Иммунопатологические процессы при эклампсии (обзор) 

Раздел I

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

УДК 618.396

А.М. Курманова, Л.С.Дзоз, 3.0. Базылбекова, Ж.А. Утешева,

Н.В. Кравцова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии г. Алмагы, Казахстан

ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ

АННОТАЦИЯ

Анализируются различные точки зрения на роль свободных механизмов осложнений беременности, а именно преэклампсии. Обосновано мнение о том, что иммунологическое исследование может использоваться с целью диагностирования и прогноза ухудшения беременности.

Ключевые слова: преэклампсия, беременность, ллацентация, сосудисто-зндотелизльный фактор роста.

В современном акушерстве одной из важных и значимых является проблема преэклампсии. Частота случаев преэклампсии в общей популяции беременных женщин составляет 5-10 % и является одной из главных причин материнской смертности - 12-30% [1. 2]. В Республике Казахстан она колеблется в пределах 14,5-35 %.

В настоящее время внимание большинства исследователей сосредоточены на предотвращении развития преэклампсии, что прежде всего связано с выявлением факторов, способствующих формированию данной патологии беременности. Наличие большого количества теоретических предпосылок затрудняет определение первичности тех или иных факторов возникновения и путей прогрессирования преэклампсии. Считают, что к развитию данной патологии приводят различные пусковые моменты, а саму преэклампсию определяют как своеобразный порочный круг, из большого количества патогенетических звеньев, нередко проявляющихся полиорганной недостаточностью. Согласно современным представлениям преэклампсии рассматривается как "болезнь адаптации" к беременности со всеми стадиями, присущими общему адаптационному синдрому. Индикаторами развивающегося небла-

гополучия в организме беременной женщины являются изменения в иммунной, нейрогумо-ральной и других системах, ответственных за регуляцию сосудистого тонуса и состояние микроциркуляции [3,4].

Причина развития преэклампсии заключается в патологическом изменении процессов имплантации и нлацентации, первым проявлением которого является нарушение миграции клеток цитотрофобласта в начале беременности, что впоследствии и вызывает патологические изменения в функции эндотелия сосудов.

В регуляции процесса инвазии цитотрофобласта в стенку спиральных артерий матки принимают участие различные классы факторов роста и цитокинов |5|. Система плацентарных факторов роста регулирует рост и функцию сосудов плаценты. Факторы роста плаценты, с одной стороны, являются стимуляторами ан-гиогенеза и повышают проницаемость сосудов внутриплацентарного ложа матки. С другой стороны, посредством аутокринного механизма регулируют инвазию, дифференцировку и метаболическую активность цитотрофобласта в период плацентации. Наиболее информативным в оценке степени тяжести гестоза является определение уровней сосудисто-зндотелиаль-ного фактора роста (УЕОР), плацентарного фак-

тора роста (РЮЬ) с их рецепторами (зАИ). Существуют убедительные данные о повышенной экспрессии вйМ в плаценте и снижении циркуляции УГСЬ и РЮЬ при преэклампсии [6].

Эндоглин действует как ингибитор анги-огенеза, конкурирующий с ТСЬ-Ь. Выраженное повышение растворимого эндоглина обнаруживалось у пациенток с преэклампсией, особенно с ПЕЬЬР-синдромом [7]. Однако растворимый эндоглин выступает не только маркером преэклампсии, но и другой различной плацентарной патологии [8].

Большое значение имеет увеличение уровня внеклеточной плодовой ДНК в 2-5 раз, начиная с 17 недель и за 3 недели до клинического дебюта преэклампсии [9].

Маркерами дисфункции эндотелия являются оксид азота, ангиотензинпревращающий фермент, тромбомодулин и фактор Виллебран-да [10]. В развитии эндотелиальной дисфункции большое значение отводится эндотелину, способному как непосредственно, так и опосредованно через генерацию оксида азота и образование ангиотензина-П влиять на изменение сосудистого тонуса [11].

Изучение механизмов формирования дисфункции эндотелия открывает новые возможности в понимании патогенетических механизмов развития преэклампсии. Однако исследования роли этих факторов в развитии преэклампсии немногочисленны и противоречивы. Определение критических параметров этих маркеров при развитии преэклампсии позволило бы предотвратить переход ее в более тяжелую форму.

