РЕЦЕПТОРЫ NKG2D DARIC

1. Не встречающаяся в природе клетка, содержащая:
(a) первый полипептид, содержащий: полипептид связывающего FKBP-рапамицин (FRB) домена мультимеризации или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (amnionless, AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ и
(b) второй полипептид, содержащий: рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; полипептид домена мультимеризации FK506-связывающего белка (FKBP) или его вариант; и трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN);
при этом мостикообразующий фактор способствует образованию полипептидного комплекса на поверхности не встречающейся в природе клетки, причем указанный мостикообразующий фактор ассоциирован с доменами мультимеризации указанных первого и второго полипептидов, и расположен между ними.
2. Не встречающаяся в природе клетка по п. 1, отличающаяся тем, что указанный первый полипептид содержит последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 1.
3. Не встречающаяся в природе клетка по п. 1, отличающаяся тем, что указанный второй полипептид содержит последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 3.
4. Не встречающаяся в природе клетка по п. 1, отличающаяся тем, что указанный второй полипептид содержит последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 6 или SEQ ID NO: 7.
5. He встречающаяся в природе клетка, содержащая:
(a) первый полипептид, содержащий: полипептид домена мультимеризации FK506-связывающего белка (FKBP) или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ; и
(b) второй полипептид, содержащий: рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; полипептид связывающего FKBP-рапамицин (FRB) домена мультимеризации или его вариант; и трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN);
при этом мостикообразующий фактор способствует образованию полипептидного комплекса на поверхности не встречающейся в природе клетки, причем указанный мостикообразующий фактор ассоциирован с доменами мультимеризации указанных первого и второго полипептидов, и расположен между ними.
6. Не встречающаяся в природе клетка по п. 1 или  5, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой гемопоэтическую клетку.
7. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой Т-клетку.
+
+
+
8. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой CD3, CD4 и/или CD8 клетку.
9. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой иммунную эффекторную клетку.
10. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что указанная клетка представлена цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL), инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (TIL) или хелперными Т-клетками.
11. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой естественную киллерную (NK) клетку или естественную киллерную Т-клетку (NKT).
12. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что источником указанной клетки являются мононуклеарные клетки периферической крови, костный мозг, ткань лимфатических узлов, пуповинная кровь, ткань вилочковой железы, ткань из сайта инфекции, асцит, плевральный выпот, ткань селезенки или опухоли.
13. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что указанный домен мультимеризации FKBP представляет собой FKBP12.
14. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что указанный FRB-полипептид представляет собой FRB T2098L.
15. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-14, отличающаяся тем, что указанный мостикообразующий фактор выбран из группы, состоящей из: АР21967, сиролимуса, эверолимуса, новолимуса, пимекролимуса, ридафоролимуса, такролимуса, темсиролимуса, умиролимуса и зотаролимуса.
16. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что указанный первый полипептид содержит трансмембранный домен CD8α; костимулирующий домен CD137; и первичный сигнальный домен CD3ζ.
17. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-16, отличающаяся тем, что указанный второй полипептид содержит трансмембранный домен CD4.
18. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 1-17, отличающаяся тем, что указанный второй полипептид содержит костимулирующий домен.
19. Не встречающаяся в природе клетка по п. 18, отличающаяся тем, что костимулирующий домен указанного второго полипептида выбирают из костимулирующей молекулы, выбранной из группы, состоящей из: Toll-подобного рецептора 1 (TLR1), TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, представителя 11 семейства доменов рекрутирования каспазы (CARD11), CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD94, CD134 (ОХ40), CD137 (4-1 ВВ), CD278 (ICOS), белка активации DNAX 10 (DAP10), представителя 1 семейства линкеров активации Т-клеток (LAT), содержащего SH2-домен лейкоцитарного белка массой 76 кДа (SLP76), ассоциированного с Т-клеточным рецептором трансмембранного адаптора 1 (TRAT1), TNFR2, TNFRS14, TNFRS18, TNRFS25 и зета-цепи ассоциированной с Т-клеточным рецептором протеинкиназы 70 (ZAP70).
20. Не встречающаяся в природе клетка по п. 18 или  19, отличающаяся тем, что костимулирующий домен указанного второго полипептида представляет собой костимулирующий домен, выделенный из ОХ40 или TNFR2.
