ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
HETEROCYCLIC COMPOUNDS

Настоящее изобретение относится к новой группе гетероциклических соединений, а также к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению в терапии.
Киназы представляют собой белки, вовлеченные в различные клеточные ответы на внешний сигнал. В девяностые годы было открыто новое семейство киназ, названное МАРК (митогенактивируемые протеинкиназы). МАРК активируют свои субстраты путем фосфорилирования сериновых и треониновых остатков.
МАРК активируются другими киназами в ответ на широкий диапазон сигналов, включая факторы роста, провоспалительные цитокины, УФ-излучение, эндотоксины и осмотический стресс. Как только они активируются, МАРК путем фосфорилирования активируют другие киназы или белки, такие как факторы транскрипции, которые, в конечном счете, вызывают увеличение или уменьшение экспрессии специфического гена или группы генов.
Семейство МАРК включает в себя киназы, такие как p38, ERK (экстрацеллюлярно регулируемая протеинкиназа) и JNK (C-Jun N-терминальная киназа).
p38-Киназа играет ключевую роль в клеточном ответе на стресс и в пути активации при синтезе многочисленных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкина-1 (IL-1), интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-8 (IL-8).
IL-1 и TNF-α продуцируются макрофагами и моноцитами и вовлечены в опосредование иммунорегуляторных процессов и других физиопатологических состояний. Например, повышенные уровни TNF-α ассоциированы с воспалительными и аутоиммунными заболеваниями и с процессами, которые запускают деградацию соединительной и костной ткани, такими как ревматоидный артрит, остеоартрит, диабет, воспалительное заболевание кишечника и сепсис.
Таким образом, считается, что для лечения или профилактики заболеваний, таких как упомянутые выше заболевания, опосредованных цитокинами, такими как IL-1 и TNF-α, можно применять ингибиторы p38-киназы.
С другой стороны, было также установлено, что ингибиторы p38 ингибируют другие провоспалительные белки, такие как IL-6, IL-8, интерферон-γ и GM-CSF (колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов). Кроме того, в недавних исследованиях было установлено, что ингибиторы p38 блокируют не только синтез цитокинов, но также и каскад сигналов, который они индуцируют, такой как индукция фермента циклооксигеназы-2 (COX-2).
Исходя из этого, было бы желательно получить новые соединения, которые способны ингибировать p38-киназу.
I
Один из аспектов настоящего изобретения относится к новым соединениям общей формулы
в которой
A представляет собой C или N;
4
5
B, D и E независимо представляют собой CR, NR, N, O или S
при следующем условии:
а) когда один из B, D или E представляет собой O или S, другие два не могут представлять собой O или S;
b) когда A представляет собой N, ни один из B, D, E не может представлять собой O или S; и
4
5
5
с) когда A представляет собой С, В представляет собой CR и один из D или E представляет собой N или NR, тогда как другой из D или E не может представлять собой NR или N;
G представляет собой N или C;
1
a
a
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, R, галогена, -CN, -OH и -ОR;
2
2
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b
b'
b
b'
b
b
b'
b'
c
1-6
2
2
2
2
2
2
1-6
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, галогена и C-алкила, и, кроме того, один из заместителей R также может представлять собой -OR, -NO, -CN, -СOR, -CОR, -CONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCОR, -NRSОR, -SR, -SOR, -SОR, -SОNRR или C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
3
R представляет собой
1-6
c
d
H, C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R и R, или
y
1-6
c
d
c
d
C, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R, R и C-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из R и R;
4
e
e'
e'
e'
e'
e'
e'
e'
e'
e'
e'
e'
e'
e'
e
e'
e
e'
e
e
e'
e'
2
2
2
2
2
2
каждый R независимо представляет собой H, R, галоген, -OR, -NO, -CN, -COR, -COR, -CONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR, -NRSOR, -SR, -SOR, -SOR или SONRR;
5
e
e
e
e
e
e
2
R независимо представляет собой H, R, -COR, -CONRR, -SOR или -SOR;
a
1-6
1-6
каждый R независимо представляет собой C-алкил или галоген-C-алкил;
b
d
f
1-6
y
каждый R независимо представляет собой C-алкил или C, где обе группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R и R;
b'
b
каждый R независимо представляет собой H или R;
c
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g
g'
g
g'
g
g
g'
g'
2
2
2
2
2
2
каждый R независимо представляет собой галоген, -OR, -NO, -CN, -COR, -COR, -CONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR, -NRSOR, -SR, -SOR, -SOR или -SONRR;
d
f
y
R представляет собой C, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
е
c
е
c
g
1-6
y
y
y
y
каждый R независимо представляет собой C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R и C*, или R представляет собой C, где любая из групп C или C* необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R и R;
е'
е
каждый R независимо представляет собой H или R;
f
h
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h
h'
h
h'
h
h
h'
h'
2
2
2
2
2
2
каждый R независимо представляет собой галоген, R, -ОR, -NO, -CN, -COR, -CОR, -CONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCОR, -NRSОR, -SR, -SOR, -SОR или -SОNRR;
g
d
d
f
1-6
каждый R независимо представляет собой R или C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R и R;
g'
g
каждый R независимо представляет собой H или R;
h
1-6
1-6
1-6
каждый R независимо представляет собой C-алкил, или галоген-C-алкил или гидрокси-C-алкил;
h'
h
каждый R независимо представляет собой H или R и
y
y
2
+
-
C или C* в приведенных выше определениях представляют собой частично ненасыщенное, насыщенное или ароматическое 3-7-членное моноциклическое или 8-12-членное бициклическое карбоциклическое кольцо, которое необязательно содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, где один или несколько атомов C, N или S необязательно могут быть окисленными, образуя CO, NO, SO или SO соответственно, и где указанное кольцо или кольца могут быть связаны с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота.
I
Настоящее изобретение также относится к солям и сольватам соединения формулы .
I
Некоторые соединения формулы  могут содержать хиральные центры, что может приводить к различным стереоизомерам. Настоящее изобретение относится к каждому из таких стереоизомеров и также к их смесям.
I
Соединения формулы  являются ингибиторами p38-киназы и также ингибируют образование цитокинов, таких как TNF-α.
I
Таким образом, еще один аспект изобретения относится к соединению общей формулы
в которой
A представляет собой C или N;
4
5
B, D и E независимо представляют собой CR, NR, N, O или S
при следующем условии:
a) когда один из B, D или E представляет собой O или S, другие два не могут представлять собой O или S;
b) когда A представляет собой N, ни один из B, D, E не может представлять собой O или S; и
4
5
5
c) когда A представляет собой C, B представляет собой CR и один из D или E представляет собой N или NR, тогда как другой из D или E не может представлять собой NR или N;
G представляет собой N или C;
1
a
a
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, R, галогена, -CN, -OH и -ОR;
2
2
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b
b'
b
b'
b
b
b'
b'
c
1-6
2
2
2
2
2
2
1-6
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, галогена и C-алкила, и, кроме того, один заместитель R также может представлять собой -ОR, -NO, -CN, -COR, -CОR, -CONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCОR, -NRSОR, -SR, -SOR, -SОR, -SОNRR или C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
3
R представляет собой
1-6
c
d
H, C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R и R, или
y
1-6
c
d
c
d
C, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R, R и C-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из R и R;
4
е
е'
е'
е'
е'
е'
е'
е'
е'
е'
е'
e'
е'
е'
е
е'
е
е'
е
е
е'
е'
2
2
2
2
2
2
каждый R независимо представляет собой H, R, галоген, -OR, -NO, -CN, -COR, -COR, -CONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCОNRR, -NRCOR, -NRSOR, -SR, -SOR, -SOR или -SONRR;
5
e
e
e
e
e
e
2
R независимо представляет собой H, R, -COR, -CONRR, -SORили -SOR;
a
1-6
1-6
каждый R независимо представляет собой C-алкил или галоген-C-алкил;
b
d
f
1-6
y
каждый R независимо представляет собой C-алкил или C, где обе группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R и R;
b'
b
каждый R независимо представляет собой H или R;
c
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g'
g
g'
g
g'
g
g
g'
g'
2
2
2
2
2
2
каждый R независимо представляет собой галоген, -OR, -NO, -CN, -COR, -COR, -CONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCOR, -NRSOR, -SR, -SOR, -SOR или -SONRR;
d
f
y
R представляет собой C, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
е
c
е
c
g
1-6
y
y
y
y
каждый R независимо представляет собой C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R и C*, или R представляет собой C, где любая из групп C или C* необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из R и R;
е'
е
каждый R независимо представляет собой H или R;
f
h
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h'
h
h'
h
h'
h
h
h'
h'
2
2
2
2
2
2
каждый R независимо представляет собой галоген, R, -OR, -NO, -CN, -COR, -CОR, -CONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCОR, -NRSОR, -SR, -SОR, -SОR или -SОNRR;
g
d
d
f
1-6
каждый R независимо представляет собой R или C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R и R;
g'
g
каждый R независимо представляет собой H или R;
h
1-6
1-6
1-6
каждый R независимо представляет собой C-алкил, галоген-C-алкил или гидрокси-C-алкил;
h'
h
каждый R независимо представляет собой H или R; и
y
y
2
+
-
C или C* в приведенных выше определениях представляют собой частично ненасыщенное, насыщенное или ароматическое 3-7-членное моноциклическое или 8-12-членное бициклическое карбоциклическое кольцо, которое необязательно содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, где один или несколько атомов C, N или S необязательно могут быть окисленными, образуя CO, NO, SO или SO соответственно, и где указанное кольцо или кольца могут быть связаны с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота,
для применения в терапии.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы  или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных p38.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных цитокинами.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных TNF-α, IL-1, IL-6 и/или IL-8.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, заболеваний, связанных с резорбцией кости, нейродегенеративных заболеваний, пролиферативных заболеваний и процессов, ассоциированных с индукцией циклооксигеназы-2.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных p38.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных цитокинами.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных TNF-α, IL-1, IL-6 и/или IL-8.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболевания, выбранного из иммунных, аутоиммунных и воспалительные заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, заболеваний, связанных с резорбцией кости, нейродегенеративных заболеваний, пролиферативных заболеваний и процессов, ассоциированных с индукцией циклооксигеназы-2.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного p38, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, в частности у человека, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного цитокинами, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, в частности у человека, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного TNF-α, IL-1, IL-6 и/или IL-8, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, в частности, у человека, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, выбранного из иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекционных заболеваний, заболеваний, связанных с резорбцией кости, нейродегенеративных заболеваний, пролиферативных заболеваний и процессов, ассоциированных с индукцией циклооксигеназы-2, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, в частности у человека, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы  или его фармацевтически приемлемой соли.
I
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы , который включает
I
IV
(a) когда в соединении формулы  A представляет собой C, взаимодействие кетона формулы
1
2
I
III
II
в которой G, R и R имеют значения, описанные для общей формулы , с гетероциклическим амином формулы  и альдегидом формулы
3
I
в которых B, D, E и R имеют значения, описанные для общей формулы ; или
I
XXII
3
1
(b) когда в соединении формулы  A представляет собой N и R представляет собой группу, тождественную фенилу, замещенному R, находящемуся в соседнем положении по отношению к атому N в 6-членном кольце центрального бициклического фрагмента, взаимодействие соединения формулы
1
2
I
XXIII
в которой G, R и R имеют значения, описанные для общей формулы , с гетероциклическим амином формулы
I
в которой B, D и E имеют значения, описанные для общей формулы ; или
I
(с) превращение в одну или несколько стадий соединения формулы I в другое соединение формулы ; и
I
(d) если требуется, после любой из упомянутых выше стадий a, b или c взаимодействие соединения формулы  с основанием или с кислотой для получения соответствующей соли.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы
который включает в себя взаимодействие пропенона формулы
1
2
в которой G, R и R имеют указанные ранее значения, с гетероциклическим амином формулы
4
5
4
5
в которой B, D и E независимо представляют собой CR, NR, N, O или S; при условии, что когда один из B, D или E представляет собой O или S, два других не могут представлять собой O или S; и R и R имеют указанные ранее значения.
1-6
В определениях настоящего изобретения термин «C-алкил» в виде группы или части группы означает алкил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 6 атомов углерода. Примеры среди других групп включают метильные, этильные, пропильные, изопропильные, бутильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, пентильные, изопентильные, неопентильные и гексильные группы.
1-6
1-6
Галоген-C-алкильная группа означает группу, получаемую при замене одного или нескольких атомов водорода в C-алкильной группе одним или несколькими атомами галогенов (т.е. фтором, хлором, бромом или йодом), которые могут быть одинаковыми или отличаться. Примеры, среди других групп, включают трифторметильную, фторметильную, 1-хлорэтильную, 2-хлорэтильную, 1-фторэтильную, 2-фторэтильную, 2-бромэтильную, 2-йодэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, пентафторэтильную, 3-фторпропильную, 3-хлорпропильную, 2,2,3,3-тетрафторпропильную, 2,2,3,3,3-пентафторпропильную, гептафторпропильную, 4-фторбутильную, нонафторбутильную, 5-фторпентильную и 6-фторгексильную группы.
