МАРКЕРЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

1. Способ определения наличия у пациента повышенного риска обладания нежелательным сердечно-сосудистым заболеванием или нарушением или определения ответа на терапию сердечно-сосудистого заболевания у пациента, включающий стадии определения в образце, выделенном у указанного пациента, присутствия полиморфизмов в положениях 27 в последовательностях нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-11, где присутствие C в SEQ ID NO:1, A в SEQ ID NO:2, C в SEQ ID NO:3, T в SEQ ID NO:4, C в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, C в SEQ ID NO:8, C в SEQ ID NO:9, T в SEQ ID NO:10 и T в SEQ ID NO:11 в положении 27 указывает на повышенный риск обладания нежелательным сердечно-сосудистым заболеванием или нарушением или на слабый ответ на терапию сердечно-сосудистого заболевания.
2. Способ определения наличия у пациента повышенного риска обладания нежелательным сердечно-сосудистым заболеванием или нарушением или определения ответа на терапию сердечно-сосудистого заболевания у пациента, включающий стадии определения в образце, выделенном у указанного пациента, присутствия одного или нескольких полиморфизмов, как определено в таблице 1A, в качестве указания на повышенный риск обладания нежелательным сердечно-сосудистым заболеванием или нарушением или на слабый ответ на терапию сердечно-сосудистого заболевания.
3. Способ по п.1 или 2, где сердечно-сосудистое заболевание выбирают из группы инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии, транзиторных ишемических атак, застойной сердечной недостаточности, аневризмы аорты или их сочетания.
4. Способ идентификации пациента, который нуждается в ранней и/или агрессивной терапии сердечно-сосудистого заболевания или в профилактической терапии сердечно-сосудистого заболевания, включающий стадии определения в образце, выделенном у указанного пациента, присутствия по меньшей мере в одном аллеле полиморфизмов в положениях 27 в последовательностях нуклеиновых кислот SEQ ID NO:1-11, где присутствие C в SEQ ID NO:1, A в SEQ ID NO:2, C в SEQ ID NO:3, T в SEQ ID NO:4, C в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, C в SEQ ID NO:8, C в SEQ ID NO:9, T в SEQ ID NO:10 и T в SEQ ID NO:11 в положении 27 или присутствие одного или нескольких полиморфизмов, как определено в таблице 1A, указывает на обладание пониженным ответом на терапию сердечно-сосудистого заболевания, или на потребность ранней и агрессивной терапии сердечно-сосудистого заболевания, или потребность профилактического лечения сердечно-сосудистого заболевания.
5. Способ по п.1 или 2, который дополнительно включает обнаружение одного или нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений, выбранных из группы, состоящей из возраста, расы, пола, индекса массы тела, кровяного давления, статуса курения, уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП)- или липопротеинов высокой плотности (ЛВП)-холестерина, систолического кровяного давления, диастолического кровяного давления, анамнеза сердечной недостаточности, диабета, почечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, анамнеза употребления алкоголя, анамнеза курения, анамнеза тренировок, диеты и семейного анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений.
6. Способ по п.1 или 2, где образец представляет собой образец ткани ротовой полости, соскоб или смыв или образец биологической жидкости, предпочтительно слюны, мочи или крови.
7. Способ по п.1 или 2, где присутствие или отсутствие полинуклеотида идентифицируют посредством амплификации или ошибок при амплификации продукта амплификации по образцу, где продукт амплификации предпочтительно расщепляют рестрикционным ферментом перед анализом и/или где SNP идентифицируют посредством гибридизации образца нуклеиновой кислоты с меченым праймером, который представляет собой поддающийся обнаружению фрагмент.
8. Способ лечения пациента, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, с использованием терапии сердечно-сосудистого заболевания, где пациента выбирают для указанной терапии на основе присутствия в образце, выделенном у указанного пациента, полиморфизма в положении 27 в нуклеотидных последовательностях SEQ ID NO:1-11, где указанный полиморфизм в указанном положении 27 представляет собой C в SEQ ID NO:1, A в SEQ ID NO:2, C в SEQ ID NO:3, T в SEQ ID NO:4, C в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, C в SEQ ID NO:8, C в SEQ ID NO:9, T в SEQ ID NO:10 и T в SEQ ID NO:11.
