Эффекты пентоксифиллина при остром алкогольном гепатите тяжёлого течения

ЭФФЕКТЫ ПЕНТОКСИФИЛЛИНА ПРИ ОСТРОМ АЛКОГОЛЬНОМ ГЕПАТИТЕ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ

П.П. Огурцов, Н.В. Мазурчик, О.И. Тарасова, В.С. Моисеев

Кафедра факультетской терапии

Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, Москва, Россия, 117198

Т.Ш. Мирилашвили, Т.Б. Дмитрова

Городская клиническая больница № 64

ул. Вавилова, 61, Москва, Россия, 117292

Клиническая манифестация алкогольного гепатита является серьезным и неблагоприятным признаком прогрессирования алкогольной болезни печени. Терапия острого алкогольного гепатита в настоящее время ограничивается симптоматической терапией. Проведен анализ эффективности терапии пентоксифиллином острого алкогольного гепатита тяжелого течения. Выявлено, что применение пентоксифиллина улучшает кратковременную выживаемость пациентов с тяжелым течением острого алкогольного гепатита, достоверно снижает частоту развития и смертность от гепаторенального синдрома.

В 1961 году Beckett, Livingstone и Hill впервые употребили словосочетание «острый алкогольный гепатит» (ОАГ) для описания синдрома, выявленного у 7 пациентов, злоупотребляющих алкоголем, у которых появилась желтуха после длительного алкогольного эксцесса [1]. В синдром также были включены боли в брюшной полости, лихорадка, снижение аппетита и лейкоцитоз. При гистологическом исследовании ткани печени данных пациентов были выявлены характерные, но не обязательные проявления — фиброз, либо цирроз, острая воспалительная инфильтрация долек, алкогольный гиалин — тельца Мэллори, дегенерация или некроз гепатоцитов. С этого времени синдром острого алкогольного гепатита стал рассматриваться как стадия алкогольной болезни печени.

Для оценки прогноза и тяжести течения алкогольного гепатита учитывают изменения протромбинового времени и сывороточного билирубина. Как ключевые показатели они использованы в расчете модифицированной дискриминантной функции (индекс Маддрея), которая рассчитывается по формуле 4,6 х (протромби-новое время пациента — протромбиновое время в контроле(сек) + билирубин сыворотки (мкмол/л) /17.

Было вычислено, что при значении ДФ > 32 риск летального исхода составляет более 50% в короткие сроки (в течение 30 дней) [2]. У пациентов с ОАГ, как правило, имеет место гепатомегалия, желтуха, анорексия, субфебрильная лихорадка, коа-гулопатия, энцефалопатия. Примерно у половины пациентов развивается асцит. Угрожающими жизни клиническими признаками ОАГ являются развитие гепато-ренального синдрома (ГРС) и кровотечение (частота возникновения каждого со-

ставляет до 10-16%). Смертность при развитии последних осложнений достигает 80-90% [3].

Основополагающим механизмом повреждения клеток при алкогольном гепатите считается активация клеточных и гуморальных иммунных реакций. ОАГ сопровождается цитокиновым ответом с гиперпродукцией провоспалительных цитоки-нов [4; 5]. Одним из первых цитокинов, повышение продукции которого при ОАГ было показано in vitro, был фактор некроза опухолей (ФНО) [5]. В ряде работ было выявлено, что у пациентов с ОАГ уровень ФНО сыворотки крови увеличен и коррелирует со смертностью [6; 7]. Помимо ФНО, при алкогольном гепатите также было отмечено повышение уровня других цитокинов, таких как IL-6 и IL-8, причем их уровни коррелировали с маркерами острофазного ответа, функции печени и клинического исхода [5; 8].

Терапия ОАГ остается спорным вопросом. Единственным доказанным методом, улучшающим исход ОАГ, является абстиненция и полноценное питание. Поскольку в патогенезе воспаления печени предполагается ведущая роль иммунной системы, широко обсуждается целесообразность применения кортикостероидов. Некоторые исследователи считают, что стероидные препараты уменьшают смертность и замедляют прогрессирование фиброза [9; 10]. Однако данные крупнейших метаанализов по влиянию кортикостероидов на краткосрочную выживаемость оказались противоречивыми [10; 11; 12].

