Взаимодействие электромоторной активности гладких мышц и микрофлоры кишечника

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЭЛЕКТРОМОТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ГЛАДКИХ МЫШЦ И МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА

Лычкова А. Э.

ГБУЗ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы

Лычкова Алла Эдуардовна

E-mail: gastroenter@rambler.ru

РЕЗЮМЕ

Рассмотрены современные представления о влиянии микрофлоры на электромоторную активность кишечника. Обсуждены механизмы такого взаимодействия, в частности, с участием короткоцепо-чечных жирных кислот. Представлены данные об обратном влиянии миоэлектрической активности гладких мышц тонкой кишки на пролиферацию и апоптоз бактериальных клеток. Учет двустороннего взаимодействия «микрофлора — электрическая активность гладких мышц ЖКТ» имеет научное и практическое значение. Более полное понимание механизмов патогенеза синдрома раздраженной кишки, синдрома избыточного бактериального роста и других нарушений данного взаимодействия повысит эффективность их лечения.

Ключевые слова: микрофлора; мигрирующий моторный комплекс SUMMARY

The article is dedicated to the modern idea of the microflora effect on electromotor activity of the intestine. The mechanisms of this interaction, in particular, with the participation of short-chain fatty acids are descussed. The data on the opposite influence of myoelectrical activity of the intestine smooth muscle on proliferation and apoptosis of bacterial cells are presented. Consideration for two-way bilateral interaction "microflora — the electrical activity of smooth muscles of the gastrointestinal tract" has the scientific and practical value. Better understanding of the mechanisms of the pathogenesis of irritable bowel syndrome, bacterial overgrowth syndrome and other disorders of this interaction will increase therapy effectiveness. Keywords: microflora; migrating motor complex

Ритмическая активность гладких миоцитов лежит в основе координированной моторной деятельности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). К настоящему времени установлены основные принципы нейрогуморальной регуляции моторной функции желудка и кишки. Изменения миоэлектрической и моторной активности желудочно-кишечного тракта под влиянием нейроме-диаторов, биогенных аминов и пептидов изучены достаточно подробно как в условиях нормальной деятельности пищеварительной системы, так и при ее патологии [1]. Важнейшей составной частью сложного комплекса систем организма является микробиота — совокупность микроорганизмов, находящихся в на стенках и в просвете полостей организма. Однако взаимодействие микрофлоры и миоэлектрической активности в регуляции моторики кишечника остается недостаточно изученным.

Человек служит не только средой обитания микроорганизмов, но и «мишенью» для регуляции его жизнедеятельности [2; 3]. Микрофлора человека, составляющая 5-8% массы его тела, по своему клеточному составу на два порядка раз превышает количество клеток хозяина и вмешивается в регуляцию многих констант гомеостаза. Наиболее значительной частью всего микробного сообщества, обитающего в организме, является микрофлора пищеварительного тракта.

Микрофлора пищеварительного тракта представляет собой сложную экологическую систему, включающую как сами кишечные бактерии, так и слизистые оболочки хозяина, компоненты пищи, вирусы, грибы. Условно в любом микробиоценозе, в том числе и кишечном, выделяют постоянно обитающие виды бактерий (облигатная, главная, автохтонная, индигенная, резидентная микрофлора), составляющие 90% от всех микроорганизмов,

а также добавочные (сопутствующая, факультативная), на которые приходится около 10%, и транзиторные (случайные виды, аллохтонная, остаточная микрофлора) — 0,01% [2]. В состав облигатной микрофлоры входят анаэробы: би-фидобактерии, лактобактерии, пропионобакте-рии, пептострептококки, аэробы (энтерококки и эшерихии). Факультативная микрофлора представлена сапрофитами (бактериоиды, пептококки, стафилококки, стрептококки, дрожжевые грибы), аэробными и анаэробными бациллами. К условно патогенным энтеробактериям относятся представители семейства кишечных бактерий: клебсиеллы, протеи, цитробактеры, энтеробактеры и др. По характеру метаболизма кишечная микрофлора подразделяется на две группы: протеолитические и амилолитические бактерии.

Видовой и количественный состав микрофлоры зависит от возраста и локализации по ходу желудочно-кишечного тракта. В двенадцатиперстной, тощей и начальных отделах подвздошной кишки общее число бактерий составляет 103-104 колониео-бразующих единиц (КОЕ) в 1 г содержимого. Важно отметить, что в данном биотопе (местообитании) практически отсутствуют облигатно анаэробные бактерии, а также представители семейства энтеробактерий, и в первую очередь кишечная палочка. В тонкой кишке микроорганизмы локализуются преимущественно пристеночно. В дис-тальных отделах тонкой кишки концентрация микроорганизмов возрастает и составляет 105—109 КОЕ в 1 г кишечного содержимого, а к описанным выше обитателям присоединяются облигатно анаэробные бактерии (бактероиды, бифидобактерии и др.). Толстая кишка является основным местом обитания нормальной кишечной флоры. Общая биомасса микробных клеток толстой кишки составляет около 1,5 кг, что соответствует 1011-1012 КОЕ/г кишечного содержимого и приблизительно треть сухой массы фекалий. Толстая кишка в силу такой высокой микробной контаминации несет самую большую функциональную нагрузку по сравнению с другими биотопами. В данном биотопе обнаруживаются бактероиды в количестве 1010-1012, бифидобактерии — 108-1010, энтерококки и клостридии — 107-108, лактобациллы — 106-109, кишечные палочки — 106-108, стрептококки и кандиды — 104-105, стафилококки — 102-104 КОЕ/1 г и ряд других бактерий [4].

