ГИДРОНОПОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ ПО ОТНОШЕНИЮ К ORL1 РЕЦЕПТОРАМ ЧЕЛОВЕКА
HYDRONOPOLE DERIVATIVES AS AGONISTS TO ORL1 HUMAN RECEPTORS

Настоящее изобретение относится к группе гидронопольных производных, которые являются агонистами (веществами, обладающими сродством) к ORL1 (ноцицептиновым) рецепторам человека. Изобретение также относится к получению этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного из этих новых производных гидронопола в качестве активного ингредиента, а также к применению этих фармацевтических композиций для лечения расстройств, связанных с ORL1 рецепторами.
et al
et al
et al
et al
et al
FEBS Lett.
341
FEBS Lett
347
Science
270
Nature
377
Anaesthesist
51
Drug News Perspect
14
′Opioid Receptor-Like 1′ (ORL1) рецептор идентифицировали из библиотеки кДНК человека. Было установлено, что этот 'сиротский рецептор' имеет близкую гомологию с µ-, κ- и δ-опиоидными рецепторами (Mollereau ., , , 33-38, 1994; Bunzow ., ., , 284-288, 1994). Несмотря на близкое сходство его последовательности и структурное сходство с опиоидными рецепторами классические лиганды опиоидного рецептора не взаимодействуют с ORL1 рецепторами. В 1995 г. 17-аминокислотный нейропептид выделили из экстрактов (вытяжки) мозга и впоследствии показали, что он является природным лигандом G-протеин-связанного ORL1 рецептора (Reinscheid ., , , 792-794, 1995; Meunier ., , , 532-535, 1995). Пептид назвали сиротой FQ или ноцицептином, и он не присоединяется к трем традиционным опиоидным рецепторам. Эти открытия дали начало фундаментальному исследованию функциональной роли ORL1 рецептора и новых лигандов для ORL1 рецептора. Это привело к нескольким сотням публикаций, включая несколько обзоров (смотри, например, Grond ., , , 996-1005, 2002), и к десяткам патентных заявок, описывающих как пептидные, так и непептидные лиганды, варьированные по силе и селективности (ORL-1 в сравнении с µ-опиатом). Поскольку рецепторы µ-опиата широко распределяются по всему телу, отсутствие селективности может привести к ряду нежелательных опиатоподобных побочных эффектов, например к седации, угнетению дыхания, запору, привыканию и зависимости (, , 335, 2001).
50
50
Производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она описаны в патентной заявке JP-A-2000/169476, опубликованной 20 июня 2000 г.; в патентной заявке WO 01/07050 A1, опубликованной 1 февраля 2001 г., и в патентной заявке US 2003/0109539 A1, опубликованной 12 июня 2003 г. Однако ни в одной из заявок, приведенных выше, не указаны рецепторы µ-опиата. В патентной заявке EP 0 997 464 A1, опубликованной 3 мая 2000 г., указывают, что соединения 1,3,8-триазаспиро[4,5]деканона в качестве агонистов ORL1 рецептора обладают селективным сродством к ORL1 рецепторам, но конкретная информация о сродстве рецептора µ-опиата была ограничена утверждением того, что: «особенно предпочтительные соединения показали большее сродство к ORL-1 рецепторам, чем к мю-рецепторам (то есть, IC для ORL1-рецепторов/IC для мю-рецепторов были меньше, чем 1,0)». Более конкретной является патентная заявка US 2001/0041711, опубликованная 15 ноября 2001г. Эта патентная заявка описывает триазоспиро-соединения, имеющие сродство к рецептору ноцицептина. Соединения также были испытаны на рецепторах µ-, κ- и δ-опиата, но только за несколькими исключениями обнаружено, что они являются более сильнодействующими по отношению к рецепторам µ-опиата, чем к ORL1 рецепторам. Исключения были селективны по отношению к ORL1 рецепторам менее чем в два раза. Таким образом, ближайший известный уровень техники (прототип) не указывает, как создавать сильнодействующие (эффективные) ORL1 лиганды с точно выраженной селективностью по сравнению с рецепторами µ-опиата, то есть с селективностью, имеющей показатель, по меньшей мере, 10, не говоря уже о таких соединениях, которые также имеют хорошее бионакопление. Наконец, производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она, замещенные гидроксиалкилом, полезные для лечения расстройств, опосредуемых (обусловленных) ORL1 рецептором, были опубликованы 18 марта 2004 г. в патентной заявке WO 2004/022558, зарегистрированной 5 сентября 2003г.
Неожиданно обнаружено, что в сериях гидронопольных производных группа соединений, как было показано, имеет очень высокое сродство к рецепторам ORL1 человека. Более того, эти соединения показывают хорошую селективность к рецепторам ORL1 относительно рецепторов µ-опиата и легко усвояемы после орального введения.
Изобретение относится к соединениям общей формулы (1)
в которой:
1
3
3
R представляет собой атом водорода, галоген, CF, алкильную (1-6С) группу, циклоалкильную (3-6С) группу, фенильную группу, аминогруппу, алкил(1-3С)аминогруппу, диалкил(1-3С)аминогруппу, гидроксильную группу, гидроксиалкильную (1-3С) группу, (1-3С)алкоксигруппу, OCF, карбоксильную группу, аминокарбонильную или (1-3С)алкилсульфонильную группу,
1
m является целым числом от 1 до 4, при условии, что, когда m равно 2, 3 или 4, заместители R могут быть одинаковыми или различными,
2
2
2
3
R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную (1-6С) группу, циклоалкильную (3-6С) группу, -CHOH, -CHOCH, карбоксильную группу, ацетильную группу, необязательно замещенную бензильную группу или группу Q следующей структуры (2):
в которой:
n
2
n
[] изображает символически -(CH)-, где n является целым числом от 0 до 7,
3
R представляет собой атом водорода или алкильную (1-3С) группу,
4
R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную (1-6С) группу, насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно-, ди- или трициклическое необязательно замещенное кольцо, или алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным необязательно замещенным пяти- или шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, или
3
4
(R+R) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно-, ди- или трициклическое необязательно замещенное кольцо,
и к их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам.
алкильная (1-3С) группа
Необязательно замещенная
алкильная группа
алкенильная группа
алкинильная группа
ацильная группа
арильная группа
Гетероатом
Пяти- или шестичленные кольца
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
В описании заместителей аббревиатура '' означает 'метильная группа, этильная группа, n-пропильная группа или изопропильная группа'. '' означает, что группа может быть дополнительно замещена или не замещена одной или более группами, выбранными из алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, алкенилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или два необязательных заместителя вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В рамках контекста объяснения выражения 'необязательно замещенная', '' означает С-алкильная группа, '' означает С-алкенильная группа, '' означает С-алкинильная группа, '' означает С-ацильная группа и '' означает фурильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, оксазолильная группа, тиазолильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, изоксазолильная группа, изотиазолильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, 1,3,5-триазинильная группа, фенильная группа, индазолильная группа, индолильная группа, индолизинильная группа, изоиндолильная группа, бензо[b]фуранильная группа, бензо[b]тиофенильная группа, бензимидазольная группа, бензтиазолильная группа, пуринильная группа, хинолинильная группа, изохинолильная группа, хинолильная группа, фталазинильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалинильная группа, 1,8-нафтиридинильная группа, пиридинильная группа, нафтильная группа или азуленильная группа, предпочтительно фенильная группа, пиридильная группа или нафтильная группа. Необязательные заместители сами могут нести дополнительные необязательные заместители. Предпочтительные необязательные заместители включают С-алкильную группу, такую как, например, метильная группа, этильная группа и трифторметильная группа, фтора, хлора, брома, гидроксильную группу, С-алкилоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа этоксигруппа и трифторметоксигруппа, и аминогруппу. '' означает атом, такой как атом азота, атом кислорода или атом серы. '' представляют собой, например: фурановые кольца, тиофеновые кольца, пиррольные кольца, оксазольные кольца, тиазольные кольца, имидазольные кольца, пиразольные кольца, изоксазольные кольца, изотиазольные, 1,2,3-оксадиазольные кольца, 1,2,3-триазольные кольца, 1,3,4-тиадиазольные кольца, пиридиновые кольца, пиридазиновые кольца, пиримидиновые кольца или пиразиновые кольца.
К изобретению относятся все соединения, имеющие формулу (1), рацематы, смеси диастереомеров и выделенные стереоизомеры. Таким образом, соединения, в которых заместители на потециально асимметричных атомах углерода находятся или в R-конфигурации, или в S-конфигурации, относятся к изобретению.
Prodrugs as therapeutics
Lessons learned from marketed and investigational prodrugs
Expert Opin. Ther. Patents
14
Пролекарства являются терапевтическими средствами (веществами), которые сами по себе являются неактивными, но превращаются в один или более активных метаболитов. Пролекарства являются биообратимыми производными молекул лекарственных веществ, используемыми для преодоления некоторых барьеров к (извлечению) полезности родительской молекулы лекарственного вещества. Эти барьеры включают в себя растворимость, проницаемость, стабильность, пресистематический метаболизм и ограничения по нацеливанию лекарства, но не ограничены этим (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, “”, , (3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., “”, J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004). Пролекарства, то есть соединения, которые при введении в человека любым известным способом подвергаются биотрансформации в соединения, имеющие формулу (1), относятся к изобретению. В частности, это относится к соединениям с первичными или вторичными аминогруппами или гидроксильными группами. Такие соединения могут быть подвергнуты реакции с органическими кислотами, давая соединения, имеющие формулу (1), в которой присутствует дополнительная группа, которая легко удаляется после введения, но которая не ограничивается, например, амидиновой группой, энаминовой группой, основанием Манниха, гидроксилметиленовым производным, O-(ацилоксиметиленкарбамат)-производным, карбаматной группой, сложноэфирной группой, амидогруппой или энаминоновой группой.
1
3
3
В частности изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R представляет собой атом водорода, галоген, CF, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF, m=1, и все другие радикалы имеют значения, приведенные выше.
1
3
3
2
В большей степени изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R представляет собой атом водорода, галоген, CF, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF, m=1, R представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), и все другие радикалы имеют значения, приведенные выше.
1
3
3
2
3
4
n
В еще большей степени изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R представляет собой атом водорода, галоген, CF, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или группу OCF, m=1, R представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), R представляет собой метильную группу, R представляет собой алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, необязательно замещенным шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, и [] имеет значения, приведенные выше.
1
3
3
2
3
4
n
Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, имеющие формулу (1), в которой: R представляет собой атом водорода, галоген, CF, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF, m=1, R представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), R представляет собой метильную группу, R представляет собой метиленовую группу, замещенную необязательно замещенным пиперидиновым кольцом, и [] имеет значения, приведенные выше.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем использования стандартных способов, хорошо известных в данной области, например, смешением соединения настоящего изобретения с подходящей кислотой, например, неорганической кислотой, такой как соляная (хлористоводородная) кислота, или с органической кислотой.
Соединения настоящего изобретения общей формулы (1), а также их соли проявляют агонистическую активность к ORL1 рецепторам. Они являются полезными для лечения расстройств, связанных с ORL1 рецепторами, или, которые можно лечить посредством манипулирования этими рецепторами, особенно, но не ограничиваясь этим: состояний острой и хронической боли, нарушений обмена веществ, таких как нервная анорексия и нейрогенная булимия, ожирение; желудочно-кишечных расстройств, в частности, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительной болезни кишечника (гранулематозного энтерита и язвенного колита), поноса, запора, боли в животе, воспаления мочевого тракта, почечных расстройств, характеризующихся нарушениями баланса удержания/выделения воды или выделения соли; расстройств сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда, аритмия, повышенное кровяное давление, тромбоз, анемия, артериосклероз, стенокардия; офтальмологических расстройств, таких как глаукома; расстройств дыхательной системы, включающих хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит и кистозный фиброз; заболеваний иммунной системы и вирусных инфекций.
in vitro и in vivo
Агонистические свойства соединений изобретения по отношению к ORL1 рецептору  определили, используя методики, приведенные ниже.
Сродство к ORL1 рецепторам человека
in vitro
et al
Mol. Pharmacol
51
3
-6
50
50
1
50
Сродство соединений к ORL1 рецепторам человека определили, используя реакцию связывания рецептора , описанный Ardati ., ., , 816, 1997. Кратко, препараты мембран были получены из клеток CHO (яичника китайского хомяка), в которых ORL1 рецептор человека стабильно выражен. Мембраны выдерживали с [H]-ноцицептином в отсутствии или в присутствии тестовых соединений в различных концентрациях, разведенных в подходящем буфере. Неспецифическое связывание определили как связывание, остающееся в присутствии 10 М ноцицептина. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществили фильтрацией через стекловолоконные фильтры Паккарда GF/B с несколькими промываниями ледяным буфером, используя коллектор клеток Паккарда. Связанную радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком (Topcount, Packard), используя жидкий коктейль для сцинтилляционного счета (Microscint 0, Packard). Измеренную радиоактивность наносили на графике в зависимости от концентрации вытесняющего тестового соединения и кривые вытеснения рассчитывали логистической регрессией с четырьмя параметрами, получая в результате значения IC, то есть значения IC для такой концентрации вытесняющего соединения, при которой вытеснено 50% радиолиганда. Значения сродства pK вычисляли c учетом поправок значений IC для концентрации радиолиганда и его сродства к ORL1 рецептору человека в соответствии с уравнением Ченга-Прусоффа:
1
50
d
pK=-log(IC/(1+S/K))
50
d
3
3
в котором IC представляет собой то же, что описано выше, S является концентрацией [H]-ноцицептина, использованной в образце для анализа, выраженной в моль/л (обычно 0,2 нМ), и K является равновесной константой диссоциации [H]-ноцицептина по отношению к ORL1 рецепторам человека (0,4 нМ).
Соединения изобретения имеют высокое сродство к ORL1 рецепторам в реакции связывания, описанной выше. Это свойство делает их полезными в лечении расстройств, связанных с ORL1 рецепторами, или которые можно лечить посредством манипулирования этими рецепторами.
Сродство к µ-опиатным рецепторам
in vitro
et al
FEBS Letters
338
3
2
4
5
-6
Сродство соединений к µ-опиатным рецепторам определяли, используя реакцию связывания рецептора , описанную Wang ., , , 217, 1994. Кратко, препараты мембран получали из клеток CHO (яичника китайского хомяка), в которых µ-опиатный рецептор человека стабильно выражен, и выдерживали со специфическим лигандом µ-опиата [H]-DAMGO (D-Ala, N-Me-Phe, глицинол-Энкефалин) в отсутствии или в присутствии тестовых соединений в различных концентрациях, разведенных в подходящем буфере. Неспецифическое связывание определяли как связывание, остающееся в присутствии 10 М налоксона. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществляли таким же способом, как описано выше, и сродство соединений вычисляли подобным образом.
Соединения изобретения имеют низкое сродство к µ-опиатным рецепторам в реакции связывания, описанной выше. Таким образом, маловероятно, что они индуцируют нежелательные побочные эффекты, которые, как известно, имеют место с опиатами, такими как морфин.
in vitro
Агонизм ORL1 рецептора
et al
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
97
50
i
Активация G-протеин-связанного ORL1 рецептора ингибирует активность аденилатциклазы и снижает внутриклеточную концентрацию вторичного посланника (мессенджера) - циклоаденозинмонофосфата (cAMP). Активность соединений по отношению к ORL1 рецепторам измеряли, используя методику анализа, описанную Jenck ., , , 4938-4943, 2000. Показано, что они являются сильнодействующими (эффективными) агонистами со значениями pEC, соответствующими значениям их pK.
Диарея, вызванная касторовым маслом, у мышей, находящихся в сознании
Показано, что пока есть пептид ноцицептин после подкожного введения, то соединения изобретения могут снижать диарею, вызванную касторовым маслом, у мышей. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что снижение диареи, обусловленное ORL1, является периферически обусловленным.
Используемые животные
: для этой модели диареи, вызванной касторовым маслом, использовали самцов мышей NMRI (Naval Medical Research Institute). Во всех экспериментах группа состояла из 10-12 животных.
Экспериментальные методики
: в день эксперимента мыши получали или соединение, или носитель (с двухнедельными интервалами). По истечении 30 минут вводили орально касторовое масло (8 мл/кг массы тела) и животных помещали отдельно в клетках со свободным доступом к воде. Фекалии собирали по истечении 5 часов. В течение этого периода времени каждые 20 минут определяли визуальным осмотром качество фекалий. Бальная оценка диареи колебалась в диапазоне от 0 до 4, 0=нет выброса, 1=нормальный выброс (масса), 2=слабая диарея, 3=умеренная диарея, 4=сильная диарея. Таким образом, эта оценка по баллам отражает начало проявления и интенсивность диареи. В этих экспериментах определяли средний балл диареи и сухой вес фекалий.
Анализ данных
: действие соединений приведено в виде относительных чисел (процент от контрольных значений). Исходные данные, регистрируемые в экспериментах, сравнивали с контрольными данными (без соединения) для одних и тех же животных посредством парных двусторонних критериев Стьюдента (t-tests) или с контрольной группой посредством непарного критерия Стьюдента (t-test). Значения p<0,05 принимали как статистически значимые.
Толстокишечный транзит (транзит по толстой кишке) у крыс, находящихся в сознании
Показано, что соединения изобретения не оказывают влияния на нормальный (регулярный) транзит по толстой кишке у крыс. Это также имело место в случае для пептида (Ноцицептина) после подкожного введения. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что периферическая активация ORL1 рецептора не ухудшает нормальный желудочно-кишечный транзит. Напротив, периферическая активация µ-опиатного рецептора может сильно ухудшить транзит в этой модели. Таким образом, это исследование показывает селективность соединений изобретения по отношению к ORL1 рецептору.
Используемые животные
: для экспериментов использовали самцов крыс Sprague Dawley. Во всех экспериментах группа состояла из 10-12 животных.
Экспериментальные методики
: до проведения экспериментов крысам сделали постоянный титановый свищ слепой кишки под общей анестезией. Животным дали возможность восстановиться после хирургического вмешательства и приучили к кормлению в режиме свободного доступа для осуществления процесса поглощения еды в течение 3 часов в день. В день экспериментов после периода кормления через свищ в слепую кишку вводили вещество-маркер (2 мл суспензии, содержащей 80% сульфата бария) и животные получали или соединение, или носитель. Позже их помещали в метаболические клетки и собирали фекальные пеллеты ежечасно в течение 21 часа, используя автоматическую систему для сбора. В течение этого периода времени животные имели свободный доступ к воде. Содержание сульфата бария в фекалиях анализировали радиографически, а фекалии взвешивали. Зависимость содержания маркера в фекалиях от времени и количество фекалий позволили оценить среднее время удерживания сульфата бария, то есть время толстокишечного транзита. Были определены среднее время удерживания сульфата бария, содержащегося в пеллетах, и общая масса (выброс) фекалий.
