Метаболические нарушения у взрослых пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников

Метаболические нарушения у взрослых пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников

А.И. САЗОНОВА*, проф. Е.А. ТРОШИНА, к.м.н. Н.В. МОЛАШЕНКО Metabolic disorders in the adult patients presenting with congenital adrenal hyperplasia

A.I. SAZONOVA, E.A. TROSHINA, N.V. MOLASHENKO

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Москва

У 55 пациентов с классическими формами ВДКН (возраст 18—60 лет) оценивали ИМТ, АД, показатели гликемии в ходе ОГТТ, уровень инсулина, индекс НОМА и содержание липидов в сыворотке. ИМТ >25 кг/м2 встречался у 56% женщин и 47% мужчин с ВДКН; артериальная гипертензия — у 10% женщин и 14% мужчин. Нарушения углеводного обмена выявлены у 17% женщин и 7% мужчин, но сахарный диабет наблюдался только у женщин. Инсулинорезистентность обнаружена у 35% женщин и 47% мужчин. Дислипидемия при ВДКН встречалась в 69% случаев у женщин и в 50% случаев у мужчин. Нарушения углеводного обмена и артериальная гипертензия ассоциировались преимущественно с повышенным ИМТ, а дислипидемия в большей степени коррелировала со степенью компенсации ВДКН. Таким образом, у пациентов с ВДКН отмечается высокая распространенность метаболических нарушений. Особое внимание требуют пациенты с избыточной массой тела и эпизодами ятрогенного гиперкортицизма в анамнезе, так как именно среди них отмечено наиболее частое сочетание метаболических нарушений, что может являться фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Ключевые слова: врожденная дисфункция коры надпочечников у взрослых, метаболические нарушения.

A total of 55 patients at the age from 18 to 60 years presenting with the classical forms of congenital adrenal hyperplasia (CAH) were available for the estimation of the body mass index (BMI), measurement of AP, glycemia in OGTT, insulin level, HOMA index, and lipid content in blood sera. BMI > 25 kg/m2 was documented in 56% of the women and in 47% of the men with CAH. Arterial hypertension occurred in 10% and 14% of the women and men respectively, disturbances of carbohydrate metabolism were diagnosed in 17% of the women and 7% of the men, but men alone suffered diabetes mellitus. 35% and 47% of the women and men presented with insulin resistance respectively. Dyslipidemia concomitant with CAH occurred in 69% of the women and 50% of the men. Disturbances of carbohydrate metabolism and arterial hypertension were largely associated with the elevated BMI while dyslipidemia in the first place correlated with the degree of CAH compensation. It is concluded that the patients with CAH are subject to the high prevalence of metabolic disorders. Special attention should be given to the patients with an excessive body mass and those having episodes of iatrogenic hypercorticism in their medical histories. Such patients most frequently exhibit a combination of metabolic disorders that constitutes a risk factor of the development of cardiovascular complications.

Key words: congenital adrenal hyperplasia in the adults, metabolic disorders.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — это группа заболеваний с аутосомно-ре-цессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект ферментов стероидогенеза в коре надпочечников. Лечение классических форм ВДКН сводится к пожизненному применению глюкокор-тикоидов (ГК) и минералокортикоидов (в случае сольтеряющей формы) для предотвращения адрена-ловых кризов и нормализации повышенного уровня предшественников андрогенов. Основой лечения считается подбор такой терапии, которая позволяет нивелировать нежелательные эффекты гиперандро-гении, с одной стороны, и не допустить развития гиперкортицизма, с другой [1]. Как декомпенсация ВДКН, так и передозировка ГК может играть роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов. Поэтому перед эндокринологами встает

вопрос, насколько часто у больных ВДКН встречаются метаболические нарушения, являющиеся факторами риска ССЗ, и каким образом необходимо корректировать терапию с целью минимизации отдаленных осложнений.

В мире проведено немало исследований, оценивающих распространенность метаболических нарушений у пациентов с ВДКН. Однако если в отношении ожирения практически все исследователи сходятся в том, что его распространенность действительно выше, чем в популяции [2—6], то данные о распространенности артериальной гипертензии [3, 7], дислипидемии [4, 7], нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности [4, 8] противоречивы. Кроме того, в большинстве работ обследовались не только взрослые пациенты с классическими формами ВДКН, но также дети и подростки или паци-

© Коллектив авторов, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 5, 2012

*e-mail: anyta_sazonova@mail.ru

енты с неклассической формой ВДКН, что затрудняет сопоставление результатов. В России подобных исследований не проводилось.