21. Не встречающаяся в природе клетка, содержащая полипептидный комплекс, который содержит:
(a) первый полипептид, содержащий: полипептид домена мультимеризации FRB или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ; и
(b) второй полипептид, содержащий: сигнальный пептид, рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; и полипептид домена мультимеризации FKBP или его вариант;
при этом мостикообразующий фактор способствует образованию полипептидного комплекса на поверхности не встречающейся в природе клетки, причем указанный мостикообразующий фактор ассоциирован с доменами мультимеризации указанных первого и второго полипептидов, и расположен между ними.
22. Не встречающаяся в природе клетка, содержащая полипептидный комплекс, который содержит:
(a) первый полипептид, содержащий: полипептид домена мультимеризации FKBP или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ; и
(b) второй полипептид, содержащий: сигнальный пептид, рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; и полипептид домена мультимеризации FRB или его вариант;
при этом мостикообразующий фактор способствует образованию полипептидного комплекса на поверхности не встречающейся в природе клетки, причем указанный мостикообразующий фактор ассоциирован с доменами мультимеризации указанных первого и второго полипептидов, и расположен между ними.
23. Не встречающаяся в природе клетка по п. 21 или 22, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой гемопоэтическую клетку.
24. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 21-23, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой Т-клетку.
+
+
+
25. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 21-24, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой CD3, CD4 и/или CD8 клетку.
26. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 21-25, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой иммунную эффекторную клетку.
27. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 21-26, отличающаяся тем, что указанная клетка представлена цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL), инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (TIL) или хелперными Т-клетками.
28. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 21-26, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой естественную киллерную (NK) клетку или естественную киллерную Т-клетку (NKT).
29. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 21-28, отличающаяся тем, что источником указанной клетки являются мононуклеарные клетки периферической крови, костный мозг, ткань лимфатических узлов, пуповинная кровь, ткань вилочковой железы, ткань из сайта инфекции, асцит, плевральный выпот, ткань селезенки или опухоли.
30. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 21-29, отличающаяся тем, что указанный домен мультимеризации FKBP представляет собой FKBP12.
31. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 21-29, отличающаяся тем, что указанный FRB-полипептид представляет собой FRB T2098L.
32. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 21-31, отличающаяся тем, что указанный мостикообразующий фактор выбран из группы, состоящей из: АР21967, сиролимуса, эверолимуса, новолимуса, пимекролимуса, ридафоролимуса, такролимуса, темсиролимуса, умиролимуса и зотаролимуса.
33. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 21-32, отличающаяся тем, что указанный первый полипептид содержит трансмембранный домен CD8α; костимулирующий домен CD137; и первичный сигнальный домен CD3ζ.
34. Не встречающаяся в природе клетка по любому из пп. 21-33, отличающаяся тем, что указанный рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд, содержит последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 3.
35. Слитый полипептид, содержащий:
(a) первый полипептид, содержащий: полипептид домена мультимеризации FRB или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α, или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ;
(b) сигнал расщепления полипептида; и
(с) второй полипептид, содержащий: рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; полипептид домена мультимеризации FKBP или его вариант; и трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN).
36. Слитый полипептид по п. 35, отличающийся тем, что указанный первый полипептид содержит последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 1.
37. Слитый полипептид по п. 35, отличающийся тем, что указанный второй полипептид содержит последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 3.
38. Слитый полипептид по п. 35, отличающийся тем, что указанный второй полипептид содержит последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 6 или SEQ ID NO: 7.
39. Слитый полипептид по п. 35, отличающийся тем, что указанный слитый полипептид содержит последовательность, представленную в любой из SEQ ID NO: 5, 8 и 10.
40. Слитый полипептид, содержащий:
(a) первый полипептид, содержащий: полипептид домена мультимеризации ЕК506-связывающего белка (FKBP) или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ;
(b) сигнал расщепления полипептида; и
(c) второй полипептид, содержащий: рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; полипептид связывающего FKBP-рапамицин (FRB) домена мультимеризации или его вариант; и трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN).
41. Слитый полипептид по п. 35 или 40, отличающийся тем, что указанный домен мультимеризации FKBP представляет собой FKBP12.
42. Слитый полипептид по любому из пп. 35-41, отличающийся тем, что указанный FRB-полипептид представляет собой FRB T2098L.
43. Слитый полипептид по любому из пп. 35-42, отличающийся тем, что указанный первый полипептид содержит трансмембранный домен CD8α; костимулирующий домен CD137; и первичный сигнальный домен CD3C
44. Слитый полипептид по любому из пп. 35-43, отличающийся тем, что указанный второй полипептид содержит трансмембранный домен CD4.
