МАКРОЛИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
MACROLIDE DERIVATIVES

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым макролидным производным, их фармацевтически приемлемым солям и гидратам.
Предпосылки изобретения
Матриксная металлопротеиназа (далее обозначена как MMP) представляет собой цинк-зависимую эндопептидазу, которая функционирует внеклеточно (см. Непатентный документ 1). MMP расщепляет внеклеточный матрикс (EMC) (например, эластин, коллаген, желатин, ламинин и фибронектин), что является существенно важным, в основном, для сохранения структуры эластичных волокон или тканей in vivo в физиологических условиях, и обладает функцией, способствующей ремоделированию нормальной ткани или восстановлению поврежденной ткани. Кроме того, в физиологических условиях количество мРНК и белка или ферментативная активность MMP контролируются различными механизмами так, чтобы не было чрезмерного разложения внеклеточного матрикса. Что касается эндогенного ферментного ингибитора MMP, к настоящему времени известен тканевый ингибитор металлопротеиназы (TIMP).
С другой стороны, было известно, что в патологических условиях онкогенного ангиогенеза, хронического ревматоидного артрита, утолщения внутренней оболочки сосудов, атеросклероза сосудов, геморрагического инсульта, острого инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, аневризмы, раковых метастазов, респираторного дистресс-синдрома взрослых, астмы, интерстициального фиброза легких, хронического риносинусита, бронхита или хронического обструктивного легочного заболевания (COPD) механизмы контроля активации MMP не работают, и состояние заболевания обостряется из-за избыточного разложения EMC (см. Непатентные документы 1 и 2). Следовательно, если контрольные механизмы против активации MMP можно было бы восстановить до нормального состояния, это было бы полезным для лечения вышеуказанных заболеваний.
MMP имеет изоферменты 20 типов или более. В частности, доказано, что мРНК, белок и активность MMP-9 (Желатиназа B), имеющая молекулярную массу 92 кДа, индуцируются при вышеуказанных заболеваниях. Известно, что MMP-9 не только расщепляет EMC, такой как коллаген типа IV и эластин, но также обостряет воспалительную ответную реакцию путем расщепления цитокинов (например, интерлейкина (IL)-1β, IL-8, фактора некроза опухоли (TGF)-β) с последующим усилением активности указанных цитокинов. Кроме того, MMP расщепляет эндогенные ингибиторы протеазы (например, ингибитор протеазы фактора ткани, α 1-антитрипсин и α 1-антихиморипсин), активирует каскады протеазы и, таким образом, еще более обостряет состояние заболевания.
Как правило, COPD представляет собой заболевание, характеризующееся обструктивным нарушением вентиляции, которое может быть вызвано бронхитом, эмфиземой или и тем и другим. В GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), который представляет собой международное руководство по лечению COPD, определено, что “COPD представляет собой заболевание, которое характеризуется ограничением потока вдыхаемого воздуха, которое не может быть полностью обратимым, и ограничение потока вдыхаемого воздуха обычно является прогрессирующим и связано с аномальным воспалительным ответом легкого на вредные частицы или газы”. Это дает основание предположить, что улучшение воспалительного ответа может привести к каузальной терапии.
Эмфизема при COPD представляет собой симптом, при котором стенки альвеол разрушаются и микроструктура альвеол становится полой. Эмфизема снижает скорость газообмена и эластическую тягу всего легкого, и в результате функция легкого подавляется. Было известно, что в развитии эмфиземы большое участие принимают MMP-9 и MMP-12, высвобождаемые из клеток-резидентов или вновь образующихся инфильтрующих воспалительных клеток в легком (например, альвеолярные макрофаги и нейтрофилы), которые активируются при курении, загрязнении воздуха, вредными газами или т.п. (см. Непатентный документ 3).
MMP-9 продуцируется и активируется в клетках, вовлеченных в эмфизему, таких как нейтрофилы, альвеолярные макрофаги и эпителиальные клетки, воспалительными стимулами, такими как TNF α (фактор некроза опухоли) и IL-1 (интерлейкин-1). Сообщалось о том, что количество MMP-9 у пациентов с COPD увеличивалось соответственно снижению легочной функции. (См. Непатентный документ 4)
Что касается существующей в настоящее время фармакотерапии, дилататоры дыхательных путей (антихолинергическое средство, агонист рецептора β2 и т.д.) имеют широкое клиническое применение, демонстрируя эффект улучшения QOL у пациентов, но все же они являются неудовлетворительными.
В качестве способа специфического снижения функций MMP-9, рассматривается способ ингибирования активности фермента и способ ингибирования продукции мРНК MMP-9 и белка, связанного с воспалительным ответом. Что касается ингибитора фермента, к настоящему времени были обнаружены некоторые соединения, известные из предшествующего уровня техники, которые были испытаны для онкогенного ангиогенеза, метастазов, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD) или т.п. Однако они пока не используются на практике в качестве лекарственного средства. В частности, ингибитор фермента пока не используют на практике в качестве лекарственного средства, поскольку существуют опасения, связанные с побочными эффектами на скелетные мышцы при его продолжительном введении.
Что касается антибиотика, имеющего макролидный скелет (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин), были сообщения о противовоспалительной активности in vitro.
Кроме того, сообщалось, что рокситромицин обладает действием по ингибированию продукции MMP-9 (см. Непатентный документ 3), значение концентрации, обеспечивающей 50%-ное ингибирование (ИК50), составляет 10 мкМ или больше, но этого недостаточно для лекарственного средства, которое активно лечит вышеуказанные заболевания. Кроме того, поскольку рокситромицин обладает сильной антибактериальной активностью, возникают проблемы, такие как желудочно-кишечные расстройства с изменениями кишечной флоры, при его длительном введении, развитие резистентных бактерий и т.п. С этой точки зрения, применение макролидного производного, которое обладает антибактериальной активностью, для вышеуказанных заболеваний ограничено. А именно на самом деле нет каких-либо примеров полного разграничения антибактериальной активности от других типов активности, которые требуются (ингибирующая активность в отношении продукции MMP-9 или подобная активность).
Кроме того, известна область, в которой используют азитромицин для лечения нейтрофил-доминирующих неинфекционных воспалительных заболеваний, включая COPD (см. Патентный документ 1), но антибактериальная активность не была отдельно обособлена.
Есть сообщения о соединении, где происходит дериватизация гидроксигруппы в 2'-положении дезозамина, связанного с 5-положением антибиотика на основе эритромицина (см. Патентный документ 2 и Непатентный документ 6), но отсутствует какое-либо описание, касающееся отделения антибактериальной активности от ингибирующей активности в отношении продукции MMP-9.
Патентный документ 1: WO 02/087596
Патентный документ 2: Выложенная патентная заявка Японии № 55-151598
Непатентный документ 1: Circ. Res., 90:520-530 (2003)
Непатентный документ 2: Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 28, 12-24 (2003)
Непатентный документ 3: Nature Reviews/Drug Discovery, Vol. 1, 437-446 (2002)
Непатентный документ 4: Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26, 602-609 (2002)
Непатентный документ 5: Mediator of Inflammation, 13, 313-319 (2004)
Непатентный документ 6: Heterocycles, Vol. 31, No. 2, 305-319 (1990)
Раскрытие изобретения
Задачи, решаемые настоящим изобретением
Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в обеспечении макролидных производных, которые обладают сильной ингибирующей активностью в отношении продукции MMP-9 и у которых антибактериальная активность отдельно обособлена.
Средства решения задач
Авторы настоящего изобретения провели разносторонние исследования для определения макролидных соединений, которые обладают сильной ингибирующей активностью в отношении продукции MMP-9 и у которых антибактериальная активность отдельно обособлена. В прошлом исследования, связанные с дериватизацией антибиотиков на основе эритромицина, были сфокусированы на усилении антибактериальной активности. Исследования дериватизации, проведенные авторами настоящего изобретения, были сфокусированы на заместителе по дезозамину, связанному в 5-положении, который считается существенным для развития антибактериальной активности, в частности на гидроксигруппе в 2-положении, при этом исследования проводились ограниченно, в основном для получения пролекарства или введения защитной группы, из-за трудностей, связанных с ее химическим преобразованием. Соответственно, были обнаружены соединения, которые обладают сильной ингибирующей активностью в отношении продукции MMP-9 и у которых антибактериальная активность отдельно обособлена, таким образом, было создано настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение включает:
(1) соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:
где двойная линия, включая пунктирную линию, представляет собой простую связь или двойную связь,
1
2
R и R, каждый независимо, представляет собой
• атом водорода,
• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из “арильной группы, незамещенной или замещенной 1-5 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, гетероарильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, карбоксигруппы и алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода”, где группа заместителей 1 включает атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, циклическую алкильную группу, содержащую 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, и аминогруппу, незамещенную или замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода,
• алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из “аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, фталимидной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, морфолиногруппы, аралкилоксигруппы, содержащей от 7 до 12 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы и группы, представленной формулой:
2
2
n
31
-NHCO-(CH)-R,
31
где n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6, R представляет собой атом водорода, аминогруппу, незамещенную или замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу или гетероарильную группу”,
• циклическую алкенильную группу, содержащую от 4 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-5 заместителем (заместителями), выбранными из “оксогруппы и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”,
• группу, представленную формулой:
2
2
n
31
-CO-(CH)-R,
31
где n и R имеют значения, определенные выше,
• алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода,
• алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или
• арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, или
1
2
R и R представляют собой циклическую структуру, представленную формулой, которая образована вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан:
2
p
2
q
-(CH)-Y-(CH)-,
где p и q, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, Y представляет собой атом кислорода, группу, представленную формулой:
39
40
-CRR-,
39
40
где R и R, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, карбоксигруппу или алкоксикарбонильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода,
или группу, представленную формулой:
21
-NR-,
21
где R представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из “арильной группы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”,
3
R представляет собой
• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, цианогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, аралкилоксигруппы, содержащей от 7 до 12 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, фталимидной группы, алкилсульфониламиногруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, метансульфонилоксигруппы, толуолсульфонилоксигруппы, арильной группы, незамещенной или замещенной 1-5 группой (группами), выбранной из группы заместителей 1, гетероарильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 1, группы, представленной формулой:
2
l
2
m
36
32
-CO-N(-(CH)-R)-(CH)-R,
36
32
где l и m, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6, Rи R, каждый независимо, представляет собой “атом водорода, аминогруппу, незамещенную или замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу или гетероарильную группу”, и группы, представленной формулой:
41
42
-NRR,
41
42
41
42
где Rи R, каждый независимо, представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или Rи R представляют собой циклическую структуру, представленную формулой, которая образована вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан:
2
s
2
t
-(CH)-W-(CH)-,
где s и t, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, W представляет собой атом кислорода, группу, представленную формулой:
43
44
-CRR-,
43
44
где Rи R, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, карбоксигруппу или алкоксикарбонильную группу, содержащую 2 до 7 атомов углерода,
или группу, представленную формулой:
45
-NR-,
45
где R представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из “арильной группы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”,
• алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, оксогруппы и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”,
• арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из группы заместителей 1, или
• гетероарильную группу, незамещенную или замещенную 1-3 группой(группами), выбранной из группы заместителей 1,
4
R представляет собой
• атом водорода,
• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2, где группа заместителей 2 включает атом галогена, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, гидроксигруппу, цианогруппу, аминосульфонильную группу, арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), и гетероарильную группу, незамещенную или замещенную 1-3 необязательным заместителем (заместителями),
• алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2,
• алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2, или
• алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода,
Z представляет собой группу, представленную формулой:
5
6
-CRR-,
группу, представленную формулой:
-C(=O)-,
группу, представленную формулой:
2
-C(=N-NH)-,
группу, представленную формулой:
12
-C(=N-OR)-,
12
где R представляет собой атом водорода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”, винилкарбонильную группу, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), или аралкильную группу, содержащую от 7 до 12 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями),
группу, представленную формулой:
14
2
-NR-CH-,
14
где R представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или бензилоксикарбонильную группу, и последний дефис обозначает связь с атомом углерода в 8-положении формулы (I),
или группу, представленную формулой:
2
14
-CH-NR-,
14
где R имеет значение, определенное выше, и последний дефис обозначает связь с атомом углерода в 8-положении формулы (I),
5
6
один из R и R представляет собой атом водорода, тогда как другой представляет собой группу, представленную формулой:
13
15
-NRR,
13
15
13
15
где R и R, каждый независимо, представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), или аралкильную группу, содержащую от 7 до 12 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), или Rи R представляют собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, образованное вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан,
или группу, представленную формулой:
12
-OR,
12
где R имеет значение, определенное выше,
7
R представляет собой атом водорода, при условии, что двойная линия, включая пунктирную линию, ограничена значением, представляющим собой двойную связь, гидроксигруппу или группу, представленную формулой:
22
-OR,
22
где R представляет собой “алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2 до 6 атомов углерода, или алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода”, которая является незамещенной или замещена 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, оксогруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, цианогруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, гидроксигруппы, нитрогруппы, карбоксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, арильной группы и гетероарильной группы”,
8
R представляет собой атом водорода или гидроксигруппу,
7
8
R и R могут представлять собой циклическую структуру, представленную формулой (II), которая образована вместе с атомами углерода, с которым каждый из них связан:
35
где R представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу, гетероарильную группу, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную 1-3 арильной группой (группами) или гетероарильной группой (группами), алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную 1-3 гетероарильной группой (группами), замещенной 1-3 гетероарильной группой (группами), алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную 1-3 арильной группой (группами) или гетероарильной группой (группами), аминогруппу, замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, или аминогруппу, замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, которые замещены 1-3 арильной группой (группами) или гетероарильной группой (группами), или циклическую структуру, представленную формулой (III), которая образована вместе с атомами углерода, с которым каждый из них связан:
7
8
или R, Rи указанный выше Z вместе могут представлять собой циклическую структуру, представленную формулой (IV):
9
R представляет собой атом водорода,
10
R представляет собой гидроксигруппу, группу, представленную формулой:
23
-OR,
23
где R представляет собой арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), или гетероарильную группу, незамещенную или замещенную 1-3 необязательным заместителем (заместителями),
группу, представленную формулой:
24
-OCO-R,
24
где R представляет собой циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), которая может включать от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, или группу, представленную формулой:
2
j
2
k
25
-(CH)-D-(CH)-R,
где D представляет собой связь, гетероатом или группу, представленную формулой:
2
-NHCO-,
25
R представляет собой атом водорода, арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), гетероарильную группу, незамещенную или замещенную 1-3 необязательным заместителем (заместителями), циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, которая может включать от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце и быть замещенной 1-5 необязательной группой (группами), группу, представленную формулой:
37
38
-NRR,
37
38
где Rи R, каждый независимо, представляет собой атом водорода, аминогруппу, незамещенную или замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода или “алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу или гетероарильную группу”, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”,
группу, представленную формулой:
37
-NHCOR,
37
где R имеет значение, определенное выше, группу, представленную формулой:
2
37
-NHSOR,
37
где R имеет значение, определенное выше, или группу, представленную формулой:
37
-NHCONHR,
37
где R имеет значение, определенное выше, и j и k, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6,
группу, представленную формулой:
2
24
-OCOR,
24
где R имеет значение, определенное выше, группу, представленную формулой:
37
38
-OCO-NRR,
37
38
где R и R имеют значения, определенные выше, или группу, представленную формулой (V):
29
30
29
30
где R представляет собой атом водорода, R представляет собой гидроксигруппу, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алканоилоксигруппу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алканоилоксигруппу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-3 аминогруппой (группами), незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, цианометилоксигруппу, аралкилоксигруппу, содержащую от 7 до 12 атома (атомов) углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную 1-3 гетероарильной группой (группами), или карбамоилоксигруппу, или Rи Rвместе могут образовывать оксогруппу,
9
10
Rи R вместе могут образовывать оксогруппу,
A представляет собой атом кислорода или группу, представленную формулой:
-NMe-,
3
3
4
9
7
8
10
1
2
3
4
7
8
9
10
1
2
3
4
7
8
9
10
29
30
1
2
3
4
7
8
9
10
29
30
1
2
3
4
7
8
9
10
29
30
2
2
при условии, что исключается следующее: соединение, в котором R представляет собой бензильную группу или аллильную группу и А представляет собой атом кислорода, соединение, в котором R представляет собой метильную группу, R и Rпредставляют собой атом водорода, Z представляет собой группу, представленную формулой -C(=O)-, R и R представляют собой гидроксигруппу, Rпредставляет собой группу, представленную формулой (V), и А представляет собой группу, представленную формулой -NMe-, соединение, в котором R представляет собой метильную группу, R представляет собой 2-гидроксиэтильную группу, R представляет собой метильную группу, R представляет собой атом водорода, Z представляет собой группу, представленную формулой -NMe-CH-, R и R представляют собой гидроксигруппу, R представляет собой атом водорода, R представляет собой гидроксигруппу и А представляет собой группу, представленную формулой -NMe-, соединение, в котором R представляет собой метильную группу, R представляет собой 2-гидроксиэтильную группу, R представляет собой метильную группу, R представляет собой атом водорода, Z представляет собой группу, представленную формулой -NMe-CH-, R и R представляют собой гидроксигруппу, R представляет собой атом водорода, R представляет собой группу, представленную формулой (V), R представляет собой атом водорода, R представляет собой гидроксигруппу и А представляет собой группу, представленную формулой -NMe-, соединение, в котором R и R представляют собой метильную группу, R представляет собой метильную группу, R представляет собой атом водорода, Z представляет собой группу, представленную формулой -C(=O)-, R и R представляют собой гидроксигруппу, R представляет собой атом водорода, R представляет собой группу, представленную формулой (V), R представляет собой атом водорода, R представляет собой метоксигруппу и А представляет собой атом кислорода, и соединение, в котором R и R представляют собой метильную группу, R представляет собой аминофенильную группу, R представляет собой атом водорода, Z представляет собой группу, представленную формулой -C(=O)-, R и R представляют собой гидроксигруппу, R представляет собой атом водорода, R представляет собой группу, представленную формулой (V), R представляет собой атом водорода, R представляет собой метоксигруппу и А представляет собой атом кислорода.
(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте(1),
где двойная линия, включая пунктирную линию, представляет собой простую связь,
4
R представляет собой
• атом водорода,
• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2, где группа заместителей 2 включает атом галогена, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, гидроксигруппу, цианогруппу, аминосульфонильную группу и “арильную группу или гетероарильную группу”, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атома (атомов) углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, арильной группы, гетероарильной группы и нитрогруппы”,
• алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2,
• алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2, или
• алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода,
12
R представляет собой атом водорода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”, винилкарбонильную группу, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, или “арильную группу или аралкильную группу, содержащую от 7 до 12 атомов углерода”, незамещенную или замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”,
13
15
13
15
R и R, каждый независимо, представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или “арильную группу или аралкильную группу, содержащую от 7 до 12 атома (атомов) углерода”, незамещенную или замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”, или Rи R представляют собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, образованное вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан,
23
R представляет собой “арильную группу или гетероарильную группу”, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”,
24
R представляет собой циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”, которая может включать от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, или группу, представленную формулой:
2
j
2
k
25
-(CH)-D-(CH)-R,
где D представляет собой связь, гетероатом или группу, представленную формулой:
2
-NHCO-,
25
R представляет собой атом водорода, “арильную группу, гетероарильную группу или циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, которая может включать от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце”, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”, группу, представленную формулой:
37
38
-NRR,
37
38
где R и R, каждый независимо, представляет собой атом водорода, аминогруппу, незамещенную или замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, или “алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу или гетероарильную группу”, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”,
группу, представленную формулой:
37
-NHCOR,
37
где R имеет значение, определенное выше, группу, представленную формулой:
2
37
-NHSOR,
37
где R имеет значение, определенное выше, или группу, представленную формулой:
37
-NHCONHR,
37
где R имеет значение, определенное выше, j и k, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6.
(3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте (1) или (2),
где A представляет собой группу, представленную формулой:
-NMe-,
(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте (3),
3
где R представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную аминогруппой, которая является незамещенной или замещена 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, или алкильной группой, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода.
(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте (3),
3
где R представляет собой метильную группу.
(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (3)-(5),
1
2
где R и R, каждый независимо, представляет собой
• атом водорода,
• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из “арильной группы, незамещенной или замещенной 1-5 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, гетероарильной группы незамещенной или замещенной 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, карбоксигруппы и алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода”,
• алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из “аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, фталимидной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, морфолиногруппы, аралкилоксигруппы, содержащей 7 до 12 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы и группы, представленной формулой:
2
2
n
31
-NHCO-(CH)-R,
31
где n и R имеют значения, определенные выше”,
• алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, или
• алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или
1
2
R и Rпредставляют собой циклическую структуру, представленную формулой, которая образована вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан:
2
p
2
q
-(CH)-Y-(CH)-,
где p, q и Y имеют значения, определенные выше.
(7) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (3)-(5), где
1
R представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода,
2
R представляет собой
• атом водорода,
• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную заместителем, выбранным из “фенильной группы, незамещенной или замещенной морфолиногруппой, пиридильной группы и карбоксигруппы”, или
• алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную группой, выбранной из “аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, и гидроксигруппы”, или
1
2
R и Rпредставляют собой циклическую структуру, представленную формулой, которая образована вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан:
2
p
2
q
-(CH)-Y-(CH)-,
где p, q и Y имеют значения, определенные выше.
(8) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте (1) или (2), где
3
R представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, при условии, что трет-бутильная група исключается, и
A представляет собой атом кислорода.
(9) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте (1) или (2), где
3
R представляет собой метильную группу и
A представляет собой атом кислорода.
(10) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте (1) или (2), где
3
R представляет собой
• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, цианогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, аралкилоксигруппы, содержащей 7 до 12 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, фталимидной группы, алкилсульфониламиногруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, метансульфонилоксигруппы, толуолсульфонилоксигруппы, арильной группы, незамещенной или замещенной 1-5 группой (группами), выбранной из группы заместителей 1, гетероарильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 1, группы, представленной формулой:
2
l
2
m
36
32
-CO-N(-(CH)-R)-(CH)-R,
36
32
где l, m, R и R имеют значения, определенные выше, и группы, представленной формулой:
41
42
-NRR,
41
42
где R и R имеют значения, определенные выше”, или
• алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, оксогруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”, и
A представляет собой атом кислорода.
(11) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте (1) или (2), где
3
R представляет собой
• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную группой, выбранной из цианогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, аралкилоксигруппы, содержащей 7 до 12 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, фталимидной группы, алкилсульфониламиногруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, фенильной группы, незамещенной или замещенной группой, выбранной из “алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, нитрогруппы и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”, пиридильной группы, группы, представленной формулой:
2
2
2
-CO-NH-(CH)-NMe,
и группы, представленной формулой:
41
42
-NRR,
41
42
где R и R имеют значения, определенные выше, или
• алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1 или 2 группой (группами), выбранной из “алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, и оксогруппы”, и
A представляет собой атом кислорода.
(12) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте (1) или (2), где
3
R представляет собой
• алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную группой, выбранной из “цианогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, фталимидной группы, алкилсульфониламиногруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, фенильной группы, незамещенной или замещенной группой, выбранной из “алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, нитрогруппы и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”, пиридильной группы, группы, представленной формулой:
2
2
2
-CO-NH-(CH)-NMe,
и группы, представленной формулой:
41
42
-NRR,
41
42
где R и R имеют значения, определенные выше, или
• алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1 или 2 группой (группами), выбранной из “алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, и оксогруппы”, и
A представляет собой атом кислорода.
(13) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (8)-(12), где
1
2
R и R, каждый независимо, представляет собой
• атом водорода,
3
1
2
• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из “арильной группы, незамещенной или замещенной 1-5 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, гетероарильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, карбоксигруппы и алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода”, при условии, что когда R представляет собой метильную группу, оба R и R не могут представлять собой метильные группы, или
• алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из “аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, фталимидной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, морфолиногруппы, аралкилоксигруппы, содержащей 7 до 12 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы и группы, представленной формулой:
2
2
n
31
-NHCO-(CH)-R,
31
где n и R имеют значения, определенные выше”, или
1
2
R и R представляют собой циклическую структуру, представленную формулой, которая образована вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан:
2
p
2
q
-(CH)-Y-(CH)-,
где p, q и Y имеют значения, определенные выше.
(14) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (8)-(12), где
1
2
оба R и R представляют собой атомы водорода, или
1
R представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода,
2
R представляет собой
• атом водорода,
3
1
2
• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную одной “фенильной группой, которая замещена аминогруппой, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”, при условии, что когда R представляет собой метильную группу, оба R и Rне могут представлять собой метильные группы, или
• алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1 или 2 группой (группами), выбранной из “аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, фталимидной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, морфолиногруппы, аралкилоксигруппы, содержащей 7 до 12 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и гидроксигруппы”, или
1
2
R и R представляют собой циклическую структуру, представленную формулой, которая образована вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан:
2
p
2
q
-(CH)-Y-(CH)-,
где p, q и Y имеют значения, определенные выше.
(15) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (8)-(12), где
1
2
R и R, каждый, представляет собой метильную группу.
(16) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (8)-(12), где
1
2
R и R, каждый независимо, представляет собой
• атом водорода, или
• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода.
(17) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (1)-(16), где
4
R представляет собой метильную группу,
Z представляет собой группу, представленную формулой:
-C(=O)-,
7
R представляет собой гидроксигруппу,
8
R представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, и
9
R представляет собой атом водорода.
(18) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (1)-(16), где
4
R представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода,
Z представляет собой группу, представленную формулой:
14
2
-NR-CH-,
14
R представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода,
7
R представляет собой гидроксигруппу или алканоилоксигруппу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода,
8
R представляет собой гидроксигруппу, и
9
R представляет собой атом водорода.
(19) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (1)-(16), где
4
R представляет собой атом водорода, метильную группу или ацетильную группу,
Z представляет собой группу, представленную формулой:
14
2
-NR-CH-,
14
R представляет собой атом водорода, метильную группу или ацетильную группу,
7
R представляет собой гидроксигруппу или ацетилоксигруппу,
8
R представляет собой гидроксигруппу, и
9
R представляет собой атом водорода.
(20) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (1)-(16), где
4
R представляет собой метильную группу,
Z представляет собой группу, представленную формулой:
-C(=O)-,
7
8
R и R представляют собой циклическую структуру, представленную формулой (II), которая образована вместе с атомами углерода, с которым каждый из них связан,
35
R представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную 1-3 “арильной группой (группами) или гетероарильной группой (группами)”, или алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную 1-3 гетероарильной группой (группами), замещенной 1-3 гетероарильной группой (группами), и
9
R представляет собой атом водорода.
(21) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (1)-(16), где
4
R представляет собой метильную группу,
Z представляет собой группу, представленную формулой:
-C(=O)-,
7
8
R и R представляют собой циклическую структуру, представленную формулой (II), которая образована вместе с атомами углерода, с которым каждый из них связан,
35
R представляет собой атом водорода или 4-(4-(пиридин-3-ил)имидазолил)бутильную группу, и
9
R представляет собой атом водорода.
(22) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (1)-(16), где
4
R представляет собой метильную группу,
Z представляет собой группу, представленную формулой:
5
6
-CRR-,
или группу, представленную формулой:
-C(=N-OH)-,
5
6
один из R и R представляет собой атом водорода, тогда как другой представляет собой группу, представленную формулой:
13
15
-NRR,
13
15
где R и R, каждый независимо, представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, или алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода,
или группу, представленную формулой:
12
-OR,
12
где R представляет собой атом водорода или алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную аминогруппой, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода,
7
R представляет собой гидроксигруппу или группу, представленную формулой:
22
-OR,
22
где R представляет собой “алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода”, незамещенную или замещенную аминогруппой, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода,
8
R представляет собой гидроксигруппу, и
9
R представляет собой атом водорода.
(23) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (1)-(16), где
4
R представляет собой метильную группу,
Z представляет собой группу, представленную формулой:
5
6
-CRR-,
или группу, представленную формулой:
-C(=N-OH)-,
5
6
один из R и R представляет собой атом водорода, тогда как другой представляет собой группу, представленную формулой:
13
15
-NRR,
13
15
где R и R, каждый независимо, представляет собой атом водорода, метильную группу, ацетильную группу или метансульфонильную группу,
или группу, представленную формулой:
12
-OR,
12
где R представляет собой атом водорода или алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную аминогруппой, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода,
7
R представляет собой гидроксигруппу или группу, представленную формулой:
22
-OR,
22
где R представляет собой алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную аминогруппой, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода,
8
R представляет собой гидроксигруппу, и
9
R представляет собой атом водорода.
(24) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (1)-(23), где
10
R представляет собой группу, представленную формулой (V),
29
R представляет собой атом водорода и
30
R представляет собой гидроксигруппу или алканоилоксигруппу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода.
(25) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (1)-(23), где
10
R представляет собой группу, представленную формулой:
24
-OCO-R,
24
где R представляет собой группу, представленную формулой:
2
j
2
k
25
-(CH)-D-(CH)-R,
где D представляет собой связь или группу, представленную формулой:
2
-NHCO-,
25
R представляет собой атом водорода, “фенильную группу или пиридильную группу”, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”, группу, представленную формулой:
37
38
-NRR,
37
38
где R и R имеют значения, определенные выше, группу, представленную формулой:
37
-NHCOR,
37
где R имеет значение, определенное выше, группу, представленную формулой:
2
37
-NHSOR,
37
где R имеет значение, определенное выше, или группу, представленную формулой:
37
-NHCONHR,
37
где R имеет значение, определенное выше, j и k, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2.
(26) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (1)-(23), где
10
R представляет собой группу, представленную формулой:
24
-OCO-R,
24
где R представляет собой группу, представленную формулой:
2
j
2
k
25
-(CH)-D-(CH)- R,
где D представляет собой связь или группу, представленную формулой:
2
-NHCO-,
25
R представляет собой атом водорода, фенильную группу, незамещенную или замещенную алкоксигруппой, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, пиридильную группу или группу, представленную формулой:
37
38
-NRR,
37
38
где R и R, каждый независимо, представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, j и k, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2.
(27) Соединение, представленное формулой (VI), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
1'
R представляет собой метильную группу,
2'
R представляет собой
• атом водорода,
• метильную группу, замещенную заместителем, выбранным из “фенильной группы, незамещенной или замещенной заместителем, выбранным из “атома галогена, метоксигруппы, гидроксигруппы и диметиламиногруппы”, и пиридильной группы”,
• “этильную группу или пропильную группу”, замещенную группой, выбранной из “аминогруппы, диметиламиногруппы, фталимидной группы и бензилоксикарбониламиногруппы”,
• 2-амино-3,4-диоксоциклобут-1-енильную группу,
• бензилоксикарбонильную группу или
• фенильную группу, замещенную группой, выбранной из “нитрогруппы, аминогруппы и диметиламиногруппы”, или
1'
2'
R и R могут одинаково представлять собой пиридилметильную группу или диметиламинофенилметильную группу,
Z' представляет собой группу, представленную формулой:
-C(=O)-,
7'
R представляет собой гидроксигруппу,
8'
R представляет собой атом водорода или гидроксигруппу,
7'
8'
R и R могут представлять собой циклическую структуру, представленную формулой (VII), которая образована вместе с атомами углерода, с которым каждый из них связан:
7'
8'
'
или R, Rи указанный выше Z вместе могут представлять собой циклическую структуру, представленную формулой (IV),
10'
R представляет собой гидроксигруппу, метоксибензилкарбонилоксигруппу или группу, представленную формулой (VIII):
30'
где R представляет собой гидроксигруппу или ацетилоксигруппу.
Преимущество настоящего изобретения
Соединения по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью в отношении продукции MMP-9, и их антибактериальная активность контролируется.
Лучший способ осуществления изобретения
Термин “атом галогена” в настоящем изобретении относится к фтору, хлору, брому и иоду.
Термин “арильная группа” относится к моноциклической - тетрациклической ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 18 атомов углерода, и примеры таких групп включают фенильную группу, нафтильную группу, антрильную группу, фенантренильную группу, тетраценильную группу, пиренильную группу и т.п.
Термин “гетероарильная группа” относится к моноциклической ароматической гетероциклической кольцевой группе или конденсированной кольцевой ароматической гетероциклической группе, которая включает от 1 до 5 атома (атомов), необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве составляющих кольцо атомов, и также включает конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, содержащую частично насыщенную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу и моноцикл, где ароматическая гетероциклическая группа является частично насыщенной. Кроме того, конденсированная кольцевая гетероциклическая группа, содержащая моноцикл, который является частично насыщенным, может быть замещена оксогруппой (=O). В случае, когда гетероатом представляет собой атом серы, настоящее изобретение включает диоксидную форму.
Гетероарильная группа, предпочтительно, представляет собой гетероарильную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода в кольцевой системе.
Примеры гетероарильной группы включают пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, тиенильную группу (например, 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу), пирролильную группу (например, 1-пирролильную группу, 2-пирролильную группу, 3-пирролильную группу), тиазолильную группу (например, 2-тиазолильную группу, 4-тиазолильную группу, 5-тиазолильную группу), изотиазолильную группу (например, 3-изотиазолильную группу, 4-изотиазолильную группу, 5-изотиазолильную группу), пиразолильную группу (например, 1-пиразолильную группу, 3-пиразолильную группу, 4-пиразолильную группу), имидазолильную группу (например, 1-имидазолильную группу, 2-имидазолильную группу, 3-имидазолильную группу), фурильную группу (например, 2-фурильную группу, 3-фурильную группу), оксазолильную группу (например, 2-оксазолильную группу, 4-оксазолильную группу, 5-оксазолильную группу), изоксазолильную группу (например, 3-изоксазолильную группу, 4-изоксазолильную группу, 5-изоксазолильную группу), оксадиазолильную группу (например, 1,2,3-оксадиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу), тиадиазолильную группу (например, 1,2,3-тиадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу), триазолильную группу (например, 1,2,4-триазолильную группу), бензофуранильную группу (например, 2-бензофуранильную группу, 3-бензофуранильную группу, 4-бензофуранильную группу, 5-бензофуранильную группу), бензотиенильную группу (например, 2-бензотиенильную группу, 3-бензотиенильную группу, 4-бензотиенильную группу, 5-бензотиенильную группу), индолильную группу (например, 2-индолильную группу, 3-индолильную группу, 4-индолильную группу, 5-индолильную группу), бензоксазолильную группу (например, 2-бензоксазолильную группу, 4-бензоксазолильную группу, 5-бензоксазолильную группу, 6-бензоксазолильную группу), бензизоксазолильную группу (например, 3-бензо[c]изоксазолильную группу, 4-бензо[c]изоксазолильную группу, 5-бензо[c]изоксазолильную группу, 6-бензо[c]изоксазолильную группу, 3-бензо[d]изоксазолильную группу, 4-бензо[d]изоксазолильную группу, 5-бензо[d]изоксазолильную группу, 6-бензо[d]изоксазолильную группу), индазолильную группу (например, 3-индазолильную группу, 4-индазолильную группу, 5-индазолильную группу, 6-индазолильную группу), бензимидазолильную группу (например, 2-бензимидазолильную группу, 4-бензимидазолильную группу, 5-бензимидазолильную группу, 6-бензимидазолильную группу), бензоксадиазолильную группу (например, 4-бензо[1,2,5]оксадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,5]оксадиазолильную группу, 4-бензо[1,2,3]оксадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,3]оксадиазолильную группу), бензотиадиазолильную группу (например, 4-бензо[1,2,5]тиадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,5]тиадиазолильную группу, 4-бензо[1,2,3]тиадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,3]тиадиазолильную группу), индолизинильную группу (например, 1-индолизинильную группу, 2-индолизинильную группу, 3-индолизинильную группу, 5-индолизинильную группу), тиенопиридильную группу (например, 2-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 3-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 5-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 6-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 2-тиено[3,2-b]пиридильную группу, 3-тиено[3,2-b]пиридильную группу, 5-тиено[3,2-b]пиридильную группу, 6-тиено[3,2-b]пиридильную группу), пиразолопиридильную группу (например, 2-пиразолопиридильную группу, 3-пиразолопиридильную группу, 5-пиразолопиридильную группу, 6-пиразолопиридильную группу), имидазопиридильную группу (например, 1-имидазо[1,5-a]пиридильную группу, 3-имидазо[1,5-a]пиридильную группу, 5-имидазо[1,5-a]пиридильную группу, 7-имидазо[1,5-a]пиридильную группу, 2-имидазо[1,2-a]пиридильную группу, 3-имидазо[1,2-a]пиридильную группу, 5-имидазо[1,2-a]пиридильную группу, 7-имидазо[1,2-a]пиридильную группу), имидазопиразильную группу (например, 1-имидазо[1,5-a]пиразильную группу, 3-имидазо[1,5-a]пиразильную группу, 5-имидазо[1,5-a]пиразильную группу, 8-имидазо[1,5-a]пиразильную группу, 2-имидазо[1,2-a]пиразильную группу, 3-имидазо[1,2-a]пиразильную группу, 5-имидазо[1,2-a]пиразильную группу, 8-имидазо[1,2-a]пиразильную группу), пиразолопиримидильную группу (например, 2-пиразолo[1,5-a]пиримидильную группу, 3-пиразолo[1,5-a]пиримидильную группу, 5-пиразолo[1,5-a]пиримидильную группу, 6-пиразолo[1,5-a]пиримидильную группу, 2-пиразолo[1,5-c]пиримидильную группу,3-пиразолo[1,5-c]пиримидильную группу, 4-пиразолo[1,5-c]пиримидильную группу, 5-пиразолo[1,5-c]пиримидильную группу,) триазолопиримидильную группу (например, 3-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиримидильную группу, 5-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиримидильную группу, 6-[1,2,3]триазолo[1,5-a]пиримидильную группу, 3-[1,2,3]триазолo[1,5-c]пиримидильную группу, 4-[1,2,3]триазолo[1,5-c]пиримидильную группу, 5-[1,2,3]триазолo[1,5-c]пиримидильную группу, 2-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиримидильную группу, 5-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиримидильную группу, 6-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиримидильную группу, 7-[1,2,4]триазолo[1,5-a]пиримидильную группу, 2-[1,2,4]триазолo[1,5-c]пиримидильную группу, 5-[1,2,4]триазолo[1,5-c]пиримидильную группу, 7-[1,2,4]триазолo[1,5-c]пиримидильную группу, 8-[1,2,4]триазолo[1,5-c]пиримидильную группу), тиенотиенильную группу (например, 2-тиено[2,3-b]тиенильную группу, 3-тиено[2,3-b]тиенильную группу, 2-тиено[3,2-b]тиенильную группу, 3-тиено[3,2-b]тиенильную группу,), имидазотиазолильную группу (например, 2-имидазо[2,1-b]тиазолильную группу, 3-имидазо[2,1-b]тиазолильную группу, 5-имидазо[2,1-b]тиазолильную группу, 2-имидазо[5,1-b]тиазолильную группу, 3-имидазо[5,1-b]тиазолильную группу, 5-имидазо[5,1-b]тиазолильную группу) и т.п.
