Способ прогнозирования обострений хронической обструктивной болезни легких у лиц, работающих в условиях воздействия промышленных аэрозолей
METHOD FOR PREDICTING EXACERBATIONS OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE IN PERSONS WORKING UNDER EXPOSURE TO INDUSTRIAL AEROSOLS

Изобретение относится к медицине, а именно к медицине труда и пульмонологии и может быть использовано для прогнозирования обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в течение последующего года у лиц, работающих в условиях воздействия промышленных аэрозолей.
ХОБЛ - тяжелое заболевание бронхолегочной системы, характеризующееся постепенным развитием необратимого ремоделирования легких в виде эмфиземы, бронхиолита, легочной гипертензии [1, 2]. У больных ХОБЛ часто развивается сердечная недостаточность [3]. ХОБЛ приводит к преждевременной стойкой утрате трудоспособности и снижает продолжительность жизни больного [1, 2]. По данным исследования Global Burden of Disease Study (GBD), смертность от ХОБЛ составляет 41,9/100000 населения, что соответствует 5,7% (или третьему рангу) всех случаев смерти от хронических неинфекционных заболеваний [4].
Промышленный аэрозоль - доказанный этиологический фактор ХОБЛ [4]. Добавочный популяционный риск ХОБЛ, обусловленный воздействием профессиональных факторов, составляет 17% [4]. Компоненты промышленных аэрозолей могут быть единственной причиной развития ХОБЛ (профессиональное заболевание) или существенно модифицировать хроническое персистирующее воспаление в легких, вызванное другими поллютантами (профессионально обусловленное заболевание) [5]. Биомеханизмы воспаления при ХОБЛ, развившейся в условиях воздействия промышленных пылей, газов, паров, дымов, отличаются от таковых в общей популяции ХОБЛ [6, 7]. Отличия на клеточно-молекулярном уровне закономерно приводят к формированию отдельного клинико-функционального фенотипа [8-11]. Таким образом, больные с профессионально-обусловленной ХОБЛ нуждаются в дифференцированном подходе к диагностике и прогнозированию с учетом фенотипа.
Согласно современным представлениям, клинически значимое прогрессирование ХОБЛ происходит во время обострений [12]. Обострение ХОБЛ - это острое событие, которое характеризуется ухудшением респираторных симптомов, выходящим за рамки их обычных ежедневных колебаний, продолжается в течение 2-х и более суток, требует изменения терапии. Патогенетической основой обострения ХОБЛ является усиление воспаления дыхательных путей и легочной паренхимы [1, 2, 13, 14]. Обострения ХОБЛ ассоциированы с риском смерти [15], прогрессированием бронхообструкции [16], сердечной недостаточности [17], снижением качества жизни больных [18]. Предупреждение обострений - важная задача терапии ХОБЛ, что определяет необходимость их прогнозирования. Клинико-патогенетические отличия профессионально обусловленной ХОБЛ определяют необходимость разработки методов прогноза, учитывающих особенности фенотипа.
В настоящее время в пульмонологии и медицине труда известны следующие способы прогнозирования обострений и прогрессирования ХОБЛ.
В качестве главного прогностического фактора используют историю предыдущих обострений ХОБЛ. Если у больного в течение предыдущего года было, как минимум, одно тяжелое или два среднетяжелых обострения, то прогнозируют обострение в течение ближайшего года. Взаимосвязи доказаны в достаточной мере, оценка частоты обострений в предыдущий год включена в стандарт обследования больных [1, 2, 12, 19]. Тем не менее, в практической работе применение данного маркера представляет значительные трудности. Часто больные затрудняются ответить на вопрос об обострениях, что снижает информативность сбора анамнеза [1, 2]. Историю обострений можно оценить, исходя из числа документированных обращений за медицинской помощью в связи с обострением ХОБЛ (госпитализации, амбулаторное лечение, обращение за неотложной медицинской помощью). Недостаток этого подхода - занижение числа обострений ХОБЛ, так как не всегда больные обращаются к врачу.
Другие известные предикторы обострений - продолжительность предыдущих обострений (трудности в применении этого параметра для прогноза обострения ХОБЛ те же, что и обострений в целом - см. предыдущий абзац) [20], объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) [21-23], кашель и хрипы в грудной клетке [22], снижение дистанции теста шестиминутной ходьбы [22], тяжесть симптомов по анкетам SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire), CAT (CAT - COPD Assessment Test) [22, 23].
Корреляции между перечисленными предикторами и обострениями ХОБЛ слабые. В ряде исследований прогностическая значимость указанных предикторов не выявлена [24]. Низкий индекс массы тела значим для прогноза обострения ХОБЛ только для тяжелых больных с нутритивным дефицитом [25].
Разрабатываются многомерные рискометры. Рискометр ACCEPT включает историю предыдущих обострений, возраст, пол, индекс массы тела, ОФВ1, тяжесть симптомов, проводимое лечение. Значения критериев являются переменными в регрессионном уравнении. Площадь под кривой чувствительность-специфичность для этой модели равняется 0,81 (95% CI 0,79-0,83) для прогноза, как минимум, двух среднетяжелых обострений и 0,77 (95% CI 0,74-0,80) для прогноза, как минимум, одного тяжелого обострения в течение ближайшего года [38]. Этот метод не учитывает клинико-функциональные особенности ХОБЛ у лиц, подвергающихся воздействию промышленных аэрозолей и риск обострений, связанный с условиями труда.
