СОДЕРЖАЩАЯ ЦЕЛЛЮЛОЗУ КОМПОЗИЦИЯ, ТАБЛЕТКА И ТАБЛЕТКА С ВНУТРИРОТОВОЙ РАСПАДАЕМОСТЬЮ
CELLULOSE-CONTAINING COMPOSITION, TABLET AND TABLET WITH INTRAORAL DISINTEGRATION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к содержащей целлюлозу композиции, таблетке, и таблетке с внутриротовой распадаемостью.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Традиционно в области фармацевтических продуктов, диетических пищевых продуктов, пищевых продуктов и других химических производств широко известно, что порошок целлюлозы используется в качестве наполнителя для получения прессованного продукта, например, таблетки или т.п., которая содержит активный ингредиент. В частности, таблетки с внутриротовой распадаемостью, которые можно принимать без воды, в последнее время стали основным видом таблеток и представляют собой лекарственную форму, в значительной степени разработанную в области фармацевтических препаратов. В последние годы, несмотря на то, что таблетки с внутриротовой распадаемостью также изготовляли с помощью того же способа производства, что и обычные таблетки, который не является специальным способом производства, способ производства изначально основан на технологии, созданной в результате использования в полном объеме соотношения смешивания различных добавок и наполнителей для получения целесообразной твердости таблеток и удовлетворительных свойств распадаемости, а также ощущения при приеме как у таблеток с внутриротовой распадаемостью. Препараты, основанные на такой технологии, становятся важными препаратами с высокой добавленной стоимостью не только для улучшения качества жизни (QQL) пациентов, но и для управления жизненным циклом продуктов (PLCM). Кроме того, в быстро стареющем обществе таблетка с внутриротовой распадаемостью, которая быстро распадается с помощью слюны или небольшого количества воды, в значительной степени способствует улучшению соблюдения схемы лечения и соблюдения схемы приема, например, удобству и легкости введения пациентам в медицинских учреждениях, в виде лекарственной формы, которую могут легко принимать даже пациенты со слабой глотательной способностью, такие как пожилые люди и дети. Однако история таблеток с внутриротовой распадаемостью является короткой, и существуют также технические проблемы, такие как время распада и ощущение в ротовой полости при введении, а также обеспечение твердости таблеток, которые не растрескиваются и не истираются во время производства или распространения.
3
3
[0003] В патентном документе 1 описывается порошок целлюлозы, имеющий среднюю степень полимеризации от 100 или более до 350 или менее, средневесовой размер частиц от более 30 мкм до 250 мкм или менее, кажущийся удельный объем от 2 см/г или более до менее 15 см/г и остроту распределения частиц по размеру от 1,5 и более до 2,9 и менее. Описано, что использование этого порошка целлюлозы оказывает эффект улучшения компрессионного формования (прессуемости), равномерного удерживания липких и гигроскопичных китайских травяных лекарственных средств и вязких компонентов, заострения распределения частиц гранул по размеру в результате заострения распределения частиц порошка целлюлозы по размеру, сокращения времени распада и придания стабильных свойств распадаемости с течением времени.
Однако патентный документ 1 основан на предположении, что используется чистый порошок целлюлозы, и есть возможность улучшения содержащей целлюлозу композиции с учетом свойств распадаемости и стабильности при хранении, необходимых для таблетки с внутриротовой распадаемостью.
ЛИТЕРАТУРА ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Патентный документ
[0004] Патентный документ 1: Публикация международной заявки на патент с № 2013/180248
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Решаемые настоящим изобретением задачи
[0005] Настоящее изобретение было сделано с учетом вышеизложенных обстоятельств и обеспечивает содержащую целлюлозу композицию, из которой можно получить таблетку, обладающую превосходной стабильностью при хранении, при сохранении подходящих свойств распадаемости как у таблетки с внутриротовой распадаемостью, таблетку, и таблетку с внутриротовой распадаемостью, содержащую вышеупомянутую композицию на основе целлюлозы.
Способ решения задач
[0006] Т.е. настоящее изобретение включает следующие аспекты.
(1) Композиция на основе целлюлозы, содержащая целлюлозу, глюкозу и сорбит, общее содержание глюкозы и сорбита в которой составляет от 0,7 мг или более до 4,0 мг или менее на 5 г вышеупомянутой композиции на основе целлюлозы.
(2) Композиция на основе целлюлозы в соответствии с (1), содержание водорастворимого вещества в которой составляет от 2,5 мг или более до 12,5 мг или менее на 5 г вышеупомянутой композиции на основе целлюлозы.
(3) Композиция на основе целлюлозы в соответствии с (1) или (2), содержание глюкозы в которой составляет от 0,3 мг или более до 4,0 мг или менее на 5 г вышеупомянутой композиции на основе целлюлозы.
(4) Композиция на основе целлюлозы в соответствии с любым из (1)-(3), содержание сорбита в которой составляет от 0,2 мг или более до 4,0 мг или менее на 5 г вышеупомянутой композиции на основе целлюлозы.
(5) Композиция на основе целлюлозы в соответствии с любым из (1)-(4), которая представляет собой порошок, и в которой средний размер частиц порошка составляет от 10 мкм или более до 200 мкм или менее.
2
2
(6) Композиция на основе целлюлозы в соответствии с любым из (1)-(5), скорость водопоглощения которой составляет от 2,0 г/с или более до 9,0 г/с или менее.
(7) Таблетка, содержащая композицию на основе целлюлозы в соответствии с любым из (1)-(6).
(8) Таблетка с внутриротовой распадаемостью, содержащая композицию на основе целлюлозы в соответствии с любым из (1)-(6).
Эффекты настоящего изобретения
[0007] В соответствии с композицией на основе целлюлозы согласно вышеприведенному аспекту можно обеспечить композицию на основе целлюлозы, из которой можно получить таблетку, обладающую превосходной стабильностью при хранении, при сохранении подходящих свойств распадаемости как у таблетки с внутриротовой распадаемостью. Таблетка и таблетка с внутриротовой распадаемостью в соответствии с вышеприведенным аспектом содержат вышеупомянутую композицию на основе целлюлозы, проявляют подходящие свойства распадаемости как у таблетки с внутриротовой распадаемостью и обладают превосходной стабильностью при хранении.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Далее будет подробно описан вариант осуществления настоящего изобретения (далее называемый просто «настоящий вариант осуществления»). Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается следующими вариантами осуществления и может быть различным образом модифицировано и реализовано в рамках его сущности.
Композиция на основе целлюлозы
[0009] <>
Композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления содержит целлюлозу, глюкозу и сорбит. Общее содержание моносахаридов, т.е. глюкозы и сорбита, на 5 г вышеупомянутой композиции на основе целлюлозы составляет от 0,7 мг или более до 4,0 мг или менее, предпочтительно от 1,0 мг или более до 3,5 мг или менее, а более предпочтительно от 2,0 мг и более до 3,0 мг или менее.
Когда содержание моносахаридов на 5 г композиции на основе целлюлозы находится в указанном выше диапазоне, можно улучшить свойства распадаемости при формовании в виде таблетки с внутриротовой распадаемостью. Кроме того, стабильность при хранении может быть увеличена при формовании в виде таблетки. Следует отметить, что когда композиция на основе целлюлозы представляет собой порошок, желательно, чтобы одна частица содержала целлюлозу, глюкозу и сорбит.
[0010] Традиционно, в разрезе обеспечения качества, требуется, чтобы фармацевтические добавки или пищевые добавки имели высокую степень чистоты, и обычные порошки целлюлозы, используемые в качестве фармацевтических добавок, представляют собой чистую целлюлозу с чрезвычайно высокой степенью чистоты. С другой стороны, композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления может содержать водорастворимое вещество, которое обычно исключается как примесь, в заданном диапазоне. Это водорастворимое вещество в основном состоит из моносахаридов, таких как глюкоза и сорбит, и целлоолигосахаридов, таких как целлобиоза, целлотриоза, целлотетраоза, целлопентаоза, целлогексаоза и целлогептаоза. При содержании глюкозы и сорбита в виде моносахаридов, среди этих компонентов, в заданных диапазонах можно эффективно подавить возникновение остаточного ядра (остатка ядра) при формовании в виде таблетки с внутриротовой распадаемостью и улучшить свойства распадаемости.
[0011] В композиции на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления содержание водорастворимого вещества на 5 г композиции на основе целлюлозы предпочтительно составляет от 2,5 мг или более до 12,5 мг или менее, более предпочтительно от 3,0 мг или более до 12,0 мг или менее, еще более предпочтительно от 3,5 мг или более до 11,5 мг или менее и особенно предпочтительно от 4,0 мг или более до 11,0 мг или менее.
Когда водорастворимое вещество в композиции на основе целлюлозы находится в вышеуказанном диапазоне, можно подавить возникновение остаточного ядра при формовании в виде таблетки с внутриротовой распадаемостью, и можно улучшить свойства распадаемости.
[0012] В композиции на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления содержание глюкозы на 5 г композиции на основе целлюлозы предпочтительно составляет от 0,3 мг или более до 4,0 мг или менее, более предпочтительно от 0,5 мг или более до 3,5 мг или менее и еще более предпочтительно от 1,0 мг или более до 3,0 мг или менее.
Когда содержание глюкозы в композиции на основе целлюлозы находится в вышеуказанном диапазоне, можно подавить возникновение остаточного ядра при формовании в виде таблетки с внутриротовой распадаемостью, и можно улучшить свойства распадаемости. Кроме того, реакция между активным ингредиентом и глюкозой, содержащейся в таблетке, может быть подавлена, и в результате может быть увеличена стабильность при хранении при формовании в виде таблетки.
[0013] В композиции на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления содержание сорбита на 5 г композиции на основе целлюлозы предпочтительно составляет от 0,2 мг или более до 4,0 мг или менее, более предпочтительно от 0,3 мг или более до 3,5 мг или менее, еще более предпочтительно от 0,5 мг или более до 3,5 мг или менее, и особенно предпочтительно от 1,0 мг или более до 3,0 мг или менее.
Когда содержание сорбита в композиции на основе целлюлозы находится в вышеуказанном диапазоне, можно подавить возникновение остаточного ядра при формовании в виде таблетки с внутриротовой распадаемостью, и можно улучшить свойства распадаемости. Кроме того, реакция между активным ингредиентом и сорбитом, содержащимся в таблетке, может быть подавлена, и в результате стабильность при хранении может быть увеличена при формовании в виде таблетки.
[0014] И глюкоза, и сорбит являются моносахаридами, имеющими схожие свойства, но сорбит, как правило, превосходит по показателю распадаемости и стабильности при хранении как в случае таблетки с внутриротовой распадаемостью. Следовательно, предпочтительно большее содержание сорбита, чем глюкозы.
[0015] Содержание глюкозы и сорбита в композиции на основе целлюлозы измеряют с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС), как продемонстрировано в примерах, приведенных ниже. Следует отметить, что если присутствуют другие компоненты, пики которых свободно перекрываются с пиками, относящимися к глюкозе и сорбиту, сначала должным образом регулируются условия жидкостной хроматографии для проверки возможности разделения пиков. Если разделение пиков невозможно, площадь пиков, порожденных глюкозой и сорбитом, можно определить с помощью экстракционной ионной хроматограммы по току ионов основного пика, относящихся к глюкозе и сорбиту, в рамках масс-спектрометрии.
[0016] Содержание глюкозы и сорбита в композиции на основе целлюлозы также можно регулировать, например, путем добавления соответствующего количества по крайней мере одного вещества, выбранного из глюкозы и сорбита, в процессе производства композиции на основе целлюлозы. Существует вероятность того, что содержание глюкозы и сорбита можно регулировать в зависимости от выбора сырья для композиции на основе целлюлозы и условий производства, но для того, чтобы регулировать их содержание в желаемых диапазонах, способ добавления соответствующего количества во время процесса производства является простым и предпочтительным.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0017] Композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления предпочтительно характеризуется скоростью водопоглощения от 2,0 г/с или более до 9,0 г/с или менее, более предпочтительно от 2,2 г/с или более до 8,2 г/с или менее, еще более предпочтительно от 3,0 г/с или более до 8,0 г/с или менее, особенно предпочтительно от 3,4 г/с или более до 7,4 г/с или менее, и наиболее предпочтительно от 3,4 г/с или более до 7,2 г/с или менее.
Когда скорость водопоглощения находится в вышеуказанном диапазоне, возникновение остаточного ядра может быть подавлено более эффективно при формовании в виде таблетки с внутриротовой распадаемостью, и свойства распадаемости могут быть дополнительно улучшены.
[0018] Следует отметить, что скорость водопоглощения можно измерить с помощью анализатора Peneto (модель: PNT-N, производства Hosokawa Micron Corporation), как продемонстрировано в приведенных ниже примерах.
