ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛОПИРИДИНА КАК АГОНИСТЫ GPR119
THIAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES AS GPR119 AGONISTS

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент Индии №201611012425, поданной 8 апреля 2016 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
[0002] Настоящее изобретение относится к новым агонистам GPR119, которые применимы для лечения и профилактики метаболических нарушений, включая сахарный диабет (I типа и II типа) и связанные с ним нарушения, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам их получения.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
[0003] Сахарный диабет представляет собой заболевание, связанное с неправильным образом жизни и обусловленное множеством этиологических факторов. Оно характеризуется повышенным содержанием глюкозы в плазме крови (гипергликемия) в состоянии натощак или после введения глюкозы при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе. Как правило, различают две формы сахарного диабета: сахарный диабет 1 типа и 2 типа. При сахарном диабете 1 типа, или инсулинозависимом сахарном диабете (IDDM), инсулин, который представляет собой гормон, регулирующий утилизацию глюкозы, вырабатывается у пациентов в малом количестве или не вырабатывается совсем. При сахарном диабете 2 типа, или инсулинонезависимом сахарном диабете (T2DM), инсулин все еще вырабатывается в организме, и пациенты проявляют резистентность к способностям инсулина стимулировать метаболизм глюкозы и липидов в основных чувствительных к инсулину тканях, а именно в мышечной, печеночной и жировой ткани. Такие пациенты часто характеризуются нормальным содержанием инсулина и могут характеризоваться гиперинсулинемией (повышенным содержанием инсулина в плазме крови), поскольку сниженная эффективность инсулина у них компенсируется путем секреции повышенных количеств инсулина.
[0004] Лечение T2DM, как правило, начинается со снижения веса, здорового рациона питания и программы физических нагрузок. Хотя все указанные факторы важны, в особенности для устранения повышенного риска сердечно-сосудистых нарушений, связанных с сахарным диабетом, они, как правило, не эффективны для контроля самого сахарного диабета. Существует много лекарств, применимых для лечения сахарного диабета, включая инсулин, метформин, сульфонилмочевины, акарбозу, тиазолидиндионы, аналог GLP-1 и ингибиторы DPP IV. Однако существует дефицит, связанный с доступным на сегодняшний день лечением, включая эпизоды гипогликемии, набор веса, потерю со временем восприимчивости к терапии, желудочно-кишечные проблемы и отеки.
[0005] Хотя у человека существует множество классов рецепторов, наиболее распространенным и терапевтически значимым является класс рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и считается, что приблизительно 4% генома, кодирующего белки, кодирует GPCR. Кроме того, GPCR известны как рецепторы, содержащие семь трансмембранных доменов, поскольку они имеют общий структурный фрагмент, содержащий семь последовательностей из 22-24 гидрофобных аминокислот, которые формируют семь альфа-спиралей, каждая из которых пронизывает мембрану. Кроме того, было вновь обращено внимание на секрецию инсулина островковыми клетками поджелудочной железы, которая контролируется глюкозозависимой секрецией инсулина (GDIS). GPR119 представляет собой GPCR клеточной поверхности, который высоко экспрессирован в островках Лангерганса людей (и грызунов), а также в клеточных линиях, секретирующих инсулин. Активация GPR119 стимулирует внутриклеточный сАМР, приводя к глюкозозависимой секреции GLP-1 и инсулина (T. Soga et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326). Синтетические агонисты GPR119 усиливают высвобождение инсулина из изолированных фиксированных островков Лангерганса мышей только в условиях повышенной глюкозы, и улучшают толерантность к глюкозе у мышей с сахарным диабетом и у мышей С57/В6 с ожирением, индуцированным рационом питания (DIO), не вызывая гипогликемию.
