Комбинированная сахароснижающая терапия: иДПП-4 в сравнении с сульфонилмочевиной

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комбинированная сахароснижаюшая терапия: иДПП-4 в сравнении с сульфонилмочевиной

Аметов А.С., Бутаева С. Г.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

Цель - оценить эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии ситаглип-тином в сравнении с гликлазидом МВ у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2), не достигших целевых показателей углеводного обмена на фоне монотерапии метформином.

Материал и методы. Обследован 51 пациент с СД2 (средний возраст составил 58,06+8,33 года), не достигших целевых уровней гликемического контроля, средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) 7,92+0,47% на фоне монотерапии метформином 2000 мг/сут. В ходе рандомизации сформированы 2 группы: пациентам 1-й к терапии был добавлен ситаглиптин 100 мг/сут, 2-й группы - гликлазид МВ 60 мг/сут. Исходно через 4 и 12 нед терапии оценивали показатели углеводного обмена [глюкоза плазмы натощак (ГПН), постпрандиальная гликемия (ППГ), HbA1c], а также проводили непрерывное мониторирова-ние гликемии с вычислением параметров вариабельности гликемии.

Результаты. На завершающем этапе исследования: 12 нед - уровень HbA1c достоверно снизился в 1-й группе с 7,91+0,44 до 6,42+0,69% (р<0,001), во 2-й группе - с 7,93+0,5 до 6,54+0,73% (р<0,001). Уровень ГПН в 1-й группе изменился с 7,78+2,36 до 6,03+0,88 ммоль/л (p<0,001), во 2-й группе - с 7,80+1,93 до 6,76+0,85 ммоль/л; ППГ в 1-й группе снизилась с 9,84+2,39 до 7,21+1,0 ммоль/л (p<0,001), во 2-й группе -с 10,03+1,99 до 8,03+1,32 ммоль/л (p<0,001). Уровень средней амплитуды колебаний гликемии (MAGE) в 1-й группе претерпел достоверные изменения, снизившись с 3,05+1,10 до 2,26+0,68 ммоль/л (p<0,001), во 2-й группе изменения не достигли достоверных значений. Стандартное отклонение в обеих группах исследования достоверно не изменилось по завершении исследования. Время пребывания пациентов в состоянии гипергликемии в 1-й группе достоверно изменилось следующим образом: 60,20+27,21% исходно, 12,36+10,90% в конце исследования (p<0,001); во 2-й группе: с 62,42+19,72 до 17,11+12,37% (p<0,001). Нахождение в нормогликемии в 1-й группе увеличилось с 39,72+27,31 до 87,32+10,79% (p<0,001), во 2-й - с 37,92+20,29 до 79,46+16,33% (p<0,001). За весь период наблюдения не зафиксировано ни одной тяжелой гипогликемии. Динамика массы тела за 12 нед в 1-й группе составила -1,71 кг, -1,80% исходного (p<0,01). Во 2-й группе достоверных изменений колебаний массы тела не отмечено. Окружность талии в 1-й группе уменьшилась на 5,13% по сравнению с началом исследования и составила 98,96+23,84 см. Во 2-й группе достоверных изменений окружности талии не отмечено (p=1,0).

Вывод. В обеих группах лечения комбинированная сахароснижающая терапия способствовала безопасному и эффективному контролю гликемии.

Ключевые слова:

сахарный диабет типа 2, ситаглиптин, гликлазид МВ, непрерывное мониторирование гликемии

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 76-81.

Статья поступила в редакцию: 15.01.2018. Принята в печать: 07.02.2018.

Combined hypoglycemic therapy: iDPP-4 in comparison with sulfonylureas

Ametov A.S., Butaeva S.G. Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow

Aim. To evaluate the effectiveness and safety of treatment intensification with sitagLiptinvs, gLycLazide in type 2 diabetes patients who did not achieve the glycaemictargets on metformin mono.

Material and methods. 51 patients (mean age 58.06+8.33 y.o.) with type 2 DM uncontrolled (HbA1c 7.92+0.47%) on metformin mono (2000 mg/day) were included. In the course of randomization, 2 groups were formed: 1st group patients were intensified by 100 mg/day of sitagliptin, the 2nd group patients - by gliclazide 60 mg/day. Initially, after 3 and 12 weeks of therapy, the parameters of carbohydrate metabolism were assessed: fasting plasma glucose, postprandial glycemia, glycated hemoglobin, and continuous monitoring of glycemia with the calculation of glycemic variability parameters.