Известен способ прогнозирования частоты обострений при хронической обструктивной болезни легких, описанный в патенте РФ №2657788, опубликованном 15.06.2018. Метод основан на расчете баллов при помощи уравнения логистической регрессии, переменными в котором являются: дистанция теста шестиминутной ходьбы, оценка по шкалам влияния, симптомов и активности, количество выкуриваемых пачек сигарет в год, факт курения на момент обследования, количество операционных таксономических единиц ряда семейств бактерий в орофарингеальном мазке. При количестве баллов менее 38 прогнозируют не более одного обострения в год, не требующего госпитализации; при количестве баллов 38 и выше прогнозируют два и более обострений в год. Метод включает применение дорогостоящего секвенирования ДНК и рРНК. Кроме того, результаты метода зависят от бактериального микробиома ротоглотки. Этот показатель может быть существенно искажен у больных профессиональной ХОБЛ в силу особенностей изменений локального иммунитета при атрофических процессах слизистой ротоглотки, воздействии пыл ей и токсичных газов [27], а также может быть зависим от других факторов, влияющих на локальный и системный иммунитет - применения ингаляционных и системных глюкокортикоидов, антибиотиков, местных антисептиков.
Известен способ прогнозирования частоты обострений ХОБЛ, описанный в заявке на изобретение №2011135258, опубликованной 10.03.2013. Метод основан на измерении ОФВ1, общего тестостерона крови (Т), значения которых подставляют в формулу: К обостр=5,27-0,029*ОФВ1-0,111*Т, где К обостр. - коэффициент частоты обострений ХОБЛ. При значении К обостр. менее 2,065 прогнозируют не более двух обострений в год, при значении К обостр. равному или превышающему 2,065 прогнозируют три и более обострений в год. Известно, что терапевтическая стратегия различна для больных с высоким и низким риском хотя бы одного обострения [1,2]. Прогнозирование не более двух обострений в год не влияет на терапевтическую тактику, что можно считать недостатком данного метода.
Известен способ прогнозирования инфекционного осложнения ХОБЛ, представленный в патенте РФ на изобретение №2595853, опубликованном 27.08.2016. Способ заключается в определении в сыворотке крови концентрации интерлейкинов 17 (IL-17), 21 (IL-21), гамма-интерферона (IFNγ), фактора некроза опухоли-альфа (TNFα) с последующим вычислением значения отношения (IL-17+IL-21) / (IFNγ+TNFα). При отношении, равном или меньшем 3,89, определяют низкий риск инфекционного осложнения ХОБЛ, а при отношении, равном или большем 3,90 - высокий риск. Метод не предназначен для прогнозирования неинфекционных обострений ХОБЛ.
Известен способ прогнозирования обострений ХОБЛ у больных с нарушениями сна в течение 1 года наблюдения, представленный в патенте РФ на изобретение №2681272, опубликованном 05.03.2019. У больного с ХОБЛ и нарушениями сна определяют: степень тяжести ХОБЛ по стадиям, возраст, значение индекса тяжести инсомнии, результат CAT, уровни С-реактивного белка, мелатонина в моче, интерлейкина-4, интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухолей, сурфактантного белка D. Полученные данные обрабатывают при помощи оригинальной расчетной формулы и на основании полученного значения прогнозируют низкий или высокий риск обострений в течение последующего года. Метод предназначен только для заявленной подгруппы больных ХОБЛ - лиц с нарушением сна.
Известен способ прогнозирования обострений ХОБЛ в течение ближайшего года у больного с сопутствующим ожирением, описанный в патенте РФ на изобретение №2652550, опубликованном 26.04.2018. Способ заключается в том, что вычисляют индекс массы тела, проводят тест 6-минутной ходьбы, CAT, определяют уровни тиреотропного гормона (ТТГ), лептина, адипонектина, мелатонина и по уравнению регрессии вычисляют индекс вероятности обострения ХОБЛ в течение последующего года. Способ основан преимущественно на метаболических параметрах, повышает возможности прогнозирования обострений ХОБЛ для фенотипа ХОБЛ с ожирением. Способ не применим к другим фенотипам ХОБЛ, в том числе к профессионально обусловленной ХОБЛ.
Известен способ прогнозирования обострений ХОБЛ в течение ближайшего года у больного с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, описанный в патенте РФ на изобретение №2625270, опубликованном 12.07.2017. Метод заключается в вычислении индекса вероятности обострения ХОБЛ с помощью регрессионного уравнения, включающего следующие переменные: систолическое артериальное давление, индекс массы тела, тест с 6-минутной ходьбой, CAT, уровень гликированного гемоглобина (HbA), холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов. Способ предназначен для определения вероятности обострений ХОБЛ у больных с сахарным диабетом 2 типа и не применим к другим фенотипам ХОБЛ, в том числе к профессионально обусловленной ХОБЛ.
Вышеперечисленные методы не учитывают клинико-патогенетические особенности профессионально обусловленной ХОБЛ, влияние на больного неблагоприятных факторов производственной среды, что не позволяет применять их при данном фенотипе заболевания.
