ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ КЛЕЕВЫЕ СЛОИ
WATER-DISSOLUBLE POLYMER ADHESIVE LAYERS

Настоящее изобретение относится к многослойной пероральной пленке с активным веществом, способу ее получения и ее применению в качестве лекарственного средства.
Пероральные пленки с активным веществом представляют собой содержащие фармацевтически активное вещество тонкие пленки, которые помещают непосредственно в полость рта или наносят на слизистую оболочку полости рта и которые там растворяются.
Указанные тонкие пероральные пленки с активным веществом могут быть выполнены в виде однослойных или многослойных систем. Активное вещество может быть растворено, эмульгировано или диспергировано в пленке.
Многослойные пероральные пленки с активным веществом известны из уровня техники.
Например, в международной заявке WO 2011/134846 А1 раскрыты многослойные пероральные пленки с активным веществом, содержащие слой, содержащий активное вещество, и слой, содержащий вещество, которое несовместимо с активным веществом в слое, содержащем активное вещество, причем указанные два слоя разделены дополнительным защитным слоем, находящимся между данными двумя слоями.
В заявке на патент США US 2013/0017235 А1 раскрыты многослойные пероральные пленки с активным веществом, в которых слой, содержащий активное вещество, окружен двумя набухающими в воде полимерными слоями.
Многослойные пероральные пленки с активным веществом, известные из уровня техники, как правило получают в соответствии со способом, согласно которому сначала получают первый слой, а после его высыхания наносят второй слой на первый слой. После высыхания второго слоя на первом слое можно затем при необходимости нанести третий слой. Посредством такого способа в частности можно обеспечить многослойные пленки с активным веществом, но в каждом случае только путем нанесения дополнительных слоев на уже существующий слой. Это однако имеет недостаток, заключающийся в том, что фармацевтически активное вещество из-за многократного нанесения покрытия подвергается большему термическому и химическому воздействию. К тому же композит, созданный путем нанесения слоя на уже существующий слой, часто является нестабильным и может легко разрушаться. Кроме того, возможные дефекты в покрытии, в частности изъяны в массе единицы поверхности, переходят на последующие покрытия.
Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы устранить вышеупомянутые недостатки предшествующего уровня техники. В частности, задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предоставить многослойную пероральную пленку с активным веществом, в которой несколько слоев (это могут быть слои одного и того же, или разных составов) склеены таким образом, что возможные ошибки при получении одного слоя не влияют на другие слои, причем по меньшей мере один из указанных слоев, содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, так что образуется прочный композит указанных слоев, и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество не подвергается множественным термическим и/или химическим воздействиям. Предпочтительно многослойная пероральная пленка с активным веществом при применении должна растворяться в полости рта.
Вышеуказанная задача решается посредством многослойной пероральной пленки с активным веществом по п. 1, которая содержит по меньшей мере два неклеящихся слоя, каждый из которых содержит по меньшей мере один гидрофильный полимер, а также по меньшей мере один водорастворимый клеевой слой, который содержит по меньшей мере один водорастворимый полимер и по меньшей мере один пластификатор, причем по меньшей мере один из по меньшей мере двух неклеящихся слоев и/или по меньшей мере один водорастворимый клеевой слой содержит фармацевтически активное вещество, причем по меньшей мере два неклеящихся слоя и по меньшей мере один водорастворимый клеевой слой чередуются так, что по меньшей мере один водорастворимый клеевой слой покрыт с обеих сторон по меньшей мере одним неклеящимся слоем.
В частности, авторы изобретения обнаружили, что водорастворимый клеевой слой, который содержит по меньшей мере один водорастворимый полимер и по меньшей мере один пластификатор, может прочно связывать два других слоя, которые сами по себе не являются клейкими, в качестве находящегося между ними водорастворимого клеевого слоя, и, таким образом, обеспечивает структуру многослойной пероральной пленки с активным веществом без многократного наложения слоев друг на друга.