9. Способ лечения пациента, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, с использованием терапии сердечно-сосудистого заболевания, где пациента выбирают для указанной терапии на основе присутствия в образце, выделенном у указанного пациента, одного или нескольких полиморфизмов, как определено в таблице 1A.
10. Способ по п.8 или 9, где сердечно-сосудистое заболевание выбирают из группы из инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии, транзиторных ишемических атак, застойной сердечной недостаточности, аневризмы аорты или их сочетания.
11. Способ определения вероятности присутствия у индивидуума фатального или нефатального инфаркта миокарда или стенокардии в 10-летнем периоде на основе присутствия от 1 до P классических факторов риска и от 1 до J полиморфизмов в положениях 27 в нуклеотидных последовательностях SEQ ID NO:1-11, где указанные полиморфизмы в указанных положениях 27 выбраны из группы из C в SEQ ID NO:1, A в SEQ ID NO:2, C в SEQ ID NO:3, T в SEQ ID NO:4, C в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, C в SEQ ID NO:8, C в SEQ ID NO:9, T в SEQ ID NO:10 и T в SEQ ID NO:11, используя формулу
где  представляет собой среднее выживание без коронарных приступов в популяции,
представляет собой функцию суммирования по P классических факторов риска,
представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующего классическому фактору коронарного риска «p», как показано в таблице A,
p,i
CRF представляет собой значение каждого фактора коронарного риска «p», включенное в уравнение для индивидуума «i»,
представляет собой функцию суммирования по J генетических вариантов,
представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующего генетическому варианту «j», как показано в таблице B,
j,i
SNP представляет собой число аллелей риска (0, 1, 2) для конкретного генетического варианта «j», включенное в уравнение для индивидуума «i»,
представляет собой среднее значение для классического фактора риска «p» в популяции,
представляет собой среднее число копий аллеля риска для генетического варианта «j» в популяции.
12. Способ определения вероятности присутствия у индивидуума фатального или нефатального инфаркта миокарда или стенокардии в 10-летнем периоде на основе присутствия от 1 до P классических факторов риска и от 1 до J полиморфизмов, как определено в таблице 1A, используя формулу
где  представляет собой среднее выживание без коронарных приступов в популяции,
представляет собой функцию суммирования по P классических факторов риска,
представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующего классическому фактору коронарного риска «p», как показано в таблице A,
p,i
CRF представляет собой значение каждого фактора коронарного риска «p», включенное в уравнение для индивидуума «i»
представляет собой функцию суммирования по J генетических вариантов.
представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующего генетическому варианту «j», как показано в таблице B,
j,i
SNP представляет собой число аллелей риска (0, 1, 2) для конкретного генетического варианта «j», включенное в уравнение для индивидуума «i»,
представляет собой среднее значение для классического фактора риска «p» в популяции,
представляет собой среднее число копий аллеля риска для генетического варианта «j» в популяции.
13. Способ определения вероятности присутствия у индивидуума фатального или нефатального инфаркта миокарда или стенокардии в 10-летнем периоде на основе присутствия от 1 до P различных классических факторов риска и от 1 до Q различных генетических вариантов, где указанный генетический вариант представляет собой полиморфизм в положениях 27 в нуклеотидных последовательностях SEQ ID NO:1-11, где указанный полиморфизм в указанном положении 27 выбран из группы из C в SEQ ID NO:1, A в SEQ ID NO:2, C в SEQ ID NO:3, T в SEQ ID NO:4, C в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, C в SEQ ID NO:8, C в SEQ ID NO:9, T в SEQ ID NO:10 и T в SEQ ID NO:11, используя формулу
где  представляет собой среднее выживание без коронарных приступов в популяции; это выживание следует адаптировать к региональным или национальным показателям,
представляет собой функцию суммирования по P классических факторов риска,
представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующего классическому фактору коронарного риска «p», как показано в таблице C,
p,i
CRF представляет собой значение каждого фактора коронарного риска «p», включенное в уравнение для индивидуума «i»,
представляет собой функцию суммирования по Q (5) квантилей.
представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующего различным квантилям генетической оценки (GSQ) «q», как показано в таблице D,
q,i
GSQ представляет собой квантиль генетической оценки «q» в соответствии с распределением числа аллелей риска (0, 1, 2) для генетических вариантов, включенный в уравнение при популяционном уровне для индивидуума «i», построенный в соответствии с аллельными частотами генетических вариантов,
представляет собой среднее значение для классического фактора риска «p» в популяции,
представляет собой значения от 1 до 5 различных квантилей для квантиля генетической оценки «q» в популяции.
14. Способ определения вероятности присутствия у индивидуума фатального или нефатального инфаркта миокарда или стенокардии в 10-летнем периоде на основе присутствия от 1 до P различных классических факторов риска и от 1 до Q различных генетических вариантов, где указанный генетический вариант представляет собой полиморфизм, как определено в таблице 1A, используя формулу:
где  представляет собой среднее выживание без коронарных приступов в популяции; это выживание следует адаптировать к региональным или национальным показателям,
представляет собой функцию суммирования по P классических факторов риска,
представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующего классическому фактору коронарного риска «p», как показано в таблице C,
p,i
CRF представляет собой значение каждого фактора коронарного риска «p», включенное в уравнение для индивидуума «i»,
представляет собой функцию суммирования по Q (5) квантилей,
представляет собой логарифм отношения рисков, соответствующего различным квантилям генетической оценки (GSQ) «q», как показано в таблице D,
q,i
GSQ представляет собой квантиль генетической оценки «q» в соответствии с распределением числа аллелей риска (0, 1, 2) для генетических вариантов, включенный в уравнение при популяционном уровне для индивидуума «i», построенный в соответствии с аллельными частотами генетических вариантов,
представляет собой среднее значение для классического фактора риска «p» в популяции,
значения от 1 до 5 различных квантилей для квантиля генетической оценки «q» в популяции.
15. Способ определения вероятности присутствия у индивидуума фатального или нефатального инфаркта миокарда или стенокардии в 10-летнем периоде на основе присутствия от 1 до P различных классических факторов риска и от 1 до Q различных генетических вариантов, где указанный генетический вариант представляет собой полиморфизм в положениях 27 в нуклеотидных последовательностях SEQ ID NO:1-11, где указанный полиморфизм в указанном положении 27 выбирают из группы из C в SEQ ID NO:1, A в SEQ ID NO:2, C в SEQ ID NO:3, T в SEQ ID NO:4, C в SEQ ID NO:5, A в SEQ ID NO:6, T в SEQ ID NO:7, C в SEQ ID NO:8, C в SEQ ID NO:9, T в SEQ ID NO:10 и T в SEQ ID NO:11, используя стадии:
i
вычисление линейной комбинации факторов риска w, используя функцию
i
где cholesterol - уровень холестерина для индивидуума «i», ммоль/л,
chol
β - логарифм отношения рисков, соответствующего холестерину (таблица E),
i
SBP - систолическое кровяное давление для индивидуума «i», мм рт. ст.,
SBP
β - логарифм отношения рисков, соответствующего систолическому кровяному давлению (таблица E),
i
current - текущий статус курения для индивидуума «i» (1: действительный, 0: бывший/никогда не курил),
smoker
β - логарифм отношения рисков, соответствующего систолическому кровяному давлению (таблица E),
- функция суммирования по J генетических вариантов,
- логарифм отношения рисков, соответствующего генетическому варианту «j», возможный диапазон значений β для каждого генетического варианта «j» представлен в таблице B,
j,i
SNP - число аллелей риска (0, 1, 2) для конкретного генетического варианта «j», включенное в уравнение для индивидуума «i»,
- среднее число копий аллеля риска для генетического варианта «j» в популяции; это среднее значение следует адаптировать к региональной или национальной распространенности;
0
вычислить базовое выживание S для данного возраста, используя функцию
0
p
S(возраст)=exp{-exp(α)×(возраст-20)};
0
p
S(возраст+10)=exp{-exp(α)×(возраст-10)},
где α, p - параметры формы и масштаба распределения Вейбулла; их значения представлены в таблице F (параметры);
exp - возведение в натуральную степень;
вычислить выживание за 10 лет S10(возраст), используя функцию
0
exp(w)
S(возраст)={S(возраст)};
0
exp(w)
S(возраст+10)={S(возраст+10)};
10
S(возраст)=S(возраст+10)/S(возраст);
10
вычислить вероятность наличия приступа во время 10-летнего наблюдения Risk(возраст), используя функцию
10
10
Risk(возраст)=1-S(возраст)
и
вычислить вероятность наличия сердечно-сосудистого приступа во время 10-летнего наблюдения CVDRisk10 как сумму коронарного и некоронарного сердечно-сосудистого риска, используя функцию
10
10
10
CVDRisk=[CHDRisk(возраст)]+[Non-CHDRisk(возраст)].