Последние десятилетия характеризуются эволюцией взглядов на состояние микрофлоры кишечного биотопа от чисто количественных изменений к качественным, которые происходят под влиянием эндогенных и экзогенных факторов. При этом кишечная микрофлора рассматривается в состоянии динамичного равновесия, которое поддерживается системой саморегуляции. Нарушение равновесия микрофлоры является следствием и одновременно фактором микроэкологических нарушений в пищеварительном тракте приводит к отягощению

воздействия предрасполагающих факторов при различных заболеваниях [3].

Микрофлора кишечника участвует в поддержании равновесности (гомеостаза) биохимической, метаболической, иммунной, секреторной и моторно-эвакуаторной функций макроорганизма. Одной из наименее изученных является моторная функция.

Можно выделить три стороны взаимодействия микрофлоры и моторно-эвакуа-торной функции кишечника: влияние микрофлоры на последнюю, обратное влияние моторной активности на состояние микрофлоры и системный эффект совокупной активности двух элементов взаимодействия.

ВЛИЯНИЕ МИКРОФЛОРЫ НА МОТОРНО-ЭВАКУАТОРНУЮ ФУНКЦИЮ КИШЕЧНИКА

Как известно, движения тонкого кишечника обеспечивают перемешивание химуса с соком поджелудочной железы, желчью и секретами кишечных желез. Индигенная микрофлора кишечного тракта модулирует [5]:

• перистальтику тонкой и толстой кишки;

• параметры мигрирующего моторного комплекса;

• освобождение кишки от содержимого и время транзита пищи по ней.

МИКРОФЛОРА И ПЕРИСТАЛЬТИКА КИШКИ

Перистальтика — это движение, вызванное последовательным сокращением мышц, приводящим к однонаправленному перемещению содержимого кишки.

Влияние микрофлоры на перистальтику кишки можно проследить в норме и при патологии [6].

ВЛИЯНИЕ МИКРОФЛОРЫ НА ПЕРИСТАЛЬТИКУ КИШКИ В НОРМЕ

Влияние микрофлоры на моторику наиболее очевидно при стерилизации кишки от микробов или добавлении микроорганизмов животным со стерильным кишечником. Экспериментально осуществленное удаление микроорганизмов у животного тормозит освобождение желудка и кишечный транзит по сравнению с нормальным состоянием контрольных особей [7]. Введение в кишечник стерильных крыс микробной флоры в межпищеварительный период стимулирует моторику и ускоряет кишечный транзит [8; 9]. С другой стороны, по данным L. Сиосо и соавт. [2002], избыточный бактериальный рост может тормозить кишечный транзит [10]. Это свидетельствует о том, что разные виды бактерий оказывают различное влияние на моторно-эвакуаторную функцию кишечника.

Хорошо известна способность молочнокислых бактерий стимулировать моторику кишечника, особенно в сочетании с пищевыми волокнами, что позволяет продлить стимуляторное

Б >

ст

Б о

1_ с

0£ Щ о

Н1Ё

21

I- £

и

га

I. Б

га

х

*

га

I-

х ш 2 5 а ш с и

V

т

1-Л

СО

о

СО

действие этих микроорганизмов на двигательную активность кишки [11]. По сообщению H. Thorlacius и соавт. (2003), Lactobacillus, в частности, ускоряют кишечный транзит [12]. Если Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum стимулируют, то Escherichia, в физиологических условиях другие эн-теральные микроорганизмы и некоторые штаммы лактобактерий тормозят моторику [13]. М. Tsafarov (1979) показал, что E. coli препятствует двигательной активности кишки, что проявляется в снижении частоты и амплитуды кишечных сокращений [14].

Таким образом, влияние микроорганизмов на моторику кишки является видоспецифичным и результаты, полученные на одном виде и даже штамме бактерий, не всегда можно экстраполировать на другой их вид.

ВЛИЯНИЕ МИКРОФЛОРЫ НА ПЕРИСТАЛЬТИКУ КИШКИ ПРИ ПАТОЛОГИИ

Разбалансирование микрофлоры кишечника является важным экологическим фактором влияния на перистальтику кишечника, приводящим к развитию синдрома раздраженного кишечника (СРК) [15]. В частности, кишечная микрофлора вызывает структурную и функциональную реакцию сенсорного и моторного аппарата кишечника, усиливая факторы, опосредующие реакции энтеральных нейронов [16]. Так, добавление патогенных микробов в стерильную кишку мыши привело к перси-стирующей нейромышечной дисфункции [17], что может объяснить феномен постинфекционного синдрома раздраженного кишечника.

