудшает соблюдение режима субъектом и ограничивает реализацию практических преимуществ, достигаемых с течением времени. Эффективность указанных методик обучения может быть улучшена посредством введения некоторых агентов (известных как усиливающие агенты) параллельно с методикой обучения (например, U.S. 7868015; U.S. 7947731; US 2008-0188525). Усиленное обучение включает специальную методику обучения для конкретной функции головного мозга, такой как функция, лежащая в основе декларативной памяти, характеристики навыков мелкой моторики, локомоция, овладение языком, исполнительная функция и т.д., и общее введение лекарств, усиливающих каскад CREB. Методика обучения (когнитивный тренинг или моторное обучение) вызывает нейрональную активность в определенных областях головного мозга и обеспечивает улучшение выполнения конкретной функции головного мозга (когнитивной или моторной).
[0249] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения когнитивного расстройства и, более конкретно, способы улучшения когнитивного нарушения, связанного с расстройством или патологическим состоянием центральной нервной системы (ЦНС) у животного, включающие лечение животного усиливающим агентом, который укрепляет функцию каскада CREB, параллельно с когнитивным тренингом, при этом усиливающий агент представляет собой соединение или композицию согласно настоящему изобретению. Например, было показано, что иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению активируют CREB в клеточных анализах.
[0250] В одном аспекте указанный способ включает: (а) обеспечение когнитивного тренинга субъекту, нуждающемуся в лечении когнитивного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик когнитивной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным когнитивным тренингом; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) уменьшение количества обучающих сеансов, достаточных для обеспечения улучшения характеристик, по сравнению с таким же улучшением характеристик, обусловленным только когнитивным тренингом.
[0251] В другом аспекте указанный способ включает: (а) обеспечение когнитивного тренинга субъекту, нуждающемуся в лечении когнитивного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик когнитивной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным когнитивным тренингом; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) обеспечение долговременного улучшения характеристик указанной функции по сравнению с улучшением характеристик указанной функции, обусловленным только когнитивным тренингом.
[0252] В одном аспекте соединение или композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве усиливающего агента вместе с любым психотерапевтическим подходом, предназначенным для модулирования когнитивной функции в головном мозге, тем самым усиливая эффективность указанной терапии посредством уменьшения количества сеансов, необходимых для достижения благоприятного эффекта.
[0253] В другом аспекте когнитивное нарушение, которое можно лечить указанными способами, представляет собой или включает ухудшение памяти и, более конкретно, нарушение долговременной памяти. Долговременная память (LTM) обычно включает два основных биологических свойства. Во-первых, для формирования долговременной памяти необходим синтез новых белков. Во-вторых, она затрагивает сАМР-чувствительную транскрипцию и опосредована факторами транскрипции семейства сАМР - ответного элемента активирующего белка (CREB). Соединения согласно настоящему изобретению могут действовать как CREB-усиливающие агенты и поэтому подходят для улучшения формирования памяти у животных и, более конкретно, зависимой от транскрипции памяти. Действительно, иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению активируют CREB в клеточных анализах.
[0254] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения двигательного расстройства и, более конкретно, способы улучшения двигательного нарушения, связанного с расстройством или патологическим состоянием центральной нервной системы (ЦНС) у животного, включающие лечение животного усиливающим агентом, который укрепляет функцию каскада CREB, параллельно с моторным обучением. В настоящем документе предложены также способы обеспечения устойчивого улучшения моторного нарушения, связанного с расстройством или патологическим состоянием центральной нервной системы (ЦНС), у животного, нуждающегося в указанном лечении, включающие введение животному соединения или композиции согласно настоящему изобретению; и обнаружение указанного устойчивого улучшения.
[0255] В одном аспекте указанный способ включает: (а) обеспечение моторного обучения субъекту, нуждающемуся в лечении моторного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик моторной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным моторным обучением; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) уменьшение количества обучающих сеансов, достаточных для обеспечения улучшения характеристик, по сравнению с таким же улучшением характеристик, обусловленным только моторным обучением.
[0256] В другом аспекте указанный способ включает: (а) обеспечение моторного обучения субъекту, нуждающемуся в лечении двигательного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик двигательной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным моторным обучением; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) обеспечение долговременного улучшения характеристик указанной функции по сравнению с улучшением характеристик указанной функции, обусловленным только моторным обучением.
[0257] В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы усиления конкретного аспекта когнитивных характеристик у здорового в остальных отношениях животного (в частности, у человека или другого млекопитающего или позвоночного), включающие (а) введение животному усиливающего агента согласно настоящему изобретению; и (b) обучение животного в условиях, достаточных для обеспечения улучшения выполнения животным конкретного когнитивного задания. В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы усиления когнитивных или двигательных характеристик, а также способы многократного стимулирования нейрональной активности или пути нейрональной активности, такого как путь, лежащий в основе конкретной нейронной цепи(-ей).
Усиливающие агенты
[0258] Усиливающие агенты, включая соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут усиливать функцию каскада CREB. Посредством усиления функции каскада CREB параллельно с обучением, такое усиленное обучение может обеспечивать уменьшение количества сеансов обучения, необходимы для улучшения характеристик когнитивной или двигательной функции, по сравнению с улучшением, наблюдаемым при наличии только обучения (например, U.S. 2007-0203154, U.S. 2011-0160248, U.S. 2010-0317648 и патент США №8222243).
[0259] Усиливающий агент может быть введен до, во время или после одного или более сеансов обучения. В конкретном варианте реализации усиливающий агент вводят до и во время каждого сеанса обучения. Лечение усиливающим агентом параллельно с каждым сеансом обучения называют также «усиливающим лечением».
Методики обучения
[0260] Методики обучения обычно используют для индивидуумов, проходящих реабилитацию, которые имеют некоторую форму или степень когнитивной или двигательной дисфункции. Например, методики обучения обычно используют при реабилитации после инсульта и при реабилитации при возрастной потере памяти. Поскольку зачастую необходимо несколько сеансов обучения до достижения у индивидуумов улучшения или усиления конкретного аспекта когнитивной (или двигательной) характеристики (способности или функции), то методики обучения зачастую являются очень дорогостоящими и длительными. Усиленные способы обучения являются более эффективными и, следовательно, более бюджетными.
[0261] Например, травма головного мозга человека зачастую приводит к двигательным и когнитивным нарушениям. Несмотря на то, что преимущества реаниматологии и ведения пациента приводят к улучшению результатов лечения пациента после травматического повреждения головного мозга (TBI), в настоящее время не существует известных способов лечения для предупреждения гибели нейронных клеток и дисфункции после TBI. Хотя в качестве нейропротекторных агентов в доклинических моделях TBI одобрены многочисленные агенты, большинство из них не являются эффективными для людей.
[0262] После стабилизации пациента после TBI стандарт оказания медицинской помощи диктует экстенсивную двигательную или когнитивную реабилитацию. Во время реабилитации пациент зачастую восстанавливает утраченные навыки, что в конечном итоге приводит к улучшению функционального результата лечения. Было бы целесообразно разработать фармацевтические способы лечения для усиления двигательной или когнитивной реабилитации после TBI и улучшения тем самым функционального результата лечения.
[0263] Методики когнитивного тренинга и моторного обучения, а также основополагающие принципы общеизвестны в данной области техники (например, Allen et al., Parkinsons Dis. 2012, 1-15; Jaeggi et al., Proc. Natl. Acad. Set USA 2011, 108, 10081-10086; Chein et al., Psychon. Bull. Rev. 2010, 17, 193-199; Klingberg, Trends Cogn. Sci. 2010, 14, 317-324; Owen et al., Nature 2010, 465, 775-778; Tsao et al., J. Pain 2010, 11, 1120-1128; Lustig et al., Neuropsychol. Rev. 2009, 19, 504-522; Park and Reuter-Lorenz, Ann. Rev. Psych. 2009, 60, 173-196; Oujamaa et al., Ann. Phys. Rehabil. Med. 2009, 52, 269-293; Frazzitta et al., Movement Disorders 2009, 8, 1139-1143; Jaeggi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 6829-6833; Volpe et al., Neurorehabil. Neural Repair 2008, 22, 305-310; Fischer et al., Top. Stroke Rehab. 2007, 14, 1-12; Jonsdottir et al., Neurorehabil. Neural Repair 2007, 21, 191-194; Stewart et al., J. Neurol. Sci. 2006, 244, 89-95; Krakauer, Curr. Opin. Neurol. 2006, 19, 84-90; Belleville et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006, 22, 486-499; Klingberg et al., J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 2005, 44, 177-186; Dean et al., Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000, 81, 409-417; Whitall et al., Stroke 2000, 31, 2390-2395; Hummelsheim and Eickhof, Scand. J. Rehabil. Med. 1999, 31, 250-256; Merzenich et al., Science 1996, 271, 77-81; Merzenich et al., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1996, 61, 1-8; Rider and Abdulahad, Percept. Mot. Skills 1991, 73, 219-224, и Wek and Husak, Percept. Mot. Skills, 1989, 68, 107-113.
[0264] Методики когнитивного тренинга направлены на многочисленные когнитивные параметры, включая память, концентрацию внимания, восприятие, обучение, планирование, определение последовательности и суждение. Методики моторного обучения могут быть направлены на многочисленные двигательные домены, такие как реабилитация функции рук и ног после инсульта или травмы головы. Субъекту может быть предложена одна или более методик (или модулей), лежащих в основе программы обучения.
[0265] В некоторых вариантах реализации указанные методики могут быть использованы для лечения или реабилитации когнитивных или двигательных нарушений у страдающих субъектов. Указанные методики могут быть восстановительными или лечебными, предназначенными для восстановления прежних навыков и функций, или они могут быть ориентированы на отсрочку или замедление когнитивного или двигательного ухудшения из-за неврологического заболевания. Другие протоколы могут быть компенсаторными, обеспечивающими способ адаптации к когнитивному или двигательному нарушению посредством усиления функции родственных или незатронутых областей головного мозга. В других вариантах реализации указанные способы могут быть использованы для улучшения определенных навыков или когнитивных или двигательных функций у индивидуумов, здоровых в остальных отношениях. Например, программа когнитивного тренинга должна включать модули, ориентированные на отсрочку или предупреждение когнитивного нарушения, которое обычно сопутствует старению; такая программа предназначена для поддержания или улучшения когнитивного здоровья.
[0266] Как правило, обучающая методика (или модуль) содержит набор отдельных упражнений, которые могут быть специфичными для определенного процесса или навыков: Специфичный для процесса тренинг ориентирован на улучшения конкретного домена, такого как внимание, память, речь, исполнительная функция или двигательная функция. Здесь задача обучения заключается в достижении общего улучшения, которое распространяется от тренированных действий к нетренированным действиям, связанным с той же когнитивной или двигательной функцией или доменом. Например, методика слухового когнитивного тренинга может быть использована для лечения студента с ухудшенным слуховым вниманием. По окончании тренинга студент должен демонстрировать общее улучшение слухового внимания, которое проявляется улучшенной способностью воспринимать и концентрироваться на вербальной информации, получаемой в классе, и, следовательно, вспоминанием необходимости записать и выполнить домашнее задание. Точно так же методика когнитивного тренинга может быть направлена на улучшение исполнительной функции у аутистичного субъекта, предупреждение выполнения субъектом инструкций для завершения действия, такого как приготовление пищи, уборка комнаты или подготовка к школе на следующее утро. Когнитивный тренинг позволяет субъекту фокусировать внимание и концентрироваться и, как результат, завершать последовательность заданий, необходимых для таких действий.
[0267] Тренинг на основе навыков предназначен для улучшения характеристик конкретного действия или способности. Здесь задача тренинга заключается в достижении общего улучшения навыка или способности. Например, методика обучения может быть ориентирована на обучении новому языку, игре на музыкальном инструменте, улучшении памяти или обучении навыкам мелкой моторики. Различные упражнения такой методики ориентированы на ключевые компоненты, лежащие в основе данного навыка. Например, модули для улучшения памяти могут включать задания, направленные на распознавание и использование факта, а также на приобретение и понимание правил явно заданных знаний.
[0268] Некоторые программы реабилитации основаны на единственной стратегии (такой как компьютерный когнитивный тренинг), направленной либо на отдельную когнитивную функцию, либо на несколько функций одновременно. Например, способ испытания CogState включает настраиваемый диапазон компьютеризованных когнитивных заданий, позволяющих измерять базовый уровень и изменение когнитивных доменов, лежащих в основе внимания, памяти, исполнительной функции, а также языкового и социально-эмоционального познания (например, Yoshida et al., PloS ON, 2011, 6, e20469; Frederickson et al, Neuroepidemiology 2010, 34, 65-75). В других реабилитационных программах могут быть использованы интегрированные или междисциплинарные подходы. Программы когнитивных тренингов и моторного обучения могут включать компьютерные игры, карманные игровые устройства, интерактивные упражнения и могут иметь модели с обратной связью или адаптивные модели.
Нейрореабилитация и нейровосстановление
[0269] В другом варианте реализации настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединений и композиций Согласно настоящему изобретению для нейровосстановления и нейрореабилитации, эндогенных нейробиологических процессов, которые являются ключевыми для восстановления когнитивных и двигательных нарушений нервной системы (например, Harkema et al., Arch. Phys. Med. Rehabil. 2012, 93, 1588-1597; Muresanu et al., J. Cell. Mol. Med. 2012, 16, 2861-2871).
[0270] Нейрореабилитация или нейровосстановление относится, в целом, к собирательному процессу, который ориентирован на помощь пациенту при восстановлении после неврологического расстройства или на содействие индивидууму жить более нормальной, активной и независимой жизнью. Например, качество жизни человека может быть в значительной степени ухудшено при повреждении головного мозга или спинного мозга или в результате медицинского состояния, которое нарушает подвижность, когнитивные функции или другие физические или психологические процессы, которые нарушаются под действием изменений в нервной системе. Цель нейрореабилитации заключается в борьбе с такими изменениями и улучшении качества жизни при помощи различных терапий.
[0271] Патологические состояния, входящие в границы объема настоящего изобретения, которые можно лечить посредством нейрореабилитации и нейровосстановления, включают: инсульт; травматическое повреждение головного мозга (ТВ); деменции; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; церебральный паралич; постаолиосиндром; синдром Гийена-Барре и рассеянный склероз; и другие возрастные синдромы, генетические состояния и прогрессирующие заболевания ЦНС, нарушающие когнитивную функцию, такие как расстройства аутического спектра, расстройства спектра фетального алкогольного синдрома (FASD), синдром Рубинштейна-Тейби, синдром Дауна и другие формы задержки умственного развития.
[0272] Ориентируясь на все аспекты благополучия человека, нейрореабилитация или нейровосстановление обеспечивает ряд терапий, от психологических до профессиональных, обучение или повторное обучение пациентов навыкам хождения, процессу общения и другим аспектам, с которым человек сталкивается ежедневно. Нейрореабилитация или нейровосстановление также фокусируется на питании, физиологических и креативных областях восстановления пациента.
[0273] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ усиления нейрореабилитации или нейровосстановления после когнитивного нарушения, включающий (а) обеспечение когнитивного тренинга субъекту, нуждающемуся в лечении когнитивного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик когнитивной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным когнитивным тренингом; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) обеспечение долговременного улучшения характеристик указанной функции по сравнению с улучшением характеристик указанной функции, обусловленным только когнитивным тренингом.
[0274] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ усиления нейрореабилитации или нейровосстановления после двигательного нарушения, включающий: (а) обеспечение моторного обучения субъекту, нуждающемуся в лечении моторного нарушения, в условиях, достаточных для обеспечения улучшения характеристик моторной функции указанного животного, ухудшение которой связано с указанным когнитивным нарушением; (b) введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению животному параллельно с указанным моторным обучением; повторение стадий (а) и (b) один или более раз; и (d) уменьшение количества обучающих сеансов, достаточных для обеспечения улучшения характеристик, по сравнению с таким же улучшением характеристик, обусловленным только моторным обучением.
Методики обучения животных, отличных от человека
[0275] Помимо применения для людей, соединения и композиции согласно настоящему изобретению имеют дополнительное применение для животных, не представляющих собой человека, а именно для усиления (повышения) эффективности методик обучения, направленных на различные когнитивные и двигательные функции.
[0276] Состояния, при которых животные, отличные от человека, будут иметь благоприятный эффект, включают усиленные (улучшенные) процедуры обучения для конкретных целей (например, охотничьи собаки, собаки-поводыри, полицейские собаки и т.д., или животные, используемые в киноиндустрии).
