1
1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N,N-ДИМЕТИЛ-(2-N,N-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛПИРИДИЛ-3)КАРБАМАТА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ
1
1
METHOD FOR PRODUCTION OF N,N-DIMETHYL-(2-N,N-DIMETHYLAMINOMETHYLPYRIDIL-3)CARBAMATE OR SALTS THEREOF

1
1
Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к улучшенному способу получения N,N-диметил-(2-N,N-диметиламинометилпиридил-3)карбамата или его солей, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.
1
1
Дигидрохлорид N,N-диметил-(2-N,N-диметиламинометилпиридил-3)карбамата используется в медицинской практике под названием аминостигмин, обладающий антихолинэстеразной активностью (обратимый ингибитор холинэстеразы), который применяется для лечения отравлений м-холинолитиками, в том числе растениями, содержащими атропинподобные вещества [М.Д.Машковский, Лекарственные средства, М., Новая волна, 2000 г., изд. 14, т.1, стр.199].
Известен способ получения аминостигмина, заключающийся в том, что раствор 2-диметиламинометилпиридинол-3 в пиридине подвергают взаимодействию с диметил-карбамоилхлоридом при нагревании на паровой бане в течение 2 часов. Пиридин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в холодной воде, подщелачивают едким натром и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Эфир упаривают, а остаток выдерживают в вакууме 1 мм ртутного столба для удаления остатков пиридина. Этот остаток растворяют в эфире, насыщают сухим хлористым водородом. Коричневатые кристаллы отфильтровывают, растворяют в горячем этаноле, обесцвечивают углем и кристаллизуют при добавлении безводного эфира. После перекристаллизации из смеси этанол-эфир или ацетонитрила получают дихлоргидрат целевого продукта (т. пл. 164-167°С) с выходом 47% от теоретического [патент США №2512732, кл. 260-296А, приоритет 14.05.1948 г.; Stempel, J.A.Aeschlimann, J.Amer. Chem.Soc., v.74, p.3323-3326 (1952) Esters of Basically Substituted 3-Pyridols with Physos-tigmine-like Activity] (прототип). Недостатками известного метода являются использование больших количеств растворителей, таких как эфир и пиридин, необходимость удаления следов пиридина в высоком вакууме и относительно низкий выход целевого продукта.
Известен также улучшенный (по мнению авторов) способ получения производных аминостигмина, заключающийся в том, что в среде сухого бензола диметилкарбамо-илхлорид взаимодействует с натриевой солью 2-диметиламинометилпиридинола-3 при многочасовом перемешивании. Осадок хлористого натрия отфильтровывают, бензол отгоняют, а остаток переводят в необходимую соль при действии раствора соответствующей кислоты в органическом растворителе [В.Б.Прозоровский, Л.В.Павлова, Л.В.Белозерова, И.М.Суслова, А.В.Кокушкина, В.К.Мухоморов, ЖПХ, т.67, вып.12, стр.2017-2022. Изучение зависимости между строением и действием в ряду производных аминостигмина]. Выход целевого продукта не указан, но при синтезе других производных аминостигмина он не превышает 30% [авторское свидетельство СССР №1637248, патент РФ №1806137]. Недостатками этого способа являются длительность синтеза и очень низкий выход целевого продукта.
Целью предлагаемого изобретения является интенсификация и упрощение процесса.
l
l
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения N,N-диметил-(2-N,N-димeтилaминoмeтилпиpидил-3)кapбaмaтa или его солей, заключающимся в том, что 2-диметиламинометилпиридинол-3 подвергают взаимодействию с диметилкарбамоилхлоридом в присутствии щелочного агента, преимущественно едкого натра, в водном растворе (в качестве растворителя используют воду) при температуре не выше 0°С при мольном соотношении 2-диметиламинометилпиридинол-3 и диметилкарбамоилхлорид 1:1,2÷3,0, преимущественно 1:1,4÷2,0, с последующей экстракцией основания целевого продукта и выделения его в виде соли.