16. Способ определения вероятности присутствия у индивидуума фатального или нефатального инфаркта миокарда или стенокардии в 10-летнем периоде на основе присутствия от 1 до P различных классических факторов риска и от 1 до Q различных генетических вариантов, где указанный генетический вариант представляет собой полиморфизм, как определено в таблице 1A, используя стадии:
i
вычислить линейную комбинацию факторов риска w, используя функцию
i
где cholesterol - уровень холестерина для индивидуума «i», ммоль/л,
chol
β - логарифм отношения рисков, соответствующего холестерину (таблица E),
i
SBP - систолическое кровяное давление для индивидуума «i», мм рт. ст.,
SBP
β - логарифм отношения рисков, соответствующего систолическому кровяному давлению (таблица E),
i
current - текущий статус курения для индивидуума «i» (1: действительный, 0: бывший/никогда не курил),
smoker
β - логарифм отношения рисков, соответствующего систолическому кровяному давлению (таблица E),
- функция суммирования по J генетических вариантов,
- логарифм отношения рисков, соответствующего генетическому варианту «j»; возможный диапазон значений β для каждого генетического варианта «j» представлен в таблице B,
j,i
SNP - число аллелей риска (0, 1, 2) для конкретного генетического варианта «j», включенное в уравнение для индивидуума «i»,
- среднее число копий аллеля риска для генетического варианта «j» в популяции; это среднее значение следует адаптировать к региональной или национальной распространенности;
0
вычислить базовое выживание S для данного возраста, используя функцию
0
p
S(возраст)=exp{-exp(α)·(возраст-20)};
0
p
S(возраст+10)=exp{-exp(α)·(возраст-10)},
где α, p - параметры формы и масштаба распределения Вейбулла; их значения представлены в таблице F (параметры);
exp - возведение в натуральную степень;
вычислить выживание за 10 лет S10(возраст), используя функцию
0
exp(w)
S(возраст)={S(возраст)};
0
exp(w)
S(возраст+10)={S(возраст+10)};
10
S(возраст)=S(возраст+10)/S(возраст);
10
вычислить вероятность наличия приступа во время 10-летнего наблюдения Risk(возраст), используя функцию
10
10
Risk(возраст)=1-S(возраст)
и
вычислить вероятность наличия сердечно-сосудистого приступа во время 10-летнего наблюдения CVDRisk10 как сумму коронарного и некоронарного сердечно-сосудистого риска, используя функцию
10
10
10
CVDRisk=[CHDRisk(возраст)]+[Non-CHDRisk(возраст)].
17. Способ по пп.13-16, где используют множество классических факторов риска «p», указанное множество выбрано из группы:
пол, возраст, общий холестерин, ЛВП-холестерин, кровяное давление, диабет и курение,
возраст, ЛНП-холестерин, ЛВП-холестерин, триглицериды, систолическое кровяное давление, семейный анамнез инфаркта миокарда и диабета,
пол, Log(возраст/10), общий холестерин/ЛВП-холестерин, индекс массы тела, семейный анамнез ранних CVD, курение,
оценка Таунсенда для области вывода, систолическое кровяное давление, лечение гипертензии и взаимодействие лечения SBP×ΗTN.
18. Компьютерная программа или машиночитаемый носитель, содержащий средство для осуществления способа по любому из пп.1-17.
19. Набор, содержащий реактивы для определения идентичности нуклеотида в положении 27 в последовательности нуклеиновой кислоты, выбранной из группы SEQ ID NO:1-11, или для определения идентичности полиморфизмов, как определено в таблице 1A.
20. Набор по п.19, который содержит один или несколько пар праймеров для специфической амплификации участка, содержащего по меньшей мере положение 27 в последовательности нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1-12, или обладающих специфичностью к полиморфизмам, как определено в таблице 1A.