Примеры конденсированной кольцевой гетероциклической группы, содержащей частично насыщенную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу и моноцикл, в которой ароматическая гетероциклическая группа является частично насыщенной, включают малеимид, тетрагидробензофуранильную группу, тетрагидробензотиенильную группу, тетрабензопирролильную группу, 2,3-дигидро-1H-бензофуранильную группу, 2,3-дигидро-1H-бензотиенильную группу, 2,3-дигидро-1H-индолильную группу, 2,3-дигидро-1H-индазолильную группу, 2,3-дигидро-1H-бензотриазолильную группу, 2,3-дигидро-1H-бензоксазолильную группу, 2,3-дигидро-1H-бензотиазолильную группу, бензо[1,3]оксатиолильную группу, бензо[1,3]диоксолильную группу, 2H-хроменильную группу, хроманильную группу, индолинильную группу, изоиндолинильную группу и т.п.
Примеры конденсированной кольцевой гетероциклической группы, которая содержит частично насыщенный моноцикл и замещена оксогруппой, включают 2-оксо-1,3-дигидро-1H-индолильное кольцо, 3-оксо-1,2-дигидро-1H-индазолильное кольцо, 2-оксо-3H-бензоксазолильное кольцо, 2-оксо-3H-бензотиазолильное кольцо, 2-оксо-бензо[1,3]оксатиолильное кольцо, 2-оксо-бензо[1,3]диоксолильное кольцо, 2-оксо-хроменильное кольцо и т.п.
Термин “алкильная группа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода”, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и примеры такой группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, 2-бутильную группу, трет-бутильную группу, 1,1-диметилэтильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу и т.п.
Термин “алкильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода”, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и примеры такой группы включают этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, 2-бутильную группу, трет-бутильную группу, 1,1-диметилэтильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу и т.п.
Термин “алкенильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода”, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, которая содержит одну или несколько двойных связей в произвольном положении вышеуказанной “алкильной группы”, и примеры такой группы включают винильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 2-бутенильную группу, 1,3-бутадиенильную группу, 2-пентенильную группу, 3-пентенильную группу, 2-гексенильную группу и т.п.
Термин “алкинильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода”, относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, которая содержит одну или несколько тройных связей в произвольном положении вышеуказанной “алкильной группы”, и примеры такой группы включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу и т.п.
Термин “циклическая алкильная группа, содержащая от 3 до 6 атомов углерода”, относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, и примеры такой группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и т.п.
Термин “циклическая алкенильная группа, содержащая от 4 до 6 атомов углерода”, относится к циклоалкенильной группе, содержащей от 4 до 6 атомов углерода, и примеры такой группы включают циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклогексенильную группу и т.п.
Термин “аминогруппа, замещенная 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”, относится к аминогруппе, с которой связана линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода, и примеры такой группы включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, пентиламиногруппу, гексиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, дибутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, дигексиламиногруппу, метилэтиламиногруппу и т.п.
Термин “алкилсульфонильная группа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода”, относится к сульфонильной группе, с которой связана линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода, и примеры такой группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу, пентилсульфонильную группу, гексилсульфонильную группу и т.п.
Термин “алкилсульфонилоксигруппа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода”, относится к группе, в которой замещение вышеуказанной алкилсульфонильной группой, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, осуществляется через атом кислорода, и примеры такой группы включают метилсульфонилоксигруппу, этилсульфонилоксигруппу, пропилсульфонилоксигруппу, изопропилсульфонилоксигруппу, бутилсульфонилоксигруппу, пентилсульфонилоксигруппу, гексилсульфонилоксигруппу и т.п.
Термин “алкилсульфониламиногруппа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода”, относится к группе, в которой замещение вышеуказанной алкилсульфонильной группой, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, осуществляется через NH группу, и примеры такой группы включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, бутилсульфониламиногруппу, пентилсульфониламиногруппу, гексилсульфониламиногруппу и т.п.
Термин “арилоксигруппа” относится к группе, в которой замещение вышеуказанной арильной группой осуществляется через атом кислорода, и примеры такой группы включают феноксигруппу, нафтоксигруппу и т.п.
Термин “алканоильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода”, относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и примеры такой группы включают ацетильную группу, пропионильную группу, изопропионильную группу, бутирильную группу, пивалоильную группу и т.п.
Термин “алканоилоксигруппа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода”, относится к группе, в которой замещение вышеуказанной алканоильной группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, осуществляется через атом кислорода, и примеры такой группы включают ацетилоксигруппу, пропионилоксигруппу, пивалоилоксигруппу и т.п.
Термин “алкоксикарбонильная группа, содержащая от 2 до 7 атомов углерода”, относится к группе, в которой алкоксигруппа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода, связывается с карбонильной группой, и примеры такой группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, н-гексилоксикарбонильную группу и т.п.
Термин “аралкильная группа, содержащая от 7 до 12 атомов углерода”, относится к группе, в которой арильная группа и алкильная группа связаны, и количество атомов углерода составляет от 7 до 12, и примеры такой группы включают бензильную группу, фенетильную группу, нафтилметильную группу и т.п.
Термин “аралкилоксигруппа, содержащая от 7 до 12 атомов углерода”, относится к группе, в которой замещение вышеуказанной аралкильной группой, содержащей от 7 до 12 атомов углерода, осуществляется через атом кислорода, и примеры такой группы включают бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, нафтилметилоксигруппу и т.п.
Примеры “5- или 6-членного гетероциклического кольца, образованного вместе с атомом азота, с которым каждый из указанных заместителей связан”, включают пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо и т.п.
Примеры “циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце”, включают пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу и т.п.
Термин “гетероатом” относится к атому азота, атому кислорода или атому серы.
Термин “алкоксигруппа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода”, относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и примеры такой группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, 1-бутоксигруппу, 1-метил-1-пропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 1-пентилоксигруппу и т.п.
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль означает соли для использования в химиотерапии и для профилактики. Их примеры включают соль, образованную с кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, этилянтарная кислота, лактобионовая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лаурилсульфат, яблочная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, адипиновая кислота, цистеин, N-ацетилцистеин, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, иодистоводородная кислота, никотиновая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, тиоциановая кислота, ундекановая кислота, полимер акриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер; соль с неорганическим основанием, такую как натриевая соль, калиевая соль и кальциевая соль; и соль с органическим амином, таким как морфолин и пиперидин, или соль с аминокислотой.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В настоящем изобретении термин “необязательный заместитель” относится к заместителю, выбранному из алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенной или замещенной 1-5 заместителем (заместителями), выбранным из [“арильной группы, гетероарильной группы или гетероарилтиогруппы”, незамещенной или замещенной 1-3 заместителем (заместителями), выбранным из (атома галогена, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы), арилоксигруппы, цианогруппы, цианотиогруппы, карбоксигруппы и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода], алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, гидроксиалкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкенилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, карбоксигруппы, карбоксиC-Cалкоксигруппы, цианоC-Cалкоксигруппы, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, оксидной группы, сульфоновокислотной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, арилсульфонильной группы, незамещенной или замещенной 1-5 заместителем (заместителями), выбранным из “алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и атома галогена”, галогеналкилтиогруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкенилтиогруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, алкокси с 1-6 атомом (атомами) углерода C-Cалкильной группы, алкокси с 1-6 атомом (атомами) углерода C-Cалкоксигруппы, галогеналкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алканоильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, алканоилокси с 2-6 атомами углерода C-Cалкильной группы, бензоильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из “атома галогена и нитрогруппы”, алканоиламиногруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкилсульфониламиногруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, карбамоильной группы, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, группы, представленной формулой:
26
27
-NRR,
26
27
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
(где R и R каждый представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, гидроксиалкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксикарбонил с 2-7 атомами углерода C-Cалкильную группу или цианоC-Cалкильную группу, или представляют собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, образованное вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан, которое может быть замещено “алкильной группой, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, цианоC-Cалкильной группой, циклической алкильной группой, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, алканоильной группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, бензоильной группой, арилокси C-Cалканоильной группой, которая может быть замещена “алкильной группой, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, или алкоксигруппой, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода”, алкокси с 1-6 атомом (атомами) углерода C-Cалкильной группой, алкоксикарбонильной группой, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, оксогруппой или гидроксигруппой”), группы, представленной формулой:
26
27
-CON(R)R,
26
27
где R и R имеют значения, определенные выше, группы, представленной формулой:
26
27
-OCON(R)R,
26
27
где R и R имеют значения, определенные выше, группы, представленной формулой:
2
r
26
27
-O(CH)N(R)R,
26
27
где r представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 6, R и R имеют значения, определенные выше, и “арильной группы, гетероарильной группы, арилоксигруппы, арилтиогруппы, гетероарилоксигруппы и гетероарилтиогруппы”, незамещенной или замещенной 1-5 группой (группами), выбранной из “алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, галогеналкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, атома галогена, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, аминосульфонильной группы, карбоксигруппы, гидроксиалкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, цианогруппы и нитрогруппы”.
Термин “галогеналкильная группа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода”, относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, которая замещена одним или несколькими атом (атомами) галогена, и примеры такой группы включают фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 4-фторбутильную группу, 4-хлорбутильную группу, 4-бромбутильную группу, перфторгексильную группу и т.п.
Термин “галогеналкилтиогруппа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода”, относится к алкилтиогруппе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, которая замещена одним или несколькими атом (атомами) галогена, и примеры такой группы включают фторметилтиогруппу, дифторметилтиогруппу, трифторметилтиогруппу, 2,2,2-трифторэтилтиогруппу, 2,2,2-трихлорэтилтиогруппу, пентафторэтилтиогруппу, 4-фторбутилтиогруппу, 4-хлорбутилтиогруппу, 4-бромбутилтиогруппу, перфторгексилтиогруппу и т.п.
Термин “алкилтиогруппа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода”, относится к линейной или разветвленной алкилтиогруппе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и примеры такой группы включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, 2-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, н-гексилтиогруппу и т.п.
Термин “алкенилтиогруппа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода”, относится к линейной или разветвленной алкенилтиогруппе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и примеры такой группы включают винилтиогруппу, аллилтиогруппу, н-пропенилтиогруппу, изопропенилтиогруппу, н-бутенилтиогруппу, 2-бутенилтиогруппу, н-пентенилтиогруппу, н-гексенилтиогруппу и т.п.
Термин “алкенилоксигруппа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода”, относится к линейной или разветвленной алкенилоксигруппе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода.
1
6
Термин “алкокси с от 1 до 6 атомом (атомами) углерода C-Cалкильная группа” относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, которая замещена алкоксигруппой, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода.
1
6
Термин “алкокси с от 1 до 6 атомом (атомами) углерода C-Cалкоксигруппа” относится к алкоксигруппе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, которая замещена алкоксигруппой, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода.
1
6
Термин “алканоилокси с от 2 до 6 атомами углерода C-Cалкильная группа” относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, которая замещена алканоилоксигруппой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода.
Примеры термина “алканоиламиногруппа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода”, включают ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, пивалоиламиногруппу и т.п.
“
1
6
ТерминцианоC-Cалкильная группа” относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, которая замещена цианогруппой.
1
6
Термин “цианоC-Cалкоксигруппа” относится к алкоксигруппе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, которая замещена цианогруппой.
1
6
Термин “карбоксиC-Cалкоксигруппа” относится к алкоксигруппе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, которая замещена карбоксигруппой.
1
6
Термин “алкоксикарбонил с от 2 до 7 атомами углерода C-Cалкильная группа” относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, которая замещена алкоксикарбонильной группой, содержащей от 2 до 7 атомов углерода.
2
6
Термин “арилоксиC-Cалканоильная группа” относится к алканоильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, которая замещена арилоксигруппой.
Термин “гидроксиалкильная группа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода”, означает алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, которая замещена 1 или 2 гидроксигруппой (группами), и примеры такой группы включают гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 4-гидроксибутильную группу и т.п.
Термин “гидроксиалкоксигруппа, содержащая 1-6 атом (атомов) углерода” означает алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, которая замещена 1 или 2 гидроксигруппой (группами), и примеры такой группы включают гидроксиметоксигруппу, 2-гидроксиэтоксигруппу, 4-гидроксибутоксигруппу и т.п.
Термин “арилсульфонильная группа” относится к группе, в которой замещение арильной группой осуществляется через сульфонильную группу.
Термин “арилтиогруппа” относится к группе, в которой замещение арильной группой осуществляется через атом серы.
Термин “гетероарилоксигруппа” относится к группе, в которой замещение гетероарильной группой осуществляется через атом кислорода.
Термин “гетероарилтиогруппа” относится к группе, в которой замещение гетероарильной группой осуществляется через атом серы.
В контексте, если не указано иное, основание означает органические основания (например, амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин; или алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия) или неорганические основания (например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия; карбонаты щелочно-земельных металлов, такие как карбонат кальция; гидроксиды, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия; гидриды металлов, такие как гидрид натрия; и т.д.).
Если не указано иное, растворитель означает полярные растворители (например, воду или спиртовые растворители, такие как метанол; и т.д.), инертные растворители (например, галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан; апротонные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как толуол; углеводороды, такие как циклогексан; и т.д.) или включающие их смешанные растворители.
Если не указано иное, агент конденсации означает, например, хлорформиатные сложные эфиры (например, изобутилхлорформиат, этилхлорформиат, метилхлорформиат и т.д.), хлорангидриды кислот (например, пивалоилхлорид, оксалилхлорид, 2,4,6-трихлорбензоилхлорид, и т.д.), дегидратирующие агенты конденсации (карбодиимидные реагенты, такие как 1-этил-3-[3-(N,N-диметиламино)пропил]карбодиимид•гидрохлорид или дициклогексилкарбодиимид; карбонилдиимидазол; соль 2-хлор-1-метилпиридинийиодид; и т.д.) или подобные вещества.
Соединения по настоящему изобретению, например, можно синтезировать следующими способами.
Схема 1
3a
где R представляет собой оставшуюся группу, в которой часть, имеющая структуру, представленную формулой:
-CH=CHCO-···
или часть, имеющая структуру, представленную формулой:
2
2
-CHCHCO-···,
3
удалена из указанной выше группы R;
3b
R представляет собой аллильную группу или бензильную группу, X представляет собой группу, способную принимать анион (например, группу хлора, группу брома, группу иода и метансульфонилоксигруппу), и другие символы имеют значения, определенные выше.
Стадия 1
Соединение, представленное формулой (2), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (1), которое можно синтезировать способами, описанными, например, в патентном документе (Выложенная патентная заявка Японии № 57-82400, WO 9321199 и т.д.), непатентном документе (Journal of Organic Chemistry, Vol. 53, No. 10, p. 2340-2345, 1988, The Journal of Antibiotics, Vol. 54, No. 8, p. 664-678, 2001) и т.п., с соединением, представленным формулой:
3a
где R имеет значение, определенное выше,
в растворителе, если необходимо, в присутствии основания, при комнатной температуре.
Стадия 2
Путем гидрирования соединения, полученного на стадии 1, с использованием источника водорода, в растворителе (предпочтительно, тетрагидрофуране или N,N-диметилформамиде), в присутствии палладиевого катализатора (предпочтительно, 5-10% палладия на углероде, палладиевой черни или гидроксида палладия на углероде) при комнатной температуре можно синтезировать соединение, представленное формулой (3). Для источника водорода можно использовать, например, газообразный водород, формиат аммония, формиат натрия или можно использовать формиат триэтиламмония.
Стадия 3
Путем взаимодействия соединения, представленного формулой (1), с небольшим избыточным количеством основания (предпочтительно, гидрида натрия) и соединением, представленным формулой:
3
R-X,
3
где R и X имеют значения, определенные выше, в растворителе (апротонном полярном растворителе, предпочтительно, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, или эфирном растворителе, предпочтительно, таком как тетрагидрофуран), можно синтезировать соединение, представленное формулой (4).
Стадия 4
Путем взаимодействия соединения, представленного формулой (1), с соединением, представленным формулой:
3b
R-X,
3b
где R и X имеют значения, определенные выше, в растворителе (предпочтительно, N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде) при температуре от 0 до 100°C (предпочтительно, от комнатной температуры до 80°C), можно синтезировать соединение, представленное формулой (5).
Стадия 5
Путем взаимодействия соединения, полученного на стадии 4, с соединением, представленным формулой:
3
R-X,
3
где R и X имеют значения, определенные выше, и основанием (предпочтительно, гидридом натрия, гидроксидом калия или гидроксидом натрия), в присутствии или в отсутствие краун эфира (например, 18-краун-6), в растворителе (предпочтительно, N,N-диметилформамиде, или диметилсульфоксиде, или смешанном растворителе, состоящем из таких растворителей и инертного растворителя (предпочтительно, тетрагидрофуран)), при температуре от 0 до 100°C (предпочтительно, от 0°C до комнатной температуры), можно синтезировать соединение, представленное формулой (6).
Стадия 6
3b
Путем гидрирования соединения, представленного формулой (6), в котором R представляет собой бензильную группу, с использованием источника водорода, в растворителе (предпочтительно, спиртовом растворителе, более предпочтительно, метаноле или этаноле), в присутствии палладиевого катализатора (предпочтительно, 5-10% палладия на углероде, палладиевой черни или гидроксида палладия на углероде) при комнатной температуре можно синтезировать соединение, представленное формулой (7). Для источника водорода, например, можно использовать газообразный водород, формиат аммония, формиат натрия или формиат триэтиламмония.
3b
В то же время, в случае использования соединения, представленного формулой (6), в которой R представляет собой аллильную группу, путем удаления защиты в растворителе (предпочтительно, эфирном растворителе (например, тетрагидрофуране или диоксане) или смешанном растворителе, состоящем из таких растворителей и воды) с использованием ацетата палладия, трифенилфосфина, муравьиной кислоты и триэтиламина, при температуре от комнатной до 100°C (предпочтительно, от комнатной температуры до 80°C), можно синтезировать соединение, представленное формулой (7).
Схема 2
(символы в формуле имеют значения, определенные выше).
Соединение, представленное формулой (12), можно синтезировать способом, описанным в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 41, p. 4180-4190, 1998), с использованием соединения, представленного формулой (8). А именно соединение можно синтезировать через следующие стадии.
Стадия 7
Соединение, представленное формулой (9), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (8), в растворителе (предпочтительно, дихлорметане или хлороформе) с трифосгеном в присутствии основания (предпочтительно, пиридина).
Стадия 8
Соединение, представленное формулой (10), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (9), в растворителе (апротонном полярном растворителе, предпочтительным является N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид), в присутствии основания (предпочтительно, 1,1,3,3-тетраметилгуанидина) при температуре от 0 до 120°C (предпочтительно, от 90 до 100°C).
Стадия 9
Соединение, представленное формулой (11), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, которое получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой (10), с 1,1'-карбонилдиимидазолом в растворителе (предпочтительно, N,N-диметилформамиде, или диметилсульфоксиде, или смешанном растворителе, состоящем из таких растворителей и инертного растворителя (предпочтительно, тетрагидрофурана)) в присутствии основания (предпочтительно, гидрида натрия), с соединением, представленным формулой
35
2
R-NH,
35
где R имеет значение, определенное выше, в растворителе (предпочтительно, ацетонитриле или тетрагидрофуране), в присутствии или в отсутствие основания.
Стадия 10
Соединение, представленное формулой (12), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (11), в растворителе (предпочтительно, N,N-диметилформамиде, или диметилсульфоксиде, или смешанном растворителе, состоящем из таких растворителей и инертного растворителя (предпочтительно, тетрагидрофурана)) в присутствии основания (предпочтительно, гидрида натрия).
Схема 3
(символы в формуле имеют значения, определенные выше).
Стадия 11
Соединение, представленное формулой (13), можно синтезировать путем взаимодействия гидрохлорида гидроксиламина или гидроксиламина с соединением, представленным формулой (8), в растворителе (предпочтительно, метаноле), в присутствии или в отсутствие основания (предпочтительно, имидазола).
Затем соединение, представленное формулой (14), можно синтезировать аналогичным способом, как на стадии 5. А именно используют соединение формулы:
12
R-X,
12
3
где R и X имеют значения, определенные выше, вместо соединения, представленного формулой R-X, используемого на стадии 5.
Стадия 12
В соответствии со способом, описанным в литературе (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 8, p. 2427-2432, 1998), а именно путем восстановления соединения, полученного путем взаимодействия соединения, представленного формулой (13), с замещенным сульфонилхлоридом (предпочтительно, п-толуолсульфонилхлоридом) в растворителе (предпочтительно, смешанном растворителе, состоящем из пиридина и диэтилового эфира), при температуре от -10°C до комнатной температуры, с использованием восстановителя (например, борогидрида натрия) в растворителе (предпочтительно, этиленгликоле) или путем взаимодействия такого соединения в растворителе (предпочтительно, уксусной кислоте) в присутствии катализатора (предпочтительно, оксида платины) в атмосфере водорода при 1 до 10 атм, можно синтезировать соединение, представленное формулой (15).
Стадия 13
14
Соединение, представленное формулой (16), в котором R представляет собой метильную группу, можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (15), с формальдегидом в растворителе (предпочтительно, хлороформе) в присутствии муравьиной кислоты.
Альтернативно, соединение, представленное формулой (16), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (15), с соединением, представленным формулой:
14
R-X,
14
где R имеет значение, определенное выше, но предпочтительно представляет собой алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, или бензилоксикарбонильную группу; и X имеет значение, определенное выше, в подходящем растворителе (предпочтительно, метаноле, этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, тетрагидрофуране, дихлорметане или хлороформе), если необходимо, в присутствии основания (например, триэтиламина или диизопропилэтиламина).
Схема 4
(символы в формуле имеют значения, определенные выше)
Стадия 14
Соединение, представленное формулой (18), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (17), с кислотой (предпочтительно, хлористоводородной кислотой) в растворителе (предпочтительно, метаноле или этаноле).
Стадия 15
Соединение, представленное формулой (19), можно синтезировать путем окисления соединения, представленного формулой (18), в соответствии со способом, известным из уровня техники (например, окисление по методу Dess-Martin, окисление по методу Corey-Kim, окисление по методу Swern и окисление по методу Jones, предпочтительно, окисление по методу Corey-Kim).
Стадия 16
Соединение, представленное формулой (20), можно синтезировать способом, описанным в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44, p. 4027-4030, 2001), с использованием соединения, представленного формулой (18), а именно путем взаимодействия соединения, представленного формулой (18), в растворителе (предпочтительно, дихлорметане) в присутствии соединения, представленного формулой:
24
2
R-COH,
24
где R имеет значение, определенное выше, основания (предпочтительно, 4-диметиламинопиридина) и агента конденсации (предпочтительно, гидрохлорида 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида).
Схема 5
a
где Z представляет собой группу, представленную формулой:
5
6
-CRR-,
или группу, представленную формулой:
-C(=O)-,
другие символы имеют значения, определенные выше.
Стадия 17
Соединение, представленное формулой (22), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (21), с агентом галогенирования (например, иодом или N-бромсукцинимидом) и, если необходимо, солью органической кислоты, образованной со щелочным металлом (например, ацетатом натрия), в растворителе (предпочтительно, метаноле) при комнатной температуре.
Стадия 18
Соединение, представленное формулой (23), можно синтезировать способом, аналогичным описанному в патентном документе (Выложенная патентная заявка Японии № 47-9129), а именно путем взаимодействия соединения, представленного формулой (22), с солью спирта и щелочного металла (предпочтительно, метоксидом натрия) и агентом галогенирования (предпочтительно, иодом) в растворителе (предпочтительно, метаноле) при комнатной температуре.
Стадия 19
Соединение, представленное формулой (40), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (22) или формулой (23), с соединением, представленным формулой:
3c
R-CHO,
3c
1
2
где R представляет собой группу, за исключением метиленовой группы, из R или R, восстановителем (например, триацетоксиборогидридом натрия, цианоборогидридом натрия или борогидридом натрия) в подходящем растворителе (предпочтительно, хлороформе, дихлорметане, метаноле или этаноле), если необходимо, кислотой (например, уксусной кислотой или муравьиной кислотой). В случае, когда соединение, представленное формулой (23), является исходным веществом, соединение с 3'-N-монозамещением и соединение с 3'-N-дизамещением могут быть получены отдельно путем регулирования количества используемого альдегидного реагента.
Альтернативно, соединение, представленное формулой (40), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (22) или формулой (23), с соединением, представленным формулой:
1
2
R-X, R-X,
1
2
где R и R имеют значения, определенные выше, но предпочтительно представляют собой алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, которая может содержать заместитель, алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, или бензилоксикарбонильную группу, и X имеет значение, определенное выше, в подходящем растворителе (предпочтительно, метаноле, этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, тетрагидрофуране, дихлорметане или хлороформе), если необходимо, в присутствии основания (например, триэтиламина и диизопропилэтиламина). В случае, когда соединение, представленное формулой (23), является исходным веществом, соединение с 3'-N-монозамещением и соединение с 3'-N-дизамещением могут быть получены отдельно путем регулирования количества используемого реагента.
1
2
И когда R и R образуют кольцо вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан, соединение, представленное формулой (40), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (23), с соединением, представленным формулой:
3d
X-R-X,
3d
где R представляет собой группу формулы:
2
p
2
q
-(CH)-Y-(CH)-,
p, q, Y и X имеют значения, определенные выше, и, если необходимо, основанием (например, триэтиламином или диизопропилэтиламином), или
с восстановителем (например, триацетоксиборогидридом натрия, цианоборогидридом натрия или борогидридом натрия) и соединением, представленным формулой:
3e
OHC-R-CHO,
3e
где R представляет собой группу, в которой целое число 1 вычтено из значения p и q структуры, представленной формулой:
2
p
2
q
-(CH)-Y-(CH)-,
при условии, что p и q, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение 2 или 3, и Y имеет значения, определенные выше, если необходимо, в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты или муравьиной кислоты).
Схема 6
3f
a
1c
(R, R и R определены ниже, а другие символы имеют значения, определенные выше)
Стадия 20
3f
3
Соединение, представленное формулой (25), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (24), где R представляет собой группу, за исключением гидроксигруппы, из групп, которые содержат гидроксигруппу в качестве заместителя, в описанном выше R, предпочтительно, незамещенную алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, с соединением, представленным формулой:
1c
R-X,
1c
1
где R представляет собой группу, связывающуюся с атомом азота через карбонильную группу, в описанном выше R, предпочтительно, бензилоксикарбонильную группу, X имеет значение, определенное выше, в растворителе (предпочтительно, диэтиловом эфире или хлороформе) в присутствии основания (например, триэтиламина, диизопропиламина или насыщенного водного раствора бикаборната натрия) при комнатной температуре.
Стадия 21
Соединение, представленное формулой (26), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (25), с соединением, представленным формулой:
a
a
R-X,
a
a
a
a
где R представляет собой замещенную сульфонильную группу или фосфорильную группу (предпочтительно, метансульфонильную группу); X представляет собой атом галогена, предпочтительно, атом хлора, в подходящем растворителе (предпочтительно, тетрагидрофуране) при комнатной температуре, если необходимо, в присутствии основания (предпочтительно, триэтиламина). В представленной выше формуле, когда R представляет собой замещенную сульфонильную группу (предпочтительно, метансульфонильную группу), соединение, в котором R замещен атомом галогена (предпочтительно, атомом брома), можно синтезировать путем взаимодействия с соответствующей солью (предпочтительно, бромидом лития).
Стадия 22
Соединение, представленное формулой (27), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (26), с соединением, представленным формулой:
41
42
RRNH,
41
42
41
42
где R и R имеют значения, определенные выше, но предпочтительно с первичным амином или вторичным амином, как RRNH, в подходящем растворителе (предпочтительно, метаноле или этаноле), если необходимо, в присутствии основания (например, триэтиламина).
Стадия 23
1c
Когда группа R соединения, представленного формулой (27), представляет собой бензилоксикарбонильную группу, соединение, представленное формулой (28), можно синтезировать путем гидрирования соединения, представленного формулой (27), с использованием источника водорода, в присутствии палладиевого катализатора (например, палладиевой черни, гидроксида палладия на углероде или 5-10% палладия на углероде, предпочтительно, 5% палладия на углероде) в растворителе (предпочтительно, тетрагидрофуране) при комнатной температуре. Для источника водорода, например, можно использовать газообразный водород, формиат аммония, формиат натрия или формиат триэтиламмония.
Затем соединение, представленное формулой (29), можно синтезировать через стадию 19.
Схема 7
(символы в формуле имеют значения, определенные выше)
3
Соединение (32) можно синтезировать способом, описанным в литературе (Heterocycles, Vol. 31, No. 2, p. 305-319, 1990), с использованием соединения, представленного формулой (30), где R имеет значение, определенное выше, но предпочтительно представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, которая может содержать заместитель (заместители).
Стадия 24
a
a
Соединение, представленное формулой (31), можно синтезировать через стадию 21 с использованием соединения, представленного формулой (30). В данном случае, R-X, предпочтительно, представляет собой метансульфонилхлорид.
В этот момент, когда присутствуют гидроксигруппы или аминогруппы в формуле (30), предпочтительно введение защитной группы способом, известным из уровня техники. В частности, когда присутствуют гидроксигруппы, предпочтительна защита ацетильными группами. Соединение, представленное формулой (32), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (31), полученного на предыдущей стадии, с соединением, представленным формулой:
1
2
RRNH,
1
2
где R и R имеют значения, определенные выше, при нагревании (предпочтительно, при температуре в пределах от 70 до 100°C) в растворителе (предпочтительно, N,N-диметилформамиде), если необходимо, в присутствии основания, при комнатной температуре.
Затем, когда присутствуют защищенные гидроксигруппы или аминогруппы в формуле (30), соединение, представленное формулой (32), которое содержит гидроксигруппы или аминогруппы, можно синтезировать путем удаления защиты способом, известным из уровня техники.
Кроме того, соединение, представленное формулой (32), также можно синтезировать с использованием амина, защитная группа которого представляет собой бензильную группу или аллильную группу, вместо соединения формулы:
1
2
RRNH,
путем осуществления такого же способа, как на стадии 24, с последующим удалением защитной бензильной группы или аллильной группы, в соответствии со стадией 6, с осуществлением, таким образом, стадии 19.
Схема 8
(символы в формуле имеют значения, определенные выше)
Соединение, представленное формулой (35), можно синтезировать способом, описанным в патенте (WO 03070174), с использованием соединения, представленного формулой (33), а именно путем осуществления следующих стадий.
Стадия 25
Соединение, представленное формулой (34), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (33), с уксусным ангидридом в качестве растворителя, в присутствии основания (предпочтительно, триэтиламина), с последующим взаимодействием в растворителе (предпочтительно, метаноле или этаноле) при температуре от комнатной до 100°C (предпочтительно, от комнатной температуры до температуры кипения).
Соединение, представленное формулой (35), можно синтезировать с использованием соединения, представленного формулой (34), полученного на предыдущей стадии, через стадию 21 и стадию 24.
Схема 9
(символы в формуле имеют значения, определенные выше)
Стадия 26
Соединение, представленное формулой (36), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (41), с восстановителем (предпочтительно, триэтилборогидридом натрия) в растворителе (предпочтительно, тетрагидрофуране).
Стадия 27
Соединение, представленное формулой (37), можно синтезировать путем взаимодействия соединения, представленного формулой (36), в подходящем растворителе (предпочтительно, хлороформе или толуоле), с соединением, представленным формулой:
12
a
R-X,
12
a
где R имеет значение, определенное выше, но предпочтительно представляет собой алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную аминогруппой, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода; X имеет значение, определенное выше, в присутствии основания (предпочтительно, триэтиламина).
Стадия 28
Соединение, представленное формулой (38), можно синтезировать способом, описанным в литературе (Tetrahedron Letters, Vol. 1, p. 29-30, 1972), с использованием соединения, представленного формулой (41), а именно путем преобразования в аминогруппу из оксогруппы через гидразонильную группу или иминогруппу.
13
15
Кроме того, соединение, представленное формулой (39), где R и R имеют значения, определенные выше, можно синтезировать с использованием соединения, представленного формулой (38), способом, аналогичным способу стадии 19.
Все соединения по настоящему изобретению являются новыми и не были ранее описаны в литературе. Однако их можно получить известными способами, которые были описаны в литературе, или способами, аналогичными этим. Примеры литературных источников включают Organic Functional Group Preparations, S. R. Sandler, et al.; Academic Press Inc., New York and London, 1968; Synthetic Organic Chemistry, S. R. Wagner, et al., John Wiley, 1961; Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1989; Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, L. A. Paquette, et al., 1995; Compendium of Organic Synthetic Methods; и т.п.
rd
Гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксигруппы и оксимные группы в соединениях, представленных формулами (1)-(41) в описанных в настоящей заявке способах синтеза, можно защитить защитными группами, которые известны как способные к их селективному удалению. Удаление защиты на желательной для этого стадии обеспечивает соединение, представленное формулой (I), и промежуточное соединение для его синтеза. Примеры известных защитных групп включают защитные группы силильного типа, такие как триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа; защитные группы ацильного типа, такие как ацетильная группа, пропионильная группа и бензоильная группа; защитные группы эфирного типа, такие как бензильная группа, п-метоксибензильная группа и 2-хлорбензильная группа; и защитные группы карбонатного типа, такие как бензилоксикарбонильная группа, трет-бутилоксикарбонильная группа. Кроме того, можно использовать другие защитные группы, которые описаны в Protective Groups in Organic Synthesis (3 ed., 1999, P. G. M. Wuts, T. Green), или подобные группы.
Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению, как синтетические промежуточные соединения, могут привести к новым производным.
Промежуточные соединения и целевые соединения в каждом способе получения, описанном выше, могут быть выделены и очищены при помощи традиционного способа очистки, известного в области химии органического синтеза, например, путем нейтрализации, фильтрования, экстракции, промывки, сушки, концентрирования, перекристаллизации, с использованием растворителя, такого как этилацетат, этилацетат-гексан, изопропиловый спирт, этанол, водный раствор этанола, ацетон и водный раствор ацетона, различными хроматографическими методами и т.п. В частности, промежуточные соединения можно использовать в последующей реакции без очистки.
Некоторые соединения в соединении (I) могут иметь изомер, но настоящее изобретение включает его изомеры и все возможные изомеры и их смесь.
Соединения и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут существовать в форме аддукта с различными растворителями или водой, и такие аддукты включены в настоящее изобретение.
Поскольку соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении продукции MMP-9 и не обладают антибактериальной активностью, они считаются полезными в качестве профилактического и терапевтического лекарственного средства против онкогенного ангиогенеза, хронического ревматоидного артрита, утолщения внутренней оболочки сосудов после чрескожной коронарной транслюминальной ангиопластики, атеросклероза сосудов, геморрагического инсульта, острого инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, аневризмы, метастазов рака легких, респираторного дистресс-синдрома взрослых, астмы, интерстициального фиброза легких, хронического риносинусита, бронхита или хронического обструктивного легочного заболевания (COPD).
Способ по настоящему изобретению описан подробно при помощи представленных ниже примеров и примеров испытаний, которые не ограничивают объем настоящего изобретения каким-либо образом.
Пример 1
2'-O-(3-Оксобут-1-енил)-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин A
1,0 г 9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицина А растворяли в 4 мл хлороформа, добавляли 136 мкл 3-бутин-2-она и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=49:1:0,1 до 24:1:0,1) с получением 717 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=817,7 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,72, 11,33, 14,75, 16,22, 18,38, 21,26, 21,72, 22,19, 26,75, 27,65, 32,08, 34,80, 36,41, 40,93, 42,01, 42,44, 45,32, 49,57, 63,36, 65,64, 68,35, 70,05, 73,17, 74,35, 77,30, 77,51, 78,21, 83,22, 83,92, 94,52, 100,69, 108,54, 164,85, 197,54
Пример 2
11-Амино-11-дезокси-2'-O-(3-оксобут-1-енил)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 500 мг 11-амино-11-дезокси-6-O-метилэритромицин А 11,12,-циклокарбамата, описанного в литературе (Journal of Organic Chemistry, 1988, Vol. 53, No. 10, p. 2340-2345), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 330 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=839,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,76, 10,55, 13,51, 13,77, 15,74, 18,14, 18,75, 19,94, 21,3, 21,60, 22,08, 28,09, 34,81, 37,61, 39,43, 40,14, 40,83, 45,03, 45,54, 49,58, 50,12, 57,86, 63,33, 65,96, 68,45, 72,91, 75,89, 77,52, 77,84, 78,48, 80,40, 84,0, 95,68, 100,68, 158,44, 176,83, 197,60, 218,06
Пример 3
11-Амино-11-дезокси-2'-O-(2-метоксикарбонилвинил)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 500 мг 11-амино-11-дезокси-6-O-метилэритромицин А 11,12,-циклокарбамата и с использованием 70 мкл метилпропионата вместо 3-бутин-2-она реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 452 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=857,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,85 (т, J=7,57 Гц, 3H), 0,89 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,10-1,15 (м, 6H), 1,19 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,21 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,26 (с, 1H) 1,25 (с, 3H) 1,27 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,34 (с, 3H) 1,42 (с, 3H), 1,47-1,79 (м, 6H), 1,84-1,92 (м, 1H), 2,13-2,17 (м, 1H), 2,24-2,36 (м, 1H), 2,30 (с, 6H), 2,49-2,58 (м, 1H), 2,65-2,78 (м, 2H), 2,81-2,87 (м, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,99-3,05 (м, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,45-3,51 (м, 1H), 3,52-3,57 (м, 1H), 3,57-3,61 (м, 1H), 3,64-3,67 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,73-3,81 (м, 1H), 3,88-3,95 (м, 1H), 4,49-4,53 (м, 1H), 4,86-4,90 (м, 1H), 5,04-5,08 (м, 1H), 5,27 (д, J=11,92 Гц, 1H), 5,77 (с, 1H), 7,47 (д, J=12,38 Гц, 1H)
Пример 4
11-Амино-11-дезокси-2'-O-(2-метоксикарбонилэтил)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
452 мг соединения, полученного в примере 3, растворяли в метаноле, добавляли 45 мг 5% палладия на углероде и смесь перемешивали в атмосфере водорода при 1 атм при комнатной температуре в течение 15 часов. После фильтрования реакционной смеси фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=49:1:0,1 до 24:1:0,1) с получением 170 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=857,6 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,64, 10,57, 13,49, 13,78, 15,79, 18,18, 18,82, 20,02, 21,47, 21,6, 22,12, 32,49, 34,80, 35,42, 37,61, 39,65, 40,62, 41,23, 45,03, 45,78, 49,52, 50,11, 51,66, 57,86, 64,45, 65,83, 67,65, 68,29, 72,75, 75,82, 77,99, 78,75, 79,74, 84,00, 95,71, 102,81, 172,24, 177,00
Пример 5
2'-O-(2-Метоксикарбонилвинил)-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин A
С использованием 1,0 г 9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицина A реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 3, с получением 628 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=833,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,85-0,90 (м, 6H), 0,92 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,08 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,18 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,20-1,36 (м, 14H), 1,40-1,51 (м, 1H), 1,54-1,61 (м, 1H), 1,62-1,67 (м, 1H), 1,70-1,78 (м, 1H), 1,82-2,12 (м, 5H), 2,31 (с, 6H), 2,41 (с, 3H), 2,49-2,54 (м, 1H), 2,64-2,76 (м, 3H), 2,79-2,83 (м, 1H), 3,00-3,06 (м, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,49-3,56 (м, 1H), 3,57-3,68 (м, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,98-4,05 (м, 1H), 4,24-4,28 (м, 1H), 4,40-4,45 (м, 1H), 4,51-4,55 (м, 1H), 4,64-4,70 (м, 1H), 5,07-5,10 (м, 1H), 5,27 (д, J=12,15 Гц, 1H), 7,48 (д, J=12,15 Гц, 1H), 8,92 (ушир.с, 1H)
Пример 6
2'-O-(2-Метоксикарбонилэтил)-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин A
С использованием 628 мг соединения, полученного в примере 5, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 4, с получением 372 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=835,6 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,89, 10,36, 13,46, 15,42, 18,24, 19,45, 21,12, 22,20, 28,14, 32,14, 35,77, 37,42, 39,22, 40,92, 44,27, 45,39, 49,65, 58,33, 63,05, 69,04, 75,88, 77,86, 78,03, 81,51, 83,28, 84,01, 99,72, 108,21, 158,56, 164,30, 217,68
Пример 7
11-Амино-11-дезокси-3'-N-деметил-3'-N-(2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
(1) 2,5 г 11-амино-11-дезокси-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамата растворяли в метаноле, к раствору добавляли 2,65 г ацетата натрия и 2,46 г иода и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли 2 н. водный раствор тиосульфата натрия и 2 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=91:9:0,9 до 90:10:1) с получением 2,0 г 3'-N-деметилированного соединения.
