Биологическая терапия болезни Крона в Украине

Патологія кишечника / Bowel Pathology

ван, путь введения — подкожные инъекции). Участники исследования получали подробную информацию об эффектах и побочном действии каждого препарата перед тем, как сделать выбор. В результате 36 % предпочли адалимумаб, 28 % — цертолизумаб-пегол, 25 % — инфликсимаб, 11 % не определились с выбором. Среди факторов, повлиявших на принятие решения, самыми весомыми оказались простота использования (69 %), время, необходимое на сеанс терапии (34 %), и интервал между применениями препарата (31 %). Наименьшее влияние оказали научное обоснование эффективности (19 %) и боязнь инъекций (10 %) [27, 28].

Опыт применения биологической терапии в лечении пациентов с ВЗК в Донецком региональном центре патологии кишечника составляет более 7 лет. Под нашим наблюдением находилось 47 пациентов с БК и неспецифическим язвенным колитом средней и высокой степени тяжести, получавших ингибиторы ФНО-a вследствие неэффективности стандартной терапии. Длительность наблюдения в среднем составляла (2,5 ± 0,5) года. Эффективность проводимой терапии оценивали во время обострения, а также при поддержании ремиссии. Более 50 % пациентов имели положительный ответ на проводимую терапию уже на 2-й неделе лечения. К окончанию индукционной терапии 79,8 % больных имели клиническую ремиссию, стабильность которой сохранялась на протяжении (12,0 ± 0,7) месяца после окончания курса поддерживающего лечения антицитокиновы-ми препаратами. Побочных явлений, связанных с приемом препарата, в ходе всего лечения и периода наблюдения у пациентов отмечено не было, что свидетельствует не только о высокой эффективности, но и о безопасности данной терапии. Ниже приводится клинический пример опыта применения биологической терапии у пациента с болезнью Крона.

Пациент Н., 45 лет. Обратился с жалобами на частый (до 7—8 раз в сутки) жидкий стул с примесью крови, боли в животе по ходу кишечника, ноющего характера, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, боли в коленных суставах, общую слабость, снижение аппетита, похудение на 5 кг за последний месяц. Считает себя больным с 2011 г., когда стал отмечать чередование запоров и поносов. Тогда же был выставлен диагноз: болезнь Крона с поражением толстого кишечника. Диагноз подтвержден при колоноскопии. Лечился амбулаторно, стационарно. Принимал месалазин 3,0 г/сут per os, пангрол, буденофальк 9 мг/сут, преднизолон 20 мг/сут per os. Самочувствие несколько улучшилось. В то же время сохранялся жидкий стул до 4—5 раз в сутки. Последнее ухудшение — в феврале 2013 г. Принимал месалазин 3,0 г/сут per os, преднизолон 40 мг/сут per os. Проводимое лечение было малоэффективным. Наследственный анамнез не отягощен.

Объективное исследование: общее состояние

относительно удовлетворительное; астенического телосложения; пониженного питания; рост 170 см,

вес 62,0 кг. Кожа и видимые слизистые умеренно бледные, склеры обычной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены, безболезненны. Щитовидная железа не увеличена, безболезненна. Над легкими перкуторно легочный звук. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 16 в 1 мин. Деятельность сердца ритмичная. Тоны громкие, ЧСС 68 в 1 мин, АД 116/78 мм рт.ст. Язык влажный, слегка обложен белым налетом у корня. Живот мягкий, при пальпации болезненный по ходу кишечника. Доступные пальпации отделы кишечника спазмированы. Печень у края реберной дуги, поверхность гладкая, край закруглен, при пальпации безболезненный. Селезенка не пальпируется. Почки не пальпируются. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Периферических отеков нет. Стул до 8 раз в сутки с примесью крови. Мочеиспускание не нарушено. Клинический индекс БК составил 380,4.