К тому же многослойные пероральные пленки с активным веществом согласно изобретению имеют преимущество, заключающееся в том, что каждый слой может быть изготовлен отдельно, так что при необходимости он также может храниться, и, таким образом, можно легко получить большое количество пероральных пленок с активным веществом из различных комбинаций слоев.
2
2
2
Другое преимущество состоит в том, что можно избежать получения пленок с активным веществом с высокой массой единицы поверхности, которые поэтому имеют длительное время сушки. Так например, пленка с активным веществом с массой единицы поверхности 150 г/м может быть заменена многослойной пероральной пленкой с активным веществом, в которой два слоя с соответствующей массой единицы поверхности 75 г/м склеены между собой клеевым слоем, находящимся между ними. Это выгодно, потому что время сушки слоя с массой единицы поверхности 75 г/м значительно короче.
Под клеевым слоем здесь понимается слой, который может действовать в качестве клеящего вещества, как определено в DIN EN 923:2016-03. Соответственно, неклеящийся слой не может действовать в качестве клеящего вещества, как определено выше.
Водорастворимые полимеры включают химически самые различные природные или синтетические полимеры, общим признаком которых является их растворимость в воде или водной среде. Необходимым условием для этого является то, чтобы эти полимеры имели достаточное для растворимости в воде количество гидрофильных групп и не являлись сшитыми. Гидрофильные группы могут быть неионными, анионными, катионными и/или цвиттерионными.
Гидрофильный полимер представляет собой полимер, который содержит полярные или заряженные группы. Указанные группы могут быть неионными, анионными, катионными и/или цвиттерионными. Гидрофильные полимеры как правило являются водорастворимыми, но также могут быть плохо растворимыми или нерастворимыми в воде.
Пластификаторы представляют собой жидкие или твердые, индифферентные органические вещества, предпочтительно с низким давлением паров, которые предпочтительно благодаря их способности к растворению и набуханию, но в некоторых обстоятельствах также и без таковой, вступают в физическое взаимодействие с высокополимерными веществами без химической реакции, и могут образовывать с ними гомогенную систему. Пластификаторы придают структурам или покрытиям, полученным с их помощью, определенные желаемые физические свойства, такие как, например, пониженная температура стеклования, повышенная способность к формованию, повышенные эластичные свойства, пониженная твердость и, при необходимости, повышенная адгезионная способность. Они относятся к синтетическим добавкам.
В многослойной пероральной пленке с активным веществом согласно изобретению неклеящиеся слои и водорастворимый клеевой слой или соответственно водорастворимые клеевые слои чередуются таким образом, что между двумя неклеящимися слоями всегда находится водорастворимый клеевой слой. При этом неклеящиеся слои могут образовывать соответственно наружные слои, так что многослойная пероральная пленка с активным веществом согласно изобретению на своих внешних сторонах является не клейкой. При такой конструкции в принципе могут быть обеспечены пероральные пленки с активным веществом, имеющие любое количество слоев.
Однако многослойная пероральная пленка с активным веществом согласно изобретению предпочтительно содержит всего три слоя, два неклеящихся слоя с лежащим между ними водорастворимым клеевым слоем.
Возможны также варианты многослойной пероральной пленки с активным веществом согласно изобретению, в которой один из наружных неклеящиеся слоев заменен на пластиковую пленку, такую как пленка из полиэтилентерефталата, полиэтилена, полибутилена, полиуретана, полиэстера, нерастворимой в воде целлюлозы, такой как этилцеллюлоза и т.д.
Фармацевтически активное вещество в принципе может содержаться в многослойной пероральной пленке с активным веществом согласно изобретению в каждом из слоев многослойной пероральной пленки с активным веществом согласно изобретению. При этом, как правило, должна быть принята во внимание совместимость соответствующего активного вещества с материалом, из которого состоит соответствующий слой. Однако совместимость активного вещества с материалом, из которого состоят другие слои, также должна приниматься во внимание, поскольку нельзя исключать миграцию активного вещества в многослойной системе.