Цель настоящей работы — оценка распространенности метаболических нарушений у взрослых пациентов с ВДКН.

Материал и методы

С 2009 по 2011 г. в ФГБУ ЭНЦ были обследованы 55 пациентов (41 женщина и 14 мужчин) в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 23 года) с классическими формами ВДКН вследствие дефицита 21-гидро-ксилазы (31 с сольтеряющей и 24 с вирильной формой). Контрольная группа включала 40 практически здоровых людей (30 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 18 до 58 лет (средний возраст 25,5 года).

У всех пациентов собирали анамнез и определяли антропометрические показатели (конечный рост, масса тела, ИМТ). Оценка массы тела и степени ожирения проводилась по классификации ВОЗ (1997): дефицит массы тела — ИМТ <18,5 кг/м2 (норма — 18,5—24,9 кг/м2), избыток массы тела — 25—29,9 кг/м2, ожирение 1-й степени — 30—34,9 кг/ м2, ожирение 2-й степени — 35—39,9 кг/м2, ожирение 3-й степени — >40 кг/м2. АД в положении сидя измеряли непрямым методом Короткова трехкратно с вычислением среднего из 3 показателей.

С целью оценки состояния углеводного обмена проводился стандартный оральный глюкозотоле-рантный тест (ОГТТ) с определением уровня глюкозы в сыворотке венозной крови натощак и через 2 ч после приема 75 г глюкозы (биохимический анализатор Spectrum II фирмы «Abbot», США). Результаты ОГТТ интерпретировались согласно критериям ВОЗ (1999): норма — натощак <6,1 ммоль/л, через 2 ч <7,8 ммоль/л; сахарный диабет (СД) — натощак >7,8 ммоль/л, через 2 ч >11,1 ммоль/л; нарушение гликемии натощак (НГН) — от 6,1 до 7 ммоль/л; нарушение толерантности к углеводам (НТГ) — через 2 ч от 7,8 до 11,1 ммоль/л.

Определяли уровень инсулина в сыворотке натощак (электрохемилюминесцентный анализатор Eclesys фирмы «Hoffman La-Roche», Швейцария). Референсный интервал для данного показателя: 2,3—26,4 Ед/л. Рассчитывали косвенный показатель инсулинорезистентности — индекс НОМА (Homeostasis Model Assessment) по формуле: глюкоза натощак х инсулин/22,5 (норма <2,5).

Для оценки липидного обмена в сыворотке определяли содержание общего холестерина (ОХС), липопротеинов низкой и высокой плотности (ЛПНП, ЛПВП), триглицеридов (биохимический анализатор Spectrum II фирмы «Abbot», США). Ре-ференсные значения — общий холестерин: 3,3—5,2 ммоль/л; ЛПНП: 1,1—3,0 ммоль/л; ЛПВП: 1,15—2,6 ммоль/л; триглицериды: 0,1—2,2 ммоль/л.

О степени компенсации ВДКН судили по уровню 17-ОН прогестерона (17-ОПГ) у всех пациентов и тестостерона у женщин (автоматический люминесцентный анализатор Vitros Eci фирмы «Ortho Clinical Diagnostics», США). Референсные значения для 17-ОПГ: 0,3—2,4 нмоль/л, для тестостерона: 0,1—2,7 нмоль/л.

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 8.0, StatSoft Inc., США. Массивы непрерывных данных представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. Категориальные данные представлены в виде частотных показателей (в процентах). Оценка взаимосвязи изучаемых признаков проводилась по методу ранговой корреляции Спирмена. Сравнение показателей в исследуемой и контрольной группе проводили по U-методу Манна—Уитни для не параметрически распределенных значений. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Медиана массы тела у женщин с ВДКН составляла 61,3 кг (53; 75 кг), у мужчин — 67 кг (55; 85 кг). ИМТ у женщин — 26,3 кг/м2 (22,4; 32,1 кг/м2), у мужчин — 24,4 кг/м2 (22,1; 31,2 кг/м2). Контрольная группа была подобрана таким образом, чтобы ИМТ был сравним с таковым в исследуемой группе: у женщин 23,9 кг/м2 (20,7; 27,2 кг/м2), у мужчин 25,2 кг/м2 (24,1; 28,1 кг/м2) (р=0,13 и р=0,81 соответственно).

Частота выявления избыточной массы тела у пациентов с ВДКН составила 24% у женщин и 17% у мужчин; частота ожирения 1—3-й степени — 33% у женщин и 30% у мужчин (рис. 1). ИМТ >25 кг/м2 одинаково часто встречалась при сольтеряющей (52%) и вирильной (50%) форме заболевания.

