Механизмы действия тикагрелора

«ЭХО» АТЕРОШКОЛ

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ТИКАГРЕЛОРА

Е.П. Панченко, д.м.н., профессор,

Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России

Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) у пациентов, переживших острые коронарные синдромы (ОКС), а также у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), является стандартом лечения на протяжении многих лет. Термин ДАТТ подразумевает комбинацию аспирина и ингибитора P2Y12-рецептора тромбоцитов (клопидогрела, празугрела или тикагрелора). К моменту появления тикагрелора клопидогрел был золотым стандартом, и поэтому в исследовании PLATO тикагрелор сравнивался с клопидогрелом в составе ДАТТ у больных ОКС. Тикагрелор показал несомненные преимущества перед клопидогрелом в отношении снижения риска ССЭ у больных ОКС, включая ССС, тем не менее в группе тикагрелора были обнаружены необычные побочные эффекты, которые требовали объяснения. Данный материал касается результатов исследований, раскрывающих преимущества и побочные эффекты тикагрелора с позиций поиска новых возможных механизмов действия препарата.

Тикагрелор относится к ингибиторам P2Y12-рецепторов тромбоцитов и, в отличие от тиенопиридинов, является производным циклопентилтриазолопиримидина (иллюстрация 1). Действие препарата начинается в течение 2 ч; пик концентрации в плазме достигается через 2—3 ч. У больных стабильной ИБС тикагрелор сильнее и быстрее, чем клопидогрел, ин-гибирует тромбоциты. Основное отличие тикагрелора от известных антиагрегантов состоит в обратимости действия на тромбоциты. Тикагрелор обладает обратимым действием на тромбоциты — это означает, что препарат препятствует АДФ вызванной активации тромбоцитов только в период фиксации на рецепторе, после того как препарат открепляется от рецептора, все живущие тромбоциты восстанавливают свою функцию. Степень

ингибирования функции тромбоцитов зависит от концентрации тикагрелора в плазме. При двукратном приеме препарата обеспечивается стабильный уровень активного соединения в плазме крови. В то время как продолжительность системного воздействия метаболитов тие-нопиридинов существенно короче и не превышает 2—4 ч. Действие тикагрелора прекращает-

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 1

ТИКАГРЕЛОЛ

• Новый химический класс P2Y12 ингибиторов — цикло-пентил-триа-золо-пиримидин

• Не пролекарство, не активируется в печени

• Начало действия в течение 2 ч; пик в плазме через 2—3 ч

• Сильнее и быстрее, чем клопидог-рел, ингибирует тромбоциты

• Обратимое связывание

• Степень ингибирования зависит от концентрации в плазме

• Действие прекращается через 36—48 ч 6

• Функция восстанавливается у всех живущих тромбоцитов

Alan D. Michelson. Natuie Reviews, Drug Discovery, 2010, Vol. 9, Februaiy

ся через 36—48 ч после однократного приема. Тикагрелор является активным соединением (иллюстрация 2). В отличие от тиенопиридинов, для антитромбоцитарного действия ему не нужно активироваться до активного метаболита в печени. Препарат непосредственно связывается с P2Y12^-цепторами тромбоцитов. Клопи-догрелу для осуществления анти-тромбоцитарной функции необходимо двойное превращение в активный метаболит, что является причиной более медленного начала антитромбоцитарного эффекта и необходимости нагрузочной дозы препарата. На этом слайде (иллюстрация 3) демонстрируется способность тикагрелора и клопидогрела ингибировать функцию тромбоцитов в сравнении с плацебо у пациентов со стабильной стенокардией. Тикагрелор быстрее и сильнее, чем клопидогрел, подавляет функцию тромбоцитов. Через 2 ч действие тикагрелора на тромбоциты достигает максимума (Gurbel P.A., Bliden K.P., Butler K. et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation, 2009, 120: 2577-2585). Однако у больных ОКС (иллюстрация 4) максимальный анти-тромбоцитарный эффект тика-

