Анализ эффективности и безопасности вакцинации против пневмококковой инфекции детей с различными отклонениями в состоянии здоровья

Вакцинация в современном мире

А.Г. Гайворонская1, Л.С. Намазова-Баранова1, 2, 3, М.Г. Галицкая1, Т.А. Гречуха1, Н.Е. Ткаченко1,

М.И. Ивардава1, 2

1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

3 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Анализ эффективности и безопасности вакцинации против пневмококковой инфекции детей с различными отклонениями в состоянии здоровья

Контактная информация:

Гайворонская Анна Геннадьевна, кандидат медицинских наук, педиатр-иммунолог отделения вакцинопрофилактики детей с отклонениями в состоянии здоровья НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-20-92 Статья поступила: 27.01.2012 г., принята к печати: 01.03.2012 г.

В статье приведены результаты оценки переносимости вакцинации против пневмококковой инфекции пациентов с различными отклонениями в состоянии здоровья, а также данные катамнестического наблюдения за вакцинированными детьми. Работа проводилась в отделении вакцинопрофилактики Научного центра здоровья детей РАМН. Показано, что вакцинация против пневмококковой инфекции безопасна как у практически здоровых, так и у детей с различными отклонениями в состоянии здоровья. В поствакцинальном периоде не отмечено серьезных нежелательных явлений (частота выраженных общих и местных постпрививочных реакций не превышает 3%). Состояние здоровья детей через один год после вакцинации остается стабильным по основному заболеванию (если таковое имелось). Доказано, что происходит достоверное снижение острых респираторных инфекций в группе часто болеющих детей по сравнению с предшествующим годом.

Ключевые слова: пневмококковая инфекция, профилактика, вакцинация, дети с отклонениями в состоянии здоровья, эффективность, безопасность.

Характеристика возбудителя. Возбудителем пневмококковой инфекции является Streptococcus pneumoniae, который представляет собой грамполо-жительный диплококк, защищенный толстой полисахаридной капсулой. Серотип пневмококка определяется содержащимися в капсуле полисахаридами, которые являются главным фактором вирулентности [1]. В настоящее время идентифицировано около 90 серотипов

пневмококка. Каждый серотип имеет индивидуальное строение и стимулирует выработку антител — опсони-зирующих и антикапсульных. Высокую инвазивность пневмококка обусловливает капсула, которая способна противостоять фагоциту и комплементу до тех пор, пока хозяин не получил подкрепление в виде специфических антител [2]. S. pneumoniae считается условно-патогенным обитателем слизистой оболочки верхних дыхатель-

A.G. Gaivoronskaya1, L.S. Namazova-Baranova1,2 3, M.G. Galitskaya1, T.A. Grechukha1, N.E. Tkachenko1,

M.I. Ivardava1, 2

1 Scientific Center of Children's Health, RAMS, Moscow

2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

3 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Analysis of pneumococcal vaccination efficacy and safety in children with various disabilities of health

The results of vaccination tolerability assessment against pneumococcal infection in children with various disabilities of health as well as the results of the follow-up of the vaccinated children are cited. The work was carried out at the Vaccination Department of the Scientific Centre for Children’s Health, RAMS. It is shown that vaccination against pneumococcal infection was safe as in healthy and in children with various disabilities of health. In the post-immunization period there were no serious adverse events observed (frequency of the expressed general and local postvaccinal reactions didn’t exceed 3%). The health of children one year after vaccination remained stable for the underlying disease (if any). It was proved that there was a significant reduction in acute respiratory infections in a group of sickly children, compared with the previous year.

Key words: pneumococcal disease, prevention, vaccination, children with the health disabilities, efficiency, safety.

ных путей человека, его колонизация сдерживается механизмами местной иммунной защиты. Именно носители пневмококка являются резервуаром инфекции и способствуют распространению пневмококковых заболеваний в окружающем коллективе и обществе в целом. Частота носительства пневмококка нарастает в течение первого года жизни, достигая 15% и выше. Особенно высока частота носительства в детских дошкольных учреждениях. Носительство одного типа пневмококка может продлиться от одного до нескольких месяцев, затем микроорганизм элиминируется, что, однако, не препятствует колонизации другим типом пневмококка. При колонизации в носоглотке нового штамма S. pneumoniae может развиться заболевание [3]. Заболеваниям, связанным с пневмококком, подвержены дети разного возраста, особенно дети младше пяти лет.