Анализ крови общий: Эр. — 4,0 Т/л, Л. — 10,6 г/л, НЬ — 123 г/л, Ш — 37,2 %, СОЭ — 12 мм/ч, ЦП — 0,9, э. — 2 %, п. — 13 %, с. — 47 %, л. — 34 %, м. — 4 %. Биохимический анализ: билирубин общ. —

17,4 мкмоль/л, прям. — 2,2, непрям. — 15,2, креатинин — 0,060, общ. белок — 69 г/л, СРБ — 11 мг/л. Анализ мочи общий: 1013; светло-желт., слабомутн., слабокисл.; белок, сахар — нет; лейк. 1—2 в п/зр. Анализ стула на кишечную группу, простейшие, Cl.difficile toxin — отрицательный. Анализ стула на фекальный кальпротектин — более 250 мкг/г.

При ФКС: колоноскоп проведен до купола слепой кишки. Тонус кишки несколько повышен, рельеф сохранен в правой половине толстой кишки, гаустрация выражена. Слизистая слепой и проксимального отдела восходящей кишки бледно-розовая, гладкая, блестящая, сосудистый рисунок просматривается хорошо. В остальной части восходящей, поперечноободочной, нисходящей, сигмовидной и прямой кишки слизистая воспалена, имеет вид «булыжной мостовой» с множественными мелкими воспалительными псевдополипами, множественными эрозиями и линейными язвами с налетом фибрина, кровоизлияниями в слизистую и контактной кровоточивостью. Наиболее выражено воспаление в поперечноободочной кишке. Заключение: болезнь Крона толстого кишечника, активная фаза.

Гистологическое исследование биоптата: структура крипт сохранена, в них большое число бокаловидных клеток, местами крипты укорочены, бокаловидные клетки дают интенсивную PAS-реакцию, резко выражена воспалительная инфильтрация стромы лимфой — плазмоцитарная с большим числом эозинофилов, которые местами располагаются межэпителиально, с гибелью эпителия, редко их скопление в просвете крипт. Воспалительные изменения максимально выражены в строме, густой воспалительный инфильтрат проникает в мышечный слой слизистой оболочки, формируя подобие лимфоидных фолликулов, выражена пролиферация эпителия крипт. Заключение: болезнь Крона, стадия обострения.

№ 1 (51) • 2014

www.gastro.org.ua

59

Патологія кишечника / Bowel Pathology

Таким образом, на основании клинических и лабораторно-инструментальных данных был выставлен диагноз: болезнь Крона толстого кишечника, не-стенозирующее, непенетрирующее течение, средней степени тяжести, активная фаза, с внекишечными проявлениями — артралгией крупных суставов (А2, L2, B1).

В связи с неэффективностью стандартной терапии больному был назначен препарат хумира в дозе 160/80 мг на протяжении 3 месяцев.

На фоне терапии состояние больного улучшилось. Стул 1—2 р/д. CDAI = 205,8. Анализ крови: Эр. — 4,0 Т/л, Л. — 8,6 г/л, НЬ — 123 г/л, СОЭ — 2 мм/ч, ЦП — 0,9, э. — 2 %, п. — 4 %, с. — 58 %, л. — 24 %, м. — 4 %, СРБ — 5 мг/г. Прибавил в весе 10 кг за 3 месяца. CDAI = 145,8. У пациента на фоне применения хумиры достигнута клиническая ремиссия. Следовательно, хумира является высокоэффективным препаратом для терапии пациентов с болезнью Крона при неэффективности стандартной терапии.

Заключение

Использование препаратов биологической терапии — адалимумаба и инфликсимаба — может помочь изменить естественный ход развития заболевания: продлить периоды стабильной клинической и эндоскопической ремиссии, отсрочить развитие осложнений и необходимости оперативных вмешательств, что позволит повысить качество жизни пациентов с БК, уменьшить сроки их нетрудоспособности, инвалидизацию и смертность. При всей схожести механизма действия данных препаратов адалимумаб выгодно отличается от инфликсима-ба отсутствием влияния сопутствующей иммуносупрессивной терапии на эффективность лечения, доказанной эффективностью применения у пациентов, утративших ответ на инфликсимаб, а также подкожным способом введения, что исключает возможность развития инфузионных осложнений и позитивно воспринимается пациентами.

