СОЕДИНЕНИЯ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРОТИВ РАКОВЫХ КЛЕТОК, НЕСУЩИХ ИНСЕРЦИИ В ЭКЗОНЕ 20 EGFR ИЛИ HER2

1. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества позиотиниба, где субъект определен как имеющий одну или более мутаций в экзоне 20 EGFR.
2. Способ по п.1, в котором позиотиниб дополнительно определен как гидрохлоридная соль позиотиниба.
3. Способ по п.2, где гидрохлоридная соль позиотиниба составлена в виде таблетки.
4. Способ по любому из пп.1-3, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR дополнительно определены как инсерционные мутации EGFR 20.
de novo
5. Способ по любому из пп.1-4, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR дополнительно определены как инсерционные мутации EGFR 20 .
6. Способ по любому из пп.1-5, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR содержат точечную мутацию, инсерцию и/или делецию 3-18 нуклеотидов между аминокислотами 763-778.
7. Способ по любому из пп.1-6, где субъект определен как имеющий 2, 3 или 4 мутации в экзоне 20 EGFR.
8. Способ по любому из пп.1-7, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR не являются T790M и/или C797S.
9. Способ по любому из пп.1-8, где субъекту ранее вводили ингибитор тирозинкиназы.
10. Способ по п.9, где субъект является устойчивым к ранее введенному ингибитору тирозинкиназы.
11. Способ по п.10, где ингибитор тирозинкиназы представляет собой лапатиниб, афатиниб, дакомитиниб, осимертиниб, ибрутиниб, назартиниб или бератиниб.
12. Способ по любому из пп.1-11, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR находятся в одном или более остатках, выбранных из группы, состоящей из A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772, H773 и V774.
13. Способ по любому из пп.1-12, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR находятся в одном или более остатках, выбранных из группы, состоящей из A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772, H773, V774 и R776.
14. Способ по любому из пп.1-13, где субъект определен как не имеющий мутацию EGFR по остатку C797.
15. Способ по любому из пп.1-14, где одну или более мутаций в экзоне 20 выбирают из группы, состоящей из A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, V769insGVV, V769L, V769insGSV, V769ins MASVD, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insSVDNR, N771insHH, P772insDNP, H773insAH, H773insH и V774insHV.
16. Способ по любому из пп.1-15, где одну или более мутаций в экзоне 20 выбирают из группы, состоящей из A763insFQEA, A763insLQEA, A767insASV, S768dupSVD, S768I, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, V769insGVV, V769L, V769insGSV, V769ins MASVD, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insSVDNR, N771insHH, N771dupN, P772insDNP, H773insAH, H773insH, V774M, V774insHV, R776H и R776C.
17. Способ по любому из пп.1-16, где мутация в экзоне 20 представляет собой D770insNPG.
18. Способ по любому из пп.1-17, где субъект определен как имеющий мутацию в экзоне 20 EGFR с помощью анализа геномного образца, полученного от пациента.
19. Способ по п.18, где геномный образец выделяют из слюны, крови, мочи, нормальной ткани или опухолевой ткани.
20. Способ по любому из пп.1-19, где наличие мутации в экзоне 20 EGFR определяют путем секвенирования нуклеиновой кислоты или ПЦР анализа.
21. Способ по любому из пп.1-20, где позиотиниб вводят перорально.
22. Способ по любому из пп.1-21, где позиотиниб вводят в дозе 5-25 мг.
23. Способ по любому из пп.1-22, где позиотиниб вводят в дозе 8, 12 или 16 мг.
24. Способ по любому из пп.1-23, где позиотиниб вводят ежедневно.
25. Способ по любому из пп.1-24, где позиотиниб вводят непрерывно.
26. Способ по любому из пп.1-25, где позиотиниб вводят 28-дневными циклами.
27. Способ по любому из пп.1-26, дополнительно включающий введение дополнительной противораковой терапии.
28. Способ по п.27, где дополнительная противораковая терапия представляет собой химиотерапию, лучевую терапию, генную терапию, хирургическое вмешательство, гормональную терапию, антиангиогенную терапию или иммунотерапию.