Многослойная пероральная пленка с активным веществом согласно изобретению не имеет ограничений согласно того, что содержит только одно фармацевтически активное вещество. Так возможны многослойные пероральные пленки с активным веществом, в которых в разных слоях содержатся разные фармацевтически активные вещества. Один отдельный слой может также содержать более чем одно фармацевтически активное вещество.
Настоящее изобретение особенно выгодно в отношении многослойной пероральной пленки с активным веществом, которая содержит разные активные вещества в разных слоях. Согласно изобретению все указанные различные слои можно изготавливать отдельно и затем склеивать друг с другом в любой желаемой комбинации с использованием лежащих между ними клеевых слоев в соответствии с модульным принципом. Поскольку по меньшей мере один водорастворимый клеевой слой, т.е. также несколько водорастворимых клеевых слоев, может (могут) также содержать фармацевтически активные вещества, то число возможных комбинаций может быть дополнительно увеличено. Это означает, что даже сложные многослойные пероральные пленки с активным веществом легко доступны.
Предпочтительной является многослойная пероральная пленка с активным веществом, которая содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество по меньшей мере в одном из по меньшей мере двух неклеящихся слоев.
Кроме того, предпочтительной является многослойная пероральная пленка с активным веществом, которая содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество по меньшей мере в одном водорастворимом клеевом слое.
Однако, по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество также может присутствовать в любом другом слое или соответственно любых других слоях и в любой комбинации слоев.
В общем случае многослойная пероральная пленка с активным веществом согласно изобретению может содержать любое фармацевтически активное вещество, которое подходит для трансмукозального или перорального введения.
Предпочтительно в случае по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества речь идет о идебеноне.
Многослойная пероральная пленка с активным веществом согласно изобретению предпочтительно характеризуется тем, что по меньшей мере один гидрофильный полимер по меньшей мере в двух неклеящихся слоях включает поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, поливинилпирролидон или их сополимеры или сополимер поливинилкапролактама/ поливинилацетата/полиэтиленгликоля (Soluplus) или сополимер винилпирролидона/ винилацетата (Kollidon VA 64) или производное целлюлозы, такое как гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал или производное крахмала, шеллак, альгиновая кислота, галактоманнан, каррагинан и другие растительные смолы, пуллулан, ксантан, пектин и другие глюканы, декстран, поли(мет)акрилаты, полиалкиленгликоли, карбоксивинильные полимеры и/или их сополимеры.
В особенно предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один гидрофильный полимер содержит поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и/или его сополимеры, шеллак или сополимер поливинилкапролактама/поливинилацетата/полиэтиленгликоля или сополимер винилпирролидона/винилацетата или производное целлюлозы, такое как гидроксипропилцеллюлоза.
В особенно предпочтительном варианте осуществления пероральная тонкая пленка согласно изобретению характеризуется тем, что по меньшей мере два неклеящихся слоя содержат в каждом случае разный гидрофильный полимер выбранный из группы, состоящей из поливинилового спирта, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона или их сополимеров, сополимера поливинилкапролактама/ поливинилацетата/полиэтиленгликоля или сополимера винилпирролидона/винилацетата, производного целлюлозы, такого как гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмала или производного крахмала, шеллака, альгиновой кислоты, галактоманнана, каррагинана и других растительных смол, пуллулана, ксантана, пектина и других глюканов, декстрана, поли(мет)акрилатов, полиалкиленгликолей, карбокси вин ильных полимеров и/или их сополимеров.
Указанные гидрофильные полимеры имеют преимущество, заключающееся в том, что они совместимы с большим количеством фармацевтически активных веществ и, кроме того, в значительной степени безвредны для пациента, для лечения которого используются многослойные пероральные пленки с активным веществом согласно изобретению.