Раскрытие изобретения
Предлагаемый способ прогнозирования обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в течение ближайшего года у больного с установленным диагнозом профессиональной или профессионально обусловленной ХОБЛ (далее в тексте для профессиональной и профессионально обусловленной ХОБЛ используется общий термин «профессионально обусловленная ХОБЛ», или «ПО ХОБЛ»), работающего в условиях воздействия промышленных аэрозолей три и более лет, характеризуется тем, что оценивают санитарно-гигиеническую характеристику условий труда, выполненную в рамках специальной оценки условий труда (СОУТ) или экспертизы связи заболевания с профессией,
и определяют следующие показатели:
2
2
3
наличие и максимальные разовые концентрации (МРК) в воздухе рабочей зоны больного пыли, содержащей диоксид кремния SiO (МРК SiO); алюминия и его сплавов (МРК Al); озона (МРК О); величину диффузионной способности легких больного по монооксиду углерода (DLco); концентрацию (К) в сыворотке крови N-терминального пептида проколлагена III (PIIINP) -К PIIINP; методом компьютерной томографии наличие либо отсутствие у больного бронхоэктазов (Бр);
решают уравнение логистической регрессии и вычисляют риск обострений по формуле:
риск обострений  в которой
2
3
z=- 4,2+1,9⋅МРК SiO*+1,90⋅МРК Al*+2,16⋅МРК O*+1,76⋅DLco*+2,17⋅К PIIINP*+1,82⋅Бр*, где
риск обострений - вероятность развития обострений профессионально обусловленной ХОБЛ в течение ближайшего года;
2
3
2
3
МРК SiO*, МРК Al*, МРК O*, DLco*, К PIIINP*, Бр.* - переменные в уравнении, соответствующие показателям МРК SiO, МРК А1, МРК О, DLco, К PIIINP, Бр; причем,
2
2
2
3
3
МРК SiO* принимает значение 1, если МРК SiO больше или равно 8,2 мг/м; значение 0, если МРК SiO меньше 8,2 мг/м;
3
3
МРК Al* принимает значение 1, если МРК Al больше или равно 8,5 мг/м; значение 0, если МРК Al меньше 8,5 мг/м,
3
3
3
3
3
МРК O* принимает значение 1, если МРК О больше или равно 0,18 мг/м; значение 0, если МРК O меньше 0,18 мг/м,
DLco* принимает значение 1, если DLco меньше или равно 60%; значение 0, если DLco больше 60%;
К PIIINP* принимает значение 1, если К PIIINP больше или равно 71 нг/мл; значение 0, если К PIIINP меньше 71 нг/мл;
Бр.* принимает значение 1, если у больного имеются бронхоэктазы; значение 0, если их нет,
при значении риска обострений равном или превышающем 0,42, прогнозируют высокий риск обострений ПО ХОБЛ у больного в течение ближайшего года, при значении риска обострений менее 0,42 прогнозируют низкий риск обострений ПО ХОБЛ.
Техническими результатами заявленного способа являются:
1) реализация назначения: возможность прогнозировать обострения ПО ХОБЛ у лиц, работающих в условиях воздействия промышленных аэрозолей;
2) способ основан на комплексе объективных показателей -гигиенических, морфологических, функциональных и биохимических параметрах, наиболее сильно связанных с риском обострений ПО ХОБЛ, а именно: максимальных разовых концентрациях кремнийсодержащей пыли, алюминия и его сплавов, озона в воздухе рабочей зоны больного, величине диффузионной способности легких, концентрации сывороточных маркеров фиброобразования - PIIINP, развитии бронхоэктазов в процессе ремоделирования легких;
3) высокая чувствительность и специфичность способа, составляющие 87,8% и 80,8% соответственно.
Способ осуществляют следующим образом.
Проводят санитарно-гигиеническую характеристику условий труда больного с установленным диагнозом ХОБЛ, работающего в условиях воздействия промышленных аэрозолей (загрязняющих веществ, вредных веществ в воздухе рабочей зоны) три и более лет, согласно «Руководству по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда» (Р.2.2.2006-05) по химическому фактору (п. 5.1) и аэрозолям преимущественно фиброгенного действия (п. 5.3). Принимаются во внимание результаты исследований, проведенных в рамках специальной оценки условий труда или экспертизы связи заболевания с профессией.
Определение концентрации кремнийсодержащей пыли в воздухе рабочей зоны проводят гравиметрическим методом [28] или другим методом, определенным действующими нормативными документами (в описанном ниже исследовании концентрация кремнийсодержащей пыли измерена гравиметрическим методом).
Измерение концентрации алюминия и его сплавов и озона в воздухе рабочей зоны осуществляют фотометрическим [29, 30, 31] или иным методом, определенным действующими нормативными документами (в описанном ниже исследовании концентрация алюминия и его сплавов и озона была измерена фотометрическим методом).
Максимальную разовую концентрацию вредного вещества определяют при выполнении операций (или на этапах технологического процесса), сопровождающихся максимальным выделением данного вещества в воздух рабочей зоны, усредняют по результатам непрерывного или дискретного отбора проб воздуха за 15 мин для химических веществ и 30 мин для аэрозолей преимущественно фиброгенного действия (Руководство Р 2.2.2006 - 05, приложение 9).