При анализе зависимости ИМТ от дозы принимаемых на момент обследования ГК и уровня 17-ОПГ корреляции выявлено не было (/=0,01, ^=0,91; /=0,11, р=0,40 соответственно) (рис. 2). У большинства пациентов с избыточной массой тела и ожирением в прошлом применялись супрафизиологиче-ские дозы ГК. При этом коррекция терапии далеко не всегда приводила к нормализации массы тела. Увеличение массы тела в динамике в большинстве случаев свидетельствовало о применении избыточной дозы ГК.

Показатели АД у пациентов с ВДКН составили 116/76 мм рт.ст. (104/62; 128/84 мм рт.ст.) у женщин и 118/82 мм рт.ст. (110/72; 134/84 мм рт.ст.) у мужчин, что не отличалось от таковых в группе контроля (р=0,64 и р=0,76 соответственно). Артериальная гипертензия (АД>140/90 мм рт.ст.) выявлялась при осмотре у 10% женщин (я=4) и у 14% мужчин (я=2) с ВДКН, при этом во всех случаях

Женщины

Мужчины

1 — Дефицит массы тела

2 — Норма

3 — Избыточный вес

4 — Ожирение 1-й степени

5 — Ожирение 2-й степени

6 — Ожирение 3-й степени

Рис. 1. Индекс массы тела у женщин и мужчин с ВДКН.

Рис. 2. Корреляционные связи между ИМТ, суммарной дозой ГК и уровнем 17-ОПГ.

наблюдалась артериальная гипертензия I стадии (140—159/90—99 мм рт.ст.). Артериальная гипертензия сочеталась с ИМТ >25 кг/м2 в 4 из 6 случаев. При сольтеряющей форме артериальная гипертен-зия встречалась несколько чаще (я=4), чем при ви-рильной (я=2). У 1 пациента удалось добиться нормализации АД на фоне коррекции стероидной терапии, однако в 5 из 6 случаев этого не произошло, в связи с чем к терапии были добавлены гипотензивные препараты.

Медиана гликемии натощак составила 4,8 ммоль/л (4,4; 5,0 ммоль/л) у женщин и 4,6 ммоль/л (4,6; 4,9 ммоль/л) у мужчин с ВДКН; через 2 ч на после приема 75 мг глюкозы — 5,3 (4,7; 6,8) и 5,4 ммоль/л (4,2; 6,2 ммоль/л) соответственно. Эти зна-

чения статистически не отличались от полученных в группе контроля (табл. 1).

По данным ОГТТ нарушения углеводного обмена выявлены у 17% (я=7) женщин и у 7% (я=1) мужчин с ВДКН (рис. 3). СД выявлялся только у женщин. Нарушения углеводного обмена приблизительно с одинаковой частотой встречались при ви-рильной (12,5%, я=3) и при сольтеряющей форме заболевания (16%, я=5). Во всех случаях нарушений углеводного обмена имело место увеличение ИМТ >25 кг/м2, а в обоих случаях СД — ожирение 2-й и 3-й степени, а также эпизоды передозировки ГК в анамнезе.

Медиана уровня инсулина при ВДКН составила 11,4 Ед/л (7,8; 17,7 Ед/л) у женщин и 14,4 Ед/л (7,7;

Таблица 1. Показатели ОГТТ и инсулинорезистентности у пациентов с ВДКН и в группе контроля

ВДКН Группа контроля Р

Показатель женщины («=41) мужчины («=14) женщины («=30) мужчины («=10) женщины мужчины

Глюкоза 0 мин, ммоль/л 4,8 (4,4; 5,0) 4,6 (4,6; 4,9) 4,8 (4,5; 5,3) 4,8 (4,5; 5,1) 0,62 0,53

Глюкоза 120 мин, ммоль/л 5,3 (4,7; 6,8) 5,4 (4,2; 6,2) 5,4 (4,8; 6,0) 5,7 (5,2; 6,7) 0,61 0,43

Инсулин, Ед/л 11,4 (7,8; 17,7) 14,4 (7,7; 20,6) 8,9 (5,6; 12,5) 9,4 (5,7; 12,9) 0,14 0,20

Индекс НОМА 2,5 (0,9; 17,0) 3,2 (0,4; 12,5) 1,8 (1,4; 2,5) 2,1 (1,3; 3,0) 0,13 0,29

Таблица 2. Уровни липидов у пациентов с ВДКН и в группе контроля

ВДКН Группа контроля р

Показатель женщины мужчины женщины мужчины женщины мужчины

ОХС, ммоль/л 5,3 ([4,6; 6,3) 4,6 (3,9; 5,2) 4,8 (4,1; 5,3) 4,6 (4,2; 5,0) 0,002 1,0