[0277] Усиленные методики обучения также могут целесообразны для животных, которые подвергались стрессовым или травматическим состояниям и нуждаются в обучении для лечения возникших когнитивных ухудшений. Такая необходимость может возникать, например, после отлова или транспортировки животного, помещения его в новые условия содержания (как при изменении места жительства или хозяина), или если у животного развились аналогичные расстройства, и оно является встревоженным или агрессивным, или проявляет стереотипное поведение, обсессивно-компульсивное поведение или тревогу. Животные, подвергшиеся стрессу, включают также животных, используемых на бегах (например, собаки, лошади, верблюды) или в других видах спорта, эстрадных животных (таких как цирковые животные и животные, выступающие на сцене, на телевидении или в кино), а также лошадей, которые проходят дрессировку или другие высоко дисциплинированные программы.
[0278] Соединения согласно настоящему изобретению также могут усиливать эффективность методик реабилитации после физической травмы животного, отличного от человека, такой как ампутация конечности. Например, введение усиливающего агента согласно настоящему изобретению параллельно с методикой обучения может повышать эффективность программы реабилитации посредством уменьшения количества сеансов обучения, необходимых для достижения улучшения двигательной функции.
[0279] В конкретных вариантах реализации соединения и композиции согласно настоящему изобретению используют в способах обучения служебных животных. Сочетание усиливающих агентов согласно  настоящему изобретению с методиками обучения обеспечивает повышение эффективности обучения служебных животных в общественных и частных сегментах. Служебные животные, как правило, представляют собой животных. Однако для выполнения служебных задач могут быть обучены и другие животные, не представляющие собой человека, например, для помощи слепым или людям с ограниченными возможностями. Например, миниатюрные лошади могут быть обучены сопровождать слепых, возить инвалидные коляски или поддерживать пациентов с болезнью Паркинсона. В качестве другого примера, капуцины могут быть обучены помогать людям с ограниченными возможностями выполнять ручную работу, такую как схватывание предметов, нажимание кнопок и переключателей, переворачивание страниц книги.
[0280] В конкретных вариантах реализации усиленное обучение с соединениями и композициями согласно настоящему изобретению может быть использовано для уменьшения количества сеансов обучения, необходимых для обучения животного навыкам, необходимым для общественной службы, такой как правоохранительные действия. Например, у собак такие навыки включают, но не ограничиваются ими, следующие: (i) поддержание общественного порядка, например, погоня, захват или задержание подозреваемых; (ii) поиск и спасение, например, обнаруженных подозреваемых, пропавших без вести или предметов; и (iii) обнаружение контрабанды, например, обнаружение запрещенных веществ, таких как лекарства, наркотики, взрывчатые вещества, оружие и даже человеческие останки. Следовательно, указанные способы могут быть использованы для полицейских собак, собак-ищеек бомб, собак-ищеек наркотиков, поисковых и спасательных собак и т.д.
[0281] В других вариантах реализации усиленное обучение (с соединениями и композициями согласно настоящему изобретению) может быть использовано для уменьшения количества сеансов обучения, необходимых для обучения животного навыкам, необходимым для частных лиц, таким как охрана и медицинская помощь. Например, у собак такие навыки могут включать, но не ограничиваются ими, следующие: (i) частную охрану, например, охрану собственности или защиту индивидуума; (ii) помощь при физических недостатках, например, глаза для человека со слабым зрением, уши для человека со слабым слухом, руки и ноки для человека с ограниченными физическими возможностями; (iii) медицинскую помощь, например, обнаружение рака или извещение сиделки об эпилептическом припадке у субъекта; (iv) психиатрическую помощь, например, успокоение фобического человека в стрессовых ситуациях или привлечение внимания аутического субъекта к отвлекающим повторяющимся движениям, таким как похлопывание руками; и (v) борьбу с вредителями, например, определение источника нападения клопов или термитов.
[0282] В некоторых вариантах реализации методика обучения может быть направлена к одному навыку или заданию, такому как обнаружение одного наркотика. В других вариантах реализации методика обучения может быть направлена на комплексный набор навыков, таких как навыки, лежащие в основе поиска и спасения. Следовательно, для комплексного набора навыков обучение включает более одной задачи.
[0283] В другом аспекте, если обучение проводят в пределах достаточно широкого круга задач, ожидают генерализованный эффект «реабилитации», приводящий к общему улучшению функции одного или более когнитивных доменов. Это приводит к улучшению выполнения животным родственных задач (затрагивающих такие же когнитивные домены), которые не сами по себе не входят в методику обучения.
[0284] Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ сокращения времени, необходимого для обучения животного одному или более навыков, при этом указанное сокращение включает: а) введение животному усиливающего агента согласно настоящему изобретению; b) обеспечение методики обучения указанной собаке в условиях, обеспечивающих улучшение выполнения одной или более задач, при этом указанная методика обучения включает несколько сеансов обучения; и с) уменьшение количества сеансов обучения, необходимого для улучшения выполнения указанной одной или более задач по сравнению с количеством указанных сеансов обучения, необходимым для обеспечения указанного улучшения выполнения при использовании только методики обучения.
[0285] Методика обучения может быть обеспечена животному в условиях, позволяющих улучшить выполнение одной задачи; комплексного набора задач; или широкого круга задач, что приводит к общему улучшению функции одного или более когнитивных доменов. Задачи могут быть связаны с навыком, необходимым для общественной службы, такой как поддержание общественного порядка, поиск и спасение, а также обнаружение контрабанды. Задачи также могут быть связаны с навыком, необходимым для частной службы, таким как частная безопасность, помощь при выполнении ручной работы, медицинская помощь, психиатрическая помощь и борьба с вредителями.
Периферические расстройства
[0286] Ферменты МАО-В расположены в нескольких периферических тканях, включая жировые ткани, мышцы и печень. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения психиатрического расстройства, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
Ожирение, диабет и кардиометаболические расстройства
[0287] Было показано, что ингибиторы МАО-В уменьшают количество жировой ткани (т.е. телесного жира) у млекопитающих (например, U.S. 8138209). Так, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ предупреждения или реверсирования отложения жировой ткани посредством введения животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0288] Посредством предупреждения или реверсирования отложения жировой ткани, ингибиторы МАО-В могут также снижать заболеваемость или степень ожирения, диабета и кардиометаболических расстройств. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения ожирения, диабета или кардиометаболического расстройства, или их комбинации, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В конкретных вариантах реализации кардиометаболическое расстройство выбрано из гипертензии, дислипидемии (например, нежелательных уровней липидов в крови, повышенных уровней холестерина и пониженных уровней LDL), высокого кровяного давления и инсулинорезистентности.
[0289] Конкретный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения ожирения у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе (например, Visentin et al., Obes. Res. 2004, 12, 547-55).
Сопутствующие заболевания
[0290] Кроме того, посредством снижения заболеваемости или тяжести ожирения, диабета и кардиометаболических расстройств, ингибиторы МАО-В снижают заболеваемость или тяжесть ассоциированных сопутствующих заболеваний. Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ лечения сопутствующего заболевания, связанного с ожирением, диабетом или кардиометаболическим расстройством, или их комбинацией, у животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В конкретных вариантах реализации сопутствующее заболевание представляет собой сопутствующее заболевание ожирения, которое включает диабет, метаболический синдром, деменцию, рак и болезнь сердца.
ПРИМЕРЫ
[0291] Настоящее изобретение дополнительно иллюстрировано следующими неограничивающими примерами. Указанные примеры следует понимать лишь как иллюстративные, и их не следует считать ограничением границ объема настоящего изобретения, которые определены прилагаемой формулой изобретения.
ПРЕПАРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ
[0292] Иллюстративные соединения, подходящие для способов согласно настоящему изобретению, описаны далее со ссылкой на иллюстративные схемы синтеза, предназначенные для описания общих способов их синтеза, а также на конкретные примеры, представленные далее.
Схемы синтеза
[0293] Специалистам в данной области техники понятно, что для получения различных соединений, описанных в настоящем документе, исходные материалы могут быть выбраны так, чтобы на схеме реакций получить необходимые в конечном итоге заместители, с использованием или без использования защиты, сообразно обстоятельствам, для получения требуемого продукта. Альтернативно, вместо необходимого в конечном итоге заместителя может быть необходимо или желательно использовать подходящую группу, которая может быть использована на схеме реакций и при необходимости замещена требуемым заместителем. Если не указано иное, все переменные являются такими, как описано выше со ссылкой на Формулу (I). Реакции могут быть проведены при температуре от -78°C до температуры кипения растворителя. Реакционные смеси могут быть нагреты при помощи обычного нагревания или нагревания в микроволновом реакторе. Реакции также могут быть проведены в герметизированных сосудах при температуре выше нормальной температуры кипения растворителя.
Схема A
3
2
2
4
3
[0294] В соответствии со Схемой А, этил-4-гидрокси-7-метоксихинолин-3-карбоксилат (VIII) получают в четыре стадии из имеющегося в продаже м-анизидина (II), который может быть получен синтетически. м-Анизидин смешивают с диэтилэтоксиметиленмалонатом при температуре в диапазоне от 100°C до примерно 125°C, предпочтительно 125°C, в течение от 1 до 5 часов, предпочтительно примерно 3 часов, с получением диэтил-2-(((3-метоксифенил)амино)метилен)малоната. Этил-4-гидрокси-7-метоксихинолин-3-карбоксилат (III) получают нагреванием Dowtherm™ и диэтил-2-(((3-метоксифенил)амино)метилен)малоната при температуре 257°C в течение от 15 минут до 2 часов. Соединение (IV), этил-7-метоксихинолин-3-карбоксилат, имеется в продаже или может быть получено синтетически из этил-4-гидрокси-7-метоксихинолин-3-карбоксилата (III) в две стадии. Хлорирование соединения (III) в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, но не ограничиваясь ими, в присутствии оксалилхлорида, тионилхлорида или оксихлорида фосфора, с добавлением или без добавления каталитического количества ДМФА, в присутствии или в отсутствие растворителя, такого как ДХМ или CHCl, при температурах в диапазоне от 50°C до примерно 70°C, в течение от 2 до 4 часов, предпочтительно 2,5 часов, приводит к получению этил-4-хлор-7-метоксихинолин-3-карбоксилата. Последующее восстановление этил-4-хлор-7-метоксихинолин-3-карбоксилата использованием Pd/C в условиях гидрирования, в растворителе, таком как МеОН или EtOH, в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная или муравьиная кислота, приводит к получению этил-7-метоксихинолин-3-карбоксилата (IV). Имеющийся в продаже или синтетически доступный этил-7-метоксихинолин-3-карбоксилат (IV) подвергают реакции в условиях деметилирования, например, HBr в НO или НОАс, при температурах от 80°C до примерно 110°C, предпочтительно 105°C, в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно примерно 2 часов, с получением 7-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты. Этил-7-гидроксихинолин-3-карбоксилат (V), где R представляет собой Н, получают эстерификацией 7-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, но не ограничиваясь этим, взаимодействие 7-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты с кислотой, такой как HSO и т.а., в растворителе, таком как EtOH, при температурах от 60°C до примерно 80°C, предпочтительно 75°C, в течение от примерно 12 до 24 часов, предпочтительно 20 часов.
3
3
2
3
3
[0295] Этил-7-гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат (V), где R представляет собой -CH, получают в две стадии из имеющейся в продаже или синтетически доступной 7-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты. Деметилирование 7-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты с использованием способов, описанных ранее, например, в присутствии HBr в HO, при температурах от 80°C до примерно 100°C в течение от 0,5 часа до 24 часов, предпочтительно примерно 2 часов, приводит к получению 7-гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты. Последующая этерификация 7-гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты с использованием ранее описанных способов приводит к получению этил-7-гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (V), где R представляет собой -CH.
2
[0296] В соответствии со Схемой А, этил-2-(7-гидроксихинолин-3-ил)ацетат (VIII) получают в четыре стадии из имеющегося в продаже м-анизидина (II), который может быть получен синтетически. м-Анизидин обрабатывают этилсукцинилхлоридом в растворителе, таком как ТГФ, специально подобранным третичным органическим основанием, таким как триэтиламин (TEA) и т.п., при температуре от 0°C до примерно 65°C и температуры кипения растворителя с получением этил-4-((3-метоксифенил)амино)-4-оксобутаноата. Последующее хлорирование и циклизация этил-4-((3-метоксифенил)амино)-4-оксобутаноата фосфорилхлоридом и ДМФА при температурах от 0°C до примерно 80°C, предпочтительно 0°C, в течение 20 минут, а затем при 75°C в течение 1,5 часов приводит к получению этил-2-(2-хлор-7-метоксихинолин-3-ил)ацетата (VIa) и этил-2-(2-хлор-5-метоксихинолин-3-ил)ацетата (VIb). Восстановление соединений (VIa) и (VIb) с применением условий, известных специалистам в данной области техники, например, Pd/C в условиях гидрирования, в растворителе, таком как МеОН или EtOH, приводит к получению этил-2-(7-метоксихинолин-3-ил)ацетата (VII). Деметилирование этил-2-(7-метоксихинолин-3-ил)ацетата (VII) с применением условий, известных специалистам в данной области техники, например, HBr в HО или НОАс, при температурах от 95°C до примерно 110°C, предпочтительно 105°C, в течение от 48 до 96 часов, предпочтительно 96 часов. Последующая эстерификация 7-гидрокси-2-хинолин-3-карбоновой кислоты с использованием ранее описанных способов приводит к получению этил-2-(7-гидроксихинолин-3-ил) ацетата (VIII).
Схема B
1
1
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
2
2
[0297] В соответствии со Схемой B, соединение (XI) получают в две стадии из 7-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (IX). Алкилирование 7-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (IX) имеющимися в продаже или синтетически доступными бензилгалогенидами формулы (X), где Z представляет собой -Br, n равен 1 или 2, и R представляет собой подходящим образом замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, в присутствии основания, такого как CSCO, КСО, NaСО, NaH, DBU и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, DMA, ТГФ, ACN, ДМСО или их смесь, при температуре от примерно 25°C до 75°C, предпочтительно 25°C, в течение 5 дней приводит к получению замещенных 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-онов. В предпочтительном варианте реализации основание представляет собой CSCO, а растворитель представляет собой ACN. Переменная «PG» относится к подходящей азотзащитной группе, например, трет-бутилкарбамоил (ВОС), бензил или замещенный бензил. Последующая защита группой -BOC в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, взаимодействием с ди-трет-бутилдикарбонатом (ВОСО), триэтиламином, DMAP, в растворителе, таком как ДХМ, приводит к получению соединений формулы (XI). Затем выполняют алкилирование соединений формулы (XI) посредством взаимодействия с основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития (LiHMDS) и т.п., в растворителе, таком как ТГФ и т.п., этилбромацетат, при температурах от -78°C до 25°C, в течение от 16 до 24 часов. На отдельной стадии выполняют последующее снятие защитной группы -BOC в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, ее удаление при помощи HCl, ТФК или n-толуолсульфоновой кислоты, в растворителе, таком как МеОН, диоксан или ДХМ, с получением соединений формулы (XII). Замещенные хинолин-2(1Н)-оны получают из 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-онов формулы (XII) в окислительных условиях, например, взаимодействием с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) в растворителе, таком как хлороформ и т.п., при температуре окружающей среды в течение примерно 3 часов. Замещенные хлорхинолиновые соединения формулы (XIII) получают из замещенных хинолин-2(1Н)-онов в описанных ранее условиях, например, посредством взаимодействия с хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, сульфонилхлорид или оксихлорид фосфора, в присутствии или в отсутствие каталитического количества ДМФА, при температурах от 50°C до примерно 70°C, в течение примерно 1 часа. Соединения Формулы (I), где R представляет собой подходящим образом замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, R представляет собой -CHCOEt, и R представляет собой -H, получают взаимодействием соединения формулы (XIII) с палладиевым катализатором, таким как аддукт [1',1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида с дихлорметаном, в растворителе, таком как ТГФ и т.п., N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин, тетрагидроборат натрия, при 25°C, в течение от 24 до 48 часов.