29. Способ по п.27 или п.28, где позиотиниб и/или противоопухолевую терапию вводят внутривенно, подкожно, внутрикостно, перорально, трансдермально, с замедленным высвобождением, с контролируемым высвобождением, с отсроченным высвобождением, в виде суппозитория или сублингвально.
30. Способ по любому из пп.27-29, где введение позиотиниба и/или противораковой терапии включает местное, региональное или системное введение.
31. Способ по любому из пп.27-30, где позиотиниб и/или противораковую терапию вводят два или более раз.
32. Способ по любому из пп.1-31, где рак представляет собой рак полости рта, рак ротоглотки, рак носоглотки, рак дыхательных путей, рак мочеполовой системы, рак желудочно-кишечного тракта, рак ткани центральной или периферической нервной системы, эндокринный или нейроэндокринный рак или рак системы кроветворения, глиому, саркому, карциному, лимфому, меланому, фиброму, менингиому, рак головного мозга, рак ротоглотки, рак носоглотки, рак почек, рак желчевыводящих путей, феохромоцитому, рак островков поджелудочной железы, опухоли Ли-Фраумени, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, опухоли гипофиза, опухоли надпочечников, опухоли остеогенной саркомы, множественные нейроэндокринные опухоли I и II типа, рак груди, рак легких, рак головы и шеи, рак простаты, рак пищевода, рак трахеи, рак печени, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак матки, рак шейки матки, рак яичек, рак толстой кишки, рак прямой кишки или рак кожи.
33. Способ по любому из пп.1-32, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
34. Способ по любому из пп.1-33, где пациентом является человек.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая позиотиниб, для применения у субъекта, который определен как имеющий одну или более мутаций в экзоне 20 EGFR.
36. Композиция по п.35, где композиция дополнительно определена как композиция для перорального введения.
37. Композиция по п.35 или п.36, содержащая 5-25 мг позиотиниба.
38. Композиция по любому из пп.35-37, содержащая 8, 12 или 16 мг позиотиниба.
39. Композиция по любому из пп.35-38, где позиотиниб дополнительно определен как гидрохлоридная соль позиотиниба.
40. Композиция по любому из пп.35-39, где композиция составлена в виде таблетки.
41. Композиция по любому из пп.35-40, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR дополнительно определены как инсерционные мутации EGFR 20.
de novo
42. Композиция по любому из пп.35-41, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR дополнительно определены как инсерционные мутации EGFR 20 .
43. Композиция по любому из пп.35-42, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR содержат точечную мутацию, инсерцию и/или делецию 3-18 нуклеотидов между аминокислотами 763-778.
44. Композиция по любому из пп.35-43, где субъект определен как имеющий 2, 3 или 4 мутации в экзоне 20 EGFR.
45. Композиция по любому из пп.35-44, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR не являются T790M и/или C797S.
46. Композиция по любому из пп.35-45, где одна или более инсерционных мутаций в экзоне 20 EGFR находятся в одном или более остатках, выбранных из группы, состоящей из A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772, H773 и V774.
47. Композиция по любому из пп.35-46, где одна или более инсерционных мутаций в экзоне 20 EGFR находятся в одном или более остатках, выбранных из группы, состоящей из A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772, H773, V774 и R776.
48. Композиция по любому из пп.35-47, где субъект определен как не имеющий мутацию EGFR по остатку C797.
49. Композиция по любому из пп.35-48, где одну или более мутаций в экзоне 20 выбирают из группы, состоящей из A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, V769insGVV, V769L, V769insGSV, V769ins MASVD, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insSVDNR, N771insHH, P772insDNP, H773insAH, H773insH и V774insHV.
50. Композиция по любому из пп.35-49, где одну или более мутаций в экзоне 20 выбирают из группы, состоящей из A763insFQEA, A763insLQEA, A767insASV, S768dupSVD, S768I, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, V769insGVV, V769L, V769insGSV, V769ins MASVD, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insSVDNR, N771insHH, N771dupN, P772insDNP, H773insAH, H773insH, V774M, V774insHV, R776H и R776C.
51. Композиция по любому из пп.35-50, где субъект получает противораковую терапию.