2
3
По результатам измерений определяют в воздухе рабочей зоны больного наличие и максимальные разовые концентрации пыли, содержащей диоксид кремния (МРК SiO); алюминия и его сплавов (МРК Al), озона (МРК О).
Известным в данной области техники способом исследуют диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DLco) методом одиночного вдоха (используют системы с быстродействующим газоанализатором, RGA), результат выражают в процентах от должных величин.
Методом венепункции кубитальной вены получают образец крови больного, известными в данной области техники способами получают сыворотку и в образце сыворотки крови определяют концентрацию N-терминального пептида проколлагена III (К PIIINP) методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Выполняют компьютерную томографию высокого разрешения грудной клетки, по результатам которой определяют наличие или отсутствие у больного бронхоэктазов (Бр).
2
3
2
3
Значения вышеуказанных шести показателей (МРК SiO, МРК Al, МРК О, DLco, К PIIINP, Бр) переводят в значения шести переменных соответственно (МРК SiO*, МРК Al*, МРК О*, DLco*, К PIIINP*, Бр*) в вышеприведенном уравнении логистической регрессии, придавая переменным значения 1 или 0 по алгоритму, указанному выше. Решают уравнение и прогнозируют, как указано выше, высокий или низкий риск обострений ХОБЛ у больного в течение ближайшего года.
Перечень фигур иллюстративного материала
Фиг. 1. ROC-кривая соотношения чувствительность-специфичность предлагаемого способа.
Обоснование изобретения
Дизайн исследования. Материалы и методы. Характеристика больных
Дизайн исследования - проспективное когортное одноцентровое клиническое исследование. В исследование были включены 95 больных с установленным диагнозом профессиональной или профессионально обусловленной ХОБЛ, работающих в условиях воздействия промышленных аэрозолей три и более лет. Время наблюдения составило 12 (12; 12) месяцев от даты подписания больным информированного согласия на участие в исследовании и начала самого обследования. Завершили обследование по протоколу 93 больных, 2 выбыли из исследования в связи с отзывом согласия через 8 и 11 месяцев соответственно. Окончательный анализ включал 93 случая.
Исследования проведены в соответствии с этическими принципами проведения научных медицинских исследований с участием человека, изложенными в Хельсинкской Декларации Всемирной медицинской ассоциации и с соблюдением этических норм и правил, предусмотренных Бюллетенем Высшей аттестационной комиссии Министерства образования России №3 от 2002 г. «О порядке проведения биомедицинских исследований у человека». Проведение исследования было одобрено комитетом по этике ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Критерии включения больных в исследование: письменное информированное согласие на участие в исследовании; диагноз ХОБЛ, достоверный по критериям GOLD 2011-2021 - отношение постбронходилататорных объема форсированного выдоха за первую секунду к форсированной жизненной емкости легких меньше или равно 0.7 [1, 2], значение постбронходилататорного ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) больше или равно 30%; работа в условиях воздействия промышленных пылей и/или газов в течение 3 лет и более; продолжает работать на момент включения в исследование; превышение предельно допустимых концентраций (ПДК) хотя бы одного компонента промышленного аэрозоля в 1.5-2 раза по данным специальной оценки условий труда или санитарно-гигиенической характеристики условий труда; мужчины и женщины в возрасте 40 - 59 лет включительно.
:
Критерии невключения / исключения больного в исследованиеотсутствие письменного информированного согласия на участие в исследовании; крайне тяжелая степень ограничения воздушного потока (ОФВ1<30%); другие, кроме ХОБЛ, хронические заболевания бронхолегочной системы; аутоиммунные заболевания; злокачественные новообразования любой локализации; хроническая сердечная недостаточность 3 степени; дыхательная недостаточность 3 степени; печеночная недостаточность; хроническая болезнь почек С4 и С5; хроническая венозная недостаточность 3 степени; ВИЧ инфекция; крупные травмы на момент проведения обследований.
Конечная точка исследования: обострение ХОБЛ. Под обострением ХОБЛ понимали ухудшение симптомов ХОБЛ, которое выходило за рамки ежедневных обычных колебаний и приводило к изменению применяемой терапии, продолжительностью более 3 суток. Учитывали обострения средней тяжести - требующие назначения антибиотиков и/или системных глюкокортикостероидов, и тяжелые - требующие госпитализации.
Характеристики больных на момент включения в исследование и гигиенические данные, касающиеся их рабочих мест, представлены в таблице 1. Все больные получали лечение в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями [2]. Обследуемые работали на предприятии машиностроения (ОКВЭД 30.30) по профессиям: шихтовщик (n=4, 4,3%), формовщик ручной формовки (n=10, 10,8%), земледел (n=4, 4,3%), обрубщик (n=8, 8,6%), заточник (n=2, 2,2%), электрогазосварщик (n=24, 25,8%), плавильщик (n=9, 9,7%), шлифовщик (n=11, 11,8%), обойщик (n=7, 7,5%), маляр (n=9, 9,7%), гальваник (n=5, 5,4%).