1-6
1-6
Гидрокси-C-алкильная группа означает группу, получаемую при замене одного или нескольких атомов водорода в C-алкильной группе одной или несколькими -OH-группами. Примеры, среди других групп, включают гидроксиметильную, 1-гидроксиэтильную, 2-гидроксиэтильную, 1,2-дигидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 4-гидроксибутильную, 5-гидроксипентильную и 6-гидроксигексильную группы.
Радикал галогена означает фтор, хлор, бром или йод.
y
y
y
y
2
y
y
y
y
y
y
y
y
y
y
+
-
I
Н
H
Н
H
Термины «C» или «C*» в виде группы или части группы относятся к 3-7-членной моноциклической или 8-12-членной бициклической карбоциклической группе, которая может быть частично ненасыщенной, насыщенной или ароматической, которая необязательно содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, и в которой указанное кольцо или кольца могут быть связаны с остальной частью молекулы через атом углерода или атом азота. Когда группа C или C* является насыщенной или частично ненасыщенной, один или несколько атомов C или атомов S могут быть необязательно окисленными, образуя группы CO, SO или SO. Когда группа C или C* является ароматической, один или несколько атомов N необязательно могут быть окисленными, образуя группы NO. Кольцо C или C* может быть замещенным, как описано в определении общей формулы ; если кольцо замещено, заместители могут быть одинаковыми или отличаться и могут находиться в любом подходящем положении. Группа Cили C* может быть связана с остальной частью молекулы через любой подходящий атом углерода или атом азота. Предпочтительно группа C или C* представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо. Примеры групп C или C*, среди других групп, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, азиридинил, оксиранил, окситанил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, пирролидинил, тиазолидинил, диоксанил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, тетрагидропиранил, азепинил, оксазинил, оксазолинил, пирролинил, тиазолинил, пиразолинил, имидазолинил, изоксазолинил, изотиазолинил, фенил, нафтил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиенил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензoфуранил, изобензoфуранил, бензoтиазолил, бензoтиофенил, изобензотиофенил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, нафтиридинил, пиразолопиразинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пуринил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, циклобутанонил, циклопентанонил, циклогексанонил, циклогептанонил, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, 4-оксопиперидинил, 2(1)-пиридонил, 2(1)-пиразинонил, 2(1)-пиримидинонил, 2(1)-пиридазинонил и фталимидил.
+
-
Термин «гетероарил» означает ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 8-12-членное бициклическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O. Атомы N в кольце необязательно могут быть окисленными, образуя NO. Гетероарильная группа может быть соединена с остальной частью молекулы через любой подходящий атом углерода или атом азота. Гетероарильная группа необязательно может быть замещена, как описано всякий раз, когда применяется такой термин; если гетероарильная группа замещена, заместители могут быть одинаковыми или отличаться и могут находиться в любом подходящем положении в кольце. Предпочтительно гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо. Примеры гетероарильных групп, среди других групп, включают 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиенил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензoфуранил, бензoтиазолил, бензoтиофенил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиразолопиразинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пуринил, хиназолинил, хинолинил и хиноксалинил.
y
y
H
b
a
H
c
Н
c
H
b
H
b
a
a
H
d
H
d
a
c
В определениях гетероарила C и C*, когда в общих терминах конкретные примеры относятся к бициклическому кольцу, включены все возможные расположения атомов. Таким образом, например, термин «пиразолопиридинил» может включать группы, такие как 1-пиразоло[3,4-]пиридинил, пиразоло[1,5-]пиридинил, 1-пиразоло[3,4-]пиридинил, 1-пиразоло[4,3-]пиридинил и 1-пиразоло[4,3-]пиридинил; термин «имидазопиразинил» может включать группы, такие как 1-имидазо[4,5-]пиразинил, имидазо[1,2-]пиразинил и имидазо[1,5-]пиразинил, и термин «пиразолопиримидинил» может включать группы, такие как 1-пиразоло[3,4-]пиримидинил, 1-пиразоло[4,3-]пиримидинил, пиразоло[1,5-]пиримидинил и пиразоло[1,5-]пиримидинил.
Выражение «необязательно замещенный одним или несколькими» означает, что группа может быть замещена одним или несколькими, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 заместителями, при условии, что такая группа содержит 1, 2, 3 или 4 положения, допускающие осуществление замещения.
I
В определении соединения формулы  центральное бициклическое кольцо
представляет собой ароматическое кольцо.
I
1
a
a
1
1
В соединении формулы  R представляет собой одну или несколько, предпочтительно одну или две группы, независимо выбранные из H, R, галогена, -CN, -OH и -ОR. Группа или группы R могут быть расположены в любом подходящем положении фенильного кольца, и когда присутствует более одной группы R, они могут быть одинаковыми или различными.
I
2
2
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b'
b
b'
b
b'
b
b
b'
b'
c
2
1-6
2
2
2
2
2
2
1-6
В соединении формулы  R представляет собой одну или несколько, предпочтительно одну или две группы, независимо выбранные из H, галогена и C-алкила, и, кроме того, один заместитель R также может представлять собой -ОR, -NO, -CN, -COR, -CОR, -CONRR, -NRR, -NRCOR, -NRCONRR, -NRCОR, -NRSОR, -SR, -SOR, -SOR, -SОNRR или C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R. Группа или группы R могут быть расположены на любом подходящем атоме углерода пиридинового или пиримидинового кольца, включая G, когда G представляет собой C.
I
Таким образом, изобретение относится к определенным выше соединениям формулы .
I
1
a
a
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, R, галогена и -ОR.
I
1
1-6
1-6
При еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, галогена, галоген-C-алкила и C-алкокси.
I
1
1-6
1-6
При еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой один или два заместителя, выбранных из галогена, галоген-C-алкила и C-алкокси.
I
1
1-6
При еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из H, галогена и галоген-C-алкила.
I
1
1-6
3
При еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из галогена (предпочтительно фтора) и галоген-C-алкила (предпочтительно CF).
I
1
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой один или несколько атомов галогена.
I
2
b'
b'
b'
b'
b'
1-6
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой один заместитель, выбранный из H, галогена, C-алкила, -OR, -NRCOR и -NRR.
I
2
b'
b'
b'
1-6
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой один заместитель, выбранный из H, галогена, C-алкила, -OR и -NRR.
I
2
b'
b'
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой один заместитель, выбранный из H и -NRR.
I
2
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой G представляет собой C и R представляет собой H.
I
2
b'
b'
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой G представляет собой N и R представляет собой -NRRи находится в положении 2 пиримидинового кольца.
I
2
b
b
h'
1-6
y
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой G представляет собой N, R представляет собой -NHR и находится в положении 2 пиримидинового кольца и R представляет собой C-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из C и -OR.
I
3
c
d
c
d
y
1-6
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой H или C, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R, R и C-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из Rи R.
I
3
c
d
c
d
1-6
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой H, гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R, R и C-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из Rи R.
I
3
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой H, гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена.
I
3
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой H или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
I
3
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой H.
I
3
c
d
c
d
y
1-6
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой C, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R, R и C-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из Rи R.
I
3
c
d
c
d
1-6
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R, R и C-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из Rи R.
I
3
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена.
I
3
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
I
2
3
c
d
c
d
1-6
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой G представляет собой C, R представляет собой H и R представляет собой гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R, R и C-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из Rи R.
I
2
3
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой G представляет собой C, R представляет собой H и R представляет собой гетероарил или фенил, в которой гетероарил и фенил необязательно могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена.
I
2
3
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой G представляет собой C, R представляет собой H и R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
I
2
b'
b'
3
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой G представляет собой N, R представляет собой -NRR и находится в положении 2 пиримидинового кольца и R представляет собой H.
I
2
b
b
h'
3
1-6
y
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой G представляет собой N, R представляет собой -NHR и находится в положении 2 пиримидинового кольца, R представляет собой C-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из C и -OR, и R представляет собой H.
I
4
е
е'
е'
е'
е'
е'
е'
2
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R независимо представляет собой H, R, -COR, -COR, -CONRR или -NRR.
I
4
е'
е'
е'
c
1-6
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R независимо представляет собой H, -COR, -CONRR или C-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из R.
I
4
е'
е'
е'
g'
g'
1-6
1-6
2
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R независимо представляет собой H, -COR, -CONRR, C-алкил, гидрокси-C-алкил или -CHNRR.
I
5
е
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой H или R.
I
5
1-6
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой H или C-алкил.
I
5
1-6
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой R представляет собой C-алкил.
I
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой A представляет собой C.
I
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой A представляет собой N.
I
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой
представляет собой группу, выбранную из (a)-(h)
I
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой
представляет собой группу, выбранную из (a)-(d)
I
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой
представляет собой группу, выбранную из (a)-(c)
I
4
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой A представляет собой C; B и D представляют собой CR и E представляет собой O.
I
4
5
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой A представляет собой C; D и E представляют собой CR и B представляет собой NR.
I
4
5
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой A представляет собой C; D представляет собой CR и один из B и E представляет собой N, а другой из B и E представляет собой NR.
I
4
5
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой A представляет собой C; D представляет собой CR, E представляет собой N и B представляет собой NR.
I
4
5
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы , в которой A представляет собой C; E представляет собой CR, D представляет собой N и B представляет собой NR.
I
Во всех упомянутых выше вариантах осуществления все группы, для которых не дано конкретного определения, имеют значение, ранее указанное в отношении соединения формулы .
Кроме того, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации описанных выше конкретных и предпочтительных групп.
I
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям упомянутой выше формулы , которые обеспечивают более чем 50%-ное ингибирование активности p38 при 10 мкM, более предпочтительно при 1 мкM и еще более предпочтительно при 0,1 мкМ, в испытании p38, таком как испытание, описанное в примере 57.
Соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько основных атомов азота и, следовательно, могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами. Примеры таких солей включают в себя соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; и соли с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота и пропионовая кислота, среди других. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько кислотных протонов и, следовательно, они также могут образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают в себя соли с неорганическими катионами, такими как катионы натрия, калия, кальция, магния, лития, алюминия, цинка и т.д.; и соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксилалкиламины, лизин, аргинин, N-метилглюкамин, прокаин и т.п.
Не существует ограничения на тип соли, которая может применяться, при условии, что такие соли являются фармацевтически приемлемыми при их применении в терапевтических целях. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые в соответствии с медицинской экспертизой подходят для применения при вступлении в контакт с тканями человека и других млекопитающих без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области.
I
I
I
I
Соли соединения формулы  можно получать во время заключительного выделения и очистки соединений по изобретению или можно получать путем обработки соединения формулы  достаточным количеством требуемой кислоты или основания для получения соли общепринятым способом. Соли соединений формулы  можно превращать в другие соли соединений формулы  с помощью ионного обмена, применяя ионообменные смолы.
I
Соединения формулы I и их соли могут отличаться по некоторым физическим свойствам, хотя они равноценны для целей настоящего изобретения. Все соли соединений формулы  включены в объем изобретения.
I
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они подвергаются взаимодействию или из которых их осаждают или кристаллизуют. Такие комплексы известны как сольваты. Применяемый здесь термин «сольват» относится к комплексу с непостоянной стехиометрией, образуемому растворенным веществом (соединением формулы  или его солью) и растворителем. Примеры растворителей включают фармацевтически приемлемые растворители, такие как вода, этанол и т.п. Комплекс с водой известен как гидрат. Сольваты соединений по изобретению (или их солей), включая гидраты, включены в объем изобретения.
I
Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде нескольких диастереоизомеров и/или нескольких оптических изомеров. Диастереоизомеры можно выделять общепринятыми способами, такими как хроматография или дробная кристаллизация. Для получения оптически чистых изомеров оптические изомеры можно разделять общепринятыми способами разделения оптических изомеров. Такое разделение можно осуществлять в отношении любых хиральных промежуточных продуктов синтеза или продуктов общей формулы . Оптически чистые изомеры также можно получать по отдельности, применяя энантиоспецифический синтез. Настоящее изобретение охватывает все отдельные изомеры, а также их смеси (например, рацемические смеси или смеси диастереомеров), полученные либо путем синтеза, либо путем их физического смешения.
I
1-6
Соединения формулы  можно получать с помощью следующих, описанных ниже способов. Как будет очевидно специалисту в данной области, конкретный способ, применяемый для получения определенного соединения, может очень зависеть от его химической структуры. Кроме того, в некоторых из описанных ниже способов может быть необходимо или целесообразно защищать химически активные или лабильные группы общепринятыми защитными группами. Как природа таких защитных групп, так и процедуры их введения или удаления хорошо известны в данной области (см., например, публикацию Greene T.W. и Wuts P.G.M, «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley & Sons, 3-е издание, 1999). Например, в качестве защитных групп для функциональной аминогруппы можно применять трет-бутоксикарбонильные (Вос) или бензильные (Bn) группы. Карбоксильные группы можно защищать, например, в форме сложных C-алкиловых эфиров или сложных арилалкиловых эфиров, таких как бензиловый эфир, в то время как гидроксильные группы можно защищать, например, с помощью тетрагидропиранильных (THP) групп. Всякий раз, когда применяется защитная группа, впоследствии потребуется стадия снятия защиты, которую можно выполнять в стандартных условиях органического синтеза, таких как условия, описанные в упомянутой выше ссылке.