Схема C
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
[0298] В соответствии со Схемой C, имеющийся в продаже или синтетический доступный 1,5-нафтиридин (XIV) обрабатывают бромирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь им, Br, в присутствии ацетата натрия, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ей, уксусная кислота, при температурах от 23°C до 60°C, предпочтительно 60°C, в течение примерно 24 часов, предпочтительно примерно 22 часов, с получением 3,7-дибром-1,5-нафтиридина. 3-(Бензилокси)-7-бром-1,5-нафтиридин (XV) получают взаимодействием 3,7-дибром-1,5-нафтиридина с бензоксидом натрия или со смесью бензилового спирта с основанием, таким как CsCO, КСО, DBU или NaH, в растворителе, таком как ДМФА, ACN, ДМСО, ксилолы или их смесь, при температурах от 0°C до 140°C. Катализируемое палладием карбонилирование 3-(бензилокси)-7-бром-1,5-нафтиридина (XV) с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, например, взаимодействие 3-(бензилокси)-7-бром-1,5-нафтиридина с палладиевым катализатором, таким как Pd(dba), (Pd(aллил)Cl) и т.п., в растворителе, таком как толуол или ксилолы, в атмосфере монооксида углерода приводит к получению этил-7-(бензилокси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата. Удаление бензильной защитной группы в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, в условиях каталитического гидрирования с использованием катализатора, такого как Pd чернь или Pd/C, источника водорода, такого как циклогексадиен, формиат аммония или газообразный H, в растворителе, таком как МеОН, EtOH или EtOAc, приводит к получению этил-7-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата (XVI). Предпочтительно, гидрирование выполняют с использованием Pd/C и газообразного Н, в растворителе, таком как МеОН или EtOH.
1
2
3
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
3
4
3
4
2
3
2
3
3
4
3
4
2
2
2
[0299] Соединения формулы (XVIII) получают взаимодействием замещенных бензиловых спиртов формулы (XVII), где R представляет собой подходящим образом замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, с 3,7-дибром-1,5-нафтиридином в присутствии основания, такого как CsCO, KСО, NaCO, NaH или их смесь, в растворителе, таком как NMP, DMA, ДМФА, ДМСО или их смесь, при температурах от 0°C до 100°C, в течение от 3 до 24 часов. Соединения Формулы (I), где Y представляет собой N, R представляет собой CHCOЕt, и R представляет собой Н, получают посредством катализируемого палладием алкилирования промежуточных соединений формулы (XVIII). Реакции алкилирования проводят в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(dba), (Pd(аллил)Cl), Pd(dba), Pd(OAc) и т.п., лиганда, такого как t-BuP, [(t-Bu)PH]BF, BINAP и т.п., и основания, такого как KРО, трет-бутоксид натрия, CsCO, LHMDS, NaOH, KОН, 4-DMAP и т.п., в растворителе, таком как DME, диэтилмалонат, DMA, NMP, толуол, ксилолы, ДМФА или их смесь, при температуре от примерно 100°C до примерно 140°C. Предпочтительно, реакции проводят с использованием Pd(dba), [(t-Bu)РН]BF и КРО, и 18-краун-6, в диэтилмалонате, при температуре примерно 115°C в течение 24-48 часов; или (Рd(аллил)Cl), BINAP, 4-DMAP и этилмалоната калия в ксилолах при 120°C в течение 24-48 часов.
Схема D
2
3
1
3
2
1
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
[0300] Соединения Формулы (I), где Y представляет собой СН, R представляет собой -COEt или -CHCOEt, и R представляет собой -H или -CH, получают в соответствии со Схемой D, посредством взаимодействия соединений формулы (V) или (VIII) с имеющимся в продаже или синтетически доступным бензилгалогенидом формулы (X), где Z представляет собой -O или -Br, n равен 1 или 2, и R представляет собой подходящим образом замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, в присутствии основания, такого как CsCO, KСО, NaCO, NaH, LHMDS и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, DMA, ТГФ, NMP, ДМСО или их смесь, при температуре примерно 25°C в течение 3 часов. В предпочтительном варианте реализации основание представляет собой CsCO, а растворитель представляет собой ДМФА. Соединения Формулы (I), где Y представляет собой N, R представляет собой -H, и R представляет собой COEt, получают в соответствии со Схемой D, посредством взаимодействия этил-7-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата (XVI) с имеющимися в продаже или синтетически доступными замещенными бензилхлоридами формулы (X), где n равен 1 или 2, и R представляет собой подходящим образом замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, в присутствии основания, такого как CsCO, KСО, NaCO, NaH и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, DMA, ТГФ или их смесь, при температуре от примерно 0°C до 140°C в течение от 2 до 24 часов. В предпочтительном варианте реализации основание представляет собой CsCO, и растворитель представляет собой ДМФА. Трансэстерификация соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, R представляет собой -COEt или CHCOEt, в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, с использованием основания, такого как KСО, в растворителе, таком как МеОН, при температуре окружающей среды в течение от 8 до 24 часов приводит к получению соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -CОCH или CHСОCH. Трансэстерификация может быть проведена в кислой или щелочной среде.
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
[0301] Сложные диалкилэфиры Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -C(CH)СOЕt, получают взаимодействием сложных эфиров Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -CHCOEt, с основанием, таким как KHMDS, LiHMDS и т.п., с алкилирующим агентом, таким как метилйодид и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, диоксан и т.п., при температуре от примерно 0°C до температуры окружающей среды, в течение от примерно 0,25 до 2 часов. Диалкиламиды Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -C(CH)СОNH, получают омылением сложных эфиров Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -C(CH)СOЕt;, с использованием условий, известных специалистам в данной области техники. Последующее хлорирование с использованием ранее описанных способов приводит к получению хлорангидридов кислот Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -C(CH)COCl, а последующее образование амидов с использованием гидроксида аммония в растворителе, таком как ТГФ, при температуре окружающей среды в течение от примерно 8 до 24 часов приводит к получению соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -C(CH)СONH.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0302] Амиды Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -CHCONH, -CONH, получают по способам, известным специалистам в данной области техники, например, взаимодействием соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -CHCOEt, -COEt, с подходящим амином, таким как аммиак, в растворителе, таком как МеОН и т.п., при температурах от 0°C до 40°C, в течение от примерно 0,5 до 48 часов. Альтернативно, амиды Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -CONH(алкил), получают в три стадии из сложноэфирных соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -COEt. Омыление сложноэфирных соединений Формулы (I), где R представляет собой -COEt, в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, взаимодействием с основанием, таким как LiOH и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, МеОН или их смесь, при температуре примерно 25°C, в течение от примерно 2 до 48 часов приводит к получению промежуточных кислотных соединений, где R представляет собой -COН. Хлорангидридные промежуточные соединения, где R представляет собой -COCl, получают в стандартных условиях получения хлорангидрида кислоты, например, посредством взаимодействия промежуточных кислотных соединений, где R представляет собой -COН, с хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, тионилхлорид или оксихлорид фосфора, в присутствии или в отсутствие каталитического количества ДМФА, в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или их смесь, при температуре окружающей среды в течение от примерно 0,5 до 2 часов. Взаимодействие промежуточных хлорангидридных соединений, где R представляет собой -COCl, с первичными аминами, такими как метиламин, трет-бутил-(2-аминоэтил)(метил)карбамат или трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат и т.п., в растворителе, таком как ДХМ и т.п., приводит к получению амидных соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -CONH(алкил). В случае использования группы -BOC, она может быть удалена с помощью HCl, ТФК или n-толуолсульфоновой кислоты, в растворителе, таком как МеОН, диоксан или ДХМ. Предпочтительно, группу -BOC удаляют при помощи ТФК в ДХМ.
[0303] Соединение 2-(7-((3-хлорбензил)окси)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)ацетамид получают из соединений формулы (XII) с подходящим амином, таким как аммиак, в растворителе, таком как МеОН и т.п., при температурах от 0°C до 40°C, в течение от примерно 0,5 до 48 часов. Соединение 2-(7-((3-хлорбензил)окси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)ацетамид получают из соединений формулы (XII) после окисления и взаимодействия с амином, как описано выше.
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
4
[0304] Спирты Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -CHCHОН, -C(CH)CHОН или -CHОН, получают по способам, известным специалистам в данной области техники, например, посредством взаимодействия соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -CHCOEt, С(CH)СORt или -COEt, с восстанавливающим агентом, таким как LAH, NaBH и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диглим и т.п., при температурах от -78°C до 80°C, в течение от примерно 0,5 до 6 часов.
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
[0305] Диалкилспирты Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -CHС(CH)OН или -C(CH)ОН, получают посредством взаимодействия сложных эфиров Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -CHCOEt или -COEt, в стандартных условиях Гриньяра, с метилмагнийбромидом, в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и т.п., при температуре примерно 0°C, в течение от примерно 0,25 до 2 часов. Соединения Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -C(CH)OH, окисляют в стандартных условиях 3-хлорпероксибензойной кислотой в растворителе, таком как ДХМ, при температурах от примерно 0°C до комнатной температуры, с получением N-оксидных соединений Формулы (I).
2
2
3
2
3
2
[0306] Фторсодержащие соединения Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -C(CH)F, получают посредством взаимодействия спиртов Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -C(CH)OH, с использованием условий фторирования, таких как, но не ограничиваясь ими, взаимодействие с XtalFluor, тригидрофторидом триэтиламина, TEA, в растворителе, таком как ДХМ и т.п., при температуре примерно 0°C в течение от примерно 1 до 3 часов.
2
2
2
2
2
2
2
2
[0307] Нитрильные соединения Формулы (I), где Y представляет собой N, и R представляет собой -CHCN, получают из спиртов Формулы (I), где Y представляет собой N, и R представляет собой -CHОН, в две стадии. Спирты Формулы (I), где Y представляет собой N, и R представляет собой -CHОН, мезилируют в условиях мезилирования, например, посредством взаимодействия с метансульфонилхлоридом, основанием, таким как TEA, DIPEA и т.п., в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ и т.п., при температуре окружающей среды, например, от 2 до 24 часов. Последующее взаимодействие мезилированных соединений Формулы (I) с цианидом натрия в растворителе, таком как ДМСО, при температурах от 60°C до 100°C, в течение от примерно 2 до 48 часов, приводит к получению нитрильных соединений Формулы (I), где Y представляет собой N, и R представляет собой -CHCN.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0308] Аминные соединения Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -CHNH, получают из спиртов Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -CHОН, в две стадии. Спирты Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -CHОН, мезилируют в стандартных условиях мезилирования, как описано ранее. Последующее взаимодействие мезилированных соединений Формулы (I) с аммиаком в растворителе, таком как МеОН, при температурах от 80°C до 120°C, в течение от примерно 1 до 6 часов приводит к получению аминных соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -CHNH.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
3
3
[0309] Кетосоединения Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -C(O)CH, получают из сложноэфирных соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -COEt. Омыление сложноэфирных соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -COEt, в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, с использованием гидроксида натрия, в растворителе, таком как МеОН, ТГФ или их смесь, при температуре окружающей среды, в течение примерно 1-4 часов приводит к получению карбоксилатных промежуточных соединений, где R представляет собой -СОН. Хлорангидридные промежуточные соединения, где R представляет собой -COCl, получюат так, как описано ранее, например, посредством взаимодействия промежуточных кислотных соединений, где R представляет собой -COН, с хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, с добавлением или без добавления каталитического количества ДМФА, в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или их смесь, при температуре окружающей среды в течение от примерно 0,5 до 2 часов. Затем выполняют стандартный синтез кетонов Вайнреба, посредством которого хлорандридные промежуточные соединения, где R представляет собой -COCl, сначала превращают в амиды Вайнреба, где R представляет собой -C(O)N(CH)ОCH, в условиях, известных специалистам в данной области техники, а затем обрабатывают органометаллическим реагентом, таким как метилмагнийбромид, в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир или их смесь, при температурах примерно 0°C в течение от примерно 0,5 до 4 часов с получением кетосоединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -C(O)CH.
2
2
2
2
3
3
3
3
[0310] Спирты Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -CH(ОН)CH, получают восстановлением кетосоединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -C(O)CH, восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия, борогидрид лития или их смесь, в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и т.п., при температурах от 0°C до температуры окружающей среды. Энантиомерно чистые спирты Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -CH(ОН)CH, получают восстановлением кетосоединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -C(O)CH, в присутствии борорганического катализатора, такого как (R) или (S) 2-метил-CBS-оксазаборолидин, восстанавливающего агента, такого как боран, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и т.п., при температурах от -20°C до температуры окружающей среды.
2
2
2
3
2
[0311] Простые эфиры Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -CHОCH, получают по способам, известных специалистам в данной области техники, например, посредством взаимодействия соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН, и R представляет собой -CHОН, с подходящим основанием, таким как гидрид натрия, алкилирующим агентом, таким как метилйодид, врастворителе, таком как ДМФА и т.п., при температуре от 0°C до 100°C.
2
2
2
3-6
2
2
[0312] Циклоалкильные соединения Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой (Cциклоалкил)ОН, могут быть получены из хлорангидридов соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -COCl. Хлорангидриды Формулы (I), полученные в соответствии с ранее описанными способами, могут быть обработаны ClCHI, MeLi и LiBr, а затем Li, как описано в публикации Barluenga et al., Synthesis, 1987, 6, 584-586, с получением циклоалкильных соединений Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой
2
2
2
2
2
2
[0313] Фторсодержащие соединения Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -CFCOEt, могут быть получены посредством взаимодействия сложных эфиров Формулы (I), где Y представляет собой СН или N, и R представляет собой -CHCOEt, с основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, при температуре примерно -70°C, и фторирующим агентом, таким как н-фторбис(фенилсульфонил)амин, в течение 1-3 часов при температуре примерно 0°C.
2
[0314] Соединения Формулы (I) могут быть превращены в соответствующие соли по способам, известным специалистам в данной области техники. Например, соединения Формулы (I) могут быть обработаны ТФК, HCl, малеиновой кислотой или лимонной кислотой в растворителе, таком как EtО, ДХМ, ТГФ или МеОН, с получением соответствующих солевых форм.
[0315] Соединения, полученные в соответствии со схемами, описанными выше, могут быть получены в виде одного энантиомера, диастереомера или региоизомера, посредством энантио-, диастерео- или региоспецифического синтеза, или посредством разделения. Если соединения согласно настоящему изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, они, соответственно, могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения имеют два или более хиральных центров, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в границы объема настоящего изобретения. Соединения, полученные в соответствии со схемами, представленными выше, могут быть альтернативно получены в виде рацемических (1:1) или нерацемических (не 1:1) смесей диастереомеров или региоизомеров. При получении рацемических и нерацемических смесей энантиомеров отдельные энантиомеры могут быть выделены посредством стандартных методов разделения, известных специалистам в данной области техники, таких как хиральная хроматография, перекристаллизация образование диастереомерной соли, дериватизация в диастереомерные аддукты, биотрансформация или ферментативная трансформация. При получении региоизомерных или диастереомерных смесей отдельные изомеры могут быть получены посредством стандартных методов, таких как хроматография или кристаллизация.
Методики
[0316] При получении соединений, описанных ниже в примерах, и соответствующих аналитических данных использовали следующие экспериментальные и аналитические методики, если не указано иное.
2
4
4
[0317] Если не указано иное, реакционные смеси перемешивали при помощи магнитной мешалки при комнатной температуре (rt) в атмосфере азота. Если растворы «высушивали», их обычно высушивали над высушивающим агентом, таким как NaSO или MgSO. Если смеси, растворы и экстракты «концентрировали», их обычно концентрировали на ротационном испарителе под пониженным давлением.
[0318] Реакции в условиях микроволнового излучения выполняли в приборе СЕМ Discover-SP с оборудованием для работы под микроволновым излучением Activent, модельный номер 909150, или Biotage Initiator, модельный номер 355302.
2
[0319] Нормально-фазовую колоночную флэш-хроматографию (FCC) выполняли на силикагеле (SiO) с использованием упакованных или предварительно упакованных картриджей, элюируя указанными растворителями.
[0320] ЖХ/МС записывали на разделительной установке Waters 2695 с детектором поглощения на двух длинах волн DAD 2487, Micromass ZQ, оснащенным датчиком ИЭР, или при помощи сверхэффективной ЖХ (СВЭЖХ) с детектором с фотодиодной матрицей (PDA) Waters Acquity™.
