Патогенетические аспекты электросудорожной терапии: гипотезы и доказательства

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

© М.В. Иванов, Д.С. Зубов, 2014 УДК 616.895.8-085.84

Для корреспонденции

Иванов Михаил Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения биологической терапии психически больных ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева»

Адрес: 192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3 Телефон: (812) 670-02-31 E-mail: mikhailivanov@bekhterev.ru

М.В. Иванов, Д.С. Зубов

Патогенетические аспекты электросудорожной терапии: гипотезы и доказательства

Pathogenetic aspects of electroconvulsive therapy: hypothesis and evidence

M.V. Ivanov, D.S. Zubov

The paper provides an overview of published data on pathogenetic aspects of electroconvulsive therapy (ECT) for treating schizophrenic patients with treatment-resistant schizophrenia. The impact of ECT on biochemical and biological markers that can serve as predictors of drug resistance development is outlined. The authors believe that the evidence accrued to date about the efficacy and safety of a course of ECT in coping with treatment -refractory schizophrenia provides sufficient rationale for incorporating this method into federal clinical practice guidelines, which reflect the optimal methods of mental disorders therapy. This contribution is intended for psychiatrists and neuropsychiatrist, working in academic and practical public health settings. Key words: electroconvulsive therapy, federal clinical guidelines, schizophrenia, drug resistance, antipsychotic drugs, side effects, efficacy, safety

ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский

психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева»

V.M. Bekhterev Psychoneurological Research Institute, St. Petersburg

В статье дан обзор данных литературы о патогенетических аспектах электросудорожной терапии (ЭСТ) при лечении больных шизофренией с терапевтической резистентностью. Описано воздействие ЭСТ на биохимические показатели и биологические маркеры, являющиеся предикторами развития медикаментозной резистентности. Полученный к настоящему времени массив фактических данных об эффективности и безопасности курса ЭСТ в системе противорезистентных воздействий дает, по мнению авторов, достаточные основания для внесения этого метода в федеральные рекомендации, отражающие оптимальные методы терапии психических расстройств. Статья адресована психиатрам и психоневрологам, работающим в научной сети и в системе практического здравоохранения.

Ключевые слова: электросудорожная терапия, федеральные клинические рекомендации, шизофрения, медикаментозная резистентность, антипсихотики, побочные эффекты, эффективность, безопасность

Одной из актуальных потребностей отечественного практического здравоохранения в области обеспечения защиты психического здоровья является разработка федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению психических расстройств. К настоящему времени несколько таких рекомендаций, в частности по диагностике и лечению больных шизофренией, были представлены на обсуждение профессиональной общественности. В качестве одной из главных причин, приведшей к необходимости их разработки, называется «недостаточная осведомленность врачей-психиатров о результатах клинических исследований и рекомендациях по применению отдельных методов терапевтического вмешательства, полученных на основе методологии доказательной медицины...». Опубликованные рекомендации, в свою очередь, содержат описание

Ф

57

ф

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

тех методов и препаратов, которые имеют убедительные доказательства преимуществ в безопасности, эффективности перед другими, что улучшает соотношение «затраты-эффективность» лечебно-профилактических мероприятий [5].

Поддерживая положения, изложенные в проекте федеральных рекомендаций по диагностике и лечению больных шизофренией, нам, тем не менее, хотелось бы остановиться на еще одном эффективном, безопасном, экономически малозатратном методе, который не был упомянут в рекомендациях, но в отношении которого до настоящего времени преобладает «недостаточная осведомленность врачей-психиатров о результатах клинических исследований». Речь идет об электросудорожной терапии (ЭСТ), к которой вновь прикован интерес исследователей, занимающихся поиском возможностей оптимизировать результаты лечения больных с психическими расстройствами.

Идея использования стрессовых воздействий для терапии состояний душевного дисбаланса не нова, она возникла многим ранее наступившей позднее эры психофармакотерапии. Работы по исследованию терапевтического воздействия электрического тока, вызывающего судороги, на психические болезни были начаты почти 100 лет назад, в начале XX в. На протяжении последующего времени методика применения ЭСТ все более совершенствовалась в целях ее безопасности, без потери эффективности. Так, на смену первоначально использовавшейся ЭСТ, проведение которой было сопряжено с определенной степенью риска из-за угрозы получения физической травмы во время развившегося припадка, пришла модифицированная методика ЭСТ, включающая обязательное применение миорелаксантов и средств для общего наркоза. В современных работах, изучавших результаты электросудорожной терапии с учетом соотношения ее эффективности/безопасности («пользы/риска»), были получены следующие данные: показатель эффективности ЭСТ у пациентов, страдающих параноидной шизофренией, составляет 60-80% [15], при депрессиях 80-90% [7], в то время как показатель смертности при проведении ЭСТ - менее 0,001%, или 1 на 73 440 пациентов [20].