Преимуществами предлагаемого способа являются быстрое проведение процесса, малое количество органических растворителей и достаточно высокий выход целевых продуктов. Преимущества предлагаемого способа связаны с рядом взаимосвязанных факторов, которые и являются отличительными особенностями процесса.
Отличительными особенностями предлагаемого способа являются использование в качестве растворителя воды, а в качестве щелочного агента едкого натра, проведение реакции при температуре не выше 0°С при мольном соотношении 2-диметиламинометилпиридинол-3 и диметилкарбамоилхлорид 1:1,2÷3,0, преимущественно 1:1,4÷2,0.
Предлагаемый способ весьма близок к методу Шоттена-Баумана, который часто используется в реакциях с трудно гидролизуемыми ароматическими хлорангидридами. В данном случае используется диметилкарбамоилхлорид, который легко гидролизуется.
Проведение реакции в водной среде удобно, однако требуется очень тщательный подбор условий проведения реакции, чтобы получить приемлемый выход целевого продукта. Это особенно важно для соединений, которые могут использоваться в медицине, так как в этом случае важна также высокая степень чистоты целевого продукта.
Предлагаемый способ получения позволяет получать аминостигмин с чистотой не ниже 99,0%.
Строение полученных продуктов подтверждено методами физико-химического анализа и сравнением с заведомыми образцами аминостигмина.
Нижеследующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязания заявителя.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ
Пример 1.
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой, термометром и мешалкой, помещают 15,2 г (0,1 М) 2-диметиламинометил-3-пиридола (мелкорастертого) и при интенсивном перемешивании и охлаждении прибавляют 27 мл 4N едкого натра (4,3 г в пересчете на 100% едкий натр). Через некоторое время образуется раствор. При температуре (-2°С) начинают прибавлять по каплям 16,4 г (0,153 М) (14 мл) диметиламинокарбамоилхлорид с такой скоростью, чтобы температура не превышала 0°С. При прибавлении карбамоилхлорида реакционная смесь окрашивается в желтый цвет. После окончания прибавления продолжают перемешивание при температуре не выше 0°С в течение 5 часов, затем прибавляют еще 20 мл 4 N едкого натра и перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом 3 раза по 50 мл. Объединенные экстракты промывают водой и сушат над прокаленным сульфатом натрия и обрабатывают активированным углем. Осушитель и уголь отфильтровывают. Хлороформ упаривают и получают 20 г масла желтого цвета, которое растворяют в 20 мл изопропилового спирта. К полученному раствору при охлаждении прибавляют изопропанол, насыщенный хлористым водородом, до сильнокислой реакции по универсальному индикатору. Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение часа. При этом выпадает обильный белый осадок, который отфильтровывают и промывают охлажденным до 0°С изопропанолом. Тщательно отжимают и перекристаллизовывают из изопропанола с углем и получают 17,4 г белого порошка с т.пл. 166-167°С. Выход 59% от теоретического.
По данным анализа четырех загрузок содержание основного вещества составляет не менее 99,5% и 0,2÷0,3% влаги.
Пример 2.
Аналогично примеру 1, но соотношение 2-диметиламинометилпиридинол-3: диметилкарбамоилхлорид 1:1,2. Выход целевого продукта 31%.
Пример 4.
Аналогично примеру 1, соотношение 2-диметиламинометилпиридинол-3: диметилкарбамоилхлорид 1:3. Выход целевого продукта 56%.
Пример 5.
Аналогично примеру 1, но реакцию проводят при температуре 10°С. Выход целевого продукта 15%.
Дополнительные примеры.
1
1
Аналогично получают другие неописанные ранее соли N,N-диметил-(2-N,N-диметиламинометилпиридил-3)карбамата:
оксалат т.пл. 214-215°С (с разл.),
адипинат т.пл. 202-204°С.