Results. After 12 weeks, the HbA1c level showed a significant decrease: in the 1st group from 7.91+0.44 to 6.42+0.69% (p<0.001), in the 2nd group from 7, 93+0.5 to 6.54+0.73% (p<0.001). The level of FBG in the 1st group changed from 7.78+2.36 mmol/l to 6.03+0.88 (p<0.001); in the 2nd group from 7.80+1.93 mmol/l, initially to 6.76+0.85 mmol/l, PPG in the 1st group decreased from 9.84+2.39 to 7.21+1.0 mmol/L (-26.72%, p<0.001); in the 2nd group from 10.03+1.99 to 8.03+1.32 mmol/l (p<0.001). The level of mean amplitude glucose excurtions (MAGE) in the 1st group underwent significant changes from 3.05+1.10 to 2.26+ 0.68 mmol/l (p<0.001), in the 2nd group changes have not reached reliable values. The standard deviation in both study groups did not change significantly after the study was completed. The stay of patients in the state of hyperglycemia in 1st group significantly changed as follows: 60.20+27.21% initially, 12.36+10.90% at the end of the study (p<0.001). In the 2nd group: from 62.42+19.72 to 17.11+12.37% (p<0.001). The presence in normoglycemia in the 1st group increased from 39.72+27.31 to 87.32 + 10.79% (p<0.001); in the 2nd: from 37.92+20.29 to 79.46+16.33% (p<0.001). Not a single severe hypoglycemic condition was detected. Weight changes in the 1st group had the following dynamics: -1.71 kg, 1.80% of the initial; p<0.01 at the stage of 12 weeks of therapy. In 2nd group, there were no significant changes in weight fluctuations. The waist circumference in the 1st group decreased by 5.13% compared to the beginning of the study and was 98.96+23.84 cm. In the 2nd group, no significant changes in the circumference of the waist were observed (P=1.0).

Conclusions. In both treatment groups, combined therapy contributed to the safe and effective control of glycemia.

Keywords:

diabetes mellitus type 2, sitagliptin, glyclazide, continuous monitoring of glycemia

Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (1): 76-81.

Received: 15.01.2018. Accepted: 07.02.2018.

Начиная с 1950-х гг. начались революционные открытия, связанные с терапией сахарного диабета типа 2 (СД2). Вслед за созданием и внедрением в медицинскую практику препаратов сульфонилмочевины на терапевтическую арену вышли бигуаниды. Метформин на сегодняшний день остается препаратом выбора первой линии международных рекомендаций по лечению СД2. В начале XXI в. появляются новые препараты-«сенситайзеры» -тиазолидиндионы. Однако, несмотря на увеличение количества новых препаратов, ни один из них не в силах приостановить прогрессирующую потерю массы р-клеток поджелудочной железы, что приводит впоследствии к инициации инсулинотерапии у большинства пациентов с СД2 [1]. В 2007 г. в России был зарегистрирован препарат нового класса - высокоселективный ингибитор дипептидилпептида-зы 4-го типа (иДПП-4) ситаглиптин. Механизм действия данной группы препаратов заключается в регуляции гомеостаза глюкозы через инкретины - гормоны желудочно-кишечного тракта [2]. Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) вырабатывается в ответ на прием пищи L-клетками подвздошной кишки и приводит к глюкозозависимому увеличению секре-

ции инсулина, при этом уменьшается секреция глюкагона а-клетками. В течение нескольких минут ГПП-1 подвергается воздействию ДПП-4, что приводит к инактивации гормона [3]. Препараты, устраняющие ферментативное воздействие фермента ДПП-4, - ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4) в течение 10 лет активно используются в медицинской практике. В настоящее время в России зарегистрированы следующие представители данного класса: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин и гозоглиптин.

Помимо изменения фармакотерапии с учетом появления новых препаратов, претерпевают изменения и наши представления о качестве контроля гликемии, ее эффективности и безопасности. Начиная с последнего двадцатилетия прошлого века «золотым стандартом» эффективности терапии СД считается уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с), который показывает усредненный уровень гликемии за предшествующие 3 мес. Однако в связи с появлением новых технических возможностей исследования уровня гликемии (флеш-мониторирование гликемии, непрерывное монито-рирование глюкозы) накапливается больше данных о том,

что прогрессирование осложнений СД связано не только с уровнем средней концентрации глюкозы, но и с уровнем ее вариабельности [4, 5].