I
Если не сделано специальной оговорки, в описанных ниже способах значения различных заместителей представляют собой значения, описанные выше в отношении соединения общей формулы .
I
Ia
II
III
IV
В общем случае соединения формулы , в которой A представляет собой C (т.е. соединение ), можно получать взаимодействием альдегида формулы  с гетероциклическим амином формулы  и соединением формулы , как показано на следующей схеме:
1
2
3
I
Ia
на которой G, B, D, E, R, R и R имеют значения, описанные выше в связи с соединением общей формулы . Указанную реакцию можно предпочтительно осуществлять в присутствии кислоты, такой как неорганическая кислота, например хлористоводородная кислота, в подходящем полярном растворителе, таком как, например, 2-метоксиэтанол или этанол, и при нагревании, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником. В некоторых случаях можно получать промежуточный дигидропиридин, который можно легко превращать в соединение  при окислении подходящим окислителем, таким как нитрат аммония-церия (IV).
II
III
Соединения  и  имеются в продаже или могут быть получены широко описанными в литературе способами.
IV
V
VI
Соединения формулы  можно получать при взаимодействии соединения формулы  с соединением формулы
1
2
3
где G, R и R имеют описанные выше значения, в присутствии кислоты Льюиса, такой как AlCl, в подходящем галогенированном растворителе, таком как дихлорметан.
IV
VII
VIII
Альтернативно, соединения формулы  можно удобным образом получать при взаимодействии соединения формулы  с соединением формулы
1
2
6
1-6
где G, R и R имеют описанные выше значения и R представляет собой C-алкил, в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазид натрия, в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при подходящей температуре, предпочтительно при комнатной температуре.
IV
VII
IX
Альтернативно, соединения формулы  можно удобным образом получать при взаимодействии соединения формулы  с соединением формулы
1
в котором R имеет описанное выше значение, в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития, получаемого из бутиллития и N,N'-диизопропиламина, в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при охлаждении, предпочтительно при -78°C.
IV
VII
X
VII
IX
Альтернативно, соединения формулы  можно удобным образом получать при взаимодействии соединения формулы  с соединением формулы  в аналогичных условиях, описанных выше для взаимодействия соединения формулы  с соединением формулы .
VI
Соединения формулы  имеются в продаже или легко могут быть получены из соответствующей карбоновой кислоты с помощью общепринятых способов.
V
VII
VIII
IX
Соединения , ,  и  имеются в продаже или могут быть получены с помощью широко описанных в литературе способов.
X
XI
Соединения формулы  можно удобным образом получать при взаимодействии соединения формулы
1
N
О
в которой R имеет описанное выше значение и Y представляет собой галоген, предпочтительно Cl, с гидрохлоридом ,-диметилгидроксиламина в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем галогенированном растворителе, таком как, например, дихлорметан, и при охлаждении, предпочтительно при 0°C.
X
XII
Альтернативно, соединения формулы  можно удобным образом получать при взаимодействии соединения формулы
1
N
О
N
N'
в которой R имеет описанное выше значение, с гидрохлоридом ,-диметилгидроксиламина в присутствии подходящего конденсирующего средства, такого как, например, -(3-диметиламинопропил)--этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, необязательно в присутствии 1-гидроксибензoтриазола или в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид.
XI
XII
Соединения формулы  имеются в продаже или могут быть получены с помощью стандартных реакций, исходя из соответствующих карбоновых кислот формулы .
XII
Кислоты формулы  имеются в продаже или могут быть получены с помощью широко описанных в литературе способов, и их можно удобным образом защищать.
Ia
Ia
XIII
III
3
'
Альтернативно, соединения формулы , в которой R=H (т.е. соединение формулы ), можно получать при взаимодействии пропенона формулы  с гетероциклическим амином формулы , как показано на следующей схеме:
1
2
in situ
in situ
XIII
III
на которой G, B, D, E, R и R имеют описанные выше значения. Реакцию можно осуществлять в подходящем полярном растворителе, при соответствующей температуре, находящейся в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения растворителя, и в присутствии кислоты. В зависимости от характера замещения может потребоваться дополнительная  (по месту) стадия окисления; такую стадию можно осуществлять в том же самом растворителе при комнатной температуре, применяя подходящий окислитель. Предпочтительно осуществлять реакцию  с , применяя в качестве растворителя этанол, при комнатной температуре, в присутствии хлористоводородной кислоты и дополнительно  применяя нитрат аммония-церия (IV) в качестве окислителя.
XIII
IV
Соединения формулы  можно получать из соединения формулы , как показано на следующей схеме:
Ia
IV
XIV
XV
'
Альтернативно, соединения формулы  можно получать в две стадии из соединения формулы  путем реакции конденсации с подходящим альдегидом  с образованием промежуточного соединения  и последующим снятием защиты с аминогруппы и замыканием цикла, как показано на следующей схеме:
1
2
на которой G, B, D, E, R и R имеют описанные выше значения и P представляет собой аминозащитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа. Такую реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии кислоты в подходящем полярном растворителе, таком как этанол, и при нагревании, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником.
XIV
III
XVI
2
Соединения формулы  можно получать различными широко описанными в литературе способами. Например, их можно получать из соединения формулы  путем защиты аминогруппы подходящей аминозащитной группой P, например, путем обработки BocО для образования промежуточного соединения  и последующим избирательным литированием с последующей обработкой диметилформамидом, как показано на следующей схеме:
Ia
XVII
'
4
Альтернативно, некоторые соединения формулы , в которых B=N и D=CR, можно получать из соединения формулы  с помощью реакции конденсации в подходящих условиях, как показано на следующей схеме:
1
2
4
на которой G, E, R, R и R имеют описанные выше значения.
XVII
XVIII
XVIII,
XIX
Соединения формулы  можно получать ацилированием амина формулы  в стандартных условиях. Амины формулы  в свою очередь, можно получать из кислоты формулы  с помощью перегруппировки Курциуса в стандартных условиях, как показано на следующей схеме:
1
2
4
на которой G, R, R и R имеют описанные выше значения.
XIX
XX
3
3
Кислоты формулы  можно получать путем одновременного хлорирования хлорирующим средством, таким как POCl или PCl, и гидролиза нитрильной группы промежуточного соединения , без растворителя или в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, и при нагревании, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником, с последующей обработкой водой.
XX
XXI
В общем случае соединения формулы  получают при взаимодействии соединения формулы  с 2-цианоацетамидом, как показано на следующей схеме:
1
2
на которой G, R и R имеют описанные выше значения. Указанную реакцию осуществляют в присутствии основания, такого как метилат натрия, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, и при нагревании, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником.
XXI
IV
Соединения формулы  можно удобным образом получать при взаимодействии соединения формулы  с N-(диметоксиметил)-N,N-диметиламином в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
I
Ib
XXII
XXIII
3
1
В общем случае соединения формулы , в которой A представляет собой N и R представляет собой группу, тождественную фенилу, замененному R и находящемуся в соседнем положении с атомом N 6-членного кольца центрального бициклического фрагмента (т.е. соединение ), также можно получать при взаимодействии соединения формулы  с гетероциклическим амином формулы , как показано на следующей схеме:
1
2
на которой G, R, R, B, D и E имеют описанные выше значения. Указанную реакцию можно предпочтительно осуществлять в присутствии неорганической кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, в подходящем полярном растворителе, таком как, например, 2-метоксиэтанол или этанол, и при нагревании, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником.
XXIII
Амины формулы  имеются в продаже или могут быть получены с помощью широко описанных в литературе способов, и их можно удобным образом защищать.
XXII
IV
XI
Простые енольные эфиры формулы  можно получать при взаимодействии кетона формулы  с соединением формулы , в которой Y представляет собой галоген, предпочтительно Cl, в присутствии основания, такого как, например, NaH, в подходящем полярном растворителе, таком как, например, диметилформамид.
I
Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению также можно получать из других соединений формулы  с помощью соответствующих реакций превращения функциональных групп в одну или несколько стадий, применяя хорошо известные в органической химии реакции в стандартных экспериментальных условиях.
4
4
4
4
I
2
Таким образом, например, группу R можно преобразовать в другую группу R, давая начало новым соединениям формулы . Например, R=H можно преобразовать в R=Br путем взаимодействия с подходящим бромирующим средством, таким как Br, в подходящем растворителе, таком как хлороформ, и при подходящей температуре, находящейся в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения растворителя;
4
4
или R=H можно преобразовать в R=Cl путем взаимодействия с подходящим хлорирующим средством, таким как N-хлорсукцинимид, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, и при подходящей температуре, находящейся в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения растворителя;
4
4
2
2
или R=NH можно преобразовать в R=галоген путем образования соли диазония с NaNO с последующим взаимодействием с галогенидом меди, таким как CuBr или CuCl, в присутствии кислоты, такой как, например, HBr или HCl;
4
4
2
2
3
2
или R=NH можно преобразовать в R=H путем образования соли диазония с NaNO с последующим взаимодействием с HPOв подходящем растворителе, таком как вода;
4
4
или R= сложный эфир можно преобразовать в R= диалкилгидроксиметил или алканоил путем взаимодействия с реактивом Гриньяра, например, таким как метилмагнийхлорид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран;
4
4
N
или R= галоген можно преобразовать в R=CN путем взаимодействия с цианидной солью, такой как CuCN в подходящем растворителе, таком как -метилпирролидон, при нагревании, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником.
4
2
3
5
I
Другие превращения на основе R, которые также можно применять к R, R и/или R для получения других соединений формулы , включают, например,
2
превращение CN в CONH путем гидролиза с основанием, таким как KOH, в подходящем растворителе, таком как трет-бутанол, и при нагревании, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником;
2
2
4
превращение CN в CHNH путем взаимодействия с восстановителем, таким как LiAlH, в подходящем растворителе, таком как простой диэтиловый эфир;
N,N'
превращение карбоновой кислоты в сложный эфир или амид путем взаимодействия соответственно со спиртом или амином, в присутствии активирующего средства, такого как -дициклогексилкарбодиимид и 1-гидроксибензoтриазол, и в подходящем растворителе, таком как диметилформамид; или, альтернативно, превращение карбоновой кислоты в ацилхлорид в стандартных условиях органического синтеза и последующее превращение последнего в сложный эфир или амид путем взаимодействия соответственно со спиртом или амином в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или этанол, и при охлаждении, предпочтительно при 0°C;
превращение сложноэфирной группы в карбоновую кислоту путем гидролиза в присутствии основания, такого как KOH, в подходящем растворителе, таком как этанол;
декарбоксилирование карбоновой кислоты путем нагревания при высокой температуре и предпочтительно без какого-либо растворителя;
превращение карбоксильной группы карбоновой кислоты в аминогруппу путем взаимодействия с дифенилфосфорилазидом в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, и при подходящей температуре, предпочтительно при комнатной температуре, с последующей обработкой водой при подходящей температуре, предпочтительно при 100°C;
2
a
b
d
е
g
h
a
b
d
е
g
h
I
превращение OH, SH или NH в OR, SR и NHR или NRR соответственно путем взаимодействия с алкилирующим средством R-X, в котором R представляет собой R, R, R, R, R или R; R, R, R, R, R и R имеют значения, описанные для общей формулы , и X представляет собой галоген, предпочтительно хлор или бром, в присутствии основания, такого как триэтиламин, гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия или гидрид натрия, среди других, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, диметилформамид или толуол, и при температуре, находящейся в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения растворителя;
3
a
b
d
е
g
h
a
b
d
е
g
h
I
альтернативно, NHR можно преобразовать в NCHR, в которой R представляет собой R, R, R, R, R или R; и R, R, R, R, R и R имеют значения, описанные для общей формулы , путем взаимодействия с формальдегидом в кислой среде, такой как муравьиная кислота и предпочтительно при нагревании;
превращение амина в амидную группу путем взаимодействия с карбоновой кислотой в присутствии подходящего конденсирующего средства, такого как, например, N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, необязательно в присутствии 1-гидроксибензoтриазола или в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид; или альтернативно амин можно преобразовать в амидную группу путем взаимодействия с ацилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, и при охлаждении, предпочтительно при 0°C;
превращение амина в мочевину или карбамат с помощью двух последовательных стадий, которые включают в себя взаимодействие амина с активирующим средством, таким как трифосген, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, или в галогенированном углеводороде, таком как хлороформ или дихлорметан, и затем взаимодействие полученного соединения с вторичным амином в случае мочевины и со спиртом в случае карбамата, в подходящем растворителе, таком как растворитель, применяемый на первой стадии; или альтернативно амин можно преобразовать в мочевину или карбамат путем взаимодействия соответственно с изоцианатом или хлорформиатом в подходящем растворителе, например, таком как диметилформамид, и при подходящей температуре, предпочтительно при комнатной температуре;
превращение амина в сульфонамидную группу путем взаимодействия с сульфонилгалогенидом, таким как сульфонилхлорид, необязательно в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, в подходящем растворителе, например, таком как диоксан, хлороформ, дихлорметан или пиридин;
превращение гидроксильной группы в сложноэфирную группу путем взаимодействия с карбоновой кислотой в стандартных условиях, упомянутых ранее;
превращение сульфанильной группы в сульфинильную или сульфонильную группу путем взаимодействия с 1 или 2 эквивалентами соответственно подходящего окислителя, такого как м-хлорпербензойная кислота, в подходящем растворителе, например, таком как дихлорметан;
4
2
2
альтернативно, превращение сульфанильной группы в сульфинильную или сульфонильную группу можно осуществлять в присутствии NaWO и HO в смеси уксусной кислоты с водой и предпочтительно при нагревании;
2
2
3
превращение первичной или вторичной гидроксильной группы в удаляемую группу, например алкилсульфонат или арилсульфонат, такой как мезилат или тозилат, или галоген, такой как Cl, Br или I, путем взаимодействия с сульфонилгалогенидом, таким как метансульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, в подходящем растворителе, например, таком как дихлорметан или хлороформ, или с галогенирующим агентом, например, таким как SOCl, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран; такую удаляемую группу затем можно замещать путем взаимодействия со спиртом, амином или тиолом, необязательно в присутствии основания, такого как KCO, и в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, 1,2- диметоксиэтан или ацетонитрил;
превращение первичного амида во вторичный амид путем взаимодействия с алкилирующим средством в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе и при температуре, находящейся в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения растворителя;
превращение CHO-группы в аминогруппу путем взаимодействия с амином в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, например, таком как 1,2-дихлорэтан или дихлорметан;
превращение ацетальной группы в альдегидную группу путем взаимодействия в кислой среде, например в HCl, при подходящей температуре, предпочтительно при температуре кипячения с обратным холодильником;
4
превращение сложноэфирной группы в спиртовую группу путем взаимодействия с восстановителем, таким как LiAlH, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран;
превращение сульфонильной группы, связанной с ароматическим кольцом путем замены амином с получением соответствующего аминопроизводного или спиртом с получением соответствующего алкоксипроизводного, либо в подходящем растворителе, либо без какого-либо растворителя и при нагревании, предпочтительно при температуре, находящейся в диапазоне от комнатной температуры до 100°C;
a
b
d
е
g
h
a
b
d
e
g
h
I
2
превращение галогена в NHR-группу, в которой R представляет собой R, R, R, R, R или R, и в которой R, R, R, R, Rи R имеют значения, описанные для общей формулы , путем взаимодействия с амином формулы HNR и предпочтительно при нагревании;
2
2
3
a
b
d
е
g
h
a
b
d
е
g
h
I
альтернативно, галогеновую группу можно преобразовать в NHR- группу путем взаимодействия с амином формулы HNR, в которой R представляет собой R, R, R, R, R или R и в которой R, R, R, R, R и R имеют значения, описанные для общей формулы , в присутствии основания, такого как CsCO или трет-бутилата натрия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (II), и фосфина, такого как 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в растворителе, таком как толуол, и предпочтительно при нагревании; и
3
4
2
3
2
3
превращение галогеновой группы в фенильную или гетероарильную группу путем обработки фенилбороновой или гетероарилбороновой кислотой в присутствии катализатора, например, такого как палладиевый катализатор, такой как ацетат палладия (II) или Pd(PPh), и основания, такого как NaCO, KCO или CsF, в подходящем полярном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, или в смесях толуола с водой и предпочтительно при нагревании.
