Прегравидарная подготовка у пациенток с тонким эндометрием в программах вспомогательных репродуктивных технологий

ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Прегравидарная подготовка у пациенток с тонким эндометрием в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Серебренникова К.Г.13, Кузнецова Е.П.2, Ванке Е.С.1, Иванова Т.В.1, Милославский Ю.В.1

Центральная клиническая больница Российской академии наук, Москва

2Первая республиканская клиническая больница Минздрава Удмуртской Республики, Ижевск

31-й Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва

Serebrennikova K.G.13, Kuznetsova E.P.2, Vanke E.S.1, Ivanova TV.1, Miloslavsky Yu.V.1

Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences, Moscow 2First Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Udmurt Republic, Izhevsk 3I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Pregravidar preparation in patients with a thin endometrium in assisted reproductive technology programs

Резюме. В исследование включены 145 пациенток с установленным диагнозом«бесплодие»в возрасте 25-42 лет и проведением стимуляции суперовуляции с использованием агонистов и антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона в анамнезе. В первую группу вошли 65 пациенток, перенесших оперативные вмешательства на яичниках, которым не проводилась прегравидарная подготовка; во вторую группу были включены 60женщин, перенесших оперативные вмешательства на яичниках, которые получали прегравидарную подготовку к программам вспомогательных репродуктивных технологий в течение 2-3 месяцев, в виде комплекса прегнотон с использованием гормональной терапии. Группу сравнения (контроль) составили 20 пациенток с интактными яичниками и трубно-перитонеальным фактором бесплодия. Исследование осуществлялось в рамках подготовки женщин к проведению вспомогательных репродуктивных технологий. После проведения протокола вспомогательных репродуктивных технологий в первой группе беременность наступила в 15,5% случаев, во второй и третьей группе - в 3l,7и 35% случаях соответственно. Комплексная прегравидарная подготовка, включающая прегнотон в сочетании с гормональной терапией, позволяет не только увеличить процент наступления беременности, но и снизить риск развития осложнений беременности, тем самым повлиять на перинатальные и младенческие потери. Ключевые слова: бесплодие, прегравидарная подготовка, беременность, прегнотон, трансдермальный 17^-эстрадиол (дивигель).

Медицинские новости. — 2017. — №8. — С. 31—34. Summary. The investigation enrolled 145 patients aged 25-42years with an established diagnosis of infertility and a history of superovulation using GnRH agonists and antagonists. Group 1 included 65 patients who had undergone a surgery on the ovaries and received no pregravidar preparation. Group 2 consisted of 60 patients who had a surgery on the ovaries and pregravidar preparation for assisted reproductive technology (ART) programs during 2-3 months as the complex pregnoton in combination with hormone therapy The comparison group comprised 20 patients with intact ovaries and tuboperitoneal factor infertility. The investigation was conducted wtthin the preparation of patients for an assisted reproductive technology protocol. After implementing the ART protocol, pregnancy occurred in 15.5%, 31.7%, and 35% of cases in groups 1, 2, and 3, respectively. Comprehensive pregravidar preparation, including the complex pregnoton in combination with hormonal therapy, makes it possible not only to increase the rate of pregnancy, but also to lower a risk for pregnancy complications, and thus affecting perinatal and infant losses. Keywords: infertility, pregravidar preparation, pregnancy, pregnoton, transdermal 17f>-estradiol (divigel). Meditsinskie novosti. - 2017. - N8. - P. 31-34.

Репродуктивные потери при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) занимают одно из ведущих мест в лечении бесплодия. Сегодня как врачу амбулаторного звена, так и врачам-репродуктологам известно, что вне зависимости от анамнеза женщины она должна быть физиологически и психологически готова к беременности [1-3]. Отдельного внимания врачей-ре-продуктологов заслуживают пациентки с проблемой тонкого эндометрия.