В последние годы на роль «универсального» средства при ОАГ стал претендовать пентоксифиллин. Предполагается, что пентоксифиллин ингибирует синтез ФНО путем увеличения внутриклеточной концентрации циклического аденозин-монофосфата и циклического гуанозинмонофосфата. В исследовании in vitro было выявлено, что пентоксифиллин уменьшает транскрипцию гена ФНО [13]. Позже было показано, что пентоксифиллин подавляет синтез цитокинов (включая моно-цитовый гемоаттрактант протеин-1, IL-6, IL-8, воспалительный протеин 1а и 1в макрофагов), уменьшает активацию нейтрофилов и подавляет пролиферацию моноцитов и лимфоцитов [5; 8].

В пилотном исследовании было выявлено снижение частоты возникновения гепаторенального синдрома с тенденцией к улучшению выживаемости пациентов, леченных пентоксифиллином [14].

Первое рандомизированное исследование пентоксифиллина было проведено в США с 1992 по 1997 г. [15]. Оказалось, что применение пентоксифиллина улучшает 28-дневную выживаемость у лиц с тяжелым алкогольным гепатитом благодаря снижению риска возникновения гепаторенального синдрома (50% vs 91,7%, р=0,009). Уровень ФНО-а коррелировал с уровнем креатинина сыворотки при рандомизации и в течение госпитального курса, что предполагало роль ФНО-а в патогенезе нарушения функции почек, однако у пациентов, леченных пентоксифиллином, не было выявлено значимого снижения уровня ФНО-а по сравнению с контролем.

Второе рандомизированное исследование пентоксифиллина начато в США в 2005 году. Данные о ходе этого исследования пока недоступны.

Таким образом, эффекты терапии пентоксифиллином остаются не изученными. Целью нашего исследования являлось изучение эффективности терапии пентоксифиллином при ОАГ тяжелого течения.

Материалы и методы исследования. В исследование включались пациенты с диагнозом ОАГ тяжелого течения, оцененного по индексу Маддрея (более 32), находившиеся на стационарном лечении на клинической базе кафедры РУДН (ГКБ № 64 г. Москвы).

Диагноз ОАГ ставился на основании данных анамнеза (злоупотребление алкоголем, быстрое нарастание симптомов после алкогольного эксцесса), клинической картины (объективные и лабораторные признаки хронической алкогольной интоксикации), совокупности наличия следующих симптомов: лихорадки, гепатомега-лии, лейкоцитоза, увеличении С-РБ, желтухи, анорексии, асцита.

Из исследования исключались пациенты, употребляющие наркотики, с поражением печени неалкогольной этиологии, с декомпенсированными сердечнососудистыми заболеваниями.

Включение в исследование проводилось в течение 4-6 дней от поступления в стационар. Для анализа выбраны лабораторные показатели с интервалом в 1 и 2 недели от момента включения. Средняя длительность наблюдения, в том числе выживших пациентов, — 20±9 дней. Критериями развития ГРС считали удвоение креатинина за время стационарного пребывания.

Терапия. Все пациенты придерживались строгой абстиненции, получали симптоматическую терапию, включавшую адекватное питание, мочегонные, витамины группы К, антибиотикотерапию, лактулозу, анаприллин. В случае стойкой гипотонии, олиго- или анурии, нарастании креатинина пациенты получали постоянную дозируемую инфузию допамина 3-5 мкг/кг/мин. Для коррекции неврологических осложнений хронической алкогольной интоксикации назначались препараты витаминов группы В. Также большинство пациентов с отечно-асцитическим синдромом и наличием гипоальбуминемии получали инфузии 10% раствора альбумина и свежезамороженной плазмы.

Исследуемую группу составил 41 пациент; все получали в дополнение к симптоматической терапии пентоксифиллин в дозе 400-600 мг внутривенно в течение 10-14 дней, максимально — 24 дня. Группу контроля составили 73 пациента, получавших только симптоматическую терапию.

Статистическую обработку данных проводили при помощи программы «Stat. 6». Результаты представлены в виде средних значений и средних ошибок. Статистически значимым считали p<0,05.

Результаты исследования. В исследование вошло 114 пациентов. 41 пациент (12 женщин и 29 мужчин), получали пентоксифиллин в дозе 400-600 мг внутривенно в течение 14-16 дней, максимально — 22 дня. У 3 пациентов препарат пришлось отменить в связи с непрекращающимися головными болями и тошнотой.

Статистически достоверных различий по тяжести течения заболевания по индексу Маддрея, возрасту, длительности госпитализации не было выявлено. Суб-фебрильная лихорадка отмечалась в среднем у 28%. У 41% был асцит. У всех пациентов имели место увеличение размеров печени и явления энцефалопатии. Основные клинико-демографические характеристики групп сравнения представлены в табл. 1.