[0006] По-прежнему остается потребность в альтернативных новых синтетических соединениях, которые действуют в качестве агонистов GPR119 и применимы для лечения и профилактики метаболических нарушений, включая сахарный диабет (I типа и II типа), ожирение и связанные с ними нарушения.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
[0007] Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I):
[0008] в которой
1
2
3
4
[0009] X, Х, Х и Х представляет собой N, О, S или СН;
1-6
1-6
2
3
[0010] Y выбран из Н, ОН, галогена, Cалкила, Cалкокси,-(СН)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил), -NH-аралкила, -ОСН(СН);
[0011] n равен 0, 1, 2 или 3;
[0012]  независимо представляет собой либо одинарную связь, либо двойную связь, при условии запрета кумулированных двойных связей (=С=);
1
R выбран из
2
[0013] R выбран из
3
1-6
1-6
2
3
3
[0014] R выбран из Н, ОН, галогена, Cалкила, Cалкокси,-(СН)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил), -NH-аралкила, -CF, -ОСН(СН),
и их солям, гидратам и стереоизомерам.
[0015] Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям, характеризующимся формулой (II):
[0016] Предпочтительно, соединения согласно данному варианту осуществления характеризуются секрецией активного GLP-1, превышающей таковую для растворителя более чем в ~1 раз.
[0017] Предпочтительно, соединения согласно данному варианту осуществления в дозах 3 мг/кг и 10 мг/кг характеризуются значительным снижением уровня глюкозы в тесте на толерантность к глюкозе.
[0018] Предпочтительно, соединения согласно данному настоящему варианту осуществления демонстрируют усиление секреции инсулина при значениях ЕС50 менее чем 1 мкМ в модели бета-клеток поджелудочной железы in vitro.
1
[0019] Согласно одному варианту, предусмотрены соединения, в которых R представляет собой
1
[0020] Согласно другому варианту, предусмотрены соединения по п. 2, в которых R представляет собой
1
[0021] Согласно другому варианту, предусмотрены соединения, в которых R представляет собой
1
[0022] Согласно другому варианту, предусмотрены соединения, в которых R представляет собой
[0023] В отдельном порядке предусмотрены все отдельно взятые сочетания заместителей.
[0024] Согласно другому варианту, Y предпочтительно представляет собой водород.
[0025] В отдельном порядке предусмотрены отдельные соединения, раскрытые в настоящем описании и формуле изобретения, включая фармацевтически приемлемые соли, гидраты и стереоизомеры.
[0026] Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предусмотрен способ лечения диабета, включающий в себя введение соединений согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту.
Подробное описание настоящего изобретения
[0027] А. Соединения согласно настоящему изобретению
Соответственно, настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I:
[0028] в которой
1
2
3
4
[0029] X, Х, Х и Х представляет собой N, О, S или СН;
1-6
1-6
2
3
[0030] Y выбран из Н, ОН, галогена, Cалкила, Cалкокси,-(СН)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил), -NH-аралкила, -ОСН(СН);
[0031] n равен 0, 1, 2 или 3;
[0032]  независимо представляет собой либо одинарную связь, либо двойную связь, при условии запрета кумулированных двойных связей (=С=);
1
R выбран из
2
[0033] R выбран из
3
1-6
1-6
2
3
3
[0034] R выбран из Н, ОН, галогена, Cалкила, Cалкокси, -(СН)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил), -NH-аралкила, -CF, -OCH(CH),
и их солям, гидратам и стереоизомерам.
[0035] Термин «алкил» относится к неразветвленному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводороду, где алкилен может быть необязательно замещен, как описано в настоящем документе. Если не указано иное, то термин «алкил» также охватывает как неразветвленный, так и разветвленный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления, алкил представляет собой неразветвленный насыщенный одновалентный углеводород, который характеризуется определенным количеством атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводород с определенным количеством атомов углерода. Используемые в настоящем документе термины неразветвленные С1-С6- и разветвленные С3-С6-алкильные группы также называют «низшими алкилами». Примеры алкильных групп включают в себя без ограничения метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутл, трет-бутл, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, С1-С6-алкил относится к неразветвленному насыщенному одновалентному углеводороду из 1-6 атомов углерода или к разветвленному насыщенному одновалентному углеводороду из 3-6 атомов углерода.