Анализ данных
: действие соединений приведено в виде относительных чисел (процент от контрольных значений). Исходные данные, регистрируемые в экспериментах, сравнивали с контрольными данными (без соединения) для одних и тех же животных посредством парных двусторонних критериев Стьюдента (t-tests). Значения p<0,05 принимали как статистически значимые. В модели толстокишечного транзита контрольные данные представляют собой среднее значение из двух контрольных экспериментов (до и после введения соединения, с недельными интервалами).
Висцеральная гиперчувствительность, вызванная уксусной кислотой, у крыс, находящихся в сознании
Показано, что соединения изобретения могут снижать висцеральную гиперчувствительность у крыс, пока имеется в наличии пептид Ноцицептин после подкожного введения. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что снижение висцеральной гиперчувствительности, обусловленное ORL1, периферически обусловлено.
Используемые животные
: взрослые самки крыс Sprague Dawley, вес тела: в диапазоне от 200 до 250 г. Группа состоит из 5-10 животных.
Экспериментальная методика
4
: до проведения экспериментов животных подвергли голоданию в течение 24 часов со свободным доступом к воде. В толстую кишку (на 10 см, проксимальные к анальному отверстию) ввели уксусную кислоту (0,6%, 1,5 мл). По истечении 50 минут в дистальную толстую кишку ректально ввели резиновый шарик длиной 5 см (объемом 6-7 мл ) и закрепили путем связывания лентой с трубочкой (пробиркой), привязанной к хвосту крысы. Колоректальное растяжение осуществляли путем установления давления в шарике до 100 мбар (10 Па) в течение 10 минут. В течение этого периода времени путем визуального осмотра отслеживали число брюшных сужений (перетяжек). Продолжали эксперименты только на тех животных, которые реагировали на колоректальное растяжение более чем 10-ю брюшными перетяжками. Эти животные получали разовую дозу вещества или носителя и протокол колоректального растяжения повторяли в течение 30, 60, 90 и 120 минут после введения.
Анализ данных
: результаты приведены как среднее значение ± статистическое отклонение. Число брюшных перетяжек, возникших в течение 30, 60, 90 и 120 минут после введения вещества или носителя, а также средние значения (30-120 мин) сравнили с предзначениями путем парных двусторонних критериев Стьюдента (t-тестов). Относительное количество брюшных перетяжек (% от предзначений), возникших в течение 30, 60, 90 и 120 минут в случае введения вещества и в случае введения носителя, и относительные средние значения (30-120 мин) для обоих случаев сравнивали между собой путем непарных двусторонних критериев Стьюдента (t-тестов). Значения p<0,05 были приняты как статистически значимые.
Агонизм ORL1 рецептора in vivo: отсутствие проникновения в центральную нервную систему (CNS)
et al
Psychopharmacology
97
Показано, что большинство соединений изобретения не проявляют активности при воздействии ультразвукового голосового сигнала, вызывающего стресс у взрослых особей (AUV), что описано Van der Poel ., , , 147-148, 1989. Это показывает, что соединения не проникают через гематоэнцефалический барьер. В этом анализе пептид ноцицептин также является активным, но для того, чтобы продемонстрировать его действенность, необходимо его вводить непосредственно в мозг (внутримозговой (меж)желудочковой инъекцией).
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗОВ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ
(-)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (5)
Миртанилбромид (2)
2
(1)
(2)
Трифенилфосфин (116 г, 0,44 моль) растворили в ацетонитриле (1 л) и охладили в ледяной бане в атмосфере N. По каплям добавили бром (22,5 мл, 0,44 моль). Температуру экзотермической реакции поддерживали ниже 10°С. По завершении добавления ледяную баню удалили и медленно добавили (-)-транс-миртанол  (2,686 г, 0,44 моля), растворенный в ацетонитриле (250 мл). По завершении добавления светло-желтый раствор кипятили, используя прибор с насадкой Дина-Старка, в течение 3 часов. Во время реакции растворитель отгоняли в ловушку для воды и затем 20 раз удаляли (приблизительно 200 мл растворителя в итоге). Газохроматографический (GC) анализ показал полную конверсию исходного вещества. Смесь упарили досуха. Сырую (необработанную) смесь очистили на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/диэтиловый эфир 1/1, объем/объем). Это дало 87,8 г бромида  (91%) в виде светло-желтого масла.
Миртанилцианид (3)
(2)
(3)
трет
2
4
Миртанилбромид  (87,8 г, 0,41 моль) растворили в диметилформамиде (1 л). Добавили цианид натрия (40 г, 0,81 моль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Газохроматографический анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой (3 л) и экстрагировали -бутилметиловым эфиром (TBME, 3× 1,5 л). Органический слой промыли рассолом (насыщенным раствором NaCl), осушили над NaSO и концентрировали досуха. Сырую смесь очистили на колонке с силикагелем (элюент: гептан/дихлорметан, 1/1, объем/объем) и получили 52,4 г (80%) цианида  в виде бесцветной жидкости.
Этиловый эфир (сложный) (4)
(3
(4)
трет
3
2
4
Этанол (500 мл) охладили на ледяной бане. Добавили по каплям серную кислоту (190 мл). Добавили цианид ) (52,4 г, 0,32 моля), растворенный в этаноле (100 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Газохроматографический анализ показал полное присоединение. Смесь охладили и добавили воду (1,5 л). Смесь экстрагировали -бутилметиловым эфиром (3×1,5 л). Органический слой промыли NaHCO (нас. 1 л), осушили над NaSO и концентрировали. Выход: 54,2 г сложного эфира 5 (80%) в виде почти бесцветной жидкости. Сырой продукт  использовали в следующей реакции без очистки.
(-)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (5)
(4)
трет
2
4
-2
К суспензии литийалюмогидрида (20 г, 0,52 моля) в тетрагидрофуране (1 л) добавили сложный эфир  (54,2 г, 0,26 моля), растворенный в тетрагидрофуране (500 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Газохроматографический анализ показал полную конверсию исходного вещества. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (1 л) и экстрагировали -бутилметиловым эфиром (3×1,5 л). Органический слой промыли рассолом (насыщенным раствором NaCl), осушили над NaSO и концентрировали досуха. Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 3·10 мбар (3 Па)). Выход: 35,9 г соединения 1 (65%) в виде бесцветного масла.
(+)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (10)
Миртанилмезилат (7)
(6)
(7)
3
2
4
18,1 г (0,12 моля) (+)-транс-миртанола  добавили к раствору 18,5 мл мезилхлорида (2 экв., 0,24 моль, 27,5 г) и 49 мл пиридина (5 экв., 0,60 моля, 47,5 г) в 400 мл дихлорметана (DCM). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавили воду и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Органический слой экстрагировали и водный слой экстрагировали еще два раза. Объединенные органические слои промыли (насыщенным NaHCO, водой, рассолом (насыщенным раствором NaCl)), высушили (NaSO) и упарили в вакууме с получением 25,9 г (91%) мезилата  в виде бесцветного масла.
Миртанилцианид (8)
(7)
(8)
трет
2
4
Миртанилмезилат  (25,9 г, 0,11 моля) растворили в диметилсульфоксиде (DMSO) (250 мл). Добавили цианид калия (4 экв., 29,2 г, 0,45 моля) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 дней. Газохроматографический анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой (750 мл) и экстрагировали -бутилметиловым эфиром (3×300 мл). Органический слой промыли рассолом, высушили над NaSO и концентрировали досуха, что дало 17,7 г (количественный выход) цианида  в виде бесцветного масла.
Этиловый эфир (сложный) (9)
3
2
4
(9)
(9)
Этанол (200 мл) охладили на ледяной бане. По каплям добавили серную кислоту (80 мл). Добавили цианид (8) (17,7 г, 0,11 моля), растворенный в этаноле (40 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение всей ночи. Газохроматографический анализ показал полное присоединение. Смесь охладили и добавили воду (1 л). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли NaHCO (нас., 500 мл), высушили над NaSO и концентрировали. Выход: 20,4 г сложного эфира  (88%) в виде желтого масла. Сырой продукт использовали в следующей реакции без очистки.
(+)-транс-Дигидронопол (10)
(9)
(10)
трет
2
4
-2
К суспензии литийалюмогидрида (7,4 г, 0,19 моля) в тетрагидрофуране (350 мл) добавили сложный эфир  (20,1 г, 0,09 моля), растворенный в тетрагидрофуране (200 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (300 мл) и экстрагировали -бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли рассолом, осушили над NaSO и концентрировали досуха. Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 8·10 миллибар (8 Па)). Выход: 9,2 г соединения  (61%) в виде бесцветного масла.
(-)-цис-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (11)
(18)
J. Amer. Chem. Soc
68
Синтез цис-аналога: (+)-цис-2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанола , с (-)-β-пиненом в качестве исходного вещества описан в . , 638, 1946, и в патентах US 2,427,343, 2,427,344 и 2,427,345.
(+)-β-пинен (13)
трет
t
(12)
(13
3
2
4
В сухой стеклянной посуде -бутилоксид калия (KO-Bu, 49,4 г, 0,44 моля) добавили к n-бутиллитию (176 мл, 2,5М в гексане). Суспензию охладили до -78°С. По каплям добавили (+)-α-пинен  (50 г, 0,37 моля). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 45 часов. Реакционную смесь охладили до -78°С и по каплям добавили B(OMe) (137 мл, 1,20 моля). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры (экзотермическая реакция!). По каплям добавили 10% HCl (водный, 250 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Слои разделили и водный слой экстрагировали гептаном (2×200 мл). Объединенные органические слои высушили над NaSO и упарили досуха, что дало 36,7 г желтого масла. Сырой продукт подвергли очистке, используя перегонку Кугельрота (8-12 мбар (800-1200 Па), 50-60°С), что дало 36,6 г (0,27 моля, выход=73%, 88% чистоты) (+)-β-пинена ) в виде бесцветного масла.
Миртанол (14)
(13)
(14)
3
3
2
2
2
4
трет
(+)-β-пинен  (36,6 г,0,27 моля) растворили в тетрагидрофуране (100 мл) и охладили до 0°С. По каплям добавили BH·диметилсульфид (BH·DMS) в тетрагидрофуране (2 М, 47,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение получаса. Добавили этанол (90 мл). Добавили 1 М NaOH (вод.) (95 мл). Реакционную смесь охладили до 0°С. По каплям добавили 33 мл 30% HO, при этом температуре не давали подниматься выше 35°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и вылили в воду (1 л). Раствор экстрагировали -бутилметиловым эфиром. Объединенные органические слои промыли водой и рассолом, осушили над NaSO и упарили досуха. Остающийся α-пинен отогнали, используя перегонку Кугельрота (8-9 мбар (800-900 Па), 50-60°С), получая 38,6 г (0,25 моля, выход=93%) (+)-цис-миртанола  в виде бесцветного масла.
Миртанилмезилат (15)
(14)
3
2
4
15,0 г (0,10 моля) (+)-цис-миртанола  добавили к раствору 15 мл мезилхлорида (экв., 0,20 моля) и 40 мл пиридина (5 экв., 0,50 моля) в 300 мл дихлорметана (DCM). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавили воду и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Органический слой экстрагировали и водный слой экстрагировали еще два раза. Объединенные органические слои промыли (насыщенным NaHCO, водой, рассолом), осушили (NaSO) и упарили в вакууме с получением 21,6 г (выход=93%) мезилата (15) в виде бесцветного масла.
Миртанилцианид (16)
(15)
(16)
2
4
Миртанил мезилат  (21,6 г, 0,093 моля) растворили в диметилсульфоксиде (DMSO) (230 мл). Добавили цианид калия (4 экв., 24,2 г, 0,37 моля) и смесь перемешивали при 70°С в течение 8 дней. Газохроматографичекий анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой и экстрагировали гептаном. Органический слой промыли рассолом, высушили над NaSO и концентрировали досуха с получением 15,8 г (количественный выход) цианида  в виде бесцветного масла.
Этиловый эфир (сложный) (17)
(16)
(17)
(17)
трет
3
2
4
Этанол (150 мл) охладили на ледяной бане. По каплям добавили серную кислоту (60 мл). Добавили цианид (16 г), растворенный в этаноле (30 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником всю ночь. Газохроматографичекий анализ показал полную конверсию. Смесь охладили и добавили воду (1 л). Смесь экстрагировали -бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли насыщенным NaHCO (водный, 500 мл), высушили над NaSO и концентрировали досуха. Выход: 20,6 г сложного эфира  (количественный выход) в виде желтого масла. Сырой продукт  использовали в следующей реакции без очистки.
(+)-цис-Дигидронопол (18)
(17)
(18)
трет
2
4
-2
К суспензии литийалюмогидрида (8,3 г, 0,22 моля) в тетрагидрофуране (400 мл) добавили сложный эфир  (23,6 г, 0,11 моля), растворенный в тетрагидрофуране (200 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (300 мл) и экстрагировали -бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли рассолом, осушили над NaSO и концентрировали досуха, получая желтое масло (13,4 г). Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 8·10 мбар (8 Па)). Выход: 8,7 г соединения  (51 ммоль, y=47%) в виде бесцветного масла.
1-Мезил-2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (20)
(для всех стереоизомеров дигидронопола)
(19)
К суспензии 67 г (0,4 моля) (-)-цис-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанола  в 300 мл дихлорметана при 0°С добавили 139 мл (1 моль) триэтиламина. К этой смеси добавили по каплям 55,2 г (0,48 моля) мезилхлорида в 100 мл дихлорметана. По истечении 5 часов при комнатной температуре реакция была завершена, и были добавлены 300 мл 1н. водного раствора HCl. После отделения водный слой промыли дихлорметаном дважды и объединенные органические слои промыли водой, осушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая на выходе 91,6 г (0,37 моля, 91%) сырого оранжевого маслянистого продукта. Этот сырой материал использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(3-метиламино-пропил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (24)
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-
1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (22)
[пример №1 в таблицах ниже]
(21
(20
2
4
2
2
Спиросоединение ) (310 г, 1,34 моля) и (ди)гидронополмезилат ) (371 г, 1,51 моля) растворили в метилэтилкетоне (MEK, 15 л). Добавили карбонат калия (735 г, 5,33 моля) и йодид натрия (226 г, 1,51 моля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение всей ночи. После охлаждения реакционной смеси растворитель выпарили. Твердый остаток сняли дихлорметаном (5 л) и потрясли с водой (4 л). Слои разделили, органический слой осушили над NaSO и растворитель выпарили. Остающееся сухое вещество промыли диэтиловым эфиром (EtO) (3 л) и отфильтровали. Фильтрат упарили и промыли EtO (300 мл). Сухое вещество отфильтровали (466,3 г, 1,22 моля, 91%).
3-(3-Хлор-пропил)-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (23)
(22)
4
2
4
Тетрагидрофуран (1500 мл) охладили на водно-ледяной бане. Добавили спиросоединение  (150,8 г, 0,40 моля) и трет-бутоксид калия (49 г, 0,44 моля) и получающуюся в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смесь стала прозрачной. К раствору при 0°С добавили по каплям 1-бром-3-хлорпропан (43 мл, 0,44 моля) в тетрагидрофуране (150 мл). По завершении добавления прекращали охлаждение и раствор перемешивали при 50°С в течение 4 часов. После охлаждения смесь вылили в насыщенный KHSO (водный, 1000 мл) и разбавили этилацетатом (EtOAc) (500 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (3×750 мл). Объединенные органические слои промыли водой и рассолом (1×500 мл в каждом случае). После осушения над NaSO растворитель выпарили с получением желтого масла (205,6 г, 0,45 моля, количественный выход).
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(3-метиламино-пропил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (24)
[пример №13 в таблицах ниже]
(23)
(24)
2
2
4
2
2
2
3
Сырое спиросоединение  (162,8 г, 0,36 моля) растворили в растворе метиламина и этилового спирта (Fluka, 8M, 1154 мл, 9,23 моля). Добавили йодид натрия (2,16 г, 0,014 моля) и раствор перемешивали при 70°С под атмосферой N в течение 3 дней. После охлаждения реакционную смесь разбавили водой и этилацетатом (500 мл в каждом случае). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3× 800 мл). Органический слой промыли рассолом (500 мл). После осушения над NaSO упарили растворитель с получением желтого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией (SiO, CHCl/MeOH 90:10, содержащий 1% 7N NH/MeOH) c получением 30 г соединения  с чистотой 93% (согласно HPLC/MS), 96% (115 г, 0,25 моля, 70%).
Изменение типа замещения фенильного кольца в спирокаркасе 8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она (22)
1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-пиперидин-4-он (26):
(25),
(20),
(26)
2
3
2
4
2
Смесь 61,1 г (0,40 моля) пиперидонгидратгидрохлорида  112,8 г (0,46 моля) дигидронополмезилата  69,0 г (0,46 моля) NaI, 273 г (1,97 моля) KCO и 4,3 л метилэтилкетона кипятили с обратным холодильником всю ночь. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в дихлорметане (1,5 л) и в воде (1,5 л) и слои разделили. Органический слой промыли водой (1 л) и осушили над NaSO. Слой концентрировали в вакууме с получением 113 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO, гептан:этилацетат, 6:1→1:1) и получили на выходе 77,7 г (0,31 моля, 78%) соединения  в виде оранжевого масла.
1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-(3-фтор-фениламино)-пиперидин-4-карбонитрил (28а):
(26)
(27а)
(28а).
3
2
4
2
Раствор 20,0 г (80,2 ммоля)  и 8,4 мл (87 ммоля) 3-фторанилина  в 65 мл уксусной кислоты охладили на холодной водяной бане. В течение 10 мин добавляли по каплям 10,7 мл (80,2 ммоля) триметилсилилцианида, поддерживая температуру ниже 40°С. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и вылили в смесь водного аммония (80 мл) и льда (80 г). Концентрированным NH pH довели до 10. Смесь экстрагировали хлороформом (3×200 мл). Объединенные органические слои осушили над NaSO и концентрировали в вакууме, что дало 40,0 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO, гептан:этилацетат, 1:1) и получили 28,7 г (77,7 ммоля, 97%) соединения  Сырой продукт также можно использовать в следующей стадии без очистки.
Амид 1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-(3-фтор-фениламино)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (29а):
(28а)
(29а)
1
2
4
2
4
трет
Смесь 28,7 г (78 ммоля) соединения , 135 мл муравьиной кислоты и 135 мл уксусного ангидрида перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакцию контролировали методами H-ЯМР-спектроскопии и масс-спектроскопии. По завершении реакции реакционную смесь вылили в лед с водой (800 мл). pH довели до 10 добавлением 33%-го NaOH (водного). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×1 л). Объединенные органические слои осушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в 550 мл -бутилового спирта, 45 мл воды и 45 мл концентрированного водного аммония. При комнатной температуре добавили по каплям 90 мл 35%-го пероксида водорода. Смесь перемешивали всю ночь. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии (TLC). Добавили 900 мл воды и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×500 мл). Объединенные органические слои осушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением 29,3 г (76 ммоль, 98%) соединения  в виде желтого сухого вещества, который использовали в следующей стадии без очистки.
