СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ТЕТРАКЕТОНОВ
METHOD OF PRODUCING FLUORINE-CONTAINING TETRAKETONES

Изобретение относится к способу получения фторсодержащих тетракетонов общей формулы , где
1
3
2
2
3
I) R=CHCH(СН); R=CH;
1
2
2
II) R=CH; R=Ph;
1
2
3
2
III) R=CHCHCH; R=Ph.
которые могут использоваться в качестве синтонов для получения их фторсодержащих аза- и тио-аналогов, β-гидроксикетонов, пиразолов, изоксазалов, а также как биологически активные вещества [Пашкевич К.И., Салоутин В.И., Постовский И.Я. - Успехи химии, 1981, т.50, с. 325-354. Пашкевич К.И., Филякова В.И., Райтер В.Г., Хомутов О.Г. - ЖорХ, 1994, т.30, N12, с.1833-37].
Известен способ получения фторсодержащих β-дикетонов [A.Henne, M.Newman, L.L.Quill, R.A.Staniforth J.Amer. Chem. Soc, 1947, 69, N7, p.1819-20], где в качестве конденсирующего агента используется алкоголят натрия. Данный способ является многостадийным. На первой стадии получают алкоголят натрия взаимодействием абсолютного спирта и мелкодисперсного натрия. Далее к полученному алкоголяту натрия добавляют растворитель абсолютный диэтиловый эфир и смесь эфира трифторуксусной кислоты и метилкетона. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником 15 ч (в зависимости от реагентов время нагревания может быть увеличено). Далее реакционную массу последнего обрабатывают концентрированным раствором гидросульфата натрия, взятого в небольшом избытке, и ацетатом меди, перемешивают до образования медного хелата. Хелат экстрагируют из водного раствора диэтиловым эфиром, эфир отгоняют, остаток кристаллизуют из подходящего растворителя. Очищенный медный хелат суспензируют в сухом эфире и разлагают сероводородом. После удаления сульфида меди дикетон перегоняют или кристаллизуют из подходящего растворителя. Выход 40-80%.
Основными недостатками данного метода является сложность и многостадийность синтеза, а также большие затраты времени.
Известен способ получения фторсодержащих β-дикетонов [J.C.Reid, M.Cal. J.Amer. Chem. Soc. 1950, 72 N 7, p.2948-2952], где качестве конденсирующего агента используют алкоголяты натрия, в котором аналогично описанному выше способу этиловый эфир трифторуксусной кислоты конденсируют с ацетатом. Реакционную массу упаривают досуха, нагревая на масляной бане до 90°C в течение 12 часов при пониженном давлении. Полученную натриевую соль обрабатывают 10%-ной серной кислотой до получения β-дикетона, промывают водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Для очистки β-дикетон переводят в медный хелат, обрабатывая ацетатом меди, медный хелат очищают, разлагают сероводородом или 10%-ной серной кислотой. β-Дикетон перегоняют с паром. Выходы 4-80%.
Недостатками данного способа являются значительные затраты времени, многостадийность, необходимость длительного выдерживания реакционной массы при температуре 90°С, что недопустимо при получении тетракетонов, так как приводит к осмолению продуктов.
Известен способ получения фторсодержащих β-дикетонов [К.С.Joshi, V.N.Pathak. Indian Journal of Chemistry, 10, N 5, p.930-935], где в качестве конденсирующего агента используют амид натрия, а в качестве растворителя - диэтиловый эфир. Реакцию проводят аналогично вышеописанным способом. К суспензии амида натрия в абсолютном диэтиловом эфире при перемешивании добавляют раствор фторированного кетона в абсолютном диэтиловом эфире. Через 10 мин добавляют расчетное количество сложного эфира фтор-карбоновой кислоты в 50 мл абсолютного диэтилового эфира. Реакционную массу перемешивают при нагревании в течение 2 часов, диэтиловый эфир отгоняют. Остаток представляет собой натриевую соль фторсодержащего β-дикетона. К нему добавляют воду, обрабатывают ацетатом меди, переводя β-дикетон в медный хелат. Свободный β-дикетон выделяют, обрабатывая медный хелат 10%-ным раствором серной кислоты и экстрагируя диэтиловым эфиром. Полученный β-дикетон перегоняют при пониженном давлении или кристаллизуют из подходящего растворителя. Выход 10-85%.