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 2

ТИКАГРЕЛОР ОБЛАДАЕТ ПРЯМЫМ ДЕЙСТВИЕМ, ТОГДА КАК ВСЕ ТИЕНОПИРИДИНЫ ПРЕДСТАВЛЯЮТ СОБОЙ НЕАКТИВНЫЕ ФОРМЫ ПРЕПАРАТОВ

Рисунок по данным Schbmig A (2009). CYP, цитохром P450 Schbmig A. N Engl J Med, 2009,361: 1108-1111

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 3

ИНГИБИРОВАНИЕ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ: НАЧАЛО ЭФФЕКТА У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ ИБС

Тикагрелор, нагрузочная доза в 180 мг у пациентов со стабильным течением ИБС

Клопидогрел, нагрузочная доза в 600 мг у пациентов со стабильным течением ИБС

p < 0,0001 тикагрелор vs клопидогрел Адаптировано на основании: Gurbel PA, et al. Circulation. 2009, 120: 2577-2585

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 4

ПРАЗУГРЕЛ, ТИКАГРЕЛОР И ОРТ У БОЛЬНЫХ ИМ Т ST

Две группы больных ИМ Т БТ в первые 12 ч

Рандомизация: 1) 60 мг празугрела до перв. ЧКВ затем 5—10 мг

2) 180 мг тикагрелора до перв. ЧКВ затем 90 х 2 р

Все получали ДСП — 100 мг ^^^^^^^

Parodi et al. JACC, 2013, 61:1601-6

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 5

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СМЕРТЬ

г Cloaldojrc-i._ s.L

i

!

i " XT ÍOP21H

i Í ar D.79 ¡144 Hi А ДИ D.ÍT-D ВЦ, р р COL

Р £Р 130 ИР 2 4Р IDO dLP

Дни после рандомизации

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 6

АНАЛИЗ ПРИЧИН СМЕРТИ У БОЛЬНЫХ ОКС В ИССЛЕДОВАНИИ PLATO

причина смерти '"^^Р'лГГдО^О >.№41 ------ (95% ДИ)   -

«

ИтН Л 114-' --- ---   i .1-П -! jn n 1 -- т и я ш

Щ • ** ---

Varenhost et al. Heart, 2014, 0: 1-8. Doi:W.1136/heaitjnl-2014-305619

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 7

АНАЛИЗ ПРИЧИН СМЕРТИ У БОЛЬНЫХ ОКС В ИССЛЕДОВАНИИ PLATO

Смерть от кровотечений

I =

Месяцы от рандомизации

Varenhost et al. Heart, 2014, 0: 1-8. Doi:10.1136/heartjnl-2014-305619

Смерть от инфекции

Месяцы от рандомизаци

грелора может наступать медленнее. Это было продемонстрировано Parodi и соавт. в 2013 г. Как видно из левого графика, через 2 ч приема антитромбоци-тарные эффекты тикагрелора и празугрела далеки от своего максимума. Значение ОРТ на ти-кагрелоре практически идентично эффекту клопидогрела на величину ОРТ в исследовании TRILOGY-ACS (график справа).

ЧТО ПОСЛУЖИЛО ОСНОВАНИЕМ ДЛЯ ПОИСКА НОВОГО МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ТИКАГРЕЛОРА?

PLATO — единственное крупное исследование с антитромбоци-тарным препаратом (иллюстрация 5), в котором показано значимое премущество тикаг-релора над клопидогрелом в отношении риска сердечно-сосудистой смертности (Wallentin, 2009; Wiviott, 2007; Yusuf, 2001). Подобного снижения сердечнососудистой смертности не отмечалось у пациентов, получавших прасугрел по сравнению с клопидогрелом (Wiviott, 2007) Анализ всех причин смерти в исследовании PLATO показал достоверное преимущество ти-кагрелора перед клопидогре-лом в отношении внезапной смерти, которая, как правило, вызывается нарушениями ритма сердца (иллюстрация 6). Имелась тенденция к преимуществу клопидогрела лишь в отноше-

нии смерти от геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений.

Отдельный анализ смерти от инфекции обнаружил также преимущества тикагрелора, в то время как частота смерти от кровотечений оказалась практически одинаковой в группах клопидо-грела и тикагрелора (иллюстрация 7).