(2) 400 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе. Добавляли 129 мг фталимидацетальдегида, полученного с использованием процедуры, описанной в литературе (Tetrahedron Letters, 2001, Vol. 42, p. 315), и 134 мг триацетоксиборогидрида натрия, в указанном порядке, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов.
К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикаборната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. После последующей обработки традиционным способом, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2) с получением 510 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=932,6 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,02, 10,52, 13,36, 13,79, 15,86, 18,23, 18,70, 19,89, 21,48, 21,59, 22,06, 30,41, 34,86, 36,81, 36,98, 37,49, 39,66, 40,22, 45,17, 45,53, 49,54, 50,22, 52,27, 57,81, 65,36, 65,84, 68,74, 71,02, 72,75, 75,72, 77,89, 78,06, 78,63, 80,60, 84,00, 95,96, 103,02, 123,41, 132,08, 134,12, 158,47, 168,54, 176,82, 218,28
Пример 8
11-Амино-11-дезокси-3'-N-деметил-3'-N-(2-аминоэтил)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
510 мг соединения, полученного в примере 7, растворяли в метаноле, добавляли 80 мкл гидразина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1) с получением 280 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=802,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,03-1,31 (м, 22H), 1,34-1,43 (м, 6H), 1,47-1,60 (м, 2H), 1,62-1,94 (м, 5H), 2,28 (с, 3H), 2,32-2,43 (м, 2H), 2,44-2,65 (м, 3H), 2,73-2,89 (м, 4H), 2,93 (с, 3H), 2,99-3,04 (м, 1H), 3,19-3,24 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,42-3,50 (м, 1H), 3,58-3,62 (м, 1H), 3,67-3,68 (м, 1H), 3,75-3,80 (м, 1H), 3,95-4,02 (м, 1H), 4,38-4,42 (м, 1H), 4,87-4,91 (м, 1H), 5,06-5,11 (м, 1H), 5,77 (с, 1H)
Пример 9
11-Амино-11-дезокси-3'-N-деметил-3'-N-(2-диметиламиноэтил)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
270 мг соединения, полученного в примере 8, растворяли в хлороформе. 100 мкл 37% водного раствора формальдегида и 220 мг триацетоксиборогидрида натрия добавляли в указанном порядке и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикаборната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2) с получением 199 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=830,6 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,89, 10,36, 13,46, 15,42, 18,24, 19,45, 21,12, 22,20, 28,14, 32,14, 35,77, 37,42, 39,22, 40,92, 44,27, 45,39, 49,65, 58,33, 63,05, 69,04, 75,88, 77,86, 78,03, 81,51, 83,28, 84,01, 99,72, 108,21, 158,56, 164,30, 217,68
Пример 10
3'-N-Деметил-3'-N-(2-аминоэтил)-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин A
(1) С использованием 780 мг 9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицина A реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1) и (2), с получением 294 мг 3'-N-этилфталимидного соединения.
(2) С использованием 261 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 8, с получением 96 мг указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,65-0,78 (м, 3H), 0,82-0,93 (м, 3H), 0,95-1,38 (м, 32H), 1,38-1,55 (м, 1H), 1,60-2,10 (м, 8H), 2,16 (с, 3H), 2,20-3,07 (м, 11H), 3,15-3,37 (м, 5H), 3,38-3,50 (м, 1H), 3,50-3,61 (м, 1H), 4,00-4,19 (м, 1H), 4,26-4,51 (м, 2H), 4,60-4,71 (м, 1H), 4,95-5,09 (м, 1H)
Пример 11
3'-N-деметил-3'-N-(2-диметиламиноэтил)-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин A
С использованием 96 мг соединения, полученного в примере 10, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 9, с получением 60 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=806,6 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 6,70, 8,98, 11,44, 14,89, 18,26, 21,51, 21,67, 22,17, 26,88, 30,62, 34,77, 37,51, 42,83, 45,50, 46,19, 49,57, 65,61, 68,79, 70,98, 73,05, 73,79, 77,80, 78,36, 103,28
Пример 12
11-Амино-11-дезокси-5-O-(2'-O-(2-метоксикарбонилэтил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат
80 мг соединения, полученного в примере 4, растворяли в метаноле, добавляли 1 н. водный раствор гидрохлорида и смесь перемешивали при 60°C в течение 5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду и этилацетат с последующим разделением. К водному слою добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия для доведения раствора до щелочного и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2) с получением 44 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=701,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,89, 10,36, 13,46, 15,42, 18,24, 19,45, 21,12, 22,20, 28,14, 32,14, 35,77, 37,42, 39,22, 40,92, 44,27, 45,39, 49,65, 58,33, 63,05, 69,04, 75,88, 77,86, 78,03, 81,51, 83,28, 84,01, 99,72, 108,21, 158,56, 164,30, 217,68
Пример 13
11-Амино-11-дезокси-3'-N-деметил-3'-N-бензил-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
300 мг соединения, полученного в примере 7 (1), растворяли в хлороформе. 48 мкл бензальдегида и 101 мг триацетоксиборогидрида натрия добавляли в указанном порядке и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикаборната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2) с получением 130 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=849,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,04, 10,52, 13,36, 13,79, 15,86, 18,23, 18,62, 19,93, 21,54, 21,57, 22,07, 29,30, 34,80, 36,85, 37,49, 39,61, 40,11, 45,18, 45,50, 49,50, 50,22, 57,82, 58,07, 63,70, 65,76, 68,85, 70,69, 72,60, 75,72, 77,81, 77,96, 78,56, 80,69, 84,00, 95,80, 103,00, 127,41, 128,55, 128,94, 138,80, 158,47, 176,74, 218,28
Пример 14
11-Амино-11-дезокси-5-O-(2'-O-(3-оксобут-1-енил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат
(1) 20 г 11-амино-11-дезокси-2'-O-ацетил-5-O-дезозаминил-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат, описанный в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 46, No. 13, p. 2706-2715), растворяли в 600 мл метанола и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор бикаборната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением 24 г 2'-OH соединения.
(2) С использованием 2,0 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 1,8 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=683,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,89, 10,36, 13,46, 15,42, 18,24, 19,45, 21,12, 22,20, 28,14, 32,14, 35,77, 37,42, 39,22, 40,92, 44,27, 45,39, 49,65, 58,33, 63,05, 69,04, 75,88, 77,86, 78,03, 81,5, 83,28, 84,01, 99,72, 108,21, 158,56, 164,30, 217,68
Пример 15
11-Амино-11-дезокси-3-O-(2-пиридил)ацетил-5-O-(2'-O-(3-оксобут-1-енил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат
(1) 6,1 г 11-амино-11-дезокси-2'-O-ацетил-5-O-дезозаминил-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамата, описанного в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 46, No. 13, p. 2706-2715), растворяли в 60 мл хлороформа, добавляли 3,2 г гидрохлорида 2-пиридилацетата, 3,57 г гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида и 1,14 г 4-диметиламинопиридина в указанном порядке и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли 2н водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением 7,26 г 3-O-(2-пиридил)ацетильного соединения.
(2) 7,26 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 500 мл метанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 62 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=20:1:0,1) с получением 6,8 г 2'-OH соединения.
(3) С использованием 1,0 г соединения, полученного на описанной выше стадии (2), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 739 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=802,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,86, 10,30, 13,43, 13,87, 15,43, 18,24, 19,52, 20,80, 22,03, 27,96, 31,88, 36,25, 37,42, 38,99, 40,90, 43,25, 44,03, 45,15, 49,91, 58,12, 62,74, 69,01, 76,15, 77,92, 78,47, 79,97, 83,37, 83,88, 100,10, 108,33, 122,48, 124,31, 136,71, 149,44, 153,84, 158,44, 164,44, 170,06, 174,18, 197,42, 217,62
Пример 16
3'-N-Деметил-3'-N-бензил-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин A
(1) С использованием 5,0 г 9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицина A реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1), с получением 2,5 г 3'-N-деметил-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицина A.
(2) С использованием 500 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 13, с получением 200 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=824,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 6,56, 8,86, 11,06, 15,05, 15,95, 18,15, 21,46, 21,53, 21,60, 22,05, 26,34, 27,36, 29,67, 34,58, 35,3, 36,9, 41,75, 42,57, 45,72, 49,52, 58,13, 64,28, 65,89, 68,86, 70,64, 72,79, 73,58, 78,12, 78,27, 78,41, 79,56, 80,95, 83,82, 94,73, 103,29, 127,31, 128,51, 128,90, 138,95, 179,68
Пример 17
3-O-(3-Пиридил)ацетил-5-O-(2'-O-(3-оксобут-1-енил)дезозаминил)-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритронолид A
(1) С использованием 10 г 9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицина A реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 12, с получением 8,8 г 3-OH соединения.
(2) 8,8 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), суспендировали в 100 мл ацетона, добавляли 1,4 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор бикаборната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением 9,6 г 2'-O-ацетильного соединения.
(3) С использованием соединения, полученного на описанной выше стадии (2), и с использованием гидрохлорида 3-пиридилацетата вместо гидрохлорида 2-пиридилацетата реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 15 (1) и (2), с получением 3,9 г 3-O-(3-пиридил)ацетильного соединения.
(4) С использованием 1,0 г соединения, полученного на описанной выше стадии (3), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 410 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=778,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,91, 9,15, 11,10, 15,86, 16,02, 20,82, 21,71, 26,43, 26,53, 27,75, 31,63, 36,25, 36,86, 38,92, 40,96, 42,17, 43,21, 62,43, 63,45, 69,18, 70,81, 73,04, 74,23, 75,78, 78,36, 80,00, 83,32, 84,98, 100,29, 108,57, 123,60, 129,40, 137,06, 149,02, 150,44, 164,55, 169,68, 176,06, 197,41
Пример 18
2'-O-(3-Оксобут-1-енил)-6-O-метилэритромицин B
С использованием 1,0 г 6-O-метилэритромицина B, описанного в литературе (The Journal of Antibiotics, 1990, Vol. 43, No. 5, p. 544-549), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 995 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=800,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,99, 9,25, 9,96, 10,56, 15,97, 18,46, 18,84, 20,13, 21,37, 21,60, 25,79, 28,08, 35,12, 37,99, 38,62, 38,76, 40,29, 40,83, 44,90, 45,32, 49,54, 50,92, 63,51, 68,26, 69,67, 72,96, 75,00, 77,3, 77,85, 78,65, 78,72, 80,71, 96,07, 100,41, 176,06, 197,53, 219,57
Пример 19
3'-N-Деметил-3'-N-бензил-6-O-метилэритромицин B
С использованием 5,0 г 6-O-метилэритромицина B реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1) и примере 13, с получением 690 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=822,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,63, 8,71, 9,44, 10,07, 15,57, 17,97, 18,23, 19,57, 21,01, 21,09, 25,31, 28,86, 34,54, 36,37, 37,32, 38,20, 38,26, 39,80, 44,44, 45,01, 48,97, 50,48, 57,51, 63,21, 65,29, 68,14, 69,11, 70,35, 72,12, 74,33, 77,52, 78,24, 78,30, 80,30, 95,60, 102,18, 126,86, 128,02, 128,44, 138,33, 175,54, 219,28
Пример 20
5-O-(3'-N-Деметил-3'-N-бензил)дезозаминил-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритронолид A
С использованием 200 мг соединения, полученного в примере 16, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 12, с получением 175 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=667,3 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84-0,93 (м, 6H), 1,01-1,14 (м, 9H), 1,20-1,81 (м, 15H), 1,84-1,94 (м, 2H), 2,00-2,08 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,23-2,32 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,48-2,54 (м, 1H), 2,58-2,77 (м, 4H), 3,36-3,44 (м, 2H), 3,52-3,60 (м, 2H), 3,61-3,73 (м, 3H), 3,75-3,81 (м, 1H), 3,92-4,02 (м, 2H), 4,46 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,67-4,72 (м, 1H), 7,20-7,35 (м, 5H)
Пример 21
5-O-(3'-N-Деметил-3'-N-бензил)дезозаминил-6-O-метилэритронолид B
С использованием 350 мг соединения, полученного в примере 19, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 12, с получением 181 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=650,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,34, 9,28, 10,07, 10,50, 15,19, 18,03, 19,02, 21,35, 26,29, 36,04, 36,56, 38,33, 38,39, 40,35, 44,62, 45,62, 49,80, 58,20, 70,20, 74,75, 78,66, 79,16, 128,65, 175,42, 219,68
Пример 22
11-Амино-11-дезокси-5-O-(3'-N-деметил-3'-N-бензил)дезозаминил-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат
(1) С использованием 5,17 г соединения, полученного в примере 14 (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1), с получением 2,0 г 3'-N-деметилированного соединения.
(2) С использованием 1,0 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 13, с получением 690 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=691,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,47, 10,33, 13,46, 14,00, 15,35, 18,15, 18,74, 21,35, 22,27, 29,15, 36,10, 36,56, 37,45, 39,20, 44,74, 45,52, 49,46, 58,16, 58,48, 65,08, 70,50, 70,77, 75,68, 78,11, 79,11, 84,12, 89,30, 107,18, 127,08, 127,52, 128,64, 128,73, 128,77, 138,63, 158,63, 175,50, 217,72
Пример 23
11-Амино-11-дезокси-3-O-(4-метоксифенил)ацетил-5-O-(3'-N-деметил-3'-N-бензил)дезозаминил-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат
115 мг указанного в заголовке соединения получали из 1,5 г соединения, полученного в примере 22, способом, аналогичным описанному в примере 17(2) (получали 2'-ацетильное соединение), а затем способом, аналогичным описанному в примере 15(1)(2), с использованием 721 мг 4-метоксифенилуксусной кислоты вместо гидрохлорида 2-пиридилацетата.
+
MC (ESI) m/z=839,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,11, 10,25, 13,90, 15,07, 18,26, 19,45, 21,20, 22,04, 29,22, 36,47, 36,90, 37,37, 39,16, 40,73, 43,39, 45,29, 49,84, 55,34, 58,10, 58,16, 64,24, 69,57, 70,23, 75,97, 78,03, 78,31, 82,17, 83,92, 103,64, 113,99, 125,71, 127,45, 128,76, 130,58, 138,76, 158,49, 158,89, 171,49, 174,26, 217,78
Пример 24
2'-O-(3-фенилпропил)-6-O-метилэритромицин A
(1) 5,0 г 6-O-метилэритромицина суспендировали в 25 мл N,N-диметилформамида, добавляли 2,91 мл аллилбромида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут. При перемешивании к реакционному раствору добавляли 90 мл этилацетата и 90 мл гексана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием с получением 5,77 г 6-O-метилэритромицина А в форме 3'-N-аллильной четвертичной соли.
(2) 1,0 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, добавляли 0,26 мл 1-бром-3-фенилпропана и 69 мг гидрида натрия в указанном порядке и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат с последующим разделением и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой упаривали при пониженном давлении с получением 1,0 г 2'-O-(3-фенилпропил)ного соединения.
(3) 1,0 г соединения, полученного на описанной выше стадии (2), растворяли в смешанном растворе, включающем 4 мл ТГФ и 1 мл воды, добавляли 23 мг ацетата палладия (II), 107 мг трифенилфосфина, 0,27 мл муравьиной кислоты и 0,99 мл триэтиламина и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=20:1:0,1). Полученный остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением 210 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=866,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,68, 10,73, 12,38, 16,02, 16,21, 18,01, 18,90, 20,05, 21,17, 21,55, 21,61, 31,90, 32,58, 34,96, 37,48, 39,33, 39,76, 41,35, 45,08, 45,42, 49,54, 50,55, 64,62, 65,87, 68,13, 69,17, 71,86, 72,74, 74,32, 76,70, 78,00, 78,04, 78,56, 79,95, 80,12, 95,89, 102,89, 125,79, 128,36, 128,47, 135,25, 142,46, 176,20, 220,99
Пример 25
2'-O-(3-Оксобут-1-енил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 2,0 г 6-O-метилэритромицина A реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 1,55 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=815,5 [M-H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 10,70, 12,38, 15,97, 16,17, 18,02, 18,81, 19,94, 21,12, 21,34, 21,59, 28,13, 31,39, 34,96, 37,43, 39,20, 39,24, 40,79, 45,17, 49,56, 50,60, 63,41, 65,99, 68,33, 69,20, 72,91, 74,30, 77,88, 78,15, 80,80, 83,72, 95,91, 100,55, 107,86, 164,49, 175,98, 197,63, 220,99
Пример 26
2'-O-(3-Оксобут-1-енил)-3'-N-деметил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 1,0 г соединения, полученного в примере 25, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1), с получением 140 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=824,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 10,67, 12,41, 16,17, 18,71, 19,83, 21,12, 21,57, 29,36, 31,02, 31,83, 35,01, 37,42, 38,77, 39,27, 45,08, 45,17, 49,58, 50,68, 53,89, 66,35, 68,14, 69,21, 73,00, 74,29, 77,68, 78,26, 78,61, 81,83, 96,19, 102,73, 175,60, 195,74, 220,80
Пример 27
5-O-(2'-O-(2-Метоксикарбонилвинил)дезозаминил)-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритронолид A
С использованием 2,0 г соединения, полученного в примере 17 (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 3, с получением 1,34 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=675,2 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-1,37 (м, 26H), 1,47-1,57 (м, 2H), 1,69-1,75 (м, 1H), 1,78-1,93 (м, 2H), 1,98-2,06 (м, 1H), 2,20-2,27 (м, 1H), 2,30 (с, 6H), 2,35 (с, 3H), 2,44-2,60 (м, 3H), 2,61-2,75 (м, 2H), 2,75-2,82 (м, 1H), 3,46-3,54 (м, 2H), 3,57-3,72 (м, 4H), 3,66 (с, 3H), 4,60-4,65 (м, 1H), 4,74 (д, J=7,34 Гц, 1H), 5,28 (д, J=12,15 Гц, 1H), 7,20 (ушир.с, 1H), 7,49 (д, J=12,15 Гц, 1H)
Пример 28
5-O-(2'-O-(2-Метоксикарбонилэтил)дезозаминил)-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритронолид A
С использованием 1,34 г соединения, полученного в примере 27, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 4, с получением 1,07 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=677,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,78, 11,05, 16,09, 16,24, 20,95, 21,17, 21,37, 26,35, 31,91, 35,40, 35,93, 41,13, 42,12, 44,34, 51,67, 62,56, 64,94, 67,53, 68,92, 73,15, 76,01, 77,30, 77,74, 78,95, 79,58, 172,21, 177,76
Пример 29
3'-N-Деметил-3'-N-бензил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 6-O-метилэритромицина A реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1) и пример 13, с получением 690 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=824,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,16, 10,69, 12,40, 16,04, 18,09, 18,72, 19,90, 21,12, 21,53, 29,37, 34,95, 36,89, 37,30, 39,20, 39,35, 45,16, 45,36, 49,50, 50,71, 58,03, 63,74, 65,77, 68,75, 69,15, 70,80, 72,61, 74,35, 76,68, 78,02, 78,37, 81,00, 96,02, 102,86, 127,40, 128,55, 128,96, 175,89
Пример 30
2'-O-Цианометил-6-O-метилэритромицин А (соединение A) и 11,2'-бис-O-цианометил-6-O-метилэритромицин А (соединение B)
(1) 200 г 6-O-метилэритромицина А растворяли в 1000 мл тетрагидрофурана, добавляли 106 г пиридина и 145 г триметилхлорсилана в указанном порядке и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикаборната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат и гексан и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием с получением 139 г 4”-O-триметилсилильного соединения.
(2) 94,5 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 1,000 мл тетрагидрофурана и добавляли 4,2 г гидрида натрия добавляли при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 15 минут, добавляли 13,8 г бромацетонитрила и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем указанную процедуру (добавление указанного количества гидрида натрия и бромацетонитрила) повторяли 2 раза. К реакционному раствору добавляли воду при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон=5:1) с получением 55 г смеси 4”-O-триметилсилил-2'-O-цианометильного соединения и 4”-O-триметилсилил-11,2'-бис-O-цианометильного соединения.
(3) 39,8 г смеси, полученной на описанной выше стадии (2), растворяли в 232 мл тетрагидрофурана, добавляли 51 мл тетра-н-бутиламмонийфторида (раствор 1M в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон = от 2:1 до 1:2). Полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 24,5 г 2'-O-цианометил-6-O-метилэритромицина А (соединение A).
(4) 1 г смеси, полученной на описанной выше стадии (2), кристаллизовали из этилацетата, фильтрат концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан:триэтиламин = от 1:10:0,1 до 3:10:0,2) с получением 110 мг 4”-O-триметилсилил-11,2'-бис-O-цианометильного соединения и затем реакцию осуществляли таким же способом, как на описанной выше стадии (3), с получением 80 мг 11,2'-бис-O-цианометил-6-O-метилэритромицина А (соединение B).
2'-O-цианометил-6-O-метилэритромицин А (соединение A)
+
MC (ESI) m/z=787,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,04, 10,72, 12,37, 16,01, 16,19, 17,97, 18,87, 19,94, 21,15, 21,44, 21,59, 29,95, 34,97, 37,44, 39,26, 39,45, 40,90, 45,19, 45,29, 49,55, 50,58, 57,49, 65,02, 65,92, 68,26, 69,21, 72,84, 74,30, 76,76, 77,95, 78,11, 78,45, 79,58, 80,58, 95,89, 100,01, 101,73, 116,93, 176,01, 221,10,
11,2'-бис-O-цианометил-6-O-метилэритромицин А (соединение B)
+
MC (ESI) m/z=826,6 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,16, 10,51, 12,86, 16,20, 18,87, 18,94, 20,47, 21,34, 21,46, 21,57, 35,09, 37,71, 37,80, 38,38, 40,88, 45,02, 45,58, 49,51, 50,72, 57,55, 57,61, 65,25, 66,14, 68,16, 72,81, 76,32, 77,83, 78,30, 79,47, 79,54, 79,68, 96,21, 101,34, 117,13, 175,92, 217,54
Пример 31
6,2'-ди-O-Метилэритромицин A
(1) 10 г 6-O-метилэритромицина А суспендировали в 15 мл N,N-диметилформамида, добавляли 2 мл бензилбромида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием с получением 9,88 г 6-O-метилэритромицина А в форме 3'-N-бензильной четвертичной соли.
(2) 2,0 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в смешанном растворе, включающем 5 мл N,N-диметилформамида и 5 мл тетрагидрофурана, и добавляли 0,15 мл метилиодида и 87 мг гидрида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут добавляли 0,15 мл метилиодида и 87 мг гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=5:1) с получением 1,4 г 2'-O-метильного соединения.
(3) 950 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (2), растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, добавляли 1,0 г 5% палладия на углероде и 1,28 г формиата аммония и смесь перемешивали при 50°C в течение 45 минут. После фильтрования реакционного раствора фильтрат упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=30:1:0,1). Полученный остаток перекристаллизовывали из хлороформа и гептана с получением 320 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=762,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,39, 10,72, 12,38, 16,03, 16,17, 18,07, 18,90, 19,98, 21,14, 21,53, 21,59, 34,95, 37,48, 39,36, 39,70, 41,08, 45,11, 45,35, 49,57, 50,61, 60,40, 64,18, 65,79, 68,19, 69,16, 72,74, 74,33, 76,70, 78,06, 78,56, 80,23, 81,63, 95,94, 103,20, 176,16, 220,95
Пример 32
3'-N-Деметил-3'-N-(2-аминоэтил)-6-O-метилэритромицин A
(1) С использованием 10 г 6-O-метилэритромицина A реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1), с получением 6,5 г 3'-N-деметил-6-O-метилэритромицина A.
(2) 5,14 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 35 мл ацетона, добавляли 2,53 г N-бензилоксикарбонил-2-бромэтиламина, полученного способом, описанным в литературе (Journal of Organic Chemistry, 2000, Vol. 65, p. 8979-8987), 880 мг бикаборната натрия и 100 мг иодид натрия и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 22 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение 87,5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (хлороформ:метанол = от 100:2 до 100:3). Полученный остаток кристаллизовали из этилацетата и гексана с получением 3,61 г 3'-N-бензилоксикарбониламиноэтильного соединения.
(3) 1,82 г смеси, полученной на описанной выше стадии (2), растворяли в смешанном растворе, включающем 18 мл этанола и 2 мл воды, 360 мг добавляли 10% палладия на углероде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере водорода при 1 атм. После фильтрования реакционного раствора фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали с использованием метанола и изопропилового эфира с получением 878 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=777,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,15, 10,69, 12,38, 16,05, 18,10, 18,81, 19,84, 21,10, 21,53, 21,58, 30,22, 34,99, 37,31, 37,42, 39,31, 39,43, 39,83, 45,16, 45,33, 49,60, 50,73, 55,36, 65,56, 65,79, 68,86, 69,15, 71,28, 72,81, 74,35, 76,72, 78,08, 78,50, 78,58, 81,09, 96,24, 103,07, 176,00, 221,17
Пример 33
3'-N-Деметил-3'-N-(2-диметиламиноэтил)-6-O-метилэритромицин A
800 мг соединения, полученного в примере 32, растворяли в 13 мл этанола.
Добавляли в указанном порядке 2 мл воды, 300 мг 10% палладия на углероде и 1 мл 37% водного раствора формальдегида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов в атмосфере водорода при 1 атм. После фильтрования реакционного раствора фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=25:1 до 100:7). Полученный остаток кристаллизовали с использованием метанола с получением 165 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=805,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,05, 10,70, 12,38, 16,02, 18,08, 18,84, 19,86, 21,10, 21,57, 30,55, 34,98, 37,29, 37,63, 39,43, 45,19, 45,36, 45,58, 49,59, 50,72, 51,00, 58,13, 64,80, 65,75, 68,79, 69,15, 71,24, 72,78, 74,35, 76,67, 78,12, 78,43, 78,53, 80,73, 96,13, 103,14, 176,05, 221,24
Пример 34
2'-O-(2-метоксикарбонилвинил)-6-O-метилэритромицин A
10 г 6-O-метилэритромицина А растворяли в 35 мл метиленхлорида. Добавляли 1,45 мл метилпропиолата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (хлороформ:метанол = от 100:3 до 25:1). Полученный остаток кристаллизовали из этилацетата и гексана с получением 4,62 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=832,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,88, 10,72, 12,38, 15,98, 16,15, 17,98, 18,82, 19,93, 21,13, 21,35, 21,59, 31,61, 34,98, 37,39, 39,22, 39,28, 40,84, 45,16, 45,20, 49,56, 50,62, 51,05, 63,42, 65,94, 68,34, 69,19, 72,88, 74,32, 76,78, 77,93, 78,20, 78,35, 80,74, 83,50, 95,95, 96,79, 100,66, 164,37, 168,79, 175,96, 221,04
Пример 35
2'-O-(2-Метоксикарбонилэтил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 3,7 г соединения, полученного в примере 34, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 4, с получением 0,56 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=834,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,70, 10,73, 12,37, 16,01, 16,19, 18,03, 18,88, 20,04, 21,15, 21,59, 32,40, 34,95, 35,38, 37,47, 39,38, 39,68, 41,17, 45,12, 45,41, 49,50, 50,58, 51,65, 64,44, 65,88, 67,62, 68,17, 69,19, 72,76, 74,33, 78,02, 78,56, 80,14, 80,32, 95,92, 100,01, 102,68, 172,27, 176,20, 221,05
Пример 36
2'-O-(3-Аминобутил)-6-O-метилэритромицин A
1,0 г соединения, полученного в примере 25, суспендировали в смешанном растворе, включающем 10 мл метанола и 2 мл N,N-диметилформамида, добавляли 200 мг 5% палладия на углероде и 772 мг формиата аммония и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После фильтрования реакционного раствора фильтрат упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = от 20:1:0,1 до 10:1:0,1). Полученный остаток кристаллизовали из хлороформа и гексана с получением 340 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=819,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,61, 10,72, 12,35, 16,04, 16,18, 18,10, 19,04, 19,92, 21,13, 21,52, 21,62, 30,06, 35,01, 37,47, 39,44, 39,61, 40,42, 45,07, 45,35, 49,59, 50,63, 64,49, 65,75, 68,34, 69,14, 72,00, 72,78, 74,33, 76,76, 77,31, 78,13, 78,57, 80,04, 80,79, 96,29, 103,00, 176,16, 220,88
Пример 37
2'-O-(2-Карбоксиэтил)-6-O-метилэритромицин A
83 мг соединения, полученного в примере 35, суспендировали в 0,2 мл воды и 0,2 мл метанола, добавляли 0,05 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем к реакционному раствору добавляли 0,2 мл метанола и смесь перемешивали при 40°C в течение 10 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1) с получением 55 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=820,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,45, 10,71, 12,40, 16,01, 16,25, 18,09, 18,85, 20,03, 21,14, 21,47, 21,59, 29,71, 34,98, 37,01, 37,55, 39,1, 39,36, 40,30,45,12, 45,27, 49,65, 50,56, 64,91, 66,12, 67,75, 68,94, 69,21, 72,93, 74,32, 76,79, 77,82, 78,01, 78,08, 78,32, 80,75, 95,81, 102,47, 174,43, 176,01, 220,78
Пример 38
3-O-(2-Нитро-4-фторфенил)-5-O-(2'-O-(2-нитро-4-фторфенил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбонат
(1) С использованием 14,4 г 2'-O-ацетил-5-O-дезозаминил-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбоната, полученного способом, описанным в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 46, No. 13, p. 2706), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 15 (2), с получением 7,03 г 2'-OH соединения.
(2) 3,0 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 30 мл тетрагидрофурана, добавляли 1,6 мл 2,5-дифторнитробензола и затем добавляли при охлаждении льдом 296 мг гидрида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов добавляли 296 мг гидрида натрия и 1,6 мл 2,5-дифторнитробензола и смесь перемешивали еще в течение 23 часов. При охлаждении льдом к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=20:1:0,1) с получением 4,42 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=894,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,94, 10,17, 12,89, 13,22, 15,50, 18,32, 19,79, 20,62, 21,99, 31,02, 37,28, 37,86, 38,84, 44,34, 44,69, 50,2, 68,99, 76,06, 78,23, 78,69, 80,76, 82,79, 84,85, 99,85, 112,41, 112,62, 112,82, 113,04, 114,60, 114,67, 119,77, 119,95, 120,52, 120,70, 139,89, 148,35, 154,23, 156,18, 174,89, 211,73
Пример 39
11-амино-11-Дезокси-5-O-(3'-N-деметил-3'-N-(3-фторбензил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат
С использованием 250 мг соединения, полученного в примере 22 (1), и 3-фторбензальдегида вместо бензальдегида реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 13, с получением 230 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=709,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,42, 10,32, 13,46, 13,99, 15,32, 18,15, 18,79, 21,32, 22,27, 29,32, 36,07, 36,64, 37,45, 39,21, 44,72, 45,52, 57,68, 58,48, 65,27, 70,37, 70,78, 75,68, 78,09, 79,11, 84,12, 89,08, 106,92, 114,34, 114,51, 115,49, 124,17, 130,16, 141,21, 158,62, 175,49, 217,72
Пример 40
2',4”-бис-O-Цианометил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 100 г 6-O-метилэритромицина A реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 30 (2), с получением 130 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=826,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,03, 10,70, 12,39, 16,00, 16,20, 17,97, 19,17, 19,90, 21,14, 21,88, 35,32, 37,44, 39,21, 45,18, 49,63, 50,58, 58,41, 64,62, 69,24, 74,28, 101,37, 116,03
Пример 41
4”-O-Ацетил-2'-O-цианометил-6-O-метилэритромицин A
(1) 200 г 6-O-метилэритромицина А суспендировали в 800 мл ацетона, добавляли 81,9 г уксусного ангидрида и 32,7 г 4-диметиламинопиридина в указанном порядке и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в 1,5 л метанола и полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Кристаллическое вещество, которое образовывалось в испаряющемся метаноле при нагревании при нормальном давлении собирали фильтрованием с получением 202 г 4”-O-ацетильного соединения.
(2) 5 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 30 мл тетрагидрофурана, добавляли 910 мг бромацетонитрила и 304 мг гидрида натрия, в указанном порядке, при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=9:1:0,1). Полученный остаток кристаллизовали из ацетонитрила с получением 1,46 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=829,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,03, 10,70, 12,42, 16,00, 16,21, 18,00, 18,52, 19,85, 21,02, 21,18, 21,72, 35,23, 37,41, 39,10, 39,18, 40,93, 45,09, 45,26, 49,57, 50,63, 57,49, 63,13, 64,69, 67,40, 69,23, 72,77, 74,32, 76,74, 77,73, 78,36, 78,71, 79,79, 80,36, 95,82, 101,23, 116,99, 170,55, 175,87, 221,08
Пример 42
3'-N-Деметил-3'-N-(2-нитрофенил)-6-O-метилэритромицин A
2,0 г соединения, полученного в примере 32 (1), растворяли в 15 мл N,N-диметилформамида. Добавляли 0,86 мл 2-фторнитробензола и 144 мг карбоната натрия и смесь перемешивали при 90°C в течение 13 часов. Добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор для разделения раствора. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан = от 1:3 до 1:1). Полученный остаток кристаллизовали из метиленхлорида и изопропилового эфира с получением 1,68 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=853,3 [M-H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,59, 10,67, 12,40, 16,11, 18,09, 18,68, 19,89, 21,12, 21,25, 21,55, 32,68, 34,84, 34,98, 37,36, 39,00, 39,28, 45,09, 45,26, 49,46, 50,70, 64,73, 65,96, 68,15, 69,17, 72,10, 72,80, 74,32, 76,73, 77,96, 78,24, 78,32, 81,39, 96,05, 102,57, 120,14, 121,91, 126,24, 133,32, 141,76, 146,78, 175,73, 220,97
Пример 43
3'-N-Дидеметил-3'-N-бис(3-пиридилметил)-6-O-метилэритромицин A
(1) После растворения 0,62 г натрия в 100 мл метанола добавляли 2,0 г соединения, полученного в примере 32 (1), и 1,70 г иода и смесь перемешивали в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон:триэтиламин =50:10:0,2 до 10:10:0,2) с получением 1,08 г 3'-N-дидеметил-6-O-метилэритромицина A.
