Рак молочной железы, ассоциированный с беременностью

УДК 616-006.04

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С БЕРЕМЕННОСТЬЮ

Никулина Л.Р. ,

врач — акушер-гинеколог БУ «Мегионская городская больница № 1»

Кузьмичев Д.Е.,

заведующий отделом аппарата управления — врач — судебно-медицинский эксперт

КУ «Бюро судебно-медицинской экспертизы»,

Скребов Р.В.,

заместитель начальника по экспертной работе, врач — судебно-медицинский эксперт

КУ «Бюро судебно-медицинской экспертизы»,

Чекашина Д.В.,

врач — терапевт БУ «Мегионская городская больница № 1»

«.. .Пока ты еще можешь сделать вдох, ты борешься. Ты дышишь... продолжай дышать... »

В статье описана актуальная проблема рака молочной железы на фоне беременности, указаны классификация, гистологические формы, приведена диагностика и профилактика рака молочной железы, наблюдение из практики.

Ключевые слова: рак молочной железы, беременность

Сочетание онкологических заболеваний с беременностью является довольно редким в практической деятельности акушера-гинеколога. Однако в этих случаях приходится решать чрезвычайно трудные задачи. Однозначной точки зрения относительно тактики ведения таких пациенток на сегодняшний день не существует.

Рак молочной железы (РМЖ, лат. mammary cancer), ассоциированный с беременностью — появление заболевания молочной железы во время беременности или на протяжении следующего года после родов. Рак молочной железы — самая распространенная форма рака среди беременных женщин, обычно диагностируемая у женщин 30-35 лет. По данным европейского канцер-регистра средний возраст женщин на момент диагностики РМЖ на фоне беременности составляет около 33 лет (24-43 года), срок гестации — 21 неделя. В1880 году С. Гросс высказал мнение, что РМЖ, разви-

вающийся на фоне беременности и лактации, отличается быстрым ростом и более выраженным злокачественным течением. С. Нааgensen и А. Staut при определении в 1943 году критериев операбельности больных РМЖ выделили в группу «неоперабельных» беременных и женщин в период лактации, считая любые попытки их лечения заведомо обреченными на неудачу. Однако спустя несколько лет они пришли к выводу, что сам по себе факт сочетания рака и беременности не может служить противопоказанием к лечению. По зарубежным материалам, на 3000 беременностей приходится 1 случай РМЖ. По данным Т. White, основанным на наблюдении 45 881 женщин, РМЖ развивается на фоне беременности или вскоре после родов у 2,8% обследованных, а согласно другому сообщению, до 7,3% женщин моложе 45 лет, страдающих РМЖ, являются беременными или кормящими. В литературе не описано отрицательного влияния РМЖ на состояние плода. Неизвестны также случаи передачи заболевания плоду. Описаны случаи метастазов РМЖ в плаценту без поражения плода. Редкость обнаружения РМЖ в сочетании с беременностью или лактацией объясняется тем, что самая высокая заболеваемость приходится на 50 лет - период времени, когда роды крайне редки. С другой стороны, 25% случаев заболевания встречается в возрасте до 45 лет, в активный

репродуктивный период, а около 70% случаев РМЖ, связанных с беременностью и лактацией, отмечается в молодом возрасте (American Cancer Society). Наиболее часто наблюдается инвазивный протоковый тип (75—90 %). Вос-палительно-инфильтративные формы встречаются чрезвычайно редко: 1,5-4 % наблюдений.

В классификации рака молочной железы учитывают: анатомическое расположение опухоли; размер опухоли; объем ближайших метастазов (метастатическое поражение лимфатических узлов); наличие отдаленных метастазов (в другие органы и ткани за пределами молочной железы); стадия опухоли (суммарный показатель размера опухоли и объема метастатического поражения); клеточный тип опухоли (какие клетки дали начало росту); гистопатологический уровень диф-ференцировки клеток опухоли; тип экспресси-руемых (представленных на поверхности клетки) специфических рецепторов опухоли.