52. Способ прогнозирования ответа на позиотиниб, вводимый отдельно или в комбинации со второй противораковой терапией, у страдающего раком субъекта, включающий детектирование мутации в экзоне 20 EGFR в геномном образце, полученном от указанного пациента, при этом, если образец является положительным на наличие мутации в экзоне 20 EGFR, то предполагается, что пациент будет иметь благоприятный ответ на позиотиниб, вводимый отдельно или в комбинации с противораковой терапией.
53. Способ по п.52, где мутация в экзоне 20 EGFR дополнительно определена как инсерционная мутация в экзоне 20.
54. Способ по п.52 или п.53, где геномный образец выделяют из слюны, крови, мочи, нормальной ткани или опухолевой ткани.
55. Способ по любому из пп.52-54, где наличие мутации в экзоне 20 EGFR определяют путем секвенирования нуклеиновой кислоты или ПЦР анализа.
56. Способ по любому из пп.52-55, где мутация в экзоне 20 EGFR включает точечную мутацию, инсерцию и/или делецию 3-18 нуклеотидов между аминокислотами 763-778.
57. Способ по любому из пп.52-56, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR не являются T790M и/или C797S.
58. Способ по любому из пп.52-57, где мутация в экзоне 20 EGFR находится в остатках A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772, H773 и/или V774.
59. Способ по любому из пп.52-58, где мутация в экзоне 20 EGFR находится в остатках A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772, H773, V774 и/или R776.
60. Способ по любому из пп.52-59, где мутацию в экзоне 20 EGFR выбирают из группы, состоящей из A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, V769insGVV, V769L, V769insGSV, V769ins MASVD, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insSVDNR, N771insHH, P772insDNP, H773insAH, H773insH и V774insHV.
61. Способ по любому из пп.52-60, где мутацию в экзоне 20 EGFR выбирают из группы, состоящей из A763insFQEA, A763insLQEA, A767insASV, S768dupSVD, S768I, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, V769insGVV, V769L, V769insGSV, V769ins MASVD, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insSVDNR, N771insHH, N771dupN, P772insDNP, H773insAH, H773insH, V774M, V774insHV, R776H и R776C.
62. Способ по любому из пп.52-61, где благоприятный ответ на позиотиниб, вводимый отдельно или в комбинации с противораковой терапией, включает уменьшение размера опухоли или опухолевой нагрузки, блокирование роста опухоли, уменьшение ассоциированной с опухолью боли, уменьшение ассоциированной с раком патологии, уменьшение ассоциированных с раком симптомов, отсутствие прогрессирования рака, увеличение интервала без заболевания, увеличение времени до прогрессирования, индукцию ремиссии, уменьшение метастазов или увеличение выживаемости пациента.
63. Способ по любому из пп.52-62, дополнительно включающий введение позиотиниба отдельно или в комбинации со второй противораковой терапией указанному пациенту, который согласно прогнозу будет иметь благоприятный ответ.
64. Способ по любому из пп.52-63, где позиотиниб вводят перорально.
65. Способ по любому из пп.52-64, где позиотиниб вводят в дозе 5-25 мг.
66. Способ по любому из пп.62-65, где позиотиниб вводят в дозе 8 мг, 12 мг или 16 мг.
67. Способ по любому из пп.62-66, где позиотиниб дополнительно определен как гидрохлоридная соль позиотиниба.
68. Способ по любому из пп.62-67, где гидрохлоридная соль позиотиниба составлена в виде таблетки.
69. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества позиотиниба или афатиниба, где субъект определен как имеющий одну или более мутаций в экзоне 20 HER2, выбранных из группы, состоящей из A775insV G776C, A775insYVMA, G776V, G776C V777insV, G776C V777insC, G776del insVV, G776del insVC, P780insGSP, V777L, G778insLPS, V773M, Y772dupYVMA, G776del insLC, G778dupGSP, V777insCG, G776V/S, V777M, M774dupM, A775insSVMA, A775insVA и L786V.
70. Способ по п.69, где одну или более мутаций в экзоне 20 HER2 выбирают из группы, состоящей из A775insV G776C, A775insYVMA, G776V, G776C V777insV, G776C V777insC, G776del insVV, G776del insVC, P780insGSP, V777L, G778insLPS и V773M.
