Современное представление о биоаналогах в гематологии и онкологии

Современные подходы к лечению цитомегаловирусной инфекции у онкогематологических больных

Д.Н. Балашов

ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва Контакты: Дмитрий Николаевич Балашов bala8@yandex.ru

Проблема цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции является чрезвычайно серьезной и актуальной у иммунокомпрометированных пациентов. Препаратом, рутинно используемым для контроля ЦМВ-инфекции в данной когорте пациентов, является ганцикло-вир. К сожалению, такие проблемы, как миелотоксичность и развитие лекарственной резистентности, нередко ограничивают возможность его применения. Хорошей альтернативой является валганцикловир, эффективность которого подтверждена в клинических исследованиях.

Проблема контроля ЦМВ-инфекции не является решенной, даже несмотря на внедрение в практику высокоэффективных методов ранней диагностики и упреждающей терапии. Использование иммуноаблативных препаратов (таких как алемтузумаб или антитимоцитарный глобулин), а также трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от альтернативных доноров являются факторами высокого риска развития жизнеугрожающих висцеральных ЦМВ-ассоциированных осложнений. Новые методы контроля ЦМВ активно исследуются в настоящее время. В частности, одним из перспективных направлений является культивирование и клиническое использование ЦМВ-специфических Т-лимфоцитов.

Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, упреждающая терапия, токсичность, лекарственная резистентность, иммуно-компрометированные пациенты

Trends in the treatment of cytomegalovirus infection in oncohematological patients

D.N. Balashov

Dmitriy Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, Moscow

Cytomegalovirus (CMV)-related complications remain an extremely serious and urgent problem in immunocompromised patients. Ganciclovir (GCV) is efficient for the treatment of CMV-infection, but myelotoxicity limits the possibilities of their application. In addition, prolonged or intermittent courses of antiviral drugs predispose to the development of CMV drug-resistant strains. Valganciclovir is a safe and effective alternative to intravenous GCV.

Despite the well-spread application of effective methods of early detection and pre-emptive treatment, the issue of the control of CMV-infection is not resolved. High intensive immunoablative therapy (alemtuzumab, ATG, etc.) and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) from alternative donors greatly increase the risk of life-threatening visceral CMV-infections in patients. Thereby, studies of new therapeutic approaches (for example, transfusion of CMV-specific T-cells) are actually in process.

Key words: cytomegalovirus (CMV)-infection, pre-emptive treatment, toxicity, drug-resistant strains, immunocompromised patients

Цитомегаловирус (ЦМВ) относится к семейству Р-герпесвирусов и известен также как вирус герпеса-5 (НБУ-5). ЦМВ является самым крупным из известных вирусов, имеет диаметр вирионов, равный 120—150 нм, геном представлен двуспиральной ДНК. ЦМВ относительно термолабилен, инактивируется при температуре +56 °С, его оптимальный рН 7,2—8,0 [1]. Вирусная матрица представляет собой главный протеин рр65, который и является основной мишенью для генерации иммунного ответа.

ЦМВ чрезвычайно широко распространен в человеческой популяции, по различным данным к первому году жизни инфицируется каждый 5-й житель планеты, а в зрелом возрасте серопозитивность населения варьирует в пределах от 40 до 100 % [2].

У иммунокомпетентного хозяина после первичного инфицирования и формирования иммунного ответа ЦМВ пожизненно персистирует в виде латентной

инфекции. Естественным резервуаром вируса является строма солидных органов, однако есть данные, что гемопоэтические предшественники также могут выполнять эту функцию и передавать вирусный геном периферическим клеткам [3—5].

ЦМВ чаще других известных герпесвирусов является причиной тяжелых и даже жизнеугрожающих инфекций, однако последние встречаются только у пациентов с выраженными дефектами иммунной системы. К группам риска по развитию клинически значимых ЦМВ-инфекций относятся: недоношенные дети в периоде новорожденности, а также пациенты с первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями, в том числе онкогематологические больные и пациенты после трансплантации гемопо-этических стволовых клеток (ТГСК). В контексте ТГСК проблема клинически значимой ЦМВ-инфек-ции стоит наиболее остро, а в некоторых случаях даже

выходит на ведущие позиции по частоте развития тяжелых поражений и смертности пациентов.

