КОМПЕНСАЦИЯ НА ОСНОВЕ НАКЛОНА
COMPENSATION BASED ON INCLINATION

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США 61/012716, названной КОМПЕНСАЦИЯ НА ОСНОВЕ НАКЛОНА, поданной 10 декабря 2007, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Биосенсорные системы обеспечивают анализ биологической жидкости, такой как цельная кровь, сыворотка, плазма, моча, слюна, интерстициальная или внутриклеточная жидкость. Как правило, такие системы включают устройство измерения, которое анализирует образец, находящийся на сенсорной пластине. Образец обычно находится в жидком виде и дополнительно к естественному состоянию в виде биологической жидкости может находиться в виде производной биологической жидкости, например в виде экстракта, раствора, фильтрата или ресуспендированного осадка. В выполняемом с помощью биосенсорной системы анализе определяют наличие и/или концентрацию в биологической жидкости одного или нескольких аналитов, таких как спирт, глюкоза, мочевая кислота, лактат, холестерин, билирубин, свободные жирные кислоты, триглицериды, белки, кетоны, фенилаланин или ферменты. Анализ можно использовать при диагностике и лечении физиологических отклонений. Например, страдающий диабетом человек может использовать биосенсорную систему для определения уровня глюкозы в цельной крови для подбора диеты и/или способа лечения.
Биосенсорные системы могут быть разработаны для анализа одного или нескольких аналитов и в них могут использоваться различные объемы биологических жидкостей. Некоторые системы могут анализировать одну каплю цельной крови, например, объемом 0,25-15 микролитров (мкл). Биосенсорные системы могут быть реализованы с помощью настольных, портативных и т.п. устройств измерения. Портативные устройства измерения могут быть карманного типа и выполненные с возможностью выполнения идентификации и/или количественного определения одного или нескольких аналитов в образце. Примеры портативных измерительных систем включают метры Ascensia Breeze и Elite компании Bayer HealthCare в г. Тарритаун, Нью-Йорк, в то время как примеры настольных измерительных систем включают электрохимическую рабочую станцию, выпускаемую компанией СН Instruments в г. Остин, Техас.
В биосенсорных системах могут использоваться оптические и/или электрохимические способы анализа биологической жидкости. В некоторых оптических системах концентрацию аналита определяют путем измерения света, который взаимодействовал или был поглощен идентифицируемым светом веществом, таким как аналит, или реакцией или продуктом, образованным из химического индикатора, вступившего в реакцию с аналитом. В других оптических системах химический индикатор флуоресцирует или испускает свет в ответ на освещение аналита возбуждающим лучом. Свет может быть преобразован в выходной электрический сигнал, такой как ток или напряжение, который можно обрабатывать аналогично выходному сигналу в электрохимическом способе. В каждой из двух оптических систем выполняется измерение света и осуществляется корреляция между светом и концентрацией аналита в образце.
В светопоглощающих оптических системах химический индикатор дает продукт реакции, который поглощает свет. Химический индикатор, такой как тетразолий, может использоваться совместно с таким ферментом, как диафораза. В ответ на окислительно-восстановительную реакцию аналита тетразолий обычно образует формазан (хромоген). Входящий падающий луч из источника света направляют на образец. Источник света может представлять собой лазер, светодиод и т.п. Падающий луч может иметь длину волны, выбранную таким образом, чтобы он поглощался продуктом реакции. При прохождении падающего луча через образец продукт реакции поглощает часть падающего луча, таким образом ослабляя или уменьшая интенсивность падающего луча. Падающий луч может отражаться назад или может проходить через образец на детектор. Детектор собирает и измеряет ослабленный падающий луч (выходной сигнал). Количество света, ослабленного в результате прохождения через продукт реакции, является показателем концентрации аналита в образце.
В светогенерирующих оптических системах химический детектор флуоресцирует или испускает свет в ответ на окислительно-восстановительную реакцию аналита. Детектор собирает и измеряет сгенерированный свет (выходной сигнал). Количество света, сгенерированного химическим индикатором, является показателем концентрации аналита в образце.
В электрохимических биосенсорных системах концентрацию аналита определяют на основе электрического сигнала, сгенерированного окислением/восстановлением или окислительно-восстановительной реакцией, аналита или вещества, чувствительного к аналиту, при подаче входного сигнала на образец. Входной сигнал может представлять собой напряжение или ток и может быть постоянным, переменным или их комбинацией, например, АС-сигнал подают со сдвигом DC-сигнала. Входной сигнал можно подавать в виде единичного импульса или множества импульсов, последовательностей или циклов. В образец может быть добавлен фермент или аналогичные вещества для усиления переноса электронов из первого вещества во второе вещество во время окислительно-восстановительной реакции. Фермент или аналогичные вещества могут реагировать с одним аналитом, таким образом обеспечивая специфичность в части сгенерированного выходного сигнала. Для поддержания степени окисления фермента может использоваться медиатор.
Электрохимические биосенсорные системы обычно включают устройство измерения, имеющее электрические контакты, которые в сенсорной пластине соединены с электрическими проводниками. Проводники могут быть изготовлены из проводящих материалов, таких как твердые металлы, металлические пасты, проводящий углерод, проводящие углеродистые пасты, проводящие полимеры и т.п. Электрические проводники обычно соединены с рабочим электродом, противоэлектродом, опорным электродом и/или другими электродами, которые продолжаются в резервуар с образцом. Один или несколько электрических проводников также могут продолжаться в резервуар с образцом для обеспечения функциональных возможностей, не обеспечиваемых электродами.
Устройство измерения через электрические контакты подает входной сигнал на электрические проводники сенсорной пластины. Электрические проводники передают входной сигнал через электроды в образец, находящийся в резервуаре для образца. В ответ на входной сигнал в результате окислительно-восстановительной реакции аналита генерируется выходной электрический сигнал. Выходной электрический сигнал, выходящий из пластины, может представлять собой ток (генерируемый с помощью амперометрии или вольтамперометрии), напряжение (генерируемое с помощью потенциометрии/гальванометрии) или накопленный заряд (генерируемый с помощью кулонометрии). Устройство измерения может быть выполнено с возможностью выполнения измерения выходного сигнала и осуществления корреляции между выходным сигналом и наличием и/или концентрацией одного или нескольких аналитов в биологической жидкости.
В кулонометрии напряжение подают на образец для получения полного окисления или восстановления аналита. Биосенсорная система, использующая кулонометрию, описана в патенте США №6120676. В амперометрии электрический сигнал с постоянным потенциалом (напряжением) подают на электрические проводники сенсорной пластины, при этом измеряемым выходным сигналом является ток. Биосенсорные системы, использующие амперометрию, описаны в патентах США №5620579, 5653863, 6153069 и 6413411. В вольтамперометрии на образец биологической жидкости подают переменное напряжение. В амперометрии со стробированием и вольтамперометрии со стробированием используются импульсные входные сигналы, как описано в WO 2007/013915 и WO 2007/040913 соответственно.
Во многих биосенсорных системах сенсорная пластина может быть выполнена с возможностью ее использования снаружи, внутри или частично внутри живого организма. При использовании снаружи живого организма образец биологической жидкости может вводиться в резервуар для образца на сенсорной пластине. Сенсорная пластина может быть помещена в устройство измерения до, после или во время введения анализируемого образца. При использовании внутри или частично внутри живого организма сенсорная пластина может быть постоянно погруженной в образец или образец может периодически вводиться в пластину. Сенсорная пластина может включать резервуар, который частично изолирует объем образца, или может быть открыта для образца. Если пластина является открытой, она может принимать форму волокна или другой структуры, находящейся в контакте с биологической жидкостью. Аналогично во время проведения анализа образец может непрерывно течь через пластину, например для непрерывного мониторинга, или поток может прерываться, например для периодического мониторинга.
Измерительная производительность биосенсорной системы определяется в терминах достоверности и/или точности. Улучшение достоверности и/или точности обеспечивает улучшение измерительной производительности системы, уменьшение систематических ошибок. Достоверность может выражаться в терминах систематической ошибки показаний сенсорной системы для аналита по сравнению с показаниями для базового аналита, при этом большие значения систематической ошибки свидетельствуют о меньшей достоверности. Точность может выражаться в терминах разброса или дисперсии систематической ошибки для множества показаний для аналита относительно среднего значения. Систематическая ошибка представляет собой разницу между одним или несколькими значениями, определенными биосенсорной системой, и одним или несколькими общепринятыми базовыми значениями концентрации аналита в биологической жидкости. Таким образом, одна или несколько ошибок в анализе измерения приводят к систематической ошибке концентрации аналита, определенной с помощью биосенсорной системы. Систематическая ошибка может выражаться в терминах абсолютной систематической ошибки или выраженной в процентах систематической ошибки. Абсолютная систематическая ошибка может выражаться в таких единицах измерения, как мг/дл, в то время как выраженная в процентах систематическая ошибка может выражаться в виде процента значения абсолютной систематической ошибки относительно базового значения. Общепринятые базовые значения могут быть получены вместе с базовым инструментом, таким как YSI 2300 STAT PLUS, поставляемым компанией YSI Inc, Yellow Springs, Огайо.
