Нефротический синдром: прошлое, настоящее и будущее

Нефротический синдром: прошлое, настоящее и будущее

М.С. Игнатова, В.В. Длин

ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Nephrotic syndrome: past, present and future

M.S. Ignatova, V.V. Dlin

Yu. Е. Veltischev Clinical Research Institute of Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Настоящий обзор литературы посвящен изменению наших представлений об этиологии, патогенезе и тактике лечения нефротического синдрома за последние десятилетия. Показано изменение исходов лечения первичного нефротического синдрома в связи с появлением новых технологий терапии. Представлены особенности течения, обследования и терапии врожденного и инфантильного нефротического синдрома и возможность дебюта нефротического синдрома, связанного с различными генными мутациями, и в более старшем возрасте. Подчеркнуты принципиальные различия диагностических и терапевтических подходов в зависимости от причины развития заболевания. Представлены современные синдромоло-гические и патогенетические методы терапии первичного нефротического синдрома и показаны ближайшие перспективы внедрения новых технологий лечения, основанные на использовании моноклональных антител.

Ключевые слова: дети, нефротический синдром, врожденный и инфантильный нефротический синдром, селективные имму-носупрессанты, моноклональные антитела.

Для цитирования: Игнатова М.С., Длин В.В. Нефротический синдром: прошлое, настоящее и будущее. Рос вестн перинатол и педиатр 2017; 62:(6): 29-44. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-6-29-44

This literature review is focused to change our ideas about the etiology, pathogenesis and treatment tactics of the nephrotic syndrome in recent decades. The change in the treatment outcomes of the primary nephrotic syndrome in connection with the emergence of new therapy technologies, is shown. Features of the course, examination and therapy of congenital and infantile nephrotic syndrome and the possibility of the debut of a nephrotic syndrome associated with various gene mutations and at an older age are presented. Principal differences in diagnostic and therapeutic approaches are accentuated depending on the cause of the development of the disease. Modern syndromological and pathogenetic methods of therapy of primary nephrotic syndrome are presented, and the immediate opportunities for the introduction of new treatment technologies based on the use of monoclonal antibodies, are shown.

Key words: children, nephrotic syndrome, congenital and infantile nephrotic syndrome, selective immunosuppressants, monoclonal antibodies.

For citation: Ignatova M.S., Dlin V.V. Nephrotic syndrome: past, present and future. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2017; 62:(6): 29-44 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-6-29-44

Нефротический синдром — клинический сим-птомокомплекс, характеризующийся проте-инурией (потеря с мочой 3,5 г/1,73м2 в сутки или 40 мг/м2/ч белка), отеками, гипоальбуминемией, гиперлипидемией [1].

Описание нефротического синдрома можно встретить уже в трактатах Гиппократа, который употреблял для этого болезненного состояния термин «водянка». В 1827 г. R. Bright впервые объяснил наличие у больного отеков, протеинурии и липидемии поражением почек, доказав это на аутопсийном материале. Почти через 100 лет F. Muller ввел термин «нефроз». По классификации F. Volhard и T. Fahr (1914), нефрозами назывались заболевания, при ко© М.С. Игнатова, В.В. Длин, 2017

Адрес для корреспонденции: Игнатова Майя Сергеевна — д.м.н., проф., гл. научн. сотр. отдела наследственных и приобретенных болезней почек Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева

Длин Владимир Викторович — д.м.н., проф., рук. отдела наследственных и приобретенных болезней почек Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева, ORCID: 0000-0002-3050-7748 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2.

торых не было воспалительных изменений в почках. В 1942 г. A. Ellis включил липоидный нефроз в группу нефритов. Е.М. Тареев в монографии «Анемия брай-тиков» (1928) впервые употребил термин «нефротический синдром», но, к сожалению, как это часто бывает с работами российских ученых, этот термин в мировой литературе связывают с именем W. Nonnenbruck (1949). В последнее время наиболее популярным оказался термин «идиопатический нефроти-ческий синдром».

Длительное время считалось, что в детской популяции частота идиопатического нефротического синдрома составляет 2:100 000 [2]. С этим согласуются данные W. Wong (2007) [3], который указывает на частоту первичного нефротического синдрома 1—3 на 100 000 детей до 16-летнего возраста. По данным А.Н. Цыгина (2010) [4], нефротический синдром наблюдается у 1 на 6000 детей.

Существует точка зрения, что идиопатический нефротический синдром с минимальными изменениями в гломерулах не имеет отношения к патологии, называемой гломерулонефритом [5]. В то же время M. Broyer и соавт. (1998) [6] считали, что мини-

мальные изменения в гломерулах и фокально сегментарный гломерулоскероз являются стадиями единого болезненного процесса, развертывающегося в гломерулах. При электронной микроскопии биоптата почки самым ранним проявлением патологии оказывается слияние педикул подоцитов. До настоящего времени считается, что нефротический синдром может быть проявлением гломерулонефрита. В последние десятилетия, кроме обычного светооптического морфологического исследования нефробиоптатов, проводят и гистохимические исследования.

S. Cameron (1988) [7] назвал нефротический синдром «протеинурически-гипоальбуминемическим отеком». Название образное, но не всегда нефроти-ческий синдром бывает с выраженными отеками [8]. Поэтому следует выделять полный нефротический синдром с отеками и неполный, или нефротический синдром без отеков. К последнему очень близко примыкает понятие «нефропатия с изолированной про-теинурией». Однако нередко изолированная проте-инурия оказывается стадией полного или неполного нефротического синдрома.

Существуют различные классификации заболевания; наиболее важным для практического врача на первом этапе является выделение врожденного, инфантильного, первичного и вторичного нефро-тического синдрома. Врожденный нефротический синдром развивается до трехмесячного возраста и для него характерно обычно раннее развитие терминальной почечной недостаточности, чаще всего в возрасте 2—8 лет. Инфантильный нефротический синдром развивается у детей старше 3 мес жизни и до 12 мес. При этом также высока вероятность развития терминальной хронической почечной недостаточности в раннем возрасте. Представляем вариант классифицирования нефротического синдрома.

Врожденный и инфантильный нефротические синдромы:

• финского типа с первичным поражением базаль-ных мембран клубочковых капилляров и микро-кистозом канальцев (мутация гена NPHS1 на 19-й хромосоме);

• семейный, нередко связанный с мутацией гена NPHS2 на хромосоме 1q25-31;

• семейный аутосомно-доминантный стероидре-зистентный нефротический синдром, связанный с мутацией гена ACTN4, кодирующего альфа-ак-тинин-4;

• нефротический синдром при болезнях Дениса— Драша и Фрайзера, связанный с мутацией гена WTI и сочетающийся с псевдогермафродитизмом. Первичный нефротический синдром при гломеру-

лонефрите:

• с минимальными изменениями в гломерулах;

• при фокально-сегментарном гломерулосклерозе/ гиалинозе;

• при мембранопролиферативном гломерулонефрите;

• при мезангиопролиферативном гломерулонефрите;

• при фибропластическом гломерулонефрите;

• при мембранозной нефропатии;

• при гломерулонефрите различных морфологических типов, ассоциированным с Herpesviridae (вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитоме-галовирус, вирус Эпштейна—Барр). Вторичный нефротический синдром:

• при внутриутробных инфекциях (токсоплазмоз, цитомегаловирус, врожденный сифилис и др.);

• при инфекционных заболеваниях (туберкулез, малярия, гепатит В и С, сифилис, синдром приобретенного иммунодефицита и др.);

• при системных заболеваниях соединительной ткани, системных васкулитах;

• при структурном дизэмбриогенезе почечной ткани, включая гипопластическую дисплазию почек;

• при болезнях обмена (нарушении метаболизма триптофана, гликогенозе, диабете, амилоидозе и др.);

• при тромбозе почечных вен;

• при наследственных болезнях и синдромах (Альпорта, Клиппеля—Треноне, галактосиалидо-зе, периодической болезни и др.);

• при хромосомных болезнях (синдром Орбели, болезнь Дауна и др.).

Крайне важно для определения тактики лечения и прогноза заболевания выделять стероидчувствитель-ный и стероидрезистентный нефротический синдром, причем последний выявляется почти у 20% детей с неф-ротическим синдромом. Выделяют также стероид-зависимый нефротический синдром, при котором снижение дозы преднизолона или его отмена сопровождается рецидивами заболевания. Кроме того, важно выделять больных, у которых исчезновение патологических проявлений происходит быстро после назначения преднизолона, и больных, у которых ремиссия наступает только после длительного (4 нед и более) использования глюкокортикостероидов. Наряду с этим выделяют часто рецидивирующий нефротиче-ский синдром, когда наблюдаются 2 рецидива и более в течение 6 мес или 4 рецидива и более в течение года, и редко рецидивирующий нефротический синдром.

Активное развитие генетических исследований в нефрологии привело к пониманию роли генетических мутаций и полиморфизмов, ведущих к возникновению нефротического синдрома у детей. Правильное выяснение причин развития заболевания может кардинально измененить терапию и ведение пациента нефрологом.

В последние 15 лет наблюдается взрыв исследований по изучению генетических причин стероидрези-стентного нефротического синдрома. Доказано, что более 30 белков, регулирующих функцию клубочковой фильтрации гломерулярной базальной мембраны, связаны с этим заболеванием, в их числе белки подоцитов щелевой диафрагмы, актиновые цитоскелетные белки,

митохондриальные белки, белки адгезии, факторы транскрипции и др. Генетическая причина развития стероидрезистентного нефротического синдрома может быть выявлена почти у 70% детей с врожденным и у 50% — с инфантильным нефротическим синдромом и значительно реже у пациентов более старшего возраста. Определение генетической причины развития стероидрезистентного нефротического синдрома важно у детей, поскольку обосновывает необходимость обследования других членов семьи, позволяет прогнозировать риск развития рецидива заболевания после пересадки почки и, что крайне важно, прогнозирует ответ на им-муносупрессивную терапию [9].