3
4
3
6
6
3
3
6
1
1
1
1
[0321] Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) записывали на ЯМР-анализаторе Varian 400 МГц или Bruker 400 МГц. Образцы анализировали в дейтерированном хлороформе (CDCl), метаноле-d (CDOD) или в диметилсульфоксиде-d (ДМСО-d). Для образцов в CDCl в качестве внутреннего стандарта использовали сигнал тетраметилсилана (TMS) с отнесенным химическим сдвигом резонанса TMS 0,00 ppm для спектров Н ЯМР. Для CDOD при отнесении химических сдвигов использовали остаточный центральный резонансный пик при 3,31 для Н, а для ДМСО-d при отнесении химических сдвигов использовали остаточный центральный резонансный пик при 2,50 ppm для Н. Формат записи данных Н ЯМР: химический сдвиг в ppm в сторону слабого поля от эталонного сигнала тетраметилсилана (мультиплетность, константа взаимодействия J в Гц, интегрирование).
[0322] Химические названия получены при помощи ChemDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp., Кембридж, штат Массачусетс) или ChemAxon.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Промежуточное соединение 1. Этил-7-гидроксихинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0323] Стадия А. Диэтил-2-(((3-метоксифенил)амино)метилен)малонат. Диэтилэтоксиметиленмалонат (5,00 г, 40,6 ммоль) и м-анизидин (8,13 мл, 40,6 ммоль) смешали и нагревали при 125°C в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды остаточный растворитель удалили под пониженным давлением и высушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (11,81 г, 99%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 11,57 (д, J=13,7 Гц, 1H), 9,11 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 7,90-7,83 (м, 1H), 7,31 (ддд, J=15,5, 8,2, 2,2 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 4,90 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,84 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 4,42 (с, 3Н), 1,98 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,92 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=294,3.
1
6
[0324] Стадия В. Этил-4-гидрокси-7-метоксихинолин-3-карбоксилат. К раствору кипящего Dowtherm™ (100 мл) добавили диэтил-2-(((3-метоксифенил)амино)метилен)малонат (20,0 г, 68,3 ммоль). Через 15 минут реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и вылили в гексаны (500 мл). Осадок собрали фильтрацией и высушили под высоким вакуумом с получением указного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (15,2 г, 90%). Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d) δ 12,09 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 4,18 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 4Н).
3
4
3
1
[0325] Стадия С. Этил-4-хлор-7-метоксихинолин-3-карбоксилат. К раствору этил-4-гидрокси-7-метоксихинолин-3-карбоксилата (2,72 г, 11,0 ммоль) в хлороформе (100 мл) добавили оксалилхлорид (2,93 мл, 33,0 ммоль), затем 5 капель ДМФА. Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 2,5 часов, затем охладили до температуры окружающей среды. Реакционную смесь вылили в насыщенный раствор NaHCO (водн.) и экстрагировали органические вещества ДХМ. Объединенные органические экстракты высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,69 г, 92%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,20 (с, 1H), 8,33 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 7,58 (ш с, 1Н), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,48 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=266,2.
2
3
1
[0326] Стадия D. Этил-7-метоксихинолин-3-карбоксилат. К раствору этил-4-хлор-7-метоксихинолин-3-карбоксилата (1,24 г, 4,67 ммоль) в смеси EtOAc (30 мл) и этанола (30 мл) добавили 10% Pd/C (10 мг). Колбу вакуумировали и три раза заполнили азотом, и перемешивали в течение ночи. После фильтрации через слой диоксида кремния реакционную смесь концентрировали на диоксиде кремния. После очистки колоночной флэш-хроматографией (FCC) (SiO, 0-10% МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (955 мг, 89%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,45 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,01-3,93 (м, 3Н), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=232,2.
1
[0327] Стадия Е. 7-гидроксихинолин-3-карбоновая кислота. Этил-7-метоксихинолин-3-карбоксилат (7,03 г, 30,4 ммоль) растворили в HBr (48% водн., 150 мл) и нагревали при 105°C в течение 88,5 часов. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и собрали осадок фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (5,2 г, 90%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12,05-11,67 (м, 1H), 9,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,43 (с, 1Н), 8,39 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,55-7,51 (м, 2Н). [М+Н]=190,2.
2
4
2
6
1
[0328] Стадия F. Этил-7-гидроксихинолин-3-карбоксилат. К раствору 7-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (273 мг, 1,44 ммоль) в этаноле (6,0 мл) добавили HSO (60 мкл). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали на силикагеле. После очистки FCC (SiO, 0-10% МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (181 мг, 58%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 10,70 (с, 1Н), 9,20 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=9,0, 2,3, Гц, 1Н), 4,41 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 1,39 (t, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=218,2.
Промежуточное соединение 2. Этил-2-(7-гидроксихинолин-3-ил)ацетат
3
2
2
3
4
3
1
[0329] Стадия А: Этил-4-((3-метоксифенил)амино)-4-оксобутаноат. К раствору м-анизидина (10 г, 81,3 ммоль) в ТГФ (240 мл) добавили  EtN (22 мл, 217,8 ммоль), затем этилсукцинилхлорид (11,14 г, 67,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавили HO и EtOAc и отделили органический слой. Органический слой промыли HO, 10% раствором HCl (водн.), насыщенным раствором NaHCO (водн.) и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (17,5 г, 86%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.62-7,56 (м, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,65 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,17 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,81-2,70 (м, 2Н), 2,70-2,60 (м, 2Н), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=252,3.
[0330] Стадия В. Этил-2-(2-хлор-7-метоксихинолин-3-ил)ацетат и этил-2-(2-хлор-5-метоксихинолин-3-ил)ацетат. ДМФА (8,0 мл, 95,9 ммоль) охладили до 0°C и медленно добавили фосфорилхлорид (44 мл, 472 ммоль), и перемешивали при 0°C в течение 5 минут. Одной порцией добавили этил-4-((3-метоксифенил)амино)-4-оксобутаноат (17,5 г, 69,7 ммоль) и перемешивали в течение 20 минут при температуре окружающей среды, затем реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенной смеси указанных в заголовке соединений в виде коричневого маслянистого вещества. Его напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. [М+Н]=280,19.
2
3
1
[0331] Стадия С. Этил-2-(7-метоксихинолин-3-ил)ацетат. К раствору неочищенной смеси этил-2-(2-хлор-7-метоксихинолин-3-ил)ацетата и этил-2-(2-хлор-5-метоксихинолин-3-ил)ацетата в EtOAc (200 мл) и EtOH (200 мл) добавили 10% Pd/C (50 мг, 0,47 ммоль). Реакционную смесь поместили в атмосферу водорода и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Неочищенную реакционную смесь отфильтровали через диоксид кремния и концентрировали с получением коричневого маслянистого вещества. После очистки FCC (SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (6,0 г, 35% за 2 стадии). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 4,18 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,76 (с, 2Н), 1,26 (т, J=6,8 Гц, 3Н). [М+Н]=246,2.
2
4
2
6
1
[0332] Стадия D. Этил-2-(7-гидроксихинолин-3-ил)ацетат. Этил-2-(7-метоксихинолин-3-ил)ацетат (6 г, 24,5 ммоль) растворили в HBr (48% водн., 40 мл) и нагревали при 105°C в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали до коричневого маслянистого вещества, которое растворили в EtOH (50 мл) и добавили HSO (200 мкл). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 2 часов. Раствор концентрировали под пониженным давлением до маслянистого вещества, которое погасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органические вещества экстрагировали ДХМ, объединили и промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали на диоксиде кремния. После очистки FCC (SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (2,19 г, 39%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 10,17 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 4,15 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=322,2.
Промежуточное соединение 3,3,7-дибром-1,5-нафтиридин.
1
3
[0333] 1,5-нафтиридин (30,80 г, 236,7 ммоль) и ацетат натрия (38,83 г, 473, ммоль) растворили в уксусной кислоте (236,7 мл) и нагревали до 60°C. По каплям добавили раствор брома (25,6 мл, 496,9 ммоль) в уксусной кислоте (35 мл) за 30 минут. Раствор оставили перемешиваться в течение 22 часов при 60°C. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды, затем разбавили водой (250 мл) и подщелочили 4 н. раствором NaOH (водн.) (300 мл), причем при добавлении основания образовался бежевый осадок. Осадок собрали фильтрацией, затем промыли водой, МеОН и ацетоном. Оставшееся твердое вещество (54,7 г) перекристаллизовали из хлороформа (1,36 л) с получением указанного в заголовке соединения в виде чистого твердого вещества кремового цвета (30 г, 44%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,08-8,95 (м, 2Н), 8,62 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1Н), 8,46-8,35 (м, 1Н), 8,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=8,5, 4,3 Гц, 1Н). [М+Н]=286,9.
Промежуточное соединение 4. Этил-7-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат.
2
4
2
[0334] Стадия А: 3-(Бензилокси)-7-бром-1,5-нафтиридин. К раствору бензилового спирта (2,25 г, 20,8 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавили NaH (60% в минеральном масле, 0,83 г, 20,8 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°C в течение 10 минут и добавили к 3,7-дибром-1,5-нафтиридину (Промежуточное соединение 3, 5,0 г, 17,4 ммоль) в ДМФА (25,0 мл) при 100°C. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C, охладили и концентрировали под пониженным давлением. Добавили воду (50 мл) и промыли водный слой ДХМ (3 X 50 мл). Органические слои объединили, высушили над NaSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, ДХМ/петролейный эфир, 1:1) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,0 г, 36,7%).
3
2
2
2
[0335] Стадия В. Этил-7-(бензилокси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат. Смесь 3-(бензилокси)-7-бром-1,5-нафтиридина (30,0 г, 95,5 ммоль), EtN (19,47 г, 193 ммоль), Pd(PhCN)Cl (1,2 г, 3,13 ммоль) и dppf (5,28 г, 9,5 ммоль) в EtOH (500 мл) заполнили газообразным CO до давления 15 бар. Затем смесь нагревали при 140°C в течение 24 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удалили под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, ДХМ/EtOAc, 1:1) получили указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (14 г, 67%). [М+Н]=309,3.
1
6
[0336] Стадия C: Этил-7-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат. Указанное в заголовке соединение получили так же, как Промежуточное соединение 2, Стадия C, заменяя этил-7-(бензилокси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилатом этил-2-(2-хлор-7-метоксихинолин-3-ил)ацетат. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,31 (ш с, 1H), 9,28 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,90-8,61 (м, 2Н), 7,62 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,41 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=219,2.
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Пример 1. Этил-7-[(4-хлорфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат.
2
3
2
3
1
[0337] К раствору этил-7-гидроксихинолин-3-карбоксилата (Промежуточное соединение 1, 50 мг, 0,23 ммоль) в ДМФА (1,15 мл) добавили CSCO (150 мг, 0,46 ммоль) и 4-хлорбензилхлорид (41 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь напрямую загрузили на колонку и после очистки (FCC, SiO, EtOAc/гексаны, 0-20%) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (50 мг, 63%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (м, 4Н), 7,34-7,29 (м, 1H), 5,20 (с, 2Н), 4,45 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=342,3.
Пример 2. Этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0338] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 4-фторбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 2Н), 7,31 (дд, J=9,0, 2,3, Гц, 1Н), 7,09 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,45 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=326,2.
Пример 3. Этил-7-[(3-хлорфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0339] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3-хлорбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,38 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=2,7 Гц, 2Н), 7,40-7,29 (м, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 4,47 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=342,3.
Пример 4. Этил-7-[(3-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0340] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3-фторбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,75 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,43-7,20 (м, 4Н), 7,07-6,99 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,45 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=326,3.
Пример 5. Этил-7-((3-(трифторметил)бензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0341] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3-трифторметилбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,76 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1H), 7,71-7,49 (м, 4Н), 7,36 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,47 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=376,3.
Пример 6. Этил-7-((4-(трифторметил)бензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0342] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 4-трифторметилбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,38 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,70-7,57 (м, 4Н), 7,51 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,46 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=376,2.
Пример 7. Этил-7-((3-метилбензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0343] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3-метилбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 4Н), 7,17 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,46 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1.45 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=322,2.
Пример 8. Этил-7-((4-метилбензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0344] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 4-метилбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,32 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4.46 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=322,2.
Пример 9. Этил-7-((3-метоксибензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0345] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3-метоксибензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,38 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,10-7,00 (м, 2Н), 6,95-6,87 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,47 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=338,2.
Пример 10. Этил-7-((4-метоксибензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0346] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 4-метоксибензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,33-7,27 (м, 1H), 6,96-6,92 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,46 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=338,4.
Пример 11. Этил-7-((4-Hитробензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0347] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 4-нитробензилбромидом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,41-9,35 (м, 1H), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,51-4,41 (м, 2Н), 1,45 (дт, J=7,1, 1,0 Гц, 3Н). [М+Н]=353,3.
Пример 12. Этил-7-((4-фтор-3-(трифторметил)бензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0348] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 4-фтор-3-трифторбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,39 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,44-7,29 (м, 3Н), 5,28 (с, 2Н), 4,47 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=394,3.
Пример 13. Этил-7-((3-фтор-5-(трифторметил)бензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0349] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3-трифтор-5-фторбензилбромидом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,39 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,71-7,64 (м, 1Н), 7,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,47 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=394,3.
Пример 14. Этил-7-((3,4-дифторбензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0350] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3,4-дифторбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,38 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,23-7,17 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 4,46 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=344,3.
Пример 15. Этил-7-((3,5-дифторбензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0351] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3,5-дифторбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,38 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 6,79 (тт, J=2,3, 8,8 Гц, 1H), 5,22 (с, 2Н), 4,47 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=344,3.
Пример 16. Этил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0352] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3,4,5-трифторбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,0 Гц, 2H), 5,15 (с, 2Н), 4,45 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,47-1,39 (м, 3Н). [М+Н]=362,2.
Пример 17. Этил-7-((3-хлор-4-фторбензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0353] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3-хлор-4-фторбензилбромидом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,38 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=2,0, 7,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,18 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,47 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=360,2.
Пример 18. Этил-7-((3-нитробензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0354] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3-нитробензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1H), 8,23 (дд, J=1,6, 8,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,85-7,80 (м, 1H), 7,61 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,7, 9,0 Гц, 1H), 5,34 (с, 2Н), 4,47 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=353,3.
Пример 19. Этил-7-((3-хлор-5-фторбензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0355] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 5-хлор-3-фторбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,41-9,34 (м, 1Н), 8,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,7, 9,0 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,13-7,03 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 4,46 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=360,2.
Пример 20. Этил-7-((3-хлорбензил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат.
[0356] Стадия А: 7-Гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота. 7-Метокси-2-метилхинолин-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,46 ммоль) суспендировали в HBr (водн.) (48%, 5 мл) и нагревали при 105°C в течение ночи. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды. Осадок собрали фильтрацией и высушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (86 мг, 91%).
2
4
2
[0357] Стадия B: Этил-7-гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат. 7-Гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоновую кислоту (860 мг, 4,24 ммоль) растворили в EtOH (29 мл) и добавил HSO (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 23 часов, затем концентрировали на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде желтой твердой сульфатной соли (1,128 г, 81%).
2
3
2
3
1
[0358] Стадия C: К раствору этил-7-гидрокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (100 мг, 0,43 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) добавили CsCO (212 мг, 0,65 ммоль) и 3-хлорбензилхлорид (0,052 мл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Реакционную смесь напрямую загрузили на колонку и после очистки (FCC, SiO, 0-40%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (86 мг, 59%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,68 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 1Н), 7,40 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,37-7,30 (м, 3Н), 7,29-7,26 (м, 1H), 5,19 (с, 2Н), 4,42 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=356,3.
Пример 21. Этил-7-((3-фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0359] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 20, заменяя 3-фторбензилхлоридом 3-хлорбензилхлорид на Стадии С. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,67 (с, 1Н), 7,76 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,38-7,33 (м, 1H), 7,25-7,15 (м, 3Н), 7,03 (дт, J=2,5, 8,5 Гц, 1H), 5,20 (с, 2Н), 4,49-4,32 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 1,49-1,35 (м, 3Н). [М+Н]=340,2.
Пример 22. Этил-7-((4-фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0360] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 20, заменяя 4-фторбензилхлоридом 3-хлорбензилхлорид на Стадии С. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,67 (с, 1Н), 7,75 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,50-7,38 (м, 3Н), 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,46-4,37 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 1,47-1,36 (м, 3Н). [М+Н]=340,3.