(2) С использованием 500 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), и с использованием 0,16 мл 3-пиридинкарбоксиальдегида вместо бензальдегида реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 13, с получением 130 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=902,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,46, 10,66, 12,40, 16,08, 18,09, 18,63, 19,89, 21,12, 21,43, 21,51, 31,67, 34,92, 37,34, 38,92, 39,26, 45,09, 45,27, 49,26, 50,69, 51,33, 59,73, 65,79, 68,48, 69,16, 71,60, 72,65, 74,32, 76,71, 77,91, 78,22, 78,27, 81,40, 95,88, 102,76, 123,63, 134,49, 136,56, 149,03, 150,35, 175,66, 220,99
Пример 44
3'-N-Деметил-3'-N-(2-аминофенил)-6-O-метилэритромицин A
500 мг соединения, полученного в примере 42, растворяли в 15 мл метанола, добавляли 1,5 мл воды и 250 мг 10% палладия на углероде в указанном порядке и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере водорода при 1 атм. После фильтрования реакционного раствора фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (бензол:ацетон = от 9:1 до 7:1). Полученный остаток кристаллизовали из изопропилового эфира с получением 324 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z= 825,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,74, 10,67, 12,43, 16,03, 16,15, 18,10, 18,75, 19,72, 21,14, 21,26, 21,60, 35,13, 37,35, 38,79, 39,37, 45,03, 45,25, 49,42, 50,73, 60,81, 66,11, 68,79, 69,20, 72,37, 72,90, 74,32, 76,79, 77,91, 78,35, 78,80, 82,58, 96,36, 103,91, 115,65, 117,81, 122,75, 124,58, 137,69, 142,09, 175,62, 220,96
Пример 45
3'-N-Деметил-3'-N-(2-диметиламинофенил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 500 мг соединения, полученного в примере 44, и метанола вместо этанола, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 33, с получением 165 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=853,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,11, 10,72, 12,38, 16,02, 18,07, 18,90, 19,87, 21,12, 21,48, 31,90, 33,14, 34,95, 37,28, 39,51, 39,61, 44,64, 45,21, 45,35, 49,41, 50,71, 65,69, 66,60, 68,17, 69,15, 71,32, 72,71, 74,36, 76,65, 78,10, 78,34, 78,61, 80,46, 96,06, 103,76, 120,59, 124,41, 125,00, 147,12, 176,09, 221,28
Пример 46
3'-N-Деметил-3'-N-(2-бензилоксикарбониламиноэтил)-6-O-метилэритромицин A
5,14 г соединения, полученного в примере 32 (1), растворяли в 35 мл ацетона, добавляли 2,53 г N-бензилоксикарбонил-2-бромэтиламина, полученного способом, описанным в литературе (Journal of Organic Chemistry, 2000, Vol. 65, No. 26, p. 8979), 100 мг иодида натрия и 880 мг бикаборната натрия и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 22 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=50:1). Полученный остаток кристаллизовали из этилацетата и гексана с получением 3,61 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=911,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,40, 10,69, 12,39, 16,09, 18,08, 18,79, 19,84, 21,12, 21,57, 31,02, 34,97, 37,33, 39,39, 45,14, 45,28, 49,56, 50,72, 52,45, 65,01, 65,86, 66,77, 68,73, 69,16, 71,43, 72,82, 74,33, 76,75, 78,02, 78,42, 78,46, 81,12, 96,17, 102,93, 128,17, 128,60, 175,85, 221,06
Пример 47
3'-N-Деметил-3'-N-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-6-O-метилэритромицин A
7,34 г соединения, полученного в примере 32 (1), растворяли в 50 мл ацетона, добавляли 2,76 г карбоната калия и 3,81 г N-бензилоксикарбонил-3-бромпропиламина, полученного способом, описанным в литературе (Journal of Organic Chemistry, 2000, Vol. 65, No. 26, p. 8979), в указанном порядке и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат. После промывки насыщенным солевым раствором смесь сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 50:1 до 20:1). Полученный остаток кристаллизовали из этилацетата и гексана с получением 4,83 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=925,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,29, 10,70, 12,39, 16,07, 18,08, 18,80, 19,83, 21,58, 28,01, 29,94, 34,97, 37,31, 39,22, 45,32, 49,56, 50,73, 65,83, 68,83, 69,15, 71,15, 72,80, 74,34, 78,04, 78,45, 81,04, 96,18, 102,99, 128,12, 128,59, 156,59, 175,89, 221,10
Пример 48
2'-O-(3-(2-Диметиламиноэтиламино)карбонилпропил)-6-O-метилэритромицин A
540 мг соединения, полученного в примере 35, растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,35 мл N,N-диметилэтилендиамина и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении для уменьшения количества указанного тетрагидрофурана и затем к реакционному раствору добавляли 1,5 мл N,N-диметилэтилендиамина и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 10:1 до 6:1). Полученный остаток кристаллизовали из этилацетата с получением 140 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=890,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,50, 10,72, 12,38, 16,01, 16,25, 18,04, 18,85, 20,03, 21,14, 21,53, 28,86, 34,95, 37,16, 37,53, 37,93, 39,22, 39,58, 40,77, 45,11, 45,36, 45,75, 49,55, 50,53, 59,02, 64,57, 65,98, 68,18, 68,38, 69,19, 72,84, 74,30, 76,78, 77,92, 78,09, 78,45, 79,06, 80,42, 95,89, 102,80, 172,25, 176,10, 220,92
Пример 49
3'-N-Деметил-3'-N-(N-метилкарбамоил)-6-O-метилэритромицин A
1,0 г соединения, полученного в примере 32 (1), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,08 мл метилизоцианата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли этилацетат и смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из этилацетата и гексана с получением 386 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=790,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,54, 10,66, 12,40, 16,08, 18,08, 18,73, 19,77, 21,11, 21,24, 21,60, 27,82, 28,43, 35,09, 36,58, 37,36, 38,99, 39,34, 45,08, 45,23, 49,55, 50,72, 55,47, 65,91, 68,41, 69,17, 72,45, 72,92, 74,34, 76,73, 78,04, 78,36, 78,68, 82,22, 96,31, 103,79, 160,44, 175,80, 220,98
Пример 50
3'-N-Деметил-3'-N-(2-амино-3,4-диоксоциклобут-1-енил)-6-O-метилэритромицин
367 мг соединения, полученного в примере 42 (1), растворяли в метаноле, добавляли 3-амино-4-этокси-3-циклобутен-1,2-дион, полученный способом, описанным в литературе (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, Vol. 15, p. 4243), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 дней. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из этанола с получением 254 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=851,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 10,66, 12,38, 16,16, 18,07, 18,68, 19,95, 21,08, 21,51, 35,10, 36,09, 37,43, 38,93, 39,27, 45,13, 49,39, 50,67, 65,82, 69,20, 74,31, 78,27, 78,57, 82,26, 96,24, 170,34, 175,65, 220,84
Пример 51
11-Амино-11-дезокси-3-O-(2-нитро-4-фторфенил)-5-O-(2'-O-(2-нитро-4-фторфенил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат (соединение C)
11-амино-11-дезокси-3-O,11-N-бис(2-нитро-4-фторфенил)-5-O-(2'-O-(2-нитро-4-фторфенил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат (соединение D)
и
3,0 г соединения, полученного в примере 14 (1), растворяли в 30 мл тетрагидрофурана, добавляли 2,66 мл 2,5-дифторнитробензола и при охлаждении льдом добавляли 290 мг гидрида натрия. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 5 часов добавляли 290 мг гидрида натрия и смесь перемешивали еще в течение 20 часов. Добавляли 390 мг гидроксида натрия и 2,7 мл 2,5-дифторнитробензола и перемешивали еще в течение 25 часов. Затем добавляли 15 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали в течение 3,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=50:1:0,1) с получением 1,3 г 11-амино-11-дезокси-3-O-(2-нитро-4-фторфенил)-5-O-(2'-O-(2-нитро-4-фторфенил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамата (соединение C) и 0,17 г 11-амино-11-дезокси-3-O,11-N-бис(2-нитро-4-фторфенил)-5-O-(2'-O-(2-нитро-4-фторфенил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамата (соединение D).
11-Амино-11-дезокси-3-O-(2-нитро-4-фторфенил)-5-O-(2'-O-(2-нитро-4-фторфенил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат (соединение C)
+
MC (ESI) m/z=893,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,98, 10,31, 13,44, 13,88, 15,59, 18,23, 19,58, 20,62, 21,98, 33,16, 37,17, 37,50, 39,15, 40,99, 44,36, 45,11, 50,09, 58,21, 63,35, 68,99, 76,47, 78,06, 78,81, 79,36, 82,86, 99,82, 112,41, 112,62, 112,80, 113,02, 114,59, 117,97, 119,91, 120,48, 139,82, 140,82, 148,37, 149,19, 154,19, 156,14, 158,40, 175,05, 217,36
11-Амино-11-дезокси-3-O,11-N-бис(2-нитро-4-фторфенил)-5-O-(2'-O-(2-нитро-4-фторфенил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат (соединение D)
+
MC (ESI) m/z=1032,4 [M+H]
1
H ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,76 (д, J=6,12 Гц, 3H), 0,85 (т, J=7,45 Гц, 3H), 2,15 (ушир.с, 6H), 2,94 (с, 3H), 3,71 (д, J=3,44 Гц, 1H), 4,10 (с, 1H), 4,45 (д, J=7,26 Гц, 1H), 4,50-4,57 (м, 1H), 5,12-5,23 (м, 1H), 7,09-7,37 (м, 5H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,74-7,80 (м, 1H), 7,81-7,87 (м, 1H)
Пример 52
3'-N-Деметил-6-O-метилэритромицин B
С использованием 5,0 г 6-O-метилэритромицина B реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1), с получением 2,78 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=560,2 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83-0,90 (м, 6H), 0,94-0,99 (м, 3H), 1,32-1,36 (м, 3H), 1,43-1,52 (м, 2H), 1,60-1,74 (м, 2H), 1,87-1,98 (м, 2H), 2,18-2,25 (м, 1H), 2,39 (с, 6H), 2,44-2,51 (м, 1H), 2,54-2,61 (м, 1H), 2,62-2,70 (м, 1H), 2,85-2,94 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 3,08-3,13 (м, 1H), 3,52-3,59 (м, 2H), 3,72-3,75 (м, 1H), 3,82 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,42 (д, J=7,79 Гц, 1H), 5,46-5,50 (м, 1H)
Пример 53
5-O-(3'-N-Деметил)дезозаминил-6-O-метилэритронолид B
С использованием 840 мг соединения, полученного в примере 52, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 12, с получением 580 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=718,3 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,77 (д, J=7,34 Гц, 3H), 0,80 (т, J=7,57 Гц, 3H), 0,90 (д, J=6,88 Гц, 3H), 0,98 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,03 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,23 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,34 (с, 3H), 1,72-1,78 (м, 1H), 1,84-1,90 (м, 1H), 1,95-2,01 (м, 1H), 2,15-2,23 (м, 1H), 2,25-2,30 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,37-2,42 (м, 1H), 2,81-2,87 (м, 2H), 2,92-2,98 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,03-3,09 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,44-3,52 (м, 1H), 3,92-3,98 (м, 3H), 4,36 (д, J=7,79 Гц, 1H), 4,85-4,88 (м, 1H), 5,30-5,34 (м, 1H)
Пример 54
5-O-(3'-N-Деметил-3'-N-бензилоксикарбонил)дезозаминил-6-O-метилэритронолид B
580 мг соединения, полученного в примере 53, растворяли в 6 мл хлороформа, добавляли при охлаждении льдом 174 мг бикарбоната натрия и 163 мкл бензилхлорформиата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов, к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 2 н. водным раствором гидрида натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=50:1:0,1) с получением 668 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=716,2 [M+Na]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,43, 9,28, 10,09, 10,50, 15,09, 18,11, 19,15, 21,02, 26,25, 28,58, 35,78, 38,26, 38,42, 40,32, 44,24, 45,58, 49,91, 56,78, 67,56, 69,18, 70,14, 71,62, 74,94, 78,53, 78,82, 85,85, 104,90, 127,96, 128,12, 128,58, 175,10, 219,61
Пример 55
3-O-(4-Метоксифенил)ацетил-5-O-(2'-O-(2-метоксикарбонилэтил)дезозаминил)-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритронолид A
С использованием 450 мг соединения, полученного в примере 28, и с использованием 221 мг 4-метоксифенилуксусной кислоты вместо гидрохлорида 2-пиридилацетата, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 15 (1), с получением 35 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=825,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,83, 9,09, 11,07, 15,69, 16,01, 20,85, 20,94, 21,67, 26,42, 26,48, 35,55, 36,30, 36,82, 41,21, 42,20, 43,35, 51,68, 55,35, 62,48, 64,53, 67,44, 68,80, 70,95, 73,18, 74,24, 75,78, 78,13, 79,16, 83,88, 114,05, 130,59, 158,89, 170,77, 172,21, 176,34
Пример 56
5-O-(2'-O-(3-оксобут-1-енил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 1 г 5-O-дезозаминил-6-O-метилэритронолида, полученного способом, описанным в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, 2001, Vol. 44, No. 24, p. 4027), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 1,3 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=658,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,86, 10,53, 11,58, 12,69, 15,39, 16,31, 17,94, 19,49, 21,12, 21,43, 28,15, 32,19, 35,69, 37,51, 38,89, 40,92, 44,20, 45,54, 46,29, 49,83, 63,08, 68,96, 69,75, 74,23, 76,95, 77,90, 78,02, 81,35, 83,26, 99,68, 108,12, 164,31, 174,77, 197,43, 220,77
Пример 57
3-O-(4-Метоксифенил)ацетил-5-O-(2'-O-(3-оксобут-1-енил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 24 мг 3-O-(4-метоксифенил)ацетил-5-O-дезозаминил-6-O-метилэритронолида А, полученного способом, описанным в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 46, No. 13, p. 2706-2715), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 16 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=806,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,94, 10,50, 12,57, 15,23, 16,27, 18,02, 19,55, 20,77, 21,22, 28,09, 36,03, 37,44, 38,70, 40,74, 43,12, 45,29, 50,24, 55,38, 63,14, 69,52, 74,24, 77,21, 77,93, 78,48, 79,77, 114,16, 130,61, 159,05, 171,27, 173,67, 220,61
Пример 58
5-O-(3'-N-Деметил-3'-N-бензилдезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
(1) С использованием 3,0 г 5-O-дезозаминил-6-O-метилэритронолида A реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1), с получением 1,35 г 3'-N-деметилированного соединения.
(2) С использованием 600 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 13, с получением 572 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=666,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,36, 10,52, 12,74, 15,32, 16,30, 17,84, 18,85, 21,35, 21,53, 36,01, 36,56, 37,64, 38,85, 44,66, 45,62, 49,66, 58,18, 65,15, 69,88, 70,35, 70,74, 74,30, 76,75, 78,16, 79,13, 88,81, 106,92, 128,64, 175,10, 220,78
Пример 59
5-O-(3'-N-Деметил-3'-N-(2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 300 мг соединения, полученного в примере 58 (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (2), с получением 331 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=749,3 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,85 (м, 3H), 0,99-1,03 (м, 3H), 1,08-1,14 (м, 6H), 1,15-1,18 (м, 3H), 1,20-1,31 (м, 7H), 1,31-1,35 (м, 3H), 1,44-1,67 (м, 3H), 1,84-1,97 (м, 2H), 2,04-2,10 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,46-2,68 (м, 4H), 2,79-2,88 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,16-3,22 (м, 1H), 3,24-3,26 (м, 1H), 3,27-3,34 (м, 1H), 3,45-3,53 (м, 2H), 3,61-3,64 (м, 1H), 3,64-3,69 (м, 1H), 3,69-3,84 (м, 3H), 3,90-3,91 (м, 1H), 4,32 (д, J=7,34 Гц, 1H), 5,13-5,18 (м, 1H), 7,70-7,72 (м, J=5,50, 3,21 Гц, 2H), 7,83-7,85 (м, 2H)
Пример 60
5-O-(3'-N-Деметил-3'-N-(2-аминоэтил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 331 мг соединения, полученного в примере 59, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 8, с получением 196 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=619,3 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,43-1,58 (м, 2H), 1,64-1,69 (м, 1H), 1,83 (с, 3H), 1,87-1,96 (м, 2H), 2,00 (с, 3H), 2,06-2,12 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,36-2,42 (м, 1H), 2,50-2,67 (м, 4H), 2,71-2,81 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,97-3,02 (м, 1H), 3,22-3,31 (м, 2H), 3,47-3,60 (м, 2H), 3,65-3,68 (м, 1H), 3,83-3,86 (м, 1H), 4,35 (д, J=7,34 Гц, 1H), 5,14-5,18 (м, 1H)
Пример 61
5-O-(3'-N-Деметил-3'-N-(2-диметиламиноэтил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 331 мг соединения, полученного в примере 60, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 9, с получением 186 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=647,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,49, 10,52, 12,74, 15,30, 16,30, 17,81, 18,74, 21,35, 21,57, 30,98, 36,03, 37,66, 37,73, 38,83, 44,85, 45,03, 45,65, 49,57, 50,25, 57,62, 63,59, 69,90, 70,32, 71,65, 74,32, 76,58, 78,24, 79,03, 90,05, 108,36, 175,36, 220,84
Пример 62
5-O-(3'-N-Деметил-3'-N-(2-диметиламиноэтил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид B
(1) С использованием 300 мг соединения, полученного в примере 53, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (2), с получением 408 мг 3'-N-фталимидэтильного соединения.
(2) С использованием 368 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 8 и примере 9, с получением 238 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z= 631,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,45, 9,27, 10,06, 10,50, 15,16, 17,99, 18,92, 21,35, 26,31, 30,94, 36,05, 38,38, 40,34, 44,80, 45,03, 45,64, 49,71, 50,27, 57,60, 63,66, 70,21, 71,60, 74,56, 78,74, 79,05, 89,79, 108,21, 175,70, 219,73
Пример 63
3-O-(2-нитрофенил)-5-O-(2'-O-(3-оксобут-1-енил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 300 мг 3-O-(2-нитрофенил)-5-O-дезозаминил-6-O-метилэритронолид А, полученного способом, описанным в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, 2001, Vol. 44, No. 24, p. 4027), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 270 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=779,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,20, 10,51, 12,67, 15,61, 16,29, 17,85, 19,53, 20,52, 21,24, 28,50, 36,65, 37,49, 38,66, 41,00, 44,18, 45,44, 50,28, 68,68, 69,78, 74,22, 77,50, 78,11, 82,45, 99,00, 113,49, 120,47, 125,50, 133,80, 140,34, 174,31, 220,90
Пример 64
2'-O-(1,2-ди(этоксикарбонил)винил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 10 г 6-O-метилэритромицина А и с использованием 2,46 мл диэтилацетилендикарбоксилата вместо 3-бутин-2-она реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 4,95 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=918,4 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,72, 10,76, 12,39, 13,94, 16,18, 17,84, 18,80, 20,04, 21,17, 21,61, 34,98, 35,58, 37,52, 39,38, 45,09, 49,57, 50,47, 60,34, 61,94, 68,35, 69,25, 72,96, 74,28, 77,99, 78,26, 80,64, 95,73, 101,01, 163,75, 176,22, 221,01
Пример 65
11-Амино-11-дезокси-5-O-(3'-N-деметил-3'-N-(3-метоксибензил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат
С использованием 500 мг соединения, полученного в примере 22 (1), и с использованием 3-метоксибензальдегида вместо бензальдегида и метиленхлорида вместо хлороформа реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 13, с получением 490 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=721,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,45, 10,33, 13,47, 14,00, 15,33, 18,15, 18,76, 21,35, 22,28, 29,14, 31,02, 36,09, 36,58, 37,46, 39,21, 44,75, 45,53, 49,46, 55,32, 58,17, 58,49, 65,00, 70,47, 70,75, 75,67, 78,11, 79,11, 84,12, 89,25, 107,12, 112,52, 119,18, 129,65, 140,16, 158,62, 175,50, 217,72
Пример 66
2'-O-(4-Метоксибензил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 1 г соединения, полученного в примере 24 (1), в качестве исходного вещества и с использованием 4-метоксибензилхлорида вместо 1-бром-3-фенилпропана реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 24 (2) и (3), с получением 0,39 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=868,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,72, 10,65, 12,30, 15,92, 16,12, 18,08, 18,88, 19,98, 21,07, 21,47, 21,52, 32,47, 34,88, 37,42, 39,59, 39,77, 41,14, 45,04, 45,32, 49,51, 50,56, 55,27, 64,45, 65,78, 68,21, 69,07, 72,65, 73,40, 74,26, 76,63, 77,90, 77,96, 78,54, 78,71, 79,90, 95,87, 103,08, 113,51, 129,67, 158,97, 176,14, 220,81
Пример 67
3'-N-Деметил-3'-N-бензилоксикарбонил-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин A
(1) С использованием 5,0 г 9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицина A реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1), с получением 2,5 г 3'-N-деметилированного соединения.
(2) 250 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в смешанном растворе хлороформа, N,N-диметилформамида, ацетона и триэтиламина. Добавляли 143 мг бикаборната натрия и при охлаждении льдом добавляли 0,06 мл бензилхлорформиата. После перемешивания в течение 3 часов к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2н водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан:триэтиламин=6:10:0,2) с получением 189 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=869,6 [M+H]
1
H ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) характеристический пик δ м.д. 2,33 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 7,24-7,39 (м, 5H)
Пример 68
11-Амино-3'-N-деметил-3'-N-бензил-9-O-11-деоксо-11-дезокси-9,11-N-нитрилоэтано-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
(1) С использованием 2,0 г трициклокарбамата, описанного в литературе (The Journal of Antibiotics, 2001, Vol. 54, No. 8, p. 664-678), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1), с получением 1,4 г 3'-N-деметилированного соединения.
(2) С использованием 300 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 13, с получением 280 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z= 874,6 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,15, 10,47, 10,99, 12,62, 16,08, 18,62, 19,73, 20,17, 21,55, 21,60, 21,93, 29,32, 34,84, 36,65, 36,86, 39,85, 45,61, 49,51, 58,10, 59,80, 63,63, 65,74, 68,79, 70,74, 72,57, 75,41, 77,83, 77,98, 79,23, 80,26, 82,01, 95,86, 102,94, 127,38, 128,54, 128,96, 138,85, 176,76
Пример 69
11-Амино-3'-N-деметил-3'-N-(2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил)-9-O-деоксо-11-дезокси-9,11-N-нитрилоэтано-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 400 мг соединения, полученного в примере 68 (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (2), с получением 424 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=957,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,29 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,36-1,41 (м, 6H), 1,82-1,91 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,32-2,37 (м, 1H), 2,37-2,41 (м, 1H), 2,49-2,60 (м, 2H), 2,64-2,75 (м, 3H), 2,79-2,88 (м, 2H), 2,96-3,04 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 3,15-3,20 (м, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,43-3,50 (м, 1H), 3,59-3,62 (м, 1H), 3,64-3,67 (м, 1H), 3,95-4,04 (м, 2H), 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,88-4,91 (м, 1H), 4,95-4,98 (м, 1H), 7,68-7,72 (м, 2H), 7,80-7,85 (м, 2H)
Пример 70
11-Амино-3'-N-деметил-3'-N-(2-аминоэтил)-9-O-деоксо-11-дезокси-9,11-N-нитрилоэтано-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 350 мг соединения, полученного в примере 69, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 8, с получением 383 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=827,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,00-1,09 (м, 6H), 1,27-1,32 (м, 3H), 1,37-1,43 (м, 6H), 1,64-1,70 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,33-2,42 (м, 2H), 2,45-2,51 (м, 1H), 2,58-2,64 (м, 1H), 2,81-2,87 (м, 1H), 2,96-3,03 (м, 2H), 3,07 (с, 3H), 3,21-3,25 (м, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,43-3,49 (м, 1H), 3,61-3,64 (м, 1H), 3,65-3,67 (м, 1H), 3,72-3,83 (м, 3H), 3,95-4,04 (м, 2H), 4,40-4,43 (м, 1H), 4,89-4,91 (м, 1H), 4,95-4,99 (м, 1H)
Пример 71
11-Амино-3'-N-деметил-3'-N-(2-диметиламиноэтил)-9-O-деоксо-11-дезокси-9,11-N-нитрилоэтано-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 383 мг соединения, полученного в примере 70, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 9, с получением 254 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=855,6 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,05, 10,49, 11,00, 12,60, 16,06, 18,74, 19,77, 20,14, 21,60, 21,94, 30,55, 34,88, 36,65, 37,71, 38,21, 40,11, 42,59, 43,41, 45,60, 45,66, 49,59, 49,68, 50,04, 50,98, 58,19, 59,82, 64,81, 65,73, 68,86, 71,21, 72,76, 75,41, 77,94, 78,07, 79,36, 79,98, 82,01, 96,00, 103,22, 156,43, 176,92
Пример 72
11-Амино-3'-N-деметил-3'-N-(2-бензилоксикарбониламиноэтил)-9-O-деоксо-11-дезокси-9,11-N-нитрилоэтано-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
300 мг соединения, полученного в примере 68 (1), суспендировали в 2 мл ацетона, добавляли 163 мг N-бензилоксикарбонил-2-иодэтиламина, описанного в литературе (Organic & Biomolecular Chemistry, 2004, Vol. 2, No. 18, p. 2593-2603), и 48 мг бикаборната натрия, в указанном порядке, и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2), с получением 170 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=961,7 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,40, 10,48, 11,00, 12,65, 16,07, 18,71, 19,75, 20,09, 21,48, 21,60, 21,94, 34,86, 36,66, 37,20, 38,18, 39,86, 42,58, 43,34, 45,62, 49,57, 49,68, 50,03, 52,53, 59,82, 64,96, 65,79, 66,74, 68,78, 71,42, 72,78, 75,48, 77,90, 78,00, 79,24, 80,32, 81,98, 96,02, 103,00, 128,14, 128,20, 128,58, 136,72, 156,40, 156,64, 176,75
Пример 73
11-Амино-2'-O-(3-оксобут-1-енил)-9-O-деоксо-11-дезокси-9,11-N-нитрилоэтано-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 1,0 г трициклокарбамата, описанного в литературе (The Journal of Antibiotics, 2001, Vol. 54, No. 8, p. 664-678), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 290 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=866,7 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,86, 10,49, 11,03, 12,85, 15,98, 18,76, 19,68, 20,18, 21,37, 21,62, 21,95, 27,87, 31,55, 34,85, 36,71, 39,92, 40,85, 45,69, 49,59, 49,93, 59,88, 63,33, 65,91, 68,43, 72,86, 75,61, 77,56, 77,89, 79,16, 79,93, 82,01, 83,85, 95,77, 100,66, 108,21, 164,65
Пример 74
11-Амино-4”-O-ацетил-3'-дедиметиламино-11,2'-дидезокси-2'-диметиламино-3'-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
(1) С использованием 1,0 г 2',4”-O-ацетил-циклокарбамата, полученного способом, описанным в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 46, No. 13, p. 2706), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 14 (1), с получением 1,1 г 2'-OH соединения.
(2) 500 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1) растворяли в 1 мл хлороформа и добавляли 260 мкл триэтиламина. При охлаждении льдом добавляли раствор 100 мкл метансульфонилхлорида в 1 мл хлороформа, смесь перемешивали в течение 4 часов, в течение этого времени температура повышалась до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикаборната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан:триэтиламин = от 3:10:0,2 до 6:10:0,2), с получением 196 мг 2'-OMs соединения.
(3) 177 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (2), растворяли в 2 мл N,N-диметилформамида и добавляли 286 мкл 1-метилпиперазина . Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и перемешивали при 75°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикаборната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикаборната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=20:1:0,1) с получением 180 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=897,6 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,69, 10,53, 13,43, 13,74, 16,05, 18,18, 18,36, 20,49, 21,00, 21,30, 22,01, 22,03, 35,25, 37,56, 40,28, 40,78, 44,29, 45,02, 45,87, 45,97, 49,81, 50,16, 55,25, 57,78, 59,48, 59,65, 63,30, 67,39, 72,60, 75,76, 78,59, 78,76, 78,87, 80,54, 83,94, 96,80, 101,61, 158,38, 170,65, 177,10, 218,09
Пример 75
3-O-(3-Метоксибензоил)-5-O-(2'-O-(3-оксобут-1-енил)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбонат
(1) С использованием 3,0 г 2'-O-ацетил-3-OH циклокарбоната, полученного способом, описанным в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 46, No. 13, p. 2706), и с использованием 2,08 г 3-метоксибензойной кислоты вместо гидрохлорида 2-пиридилацетата и 30 мл метиленхлорида вместо хлороформа реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 15 (1), с получением 2,47 г 3-O-(3-метоксифенил)ацетильного соединения.
(2) 2,47 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), суспендировали в 50 мл метанола, добавляли 500 мг бикаборната натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали из простого эфира и гексана с получением 1,64 г 2'-OH соединения.
(3) С использованием 500 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (2), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1, с получением 274 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=840,4 [M+Na]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 9,07, 10,19, 12,97, 13,24, 15,26, 18,41, 19,46, 20,69, 22,08, 27,94, 31,74, 36,32, 37,61, 38,77, 40,73, 43,12, 45,11, 50,11, 55,54, 62,95, 68,85, 75,73, 77,96, 78,12, 79,88, 80,85, 83,04, 84,90, 99,87, 108,40, 114,43, 120,12, 122,27, 129,90, 130,96, 154,06, 159,94, 164,26, 165,52, 174,07, 197,34, 211,94
Пример 76
11-Амино-11-дезокси-5-O-(2'-O-бензилоксикарбонил-3'-N-деметил-3'-N-бензилдезозаминил)-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат
(1) С использованием 5 г соединения, полученного в примере 14 (1), и с использованием 20 мл 1,4-диоксана вместо хлороформа реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 54, с получением 4,23 г 2'-бензилоксикарбонильного соединения.
(2) С использованием 600 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (1), с получением 330 мг 3'-N-деметилированного соединения.
(3) С использованием 330 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (2), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 13, с получением 288 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=825,3 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,46, 10,34, 13,44, 14,00, 15,38, 18,33, 19,29, 21,13, 22,21, 32,12, 35,74, 36,62, 37,34, 38,95, 44,30, 45,43, 49,65, 58,34, 58,85, 62,65, 69,03, 69,51, 75,76, 75,85, 77,97, 78,17, 82,19, 83,97, 100,01, 100,06, 126,92, 128,25, 128,44, 128,54, 128,61, 139,72, 154,76, 158,56, 175,21
Пример 77
3'-N-Деметил-2'-O-(3-фенилпропил)-6-O-метилэритромицин A
145 мг соединения, синтезированного в примере 24, растворяли в 1,5 мл тетрагидрофурана и 0,75 мл воды, добавляли 45 мг N-бромсукцинимида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор бикаборната натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан:триэтиламин=30:50:1) с получением 54 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=852,5 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,42, 10,66, 12,31, 15,92, 16,15, 17,96, 18,78, 19,93, 21,09, 21,34, 21,53, 31,41, 32,45, 34,89, 37,41, 39,19, 39,59, 44,98, 45,35, 49,49, 50,46, 60,12, 65,85, 68,12, 69,10, 72,65, 76,66, 77,90, 78,43, 79,82, 95,80, 102,07, 125,91, 128,29, 128,40, 141,76, 176,06, 220,86
Пример 78
2'-O-(4-Нитробензил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 2,00 г соединения, полученного в примере 24 (1), и с использованием 4-нитробензилбромида вместо 1-бром-3-фенилпропана реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 24 (2) и (3), с получением 0,62 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=883,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,91 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,08-1,15 (м, 6H), 1,15-1,18 (м, 6H), 1,20 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,22-1,32 (м, 1H), 1,25 (с, 3H), 1,29 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,41-1,50 (м, 1H), 1,53-1,65 (м, 2H), 1,66-1,95 (м, 4H), 2,16 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,27 (с, 6H), 2,33 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,57-2,70 (м, 2H), 2,72-2,80 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,09 (д, J=8,25 Гц, 1H), 3,17 (с, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,44-3,51 (м, 1H), 3,67 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,75 (с, 1H), 3,78 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,94 (с, 1H), 3,95-4,00 (м, 1H), 4,51 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,86 (д, J=12,84 Гц, 1H), 4,90 (д, J=4,59 Гц, 1H), 4,97 (д, J=12,84 Гц, 1H), 5,02 (дд, J=11,23, 2,06 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,71 Гц, 2H), 8,18 (д, J=8,71 Гц, 2H)
Пример 79
2'-O-(4-Пиридилметил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 1,00 г соединения, полученного в примере 24 (1), и с использованием гидробромида 4-пиридилметилбромида вместо 1-бром-3-фенилпропана реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 24 (2) и (3), с получением 0,15 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=839,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,77 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,87 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,04-1,09 (м, 6H), 1,10-1,14 (м, 6H), 1,15 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,17-1,25 (м, 1H), 1,21 (с, 3H), 1,25 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,36-1,44 (м, 1H), 1,48-1,60 (м, 2H), 1,62-1,90 (м, 4H), 2,12-2,20 (м, 1H), 2,24 (с, 6H), 2,29 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,52-2,66 (м, 2H), 2,68-2,77 (м, 1H), 2,97 (с, 2H), 2,97 (с, 3H), 3,05 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H), 3,10-3,19 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,39-3,48 (м, 1H), 3,62 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,70 (с, 1H), 3,73 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,85-3,98 (м, 2H), 4,46 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,72 (д, J=13,30 Гц, 1H), 4,82-4,89 (м, 2H), 4,97 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 7,24 (д, J=4,58 Гц, 2H), 8,50 (с, 2H)
Пример 80
2'-O-(4-Аминобензил)-6-O-метилэритромицин A
787 мг соединения, полученного в примере 78, растворяли в 80 мл метанола, добавляли 80 мг 5% палладия на углероде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере водорода при 1 атм. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = от 30:1:0,1 до 20:1:0,1). Полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 293 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=853,8 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,86 (м, 3H), 1,03-1,08 (м, 3H), 1,10-1,32 (м, 22H), 1,38-1,42 (м, 3H), 1,43-1,50 (м, 1H), 1,53-1,58 (м, 1H), 1,61-1,71 (м, 2H), 1,78-1,96 (м, 3H), 2,14-2,19 (м, 1H), 2,22 (с, 6H), 2,30-2,36 (м, 1H), 2,57-2,66 (м, 2H), 2,78-2,85 (м, 1H), 2,96-3,05 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,06-3,11 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,40-3,49 (м, 1H), 3,61-3,69 (м, 3H), 3,78-3,82 (м, 1H), 3,93-4,00 (м, 2H), 4,42-4,45 (м, 1H), 4,56-4,60 (м, 1H), 4,76-4,80 (м, 1H), 4,88-4,92 (м, 1H), 5,00-5,05 (м, 1H), 6,61-6,65 (м, 2H), 7,13-7,18 (м, 2H)
Пример 81
2'-O-(4-Диметиламинобензил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 77 мг соединения, полученного в примере 80, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 9, с получением 40 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=881,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,08 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,13-1,16 (м, 6H), 1,16-1,19 (м, 6H), 1,20-1,25 (м, 1H), 1,22 (с, 3H), 1,29 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,38-1,42 (м, 3H), 1,42-1,50 (м, 1H), 1,55 (дд, J=15,13, 5,04 Гц, 1H), 1,63-1,73 (м, 2H), 1,80-1,95 (м, 3H), 2,17 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,23 (с, 6H), 2,33 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,57-2,66 (м, 2H), 2,78-2,85 (м, 1H), 2,92 (с, 6H), 2,96-3,02 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,10 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H), 3,17-3,21 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,41-3,50 (м, 1H), 3,68 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,77 (д, J=1,38 Гц, 1H), 3,81 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,94-4,00 (м, 2H), 4,44 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,59 (д, J=11,00 Гц, 1H), 4,81 (д, J=11,00 Гц, 1H), 4,90 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,71 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,71 Гц, 2H)
Пример 82
3'-N-Деметил-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 1,57 г соединения, полученного в примере 31, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 77, с получением 0,34 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=748,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,04 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,14 (с, 10H), 1,17-1,22 (м, 6H), 1,24 (с, 3H), 1,29 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,52-1,72 (м, 3H), 1,73-1,82 (м, 2H), 1,82-1,96 (м, 2H), 2,15 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,34 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,40-2,47 (м, 1H), 2,58-2,64 (м, 1H), 2,70 (дд, J=9,63, 7,79 Гц, 1H), 2,79-2,87 (м, 1H), 2,94-3,05 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,20 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,49-3,58 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,66 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,77 (д, J=1,38 Гц, 1H), 3,80 (д, J=8,25 Гц, 1H), 3,93-4,02 (м, 1H), 3,98 (с, 1H), 4,43 (д, J=7,79 Гц, 1H), 4,91 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 83
2'-O-Метил-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин A
С использованием 1,18 г 9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицина А и с использованием метилиодида вместо 1-бром-3-фенилпропана реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 24, с получением 70 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=763,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,88 (т, J=7,45 Гц, 3H), 0,90 (д, J=6,12 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,64 Гц, 3H), 1,06-1,10 (м, 6H), 1,16-1,20 (м, 6H), 1,23 (с, 1H), 1,23 (с, 3H), 1,26-1,35 (м, 1H), 1,30 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,50 Гц, 3H), 1,38-1,50 (м, 1H), 1,57 (дд, J=15,10, 5,16 Гц, 1H), 1,66-1,74 (м, 2H), 1,83-2,14 (м, 5H), 2,26-2,40 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,36 (с, 6H), 2,51-2,64 (м, 2H), 2,64-2,76 (м, 2H), 2,90 (дд, J=10,13, 7,45 Гц, 1H), 2,94-3,05 (м, 1H), 3,01 (т, J=9,75 Гц, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,44-3,51 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,65 (д, J=7,65 Гц, 1H), 3,68 (с, 1H), 4,00-4,11 (м, 1H), 4,31-4,35 (м, 1H), 4,39 (д, J=7,26 Гц, 1H), 4,70 (дд, J=9,94, 2,68 Гц, 1H), 5,07 (с, 1H), 5,17 (д, J=4,97 Гц, 1H), 9,22-9,66 (м, 1H)
Пример 84
5-O-(2'-O-Метил)дезозаминил-6-O-метилэритронолид A
0,40 г соединения, полученного в примере 31, растворяли в 5 мл метанола, добавляли 5 мл 1,5н раствора хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов.
К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикаборната натрия для получения щелочного раствора и затем смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=20:1:0,1) с получением 0,32 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z= 604,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83 (т, J=7,40 Гц, 3H), 1,06 (д, J=7,68 Гц, 3H), 1,09-1,14 (м, 6H), 1,17 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,31 Гц, 3H), 1,20-1,28 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,58 Гц, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,42-1,54 (м, 2H), 1,59-1,70 (м, 1H), 1,86-2,04 (м, 3H), 2,08-2,16 (м, 1H), 2,32 (с, 6H), 2,52-2,70 (м, 3H), 2,91 (дд, J=10,15, 7,40 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,98-3,04 (м, 1H), 3,25 (с, 1H), 3,39-3,52 (м, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,75 (д, J=2,47 Гц, 1H), 3,85 (д, J=1,65 Гц, 1H), 3,93 (с, 1H), 4,47 (д, J=7,68 Гц, 1H), 5,17 (дд, J=10,97, 2,47 Гц, 1H)
Пример 85
3'-N-Деметил-3'-N-(4-диметиламинобензил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 0,25 г соединения, полученного в примере 82, и с использованием 4-диметиламинобензальдегида вместо фталимидацетальдегида реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (2), с получением 0,12 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=881,8 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,07 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,10-1,14 (м, 6H), 1,15 (с, 3H), 1,18-1,21 (м, 9H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,30-1,37 (м, 1H), 1,39 (с, 3H), 1,43-1,50 (м, 1H), 1,54 (дд, J=15,13, 5,04 Гц, 1H), 1,60-1,69 (м, 1H), 1,70-1,96 (м, 4H), 2,11 (д, J=10,55 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,33 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,66-2,74 (м, 1H), 2,80-2,88 (м, 1H), 2,91 (с, 6H), 2,93-3,01 (м, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,20 (с, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,38-3,45 (м, 1H), 3,50 (д, J=13,30 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,64 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,71 (д, J=12,84 Гц, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,79 (с, 1H), 3,92-4,00 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,38 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,90 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,71 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,71 Гц, 2H)
Пример 86
3-O-(4-Метоксифенил)ацетил-5-O-(2'-O-метилдезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 96 мг соединения, полученного в примере 84, и с использованием 4-метоксифенилуксусной кислоты вместо гидрохлорида 2-пиридилацетата реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 15 (1), с получением 0,12 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=752,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,87 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,08 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,09 - 1,13 (м, 9H), 1,14 (с, 3H), 1,15-1,21 (м, 1H), 1,21-1,29 (м, 1H), 1,25 (с, 3H), 1,39-1,84 (м, 3H), 1,86-1,96 (м, 1H), 2,13-2,21 (м, 1H), 2,37 (с, 6H), 2,45-2,60 (м, 2H), 2,77-2,88 (м, 2H), 2,89-2,97 (м, 1H), 2,99 (кв, J=6,57 Гц, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,23 (с, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,56-3,66 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,79-3,82 (м, 2H), 3,90 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,94 (с, 1H),, 5,03 (д, J=11,00 Гц, 1H), 5,14 (дд, J=11,00, 1,83 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,71 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,25 Гц, 2H)
Пример 87
4”-O-Ацетил-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
1,00 г соединения, полученного в примере 31, суспендировали в 13 мл хлороформа, добавляли 0,44 мл уксусного ангидрида и 81 мг 4-диметиламинопиридина, в указанном порядке, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 61 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=20:1:0,1) с получением 0,92 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=804,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,05-1,17 (м, 21H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,22-1,27 (м, 1H), 1,37 (с, 3H), 1,42-1,71 (м, 4H), 1,75-1,84 (м, 1H), 1,85-1,95 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,37 (с, 6H), 2,37-2,41 (м, 1H), 2,55-2,70 (м, 2H), 2,83-2,91 (м, 2H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,64 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,67-3,73 (м, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,80 (д, J=8,25 Гц, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,27-4,35 (м, 1H), 4,52 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,65 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,97 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 88
9-Деоксо-9-(E)-гидроксиимино-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение E)
9-деоксо-9-(Z)-гидроксиимино-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение F)
и
1,00 г соединения, полученного в примере 31, суспендировали в 13 мл метанола, добавляли 0,46 г гидрохлорида гидроксиламина и 0,54 г имидазола, в указанном порядке, и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=20:1:0,1) с получением 0,85 г соединения E и 0,11 г соединения F.