МИКРОФЛОРА И МИГРИРУЮЩИЙ МОТОРНЫЙ КОМПЛЕКС

Мигрирующий моторный комплекс — это циклическая, стереотипно повторяющаяся сократительная активность желудка и тонкой кишки в межпищеварительный период. Сокращения, возникающие в рамках мигрирующего моторного комплекса (ММК), обеспечивают продвижение по пищеварительному тракту остатков пищи, слизи, бактерий, пищеварительных соков. Гладкомышечная активность, составляющая ММК, возникает в теле желудка и ее фронт примерно со скоростью 5 см в минуту

[18] продвигается («мигрирует») в дистальном направлении (к более нижним отделам ЖКТ). Общая продолжительность цикла мигрирующего моторного комплекса, характерного для периода покоя пищеварительного тракта, — около 90-120 минут

[19]. После приема пищи моторная активность желудка и тонкой кишки значительно видоизменяется и ММК прерывается. Влияние микрофлоры на ММК можно проследить в норме и при патологии.

ВЛИЯНИЕ МИКРОФЛОРЫ НА ММК В НОРМЕ Периодичность и дистальное распространение мигрирующего моторного комплекса в межпищеварительный период связаны с активностью кишечной бактериальной флоры [8]. Введение обычной

кишечной микрофлоры стерильным крысам повысило частоту следования фронтов ММК [9].

Кишечные бактерии видоспецифично способствуют или подавляют возникновение и аборальное распространение ММК. В частности, бактерии с простейшим механизмом метаболизма (анаэробы) выступают как важный фактор, способствующий периодической спайковой активности тонкого кишечника [13]

ВЛИЯНИЕ МИКРОФЛОРЫ НА ММК ПРИ ПАТОЛОГИИ

Считается, что инсулинорезистентность вызывает торможение тонкокишечной моторики при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) и это торможение, в свою очередь, обусловливает аномальную пролиферацию кишечной микрофлоры. Антибиотики нормализуют моторику тонкой кишки крыс при НАСГ, по-видимому, вследствие воздействия бактериальной флоры на перистальтику кишечника.

МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА НА МОТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ КИШЕЧНИКА

Можно выделить следующие прямые и косвенные механизмы регуляции симбионтной микрофлорой моторики кишечника — путем образования летучих (короткоцепочечных) жирных кислот, изменения рН и электрического поля миоцитов кишки.

Нарушение состояния микрофлоры может быть причиной изменения моторики кишечника [20].

РЕГУЛЯЦИЯ МИКРОФЛОРОЙ МОТОРИКИ КИШЕЧНИКА С УЧАСТИЕМ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Как отмечает М. Д. Ардатская (2003), выявленный в последние годы фундаментальный факт обмена низкомолекулярными метаболитами индигенной микрофлоры и макроорганизмом послужил основой для пересмотра представлений о роли микрофлоры в регуляции функции кишечника, в том числе моторно-эвакуаторной функции. В экспериментах установлено, что к метаболитам, ответственным за энергообеспечение эпителия, поставку субстратов липо- и глюконеогенеза, поддержание ионного обмена, осуществление антибактериального эффекта и предотвращение адгезии патогенов, активацию местного иммунитета, регуляцию и дифференци-ровку эпителия, относятся короткоцепочечные мо-нокарбоновые кислоты и их соли, продуцируемые анаэробными микроорганизмами [21].

Микрофлора влияет на моторику путем образования летучих (короткоцепочечных) жирных кислот (ЛЖК, КЦЖК), других конечных продуктов метаболизма бактерий, которые стимулируют нервную систему и первичные афферентные нейроны кишки, влияют на функциональные и морфологические свойства кишки [22]. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) являются одними из важнейших метаболитов кишечной микрофлоры, которые оказывают как местное, так и системное

влияние. Количество и спектр КЦЖК зависит как от типа метаболической активности микроорганизмов, так и обеспеченности их теми или иными субстратами, то есть питания микрофлоры [21]. Концентрация короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в толстой кишке максимальная в проксимальных отделах, то есть там, где идет наиболее интенсивный их синтез, и снижается к дис-тальным отделам. В среднем концентрация КЦЖК в толстой кишке взрослого человека составляет 70-140 ммоль/л в проксимальных отделах толстой кишки и 20-70 ммоль/л — в дистальных.