Тем не менее ЭСТ является одной из наиболее обсуждаемых, вызывающей наибольшее количество споров, неоднозначных мнений и откровенно стигматизирующих установок в среде профессионалов. Отношение же общества к указанному методу носит крайне негативный оттенок и продиктовано скорее укоренившимися в нем стереотипами, активно подкрепляемыми художественными фильмами, мифами о карательной психиатрии и отсутствием достаточной профилактической работы со стороны медицинских работников, имеющих отношение к психическому здоровью. Вот лишь некоторые из них, размещенные в Интернете на одном из сайтов

антипсихиатрического общества: «Электросудорожная «терапия» - электрошок - была разработана в Риме, и в ее основу был положен метод оглушения свиней электрическим разрядом перед забоем. Несмотря на изобилие теорий, психиатры не могут объяснить, как «работает» электрошок. Сама по себе процедура электрошока является не более научной или терапевтической, чем удар дубиной по голове».

Возможно, отношение к ЭСТ в обществе не являлось бы настолько нелояльным и стигматизированным, если бы сами медики имели более четкое представление об указанном методе терапии психических расстройств. Достаточно показательным в этом отношении является исследование, проведенное в 2011 г. А.В. Голенковым [17] во врачебной среде. Согласно полученным в этой работе данным, каждый пятый врач считал ЭСТ морально устаревшим, болезненным методом лечения, а каждый второй врач был уверен, что из-за своей опасности он может вызвать повреждения головного мозга и привести к смерти пациента. Тем не менее 2/3 врачей согласились бы на проведение ЭСТ своему родственнику, страдающему тяжелой депрессией.

Реальная ситуация в практической психиатрии требует отказа от мифологизации и более объективного рассмотрения возможностей этого метода лечения. Так, частота использования ЭСТ в Российской Федерации сегодня составляет 8-9 на 100 тыс. населения [1]. ЭСТ рекомендуется как эффективный и безопасный метод преодоления терапевтической резистентности в сочетании с антипсихотическими средствами [7]. Частота формирования ремиссий у пациентов, страдающих параноидной шизофренией, при использовании ЭСТ достигает 86% [14]. Только у 10% пациентов не возникает положительного ответа на ЭСТ. Это при том, что, несмотря на появление новых антипсихотических препаратов, разработку методик преодоления терапевтической резистентности, количество психически больных, не реагирующих на медикаментозное лечение, остается постоянным [6], и, по данным ряда авторов, терапевтическая резистентность диагностируется примерно у 60% больных шизофренией [2].

Именно проблема терапевтической резистентности центрирует на себе внимание большого числа клинико-терапевтических исследований последних лет. Критерии оценки терапевтической резистентности в ее клиническом проявлении трактуются различными авторами в широком диапазоне. Так, согласно критериям, использующимся в работе Американской психиатрической ассоциации для выделения диагностических признаков резистентности, предложены четко очерченные клинические и временные характеристики. Как резистентность оценивается незначительное снижение выраженности психопродуктивной симптоматики или полное отсутствие динамики процесса в течение 6-8 нед при проведении терапии двумя и более антипсихо-

58

М.В. Иванов, Д.С. Зубов

тиками из разных фармакологических групп в сред-нетерапевтических или максимальных дозах [10]. Отечественными авторами в свою очередь было предложено подразделение терапевтической резистентности на 4 типа [6]. Первый тип представлен псевдорезистентностью, которая формируется при назначении неадекватных доз препаратов, или отсутствии их приема. Второй - отрицательная резистентность, связанная с развивающимися в процессе терапии побочными эффектами, не позволяющими продолжать терапию в адекватных дозах. Третий тип резистентности представлен первичной, или истинной, резистентностью, сформировавшейся у пациента в результате имеющихся генетических и биохимических нарушений. Четвертым типом является резистентность вторичная - возникающая в процессе терапии пациентов с длительно текущими формами психических заболеваний. Если первые два типа резистентности обусловлены сторонними причинами, не связанными с биохимическими и генетическими преморбидными особенностями конкретного пациента, то 2 последних вызывают больший интерес у современных исследователей в связи с наличием генетических и биохимических предикторов.

