ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОЛМЕСАРТАНА МЕДОКСОМИЛ И РОЗУВАСТАТИН ИЛИ ЕГО СОЛЬ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING OLMESARTAN MEDOXOMIL AND ROSUVASTATIN OR ITS SALT

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, имеющей лекарственную форму на один прием, содержащую олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Имеется множество клинических случаев гипертензии, сопровождающейся одновременно гиперлипидемией, которые считают основными факторами риска прогрессирования болезней сердца, и приводящих в конечном итоге к неблагоприятным кардиальным симптомам. Причиной возникновения этих клинических случаев, возможно, является общий механизм. Поэтому для пациентов удобнее употребить лекарственную форму на один прием для одновременного лечения обоих заболеваний. Например, в качестве комбинированного препарата для лечения одновременно и гипертензии и гиперлипидемии в настоящее время в клинической практике используют Кадуэт™, представляющий собой комбинированный препарат аторвастатина и амлодипина. Кроме того, в различных источниках литературы раскрыты комбинации антигипертензивного средства с антигиперлипидемическим средством (международные публикации №№ WO 95/26188, WO 97/37688, WO 99/11260, WO 00/45818, WO 04/062729, WO 06/040085 и т.д.).
Что касается розувастатина или его соли (например, кальциевой соли), являющегося ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, то он используется в настоящее время для лечения гиперхолестеролемия, гиперлипопротеинемии и атеросклероза и коммерчески доступен в форме таблеток под торговым названием Crestor™. Олмесартана медоксомил используется для лечения эсссенциальной гипертензии и коммерчески доступен в форме таблеток под торговым названием Olmetec™. В отличие от других статиновых лекарственных средств розувастатин метаболизируется в организме главным образом при участии изоферментов CYP2C9 и CYP2C19, однако из них метаболизируется только 10%. Таким образом, терапевтический эффект является, главным образом, результатом действия розувастатина как такового. Олмесартана медоксомил быстро их метаболизируется после его абсорбции in vivo, но не метаболизируется ферментом CYP450. Поэтому, можно ожидать, что после абсорбции в организме этих двух лекарственных веществ, метаболического взаимодействия между ними не произойдет.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
mах
Авторы настоящего изобретения разрабатывали различные рецептуры для создания комбинированного лекарственного препарата в виде лекарственной формы на один прием, содержащей в качестве активных ингредиентов розувастатин и олмесартана медоксомил. Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что при применении розувастатина и олмесартана медоксомила в матричной лекарственной форме на один прием, существует межлекарственное взаимодействие и/или интерференция между розувастатином и олмесартаном медоксомилом (одним из липофильных лекарственных препаратов), что приводит к отсроченному in vivo высвобождению (то есть, растворению) розувастатина кальция в желудочно-кишечной жидкости, и, вследствие этого, задержке его транслокации в оболочку желудочно-кишечного тракта, ингибируя таким образом абсорбцию розувастатина. Иначе говоря, в случае, когда использовали матричную лекарственную форму на один прием, содержащую два указанных лекарственных средства, рассчитанный с вероятностью 90% доверительный интервал значений показателей AUC и C розувастатина выходил за границы критерия биоэквивалентности, то есть, за пределы от 0,8 до 1,25.
Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что даже когда олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль готовили в виде комбинированной лекарственной формы, включающей отдельные компартменты, в соответствии с традиционным способом изготовления, было трудно получить комбинированный препарат, биологически эквивалентный монопрепарату каждого из указанных лекарственных веществ. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда компартмент, содержащий розувастатин или его соль, включал определенный дезинтегрант, в частности целлюлозного типа и/или дезинтегранты типа повидонов, в определенном количестве, можно было достичь быстрой дезинтеграции и высокой начальной скорости растворения розувастатина или его соли, что делает возможным получение комбинированного лекарственного препарата, биологически эквивалентного лекарственному монопрепарату розувастатина или его соли. В частности, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в случае олмесартана медоксомила, комбинированный препарат, содержащий розувастатин и олмесартана медоксомил, должен разрабатываться так, чтобы демонстрировать более высокую скорость растворения (до уровня неэквивалентности согласно критерию фармацевтической эквивалентности) олмесартана медоксомила при сравнительном испытании на растворимость in vitro, с тем, чтобы получить лекарственный препарат, биологически эквивалентный монопрепарату, содержащему только олмесартан медоксомил.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение комбинированного лекарственного препарата в виде дозированной на один прием лекарственной формы, содержащей в качестве активных компонентов олмесартана медоксомил и розувастатин, в которой минимизировано их взаимодействие при абсорбции in vivo, и в которой указанный комбинированный лекарственный препарат биологически эквивалентен лекарственному монопрепарату каждого из указанных лекарственных средств.
