АЗАЗАМЕЩЕННЫЕ СПИРОПРОИЗВОДНЫЕ
AZA-SUBSTITUTED SPIRO-DERIVATIVES

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к азазамещенным спиропроизводным.
Уровень техники
Известно, что в таких организмах, как млекопитающие, гистамин, который является физиологически активным эндогенным фактором, функционирует в качестве нейротрансмиттера и обладает сильным фармакологическим действием (см., например, Life Science, Vol. 17, p. 503 (1975)).
Иммуногистохимические исследования показали, что (продуцирующее) клеточное тело, являющееся агонистом гистамина, находится в узловом папиллярном ядре задней гипоталамической области и нервные волокна, чувствительные к гистамину, занимают чрезвычайно обширную область головного мозга, которая реагирует на разные фармакологические воздействия гистамина (см., например, Journal of Comparative Neurology, Vol. 273, p. 283). Существование нервов, являющихся агонистами гистамина, в узловом папиллярном ядре задней гипоталамической области позволяет предположить, что гистамин может играть важную роль в регулировании физиологических функций, относящихся к функциям головного мозга, в частности к функциям гипоталамуса (чередование сна и бодрствования, инкреция, еда и питье, половое влечение и другие.) (см., например, Progress in Neurology, Vol. 63, p. 637 (2001)).
Существование нервных волокон, чувствительных к гистамину, в области головного мозга, определяющей бессонницу, например в коре головного мозга, позволяет предположить, что гистамин влияет на бессонницу или чередование сна и бодрствования. Наличие нервных волокон, чувствительных к гистамину, во многих периферических структурах, таких как гиппокамп и миндалины, позволяет предположить, что гистамин регулирует функционирование пучков вегетативных нервных волокон, эмоции, мотивацию и процесс восприятия/запоминания.
Высвобождаясь из продуцирующих клеток, гистамин действует вместе со специфическим полимером, определяемым как рецептор на поверхности клеточной мембраны или внутри клетки-мишени, оказывая, таким образом, фармакологическое воздействие на разные функции организма. До настоящего времени были обнаружены рецепторы гистамина четырех типов. В частности, в результате выполнения разных фармакологических и физиологических исследований (см., например, Trends in Pharmacological Science, Vol. 8, p. 24 (1987)) был обнаружен рецептор гистамина, участвующий в функционировании центральной и периферической нервной системы, а именно рецептор гистамина Н3; и недавно были идентифицированы гены рецептора гистамина Н3 у человека и грызунов и определены области их нахождения (см., например, Molecular Pharmacology, Vol. 55, p. 1101 (1999)).
Рецептор гистамина Н3 предположительно находится в пресинаптической мембране нейроцитов центральной или периферической нервной системы и действует в качестве ауторецептора, регулируя высвобождение гистамина и других нейротрансмиттеров. В научной литературе, в частности, отмечено, что агонист, антагонист или обратный агонист рецептора гистамина Н3 регулирует высвобождение гистамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина или допамина из нервных окончаний. Например, высвобождение указанных нейротрансмиттеров ингибируется агонистом, таким как (R)-(α)-метилгистамин, и стимулируется антагонистом или обратным агонистом, таким как тиоперамид (см., например, Trends in Pharmacological Science, Vol. 19, p. 177 (1998)).
В WO 99/22735 описаны соединения, подобные соединениям по настоящему изобретению. Соединения, рассмотренные в указанной публикации, содержат карбонильную группу, соответствующую заместителю R в настоящем изобретении, однако соединения по настоящему изобретению не содержат карбонильную группу в заместителе R. Поэтому указанная публикации отличается от настоящего изобретения. Кроме того, применение продукта, описанного в противопоставленном материале, отличается от настоящего изобретения, так как вышеуказанное изобретение относится к агонисту соматостатина.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является новое вещество, обладающее антагонистическим действием в отношении рецептора гистамина Н3 (ингибирование связывания гистамина с рецептором гистамина Н3) или активностью обратного агониста рецептора гистамина Н3 (ингибирование гомеостатической активности рецептора гистамина Н3), то есть новое вещество, которое действует в качестве антагониста или обратного агониста рецептора гистамина Н3 в живых организмах.
Настоящее изобретение относится к соединениям или их солям формулы (I), позволяющим достичь вышеуказанной цели.
(1) Соединение нижеследующей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
[где:
Х, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей α, или атом азота (за исключением случая, когда все элементы Х, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей α);
3
4
5
m1
А означает -(С(R)(R))-, -C(O)-, -O- или -N(R)-;
2
1
2
50
B означает -N(SOR)-, -N(COR)-, -N(R), -O- или -С(О)-;
30
40
51
m2
D означает -(C(R)(R))-, -O-, -N(R)- или -С(О)-;
m1 и m2, каждый, независимо означает 0 или 1;
1
2
5
R, R и R, каждый, независимо означает атом водорода, низшую алкильную группу, аралкильную группу или арильную группу;
3
4
30
40
R, R, R и R, каждый, независимо означает атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, аралкильную группу или арильную группу;
50
51
R и R, каждый, независимо означает атом водорода или низшую алкильную группу;
Q означает метиновую группу или атом азота;
R означает группу нижеследующей формулы (II)
6
7
8
7
8
7
a
(где R означает атом водорода или низшую алкильную группу; R и R, каждый, независимо означает низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, аралкильную группу, гетероарилалкильную группу; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; или R вместе с C и атомом азота, к которому он присоединен, образует 4-8-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; группа
в формулах (II-2), (II-4) и (II-5) означает 4-8-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; r означает 0-2; t означает 0 или 1; u означает 0 или 1; но t+u=1); и любой атом водорода в формуле (II) может иметь заместитель, выбираемый из группы, включающей низшую алкильную группу (низшая алкильная группа может быть замещена атомом галогена, оксогруппой или алкоксильной группой), циклоалкильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу (алкоксильная группа может быть замещена атомом галогена) и атом галогена], и группа заместителей α включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксильной группой), циклоалкильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксильной группой), алкоксильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена или гидроксильной группой), аминогруппа, цианогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, формильонная группа, алканоильная группа, моно- или дизамещенная низшая алкилкарбамоильная группа, арилкарбамоильная группа, гетероарилкарбамоильная группа, арилалкилкарбамоильная группа, гетероарилалкилкарбамоильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, низшая алкилтиогруппа, арилоксикарбониламиногруппа, арилалкилоксикарбониламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, алканоиламиногруппа, арилкарбониламиногруппа, арилалкилкарбонильная группа, низшая алкилсульфониламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, низшая алкилсульфамоильная группа, арилсульфамоильная группа, арильная группа, арилоксигруппа, гетероарильная группа и аралкильная группа.
(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (1), где 1 или 2 элемента Х, Y, Z и W означают атом азота.
(3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (1), где 1 элемент Х, Y, Z и W означает атом азота.
(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (1), где Q означает метиновую группу.
5
30
40
m2
(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (1), где А означает -О- или -N(R)-, В означает -С(О)-, D означает -(С(R)(R))- и m2 означает 0 или 1.
50
30
40
m2
(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (1), где А означает -С(О)-, В означает -О- или -N(R)-, D означает -(C(R)(R)- и m2 означает 0 или 1.
3
4
30
40
m1
m2
(7) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (1), где А означает -(C(R)(R))-, В означает -О-, D означает -(C(R)(R)-, m1 означает 0 и m2 означает 1.
3
4
51
30
40
m1
m2
(8) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (1), где А означает -(C(R)(R))-, В означает -С(О)-, D означает -О- -N(R)- или -(С(R)(R))-, m1 означает 0 или 1 и m2 означает 0.
(9) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (1), где R означает группу формулы (II-1), (II-2), (II-3) или (II-4).
6
(10) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (1), где R означает группу формулы (II-1), (II-4) или (II-5) и R означает низшую алкильную группу.
(11) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (10), где R означает группу формулы (II-1).
7
8
(12) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (11), где R и R вместе взятые образуют 4-8-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы, включающей низшую алкильную группу (низшая алкильная группа может быть замещена атомом галогена, оксогруппой или алкоксильной группой), циклоалкильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу (алкоксильная группа может быть замещена атомом галогена) и атом галогена.
Соединение или его соль по вышеуказанному пункту (1) действует в качестве антагониста или обратного агониста рецептора гистамина Н3 в живых организмах. Таким образом, настоящее изобретение относится к антагонисту или обратному агонисту рецептора гистамина Н3, включающему соединение или его фармацевтически приемлемую соль по вышеуказанному пункту (1).
Последние исследования показали, что рецептор гистамина Н3 обладает чрезвычайно высокой гомеостатической активностью (активностью, наблюдаемой при отсутствии эндогенного агонистического фактора (например, гистамина)) в экспрессирующих данный рецептор клетках/тканях или в мембранной фракции, выделенной из экспрессирующих клеток/тканей, и даже в живых организмах (см., например, Nature, Vol. 408, p. 860). Установлено, что указанная гомеостатическая активность ингибируется обратным агонистом. Например, тиоперамид или сипроксифан ингибирует гомеостатическую ауторецепторную активность рецептора гистамина Н3 и, таким образом, стимулирует высвобождение нейротрансмиттеров (например, гистамина) из нервных окончаний.
Высокоселективный ингибитор гистамин-синтетазы (гистидин-дикарбоксилазы) устраняет бессонницу у крыс, из чего следует, что гистамин контролирует мотивируемую бессонницу. Введение (R)-(α)-метилгистамина кошкам увеличивает глубокий медленноволновый сон (см., например, Brain Research, Vol. 523, p. 325 (1990)).
В отличие от вышеизложенного тиоперамид в зависимости от дозы усиливает бессонницу, сокращает медленноволновый сон и сон с быстрым движением глаз (REM) (см., например, Life Science, Vol. 48, p. 2397 (1991)). Антагонист или обратный агонист рецептора гистамина Н3 тиоперамид или GT-2331 ослабляет эмоциональную катаплексию и сон у собак, больных нарколепсией (см., например, Brain Research, Vol. 793, p. 279 (1998)).
Приведенные данные позволяют предположить, что рецептор Н3 может регулировать бодрствование - сон и опосредовать заболевания, связанные с нарушением сна, из чего следует, что селективный агонист, антагонист или обратный агонист гистамина Н3 может быть использован для лечения нарушений сна или разных заболеваний, связанных с нарушением сна (таких как идиопатическая гиперсомния, повторяющаяся гиперсомния, истинная гиперсомния, нарколепсия, периодические акродвигательные нарушения во сне, синдром апноэ во сне, нарушение циркадного ритма, синдром хронической усталости, нарушение сна с быстрым движением глаз, старческая инсомния, сонливость у работающих в ночную смену, идиопатическая инсомния, повторяющаяся инсомния, истинная инсомния, депрессия, состояние тревоги, шизофрения). Таким образом, можно признать, что соединения и их соли по вышеуказанному пункту (1), действующие в качестве антагониста или обратного агониста рецептора гистамина Н3, могут быть эффективно использованы для профилактики и лечения нарушений сна и различных заболеваний, связанных с нарушением сна.
Тиоперамид или GT-2331 ослабляет у крыс нарушение познавательной способности (LD) и заболевание, обусловленное отсутствием внимания и гиперактивностью (ADHD) (см., например, Life Science, Vol. 69, p. 469 (2001)). Кроме того, (R)-(α)-метилгистамин снижает у крыс познавательную способность и восприятие при выполнении испытания на изучение объекта и испытания на пассивное внимание.
С другой стороны, при исследовании амнезии, вызванной скополамином, тиоперамид в зависимости от дозы ослабляет амнезию, вызванную химическим веществом (см., например, Pharmacology, Biochemistry and Behabior, Vol. 68, p. 735 (2001)).
Приведенные данные позволяют предположить, что антагонист или обратный агонист рецептора гистамина Н3 может быть использован для профилактики или лечения нарушений памяти/восприятия и разных заболеваний, сопровождающихся данным нарушением (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, заболевание, обусловленное отсутствием внимания/гиперактивностью). Таким образом, можно сделать вывод о том, что соединение по настоящему изобретению или его соль можно эффективно использовать для профилактики или лечения такого нарушения памяти/восприятия и разных заболеваний, сопровождающихся данным нарушением.
Введение гистамина в желудочек головного мозга крыс подавляет процесс еды, из чего следует, что гистамин может регулировать процесс еды (см., например, Journal of Physiology and Pharmacology, Vol. 49, p. 191 (1998)). Действительно, тиоперамид в зависимости от дозы подавляет процесс еды и стимулирует высвобождение гистамина в головном мозге (см., например, Behavioral Brain Research, Vol. 104, p. 147 (1999)).
Приведенные данные позволяют предположить, что рецептор гистамина Н3 может регулировать процесс еды, из чего следует, что антагонист или обратный агонист гистамина Н3 можно использовать для профилактики или лечения заболеваний системы обмена веществ (метаболические синдромы), таких как нарушение питания, ожирение, диабет, истощение, гиперлипемия. Таким образом, можно сделать вывод о том, что соединение по настоящему изобретению или его соль можно эффективно использовать для профилактики или лечения таких заболеваний системы обмена веществ.
(R)-(α)-Метилгистамин в зависимости от дозы снижает у крыс основное диастолическое артериальное давление, и тиоперамид оказывает антагонистическое воздействие на действие данного вещества (см., например, European Journal of Pharmacology, Vol. 234, p. 129, (1993)).
Приведенные данные позволяют предположить, что рецептор гистамина Н3 может регулировать кровяное давление, сердечные сокращения и минутный объем сердца, из чего следует, что агонист, антагонист или обратный агонист рецептора гистамина Н3 можно использовать для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как гипертензия и разные заболевания сердца. Таким образом, можно сделать вывод о том, что соединение по настоящему изобретению или его соль можно эффективно использовать для профилактики или лечения таких заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Тиоперамид в зависимости от дозы подавляет у мышей спазмы, вызванные электрошоком, или эпилептические судороги, вызванные пентилентетразолом (PTZ) (см., например, European Journal of Pharmacology, Vol. 234, p. 129 (1993) и Pharmavology, Biochemistry and Behavior, Vol. 68, p. 735 (2001)).
Приведенные данные позволяют предположить, что антагонист или обратный агонист рецептора гистамина Н3 можно использовать для профилактики или лечения эпилепсии или центрального спазма. Таким образом, можно сделать вывод о том, что соединение по настоящему изобретению или его соль можно эффективно использовать для профилактики или лечения эпилепсии или центрального спазма.
Настоящее изобретение далее относится к профилактическому или лекарственному средству для лечения заболеваний системы обмена веществ, заболеваний сердечно-сосудистой системы или заболеваний нервной системы, содержащему в качестве активного ингредиента соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
Заболевания системы обмена веществ включают по крайней мере одно заболевание, выбираемое из ожирения, диабета, нарушения секреции гормонов, гиперлипемии, подагры и жировой инфильтрации печени.
Заболевания сердечно-сосудистой системы включают по крайней мере одно заболевание, выбираемое из стенокардии, острой/застойной сердечной недостаточности, инфаркта сердца, артериосклероза коронарной артерии, гипертензии, нефропатии и дисбаланса электролитов.
Заболевания нервной системы включают по крайней мере одно заболевание, выбираемое из нарушения сна, заболеваний, сопровождающихся нарушением сна, булимии, нервного расстройства, эпилепсии, делирия, слабоумия, заболевания, обусловленного отсутствием внимания/гиперактивностью, нарушения памяти, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, нарушения познавательной способности, нарушения движений, парестезии, дизосмии, устойчивости к морфину, лекарственной зависимости, алкоголизма и тремора.
Заболевания нервной системы включают по крайней мере одно заболевание, выбираемое из таких заболеваний, как идиопатическая гиперсомния, повторяющаяся гиперсомния, истинная гиперсомния, нарколепсия, периодические акродвигательные нарушения во сне, синдром апноэ во сне, нарушение циркадного ритма, синдром хронической усталости, нарушение сна с быстрым движением глаз, старческая инсомния, сонливость у работающих в ночную смену, идиопатическая инсомния, повторяющаяся инсомния, истинная инсомния, депрессия, состояние тревоги, шизофрения.
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать совместно с другим лекарственным средством. Таким образом, настоящее изобретение далее относится к профилактическому или лекарственному средству для лечения заболеваний системы обмена веществ, заболеваний сердечно-сосудистой системы или заболеваний нервной системы, содержащему в качестве активных ингредиентов соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и совместно используемое лекарственное средство. Совместно используемое лекарственное средство включает лекарственное средство против диабета, лекарственное средство против гиперлипемии, лекарственное средство против гипертензии или лекарственное средство против ожирения. Соединение по настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с двумя или более такими совместно используемыми лекарственными средствами.
Профилактическое или лекарственное средство по настоящему изобретению, предназначенное для лечения вышеуказанных заболеваний, может включать нижеследующие ингредиенты (i), (ii) и (iii):
(i) соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеуказанному пункту (1);
(ii) по крайней мере одно вещество, выбираемое из приведенной ниже группы (а)-(g):
(а) антагонист или обратный агонист гистамина Н3 за исключением соединения по пункту (i);
(b) бигуанид;
(c) агонист PPAR (рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы);
(d) инсулин;
(е) соматостатин;
(f) ингибитор α-глюкозидазы;
(g) активатор секреции инсулина;
(iii) фармацевтически приемлемый носитель.
Лучший вариант осуществления изобретения
Далее приведены значения терминов, использованных в настоящем описании изобретения, и затем дано описание соединений по настоящему изобретению.
“Арильная группа” означает арильную группу углеводородного кольца, содержащую 6-14 атомов углерода, например, фенильную группу, нафтильную группу, бифенильную группу, антрильную группу.
“Гетероарильная группа” означает 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбираемых из атома кислорода, атома серы и атома азота, или бициклическую гетероарильную группу моноциклической гетероарильной группы, конденсированной с бензольным кольцом или пиридиновым кольцом, и включает, например, фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразолильную группу, пиразинильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолильную группу, хинолидинильную группу, хиноксалинильную группу, циннолинильную группу, бензимидазолильную группу, имидазопиридильную группу, бензофуранильную группу, нафтиридинильную группу, 1,2-бензизоксазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, оксазолопиридильную группу, пиридотиазолильную группу, изотиазолопиридильную группу, бензотиенильную группу и другие.