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-фтор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30а):
[пример №9 в таблицах ниже]
(29а)
(30а
(26
.
1
2
4
2
4
2
Раствор 29,3 г (76 ммоль) соединения  в 400 мл формамида нагревали в течение 2 часов при 200°С. Раствор поменял цвет из желтого в черный. Реакцию контролировали методом H-ЯМР-спектроскопии. По завершении реакции смесь охладили до комнатной температуры и вылили в лед с водой (800 г). Смесь экстрагировали дихлорметаном (6×1 л). Объединенные органические слои осушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в 1,2 л метанола и добавили порциями 4,3 г (114 ммоль) боргидрида натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение еще одного часа при 60°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили 25 мл воды. Растворитель выпарили в вакууме. Твердый остаток растворили в 750 мл водного аммония и экстрагировали диметилхлорметаном (7×1,5 л). Объединенные органические слои осушили над NaSO и концентрировали в вакууме с получением 24,8 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO, гептан:этилацетат, 1:1→1:3). Растирание элюированного продукта в порошок с диэтиловым эфиром дало 3,44 г соединения ) (8,6 ммоля, 11,3% в расчете на соединение )) в виде белого сухого вещества
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-метокси-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30b):
[пример №8 в таблицах ниже]
(26)
(30b)
(26)
Последовательность стадий повторили, исходя из 68,0 г (0,27 моля) соединения ; Соединение  подвергли очистке колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 13,9 г (34 ммоль, 12% выход в расчете на соединение ) в виде не совсем белого сухого вещества.
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-хлор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30с):
[пример №7 в таблицах ниже]
(26)
(30с)
(26)
Последовательность стадий повторили, исходя из 67,4 г (0,27 моля) соединения ; Соединение  подвергли очистке колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 7,42 г (17,8 ммоля, 6,6% выход в расчете на соединение ) в виде не совсем белого сухого вещества.
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-трифторметил-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30d):
[пример №10 в таблицах ниже]
(30d)
(29d)
(26)
2
Для получения соединения  выполнили ту же самую последовательность стадий, но вместо желательного продукта выделили соединение . Поэтому последовательность стадий частично повторили. Соединение формилировали муравьиной кислотой и уксусным ангидридом, нагревали в формамиде и, в конце концов, восстановили боргидридом натрия. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO, этилацетат) и впоследствии растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 7,39 г (6,6% общий выход в расчете на соединение ) в виде белого сухого вещества.
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(4-фтор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30е):
[пример №5 в таблицах ниже]
(26)
(30е)
(26)
Последовательность стадий повторили, исходя из 45,0 г (0,18 моля) соединения ; Соединение  очищали колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 9,82 г (24,5 ммоля, 13,6% выход в расчете на соединение ) в виде серого сухого вещества.
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(4-метокси-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30f):
[пример №6 в таблицах ниже]
(26)
(30f)
(26)
Последовательность стадий повторили, исходя из 45,0 г (0,18 моля) соединения ; Соединение  очищали колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 8,94 г (21,7 ммоля, 12,1% выход в расчете на соединение ) в виде белого сухого вещества.
Трет-бутиловый сложный эфир 1-окса-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты (32):
(31)
К раствору 44,9 г (0,225 моля) трет-бутилового сложного эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты  в 500 мл ацетонитрила последовательно добавили 59,5 г (0,27 моля) йодида триметилсульфоксония и 18,9 г (0,338 моля) тонко измельченного гидроксида калия. Реакционную смесь тщательно перемешивали в течение двух дней в атмосфере азота при комнатной температуре. После полной конверсии растворитель выпарили в вакууме и твердый остаток сняли дихлорметаном. Органический слой промыли водным раствором лимонной кислоты (6×), осушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Этот сырой продукт использовали без дополнительной очистки в следующей стадии (43,5 г, 0,204 моля, 90,6% выход).
Трет-бутиловый сложный эфир 4-{[(3-{8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]дек-3-ил}пропил)-метил-амино]-метил}-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (33):
[пример №35 в таблицах ниже]
(24)
(32)
2,6 г (5,74 ммоля) соединения  поместили в колбу и разбавили 20 мл этанола. К этому раствору добавили 1,88 г (8,81 ммоля) эпоксида  и смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока метод тонкослойной хроматографии не показал полную конверсию. Для обработки реакционной смеси растворитель выпарили и твердый остаток сняли этилацетатом. После промывания водным раствором карбоната калия, сушки над сульфатом натрия и концентрирования в вакууме сырой материал очищали колоночной флэш хроматографией, что дало светло-желтое вязкое масло (3,51 г, 5,15 ммоля, 89,8% выход).
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(4-гидрокси-пиперидин-4-илметил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (34):
[пример №37 в таблицах ниже]
(33)
Бутилоксикарбонильное производное (Boc-производное)  (2,79 г, 4,19 ммоля) растворили в тетрагидрофуране (25 мл). К этому раствору добавили 2 мл концентрированного водного раствора HCl и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После того как метод тонкослойной хроматографии показал полную конверсию, при пониженном давлении удалили растворитель и получающийся в результате твердый остаток растворили в этилацетате. Промывание раствором карбоната калия, осушение органического слоя сульфатом натрия и концентрирование в вакууме обеспечили чистое указанное в подзаголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла (2,37 г, 3,8 ммоля, 90,7% выход).
Трет
-бутиловый сложный эфир 4-[(бензил-метил-амино)-метил]-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (35)
(32)
(35)
Эпоксид  (46 г, 216 ммоля) растворили в диоксане (300 мл). Добавили бензилметиламин (75 мл, 583 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 90 часов. Метод тонкослойной хроматографии показал полную конверсию. Смесь упарили досуха. Избыток бензилметиламина удалили выпариванием в вакууме (0,05 мбар (5 Па), 80°С). Выход: 69,3 г аминоспирта  (96%) в виде оранжевого масла.
Трет
-бутиловый сложный эфир 4-[(бензил-метил-амино)-метил]-4-метокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (36)
(35)
(36)
2
4
Спирт  (69,3 г, 200 ммоль) растворили в диметилформамиде (500 мл). В течение 30 мин добавляли 5-ю порциями NaH (9,2 г, 230 ммоль), промытый пентаном. По завершении добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин. За 1,5 мин добавили метилйодид (14,8 мл, 240 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды. Метод тонкослойной хроматографии показал почти 80-90% конверсию. Добавили дополнительные NaH (0,8 г, 20 ммоль) и метилйодид (1,2 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 2 часов при температуре окружающей среды. Избыток NaH разложили водой (100 мл) и смесь дополнительно разбавили водой (3,5 л). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×1л, 500 мл). Органический слой промыли рассолом (1 л), осушили над NaSO и концентрировали досуха. Следы диметилформамида удалили выпариванием в вакууме (0,4 мбар (40 Па), 80°С). Остающуюся смесь очистили на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, 4/1-3/1 объем/объем). Выход: 55,2 г амина  (80%) в виде светло-желтого масла.
Трет
-бутиловый сложный эфир 4-метокси-4-метиламинометил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (37)
(36)
5
5
Амин  (55 г, 158 ммоль) растворили в этилацетате (500 мл). Добавили палладиевый катализатор (Pd-C) (10%, влажный, 5 г) и смесь перемешивали в течение 23 часов в атмосфере водорода (1 бар (10 Па)). Метод тонкослойной хроматографии показал неполную конверсию. Добавили дополнительный Pd-C (2,5 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 бар (10 Па)) в течение 110 часов. Метод ЯМР-спектроскопии показал полную конверсию. Смесь профильтровали через Целит, порцию Целита промыли этилацетатом и фильтрат выпарили досуха. Твердый остаток подвергли очистке перегонкой (высоковакуумной перегонкой из колбы в колбу, 0,04 мбар (4 Па), 130°С), что дало 35 г соединения (37) (86%) в виде бесцветного масла.
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(4-метокси-пиперидин-4-илметил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она (39)
(23)
(36)
[пример №45 в таблицах ниже]
Синтез, исходя из хлорида  и амина , осуществили таким же способом, как описано ниже (общие методики).
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(2-метиламино-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-оном
Создание библиотеки с в качестве исходного вещества
Библиотека амидов, способ I:
(40)
(40)
Производное N-метиламина  (1,832 г, 4,24 ммоля) растворили в 170 мл дихлорметана. Этот основной раствор использовали для получения амидов с участием различных растворов хлорангидридов следующим образом: 2 мл основного раствора (0,05 ммоля соединения ) обработали полимерсвязанным морфолином (0,162 ммоля). После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре добавили соответствующий хлорангидрид (0,06 ммоля) в 2 мл дихлорметана и перемешивание продолжили в течение 1 дня при комнатной температуре. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. Для того чтобы избавиться от остающихся хлорангидрида и производного N-метиламина, добавили соответственно полимерсвязанный трисамин и изоцианатный реагент (оба используют в качестве поглотителей). Вновь продолжили перемешивание при комнатной температуре и делали это в течение ночи, затем удалили полимеры фильтрацией. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Используя этот протокол, синтезировали 69 соединений. Сродство каждого синтезированного амида к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.
Библиотека амидов, способ II:
К 200 мкл исходных растворов основных растворов (0,25М в тетрагидрофуране) добавили 200 мкл исходных растворов хлорангидридов (0,25М в тетрагидрофуране), с последующим добавлением 50 мкл раствора триэтиламина (1,0М в тетрагидрофуране). После встряхивания в течение ночи (17 часов) при 30°С растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. (Примечание: нерастворимые реагенты добавили вручную). Используя этот протокол, синтезировали 26 соединений. Сродство каждого синтезированного амида к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.
Библиотека Раскрытия Эпоксидов:
(40)
(40)
Производное N-метиламина  (1,316 г, 3,0 ммоль) растворили в 120 мл изопропилового спирта. Этот основной раствор использовали для получения аминоспиртов с участием различных растворов эпоксидов следующим образом: к 2 мл основного раствора (0,05 ммоля) соединения ) добавили раствор соответствующего эпоксида (0,075 ммоля) в 2 мл изопропилового спирта. Эту смесь нагрели до 80°С и грели в течение 2 дней. Для контроля за реакциями использовали метод тонкослойной хроматографии. Для обработки реакционной смеси добавили соответственно полимерсвязанный трисамин и изоцианатный реагент (оба используют в качестве поглотителей). Вновь продолжили перемешивание при комнатной температуре и делали это в течение 2 дней, и затем удалили полимеры простой фильтрацией. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Используя этот протокол, синтезировали 27 соединений. Сродство каждого синтезированного аминоспирта к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.
Библиотека карбамидов (мочевины):
К 200 мкл исходных растворов основных растворов (0,25М в тетрагидрофуране) добавили 200 мкл исходных растворов изоцианидов (0,25М) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и после встряхивания в течение ночи (17 часов) при 30°С растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол, синтезировали 71 соединение.
Библиотека сульфонамидов:
Исходные растворы приготовили из основных растворов (0,25М) в тетрагидрофуране и растворов сульфонилхлоридов (0,25М) в тетрагидрофуране. К 200 мкл основного раствора добавили 200 мкл раствора сульфонилхлорида с последующим добавлением 50 мкл 1,0М раствора диизопропилэтиламина (DIPEA) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и грели при 30°С в течение 16 часов. Продукты очищали катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя протокол, синтезировали 69 соединений.
Библиотека алкилирования:
Исходные растворы приготовили из основных растворов (0,25М) в диметилформамиде и растворов галогенидов (0,25М) в диметилформамиде. К 200 мкл основного раствора добавили 200 мкл раствора галогенида, содержащего 1 эквивалент KI, с последующим добавлением 50 мкл раствора диизопропилэтиламина (1,0 М). Пробирки (пузырьки) закрыли и грели в течение 17 часов. Конкретные модификации: альфагалогенкетоны при 30°С; другие при 60°С. Продукты подвергли очистке катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя протокол, синтезировали 61 соединение.
Библиотека Карбаматов:
К основному раствору (200 мкл, 0,25 М) в тетрагидрофуране добавили раствор диизопропилэтиламина (50 мкл, 2М) в тетрагидрофуране с последующим добавлением исходного раствора хлорформата (200 мкл, 0,25М) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и встряхивали в течение 24 часов при 30°С. Продукты очищали катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол, синтезировали 21 соединение.
трет
трет
Библиотека -карбамидов (-мочевины):
Методика проведения опыта:
2
2
2
3
3
Эта методика подчинена реакции карбамоилхлорида и 2×75 вторичных аминов. Все пробирки (пузырьки) и колбы следует сушить при 100°С в вакууме. Все растворители следует сушить (молекулярными ситами в случае CHCl и KCO в случае CHCN).
Стадия 1
3
2
3
9,2 ммоля основного раствора растворили в 92 мл дихлорэтана (молекулярные сита 4Å) и получили 0,1 М раствор. К этому раствору добавили 5,68 мл диизопропилэтиламина (3,5 экв.). Смесь охладили до 0°С (ледяная баня) и сразу же добавили раствор 2,728 г (4,6 ммоля) трифосгена в 36,8 мл дихлорэтана. Ледяную баню удалили и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии и методами жидкостной хроматографии и масс-спектроскопии. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении в течение 1 часа при 40°С и 20 мбар (2000 Па). Сырой продукт растворили в 36,8 мл CHCN (осушенный на KCO) и добавили 1,92 мл диизопропилэтиламина, получая 0,25 М раствор карбамоилхлорида (B).
Стадия 2
3
3
3
(В)
К 200 мкл раствора (0,25М) вторичных аминов в CHCN добавили 200 мкл раствора (0,25М) карбамоилхлорида  в CHCN с последующим добавлением 1 эквивалента диизопропиламина. Пробирки (пузырьки) закрыли и в течение 17 часов подвергали встряхиванию при 30°С. Реакционную смесь концентрировали, растворили в этилацетате и промыли 5%-ным раствором NaHCO. Растворитель выпарили и сырой продукт сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол синтезировали 49 соединений.
СИНТЕЗ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Синтоны, используемые для получения описанных примеров:
Реакции алкилирования с соединениями (24)/(40): общая методика:
2
2
2
Производное метиламина растворили в тетрагидрофуране и добавили 1,1 эквивалента диизопропилэтиламина. К этой смеси добавили соответствующий алкилирующий реагент (1 эквивалент) и раствор нагрели и кипятили с обратным холодильником, реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. После полной конверсии раствор концентрировали и твердый остаток сняли водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO, этилацетат или CHCl/MeOH в качестве элюентов).
3-{3-[(2,4-Дифтор-бензил)-метил-амино]-пропил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он
[пример №23 в таблицах ниже]
выход: 52%
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-4-илметил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он
[пример №225 в таблицах ниже]
выход: 32%
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-3-илметил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он
[пример №26 в таблицах ниже]
выход: 15%
вариант
:
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-2-ил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он
2
1,7 г производного метиламина (соединение 24) растворили в 4 мл 2-фторпиридина и кипятили с обратным холодильником при 150°С. После полной конверсии реакционную смесь вылили в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO, этилацетат).
[пример №83 в таблицах ниже]
Выход: 60%
Реакции раскрытия эпоксидов с соединением (24)/(40):
Общая методика:
2
2
2
2
Производное метиламина растворили в EtOH/HO (объем/объем=10/1,2 ммоль/мл). После добавления эпоксида (1,5 экв.) смесь нагрели до кипения (с обратным холодильником), реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. После полной конверсии раствор концентрировали и твердый остаток сняли водным раствором карбоната калия. Водный слой экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и сырой продукт дополнительно подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO, CHCl/MeOH в качестве элюентов).
[пример №92 в таблицах ниже]
3-{3-[(2,3-Дигидрокси-пропил)-метил-амино]-пропил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 31%
[пример №178 в таблицах ниже]
3-{2-[(2,3-Дигидрокси-пропил)-метил-амино]-этил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 46%
[пример №29 в таблицах ниже]
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(2-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-прпил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4,5]декан-4-он выход: 80% (прим. при синтезе в качестве дополнительного основания использовали карбонат калия (2,5 экв.))
[пример №93 в таблицах ниже]
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 65%
Реакции замещения с соединением (23):
Как правило, реакции замещения проводят в апротонном полярном растворителе (например, в ацетонитриле, диметилсульфоксиде или N-диметилформамиде) следующим образом:
2
2
2
Исходное вещество растворили в соответствующем растворителе. 0,1 экв. йодида натрия и 2 экв. основания (например, карбоната калия или диизопропилэтиламина) поместили в реакционную колбу и затем к этому раствору добавили соответствующий амин (2-4 экв.). Реакционную смесь нагрели и контролировали реакцию методом тонкослойной хроматографии. После стандартной водной обработки реакционной смеси твердый остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией (SiO, CHCl/MeOH в качестве элюентов).
Получение оптически чистых исходных веществ в соответствии с литературными методиками
(1987)
[J.Prakt.Chem.329, 235 ]
2-Метиламино-циклогексанол
Оксид циклогексана (147 г, 1,5 моля) растворили в 8М растворе метиламина в этаноле (750 мл) и перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, что дало рацемический 2-метиламиноциклогексанол в виде светло-коричневого масла (195 г, 100%). Согласно данным газовой хроматографии этот продукт был не менее 99% чистоты и его использовали без дополнительной очистки.
Соль (1R,2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты и (1S,2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальная кислота
Рацемический 2-метиламино-циклогексанол (195 г, макс. 1,5 моля) и (R)-(-)-миндальную кислоту (228 г, 1,5 моля) добавили к 2-пропанолу (1,2 л) и нагрели до температуры кипения (с обратным холодильником). Раствору дали медленно остыть до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли 2-бутаноном и сушили на воздухе, что дало белое сухое вещество (160 г, энантиомерный избыток (e.e.)=92%). Маточный раствор концентрировали, что дало коричневое масло (275 г), которое затвердевает при стоянии. Белое сухое вещество грели в течение 10 мин при температуре кипения с обратным холодильником в 2-бутаноне (1,7 л). Смеси дали остыть до комнатной температуры при перемешивании и в течение 16 часов перемешивали при комнатной температуре. Осадок собрали фильтрацией и сушили на воздухе, что дало соль (1R,2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты (151,5 г, 538 ммоль, 36%) в виде белого сухого вещества с e.e. 99%.