Недостатками этого способа являются также многостадийность синтеза, использование пожароопасного диэтилового эфира в качестве растворителя, кроме того, по данному способу получить тетракетоны не удалось.
Наиболее близким является способ получения фторсодержащих тетракетонов [К.И.Пашкевич, В.И. Салоутин, академик И.Я. Постовский. Полифторированные тетракетоны. Доклады АН СССР 1977, т.234. №3], полученных конденсацией диэфиров перфторадипиновой и перфторянтарной кислот с ацетоном и ацетофеноном. Авторы указывают на использование для получения тетракетонов методики [A.Henne, M.Newman, L.L.Quill, R.A. Staniforth J. Amer. Chem. Soc, 1947, 69, N 5, p.1819-20].
Однако получить заявляемые тетракетоны по данному способу не удалось.
Техническим результатом предлагаемого способа является расширение арсенала фторсодержащих тетракетонов, полученных с высоким выходом в одну стадию.
Технический результат достигается способом получения фторсодержащих тетракетонов общей формулы
1
3
2
2
3
где I) R=CHCH(СН); R=СН;
1
2
2
II) R=CH; R=Ph;
1
2
3
2
III) R=СНСНСН; R=Ph
взаимодействием сложного диэфира перфтордикарбоновой кислоты с алкил-кетоном в присутствии гидрида натрия, в среде органического растворителя, отличающимся тем, что в качестве сложного диэфира перфтордикарбоновой кислоты используют диметиловый эфир перфтордодекандикарбоновой кислоты, в качестве алкилкетона используют ацетофенон, метилизобутилкетон или пропилфенилкетон, при этом процесс осуществляют в присутствии катализатора эфира дибензо-24-краун-8, при мольном соотношении реагентов сложный диэфир перфтордикарбоновой кислоты: алкилкетон: гидрид натрия: катализатор, равном 1: (2-3,5): 1: (0,00025-0,0005).
1
3
2
2
3
где I) R=CHCH(CH); R=CH;
1
2
2
II) R=CH; R=Ph;
1
2
3
2
III) R=CHCHCH; R=Ph.
Сущность изобретения заключается в том, что в предлагаемом способе получения фторсодержащих тетракетонов взаимодействие диметилового эфира перфтордодекандикарбоновой кислоты с соответствующим алкилкетоном проводят в присутствии гидрида натрия и эфира дибензо-24-краун-8 при мольном соотношении реагентов 1:(2-3,5):1:(0,00025-0,0005).
В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, в котором растворимы исходные вещества, он инертен и малотоксичен. Предложенный способ позволяет получить фторсодержащие тетракетоны в одну стадию с высоким выходом.
Технология способа заключается в следующем: в раствор гидрида натрия в тетрагидрофуране (ТГФ) в среде инертного газа при постоянном перемешивании при температуре 10°С дозируют диметиловый эфир перфтордодекандикарбоновой кислоты. Перемешивание ведут 0,5 ч. Затем при перемешивании прибавляют смесь алкилкетона и эфира дибензо-24-краун-8 в ТГФ при мольном соотношении реагентов 1:(2-3,5):1:(0,00025-0,0005). Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем нагревают (на водяной бане t=60-70°C) и выдерживают в течение 2-3 ч. Охлаждают и прибавляют 10% раствор серной кислоты. Органический слой отделяют и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в вакууме, а продукт кристаллизуют из подходящего растворителя. Контроль за ходом реакции с помощью ТСХ на пластинках Silufol UV-254. Состав и структуру полученных продуктов устанавливали с помощью данных элементного анализа, ИК и ПМР-спектроскопии, масс-спектрометрии.
Пример 1.