Клинические проявления. S. pneumoniae — наиболее частый возбудитель бактериальных респираторных инфекций, а также значимый этиологический агент при бактериемии, менингите и перитоните [4]. Все эти состояния расцениваются как тяжелые, нередко жизнеугрожающие, требующие интенсивного и дорогостоящего лечения. S. pneumoniae в качестве возбудителя пневмонии чаще других приводит к летальным исходам. Пневмококковая пневмония может осложняться эмпиемой плевры, которая затрудняет лечение и иногда требует хирургического вмешательства. У детей с пневмококковой пневмонией очень высок риск развития бактериемии [5]. Угрожающей жизни формой пневмококковой инфекции является пневмококковая бактериемия, когда бактерии попадают в системный кровоток и начинают стремительно размножаться, что может перейти в септицемию с развитием тяжелого шокового повреждения органов. Уровень смертности при данной форме заболевания составляет до 20% [3]. По опубликованным немногочисленным данным, среди возбудителей менингитов в России пневмококк занимает третье место по частоте после менингококка и Hib-инфекции. Доля пневмококковых менингитов в разных городах РФ составляет от 5 до 20%, однако, частота летальных исходов пневмококкового менингита и осложнений этого заболевания, приводящих к инвалидизации,значительно превышают аналогичные показатели по менингитам другой этиологии [6]. Пневмококковая инфекция является одной из наиболее частых причин развития среднего отита у детей раннего возраста. В исследованиях, выполненных с применением посевов содержимого, полученного при пункции барабанной перепонки, пневмококк высевается в 27-52% случаев, Hib — в 16-52% [7-9]. Пневмококковая инфекция служит одной из наиболее частых причин развития синуситов. При остром синусите пневмококк высевается в 31-60% случаев [1]. Острый гнойный синусит, протекающий с отеком клетчатки орбиты, в большинстве своем вызывается пневмококками. Таким образом, заболевания, ассоциированные с пневмококком, являются серьезной проблемой для здравоохранения, заслуживающей особого внимания.

Частота инвазивных пневмококковых инфекций у детей в возрасте до 2 лет в 10 раз выше по сравнению

со взрослыми, что связано с анатомическими особенностями (например, строение евстахиевой трубы, обусловливающее быстрое развитие острого среднего отита), несовершенством гуморального звена иммунитета и частыми вирусными и аллергическими заболеваниями. Перенесенная инфекция оставляет типоспецифический иммунитет, детерминируемый противокапсульными антителами. Иммунитет непрочный, после пневмонии он держится 6-12 мес [10].

Существует группа серотипов пневмококка, наиболее часто колонизирующая носоглотку маленьких детей и вызывающая такие осложнения, как пневмонии, отиты, синуситы, фронтиты. К ним относятся серотипы 6А, 6B, 9V, 14, 19F, 23F, 3, 9А [11]. Другая группа представляет серотипы «инфекционных вспышек», которые нечасто высеваются из носоглотки маленьких детей, но характеризуются способностью вызывать тяжелые инвазивные инфекции (менингиты, пневмонии с бактериемией, перитониты). К данным серотипам относятся 1, 4, 5, 7F, 18С [1]. Неодинаково и участие отдельных серотипов в развитии пневмонии и отита. Большинство пневмоний связано с типами 1-4, 6-8, 14, 18 и 19.

В 2009-2010 гг. в НЦЗД РАМН проводилась работа по серотипированию штаммов пневмококка, выделенных у детей с хроническими болезнями бронхолегочной системы, острой и хронической патологией ЛОР-органов и у здоровых носителей, проведенная с помощью метода мультиплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Было типировано 68 штаммов S. pneumoniae, при этом выделено 16 серотипов. По частоте встречаемости на три доминирующих серотипа (6А/В, 19F, 23F) пришлось около 60% всех типированных штаммов. Меньшую долю (5-6% каждый) составили серотипы 15В/С и 9V. Остальные

11 серотипов встречались с частотой 1,5-4%, и совокупно на них пришлось менее 30% типированных штаммов: 10A, 11A, 14, 18, 33F, 34, 3, 35B, 19A, 22F, 38. Дальнейший анализ распределения серотипов показал, что оно имело свои особенности в зависимости от контингента обследованных и типа материала, из которого был выделен пневмококк. В группе пациентов с хроническими бронхолегочными заболеваниями источником материала для выделения S. pneumoniae служил ларин-готрахеальный аспират. Другую группу обследованных составили дети, у которых пневмококк выделили из носоглоточных мазков (группа носителей). В группе пациентов с хроническими бронхолегочными заболеваниями обнаружено 13 серотипов пневмококка, при этом чаще встречались серотипы 6A/B, 19F, 23F, 9V; их доля в совокупности составила 56%. В группе носителей серотипо-вый спектр представлен 11 серотипами S. рneumoniae, и в нем явно выделялись два лидера — серотипы 6A/B и 19F (суммарная доля — 58%) [12].