Форма композиции на основе целлюлозы
[0019] < >
Композиция на основе целлюлозы в настоящем варианте осуществления предпочтительно находится в любой форме порошка, гранул, пасты или влажного брикета. С точки зрения удобства обращения предпочтительным является порошок целлюлозы. Порошок целлюлозы обычно называют кристаллической целлюлозой, порошкообразной целлюлозой или т.п., и его соответственно использую в качестве фармацевтической или пищевой добавки. В качестве порошка целлюлозы предпочтительной является кристаллическая целлюлоза. В качестве кристаллической целлюлозы используется, например, микрокристаллическая целлюлоза, определенная Объединенным комитетом экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA), микрокристаллическая целлюлоза, описанная в 8-м издании Спецификаций и стандартов для пищевых добавок Японии (выпущенных Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения, Япония), кристаллическая целлюлоза, описанная в 17-й пересмотренной Японской фармакопее, и кристаллическая целлюлоза, описанная в Фармакопее США, Европейской фармакопее и т.п.
Следует отметить, что с точки зрения улучшения баланса между формуемостью, текучестью и распадаемостью средняя степень полимеризации целлюлозы в композиции на основе целлюлозы предпочтительно составляет 400 или менее, а более предпочтительно 350 или менее. Нижнее предельное значение средней степени полимеризации предпочтительно составляет 100 или более. Среднюю степень полимеризации целлюлозы можно определить методом определения вязкости с использованием раствора комплекса этилендиамина и меди, описанным в идентифицирующем испытании (3) кристаллической целлюлозы или идентифицирующем испытании (3) порошкообразной целлюлозы в Японской фармакопее.
Предпочтительная форма в виде порошка целлюлозы
[0020] <>
Когда композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления представляет собой порошок, средний размер частиц порошка предпочтительно составляет от 10 мкм или более до 200 мкм или менее, более предпочтительно от 15 мкм или более до 90 мкм или менее, еще более предпочтительно от 20 мкм или более до 80 мкм или менее, особенно предпочтительно от 30 мкм или более до 70 мкм или менее и наиболее предпочтительно от 40 мкм или более до 60 мкм или менее.
Когда средний размер частиц равен или меньше вышеуказанного верхнего предельного значения, легко осуществить однородное смешивание с активным ингредиентом, таким как лекарственное средство, и свойства распадаемости улучшаются при формовании в виде таблетки с внутриротовой распадаемостью. С другой стороны, когда средний размер частиц равен или превышает вышеуказанное нижнее предельное значение, увеличивается удобство обращения.
[0021] Следует отметить, что средний размер частиц порошка целлюлозы представляет собой размер частиц в совокупном объеме=50%, измеренный с помощью измерителя распределения частиц по размеру лазерного дифракционного типа (модель: LA-950 V2 (название продукта), производства Horiba Ltd.).
[0022] Когда композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления представляет собой порошок, объемная плотность в сыпучем состоянии предпочтительно составляет от 0,10 г/мл или более до 0,35 г/мл или менее, более предпочтительно от 0,11 г/мл или более до 0,30 г/мл или менее, и еще более предпочтительно от 0,13 г/мл или более до 0,28 г/мл или менее.
Когда объемная плотность в сыпучем состоянии равна или превышает вышеуказанное нижнее предельное значение, прессуемость может быть дополнительно увеличена. С другой стороны, когда объемная плотность в сыпучем состоянии равна или меньше вышеуказанного верхнего предельного значения, дополнительно увеличивается нагрузочная способность.
Объемная плотность в сыпучем состоянии может быть измерена с использованием способа, описанного в примерах, приведенных ниже.
[0023] Когда композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления представляет собой порошок, объемная плотность при уплотнении предпочтительно составляет от 0,27 г/мл или более до 0,50 г/мл или менее, более предпочтительно от 0,28 г/мл или более до 0,48 г/мл или менее, и все же более предпочтительно от 0,28 г/мл или более до 0,44 г/мл или менее.
Когда объемная плотность при уплотнении равна или превышает вышеуказанное нижнее предельное значение, легко осуществить однородное смешивание с активным ингредиентом, таким как лекарственное средство, и дополнительно увеличивается удобство обращения. С другой стороны, когда объемная плотность при уплотнении равна или меньше вышеуказанного верхнего предельного значения, возникновение сегрегации из-за разности плотностей с частицами активного ингредиента или других добавок может подавляться более эффективно.
Объемная плотность при уплотнении может быть измерена с использованием метода, описанного в приведенных ниже примерах.
[0024] Кроме того, когда объемная плотность в сыпучем состоянии и объемная плотность при уплотнении одновременно соответствуют вышеуказанным диапазонам, таблетки, полученные компрессионным формованием, как правило, демонстрируют превосходную прессуемость и свойства распадаемости.
[0025] Когда композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления представляет собой порошок, степень сжатия предпочтительно составляет от 22% или более до 58% или менее, более предпочтительно от 30% или более до 55% или менее, и еще более предпочтительно от 35% или более до 50% или менее.
Когда степень сжатия находится в вышеуказанном диапазоне, текучесть самого порошка целлюлозы дополнительно увеличивается, и возникновение сегрегации может подавляться более эффективно.
Степень сжатия может быть рассчитана с использованием метода, описанного в приведенных ниже примерах.
[0026] Когда композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления представляет собой порошок, отношение большой оси к малой оси частиц целлюлозы, т.е. характеристическое отношение (L/D), предпочтительно составляет от 1,6 или более до 3,8 или менее, более предпочтительно от 2,0 или более до 3,6 или менее, и еще более предпочтительно от 2,3 или более до 3,3 или менее.
Когда характеристическое отношение находится в вышеуказанном диапазоне, смешиваемость с активным ингредиентом также улучшается, зацепление между удлиненными частицами является соответствующим, а баланс между прессуемостью и распадаемостью является превосходным.
Характеристическое отношение (L/D) можно определить способом, описанным в приведенных ниже примерах.
Способ получения композиции на основе целлюлозы
[0027] <>
Пример способа получения композиции на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления будет описан ниже. Однако композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления не ограничивается композициями, полученными следующим способом производства.
Композицию на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления можно получить, например, способом, включающим стадию диспергирования гидролизованного вещества на основе натуральной целлюлозы в подходящей среде с получением водной дисперсии целлюлозы и стадию сушки водной дисперсии. Концентрация твердого вещества в водной дисперсии целлюлозы особенно не ограничивается и может составлять, например, от 1% в весовом отношении или более до 30% в весовом отношении или менее. В этом случае также можно выделить твердое вещество, содержащее гидролизованное вещество на основе целлюлозы, из гидролизного реакционного раствора, полученного в результате гидролиза, и высушить дисперсию, приготовленную путем отдельного диспергирования этого твердого вещества в соответствующей среде. Кроме того, глюкозу или сорбит можно добавить к дисперсии целлюлозы и смешать с ней так, чтобы содержание глюкозы и сорбита в композиции на основе целлюлозы находилось в заданных диапазонах, с последующей сушкой. Кроме того, когда вышеуказанный образуемый в результате гидролиза раствор образует дисперсию целлюлозы как таковую, эту дисперсию также можно непосредственно высушить.
[0028] Вещество на основе натуральной целлюлозы может иметь растительное или животное происхождение и представляет собой, например, волокнистый материал, полученный из натурального продукта, содержащего целлюлозу, такого как дерево, бамбук, хлопчатник, рами, асцидия, багасса, кенаф и бактериальная целлюлоза, и предпочтительно имеет кристаллическую структуру целлюлозы I. В качестве сырья может использоваться одно из вышеупомянутых веществ на основе натуральной целлюлозы или смесь двух или более их типов. Кроме того, оно предпочтительно используется в форме облагороженной целлюлозы, но способ облагораживания целлюлозы особенно не ограничивается, и может использоваться любая из растворимой целлюлозы, крафт-целлюлозы, беленой хвойной крафт-целлюлозы (NBKP) и т.п.
[0029] В вышеупомянутом способе производства вода является предпочтительной в качестве используемой среды, когда твердое содержимое, содержащее вещество на основе натуральной целлюлозы, диспергируют в подходящей среде, но особых ограничений нет при условии, что она используется в промышленности, и, например, может использоваться органический растворитель. Примеры органического растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, 2-метилбутиловый спирт и бензиловый спирт; углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан и циклогексан; и кетоны, такие как ацетон и этилметилкетон. В частности, органический растворитель предпочтительно представляет собой растворитель, используемый в фармацевтических продуктах, и его примеры включают растворители, которые классифицируются как растворители в «Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2016» (Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016) (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.). Можно использовать любую среду, выбранную из воды и органических растворителей, отдельно, два или более ее типов можно использовать в комбинации, или твердое содержимое можно диспергировать один раз в одной среде, а затем диспергировать в другой среде после удаления исходной среды.
[0030] Например, целлюлозные волокна, имеющие среднюю ширину от 2 мкм или более до 30 мкм или менее и среднюю толщину от 0,5 мкм или более до 5 мкм или менее, подвергают гидролизу при перемешивании под давлением при температуре от 70°С или выше до 140°С или ниже в соляной кислоте с концентрацией от 0,01% в весовом отношении или более до 1,0% в весовом отношении или менее. Степень протекания гидролиза можно регулировать, регулируя мощность двигателя (P: единица Вт) и объем перемешивания (L: единица л) мешалки. Например, регулируя отношение P/V, представленное следующей формулой, можно регулировать средний размер полученных в конечном счете частиц целлюлозы до 200 мкм или менее.
[0031] P/V (Вт/л)=[фактическая мощность двигателя (Вт) мешалки] / [объем перемешивания (л)].
[0032] Способ сушки водной дисперсии целлюлозы для получения композиции на основе целлюлозы особенно не ограничивается. Например, можно использовать любой способ лиофилизации, распылительной сушки, барабанной сушки, сушки на полках, распылительной сушки и вакуумной сушки, и один из этих способов можно использовать отдельно, или два или более их типов можно использовать в комбинации. Способом распыления для распылительной сушки может быть любой способ распыления дискового типа, типа напорной форсунки, двухструйной напорной форсунки, четырехструйной напорной форсунки и т.п., и может использоваться один из этих способов отдельно, или два или более их типов могут использоваться в комбинации.
Во время описанного выше процесса распылительной сушки можно добавить микроскопические количества водорастворимого полимера и поверхностно-активного вещества с целью снижения поверхностного натяжения дисперсионной жидкости, а в дисперсионную жидкость можно добавить пенообразователь или газ с целью ускорения скорости испарения среды.
[0033] Регулируя концентрацию кислоты и условия перемешивания при приготовлении водной дисперсии целлюлозы, можно получить водную дисперсию целлюлозы, содержащую диспергированные частицы целлюлозы, имеющие определенный средний размер частиц, и, кроме того, средний размер частиц и степень сжатия полученной композиции на основе целлюлозы можно регулировать, регулируя концентрацию твердого вещества и условия сушки водной дисперсии целлюлозы при сушке водной дисперсии целлюлозы. Например, когда водную дисперсию целлюлозы сушат с помощью распылительной сушкой дискового типа, путем установки мощности перемешивания в заданном диапазоне при приготовлении водной дисперсии целлюлозы и установки условий: концентрации твердого вещества в водной дисперсии целлюлозы и числа оборотов в распылительной сушке дискового типа в заданных диапазонах во время распылительной сушки можно получить композицию на основе целлюлозы, имеющую средний размер частиц и степень сжатия в заданных диапазонах.
[0034] Кроме того, как описано в примерах, приведенных ниже, композиция на основе целлюлозы, в которой содержание глюкозы и сорбита в композиции на основе целлюлозы находится в заданных диапазонах, может быть получена путем добавления и смешивания глюкозы и сорбита с водной дисперсией целлюлозы и сушки полученной смеси по мере необходимости.
[0035] Когда композицию на основе целлюлозы сушат и превращают в порошок, даже если средний размер частиц превышает 200 мкм, средний размер частиц можно довести до 10 мкм или более - 200 мкм или менее, подвергая композицию описанной стадии измельчения в порошок, описанной позже.
[0036] Стадия измельчения в порошок может быть осуществлена путем измельчения высушенной композиции на основе целлюлозы в дробилке, такой как ультрацентробежная мельница (ZM-200, производства Retsch GmbH), струйная мельница (STJ-200, производства Seishin Enterprise Co., Ltd.), молотковая мельница (H-12, производства Hosokawa Micron Corporation), мельница небольшого размера (AP-B, производства Hosokawa Micron Corporation), штифтовая мельница (160Z, производства Powrex Corporation), мельница с циклическим изменением шага (FM, производства Hosokawa Micron Corporation), молотковая мельница (HM-600, производства Nara Machinery Co., Ltd.), работающая в очень короткий отрезок времени мельница (FL-250N, производства Dalton Corporation), шаровая мельница (Emax, производства Retsch GmbH), вибрационная шаровая мельница (2С, производства TRU) и мельница с ситом для пропускания через сито (U30, производства Powrex Corporation). В частности, дробилка в виде струйной мельницы (STJ-200, производства Seishin Enterprise Co., Ltd.) является предпочтительной, поскольку он представляет собой измельчитель проточного типа, который измельчает частицы при столкновении их друг с другом при высоком давлении воздуха, а вторичные частицы легко распадаются на первичные частицы.