Всем больным выполнены сбор жалоб, анамнеза (по данным интервью больных и медицинской документации, включая данные о статусе курения, стаже работы, продолжительности ХОБЛ, наличии обострений в предыдущий год), оценка условий труда, оценка тяжести симптомов с использованием анкеты CAT [32], спирография с пробой с бронхолитиком (спирограф МАС2-С, Белинтелмед, Республика Беларусь, система должных величин Клемента) [33, 34], бодиплетизмография [35], исследование диффузионной способности легких по монооксиду углерода методом одиночного вдоха [36] (бодиплетизмограф Power Cube Body, Shiller, Германия), тест шестиминутной ходьбы [37], пульсоксиметрия (пульсоксиметр Бейджинг Чойс Електроник Технолоджи Ко., Лтд., КНР), исследование газового состава артериальной крови (анализатор газов и электролитов крови автоматический OPTI, OPTI Medical Systems Inc., США), эхокардиография с цветовым и тканевым допплером [38] (ультразвуковой сканер Mindray DC-N3, Шэньчжэнь Майндрэй Био-Медикал Электронике Ко, Лтд, КНР), компьютерная томография грудной клетки (компьютерный томограф Neuvis 64, Neusoftmedical, КНР). Выполнен общий анализ крови, определено абсолютное число эозинофилов. Для поиска молекулярных маркеров в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа исследованы концентрации молекул воспаления и фиброобразования - С-реактивного белка (СРБ), эотаксина, эозинофильного катионного белка (ЕСР), интерлейкцина 5, нейтрофильной эластазы, гранул оцитарно-макрофагального колониестимулирущего фактора (GM-CSF), моноцитарного хемотаксического протеина 1 (МСР-1), фактора роста фибробластов 2 (FGF2), трансформирующего фактора роста бета 1 (TGFβ1), гиалуроновой кислоты, N-терминального пептида проколлагена III (PIIINP), матриксных металлопротеиназ изоферментов 1 и 9 (ММР 1 и 9) (8-канальный иммуноферментный планшетный фотометр «Expert Plus» («ASYS ШТЕСН», Австрия, наборы реактивов фирм производителей).
Статистический анализ
2
Статистическая обработка данных была проведена с использованием программного обеспечения SPSS 24 версии. Уровень значимости для отклонения нулевой гипотезы (р) принят равным 0,05. Методы описательной статистики представлены медианой и межквартильным интервалом либо 95% интервалом для непрерывных переменных, определением долей для качественных (ординальных или номинальных) переменных. Сравнение групп по непрерывным переменным выполнено при помощи критерия Манна-Уитни, по ординальным и номинальным переменным - при помощи критерия χ.
Прогностически значимые факторы определяли методом логистической регрессии. Первоначально был выполнен однофакторный анализ. Непрерывные переменные переводили в дихотомические, в качестве точки отсечения принимали 25-й или 75-й процентиль (в зависимости от клинической значимости увеличения или уменьшения значений признака). Для гигиенических параметров точкой отсечения служила нижняя граница 95% интервала.
25
50
75
25-50
50-75
75
80
В качестве предикторов были включены следующие параметры: возраст, пол, статус курения, индекс пачка-лет, стаж курения, продолжительность ХОБЛ, CAT, любые обострения ХОБЛ в предыдущий год, тяжелые обострения ХОБЛ в предыдущий год, постбронходилататорные ОФВ1, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ, пиковая скорость выдоха (ПСВ), мгновенная объемная скорость выдоха 25%, 50% и 75% ФЖЕЛ (МОС, МОС и МОС), средняя объемная скорость 25-50 (СОС), средняя объемная скорость 50-75 (СОС), средняя объемная скорость 75-80 (СОС.), функциональная остаточная емкость (ФОЕ), общая емкость легких (ОЕЛ), остаточная емкость легких (ООЛ), отношение ООЛ/ОЕЛ, сопротивление дыхательных путей на выдохе (Raw), диффузионная способность легких (DLco), сатурация кислорода, парциальное напряжение кислорода, углекислого газа в артериальной крови, дистанция теста шестиминутной ходьбы, сатурация кислорода по завершению теста шестиминутной ходьбы, тяжесть одышки по шкале Борга по завершению теста шестиминутной ходьбы, эхокардиографические данные - расчетное среднее давление в легочной артерии (СДЛА), расчетное легочное сосудистое сопротивление, диаметр выносящего тракта правого желудочка, площадь правого предсердия, конечный диастолический размер правого желудочка, толщина передней стенки правого желудочка, конечная диастолическая и систолическая площадь правого желудочка, систолическая экскурсия фиброзного кольца трикуспидального клапана (TAPSE), время изоволюметрического расслабления правого желудочка (IVRT), наличие бронхоэктазов при компьютерной томографии грудной клетки, объем легочного фиброза более 10% по данным компьютерной томографии грудной клетки, число эозинофилов в крови, концентрации в сыворотке крови СРБ, эотаксина, ЕСР, интерлейкина 5, нейтрофильной эластазы, GM-CSF, МСР-1, FGF2, TGFβ1, гиалуроновой кислоты, PIIINP, ММР 1 и 9. Также были исследованы гигиенические показатели - стаж работы в условиях воздействия промышленных аэрозолей, максимальные разовые и среднесменные концентрации в воздухе рабочей зоны кремнийсодержащей пыли, бутилацетата, ксилола, толуола, бензина, марганца, алюминия и его сплавов, максимальные разовые концентрации в воздухе рабочей зоны озона, серной кислоты, щелочей, аммиака, среднесменные концентрации железа и его сплавов.