Причины развития протеинурии как первопричины формирования нефротического синдрома длительное время оставались предметом исследований и разнообразных гипотез. Понимание возникновения протеинурии пришло с момента изучения генетических основ функционирования подоцитов и, главным образом, белков их щелевой мембраны [10]. В настоящее время нефротический синдром рассматривается как подоцитопатия. Появляется все больше данных, что белки щелевой мембраны подоцитов — нефрин, подоцин, СD2-AP, альфа-актинин-4 и другие — мо-

тельного и стероидрезистентного нефротических синдромов [11]. В настоящее время известно более 30 белков, имеющих отношение к функционированию щелевой мембраны подоцитов (табл. 1).

Большинство случаев врожденного нефроти-ческого синдрома обусловлено мутациями генов и Эти гены обеспечивают синтез бел-

ков — нефрин и подоцин, локализованных в подоци-тах и непосредственно участвующих в формировании щелевой диафрагмы гломерулярной базальной мембраны. Щелевой диафрагмой называется фильтрационный барьер, который препятствует фильтрации белка из крови в мочу, другие элементы (соли, сахара, мочевина и др.) легко фильтруются.

Мутации в гене или приводят

к изменению соответствующего белка, что нарушает функционирование щелевой диафрагмы. Без функциональной щелевой диафрагмы молекулы белка проходят через гломерулярную базальную мембрану и выводятся с мочой, что приводит к постепенному ухудшению функции почек и развитию терминальной стадии почечной недостаточности.

Генетическая природа врожденного нефротиче-ского синдрома финского типа, впервые описанного N. На11тап и соавт1. (1956) [13], была доказана

гут быть задействованы в развитии стероидчувстви-

Таблица 1. Гены, ответственные за развитие врожденного нефротического синдрома и связанных с ним синдромов [12] Table 1. Gens responsible for development of a congenital nephrotic syndrome and related syndromes

Ген Локусы Белки Фенотип

Аутосомно-доминантное наследование

WT1 11p13 Wilms tumor 1 Идиопатический диффузный мезангиальный склероз, Дениса—Драша синдром, Фрайзера синдром, WAGR-синдром, идиопатический стерои-дрезистентный НС

LMX1B 17q11 Lim homeobox transcription factor 1-P Nail—patella (ногти—надколенник) синдром

INF2 14q32.33 Inverted formin-2 ФСГС

CD2AP 6p12 CD2-associated protein ФСГС

Аутосомно-рецессивное наследование

NPHS1 19q13.1 Nephrin Врожденный НС финского типа

NPHS2 1q25-31 Podocin Идиопатический врожденный НС, стероидрези-стентный НС

LAMB2 3p21 Laminin p2 chain Синдром Пирсона

PLCE1 10q23 Phospholipase C epsilon 1 Стероидрезистентный НС, диффузный мезангиальный склероз

PDSS2 6q21 Decaprenyl disphosphate synthase, subunit 2 НС с синдромом Ли

ITGA3 17q21.33 Integrin a3 НС с интерстициальной болезнью легких

ARHGDIA 17q25.3 Rho GDP dissociation in inhibitor 2 Идиопатический врожденный НС

SCARB2 4q21.1 Scuvenger receptor class B, number 2 Синдром миоклонус-почечная недостаточность

Неизвестно Галловея-Мовата синдром

Примечание. WAGR-синдром: опухоль Вильмса, аниридия, мочеполовые аномалии, отставание в психическом развитии; ФСГС — фокально-сегментарный гломерулоскероз; НС — нефротический синдром.

в 1998 г. M. Kestila и соавт. [14], которые на хромосоме 19 картировали ген NPHS1, состоящий из 29 экзонов и кодирующий трансмембранный протеин нефрин. У финнов обнаружены только две мутации: Fin-major (делеция в экзоне 2) и Fin-minor (мутация в экзоне 26). У лиц другой национальности, у которых развивался нефротический синдром финского типа, подобные мутации были чрезвычайной редкостью, но у них выявлено около 60 разнообразных других мутаций того же гена NPHS1 [15]. Эти данные заставляют рассматривать финский тип нефро-тического синдрома как генетически детерминированное заболевание.

Нефрин — один из основных белковых компонентов щелевой мембраны. Это трансмембранный белок, принадлежащий большой группе иммуноглобулинов. Мутация гена NPHS1, кодирующего нефрин, ведет к отсутствию щелевой мембраны, что проявляется клинически тяжелым нефротическим синдромом финского типа начиная с антенатального периода развития ребенка. Это показано при электронной микроскопии фрагментов клубочка у пациентов финской национальности с врожденным нефротическим синдромом [16]. Особенностью гломерул при этом заболевании оказывается их атубулярный характер, что способствует гипертрофии оставшихся «нормальных клубочков» и развитию микрокистоза [17].

Вторым по функциональной значимости белком щелевой мембраны подоцитов является подоцин. В 1995 г. A. Fuchshuber и соавт. [15] картировали ген подоцина на хромосоме 1q25-q31 при аутосомно-рецессивном нефротическом синдроме. Особенностью заболевания оказалось раннее начало, выявление при биопсии в дебюте болезни минимальных изменений в гломерулах, а при поздней биопсии — фокально-сегментарного гломерулосклероза, отсутствие эффекта от иммуносупрессивной терапии, склонность к быстрому прогрессированию с развитием хронической почечной недостаточности. Проведенные в отделении нефрологии института [18] совместно с сотрудниками Медико-генетического научного центра обследования больных со стероидрезистентным нефротическим синдромом для определения дефектов гена, кодирующего подо-цин, выявили мутации в 2% случаев. Сочетанное исследование изменения различных генов позволило предполагать, что для развития стероидрезистент-ного нефротического синдрома необходима мутация по крайней мере двух генов. Это вопрос для будущих исследований. Подоцин локализован на цитоплаз-матической поверхности щелевой мембраны [19]. Этот протеин взаимодействует с нефрином и другими белками щелевой мембраны, определяя ее проницаемость для белков плазмы крови [20].

При аутосомно-доминантном нефротическом синдроме в некоторых случаях обнаруживаются мутации гена NPHS2. Мутации этого гена выявляются

и у людей, у которых нефротический синдром развился во взрослом состоянии. Популяционное исследование A.C. Pereira и соавт. (2004) [21] показало, что обнаружение у индивидуумов полиморфизма R229Q в гене подоцина достоверно коррелирует с наличием микроальбуминурии. Обычно в семье заболевает один ребенок, у которого выявляется стероид-резистентный нефротический синдром и мутация NPHS2. При стероидчувствительном нефротиче-ском синдроме мутаций гена подоцина, как правило, не обнаруживается [22].

Выявление мутации NHPS2 у больных со спорадическими случаями стероидрезистентного нефро-тического синдрома является основанием для изменения терапевтической тактики и проведения медико-генетической консультации. Ни у одного больного с мутацией гена подоцина не развилось ремиссии после использования циклоспорина А или циклофосфамида [23].

В последнее время выявляются пациенты со сте-роидрезистентным нефротическим синдромом и мутациями двух генов: NPHS1 и NPHS2 [24]. В этих случаях заболевание имеет очень раннее начало и фатальное течение, морфологически определяется фокально-сегментарный гломерулосклероз.

В 15—20% случаев врожденный нефротиче-ский синдром не связан с мутациями в генах NHPS1 или NHPS2. В такой ситуации необходимо искать мутации в других генах или могут иметь место негенетические причины заболевания, например инфекции (врожденный сифилис, токсоплазмоз).

Редко, но встречаются случаи семейного аутосо-мно-доминантного стероидрезистентного нефроти-ческого синдрома, при котором выявляется мутация гена ACTN4, кодирующего белок цитоскелета подо-цитов — альфа-актинин-4. Морфологическим выражением патологии оказывается фокально-сегментарный гломерулосклероз [11]. Указанные исследования считаются классическими, определяющими изучение нефротического синдрома не только в прошлом и настоящем, но и в будущем.

Своеобразную группу врожденного нефротического синдрома представляют синдромы Дениса— Драша и Фрайзера. Их объединяет наличие склеро-зирующих вариантов морфологического поражения почек, наличие дисгенезии гонад, раннее развитие стероидрезистентного нефротического синдрома и мутация гена WT1. Отличает эти два синдрома частое развитие опухоли Вильмса при синдроме Дениса—Драша, типичным для него оказывается диффузный мезангиальный склероз. При синдроме Фрайзера, как правило, опухоли Вильмса не наблюдается, а при морфобиоптическом исследовании почек выявляется фокально-сегментарный гломеру-лосклероз. Известно, что возникновение синдромов Дениса—Драша и Фрайзера детерминировано мутациями в различных участках гена WT1, расположен-

ного на хромосоме 11q13. Длительное время этот ген рассматривался только с позиции супрессора опухоли Вильмса. В настоящее время стала очевидной многогранность его функций в процессе формирования мочеполовой системы. Если обратиться к классифицированию аномалий развития почек с позиции генов, участвующих в этом процессе, то оказывается, что WT1 очень активен уже на стадии образования мочеточникового ростка [25]. Наибольшее влияние его на развитие почки сказывается на стадии гломе-рулогенеза.

Под нашим наблюдением находились более 20 детей с синдромами Дениса—Драша и Фрайзера [26] (табл. 2). Пациенты поступали в клинику с направляющим диагнозом: гломерулонефрит, стероидре-зистентный нефротический синдром. Всем в начальный период заболевания проводилась терапия глюкокортикостероидами, при которой не только не наблюдалось улучшения состояния, но и, как правило, отмечалось ухудшение. Нецелесообразность использования этих препаратов в лечении детей с нефротическим синдромом, обусловленным мутацией гена WT1, показана R. Ruf и соавт. (2004) [27]. Мутация в гене WT1 была определена у 9% больных со стероидрезистентным нефротическим синдромом и не выявлена ни у одного пациента со стероидчув-ствительным нефротическим синдромом.

