СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЦЕТИЛАДАМАНТАНА
METHOD OF PRODUCING 1-ACETYLADAMANTANE

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-ацетиладамантана.
1-Ацетиладамантан служит исходным сырьем для синтеза высокоэффективного противовирусного препарата «Ремантадина» и препаратов для ветеринарии (Н.В.Макарова, М.Н.Земцова, И.К.Моиссеев. Вестн. Ун-та им. Наяновой. Самара, 44-47 [1]; И.К.Моисеев, Н.В.Макарова, М.Н.Земцова. ЖОрХ, т.37, в. 4, 489-509 (2001) [2]).
Известные способы получения 1-ацетиладамантана основаны на синтетических трансформациях 1-замещенных адамантанов 1-AdR (R=Br, OH, CN, COOH и т.д.).
1-Бромадамантан при взаимодействии с магнием в диэтиловом эфире образует реактив Гриньяра. Полученный 1-адамантилмагнийбромид может быть превращен в 1-ацетиладамантан двумя путями: либо взаимодействием с ацетилхлоридом (выход 63%), либо с этилацетатом (выход 14%) (А.Г.Юрченко, Т.В.Федоренко. ЖОрХ, т.23, в. 5, 970-976 (1987) [3]).
1-Адамантилмагнийбромид получают по следующей методике. В реактор помещают 3.04 г магния, продувают аргоном в течение 15 мин, прибавляют 50 мл диэтилового эфира, свежеперегнанного над дифенилкетилнатрием в токе аргона, и 0.1 мл 1,2-дибромэтана, необходимого для активирования магния. Реакционную смесь кипятят в течение 15 мин, затем при перемешивании прибавляют 2.8 г 1-бромадамантана. Перемешивание и кипячение ведут до исчезновения 1-бромадамантана, после чего смесь охлаждают до 20°С, фильтруют в атмосфере аргона. После этих процедур получено 50 мл раствора реагента Гриньяра с концентрацией 0.126 моль/л (выход 48%).
4
К эфирному раствору реагента Гриньяра, охлажденному до 0°С, прибавляют по каплям раствор этилацетата в 1-2 мл диэтилового эфира. Через 15 мин реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором NHCl, отделяют органический слой, а водный экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле.
Конденсацию 1-адамантилмагнийбромида с ацетилхлоридом осуществляли по этой же методике в присутствии солей Cu(I).
Недостатки метода:
1. Повышенная склонность реагента Гриньяра к окислению требует тщательной защиты реакционной смеси от кислорода и влаги.
2. Низкий выход 1-адамантилмагнийбромида (48%).
3. Необходимость использования абсолютного диэтилового эфира.
4. Проведение реакции при пониженной температуре (-5-0°С).
5. Низкий выход целевого продукта.
2
1-Ацетиладамантан с выходом 84% был получен взаимодействием этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата AdCOCHCOOEt с 1,4-диазабицикло[2,2,2]-октаном в ксилоле (6 час, 165°С) (B.-S. Huang, E.J.Parish, D.H.Miles. J. Org. Chem. V. 39, N 17, 2647-2648 (1974) [4]).
Недостатки метода:
1. Труднодоступность и дороговизна исходных реагентов: этилового эфира 3-адамантилоксопропионовой кислоты и 1,4-диазобицикло[2,2,2]октана.
В работе (Я.Ю.Полис, И.Я.Грава, Д.К.Крузкоп. Способ получения адамантилметилкетона. А.с. 440059 (1977). СССР. // РЖХим. 1977. 22 0 52П [5]) 1-ацетиладамантан получен конденсацией хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с натриймалоновым эфиром (выход 75%).
2
4
2
4
К натриймалонату (получен из 9.3 г Na и 63.5 мл малонового эфира в 100 мл МеОН) прибавляют раствор хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты в абсолютном бензоле, поддерживая температуру кипения во время прибавления и еще кипячение в течение 3 часов. Охлажденную смесь промывают разбавленным раствором HSO, бензольный слой промывают водой, бензол отгоняют, вязкую жидкость обрабатывают смесью из 150 мл AcOH и 20 мл концентрированной HSO и 90 мл воды 5 часов при температуре кипения смеси, осадок разбавляют водой, фильтруют и перегонкой с водным паром выделяют 1-ацетиладамантан (выход 75%) [5].
Недостатки метода:
1. Необходимость использования сухих растворителей.
2. Пожароопасность процесса из-за использования металлического натрия.
3. Использование большого избытка концентрированных органических и неорганических кислот.
2
4
4. Большое количество неорганических отходов, образующихся при нейтрализации HSO.
5. Большие трудо- и энергозатраты.
2
1-Ацетиладамантан с выходом 95% можно получить фотоацетилированием адамантана диацетилом под действием света Hg-лампы высокого давления (атмосфера N) (J.Tabushi, S.Kojo. Tetrahedron Lett. N 26, 2329-2332 [6]).
2
2
5 г адамантана и 30 мл диацетила в 80 мл CHCl облучают 8.5 ч, по окончании фотолиза из реакционной смеси выделяют 1-ацетиладамантан с 95% выходом [6].
Недостатки метода:
1. Использование реакторов из кварцевого стекла.
2. Труднодоступность и большой расход диацетила.
3. Невозможность масштабирования процесса.
1-Ацетиладамантан был синтезирован взаимодействием 1-бромадамантана (или 1-гидроксиадамантана) с ацетиленом в присутствии серной кислоты (M.Sasaki, K.Morita. Получение производных 1-ацетиладамантана. Пат.7784 (1972). Япония // РЖХим. 1973. 4Н 339П [7]; M.A.Jmhoff, R.H.Summerville, P. v. R. Schleyer. J. Am. Chem. Soc. V. 92, N 12, 3802-3804 (1970) [8]; K. Bott. Lieb. Ann. Bd. 766, N 1, 51-57 (1972) [9]).