К числу наиболее изученных и доказанных патогенетических механизмов формирования терапевтической резистентности относят изменение активности нейромедиаторов, в первую очередь таких, как дофамин и глутамат. В частности, ряд исследований подтверждает, что формирование терапевтической резистентности у больных шизофренией связано с повышенным содержанием дофамина в мезолимбическом пути головного мозга [13], снижением выработки и активности глутамата. Глутамат является основным нейромедиатором NMDA-системы, роль которой в развитии шизофрении обсуждается достаточно активно. Кроме того, именно NMDA-система, по мнению ряда авторов, обеспечивает оптимальную деятельность высших когнитивных функций. Глутамат оказывает влияние на синтез дофамина тоническим подавлением ДОФА-декарбоксилазы, имеющей в свою очередь значение в синтезе дофамина из дигидроксифе-нилаланина (ДОФА). Повышение уровня глутамата понижает уровень дофамина. Исследования последних лет указывают на усиление синтеза дофамина при недостаточной выработке глутамата из-за формирования механизма отрицательной обратной связи. Это приводит не только к изменению реактивности рецепторов (десенсетизации), но и к изменению их количества/повреждения вследствие механизмов up/down регуляции [14]. Рядом авторов были представлены также данные о вовлеченности в механизмы формирования терапевтической резистентности таких аминокислот, как L-серин и D-серин [16]. L-серин способствует передаче сигнала в синапсах, использующих глутамат

в качестве нейромедиатора, уменьшение количества L-серина закономерно приводит к уменьшению выработки и активности глутамата.

Результаты ряда исследований указывают на изменение активности и повышение уровня содержания в головном мозге цитокинов (интерлейкины -ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, фактор некроза опухолей альфа) при развитии терапевтической резистентности. Ци-токины принимают активное участие в метаболизме дофамина [4], а именно - в его высвобождении из нейронов полосатого тела, имеющего в своем составе прилежащее ядро - группу нейронов, являющуюся частью мезолимбического пути, в котором происходит чрезмерный выброс и последующее его накопление.

В отношении характера воздействия курса ЭСТ на биологические субстраты в организме психически больного к настоящему времени приводятся следующие данные. Этот вид терапии влияет на деятельность синаптических систем мозга (дофаминовых, ацетилхолиновых, серотониновых, ГАМК-ергических, опиатных и пр.). Воздействие проявляется как в изменении концентрации медиаторов, так и в изменении плотности и чувствительности рецепторов. Влияние ЭСТ на дофаминергический обмен неоднозначно. В начале курса ЭСТ количество пресинаптических дофаминовых рецепторов сокращается, вследствие чего повышается выброс дофамина. При этом в отдельных участках мозга (например, locus coeruleus и substantia nigra) функциональная активность синапсов в дофаминергических нейронах снижается, возможно, из-за блокирующего действия ЭСТ на постсинаптические рецепторы этой системы [9] . Если учесть, что нейролептики так же блокируют дофаминовые (D2) рецепторы в мезолим-бически-мезокортикальной области, обеспечивая тем самым антипсихотический эффект, то механизм воздействия может быть весьма сходным. В случаях, когда резистентность связана с недостаточной блокадой антипсихотическими средствами дофаминовых рецепторов, или «размножением» дофаминовых рецепторов в ответ на прием нейролептиков, этот же механизм может обусловливать противорезис-тентное действие ЭСТ [8].

Основанием для применения ЭСТ сегодня являются не только высокая эффективность метода при резистентности терапии к традиционным нейролептикам, но и все чаще встречающаяся в практике психиатра терапевтическая резистентность к психотропным препаратам второго поколения атипичным антипсихотикам (АА), а также наличие выраженных побочных эффектов, возникших на фоне их применения. Однако в условиях возрастающего правового регулирования психиатрических служб, клиницист все чаще задается вопросом о необходимости сочетанного применения ЭСТ с психофармакотерапией и, в особенности, о безопасности данного сочетания.