Пример 23. Этил-7-((3-хлор-4-фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0361] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 20, заменяя 3-хлор-4-фторхлорбензилхлоридом 3-хлорбензилхлорид на Стадии С. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,67 (с, 1Н), 7,79-7,74 (м, 1H), 7,53 (дд, J=2,0, 7,0 Гц, 1H), 7,39 (с, 1Н), 7,33 (ддд, J=2,0, 4,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,24-7,21 (м, 1Н), 7,19-7,13 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,48-4,37 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 3Н), 1,48-1,42 (м, 3Н). [М+Н]=374,2.
Пример 24. Этил-7-(3-фторфенэтокси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0362] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 2-(3-фторфенил)этилбромидом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,33-7,26 (м, 2Н), 7,09 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,04 (тд, J=2,0, 9,8 Гц, 1H), 6,95 (дт, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 4,37 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,18 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=340,3.
Пример 25. Этил-7-(3-хлорфенэтокси)хинолин-3-карбоксилат.
1
3
[0363] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3-хлорфенилэтилбромидом 4-хлорбензилхлорид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,32 (с, 1Н), 7,26-7,17 (м, 4Н), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 4,37 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,16 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=356,30.
Пример 26. Метил-7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-карбоксилат.
2
3
2
3
1
[0364] К раствору этил-7-[(3-хлорфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилата (Пример 3, 20 мг, 0,06 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавили KСО. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Неочищенную реакционную смесь концентрировали на диоксиде кремния и после очистки (FCC, SiO, 0-40%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (12 мг, 63%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=2,3 Гц, 2Н), 7,38-7,30 (м, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н). [М+Н]=328,2.
Пример 27. 2-(7-((4-Фторбензил)окси)хинолин-3-ил)пропан-2-ол.
4
2
3
1
[0365] К охлажденному до 0°C раствору этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилата (Пример 2, 140 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавили метилмагнийбромид (3,0 М, 2,5 мл, 7,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°C, затем погасли насыщенным раствором NHCl (водн.). Водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединили и концентрировали на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (84 мг, 63%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,98 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (м, 3Н), 7,29-7,26 (м, 1H), 7,09 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 1,70 (с, 6Н). [М+Н]=312,3.
Пример 28. 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)пропан-2-ол.
1
3
[0366] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 27, заменяя этил-7-[(3-хлорфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилатом (Пример 3) этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 2). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,98 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1H), 7,44 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,33 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н). [М+Н]=328,2.
Пример 29. 2-(7-((3,5-дифторбензил)окси)хинолин-3-ил)пропан-2-ол.
1
6
[0367] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 27, заменяя этил-7-((3,5-дифторбензил)окси)хинолин-3-карбоксилатом (Пример 15) этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 2). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,00 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,29 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,7, 9,0 Гц, 1Н), 7,33-7,22 (м, 3Н), 5,34 (д, J=3,5 Гц, 3Н), 1,57 (с, 6Н). [М+Н]=330,3.
Пример 30. 2-(7-((3,4,5-трифторбензил)окси)хинолин-3-ил)пропан-2-ол.
1
6
[0368] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 27, заменяя этил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)хинолин-3-карбоксилатом (Пример 16) этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 2). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,6, 7,0 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 5,25 (с, 2Н), 1,52 (с, 6Н). [М+Н]=348,3.
Пример 31. 2-(7-((4-Фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-ил)пропан-2-ол.
2
4
2
3
1
[0369] К раствору этил-7-((4-фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 22, 65 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ добавили метилмагнийбромид (3 М в EtO, 0,5 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем погасили насыщенным раствором NHCl (водн.). Водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединили и концентрировали на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (28 мг, 45%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=5,5, 8,2 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 7,07 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 1,75 (с, 6Н). [М+Н]=326,3.
Пример 32. 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)-2-метилхинолин-3-ил)пропан-2-ол.
1
3
[0370] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 31, заменяя этил-7-((3-хлорбензил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилатом (Пример 20) этил-7-((4-фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат (Пример 22). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,46 (с, 1Н), 7,37-7,26 (м, 4Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 1,74 (с, 6Н). [М+Н]=342,2.
Пример 33. 2-(7-((3-Хлор-4-фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-ил)пропан-2-ол.
1
3
[0371] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 31, заменяя этил-7-((3-хлор-4-фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилатом (Пример 23) этил-7-((4-фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат (Пример 22). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,11 (с, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,55-7,48 (м, 1H), 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,21-7,08 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,97-2,93 (м, 3Н), 1,76-1,73 (м, 6Н). [М+Н]=360,2.
Пример 34. 2-(7-((3-Фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-ил)пропан-2-ол.
1
3
[0372] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 31, заменяя этил-7-((3-фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилатом (Пример 21) этил-7-((4-фторбензил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат (Пример 22). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,12 (с, 1Н), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,25-7,18 (м, 3Н), 7,05-6,97 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 1,76 (с, 6Н). [М+Н]=326,2.
Пример 35. (7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)метанол.
4
2
6
1
[0373] К охлажденному до -78°C раствору этил-7-[(3-хлорфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилата (Пример 3, 172 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (8,0 мл) под азотом добавили LiAlH (2,4 М в ТГФ, 2,0 мл, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 7 часов, затем погасили 1 н. раствором NaOH (водн.). Неочищенную реакционную смесь отфильтровали через CELITE и экстрагировали водный слой EtOAc. Органические слои объединили и концентрировали на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (115 мг, 76%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,20 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,57-7,43 (м, 4Н), 7,37 (дд, J=2,7, 9,0 Гц, 1Н), 5,43 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,71 (д, J=5,5 Гц, 2Н). [М+Н]=300,2.
Пример 36. (7-((3,5-дифторбензил)окси)хинолин-3-ил)метанол.
1
6
[0374] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 35, заменяя этил-7-((3,4,5-трифторбензил)окси)хинолин-3-карбоксилатом (Пример 15) этил-7-[(3-хлорфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 3). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1H), 7,95 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 7,33-7,23 (м, 3Н), 5,43 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,70 (д, J=5,5 Гц, 2Н). [М+Н]=302,3.
Пример 37. (7-((3,4,5-трифторбензил)окси)хинолин-3-ил)метанол.
1
6
[0375] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 35, заменяя этил-7-[(3,4,5-трифторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилатом (Пример 16) этил-7-[(3-хлорфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 3). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,82 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1H), 7,94 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,58-7,53 (м, 2Н), 7,50 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1Н), 5,45-5,41 (м, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,70 (д, J=5,9 Гц, 2Н). [М+Н]=320,3.
Пример 38. 2-(7-(3-Фторфенэтокси)хинолин-3-ил)пропан-2-ол.
1
3
[0376] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 27, заменяя этил-7-(3-фторфенэтокси)хинолин-3-карбоксилатом (Пример 24) этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 2). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,98 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,51 (ш с, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,09 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,98-6,91 (м, 1H), 4,36 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,17 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,70 (с, 6Н). [М+Н]=326,1.
Пример 39. 2-(7-(3-Хлорфенэтокси)хинолин-3-ил)пропан-2-ол.
1
3
[0377] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 27, заменяя этил-7-(3-хлорфенэтокси)хинолин-3-карбоксилатом (Пример 25) этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 2). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,96 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,33-7,30 (м, 1H), 7,25-7,15 (м, 4Н), 4,31 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,14 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,70-1,67 (м, 6Н). [М+Н]=342,1.
Пример 40. 7-((3-Хлорбензил)окси)-3-(метоксиметил)хинолин.
4
2
3
1
[0378] К охлажденному раствору NaH (60% в минеральном масле, 12 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) в атмосфере азота добавили раствор (7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)метанола (Пример 35, 30 мг, 0,10 ммоль) в ДМФА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавили метилйодид (0,019 мл, 0,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 25 минут при 0°C, затем погасили насыщенным раствором NHCl (водн.). Водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединили и концентрировали на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-60%), EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (19 мг, 61%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,50 (с, 1Н), 7,46 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (м, 4Н), 5,19 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 3,45 (с, 3Н). [М+Н]=314,2.
Пример 41. 7-((4-Фторбензил)окси)-3-(2-фторпропан-2-ил)хинолин.
3
2
4
2
2
3
1
[0379] XtalFluor (66,19 мг, 0,29 ммоль) перенесли в колбу и поместили под азот, затем через шприц добавили ДХМ (2 мл). Реакционную смесь охладили до 0°C на ледяной бане, затем через шприц добавили триэтиламина тригидрофторид (62,79 мкл, 0,39 ммоль) и триэтиламин (26,7 мкл, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ, затем охладили до - 78°C на бане из сухого льда/ацетона. Через шприц добавили раствор 2-(7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)пропан-2-ола (Пример 27, 60 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (1 мл), затем реакционную смесь нагрели до 0°C и оставили перемешиваться в течение 1 часа. После завершения реакции добавили раствор NaHCO (насыщенный водный) и EtOAc. Объединенные органические экстракты отделили и промыли 50% водным раствором гипохлорита натрия. Объединенные органические экстракты высушили над NaSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-25%, EtOAc/гексаны) и второй очистки препаративной ВЭЖХ (Shimadzu SCL-10 VP, ACN/HO, 25-90% (0,1% ТФК)) получили указанное в заголовке соединение в виде чистого твердого вещества (18,2 мг, 22%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,08 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=5,4, 8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1H), 7,12 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 1,99-1,63 (м, 6Н). [М+Н]=314,1.
Пример 42. 1-(7-((4-Фторбензил)окси)хинолин-3-ил)этанон.
2
6
1
[0380] Стадия А. 7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-карбоксилат натрия. К раствору этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилата (Пример 2, 430 мг, 1,32 ммоль) в МеОН (2 мл) и ТГФ (2 мл) добавили NaOH (95 мг, 2,38 ммоль) в НО (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающей среды. Неочищенную реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=5,5, 8,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (м, 3Н), 5,31 (с, 2Н). [М+Н]=298,2
[0381] Стадия В. 7-((4-Фторбензил)окси)хинолин-3-карбонилхлорид. К раствору 7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-карбоксилата натрия (452 мг, 1,41 ммоль) в ДХМ (14 мл) добавили оксалилихлорид (0,378 мл, 4,23 ммоль), затем 1 каплю ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Неочищенную смесь концентрировали с получением неочищенного твердого вещества и высушили под высоким вакуумом за 30 минут, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
1
[0382] Стадия С. 7-((4-Фторбензил)окси)-]-N-метокси-N-метилхинолин-3-карбоксамид. К раствору 7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-карбонилхлорида в ДХМ (14 мл) добавили] N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (207 мг, 2,12 ммоль) и DIPEA (0,739 мл, 4,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающей среды, затем концентрировали на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-80%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (324 мг, 67%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51-7.44 (м, 2Н), 7,32 (дд, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 3.45 (д, J=0,8 Гц, 3Н). [М+Н]=341,3.
2
4
2
3
1
[0383] Стадия D. 1-(7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)этанон. К охлажденному до 0°C раствору 7-((4-фторбензил)окси)-N-метокси-N-метилхинолин-3-карбоксамида (224 мг, 0,667 ммоль) в ТГФ в атмосфере азота добавили метилмагнийбромид (3,0 М в EtO, 0,466 мл, 1,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, затем погасили насыщенным раствором NHCl (водн.). Водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали под пониженным давлением на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-50%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (145 мг, 75%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,36 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1H), 7,46 (дд, J=5,7, 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (дд, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 2,72 (с, 3Н). [М+Н]=296,3.
Пример 43. 1-(7-((4-Фторбензил)окси)хинолин-3-ил)этанол.
4
4
4
4
2
3
1
[0384] К охлажденному до 0°C раствору 1-(7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)этанона (Пример 42, 53 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ добавили NaBH (8 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавили дополнительную порцию NaBH (20 мг, 0,59 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут при 0°C. Добавили LiBH (50 мг, 2,30 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 минут, затем погасили насыщенным раствором NHCl (водн.). Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали под пониженным давлением на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, 38%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,85 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (м, 3Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,09 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 5,12 (к, J=6,5 Гц, 1H), 1,62 (д, J=6,7 Гц, 3Н). [М+Н]=298,3.
Пример 44. (R)-1-(7-((4-Фторбензил)окси)хинолин-3-ил)этанол.
3
3
2
6
1
[0385] К охлажденному до -78°C раствору 1-(7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)этанона (Пример 42, 52 мг, 0,176 ммоль) в толуоле добавили (R)-(+)-2-метил-CBS-oксазаборолидин (97 мг, 0,352 ммоль), затем BH⋅DMS (2 M в ТГФ, 0,176 мл, 0,352 ммоль). Реакционную смесь нагрели до -20°C и перемешивали в течение 3 часов, затем обработали МеОН. Полученную смесь нагрели до температуры окружающей среды и добавили насыщенный раствор NaHCO (водн.). Водный слой экстрагировали EtOAc, а объединенные органические фракции промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали под пониженным давлением на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (29 мг, 56%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,85 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=5,5, 8,6 Гц, 2Н), 7,51 (д, 7=2,3 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 7,28 (т, J=9,0 Гц, 2Н), 5,44 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,01-4,91 (м, 1H), 1,47 (д, J=6,7 Гц, 3Н). [М+Н]=298,2.
Пример 45. (S)-1-(7-((4-Фторбензил)окси)хинолин-3-ил)этанол.
3
3
2
6
1
[0386] К охлажденному до -78°C раствору 1-(7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)этанона (Пример 42, 52 мг, 0,176 ммоль) в толуоле добавили (S)-(-)-2-метил-CBS-оксазаборолидин (97 мг, 0,352 ммоль), затем BH⋅DMS (2 M в ТГФ, 0,176 мл, 0,352 ммоль). Реакционную смесь нагрели до -20°C и перемешивали в течение 3 часов, затем погасили МеОН. Реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды и добавили насыщенный раствор NaHCO (водн.). Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фракции промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали под пониженным давлением на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (9 мг, 17%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,85 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=5,5, 8,6 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 7,28 (т, J=9,0 Гц, 2Н), 5,44 (д, J=4,3 Гц, 1H), 5,29 (с, 2Н), 5,01-4,91 (м, 1Н), 1,47 (д, J=6,1 Гц, 3Н). [М+Н]=298,2.
Пример 46. 7-((3-Хлорбензил)окси)-N-метилхинолин-3-карбоксамид.
2
6
1
[0387] Стадия А: 7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-карбоновая кислота. К раствору этил-7-[(3-хлорфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилата (Пример 3, 150 мг, 0,4 ммоль) в МеОН (0,7 мл) и ТГФ (1,7 мл) добаили LiOН (13 мг, 0,54 ммоль) в HO (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов при температуре окружающей среды. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением. Добавили 10% раствор HCl (водн.) (6,0 мл) и собрали и высушили осадок при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (106 мг, 77%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,25 (с, 1Н), 8,03 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,58-7,41 (м, 4Н), 5,37 (с, 2Н). [М+Н]=314,2.
2
3
1
[0388] Стадия В: 7-((3-Хлорбензил)окси)-N-метилхинолин-3-карбоксамид. К раствору 7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавили оксалилхлорид (0,042 мл, 0,48 ммоль), затем 1 каплю ДМФА. Через 30 минут к реакционной смеси добавили метиламин (2M в ТГФ, 1 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов. Неочищенную реакционную смесь напрямую загрузили на колонку и после очистки (FCC, SiO, 0-10%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (19 мг, 37%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,17 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,7 Гц, 2Н), 7,38-7,31 (м, 4Н), 6,28-6,22 (м, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,10 (д, J=4,7 Гц, 3Н). [М+Н]=327,2.
Пример 47. N-(2-Аминоэтил)-7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-карбоксамид.
[0389] Стадия А: 7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-карбонилхлорид. К раствору 7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 46, продукт Стадии A, 50 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавили оксалилхлорид (0,1 мл, 1,13 ммоль), затем 1 каплю ДМФА. Через 30 минут реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением желтого пенистого вещества, а затем высушили под высоким вакуумом в течение 15 минут с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
1
[0390] Стадия В: трет-бутил-(2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-карбоксамидо)этил)карбамат. К раствору 7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-карбонилхлорида в ТГФ (1,5 мл) добавили отреот-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (38 мг, 0,23 ммоль) и триэтиламин (0,044 мл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов. Неочищенную реакционную смесь напрямую загрузили на колонку и после очистки (FCC, SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (44 мг, 60%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,31-9,20 (м, 1Н), 8,61-8,51 (м, 1H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 1Н), 7,49 (с, 2Н), 7,40-7,29 (м, 4Н), 5,20 (с, 2Н), 5,09-4,92 (м, 1Н), 3,68-3,59 (м, 2Н), 3,50-3,43 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н). [М+Н]=456,3
1
6
[0391] Стадия С: N-[-(2-Аминоэтил)-7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-карбоксамид. К охлажденному до 0°C раствору трет-бутил-(2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-карбоксамидо)этил)карбамата в ДХМ (1 мл) добавили ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали под пониженным давлением. Реакционную смесь поместили в МеОН и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, соли ТФК (57 мг, 100%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,88 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,54 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,51-7,39 (м, 4Н), 5,34 (с, 2Н), 3,55 (к, J=6,3 Гц, 2Н), 3,10-2,95 (м, 2Н). [М+Н]=356,3
Пример 48. 7-((3-Хлорбензил)окси)-N-(2-(метиламино)этил)хинолин-3-карбоксамид.