9-Деоксо-9-(E)-гидроксиимино-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение E)
+
MC (ESI) m/z=777,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,45 Гц, 3H), 0,99 (д, J=7,26 Гц, 3H), 1,04 (д, J=7,64 Гц, 3H), 1,11-1,26 (м, 17H), 1,29 (д, J=6,12 Гц, 3H), 1,44-1,73 (м, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,84-1,98 (м, 2H), 2,19 (д, J=10,32 Гц, 1H), 2,31-2,35 (м, 1H), 2,36 (с, 6H), 2,52-2,61 (м, 2H), 2,82-2,92 (м, 2H), 3,00 (т, J=9,75 Гц, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,23 (с, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,40-3,49 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,65 (д, J=7,64 Гц, 1H), 3,68-3,77 (м, 2H), 3,78 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,95-4,04 (м, 1H), 4,36 (с, 1H), 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H), 4,92 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,10 (дд, J=11,09, 2,29 Гц, 1H), 7,10 (ушир.с, 1H)
9-Деоксо-9-(Z)-гидроксиимино-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение F)
+
MC (ESI) m/z=777,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,04 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,16 (с, 3H), 1,18-1,22 (м, 12H), 1,23 (с, 3H), 1,29 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,29 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,43-1,73 (м, 5H), 1,85-1,99 (м, 2H), 2,14-2,22 (м, 1H), 2,29-2,34 (м, 1H), 2,35 (с, 6H), 2,51-2,60 (м, 1H), 2,73-2,90 (м, 3H), 2,97-3,03 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,17-3,27 (м, 1H), 3,38-3,47 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,61 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,81 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,94 - 4,01 (м, 1H), 4,39 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,58 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 89
11-Амино-3'-дедиметиламино-11,2'-дидезокси-2'-диметиламино-3'-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
120 мг соединения, полученного в примере 74, растворяли в 2 мл метанола, добавляли 40 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундекан-7-ена и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1) с получением 109 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=855,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82-0,88 (м, 3H), 0,92-0,98 (м, 3H), 1,06-1,30 (м, 18H), 1,36-1,43 (м, 6H), 1,47-1,81 (м, 7H), 2,27 (с, 3H), 2,30-2,36 (м, 2H), 2,36-2,59 (м, 9H), 2,49 (с, 6H), 2,61-2,76 (м, 3H), 2,83-2,89 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,97-3,03 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,52-3,56 (м, 1H), 3,65-3,67 (м, 1H), 3,70-3,77 (м, 1H), 3,80-3,84 (м, 1H), 3,99-4,06 (м, 1H), 4,86-4,89 (м, 1H), 4,93-4,96 (м, 1H), 5,06-5,11 (м, 1H), 5,76 (с, 1H)
Пример 90
3'-N-Деметил-3'-N-(4-пиридилметил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 200 мг соединения, полученного в примере 32 (1), и изоникотинальдегида вместо бензальдегида реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 13, с получением 80 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=825,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,85 (м, 3H), 1,01-1,35 (м, 25H), 1,36-1,41 (м, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,52-1,58 (м, 1H), 1,65-1,70 (м, 1H), 1,71-1,77 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 2H), 2,06-2,10 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,30-2,35 (м, 1H), 2,49-2,63 (м, 2H), 2,83-2,90 (м, 1H), 2,95-3,04 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,17 (с, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,27 (с, 1H), 3,28-3,33 (м, 1H), 3,43-3,51 (м, 2H), 3,62-3,65 (м, 1H), 3,72-3,79 (м, 2H), 3,75 (с, 1H), 3,91-3,98 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,40-4,44 (м, 1H), 4,89-4,92 (м, 1H), 5,02-5,06 (м, 1H), 7,22-7,25 (м, 2H), 8,52-8,56 (м, 2H)
Пример 91
3'-N-Деметил-3'-N-(4-диметиламинобензил)-6-O-метилэритромицин А (соединение G)
3'-N-дидеметил-3'-N-бис(4-диметиламинобензил)-6-O-метилэритромицин А (соединение H),
и
(1) 20 г 6-O-метилэритромицина А растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, добавляли 25 мл воды, затем добавляли 7,1 г N-бромсукцинимида и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=20:1:0,1). 4,1 г полученного остатка кристаллизовали из этилацетата с получением 2,7 г белого кристаллического вещества. Оказалось, что это кристаллическое вещество представляет собой смесь соединения, полученного в примере 32 (1), и соединения, полученного в примере 43 (1), при соотношении 4:1 по данным анализа ЯМР.
(2) 1 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе, добавляли 264 мг 4-диметиламинобензальдегида и 375 мг триацетоксиборогидрида натрия, в указанном порядке, и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 375 мг триацетоксиборогидрида натрия, смесь перемешивали в течение 1 часа и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем указанную процедуру повторяли два раза, реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором бикаборната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан:триэтиламин = от 15:85:0,3 до 10:40:0,2). Полученный остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:гексан:триэтиламин=10:50:0,2 до 10:20:0,2) с получением 85 мг соединения G и 4 мг соединения H.
3'-N-Деметил-3'-N-(4-диметиламинобензил)-6-O-метилэритромицин А (соединение G)
+
MC (ESI) m/z=867,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,86 (м, 3H), 1,00-1,31 (м, 24H), 1,37-1,41 (м, 3H), 1,42-1,56 (м, 2H), 1,67-1,73 (м, 2H), 1,79-1,95 (м, 3H), 2,04-2,08 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,29-2,33 (м, 1H), 2,46-2,61 (м, 2H), 2,83-2,90 (м, 1H), 2,91-2,93 (м, 6H), 2,95-3,03 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,16-3,19 (м, 1H), 3,24-3,32 (м, 2H), 3,40-3,47 (м, 1H), 3,58-3,68 (м, 2H), 3,71-3,77 (м, 2H), 3,90-3,99 (м, 2H), 4,37-4,41 (м, 1H), 4,88-4,92 (м, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H), 6,65-6,68 (м, 2H), 7,10-7,13 (м, 2H)
3'-N-Дидеметил-3'-N-бис(4-диметиламинобензил)-6-O-метилэритромицин А (соединение H)
+
MC (ESI) m/z=986,8 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,78-0,86 (м, 3H), 0,97-1,04 (м, 3H), 1,06-1,31 (м, 22H), 1,34-1,41 (м, 3H), 1,40-1,60 (м, 3H), 1,66-1,71 (м, 1H), 1,76-1,94 (м, 3H), 1,95-2,01 (м, 1H), 2,21-2,27 (м, 1H), 2,51-2,61 (м, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,80-3,04 (м, 3H), 2,91 (с, 12H), 3,00 (с, 3H), 3,07-3,19 (м, 2H), 3,31-3,43 (м, 2H), 3,52-3,57 (м, 1H), 3,60-3,70 (м, 2H), 3,73-3,80 (м, 2H), 3,83-3,90 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,29-4,34 (м, 1H), 4,85-4,90 (м, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H), 6,62-6,68 (м, 4H), 7,08-7,13 (м, 4H)
Пример 92
3'-N-Деметил-3'-N-(4-гидроксибензил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 1 г соединения, полученного в примере 32, и с использованием 4-гидроксибензальдегида вместо бензальдегида реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 13, с получением 409 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=840,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,86 (м, 3H), 0,97-1,31 (м, 25H), 1,36-1,40 (м, 3H), 1,41-1,58 (м, 2H), 1,65-1,73 (м, 2H), 1,76-1,95 (м, 3H), 2,04-2,11 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,28-2,35 (м, 1H), 2,44-2,60 (м, 2H), 2,83-2,90 (м, 1H), 2,94-3,03 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,23-3,29 (м, 1H), 3,30-3,35 (м, 1H), 3,40-3,47 (м, 1H), 3,58-3,63 (м, 1H), 3,64-3,69 (м, 1H), 3,71-3,77 (м, 2H), 3,89-3,98 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,36-4,41 (м, 1H), 4,88-4,92 (м, 1H), 5,01-5,07 (м, 1H), 6,71-6,78 (м, 2H), 7,08-7,14 (м, 2H)
Пример 93
4”-O-Ацетил-11-амино-3'-N- деметил-11,2'-дидезокси-2'-диметиламино-3'-N-бензил-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 600 мг соединения, полученного в примере 74 (2), и с использованием N-метилбензиламина вместо 1-метилпиперазина реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 74 (3), с получением 414 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=918,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,86 (м, 3H), 0,96-1,41 (м, 27H), 1,43-1,63 (м, 3H), 1,64-1,69 (м, 1H), 1,72-1,90 (м, 4H), 1,98 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 2,30-2,35 (м, 1H), 2,49 (с, 6H), 2,49-2,56 (м, 1H), 2,69-2,76 (м, 1H), 2,80-2,88 (м, 3H), 2,91 (с, 3H), 3,11 (с, 3H), 3,44-3,49 (м, 1H), 3,54-3,65 (м, 3H), 3,77-3,81 (м, 1H), 3,89-3,97 (м, 1H), 4,34-4,43 (м, 1H), 4,59-4,63 (м, 1H), 4,86-4,90 (м, 1H), 4,97-5,00 (м, 1H), 5,04-5,08 (м, 1H), 5,75 (с, 1H), 7,15-7,36 (м, 5H)
Пример 94
11-Амино-3'-N- деметил-11,2'-дидезокси-2'-диметиламино-3'-N-бензил-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 120 мг соединения, полученного в примере 93, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 109 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=876,7 [M+H]
1
H ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,90 (м, 3H), 0,97-1,44 (м, 27H), 1,46-1,97 (м, 8H), 2,12-2,16 (м, 3H), 2,22-2,32 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,53-2,64 (м, 1H), 2,73-2,92 (м, 4H), 2,94 (с, 3H), 2,96-3,03 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 3,54-3,65 (м, 3H), 3,66-3,70 (м, 1H), 3,79-3,92 (м, 2H), 4,03-4,12 (м, 1H), 4,85-4,91 (м, 1H), 4,98-5,04 (м, 1H), 5,06-5,12 (м, 1H), 5,78 (с, 1H), 7,19-7,35 (м, 5H)
Пример 95
4”-O-Ацетил-11-амино-3'-дедиметиламино-11,2'-дидезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 500 мг соединения, полученного в примере 74 (2), и с использованием морфолина вместо 1-метилпиперазина реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 74 (3), с получением 220 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=884,8 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82-0,88 (м, 3H), 0,95-1,00 (м, 3H), 1,05-1,22 (м, 18H), 1,36-1,43 (м, 6H), 1,47-1,82 (м, 7H), 1,84-1,93 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 2,35-2,41 (м, 1H), 2,44-2,60 (м, 5H), 2,49 (с, 6H), 2,64-2,75 (м, 3H), 2,83-2,89 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,50-3,55 (м, 1H), 3,65 (с, 1H), 3,69-3,84 (м, 6H), 4,33-4,41 (м, 1H), 4,62-4,67 (м, 1H), 4,88-4,92 (м, 1H), 4,95-4,99 (м, 1H), 5,06-5,11 (м, 1H), 5,77 (с, 1H)
Пример 96
11-Амино-3'-дедиметиламино-11,2'-дидезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 140 мг соединения, полученного в примере 95, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 105 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=842,8 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82-0,90 (м, 3H), 0,91-0,98 (м, 3H), 1,07-1,44 (м, 24H), 1,47-1,82 (м, 7H), 1,84-1,93 (м, 1H), 2,30-2,36 (м, 2H), 2,42-2,60 (м, 6H), 2,49 (с, 6H), 2,63-2,67 (м, 1H), 2,68-2,75 (м, 1H), 2,83-2,89 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,98-3,04 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,52-3,56 (м, 1H), 3,66 (с, 1H), 3,67-3,77 (м, 5H), 3,81-3,85 (м, 1H), 3,96-4,05 (м, 1H), 4,86-4,90 (м, 1H), 4,95-4,98 (м, 1H), 5,06-5,11 (м, 1H), 5,74-5,78 (м, 1H)
Пример 97
11-Амино-3'-дедиметиламино-11,2'-дидезокси-2'-диметиламино-3'-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
(1) С использованием 600 мг соединения, полученного в примере 74 (2), и 1-бензилпиперазина вместо 1-метилпиперазина реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 74 (3), с получением 576 мг указанного в заголовке соединения.
(2) С использованием 120 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89 с получением 101 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=931,8 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82-0,88 (м, 3H), 0,92-0,98 (м, 3H), 1,07-1,44 (м, 24H), 1,47-1,82 (м, 7H), 1,84-1,93 (м, 1H), 2,28-2,36 (м, 2H), 2,40-2,59 (м, 9H), 2,48 (с, 6H), 2,61-2,75 (м, 3H), 2,83-2,89 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,97-3,03 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,41-3,56 (м, 3H), 3,66 (с, 1H), 3,69-3,77 (м, 1H), 3,79-3,84 (м, 1H), 3,98-4,05 (м, 1H), 4,84-4,90 (м, 1H), 4,91-4,95 (м, 1H), 5,06-5,10 (м, 1H), 5,76 (с, 1H), 7,20-7,32 (м, 5H)
Пример 98
4”-O-Ацетил-11-амино-3'-дедиметиламино-11,2'-дидезокси-2'-диметиламино-3'-(1-пиперидинo)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 400 мг соединения, полученного в примере 74 (2), и пиперидина вместо 1-метилпиперазина реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 74 (3), с получением 335 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=882,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82-0,88 (м, 3H), 0,97-1,03 (м, 3H), 1,06-1,22 (м, 18H), 1,35-1,82 (м, 19H), 1,84-1,92 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 2,33-2,59 (м, 6H), 2,48 (с, 6H), 2,70-2,80 (м, 3H), 2,84-2,89 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,52-3,57 (м, 1H), 3,65-3,67 (м, 1H), 3,73-3,83 (м, 2H), 4,37-4,44 (м, 1H), 4,61-4,65 (м, 1H), 4,87-4,92 (м, 1H), 4,95-4,98 (м, 1H), 5,07-5,10 (м, 1H), 5,78 (с, 1H)
Пример 99
11-Амино-3'-дедиметиламино-11,2'-дидезокси-2'-диметиламино-3'-(1-пиперидинo)-6-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 235 мг соединения, полученного в примере 98, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 108 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=840,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,88 (м, 3H), 0,94-1,00 (м, 3H), 1,09-1,29 (м, 18H), 1,36-1,81 (м, 19H), 1,83-1,92 (м, 1H), 2,27-2,37 (м, 2H), 2,36-2,50 (м, 4H), 2,48 (с, 6H), 2,51-2,59 (м, 1H), 2,61-2,77 (м, 3H), 2,83-2,89 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,52-3,56 (м, 1H), 3,66 (с, 1H), 3,67-3,75 (м, 1H), 3,80-3,84 (м, 1H), 3,99-4,08 (м, 1H), 4,85-4,90 (м, 1H), 4,94-4,97 (м, 1H), 5,06-5,11 (м, 1H), 5,77 (с, 1H)
Пример 100
4”-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(1-пиперидинo)-6-O-метилэритромицин A
(1) 50 г 6-O-метилэритромицина А суспендировали в хлороформе, добавляли 3,3 г 4-диметиламинопиридина и 22 мл уксусного ангидрида, в указанном порядке, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором бикаборната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в 500 мл метанола и смесь перемешивали при 60°C в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в этилацетате. Полученный продукт промывали насыщенным водным раствором бикаборната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали с получением 65 г 6-O-метилэритромицин А 4”-O-ацетильного соединения.
(2) С использованием 65 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 74 (2), а именно 65 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 350 мл хлороформа и добавляли 28 мл триэтиламина. Добавляли по каплям раствор 10 мл метансульфонилхлорида в 150 мл хлороформа при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа с повышением при этом температуры до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [(ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2):гексан = от 1:2 до 1:1], с получением 36 г 2'-OMs соединения.
(3) 36 г соединения, полученного на описанной выше стадии (2), растворяли в 150 мл N,N-диметилформамида, добавляли 54 мл пиперидина , смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и при 75°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикаборната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [(хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 10:1:0,1):хлороформ = 3:7], с получением 30 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=857,8 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,97-1,03 (м, 3H), 1,05-1,21 (м, 24H), 1,37-1,86 (м, 13H), 1,87-1,95 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,40-2,52 (м, 4H), 2,50 (с, 6H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,73-2,83 (м, 3H), 2,96-3,03 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,56-3,60 (м, 1H), 3,73-3,83 (м, 3H), 3,96 (с, 1H), 4,38-4,45 (м, 1H), 4,61-4,64 (м, 1H), 4,89-4,92 (м, 1H), 4,96-4,98 (м, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H)
Пример 101
3'-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(1-пиперидинo)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 5,0 г соединения, полученного в примере 100, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 2,5 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=815,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,86 (м, 3H), 0,94-1,00 (м, 3H), 1,06-1,30 (м, 24H), 1,36-1,84 (м, 13H), 1,86-1,95 (м, 1H), 2,28-2,35 (м, 2H), 2,36-2,52 (м, 4H), 2,48 (с, 6H), 2,54-2,71 (м, 3H), 2,73-2,82 (м, 1H), 2,94-3,03 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,55-3,60 (м, 1H), 3,68-3,76 (м, 2H), 3,78-3,82 (м, 1H), 3,95 (с, 1H), 4,02-4,09 (м, 1H), 4,85-4,89 (м, 1H), 4,94-4,97 (м, 1H), 5,00-5,05 (м, 1H)
Пример 102
3'-N-Деметил-3'-N-(2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроиндол-2-ил)этил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 500 мг соединения, полученного в примере 82, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7 (2), с получением 412 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=921,9 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,78-0,88 (м, 3H), 0,97-1,02 (м, 3H), 1,06-1,29 (м, 22H), 1,32-1,38 (м, 3H), 1,40-1,64 (м, 4H), 1,72-1,95 (м, 3H), 2,23-2,28 (м, 1H), 2,30-2,36 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,52-2,63 (м, 2H), 2,75-2,86 (м, 3H), 2,86-2,94 (м, 1H), 2,94-3,02 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,35-3,43 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,58-3,62 (м, 1H), 3,68-3,79 (м, 2H), 3,81-3,88 (м, 1H), 3,91-3,98 (м, 2H), 4,32-4,36 (м, 1H), 4,88-4,92 (м, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H), 7,67-7,72 (м, 2H), 7,78-7,85 (м, 2H)
Пример 103
3'-N-Деметил-3'-N-(2-аминоэтил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 322 мг соединения, полученного в примере 102, и с использованием этанола вместо метанола, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 8, с получением 227 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=791,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,78-0,85 (м, 3H), 0,99-1,31 (м, 25H), 1,33-1,39 (м, 3H), 1,40-1,50 (м, 1H), 1,51-1,94 (м, 6H), 2,30 (с, 3H), 2,29-2,35 (м, 1H), 2,50-2,65 (м, 4H), 2,66-2,78 (м, 2H), 2,78-2,88 (м, 2H), 2,93-3,02 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 3,29 (с, 3H), 3,37-3,44 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 3,60-3,64 (м, 1H), 3,73-3,79 (м, 2H), 3,91-3,99 (м, 1H), 4,33-4,38 (м, 1H), 4,86-4,91 (м, 1H), 4,99-5,05 (м, 1H)
Пример 104
3'-N-Деметил-3'-N-(2-диметиламиноэтил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
161 мг соединения, полученного в примере 103, растворяли в хлороформе, добавляли 21 мкл 37% водного раствора формальдегида и 56 мг триацетоксиборогидрида натрия, в указанном порядке, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Используя полученный остаток, указанную процедуру осуществляли снова. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=20:1:0,1). Полученный остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением 37 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=819,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,86 (м, 3H), 1,00-1,31 (м, 25H), 1,36-1,40 (м, 3H), 1,41-1,95 (м, 7H), 2,13-2,18 (м, 1H), 2,25 (с, 6H), 2,31-2,47 (м, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,53-2,63 (м, 3H), 2,66-2,73 (м, 1H), 2,81-2,89 (м, 2H), 2,95-3,03 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,38-3,45 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 3,62-3,65 (м, 1H), 3,75-3,80 (м, 2H), 3,93-3,99 (м, 2H), 4,36-4,39 (м, 1H), 4,89-4,92 (м, 1H), 5,01-5,05 (м, 1H)
Пример 105
2'-O-Этил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 650 мг соединения, полученного в примере 24 (1), и с использованием этилиодида вместо 1-бром-3-фенилпропана реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 24 (2) и (3), с получением 160 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=776,6 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,46, 10,66, 12,30, 15,70, 15,93, 16,13, 17,97, 18,82, 19,97, 21,08, 21,43, 21,53, 33,24, 34,89, 37,43, 39,29, 39,69, 41,32, 45,01, 45,35, 49,48, 50,49, 64,17, 65,84, 67,40, 68,02, 69,09, 72,67, 74,25, 76,63, 77,94, 78,50, 79,83, 79,92, 95,83, 102,93, 176,15, 220,90
Пример 106
3'-N-Деметил-3'-N-(2,2-диметоксиэтил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение J) и 3'-N-деметил-3'-N-(1-метилэтил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение K)
500 мг соединения, полученного в примере 82, растворяли в метаноле, добавляли 2,7 мл изопропилиодида и 1,16 мл диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при 50°C в течение 19 часов. После осуществления реакции к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток (590 мг) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон:триэтиламин=50:15:1) с получением 330 мг 3'-N-деметил-3'-(2,2-диметоксиэтил)-6,2'-ди-O-метилэритромицина А (соединение J) и 30 мг 3'-N-деметил-3'-(1-метилэтил)-6,2'-ди-O-метилэритромицина А (соединение K).
3'-N-Деметил-3'-N-(2,2-диметоксиэтил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение J)
+
MC (ESI) m/z=836,7 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,36, 10,65, 12,31, 15,95, 16,11, 17,99, 18,82, 19,89, 21,07, 21,40, 21,51, 34,56, 34,88, 37,39, 39,16, 39,28, 39,60, 45,04, 45,28, 49,47, 50,53, 53,48, 53,98, 56,67, 60,02, 64,85, 65,71, 68,09, 69,09, 72,67, 74,25, 77,95, 78,00, 78,48, 80,19, 81,73, 95,83, 103,09, 104,25, 176,06, 220,90
3'-N-Деметил-3'-N-(1-метилэтил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение K)
+
MC (ESI) m/z=790,7 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,43, 10,65, 12,31, 15,95, 16,09, 18,00, 18,84, 19,86, 20,84, 21,07, 21,26, 21,46, 21,52, 31,70, 34,88, 35,52, 37,37, 39,29, 39,57, 45,08, 45,23, 49,46, 50,55, 52,10, 60,52, 61,44, 65,62, 68,17, 69,09, 72,44, 74,27, 78,05, 78,10, 78,51, 80,38, 81,60, 95,92, 103,20, 176,09, 220,97.
Пример 107
4”-O-Ацетил-2'-O-этил-6-O-метилэритромицин A
61 мг соединения, полученного в примере 105, растворяли в 2 мл ацетона, добавляли 10 мг 4-диметиламинопиридина и 30 мкл уксусного ангидрида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционного раствора к реакционному раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон:триэтиламин=50:15:1) с получением 41 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=818,7 [M+H]
13
C ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,42, 10,63, 12,35, 15,75, 15,92, 16,15, 18,00, 18,43, 19,87, 20,94, 21,11, 21,70, 34,28, 35,20, 37,39, 39,19, 41,45, 45,12, 49,54, 50,55, 63,11, 63,82, 67,17, 67,28, 69,12, 72,60, 74,26, 76,60, 77,55, 78,39, 78,69, 79,84, 80,17, 95,72, 102,59, 170,60, 175,97, 220,90.
Пример 108
2'-O-(3-Бензилоксипропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 10,00 г соединения, полученного в примере 24 (1), и с использованием 3-бензилоксипропилбромида вместо 1-бром-3-фенилпропана реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 24 (2) и (3), с получением 0,62 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z= 896,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,03 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,08-1,14 (м, 9H), 1,15-1,22 (м, 7H), 1,23 (с, 3H), 1,28 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,43-1,50 (м, 1H), 1,57-1,68 (м, 3H), 1,72-1,95 (м, 5H), 2,16 (д, J=10,55 Гц, 1H), 2,32 (с, 6H), 2,32-2,35 (м, 1H), 2,50-2,63 (м, 2H), 2,78-2,86 (м, 1H), 2,89-2,95 (м, 1H), 2,94-3,01 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,39-3,47 (м, 1H), 3,53-3,60 (м, 2H), 3,64 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,66-3,73 (м, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,79 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,85-3,90 (м, 1H), 3,92-3,99 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,38 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,49 (д, J=1,83 Гц, 2H), 4,91 (д, J=4,13 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 4H)
Пример 109
2'-O-(3-Гидроксипропил)-6-O-метилэритромицин А (соединение L) и 3'-N-деметил-2'-O-(3-гидроксипропил)-6-O-метилэритромицин А (соединение M)
0,40 г соединения, полученного в примере 108, растворяли в смешанном растворе из 4 мл метанола и 4 мл этилацетата, добавляли 200 мг 20% гидроксида палладия на углероде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере водорода при давлении 1 атм. После фильтрования реакционного раствора фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = от 30:1:0,1 до 10:1:0,1) с получением 0,13 г соединения L и 0,12 г соединения M.
2'-O-(3-Гидроксипропил)-6-O-метилэритромицин А (соединение L)
+
MC (ESI) m/z=806,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,03 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,10-1,22 (м, 16H), 1,24 (с, 3H), 1,28 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,54-1,96 (м, 8H), 2,14 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,28 (с, 6H), 2,34 (д, J=14,21 Гц, 1H), 2,46-2,53 (м, 1H), 2,56-2,64 (м, 1H), 2,79-2,89 (м, 2H), 2,96-3,02 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,39-3,56 (м, 2H), 3,60-3,67 (м, 2H), 3,75-3,84 (м, 3H), 3,92-3,99 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,04-4,11 (м, 1H), 4,43 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 5,80 (ушир.с, 1H),
3'-N-Деметил-2'-O-(3-гидроксипропил)-6-O-метилэритромицин А (соединение M)
+
MC (ESI) m/z=792,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,03 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,04-1,08 (м, 1H), 1,10-1,14 (м, 6H), 1,15 (с, 3H), 1,17-1,21 (м, 6H), 1,24 (с, 3H), 1,28 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,54-1,62 (м, 2H), 1,70-1,81 (м, 3H), 1,83-1,97 (м, 2H), 2,00-2,06 (м, 1H), 2,15 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,34 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,43-2,48 (м, 1H), 2,55-2,64 (м, 2H), 2,71-2,77 (м, 1H), 2,79-2,88 (м, 1H), 2,96-3,03 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,20 (с, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,46-3,52 (м, 1H), 3,57-3,63 (м, 1H), 3,64-3,72 (м, 2H), 3,75-3,86 (м, 3H), 3,92-3,99 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,04-4,11 (м, 1H), 4,44 (д, J=7,79 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,13 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 110
4”-O-Ацетил-2'-O-(3-бензилоксипропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 0,25 г соединения, полученного в примере 108, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 87, с получением 0,20 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=938,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,05 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,08-1,15 (м, 18H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,22-1,27 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,53-1,66 (м, 3H), 1,72-1,80 (м, 1H), 1,82-1,96 (м, 4H), 2,07-2,09 (м, 3H), 2,34 (с, 6H), 2,38 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,53-2,66 (м, 2H), 2,82-2,88 (м, 1H), 2,90-2,94 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,53-3,59 (м, 2H), 3,63 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,65-3,73 (м, 2H), 3,74-3,77 (м, 1H), 3,79 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,85-3,90 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,27-4,34 (м, 1H), 4,48-4,50 (м, 3H), 4,64 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,96 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=10,78, 2,06 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,31-7,35 (м, 4H)
Пример 111
4”-O-Ацетил-2'-O-(3-гидроксипропил)-6-O-метилэритромицин А (соединение N) и 4”-O-ацетил-3'-N-деметил-2'-O-(3-гидроксипропил)-6-O-метилэритромицин А (соединение O)
С использованием 0,20 г соединения, полученного в примере 110, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 109, с получением 72 мг соединения N и 82 мг соединения O.
4”-O-Ацетил-2'-O-(3-гидроксипропил)-6-O-метилэритромицин А (соединение N)
+
MC (ESI) m/z=848,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,05 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,10-1,15 (м, 15H), 1,16 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,24-1,33 (м, 1H), 1,36 (с, 3H), 1,38-1,51 (м, 1H), 1,56-1,73 (м, 5H), 1,74-1,82 (м, 1H), 1,85-1,96 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,29 (с, 6H), 2,39 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,54-2,62 (м, 2H), 2,83-2,91 (м, 2H), 2,97-3,01 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,50-3,56 (м, 1H), 3,59-3,65 (м, 2H), 3,65-3,72 (м, 1H), 3,75-3,84 (м, 3H), 3,96 (с, 1H), 4,04-4,08 (м, 1H), 4,27-4,33 (м, 1H), 4,54 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,65 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,96 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-O-(3-гидроксипропил)-6-O-метилэритромицин А (соединение O)
+
MC (ESI) m/z=834,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,98-1,04 (м, 1H), 1,05 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,08-1,16 (м, 18H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,21-1,25 (м, 1H), 1,36 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,54-1,64 (м, 2H), 1,68-1,81 (м, 3H), 1,85-1,95 (м, 2H), 1,98-2,04 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 2,38 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,49-2,62 (м, 2H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,83-2,91 (м, 1H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,56-3,85 (м, 7H), 3,96 (с, 1H), 4,03-4,08 (м, 1H), 4,27-4,34 (м, 1H), 4,55 (д, J=7,79 Гц, 1H), 4,65 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,96 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 1,83 Гц, 1H)
Пример 112
4”-O-Ацетил-2'-O-(3-ацетилоксипропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 0,49 г соединения L, полученного в примере 109, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 87, с получением 0,45 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=890,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,04 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,10-1,15 (м, 18H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,21-1,27 (м, 1H), 1,36 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,55-1,70 (м, 3H), 1,74-1,80 (м, 1H), 1,83-1,95 (м, 4H), 2,04 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 2,36 (с, 6H), 2,38 (д, 1H), 2,54-2,71 (м, 2H), 2,82-2,94 (м, 2H), 2,97-3,01 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,19 (ушир.с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,61-3,73 (м, 3H), 3,77 (д, J=1,38 Гц, 1H), 3,80 (д, J=8,25 Гц, 1H), 3,84-3,90 (м, 1H), 3,96 (ушир.с, 1H), 4,11-4,19 (м, 2H), 4,26-4,34 (м, 1H), 4,51 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,64 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,97 (д, J=4,58 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 113
2'-O-(3-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропил)-6-O-метилэритромицин A
0,70 г соединения L, полученного в примере 109, растворяли в 17 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 0,28 г фталимида, 0,55 г трифенилфосфина и 0,95 мл раствора эфира диэтилдиазокарбоновой кислоты в 2,2M тетрагидрофурана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После концентрирования реакционного раствора полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = от 50:1:0,1 до 10:1:0,1) с получением 0,45 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=935,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,04 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,10 (д, J=4,59 Гц, 3H), 1,12 (д, J=4,59 Гц, 3H), 1,14 (с, 3H), 1,16-1,23 (м, 7H), 1,25 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,57-1,69 (м, 3H), 1,75-1,81 (м, 1H), 1,82-1,98 (м, 4H), 2,18 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,31 (с, 6H), 2,35 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,50-2,62 (м, 2H), 2,80-2,88 (м, 1H), 2,88-2,94 (м, 1H), 2,96-3,00 (м, 3H), 3,01 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,40-3,46 (м, 1H), 3,64 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,68-3,88 (м, 5H), 3,92-4,06 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,92 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=5,27, 2,98 Гц, 2H), 7,83 (дд, J=5,50, 3,21 Гц, 2H)
Пример 114
2'-O-(3-Аминопропил)-6-O-метилэритромицин A
0,62 г соединения, полученного в примере 113, растворяли в 132 мл метанола, добавляли 1 мл гидразина и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака:5:1:0,1) с получением 0,46 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=805,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,10-1,16 (м, 9H), 1,17-1,21 (м, 7H), 1,24 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,42-1,96 (м, 9H), 2,31 (с, 6H), 2,34 (д, J=14,67 Гц, 1H), 2,47-2,54 (м, 1H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,78-2,90 (м, 3H), 2,94-3,01 (м, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,40-3,47 (м, 1H), 3,52-3,59 (м, 1H), 3,65 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,76 (д, J=1,38 Гц, 1H), 3,78 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,92-4,03 (м, 3H), 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,90 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 115
2'-O-(3-Диметиламинопропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 0,12 г соединения, полученного в примере 114, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 9, с получением 75 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=833,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,04 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,11-1,14 (м, 6H), 1,14 (с, 3H), 1,16-1,19 (м, 6H), 1,20-1,22 (м, 1H), 1,23 (с, 3H), 1,28 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,53-1,59 (м, 1H), 1,59-1,68 (м, 2H), 1,69-1,95 (м, 4H), 2,18-2,21 (м, 1H), 2,22 (с, 6H), 2,33 (с, 6H), 2,34-2,37 (м, 3H), 2,50-2,64 (м, 2H), 2,78-2,87 (м, 1H), 2,88-2,94 (м, 1H), 2,95-3,01 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,38-3,48 (м, 1H), 3,56-3,67 (м, 2H), 3,74-3,83 (м, 3H), 3,95 (с, 1H), 3,95-4,01 (м, 1H), 4,37 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,90 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 116
4”-O-Ацетил-2'-O-(3-диметиламинопропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 0,10 г соединения, полученного в примере 115, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 87, с получением 69 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=875,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,06 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,09-1,15 (м, 18H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,22-1,28 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,42-1,52 (м, 1H), 1,56-1,66 (м, 3H), 1,69-1,81 (м, 3H), 1,83-1,96 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,22 (с, 6H), 2,31-2,35 (м, 2H), 2,36 (с, 6H), 2,38 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,53-2,68 (м, 2H), 2,82-2,94 (м, 2H), 2,95-3,00 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,55-3,62 (м, 1H), 3,63 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,65-3,71 (м, 1H), 3,77 (д, J=1,38 Гц, 1H), 3,78-3,86 (м, 2H), 3,95 (с, 1H), 4,27-4,35 (м, 1H), 4,49 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,64 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,96 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 117
2'-O-(3-Метансульфониламидпропил)-6-O-метилэритромицин A
0,12 г соединения, полученного в примере 114, растворяли в 2 мл диэтилового эфира, к раствору добавляли 2 мл насыщенного водного раствора бикаборната натрия и 18 мкл метансульфонилхлорида и смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли еще 3 мл насыщенного раствора бикаборната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака:30:1:0,1) с получением 70 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=883,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,00 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,11-1,15 (м, 9H), 1,16-1,23 (м, 7H), 1,24 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,55-1,62 (м, 2H), 1,65-1,80 (м, 4H), 1,83-1,96 (м, 2H), 2,13 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,31 (с, 6H), 2,32-2,35 (м, 1H), 2,43-2,49 (м, 1H), 2,56-2,64 (м, 1H), 2,80-2,87 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,96-3,05 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,20-3,25 (м, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,39-3,45 (м, 1H), 3,48 (с, 1H), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,64 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,78 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,92-3,98 (м, 1H), 3,95 (с, 1H), 3,99-4,04 (м, 1H), 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,13 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 118
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-O-(3-(4-морфолино)пропил)-6-O-метилэритромицин A
(1) 0,38 г соединения O, полученного в примере 111, растворяли в 2 мл диэтилового эфира, затем добавляли 2 мл насыщенного водного раствора бикаборната натрия и 18 мл бензилхлорформиата и смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли еще 3 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали.
Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=30:1:0,1) с получением 0,38 г 3'-бензилоксикарбонильного соединения.
(2) 0,38 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 4 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 137 мкл триэтиламина и 78 мкл метансульфонилхлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 0,32 г мезилоксисоединения.
(3) К ацетону добавляли 0,18 г соединения, полученного на описанной выше стадии (2), и 46 мг бромида лития и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. После концентрирования реакционного раствора остаток выливали в воду и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон:триэтиламин = от 100:10:0,2 до 10:10:0,2) с получением 73 мг бромсодержащего соединения.
(4) 0,28 г соединения, полученного на описанной выше стадии (2), растворяли в 10 мл этанола, затем добавляли морфолин и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора остаток выливали в воду и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=50:1:0,1) с получением 0,23 г морфолиносоединения.