Существующие пневмококковые вакцины не покрывают весь спектр полисахаридов пневмококка. Они включают полисахариды только тех серотипов, которые по результатам эпидемиологических исследований оказываются в числе возбудителей большинства S. pneumoniae-ассоциированных заболеваний. Поскольку спектр серотипов может отличаться на разных территориях, информация об актуальном серотиповом распреде-

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 2

лении пневмококка является одним из главных факторов для успешного внедрения пневмококковой вакцинации в любой стране. В состав вакцины «Превенар», зарегистрированной в нашей стране, входят полисахариды семи серотипов пневмококка: 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F, 23F, большинство из которых циркулируют в российской популяции [9]. В настоящее время уже зарегистрирована и 13-валентная вакцина «Превенар», защищающая от 13 серотипов пневмококка: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14 , 18C, 19A, 19F и 23F.

Диагностика. Серологический метод диагностики позволяет разделить пневмококки более чем на 90 различных капсульных типов, которые в связи с этим и получили название «серотипы». Серологическое типирование считается «золотым стандартом» дифференцировки пневмококков, хотя оно не лишено недостатков (трудоемкость, большая стоимость сывороток, субъективизм при интерпретации результатов, предъявляющий высокие требования к персоналу и т. п.). Кроме того, большинство серотипов пневмококка редко вызывает тяжелые заболевания, сужая перечень клинически значимых серотипов примерно до 15 [12]. Бурное развитие молекулярнобиологических методов исследования в последние годы сделало проведение ПЦР доступным во многих лабораториях. В связи с этим молекулярное серотипирова-ние пневмококка, в основе которого лежит несколько несложных манипуляций и объективная оценка результатов, получило широкое распространение [13].

Группы риска. Существуют 4 группы риска по развитию пневмококковой инфекции. Первая — это грудные дети. Хотя они и получают от матери антитела ко многим типам пневмококка, но вслед за утратой материнских антител (в возрасте 5-6 мес) продуцируются уже собственные антитела к пневмококку после перенесенных острых респираторных инфекций. В дальнейшем до 3-летнего возраста уровень антител к S. pneumoniaе остается низким, достигая уровня взрослых только в школьном возрасте. Следовательно, дети раннего возраста особо восприимчивы к пневмококковой инфекции. Вторая группа риска — пожилые люди, у которых происходит угасание антипневмококкового иммунитета, а также больные с хроническими заболеваниями. К третьей группе риска относятся новобранцы в армии, у которых частота развития пневмококковой пневмонии (41,1% случаев) также высока. Четвертая группа риска — лица, нуждающиеся в трансплантации органов, получающие иммуносупрес-сивную терапию, лица с тяжелыми заболеваниями почек (нефротическим синдромом), сердца, легких и др. [14].

Профилактика. Учитывая необходимость профилактики пневмококковой инфекции, в России с 2000 г. активно применяется вакцина «Пневмо 23» (Sanofi Pasteur, Франция). Она представляет собой поливалентную вакцину, содержащую полисахариды 23 серотипов пневмококка, что включает в себя 85% серотипов, циркулирующих в Европе. Данная поливалентная полисахаридная вакцина (ППВ) показана детям с двухлетнего возраста и взрослым из групп риска. Механизм действия вакцины состоит в том, что пневмококковые капсульные полисахаридные антигены стимулируют выработку серотипоспецифических антител, которые повышают эффективность опсони-

зации, комплемент-зависимый фагоцитоз и разрушение пневмококков лейкоцитами и другими фагоцитирующими клетками [15]. Концентрации этих антител начинают возрастать в течение первой недели после вакцинации и для большинства входящих в вакцину антигенов превышают допрививочные титры у здоровых взрослых в течение 5 лет. Безопасность иммунизации пневмококковой вакциной у детей с тяжелыми заболеваниями была подтверждена данными зарубежных и российских ученых [16, 17]. К сожалению, пневмококковые полисахариды относятся к Т-независимым антигенам, поэтому их имму-ногенность и оставляемая ими иммунологическая память невелики, особенно у детей младшего возраста [18].