1
6
[0392] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 47, заменяя трет-бутил-(2-аминоэтил)(метил)карбаматом трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат на Стадии В. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,23 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,96 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1H), 7,55 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,51-7,38 (м, 4Н), 5,34 (с, 2Н), 3,60 (к, J=5,7 Гц, 2Н), 3,21-3,04 (м, 2Н), 2,61 (т, J=5,3 Гц, 3Н). [М+Н]=370,3.
Пример 49. 7-((3-Хлорбензил)окси)-N-(2-(диметиламино)этил)хинолин-3-карбоксамид.
1
6
[0393] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 47, Стадии А-В, заменяя N1,N1-диметилэтан-1,2-диамином трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат на Стадии В. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,33-9,25 (м, 1H), 9,05-8,96 (м, 1H), 8,86-8,79 (м, 1H), 8,10-8,04 (м, 1Н), 7,67-7,64 (м, 1Н), 7,60-7,58 (м, 1Н), 7,57-7,45 (м, 4Н), 5,39 (с, 2Н), 3,73-3,58 (м, 2Н), 3,22-2,98 (м, 2Н), 2,83-2,62 (м, 6Н). [М+Н]=384,3.
Пример 50. (7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)метанамин.
2
3
1
[0394] Стадия А. (7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)метилметансульфонат. К раствору (7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)метанола (Пример 35, 55 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (1,8 мл) добавили DIPEA (0,064 мл, 0,37 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0,014 мл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь напрямую загрузили на колонку, очистили (FCC, SiO, 0-40%, EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (44 мг, 76%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,85 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=9,4 Гц, 2Н), 7,41-7,28 (м, 4Н), 5,20 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н). [М+Н]=318,2
1
6
[0395] Стадия В. (7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)метанамин. Раствор 7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)метилметансульфоната (44 мг, 0,14 ммоль) в 7 н. растворе аммиака в МеОН нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение одного часа. Неочищенную реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Добавили ДХМ и собрали осадок с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (24 мг, 59%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,64 (с, 1Н), 7,57-7,42 (м, 5Н), 5,36 (с, 2Н), 4,25 (с, 2Н). [М+Н]=299,2.
Пример 51. 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетамид.
1
3
[0396] Способ 1. Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3-хлорбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид и этил-2-(7-гидроксихинолин-3-ил)ацетатом (Промежуточное соединение 2) этил-7-гидроксихинолин-3-карбоксилат (Промежуточное соединение 1). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,52-7,43 (м, 2Н), 7,32 (дд, J=12,7, 6,5 Гц, 4Н), 5,19 (с, 2Н), 4,18 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=356,2.
2
3
3
1
[0397] Способ 2. Стадия А: 7-((3-Хлорбензил)окси)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он. К суспензии 7-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (32,4 г, 0,20 моль) и КСО (54,92 г, 0,40 моль) в ACN (162 мл) добавили 3-хлорбензилбромид (26,1 мл, 0,20 моль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили и погасили в 650 мл ледяной воды, и перемешивали в течение 20 минут. Твердое вещество отфильтровали и высушили с получением белого твердого вещества (55,4 г, 97%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,78 (ш с, 1H), 7,43 (с, 1Н), 7,31 (с, 3Н), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 2,96-2,84 (м, 2Н), 2,63 (т, J=7,5 Гц, 2Н). [М+Н]=288,1.
2
4
3
1
[0398] Стадия В: трет-Бутил-7-((3-хлорбензил)окси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат. К суспензии 7-((3-хлорбензил)окси)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (30 г, 0,09 моль) в ДХМ (153 мл) добавили ВОС ангидрид (22,40 мл, 0,10 моль), триэтиламин (12,35 мл, 0,09 моль) и 4-диметиламинопиридин (0,11 г, 0,90 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакцию погасили, вылив в воду (150 мл). Органический слой отделили и промыли 1 н. водным раствором HCl (100 мл) и насыщенным (водным) раствором хлорида аммония (100 мл), и высушили над NaSO, и концентрировали под пониженным давлением с получением маслянистого вещества, которое затвердело при стоянии. Твердое вещество растерли в гексанах (200 мл) с получением требуемого продукта (28,0 г, 81%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,41 (с, 1Н), 7,36-7,28 (м, 3Н), 7,08 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,65 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 2,95-2,81 (м, 2Н), 2,65 (дд, J=8,4, 6,1 Гц, 2Н), 1,60 (с, 9Н). [М+Н]=388,0.
4
3
1
[0399] Стадия С: трет-Бутил-7-((3-хлорбензил)окси)-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат. К раствору трет-бутил-7-((3-хлорбензил)окси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата (34 г, 0,09 моль) в ТГФ (50,09 мл) добавили раствор бис(триметилсилил)амида лития (1,06 М в ТГФ, 99,24 мл, 0,11 моль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, после чего добавили этилбромацетат (9,70 мл, 0,09 моль). Реакционную смесь оставили нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение ночи и погасили, вылив в воду (250 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×50 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над MgSO. Органические слои концентрировали под пониженным давлением с получением желто-коричневого маслянистого вещества, которое использовали на следующей стадии в неочищенном виде. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,35 (с, 1Н), 7,27-7,22 (м, 3Н), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,59 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,49 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,95 (с, 2Н), 4,12 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,06-2,91 (м, 1H), 2,87-2,70 (м, 2Н), 2,60 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 2,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 1,54-1,44 (м, 9Н), 1,26-1,19 (м, 3Н). [М+Н]=374,2.
1
3
[0400] Стадия D: Этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)-2-oксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)ацетат. К неочищенному трет-бутил-7-((3-хлорбензил)окси)-3-(2-этокси-2-oксоэтил)-2-oксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилату (115,7 г, 244,1 ммоль) добавили 4,0 М раствор 1,4-диоксана гидрохлорида (200 мл, 0,8 моль) на ледяной бане. После добавления ледяную баню убрали и нагрели реакционную смесь до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали до желтого маслянистого вещества и азеотропно перегнали с толуолом (2×250 мл) с получением коричневого маслянистого вещества. Маслянистое вещество разбавили в толуоле (400 мл), затем в 2-пропаноле (400 мл). Образовавшийся белый осадок отфильтровали и промыли 2-пропанолом с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали до коричневого твердого вещества, которое растерли с 2-пропанолом (400 мл), отфильтровали и промыли 2-пропанолом с получением второй партии продукта (38,3 г). Две партии объединили с получением указанного в заголовке соединения (50,3 г, 55%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,88 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,35-7,29 (м, 3Н), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,59 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,23-4,15 (м, 2Н), 3,12-2,92 (м, 3Н), 2,92-2,77 (м, 1Н), 2,48 (дд, J=16,2, 7,5 Гц, 1Н), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3Н). [М+Н]=374,2.
3
2
4
6
1
[0401] Стадия Е: Этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)-2-oксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)ацетат. К раствору этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)-2-oксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)ацетата (50,3 г, 134,5 ммоль) в хлороформе (905,2 мл) добавили 4,5-дихлор-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбонитрил (36,65 г, 161,4 ммоль). Реакционную смесь вылили в 500 мл насыщенного (водн.) раствора NaHCO и перемешивали в течение 15 минут. К полученной суспензии добавили диатомовую землю (CELITE) и отфильтровали смесь через CELITE. Фазы разделили, а последующие промывочные растворы CELITE, хлороформ (2×400 мл), использовали для экстракции водного слоя. Объединенные органические слои высушили над NaSO и концентрировали под пониженным давлением с получением коричневого/красного твердого вещества. Твердое вещество растерли с 2-пропанолом (700 мл) и отфильтровали с получением указанного в заголовке соединения (31,4 г, 55%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,73 (с, 1Н), 11,91-11,57 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,55 (с, 2Н), 7,43 (т, J=4,8 Гц, 3Н), 6,87 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,06 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=372,1.
3
2
4
6
1
[0402] Стадия F: Этил-2-(2-хлор-7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетат. К суспензии этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)-2-oксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)ацетата (31,4 г, 0,08 моль) в хлороформе (314 мл) при температуре окружающей среды добавили оксалилдихлорид (21,7 мл, 0,25 моль) и ДМФА (0,66 мл, 0,01 моль). Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакцию погасили насыщенным водным раствором NaHCO (400 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (2×200 мл), а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над NaSO. Органический слой концентрировали под пониженным давлением с получением черного твердого вещества, которое растерли с 1:1 смесью EtOAc:гексанов (400 мл) и отфильтровали. Твердое вещество перекристаллизовали из МеОН с получением (17,0 г, 52%). Из маточного раствора выделили две дополнительных партии продукта, получив в целом 27,8 г (84,3%) указанного в заголовке соединения. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,34 (с, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1H), 7,51-7,37 (м, 5Н), 5,31 (с, 2Н), 4,13 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 1,19 (т, J=7,1 Гц, 3Н). [М+Н]=390.2
4
4
2
3
1
[0403] Стадия G: Этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетат. Раствор этил-2-(2-хлор-7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетата (5 г, 12,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут и добавили комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1,36 г, 1,67 ммоль), затем N1,N1,N2,N2-тетраметилэтан-1,2-диамин (3,84 мл, 25,6 ммоль) и тетрагидроборат натрия (969 мг, 25,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды. Через 4 часа добавили дополнительное количество комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (50 мг, 0,06 ммоль) и тетрагидробората натрия (969 мг, 25,6 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакцию погасили, вылив в насыщенный водный раствор NHCl, и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои высушили над MgSO и концентрировали под пониженным давлением с получением коричневого маслянистого вещества. После очистки (FCC, SiO, 0-60%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (2,5 г, 55%), которое кристаллизовалось при стоянии. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,52-7,43 (м, 2Н), 7,32 (дд, J=6,5, 12,7 Гц, 4Н), 5,19 (с, 2Н), 4,18 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=356,2.
Пример 52. Этил-2-(7-((3-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетат.
1
3
[0404] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 3-фторбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид и этил-2-(7-гидроксихинолин-3-ил)ацетатом (Промежуточное соединение 2) этил-7-гидроксихинолин-3-карбоксилат (Промежуточное соединение 1). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,01 (с, 1Н), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (м, 1H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,25-7,18 (м, 2Н), 7,07-6,98 (м, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,18 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=340,3.
Пример 53. Этил-2-(7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетат.
1
3
[0405] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 1, заменяя 4-фторбензилхлоридом 4-хлорбензилхлорид и этил-2-(7-гидроксихинолин-3-ил)ацетатом (Промежуточное соединение 2) этил-7-гидроксихинолин-3-карбоксилат (Промежуточное соединение 1). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (м, 3Н), 7,28 (д, J=1,6 Гц,1Н), 7,09 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,23-4,14 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 1,26 (дт, J=1,0, 7,1 Гц, 3Н). [М+Н]=340,3.
Пример 54. Метил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетат.
2
3
2
3
1
[0406] К раствору этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетата (Пример 51, 50 мг, 0,14 ммоль) в МеОН (3,0 мл) добавили КСО (50 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь напрямую загрузили на колонку и после очистки (FCC, SiO, 0-50%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (33 мг, 69%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,45 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,38-7,27 (м, 4Н), 5,19 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н). [М+Н]=342,2.
Пример 55. 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетамид.
2
6
1
[0407] Этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетат (Пример 51, 100 мг, 0,28 ммоль) растворили в 7 н. растворе аммиака в МеОН (40 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением желтого твердого вещества. Добавили EtO и собрали желтый осадок фильтрацией. Добавили ДХМ и отделили грязновато-белый осадок фильтрацией, повторили этот прием с получением указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (59 мг, 64%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 7,57-7,44 (м, 4Н), 7,37 (дд, J=2,7, 9,0 Гц, 1Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). [М+Н]=327,2.
Пример 56. 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)этанол.
4
2
3
1
[0408] К охлажденному до -78°C раствору этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетата (Пример 51, 50 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) в атмосфере азота добавили LiAlH (2,4 М в ТГФ, 0,1 мл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 7 часов, затем погасили 1 н. раствором NaOH (водн.). Неочищенную реакционную смесь отфильтровали через CELITE и экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенные органические фракции концентрировали на диоксиде кремния и после очистки (FCC, SiO, 0-5%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (29 мг, 66%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1H), 7,42 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,38-7,27 (м, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 4,02-3,90 (м, 2Н), 3,02 (т, J=6,3 Гц, 2Н). [М+Н]=314,3.
Пример 57. 2-(7-((3-Фторбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетамид.
1
6
[0409] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 55, заменяя этил-2-(7-((3-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетатом (Пример 52) этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетат (Пример 51). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,69 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,65-7,54 (м, 1Н), 7,50-7,39 (м, 2Н), 7,38-7,27 (м, 3Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 7,03-6,95 (м, 1H), 5,29 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н). [М+Н]=311,3.
Пример 58. 2-(7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетамид.
1
6
[0410] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 55, заменяя этил-2-(7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетатом (Пример 53) этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетат (Пример 51). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,90 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,71-7,58 (м, 3Н), 7,50 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,37-7,23 (м, 3Н), 7,11-6,97 (м, 1H), 5,29 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). [М+Н]=311,3.
Пример 59. Этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)-2-метилпропаноат.
2
3
1
[0411] К охлажденному до 0°C раствору этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетата (Пример 51, способ 1, 390 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (11 мл) в атмосфере азота добавили KHMDS (5,48 мл, 0,5 М раствор в толуоле, 2,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа. Добавили метилйодид (283 мкл, 4,54 ммоль) и нагрели реакционную смесь до температуры окружающей среды. Через 3 часа реакцию погасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали органические вещества EtOAc. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-40%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде прозрачного маслянистого вещества (300 мг, 71%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,84 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=5,9 Гц, 4Н), 5,19 (с, 2Н), 4,14 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 1,69 (с, 6Н), 1,18 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=384,3.
Пример 60. 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-1-oл.
1
3
[0412] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 56, заменяя этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)-2-метилпропаноатом (Пример 59) этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетат (Пример 51). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,89 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1H), 7,40-7,29 (м, 4Н), 7,24 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,18 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 1,45 (с, 6Н). [М+Н]=342,3.
Пример 61. 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)-2-метилпропанамид.
2
[0413] Стадия А: 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)-2-метилпропановая кислота. К раствору этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)-2-метилпропаноата (Пример 59, 300 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (2,6 мл) и МеОН (2,6 мл) добавили LiОН (54 мг, 2,25 ммоль) в HO (2,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворители удалили под пониженным давлением, добавили 10% раствор HCl (водн.) (5 мл) и собрали и высушили под вакуумом осадок, неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0414] Стадия В: 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)-2-метилпропаноилхлорид. К раствору 2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)-2-метилпропановой кислоты в ДХМ (8 мл) добавили оксалилхлорид (208 мкл, 2,34 ммоль), затем 3 капли ДМФА. Через 30 мин добавили дополнительное количество оксалилхлорида (2 мл, 22,5 ммоль). Через 30 минут перемешивания при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и высушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
3
1
[0415] Стадия С: 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)-2-метилпропанамид. К раствору 2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)-2-метилпропаноилхлорида в ТГФ (3 мл) добавили гидроксид аммония (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали на диоксиде кремния и очистили (FCC, SiO, 0-10%, МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (28 мг, 10%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,88 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1H), 7,45 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (м, 4Н), 5,34-5,22 (м, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 1,71 (с, 6Н). [М+Н]=355,3.
Пример 62. 2-(7-((2-(Трифторметил)пиридин-4-ил)метокси)хинолин-3-ил)ацетамид.