2
4
Первый маточный раствор (275 г, 0,98 моля) добавили к раствору NaOH (200 г, 5 моль) в воде (800 мл) и рассолу (насыщенному раствору NaCl) (800 мл). Добавили дихлорметан (400 мл) и после перемешивания в течение 15 мин слои разделили. Водный слой вновь экстрагировали дихлорметаном (3×400 мл). Объединенные дихлорметаном органические слои сушили (NaSO) и концентрировали, что дало коричневое масло (118,5 г, 93,5% выход). Это масло очищали перегонкой Кугельрота (p=0,3 мбар (30 Па), T=70-80°С), что дало (1S, 2S)-2-метиламино-циклогексанол (105 г, 813 ммоль, 83% выход) с e.e. 66%. Этот обогащенный материал растворили в 2-пропаноле (700 мл). Добавили (S)-(+)-миндальную кислоту (124 г, 815 ммоль) и смесь нагрели до температуры кипения (с обратным холодильником). Получающемуся в результате раствору дали медленно остыть до комнатной температуры и при этой температуре перемешивали в течение 16 часов. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли 2-бутаноном и сушили на воздухе, что дало белое сухое вещество (172 г). Эту первую соль нагрели и кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин в 2-бутаноне (2,0 л). Смеси (получили непрозрачный раствор) дали медленно остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Осадок собрали фильтрацией и сушили, что дало соль (1S, 2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальной кислоты (160 г, 569 ммоль, 38%) в виде белого сухого вещества с e.e.>99%.
(1R,2R)-(-)-2-Метиламино-циклогексанол
[Для определения взаимосвязи конфигурации и вращения смотри J.Pract.Chem. 329, 235 (1987), и Tetrahedron Asymm., 10, 4619 (1999)]
2
4
670
+
NaOH (108 г, 2,69 моля) растворили в воде (350 мл). Добавили рассол (400 мл) и охладили до комнатной температуры. Добавили дихлорметан (300 мл) и соль (1R, 2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты (151,5 г, 538 ммоль) и в течение 10 мин смесь тщательно перемешивали. Слои разделили и водный слой вновь экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл) (разделение слоев является процедурой, требующей времени). Объединенные дихлорметаном органические слои сушили (NaSO) и концентрировали, что дало масло (67,7 г, 97% выход). Это масло объединили с двумя другими порциями: 2,3 г и 6,4 г (обе с e.e.=99%) и очистили перегонкой Кугельрота (p=0,5 мбар (50 Па), T=80-90°С), что дало бесцветное масло (72,0 г, 92%) с 94% чистотой согласно данным газовой хроматографии. Это масло вновь подвергли перегонке Кугельрота (p=0,3 мбар (30 Па)), что дало продукт, содержащий фракции: Фракция 1; T=40-60°С: 11,6 г с 89% чистотой согласно данным газовой хроматографии, Фракция 2; Т=60-65°С: 60,1 г GI0302-1 в виде бесцветного масла с 99% чистотой и e.e. 99,5%. [α]=-51,5 (c=0,14, метанол).
(1S,2S)-(+)-2-Метиламино-циклогексанол
[Для определения взаимосвязи конфигурации и вращения смотри J.Pract.Chem. 329, 235 (1987), и Tetrahedron Asymm., 10, 4619 (1999)]
2
4
NaOH (108 г, 2,69 моля) растворили в воде (400 мл). Добавили рассол (400 мл) и охладили до комнатной температуры. Добавили хлороформ (300 мл) и соль (1S,2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальной кислоты (160 г, 569 ммоль) и в течение 5 мин смесь тщательно перемешивали. Слои разделили и водный слой вновь экстрагировали хлороформом (3×350 мл). Объединенные хлороформом слои сушили (NaSO) и концентрировали, что дало масло (68 г, 93% выход). Это масло очищали перегонкой Кугельрота (p=0,1 мбар (10 Па)), что дало две фракции, содержащие продукт:
Фракция 1: Т=40-55°С: 17,5 г в виде бесцветного масла с 99% чистотой согласно данным газовой хроматографии,
Фракция 2: Т=55-60°С: 48,8 г в виде бесцветного масла с 99,9% чистотой согласно данным газовой хроматографии.
670
Обе фракции объединили и получили 66,2 г (512 ммоль, 90%) в виде бесцветного масла с e.e. 99,9% [α]=+53,6 (c=0,14, метанол).
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3R-[(2R-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он
[пример №30 в таблицах ниже]
(23)
2
2
2
2,5 г бициклического хлорсодержащего соединения  растворили в 5 мл ацетонитрила. К этому раствору последовательно добавили 1,5 г (2 экв.) карбоната калия, 90 мг (0,1 экв.) йодида натрия, 780 мг (1R,2R)-(-)-2-метиламино-циклогексанола и, в заключение, 3 капли воды. Эту смесь нагрели и кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Для обработки реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли сначала водной лимонной кислотой и потом водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и твердый остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией (SiO, CHCl/MeOH в качестве элюента), что дало 1,75 г (58%) светло-желтого масла.
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3S-[(2S-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он
[пример №31 в таблицах ниже]
Соединение получали в соответствии с протоколом, приведенным выше для стереоизомера. Выход: 48% в виде светло-желтого масла.
Реакции Манниха с бороновыми кислотами
(40)
(24)
Следующий экспериментальный протокол использовали для синтеза нескольких соединений аналогичным способом, соответственно исходя из соединения  и соединения .
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он
[пример №52 в таблицах ниже]
(24)
2
Раствор амина  (2,66 г, 5,876 ммоля) и 2-фуранил-борной кислоты (920 мг, 8,22 ммоля) в 30 мл EtOH и 0,5 мл HO нагрели до 40°С при тщательном перемешивании. К этому раствору маленькими порциями в течение 15 мин при 40°С добавили 1,06 г (7,05 ммоля) D-(+)-ксилозы.
3
3
2
2
2
По истечении 2,5 часов реакционную смесь вылили в водный раствор NaHCO и водный слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрировали и сняли этилацетатом. Этот органический слой промыли несколько раз водной лимонной кислотой (10%). Объединенные водные слои затем нейтрализовали водным раствором NaHCO и нейтральный водный слой экстрагировали CHCl. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что обеспечило сырое желтое масло, которое очищали колоночной хроматографией (SiO, этилацетат/метанол: 20/1-10/1). Очистка дала на выходе названное в подзаголовке соединение в виде аморфного белого сухого вещества (1,40 г, 2,14 ммоля, 37%).
Альтернативная методика обработки реакционной смеси:
После полной конверсии (контроль методом тонкослойной хроматографии) реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили 1 мл трифторуксусной кислоты и остающийся раствор перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме проводили дополнительную очистку сырого продукта колоночной хроматографией.
Используя такую же методику, как описана выше, синтезировали следующие образцы:
[пример № 59 в таблицах ниже]
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил)-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он  выход 80% (D-ксилоза и 2-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)
[пример № 58 в таблицах ниже]
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он  выход 13% (D-ксилоза и 2-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)
[пример № 55 в таблицах ниже]
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5,6-пентагидрокси-гексил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он  выход: 75% (D-глюкоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)
[пример № 53 в таблицах ниже]
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он  выход: 42% (D-ксилоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)
[пример № 52 в таблицах ниже]
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он  выход: 60% (L-ксилоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)
[пример № 49 в таблицах ниже]
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3-дигидрокси-пропил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он  выход: 66% (D,L-глицериновый альдегид и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)
[пример № 47 в таблицах ниже]
3-{2-[(2,3-Дигидрокси-1-тиофен-3-ил-пропил)-метил-амино]-этил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он  выход: 39% (D,L-глицеринальдегид и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)
[пример № 48 в таблицах ниже]
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он  выход: 28% (L-арабиноза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)
[пример № 55 в таблицах ниже]
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он  выход: 21% (L-ксилоза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)
[пример № 54 в таблицах ниже]
8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5,6-пентагидрокси-1-тиофен-3-ил-гексил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он  выход: 16% (D-глюкоза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)
Далее изобретение проиллюстрировано с помощью следующих конкретных примеров (предназначенных только для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать изобретение более детально, и, следовательно, так или иначе не рассматриваемых как ограничение объема изобретения), перечисленных в таблице ниже и представленных общими формулами (1) и (2):
Там, где в таблице ниже в колонке под заголовком «стереохимия» приведено название соединения (например, (-)-цис-гидронопол или D-ксилоза), это означает, что соединение по существу использовали в конечной стадии реакции.
<b>Пр.</b>
<b>R</b><sub>1</sub>
<b>m</b>
<b>R</b><sub>2</sub>
<b>n</b>
<b>R</b><sub>3</sub>
<b>R</b><sub>4</sub>
<b>Стереохимия</b>
<b>1</b>
H
1
H
-
-
-
(-)цис-гидронопол
<b>2</b>
H
1
H
-
-
-
(-)транс-гидронопол
<b>3</b>
H
1
H
-
-
-
(+)цис-гидронопол
<b>4</b>
H
1
H
-
-
-
(+)транс-гидронопол
<b>5</b>
4-F
1
H
-
-
<b>6</b>
4-ОСН<sub>3</sub>
1
H
-
-
-
<b>7</b>
3-Cl
1
H
-
-
-
<b>8</b>
3-OCH<sub>3</sub>
1
H
-
-
-
<b>9</b>
3-F
1
H
-
-
-
<b>10</b>
3-CF<sub>3</sub>
1
H
-
-
-
<b>11</b>
H
1
(1)<sup>∗</sup>
-
-
-
<b>12</b>
H
1
Q
1
H
CH<sub>3</sub>
<b>13</b>
H
1
Q
2
H
CH<sub>3</sub>
<b>14</b>
H
1
Q
3
H
CH<sub>3</sub>
<b>15</b>
H
1
Q
4
H
CH<sub>3</sub>
<b>16</b>
H
1
Q
5
H
CH<sub>3</sub>
<b>17</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бензил
<b>18</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Морфолин-4-ил-этил
<b>19</b>
H
1
Q
2
H
3,4-Метилендиоксибензил
<b>20</b>
H
1
Q
2
H
4-Сульфамоил-бензил
<b>21</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
(-)-цис
<b>22</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
(-)-транс
<b>23</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
2,4-Дифторбензил
<b>24</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
1-Метил-пиридиний-2ил
<b>25</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
Пиридин-4-ил-метил
<b>26</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
Пиридин-3-ил-метил
<b>27</b>
H
1
Q
2
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3,4-(Диметокси-фенил)-этил
<b>28</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-OH-циклогексил
Рацемический
<b>29</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
2-OH-циклогексил
Рацемический
<b>30</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
2-OH-циклогексил
Транс-диастереомер-1
<b>31</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
2-OH-циклогексил
Транс-диастереомер-2
<b>32</b>
H
1
Q
3
CH<sub>3</sub>
2-OH-циклогексил
Рацемический
<b>33</b>
H
1
Q
4
CH<sub>3</sub>
2-OH-циклогексил
Рацемический
<b>34</b>
H
1
Q
5
CH<sub>3</sub>
2-OH-циклогексил
рацемический
<b>35</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
4-Гидрокси-(1-трет-бутоксипиперидин)-4-ил-метил
<b>36</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
<b>37</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
<b>38</b>
H
1
Q
3
CH<sub>3</sub>
4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
<b>39</b>
H
1
Q
4
CH<sub>3</sub>
4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
<b>40</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
4-Гидрокси-(1-нафталин-2-илметил)-пиперидин-4-илметил
<b>41</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
4-Гидрокси-1-изопропил-пиперидин-4-илметил
<b>42</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
4-Гидрокси-(1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-илметил
<b>43</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир (4-Гидрокси-4-метил-пиперидин-1-ил)-уксусной кислоты
<b>44</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
(4-Гидрокси-4-метил-пиперидин-1-ил)-уксусная кислота
<b>45</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
4-Метокси-пиперидин-4-илметил
<b>46</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
4-Метил-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксамидин
<b>47</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
1-Ацетил-4-гидрокси-пиперидин-4-илметил
<b>48</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
(1-Диметилкарбамоил-4-гидрокси-пиперидин-4-ил)
<b>49</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,3-Дигидрокси-1-тиофен-3-ил-пропил
рацемический
<b>50</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,3,4,5-Тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил
L-арабиноза
<b>51</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
1-Фуран-2-ил-2,3-дигидрокси-пропил
рацемический
<b>52</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил
D-ксилоза
<b>53</b>
<b>H</b>
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил
D-ксилоза
<b>54</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил
L-ксилоза
<b>55</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
1-Фуран-2-ил-2,3,4,5,6-пентагидрокси-гексил
D-глюкоза
<b>56</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,3,4,5,6-Пентагидрокси-1-тиофен-3-ил-гексил
D-глюкоза
<b>57</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил
L-ксилоза
<b>58</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил
D-ксилоза
<b>59</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил
D-ксилоза
<b>60</b>
H
1
Q
2
3-[3-(4-гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-ил
Рацемический
<b>61</b>
H
1
Q
1
3-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-4-гид-роксипиперидин
<b>62</b>
H
1
Q
2
4-Фенил-3,6-дихлор-2H-пиридин-1-ил)
<b>63</b>
H
1
Q
2
4-(3-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил
<b>64</b>
H
1
Q
2
4-(Фенил)-пиперазин-1-ил
<b>65</b>
H
1
Q
2
4-(3-фторфенил)-пиперазин-1-ил
<b>66</b>
H
1
Q
2
3-Гидроксиметил-пиперидин-1-ил
<b>67</b>
H
1
Q
2
Амид-пиперидин-1ил 4-карбоновой кислоты
<b>68</b>
H
1
(2)*
-
-
<b>69</b>
H
1
(3)*
-
-
<b>70</b>
H
1
(4)*
-
-
<b>71</b>
<b>H</b>
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-(4-Этил-пиперазин-1-ил)-2-гид-рокси-пропил
Рацемический
<b>72</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-((4-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>73</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-3-(4-пиридин-2-ил-пипе-разин-1-ил)-пропил
Рацемический
<b>74</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(Бензил-пиперазин-1-ил)-2-гид-рокси-пропил
Рацемический
<b>75</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-(4-Фенил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>76</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-3-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-пропил
Рацемический
<b>77</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
3-(4-Этил-пиперазин-1-ил)-2-гид-рокси-пропил
Рацемический
<b>78</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
4-((4-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>79</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-пропил
Рацемический
<b>80</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
4-(Бензил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>81</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
3-(4-Фенил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>82</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-3-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-пропил
Рацемический
<b>83</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
Пиридин-2 ил
<b>84</b>
H
1
Q
2
H
Бензил
<b>85</b>
H
1
(5)*
-
-
-
<b>86</b>
H
1
(6)*
-
-
-
<b>87</b>
H
1
(7)*
-
-
-
<b>88</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Циклогексил-2-гидрокси-ацетил
<b>89</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Бензил-2-гидрокси-ацетил
<b>90</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,4,5-Триметоксибензоил
<b>91</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
2,3,4,5,6-Пентагидрокси-гексил
(+)-D-Глюкозамин
<b>92</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
2,3-Дигидрокси-пропил
Рацемический
<b>93</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил
Рацемический
<b>94</b>
H
1
Q
2
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-3-изопропокси-пропил
<b>95</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Метокси-ацетил
<b>96</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксил
<b>97</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,5-Бис-трифторметил-бензоил
<b>98</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бензоил
<b>99</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Бромбензоил
<b>100</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,3,4,5,6-Пентафторбензоил
<b>101</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,4-Дихлорбензоил
<b>102</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Метоксибензоил
<b>103</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Трифторметил-бензоил
<b>104</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Метилбензоил
<b>105</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Фторбензоил
<b>106</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Хлорбензоил
<b>107</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,4-Дихлорбензоил
<b>108</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Метоксибензоил
<b>109</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Фторбензоил
<b>110</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Хлорбензоил
<b>111</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Метоксибензоил
<b>112</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Гексилоксибензоил
<b>113</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Трифторметил-бензоил
<b>114</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-трет-Бутилбензоил
<b>115</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Метилбензоил
<b>116</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Метиловый эфир N-оксаламовой кислоты
<b>117</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Ацетокси-2-метил-пропионил
<b>118</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,2-Диметилпропионил
<b>119</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Ацетокси-2-фенилацетил
Рацемический
<b>120</b>
H
1
Q
CH<sub>3</sub>
2-Феноксиацетил
<b>121</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Фенилацетил
<b>122</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,6-Диметоксибензоил
<b>123</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,5-Дихлорбензоил
<b>124</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,6-Дифторбензоил
<b>125</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,6-Дихлорбензоил
<b>126</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Метилбензоил
<b>127</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Этил-гексаноил
Рацемический
<b>128</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>-
Циклобутанкарбоксил
<b>129</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Нитробензоил
<b>130</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Цианобензоил
<b>131</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(3-Метокси-фенил)-ацетил
<b>132</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Этилсульфанил-пиридин-3-карбоксил
<b>133</b>
H
1
Q
CH<sub>3</sub>
3,5-Дифторбензоил
<b>134</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,4-Дифторбензоил
<b>135</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,4-Дифтобензоил
<b>136</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Метил-бут-2-еноил
<b>137</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,3-Диметилбутирил
<b>138</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Пропионил
<b>139</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Бензилацетил
<b>140</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,2,2-Трихлорацетил
<b>141</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,2-Дихлорацетил
<b>142</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Фенил-циклопропанкарбоксил
<b>143</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Циклопентилпропионил
<b>144</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Циклогексилкарбоксил
<b>145</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Фуран-2ил-карбоксил
<b>146</b>
H
Q
1
CH<sub>3</sub>
Тиофен-2ил-карбоксил
<b>147</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
9-Оксо-9H-флуорен-4-карбоксил
<b>148</b>
H
1
Q
CH<sub>3</sub>
2-Бензилоксиацетил
<b>149</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Ацетоксиацетил
<b>150</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Пиридин-4ил-карбоксил
<b>151</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,2-Дифенилацетил
<b>152</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Метиловый эфир 3-оксо-пропионовой кислоты
<b>153</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Хлорбутирил
Рацемический
<b>154</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
6-Хлоргексаноил
<b>155</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-[2-(4-Хлор-фенил)-циклопентил]-ацетил
<b>156</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Феноксибутирил
Рацемический
<b>157</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бензо[b]тиофен-2-ил-карбоксил
<b>158</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-(Трифторметокси)-бензоил
<b>159</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(5-Метил-2-фенил-2H-[1,2,3]три-азол-4-ил)-карбоксил
<b>160</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,6-Дихлорпиридин-4ил-карбоксил
<b>161</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-(Пропилсульфонил)пиридин-3ил-карбоксил
<b>162</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,3-Дихлорпиридин-5ил-карбоксил
<b>163</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-(2-Хлор-6-фтор-фенил)-5-метил-изокса-зол-4-карбоксил
<b>164</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,4,5-Трифторбензоил
<b>165</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,3,3-Трифтор-2-метокси-2-фенил-пропионил
<b>166</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-п-Толилсульфонил-пиридин-3-ил-карбоксил
<b>167</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-(4-Хлор-фенокси)-пиридин-3-ил-карбоксил
<b>168</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Хлор-3-метокси-тиофен-4ил-карбоксил
<b>169</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
1-Фенил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоксил
<b>170</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Адамантан-1-карбоксил
<b>171</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-(3-трифторметил-фенил)-пропеноил
E-изомер
<b>172</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-трет-Бутил-5-метил-2H-пиразол-3-карбоксил
<b>173</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
5-трет-Бутил-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксил
<b>174</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Хлор-6-метокси-пиридин-4ил-карбоксил
<b>175</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(2-п-Хлорфенокси)-2-метил-пропионил
<b>176</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4R,7,7-Триметил-3-оксо-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксил
<b>177</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Фенил-2S-(толуол-4-сульфониламино)-пропионил
<b>178</b>
H
f
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,3-Дигидрокси-пропил
Рацемический
<b>179</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-2-фенил-этил
Рацемический
<b>180</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>181</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(3-Фтор-2-гидрокси-пропил)
Рацемический
<b>182</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(Хлор-фенокси)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>183</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-(4-Метокси-фенокси)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>184</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-(4-трет-Бутил-фенокси)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>185</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-(изо-Пропокси)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>186</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-(2-Этил-гексилокси)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>187</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Аллилокси-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>188</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Бутокси-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>189</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-бут-3-енил
Рацемический
<b>190</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-бут-4-ил
Рацемический
<b>191</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-окт-7-ен-1ил
Рацемический
<b>192</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-окт-1ил
Рацемический
<b>193</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>194</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-трет-Бутокси-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>195</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-гекс-5-енил
Рацемический
<b>196</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Метиловый эфир 2R-Гидрокси-3S-(4-метокси-фенил)-3ил-пропионовой кислоты
<b>197</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-(Фуран-2-илметокси)-2-гидрокси-пропил
Рацемический
<b>198</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
1-Трифторметил-этан-2ил-1ол
Рацемический
<b>199</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-3-(1,1,2,2-тетрафтор-этокси)-пропил
Рацемический
<b>200</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил
Рацемический
<b>201</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-дек-9-ен-1ил
Рацемический
<b>202</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-3-фенил-пропил
Рацемический
<b>203</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-2-метил-бут-3-енил
Рацемический
<b>204</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Метиловый эфир 2-Гидрокси-2-метил-3ил-пропионовой кислоты
Рацемический