71. Способ по п.69 или п.70, где позиотиниб вводят перорально.
72. Способ по любому из пп.69-71, где позиотиниб вводят в дозе 5-25 мг.
73. Способ по любому из пп.69-72, где позиотиниб вводят в дозе 8 мг, 12 мг или 16 мг.
74. Способ по любому из пп.69-73, где позиотиниб дополнительно определен как гидрохлоридная соль позиотиниба.
75. Способ по любому из пп.69-74, где гидрохлоридная соль позиотиниба составлена в виде таблетки.
76. Способ по любому из пп.69-75, где одна или более мутаций в экзоне 20 HER2 дополнительно содержат одну или более точечных мутаций, инсерций и/или делеций 3-18 нуклеотидов между аминокислотами 770-785.
77. Способ по любому из пп.69-76, где одна или более мутаций в экзоне 20 HER2 находятся в остатках Y772, A775, M774, G776, G778, V777, S779, P780 и/или L786.
78. Способ по любому из пп.69-76, где одна или более мутаций в экзоне 20 HER2 находятся в остатках V773, A775, G776, V777, G778, S779 и/или P780.
79. Способ по любому из пп.69-78, где мутация в экзоне 20 HER дополнительно определена как инсерционная мутация в экзоне 20 HER2.
80. Способ по любому из пп.69-79, где инсерционная мутация в экзоне 20 HER представляет собой A775insYVMA.
81. Способ по любому из пп.69-80, дополнительно включающий введение ингибитора mTOR.
82. Способ по п.81, где ингибитор mTOR представляет собой рапамицин, темсиролимус, эверолимус, ридафоролимус или MLN4924.
83. Способ по п.81, где ингибитор mTOR представляет собой эверолимус.
84. Способ по п.81, где позиотиниб или афатиниб и/или ингибитор mTOR вводят внутривенно, подкожно, внутрикостно, перорально, трансдермально, с замедленным высвобождением, с контролируемым высвобождением, с отсроченным высвобождением, в виде суппозитория или сублингвально.
85. Способ по любому из пп.69-84, где субъект определен как имеющий мутацию в экзоне 20 HER2 с помощью анализа геномного образца, полученного от пациента.
86. Способ по п.85, где геномный образец выделяют из слюны, крови, мочи, нормальной ткани или опухолевой ткани.
87. Способ по любому из пп.69-86, где наличие мутации в экзоне 20 HER2 определяют путем секвенирования нуклеиновой кислоты или ПЦР анализа.
88. Способ по любому из пп.69-87, дополнительно включающий введение дополнительной противораковой терапии.
89. Способ по любому из пп.69-88, где дополнительная противораковая терапия представляет собой химиотерапию, лучевую терапию, генную терапию, хирургическое вмешательство, гормональную терапию, антиангиогенную терапию или иммунотерапию.
90. Способ по любому из пп.69-89, где рак представляет собой рак полости рта, рак ротоглотки, рак носоглотки, рак дыхательных путей, рак мочеполовой системы, рак желудочно-кишечного тракта, рак ткани центральной или периферической нервной системы, эндокринный или нейроэндокринный рак или рак системы кроветворения, глиому, саркому, карциному, лимфому, меланому, фиброму, менингиому, рак головного мозга, рак ротоглотки, рак носоглотки, рак почек, рак желчевыводящих путей, феохромоцитому, рак островков поджелудочной железы, опухоли Ли-Фраумени, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, опухоли гипофиза, опухоли надпочечников, опухоли остеогенной саркомы, множественные нейроэндокринные опухоли I и II типа, рак груди, рак легких, рак головы и шеи, рак простаты, рак пищевода, рак трахеи, рак печени, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак матки, рак шейки матки, рак яичек, рак толстой кишки, рак прямой кишки или рак кожи.
91. Способ по любому из пп.69-90, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
92. Способ по любому из пп.69-91, где субъект является человеком.
93. Фармацевтическая композиция, содержащая позиотиниб или афатиниб, для введения субъекту, который определен как имеющий одну или более мутаций в экзоне 20 HER2, выбранных из группы, состоящей из A775insV G776C, A775insYVMA, G776V, G776C V777insV, G776C V777insC, G776del insVV, G776del insVC, P780insGSP, V777L, G778insLPS, V773M, Y772dupYVMA, G776del insLC, G778dupGSP, V777insCG, G776V/S, V777M, M774dupM, A775insSVMA, A775insVA и L786V.
