Способ определения площади отека кожи у больных местнораспространенным раком молочной железы
METHOD FOR DETERMINING THE AREA OF SKIN EDEMA IN PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и посвящено лечению пациентов с отечной формой местнораспространенного рака молочной железы (РМЖ).
В практической онкологии невозможно начать адекватное лечение без правильно установленного диагноза и стадии заболевания. При отечной форме РМЖ характерным отличием является то, что диагноз выставляется клиницистами, а не патоморфологами, на основании макроскопической картины отека кожи: наличие лимонной корки, утолщения, гиперемии. Никаких других критериев для стадирования данной категории пациентов не существует. При этом правильная оценка вовлечения кожи необходима для своевременного начала комплексного лечения и улучшения его результатов.
В настоящее время основными являются стандартные методы визуализации, такие как маммография (ММГ) и ультразвуковое исследование (УЗИ), а в качестве дополнительного метода используется магнитно-резонансная томография (МРТ). При этом маммография характеризуется наиболее высокой эффективностью за счет возможности анализа симметричных зон «суммационного» изображения органа. Основным признаком отека кожи является ее утолщение, которое, однако, может иметь неоднозначный характер: двойной контур за счет выраженного втяжения над опухолевым узлом, проведение маммографии после биопсии, качество изображений и разрешение станций, субъективный анализ полученных данных специалистом и т.д. Как правило, такие случаи являются предметом споров на консилиумах, а также причиной ошибок в постановке диагноза и задержки начала лечения.
В нескольких небольших ретроспективных исследованиях сообщалось о том, что отек кожи имеет гораздо меньшее прогностическое значение, чем, например, размер опухолевого узла. Этот факт в 1981 г. был подтвержден Zucali с соавт., продемонстрировавшими, что пациенты с Т4 и опухолями <3 см имели лучшую общую выживаемость через 5 лет, чем пациенты с опухолями 3-5 см (71,3% против 34,7%). [Zucali R, Kenda R. Small Size-T4 Breast-Cancer. Natural History and Prognosis. Tumori. 1981;67(3):225-30.] В 2005 г. U. Guth с соавт.отметили, что у 119 пациентов с опухолями ≤5,0 см наличие отека кожи не влияло на результаты болезнь-специфической выживаемости по сравнению с контрольной группой пациентов, имеющих опухоли аналогичных размеров, но без отека кожи. [Guth, U., Singer, G, Schotzau, A., Langer, I., Dieterich, H., Rochlitz, C, … Wight, E. (2005). Scope and significance of non-uniform classification practices in breast cancer with noninflammatory skin i nvolvement: a clinicopathologic study and an international survey. Annals of Oncology, 16(10), 1618-1623] Год спустя в многофакторном анализе было доказано, что отек кожи не является значимым предиктором выживаемости. На основании этих данных был сделан вывод о том, что имеющаяся классификация не является подходящей для группы пациентов с Т4. [Guth U, Singer G, Langer I, et al. T4 category revision enhances the accuracy and significance of stage III breast cancer. Cancer 2006;106:2569-2575. Guth U, Wight E, Schotzau A, et al. A new approach in breast cancer with noninflammatory skin involvement. Acta Oncol 2006;45:576-583. Guth U, Wight E, Singer G. Breast cancer with noninflammatory skin involvement: new data revise the traditional image of a "classical" clinicopathologic entity. Praxis (Bern 1994) 2006;95:1829-1835] В нескольких других систематических исследованиях также сообщалось о сильно различающихся прогностических и терапевтических последствиях РМЖ с локальным отеком кожи, в результате чего было предложено пересмотреть систему TNM с целью возможного добавления каких-либо характеристик, касающихся степени поражения кожи [Gueth U, Wight Е, Schoetzau A, et al. Non-inflammatory skin involvement in breast cancer, histologically proven but without the clinical and histological T4 category features. J Surg Oncol 2007;95:291-297. Wieland AW, Louwman MW, Voogd AC, van Beek MW, Vreugdenhil G, Roumen RM. Determinants of prognosis in breast cancer patients with tumor involvement of the skin (pT4b). Breast J 2004;10:123-128. Silverman D, Ruth K, Sigurdson ER, Egleston BL, Goldstein LJ, Wong YN, Boraas M, Bleicher RJ. Skin involvement and breast cancer: are T4b lesions of all sizes created equal? J Am Coll Surg. 2014 Sep;219(3):534-44)].
В 2019 г. было опубликовано наиболее крупное исследование, включившее данные больных National Cancer Data Base с I-III стадией в период с 2004 по 2011 г. Целью данной работы являлась оценка эффективности лекарственного и лучевого методов лечения у пациентов с отеком кожи - Т4 (включая пациентов с локальным отеком) в зависимости от размера опухолевого узла (в особенности <2 см), и у пациентов с Т1-3. Было продемонстрировано, что при одних и тех же характеристиках частота проведения лучевой и химиотерапии у больных с отеком оказалась выше. Однако авторы данного исследования подчеркнули, что пациенты с размером опухолевого узла менее 2 см, но имеющие локальный отек (классифицируемые как Т4) также получают химиотерапевтический и лучевой виды лечения, что, например, не происходит при опухолях большего размера, но без поражения кожи - т.е. не всегда обоснованно (с возможным «перелечиванием» больных). В связи с этим, авторы также обращают внимание на необходимость выработать дополнительные критерии для стадирования (определения степени отека) и лечения данной категории больных [Mateo AM, Mazor AM, DeMora L, Sigurdson ER, Handorf EA, Daly JM, Aggon AA, Obeid E, Hayes SB, Bleicher RJ. Patterns of Care and Efficacy of Chemotherapy and Radiotherapy in Skin-Involved Breast Cancers of All Sizes. Clin Breast Cancer. 2019 Aug;19(4):292-303].
Полученные данные свидетельствуют о том, что поражение кожи при РМЖ является предметом многочисленных споров и различных подходов к стадированию и лечению данных пациентов. Проводился ряд исследований, в которых оценивался ответ опухоли после проведенного лекарственного лечения с использованием различных методов диагностики [Cheung YC, Chen SC, Su MY, See LC, Hsueh S, Chang HK, Lin YC, Tsai CS. Monitoring the size and response of locally advanced breast cancers to neoadjuvant chemotherapy (weekly paclitaxel and epirubicin) with serial enhanced MRI. Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):51-8. Londero V, Bazzocchi M, Del Frate C, Puglisi F, Di Loreto C, Francescutti G, Zuiani C. Locally advanced breast cancer: comparison of mammography, sonography and MR imaging in evaluation of residual disease in women receiving neoadjuvant chemotherapy. Eur Radiol. 2004 Aug;14(8):1371-9. Manal Hamisa, Naglaa Dabess, Raghda Yosef, Fatma Zakeria, Qanet Hammed, Role of breast ultrasound, mammography, magnetic resonance imaging and diffusion weighted imaging in predicting pathologic response of breast cancer after neoadjuvant chemotherapy, The Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine, 46 (1) 2015, 245-257. Whitman GJ, Strom EA. Workup and staging of locally advanced breast cancer. Semin Radiat Oncol 2009;19(4):211. Gonzalez AM. Breast cancer, neoadjuvant chemotherapy and residual disease. Clin Transl Oncol 2010;12(7):461-7. Rieber A, Brambs H, Gabelmann A. Breast MRI for monitoring response of primary breast cancer to neo-adjuvant chemotherapy. Eur Radiol 2002;12:1711-9. Martincich L, Montemurro F, De Rosa G. Monitoring response to primary chemotherapy in breast cancer using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Breast Cancer Res Treat 2004;83(1):67-76. Shoma A, Moutamed A, Ameen M. Short communication: ultrasound for accurate measurement of invasive breast cancer tumor size. Breast J 2006;12(3):252-6. Wright FC, Zubovits J, Gardner S. Optimal assessment of residual disease after neo-adjuvant therapy for locally advanced and inflammatory breast cancer-clinical examination, mammog- raphy, or magnetic resonance imaging? J Surg Oncol 2010; 101(7): 604-10. Chen M, Zhan WW, Han BS. Accuracy of physical examination, ultrasonography, and magnetic resonance imaging in predicting response to neo-adjuvant chemotherapy for breast cancer. Chin Med J 2012;125(11): 1862-6]. Однако основным недостатком данных исследований стало то, что, несмотря на оценку различных показателей (изменение размера опухолевого узла, плотность ткани, наличие микрокальцинатов и пр.), практически нигде не было описано изменений, касающихся непосредственно степени вовлечения кожи (например, добавление такого критерия как уменьшение отека/покраснения/утолщения в процентном соотношении по сравнению с исходным и др.).
Сегодня интерес к проблеме отечной формы РМЖ возрастает, в литературе появляется все больше работ по данной теме. В то же время представленные исследования лимитированы небольшим числом больных, короткими сроками наблюдения, многие имеют недостатки в дизайне, что в значительной степени затрудняет объективную оценку результатов. Отсутствие четко определенных критериев степени выраженности клинической картины кожных симптомов является фундаментальным недостатком большинства исследований, посвященных изучению выживаемости, прогнозов, определения соответствующей тактики лечения.