(5) 0,23 г соединения, полученного на описанной выше стадии (4), растворяли в 20 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 0,23 г 5% палладия на углероде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = от 50:1:0,1 до 10:1:0,1) с получением 0,18 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=903,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,03 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,08-1,16 (м, 19H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,71-1,79 (м, 3H), 1,83-1,97 (м, 3H), 2,09 (с, 3H), 2,30-2,37 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,39-2,64 (м, 7H), 2,74-2,80 (м, 1H), 2,81-2,89 (м, 1H), 2,96-3,00 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,48-3,54 (м, 1H), 3,64 (д, J=6,88 Гц, 1H), 3,71 (т, J=4,81 Гц, 4H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,80 (д, J=10,09 Гц, 1H), 3,86-3,93 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,27-4,35 (м, 1H), 4,54 (д, J=7,79 Гц, 1H), 4,65 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,96 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 119
4”-O-Ацетил-2'-O-(3-(4-морфолино)пропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 0,15 г соединения, полученного в примере 118, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 9, с получением 0,14 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=917,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,04 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,08-1,15 (м, 18H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,22-1,27 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,41-1,52 (м, 1H), 1,56-1,68 (м, 3H), 1,70-1,96 (м, 4H), 2,08 (с, 3H), 2,35 (с, 6H), 2,36-2,46 (м, 8H), 2,53-2,67 (м, 2H), 2,80-2,92 (м, 2H), 2,95-3,01 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,55-3,74 (м, 7H), 3,74-3,85 (м, 3H), 3,95 (с, 1H), 4,25-4,34 (м, 1H), 4,49 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,64 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,96 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,23, 2,06 Гц, 1H)
Пример 120
2'-O-(3-(4-Морфолино)пропил)-6-O-метилэритромицин A
107 мг соединения, полученного в примере 119, добавляли к смешанному растворителю, состоящему из 5 мл метанола и 5 мл воды, к раствору добавляли 0,16 г карбоната калия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали.
Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=30:1:0,1) с получением 28 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=875,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,11 (д, J=2,75 Гц, 3H), 1,12 (д, J=2,75 Гц, 3H), 1,14 (с, 3H), 1,15-1,24 (м, 10H), 1,27 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,40-1,97 (м, 9H), 2,32 (с, 6H), 2,33-2,46 (м, 7H), 2,49-2,55 (м, 1H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,77-2,86 (м, 1H), 2,87-2,92 (м, 1H), 2,94-3,03 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,38-3,46 (м, 1H), 3,57-3,62 (м, 1H), 3,64 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,69-3,72 (м, 4H), 3,74-3,85 (м, 3H), 3,94 (с, 1H), 3,95-4,00 (м, 1H), 4,36 (д, J=6,88 Гц, 1H), 4,89 (д, J=4,58 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 121
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-O-(3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 0,30 г соединения O, полученного в примере 111, и с использованием 4-гидроксипиперидина вместо морфолина реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 118 (1), (2), (4) и (5), с получением 0,16 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=917,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,06-1,17 (м, 19H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,54-1,65 (м, 5H), 1,68-1,80 (м, 3H), 1,82-1,97 (м, 4H), 2,02-2,17 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,27-2,37 (м, 2H), 2,38 (с, 6H), 2,41-2,48 (м, 1H), 2,50-2,64 (м, 2H), 2,68-2,81 (м, 3H), 2,81-2,89 (м, 1H), 2,95-3,00 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,20 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,45-3,52 (м, 1H), 3,64 (д, J=6,88 Гц, 1H), 3,66-3,75 (м, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,79 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,86-3,93 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,27-4,35 (м, 1H), 4,53 (д, J=7,79 Гц, 1H), 4,64 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,96 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 122
4”-O-Ацетил-2'-O-(3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 0,13 г соединения, полученного в примере 121, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 9, с получением 0,12 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=931,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,05 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,11-1,14 (м, 15H), 1,15 (с, 3H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,21-1,26 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,53-1,69 (м, 4H), 1,70-1,81 (м, 3H), 1,83-1,96 (м, 4H), 2,08 (с, 3H), 2,10-2,15 (м, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,36-2,41 (м, 2H), 2,55-2,66 (м, 2H), 2,71-2,80 (м, 2H), 2,81-2,92 (м, 2H), 2,96-3,00 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,54-3,61 (м, 1H), 3,61-3,64 (м, 1H), 3,65-3,73 (м, 2H), 3,75-3,85 (м, 3H), 3,96 (с, 1H), 4,27-4,33 (м, 1H), 4,49 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,64 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,96 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 123
2'-O-(3-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)пропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 107 мг соединения, полученного в примере 122, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 120, с получением 44 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=889,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,09-1,13 (м, 6H), 1,14 (с, 3H), 1,15-1,20 (м, 6H), 1,19-1,24 (м, 1H), 1,22 (с, 3H), 1,26 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,42-1,50 (м, 1H), 1,51-1,67 (м, 4H), 1,69-1,95 (м, 7H), 2,07-2,17 (м, 3H), 2,31 (с, 6H), 2,33-2,45 (м, 3H), 2,48-2,55 (м, 1H), 2,55-2,62 (м, 1H), 2,71-2,77 (м, 2H), 2,77-2,85 (м, 1H), 2,86-2,92 (м, 1H), 2,95-2,99 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,38-3,44 (м, 1H), 3,44-3,47 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,63 (д, J=8,25 Гц, 1H), 3,65-3,72 (м, 2H), 3,75-3,83 (м, 3H), 3,93-3,99 (м, 2H), 4,36 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,89 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,02 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 124
4”-O-Ацетил-2'-O-(3-(4-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-1-ил)пропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 0,27 г соединения O, полученного в примере 111, и с использованием 4-гидроксипиперидина вместо морфолина реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 118 (1), (2), (4) и (5) и примере 9, с получением 46 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=987,8 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,03 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,08-1,13 (м, 15H), 1,14 (с, 3H), 1,19 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,21-1,30 (м, 1H), 1,34 (с, 3H), 1,38-1,51 (м, 1H), 1,54-1,68 (м, 3H), 1,70-1,80 (м, 3H), 1,80-1,95 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 2,21-2,26 (м, 7H), 2,34 (с, 6H), 2,35-2,68 (м, 16H), 2,81-2,91 (м, 2H), 2,95-3,00 (м, 1H), 3,00 (с, 3H), 3,20 (ушир.с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,55-3,72 (м, 3H), 3,73-3,83 (м, 3H), 3,95 (с, 1H), 4,26-4,34 (м, 1H), 4,48 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,63 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,95 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 125
2'-O-(3-(4-(2-Диметиламиноэтил)пиперидин-1-ил)пропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 16 мг соединения, полученного в примере 124, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 120, с получением 7 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=945,7 [M+H]
1
H ЯМР (499 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,40 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,40 Гц, 3H), 1,12 (д, J=2,19 Гц, 3H), 1,13 (д, J=2,47 Гц, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,16-1,25 (м, 10H), 1,28 (д, J=6,31 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,41-1,96 (м, 9H), 2,29 (с, 6H), 2,33 (с, 6H), 2,34-2,66 (м, 17H), 2,78-2,86 (м, 1H), 2,87-2,92 (м, 1H), 2,95-3,01 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,19 (ушир.с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,38-3,47 (м, 1H), 3,56-3,66 (м, 2H), 3,74 - 3,83 (м, 3H), 3,92 - 4,01 (м, 2H), 4,37 (д, J=7,40 Гц, 1H), 4,90 (д, J=4,66 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=10,97, 2,47 Гц, 1H)
Пример 126
2'-O-(2-Бензилоксиэтил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 6,06 г соединения, полученного в примере 24 (1), и с использованием 2-бензилоксиэтилбромида вместо 1-бром-3-фенилпропана реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 24 (2) и (3), с получением 98 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=882,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,09-1,14 (м, 9H), 1,16-1,21 (м, 6H), 1,20-1,26 (м, 1H), 1,23 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,52-1,71 (м, 3H), 1,73-1,88 (м, 2H), 1,88-1,96 (м, 1H), 2,18 (д, J=10,55 Гц, 1H), 2,29-2,33 (м, 1H), 2,35 (с, 6H), 2,58 (с, 2H), 2,75-2,85 (м, 1H), 2,93-3,00 (м, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,41-3,50 (м, 1H), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,73-3,80 (м, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,80 (д, J=8,25 Гц, 1H), 3,82-3,87 (м, 1H), 3,93-4,02 (м, 2H), 3,95 (с, 1H), 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,55 (м, 2H), 4,90 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,30-7,35 (м, 4H)
Пример 127
2'-O-(2-Гидроксиэтил)-6-O-метилэритромицин А (соединение P) и 3'-N-деметил-2'-O-(2-гидроксиэтил)-6-O-метилэритромицин А (соединение Q)
С использованием 90 мг соединения, полученного в примере 126, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 109, с получением 51 мг соединения P и 15 мг соединения Q.
2'-O-(2-Гидроксиэтил)-6-O-метилэритромицин А (соединение P)
+
MC (ESI) m/z=792,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,05 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,10-1,15 (м, 9H), 1,19 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,22-1,27 (м, 1H), 1,24 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,41-1,52 (м, 1H), 1,53-1,62 (м, 2H), 1,69-1,81 (м, 2H), 1,83-1,96 (м, 2H), 2,16 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,30 (с, 6H), 2,33 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,51-2,63 (м, 2H), 2,80-2,92 (м, 2H), 2,95-3,04 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,41-3,48 (м, 1H), 3,49-3,55 (м, 1H), 3,58-3,64 (м, 2H), 3,66 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,79 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,92-4,02 (м, 2H), 3,95 (с, 1H), 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
3'-N-Деметил-2'-O-(2-гидроксиэтил)-6-O-метилэритромицин А (соединение Q)
+
MC (ESI) m/z=778,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,04 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,06-1,09 (м, 1H), 1,10-1,13 (м, 6H), 1,14 (с, 3H), 1,16-1,20 (м, 6H), 1,24 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,40-1,52 (м, 1H), 1,54-1,60 (м, 2H), 1,73-1,81 (м, 1H), 1,82-1,95 (м, 2H), 2,00-2,04 (м, 1H), 2,16 (д, J=11,00 Гц, 1H), 2,33 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,40-2,46 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,54-2,64 (м, 1H), 2,71 (ушир.с, 1H), 2,78-2,87 (м, 1H), 2,89-2,95 (м, 1H), 2,95-3,01 (м, 3H), 3,01 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,42-3,55 (м, 1H), 3,59-3,68 (м, 3H), 3,69-3,74 (м, 1H), 3,76 (д, J=1,38 Гц, 1H), 3,79 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,89-3,99 (м, 3H), 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,58 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 128
2'-O-(4-Гидроксибутил)-6-O-метилэритромицин А (соединение R) и 3'-N-деметил-2'-O-(4-гидроксибутил)-6-O-метилэритромицин А (соединение S)
(1) С использованием 10,00 г соединения, полученного в примере 24 (1), и с использованием 4-бензилоксибутилбромида вместо 1-бром-3-фенилпропана реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 24 (2) и (3), с получением 0,81 г бензилоксисоединения.
(2) Затем с использованием 0,50 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 109, с получением 83 мг соединения R и 87 мг соединения S.
2'-O-(4-Гидроксибутил)-6-O-метилэритромицин А (соединение R)
+
MC (ESI) m/z=820,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,05 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,11-1,15 (м, 9H), 1,16-1,20 (м, 6H), 1,20-1,23 (м, 1H), 1,24 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,53-1,72 (м, 8H), 1,74-1,81 (м, 1H), 1,82-1,97 (м, 2H), 2,19 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,27 (с, 6H), 2,33 (д, J=14,67 Гц, 1H), 2,47-2,53 (м, 1H), 2,56-2,64 (м, 1H), 2,78-2,91 (м, 2H), 2,96-3,01 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,39-3,49 (м, 1H), 3,60-3,72 (м, 4H), 3,77 (д, J=0,92 Гц, 1H), 3,79 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,87-3,93 (м, 1H), 3,93-3,99 (м, 1H), 3,95 (с, 1H), 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
3'-N-Деметил-2'-O-(4-гидроксибутил)-6-O-метилэритромицин А (соединение S)
+
MC (ESI) m/z=806,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,04-1,10 (м, 1H), 1,10-1,13 (м, 6H), 1,15 (с, 3H), 1,17-1,20 (м, 6H), 1,20-1,26 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,53-1,97 (м, 8H), 2,18 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,33 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,41-2,50 (м, 1H), 2,56-2,66 (м, 1H), 2,77-2,86 (м, 2H), 2,93-3,02 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,20 (с, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,49-3,57 (м, 2H), 3,62-3,68 (м, 2H), 3,71 (кв, J=7,03 Гц, 2H), 3,76 (с, 1H), 3,80 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,88-4,01 (м, 2H), 3,96 (с, 1H), 4,44 (д, J=7,79 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,58 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 129
3'-N-Деметил-3'-N-(3-бензилоксипропил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
0,40 г соединения, полученного в примере 82, растворяли в 6 мл этанола, к раствору добавляли 1 мл 3-бензилоксипропилбромида и 1 мл диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 часов. После концентрирования реакционного раствора полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = от 50:1:0,1 до 30:1:0,1) с получением 0,31 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=896,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,05 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,11-1,14 (м, 6H), 1,14 (с, 3H), 1,15-1,20 (м, 6H), 1,20-1,26 (м, 1H), 1,23 (с, 3H), 1,28 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,52-1,68 (м, 3H), 1,72-1,96 (м, 5H), 2,13 (д, J=10,55 Гц, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,34 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,49-2,71 (м, 4H), 2,80-2,89 (м, 2H), 2,95-3,02 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,37-3,43 (м, 1H), 3,50 (с, 3H), 3,53 (тд, J=6,42, 1,38 Гц, 2H), 3,64 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,74-3,82 (м, 2H), 3,93-4,00 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,37 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,49 (д, J=1,83 Гц, 2H), 4,91 (д, J=4,58 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,31-7,36 (м, 4H)
Пример 130
3'-N-Деметил-3'-N-(3-диметиламинопропил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 1,00 г соединения, полученного в примере 82, и с использованием гидробромида 3-диметиламинопропилбромида вместо 3-бензилоксипропилбромида реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 129, с получением 0,14 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=833,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,05 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,11-1,16 (м, 6H), 1,15-1,21 (м, 6H), 1,21-1,26 (м, 1H), 1,23 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,42-1,71 (м, 6H), 1,75-2,00 (м, 4H), 2,17-2,30 (м, 6H), 2,32 (с, 6H), 2,34 (д, J=15,13 Гц, 2H), 2,43-2,49 (м, 1H), 2,55-2,65 (м, 3H), 2,80-2,90 (м, 2H), 2,96-3,02 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,38-3,44 (м, 1H), 3,52 (с, 3H), 3,64 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,76-3,80 (м, 2H), 3,93-4,00 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,37 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,90 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 131
3'-N-Деметил-3'-N-(3-(4-морфолино)пропил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
(1) С использованием 1,02 г соединения, полученного в примере 82, и с использованием 3-хлорпропилбромида вместо 3-бензилоксипропилбромида реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 129, с получением 0,10 г хлорсоединения.
(2) Затем с использованием 92 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 118 (4), с получением 77 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=875,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,05 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,11-1,14 (м, 6H), 1,14 (с, 3H), 1,16-1,20 (м, 6H), 1,23 (с, 3H), 1,24-1,26 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,43-1,50 (м, 1H), 1,52-1,70 (м, 4H), 1,74-1,96 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,32-2,52 (м, 6H), 2,55-2,64 (м, 3H), 2,80-2,90 (м, 3H), 2,96-3,02 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,39-3,46 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 3,64 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,66-3,69 (м, 1H), 3,71 (т, J=4,59 Гц, 4H), 3,77 (д, J=1,38 Гц, 1H), 3,79 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,94-4,00 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,37 (д, J=6,88 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,58 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 132
3'-N-Деметил-3'-N-(3-гидроксипропил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 1,00 г соединения, полученного в примере 129, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 109, с получением 0,68 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=806,6 [M+H]
1H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,05 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,10-1,16 (м, 9H), 1,17-1,21 (м, 6H), 1,24 (с, 3H), 1,26-1,32 (м, 1H), 1,28 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,42-1,95 (м, 9H), 2,20 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,33-2,36 (м, 1H), 2,56-2,69 (м, 2H), 2,73-2,90 (м, 4H), 2,96-3,02 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,42-3,48 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 3,66 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,79 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,82 (т, J=5,04 Гц, 2H), 3,96 (с, 1H), 3,96-4,00 (м, 1H), 4,39 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,58 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 5,47 (ушио.с, 1H)
Пример 133
3'-N-Деметил-3'-N-(3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил-пропил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 0,75 г соединения, полученного в примере 132, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 113, с получением 0,35 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=935,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,04 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,09-1,32 (м, 19H), 1,38 (с, 3H), 1,41-2,04 (м, 9H), 2,13-2,17 (м, 1H), 2,26-2,43 (м, 6H), 2,52-2,76 (м, 3H), 2,78-2,91 (м, 2H), 2,96-3,01 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,30-3,31 (м, 1H), 3,41-3,53 (м, 1H), 3,49 (с, 3H), 3,61-3,66 (м, 2H), 3,68-3,81 (м, 4H), 3,95 (с, 1H), 3,96-4,01 (м, 1H), 4,39 (д, J=6,88 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,58 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=5,27, 2,98 Гц, 2H), 7,83 (дд, J=5,27, 2,98 Гц, 2H)
Пример 134
3'-N-Деметил-3'-N-(3-аминопропил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 0,30 г соединения, полученного в примере 133, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 114, с получением 0,35 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=805,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,04 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,10-1,14 (м, 6H), 1,14 (с, 3H), 1,24 (с, 8H), 1,24 (с, 3H), 1,28 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,43-1,96 (м, 8H), 2,32 (с, 3H), 2,34 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,54-2,63 (м, 3H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,80-2,94 (м, 3H), 2,96-3,02 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,40-3,47 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,65 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,77 (д, J=1,83 Гц, 1H), 3,78 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,93-4,00 (м, 2H), 4,37 (д, J=6,88 Гц, 1H), 4,90 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 135
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-3'-N-(3-диметиламинопропил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 45 мг соединения, полученного в примере 130, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 87, с получением 40 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=874,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,07 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,10-1,15 (м, 15H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,22-1,29 (м, 1H), 1,36 (с, 3H), 1,43-1,52 (м, 1H), 1,55-1,71 (м, 5H), 1,75-1,83 (м, 1H), 1,85-1,95 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,21 (с, 6H), 2,25-2,33 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,38 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,45-2,52 (м, 1H), 2,53-2,63 (м, 2H), 2,65-2,72 (м, 1H), 2,84-2,91 (м, 2H), 2,97-3,01 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,63 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,65-3,74 (м, 1H), 3,75-3,81 (м, 2H), 3,97 (с, 1H), 4,27-4,35 (м, 1H), 4,49 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,64 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,96 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 136
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-3'-N-(3-ацетоксипропил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 0,77 г соединения, полученного в примере 132, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 87, с получением 0,79 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=890,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 2H), 1,07 (д, J=7,79 Гц, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,11-1,16 (м, 15H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,22-1,28 (м, 1H), 1,37 (с, 3H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,58-1,67 (м, 3H), 1,75-1,83 (м, 3H), 1,85-1,95 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,39 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,55-2,70 (м, 4H), 2,83-2,91 (м, 2H), 2,97-3,01 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,63 (д, J=6,88 Гц, 1H), 3,66-3,75 (м, 2H), 3,75-3,78 (м, 1H), 3,80 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,13 (т, J=6,65 Гц, 2H), 4,27-4,35 (м, 1H), 4,49 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,65 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,97 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 137
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-3'-N-(3-гидроксипропил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
К смешанному растворителю, состоящему из 64 мл метанола и 8 мл воды, добавляли 0,66 г соединения, полученного в примере 136, к раствору добавляли 0,15 г карбоната калия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=30:1:0,1) с получением 0,46 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=848,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,07 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,10-1,17 (м, 18H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,22-1,33 (м, 1H), 1,36 (с, 3H), 1,41-1,75 (м, 6H), 1,76-1,82 (м, 1H), 1,84-1,96 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,39 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,54-2,63 (м, 1H), 2,71-2,77 (м, 1H), 2,79-2,91 (м, 4H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,65 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,68-3,84 (м, 5H), 3,96 (с, 1H), 4,27-4,34 (м, 1H), 4,52 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,65 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,97 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 5,51 (ушир.с, 1H)
Пример 138
3'-N-Дедиметил-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
После растворения 0,31 г натрия в 50 мл метанола добавляли 1,00 г соединения, полученного в примере 82, и 0,85 г иода и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон:триэтиламин = от 50:10:0,2 до 10:10:0,2) с получением 0,20 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=734,5 [M+H]
1
H ЯМР (499 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,40 Гц, 3H), 1,05 (д, J=7,68 Гц, 3H), 1,10-1,14 (м, 6H), 1,14 (с, 3H), 1,16-1,21 (м, 6H), 1,21-1,25 (м, 1H), 1,23 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,31 Гц, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,43-1,64 (м, 4H), 1,73-1,96 (м, 3H), 2,14 (ушир.с, 2H), 2,33 (д, J=14,81 Гц, 1H), 2,50-2,64 (м, 2H), 2,68-2,77 (м, 1H), 2,81-2,89 (м, 1H), 2,95-3,02 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,50-3,57 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,65 (д, J=7,40 Гц, 1H), 3,77 (д, J=1,65 Гц, 1H), 3,79 (д, J=8,23 Гц, 1H), 3,93-4,00 (м, 1H), 4,40 (д, J=7,68 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,39 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=10,97, 2,47 Гц, 1H)
Пример 139
3'-N-Дедиметиламино-3-(4-морфолино)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
К 10 мл диметилсульфоксида добавляли 0,20 г соединения, полученного в примере 138, 26 мкл ди(2-бромэтил)ового эфира и 59 мкл триэтиламина и смесь перемешивали на масляной бане при 90°C в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон:триэтиламин = от 50:10:0,2 до 10:10:0,2), с получением 0,16 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=804,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,05 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,11-1,13 (м, 6H), 1,14 (с, 3H), 1,17-1,20 (м, 6H), 1,23 (с, 3H), 1,24-1,27 (м, 1H), 1,28 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,41-1,50 (м, 1H), 1,52-1,65 (м, 2H), 1,68-1,96 (м, 4H), 2,13 (д, J=10,55 Гц, 1H), 2,33 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,50-2,70 (м, 6H), 2,80-2,91 (м, 2H), 2,96-3,02 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,39-3,46 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,64 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,65-3,75 (м, 4H), 3,76 (с, 1H), 3,78 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,91-3,99 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,39 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,90 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 140
4”-O-ацетил-3'-N-дедиметиламино-3-(4-морфолино)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 67 мг соединения, полученного в примере 139, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 87, с получением 63 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=846,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,07 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,10-1,17 (м, 15H), 1,19 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,23-1,32 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,42-1,52 (м, 1H), 1,57-1,63 (м, 1H), 1,65-1,74 (м, 2H), 1,75-1,82 (м, 1H), 1,85-1,97 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,38 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,53-2,73 (м, 6H), 2,84-2,91 (м, 2H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,63 (д, J=6,88 Гц, 1H), 3,65-3,74 (м, 5H), 3,76 (с, 1H), 3,78 (д, J=8,25 Гц, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,26-4,33 (м, 1H), 4,51 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,64 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,96 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 141
9-Деоксо-9-(S)-гидрокси-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
0,50 г соединения, полученного в примере 31, растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, добавляли по каплям 3,1 мл раствора 1M триэтилборогидрида лития в тетрагидрофуране на бане сухой лед-ацетон и смесь перемешивали в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. К остатку добавляли 10 мл этиленгликоля и 3 мл пиридина и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в воду и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили при помощи безводного сульфата магния и затем концентрировали с получением 0,30 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=764,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,92 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,08-1,11 (м, 6H), 1,12 (с, 3H), 1,19 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,22 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,23-1,24 (м, 1H), 1,24 (с, 3H), 1,29 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,38-1,40 (м, 1H), 1,44-1,52 (м, 1H), 1,54-1,73 (м, 3H), 1,86 (кв, J=7,34 Гц, 1H), 1,90-1,99 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 1H), 2,18 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,32-2,39 (м, 7H), 2,51-2,59 (м, 1H), 2,81-2,89 (м, 1H), 2,91-2,98 (м, 1H), 2,97-3,04 (м, 2H), 3,27-3,30 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,42-3,49 (м, 1H), 3,52 (с, 3H), 3,55 (с, 1H), 3,76 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,81 (д, J=6,88 Гц, 1H), 3,93-4,06 (м, 1H), 4,31 (с, 1H), 4,44 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,95 (д, J=4,13 Гц, 1H), 5,18 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 5,63 (д, J=10,09 Гц, 1H)
Пример 142
9-Деоксо-9-(S)-амино-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение T) и 9-деоксо-9-(R)-амино-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение U)
(1) 0,50 г соединения, полученного в примере 31, растворяли в 7 мл этанола, добавляли 0,32 мл моногидрата гидразина и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 60 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали с получением 0,38 г гидразонового соединения.
(2) 0,38 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 6 мл метанола-воды (2:1) и добавляли 200 мкл 3 н. раствора хлористоводородной кислоты на бане соль-лед. Медленно добавляли 2 мл водного раствора 0,17 г нитрита натрия. Добавляли еще 500 мкл 3н раствора хлористоводородной кислоты для доведения до pH=4 и смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли 0,38 г карбоната калия, 1 мл метанола и 19 мг борогидрида натрия, в указанном порядке, и смесь продолжали перемешивать еще в течение 30 минут. Реакционный раствор доводили до pH=2 при помощи 3н раствора хлористоводородной кислоты и раствор перемешивали еще в течение 30 минут. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор бикаборната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = от 30:1:0,1 до 10:1:0,1), с получением 88 мг соединения T и 62 мг соединения U.
9-Деоксо-9-(S)-амино-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение T)
+
MC (ESI) m/z=763,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,06-1,10 (м, 7H), 1,12 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,17-1,20 (м, 6H), 1,22 (с, 3H), 1,23-1,26 (м, 1H), 1,30 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,45-1,49 (м, 1H), 1,55 (дд, J=15,13, 4,59 Гц, 1H), 1,64-1,70 (м, 1H), 1,76 (дд, J=14,67, 4,59 Гц, 1H), 1,79-1,85 (м, 1H), 1,87-2,05 (м, 3H), 2,34 (с, 6H), 2,34-2,39 (м, 3H), 2,51-2,61 (м, 2H), 2,81-2,92 (м, 2H), 2,98 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,39-3,45 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 3,67 (с, 1H), 3,70 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,82 (д, J=9,63 Гц, 1H), 3,95-4,03 (м, 1H), 4,35 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,91 (д, J=4,58 Гц, 1H), 5,08 (дд, J=11,23, 2,52 Гц, 1H)
9-Деоксо-9-(R)-амино-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение U)
+
MC (ESI) m/z=763,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,09-1,13 (м, 6H), 1,14-1,17 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,20 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,24-1,25 (м, 1H), 1,30 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,47-1,58 (м, 3H), 1,62-1,70 (м, 2H), 1,83-2,04 (м, 3H), 2,34 (с, 6H), 2,34-2,38 (м, 2H), 2,53-2,60 (м, 1H), 2,82-2,87 (м, 1H), 2,89-2,95 (м, 1H), 2,98 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,29 (с, 6H), 3,37-3,45 (м, 1H), 3,49 (д, J=1,38 Гц, 1H), 3,51 (с, 3H), 3,69 (д, J=8,25 Гц, 1H), 3,83 (д, J=9,63 Гц, 1H), 3,96-4,04 (м, 1H), 4,35 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,75 (дд, J=10,55, 1,83 Гц, 1H), 4,92 (д, J=4,58 Гц, 1H)
Пример 143
9-Деоксо-9-(S)-диметиламино-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 26 мг соединения T, полученного в примере 142, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 9, с получением 21 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=791,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,03 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,06-1,11 (м, 1H), 1,12 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,15-1,26 (м, 10H), 1,29 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,44-1,58 (м, 2H), 1,64-1,75 (м, 1H), 1,84-2,04 (м, 4H), 2,24 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,29-2,40 (м, 15H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,82-2,88 (м, 2H), 2,98 (т, J=9,86 Гц, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,39-3,45 (м, 1H), 3,52 (с, 3H), 3,53-3,57 (м, 1H), 3,66 (д, J=8,71 Гц, 1H), 3,94-4,03 (м, 2H), 4,37 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,87 (д, J=4,13 Гц, 1H), 4,96 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 144
9-Деоксо-9-(S)-ацетамид-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 25 мг соединения T, полученного в примере 142, и с использованием уксусного ангидрида вместо метансульфонилхлорида, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 117, с получением 21 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=805,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,87 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,15 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,19 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,20 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,24-1,26 (м, 1H), 1,30 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,49-1,58 (м, 2H), 1,65-1,71 (м, 1H), 1,72-1,77 (м, 1H), 1,79-1,96 (м, 4H), 1,98 (с, 3H), 2,06-2,13 (м, 1H), 2,22-2,28 (м, 1H), 2,34 (с, 6H), 2,35-2,39 (м, 1H), 2,52 (ушир.с, 1H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,82-3,01 (м, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,36-3,46 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,64-3,73 (м, 3H), 3,91 (д, J=9,63 Гц, 1H), 3,95-4,00 (м, 1H), 4,32 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,62 (дд, J=11,00, 1,83 Гц, 1H), 4,88 (д, J=4,59 Гц, 1H), 6,84 (д, J=9,63 Гц, 1H)
Пример 145
9-Деоксо-9-(S)-метансульфониламид-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 25 мг соединения T, полученного в примере 142, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 117, с получением 3 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=841,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,17-1,26 (м, 13H), 1,29 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,35-1,40 (м, 1H), 1,41 (с, 3H), 1,47-1,72 (м, 4H), 1,85-1,98 (м, 2H), 2,00-2,08 (м, 1H), 2,17-2,23 (м, 1H),2,34-2,36 (м, 6H), 2,36-2,38 (м, 1H), 2,52-2,60 (м, 1H), 2,62 (с, 1H), 2,81-2,89 (м, 1H), 2,89-3,13 (м, 3H), 2,97 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,40-3,45 (м, 2H), 3,51 (с, 3H), 3,68 (с, 1H), 3,77 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,80 (д, J=10,09 Гц, 1H), 3,96-4,02 (м, 1H), 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,85 - 4,99 (м, 2H), 6,90 (д, J=9,17 Гц, 1H)
Пример 146
4”-O-Ацетил-9-деоксо-9-(S)-гидрокси-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 0,43 г соединения, полученного в примере 141, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 87, с получением 0,25 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=806,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,91 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,07-1,17 (м, 18H), 1,22 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,23-1,27 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,36-1,41 (м, 1H), 1,42-1,53 (м, 1H), 1,55-1,69 (м, 3H), 1,81-1,88 (м, 1H), 1,90-2,01 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,11-2,16 (м, 1H), 2,37 (с, 6H), 2,40 (д, J=15,13 Гц, 1H), 2,63-2,69 (м, 1H), 2,80-2,88 (м, 1H), 2,93-2,99 (м, 1H), 3,02 (с, 1H), 3,25-3,32 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,54 (с, 1H), 3,67-3,72 (м, 1H), 3,75 (д, J=10,55 Гц, 1H), 3,79 (д, J=6,42 Гц, 1H), 4,30-4,39 (м, 2H), 4,55 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,64 (д, J=9,63 Гц, 1H), 5,02 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,19 (дд, J=11,46, 2,29 Гц, 1H), 5,70 (д, J=10,09 Гц, 1H)
Пример 147
4”-O-Ацетил-9-деоксо-9-(S)-(3-диметиламинопропионилокси)-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение V) и 4”-O-ацетил-9-деоксо-9-(S)-(3-диметиламинопропионилокси)-11-O-(3-диметиламинопропионил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение W)
0,43 г соединения, полученного в примере 146, растворяли в смешанном растворителе, состоящем из 16 мл толуола и 16 мл хлороформа, к раствору добавляли 0,51 мл 3-хлорпропионилхлорида и 0,75 мл триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор бикаборната натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток растворяли в 10 мл ацетонитрила, к раствору добавляли 2,4 мл диизопропилэтиламина и 2,2 мл 50% водного раствора диметиламина и смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке на масляной бане при 90°C в течение 16 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = от 30:1:0,1 до 10:1:0,1) с получением 0,18 г соединения V и 31 мг соединения W.
4”-O-Ацетил-9-деоксо-9-(S)-(3-диметиламинопропионилокси)-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение V)
+
MC (ESI) m/z=905,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,04-1,16 (м, 13H), 1,18 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,21-1,25 (м, 6H), 1,26-1,32 (м, 1H), 1,34 (с, 3H), 1,41-1,50 (м, 1H), 1,58-1,67 (м, 2H), 1,77-1,85 (м, 1H), 1,89-1,97 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,11-2,21 (м, 2H), 2,22 (с, 6H), 2,36 (с, 6H), 2,41-2,51 (м, 3H), 2,64-2,81 (м, 2H), 2,95-3,01 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,59 (с, 1H), 3,67-3,74 (м, 3H), 3,75 (д, J=6,88 Гц, 1H), 3,79-3,82 (м, 1H), 4,32-4,41 (м, 1H), 4,56 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,65 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,76-4,81 (м, 1H), 4,99 (дд, J=10,09, 3,21 Гц, 1H), 5,07 (д, J=4,59 Гц, 1H)
4”-O-Ацетил-9-деоксо-9-(S)-(3-диметиламинопропионилокси)-11-O-(3-диметиламинопропионил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин А (соединение W)
+
MC (ESI) m/z=1004,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82 (т, J=7,57 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,03-1,21 (м, 22H), 1,21-1,33 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,49-1,66 (м, 3H), 1,74-1,88 (м, 2H), 1,96-2,02 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 2,19 (д, J=7,79 Гц, 6H), 2,24-2,26 (м, 6H), 2,29-2,43 (м, 4H), 2,35 (с, 6H), 2,44-2,68 (м, 4H), 2,72-2,79 (м, 1H), 2,88-3,04 (м, 5H), 3,24 (с, 3H), 3,27-3,31 (м, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,60-3,69 (м, 1H), 3,71 (д, J=7,79 Гц, 1H), 4,02 (д, J=6,42 Гц, 1H), 4,29-4,40 (м, 1H), 4,50 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,60-4,70 (м, 3H), 5,00 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,22 (с, 1H)
Пример 148
4”-O-Ацетил-11-амино-11-дезокси-6,2'-ди-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
(1) К 7 мл хлороформа добавляли 0,75 г соединения, полученного в примере 87, и 0,76 мл пиридина, затем добавляли по порциям 0,83 г трифосгена при комнатной температуре в атмосфере азота и смесь затем перемешивали в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор бикаборната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон:триэтиламин = от 60:10:0,2 до 10:10:0,2) с получением 0,43 г карбонатного соединения.
(2) К 7 мл N,N-диметилформамида добавляли 0,43 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), и 0,13 мл 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и смесь перемешивали на масляной бане при 100°C в течение 8 часов. Реакционный раствор выливали в 10% водный раствор гидроксида натрия при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=30:1:0,1) с получением 0,45 г дезоксисоединения.
(3) К 15 мл N,N-диметилформамида и 24 мл тетрагидрофурана добавляли 0,45 г соединения, полученного на описанной выше стадии (2), и 0,28 г 1,1'-карбонилдиимидазола, к раствору добавляли 36 мг 60% раствора гидрида натрия и смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=20:1:0,1) с получением 0,40 г имидазоксисоединения.
(4) К 18 мл ацетонитрила добавляли 0,21 г соединения, полученного на описанной выше стадии (3), и 12 мл водного раствора аммиака и смесь перемешивали в течение 48 часов. После концентрирования реакционного раствора остаток выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток добавляли к 3 мл N,N-диметилформамида и 4 мл тетрагидрофурана, к раствору добавляли 11 мг 60% раствора гидрида натрия при охлаждении льдом и смесь продолжали перемешивать в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1) с получением 77 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=829,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,07 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,09-1,17 (м, 15H), 1,21 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,23-1,27 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,47-1,94 (м, 7H), 2,09 (с, 3H), 2,37 (с, 6H), 2,37-2,41 (м, 1H), 2,51-2,59 (м, 1H), 2,62-2,69 (м, 1H), 2,77-2,90 (м, 3H), 2,93 (с, 3H), 3,29 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,60 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,63-3,68 (м, 1H), 3,69 (с, 1H), 3,82 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,26-4,34 (м, 1H), 4,50 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,65 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,94 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,09 (дд, J=10,55, 2,75 Гц, 1H), 5,78 (с, 1H)
Пример 149
4”-O-Ацетил-11-(4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)бутиламино)-11-дезокси-6,2'-ди-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
К 1 мл тетрагидрофурана добавляли 0,21 г соединения, полученного в примере 148 (3), и 0,27 г 4-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)бутиламина, описанного в литературе (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 1999, Vol. 21, No. 9, p. 3075-3080), и смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток добавляли к 3 мл N,N-диметилформамида и 4 мл тетрагидрофурана, добавляли 11 мг 60% раствора гидрида натрия при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1) с получением 80 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=1028,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,06-1,17 (м, 12H), 1,23 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,24-1,27 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,49-1,56 (м, 1H), 1,57-1,76 (м, 6H), 1,85-1,94 (м, 4H), 2,09 (с, 3H), 2,37 (с, 6H), 2,37-2,41 (м, 1H), 2,54-2,70 (м, 2H), 2,82-2,88 (м, 1H), 2,89-2,96 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 3,07-3,12 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,60-3,70 (м, 4H), 3,73 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,76-3,82 (м, 1H), 4,03 (т, J=7,57 Гц, 2H), 4,26-4,33 (м, 1H), 4,51 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,64 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,91-4,96 (м, 2H), 7,25-7,29 (м, 4H), 7,34 (д, J=1,38 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,38 Гц, 1H), 8,07 (тд, J=7,91, 2,06, 1,95 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=4,59, 1,38 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,83 Гц, 1H)
Пример 150
11-Амино-11-дезокси-6,2'-ди-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 77 мг соединения, полученного в примере 148, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 44 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=787,3 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,86 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,04 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,12 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,18 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,21-1,22 (м, 1H), 1,23 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,48-1,60 (м, 2H), 1,62-1,70 (м, 2H), 1,72-1,93 (м, 3H), 2,15 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,31-2,34 (м, 1H), 2,34 (с, 6H), 2,51-2,60 (м, 2H), 2,73-2,81 (м, 1H), 2,82-2,89 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 3,00 (т, J=9,86 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,38-3,45 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,61 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,68 (с, 1H), 3,81 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,91-3,98 (м, 1H), 4,38 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,89 (д, J=4,59 Гц, 1H), 5,08 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H), 5,77 (с, 1H)
Пример 151
11-(4-(4-(Пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)бутиламино)-11-дезокси-6,2'-ди-O-метилэритромицин А 11,12-циклокарбамат
С использованием 85 мг соединения, полученного в примере 149, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 57 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=986,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,06 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,19 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,21 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,23-1,25 (м, 1H), 1,24 (с, 3H), 1,27 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,47-1,59 (м, 2H), 1,63-1,76 (м, 4H), 1,81-1,96 (м, 5H), 2,17 (д, J=9,63 Гц, 1H), 2,34 (д, J=15,59 Гц, 1H), 2,36 (с, 6H), 2,52-2,66 (м, 2H), 2,83-2,92 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,98-3,01 (м, 1H), 3,06-3,12 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,39-3,47 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,62 (с, 1H), 3,63 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,64-3,69 (м, 1H), 3,72 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,74-3,80 (м, 1H), 3,92-3,97 (м, 1H), 3,99-4,05 (м, 2H), 4,39 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,87 (д, J=4,58 Гц, 1H), 4,92 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,34 (д, J=1,38 Гц, 1H), 7,55 (д, J=0,92 Гц, 1H), 8,06 (тд, J=7,91, 2,06, 1,95 Гц, 1H), 8,43 (д, J=4,13 Гц, 1H), 8,94 (с, 1H)
Пример 152
9-Деоксо-9a-аза-6,2'-ди-O-метил-9a-гомоэритромицин A
(1) 2,45 г соединения E, полученного в примере 88, растворяли в смешанном растворителе, состоящем из 24 мл пиридина и 8 мл диэтилового эфира, к раствору добавляли 1,50 г п-толуолсульфонилхлорида при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 4 часов. Добавляли 20 мл 10% водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=50:1:0,1) с получением 1,90 г желтовато-красного твердого вещества.