КЦЖК, образованные в результате микробного метаболизма, имеют большое значение как для толстой кишки, так и для макроорганизма в целом. Синтез КЦЖК является важным фактором колонизационной резистентности, обеспечивающим стабильность состава кишечной микрофлоры, одним, но не единственным, механизмом обеспечения которой является поддержание оптимальных значений рН в просвете толстой кишки. Повышение концентрации КЦЖК сочетается со снижением осмотического давления в толстой кишке в связи с расщеплением полисахаридов [23]. Регуляция кишечного транзита органическими кислотами связана не только с изменением осмотического давления в результате их синтеза. В проксимальных отделах толстой кишки КЦЖК стимулируют рецепторы Ь-клеток, которые вырабатывают регуляторный пептид PYY, который, в свою очередь, замедляет моторику как толстой, так и тонкой кишки. Ранее было установлено, что выработка PYY лежит в основе «илеоцекального торможения», замедления кишечной моторики при попадании в толстую кишку не-допереваренных жиров [24]. В дистальных отделах толстой кишки эффект КЦЖК противоположный. Они стимулируют рецепторы Ес1-клеток, вырабатывающих гистамин, который, опосредованно действуя на 5-НТ4-рецепторы афферентных волокон блуждающего нерва, инициирует рефлекторное ускорение моторики [25]. Отсутствуя в желудке и проксимальной тонкой кишке, КЦЖК влияют на их моторику косвенно. Однако введение КЦЖК в слепую кишку человека вызывает релаксацию проксимальных отделов желудка, что показывает возможность влияния КЦЖК на моторику кишки, выходящего за пределы их локального синтеза.

Вышеописанное влияние — это не прямой, косвенный путь влияния микрофлоры на моторную функцию кишки через нейромодуляцию. Кишечная микрофлора может прямо влиять на сокращение гладких мышц [22]. Экспериментально подтверждено влияние КЦЖК на желчевыделение и биохимический состав желчи [5; 24; 26].

С другой стороны, КЦЖК (уксусная, пропио-новая, п-масляная, изомасляная, изовалериановая) обладают значительным антимикробным эффектом [3]. Синтез КЦЖК (молочной, уксусной, муравьиной, янтарной) приводит к уменьшению рН среды кишечного содержимого и, как результат,

к угнетению размножения гнилостных, патогенных микроорганизмов, тем самым обеспечивая стабильность состава кишечной микрофлоры). Существует еще один механизм влияния кишечных бактерий на моторику — низкочастотное электромагнитное поле гладкомышечных клеток кишки.

ВОЗДЕЙСТВИЕ МИКРОФЛОРЫ НА МИОЭЛЕКТРИЧЕСКИЙ ММК КИШКИ

За периодической моторной деятельностью утвердился термин «межпищеварительный мигрирующий моторный комплекс»; если регистрируется миоэлектрический компонент периодики, то его называют «межпищеварительным мигрирующим миоэлектрическим комплексом». Последнее означает, что ММК представляет собой серию фронтов, волн возмущения электрического поля, генерируемых гладкими миоцитами кишки. Е. НизеЬуе и со-авт. (2001) показали, что введение обычной микрофлоры кишечника приводит к снижению частоты следования фронтов миоэлектрической активности (MMK) в проксимальной тощей кишке стерильных крыс [13]. С другой стороны, R. W. Sjogren и соавт. (1989) представили свидетельства того, что прикрепление патогенных бактерий к слизистой оболочке вызывает ответную электрическую активность миоцитов кишки кролика [27].

ОБРАТНОЕ ВЛИЯНИЕ МОТОРИКИ НА МИКРОФЛОРУ

Моторная активности кишечника оказывает заметное обратное воздействие на микрофлору, и оценка этого влияния важна для полного представления о процессе взаимодействия последней с моторно-эвакуаторной деятельностью. Воздействие моторики на микрофлору можно отметить в отношении пропульсивной деятельности кишки и мигрирующего моторного комплекса.

ВЛИЯНИЕ ПРОПУЛЬСИВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ КИШКИ НА МИКРОФЛОРУ

Наиболее важными и изученными функциями кишечной микрофлоры наряду с антиинфекционной защитой, стимуляцией иммунных функций макроорганизма, обеспечением всасывания минералов и воды, синтезом витаминов группы В и К, регуляцией ли-пидного и азотистого обменов является регуляция кишечной моторики [26; 28]. X. Wang и соавт. (1996) показали, что улучшение внутрипросветного транзита снизило гиперпродукцию бактерий тонкой кишки и их транслокацию [29]. Активная пропульсивная моторика тонкой кишки ограничивает ретроградное проникновение микробов в подвздошную кишку. При нарушениях моторики происходит повышение количества бактерий в тонкой кишке [30].

Б >

ст

So

1_ с

0£

QJ о

HIÊ

2 £

I- £

и

га

L Б

га

X

i га

I-

х ш 2 s а ш с и

V

m

СО

СО СО

Согласно устоявшемуся мнению, торможение моторики кишечника может привести к избыточному бактериальному росту. Е. I. Gangarosa (1977) показал, что поскольку моторика обычно способствует очищению кишечника, то ее снижение может способствовать пролиферации патогенных микроорганизмов, их укоренению в слизистой и даже миграции в ткани кишки [31]. Р. Leveau и соавт. (1996) обратили внимание на запаздывание кишечного транзита на ранней стадии острого панкреатита, которое сопровождалось последующим избыточным бактериальным ростом в кишке, и предположили, что причиной последнего является нарушение моторики кишечника [32].

ВЛИЯНИЕ МИГРИРУЮЩЕГО МОТОРНОГО КОМПЛЕКСА НА МИКРОФЛОРУ

Можно выделить следующие механизмы влияния ММК на микрофлору: механический и миоэлек-трический.

МЕХАНИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ММК НА МИКРОФЛОРУ

V. В. Nieuwenhuijs и соавт. (1998), выясняя роль мигрирующего моторного комплекса в регуляции тонкокишечной микрофлоры, установили, что его блокада морфином способствует бактериальному росту в двенадцатиперстной кишке [33]. Следует отметить, что ММК координирует свою активность с моторикой привратника, кишечника и желчного пузыря. Поэтому изменение ММК обязательно скажется на секрециию желчи, которая, как известно, блокирует активность грамотрицательных бактерий. К механическому влиянию можно отнести отмеченную М. А. Ардатской и О. Н. Минушкиным (2010) нормализацию моторно-эвакуаторных расстройств кишечника, которая приводит к естественной де-контаминации условно патогенной микрофлоры за счет изменения внутриполостного окислительно-восстановительного потенциала кишечника [34]. Существует еще один механизм влияния ММК на кишечные бактерии — низкочастотное электромагнитное поле гладкомышечных клеток кишки.

МИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ММК НА МИКРОФЛОРУ

Баланс кишечной микрофлоры является необходимым условием переваривания пищи, усвоения питательных веществ, а также барьером на пути экзогенной инфекции. Микрофлора желудочно-кишечного тракта представляет собой динамическую систему, рождение и исчезновение клеток которой уравновешены. Электрическое поле гладкомышечных клеток кишки оказывает влияние на обе стороны жизнедеятельности микроорганизмов, поддерживая баланс процессов размножения и апоптоза клеток.

ММК И ДЕЛЕНИЕ КЛЕТОК БАКТЕРИЙ Существует механизм влияния ММК на кишечные бактерии — низкочастотное электромагнитное

поле гладкомышечных клеток кишки. Известно, что в лабораторных условиях низкочастотное электромагнитное поле оказывает действие на: 1) ДНК, РНК и синтез белка, 2) клеточную пролиферацию, 3) транспорт катионов, 4) иммунный ответ и 5) сиг-налопередачу через мембрану с участием гормонов, ферментов и нейротрансмиттеров [35].

Выполнен ряд исследований стимуляции электрическим/магнитным полем прокариотических и эукариотических клеток [36]. Показано, что экзогенное электрическое поле влияет на скорость регенерации нервных волокон [37]. Однако влияние электрического поля близко расположенных живых клеток друг на друга изучено недостаточно. Между тем электрохимическая активность живых организмов обнаружена на уровне молекул, клеток и тканей. В состоянии покоя величина устойчивого мембранного потенциала клеток составляет около 0,1 В. Поскольку толщина мембраны составляет около 40 А, электрическая разность потенциалов между внутренностью клетки и окружающей средой достигает значительного размера в 105 В/см. Общепризнано, что ансамбли клеток тканей и органов продуцируют электрический потенциал и слабое магнитное поле. Среди внутренних органов наиболее сильный электрический потенциал создают головной мозг, сердце, соматические гладкие мышцы кишки. Причем совокупный электрический потенциал тонкой кишки в 10 раз выше, чем у головного мозга [38]. Миоэлектрическая активность тонкой кишки характеризуется волнообразными периодическими изменениями (медленными волнами) с наложенными ответными электрическими потенциалами (потенциалы действия). Интерстициальные клетки Кахаля, расположенные между слоями гладких мышц тонкой кишки, индуцируют, распространяют и проводят медленные волны гладкомышечных клеток [39]. Деполяризация гладкомышечных клеток может индуцировать Ca2+-потенциалы действия, которые вызывают сокращение мышц. Частота и амплитуда потенциалов действия положительно коррелируют с силой сокращения мышц.

Очевидно, что кишечные бактерии, в частности, прилегающие к эпителиоцитам кишечника и, следовательно, отстоящие от гладких мышц кишки в среднем всего лишь на 0,5 мм, подвержены действию электрических (и магнитных) полей, генерируемых гладкими мышцами кишки. Таким образом, влияние электрической активности кишки на рост бактерий, взаимодействие и адгезию клеток может иметь весьма большое значение.

Е. Grzesiuk и соавт. (2001) показали, что электромагнитное поле ММК тонкой кишки стимулирует пролиферацию кишечных бактерий, адгезированных на эпителиоцитах кишки. По-видимому, имеет место мембранный механизм воздействия миоэлектрической активности двенадцатиперстной кишки, стимулирующего процесс деления клеток кишечных бактерий [40].

ММК И АПОПТОЗ БАКТЕРИЙ

Апоптоз — программируемая клеточная смерть, регулируемый процесс самоликвидации на клеточном уровне, в результате которого клетка фрагмен-тируется на тельца, фагоцитируемые макрофагами, минуя развитие воспалительной реакции. Апоптоз наблюдается у всех эукариот; в программируемой смерти прокариот участвуют функциональные аналоги эукариотических белков апоптоза [41].

