Генетические факторы развития сахарного диабета

Генетические факторы развития сахарного диабета Горшков И.П., Волынкина А.П.

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

В представленном обзоре приведены гены-кандидаты, ассоциированные с развитием сахарного диабета типа 1: выделяют класс протективных и предрасполагающих генов сахарного диабета типа 1.

Ключевые слова: сахарный диабет, комплекс гистосовместимости, гены-предикторы, мутация генов

Genetic factors of diabetes mellitus development Gorshkov I.P., Volynkina A.P.

Voronezh State Médical University named after N.N. Burdenko

In presented review, candidate genes associated with development of type 1 diabetes are listed: a class of type ldiabetes mellitus protective and predisposing genes is isolated.

Keywords: diabetes mellitus, human leucocytes antigen, predictor genes, gene mutation

Сахарный диабет (СД) - тяжелое хроническое мультифакторное заболевание, распространенность которого в России продолжает неуклонно расти [1, 7]: в 2015 г. были официально зарегистрированы 4,1 млн человек с СД, из них 340 тыс. -пациенты с СД типа 1 и 3 млн 700 тыс. - с СД типа 2. К 2040 г. СД займет 7-е место в списке наиболее частых причин смерти. На фоне постоянного развития медицинских технологий особую актуальность приобретает предиктивная медицина: предупредительное генетическое тестирование. Одним из активно внедряющихся в медицинскую практику методов является исследование общегеномных ассоциаций [Genome Wide Association Stadies (GWAS)], ставшее основным для поиска генов-кандидатов всех моногенных и многих мультифакторных заболеваний [2, 8]. Однонуклеотидные замены (SNP) наиболее удобны для исследования генетических основ мультифакторных заболеваний [2, 5].

Генетическая предрасположенность к СД типа 1 рассматривается как комбинация функционально неблагоприятных аллелей разных групп генов [5, 6]. Для многих генов - кандидатов СД хорошо установлен полиморфизм, четко идентифицированы неблагоприятные аллели [5]. Гены II класса HLA, а именно DRB, DQA, DQB, - играют наибольшую роль в восприимчивости к СД типа 1. HLA I класса презентуют антиген цитотоксическим Т-клеткам (CD8+), в то время как Т-хелперы (CD4+) обычно распознают антиген с помощью HLA класса II [5, 6]. Более 90% пациентов с СД типа 1 являются носителями либо HLA-DR3, DQB1*0201, либо DR4, DQB1*0302. Распространенность HLA-DR2 снижается у пациентов с СД типа 1 и DQA1*0102/DQB1*0502/ DRB1*1601 гаплотипов и определяет невосприимчивость к болезни в DR2-ассоциированных случаях. Локус IDDM2, определяющий предрасположенность к СД типа 1, отождествляется с геном инсулина (INS). Локусы HLA и INS взаимодействуют друг с другом через продукты экспрессии, участвующие в схожих физиологических путях, нарушение которых приводит к развитию СД типа 1.

Ген CTLA-4 наряду с геном PDCD2, кодирующим активатор апоптоза, в комплексе с генами локуса HLA (IDDM1) активирует процесс апоптоза аутореактивных Т-клеток в тимусе. При изучении роли PTPN2 (кодирует лимфоидную протеин-тирозин-фосфатазу) в секреции инсулина показано, что PTPN2 инактивирует рецептор инсулина дефосфорилированием его р-цепи, ослабляя сигнал STAT3 и снижая уровень глюкозы [3, 4, 6]. Дефицит экспрессии PTPN2 приводит к цитокин-индуцированному апоптозу р-клеток поджелудочной железы [2, 5]. У людей с более высоким уровнем IFIH1 (индуцирует синтез интерферонов) вирусные инфекции стимулируют пути IFIH1, активируя противовирусный иммунитет и выработку IFN I типа. Инактивация IFIH1 ведет к снижению риска СД типа 1. Интерлейкин-2 (IL-2) - цитокин, который синтезируется Т-лимфоцитами в ответ на активацию антигеном. IL-2 действует как специфический фактор роста Т-лимфоцитов. Впервые ассоциация локуса хромосомы 4q27, содержащего ген IL-2, с СД типа 1 была показана при обнаружении, что минорный аллель А полиморфного маркера rs17388568 является фактором повышенного риска развития СД типа 1 [5, 6].

Ген TRAFD1 кодирует белок из семейства факторов, ассоциированных с рецептором TNF (TRAF). Важная роль этих белков в клетке обусловлена их способностью связываться с цитоплазматическим доменом рецепторов TNF и IL-1 и передавать сигнал активации на NF-кВ, МАРК. Таким образом, благодаря исследованиям установлена ассоциация с СД типа 1 ряда новых генетических маркеров, список которых постоянно расширяется.