Решение задачи
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, представляющая собой дозированную на один прием лекарственную форму, включающую компартмент, содержащий олмесартана медоксомил; и компартмент, содержащий розувастатин или его соль, в которой указанные компартменты выполнены в изолированной друг от друга форме.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь форму двухслойной таблетки, таблетированную форму, состоящую по существу из внутреннего ядра и наружного слоя, или лекарственную форму в виде капсулы, содержащей гранулы. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет форму двухслойный таблетки, состоящую из слоя, содержащего розувастатин или его соль и слоя, содержащего олмесартана медоксомил. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению выполнена в таблетированной форме, состоящей по существу из внутреннего ядра, содержащего розувастатин или его соль, и наружного слоя, содержащего олмесартана медоксомил. Еще в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет форму капсулы, наполненной гранулами, содержащими розувастатин или его соль, и гранулами, содержащими олмесартана медоксомил.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению, компартмент, содержащий розувастатин или его соль, может включать один или несколько дезинтегрантов, выбранных из группы, состоящей из повидона, кросповидона, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) с низкой степенью замещения, кроскармеллозы натрия и кальция карбоксиметилцеллюлозы. Дезинтегрант может присутствовать в количестве, лежащем в диапазоне от 2 до 20 мас.% в расчете на общую массу компартмента, содержащего розувастатин или его соль.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению компартмент, содержащий олмесартана медоксомил, может включать один или несколько дезинтегрантов, выбранных из группы гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлозы кальция, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натрия крахмала гликолята и прежелатинизированного крахмала. В одном из вариантов осуществления изобретения компартмент, содержащий олмесартана медомоксил, включает 7,5 мас.% или более гидроксипропилцеллюлозы, 5 мас.% или более кальция карбоксиметилцеллюлозы, 15 мас.% или более кроскармеллозы натрия, 10 мас.% или более кросповидона, 5 мас.% или более натрия крахмала гликолята или 5 мас.% или более прежелатинизированного крахмала в расчете на общую массу компартмента, содержащего олмесартана медомоксил. В другом варианте осуществления изобретения компартмент, содержащий олмесартана медомоксил содержит от 7,5 до 65 мас.% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, от 5 до 60 мас.% кальция карбоксиметилцеллюлозы, от 15 до 30 мас.% кроскармеллозы натрия, от 10 до 40 мас.% кросповидона, от 5 до 40 мас.% натрия крахмала гликолята или от 5 до 60 мас.% прежелатинизированного крахмала в расчете на общую массу компартмента, содержащего олмесартана медомоксил. Еще в одном варианте осуществления изобретения компартмент, содержащий олмесартана медомоксил от 7,5 до 65 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, в расчете на общую массу компартмента, содержащего олмесартана медомоксил.
Технический результат
В ходе создания настоящего изобретения было установлено, что когда розувастатин и олмесартана медоксомил применяют в матричной лекарственной форме на один прием, существует межлекарственное взаимодействие и/или интерференция между розувастатином и олмесартаном медоксомилом, что приводит к отсроченному in vivo высвобождению (т.е. растворению) розувастатина кальция в желудочно-кишечной жидкости и, вследствие этого, задержке его транслокации в оболочку желудочно-кишечного тракта, ингибируя таким образом абсорбцию розувастатина. В фармацевтической композиции по настоящему изобретению, олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль готовят в виде комбинированной лекарственной формы, включающей изолированные компартменты, что позволяет решить проблему, связанную с ингибированием абсорбции, возникающей в результате межлекарственного взаимодействия.
Кроме того, использование определенного дезинтегранта, в частности целлюлозного типа и/или дезинтегрантов типа повидонов, обеспечивает быструю дезинтеграцию и высокую начальную скорость растворения розувастатина или его соли, что позволяет получить образцы дезинтеграции и растворения, эквивалентные монопрепарату, содержащему только розувастатин или его соль.
В ходе создания настоящего изобретения также было установлено, что в случае олмесартана медоксомила, комбинированный препарат, содержащий и олмесартана медоксомил, должен разрабатываться так, чтобы демонстрировать более высокую скорость растворения (до уровня неэквивалентности согласно критерию фармацевтической эквивалентности) олмесартана медоксомила при сравнительном испытании на растворимость in vitro с тем, чтобы получить лекарственный препарат, биологически эквивалентный монопрепарату, содержащему только олмесартана медоксомил. То есть, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению проявляет биоэквивалентность по отношению к монопрепарату, содержащему олмесартана медоксомил, хотя она и показывает, неэквивалентную скорость растворения in vitro.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль готовят в лекарственной форме, включающей изолированные компартменты, что позволяет избежать взаимодействия друг с другом лекарственных средств, используемых в предлагаемой лекарственной форме, тем самым обеспечивая ее превосходную стабильность.
Описание чертежей
На Фиг. 1 и 2 показаны профили изменения концентрации препарата в крови после приема двухслойной таблетки по Примеру 1 (испытуемый препарат) и совместного приема референсных препаратов (Фиг. 1: таблетка Olmetec™ и Фиг. 2: таблетка Crestor™), соответственно.
На Фиг. 3 и 4 показаны профили изменения концентрации препарата в крови после приема дозированной на один прием матричной таблетки Сравнительного примера 5 (испытуемый препарат) и совместного приема референсных препаратов (Фиг. 3: таблетка Olmetec™ и Фиг. 4: таблетка Crestor™), соответственно.
На Фиг. 5 и 6 показаны профили изменения концентрации препарата в крови после приема двуслойной таблетки Примера 4-1 (испытуемый препарат) и совместного приема референсных препаратов (Фиг. 5: таблетка Olmetec™ и Фиг. 6: таблетка Crestor™), соответственно.
Варианты осуществления изобретения
Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, в которой олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль представлены в комбинированной лекарственной форме, включающей изолированные компартменты. В частности, данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, представляющую собой дозированную на один прием лекарственную форму, включающую компартмент, содержащий олмесартана медоксомил и компартмент, содержащий розувастатин или его соль, в которой указанные компартменты выполнены в изолированной друг друга форме.
