Прогностическая роль A1166C полиморфизмов гена рецептора 1 типа ангиотензина II (AGT2R1) при коронарном атеросклерозе у жителей Республики Адыгея

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ А1166С ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА РЕЦЕПТОРА 1 ТИПА АНГИОТЕНЗИНА

II ^Т2П1) ПРИ КОРОНАРНОМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ У ЖИТЕЛЕЙ РЕСПУБЛИКИ АДЫГЕЯ

12 12 2 2 Ашканова Т. М. , Муженя Д. В. , Пшидаток А. Р. , Тугуз А. Р. , Смольков И. В. , Шумилов Д. С.

Цель. Исследование ассоциации A1166/166C полиморфизмов гена сосудистого рецептора 1 типа ангиотензина II (AGT2R1) с развитием коронарного и периферического атеросклероза в этнических группах населения Республики Адыгея.

Материал и методы. Распределение A1166/166C полиморфных вариантов гена AGT2R1 исследовано "single nucleotide polymorphism" (SNP) — методом с аллель-специфическими праймерами и электрофоретической детекцией результатов (НПФ "Литех"). Полиморфизмы гена AGT2R1 (rs5186) с нуклео-тидной заменой аденина на цитозин (А>С) в 1166 позиции гена AGT2R1 типи-рованы в образцах геномной ДНК доноров (n=143) и больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (n=39) в возрасте 23-65 лет из двух этнических групп — адыгов и русских. Экспериментальные данные проанализированы адекватными статистическими методами SPSS Statistics 17.0. Результаты. В группе больных с осложнениями коронарного и периферического атеросклероза выявлено статистически значимое повышение частоты мутантной 1166С аллели и патологического гомозиготного генотипа С1166С. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у носителей 1166С аллеля возрастает в 3,77 раз (c2=26,07; р=0,00003), а в случае с гомозиготным "мутантным" СС генотипом — в 10,36 раз (c2=31,20; р=0,00002), что позволяет использовать 1166C аллель и С1166С генотип AGT2R1 в качестве генетических предикторов коронарного атеросклероза и маркеров донозологической диагностики ишемической болезни сердца (c2=42,96; р=0,0000005; OR (95%)=17,37).

Заключение. Полученные экспериментальные данные в сочетании с дополнительными инструментальными исследованиями функционального состояния сердечно-сосудистой системы, будут способствовать улучшению точности диагностики атеросклероза и возможных осложнений последнего на ранних этапах, что позволит снизить инвалидизацию и смертность среди лиц трудоспособного возраста.

Российский кардиологический журнал 2015, 10 (126): 19-23

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-10-19-23

Ключевые слова: A1166C, ангиотензин II, AGT2R1, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца.

1ГБУЗ РА Адыгейская республиканская клиническая больница, Майкоп, Республика Адыгея; 2фБГОУ ВПО Адыгейский государственный университет, Майкоп, Республика Адыгея, Россия.

Ашканова Т. М. — кардиолог, врач высшей категории, Муженя Д. В.* — к.б.н., инженер-генетик иммуногенетической лаборатории НИИ комплексных проблем, Пшидаток А. Р. — нейрохирург, врач высшей категории, Тугуз А. Р. — д.б.н., зав. иммуногенетической лабораторией НИИ комплексных проблем, Смольков И. В. — аспирант, Шумилов Д. С. — аспирант.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): lab_genetic@mail.ru

AGT2R1 — рецептор 1 типа ангиотензина II, ALFRED — The Allele Frequency Database, MONICA — Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease, SNP — single nucleotide polymorphism (единичные нуклеотидные замены), АРКБ — Адыгейская республиканская клиническая больница, БСК — болезни сердечного континуума, ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение, ОКС — острый коронарный синдромом, ПИКС — постинфарктный кардиосклероз, РА — Республика Адыгея, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, СН — стенокардия напряжения, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ФК-функциональный класс, ЭКГ — электрокардиограмма.

Рукопись получена 24.12.2014 Рецензия получена 28.01.2015 Принята к публикации 04.02.2015

PROGNOSTIC ROLE OF A1166C POLYMORPHISMS OF THE ANGIOTENSINE II RECEPTOR GENE

(AGT2R1) IN CORONARY ATHEROSCLEROSIS AMONG ADYGHEA REPUBLIC INHABITANTS

1 2 12 2 2 Ashkanova TM. , Muzhenya D. V. , Pshidatok A. R. , Tuguz A. R. , Smolkov I. V. , Shumilov D. S.