Материал и методы

В сравнительное рандомизированное исследование включили 51 пациента в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст составил 58,06+8,33 года) с установленным ранее диагнозом СД2. Все пациенты получали монотерапию метформином в максимальных дозах (1000 мг 2 раза в день), и не достигали целевых показателей гликемического контроля не менее чем за 3 мес до начала исследования [средний показатель HbA1c составил (M±m) 7,92+0,47%]. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения (наличие подтвержденного диагноза СД2, возраст 35-75 лет, монотерапия метформином 2000 мг/сут, уровень HbA1c 7,5-10%, готовность подписать информированное согласие), были рандомизированы на 2 группы: в 1-ю группу вошли 25 пациентов, которым к терапии был добавлен ситаглиптин 100 мг/сут, во 2-ю - 26 пациентов, в качестве интенсификации был добавлен гликлазид МВ 60 мг/сут (см. таблицу).

Методы обследования включали сбор анамнеза, антропометрические измерения (рост, масса тела, окружность талии), определение индекса массы тела (масса тела, кг/рост2, м).

Для оценки углеводного обмена у пациентов определяли уровень глюкозы венозной плазмы натощак (ГПН, ммоль/л), постпрандиальный уровень гликемии через 2 ч после приема пищи (ППГ) и уровень HbA1c.

Непрерывное мониторирование гликемии (НМГ) осуществляли в течение 72 ч с помощью прибора iPro2, Medtronic. Показатели вариабельности гликемии вычисляли с использованием калькулятора EasyGV [5].

Вышеуказанные методы обследования проводили исходно, через 4 нед (промежуточный) и 12 нед (завершающий) после интенсификации терапии.

Статистический анализ данных выполняли с помощью программы Statistica 10. При сравнении количественных показателей двух групп применяли критерий Манна-Уитни.

Результаты

Углеводный обмен

В обеих группах лечения отмечены улучшения показателей углеводного обмена. Через 12 нед было продемонстрировано достоверное снижение уровня HbA1c в 1-й группе: с 7,91+0,44 до 6,42+0,69%, А=1,49% (р<0,001) и с 7,93+0,5 до 6,54+0,73%, А=1,39% (р<0,001) во 2-й группе. Уровень ГПН в 1-й группе исходно составил 7,78+2,36 ммоль/л, снизившись на 15,29% через 4 нед, и составил 6,03+0,88 ммоль/л в конце исследования (-22,49% исходного уровня; p<0,001); во 2-й группе - 7,80+1,93 ммоль/л исходно, 7,01+1,15 и 6,76+0,85 ммоль/л на втором и третьем этапе соответственно (-10,12 и -13,33% исходного; p=0,16). ППГ в 1-й группе снизилась с 9,84+2,39 до 7,86+1,54 ммоль/л (-20,12%), составив на последнем этапе 7,21+1,0 ммоль/л (-26,72%; p<0,001); во 2-й группе - с 10,03+1,99 ммоль/л, на 20,15% на втором этапе, составив 8,03+1,32 ммоль/л, т.е. -19,94% (p<0,001).

Общая клиническая характеристика больных сахарным диабетом типа 2, включенных в исследование

Показатель 1 Группа 1

Пол (М/Ж), % 68/32 58/42

Возраст, годы 56,6±8,20 59,53±8,46

Длительность сахарного диабета типа 2, годы 5,28±4,27 5,84±3,86

Масса тела, кг 94,75±23,00 93,73±21,99

НЬА^ % 7,91±0,44 7,93±0,5

-1,49%

-1,39%

6,7

1-я группа

1,04%

6,78 2-я группа

-2,63%

-2%

1-я группа, ГПН 2-я группа, ГПН 1-я группа, ППГ 2-я группа, ППГ p<0,001 p=0,16 p<0,01 p<0,01

Исходно  4 нед  12 нед

Рис. 1. Динамика показателей углеводного обмена: А - гликированный гемоглобин; Б - глюкоза плазмы натощак

10,03

8

8,03

Вариабельность гликемии

Уровень средней амплитуды колебаний гликемии (MAGE), рассчитанный за 72 ч НМГ в 1-й группе снизился с 3,05+1,10 до 2,59+0,68 ммоль/л, составив 2,26+0,68 ммоль/л (p<0,001), во 2-й группе - 3,11+0,68 ммоль/л исходно, на втором этапе -3,0+0,69, на последнем этапе - 2,83+0,77 ммоль/л (p=0,07).

Стандартное отклонение (5D) в группе терапии си-таглиптином (1-я группа) составило исходно 1,46+0,68 и 1,08+0,41 на этапе завершения (p=0,09), в группе гликлазида (2-я группа) - 1,60+0,71 против 1,99+0,92 (p=0,07).