В настоящее время большое значение придается иммунным и генетическим факторам, которые могут проявиться особенностями пла-центации. Торможение миграции трофобласта и отсутствие трансформации мышечного слоя спиралевидных артерий по мере прогрессиро-вания беременности предрасполагают к их спазму, снижению межворсинчатого кровотока и гипоксии. В последующем комплекс гемоди-намических нарушений становится генерализованным, вызывая поражение эндотелия [12].

Гипоперфузия тканей, гипоксические и ишемические изменения в них приводят к развитию синдрома полиорганной патологии. В патогенезе возникновения преэклампсии особую роль играют реологические свойства крови: гиперагрегация эритроцитов, тромбоцитов, дисп-

ротеинемия, гиперкоагуляция, с развитием хронического ДВС-синдрома [13].

Па фоне развивающихся гипоксических изменений в тканях возникает аутоиммунное поражение ЦПС плода, обусловленное нарушением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В результате значительного повышения проницаемости ГЭБ в периферический кровоток плода, перенесшего хроническую внутриутробную гипоксию, поступают нейроспецифические белки. Они, в свою очередь, способствуют гибели и склерозу нейронов, нарушению формирования сосудистой сети мозга и структурным взаимоотношениям «капилляр - глия -нейрон», как важных компонентов ГЭБ. Это свидетельствует о неблагоприятных отдаленных последствиях перинатальных церебральных поражений у детей, матери которых перенесли преэклампсию [3]. В этом плане исследование нейтрофического фактора головного мозга (ВО№) в пуповинной крови новорожденных, рожденных от матерей, перенесших преэклампсию, как маркера повреждения мозговой ткани, является актуальным.

Наряду с изменениями в системной и регионарной гемодинамике и сопутствующей им сосудистой гипоксии выявлены изменения иммунологических показателей, которые образно называют метаболической анархией, отражающей эндогенную интоксикацию. Анализ показателей клеточного иммунитета показал увеличение цитолитических Т-лимфоцитов и появление лимфокин-активированных киллерных клеток. Предполагается, что за индукцию толерантности к отцовским антигенам отвечают Treg-клeтки, число которых увеличивается максимально во II и уменьшается в III триместре беременности. Снижение их содержания совпадает со временем появления симптомов преэклампсии и быстро уменьшается после родов [14]. Цитометрически было зарегистрировано увеличение содержания С138+клеток до 37,5 % популяции Т-лимфоцитов. При этом индекс иммунорегуляции С4+/С138+ составлял 0,8-1,2, и был достоверно выше уровня при физиологически протекающей беременности. Параллельно с этим регистрировалось повышение в крови концентрации ИЛ-6 и ФНО-а. Высокая цитотоксическая активность ГЧК-кле-ток в области фетоплацентарного комплекса приводит к гибели цитотрофобласта. Предполагается, что цитотоксическая активность БГЛ

/ ----1 КАЗАХСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ

/ / _ IУНИВЕРСИТЕТ НЕПРЕРЫВНОГО

ЛК ОБРАЗОВАНИЯ__

опосредуется иороформирующими белками, в частности перфорином. Когда клетки иммунной системы, а именно цитотоксические Т-лимфоциты и натуральные киллеры активируются, они начинают в большом количестве продуцировать перфорин. В мембране клеток-мишеней образуются перфориновые поры, через которые проникают гранзимы (протеазы), запускающие в клетке процесс, приводящий к развитию апоптоза, т.е. уровень внутриклеточной продукции перфорина в эффекторных лимфоцитах можно расценивать как маркер, свидетельствующий о циготоксическом потенциале киллерных клеток.