Согласно результатам исследования PLATO, терапия тикагре-лором (иллюстрация 8) чаще сопровождается одышкой, повышением мочевой кислоты и креатинином, чем терапия кло-пидогрелом (Cannon, 2007; Storey, 2011; Wallentin, 2009). Кроме того, у части пациентов, получавших тикагрелор, отмечалась склонность к брадикар-дии.

На данном слайде (иллюстрация 9) представлены молекулы аденозина и тикагрелора, очевидно наличие сходства в их строении.

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 8

ЧАСТОТА ПОБОЧНЫХ ДЕЙСТВИЙ ТИКАГРЕЛОРА

Побочное действие Тика Клопи Р Комментарий и рекомендации производителя

Одышка (%) 13,8 7,8 < 0,001 Слабая и умеренная, у 30% исчезла через 7 дней.

Прекратившие лечение 0,9 0,1 < 0,001 Чаще у пожилых, у пациентов с ХСН, ХОБЛ,

из-за одышки (%) бронхиальной астмой. Тикагрелор не принимать при наличии одышки

Синкопальные 100 (1,1) 76 (0,8) 0,08 Мало опыта. Тикагрелор использовать с осто-

эпизоды, п (%) рожностью: у пациентов с риском брадикардии

Брадикардия, п (%) 409 (4,4) 372 (4,0) 0,21 (СССУ без ЭКС, с А-В блокадой II-III, синкопе); одновременно с препаратами i ЧСС

Д% Т креатинина 10 ± 22 8 ± 21 <0,001 У 25,5% больных креатинин Т >30%, креатинина

через 1 месяц (М ± SD) > 50%, чаще у пациентов > 75 лет, при тяжелой

Д% Т креатинина че- 11 ± 22 9 ± 22 <0,001 ХПН, при приеме АРА. Тикагрелор рекомендуется

рез 12 месяцев (М ± SD) использовать с осторожностью у пациентов > 75

Д% Т креатинина че- 10 ± 22 10 ± 22 0,59 лет, при тяжелой ХПН, при приеме АРА

рез 1 месяц после

прекращ.

Д% Т МК через 14 ± 46 7 ± 44 < 0,001 Мочевая кислота Т у 22% пациентов. Побочные

1 месяц (М ± SD) явления, связанные с гиперурикемией, у 0,5%.

Д% Т МК через 15 ± 52 7 ± 31 < 0,001 Подагрический артрит — 0,2% (не связанный

12 месяцев (М ± SD) с приемом препарата). Тикагрелор рекомендуется

Д% Т МК через 1 ме- 7 ± 43 8 ± 48 0,56 использовать с осторожностью у пациентов

сяц после прекращ. с гиперурикемией или подагрическим артритом

(М ± SD) в анамнезе. Избегать применения тикагрелора

у пациентов с гиперурикемической нефропатией

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 9

СХОДСТВО МОЛЕКУЛ АДЕНОЗИНА И ТИКАГРЕЛОРА

Аденозин

Тикагрелор

ОСНОВАНИЯ ДЛЯ ПОИСКА ИНОГО МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ТИКАГРЕЛОРА

Не все благоприятные эффекты тикагрелора связаны с различиями по частоте кровотечений и способностью более мошно ингибировать тромбоциты. Гипотетически эффекты, выходящие за рамки ингибирования P2Y12, могут вносить свой вклад в клиническую эффективность тикагрело-ра (включая сердечно-сосудистую смертность) (№Ме№, 2013).

Одышка, которая встречается у больных, принимающих тикагрелор, является известным

эффектом аденозина (Adenocard US PI, 2013; Burki, 2005).

Сходство молекул тикагрелора и аденозина. Доклинические исследования указывали на возможность ингибирования захвата аденозина клетками под воздействием тикагрелора (Van Giezen, 2012).

Создатели препарата тикагрелор установили, что он способен ингибировать Na-независимый транспортер аденозина в клетку (ENT-1), вследствие чего эффекты, вызываемые аденозином, могут усиливаться. Аденозин живет в кровотоке не более 2 с, т. к. быстро захватывается клетками, в

ТАБЛИЦА 1. Физиологические эффекты аденозина

На тромбоциты Ингибирует агрегацию тромбоцитов в PRP В крови аденозин быстро захватывают эритроциты Ингибирует активацию тромбоцитов посредством A2AR и A^R1

На реакции воспаления Низкие концентрации активируют A1 и A3 R Г гемотаксис нейтрофилов и фагоцитов Высокие концентрации активируют A2BR и ингибируют транспорт нейтрофилов, освобождение из гранул и продукцию медиаторов воспаления2 Генетический дефицит A2BR увеличивает смертность мышей от сепсиса и понижает содержание маркеров воспаления3

На сердце Действие через AtR Отрицательный хронотропный (угнетение автоматического водителя ритма, подавление автоматизма) Отрицательный дромотропный эффект (подавление а-в проводимости)4 Используется при лечении наджелудочковых тахикардий5

На повреждающее действие ишемии и реперфузии на миокард Уменьшает повреждение миокарда у человека8 и на модели животных6, 7 Метаанализ 7 рандомизированных исследований9 Введение в/коронарно после первичного ЧКВ ускоряет снижение ST и уменьшение ССЭ (тенденция) Высокие дозы после первичного ЧКВ понижают размер ИМ10 Подавление ENT1 может обладать кардиопротективным эффектом за счет повышения концентрации эндогенного аденозина У мышей с генетическим дефицитом ENT1 меньше размер ИМ после ишемии и реперфузии11

На чувствительные нервные окончания Стимулирует С-волокна легочных ветвей п. Vagus через A1R и A2AR и тем самым вызывает ощущение одышки12

На почки АТФ и аденозин через A1R влияют на систему канальцево-клубочковой обратной связи (ККОС) Функция ККОС ухудшалась у мышей с генетическим дефицитом ENT113

1 Johnston-Cox HA, Yang D, Ravid K. Physiological implications of adenosine receptor-mediated platelet aggregation. J Cell Physiol, 2011, 226:46-51. 2 Barletta KE, Ley K, Mehrad B. Regulation of neutrophil function by adenosine. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012,32:856-64. 3 Csoka B, Nemeth ZH, Rosenberger P et al. A2B adenosine receptors protect against sepsis-induced mortality by dampening excessive inflammation. J Immunol, 2010, 185: 542-50. 4 Belardinelli L, Shiyock JC, Song Y, Wang D, Srinivas M. Ionic basis of the electrophysiological actions of adenosine on cardiomyocytes. FASEB J, 1995, 9:359-65. 5 Rankin AC, Brooks R, Ruskin JN, McGovern BA. Adenosine and the treatment of supraventricular tachycardia. Am J Med, 1992,92: 655-64. 6 Gerczuk PZ, Kloner RA. An update on cardioprotection: a review of the latest adjunctive therapies to limit myocardial infarction size in clinical trials. J Am Coll Cardiol, 2012,59:969-78. 7 Hausenloy DJ, Erik Bitker H, Condorelli G, et al. Translating cardioprotection for patient benefit: position paper from the Working Group of Cellular Biology of the Heart of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res, 2013,98: 7-27. 8 Headrick JP, Lasley RD. Adenosine receptors and reperfusion injury of the heart. Handb Exp Pharmacol, 2009, 193: 189-214. 9 Singh M, Shah T, Khosla K et al. Safety and efficacy of intracoronary adenosine administration in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ther Adv Cardiovasc Dis, 2012,6:101-14. 10 Garcia-Dorado D, Otaegui I, Rodriguez Palomares JF, et al. Primary results of the PROMISE trial: myocardial protection with intracoronary adenosine given before reperfusion in patients with STEMI. Eur Heart J, 2013,34 (Suppl. 1): Abstract 3736. 11 Rose JB, Naydenova Z, Bang A et al. Equilibrative nucleoside transporter 1 plays an essential role in cardioprotection. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2010,298: H771-7. 12. Burki NK, Lee LY. Blockade of airway sensory nerves and dyspnea in humans. Pulm Pharmacol Ther, 2010,23:279-82. 13 Li L, Mizel D, Huang Y et al. Tubuloglomerular feedback and renal function in mice with targeted deletion of the type 1 equilibrative nucleoside transporter. Am J Physiol Renal Physiol, 2013,304: F382-9.