[0037] Что касается условий измельчения в дробилке в виде струйной мельницы, важны подаваемое количество порошка и давление измельчения в порошок, и когда используется дробилка в виде струйной мельницы (STJ-200, производства Seishin Enterprise Co., Ltd.), подаваемое количество предпочтительно составляет от 10 кг/час или более до 20 кг/час или менее, и более предпочтительно от 15 кг/час или более до 20 кг/час или менее. Кроме того, давление измельчения в порошок предпочтительно составляет от 0,15 МПа или более до 0,70 МПа или менее, а более предпочтительно от 0,30 МПа или более до 0,50 МПа или менее. Когда подаваемое количество порошка и давление измельчения в порошок находятся в вышеуказанных диапазонах, средний размер частиц, как правило, легко регулируется от 10 мкм или более до 200 мкм или менее.
Даже когда средний размер частиц порошка целлюлозы после сушки составляет менее 100 мкм, средний размер частиц порошка целлюлозы можно довести до желаемого диапазона от приблизительно 100 мкм или более до 200 мкм или менее, используя способ грануляции, такой как грануляция при перемешивании и грануляция в псевдоожиженном слое.
Предполагаемое применение
[0038] <>
Путем смешивания композиции на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления с композицией, содержащей активный ингредиент, можно получить таблетку, обладающую превосходной стабильностью при хранении, при сохранении подходящих свойств распадаемости. Как показано в приведенных ниже примерах, композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления обладает превосходными свойствами распадаемости при формовании в виде таблетки с внутриротовой распадаемостью и поэтому соответственно используется в качестве наполнителя для таблетки с внутриротовой распадаемостью.
В дальнейшем композиция для таблетирования, которая содержит один или более активных ингредиентов и композицию на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления, упоминается как «композиция в соответствии с настоящим вариантом осуществления».
[0039] Хотя используемое при смешивании отношение вышеуказанной композиции на основе целлюлозы к композиции в соответствии с настоящим вариантом осуществления может быть любым, предпочтительным на практике диапазоном является 90% в весовом отношении или менее относительно общего веса таблетки. Нижнее предельное значение составляет на практике 0,1% в весовом отношении. При использовании в таблетках, содержащих большое количество активного ингредиента, оно может быть установлено на приблизительном уровне от 0,1% в весовом отношении или более до 50% в весовом отношении или менее.
[0040] Примеры подходящих активных ингредиентов, содержащихся в композиции в соответствии с настоящим вариантом осуществления, приведены ниже.
В качестве лекарственного ингредиента фармацевтического продукта предпочтительным является активный ингредиент фармацевтического продукта для перорального введения. Примеры фармацевтического продукта для перорального введения включают жаропонижающие, обезболивающие, противовоспалительные средства, седативные снотворные средства, средства для предотвращения сонливости, средства против головокружения, анальгетики для детей, желудочные средства, антациды, способствующие пищеварению средства, кардиотонические средства, антиаритмические средства, понижающие уровень обмена веществ средства, сосудорасширяющие средства, диуретики, противоязвенные средства, кишечные средства, средства для лечения остеопороза, противокашлевые отхаркивающие средства, противоастматические средства, противомикробные средства, средства, улучшающие поллакиурию, аналептики и витаминные таблетки. Один из этих лекарственных ингредиентов можно использовать отдельно, или два или более их типов можно использовать в комбинации.
[0041] Их конкретные примеры включают лекарственные ингредиенты фармацевтических продуктов, перечисленные в «Японской фармакопее», «Японском фармацевтическом кодексе (JPC)», «Фармакопее США (USP)», «Национальном формуляре (NF)» и «Европейской фармакопее (EP)», такие как аспирин, аспирин алюминий, ацетаминофен, этензамид, сазапирин, салициламид, лактилфенетидин, изотипендила гидрохлорид, дифенилпиралина гидрохлорид, дифенгидрамина гидрохлорид, диферола гидрохлорид, трипролидина гидрохлорид, трипелеенамина гидрохлорид, тонзиламина гидрохлорид, фенетазина гидрохлорид, метдилазина гидрохлорид, дифенгидрамина салицилат, карбиноксамина дифенилдисульфонат, алимемазина тартрат, дифенгидрамина таннат, дифенилпиралина теократ, мебгидролина нападизилат, прометазина метилендисалицилат, карбиноксамина малеат, dl-хлорфенирамина малеат, d-хлорфенирамина малеат, диферола фосфат, аллокламида гидрохлорид, клоперастина гидрохлорид, пентоксиберина цитрат (карбетапентана цитрат), типепидина цитрат, натрия дибунат, декстрометорфана гидробромид, декстрометорфан-фенолфталевая кислота, типепидина гибензат, клоперастина фендизоат, кодеина фосфат, дигидрокодеина фосфат, носкапина гидрохлорид, носкапин, dl-метилэфедрина гидрохлорид, dl-метилэфедрина сахариновая соль, калия гваяаколсульфонат, гвайфенезин, кофеин-бензоат натрия, кофеин, безводный кофеин, витамин В1 и его производные и их соли, витамин В2 и его производные и их соли, витамин С и его производные и их соли, гесперидин и его производные и их соли, витамин В6 и его производные и их соли, никотинамид, пантотенат кальция, аминоацетат, силикат магния, синтетический силикат алюминия, синтетический гидротальцит, оксид магния, дигидроксиалюминия аминоацетат (глицинат алюминия), гель гидроксида алюминия (в виде сухого геля гидроксида алюминия), гидроксид алюминия в виде сухого геля, смесь гидроксид алюминия/карбонат магния в виде сухого геля, продукт копреципитации гидроксида алюминия/гидрокарбоната натрия, продукт копреципитации гидроксида алюминия/карбоната кальция/карбоната магния, продукт копреципитации гидроксида магния/сульфата алюминия-калия, карбонат магния, алюмометасиликат магния, ранитидина гидрохлорид, циметидин, фамотидин, напроксен, диклофенак натрия, пироксикам, азулен, индометацин, кетопрофен, ибупрофен, дифенидола гидрохлорид, дифенилпиралина гидрохлорид, дифенгидрамина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, меклизина гидрохлорид, дименгидринат, дифенгидрамина таннат, фенетазина таннат, дифенилпиралина теократ, дифенгидрамина фумарат, прометазина метилендисалицилат, скополамина гидробромид, оксифенциклимина гидрохлорид, дицикловерина гидрохлорид, метиксена гидрохлорид, метилатропина бромид, метиланизотропина бромид, метилскополамина бромид, метил-1-гиосциамина бромид, метилбенактидия бромид, экстракт белладонны, изопропамида йодид, дифенилпиперидинометилдиоксолана йодид, папаверина гидрохлорид, аминобензойная кислота, цезия оксалат, этилпиперидилацетиламинобензоат, аминофиллин, дипрофиллин, теофиллин, бикарбонат натрия, фурсултиамин, изосорбида нитрат, эфедрин, цефалексин, ампициллин, сульфизоксазол, сукральфат, аллилизопропилацетилмочевина, бромвалерилмочевина или т.п., эфедра, ягоды нандины, кора вишневого дерева, корень истода, солодка, ширококолокольчик крупноцветковый, семена подорожника, сенега, луковица рябчика, фенхель, кора пробкового дерева, корневище коптиса, корневище куркумы, ромашка, корица, горечавка, безоар восточный, желчь зверя (в том числе медвежья желчь), бубенчики, имбирь, корневище Atractylodes lancea, гвоздика, кожура сатсумы, корневище атрактилодеса, дождевой червь, корневище женьшеня обыкновенного, женьшень, валериана, кора корней пиона, кожура зантоксилума (японского перца) и экстракты из него; инсулин, вазопрессин, интерферон, урокиназа, серратиопептидаза, соматостатин и т.п. Один из этих лекарственных ингредиентов, выбранный из приведенного выше списка, можно использовать отдельно, или два или более их типов можно использовать в комбинации.
[0042] Активный ингредиент для диетических пищевых продуктов не ограничивается при условии, что он представляет собой компонент, смешанный с целью укрепления здоровья, и его примеры включают сок из зелени в виде порошка, агликон, шампиньон, ашваганду, астаксантин, ацеролу, аминокислоты (валин, лейцин, изолейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, гистидин, цистин, тирозин, аргинин, аланин, аспарагиновую кислоту, порошкообразные морские водоросли, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, пролин, серин и т.п.), альгиновую кислоту, экстракт гинкго билоба, пептиды сардины, куркуму, уроновую кислоту, эхинацею, элеутерококк, олигосахариды, олеиновую кислоту, нуклеопротеины, сухие пептиды тунца скипджека, катехин, калий, кальций, каротиноид, гарцинию камбоджийскую, L-карнитин, хитозан, конъюгированную линолевую кислоту, алоэ древовидное, экстракт Gymnema sylvestre, лимонную кислоту, Orthosiphon stamineus, глицериды, глицерин, глюкагон, куркумин, глюкозамин, L-глютамин, хлореллу, экстракт клюквы, Uncaria tomentosa, германий, ферменты, экстракт из женьшеня корейского, кофермент Q10, коллаген, пептиды коллагена, колеус Блюма, хондроитин, порошкообразную шелуху семян подорожника, экстракт плодов боярышника, сапонин, липиды, L-цистин, экстракт японского базилика, цитримакс, жирные кислоты, фитостерол, экстракт семян, спирулину, сквален, Salix alba, керамид, селен, экстракт зверобоя, соевый изофлавон, соевый сапонин, соевые пептиды, соевый лецитин, моносахариды, протеины, экстракт витекса, железо, медь, докозагексаеновую кислоту, токотриенол, наттокиназу, экстракт культуры Bacillus natto, ниацин натрия, никотиновую кислоту, дисахариды, молочнокислые бактерии, чеснок, пальму сереноа, проросший рис, экстракт перловой крупы, экстракт трав, экстракт валерианы, пантотеновую кислоту, гиалуроновую кислоту, биотин, пиколинат хрома, витамин А, витамин А2, витамин В1, витамин B2, витамин B6, витамин B12, витамин C, витамин D, витамин E, витамин K, гидрокситирозол, бифидобактерии, пивные дрожжи, фруктоолигосахариды, флавоноид, экстракт иглицы понтийской, цимицифугу, чернику, сливовый концентрат, проантоцианидин, белки, прополис, бромелайн, пробиотики, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, β-каротин, пептиды, экстракт сафлора, экстракт Grifola frondosa, экстракт маки, магний, расторопшу пятнистую, марганец, митохондрии, минеральные вещества, мукополисахариды, мелатонин, Fomes yucatensis, порошкообразный экстракт донника, молибден, порошок овощей, фолиевую кислоту, лактозу, ликопин, линолевую кислоту, липоевую кислоту, фосфор, лютеин, лецитин, розмариновую кислоту, маточное молочко, DHA (доказагексаеновую кислоту) и EPA (эйкозопентаеновую кислоту).
[0043] Активный ингредиент может быть водорастворимым или плохо растворимым в воде. Выражение «плохо растворимый в воде» означает, что количество воды, необходимое для растворения 1 г вещества, которое растворяется в другом, составляет 30 мл или более, как это определено в 17-й пересмотренной Японской фармакопее.
Примеры твердого, плохо растворимого в воде активного ингредиента включают лекарственные ингредиенты фармацевтического продукта, описанные в «Японской фармакопее», «JPC», «USP», «NF» и «EP», в том числе жаропонижающие анальгетики, лекарственные средства для нервной системы, снотворные и седативные средства, миорелаксанты, гипотензивные средства, антигистаминные средства и т.п., такие как ацетаминофен, ибупрофен, бензойная кислота, этензамид, кофеин, камфора, хинин, глюконат кальция, димеркапрол, сульфамин, теофиллин, теобромин, рибофлавин, мефенезин, фенобарбитал, аминофиллин, тиоацетазон, кверцетин, рутин, салициловая кислота, натриевая соль теофиллина, пирапитал, хинина гидрохлорид, иргапирин, дигитоксин, гризеофульвин и фенацетин; антибиотики, такие как ацетилспирамицин, ампициллин, эритромицин, китасамицин, хлорамфеникол, триацетилолеандомицин, нистатин и колистина сульфат; стероидные гормоны, такие как метилтестостерон, метиландростетрондиол, прогестерон, бензоат эстрадиола, этинилэстрадиол, ацетат дезоксикортикостерона, ацетат кортизона, гидрокортизон, ацетат гидрокортизона и преднизолон; нестероидные эстрогенные гормоны, такие как диенэстрол, гексастрол, диэтилстильбэстрол, диэтилстильбэстрола дипропионат и хлортрианизен; и другие жирорастворимые витамины. Один из этих активных ингредиентов, выбранный из приведенного выше списка, можно использовать отдельно, или два или более их типов можно использовать в комбинации. Если активный ингредиент плохо растворим в воде, эффекты настоящего изобретения могут быть достигнуты путем смешивания его в качестве активного ингредиента с композицией в соответствии с настоящим вариантом осуществления независимо от степени сублимации и полярности поверхности.