Во время анализа биологической жидкости биосенсорные системы могут выдавать выходной сигнал, который содержит одну или множество ошибок. Эти ошибки могут отображаться в виде аномального выходного сигнала, например, когда одна или несколько частей или весь выходной сигнал не соответствует или ненадлежащим образом соответствует концентрации аналита в образце. Эти ошибки могут быть следствием одного или нескольких факторов, таких как физические характеристики образца, характеристики окружающей среды образца, рабочее состояние системы, интерферирующие вещества и т.п. Физические характеристики образца включают концентрацию гематокрита (эритроцитов) и т.п. Характеристики окружающей среды образца включают температуру и т.п. Рабочее состояние системы включает условия недостаточного заполнения, когда размер образца является недостаточно большим, заполнение образца происходит медленно, электрический контакт между образцом и одним или несколькими электродами в сенсорной пластине является неустойчивым, происходит разложение взаимодействующих с аналитом реактивов и т.п. Интерферирующие вещества включают аскорбиновую кислоту, мочевую кислоту, ацетоминофен и т.п. Могут присутствовать другие факторы или комбинация приводящих к ошибкам факторов.
Многие биосенсорные системы включают один или несколько способов коррекции ошибок, связанных с анализом. Полученные в результате анализа значения концентрации, содержащие ошибку, могут быть неточными. Таким образом, возможность исправить такие неточные результаты анализа может увеличить точность полученных значений концентрации. Система коррекции ошибок может компенсировать одну или несколько ошибок, связанных, например, с температурой образца или содержанием гематокрита в образце, которые отличаются от базовой температуры образца или значения гематокрита. Например, обычные биосенсорные системы могут быть выполнены с возможностью регистрации концентраций глюкозы из расчета 40%-ного (в отношении объема к объему) содержания гематокрита в образце цельной крови независимо от фактического содержания гематокрита в образце. В этих системах любое измерение глюкозы, выполненное в образце крови с содержанием гематокрита, меньшим или большим 40%, будет включать ошибку и таким образом будет иметь систематическую ошибку, обусловленную влиянием гематокрита.
Некоторые биосенсорные системы имеют систему коррекции ошибок, которая компенсирует различные концентрации гематокрита в образце. С целью уменьшения систематической ошибки за счет влияния гематокрита на измерения глюкозы были предложены различные способы и методики. В некоторых способах используется отношение токов прямого и обратного импульса напряжения с тем, чтобы компенсировать влияние гематокрита. Для уменьшения систематической ошибки, связанной с влиянием гематокрита, были предложены и другие способы, включая использование частиц диоксида кремния для отфильтровывания эритроцитов с поверхности электрода или использование далеко отстоящих друг от друга электродов в комбинации с сетчатыми слоями для распределения крови по сенсорной пластине.
Некоторые биосенсорные системы имеют систему коррекции ошибок, которая выполняет температурную компенсацию. Такие системы компенсации ошибок обычно изменяют концентрацию аналита, определенную для конкретной базовой температуры, с учетом температуры инструмента или образца. Некоторые биосенсорные системы выполняют температурную компенсацию, корректируя выходной сигнал до вычисления концентрации аналита из уравнения корреляции. Другие биосенсорные системы выполняют температурную компенсацию, корректируя концентрацию аналита, вычисленную с помощью уравнения корреляции. Как правило, обычные способы температурной компенсации используют влияние температуры на конкретный параметр, но не учитывают общего воздействия этой ошибки на систематическую ошибку анализа. Биосенсорные системы, имеющие системы детектирования и/или компенсации ошибок, связанных с температурой образца, описаны в патентах США №№4431004, 4750496, 5366609, 5395504, 5508171, 6391645 и 6576117.
Некоторые биосенсорные системы имеют систему коррекции ошибок, которая компенсирует влияние интерферирующих веществ и других факторов. Такие системы коррекции ошибок обычно используют электрод, на котором отсутствует один или нескольких реактивов рабочего электрода, для обеспечения возможности вычитания фонового сигнала, создаваемого интерферирующими веществами, из сигнала рабочего электрода.
Хотя обычные системы компенсации ошибок поддерживают определенный баланс различных преимуществ и недостатков, ни одна из них не является идеальной. Обычные системы, как правило, предназначены для детектирования и учета ошибки конкретного типа, имеющей отношение, например, либо к температуре, либо к гематокриту. Такие системы обычно не могут компенсировать множество источников ошибок. Обычно эти системы также не обладают возможностью изменения компенсации для ошибки, основываясь на выходном сигнале, полученном от конкретного образца. Следовательно, обычные биосенсорные системы могут предоставлять результаты анализа, имеющие определенные значения концентрации аналита, находящиеся за границами желаемых технических характеристик.
Таким образом, в настоящее время имеется потребность в улучшенных биосенсорных системах, особенно в таких, которые могут обеспечивать значительно более достоверное и/или точное определение концентрации аналита в образце. Системы, устройства и способы настоящего изобретения позволяют преодолеть, по меньшей мере, один из недостатков, характерных для обычных биосенсорных систем.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предоставляет биосенсорную систему, которая корректирует отношение для определения концентраций аналита в биологическом образце на основе выходных сигналов с помощью одной или нескольких индексных функций, зависящих от одной или нескольких ошибок, которые могут приводить к систематической ошибке при определении концентраций аналита. Систематическая ошибка может быть представлена отклонениями наклона, значениями ΔS и отклонениями нормализованного наклона, полученными из одного или нескольких параметров ошибки. Значения ΔS представляют отклонения наклона, определенные с помощью одной или нескольких индексных функций из параметров ошибки. Индексные функции извлекают из выходных сигналов.
В способе определения концентрации аналита в образце генерируется значение выходного сигнала, зависящее от концентрации аналита в образце. Определяют, по меньшей мере, одно значение ΔS, по меньшей мере, одного параметра ошибки и, по меньшей мере, одно значение выходного сигнала компенсируют с помощью, по меньшей мере, одной базовой корреляции и, по меньшей мере, одного значения ΔS для определения концентрации аналита в образце. Упомянутое, по меньшей мере, одно значение ΔS может быть определено из индексной функции f(Index). f(Index) соотносит, по меньшей мере, один параметр ошибки с ΔS. Реакция может представлять собой электрохимическую окислительно-восстановительную реакцию.
В способе определения индексных функций из параметров ошибки определяют, по меньшей мере, один параметр ошибки, зависящий от выраженной в процентах систематической ошибки в определенной концентрации аналита в образце. Упомянутый, по меньшей мере, один параметр ошибки соотносят с, по меньшей мере, одним значением ΔS с помощью, по меньшей мере, одной индексной функции, при этом упомянутое, по меньшей мере, одно значение ΔS представляет разницу между наклоном, полученным из базовой корреляционной функции, и гипотетическим наклоном линии для значения выходного сигнала, который мог бы дать концентрацию аналита в образце без систематической ошибки.
Биосенсорная система для определения концентрации аналита в образце включает в себя устройство измерения и сенсорную пластину. Устройство измерения имеет процессор, соединенный с интерфейсом сенсора и носителем информации. Сенсорная пластина имеет зону контакта с образцом, граничащую с резервуаром, сформированным пластиной. Процессор определяет значение выдаваемого из интерфейса сенсора выходного сигнала, зависящее от концентрации аналита в образце. Процессор определяет, по меньшей мере, одно значение ΔS из параметра ошибки и компенсирует значение выходного сигнала с помощью упомянутого, по меньшей мере, одного значения ΔS и, по меньшей мере, одной базовой корреляции, хранящейся в носителе информации.
Биосенсорная система корректирует корреляцию между концентрациями аналита и выходными сигналами с помощью, по меньшей мере, одного значения ΔS в ответ на параметры ошибки. Процессор определяет концентрацию аналита из скорректированной по наклону корреляционной функции в ответ на выходной сигнал, выдаваемый в зоне контакта с образцом.
В другом способе определения концентрации аналита в образце генерируется один или несколько выходных сигналов. Определяется одна или несколько индексных функций. Индексные функции зависят от, по меньшей мере, от одного параметра ошибки. Концентрацию аналита в образце определяют по выходным сигналам в ответ на индексные функции.
В другом способе определения концентрации аналита в образце к образцу прикладывают одну или несколько последовательностей напряжений. Регистрируют один или несколько выходных сигналов, поступающих из образца. Определяют одну или несколько индексных функций. Концентрацию аналита в образце определяют по выходному сигналу в ответ на индексные функции.
Другие системы, способы, особенности и преимущества изобретения будут очевидными для специалиста в данной области после изучения приведенных ниже фигур и подробного описания. Подразумевается, что дополнительные системы, способы, признаки и преимущества, включенные в данное описание, находятся в пределах объема настоящего изобретения и защищены приведенной ниже формулой изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Для лучшего понимания изобретения ниже приведены чертежи и описание. На фигурах не соблюдается строго масштаб изображенных компонентов, поскольку основной акцент сделан на иллюстрации принципов изобретения.
На фиг.1 показана корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и индексной функцией, основанной на параметре отношений.
На фиг.2 показана корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и комбинацией индексных функций.
На фиг.3 представлен способ определения концентрации аналита в образце.
На фиг.4 представлен график, иллюстрирующий выходные сигналы в зависимости от входных сигналов для электрохимической системы, использующей амперометрию со стробированием.
На фиг.5 показаны соотношения между Scal, Shyp, ΔS, Acorr, Acal и ΔA.
На фиг.6 показана линейная индексная функция f(Index), соотносящая ΔScal с параметрами ошибки.
На фиг.7А показан график зависимости значений выходного сигнала, зарегистрированных при множестве температур, от значений ΔScal.
На фиг.7B показано улучшение значений выраженной в % систематической ошибки в результате основанной на наклоне компенсации.
На фиг.7С показаны линейные уравнения и полиномиальные уравнения 2-го порядка в виде f(Index)temp, соотносящие температуру с ΔScal.
На фиг.7D представлена температурная чувствительность ΔScal в зависимости от температуры для сенсора другого типа.
На фиг.8А показана последовательность стробирующих импульсов, где входной сигнал включает множество возбуждений и релаксаций.
На фиг.8В показаны токи выходного сигнала от упомянутых входных сигналов.