Aim. The investigation of A1166/166C polymorphisms of the vascular receptor 1 type of angiotensine II gene (AGT2R1) association with the development of coronary and peripheral atherosclerosis in ethnic groups of Adyghea Republic inhabitants. Material and methods. The spread of A1166/166C polymorphic variants of the gene AGT2R1 was studied via the "single nucleotide polymorphism" (SNP) — method with allele-specific primers and electrophoretic results detection (by SPF "Litech"). Gene polymorphisms AGT2R1 (rs5186) with nucleotide replacement of adenine by cytosine (A>C) in the 1166th position of gene AGT2R1 were typified in the samples of donors genomic DNA (n=143) and of those with cardiovascular diseases (n=39) at the age 23-65 y.o. from two ethnic subgroups — Adyghes and Russians. The data was processed via software SPSS Statistics 17.0. Results. In the group of those with complicated coronary and peripheral atherosclerosis there was statistically significant increase of the prevalence of mutant 1166C allele and of pathological monozygous genotype C1166C. The risk of cardiovascular diseases in the carriers of 1166C allele increases 3,77 times (c =26,07; p=0,00003), and in the case with homozygous "mutant" CC genotype — 10,36 times (c2=31,20; p=0,00002), that makes it to use the 1166C allele and

C1166C genotype AGT2R1 as genetic predictors of coronary atherosclerosis and markers of prenosological diagnostics of ischemic heart disease (c2=42,96; p=0,0000005; OR (95%)=17,37).

Conclusion. The results of this study, together with additional instrumental investigations of cardiovascular system functioning will help to improve the precision of diagnostics of atherosclerosis and its possible complications at earlier stages, that will help to decrease disability rate and mortality in economically active citizens.

Russ J Cardiol 2015, 10 (126): 19-23

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-10-19-23

Key words: A1166C gene polymorphisms of angiotensine receptor II (AGT2R1), cardiovascular diseases, ischemic heart disease.

1SBHI RA Adyghea Republic Clinical Hospital, Maikop, Adyghea Republic; 2FSBEI HPE Adyghea State University, Maikop, Adyghea Republic, Russia.

Атеросклеротические поражения сосудов разных бассейнов являются наиболее частой причиной ише-мической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), мозговых инсультов и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), обуславливающих высокую инвалидизацию и смертность трудоспособного контингента населения многих стран мира, в том числе России и Республики Адыгея (РА). К основным факторам, способствующим развитию атеросклероза, ВОЗ на протяжении ряда лет относила образ жизни (60%), наследственность (20%), влияние неблагоприятных экологических факторов (10%), состояние медицинской помощи (5%). Однако данные одного из крупнейших эпидемиологических проектов ВОЗ — "Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease" (MONICA), включавшего 35 центров из 21 страны мира, в том числе и России, показали, что курение, артериальная гипертензия, дислипопротеинемии, сахарный диабет и другие факторы, относящиеся преимущественно к образу жизни, не могут полностью объяснить динамику заболеваемости и смертности от ССЗ [1-3].

Актуальным направлением современной фундаментальной и прикладной медицины является поиск и изучение пусковых механизмов развития сердечнососудистых заболеваний на молекулярно-генетиче-ском уровне. При реализации проекта "Геном человека" определён спектр маркерных генов, вовлеченных в процессы атерогенеза и болезней сердечного континуума (БСК). В международных этногеографи-ческих исследованиях, проведенных за последние 20 лет, выявлено 16 основных генов-кандидатов, ассоциированных с риском развития атеросклероза и ССЗ. Одним из таких маркеров, представляющих научный и практический интерес, является ген сосудистого рецептора 1 типа ангиотензина II (AGT2R1) (рис. 1), локализованный в 3-й хромосоме (3q21_3q25) [1, 3].

Рецептор ангиотензина 1 типа (AGT2R1), экс-прессируемый преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, и некоторых областях мозга, опосредует основные эффекты ангиотензина II: регуляцию артериального давления, поддержание тонуса артерий, функциональной активности сердца, участие в водно-солевом равновесии и т.д. Изменение экспрессии или структуры белкового продукта AGT2R1, обусловленные точечными мутациями или полиморфизмами гена, могут приводить к изменениям в регуляции сосудистого тонуса, пролиферации эндотелия,

окклюзии просвета сосуда, поэтому AGT2R1 рассматривается как один из значимых маркеров и ранних предикторов патофизиологических механизмов развития атерогенеза и сердечно-сосудистых заболеваний [4-8].