-3
-1
1
F
6
5
К раствору 1,2 г (0,05 молей) гидрида натрия в ТГФ при температуре 10°С в среде инертного газа (азот) при постоянном перемешивании прибавляют 30,9 г (0,05 молей) диметилового эфира перфтордодекандикарбоновой кислоты. Перемешивание ведут 0,5 ч. Затем при перемешивании прибавляют 6 г (0,10 молей) ацетофенона и 0,15 г (0.33×10 моль)эфира дибензо-24-краун-8. Реагенты смешивают в мольном соотношении: сложный диэфир перфтордикарбоновой кислоты : алкилкетон : гидрид натрия : катализатор, равном 1:2:1:0,00033. Реакционную смесь оставляют на ночь. Затем нагревают (на водяной бане t=60-70°C) в течение 2-3 ч. Охлаждают, прибавляют раствор 2,5 мл серной кислоты в 20 мл воды. Органический слой отделяют, нейтрализуют и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в вакууме. Осадок кристаллизуют из пентана. Выход 1,16-дифенил-3-(декапер-фторметилен)гексадекан-1,3,11,1 6-тетрона(II) 25,0 г (63%). ИК-спектр (ν, см): 1804 (RC=O), 1730 (RC=O), 1636 (С=O…Н), 3424 (ОН), 1030-1342 (CF). Спектр ЯМР Н (d-ДМСО, м.д., δ): 7,40 (с, 1H, СН), 7,23-7,89 (м, 5Н, СН), 15,1 (с, 1Н, ОН).
Пример 2.
-1
1
F
3
3
Аналогично из 1,2 г (0,050 молей) гидрида натрия, 30,9 г (0,05 молей) диметилового эфира перфтордодекандикарбоновой кислоты, 5 г (0.10 молей) метилизобутилкетона и 0,15 г эфира дибензо-24-краун-8. Реагенты смешивали в мольном соотношении: сложный диэфир перфтордикарбоновой кислоты: алкилкетон : гидрид натрия : катализатор, равном 1:2:1:0,00033. Выход 3,16-диизопропил-4-(декаперфторметилен)октадекан-2,4,15,17-тетрона(1) 25,2 г (67%). ИК-спектр (ν, см): 1805 (RC=O), 1732 (RC=O), 1640 (С=O…Н), 3424 (ОН), 1060-1300 (CF). Спектр ЯМР Н (d-ДМСО, м.д., δ): 1,19 (м, 6Н, 2СН), 2,14 (с, 3Н, СН), 13,1 (с, 1H, ОН).
Пример 3.
Аналогично из 1,2 г (0,05 молей) гидрида натрия, 30,9 г (0,05 молей) диметилового эфира перфтордодекандикарбоновой кислоты, 7,4 г (0.10 молей) фенилпропилкетона и 0,15 г эфира дибензо-24-краун-8. Реагенты смешивали в мольном соотношении: сложный диэфир перфтордикарбоновой кислоты : алкилкетон : гидрид натрия : катализатор, равном 1:2:1:0,00033.
Выход 2,15-диэтил-1,16-дифенил-3-(декаперфторметилен)октадекан-2,4,15,17-тетрона(1H) 29,3 г (69%).
-1
1
F
3
2
6
5
ИК-спектр (ν, см): 1804 (RC=O), 1726 (R С=О), 1634 (С=О…Н), 3568 (ОН), 1084-1360 (CF). Спектр ЯМР Н (d-ДМСО, м.д., δ): 1,20 (т, 3Н, СН), 2,04 (м, 2Н, СН), 6,84-6,94 (м, 5Н, СН), 14,8 (с, 1Н, ОН).
Для определения оптимальных условий проведения реакции были проведены опыты по примеру 1, результаты опытов приведены в таблице.
Исходные вещества
Выход, %
№ опыта
Диметиловый эфир перфтордодекандикарбоновой кислоты, молей
Алкилкетон, молей
Краун-эфир (катализатор), молей* 10<sup>-3</sup>
Гидрид натрия, молей
1
0.05 (II)
0,100
0,335
0,05
63
2
0,05 (I)
0,100
0,335
0,05
67
3
0,05 (III)
0,100
0,335
0,05
69
4
0,05 (II)
0,175
0,335
0,05
71
5
0,05(II)
0,125
0,670
0,05
69
6
0,05 (II)
0,125
0,250
0,05
65
7
0,05 (I)
0,100
0,500
0,05
70
8
0,05 (II)
0,150
0,500
0,05
73
9
0,05 (III)
0,050
-
0,05
Тетракетон выделить не удалось
Из таблицы видно, что без применения краун-эфира получить тетракетон не удается. Увеличение количества катализатора - краун-эфира до 0,30 г (0,00067 молей) (опыт 5) не приводит к увеличению выхода поликетона, поэтому нецелесообразно. Таким образом, оптимальным является мольное соотношение реагентов сложный диэфир перфтордикарбоновой кислоты : алкилкетон : гидрид натрия : катализатор, равное 1:(2-3,5):1:(0,00025-0,0005).