45. Слитый полипептид по любому из пп. 35-44, отличающийся тем, что указанный второй полипептид содержит костимулирующий домен.
46. Слитый полипептид по п. 45, отличающийся тем, что костимулирующий домен указанного второго полипептида выбран из костимулирующей молекулы, выбранной из группы, состоящей из: Toll-подобного рецептора 1 (TLR1), TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, представителя 11 семейства доменов рекрутирования каспазы (CARD11), CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD94, CD134 (ОХ40), CD137 (4-1 ВВ), CD278 (ICOS), белка активации DNAX 10 (DAP10), представителя 1 семейства линкеров активации Т-клеток (LAT), содержащего SH2-домен лейкоцитарного белка массой 76 кДа (SLP76), ассоциированного с Т-клеточным рецептором трансмембранного адаптора 1 (TRAT1), TNFR2, TNFRS14, TNFRS18, TNRFS25 и зета-цепи ассоциированной с Т-клеточным рецептором протеинкиназы 70 (ZAP70).
47. Слитый полипептид по п. 45 или 46, отличающийся тем, что костимулирующий домен указанного второго полипептида представляет собой костимулирующий домен, выделенный из ОХ40 или TNFR2.
48. Слитый полипептид по любому из пп. 35-47, отличающийся тем, что указанный сигнал расщепления полипептида представляет собой вирусный саморасщепляющийся полипептид, выбранный из группы, состоящей из: пептида вируса энтеровирусного везикулярного стоматита (FMDV) (F2A), пептида вируса конского ринита A (ERAV) (Е2А), пептида вируса Thosea asigna (TaV) (Т2А), пептида свиного тешовируса-1 (PTV-1) (Р2А), пептида 2А тейловируса и пептида 2А вируса энцефаломиокардита.
49. Слитый полипептид по любому из пп. 35-48, отличающийся тем, что домены мультимеризации локализуются внеклеточно при экспрессии указанных первого полипептида и второго полипептида.
50. Слитый полипептид по любому из пп. 35-49, дополнительно содержащий второй вирусный саморасщепляющийся полипептид и химерный антигенный рецептор (CAR).
51. Слитый полипептид по п. 50, отличающийся тем, что указанный CAR содержит связывающий домен, который связывает антиген, выбранный из группы, состоящей из: антигена созревания В-клеток (ВСМА), В7-Н3, CD19, CD20, CD22, CD33, CD79A, CD79B, рЭФР и рЭФР-vIII.
52. Слитый полипептид, содержащий:
(а) первый полипептид, содержащий: полипептид домена мультимеризации FRB или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ;
(b) сигнал расщепления полипептида; и
(c) второй полипептид, содержащий: сигнальный пептид, рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; и полипептид домена мультимеризации FKBP или его вариант.
53. Слитый полипептид, содержащий:
(a) первый полипептид, содержащий: полипептид домена мультимеризации FKBP или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ;
(b) сигнал расщепления полипептида; и
(c) второй полипептид, содержащий: сигнальный пептид, рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; и полипептид домена мультимеризации FRB или его вариант.
54. Слитый полипептид по п. 52 или 53, отличающийся тем, что указанный домен мультимеризации FKBP представляет собой FKBP12.
55. Слитый полипептид по любому из пп. 52-54, отличающийся тем, что указанный FRB-полипептид представляет собой FRB T2098L.
56. Слитый полипептид по любому из пп. 52-55, отличающийся тем, что указанный первый полипептид содержит трансмембранный домен CD8α; костимулирующий домен CD137; и первичный сигнальный домен CD3ζ.
57. Слитый полипептид по любому из пп. 52-56, отличающийся тем, что указанный рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд, содержит последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 3.
58. Слитый полипептид по любому из пп. 52-57, отличающийся тем, что указанный сигнал расщепления полипептида представляет собой вирусный саморасщепляющийся полипептид.
59. Слитый полипептид по любому из пп. 52-58, отличающийся тем, что указанный сигнал расщепления полипептида представляет собой вирусный саморасщепляющийся полипептид 2А.
60. Слитый полипептид по любому из пп. 52-59, отличающийся тем, что указанный сигнал расщепления полипептида представляет собой вирусный саморасщепляющийся полипептид, выбранный из группы, состоящей из: пептида вируса энтеровирусного везикулярного стоматита (FMDV) (F2A), пептида вируса конского ринита A (ERAV) (Е2А), пептида вируса Thosea asigna (TaV) (Т2А), пептида свиного тешовируса-1 (PTV-1) (Р2А), пептида 2А тейловируса и пептида 2А вируса энцефаломиокардита.