2
3
2
[0416] Стадия А: Этил-2-(7-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)метокси)хинолин-3-ил)ацетат. К раствору 4-(хлорметил)-2-(трифторметил)пиридина (162,06 мг, 0,83 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавили этил-2-(7-гидроксихинолин-3-ил)ацетат (Промежуточное соединение 2, 150 мг, 0,55 ммоль) и CsCO (356 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Наблюдали смесь монобензилированного и бисбензилированного продуктов. Карбонат цезия отфильтровали, а ДМФА удалили под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-50%, EtOAc/гексаны) получили смесь метилового и этилового эфиров вместе с 25% бис-бензилированного продукта. Смесь использовали для следующей реакции.
2
6
1
[0417] Стадия В: 2-(7-((2-(Трифторметил)пиридин-4-ил)метокси)хинолин-3-ил)ацетамид. Этил-2-(7-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)хинолин-3-ил)ацетат (0,15 г, 0,30 ммоль) и раствор аммиака в МеОН (7 н., 0,13 г, 7,40 ммоль) объединили и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. МеОН удалили под пониженным давлением. После очистки FCC (SiO, 0-20%), МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,95 г, выход 88% за 2 стадии). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,82 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1H), 8,04 (с, 1Н), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,60 (ш с, 1Н), 7,48 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=2,4, 8,9 Гц, 1H), 7,00 (ш с, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 3,59 (с, 2Н). [М+Н]=363,2
Пример 63. 1-(7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)-2-метилпропан-2-ол.
1
3
[0418] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 27, заменяя этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетатом (Пример 51) этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 2). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,38-7,26 (м, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 2,91 (с, 2Н), 1,28 (с, 6Н). [М+Н]=342,2.
Пример 64. 7-((3-Хлорбензил)окси)хинолин-3-карбоксамид.
1
6
[0419] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 55, заменяя этил-7-[(3-хлорфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилатом (Пример 3) этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)хинолин-3-ил)ацетат (Пример 51). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,33 (с, 1H), 9,13-8,96 (м, 1H), 8,31-8,16 (м, 1H), 7,64 (ш с, 2Н), 7,48 (д, J=7,0 Гц, 4Н), 6,50-5,65 (м, 2Н), 5,40 (с, 2Н). [М+Н]=313,2.
Пример 65. 2-{7-[(4-Фторфенил)метокси]-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-2-ол.
2
3
2
3
1
[0420] Стадия А. Этил-7-((4-фторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат. К раствору этил-7-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата (Промежуточное соединение 4, 3,0 г, 13,75 ммоль) в ДМФА (70 мл) добавили CsCO (8,96 г, 0,03 моль), затем 4-фторбензилхлорид (2,42 мл, 0,02 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Неочищенную реакционную смесь вылили в EtOAc и воду. Водный слой экстрагировали EtOAc, а объединенные органические фракции промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали под пониженным давлением на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-60%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,0 г, 67%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,45 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,85 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=5,5, 7,8 Гц, 2Н), 7,12 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 4,48 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3Н). [М+Н]=327,2
1
3
[0421] Стадия В: Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 27, заменяя этил-7-((4-фторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилатом 7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 2). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,07 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=5,3, 8,4 Гц, 2Н), 7,08 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 1,70 (с, 6Н). [М+Н]=313,2.
Пример 66. 7-[(4-Фторфенил)метокси]-3-(2-гидроксипропан-2-ил)хинолин-1-ий-1-oлат.
3
2
3
1
[0422] К охлажденному до 0°C раствору 2-(7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)пропан-2-ола (Пример 27, 0,063 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,068 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь медленно нагрели до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов, затем погасили насыщенным водным раствором NaHCO. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои концентрировали под пониженным давлением на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-10%, МеОН/ДХМ) получили указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого маслянистого вещества (51 мг, 82%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,61 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,60-7,37 (м, 3Н), 7,36-7,23 (м, 1Н), 7,22-7,04 (м, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 1,62 (с, 6Н). [М+Н]=328,2.
Пример 67. 7-[(3-Фторфенил)метокси]-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид.
2
3
2
3
1
[0423] Стадия А. Этил-7-((3-фторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат. К раствору этил-7-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата (Промежуточное соединение 4, 1,0 г, 4,59 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавили CsCO (2,2 г, 6,75 ммоль), затем 3-фторбензилхлорид (0,6 мл, 5,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Неочищенную реакционную смесь вылили в EtOAc и воду. Водный слой экстрагировали EtOAc, а объединенные органические фракции промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали под пониженным давлением на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-60%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,0 г, 69%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,44 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 9,00-8,94 (м, 1Н), 8,88 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 7,74-7,65 (м, 1Н), 7,47-7,33 (м, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,21 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 7,07 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,59-4,38 (м, 2Н), 1,52-1,41 (м, 3Н). [М+Н]=327,2.
2
6
1
[0424] Стадия В. 7-[(3-Фторфенил)метокси]-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид. Этил-7-((3-фторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат (100 мг, 0,31 ммоль) суспендировали в 7 н. растворе аммиака в МеОН (4,0 мл) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Концентрировали на диоксиде кремния и очистили (FCC, SiO, 0-10%, МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11 мг, 12%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,31 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,36 (ш с, 1Н), 7,92 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,71 (ш с, 1H), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,20 (дт, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 3,30 (д, J=1,2 Гц, 2Н). [М+Н]=298,2.
Пример 68. 7-((4-Фторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид.
1
6
[0425] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 67, заменяя 4-фторбензилхлоридом 3-фторбензилхлорид на Стадии А. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,31 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,43-8,28 (м, 1H), 7,93 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,74-7,66 (м, 1Н), 7,60 (дд, J=5,9, 8,2 Гц, 2Н), 7,26 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н). [М+Н]=298,2.
Пример 69. 7-((3-Хлорбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид.
1
6
[0426] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 67, заменяя 3-хлорбензилхлорид ом 3-фторбензилхлорид на Стадии А. Н ЯМР (400 МГц, ДМСO-d) δ 9,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,82 (дд, J=0,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,40-8,28 (м, 1H), 7,93-7,88 (м, 1Н), 7,74-7,66 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,53-7,39 (м, 3Н), 5,40-5,37 (м, 2Н). [М+Н]=314,1
Пример 70. 7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид.
1
6
[0427] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 67, заменяя 3,4-дифторбензилхлоридом 3-фторбензилхлорид на Стадии А. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,32 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,89 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,36 (ш с, 1Н), 7,93 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 7,68-7,60 (м, 1Н), 7,50 (тд, J=8,4, 10,7 Гц, 1H), 7,44-7,34 (м, 1Н), 5,36 (с, 2Н). [М+Н]=316,2.
Пример 71. 7-[(3-Хлор-4-фторфенил)метокси]-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид.
1
6
[0428] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 67, заменяя 3-хлор-4-фторбензилхлоридом 3-фторбензилхлорид на Стадии А. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,32 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,90 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39-8,33 (м, 1Н), 7,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=2,2, 7,2 Гц, 1H), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,60-7,55 (м, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1H), 5,36 (с, 2Н). [М+Н]=332,2.
Пример 72. 7-[(3-Хлорфенил)метокси]-N-метил-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид.
1
6
[0429] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 67, заменяя 3-хлорбензилхлоридом 3-фторбензилхлорид на Стадии A и используя 2,0 М раствор метиламина в МеОН вместо раствора аммиака на Стадии В. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,31 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,98-8,69 (м, 3Н), 7,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,57-7,35 (м, 3Н), 5,41 (с, 2Н), 2,87 (д, J=4,5 Гц, 3Н). [М+Н]=328,6.
Пример 73. (7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-ил)метанол.
2
3
2
3
1
[0430] Стадия А. Этил-7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат. К раствору этил-7-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата (Промежуточное соединение 4, 1,0 г, 4,5 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавили CsCO (2,2 г, 6,75 ммоль), затем 3,4-дифторбензилбромид (0,682 мл, 5,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Неочищенную реакционную смесь вылили в EtOAc и воду. Водный слой экстрагировали EtOAc, а объединенные органические фракции промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали под пониженным давлением на диоксиде кремния. После очистки (FCC, SiO, 0-60%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,05 г, 64%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,48-9,41 (м, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,89-8,82 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,19 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 4,54-4,40 (м, 2Н), 1,51-1,41 (м, 3Н). [М+Н]=345,2.
3
2
6
1
[0431] Стадия В. (7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-ил)метанол. К раствору этил-7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата (0,3 г, 0,87 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°C и в атмосфере азота добавили алюмогидрид лития (0,4 мл, 0,8 ммоль, 2 M в ТГФ). Смесь оставили нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды еще 15 часов. Реакцию погасили медленным добавлением воды и довели pH до ~3 при помощи 1 М раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали EtOAc и отделили органический слой, промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. pH водного слоя довели до ~8 при помощи насыщенного раствора NaHCO и отфильтровали полученную суспензию. Отфильтрованное твердое вещество объединили с полученным ранее продуктом и очистили (FCC, SiO, 0-100%, EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (90 мг, 27%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,88 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,23 (с, 1Н), 7,86 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,69-7,58 (м, 1H), 7,53 -7,44 (м, 1Н), 7,40 (ш с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н). [М+Н]=303,3.
Пример 74. 2-{7-[(3,4-дифторфенил)метокси]-1,5-нафтиридин-3-ил}ацетонитрил.
3
2
[0432] Стадия А. (7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-ил)метилметансульфонат. К раствору (7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-ил)метанола (Пример 73, 90 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавили метансульфонилхлорид (0,05 мл, 0,61 ммоль), затем TEA (0,06 мл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и погасили насыщенным раствором NaHCO, Смесь экстрагировали ДХМ (2 х), а объединенные органические слои высушили, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-80%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (73 мг, 64%). [М+Н]=381,1.
1
6
[0433] Стадия В. 2-{7-[(3,4-дифторфенил)метокси]-1,5-нафтиридин-3-ил}ацетонитрил. Раствор (7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-ил)метилметансульфоната (73 мг, 0,19 ммоль) и цианида натрия (12 мг, 0,25 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревали при 60°C в течение 15 минут. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, а затем разбавили водой. Полученное светло-коричневое твердое вещество отфильтровали с получением требуемого продукта (45 мг, 75%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,90 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,69-7,59 (м, 1Н), 7,53-7,44 (м, 1Н), 7,43-7,36 (м, 1H), 5,33 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н). [М+Н]=312,15
Пример 75. 3-[(4-Фторфенил)метокси]-7-(2-фторпропан-2-ил)-1,5-нафтиридин.
1
3
[0434] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 41, заменяя 2-(7-((4-фторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-2-олом (Пример 65) 2-(7-((4-фторбензил)окси)хинолин-3-ил)пропан-2-ол (Пример 27). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,02 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,33 (с, 1Н), 7,73 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=5,5, 8,3 Гц, 2Н), 7,15 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 2,01-1,78 (м, 6Н). [М+Н]=315.2.
Пример 76. 2-{7-[(3-Фторфенил)метокси]-1,5-нафтиридин-3-ил}пропан-2-ол.
1
3
[0435] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 27, заменяя этил-7-((3-фторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилатом этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 2). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,40-8,36 (м, 1Н), 7,66 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,42-7,33 (м, 1H), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,23-7,16 (м, 1Н), 7,09-6,99 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 1,71 (с, 6Н). [М+Н]=313,2.
Пример 77. 2-{7-[(3,4-дифторфенил)метокси]-1,5-нафтиридин-3-ил)пропан-2-ол.
1
3
[0436] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 27, заменяя этил-7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилатом (Пример 73, продукт Стадии А) этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 2). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 1,71 (д, J=0,8 Гц, 6Н). [М+Н]=331,2.
Пример 78. 2-(7-[(3-Хлор-4-фторфенил)метокси]-1,5-нафтиридин-3-ил}пропан-2-ол.
1
3
[0437] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 27, заменяя этил-7-((3-хлор-4-фторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилатом этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 2). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,12 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,85-8,72 (м, 1Н), 8,46-8,36 (м, 1Н), 7,70-7,64 (м, 1Н), 7,61-7,53 (м, 1Н), 7,42-7,34 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1H), 5,18 (с, 2Н). [М+Н]=347,1
Пример 79. 2-{7-[(3-Хлорфенил)метокси]-1,5-нафтиридин-3-ил}пропан-2-ол.
1
3
[0438] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 27, заменяя этил-7-((3-хлорбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-карбоксилатом этил-7-[(4-фторфенил)метокси]хинолин-3-карбоксилат (Пример 2). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,09 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 8,80 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 8,44-8,35 (м, 1H), 7,66 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,41-7,31 (м, 3Н), 5,20 (с, 2Н), 1,79-1,68 (м, 6Н). [М+Н]=329,2.
Пример 80. 2-(7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-ил)ацетамид
1
3
[0439] Стадия А. 3-Бром-7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин. К смеси (3,4-дифторфенил)метанола (119 мкл, 1,04 ммоль) и 3,7-дибром-1,5-нафтиридина (Промежуточное соединение 3, 200 мг, 0,69 ммоль) в NMP (1 мл) при 100°C в атмосфере азота по каплям добавили суспензию гидрида натрия (69,45 мг, 1,74 ммоль) в NMP (1 мл). Раствор оставили перемешиваться при 100°C в течение 3 часов. После завершения реакции смесь охладили и добавили воду с получением твердого осадка. Твердое вещество собрали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 53,3%) в виде неочищенного коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,93 (с, 1Н), 8,82 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,54 (с, 1Н), 7,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,41-7,31 (м, 1H), 7,27-7,16 (м, 2Н), 5,19 (с, 2Н). [М+Н]=351,1.
2
3
2
4
2
3
1
[0440] Стадия В. Этил-2-(7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-ил)ацетат. 3-Бром-7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин (3,20 г, 9,11 ммоль), Pd(dba) (41,72 мг, 0,05 ммоль), три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (290,84 мг, 1 ммоль), фосфат калия (5,42 г, 25,52 ммоль), 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан (1,2 г, 4,56 ммоль) и диэтилмалонат (9,17 мл, 60,15 ммоль) поместили в пробирку для работы под микроволновым излучением, которую закрыли и продули азотом в течение нескольких минут, затем нагревали до 115°C в течение 19 часов. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды, затем добавили воду и EtOAc. Слои разделили, а водный раствор экстрагировали EtOAc и ДХМ. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, затем высушили (NaSO). Растворитель удалили под пониженным давлением. После очистки (FCC, SiO, 0-70%, EtOAc/гексаны) получили указанное в заголовке соединение в виде чистого бежевого твердого вещества (1,76 г, 53,8%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,84 (дд, J=18,1, 2,5 Гц, 2Н), 8,27 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,47-7,30 (м, 1H), 7,26-7,17 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 4,22 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3Н). [М+Н]=359,2.
1
6
[0441] Стадия С: 2-(7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-ил)ацетамид. Этил-2-(7-((3,4-дифторбензил)окси)-1,5-нафтиридин-3-ил)ацетат (1,95 г, 5,44 ммоль) обработали раствором аммиака в МеОН (7 М, 30 мл, 245 ммоль). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 часов. Полученный осадок отфильтровали и промыли МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета. Неочищенный продукт высушили, азеотропно перегнав с толуолом, для удаления следов аммиака, а затем высушили под высоким вакуумом в течение 48 часов с получением указанного в заголовке соединения (1,79 г, 82%) в виде чистого белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,81 (т, J=2,0 Гц, 2Н), 8,21 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,75-7,58 (м, 2Н), 7,50 (тд, J=8,4, 10,7 Гц, 1H), 7,45-7,36 (м, 1Н), 7,05 (ш с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н). [М+Н]=330,2.
Пример 81. 2-(7-((6-(Трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)-1,5-нафтиридин-3-ил)ацетамид.
1
6
[0442] Указанное в заголовке соединение получили так же, как Пример 80, заменяя (6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанолом (3,4-дифторфенил)метанол на Стадии А. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,88 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,27-8,14 (м, 2Н), 7,98 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,95-7,88 (м, 2Н), 7,64 (ш с, 1Н), 7,05 (ш с, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н). [М+Н]=363,2.
Пример 82. 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)-2-oксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)ацетамид.