Факторами, влияющими на риск развития и тяжесть течения вирусных инфекций у реципиентов ТГСК, являются особенности и интенсивность подготовительной миело/иммуноаблативной терапии, степень НЬЛ-совместимости донора и реципиента, тип донора (неродственный, родственный, гаплоидентич-ный и т. д.), а также целый ряд проблем, отдаляющих сроки восстановления специфического иммунологического ответа, в числе которых особое место занимает реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и специфическая терапия, направленная на профилактику и лечение этого осложнения.

Актуальность ЦМВ-инфекции у пациентов после аутологичной ТГСК не является высокой [6—8]. Основным фактором риска при таком виде трансплантации является ЦМВ-серопозитивность пациента. Вероятность ЦМВ-виремии без клинических проявлений в этом случае может достигать 25 % [9], однако частота развития тяжелых висцеральных осложнений невелика и составляет не более 1,6 % [10].

Вероятность развития тяжелых ЦМВ-ассоцииро-ванных осложнений после аллогенной ТГСК существенно выше. К факторам, имеющим одно из ключевых значений при определении риска развития ЦМВ-ин-фекции, относят ЦМВ-серопозитивность пациента при ЦМВ-серонегативности донора гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). По данным Ци^шап е! а1. [11], риск развития ЦМВ при такой комбинации «донор — реципиент» достигает 16 %.

Другим фактором риска, влияющим на вероятность развития или реактивации ЦМВ-инфекции после ТГСК, является тип донора ГСК. Трансплантация от неродственного или парциально совместимого донора, как правило, увеличивает риск развития ЦМВ-инфекции [11, 12]. Естественно, что риск определяет не сам по себе тип донора, а ассоциированные с данным фактором проблемы, такие как тяжесть РТПХ, длительность иммуносупрессивной терапии, сроки иммунореконституции и т. д. [13].

Одним из методов профилактики тяжелой РТПХ у пациентов после трансплантации от парциально совместимого донора является удаление Т-клеток из трансплантата, что может достигаться либо Т-кле-точной деплецией, либо CD34+-позитивной селекцией продукта, достигаемыми с помощью иммуномагнит-ных методик. Естественно, что удаление Т-клеток, в числе которых содержатся ЦМВ-специфические цитотоксические клетки, может стать триггером развития или реактивации ЦМВ-инфекции. Кроме того, такой вариант ТГСК сопровождается чрезвычайно длительным периодом иммунологической рекон-ституции, в том числе отсроченным восстановлением CD3+, CD4+ и CD8+-клеток, что также компрометирует противовирусный потенциал реципиента ГСК [14].

Иммуносупрессивная терапия также представляет собой угрозу в отношении развития ЦМВ-инфекции и, безусловно, имеет значение не только у больных после ТГСК, но и в других когортах пациентов. Большое значение играют дозы иммуносупрессивных препаратов и продолжительность их использования [15]. Применение высоких доз кортикостероидов (> 1 мг/кг/сут), микофенолата мофетила, препаратов, направленных на эрадикацию Т-клеток (например, антитимоцитарного глобулина или алемтузумаба), расцениваются как факторы высокого риска развития ЦМВ-инфекции [16]. Интересными свойствами обладает микофенолата мофетил, который не только нарушает иммунологический ответ, но и оказывает непосредственный эффект собственно на ЦМВ-вири-он, способствуя ускорению процесса репликации ЦМВ (процесс ир-регуляции) [17].

Клинические проявления ЦМВ-инфекции достаточно разнообразны. Наиболее часто встречаются ин-терстициальная пневмония (рисунок) и поражение гастроинтестинального тракта [16]. По данным Meyers et al. [17], частота развития поражения гастроинтести-нального тракта после ТГСК составляет 8—30 %. Несмотря на то, что ЦМВ-пневмония регистрируется несколько реже, смертность от этого осложнения чрезвычайно высока и достигает 30—52 % [18], а по данным отдельных клинических центров — 100 % [19]. К более редким осложнениям относят ЦМВ-ассоци-ированные гепатиты, ретиниты, энцефалиты, геморрагические циститы, эндотелиальное поражение, тромботическую микроангиопатию [20, 21].