Напомним, что местоположение опухоли в большинстве случаев либо ареолярное (в районе ареолы и соска), либо в верхнее-наружной части молочной железы. В сумме такое местоположение опухоли составляет не менее 70% случаев.

По локализации, согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра:

- сосок (С50.0),

- центральная зона или зона ареолы (С50.1),

- верхне-внутренний квадрант (С50.2),

- нижне-внутренний квадрант (С50.3),

- верхне-наружный квадрант (С50.4),

- нижне-наружный квадрант (С50.5),

- подмышечная часть (С50.6).

Размер первичной опухоли в международной классификации рака груди обозначают буквой Т и оценивают в соответствии со следующей схемой:

- ТХ: первичная опухоль не может быть оценена;

- Т0: нет признаков первичной опухоли;

- Tis: карцинома in situ (на месте, т.е. зародившаяся в данном месте и не имеющая признаков метастазирования). Сюда относят вну-трипротоковую карциному, дольковую карциному in situ, болезнь Педжета без карциномы;

- Т1: опухоль размером не более 2 см в любом направлении;

- Tlmic: микроинвазия (микропрорастание). Это прорастание рака за базальную мембрану эпителия в окружающие ткани с участками не более 0,1 см в наибольшем измерении.

- Т1а: более 0,1 см, но менее 0,5 см в наибольшем измерении;

- Т1Ь: более 0,5 см, но менее 1 см в наибольшем измерении;

- Tic: более 1 см, но менее 2см в наибольшем измерении;

- Т2: опухоль более 2 см, но менее 5 см в наибольшем измерении;

- Т3: опухоль более 5 см в наибольшем измерении;

- Т4: опухоль любого размера, прорастающая грудную стенку и кожу;

- Т4а: прорастание грудной стенки;

- T4b: отек (включая симптом апельсиновой корки) или изъязвление кожи молочной железы;

- Т4с: 4а и 4b;

- T4d: воспалительная карцинома. Ближайшие метастазы (поражение регионарных лимфоузлов) оцениваются по следующей схеме:

- NX: лимфоузлы не могут быть оценены;

- NO: нет региональных метастазов в лимфоузлы;

- N1: метастазы в ипсилатеральные (с той же стороны) подмышечные лимфоузлы, лимфоузлы подвижны.

- N2: метастазы в неподвижные ипсилате-ральные лимфоузлы

- N3: метастазы в ипсилатеральные внутренние лимфоузлы.

Отдаленные метастазы обозначают по следующим признакам:

- МХ: отдаленные метастазы не могут быть оценены;

- МО — метастазы отсутствуют;

- М1 — отдаленные метастазы присутствуют (описывается их местоположение, т.е. органы, пораженные метастазами).

Стадии опухоли выделяют по результатам долговременных исследований влияния размера опухоли, поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов. Эти параметры влияют на результаты лечения и 5-летнюю выживаемость пациентов. Обычно в онкологии выделяют 4 стадии развития опухоли, но для молочной железы довольно часто используется классификация с описанием 5 стадий.

В любом случае следует помнить, что хорошие результаты лечения рака молочной железы возможны только на 1-2 стадиях опухолевого процесса, т.е. при определении рака без метастазов или с минимальными ближайшими метастазами.

В гистологическом плане среди раковых опухолей молочной железы выделяют следующие типы:

- Внутрипротоковый рак in situ;

- Дольковый рак in situ;

- Инвазивный протоковый рак;

- Инвазивный дольковый рак;

- Рак молочной железы с признаками воспаления;

- Тубулярная карцинома;

- Медуллярный рак;

- Коллоидный рак (слизистый рак, перстневидно-клеточный рак);

- Папиллярный рак;

- Метапластический рак (плоскоклеточный рак);

- Рак с остеокластоподобными клетками;

- Аденоид-кистозный рак;

- Секреторная карцинома (ювенильный рак);

- Кистозная гипертсекреторная карцинома;

- Апокринный рак;

- Рак с признаками эндокринного новообразования (первичная карциноидная опухоль, апудома);

- Криброзный рак.