На фиг.8С показана другая последовательность стробирующих импульсов, где входной сигнал включает в себя множество возбуждений и релаксаций при использовании амперометрии со стробированием.
На фиг.8D показана корреляция между ΔStotal и ΔS-40% и индексом R6/5 относительно токовых меток на фиг.8C.
На фиг.8Е приведены графики отношения систематической ошибки с выраженной в % систематической ошибкой до и после компенсации.
На фиг.9А-9D показана корреляция между ΔScal и параметрами ошибки R2/R3, R4/3, Index-I, и Index-II соответственно для биосенсорной системы.
На фиг.10А-10С показана корреляция между ΔScal и параметрами ошибки R4/3, R5/4 и R6/5 соответственно для биосенсорной системы с использованием различных реактивов, предназначенных для реакции с аналитом в образце.
На фиг.11А показана корреляция между ΔScal и параметром ошибки R4/3.
На фиг.11B показан разброс распределения и процент значений компенсированных и некомпенсированных концентраций, попадающих в интервал значений ±10% систематической ошибки.
На фиг.11С показано улучшение среднего значения и значений стандартных отклонений для некомпенсированных значений концентрации глюкозы и значений концентрации глюкозы, компенсированных параметром ошибки R4/3.
На фиг.12А показана корреляция между ΔS1cal и параметром ошибки Index-I.
На фиг.12В показана корреляция между ΔS2cal и параметром ошибки R4.
На фиг.13А показана корреляция ΔScal с индексной функцией, зависящей от отношения R5/4.
На фиг.13В показана корреляция (ΔS/S)cal с индексной функцией, зависящей от отношения R5/4.
На фиг.14 показана корреляция (SNML)cal с индексной функцией, зависящей от отношения R5/4.
На фиг.15 показано схематичное представление биосенсорной системы, которая определяет концентрацию аналита в образце биологической жидкости.
На фиг.16 представлен другой способ определения концентрации аналита в образце биологической жидкости.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Биосенсорная система устанавливает корреляцию для определения концентрации аналита в биологическом образце по выходным сигналам с помощью индексных функций, извлекаемых из промежуточных сигналов выходных сигналов. Аналит может генерировать выходные сигналы в ответ на идентифицируемое светом вещество или окислительно-восстановительную реакцию. Промежуточные сигналы могут представлять собой одну или несколько частей выходных сигналов или т.п. Индексные функции компенсируют корреляцию для определения концентрации аналита по выходным сигналам для одной или нескольких ошибок при анализе, которые могут приводить к систематической ошибке при определении концентраций аналита.
Индексные функции соответствуют выраженной в % систематической ошибке при осуществлении корреляции между концентрациями аналита и выходными сигналами, возникающей в результате одной или нескольких ошибок в анализе. Выраженная в % систематическая ошибка при корреляции может быть представлена одним или несколькими значениями ΔS, полученными из одного или нескольких параметров ошибки. Значения ΔS представляют отклонения наклона корреляционной функции между концентрациями аналита и выходными сигналами, определенными из одного или нескольких параметров ошибки. Индексные функции, соответствующие наклону или изменению наклона, могут быть нормализованы для уменьшения статистического влияния изменений на выходные сигналы, для улучшения дифференцирования изменений выходных сигналов, для стандартизации измерений выходных сигналов, их комбинации и т.п. Могут использоваться другие индексные функции. Скорректированная корреляция может использоваться для определения концентраций аналита в биологических образцах по выходным сигналам, при этом может быть улучшена достоверность и/или точность по сравнению с обычными биосенсорами. Поскольку система компенсации обеспечивает существенные преимущества при анализе сложных биологических образцов, система компенсации может использоваться для улучшения достоверности и/или точности других типов анализа.
На фиг.1 и 2 показана корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и индексами или индексными функциями, извлеченными из выходных сигналов при анализе концентрации аналита. В этом примере аналит генерирует выходные сигналы в ответ на последовательность импульсов, выдаваемых в электрохимическом анализе, выполняемом с помощью амперометрии со стробированием. Можно использовать другие виды электрохимического и оптического анализа.
-ый
-ый
На фиг.1 показана корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и индексной функцией на основе параметра отношения (R5/4). Параметр отношения, R5/4, представляет отношение между токами, генерируемыми аналитом в ответ на 4 и 5 импульсы в последовательности импульсов при амперометрии со стробированием, как показано на фиг.8С. Можно использовать другие параметры отношения и индексные функции. Таким образом, выраженная в % систематическая ошибка измеренной концентрации аналита в биологической жидкости, такого как глюкоза в цельной крови, может быть определена по выходным сигналам при анализе или скоррелирована с выходными сигналами, такими как промежуточные токи, генерируемые аналитом в ответ на последовательность стробирующих импульсов амперометрии.
2
2
На фиг.2 показана корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и комбинацией индексных функций. Корреляция между выраженной в % систематической ошибкой и индексной функцией, показанной на фиг.1, может быть улучшена с помощью линейной комбинации множества параметров, как показано на фиг.2. Регрессионный анализ на фиг.2 имеет R, составляющий 0,8377, что превышает R, составляющий 0,6987, как показано на фиг.1, таким образом показывая улучшенную корреляцию с использованием множества параметров (фиг.2) по сравнению с одним параметром (фиг.1). На фиг.2 имеются две границы +7% и +10%, отложенные по оси, представляющей выраженную в % систематическую ошибку, которые спроецированы на ось индекса. Если значения индекса, вычисленные из промежуточных токов, находятся в пределах этих границ, то компенсация корреляций между измеренной концентрацией аналита и выходными сигналами может не потребоваться. Границы могут быть определены экспериментально, выбраны на основе одного или нескольких используемых параметров или выбраны с помощью других критериев. Таким образом, индексные функции могут использоваться для компенсации части или всей корреляции между измеренной концентрацией аналита и выходными сигналами.
Отношение между выраженной в % систематической ошибкой и индексной функцией может быть представлено следующим образом:
ref
1
0
cal
ref
где выраженная в % систематическая ошибка равна (ΔA/A) 100%, а f(index) равна a Index+a. ΔA представляет собой разницу между измеренной или вычисленной концентрацией аналита, A, и базовой концентрацией аналита, A (известной концентрации аналита в биологическом образце). Таким образом, путем подстановки этих членов в Уравнении 1 получаем следующее отношение между выраженной в % систематической ошибкой и индексной функцией:
Перестановка членов в Уравнении 2 дает следующие отношения:
Компенсация может быть выражена следующим образом:
corr
0
ref
ref
0
где A представляет собой откорректированную компенсацию или компенсацию компенсации аналита, а A представляет собой исходное значение аналита при анализе. Хотя ΔA можно получить из Уравнения 3, A в Уравнении 3 может быть недоступным во время анализа биологического образца. Однако вместо A при анализе можно использовать исходное значение аналита, A. Таким образом, Уравнение 3 может быть аппроксимировано следующим соотношением:
Наконец, подставляя Уравнение 5 в Уравнение 4, получаем следующее соотношение:
0
Из Уравнения 6 следует, что разница между измеренной концентрацией аналита и базовой концентрацией аналита, ΔA, основана на исходном значении аналита, A, которое может содержать систематическую ошибку в результате наличия одной или нескольких ошибок, возникающих при анализе. Таким образом отсутствует какая-либо контрольная точка или значение, служащее в качестве основы для компенсации измеренной концентрации аналита.
Выраженная в % систематическая ошибка при корреляции концентраций аналита с выходными сигналами также может быть представлена одним или несколькими отклонениями наклона, ΔS, полученными из одного или нескольких параметров ошибки. Части выходных сигналов, содержащие ошибку, отражаются в отклонении гипотетического наклона выходных сигналов от наклона базовой корреляционной функции. Определяя одно или несколько значений ΔS, отражающих такое отклонение в наклоне, из одного или нескольких параметров ошибки, можно увеличить достоверность и/или точность анализа. Одно или несколько значений ΔS для анализа могут быть определены из одного или нескольких параметров ошибки. Соотношение между значениями ΔS и значением одного или нескольких параметров ошибки могут быть описаны индексной функцией. Индексная функция может быть задана и может храниться в биосенсорной системе дополнительно к уравнениям базовой корреляции. Значения параметров ошибки могут быть определены до, во время или после анализа. Способы основанной на наклоне коррекции могут обеспечить возможность, при которой более 95% результатов анализа с помощью биосенсорной системы попадают в интервал значений ±20% систематической ошибки, более предпочтительно в интервал значений ±10% систематической ошибки.
На фиг.3 представлен способ определения концентрации аналита в образце биологической жидкости. На этапе 302 биосенсорная система генерирует выходной сигнал либо в ответ на идентифицируемое светом вещество, либо в ответ на реакцию окисления/восстановления (редокс-реакцию) аналита в образце биологической жидкости. На этапе 304 биосенсорная система измеряет выходной сигнал. На этапе 306 определяют одно или несколько значений ΔS, зависящих от одной или нескольких ошибок анализа. На этапе 308 определяют концентрацию аналита из уравнения компенсации по наклону, включающего, по меньшей мере, одно значение ΔS и выходной сигнал. На этапе 310 концентрация аналита может быть отображена, сохранена для будущего использования и/или использована для дополнительных вычислений.
На этапе 302, как показано на фиг.3, биосенсорная система генерирует выходной сигнал в ответ на идентифицируемое светом вещество или реакцию окисления/восстановления (редокс-реакцию) аналита в образце биологической жидкости. Выходной сигнал может генерироваться с помощью системы оптических сенсоров, системы электрохимических сенсоров и т.п.