Аналогичным образом любые из ароматических циклов в соединениях по настоящему изобретению могут подвергаться реакциям электрофильного ароматического замещения, широко описанным в литературе.
Некоторые из указанных реакций взаимопревращений поясняются более подробно в примерах.
I
Как будет очевидно специалисту в данной области, такие реакции взаимопревращений можно осуществлять, исходя из соединений формулы , а также исходя из любых их промежуточных продуктов, подходящих для синтеза.
Как упомянуто ранее, соединения по настоящему изобретению действуют как ингибиторы p38-киназы, включая снижение провоспалительных цитокинов. Следовательно, ожидается, что соединения по изобретению применимы для лечения или профилактики заболеваний, в которых играет роль p38, у млекопитающих, включая человека. Такие заболевания включают в себя заболевания, вызванные сверхпродуцированием цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 или IL-8. Указанные заболевания включают в себя, однако не ограничиваются перечисленным, иммунные, аутоиммунные и воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, инфекционные заболевания, нарушения, связанные с резорбцией кости, нейродегенеративные заболевания, пролиферативные заболевания и процессы, ассоциированные с индукцией циклооксигеназы-2.
В качестве примера, иммунные, аутоиммунные и воспалительные заболевания, которые можно лечить или предотвращать с помощью соединений по настоящему изобретению, включают ревматические заболевания (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит, инфекционный артрит, прогрессирующий хронический артрит, деформирующий артрит, остеоартрит, травматический артрит, подагрический артрит, синдром Рейтера, полихондрию, острый синовит и спондилит), гломерулонефрит (с нефротическим синдромом или без нефротического синдрома), аутоиммунные гематологические расстройства (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопению и нейтропению), аутоиммунный гастрит и аутоиммунные воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), отторжение трансплантата, отторжение аллотрансплантата, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, склеродермию, диабет (I типа и II типа), активный гепатит (острый и хронический), первичный биллиарный цирроз, злокачественную миастению, множественный склероз, системную эритематозную волчанку, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзему, солнечную эритему кожи, хроническую почечную недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатический спру, саркоидоз, синдром Жуллиан-Барре, увеит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, средний отит, периодонтальное заболевание, интерстициальный легочный фиброз, астму, бронхит, ринит, синусит, пневмокониоз, синдром легочной недостаточности, эмфизему легких, фиброз легких, силикоз, хроническое воспалительное заболевание легких (например, хроническое обструктивное заболевание легких) и другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей.
Сердечно-сосудистые заболевания, которые можно лечить или предотвращать, включают, среди других, инфаркт миокарда, гипертрофию сердца, сердечную недостаточность, ишемические реперфузионные расстройства, тромбоз, тромбининдуцированную агрегацию тромбоцитов, острые коронарные синдромы, атеросклероз и нарушения мозгового кровообращения.
Инфекционные заболевания, которые можно лечить или предотвращать, включают, среди других, сепсис, септический шок, эндотоксиновый шок, сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями, шигеллиоз, менингит, церебральную малярию, пневмонию, туберкулез, вирусный миокардит, вирусный гепатит (гепатит A, гепатит B и гепатит C), ВИЧ-инфекцию, ретинит, вызванный цитомегаловирусом, грипп, герпес, лечение инфекций, ассоциированных с тяжелыми ожогами, миалгии, вызванные инфекциями, вторичную кахексию при инфекциях и ветеринарные вирусные инфекции, такие как лентивирус, вирус артрита козлов, вирусное заболевание овец меди-висна, кошачий вирус иммунодефицита, бычий вирус иммунодефицита или собачий вирус иммунодефицита.
Расстройства, связанные с резобцией кости, которые можно лечить или предотвращать, включают остеопороз, остеоартрит, травматический артрит и подагрический артрит, а также костные расстройства, связанные с множественной миеломой, переломом кости и костной пластикой и в общем случае со всеми такими процессами, при которых необходимо индуцировать остеобластическую активность и увеличение костной массы.
Нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить или предотвращать, включают, среди других, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию и травматическое нейродегенеративное заболевание.
Пролиферативные заболевания, которые можно лечить или предотвращать, включают эндометриоз, солидные опухоли, острый и хронический миелолейкоз, саркому Капоши, множественную миелому, метастазирующую меланому и ангиогенные расстройства, такие как глазная неоваскуляризация и детская гемангиома.
Ингибиторы p38-киназы также ингибируют экспрессию провоспалительных белков, таких как циклооксигеназа-2 (COX-2), фермента, ответственного за продуцирование простагландинов. Следовательно, соединения по настоящему изобретению также можно применять для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных COX-2, и, в частности, для лечения процессов при отеке, лихорадке и нервной мышечной боли, таких как сильная головная боль, боль, вызываемая злокачественной опухолью, зубная боль, боль при артрите, гипералгезия и аллодиния.
Испытания in vitro и in vivo для определения способности соединения ингибировать активность p38 хорошо известны в данной области. Например, соединение, подвергаемое испытанию, можно приводить в соприкосновение с очищенным ферментом p38 для определения, происходит ли ингибирование активности p38. Альтернативно, для определения способности соединения ингибировать продукцию цитокинов, таких как TNFα, например, в стимулированных мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) или других типах клеток, можно применять испытания с использованием клеток. Подробное описание испытания, которое можно применять для тестирования биологической активности соединений по изобретению в качестве ингибиторов p38, можно найти ниже (см. пример 57).
Для выбора активных соединений тестирование при концентрации 10 мкM в испытании, описанном в примере 57, должно приводить к активности, составляющей более чем 50% ингибирование. Более предпочтительно, соединения должны проявлять более чем 50% ингибирование при концентрации 1 мкM, и еще более предпочтительно они должны проявлять более чем 50% ингибирование при концентрации 0,1 мкM.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение по настоящему изобретению (или его фармацевтически приемлемую соль или сольват) и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Наполнители должны быть «приемлемы» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не быть вредными для потребителя.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме любого фармацевтического препарата, природа которого, как хорошо известно, будет зависеть от природы активного соединения и способа его введения. Можно применять любой способ введения, например пероральное, парентеральное, назальное, глазное, ректальное и местное введения.
Твердые композиции для перорального введения включают таблетки, гранулы и капсулы. В любом случае способ производства основан на однородной смеси, сухой грануляции или мокрой грануляции активного соединения с наполнителями. Такие наполнители могут представлять собой, например, разбавители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит или гидрофосфат кальция; связующие, такие как, например, крахмал, желатин или повидон; дезинтегранты, такие как натрий-карбоксиметилкрахмал или кросс-кармеллоза натрия; и смазки, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Применяя известные способы, можно дополнительно покрывать таблетки подходящими наполнителями с целью замедления их разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивать пролонгированное действие в течение длительного периода, или просто для улучшения их органолептических свойств или их стабильности. Активное соединение также можно вводить в состав путем нанесения на инертное драже, используя натуральные или синтетические пленочные покрытия. Также можно применять мягкие желатиновые капсулы, в которых активное соединение смешано с водой или масляной средой, например кокосовым маслом, минеральным маслом или оливковым маслом.
Порошки и гранулы для приготовления суспензий для перорального введения путем добавления воды можно получать смешением активного соединения с диспергирующими или смачивающими средствами; суспендирующими средствами и консервантами. Также можно добавлять другие наполнители, например подсластители, отдушки и красители.
Жидкие формы для перорального введения включают эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие обычно применяемые инертные разбавители, такие как очищенная вода, этанол, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоли (макроголи) и пропиленгликоль. Такие композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как смачивающие, суспендирующие средства, подсластители, отдушки, консерванты и буферы.
Препараты для инъекций по настоящему изобретению для парентерального введения содержат стерильные растворы, суспензии или эмульсии в водном или неводном растворителе, таком как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или растительные масла. Такие композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как смачивающие средства, эмульгаторы, диспергаторы и консерванты. Их также можно стерилизовать любым известным способом или готовить в виде стерильных твердых композиций, которые будут растворяться в воде или любой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением. Также можно исходить из стерильных материалов и поддерживать их в стерильных условиях на протяжении всего процесса производства.
Для ректального введения активное соединение можно предпочтительно получать в виде суппозитория на основе масла, такого как, например, растительные масла или твердые полусинтетические глицериды, или на основе гидрофильных веществ, таких как полиэтиленгликоли (макроголь).
Соединения по настоящему изобретению также можно получать в виде препарата для их местного применения для лечения патологий, возникающих в зонах или органах, доступных для такого введения, таких как глаза, кожа и кишечник. Препараты включают кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы и пластыри, в которых соединение распределено или растворено в подходящих наполнителях.
Для назального введения или для ингаляции соединение можно получать в виде аэрозоля и его можно удобным образом высвобождать, применяя подходящие пропелленты.
Дозировка и периодичность введения доз, среди других факторов, будет зависеть от природы и серьезности заболевания, подлежащего лечению, от возраста, общего состояния и массы тела пациента, а также от конкретного вводимого соединения и способа введения. В представленном примере подходящий диапазон дозировки составляет от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг в день, дозировку можно вводить однократно или в разделенном на дозы виде.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Применялись следующие аббревиатуры:
ACN: ацетонитрил
BuLi: н-бутиллитий
DMF: диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
EtOAc: этилацетат
EtOH: этанол
KOtBu: трет-бутилат калия
ЖХ-МС: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
MeOH: метанол
NaOMe: метилат натрия
4
NHOAc: ацетат аммония
NMM: N-метилморфолин
NMP: N-метилпирролидон
TEA: триэтиламин
TFA: трифторуксусная кислота
THF: тетрагидрофуран
R
T: время удерживания
Для получения спектра ЖХ-МС применяли следующие хроматографические способы.
Способ 1:
колонка Tracer Excel 120, ODSB 5 мкм (10 мм × 0,21 мм), температура колонки: 30°C, поток: 0,35 мл/мин, элюент: A=ACN, B=0,1% HCOOH, градиент: 0 мин 10% A - 10 мин 90% A.