При РМЖ необходимо учитывать агрессивность, которая оценивается по способности к прорастанию в окружающие ткани. Наилучший прогноз дает выявление рака «in situ», который характеризуется неинвазивным ростом. К сожалению, около 80% случаев рака молочной железы относят к инвазивным, которые успешно лечатся только при выявлении на 1 стадии опухолевого роста. На инвазивность роста оказывает влияние уровень гистопатоло-гической дифференцировки опухолевой ткани. Она оценивается при микроскопическом исследовании результатов биопсии. Выделяют следующие уровни дифференцировки:

- GX - уровень дифференцировки нельзя оценить;

- G1 - высоко дифференцированный рак;

- G2 — умеренно дифференцированный;

- G3 — низко дифференцированный;

- G4 — недифференцированный.

Анализ гистологических форм РМЖ показал, что при сочетании РМЖ и беременности более часто, чем в общей популяции больных РМЖ, встречаются агрессивные формы опухоли: так, низкая дифференцировка опухоли встречается в 74% случаев, инвазия лимфатических со-

судов и опухолевые эмболы в них в 88%, эстроген и прогестерон-рецептор негативные опухоли в 42%. Чаще отмечается метастатическое поражение периферических лимфатических узлов.

Серьезной проблемой РМЖ при беременности является сложность в диагностике. С одной стороны, высокоинформативные методы лучевой диагностики (маммография, КТ) для подтверждения диагноза являются обязательными и имеют явные преимущества, с другой стороны, безопасность плода не позволяет использовать весь имеющийся арсенал средств диагностики, что отражается на частых лож-ноотрицательных результатах. Использование контрастных препаратов, радиоизотопных веществ также является небезопасным для плода.

Поздняя диагностика РМЖ в период беременности является типичной ситуацией. Гипертрофия, набухание и изменение консистенции молочных желез, усиленная васкуляризация в ответ на гормональную стимуляцию, а также ряд возможных осложнений (мастит, лактостаз) затрудняют осмотр и маскируют развивающуюся опухоль. Резкое увеличение массы молочной железы во время беременности и лактации не всегда принимаются во внимание, и может быть расценено как физиологическое явление. Усиление васкуляризации железы в период беременности и лактации, а также лимфатической абсорбции в ряде случаев ведут к быстрой инвазии в окружающие ткани, образуя так называемые острые или диффузно-инфильтративные формы рака. В то же время в последние годы все чаще встречаются стертые формы воспалительных поражений молочной железы, характеризующиеся если не полным отсутствием, то, по крайней мере, слабой выраженностью типичных клинических проявлений. Значительно усложняется дифференциальная диагностика между воспалительным и злокачественным поражением молочной железы, соответственно возрастает число случаев недостаточно обоснованного и неадекватного применения лечебных мероприятий. В частности, назначаемые в связи с ошибочным диагнозом «мастит» физиотерапевтические процедуры настолько стимулируют диссеминацию злокачественного процесса, что к моменту установления правильного диагноза заболевание нередко находится в неоперабельной стадии. Кроме того, нередко отмечается нежелание выполнять определенные диагностические процедуры — биопсия.

Все это приводит к тому, что у беременной женщины с момента появления первых симптомов до установления диагноза проходит гораздо больше времени, чем в обычной ситуации (соответственно 15 и 4 мес), а лечение их в среднем начинается на 2-3,5 мес позже, чем в обшей группе больных РМЖ. К моменту установления диагноза средние размеры опухоли колеблются от 5-6 до 15 см, частота распространенных форм — от 72 до 85%, при этом в 20% случаев выявляются метастазы во внутренние органы.

Стандартное для получения гистологического заключения выполнение диагностической трепанобиопсии может в ряде случаев закончиться образованием длительно не заживающего молочного свища, что может осложнить проводимое неоадъювантное лечение. МРТ молочной железы, где для лучшей визуализации используется контрастное вещество, небезопасно для плода, т.к. проникает через плаценту и, как показал эксперимент с животными, вызывает аномалии развития плода.