61. Слитый полипептид по любому из пп. 52-60, отличающийся тем, что домены мультимеризации локализуются внеклеточно при экспрессии указанных первого полипептида и второго полипептида.
62. Слитый полипептид по любому из пп. 52-60, дополнительно содержащий второй вирусный саморасщепляющийся полипептид и химерный антигенный рецептор (CAR).
63. Слитый полипептид по п. 62, отличающийся тем, что указанный CAR содержит связывающий домен, который связывает антиген, выбранный из группы, состоящей из: антигена созревания В-клеток (ВСМА), B7-H3, CD19, CD20, CD22, CD33, CD79A, CD79B, рЭФР и рЭФР-vIII.
64. Полипептидный комплекс, содержащий:
(a) первый полипептид, содержащий: полипептид домена мультимеризации FRB или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ;
(b) второй полипептид, содержащий: рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; полипептид домена мультимеризации FKBP или его вариант; и трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); и
(c) мостикообразующий фактор, ассоциированный с доменами мультимеризации указанных первого и второго полипептидов, и расположенный между ними.
65. Полипептидный комплекс по п. 64, отличающийся тем, что костимулирующий домен указанного второго полипептида выбирают из костимулирующей молекулы, выбранной из группы, состоящей из: Toll-подобного рецептора 1 (TLR1), TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, представителя 11 семейства доменов рекрутирования каспазы (CARD11), CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54 (ICAM), CD83, CD94, CD134 (ОХ40), CD137 (4-1ВВ), CD278 (ICOS), белка активации DNAX 10 (DAP10), представителя 1 семейства линкеров активации Т-клеток (LAT), содержащего SH2-домен лейкоцитарного белка массой 76 кДа (SLP76), ассоциированного с Т-клеточным рецептором трансмембранного адаптора 1 (TRAT1), TNFR2, TNFRS14, TNFRS18, TNRFS25 и зета-цепи ассоциированной с Т-клеточным рецептором протеинкиназы 70 (ZAP70).
66. Полипептидный комплекс по п. 65, отличающийся тем, что костимулирующий домен указанного второго полипептида представляет собой костимулирующий домен, выделенный из ОХ40 или TNFR2.
67. Полипептидный комплекс по п. 64, отличающийся тем, что указанный первый полипептид содержит последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 1.
68. Полипептидный комплекс по п. 64, отличающийся тем, что указанный второй полипептид содержит последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 3.
69. Полипептидный комплекс по п. 64, отличающийся тем, что указанный второй полипептид содержит последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 6 или SEQ ID NO: 7.
70. Полипептидный комплекс, содержащий:
(a) первый полипептид, содержащий: полипептид домена мультимеризации FK506-связывающего белка (FKBP) или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ;
(b) второй полипептид, содержащий: рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; полипептид связывающего FKBP-рапамицин (FRB) домена мультимеризации или его вариант; и трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); и
(с) мостикообразующий фактор, ассоциированный с доменами мультимеризации указанных первого и второго полипептидов, и расположенный между ними.
71. Полипептидный комплекс по п. 64 или 70, отличающийся тем, что указанный домен мультимеризации FKBP представляет собой FKBP12.
72. Полипептидный комплекс по любому из пп. 64-71, отличающийся тем, что указанный FRB-полипептид представляет собой FRB T2098L.
73. Полипептидный комплекс по любому из пп. 64-72, отличающийся тем, что указанный первый полипептид содержит трансмембранный домен CD8α; костимулирующий домен CD137; и первичный сигнальный домен CD3ζ.
74. Полипептидный комплекс по любому из пп. 64-73, отличающийся тем, что указанный второй полипептид содержит трансмембранный домен CD4.
75. Полипептидный комплекс по любому из пп. 64-74, отличающийся тем, что указанный второй полипептид содержит костимулирующий домен.
76. Полипептидный комплекс по п. 75, где костимулирующий домен второго полипептида представляет собой костимулирующий домен, выделенный из ОХ40 или TNFR2.
77. Полипептидный комплекс по любому из пп. 64-76, отличающийся тем, что указанный мостикообразующий фактор выбран из группы, состоящей из: АР21967, сиролимуса, эверолимуса, новолимуса, пимекролимуса, ридафоролимуса, такролимуса, темсиролимуса, умиролимуса и зотаролимуса.