Наиболее изучены А1166/1166С (rs5186) полиморфные варианты гена AGT2R1 с нуклеотидной заменой аденина на цитозин (А>С) в 1166 позиции специфичной нетранслируемой 3'-UTR (untranslated regions) области, которая содержит мишени для микро-РНК (micro-RNA или miRNA) и определяет поведение гена. В гене AGT2R1 3'-UTR регулирует уровень экспрессии гена посредством 155miRNA, кодируемой 21 хромосомой. Установлено, что 155miRNA оказывает ингибирующее действие на нормальную ("дикую") А1166 аллель, снижая, тем самым, продукцию гена AGT2R1, однако с мутантным 1166С полиморфным вариантом такого эффекта не наблюдается, что приводит к оверэксспресии гена и росту уровня AGT2R1 [7].

По данным ALFRED ("The Allele Frequency Database") и The HuGeNET (2002-2013гг) в мировых популяциях превалирует "нормальная" А1166 аллель, а "мутантный" 1166С вариант чаще выявляется у больных с клиническими проявлениями сердечнососудистых заболеваний и среди здоровых людей, имеющих больных родственников. Вместе с тем, результаты многоцентровых исследований по ассоциации SNP А1166С гена AGT2R1 с риском развития БСК для разных этнических групп противоречивы и неоднозначны. Единичные работы в России не отражают генетического разнообразия в распределении 1166С полиморфизмов гена AGT2R1 и их ассоциаций с ССЗ [8-15].

Цель исследования — анализ распределения и ассоциаций А1166С полиморфизмов гена AGT2R1 с развитием коронарного и периферического атеросклероза в этнических группах населения РА.

Материал и методы

Контингент обследованных лиц. В проспективное исследование включены доноры (n=143) и больные с ССЗ (n=39) в возрасте 23-65 лет из двух этнических групп — адыгов и русских. Контрольная группа представлена неродственными донорами в возрасте 26,32±8,4 лет, без наследственной отягощенности и клинических проявлений ССЗ, что подтверждено данными инструментальных исследований в условиях ЛПУ г. Майкопа.

Chr 3

4©m m Tf

<N<N <N <N ftft ft ft

Tf <N <N<N -н

<N <N <N<N <N ft ft ftft ft

ОП <N

on <N -H ГЛ <N <N <N

hp11.1 1 q11.1 q11.2 q13.11 3 3. q1 .31 3. q1 3 .3 3. q1 .3 .1 1. 2. 22 qq

.X .

ojw -t mm <N<N <N <N<N

^q ^q ^q ^q ^q

4© 4© чочочо OO OS <N<N<N<N<N <N <N

^q ^q ^q ^q ^q ^q ^q

Рис. 1. Цитогенетическое строение 3-й хромосомы (по данным The HuGeNET, 2002-2013).

Таблица 1

Список праймеров, использованных в эксперименте

Ген Аллели Символ аллеля Праймер

AGT2R1 А1166 А 5' — cacttcactaccaaatgagc А НадйасННсадааНд — 3'

1166С С 5' — cacttcactaccaaatgagc С НадйасННсадаайд — 3'

Таблица 2

Частоты А1166С полиморфизмов гена ЛйТ2Я1 у доноров и больных ССЗ

Ген Аллели/ Частоты 2 С р OR

генотипы Больные

AGT2R1 — А1166С

1166С 0,500 0,210 3,77*

А1166А 0,410 0,643 31,20 0,000022 0,39**

А1166С 0,179 0,294 0,53**

С1166С 0,410 0,063 10,36**

Примечание: р — достоверность различий по частотам между донорами и группой больных (1 — аллели, 2 — генотипы), OR — отношение шансов для * — аллелей, ** — генотипов.

Таблица 3

Распределение полиморфизмов гена ЛйТИ1 в этнических группах русских и адыгов

Ген Национальность Аллели/ Частоты аллелей 2 С р OR

генотипы Больные Доноры

AGT2R1 Русские п=141 п=471

А1166С

1166С 0,500 0,255 2,92

А1166А 0,357 0,617 4,5 0,04** 0,38

А1166С 0,286 0,255 1,17

С1166С 0,357 0,128 3,8

Адыги п=222 Цп=712

1166С 0,568 0,176 6,16

А1166А 0,364 0,690 27,52 110-6** 0,26

А1166С 0,136 0,268 0,43

С1166С 0,500 0,042 22,67

Примечание: р — достоверность различий частот аллелей и генотипов между группами доноров и больных (* — аллели, ** — генотипы), OR — отношение 1 2 шансов, — русские, — адыги.