Таблица 1

Основные клинико-демографические характеристики групп сравнения

Показатель Группа пентоксифиллина Группа контроля P

Возраст (лет) 47,3±10,2 49,1±12,4 0,26

Индекс Маддрея 61,4±24,2 62,6±24,7 0,81

Дни госпитализации 21,6±9,8 19,7±7,8 0,27

Лихорадка 10 (24%) 23 (32%) 0,57

Асцит 14 (34%) 35 (48%) 0,12

Основные лабораторные показатели двух групп отображены в табл. 2. При включении в исследование группы сравнения статистически достоверно не отличались по уровню лейкоцитов, гемоглобина, креатинина, гликемии, общего белка, альбумина, холинэстеразы. Однако в группе терапии пентоксифиллином лабораторные показатели холестаза и цитолиза статистически достоверно были выше, чем в группе контроля. Показатели синтетической функции были ниже в группе контроля, статистически достоверно отличался протромбиновый индекс, разница альбумина и холинэстеразы не являлась значимой.

Таблица 2

Основные клинико-лабораторные показатели группы терапии пентоксифиллином и группы контроля

Показатель Группа пентоксифиллина Группа контроля P

Лейкоциты (х109/л) 13,3±6,9 12,9±7,3 0,75

Гемоглобин (г/л) 116,4±21,0 106,5±30,3 0,07

АСТ (ед/л) 221,4±162,5 138,6±85,6 0,0005

АЛТ (ед/л) 130,3±136,5 60,7±58,1 0,0003

ЩФ (ед/л) 1472,5±1700,3 694,2±555,9 0,00089

ГГТ (ед/л) 1062,9±919,9 523,1±639,3 0,00078

Креатинин (мкмоль/л) 97,5±85,8 95,3±55,4 0,86

Об.билирубин (мкмоль/л) 307,4±254,0 166,4±152,6 0,00032

Холестерин (ммоль/л) 7,3±5,8 4,2±2,9 0,00034

Глюкоза (ммоль/л) 5,8±1,3 6,3±1,9 0,26

Об.белок (г/л) 70,8±9,1 70,9±9,6 0,95

Альбумин (г/л) 28,6±9,1 25,7±9,2 0,11

Протромбиновый индекс 57,9±21,4 47,4±15,1 0,006

Холинэстераза (ед/л) 3639,3±1933,1 3101,9±2031,6 0,20

При анализе лабораторных показателей не было выявлено достоверных изменений в динамике лейкоцитов и билирубина. Так, в группе дополнительной терапии пентоксифиллином отмечался рост лейкоцитов в среднем на 0,8 • 109/л в первую неделю терапии, в то время как в группе контроля отмечалось снижение в среднем на 1,9 • 109/л (р=0,12). На второй неделе терапии у пациентов обеих групп наблюдалось снижение лейкоцитов. В группе пентоксифиллина оно составило в среднем 0,06 • 109/л, в группе контроля 2,4 • 109/л.

В динамике АСТ и ГГТ отмечалась достоверная разница в группах. АСТ и ГГТ снижались в обеих группах: в группе пентоксифиллина — в среднем на 88,4 ед/л и 558,2 ед/л, в группе контроля — на 36,9 ед/л и 286,8 ед/л соответственно (р=0,04 и 0,01 соответственно).

Достоверных различий в динамике уровня билирубина не отмечалось ни в группе контроля, ни в группе терапии пентоксифиллином как на первой, так и на второй неделе терапии. В обеих группах уровень билирубина снижался: в группе пентоксифиллина в первую неделю в среднем на 70,6 мкмоль/л и на 116,9 мкмоль/л на второй неделе, в контрольной группе — на 42,4 мкмоль/л и 55,2 мкмоль/л на первой и второй неделе соответственно (р=0,36 и 0,08). Интересной оказалась динамика изменений креатинина. Если в конце первой недели терапии в группе пентоксифиллина отмечался рост креатинина в среднем на 2,7 мкмоль/л, а в контрольной группе снижение на 1,4 мкмоль/л, но при этом изменения в группах не являлись статистически значимыми (р=0,84), то на 14-й день терапии пентоксифилли-ном отмечалось статистически достоверное снижение креатинина в среднем на

39,3 мкмоль/л, по сравнению с группой контроля, где отмечался рост креатинина в среднем на 99 мкмоль/л (р=0,0007). Динамика уровня креатинина представлена на рис. 1.