94. Композиция по п.93, где одну или более мутаций в экзоне 20 HER2 выбирают из группы, состоящей из A775insV G776C, A775insYVMA, G776V, G776C V777insV, G776C V777insC, G776del insVV, G776del insVC, P780insGSP, V777L, G778insLPS и V773M.
95. Композиция по п.93 или п.94, где мутация в экзоне 20 HER2 дополнительно определена как инсерционная мутация в экзоне 20 HER2.
96. Композиция по любому из пп.93-95, где мутация в экзоне 20 HER2 дополнительно включает одну или более точечных мутаций, инсерций и/или делеций 3-18 нуклеотидов между аминокислотами 770-785.
97. Композиция по любому из пп.93-96, где одна или более мутаций в экзоне 20 HER2 находятся в остатках Y772, A775, M774, G776, G778, V777, S779, P780 и/или L786.
98. Композиция по любому из пп.93-96, где одна или более мутаций в экзоне 20 HER2 находятся в остатках V773, A775, G776, V777, G778, S779 и/или P780.
99. Фармацевтическая композиция по любому из пп.93-98, где пациент получает противораковую терапию.
100. Способ прогнозирования ответа на позиотиниб или афатиниб, вводимый отдельно или в комбинации с противораковой терапией, у страдающего раком субъекта, включающий детектирование мутации в экзоне 20 HER2, выбранной из группы, состоящей из A775insV G776C, A775insYVMA, G776V, G776C V777insV, G776C V777insC, G776del insVV, G776del insVC, P780insGSP, V777L, G778insLPS, V773M, Y772dupYVMA, G776del insLC, G778dupGSP, V777insCG, G776V/S, V777M, M774dupM, A775insSVMA, A775insVA и L786V, в геномном образце, полученном от субъекта, при этом, если образец является положительным на наличие мутации в экзоне 20 HER2, то предполагается, что пациент будет иметь благоприятный ответ на позиотиниб или афатиниб, вводимый отдельно или в комбинации с противораковой терапией.
101. Способ по п.100, где мутация в экзоне 20 HER2 дополнительно определена как инсерционная мутация в экзоне 20 HER2.
102. Способ по п.100 или п.101, где геномный образец выделяют из слюны, крови, мочи, нормальной ткани или опухолевой ткани.
103. Способ по любому из пп.100-102, где наличие мутации в экзоне 20 HER2 определяют путем секвенирования нуклеиновой кислоты или ПЦР анализа.
104. Способ по любому из пп.100-103, где противораковая терапия представляет собой ингибитор mTOR.
105. Способ по любому из пп.100-104, где благоприятный ответ на позиотиниб, вводимый отдельно или в комбинации с противораковой терапией, включает уменьшение размера опухоли или опухолевой нагрузки, блокирование роста опухоли, уменьшение ассоциированной с опухолью боли, уменьшение ассоциированной с раком патологии, уменьшение ассоциированных с раком симптомов, отсутствие прогрессирования рака, увеличение интервала без заболевания, увеличение времени до прогрессирования, индукцию ремиссии, уменьшение метастазов или увеличение выживаемости пациента.
106. Способ по любому из пп.100-105, дополнительно включающий введение позиотиниба или афатиниба отдельно или в комбинации со второй противораковой терапией указанному субъекту, который согласно прогнозу будет иметь благоприятный ответ.
107. Композиция, содержащая
(а) нуклеиновые кислоты, выделенные из раковых клеток человека; и
(b) пару праймеров, которая позволяет амплифицировать по меньшей мере первую часть экзона 20 кодирующей последовательности человеческого EGFR или HER2.
108. Композиция по п.107, дополнительно содержащая меченую зондом молекулу, которая может специфически гибридизоваться с первой частью экзона 20 человеческой кодирующей последовательности EGFR или HER при наличии мутации в последовательности.
109. Композиция по п.107 или п.108, дополнительно содержащая термостабильную ДНК-полимеразу.