Больные с ССЗ — пациенты отделений кардиологии, нейрохирургии и хирургии сосудов АРКБ (г. Майкоп, Республика Адыгея), в возрасте 54,26±12,2 лет с мозговыми инсультами, окклюзи-ями и стенозами аорто-подвздошных сегментов, различными формами ИБС: острым коронарным синдромом (ОКС), постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС), стабильной стенокардией напряжения (СН) 2-4 функционального класса (ФК.), сопровождавшимися явлениями хронической сердечной недостаточности (ХСН) 2А-2Б стадии (3-4 ФК по NYHA), развившимися на фоне атеросклероти-ческих изменений коронарных артерий и периферических сосудов. Клинические диагнозы подтверждены данными стандартных биохимических показателей крови (дислипидемия), неинвазивных

скрининговых и углубленных инструментальных исследований: ЭКГ, Холтеровского мониторирова-ния ЭКГ, нагрузочных проб (велоэргометрии либо Трэдмил-теста) ультразвуковой допплерометрии и ангиографии сосудов нижних конечностей, ультразвукового триплексного сканирования сосудов нижних конечностей и брахиоцефальных артерий, эхокардиографии (ЭхоКГ).

Исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинской Декларации и с письменного информированного согласия всех участников эксперимента.

Методы исследования. Полиморфизмы гена AGT2R1 исследованы SNP-методом на тест-системах "SNP-экспресс" НПФ "Литех" с электрофоретиче-ской детекцией результатов. Образцы геномной ДНК

Таблица 4

Распределение полиморфизмов и генотипов AGT2R1 при ИБС

Ген Аллели/ Частоты аллелей 2 X р OR

генотипы Больные

AGTR1 - A1166C

1166C 0,577 0,210 5,14*

A1166A 0,385 0,643 42,96 0,00000052 0,35**

A1166C 0,077 0,234 0,20**

C1166C 0,538 0,063 17,37**

Примечание: p — достоверность различий между донорами и группой больных с разными формами ИБС (1 — аллели, 2 — генотипы), OR — отношение шансов (* — аллели, ** — генотипы).

доноров и больных выделены из стабилизированной ЭДТА цельной периферической крови реагентом "ДНК-экспресс-кровь" (НПФ "Литех") с последующей амплификацией в программируемом термостате "Терцик" (ООО "ДНК-Технология") и использованием двухпраймерной системы (НПФ "Литех") (табл. 1).

Качество образцов геномной ДНК тестировано на спектрофотометре "NanoDrop 2000c" (Termo Scientific, USA). Результаты исследований визуализированы УФ-облучением (310 нм) в трансиллюминаторе "Gel Doc" ("BioRad") с программным обеспечением "Quantity One" ("BioRad"). Анализ литературных данных по нуклеотидным последовательностям AGT2R1 осуществляли с помощью баз данных в сети Интернет: HuGENE (www.hugenavigator.com), NCBI (www.ncbi.nlm.nih.gov), Ensembl (www.ensembl.org), Gencards (www.genecards.org).

Статистически значимые различия (р<0,05) вычислены с использованием непараметрического метода 2

Фишера, c (хи-квадрата) для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Йетса на непрерывность и расчетом отношения шансов (odds-ration или OR), 95% доверительного интервала (95% CI).

Результаты

Распределение A1166C аллельных вариантов и генотипов AGT2R1 в общих выборках доноров и обследованных больных, в зависимости от их этнической принадлежности, клинически значимых проявлений атеросклероза сосудов разных бассейнов, представлены в таблицах 2-4.

В группе больных с верифицированными диагнозами БСК статистически значимо повышена частота мутантного 1166С полиморфного локуса и патологического гомозиготного генотипа С1166С. Риск развития ССЗ у носителей 1166С аллеля возрастает в 3,77 раз, а в случае с гомозиготным "мутантным" СС генотипом — в 10,36 раз (табл. 2), что подтверждает ассоциированность исследуемого 1166С полиморфизма и С1166С генотипа с повышенным риском развития БСК. Нормальная или, так называемая,

"дикая" А1166 аллель гена AGT2R1 у жителей РА может рассматриваться как протективная, т.е. снижающая риск развития заболеваний, что обусловлено влиянием 155-miRNA, кодируемой 21 хромосомой и ингибирующей уровень экспрессии ангиотен-зина [7].