<b>205</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
{3-[4-(4-Хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-пропил}
Рацемический
<b>206</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-гексил
Рацемический
<b>207</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир 3-Гидрокси-3-фенил-2ил-пропионовой кислоты
Рацемический
<b>208</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2(R),3-Дигидрокси-пропил
Хиральный
<b>209</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-додецил
Рацемический
<b>210</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-тетрадецил
Рацемический
<b>211</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-3-метокси-пропил
Рацемический
<b>212</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-гексадецил
Рацемический
<b>213</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-октадецил
Рацемический
<b>214</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-циклопентил
Рацемический
<b>215</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Метиловый эфир 3-гидрокси-3-(4-метокси-фенил)-2ил-пропионовой кислоты
Рацемический
<b>216</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-4-винил-циклогексил
Рацемический
<b>217</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2(S)-Гидрокси-1,2-дифенил-этил
<b>218</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бифенил-4-илметил
<b>219</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Нафталин-2-илметил
<b>220</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Фенокси-бензил
<b>221</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бифенил-2-илметил
<b>222</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Нафталин-1-илметил
<b>223</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(1H-Индол-3-ил)-этил
<b>224</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Пиридин-2-илметил
<b>225</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Трифторметил-бензил
<b>226</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Пиридин-3-илметил
<b>227</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Циклопропилметил
<b>228</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
6-Хлор-бензо[1,3]диоксол-5-илметил
<b>229</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Трифторметокси-бензил
<b>230</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Оксо-3-фенил-пропил
<b>231</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Циклогексил-этил
<b>232</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-трет-Бутил-бензил
<b>233</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Фенокси-этил
<b>234</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Цианобензил
<b>235</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,5-Диметил-изоксазол-4-илметил
<b>236</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Бензолсульфо-этил
<b>237</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Фенетил
<b>238</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,4-Диоксо-1,4-дигидро-2H-хина-золин-3-ил-этил
<b>239</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Фторбензил
<b>240</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Бензилоксибензил
<b>241</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Хлорбензил
<b>242</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,4-Дибензилоксибензил
<b>243</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Трифторметоксибензил
<b>244</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Пентил
<b>245</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Фенил-пропил
<b>246</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Пропионамид-3ил
<b>247</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,6-Диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-пиримидин-4-ил
<b>248</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Бензилокси-пропил
<b>249</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
5-Хлор-тиофен-2-илметил
<b>250</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Метиловый эфир пропионовой кислоты-3ил
<b>251</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,5-Диметилбензил
<b>252</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Цианометил
<b>253</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Фторбензил
<b>254</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Трифторметилбензил
<b>255</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Цианобензил
<b>256</b>
H
1
Q-
1
CH<sub>3</sub>
3-Метил-бутил
<b>257</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Гидрокси-этил
<b>258</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Хлорбензил
<b>259</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Антрацен-9-илметил
<b>260</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Метилбензил
<b>261</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Бромбензил
<b>262</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Метилбензил
<b>263</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Цианобензил
<b>264</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Оксо-2-фенил-этил
<b>265</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Ацетамид-2ил
<b>266</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-(2,5-Диметоксифенил)-2-оксо-этил
<b>267</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Адамантан-1-ил-2-оксо-этил
<b>268</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-(3,4-Дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил)-2-оксо-этил
<b>269</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Оксо-1,2-дифенил-этил
Рацемический
<b>270</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Изобутил
<b>271</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Стирил-бензил
E-изомер
<b>272</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Феноксипропил
<b>273</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Фторбензил
<b>274</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Метоксибензил
<b>275</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Пиридин-4-илметил
<b>276</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Метоксибензил
<b>277</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Фенокси-фенил)-формамидил
<b>278</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Бензил-формамидил
<b>279</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Бифенил-4-ил-формамидил
<b>280</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Бифенил-2-ил-формамидил
<b>281</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2-Метоксифенил)-формамидил
<b>282</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Фторфенил)-формамидил
<b>283</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Цианофенил)-формамидил
<b>284</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(Адамантан-1-ил)-формамидил
<b>285</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2-Фторфенил)-формамидил
<b>286</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Метоксифенил)-формамидил
<b>287</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(3-Цианофенил)-формамидил
<b>288</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир 3-(формиламино)-бензойной кислоты
<b>289</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2-Фенетил)-формамидил
<b>290</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(1-Нафталин-1-ил-этил])-формамидил
Рацемический
<b>291</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,6-Дихлорфенил)-формамидил
<b>292</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(3-Хлорфенил)-формамидил
<b>293</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Хлорфенил)-формамидил
<b>294</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(трет-Бутил)-формамидил
<b>295</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(1-Фенетил)-формамидил
R-изомер
<b>296</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Бутил-формамидил
<b>297</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(3,4,5-Триметоксифенил)-формамидил
<b>298</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,4-Диметоксифенил)-формамидил
<b>299</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Бензоил-формамидил
<b>300</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(изо-Пропил)-формамидил
<b>301</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Нитрофенил)-формамидил
<b>302</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2-Метилсульфанил-фенил)-формамидил
<b>303</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир (формиламино)-уксусной кислоты
<b>304</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Бромфенил)-формамидил
<b>305</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Бутилфенил)-формамидил
<b>306</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Метиловый эфир 2-формиламино-3-фе-нилпропионовой кислоты
S-изомер
<b>307</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,5-Диметоксифенил)- формамидил
<b>308</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2-Метилфенил)-формамидил
<b>309</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,6-Диметилфенил)- формамидил
<b>310</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(3,4-Дихлорфенил)- формамидил
<b>311</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир 4-(формиламино)-бензойной кислоты
<b>312</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(3-Нитрофенил)-формамидил
<b>313</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(3,5-Ди(трифторметил)-фенил)-формамидил
<b>314</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,4,6-Триметилфенил)- формамидил
<b>315</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бутиловый эфир 4-(формиламино)-бензойной кислоты
<b>316</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир 3-(формиламино)-пропионовой кислоты
<b>317</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(1,1,3,3-Тетраметил-бутил)- формамидил
<b>318</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,4-Дифторфенил)- формамидил
<b>319</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,4-Дихлорфенил)-формамидил
<b>320</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(3-Метилфенил)-формамидил
<b>321</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Аллил-формамидил
<b>322</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бутиловый эфир 2-формиламино-уксусной кислоты
<b>323</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир 2-формиламино-3-фенилпропионовой кислоты
Рацемический
<b>324</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2-Трифторметоксифенил)-форма-мидил
<b>325</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Пентил-формамидил
<b>326</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Метиловый эфир 2-формиламино-3-метил-масляной кислоты
S-изомер
<b>327</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2-Бромфенил)-формамидил
<b>328</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2-Метоксифенил)-форма-мидил
<b>329</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир 2-(формиламино)-бензойной кислоты
<b>330</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Этилфенил)-формамидил
<b>331</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,3-Дихлорфенил)-формамидил
<b>332</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,5-Дихлорфенил)-формамидил
<b>333</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(3-Бромфенил)-формамидил
<b>334</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,6-Ди-(изо-пропил)-фенил)-формамидил
<b>335</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир N-формил-карбаминовой кислоты
<b>336</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,4-Диметилфенил)-формамидил
<b>337</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(5-Хлор-2-метоксифенил)-формамидил
<b>338</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Хлор-2-трифторметил-фенил)-формамидил
<b>339</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-формамидил
<b>340</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Этоксифенил)-формамидил
<b>341</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Хлор-2-нитро-фенил)- формамидил
<b>342</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,6-Диэтилфенил)-формамидил
<b>343</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(6-Хлор-2-метил-фенил)-формамидил
<b>344</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(4-Бром-2,6-диметил-фенил)-формамидил
<b>345</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир 6-формиламино-капроевой кислоты
<b>346</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир 2-формиламино-пропионовой кислоты
Рацемический
<b>347</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2,5-Динитрофенил)-формамидил
<b>348</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-карбоксил
<b>349</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(2-Оксо-2,3-дигидро-бензоимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбоксил
<b>350</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,4-Дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксил
<b>351</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,5-Дигидро-пиррол-1-карбоксил
<b>352</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Фенил-пиперазин-1-карбоксил
<b>353</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Морфолин-4-карбоксил
<b>354</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Пиридин-2-ил-пиперазин-1-карбоксил
<b>355</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Метил-N-(2-пиридин-2-ил-этил)-формамидил
<b>356</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Пирролидин-1-карбоксил
<b>357</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бензиловый эфир 1-формил-пирролидин-2-карбоновой кислоты
S-изомер (пирролидин)
<b>358</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(4-Фтор-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
<b>359</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(2-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
<b>360</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(4-Хлор-фенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксил
<b>361</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(4-Трифторметил-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
<b>362</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(4-Хлор-бензил)-пиперазин-1-карбоксил
<b>363</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Тиазолидин-3-карбоксил
<b>364</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-[2-(2-Гидрокси-этокси)-этил]-пиперазин-1-карбоксил
<b>365</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N,N-Диэтилформамидил
<b>366</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
1,4-Диокса-8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоксил
<b>367</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир 1-формил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
<b>368</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
1,3,4,9-Тетрагидро-бета-карболин-2-карбоксил
<b>369</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-карбоксил
<b>370</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Метил-N-(нафталин-1-илметил)-формамидил
<b>371</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(4-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
<b>372</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,3,5,6-Тетрагидро-[1,2]бипиразинил-4-карбоксил
<b>373</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Амид 1-формил-пиперидин-3-карбоновой кислоты
<b>374</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Бензил-N-фенетил-формамидил
<b>375</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N,N-Бис-(2-метокси-этил)-формамидил
<b>376</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(3-Трифторметил-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
<b>377</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Гидрокси-пирролидин-1-карбоксил
Рацемический
<b>378</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Метоксиметил-пирролидин-1-карбоксил
S-изомер
<b>379</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбоксил
<b>380</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(2-Фтор-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
<b>381</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1-карбоксил
<b>382</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Гидрокси-пиперидин-1-карбоксил
Рацемический
<b>383</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Этил-N-(2-гидрокси-этил)-формамидил
<b>384</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Гидрокси-пиперидин-1-карбоксил
Рацемический
<b>385</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Метил-N-пропил-формамидил
<b>386</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Метиловый эфир 2-(формил-метил-амино)-бензойной кислоты
<b>387</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-(2-Диметиламино-этил)-N-метил-формамидил
<b>388</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Метил-N-фенетил-формамидил
<b>389</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Аллил-N-метил-формамидил
<b>390</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,6-Дигидро-2H-пиридин-1-карбоксил
<b>391</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Амид пирролидин-1-карбоксил-2-карбоновой кислоты
R-изомер
<b>392</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(2-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
<b>393</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Метил-N-этил-формамидил
<b>394</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Циклогексил-пиперазин-1-карбоксил
<b>395</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N,N-Диметил-формамидил
<b>396</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Пирролидин-1-ил-пиперидин-1-карбоксил
<b>397</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N,N-Дифенил-формамидил
<b>398</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
N-Метил-N-фенил-формамидил
<b>399</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Фениловый эфир муравьиной кислоты
<b>400</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Изобутиловый эфир муравьиной кислоты
<b>401</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Метиловый эфир муравьиной кислоты
<b>402</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Аллиловый эфир муравьиной кислоты
<b>403</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(4-Метоксифениловый) эфир муравьиной кислоты
<b>404</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(2-Метоксиэтиловый) эфир муравьиной кислоты
<b>405</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(2-Этилгексиловый) эфир муравьиной кислоты
Рацемический
<b>406</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Пропиловый эфир муравьиной кислоты
<b>407</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(4-Фторфениловый) эфир муравьиной кислоты
<b>408</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(4-Хлорфениловый) эфир муравьиной кислоты
<b>409</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(4-Нитробензиловый) эфир муравьиной кислоты
<b>410</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир муравьиной кислоты
(-)-Ментол
<b>411</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(4-Метилфениловый) эфир муравьиной кислоты
<b>412</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бутиловый эфир муравьиной кислоты
<b>413</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бут-3-ениловый эфир муравьиной кислоты
<b>414</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Этиловый эфир муравьиной кислоты
<b>415</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Проп-2-иниловый эфир муравьиной кислоты
<b>416</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,2,2-Трихлор-1,1-диметил-этиловый эфир муравьиной кислоты
<b>417</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
(2-Нитрофениловый) эфир муравьиной кислоты
<b>418</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,2,2-Трихлор-этиловый эфир муравьиной кислоты
<b>419</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир муравьиной кислоты
(+)-Ментол
<b>420</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Нафталин-1-сульфонил
<b>421</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Тиофен-2-сульфонил
<b>422</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Хинолин-8-сульфонил
<b>423</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бифенил-4-сульфонил
<b>424</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Нафталин-2-сульфонил
<b>425</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бензолсульфонил
<b>426</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Фтор-бензолсульфнил
<b>427</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-изо-Пропил-бензолсульфонил
<b>428</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Метансульфо-бензолсульфонил
<b>429</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Метокси-бензолсульфонил
<b>430</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Фтор-бензолсульфонил
<b>431</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,4-Диметокси-бензолсульфонил
<b>432</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Трифторметил-бензолсульфонил
<b>433</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Циано-бензолсульфонил
<b>434</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-трет-Бутил-бензолсульфонил
<b>435</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
5-Диметиламино-нафталин-1-сульфонил
<b>436</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Хлор-бензолсульфонил
<b>437</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Ацетиламино-бензолсульфонил
<b>438</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
5-Хлор-тиофен-2-сульфонил
<b>439</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Трифторметил-бензолсульфонил
<b>440</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфонил
<b>441</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Ацетиламино-4-метил-тиазол-5-сульфонил
<b>442</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Бензолсульфо-тиофен-2-сульфонил
<b>443</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,4,6-Триметил-бензолсульфонил
<b>444</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Фенил-этенсульфонил
<b>445</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,5-Диметокси-бензолсульфонил
<b>446</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,4-Дихлор-бензолсульфонил
<b>447</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,4-Дифтор-бензолсульфонил
<b>448</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Метил-бензолсульфонил
<b>449</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Хлор-бензолсульфонил
<b>450</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Хлор-бензолсульфонил
<b>451</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,6-Дихлор-бензолсульфонил
<b>452</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,5-Дихлор-бензолсульфонил
<b>453</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Нитро-бензолсульфонил
<b>454</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
Метансульфонил
<b>455</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Трифторметокси-бензолсульфонил
<b>456</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Метил-бензолсульфонил
<b>457</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Нитро-бензолсульфонил
<b>458</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Пропил-бензолсульфонил
<b>459</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Трифторметил-бензолсульфонил
<b>460</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Бром-бензолсульфонил
<b>461</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
5-Бензолсульфо-тиофен-2-сульфонил
<b>462</b>
H
1
Q
1
,CH<sub>3</sub>
2-Метансульфо-бензолсульфонил
<b>463</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Бром-бензолсульфонил
<b>464</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Сульфамоил-бензойная кислота
<b>465</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Нитро-бензолсульфонил
<b>466</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,5-Дихлор-бензолсульфонил
<b>467</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4,5-Дихлор-тиофен-2-сульфонил
<b>468</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3-Бром-бензолсульфонил
<b>469</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Бутокси-бензолсульфонил
<b>470</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Метил-бензолсульфонил
<b>471</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,4-Дихлор-тиофен-2-сульфонил
<b>472</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(1,1-Диметил-пропил-бензолсульфонил
<b>473</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Метил-5-нитро-бензолсульфонил
<b>474</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
3,5-Бис-трифторметил-бензолсульфонил
<b>475</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-Этил-бензолсульфонил
<b>476</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,5-Дихлор-тиофен-3-сульфонил
<b>477</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
5-Бром-2-метокси-бензолсульфонил
<b>478</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил
<b>479</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
5-Фтор-2-метил-бензолсульфонил
<b>480</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-(4-Диметиламино-фенилазо)-бензолсульфо
<b>481</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,4-Динитро-бензолсульфонил
<b>482</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4,5-дибромтиофен-2-сульфонил
<b>483</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
4-бром-2,5-дихлортиофен-3-сульфонил
<b>484</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,3-дихлорбензолсульфонил
<b>485</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,4,6-трихлорбензолсульфонил
<b>486</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2-хлор-6-метил-бензолсульфонил
<b>487</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
2,4,6-триизопропил-бензолсульфонил
<b>488</b>
H
1
Q
1
CH<sub>3</sub>
5-хлор-3-метил-бензо-[b]-тиофен-2-сульфонил
2
(1)* R = (2-метокси-этоксиметил)
2
(2)* R = 4-гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
2
(3)* R= 1-бензил-пиперидин-4-ил-метил
2
(4)* R = пиперидин-4-ил-метил
2
(5)* R = 4-бензил-морфолин-2- ил-метил
2
(6)* R = ацетил
2
(7)* R = 3-аминобензил
Аналитические данные примеров из вышеприведенной таблицы приведены в таблице ниже. Подробности методов анализа перечисленных в таблице, а именно: "BASIS", "STANDARD", "CURVE 4", "AMAP 2" и "AMAP3" пояснены ниже.