Полезными будут дальнейшие проспективные исследования влияния иммуногенности данных препаратов на их эффективность и необходимость коррекции доз, а также расширенные исследования взаимозаменяемости и перекрестной иммуногенности.

Список литературы

1. Lichtenstein G.R., Hanauer S.B., Sandborn W.J., the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Management of Crohn’s Disease in Adults // Am. J. Gastroenterol. — 2009 Feb. — 104 (2). — 465-83.

2. Bernstein C.N., Fried M, Krabshuis J.H. et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Inflammatory bowel disease: a global perspective. — World Gastroenterology Organization, 2009. — 1-24.

3. Molodecky N.A., Soon I.S., Rabi D.M. et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review // Gastroenterology. — 2012. — 142 (1). — 46-54.

4. Dignass A., Van Assche G., Lindsay J.O. et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management // Journal of Crohn’s and Colitis. — 2010. — 4. — 28-62.

5. Satsangi J., Silverberg M.S., Vermeire S., Colombel J.-F. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications // Gut. — 2006. — 55. — 749-753.

6. Peyrin-Biroulet L., Loftus E.V., Colombel J.F., Sandborn W.J. The Natural History of Adult Crohn’s Disease in Population-Based Cohorts//Am. J. Gastroenterol. — 2010. — 105. — 289-297.

7. Loftus E.V., Schoenfeld P., Sandborn W.J. The epidemiology and natural history of Crohn’s disease in population-based patient cohorts from North America: a systematic review // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — 16. — 51-60.

8. Van Assche G., Dignass A., Panes J. et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Definitions and diagnosis // Journal of Crohn’s and Colitis. — 2010. — 4. — 7-27.

9. Hanauer S.B. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis and therapeutic opportunities // Inflamm. Bowel Dis. — 2006. — 12 (Suppl. l). — S3-9.

10. Rogler G. The effects of NOD2/CARD15 mutations on the function of the intestinal barrier // Journal of Crohn’s and Colitis. — 2007. — 1 (2). — 53-60.

11. Abraham C., Cho J. Inflammatory Bowel Disease // N. Engl. J. Med. — 2009. — 361. — 2066-78.

12. Andrews J.M. Australian Guidelines for General Practitioners and Physicians. Inflammatory Bowel Disease. — 3rd ed. — 2013. — P. 31.

13. Pariente B., Cosnes J., Danese S. et al. Development of the Crohn’s Disease Digestive Damage Score, the Lemann Score //Inflamm. Bowel Dis. — 2011. — 17(6). — 1414-1422.

14. Rahier J.F., Ben-Horin S., Chowerset Y. et al. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease // Journal of Crohn’s and Colitis. — 2009. — 3. — 47-91.

15. Tracey D., Klareskog L., Sasso E.H. et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review // Pharmacology & Therapeutics. — 2008. — 117. — 244-279.

16. Hanauer S.B. Positioning Biologic Agents in the Treatment of Crohn’s Disease // Inflamm. Bowel Dis. — 2009. — 15. — 1570-1582.

17. D’Haens G., Baert F., van Assche G. et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease: an open randomised trial//Lancet. — 2008. — 371 (9613). — 660-7.

18. Karmiris K. et al. Influence of trough serum levels and immunogenicity long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn’s disease // Gastroenterol. — 2009. — 137. — 1628-1640.

19. Sandborn W.J. et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s disease: results of the CLASSIC II trial // Gut. — 2007. — 56. — 1232-1239.

20. Schreiber S. et al. A randomized, placebo-controlled trial of certolizumab pegol (CDP870) for treatment of Crohn’s disease// Gastroenterol. — 2005. — 129. — 807-818.