Варьирование фенотипических проявлений одних и тех же генетических систем в разных этнических популяциях определяет значимость региональных исследований по выявлению информативных молекулярно-генетических маркеров сердечнососудистых заболеваний, что может иметь практическое значение в донозологической диагностике БСК в многонациональных регионах. Особенности распределения частот A1166C полиморфизмов гена AGT2R1 в зависимости от этнической принадлежности обследованных групп населения РА представлены в таблице 3.

В группе этнических русских у больных с ССЗ в сравнении с донорами достоверно чаще выявляется прогностически неблагоприятный 1166C полиморфизм гена AGT2R1 (р<0,05), повышающий риск развития БСК у носителей данной аллели в 2,9 раза, а гомозиготного "мутантного" С1166С генотипа в — 3,8 раза (табл. 3). Ассоциация 1166С полиморфизма гена сосудистого рецептора 1 типа с риском развития БСК прослеживается и в группе этнических адыгов, однако с более высоким уровнем значимости (соответственно х2=26,28; р=0,0000003; OR (95% CI)=6,16; Х2=27,52; р=0,000001; OR (95% CI)=22,67). Распределение полиморфизмов А1166/1166С гена AGT2R1 в популяциях этнических русских и адыгов не отражено в электронной базе "The ALFRED", но, согласно данным З. Н. Калакуток (2000-2002гг), при эссенци-альной гипертензии (ЭГ) у этнических русских и адыгов, проживающих на территории РА, установлено статистически значимое повышение прогностически неблагоприятного 1166С аллеля и С1166С генотипа AGT2R1 [8, 12].

Многообразие осложнений, клинических проявлений и исходов атеросклероза обусловлено преимущественной локализацией и степенью атеросклеротиче-

ских поражений коронарных или периферических сосудистых бассейнов. Основной клинико-анатоми-ческой формой коронарного атеросклероза являются ИБС, приводящая к ИМ, ХСН 2Б-3ст., нарушениям сердечного ритма и др. Периферический атеросклероз (ПА) обуславливает стеноз и/или окклюзию сосудов, тромбоэмболические осложнения и, как следствие — нарушения мозгового кровообращения (инсульты), ишемию нижних конечностей и др. Для выявления прогностически значимых маркеров ате-рогенеза сосудов разных бассейнов и клинико-мор-фологических форм, у больных с последствиями коронарного атеросклероза (ИБС) и осложнениями ПА (мозговой инсульт, окклюзии и стенозы аорто-подвздошных сегментов), проанализировано распределение частот А1166/1166С в зависимости от установленного клинического диагноза (табл. 4).

В группе лиц с разными формами ИБС, последствиями коронарного атеросклероза, частота 1166С аллели и СС генотипа AGT2R1 достоверно превышает аналогичные показатели для доноров (табл. 4). У С166С гомозигот и носителей 1166С аллели риск развития ИБС возрастает в 17,37 раз и 5,14, раза, соответственно. Данный факт находит подтверждение в работах З. Н. Калакуток (2000-2002гг), Д. А. Затейщикова (2007), В. И. Целуйко (2008), Y. Jin, et al. (2012) и Y. Li, et al. (2013), в которых, аналогично нашим результатам показано, что

Литература

1. Puzyrev VP, et al. Genes sintropy and cardiovascular continuum. Bulletin VOGIS 2006; 3: 479-93. Russian (В.П. Пузырев и др. Гены синтропий и сердечно-сосудистый континуум. Вестник ВОГиС 2006; 3: 479-93).

2. Roytberg GE, Strutynsky AV. Internal diseases. Cardiovascular system. М: BINOM; 2003. Russian (Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система. М: БИНОМ; 2003).

3. HuGENavigator (электронный ресурс) — Режим доступа — http:// www.hugenavigator. net/HuGENavigator.

4. Furuta О, et al. Molecular cloning, sequence analysis and expression of a cDNA encoding human type-1 angiotensin II receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun 1992; 183: 910-16.