ЛПНП, ммоль/л 3,1 (2,6; 3,6) 2,5 (2,0; 3,5) 2,8 (2,3; 3,4) 2,8 (2,4; 3,1) 0,13 0,5

ЛПВП, ммоль/л 1,5 (1,2; 1,9) 1,4 (1,0; 1,7) 1,3 (1,1; 1,5) 1,2 (0,9; 1,5) 0,04 0,43

Триглицериды, ммоль/л 1,1 (0,8; 1,5) 1,1 (0,9; 1,6) 1,0 (0,7; 1,2) 1,2 (0,9; 1,3) 0,11 0,83

Мужчины Женщины

| Сахарный диабет

Рис. 3. Распространенность нарушений углеводного обмена у пациентов с ВДКН.

20,6 Ед/л) у мужчин. Медиана индекса НОМА при ВДКН у женщин составила 2,5 Ед/л (0,9; 17,0 Ед/л), у мужчин 3,2 Ед/л (0,4; 12,5 Ед/л), при этом отмечена тенденция к более высоким значениям уровня инсулина и индекса НОМА у пациентов с ВДКН по сравнению с группой контроля, однако эти различия не достигали статистической значимости (см. табл. 1). Индекс НОМА >2,5 выявлен у 35% («=14) женщин и 47% («=8) мужчин с ВДКН.

Наблюдалась умеренная корреляция между уровнем инсулина (/=0,49; р<0,001), индексом НОМА (/=0,45; р<0,001) (рис. 4), а также второй точки глюкемии (/=0,33; р=0,008) с ИМТ (рис. 5). Также выявлена умеренная отрицательная корреляция между уровнем глюкозы на 120 мин ОГТТ и содержанием 17-ОПГ (/=—0,33; р=0,048) (см. рис. 5). Полученные данные свидетельствуют о том,

что в развитии патологии углеводного обмена и инсулинорезистентности главенствующую роль также играют передозировка ГК и избыточная масса тела.

Медианы показателей липидного обмена у женщин и мужчин с ВДКН и их сравнение с группой контроля представлены в табл. 2. Обращает на себя внимание тот факт, что у женщин с ВДКН ОХС и ЛПВП статистически значимо выше, чем в группе контроля. Ранее были получены аналогичные результаты (повышение ОХС параллельно ЛПВП) [3, 4], что предполагает наличие некоего «защитного» механизма при ВДКН, предотвращающего негативное влияние дислипидемии на развитие ССЗ. У мужчин с ВДКН по сравнению с группой контроля различий в липидном профиле выявлено не было. Не было выявлено и статистически значимых отли-

Рис. 4. Корреляционные связи между уровнем инсулина и индексом НОМА с ИМТ.

Рис. 5. Корреляционные связи между уровнем глюкозы в ходе ОГТТ, с одной стороны, и ИМТ и 17-ОПГ, с другой.

чий уровней триглицеридов и ЛПНП от контроля как у женщин, так и у мужчин.

Тем не менее распространенность гиперхолесте-ринемии (ОХС >5,2 ммоль/л) у мужчин с ВДКН составила 50% (я=7). У женщин гиперхолестеринемия выявлялась еще чаще — в 69% случаев (я=28). Наличие дислипидемии (ЛПВП <1,15 ммоль/л и/или ЛПНП >3 ммоль/л) было более характерно для мужчин (36%, я=5), чем для женщин (24%, я=10).

При анализе корреляции между показателями липидного спектра и уровнем 17-ОПГ, ИМТ и средней суммарной дозой ГК на момент исследования получены следующие результаты. ОХС умеренно отрицательно коррелировал с уровнем 17-ОПГ (/=-0,36; р=0,006) (рис. 6), указывая на то, что декомпенсация заболевания в большей степени влияет на липидный обмен, чем передозировка ГК. Уровень ЛПВП также умеренно отрицательно коррели-

ровал с содержанием 17-ОПГ (/=-0,34; р=0,009) (см. рис. 6), т.е. возрастал параллельно с ОХС, что опять-таки может свидетельствовать о наличии про-тективного антиатеросклеротического механизма у пациентов с декомпенсацией ВДКН. Однако в отличие от ОХС, ЛПВП также отрицательно коррелировал с ИМТ (/=-0,37; р=0,004) (см. рис. 6). Таким образом, отсутствие ожирения на момент исследования и гиперкортицизма в анамнезе положительно сказывается на уровне ЛПВП даже при повышенном уровне ОХС. Ни один из показателей липидно-го обмена не коррелировал с суммарной дозой ГК, принимаемой пациентами на момент исследования.