которых он расходуется на образование АДФ и АТФ, а также может подвергаться дезаминирова-нию, конечным продуктом дез-аминирования является мочевая кислота (иллюстрация 10). Гипоксия и повреждение тканей ассоциировано с образованием аденозина. Физиологические эффекты аденозина связаны с активацией рецепторов, которые через в-белки ингибируют или активируют аденилатциклазу, что, в свою очередь, повышает или снижает концентрацию ц-АМФ. На следующих трех слайдах представлены исследования, подтверждающие эффекты аденозина. Физиологические эффекты аде-нозина представлены в таблице 1.

Таким образом, имеются основания предполагать наличие у тикагрелора двух механизмов действия (иллюстрация 11): ин-гибирование P2Y12-рецептора тромбоцитов и способность усиливать эффекты аденозина за счет ингибирования транс-

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 10

ТИКАГРЕЛОР ИНГИБИРУЕТ ЗАХВАТ АДЕНОЗИНА, ВОЗДЕЙСТВУЯ НА ENT1

* Тикагрелор, связанный с ENT1. ENT1 = равновесная нуклеотидная транспортная система 1. King AE et al. Trends Pharmacol Sci, 2006, 27: 416-425; Van Giezen JJ et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2012, 17: 164-172

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 11

ДВОЙНОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТИКАГРЕЛОРА ОБУСЛАВЛИВАЕТ АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЙ ЭФФЕКТ И УСИЛЕННЫЙ АДЕНОЗИНОВЫЙ ОТВЕТ

In vitro и в доклинических исследованиях Тика-грелора были продемонстрированы свойства, связанные с аденозином, что может повлечь за собой дальнейшее изучение более широкого спектра эффектов Тикагрелора. Вместе с тем корреляция данных свойств с клиническим эффектом или преимуществом доказана не была.

• Ингибирование ENT1 транспортера 3 4.

• Ингибирование рецептора P2Y12 -1.

ENT — равновесный нуклеозидный транспортер

1 Van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009, 7: 1556-1565

2 Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013, 11: 1867-1876

3 Van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2012, 17: 164-172

портера аденозина в клетки (ENT1).

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО И КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АДЕНОЗИНА И ТИКАГРЕЛОРА

Доклиническое изучение влияния тикагрелора на эффекты, вызываемые аденозином. Тикагре-лор дозозависимо ингибирует захват аденози-на эритроцитами человека (Van Giezen, 2012). Эффект примерно в 10 раз уступает по мощности действию дипиридамола, являющегося

стандартной моделью ингибитора транспорта аденозина (Gresele, 1986; Van Giezen, 2012). В эксперименте у собак (иллюстрация 12) ти-кагрелор усиливал эффект аденозина на коронарный кровоток после окклюзии коронарной артерии.

У здоровых добровольцев (иллюстрация 13) было изучено влияние возрастающих доз ти-кагрелора на усиление скорости коронарного кровотока, вызываемого возрастающими дозами аденозина. В исследование включили 40 человек, исследование было рандомизированным плацебо-контролируемым с использова-

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 12

ТИКАГРЕЛОР УСИЛИВАЕТ СПОСОБНОСТЬ АДЕНОЗИНА УВЕЛИЧИВАТЬ КОРОНАРНЫЙ КРОВОТОК У СОБАК

Тикагрелор усиливал эффект аденозина на коронарный кровоток после 1-минутной окклюзии ПНА в эксперименте у собак

* р < 0,05 по сравнению с контролем, по результатам t-теста с неравной вариабельностью. Пассивная среда — вещество без терапевтического эффекта, использованное для доставки активного препарата. В данном случае это был физиологический раствор. Van Giezen JJ et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2012, 17: 164-172