[0036] Термин «алкокси» относится к группе R'O-, в которой R' представляет собой алкил. Термин «низший алкокси» относится к алкоксигруппам, содержащим от 1 до 3 атомов углерода; примеры включают в себя метокси, этокси, изопропокси, и т.п.
[0037] Термин «аралкил» или «арилалкил» относится к одновалентной алкильной группе, замещенной арилом. Согласно определенным вариантам осуществления, алкильные и арильные фрагменты необязательно замещены, как описано в настоящем документе.
[0038] Термин «галоген», «галоид» или «гало» относится к фтору, хлору, брому и йоду.
[0039] Использование артиклей «а» и «an» и «the» и аналогичных ссылок в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте последующей формулы изобретения) следует истолковывать как относящееся и к единственному, и множественному числу, если в настоящем документе не указано иное или прямо не противоречит контексту.
[0040] Используемый в настоящем документе термин «соль(и)» означает кислые и/или основные соли, полученные из неорганических и/или органических кислот и оснований. Цвиттерионы (внутримолекулярные или внутренние соли) включены в состав термина «соль(и)», используемого в настоящем документе (и могут быть получены, например, если заместители R содержат основный фрагмент, такой как аминогруппа). В настоящий документ также включены соли четвертичного аммония, такие как соли алкиламмония. Фармацевтически приемлемые (т.е., нетоксичные физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными.
[0041] Используемый в настоящем документе термин «гидрат» означает кристаллическое молекулярное соединение, в котором молекулы воды включены в состав кристаллической решетки. В общем, гидрат тем самым определяет кристаллическую форму молекулярного соединения, в котором единственными дополнительными молекулами, включенными в состав кристаллической решетки, являются молекулы воды.
[0042] Термин «стереоизомеры» относится, по меньшей мере, к двум соединениям, имеющим одинаковые молекулярную формулу и связи между атомами, но имеющим различное расположение атомов в трехмерном пространстве. В свете настоящего раскрытия, стереоизомер может представлять собой, например, энантиомер, диастереомер или мезосоединение.
[0043] Используемый в настоящем документе термин «GPR119» относится к рецептору, сопряженному с G-белком, который у людей кодируется геном GPR119.
[0044] Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), которое действует в качестве агониста GPR119 и используется для лечения метаболических нарушений, предпочтительно сахарного диабета I типа и II типа, ожирения и связанных с ними нарушений.
[0045] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть проиллюстрированы без ограничения примерами, представленными в Таблице 1.
[0046] Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), представленным ниже:
i. 3-изопропил-5-(1-(5-(4-(метилсульфонил)фенокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
ii. 3-изопропил-5-(4-(((5-(4-(метилсульфонил)фенокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
iii. 3-изопропил-5-(1-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
iv. 3-изопропил-5-(1-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
v. 3-изопропил-5-(4-((5-(4-(метилсульфонил)фенокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
vi. 3-изопропил-5-(4-(((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
vii. 3-изопропил-5-(4-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
viii. 2-(4-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
ix. 5-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
x. 2-(4-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенокси)тиазоло[5,4-b]пиридин
xi. изопропил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
xii. изопропил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
xiii. изопропил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
xiv. 1-(5-этилпиримидин-2-ил)-N-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид
xv. 2-(4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанол
xvi. изопропил-4-(метил(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
xvii. N-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-N-метил-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло [5,4-b]пиридин-2-амин
xviii. изопропил-4-((5-(4-(диметилкарбамоил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
xix. изопропил-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)карбонат
xx. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xxi. 3-изопропил-5-(1-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол
xxii. 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамид
xxiii. N-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-N-метил-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин
xxiv. 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид
xxv. N-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-амин
xxvi. 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-тозил-1,2,356-тетрагидропиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b] пиридин
xxvii. N,N-диметил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксамид
xxviii. N,N-диметил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид
xxix. (4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)фенил)(морфолино)метанон
xxx. N,N-диизопропил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксамид
xxxi. (S)-3-изопропил-5-(4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xxxii. (R)-3-изопропил-5-(4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xxxiii. 3-циклопропил-5-(4-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xxxiv. изопропил-4-(2-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
xxxv. 3-изопропил-5-(4-(2-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-1,2,4-оксадиазол
xxxvi. 3-изопропил-5-(4-(2-метокси-1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xxxvii. 3-изопропил-5-(4-(1-((7-метил-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xxxviii. 3-изопропил-5-(4-(((7-метил-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xxxix. 3-изопропил-5-(4-(1-((6-метил-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xl. 5-(4-(циклопропил((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
xli. 3-изопропил-5-(4-(2-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этилиден)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xlii. 3-изопропил-5-(4-(2-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xliii. 3-изопропил-5-(4-(2-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xliv. 3-изопропил-5-(4-(2-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)пропилиден)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xlv. (S)-4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамид
xlvi. 3-фтор-4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло [5,4-b] пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамид
xlvii. 2-фтор-4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамид
xlviii. 3-циклопропил-5-(4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xlix. М-циклопропил-4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)бензамид
1. 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)таазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид
li. (4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)фенил)(морфолино)метанон
lii. N-циклопропил-4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N-метилбензамид
liii. 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин
liv. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
lv. 2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
lvi. изопропил-4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилат
lvii. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(4-((метилсульфонил)метил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
lviii. 5 -изопропил-3-(4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
lix. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)фенил)-1,2,4-оксадиазол
1х. 5-(3-фтор-4-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
lxi. 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N-метилбензолсульфонамид
lxii. 5-(4-(1-((5-(4-(этилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
lxiii. 5-(4-(1-((5-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
lxiv. 5-(4-(1-((5-(4-(циклопропилсульфинил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
lxv. 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)бензонитрил
lxvi. 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло [5,4-b] пиридин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензолсульфонамид
lxvii. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(4-((2-метоксиэтил)сульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
lxviii. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(4-((2-метоксиэтил)сульфинил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
lxix. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
lxx. (R)-3-изопропил-5-(4-(1-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
lxxi. (R)-4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-1-метилпиридин-1-ий
lxxii. N,N-диметил-4-(2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)бензамид
lxxiii. 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N-метилбензолсульфонамид
lxxiv. 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензолсульфонамид
lxxv. N-(4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)фенил)метансульфонамид
lxxvi. 2-(1-(1-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
lxxvii. (S)-5-(4-(1-((5-(3-фторпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
lxxviii. 3-изопропил-5-(1-(5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
lxxix. 3-изопропил-5-(1-(5-(4-((2-метоксиэтил)сульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
lxxx. 5-(4-(1-((5-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
lxxxi. 3-изопропил-5-(1-(5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол
lxxxii. 5-(4-(1-((5-(2-фторпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
lxxxiii. (S)-3-изопропил-5-(4-(1-((5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
lxxxiv. 3-изопропил-5-(4-(((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
lxxxv. 5-(4-(((5-(3-фторпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
lxxxvi. 5-(4-(((5-(4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
lxxxvii. 5-(4-(((5-(2-фторпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
lxxxviii. 2-(1-(1-(5-этилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
lxxxix. 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(5-винилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин
хс. (S)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин
xci. (R)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин
xcii. 3-изопропил-5-(4-(((5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xciii. (S)-3-изопропил-5-(4-(1-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xciv. (S)-5-(4-(1-((5-(2-фторпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
xcv. 3-изопропил-5-(4-(2,2,2-трифтор-1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
xcvi. (S)-5-(4-(1-((5-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
xcvii. (S)-5-(4-(1-((5-(3-фторпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
xcviii. 2-изопропил-5-(4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол
xcix. 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-1-оксид
с. (S)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин
ci. 5-(4-(1-((5-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
cii. (S)-5-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин
ciii. 3-изопропил-5-(4-(2,2,2-трифтор-1-((5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
civ. 3-изопропил-5-(4-(2,2,2-трифтор-1-((5-(2-фторпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
cv. (S)-2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фторпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cvi. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)циклогексил)-1,2,4-оксадиазол
cvii. (S)-2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cviii. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cix. 3-изопропил-5-(4-(1-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[4,5-b]пиразин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
ex. 2-(1-(1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxi. 6-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[4,5-b]пиразин
cxii. 5-(4-(1-((5-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
cxiii. 5-(3-фтор-4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
cxiv. 2-(1-(1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxv. (S)-3-изопропил-5-(4-(1-((6-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[4,5-b]пиразин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
cxvi. 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(пропилсульфонил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло [5,4-b] пиридин