Выводы

1. Среди взрослых пациентов с ВДКН достаточно высока распространенность ожирения и избы-

Рис. 6. Корреляционные связи между показателями липидного спектра, с одной стороны, и 17-ОПГ и ИМТ, с другой.

точной массы тела (56% у женщин и 47% у мужчин). При этом избыточная масса тела не зависит от степени компенсации заболевания, суммарной дозы ГК или формы заболевания. У большинства пациентов с ожирением в анамнезе отмечались эпизоды ятрогенного гиперкортицизма. Увеличение массы тела в динамике является показанием к оценке компенсации ВДКН и коррекции дозы ГК.

2. Распространенность артериальной гипертен-зии у пациентов с ВДКН невысока (10% у женщин и 14% у мужчин), носит «мягкий» характер и не зависит от компенсации заболевания, хотя нередко сочетается с избыточной массой тела. При стойкой гипертензии, которая не корригирует одним лишь только снижением доз ГК и МК, показано дополнительное назначение гипотензивных препаратов.

3. Распространенность нарушений углеводного обмена у пациентов с ВДКН составляет 17% у женщин и 7% у мужчин. Инсулинорезистентность выявлена у 35% женщин и 47% мужчин. Эти нарушения сочетаются с избыточной массой тела, однако их наличие не зависит от степени компенсации заболевания или от дозы глюкокортикоидной терапии

на момент исследования. Таким образом, всем пациентам с ВДКН и избыточной массой тела необходимо проведение ОГТТ и при необходимости коррекция нарушений углеводного обмена.

4. Дислипидемия встречается при ВДКН в 69% случаев у женщин и в 50% у мужчин и коррелирует со степенью компенсации заболевания. Помимо повышения ОХС, отмечается также повышение уровня ЛПВП, особенно у женщин, что может играть протективную антиатеросклеротическую роль при ВДКН.

5. Учитывая распространенность метаболических нарушений у взрослых пациентов с ВДКН, для предотвращения возможных сердечно-сосудистых осложнений необходимо тщательное динамическое наблюдение с оценкой компенсации заболевания и своевременной коррекцией терапии. Особое внимание требуют пациенты с избыточной массой тела и эпизодами ятрогенного гиперкортицизма в анамнезе, так как именно у них отмечается наиболее частое сочетание метаболических нарушений, что может являться фактором риска сердечно-сосудистых осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.И. Сазонова, Е.А. Трошина, Н.В. Молашенко

Сбор и обработка материала — А. И. Сазонова, Н.В. Молашенко

Статистическая обработка данных — А.И. Сазонова

Написание текста — А.И. Сазонова Редактирование — Е.А. Трошина, Н.В. Мола-шенко

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. White P.C., Speiser P.W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocrinol Rev 2000; 21: 245—291.

2. Stikkelbroeck N.M., Oyen W.J., van der Wilt G.J., Hermus A.R., Otten B.J. Normal bone mineral density and lean body mass, but increased fat mass, in young adult patients with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metabol 2003; 88: 1036—1042.

3. Falhammar H, Filipsson H, Holmdahl G, Janson P., Nordenkskjold A., Hagenfeldt K, Thoren M. Metabolic profile and body composition in adult women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 110—116.

4. Bachelot A., Plu-Bureau G, Thibaud E, Laborde K, Pinto G, Samara D, Nihoul-Fekete C, Kuttenn F., Polak M, Touraine P. Long-term outcome of patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Hormone Res 2007; 67: 268—276.

5. Hagenfeldt K., Martin R.E., Ringertz H., Helleday J., Carlstrom K. Bone mass and body composition of adult women with congenital

virilizing 21-hydroxylase deficiency after glucocorticoid treatment since infancy. Eur J Endocrinol 2000; 143: 667—671.

6. Volkl T.M., Simm D, Beier C, Dorr H.G. Obesity among children and adolescents with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 2006; 117: 98—105.

7. Sartorato P., Zulian E., Benedini S., Mariniello B., Schiavi F., Bilora F., Pozzan G., Greggio N., Pagnan A., Mantero F., Scaroni C. Cardiovascular risk factors and ultrasound evaluation of intima-media thickness at common carotids, carotid bulbs, and femoral and abdominal aorta arteries in patients with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 1015—1018.

8. Buffington C.K., Givens J.R., Kitabchi A.E. Opposing actions of dehydroepiandrosterone and testosterone on insulin sensitivity. In vivo and in vitro studies of hyperandrogenic females. Diabetes 1991; 40: 693—700.