Сведения об авторах

Горшков Иван Петрович - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии и эндокринологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России Волынкина Анна Петровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии и эндокринологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2017

115

Научный руководитель: Золоедов Владимир Иванович - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии и эндокринологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России E-mail: en-do@yandex.ru

Литература

1. Волынкина А.П., Горшков И.П., Мананникова В.И. Сахарный диабет - опасный вызов мировому сообществу // Науч.-мед. вестник Центрального Черноземья. 2016. № 63. С. 166-171.

2. Воронько О.Е., Бодоев Н.В., Арчаков А.И. Использование SNPмаркеров для оценки индивидуальной генетической предрасположенности к сахарному диабету типа 1 и 2 // Биомед. химия. 2007. Т. 53, №4. С. 373-385.

3. Горшков И.П., Волынкина А.П. Роль ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа в коррекции адипокинового статуса при метаболическом синдроме // Врач-аспирант. 2015. Т. 70. № 3, С. 32-39.

4. Горшков И.П., Золоедов В.И. Роль адипокинов в патогенезе сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома (обзор) // Вестник новых медицинских технологий. 2010. Т. 17, № 1. С. 132-134.

5. Носиков В.В., Серегин Ю.А. Молекулярная генетика сахарного диабета 1-го типа: достижения и перспективы // Молекулярная биология. 2008. Т. 42, № 5. С. 867-879.

6. Панков Ю.А. Сахарный диабет и другая патология у пациентов с мутациями в генах INS или INSR // Сахарный диабет. 2012. № 4. C. 11-16.

7. Горшков И.П., Волынкина А.П., Логвинова О.В. и др. Скрининг факторов риска развития сахарного диабета 2 типа среди жителей города Воронежа // Тез. докладов 7-го Всеросс. диабетологического конгр. М., 2015. С. 9.

8. Шахтарин В.В. Результаты исследования геномных ассоциаций (Genome Wide Association Stadies) - в эндокринологическую практику // РМЖ. 2012. №3. С. 133.

История открытия инсулина Ефимова А.П.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

В статье подробно освещены история открытия инсулина, эндокринной функции поджелудочной железы и первые шаги в изучении сахарного диабета.

Ключевые слова: инсулин, история открытия инсулина, Фредерик Бантинг, Чарльз Бест, Джон Маклеод, поджелудочная железа, островки Лангерганса, сахарный диабет, первая инъекция инсулина, Нобелевская премия, нобелевские лауреаты, лечение сахарного диабета

History of insulin discovery Еfimova А^.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

In the article history of insulin and pancreas endocrine function discovery, first steps in diabetes mellitus study are elucidated in detail.

Keywords: insulin, history of insulin discovery, Frederick Banting, Charles Best, John Macleod, pancreas, islets of Langerhans, diabetes, first injection of insulin, Nobel prize, Nobel laureates, treatment of diabetes

Понимание эндокринной функции поджелудочной железы и природы сахарного диабета развивалось постепенно. 1869 г. - Пауль Лангерганс открыл в поджелудочной железе группы клеток, которые не участвовали в продукции ферментов (островки Лангерганса).

1889 г. - физиолог Оскар Минковски и врач Джозеф фон Меринг экспериментально доказали, что при удалении поджелудочной железы у собаки развивается сахарный диабет.

1910 г. - Э. Шарпи-Шафер предположил, что клетки островков Лангерганса секретируют вещество, участвующее в обмене углеводов и предложил назвать это вещество инсулин (от лат. insula - островок).

1920 г. - М. Баррон опубликовал статью о случае закупорки протоков поджелудочной железы желчными камнями и развившейся в результате этого атрофии ацинозных клеток поджелудочной железы. Эта статья навела Ф. Бантинга на мысль о возможном эксперименте. Ф. Бантинг обратился к Д. Маклеоду (профессору Университета Онтарио) со своей идеей. Д. Маклеод выделил лабораторию и дал ассистента - Чарльза Беста.

1921 г. - Бантинг и Бест начали проводить опыты на собаках. У одной группы собак удаляли поджелудочные железы и наблюдали у них развитие сахарного диабета. У собак второй группы перевязывали проток поджелудочной железы, получали экстракт островков Лангерганса, обходя разрушающее действие ферментов. Делали инъекцию экстракта собакам с кето-ацидозом и наблюдали уменьшение симптомов диабета.

116

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей