СПОСОБ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНОЙ ФУНКЦИИ

1. Применение соединения формулы I:
где R представляет собой фенил, замещенный в положении 2 заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей гидроксил и метокси, или фенил, замещенный в положении 4 бромом,
или R представляет собой структурный фрагмент:
L представляет собой ковалентную связь или -NHC(O)-, и
1
2
6
R представляет собой линейный или развлетвленный С-Салкил или циклогексил,
при приготовлении лекарственного средства для улучшения когнитивной функции у больного с пониженной когнитивной функцией, являющейся следствием нейротоксичности белков ADDL.
1
2. Применение по п.1, в котором соединение содержит R, выбранный из группы, включающей этил, пропил, бутил, пентил, изоамил, гексил и циклогексил.
3. Применение по п.1, в котором ухудшение когнитивной функции у больного является следствием заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, инсульт, умеренные когнитивные нарушения, очаговую ишемию, связанную со слабоумием, и неврональную дистрофию.
4. Применение по п.3, в котором заболевание выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, инсульт и умеренные когнитивные нарушения.
5. Применение по п.1, в котором ухудшение когнитивной функции у больного связано с заболеванием или риском развития заболевания, опосредованного образованием и/или активностью белков ADDL.
6. Применение по п.1, в котором ухудшение когнитивной функции у больного является следствием заболевания, связанного с нерастворимыми амилоидными фибриллами, сенильными бляшками и/или нейрофибриллярными клубками.
7. Применение по п.6, в котором заболевание выбрано из группы, включающей очаговую ишемию, связанную со слабоумием, и неврональную дистрофию.
1-42
8. Применение по п.1, в котором ухудшение когнитивной функции у больного является следствием заболевания, связанного со сверхэкспрессией Aβ белка.
50
1-42
9. Применение по п.1, в котором указанное соединение подавляет образование нейротоксичных к нервным клеткам белков ADDL с IC, составляющим по большей мере около 5 мкМ или менее при ингибировании образования олигомера Аβ в анализе РПЭФ.
10. Применение по п.9, в котором указанные нервные клетки выделяют из мозговой ткани животного и выращивают в тканевой культуре.
11. Применение по п.1, в котором указанное соединение содержится в лекарственном препарате в количестве от 0,05 до 1000 мг.
12. Применение по п.1, в котором лекарственное средство дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
13. Применение по п.1, в котором лекарственное средство вводят вводят больному по меньшей мере один раз в день.
14. Применение соединения, выбранного из группы, включающей
(Z)-[3-оксо-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1-трифторметил-пропилиден]-гидразид 2-гидроксибензойной кислоты,
(Z)-[3-оксо-3-тиофен-2-ил-1-трифторметил-пропилиден]-гидразид 2-гидроксибензойной кислоты,
(Z)-[3-оксо-3-фуран-2-ил-1-трифторметил-пропилиден]-гидразид 2-гидроксибензойной кислоты,
(Z)-N-(2-Метокси-фенил)-2-оксо-2-{N'-[3-оксо-3-тиофен-2-ил-1-трифторметил-пропилиден]-гидразино}-ацетамид,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидрокси-3-метокси-фенил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидроксинафталин-1-ил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидроксифенил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
2-(3-этил-5-гидрокси-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-пропил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-изопропил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-изобутил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
(5-гидрокси-3-пропил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-(2-гидроксифенил)-кетон,
N-(4-бромфенил)-2-(3-этил-5-гидрокси-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-пропил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксо-N-фенетилацетамид,
N-(4-бромфенил)-2-(5-гидрокси-3-пропил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-бутил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксо-N-фенетилацетамид,
2-(5-гидрокси-3-изобутил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксо-N-фенетилацетамид,
N-(4-бромфенил)-2-(5-гидрокси-3-пентил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-пентил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(4-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-изопентил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксо-N-фенетилацетамид,
2-(5-гидрокси-3-изопентил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(4-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(3-гексил-5-гидрокси-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(4-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(3-циклогексил-5-гидрокси-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
(Е)-2-гидрокси-N'-((2-гидроксинафталин-1-ил)метилен)бензо-гидразид,
(Е)-2-гидрокси-N'-((1-гидроксинафталин-2-ил)метилен)бензо-гидразид,
(Е)-N'-(3,5-дибром-2-гидроксибензилиден)-2-гидроксибензо гидразид и
(Е)-N'-(5-бром-2-гидроксибензилиден)-2-гидроксибензогидразид
при приготовлении лекарственного средства для улучшения когнитивной функции у больного с пониженной когнитивной функцией, являющейся следствием нейротоксичности белков ADDL.