На фиг.4 приведен график, иллюстрирующий зависимость выходных сигналов относительно входных сигналов в электрохимической системе, использующей амперометрию со стробированием. В биосенсорной системе на рабочий электрод и противоэлектрод подают первый импульс с напряжением примерно 400 милливольт в течение примерно 1 секунды. За первым импульсом следует 0,5 секундная релаксация, которая по существу может представлять собой размыкание цепи или тому подобное. Выходной сигнал или ток в пределах первого импульса измеряется и может быть сохранен в устройстве памяти. В данной системе на рабочий электрод и противоэлектрод может быть подан второй импульс примерно 200 милливольт в течение примерно 1 секунды. Выходной сигнал или ток в пределах второго импульса измеряется и также может быть сохранен в устройстве памяти. Биосенсорная система продолжает подавать импульсы входного сигнала на рабочий электрод и противоэлектрод в течение необходимого времени. Система может измерять и сохранять выходной сигнал или ток в пределах каждого импульса. Могут использоваться другие входные и выходные сигналы и другие электрохимические системы.
Входные сигналы могут быть электрическими сигналами, такими как ток или напряжение, которые генерируются в виде импульсов или включаются и отключаются в заданной последовательности. Таким образом, входной сигнал представляет собой последовательность импульсов возбуждения, разделенных периодами релаксации. Во время импульса присутствует электрический сигнал. В амперометрии со стробированием во время импульса напряжение поддерживается относительно постоянным, в то время как в вольтамперометрии со стробированием во время импульса напряжение изменяется. Во время периода релаксации входной сигнал отключается. Отключение содержит временные периоды, когда электрический сигнал отсутствует, и предпочтительно не содержит временные периоды, когда электрический сигнал присутствует, но по существу не имеет амплитуды. Электрический сигнал может включаться и отключаться путем замыкания и размыкания электрической цепи соответственно. Электрическая цепь может размыкаться и замыкаться механически, электрически и т.п.
Входные сигналы могут иметь один или несколько импульсных интервалов. Импульсный интервал представляет собой сумму импульсов и периодов релаксации. У каждого импульса имеется амплитуда и ширина. Амплитуда указывает на интенсивность напряжения, тока и т.п. электрического сигнала. Во время импульса амплитуда может измениться или может быть по существу постоянной, такой как во время амперометрии. Ширина импульса представляет собой продолжительность импульса. Ширина импульса входного сигнала может изменяться или может быть по существу одинаковой. У каждого периода релаксации имеется ширина периода релаксации, которая представляет собой продолжительность периода релаксации. Ширина периода релаксации входного сигнала может изменяться или может быть по существу одной и той же.
Выходные сигналы представляют собой ток или напряжения, генерируемые образцом, которые зависят от входного сигнала. В амперометрических электрохимических системах образец может генерировать выходной сигнал в результате окислительно-восстановительной реакции аналита в ответ на входной сигнал. Выходные сигналы могут включать в себя сигналы, которые изначально уменьшаются, сигналы, которые увеличиваются, а затем уменьшаются, сигналы, которые достигают стационарного состояния, и неустановившиеся сигналы. Например, выходной сигнал первого импульса, как показано на фиг.4, увеличивается от первого до последнего значения тока, в то время как значения тока импульсов со второго по пятый снижаются или уменьшаются от первого до последнего значения тока. Могут генерироваться другие типы выходных сигналов.
На этапе 304, как показано на фиг.3, биосенсорная система измеряет выходной сигнал, генерируемый, например, в результате окислительно-восстановительной реакции аналита в ответ на входной сигнал, поданный на образец. Система может измерять выходной сигнал непрерывно или периодически. Например, биосенсорная система периодически измеряет выходной сигнал во время каждого импульса, как показано на фиг.4, давая в результате восемь значений тока в течение каждого импульса. Система может отображать выходной сигнал на дисплее и/или может сохранять выходной сигнал или части выходного сигнала в устройстве памяти.
На этапе 306, как показано на фиг.3, определяют одно или несколько значений ΔS, которые зависят от одной или нескольких ошибок. Значения ΔS могут быть определены для температуры, гематокрита и других факторов.
На этапе 308, как показано на фиг.3, определяют концентрацию аналита в образце согласно уравнению компенсации по наклону, включающему в себя, по меньшей мере, одно значение ΔS и выходной сигнал. В уравнении компенсации по наклону для получения концентрации аналита используются значения выходного сигнала. Уравнение компенсации по наклону компенсирует ошибку путем коррекции базовой корреляции между выходными сигналами и концентрациями аналита для предоставления скомпенсированной или откорректированной концентрации аналита. Уравнение компенсации по наклону может выглядеть следующим образом:
corr
cal
cal
hyp
cal
где A представляет собой откорректированную концентрацию аналита, i представляет собой значение выходного сигнала биосенсорной системы, Int представляет собой свободный член в уравнении базовой корреляции. S представляет собой наклон из уравнения базовой корреляции и ΔS представляет собой отклонение наклона S от гипотетического наклона линии (S) для значения выходного сигнала, дающего концентрацию аналита в образце без ошибки. Значения Int и S для уравнения базовой корреляции могут быть реализованы в биосенсорной системе в виде таблицы программно задаваемых числовых величин (PNA), другой поисковой таблицы и т.п. Могут использоваться другие уравнения компенсации наклона, включающие, по меньшей мере, одно значение ΔS и выходной сигнал.
1
0
В уравнении 7 индексная функция, f(index), может быть подставлена вместо ΔS. Хотя индексная функция, f(index), в общем виде представляется как b Index+b, могут использоваться другие индексные функции. Таким образом, Уравнение 7 может быть переписано следующим образом:
0
ref
0
cal
cal
Сравнение Уравнения 8 с Уравнениями 5 и 6 показывает улучшение в результате использования отклонения наклона для представления выраженной в % систематической ошибки. Компенсация концентрации аналита в Уравнениях 5 и 6 основана на заданной концентрации аналита A. Напротив, компенсация концентрации аналита в Уравнении 8 зависит от коррекции наклона корреляционной функции через члены в знаменателе. Кроме того, в Уравнениях 5 и 6 отсутствует какое-либо контрольное значение или контрольная точка, задействованная в компенсации концентрации аналита. A аппроксимируется значением A. В Уравнении 8 наклон S используется при компенсации концентрации аналита и может храниться в устройстве, реализующем систему компенсации. При вычислении концентрации аналита не используется никакая аппроксимация S. Таким образом, компенсация концентрации аналита согласно Уравнению 8 может быть более точной, чем компенсация концентрации аналита согласно Уравнениям 5 и 6.
Уравнение 7 является представлением откорректированной концентрации аналита, определенной с использованием отклонения наклона ΔS, где ΔS по существу является общим отклонением наклона относительно по существу общей ошибки, связанной с анализом аналита. Общее отклонение наклона может быть вызвано одним или несколькими источниками ошибок. Уравнение 7 можно использовать с любым сигналом, имеющим по существу линейный ответ на концентрацию аналита. Таким образом, предпочтительно, чтобы выходной сигнал находился в линейной зависимости от концентрации аналита в образце и мог генерироваться окислительно-восстановительной реакцией, идентифицируемым светом веществом или другим процессом. Уравнение базовой корреляции описывает функцию соотношения выходных сигналов биосенсорной системы и значений концентрации аналита определенным базовым инструментом. Например, выходной сигнал биосенсорной системы для конкретного образца может соотноситься со значениями концентрации аналита, определенными базовым инструментом YSI для одного и того же образца. Уравнение 7 может использоваться для других сигналов, таких как сигналы, которые являются почти или частично линейными.
hyp
cal
cal
corr
ΔS зависит от одной или нескольких ошибок в выходном сигнале i и представляет содержащие ошибку части выходного сигнала, не зависящие от концентрации аналита в образце. Таким образом, S=S+ΔS. Одно или несколько значений Int и S могут храниться в биосенсорной системе для сравнения с выходным сигналом i для определения A образца. Одно или несколько значений ΔS определяют во время анализа на основе одного или нескольких индексов или аналогичных функций.
cal
hyp
corr
cal
cal
hyp
cal
corr
На фиг.5 показано отношение между S, S, ΔS, A, A и ΔА. Линия А представляет базовую корреляцию, имеющую наклон S и соотносящую выходной сигнал в виде значений тока, выдаваемых биосенсорной системой, со значениями концентрации аналита, полученными из YSI или другим базовым инструментом для образцов. При анализе образца с помощью биосенсорной системы базовая корреляция линии А может содержать одну или несколько ошибок, которые могут давать недостоверные и/или неточные значения концентрации аналита. Линия В представляет корреляцию с компенсированной ошибкой, имеющую наклон S и соотносящую значения тока, полученные из системы, со значениями концентраций аналита в образце, полученными с использованием базового инструмента. Данная корреляция с компенсированной ошибкой скорректирована или модифицирована с целью уменьшения или по существу устранения одной или нескольких ошибок. ΔS представляет собой разницу в наклоне между этими линиями корреляции. ΔА представляет собой разницу между нескомпенсированными или неоткорректированными (A) определенными значениями концентрации аналита и определенными значениями концентрации аналита с откорректированной или скомпенсированной (A) ошибкой.
cal
hyp
corr
hyp
cal
corr
Без компенсации или коррекции конкретное значение выходного сигнала будет выдавать концентрацию аналита в образце из линии базовой корреляции S, отличающуюся от линии со скомпенсированной ошибкой S. Значение A, полученное из линии со скомпенсированной ошибкой S, дает более точное значение концентрации аналита в образце. Таким образом, Уравнение 1 преобразует текущее значение, S, и Int в скомпенсированное значение концентрации аналита, A, используя ΔS. Таким образом, выраженное в процентах значение систематической ошибки может быть введено через ΔS в Уравнение 7. Значения выраженной в процентах систематической ошибки могут быть стянуты к центру распределения систематической ошибки путем установления связи ΔS с выраженной в процентах систематической ошибкой. Поскольку ΔS зависит от систематической ошибки, то изменение ΔS оказывает влияние на величину систематической ошибки, сохранившейся в скомпенсированной концентрации аналита в образце.