Параметры, показавшие значимость по результатам однофакторного анализа, были использованы для построения многофакторной прогностической модели. Наиболее значимые факторы определяли пошаговым включением в модель, начиная с фактора с наибольшим коэффициентом регрессии (по модулю). Анализ практической ценности прогноза был выполнен методом построения кривых операционных характеристик (ROC-анализ). Величина площади под кривой чувствительность-специфичность 50% и более означала приемлемую различающую способность модели.
Результаты
За время наблюдения среднетяжелые или тяжелые обострения наблюдали у 41 больного (44,1%). Из них 7 (17,1% всех обострений) соответствовали критериям тяжелого обострения.
Основные демографические и клинические характеристики, значимые различия между стратами больных профессионально обусловленной ХОБЛ с обострениями и без обострений представлены в таблице 2.
Однофакторный регрессионный анализ выявил значимые взаимосвязи клинических, функциональных, молекулярных, гигиенических особенностей профессионально обусловленной ХОБЛ с вероятностью обострений (табл. 3).
Многофакторный анализ методом пошагового включения параметров определил наиболее значимые предикторы обострений у больных профессионально обусловленной ХОБЛ (табл. 4).
В результате проведенного анализы было получено вышеприведенное уравнение логистической регрессии для вычисления вероятности развития обострений ХОБЛ у лиц, работающих в условиях воздействия промышленных аэрозолей, в течение ближайшего года.
При значении решения уравнения, равном 0,42 и более, диагностическая чувствительность метода составляет 87,8%, специфичность - 80,8%. Площадь под кривой чувствительность-специфичность равняется 0,90 (95% ДИ 0,82 - 0,97), р<0,001 (фиг. 1).
Показатели качества модели удовлетворительные - значение R-квадрата Найджелкерка (коэффициент детерминации) составляет 0,62, R-квадрата Кокса и Снелла 0,46, 2 Log правдоподобия 69,8.
При расчете в подгруппах больных с разным стажем прогностическая значимость модели существенно не изменилась (табл. 5).
Клинические примеры.
Пример 1.
Больной В., 46 л, работает формовщиком, стаж 8 лет. Курит 28 лет. В течение 5 лет страдает ХОБЛ 2 степени. ХОБЛ - профессионально обусловленная. Обострения средней тяжести 1 раз в год. Согласно стандартным критериям, риск обострений ХОБЛ низкий. Выраженность симптомов по CAT 6 баллов. Получал терапию длительно действующим М-холинолитиком.
3
3
По данным СОУТ, максимальная разовая концентрация пыли диоксида кремния в воздухе рабочей зоны больного - 16 мг/м, максимальная разовая концентрация алюминия и его сплавов - 0.52 мг/м, озон отсутствует. При КТ грудной клетки выявлены бронхоэктазы справа в S 6,7; результат исследования DLco - 78%; концентрация PIIINP сыворотки крови - 84 нг/мл. Результат расчета регрессионной функции составляет 0,85, что больше, чем 0,42. Вывод: у данного больного высокий риск обострений ХОБЛ в течение ближайшего года.
Проспективное наблюдение за больным осуществлялось в течение 2-х лет. В течение первого года произошло одно обострение, значение решения уравнения осталось прежним. Терапия изменена, назначена двойная бронхолитическая терапия, направленная на предотвращение обострений. В течение второго года обострений не было.
Пример 2.
3
Больной Д., 48 лет, сварщик, стаж 5 лет, не курит. Страдает ХОБЛ в течение 3 лет. ХОБЛ - профессионально обусловленная. Обострения происходят реже 1-го раза в год, тяжесть симптомов по CAT - 8 баллов, бронхообструкция 1 степени. По данным СОУТ, максимальная разовая концентрация озона в воздухе рабочей зоны составляет 0,19 мг/м, пыль диоксида кремния, алюминий и его сплавы в воздухе рабочей зоны не обнаружены. При КТ грудной клетки установлено, что бронхоэктазов у больного нет.DLco - 55%, концентрация PIIINP в сыворотке 80 нг/мл. В результате расчета регрессионной функции получено значение 0,87, что превышает 0,42. Вывод: у данного больного имеет место высокий риск обострений ХОБЛ в течение последующего года. Необходимо назначить терапию для предотвращения обострений.
Пример 3.
Больной В, 51 года, плавильщик, стаж 11 лет, бывший курильщик. Страдает ХОБЛ в течение 8 лет, обострения - реже 1 раза в год, тяжесть симптомов по CAT - 6 баллов, бронхообструкция 3 степени. ХОБЛ -профессионально обусловленная. По данным СОУТ, максимальная разовая концентрация алюминия и его сплавов в воздухе рабочей зоны составила 10,5 мг/м3; озон, диоксид кремния в воздухе рабочей зоны отсутствуют. При КТ грудной клетки бронхоэктазы не выявлены. DLco составила 65%, сывороточная концентрация PIIINP - 75 нг/мл. В результате расчета регрессионной функции получено значение 0,88, что больше, чем 0,42. Вывод: у больного имеет место высокий риск обострений ХОБЛ в течение ближайшего года. Необходимо назначить терапию для предотвращения обострений.