“Низшая алкильная группа” означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомом углерода, и включает, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изоамильную группу, неопентильную группу, изопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу и другие.
“Алкоксильная группа” означает гидроксильную группу, в которой атом водорода замещен вышеуказанной низшей алкильной группой, и включает, например, метоксильную группу, этоксильную группу, пропоксильную группу и другие.
“Циклоалкильная группа” предпочтительно является циклоалкильной группой, содержащей 3-9 атомов углерода, и включает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклононильную группу.
“Аралкильная группа” означает вышеуказанную низшую алкильную группу, содержащую вышеуказанную арильную группу, и включает, например, бензильную группу, 1-фенилэтильную группу, 2-фенилэтильную группу, 1-нафтилметильную группу, 2-нафтилметильную группу и другие.
“Гетероарилалкильная группа” означает группу, образованную вышеуказанной гетероарильной группой, связанной с вышеуказанной алкильной группой, и включает, например, фуран-3-илметильную группу, фуран-2-илметильную группу, фуран-3-илэтильную группу, фуран-2-илэтильную группу, фуран-3-илпропильную группу, фуран-2-илпропильную группу, тиофен-3-илметильную группу, тиофен-2-илметильную группу, тиофен-3-илэтильную группу, тиофен-2-илэтильную группу, тиофен-3-илпропильную группу, тиофен-2-илпропильную группу, 1Н-пиррол-3-илметильную группу, 1Н-пиррол-2-илметильную группу, 1Н-пиррол-3-илэтильную группу, 1Н-пиррол-2-илэтильную группу, 1Н-пиррол-3-илпропильную группу, 1Н-пиррол-2-илпропильную группу, 1Н-имидазол-4-илметильную группу, 1Н-имидазол-2-илметильную группу, 1Н-имидазол-5-илметильную группу, 1Н-имидазол-4-илэтильную группу, 1Н-имидазол-2-илэтильную группу, 1Н-имидазол-5-илэтильную группу, 1Н-имидазол-4-илпропильную группу, 1Н-имидазол-2-илпропильную группу, 1Н-имидазол-5-илпропильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-4-илметильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-5-илметильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-4-илэтильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-5-илэтильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-4-илпропильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-5-илпропильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-3-илметильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илметильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-3-илэтильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илэтильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-3-илпропильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илпропильную группу, тиазол-4-илметильную группу, тиазол-3-илметильную группу, тиазол-2-илметильную группу, тиазол-4-илэтильную группу, тиазол-3-илэтильную группу, тиазол-2-илэтильную группу, тиазол-4-илпропильную группу, тиазол-3-илпропильную группу, тиазол-2-илпропильную группу, [1,2,4]тиадиазол-3-илметильную группу, [1,2,4]тиадиазол-3-илэтильную группу, [1,2,4]тиадиазол-3-илпропильную группу, [1,2,4]тиадиазол-5-илметильную группу, [1,2,4]тиадиазол-5-илэтильную группу, [1,2,4]тиадиазол-5-илпропильную группу, [1,3,4]тиадиазол-2-илметильную группу, [1,3,4]тиадиазол-2-илэтильную группу, [1,3,4]тиадиазол-2-илпропильную группу и другие.
“Атом галогена” означает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода.
Для последующего более конкретного описания соединений формулы (I) по настоящему изобретению следует указать, что в соединениях формулы (I):
X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей α, или атом азота.
Однако за исключением случая, когда все элементы Х, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей α.
В частности, один или два элемента Х, Y, Z и W означают атом азота, причем предпочтительно, чтобы только один элемент означал атом азота.
Предпочтительными комбинациями элементов Х, Y, Z и W являются следующие комбинации:
X, Z и W означают метиновые группы, необязательно содержащие заместители, и Y означает атом азота;
X, Y и W означают метиновые группы, необязательно содержащие заместители, и Z означает атом азота;
X, Y и Z означают метиновые группы, необязательно содержащие заместители, и W означает атом азота; и более предпочтительными комбинациями являются следующие комбинации:
X, Y и Z означают метиновые группы, необязательно содержащие заместители, и W означает атом азота;
X, Y и W означают метиновые группы, необязательно содержащие заместители, и Z означает атом азота.
“Метиновая группа, необязательно содержащая заместители, выбираемые из группы заместителей α”, означает незамещенную метиновую группу или метиновую группу, содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей α.
Группа заместителей α включает атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкильную группу (данная группа может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксильной группой), циклоалкильную группу (данная группа может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксильной группой), алкоксильную группу (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой, атомом галогена или гидроксильной группой), циклоалкоксильную группу (один атом углерода, образующий циклоалкоксильную группу, может быть замещен атомом азота, и атом азота может быть замещен алканоильной группой), аминогруппу, цианогруппу, моно- или дизамещенную низшую алкиламиногруппу, формильную группу, алканоильную группу, моно- или дизамещенную низшую алкилкарбамоильную группу, арилкарбамоильную группу, гетероарилкарбамоильную группу, арилалкилкарбамоильную группу, гетероарилалкилкарбамоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкилтиогруппу, арилоксикарбониламиногруппу, арилалкилоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, алканоиламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, арилалкилкарбонильную группу, низшую алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, низшую алкилсульфамоильную группу, арилсульфамоильную группу, арильную группу, арилоксигруппу, гетероарильную группу, аралкильную группу и аралкилоксигруппу.
Атом галогена для заместителя включает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
Низшая алкильная группа для заместителя включает, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу.
Низшая алкильная группа может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксильной группой.
Низшая алкильная группа, замещенная атомом галогена, включает, например, фторметильную группу, хлорметильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу и другие.
Низшая алкильная группа, замещенная гидроксильной группой, включает, например, гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу и другие.
Циклоалкильная группа для заместителя включает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и другие.
Циклоалкильная группа может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксильной группой.
Алкоксильная группа для заместителя включает, например, метоксильную группу, этоксильную группу, изопропоксильную группу и другие.
Алкоксильная группа может быть замещена атомом галогена или гидроксильной группой.
Циклоалкилоксигруппа для заместителя означает группу, образованную вышеуказанной циклоалкильной группой, связанной с атомом кислорода, и включает, например, циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и другие.
Один атом углерода, образующий циклоалкилоксигруппу, может быть замещен атомом азота.
Циклоалкилоксигруппа, в которой один атом углерода замещен атомом азота, предпочтительно является 4-7-членным алифатическим кольцом и включает, например, азетидин-3-илоксигруппу, пирролидин-3-илоксигруппу, пиперидин-4-илоксигруппу, гомопиперидин-4-ильную группу и другие.
Атом азота в 4-7-членном азотсодержащем алифатическом кольце может быть замещен алканоильной группой, низшей алкилсульфонильной группой, дифенилметильной группой, формильной группой или низшей алкоксикарбонильной группой.
Низшая алканоильная группа включает, например, ацетильную группу, пропионильную группу и другие.
Низшая алкилсульфонильная группа означает группу, образованную вышеуказанной низшей алкильной группой, связанной с сульфонильной группой, и включает, например, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу и другие.
Низшая алкоксикарбонильная группа означает группу, образованную вышеуказанной низшей алкоксильной группой, связанной с карбонильной группой, и включает, например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, изопропилоксикарбонильную группу и другие.
Монозамещенная низшая алкиламиногруппа для заместителя означает аминогруппу, монозамещенную вышеуказанной низшей алкильной группой, и включает, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу и трет-бутиламиногруппу.
Дизамещенная алкиламиногруппа для заместителя означает аминогруппу, замещенную одинаковыми или разными вышеуказанными низшими алкильными группами, и включает, например, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, метилпропиламиногруппу и диизопропиламиногруппу.
Алканоильная группа для заместителя означает группу, образованную вышеуказанной алкильной группой, связанной с карбонильной группой, и включает, например, метилкарбонильную группу, этилкарбонильную группу, пропилкарбонильную группу, изопропилкарбонильную группу и другие.
Монозамещенная низшая алкилкарбамоильная группа для заместителя означает карбамоильную группу, монозамещенную вышеуказанной низшей алкильной группой, и включает, например, метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, пропилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, бутилкарбамоильную группу, втор-бутилкарбамоильную группу, трет-бутилкарбамоильную группу и другие.
Дизамещенная низшая алкилкарбамоильная группа для заместителя означает карбамоильную группу, дизамещенную одинаковыми или разными вышеуказанными низшими алкильными группами. “Дизамещенная низшая алкилкарбамоильная группа” включает, например, диметилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, этилметилкарбамоильную группу, дипропилкарбамоильную группу, метилпропилкарбамоильную группу, диизопропилкарбамоильную группу и другие.
Арилкарбамоильная группа для заместителя означает карбамоильную группу, к которой присоединены одна или две вышеуказанные “арильные группы”, и включает, например, фенилкарбамоильную группу, нафталин-1-илкарбамоильную группу, нафталин-2-илкарбамоильную группу и другие.
Гетероарилкарбамоильная группа для заместителя означает карбамоильную группу, к которой присоединены одна или две вышеуказанные “гетероарильные группы”, и включает, например, фуран-2-илкарбамоильную группу, фуран-3-илкарбамоильную группу, тиофен-2-илкарбамоильную группу, тиофен-3-илкарбамоильную группу, 1Н-пиррол-2-илкарбамоильную группу, 1Н-пиррол-3-илкарбамоильную группу, 1Н-имидазол-2-илкарбамоильную группу, 1Н-имидазол-4-илкарбамоильную группу, 3Н-имидазол-4-илкарбамоильную группу, 4Н-[1,3,4]триазол-3-илкарбамоильную группу, 2Н-[1,2,4]триазол-3-илкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-3-илкарбамильную группу, тиазол-2-илкарбамоильную группу, тиазол-4-илкарбамоильную группу, тиазол-5-илкарбамоильную группу, пиридин-2-илкарбамоильную группу, пиридин-3-илкарбамоильную группу, пиридин-4-илкарбамоильную группу, пиримидин-2-илкарбамоильную группу, пиримидин-4-илкарбамоильную группу, пиримидин-5-илкарбамоильную группу, пиридазин-3-илкарбамоильную группу, пиридазин-4-илкарбамоильную группу, 2Н-пиразол-3-илкарбамоильную группу, 1Н-пиразол-4-илкарбамоильную группу, 1Н-пиразол-3-илкарбамоильную группу, пиразин-3-илкарбамоильную группу, пиразин-4-илкарбамоильную группу, хинолин-2-илкарбамоильную группу, хинолин-3-илкарбамоильную группу, хинолин-4-илкарбамоильную группу, изохинолин-1-илкарбамоильную группу, изохинолин-3-илкарбамоильную группу, изохинолин-4-илкарбамоильную группу, хиназолин-2-илкарбамоильную группу, хиназолин-3-илкарбамоильную группу, хиноксалин-2-илкарбамоильную группу, хиноксалин-3-илкарбамоильную группу, циннолин-3-илкарбамоильную группу, циннолин-4-илкарбамоильную группу, 1Н-бензимидазол-2-илкарбамоильную группу, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-илкарбамоильную группу, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-илкарбамоильную группу, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-илкарбамоильную группу, бензо[d]изоксазол-4-илкарбамоильную группу, бензо[d]изоксазол-5-илкарбамоильную группу, бензо[d]изоксазол-6-илкарбамоильную группу, бензоксазол-4-илкарбамоильную группу, бензоксазол-5-илкарбамоильную группу, бензоксазол-6-илкарбамоильную группу и другие.
Арилалкилкарбамоильная группа для заместителя является карбамоильной группой, к которой присоединены одна или две вышеуказанные “аралкильные группы”, и включает, например, бензилкарбамоильную группу, 1-фенилэтилкарбамоильную группу, 2-фенилэтилкарбамоильную группу, 1-нафтилметилкарбамоильную группу, 2-нафтилметилкарбамоильную группу и другие.
Гетероарилалкилкарбамоильная группа для заместителя означает карбамоильную группу, к которой присоединены одна или две вышеуказанные “гетероарилалкильные группы”, и включает, например, фуран-3-илметилкарбамоильную группу, фуран-2-илметилкарбамоильную группу, фуран-3-илэтилкарбамоильную группу, фуран-2-илэтилкарбамоильную группу, фуран-3-илпропилкарбамоильную группу, фуран-2-илпропилкарбамоильную группу, тиофен-3-илметилкарбамоильную группу, тиофен-2-илметилкарбамоильную группу, тиофен-3-илэтилкарбамоильную группу, тиофен-2-илэтилкарбамоильную группу, тиофен-3-илпропилкарбамоильню группу, тиофен-2-илпропилкарбамоильную группу, 1Н-пиррол-3-илметилкарбамоильную группу, 1Н-пиррол-2-илметилкарбамоильную группу, 1Н-пиррол-3-илэтилкарбамоильную группу, 1Н-пиррол-2-илэтилкарбамоильную группу, 1Н-пиррол-3-илпропилкарбамоильную группу, 1Н-пиррол-2-илпропилкарбамоильную группу, 1Н-имидазол-4-илметилкарбамоильную группу, 1Н-имидазол-2-илметилкарбамоильную группу, 1Н-имидазол-5-илметилкарбамоильную группу, 1Н-имидазол-4-илэтилкарбамоильную группу, 1Н-имидазол-2-илэтилкарбамоильную группу, 1Н-имидазол-5-илэтилкарбамоильную группу, 1Н-имидазол-4-илпропилкарбамоильную группу, 1Н-имидазол-2-илпропилкарбамоильную группу, 1Н-имидазол-5-илпропилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-4-илметилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-5-илметилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-4-илэтилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-5-илэтилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-4-илпропилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,3]триазол-5-илпропилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-3-илметилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илметилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-3-илэтилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илэтилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-3-илпропилкарбамоильную группу, 1Н-[1,2,4]триазол-5-илпропилкарбамоильную группу, тиазол-4-илметилкарбамоильную группу, тиазол-3-илметилкарбамоильную группу, тиазол-2-илметилкарбамоильную группу, тиазол-4-илэтилкарбамоильную группу, тиазол-3-илэтилкарбамоильную группу, тиазол-2-илэтилкарбамоильную группу, тиазол-4-илпропилкарбамоильную группу, тиазол-3-илпропилкарбамоильную группу, тиазол-2-илпропилкарбамоильную группу, [1,2,4]тиадиазол-3-илметилкарбамоильную группу, [1,2,4]тиадиазол-3-илэтилкарбамоильную группу, [1,2,4]тиадиазол-3-илпропилкарбамоильную группу, [1,2,4]тиадиазол-5-илметилкарбамоильную группу, [1,2,4]тиадиазол-5-илэтилкарбамоильную группу, [1,2,4]тиадиазол-5-илпропилкарбамоильную группу, [1,3,4]тиадиазол-2-илметилкарбамоильную группу, [1,3,4]тиадиазол-2-илэтилкарбамоильную группу, [1,3,4]тиадиазол-2-илпропилкарбамоильную группу и другие.
Низшая алкилтиогруппа для заместителя означает группу, образованную вышеуказанной низшей алкильной группой, связанной с атомом серы, и включает, например, метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу и другие.
Арилоксигруппа для заместителя означает группу, образованную вышеуказанной арильной группой, связанной с атомом кислорода, и включает, например, феноксигруппу, нафталин-1-илоксигруппу, нафталин-2-илоксигруппу.
Арилоксикарбониламиногруппа для заместителя означает группу, образованную вышеуказанной арилоксигруппой, связанной с карбониламиногруппой, и включает, например, феноксикарбониламиногруппу и другие.
Арилалкилоксикарбониламиногруппа для заместителя включает, например, бензилоксикарбониламиногруппу, 1-фенилэтилоксикарбониламиногруппу, 2-фенилэтилоксикарбониламиногруппу, 1-нафтилметилоксикарбониламиногруппу, 2-нафтилметилоксикарбониламиногруппу и другие.
Алкоксикарбониламиногруппа для заместителя означает вышеуказанную алкоксильную группу, связанную с карбониламиногруппой, и включает, например, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, пропоксикарбониламиногруппу и другие.
Алканоиламиногруппа для заместителя означает вышеуказанную алканоильную группу, связанную с аминогруппой, и включает, например, метилкарбониламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, пропилкарбониламиногруппу, изопропилкарбониламиногруппу, изобутилкарбониламиногруппу и другие.
Арилкарбониламиногруппа для заместителя означает вышеуказанную арилкарбонильную группу, связанную с карбониламиногруппой, и включает, например, фенилкарбониламиногруппу, нафталин-1-илкарбониламиногруппу, нафталин-2-илкарбониламиногруппу и другие.
Арилалкилкарбонильная группа для заместителя означает вышеуказанную аралкильную группу, связанную с карбонильной группой, и включает, например, бензилкарбонильную группу, нафталин-1-илкарбонильную группу, нафталин-2-илкарнбонильную группу и другие.
Низшая алкилсульфониламиногруппа для заместителя означает вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с сульфониламиногруппой, и включает, например, метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, н-бутилсульфониламиногруппу и другие.
Арилсульфониламиногруппа для заместителя означает вышеуказанную арильную группу, связанную с сульфониламиногруппой, и включает, например, фенилсульфониламиногруппу, нафталин-1-илсульфониламиногруппу, нафталин-2-илсульфониламиногруппу и другие.
Низшая алкилсульфамоильная группа для заместителя означает сульфонильную группу, к которой присоединены одна или две вышеуказанные “алкиламиногруппы”, и включает, например, метилсульфамоильную группу, этилсульфамоильную группу, пропилсульфамоильную группу, изопропилсульфамоильную группу, диметилсульфамоильную группу, диэтилсульфамоильную группу, этилметилсульфамоильную группу, изопропилметилсульфамоильную группу и другие.
Арилсульфамоильная группа для заместителя означает вышеуказанную арильную группу, связанную с аминосульфонильной группой, и включает, например, фенилсульфамоильную группу, нафталин-1-илсульфамоильную группу, нафталин-2-илсульфамоильную группу.
Арильная группа для заместителя включает группы, аналогичные вышеуказанной арильной группе.
Гетероарильная группа для заместителей включает группы, аналогичные вышеуказанной гетероарильной группе.
Аралкильная группа для заместителя включает группы, аналогичные вышеуказанной аралкильной группе.
Аралкилоксигруппа для заместителя включает вышеуказанную аралкильную группу, связанную с атомом кислорода.