(2) К 25 мл уксусной кислоты добавляли 1,90 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), и 0,21 г оксида платины (IV) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода при 2,5 атм в течение 18 часов. Реакционный раствор фильтровали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = от 50:1:0,1 до 10:1:0,1) с получением 0,71 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=763,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,88 (т, J=7,57 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,02-1,06 (м, 6H), 1,07 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,21-1,25 (м, 7H), 1,29 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,34-1,44 (м, 1H), 1,46-1,54 (м, 1H), 1,57 (дд, J=14,90, 4,81 Гц, 1H), 1,64-1,72 (м, 2H), 1,86-1,94 (м, 2H), 2,09-2,15 (м, 1H), 2,16 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,32 (д, J=14,21 Гц, 1H), 2,35 (с, 6H), 2,51-2,63 (м, 2H), 2,63-2,70 (м, 1H), 2,80-2,89 (м, 2H), 3,01 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,35-3,37 (м, 1H), 3,43-3,49 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,67-3,74 (м, 1H), 3,79 (д, J=6,88 Гц, 1H), 3,99-4,06 (м, 1H), 4,10 (д, J=8,71 Гц, 1H), 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,85 (дд, J=10,55, 1,83 Гц, 1H), 4,93 (д, J=4,13 Гц, 1H)
Пример 153
9-Деоксо-9a-аза-9a-метил-6,2'-ди-O-метил-9a-гомоэритромицин A
70 мг соединения, полученного в примере 152, добавляли к 2 мл хлороформа, добавляли 68 мкл 37% водного раствора формальдегида и 36 мкл муравьиной кислоты и смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в герметично закрытой пробирке в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в водный раствор бикаборната натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=30:1:0,1) с получением 30 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=777,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,90 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,01-1,08 (м, 4H), 1,06 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,19 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,21-1,26 (м, 7H), 1,29 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,33 (с, 3H), 1,45-2,07 (м, 7H), 2,10-2,15 (м, 1H), 2,18 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,28-2,33 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,35 (с, 6H), 2,45-2,60 (м, 2H), 2,69-2,78 (м, 1H), 2,78-2,85 (м, 1H), 2,87-2,92 (м, 1H), 3,00 (т, J=9,63 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,43-3,51 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,58 (с, 1H), 3,73 (д, J=6,88 Гц, 1H), 3,98-4,07 (м, 2H), 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,89 (дд, J=9,63, 2,29 Гц, 1H), 4,93 (д, J=4,58 Гц, 1H)
Пример 154
9-Деоксо-9a-аза-9a-ацетил-6,2'-ди-O-метил-9a-гомоэритромицин A
С использованием 100 мг соединения, полученного в примере 152, и с использованием уксусного ангидрида вместо метансульфонилхлорида реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 117, с получением 86 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=805,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,88 (т, J=7,57 Гц, 3H), 0,98-1,01 (м, 6H), 1,17-1,25 (м, 14H), 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,47-1,53 (м, 1H), 1,54-1,70 (м, 4H), 1,81-1,88 (м, 1H), 1,91 (с, 1H), 2,01 (с, 3H), 2,12-2,16 (м, 1H), 2,18 (д, J=10,09 Гц, 1H), 2,31 (д, J=15,59 Гц, 1H), 2,35 (с, 6H), 2,50-2,57 (м, 1H), 2,76-2,94 (м, 3H), 3,02 (т, J=9,40 Гц, 1H), 3,14-3,19 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,50-3,51 (м, 2H), 3,70 (д, J=6,42 Гц, 1H), 3,92-4,01 (м, 2H), 4,31 (д, J=6,42 Гц, 1H), 4,46 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,84-4,89 (м, 1H), 4,91 (д, J=4,13 Гц, 1H), 5,05 (д, J=9,63 Гц, 1H)
Пример 155
3-Дезокси-3-оксо-5-O-(2'-O-метилдезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
После добавления 40 мг N-хлорсукцинимида к 2 мл дихлорметана добавляли 43 мкл диметилсульфида, добавляли на бане сухой лед-этанол и затем температуру повышали до -30°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 0,12 г соединения, полученного в примере 84, в дихлорметане и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли еще одну порцию 53 мкл диизопропилэтиламина и смесь продолжали перемешивать в течение 30 минут. После того, как температуру повышали до комнатной температуры, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор бикаборната натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=30:1:0,1) с получением 56 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=602,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,09-1,17 (м, 6H), 1,19-1,23 (м, 7H), 1,27-1,34 (м, 9H), 1,47-1,55 (м, 1H), 1,56-1,63 (м, 1H), 1,65-1,79 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 1H), 2,34 (с, 6H), 2,56-2,64 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,86-2,92 (м, 1H), 2,99-3,04 (м, 1H), 3,06-3,13 (м, 1H), 3,25 (с, 1H), 3,49-3,56 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,83 (кв, J=6,88 Гц, 1H), 3,87 (с, 1H), 3,92 (д, J=1,38 Гц, 1H), 4,28 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,36 (д, J=5,96 Гц, 1H), 5,12 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 156
3-O-(4-пиридил)ацетил-5-O-(2'-O-метилдезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 77 мг соединения, полученного в примере 84, и с использованием гидрохлорида 4-пиридилацетата вместо 2-гидрохлорида пиридилацетата и дихлорметана вместо хлороформа реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 15 (1), с получением 69 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=723,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,88 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,07 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,09-1,14 (м, 12H), 1,14-1,24 (м, 1H), 1,26 (с, 3H), 1,40-1,51 (м, 2H), 1,53-1,58 (м, 1H), 1,74-1,81 (м, 1H), 1,87-1,96 (м, 1H), 2,14-2,22 (м, 1H), 2,32 (с, 6H), 2,40-2,47 (м, 1H), 2,52-2,59 (м, 1H), 2,77-2,86 (м, 2H), 2,91-3,01 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,22 (с, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,68 (м, 2H), 3,76 (д, J=3,67 Гц, 1H), 3,80 (с, 1H), 3,88 (д, J=6,88 Гц, 1H), 3,93 (с, 1H), 5,06 (д, J=11,00 Гц, 1H), 5,14 (д, J=13,30 Гц, 1H), 7,27 (д, J=5,04 Гц, 2H), 8,55 (д, J=4,58 Гц, 2H)
Пример 157
3-O-(3-бензилоксикарбамоилпропионил)-5-O-(2'-O-метилдезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 77 мг соединения, полученного в примере 84, и с использованием бензилоксикарбонил-β-аланина вместо гидрохлорида 2-пиридилацетата и дихлорметана вместо хлороформа реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 15 (1), с получением 69 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=809,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,08-1,13 (м, 12H), 1,15 (с, 3H), 1,17-1,24 (м, 1H), 1,27 (с, 3H), 1,43-1,53 (м, 2H), 1,59-1,64 (м, 1H), 1,76-1,83 (м, 1H), 1,89-1,97 (м, 1H), 2,14-2,21 (м, 1H), 2,32 (с, 6H), 2,41-2,70 (м, 4H), 2,79-2,86 (м, 2H), 2,97-3,02 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,19-3,25 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 3,52 (с, 3H), 3,68-3,73 (м, 1H), 3,81 (д, J=1,83 Гц, 1H), 3,92 (д, J=7,34 Гц, 1H), 3,95 (с, 1H), 5,00-5,12 (м, 3H), 5,16 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 5,34-5,40 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 5H)
Пример 158
3-O-(3-Аминопропионил)-5-O-(2'-O-метилдезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 0,11 г соединения, полученного в примере 157, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 118 (5), с получением 71 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=675,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,08-1,12 (м, 9H), 1,14 (с, 3H), 1,15 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,16-1,24 (м, 1H), 1,26 (с, 3H), 1,41-1,52 (м, 2H), 1,65 (ушир.с, 2H), 1,62-1,67 (м, 1H), 1,75-1,83 (м, 1H), 1,85-1,97 (м, 1H), 2,14-2,22 (м, 1H), 2,32 (с, 6H), 2,46-2,59 (м, 3H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,80-2,88 (м, 2H), 2,90-3,03 (м, 3H), 3,04 (с, 3H), 3,23-3,30 (м, 1H), 3,52 (с, 3H), 3,74 (д, J=3,67 Гц, 1H), 3,81 (д, J=1,83 Гц, 1H), 3,97 (д, J=7,34 Гц, 1H), 5,08 (д, J=10,55 Гц, 1H), 5,15 (дд, J=11,23, 2,06 Гц, 1H)
Пример 159
3-O-(3-Диметиламинопропионил)-5-O-(2'-O-метил)дезозаминил-6-O-метилэритронолид A
С использованием 34 мг соединения, полученного в примере 158, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 9, с получением 25 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=703,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,07 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,09-1,13 (м, 9H), 1,15 (с, 3H), 1,17 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,19-1,25 (м, 1H), 1,27 (с, 3H), 1,42-1,52 (м, 2H), 1,62-1,66 (м, 1H), 1,77-1,83 (м, 1H), 1,89-1,96 (м, 1H), 2,14-2,20 (м, 1H), 2,22 (с, 6H), 2,33 (с, 6H), 2,46-2,66 (м, 6H), 2,82-2,87 (м, 2H), 2,97-3,03 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,17-3,31 (м, 2H), 3,53 (с, 3H), 3,76 (д, J=3,67 Гц, 1H), 3,82 (д, J=1,83 Гц, 1H), 3,93 (ушир.с, 1H), 3,96 (д, J=7,34 Гц, 1H), 5,07 (д, J=11,00 Гц, 1H), 5,16 (дд, J=11,46, 2,29 Гц, 1H)
Пример 160
4”-O-(3-Диметиламинопропионил)-6,2'-ди-O-метилэритромицин A
С использованием 0,10 г соединения, полученного в примере 31, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 147, с получением 66 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=861,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H), 1,07 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,18 (м, 22H), 1,36 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,57-2,03 (м, 7H), 2,22 (с, 6H), 2,37 (с, 6H), 2,37-2,40 (м, 1H), 2,43-2,69 (м, 6H), 2,83-2,91 (м, 2H), 2,97-3,01 (м, 1H), 3,01-3,02 (м, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,63 (д, J=6,88 Гц, 1H), 3,67-3,73 (м, 1H), 3,77 (д, J=1,38 Гц, 1H), 3,79 (д, J=9,17 Гц, 1H), 3,96 (ушир.с, 1H), 4,27-4,35 (м, 1H), 4,53 (д, J=7,79 Гц, 1H), 4,66 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,96 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 161
4”-O-Ацетил-3'-деметил-3'-бензилоксикарбонил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 2,00 г соединения, полученного в примере 41 (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 77, с получением 0,90 г деметилированного соединения.
Затем с использованием 0,38 г полученного соединения и с использованием бензилоксикарбонилхлорида вместо метансульфонилхлорида и хлороформа вместо диэтилового эфира реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 117, с получением 0,27 г указанного в заголовке соединения.
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83 (т, J=7,57 Гц, 3H), 0,99-1,18 (м, 18H), 1,21 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,41-1,53 (м, 2H), 1,57-2,04 (м, 5H), 2,10 (с, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,40 (д, J=14,67 Гц, 1H), 2,54-2,62 (м, 1H), 2,85-2,92 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,95-3,09 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,17 (с, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,37-3,40 (м, 1H), 3,63-3,70 (м, 1H), 3,74 (с, 1H), 3,77 (д, J=9,63 Гц, 1H), 3,82-3,94 (м, 2H), 3,96 (с, 1H), 4,26-4,44 (м, 2H), 4,65 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,68 (д, J=6,88 Гц, 1H), 4,99 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,07 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H), 5,10 (д, 1H), 5,20 (д, 1H), 7,27-7,37 (м, 5H)
Ссылочный пример 1
4-[3-(Метиламино)пропил]пиридин
(1) 3,0 г 4-пиридинпропанола растворяли в 90 мл хлороформа, добавляли 9,4 г тетрабромида углерода и 7,5 г трифенилфосфина при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли простой эфир и смесь экстрагировали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и затем водный слой промывали простым эфиром. Водный слой доводили до щелочного при помощи 6н раствора гидроксида натрия и экстрагировали простым эфиром. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением 4,86 г 4-(3-бромпропил)пиридина.
(2) 4,86 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), суспендировали в 22 мл изопропанола, добавляли 22 мл водного раствора метиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор подвергали азеотропному испарению с этанолом при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на NH силикагеле [(хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1):хлороформ=1:1] с получением 1,4 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=151,1 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,78-1,84 (м, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,58-2,62 (м, 2H), 2,63-2,67 (м, 2H), 7,09-7,12 (м, 2H), 8,46-8,49 (м, 2H)
Пример 162
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(3-(4-пиридил)пропил)-6-O-метилэритромицин A
(1) 100 г 6-O-метилэритромицин А подвергали азеотропному испарению с толуолом и сушили при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в 400 мл хлороформа, затем добавляли 6,5 г 4-диметиламинопиридина. Добавляли 44 мл уксусного ангидрида при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 15 часов, повышая при этом температуру до комнатной температуры. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором бикаборната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали в 500 мл метанола и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием с получением 91,7 г 6-O-метилэритромицин А 4”-O-ацетильного соединения.
(2) 2,0 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 15 мл хлороформа и добавляли 1,24 мл триэтиламина, затем при охлаждении льдом добавляли 10 мл раствора 588 мкл метансульфонилхлорида, растворенного в хлороформе, и смесь перемешивали в течение 16 часов, при этом температуру повышали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали [(ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2):гексан = от 1:2 до 1:1] с получением 1,4 г 2'-OMs соединения.
(3) 1,4 г соединения, полученного на описанной выше стадии (2), растворяли в 16 мл N,N-диметилформамида, добавляли 1,4 г соединения, полученного в Ссылочном примере (1), и смесь перемешивали при 70°C в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [(хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1):хлороформ = от 1:9 до 3:7] с получением 354 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=922,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,87 (м, 3H), 0,96-1,02 (м, 3H), 1,05-1,21 (м, 21H), 1,39 (с, 3H), 1,41-1,95 (м, 10H), 2,05 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,42-2,65 (м, 6H), 2,49 (с, 6H), 2,75-2,85 (м, 2H), 2,95-3,04 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,22-3,25 (м, 3H), 3,57-3,61 (м, 1H), 3,72-3,81 (м, 2H), 3,97 (с, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,35-4,43 (м, 1H), 4,61-4,65 (м, 1H), 4,88-4,95 (м, 2H), 5,02-5,07 (м, 1H), 7,05-7,12 (м, 2H), 8,45-8,51 (м, 2H)
Пример 163
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(3-(4-пиридил)пропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 200 мг соединения, полученного в примере 162, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 146 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=880,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,88 (м, 3H), 0,91-1,00 (м, 3H), 1,06-1,21 (м, 18H), 1,25-1,31 (м, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,43-1,84 (м, 9H), 1,86-1,96 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,27-2,33 (м, 2H), 2,43-2,63 (м, 6H), 2,47 (с, 6H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,74-2,82 (м, 1H), 2,94-3,03 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 3,52-3,58 (м, 1H), 3,71-3,85 (м, 3H), 3,95 (с, 1H), 3,98-4,05 (м, 1H), 4,80-4,89 (м, 1H), 4,92-4,95 (м, 1H), 5,01-5,05 (м, 1H), 7,07-7,12 (м, 2H), 8,46-8,51 (м, 2H)
Пример 164
4”-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 3,2 г соединения, полученного в примере 162 (2), и 4-гидроксипиперидина вместо соединения, полученного в ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 706 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=873,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,96-1,01 (м, 3H), 1,04-1,21 (м, 21H), 1,44 (с, 3H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,54-2,17 (м, 13H), 2,11 (с, 3H), 2,39-2,45 (м, 1H), 2,48 (с, 6H), 2,55-2,72 (м, 3H), 2,72-2,80 (м, 1H), 2,81-2,88 (м, 1H), 2,90-2,95 (м, 1H), 2,96-3,05 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,51-3,65 (м, 2H), 3,71-3,81 (м, 2H), 3,82-3,87 (м, 1H), 3,95 (с, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 4,65-4,70 (м, 1H), 4,88-4,91 (м, 1H), 5,00-5,05 (м, 2H)
Пример 165
3'-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 495 мг соединения, полученного в примере 164, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 352 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=831,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,85 (м, 3H), 0,93-1,00 (м, 3H), 1,06-1,29 (м, 21H), 1,41 (с, 3H), 1,40 - 1,94 (м, 10H), 2,07-2,23 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,29-2,36 (м, 2H), 2,47 (с, 6H), 2,50-2,62 (м, 1H), 2,63-2,71 (м, 2H), 2,73-2,86 (м, 2H), 2,93-3,03 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 3,17 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,54-3,58 (м, 1H), 3,62-3,76 (м, 3H), 3,78-3,81 (м, 1H), 3,94 (с, 1H), 4,03-4,09 (м, 1H), 4,85-4,88 (м, 1H), 4,95-4,97 (м, 1H), 4,99-5,04 (м, 1H)
Пример 166
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(2-диметиламиноэтил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 3,2 г соединения, полученного в примере 162 (2), и N,N,N'-триметилендиамина вместо соединения, полученного в Ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 375 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=874,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,87 (м, 3H), 0,97-1,03 (м, 3H), 1,06-1,20 (м, 21H), 1,40 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,53-1,63 (м, 3H), 1,65-1,86 (м, 3H), 1,87-1,96 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 2,27 (с, 3H), 2,32-2,46 (м, 3H), 2,48-2,64 (м, 3H), 2,52 (с, 6H), 2,66-2,71 (м, 1H), 2,77-2,84 (м, 2H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,58-3,62 (м, 1H), 3,73-3,75 (м, 1H), 3,77-3,81 (м, 1H), 3,90-3,97 (м, 1H), 3,98 (с, 1H), 4,36-4,43 (м, 1H), 4,61-4,64 (м, 1H), 4,89-4,92 (м, 1H), 4,94-4,96 (м, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H)
Пример 167
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(2-диметиламиноэтил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 265 мг соединения, полученного в примере 166, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 135 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=832,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,78-0,88 (м, 3H), 0,95-1,01 (м, 3H), 1,08-1,23 (м, 18H), 1,26-1,31 (м, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,43-1,49 (м, 1H), 1,51-1,56 (м, 1H), 1,58-1,84 (м, 5H), 1,86-1,95 (м, 1H), 2,21 (с, 6H), 2,26 (с, 3H), 2,29-2,36 (м, 2H), 2,37-2,45 (м, 1H), 2,50 (с, 6H), 2,52-2,68 (м, 4H), 2,71-2,81 (м, 2H), 2,95-3,01 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,55-3,59 (м, 1H), 3,73-3,76 (м, 1H), 3,77-3,86 (м, 2H), 3,97 (с, 1H), 4,00-4,06 (м, 1H), 4,85-4,87 (м, 1H), 4,93-4,95 (м, 1H), 5,01-5,05 (м, 1H)
Пример 168
4”-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 3,2 г соединения, полученного в примере 162 (2), и 1-(2-диметиламиноэтил)пиперазина вместо соединения, полученного в ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 1,05 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=929,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,97-1,02 (м, 3H), 1,05-1,21 (м, 21H), 1,41 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,53-1,69 (м, 3H), 1,70-1,86 (м, 3H), 1,87-1,95 (м, 1H), 2,06 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 2,33-2,67 (м, 14H), 2,50 (с, 6H), 2,73-2,83 (м, 3H), 2,94-3,03 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,56-3,60 (м, 1H), 3,72-3,76 (м, 1H), 3,76-3,85 (м, 2H), 3,96 (с, 1H), 4,37-4,44 (м, 1H), 4,61-4,66 (м, 1H), 4,89-4,92 (м, 1H), 4,94-4,97 (м, 1H), 5,01-5,05 (м, 1H)
Пример 169
3'-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 830 мг соединения, полученного в примере 168, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 249 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=887,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,87 (м, 3H), 0,93-0,98 (м, 3H), 1,07-1,19 (м, 15H), 1,20-1,24 (м, 3H), 1,26-1,30 (м, 3H), 1,40-1,51 (м, 1H), 1,42 (с, 3H), 1,52-1,85 (м, 6H), 1,86-1,95 (м, 1H), 2,23 (с, 6H), 2,30-2,37 (м, 2H), 2,38-2,66 (м, 14H), 2,49 (с, 6H), 2,67-2,71 (м, 1H), 2,73-2,81 (м, 1H), 2,96-3,04 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,56-3,59 (м, 1H), 3,70-3,77 (м, 2H), 3,78-3,82 (м, 1H), 4,00-4,08 (м, 1H), 4,84-4,89 (м, 1H), 4,92-4,98 (м, 1H), 4,99-5,06 (м, 1H)
Пример 170
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-бензил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 4,84 г соединения, полученного в примере 162 (2), и N-метилбензиламина вместо соединения, полученного в Ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 302 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=893,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,88 (м, 3H), 1,02-1,07 (м, 3H), 1,08-1,22 (м, 21H), 1,42 (с, 3H), 1,43-1,53 (м, 1H), 1,57-1,71 (м, 3H), 1,79-1,87 (м, 3H), 1,87-1,96 (м, 1H), 2,01 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,33-2,38 (м, 1H), 2,54 (с, 6H), 2,55-2,64 (м, 1H), 2,78-2,91 (м, 3H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,13 (с, 3H), 3,51 (д, J=13,30 Гц, 1H), 3,61 (д, J=13,30 Гц, 1H), 3,63-3,67 (м, 1H), 3,74-3,77 (м, 1H), 3,79-3,83 (м, 1H), 3,94-4,02 (м, 1H), 3,98 (с, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 4,62-4,66 (м, 1H), 4,89-4,94 (м, 1H), 5,00-5,07 (м, 2H), 7,18-7,41 (м, 5H)
Пример 171
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-бензил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 200 мг соединения, полученного в примере 170, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 147 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=851,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,88 (м, 3H), 1,00-1,07 (м, 3H), 1,08-1,22 (м, 18H), 1,27-1,31 (м, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,52-1,68 (м, 3H), 1,75-1,95 (м, 4H), 2,11-2,16 (м, 3H), 2,24-2,31 (м, 2H), 2,52 (с, 6H), 2,56-2,64 (м, 1H), 2,78-2,91 (м, 3H), 2,96-3,02 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 3,53-3,62 (м, 2H), 3,64-3,70 (м, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,78-3,83 (м, 1H), 3,84-3,92 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,06-4,13 (м, 1H), 4,84-4,93 (м, 1H), 4,98-5,10 (м, 2H), 7,20-7,34 (м, 5H)
Пример 172
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(2-гидроксиэтил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 1,5 г соединения, полученного в примере 162 (2), и 2-(метиламино)этанола вместо соединения, полученного в ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 316 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=847,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,99-1,04 (м, 3H), 1,06-1,21 (м, 21H), 1,40 (с, 3H), 1,41-1,52 (м, 1H), 1,52-1,86 (м, 6H), 1,88-1,96 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,31-2,36 (м, 1H), 2,36-2,41 (м, 1H), 2,54 (с, 6H), 2,57-2,63 (м, 1H), 2,67-2,72 (м, 1H), 2,74-2,84 (м, 3H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,48-3,54 (м, 1H), 3,56-3,66 (м, 2H), 3,73-3,75 (м, 1H), 3,78-3,82 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,01-4,08 (м, 1H), 4,33-4,39 (м, 1H), 4,62-4,66 (м, 1H), 4,90-4,93 (м, 1H), 4,94-4,97 (м, 1H), 5,00-5,07 (м, 1H)
Пример 173
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(2-гидроксиэтил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 200 мг соединения, полученного в примере 172, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 134 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=805,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,87 (м, 3H), 0,96-1,02 (м, 3H), 1,09-1,31 (м, 21H), 1,39-1,51 (м, 1H), 1,42 (с, 3H), 1,53-1,73 (м, 4H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,87-1,96 (м, 1H), 2,28-2,34 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,36-2,43 (м, 1H), 2,47-2,65 (м, 7H), 2,70-2,90 (м, 4H), 2,96-3,03 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,49-3,54 (м, 1H), 3,58-3,65 (м, 2H), 3,73-3,76 (м, 1H), 3,77-3,81 (м, 1H), 3,85-3,94 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,02-4,10 (м, 1H), 4,85-4,89 (м, 1H), 4,92-4,96 (м, 1H), 5,01-5,05 (м, 1H)
Пример 174
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-6-O-метилэритромицин A
С использованием 6,0 г соединения, полученного в примере 162 (2), и водного раствора метиламина вместо соединения, полученного в ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 1,67 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=803,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,87 (м, 3H), 0,95-1,01 (м, 3H), 1,07-1,22 (м, 21H), 1,42 (с, 3H), 1,42-1,50 (м, 1H), 1,53-1,71 (м, 4H), 1,76-1,95 (м, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,36-2,43 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,48-2,64 (м, 2H), 2,52 (с, 6H), 2,79-2,87 (м, 1H), 2,89-2,95 (м, 1H), 2,95-3,01 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,52-3,56 (м, 1H), 3,72-3,79 (м, 2H), 3,82-3,91 (м, 1H), 3,98 (с, 1H), 4,26-4,34 (м, 1H), 4,62-4,67 (м, 1H), 4,79-4,83 (м, 1H), 4,91-4,95 (м, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H)
Пример 175
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-6-O-метилэритромицин A
С использованием 200 мг соединения, полученного в примере 174, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 135 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=761,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,86 (м, 3H), 0,92-0,96 (м, 3H), 1,08-1,14 (м, 9H), 1,14-1,20 (м, 6H), 1,23 (с, 3H), 1,27-1,31 (м, 3H), 1,37-1,42 (м, 1H), 1,43-1,49 (м, 1H), 1,46 (с, 3H), 1,49-1,54 (м, 1H), 1,56-1,63 (м, 1H), 1,65-1,70 (м, 1H), 1,74-1,85 (м, 2H), 1,87-1,95 (м, 1H), 2,29-2,37 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,51 (с, 6H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,76-2,84 (м, 1H), 2,89-2,93 (м, 1H), 2,95-3,00 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,51-3,54 (м, 1H), 3,74-3,79 (м, 2H), 3,89-3,96 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,04-4,11 (м, 1H), 4,86-4,90 (м, 1H), 4,96-5,00 (м, 1H), 5,02-5,06 (м, 1H)
Пример 176
3'-N-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-карбоксиметилпиперазин-1-ил)-6-O-метилэритромицин A
(1) С использованием 1,5 г соединения, полученного в примере 162 (2), и 1-(этоксикарбонилметил)пиперазина вместо соединения, полученного в ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 305 мг 3'-(1-(этоксикарбонилметил)пиперазинового соединения.
(2) 300 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 1,2 мл метанола, добавляли 0,6 мл воды и 0,16 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при 40°C в течение 10 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1) с получением 238 мг указанного остатка. 136 мг полученного остатка растворяли в 2 мл метанола, к раствору добавляли 65 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундекан-7-ена и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1), с получением 109 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=874,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,91-0,95 (м, 3H), 1,08-1,29 (м, 21H), 1,42-1,43 (м, 3H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,54-1,85 (м, 6H), 1,87-1,95 (м, 1H), 2,24-2,32 (м, 1H), 2,43-4,15 (м, 10H), 2,54 (с, 3H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,65-2,83 (м, 9H), 2,93-3,08 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,56-3,60 (м, 1H), 3,68-3,85 (м, 3H), 4,00-4,07 (м, 1H), 4,84-4,88 (м, 1H), 4,95-4,98 (м, 1H), 5,01-5,05 (м, 1H)
Пример 177
4”-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 2,0 г соединения, полученного в примере 162 (2), и морфолина вместо соединения, полученного в ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 1,26 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=859,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,96-1,00 (м, 3H), 1,06-1,19 (м, 21H), 1,42 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,55-1,86 (м, 6H), 1,87-1,95 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 2,36-2,42 (м, 1H), 2,45-2,55 (м, 4H), 2,50 (с, 6H), 2,56-2,63 (м, 1H), 2,65-2,71 (м, 2H), 2,74-2,81 (м, 1H), 2,96-3,04 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,17-3,19 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,56-3,59 (м, 1H), 3,69-3,83 (м, 6H), 3,95 (с, 1H), 4,35-4,41 (м, 1H), 4,88-4,91 (м, 1H), 4,96-4,99 (м, 1H), 5,01-5,05 (м, 1H)
Пример 178
3'-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 300 мг соединения, полученного в примере 177, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 202 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=817,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,93-0,98 (м, 3H), 1,09-1,25 (м, 21H), 1,26-1,32 (м, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,54-1,86 (м, 6H), 1,87-1,96 (м, 1H), 2,29-2,37 (м, 2H), 2,43-2,54 (м, 4H), 2,50 (с, 6H), 2,55-2,68 (м, 3H), 2,73-2,80 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,15-3,19 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,57-3,62 (м, 1H), 3,66-3,84 (м, 7H), 3,94 (с, 1H), 3,99-4,07 (м, 1H), 4,85-4,90 (м, 1H), 4,96-5,00 (м, 1H), 5,01-5,07 (м, 1H)
Пример 179
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-карбоксиметил-6-O-метилэритромицин A
400 мг соединения, полученного в примере 174, растворяли в 4 мл хлороформа, добавляли 120 мкл глиоксиловой кислоты. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли 137 мг триацетоксиборогидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле [(хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1):хлороформ = от 4:1 до 1:0] с получением 380 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=861,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,87 (м, 3H), 0,96-1,02 (м, 3H), 1,07-1,24 (м, 21H), 1,38 (с, 3H), 1,41-1,55 (м, 3H), 1,59-1,66 (м, 1H), 1,78-1,97 (м, 4H), 2,06 (с, 3H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,57-2,65 (м, 1H), 2,75 (с, 6H), 2,77-2,84 (м, 1H), 2,86-3,00 (м, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,26-3,36 (м, 2H), 3,57-3,61 (м, 1H), 3,69-3,71 (м, 1H), 3,78-3,83 (м, 1H), 4,22-4,37 (м, 2H), 4,64-4,69 (м, 1H), 4,92-4,96 (м, 1H), 4,99-5,07 (м, 2H)
Пример 180
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-карбоксиметил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 200 мг соединения, полученного в примере 179, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 128 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=819,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,86 (м, 3H), 0,95-1,00 (м, 3H), 1,09-1,30 (м, 21H), 1,40 (с, 3H), 1,42-1,95 (м, 8H), 2,25-2,30 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,58-2,65 (м, 1H), 2,74 (с, 6H), 2,76-2,81 (м, 1H), 2,87-3,00 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,03-3,06 (м, 1H), 3,08-3,19 (м, 1H), 3,24-3,48 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,62-3,67 (м, 1H), 3,70-3,73 (м, 1H), 3,76-3,80 (м, 1H), 3,97-4,04 (м, 1H), 4,05-4,12 (м, 1H), 4,85-4,89 (м, 1H), 4,98-5,01 (м, 1H), 5,02-5,07 (м, 1H)
Пример 181
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(4-(4-морфолино)бензил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 1,0 г соединения, полученного в примере 174, и 4-(4-формилфенил)морфолина вместо глиоксиловой кислоты, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 179, с получением 500 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=978,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,88 (м, 3H), 1,02-1,07 (м, 3H), 1,08-1,16 (м, 18H), 1,16-1,22 (м, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,54-1,72 (м, 3H), 1,77-1,87 (м, 3H), 1,87-1,97 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,33-2,39 (м, 1H), 2,54 (с, 6H), 2,55-2,64 (м, 1H), 2,78-2,91 (м, 3H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,10-3,14 (м, 4H), 3,16 (с, 3H), 3,43-3,48 (м, 1H), 3,51-3,55 (м, 1H), 3,62-3,66 (м, 1H), 3,73-3,77 (м, 1H), 3,79-3,83 (м, 1H), 3,83-3,88 (м, 4H), 3,93-4,02 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,41-4,47 (м, 1H), 4,91-4,94 (м, 1H), 5,00-5,06 (м, 2H), 6,82-6,86 (м, 2H), 7,22-7,28 (м, 2H)
Пример 182
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(4-(4-морфолино)бензил)метил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 200 мг соединения, полученного в примере 181, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 148 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=936,7 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,88 (м, 3H), 0,98-1,34 (м, 24H), 1,43 (с, 3H), 1,43-1,87 (м, 7H), 1,88-1,98 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 2,22-2,33 (м, 2H), 2,48-2,90 (м, 4H), 2,52 (с, 6H), 2,93-3,02 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,09-3,16 (м, 4H), 3,13-3,24 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,62-3,67 (м, 1H), 3,73-3,92 (м, 7H), 3,96 (с, 1H), 4,04-4,13 (м, 1H), 4,85-4,91 (м, 1H), 4,98-5,07 (м, 2H), 6,81-6,87 (м, 2H), 7,18-7,22 (м, 2H)
Пример 183
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-ацетил-6-O-метилэритромицин A
200 мг соединения, полученного в примере 174, суспендировали в 2 мл ацетона, к раствору добавляли 47 мкл уксусного ангидрида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [(ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2):гексан = от 1:1 до 4:1] с получением 78 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=845,6 [M+H]
1
H ЯМР (499 МГц, ХЛОРОФОРМ-d, 55°C) δ м.д. 0,81-0,89 (м, 3H), 1,00-1,07 (м, 3H), 1,07-1,28 (м, 21H), 1,40 (с, 3H), 1,42-1,74 (м, 5H), 1,75-1,98 (м, 3H), 2,01-2,20 (м, 6H), 2,06 (с, 3H), 2,33-2,40 (м, 1H), 2,53 (ушир.с, 6H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,76-3,06 (м, 4H), 3,04 (с, 3H), 3,14 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,56-3,68 (м, 1H), 3,73-3,78 (м, 1H), 3,78-3,85 (м, 1H), 3,89 (с, 1H), 4,08-4,26 (м, 1H), 4,37-4,53 (м, 1H), 4,63-4,69 (м, 1H), 4,92-5,10 (м, 3H)
Пример 184
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-ацетил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 140 мг соединения, полученного в примере 175, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 183, с получением 138 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=803,5 [M+H]
1
H ЯМР (499 МГц, ХЛОРОФОРМ-d, 55°C) δ м.д. 0,82-0,88 (м, 3H), 0,98-1,05 (м, 3H), 1,08-1,30 (м, 21H), 1,41 (с, 3H), 1,41-1,71 (м, 5H), 1,74-1,98 (м, 3H), 2,00-2,20 (м, 6H), 2,27-2,34 (м, 1H), 2,49 (ушир.с, 6H), 2,55-2,66 (м, 1H), 2,77-3,06 (м, 5H), 3,03 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,63-3,72 (м, 1H), 3,73-3,78 (м, 1H), 3,79-3,84 (м, 1H), 3,88-3,90 (м, 1H), 4,02-4,23 (м, 2H), 4,87-5,08 (м, 3H)
Пример 185
4"-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-метансульфонил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 400 мг соединения, полученного в примере 174, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (2), с получением 321 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=881,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,97-1,04 (м, 3H), 1,06-1,25 (м, 21H), 1,38 (с, 3H), 1,41-1,50 (м, 2H), 1,55-1,96 (м, 5H), 1,97-2,05 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 2,35-2,39 (м, 1H), 2,56 (с, 6H), 2,58-2,62 (м, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,86-2,91 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,95-3,01 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,52-3,56 (м, 1H), 3,71-3,75 (м, 1H), 3,78-3,83 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,14-4,21 (м, 1H), 4,23-4,30 (м, 1H), 4,34-4,42 (м, 1H), 4,63-4,68 (м, 1H), 4,88-4,91 (м, 1H), 4,92-4,96 (м, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H)
Пример 186
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-метансульфонил-6-O-метилэритромицин A
С использованием 200 мг соединения, полученного в примере 185, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 132 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=839,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,98-1,06 (м, 6H), 1,09-1,29 (м, 18H), 1,39 (с, 3H), 1,41-1,50 (м, 1H), 1,51-1,87 (м, 5H), 1,88-1,96 (м, 1H), 2,28-2,33 (м, 1H), 2,55 (с, 6H), 2,57-2,64 (м, 1H), 2,75-2,83 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,88-2,92 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,56-3,63 (м, 1H), 3,70-3,76 (м, 1H), 3,77-3,84 (м, 1H), 3,95 (с, 1H), 4,01-4,10 (м, 2H), 4,25-4,35 (м, 1H), 4,82-4,93 (м, 2H), 5,00-5,07 (м, 1H)
Пример 187
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(4-пиридилметиламино)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 1,0 г соединения, полученного в примере 174, и с использованием 4-пиридинкарбоксиальдегида вместо глиоксиловой кислоты реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 179, с получением 509 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=894,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,98-1,05 (м, 3H), 1,07-1,22 (м, 21H), 1,42 (с, 3H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,60-1,72 (м, 3H), 1,76-1,88 (м, 3H), 1,87-1,96 (м, 1H), 1,97 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,35-2,40 (м, 1H), 2,55 (с, 6H), 2,57-2,64 (м, 1H), 2,76-2,83 (м, 1H), 2,83-2,87 (м, 2H), 2,97-3,02 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 3,45 (д, J=14,21 Гц, 1H), 3,62-3,67 (м, 1H), 3,69 (д, J=14,21 Гц, 1H), 3,73-3,76 (м, 1H), 3,79-3,84 (м, 1H), 3,94-4,02 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,39-4,46 (м, 1H), 4,65-4,69 (м, 1H), 4,90-4,94 (м, 1H), 4,99-5,07 (м, 2H), 7,33-7,37 (м, 2H), 8,50-8,53 (м, 2H)
Пример 188
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(4-пиридилметил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 300 мг соединения, полученного в примере 187, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 164 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=852,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,97-1,04 (м, 3H), 1,08-1,24 (м, 18H), 1,27-1,32 (м, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,42-1,52 (м, 1H), 1,55-1,96 (м, 7H), 2,14 (с, 3H), 2,22-2,30 (м, 2H), 2,53 (с, 6H), 2,56-2,64 (м, 1H), 2,76-2,87 (м, 2H), 2,88-2,93 (м, 1H), 2,95-3,06 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,58 (с, 2H), 3,66-3,71 (м, 1H), 3,73-3,77 (м, 1H), 3,78-3,82 (м, 1H), 3,86-3,93 (м, 1H), 3,95 (с, 1H), 4,07-4,14 (м, 1H), 4,86-4,92 (м, 1H), 4,99-5,08 (м, 2H), 7,26-7,31 (м, 2H), 8,49-8,54 (м, 2H)
Пример 189
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(3-пиридилметил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 1,0 г соединения, полученного в примере 174, и 3-пиридинкарбоксиальдегида вместо глиоксиловой кислоты, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 179, с получением 882 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=894,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,82-0,87 (м, 3H), 1,01-1,06 (м, 3H), 1,09-1,21 (м, 21H), 1,41 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,58-1,70 (м, 3H), 1,78-1,87 (м, 3H), 1,87-1,95 (м, 1H), 2,00 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,32-2,39 (м, 1H), 2,54 (с, 6H), 2,54-2,65 (м, 1H), 2,77-2,92 (м, 3H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,13 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,48-3,54 (м, 1H), 3,60-3,67 (м, 2H), 3,73-3,76 (м, 1H), 3,78-3,83 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 3,93-4,04 (м, 1H), 4,38-4,46 (м, 1H), 4,62-4,68 (м, 1H), 4,89-4,95 (м, 1H), 4,98-5,08 (м, 2H), 7,18-7,27 (м, 1H), 7,73-7,79 (м, 1H), 8,45-8,57 (м, 2H)
Пример 190
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(3-пиридилметил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 300 мг соединения, полученного в примере 189, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 249 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=852,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 1,00-1,06 (м, 3H), 1,09-1,23 (м, 18H), 1,26-1,31 (м, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,41-1,50 (м, 1H), 1,52-1,96 (м, 7H), 2,15 (с, 3H), 2,25-2,30 (м, 1H), 2,52 (с, 6H), 2,56-2,64 (м, 1H), 2,77-2,85 (м, 2H), 2,87-2,91 (м, 1H), 2,96-3,06 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,55-3,62 (м, 2H), 3,64-3,68 (м, 1H), 3,74-3,77 (м, 1H), 3,79-3,83 (м, 1H), 3,85-3,92 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,07-4,15 (м, 1H), 4,86-4,90 (м, 1H), 4,98-5,07 (м, 2H), 7,20-7,26 (м, 1H), 7,61-7,66 (м, 1H), 8,46-8,51 (м, 1H), 8,54-8,59 (м, 1H)
Пример 191
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(2-пиридилметил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 1,0 г соединения, полученного в примере 174, и 2-пиридинкарбоксиальдегида вместо глиоксиловой кислоты реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 179, с получением 1,04 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=894,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,87 (м, 3H), 1,00-1,06 (м, 3H), 1,07-1,21 (м, 21H), 1,39-1,50 (м, 1H), 1,42 (с, 3H), 1,55-1,72 (м, 3H), 1,78-1,96 (м, 4H), 1,99 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,32-2,40 (м, 1H), 2,54 (с, 6H), 2,54-2,64 (м, 1H), 2,76-2,85 (м, 1H), 2,87-3,03 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 3,67 (д, J=14,21 Гц, 1H), 3,73-3,76 (м, 1H), 3,79-3,83 (м, 1H), 3,86 (д, J=14,21 Гц, 1H), 3,97 (с, 1H), 3,95-4,05 (м, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 4,63-4,68 (м, 1H), 4,90-4,94 (м, 1H), 4,99-5,07 (м, 2H), 7,11-7,17 (м, 1H), 7,56-7,65 (м, 2H), 8,48-8,52 (м, 1H)
Пример 192
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(2-пиридилметил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 300 мг соединения, полученного в примере 191, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 199 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=852,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,88 (м, 3H), 0,97-1,03 (м, 3H), 1,07-1,25 (м, 18H), 1,27-1,32 (м, 3H), 1,41-1,50 (м, 1H), 1,44 (с, 3H), 1,52-1,59 (м, 1H), 1,60-1,72 (м, 2H), 1,73-1,86 (м, 3H), 1,86-1,96 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,27-2,31 (м, 1H), 2,52 (с, 6H), 2,56-2,96 (м, 4H), 2,96-3,06 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,15 (с, 3H), 3,62-3,66 (м, 1H), 3,68 (д, J=14,21 Гц, 1H), 3,74-3,77 (м, 1H), 3,77-3,81 (м, 1H), 3,84 (д, J=14,21 Гц, 1H), 3,88-3,95 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,07-4,14 (м, 1H), 4,85-4,90 (м, 1H), 4,99-5,06 (м, 2H), 7,12-7,16 (м, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,60-7,65 (м, 1H), 8,51-8,55 (м, 1H)
Пример 193
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(2-фенетил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 500 мг соединения, полученного в примере 174, и 2-фенетилбромида вместо 3-бензилоксипропилбромида реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 129, с получением 99 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI)m/z=907,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,88 (м, 3H), 0,98-1,21 (м, 24H), 1,41 (с, 3H), 1,42-1,52 (м, 1H), 1,54-1,87 (м, 6H), 1,87-1,95 (м, 1H), 1,94 (с, 3H), 2,33-2,38 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,52 (с, 6H), 2,55-2,64 (м, 1H), 2,64-2,90 (м, 7H), 2,96-3,03 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,57-3,63 (м, 1H), 3,72-3,81 (м, 2H), 3,89-3,98 (м, 1H), 3,97 (с, 1H), 4,35-4,42 (м, 1H), 4,59-4,63 (м, 1H), 4,88-4,92 (м, 1H), 4,98-5,07 (м, 2H), 7,13-7,21 (м, 3H), 7,23-7,30 (м, 2H)
Пример 194
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(2-фенетил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 64 мг соединения, полученного в примере 193, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 42 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=865,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,87 (м, 3H), 0,97-1,03 (м, 3H), 1,08-1,22 (м, 18H), 1,26-1,31 (м, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,43-1,72 (м, 5H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,87-1,96 (м, 1H), 2,26-2,34 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,52 (с, 6H), 2,56-2,64 (м, 1H), 2,65-2,83 (м, 7H), 2,93-3,04 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 3,56-3,61 (м, 1H), 3,73-3,80 (м, 2H), 3,81-3,88 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 3,99-4,07 (м, 1H), 4,83-4,87 (м, 1H), 4,97-5,07 (м, 2H), 7,11-7,33 (м, 5H)
Пример 195
4”-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-карбоксипиперазин-1-ил)-6-O-метилэритромицин A
(1) С использованием 3,0 г соединения, полученного в примере 162 (2), и этилизонипекотата вместо соединения, полученного в Ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 2,58 г 3'-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил) соединения.