В настоящее время разработаны вакцины, в которых капсульные полисахариды конъюгированы с белковыми носителями, в частности с дифтерийным анатоксином. Эти вакцины индуцируют полноценный иммунный ответ и эффективны для профилактики пневмококковых инфекций [19]. С созданием 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (ПКВ) — «Превенар» (Pfizer, США), включающей полисахариды 7 серотипов пневмококка (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), которые вызывают до 80% инвазивных пневмококковых инфекций, наступила новая эра. В ПКВ полисахариды индивидуально конъюгированы с дифтерийным белком и адсорбированы на алюминии фосфате. Она показана всем детям с 2 мес до 5 лет с целью профилактики таких заболеваний, как менингит, пневмония, бактериемия, сепсис и острый средний отит. ПКВ относится к Т-зависимым вакцинам и обладает высокой имму-ногенностью, индуцирует развитие иммунологической памяти, а также способствует формированию непрямого (популяционного) иммунитета. Эффективность ПКВ была доказана широкомасштабными клиническими исследованиями, проведенными в различных странах [3, 20].

Исследование, проводимое в отделении вакцинопро-филактики детей с отклонениями в состоянии здоровья НЦЗД РАМН, было направлено на оценку переносимости вакцинации против пневмококковой инфекции, а также анализа заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ) детей в течение 1 года после иммунизации. В период 2010-2011 гг. было привито 275 детей в возрасте от 3 мес до 12 лет. Использовались две вакцины против пневмококковой инфекции. Конъюгированную вакцину (ПКВ) получило 185 детей младше 5-летнего возраста. В зависимости от возраста каждый ребенок получил одну, две или три дозы (согласно инструкции по применению вакцины). Полисахаридную вакцину (ППВ) однократно получили 90 детей старше 2-летнего возраста. Проводилась как сочетанная (одновременно с вакциной против пневмококковой инфекции ребенок получал и другую вакцину), так и моновакцинация (применялась только вакцина против пневмококковой инфекции). ПКВ в основном (у 85% детей) вводилась вместе с другими вакцинами (АаКДС; против гепатита В; полиомиелита; против кори, паротита и краснухи). ППВ только в 50% случаев вводилась в сочетании с вакцинами против гемофильной инфекции, гриппа или менингококковой инфекции. Дети были распределены по группам здоровья. ПКВ получили 149 (81%) практически здоровых детей, а также 36 паци-

ентов (19%) с различными видами патологии (аллергией, заболеваниями почек, легких, нервной системы и др.). ППВ получили 55 практически здоровых детей (61%), а также 35 пациентов (39%) с различными отклонениями в состоянии здоровья. Обе вакцины вводились в дозе 0,5 мл внутримышечно в переднелатеральную поверхность бедра (верхняя треть) у детей в возрасте до 3-4 лет или в дельтовидную мышцу у детей старше 3-4 лет. В зависимости от исходного состояния здоровья при необходимости назначалась медикаментозная подготовка перед вакцинацией (по основному заболеванию).

Переносимость вакцинации (частота и выраженность общих и местных постпрививочных реакций) против пневмококковой инфекции оценивалась отдельно у практически здоровых и детей с различными видами патологии. При анализе не выявлено достоверного отличия по частоте и выраженности общих и местных постпрививочных реакций на введение обеих вакцин между группами практически здоровых и детей с различными отклонениями в состоянии здоровья (р > 0,05).

При применении ПКВ клинические реакции в виде повышения температуры и общего недомогания наблюдались у 26 детей (14%), из них у 20 здоровых и 6 — с различными отклонениями в состоянии здоровья (табл. 1). Сильные реакции (подъем температуры выше 38,5°С) были отмечены лишь у 3 детей (2%) — 2 здоровых и 1 с аллергией, которые одновременно с ПКВ получили бесклеточную вакцину против коклюша, дифтерии и столбняка. Эти реакции во всех случаях купировались однократным приемом жаропонижающего препарата.