<b>Пр</b>
<b>Молекулярная формула</b>
<b>Молеку-</b><b>лярный вес</b>
<b>Темп. плав-</b><b>ления</b>
<b>MH</b><sup>+</sup>
<b>Время удер-жива-</b><b>ния</b>
<b>Метод</b>
<b>1</b>
C24 H35 N3 O
381,560
-
382
7,630
BASIS
<b>2</b>
C24 H35 N3 O
381,560
187-189°C
-
<b>3</b>
C24 H35 N3 O
381,560
180,9°C
-
-
-
<b>4</b>
C24 H35 N3 O
381,560
187,9°C
-
-
-
<b>5</b>
C24 H34 F N3 O
399,551
189-191єC
-
-
-
<b>6</b>
C25 H37 N3 О2
411,586
156-157°C
-
-
-
<b>7</b>
C24 H34 Cl1 N3 O
416,006
144-145°C
-
-
-
<b>8</b>
C25 H37 N3 О2
411,586
152-153°C
-
-
-
<b>9</b>
C24 H34 F N3 О
399,551
198-199°C
-
-
-
<b>10</b>
C25 H34 F3 N3 О
449,558
174-176°C
-
-
-
<b>11</b>
C28 H43 N3 О3
469,666
-
470
3,990
CURVE4
<b>12</b>
C27 H42 N4 O
438,656
439
6,500
BASIS
<b>13</b>
C28 H44 N4 O
452,683
453
3,340
CURVE 4
<b>14</b>
C29 H46 N4 O
466,709
467
6,870
BASIS
<b>15</b>
C30 H48 N4 O
480,736
481
7,030
BASIS
<b>16</b>
C31 H50 N4 O
494,763
495
7,130
BASIS
<b>17</b>
C34 H48 N4 O
528,780
529
1,195
AMAP2
<b>18</b>
C33 H53 N5 O2
551,815
552
1,135
AMAP 2
<b>19</b>
C35 H48 N4 O3
572,789
573
3,580
CURVE 4
<b>20</b>
C34 H49 N5 O3 S
607,859
608
3,430
STANDARD
<b>21</b>
C29 H46 N4 O
466,709
467
6,730
BASIS
<b>22</b>
C29 H46 N4 O
466,709
467
3,310
CURVE 4
<b>23</b>
C35 H48 F2 N4 O
578,787
579
9,530
BASIS
<b>24</b>
C34 H50 N5 O
544,803
545
3,450
CURVE 4
<b>25</b>
C34 H49 N5 O
543,795
544
3,940
CURVE 4
<b>26</b>
C34 H49 N5 O
543,795
545
3,770
STANDARD
<b>27</b>
C40 H60 N4 O3
644,939
645
3,980
CURVE 4
<b>28</b>
C35 H54 N4 O3
578,837
579
5,350
STANDARD
<b>29</b>
C34 H54 N4 O2
550,827
551
7,000
BASIS
<b>30</b>
C34 H54 N4 O2
550,827
551
7,000
BASIS
<b>31</b>
C34 H54 N4 O2
550,827
551
3,340
CURVE 4
<b>32</b>
C36 H58 N4 O2
564,853
565
3,350
CURVE 4
<b>33</b>
C35 H56 N4 O2
578,889
579
3,390
CURVE 4
<b>34</b>
C37 H60 N4 O2
592,907
593
3,460
CURVE 4
<b>35</b>
C39 H63 N5 <i>O4</i>
665,958
666
3,690
CURVE 4
<b>36</b>
C33 H53 N5 O2
551,815
552
4,700
CURVE 4
<b>37</b>
C34 H55 N5 O2
565,841
566
3,090
CURVE 4
<b>38</b>
C35 H57 N5 O2
579,868
580
3,140
CURVE 4
<b>39</b>
C36 H59 N5 O2
593,895
594
3,100
CURVE 4
<b>40</b>
C45 H63 N5 O2
706,026
706
3,810
CURVE 4
<b>41</b>
C37 H61 N5 O2
607,922
608
4,460
STANDARD
<b>42</b>
C42 H63 N5 O3
685,992
686
3,540
CURVE 4
<b>43</b>
C38 H61 N5 O4
651,931
652
3,480
CURVE 4
<b>44</b>
C36 H57 N5 O4
623,877
624
3,150
CURVE 4
<b>45</b>
C35 H57 N5 O2
579,868
580
4,480
STANDARD
<b>46</b>
C35 H57 N7 O2
607,882
608
3,190
CURVE 4
<b>47</b>
C36 H57 N5 O3
607,878
608
3,630
CURVE 4
<b>48</b>
C37-,H60 N6 O3
636,920
637
3,330
CURVE 4-
<b>49</b>
C34 H50 N4 O3 S
594,860
595
8,230
BASIS
<b>50</b>
C36 H54 N4 O5 S
654,912
655
3,690
CURVE 4
<b>51</b>
C34 H50 N4 O4
578,793
579
8,200
BASIS
<b>52</b>
C37 H56 N4 O6
652,871
653
7,870
BASIS
<b>53</b>
C36 H54 N4 O6
638,845
639
7,870
BASIS
<b>54</b>
C36 H54 N4 O6
638,845
639
7,830
BASIS
<b>55</b>
C37 H56 N4 O7
668,870
669
3,530
CURVE 4
<b>56</b>
C37 H56 N4 O6 S
684,937
685
2,720
CURVE 4
<b>57</b>
C36 H54 N4 O5 S
654,912
655
2,740
CURVE 4
<b>58</b>
C36 H54 N4 O5 S
654,912
655
3,690
CURVE 4
<b>59</b>
C37 H56 N4 O5 S
668,938
669
7,370
BASIS
<b>60</b>
C38 H54 N4 O2
598,871
599
7,370
BASIS
<b>61</b>
C38 H50 C11 F3 N4 O2
687,286
687
4,600
CURVE 4
<b>62</b>
C38 H52 N4 O
580,856
581
8,700
BASIS
<b>63</b>
C37 H52 Cl1 N5 O
618,305
618
4,820
CURVE 4
<b>64</b>
C37 H53 N5 O
583,860
584
4,340
CURVE 4
<b>65</b>
C37 H52 F1 N5 O
601,850
602
4,360
CURVE 4
<b>66</b>
C33 H52 N4 O2
536,800
537
3,260
CURVE 4
<b>67</b>
C33 H51 N5 O2
549,799
550
3,270
CURVE 4
<b>68</b>
C30 H46 N4 O2
494,719
495
4,460
STANDARD
<b>69</b>
C37 H52 N4 O
568,845
569
5,210
STANDARD
<b>70</b>
C30 H46 N4 O
478,720
479
4,58
STANDARD
<b>71</b>
C36 H60 N6 O2
608,910
609
3,200
CURVE 4
<b>72</b>
C40 H59 Cl1 N6 O2
691,399
691
4,350
CURVE 4
<b>73</b>
C39 H59 N7 O2
657,942
658
3,630
CURVE 4
<b>74</b>
C41 H62 N6 O2
670,981
671
3,560
CURVE 4
<b>75</b>
C40 H60 N6 O2
656,954
657
3,930
CURVE 4
<b>76</b>
C37 H62 N6 O2
622,937
623
3,180
CURVE 4
<b>77</b>
C37 H62 N6 O2
622,937
623
3,010
CURVE 4
<b>78</b>
C41 H61 Cl1 N6 O2
705,426
705
3,800
CURVE 4
<b>79</b>
C40 H61 N7 O2
671,969
672
3,400
CURVE 4
<b>80</b>
C42 H64 N6 O2
685,008
686
3,300
CURVE 4
<b>81</b>
C41 H62 N6 O2
670,981
671
3,590
CURVE 4
<b>82</b>
C38 H64 N6 O2
636,964
638
3,050
CURVE 4
<b>83</b>
C33 H47 N5 O
529,768
530
4,370
CURVE 4
<b>84</b>
C34 H48 N4 O
528,780
529
3,560
CURVE 4
<b>85</b>
C36 H50 N4 O2
570,817
571
4,470
CURVE 4
<b>86</b>
C26 H37 N3 O3
439,596
440
4,750
STANDARD
<b>87</b>
C31 H42 N4 O
486,700
487
5,900
CURVE 4
<b>88</b>
C35 H54 N4 O3
578,837
579
4,280
CURVE 4
<b>89</b>
C35 H48 N4 O3
572,789
573
3,970
CURVE 4
<b>90</b>
C37 H52 N4 O5
632,841
633
5,760
STANDARD
<b>91</b>
C34 H56 N4 O6
616,838
617
4,500
STANDARD
<b>92</b>
C31 H50 N4 O3
526,761
528
3,340
STANDARD
<b>93</b>
C35 H57 N5 O3
595,867
596
3,240
CURVE 4
<b>94</b>
C34 H56 N4 O3
568,841
569
3,430
CURVE 4
<b>95</b>
C30 H46 N4 O3
510,723
511
5,360
STANDARD
<b>96</b>
C35 H46 N4 O4
586,772
587
5,840
CURVE 4
<b>97</b>
C36 H44 F6 N4 O2
678,762
679
7,060
STANDARD
<b>98</b>
C34 H46 N4 O2
542,768
543
6,000
STANDARD
<b>99</b>
C34 H45 Br1 N4 O2
621,664
621
6,290
STANDARD
<b>100</b>
C34 H41 F5 N4 O2
632,718
633
6,500
STANDARD
<b>101</b>
C34 H44 Cl2 N4 O2
611,658
611
6,610
STANDARD
<b>102</b>
C35 H48 N4 O3
572,794
573
5,960
STANDARD
<b>103</b>
C35 H45 F3 N4 O2
610,765
611
6,400
STANDARD
<b>104</b>
C35 H48 N4 O2
556,795
557
6,140
STANDARD
<b>105</b>
C34 H45 F1 N4 O2
560,758
561
6,100
STANDARD
<b>106</b>
C34 H45 Cl1 N4 O2
577,213
577
6,330
STANDARD
<b>107</b>
C34 H44 Cl2 N4 O2
611,658
611
6,690
STANDARD
<b>108</b>
C35 H48 N4 O3
572,794
573
6,070
STANDARD
<b>109</b>
C35 H48 N4 O3
572,794
573
6,020
STANDARD
<b>110</b>
C34 H45 F1 N4 O2
560,758
561
6,350
STANDARD
<b>111</b>
C34 H45 Cl1 N4 O2
577,213
577
5,980
STANDARD
<b>112</b>
C35 H48 N4 O3
572,794
573
7,680
STANDARD
<b>113</b>
C40 H58 N4 O3
642,929
643
6,490
STANDARD
<b>114</b>
C35 H45 F3 N4 O2
610,765
611
6,890
STANDARD
<b>115</b>
C38 H54 N4 O2
598,876
599
6,210
STANDARD
<b>116</b>
C35 H48 N4 O2
556,795
557
5,750
STANDARD
<b>117</b>
C30 H44 N4 O4
524,706
525
5,950
STANDARD
<b>118</b>
C33 H50 N4 O4
566,787
567
6,150
STANDARD
<b>119</b>
C32 H50 N4 O2
522,778
523
6,090
STANDARD
<b>120</b>
C37 H50 N4 O4
614,831
615
6,080
STANDARD
<b>121</b>
C35 H48 N4 O2
556,795
557
6,090
STANDARD
<b>122</b>
C34 H45 Cl2 N5 O2
626,669
626
1,606
AMAP2
<b>123</b>
C31 H47 N5 O2
521,745
522
1,403
AMAP2
<b>124</b>
C34 H53 N5 O4
595,824
596
1,460
AMAP2
<b>125</b>
C39 H55 N5 O4
657,894
658
1,536
AMAP2
<b>126</b>
C35 H46 F3 N5 O3
641,774
642
1,568
AMAP2
<b>127</b>
C33 H53 N5 O2
551,815
552
1,494
AMAP2
<b>128</b>
C34 H53 N5 O4
595,824
596
1,451
AMAP2
<b>129</b>
C34 H46 Br N5 O2
636,674
636
1,536
AMAP2
<b>130</b>
C36 H51 N5 O3
601,831
602
1,553
AMAP2
<b>131</b>
C37 H51 N5 O4
629,841
630
1,616
AMAP2
<b>132</b>
C36 H51 N5 O2
585,832
586
1,556
AMAP2
<b>133</b>
C34 H45 Cl2 N5 O2
626,669
626
1,583
AMAP2
<b>134</b>
C34 H45 Cl2 N5 O2
626,669
626
1,597
AMAP2
<b>135</b>
C34 H46 Br N5 O2
636,674
636
1,552
AMAP2
<b>136</b>
C32 H48 N4 O2
520,762
521
5,840
STANDARD
<b>137</b>
C33 H52 N4 O2
536,805
537
6,310
STANDARD
<b>138</b>
C30 H46 N4 O2
494,724
495
5,630
STANDARD
<b>139</b>
C36 H50 N4 O2
570,822
571
6,330
STANDARD
<b>140</b>
C29 H41 Cl3 N4 O2
584,032
583
6,540
STANDARD
<b>141</b>
C29 H42 Cl2 N4 O2
549,587
549
5,980
STANDARD
<b>142</b>
C37 H50 N4 O2
582,833
583
6,380
STANDARD
<b>143</b>
C35 H54 N4 O2
562,843
563
6,700
STANDARD
<b>144</b>
C34 H52 N4 O2
548,816
549
6,310
STANDARD
<b>145</b>
C32 H44 N4 O3
532,729
533
5,710
STANDARD
<b>146</b>
C33 H46 N4 O2 S1
562,817
563
6,020
STANDARD
<b>147</b>
C41 H48 N4 O3
644,860
645
6,420
STANDARD
<b>148</b>
C36 H50 N4 O3
586,821
587
6,150
STANDARD
<b>149</b>
C31 H46 N4 O4
538,733
539
5,510
STANDARD
<b>150</b>
C33 H45 N5 O2
543,756
544
5,340
STANDARD
<b>151</b>
C41 H52 N4 O2
632,893
633
6,760
STANDARD
<b>152</b>
C31 H46 N4 O4
538,733
539
5,540
STANDARD
<b>153</b>
C43 H64 N4 O2
543,196
543
6,140
STANDARD
<b>154</b>
C31 H47 CM N4 O2
543,196
543
6,270
STANDARD
<b>155</b>
C33 H51 Cl1 N4 O2
571,250
571
7,540
STANDARD
<b>156</b>
C39 H53 Cl1 N4 O2
645,332
645
6,440
STANDARD
<b>157</b>
C37 H52 N4 O3
600,848
601
6,510
STANDARD
<b>158</b>
C36 H46 N4 O2 S1
598,850
599
6,460
STANDARD
<b>159</b>
C35 H45 F3 N4 O3
626,764
627
6,630
STANDARD
<b>160</b>
C37 H49 N7 O2
623,846
624
6,410
STANDARD
<b>161</b>
C33 H43 Cl2 N5 O2
612,646
612
6,460
STANDARD
<b>162</b>
C36 H51 N5 02 S1
617,897
618
6,380
STANDARD
<b>163</b>
C33 H43 Cl2 N5 O2
612,646
612
6,440
STANDARD
<b>164</b>
C38 H47 Cl1 F1 N5 O3
676,277
676
6,230
STANDARD
<b>165</b>
C34 H43 F3 N4 O2
596,738
597
7,000
STANDARD
<b>166</b>
C37 H49 F3 N4 O3
654,818
655
6,480
STANDARD
<b>167</b>
C40 H51 N5 O2 S1
665,941
666
6,390
STANDARD
<b>168</b>
C39 H48 Cl1 N5 O3
670,298
670
6,370
STANDARD
<b>169</b>
C33 H45 Cl1 N4 O3 S1
613,261
613
6,490
STANDARD
<b>170</b>
C38 H47 F3 N6 O2
676,828
677
7,210
STANDARD
<b>171</b>
C38 H56 N4 O2
600,892
601
6,560
STANDARD
<b>172</b>
C37 H47 F3 N4 O2
636,803
637
6,180
STANDARD
<b>173</b>
C36 H54 N6 O2
602,868
603
6,300
STANDARD
<b>174</b>
C36 H54 N6 O2
602,868
603
6,400
STANDARD
<b>175</b>
C34 H46 Cl1 N5 O3
608,227
608
7,270
STANDARD
<b>176</b>
C37 H51 Cl1 N4 O3
635,293
635
6,300
STANDARD
<b>177</b>
C37 H54 N4 O4
618,863
619
6,730
STANDARD
<b>178</b>
C30 H48 N4 O3
512,734
513
3,280
CURVE 4
<b>179</b>
C35 H50 N4 O2
558,806
559
4,140
CURVE 4
<b>180</b>
C30 H48 N4 O2
496,735
497
3,450
CURVE 4
<b>181</b>
C30 H47 F N4 O2
514,725
515
3,710
CURVE 4
<b>182</b>
C36 H51 Cl N4 O3
623,277
623
4,410
CURVE 4
<b>183</b>
C37 H54 N4 O4
618,858
619
4,090
CURVE 4
<b>184</b>
C40 H60 N4 O3
644,939
645
4,980
CURVE 4
<b>185</b>
C33 H54 N4 O3
554,815
555
3,810
CURVE 4
<b>186</b>
C38 H64 N4 O3
624,949
626
5,530
CURVE 4
<b>187</b>
C33 H52 N4 O3
552,799
553
3,800
CURVE 4
<b>188</b>
C34 H56 N4 O3
568,841
569
4,110
CURVE 4
<b>189</b>
C31 H48 N4 O2
508,746
509
3,730
CURVE 4
<b>190</b>
C31 H50 N4 O2
510,762
511
3,570
CURVE 4
<b>191</b>
C35 H56 N4 O2
564,853
565
4,390
CURVE 4
<b>192</b>
C35 H58 N4 O2
566,869
567
4,740
CURVE 4
<b>193</b>
C38 H51 N5 O4
641,852
642
3,980
CURVE 4
<b>194</b>
C34 H56 N4 O3
568,841
569
3,930
CURVE 4
<b>195</b>
C33 H52 N4 O2
536,800
537
3,960
CURVE 4
<b>196</b>
C38 H54 N4 O5
646,868
647
4,180
CURVE 4
<b>197</b>
C35 H52 N4 O4
592,820
593
3,890
CURVE 4
<b>198</b>
C30 H45 F3 N4 O2
550,706
551
4,150
CURVE 4
<b>199</b>
C32 H48 F4 N4 O3
612,748
613
4,150
CURVE 4
<b>200</b>
C34 H55 N5 O3
581,841
582
3,400
CURVE 4
<b>201</b>
C37 H60 N4 O2
592,907
593
5,090
CURVE 4
<b>202</b>
C36 H52 N4 O2
572,833
573
4,060
CURVE 4
<b>203</b>
C32 H50 N4 O2
522,773
523
4,010
CURVE 4
<b>204</b>
C32 H50 N4 O4
554,771
555
4,020
CURVE 4
<b>205</b>
C41 H61 Cl N6 O2
705,425
706
1,344
AMAP2
<b>206</b>
C33 H54 N4 O2
538,815
539
1,414
AMAP2
<b>207</b>
C38 H54 N4 O4
630,868
631
1,487
AMAP2
<b>208</b>
C30 H48 N4 O3
512,734
513
1,282
AMAP2
<b>209</b>
C39 H66 N4 O2
622,976
623
1,713
AMAP2
<b>210</b>
C41 H70 N4 O2
651,030
652
1,768
AMAP2
<b>211</b>
C31 H50 N4 O3
526,761
527
1,318
AMAP2
<b>212</b>
C43 H74 N4 O2
679,083
680
1,850
AMAP2
<b>213</b>
C45 H78 N4 O2
707,137
708
1,921
AMAP2
<b>214</b>
C32 H50 N4 O2
522,773
523
1,327
AMAP2
<b>215</b>
C38 H54 N4 O5
646,867
647
1,414
AMAP2
