КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АНТИТЕЛОМ К CLDN18 И ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ

1. Способ лечения CLDN18-положительных опухолей, включающий введение антитела, специфически распознающего CLDN18, и химиотерапевтического препарата нуждающемуся в этом индивидууму, где химиотерапевтический препарат представляет собой:
5-фторурацил или его пролекарство или активный метаболит и оксалиплатин или его пролекарство или активный метаболит; или 5-фторурацил или его пролекарство или активный метаболит, оксалиплатин или его пролекарство или активный метаболит и таксаны;
предпочтительно химиотерапевтический препарат представляет собой:
5-фторурацил или его пролекарство и оксалиплатин или его пролекарство; или 5-фторурацил или его пролекарство, оксалиплатин или его пролекарство и таксаны;
более предпочтительно пролекарство 5-фторурацила представляет собой капецитабин.
2. Способ по п. 1, где антитело специфически распознает CLDN18.2 вместо CLDN18.1.
3. Способ по п. 1 или 2, где химиотерапевтический препарат и антитело к CLDN18 вводят, не придерживаясь определенного порядка.
4. Способ по п. 3, где вводят химиотерапевтический препарат, а затем вводят антитело к CLDN18.
5. Способ по п. 4, где химиотерапевтический препарат и антитело к CLDN18 вводят в один и тот же день; или антитело к CLDN18 вводят по меньшей мере через один день после введения химиотерапевтического препарата.
2
2
2
2
6. Способ по любому из пп. 1-5, где вводимая дозировка антитела к CLDN18 составляет 500-1200 мг/м/раз; предпочтительно 500-1000 мг/м/раз; более предпочтительно 500-900 мг/м/раз; и наиболее предпочтительно 600-800 мг/м/раз.
7. Способ по любому из пп. 1-5, где вводимая дозировка антитела к CLDN18 составляет 20-300 мг/кг/раз; предпочтительно 20-100 мг/кг/раз; и более предпочтительно 20-50 мг/кг/раз.
2
8. Способ по любому из пп. 1-5, где вводимая дозировка 5-фторурацила или его пролекарства или активного метаболита составляет 300-900 мг/м/раз;
2
и предпочтительно 5-фторурацил вводят в дозировке 300-800 мг/м/раз; или
2
2
капецитабина вводят 600-700 мг/м/раз; и более предпочтительно 625 мг/м/раз.
9. Способ по любому из пп. 1-5, где вводимая дозировка 5-фторурацила или его пролекарства или активного метаболита составляет 50-70 мг/кг/раз;
предпочтительно 5-фторурацил вводят в дозировке 50-70 мг/кг/раз;
и более предпочтительно вводимая дозировка 5-фторурацила составляет 50-60 мг/кг/раз.
2
10. Способ по любому из пп. 1-5, где вводимая дозировка оксалиплатина или его пролекарства или активного метаболита составляет 50-300 мг/м/раз;
2
2
предпочтительно оксалиплатина вводят 100-200 мг/м/раз; и более предпочтительно оксалиплатина вводят 130 мг/м/раз.
11. Способ по любому из пп. 1-5, где вводимая дозировка оксалиплатина или его пролекарства или активного метаболита составляет 1-10 мг/кг/раз; и предпочтительно оксалиплатина вводят 1-5 мг/кг/раз.
12. Способ по любому из пп. 1-5, где антитело представляет собой гуманизированное антитело или химерное антитело.
13. Способ по любому из пп. 1-5, где антитело, специфически распознающее CLDN18, содержит:
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17, 40 или 41, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 18, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 20, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 35 или 42, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 36, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 37, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 38, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 39; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 22, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 23, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 24, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 25, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 27; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 28, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 29, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 30, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 31, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 33; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 43, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 45, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 46, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 47, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 48; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 49, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 50, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 51, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 52, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 53, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 54;
предпочтительно антитело, специфически распознающее CLDN18, содержит:
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17 или 41, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 18, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 20, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 35 или 42, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 36, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 37, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 38, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 39; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 43, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 45, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 46, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 47, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 48.
14. Способ по п. 13, где антитело, специфически распознающее CLDN18, содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, 9 или 10, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 14 или 15, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 55, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 56; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 55, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 56;
предпочтительно антитело, специфически распознающее CLDN18, содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2 или 10, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 14 или 15, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 55, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 56;
и более предпочтительно антитело содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 55, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 56.
15. Способ по п. 14, где антитело выбрано из следующего:
(a) тяжелая цепь, кодируемая нуклеотидной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 59, и легкая цепь, кодируемая нуклеотидной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 60; или
(b) аминокислотная последовательность тяжелой цепи, представленная в SEQ ID NO: 64, и аминокислотная последовательность легкой цепи, представленная в SEQ ID NO: 63.
16. Способ по п. 1, где таксаны выбраны из группы, состоящей из паклитаксела, связанного с альбумином паклитаксела и доцетаксела; и предпочтительно связанного с альбумином паклитаксела.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где CLDN18-положительная опухоль включает: рак желудка, рак поджелудочной железы, рак пищевода и рак легкого; и предпочтительно рак желудка.
18. Комбинация наборов для лечения CLDN18-положительной опухоли, включающая набор A и набор B, где набор A включает антитело, специфически распознающее CLDN18, набор B включает химиотерапевтические препараты, и химиотерапевтические препараты представляют собой: 5-фторурацил или его пролекарство или активный метаболит, оксалиплатин или его пролекарство или активный метаболит; или 5-фторурацил или его пролекарство или активный метаболит, оксалиплатин или его пролекарство или активный метаболит и таксаны;
предпочтительно химиотерапевтические препараты представляют собой:
5-фторурацил или его пролекарство, оксалиплатин или его пролекарство; или 5-фторурацил или его пролекарство, оксалиплатин или его пролекарство и таксаны;
и более предпочтительно пролекарство 5-фторурацила представляет собой капецитабин.