Группа заместителей α предпочтительно включает атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкильную группу (данная группа может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксильной группой), циклоалкильную группу (данная группа может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксильной группой), алкоксильную группу, циклоалкоксильную группу (один атом углерода, образующий циклоалкоксильную группу, может быть замещен атомом азота и атом азота может быть замещен алканоильной группой), цианогруппу, алканоильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую алкилтиогруппу, арильную группу, арилоксигруппу или гетероарильную группу; более предпочтительно включает атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкильную группу (данная группа может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или алкоксильной группой) или алкоксильную группу.
3
4
5
m1
А означает -(С(R)(R)-, -C(O)-, -O- или -N(R)-.
3
4
R и R, каждый, независимо означает атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, аралкильную группу или арильную группу.
m1 означает 0 или 1.
5
R означает атом водорода, низшую алкильную группу, аралкильную группу или арильную группу.
3
4
3
3
2
-С(R)(R)- для А означает, например, простую связь, метиленовую группу, -СН(СН)-, -С(СН)-. Из указанных значений предпочтительными значениями являются простая связь, метиленовая группа.
5
-N(R)- для А означает, например, -NH-, метиламиногруппу, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу и другие. Из указанных значений предпочтительными значениями являются -NH-, метиламиногруппа, этиламиногруппа.
2
1
2
50
В означает -N(SOR)-, -N(COR)-, -N(R)-, -O- или -С(О)-.
1
2
R и R, каждый, независимо означает атом водорода, низшую алкильную группу, аралкильную группу или арильную группу.
50
R означает атом водорода или низшую алкильную группу.
2
1
-N(SOR)- для В означает, например, метансульфониламиногруппу, этансульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, бензилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу и другие. Из указанных значений предпочтительными значениями являются метансульфониламиногруппа, этансульфониламиногруппа.
2
-N(COR)- для В означает, например, метилкарониламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, изопропилкарбониламиногруппу, фенилкарбониламиногруппу, бензилкарбониламиногруппу и другие. Из указанных значений предпочтительными значениями являются метилкарбониламиногруппа, этилкарбониламиногруппа.
50
-N(R)- для В означает, например, -NH-, метиламиногруппу, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бензилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу и другие. Из указанных значений предпочтительными значениями являются -NH-, метиламиногруппа, этиламиногруппа.
30
40
51
m2
D означает -(С(R)(R)-, -O-, -N(R)- или -С(О)-.
30
40
R и R, каждый, независимо означает атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, аралкильную группу или арильную группу.
m2 означает 0 или 1.
51
R означает атом водорода или низшую алкильную группу.
30
40
m2
3
3
2
-(С(R)(R)- для D означает, например, простую связь, метиленовую группу, -СН(СН)-, -С(СН)- и другие.
51
-N(R)- для D означает, например, -NH-, метиламиногруппу, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу и другие. Из указанных значений предпочтительными значениями являются -NH-, метиламиногруппа, этиламиногруппа.
Q означает метиновую группу или атом азота.
Группа следующей формулы (III):
[где символы имеют указанные выше значения] включает, например, группы следующей формулы (III-1):
группы следующей формулы (III-2):
группы следующей формулы (III-3):
группы следующей формулы (III-4):
группы следующей формулы (III-5):
Из групп формул (III-1)-(III-5) предпочтительными группами являются группы формулы (III-1), (III-2) или (III-5); более предпочтительными группами являются группы формулы (III-1).
Из групп формул (III-1) предпочтительными группами являются группы формул (III-1-1), (III-1-2), (III-1-3), (III-1-4), (III-1-5), (III-1-6), (III-1-7), (III-1-8), (III-1-9); более предпочтительными группами являются группы формул (III-1-3), (III-1-4), (III-1-5), (III-1-6) и (III-1-7).
R означает группу следующей формулы (II):
[где символы имеют указанные выше значения].
Любой атом водорода в формулах (II) может быть замещен группой, включающей низший алкил (данный алкил может быть замещен атомом галогена, оксо или алкокси), циклоалкил, гидрокси, алкокси (данный алкокси может быть замещен атомом галогена) и галоген.
6
R означает атом водорода или низшую алкильную группу.
7
8
7
8
R и R, каждый, независимо означает низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, аралкильную группу, гетероарилалкильную группу; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу.
7
а
Либо R и С вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу.
“4-8-Членная азотсодержащая алифатическая гетероциклическая группа” включает, например, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, гомопиперидинильную группу, морфолиногруппу и другие.
Группа формулы (II-1) включает, например, группы следующей формулы (II-1-1):
Из указанных групп предпочтительными группами являются группы следующей формулы (II-1-2):
и более предпочтительными группами являются нижеследующие группы:
Группа формулы (II-2) включает, например, группы следующей формулы (II-2-1):
Группа формулы (II-3) включает, например, группы следующей формулы (II-3-1):
Группа формулы (II-4) включает, например, группы следующей формулы (II-4-1):
Из указанных групп предпочтительными группами являются группы следующей формулы (II-4-2):
Группа формулы (II-5) включает, например, группы следующей формулы (II-5-1):
Из указанных групп формулы (II) предпочтительными группами являются группы формулы (II-1), (II-2), (II-3), (II-4); более предпочтительными группами являются группы формулы (II-1).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли включают, например, следующие соединения:
транс-5'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-6'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-7'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-фтор-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-6'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-этокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-этокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-пропокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(морфолин-4-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(диметиламино)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(пиперидин-1-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(пиперидин-1-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-фенокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(пиридин-3-илокси)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-фенил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-фенил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(4-фторфенил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(пиримидин-5-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(6-метоксипиридин-3-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-[4-(метилсульфонил)фенил]-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(6-метоксипиридин-3-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-этил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
N-метил-7'-оксо-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-карбоксамид;
транс-4'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-этокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-этокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-изопропокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-изопропокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-циклопропилметокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-метил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-этил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-фенил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-(4-фторфенил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-фенокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-(4-фторфенокси)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-(пирролидин-1-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-(пиперидин-1-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-(пирролидин-1-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-(морфолин-4-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(пиридин-3-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-(пиридин-3-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-пиразинил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-бензилокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-гидрокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-6'-бром-5'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид.
Предпочтительными соединениями являются:
транс-5'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-метил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид;
транс-5'-пиразинил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид; и другие.
Способ получения соединения формулы (I)
Соединение (I-1) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению могут быть получены, например, следующим способом:
1
[где Hal означает атом галогена; L означает метансульфонильную группу, трифторметансульфонильную группу или паратолуолсульфонильную группу и другие символы имеют указанные выше значения].
Стадия 1
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (2) в результате осуществления взаимодействия соединения (1) с моноэтиленкеталем 1,4-циклогександиона в присутствии основания.
Соединение (1), используемое при выполнении данной реакции, может быть получено методом, описанным в научной литературе (например, WO 03/014083), аналогичным методом или комбинацией данного метода со стандартным методом. Соединение (1) включает, например, 3-бром-4-пиридинкарбоновую кислоту, 3-бром-2-пиридинкарбоновую кислоту, 2-фтор-3-хлор-4-пиридинкарбоновую кислоту и другие.
Количество моноэтиленкеталя 1,4-циклогександиона, используемого на данной стадии, обычно равно 1-5 эквивалентам на один эквивалент соединения (1), предпочтительно 1-2 эквивалентам.
Приемлемое основание включает, например, бутиллитий, 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития и другие.
Количество используемого основание обычно равно 2-10 эквивалентам на один эквивалент соединения (1), предпочтительно 2-4 эквивалентам.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, тетрагидрофуран (далее выраженный аббревиатурой “ТГФ” (“THF”)), диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и другие. Из указанных растворителей предпочтительным растворителем является ТГФ.
Температура реакции обычно находится в пределах от -100°С до 100°С, предпочтительно от -78°С до 50°С.
Время реакции обычно составляет от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
Полученное таким образом соединение (2) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 2
nd
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (3) путем удаления кетальной группы из соединения (2), полученного на предыдущей стадии 1. Кетальная группа может быть удалена методом, описанным в научной литературе (см., например, публикацию Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W.Green, 2 Ed., John Wiley & Sons, 1991), аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом.
Для удаления ацетальной группой может быть использована, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, паратолуолсульфоновая кислота или трифторуксусная кислота.
Количество используемой кислоты обычно равно 0,1-100 эквивалентам на один эквивалент соединения (2), предпочтительно 0,5-50 эквивалентам.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, воду и водосодержащий метанол, этанол, ацетон, ТГФ, 1,4-диоксан, уксусную кислоту и другие. Из указанных растворителей предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, ацетон, ТГФ, 1,4-диоксан.
Температура реакции обычно находится в пределах от 0°С до 200°С, предпочтительно от 20°С до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 10 часов.
Полученное таким образом соединение (3) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителей, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 3
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (4) путем восстановления карбонильной группы соединения (3), полученного на предыдущей стадии 2.
Восстановитель, используемый на данной стадии, включает, например, борогидрид натрия, борогидрид лития, алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия, три(трет-бутокси)алюмогидрид лития и другие.
Количество восстановителя, используемого на данной стадии, обычно равно 1-20 эквивалентам на один эквивалент соединения (3), предпочтительно 1-3 эквивалентам.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, ТГФ, смешанный растворитель, состоящий из ТГФ и воды, 1,4-диоксан, смешанный растворитель, состоящий из диоксана и воды, метанол, этанол, диэтиловый эфир, дихлорметан и другие. Из указанных растворителей предпочтительными растворителями являются ТГФ, смешанный растворитель, состоящий из ТГФ и воды.
Температура реакции обычно находится в пределах от -100°С до 100°С, предпочтительно от -100°С до 50°С.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 24 часов, предпочтительно от 5 минут до 4 часов.
Полученное таким образом соединение (4) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 4
1
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (5) в результате осуществления взаимодействия соединения (4) с соединением L-Cl в присутствии основания.
Основание, используемое на данной стадии, включает, например, триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и другие. Из указанных оснований предпочтительными основаниями являются триэтиламин, диизопропилэтиламин и другие.
Количество используемого основания обычно равно 1-10 эквивалентам на один эквивалент соединения (4), предпочтительно 1-3 эквивалентам.
1
Используемое соединение L-Cl включает, например, метансульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид, паратолуолсульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид и другие. Из указанных соединений предпочтительными соединениями являются метансульфонилхлорид, паратолуолсульфонилхлорид и другие.
1
Количество используемого соединения L-Cl обычно равно 1-10 эквивалентам на один эквивалент соединения (4), предпочтительно 1-3 эквивалентам.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, ТГФ, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат и другие. Из указанных растворителей предпочтительными растворителями являются ТГФ, метиленхлорид, хлороформ.
Температура реакции обычно находится в пределах от 0°С до 100°С, предпочтительно от 0°С до 50°С.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 12 часов, предпочтительно от 5 минут до 4 часов.
Полученное таким образом соединение (5) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматографии, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 5
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (6) в результате осуществления взаимодействия соединения (5) с цианосоединением.
Цианосоединение, используемое на данной стадии, включает, например, цианид тетраэтиламмония, цианид тетрабутиламмония, цианид натрия, цианид калия и другие. Из указанных соединений предпочтительными соединениями являются цианид тетраэтиламмония, цианид тетрабутиламмония.
Количество цианосоединения обычно равно 1-20 эквивалентам на один эквивалент соединения (5), предпочтительно 1-5 эквивалентам.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, N,N-диметилформамид (далее выраженный аббревиатурой “ДМФА” (DMF)), ТГФ, диметилсульфоксид, ацетонитрил и другие. Из указанных растворителей предпочтительным растворителем является ДМФА.
Температура реакции обычно находится в пределах от 0°С до 150°С, предпочтительно от 50°С до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
Полученное таким образом соединение (6) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 6
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (7) путем гидролиза соединения (6) в присутствии кислоты.
Приемлемая кислота включает, например, серную кислоту, хлористоводородную кислоту и другие.
Количество используемой кислоты обычно равно 1-100 эквивалентам на один эквивалент соединения (6), предпочтительно 1-50 эквивалентам.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, диоксан, воду и другие.
Температура реакции обычно находится в пределах от 20°С до 200°С, предпочтительно от 50°С до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 1 часа до 72 часов, предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
Полученное таким образом соединение (7) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Соединение (7) может быть также получено методом, описанным в научной литературе (см., например, WO 03/014083).
Стадия 7
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (I-1) по настоящему изобретению в результате осуществления взаимодействия соединения (7) с соединением (IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4) или (IV-5).
Указанное взаимодействие может быть выполнено при помощи стандартной реакции образования амида, осуществляемой методом, описанным в научной литературе (см., например, публикации Bases and Experiments of Peptide Synthesis, Nobuo Izumiya, by Maruzen, 1983; Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6, by Pergamon Press, 1991), аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом. В частности, данная реакции может быть выполнена при помощи конденсирующего агента, хорошо известного специалистам в данной области, методом активации сложным эфиром, методами с использованием смешанного ангидрида карбоновой кислоты, хлорангидрида кислоты или карбодиимида, хорошо известными специалистам в данной области. Амидобразующий реагент включает, например, тионилхлорид, оксалилхлорид, N,N-дициклогексилкарбодиимид, иодид 1-метил-2-бромпиридиния, N,N'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилхлорид, дифенилфосфорилазид, N,N'-дисукцинимидилкарбонат, N,N'-дисукцинимидилоксалат, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния, этилхлорформиат, изобутилхлоорформиат, гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (далее обозначаемый аббревиатурой “HATU”), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и другие. Из указанных реагентов предпочтительными реагентами являются тионилхлорид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния, N,N-дициклогексилкарбодиимид, HATU или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфония и другие. При выполнении реакции образования амида вместе с амидобразующим реагентом могут быть использованы основание и активатор конденсации.
Приемлемое основание включает, например, третичные алифатические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, N-метилпиперидин, N,N-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-азабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBU) и другие; ароматические амины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, пиколин, лутидин, хинолин, изохинолин и другие. Из указанных оснований предпочтительными основаниями являются третичные алифатические амины; более предпочтительными основаниями являются триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин и другие.
Приемлемый активатор конденсации включает, например, гидрат N-гидроксибензотриазола, N-гидроксисукцинимид, N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимид или 3-гидрокси-3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазол и другие. Из указанных активаторов предпочтительным активатором является, например, N-гидроксибензотриазол и другие.
Количество используемого соединения (IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4) или (IV-5) обычно равно 0,1-10 эквивалентам на один эквивалент производного карбоновой кислоты (7) или его реакционноспособного производного, предпочтительно 0,5-3 эквивалентам.
Используемое соединение (IV-1) является аминосоединением, соответствующим вышеуказанному соединению (II-1), и включает, например, аминосоединения, соответствующие вышеуказанному соединению (II-1-1).
Используемое соединение (IV-2) является аминосоединением, соответствующим вышеуказанному соединению (II-2), и включает, например, аминосоединения, соответствующие вышеуказанному соединению (II-2-1).
Используемое соединение (IV-3) является аминосоединением, соответствующим вышеуказанному соединению (II-3), и включает, например, аминосоединения, соответствующие вышеуказанному соединению (II-3-1).
Используемое соединение (IV-4) является аминосоединением, соответствующим вышеуказанному соединению (II-4), и включает, например, аминосоединения, соответствующие вышеуказанному соединению (II-4-1).
Используемое соединение (IV-5) является аминосоединением, соответствующим вышеуказанному соединению (II-5), и включает, например, аминосоединения, соответствующие вышеуказанному соединению (II-5-1).
Количество используемого амидобразующего реагента может изменяться в зависимости от типа соединения, используемого растворителя и других условий реакции и обычно равно 1-10 эквивалентам на один эквивалент соединения карбоновой кислоты (7) или его реакционноспособного производного, предпочтительно 1-3 эквивалентам.
Количество используемого активатора конденсации может изменяться в зависимости от типа соединения, используемого растворителя и других условий реакции и обычно равно 1-10 эквивалентам на один эквивалент соединения карбоновой кислоты (7) или его реакционноспособного производного, предпочтительно 1-3 эквивалентам.
Количество используемого основания обычно равно 1-10 эквивалентам, предпочтительно 1-5 эквивалентам.
Реакционный растворитель, используемый на данной стадии, является, например, инертным растворителем. За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ДМФА, этилацетат, метилацетат, ацетонитрил, бензол, ксилол, толуол 1,4-диоксан, ТГФ, диметоксиэтан и их смешанные растворители. С точки зрения достижения благоприятной температуры реакции используемым растворителем, например, предпочтительно является метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил или ДМФА и другие.
Температура реакции обычно находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 30°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 96 часов, предпочтительно от 3 до 24 часов.
На данной стадии можно использовать одно или несколько оснований, амидобразующих реагентов и активаторов конденсации других типов необязательно в сочетании друг с другом.
Полученное таким образом соединение (I-1) по настоящему изобретению может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография.
Соединение (I-2) по настоящему изобретению может быть также получено следующим способом:
[где символы имеют указанные выше значения].
Стадия 8
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (9) в результате осуществления взаимодействия соединения (8) с 1,1-диметил-2-гидроксиэтиламином в присутствии основания.
Используемое основание включает, например, триэтиламин, триметиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин и другие. Из указанных оснований предпочтительными основаниями являются триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и другие.
Количество основания обычно равно 1-10 эквивалентам на один эквивалент соединения (8), предпочтительно 1-3 эквивалентам.
Температура реакции обычно находится в пределах от -78°С до 100°С, предпочтительно от 0°С до 50°С.
Время реакции обычно составляет от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель, используемый на данной стадии, может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции. Такой растворитель включает, например, хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, ТГФ, этилацетат, ацетонитрил, 1,4-диоксан, толуол, диметоксиэтан и другие. Предпочтительными растворителями являются хлороформ, метиленхлорид, ТГФ и другие.
Полученное таким образом соединение (9) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 9
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (10) в результате осуществления взаимодействия соединения (9) с тионилхлоридом.
Вместо тионилхлорида можно также использовать сульфурилхлорид или оксихлорид фосфора и другие.
Количество используемого тионилхлорида обычно равно 1-10 эквивалентам на один эквивалент соединения (9), предпочтительно 1-3 эквивалентам.
Температура реакции обычно находится в пределах от 0°С до 100°С, предпочтительно от 0°С до 50°С.