[0044] Активный ингредиент может быть плохо растворимым в воде маслом или жидкостью. Примеры плохо растворимого в воде масляного или жидкого активного ингредиента включают лекарственные ингредиенты фармацевтических продуктов, описанные в «Японской фармакопее», «JPC», «USP», «NF» или «EP», в том числе витамины, такие как тепренон, индометацин. фарнезил, менатетренон, фитонадион, витамин А в виде масла, фенипентол, витамин D и витамин Е; высшие ненасыщенные жирные кислоты, такие как докозагексаеновая кислота (DHA), эйкозапентаеновая кислота (EPA) и масло печени трески; группу коферментов Q; и маслорастворимые корригенты, такие как апельсиновое масло, лимонное масло и масло перечной мяты. Хотя существуют различные гомологи и производные витамина Е, нет особых ограничений при условии, что они находятся в жидкой форме при комнатной температуре. Их примеры включают dl-α-токоферол, dl-α-токоферола ацетат, d-α-токоферол и d-α-токоферола ацетат. Один из них, выбранный из приведенного выше списка, может быть использован отдельно, или два или более их типов могут быть использованы в комбинации.
[0045] Активный ингредиент может быть полутвердым активным ингредиентом, плохо растворимым в воде. Примеры полутвердого активного ингредиента, плохо растворимого в воде, включают китайские лекарственные травы или неочищенные лекарственные экстракты, такие как дождевой червь, солодка, кора китайской корицы, корень пиона, кора корней пиона, японская валериана, плоды зантоксилума, имбирь, кожура сатсумы, трава эфедра, ягоды нандины, желтая кора, корень истода, корень платикодона, семена подорожника, трава подорожника, ликорис с короткими трубчатыми лепестками, корень сенеги, луковица фритиллярии, фенхель, кора феллодендрона, корневище коптиса, цедоария, ромашка лекарственная, горечавка, безоар восточный, желчь зверя, корень бубенчика, имбирь, корневище Atractylodes lancea, гвоздика, кожура сатсумы, корневище атрактилодеса, корневище панакса, женьшень, какконто, кейхито, кусосан, сайко-кеисито, сесаикото, шосейрюто, бакумондото, хангекобокуто и маото; экстракт мяса устрицы, прополис или его экстракт и группа коферментов Q. Один из этих активных ингредиентов, выбранный из приведенного выше списка, можно использовать отдельно, или два или более их типов можно использовать в комбинации.
[0046] Активный ингредиент может представлять собой сублимирующийся активный ингредиент. Примеры сублимирующегося активного ингредиента включают сублимирующиеся лекарственные ингредиенты фармацевтических продуктов, описанные в «Японской фармакопее», «JPC», «USP», «NF» или «EP», такие как бензойная кислота, этензамид, кофеин, камфора, салициловая кислота, фенацетин и ибупрофен. Один из этих активных ингредиентов, выбранный из приведенного выше списка, можно использовать отдельно, или два или более их типов можно использовать в комбинации. Следует отметить, что сублимирующийся активный ингредиент, упомянутый в настоящем описании, особенно не ограничивается при условии, что он обладает способностью к сублимации, и может находиться в любом состоянии: твердом, жидком или полутвердом - при комнатной температуре.
[0047] Кроме того, в качестве активного ингредиента также предпочтительно можно использовать лекарственный ингредиент, имеющий небольшой максимальный размер дозировки на таблетку.
Примеры лекарственных ингредиентов, имеющих небольшой максимальный размер дозировки на таблетку, включают следующие лекарственные ингредиенты, максимальный размер дозировки которых на таблетку составляет 100 мг или менее или 10 мг или менее.
[0048] Примеры лекарственных ингредиентов, максимальный размер дозировки которых составляет более 100 мг на таблетку, включают абакавир, ацетазоламид, ацетилсалициловую кислоту, ацикловир, альбендазол, алискирена фумарат, аллопуринол, амиодарон, амодиахин, амоксициллин, апрепитант, артеметер, артесунат, атазанавир, кальций, капецитабин, карбамазепин, карбидопу, цефалексин, цефиксим, целекоксиб, хлорохин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавуланат калия, клопидогрел, клозапин, циклосерин, дарунавир, дарунавира этанолат, дасабувир, дазатиниб, деферазирокс, дигидроартемизинин пиперахина фосфат, дилоксанид, эфариренз, эмтрицитабин, эрлотиниба гидрохлорид, этамбутол, этионамид, фамцикловир, гефитиниб, гризеофульвин, гидроксикарбамид, гидроксихлорохин, ибупрофен, иматиниб, ирбесартан, изониазид, ламивудин, ламотриджин, гидрат карбоната лантана, ледипасвир, левамизол, леветирацетам, леводопу, левофлоксацин, линезолид, лития карбонат, лопинавир, люмефантрин, мебендазол, мефлохин, месну, метформин, метилдопу, метронидазол, морфин, моксифлоксацин, невирапин, никлозамид, нифуртимокс, омбитасвир, п-аминосалициловую кислоту, парацетамол, паритапревир, пеницилламин, пентамидин, феноксиметилпенициллин, пирфенидон, празиквантел, пирантел, пиразинамид, пиронаридина тетрафосфат, хинин, ралтегравир, ранитидин, рибавирин, рифампицин, рифапентин, севеламера гидрохлорид, софосбувир, сорафениба тозилат, сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфасалазин, тенофовир, тенофовира дизопроксилфумарат, триклабендазол, триметоприм, валганцикловир, вальпроевую кислоту, велпатасвир, вальпроат натрия, вориконазол и зидовудин.
[0049] Примеры лекарственных ингредиентов, максимальный размер дозировки которых составляет от более 10 мг до 100 мг или менее на таблетку, включают арипипразол, артесунат, аскорбиновую кислоту, азатиоприн, базедоксифена ацетат, бикалутамид, гидрат фолината кальция, кломифен, циклизин, циклофосфамид, гидрат дазатиниба, деламанид, долутегравир, элетриптана гидробромид, фебуксостат, флуоксетин, фуросемид, галантамина гидробромид, гидралазин, гидрохлортиазид, гидрокортизон, мемантина гидрохлорид, меркаптопурин, мидазолам, милтефозин, гидрат минодроновой кислоты, миртазапин, неостигмин, никотинамид, олмесартана медоксомил, омепразол, ондансетрон, панкрелипазу, йодид калия, преднизолон, примахин, пириметамин, пропранолол, пропилтиоурацил, пиридоксин, симвастатин, гидрат ситафлоксацина, спиронолактон, тадалафил, тамоксифен, тиамин, тиогуанин, толваптан, улипристал, варденафила гидрохлорида гидрат, сульфат цинка, гидрат акотиамида гидрохлорида, амитриптилин, бедаквилин, бензнидазол, бозентана гидрат, хлорпромазин, цинакалцета гидрохлорид, даклатасвир, дапсон, диэтилкарбамазин, доксициклин, энтакапон, эплеренон, гидрат сульфата железа, гликлазид, гидрат ибандроната натрия, лозартан, миглитол, нитрофурантоин, фенобарбитал, фенитоин, пиридостигмин, ралоксифена гидрохлорид, ритонавир, сукцимер, телмисартан, топирамат и верапамил.
[0050] Примеры лекарственных ингредиентов, максимальный размер дозировки которых составляет 10 мг или меньше на таблетку, включают анастрозол, диеногест, дигоксин, дутастерид, энтекавир, энтекавира гидрат, этинилэстрадиол, финастерид, флудрокортизон, глицерилтринитрат, имидафенацин, левотироксин, левоноргестрел, мизопростол, репаглинид. амбризентан, амилорид, амлодипин, бепотастина бесилат, бипериден, бисопролол, блонансерин, хлорамбуцил, дексаметазон, диазепам, эналаприл, эргокальциферол, эсциталопрама оксалат, эзомепразола магния гидрат, эсзопиклон, эзетимиб, флударабин, флутиказона фуроат, фолиевую кислоту, галоперидол, изосорбида динитрат, ивермектин, леналидомида гидрат, левоцетиризина гидрохлорид, левоноргестрел, лоперамид, лоратадин, медроксипрогестерона ацетат, метадон, метотрексат, метоклопрамид, митиглинид кальция гидрат, монтелукаст натрия, норэтистерон, палиперидон, фитоменадион или фитонадион, рамелтеон, рибофлавин, рисперидон, ризатриптана бензоат, ропинирола гидрохлорид, розувастатин кальция, экстракт сенны, силодозин, сукцинат солифенацина и варфарин.
[0051] Эти активные ингредиенты и лекарственные ингредиенты могут быть вмешаны в композицию в соответствии с настоящим вариантом осуществления вместе с композицией на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления в тонкоизмельченном состоянии. Например, активный ингредиент, используемый в настоящей спецификации, может быть тонко измельчен до частиц, имеющих средний размер частиц от 1 мкм или более до 40 мкм или менее, с целью улучшения диспергируемости активного ингредиента или улучшения однородности замешивания активного ингредиента, обладающего лечебными действиями в микроскопических количествах. Средний размер частиц активного ингредиента более предпочтительно составляет от 1 мкм или более до 20 мкм или менее и еще более предпочтительно от 1 мкм или более до 10 мкм или менее.
Другие добавки
[0052] []
Композиция в соответствии с настоящим вариантом осуществления может дополнительно содержать другие добавки помимо вышеупомянутого активного ингредиента.
Примеры других добавок включают наполнители, дезинтеграторы, связующие вещества, флюидизаторы, смазывающие вещества и корригенты.
[0053] Примеры наполнителя включают те, которые классифицируются как наполнители в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), такие как акрилат крахмала, L-аспарагиновая кислота, аминоэтилсульфокислота, аминоацетат, пшеничный глютен (порошок), гуммиарабик, порошкообразная аравийская камедь, альгиновая кислота, альгинат натрия, пептизированный крахмал, гранулы светлого гравия, инозит, этилцеллюлоза, сополимер этилена и винилацетата, хлорид натрия, оливковое масло, каолин, масло какао, казеин, фруктоза, гранулы светлого гравия, кармеллоза, кармеллоза натрия, водный диоксид кремния, сухие дрожжи, сухой гель гидроксида алюминия, сухой сульфат натрия, сухой сульфат магния, агар, порошок агара, ксилит, лимонная кислота, цитрат натрия, цитрат динатрия, глицерин, глицерофосфат кальция, глюконат натрия, L-глютамин, глина, глина 3, глинистое зерно, кроскармеллоза натрия, кросповидон, алюмосиликат магния, силикат кальция, силикат магния, рыхлая безводная кремниевая кислота, текучий парафин, корица в виде порошка, кристаллическая целлюлоза, кристаллическая целлюлоза-кармеллоза натрия, кристаллическая целлюлоза (зерно), солод коричневого риса, синтетический силикат алюминия, синтетический гидротальцит, кунжутное масло, пшеничная мука, пшеничный крахмал, порошок зародышей пшеницы, рисовый порошок, рисовый крахмал, ацетат калия, ацетат кальция, фталат ацетата целлюлозы, сафлоровое масло, белый пчелиный воск, оксид цинка, оксид титана, оксид магния, β-циклодекстрин, аминоацетат дигидроксиалюминия, 2,6-дибутил-4-метилфенол, диметилполисилоксан, винная кислота, гидротартрат калия, гипс, сложный эфир сахарозы и жирных кислот, гидроксид оксида алюминия магния, гель гидроксида алюминия, копреципитат гидроксида алюминия/гидрокарбоната натрия, гидроксид магния, сквален, стеариловый спирт, стеариновая кислота, стеарат кальция, полиоксилстеарат, стеарат магния, отверженное соевое масло, очищенный желатин, очищенный шеллак, очищенная сахароза, сферический гранулированный порошок очищенной сахарозы, цетостеариловый спирт, моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля 1000, желатин, сложный эфир сорбитана и жирных кислот, D-сорбит, трикальцийфосфат, соевое масло, неомыляемые соединения сои, соевый лецитин, сухое обезжиренное молоко, тальк, карбонат аммония, карбонат кальция, карбонат магния, нейтральный безводный сульфат натрия, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, декстран, декстрин, натуральный силикат алюминия, кукурузный крахмал, порошкообразный трагакант, диоксид кремния, лактат кальция, лактоза, лактоза в виде гранулированного вещества, Perfiller 101, белый шеллак, белый вазелин, белая глина, сахароза, сахароза/крахмал в виде сферического гранулированного порошка, экстракт зеленых листьев голого ячменя, высушенный порошок сока из почек и листьев голого ячменя, мед, парафин, картофельный крахмал, полусброженный крахмал, сывороточный альбумин человека, гидроксипропилкрахмал, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фитиновая кислота, глюкоза, гидрат глюкозы, частично пептизированный крахмал, пуллулан, пропиленгликоль, крахмальная патока с пониженным содержанием мальтозы в виде порошка, целлюлоза в виде порошка, пектин, бентонит, полиакрилат натрия, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтилен(105)полиоксипропилен(5)гликоль, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль, полистиролсульфонат натрия, полисорбат 80, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, мальтит, мальтоза, D-маннит, леденцы, изопропилмиристат, безводная лактоза, безводный гидроортофосфат кальция, безводный фосфат кальция в виде гранулированного вещества, алюмометасиликат магния, метилцеллюлоза, порошок семян хлопчатника, хлопковое масло, следы парафина, моностеарат алюминия, глицерилмоностеарат, сорбитанмоностеарат, фармацевтический уголь, арахисовое масло, сульфат алюминия, сульфат кальция, гранулированный кукурузный крахмал, жидкий парафин, dl-яблочная кислота, гидроортофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидрофосфат кальция в виде гранулированного вещества, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия, дигидрофосфат кальция и дигидрофосфат натрия. Один из этих наполнителей можно использовать отдельно, или два или более их типов можно использовать в комбинации.
