СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНАМИД-ЗАМЕЩЕННЫХ СПИРТОВ И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ получения аминоспирта, или его соли из сложного аминоэфира, включающий восстановление указанного сложного аминоэфира путем добавления указанного сложного аминоэфира к гидридному восстанавливающему агенту при температуре от примерно -60° до примерно -10°С.
2. Способ по п.1, в котором указанный сложный аминоэфир имеет следующую структуру:
,
1
где R представляет собой алкил или бензил;
2
R представляет собой защитную группу;
3
R выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и замещенного низшего алкила;
4
3
n
R выбран из группы, состоящей из (СF)алкила,
3
n
3
n
3
n
n
(СF)(замещенного алкила), (СF)алкилфенила, (СF)алкил(замещенного фенила) и (F)циклоалкила;
n имеет значение от 1 до 3.
3. Способ по п.2, в котором указанный аминоспирт имеет следующую структуру:
,
2
4
где R-R являются такими, как определено в п.2.
4. Способ по п.3, в котором указанная соль аминоспирта имеет следующую структуру:
,
2
4
где R-R являются такими, как определено в п.2.
2
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором указанная защитная группа Rпредставляет собой 1-метилбензильную группу.
3
4
3
2
6. Способ по любому из пп.1-4, в котором R представляет собой Н и Rпредставляет собой -СН(СF).
7. Способ по п.6, в котором указанный аминоспирт представляет собой:
.
8. Способ по любому из пп.1-4 или 7, в котором указанный гидридный восстанавливающий агент представляет собой диизобутилалюминийгидрид.
9. Способ по любому из пп.1-4 или 7, дополнительно включающий остановку указанного восстановления протонным растворителем.
10. Способ по п.9, в котором указанный протонный растворитель представляет собой протонную кислоту.
11. Способ по п.10, в котором указанная протонная кислота представляет собой соляную кислоту или уксусную кислоту.
12. Способ по п.9, в котором указанный протонный растворитель представляет собой этанол.
13. Способ по любому из пп.1-4, 7 или 10-12, в котором указанное восстановление выполняют при температуре от примерно -20 до примерно -10°С.
14. Способ по любому из пп.1-4, 7 или 10-12, в котором указанный аминоспирт получают с выходом от примерно 90 до примерно 95%.
15. Способ получения аминоспирта следующей структуры:
,
включающий восстановление сложного аминоэфира приведенной ниже структуры путем добавления указанного сложного аминоэфира к диизобутилалюминийгидриду при температуре от примерно -60°С до примерно -10°С
и при желании превращение указанного аминоспирта в его соль.
16. Способ по любому из пп.1-4, 7, 10-12 или 15, в котором указанный сложный аминоэфир N-защищен хиральной защитной группой, дополнительно включающий, при этом способ включает перед восстановлением указанного N-защищенного сложного аминоэфира осуществление реакции смеси диастереоизомеров указанного N-защищенного сложного аминоэфира с протонной кислотой с образованием соли N-защищенного сложного аминоэфира, выделение одного из диастереоизомеров соли сложного аминоэфира и нейтрализацию указанной соли сложного аминоэфира основанием с образованием одного диастереоизомера N-защищенного сложного аминоэфира.
17. Способ по любому из пп.1-4, 7, 10-12 или 15, в котором указанный аминоспирт является N-защищенным, при этом способ дополнительно включает гидрогенизацию соли указанного N-защищенного аминоспирта с образованием соли незащищенного аминоспирта и сульфонилирование указанного незащищенного аминоспирта сульфонилхлоридом в присутствии системы основание/растворитель с образованием сульфонамид-замещенного спирта.