19. Комбинация наборов по п. 18, где антитело, специфически распознающее CLDN18, в наборе A специфически распознает CLDN18.2; и предпочтительно антитело, специфически распознающее CLDN18, не распознает CLDN18.1.
20. Комбинация наборов по п. 18 или 19, где набор A и набор B вводят, не придерживаясь определенного порядка.
21. Комбинация наборов по п. 20, где вводят набор B, а затем вводят набор A.
22. Комбинация наборов по п. 21, где набор A и набор B вводят в один и тот же день; или набор A вводят по меньшей мере через один день после набора B.
2
2
2
2
23. Комбинация наборов по любому из пп. 18-22, где вводимая дозировка набора A составляет 500-1200 мг/м/раз; предпочтительно 500-1000 мг/м/раз; более предпочтительно 500-900 мг/м/раз; и более предпочтительно 600-800 мг/м/раз.
24. Комбинация наборов по любому из пп. 18-22, где вводимая дозировка набора A составляет 20-300 мг/кг/раз; предпочтительно 20-100 мг/кг/раз; и более предпочтительно 20-50 мг/кг/раз.
2
25. Комбинация наборов по любому из пп. 18-22, где вводимая дозировка 5-фторурацила или его пролекарства или активного метаболита составляет 300-900 мг/м/раз;
2
предпочтительно 5-фторурацил вводят в дозировке 300-800 мг/м/раз; или
2
2
капецитабина вводят 600-700 мг/м/раз; и предпочтительно 625 мг/м/раз.
26. Комбинация наборов по любому из пп. 18-22, где вводимая дозировка 5-фторурацила или его пролекарства или активного метаболита составляет 50-70 мг/кг/раз;
предпочтительно 5-фторурацил вводят в дозировке 50-70 мг/кг/раз;
и более предпочтительно 5-фторурацил вводят в дозировке 50-60 мг/кг/раз.
2
27. Комбинация наборов по любому из пп. 18-22, где вводимая дозировка оксалиплатина или его пролекарства или активного метаболита составляет 50-300 мг/м/раз;
2
предпочтительно оксалиплатин вводят в дозировке 100-200 мг/м/раз;
2
и более предпочтительно оксалиплатин вводят в дозировке 130 мг/м/раз.
28. Комбинация наборов по любому из пп. 18-22, где вводимая дозировка оксалиплатина или его пролекарства или активного метаболита составляет 1-10 мг/кг/раз; и предпочтительно оксалиплатин вводят в дозировке 1-5 мг/кг/раз.
29. Комбинация наборов по любому из пп. 18-22, где антитело, специфически распознающее CLDN18, представляет собой гуманизированное антитело или химерное антитело.
30. Комбинация наборов по любому из пп. 18-22, где антитело, специфически распознающее CLDN18, содержит:
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17, 40 или 41, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 18, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 20, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 35 или 42, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 36, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 37, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 38, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 39; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 22, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 23, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 24, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 25, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 27; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 28, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 29, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 30, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 31, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 33; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 43, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 44, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 45, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 46, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 47, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 48; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 49, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 50, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 51, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 52, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 53, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 54;
и предпочтительно антитело, специфически распознающее CLDN18, содержит:
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17 или 41, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 18, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 20, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21; или
HCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34, HCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 35 или 42, HCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 36, и LCDR1, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 37, LCDR2, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 38, LCDR3, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 39.
31. Комбинация наборов по п. 30, где антитело, специфически распознающее CLDN18, содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, 9 или 10, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 14 или 15, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 55, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 56; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 57, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 58;
предпочтительно антитело, специфически распознающее CLDN18, содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2 или 10, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 14 или 15, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 55, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 56;
и более предпочтительно антитело содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11; или
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13;
вариабельную область тяжелой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 55, и вариабельную область легкой цепи, представленную в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 56.
32. Комбинация наборов по п. 31, где антитело выбрано из следующего:
(a) тяжелая цепь, кодируемая нуклеотидной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 59, и легкая цепь, кодируемая нуклеотидной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 60; или
(b) аминокислотная последовательность тяжелой цепи, представленная в SEQ ID NO: 64, и аминокислотная последовательность легкой цепи, представленная в SEQ ID NO: 63.
33. Комбинация наборов по п. 18, где таксаны в наборе B выбраны из группы, состоящей из паклитаксела, связанного с альбумином паклитаксела и доцетаксела; и предпочтительно связанного с альбумином паклитаксела.
34. Комбинация наборов по любому из пп. 18-33, где CLDN18-положительная опухоль включает: рак желудка, рак поджелудочной железы, рак пищевода и рак легкого.
35. Фармацевтическая композиция для лечения CLDN18-положительной опухоли, содержащая антитело, специфически распознающее CLDN18, и химиотерапевтические препараты, где химиотерапевтические препараты представляют собой 5-фторурацил или его пролекарство или активный метаболит, оксалиплатин или его пролекарство или активный метаболит; или 5-фторурацил или его пролекарство или активный метаболит, оксалиплатин или его пролекарство или активный метаболит и таксаны, как определено в любом из пп. 1-34; и антитело, специфически распознающее CLDN18, представляет собой антитело, как определено в любом из пп. 1-34.
36. Применение комбинации наборов по любому из пп. 18-34 или фармацевтической композиции по п. 35 для получения лекарственного средства для лечения CLDN18-положительной опухоли.
37. Комбинация наборов по любому из пп. 18-34 или фармацевтическая композиция по п. 35 для применения для лечения CLDN18-положительной опухоли.