Связанная с ограничением диагностических возможностей постановка правильного диагноза отдаляет начало лечения, что также отражается на его результатах. В то же время ряд авторов делает вывод, что своевременное начало лечения не отражается на выживаемости. Поэтому правильная диагностика и адекватная тактика приводят к одинаковым результатам лечения как у больных РМЖ на фоне беременности, так и у тех женщин, которые заболели РМЖ без беременности.

Прерывание беременности у женщины, страдающей РМЖ, не является эффективной и адекватной мерой борьбы с заболеванием. Если же пациентка принимает решение о прерывании беременности, то планирование лечения РМЖ в дальнейшем не отличается от такового у небеременных женщин. Наличие бывшей беременности может учитываться в таком случае как один из факторов неблагоприятного прогноза. Большинство авторов приходит к выводу, что опухоли, возникающие во время беременности, более агрессивны, чем те, которые появляются в послеродовом периоде. Этот факт может свидетельствовать о том, что РМЖ во время беременности и в послеродовом периоде имеют отличия. О более агрессивном течение РМЖ во время беременности может свидетельствовать и тот факт, что в клетках опухоли

обнаружено повышение протеолиза, который способствует усилению инвазии и метастази-рованию. В своих исследованиях большинство авторов приходит к выводу, что РМЖ, проявившийся во время беременности, протекает более агрессивно, чем опухоли, которые впервые были выявлены после родоразрешения. Поэтому можно предположить, что РМЖ во время беременности и в послеродовом периоде отличны.

Интересны сведения о зависимости частоты развития РМЖ от пола ребенка. Hsieh С. сообщил, что развитие РМЖ в случаях, когда рождаются девочки, встречается чаще (63%), чем при рождении мальчиков (37%). Автор делает вывод, что пол ребенка (мальчики) оказывает некое «протективное» действие, хотя причина такого воздействия неизвестна. Краеугольным камнем в лечении пациенток является вопрос сохранения беременности. Если пациентка настаивает на сохранении беременности, то безопасность плода является главной задачей в выборе лечебной тактики. Обязательное прерывание беременности перед началом лечения является в настоящее время дискутабельным и не носит безальтернативного характера. Как правило, если беременность уже наступила, а опухоль диагностирована во II и III триместре, то женщине в большинстве случаев принимает решение о пролонгировании беременности. В I же триместре прерывание беременности является, наоборот, первым шагом к началу лечения. Однако данные, представленные рядом авторов, свидетельствуют о снижении выживаемости пациенток в сравнении с теми случаями, когда беременность была сохранена. Прежде чем приступить к лечению, необходимо учесть срок гестации и состояние плода. Выбор методов лечения зависит от необходимости провести наиболее эффективное лечение матери и минимизировать риск возникновения осложнений у плода. Лечение не должно откладываться в связи с наличием беременности, так как это ухудшает прогноз. На начальных стадиях рака возможно выполнение оперативного вмешательства в качестве 1-го этапа лечения. Объемные хирургические вмешательства не являются стандартными у беременных женщин, вместе с тем их не следует считать и исключительными. Неоднократно подтверждено, что радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция во время