К причинам нарушения имплантации и формирования тонкого эндометрия относятся:

- различные варианты внутриматочной патологии (внутриматочная перегородка, внутриматочные синехии, субмукозная миома матки, рецидивирующий полипоз, гиперпластические процессы) - как сами по себе, так и методы их лечения;

- тяжелые формы эндометриоза, аденомиоз;

- медикаментозное лечение (репродук-тивно-токсическая терапия, химиотерапевти-ческие препараты, цитостатики, некоторые гормональные лекарственные средства);

- аутоиммунные процессы [4-6].

Как известно, патогенез формирования «неполноценного», «тонкого» эндометрия заключается в нарушении взаимоотношения между экзо- или эндогенными эстрогенами и рецепторным аппаратом эндометрия. Как гипо-, так и гипер-эстрогения одинаково плохо отражается на толщине и качестве эндометрия. При гипоэстрогении не происходит формирования достаточного количества рецепторов к эстрогенам, в связи с чем эндометрий становится малочувствительным к эстрогенам и прогестерону [7-10]. Доля пациенток с гипоэстрогенией в практике врача-репродуктолога составляет около 40%. Это могут быть женщины позднего репродуктивного возраста, после перенесенных

операций на яичниках, с идиопатической преждевременной недостаточностью яичников. При гиперэстрогении высокие уровни эстрогенов подавляют рецепторы в эндометрии, что часто можно наблюдать в гиперстимулированном цикле.

Все это приводит к недостаточности формирования так называемого «имплан-тационного окна» - периода максимальной восприимчивости эндометрия, характеризующегося экспрессией рецепторов специфических генов и факторов роста, позволяющих прежде рефрактерному эндометрию предоставить возможность для нидации эмбриона.

Отдельную категорию представляют пациентки, у которых проблемы тонкого эндометрия обусловлены предшествующими внутриматочными манипуляциями. Эффективность результатов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ) зависит от многих

факторов (тонкий эндометрий - лишь один из патогномоничных признаков гипоэстрогении). Например, у пациенток после оперативного вмешательства на яичниках состояние эндометрия характеризуется различными изменениями как в гистологической структуре, так и в его рецептивности за счет нарушения экспрессии рецепторов стероидных гормонов, маркеров пролиферативной активности, формирования пиноподий.

Таким образом, прегравидарная подготовка у пациенток с тонким эндометрием является ключевым фактором в подготовке к процедурам и методам лечения, направленным на достижение беременности. Для этого необходимо стремиться к нормализации состояния рецепторов эндометрия, синхронизации его фазовых изменений, восстановлению местного иммунитета и нормального кровоснабжения матки и эндометрия. В числе обоснованных методов прегравидарной подготовки - препараты, влияющие на физиологическое улучшение состояния репродуктивной системы и, в дальнейшем, на состояние плода, они препятствуют развитию как ранних, так и поздних осложнений во время оплодотворения, нидации и гестации [11-14]. Необходимо помнить о важности приема препаратов фолие-вой кислоты в качестве прегравидарной подготовки, так как дефицит фолиевой кислоты во время беременности связан с развитием множества осложнений, включая не только врожденные дефекты, пороки развития и дефекты нервной трубки, но также самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды [13].

Аргинин играет важную роль в поддержке репродуктивного здоровья. Продемонстрированные в экспериментальных и клинических исследованиях позитивные эффекты в отношении беременности связаны не столько с ролью аргинина как «строительного материала», сколько с другими биологическими факторами этой аминокислоты. В организме аргинин метаболизируется в оксид азота, орнитин и пролин, необходимые для поддержки ряда физиологических процессов во время беременности. Ингибирование синтетазы оксида азота нарушает процесс оплодотворения яйцеклетки [15]. Орнитин и пролин вносит существенный вклад в процесс синтеза полиаминов, регулирующих экспрессию генов, и синтеза белка в матке и плаценте. Аргинин регулирует функцию гипофиза и увеличивает маточный кровоток. Перо-ральный прием аргинина ускоряет рост плода при задержке внутриутробного развития плода [16, 17]. Поэтому дотации