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 13

ЭФФЕКТ ТИКАГРЕЛОРА НА ВЫЗЫВАЕМЫЙ АДЕНОЗИНОМ ПРИРОСТ КОРОНАРНОГО КРОВОТОКА У ЧЕЛОВЕКА

Цель исследования: определить, может ли тикагрелор в дозе, используемой в клинической практике, усилить реакции, вызываемые введением аденозина

R = рандомизация

Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723-727

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 14

ТИКАГРЕЛОР УСИЛИВАЕТ ПРИРОСТ СКОРОСТИ КОРОНАРНОГО КРОВОТОКА, ВЫЗЫВАЕМЫЙ АДЕНОЗИНОМ

Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 723-727

нием «перекреста», т. е. у одних и тех же больных последовательное введение возрастающих доз аденозина проводилось на фоне тикагрелора и плацебо.

На данном графике (иллюстрация 14) представлена зависимость скорости коронарного кровотока (ось У) от доз адено-зина, вводимого внутривенно (ось Х). Видно нарастание скорости коронарного кровотока на фоне возрастающих доз аде-нозина. Тикагрелор усиливал прирост скорости коронарного кровотока, вызываемый аде-нозином (сплошная желтая линия).

Внутривенно вводимый тео-филлин (иллюстрация 15) подавлял усиливающее действие тикагрелора на скорость коронарного кровотока, стимулированную аденозином (сплошная и прерывистая желтые линии). Была обнаружена зависимость между дозой тикагрелора и усилением эффекта аденозина на скорость коронарного кровотока (иллюстрация 16). В данном исследовании (иллюстрация 17) оценивали степень одышки на фоне введения аденозина. На данных графиках представлена зависимость выраженности ощущений одышки от вводимой дозы аденозина на фоне приема тикагрелора (левый график) и плацебо (правый график). Ощущение одышки было более выражено у па-

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 15

ТЕОФИЛЛИН ПОДАВЛЯЕТ УСИЛИВАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ТИКАГРЕЛОРА НА СКОРОСТЬ КОРОНАРНОГО КРОВОТОКА, СТИМУЛИРОВАННУЮ АДЕНОЗИНОМ

Wittfeldt A et al. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 723-727

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 16

УСИЛЕНИЕ ЭФФЕКТА АДЕНОЗИНА НА СКОРОСТЬ КОРОНАРНОГО КРОВОТОКА ЗАВИСИТ ОТ ДОЗЫ ТИКАГРЕЛОРА

Wittfeldt A et al. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 723-727

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 17

ОЩУЩЕНИЕ ОДЫШКИ* БОЛЕЕ ВЫРАЖЕНО У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧИВШИХ ТИКАГРЕЛОР

* Оценка по модифицированной шкале Borg от 0 (отсутствие ощущения одышки) до 10 (максимальная выраженность ощущения одышки) Wittfeldt A et al. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 723-727

циентов, получивших тикагрелор.

В данном исследовании (иллюстрация 18) изучили влияние теофиллина на ощущение одышки, вызванной аденозином и усиливающейся на фоне тикаг-релора. Теофиллин блокировал усиление вызываемой аденози-ном одышки под воздействием тикагрелора. В данном исследовании получены доказательства того, что тикагрелор усиливает физиологический ответ организма человека на введение аденозина, а кроме того, влияние тикагрелора нивелируется теофиллином — антагонистом аденозина.

Влияние тикагрелора на эндоте-лиальную функцию в периферических сосудах у пациентов ОКС было изучено в небольшом исследовании Torngren и соав., 2013 (иллюстрация 19). Целью исследования было сравнить функцию эндотелия в периферических сосудах у пациентов со стабильным течением ОКС, получающих тикагрелор, и у пациентов, получающих монотерапию аспирином, клопидогрел или прасугрел.