В ходе создания настоящего изобретения установлено, что когда розувастатин и олмесартана медоксомил применяют в матричной лекарственной форме на один прием, существует межлекарственное взаимодействие и/или интерференция между розувастатином и олмесартана медоксомилом, что приводит к отсроченному in vivo высвобождению (т.е. растворению) розувастатина кальция в желудочно-кишечной жидкости, и вследствие этого задержке его транслокации в оболочку желудочно-кишечного тракта, ингибируя таким образом абсорбцию розувастатина. В фармацевтической композиции по настоящему изобретению, олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль готовят в комбинированной лекарственной форме, включающей изолированные компартменты, что позволяет решить проблему, связанную с ингибированием абсорбции, возникающим в результате межлекарственного взаимодействия, и получить комбинированный лекарственный препарат, биологически эквивалентный монопрепарату каждого из указанных лекарственных веществ.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению, активные ингредиенты, то есть, олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль, могут использоваться в терапевтически эффективном количестве. Например, олмесартана медоксомил может использоваться в количестве от примерно 5 мг до примерно 80 мг, предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 40 мг, в стандартной лекарственной форме (т.е. в лекарственной форме с однократной дозировкой). Кроме того, розувастатин или его соль могут использоваться в количестве от примерно 2 мг до примерно 40 мг, предпочтительно от примерно 5 мг до примерно 20 мг, в стандартной лекарственной форме (т.е. в лекарственной форме с однократной дозировкой). Соль розувастатина может представлять собой традиционно используемую фармацевтически приемлемую соль, такую как кальциевая соль, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат и камзилат. Предпочтительно в настоящем изобретении может использоваться розувастатин кальция. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно принимать один раз сутки, но можно не ограничиваться этим.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой комбинированную дозированную лекарственную форму с изолированными компартментами, например, форму двухслойной таблетки, таблетированную форму, состоящую по существу из внутреннего ядра и наружного слоя, или форму капсулы, содержащей гранулы. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет форму двухслойный таблетки, состоящую по существу из слоя, содержащего розувастатин или его соль, и слоя, содержащего олмесартана медоксомил. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению выполнена в таблетированной форме, состоящей по существу из внутреннего ядра, содержащего розувастатин или его соль, и наружного слоя (или оболочки), содержащего олмесартана медоксомил. Еще в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет форму капсулы, наполненной гранулами, содержащими розувастатин или его соль, и гранулами, содержащими олмесартана медоксомил.
В то же время в ходе создания данного изобретения установлено, что даже когда олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль готовили в виде комбинированной лекарственной формы, включающей отдельные компартменты, в соответствии с традиционным способом изготовления, было трудно получить комбинированный препарат, биологически эквивалентный монопрепарату каждого из указанных лекарственных веществ. В ходе создания данного изобретения установлено, что когда компартмент, содержащий розувастатин или его соль, включает определенный дезинтегрант, в частности дезинтегрант целлюлозного типа и/или дезинтегранты типа повидонов, в определенном количестве, можно достичь быстрой дезинтеграции и высокой начальной скорости растворения розувастатина или его соли, что делает возможным получение комбинированного лекарственного препарата, биологически эквивалентного лекарственному монопрепарату розувастатина или его соли. В качестве дезинтегранта можно выбрать один или несколько из группы, состоящей из повидона (например, Kolidone™ и т.д.), кросповидон (например, Polyplasdone™ и т.д.), гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кроскармеллозы натрия и кальций карбоксиметилцеллюлозы. Предпочтительно дезинтегрант может быть смесью кросповидона и кроскармеллозы натрия, или кроскармеллозой натрия. Дезинтегрант может присутствовать в количестве, лежащем в диапазоне от 2 до 20 мас.%, предпочтительно от 3 до 15 мас.% в расчете на общую массу компартмента, содержащего розувастатин или его соль. В случае использования других дезинтегрантов скорость растворения розувастатина или его соли снижается и/или увеличивается используемое их количество, что может явиться причиной недостаточности сжимающей силы во время этапа прессования, и, вследствие этого, высокой хрупкости полученного препарата (например, таблетки). Кроме того, использование других дезинтегрантов приводит к недостаточной прочности препарата на сжатие, которая может быть причиной нежелательных проблем, например, при упаковке, транспортировке и т.д.
Также в ходе создания настоящего изобретения установлено, что в случае олмесартана медоксомила, комбинированный препарат, содержащий розувастатин и олмесартана медоксомил, должен разрабатываться так, чтобы демонстрировать более высокую скорость растворения (до уровня неэквивалентности согласно критерию фармацевтической эквивалентности) олмесартана медоксомила при сравнительном испытании на растворимость in vitro, с тем, чтобы получить лекарственный препарат, биологически эквивалентный монопрепарату, содержащему только олмесартан медоксомил. Иначе говоря, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению проявляет биоэквивалентность по отношению к монопрепарату, содержащему олмесартана медоксомил, хотя она и показывает неэквивалентную скорость растворения in vitro. Для получения неэквивалентной скорости растворения in vitro компартмент, содержащий олмесартана медоксомил содержит определенный дезинтегрант, который может быть одним или несколькими дезинтегрантами, выбранными из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кальция карбоксиметилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натрия крахмала гликолята и прежелатинизированного крахмала. В одном из вариантов осуществления изобретения компартмент, содержащий олмесартана медомоксил, включает 7,5 мас.% или более гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, 5 мас.% или более кальция карбоксиметилцеллюлозы, 15 мас.% или более кроскармеллозы натрия, 10 мас.% или более кросповидона, 5 мас.% или более натрия крахмала гликолята или 5 мас.% или более прежелатинизированного крахмала в расчете на общую массу компартмента, содержащего олмесартана медомоксил. В другом варианте осуществления изобретения компартмент, содержащий олмесартана медомоксил содержит от 7,5 до 65 мас.% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, от 5 до 60 мас.% кальций карбоксиметилцеллюлозы, от 15 до 30 мас.% кроскармеллозы натрия, от 10 до 40 мас.% кросповидона, от 5 до 40 мас.% натрия крахмала гликолята или от 5 до 60 мас.% прежелатинизированного крахмала в расчете на общую массу компартмента, содержащего олмесартана медомоксил. Еще в одном варианте осуществления изобретения компартмент, содержащий олмесартана медомоксил, содержит от 7,5 до 65 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.%, более предпочтительно около 20±1 мас.% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения в расчете на общую массу компартмента, содержащего олмесартана медоксомил.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению как, например, лекарственная форма в виде двухслойной таблетки, таблетированная лекарственная форма, состоящая по существу из внутреннего ядра и наружного слоя или лекарственная форма в виде капсулы, содержащей гранулы, может также включать одно или несколько вспомогательных веществ, традиционно используемых в области фармацевтики, например: разбавитель (или добавка), связующее вещество, смазывающее вещество и т.д. в дополнение к указанному дезинтегранту. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть также покрыта соответствующим покровным веществом, таким как пленкообразующий агент.