<b>216</b>
C35 H54 N4 O2
562,837
563
1,374
AMAP2
<b>217</b>
C41 H54 N4 O2
634,903
635
1,483
AMAP2
<b>218</b>
C40 H52 N4 O
604,878
605
1,315
AMAP2
<b>219</b>
C38 H50 N4 O
578,840
579
1,251
AMAP2
<b>220</b>
C40 H52 N4 O2
620,877
621
1,307
AMAP2
<b>221</b>
C40 H52 N4 O
604,878
605
1,332
AMAP2
<b>222</b>
C38 H50 N4 O
578,840
579
1,296
AMAP2
<b>223</b>
C37 H51 N5 O
581,844
582
1,216
AMAP2
<b>224</b>
C33 H47 N5 O
529,768
530
1,171
AMAP2
<b>225</b>
C35 H47 F3 N4 O
596,777
597
1,310
AMAP2
<b>226</b>
C33 H47 N5 O
529,768
530
1,136
AMAP2
<b>227</b>
C31 H48 N4 O
492,747
493
1,153
AMAP2
<b>228</b>
C35 H47 Cl1 N4 O3
607,234
607
1,273
AMAP2
<b>229</b>
C35 H47 F3 N4 O2
612,776
613
1,298
AMAP2
<b>230</b>
C36 H50 N4 O2
570,817
571
1,212
AMAP2
<b>231</b>
C35 H56 N4 O
548,854
549
1,255
AMAP2
<b>232</b>
C38 H56 N4 O
584,887
585
1,315
AMAP2
<b>233</b>
C35 H50 N4 O2
558,806
559
1,217
AMAP2
<b>234</b>
C35 H47 N5 O
553,790
554
1,245
AMAP2
<b>235</b>
C33 H49 N5 O2
547,783
548
1,187
AMAP2
<b>236</b>
C35 H50 N4 O3 S
606,871
607
1,305
AMAP2
<b>237</b>
C35 H50 N4 O
542,807
543
1212
AMAP2
<b>238</b>
C37 H50 N6 O3
626,841
627
1,209
AMAP2
<b>239</b>
C34 H47 F N4 O
546,770
547
1,214
AMAP2
<b>240</b>
C41 H54 N4 O2
634,904
635
1,307
AMAP2
<b>241</b>
C34 H47 Cl1 N4 O
563,225
563
1,251
AMAP2
<b>242</b>
C48 H60 N4 O3
741,027
741
1,369
AMAP2
<b>243</b>
C35 H47 F3 N4 O2
612,776
613
1,321
AMAP2
<b>244</b>
C32 H52 N4 O
508,790
509
1,192
AMAP2
<b>245</b>
C36 H52 N4 O
556,834
557
1,228
AMAP2
<b>246</b>
C30 H47 N5 O2
509,734
510
1,099
AMAP2
<b>247</b>
C32 H46 N6 O3
562,754
563
1,273
AMAP2
<b>248</b>
C37 H54 N4 O2
586,860
587
1,228
AMAP2
<b>249</b>
C32 H45 Cl1 N4 OS
569,253
569
1,339
AMAP2
<b>250</b>
C31 H48 N4 O3
524,745
525
1,144
AMAP2
<b>251</b>
C36 H52 N4 O
556,834
557
1,237
AMAP2
<b>252</b>
C29 H43 N5 O
477,693
478
1,392
AMAP2
<b>253</b>
C34 H47 F N4 O
546,770
547
1,221
AMAP2
<b>254</b>
C35 H47 F3 N4 O
596,777
597
1,301
AMAP2
<b>255</b>
C35 H47 N5 O
553,790
554
1,377
AMAP2
<b>256</b>
C32 H52 N4 O
508,790
509
1,197
AMAP2
<b>257</b>
C29 H46 N4 O2
482,708
483
1,103
AMAP2
<b>258</b>
C34 H47 Cl1 N4 O
563,225
563
1,268
AMAP2
<b>259</b>
C42 H52 N4 O
628,900
629
1,430
AMAP2
<b>260</b>
C35 H50 N4 O
542,807
543
1,229
AMAP2
<b>261</b>
C34 H47 Br N4 O
607,676
607
1,258
AMAP2
<b>262</b>
C35 H50 N4 O
542,807
543
1,207
AMAP2
<b>263</b>
C35 H47 N5 O
553,790
554
1,244
AMAP2
<b>264</b>
C35 H48 N4 O2
556,790
557
1,226
AMAP2
<b>265</b>
C29 H45 N5 O2
495,707
496
1,106
AMAP2
<b>266</b>
C37 H52 N4 O4
616,842
617
1,235
AMAP2
<b>267</b>
C39 H58 N4 O2
614,913
615
1,298
AMAP2
<b>268</b>
C38 H52 N4 O4
628,853
629
1,231
AMAP2
<b>269</b>
C41 H52 N4 O2
632,888
633
1,435
AMAP2
<b>270</b>
C31 H50 N4 O
494,763
495
1,164
AMAP2
<b>271</b>
C42 H54 N4 O
630,916
631
1,337
AMAP2
<b>272</b>
C36 H52 N4 O2
572,833
573
1,227
AMAP2
<b>273</b>
C34 H47 F N4 O
546,770
547
1,199
AMAP2
<b>274</b>
C35 H50 N4 O2
558,806
559
1,209
AMAP2
<b>275</b>
C33 H47 N5 O
529,768
530
1,167
AMAP2
<b>276</b>
C35 H50 N4 O2
558,806
559
1,202
AMAP2
<b>277</b>
C40 H51 N5 O3
649,875
650
1,579
AMAP2
<b>278</b>
C35 H49 N5 O2
571,805
572
1,441
AMAP2
<b>279</b>
C40 H51 N5 O2
633,876
634
1,594
AMAP2
<b>280</b>
C40 H51 N5 O2
633,876
634
1,595
AMAP2
<b>281</b>
C35 H49 N5 O3
587,804
588
1,503
AMAP2
<b>282</b>
C34 H46 F N5 O2
575,768
576
1,479
AMAP2
<b>283</b>
C35 H46 N6 O2
582,788
583
1,434
AMAP2
<b>284</b>
C38 H57 N5 O2
615,901
616
1,599
AMAP2
<b>285</b>
C34 H46 F N5 O2
575,768
576
1,465
AMAP2
<b>286</b>
C35 H49 N5 O3
587,804
588
1,449
AMAP2
<b>287</b>
C35 H46 N6 O2
582,788
583
1,456
AMAP2
<b>288</b>
C37 H51 N5 O4
629,841
630
1,516
AMAP2
<b>289</b>
C36 H51 N5 O2
585,832
586
1,484
AMAP2
<b>290</b>
C40 H53 N5 O2
635,892
636
1,564
AMAP2
<b>291</b>
C34 H45 Cl2 N5 O2
626,669
626
1,465
AMAP2
<b>292</b>
C34 H46 Cl1 N5 O2
592,223
592
1,524
AMAP2
<b>293</b>
C34 H46 Cl1 N5 O2
592,223
592
1,522
AMAP2
<b>294</b>
C32 H51 N5 O2
537,788
538
1,467
AMAP2
<b>295</b>
C36 H51 N5 O2
585,832
586
1,490
AMAP2
<b>296</b>
C32 H51 N5 O2
537,788
538
1,451
AMAP2
<b>297</b>
C37 H53 N5 O5
647,856
648
1,417
AMAP2
<b>298</b>
C36 H51 N5 O4
617,830
618
1,482
AMAP2
<b>299</b>
C35 H47 N5 O3
585,788
586
1,429
AMAP2
<b>300</b>
C31 H49 N5 O2
523,761
524
1,390
AMAP2
<b>301</b>
C34 H46 N6 O4
602,775
603
1,464
AMAP2
<b>302</b>
C35 H49 N5 O2 S
603,871
604
1,532
AMAP2
<b>303</b>
C32 H49 N5 O4
567,770
568
1,392
AMAP2
<b>304</b>
C34 H46 Br N5 O2
636,674
636
1,535
AMAP2
<b>305</b>
C38 H55 N5 O2
613,885
614
1,650
AMAP2
<b>306</b>
C38 H53 N5 O4
643,868
644
1,498
AMAP2
<b>307</b>
C36 H51 N5 O4
617,830
618
1,510
AMAP2
<b>308</b>
C35 H49 N5 O2
571,805
572
1,459
AMAP2
<b>309</b>
C36 H51 N5 O2
585,832
586
1,472
AMAP2
<b>310</b>
C34 H45 Cl2 N5 O2
626,669
626
1,578
AMAP2
<b>311</b>
C37 H51 N5 O4
629,841
630
1,501
AMAP2
<b>312</b>
C34 H46 N6 O4
602,775
603
1,489
AMAP2
<b>313</b>
C36 H45 F6 N5 O2
693,773
694
1,660
AMAP2
<b>314</b>
C37 H53 N5 O2
599,859
600
1,509
AMAP2
<b>315</b>
C39 H55 N5 O4
657,894
658
1,591
AMAP2
<b>316</b>
C33 H51 N5 O4
581,797
582
1,395
AMAP2
<b>317</b>
C36 H59 N5 O2
593,895
594
1,631
AMAP2
<b>318</b>
C34 H45 F2 N5 O2
593,758
594
1,465
AMAP2
<b>319</b>
C34 H45 Cl2 N5 O2
626,669
626
1,606
AMAP2
<b>320</b>
C35 H49 N5 O2
571,805
572
1,497
AMAP2
<b>321</b>
C31 H47 N5 O2
521,745
522
1,403
AMAP2
<b>322</b>
C34 H53 N5 O4
595,824
596
1,460
AMAP2
<b>323</b>
C39 H55 N5 O4
657,894
658
1,536
AMAP2
<b>324</b>
C35 H46 F3 N5 O3
641,774
642
1,568
AMAP2
<b>325</b>
C33 H53 N5 O2
551,815
552
1,494
AMAP2
<b>326</b>
C34 H53 N5 O4
595,824
596
1,451
AMAP2
<b>327</b>
C34 H46 Br N5 O2
636,674
636
1,536
AMAP2
<b>328</b>
C36 H51 N5 O3
601,831
602
1,553
AMAP2
<b>329</b>
C37 H51 N5 O4
629,841
630
1,616
AMAP2
<b>330</b>
C36 H51 N5 O2
,585,832
586
1556
AMAP2
<b>331</b>
C34 H45 CI2 N5 O2
626,669
626
1,583
AMAP2
<b>332</b>
C34 H45 CI2 N5 O2
626,669
626
1,597
AMAP2
<b>333</b>
C34 H46 Br N5 O2
636,674
636
1,552
AMAP 2
<b>334</b>
C40 H59 N5 O2
641,939
642
1,601
AMAP2
<b>335</b>
C31 H47 N5 O4
553,743
554
1,363
AMAP2
<b>336</b>
C36 H51 N5 O2
585,832
586
1,509
AMAP 2
<b>337</b>
C35 H48 Cl1 N5 O3
622,249
622
1,551
AMAP2
<b>338</b>
C35 H45 Cl1 F3 N5 O2
660,221
660
1,614
AMAP2
<b>339</b>
C35 H45 Cl1 F3 N5 O2
660,221
660
1,648
AMAP2
<b>340</b>
C36 H51 N5 O3
601,831
602
1,475
AMAP 2
<b>341</b>
C34 H45 Cl1 N6 O4
637,221
637
1,596
AMAP 2
<b>342</b>
C38 H55 N5 O2
613,885
614
1,539
AMAP2
<b>343</b>
C35 H48 Cl1 N5 O2
606,250
606
1,481
AMAP2
<b>344</b>
C36 H50 Br N5 O2
664,728
664
1,543
AMAP2
<b>345</b>
C36 H57 N5 O4
623,877
624
1,470
AMAP2
<b>346</b>
C33 H51 N5 O4
581,797
582
1,421
AMAP 2
<b>347</b>
C34 H45 N7 O6
647,773
648
1,575
AMAP 2
<b>348</b>
C40 H56 N6 O4
684,920
685
1,169
AMAP2
<b>349</b>
C40 H55 N7 O3
681,920
682
1,348
AMAP2
<b>350</b>
C37 H51 N5 O2
597,843
598
1,476
AMAP2 *
<b>351</b>
C32 H47 N5 O2
533,756
534
1,372
AMAP2
<b>352</b>
C38 H54 N6 O2
626,885
627
1,456
AMAP2
<b>353</b>
C32 H49 N5 O3
551,771
552
1,320
AMAP2
<b>354</b>
C37 H53 N7 O2
627,873
628
1,229
AMAP2
<b>355</b>
C36 H52 N6 O2
600,847
601
1,220
AMAP2
<b>356</b>
C32 H49 N5 O2
535,772
536
1,357
AMAP2
<b>357</b>
C40 H55 N5 O4
669,906
670
1,497
AMAP2
<b>358</b>
C38 H53 F N6 O2
644,875
645
1,480
AMAP2
<b>359</b>
C39 H56 N6 O3
656,910
657
1,439
AMAP2
<b>360</b>
C39 H54 Cl1 N5 O3
676,341
676
1,431
AMAP2
<b>361</b>
C39 H53 F3 N6 O2
694,882
695
1,563
AMAP2
<b>362</b>
C39 H55 Cl1 N6 O2
675,357
676
1,236
AMAP2
<b>363</b>
C31 H47 N5 O2 S
553,811
554
1,374
AMAP2
<b>364</b>
C36 H58 N6 O4
638,892
639
1,104
AMAP2
<b>365</b>
C32 H51 N5 O2
537,788
538
1,414
AMAP2
<b>366</b>
C35 H53 M5 O4
607,835
608
1,386
AMAP2
<b>367</b>
C36 H55 N5 O4
621,862
622
1,409
AMAP2
<b>368</b>
C39 H52 N6 O2
636,880
637
1,466
AMAP2
<b>369</b>
C39 H55 N5 O3
641,896
642
1,388
AMAP2
<b>370</b>
C40 H53 N5 O2
635,892
636
1,525
AMAP2
<b>371</b>
C39 H56 N6 O3
656,910
657
1,423
AMAP2
<b>372</b>
C36 H52 N8 O2
628,861
629
1,332
AMAP2
<b>373</b>
C34 H52 N6 O3
592,824
593
1,263
AMAP2
<b>374</b>
C43 H57 N5 O2
675,956
676
1,616
AMAP2
<b>375</b>
C34 H55 N5 O4
597,839
598
1,355
AMAP2
<b>376</b>
C39 H53 F3 N6 O2
694,882
695
1,557
AMAP2
<b>377</b>
C32 H49 N5 O3
551,771
552
1,271
AMAP2
<b>378</b>
C34 H53 N5 O3
579,825
580
1,368
AMAP2
<b>379</b>
C41 H57 N7 O3
695,947
695
1,398
AMAP2
<b>380</b>
C38 H53 F N6 O2
644,875
645
1,486
AMAP2
<b>381</b>
C37 H53 N7 O2
627,873
628
1,145
AMAP2
<b>382</b>
C33 H51 N5 O3
565,798
566
1,258
AMAP2
<b>383</b>
C32 H51 N5 O3
553,787
554
1,301
AMAP2
<b>384</b>
C33 H51 N5 O3
565,798
566
1,272
AMAP2
<b>385</b>
C32 H51 N5 O2
537,788
538
1,410
AMAP2
<b>386</b>
C37 H51 N5 O4
629,841
630
1,452
AMAP2
<b>387</b>
C33 H54 N6 O2
566,830
566
1,122
AMAP2
<b>388</b>
C37 H53 N5 O2
599,859
600
1,484
AMAP2
<b>389</b>
C32 H49 N5 O2
535,772
536
1,397
AMAP2
<b>390</b>
C33 H49 N5 O2
547,783
548
1,393
AMAP2
<b>391</b>
C33 H50 N6 O3
578,797
579
1,256
AMAP2
<b>392</b>
C40 H58 N6 O3
670,937
671
1,488
AMAP2
<b>393</b>
C31 H49 N5 O2
523,761
524
1,378
AMAP2
<b>394</b>
C38 H60 N6 O2
632,932
633
1,163
AMAP2
<b>395</b>
C30 H47 N5 O2
509,734
510
1,331
AMAP2
<b>396</b>
C37 H58 N6 O2
618,905
619
1,123
AMAP2
<b>397</b>
C34 H45 F2 N5 O2
593,758
594
1,465
AMAP2
<b>398</b>
C35 H49 N5 O2
571,805
572
1,497
AMAP2
<b>399</b>
C34 H46 N4 O3
558,762
559
1,985
AMAP3
<b>400</b>
C32 H50 N4 O3
538,772
539
2,010
AMAP3
<b>401</b>
C29 H44 N4 O3
496,692
497
1,914
AMAP3
<b>402</b>
C31 H46 N4 O3
522,729
523
1,950
AMAP3
<b>403</b>
C35 H48 N4 O4
588,788
589
1,976
AMAP3
<b>404</b>
C31 H48 N4 O4
540,744
541
1,885
AMAP3
<b>405</b>
C36 H58 N4 O3
594,879
595
2,206
AMAP3
<b>406</b>
C31 H48 N4 O3
524,745
525
1,966
AMAP3
<b>407</b>
C34 H45 F N4 O3
576,753
577
2,014
AMAP3
<b>408</b>
C34 H45 Cl N4 O3
593,208
593
2,036
AMAP3
<b>409</b>
C35 H47 N5 O5
617,786
618
1,981
AMAP3
<b>410</b>
C38 H60 N4 O3
620,917
621
2,249
AMAP3
<b>411</b>
C35 H48 N4 O3
572,789
573
2,040
AMAP3
<b>412</b>
C32 H50 N4 O3
538,772
539
2,002
AMAP3
<b>413</b>
C32 H48 N4 O3
536,756
537
1,995
AMAP3
<b>414</b>
C30 H46 N4 O3
510,718
511
1,918
AMAP3
<b>415</b>
C31 H44 N4 O3
520,714
521
1,919
AMAP3
<b>416</b>
C32 H47 Cl3 N4 O3
642,107
641
2,137
AMAP3
<b>417</b>
C34 H45 N5 O5
603,760
604
2,024
AMAP3
<b>418</b>
C30 H43 Cl3 N4 O3
614,054
613
2,043
AMAP3
<b>419</b>
C38 H60 N4 O3
620,917
621
2,280
AMAP3
<b>420</b>
C37 H48 N4 O3 S
628,877
629
1,519
AMAP2
<b>421</b>
C31 H44 N4 O3 S2
584,846
585
1,417
AMAP2
<b>422</b>
C36 H47 N5 O3 S
629,865
630
1,428
AMAP2
<b>423</b>
C39 H50 N4 O3 S
654,915
655
1,576
AMAP2
<b>424</b>
C37 H48 N4 O3 S
628,877
629
1,524
AMAP2
<b>425</b>
C33 H46 N4 O3 S
578,817
579
1,427
AMAP2
<b>426</b>
C33 H45 F N4 O3 S
596,807
597
1,439
AMAP2
<b>427</b>
C36 H52 N4 O3 S
620,898
621
1,571
AMAP2
<b>428</b>
C34 H48 N4 O5 S2
656,908
657
1,354
AMAP2
<b>429</b>
C34 H48 N4 O4 S
608,843
609
1,409
AMAP2
<b>430</b>
C33 H45 F N4 O3 S
596,807
597
1,426
AMAP2
<b>431</b>
C35 H50 N4 O5 S
638,869
639
1,375
AMAP2
<b>432</b>
C34 H45 F3 N4 O3 S
646,815
647
1,489
AMAP2
<b>433</b>
C34 H45 N5 O3 S
603,828
604
1,411
AMAP2
<b>434</b>
C37 H54 N4 O3 S
634,925
635
1,593
AMAP2
<b>435</b>
C39 H53 N5 O3 S
671,946
672
1,575
AMAP2
<b>436</b>
C33 H45 Cl1 N4 O3 S
613,263
613
1,502
AMAP2
<b>437</b>
C35 H49 N5 O4 S
635,869
636
1,327
AMAP2
<b>438</b>
C31 H43 Cl1 N4 O3<b></b>S2
619,291
619
1,504
AMAP2
<b>439</b>
C34 H45 F3 N4 O3 S
646,815
647
1,494
AMAP2
<b>440</b>