Указанные гидрофильные полимеры также имеют преимущество, заключающееся в том, что при сушке они образуют тонкую стабильную пленку, которая при приеме растворяется на слизистой оболочке или во рту и, таким образом, высвобождает активное вещество. Это имеет преимущество в виде быстрой доступности активного вещества, а также введения активного вещества без остатка.
По меньшей мере одним гидрофильным полимером по меньшей мере в двух неклеящихся слоях может быть соответственно один и тот же гидрофильный полимер, однако в каждом слое также может быть разный гидрофильный полимер.
Многослойная пероральная пленка с активным веществом согласно изобретению также предпочтительно характеризуется тем, что по меньшей мере один водорастворимый полимер по меньшей мере в одном водорастворимом клеевом слое содержит шеллак, сополимер винилпирролидона/винилацетата, сополимер поливинилкапролактама/ поливинилацетата/полиэтиленгликоля, гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон.
Многослойная пероральная пленка с активным веществом согласно изобретению предпочтительно характеризуется тем, что по меньшей мере один пластификатор по меньшей мере в одном водорастворимом клеевом слое включает глицерин, полиэтиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль 200, сорбит и/или трибутилцитрат.
Особо предпочтительно по меньшей мере один пластификатор по меньшей мере в одном водорастворимом клеевом слое включает глицерин, полиэтиленгликоль 200 и/или трибутилцитрат.
В результате добавления, предпочтительно в виде смеси, по меньшей мере одного водорастворимого полимера и по меньшей мере одного пластификатора образуется клеевая смесь, которую предпочтительно после сушки можно использовать в качестве клеевого слоя в многослойной пероральной пленке с активным веществом согласно изобретению.
Предпочтительно массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого полимера к по меньшей мере одному пластификатору по меньшей мере в одном водорастворимом клеевом слое составляет около 85-50 к около 15-50, предпочтительно около 85-65 к около 15-35, более предпочтительно около 80-60 к около 20-40, еще более предпочтительно около 80-50 к около 20-50, еще более предпочтительно около 82-68 к около 18-32 и наиболее предпочтительно около 80-70 к около 20-30.
Особо предпочтительно массовое соотношение по меньшей мере одного водорастворимого полимера к по меньшей мере одному пластификатору по меньшей мере в одном водорастворимом клеевом слое составляет около.
Если используют слишком мало или слишком много пластификатора, то смесь либо не является клейкой, либо изначально не может быть предоставлена обрабатываемая масса.
По меньшей мере одно фармацевтически активное вещество в основном содержится по меньшей мере в одном из слоев многослойной пероральной пленки с активным веществом согласно изобретению по меньшей мере в фармацевтически эффективном количестве.
Предпочтительно по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество находится по меньшей мере в одном из по меньшей мере двух неклеящихся слоев и/или по меньшей мере в одном водорастворимом клеевом слое. Особенно предпочтительно, если фармацевтически активное вещество присутствует в количестве до 75 мас. %, предпочтительно в количестве от 0,01 до 75 мас. %, в пересчете на общую массу соответствующего слоя.
2
Многослойная пероральная пленка с активным веществом согласно изобретению кроме того характеризуется тем, что каждый из по меньшей мере двух неклеящихся слоев имеет в каждом случае массу единицы поверхности от 20 до 200 г/м. Если масса единицы поверхности выше, это приводит к недостатку, заключающемуся в особенно длительном времени сушки, что экономически невыгодно. Пленку с меньшей массой единицы поверхности можно обрабатывать лишь с трудом, и поэтому она не является предпочтительной.
В соответствующих слоях многослойной пероральной пленки с активным веществом согласно изобретению кроме того могут присутствовать обычные добавки, такие как усилители проницаемости, антиоксиданты, ароматизаторы, маскирующие вкус вещества, консерванты, красители, инертные наполнители и т.д.