170 " 160 " 150 " 140 130 120 110 100 90 80 70

160,4

р<0,05

р<0,05 97 5 ,--

_ „95,3—--Г"""-—3 Г

р—0,00'" 5 . 90,/

пентоксифиллин

недели

контрол 1Ь

Рис. 1. Динамика креатинина в группах сравнения

Таким образом, длительное применение пентоксифиллина (более 10 дней) достоверно снижало уровень креатинина.

Для дальнейшего анализа эффективности терапии пентоксифиллином все пациенты были разделены на 2 подгруппы по уровню креатинина: пациенты с нормальным уровнем креатинина (до 110 мкмоль/л) и пациенты с уровнем креатинина более 110 мкмоль/л при поступлении. В группе терапии пентоксифиллином количество пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина составило 29 (71%), в группе контроля — 51 (70%).

На фоне проводимой терапии в группе пентоксифиллина у 1 пациента отмечалось удвоение и дальнейшая нормализация уровня креатинина, у остальных пациентов изменений в отношении креатинина не наблюдалось. При этом в группе контроля у 12 (24%) пациентов за время пребывания в стационаре наблюдалось увеличение креатинина более чем в два раза. У двух пациентов креатинин нормализовался.

Исходно повышенный уровень креатинина отмечался у 22 (30%) и 12 (29%) пациентов группы контроля и терапии пентоксифиллином соответственно. В группе контроля у 4 (18%) пациентов продолжался рост креатинина, у 10 (45%) пациентов креатинин нормализовался, у 8 (36%) пациентов креатинин остался на прежнем уровне.

В группе терапии пентоксифиллином рост креатинина сохранялся у 2 (16,5%) пациентов, у 8 (67%) креатинин нормализовался, у 2 (16,5%) остался без изменений.

Таким образом, при исходно нормальном уровне креатинина на фоне терапии пентоксифиллином у пациентов статистически достоверно реже наблюдается развитие гепаторенального синдрома (р<0,05). При наличии функциональных нарушений почек на фоне терапии пентоксифиллином достоверно чаще (р=0,0001) наблюдается нормализация креатинина.

У 19 (24,7%) пациентов группы контроля и 3 (7%) человек группы терапии пентоксифиллином имело место развитие гепаторенального синдрома (р=0,037). Смертность в группе исследуемого препарата составила 6 человек (15%), что было ниже, чем в группе контроля 18 (25%), однако различия не являются статистически

достоверными (р=0,21). Причиной летального исхода явилось развитие гепаторе-нального синдрома в группе пентоксифиллина у 1 (2%) пациента, в группе контроля у 3 (4%) пациентов. 4 (5%) человека группы контроля скончались от желудочно-кишечного кровотечения. В остальных случаях причиной смерти послужило нарастание явлений печеночно-клеточной недостаточности.

Обсуждение. В опубликованных ранее работах по ОАГ исследовались перо-ральные формы пентоксифиллина [14,15]. Большинство исследователей сообщает о крайне высоких дозах препарата — 1200 мг в сутки. Среди побочных эффектов терапии пентоксифиллином отмечается тошнота, рвота, боли в эпигастрии, головные боли, головокружения, аллергические реакции при ОАГ их спектр не меняется.

У всех пациентов, включенных в наше исследование, имел место ОАГ тяжелого течения (ДФ=62,2±24,5) с развитием той или иной степени печеночной энцефалопатии. Кроме того, у всех пациентов выявлялись признаки алкогольной энцефалопатии с очевидными признаками интеллектуально-мнестического снижения. Это обстоятельство и рутинная практика установки при ОАГ венозных катетеров в нашем стационаре привели к выбору парентерального способа введения препарата. Отсутствие рекомендуемых доз пентоксифиллина для внутривенного применения в случае ОАГ привело к применению препарата в дозе, максимальной при внутривенном введении, рекомендуемой фирмой-производителем. Официальная инструкция допускает введение до 600 мг/сут. Однако многолетний опыт работы с пенток-сифиллином до начала этого исследования показывает, что у большинства пациентов с ОАГ не удается добиться применения препарата в максимальной рекомендуемой дозе из-за плохой переносимости препарата, проявляющейся головокружением, интенсивными головными болями, тошнотой, рвотой. Таким образом, внутривенная доза пентоксифиллина 400-600 мг/сутки была выбрана эмпирически и корректировалась в этом диапазоне по переносимости.