(2) С использованием 1,0 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 176 (2), с получением 749 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=859,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,87 (м, 3H), 0,92-0,99 (м, 3H), 1,06-1,31 (м, 21H), 1,43 (с, 3H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,52-1,99 (м, 11H), 2,23-2,38 (м, 3H), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,62 (с, 6H), 2,68-2,91 (м, 6H), 2,94-3,04 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,58-3,65 (м, 1H), 3,70-3,83 (м, 3H), 3,98-4,06 (м, 1H), 4,84-4,89 (м, 1H), 4,99-5,07 (м, 2H)
Пример 196
4”-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-((±)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 1,5 г соединения, полученного в примере 162 (2), и 3-гидроксипиперидина вместо соединения, полученного в ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 630 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=873,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,97-1,04 (м, 3H), 1,06-1,21 (м, 21H), 1,31-1,96 (м, 15H), 2,09-2,14 (м, 3H), 2,34-2,67 (м, 12H), 2,75-2,85 (м, 3H), 2,95-3,05 (м, 4H), 3,16-3,19 (м, 1H), 3,26-3,32 (м, 3H), 3,53-3,59 (м, 1H), 3,71-3,88 (м, 4H), 3,94-3,96 (м, 1H), 4,30-4,41 (м, 1H), 4,62-4,67 (м, 1H), 4,88-4,92 (м, 1H), 4,94-4,97 (м, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H)
Пример 197
3'-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-((±)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 300 мг соединения, полученного в примере 196, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 222 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=831,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,88 (м, 3H), 0,93-1,02 (м, 3H), 1,05-1,34 (м, 21H), 1,37-1,97 (м, 15H), 2,27-2,44 (м, 1H), 2,39-2,68 (м, 11H), 2,69-2,90 (м, 3H), 2,92-3,05 (м, 2H), 3,00-3,03 (м, 3H), 3,15-3,20 (м, 1H), 3,24-3,32 (м, 3H), 3,55-3,64 (м, 1H), 3,65-3,84 (м, 3H), 3,99-4,14 (м, 1H), 4,83-4,90 (м, 1H), 4,91-4,98 (м, 1H), 5,00-5,06 (м, 1H)
Пример 198
4”-O-Ацетил-3'-N-деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(3-гидроксипропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 1,5 г соединения, полученного в примере 162 (2), и 3-(метиламино)-1-пропанола вместо соединения, полученного в ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 350 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=861,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,87 (м, 3H), 0,99-1,04 (м, 3H), 1,07-1,21 (м, 21H), 1,39 (с, 3H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,58-1,96 (м, 7H), 2,08 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,34-2,40 (м, 1H), 2,49-2,64 (м, 2H), 2,54 (с, 6H), 2,67-2,75 (м, 1H), 2,77-2,85 (м, 2H), 2,88-2,95 (м, 1H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,17-3,19 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,57-3,61 (м, 1H), 3,69-3,79 (м, 3H), 3,79-3,83 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,03-4,10 (м, 1H), 4,37-4,45 (м, 1H), 4,63-4,67 (м, 1H), 4,90-4,95 (м, 2H), 5,01-5,05 (м, 1H)
Пример 199
3'-N-Деметил-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-N-(3-гидроксипропил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 250 мг соединения, полученного в примере 198, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 149 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=819,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,88 (м, 3H), 0,97-1,03 (м, 3H), 1,08-1,20 (м, 15H), 1,22 (с, 3H), 1,26-1,31 (м, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,50-1,85 (м, 8H), 1,86-1,95 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,29-2,34 (м, 1H), 2,45-2,53 (м, 1H), 2,53 (с, 6H), 2,57-2,65 (м, 1H), 2,69-2,81 (м, 3H), 2,82-2,86 (м, 1H), 2,93-3,02 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,58-3,63 (м, 1H), 3,65-3,78 (м, 4H), 3,79-3,83 (м, 1H), 3,86-3,93 (м, 1H), 3,94 (с, 1H), 4,01-4,09 (м, 1H), 4,83-4,88 (м, 2H), 5,01-5,05 (м, 1H)
Пример 200
4''-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-O-метилэритромицин А (соединение X)
4''-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-O-метилэритромицин А (соединение Y)
С использованием 1,5 г соединения, полученного в примере 162 (2), и DL-3-пирролидинола вместо соединения, полученного в Ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 410 мг соединения X и 447 мг соединения Y.
4''-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-O-метилэритромицин А (соединение X)
+
MC (ESI) m/z=859,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,96-1,01 (м, 3H), 1,05-1,21 (м, 21H), 1,45 (с, 3H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,55-1,62 (м, 2H), 1,66-1,96 (м, 6H), 2,05-2,11 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 2,16-2,25 (м, 1H), 2,38-2,44 (м, 1H), 2,47-2,51 (м, 1H), 2,54 (с, 6H), 2,57-2,66 (м, 1H), 2,68-2,72 (м, 1H), 2,74-2,82 (м, 1H), 2,89-2,94 (м, 1H), 2,96-3,04 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,23-3,34 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,53-3,57 (м, 1H), 3,59-3,64 (м, 1H), 3,73-3,76 (м, 1H), 3,79-3,82 (м, 1H), 3,85-3,92 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,13-4,20 (м, 1H), 4,27-4,36 (м, 1H), 4,61-4,64 (м, 1H), 4,87-4,90 (м, 1H), 5,02-5,06 (м, 1H), 5,10-5,12 (м, 1H)
4''-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-O-метилэритромицин А (соединение Y)
+
MC (ESI) m/z=859,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,89 (м, 3H), 0,95-1,00 (м, 3H), 1,06-1,22 (м, 22H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,47 (с, 3H), 1,53-1,71 (м, 3H), 1,73-1,86 (м, 4H), 1,87-1,96 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 2,12-2,24 (м, 1H), 2,37-2,42 (м, 1H), 2,47-2,65 (м, 4H), 2,52 (с, 6H), 2,72-2,82 (м, 2H), 2,85-3,04 (м, 3H), 3,01 (с, 3H), 3,17 (с, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,52-3,57 (м, 1H), 3,72-3,82 (м, 2H), 3,88-3,97 (м, 1H), 3,95 (с, 1H), 4,28-4,39 (м, 2H), 4,65-4,69 (м, 1H), 4,85-4,89 (м, 1H), 4,95-4,99 (м, 1H), 5,01-5,05 (м, 1H)
Пример 201
3'-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 225 мг соединения X, полученного в примере 200, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 112 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=817,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,87 (м, 3H), 0,94-0,99 (м, 3H), 1,08-1,19 (м, 18H), 1,22 (с, 3H), 1,28-1,32 (м, 3H), 1,41-1,50 (м, 1H), 1,47 (с, 3H), 1,51-1,85 (м, 6H), 1,86-1,96 (м, 1H), 2,10-2,28 (м, 3H), 2,32-2,38 (м, 1H), 2,46-2,55 (м, 1H), 2,52 (с, 6H), 2,57-2,67 (м, 2H), 2,72-2,79 (м, 1H), 2,84-2,89 (м, 1H), 2,96-3,03 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,19-3,24 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,55-3,59 (м, 1H), 3,74-3,77 (м, 1H), 3,77-3,81 (м, 1H), 3,84-3,91 (м, 1H), 3,95 (с, 1H), 4,02-4,09 (м, 1H), 4,21-4,26 (м, 1H), 4,83-4,87 (м, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H), 5,07-5,10 (м, 1H)
Пример 202
3'-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 250 мг соединения Y, полученного в примере 200, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 135 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=817,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,87 (м, 3H), 1,06-1,19 (м, 15H), 1,22 (с, 3H), 1,27-1,34 (м, 3H), 1,39-1,85 (м, 8H), 1,47 (с, 3H), 1,86-1,96 (м, 1H), 2,10-2,18 (м, 1H), 2,22-2,33 (м, 2H), 2,46-2,66 (м, 4H), 2,52 (с, 6H), 2,72-2,80 (м, 2H), 2,82-2,95 (м, 2H), 2,95-3,06 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,18 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,55-3,59 (м, 1H), 3,72-3,80 (м, 2H), 3,89-4,07 (м, 2H), 3,94 (с, 1H), 4,32-4,38 (м, 1H), 4,82-4,87 (м, 1H), 4,97-5,06 (м, 2H)
Пример 203
3-O-Ацетил-5-O-(3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
(1) С использованием 9 г 3-O-ацетил-5-O-дезозаминил-6-O-метилэритронолида А, описанного в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, 2001, vol. 44, No. 24, p. 4027-4030), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (2), с получением 4,53 г 2'-OMs соединения.
(2) С использованием 4,5 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), и морфолина вместо соединения, полученного в Ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 2,47 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=701,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,86 (м, 3H), 1,00-1,17 (м, 18H), 1,29 (с, 3H), 1,42-1,54 (м, 2H), 1,55-1,74 (м, 3H), 1,75-1,82 (м, 1H), 1,89-1,97 (м, 1H), 2,15-2,22 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,43-2,60 (м, 5H), 2,48 (с, 6H), 2,64-2,71 (м, 2H), 2,78-2,85 (м, 1H), 2,97-3,03 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 3,60-3,74 (м, 6H), 3,77-3,80 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,71-4,74 (м, 1H), 5,03-5,07 (м, 1H), 5,15-5,20 (м, 1H)
Пример 204
5-O-(3'-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 1,2 г соединения, полученного в примере 203, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 130 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=659,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,86 (м, 3H), 0,98-1,03 (м, 3H), 1,08-1,28 (м, 15H), 1,34 (с, 3H), 1,39-1,53 (м, 2H), 1,69-1,82 (м, 2H), 1,86-1,97 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 1H), 2,38-2,50 (м, 2H), 2,44 (с, 6H), 2,52-2,71 (м, 5H), 2,84-2,90 (м, 1H), 2,94-3,03 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,23-3,26 (м, 1H), 3,50-3,53 (м, 1H), 3,61-3,72 (м, 6H), 3,80-3,88 (м, 2H), 3,89 (с, 1H), 5,07-5,12 (м, 1H), 5,13-5,18 (м, 1H)
Пример 205
3-O-(4-Пиридилацетил)-5-O-(3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
С использованием 120 мг соединения, полученного в примере 204, и гидрохлорида 4-пиридилацетата вместо гидрохлорида 2-пиридилацетата реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 15 (1), с получением 123 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=778,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,75-0,84 (м, 3H), 0,90-0,98 (м, 3H), 0,99-1,17 (м, 15H), 1,28 (с, 3H), 1,36-1,53 (м, 2H), 1,56-1,83 (м, 3H), 1,88-1,99 (м, 1H), 2,18-2,28 (м, 1H), 2,42-2,61 (м, 5H), 2,49 (с, 6H), 2,73-2,84 (м, 2H), 2,86-2,93 (м, 1H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,22 (с, 1H), 3,57-3,80 (м, 9H), 3,94 (с, 1H), 4,69-4,76 (м, 1H), 5,08-5,13 (м, 1H), 5,14-5,20 (м, 1H), 7,21-7,27 (м, 2H), 8,54-8,59 (м, 2H)
Пример 206
3-O-(3-Бензилоксикарбамоилпропионил)-5-O-(3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
(1) С использованием 5,0 г 2'-O-ацетил-5-O-дезозаминил-6-O-метилэритронолида А, описанного в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, 2001, vol. 44, No. 24, p. 4027-4030), N-карбобензокси-β-аланина вместо гидрохлорида 2-пиридилацетата и дихлорметана вместо хлороформа реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 15 (1), с получением 4,87 г 3-O-(3-бензилоксикарбамоилпропионил)-5-O-дензозаминил-6-O-метилэритронолида A.
(2) С использованием 4,87 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (2), с получением 3,49 г 2'-OMs соединения.
(3) С использованием 3,49 г соединения, полученного на описанной выше стадии (2), и морфолина вместо соединения, полученного в Ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 2,47 г указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=864,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,85 (м, 3H), 0,98-1,07 (м, 9H), 1,09-1,18 (м, 9H), 1,28 (с, 3H), 1,37-1,42 (м, 1H), 1,44-1,53 (м, 1H), 1,56-1,70 (м, 2H), 1,75-1,82 (м, 1H), 1,89-1,98 (м, 1H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,35-2,42 (м, 2H), 2,45 (с, 6H), 2,47-2,59 (м, 3H), 2,60-2,78 (м, 3H), 2,78-2,85 (м, 2H), 2,96-3,03 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,47-3,53 (м, 2H), 3,61-3,70 (м, 6H), 3,76-3,79 (м, 1H), 3,95 (с, 1H), 4,65-4,69 (м, 1H), 5,01-5,13 (м, 3H), 5,15-5,19 (м, 1H), 5,52-5,58 (м, 1H), 7,27-7,38 (м, 5H)
Пример 207
3-O-(3-Диметиламинопропионил)-5-O-(3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
(1) 800 мг соединения, полученного в примере 206, растворяли в 10 мл метанола, к раствору добавляли 800 мг 5% палладия на углероде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [(хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 10:1:0,1):хлороформ = от 1:1 до 3:1] с получением 425 мг 3-O-(3-аминопропионил)-5-O-дезозаминил-6-O-метилэритронолида A.
(2) С использованием 415 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), и 37% водного раствора формальдегида вместо глиоксиловой кислоты реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 179, с получением 276 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=758,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,85 (м, 3H), 1,02-1,17 (м, 18H), 1,28 (с, 3H), 1,39-1,53 (м, 2H), 1,59-1,74 (м, 2H), 1,75-1,83 (м, 1H), 1,89-1,97 (м, 1H), 2,15-2,24 (м, 1H), 2,22 (с, 6H), 2,43-2,64 (м, 9H), 2,47 (с, 6H), 2,70-2,74 (м, 1H), 2,75-2,85 (м, 2H), 2,98-3,03 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 3,61-3,73 (м, 7H), 3,76-3,79 (м, 1H), 3,95 (с, 1H), 4,73-4,76 (м, 1H), 5,07-5,11 (м, 1H), 5,13-5,20 (м, 1H)
Пример 208
3-Дезокси-3-оксо-5-O-(3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)дезозаминил)-6-O-метилэритронолид A
(1) С использованием 1,0 г 3-O-дезокси-3-O-оксо-6-O-метилэритронолида А, описанного в литературе (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 21, No. 41, p. 4080-4100), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (2), с получением 333 мг 2'-OMs соединения.
(2) С использованием 323 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), и морфолина вместо соединения, полученного в ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 71 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=657,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,89 (м, 3H), 1,08-1,23 (м, 15H), 1,28-1,39 (м, 6H), 1,41-1,56 (м, 1H), 1,58-1,78 (м, 4H), 1,91-1,99 (м, 1H), 2,38-2,52 (м, 5H), 2,43 (с, 6H), 2,55-2,64 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,96-3,09 (м, 2H), 3,24 (с, 1H), 3,59-3,70 (м, 4H), 3,77-3,85 (м, 2H), 3,87 (с, 1H), 3,88-3,91 (м, 1H), 4,23-4,27 (м, 1H), 4,91-4,95 (м, 1H), 5,09-5,14 (м, 1H)
Пример 209
4''-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)-6-O-метилэритромицин B
(1) 2,0 г 6-O-метилэритромицина B, описанного в литературе (The Journal of Antibiotics, 1990, vol. 43, No. 5, p. 544-549), суспендировали в 20 мл хлороформа, к раствору добавляли 167 мг 4-диметиламинопиридина и 900 мкл уксусного ангидрида, в указанном порядке, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали в 80 мл метанола и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали [(ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2)] с получением 1,7 г 4”-O-ацетил-6-O-метилэритромицина B.
(2) 1,6 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 10 мл хлороформа и добавляли 866 мкл триэтиламина, затем к смеси при охлаждении льдом добавляли 10 мл раствора 320 мкл метансульфонилхлорида, растворенного в хлороформе, и смесь перемешивали в течение 16 часов, при этом температуру повышали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали [(ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2):гексан = от 3:7 до 2:3] с получением 1,4 г 2'-OMs соединения.
(3) 660 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (2), растворяли в 8 мл N,N-диметилформамида, к раствору добавляли 878 мкл морфолина и смесь перемешивали при 70°C в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [(ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2):гексан = от 3:7 до 2:3] с получением 420 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=843,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,91 (м, 6H), 0,94-1,15 (м, 18H), 1,15-1,20 (м, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,43-1,50 (м, 1H), 1,57-1,77 (м, 6H), 1,84-1,95 (м, 2H), 2,05 (с, 3H), 2,36-2,41 (м, 1H), 2,46-2,57 (м, 4H), 2,51 (с, 6H), 2,59-2,71 (м, 3H), 2,80-2,92 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,14-3,17 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,60-3,65 (м, 1H), 3,67-3,85 (м, 7H), 4,36-4,44 (м, 1H), 4,62-4,66 (м, 1H), 4,88-4,92 (м, 1H), 4,98-5,00 (м, 1H), 5,35-5,40 (м, 1H)
Пример 210
3'-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)-6-O-метилэритромицин B
200 мг соединения, полученного в примере 209, растворяли в 2 мл метанола, к раствору добавляли 71 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундекан-7-ена и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [(ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2):гексан = от 1:4 до 3:7] с получением 170 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=801,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,90 (м, 6H), 0,95-1,00 (м, 6H), 1,07-1,11 (м, 3H), 1,12-1,20 (м, 6H), 1,22-1,26 (м, 3H), 1,27-1,31 (м, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,43-1,50 (м, 1H), 1,56-1,74 (м, 6H), 1,83-1,94 (м, 2H), 2,30-2,34 (м, 1H), 2,35-2,38 (м, 1H), 2,46-2,51 (м, 4H), 2,51 (с, 6H), 2,56-2,69 (м, 3H), 2,79-2,86 (м, 1H), 2,87-2,92 (м, 1H), 2,99-3,03 (м, 1H), 3,07-3,10 (м, 3H), 3,13-3,15 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,63-3,66 (м, 1H), 3,67-3,80 (м, 6H), 3,81-3,85 (м, 1H), 4,01-4,08 (м, 1H), 4,87-4,90 (м, 1H), 4,98-5,01 (м, 1H), 5,35-5,40 (м, 1H)
Пример 211
3,11-Дидезокси-5-O-(3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)дезозаминил)-11-{4-[4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил]бутил}амино-3-оксо-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамат
(1) 1,0 г 3,11-O-дидезокси-5-дезозаминил-11-{4-[4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил]бутил}амино-3-O-оксо-6-O-метилэритронолид А 11,12-циклокарбамата, описанного в литературе (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 1999, Vol. 21, No. 9, p. 3075-3080), растворяли в 8 мл хлороформа, к раствору добавляли 514 мкл триэтиламина. При охлаждении льдом, к смеси добавляли 4 мл раствора 190 мкл метансульфонилхлорида, растворенного в хлороформе, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 4 часов, при этом температуру повышали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [(хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1):хлороформ = от 1:4 до 1:2] с получением 680 мг 2'-OMs соединения.
(2) 672 мг соединения, полученного на описанной выше стадии (1), растворяли в 8 мл N,N-диметилформамида, к раствору добавляли 856 мкл морфолина. Смесь перемешивали при 70°C в течение 12 часов и при 85°C в течение 13 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [(хлороформ:метанол:водный раствор аммиака=10:1:0,1):хлороформ = от 1:4 до 1:2] с получением 365 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=881,3 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,85 (м, 3H), 0,96-1,02 (м, 3H), 1,11-1,20 (м, 9H), 1,32-1,40 (м, 6H), 1,47 (с, 3H), 1,51-1,76 (м, 6H), 1,82-1,99 (м, 4H), 2,38-2,52 (м, 5H), 2,43 (с, 6H), 2,54-2,63 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,97-3,04 (м, 1H), 3,09-3,16 (м, 1H), 3,56 (с, 1H), 3,59-3,86 (м, 8H), 3,96-4,03 (м, 2H), 4,11-4,16 (м, 1H), 4,89-4,94 (м, 2H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,52-7,54 (м, 1H), 8,05-8,10 (м, 1H), 8,42-8,46 (м, 1H), 8,94-8,97 (м, 1H)
Пример 212
6,11,4''-O-Триацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин A
1,21 г 2'-O-метансульфонил-6,11,4''-O-триацетил-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицина, описанного в патентном документе (WO 2003070174), растворяли в 16 мл N,N-диметилформамида, к раствору добавляли 220 мкл морфолина и смесь перемешивали при 70°C в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат с последующим разделением. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [(ацетон:гексан:триэтиламин=10:10:0,2):гексан = от 1:4 до 3:7] с получением 490 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=944,6 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,83-1,20 (м, 21H), 1,37 (с, 3H), 1,38-1,43 (м, 3H), 1,56-1,73 (м, 6H), 1,61 (с, 3H), 1,84 (с, 3H), 1,87-2,01 (м, 2H), 2,05 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,19 (с, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,34-2,58 (м, 9H), 2,45 (с, 6H), 2,76-2,84 (м, 1H), 2,87-2,94 (м, 1H), 3,24-3,25 (м, 3H), 3,26-3,32 (м, 1H), 3,64-3,85 (м, 5H), 4,47-4,53 (м, 1H), 4,56-4,62 (м, 1H), 4,67-4,70 (м, 1H), 4,86-4,89 (м, 1H), 4,98-5,00 (м, 1H), 5,42-5,45 (м, 1H), 5,76-5,80 (м, 1H)
Пример 213
3'-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-диметиламино-3'-(4-морфолино)-9-деоксо-9a-аза-9a-метил-9a-гомоэритромицин A
200 мг соединения, полученного в примере 212, растворяли в 3 мл метанола, к раствору добавляли 124 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундекан-7-ена и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [(хлороформ:метанол:водный раствор аммиака:10:1:0,1):хлороформ = от 1:4 до 7:3] с получением 56 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=818,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,84-0,91 (м, 6H), 0,92-0,98 (м, 3H), 1,02-1,12 (м, 6H), 1,13-1,18 (м, 3H), 1,19-1,24 (м, 6H), 1,26-1,40 (м, 7H), 1,42-1,75 (м, 4H), 1,78-2,11 (м, 5H), 2,26-2,35 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,45-2,81 (м, 8H), 2,52 (с, 6H), 2,97-3,05 (м, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,60-3,83 (м, 7H), 4,00-4,14 (м, 2H), 4,42-4,46 (м, 1H), 4,65-4,71 (м, 1H), 4,96-5,00 (м, 1H), 5,00-5,06 (м, 1H)
Пример 214
4''-O-Ацетил-3'-N-деметил-3'-N-(2-диметиламиноэтил)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 5,0 г соединения, полученного в примере 162 (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 7, примере 8 и примере 9, с получением 986 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=847,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,77-0,87 (м, 3H), 1,06-1,23 (м, 24H), 1,20-1,30 (м, 1H), 1,37 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,58-1,73 (м, 3H), 1,80-1,97 (м, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,22 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 2,30-2,37 (м, 1H), 2,37-2,51 (м, 3H), 2,51-2,60 (м, 2H), 2,63-2,71 (м, 1H), 2,85-2,94 (м, 1H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,12-3,19 (м, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,61-3,66 (м, 1H), 3,67-3,79 (м, 3H), 3,97 (с, 1H), 4,30-4,38 (м, 1H), 4,51-4,55 (м, 1H), 4,63-4,68 (м, 1H), 4,95-4,99 (м, 1H), 5,03-5,08 (м, 1H)
Пример 215
4''-O-Ацетил-3'-дедиметиламино-2'-дезокси-2'-(2-диметиламиноэтил)-3'-(4-морфолино)-6-O-метилэритромицин A
(1) С использованием 1,0 г соединения, полученного в примере 214, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (2), с получением 1,12 г 2'-OMs соединения.
(2) С использованием 1,12 г соединения, полученного на описанной выше стадии (1), и морфолина вместо соединения, полученного в ссылочном примере (1), реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 162 (3), с получением 514 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z=916,5 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,79-0,87 (м, 3H), 0,95-1,01 (м, 3H), 1,05-1,22 (м, 21H), 1,40 (с, 3H), 1,42-1,52 (м, 1H), 1,55-1,85 (м, 6H), 1,87-1,96 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 2,19-2,41 (м, 4H), 2,24 (с, 6H), 2,47-2,63 (м, 2H), 2,52 (с, 6H), 2,65-2,69 (м, 1H), 2,74-2,81 (м, 2H), 2,82-2,90 (м, 1H), 3,02 (с, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,58-3,61 (м, 1H), 3,67-3,85 (м, 7H), 3,93 (с, 1H), 4,35-4,41 (м, 1H), 4,88-4,91 (м, 1H), 4,94-4,96 (м, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H)
Пример 216
3'-Дедиметиламино-2'-дезокси-2'-(2-диметиламиноэтил)-3'-(4-морфолино)-6-O-метилэритромицин A
С использованием 414 мг соединения, полученного в примере 215, реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 89, с получением 214 мг указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z= 874,4 [M+H]
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,80-0,88 (м, 3H), 0,94-0,97 (м, 3H), 1,09-1,31 (м, 21H), 1,42 (с, 3H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,54-1,59 (м, 1H), 1,60-1,84 (м, 5H), 1,87-1,97 (м, 1H), 2,23 (с, 6H), 2,29-2,39 (м, 3H), 2,44-2,64 (м, 6H), 2,53 (с, 3H), 2,72-2,87 (м, 3H), 2,92-3,04 (м, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,17 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,59-3,64 (м, 1H), 3,65-3,83 (м, 7H), 3,91 (с, 1H), 3,98-4,06 (м, 1H), 4,85-4,89 (м, 1H), 4,94-4,96 (м, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H)
Структурная формула каждого соединения примеров представлена в таблицах ниже.
Таблица 1-1
Таблица 1-2
Таблица 1-3
Таблица 1-4
Таблица 1-5
Таблица 1-6
Таблица 1-7
Таблица 1-8
Таблица 1-9
Таблица 1-10
Таблица 1-11
Таблица 1-12
Таблица 1-13
Таблица 1-14
Таблица 1-15
Таблица 1-16
Таблица 1-17
Таблица 1-18
Таблица 1-19
Таблица 1-20
Таблица 1-21
Таблица 1-22
Таблица 1-23
Пример испытания 1
Ингибирующая активность в отношении продукции proMMP-9 белка
7-9-недельным самцам мышей C57BL/6J (закупленным у фирмы CLEA Japan, Inc. или Japan SLC, Inc.) интраперитонеально вводили Zymosan (SIGMA), полученный из почкующихся дрожжей, который доводили до концентрации 1 мг/мл в фосфатно-буферном растворе (PBS, 10010-49, Invitrogen), в количестве 1 мл на мышь, для индукции перитонита. Через три дня интраперитонеально вводили стерилизованный через фильтр буфер для выделения клеток (2 мМ EDTA, 0,5% бычьего сывороточного альбумина, PBS, pH 7,4), в количестве 5 мл на мышь, для выделения клеток перитонеального экссудата. Клетки пропускали через клеточный фильтр (70 мкм найлон, FALCON) и затем промывали два раза раствором Hanks (Invitrogen). Клетки суспендировали в модифицированной Дульбекко культуральной среде Игла, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (Invitrogen). Суспензию высевали в планшет с 48 лунками, через 6 часов культуральную среду полностью заменяли. После культивирования еще в течение 18 часов добавляли испытываемые соединения при 0,02 до 20 мкМ конечной концентрации. Через 1 час после добавления соединений добавляли фактор некроза опухоли (TNF) α (R & D Systems) при конечной концентрации 25 нг/мл и через 24 часа культуральный супернатант собирали. Количество pro MMP-9 белка в супернатанте определяли при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (R & D Systems), значения ИК50 испытываемых соединений, эффективных в отношении повышенного количества, стимулированного TNF α, рассчитывали при помощи программы для анализа ORIGIN (торговое наименование: OriginLab). Кроме того, для каждого испытываемого соединения измеряли минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) (используемая для определений бактерия: Staphylococcus aureus ATCC29213). В качестве сравнительного вещества 1 использовали 6-O-метилэритромицин А (кларитромицин). Результаты представлены в таблицах 2-1 и 2-2.
Таблица 2-1
Испытываемое соединение
ИК<sub>50</sub> (мкМ)*
MIC (мкг/мл)
Сравнительное вещество 1
10,0
0,25
Соединение примера 20
0,83
>128
Соединение примера 24
0,38
>64
Соединение примера 31
4,08
>128
Соединение примера 65
1,37
-
Соединение примера 89
1,59
>128
Соединение примера 95
4,36
>128
Соединение примера 101
0,62
>128
Соединение примера 104
5,00
>128
Соединение примера 105
4,38
>128
Соединение примера 115
3,88
>128
Соединение примера 116
2,79
>128
Соединение примера 117
3,55
>128
Соединение примера 119
4,42
>128
Соединение примера 122
3,06
>128
Соединение примера 129
<1,04
>128
Соединение примера 130
1,33
>128
Соединение примера 131
3,33
>128
Соединение примера 132
2,52
>128
Соединение примера 136
2,12
>128
Соединение примера 138
3,95
>128
Соединение примера 139
5,51
>128
Соединение примера 141
2,18
>128
Соединение T примера 142
8,88
>128
Соединение V примера 147
2,61
>128
Соединение W примера 147
6,56
>128
Соединение примера 148
7,68
>128
Соединение примера 155
9,70
>128
Соединение примера 162
<1,50
>128
Соединение примера 164
2,77
>128
Соединение примера 169
2,89
>128
Соединение примера 170
1,01
>128
Таблица 2-2
Испытываемое соединение
ИК<sub>50</sub> (мкМ)*
MIC (мкг/мл)
Соединение примера 171
1,45
>128
Соединение примера 173
4,95
>128
Соединение примера 174
1,70
>128
Соединение примера 175
1,65
128
Соединение примера 177
4,42
>128
Соединение примера 178
3,10
>128
Соединение примера 182
1,72
>128
Соединение примера 185
2,40
>128
Соединение примера 186
4,01
>128
Соединение примера 187
1,37
>128
Соединение примера 188
3,24
>128
Соединение примера 189
3,38
>128
Соединение примера 190
3,82
>128
Соединение примера 191
1,42
128
Соединение примера 192
2,46
>128
Соединение примера 194
1,23
>128
Соединение примера 196
2,51
>128
Соединение примера 198
2,88
>128
Соединение примера 199
3,60
>128
Соединение X примера 200
2,03
>128
Соединение Y примера 200
3,02
>128
Соединение примера 201
4,45
>128
Соединение примера 203
5,03
>128
Соединение примера 209
3,47
>128
Соединение примера 210
4,63
128
Соединение примера 211
2,58
>128
Соединение примера 212
1,78
>128
Соединение примера 213
0,77
>128
Соединение примера 214
2,73
>128
Соединение примера 215
1,21
>128
Соединение примера 216
2,55
>128
50
*Относительная активность, когда значение для сравнительного вещества 1 (ИК=10,04±4,11 мкМ) составляет 10.
Из представленных таблиц ясно следует, что соединения по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью в отношении продукции MMP-9, тогда как их антибактериальная активность слабая.
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению обладают отличной ингибирующей активностью в отношении продукции MMP-9, поэтому они являются полезными в качестве лекарственного средства с меньшими побочными эффектами, чем у традиционных ингибиторов активности фермента MMP, в качестве профилактического и терапевтического лекарственного средства от онкогенного ангиогенеза, хронического ревматоидного артрита, утолщения внутренней оболочки сосудов после чрескожной коронарной транслюминальной ангиопластики, атеросклероза сосудов, геморрагического инсульта, острого инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, аневризмы, метастазов рака легких, респираторного дистресс-синдрома взрослых, астмы, интерстициального фиброза легких, хронического риносинусита, бронхита или хронического обструктивного легочного заболевания (COPD).