110. Композиция по любому из пп.107-109, дополнительно содержащая dNTP.
111. Композиция по любому из пп.108-110, где меченый зонд гибридизуется с первой частью экзона 20 человеческой кодирующей последовательности EGFR при наличии мутации, выбранной из группы, состоящей из A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, V769insGVV, V769L, V769insGSV, V769ins MASVD, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insSVDNR, N771insHH, P772insDNP, H773insAH, H773insH и V774insHV.
112. Композиция по любому из пп.108-111, где меченый зонд гибридизуется с первой частью экзона 20 человеческой кодирующей последовательности EGFR при наличии мутации, выбранной из группы, состоящей из A763insFQEA, A763insLQEA, A767insASV, S768dupSVD, S768I, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, V769insGVV, V769L, V769insGSV, V769ins MASVD, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insSVDNR, N771insHH, N771dupN, P772insDNP, H773insAH, H773insH, V774M, V774insHV, R776H и R776C.
113. Композиция по любому из пп.108-111, где меченый зонд гибридизуется с первой частью экзона 20 человеческой кодирующей последовательности HER2 при наличии мутации, выбранной из группы, состоящей из A775insV G776C, A775insYVMA, G776V, G776C V777insV, G776C V777insC, G776del insVV, G776del insVC, P780insGSP, V777L, G778insLPS, V773M, Y772dupYVMA, G776del insLC, G778dupGSP, V777insCG, G776V/S, V777M, M774dupM, A775insSVMA, A775insVA и L786V.
114. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая мутантный белок EGFR, где указанный мутантный белок отличается от человеческого EGFR дикого типа одной или более мутациями в экзоне 20 EGFR, включающими точечную мутацию, инсерцию и/или делецию 3-18 нуклеотидов между аминокислотами 763-778.
115. Выделенная нуклеиновая кислота по п.114, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR находятся в одном или более остатках, выбранных из группы, состоящей из A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772, H773 и V774.
116. Выделенная нуклеиновая кислота по п.114 или п.115, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR находятся в одном или более остатках, выбранных из группы, состоящей из A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772, H773, V774 и R776.
117. Выделенная нуклеиновая кислота по любому из пп.114-116, где одну или более мутаций в экзоне 20 выбирают из группы, состоящей из A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, V769insGVV, V769L, V769insGSV, V769ins MASVD, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insSVDNR, N771insHH, P772insDNP, H773insAH, H773insH и V774insHV.
118. Выделенная нуклеиновая кислота по любому из пп.114-117, где одну или более мутаций в экзоне 20 выбирают из группы, состоящей из A763insFQEA, A763insLQEA, A767insASV, S768dupSVD, S768I, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, V769insGVV, V769L, V769insGSV, V769ins MASVD, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insSVDNR, N771insHH, N771dupN, P772insDNP, H773insAH, H773insH, V774M, V774insHV, R776H и R776C.
119. Выделенная нуклеиновая кислота по любому из пп.114-118, где нуклеиновая кислота содержит последовательность SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11 или 12.
120. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая мутантный белок HER2, где указанный мутантный белок отличается от человеческого HER2 дикого типа одной или более мутациями в экзоне 20 HER2, включающими одну или более точечных мутаций, инсерций и/или делеций 3-18 нуклеотидов между аминокислотами 770-785.
121. Выделенная нуклеиновая кислота по п.120, где одна или более мутаций в экзоне 20 HER2 находятся в остатках Y772, A775, M774, G776, G778, V777, S779, P780 и/или L786.
122. Выделенная нуклеиновая кислота по п.120 или п.121, где одну или более мутаций в экзоне 20 HER2 выбирают из группы, состоящей из A775insV G776C, A775insYVMA, G776V, G776C V777insV, G776C V777insC, G776del insVV, G776del insVC, P780insGSP, V777L, G778insLPS, V773M, Y772dupYVMA, G776del insLC, G778dupGSP, V777insCG, G776V/S, V777M, M774dupM, A775insSVMA, A775insVA и L786V.
123. Выделенная нуклеиновая кислота по любому из пп.120-122, где нуклеиновая кислота содержит последовательность SEQ ID NO: 14, 15, 16, 17 или 18.