Особый интерес представляет изменение соотношения времени нахождения пациентов в зонах гипер-, нормо-и гипогликемии. Время нахождения в состоянии гипергликемии в 1-й группе изменилось следующим образом: исходно 60,20+27,21%, снизившись на 40,8% на втором этапе, составив 12,36+10,90% в конце исследования (p<0,001). Во 2-й группе произошли следующие изменения в интервале гипергликемии: с 62,42+19,72 до 14,07+13,62%, окончательно составив 17,11+12,37% (p<0,001). Соотношение нормогликемии на этапах исследования в 1-й группе выглядело следующим образом: 39,72+27,31; 79,36+24,11; 87,32+10,79% (p<0,001); во 2-й: 37,92+20,29; 84,69+13,83; 79,46+16,33% (p<0,001) соответственно этапам исследования. Необходимо отметить, что на старте исследования у всех пациентов по данным НМГ преобладал профиль постоянной гипергликемии, где более 75% времени у пациентов отмечались лабораторные показатели выше целевого диапазона, при этом отсутствовали эпизоды гипогликемии. Изменение соотношения гипогликемических состояний продемонстрировано на рис. 3. В обеих группах комбинированной сахароснижающей терапии не зафиксировано тяжелых гипогликемических состояний, в том числе ночных.

Масса тела пациентов 1-й группы на старте исследования составила 94,75+23,00 кг; 93,55+23,05 кг на втором этапе (4 нед) и 93,04+22,64 кг (-1,71 кг, 1,80% исходного; p<0,01) на этапе завершения исследования (12 нед). Во 2-й группе достоверных изменений колебаний массы тела не отмечено: 93,73+21,99 кг на старте, 94,12+21,70 и 94,31+21,77 кг на последующих этапах наблюдения (p=0,30). Индекс массы тела в 1-й группе снизился на 3,46% исходного (p<0,001), во 2-й группе достоверной динамики не получено. Окруж-

MAGE, ммоль/л

SD

3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа p<0,001 p=0,07 p=0,09 p=0,07

Исходно 4 нед 12 нед

Рис. 2. Динамика показателей вариабельности гликемии

ность талии пациентов 1-й группы снизилась на 5,36 см (5,13%) по сравнению с началом исследования и составила 98,96+23,84 см (р<0,001) против 104,32+16,93 см исходно. Во 2-й группе окружность талии составила 102,40+14,06 на старте, 102,15+14,39 см на втором этапе и 102,07+14,13 см в конце исследования (р=1,0) (рис. 4).

Обсуждение

В исследовании изучали влияние комбинированной терапии метформином в комбинации с ситаглиптином или гли-клазидом МВ на показатели углеводного обмена, вариабельность гликемии, уровень массы тела. Согласно полученным данным, большинство пациентов в обеих группах достигли целевых показателей НЬА1с (<7%) к окончанию исследования. В 1-й группе целевых значений НЬА1с к окончанию 12-й недели терапии достигли 72% пациентов, во 2-й - 65%. Положительная динамика НЬА1с сопровождалась достоверным снижением уровней ГПН и ППГ в 1-й группе и достоверным изменением ППГ во 2-й группе.

Отмеченное снижение стандартных показателей углеводного обмена сопровождалось достоверным снижением средней амплитуды колебаний гликемии в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, что свидетельствует о качественном изменении гликемического

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

%

60,2

39,72

Исходно

4 нед

12 нед

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

%

62,42

37,92

Исходно

Гипокликемия  Нормогликемия  Гипергликемия

14,07

84,79

0,84 4 нед

А Б

Рис. 3. Динамика распределения гипо-, гипер-, нормогликемии у пациентов 1-й (А) и 2-й (Б) групп

17,11

79,46

0,73 -12 нед

0

0

%

100 80 60 40 20 0

93,55 93,04

Масса тела, кг -1,80*

*p<0,001

3,8 33,16

ИМТ, кг/м2 -5,36*

104,32

99,44

ОТ, см -3,46*

%

100 80 60 40 20 0

Масса тела, кг +0,61*

Исходно Ш4 нед Щ12 нед

*p<0,001

33,23 33,29 33,35

ИМТ, кг/м2 -0,25*

ОТ, см +0,36*

Рис. 4. Динамика массы тела, объема талии (ОТ), индекса массы тела (ИМТ) у пациентов 1-й (А) и 2-й (Б) групп

А

Б

контроля. В ряде клинических исследований доказана взаимосвязь вариабельности гликемии с риском развития как микро-, так и макрососудистых осложнений [7, 8].