аргинина также способствуют поддержке нормального уровня артериального давления и снижают риск развития пре-эклампсии. В качестве препарата, содержащего компоненты, наиболее важные для прегравидарной подготовки женщин с тонким эндометрием, заслуживает внимание прегнотон. В его состав входят Ьаргинин, фолиевая кислота, экстракт витекса священного, витамины Е, С, В2, В6, а также цинк, магний, селен и йод2. Рекомендуется также назначение препаратов омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые сегодня представляют собой один из перспективных, но мало используемых резервов для проведения прегравидарной подготовки. Омега-3-ПНЖК оказывают влияние и на плазменное звено гемостаза (активируют процессы фибринолиза, снижают уровень фибриногена), обладают иммуномодули-рующим действием [18]. Доказано важное влияние витамина 6 на эндометрий. Он является регулятором эндометриальной экспрессии НОХА10, гена, критичного для процесса имплантации, который участвует во взаимодействии эмбриона и эндометрия с помощью различных молекулярных и цитокиновых механизмов [10, 12, 19-21].

Определено, что оптимальная толщина эндометрия на момент переноса эмбриона в полость матки должна составлять 8-12 мм. Абсолютное большинство исследований показывают, что эндометрий толщиной менее 8 мм является прогностически неблагоприятным фактором в отношении наступления и исхода беременности в циклах ВРТ в частности, ранней потери беременности и высокой частоты развития внематочной беременности [18, 22, 23].

В ходе исследования было обследовано 145 пациенток с установленным диагнозом «бесплодие» в возрасте 25-42 лет, из них 125 - перенесли оперативные вмешательства на яичниках, клинику тонкого эндометрия в анамнезе и наблюдались в отделении гинекологии с применением ВРТ Центральной клинической больницы РАН (Москва). У остальных 20 пациенток был диагностирован трубно-перитоне-альный фактор бесплодия. Все женщины прошли процедуру стимуляции суперовуляции с использованием агонистов и антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в анамнезе.

Первая группа - ретроспективная, состояла из б5 пациенток, которым не проводилась прегравидарная подготовка. Вторая группа - проспективная, включала 60 пациенток, которые получали прегра-видарную подготовку к программам ВРТ в течение 2-3 месяцев (принимали специ-

ализированный комплекс прегнотон). Для коррекции дефицита витамина О женщины получали препарат ультра-д в дозах от 1000 до 4000 МЕ/сутки в зависимости от лабораторных показателей, а также гормональную терапию (трансдермальный точно дозированный 17р-эстрадиол (дивигель) в режиме дозирования 1-2 мг/сутки с 1-го по 28-й день в комбинации с прогестероном с 14-го по 25-й день менструального цикла, в течение 2-3 месяцев).

[руппу сравнения (контроль) составили 20 пациенток с интактными яичниками и трубно-перитонеальным фактором бесплодия. Пациентки всех трех групп были сопоставимы по антропометрическим показателям. В ходе исследования всем женщинам провели тщательное клини-ко-лабораторное обследование, оценку овариального резерва, ультразвуковое исследование органов малого таза в I и II фазе менструального цикла.

Пациенткам в проспективной группе было выполнено иммуногистохимическое исследование эндометрия. Забор материала осуществляли в ожидаемом «окне имплантации» - на 7-й-10-й постовуляторный день 28-дневного менструального цикла. С помощью гистероскопии проводили биопсию эндометрия либо, по показаниям, раздельное выскабливание слизистой оболочки цервикального канала и полости матки. Интенсивность иммуногистохимиче-ских реакций к а/р-рецепторам эстрогена и прогестерона в ядрах клеток эпителия желез и стромы определяли по методу гистологического счета Н^соге. Степень выраженности экспрессии рецепторов оценивали следующим образом: 0-10 баллов -отсутствие экспрессии, 11-100 - слабая, 101-200 - умеренная, 201-300 - выраженная экспрессия. Интенсивность имму-ногистохимических реакций к белку №-67 рассчитывали в процентах (количество окрашенных ядер на 100 клеток).