На этапе 310, как показано на фиг.3, значение концентрации аналита может быть отображено, сохранено для будущего использования и/или использовано для дополнительных вычислений.
cal
Зависимость ΔS от одной или нескольких ошибок может быть представлена индексной функцией. Для определения одной или нескольких индексных функций может быть определено отклонение наклона уравнения корреляции в ответ на одну или несколько ошибок (ΔS) из экспериментальных данных, например, во время заводской калибровки следующим образом:
ref
cal
cal
ref
cal
cal
cal
где i представляет собой значение выходного сигнала биосенсорной системы, Int представляет собой свободный член уравнения базовой корреляции, A представляет собой базовую концентрацию аналита в образце, полученную с помощью базового инструмента, и S представляет собой наклон из уравнения базовой корреляции, такого как i=S A+Int. Одно или несколько значений ΔS могут быть определены из различных выходных сигналов системы для каждой базовой концентрации аналита. Таким образом, в биосенсорной системе может быть получено значение выходного сигнала для множества известных концентраций аналита и определены соответствующие значения ΔS. Исходная индексная функция может быть определена путем использования значений ΔS из Уравнения 9 и корреляции с параметром ошибки.
cal
Индексные функции компенсируют измеренную концентрацию аналита для одной или нескольких ошибок в анализе концентрации аналита. Может использоваться одна или несколько индексных функций. Индексная функция, которая коррелирует с общим отклонением наклона ΔS, будет давать максимальную компенсацию общей ошибки концентрации аналита, поскольку для компенсации общей ошибки в анализе может использоваться индексная функция, при этом нет необходимости знать точную причину отклонения наклона ΔS и, таким образом, систематической ошибки измеренной концентрации аналита. Индексная функция может зависеть от параметра ошибки, такого как температура, которая измеряется другим средством. Индексная функция может быть вычисленным значением, которое коррелирует с параметром ошибки, таким как гематокрит, и представляет влияние этого параметра ошибки на отклонение наклона ΔS. Таким образом, параметры ошибки могут быть любым значением, зависящим от одной или нескольких ошибок в выходном сигнале, и могут быть измерены, вычислены или определены через другие средства. Индексные функции могут быть определены экспериментально в виде регрессионного уравнения зависимости ΔS от параметра ошибки.
С параметрами ошибки, такими как выраженный в % уровень гематокрита в образцах цельной крови, могут быть соотнесены другие способы. Например, в патенте США №7338639 описано использование измерений фазового угла переменного тока для определения ошибок, связанных с уровнем гематокрита и температурой, в образцах цельной крови. В ЕР 1742045 A1 описано определение гематокрита с помощью независимого электрода и корреляция уровня гематокрита с выходными токами. Таким образом, выходные сигналы в этих способах могут использоваться для создания индексных функций. Однако в случае реализации эти способы могут быть более сложными, чем использование корреляции с отклонением наклона ΔS, как обсуждалось выше. Корреляция с отклонением наклона может быть реализована с помощью промежуточных сигналов постоянного тока амперометрии со стробированием, при которой не требуется больше двух электродов для генерации выходных сигналов с целью определения компенсации гематокрита. Кроме того, промежуточные сигналы постоянного тока амперометрии со стробированием не требуют сложной схемы переменного тока для возбуждения и генерации выходных сигналов для определения компенсации гематокрита. Использование амперометрии со стробированием позволяет снизить стоимость электронных устройств, используемых для реализации системы компенсации при измерении аналита.
На фиг.6 показана линейная индексная функция f(Index), соотносящая ΔScal с параметрами ошибки. Параметры ошибки являются причиной возникновения ошибок при анализе концентрации аналита. Параметры ошибки включают температуру, уровень гематокрита и т.п., как описано выше. Индексные функции компенсируют измеренную концентрацию аналита для одного или нескольких параметров ошибки или ошибок при анализе, как обсуждалось выше. Индексные функции могут быть вычислены с использованием части или всех выходных сигналов, таких как токи, сигналами фазового сдвига переменного тока и т.п. Таким образом, параметры ошибки и значения ΔScal, определенные из уравнения 9, могут использоваться для определения одной или нескольких индексных функций f(Index). Поскольку ΔS представляет разницу между Shyp для концентрации аналита в образце, определенной из выходного сигнала, a Scal получают из уравнения базовой корреляции для конкретного выходного сигнала, то функция f(Index) представляет соотношение между ΔS и одним или несколькими параметрами ошибки. Индексные функции могут быть определены для любого фактора, описывающего часть выходного сигнала, обусловленного ошибкой.
Линейная индексная функция может быть определена следующим образом:
cal
где а и b представляют собой заданные значения для наклона и свободного члена соответственно индексной функции, а один или несколько Параметров Ошибки определяются из анализа образца с помощью биосенсорной системы. Для линейной индексной функции значения а и b могут быть взяты из любой линейной корреляции значений ΔS с параметрами ошибки. Индексная функция f(Index) также может быть описана с помощью близкого к линейному или полиномиального уравнения. Для описания индексных функций могут использоваться линейные уравнения и полиномиальные уравнения второго порядка. Индексные функции могут быть заданы для множества параметров ошибки и могут храниться в биосенсорной системе. Например, значения а и b линейной индексной функции могут быть реализованы в биосенсорной системе в виде таблицы программно- задаваемых числовых величин (PNA), другой просмотровой таблицы и т.п. Могут использоваться и другие индексные функции.
Температуру можно считать параметром ошибки анализа, поскольку ошибка в значениях концентрации может появиться в случае проведения анализа при температуре, отличной от температуры, при которой была определена базовая корреляция. Например, температура влияет на окисление и восстановление глюкозы в образце цельной крови и диффузию оптически активных молекул. Температура при анализе может быть определена с помощью любого источника, такого как термопара, расчетные оценки и т.п.
cal
Temp
Temp
2
На фиг.7 приведен график значений ΔS, определенных с помощью Уравнения 9 из значений выходных сигналов, зарегистрированных в виде функции от температуры 10, 15, 20, 25, 30 и 40°C. Полученная линия показывает корреляцию, равную R=0,8444, и дает индексную функцию для компенсации температуры, f(Index). В этом случае f(Index) соотносит температуру с отклонением наклона базовой корреляционной функции, определенной при базовой температуре, от наклона гипотетической линии, которая дала бы зависящую от температуры концентрацию аналита при температуре, при которой был выполнен анализ. Индексная функция для температуры f(Index)Temp может храниться в биосенсорной системе вместе с уравнением базовой корреляции.
На фиг.7B показано улучшение значений выраженной в % систематической ошибки способа, приведенного на фиг.3, с использованием индексной функции f(Index)Temp, полученной из фиг.7А, и обычного способа, в котором используется одновременное изменение значений наклона и свободного члена. В способе по фиг.3 систематическая ошибка, связанная с температурой, уменьшилась относительно обычного способа, как показывает уменьшение наклона корреляционной функции с 0,1543 до -0,005, где большие числовые значения наклона означают увеличение связи между температурой и выраженной в процентах систематической ошибкой. Дополнительно к линейным индексным функциям, таким как на фиг.7А, для описания отношения между параметрами ошибки и значениями ΔScal могут использоваться полиномиальные уравнения. На фиг.7C в качестве f(Index)Temp показаны линейные уравнения и полиномиальные уравнения 2-го порядка, соотносящие ΔScal с температурой. В этом случае корреляция R2 показала небольшое улучшение для полиномиального уравнения; однако индексные функции, соотносящие другие параметры ошибки с ΔScal, могут показать большие различия между линейными и полиномиальными уравнениями. На фиг.7D показана температурная чувствительность ΔS в зависимости от температуры для другого типа сенсора. Данные, сгенерированные из образцов цельной крови, содержащих 40% гематокрита, соответствуют полиномиальному уравнению второго порядка. Таким образом, температура является параметром ошибки, который приводит к отклонению наклона ΔS.
Дополнительно к одной функции f(Index) ΔS может быть представлена с помощью комбинации функций f(Index), где ΔS концептуально представлена следующим образом:
n
n
1
2
3
где каждая f(Index) описывает отличную часть отклонения наклона ΔS, возникающего в результате различных ошибок, присутствующих в выходном сигнале. В зависимости от типа анализа было бы более предпочтительно описывать ΔS с помощью множества индексных функций, описывающих различные параметры ошибки. Предпочтительным является случай, когда различные параметры ошибки, представленные f(Index), являются независимыми друг от друга. Независимые соотношения между различными источниками ошибок, выраженными в виде функции f(Index), могут обеспечивать возможность независимой компенсации каждого источника ошибки, таким образом обеспечивая более точное определение концентрации аналита в образце. Например, если ошибки, возникающие из-за температуры и гематокрита, являются по существу несвязанными, то при их выражении в виде функций f(Index) f(Index) может описывать ошибку, связанную с температурой, a f(Index) может описывать ошибку, связанную с гематокритом. Другие источники ошибок, по существу не связанные с температурой или гематокритом, могут быть представлены в виде f(Index) и т.п. Хотя индексные функции для, по существу, несвязанных источников ошибки являются предпочтительными, также могут быть использованы другие индексные функции.