15. Применение по п.14, в котором соединение выбрано из группы, включающей
(Z)-N-(2-Метокси-фенил)-2-оксо-2-{N'-[3-оксо-3-тиофен-2-ил-1-трифторметил-пропилиден]-гидразино}-ацетамид,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидрокси-3-метокси-фенил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидроксинафталин-1-ил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидроксифенил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
2-(5-гидрокси-3-изобутил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид и
(Е)-2-гидрокси-N'-((1-гидроксинафталин-2-ил)метилен)бензо-гидразид.
16. Применение по п.15, в котором соединение представляет собой Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидроксифенил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты.
17. Композиция для улучшения когнитивной функции у больного с пониженной когнитивной функцией, являющейся следствием нейротоксичности белков ADDL, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I:
где R представляет собой фенил, замещенный в положении 2 заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей гидроксил и метокси, или фенил замещенный в положении 4 бромом,
или R представляет собой структурный фрагмент:
L представляет собой ковалентную связь или -NHC(O)-, a
1
2
6
R представляет собой линейный или развлетвленный С-Салкил или циклогексил.
1
18. Композиция по п.17, в которой соединение содержит R, выбранный из группы, включающей этил, пропил, бутил, пентил, изоамил, гексил и циклогексил.
19. Композиция по п.17 или 18, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлимый наполнитель.
20. Композиция для улучшения когнитивной функции у больного с пониженной когнитивной функцией, являющейся следствием нейротоксичности белков ADDL, включающая терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей
(Z)-[3-оксо-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1-трифторметил-пропилиден]-гидразид 2-гидроксибензойной кислоты,
(Z)-[3-оксо-3-тиофен-2-ил-1-трифторметил-пропилиден]-гидразид 2-гидроксибензойной кислоты,
(Z)-[3-оксо-3-фуран-2-ил-1-трифторметил-пропилиден]-гидразид 2-гидроксибензойной кислоты,
(Z)-N-(2-Метокси-фенил)-2-оксо-2-{N'-[3-оксо-3-тиофен-2-ил-1-трифторметил-пропилиден]-гидразино}-ацетамид,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидрокси-3-метокси-фенил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидроксинафталин-1-ил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидроксифенил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
2-(3-этил-5-гидрокси-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-пропил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-изопропил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-изобутил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
(5-гидрокси-3-пропил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-(2-гидроксифенил)-кетон,
N-(4-бромфенил)-2-(3-этил-5-гидрокси-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-пропил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксо-N-фенетилацетамид,
N-(4-бромфенил)-2-(5-гидрокси-3-пропил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-бутил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксо-N-фенетилацетамид,
2-(5-гидрокси-3-изобутил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)-2-оксо-N-фенетилацетамид,
N-(4-бромфенил)-2-(5-гидрокси-3-пентил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-пентил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(4-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(5-гидрокси-3-изопентил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-2-оксо-N-фенетилацетамид,
2-(5-гидрокси-3-изопентил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(4-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(3-гексил-5-гидрокси-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(4-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
2-(3-циклогексил-5-гидрокси-5-трифторметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид,
(Е)-2-гидрокси-N'-((2-гидроксинафталин-1-ил)метилен)бензо-гидразид,
(Е)-2-гидрокси-N'-((1-гидроксинафталин-2-ил)метилен)бензо-гидразид,
(Е)-N'-(3,5-дибром-2-гидроксибензилиден)-2-гидроксибензо гидразид и
(Е)-N'-(5-бром-2-гидроксибензилиден)-2-гидроксибензогидразид.
21. Композиция по п.20, которая содержит соединение, выбранное из группы, включающей
(Z)-N-(2-Метокси-фенил)-2-оксо-2-{N'-[3-оксо-3-тиофен-2-ил-1-трифторметил-пропилиден]-гидразино}-ацетамид,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидрокси-3-метокси-фенил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидроксинафталин-1-ил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидроксифенил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты,
2-(5-гидрокси-3-изобутил-5-трифторметил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-метоксифенил)-2-оксоацетамид и
(Е)-2-гидрокси-N'-((1-гидроксинафталин-2-ил)метилен)бензо-гидразид.
22. Композиция по п.20, в которой соединение представляет собой Этиловый эфир (Е)-2-{[1-(2-гидроксифенил)-метилиден-гидразинооксалил]-амино}-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты.
23. Композиция по любому из пп.20-22, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлимый наполнитель.