Показано, что многие черты позднего гестоза могут быть вызваны неадекватной активацией материнского воспалительного клеточного ответа [15]. С помощью проточной цитометрии авторы анализировали маркеры воспаления (СО 11 Ь, С064, СЭ62Ь, НЬА-ОЯ и внутриклеточные виды реактивного кислорода) в лейкоцитах женщин с физиологической беременностью и у женщин с гестозом. Хотя у последних была выявлена более низкая экспрессия С062Ь и значительно более высокие уровни продукции реактивных форм кислорода по сравнению со здоровыми беременными, различия между беременными с гестозом и здоровыми были во многих отношениях меньшими, чем таковые между контрольными группами беременных и небеременных женщин. По сравнению с образцами от небеременных женщин, лейкоциты от здоровых беременных показали значительно более высокие уровни у них С011Ь+, С064+клеток и кислородных радикалов. Авторы подтвердили и расширили концепцию о том, что при гестозе имеются генерализованные изменения в циркулирующих лейкоцитах, характерные для воспаления. Кроме того, установили, что нормальная беременность уже сама по себе характеризуется подобным ответом.

На сегодняшний день совершенно не изучены молекулярные механизмы, регулирующие активность и миграцию лимфоидных клеток, среди которых важная роль отводится молекулам С027+ в дифференцировке и миграции Т-лимфоцитов.

Практически малоизученными являются макрофаги децидуальной ткани плаценты и тро-фобласга (СО 14+). Высказано предположение, что плацентарные макрофаги способны обес-

псчивать локальную регуляцию процессов, происходящих в ткани развивающейся плаценты при нормальной беременности, и выступать в роли инициатора каскада реакций, приводящих к ее прерыванию. Дсцидуальные макрофаги не только обеспечивают барьерную функцию плаценты, но и продуцируют широкий спектр ростовых факторов, регулирующих процессы роста трофобласта, ангиогснеза и децидуализации эндометрия [16].

Мононуклеарные фагоциты представляют одну из наиболее многочисленных популяций иммунокомпетентных клеток в ткани плаценты, в ворсинках хориона они являются фактические единственными представителями иммунокомпетентных клеток. Предполагают, что материнские и плодовые макрофаги осуществляют заслон на пути инфекций, обеспечивая тем самым сохранение беременности [16,17]. Они также участвуют в защите плода от местного материнского иммунитета. Однако насколько при преэклампсии изменена локальная регуляция процессов, остается ещё не выясненным фактом.

Выявлена прямая связь между макрофа-гальной инфильтрацией миометральных сегментов спиральных артсриол и редуцированной тро-фобластной инвазией при гестозе. Известно, что активированные макрофаги продуцируют большое количество N0. Ь.М.РозЮуЦ и соавт. [17] установили, что низкие концентрации N0-миметиков (глицерилтринитрата и нитропрус-сида N3) угнетают способность клеток трофобласта пенетрировать восстановленный внеклеточный матрикс (матригель). Угнетение сопровождается сниженной экспрессией поверхностного уроки назного рецептора, важной для процесса инвазии молекулы. Авторы предполагают возможную механистическую связь между аберрантной макрофагалыюй инфильтрацией при гестозе и нарушенной адаптацией утероплацентарных артериол, характеризующей гестоз. Распределение и особенности активации различных субпопуляций лимфоидных клеток периферической крови женщин, децидуальной ткани и пуповинной крови при внутриутробной задержке развития плода исследовали с помощью проточной цитофлюорометрии [16]. Наиболее очевидные изменения были отмечены в уровне лимфоцитов с фенотипом, характерным для клеток с цитотоксической активностью. В течение нормальной беремен-

ности в децидуальной ткани уровни экспрессии ПЬА-[Ж ПЬА-СК), С071, С095 в популяции С08+клеток и количество С08-КЮ16+ клеток были выше, чем в периферической крови, но при внутриутробной задержке развития плода такие изменения отсутствовали. Показано, что в периферической крови женщин с этой патологией содержание С016+, С08+НЬА-0Ы+ и СВ8+СВ16+-лимфоцитов было выше, чем при нормальной беременности. Параллельно этому количество С138+11ЬА-[Ж+- и С13 8+С 016+-л и м ф о и д и ы х децидуаль-ных клеток было ниже по сравнению с таковым при нормальной беременности, но экспрессия молекул НЬА-ВЯ С016+-клетками была увеличена. Предполагается повреждение активационного потенциала децидуальных С О 8+-л и м ф о пит о в. Авторы считают, что увеличение количества СВ8+НЬА-ОК+клеток (активированных клеток среди С О 8+л и м ф о пит о в) на системном уровне свидетельствует о наличии латентной вирусной инфекции, которая может запускать внутриутробную задержку развития плода и провоцировать аутоиммунный процесс у плода или супрессию процесса клонирования клеток.