Пациенткам с нарушением стероидной рецепции ^Р и RE2) и проли-феративной активности (исследование белка №-67) проводили прегравидарную подготовку, включающую заместительную гормональную терапию в течение 2-3 месяцев до включения в программу ВРТ с целью повышения эффективности лечения. Показанием для назначения гормонотерапии было нарушение эхо-структуры эндометрия как в I, так и во II фазе менструального цикла (р=0,001) по данным ультразвукового исследования и стероидной рецепции (железы, строма) белка №-67. Стимуляция суперовуляции проводилась с использованием агонистов и антагонистов ГнРГ. Использовали препа-

П1П Оперативные вмешательства в исследуемых группах

Показатель Группа

Ретроспективная, n=65 Проспективная, n=60 Контрольная, n=20

Резекция яичников, n(%) 41 (63,08%) 35 (68,3%) 0

Цистэктомия, n (%) 24 (36,92%) 33 (55%) 0

Овариэктомия, n (%) 1 (1,54%) 5 (8,3%) 0

]ИЦЯИ Сравнительный анализ показателей овариального резерва в исследуемых группах до проведения протоколов ВРТ, M±m

Показатель Группа

Ретроспективная n=65 Проспективная, n=60 Контрольная, n=20

Уровень ФСГ, МЕ/л (5 д.м.ц.) 7,8±0,6 6,5±0,3 4,5±0,55

Уровень Л[ МЕ/л (5 д.м.ц.) 6,9±0,71 4,8±0,5 3,1±0,57

Уровень Е2, пмоль/л (5 д.м.ц.) 76,2±0,9 82,1±35,4 246,6±55,92

Пролактин, МЕ/л (5 д.м.ц.) 454±47,2 400,9±0,5 251,8±22,03

Прогестерон, нг/мл (21 д.м.ц.) 14,1±4,2 24,6±5,5 37,4±7,56

АМГ, нг/мл 1,3±0,2 1,7±0,2 2,4±0,94

Число антральных фолликулов правого яичника 7,9±0,68 6,7±0,63 10±1,08

Объем правого яичника, мм3 5,4±0,1 4,1±0,51 7,3±0,5

Число антральных фолликулов левого яичника 6,1±0,8 6,1±0,9 7,9±1,02

Объем левого яичника, мм3 5,5±0,2 5,56±0,89 7,4±0,6

Примечания: д.м.ц. - день менструального цикла, АМГ - антимюллеров гормон.

раты рекомбинантного фолликулостимули-рующего гормона (ФСГ), лекарственные средства, содержащие рекомбинантный ФСГ и рекомбинантный лютеинизирующий гормон (ЛГ), а также человеческие мено-паузальные гонадотропины, содержащие в равных долях ФСГ и ЛГ.

Контроль эффективности стимуляции суперовуляции осуществляли с помощью оценки качества полученных ооцитов и эмбрионов и при динамическом обследовании, и при наблюдении. Оценку зрелости полученных ооцитов проводили по состоянию комплексов ооцит - ку-мулюс. Использовали методы ЭКО и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку. На конечном этапе исследования осуществляли анализ частоты наступления беременности.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программного пакета статистической обработки данных - IBM SPSS Statistics 10. Для обработки полученных цифровых результатов исследования использовали методы вариационной статистики. Результаты исследования представлены в виде частот и процента допустимых либо как М (среднее значение) ± m (стандартная ошибка среднего значения). Различия между сравниваемыми величинами признавали достоверно значимыми при р<0,05.