ЦМВ-инфекция у пациентов после ТГСК может стать также причиной развития недостаточности трансплантата и, как следствие, причиной бактериальных и грибковых суперинфекций. По данным Nguyen et al. [22], у 54 % пациентов с ЦМВ-пневмонией, возникшей на поздних сроках после ТГСК, имели место те или иные конкурентные инфекции, причем летальность в этой группе составляла 100 %. ЦМВ-ассоции-рованная недостаточность трансплантата протекает в виде гипоплазии или тяжелой панцитопении, что нередко связывают с поражением ГСК и с повреждением клеток микроокружения [23].

Если пациентов после ТГСК относят к когорте больных сверхвысокого риска развития ЦМВ-инфек-ции, то аналогичные проблемы у нетрансплантационных больных нередко уходят на 2-й план и данной проблеме часто не уделяется достаточного внимания. Однако, в соответствии с опубликованными результатами исследования, проведенного в MD Anderson Cancer Center (Хьюстон, США), тяжелые висцеральные ЦМВ-инфекции, в первую очередь, пневмонии, были зарегистрированы у 2,9 % из 2136 онкогематоло-гических пациентов, которым проводилась терапия в рамках программного лечения без использования ТГСК [24]. Причем наибольшая частота развития ЦМВ-заболевания (16 %) зарегистрирована в группе

Е, 1 ПиЛпе СЬвЫ0.выж ЙОКВ Мхсот

М А Не* /РЫ;

Ю: 05.06 2008

$м!у та»: 12:56:45

пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), компрометирующим фактором развития ЦМВ у которых являлось применение алемтузумаба. Частота реактивации инфекции после терапии данным препаратом достигает по некоторым данным 30 % [25].

Среди пациентов, которым не проводилась ТГСК, реактивация ЦМВ чаще встречается при миеломной болезни, ХЛЛ, остром лимфобластном лейкозе и различных лимфомах (13,6 %), в то время как при миело-идных лейкозах данный показатель не превышает 3,9 % [26]. Таким образом, проблема ЦМВ-инфекций актуальна и у пациентов, не получающих ТГСК, но имеющих такие факторы риска, как серопозитивность пациента и проведение иммуноаблативной терапии, в том числе с применением алемтузумаба [27].

Современные алгоритмы контроля ЦМВ неоднократно претерпевали изменения. Важной мерой профилактики первичного инфицирования ЦМВ-се-ронегативного пациента является использование препаратов крови, полученных от ЦМВ-серонегативных доноров. При отсутствии возможности подбора донора по ЦМВ-серологическому статусу важным требованием является применение для компонентов крови современных лейкоцитарных фильтров IV поколения. Риск инфицирования как в первом, так и во втором случае не превышает 3 % [28].

Применение препаратов гипериммунных ЦМВ-иммуноглобулинов по данным большинства исследований, изучавших эффективность ЦМВ-специфических внутривенных иммуноглобулинов для профилактики инфекции, не приводит к уменьшению частоты развития ЦМВ-инфекции и улучшению выживаемости пациентов [29—32].

Существует целый ряд исследований, посвященных оценке эффективности медикаментозной профи-

лактики ЦМВ-инфекции у пациентов после ТГСК. В частности, в исследованиях Ци^шап е! а1. [21] было продемонстрировано, что использование ацикловира и валацикловира может быть эффективным, однако при применении 2-го препарата были зарегистрированы некоторые преимущества.

Активная профилактика с использованием ган-цикловира у пациентов после ТГСК обычно не проводится в связи с миелотоксичностью препарата в отношении трансплантата и более поздней специфической противовирусной реконституции в посттрансплантационный период.

Наиболее адекватным и хорошо зарекомендовавшим себя подходом к контролю ЦМВ-инфекции у пациентов после ТГСК является упреждающая терапия, основанная на рутинном использовании полимераз-ной цепной реакции в режиме реального времени для раннего выявления ЦМВ-виремии с ее количественной оценкой и начала специфической вирусостатиче-ской терапии до появления признаков висцеральной инфекции. Точно так же, как и у пациентов трансплантационных центров, многие клинические центры рекомендуют использовать принципы упреждающей терапии ЦМВ у больных, получавших алемтузумаб [33—35]. Однако есть данные и об эффективности медикаментозной профилактики, в частности валган-цикловиром, у пациентов с ХЛЛ после курса алемту-зумаба [25].

Не так давно единственным вирусостатиком, рутинно используемым в контексте упреждающей терапии и лечения ЦМВ-инфекции, являлся ганцикловир. К сожалению, одним из ведущих побочных эффектов данного препарата является его миелотоксичность и, как следствие, нейтропения и увеличение частоты развития тяжелых бактериальных и грибковых инфек-

ций [36]. Снижение уровня нейтрофилов ниже 1000/мкл на фоне применения ганцикловира, по данным некоторых публикаций, регистрируется у 41—58 % больных [37, 38]. Альтернативой ганцикловиру является фос-карнет, имеющий другой токсический профиль (неф-ротоксичность и электролитные нарушения), часто лимитирующий возможность его использования [39].

Одной из серьезных проблем, связанных с длительным и частым использованием ганцикловира, является развитие лекарственной резистентности, которая связана с появлением у пациента либо мутации в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за фос-форилирование и активацию ганцикловира, либо мутации в гене вирусной полимеразы (UL54), отвечающем за ингибирование ганцикловиром ДНК-поли-меразы ЦМВ, либо мутаций в обоих генах одновременно. Есть данные, что частота развития такой ситуации достигает 10 % [40]. Кроме того, известно, что появление мутации в гене UL54 может вызывать резистентность не только к ганцикловиру, но и к фос-карнету [40].

В настоящее время достаточно активную позицию в решении вопроса профилактики и лечения ЦМВ занимает препарат валганцикловир, который представляет собой пероральную форму L-валилового эфира (про-препарат) ганцикловира. Его биодоступность чрезвычайно высока и составляет приблизительно 60 % при сравнении с внутривенной формой ганцик-ловира, и более чем в 10 раз выше, чем биодоступность у пероральной формы ганцикловира [40]. Токсический профиль валганцикловира схож с ганцикловиром, однако уровень тромбоцитов, как правило, не снижается, а частота тяжелых валганцикловир-индуцирован-ных нейтропений при упреждающей терапии после ТГСК по некоторым данным ниже, чем при использовании ганцикловира [41, 42].

Несмотря на то, что валганцикловир является про-препаратом ганцикловира, есть интересные сведения об отличительных особенностях этих 2 препаратов. В частности, T. Allice et al. [40] провели сравнительное исследование ганцикловира и валганцикловира в отношении потенциала развития мутаций в генах UL97 и UL54, приводящих к резистентности ЦМВ к проводимой терапии, в результате чего доказательств о развитии резистентности к валганцикловиру получено не было, в отличие от пациентов, получавших ганцикло-вир, где частота появления мутаций составила 7,7 %.

Результаты исследований валганцикловира у пациентов после ТГСК выглядят многообещающе [42—45]. По данным P.L. van der Heiden et al. [41], частота элиминации вируса при упреждающей терапии ганцик-ловиром в дозе 10 мг/кг/сут составила 76 %, а при применении валганцикловира в дозе 1800 мг/сут — 80 %, при схожем профиле побочных эффектов. В исследовании E. Ayala et al. [42] был проведен анализ био-

доступности валганцикловира в зависимости от наличия или отсутствия признаков острой РТПХ с поражением желудочно-кишечного тракта. Полученные результаты свидетельствовали, что биодоступность валганцикловира снижалась на 15 %, однако различий в токсичности или частоте развития ЦМВ-инфекций при сравнении с группой пациентов без РТПХ получено не было.