[0054] Примеры дезинтегратора включают те, которые классифицируются как дезинтеграторы в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия, кармеллоза, кармеллоза кальция, кармеллоза натрия и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза; крахмалы, такие как карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилкрахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и частично пептизированный крахмал; и синтетические полимеры, такие как кросповидон и сополимеры кросповидона. Можно использовать отдельно один из этих дезинтеграторов, выбранный из приведенного выше списка, или два или более их типов можно использовать в комбинации.
[0055] Примеры связующего вещества включают те, которые классифицируются как связующие вещества в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе сахара, такие как сахароза, глюкоза, лактоза и фруктоза; сахарные спирты, такие как маннит, ксилит, мальтит, эритрит и сорбит; водорастворимые полисахариды, такие как желатин, пуллулан, каррагенин, камедь рожкового дерева, агар, глюкоманнан, ксантановая камедь, тамариндовая камедь, пектин, альгинат натрия и гуммиарабик; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и метилцеллюлоза; крахмалы, такие как пептизированный крахмал и крахмальная паста; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, полимеры карбоксивинилы и поливиниловые спирты; и неорганические соединения, такие как гидроортофосфат кальция, карбонат кальция, синтетический гидротальцит и алюмосиликат магния. Одно из этих связующих веществ, выбранное из приведенного выше списка, может быть использовано отдельно, или два или более их типов могут быть использованы в комбинации.
[0056] Примеры флюидизатора включают те, которые классифицируются как флюидизаторы в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе соединения кремния, такие как водный диоксид кремния и рыхлая безводная кремниевая кислота. Один из этих флюидизаторов, выбранный из приведенного выше списка, может быть использован отдельно, или два или более их типов могут быть использованы в комбинации.
[0057] Примеры смазывающего вещества включают те, которые классифицируются как смазывающие вещества в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот и тальк. Одно из этих смазывающих веществ, выбранное из приведенного выше списка, может быть использовано отдельно, или два или более их типов могут быть использованы в комбинации.
[0058] Примеры корригента включают те, которые классифицируются как корригенты в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), такие как глутаминовая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, цитрат натрия, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, хлорид натрия и l-ментол. Можно использовать один из этих корригентов, выбранный из приведенного выше списка, или два или более их типов можно использовать в комбинации.
[0059] Примеры ароматизатора включают те, которые классифицируются как ароматизаторы или корригенты в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе апельсин, ваниль, клубнику, йогурт, ментол, масла, такие как масло фенхеля, коричное масло, масло из апельсиновой корки и масло мяты перечной; и порошок зеленого чая. Можно использовать один из этих ароматизаторов или корригентов, выбранный из приведенного выше списка, или два или более их типов можно использовать в комбинации.
[0060] Примеры красителей включают те, которые классифицируются как красители в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе пищевые красители, такие как пищевой красный №3, пищевой желтый №5 и пищевой синий №1; хлорофиллин натрия меди, оксид титана и рибофлавин. Один из этих красителей, выбранный из приведенного выше списка, может быть использован отдельно, или два или более их типов могут быть использованы в комбинации.
[0061] Примеры подсластителей включают те, которые классифицируются как подсластители в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), такие как аспартам, сахарин, глицирризинат дикалия, стевия, мальтоза, мальтит, крахмальный сироп и листья сладкой гортензии в виде порошка. Один из этих подсластителей, выбранный из вышеприведенного списка, можно использовать отдельно, или два или более их типов можно использовать в комбинации.
Способ изготовления таблетки
[0062] <>
Далее будет описан способ изготовления таблетки путем таблетирования композиции, содержащей один или более активных ингредиентов и композицию на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления, (способ изготовления таблетки в соответствии с настоящим вариантом осуществления), но это всего лишь пример, и эффекты настоящего варианта осуществления не ограничиваются следующим способом.
[0063] В качестве способа изготовления таблетки может быть использован способ, в котором активный ингредиент и композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления смешиваются и затем подвергаются компрессионному формованию (прессованию). В это время помимо активного ингредиента могут быть добавлены другие добавки, если это необходимо. Примеры других добавок включают по крайней мере один компонент, выбранный из вышеупомянутых наполнителей, дезинтеграторов, связующих веществ, флюидизаторов, смазывающих веществ, корригентов, ароматизаторов, красителей, подсластителей, солюбилизаторов и т.п.
[0064] Порядок добавления каждого компонента особенно не ограничен, и может быть использован либо i) способ общего смешивания активного ингредиента, композиции на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления и, при необходимости, других добавок с последующим компрессионным формованием; либо ii) способ, в котором активный ингредиент и по крайней мере одна добавка, выбранная из флюидизатора и смазывающего вещества, предварительно обрабатываются и смешиваются, а затем смешиваются композиция на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления и, если необходимо, другие добавки, с последующим компрессионным формованием. С точки зрения удобства работы способ i) является предпочтительным. Также можно добавлять смазывающее вещество в порошкообразную смесь для прессования, полученную по способу i) или ii), которую дополнительно перемешивают и затем подвергают компрессионному формованию. Способ добавления каждого компонента особенно не ограничивается при условии, что он является широко используемым способом, и они могут добавляться непрерывно или загружаться вместе с использованием небольшого устройства для транспортировки путем всасывания, устройства для воздушной транспортировки, ковшового транспортера, пневматического транспортера, вакуумного транспортера, дозатора вибрационного типа, распылителя, воронка и т.п. В качестве способа распыления можно использовать либо способ распыления раствора активного ингредиента/его дисперсной жидкости с использованием напорной форсунки, двухструйной форсунки, четырехструйной форсунки, вращающегося диска, ультразвуковой форсунки и т.п., либо способ добавления по каплям раствора активного ингредиента/его дисперсной жидкости из трубчатого сопла.
[0065] Способ смешивания особенно не ограничивается при условии, что он является широко используемым способом, и можно использовать смеситель с вращающимся контейнером, такой как смеситель V-типа, W-типа, типа двойного конуса или контейнерного типа; смеситель с перемешиванием, такой как мешалка с высокой скоростью, универсальная мешалка, ленточного типа, глиномялка или смеситель Nauta; высокоскоростной смеситель жидкостного типа, смеситель барабанного типа или смеситель с псевдоожиженным слоем. Кроме того, также может использоваться смеситель со встряхиваемым контейнера, такой как шейкер.
[0066] Способ компрессионного формования композиции особенно не ограничивается при условии, что он является широко используемым способом, и может представлять собой способ компрессионного формования в виде желаемой формы с использованием ступки и пестика, или метод разрезания на части желаемой формы после компрессионного формования в виде листовой формы заранее. В качестве машины для компрессионного формования можно использовать, например, компрессор, такой как гидростатический пресс, пресс валкового типа, такой как брикетировочный валковый пресс или пресс типа разглаживающего валика, таблетировочную машину с одним пуансоном или роторную таблетировочную машину.
[0067] Способ растворения или диспергирования активного ингредиента в среде особенно не ограничивается при условии, что он является широко используемым способом растворения или диспергирования, и может использоваться способ перемешивания и смешивания с использованием перемешивающей лопасти, например лопастной мешалки с однонаправленным вращением, с многоосевым вращением, типа обратно-поступательного движения, типа движения в вертикальном направления, типа вращения+движения в вертикальном направления и типа транспортировки по трубопроводу, например переносного смесителя, трехмерного смесителя и смесителя с боковой стенкой; способ перемешивания и смешивания струйного типа, например с использованием линейного смесителя; способ перемешивания и смешивания путем газовой продувки; способ смешивания с использованием гомогенизатора с высоким усилием сдвига, гомогенизатора высокого давления, ультразвукового гомогенизатора и т.п.; способ смешивания типа встряхивания контейнера с использованием шейкера и т.п.
[0068] Растворитель, используемый в вышеупомянутом способе изготовления, особенно не ограничивается при условии, что он используется для фармацевтических продуктов, но можно использовать, например, по крайней мере любой растворитель, выбранный из воды и органического растворителя. Примеры органического растворителя включают те, которые классифицируются как растворители в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, 2-метилбутиловый спирт и бензиловый спирт; углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан и циклогексан; и кетоны, такие как ацетон и этилметилкетон. Один из этих растворителей можно использовать отдельно, два или более их типов можно использовать в комбинации, или твердое содержимое можно диспергировать один раз в одной среде, а затем диспергировать в другой среде после удаления исходной среды.
[0069] При растворении активного ингредиента в среде в качестве солюбилизатора можно использовать водорастворимый полимер, масло и жир, поверхностно-активное вещество или т.п. В качестве водорастворимого полимера, масла и жира и поверхностно-активного вещества, используемых в качестве солюбилизатора, могут быть подходящим образом использованы те, которые описаны в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.). Один из них может быть использован отдельно, или два или более их типов могут быть использованы в комбинации.
[0070] Формованный продукт в настоящем описании имеет форму гранул, мелких гранул, брикетов, таблеток и т.п. и содержит композицию на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления, один или более активных ингредиентов и, при необходимости, другие добавки.
Примеры способа формования в виде таблетки включают способ прямого таблетирования, который включает прямое прессование и формование смеси активного ингредиента и композицию на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления, или смеси одного или более активных ингредиентов и композицию на основе целлюлозы в соответствии с настоящим вариантом осуществления и, при необходимости, других добавок. Могут быть использованы и другие способы изготовления многоядерной таблетки, имеющей в качестве внутреннего ядра таблетку, предварительно спрессованную и отформованную, или многослойную таблетку, в которой множество формованных продуктов, приготовленных с помощью предварительного прессования, укладывают в стопку и снова прессуют. Способ прямого таблетирования является предпочтительным с точки зрения производительности и простоты управления процессом.
[0071] На таблетку, полученную компрессионным формованием, (формованный продукт) можно дополнительно нанести покрытие. Примеры покрывающих материалов, используемых в этом случае, включают покрывающие материалы, описанные в «Японском справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.). Один из этих покрывающих материалов можно использовать отдельно, или два или более их типов можно использовать в комбинации.
[0072] Способ грануляции, используемый в процессе производства через стадию грануляции, включает сухую грануляцию, влажную грануляцию, грануляцию нагреванием, грануляцию распылением и микрокапсулирование. Конкретнее, способы грануляции в псевдоожиженном слое, грануляции с перемешиванием, грануляции методом экструзии, грануляции методом дробления и барабанной грануляции являются эффективными в качестве способа влажной грануляции, и в случае способа грануляции в псевдоожиженном слое связующая жидкость распыляется на псевдоожиженный порошок для грануляции в грануляторе с псевдоожиженным слоем. В способе грануляции с перемешиванием порошок смешивают, замешивают и гранулируют одновременно в герметичной конструкции путем вращения перемешивающей лопасти в сосуде для смешивания при добавлении связующей жидкости. В случае способа грануляции методом экструзии влажную массу, замешанную при добавлении связующей жидкости, принудительно выдавливают из сита подходящего размера винтовым или корзиночным методом для грануляции. В способе грануляции методом дробления влажная масса, замешанная при добавлении связующей жидкости, разрезается и измельчается вращающимся лезвием гранулятора и выбрасывается из кругового сита под действием центробежной силы для грануляции. В способе барабанной грануляции порошок перекатывается под действием центробежной силы вращающегося ротора, и в это время сферические гранулы, имеющие одинаковый размер частиц, наращиваются с ускоряющейся для грануляции скоростью вяжущей жидкости, распыляемой из пульверизатора.