18. Способ получения сульфонамид-замещенного спирта, включающий:
(а) выделение одного из диастереоизомеров N-защищенного сложного аминоэфира путем осуществления взаимодействия смеси диастереоизомеров N-защищенного сложного аминоэфира с протонной кислотой с образованием соли N-защищенного сложного аминоэфира;
(б) нейтрализацию указанной соли N-защищенного сложного аминоэфира основанием с образованием N-защищенного сложного аминоэфира;
(в) восстановление указанного N-защищенного сложного аминоэфира путем добавления указанного N-защищенного сложного аминоэфира к диизобутилалюминийгидриду при температуре от -60°С до примерно -10°С;
(г) остановку реакции стадии (в) протонным растворителем;
(д) осуществление взаимодействия N-защищенного аминоспирта, полученного на стадии (г), с протонной кислотой с образованием соли N-защищенного аминоспирта;
(е) гидрогенизацию указанной соли N-защищенного аминоспирта с образованием соли незащищенного аминоспирта; и
(ж) сульфонилирование указанного незащищенного аминоспирта сульфонилхлоридом в присутствии системы основание/растворитель.
19. Способ по п.18, в котором указанная система основание/растворитель выбрана из группы, состоящей из систем 4-метилморфолин/изопропилацетат, основание Хюнига/тетрагидрофуран, 4-метилморфолин/ацетонитрил, 4-метилморфолин/пропионитрил и 4-метилморфолин/толуол.
20. Способ по любому из пп.18 и 19, в котором указанное сульфонилирование выполняют при отсутствии стадий блокирования и деблокирования функциональных групп.
21. Способ по любому из пп.18 и 19, дополнительно включающий очистку указанного сульфонамид-замещенного спирта, причем указанную очистку выполняют в отсутствие силикагеля.
22. Способ по любому из пп.18 и 19, в котором указанный сульфонамид-замещенный спирт замещен одной или более трифторалкильной группой.
23. Способ по любому из пп.18 и 19, в котором указанный сульфонамид-замещенный спирт имеет следующую структуру:
или ,
3
4
где R и R являются такими, как определено в п.2;
5
3
R выбран из группы, состоящей из Н, галогена, СF, диена, конденсированного с Y, когда Y представляет собой С, и замещенного диена, конденсированного с Y, когда Y представляет собой С;
6
W, Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из С, CR и N, где по меньшей мере один из W, Y или Z представляет собой С;
2
7
Х выбран из группы, состоящей из О, S, SO и NR;
6
1
6
1
6
R выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C-Cалкила и замещенного C-Cалкила;
7
1
6
3
8
R выбран из группы, состоящей из Н, C-Cалкила и С-Сциклоалкила;
8
9
10
11
12
1
6
1
6
1
6
1
6
2
R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, C-Cалкила, замещенного C-Cалкила, C-Cалкокси, замещенного C-Салкокси и NO, или
8
9
9
10
11
12
10
11
R и R, R и R, R и R или R и R конденсированы с образованием:
(1) углеродного насыщенного кольца, содержащего от 3 до 8 атомов углерода,
(2) углеродного ненасыщенного кольца, содержащего от 3 до 8 атомов углерода или
(3) гетероциклического кольца, содержащего в остове указанного кольца от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S,
1
6
1
6
где кольца (1) - (3) возможно имеют от 1 до 3 заместителей, включающих C-Cалкил или замещенный C-Cалкил,
или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или пролекарство.
24. Способ по п.24, в котором указанный сульфонамид-замещенный спирт представляет собой:
.
25. Способ по п.24, в котором указанный сульфонамид-замещенный спирт представляет собой:
.
26. Способ по любому из пп.18, 19, 24 или 25, в котором указанную гидрогенизацию выполняют в присутствии катализатора.
27. Способ по любому из пп.18, 19, 24 или 25, в котором указанная соль незащищенного аминоспирта имеет следующую структуру:
,
3
4
где R и R являются такими, как определено в п.2.
28. Способ по п.27, в котором указанная соль незащищенного аминоспирта представляет собой:
.
29. Способ по любому из пп.18, 19, 24 или 25, в котором указанный сульфонилхлорид имеет следующую структуру:
или ,
5
8
12
где R, W, Y, Z, X и R-R являются такими, как определено в п.23.
30. Способ по п.29, в котором указанный сульфонилхлорид представляет собой:
.