ММК — организованная электрическая активность ансамблей гладких миоцитов тонкой кишки — индуцирует экспрессию белков теплового шока (БТШ) прокариотическими клетками (Escherichia coli) и клетками эукариот (Сасо-2). Известно, что БТШ синтезируются в ответ на стресс у всех видов организмов — от бактерии до человека. Хотя их спектры видоспецифичны, у каждого вида можно выделить три группы белков, отличающихся по молекулярному весу и их функциям в клетке: БТШ90 — группа высокомолекулярных белков, которые у дрожжей имеют молекулярный вес 104 кДа, у млекопитающих — 90, а у Drosophila — 83 кДа; БТШ70 — семейство белков с молекулярным весом порядка 70 кДа; БТШ — «малые», молекулярный вес которых варьирует от 15 до 30 кДа, включая а-кристаллины и в-кристаллины млекопитающих [42]. В частности, повышенная экспрессия БТШ70 защищает клетки от TNF-индуцируемой смерти и механизм его действия связан с ингибированием активации фосфолипазы А2. В клеточной линии с конститутивно повышенной экспрессией БТШ70 этот белок предотвращает апоптоз, индуцированный церамидами, блокируя процессинг CDE-3-связанной протеазы, каспазы-3 [43]. Механизм супрессии стресс-индуцируемого апоптоза с помощью БТШ70, вероятно, связан с АТФ-зависимым взаимодействием между БТШ70, анти-апоптическими белками BAG-1 и Вс1-2, различными компонентами киназных каскадов и каспазами. Так, воздействие электрического поля ММК, индуцируя белки теплового шока E. coli, повышает устойчивость этого микроорганизма к стрессовому фактору в виде ультрафиолетового излучения [44].

Крипты расположены ближе кишечных ворсинок к создающим электрическое поле мышцам, так что вполне вероятно, что часть ответа теплового шока, наблюдавшегося у мышей, связана с повышенной ми-оэлектрической активностью кишки в постпранди-альный период. Поэтому допустимо предположить, что постпрандиальная активность с ее нерегулярными спайками (напоминающими спайки второй фазы ММК) может вызвать реакцию теплового шока. Таким образом, у свиней, телят и человека в отличие от собак вклад фазы II и III ММК двенадцатиперстной кишки существенно выше (> 80 > 65 > 60% соответственно) и ММК может оказывать большее влияние на ответ теплового шока. Внешнее электромагнитное поле хронозависимо меняет электрические свойства мембран клеток в эксперименте. Вероятно, электрическое поле ММК (особенно в миоэлектриче-ски активной фазе III) двенадцатиперстной кишки,

воздействуя на мембраны клеток бактерий в культуре, может стимулировать экспрессию белков теплового шока. Известно, что некоторые вещества, содержащиеся в продуктах питания, такие как бактериальные токсины, влияют на моторику кишечника, в частности скорость и продолжительность фазы III ММК [45]. Стимуляция электромоторной активности гладких мышц прокинетиками, индуцирующими синтез белков теплового шока эпи-телиоцитами, может быть, по нашему мнению, одним из механизмов, объясняющих протек-тивный эффект этих препаратов в кишечнике.

Таким образом, электрическое поле гладко-мышечных клеток кишки оказывает влияние на оба аспекта жизнедеятельности микроорганизмов, поддерживая равновесие процессов деления и апоптоза клеток бактерий.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МОТОРИКИ И МИКРОФЛОРЫ

Между колониями микроорганизмов и кишечной стенкой имеется тесная взаимосвязь, что позволяет их объединять в единый микробно-тканевой комплекс, который образуют микроколонии бактерий и продуцируемые ими метаболиты, слизь (муцин), эпителиальные клетки слизистой оболочки и их гликокаликс, а также клетки стромы слизистой оболочки (фибробласты, лейкоциты, лимфоциты, нейроэндокринные клетки, клетки микроциркуля-торного русла и др.) [2]. Важной составной частью микробно-тканевого комплекса являются гладкие ми-оциты кишечной стенки. Если присутствие микробов кишечника необходимо для нормальной генерации ММК, то ММК, со своей стороны, выступает как про-пульсивная сила, поддерживающая бактериальный гомеостаз кишечника. ММК является важным регулятором бактериального роста в верхнем отделе тонкой кишки крыс. Как отмечалось выше, блокада ММК способствует росту микрофлоры двенадцатиперстной кишки и бактериальной транслокации [33]. В то же время электромагнитное поле миоцитов воздействует на остальные клетки микробно-тканевого комплекса, и прежде всего на бактерии и эпителиоциты.

Таким образом, микробиоценоз кишечника как сложная многофункциональная система способна изменяться и восстанавливаться под влиянием различных факторов. Одним из этих факторов является миоэлектрическая активность гладких миоцитов кишечника, которая может влиять на пролиферацию и апоптоз бактерий. Учет двустороннего взаимодействия микрофлоры и миоэлектрической активности гладких мышц способен помочь исследователям и практическим врачам не только оценить характер изменений микробиоценоза, но и уточнить в ряде случаев факторы, их вызвавшие, что, в свою очередь, позволяет дифференцированно проводить лечение исходя из этиологических и патогенетических механизмов заболевания.