Разбавитель (или добавка) включает лактозу (в том числе ее гидрат), декстрин, маннит, сорбит, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу (например, Celphere™), силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу (например, Prosolv™), гидрофосфат кальция (в том числе его гидрат), кальция гидрофосфат безводный, карбонат кальция, сахариды и смесь указанных разбавителей. Связующее вещество включает поливинилпирролидон, коповидон, желатин, крахмал, сахароза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилалкилцеллюлоза (например, гидроксипропилметилцеллюлоза) и их смесь. Смазывающее вещество включает стеариновую кислоту, стеараты (например, стеарат магния), тальк, кукурузный крахмал, карнаубский воск, легкую безводную кремниевую кислоту, силикат магния, синтетический силикат алюминия, гидрогенизированное масло, гидрогенизированное масло, оксид титана, микрокристаллическую целлюлозу, макрогол 4000 или 6000, изопропилмиристат, гидрофосфат кальция и смесь указанных смазывающих веществ. Покровное вещество, например пленкообразующий агент, включает традиционный полимер, такой как Opadry™. Пленкообразующий агент может использоваться в минимальном количестве для обеспечения надлежащего размера лекарственной формы, но не ограничивается этим.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, представляющая собой лекарственную форму в виде двухслойной таблетки, может быть изготовлена путем приготовления гранул, содержащих розувастатин, и гранул, содержащих олмесартана медоксомил, соответственно, и последующего прессования смеси полученных гранул в двухслойные таблетки с использованием таблеточного пресса. При необходимости, полученная двухслойная таблетка может быть покрыта пленкообразующим агентом, таким как OpadryTM. Гранулы, содержащие розувастатин, и гранулы, содержащие олмесартана медоксомил, могут быть приготовлены согласно способам сухого гранулирования или способам влажного гранулирования. Например, гранулы, содержащие розувастатин, можно приготовить в соответствии со способом сухого гранулирования. В частности, гранулы, содержащие розувастатин, можно приготовить путем смешивания розувастатина кальция, добавки (разбавителя), дезинтегранта и смазывающего вещества в соответствии с традиционным способом; и последующим гранулированием полученной смеси с использованием, например, роликового пресса (TF mini, Vector). Кроме этого, гранулы, содержащие олмесартана медоксомил, можно приготовить способом влажного гранулирования. В частности, гранулы, содержащие олмесартана медоксомил, можно приготовить путем смешивания олмесартана медоксомила, связующего, добавки (разбавителя), дезинтегранта; гранулирования полученной смеси с использованием, например, высокоскоростного смесителя (MIC Developer-5, COMASA) с последующей сушкой и просеиванием полученных гранул.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, представляющая собой таблетированную форму, состоящую по существу из внутреннего ядра и наружного слоя, можно приготовить путем формирования внутреннего ядра, содержащего розувастатин, на котором опционально может быть сформирован слой пленочного покрытия, и последующего прессования внутреннего ядра вместе с гранулами, содержащими олмесартана медоксомил, с использованием, например, таблеточного пресса (ЕKО, Korsch). При необходимости, полученные таблетки могут быть покрыты пленкообразующим агентом, таким как Opadry™. Внутреннее ядро, содержащее розувастатин, можно приготовить посредством прессования указанных гранул, содержащих розувастатин, с использованием роторного таблеточного пресса (PiccolaD-8, RIVA). В случае необходимости, полученное внутреннее ядро может быть покрыто пленкообразующим агентом, таким как Opadry™.
Еще в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, представляющая собой лекарственную форму в виде капсулы, содержащей гранулы, может быть изготовлена путем приготовления розувастатин-содержащих гранул и олмесартана медоксомил-содержащих гранул, соответственно; и последующего заполнения капсулы полученной смесью. Например, гранулы, содержащие розувастатин, могут быть приготовлены путем покрытия гранульных заготовок (например, микродраже нонпарель) пленкообразующим раствором, например, в грануляторе с псевдоожиженном слоем. Покровный раствор можно приготовить путем растворения смеси, состоящей из розувастатина кальция, добавки (разбавителя), связующего вещества и дезинтегранта в соответствующем растворителе, например, в смешанном растворителе из воды и метанола. Покровный раствор может иметь вязкость в интервале от 5 мПа⋅с до 100 мПа⋅с. Подобным образом, содержащие олмесартана медоксомил гранулы можно приготовить путем покрытия гранульных заготовок (например, микродраже нонпарель) пленкообразующим раствором, например, в грануляторе с псевдоожиженном слоем; при этом пленкообразующий раствор, могут быть приготовлен путем растворения олмесарта намедоксомила, добавки (разбавителя) и связующего вещества в соответствующем растворителе, например, в смешанном растворителе из воды и метанола.
Настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на нижеследующие примеры осуществления изобретения и экспериментальные примеры. Эти примеры осуществления изобретения и экспериментальные примеры служат только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 1. Изготовление двухслойной таблетки
Двухслойные таблетки изготавливали согласно компонентам и их количественному содержанию, указанными в Таблице 1. Количественное содержание компонентов в Таблице 1 означает количества, используемые на 1 таблетку.
<Шаг 1> Приготовление гранул, содержащих розувастатин
Розувастатин кальция, лактозы моногидрат, Prosolv™, двухосновного фосфата кальция дигидрат, кросповидон, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния (85% от общего количества, используемого в слое, содержащем розувастатин) просеивали через сито с размером ячейки 24 меш и затем перемешивали. Полученную смесь гранулировали с использованием роликового пресса (TFmini, Vector). Полученные гранулы просеивали через сито с размером ячейки 24 меш и затем смешивали со стеаратом магния, предварительно просеянного через сито с размером ячейки 35 меш (15% от общего количества, используемого в розувастатин-содержащем слое), чтобы приготовить розувастатин-содержащую гранулированную смесь.
<Шаг 2> Приготовление гранул, содержащих олмесартана медоксомил
Олмесартана медоксомил, гидроксипропилцеллюлозу, лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения просеивали через сито с размером ячейки 24 меш и затем перемешивали. Полученную смесь гранулировали с использованием высокоскоростного смесителя (MIC Developer-5, COMASА). Полученные сухие гранулы просеивали через сито с размером ячейки 24 меш и затем смешивали со стеаратом магния, предварительно просеянным через сито с размером ячейки 35 меш, и оксидом железа желтым, предварительно просеянным через сито 80 меш, чтобы приготовить смесь гранул, содержащих олмесартана медоксомил.
<Шаг 3> Приготовление двухслойных таблеток
Смесь гранул, содержащих розувастатин, полученную на Шаге 1, и смесь гранул, содержащих олмесартана медоксомил, полученную на Шаге 2, уплотняли таблеточным прессом для двухслойных таблеток (ВВ-11, RIVA), чтобы приготовить двухслойные таблетки. Полученные таблетки были покрыты пленкообразующим агентом Opadry™ в установке для нанесения оболочек на таблетки (LDSC, VECTOR).
Пример 2: Приготовление таблеток, содержащих внутренне ядро и наружный слой
Таблетки, содержащие внутреннее ядро и наружный слой, изготавливали согласно компонентам и их количественному содержанию, указанным в Таблице 2. Количественное содержание компонентов, указанное в Таблице 2, означает количества, используемые на 1 таблетку.
<Шаг 1> Приготовление внутренних ядер таблеток, содержащих розувастатин
Смесь розувастатин-содержащих гранул получали, используя те же способы, что и в Шаге 1 Примера 1. Внутренние ядра таблеток, содержащих розувастатин, изготавливали посредством прессования гранулированной смеси с использованием роторного таблеточного пресса (Piccola D-8, Riva), чтобы получить ядра, которые затем покрывали пленкообразующим агентом OpadryТМ в установке для нанесения оболочек на таблетки (LDSC, VECTOR).
<Шаг 2> Приготовление гранул, содержащих олмесартана медоксомил
Смесь олмесартана медоксомил-содержащих гранул получали, используя те же способы, что и в Шаге 2 Примера 1.
<Шаг 3> Приготовление таблеток, содержащих внутреннее ядро и наружный слой
Таблетки с внутренним ядром, содержащим розувастатин, полученные на Шаге 1, и смесь олмесартана медоксомил-содержащих гранул, полученную на Шаге 2, прессовали с использованием таблеточного пресса (ЕKО, Korsch), чтобы получить таблетки, содержащие внутреннее ядро и наружный слой. Полученные таблетки покрывали пленкообразующим агентом Opadry ТМ в установке для нанесения оболочек на таблетки (LDSC, VECTOR).
Пример 3 Приготовление гранул-содержащих капсул
Капсулы, содержащие гранулы, изготавливали согласно компонентам и их количественному содержанию, указанным в Таблице 3. Количественное содержание компонентов, указанное в Таблице 3, означает количества, используемые на 1 капсулу.
3
<Шаг 1> Приготовление розувастатин-содержащих гранул Раствор для нанесения покрытия, имеющий вязкость примерно 60 мПа·с, получали растворением розувастатина кальция, гидроксипропилметилцеллюлозы, двухосновного фосфата кальция дигидрата, кроскармеллозы натрия в смешанном растворителе из воды и метанола (1:2 по массе). Шарики Celphere™ (от 25 до 30 меш) покрывали раствором для нанесения покрытия в грануляторе с псевдоожиженным слоем, чтобы получить гранулы, при следующих условиях: давление распыляемого воздуха 2,7 бар, температура воздуха на выходе 24°C, температура воздуха на входе 34°C, расход воздуха 20-70 м/ч, 28% сброс избыточного количества воздуха на выходе.
<Шаг 2> Приготовление гранул, содержащих олмесартана медоксомил
3
Раствор для нанесения покрытия, имеющий вязкость примерно 45 мПа⋅с, получали растворением олмесартана медоксомила и гидроксипропилметилцеллюлозы в смешанном растворителе из воды и метанола (1:2 по массе). Шарики Celphere™ (от 25 до 30 меш) покрывали раствором для нанесения покрытия в грануляторе с псевдоожиженным слоем, чтобы получить гранулы, при следующих условиях: давление воздуха при распылении 2,4 бар, температура воздуха на выходе 24°C, температура воздуха на входе 34°C, расход воздуха 20-70 м/ч, 34% сброс избыточного количества воздуха на выходе.