Время реакции обычно составляет от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель, используемый на данной стадии, может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции. Такой растворитель включает, например, бензол, метиленхлорид, 1,2-дихлорметан и другие.
Полученное таким образом соединение (10) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 10
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (11) в результате осуществления взаимодействия соединения (10) с монометиленкеталем 1,4-циклогександиона в присутствии основания.
Основание включает, например, бутиллитий, 2,2,6,6-тетрраметилпиперидид лития и другие. Предпочтительным основанием является бутиллитий.
Количество используемого основания обычно равно 1-10 эквивалентам на один эквивалент соединения (10), предпочтительно 1-3 эквивалентам.
Количество используемого монометиленкеталя 1,4-циклогександиона обычно равно 1-10 эквивалентам на один эквивалент соединения (10), предпочтительно 1-3 эквивалентам.
Температура реакции обычно находится в пределах от -78°С до 100°С, предпочтительно от -78°С до 50°С.
Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 10 минут до 12 часов.
Реакционный растворитель, используемый на данной стадии, может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, ТГФ, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и другие. Из указанных растворителей предпочтительным растворителем является ТГФ.
Полученное таким образом соединение (11) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 11
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (12) в результате осуществления взаимодействия соединения (11) с кислотой.
Приемлемая кислота включает серную кислоту, хлористоводородную кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и другие.
Количество используемой кислоты обычно равно 0,1-1000 эквивалентам на один эквивалент соединения (11), предпочтительно 0,1-10 эквивалентам.
Температура реакции обычно находится в пределах от 0°С до 200°С, предпочтительно от 20°С до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 1 часа до 72 часов, предпочтительно от 1 часа до 48 часов.
Реакционный растворитель, используемый на данной стадии, может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, воду, ацетон, ТГФ, 1,4-диоксан и другие. Из указанных растворителей предпочтительными растворителями являются ацетон, ТГФ и другие.
Полученное таким образом соединение (12) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 12
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (13) путем восстановления соединения (12).
Реакция, осуществляемая на данной стадии, может быть выполнена в соответствии с описанием, приведенным на вышеуказанной стадии 3, аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом.
Полученное таким образом соединение (13) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 13
1
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (14) в результате осуществления взаимодействия соединения (13) с соединением L-Cl в присутствии основания.
Реакция, осуществляемая на данной стадии, может быть выполнена в соответствии с описанием, приведенным на вышеуказанной стадии 4, аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом.
Полученное таким образом соединение (14) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 14
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (15) в результате осуществления взаимодействия соединения (14) с цианосоединением.
Реакция, осуществляемая на данной стадии, может быть выполнена в соответствии с описанием, приведенным на вышеуказанной стадии 5, аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом.
Полученное таким образом соединение (15) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 15
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (16) путем гидролиза соединения (15).
Реакция, осуществляемая на данной стадии, может быть выполнена в соответствии с описанием, приведенным на вышеуказанной стадии 6, аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом.
Полученное таким образом соединение (16) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 16
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (I-2) по настоящему изобретению в результате осуществления взаимодействия соединения (16) с соединением (IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4) или (IV-5).
Реакция, осуществляемая на данной стадии, может быть выполнена в соответствии с описанием, приведенным на вышеуказанной стадии 7, аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом.
Соединение (IV-1) включает, например, N-метил-N-(пиперидиноэтил)амин, N-метил-N-(пирролидиноэтил)амин, 1-(2-аминоэтил)пиперидин, 1-(2-аминоэтил)пирролидин, N,N,N'-триметилэтилендиамин, N-циклогексил-N,N'-диметилэтилендиамин, N-этил-N-(пиперидиноэтил)амин и другие.
Соединение (IV-2) включает, например, (S)-1-(2-пирролидинилметил)-пирролидин, (S)-1-(2-пирролидинилметил)пиперидин, (S)-1-(2-пиперидинилметил)пиперидин или (S)-1-(2-пиперидинилметил)пирролидин и другие.
Соединение (IV-3) включает, например, 1-метилпиперазин, 1-изобутилпиперазин, 1-циклопентилпиперазин, (R)-октагидропирроло-[1,2-a]пиразин или 1-этил-(3S)-метилпиперазин и другие.
Соединение (IV-4) включает, например, N-(1-циклопентил-3-пирролидинил)-N-метиламин или N-(1-изобутил-3-пирролидинил)-N-метиламин и другие.
Соединение (IV-5) включает, например, 1-(1-изопропилпирролидин-2-ил)-N-метилметанамин и другие.
Полученное таким образом соединение (I-2) по настоящему изобретению может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, переосаждение или хроматография.
Соединения (I-3), (I-4) и (I-5) по настоящему изобретению могут быть получены, например, следующим способом:
61
[где R означает низшую алкильную группу; Hal означает атом галогена и другие символы имеют указанные выше значения].
Стадия 17
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (I-3), (I-4) или (I-5) по настоящему изобретению в результате осуществления взаимодействия соединения формулы (I-1-1), (I-1-2) или (I-1-3) по настоящему изобретению, которое входит в объем вышеуказанной формулы (I-1), с соединением (17) в присутствии основания.
Приемлемое основание включает, например, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, бутиллитий и другие. Из указанных оснований предпочтительным основанием является NaH.
Количество используемого основания обычно равно 1-10 эквивалентам на один эквивалент соединения (I-1-1), (I-1-2) или (I-1-3), предпочтительно 1-3 эквивалентам.
Приемлемое соединение (17) включает, например, этилиодид, метилиодид, метилтрифторметилсульфонат, метилметилсульфонат, метилпаратолуолсульфонат, метилбромид, этилбромид и другие.
Количество используемого соединения (17) обычно равно 1-10 эквивалентам на один эквивалент соединения (I-1-1), (I-1-2) или (I-1-3), предпочтительно 1-3 эквивалентам.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель, используемый на данной стадии, может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции. Такой растворитель включает, например, N,N-диметилформамид, ТГФ и другие.
Температура реакции обычно находится в пределах от -78°С до 100°С, предпочтительно от 0°С до 50°С.
Время реакции обычно составляет от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов.
Полученное таким образом соединение (I-3), (I-4) или (I-5) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография.
Соединение (I-6) по настоящему изобретению может быть получено, например, следующим способом:
9
10
9
10
[где Pro означает защитную группу для аминогруппы; R означает атом водорода или низшую алкильную группу; R означает атом водорода, низшую алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, либо R и R вместе образуют 3-9-членную циклоалкильную группу и другие символы имеют указанные выше значения].
Стадия 18
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (19) в результате осуществления взаимодействия вышеуказанного соединения (7) с соединением (18).
Реакция, осуществляемая на данной стадии, может быть выполнена в соответствии с описанием, приведенным на вышеуказанной стадии 7, аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом.
Приемлемое соединение (18) включает, например, 1-Вос-пиперазин, 1-Вос-гомопиперазин, 1-бензилоксикарбонилпиперазин, 1-ацетилпиперазин, 1-бензоилпиперазин, 1-бензилпиперазин и другие.
Полученное таким образом соединение (19) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 19
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (20) путем удаления аминозащитной группы из соединения (19), полученного на вышеуказанной стадии 18.
nd
Аминозащитная группа может быть удалена методом, описанным в научной литературе (см., например, публикацию Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W. Green, 2 Ed., John Wiley & Sons, 1991), аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом.
Полученное таким образом соединение (20) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография, или может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.
Стадия 20
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (I-6) по настоящему изобретению в результате осуществления взаимодействия соединения (20), полученного на вышеуказанной стадии 18, с соединением (21).
Реакция, осуществляемая на данной стадии, является так называемым восстановительным алкилированием, в процессе выполнения которого соединение (20) подвергают взаимодействию с соединением (21) в присутствии основания и восстановителя с образованием соединения (I-6) по настоящему изобретению.
Приемлемое соединение (21) включает, например, циклобутанон, циклопентанон, циклогексанон, циклогептанон, ацетон, 3-пентанон, 2-бутанон, 3-метил-2-бутанон, 3-гексанон, формальдегид, ацетальдегид, пропиональдегид, изобутилальдегид и другие.
Количество используемого соединения (21) обычно равно 1-10 эквивалентам на один эквивалент соединения (20), предпочтительно 1-3 эквивалентам.
Приемлемое основание включает, например, триэтиламин, триметиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метиморфолин, N-метилпирролидин, N-метилпиперидин и другие.
Количество используемого основания обычно равно 0-5 эквивалентам на один эквивалент соединения (20), предпочтительно 0-2 эквивалентам.
2
2
3
3
2
3
3
Приемлемый восстановитель включает, например, ZnCl-NaBHCN, NaBHCN уксусной кислоты, NaBH(OAc) уксусной кислоты, борогидрид натрия и другие. Из указанных восстановителем предпочтительными восстановителями являются ZnCl-NaBHCN, NaBHCN уксусной кислоты и другие.
Количество используемого восстановителя обычно равно 1-20 эквивалентам на один эквивалент соединения (20), предпочтительно 1-5 эквивалентам.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель, используемый на данной стадии, может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, метанол, этанол, хлороформ, метиленхлорид, ТГФ, 1,4-диоксан и другие. Из указанных растворителей предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, метиленхлорид.
Температура реакции обычно находится в пределах от 0°С от 100°С, предпочтительно от 0°С до 50°С.
Время реакции обычно составляет от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов.
Полученное таким образом соединение (I-6) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография.
Соединение (I-2-1) по настоящему изобретению:
1
1
1
1
1
1
1
1
[где X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу или атом азота, при условии что все элементы X, Y, Z и W не являются метиновой группой; Ar означает арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, атомом галогена, цианогруппой и другими; р равно 0-4 и другие символы имеют указанные выше значения] может быть получено описанным ниже способом, например, при использовании соединения формулы (А).
[где символы имеют указанные выше значения].
Стадия 21
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (I-2-1) по настоящему изобретению в результате осуществления взаимодействия соединения (А) с соединением (22) в присутствии основания и палладиевого катализатора.
Основание включает, например, карбонат натрия, карбонат цезия, фторид цезия, карбонат кальция, гидрид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, ацетат калия, трет-бутоксид калия, триэтиламин и другие.
Количество используемого основания обычно равно 0,1-20 эквивалентам на 1 эквивалент соединения (А), предпочтительно 1-5 эквивалентам.
Палладиевый катализатор включает, например, тетракистрифенилфосфинпалладий, дихлорбистрифенилфосфинпалладий, дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий, ацетат палладия и другие.
Количество используемого палладиевого катализатора обычно равно 0,01-10 эквивалентам на 1 эквивалент соединения (А), предпочтительно 0,05-5 эквивалентам.
Соединение (А) включает, например, соединения, полученные в примерах 1, 4, 32 и 33.
Соединение (22) включает, например, пиридин-3-илбороновую кислоту, пиридин-4-илбороновую кислоту, пиримидин-5-илбороновую кислоту, 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту, 2-метоксипиридин-5-илбороновую кислоту, 2-метилпиридин-5-илбороновую кислоту, фенилбороновую кислоту, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и другие.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, диметиловый эфир этиленгликоля, ДМФА, толуол, ТГФ, 1,4-диоксан, бензол, ацетон, метанол и другие.
Температура реакции обычно находится в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 0,1 часа до 72 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.
Соединение (I-2-1) может быть также получено следующим способом:
[где символы имеют указанные выше значения].
Стадия 22
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (I-2-1) в результате осуществления взаимодействия соединения (А) с соединением (23) в присутствии хлорида лития и палладиевого катализатора.
Количество используемого хлорида лития обычно равно 0,01-10 эквивалентам на 1 эквивалент соединения (А), предпочтительно 0,05-5 эквивалентам.
Палладиевый катализатор включает, например, тетракистрифенилфосфинпалладий, дихлорбистрифенилфосфинпалладий, дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий, ацетат палладия и другие. Количество палладиевого катализатора обычно равно 0,01-10 эквивалентам на 1 эквивалент соединения (А), предпочтительно 0,05-5 эквивалентам.
Соединение (23) включает, например, 2-(три-н-бутилолово)пиразин, 2-(три-н-бутилолово)пиридин и другие.
Количество соединения (23) обычно равно 0,1-50 эквивалентам на 1 эквивалент соединения (А), предпочтительно 1-10 эквивалентам.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, ДМФА, толуол, ТГФ, 1,4-диоксан, бензол, ацетон и другие.
Температура реакции обычно находится в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 0,1 часа до 72 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.
Полученное таким образом соединение (I-2-1) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография.
Соединение формулы (I-2-2) по настоящему изобретению:
[где Е означает низшую алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или Ar и другие символы имеют указанные выше значения] может быть получено, например, следующим способом:
Стадия 23
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (I-2-2) в результате осуществления взаимодействия соединения (А) с соединением (24) в присутствии основания.
Приемлемое основание включает, например, карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия и другие.
Количество используемого основания обычно равно 0,1-20 эквивалентам на 1 эквивалент соединения (А), предпочтительно 1-5 эквивалентам.
Соединение (24) включает, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, бензиловый спирт и другие, когда Е означает низшую алкильную группу, и включает фенол, 2-гидроксипиридин, 3-гидроксипиридин и другие, когда Е означает Ar.
Количество используемого соединения (24) обычно равно 0,1-50 эквивалентам на 1 эквивалент соединения (А), предпочтительно 1-10 эквивалентам.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, ДМФА, ацетон, 1,4-диоксан, бензол, толуол, N-метил-2-пирролидон, ТГФ и другие.
Температура реакции обычно находится в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 0,1 часа до 72 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.
Полученное таким образом соединение (I-2-2) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография.
Соединение (I-2-3) по настоящему изобретению может быть получено, например, следующим способом:
91
92
91
92
[где R и R имеют одинаковые или разные значения и означают атом водорода или низшую алкильную группу, либо R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное азотсодержащее алифатическое кольцо, необязательно содержащее заместители; и другие символы имеют указанные выше значения].
Стадия 24
Данная стадия представляет собой процесс получения соединения (I-2-3) в результате осуществления взаимодействия соединения (А) с соединением (25) в присутствии или в отсутствие основания.
Основание включает, например, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия и другие.
Количество основания в случае его использования обычно равно 0,1-20 эквивалентам на 1 эквивалент соединения (А), предпочтительно 1-5 эквивалентам.
Количество используемого соединения (25) обычно равно 0,1-50 эквивалентам на 1 эквивалент соединения (А), предпочтительно 1-10 эквивалентам.
За исключением особо оговоренных случаев реакционный растворитель может быть любым растворителем, не препятствующим осуществлению реакции, и включает, например, ДМФА, N-метил-2-пирролидон, толуол, бензол, 1,4-диоксан, ТГФ и другие.
Температура реакции обычно находится в пределах от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционного растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 0,1 часа до 72 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 12 часов.
Соединение (25) включает диметиламин, морфолин и другие.
Полученное таким образом соединение (I-2-3) может быть выделено и очищено любым стандартным методом выделения и очистки, таким как, например, концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, экстракция растворителем, переосаждение или хроматография.
1
1
1
1
На стадиях 21, 22 и 23 предпочтительно, чтобы атом азота в Х, Y, Z и W находился в положении, смежном с атомом углерода, к которому присоединен атом галогена (Hal).
Соединение (I-7), (I-8) или (I-9) по настоящему изобретению:
[где символы имеют указанные выше значения] может быть получено методом, описанным в научной литературе (см., например, Journal of Organic Chemistry, 1976, Vol. 41, No. 15, pp. 2628-2633), аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом.
Соединение (I-10) по настоящему изобретению:
[где символы имеют указанные выше значения] может быть получено методом, описанным в научной литературе (см., например, WO 95/28389), аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом.
nd
В том случае когда соединение формулы (I) или формулы (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6), (I-7), (I-8), (I-9) или (I-10), входящее в объем формулы (I), содержит защитную группу в элементах Х, Y, Z или W, указанная защитная группа может быть удалена с превращением исходного соединения в целевое соединение. Защитная группа может быть удалена методом, описанным в научной литературе (см., например, публикацию Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W. Green, 2 Ed., John Wiley & Sons, 1991), аналогичным методом или комбинацией указанного метода со стандартным методом.
Указанные соединения могут быть превращены в соли или сложные эфиры, пригодные для применения в качестве лекарственных средств, любым стандартным методом. И наоборот, соли и сложные эфиры могут быть превращены в свободные соединения также любым стандартным методом.
Карбамоилзамещенные спиропроизводные соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, и такие соли могут быть получены из соединений вышеуказанной формулы (I) или вышеуказанной формулы (I-1), (I-1-1), (I-1-2), (I-1-3), (I-2), (I-2-1), (I-2-2), (I-2-3), (I-2-4), (I-2-5), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6), (I-7), (I-8), (I-9) или (I-10), входящей в объем формулы (I). Указанные соединения могут быть превращены в соли или сложные эфиры, пригодные для применения в качестве лекарственных средств, любым стандартным методом, или наоборот, соли и сложные эфиры могут быть превращены в свободные соединения также любым стандартным методом.
Кислотно-аддитивные соли включают, например, гидрогалогениды (например, гидрохлориды, гидрофториды, гидробромиды, гидроиодиды и другие), соли неорганических кислот (например, нитраты, перхлораты, сульфаты, фосфаты, карбонаты и другие), низшие алкилсульфонаты (например, метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты и другие), арилсульфонаты (например, бензолсульфонаты, паратолуолсульфонаты и другие), соли органических кислот (например, фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты, малеаты и другие) и соли аминокислот (например, глутаматы, аспартаты и другие).
Основно-аддитивные соли включают, например, соли щелочных металлов (например, соли натрия, соли калия и другие), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция, соли магния и другие), соли аммония и аддитивные соли органических оснований (например, гуанидина, триэтиламина, дициклогексиламина и других). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут находиться в любой форме гидратов или сольватов их свободных соединений или солей.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить перорально или парентерально.
Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для клинического применения, могут включать фармацевтически приемлемые добавки с целью приготовления разных препаратов, соответствующих предлагаемому способу введения. Различные добавки, обычно применяемые в области фармацевтических композиций, включают, например, желатин, лактозу, белый сахар, оксид титана, крахмал, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, микрокристаллический воск, белый вазелин, алюминат метасиликата магния, безводный фосфат кальция, лимонную кислоту, тринатрийцитрат, гидроксипропилцеллюлозу, сорбит, сложный эфир жирной кислоты сорбита, полисорбат, сложный эфир жирной кислоты сахарозы, полиоксиэтилен, отвержденное касторовое масло, поливинилпирролидон, стеарат магния, легкий ангидрид кремниевой кислоты, тальк, растительное масло, бензиловый спирт, аравийскую камедь, пропиленгликоль, полиалкиленгликоль, циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин и другие.
Из соединения по настоящему изобретению в сочетании с такими добавками могут быть получены твердые препараты (например, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, суппозитории) и жидкие препараты (например, сиропы, эликсиры, инъекционные растворы). Указанные препараты могут быть получены любым методом, известным в области фармацевтических композиций. Жидкие препараты могут быть в форме, которую перед применением растворяют или суспендируют в воде или в любой другой приемлемой среде. Препараты, предназначенные для инъекций, могут быть при желании растворены или суспендированы в физиологическом растворе или растворе глюкозы с добавлением буфера и консерванта. Указанные препараты могут содержать соединение по настоящему изобретению в количестве от 1,0 до 100 мас.%, предпочтительно от 1,0 до 60 мас.% в расчете на массу препарата.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для получения препаратов в соответствии с приведенными ниже примерами приготовления лекарственных средств.
Пример приготовления лекарственного средства 1
10 частей соединения по примеру 1, приведенному ниже, 15 частей тяжелого оксида магния и 75 частей лактозы однородно смешивают с образованием порошкообразного или гранулированного препарата с размером частиц не более 350 мкм. Указанный препарат инкапсулируют, получая капсулы.
Пример приготовления лекарственного средства 2
45 частей соединения по примеру 1, приведенному ниже, 15 частей крахмала, 16 частей лактозы, 21 часть кристаллической целлюлозы, 3 части поливинилового спирта и 30 частей дистиллированной воды однородно смешивают, измельчают, гранулируют, сушат и просеивают, получая гранулированный препарат с диаметром части от 1410 до 177 мкм.
Пример приготовления лекарственного средства 3
Гранулированный препарат получают аналогично примеру приготовления лекарственного средства 2. 96 частей гранулированного препарата смешивают с 3 частями стеарата кальция и прессуют в таблетки с диаметром 10 мм.
Пример приготовления лекарственного средства 4
90 частей гранулированного препарата, полученного способом по примеру приготовления лекарственного средства 2, смешивают с 10 частями кристаллической целлюлозы и 3 частями стеарата кальция и прессуют в таблетки с диаметром 8 мм. На полученные таблетки наносят покрытие из смешанной суспензии сиропа желатина и осажденного карбоната кальция, получая таблетки с сахарным покрытием.
Указанные препараты могут содержать любые другие терапевтически эффективные лекарственные средства, описанные ниже.
Соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с любым другим лекарственным средством, позволяющим эффективно лечить (предотвращать) нарушения обмена веществ или нарушения питания. Отдельные ингредиенты, предназначенные для объединения, можно вводить в разное время или одновременно в течение всего периода лечения в виде одного препарата или разных препаратов. Объединение соединения по настоящему изобретению с любым другим лекарственным средством, позволяющим эффективно лечить нарушения обмена веществ или нарушения питания, включают в принципе их комбинации с любыми лекарственными средствами, позволяющими эффективно лечить нарушения обмена веществ или нарушения питания.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также объединены с любым другим лекарственным средством, позволяющим эффективно лечить гипертензию, гипертензию, обусловленную ожирением, заболевания, обусловленные гипертензией, кардиомегалию, гипертрофию левого желудочка, нарушения обмена веществ, ожирение, заболевания, обусловленные ожирением (далее определяемыми как “совместно используемые лекарственные средства”). Такие совместно используемые лекарственные средства можно вводить одновременно, в разное время или последовательно для профилактики или лечения вышеуказанных заболеваний. Соединение по настоящему изобретению, вводимое одновременно с одним или несколькими совместно используемыми лекарственными средствами, может входить в состав фармацевтической композиции для введения одной дозы. Однако при проведении такой комбинированной терапии композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и совместно используемое лекарственное средство, можно вводить субъектам одновременно, раздельно или последовательно. Такая композиция и совместно используемое лекарственное средство могут быть упакованы отдельно. Указанные средства можно вводить в разное время.
Доза совместно используемого лекарственного средства зависит от клинического применения и может быть определена с учетом состояния субъекта, способа введения, заболеваний и используемой комбинации. Совместно используемое лекарственное средство не имеет конкретных ограничений по форме и может быть объединено с соединением по настоящему изобретению во время введения. Могут быть использованы, например, следующие способы введения: 1) соединение по настоящему изобретению объединяют с совместно используемым лекарственным средством, получая при этом общий препарат для общего введения; 2) соединение по настоящему изобретению и совместно используемое лекарственное средство получают в виде двух разных препаратов и оба препарата вводят одновременно одним способом введения; 3) соединение по настоящему изобретению и совместно используемое лекарственное средство получают отдельно в виде двух разных препаратов и вводят в разное время одним и тем же способом введения; 4) соединение по настоящему изобретению и совместно используемое лекарственное средство получают отдельно в виде двух разных препаратов и вводят в одно время двумя разными способами введения; 5) соединение по настоящему изобретению и совместно используемое лекарственное средство получают отдельно в виде двух разных препаратов и вводят в разное время разными способами введения (например, соединение по настоящему изобретению и совместно используемое лекарственное средство вводят в указанном порядке или в обратном порядке). Отношение смешивания соединения по настоящему изобретению и совместно используемого лекарственного средства может быть определено с учетом состояния субъекта, способа введения и заболевания, подлежащего лечению.
Совместно используемые лекарственные средства, пригодные для применения в настоящем изобретении, включает лекарственные средства против диабета, лекарственные средства против гиперлипемии, лекарственные средства против гипертензии и лекарственные средства против ожирения. Два или более таких совместно используемых лекарственных средств могут быть объединены в любом требуемом отношении.
Лекарственные средства против диабета включают, например, следующие средства:
1) агонисты PPARγ (γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы), такие как глитазоны (например, циглитазон, дарглитазон, энглитазон, изаглитазон, МСС-555 и другие, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD), GW-0207, LG-100641, LY-300512 и другие;
2) бигуаниды, такие как метформин, буформин, фенформин и другие;
3) ингибиторы (белок-тирозин)-фосфатазы 1В;
4) сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид, хлорпропамид, диабинез, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, глицилазид, глипентид, глихидон, глизоламид, тразамид, толубутамид и другие;
5) меглитиниды, такие как репаглинид, натеглинид и другие;
6) ингибиторы α-глюкозид-гидролазы, такие как акарбоз, адипозин, камиглибоз, эмиглитат, миглитол, воглибоз, прадимицин-Q, салбостатин, CKD-711, MDL-25673, MDL-73945, MOR14 и другие;
7) ингибиторы α-амилазы, такие как тендамистат, трестатин, А13688 и другие;
8) активаторы секреции инсулина, такие как линоглирид, А-4166 и другие;
9) ингибиторы окисления жирных кислот, такие как кломоксир, этомоксир и другие;
10) антагонисты А2, такие как мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эароксан, флупароксан и другие;
2
11) инсулин или миметики инсулина, такие как биота, LP-100, новалапид, инсулин-детемир, инсулин-лиспро, инсулин-гларгин, инсулин-цинк, Lys-Pro-инсулин, GLP-1 (73-7), GLP1 (7-36)-NH и другие;
12) нетиазолидиндионы, такие JT-501, фарглитазар и другие;
13) двойные агонисты PPARα/γ, такие как CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, SB219994 и другие;
14) другие сенсибилизаторы инсулина и
15) агонисты рецепторов VPAC2.
Лекарственные средства против гиперлипемии включают, например, следующие средства:
1) активаторы абсорбции желчной кислоты, такие как холестериламин, колесевелем, колестипол, перекрестносшитые диалкиламиноалкильные производные декстрана, Colestid, LoCholest, Questran и другие;
2) ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как аторвастатин, итавастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, ривастатин, розувастатин, симвастатин, ZD-4522 и другие;
3) ингибиторы HMG-CoA-синтазы;
4) ингибиторы абсорбции холестерина, такие как сложный эфир снатола, β-ситостерол, стеролглюкозид, эзетимиб и другие;
5) ингибиторы АСАТ (ацил-СоА-холестерол-ацилтрансацилазы), такие как авазимиб, эфлуцимиб, KY-505, SMP-709 и другие;
6) ингибиторы СЕТР, такие как JTT705, торцетрапиб, СР532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795 и другие;
7) ингибиторы сквалан-синтетазы;
8) антиоксиданты, такие как пробукол;
9) агонисты PPARα, такие как беклофибрат, бензафибрат, сипрофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат, гемкабен, гемфиброзил, GW-7647, BM-170744, LY-518674, производные фибриновой кислоты (например, Atromid, Lopid, Tricor) и другие;
10) антагонисты рецепторов FXR, такие как GW-4064, SR-103912 и другие;
11) агонисты рецепторов LXR, такие как GW3965, T9013137, XTCO-179628 и другие;
12) ингибиторы синтеза липопротеина, такие как ниацин и другие;
13) ингибиторы системы ренин-ангиотензин;
14) частичные агонисты PPARδ;
15) ингибиторы абсорбции желчной кислоты, такие как BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706 и другие;
16) агонисты PPARδ, такие как GW501516, GW590735 и другие;
17) ингибиторы синтеза триглицеридов;
18) ингибиторы МТТР (переноса микросомного триглицерида), такие как инплитапид, LAB687, CP346086 и другие;
19) факторы, модифицирующие транскрипцию;
20) ингибиторы сквалан-эпоксидазы;
21) производные рецепторов LDL (липопротеина низкой плотности);
22) ингибиторы агглютинации тромбоцитов;
23) ингибиторы 5-LO (5-липоксигеназы)/FLAP (белка, активируемого 5-липоксигеназой);
24) агонисты рецепторов ниацина.
Лекарственные средства против гипертензии включают, например, следующие средства:
1) тиазидные диуретики, такие как хлортиалидон, хлортиазид, дихлорфенамид, гидрофтортиазид, индапамид, гидрохлортиадиз и другие; обводные диуретики, такие как буметанид, этакриновая кислота, флоземид, толуземид и другие; натриевые диуретики, такие как амилорид, триамутерен и другие; диуретики на основе антагониста альдостерона, такие как спиронолактон, эпиленон и другие;
2) блокаторы β-адреналина, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бевантолол, бизопролол, бопиндолол, картеолол, карведилол, целипролол, эсмолол, инденолол, метапролол, надолол, небиволол, пенбутолол, пиндолол, пробанолол, соталол, тертатолол, тилизолол, тимолол и другие;
3) блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, бепридил, циналдипин, клевидипин, дилтиазем, эфонидипин, фелодипин, галлопамил, израдипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодепин, низолдипин, нитрендипин, манидипин, пранидипин, верапамил и другие;
4) ингибиторы ангиотензинпреобразующего фермента, такие как беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, фозиноприл, имидаприл, розиноприл, моэксипил, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, периндоприл, периндороприл, кваниприл, спираприл, тенокаприл, трандолаприл, зофеноприл и другие;
5) ингибиторы нейтральной эндопептидазы, такие как омапатрилат, кадоксатрил, экадотрил, фозидотрил, сампатрилат, AVE7688, ER4030 и другие;
6) антагонисты эндотелина, такие как тезосентан, А308165, YM62899 и другие;
7) вазодилататоры, такие как гидраладин, клонидин, миноксидил, никотиниловый спирт и другие;
8) антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как кандесартан, эпорсартан, ирибесартан, лозартан, пратосартан, тазосартан, телмисартан, валсартан, ЕХР-3137, FI6828K, RNH6270 и другие;
9) блокаторы α/β-адреналина, такие как нипрадилол, аротинолол, амослалол и другие;
10) α1-блокаторы, такие как теразозин, урапидил, пуразозин, буназозин, тримазозин, доксазозин, нафтопидил, индоламин, WHIP164, XEN010 и другие;
11) α2-агонисты, такие как лофексидин, тиаменидин, моксонидин, рилменидин, гуанобенз и другие;
12) ингибиторы альдостерона.
Лекарственные средства против ожирения включают, например, следующие средства:
1) ингибиторы транспортера 5НТ (серотонина), такие как пароксетин, флуоксетин, фенфлурамин, флувоксамин, сертралин, имипрамин и другие;
2) ингибиторы транспортера NE (норепинефрина), такие как GW320659, дезипрамин, талсупрам, номифензин и другие;
3) антагонисты/обратные агонисты СВ-1 (рецептора каннабиноида-1), такие как римонабант (Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY-65-2520 (Bayer), SLV-319 (Sorbay), а также соединения, описанные в патентах США №№ 5532237, 4973587, 5013837, 5081122, 5112820, 5292736, 5624941, 6028084, WO 96/33159, WO 98/33765, WO 98/43636, WO 98/43635, WO 01/09120, WO 01/96330, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 02/076949, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 03/006007, WO 03/007887, ЕР-658546, и другие;
4) антагонисты грелина, такие как соединения, описанные в WO 01/87355, WO 02/08250, и другие;
5) антагонисты/обратные агонисты рецепторов гистамина (Н3), такие как тиоперамид, 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил-N-(пентенил)карбонат, клобенпропит, йодфенпропит, имопроксифен, GT2395, A331440, соединения, описанные в WO 02/15905, O-[3-(1H-имидазол-4-ил)-пропанол]карбамат, пиперазинсодержащие антагонисты рецепторов Н3 (Lazewska, D. et al., Phanazie, 56: 927-32 (2001)), производные бензофенона (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)), замещенные N-фенилкарбаматы (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)), производные проксифена (Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)) и другие;
6) антагонисты МСН-1R (рецептор 1 меламинконцентирующего гормона), такие как Т-226296 (Takeda), SNP-7941 (Synaptic), другие соединения, описанные в WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, JP-A-2001-226269, и другие;
7) агонисты/антагонисты МСН-2R (рецептор 2 меламинконцентрирующего гормона);
8) антагонисты NPY1 (нейропептида Y Y1), такие как BIBP3226, J-115814, BIBO3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879 и другие соединения, описанные в патенте США № 6001836, WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, WO 01/89528, и другие;
9) антагонисты NPY5 (нейропептида Y Y5), такие как 152804, GW-569189A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR235208, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY-366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104, H409/22, другие соединения, описанные в патентах США №№ 6140354, 6191160, 6258837, 6313298, 6337332, 6329395, 340683, 6326375, 6329395, 6337332, 6335345, ЕР-01010691, ЕР-01044970, WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648, WO 01/094789, соединения, описанные в публикации Norman et al., J. Med. Chem., 43: 4288-4312 (2000), и другие;
10) лептины, такие как рекомбинантный лептин человека (PEH-OB, Hoffman La Roche), рекомбинантный метиониллептин (Amgen) и другие;
11) производные лептина, такие как соединения, описанные в патентах США №№ 5552524, 5552523, 5552522, 5521283, WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 и WO 96/23520, и другие;
12) антагонисты опиоидов, такие как нарлефен (Refex), 3-метоксиналторексон, налоксон, налторексон, соединения, описанные в WO 00/21509, и другие;
13) антагонисты орексина, такие как SB-334867A, и другие соединения, описанные в WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232, WO 02/51838, WO 03/023561, и другие;
14) агонисты BRS3 (рецептора бонбезина подтипа-3);
15) агонисты ССК-А (холецистокинина А), такие как AR-R15849, GI-181771, JMV-180, A-71378, A-71623, SR-146131, другие соединения, описанные в патенте США № 5739106, и другие;
16) CNTF (цилиарные нейротрофические факторы), такие как GI-181771 (Glaxo-Smith Kline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), бутабиндид, PD170292, PS149164 (Pfizer) и другие;
17) производные CNTF, такие как аксокин (Regeneron), другие соединения, описанные в WO 94/09134, WO 98/22128, WO 99/43813, и другие;
18) агонисты GHS (рецептора активатора секреции гормона роста), такие как NN703, гексарелин, МК-0677, SM-130686, CP-424391, L-692429, L-163255, соединения, описанные в патенте США № 6358951, заявках на патент США №№ 2002/049196, 2002/022637, WO 01/56592, WO 02/32888, и другие;
19) агонисты 5НТ2с (рецептора серотонина 2с), такие как BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348, другие соединения, описанные в патенте США № 3914250, WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 и WO 02/40457, и другие;
20) агонисты Mc3r (рецептора меланокортина-3);
21) агонисты Mc4r (рецептора меланокортина-4), такие как CHIR86036 (Chiron), ME-10142, ME-10145 (Melacure), другие соединения, описанные в WP99/64002, WO 00/74679, WO 01/991752, WO 01/74844, WO 01/70708, WO 01/70337, WO 01/91752, WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059108, WO 02/059117, WO 02/12166, WO 02/11715, WO 02/12178, WO 02/15909, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 02/067869, WO 03/007949, WO 03/009847, и другие;
22) ингибиторы повторного поглощения моноамина, такие как сибутрамин (Meridia/Reductil) и его соли, и другие производные, описанные в патентах США № 4746680, 4806570, 5436272, заявке на патент США № 2002/0006964, WO 01/27068 и WO 01/62341;
23) ингибиторы повторного поглощения серотонина, такие как дексфенфлурамин, флуоксетин, другие соединения, описанные в патенте США № 6365633, WO 01/27060 и WO 01/162341, и другие;
24) агонисты GLP1 (глюкагоноподобного пептида-1);
25) топирамат (Topimax);
26) фитофармацевтическое соединение 57 (например, СР644673);
27) ингибиторы АСС2 (ацетил-СоА-карбоксилазы-2);
28) β3-агонисты (рецептора адреналина 3), такие как AD9677/TAK677 (Dai-Nippon Pharmaceutical/Takeda Chemical), CL-316243, SB418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, W427353, трекадрин, зенека D7114, SR59119A, другие соединения, описанные в патентах США №№ 5705515, 5451677, WO 01/74782 и WO 02/32897, и другие;
29) ингибиторы DGAT1 (диацилглицеролацилтрансферазы-1);
30) ингибиторы DGAT2 (диацилглицеролацилтрансферазы-2);
31) ингибиторы FAS (синтазы жирных кислоты), такие как церубенин, С75;
32) ингибиторы PDE (фосфодиэстеразы), такие как теофиллин, пентоксифиллинзапринаст, силденафил, амринон, милринон, цилостамид, ролипрам, циломиласт и другие;
33) агонисты тиреоидного гормона-β, такие как КВ-2611 (KaroBio BMS), другие соединения, описанные в WO 02/15845, JP-A-2000-256190, и другие;
34) активаторы UCP (несвязывающего белка)-1, 2 или 3, такие как фитановая кислота, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинил-1-пропенил]бензойная кислота (TTNPB), ретиноевая кислота, другие соединения, описанные в WO 99/00123, и другие;
35) ацилэкстрогены, такие как олеоилэстрон (опианный в публикации del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001));
36) антагонисты глюкокортикоидов;
37) ингибиторы 11-β HSD1 (11-β-гидроксистероид-дегидрогеназы-1), такие как BVT3498, BVT2733, другие соединения, описанные в WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092, и другие;
38) ингибиторы SCD1 (стеароил-СоА-дезатуразы-1);
39) ингибиторы DP-IV (дипептидилпептидазы-IV), такие как изолейцинтиазолидин, валинпирролидид, NVP-DPP728, AF237, P93/01, TSL225, TMC-2A/2B/2C, FE999011, P9310/K364, VIPO177, SDZ274-444, другие соединения, описанные в WO 03/004498, WO 03/004496, EP 1258476, WO 02/083128, WO 02/062764, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/000180 и WO 03/000181, и другие;
40) ингибиторы липазы, такие как тетрагидролиптатин (Orlistat/Xenical), тритон WR1339, RHC80267, липстатин, чайный сапонин, диэтилумбеллиферилфосфат, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, валилактон, эстерацин, эбелактон А, эбелактон В, RHC80267, другие соединения, описанные в WO 01/77094, патентах США №№ 4598089, 4452813, 5512565, 5391571, 5602151, 4405644, 4189438 и 4242453, и другие;
41) ингибиторы транспортера жирных кислот;
42) ингибиторы транспортера дикарбоксилата;
43) ингибиторы транспортера глюкозы;
44) ингибиторы транспортера фосфата;
45) агонисты меланокортина, такие как меланотан II, другие соединения, описанные в WO 99/64002 и WO 00/746799, и другие;
46) антагонисты меланинконцентрирующего гормона;
47) антагонисты галанина;
48) агонисты ССК;
49) релизинг-гормоны кортикотропина;
50) агонисты PDE3 (фосфодиэстеразы 3В).
Соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с одним или несколькими вышеуказанными совместно используемыми лекарственными средствами. Комбинация соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими совместно используемыми лекарственными средствами, выбираемыми из группы, включающей лекарственные средства против диабета и лекарственные средства против гиперлипемии, пригодна для профилактики или лечения нарушений обмена веществ. В частности, комбинация соединения по настоящему изобретению с лекарственным средством против гипертензии и лекарственным средством против ожирения вместе с лекарственным средством против диабета или лекарственным средством против гиперлипемии пригодна для профилактики или лечения нарушений обмена веществ благодаря синергическому действию указанных средств.
При использовании соединений по настоящему изобретению в клинических условиях доза и частота введения указанных соединений может изменяться в зависимости от пола, возраста, массы тела и состояния субъекта, а также от типа и цели лечения субъекта. При пероральном введении доза обычно составляет от 0,01 до 100 мг/кг массы тела взрослого субъекта в сутки, предпочтительно от 0,03 до 1 мг/кг массы тела взрослого субъекта в сутки, причем указанная доза может быть введена полностью за один раз или разделена на несколько порций для многократного введения. При парентеральном введении доза может составлять от 0,001 до 10 мг/кг массы тела взрослого субъекта в сутки, предпочтительно от 0,001 до 0,1 мг/кг массы тела взрослого субъекта в сутки, причем указанная доза может быть введена полностью за один раз или разделена на несколько порций для многократного введения.
Лечащие врачи, ветеринары и клиницисты могут легко определить эффективную дозу, необходимую для замедления, торможения или прекращения развития болезней.
Примеры
Настоящее изобретения более подробно описано со ссылкой на приведенные ниже примеры, которые, однако, не ограничивают объем изобретения.
245
При выполнении тонкослойной хроматографии соединений, приведенных в примерах, была использована пластинка из силикагеля 60F (Merck); и для обнаружения соединений был использован ультрафиолетовый детектор. В качестве силикагеля для хроматографии на колонках был использован Wakogel™ C-300 (Wako Pure Chemicals); и в качестве силикагеля для хроматографии на колонках с обращенной фазой был использован LC-SORB™ SP-B-ODS (Chemco) или YMC-GEL™ ODS-AQ 120-S50 (Yamamura Chemical Laboratories). Масс-спектр определяли методом электрораспылительной ионизации (ESI) при помощи устройства QuattroII (Micromass).
При выполнении ЯМР-спектроскопии в качестве внутреннего эталона использовали диметилсульфоксид в виде раствора тяжелого диметилсульфоксида. Образец анализировали для определения общего значения δ в миллионных долях (ppm) при помощи спектрометра Gemini-200 (200 МГц; Varian), Gemini-300 (300 МГц; Varian), Mercury 400 (400 МГц; Varian) или Inova 400 (400 МГц; Varian).
Ниже приведены значения аббревиатур, использованных в следующих примерах.
i-Bu: изобутильная группа
n-Bu: н-бутильная группа
t-Bu: трет-бутильная группа
Ме: метильная группа
Et: этильная группа
Ph: фенильная группа
i-Pr: изопропильная группа
n-Pr: н-пропильная группа
3
CDCl: тяжелый хлороформ
3
CDOD: тяжелый метанол
DMSO-d6: тяжелый диметилсульфоксид
Ниже приведены значения аббревиатур, использованных в спектрах ядерного магнитного резонанса.
s: синглет
d: дублет
dd: двойной дублет
t: триплет
m: мультиплет
br: широкий
q: квартет
J: константа взаимодействия
Hz: герцы
Пример 1
Транс-5'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
К раствору транс-2'-хлор-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты (1,00 г), полученной в справочном примере 1, и N-метил-N-(пирролидиноэтил)амина (546 мг) в хлороформе (15 мл) добавляли триэтиламин (0,99 мл), 1-гидроксибензотриазол (652 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (817 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли в воде, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (Biotage Column NH, градиент этилацетата/гексана = от 10% до 90%), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,30 г, 93%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,71-2,16 (10H, м), 2,22-2,35 (2H, м), 2,51-2,73 (6H, м), 2,91-3,02 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,13 (3H×1/2, с), 3,49 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 3,57 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 7,56 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц), 7,56 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц), 8,07 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц), 8,11 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц).
Масс-спектр (ESI): 392,1 (М+Н).
Пример 2
Транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ транс-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты и N-метил-N-(пиперидиноэтил)амина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,33-1,65 (6H, м), 1,78-2,11 (6H, м), 2,17-2,31 (2H, м), 2,33-2,50 (6H, м), 2,86-3,00 (1H, м), 2,95 (3H×1/2, с), 3,09 (3H×1/2, с), 3,43 (2H×1/2, т, J=6,9 Гц), 3,50 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 7,45-7,54 (1H, м), 8,03-8,15 (1H, м), 8,84 (1H, д, J=4,7 Гц).
Масс-спектр (ESI): 372,2 (М+Н).
Пример 3
Транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ транс-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты и N-метил-N-(пирролидиноэтил)амина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,67-2,11 (10H, м), 2,17-2,30 (2H, м), 2,47-2,69 (6H, м), 2,86-2,98 (1H, м), 2,96 (3H×1/2, с), 3,10 (3H×1/2, с), 3,47 (2H×1/2, т, J=7,5 Гц), 3,54 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 7,46-7,54 (1H, м), 8,07 (1H×1/2, д, J=7,8 Гц), 8,12 (1H×1/2, д, J=7,8 Гц), 8,85 (1H, д, J=4,7 Гц).
Масс-спектр (ESI): 358,3 (М+Н).
Пример 4
Транс-5'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в справочном примере 1 (2), и N-метил-N-(пиперидиноэтил)амина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,34-1,46 (2H, м), 1,48-1,59 (4H, м), 1,79-2,11 (6H, м), 2,20-2,31 (2H, м), 2,34-2,53 (6H, м), 2,87-2,98 (1H, м), 2,94 (3H×1/2, с), 3,09 (3H×1/2, с), 3,42 (2H×1/2, т, J=6,9 Гц), 3,51 (2H×1/2, т, J=6,9 Гц), 7,52 (1H×1/2, д, J=8,2 Гц), 7,53 (1H×1/2, д, J=8,2 Гц), 8,02 (1H×1/2, д, J=8,2 Гц), 8,07 (1H×1/2, д, J=8,2 Гц).
Масс-спектр (ESI): 406,3 (М+Н).
Пример 5
Транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ транс-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты и N-метил-N-(пиперидиноэтил)амина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,35-1,46 (2H, м), 1,47-1,64 (4H, м), 1,76-1,89 (2H, м), 1,93-2,08 (4H, м), 2,20-2,33 (2H, м), 2,35-2,50 (6H, м), 2,87-2,98 (1H, м), 2,95 (3H×1/2, с), 3,08 (3H×1/2, с), 3,42 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 3,50 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 7,62 (1H×1/2, д, J=5,1 Гц), 7,66 (1H×1/2, д, J=5,1 Гц), 8,77-8,83 (1H, м), 9,11 (1H, с).
Масс-спектр (ESI): 372,2 (М+Н).
Пример 6
Транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ транс-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты и N-метил-N-(пирролидиноэтил)амина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,69-1,91 (8H, м), 1,94-2,10 (4H, м), 2,22-2,34 (2H, м), 2,48-2,70 (6H, м), 2,87-2,99 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,46 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,55 (2H, т, J=7,2 Гц), 7,61 (1H×1/2, д, J=5,1 Гц), 7,66 (1H×1/2, д, J=5,1 Гц), 8,80 (1H, д, J=5,1 Гц), 9,12 (1H, с).
Масс-спектр (ESI): 358,3 (М+Н).
Пример 7
Транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-6'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ транс-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-6'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты и N-метил-N-(пиперидиноэтил)амина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,38-1,49 (2H, м), 1,52-1,62 (4H, м), 1,78-1,93 (2H, м), 2,0-2,13 (4H, м), 2,33-2,52 (8H, м), 2,90-3,02 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,11 (3H×1/2, с), 3,45 (2H×1/2, д, J=7,0 Гц), 3,54 (2H×1/2, д, J=7,0 Гц), 7,74 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,84 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,05-9,14 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 372,4 (М+Н).
Пример 8
Транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-7'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ транс-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-7'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты и N-метил-N-(пиперидиноэтил)амина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,34-1,47 (2H, м), 1,47-1,61 (4H, м), 1,81-2,00 (6H, м), 2,22-2,51 (8H, м), 2,76-2,89 (1H, м), 2,94 (3H×1/2, с), 3,08 (3H×1/2, с), 3,42 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,51 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 7,41 (1H, дд, J=7,8 Гц, 4,9 Гц), 8,12 (1H×1/2, д, J=7,8 Гц, 1,6 Гц), 8,79-8,86 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 372,2 (М+Н).
Пример 9
Транс-5'-фтор-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-6'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ 6'-фтор-1'-оксо-1'H-спиро[циклогексан-1,3'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-карбоновой кислоты и N-метил-N-(пиперидиноэтил)амина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,38-1,50 (2H, м), 1,52-1,64 (4H, м), 1,83-1,94 (2H, м), 1,98-2,13 (4H, м), 2,32-2,53 (6H, м), 2,91-3,00 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,45 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,55 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 7,35-7,36 (1H, м), 8,64 (1H×1/2, с), 8,68 (1H×1/2, с).
Масс-спектр (ESI): 390,2 (М+Н).
Пример 10
Транс-5'-этокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Гидрид натрия (10 мг) добавляли к этанолу (1,0 мл). Раствор добавляли к раствору соединения (40 мг), полученного в примере 1, в этаноле (1,0 мл) и перемешивали при 65°С в течение 18 часов. Значение рН доводили до 2, добавляя 6 н. раствор хлористоводородной кислоты при 0°С. Реакционный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли в воде, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (Biotage Column NH, градиент этилацетата/ гексана = от 10% до 90%), получая при этом указанное в заголовке соединение (34 мг, 83%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,74-1,94 (6H, м), 1,94-2,13 (4H, м), 2,15-2,27 (2H, м), 2,51-2,73 (6H, м), 2,85-2,97 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,13 (3H×1/2, с), 3,49 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 3,57 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 4,51 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,96 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 6,96 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 7,93 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 7,98 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц).
Масс-спектр (ESI): 402,3 (М+Н).
Пример 11
Транс-5'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и метанола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,34-1,45 (2H, м), 1,48-1,60 (4H, м), 1,77-2,08 (6H, м), 2,13-2,25 (2H, м), 2,35-2,49 (6H, м), 2,83-2,95 (1H, м), 2,94 (3H×1/2, с), 3,08 (3H×1/2, с), 3,42 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 3,50 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 4,02 (3H, с), 6,95 (1H×1/2, д, J=8,6 Гц), 6,95 (1H×1/2, д, J=8,6 Гц), 7,91 (1H×1/2, д, J=8,6 Гц), 7,96 (1H×1/2, д, J=8,6 Гц).
Масс-спектр (ESI): 402,3 (М+Н).
Пример 12
Транс-5'-этокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и этанола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,37-1,49 (2H, м), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,52-1,62 (4H, м), 1,80-2,11 (6H, м), 2,15-2,26 (2H, м), 2,37-2,53 (6H, м), 2,86-2,97 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,45 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,54 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 4,51 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,96 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 6,96 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 7,93 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 7,99 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц).
Масс-спектр (ESI): 416,3 (М+Н).
Пример 13
Транс-5'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 1, и метанола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,72-1,93 (6H, м), 1,93-2,12 (4H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,48-2,75 (6H, м), 2,86-2,98 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,49 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 3,56 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 4,06 (3H, с), 6,98 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 6,99 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 7,94 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 7,99 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц).
Масс-спектр (ESI): 388,3 (М+Н).
Пример 14
Транс-5'-пропокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 1, и пропанола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,72-1,93 (8H, м), 1,94-2,13 (4H, м), 2,14-2,32 (2H, м), 2,51-2,74 (6H, м), 2,86-2,97 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,49 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 3,56 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 4,40 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,97 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 6,97 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 7,93 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 7,98 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц).
Масс-спектр (ESI): 416,4 (М+Н).
Пример 15
Транс-5'-(морфолин-4-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
2
Морфолин (1,0 мл) добавляли к соединению (30 мг), полученному в примере 1, и перемешивали при 65°С в течение 17 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент 0,1% ТФУ в ацетонитриле/НО = от 5% до 75%), получая при этом указанное в заголовке соединение (31 мг, 92%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,75-2,08 (10H, м), 2,09-2,20 (2H, м), 2,51-2,75 (6H, м), 2,84-2,95 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,13 (3H×1/2, с), 3,50 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 3,58 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 3,65 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,82 (4H, т, J=4,9 Гц), 6,84 (1H×1/2, д, J=9,0 Гц), 6,85 (1H×1/2, д, J=9,0 Гц), 7,87 (1H×1/2, д, J=9,0 Гц), 7,92 (1H×1/2, д, J=9,0 Гц).
Масс-спектр (ESI): 443,3 (М+Н).
Пример 16
Транс-5'-(диметиламино)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 15 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 1, и диметиламина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,76-1,94 (6H, м), 1,95-2,19 (6H, м), 2,52-2,77 (6H, м), 2,82-2,93 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,13 (3H×1/2, с), 3,18 (6H, с), 3,49 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 3,59 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 6,72 (1H×1/2, д, J=8,8 Гц), 6,72 (1H×1/2, д, J=8,8 Гц), 7,80 (1H×1/2, д, J=8,8 Гц), 7,86 (1H×1/2, д, J=8,8 Гц).
Масс-спектр (ESI): 401,4 (М+Н).
Пример 17
Транс-5'-(пиперидин-1-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 15 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 1, и пиперидина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,52-2,20 (18H, м), 2,52-2,77 (6H, м), 2,80-2,93 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,13 (3H×1/2, с), 3,49 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 3,59 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 3,62-3,73 (4H, м), 6,84 (1H×1/2, д, J=9,0 Гц), 6,84 (1H×1/2, д, J=9,0 Гц), 7,79 (1H×1/2, д, J=9,0 Гц), 7,84 (1H×1/2, д, J=9,0 Гц).
Масс-спектр (ESI): 441,4 (М+Н).
Пример 18
Транс-5'-(пиперидин-1-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 15 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и пиперидина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,38-1,80 (12H, м), 1,81-2,20 (8H, м), 2,36-2,59 (6H, м), 2,81-2,94 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,46 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,56 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,60-3,71 (4H, м), 6,84 (1H×1/2, д, J=8,8 Гц), 6,85 (1H×1/2, д, J=8,8 Гц), 7,79 (1H×1/2, д, J=8,8 Гц), 7,84 (1H×1/2, д, J=8,8 Гц).
Масс-спектр (ESI): 455,3 (М+Н).
Пример 19
Транс-5'-фенокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
2
Фенол (40 мг) и карбонат цезия (209 мг) добавляли к раствору соединения (100 мг), полученного в примере 4, в ДМФА (2,0 мл) и перемешивали при 65°С в течение 23 часов. Реакционную жидкость очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент 0,1 ТФУ в ацетонитриле/ НО = от 5% до 75%), получая при этом указанное в заголовке соединение (57 мг, 57%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,39-1,50 (2H, м), 1,53-1,67 (4H, м), 1,79-2,13 (6H, м), 2,18-2,31 (2H, м), 2,37-2,62 (6H, м), 2,88-3,01 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,46 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 3,57 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 7,12-7,28 (4H, м), 7,36-7,46 (2H, м), 8,06 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 8,11 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц).
Масс-спектр (ESI): 464,3 (М+Н).