-5
-4
[0073] В качестве способа сушки гранулированного продукта также можно использовать любой способ, выбранный из способа типа нагрева горячим воздухом (сушки на полке, вакуумной сушки и сушки в псевдоожиженном слое), способ типа переноса тепла за счет теплопроводности (лоткового типа, типа полочного ящика и барабанного типа), и лиофилизации. В способе типа нагрева горячим воздухом горячий воздух приводится в непосредственный контакт с добавкой, и в то же время удаляется испаряющаяся вода. В способе типа переноса тепла за счет теплопроводности добавка опосредованно нагревается через теплопередающую стенку. В способе лиофилизации добавку замораживают при температуре от -10°C или выше до 40°C или ниже, а затем нагревают в высоком вакууме (от 1,3×10 МПа или выше до 2,6×10 МПа или ниже), чтобы сублимировать и удалить воду.
ПРИМЕРЫ
[0074] Настоящий вариант осуществления будет подробно описан ниже со ссылкой на примеры и сравнительные примеры, но настоящий вариант осуществления не ограничивается ими. Физическими свойствами и способами их определения в примерах и сравнительных примерах являются следующие. Следует отметить, что когда образец содержал большое количество воды, различные физические свойства определяли, предварительно осуществляя сушку образца до содержания воды, составляющего приблизительно от 3,5% в весовом отношении или более до 4,5% в весовом отношении или менее.
Способ анализа состава композиции на основе целлюлозы
[0075] <>
Анализ 1
[]
(Способ измерения содержания водорастворимого вещества в композиции на основе целлюлозы)
Содержание водорастворимого вещества в композиции на основе целлюлозы измеряли с помощью следующей процедуры с учетом метода проверки чистоты (2) кристаллической целлюлозы, описанного в 17-й пересмотренной Японской фармакопее.
К 5,0 г композиции на основе целлюлозы добавляли 80 мл очищенной воды, и полученную смесь встряхивали и перемешивали в течение 10 минут. Затем раствор, содержащий композицию на основе целлюлозы, подвергали вакуумной фильтрации с использованием фильтровальной бумаги для количественного анализа (№ 5С). Фильтрат выпаривали досуха в стакане с известным весом во избежание обугливания, а затем сушили при 105°C в течение 1 часа и давали остыть в эксикаторе для получения остатка. Затем массу полученного остатка взвешивали для определения веса остатка. Каждый порошок измеряли дважды, и принимали среднее значение. Кроме того, испытание, проведенное только с 80 мл очищенной воды без добавления 5,0 г композиции на основе целлюлозы, в описанной выше операции определяли как контрольное испытание, и количество водорастворимого вещества, обнаруженное в контрольном испытании, вычитали из измеренного значения для получения значения. Это значение округляли до первого знака после запятой и принимали за измеренное значение количества водорастворимого вещества. Количество водорастворимого вещества, полученное с помощью данного метода проверки, представляет собой количество водорастворимого вещества, содержащееся в 5 г композиции на основе целлюлозы.
Анализ 2
[0076] []
(Измерение содержания сахаров (глюкозы, сорбита и целлобиозы) в композиции на основе целлюлозы)
Все количество водорастворимого вещества в виде высушенного продукта, полученного в разделе, озаглавленном «Анализ 1», перерастворяли, добавляя 10 мл 50% (в объемном отношении) водного раствора ацетонитрила, с последующей фильтрацией через фильтр (0,20 мкм), и измерения содержания глюкозы, сорбита и целлобиозы осуществляли с помощью ЖХ/МС. Условия измерения для измерений ЖХ/МС следующие.
При приготовлении или разведения измерительных растворов использовали точные весы, а концентрацию образца и степень его разведения определяли, используя вес.
Кроме того, при измерении содержания глюкозы, сорбита и целлобиозы растворы глюкозы, сорбита и целлобиозы с известными концентрациями, которые были приготовлены с использованием коммерчески доступных продуктов, анализировали методом ЖХ/МС, были получены время удерживания и площадь пика из m/z ионных хроматограмм, соответствующие каждому сахару, и построены калибровочные кривые (концентрация образца - площадь пика). С помощью этой калибровочной кривой определяли содержание каждого сахара в водорастворимом веществе (5 г композиции на основе целлюлозы). Следует отметить, что содержание каждого сахара указывается значением, полученным путем округления второго знака после запятой.
[0077] (Условия измерения)
Система ЖХ: Nexera, производства Shimadzu Corporation
Колонка: Shodex Asahipak NH2P-50 2D (внутренний диаметр 2 мм × 150 мм), производства Showa Denko K.K.
Температура колонки: 40°C
Детектор: детектор PDA, от 200 до 400 нм
Скорость потока: 0,3 мл/мин
Подвижная фаза: A=очищенная вода, B=ацетонитрил
Градиент: условия для градиента представлены в таблице 1 ниже.
Вводимый объем: 10 мкл
Система для МС: Synapt G2, производства Waters Corporation
-
Условия ионизации: ESI
Диапазон сканирования: m/z от 50 до 2000
[0078] Таблица 1
Время (мин)
A (%)
B (%)
0
10
90
15
50
50
15,1
10
90
25
10
90
[0079] Для справки, детектированные ионы (m/z) и время удерживания каждого компонента, наблюдаемые при вышеуказанных условиях измерения, представлены в таблице 2 ниже.
[0080] Таблица 2
Детектированные ионы (m/z)
Время удерживания (мин)
Сорбит
181,07 [M-H]<sup>-</sup>
5,9
Глюкоза
179,06 [M-H]<sup>-</sup>
6,1
Целлобиоза
341,11 [M-H]<sup>-</sup>
7,8
Способ определения физических свойств порошка
[0081] <>
Физическое свойство 1
[]
(Скорость водопоглощения)
Скорость водопоглощения измеряли с использованием анализатора Peneto (модель: PNT-N, производства Hosokawa Micron Corporation).
2
2
Конкретнее, сначала для подавления колебаний измеряемой величины из-за статического электричества, перед измерением нижнюю поверхность измерительной ячейки протирали отжатым полотенцем, смоченным водным раствором, содержащим 1% бытового моющего средства, и высушивали естественным путем. В измерительную ячейку устанавливали нижнюю пластину и фильтровальную бумагу, туда помещали 5 г композиции на основе целлюлозы, и осуществляли постукивание с помощью прилагаемого устройства для постукивания (300 раз, 18 мм, вес: 198 г). Образец после постукивания вкладывали в держатель кювет и прикрепляли к основному корпусу анализатора Peneto. Измерение проводили при комнатной температуре (25°C) с использованием растворителя (очищенной воды, 300 мл) при следующих условиях подъема во время измерения (1) 1,5 мм/с, 2) 0,1 мм/с, (3) 0,5 мм/с, ручное управление: 1,5 мм/с). Кривая водопоглощения, полученная путем откладывания квадрата массы (г) по вертикальной оси и времени измерения (времени, прошедшего с начала водопоглощения) (с) по горизонтальной оси, была линейно аппроксимирована в линейной области кривой водопоглощения (области от 1/3 до 2/3 насыщения водопоглощения), а наклон приближенной прямой линии получали как коэффициент скорости проницаемости (г/с).
Физическое свойство 2
[0082] []
(Средний размер частиц)
Измерение проводили с использованием измерителя распределения частиц по размеру лазерного дифракционного типа (LA-950 V2 (название продукта), производства Horiba, Ltd.) в сухом режиме измерения с давлением сжатого воздуха=0,10 МПа, скоростью подачи=160, коэффициентом начальной скорости подачи=1,2 и показателем преломления=1,51. Размер частиц в совокупном объеме=50%, полученный в результате измерения, принимали за средний размер частиц (мкм) композиции на основе целлюлозы.
Физическое свойство 3
[0083] []
(Объемная плотность в сыпучем состоянии)
Для измерения использовали композицию на основе целлюлозы с содержанием воды, доведенным до 3,5% в весовом отношении или более - 4,5% в весовом отношении или менее. Когда диапазон для содержания воды в композиции на основе целлюлозы выходил за пределы нижнего диапазона, содержание воды регулировали, позволяя порошку целлюлозы поглощать воду в камере с постоянной температурой и влажностью или т.п. Кроме того, когда диапазон содержания воды в композиции на основе целлюлозы выходил за пределы верхнего диапазона, к композиции на основе целлюлозы равномерно подавали горячий воздух при 60°C в печи с горячим воздухом, чтобы отрегулировать содержание воды в пределах диапазона.
Волюметр Скотта (модель: ASTM B-329-85, производства Tsutsui Scientific Instruments Co., Ltd.) использовали для измерения объемной плотности в сыпучем состоянии композиции на основе целлюлозы, и композицию на основе целлюлозы помещали в цилиндрический металлический контейнер объемом 25 мл через сито (с отверстиями=1 мм). Композицию на основе целлюлозы, содержащуюся в цилиндрическом металлическом контейнере объемом 25 мл, выравнивали, и вес (г) композиции на основе целлюлозы в контейнере делили на объем=25 мл для определения объемной плотности в сыпучем состоянии (г/мл). Измерение проводили 5 раз, и определяли среднее значение.
Физическое свойство 4
[0084] []
(Объемная плотность при уплотнении)
Для измерения использовали композицию на основе целлюлозы с содержанием воды, доведенным до 3,5% в весовом отношении или более - 4,5% в весовом отношении или менее. Содержание воды в композиции на основе целлюлозы регулировали таким образом, чтобы оно находилось в пределах указанного диапазона, используя метод, описанный в разделе, озаглавленном «Физическое свойство 3». Объемную плотность при уплотнении (кажущуюся удельную плотность при уплотнении) (г/мл) рассчитывали с помощью устройства для измерения физических свойств порошка (PT-R, производства Hosokawa Micron Corporation). Используемое сито имело отверстия=710 мкм, и использовали воронку, изготовленную из металла (с нанесенным покрытием с использованием антистатического напыления) и имеющую внутренний диаметр=0,8 см. Операцию «ВИБРАЦИЯ» проводили с установкой на 2,0 (питание: 100 В переменного тока, 60 Гц).
Физическое свойство 5
[0085] []
(Степень сжатия)
Степень сжатия каждой композиции на основе целлюлозы рассчитывали по формуле, представленной ниже.
[0086] Степень сжатия (%)=([объемная плотность при уплотнении] - [объемная плотность в сыпучем состоянии]) / [объемная плотность при уплотнении] × 100
Физическое свойство 6
[0087] []
(Отношение большой оси к малой оси частиц целлюлозы (L/D))
Композицию на основе целлюлозы рассеивали по стеклянной пластине и фотографировали с использованием микроскопа (VHX-1000, производства Keyence Corporation) при увеличении в 500 раз. Зафиксированное изображение анализировали с помощью следующей процедуры, используя программное обеспечение системы анализа и обработки изображений (Image Hyper II, производства DigiMo Co., Ltd.), и определяли характеристическое отношение (отношение большой оси к малой оси; L/D) для частиц. Измерения проводились по крайней мере на 50 частицах, и определялось среднее значение.
[0088] (1) Стадия 1: Процесс преобразования в двоичную форму (бинаризации)
Изображение, полученное с помощью микроскопа, фиксировали в программном обеспечении для анализа в монохромном режиме, а масштаб изображения устанавливали с помощью двухточечного метода калибровки. Далее в процессе бинаризации был выбран «метод Оцу», и установлено пороговое значение. Поскольку оптимальное пороговое значение отличается для каждого изображения, пороговое значение выбиралось так, чтобы максимально совпадать с формой исходной частицы при сравнении с исходным изображением.
[0089] (2) Стадия 2: Ручная коррекция бинаризации
При сравнении с исходным изображением, частицы, которые не дали соответствующие результаты измерений, например, частицы, которые перекрывались друг с другом, частицы, которые выступали за пределы экрана, и частицы, которые были нечеткими и имели размытые контуры, были удалены и исключены из объекта измерения.
[0090] (3) Стадия 3: Заполнение отверстий
В режиме «заполнение отверстий» было выбрано «8» для «окрестности», и была выполнена операция «заполнение отверстий». Затем изображение снова сравнивали с исходным изображением с помощью «ручной коррекции бинарного изображения» и удостоверялись, была ли выполнена коррекция в направлении нормализации. Если нормализация не была достигнута, ручная коррекция выполнялась снова.
[0091] (4) Стадия 4: Измерение изображения
После установки количества удаляемых пикселей на «100» и выбора «8» для «окрестности» была выполнена операция «измерения изображения». Результаты измерения «большой оси» и «малой оси» для каждой измеряемой частицы отображались в персональном компьютере. В качестве характеристического отношения использовалось значение, полученное путем деления «большой оси» на «малую ось».