М.К.Вигк и соавт. [18] изучали распределение 11ЬА-[Ж-экспрессируго1пих миелоидных клеток в децидуальной ткани при гестозе и при физиологически протекающей беременности. Исследовали моноциты периферической крови матери и плода, а также моноциты плаценты. Не найдено значительных различий в размере субпопуляций С1314+/С1316+-клеток. Количество и локализация макрофагов в ворсинах трофоб-ласта были сходны. Однако в то время как базальная пластина нормальной децидуальной оболочки содержала большое количество С014+11ЬА-[Ж+МапК+ткапсвых макрофагов, подобный участок в плаценте при гестозе был фактически лишен этих клеток. Предполагают, что при гестозе нарушена не только миграция эндоваскулярного цитотрофобласта, но также миграция материнских макрофагов.

При беременности, осложненной преэклам-псией, наблюдается развитие дисбаланса между материнскими антителами и антигенами плода. Агрессивные иммунные комплексы, откладываясь на поверхности эндотелия сосудов, не только нарушают способность сосудистой стенки предупреждать сосудистый спазм, но и повреждают эндотелиальные клетки. Последую-

щее развитие иммунных васкулитов сопровождается хориодецидуальными повреждениями, высвобождением тканевого тромбопластина, фибриногена, фибрина и развитием ДВС-синд-рома. Тяжелые повреждения эндотелия распространяются на всю систему "мать - плацента - плод". Дефицит маточно-плацентарного кровотока возможен при блокаде спиральных артерий, причиной которой могут быть генетические или приобретенные тромбофилические нарушения. Приобретенные тромбофилические нарушения, такие как антифосфолипидный синдром (АФС), сочетаются с плацентарной сосудистой патологией и с ненормальным свертыванием крови в кровотоке плаценты. Два типа антифосфолипидных антител (волчаноч-ный коагулянт и антикардиолипиновые антитела) наиболее часто приводят к развитию пре-эклампсии двумя путями: повреждая имплантацию эмбриона и вызывая тромбоз маточно-плацентарных сосудов [19].

В-клеточные клоны синтезируют различные аутоантитела: к фосфолипидам, антинук-леарные, антитиреодные, антиовариальные, к ДНК, к тканям надпочечников, антиплацентарные и др. В этом плане представляет интерес доклиническое определение при угрозе преэк-лампсии антител к прогестерону, ХГЧ, АФС, а также исследование роли лимфоцитов с фенотипом С019+ЛЛЭ5+ в генезе сенсибилизации к прогестерону и к ХГЧ.

Сниженная экспрессия 11ЬА-С на внедряющемся трофобласте является одним из компонентов тяжелой преэклампсии. Редуцированная экспрессия 11ЬА-С может стать первичной причиной поверхностной инвазии трофоб-ласта. Лишенные экспрессии НЬА-О клетки цитотрофобласта чувствительны к лизису не-узнающими их децидуальными ГЧК-клстками и в результате не способны внедряться глубоко в децидуальную ткань и спиральные артерии [20].

Исследованию роли цитокинов в патогенезе преэклампсии уделяется особое внимание. Увеличение продукции 1Ь-2, обусловленное сниженной экспрессией плацентарного 11ЬА-С, приводит к снижению инвазивности трофобла-ста у женшин с преэклампсией. Кроме того, дефицит 1Ь-10 может вносить вклад в повышенный воспалительный ответ, вызванный Т№-а и ПЧА^, против клеток трофобласта. Уменьшение экспрессии 1Ь-10 ворсинчатым

/ ----1 КАЗАХСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ

/ / _ IУНИВЕРСИТЕТ НЕПРЕРЫВНОГО

AK .¿^ffV/ ОБРАЗОВАНИЯ__

трофобластом связывают с возможным усилением материнского иммунного ответа на антигены плода и неадекватным развитием плаценты при презклампсии. Продуцируемый в основном макрофагами и дендритными клетками IL-12 может быть доминирующим фактором в генезе презклампсии, участвуя в повреждении сосудов плаценты [21].