Пример 4.
Больной Н., 45 лет, сварщик, стаж 5 лет, не курит. ХОБЛ выявлена 2 года назад, обострение было однократно, тяжесть симптомов по CAT - 4 балла, бронхообструкция 2 степени. ХОБЛ - профессионально обусловленная. По данным СОУТ, максимальная разовая концентрация озона в воздухе рабочей зоны составляет 0,21 мг/м3, алюминий и его сплавы отсутствуют, максимальная разовая концентрация диоксида кремния равна 1,3 мг/м. При обследовании установлено следующее: бронхоэктазов по результатам КТ грудной клетки нет, DLco - 80%, концентрация PIIINP в сыворотке - 88 нг/мл. В результате расчета регрессионной функции получено значение 0,53, что больше, чем 0,42. Вывод: у больного высокий риск обострений в течение ближайшего года и необходимо назначение терапии для предотвращения обострений.
Пример 5.
Больной Р., 53 лет, шлифовщик, стаж 8 лет, курит 25 лет .ХОБЛ выявлена 4 года назад. Обострения реже 1 раза в год, тяжесть симптомов по CAT 7 баллов, бронхообструкция 2 степени. ХОБЛ - профессионально обусловленная. По данным СОУТ, максимальная разовая концентрация пыли диоксида кремния составляет 6,1 мг/м3; озона, алюминия и его сплавов нет. Обследование показало следующее: при КТ грудной клетки бронхоэктазы не выявлены, DLco - 78%, сывороточная концентрация PIIINP составила 51 нг/мл. Расчет регрессионной функции дал значение 0,015, что меньше, чем 0,42. Вывод: у больного низкий риск обострений ХОБЛ в течение последующего года.
Пример 6.
Больной А., 48 лет, шихтовщик, стаж 10 лет, бывший курильщик. ХОБЛ страдает в течение 5 лет, обострения реже 1 раза в год, тяжесть симптомов по CAT - 9 баллов, бронхообструкция 3 степени. ХОБЛ -профессионально обусловленная. По данным СОУТ, максимальная разовая концентрация пыли диоксида кремния составила 15,8 мг/м3, алюминий и его сплавы, озон отсутствуют. При КТ грудной клетки бронхоэктазы не выявлены, DLco составила 76%, сывороточная концентрация PIIINP - 45 нг/мл. В результате расчета регрессионной функции получено значение 0,10, что меньше, чем 0,42. Вывод: у больного низкий риск обострений ХОБЛ в течение ближайшего года.
Прогнозирование обострений ХОБЛ у лиц, работающих в условиях воздействия промышленных аэрозолей направлено на повышение эффективности лечения, уменьшение числа случаев временной и стойкой утраты трудоспособности в связи с ХОБЛ, достижение трудового долголетия и увеличение продолжительности жизни больных. Применение предлагаемого способа направлено на достижение ожидаемой продолжительности жизни 80 лет к 2030 году и сохранение трудовых ресурсов.
Список литературы
1. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2021 report. Available from URL: https://goldcopd.Org/wp-content/uploads/2020/l l/GOLD-REPORT-2021-v1.1-25Nov20_WMV.pdf Assessed 04.05.2021
2. Чучалин А.Г., Авдеев C.H., Айсанов З.Р. и др. Российское респираторное общество. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральные клинические рекомендации. Available at: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ (Дата обращения 16.06.2021).
3. Carter P., Lagan J., Fortune С.et al. Association of Cardiovascular Disease With Respiratory Disease. J Am Coll Cardiol. 2019;73(17):2166-2177.
4. Institute for Health Metrics and Evaluation. GBD Compare | Viz Hub. URL: https://https://vizhub.healthdata.org/gbd-compare/ (Дата обращения 16.06.2021).
5. Профессиональные заболевания органов дыхания: национальное руководство / под ред. Н. Ф. Измерова, А. Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 792 с: ил. - (Серия "Национальные руководства").
6. Васильева О.С., Кравченко Н.Ю. Хроническая обструктивная болезнь легких как профессиональное заболевание: факторы риска и проблема медико-социальной реабилитации больных. Российский медицинский журнал. 2015; 21 (5): 22-26.
7. Шпагина Л.А., Котова О.С., Сараскина Л.Е., Ермакова М.А. Особенности клеточно-молекулярных механизмов профессиональной хронической обструктивной болезни легких. Сибирское медицинское обозрение. 2018. №2 (110). С. 7-45.
8. Rodriguez Е., Ferrer J., Zock J.P. et al. Lifetime occupational exposure to dusts, gases and fumes is associated with bronchitis symptoms and higher diffusion capacity in COPD patients. PLoS One. 2014; 9(2):e88426. [DOI: 10.1371/journal.pone.0088426]
9. Paulin LM, Diette GB, Blanc PD et al. Occupational exposures are associated with worse morbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191(5):557-65. doi: 10.1164/rccm.201408-1407OC.
10. Caillaud D., Lemoigne F., Carre P. et al. Association between occupational exposure and the clinical characteristics of COPD. BMC Public Health 2012; 12:302.
П.Шпагина Л.А., Котова O.C., Шпагин И.С., Герасименко О.Н. Профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких: фенотипические характеристики. Медицина труда и промышленная экология. 2017; №3: 47-53.