[0092] <Метод оценки таблеток>
Таблетки с внутриротовой распадаемостью (таблетки с OD) и таблетки были изготовлены и оценены различными способами, используя описанные ниже способы.
Производство таблеток с внутриротовой распадаемостью (OD
[0093] [)]
Составленный порошок, представленный ниже, помещали в пластиковый пакет и встряхивали в течение 1 минуты для перемешивания. Затем смешанный порошок просеивали через 710 мкм сито, и дополнительно добавляли смазывающее вещество (стеарилфумарат натрия) в количестве 1% по весу относительно общего веса таблетки с OD, с последующим перемешиванием в течение 30 секунд. Впоследствии смешанный порошок таблетировали с помощью роторного таблеточного пресса (Clean Press Correct 12HUK, производства Kikusui Seisakusho Ltd., 12 пуансонов, поворотная платформа: 54 об/мин) с получением 200 мг таблетки ∅8 мм - 12R. Давление таблетирования устанавливали соответствующим образом, чтобы твердость таблетки составляла от 80 Н или более до 90 Н или менее.
[0094] (Препарат)
Маннит для прямого уплотнения (Mannogem EZ, производства Asahi Kasei Corporation): 70% в весовом отношении
Частично пептизированный крахмал (PCS, PC-10, производства Asahi Kasei Corporation): 10% в весовом отношении
Кроскармеллоза натрия (Kiccolate ND-200), производства Asahi Kasei Corporation): 5% в весовом отношении
Композиция на основе целлюлозы: 15% в весовом отношении
[0095] Следует отметить, что содержание каждого компонента в вышеуказанном препарате представляет собой его отношение к общему весу вышеуказанных компонентов.
Оценка 1
[0096] []
(Твердость)
Твердость каждой таблетки с OD измеряли с помощью прибора для определения твердости (DR. SCHLEUNIGER Tablet Tester 8M) через 20 часов или более - 48 часов или менее сразу после таблетирования. Среднее значение для 5 таблеток при каждом давлении таблетирования принимали за твердость (Н) таблетки с OD.
Оценка 2
[0097] []
(Время распада в ротовой полости)
Для измерения времени распада в ротовой полости использовали прибор для испытания таблеток с внутриротовой распадаемостью (модель: ODT-101, производства Toyama Sangyo Co., Ltd.). Время распада измеряли, помещая и устанавливая таблетку с OD на левом конце отверстия в центре фиксирующей образец рамки в условиях тест-жидкости: вода (37±1°C), диаметр груза: ∅20 мм, вес груза: 20 г, скорость вращения: 140 об/мин, толщина таблетки с OD: 4,0 мм. Среднее значение 6 таблеток принимали за время распада таблетки с OD в ротовой полости
Оценка 3
[0098] []
(Остаточное ядро)
Остаточное ядро таблетки с OD оценивали с использованием прибора для испытания таблеток с внутриротовой распадаемостью. Сначала измеряли время распада в ротовой полости, описанное в разделе, озаглавленном «Оценка 2», для определения времени распада в ротовой полости. Затем, чтобы оценить остаточное ядро таблетки с OD, прибор для испытания таблеток с внутриротовой распадаемостью останавливали на значении «75% полученного времени распада в ротовой полости» с начала отсчета времени распада таблетки с OD, и подтверждали, осталась ли какая-либо твердая часть таблетки с OD. Остаточное ядро оценивали в соответствии со следующими критериями оценки. Испытание проводили трижды, и таблетки, получившие оценку (+) более одного раза, оценивали как (+).
[0099] (Критерии оценки)
(+) таблетки с остающимися твердыми частями таблетки с OD
(-) таблетки без остающихся твердых частей таблетки с OD
[0100] [Изготовление таблеток для испытания на стабильность при хранении]
Порошок, полученный путем смешивания композиции на основе целлюлозы и аминофиллина (композиция на основе целлюлозы: аминофиллин=1:1 (весовые части)) в пластиковом пакете таблетировали с помощью таблетировочной машины со статическим давлением (давление таблетирования: 7 кН, время удерживания: 10 секунд) с получением 500 мг плоских таблеток (∅11,3 мм).
Оценка 4
[0101] []
(Стабильность при хранении)
Реакционную способность между композицией на основе целлюлозы и лекарственным средством подтверждали по изменению белизны таблетки сразу после таблетирования и после хранения.
Таблетки, полученные описанным выше способом изготовления, использовали сразу после таблетирования для определения значений яркости (L), насыщенности цвета (а) (от зеленого до красного) и насыщенности цвета (b) (от синего до желтого), используя спектроскопический колориметр (SE-2000, производства Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.). Впоследствии белизну рассчитывали по следующей формуле.
2
2
2
0.5
[0102] Белизна=100 - [(100 - L)+a+b]
[0103] Кроме того, полученные таблетки помещали в склянку, укупоривали и хранили в течение 1 месяца в камере с постоянной температурой и влажностью при температуре=40°C и относительной влажности=75%, и значения (L), (a) и (b) после хранения также определяли с помощью спектроскопического колориметра, а белизну после испытания на стабильность при хранении рассчитывали по приведенной выше формуле.
[0104] Изменение белизны таблетки сразу после таблетирования (до хранения) и после испытания на стабильность при хранении (после хранения) рассчитывали по следующей формуле.
[0105] Изменение белизны=белизна (до хранения) - белизна (после хранения)
[0106] Следует отметить, что когда абсолютное значение изменения белизны превышает 10%, так как степень изменения цвета можно распознать визуально, таблетки, абсолютное значение изменение белизны которых составляло 10% или менее, оценивали как имеющий подходящий уровень стабильности при хранении.
Получение влажных хлопьев
[0107] <>
Пример 1 получения
[]
(Получение влажных хлопьев X)
2 кг дробленной коммерчески доступной целлюлозной массы и 30 л водного раствора соляной кислоты помещали в низкоскоростную мешалку (реактор 30 LGL (название продукта), производства Ikebukuro Horo Kogyo Co., Ltd.), и полученную смесь подвергали гидролизу при перемешивании (условия реакции: концентрация соляной кислоты: 0,5%, температура реакции: 120°C, время реакции: 1,0 час, скорость перемешивания: 220 об/мин) с получением нерастворимого в кислоте остатка. Полученный нерастворимый в кислоте остаток тщательно промывали чистой водой до тех пор, пока электропроводность фильтрата не становилась менее 100 мкСм/см, а затем подвергали фильтрации с получением влажных хлопьев (влажного хлопьевидного осадка) X. Когда среднюю степень полимеризации влажных хлопьев X измеряли методом определения вязкости с использованием раствора комплекса этилендиамина и меди, описанным в идентифицирующем испытании (3) кристаллической целлюлозы в Японской фармакопее, средняя степень полимеризации составила 170.
Получение композиции на основе целлюлозы
[0108] <>
Пример 1
[]
(Получение композиции А на основе целлюлозы)
Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, туда добавляли чистую воду так, чтобы общая концентрация твердого вещества составляла 10% в весовом отношении, и полученную смеси диспергировали с помощью мотора «три в одном» для приготовления 30 кг дисперсионной жидкости. Дисперсную жидкость нейтрализовали водным раствором аммиака при перемешивании (рН составлял от 7,5 и более до 8,0 и менее после нейтрализации), и после добавления 1,56 г глюкозы полученную смесь перемешивали и сушили распылением (условия: скорость подачи дисперсионной жидкости: 6 кг/час, температура на входе: от 180°C или выше до 220°C или ниже, температура на выходе: от 50°C или выше до 70°C или ниже) с получением композиции А на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 4,9 мг, количество глюкозы составляло 2,9 мг, количество сорбита составляло 0,2 мг, а количество целлобиозы составляло 0,7 мг.
Пример 2
[0109] []
(Получение композиции B на основе целлюлозы)
Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, туда добавляли чистую воду так, чтобы общая концентрация твердого вещества составляла 10% в весовом отношении, и полученную смесь диспергировали с помощью мотора «три в одном» для приготовления 30 кг дисперсионной жидкости. Дисперсную жидкость нейтрализовали водным раствором аммиака при перемешивании (рН составлял от 7,5 и более до 8,0 и менее после нейтрализации), и после добавления 0,81 г глюкозы полученную смесь перемешивали и сушили распылением (условия: скорость подачи дисперсионной жидкости: 6 кг /час, температура на входе: от 180°C или выше до 220°C или ниже, температура на выходе: от 50°C или выше до 70°C или ниже) с получением композиции B на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 3,7 мг, количество глюкозы - 1,7 мг, количество сорбита - 0,2 мг, а количество целлобиозы - 0,7 мг.
Пример 3
[0110] []
(Получение композиции С на основе целлюлозы)
800 г композиции В на основе целлюлозы, полученной в примере 2, загружали в гранулятор с высокоскоростной мешалкой и гранулировали, сушили в псевдоожиженном слое, а затем просеивали через 500 мкм сито с получением композиция С на основе целлюлозы (условия грануляции: количество добавляемой воды: 600 г; время грануляции: 20 минут; основная лопасть: 400 об/мин, поперечный шнек: 500 об/мин; условия сушки: температура сушки 80°C). В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 3,4 мг, количество глюкозы - 1,6 мг, количество сорбита - 0,2 мг, а количество целлобиозы - 0,6 мг.
Пример 4
[0111] []
(Получение композиции D на основе целлюлозы)
Композицию В на основе целлюлозы, полученную в примере 2, измельчали с помощью измельчителя в виде струйной мельницы с получением композиции D на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 4,0 мг, количество глюкозы - 1,8 мг, количество сорбита - 0,2 мг, а количество целлобиозы - 0,8 мг.
Пример 5
[0112] []
(Получение композиции Е на основе целлюлозы)
Композицию В на основе целлюлозы, полученную в примере 2, измельчали с помощью ультрацентробежного измельчителя с получением композиции Е на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 4,3 мг, количество глюкозы - 2,0 мг, количество сорбита - 0,2 мг, а количество целлобиозы - 0,8 мг.
Пример 6
[0113] []
(Получение композиции F на основе целлюлозы)
Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, туда добавляли чистую воду так, чтобы общая концентрация твердого вещества составляла 10% в весовом отношении, и полученную смесь диспергировали с помощью мотора «три в одном» для приготовления 30 кг дисперсионной жидкости. Дисперсную жидкость нейтрализовали водным раствором аммиака при перемешивании (рН составлял от 7,5 и более до 8,0 и менее после нейтрализации), и после добавления 0,19 г глюкозы полученную смесь перемешивали и сушили распылением (условия: скорость подачи дисперсионной жидкости: 6 кг/час, температура на входе: от 180°C или выше до 220°C или ниже, температура на выходе: от 50°C или выше до 70°C или ниже) с получением композиции F на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 2,7 мг, количество глюкозы - 0,7 мг, количество сорбита - 0,2 мг, а количество целлобиозы - 0,7 мг.
Пример 7
[0114] []
(Получение композиции G на основе целлюлозы)
Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, туда добавляли чистую воду так, чтобы общая концентрация твердого вещества составляла 10% в весовом отношении, и полученную смесь диспергировали с помощью мотора «три в одном» для приготовления 30 кг дисперсионной жидкости. Дисперсную жидкость нейтрализовали водным раствором аммиака при перемешивании (рН составлял от 7,5 и более до 8,0 и менее после нейтрализации), и после добавления 2,0 г сорбита полученную смесь перемешивали и сушили распылением (условия: скорость подачи дисперсионной жидкости: 6 кг/час, температура на входе: от 180°C или выше до 220°C или ниже, температура на выходе: от 50°C или выше до 70°C или ниже) для получения композиции G на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 5,6 мг, количество глюкозы - 0,4 мг, количество сорбита - 3,4 мг, а количество целлобиозы - 0,7 мг.
Пример 8
[0115] []
(Получение композиции H на основе целлюлозы)
Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, туда добавляли чистую воду, так чтобы общая концентрация твердого вещества составляла 10% в весовом отношении, и полученную смесь диспергировали с помощью мотора «три в одном» для приготовления 30 кг дисперсионной жидкости. Дисперсную жидкость нейтрализовали водным раствором аммиака при перемешивании (рН составлял от 7,5 и более до 8,0 и менее после нейтрализации), и после добавления 1,0 г сорбита полученную смесь перемешивали и сушили распылением (условия: скорость подачи дисперсионной жидкости: 6 кг/час, температура на входе: от 180°C или выше до 220°C или ниже, температура на выходе: от 50°C или выше до 70°C или ниже) с получением композиции H на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 4,0 мг, количество глюкозы - 0,4 мг, количество сорбита - 1,8 мг, а количество целлобиозы - 0,7 мг.