Реакцию проводят по следующей методике:
2
4
3
К 1 г 1-бромадамантана прибавляют смесь HSO и гексана (1:10), охлаждают до 5°С и через полученный раствор в течение 5 часов пропускают ацетилен. В результате реакции образуется осадок, который отделяют, к фильтрату добавляют 300 мл ледяной воды и 100 мл эфира. Эфирный слой отделяют, промывают раствором NaHCO, упаривают и получают 0.633 г 1-ацетиладамантана [7].
Недостатки методов:
1. Использование взрывоопасного ацетилена.
2
4
2. Применение HSO.
2
4
3. Образование сточных вод, содержащих NaSO.
4. Большой расход пожаро-, взрывоопасного эфира для экстракции.
3
3
2
2
При взаимодействии винилацетата с 1,3-дибромадамантаном под действием комплексов родия (Rh(PPh)Cl, [Rh(CO)Cl]) при 170°С в течение 8 часов с количественным выходом был получен 1-ацетиладамантан. Реакция сопровождается выделением свободной HBr (Р.И.Хуснутдинов, Н.А.Щаднева, У.М.Джемилев. Изв. АН СССР, Сер.хим. №12, 2897 (1991) [10]).
На основании сходства по двум признакам (использование катализатора, образование в результате реакции 1-ацетиладамантана) за прототип взят способ получения 1-ацетиладамантана взаимодействием 1,3-дибромадамантана с винилацетатом под действием комплексов родия [10].
Прототип имеет следующие недостатки:
3
3
2
2
1. Использование дорогостоящих родийсодержащих катализаторов (Rh(PPh)Cl, [Rh(CO)Cl]).
2. Труднодоступность 1,3-дибромадамантана.
Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения 1-ацетиладамантана.
Авторами предлагается способ получения 1-ацетиладамантана, не имеющий недостатков, присущих прототипу.
3
2
2
10
4
3
Сущность способа заключается во взаимодействии 1-хлорадамантана с этилидендиацетатом (ЭДА) в четыреххлористом углероде под действием марганецсодержащих катализаторов (Mn(acac), Mn(OAc), Mn(CO)), активированных ацетонитрилом при 160-180°С в течение 5-7 часов, при мольном соотношении [1-хлорадамантан]: [ЭДА]: [CCl]: [катализатор]: [CHCN]=100:100-200:200:3-5:10-15.
В оптимальных условиях при 85-90% конверсии 1-хлорадамантана единственным продуктом реакции является 1-ацетиладамантан.
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:
1. Синтез 1-ацетиладамантана из 1-хлорадамантана и этилидендиацетата.
2. Для получения 1-ацетиладамантана из 1-хлорадамантана и этилидендиацетата используется катализатор, состоящий из соединений марганца, активированных ацетонитрилом.
Преимущества предлагаемого метода:
1. Доступность марганецсодержащих катализаторов.
2. В качестве исходного соединения используется доступный 1-хлорадамантан.
3. Этилидендиацетат, в отличие от винилацетата, в условиях реакции не расходуется на побочные реакции, в частности, не полимеризуется.
4. Высокая селективность процесса.
5. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.
Способ поясняется примерами.
2
10
3
2
3
4
Общая методика. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) помещали 0.3-0.5 ммолей Мn(СО) [или Мn(асас), Мn(ОАс)], 1-1.5 ммоля СНСN, 10 ммолей 1-хлорадамантана, 10-20 ммолей этилидендиацетата (ЭДА), 20 ммолей ССl, автоклав герметично закрывали и нагревали при 160-180°С в течение 5-7 часов с перемешиванием. После окончания реакции микроавтоклав охлаждали до ~20°С, вскрывали, реакционную массу экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3 р), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из гексана. Выход 73-92%.
2
10
3
4
ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали 0.3 ммоля Мn(СО), 1 ммоль СНСN, 10 ммолей 1 хлорадамантана, 20 ммолей этилидендиацетата; 20 ммолей ССl, автоклав герметично закрывали и нагревали при 180°С в течение 5 часов с перемешиванием. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 1-ацетиладамантан с выходом 90%.
-1
13
1
2
8
9
3
5
7
4
6
10
3
3
12
18
Выделенный 1-ацетиладамантан имел т.пл. 53.2-53.5°С. Ик-спектр (ν, см): 1720 (С=O). Спектр ЯМР С (СDСl, ТМС), δ, м.д.: 45.51 (С), 37.43 (С, С, С), 27.20 (С, С, С), 35.84 (С, С, С), 24.30 (СН), 212.17 (С=O). Найдено, %: С 80.68; Н 10.03. CHO. Вычислено, %: С 80.85; Н 10.18; О 8.98.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.
Результаты опытов по синтезу 1 -ацетиладамантана под действием марганецсодержащих катализаторов, активированных ацетонитрилом
№№ п/п
Катализатор [Kt]
Мольное соотношение [Кt]:[CH<sub>3</sub>CN]:[1-Cl-Ad]:[ЭДА]:[CCl<sub>4</sub>]
Температура, °С
Время реакции, ч
Выход 1-ацетиладамантана
1
Mn(acac)<sub>3</sub>
3:0:100:100:200
160
5
48
2
-«-
3:10:100:100:200
-«-
-«-
57
3
-«-
-«-
-«-
7
61
4
-«-
3:10:100:200:200
-«-
-«-
73
5
-«-
5:15:100:200:200
-«-
-«-
81
6
Mn(OAc)<sub>2</sub>
-«-
-«-
-«-
83
7
Mn<sub>2</sub>(CO)<sub>10</sub>
-«-
-«-
-«-
90
8
-«-
-«-
180
5
92