Способ 2:
4
колонка X-Terra MS C18 5 мкм (150 мм × 2,1 мм), температура колонки: 30°C, поток: 0,35 мл/мин, элюент: A=ACN, B=10 мМ NHOAc (pH=6,80), градиент: 0 мин 10% A - 10 мин 90% A.
Способ 3:
2
2
колонка 3,5 мкм X-Terra MS C18 20×4,6 мм; поток: 1 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура колонки: 40°C; растворитель A: 0,05% TFA в ACN/HО=9/1 (об./об.); растворитель B: 0,05% TFA в HO; градиент: растворитель A/B=0/100-100/0 (об./об.) в течение 5 мин.
Для определения времени удерживания применяли следующие способы аналитической ВЭЖХ.
Способ 4:
2
колонка 5 мкм Luna C-18(2) 150×4,6 мм; поток: 1 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура колонки: 40°C; растворитель A: ACN/HО=1/9 (об./об.); растворитель B: ACN; растворитель C: 0,1 M водный раствор TFA; градиент: растворитель A/B/C=77/20/3-15/82/3 (об./об./об.) в течение 30 мин, затем постоянно в течение дополнительных 10 мин при A/B/C=15/82/3 (об./об./об.).
Способ 5:
2
колонка 5 мкм Luna C-18(2) 150×4,6 мм; поток: 1 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура колонки: 40°C; растворитель A: 0,1% TFA в ACN/HО=1/9 (об./об.); растворитель B: 0,1% TFA в ACN; градиент: растворитель A/B=100/0-0/100 (об./об.) в течение 30 мин.
Способ 6:
2
Колонка 5 мкм Atlantis dC 18 150×4,6 мм; поток: 1 мл/мин; детектирование: 210 нм; температура колонки: 40°C; растворитель A: 0,1% TFA в ACN/HО=1/9 (об./об.); растворитель B: 0,1% TFA в ACN; градиент: растворитель A/B=100/0-0/100 (об./об.) в течение 30 мин.
Препаративную ВЭЖХ выполняли в следующих хроматографических условиях:
колонка Luna 10 m C18(2) [250×50 мм]; элюент: 0,1% раствор TFA в смесях ACN/вода в порядке уменьшения полярности.
Реакции, осуществляемые под действием микроволнового излучения, проводили в синтезаторе Biotage Initiator Microwave Synthesizer. Реакционную смесь помещали в запаянную трубку и нагревали при постоянной температуре (которая указана в каждом примере) под действием микроволнового облучения в диапазоне от 0 до 75 Вт. После чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры.
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 1
1-(4-Фторфенил)-2-(4-пиридил)этанон
a) Этил 4-фторбензоат
3
2
4
К раствору TEA (28,4 мл, 211 ммоль) в EtOH (143 мл) при охлаждении до 0°C и в атмосфере аргона медленно добавляли 4-фторбензоилхлорид (33,50 г, 25 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Полученный продукт концентрировали и к остатку добавляли EtOAc и воду. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали 10% водным раствором NaHCO, сушили над NaSO и концентрировали досуха, получая при этом 35,00 г требуемого соединения (выход 98%).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (TМС): 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,36 (с, J=7,2 Гц, 2H), 7,12 (м, 2H), 8,05 (м, 2H).
b) Указанное в заголовке соединение
К смеси 4-метилпиридина (33,60 г, 356,0 ммоль) и этил 4-фторбензоата (60,53 г, 356,0 ммоль, полученного в п. a) в ТГФ (350 мл), охлажденном до 10°C, в атмосфере аргона добавляли 2 N гексаметилдисилазид натрия (281 мл) так, чтобы температура не превышала 10°C. Сразу после окончания добавления полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь охлаждали до 5-10°C и добавляли воду (200 мл). Водную фазу отделяли и дважды экстрагировали EtOAc (200 и 100 мл соответственно). Объединенные органические экстракты промывали водой и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из EtOAc (40 мл) и циклогексана (200 мл), получая при этом 38,79 г указанного в заголовке соединения. Маточный раствор очищали колоночной хроматографией, получая при этом 10,24 г указанного в заголовке соединения (общий выход: 64%).
1
3
o
m
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (TМС): 4,29 (с, 2H), 7,14-7,23 (комплексный сигнал, 4H), 8,05 (м, 2H), 8,59 (дд, J=1,6 Гц, J=4,4 Гц, 2H).
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 2
1-Фенил-2-(4-пиридил)этанон
2
4
Раствор диизопропиламина (22 мл, 15,03 ммоль) в ТГФ (200 мл) охлаждали в атмосфере аргона до -78°C. Затем по каплям добавляли BuLi (96 мл 1,6 M раствора в гексане, 153,0 ммоль). Час спустя добавляли раствор 4-метилпиридина (15,00 г, 161,1 ммоль) в ТГФ (75 мл) и давали нагреться полученной смеси до 0°C. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до -78°C, добавляли бензoнитрил (18,27 г, 177,2 ммоль) в ТГФ (75 мл) и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (225 мл), смесь охлаждали на водяной бане со льдом и доводили рН до 1 с помощью 48% HBr. Органическую фазу отделяли. Водную фазу нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, давали охладиться и экстрагировали простым диэтиловым эфиром. рН водной фазы доводили до нейтрального pH с помощью 1 N NaOH и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над NaSO и концентрировали досуха, получая при этом 28,53 г указанного в заголовке соединения (выход 90%).
1
3
o
m
o
m
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (TМС): 4,29 (с, 2Н), 7,20 (дд, J=1,6 Гц, J=4,4 Гц, 2H), 7,49 (м, 2H), 7,58 (м, 1H), 8,00 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,56 (дд, J=1,6 Гц, J=4,4 Гц, 2H).
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 3
1-(4-Фторфенил)-2-(4-пиридил)винил 4-фторбензоат
3
3
2
4
К суспензии NaH (0,81 г, 18,6 ммоль) в DMF (30 мл) в атмосфере аргона и при охлаждении до 0°C добавляли раствор 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона (2,00 г, 9,3 ммоль, полученного в ссылочном примере 1) в DMF (15 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли раствор 4-фторбензоилхлорида (2,95 г, 1,9 ммоль) в DMF (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в смеси CHCl-вода и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали CHCl (×3). Органическую фазу дважды промывали водой, сушили над NaSOи концентрировали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гексан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 0,98 г требуемого соединение в виде желтого твердого вещества (выход 31%).
1
3
o
m
o
m
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (TМС): 6,68 (с, 1H), 7,11 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,29 (т, J=8,6 Гц, 2H), 7,39 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,60 (дд, J=5,2 Гц, J=8,8 Гц, 2H), 8,27 (дд, J=5,4 Гц, J=8,8 Гц, 2H), 8,58 (д, J=6,0 Гц, 2H).
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 4
1-Фенил-2-(4-пиридил)винилбензоат
Указанное в заголовке соединение (выход 62%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в ссылочном примере 3, но применяя 1-фенил-2-(4-пиридил)этанон (полученный в ссылочном примере 2) вместо 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона и бензоилхлорид вместо 4-фторбензоилхлорида, получая указанное в заголовке соединение (выход 62%).
R
+
ЖХ-МС (способ 1): t=7,05 мин.; m/z=302,1 [M+H].
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 5
1-(4-Фторфенил)-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пропенон
a) 4-Метил-2-(метилсульфанил)пиримидин
2
2
2
4
К раствору NaOH (7,46 г, 186,4 ммоль) в воде (120 мл) добавляли 4-метилпиримидин-2-тиолгидрохлорид (13,78 г, 84,7 ммоль) и затем в атмосфере аргона по каплям добавляли йодметан (13,23 г, 93,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час и затем экстрагировали CHCl (2×). Органическую фазу сушили над NaSO и концентрировали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гексан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 10,26 г требуемого соединения (выход: 86%).
b) 1-(4-Фторфенил)-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)этанон
4
2
4
К раствору 4-метил-2-(метилсульфанил)пиримидина (21,00 г, 150,0 ммоль) и этил 4-фторбензоата (25,14 г, 150,0 ммоль) в ТГФ (300 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор гексаметилдисилазида натрия (150 мл 2 M раствора в ТГФ, 300 ммоль) в ТГФ (150 мл) при охлаждении на бане со льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Добавляли насыщенный раствор NHCl и выпаривали растворитель. Остаток помещали в смесь EtOAc и воды и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над NaSO и концентрировали досуха, получая при этом 36,36 г указанного в заголовке соединения (выход: 93%).
c) 1-(4-Фторфенил)-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пропенон
2
2
2
2
4
К раствору N,N,N',N'-тетраметилметандиамина (0,421 мл, 3,05 ммоль) в безводном CHCl (2,5 мл) при -15°C по каплям добавляли раствор 1-(4-фторфенил)-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)этанона (0,5 г, 1,91 ммоль) и уксусного ангидрида (0,397 мл, 4,20 ммоль) в безводном CHCl (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 10 минут. После чего добавляли смесь диэтиловый эфир/вода (1:1). Органическую фазу промывали водой (2×) и насыщенным раствором соли (2×), сушили над MgSO и концентрировали досуха, получая при этом 483 мг указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла (выход: 92%).
+
МС: m/z=275 [M+H].
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 6
1-(4-Метоксифенил)-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пропенон
a) 1-(4-Метоксифенил)-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение (7,2 г, выход 87%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в ссылочном примере 5b, но применяя этил 4-метоксибензоат вместо этил 4-фторбензоата.
R
+
ВЭЖХ (способ 6): t=20,45 мин; МС: mz=275 [M+H].
b) 1-(4-Метоксифенил)-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пропенон
Указанное в заголовке соединение (320 мг, выход: 80%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в ссылочном примере 5c, но применяя 1-(4-метоксифенил)-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)этанон вместо 1-(4-фторфенил)-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)этанона.
R
+
ВЭЖХ (способ 6): t=21,14 мин; МС: m/z=287 [M+H].
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 7
H
Сложный метиловый эфир 4-амино-1-пиразол-3-карбоновой кислоты
H
К раствору сложного метилового эфира 4-нитро-1-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,3 г, 7,6 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли формиат аммония (3,35 г, 53,2 ммоль) и 5% палладий-на-угле (225 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. При удалении катализатора фильтрованием с последующим выпариванием растворителя получали неочищенный продукт, представляющий собой указанное в заголовке соединение, в виде коричневого твердого вещества (выход: 95%).
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 8
Сложный трет-бутиловый эфир (4-формил-5-метилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты
a) Сложный трет-бутиловый эфир (5-метилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты
2
4
К раствору 3-амино-5-метилизоксазола (5 г, 51 ммоль) в пиридине (80 мл) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (11,1 г, 51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли водный раствор NaOH в MeOH и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли EtOAc и воду и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над NaSO и концентрировали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гептан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 6,44 г указанного в заголовке соединения (выход: 63%)
b) Сложный трет-бутиловый эфир (4-формил-5-метилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты
2
2
4
К раствору сложного трет-бутилового эфира (5-метилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты (2 г, 10,1 ммоль, полученного в ссылочном примере 8a) в ТГФ (50 мл) добавляли BuLi (1,6 M раствор в гексане, 14,5 мл, 23,2 ммоль) при -78°C и в атмосфере N. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C и затем в течение 30 минут при комнатной температуре. После охлаждения до -78°C добавляли DMF (2 мл, 24,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли EtOAc и воду и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над NaSO и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гептан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 498 мг требуемого соединения (выход: 22%).
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 9
2-Пиридин-4-ил-1-(3-фторметилфенил)этанон
N
N
a) -метокси--метил-3-(трифторметил)бензамид
2
2
3
2
2
2
4
В мерную колбу в атмосфере азота при 0°C вводили гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (7,62 г, 70 ммоль) и CHCl (135 мл). Добавляли 3-(трифторметил)бензоилхлорид (14,81 г, 71 ммоль) с последующим медленным добавлением TEA (15,81 г, 156,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 5°C и давали возможность достигнуть комнатной температуры. Реакционную смесь промывали 5%-ной водной лимонной кислотой (60 мл) и 5%-ным водным раствором NaHCO (60 мл). Водную фазу экстрагировали CHCl. Органическую фазу сушили над NaSO и концентрировали досуха, получая при этом 16,8 г требуемого соединения (выход: 100%).
b) 2-Пиридин-4-ил-1-(3-трифторметилфенил)этанон
N
N
2
4
К раствору диизопропиламина (15,3 мл, 108 ммоль) в ТГФ (170 мл) при охлаждении до -78°C добавляли по каплям и в атмосфере азота BuLi (68 мл 1,6 M раствора в гексане, 108 ммоль). Спустя 5 минут реакционной смеси давали возможность достигнуть -30°C и затем перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут. При указанной температуре в течение 20 минут добавляли раствор 4-метилпиридина (7,07 мл, 72,1 ммоль) в ТГФ (57 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и в течение 30 минут добавляли раствор -метокси--метил-3-(трифторметил)бензамида (полученный в п. a) в ТГФ (57 мл). Реакционной смеси давали возможность достигнуть комнатной температуры. Добавляли воду (100 мл) и EtOAc (100 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Органическую фазу отделяли, сушили над NaSO и концентрировали досуха, получая при этом 16,2 г требуемого соединения (выход: 76%).