Для определения степени и выраженности «локальности» отека и точной постановки диагноза неоднократно предпринимались попытки разработки системы количественного определения степени отека кожи, которые, однако, не получили широкого применения в клинической практике. Среди них наиболее известны такие методы как:
• Измерение толщины кожи по маммографическим снимкам
Еще в 1984 г. в своем исследовании Pope с соавт.проводили измерение толщины кожи по маммографическим снимкам. Оказалось, что толщина может варьировать в зависимости от локализации квадранта (например, диапазон 0,7-2,3 мм характерен в верхнем квадранте, а 0,7-2,7 мм в нижнем квадранте), тогда как толщина кожи более 2,5 мм свидетельствует о наличии заболевания - рак, инфекция, травма либо следствие лучевой терапии или послеоперационных изменений и пр. [Pope TL Jr, Read ME, Medsker T, Buschi AJ, Brenbridge AN. Breast skin thickness: normal range and causes of thickening shown on film-screen mammography. J Can Assoc Radiol. 1984 Dec;35(4):365-8.]. Однако до настоящего времени нет никакого алгоритма/формулы для оценки изменений или выработки критериев, связанных со степенью отека и правильной интерпретацией полученных данных по маммографическим снимкам.
• Радиотермометрия/ инфракрасная термография
Данный метод предложен одним из первых и представляет собой пассивную неинвазивную процедуру определения тепловой активности тканей. Предполагалось, что поскольку изменение температуры тканей предшествует структурным изменениям, имеется принципиальная возможность для обнаружения отечной формы РМЖ, для которой характерно существенное повышение на 1,0-1,5°С температуры тела. Однако данный метод обладает низкой специфичностью, делает практически невозможным дифференциальную диагностику (Бурдина Л.М. и др. Применение радиотермометрии для диагностики рака молочной железы. Маммология. 1998. №2. С. 3-12, Carr K.L. Microwave Radiometry: its Importance to the Detection of Cancer. IEEE MTT, vol. 37 №12 Dec. 1989. Land D.V. A clinical microwave thermography system. Proc. 1987 - vol. 134 - p.p. 193-200 B.M. Моисеенко, В.Ф. Семиглазов Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для раннего выявления опухоли. Маммология, №3, 1997 стр. 3-12).
• Измерение толщины кожи по данным компьютерной томографии (КТ)
Этот метод не является стандартом в диагностике рака молочной железы. В исследовании Huang с соавт. использовался специальный компьютерный томограф, с помощью которого оценивалась толщина кожи молочной железы в различных состояниях. В результате при анализе данных КТ-снимков было продемонстрировано, что средняя толщина кожи у здоровых женщин, женщин с доброкачественными образованиями, а также при подтвержденном гистологически раке может статистически не отличаться (р = 0,918, р = 0,712, р = 0,769 при попарном сравнении). Среди трех популяций у 50% женщин толщина кожи груди составляет от 1,2 до 1,6 мм. (Huang SY, Boone JM, Yang K, Kwan AL, Packard NJ. The effect of skin thickness determined using breast CT on mammographic dosimetry. Med Phys. 2008 Apr;35(4): 1199-206. doi: 10.1118/1.2841938. PMID: 18491511; PMCID: PMC2811552).
• Пликометрия.
Пликометрия представляет из себя определение толщины кожной складки с помощью калипера, при сдавливании между большим и указательным пальцами в месте измерения на симметричных участках молочных желез. Арифметическое определение утолщения складки с помощью калипера выявило погрешность в пределах 1-3 мм по сравнению с УЗИ и при применении метода разными клиницистами (Ermakov A.V., Saribekyan Е.К., Stepanov S.O., Rubtsova N.A., Kolesnikova E.V. The using of the instrumental methods of skin thickness measurement for the diagnosis of inflammatory breast cancer. Malignant Tumours 2015; 4: 24-27).
У описанных выше методик есть свои недостатки: их действие позволяет только выявить отек, но не оценить степень/ процент распространенности и поражения, что не позволяет четко описать динамику процесса на фоне проводимого лечения, а также не позволяет выработать критерии локальности, что затрудняет стадирование опухолевого процесса и выбор объема хирургического лечения.
Задачей данного изобретения является создание эффективного способа расчета степени отека кожи у пациентов раком молочной железы с целью более точного стадирования заболевания, оценки динамики распространенности отека кожи до, во время и после неоадъювантного лекарственного лечения, а также выбора объема хирургического лечения.
Для решения данной задачи нами предложен новый способ измерения отека кожи у больных раком молочной железы, позволяющий определить площадь локального поражения (отека кожи).
Техническим результатом применения заявленного способа является возможность количественной оценки степени отека кожи молочной железы в процентном отношении ко всей площади поверхности кожи молочной железы.
Заявленный способ иллюстрируется фигурами 1-6.