<Шаг 3> Наполнение капсулы
Розувастатин-содержащими гранулами, полученными на Шаге 1, и олмесартана медоксомил-содержащими гранулами наполняли капсулу №1, используя машину для наполнения капсул (DMF1500, DAESAN PHARMATEC), чтобы получить капсулы.
Сравнительные примеры 1-4: Изготовление дозированных на один прием матричных таблеток
Дозированные на один прием матричные таблетки, не содержащие дезинтегранта или содержащие в качестве дезинтегранта крахмал, прежелатинизированный крахмал или алюмосиликат магния (Veegum™), изготавливали согласно компонентам и их количественному содержанию, указанным в Таблице 4. Количественное содержание компонентов, указанное в Таблице 4, означает количества, используемые на 1 таблетку. Дозированные на один прием матричные таблетки получали посредством перемешивания смеси гранул, содержащих розувастатин, и смеси гранул, содержащих олмесартана медоксомил, полученных в соответствии с теми же способами, что и в Шагах 1 и 2 Примера 1, соответственно, в течение 5 минут, используя поливиниловый мешок или смеситель, прессования полученной смеси в таблеточном прессе (ЕKО, Korsch), чтобы получить таблетки, и последующего покрытия полученных таблеток пленкообразующим агентом Opadry ТМ в установке для нанесения оболочек на таблетки (LDSC, VECTOR).
Сравнительный пример 5: Приготовление дозированных на один прием матричных таблеток
Дозированные на один прием матричные таблетки изготавливали согласно компонентам и их количественному содержанию, указанным в Таблице 5. Количественное содержание компонентов, указанное в Таблице 5, означает количества, используемые на 1 таблетку. Дозированные на один прием матричные таблетки получали посредством перемешивания смеси гранул, содержащих розувастатин, и смеси гранул, содержащих олмесартана медоксомил, полученных в соответствии с теми же способами, что и в Шагах 1 и 2 Примера 1, соответственно, в течение 5 минут, прессования полученной смеси в таблеточном прессе (ЕKО, Korsch), чтобы получить таблетки, и последующего покрытия полученных таблеток пленкообразующим агентом Opadry ТМ в установке для нанесения оболочек на таблетки (LDSC, VECTOR).
Экспериментальный пример 1: Сравнительное испытание на растворимость розувастатина
Для лекарственных форм, полученных в Примерах 1-3 и Сравнительных примерах 1-5 были проведены сравнительные испытания на растворимость розувастатина при следующих условиях с использованием тестера растворения (Vankel VK7025 Vk8000, США). Таблетку лекарственного средства Crestor™, содержащую 20 мг розувастатина использовали в качестве референсного препарата.
<Условия проведения сравнительного испытания на растворимость>
Среда растворения: буферный раствор pН 6,8 (900 мл)
Температура: 37±0,5°C
Способ тестирования: "Тест на растворимость 2 (способ с использованием лопастной мешалки)" Фармакопеи Кореи (В случае оценки растворимости капсулы использовали навеску)
Скорость вращения лопасти: 50 об/мин
<Условия анализа ВЭЖХ (HPLC)>
- Детектор: УФ спектрофотометр (длина волны: 249 нм)
- Колонка: Waters Acquityuplcbeh Cl8 (2,1×50 мм, 1,7 мкм)
- Температура колонки: 40°C
- Подвижная фаза: ацетонитрил/буфер (34/66, об/об)
- Расход воздуха: 0,3 мл/мин
- Время выхода: от 2,5 до 3 мин
Полученные результаты представлены в нижеследующей Таблице 6.
Как свидетельствуют данные Таблицы 6, в случае таблетки Сравнительного примера 1, не содержащей дезинтегранта, и таблеток Сравнительных примеров 2-4, содержащих в качестве дезинтегранта крахмал, прежелатинизированный крахмал или алюмосиликат магния (Veegum™), скорость растворения розувастатина кальция в течение первых 30 минут, были значительно ниже по сравнению с референсным препаратом. Напротив, лекарственные формы, приготовленные согласно настоящему изобретению, показали очень сходные профили растворения с референсным препаратом. Не было отмечено значительных изменений показателей скорости растворения розувастатина кальция в частности в дозированной на один прием матричной таблетке (Сравнительный пример 5) и лекарственных формах по Примерам 1-3.
Пример 4
Двухслойные таблетки, включающие гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения в качестве дезинтегратора в слое, содержащем олмесартана медоксомил, изготавливали, используя те же способы, что и в Примере 1 (за исключением того, что покрытие полученных таблеток пленкообразующим агентом не проводилось), согласно компонентам и их количественному содержанию, указанным в Таблице 7. Количественное содержание компонентов, указанное в Таблице 7, означает количества, используемые на 1 таблетку.
Пример 5
Двухслойные таблетки, включающие кальция карбоксиметилцеллюлозу в качестве дезинтегратора в слое, содержащем олмесартана медоксомил, изготавливали, используя те же способы, что и в Примере 1 (за исключением того, что покрытие полученных таблеток пленкообразующим агентом не проводилось), согласно компонентам и их количественному содержанию, указанным в Таблице 8. Количественное содержание компонентов, указанное в Таблице 8, означает количества, используемые на 1 таблетку.
Пример 6
Двухслойные таблетки, включающие карбоксиметилцеллюлозу кальция в качестве дезинтегратора в слое, содержащем олмесартана медоксомил, изготавливали, используя те же способы, что и в Примере 1 (за исключением того, что покрытие полученных таблеток пленкообразующим агентом не проводилось), согласно компонентам и их количественному содержанию, указанным в Таблице 9. Количественное содержание компонентов, указанное в Таблице 9, означает количества, используемые на 1 таблетку.