5. Muzhenya DV, Tuguz AR, et al. Association Met235 Thr polymorphism of angiotensinogen (AGT) and A1166C allele receptor type I angiotensinogen-2 (AGT2R1) with cardiovascular disease (CVD) among residents of the Republic of Adygea. Bulletin of AGU. Ser. natural and mathematical sciences and engineering 2010; 62: 102-11. Russian (Д.В. Муженя, А. Р. Тугуз и др. Ассоциация Met235 Thr полиморфизма гена ангиотензиногена (AGT) и A1166C аллели рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у жителей Республики Адыгея. Вестник АГУ. Сер. естественно-математических и технических наук 2010; 62: 102-11).

6. Muzhenya DV, Tuguz AR, Anokhina EN, et al. A new approach to the diagnosis of preclinical cardiovascular disease in elite athletes of the Republic of Adygea. Theory and Practice of Physical Culture 2013; 8: 30-3. Russian (Д.В. Муженя, А. Р. Тугуз, Е. Н. Анохина и др. Новый подход к донозологической диагностике сердечно-сосудистых заболеваний у высококвалифицированных спортсменов Республики Адыгея. Теория и практика физической культуры 2013; 8: 30-3).

7. OMIM. URL: http:// omim.org.

8. The Allele Frequency Database. URL: http://alfred.med.yale.edu.

9. Zateyshchikov DA. The study of anticoagulant properties of the endothelium with a standard venoocclusive test. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2007; 12:

С1166С генотип и 1166С аллель ассоциированы с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, коронарного атеросклероза [9, 10, 12, 14, 15].

Статический анализ распределения А1166/1166С полиморфизмов гена AGT2R1 у лиц с ПА в сравнении с донорами и больными ИБС достоверных различий не выявил (данные не представлены).

Заключение

Экспериментально установлено, что у жителей РА 1166С аллель и гомозиготный С1166С генотип гена рецептора ангиотензина II (AGT2R1) ассоциированы с риском развития ССЗ и, в частности, с коронарным атеросклерозом. 1166С полиморфизм AGTR1 является информативным молекулярно-генетическим предиктором коронарного атеросклероза у жителей РА, что может иметь прогностическую значимость в плане донозологической диагностики ИБС.

1166С аллель и СС генотип гена сосудистого рецептора ангиотензина AGT2R1, ассоциированные у жителей РА с ССЗ, повышают риск развития болезней сердечного континуума у этнических русских ^=3,77) и адыгов ^=10,36).

1166С аллель и СС генотип промоторного региона AGT2R1 гена являются генетическими предикторами клинически значимых форм осложнений коронарного атеросклероза — ИБС.

605-8. Russian (Д. А. Затейщиков. Изучение антикоагулянтных свойств эндотелия с помощью стандартного веноокклюзивного теста. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2007; 12: 605-8).

10. Tseluyko VI, Popova EI. Genetic aspects of a myocardial infarction. Heart i sudini 2008; 1: 47-53. Russian (В. И. Целуйко, Е. И. Попова. Генетические аспекты инфаркта миокарда. Серце i судини 2008; 1: 47-53).

11. Dyatlova AM. Results of a tipirovaniye of a gene of a receptor of 1 type of angiotensin 2 A1166C among the men of working-age who had a myocardial infarction in Republic of Belarus. Collection of materials II of the Youth innovative forum. Minsk 2012: 95-8. Russian (А.М. Дятлова, Результаты типирования гена рецептора 1 типа ангиотензина 2 А1166С среди мужчин трудоспособного возраста, перенесших инфаркт миокарда в Республике Беларусь. Сборник материалов II Молодежного инновационного форума. Минск 2012: 95-8).

12. Kalakutok ZN. Gene polymorphism of the renin-angiotensin-aldosterone system and the risk of developing essential hypertension in Circassians and Russian 1998-2002gg.: Author ref. candidate of medical sciences. Chelyabinsk, 2002. 24р. Russian (З. Н. Калакуток. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и риск развития эссенциальной гипертонии у адыгов и русских: 1998-2002гг.: Автореф. дис. канд. мед. наук. Челябинск, 2002. 24с).

13. Su SL, Yang HY Wu CC, et al. Gene-gene interactions in renin-angiotensin-aldosterone system contributes to end-stage renal disease susceptibility in a Han Chinese population. Scientific World Journal 2014; 10: 352-8.

14. Jin Y Kuznetsova T, Thijs L, et al. Association of left ventricular mass with the AGTR1 A1166C polymorphism. Am. J. Hypertens. 2012; 4: 472-8.

15. Li Y et al. Meta-analysis of the association between angiotensin II receptor, type 1 gene A1166C polymorphism and coronary artery disease in Chinese populations. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013; 14: 82-90.