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 10
N
-[2-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]ацетамид
a) 3-(Диметиламино)-1-(4-фторфенил)-2-[2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил]проп-2-ен-1-он
К раствору 1-(4-фторфенил)-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)этанона (37,8 г, 144 ммоль, полученного в ссылочном примере 5b) в безводном ТГФ (500 мл) в атмосфере азота добавляли диметилформамиддиметилацеталь (27,7 г, 328 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Выпаривали растворитель, получая при этом 49,14 г указанного в заголовке соединения (выход: количественный).
b) 6-(4-Фторфенил)-2-(гидрокси)-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пиридин-3-карбонитрил
К раствору 3-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)-2-[2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил]проп-2-ен-1-она (4,68 г, 14,7 ммоль, полученному в ссылочном примере 10a) в DMF (60 мл) в атмосфере азота добавляли 2-цианоацетамид (1,42 г, 16,9 ммоль). Затем добавляли NaOMe (1,75 г, 32,4 ммоль) и нагревали смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смеси давали охладиться, концентрировали и разбавляли водой. Доводили pH до 4 с помощью 1 N HCl. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гептан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 2,95 г требуемого соединения (выход: 59%).
с) 2-Хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)никотиновая кислота
2
4
К раствору 6-(4-фторфенил)-2-(гидрокси)-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пиридин-3-карбонитрила (1,10 г, 3,25 ммоль, полученного в ссылочном примере 10b) в DMF (2,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли оксихлорид фосфора (4 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником и перемешивали в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические фазы промывали 0,2 M раствором NaOH и разделяли слои. Водную фазу подкисляли 2 M раствором HCl и затем экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (1×), сушили над NaSO и концентрировали досуха, получая при этом 0,91 г указанного в заголовке соединения (выход: 75%).
+
МС: m/z=376 [M+H].
d) 2-Хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пиридин-3-иламин
3
3
2
4
К раствору 2-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)никотиновой кислоты (0,91 г, 2,42 ммоль, полученной в ссылочном примере 10c) в NMP (12 мл) последовательно добавляли при комнатной температуре и в атмосфере азота TEA (0,43 мл, 3,15 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,57 мл, 2,66 ммоль). Смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли раствор NaHCO и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические фазы промывали раствором NaHCO (1×) и насыщенным раствором соли (1×), сушили над NaSO и концентрировали досуха, получая при этом 0,75 г указанного в заголовке соединения (выход: 89%).
+
МС: m/z=347 [M+H].
N
e) -[2-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]ацетамид
3
3
2
4
К раствору 2-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пиридин-3-иламина (0,19 г, 0,55 ммоль, полученному в ссылочном примере 10d) в дихлорметане (6 мл) последовательно при 0°C добавляли пиридин (0,22 мл, 2,74 ммоль) и ацетилхлорид (0,078 мл, 1,10 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли раствор NaHCOи экстрагировали дихлорметаном (2×). Объединенные органические фазы промывали раствором NaHCO (2×), 2 M раствором HCl (2×) и насыщенным раствором соли (1×), сушили над NaSO и концентрировали досуха, получая при этом 0,20 г указанного в заголовке соединения (выход: 94%).
+
МС: m/z=389 [M+H].
ПРИМЕР 1
b
Метил 5,7-бис-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)тиено[3,2-]пиридин-3-карбоксилат
3
3
2
4
К раствору 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона (0,30 г, 1,4 ммоль, полученному в ссылочном примере 1) в 2-метоксиэтаноле (2 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-фторбензальдегид (170 мг, 1,4 ммоль), метил 4-аминотиофен-3-карбоксилат (240 мг, 1,5 ммоль), 2-метоксиэтанол (2 мл) и HCl (37%, 40 мг, 0,4 ммоль). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Давали смеси охладиться и добавляли CHCl, MeOH (1 каплю) и 1 N раствор NaOH. Водную фазу экстрагировали CHCl (×3). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO и выпаривали растворитель. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гексан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 0,52 г требуемого соединения (выход 83%).
R
+
ЖХ-МС (способ 1): t=8,66 мин; m/z=459,1 [M+H].
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1, но применяя в каждом случае соответствующие исходные соединения, получали продукты, приведенные в таблице:
Пример
Название соединения
Исходные соединения
ЖХ-МС
Способ
t<sub>R</sub>(мин)
m/z [M+H]<sup>+</sup>
2
Метил 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)фуро[2,3-<i>b</i>]пиридин-2-карбоксилат;
Ссылочный пример 1, метил 5-аминофуран-2-карбоксилат и 4-фторбензальдегид
1
8,75
443,0
3
Метил 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-<i>b</i>]пиридин-2-карбоксилат
Ссылочный пример 1, метил-4-амино-1-метилпиррол-2-карбоксилат и 4-фторбензальдегид
1
7,83
456,1
4
4,6-Бис-(4-фторфенил)-3-метил-5-(4-пиридил)изоксазоло-[5,4-<i>b</i>]пиридин
Ссылочный пример 1,5-амино-3-(метил)изоксазол и 4-фторбензальдегид
1
8,36
400,1
5
Этил 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)имидазо[4,5-<i>b</i>]пиридин-2-карбоксилат
Ссылочный пример 1, этил-4-амино-1-метилимидазол-2-карбоксилат и 4-фторбензальдегид
1
7,01
471,2
ПРИМЕР 6
b
[5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-]пиридин-2-ил]метанол
2
4
2
2
2
4
b
Суспензию CaCl (73 мг, 0,7 ммоль) и NaBH (50 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (16 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов в атмосфере аргона. Полученную смесь охлаждали до 30°C и по каплям добавляли раствор метил 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-]пиридин-2-карбоксилата (100 мг, 0,2 ммоль, полученного в примере 3) в ТГФ (24 мл). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Давали охладиться полученной смеси, выливали в лед и выпаривали THF. Остаток дважды экстрагировали CHCl. Объединенные органические экстракты сушили над NaSO и выпаривали растворитель. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гексан/ЕtOАс в порядке увеличения полярности и получая при этом 25 мг требуемого соединения (выход 26%).
R
+
ЖХ-МС (способ 1): t=4,41 мин; m/z=428,1 [M+H].
ПРИМЕР 7
b
[5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)имидазо[4,5-]пиридин-2-ил]метанол
b
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 6, но исходя при этом из этил 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)имидазо[4,5-]пиридин-2-карбоксилата (полученного в примере 5).
R
+
ЖХ-МС (способ 1): t=5,00 мин; m/z=429,1 [M+H].
ПРИМЕР 8
a
5,7-Бис-(4-фторфенил)-2-метил-6-(4-пиридил)пиразоло[1,5-]пиримидин
H
Раствор 3-амино-5-метил-2-пиразола (70 мг, 0,7 ммоль) в EtOH (2 мл) и 37% HCl (1 капля) в атмосфере аргона добавляли в избытке к 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)винил 4-фторбензоату (0,22 г, 65,0 ммоль, полученному в ссылочном примере 3). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Давали смеси охладиться и выпаривали растворитель. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гексан/ЕtOАс в порядке увеличения полярности и получая при этом 9 мг указанного в заголовке соединения (выход 3%).
R
+
ЖХ-МС (способ 1, поток 0,30 мл/мин): t=8,04 мин; m/z=399,1 [M+H].
ПРИМЕР 9
a
2-Метил-5,7-дифенил-6-(4-пиридил)пиразоло[1,5-]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 8, но применяя вместо 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)винил-4-фторбензоата 1-фенил-2-(4-пиридил)винилбензоат (полученный в ссылочном примере 4).
R
+
ЖХ-МС (способ 1, поток: 0,30 мл/мин): t=6,72 мин; m/z=363,2 [M+H].
ПРИМЕР 10
b
5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)имидазо[4,5-]пиридин
b
a) 5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)имидазо[4,5-]пиридин-2-карбоновая кислота
b
2
4
3
К раствору этил 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)имидазо[4,5-]пиридин-2-карбоксилата (0,29 г, 0,6 ммоль, полученного в примере 5) в EtOH (13 мл) добавляли раствор KOH (0,42 г, 6,3 ммоль) в воде (2,5 мл) и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Давали смеси охладиться и выпаривали растворитель. Добавляли воду и затем доводили рН смеси до pH 6-7 с помощью 1 N HCl. Смесь экстрагировали EtOAc, органическую фазу сушили над NaSO и выпаривали растворитель. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси EtOAc/MeOH/NH в порядке увеличения полярности и получая при этом 253 мг требуемого соединения (количественный выход).
R
2
+
ЖХ-МС (способ 1): t=5,16 мин; m/z=399,2 [M-CО+H].
b) Указанное в заголовке соединение
b
5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)имидазо[4,5-]пиридин-2-карбоновую кислоту (50 мг, 0,1 ммоль, полученную в п. а) нагревали при 200°C в течение ночи. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси EtOAc/MeOH в порядке увеличения полярности и получая при этом 39 мг указанного в заголовке соединения (выход 89%).
R
+
ЖХ-МС (способ 1): t=5,37 мин; m/z=399,1 [M+H].
ПРИМЕР 11
N
b
5,7-Бис-(4-фторфенил)--(2-гидроксиэтил)-6-(4-пиридил)тиено[3,2-]пиридин-3-карбоксамид
b
a) 5,7-Бис-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)тиено[3,2-]пиридин-3-карбоновая кислота
b
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 10, но применяя в качестве исходного соединения метил 5,7-бис-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)тиено[3,2-]пиридин-3-карбоксилат (полученный в примере 1).
R
+
ЖХ-МС (способ 1): t=8,22 мин; m/z=445,1 [M+H].
b) Указанное в заголовке соединение
b
N
N
3
2
4
К раствору 5,7-бис-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)тиено[3,2-]пиридин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,2 ммоль, полученному в п. a) в DMF (1,5 мл) добавляли 1-гидроксибензoтриазол (31 мг, 0,2 ммоль), -(3-диметиламинопропил)-'-этилкарбодиимид (53 мг, 0,3 ммоль) и NMM (35 мг, 0,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли 2-аминоэтанол (14 мг, 0,2 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали CHCl. Органическую фазу сушили над NaSO и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси EtOAc/MeOH в порядке увеличения полярности и получая при этом 41 мг указанного в заголовке соединения (выход 40%).
R
+
ЖХ-МС (способ 1): t=6,74 мин; m/z=488,1 [M+H].
ПРИМЕР 12
b
5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-]пиридин-2-карбоксамид
b
a) 5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-]пиридин-2-карбоновая кислота
b
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 10, но применяя в качестве исходного соединения метил 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-]пиридин-2-карбоксилат (полученный в примере 3).
R
+
ЖХ-МС (способ 1): t=5,32 мин; m/z=442,1 [M+H].
b) Указанное в заголовке соединение
b
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 11, но применяя в качестве исходных соединений 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-]пиридин-2-карбоновую кислоту (полученную в п.a) и аммиак.
R
+
ЖХ-МС (способ 1): t=5,12 мин; m/z=441,1 [M+H].
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в п.b) примера 12, но применяя в каждом конкретном случае соответствующие исходные соединения, получали продукты, приведенные в следующей таблице:
Пример
Название соединения
Исходные соединения
ЖХ-МС
Способ
t<sub>R</sub>(мин)
m/z [M+H]<sup>+</sup>
13
5,7-Бис-(4-фторфенил)-<i>N</i>-(2-гидроксиэтил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-<i>b</i>]пиридин-2-карбоксамид
п.a) примера 12 и 2-аминоэтанол
1
4,86
485,1
14
[5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-<i>b</i>]пиридин-2-ил]морфолин-4-илметанон
п.a) примера 12 и морфолин
1
5,44
511,1
ПРИМЕР 15
b
3-Амино-5,7-бис-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)тиено[3,2-]пиридин
b
3
3
2
4
К раствору 5,7-бис-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)тиено[3,2-]пиридин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,2 ммоль, полученной в п.a) примера 11) в DMF (0,13 мл) в атмосфере аргона добавляли раствор TEA (35 мг, 0,3 ммоль) в DMF (0,33 мл) и затем добавляли по каплям раствор дифенилфосфорилазида (95 мг, 0,3 ммоль) в DMF (0,33 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Медленно добавляли воду (2 мл) и нагревали смесь при 100°C в течение 1 часа. Давали смеси охладиться до комнатной температуры и выпаривали растворитель. Остаток разбавляли CHCl и промывали насыщенным раствором NaHCO (×3). Органическую фазу сушили над NaSO и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гексан/ЕtOАс в порядке увеличения полярности и получая при этом 21 мг указанного в заголовке соединения (выход 23%).
R
+
ЖХ-МС (способ 2): t=9,46 мин; m/z=416,1 [M+H].
ПРИМЕР 16
2-[4,6-Бис-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)фуро[2,3-b]пиридин-2-ил]пропан-2-ол
b
4
2
4
К раствору метил 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)фуро[2,3-]пиридин-2-карбоксилата (200 мг, 0,4 ммоль, полученного в примере 2) в ТГФ (0,7 мл), охлаждаемому до 0°C, в атмосфере аргона добавляли 3 M раствор метилмагнийхлорида в ТГФ (0,60 мл, 1,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли EtOAc и насыщенный раствор NHCl и разделяли фазы. Органическую фазу сушили над NaSO и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гексан/ЕtOАс в порядке увеличения полярности и получая при этом 152 мг указанного в заголовке соединения (выход 76%).