Пример 7
Двухслойные таблетки, включающие карбоксиметилцеллюлозу кальция в качестве дезинтегратора в слое, содержащем олмесартана медоксомил, изготавливали, используя те же способы, что и в Примере 1 (за исключением того, что покрытие полученных таблеток пленкообразующим агентом не проводилось), согласно компонентам и их количественному содержанию, указанным Таблице 10. Количественное содержание компонентов, указанное в Таблице 10, означает количества, используемые на 1 таблетку.
Пример 8
Двухслойные таблетки, включающие карбоксиметилцеллюлозу кальция в качестве дезинтегратора в слое, содержащем олмесартана медоксомил, изготавливали, используя те же способы, что и в Примере 1 (за исключением того, что покрытие полученных таблеток пленкообразующим агентом не проводилось), согласно компонентам и их количественному содержанию, указанным в Таблице 11. Количественное содержание компонентов, указанное в Таблице 11, означает количества, используемые на 1 таблетку.
Пример 9
Двухслойные таблетки, включающие карбоксиметилцеллюлозу кальция, в качестве дезинтегратора в слое, содержащем олмесартана медоксомил, изготавливали, используя те же способы, что и в Примере 1 (за исключением того, что покрытие полученных таблеток пленкообразующим агентом не проводилось), согласно компонентам и их количественному содержанию, указанным в Таблице 12. Количественное содержание компонентов, указанное в Таблице 12, означает количества, используемые на 1 таблетку.
Экспериментальный пример 2: Сравнительное испытание на растворимость олмесартана медоксомила
Для лекарственных форм, полученных в Примерах 1 и 4-9, были проведены сравнительные испытания на растворимость олмесартана медоксомила с использованием тех же способов, что и в Сравнительном примере 1 за исключением того, что в качестве среды для растворения использовали воду. Таблетку лекарственного средства Olmetec™, содержащую 40 мг олмесартана медоксомила использовали в качестве референсного препарата. Время удерживания олмесартана составляло от 3 до 3,5 мин. Полученные результаты приведены в нижеследующей Таблице 13.
В случае, если скорость растворения референсного препарата (т.е. таблетки Olmetec™) в воде в течение определенного времени (т.е. 6 ч) ниже 85%, то чтобы соответствовать критерию фармацевтической эквивалентности применяемого Закона о фармацевтической продукции, должны быть выполнены следующие два необходимых условия: первое условие, заключающееся в том, что скорость растворения тестируемого препарата в течение 6 ч находится в пределах скорости растворения референсного препарата (т.е. таблетки Olmetec™) ±15% (а именно в пределах от 36,13 до 66,13%); и второе условие, заключающееся в том, что скорость растворения тестируемого препарата в течение 5 минт (ближайшее время до времени достижения примерно 1/2 (т.е. 25,5%) скорости растворения референсного препарата в течение 6 ч) находится в пределах скорости растворения референсного препарата ±15% (а именно в пределах от 6,30 до 36,30%).
Как свидетельствуют данные в Таблице 13, скорость растворения всех лекарственных форм (за исключением лекарственной формы, полученной в Примере 4-1) в течение 6 ч превысила 66,13%. Вследствие этого, все лекарственные формы (за исключением лекарственной формы, полученной в Примере 4-1) нельзя считать фармацевтически эквивалентными референсному препарату (т.е. таблетке Olmetec™). Кроме того, применительно к показателям скорости растворения в течение 5 минут, все лекарственные формы, за исключением лекарственных форм, полученных в Примерах 4-1, 5-1, 6-1, 7-1, 8-1 и 9-1, нельзя считать фармацевтически эквивалентными референсному препарату (т.е. таблетке Olmetec™).
Экспериментальный пример 2: Исследование биоэквивалентности
Биоэквивалентность по отношению к референсным препаратам (т.е. таблетке Olmetec™ и таблетке Crestor™) оценивали посредством проведения фармакокинетических исследований таблетки, полученной в Примере 4-1 (которая была оценена как фармацевтически эквивалентная референсному препарату на основании сравнительного испытания на растворимость), таблетка Примера 1 (которая была оценена как фармацевтически неэквивалентная референсному препарату на основании сравнительного испытания на растворимость) и таблетки Сравнительного примера 5. Здоровые мужчины-добровольцы были разделены на 2 группы, каждая из которых состояла из 12 человек (т.е. n=12). Добровольцы из группы 1 принимали перорально таблетку, полученную в Примере 1, а добровольцы группы 2 принимали перорально таблетку Crestor™, содержащую 20 мг розувастатина, совместно с таблеткой Olmetec™, содержащей 40 мг олмесартана медоксомила. Кроме этого, в случаях с таблеткой Примера 4-1 и таблеткой Сравнительного примера 5, их прием проводили теми же способами приема и совместного приема, соответственно, за исключением того, что в каждую группу входило по 6 человек (т.е. n=6). Отбор крови осуществляли до приема препаратов, что соответствует 0, и спустя 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48 и 72 ч после приема препаратов, после чего проводили количественное определение концентрации в крови олмесартана и розувастатина с использованием метода ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектроскопией ULPC-MS/MS (система Waters ACQUITY UPLCTM system), соответственно. После определения количественных значений биоэквивалентность исследуемых препаратов оценивали методом статистического анализа на основании показателей фармакокинетики AUC (Area Under Curve) и Cmax розувастатина и олмесартана, полученных при приеме испытуемого препарата и совместного приема референсных препаратов, соответственно. Оценку биоэквивалентности осуществляли в соответствии с руководством по Исследованию Биоэквивалентности Продовольственных Продуктов и Лекарственных Препаратов. Коротко говоря, значения показателей AUC и значения показателей Cmax розувастатина и олмесартана подвергли логарифмическому преобразованию; после чего были рассчитаны средние геометрические значения. На основании средних геометрических значений были рассчитаны с вероятностью 90% соответствующие доверительные интервалы для соотношений средних геометрических значений. Если рассчитанный с вероятностью 90% доверительный интервал находится в диапазоне от 0,8 до 1,25, то два исследуемых препарата считаются биоэквивалентными.