cxvii. 5-(4-(1-((5-(2-хлорпиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
cxviii. 1-метилциклопропил4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилат
cxix. 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(5-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин
схх. (S)-5-(4-(1-((5-(2-хлорпиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
cxxi. 2-(1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxxii. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(тиазол-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
cxxiii. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(изоксазол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
cxxiv. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(2-метилпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
cxxv. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(изотиазол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
cxxvi. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(3-метилизотиазол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
cxxvii. 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b] пиридин-5-ил)пиридин-2(1Н)-он
cxxviii. 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
cxxix. 5-((3R,4S)-3-фтор-4-(((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
сххх. 5-((3S,4S)-3-фтор-4-(((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
cxxxi. 3-изопропил-5-(4-(1-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)этокси)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
cxxxii. 5-(4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол
cxxxiii. 5-(4-(1-((5-(2-хлорпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол
cxxxiv. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
cxxxv. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(пиридазин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
cxxxvi. 3-изопропил-5-(4-(1-((5-(пиридазин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол
cxxxvii. 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-хлорпиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxxxviii. 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxxxix. 2-(1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxl. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-(метилсульфинил)пиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxli. N-(5-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилацетамид
cxlii. 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-3-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxliii. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пирролидин-3-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxliv. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-хлорпиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxlv. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-хлорпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxlvi. 1-(5-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)имидазолидин-2-он
cxlvii. 2-((S)-1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(б-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cxlviii. 1-(5-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-2-он
cxlix. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cl. 2-(1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cli. 2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clii. 2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cliii. 2-(1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
cliv. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
civ. 2-((S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clvi. 2-((S)-1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clvii. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clviii. 2-(1-(1-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clix. 2-(1-(1-(5-метилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clx. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил)таазоло[5,4-b]пиридин
clxi. 2-(1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6- (метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clxii. 2-((S)-1-(1-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло [5,4-b]пиридин
clxiii. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clxiv. 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-с1]пиримидин
clxv. 2-(1-(1-(5-(метоксиметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clxvi. 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(циклопропилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clxvii. 2-((R)-1-(1-(5-(метоксиметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clxviii. 2-((S)-l-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clxix. 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clxx. 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин
clxxi. 2-((R)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
[0047] В. Синтез соединений согласно настоящему изобретению
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I). Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами, представленными ниже:
[0048] Схема синтеза 1:
где
1
2
3
X, Х и Х представляет собой СН, N, О, S;
1
R представляет собой
3
1-6
1-6
2
2
3
3
R выбран из Н, ОН, галогена, Cалкила, Cалкокси, -(СН)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил), -NH-аралкила, -CF, -ОСН(СН), ;
1-6
1-6
2
2
3
Y выбран из Н, ОН, галогена, Cалкила, Cалкокси, -(СН)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил), -NH-аралкила, -ОСН(СН);
12
1-6
1-6
2
2
2
2
2
3
3
R выбран из Н, ОН, галогена, Cалкила, Cалкокси, -(СН)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил), -NH-аралкила, -NH-(CH)n-O-(CH)n, -(СН)n-О-СН, ОСН(СН), ;
n равен 0, 1, 2 или 3;
[0049] Схема синтеза 2:
где
1
2
3
1
значения X, Х, Х, R проиллюстрированы выше;
1-6
1-6
2
2
2
2
2
3
3
М представляет собой Н, ОН, галоген, Cалкил, Cалкокси, -(СН)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил), -NH-аралкил, -NH-(CH)n-O-(CH)n, -(CH)n-O-CH, ОСН(СН), ;
[0050] Схема синтеза 3:
где
1
2
значения X, Х и Y проиллюстрированы выше;
2
R выбран из
8
R представляет собой
[0051] С. Соли и изомеры и противоионы
Настоящее изобретение включает в свой объем соли и изомеры. Соединения согласно настоящему изобретению, будучи новыми, могут в некоторых случаях формировать соли, которые также подпадают под объем настоящего изобретения. Используемый в настоящем документе термин «соль(и)» означает кислые и/или основные соли, полученные из неорганических и/или органических кислот и оснований.