В процессе нашего обследования, наряду со сте-роидрезистентным нефротическим синдромом у детей, выявлялся псевдогермафродизм, а при цитогене-тическом исследовании социально адаптированных девочек отмечался 46XY хромосомный набор.

При синдроме Фрайзера у 1 ребенка диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим исследованием, которое выявило мутацию в 9-м интроне гена WT1. При синдроме Дениса—Драша также молеку-лярно-генетически был обследован 1 пациент и определена мутация в 9-м экзоне гена WT1. У всех наблю-

даемых больных, как это отмечается и в литературе [28], при использовании иммуносупрессивной терапии наблюдалось ухудшение состояния. Проведенная трансплантация почек двум больным на стадии терминальной хронической почечной недостаточности не сопровождалась рецидивом нефротического синдрома, что также характерно для генетически детерминированной патологии.

Стероидрезистентный нефротический синдром может развиться и при мутациях других генов (табл. 3). Это случаи семейного аутосомно-доминант-ного нефротического синдрома, где при морфобиоп-тическом исследовании определяется мезангиальная пролиферация. К данной группе больных относятся пациенты с периодической болезнью на стадии появления амилоидоза почек и ряд других.

Так как нефротический синдром не редкость в клинической практике нефрологов, а причина у многих больных остается неизвестной, продолжаются попытки выяснить влияние генетических факторов на развитие этой тяжелой патологии. Исходя из того, что щелевая мембрана подоцитов играет основную роль в возникновении протеинурии, а неф-рин — наиважнейший компонент щелевой мембраны, сделана попытка проанализировать структуру гена нефрина у детей с нефротическим син-

дромом различной тяжести [29]. Оказалось, что у 5 из 25 больных (морфологически минимальные изменения доказаны при проведении нефробиопсии) выявлены ранее в литературе не описанные гетерозиготные аллели - G879R, Я800С, Т294^ А9^. Трое из этих больных имели стероидчувствительный неф-ротический синдром, а двое стероидрезистентный. Высказано предположение о роли выявленных генетических особенностей как факторов, предрасполагающих к развитию нефротического синдрома.

Инфантильный нефротический синдром может быть связан и с другими вариантами мутаций.

Таблица 2. Характеристика больных с синдромами Дениса—Драша и Фрайзера Table 2. Characteristic of patients with syndromes Denis—Drash and FTayzer

№ больного Возраст, годы Возраст манифестации НС, годы Социальный пол Гонады Кариотип Данные нефробиопсии ДНК-анализ Диагноз

1 15 2 Женский Мужские 46,ХУ ФСГС + Синдром Фрайзера

2 15 4 46,ХУ - - То же

3 7 2 46,ХУ ДМС - Синдром Дениса—Драша

4 9 5 46,ХУ - - -"-

5** 13* С рождения Мужской 46,ХУ - - -"-

6** 5 1,2 Женский ? 46,ХХ ДМС + -"-

Примечание. * — Смерть от хронической почечной недостаточности;

** — наличие опухоли Вильмса. Больным № 1 и 6 проведена успешно трансплантация почки в стадии терминальной хронической почечной недостаточности. НС — нефротический синдром; ФСГС — фокально-сегментарный гломерулосклероз; ДМС — диффузный мезангиальный склероз

Таблица 3. Гены и их локализация при различных вариантах нефротического синдрома Table 3. Genes and their chromosomal localization at various variants of a nephrotic syndrome

Заболевание Наследование Локализация Ген Структура гена Продукт гена Морфологический вариант

НС финского типа АР 19q12-q13 NPHS1 26 kb, 29 экзонов Нефрин ДМС

СРНС с ФСГС аутосомно-рецессивный АР 1q25-q32 NPHS2 2 kb, 8 экзонов Подоцин ФСГС

ДМС изолированный ? (АР) 11p13 WT1 50 kb,10 экзонов Белок, регулятор транскрипции ДМС

Синдром Дениса—Драша ? (АР) 11p13 WT1 ДМС

Примечание. СРНС — стероидрезистентный нефротический синдром; СЧНС — стероидчувствительный нефротический синдром. Остальные см. Примечание к табл. 2.

Так, Q Cao и соавт. (2017) [30] наблюдался 10-месячный ребенок с протеинурией нефротического уровня, гипоальбуминурией. Экстраренальные проявления были представлены кардиоваскулярными нарушениями, отставанием в психомоторном развитии, односторонним птозом. При молекулярно-ге-нетическом исследовании была выявлена новая гомозиготная мутация p. R360W в гене COQ6. Включение в терапию коэнзима Q в дозе 30 мг/кг в сутки привело к исчезновению протеинурии, повышению уровня сывороточного альбумина до нормального, улучшились показатели психомоторного развития. Тем не менее в возрасте 2 лет у пациента появилась нейросенсорная тугоухость. Авторами были представлены 6 различных мутаций в гене COQ6 у 13 человек из 7 семей. При каждой мутации был выявлен инфантильный стероидрезистентный нефротиче-ский синдром с нейросенсорной тугоухостью. Почечная биопсия показала фокально-сегментарный гломерулоскероз в 7 случаях и диффузный мезан-гиальный склероз — в 1 случае. Другими экстраре-нальными проявлениями были атаксия, судороги, дисморфизм лица, почечно-каменная болезнь и задержка роста. Четыре пациента получали коэнзим Q10, который оказался эффективным.

Таким образом, если при обследовании ребенка появляется предположение о генетической детерминированности нефротического синдрома, это требует морфобиоптического, цитогенетического и молекулярно-генетического контроля до назначения иммуносупрессантов, включая глюкокортико-стероиды, так как в ряде случаев они могут ухудшать течение заболевания и способствовать более быстрому прогрессированию. Последовательность молеку-лярно-генетического обследования в зависимости от морфологического варианта и сроков развития нефротического синдрома суммирована в табл. 4.

Таким образом, из «идиопатического нефротического синдрома» следует выделять заболевания, обусловленные мутациями генов, определяющих состояние белков щелевой мембраны. В ряде случаев именно особенности аллелей этих генов могут опре-

делять предрасположенность к развитию нефроти-ческого синдрома. Однако остается огромное число случаев нефротического синдрома, этиология которых неизвестна.

Клиническая характеристика

Клинические проявления первичного нефроти-ческого синдрома, тесно связанного с гломеруло-нефритом, очень редко развиваются у детей первого года жизни. Типично их появление в возрастном интервале 2—7 лет. Заболевание может начаться остро, часто после стрептококковой или вирусной инфекции, после вакцинации. Однако в случае вакцинации наличие отеков часто связывают с возможностью развития аллергических реакций, отека Квинке, и только обращение внимания на уменьшение объема мочи и наличие протеинурии позволяет поставить правильный диагноз. Отечный синдром выражен обычно на лице, нижних конечностях, в области половых органов. В некоторых случаях при наличии типичных лабораторных признаков нефротического синдрома отеки не развиваются, но на склонность к повышенной способности задерживать жидкость указывают результаты пробы Мак-Клюра—Олдрича (норма> 40 мин).

Нефротические отеки мягкие на ощупь, легко меняют расположение в связи с переменой положения ребенка, бледные, даже белые в некоторых случаях. Возможное осложнение отечного синдрома — развитие целлюлита, рожеподобных изменений, связанных с бактериальным инфицированием и активизацией кининовой системы. В последнее время они встречаются редко ввиду активной терапии нефротическо-го синдрома. Печень обычно значительно увеличена, но ее пальпация становится возможной по мере схождения отеков. В случаях нефротической формы гломерулонефрита (классификация по Г.Н. Сперанскому и др., 1966) гипертензионный синдром обычно не наблюдается, осадок мочи также без патологии. При смешанной форме гломерулонефрита, кроме нефротического синдрома, выражены артериальная гипертензия и/или гематурия.

Гломерулонефрит, протекающий с нефротиче-ским синдромом, имеет склонность к рецидивиро-ванию. Частота рецидивов может быть различной, как и выраженность отечного синдрома при этом. Чаще наиболее выраженные отеки — анасарка -отмечаются при дебюте заболевания. Обычно это не особенность течения заболевания, а результат своевременно примененных терапевтических средств. Возможно наличие неполного нефротиче-ского синдрома или изолированной протеинурии нефротического уровня. В этих случаях прежде всего необходимо исключать генетически обусловленные состояния.

Лабораторные признаки нефротического синдрома в большой мере коррелируют с выраженностью протеинурии. У ребенка целесообразно ориентироваться на потерю белка в пересчете на 1 кг массы

в сутки, при этом нефротической считается протеи-нурия > 50 мг/кг в сутки или > 40 мг/ч/м2. В последнее время считается наиболее правильным исследование потери белка с мочой по отношению к креатинину мочи. Нормальный показатель — менее 0,2 мг белка на 1 мг креатинина мочи у детей старше 2 лет и менее 0,5 мг/мг у детей 6—24 мес жизни.

Белок, теряемый с мочой при нефротическом синдроме с минимальными изменениями, состоит в основном из альбумина и низкомолекулярных белковых фракций крови, поэтому протеинурия носит название «селективной». При тяжелом поражении клубочкового фильтра происходит потеря и высокомолекулярных белков, вплоть до а2-макроглобулина. В этих случаях определяется неселективная протеи-нурия. При массивной протеинурии появляется ци-линдрурия. В начальном периоде массивной про-

Таблица 4. Молекулярно-генетическое обследование в зависимости от морфологического варианта и сроков развития сте-роидрезистентного нефротического синдрома

Table 4. Genetic examination depending on morphological option and terms of development of a steroidresistant nephrotic syndrome

#

Морфологический вариант Сроки развития НС Какие гены необходимо исследовать в первую очередь

Диффузный мезангиальный склероз с микрокистозом проксимальных извитых канальцев Врожденный НС финского типа NPHS1

Фокально-сегментарный (ФСГС) В детстве (до 2—3 лет) NPHS2 WT1 PLCE1 CD2AP NPHS1 MYOE1 COQ6 TRPC6 GLEPP1

ФСГС Позднее начало, в том числе и у взрослых TRPC6 ACTN4 CD2AP MYH9/APOL1 NPHS2 WT1 INF2 Arhgap24

Коллапсирующий ФСГС несиндромальный CD2AP COQ2 PDSS2 Glepp1

Диффузный мезангиальный склероз PLCE1 WT1 CD2AP

ФСГС с нарушением строения гломерулярной базальной мембраны Lamb2 LMBX1 COL4A3/COL4A4

Синдромальный (чаще ФСГС) WT1 COQ2and 6 PDSS2 SMARCAL1 SCARB2 PMM2 Lamb2 LMBX1

#

теинурии цилиндры обычно гиалиновые. При про-грессировании процесса возможно появление восковидных цилиндров.

Для биохимического спектра крови характерна гипоальбуминемия. При этом, как правило, снижается содержание в крови IgG, IgA, в то же время повышается концентрация ^М, ^Е. Отмечается повышение уровня фибриногена и липопротеинов. Среди липопротеинов повышенным оказывается уровень липопротеинов низкой и очень низкой плотности, а сниженным — уровень липопротеинов высокой плотности. Причина липидемии при нефротическом синдроме продолжает изучаться, очевидна лишь усиленная выработка липидов и ухудшение их выведения из организма. Введение в спектр лекарственных средств статинов в ряде случаев изменяет ситуацию в лучшую сторону.

При нефротическом синдроме отмечается нарушение взаимоотношения свертывающей, калликреин-кининовой и фибринолитической систем крови. Это сказывается на повышении в крови уровня не только фибриногена, но и других белков, входящих в систему коагуляции. Повышается содержание в крови кал-ликреина, тромбина, плазмина.

Содержание основных электролитов крови обычно в пределах нормы, некоторое снижение уровня натрия можно связать с его депонированием вместе с отечной жидкостью в интерстициальной ткани. Содержание калия в плазме крови может повышаться в период формирования отечного синдрома.

Ретенция в крови креатинина и мочевины происходит либо при тяжелом, бурно развивающемся нефротическом синдроме, связанном с быстропро-грессирующим нефритом, либо как «недостаточность почек острого периода», когда имеют место артериальная гипертензия и быстронарастающий отечный синдром.

Ориентировочное представление о морфологии почек при нефротическом синдроме можно получить на основании ультразвукового исследования. Обычно почки равномерно увеличены в размерах, их край ровный, если нет предсуществующего дизэмбриоге-неза. В зависимости от характера поражения почек может повышаться эхогенность паренхимы, наблюдается изменение почечного кровотока, что является отражением неблагоприятного течения заболевания. Урографическая картина характеризуется увеличением размеров почек и появлением нефрографического феномена, когда рентгенологически отмечается повышение плотности почечной ткани, приближающейся по своей характеристике к плотности печени.

Четкое представление о морфологической картине и характере поражения почек при нефротиче-ском синдроме дает гистологическое исследование почечной ткани, получаемой при нефробиопсии. Для полной характеристики биопсийного материала необходимо светооптическое, электронно-микро-

скопическое и иммунофлюоресцентное исследования. В последнее время широко используется гистохимическое исследование.

Показания к нефробиопсии в определенной степени зависят от возраста ребенка с нефротическим синдромом. Если «идиопатический» нефротический синдром без артериальной гипертензии и выраженной гематурии развивается в возрасте 2—7 лет, то в настоящее время считается, что можно прибегнуть к традиционной терапии глюкокортикостероидами, не проводя нефробиопсии. Появление гормонорези-стентности, артериальной гипертензии и/или гематурии, склонность к частому рецидивированию — показания для проведения почечной биопсии. Кроме того, показанием является наличие у ребенка генетического синдрома или повторных случаев нефротиче-ского синдрома в семье. Даже небольшая, но постоянная склонность к ретенции креатинина и других азотсодержащих веществ также служит показанием к нефробиопсии. Обязательным считается проведение морфобиоптического исследования больным, которым назначается циклоспорин А, програф или ритуксимаб.

Для нефротического синдрома характерны либо минимальные изменения, либо фокально-сегментарный гломерулоскероз, часто без иммунофлюорес-центного свечения. Реже выявляется мезангиопро-лиферативный гломерулонефрит. При генетически обусловленом нефротическом синдроме типичны фокально-сегментарный гломерулоскероз, диффузный мезангиальный склероз и другие изменения.

Глыбчатые отложения иммуноглобулинов G, А, М и С3 фракции комплемента выявляются на гломеру-лярной базальной мембране при иммунофлюорес-центном исследовании биоптата и расцениваются как проявление иммунокомплексного гломеруло-нефрита. Линейное отложение IgG вдоль стенок клу-бочковых капилляров свойственно так называемому «антительному» гломерулонефриту.

ЛЕЧЕНИЕ

Синдромологическая терапия нефротического синдрома

Всякая симптоматическая и синдромологическая терапия в той или иной степени влияет и на генез заболевания. При дебюте нефротического синдрома или при его рецидиве с выраженным отеками предпочтительнее пребывание больного в постели. Равномерное согревание тела ребенка будет способствовать снятию спазма сосудов, улучшению самочувствия, тенденции к уменьшению отечного синдрома.

Ограничение соли в пище целесообразно при распространенных отеках и выраженной артериальной гипертензии. Так как в основных продуктах питания животного происхождения содержится большое количество хлорида натрия, то в острый период заболевания рекомендуется исключить из пищи

мясо и рыбу. Длительное ограничение белка нецелесообразно. Оптимальным считается использование 1—1,5 г/кг в сутки животного белка, что обычно не превышает 100 г в сутки. В стадии ремиссии диета приближается по своим ингредиентам к тому, что назначается при так называемом «печеночном» столе, т.е. исключаются экстрактивные вещества, аллерги-зирующие продукты.

В последнее время для уменьшения уровня липи-дов крови используются статины. В детской практике широко применяется липоевая кислота.

Для невротического синдрома свойственен мем-бранопатологический процесс, поэтому целесообразно при лечении использовать витамины А и Е в возрастных дозах, витамин В6 до 60 мг в сутки. Витамин D назначается одновременно с препаратами кальция для предупреждения развития остеопороза как осложнения кортикостероидной терапии.

Для стимуляции гемопоэза в случаях цитоста-тической терапии используется фолиевая кислота. При появлении лейкопении к лечению подключают пентоксил или нуклеинат натрия.

Если нефротический синдром развивается непосредственно вслед за бактериальным воспалением, а чаще это бывает стрептококковая инфекция, то обязательно назначение антибактериальных препаратов. Оптимальным оказывается применение пенициллинов с клавулановой кислотой. При возникновении инфекции мочевой системы у ребенка с нефротическим синдромом выбор антибактериального препарата должен учитывать максимальную эффективность с минимальным нефротоксическим и аллергизирующим эффектом. В тех случаях, когда у ребенка имеются очаги хронической инфекции — кариозные зубы, хронический тонзиллит, аденои-дит, — они подлежат санации.

Кроме антибактериальной терапии, все большее значение приобретает противовирусная защита. Это связано с нередкостью вирусассоциированно-го нефротического синдрома. Прежде всего было обращено внимание на возможность ассоциации гломерулонефрита с вирусным гепатитом В и С [31, 32]. В последнее время все большее внимание обращается на значение герпесвирусной инфекции при гломерулонефрите, протекающем с нефроти-ческим синдромом.

У ребенка с минимальными изменениями в гло-мерулах постельный режим и гипохлоридная диета обычно оказываются достаточными, чтобы нормализовать повышенное артериальное давление.

В 50-60-е годы прошлого столетия для уменьшения выраженности отечного синдрома использовалось выведение жидкости из брюшной полости путем пункции и применялись ртутные диуретики. Другой терапии на тот момент не было, хотя понимали, что ртуть сама может способствовать развитию отеков [33]. О характере исходов нефротического

синдрома впервые написал G. Атей [34]. Результаты его исследований в эру без современных диуретиков и антибактериальных средств были нами дополнены позже, когда эти средства появились [1].

У детей со смешанной формой гломерулонефри-та и высокой артериальной гипертензией могут быть осложнения в виде эклампсии, что требует активной гипотензивной терапии, причем потенцируют действие гипотензивных препаратов и диуретики, которые также используются в подобной ситуации. Из гипотензивных средств наиболее распространены в настоящее время блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, преимущественно пролонгированного действия (эналаприл, моноприл и др.) и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

При выраженной анасарке лечение обычно начинается петлевыми диуретиками: лазиксом или фу-росемидом. Доза препарата подбирается индивидуально, но не более 10 мг/кгв сутки. Одновременно проводятся внутривенные введения реополиглюкина и/или 20% альбумина. Эффект может наступить быстро и позволяет дождаться действия верошпирона (через 4-5 дней), который также начинает использоваться с момента установления диагноза в дозе 5-10 мг/кг в сутки.

Нарушения системы коагуляции свойственны практически всем больным с нефротическим синдромом, поэтому обоснована антикоагулянтная терапия. Чаще используется препарат прямого действия - гепарин, который непосредственно влияет на XII, XI, X, IX, VII, II факторы свертывающей системы крови, уровень которых повышен при нефротическом синдроме. В последнее время гепарин нередко заменяют антикоагулянтами длительного действия - фрагми-ном, фраксипарином или клексаном.

Фрагмин вводят подкожно 1-2 раза в суточной дозе 200 МЕ на 1 кг массы тела. Разовая доза не должна превышать 18000 МЕ. Мониторинг про-тивосвертывающей активности препарата можно не проводить. Терапию фраксипарином не прекращают до достижения целевых значений показателя протромбинового времени. Препарат назначают подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 ч) из расчета 86 анти-Ха МЕ на 1 кг массы тела (0,1 мл содержит 950 анти-Ха МЕ). Клексан вводят подкожно из расчета 1-1,5 мг на 1 кг массы тела 1 раз в сутки (1 мг равен 100 анти-Ха МЕ). Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную поверхность живота.

В тех случаях, когда антикоагулянтную терапию необходимо продолжить, используется антикоагулянт непрямого действия - фенилин. Применение этого препарата оказывает влияние на свертываемость крови и способствует развитию гипопротромбине-мии, обусловленной нарушением образования в печени протромбина, снижает образование факторов

VII, IX и X. При этом фенилин обладает большим кумуляционным эффектом по сравнению с неодику-марином. В результате приема внутрь снижается концентрация факторов свертывания крови в течение 8—10 ч, достижение максимального эффекта отмечается через 24—30 ч.

В качестве антиагреганта используется куран-тил (дипиридамол). Препарат оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, уменьшает спазм мелких кровеносных сосудов, что способствует улучшению микроциркуляции. Дозы — 5—7 мг/кг в сутки в течение месяца и более, а при монотерапии — длительно, годами.

Патогенетическая терапия

Гломерулонефрит — иммунная гломерулопатия, поэтому основным видом терапии оказывается применение препаратов, направленных на нормализацию состояния иммунной системы. Среди них имеются иммуносупрессанты общего и селективного действия, а также иммуномодуляторы, такие как ле-вамизол. Это относится к терапии, применяемой в прошлом и настоящем, а также, можно предполагать, в той, которая будет применяться в будущем.

О полной ремиссии нефротического синдрома судим на основании исчезновения отечного синдрома, исчезновения или снижения содержания белка в моче до менее 10 мг/кг в сутки и повышения уровня альбумина крови более 35 г/л. О частичной ремиссии судим на основании исчезновения отечного синдрома, стабилизации состояния больного, снижения содержания белка в моче менее 50 мг/кгв сутки и повышения уровня альбуминов крови до 30 г/л. При безотечном (неполном) нефротическом синдроме (о котором сообщал М.П. Матвеев, 1975) об эф-

Таблица 5. Характер течения нефротического синдрома у детей при различных видах терапии Table 5. Current of a nephrotic syndrome in children at different types of therapy

фективности терапии и характере ремиссии судим на основании снижения протеинурии и повышения уровня белка и альбумина в крови.

Иммуносупрессивная терапия

К иммуносупрессантам общего действия обычно относят глюкокортикостероиды, однако нужно иметь в виду широкий спектр действия этих гормонов, которые, кроме иммуносупрессивного эффекта, оказывают в определенной мере и им-муномодулирующее действие, а также являются противовоспалительными средствами. Иммуносу-прессивное влияние проявляется прежде всего ка-таболизирующим действием на лимфоидную ткань, а также на активность макрофагов и полиморф-ноядерных нейтрофилов. Происходит стимуляция стероидных рецепторов и образование особого класса белков — липокортинов, которые обладают и диуретической активностью. Кроме того, диуретической активностью обладают и сами глюкокор-тикостероиды, противовоспалительное действие которых в определенной мере связано с нормализующим влиянием на капиллярную проницаемость. Глюкокортикоиды служат основными препаратами при лечении пациентов с нефротическим синдромом. Об этом, проанализировав характер течения нефротического синдрома на протяжении десятилетий, сообщил G. АтеП (1976) [34] (табл. 5).

Данные были подтверждены результатами многоцентрового исследования роли стероидов при лечении детей с нефротическим синдромом [37]. На основании полученных данных был выделен стероидчувствитель-ный нефротический синдром, при котором использование преднизолона в дозе 2 мг/кг в сутки в течение 6—8 нед приводит к полной ремиссии заболевания. Это проявляется исчезновением отеков, протеинурии,

Исход заболевания, %

Авторы публикаций Годы наблюдения Терапия отсутствие летальность ремиссии ремиссия

1929-1936 Симптоматическая 67 0 33

G. Arneil (1976) [34] n=186 1937-1945 +сульфаниламиды 42 18 40

1946-1950 + бензилпенициллин 35 11 54

1951-1955 + кортизол + антибиотики 22 29 49

1955-1960 +преднизолон + антибиотики 9 22 69

М.С. Игнатова, Ю.Е. Вельтищев (1973) [35] n=65 1962-1968 Преднизолон по 2 мг/кг в сутки 0 14 86 (74/12)*

Данные МНИИП и ДХ МЗ РСФСР [36] n=176 1971-1981 Преднизолон по 2 мг/кг в сутки + лейкеран (хлорбутин) по 0,2 мг/кг в сутки 0 4 96 (92/4)*

Примечание. *В скобках в числителе — полные ремиссии (клинико-лабораторные признаки нефротического синдрома отсутствуют), в знаменателе — частичные ремиссии (исчезают отеки, стабилизируется состояние, но сохраняются протеинурия и обменные нарушения). МНИИП и ДХ — Московский НИИ педиатрии и детской хирургии.

нормализацией уровня общего белка и альбуминов, липидов крови. Очень редко при нефротическом синдроме с минимальными изменениями отмечается частичная ремиссия. Именно в этих случаях следует прибегнуть к внутривенному введению метилпредни-золона в дозе 20-30 мг на 1 кг массы тела ребенка -три введения для исключения или подтверждения сте-роидчувствительности.

Если после достижения ремиссии по мере уменьшения дозы преднизолона возникает обострение, то обычно это состояние называют стероидзависи-мостью. Она может проявиться при возникновении у больного интеркуррентного заболевания. К имму-носупрессантам общего действия относятся лейке-ран (хлорбутин) и циклофосфан, которые являются антимитотическими средствами. Путем связывания с гуанином и цитозолем эти препараты способствуют разрыву спиралей ДНК, поэтому называются цито-статиками.

Другую группу иммуносупрессантов общего действия составляют антиметаболиты. Типичный их представитель, длительно использовавшийся в нефроло-гической практике, - азатиоприн (имуран). Действие препарата сказывается на синтезе ДНК, из-за чего происходит гибель клетки. Только в отдельных исследованиях указывается на эффективность этих лекарственных средств при нефротическом синдроме у детей.

Установление диагноза полного нефротического синдрома является, по современным представлениям, основанием для лечения глюкокортикоидами, за исключением случаев врожденного, инфантильного или синдромального нефротического синдрома. При дебюте нефротического синдрома назначается преднизолон в дозе 2 мг/кг в сутки либо с равномерным распределением препарата в течение суток, либо с преимущественным приемом в первую половину дня. Подобное лечение при нефротическом синдроме с минимальными изменениями обычно через 2-3 нед приводит к исчезновению отеков, уменьшению про-теинурии, однако лечение должно быть продолжено в той же дозе до 6-8 нед. Правда, в это время можно уменьшать число приемов полной дозы препарата и использовать максимальную дозу глюкокортикода в утренние часы, что улучшает функцию надпочечников. При таком применении при стероидчувстви-тельном варианте удается получить полную ремиссию заболевания, а при отсутствии эффекта говорить о стероидрезистентном нефротическом синдроме. Существует мнение [38], к которому присоединилось большинство нефрологов, что при отсутствии эффекта в течение 8 нед перорального применения предни-золона следует использовать трехкратное внутривенное введение метилпредизолона в дозе 20-30 мг/кг (но не более 1 г) ежедневно или через день и только после этого судить о стероидрезистентности.

Первый опыт использования преднизолона (70-80-е годы прошлого века) при лечении нефро-

тического синдрома предусматривал длительную (до 1-2 лет) поддерживающую глюкокортикостеро-идную терапию с постепенным уменьшением дозы преднизолона, применяемого прерывистым курсом (З дня - лечение, 4 дня - перерыв) в утренние часы. Однако при хорошем терапевтическом действии столь длительное использование преднизоло-на было чревато побочными эффектами [39]. Одним из наиболее частых осложнений терапии оказывается формирование синдрома Кушинга с выраженным ожирением ребенка. Существенным фактором риска развития ожирения является склонность матери больного к полноте [40]. После попыток использовать короткий курс поддерживающей терапии преднизо-лоном большинство нефрологов пришли к заключению, что максимально эффективно при получении ремиссии вслед за полной дозой преднизолона переходить на альтернативный курс в дозе 1,5 мг/кг/48 ч в течение не менее 6 нед с последующим снижением и постепенной отменой дозы.

Существует несколько вариантов лечения рецидивов стероидчувствительного нефротического синдрома. Наиболее распространенный: повторно назначать преднизолон в терапевтической дозе и после трех отрицательных анализов мочи на наличие белка переходить на альтернативное его использование со снижением дозы до 1,5 мг/кгв сутки в течение 4 нед и последующей отменой.

Другой вариант, предложенный в 60-е годы прошлого столетия крупнейшим педиатром-нефрологом Р. Royer, - раннее использование лейкерана, уже при первых рецидивах нефротического синдрома. Эту методику продолжают применять и в настоящее время. В первые годы использования цитостатиков максимальную дозу лейкерана (хлор-бутина) 0,2-0,15 мг/кгв сутки применяли в течение 6 нед, половинную дозу - в течение 6 мес [41]. Имея в виду гонадотропный эффект, в последние годы суммарную дозу лейкерана снизили до 1011 мг на 1 кг массы ребенка.

Третий вариант предусматривает назначение иммуномодулятора - левамизола, что основано на склонности детей при иммуносупрессивном лечении развивать гипоиммунное состояние. Левамизол применяют в дозе 1,7-2,5 мг/кг/48 ч после достижения ремиссии нефротического синдрома на фоне преднизолона и при переходе на альтернативное его использование. Длительность такого лечения в среднем 11-12 мес, у детей с часто рецидивирующим нефротическим синдромом наблюдалось удлинение ремиссий и увеличивалась их продолжительность после отмены преднизолона [42]. Столь выраженного эффекта от терапии левамизолом при стероидзависи-мом нефротическом синдроме не получено.

По данным нашей нефрологической клиники, в последние годы отмечается учащение случаев госпитализации пациентов со стероидрезистентным неф-

ротическим синдромом. Доказано, что стероидрези-стентность наряду с сохраняющейся персистирующей протеинурией и артериальной гипертензией является фактором риска развития хронической почечной недостаточности уже в детском возрасте [43]. Именно при стероидрезистентном синдроме возникают основные сложности в выборе эффективной иммуносупрес-сивной терапии, хотя при стероидзависимом и часто рецидивирующем нефротическом синдроме проблема выбора терапии также остается сложной задачей.

Выбор лечения стероидрезистентного нефротиче-ского синдрома в большой мере зависит от морфологического варианта гломерулонефрита, выраженности тубулоинтерстициальных изменений и признаков дизэмбриогенеза почечной ткани. Одним из важных средств лечения является курс метилпреднизоло-на в сочетании с иммуносупрессантами. Препарат в дозе 30 мг/кг (не более 1 г) вводится внутривенно капельно 3 раза в неделю в течение 2 нед, затем 1 раз в неделю (2 мес), затем 1 раз в 2 нед (2 мес), следующий этап — 1 раз в месяц (8 мес), далее 1 раз в 2 мес (8 мес). Преднизолон внутрь в альтернативном режиме при дозе 2 мг/кг применяется с 3-й недели лечения и используется в течение 2 мес, затем постепенно отменяется и заменяется цитостатиком.

Плазмаферез используется для выведения из крови больного антител, иммунных комплексов, цитоки-нов, фибриногена и других биологически активных веществ. Улучшается функция макрофагально-фаго-цитарной системы, реологические свойства крови, повышается чувствительность к иммуносупрессив-ной терапии. Обычно применяется 3—4 сеанса плаз-мафереза с интервалами 1—2 дня с общим объемом удаленной плазмы — 1 ОЦП (объем циркулирующей плазмы) с заменой объема выведенной плазмы 10— 20% альбумином и реополиглюкином.

В последние годы для лечения используются средства, которые можно отнести к высокотехнологичным, активно влияющим на иммунные механизмы развития гломерулонефрита, протекающего с неф-ротическим синдромом. В ХХ веке для лечения детей с этим заболеванием были впервые применены цито-статики: лейкеран и циклофосфан. Данные препараты алкилируют ДНК/РНК в быстроделящихся клетках, обладают цитостатическим, цитотоксическим свойствами, вызывают миелосупрессию. В наших наблюдениях лейкеран (хлорбутин) был достаточно эффективен и вызывал меньше побочных реакций, что делало его более привлекательным, чем перо-рально используемый эндоксан [41].

Применялась следующая методика использования пульс-терапии циклофосфаном: препарат вводился внутривенно капельно или медленно струйно в начальной дозе 10—12 мг/кг 1 раз в 2 нед в течение месяца, при хорошей переносимости в дальнейшем в дозе 15 мг/кг раз в 3—4 нед на протяжении 6—12 мес. При этом суммарная доза не должна превышать

250 мг/кг на 1 массы тела ребенка. Одновременно использовался преднизолон в дозе 1 мг/кг/48 ч [44]. Алкилирующие агенты относятся к иммуносупрес-сантам общего действия, поэтому при обнаружении у ребенка активной, чаще герпесвирусной инфекции до назначения циклофосфана применялись противовирусные средства и иммуномодуляторы

Прорыв в терапии нефротического синдрома оказал иммуносупрессант селективного действия — циклоспорин А, открытый в 1970 г. В 1972 г. J. Воге1 [45] показал, что этот препарат способен ингибировать культуру лимфоцитов при отсутствии общего ци-тостатического действия, что привело к появлению термина «селективный иммуносупрессант». Циклоспорин А подавляет передачу митогенного сигнала от рецепторов антигенов на поверхности клеточной мембраны в ядро клетки, связываясь с соответствующими цитоплазматическими рецепторными белками. Комплексы циклоспоринов и рецепторных белков связывают кальциневрин и ингибируют его фосфатазную активность, подавляя экспрессию генов, кодирующих цитокины (интерлейкины-2, -3, -4, интерферон-у) и рецептор для интерлейкина-2 [45]. В последнее время изучается формирование побочного действия препарата, а именно механизм развития артериальной гипертензии [46].

Циклоспорин А начали использовать для лечения нефротического синдрома в конце 80-х годов ХХ века [47, 48]. Впервые в России он был применен у детей с этим заболеванием в 1996 г. С 1999 г. проводилось многоцентровое исследование эффективности циклоспорина А — Сандиммун Неорала (Фирма Новартис, Швейцария) при нефротическом синдроме, связанном с гломерулонефритом, у детей из пяти российских и одного казахстанского специализированного нефрологического стационара [49]. Исследования осуществлялись по единому протоколу. Большинство больных имели признаки стероидоток-сичности. Дети со стероидрезистентным нефротиче-ским синдромом, как правило, до циклоспорина А получали высокие дозы метилпреднизолона, лейкеран или циклофосфан, нередко им проводился плазмафе-рез. Эффект от лечения не был получен. Терапевтическая доза циклоспорина А составляла 5—6 мг/кг в сутки при уровне циклоспорина в крови 80—160 нг/мл. При стероидчувствительном нефротическом синдроме лечение циклоспорином А осуществлялось после достижения ремиссии на фоне преднизолона и продолжалось не менее 3 мес. При сохранении ремиссии доза циклоспорина А уменьшалась постепенно вдвое и лечение проводилось в среднем 12 мес.

При стероидрезистентном синдроме одновременно с Сандиммун Неоралом использовался преднизолон в дозе 1 мг/кг/48ч. Если в течение 6 мес не было достигнуто клинико-лабораторного эффекта, циклоспорин А отменялся, а если эффект был получен и не было осложнений от терапии,

лечение продолжалось в половинной дозе не менее 12 мес. Отдельные больные получали лечение циклоспорином А более 3 лет.

По данным мультицентрового исследования, полная ремиссия развилась в общей сложности у 56% детей, из них у 91% — со стероидчувствительностью. Частичная ремиссия наблюдалась у 5 (11%) детей, из них у 3 (7%) — со стероидрезистентным нефротическим синдромом. Как правило, у детей с выраженной стеро-идотоксичностью она постепенно исчезала при получении эффекта от циклоспорина А. Неэффективным лечение было у 67% детей со стероидрезистентным синдромом. В настоящее время циклоспорин А используется длительно — 2 года и более без снижения дозы до половинной. Первичная эффективность также оценивается в течение 6 мес применения.

У определенной группы больных со стероидрези-стентным нефротическим синдромом не удалось получить эффекта от использования циклоспорина А. Это явилось основанием для продолжения поиска иммуносупрессантов, которые могут привести к ремиссии заболевания. Популярными стали препараты мофетила микофенолат (Селлсепт, Roche) и мико-феноловая кислота (Майфортик, Новартис, Швейцария). Активным началом мофетила микофенолата является микофеноловая кислота, которая ингибиру-ет инозин монофосфат дегидрогеназу и предупреждает de novo синтез гуанозина и деоксигуанозина в лимфоцитах. Этим путем достигается блокада пролиферации Т- и В-лимфоцитов и тем самым подавление продукции антител и генерации цитотокси-ческих клеток [50]. Существуют экспериментальные данные, говорящие о ренопротективном влиянии мофетила микофенолата за счет подавления цитоки-ниндуцирующей продукции NO и снижения пролиферации гломерулярного и тубулярного матрикса [51]. В литературе имеются сведения о целесообразности перевода больных с лечения циклоспорином А в случае развития нефротоксичности на мофетила мико-фенолат, что сопровождается улучшением почечных функций [52, 53].

Несмотря на сложности ведения и лечения детей с гломерулонефритом, протекающим с нефроти-ческим синдромом, в настоящее время существуют технологии, которые помогают получить ремиссию заболевания не только при стероидзависимом и часто рецидивирующем нефротическом синдроме, но и при стероидрезистентном. Принцип выбора среди таких препаратов, как сверхвысокие дозы внутривенно вводимого циклофосфана и селективные лекарственные средства — циклоспорин А и мофе-тила микофенолат, определяется в большой мере не только вариантом клинического течения, но и характером морфологических изменений в почках, выявляемых при нефробиопсии. Имеет значение также характер возможных осложнений, поэтому при склонности к вирусным инфекциям, а также

тенденции к лейкопении и анемии следует воздержаться от использования циклофосфана. В случаях обнаружения при нефробиопсии отчетливых неф-росклеротических изменений как в клубочковом аппарате, так и в тубулоинтерстиции нецелесообразно начинать лечение циклоспорином А, который, как правило, усугубляет нефросклероз, способствует развитию острой и хронической нефротоксичности, что может приводить к развитию хронической почечной недостаточности.

Важным оказывается возможность наслоения мо-фетила микофенолата на циклоспорин А, что, по-видимому, может потенцировать действие обоих препаратов, а также уменьшить нефротоксический эффект последнего. Кроме циклоспорина А, используются лекарственные средства, имеющие те же механизмы действия. Это прежде всего, такролимус (програф) — иммуносупрессивный препарат, относящийся к группе природных макролидов. Продуцируется актино-мицетом Streptomyces tsukubaensis. Открыт в 1987 г. в Японии группой T. Goto, T. Kino и H. Hatanaka.

Такролимус по иммуносупрессивным эффектам сходен с циклоспорином А. Подобно ему, он является агонистом иммунофилина. Такролимус более активен, чем циклоспорин А, и более эффективен в меньших дозах. Реакции отторжения трансплантата на фоне иммуносупрессивной терапии, включающей такролимус, встречаются реже, чем на фоне терапии циклоспорином А, и протекают легче, лучше поддаются купированию [54].

В последние годы используются препараты, воздействующие на интимные процессы, происходящие в генном аппарате, в частности ритуксимаб и его аналоги. Ритуксимаб является генно-инженерным (синтетическим) химерным моноклональным антителом мыши/человека, имеющим специфичность к CD20 антигену. Ритуксимаб эффективен при гормозави-симом нефротическом синдроме [55]. Но в ряде исследований показана его эффективность при стерои-дрезистентном синдроме. Так, T. Nakagawa и соавт. (2016) [56] при применении ритуксимаба у 3 пациентов со стероидрезистентным нефротическим синдромом получили полную ремиссию у 2 больных после одного курса и у 1 — после двух курсов терапии.

Сходные данные были представлены K. Kamei и соавт. (2014) [57], которые показали эффективность терапии ритуксимабом в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и иммуносупресантами у 8 из 10 пациентов со стероидрезистентным нефротиче-ским синдромом с достижением полной длительной клинико-лабораторной ремиссии у семи и частичной ремиссии — у одного. У 2 пациентов эффекта от терапии не получено, и у них развилась терминальная стадия хронической почечной недостаточности.

Начаты исследования по использованию препарата оfatumumab у детей. Ofatumumab представляет собой гуманизированное анти-CD20 моноклональ-

ное антитело. Применение его у 5 пациентов со сте-роидрезистентным нефротическим синдромом (в том числе у одного с фокально-сегментарным гломеру-лоскерозом в трансплантированной почке) показало его эффективность у 4 пациентов с развитием у трех — полной ремиссии и у одного — частичной ремиссии. В одном случае не удалось закончить лечение из-за инфузионных реакций [58].

Сравнительное изучение действенности вышеуказанных препаратов настраивает на оптимистичный лад в плане возможностей современных технологий в лечении самых тяжелых для терапии больных с выраженным нефротическим синдромом.

Заключение

Нефротический синдром — в прошлом, настоящем и, по-видимому, в будущем является одним из основных в клинических наблюдениях нефрологов. В прошлом менялись классификации заболевания, большое внимание обращалось на нефротиче-ский синдром, развивающийся при нефротической и смешанной формах гломерулонефрита. В настоящее время определено, что необходимо выделять «врожденный» и «инфантильный» нефротический синдром, развивающиеся в первые недели жизни ребенка. Обращено внимание на генетические факторы в развитии заболевания. В настоящее время очевидно, что различные варианты нефротиче-ского синдрома так или иначе связаны с генетическими влияниями. Не исключается возможность

развития заболевания даже у взрослых людей, что требует генетической грамотности не только педиатров, но и терапевтов. Патогенетической сущностью оказывается подоцитопатия, наиболее выраженная при наследственном нефротическом синдроме.

Лечение нефротического синдрома любого происхождения требует установления характера морфологических изменений у больного, а также учета генетических данных. В прошлом и настоящем, да, наверное, и в будущем глюкокортикостероиды останутся необходимыми при лечении ребенка с неф-ротическим синдромом. Однако желательно применение и ренопротективных средств, особенно при склонности к прогрессированию болезненного процесса, что свойственно стероидрезистентному и стероидзависимому нефротическому синдрому при генетической зависимости. Не только в настоящем, но и в будущем будут использоваться циклоспорин и такролимус, так как они опосредованно взаимодействуют с цитозольным белком иммуно-филлином ^КВР12), специфически и конкурентно связываются с кальциневрином и подавляют его активность. Можно предполагать, что будут шире использоваться такие средства, как ритуксимаб и аналоги, а также другие препараты, влияющие на генетическую предрасположенность. По-видимому, будет повышаться доступность трансплантации почек детям с генетически детерминированным нефро-тическим синдромом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Игнатова М.С., Шатохина О.В. Диагностика и лечение нефротического синдрома у детей. Руководство для врачей, М: МИА 2009; 288. [Ignatova M.S., Shatokhina O.V. Diagnosis and treatment of nephrotic syndrome in children. A guide for physicians, M: MIA, 2009; 288. (in Russ)]

2. Clark A.G., Barratt T.M. Steroid-responsive nephrotic syndrome. In: Pediatr Nephrology. T.M. Barratt, E.D. Avner, W.E. Harmon (eds), 4th ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, 1999; 731-747.

3. Wong W. Idiopathic nephrotic syndrome in New Zealand children, demographic, clinical features, initial management and outcome after twelve-month follow-up: results of a three-year national surveillance study. J Paediatr Child Health 2007; 3: 337-341. DOI: 10.1111/j.1440-1754.2007.01077.x

4. Цыгин А.Н. Нефротический синдром. В кн.: Детская нефрология. Под ред. Э. Лойманна, А.Н. Цыги-на, А.А. Саркисяна. М: Изд. «Литерра» 2010; 123-140. [Tsygin A.N. Nephrotic syndrome. In: Children's Nephrology. E. Lojmann, A.N. Zygin, A.A. Sarkisyan (eds). M: "Li-terra" 2010; 123-140. (in Russ)]

5. Серов В.В., Варшавский В.А. Что называть гломерулонеф-ритом: спорные вопросы классификации. Архив патологии 1987; 1: 67-82. [Serov V.V., Varshavsky V.A. What is called glomerulonephritis: a controversial classification issues. Ат^гу patologii 1987; 1: 67-82. (in Russ)]

6. Broyer M., Meyrier A., Niaudet P, Habib R. Minimal changes and focal segmental glomerular sclerosis. Oxford textbook of clinical nephrology, 2-nd ed. A. Davison, S. Cameron,

J-P. Grunftld (eds). Oxford, New-York, Tokio: Oxford medical press, 1998; 493-523.

7. Cameron S. Historical perspective. In: The Nephrotic syndrome. S. Cameron, R. Glassock, M. Dekker (eds). New York, Basel, 1988; 3-56.

8. МатвеевМ.П. Нефротический синдром у детей. М, 1975; 25. [Matveev M.P. Nephrotic syndrome in children. Moscow, 1975; 25. (in Russ)]

9. Rheault M., Gbadegesin R. The Genetics of Nephrotic Syndrome. J Pediatr Genet 2016; 5 (1): 15-24. DOI: 10.1055/s-0035-1557109

10. Jalanko H. Pathogenesis of proteinuria: lessons learned from nephrin and podocin. Pediatr Nephrol 2003; 18: 487-491.

11. Kaplan J.M., Kim S.H., North K.N., Rennke H, Correia L.A., Tong H.Q. et al. Mutation in ACTN4, encoding alpha-ac-tinin-4, cause familial focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genetic 2000; 24: 251-256.

12. Wang J.-J., Mao J.-H. The etiology of congenital nephrotic syndrome: current status and challenges. World J Pediatr 2016; 12 (2): 149-158. DOI: 10.1007/s12519-016-0009-y.

13. Hallman N., Hjelt L, Abvenainen E.K. Nephrotic syndrome in newborn and young infants. Ann Pediatr Fenn 1956; 2: 227-241.

14. Kestila M., Lenkkeri U., Mannikko M. Positionally cloned gene for a njval glomerular protein - nephrin- is mutated in congenital nephritic syndrome. Mol Cell 1998; 1: 575-582.

15. Fuchshuber A., Niaudet P., Gribouval O., Jean G., Gubler M.C., Broyer M., Antignac C. Congenital nephrotic syndrome

of the Finnish type: linkage to the locus in a non-Finnish population. Pediatr Nephrol 1996; 10: 135138.

16. Patrakka J., Kestila M., Wartovaara J., Ruotsalainen V., Tissari P., Lenkkeri U. et al. Congenital nephrotic syndrome (NPHS1): Feature resulting from different mutation in Finnish patients. Kidney Int 2000; 58:972-980.

17. Vats A., Costello B., Mauer M. Glomerular structural factors in progression of congenital nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2003; 18: 234-240.

18. Prikhodina L., Poltavets N., Galeeva N., Zaklyazminskaya E., Dlin V. Podocin gene (NPHS2) mutations in children with sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2007; 22 (9): 1486.

19. Schwarz K., Simons M., Reiser J., Saleem M.A., Faul C., Kriz W. et al. Podocin, a raft-associated component of glomerular slit diaphragm, interacts with CD2AP and nephrin. J Clin Invest 2001; 108: 1621-1629. DOI: 10.1172/JCI12849

20. Huber T.B., Simons M., Hartleben B., Sernetz L., Schmidts M., Gundlach E. et al. Molecular basis of the functional podocin-nephrin complex: mutation in the NPHS2 gene disrupt neph-rin targeting to the lipid raft microdomains. Hum Mol Genet 2003; 12:3397-3405. DOI: 10.1093/hmg/ddg360

21. Pereira A.C., Pereira AB., Mota G.F., Cunha R.S., Herken-hoff F.L., Pollak M.R. et al. NPHS2 R229Q functional variant is associated with microalbuminuria in the general population. Kidney Int 2004; 65:1026-1030. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2004.00479.x

22. Caridi G., Bertelli R., Carrea A. Prevalence, genetics, and clinical features of patients carring podocin mutations in steroid-resistant nonfamilial focal segmental glomeruloscerosis. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 2742-2746.

23. Ruf R.G., Lichtenberger A., Karle S.M., Haas J.P., Anacle-to F.E., Schultheiss M. et al. Patients with mutation in NPHS2 (podocin) do not respond to standard steroid treatment of ne-phrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 722-732.

24. Koziell A., Grech V., Hussain S., Lee G., Lenkkeri U., Tryg-gvason K., Scambler P. Genotype/phenotype correlations of NPHS1 and NPHS2 mutations in nephrotic syndrome advocate a functional inter-relationship in glomerular filtration. Hum Mol Genet 2002; 11: 379-388.

25. Pohl M., Bhatnagar V., Mendoza S.A., Nigam S.K. Toward an etiological classification of developmental disorders of the kidney and upper urinary tract. Kidney Int 2002; 61: 10-19.