R
+
ЖХ-МС (способ 1): t=7,04 мин; m/z=443,2 [M+H].
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 16, но применяя в каждом конкретном случае соответствующие исходные соединения, получали продукты, приведенные в следующей таблице:
Пример
Название соединения
Исходные соединения
ЖХ-МС
Способ
t<sub>R</sub>(мин)
m/z [M+H]<sup>+</sup>
17
2-[5,7-Бис-(4-фторфенил)-6-(4-пиридил)тиено[3,2-<i>b</i>]пиридин-3-ил]пропан-2-ол
Пример 1
1
8,82
459,1
18
2-[5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)имидазо[4,5-<i>b</i>]пиридин-2-ил]пропан-2-ол
Пример 5
1
5,32
457,2
19
1-[5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)имидазо[4,5- <i>b</i>]пиридин-2-ил]этанон
Пример 5
1
6,66
441,1
20
2-[5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-<i>b</i>]пиридин-2-ил]пропан-2-ол
Пример 3
1
5,17
456,2
21
1-[5,7-Бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-<i>b</i>]пиридин-2-ил]этанон
Пример 3
1
7,08
440,1
ПРИМЕР 22
b
[4,6-Бис-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)фуро[2,3-]пиридин-2-ил]метанол
b
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 6, но применяя в качестве исходного соединения метил 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)фуро[2,3-]пиридин-2-карбоксилат (полученный в примере 2).
R
+
ЖХ-МС (способ 1): t=6,26 мин; m/z=415,0 [M+H].
ПРИМЕР 23
b
(2-Метоксиэтил)амид 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-илфуро[2,3-]пиридин-2-карбоновой кислоты
b
a) 4,6-Бис-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-илфуро[2,3-]пиридин-2-карбоновая кислота
b
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 10a, но исходя из метил 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)фуро[2,3-]пиридин-2-карбоксилата (полученного в примере 2) (выход: 95%).
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,6 мин; m/z=429 [M+H].
b
b) 4,6-Бис-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-илфуро[2,3-]пиридин-2-карбонилхлорид
b
К раствору 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-илфуро[2,3-]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,20 г, 0,47 ммоль, полученной в примере 23a) в 1,2-дихлорпропане (4 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли тионилхлорид (0,068 мл, 0,94 ммоль). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. Давали смеси охладиться и затем концентрировали. Остаток растворяли в толуоле и концентрировали досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение (выход: 95%).
c) (2-Метоксиэтил)амид 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-илфуро[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты
b
2
2
2
2
3
2
2
4
К раствору 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-илфуро[2,3-]пиридин-2-карбонилхлорида (0,05 г, 0,11 ммоль, полученного в примере 23b) в CHCl (1 мл) добавляли 2-метоксиэтиламин (0,05 г, 0,68 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли CHCl и промывали 3%-ным водным раствором лимонной кислоты (3×) и насыщенным раствором NaHCO (2×). Водную фазу экстрагировали CHCl (2×). Органическую фазу сушили над MgSO и концентрировали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гептан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 47 мг требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход: 88%).
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,47 мин; m/z=486 [M+H].
ПРИМЕРЫ 24-26
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 23c, но применяя в каждом конкретном случае соответствующий амин, получали соединения, приведенные в следующей таблице:
Пример
Название соединения
Амин
ЖХ-МС
Способ
t<sub>R</sub>(мин)
m/z [M+H]<sup>+</sup>
24
Пропиламид 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-илфуро[2,3-<i>b</i>]пиридин-2-карбоновой кислоты
1-пропиламин
3
2,63
470
25
(2-Морфолин-4-илэтил)амид 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-илфуро[2,3-<i>b</i>]пиридин-2-карбоновой кислоты
2-морфолин-4-илэтиламин
3
2,31
541
26
(2-Пиперидин-1-илэтил)амид 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-илфуро[2,3-<i>b</i>]пиридин-2-карбоновой кислоты
2-пиперидин-1-илэтиламин
3
2,41
539
ПРИМЕР 27
b
(2-Гидроксиэтил)амид 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-илфуро[2,3-]пиридин-2-карбоновой кислоты
b
2
2
2
2
2
2
4
2
2
К раствору 4,6-бис-(4-фторфенил)-5-пиридин-4-илфуро[2,3-]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,058 г, 0,14 ммоль, полученной в примере 23a) и TEA (0,077 мл, 0,56 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли 2-аминоэтанол (41 мг, 0,68 ммоль) и 1,3-диметилимидазолидингексафторфосфат (163 мг, 0,68 ммоль). Смесь нагревали с помощью микроволнового облучения при 110°C в течение 20 мин. После охлаждения добавляли CHCl и промывали смесь 0,5 N водным раствором HCl (3×). Водную фазу экстрагировали CHCl (2×). Органическую фазу сушили над MgSO и концентрировали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси CHCl/MeOH в порядке увеличения полярности и получая при этом 5 мг требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход: 8%).
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,57 мин; m/z=472 [M+H].
ПРИМЕРЫ 28-31
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 23, но исходя из примера 3 вместо примера 2 и применяя в каждом конкретном случае соответствующий амин на стадии c), получали соединения, представленные в следующей таблице:
Пример
Название соединения
Амин
ВЭХЖ
Способ
t<sub>R</sub>(мин)
МС m/z [M+H]<sup>+</sup>
28
(2-Метоксиэтил)амид 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1H-пирроло[3,2-<i>b</i>]пиридин-2-карбоновой кислоты
2-метокси-этиламин
5
10,76
499
29
Пропиламид 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1H-пирроло[3,2-<i>b</i>]пиридин-2-карбоновой кислоты
1-пропиламин
5
12,3
483
30
(2-Морфолин-4-илэтил)амид 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1H-пирроло[3,2-<i>b</i>]пиридин-2-карбоновой кислоты
2-морфолин-4-илэтиламин
5
8,29
554
31
(2-Пиперидин-1-илэтил)амид 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1H-пирроло[3,2-<i>b</i>]пиридин-2-карбоновой кислоты
2-пиперидин-1-илэтиламин
5
9,38
552
ПРИМЕР 32
H
b
[5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1-пирроло[3,2-]пиридин-2-илметил]-(2-метоксиэтил)амин
H
b
a) 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1-пирроло[3,2-]пиридин-2-карбальдегид
b
3
4
К раствору [5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-]пиридин-2-ил]метанола (0,445 г, 1,04 ммоль, полученного в примере 6) и TEA (0,725 мл, 5,2 ммоль) в ДМСО (3 мл) в атмосфере азота добавляли комплекс пиридин-SО (0,496 г, 3,12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь выливали в лед и добавляли EtOAc. Органическую фазу промывали водой (2×). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×). Органическую фазу сушили над MgSO и концентрировали досуха, получая при этом 395 мг требуемого продукта в виде твердого белого вещества (выход: 90%).
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,63 мин; m/z=426 [M+H].
H
b
b) [5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1-пирроло[3,2-]пиридин-2-илметил]-(2-метоксиэтил)амин
Н
b
2
2
3
3
2
3
4
2
2
К раствору 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1-пирроло[3,2-]пиридин-2-карбальдегида (0,099 г, 0,23 ммоль, полученного в примере 32a) в CHCl (1 мл) при комнатной температуре добавляли 2-метоксиэтиламин (0,10 мл, 1,15 ммоль). Уксусной кислотой доводили pH смеси до pH=6 и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем добавляли Na(OAc)BH (0,244 г, 1,15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCO (2×). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×). Органическую фазу сушили над MgSO и концентрировали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси CHCl/MeOH в порядке увеличения полярности и получая при этом 49 мг требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход: 44%).
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,41 мин; m/z=485 [M+H].
ПРИМЕР 33
H
b
[5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1-пирроло[3,2-]пиридин-2-илметил]циклопропилметиламин
C
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (58 мг, выход: 52%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 32b, но применяя вместо 2-метоксиэтиламина -циклопропилметиламин.
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,40 мин; m/z=481 [M+H].
ПРИМЕРЫ 34 и 35
H
b
Сложный метиловый эфир {[5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1-пирроло[3,2-]пиридин-2-илметил]амино}уксусной кислоты (34)
H
b
N
Сложный метиловый эфир {[5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1-пирроло[3,2-]пиридин-2-илметил]--этиламино}уксусной кислоты (35)
Указанные в заголовке соединения в виде белых твердых веществ получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 32b, но применяя вместо 2-метоксиэтиламина сложный метиловый эфир аминоуксусной кислоты.
Пример 34: 9 мг, выход: 8%
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,39 мин; m/z=499 [M+H].
Пример 35: 8 мг, выход: 7%.
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,45 мин; m/z=527 [M+H].
ПРИМЕР 36
Н
b
[5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1-пирроло[3,2-]пиридин-2-илметил]пропиламин
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (6 мг, выход: 29%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 32b, но применяя вместо 2-метоксиэтиламина 1-пропиламин.
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,41 мин; m/z=469 [M+H].
ПРИМЕР 37
H
b
5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1-пирроло[3,2-]пиридин
b
2
3
4
2
2
К раствору [5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)пирроло[3,2-]пиридин-2-ил]метанола (0,05 г, 0,11 ммоль, полученного в примере 6) в диоксане (1 мл) добавляли KOtBu (0,025 г, 0,22 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолин·HCl (0,020 мг, 0,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли водным раствором HCl до pH=7 и затем добавляли EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCO (3×). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×). Органическую фазу сушили над MgSO и концентрировали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси CHCl/MeOH в порядке увеличения полярности и получая при этом 8 мг требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход: 19%).
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,29 мин; m/z=398 [M+H].
ПРИМЕР 38
H
b
[5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-пиридин-4-ил-1-имидазо[4,5-]пиридин-2-ил]морфолин-4-илметанон
b
К раствору этил 5,7-бис-(4-фторфенил)-1-метил-6-(4-пиридил)имидазо[4,5-]пиридин-2-карбоксилата (60 мг, 0,13 ммоль, полученного в примере 5) в EtOH (2 мл) добавляли морфолин (330 мкл, 3,83 ммоль). Полученную смесь нагревали до 150°C в течение 20 мин, применяя микроволновое облучение. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизовали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 20%).
R
+
ВЭЖХ (способ 6): t=10,87 мин, МС: m/z=512 [M+H].
ПРИМЕР 39
H
b
Сложный метиловый эфир 5,7-бис-(4-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-1-пиразоло[4,3-]пиридин-3-карбоновой кислоты
H
5 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 5%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 1, но применяя вместо метил 4-аминотиофен-3-карбоксилата сложный метиловый эфир 4-амино-1-пиразол-3-карбоновой кислоты (полученный в ссылочном примере 7) и этанол в качестве растворителя.
R
+
ВЭЖХ (способ 4): t=6,17 мин, МС: m/z=443 [M+H].
ПРИМЕР 40
b
Циклопропилметил-{4-[6-(4-фторфенил)-3-метилизоксазоло[5,4-]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}амин
b
a) 6-(4-Фторфенил)-3-метил-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)изоксазоло[5,4-]пиридин
3
4
К раствору 1-(4-фторфенил)-2-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пропенона (1,08 г, 3,93 ммоль, полученному в ссылочном примере 5c) и 3-метилизоксазол-5-иламина (0,42 г, 4,32 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли 37% водный раствор HCl (0,113 мл, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Затем добавляли нитрат аммония-церия (IV), чтобы завершить реакцию. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO (3×). Водную фазу экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO и концентрировали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гептан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 523 мг требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход: 38%).
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=3,03 мин; m/z=353 [M+H].
b
b) 6-(4-Фторфенил)-5-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-3-метилизоксазоло[5,4-]пиридин
b

3
3
4
2
2
К раствору 6-(4-фторфенил)-3-метил-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)изоксазоло[5,4-]пиридина (0,1 г, 0,28 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли Оксон(0,87 г, 1,42 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После выпаривания метанола добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор NaHCO. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO (2×). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×). Органическую фазу сушили над MgSO и концентрировали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси CHCl/MeOH в порядке увеличения полярности и получая при этом 47 мг требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход: 56%).
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,82 мин; m/z=385 [M+H].
b
с) Циклопропилметил-{4-[6-(4-фторфенил)-3-метилизоксазоло[5,4-]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}амин
b
C
4
К раствору 6-(4-фторфенил)-5-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-3-метилизоксазоло[5,4-]пиридина (0,045 г, 0,12 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли -циклопропилметиламин (0,052 мл, 0,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 2,5 час. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли (2×). Водную фазу экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO и концентрировали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гептан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 41 мг требуемого продукта в виде белого твердого вещества (выход: 91%).
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,82 мин; m/z=376 [M+H].