Развитие ГРС предопределяет крайне неблагоприятный прогноз при ОАГ. Краткосрочная смертность при развитии ГРС I типа составляет 80-90% [3]. Существенное увеличение продолжительности жизни у больных ГРС обеспечивает только трансплантация печени. Поэтому крайне важен поиск подходов к профилактике ГРС. Основным результатом нашего исследования явилось подтверждение влияния пентоксифиллина на частоту развития ГРС. ГРС реже развивался в группе терапии пентоксифиллином 0% vs 20%. Пентоксифиллин не только предотвращает развитие ГРС, но и способствует его регрессу — 66% vs 45%.

Полученные нами данные подтверждают ранние результаты исследований о положительном эффекте лекарственных средств, индуцирующих и ингибирующих цитокины при заболеваниях печени, в частности, в частоте развития ГРС.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Beckett A., Livingstone A., Hill K. Acute alcoholic hepatitis // Br. Med. J. — 1961. — P. 1113-1119.

[2] Carithers R., Herlong H., Diehl A., et al. Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial // Ann. Intern. Med. — 1989. — № 110. — Р. 685-690.

[3] Testino G., Ferro C., Sumberaz A., et al. Type-2 hepatorenal syndrome and refractory ascites: role of transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in eighteen patients with advanced cirrhosis awaiting orthotopic liver transplantation // Hepatogastroenterology. — 2003. — Nov-Dec. — V. 50. — № 54. — P. 1753-1755.

[4] Bird G.L., Sheron N., Goka A.K. et al. Increased plasma tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis // Ann. Intern. Med. — 1990. — № 112. — P. 917-920.

[5] McClain C., Cohen D. Increased tumor necrosis factor production by monocytes inalcoholic hepatitis.// Hepatology. — 1989. — № 9. — P. 349-351.

[6] Bird G., Williams R. Factors determining cirrhosis in alcoholic liver disease // Molecular Aspects of Medicine. — 1988. — V. 10. — № 2. — P. 97-105.

[7] Khoruts A., Stahnke L., McClain C. et al. Circulating tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-6 concentrations in chronic alcoholic patients // Hepatology. — 1991. — № 13.

— P. 267-276.

[8] Hill D., Marsano L., McClain C. Increased plasma interleukin-8 concentrations in alcoholic hepatitis // Hepatology. — 1993. — № 18. — P. 576-580.

[9] Maddrey W., Boitnott J., Bedine M. et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis // Gastroenterology. — 1978. — № 75. — P. 193-199.

[10] Mathurin P., Mendenhall C., Carithers R. et al. Corticosteroids decrease short-term mortality in patients with severe alcoholic hepatitis: individual data meta-analysis of the last three randomized placebo controlled double-blind trials // Hepatology. — 2002. — № 36. — 480-487.

[11] Christensen E., Gluud C. Glucocorticoids are ineffective in alcoholic hepatitis: A metaanalysis adjusting for confounding variables // Gut. — 1995. — № 37. — P. 113-118.

[12] Imperiale T., McCullough A. Do corticosteroids reduce mortality from alcoholic hepatitis? // Ann. Intern. Med. — 1990. — № 113. — P. 299-307.

[13] Strieter R., Remick D., Ward P. et al. Cellular and molecular regulation of tumor necrosis factor-alpha production by pentoxifylline // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1988. — № 155. — 1230-1236.

[14] McHutchison J.G., Runyon B.A., Draguesku J.O. et al. Pentoxifylline may prevent renal impairment (hepatorenal syndrome) in severe acute alcoholic hepatitis // Hepatology. — 1991.

— № 14. — P. 96A.

[15] Akriviadis E., Botla R., Briggs W. et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind placebo-controlled trial // Gastroenterology. — 2000. — № 119. — P. 1637-1648.

EFFECTS OF PENTOXIFYLLINE ON SEVER ACUTE ALCOHOLIC HEPATITIS

P.P. Ogurtsov, O.I. Tarasova, N.V. Masurtchik, V.S. Moiseev

Department of Faculty Therapy Peoples' Friendship University of Russia

Miklukho-Maklaya st., 8, Moscow, Russia, 117198

T.Sh. Mirilashvili, T.B. Dmitrova

Clinical Hospital № 64

Vavilova st., 61, Moscow, Russia, 117292

Clinical manifestation of alcoholic hepatitis is a serious sing of alcoholic liver disease progression. Therapy of acute alcoholic hepatitis is reduced by symptomatic therapy. The analysis of pentoxifylline therapy in case of acute alcoholic hepatitis was performed. It was found out that pentoxifylline therapy improves short term survival in patients with sever acute alcoholic hepatitis, significant reduces blood creatinine and decreases in the risk of developing hepatorenal syndrome.