12. Suissa S., Dell' Aniello S., Ernst P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax 2012; 67:957-963.
13. Yan P, Liu P, Lin R, et al. Effect of ambient air quality on exacerbation of COPD in patients and its potential mechanism. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019 Jul 10; 14:1517-1526.
14. Mannino DM, Tal-Singer R, Lomas DA et al. Plasma Fibrinogen as a Biomarker for Mortality and Hospitalized Exacerbations in People with COPD. Chronic Obstr Pulm Dis. 2015; 2(1):23-34.
15. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman Sanchez P, et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005 Nov; 60(11):925-31.
16. Kerkhof M, Voorham J, Dorinsky P, et al. Association between COPD exacerbations and lung function decline during maintenance therapy. Thorax. 2020 Sep; 75(9):744-753.
17. Westerik JA, Metting EI, van Boven JF et al. Associations between chronic comorbidity and exacerbation risk in primary care patients with COPD. Respir Res. 2017 Feb 6; 18(1):31.
18. Sato M, Chubachi S, Sasaki M et al. Impact of mild exacerbation on COPD symptoms in a Japanese cohort. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016 Jun 9; 11:1269-78.
19. Mtillerova H., Maselli D.J., Locantore N., et al. ECLIPSE Investigators. Hospitalized exacerbations of COPD: risk factors and outcomes in the ECLIPSE cohort. Chest 2015; 147(4):999-1007.
20. Donaldson GC, Law M, Kowlessar B, et al. Impact of Prolonged Exacerbation Recovery in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Oct 15; 192(8):943-50.
21. Flattet Y, Garin N, Serratrice J, et al. Determining prognosis in acute exacerbation of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017 Jan 31; 12:467-475.
22. Hoogendoorn M, Feenstra TL, Boland M, et al. Prediction models for exacerbations in different COPD patient populations: comparing results of five large data sources. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017 Nov 1; 12:3183-3194.
23. Nunez A, Marras V, Harlander M, et al. Clinical and spirometric variables are better predictors of COPD exacerbations than routine blood biomarkers. Respir Med. 2020 Sep; 171:106091.
24. Jaoude P, El-Solh AA. Predictive factors for COPD exacerbations and mortality in patients with overlap syndrome. Clin Respir J. 2019 Oct; 13 (10):643-651.
25. Kwan HY, Maddocks M, Nolan CM et al. The prognostic significance of weight loss in chronic obstructive pulmonary disease-related cachexia: a prospective cohort study. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2019 Dec; 10(6): 1330-1338.
26. Adibi A, Sin DD, Safari A et al. The Acute COPD Exacerbation Prediction Tool (ACCEPT): a modelling study. Lancet Respir Med. 2020 Oct; 8(10):1013-1021.
27. Косарев B.B., Жестков A.B., Бабанов C.A. и др. Иммунопатогенетические особенности профессионального бронхита. Медицина труда и пром. экология. 2012; №9:22-27.
28. Методика измерений массовой концентрации угольной пыли и взвешенных частиц, в том числе аэрозолей фиброгенного действия, в атмосферном воздухе и в воздухе рабочей зоны гравиметрическим методом: Методические указания МУК 4.3.3593-19. Издание официальное. Москва, 2020.
29. Методические указания по раздельному фотометрическому измерению концентраций магния, алюминия и их окислов в воздухе рабочей зоны (утв. заместителем Главного государственного санитарного врача СССР 26 октября 1984 г. N 3110-84).
30. МУК 4945-88 «Методические указания по определению вредных веществ в сварочном аэрозоле (твердая фаза и газы)».
31. "Методические указания по фотометрическому определению озона в воздухе" (утв. 21.04.1983 N 2732-83).
32. Jones PW, Harding G, Berry P et al. N. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur Respir J. 2009; 34 (3):648-54.
33. Чучалин А.Г., Айсанов 3.P., Черняк A.B., Чикина С.Ю., Калманова Е.Н. Методические рекомендации по использованию метода спирометрии. Режим доступа ffle:///C:/Users/User/Dowhloads/%D0%9A%D0%BB%D0%B8%D0%BD.%20%Dl%80%D0%B5%D0%BA.%20%D0%BF%D0%BE%20%D1%81%D0%BF%D0%B8%D1%80%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D1%82%D1%80%D0%B8%D0%B8%20(%D0%BA%D0%BE%D1%80%Dl%80%D0%B5%D0%BA%Dl%82.)_%20(1).pdf. Дата обращения 16.06.2021
34. Graham BL, Steenbruggen I, Miller MR et al. Standardization of Spirometry 2019 Update. An Official American Thoracic Society and European Respiratory Society Technical Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 15;200(8):e70-e88.
35. Савушкина О.И. Черняк A.B. Клиническое применение метода бодиплетизмографии. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2013; №2:38-11.
36. Macintyre N, Crapo RO, Viegi G et al. Standardisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung. Eur Respir J. 2005 Oct; 26 (4):720-35.
37. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jul 1; 166(1):111-7.
38. Неклюдова Г.В., Науменко Ж.К. Эхокардиография при диагностике легочной гипертензии. Практ.пульмонология. 2015; №2:48-56.