СПОСОБ СИНТЕЗА АНАЛОГОВ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ ПОЛИМОРФОВ

1. Способ синтеза, включающий:
1
1
контакт RMgX или RLi с соединением формулы (I)
для получения соединения формулы (II):
2
, в которой R1 представляет собой изопропил или изопропенил, X представляет собой гало, и R представляет собой H или защитную группу для амина; и
перевод соединения формулы (II) в соединение формулы (III):
1
1
в присутствии основания, когда R представляет собой изопропенил, или в присутствии окисляющего средства, когда R представляет собой изопропил.
2
2. Способ по п.1, дополнительно включающий: (c) удаление защитной группы для амина R соединения формулы (III), когда присутствует, для получения 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она.
1
1
3. Способ по п.1, где стадию (a) осуществляют посредством контакта RMgX с соединением формулы (I), в котором R представляет собой изопропенил, и X представляет собой Br.
4. Способ по п.3, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 15.
5. Способ по п.3, где стадию (a) проводят в присутствии кислоты Льюиса.
6. Способ по п.3, где кислота Льюиса представляет собой галогенид лития.
7. Способ по п.1, где основание на стадии (b) представляет собой гидроксид металла.
8. Способ по п.7, где гидроксид металла представляет собой гидроксид калия.
1
1
9. Способ по п.1, где стадию (a) проводят посредством контакта RMgX c соединением формулы (I), в котором R представляет собой изопропил, и X представляет собой Cl.
10. Способ по п.9, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 30.
11. Способ по п.1, где окисляющее средство на стадии (b) представляет собой бром, и стадию (b) проводят в присутствии кислоты.
2
12. Способ по п.1, где R представляет собой ацетил или бензоил.
2
13. Способ по п.12, где R представляет собой бензоил.
14. Способ по п.1, дополнительно включающий получение соединения формулы (I) посредством контакта 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом для образования 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина, гидролиза 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина и защиты аминогруппы 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина либо до, либо после гидролиза для образования соединения формулы (I).
15. Способ по п.14, дополнительно включающий очистку соединения формулы (I) до стадии (a) в кислом растворе при температуре между 80 и 100°C.
16. Способ по п.14, где контакт 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания при температуре реакции между 60 и 120°C.
2
3
17. Способ по п.16, где полярный апротонный растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAC), основание представляет собой CsCO, и температура реакции составляет приблизительно 65°C.
18. Способ по п.2, дополнительно включающий: (d) перевод 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она в соединение формулы (IV):
3
2
a
a
2
b
b
2
n
где R представляет собой H или CHR, в котором R представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH) или -OC(O)-R, где R представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или -(CH)-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
4
R представляет собой H; и
5
4
5
2
2
c
c
R представляет собой CHCOOH, C(O)COH, или их сложный эфир или амид, или R и R вместе представляют собой -N=C(R)-C(O)-NH-C(O)-; в котором R представляет собой H или циано.
19. Способ по п.18, где соединение формулы (IV) представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил («Соединение A») и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом и нитритом металла с последующей обработкой с помощью ацетата калия в DMAC.
20. Способ по п.19, дополнительно включающий получение морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила («Соединения A») (формы I) характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
21. Способ по п.18, где соединение формулы (IV) представляет собой формулу (V)
,
3
2
a
где R представляет собой CHR, и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом для получения 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила («Соединения A») и перевода соединения A в соединение формулы (V) в подходящих условиях.
22. Соединение, выбранное из:
, , , , , , , , , , , и их солей.
23. Фармацевтическая композиция для лечения устойчивости к гормонам щитовидной железы (RTH) у субъекта, имеющего по меньшей мере одну мутацию TRβ, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (IV):
3
2
a
a
2
b
b
2
n
где R представляет собой H или CHR, в котором R представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH) или -OC(O)-R, где R представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или -(CH)-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
4
R представляет собой H; и
5
4
5
2
2
c
c
R представляет собой CHCOOH, C(O)COH, или их сложный эфир или амид, или R и R вместе представляют собой -N=C(R)-C(O)-NH-C(O)-; в котором R представляет собой H или циано.
24. Фармацевтическая композиция по п.23 для лечения RTH, где указанное соединение представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил («Соединение A»).
25. Фармацевтическая композиция по п.23 для лечения RTH, где указанный субъект страдает ожирением, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, диабетом, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени, заболеванием костей, изменением тиреоидной оси, атеросклерозом, сердечно-сосудистым нарушением, тахикардией, гиперкинетическим поведением, гипотиреозом, зобом, расстройством дефицита внимания с гиперактивностью, нарушением обучаемости, задержкой в умственном развитии, потерей слуха, запаздывающим старением костей, неврологическим или психиатрическим заболеванием или раком щитовидной железы.
26. Фармацевтическая композиция по п.23 для лечения RTH, где указанная мутация TRβ выбрана из группы, состоящей из замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 234 из SEQ ID NO: 1 (A234T); замены гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 316 из SEQ ID NO: 1 (R316H); и замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 317 из SEQ ID NO: 1 (A317T).
27. Морфологическая форма 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила («Соединения A»), где морфологическая форма представляет собой гидрат.
28. Морфологическая форма по п.27, где гидрат представляет собой моногидрат.
29. Морфологическая форма по п.27, где гидрат представляет собой дигидрат.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая морфологическую форму по п.29 и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Способ лечения устойчивости к гормонам щитовидной железы (RTH) у субъекта, имеющего по меньшей мере одну мутацию TRβ, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
32. Способ по п.31, в котором субъект имеет заболевание или расстройство, выбранное из группы, состоящей из жировой инфильтрации печени, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушения обучаемости, изменения тиреоидной оси, атеросклероза, сердечно-сосудистого нарушения, тахикардии, гиперкинетического поведения, гипотиреоза, зоба, потери слуха, запаздывающего старения костей и рака щитовидной железы.
33. Способ по п.32, в котором заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из жировой инфильтрации печени, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушения обучаемости, атеросклероза и сердечно-сосудистого нарушения.
34. Способ по п.31, в котором мутация TRβ выбрана из группы, состоящей из замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 234 из SEQ ID NO: 1 (A234T); замены глутамином (Q) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 243 из SEQ ID NO: 1 (R243Q); замены гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 316 из SEQ ID NO: 1 (R316H); и замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 317 из SEQ ID NO: 1 (A317T).
35. Способ по п.31, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
36. Способ лечения неалкогольного стеатогепатита у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
37. Способ по п.36, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
38. Способ лечения неалкогольного стеатогепатита у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила (форма I), характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
39. Способ по п.38, в котором картина рентгеновской порошковой дифракции, дополнительно включает пики при 2θ приблизительно 8,2, 11,2, 15,7 16,4, 17,7, 30,0 и 32,2 градусов.
40. Способ по п.38, где морфологическая форма отличается картиной рентгеновской порошковой дифракции, по существу сходной с картиной, приведенной на ФИГ. 1.
41. Способ по п.38, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
42. Способ лечения гиперхолестеринемии у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
43. Способ по п.42, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
44. Способ лечения гиперхолестеринемии у субъекта, нуждающегося в этом, способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила (форма I), характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
45. Способ по п.44, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
46. Способ лечения жировой инфильтрации печени у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
47. Способ по п.46, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
48. Способ лечения жировой инфильтрации печени у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила (форма I), характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
49. Способ по п.48, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.