беременности безопасны, не несут в себе риска для плода и не приводят к самопроизвольному аборту. Спорными вопросами являются безопасность и возможное побочное действие цитостатиков при химиотерапии в период беременности. Наибольший риск развития уродств у плода возникал при проведении химиотерапии в сочетании с лучевой терапией в I триместре беременности. Так, в случае проведения химиотерапии в I триместре беременности частота врожденных уродств составляла 10-20%, возрастала частота спонтанных абортов. Химиотерапия во II и III триместрах может осложниться преждевременными родами, миелосупрессией у матери и плода, кровотечением и инфекцией, задержкой роста плода, антенатальной гибелью плода. При решении вопроса о химиотерапии у беременных, больных РМЖ, следует руководствоваться, прежде всего, соотношением благоприятных (для больной) и неблагоприятных отдаленных (для плода) результатов; назначение химиотерапии возможно лишь после разъяснительной беседы с пациенткой и ее семьей, если женщина решила сохранить беременность во что бы то ни стало, зная как ожидаемую пользу в отношении своего здоровья, так и потенциальный вред для плода. В каждом случае женщина должна быть полностью ориентирована в диагнозе и стадии процесса. Лечащий врач должен установить, возможно ли, не причиняя вреда пациентке, отложить начало химиотерапии до II-III триместра беременности, когда препараты не смогут оказать повреждающего воздействия на плод. Несмотря на то, что лучевая терапия достаточно часто используется в обычной онкологической практике, у беременных она не применяется с учетом ее тератогенных свойств. Пороговой повреждающей дозой для плода в I и II триместрах считается 0,1 Гр; доза от 0,1 до 0,15 Гр приводит к дефектам развития, нарушениям ЦНС, доза 0,5-1 Гр - к задержке развития, а доза 1-2,5 Гр - к уродствам. В III триместре плод менее чувствителен к лучевым воздействиям, но, тем не менее, от лучевой терапии воздерживаются на протяжении всей беременности. Как известно, одним из наиболее действенных методов терапии РМЖ является гормональное лечение. Лечение РМЖ — фактор, нарушающий фертильность, особенно у женщин старше 30 лет. У этих пациенток химиотерапия приводит

к значительному снижению овариального резерва и преждевременной менопаузе. Об этом риске необходимо информировать пациентку.

Наблюдение из практики. На учет встала молодая женщина, 34 лет. Беременность пятая, планированная. В анамнезе — два медицинских аборта в малых сроках, без осложнений, третья беременность в возрасте 25 лет, окончилась срочными родами в сроке 39-40 недель — ребенок умер через 2 недели — ВПР ССС: транспозиция магистральных сосудов (со слов), вторая беременность — через 2 года после родов — срочные роды в сроке 40 недель, без осложнений. Спустя 3 года после последних родов на про-фосмотре выявлено образование в левой молочной железе. Выполнена трепанбиопсия образования, по результатам ПГЗ — инфильтрирующий протоковый рак. Проведено четыре курса химиотерапии по схеме циклофосфан, доксорубицин, фторурацил. Пациентка прооперирована в объеме радикальная мастэктомия слева по Маддену, далее проведено еще 3 курса химиотерапии по аналогичной схеме. От дальнейшего лечения по непонятным причинам пациентка отказалась. Спустя два года после последнего курса химиотерапии пациентка пришла в женскую консультацию с беременностью в сроке 9 недель. Учитывая онкоанамнез, была направлена на врачебную комиссию для решения вопроса дальнейшей тактики ведения беременности. По решению консилиума пациентка была направлена к онкологу для решения вопроса о стабилизации процесса и возможности пролонгирования беременности. В ходе обследования по УЗИ молочных желез было выявлено образование в другой интактной молочной железе, онкомаркеры были в пределах нормы. Результаты пункции образования злокачественного роста не выявили. Тем не менее консилиумом онкологов было рекомендовано прервать беременность, учитывая высокий риск прогрес-сирования заболевания на фоне беременности. Женщина от прерывания беременности отказалась и встала на учет в сроке 15 недель. Была назначена явка в онкодиспансер через три месяца. Акушерское течение беременности — без особенностей. В сроке 23 недели было отмечено увеличение образования по данным УЗИ, онкомаркеры в пределах нормы. Выполнена пункция образования, результаты цитологии — единичные злокачественные клетки. Выполнена

трепанбиопсия образования — протоковый рак. Было решено пролонгировать беременность до 30 недель, далее родоразрешить путем операции кесарева сечения, с последующим оперативным лечением и курсами химиотерапии. В сроке 3031 неделя родилась девочка весом 2800 г, 52 см, оценка по Апгар 7/9 баллов. Течение послеродового периода без особенностей. Ребенок, учитывая срок гестации был переведен в детское отделение, а родильнице после планового обследования было проведено четыре курса химиотерапии по схеме РАС, затем прооперировали спустя 3 месяца после родов. Объем операции — радикальная мастэктомия справа по Маддену, результаты ПГЗ — признаков злокачественного роста не обнаружено, в связи с регрессом опухоли на фоне химиотерапии. Далее было проведено еще 4 курса химиотерапии. Контрольное обследование не выявило признаков прогрессирования и метас-тазирования опухоли. На данный момент пациентка каждые три месяца наблюдается у онколога. Пожелаем женщине большой удачи и силы бороться, бороться и еще раз бороться.