Профили изменения концентрации препарата в крови в зависимости от времени, полученные на основе данных фармакокинетических исследований, показаны на Фиг. 1-6. На Фиг. 1 и 2 показаны профили изменения концентрации препарата в крови в зависимости от времени вследствие приема двуслойной таблетки по Примеру 1 (испытуемый препарат) и вследствие совместного приема референсных препаратов (Фиг. 1: таблетка Olmetec™ и Фиг. 2: таблетка Crestor™), соответственно. На Фиг. 3 и 4 показаны профили изменения концентрации препарата в крови в зависимости от времени вследствие приема дозированной на один прием матричной таблетки по Сравнительному примеру 5 (испытуемый препарат) и вследствие совместного приема референсных препаратов (Фиг. 3: таблетка Olmetec™ и Фиг. 4: таблетка Crestor™), соответственно. На Фиг. 5 и 6 показаны профили изменения концентрации препарата в плазме крови в зависимости от времени вследствие приема двуслойной таблетки по Примеру 4-1 (испытуемый препарат) и вследствие совместного приема референсных препаратов (Фиг. 5: таблетка Olmetec™ и Фиг. 6: таблетка Crestor™), соответственно.
Результаты вышеуказанных оценок биоэквивалентности представлены в Таблицах с 14 по 16, отношения T/R (отношение испытуемого (Т) и референсного (R) препарата) рассчитывали путем деления среднего геометрического оцениваемого параметра для испытуемого препарата на среднее геометрическое оцениваемого параметра для референсного препарата [т.е. отношение T/R = значение среднего геометрического оцениваемого параметра для испытуемого препарата / значение среднего геометрического оцениваемого параметра для референсного препарата]. Если отношение T/R больше 1, это означает, что абсорбция или максимальная концентрация в крови испытуемого препарата выше, чем референсного препарата. В отличие от этого, если отношение T/R меньше 1, это означает, что абсорбция или максимальная концентрация в крови испытуемого препарата ниже, чем референсного препарата. Иначе говоря, чем больше расхождение между отношением TVR и 1, тем выше вероятность считать испытуемый препарат небиоэквивалентным.
Как свидетельствуют данные в Таблицах 14 и 15, в таблетке по Сравнительному примеру 5 рассчитанные с вероятностью 90% доверительные интервалы AUC и Cmax розувастатина кальция выходили за пределы значений от 0,8 до 1,25, свидетельствуя о достаточно низких значения отношений T/R (т.е. 0,851 и 0,840, соответственно). Несмотря на то, что нет существенного различия в скоростях растворения кальциевой соли розувастатина между таблицами Примера 1 и Сравнительного примера 5 (см. Экспериментальный пример 1), полагается, что уменьшение значений показателей AUC и Cmax является результатом задержки абсорбции розувастатина вследствие межлекарственного взаимодействия in vivo. Тем не менее, можно ожидать, что прием таблетки по Примеру 1 может обеспечить такие же фармакологические эффекты, как и при совместном приеме соответствующих референсных препаратов, без влияния на абсорбцию двух лекарственных веществ, вызванного друг другом.
Кроме того, как свидетельствуют данные в Таблицах 14 и 16, в таблетке, полученной в Примере 4-1, рассчитанные с вероятностью 90% доверительные интервалы показателя Cmax олмесартана медоксомила (т.е. от 0,7319 до 0,9654) выходили за заданные пределы от 0,8 до 1,25, свидетельствуя о достаточно низком значении отношения T/R (т.е. 0,840). Хотя лекарственная форма по Примеру 4-1, была оценена как фармацевтически эквивалентная референсному препарату (т.е. таблетке Olmetec™), лекарственная форма по Примеру 4-1 не была в действительности биоэквивалентной референсному препарату. Тем не менее, лекарственная форма по Примеру 1, которую оценивали как фармацевтически неэквивалентную референсному препарату (т.е. таблетке Olmetec™), была биоэквивалентна референсному препарату. Таким образом, можно видеть, что скорость растворения выше критерия фармацевтической эквивалентности (т.е. скорость растворения, превышающая скорость растворения референсного препарата (таблетки Olmetec™)+15%) необходима, чтобы удовлетворять критерию биоэквивалентности. Иначе говоря, чтобы соответствовать критерию биоэквивалентности, необходимо, чтобы компартмент, содержащий олмесартана медоксомил, содержал 7,5 мас.% или более, предпочтительно 10 мас.% или более, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, 5 мас.% или более кальция карбоксиметилцеллюлозы, 15 мас.% или более кроскармеллозы натрия, 10 мас.% или более кросповидона, 5 мас.% или более натрия крахмала гликолята или 5 мас.% или более прежелатинизированного крахмала в расчете на общую массу компартмента, содержащего олмесартана медомоксил. Верхние пределы дезинтегрантов можно контролировать в пределах подходящих значений, например, учитывая твердость получаемых лекарственных форм. Например, компартмент, содержащий олмесартана медомоксил может включать от 7,5 до 65 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.%, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, от 5 до 60 мас.% кальция карбоксиметилцеллюлозы, от 15 до 30 мас.% натрия кроскармеллозы, от 10 до 40 мас.% кросповидона, от 5 до 40 мас.% натрия крахмала гликолята или от 5 до 60 мас.% прежелатинизированного крахмала в расчете на общую массу компартмента, содержащего олмесартана медомоксил.