C33 H44 N6 O3 S2
636,882
637
1,433
AMAP2
<b>441</b>
C33 H48 N6 O4 S2
656,912
657
1,332
AMAP2
<b>442</b>
C37 H48 N4 O5 S3
725,007
725
1,467
AMAP2
<b>443</b>
C36 H52 N4 O3 S
620,898
621
1,545
AMAP2
<b>444</b>
C35 H48 N4 O3 S
604,855
605
1,479
AMAP2
<b>445</b>
C35 H50 N4 O5 S
638,869
639
1,419
AMAP2
<b>446</b>
C33 H44 Cl2 N4 O3 S
647,708
647
1,563
AMAP2
<b>447</b>
C33 H44 F2 N4 O3 S
614,798
615
1,454
AMAP2
<b>448</b>
C34 H48 N4 O3 S
592,844
593
1,465
AMAP2
<b>449</b>
C33 H45 Cl1 N4 O3 S
613,263
613
1,474
AMAP2
<b>450</b>
C33 H45 Cl1 N4 O3 S
613,263
613
1,474
AMAP2
<b>451</b>
C33 H44 Cl2 N4 O3 S
647,708
647
1,480
AMAP2
<b>452</b>
C33 H44 Cl2 N4 O3 S
647,708
647
1,541
AMAP2
<b>453</b>
C33 H45 N5 O5 S
623,815
624
1,418
AMAP2
<b>454</b>
C28 H44 N4 O3 S
516,747
517
1,280
AMAP 2
<b>455</b>
C34 H45 F3 N4 O4 S
662,813
663
1,530
AMAP 2
<b>456</b>
C34 H48 N4 O3 S
592,844
593
1,465
AMAP 2
<b>457</b>
C33 H45 N5 O5 S
623,815
624
1,434
AMAP 2
<b>458</b>
C36 H52 N4 O3 S
620,898
621
1,584
AMAP
<b>459</b>
C34 H45 F3 N4 O3 S
646,815
647
1,499
AMAP
<b>460</b>
C33 H45 Br N4 O3 S
657,714
657
1,524
AMAP
<b>461</b>
C37 H48 N4 O5 S3
725,007
725
1,498
AMAP 2
<b>462</b>
C34 H48 N4 O5 S2
656,908
657
1,372
AMAP
<b>463</b>
C33 H45 Br N4 O3 S
657,714
657
1,488
AMAP 2
<b>464</b>
C34 H46 N4 O5 S
622,826
623
1,361
AMAP 2
<b>465</b>
C33 H45 N5 O5 S
623,815
624
1,424
AMAP
<b>466</b>
C33 H44 Cl2 N4 O3 S
647,708
647
1,596
AMAP
<b>467</b>
C31 H42 Cl2 N4 O3 S2
653,736
653
1,607
AMAP 2
<b>468</b>
C33 H45 Br N4 O3 S
657,714
657
1,527
AMAP
<b>469</b>
C37 H54 N4 O4 S
650,924
651
1,594
AMAP 2
<b>470</b>
C33 H45 I N4 O3 S
704,709
705
1,540
AMAP 2
<b>471</b>
C33 H44 Cl2 N4 O3 S
647,708
647
1,559
AMAP 2
<b>472</b>
C38 H56 N4 O3 S
648,951
649
1,679
AMAP 2
<b>473</b>
C34 H47 N5 O5 S
637,841
638
1,500
AMAP 2
<b>474</b>
C35 H44 F6 N4 O3 S
714,812
715
1,630
AMAP 2
<b>475</b>
C35 H50 N4 O3 S
606,871
607
1,541
AMAP
<b>476</b>
C31 H42 Cl2 N4 O3 S2
653,736
653
1577
AMAP
<b>477</b>
C34 H47 Br N4 O4 S
687,739
687
1,531
AMAP 2
<b>478</b>
C33H44Cl1FN4 O3 S
631,253
631
1,490
AMAP 2
<b>479</b>
C34 H47 F N4 O3 S
610,834
611
1,498
AMAP
<b>480</b>
C41 H55 N7 O3 S
725,997
726
1,682
AMAP 2
<b>481</b>
C33 H44 N6 O7 S
668,812
669
1,475
AMAP 2
<b>482</b>
C31 H42 Br2 N4 O3 S2
742,638
741
1,605
AMAP 2
<b>483</b>
C31H41BrCl2N4O3 S2
732,632
731
1,622
AMAP 2
<b>484</b>
C33 H44 Cl2 N4 O3 S
647,708
647
1,552
AMAP 2
<b>485</b>
C33 H43 Cl3 N4 O3 S
682,153
681
1,587
AMAP 2
<b>486</b>
C34 H47 Cl1 N4 O3 S
627,289
627
1,524
AMAP 2
<b>487</b>
C42 H64 N4 O3 S
705,059
705
1,819
AMAP 2
<b>488</b>
C36 H47 Cl1 N4 O3 S2
683,377
683
1,654
AMAP 2
АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ (ГАЗОВАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ-МАСС СПЕКТРОСКОПИЯ)
ОСНОВНОЙ МЕТОД
API100 95: Хромато-масс
Растворители:
A%
95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила
B%
100% ацетонитрила
Рампа потока
5,00
Поток (мл/мин)
1,000
Время останова (мин)
20,00
Минимальное давление (фунтов на квадратный дюйм)
0
Максимальное давление (фунтов на квадратный дюйм)
6100
Жидкостной хроматограф LC-200 (Четырехпоршневой насос) (Версия 1,08)
Колонка:
XTerra (2,5 мкм, 4,5x50 мм)
Температура колонки (°C)
20
Предел температуры колонки (°C)
20
Градиентный режим: 0,00=изократический (с постоянным составом элюента), 1,00=линейный
<b>Шаг</b>
<b>Время</b><b>(мин)</b>
<b>Длительн.,(мин)</b>
<b>A%</b>
<b>B%</b>
<b>Поток</b><b>(мл/мин)</b>
<b>Градиент</b>
0
-0,10
0,10
100
0
1,000
0,00
1
0,00
10,00
5
95
1,000
1,00
2
10,00
2,00
5
95
1,000
0,00
3
12,00
0,50
100
0
1,000
1,00
4
12,50
2,50
100
0
1,000
0,00
Число каналов:
2
Частота выборки:
0 точек (выборочных) в секунду на канал
Диапазон напряжения:
0-0,1 вольт
Полярность:
однополярный
Канал A:
(A) УФ 225 нм
Канал B:
(B) электролюминесцентная спектроскопия (ELS) Sedex 75 (Темп. 37<sup>o</sup>C)
СТАНДАРТНЫЙ МЕТОД
Подвижная фаза для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790
Растворители:
C%
95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила (pH=+5)
D%
100% ацетонитрила (ACN)
Рампа потока (Flow Ramp)
5,00
Поток (мл/мин)
1,000
Время останова (мин)
11,00
Минимальное давление (Бар)
0
Максимальное давление (Бар)
300
Длина хода поршня дегазатора (OnStroke Length) автоматическая
Колонка для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790
Положение колонки Колонка 1 Время уравновешивания (мин)
0,00
Температура колонки (°C)
20
Предел температуры колонки (°C)
20
Быстрое уравновешивание в жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790
Поток системного пути за пределами колонки (мл/мин)
0,00
Системное время (мин)
0,00
Время восстановления равновесия (мин)
0,00
Объем форколонки (мкл)
0,00
Ввод/вывод (I/O) Waters Alliance 2790
Переключатель (Switch) 1: нет изменений; переключатель 2: нет изменений; переключатель 3: нет изменений; переключатель 4: нет изменений
Установка аналогового выхода (Analog Output Setting): скорость потока
Градиентный режим (программа) жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790
Градиентный режим включает 6 точек входа:
<b>Время(мин)</b>
<b>C%</b>
<b>D%</b>
<b>Поток(мл/мин)</b>
<b>Характеристика</b><b>(кривая)</b>
0,00
100,0
0,0
1,000
1
1,00
100,0
0,0
1,000
6
7,00
0,0
100,0
1,000
6
8,00
0,0
100,0
1,000
6
8,50
100,0
0,0
1,000
6
11,00
100,0
0,0
1,000
6
Начальная длина волны (нм) 225,00
Конечная длина волны (нм) 260,00
Разрешение (нм) 1,2
Частота выборки (спектр/секунда) 1,000
Характеристика Фильтра 1
Длительность экспозиции (мин) Автоматическая интерполяция 656
Время останова для сбора данных (YesAcquisition) (мин) 10,75
Waters996 усилитель-распределитель импульсов (PDA) Аналоговый канал 1
Электролюминесцентная спектроскопия Фотолюминесценция (ELS PL ELS) 1000 (Темп. 80°C)
МЕТОД CURVE 4
Подвижная ФазаЖидкостная хроматография Waters Alliance 2790
Растворители
C%
95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила (ACN) (pH=±5)
D%
100% ацетонитрила
Рампа потока
5,00
Поток (мл/мин)
1,000
Время останова (мин)
11,00
Минимальное давление (Бар)
0
Максимальное давление (Бар)
320
Длина хода поршня дегазатора
Автоматическая
Колонка для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790
Положение колонки Колонка 1 время уравновешивания (мин) 0,00
Температура колонки (°C) 20
Предел температуры колонки (°C) 20
Waters Alliance 2790 Жидкостной Хроматограф (Быстрое уравновешивание )
Поток системного пути за пределами колонки (мл/мин) 0,00
Время системы (мин) 0,00
Время восстановления равновесия (мин) 0,00
Объем форколонки (мкл) 0,00
Ввод/вывод (I/O) Waters Alliance 2790
Переключатель (Switch) 1: нет изменений; переключатель 2: нет изменений; переключатель 3: нет изменений; переключатель 4: нет изменений
Установка аналогового выхода (Analog Output Setting): скорость потока
Градиентный режим (программа) жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790
Градиентный режим включает 6 точек входа:
Время(мин)
C%
D%
Поток(мл/мин)
Характеристика (кривая)
0,00
100,0
0,0
1,000
1
1,00
100,0
0,0
1,000
4
7,00
0,0
100,0
1,000
4
8,00
0,0
100,0
1,000
6
9,00
100,0
0,0
1,000
6
11,00
100,0
0,0
1,000
6
Начальная длина волны (нм) 205,00
Конечная длина волны (нм) 350,00
Разрешение (нм) 1,2
Частота выборки (спектр/секунда) 1,000
Характеристика Фильтра 1
Длительность воздействия (мин) Автоматическая интерполяция 656
Время останова для сбора данных (YesAcquisition) (мин) 10,75
Waters996 Усилитель-распределитель импульсов (PDA) Аналоговый канал 1
Электролюминесцентная спектроскопия Фотолюминесценция (ELS PL ELS) 1000 (Темп. 80°C)
МЕТОД AMAP 2
Система для Жидкостной Хроматографии и Масс-спектроскопии состоит из 2 микронасосов (Perkin Elmer серии 200). Насосы присоединены друг к другу Т-образным смесителем объемом 50 мкл. Смеситель присоединен к автоматическому прибору для взятия проб (Gilson 215).
Метод жидкостной хроматографии:
Шаг
Общее время
Поток (мкл/мин)
A(%)
B(%)
0
0
2300
95
5
1
1,6
2300
0
100
2
1,8
2300
0
100
3
1
2300
95
5
4
2,2
2300
95
5
4
A=100% воды с 0,025% HCOOH and 10 ммоль NHHCOO pH=±3
B=100% ацетонитрила с 0,025% HCOOH
Автоматический пробоотборник имеет петлю для впрыскивания объемом 2 мкл. Автоматический пробоотборник присоединен к колонке (Phenomenex Luna C18(2) 30·4,6 мм) с частицами размером 3 мкм. Колонку термостатируют при 40°C в термошкафу для колонки (Perkin Elmer серии 200). Колонка присоединена к УФ-фотометру (ABI 785), применяемому для биосистем, с проточной кюветой объемом 2,7 мкл. Длину волны устанавливают 254 нм. УФ-фотометр присоединен к масс-спектрометру (Sciex API 150EX). Масс-спектрометр имеет следующие параметры:
Диапазон сканирования: 150-900 атомных единиц массы
Полярность: положительная
Режим сканирования: профильный (по сечению)
Разрешение Q1: единица
Длина шага: 0,10 атомных единиц массы
Время одного сканирования: 0,500 сек
Распылитель (NEB): 10
Газовая заслонка (CUR): 10
Источник йонов (IS): 5200 вольт
Температура (TEM): 325°C
Дефлектор (DF): 30 вольт
Потенциал фокусировки (FP): 225 вольт
Потенциал на входе (EP): 10 вольт
2
5
Детектор светорассеяния присоединен к Sciex API 150. Детектор светорассеяния представляет собой детектор Sedere Sedex 55, функционирующий при 50°C и давлении N 3 бар (3·10 Па). Вся система контролируется компьютером (Dell optiplex GX400), функционирующим в системе Windows NT.
МЕТОД AMAP 3
Идентичен методу AMAP 2, за исключением метода жидкостной хроматографии (LC), причем последний характеризуется следующими параметрами:
шаг
ОбщееВремя
Поток(мкл/мин)
A(%)
B(%)
0
0
2300
95
5
1
1,8
2300
0
100
2
2,5
2300
0
100
3
2,7
2300
95
5
4
3,0
2300
95
5
ПРИМЕРЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ СОЕДИНЕНИЕ, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ В ИССЛЕДОВАНИЯХ НА ЖИВОТНЫХ
Для орального (per oral) введения
желательное количество (вплоть до 20 мкмоль) сухого вещества Примера 1 добавили к 1 мл 1%-ной (вес/объем) метилгидроксиэтил-целлюлозы и 0,1%-ному (вес/объем) полоксамеру (poloxamer) в воде. Соединение суспендировали встряхиванием и перемешиванием в течение 10 минут.
(s.c.)
Для подкожного введения
желательное количество (вплоть до 15 мкмоль) сухого вещества Примера 1 растворили или суспендировали в 1 мл физиологического раствора.
Фармакологические данные
<b>Сродство</b>
<b><i>In vitro </i>агонизм</b>
<b><i>In vivo </i>агонизм (проявление агонистических свойств)</b>
Транзит
диарея
Гиперчувствительность
<b>ORL1</b>
<b>µ-опиат</b>
<b>CAMP анализ (реакция)</b>
Среднее время удерживания
Среднее число выбросов
Максимальное ингибирование
<b>Пр.</b>
<b>pK</b><sub>i</sub>
<b>PK</b><sub>i</sub>
<b>PEC</b><sub>50</sub>
% контрольн.
% контрольн.
% контрольн.
1
9,3
7,7
10,2
49 (s.c.)
12
8,8
7,1
8,1
110 (s.c.)
13
8,9
7,4
8,7
105 (s.c.)
59 (s.c.)
14
9,2
7,2
9,9
111 (s.c.)
64 (s.c.)
15
8,5
7,5
16
9.1
7,4
17
8,6
7,0
21
8,1
7,4
22
8,2
7,4
28
9,2
8,0
106 (s.c.) 94 (p.o.)
78 (s.c.)58 (p.o.)
35 (s.c.)
29
8,2
7,4
34
8,3
7,6
37
8,8
7,7
10,6
34 (s.c.)
39
9,4
7,2
42
8,2
7,4
45
8,5
8,1
51
9,1
7,9
102 (s.c.) 105 (p.o.)
45 (s.c.)44 (p.o.)
58
8,1
7,4
59
8,1
7,4
61
9,2
7,7
68
7,9
7,6
70
8,1
7,6
83
8,6
7,8
91
8,1
7,4
214
8,0
7,3
219
8,2
6,7
223
7,9
7,1
230
8,0
7,0
233
7,6
6,8
238
7,9
7,0
275
8,1
7,4
277
8,1
7,0
279
7,7
6,8
285
7,9
7,1
292
8,2
7,1
293
7,9
7,0
298
8,1
7,1
313
7,8
6,9
315
8,0
6,8
327
7,9
7,1
328
7,7
6,9
346
8,0
6,9