Заключение. Таким образом, подведем черту и остановимся на основных моментах:

- Проблема РМЖ и беременности является комплексной. Она требует коллективного участия врачей различных специальностей (рентгенологов, генетиков, акушеров-гинекологов, онкологов), а также разработки единой программы поэтапного обследования беременных для выявления болезни на максимально ранних сроках.

- Лечение рака молочной железы при беременности является междисциплинарной проблемой. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от срока беременности на момент постановки диагноза, отношения пациентки к беременности и стадии заболевания.

- Прерывание беременности не улучшает прогноз. Оно оправдано, если беременность является фактором, ограничивающим спектр врачебных мероприятий. В первом триместре прерывание беременности показано в большинстве случаев. В случае отказа, а также диагностики заболевания во втором и третьем триместрах вопрос о тактике ведения решается в каждом случае индивидуально в зависимости от стадии заболевания, степени злокачественности и акушерской ситуации.

- Наряду с мнением о необходимости категорического запрещения последующих бере-

менностей в литературе можно встретить упоминание о возможном минимальном безопасном интервале от болезни до беременности — от 6 месяцев до 5 лет.

Хочется сказать о профилактике РМЖ: помимо повышения информированности женщин репродуктивного возраста о возможной злокачественной патологии молочных желез на фоне беременности, необходимо внедрять методы самообследования молочных желез у женщин, планирующих беременность. Основные профилактические меры должны быть направлены на выявление болезни на максимально ранних сроках. Необходимо включить ультразвуковое обследование молочных желез в план наблюдения беременной женщины либо на этапе планирования беременности, либо в I триместр беременности.

Литература

1. Пароконная, А.А., Нечуткий, М.И., Кампова-По-левая, Е.Б. // Маммология. — 2005. — №1.

2. Чайка, В.К., Гюльмамедова, И.Д., Ласачко, С.А., Ильин, И.Е. // Новости медицины и фармации. Маммология (298) 2009.

3. Иванова, О.А., Жильцова, Е.К., Иванов, В.Г. // Злокачественные опухоли. — 2014. — №1(8).

4. Лалетина, В.Г., Щербатых, А.В. Клинические лекции по онкологии. — Иркутск: Иркут. гос. мед. ун-т, 2009. - 149 с.

5. Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. — М.: Медицина, 2003. —576с.

6. Черезов, А. Е. Общая теория рака: тканевый подход. — М.: Изд-во МГУ, 1997. — 252 с.

7. Юсупова, Л.Р., Сулайманова, Р.Т., Магадеев, Т.Р. Фундаментальные исследования — 2013. — Выпуск № 10-1. — С. 130-135.

8. Никулина, Л.Р., Кузьмичев, Д.Е. NOTA BENE! Беременность и рак. Актуальные вопросы судебно-медицинской экспертизы. Взгляд молодых ученых. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции (С международным участием). Пермь, 2015 — С. 48-56.

9. Никулина, Л.Р., Кузьмичев, Д.Е., Семинская, О.А. Никто не хотел умирать молодым. // Здравоохранение Югры: опыт и инновации, выпуск — 2015. — № 3. — С. 33-38.

10. Никулина, Л.Р., Кузьмичев, Д.Е., Раннев, А.Ю. Лицом к лицу с онкологией. // Отечественная наука в эпоху изменений: постулаты прошлого и теории нового времени. VII Международная научно-практическая конференция. — Екб., 2015 — С. 49-52.

© Никулина Л.Р. , Кузьмичев Д.Е., Скребов Р.В.,

Чекашина Д.В., 2016