Temp
2cal
Компенсация или коррекция значения концентрации аналита может начинаться с параметра ошибки, рассчитанного для наибольшей ошибки в выходном сигнале. После компенсации наибольшего влияния любая ошибка в ΔS может быть компенсирована или откорректирована с помощью дополнительных параметров ошибки независимо от параметра, зависящего от наибольшей ошибки, как описано выше. После определения исходной индексной функции, такой как f(Index), могут быть определены следующие индексные функции из дополнительных параметров ошибки и значений ΔS, определенных из следующего уравнения:
2cal
1
cal
hyp
cal
corr(1)
1
ref
corr(2)
corr
2cal
где ΔS представляет собой отклонение наклона, оставшееся после первой компенсации с помощью f(Index), и представляет разницу в наклоне между S и S для второго параметра ошибки после первой компенсации, S представляет собой наклон из уравнения базовой корреляции, A представляет собой концентрацию аналита, откорректированную с помощью f(Index), например температуры, a A представляет собой базовую концентрацию аналита в образце, например, определенную с помощью базового инструмента. Дополнительные индексные функции могут быть определены после определения второй A с учетом первой и второй индексных функций. Эти и другие индексные функции могут храниться в биосенсорной системе в виде PNA таблицы, другой поисковой таблицы и т.п. Поскольку последующие значения A определяют с использованием дополнительных индексных функций, систематическая ошибка в определенных значениях концентрации может уменьшаться до тех пор, пока уровень систематической ошибки не достигнет уровня случайного шума, характерного для данного анализа. Для определения значений ΔS из первой индексной функции и вторых параметров ошибки могут использоваться другие уравнения.
Hct
2cal
Hct
Ошибка в значениях концентрации, возникающая в результате влияния гематокрита и других влияний, может быть описана множеством параметров, зависящих от ошибки, таких как значения выходного сигнала, отличающиеся от значений, использованных для определения концентрации аналита, отношения значений выходного сигнала, математические комбинации значений выходного сигнала и другие значения, полученные из выходного сигнала и/или других источников. Эти параметры ошибки могут быть внутренними по отношению к промежуточным значениям выходного сигнала или могут быть получены из промежуточных значений выходного сигнала. Для определения f(Index), например, значения ΔS, определенные из Уравнения 12 при конкретном значении выходного сигнала, могут быть нанесены на график по оси Y на фиг.6, а значения параметров ошибки, соответствующие конкретному значению выходного сигнала и зависящие от систематической ошибки по гематокриту, могут наноситься по оси X. Полученная корреляция может представлять собой f(Index), полученную на основе параметра ошибки, зависящего от гематокрита.
При использовании множества индексных функций для описания ΔS откорректированная концентрация аналита может быть вычислена с помощью следующего уравнения:
corr(2)
cal
1
2
где A представляет собой концентрацию аналита, откорректированную с помощью двух значений ΔS, i представляет собой значение выходного сигнала, включающего множество источников ошибки, возникающих в результате влияния различных факторов, Int представляет собой свободный член в уравнении базовой корреляции, S представляет собой наклон из уравнения базовой корреляции и ΔS и ΔS представляют собой отклонение наклона, характерное для двух приводящих к ошибке факторов. Могут использоваться другие уравнения для определения откорректированной концентрации аналита из множества индексных функций.
2,3
Хотя для определения параметров ошибки, зависящих от факторов систематической ошибки, можно использовать множество способов, значения выходного сигнала предпочтительно описывать с помощью некоторых типов факторов, приводящих к систематической ошибке, таких как ошибка, связанная с гематокритом. На фиг.8А показана последовательность стробирующих импульсов, где входной сигнал включает множество периодов возбуждения и релаксации, при этом периоды возбуждения обозначены как Е2-Е7. На фиг.8В показаны токи выходного сигнала, обозначенные периодами спада тока D2-D7 и полученные под действием входных сигналов. Первое число в нижнем индексе значений i обозначает номер периода возбуждения, в то время как второе число в нижнем индексе обозначает значение выходного сигнала описываемого спада. Например, i означает третье значение тока, зарегистрированного для D2.
Множество значений выходного сигнала может быть объединено для определения параметров ошибки различной сложности. В приведенной ниже Таблице I дано множество параметров ошибки и соответствующие значения выходного сигнала по фиг.8В.
Таблица I
Параметр ошибки
Значения выходного сигнала
R2
i<sub>2,3</sub>/i<sub>2,1</sub>
R3
i<sub>3,3</sub>/i<sub>3,1</sub>
R4
i<sub>4,3</sub>/i<sub>4,1</sub>
R5
i<sub>5,3</sub>/i<sub>5,1</sub>
R2/R3
(i<sub>2,3</sub>/i<sub>2,1</sub>)/(i<sub>3,3</sub>/i<sub>3,1</sub>)
R4/3
i<sub>4,3</sub>/i<sub>3,3</sub>
R5/4
i<sub>4,3</sub>/i<sub>4,3</sub>
R6/5
i<sub>6,3</sub>/i<sub>5,3</sub>
Index-I
R4/3-(R2/R3)
(R4/3)<sup>p</sup>-(R2/R3)<sup>q</sup>
Index-II
где p и q являются положительными значениями и могут быть равными, а могут быть и неравными
total
total
total
total
Пример использования одношаговой компенсации для более чем одного параметра ошибки описан со ссылкой на фиг.8С-8В. На фиг.8С показана другая последовательность стробирующих импульсов, где входной сигнал включает множество периодов возбуждения и релаксации для использования при амперометрии со стробированием. Последовательность напряжений немного отличается от последовательности, приведенной на фиг.8А, тем, что первый импульс на фиг.8С разбит на два импульса. Временные характеристики следующих импульсов являются такими же, как показано на фиг.8А. Таким образом, обозначения токов и индексов простых отношений отличается на единицу. Например, отношение R4/3 на фиг.8С эквивалентно отношению R3/2 на фиг.8А, также как отношение R5/4 на фиг.8С эквивалентно отношению R4/3 на фиг.8А и т.д. Исследование проводилось на образцах капиллярной крови, протестированных при комнатной температуре, и образцах венозной крови, протестированных при более низкой температуре, в среднем при 15,7°С, полученных от примерно 50 доноров. На фиг.8В ΔS и ΔS-40% (представляющие коррекцию сдвига температуры к ΔS) наносили на график в зависимости от общего индекса R6/5 в отношении меток тока на фиг.8С. Открытые прямоугольники представляют ΔS. Открытые ромбы представляют их же после коррекции сдвига температуры к ΔS. Два графика отличаются только свободным членом регрессии, при этом оба имеют по существу один и тот же наклон. Это различие в свободном члене графика зависимости ΔS от R6/5 представляет влияние средней температуры на всю совокупность данных. Если регрессионное уравнение зависимости ΔS от R6/5 заменить на Уравнение 7, то полученные значения глюкозы будут скомпенсированы и по температуре, и по гематокриту. На фиг.8Е показан график (систематической ошибки)/(выраженной в % систематической ошибки) до и после компенсации. Открытые ромбы представляют совокупность исходных данных со средней систематической ошибкой, составляющей 21, и стандартным отклонением (значение SD), составляющим 6,75. Открытые треугольники представляют совокупность данных после компенсации общей ошибки со средней систематической ошибкой, составляющей 0,08, и стандартным отклонением, составляющим 4,32. Уменьшение среднего значения выраженной в % систематической ошибки произошло вследствие исключения влияния температуры на совокупность данных. Уменьшение значения SD представляет уменьшение разброса систематической ошибки, таким образом увеличивая точность.
cal
2
2
На фиг.9А-9D показана корреляция между ΔS и параметрами ошибки R2/R3, R4/3, Index-I и Index-II соответственно для биосенсорной системы. Было использовано примерно 100 образцов, полученных от 50 субъектов (по 2 образца на субъект), содержащих глюкозу в качестве аналита с разными концентрациями. Для Index-II для p и q было выбрано целое значение, равное шести. На каждом чертеже представлено регрессионное уравнение, представляющее индексную функцию, которая могла бы использоваться для определения значения ΔS из ассоциированного параметра ошибки для использования в Уравнении 7. Чем больше значение R для корреляции, тем более зависимым является параметр ошибки от систематической ошибки. Из рассмотренных параметров ошибки Index-II оказался наиболее зависимым от систематической ошибки, так как он имел самое большое значение R. Таким образом, если в качестве индексной функции для определения ΔS для анализа должен использоваться Index-II, то для f(Index) можно использовать уравнение y=29,746x-10,338, где x представляет собой значение параметра ошибки Index-II, характерного для анализа, а y представляет собой значение, определенное для ΔS.
cal
cal
2
cal
2
На фиг.10А-10С показана корреляция между ΔS и параметрами ошибки R4/3, R5/4 и R6/5 соответственно для биосенсорной системы при использовании реактивов, отличающихся от реактивов на фиг.9. Использовали концентрации глюкозы, определенные примерно в 100 образцах цельной крови. Использовали значения ΔS, представляющие общую систематическую ошибку, как это было бы определено из Уравнения 9. Значения R для R4/3, R5/4 и R6/5 составляли 0,1133, 0,4533 и 0,6982 соответственно, показывая, что R6/5 является наиболее зависимым от ошибки. Поскольку значения R увеличивались с 0,1133 до 0,4533 и, наконец, до 0,6982, то процент определенных значений концентрации аналита в ±10% пределе систематической ошибки увеличился с 79,6% до 89,8% и наконец достиг 95,4%, когда для определения ΔS использовали параметр ошибки R6/5. Каждый из параметров ошибки при использовании его для определения значений ΔS в Уравнении 7 успешно уменьшал распределение выраженной в процентах систематической ошибки в определенных концентрациях аналита путем стягивания систематической ошибки к центру распределения. Таким образом, значения ΔS, определенные из параметров ошибки, увеличивали количество значений концентрации аналита, находящихся в ±10% пределе систематической ошибки с 75,5% (некомпенсированное) до 95,4% (компенсированное с помощью R6/5), 20%-ное улучшение точности.
cal
2
На фиг.11А показана корреляция между ΔS и параметром ошибки R4/3 для биосенсорной системы с использованием реактивов, отличающихся от реактивов, показанных на фиг.9 или 10. В отличие от биосенсорной системы, приведенной на фиг.9 или 10, для системы, показанной на фиг.11А, R4/3 дает значение R, составляющее 0,5064. Таким образом, систематическая ошибка, связанная с различными переменными биосенсорной системы, такими как композиция реактивов, структура электрода, конструкция сенсорной пластины, идентифицируемые светом вещества, способ оптического детектирования и т.п., может быть описана с помощью различных параметров ошибки. Как показано на фиг.11В, концентрации аналита, определенные с помощью этой системы, составляющие 91,7%, попали в интервал значений ±10% систематической ошибки до компенсации, в то время как после компенсации с использованием параметра ошибки R4/3 в интервале значений ±10% систематической ошибки находилось 99,1% измерений концентрации аналита. На фиг.11C показано улучшение значений среднего стандартного отклонения для некомпенсированного значения концентрации глюкозы и значения концентрации глюкозы, компенсированного с помощью параметра ошибки R4/3. Как показано на гистограмме, стандартное отклонение уменьшилось с 5,826 до 4,057 для компенсированных значений концентрации, улучшение составило примерно 30%.
1cal
2cal
1cal
2cal
1
2
1
1
2
1
1
2
2
2
На фиг.9, 10 и 11 использовали единственный параметр ошибки для определения единственного значения ΔS для компенсации. На фиг.12А показана корреляция между ΔS и параметром ошибки Index-I (R=0,4693), в то время как на фиг.12В показана корреляция между ΔS и параметром ошибки R4 (R=0,3429). ΔS определяли с помощью Уравнения 9, в то время как ΔS определяли с помощью Уравнения 4. Из этих двух индексных функций ΔS может относиться к гематокриту, в то время как ΔS может относиться к другим факторам, приводящим к ошибке. При использовании в комбинации с Уравнением 5, стандартное отклонение выраженной в процентах систематической ошибки уменьшилось с 5,45 до 4,89 после компенсации с использованием индексной функции ΔS и до 3,99 после компенсации с использованием индексных функций ΔS и ΔS. Индексная функция ΔS дала примерно 10%-ное уменьшение стандартного отклонения, в то время как совместное использование индексных функций ΔS и ΔS дало уменьшение примерно на 27%. Таким образом, основанная на наклоне компенсация увеличила количество определенных концентраций аналита, попадающее в интервал значений ±10% систематической ошибки, до 99,1%, как показано в приведенной ниже Таблице II.
Таблица II
Неоткорректированное
Откорректированное с помощью ΔS<sub>1</sub>
Откорректированное с помощью ΔS<sub>1</sub> и ΔS<sub>2</sub>
Среднее значение выраженной в % систематической ошибки
0,213
-1,64
-1,45
Стандартное отклонение выраженной в % систематической ошибки
5,45
4,89
3,99
% A<sub>corr</sub>, попадающих в интервал значений ±10% систематической ошибки
93,5
97,2
99,1
Эти результаты свидетельствуют о том, что некомпенсированный анализ, выполненный на многочисленных образцах, дает почти 7% значений определенных концентраций аналита, выходящих за интервал значений ±10% систематической ошибки, при этом после компенсации вне этого интервала значений остается менее 1% компенсированных значений. Используя параметры ошибки для определения значений ΔS, которые затем используются для компенсации, можно обеспечить увеличение точности проводимого анализа, где, по меньшей мере, 85% определенных значений концентраций аналита предпочтительно попадет в интервал значений ±10% систематической ошибки и более предпочтительно, по меньшей мере, 90% определенных значений концентрации аналита попадет в интервал значений ±10% систематической ошибки. В настоящее время особенно предпочтительные способы коррекции систематической ошибки на основе наклона могут обеспечивать значения концентрации аналита, из которых, по меньшей мере, 95% или, по меньшей мере, 97% определенных значений концентрации аналита попадают в интервал значений ±10% систематической ошибки.
Отклонение наклона, ΔS, и/или соответствующие индексные функции могут быть нормализованы для представления выраженной в % систематической ошибки в корреляции концентраций аналита с выходными сигналами. При нормализации отклонение наклона, индексная функция или другой параметр корректируют (умножают, делят и т.п.) с помощью переменной для уменьшения статистического влияния изменений параметра, улучшения дифференциации в изменениях параметра, стандартизации измерений параметра, их комбинации и т.п.
cal
cal
Отклонение наклона, ΔS, в Уравнении 7 может быть нормализовано по наклону из уравнения базовой корреляции, S, приводя к компенсации корреляции между ΔS/S и индексной функцией.
cal
В Уравнении 7 ΔS делится на S следующим образом:
cal
ΔS/S представляет собой индексную функцию, f(index), которая может быть представлена в следующем виде:
В Уравнении 14 можно провести следующую замену индексной функции, f(index), из Уравнения 15:
Используя следующее соотношение, получаем отклонение наклона, ΔS:
cal
cal
cal
Нормализация отклонения наклона, ΔS, с помощью S по существу устраняет потенциальное влияние различных калибровок S. На фиг.13А показана корреляция ΔS с индексной функцией, зависящей от отношения R5/4. На фиг.13В показана корреляция ΔS/S с индексной функцией, зависящей от отношения R5/4.
NML
NML
Отклонение наклона, ΔS, в Уравнении 7 также может быть нормализовано умножением на функцию нормализованного наклона, S, приводя к компенсации корреляции между S и индексной функцией.
NML
Функция нормализованного наклона S может быть представлена следующим образом:
NML
Подстановка Уравнения 18 в Уравнение 7 и замена индексной функции, f(Index), на S приводит к следующему соотношению:
NML
На фиг.14 показана корреляция S с индексной функцией, зависящей от отношения R5/4. Корреляции с индексными функциями по фиг.13А, 13В и 14 аналогичны, поскольку все три индексные функции математически родственны друг другу.
Аналогично предыдущим результатам нормализованная компенсация на основе наклона увеличила число определенных концентраций аналита, попадающих в интервал значений ±10% систематической ошибки, до 99,1%, как показано в приведенной ниже таблице III.
Таблица III
Неоткорректированное
Откорректированное с помощью ΔS<sub>1</sub>
Откорректированное с помощью S<sub>NML</sub>
Среднее значение выраженной в % систематической ошибки
0,213
-1,64
-1,64
Стандартное отклонение выраженной в % систематической ошибки
5,45
4,89
4,89
% A<sub>corr</sub>, попадающих в интервал значений ±10% систематической ошибки
93,5
97,2
97,2
На фиг.15 показано схематичное представление биосенсорной системы 1500, которая определяет концентрацию аналита в образце биологической жидкости. Биосенсорная система 1500 включает устройство 1502 измерения и сенсорную пластину 1504, которые могут быть реализованы в любом аналитическом инструменте, включая настольное устройство, портативное или переносное устройство и т.п. Устройство 1502 измерения и сенсорная пластина 1504 могут быть выполнены с возможностью реализации электрохимической сенсорной системы, оптической сенсорной системы, их комбинации и т.п. Биосенсорная система 1500 корректирует корреляцию для определения концентраций аналита на основе выходных сигналов с помощью, по меньшей мере, одного значения ΔS. Скорректированные с помощью ΔS корреляции могут улучшить достоверность и точность биосенсорной системы 1500 в определении концентрации аналита в образце. Биосенсорную систему 1500 можно использовать для определения концентраций аналита, такого как, например глюкоза, мочевая кислота, лактат, холестерин, билирубин и т.п. Несмотря на то что показана конкретная конфигурация, биосенсорная система 1500 может иметь другие конфигурации, включая конфигурации с дополнительными компонентами.
Сенсорная пластина 1504 имеет основание 1506, которое формирует резервуар 1508 и канал 1510 с отверстием 1512. Резервуар 1508 и канал 1510 могут быть покрыты крышкой с воздушным клапаном. Резервуар 1508 определяет частично закрытый объем. Резервуар 1508 может содержать композицию, которая способствует сохранению жидкого образца, такую как набухающие от воды полимеры или полимерные пористые матриксы. Реактивы могут быть помещены в резервуар 1508 и/или канал 1510. Реактивы могут включать один или несколько ферментов, связующих агентов, медиаторов и подобные вещества. Реактивы могут включать химический индикатор для оптической системы. Сенсорная пластина 1504 также может иметь зону 1514 контакта с образцом, расположенную рядом с резервуаром 1508. Зона 1514 контакта с образцом может частично или полностью окружать резервуар 1508. Сенсорная пластина 1504 может иметь другие конфигурации.
В оптической сенсорной системе зона 1514 контакта с образцом имеет оптический портал или отверстие для наблюдения за образцом. Оптический портал может быть покрыт, по существу, прозрачным материалом. Зона контакта с образцом может иметь оптические порталы на противоположных сторонах резервуара 1508.
В электрохимической системе зона 1514 контакта с образцом имеет проводники, соединенные с рабочим электродом и противоэлектродом. Электроды могут находиться по существу в одной и той же плоскости или в нескольких плоскостях. Электроды и крышка могут быть разделены другими расстояниями. Электроды могут быть расположены на поверхности основания 1506, которое формирует резервуар 1508. Электроды могут проходить или выступать в резервуар 1508. Диэлектрический слой может частично покрывать проводники и/или электроды. Зона 1514 контакта с образцом может иметь другие электроды и проводники.
Устройство 1502 измерения включает электрическую схему 1516, соединенную с интерфейсом 1518 сенсора и дисплеем 1520. Электрическая схема 1516 включает в себя процессор 1522, соединенный с генератором 1524 сигналов, необязательный температурный сенсор 1526 и носитель 1528 информации.
Генератор 1524 сигналов подает электрический входной сигнал на интерфейс 1518 сенсора по команде процессора 1522. В оптических системах электрический входной сигнал может использоваться для работы или управления детектором и источником света в интерфейсе 1518 сенсора. В электрохимических системах электрический входной сигнал может передаваться интерфейсом 1518 сенсора в зону 1514 контакта с образцом для подачи электрического входного сигнала на образец биологической жидкости. Электрический входной сигнал может представлять собой напряжение или ток и может быть постоянным, переменным или их комбинацией, например сигналом переменного тока, подаваемым со смещением сигнала постоянного тока. Электрический входной сигнал может подаваться в виде единичного импульса или множества импульсов, в виде последовательностей или циклов. Генератор 1524 сигналов также может производить регистрацию выходного сигнала из интерфейса сенсора в качестве регистрирующего устройства-генератора.
Необязательный температурный сенсор 1526 определяет температуру образца в резервуаре сенсорной пластины 1504. Температура образца может быть измерена, вычислена из выходного сигнала или определена исходя из предположения, что она совпадает или близка к измеренной температуре окружающей среды или температуре устройства, реализующего биосенсорную систему. Температура может измеряться с помощью термистера, термометра или другого устройства, чувствительного к температуре. Для определения температуры образца можно использовать другие методы.
Носитель 1528 информации может представлять собой магнитную, оптическую или полупроводниковую память, запоминающее устройство другого типа и т.п. Носитель 1528 информации может представлять собой несъемное устройство памяти, съемное устройство памяти, такое как карта памяти, устройство памяти удаленного доступа и т.п.
Процессор 1522 осуществляет анализ аналита и обработку данных с помощью машиночитаемой системной программы и данных, хранящихся на носителе 1528 информации. Процессор 1522 может начинать анализ аналита в ответ на наличие сенсорной пластины 1504 в интерфейсе 1518 сенсора, нанесения образца на сенсорную пластину 1504 в ответ на ввод данных пользователем и т.п. Процессор 1522 управляет генератором 1524 сигналов для выдачи электрического входного сигнала на интерфейс 1518 сенсора. Процессор 1522 получает температуру образца из температурного сенсора 1526. Процессор 1522 принимает выходной сигнал из интерфейса 1518 сенсора. Выходной сигнал генерируется в ответ на реакцию аналита в образце. Выходной сигнал может генерироваться с помощью оптической системы, электрохимической системы и т.п. Процессор 1522 определяет компенсированные по ΔS концентрации аналита из выходных сигналов с помощью скорректированного по наклону уравнения корреляции, как обсуждалось выше. Результаты анализа аналита могут выдаваться на дисплей 1520 и могут сохраняться на носителе 1528 информации.
Уравнения корреляции между концентрациями аналита и выходными сигналами могут быть представлены графически, математически, их комбинацией и т.п. Уравнения корреляции могут быть представлены в виде таблицы программно задаваемых числовых величин (PNA), другой поисковой таблицы и т.п., которая хранится в носителе 1528 информации. Инструкции по проведению анализа аналита могут обеспечиваться машиночитаемой системной программой, хранящейся на носителе 1528 информации. Программа может представлять собой объектный код или любой другой код, описывающий или управляющий описанными здесь функциональными возможностями. Данные, полученные в результате анализа аналита, могут быть подвергнуты в процессоре 1522 одной или нескольким видам обработки, включая определение скорости затухания, констант K, отношений и т.п.
В электрохимических системах интерфейс 1518 сенсора имеет контакты, которые соединены или электрически сообщаются с проводниками в зоне 1514 контакта с образцом сенсорной пластины 1504. Интерфейс 1518 сенсора передает электрический входной сигнал из генератора 1524 сигналов через контакты на разъемы в зоне 1514 контакта с образцом. Интерфейс 1518 сенсора также передает выходной сигнал из образца по контактам в процессор 1522 и/или генератор 1524 сигналов.
В светопоглощающих и светогенерирующих оптических системах интерфейс 1518 сенсора включает в себя детектор, который собирает и измеряет свет. Детектор получает свет из жидкостного сенсора через оптический портал в зоне 1514 контакта с образцом. В светопоглощающей оптической системе интерфейс 1518 сенсора также включает в себя источник света, такой как лазер, светодиод и т.п. Падающий пучок может иметь длину волны, выбранную таким образом, что она поглощается продуктом реакции. Интерфейс 1518 сенсора направляет падающий пучок от источника света через оптический портал в зону 1514 контакта с образцом. Детектор может быть расположен под углом, например, 45° к оптическому порталу для получения света, отраженного назад от образца. Детектор может быть размещен рядом с оптическим порталом со стороны образца, противоположной источнику света для получения света, проходящего через образец. Детектор может быть размещен в другом месте для получения отраженного и/или проходящего света.
Дисплей 1520 может быть аналоговым или цифровым. Дисплей может представлять собой LCD дисплей, выполненный с возможностью отображения цифровых данных.
Во время проведения работ жидкий образец для анализа поступает в резервуар 1508 путем введения жидкости через отверстие 1512. Жидкий образец протекает через канал 1510, заполняя резервуар 1508, удаляя ранее содержащийся в нем воздух. Происходит химическая реакция жидкого образца с реактивами, находящимися в канале 1510 и/или резервуаре 1508.
Сенсорная пластина 1504 расположена смежно с устройством 1502 измерения. Смежный относится к положениям, при которых зона 1514 контакта с образцом находится в электрическом и/или оптическом взаимодействии с интерфейсом 1518 сенсора. Электрическое взаимодействие включает передачу входных и/или выходных сигналов между контактами в интерфейсе 1518 сенсора и проводниками в зоне 1514 контакта с образцом. Оптическое взаимодействие включает передачу света между оптическим порталом в зоне 1514 контакта с образцом и детектором в интерфейсе 1518 сенсора. Оптическое взаимодействие также включает передачу света между оптическим порталом в зоне 1514 контакта с образцом и источником света в интерфейсе 1518 сенсора.
Процессор 1522 получает температуру образца из температурного сенсора 1526. Процессор 1522 управляет генератором 1524 сигналов для подачи входного сигнала на интерфейс 1518 сенсора. В оптической системе интерфейс 1518 сенсора управляет детектором и источником света в ответ на входной сигнал. В электрохимической системе интерфейс 1518 сенсора подает входной сигнал на образец через зону 1514 контакта с образцом. Процессор 1522 принимает выходной сигнал, сгенерированный в ответ на окислительно-восстановительную реакцию аналита в образце, как обсуждалось выше.
Процессор 1522 определяет концентрацию аналита в образце. Устройство измерения устанавливает корреляцию между концентрациями аналита и выходными сигналами с помощью, по меньшей мере, одного значения ΔS. Концентрация аналита определяется из скорректированной по наклону корреляционной функции и выходного сигнала.
На фиг.16 показан другой способ определения концентрации аналита в образце биологической жидкости. На этапе 1602 биосенсорная система подает первую последовательность напряжений через рабочий электрод и противоэлектрод. Первая последовательность напряжений может представлять собой последовательность напряжений опроса или подобную последовательность. Последовательность напряжений опроса может иметь дополнительные свойства, расширяющие функциональность опроса. На этапе 1604 биосенсор заполняется биологическим образцом, таким как цельная кровь или т.п., как обсуждалось выше. На этапе 1606 биосенсор определяет, является ли достаточным объем биологического образца, находящегося в сенсорной ячейке для анализа. Биосенсор может определить, соответствует ли ток или другие выходные сигналы, генерируемые биологическим образцом в ответ на первую последовательность напряжений, одному или нескольким пороговым значениям в одном или нескольких напряжениях опроса. На этапе 1608 биосенсорная система подает вторую последовательность напряжений. Вторая последовательность напряжений в биосенсорной системе может подаваться после полного заполнения сенсорной ячейки. Вторая последовательность напряжений может зависеть от амперометрии со стробированием или другого электрохимического процесса. На этапе 1610 биосенсорная система регистрирует выходные сигналы, поступающие с электродов. На этапе 1612 биосенсорная система определяет индексную функцию в ответ на выходные сигналы. Индексная функция может включать одно или несколько значений индексов индикатора. Индексная функция может зависеть от корреляции, основанной на выраженной в % систематической ошибке, отклонении наклона, нормализации наклона, их комбинации и т.п., как обсуждалось выше. Индексная функция может представлять корреляцию между выраженной в % систематической ошибкой и отношением выходных сигналов, таким как R5/4. На этапе 1614 биосенсорная система определяет, выходит ли системная ошибка за одно или несколько предельных значений ошибки в ответ на индексную функцию. На этапе 1616 биосенсорная система определяет концентрацию аналита в ответ на выходные сигналы и индексную функцию. Биосенсорная система корректирует уравнение корреляции аналита между выходными сигналами и концентрацией аналита в ответ на индексную функцию и затем определяет концентрацию аналита, используя скорректированное или компенсированное уравнение корреляции аналита. Биосенсорная система может корректировать уравнение корреляции аналита, когда индексная функция указывает, что ошибка системы выходит за одно или несколько предельных значений ошибки. Уравнение корреляции аналита может представлять собой наклон корреляционной функции между выходными сигналами и базовой концентрацией аналита.
Хотя были описаны различные варианты осуществления изобретения, для специалистов в данной области является очевидным, что в пределах объема настоящего изобретения возможны другие варианты осуществления и реализации. Следовательно, изобретение не должно быть ограничено ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.