60

Гастроентерологія, ISSN 2308-2097

№ 1 (51) • 2014

Патологія кишечника / Bowel Pathology

21. Colombel J.F., Sandborn W.J., Reinisch W. et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease//N. Engl. J. Med. - 2010. - 362 (15). - 1383-95.

22. Hanauer S.B., Sandborn W.J., Rutgeerts P. et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC I trial // Gastroenterology. — 2006. - 130. - 323-333.

23. Schreiber S., Reinisch W., Colombel J.F. et al. Subgroup analysis of the placebo-controlled CHARM trial: Increased remission rates through 3 years for adalimumab-treated patients with early Crohn’s disease// Journal of Crohn’s and Colitis. — 2013. - 7. - 213-221.

24. Rutgeerts P., Van Assche G., Sandborn W.J., Wolf D.C. Adalimumab induces and maintains mucosal healing in patients with Crohn’s disease: data from the EXTEND trial // Gastroenterology. — 2012. — 142. — 1102-1111.

25. Jones J.L., Kaplan G.G., Peyrin-Biroulet L. et al. // Gastroenterology. — 2013. — 144 (Suppl. 1). — S179.

26. Sandborn W.J., Rutgeerts P., Enns R. et al. Adalimumab induction therapy for Crohns disease previously treated with infliximab // Ann. Intern. Med. — 2007. — 146 (12). - 829-838.

27. Hoentjen F., Haarhuis B., Drenth J. et al. Elective Switching from Infliximab to Adalimumab in Stable Crohn’s Disease // Inflamm. Bowel Dis. — 2013. — 19. — 761-766.

28. Vavricka S.R., Bentele N., Scharl M. et al. Systematic assessment of factors influencing preferences of Crohn’s disease patients in selecting an antitumor necrosis factor agent (CHOOSE TNF TRIAL) // Inflamm. Bowel Dis. - 2012. -18. - 1523-1530.

Получено 24.02.14

Дорофєєв А.Е., Рассохіна О.О., Бутова А.Ю.

Донецький національний медичний університет ім. М. Горького

БІОЛОГІЧНА ТЕРАПІЯ ХВОРОБИ КРОНА В УКРАЇНІ

Резюме. У статті дана оцінка сучасного стану проблеми хвороби Крона (ХК) в Україні та світі. Проведено порівняльний аналіз ефективності застосування стандартної, а також біологічної терапії в лікуванні ХК за даними проспектив-них рандомізованих досліджень. Наведені власні дані про ефективність біологічної терапії в 47 пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника, а також клінічний приклад

застосування антагоністів фактора некрозу пухлини а. Використання препаратів біологічної терапії є високоефективним у пацієнтів із ХК за неефективності стандартної терапії, може подовжити періоди стабільної клінічної та ендоскопічної ремісії, відстрочити розвиток ускладнень й необхідність оперативних втручань, що дозволить підвищити якість життя пацієнтів із ХК.

DorofeyevA.E., RassokhinaO.A., ButovaA.Yu.

Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine

BIOLOGICAL THERAPY OF CROHN’S DISEASE IN UKRAINE

Summary. The article assesses the state of the problem of Crohn’s disease (CD) in Ukraine and the world. There has been carried out a comparative analysis of the effectiveness of using standard, as well as biological therapy in the treatment of CD by the data of prospective randomized trials. Own data on the effectiveness of biological therapy in 47 patients with inflammatory bowel disease are provid-

ed, as well as a clinical case of the use of tumor necrosis factor a antagonists. The use of drugs of biological therapy is highly effective in patients with CD in inefficiency of standard therapy, may prolong the periods of stable clinical and endoscopic remission, delay the onset of complications and the need for surgical interventions that will improve the quality of life of patients with CD.

№ 1 (51) • 2014

www.gastro.org.ua

61