Ф

Российский психиатрический журнал № 1, 2014

59

ф

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

В наших предыдущих исследованиях [3] был проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности применения ЭСТ в сочетании с фармакотерапией по сравнению с терапией типичными и атипичными антипсихотиками (антипсихотиками первого и второго поколения). Было выявлено, что у больных, к лечению которых была добавлена ЭСТ, отмечались меньшая выраженность неврологической побочной симптоматики, более быстрая ее редукция. Так, при приеме атипичных анти-психотиков в качестве монотерапии наблюдалось ослабление неврологических побочных эффектов в 1,6 раза, в то время как при проведении ЭСТ на фоне приема АА выраженность неврологической симптоматики снижалась в 2,4 раза. Тремор, ака-тизия уменьшались при комбинированной терапии в 7,1 и 2 раза, а при монотерапии АА за тот же период наблюдения - в 1,6 и 1,2 раза соответственно. Применение ЭСТ не увеличивало степень выраженности психических побочных эффектов. Степень выраженности автономных побочных эффектов у больных, получавших монотерапию АА, была выше по сравнению с группой больных, лечение которым проводилось в сочетании с ЭСТ. Присоединение к лечению АА электросудорожной терапии способствовало более интенсивной редукции автономных побочных эффектов, эффективность сочетанной терапии у этих больных была в 4 раза выше монотерапии АА. Исследование подтвердило, что присоединение ЭСТ к психотропной терапии АА не приводило к нарастанию степени выраженности побочных эффектов и не повышало вероятность осложнений. Напротив, у больных, получавших ЭСТ совместно с АА, в более короткие сроки и более выраженно наступала редукция неврологических и автономных побочных эффектов, чем у больных получавших только АА в качестве монотерапии.

Более быстрая редукция неврологической побочной симптоматики связана с дофамин-усили-вающим антипаркинсоническим механизмом ЭСТ, проявляющимся в нигростриарной области [18]. Дофаминовый дефицит в нигростриарной области приводит к развитию паркинсонических проявлений [9]. Поскольку эта зона единственная, где ацетилхолиновые и дофаминовые системы состоят в реципрокных взаимоотношениях, то ЭСТ, снижая ацетилхолиновую передачу путем снижения реактивности ацетилхолиновых рецепторов, способствует повышению уровня дофамина, тем самым снижая выраженность нейролепсии. Этот механизм может быть использован при преодолении резистентности, связанной с невозможностью достижения терапевтически эффективной дозы нейролептика из-за побочных эффектов.

Существует некоторое сходство воздействия ЭСТ и атипичных нейролептиков на диэнцефальную область, которую ЭСТ затрагивает при ее билатеральном проведении. Нейрогуморальный ответ при

этом выражается в повышении уровня пролактина в десятки раз, кратковременно повышаются уровни окситоцина и вазопрессина [18]. Таким образом, ЭСТ воздействует на мозг как электрохимический орган. Отмечено, что происходит модуляция нейро-трансмиссии норадреналина, серотонина, снижение метаболизма в префронтальных и теменных отделах [17], повышается уровень нейротрофи-ческого фактора головного мозга (BDNF) [11]. В целом можно отметить, что нейромедиаторное и нейрогуморальное действие ЭСТ и нейролептиков во многом сходно, но за счет различий воздействия в определенных зонах мозга ЭСТ способна минимизировать ряд нежелательных явлений, связанных с приемом нейролептиков (паркинсонизм, депрессия, когнитивные нарушения).

Оценка безопасности сочетанного применения ЭСТ и психофармакотерапии осуществляется как с помощью рейтинговых шкал, так и путем определения биологических маркеров, демонстрирующих функциональное состояние центральной нервной системы и наличие ее повреждения. Именно определение активности биологических маркеров под влиянием ЭСТ подтверждает как эффективность, так и безопасность его использования. Этими маркерами являются креатинфосфокиназа -ВВ (мозговая фракция), протеин S100B. Известно, что креатинфосфокиназа - ВВ (мозговая фракция) -фермент, локализующийся в тканях головного мозга, проявляющий свою наибольшую активность в первые 24 ч после повреждающего воздействия любого агента на центральную нервную систему [12]. S100B - протеин астроцитарной глии - также достаточно чувствителен к повреждениям головного мозга независимоот их генеза [19].

Научно-практический интерес представляет изучение динамики цитокинов и биологических маркеров в результате проведения электросудорожной терапии, что дополнит данные о патогенетическом воздействии ЭСТ на терапевтическую резистентность у больных с психическими расстройствами и станет предметом перспективных научных исследований.

Следует отметить, что полученные к настоящему времени клинические данные, подтвержденные результатами исследований биологических маркеров, указывают на эффективность ЭСТ как при истинной (первичной), так и при отрицательной резистентности, которая связана с развитием побочных эффектов в процессе использования психотропных средств. Вместе с тем результаты работ указывают на достаточную безопасность этого вида лечения. Наиболее доказательным примером безопасности применения ЭСТ является история болезни пациента, описанная D. Anderson, R. Wollmann, S.H. Dinwiddie в 2013 г. Наблюдаемый авторами пациент за 84 года своей жизни перенес 422 сеанса ЭСТ.