Б >

ст

So L с

01

0£ QJ CT

Н1Ё

91

h £

и га

L Б

га

X

j

га н

X

ш

2 S а ш с и

V

m

о

СО

ЛИТЕРАТУРА

CD

О

1. ЛазебникЛ. Б. Метаболизм липидов, микробиоценоз кишечника и эндотоксинемия у пожилых больных после гемиколэктомии / Л. Б. Лазебник, В. Н. Дроздов, Г. Г. Варванина и др. // Клин гастро-энтерол. — 2011. — № 1. — С. 8-13.

2. АрдатскаяМ. Д. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции. 2009. URL: http://www.disbak. ru/php/content.php?id=4080

3. Хавкин А. И. Микрофлора пищеварительного тракта. — М.,

2006. — 416 с.

4. Волков В. И. Значение и механизмы транслокации кишечной микрофлоры в развитии синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса / В. И. Волков // Военн. мед. (Минск). — 2010. — № 3. — С. 1-8.

5. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание, т. 1: Микрофлора человека и животных и ее функции. — М.: Грантъ, 1998. — 288 с.

6. Cullen J. J. Gastrointestinal myoelectric activity during endotoxemia / J. J. Cullen, K. S. Ephgrave, D. K. Caropreso // Am. J. Surg. — 1996. — Vol. 171. — Р. 596.

7. Abrams G. D. Effect of the normal microbial flora on gastrointestinal motility / G. D. Abrams, J. E. Bishop // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1967. — № 126. — Р. 301-304.

8. Caenepeel P. Interdigestive myoelectric complex in germ-free rats / P. Caenepeel, J. Janssens, G. Vantrappen et al. // Dig. Dis. Sci. — 1989. —

№ 34. — Р. 1180-1184.

9. Husebye E. Introduction of conventional microbial flora to germfree rats increases the frequency of migrating myoelectric complexes /

E. Husebye, P.M., Hellstrom T. Midtvedt // J. Gastrointest. Mot. — 1992. — № 4. — Р. 39-45.

10. Cuoco L. Eradication of small intestinal bacterial overgrowth and oro-cecal transit in diabetics / L. Cuoco, M. Montalto, R. A. Jorizzo et al. // Hepatogastroenterology. — 2002. — № 49. — Р. 1582-1586.

11. Терещенко Н. Н., Черно Н. К., Савченко С. Н. и др. Способ производства продукта для диетического питания. Патент РФ № 2048123, МКИ A23L1/105, 1991.

12. Thorlacius H. Lactobacilli attenuate bacteremia and endotoxemia associated with severe intra-abdominal infection / H. Thorlacius, S. Nobaek, X. D. Wang et al. // Surgery. — 2003. — № 134. — Р. 467-473.

13. Husebye E. Influence of microbial species on small intestinal myoelectric activity and transit in germ-free rats / E. Husebye, P. M. Hellstrom,

F. Sundler et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2001. — № 280. — Р. G368-G380.

14. Tsafarov M. Changes in the motor activity of an isolated intestinal loop from the jejunum of dogs exposed to an endotoxin / M. Tsafarov // Eksp. Med. Morfol. — 1979. — № 18. — Р. 76-81.

15. Rodrtguez-Fandino O. From cytokines to toll-like receptors and beyond — current knowledge and future research needs in irritable bowel syndrome / O. Rodriguez-Fandino, J. Hernandez-Ruiz, M. Schmulson // J. Neurogastroenterol. Motil. — 2010. — № 16. — Р. 363-373.

16. Hooper L. V. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine / L. V. Hooper, M. H. Wong, A. Thelin et al. // Science. — 2001. — № 291. — Р. 881-884.

17. Barbara G. Persistent intestinal neuromuscular dysfunction after acute nematode infection in mice / G. Вarbara, B. A. Vallance, S. M. Collins // Gastroenterology. — 1997. — № 113. — Р. 1224-1232.

18. Коротько Г. Ф. Желудочное пищеварение. — Краснодар,

2007. — 256 с.

19. Маев И. В., Самсонов А. А. Болезни двенадцатиперстной кишки. — М., МЕДпресс-информ, 2005. — 512 с.

20. Парфенов А. И. Энтерология. — М.: Триада-Х, 2002. — С. 84-95.

21. Ардатская М. Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта: Ав-тореф. дис. ... докт. мед н. — М., 2003.

22. Cherbut C. Effects of short-chain fatty acids on gastrointestinal

motility / C. Cherbut, A. C. Aube, H. M. Blottiere, J. P. Galmiche // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. — 1997. — № 222. — Р. 58-61.

23. ToppingD.I. Short-Chain Fatty Acids and Human Colonic Function: Roles of Resistant Starch and Nonstarch Polysaccharide / D. I. Thpping, P. M. Clifton // Physiol. Rev. — 2001. — Vol. 81, № 3. — P. 1031-1064.