26. Шатохина О.В., Игнатова М.С., Османов И.М. Клинический полиморфизм и генетическая характеристика синдромов Дениса-Драша и Фрайзера. Нефрология и диализ 2004; 6: 337-343. [Shatokhina O.V., Ignatova M.S., Osmanov I.M. Clinical polymorphism and genetic characteristics of syndromes Denys-Drash and Fraiser. Nefrologiya i dializ 2004; 6: 337-343. (in Russ)]

27. Ruf R., Schultheiss M., Lichtenbrger A., Karle S.M., Zalews-ki I., Mucha B. et al. Prevalence of WT1 mutation in a large cohort of patients with steroid-resistant and steroid-sensitive nephrotic syndrome. Kidney Int 2004; 66: 564-570.

28. Schumacher V., Scharer K., Wubl E., Altrogge H., Bonzel K.E., Guschmann M. et al. Spectrum of early onset nephrotic syndrome associated with WT1 missence mutations. Kidney Int 1998; 53: 1594-1600.

29. Lahdenkari A-T., Kestila M., Holmberg Ch. Nephrin gene (NPHS1) in patients with minimal change nephrotic syndrome (MCNS). Kidney Int 2004; 65: 1856-1863.

30. Cao Q., Li GM., Xu H. Coenzyme Q (10) treatment for one child with COQ6 gene mutation induced nephrotic syndrome and literature review. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2017; 55 (2): 135-138. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2017.02.016.

31. Длин В.В., Асратян А.А., Рейзис А.Р. Частота маркеров НВ-вирусной инфекции у больных с нефротическим синдромом. Педиатрия 1991; 7: 24-27. [Dlin V.V., Asraty-an A.A., Reyzis A.R. Frequency of markers of HB virus infec-

tion in patients with nephrotic syndrome. Pediatriya 1991; 7: 24-27. (in Russ)]

32. Длин В.В., Чумакова О.В. Принципы терапии гломе-рулонефрита, ассоцированного с гепатит В- и гепатит С-вирусной инфекцией у детей. Педиатрическая фармакотерапия 2003; 1 (2): 65-68. [Dlin V.V., Chumakova O.V. Principles of treatment of glomerulonephritis, associate with hepatitis В- and hepatitis C-viral infection in children. Pedi-atricheskaya farmakoterapiya 2003; 1 (2): 65-68. (in Russ)]

33. Игнатова М.С. Моя жизнь и развитие нефрологии детского возраста в России. M, 2016; 64. [Ignatova M.S. My life and the development of pediatric Nephrology in Russia. Moscow, 2016; 64. (in Russ)]

34. Arneil G. Management of the nephrotic syndrome in the child. In Clinical Pediatric Nephrology. E. Lieberman (ed.). Toronto, 1976; 146-180.

35. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Болезни почек у детей. М: Изд-во «Медицина» 1973; 308. [Ignatova M.S., Veltish-hev Yu.E. Kidney Disease in children. M: Publishing house "Meditsina" 1973; 308. (in Russ)]

36. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология. Руководство для врачей. Л: Медицина 1982; 528. [Ignatova M.S., Vltischev Yu.E. Pediatric Nephrology. Guide for physicians. L: Meditsina 1982; 528. (in Russ)]

37. ISKDC: The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. J Pediatr 1981; 98: 561-564.

38. Bouissou F., Pjlcoux J., Lenoup M. Epidemiology of idiopatic nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 1993; 7: 25-28.

39. Наумова В.И., Ситникова В.П. Гломерулонефрит. В кн.: Болезни почек в детском возрасте. Под ред. М.Я. Студе-никина. М: Медицина 1976; 102-124. [Naumova V.I., Sit-nikova V.P. Glomerulonephritis. In: Kidney disease in children. M.Ya. Studenikin (ed.). Moscow: Meditsina 1976; 102-124. (in Russ)]

40. Foster B, Shults J., Zemel B., Leonard M. Risk factors for glu-cocorticoid - induced obesity in children with steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2006; 21: 973-980. DOI: 10.1007/s00467-006-0100-z

41. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология. Руководство для врачей. Л: Медицина 1989; 455. [Igna-tova M.S., Vltischev Yu.E. Pediatric Nephrology. Guide for physicians. L: Meditsina 1989; 455. (in Russ)]

42. Папиж С.В., Фокеева Е.В., Ружицкая Е.А. Применение иммуномодулирующего препарата левамизола в лечении гормонозависимого и часторецидивирующего неф-ротического синдрома при первичном гломерулонеф-рите у детей. Нефрология и диализ 2004; 6 (1): 58-61. [Papizh S.V., Fokeeva E.V., Ruozyckaya E.A. The use of im-munomodulating drug levamisole in the treatment of hormone-dependent and frequently relapsing nephrotic syndrome in primary glomerulonephritis in children. Nefrologiya i dializ 2004; 6 (1): 58-61. (in Russ)]

43. Martinelli R, Okumura A.S., Pereira L.J., Rocha H. Primary focal segmental glomerulosclerosis in children: prognostic factors. Pediatr Nephrol 2001; 16: 656-661.

44. Игнатова М.С., Москалева Е.С., Харина Е.А. Алгоритм лечения нефротического синдрома при первичном гло-мерулонефрите у детей. Пособие для врачей. М, 2001; 24. [Ignatova M.S., Moskaleva E.S., Kharina E.A. An algorithm for the treatment of nephrotic syndrome in primary glomeru-lonephritis in children. A manual for physicians. Moscow, 2001; 24. (in Russ)]

45. Borel J.F. Mechanism of action of cyclosporine A & rationale for use in nephrotic syndrome. Clin Nephrol 1991; 5: 23-30.

46. Epting Th., Hartmann K, Sandqvist A., Nitschke R., Gord-jani N. Cyclosporin A stimulates apical Na+/H+ exchange

in LLC- PK1/PKE20 proximal tubular cells. Pediatr Nephrol 2006; 21: 939-946. DOI: 10.1007/s00467-006-0097-3

47. Meyrier A. Treatment of glomerular disease with cyclosporine A. Nephrol Dial Transpl 1989; 4: 123-131.

48. Niaudet P., Broyer M. Cyclosporine in the therapy of idio-pathic nephrotic syndrome in children. In: International Year book of nephrology. V.E. Andreucci (ed.). Dordrecht.: Klu-wer Academic, 1989; 155-168.

49. Игнатова М.С., Харина Е.А., Курбанова Э.Г. Эффективность Сандиммун-Неорала при нефротическом синдроме у детей России и Казахстана, по данным многоцентрового контролируемого исследования. Педиатрия 2001; 6: 90-94. [Ignatova M.S., Kharina E.A., Kurbanova E.G. The efficacy of Sandimmun-Neoral nephrotic syndrome in children of Russia and Kazakhstan, according to a multicenter controlled study. Pediatriya 2001; 6: 90-94. (in Russ)]

50. Eugui E.M., Amquist S.J., Miller C.D., Allison A.C. Lympho-cytoselective citostatic and immunosuppressive effects of my-cophenolic acid in vitro: role of deoxyguanosine nucleotide depletion. Scand J Immunol 1991; 33: 161-173.

51. Senda M., DeLustro B., Eugui E., Natsumeda Y. Mycopheno-latic acid, an ingibitor of IMP dehydrogenase that is also on immunosuppressive agent, suppresses the cytocine-induced nitric acid production in mouse and rat vascular endothelial cells. Transplantation 1995; 60: 1143-1148.

52. Fu Y.F., Liu G.l. Mycophenolate Mofetil Therapy for children with lupus nephritis refractory to both intravenous cy-clophosphomide and cyclosporine. Clin Nephrol 2001; 55: 318-321.

53. Ulinski T., Ranchin B., SaidM-H. Switch from cyclosporine A (CyA) to mycophenolate mofetil improves kidney function in children with nephrotic syndrome and CyA- induced

Поступила 17.08.17

nephrotoxicity. Nephrology Dialis Transplantation 2003; 18 (Suppl 4): 261.

54. Матвеева М.В., Зробок О.И., Вашурина Т.В., Мазо А.М., Дмитриенко С.В., Леонова Л.В., Цыгин А.Н. Оценка эффективности такролимуса у детей с нефротическим синдромом, рефрактерным к терапии циклоспорином А. Педиатрия 2014; 93 (2): 81-85. [Matveeva M.V., Zrobok O.I., Vashurina T.V., Mazo A.M., Dmitrienko S.V., Leonova L.V., Tsygin A.N. Evaluation of the effectiveness of tacrolimus in children with nephrotic syndrome refractory to therapy with cyclosporine A. Pediatriya 2014; 93 (2): 81-85. (in Russ)]

55. Вашурина Т.В., Зробок О.И., Комарова О.В. Применение ритуксимаба при стероид-зависимом нефротиче-ском синдроме у детей. Нефрология и диализ 2016; 18 (1): 50-61. [Vashurina T.V., Ztrobok O.I., Komarova O.V. The use of rituximab for steroid-dependent nephrotic syndrome in children. Nefrologiya i dializ 2016; 18 (1): 50-61. (in Russ)]

56. Nakagawa T., Shiratori A., Kawaba Y., Kanda K., Tanaka R. Efficacy of rituximab therapy against intractable steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Int 2016; 58 (10): 10031008. DOI: 10.1111/ped.12948

57. Kamei K., Okada M., Sato M., Fujimaru T., Ogura M., Na-kayama M. et al. Rituximab treatment combined with meth-ylprednisolone pulse therapy and immunosuppressants for childhood steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2014; 29 (7): 1181-1187. DOI: 10.1007/s00467-014-2765-z

58. Wang C.S., Liverman R.S., Garro R., George R.P., Glumova A., Karp A. et al. Ofatumumab for the treatment of childhood nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2017; 32 (5): 835-841. DOI: 10.1007/s00467-017-3621-8

Received on 2017.08.17.

Конфликт интересов:

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой или какой-либо иной поддержки, о которых необходимо сообщить.

Conflict of interest: The authors of this article confirmed the absence conflict of interests, financial or any other support which should be reported.