60

М.В. Иванов, Д.С. Зубов

Практически и научно доказанная эффективность и безопасность электросудорожной терапии для преодоления терапевтической резистентности определяет необходимость включения этого метода в федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных шизофренией, с четко определенными показаниями

Сведения об авторах

и противопоказаниями для его применения. Это будет способствовать более детальной дифференциации и индивидуализации терапии больных в первую очередь шизофренией, а также и другими формами психических расстройств, осложненной проявлениями терапевтической резистентности.

Иванов Михаил Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения биологической терапии психически больных ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева» E-mail: mikhailivanov@bekhterev.ru

Зубов Дмитрий Сергеевич - врач-психиатр, аспирант отделения биологической терапии психически больных ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева» E-mail: nitella7@rambler.ru

Литература

1. Голенков А.В. Отношение разных групп населения к электросудорожной терапии. [Электронный ресурс] // Медицинская психология в России: электрон. науч. журн. 2011. N 5. URL: http:// medpsy.ru

2. Данилов Д.С. Терапевтическая резистентность при щизофрении и биологические методы ее преодоления // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2008. -Т. 108, № 10. - С. 81-86.

3. Иванов М.В, Петрова Н.Н, Зубов Д.С. и др. Показатели безопасности сочетанного применения ЭСТ и антипсихо-тиков двух генераций при лечении больных шизофрений //

I международный форум. Молекулярная медицина -новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование. 26-27.07.2013 (материалы съезда). - М.: ИД «Санкт-Петербургского государственного экономического университета», 2013. - С. 76-77.

4. Коляскина Г.И. Секирина Т.П. АндросоваЛ.В. Система интер-лейкинов у больных шизофренией // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2004. - № 2. - С. 43-47.

5. Краснов В.Н., Гурович И.Я., Мосолов С.Н. Стандарты/протоколы оказания помощи больным шизофренией / Московский НИИ психиатрии Росздрава. - М., 2006.

6. Мосолов С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления // Психиатрия и психофар-макотер. - 2002. - № 4. - С. 132-136.

7. Незнанов Н.Г., Залуцкая Н.М. Электросудорожная терапия // Психиатрия: Национальное руководство / Под ред. Т.Б. Дмитриевой, В.Н. Краснова и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 872-882.

8. Крылов В.И. Метаболические эффекты атипичных нейролептиков // Рос. психиатр. журн. - 2004. - № 3(3). -С. 47-51.

9. Рахмазова Л.Д. Место ЭСТ в комплексной реабилитации больных с шизофренией с затяжным течением процесса: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 1985. - 21 с.

10. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia: 2nd ed. // Am. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 161, N 2. - P. 1-114.

11. Bocchio-Chiavetto L., Zanardini R. et al. ECT increases serum Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in drug resistant depressed patients // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2006. -Vol. 16, N 8. - P. 620-624.

12. Carr M.E. Jr., Masullo L.N. Creatine kinase BB isoenzyme blood levels in trauma patients with suspected mild traumatic brain injury // Mil. Med. - 2009. - Vol. 174, N 6. -P. 622-625.

13. Demjaha A., Murray R.M. et al. Dopamine synthesis capacity in patients with treatment-resistant schizophrenia // Am. J. Psychiatry. - 2012. - Vol. 169, N 11. - P. 120310

14. Fink M., Taylor M.A. Electroconvulsive Therapy Evidence and Challenge // JAMA. - 2007. - Vol. 298, N 3. - P. 330-332.

15. Greenhalgh J., Knight C., Hind D. et al. Clinical and cost-effectiveness of electroconvulsive therapy for depressive illness, schizophrenia, catatonia and mania: systematic reviews and economic modelling studies // Health Technol. Assess. -2005. - Vol. 9, N 9. - P. 1-156.

16. Hons J., Vasatova M. et al. Different serine and glycine metabolism in patients with schizophrenia receiving clozapine // J. Psychiatr. Res. - 2012. - Vol. 46, N 6. - P. 811-818.

17. Nobler M.S., Oquendo M.A. et al. Decreased regional brain metabolism after ECT // Am. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 158. -P. 305-308.

18. Potter W.Z. ECT methodologic issues // Psychopharmacol. Bull. - 1994. - Vol. 30. - P. 455-460.

19. Rothermundt M., Ponath G. et al. S100B serum levels and long-term improvement of negative symptoms in patients with schizophrenia // Neuropsychopharmacology. - 2004. -Vol. 29, N 5. - P. 1004-1011.

20. Watts B.V., Groft A, Bagian J.P. et al. 2011 An examination of mortality and other adverse events related to electroconvul-sive therapy using a national adverse event report system // J. ECT. - 2011. - Vol. 27, N 2. - P. 105-108.

#

Российский психиатрический журнал № 1, 2014

61