24. Cherbut C. Short-chain fatty acids modify colonic motility through nerves and polypeptide YY release in the rat / C. Cherbut, L. Ferrier,

C. Roze et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 1998. — Vol. 275, № 6. — G1415-G1422.

25. Fukumoto S. Short-chain fatty acids stimulate colonic transit via intraluminal 5-HT release in rats / S. Fukumoto, M. Tatewaki, T. Yamada et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2003. — Vol. 284, № 5. — R1269-R1276.

26. Husebye E. The role of normal microbial flora in control of small intestine motility / E. Husebye, R. Hellstrom, T. Midtvedt // Microbiol. Ther. — 1990. — № 20. — Р. 389-394.

27. Sjogren R. W. Altered intestinal motility precedes diarrhea during Escherichia coli enteric infection / R. W. Sjogren, P. M. Sherman, E. C. Boe-deker // Am. J. Physiol. — 1989. — № 257. — Р. G725-G731.

28. Звенигородская Л. А. Некоторые особенности лечения атероген-ной дислипидемии у больных с неалкогольной жировой болезнью печени / Л. А. Звенигородская, Е. А. Черкашова, Т. В. Нилова // Consil. Med. — 2011. — № 13 (5).

29. WangX. Cholecystokinin increases small intestinal motility and reduces enteric bacterial overgrowth and translocation in rats with surgically induced acute liver failure / X. Wang, V. Soltesz, J. Axelson, R. Andersson // Digestion. — 1996. — № 57. — Р. 67-72.

30. Парфенов А. И. Регуляция соотношения между нормальной и патологической микрофлорой кишечника / А. И. Парфенов, В. М. Бон-даренко // Consil. Med. — 2009. — № 2. — С. 67-70.

31. Gangarosa E. J. Recent developments in diarrheal diseases / E. J. Gan-garosa // Postgrad. Med. — 1977. — № 62. — Р. 113-117.

32. Leveau P. Alterations in intestinal motility and microflora in experimental acute pancreatitis / P. Leveau, X. Wang, V. Soltesz et al. // Int. J. Pancreatol. — 1996. — № 20. — Р. 119-125.

33. Nieuwenhuijs V. B. The role of interdigestive small bowel motility in the regulation of gut microflora, bacterial overgrowth, and bacterial translocation in rats / V. B. Nieuwenhuijs, A. Verheem, H. van Duijven-bode-Beumer et al. // Ann. Surg. — 1998. — № 228 (2). — Р. 188-193.

34. АрдатскаяМ.Д., Минушкин О. Н. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции дисбактериоза. — 2010. http://www.gastroscan.ru.

35. Cleary S. F. A review of in vitro studies: low-frequency electromagnetic fields / S. F. Cleary // Am. Ind. Hyg. Assoc J. — 1993. — Vol. 54, № 4. — Р. 178-185.

36. Goodman R. Electromagnetic fields and cells / R. Goodman, Y. Chizmadzhev, A. Shirley-Henderson // J. Cell Biochem. — 1993. —

№ 51. — Р. 436-441.

37. Rusovan A. The stimulatory effect of magnetic fields on regeneration of the rat sciatic nerve is frequency dependent / A. Rusovan, M. Kanje, K. H. Mild // Exp. Neurol. — 1992. — № 117. — Р. 81-84.

38. Richards W. Magnetoenterography (MENG): noninvasive measurement of bioelectric activity in human small intestine / W. Richards, L. Bradshaw, D. Staton et al. // Dig. Dis. Sci. — 1996. — № 41. — P. 22932301.

39. Лычкова А. Э. Координация миоэлектрической активности тонкой и толстой кишки / А. Э. Лычкова // Эксперим. клин. гастроэн-терол. — 2012. — № 3. — С. 59-61.

40. Grzesiuk E. Influence of intestinal myoelectrical activity on the growth of Escherichia coli / E. Grzesiuk, D. Laubitz, A. Wojcik-Sikora et al. // Bioelectromagnetics. — 2001. — № 22 (6). — Р. 449-455.

41. Гордеева А. В. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция / А. В. Гордеева, Ю. А. Лабас, Р. А. Звягильская // Биохимия. — 2004. — № 69 (13). — С. 1301-1313.

42. Жимулев И. Ф. Хромомерная организация политенных хромосом. — Новосибирск: Наука, 1994.

43. Mosser D. D. Role of the human heat shock protein hsp70 in protection against stress-induced apoptosis / D. D. Mosser, A. W. Caron, L. Bourget et al. // Mol. Cell. Biol. — 1997. — Vol. 17. — P. 5317-5327.

44. Wojcik-Sikora A. Exposure of Escherichia coli to intestinal myoelectrical activity-related electric field induces resistance against subsequent UV (254 nm) (UVC) irradiation / A. Wojcik-Sikora, D. Laubitz, S. Pier-zynowski, E. Grzesiuk // Mutat Res. — 2001. — № 496. — P. 97-104.

45. Yao G. Effect of Escherichia coli heat-labile enterotoxin on the myoelectric activity of the duodenum in weaned pigs / G. Yao, J. Wolinski, R. Zabielski // J. Vet. Med. Physiol. Pathol. Clin. Med. — 2004. — № 51. — P. 106-112.