Общие реакции на иммунизацию ППВ отмечались у 11 детей (12%) — 5 здоровых и 6 пациентов с различными видами патологии (см. табл. 1). В основном жалобы

были на небольшое недомогание, капризное поведение в день вакцинации. Субфебрильная температура отмечалась в 7% случаев (у 3 здоровых и 3 детей с отклонениями в состоянии здоровья). Лишь у 2 детей (2%) поствакци-нальная реакция расценивалась как тяжелая (подъем температуры выше 38,5 °С). При этом высокая температура купировалась приемом жаропонижающего средства в течение 1-2 дней.

Местные реакции (болезненность и покраснение в месте введения инъекции) при использовании ПКВ выявлены у 17 детей (8,5%) — у 14 здоровых и 3 с отклонениями в состоянии здоровья (табл. 2). Сильные местные реакции (гиперемия и папула более 5-6 см в диаметре) отмечались лишь у 3 детей (2%) — 2 здоровых и 1 ребенка с аллергией. Все сильные реакции купировались в течение 2-4 сут на фоне использования местного анти-гистаминного средства (диметиндена). Местные реакции при применении ППВ в виде покраснения, болезненности в месте инъекции фиксировались у 11 детей (12%) — 6 здоровых и 5 с нарушениями в состоянии здоровья, причем только у 2 (2%) — 1 здорового и 1 ребенка с ЛОР-патологией отмечались сильные реакции (гиперемия и отек более 8 см в диаметре; см. табл. 2).

Отдельной задачей нашей работы было длительное наблюдение за вакцинированными детьми, которое проводилось в течение 1 года после .

Анализировалось состояние здоровья, течение основного и сопутствующих заболеваний. Существенных изменений в состоянии здоровья детей (как практически здоровых, так и с различными отклонениями в состоянии здоровья), вакцинированных против пневмококковой инфекции, в течение 1 года после законченного курса иммунизации выявлено не было.

13

Таблица 1. Общие реакции на вакцинацию пневмококковую конъюгированную вакцину

Дети Вакцина Общая реакция

Отсутствует Слабая

Здоровые, п = 149

С отклонениями здоровья, п = 36

Здоровые, п = 55

С отклонениями здоровья, п = 35

Примечание. При сравнении частоты возникновения общих реакций у здоровых и детей с отклонениями в здоровье p > 0,05.

Таблица 2. Местные реакции на вакцинацию ПКВ и ППВ

Дети Вакцина Общая реакция

Отсутствует Слабая

Здоровые, п = 149

С отклонениями здоровья, п = 36

Здоровые, п = 55

С отклонениями здоровья, п = 35

Примечание. При сравнении частоты возникновения местных реакций у здоровых и детей с отклонениями в здоровье p > 0,05.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 2

11156760

Рис. Количество ОРИ в течение 1 года до вакцинации по сравнению с годом после вакцинации

Примечание. * — р < 0,005.

Для оценки влияния вакцинации против пневмококковой инфекции на состояние здоровья детей нами проведен сравнительный анализ заболеваемости ОРИ у детей до и после вакцинации, который оценивался

по частоте эпизодов в течение 1 года после вакцинации с годом, предшествующим вакцинации. Сравнение проводилось отдельно для практически здоровых и детей с различными отклонениями в состоянии здоровья. Учитывая данные последних работ по изучению влияния вакцинации на заболеваемость часто болеющих детей [21, 22], мы решили оценить их заболеваемость отдельно. Важно отметить, что частота ОРИ до и после вакцинации против пневмококковой инфекции анализировалось только у тех детей (п = 43), которые за этот период не получали дополнительно вакцин, влияющих на заболеваемость респираторной инфекцией (гемофильной и противогриппозных). Получены следующие данные. В группе практически здоровых детей разница в частоте случаев ОРИ до и после вакцинации составляет 7,5% и является недостоверной. В группе часто болеющих детей (п = 30) произошло достоверное снижение частоты случаев ОРИ после вакцинации (р < 0,005). У детей с другими видами патологии (п = 13) разница в количестве ОРИ в течение года до и после вакцинации несущественна и не является статистически достоверной (рис.).

Как показали данные собственных наблюдений, обе вакцины против пневмококковой инфекции переносятся хорошо. При длительном наблюдении за вакцинированными детьми существенных отклонений в состоянии их здоровья не было выявлено. В течение 1 года после иммунизации происходит снижение частоты ОРИ в группе часто болеющих детей.