Пример 20
Транс-5'-(пиридин-3-илокси)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 19 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и 3-гидроксипиридина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,39-1,51 (2H, м), 1,52-1,65 (4H, м), 1,81-2,13 (6H, м), 2,20-2,33 (2H, м), 2,38-2,60 (6H, м), 2,88-3,01 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,13 (3H×1/2, с), 3,46 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 3,57 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 7,22-7,41 (2H, м), 7,61-7,69 (1H, м), 8,12 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 8,18 (1H×1/2, д, J=8,5 Гц), 8,45-8,56 (2H, м).
Масс-спектр (ESI): 465,2 (М+Н).
Пример 21
Транс-5'-фенил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Фенилбороновую кислоту (14 мг), тетракистрифенилфосфинпалладий (15 мг) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,15 мл) добавляли к раствору соединения (30 мг), полученного в примере 1, в 1,2-диметоксиэтане (1,0 мл) и перемешивали при 80°С в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли в воде, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (Biotage Column NH, градиент этилацетата/ гексана = от 5% до 95%), получая при этом указанное в заголовке соединение (26 мг, 78%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,76-1,88 (4H, м), 1,89-2,17 (6H, м), 2,22-2,37 (2H, м), 2,52-2,77 (6H, м), 2,90-3,01 (1H, м), 3,01 (3H×1/2, с), 3,15 (3H×1/2, с), 3,51 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 3,59 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 7,43-7,56 (3H, м), 7,96 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 7,97 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,08-8,14 (2H, м), 8,16 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,20 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц).
Масс-спектр (ESI): 434,2 (М+Н).
Пример 22
Транс-5'-фенил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и фенилбороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,35-1,48 (2H, м), 1,49-1,61 (4H, м), 1,84-2,13 (6H, м), 2,21-2,32 (2H, м), 2,35-2,53 (6H, м), 2,87-2,99 (1H, м), 2,96 (3H×1/2, с), 3,10 (3H×1/2, с), 3,44H×1/2, т, J=7,0 Гц), 3,53 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 7,40-7,53 (3H, м), 7,93 (1H×1/2, д, J=8,2 Гц), 7,94 (1H×1/2, д, J=8,2 Гц), 8,05-8,10 (2H, м), 8,12 (1H×1/2, д, J=8,2 Гц), 8,17 (1H×1/2, д, J=8,2 Гц).
Масс-спектр (ESI): 448,3 (М+Н).
Пример 23
Транс-5'-(4-фторфенил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и 4-фторфенилбороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,35-1,47 (2H, м), 1,48-1,61 (4H, м), 1,83-2,12 (6H, м), 2,21-2,32 (2H, м), 2,34-2,51 (6H, м), 2,88-2,99 (1H, м), 2,96 (3H×1/2, с), 3,10 (3H×1/2, с), 3,44 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 3,52 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 7,09-7,19 (2H, м), 7,88 (1H×1/2, д, J=8,2 Гц), 7,89 (1H×1/2, д, J=8,2 Гц), 8,04-8,20 (3H, м).
Масс-спектр (ESI): 466,3 (М+Н).
Пример 24
Транс-5'-(пиримидин-5-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и пиримидин-5-бороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,39-1,51 (2H, м), 1,52-1,65 (4H, м), 1,87-2,20 (6H, м), 2,29-2,58 (8H, м), 2,94-3,07 (1H, м), 3,00 (3H×1/2, с), 3,14 (3H×1/2, с), 3,47 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 3,56 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 7,99 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц), 8,00 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц), 8,26 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц), 8,31 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц), 9,32 (1H, с), 9,43 (2H, с).
Масс-спектр (ESI): 450,3 (М+Н).
Пример 25
Транс-5'-(6-метоксипиридин-3-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,37-1,72 (6H, м), 1,85-2,16 (6H, м), 2,22-2,37 (2H, м), 2,37-2,56 (6H, м), 2,90-3,03 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,13 (3H×1/2, с), 3,47 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,55 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 4,01 (3H, с), 6,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,15 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,20 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,43 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,77-8,85 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 479,2 (М+Н).
Пример 26
Транс-5'-[4-(метилсульфонил)фенил]-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,39-1,80 (6H, м), 1,86-2,19 (6H, м), 2,27-2,57 (6H, м), 2,93-3,04 (1H, м), 3,00 (3H×1/2, с), 3,11 (3H, с), 3,14 (3H×1/2, с), 3,48 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 3,56 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 8,03 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,04 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,06-8,11 (2H, м), 8,24 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,29 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,31-8,35 (2H, м).
Масс-спектр (ESI): 526,2 (М+Н).
Пример 27
Транс-5'-(6-метоксипиридин-3-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 1, и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,57-1,86 (4H, м), 1,86-2,16 (6H, м), 2,21-2,38 (2H, м), 2,49-2,75 (6H, м), 2,90-3,04 (1H, м), 3,01 (3H×1/2, с), 3,14 (3H×1/2, с), 3,51 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 3,57 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 4,01 (3H, с), 6,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,16 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,20 (1H×1/2, д, J=8,3 Гц), 8,43 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 8,81 (1H, д, J=2,7 Гц).
Масс-спектр (ESI): 465,2 (М+Н).
Пример 28
Транс-5'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороран)-1Н-пиразола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,32-1,65 (6H, м), 1,79-2,11 (6H, м), 2,17-2,31 (2H, м), 2,33-2,51 (6H, м), 2,84-2,99 (1H, м), 2,95 (3H×1/2, с), 3,09 (3H×1/2, с), 3,38-3,57 (2H, м), 3,93 (3H, с), 7,58-7,66 (1H, м), 7,95-8,08 (2H, м), 8,11 (1H, с).
Масс-спектр (ESI): 452,2 (М+Н).
Пример 29
Транс-5'-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и 2,4-диметоксипиридин-5-бороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,32-1,75 (6H, м), 1,80-2,11 (6H, м), 2,18-2,32 (2H, м), 2,32-2,54 (6H, м), 2,85-3,00 (1H, м), 2,96 (3H×1/2, с), 3,10 (3H×1/2, с), 3,44 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 3,52 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 4,04 (3H, с), 4,08 (3H, с), 8,05-8,19 (2H, м), 9,04 (1H, с).
Масс-спектр (ESI): 510,2 (М+Н).
Пример 30
Транс-5'-этил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
[1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (38 мг), винилтрифторборат калия (41 мг) и триэтиламин (0,036 мл) добавляли в указанном порядке к раствору соединения (120 мг), полученного в примере 4, в н-пропаноле (2,0 мл) и перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и затем промывали в указанном порядке водой и насыщенным раствором соли в воде. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (Biotage Column NH, градиент этилацетата/гексана = от 5% до 100%). Образовавшийся остаток растворяли в метаноле (1,0 мл), добавляли 5% палладированный уголь (5 мг) и перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор удаляли фильтрованием и остаток концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (10 мг, 10%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,40-1,69 (6H, м), 1,76-2,14 (6H, м), 2,16-2,33 (2H, м), 2,37-2,58 (6H, м), 2,87-3,04 (3H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,46 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,55 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 7,40 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц), 7,40 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц), 8,01 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц), 8,06 (1H×1/2, д, J=8,0 Гц).
Масс-спектр (ESI): 400,3 (М+Н).
Пример 31
N-метил-7'-оксо-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-карбоксамид
2
N,N-Диизопропилэтиламин (10,6 мл) и N-метил-2-пиперидин-1-илэтанамин (7,10 г), охлаждаемые льдом, добавляли в указанном порядке к раствору трифосгена (8,15 г) в хлороформе (140 мл). Реакционную жидкость, охлаждаемую льдом, перемешивали в течение 1 часа и затем добавляли воду (25 мл). Получали азеотропную смесь реакционной жидкости с толуолом и сушили в течение ночи при пониженном давлении с образованием моногидрохлорида метил(2-пиперидин-1-илэтил)карбамилхлорида (20,0 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества. Полученное соединение использовали без очистки при выполнении следующей реакции. Хлороформ (2,0 мл), N,N-диизопропилэтиламин (0,342 мл), дигидрохлорид 7Н-спиро[фуро-[3,4-b]пиридин-5,4'-пиперидин]-7-она (136 мг) добавляли к полученному моногидрохлориду метил(2-пиперидин-1-илэтил)карбамилхлорида (100 мг) и перемешивали при 70°С в течение 11 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и затем очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент 0,1% ТФУ в ацетонитриле/НО = от 5% до 50%), получая при этом указанное в заголовке соединение (57 мг, 24%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,67-1,81 (2H, м), 1,84-2,01 (4H, м), 2,14-2,29 (2H, м), 2,64-2,97 (4H, м), 2,98 (3H, с), 3,22-3,45 (4H, м), 3,52-3,64 (2H, м), 3,69-3,86 (4H, м), 7,60 (1H, дд, J=7,9, 4,8 Гц), 7,90 (1H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 8,92 (1H, дд, J=4,8, 1,3 Гц).
Масс-спектр (ESI): 373,2 (М+Н).
Пример 32
Транс-4'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в справочном примере 3, и N-метил-N-(пиперидиноэтил)амина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,39-1,49 (2H, м), 1,52-1,65 (4H, м), 1,74-1,85 (2H, м), 1,95-2,14 (4H, м), 2,29-2,58 (8H, м), 2,92-3,04 (1H, м), 2,97 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,45 (2H×1/2, т, J=6,8 Гц), 3,50-3,61 (2H×1/2, м), 7,55 (1H×1/2, д, J=4,9 Гц), 7,60 (1H×1/2, д, J=4,9 Гц), 8,58-8,61 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 406,1, 408,1 (М+Н).
Пример 33
Транс-4'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в справочном примере 3, и N-метил-N-(пирролидиноэтил)амина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,74-1,86 (6H, м), 1,94-2,15 (4H, м), 2,30-2,44 (2H, м), 2,53-2,76 (6H, м), 2,94-3,03 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,13 (3H×1/2, с), 3,45-3,63 (2H, м), 7,53-7,63 (1H, м), 8,57-8,63 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 392,1, 394,1 (М+Н).
Пример 34
Транс-4'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 32, и метанола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,40-1,49 (2H, м), 1,53-1,63 (4H, м), 1,72-1,85 (2H, м), 1,94-2,11 (4H, м), 2,26-2,37 (2H, м), 2,38-2,55 (6H, м), 2,90-3,02 (1H, м), 2,97 (3H×1/2, с), 3,11 (3H×1/2, с), 3,45 (2H×1/2, т, J=6,8 Гц), 3,55 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 4,13 (3H, с), 7,18 (1H×1/2, д, J=5,4 Гц), 7,22 (1H×1/2, д, J=5,4 Гц), 8,35-8,39 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 402,2 (М+Н).
Пример 35
Транс-4'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 33, и метанола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,73-1,88 (6H, м), 1,94-2,12 (4H, м), 2,23-2,36 (2H, м), 2,54-2,79 (6H, м), 2,90-2,98 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,13 (3H×1/2, с), 3,49 (2H×1/2, т, J=7,6 Гц), 3,60 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 4,13 (3H, с), 7,16-7,23 (1H, м), 8,36 (1H, д, J=5,4 Гц).
Масс-спектр (ESI): 388,2 (М+Н).
Пример 36
Транс-4'-этокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 32, и этанола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,40-1,51 (2H, м), 1,48 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,53-1,65 (4H, м), 1,73-1,87 (2H, м), 1,94-2,11 (4H, м), 2,24-2,35 (2H, м), 2,39-2,57 (6H, м), 2,89-2,97 (1H, м), 2,97 (3H×1/2, с), 3,11 (3H×1/2, с), 3,45 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,56 (2H×1/2, т, J=6,8 Гц), 4,61 (2H, кв., J=7,2 Гц), 7,12-7,21 (1H, м), 8,31-8,36 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 416,2 (М+Н).
Пример 37
Транс-4'-этокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 33, и этанола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,48 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,73-1,89 (6H, м), 1,93-2,13 (4H, м), 2,22-2,35 (2H, м), 2,52-2,77 (6H, м), 2,88-2,98 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,48 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 3,59 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 4,61 (2H, кв., J=7,2 Гц), 7,12-7,20 (1H, м), 8,30-8,38 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 402,2 (М+Н).
Пример 38
Транс-4'-изопропокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 32, и 2-пропанола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,40-1,49 (2H, м), 1,45 (6H, д, J-6,3 Гц), 1,54-1,64 (4H, м), 1,73-1,87 (2H, м), 1,94-2,12 (4H, м), 2,22-2,34 (2H, м), 2,38-2,57 (6H, м), 2,88-2,98 (1H, м), 2,97 (3Н×1/2, с), 3,11 (3Н×1/2, с), 3,44 (2Н×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,55 (2Н×1/2, т, J=7,1 Гц), 5,47-5,58 (1H, м), 7,09-7,18 (1H, м), 8,30-8,36 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 430,3 (М+Н).
Пример 39
Транс-4'-изопропокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 33, и 2-пропанола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,45 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,70-1,86 (6H, м), 1,94-2,10 (4H, м), 2,20-2,34 (2H, м), 2,52-2,72 (6H, м), 2,87-2,97 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,48 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 3,57 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 5,47-5,58 (1H, м), 7,10-7,18 (1H, м), 8,30-8,34 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 416,2 (М+Н).
Пример 40
Транс-4'-циклопропилметокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 33, и циклопропанметанола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 0,37-0,45 (2H, м), 0,57-0,66 (2H, м), 1,36-1,47 (1H, м), 1,74-1,87 (6H, м), 1,94-2,12 (4H, м), 2,22-2,36 (2H, м), 2,53-2,71 (6H, м), 2,89-2,98 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,49 (2H×1/2, т, J=7,6 Гц), 3,57 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 4,37 (1H, с), 4,39 (1H, с), 7,12-7,20 (1H, м), 8,29-8,34 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 428,2 (М+Н).
Пример 41
Транс-4'-метил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 32, и триметилбороксина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,40-1,49 (2H, м), 1,54-1,63 (4H, м), 1,76-1,90 (2H, м), 1,97-2,12 (4H, м), 2,25-2,36 (2H, м), 2,39-2,55 (6H, м), 2,90 (3H, с), 2,91-3,01 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,45 (2H×1/2, т, J=6,8 Гц), 3,56 (2H×1/2, т, J=6,8 Гц), 7,44 (1H×1/2, д, J=5,4 Гц), 7,49 (1H×1/2, д, J=5,4 Гц), 8,64-8,69 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 386,2 (М+Н).
Пример 42
Транс-4'-этил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 30 с использованием в качестве исходного вещества соединения, полученного в примере 33.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,31-1,39 (3H, м), 1,76-1,91 (6H, м), 1,97-2,12 (4H, м), 2,22-2,37 (2H, м), 2,53-2,83 (6H, м), 2,92-3,17 (4H, м), 3,25-3,34 (2H, м), 3,45-3,68 (2H, м), 7,42-7,51 (1H, м), 8,68-8,74 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 386,2 (М+Н).
Пример 43
Транс-4'-фенил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 32, и фенилбороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,40-1,49 (2H, м), 1,54-1,64 (4H, м), 1,79-1,90 (2H, м), 1,99-2,16 (4H, м), 2,35-2,57 (8H, м), 2,94-3,04 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,46 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,57 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 7,48-7,52 (3H, м), 7,56 (1H×1/2, д, J=5,4 Гц), 7,60 (1H×1/2, д, J=5,4 Гц), 7,88-7,95 (2H, м), 8,84-8,88 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 448,2 (М+Н).
Пример 44
Транс-4'-(4-фторфенил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 33, и (4-фторфенил)бороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,77-1,89 (6H, м), 1,99-2,16 (4H, м), 2,35-2,47 (2H, м), 2,55-2,77 (6H, м), 2,95-3,04 (1H, м), 3,00 (3H×1/2, с), 3,14 (3H×1/2, с), 3,50 (2H×1/2, т, J=7,6 Гц), 3,61 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 7,15-7,22 (2H, м), 7,53-7,61 (1H, м), 7,92-7,99 (2H, м), 8,82-8,86 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 452,2 (М+Н).
Пример 45
Транс-4'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 32, и (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,40-1,50 (2H, м), 1,54-1,64 (4H, м), 1,75-1,86 (2H, м), 1,98-2,15 (4H, м), 2,31-2,56 (8H, м), 2,93-3,03 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,12 (3H×1/2, с), 3,46 (2H×1/2, т, J=6,8 Гц), 3,56 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 4,00 (3H, с), 7,35 (1H×1/2, д, J=4,9 Гц), 7,40 (1H×1/2, д, J=4,9 Гц), 8,47 (1H, с), 8,70-8,74 (1H, м), 8,84 (1H, с).
Масс-спектр (ESI): 452,2 (М+Н).
Пример 46
Транс-4'-фенокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 19 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 32, и фенола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,38-1,79 (6H, м), 1,80-1,91 (2H, м), 1,97-2,15 (4H, м), 2,27-2,67 (8H, м), 2,91-3,02 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,13 (3H×1/2, с), 3,46 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,54-3,65 (2H×1/2, м), 7,17-7,32 (4H, м), 7,39-7,47 (2H, м), 8,29 (1H, д, J=4,9 Гц).
Масс-спектр (ESI): 464,2 (М+Н).
Пример 47
Транс-4'-(4-фторфенокси)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 19 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 33, и 4-фторфенола.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,76-1,96 (6H, м), 1,98-2,17 (4H, м), 2,27-2,43 (2H, м), 2,52-2,88 (6H, м), 2,93-3,03 (1H, м), 2,99 (3H×1/2, с), 3,16 (3H×1/2, с), 3,46-3,73 (2H, м), 7,08-7,21 (4H, м), 7,25-7,34 (1H, м), 8,28-8,31 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 468,2 (М+Н).
Пример 48
Транс-4'-(пирролидин-1-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 15 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 32, и пирролидина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,38-1,49 (2H, м), 1,52-1,62 (4H, м), 1,69-1,80 (2H, м), 1,90-2,10 (8H, м), 2,23-2,35 (2H, м), 2,38-2,54 (6H, м), 2,88-2,96 (1H, м), 2,97 (3H×1/2, с), 3,10 (3H×1/2, с), 3,44 (2H×1/2, т, J=6,8 Гц), 3,54 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,75-3,84 (4H, м), 6,72 (1H×1/2, д, J=4,9 Гц), 6,76 (1H×1/2, д, J=5,4 Гц), 8,24-8,28 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 441,2 (М+Н).