С учетом полученных данных сахароснижающей терапии разного механизма действия в клинической практике возможно в перспективе использование патогенетически партнерской комбинации иДПП-4 в сочетании с сульфонилмо-чевиной.

Нахождение пациентов в состоянии нормогликемии в 1-й группе (метформин + ситаглиптин) к концу исследования увеличилось на 47,6%, а пребывание в зоне глюкозо-токсичности сократилось на 40,8%. Во 2-й группе (метформин + гликлазид) показатель нормогликемии увеличился на 41,54%. Следует подчеркнуть, что ни у одного пациента в обеих группах за период исследования не зафиксировано эпизодов тяжелой гипогликемии.

В группе комбинации ситаглиптина и метформина по сравнению с группой гликлазида МВ и метформина зафик-

сировано достоверное снижение массы тела, индекса массы тела и окружности талии, что демонстрирует снижение липо-токсичности у данной группы больных.

Заключение

Комбинированная сахароснижающая терапия в обеих группах способствовала безопасному и эффективому контролю гликемии. С учетом данных, полученных при монито-рировании гликемии, а также трендов массы тела, индекса массы тела и окружности талии, можно индивидуализировать подход к интенсификации сахароснижающей терапии.

Исследование проведено на базе кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России и Научного клинического центра ОАО «Российские железные дороги».

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-mail: alexander.ametov@gmail.com

Бутаева Светлана Гарриевна - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-mail: svetlana.butaeva@gmail.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Viberti G., Kahn S.E., Greene D.A. et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25, N 10. P. 1737-1743. URL: https://doi.org/10.2337/diacare.25.10.1737.

2. Holst J.J. The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2008. Vol. 10, N 3. P. 14-21. doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00920.x.

3. Garber A.J. Long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonists // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, suppl. 2. P. S279-S284. URL: https:// doi.org/10.2337/dc11-s231.

4. Van Dalem A., Demeester S., Balti E.V. et al. Relationship between glycaemic variability and hyperglycaemic clamp-derived functional variables in (impending) type 1 diabetes // Diabetologia. 2015. Vol. 58, N 12. P. 2753-2764. doi: 10.1007/s00125-015-3761-y.

5. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. 3-е изд. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. Гл. 8. С. 257-301.

6. Калькулятор EasyGV URL: https://www.phc.ox.ac.uk/research/ technology-outputs/easygv.

7. Yang Y.F., Li T.C., Li C.I., Liu C.S. et al. Visit-to-visit glucose variability predicts the development of end-stage renal disease in type 2 dia-

betes: 10-year follow-up of Taiwan Diabetes Study // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94, N 44. Article ID e1804. doi: 10.1097/MD.0000000000001804.

8. Muggeo M., Zoppini G., Bonora E., Brun E. et al. Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patients: the Verona Diabetes Study // Diabetes Care. 2000. Vol. 23, N 1. P. 45-50. PMID: 10857967.

REFERENCES

1. Viberti G., Kahn S.E., Greene D.A., et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25 (10): 1737-43. URL: https://doi. org/10.2337/diacare.25.10.1737.

2. Holst J.J. The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2008; 10 (3): 14-21. doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00920.x.

3. Garber A.J. Long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonists. Diabetes Care. 2011; 34 (2): S279-84. URL: https://doi.org/10.2337/ dc11-s231.

4. Van Dalem A., Demeester S., Balti E.V., et al. Relationship between glycaemic variability and hyperglycaemic clamp-derived functional vari-

ables in (impending) type 1 diabetes. Diabetologia. 2015; 58 (12): 275364. doi: 10.1007/s00125-015-3761-y.

5. Ametov A.S. Type 2 diabetes mellitus: problems and solutions. 3rd ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2015; 1

6. Calculator EasyGV. URL: https://www.phc.ox.ac.uk/research/tech-nology-outputs/easygv

7. Yang Y.F., Li T.C., Li C.I., Liu C.S., et al. Visit-to-visit glucose variability predicts the development of end-stage renal disease in type 2 diabetes: 10-year follow-up of Taiwan Diabetes Study. Medicine (Baltimore). 2015; 94 (44): e1804. doi: 10.1097/MD.0000000000001804.

8. Muggeo M., Zoppini G., Bonora E., Brun E., et al. Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patients: the Verona Diabetes Study. Diabetes Care. 2000; 23 (1): 45-50. PMID: 10857967.