Аналогичные маркеры воспаления обнаруживаются при презклампсии и в околоплодных водах, что свидетельствует о перинатальном поражении плода. Именно эти звенья патогенеза презклампсии в настоящее время наиболее активно изучаются, и количество публикаций, посвященных роли цитокинов, адгезивных молекул, лейкоцитов, воспаления в патогенезе презклампсии и перинатальной патологии, непрерывно растёт.

Значительное внимание уделяется исследованию роли цитокинов в патогенезе гестоза. Сывороточные концентрации ИЛ-2 и ФНО-а более высоки в I триместре беременности у тех женщин, у которых позднее развивается гестоз [22]. По-видимому, нарушение иммунной регуляции имеет место значительно раньше его клинического проявления. Исследование децидуальной ткани у пациенток с гесто-зом выявило сильное окрашивание ткани на ИЛ-2 по сравнению с очень слабым у здоровых беременных женщин. Предполагается, что ИЛ-2, выявляемый в децидуальной ткани беременных с гестозом, влияет на ангиогенез в плаценте [23]. ИЛ-2 активирует клеточную цитотоксичность. Он способен нарушить вас-куляризацию путем активации лимфокинакти-вированных клеток. Эти данные согласуются с полученными D.T. Rein и соавт. [24]. Они оценивали баланс ТЫ-(ИЛ-2 и ИФН-g) и Th2-(ИЛ4) цитокинов у беременных с гестозом. Найдена увеличенная экспрессия ИЛ-2 в МНК периферической крови в III триместре беременности. Эти данные подтверждают гипотезу, что у женщин с гестозом не происходит иммунорегуляторных изменений, которые имеют место при нормальной беременности.

Предполагается участие ИЛ-12 в повреждении плацентарной васкуляризации, ведущем к ограничению роста плода, которое обычно находят у женщин с гипертонией во время беременности [25]. Известно, что ИЛ-12 способен направлять развитие Т-клеточного ответа по ТЫ-типу. ИЛ-12 является абсолютно кри-

тичсским для развития ТЫ-Т-клеточного ответа на чужеродные антигены. При средней тяжести гестоза уровень ИЛ-12 был сравним с уровнем у здоровых небеременных женщин, а при тяжелом гестозе превышал его. Увеличенная экспрессия НЬЛ-ОЯ-антигенов и сниженная СО 14 при неизменном количестве моноцитов позволили предположить активацию моноцитов у беременных с гестозом. Сделан вывод о том, что сниженная продукция ИЛ-12 клетками периферической крови может способствовать доминированию иммунного ответа ТЬ2-типа, а повышенная - ТЫ-типа.

Существуют механизмы, ассоциированные с беременностью, которые угнетают ТЫ -клетки, макрофаги и ЕК [26]. Трофобласт сам продуцирует фактор, угнетающий экспрессию Т-клеточного рецептора для антигена. В дополнение прогестерон способствует развитию Т-хелперных клеток 2-го типа, которые секре-тируют ИЛ-4 и/или ИЛ-10. ИЛ-4 - цитокин, угнетающий развитие ТЫ-клеток. ИЛ-10 является возможным ингибитором ТЫ-клеток, ЕК и макрофагов и может также продуцироваться прямо трофобластом. Кроме того, имеются необычные Т-клетки с другим типом Т-клеточного рецептора - §(1-ТСЯ, по сравнению с более обычным - аЬ-ТСЯ. Особые gd-клeтки в материнской децидуальной ткани имеют специфическую способность распознавать трофобласт. Эти клетки могут также экспрссси-ровать маркеры ЕК-подобных клеток (С056+), обычно лишенных поверхностного маркера СО 16 и не проявляющих цитотоксическую активность. Децидуальныс БГЛ продуцируют многие цитокины, включая некоторые ТЫ- и Т ТЬ2-типы.

В образцах плаценты при гестозе показан увеличенный уровень экспрессии ИЛ-1Ь, ФНО-а, ИЛ-10. Считается, что это может иметь отношение к плацентарной гипоксии и вносить вклад в глобальную эндотелиальную дисфункцию при позднем гестозе [27].