У больных, которым не проводилась ТГСК, применение валганцикловира также может быть обоснованным и эффективным. По результатам исследования S. O'Brien et al. [25], изучавших возможности различных режимов профилактики ЦМВ у больных ХЛЛ после терапии алемтузумабом, частота реактивации инфекции в группе, получавшей валганцикловир, составила 0 % (0 из 20 пациентов), а в группе валацик-ловира — 35 % (7 из 20 пациентов).

Одной из весьма интересных и прогрессивных стратегий контроля ЦМВ-инфекции в группах риска является разработка и внедрение в практику методов искусственного моделирования ЦМВ-специфическо-го иммунитета. Не так давно начаты исследования эффективности вакцинации от ЦМВ донора ГСК, когда в качестве вакцин используют препараты, содержащие ослабленные вирусы, рекомбинантные вирусы и наиболее часто встречающиеся ЦМВ-протеины. Ведутся активные работы в отношении развития технологии культивирования и последующих трансфузий ЦМВ-специфических Т-лимфоцитов [46, 47].

До появления и внедрения в практику активного мониторинга реактивации ЦМВ и актуальных сегодня принципов профилактики и упреждающей терапии данная инфекция довольно часто являлась причиной тяжелых органных дисфункций и высокой смертности в группах пациентов высокого риска. Исследования, направленные на оптимизацию алгоритмов контроля ЦМВ-инфекции, позволили некоторое время назад приблизить проблему ЦМВ к решению. Тем не менее появление новых высокоинтенсивных протоколов лечения онкогематологических заболеваний, подразумевающих активное применение препаратов с выраженными иммуноаблативными свойствами, в том числе в контексте ТГСК, а также широкое использование трансплантаций от «альтернативных» доноров, вновь способствовало увеличению серьезности проблемы контроля ЦМВ. Использование сегодня современных методов диагностики и активных в отношении ЦМВ вирусостатических препаратов, таких как ганцикло-вир, фоскарнет и валганцикловир, является достаточно эффективным, однако по-прежнему не снимает актуальность данного осложнения, что является веским аргументом для продолжения исследований, направленных на отработку новых подходов и альтернативных принципов контроля ЦМВ-инфекции в группах риска.

ЛИТЕРАТУРА

1. Avery R.K., Bolwell B.J., Yen-Lieberman B. et al. Use of leflunomide in an allogeneic bone marrow transplant recipient with refractory cytomegalovirus infection. Bone Marrow Transplant 2004;34:1071-5.

2. Stocchi R.,Ward K.N., Fanin R., Baccarani M., Apperley J.F. Management of human cytomegalovirus infection and disease after allogeneic bone marrow transplantation. Haematol 1998;84:71-9.

3. Taylor-Wiedeman J., Sissons J.G., Borysiewicz L.K., Sinclair J.H. Monocytes are a major site of persistence of human cytomegalovirus in peripheral blood mononuclear cells. J Gen Virol 1991;72:2059-64.

4. Soderberg-Naucler C., Fish K.N., Nelson J.A. Reactivation of latent human cytomegalovirus by allogeneic stimulation of blood cells from healthy donors. Cell 1997;91:119-26.

5. Michelson S. Interaction of human CMV with monocytes/macrophages: a love-hate relationship. Pathol Biol Paris 1997; 45:146-58.

6. Meyers J.D., Flournoy N., Thomas E.D. Risk factors for cytomegalovirus infection after human marrow transplantation. J Infect Dis 1986;153:478-88.

7. Reusser P., Fisher L.D., Buckner C.D. et al. Cytomegalovirus infection after autologous bone marrow transplantation: occurrence of cytomegalovirus disease and effect on engraftment. Blood 1990;75:1888-94.

8. Ljungman P., Biron P., Bosi A. et al. Cytomegalovirus interstitial pneumonia in autologous bone marrow transplant recipients. Infectious Disease Working Party of the European Group for Bone Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 1994;13(2):209-12.

9. Konoplev S., Champlin R.E., Giralt S. et al. Cytomegalovirus pneumonia in adult autologous blood and marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2001;27:877-81.

10. Osarogiagbon R.U., Defor T.E., Weisdorf M.A. et al. CMV antigenemia following bone marrow transplantation: risk factors and outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 2000;6:280-8.

11. Ljungman P., Aschan J., Lewensohn-Fuchs I. et al. Results of different strategies for reducing cytomegalovirus-associated mortality in allogeneic stem cell transplant recipients. Transplantation 1998;66:1330-4.

12. Takenaka R., Gongo H., Tanimoto K.

et al. Increased incidence of cytomegalovirus (CMV) infections and CMV-associated disease after allogeneic bone marrow transplantation from unrelated donors. Bone Marrow Transplant 1997;19:241-8.

13. Reusser P., Riddell S., Meyers J., Greenberg P.D. Cytotoxic T-lymphocyte response to cytomegalovirus after human

allogeneic bone marrow transplantation: pattern of recovery and correlation with cytomegalovirus infection and disease. Blood 1991;78:1373-80.

14. Small T.N., Papadopoulos E.B., Boulad F. et al. Comparison of immune reconstitution after unrelated and related T-celldepleted bone marrow transplantation: effect of patient age and donor leukocyte infusions. Blood 1999;93:467-80.

15. Rubin R.H. Clinical approach

to infection in the compromised host. In: Infection in the Organ Transplant Recipient; Rubin R.H., Young L.S. (eds.). New York, NY, Kluwer Academic Press, 2002. Pp. 573-679.

16. Boeckh M., Nichols W.G., Papanicolaou G. et al. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: current status, known challenges, and future strategies. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:543-58.

17. Meyers J.D., Ljungman P., Fisher L.D. Cytomegalovirus excretion as a predictor of cytomegalovirus disease after marrow transplantation: importance of cytomegalovirus viremia. J Infect Dis 1990;162:373-80.

18. Ljungman P., Engelhard D., Link H. et al. Treatment of interstitial pneumonitis due to cytomegalovirus with ganciclovir and intravenous immune globulin: experience of European Bone Marrow Transplant Group. Clin Infect Dis 1992;14:831-5.

19. Yanada M., Yamamoto K., Emi N. et al. Cytomegalovirus antigenemia and outcome of patients treated with preemptive ganciclovir: retrospective analysis of 241 consecutive patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2003;32:801-7.

20. Takatsuka H., Wakae T., Mori A. et al. Endothelial damage caused by cytomegalovirus and human herpesvirus-6. Bone Marrow Transplant 2003;31:475-9.

21. Ljungman P., Griffiths P., Paya C. Definitions of CMV infection and disease in transplant recipients. Clin Infect Dis 2002;34:1094-7.

22. Nguyen Q., Champlin R., Giralt S. et al. Late cytomegalovirus pneumonia in adult allogeneic blood and marrow transplant recipients. Clin Infect Dis 1999;28:618-23.

23. Randolph-Habecker J., Iwata M, Torok-Storb B. Cytomegalovirus mediated myelosuppression. J Clin Virol 2002;25 (Suppl 2):S51-6.

24. Nguyen Q., Estey E., Raad I. et al. Cytomegalovirus pneumonia in adults with leukemia: an emerging problem. Clin Infect Dis 2001;32:539-45.

25. O'Brien S., Ravandi F., Riehl T. et al. Valganciclovir prevents cytomegalovirus reactivation in patients receiving. Blood 2008;111(4):1816-9.

26. Han X.Y Epidemiologic analysis

of reactivated cytomegalovirus antigenemia in patients with cancer. J Clin Microbiol 2007;45:1126-32.

27. Ljungman P., de la Camara R., Cordonnier C. et al. Management of CMV, HHV-6, HHV-7 and Kaposi-sarcoma herpesvirus (HHV-8) infections in patients with hematological malignancies and after SCT. Bone Marrow Transplant 2008;42: 227-40.

28. Bowden R.A., Slichter S.J., Sayers M. A comparison of filtered leukocyte-reduced and cytomegalovirus (CMV) seronegative blood products for the prevention of transfusion-associated CMV infection after marrow transplantation. Blood 1995;86:3598-603.

29. Bass E.B., Powe N.R., Goodman S.N. et al. Efficacy of immune globulin in preventing complications of bone marrow transplantation: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant 1993;12:273-82.

30. Guglielmo B.J., Wong-Beringer A., Linker C.A. Immune globulin therapy in allogeneic bone marrow transplant: a critical review. Bone Marrow Transplant 1994;13:499-510.

31. Messori A., Rampazzo R., Scroccaro G., Martini N. Efficacy of hyperimmune anti-cytomegalovirus immunoglobulins for the prevention of cytomegalovirus infection in recipients of allogeneic bone marrow transplantation: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant 1994;13:163-7.

32. Zikos P., Van Lint M.T., Lamparelli T. et al. A randomized trial of high dose polyvalent intravenous immunoglobulin (HDIgG) vs. cytomegalovirus (CMV) hyperimmune IgG in allogeneic hemopoietic stem cell transplants (HSCT). Haematologica 1998;83:132-7.

33. Keating M.J., Flinn I., Jain V. et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99:3554-61.

34. Rai K.R., Freter C.E., Mercier R.J. et al. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leucemia patients who also had received fludarabine. J Clin Oncol 2002;20:3891-7.

35. Osterborg A., Dyer M.J., Bunjes D. et al. Phase II multicenter study of human CD52 antibody in previously treated chronic lymphocytic leukemia: European study group of CAMPATH-1H Treatment in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1997;15:1567-74.

36. Boeckh M., Zaia J.A., Jung D. et al. A study of the pharmacokinetics, antiviral activity, and tolerability of oral ganciclovir for CMV prophylaxis in marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 1998;4:13-9.

37. Goodrich J.M., Bowden R.A., Fisher L. et al. Ganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus disease after marrow transplant. Ann Intern Med 1993;118:173-8.

38. Winston D.J., Ho W.G., Bartoni K. et al. Ganciclovir prophylaxis of cytomegalovirus infection and disease in allogeneic bone marrow transplant recipients. Results of placebo-controlled, double-blind trial. Ann Intern Med 1993;118:179-84.

39. Reusser P., Einsele H., Lee J. et al. Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002;99: 1159-64.

40. Allice T., Busca A., Locatelli F. et al. Valganciclovir as pre-emptive therapy for cytomegalovirus infection post-allogenic

stem cell transplantation: implications for the emergence of drug-resistant cytomegalovirus. J Antimicrob Chemother 2009;63(3):600-8.

41. van der Heiden P.L., Kalpoe J.S., Barge R.M. et al. Oral valganciclovir

as pre-emptive therapy has similar efficacy on cytomegalovirus DNA load reduction as intravenous ganciclovir in allogeneic stem cell transplantation recipients. Bone Marrow Transplant 2006;37:693-8.

42. Ayala E., Greene J., Sandin R. et al. Valganciclovir is safe and effective as preemptive therapy for CMV infection in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;37:851-6.

43. Busca A., de Fabritiis P., Ghisetti V. et al. Oral valganciclovir as preemptive therapy for cytomegalovirus infection post allogeneic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis 2007;9:102-7.

44. Candoni A., Simeone E., Tiribelli M. et al. What is the optimal dosage of valganciclovir as preemptive therapy for CMV infection in allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2008;42:207-8.

45. Takenaka K., Eto T., Nagafuji K. et al. Fukuoka Blood and Marrow Transplant Group (FBMTG). Oral valganciclovir as preemptive therapy is effective for cytomegalovirus infection in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Int J Hematol 2009;89:231-7.

46. Peggs K.S., Verfuerth S., Mackinnon S. Induction of cytomegalovirus (CMV)-specific T-cell responses using dendritic cells pulsed with CMV antigen: a novel culture system free of live CMV virions. Blood 2001;97:994-1000.

47. Zaia J.A., Sissons J.G., Riddell S. et al. Status of cytomegalovirus prevention and treatment in 2000. Hematology (Am Soc Hematol EducProgram) 2000;2000:339-55.