78. Полипептидный комплекс по любому из пп. 64-77, отличающийся тем, что указанные домены мультимеризации локализуются внеклеточно при экспрессии указанных первого полипептида и второго полипептида.
79. Полипептидный комплекс, содержащий:
(a) первый полипептид, содержащий: полипептид домена мультимеризации FRB или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ;
(b) второй полипептид, содержащий: сигнальный пептид, рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; и полипептид домена мультимеризации FKBP или его вариант; и
(c) мостикообразующий фактор, ассоциированный с доменами мультимеризации указанных первого и второго полипептидов, и расположенный между ними.
80. Полипептидный комплекс, содержащий:
(a) первый полипептид, содержащий: полипептид домена мультимеризации FKBP или его вариант; трансмембранный домен CD4, трансмембранный домен CD8α или трансмембранный домен белка амнионлес (AMN); костимулирующий домен CD137; и/или первичный сигнальный домен CD3ζ;
(b) второй полипептид, содержащий: сигнальный пептид, рецептор NKG2D или его фрагмент, связывающий NKG2D-лиганд; и полипептид домена мультимеризации FRB или его вариант; и
(с) мостикообразующий фактор, ассоциированный с доменами мультимеризации указанных первого и второго полипептидов, и расположенный между ними.
81. Полипептидный комплекс по п. 79 или 80, отличающийся тем, что указанный домен мультимеризации FKBP представляет собой FKBP12.
82. Полипептидный комплекс по любому из пп. 79-81, отличающийся тем, что указанный FRB-полипептид представляет собой FRB T2098L.
83. Полипептидный комплекс по любому из пп. 79-82, отличающийся тем, что указанный первый полипептид содержит трансмембранный домен CD8α; костимулирующий домен CD137; и первичный сигнальный домен CD3ζ.
84. Полипептидный комплекс по любому из пп. 79-83, отличающийся тем, что указанный мостикообразующий фактор выбран из группы, состоящей из: АР21967, сиролимуса, эверолимуса, новолимуса, пимекролимуса, ридафоролимуса, такролимуса, темсиролимуса, умиролимуса и зотаролимуса.
85. Полипептидный комплекс по любому из пп. 79-84, отличающийся тем, что указанные домены мультимеризации локализуются внеклеточно при экспрессии указанных первого полипептида и второго полипептида.
86. Полинуклеотид, кодирующий не встречающуюся в природе клетку по любому из пп. 1-34, или слитый полипептид по любому из пп. 35-63.
87. кДНК, кодирующая не встречающуюся в природе клетку по любому из пп. 1-34 или слитый полипептид по любому из пп. 35-63.
88. РНК, кодирующая не встречающуюся в природе клетку по любому из пп. 1-34 или слитый полипептид по любому из пп. 35-63.
89. Вектор, содержащий полинуклеотид по пп. 86, кДНК по п. 87, РНК по п. 88.
90. Композиция, содержащая не встречающуюся в природе клетку по любому из пп. 1-34, слитый полипептид по любому из пп. 35-63, полипептидный комплекс по любому из пп. 82-84 или вектор по п. 89.
91. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и не встречающуюся в природе клетку по любому из пп. 1-34, слитый полипептид по любому из пп. 35-59, полинуклеотид по п. 86, кДНК по п. 87, РНК по п. 88 или вектор по п. 89.
92. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества композиции по п. 91.
93. Способ лечения, предотвращения или облегчения по меньшей мере одного симптома рака, инфекционного заболевания, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания и иммунодефицита, или состояния, ассоциированного с чем-либо из перечисленного, включающий введение указанному субъекту эффективного количества композиции по п. 91.
94. Способ лечения солидного рака, включающий введение указанному субъекту эффективного количества композиции по п. 91.
95. Способ по п. 94, отличающийся тем, что указанный солидный рак включает рак печени, рак поджелудочной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак яичка, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, саркома, рак головы и шеи, рак костей, рак щитовидной железы, рак почки или рак кожи.
96. Способ по п. 94 или 95, отличающийся тем, что указанный солидный рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак легкого или рак молочной железы.
97. Способ лечения злокачественного гематологического заболевания, включающий введение указанному субъекту эффективного количества композиции по п. 91.
98. Способ по п. 97, отличающийся тем, что указанное злокачественное гематологическое заболевание представляет собой лейкоз, лимфому или множественную миелому.