У женщин с поздним гестозом определяется увеличение сывороточного уровня ФНО-а и ИЛ-6, коррелирующее с концентрацией лептина [28] - гормона, регулирующего эффективность метаболизма, расход энергии и прием пищи. Он продуцируется главным образом жировыми клетками, но мРНК его эксп-рессируется и клетками плаценты. Показано, что при гестозе увеличиваются концентрация

лептина в плазме крови [29] и уровень продукции клетками плаценты [30]. Концентрация лептина в сыворотке увеличивается прогрессивно в течение первых 2-х триместров беременности, коррелируя с весом матери и индексом массы. У женщин с гестозом также повышается сывороточный уровень ФПО-а, ИЛ-6 и ТФР-Ы. Найдена значительная коррелятивная связь между воспалительными цито-кинами и лептином в III триместре у женщин с физиологическим течением беременности и

у женщин с гестозом. Предполагается, что увеличенный уровень ФНО-а и других воспалительных цитокинов (ИЛ-6) может вносить вклад в патогенез гестоза.

Таким образом, изучение иммунопатофи-зиологических механизмов, действующих в системе «мать - плацента - плод», способствует совершенствованию методов ранней диагностики преэклампсии и подбору патогенетически обоснованной терапии для предотвращения этого грозного осложнения беременности.

ЛИТЕРАТУРА

1 Сухих Г.Т., Ванъко Л.В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 128-136.

2 Сидорова И.С., Зарубенко Н.Б., Гурина О.И. Маркеры дисфункции эндотелия в оценке степени тяжести гестоза и эффективности терапии беременных, страдающих этим осложнений // Рос. вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 1. - С. 8-12.

3 Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов // Акушерство и гинекология. - 1998. - № 5. - С. 6-9.

4 Sane D.C., Anton L., Brosnihan K.B. Angiogenic growth factors and hypertension // Angiogenesis. - 2004. - Vol 7. - P. 193-201.

5 Grill S., Rusterholz C, Zanetti-Dallenbach R. et al. Potential markers of preeclampsia -a review // J Reprod Biol Endocrin. - 2009. - N 7. - P. 70.

6 Chaiworapongsa Т., Romero R., Espinoza J. et al. Evidence supporting a role for blockade of the vascular endothelial growth factor system in the pathophysiology of preeclampsia // Young Investigator Award. Am J Obstet Gynec. - 2004. - № 190. - P. 1541-1547.

7 Venkatesha S., Toporsian M., Lam C. et al. Soluble endoglin contributes to the phatogenesis of preeclampsia // Nat. Med. - 2006. - № 12. - P. 642-649.

8 Jeyabalan A., McGonigal S., Gilmour C. et al. Circulating and placental endoglin concentrations in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction and preeclampsia // Placenta. - 2008. -№ 29. - P. 555-563.

9 Levine R.J., Qian C., LeShane E.S. et al. Two-stage elevation of cell-free fetal DNA in maternal sera before onset of preeclampsia // Am J Obstet Gynec. - 2004. - № 190. - P. 707-713.

10 Соколов Д.И., Колобов A.B., Лесничия M.B. и др. Выраженность процессов ангиогенеза и апоптоза на разных этапах развития плаценты // Рос. иммунол.журн. - 2008. - Т. 2, № 2-3. -С. 296.

11 Greer I.A., Leask R., Hodson В.A. et al. Endothelin, elastase and endothelial disfunction in preeclampsia // Lancet. - 1991. - Vol. 337. - 558 p.

12 Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. - СПб.: Изд-во Санкт-Петербургского ГМУ, 2003. - 184 с.

13 Медвединский И.Д., Нижечик Ю.С., Юрченко Л.Н. Концепция развития полиорганной недостаточности на модели гестоза //Анест. и реаниматол. - 2000. - № 3. - С. 48-52.

14 Suit о S., Shima Т., Nakashima A. et al. What is the role of regulatory T cells in the success of implantatiom and end pregnancy? // J. Assist. Reprod. Genet. - 2007. - Vol. 2, № 9. - P. 379-386.

15 Sargent I.L., Wiolkins Т., Redman C.W. Maternal immune responses to the fetus in early pregnancy and recurrent miscarriage // Lancet. - 1998. - Vol. 2, № 862. - P. 1099-114.