Анализируя анамнестические данные, выявлено, что длительность бесплодия в ретроспективной группе составила в среднем 5,6±0,4 года, в проспективной - 5,3±0,7 года, в контрольной - 4,1±0,77 года. У большинства пациенток наблюдали сочетанные факторы бесплодия. В ретроспективной и проспективной группах чаще выявлялось первичное бесплодие - в 40 (61,54%) и 31 (51,67%) случаях соответственно. Эндокринное бесплодие установлено у большинства пациенток в ретроспективной и проспективной группах - у 49 (75,38%) и 53 (88,33%) женщин соответственно.

Менструальная функция не была нарушена ни у одной из пациенток. Средний возраст наступления менархе у женщин всех трех групп был сопоставим (различия не достоверны, р=0,09): в ретроспективной группе он составил 12,9±0,5 года, в проспективной -12,6±0,5 года, в контрольной - 12,6±0,7 года. У всех респонденток менструальный цикл установился сразу. При тщательном анализе было выявлено, что у большинства из них в проспективной и ретроспективной группах менструации не были обильными.

Достоверно чаще (р<0,0001), вне зависимости от возраста, были выполнены органосохраняющие оперативные вме-

шательства на яичниках - цистэктомия и резекция. Причем в проспективной группе чаще проводилась цистэктомия (табл. 1).

Результаты морфологического исследования удаленных тканей играли важную роль в планировании дальнейшего комплекса мероприятий, направленных на преодоление бесплодного брака. Наиболее частой причиной оперативных вмешательств на яичниках были эндометриоидные кисты: 28 (43,08%) и 33 (55,0%) случая в ретроспективной и проспективной группе соответственно. Фолликулярные кисты были причиной хирургического вмешательства в 21,54% и 20,0% соответственно. Кисты желтого тела встречались у 21,54% пациенток в ретроспективной группе и у 15% - в проспективной группе. В остальных единичных случаях наблюдались дермоидная киста, простая киста, серозная цистаденома, муцинозная цистаденома, фиброма яичника.

При оценке овариального резерва было выявлено его снижение в группах пациенток с оперированными яичниками. При

лабораторном обследовании выявлены изменения в гормональном статусе у пациенток, перенесших оперативные вмешательства на яичниках. Также было отмечено повышение ФСГ и Л[ обусловленное снижением эстра-диола, а также пролактина. При оценке уровня прогестерона во II фазе менструального цикла выявлено, что у пациенток с оперированными яичниками чаще наблюдалась недостаточность лютеиновой фазы (табл. 2).

В результате проведенного имму-ногистохимического исследования при бесплодии у пациенток с гипоэстрогенией было обнаружено, что уровень эстроге-новых рецепторов а (ЭРа) в железах в целом превышал нормальные показатели в 2,5 раза, в строме - выше в 1,25 раза. Количество прогестероновых рецепторов (ПР) как в железах, так и в строме было ниже нормальных показателей. У пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия экспрессия ПР в железах была несколько повышена и равнялась 142,6±11,8 балла. Экспрессия ПР в строме

ДЯДЯ Результаты оценки толщины эндометрия по данным М-эхо в разные периоды менструального цикла, M±m

Период менструального цикла 1руппа

Ретроспективная, n=65 Проспективная, n=60 Контрольная, n=20

5-7 д.м.ц. 4,6±0,1 4,7—±0,12 5,5±0,19

«Окно имплантации» до проведения прегравидарной подготовки 6,7±0,1 7,4±0,27 9,56±0,29

«Окно имплантации» в протоколе ВРТ 7,6±0,1 10,8±0,— 11,56±0,29

достоверно уступала нормальным показателям (150,8±8,7 балла). Экспрессия ЭРа и в железах, и в строме достоверно превышала норму - 155,6±11,3 и 125,6±9,8 балла соответственно. Достоверной разницы показателей экспрессии Пр в строме и ЭРа в железах при первичном и вторичном бесплодии не обнаружено, но при вторичном бесплодии они были несколько ниже, чем при первичном.

Учитывая полученные данные, пациенткам в проспективной группе с нарушением рецептивности эндометрия перед программами ВРТ осуществлялась нормализация микробиоценоза влагалища, также проводили прегравидарную подготовку, включающую комплекс прегнотон, витамин D3 (ультра-д по 1000-4000 МЕ/сутки) и гормональную терапию, содержащую трансдер-мальный точно дозированный ^-эстрадиол (дивигель) в режиме дозирования 1-2 мг/ сутки с 1 -го по 28-й день менструального цикла в комбинации с прогестероном с 14-го по 25-й день, в течение 2-3 месяцев.

Анализ проведенных циклов ВРТ показал, что в ретроспективной группе суммарная доза гонадотропинов на цикл стимуляции составила от 1750 до -450 МЕ, в среднем 2260,45±125 МЕ. В связи с тем, что в группе были пациентки с оперированными как правым, так и левым яичником, а также с вмешательствами на обоих яичниках, количество фолликулов, полученных при трансвагинальной пункции, было приблизительно одинаковым (правый яичник - -±0,64, левый яичник - -,2±0,88). Стимуляция овуляции проводилась в течение 11,3±1,25 дня. При трансвагинальной пункции фолликулов и аспирации их содержимого было получено 4,6±0,85 ооцита (количество ооцитов стадии 2pn составило 2,5±0,74), из них зрелые -2±0,48 (М2). Количество эмбрионов при переносе - 1 ±0,15. В данной группе беременность наступила в 15,5% протоколов. У 55,5% женщин беременность завершилась родами.

При анализе данных в проспективной группе было выявлено, что суммарная доза гонадотропинов на цикл стимуляции составила от 750 до 1525 МЕ, в среднем

11—8,54±112,5 МЕ. В данной группе получено почти равное количество фолликулов при стимуляции суперовуляции: правый яичник - 4,6±0,59, левый яичник - 4,—±0,63. Стимуляция овуляции проводилась в течение 1—,1±1,2 дня. При трансвагинальной пункции фолликулов и аспирации их содержимого было получено в среднем 6,—±0,86 ооцита (количество ооцитов стадии 2pn составило 4,2±0,51), из них зрелые - 5,77±0,45 (М2). Количество эмбрионов при переносе - —,4±0,14. Беременность наступила в —1,7% протоколов. Показатель живорожденности составил 6—,16%.

В группе контроля было проведено 20 протоколов стимуляции суперовуляции у 20 женщин. Суммарная доза гонадотропинов на цикл стимуляции составила от 1000 до ——75 МЕ, в среднем - 1277,5±1—5,8— МЕ. В правом яичнике получено больше фолликулов (8,—±0,99). Стимуляция проводилась в течение 12,7±0,24 дня. В среднем было получено 9,7±1,—5 ооцита, из них зрелые - 7±0,92 (М2). Количество эмбрионов при переносе - 2,5±0,5. Беременность наступила в —5,0% протоколов. Родами завершилось 57,14% беременностей.

Также в проспективной группе толщина эндометрия после проведения курса прегравидарной подготовки с включением гормональной терапии составила 10,48±0,— мм, что соответствует оптимальным значениям толщины эндометрия в «окно имплантации» согласно литературным источникам (табл. —). Данные результаты показывают, что операции по поводу кист и доброкачественных образований яичников влияют на овариальный резерв, что подтверждается сниженным количеством полученных фолликулов и ооцитов. Но проведенная прегравидарная подготовка, включающая гормональную терапию эстрогенами и прогестагенами (точно дозированный ^ß-эстрадиол + прогестаген) для подготовки эндометрия, позволила увеличить процент наступления беременности в 2 раза в проспективной группе по сравнению с показателем в ретроспективной группе (он был близок к таковому

в контрольной группе). Обращает на себя внимание тот факт, что при проведении прегравидарной подготовки в протоколе ВРТ (проспективная группа) были использованы более низкие дозы гонадотропинов, получено большее число зрелых ооцитов и бластоцист по сравнению с таковыми в ретроспективной группе, где прегравидарная подготовка не проводилась.

Таким образом, включение препарата прегнотон в комплексную прегравидарную подготовку пациенток с тонким эндометрием в программах вспомогательных репродуктивных технологий позволяет улучшить результаты ЭКО и переноса эмбрионов. Подобный подход способствует увеличению процента наступления беременности и снижению риска развития осложнений, оказывая положительное влияние на перинатальные и младенческие потери.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Кузнецова И.В. // Проблемы репродукции. -2013. - №1. - С.21-25.

2. Прегравидарная подготовка: клинический протокол. Авт.-сост. Радзинский В.Е. и др. - М., 2016.

3. Серебренникова К.Г., ВанкеЕ.С., КузнецоваЕ.П, Иванова Т.В, Милославский Ю.В. // Гинекология. -

2015. - №17. - С.52-56.

4. Калинченко С.Ю., Жиленко М, Гусакова Д.А., Дымова А.В. // Гинекология. - 2014. - №16. - С.62-66.

5. Аншина М.Б., Исакова Э.В., Калинина Е.А. и др. Применение эстрогенов в программах ВРТ. Научно-практические рекомендации. - М., 2015. - 80 с.

6. Назаренко Т.А., Корсак В.С. Эстрогены в репродуктивной медицине. - М., 2016.

7. ромова О.А., Торшин И.Ю., Джиджихия Л.К., Гоголева И.В. // Гинекология. - 2016. - №18. - С.34-39.

8. ElassarA, Mann J.S., Engmann L, Nulsen J, Bena-diva С.// Fertil. Steril. - 2011. - Vol.95, N1. - P.324-326.

9. Holick M.F// N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.357, N3. - P.266-281.

10. Lerchbaum E, Rabe T. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol.26, N3. - P.145-150.

11. Kutlusoy F, Guler I, Erdem M, et al. // Gynecol. Endocrinol. - 2014. - Vol.30, N5. - P.363-366.

12. Ozkan S, Jindal S, Greenseld K, et al. // Fertil. Steril. - 2010. - Vol.94, N4. - P.1314-1319.

13. Rudick B, Ingles S, Chung K, et al. // Hum. Re-prod. - 2012. - Vol.27, N11. - P.3321-3327.

14. ChangX, Wu J. // Gynecol. Endocrinol. - 2013. -Vol.29, N3. - P.196-200.

15. Romero-Aguirregomezcorta J, Santa A.P., Garcia-Vazquez FA,, Coy P., Matas C. // PLoS One. - 2014. -Vol.9, N12. - e115004.

16. Wu G, Bazer FW., Satterfield MC., et al. // Amino Acids. - 2013. - Vol.45, N2. - P.241-256.

17. ZengX, MaoX., HuangZ, et al. // Reproduction. -2013. - vol.145, N1. - P.1-7.

18. Кира Е.Ф., Артымук Н.В., Савичева А.М., Ро-говская С.И., Гущин А.Е, Румянцева Т.А., Иванова О.В. // Гинекология. - 2015. - №17. - С.93-96.

19. Rudick B.J, Ingles S.A., Chung K, et al. // Fertil. Steril. - 2014. - VoT.101, N2. - P.447-452.

20. Farzadi L, Khayatzadeh Bidgoii H, et al. // J. Re-prod. Med. - 2015. - Vol.13, N6. - P.361-366.

21. PolyzosN.P., AnckaertE, GuzmanL, et al. // Hum. Reprod. - 2014. - Vol.29, N9. - P.2032-2040.

22. Шестакова И.Г., Дикке Г.Б. // Status Praesens. -

2016. - №16.

23. Baerwald A.R., Pierson R.A. // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol.24, N4. - P.453-460.

Поступила 14.04.2017 г. Статья предоставлена компаниями Фармин и Аквион.

Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.