Настоящее изобретение также относится к способу получения многослойной пероральной пленки с активным веществом, как определено выше, включающему стадии
(a) предоставление первого неклеящегося слоя, который содержит по меньшей мере один гидрофильный полимер,
(b) предоставление дополнительного неклеящегося слоя, который содержит по меньшей мере один гидрофильный полимер,
(c) предоставление водорастворимого клеевого слоя, который содержит по меньшей мере один водорастворимый полимер и по меньшей мере один пластификатор,
(d) нанесение клеевого слоя со стадии (с) на один из неклеящихся слоев со стадии (а) или (b) для получения ламината,
и
(e) нанесение дополнительного неклеящегося слоя со стадий (а) или (b) на водорастворимый клеевой слой ламината со стадии (d), так что водорастворимый клеевой слой покрыт с обеих сторон по меньшей мере одним неклеящимся слоем, причем по меньшей мере один из слоев, которые получают на стадиях (а), (b) и (с), дополнительно содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество.
В случае слоев а) и б) речь может идти о слоях различного состава. Однако также в случае слоев а) и б) речь может идти о слоях одинакового состава. Слои а) и б) также могут быть слоями, которые были получены из одного и того же исходного слоя и затем соединены друг с другом в соответствии с вышеуказанным способом.
Если многослойная пероральная пленка с активным веществом содержит в общей сложности более трех слоев, то поочередное нанесение клеевых слоев и неклеящихся слоев продолжается до тех пор, пока не будет достигнуто желаемое количество слоев, причем в каждом случае два неклеящихся слоя образуют внешние слои многослойной пероральной пленки с активным веществом.
Кроме того настоящее изобретение относится к многослойной пероральной пленке с активным веществом, получаемой описанным выше способом.
Кроме того настоящее изобретение относится к многослойной пероральной пленке с активным веществом, как описано выше, или получаемой описанным выше способом для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение далее более подробно разъясняется посредством неограничивающих притязания примеров.
Пример 1:
Смеси водорастворимого полимера и пластификатора, указанные в таблице 1, были подвергнуты тактильному испытанию на клейкость при нажатии пальцем.
Soluplus: Сополимер поливинилкапролактама/поливинилацетата/полиэтиленгликоля (BASF, Германия)
ПВП 30: Поливинилпирролидон
Kollidon VA 64: Сополимер винилпирролидона/винилацетата
НРС: Гидроксипропилцеллюлоза
ПЭГ 200: Полиэтиленгликоль 200
Пример 2:
2
Получение содержащего активное вещество слоя, состоящего из 25% идебенона (микронизированного) и 75% поливинилового спирта (PVA 4-88) с массой единицы поверхности 150 г/м, из-за использования воды в качестве растворителя (обусловлено PVA) и температуры сушки 45°С (обусловлено низкой температурой плавления идебенона) в случае однослойной пленки с активным веществом было бы осуществлено с неподходящим для коммерческого производства временем сушки.
Эта проблема может быть решена с помощью многослойной пероральной пленки с активным веществом согласно изобретению. Содержащий активное вещество слой получают с помощью двух слоев по 75 г/м2 каждый или соответственно одного слоя, который разделен для применения в качестве верхней и нижней стороны, так что время сушки может быть уменьшено до приемлемого уровня.
Отдельно от этого получают водорастворимый клеевой слой из 80% Kollidon VA64 и 20% ПЭГ 200. Данный слой наносят на содержащий активное вещество слой. Указанный клеевой слой затем покрывают дополнительным содержащим активное вещество слоем.
2
2
В результате этого образуется конечный ламинат, который содержит желаемый содержащий активное вещество слой 150 г/м (в виде 2×75 г/м).
2
В этом случае клеевой слой имеет массу единицы поверхности 60 г/м.
PVA 4-88: Поливиниловый спирт
Kollidon VA 64: Сополимер винилпирролидона/винилацетата
ПЭГ 200: Полиэтиленгликоль 200