14

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Таточенко В. К. Вакцинопрофилактика / под ред. В. К. Таточен-ко, Н. А. Озерецковского, А. В. Федорова. Москва. 2009. 219 с.

2. Козлов R С. Пневмококки: прошлое, настоящее и будущее. СГМА. 2005. С. 20-21, 26-28.

3. Федосеенко М. В. Перспектива вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции: современный взгляд на проблему. РМЖ. 2009; 17 (1): 36-42.

4. Костинов М. П. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа при аутоиммунных заболеваниях. Руководство для врачей. Москва. 2009. С. 183-207.

5. Djuretic T., Ryan M. J., Miller E. et al. Hospital admissions in children due to pneumococcal pneumonia in England. J. Infect. 1998; 37: 54-58.

6. Baraff L. J., Lee S. I., Schriger D. L. Outcomes of bacterial meningitis in children a meta-analysis. Pediatr Infect Dis J. 1993; 12: 389-394.

7. Маянский Н. А., Гречуха Т. А., Зубкова И. В. и др. Уровень анти-пневмококковых антител и его динамика после иммунизации пневмококковой полисахаридной вакциной у детей с нефротическим синдромом. Вопросы диагностики в педиатрии. 2011; 3 (3): 42-46.

8. Bogaert D., De Groot R., Hermans P. W. Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect Dis. 2004; 4: 144-154.

9. Alyabyeva N., Mayanskiy N., Ponomarenko O., Katosova L., Kulichenko T., Namazova-Baranova L. Detection and typing of Streptococcus pneumoniae by RT-PCR in clinical samples from children with acute otitis media. 22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, London, 31st March — 3rd April, 2012. P 1388.

10. Маянский А. Н. Стрептококки: микробиология и патология. Вопросы диагностики в педиатрии. 2010; 2 (2): 9-19.

11. Баранов А. А., Намазова Л. С., Таточенко В. К. Пневмококковая инфекция и связанные с ней заболевания — серьезная проблема современного здравоохранения. Педиатрическая фармакология. 2008; 5: (2): 7-12.

12. Маянский Н. А., Алябьева Н. М., Катосова Л. К. и др. Определение капсульных серотипов пневмококка методом мульти-

плексной ПЦР. Вопросы диагностики в педиатрии. 2010; 2 (6): 6-10.

13. Лопухов Л. В., Эйдельштейн М. В. Полимеразная цепная реакция в клинической микробиологической диагностике. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000; 2 (3): 96-106.

14. Roux A., Schmidt N., Rose M. et al. Immunogenity of the pneumococcal polysaccharide vaccine in COPD patients. The effect of systemic steroids. Respir Med. 2004; 98: 1187-1194.

15. Харит С. М. Вакцинопрофилактика: проблемы и перспективы. Журнал инфектологии. 2009; 1 (1): 61-65.

16. Garin E. H., Barrett D. J. Pneumococcal polysaccharide immunization in patients with active nephrotic syndrome. Nephron. 1988; 50: 383-388.

17. Tejani A., Fikrig S., Schiffman G., Gurumurthy K. Persistence of protective pneumococcal antibody following vaccination in patients with the nephrotic syndrome. Am J Nephrol. 1984; 4: 32-37.

18. Robinson K. A., Baughman W., Rothrock G. et al. Epidemiology of invasive Streptococcus pneumoniae infections in the United States, 1995-1998: opportunities for prevention in the conjugate vaccine era. Jama. 2001; 285: 1729-1735.

19. Revathi R. Ramani, William N. Hall. Impact of PSV7 on invasive pneumococcal disease among children younger than 5 years: A population-based study. American Journal of Public Health. 2004; 94 (6): 958-959.

20. Black S., Shinefield H. Postlicensure surveillance for pneumococcal invasive disease after use of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in Northern California Kaiser Permanente. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23 (6): 485-489.

21. Гайворонская А. Г., Ботвиньева В. В. Катамнестическое наблюдение за детьми, вакцинированными против гемофильной инфекции типа b. Педиатрическая фармакология. 2010; 7 (3): 18-21.

22. Костинов М. П., Пахомов Д. В., Коровкина Т. И., Андреева Н. П. Фармакоэкономический эффект вакцинации против пневмококковой и гемофильной типа В инфекции. Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики. 2009; 2 (58): 7-9.