Количественная оценка эндоте-лиальной функции. О Эндотелиальная функция измерялась по показателю RHI. О При дисфункции эндотелия значение RHI снижается. о RHI является независимым предиктором развития ИБС

(Torngren, 2013), где RHI — отношение пульсового объема во время реактивной гиперемии к исходному объему. о Эндотелиальная дисфункция определялась как значения RHI < 1,67 после 5-минутной ишемии (Torngren, 2013). Оценка проводилась путем тонометрии на периферических артериях с использованием устройства EndoPAT2000, позволяющего измерить дилатацию вследствие усиления кровотока. Показатель RHI вычислялся компьютерной программой, независимой от пользователя. О Реактивная гиперемия в основном обусловлена вырабатываемым в эндотелии оксидом азота, однако в механизме этого эффекта также играет роль аденозин, высвобождаемый при ишемии (Torngren, 2013).

RHI = индекс реактивной гиперемии (reactive hyperaemia index) (Torngren K, et al. Cardiol, 2013, 124: 252-258). Как видно из данного слайда (иллюстрация 20), среди больных, получавших тикагрелор, количество пациентов с величиной RHI, соответствующей эндотелиальной дисфункции, было наименьшим.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

О Тикагрелор ингибирует захват аденозина клетками, воздействуя на ENT1 (равновесная

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 18

ТЕОФИЛЛИН БЛОКИРУЕТ УСИЛЕНИЕ ВЫЗЫВАЕМОЙ АДЕНОЗИНОМ ОДЫШКИ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ ТИКАГРЕЛОРА*

* Оценка по модифицированной шкале Borg от 0 (отсутствие ощущения одышки) до 10 (максимальная выраженность ощущения одышки) Wittfeldt A et al. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 723-727

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 19

ЭФФЕКТ ТИКАГРЕЛОРА НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ В ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СОСУДАХ У ПАЦИЕНТОВ СО «СТАБИЛЬНЫМ» ОКС

Цель исследования: сравнить функцию эндотелия в периферических сосудах у пациентов со стабильным течением ОКС, получающих тикагрелор, и у пациентов, получающих монотерапию аспирином, клопидогрел или прасугрел

* Все пациенты, кроме двух, получали поддерживающую терапию аспирином по 75 мг раз в сутки; t на протяжении 3-12 месяцев до включения в исследование ОКС = острый коронарный синдром Torngren K, et al. Cardiol, 2013,124: 252-258

ИЛЛЮСТРАЦИЯ 20

СРЕДИ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ ТИКАГРЕЛОР, КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ С ВЕЛИЧИНОЙ RHI, СООТВЕТСТВУЮЩЕЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ, БЫЛО МИНИМАЛЬНЫМ

**p < 0,01 по сравнению с контролем ***p < 0,001 по сравнению с контролем ОКС — острый коронарный синдром; RHI — индекс реактивной гиперемии

Torngren K, et al. Cardiol, 2013, 124: 252-258

нуклеозидная транспортная система 1 (equili-brative nucleoside transporter-1)) — систему транспорта нуклеотидов (Van Giezen, 2012). о Тикагрелор усиливает прирост скорости коронарного кровотока под воздействием аденозина, и этот эффект зависит от его концентраций (Wittfeldt, 2013). о Тикагрелор также усиливает вызываемое аденозином ощущение одышки у здоровых добровольцев (Wittfeldt, 2013).

о Тикагрелор улучшает эндотелиальную функцию в периферических сосудах у больных, переживших ОКС (Torngren, 2013). о Воздействия тикагрелора на аденозин потенциально могут вносить вклад в объяснение превосходства тикагрелора над клопидогре-лом в отношении сердечно-сосудистой смертности, а также возникновении одышки на фоне терапии (Cannon, 2007; Wallentin, 2009; Wiviott, 2007; Yusuf, 2001).

ИСТОЧНИКИ 4. Wallentin L et al. N Engl J Med, 2007, 009, 361:

1045-1057.

1. Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol, 2007, 50: 1844-1851 5. Wittfeldt A et al. J Am Coll Cardiol,

2. Tomgren K et al. Cardiol, 2013, 124: 252-258. 2013, 61: 723-727.

3. Van Giezen JJ et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2012, 6. Wiviott SD et al. N Engl J Med, 2357: 2001-2015.

17: 164-172. 7. Yusuf S et al. N Engl J Med, 2001, 345: 494-502.