Пример 9
[0116] []
(Получение композиции I на основе целлюлозы)
800 г композиции H на основе целлюлозы, полученной в примере 8, загружали в гранулятор с высокоскоростной мешалкой и гранулировали, сушили в псевдоожиженном слое, а затем просеивали через 500 мкм сито с получением композиции I на основе целлюлозы. Условия грануляции и условия сушки были такими же, как в примере 3. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 3,8 мг, количество глюкозы - 0,4 мг, количество сорбита - 1,7 мг, а количество целлобиозы - 0,7 мг.
Пример 10
[0117] []
(Получение композиции J на основе целлюлозы)
Композицию H на основе целлюлозы, полученную в примере 8, измельчали с помощью измельчителя в виде струйной мельницы с получением композиции J на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 4,2 мг, количество глюкозы - 0,4 мг, количество сорбита - 1,9 мг, а количество целлобиозы - 0,7 мг.
Пример 11
[0118] []
(Получение композиции К на основе целлюлозы)
Композицию Н на основе целлюлозы, полученную в примере 8, измельчали с помощью ультрацентробежного измельчителя с получением композиции К на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 4,5 мг, количество глюкозы - 0,5 мг, количество сорбита - 2,0 мг, а количество целлобиозы - 0,8 мг.
Пример 12
[0119] []
(Получение композиции L на основе целлюлозы)
Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, туда добавляли чистую воду так, чтобы общая концентрация твердого вещества составляла 10% в весовом отношении, и полученную смесь диспергировали с помощью мотора «три в одном» для приготовления 30 кг дисперсионной жидкости. Дисперсную жидкость нейтрализовали водным раствором аммиака при перемешивании (pH составлял от 7,5 и более до 8,0 и менее после нейтрализации), и после добавления 0,13 г сорбита полученную смесь перемешивали и сушили распылением (условия: скорость подачи дисперсионной жидкости: 6 кг/час, температура на входе: от 180°C или выше до 220°C или ниже, температура на выходе: от 50°C или выше до 70°C или ниже) с получением композиции L на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 2,6 мг, количества глюкозы - 0,4 мг, количества сорбита - 0,4 мг, а количества целлобиозы - 0,7 мг.
Сравнительный пример 1
[0120] []
(Получение композиции M на основе целлюлозы)
Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, туда добавляли чистую воду так, чтобы общая концентрация твердого вещества составляла 10% в весовом отношении, и полученную смесь диспергировали с помощью мотора «три в одном» для приготовления 30 кг дисперсионной жидкости. Дисперсную жидкость нейтрализовали водным раствором аммиака при перемешивании (рН составлял от 7,5 или более до 8,0 или менее после нейтрализации), и полученную смесь перемешивали и сушили распылением без добавления глюкозы (условия: скорость подачи дисперсионной жидкости: 6 кг/ч; температура на входе: от 180°C или выше до 220°C или ниже, температура на выходе: от 50°C или выше до 70°C или ниже) с получением композиции М на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества оставляло 2,4 мг, количество глюкозы - 0,4 мг, количество сорбита - 0,2 мг, а количество целлобиозы - 0,7 мг.
Сравнительный пример 2
[0121] []
(Получение композиции N на основе целлюлозы)
Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, туда добавляли чистую воду так, чтобы общая концентрация твердого вещества составляла 10% в весовом отношении, и полученную смесь диспергировали с помощью мотора «три в одном» для приготовления 30 кг дисперсионной жидкости. Дисперсную жидкость нейтрализовали водным раствором аммиака при перемешивании (рН составлял от 7,5 и более до 8,0 и менее после нейтрализации), и после добавления 2,31 г глюкозы полученную смесь перемешивали и сушили распылением (условия: скорость подачи дисперсионной жидкости: 6 кг/час, температура на входе: от 180°C или выше до 220°C или ниже, температура на выходе: от 50°C или выше до 70°C или ниже) с получением композиции N на основе целлюлозы. В 5 г композиции на основе целлюлозы количество водорастворимого вещества составляло 6,1 мг, количество глюкозы - 4,1 мг, количество сорбита - 0,2 мг, а количество целлобиозы - 0,7 мг.
Сравнительный пример 3
[0122] []
(Получение композиции O на основе целлюлозы)
50 мг порошкообразной глюкозы добавляли к 100 г композиции М на основе целлюлозы, полученной в сравнительном примере 1, и полученную смесь встряхивали и перемешивали, используя пластиковый пакет, с получения содержащей целлюлозу смеси О в виде физической смеси, соответствующей по составу композиция А на основе целлюлозы.
[0123] Для каждой композиции на основе целлюлозы, полученной в примерах и сравнительных примерах, определяли различные физические свойства с использованием способов, описанных выше, и после изготовления таблеток с OD и таблеток проводили каждую из оценок. Результаты представлены в таблицах с 3 по 6.
[124] Таблица 3
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Пример 5
Пример 6
Композиция на основе целлюлозы
A
B
C
D
E
F
Условия получения
Влажные хлопья
X
X
X
X
X
X
Твердое содержимое в дисперсии хлопьев
[вес%]
10
10
10
10
10
10
Количество добавленной глюкозы
[г]
1,56
0,81
0,81
0,81
0,81
0,19
Количество добавленного сорбита
[г]
0
0
0
0
0
0
Состав
Содержание водорастворимого вещества в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
4,9
3,7
3,4
4,0
4,3
2,7
Содержание глюкозы в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
2,9
1,7
1,6
1,8
2,0
0,7
Содержание сорбита в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
0,2
0,2
0,2
0,2
0,2
0,2
Содержание целлобиозы в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
0,7
0,7
0,6
0,8
0,8
0,7
Содержание моносахаридов (глюкозы, сорбита) в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
3,1
1,9
1,7
2,1
2,2
0,9
Физические свойства
Скорость водопоглощения
[г<sup>2</sup>/с]
5,1
4,1
3,3
6,2
3,4
2,6
Средний размер частиц
[мкм]
59
55
131
33
18
52
Объемная плотность в сыпучем состоянии
[г/мл]
0,29
0,26
0,33
0,19
0,14
0,24
Объемная плотность при уплотнении
[г/мл]
0,46
0,42
0,43
0,34
0,33
0,42
Степень сжатия
[-]
37
38
24
44
58
43
L/D
[-]
2,3
2,4
1,8
3,2
2,4
2,3
Оценка
Давление таблетирования во время изготовления таблетки с внутриротовой распадаемостью
[кН]
8,0
7,5
8,0
7,0
6,5
7,5
Время распада в ротовой полости
[с]
23
25
27
23
25
29
Остаточное ядро
[-]
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
Стабильность при хранении (изменение белизны)
[%]
-9
-7
-6
-7
-8
-4
[125] Таблица 4
Пример 7
Пример 8
Пример 9
Пример 10
Пример 11
Пример 12
Композиция на основе целлюлозы
G
H
I
J
K
L
Условия получения
Влажные хлопья
X
X
X
X
X
X
Твердое содержимое в дисперсии хлопьев
[вес%]
10
10
10
10
10
10
Количество добавленной глюкозы
[г]
0
0
0
0
0
0
Количество добавленного сорбита
[г]
2,00
1,00
1,00
1,00
1,00
0,13
Состав
Содержание водорастворимого вещества в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
5,6
4,0
3,8
4,2
4.5
2,6
Содержание глюкозы в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
0,4
0,4
0,4
0,4
0.5
0,4
Содержание сорбита в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
3,4
1,8
1,7
1,9
2.0
0,4
Содержание целлобиозы в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
0,7
0,7
0,7
0,7
0.8
0,7
Содержание моносахаридов (глюкозы, сорбита) в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
3,8
2,2
2,1
2,3
2.5
0,8
Физические свойства
Скорость водопоглощения
[г<sup>2</sup>/с]
7,5
5,8
4,4
7,1
4.3
2,5
Средний размер частиц
[мкм]
66
59
133
37
16
54
Объемная плотность в сыпучем состоянии
[г/мл]
0,30
0,27
0,34
0,21
0.16
0,24
Объемная плотность при уплотнении
[г/мл]
0,47
0,44
0,44
0,37
0.37
0,41
Степень сжатия
[-]
36
38
22
43
57
41
L/D
[-]
2,4
2,3
1,7
3,3
2.6
2,4
Оценка
Давление таблетирования во время изготовления таблетки с внутриротовой распадаемостью
[кН]
8,0
7,5
8,0
7,0
6.5
7,5
Время распада в ротовой полости
[с]
19
22
26
21
22
28
Остаточное ядро
[-]
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
Стабильность при хранении (изменение белизны)
[%]
-6
-4
-3
-4
-5
-3
[126] Таблица 5
Сравнительный пример 1
Сравнительный пример 2
Композиция на основе целлюлозы
M
N
Условия получения
Влажные хлопья
X
X
Твердое содержимое в дисперсии хлопьев
[вес%]
10
10
Количество добавленной глюкозы
[г]
0
2,31
Количество добавленного сорбита
[г]
0
0
Состав
Содержание водорастворимого вещества в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
2,4
6,1
Содержание глюкозы в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
0,4
4,1
Содержание сорбита в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
0,2
0,2
Содержание целлобиозы в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
0,7
0,7
Содержание моносахаридов (глюкозы, сорбита) в 5 г композиции на основе целлюлозы
[мг]
0,6
4,3
Физические свойства
Скорость водопоглощения
[г<sup>2</sup>/с]
2,3
6,2
Средний размер частиц
[мкм]
51
62
Объемная плотность в сыпучем состоянии
[г/мл]
0,16
0,24
Объемная плотность при уплотнении
[г/мл]
0,37
0,41
Степень сжатия
[-]
57
41
L/D
[-]
2,6
2,4
Оценка
Давление таблетирования во время изготовления таблетки с внутриротовой распадаемостью
[кН]
6,5
7,5
Время распада в ротовой полости
[с]
22
28
Остаточное ядро
[-]
(-)
(-)
Стабильность при хранении (изменение белизны)
[%]
-5
-3
[127] Таблица 6
Сравнительный пример 3
Содержащая целлюлозу смесь
O
Оценка
Давление таблетирования во время изготовления таблетки с внутриротовой распадаемостью
[кН]
7,5
Время распада в ротовой полости
[с]
33
Остаточное ядро
[-]
(+)
Стабильность при хранении (изменение белизны)
[%]
-8
[128] Исходя из таблиц 3-6, было установлено, что свойства распадаемости при формовании в виде таблеток с OD и стабильность при хранении при формовании в виде таблеток были подходящими, когда использовали композиции A-L на основе целлюлозы (примеры 1-12), в которых содержания глюкозы и сорбита в 5 г композиции на основе целлюлозы составляли от 0,7 мг или более до 4,0 мг или менее.
В композициях A-L на основе целлюлозы (примеры 1-12) время распада в ротовой полости, как правило, было короче по мере увеличения содержания глюкозы или сорбита.
Кроме того, устойчивость при хранении, как правило, дополнительно увеличивалась по мере уменьшения содержания глюкозы или сорбита в 5 г композиции на основе целлюлозы.
Следует отметить, что в таблетке, для которой использовалась композиция А на основе целлюлозы, изменение белизны составило -9%, но изменение цвета нельзя было подтвердить визуально.
[0129] С другой стороны, в композиции М на основе целлюлозы (сравнительный пример 1), в которой содержание глюкозы и сорбита в композиции на основе целлюлозы составляло менее 0,7 мг, хотя стабильность при хранении была подходящей, время распада в ротовой полости доходило до 34 секунд, и наблюдалось остаточное ядро.
Кроме того, в композиции N на основе целлюлозы (сравнительный пример 2), в которой содержание глюкозы в композиции на основе целлюлозы составляло более 4,0 мг, время распада в ротовой полости составляло 21 секунду, и, хотя не было остаточного ядра, изменение цвета после хранения, представленное изменением белизны на -12%, было настолько большим, что его можно было подтвердить визуально при сравнении с состоянием до хранения, и стабильность при хранении была ниже.
Кроме того, в содержащей целлюлозу смеси О (сравнительный пример 3), в случае которой глюкоза была добавлена к композиции М на основе целлюлозы в таком же количестве, как и в случае композиции А на основе целлюлозы (пример 1), хотя стабильность при хранении была подходящей, время распада в ротовой полости составляло 33 секунды, и наблюдалось остаточное ядро.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
[130] В соответствии с порошком целлюлозы согласно настоящему варианту осуществления можно получить композицию на основе целлюлозы, из которой можно получить таблетку, обладающую превосходной стабильностью при хранении, при сохранении подходящих свойств распадаемости как у таблетки с внутриротовой распадаемостью. Таблетка и таблетка с внутриротовой распадаемостью в соответствии с настоящим вариантом осуществления содержат вышеупомянутую композицию на основе, проявляют подходящие свойства распадаемости как у таблетки с внутриротовой распадаемостью и обладают превосходной стабильностью при хранении.