ПРИМЕРЫ 41-42
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 40c, но применяя в каждом конкретном случае соответствующий амин, получали соединения, приведенные в следующей таблице:
Пример
Название соединения
Амин
ЖХ-МС
Способ
t<sub>R</sub>(мин)
m/z [M+H]<sup>+</sup>
41
{4-[6-(4-Фторфенил)-3-метилизоксазоло[5,4-<i>b</i>]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}-(3-метоксипропил)амин
3-метокси-пропиламин
3
2,72
394
42
(S)-{4-[6-(4-Фторфенил)-3-метилизоксазоло[5,4-<i>b</i>]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}-(1-фенилэтил)амин
(S)-1-фенилэтил-амин
3
3,01
426
ПРИМЕР 43
b
Циклопропилметил-{4-[6-(4-фторфенил)-3-метилизотиазоло[5,4-]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}амин
b
a) 6-(4-Фторфенил)-3-метил-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)изотиазоло[5,4-]пиридин
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (202 мг, выход: 31%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 40a, но применяя вместо 3-метилизоксазол-5-иламина 3-метилизотиазол-5-иламин.
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,96 мин; m/z=369 [M+H].
b
b) 6-(4-Фторфенил)-5-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-3-метилизотиазоло[5,4-]пиридин
b
b
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (204 мг, выход: 93%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 40b, но применяя вместо 6-(4-фторфенил)-3-метил-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)изоксазоло[5,4-]пиридина 6-(4-фторфенил)-3-метил-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)изотиазоло[5,4-]пиридин.
+
МС: m/z=401 [M+H].
b
c) Циклопропилметил-{4-[6-(4-фторфенил)-3-метилизотиазоло[5,4-]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}амин
b
b
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (44 мг, выход: 66%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 40c, но применяя вместо 6-(4-фторфенил)-5-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-3-метилизоксазоло[5,4-]пиридина 6-(4-фторфенил)-5-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-3-метилизотиазоло[5,4-]пиридин.
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,90 мин; m/z=392 [M+H].
ПРИМЕРЫ 44-45
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 43, но применяя в каждом конкретном случае на стадии c) соответствующий амин, получали соединения, представленные в следующей таблице:
Пример
Название соединения
Амин
ЖХ-МС
Способ
t<sub>R</sub>(мин)
m/z [M+H]<sup>+</sup>
44
{4-[6-(4-Фторфенил)-3-метилизотиазоло[5,4-<i>b</i>]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}-(3-метоксипропил)амин
3-метокси-пропиламин
3
2,79
410
45
(<i>S</i>)-{4-[6-(4-Фторфенил)-3-метилизотиазоло[5,4-<i>b</i>]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}-(1-фенилэтил)амин
(S)-1-фенилэтил-амин
3
3,11
442
ПРИМЕР 46
H
b
Циклопропилметил-{4-[5-(4-метоксифенил)-1-пирроло[3,2-]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}амин
H
b
a) 5-(4-Метоксифенил)-6-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-пирроло[3,2-]пиридин
H
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (581 мг, выход: 86%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 40a, но применяя вместо 3-метилизоксазол-5-иламина 1-пиррол-3-иламин и вместо ссылочного примера 5 ссылочный пример 6.
+
МС: m/z=385,2 [M+H].
H
b
b) 6-(2-Метансульфонилпиримидин-4-ил)-5-(4-метоксифенил)-1-пирроло[3,2-]пиридин
b
Н
b
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (154 мг, выход: 49%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 40b, но применяя вместо 6-(4-фторфенил)-3-метил-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)изоксазоло[5,4-]пиридина 5-(4-метоксифенил)-6-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-1-пирроло[3,2-]пиридин.
+
МС: m/z=417,2 [M+H].
H
b
c) Циклопропилметил-{4-[5-(4-метоксифенил)-1-пирроло[3,2-]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}амин
b
H
b
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,5 мг, выход: 25%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 40c, но применяя вместо 6-(4-фторфенил)-5-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-3-метилизоксазоло[5,4-]пиридина 6-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-5-(4-метоксифенил)-1-пирроло[3,2-]пиридин.
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,37 мин; m/z=372 [M+H].
ПРИМЕР 47
S
H
b
()-{4-[5-(4-метоксифенил)-1-пирроло[3,2-]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}-(1-фенилэтил)амин
C
S
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2 мг, выход: 12%) получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 46, но применяя вместо -циклопропилметиламина ()-1-фенилэтиламин.
R
+
ЖХ-МС (способ 3): t=2,56 мин; m/z=422,2 [M+H].
ПРИМЕР 48
b
6-(4-Фторфенил)-4-(2-фторфенил)-3-метил-5-пиридин-4-илизоксазоло[5,4-]пиридин
3
Раствор 1-(4-фторфенил)-2-пиридин-4-илэтанона (250 мг, 1,16 ммоль), 2-фторбензальдегида (125 мкл, 1,16 ммоль) и 3-метилизоксазол-5-амина (125 мг, 1,28 ммоль) в EtOH перемешивали при 45°C в течение 65 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и нитрат аммония-церия (IV) (636 мг, 1,16 ммоль) и дополнительно перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO. Органический растворитель удаляли в вакууме и очищали остаток хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гептан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 264 мг требуемого продукта в виде твердого желтого вещества (выход: 57%).
R
+
ВЭЖХ (способ 5): t=15,81 мин, МС: m/z=400 [M+H].
ПРИМЕР 49
b
4,6-Бис-(4-фторфенил)-3-метил-5-пиридин-4-илизотиазоло[5,4-]пиридин
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 48, но применяя вместо 2-фторбензальдегида 4-фторбензальдегид и вместо 3-метилизоксазол-5-амина гидрохлорид 5-амино-3-метилизотиазола, получали 139 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход: 29%).
R
+
ВЭЖХ (способ 5): t=16,34 мин, МС: m/z=416 [M+H].
ПРИМЕР 50
b
4-(2-фторфенил)-6-(4-фторфенил)-3-метил-5-пиридин-4-илизотиазоло[5,4-]пиридин
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 48, но применяя вместо 3-метилизоксазол-5-амина гидрохлорид 5-амино-3-метилизотиазола, получали 57 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход: 12%).
R
+
ВЭЖХ (способ 5): t=16,81 мин, МС: m/z=416 [M+H].
ПРИМЕР 51
b
3-метил-5-пиридин-4-ил-6-(3-трифторметилфенил)изоксазоло[3,4-]пиридин
2
4
К раствору 2-пиридин-4-ил-1-(3-трифторметилфенил)этанона (50 мг, 0,2 ммоль, полученного в ссылочном примере 9b) и сложного трет-бутилового эфира (4-формил-5-метилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты (106 мг, 0,47 ммоль, полученной в ссылочном примере 8b) в EtOH (1 мл) добавляли пиперидин (5 мкл) и уксусную кислоту (5 мкл). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового облучения при 155°C в течение 30 мин. Еще добавляли пиперидин (10 мкл) и уксусную кислоту (10 мкм) и снова нагревали реакционную смесь в течение 30 мин при 155°C. Затем реакционную смесь выливали в воду и EtOAc. Органический слой сушили над NaSO и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гептан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 4 мг требуемого соединения (выход: 6%).
R
+
ВЭЖХ (способ 5): t=13,37 мин; МС: m/z=356 [M+H].
ПРИМЕР 52
b
Циклопропилметил-{4-[5-(4-фторфенил)-2-метилтиазоло[5,4-]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}амин
b
a) 5-(4-Фторфенил)-2-метил-6-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)тиазоло[5,4-]пиридин
N
2
4
К раствору -[2-хлор-6-(4-фторфенил)-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]ацетамида (0,15 г, 0,38 ммоль, полученного в ссылочном примере 10e) в пиридине (1,5 мл) добавляли при комнатной температуре и в атмосфере азота пентасульфид фосфора (0,22 г, 0,99 ммоль). Смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×) и объединенные органические фазы промывали 2 M раствором HCl (2×) и насыщенным раствором соли (1×), сушили над NaSO и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смеси гептан/EtOAc в порядке увеличения полярности и получая при этом 64 мг указанного в заголовке соединения (выход: 45%).
+
МС: m/z=369 [M+H].
b
b) 5-(4-Фторфенил)-6-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-2-метилтиазоло[5,4-]пиридин
b
b
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 40b, но применяя вместо 6-(4-фторфенил)-3-метил-5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)изоксазоло[5,4-]пиридина 5-(4-фторфенил)-2-метил-6-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)тиазоло[5,4-]пиридин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (52 мг, выход: 75%).
+
МС: m/z=401 [M+H].
b
c) Циклопропилметил-{4-[5-(4-фторфенил)-2-метилтиазоло[5,4-]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}амин
b
b
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 40c, но применяя вместо 6-(4-фторфенил)-5-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-3-метилизоксазоло[5,4-]пиридина 5-(4-фторфенил)-6-(2-метансульфонилпиримидин-4-ил)-2-метилтиазоло[5,4-]пиридин, получали указанное в заголовке соединение в твердой форме белого цвета (10 мг, выход: 20%).
R
+
ВЭЖХ (способ 5): t=17,41 мин. МС: m/z=392 [M+H].
ПРИМЕР 53
H
b
5,7-Бис-(4-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-1-пиразоло[4,3-]пиридин
H
b
2
4
К раствору сложного метилового эфира 5,7-бис-(4-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-1-пиразоло[4,3-]пиридин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,23 ммоль, полученного в примере 39) в NMP (1 мл) добавляли 2 N HCl (50 мкл). Полученную смесь нагревали при 225єC в течение 20 минут с помощью микроволнового облучения. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом 16 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (выход: 18%).
R
+
ВЭЖХ (способ 5): t=11,25 мин. МС: m/z=385 [M+H].
ПРИМЕР 54
H
b
(2-Гидроксиэтил)амид 5,7-бис-(4-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-1-пиразоло[4,3-]пиридин-3-карбоновой кислоты
H
b
2
4
Раствор сложного метилового эфира 5,7-бис-(4-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-1-пиразоло[4,3-]пиридин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,23 ммоль, полученного в примере 39) в 2-аминоэтаноле (1 мл) нагревали при 150°C в течение 30 минут с помощью микроволнового облучения. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом 42 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (выход: 40%).
R
+
ВЭЖХ (способ 5): t=9,30 мин. МС: m/z=472 [M+H].
ПРИМЕР 55
b
6-(4-Фторфенил)-3-метил-5-пиридин-4-илизоксазоло[3,4-]пиридин
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 51, но применяя вместо 2-пиридин-4-ил-1-(3-трифторметилфенил)этанона (полученного в ссылочном примере 9b) 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанон (полученный в ссылочном примере 1), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (11 мг, выход: 5%).
R
+
ВЭЖХ (способ 5): t=9,91 мин. МС: m/z=306 [M+H].
ПРИМЕР 56
S
b
()-{4-[5-(4-фторфенил)-2-метилтиазоло[5,4-]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}-(1-фенилэтил)амин
C
S
Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 52c, но применяя вместо -циклопропилметиламина ()-1-фенилэтиламин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3 мг, выход: 6%).
R
+
ВЭЖХ (способ 5): t=20,46 мин. МС: m/z=442 [M+H].
ПРИМЕР 57
Биологические испытания
Ингибирование активности фермента p38α
-3
-8
-5
-9
2
3
Сток-растворы соединения в 100% ДМСО сначала разбавляли в ДМСО до концентрации в диапазоне от 1×10 до 3,2×10 M и затем дополнительно разбавляли буфером для анализа киназной активности (10 мM Tris-HCl, pH 7,2, 10 мM MgCl, 0,01% твин 20, 0,05% NaN, 1 мM дитиотреитола) до концентрации в диапазоне от 4×10 до 1,3×10 M. 5 мкл Раствора каждого соединения переносили в 384-луночный черный планшет Optiplate (Packard, 6007279) с последующим добавлением 5 мкл АТФ (Boehringer, 519987), 5 мкл пептидного субстрата EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), меченного флуоресцеином, и 5 мкл активной p38α-киназы (GST-меченый слитый белок, соответствующий полноразмерной человеческой киназе p38α, экспрессируемой в E.coli производства Upstate, 14-251), и все это разбавляли буфером для анализа киназной активности (см. конечные концентрации в таблице 1). Смесь инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре (RT). Реакцию останавливали путем добавления 60 мкл связывающего реагента IMAP, который был 400-кратно разбавлен связывающим буфером IMAP (сток-раствор 5-кратно разбавляли Milli Q). После инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре измеряли FP на многорежимном флуоресцентном устройстве для считывания планшетов Analyst™ (Molecular Devices) при длине волны возбуждения 485 нм и длине волны испускания 530 нм (1 сек/лунка).
Таблица 1
<b>Условия испытания</b>
Киназа(от Upstate)
Конечная концентрация
Субстрат
Конечная концентрация
Конечная концентрация АТФ
P38α/SAPK2a, активная
0,30 Ед./мл
LVEPLTPSGEAPNQK-(Fl)
240 нМ
20 мкМ
Обработку данных выполняли следующим образом: полученные эффекты в процентах вычисляли на основании экспериментов, принимая за максимальный ингибирующий эффект пробу без добавления фермента p38 и за минимальный ингибирующий эффект пробу с добавлением фермента p38. В каждом эксперименте концентрации отдельного соединения тестировали в двух параллельных пробах и вычисляли полученный эффект в процентах для каждой концентрации.
В указанном выше испытании соединения во всех примерах проявляли более чем 50% ингибирование при концентрации 10 мкM. В указанном выше испытании соединения в примерах 1, 2, 3, 5, 6, 7, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 52, 53, 54 и 56 проявляли более чем 50% ингибирование при концентрации 1 мкM.