Пример 49
Транс-4'-(пиперидин-1-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 15 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 33, и пиперидина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,63-1,86 (12H, м), 1,93-2,10 (4H, м), 2,21-2,35 (2H, м), 2,52-2,73 (6H, м), 2,88-2,98 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,11 (3H×1/2, с), 3,48 (2H×1/2, т, J=7,6 Гц), 3,57 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 3,64-3,77 (4H, м), 6,79-6,88 (1H, м), 8,25-8,31 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 441,2 (М+Н).
Пример 50
Транс-4'-(пирролидин-1-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 15 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 33, и пирролидина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,70-2,09 (14H, м), 2,22-2,35 (2H, м), 2,52-2,72 (6H, м), 2,87-2,97 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,11 (3H×1/2, с), 3,39-3,61 (2H, м), 3,74-3,85 (4H, м), 6,70-6,78 (1H, м), 8,23-8,29 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 427,2 (М+Н).
Пример 51
Транс-4'-(морфолин-4-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 15 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 32, и морфолина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,39-1,49 (2H, м), 1,53-1,63 (4H, м), 1,68-1,84 (2H, м), 1,94-2,11 (4H, м), 2,25-2,38 (2H, м), 2,38-2,55 (6H, м), 2,90-3,00 (1H, м), 2,97 (3H×1/2, с), 3,11 (3H×1/2, с), 3,44 (2H×1/2, т, J=6,8 Гц), 3,55 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,75-3,89 (8H, м), 6,92 (1H×1/2, д, J=4,9 Гц), 6,96 (1H×1/2, д, J=5,4 Гц), 8,29-8,34 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 457,2 (М+Н).
Пример 52
Транс-5'-(пиридин-3-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 1, и 3-пиридинбороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,74-1,86 (4H, м), 1,87-2,19 (6H, м), 2,23-2,40 (2H, м), 2,52-2,75 (6H, м), 2,92-3,05 (1H, м), 3,01 (3H×1/2, с), 3,15 (3H×1/2, с), 3,51 (2H×1/2, т, J=7,4 Гц), 3,58 (2H×1/2, т, J=7,3 Гц), 7,42-7,50 (1H, м), 7,98-8,02 (1H, м), 8,20-8,28 (1H, м), 8,48-8,52 (1H, м), 8,70-8,73 (1H, м), 9,24-9,27 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 435,2 (М+Н).
Пример 53
Транс-5'-(пиридин-3-ил)-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и 3-пиридинбороновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,38-1,51 (2H, м), 1,53-1,68 (4H, м), 1,86-2,16 (6H, м), 2,26-2,38 (2H, м), 2,41-2,63 (6H, м), 2,92-3,03 (1H, м), 3,00 (3H×1/2, с), 3,15 (3H×1/2, с), 3,43-3,64 (2H, м), 7,41-7,49 (1H, м), 7,96-8,03 (1H, м), 8,18-8,29 (1H, м), 8,46-8,54 (1H, м), 8,68-8,75 (1H, м), 9,26 (1H, с).
Масс-спектр (ESI): 449,2 (М+Н).
Пример 54
Транс-5'-пиразинил-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 21 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и 2-(три-н-бутилолово)пиразина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,38-1,72 (6H, м), 1,87-2,20 (6H, м), 2,30-2,65 (8H, м), 2,94-3,03 (1H, м), 3,00 (3H×1/2, с), 3,15 (3H×1/2, с), 3,42-3,69 (2H, м), 8,19-8,30 (1H, м), 8,62-8,70 (3H, м), 9,83 (1H×1/2, с), 9,84 (1H×1/2, с).
Масс-спектр (ESI): 450,2 (М+Н).
Пример 55
Транс-5'-бензилокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 10 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в примере 4, и бензилового спирта.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,38-1,51 (2H, м), 1,52-1,69 (4H, м), 1,82-1,95 (2H, м), 1,96-2,12 (4H, м), 2,15-2,59 (8H, м), 2,87-2,97 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,13 (3H×1/2, с), 3,42-3,62 (2Н, м), 5,51 (2Н, с), 7,01-7,08 (1H, м), 7,31-7,44 (3H, м), 7,46-7,52 (2H, м), 7,93-8,05 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 478,1 (М+Н).
Пример 56
Транс-5'-гидрокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Соединение (440 мг), полученное в примере 55, растворяли в этилацетате (10 мл) и метаноле (10 мл), добавляли 10% палладированный уголь (250 мг) и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (331 мг, 100%) в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,39-1,68 (6H, м), 1,70-2,12 (6H, м), 2,15-2,35 (2H, м), 2,42-2,61 (6H, м), 2,69-3,03 (1H, м), 2,96 (3H×1/2, с), 3,17 (3H×1/2, с), 3,44-3,56 (2H×1/2, м), 3,68-3,84 (2H×1/2, м), 6,81-6,95 (1H, м), 7,63-7,83 (1H, м).
Масс-спектр (ESI): 388,2 (М+Н).
Пример 57
Транс-6'-бром-5'-метокси-3'-оксо-N-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено способом по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ соединения, полученного в справочном примере 4 (5), и N-метил-N-(пиперидиноэтил)амина.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,39-1,50 (2H, м), 1,52-1,62 (4H, м), 1,65-2,12 (6H, м), 2,26-2,53 (8H, м), 2,89-3,00 (1H, м), 2,98 (3H×1/2, с), 3,11 (3H×1/2, с), 3,45 (2H×1/2, т, J=7,1 Гц), 3,54 (2H×1/2, т, J=7,0 Гц), 4,14 (3H, с), 8,17 (1H×1/2, с), 8,22 (1H×1/2, с).
Масс-спектр (ESI): 480/482 (М+Н).
Справочный пример 1
Получение транс-5'-хлор-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты
(1) Получение метил-транс-5'-хлор-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксилата
Метанол (200 мл) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (5,00 г) добавляли к транс-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоте (5,00 г) и нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли в воде, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в ацетонитриле (200 мл), добавляли аддукт мочевины и пероксида водорода (3,75 г) при 0°С и затем по каплям добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (5,63 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К образовавшемуся остатку добавляли оксихлорид фосфора (50 мл) и перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и хлороформ и нейтрализовали карбонатом калия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшееся твердое вещество суспендировали в добавляемом этилацетате и фильтровали, получая при этом целевое соединение (3,89 г, 65%) в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,70-1,82 (2H, м), 2,06-2,20 (6H, м), 2,80-2,86 (1H, м), 3,76 (3H, с), 7,57 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=8,2 Гц).
(2) Получение транс-5'-хлор-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты
К соединению (3,00 г), полученному на вышеописанной стадии (1), добавляли метанол (120 мл) и затем 2 н. водный раствор гидроксида натрия (24 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционную жидкость доводили до рН 2, добавляя 2 н. раствор хлористоводородной кислоты при 0°С, осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при 50°С при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,53 г, 89%) в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, δ): 1,70-1,85 (2H, м), 1,85-2,10 (6H, м), 2,63-2,75 (1H, м), 7,83 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,30 (1H, д, J=8,3 Гц), 12,34 (1H, ушир.с).
Справочный пример 2
Получение 6'-фтор-1'-оксо-1'Н-спиро[циклогексан-1,3'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-карбоновой кислоты
(1) 7”-Хлор-6”-фтор-1”Н-диспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4'3”-фуро[3,4-c]пиридин]-1”-он
н-Бутиллитий (1,50 М раствор в гексане) (75,9 мл) по каплям добавляли к раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (12,5 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при -60°С и перемешивали при -78°С в течение 30 минут. 3-Хлор-2-фторизоникотиновую кислоту (5,00 г) добавляли к реакционной жидкости при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (5,78 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли к реакционной жидкости при -78°С и перемешивали в течение 30 минут при -78°С. Реакционную жидкость оставляли нагреваться при охлаждении льдом и в указанном порядке добавляли воду и гексан. Водный слой и органический слой разделяли, водный слой подкисляли (рН 1-2), добавляя 2 М раствор хлористоводородной кислоты, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,39 г, 49%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl, δ): 1,79-1,93 (4H, м), 2,07-2,20 (2H, м), 2,24-2,39 (2H, м), 3,98-4,08 (4H, м), 8,25 (1H, с).
(2) 6'-Фтор-1'Н,4Н-спиро[циклогексан-1,3'-фуро[3,4-c]пиридин]-1',4-дион
Триэтиламин (2,00 мл) и катализатор, 10% палладированный уголь (500 мг), добавляли в указанном порядке к раствору соединения (4,38 г), полученного на вышеописанной стадии (1), в тетрагидрофуране (60 мл) и перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали, растворитель выпаривали при пониженном давлении и образовавшийся остаток промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении. К раствору образовавшегося остатка (4,01 г) в ацетоне (40 мл) при комнатной температуре добавляли в указанном порядке воду (40 мл) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (274 мг) и перемешивали в точение ночи, нагревая с обратным холодильником. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан = от 33% до 50%), получая при этом указанное в заголовке соединение (2,36 г, 72%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl, δ): 2,18-2,30 (2H, м), 2,43-2,62 (4H, м), 2,89-3,03 (2H, м), 7,40-7,43 (1H, м), 8,43 (1H, с).
(3) 6'-Фтор-4-метилен-1'Н-спиро[циклогексан-1,3'-фуро[3,4-c]-пиридин]-1'-он
н-Бутиллитий (2,6 М раствор в гексане) (33,0 мл) добавляли к суспензии бромида (метил)трифенилфосфония (34,9 г) в тетрагидрофуране (300 мл) при -78°С, затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную жидкость охлаждали до -78°С и добавляли раствор соединения (10,4 г), полученного на вышеописанной стадии (2), в тетрагидрофуране (200 мл) при -78°С. Реакционную жидкость нагревали до комнатной температуры и доводили до рН 4-5, добавляя 1 М раствор хлористоводородной кислоты. Реакционную жидкость перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/ гексан = от 4% до 5% до 50%), получая при этом указанное в заголовке соединение (6,00 г, 58%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl, δ): 1,91-2,14 (4H, м), 2,38-2,49 (2H, м), 2,54-2,70 (2H, м), 4,87 (2H, с), 7,33-7,40 (1H, м), 8,38 (1H, с).
(4) 6'-Фтор-1'-оксо-1'Н-спиро[циклогексан-1,3'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-карбоновая кислота
Комплекс борана и метилсульфида (2,75 мл), охлаждаемый льдом, добавляли к раствору соединения (5,82 г), полученного на вышеописанной стадии (4), в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную жидкость нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. 4 М Водный раствор гидроксида натрия (40 мл) и 30% пероксид водорода (40 мл) добавляли в указанном порядке к реакционной жидкости при охлаждении льдом и нагревали до комнатной температуры. Реакционную жидкость доводили до рН 4, добавляя 6 М раствор хлористоводородной кислоты при 0°С, и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную жидкость экстрагировали добавляемым этилацетатом, органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат = от 50% до 60% до 66%). Реагент Джона (10 мл) добавляли к раствору образовавшегося остатка (6,50 г) в ацетоне (90 мл) при охлаждении льдом. Реакционную жидкость перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом. Реакционную жидкость разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,53 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,80-2,35 (8H, м), 2,90-2,99 (1H, м), 7,35-7,40 (1H, м), 8,40-8,50 (1H, м).
Справочный пример 3
Получение транс-4'-хлор-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено способом по справочному примеру 1 с использованием в качестве исходного вещества транс-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,71-1,84 (2H, м), 2,07-2,31 (6H, м), 2,89-2,98 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,64 (1H, д, J=4,9 Гц).
Справочный пример 4
Получение транс-6'-бром-5'-метокси-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты
(1) Получение транс-5'-бензилокси-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты
Бензиловый спирт (770 мг) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли гидрид натрия (340 мг) при 0°С и перемешивали в течение 20 минут при 0°С. К реакционному раствору добавляли транс-5'-хлор-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоновую кислоту (500 мг), полученную в справочном примере 1, и перемешивали при 60°С в течение 2 часов.
Реакционный раствор доводили до рН 2, добавляя 6 н. раствор хлористоводородной кислоты при 0°С, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли в воде, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (Biotage Column, градиент хлороформа/ метанола = от 1% до 5%), получая при этом указанное в заголовке соединение (532 мг, 85%) в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,70-1,83 (2H, м), 2,02-2,28 (6H, м), 2,85-2,94 (1H, м), 5,51 (2H, с), 7,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,31-7,43 (3H, м), 7,46-7,52 (2H, м), 7,72 (1H, д, J=8,3 Гц).
(2) Получение метил-транс-5'-бензилокси-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксилата
Метанол (5,0 мл) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (400 мг) добавляли к соединению (460 мг), полученному на вышеописанной стадии (1), и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализовали, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли в воде, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (467 мг, 98%) в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,69-1,80 (2H, м), 2,02-2,21 (6H, м), 2,77-2,85 (1H, м), 3,76 (3H, с), 5,51 (2H, с), 7,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,31-7,43 (3H, м), 7,46-7,52 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=8,8 Гц).
(3) Получение метил-транс-5'-гидрокси-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксилата
Соединение (440 мг), полученное на вышеописанной стадии (2), растворяли в метаноле (20 мл) и этилацетате (10 мл), затем добавляли 10% палладированный уголь (250 мг) и перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную жидкость фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (331 мг, 100%) в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, δ): 1,61-1,73 (2H, м), 1,85-2,07 (6H, м), 2,75-2,82 (1H, м), 3,67 (3H, с), 6,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,8 Гц), 12,16 (1H, с).
(4) Получение метил-транс-6'-бром-5'-метокси-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоксилата
Соединение (320 мг), полученное на вышеописанное стадии (3), растворяли в ДМФА (6,0 мл), добавляли N-бромсукцинимид (247 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную жидкость концентрировали и образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (Biotage Column, градиент хлороформа/метанола = от 0% до 6%), получая при этом указанное в заголовке соединение (520 мг) в виде бесцветного твердого вещества первично очищенного продукта.
К полученному первично очищенному продукту (200 мг) добавляли хлороформ (20 мл), карбонат серебра (500 мг) и метилиодид (1,0 мл) и перемешивали при 40°С в течение 7 часов. Затем добавляли метилиодид (1,0 мл) и продолжали перемешивать в течение 22 часов. Реакционную жидкость фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (Biotage Column, градиент гексана/этилацетата = от 0% до 100%), получая при этом указанное в заголовке соединение (112 мг, 68%) в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,68-1,78 (2H, м), 2,00-2,19 (6H, м), 2,78-2,85 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,14 (3H, с), 7,96 (1H, с).
(5) Получение транс-6'-бром-5'-метокси-3'-оксо-спиро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаизобензофуран]-4-карбоновой кислоты
К соединению (154 мг), полученному на вышеописанной стадии (4), добавляли метанол (5,0 мл) и 2 н. водный раствор гидроксида натрия (0,83 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную жидкость доводили до рН 2, добавляя 2 н. раствор хлористоводородной кислоты при 0°С, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли в воде, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (145 мг, 98%) в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl, δ): 1,70-1,82 (2H, м), 2,02-2,25 (6H, м), 2,87-2,95 (1H, м), 4,15 (3H, с), 7,97 (1H, с).
Ниже представлены примеры фармацевтического испытания соединений, описанных в приведенных выше примерах.
Пример фармацевтического испытания 1: испытание на ингибирование связывания аналога гистамина
Последовательность кДНК, кодирующую рецептор гистамина Н3 человека (см. WO 00/39164), клонировали в экспрессирующих векторах pCR2.1, pEF1x (Invitrogen) и pCI-neo (Promega). Полученный экспрессирующий вектор вводили в клетки-хозяева НЕК293 и СНО-К1 (Американская коллекция типовых культур) методом с использованием катионоактивного липида [см. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 84, p. 7413 (1987)], в результате чего были получены клетки, экспрессирующие рецептор гистамина Н3.
50
Образец мембраны, полученный из клеток, экспрессирующих рецептор гистамина Н3, инкубировали в буфере для анализа (50 мМ трис-буфера, рН 7,4) вместе с испытуемым соединением и [3H]N-α-метилгистамином (NEN), испускающим 20000 импульсов в минуту, при 25°С в течение 2 часов и затем фильтровали через стеклянный фильтр CF/C. Стеклянный фильтр промывали 50 мМ трис-буфера (рН 7,4) и измеряли радиоактивность. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ тиоперамида (SIGAM) и высчитывали 50% ингибирующую концентрацию (IC) испытуемого соединения, необходимую для специфического связывания N-альфа-метилгистамина [см. Molecular Pharmacology, Vol. 55, p. 1101 (1999)]. Результаты испытания приведены в таблице 1.
Таблица 1
Соединение по примеру
IC<sub>50</sub> (нМ)
3
0,72
11
0,92
13
0,92
17
1,90
21
0,42
34
0,32
41
0,51
45
0,14
54
0,07
Как видно из приведенной выше таблицы, соединения по настоящему изобретению эффективно ингибируют связывание N-альфа-метилгистамина (аналог гистамина) с рецептором гистамина Н3.
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению являются сильными антагонистами или обратными агонистами рецептора гистамина Н3 и пригодны для профилактики или лечения заболеваний системы обмена веществ, таких как ожирение, диабет, нарушение секреции гормонов, гиперлипемия, подагра, жировая инфильтрация печени; заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как стенокардия, острая/ застойная сердечная недостаточность, инфаркт сердца, артериосклероз коронарной артерии, гипертензия, нефропатия, дисбаланс электролитов; или заболеваний центральной или периферической нервной системы, таких как нарушение сна, разные заболевания, сопровождающиеся нарушением сна (например, идиопатическая гиперсомния, повторяющаяся гиперсомния, истинная гиперсомния, нарколепсия, периодические акродвигательные нарушения во сне, синдром апноэ во сне, нарушение циркадного ритма, синдром хронической усталости, нарушение сна с быстрым движением глаз, старческая инсомния, сонливость у работающих в ночную смену, идиопатическая инсомния, повторяющаяся инсомния, истинная инсомния, депрессия, состояние тревоги, шизофрения), булимия, нервное расстройство, эпилепсия, делирий, слабоумие, заболевание, обусловленное отсутствием внимания/гиперактивностью, нарушение памяти, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нарушение познавательной способности, нарушение движений, парестезия, дизосмия, устойчивость к морфину, лекарственная зависимость, алкоголизм, тремор и другие.