1
6
[0443] Этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)-2-oксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)ацетат (Пример 51, продукт Стадии D, 200 мг, 0,54 ммоль) растворили в 7 н. растворе аммиака в метаноле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 недель. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли метанолом (3 мл) и высушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (111 мг, 60%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 10,08 (с, 1Н), 7,53-7,33 (м, 5Н), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,85 (ш с, 1Н), 6,57 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,05 (с, 2Н), 2,93-2,70 (м, 2Н), 2,71-2,54 (м, 2Н), 2,11 (дд, J=8,5, 15,2 Гц, 1H). [М+Н]=345,1.
Пример 83. 2-(7-((3-Хлорбензил)окси)-2-oксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)ацетамид.
1
6
[0444] Этил-2-(7-((3-хлорбензил)окси)-2-oксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)ацетат (Пример 51, Продукт Стадии E, 200 мг, 0,54 ммоль) растворили в 7 н. растворе аммиака в метаноле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 недель. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли метанолом (3 мл) и высушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (136 мг, 74%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,68 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,54 (с, 2Н), 7,43 (с, 3Н), 7,35 (ш с, 1Н), 6,86 (с, 2Н), 6,85 (ш с, 1H), 5,16 (с, 2Н), 3,27 (с, 2Н). [М+Н]=343,1.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
[0445] Настоящее изобретение дополнительно иллюстрировано следующими фармакологическими примерами. Данные примеры следует понимать лишь как иллюстративные, и они не предназначены для ограничения границ объема изобретения, описанного в настоящем документе.
Ферментативный анализ
[0446] Ферментативный анализ МАО выполнили в соответствии с флуорометрическим способом, описанным ученым Matsumoto и его коллегами (Matsumoto et al., Clin. Biochem. 1985, 18, 126-129) со следующими модификациями. Использовали человеческие рекомбинантные МАО-А и МАО-В, экспрессированные в клетках насекомых. Для обоих анализов исследуемое соединение и/или носитель предварительно инкубировали с очищенным ферментом в фосфатном буфере с pH 7,4 в течение 15 минут при 37°C. Реакцию инициировали добавлением 50 мкм кинурамина. После 60 минут инкубации реакцию остановили добавлением 6 н. раствора NaOH. Количество образовавшегося 4-гидроксихинолина определяли спектрофлуорометрически при 325 нм/465 нм.
50
50
50
50
50
[0447] Результаты преобразовали в процентное ингибирование и определили ЕС(М) для каждой реакции, используя программу XLfit компании IDBS (ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Научно-исследовательский парк Суррея, Гилфорд, граф. Суррей, GU2 7QB, Великобритания). ЕСпредставляет собой концентрацию соединения, при которой наблюдают 50% от его максимального эффекта. pEC определяют как отрицательный логарифм ЕС; следовательно, более высокое значение рЕС соответствует более высокой активности в анализе.
Фармакологический пример 1
Ингибирование МАО-В
[0448] Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению испытали в ферментативном анализе МАО-В. Как правило, соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют свойства ингибирования МАО-В в концентрации от 0,1 до 10 мкМ, составляющую обычно 5-100%.
50
-5
-7
[0449] Как показано в следующей таблице, указанные ингибирующие свойства отражены значениями pEC, варьирующимися от 5 (что означает 10 М или 10 мкМ) до более 7 (что означает менее 10 М или 0,1 мкМ).
[0450] В конкретных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует свойства ингибирования МАО-В при концентрации менее примерно 50 мкм, 40 мкм, 35 мкм, 25 мкм, 20 мкм, 15 мкм, 10 мкм, 5 мкм, 1 мкм, 500 нМ, 400 нМ, 300 нМ, 200 нМ, 100 нМ, 75 нМ, 50 нМ, 25 нМ, 10 нМ, 5 нМ или 1 нМ.
Фармакологический пример 2
Селективность в отношении МАО-В
[0451] Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют более высокую селективность в отношении МАО-В по сравнению с МАО-А, как показано в следующей таблице.
[0452] В конкретных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует более чем 2-кратную, 5-кратную, 10-кратную, 50-кратную, 100-кратную или 200-кратную, 500-кратную или 1000-кратную селективность в отношении МАО-В по сравнению с МАО-А.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
[0453] Настоящее изобретение дополнительно иллюстрировано следующими биологическими примерами. Данные примеры следует понимать лишь как иллюстративные, и они не предназначены для ограничения границ объема изобретения, описанного в настоящем документе.
Поведенческие анализы
[0454] Для оценки способности потенциального соединения улучшать формирование памяти существует множество поведенческих анализов, включая контекстуальное обусловливание (например, выработка условного рефлекса в связи с переживанием чувства страха), временное обусловливание (например, следовое обусловливание) и распознавание предмета. Другие неограничивающие примеры подходящих анализов для оценки памяти включают анализы, которые включают или связаны с многократными сеансами обучения, раздельными сеансами обучения, констектуальным обучением замирания с одним или несколькими экспериментами, следовым обусловливанием замирания с одним или несколькими экспериментами, контекстуальной памятью в целом, временной памятью, пространственной памятью, эпизодической памятью, памятью пассивного избегания, памятью активного избегания, папятью пищевых предпочтений, обусловленным избеганием вкуса и памятью социального признания.
[0455] Поведенческие анализы также могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, как понятно специалистам в данной области техники. Данные анализы направлены на оценку, без ограничения, формирования памяти, зависящей от гиппокампа, коры головного мозга и/или миндалевидного тела, или когнитивных характеристик.
Биологический пример 1
Влияние ингибиторов МАО-В на контекстуальную память
Обоснование
[0456] Контекстуальная выработка условного рефлекса в связи с переживанием чувства страха представляет собой форму ассоциативного обучения, при которой животные учатся распознавать условия обучения (условный стимул, CS), который ранее сопровождался отрицательным раздражителем, таким как электроболевое раздражение лап (безусловный стимул, US). Позже, находясь в тех же условиях, приученные животные демонстрируют различные условно-рефлекторные боязненные реакции, включая замирание. Процент времени в ходе эксперимента, в течение которого животное демонстрирует такое замирание, дает количественную меру контекстуальной ассоциативной памяти (например, Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 269-277; Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 79-95; и Phillips and LeDoux, Behav. Neurosci. 1992, 106, 274-285).
[0457] Контекстуальное обусловливание 1Hироко используют для исследования нервных субстратов, опосредующих мотивированное страхом обучение (например, Phillips and LeDoux, Behav. Neurosci. 1992, 106, 274-285; Kim et al., Behav. Neurosci. 1993, 107, 1093-1098; и Bourtchouladze et al., Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). Исследования на мышах и крысах обеспечили данные о функциональном взаимодействии между гиппокампальной и негиппокампальной системами при обучении с контекстуальным обусловливанием (например, Maren et al., Behav. Brain Res. 1997, 88, 261-274; Maren et al., Neurobiol. Learn. Mem. 1997, 67, 142-149; и Frankland et al., Behav. Neurosci. 1998, 112, 863-874). В частности, повреждение гиппокампа после обучения (но не до обучения) значительно снижает контекстуальный страх, позволяя предположить, что: 1) гиппокамп является необходимым для контекстуальной памяти, но не для контекстуального обучения per se, и 2) при обучении в отсутствие гиппокампа контекстуальное обусловливание могут поддерживать негиппокампальные системы.
[0458] Контекстуальное обусловливание широко используют для изучения влияния различных мутаций на зависимое от гиппокампа обучение, а также на видовые и генетические различия у мышей (например, Bourtchouladze et al., Cell 1994, 79, 59-68; Bourtchouladze et al., Learn Mem. 1998, 5, 365-374; Kogan et al., Current Biology 1997, 7, 1-11; Silva et al., Current Biology 1996, 6, 1509-1518; Abel et al., Cell 1997, 88, 615-626; Giese et al., Science 1998, 279, 870-873; Logue et al, Neuroscience 1997, 80, 1075-1086; Chen et al., Behav. Neurosci. 1996,110, 1177-1180; и Nguyen et al., Learn Mem. 2000, 7, 170-179).
[0459] Поскольку прочное обучение может быть инициировано в течение нескольких минут сеанса обучения, то контекстуальное обусловливание особенно подходит для исследования биологии отличных по времени процессов кратковременной и долговременной памяти (например, Kim et al., Behav. Neurosci. 1993, 107, 1093-1098; Bourtchouladze et al., Cell 1994, 79, 59-68; Abel et al., Cell 1997, 88, 615-626; Logue et al., Behav. Neurosci. 1997, 111, 104-113; Bourtchouladze et al., Learn. Mem. 1998, 5, 365-374 и Nguyen et al., Learn. Mem. 2000, 7, 170-179). Следовательно, контекстуальное обусловливание обеспечивает превосходную модель для оценки влияния новых лекарственных соединений на формирование памяти, зависящее от гиппокампа.
Способы
[0460] В предыдущих исследованиях было установлено, что обучение по схеме 1× или 2× CS-US вызывает субмаксимальную (слабую) память у мышей дикого типа (например, U.S. 2009/0053140; Tully et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 267-77; и Bourtchouladze et al. Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). Соответственно, контекстуальное обусловливание в указанном исследовании выполняли так, как описано авторами Bourtchouladze et al, Cell 1994, 79, 59-68.
[0461] Использовали молодых (возрастом 10-12 недель) самцов мышей C57BL/6 и самцов крыс Спрага-Доули. Мышей и крыс содержали группами в стандартных лабораторных условиях и поддерживали цикл освещения-темноты 12:12. Эксперименты всегда выполняли во время светлой фазы цикла. За исключением времени испытаний, мыши получали доступ к пище и воде ad libidum. Для оценки котекстуальной памяти использовали модифицированную задачу обусловливания с контекстуальным страхом, первоначально разработанную для оценки памяти у CREB нокаутных мышей (Bourtchouladze et al., 1994). Сеансы обучения состояли из базового периода в акклиматизационной клетке (Med Associates, Inc.) с последующим введением безусловных стимулов (1-5 электроболевых раздражений лап при 0,2-1,0 мА в течение 2 с) с интервалами 60 с. Через тридцать секунд после последнего удара животных возвращали в свою клетку. Спустя 7 дней животных возвращали в экспериментальную камеру и оценивали замирание. Замирание (полная неподвижность, за исключением дыхания) оценивали при помощи программного обеспечения Video Freeze (Med Associates, Inc.) в течение 8 минут эксперимента. Введение усилителей познавательной функции предположительно существенно увеличивает замирание по сравнению с контрольными животными.
[0462] Все эксперименты разрабатывали и проводили уравновешенным образом. В каждом опыте экспериментатор был не осведомлен (был «слепым») о лечении субъектов во время обучения и испытания. Сеансы обучения и испытания записывали в формате цифровых видеофайлов. Данные анализировали посредством однофакторного дисперсионного анализа, выполняя анализ по полученным результатам при помощи программного обеспечения GraphPad Prism.
Результаты
[0463] Было обнаружено, что иллюстративные соединения улучшают контекстуальную память в анализе обусловливания страхом. Значительные усиливающие эффекты наблюдали при нескольких концентрациях, включая 0,01 мг/кг, 0,03 мг/кг и 1,0 мг/кг.
Биологический пример 2
Влияние ингибиторов МАО-В на распознавание нового предмета
Обоснование
[0464] Распознавание нового предмета (NOR) представляет собой анализ обучения распознаванию и извлечения памяти, и в нем использовано самостоятельное предпочтение грызунов исследовать новый объект, а не уже знакомый. Это этологически релевантное задание, которое, в отличие от обусловливания страхом, происходит не в результате отрицательного воздействия (электроболевого раздражения лап) (например, Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59).
[0465] Испытание NOR широко используют для оценки потенциальных усиливающих когнитивную функцию свойств новых соединений, полученных после высокопроизводительного скрининга. Задача распознавания предмета основана на природном любопытстве грызунов исследовать новые предметы в своем окружении больше, чем знакомые вещи. Очевидно, что «знакомый» предмет должен был привлечь внимание животного раньше, и животное помнит этот опыт. Следовательно, животные с более хорошей памятью будут замечать и исследовать новый предмет больше, чем знакомый предмет. При испытании животному представляют предмет обучения и второй, новый предмет. Память о предмете обучения обеспечивает знакомство животного с этим предметом, и поэтому животное проводит больше времени, исследуя новый предмет, а не уже знакомый (Bourtchouladze et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 10518-10522).
[0466] Нейровизуализирующие, фармакологические и исследования повреждений демонстрируют, что гиппокамп и расположенная рядом околоносовая корка необходимы для памяти распознавания предмета у грызунов, обезьян и людей (например, Mitchell, Behav. Brain Res. 1998, 97, 107-113; Teng et al., J. Neurosci. 2000, 20, 3853-3863; Mumby, Brain Res. 2001,127, 159-181; Eichenbaum et al., Annu. Rev. Neurosci. 2007, 30, 127-152; Squire et al., Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 872-883; и Vann and Alabasser, Curr. Opin. Neurobiol. 2011, 21, 440-445). Следовательно, распознавание предмета обеспечивает превосходную поведенческую модель для оценки влияния лекарственных веществ на когнитивные задачи, связанные с функцией гиппокампа и коры головного мозга.
Способы
[0467] Распознавание предмета испытали на молодых мышах и крысах, используя следующую методику. Животных недолго содержали в экспериментальной клетке в течение 2-5 дней до начала обучения. Каждое соединение вводили за определенное время, от 15 минут до 24 часов, до или после обучения. Для ознакомления животного с местом проводили сеансы привыкания (продолжительностью 1-20 минут в течение 1-3 дней). Во время обучающих испытаний (продолжительностью 1-20 минут) животным давали возможность исследовать два идентичных предмета. Затем через 1-96 часов выполняли экспериментальное испытание (продолжительностью 1-20 минут).
[0468] Для распознавания нового предмета один из предметов заменяли новым предметом. Все комбинации и положения предметов использовали сбалансированным образом для снижения возможных отклонений, обусловленных предпочтением к определенным положениям или предметам. Обучающие и экспериментальные испытания записывали и оценивали при помощи видеорегистрирующего программного обеспечения (например, Noldus Ethovision). Животных оценивали как исследующее предмет, если его голова была ориентирована в сторону предмета на расстоянии 1 см (крыса)/2 см (мышь) или если его нос дотрагивался до предмета. Хождение вокруг, лазание или сидение на предмете не считали исследованием. Если у животного формируется долговременная память о знакомом предмете, оно проводит значительно больше времени, исследуя новый предмет, по сравнению со знакомым предметом во время испытания сохранения в памяти (поэтому когнитивные усилители предположительно могут облегчать указанное разделение между знакомым и новым предметом).
[0469] Коэффициент разделения рассчитывали так, как описано ранее (Bourtchouladze et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 10518-10522). В каждом опыте экспериментатор был не осведомлен (был «слепым») о лечении субъектов во время обучения и испытания. Данные анализировали посредством однофакторного дисперсионного анализа, выполняя анализ по полученным результатам при помощи программного обеспечения GraphPad Prism.
Результаты
[0470] Было обнаружено, что иллюстративные соединения Формулы (I) значительно усиливают 24-часовую память. Значительные эффекты наблюдали при нескольких концентрациях, включая 1,0 мг/кг и 3 мг/кг. Контрольные эксперименты показали, что введение соединения не оказывает существенного влияния на общую проходимую дистанцию или количество времени, потраченного на исследование левой и правой половин коробки.
[0471] Полученные результаты в совокупности демонстрируют, что МАО-В является отрицательным регулятором формирования памяти в гиппокампе, структуре височной доли, которая является необходимой для формирования памяти у грызунов, а также у людей. Важно, что ранее было показано, что миРНК МАО-В вызывает «усиление функции» (то есть усиление формирования контекстуальной и временной памяти). Таким образом, полученные результаты подтверждают, что МАО-В представляет собой важную цель для улучшения познавательных функций и, в частности, памяти.
[0472] Настоящее описание, включая примеры, предназначено лишь для иллюстрации, и специалистам в данной области техники понятно, что в соответствии с настоящим изобретением могут быть сделаны различные модификации и варианты без отклонения от границ объема или общей идеи настоящего изобретения, определенных прилагаемой формулой изобретения.
[0473] Кроме того, несмотря на то, что в настоящем описании предложены некоторые подробности для облегчения полного понимания настоящего изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения, специалистам в данной области техники понятно, что некоторые варианты реализации могут быть реализованы на практике без указанных подробностей. Кроме того, в некоторых случаях некоторые общеизвестные способы, методики или другие специфические подробности не были описаны во избежание неоправданно неясных аспектов настоящего изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.