16 Sotnikova N. Yu., Kudryashova A.V., Kroshkina N.V. et al. Different subsets of lymphoid cells with cytoxic activity in fetal growth retardation syndrome (FGRS) // Am. J. Reprod. Immunol. - 1998. -Vol. 40. - P. 265.

1 КАЗАХСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ I УНИВЕРСИТЕТ НЕПРЕРЫВНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

17 Postovit L.M., Adams М.А., Graham С.Н. Docs nitric oxide play a role in the aetiology of preeclampsia? // Placenta. - 2001. - Vol. 22. - Suppl. A. - P. 51-55.

18 Bur к M.R., Troeger C., Brinhaus R. et al. Severely reduced presence of tissue macrophages in the basal plate of pre-eclamptic placentae // Placenta. - 2001. - Vol. 22, № 4. - P. 39-316.

19 Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. Перспективы диагностики и прогнозирования преэклампсии // Рос. Вестн. акушера-гинеколога. - 2012. - № 1. — С. 35-42.

20 Rieger L., Hofmeister V., Probe С. ct al. Thl- and Th2-likc cytokine production by first trimester decidual large granular lymphocytes is influenced by HLA-G and HLA-E // Mol. Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 8, 3. - P. 255-261.

21 Сухих Г.Т., Сафронова В.Г., Ванько Л.В. Современные представления о роли фагоцитов в патогенезе осложнений беременности // Бюл. экспср. биол. - 2002. - Т. 134, № 8. - С. 124-135.

22 Davison J.M., Homuth V., Jeyabalan A. et al. New aspects in the pathophysiology of preeclampsia // J Am Soc Nephrol. - 2004. - № 15. - P. 2440-2448.

23 Messerli M, May K., Hansson S.R. et al. Feto-maternal interactions in pregnancies: Placental microparticlcs activate pcriphcrial blood monocytes // Placenta. - 2010. - Vol. 31. - P. 106-112.

24 Rein D.T., SchondorfT., Gohring U. et al. Cytokine expression in peripheral blood lymphocytes indicates a switch to T helper cells in patients with preeclampsia // J. Reprod. Immunol. - 2002. -Vol. 54. - № 1-2. - P. 133-142.

25 Ломова H.A., Орджоникидзе H.B., Ванько Л.В. Синдром системного воспалительного ответа и беременность // Акушерство и гинекология. - 2012. — № 1. - С. 23-27.

26 Sharma J.В., Sharma A., Bahadur A. et al. Oxidative stress markers and antioxidant levels in normal pregnancy and preeclampsia // Int. J. Gynaec Obstet. - 2006. - № 94, 1. - P. 23-27.

27 Ванько Л.В., Сафронова В.Г., Матвеева Н.К., Сухих Г.Т. Оксидативный стресс в ге-незе акушерских осложнений. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010. - 64 с.

28 Bartha J.L. et al. The relationship between leptin and unflammatory cytokines in women with pre-eclampsia // Br. J. Obs. Gynecol. - 2001. - Vol. 108, № 12. - P. 1272-1276.

29 McCarthy J.F., Misra D.N., Roberts J.M. Maternal plasma leptin is increased in preeclampsia and positively correlates with fetal cord concentration // Am. J. Obstet Gynecol. - 1999. - Vol. 180, №3. - P. 731-736.

30 Mise H., Sagawa N., Matsumoto T. et al. Augmented placental production of leptin in preeclampsia: possible invohnent of placental hypoxia // J. Clin. Endocrin. Mctab. - 1998. - Vol. 83, № 9. - P. 3225-3239.

ТУЙ1Н

Макалада жукттт шиеленюшщ преэклампсияда иммундк механизмдер релЫе деген казфп назар-лар усынылган. Жуюч бузушылыгыньщ ацык,тауга жэне болжамдауга иммунологиялык тееттщ игеруштИнщ мумюндИ байкалган

Туйжд1 сездер: плацентациялык, преэклампсия, жукттж, сосудисто-эндотелиалык есу факторы.

SUMMARY

The article gives current views of the role of immune mechanisms of pregnancy complications, particulary preeclampsia. Whether immunological assays can be used to diagnose and predict impairments of pregnancy. Key words: preeclampsia, pregnancy, placentation, vascular endothelial factor of growth.