На фиг.1 - схема сферы;
На фиг.2 - схема половины сферы;
На фиг.3 (а-б) - схема локального отека кожи молочной железы во фронтальной (а) и саггитальной (б) проекциях;
На фиг.4 (а-б) - маммограмма - в прямой (а) и косой (б) проекциях -локальный отек кожи (пример 1);
На фиг.5 - маммограмма - тотальный отек кожи до проведения неоадъювантного лекарственного лечения (пример 2);
На фиг.6 (а-б) - маммограмма во фронтальной (а) и саггитальной (б) проекциях - локальный отек после проведения неоадъювантного лекарственного лечения (пример 2).
Условно молочную железу можно представить в виде половины сферы (фиг.1). При этом, как известно, полная площадь поверхности сферы (S) рассчитывается по формуле S = 4 πrh, где r - радиус, h - высота.
Соответственно площадь поверхности молочной железы (S) будет равна половине площади поверхности сферы (фиг.2) и определяться по формуле (1):
где r - радиус, h - высота.
Способ осуществляется следующим образом.
Пациентке проводят маммографию, т.к. среди всех методов визуализации в диагностике локального (и в целом диффузного) отека кожи маммография характеризуется наиболее высокой эффективностью за счет возможности анализа симметричных зон «суммационного» изображения органа. Создаваемая компрессия позволяет нивелировать разницу в форме молочной железы и стандартизовать расчеты. При этом основным признаком отека кожи является ее утолщение, которое визуализируется на маммографических снимках в двух проекциях - фронтальной и саггитальной. В случае локального отека данное утолщение можно отграничить отрезком, а к его середине опустить перпендикуляр до пересечения с контуром железы. В том случае, если из данной точки пересечения к концам отрезка достроить две боковые стороны треугольника в каждой из проекций, то площадь локального отека (S1) кожи молочной железы можно представить как площадь овала (фиг.3).
Тогда площадь локального отека можно рассчитать по следующей формуле (2):
где S1 - площадь локального отека, a1 и а2 - боковые стороны треугольника во фронтальной проекции, b1 и b2 - боковые стороны треугольника в саггитальной проекции на ММГ снимках.
Соответственно, для того чтобы рассчитать процентное соотношение локального поражения (отека) кожи к общей площади поверхности кожи молочной железы S1 (%), необходимо использовать следующую формулу (3):
Расчет объема поражения, более точное стадирование заболевания позволяет своевременно начать комплексное лечение, улучшить его результаты, а также улучшить оценку динамики после неоадъювантного лекарственного лечения.
Клинические примеры
Изобретение иллюстрируется примерами:
Пример 1. Пациентка П., 47 лет
Клинический диагноз: рак молочной железы cT4N1M0.
По данным ММГ определяется локальное утолщение кожи правой молочной железы в проекции верхне-наружного квадранта (фиг.4). Для расчета площади поражения использовали предложенный нами способ.
Площадь локального отека рассчитывали по формуле (2):
При этом площадь всей молочной железы, рассчитанная по формуле (1) равна:
Далее рассчитывали процентное соотношение локального поражения (отека) кожи к общей площади поверхности кожи молочной железы S1 (%) по формуле (3):
Из полученных расчетов мы видим, что процент отека относительно небольшой. Данные случаи являются наиболее частым предметом споров на консилиумах, поскольку нет окончательного ответа, как правильно лечить данную группу пациентов - начинать с системного лекарственного лечения или возможно выполнение сразу хирургического лечения (поскольку отек - только над опухолью, а не тотальный). На основании данного способа расчета станет возможным выработка критериев «локальности» для определения категории пациентов, сходных по прогнозу, а также индивидуализации подходов в терапии, что будет способствовать улучшению качества жизни.
Пример 2. Пациентка А., 44 года
Клинический диагноз: рак молочной железы cT4N2M0.
По данным ММГ определяется тотальное утолщение кожи правой молочной железы (фиг.5). Для расчета площади тотального отека использовали предложенный нами способ по формуле (1):
На первом этапе пациентке проведена неоадъювантная химиотерапия по схеме 4АС+12Р. После окончания лекарственной терапии с целью оценки динамики проведена ММГ (фиг.6), по результатам которой отмечается положительная динамика процесса в виде уменьшения отека. Для оценки степени уменьшения отека использовали предложенный способ. Площадь локального отека рассчитывали по формуле (2):
Далее рассчитывали процентное соотношение локального поражения (отека) кожи к общей площади поверхности кожи молочной железы S1 (%) по формуле (3):
Таким образом, в настоящее время при оценке динамики можно сказать, что локальный отек составляет 33% от исходного (100%). В свою очередь это говорит о том, что данная пациентка достаточно хорошо ответила на проведенное лечение, и в дальнейшем ей возможно выполнить кожесберегающую операцию. В дальнейшем можно будет выделить группы пациентов с допустимым процентом отека кожи, которым можно выполнить кожесберегающие (органосохранные) операции, что также позволит индивидуализировать лечение.