[0052] Предусмотрено, что все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, такие как стереоизомеры, которые могут существовать вследствие асимметрических атомов углерода на заместителях R соединения, включая энантиомерные и диастереомерные формы, подпадают под объем настоящего изобретения.
[0053] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в их энантиомерных чистых формах или в виде их смесей.
[0054] D. Способы применения и фармацевтическая композиция, содержащая новые объекты согласно настоящему изобретению.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению новых соединений, определенных в настоящем документе, в лечебной или ветеринарной практике. Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять для профилактики и лечения метаболических нарушений. В частности, соединения согласно настоящему изобретению эффективны для лечения сахарного диабета I типа и II типа, ожирения и связанных с ними нарушений. Соединения согласно настоящему изобретению активируют GPR119, который усиливает внутриклеточное накопление сАМР, что приводит к усиленной глюкозозависимой секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы и усиленному высвобождению пищеварительных пептидов GLP-1 (глюкагон-подобный пептид 1), GIP (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) и PYY (полипептид YY), действуя, таким образом, в качестве агонистов GPR119.
[0055] Согласно одному аспекту, соединения согласно настоящему изобретению можно использовать как отдельно, так и в сочетании с ингибиторами DPP IV.
[0056] Соединение для применения в качестве фармацевтического соединения может быть представлено в виде фармацевтической композиции. Поэтому, согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей новые соединения согласно настоящему изобретению вместе с их фармацевтически приемлемыми наполнителями/носителями и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Наполнители/носители должны быть «приемлемыми» с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредными для реципиента. Соответственно, фармацевтическая композиция будет находиться в виде оптимального состава.
[0057] Фармацевтические составы могут иметь любой состав и включают в себя составы, подходящие для перорального, интраназального или парентерального (включая внутримышечный и внутривенный) введения. При необходимости, такие составы могут быть удобным образом представлены в виде дискретных стандартных лекарственных форм, и могут быть приготовлены посредством любого из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают в себя стадию приведения в контакт активного соединения и жидких носителей или мелкодисперсных твердых носителей, или обоих, и последующего, при необходимости, формования продукта в целевую лекарственную форму.
[0058] Для этих целей соединения согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, местно, интраназально, парентерально, посредством ингаляционного спрея или ректально в виде стандартных лекарственных форм, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и растворители. Используемый в настоящем документе термин «парентерально» включает в себя подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекционные или инфузионные методики. В дополнение к лечению теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, собаки, кошки и т.п., соединения согласно настоящему изобретению эффективны для лечения людей.
[0059] Согласно одному аспекту, соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в дозе, варьирующей от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в сутки. Соединения согласно настоящему изобретению применимы для профилактики и лечения метаболических нарушений, и могут быть использованы в качестве агонистов GPR119.
[0060] Не будучи ограниченными теорией, представляется, что новые соединения согласно настоящему изобретению проявляют в значительной степени различные фармакокинетические и фармакодинамические профили. Настоящее изобретение подробно описано ниже в настоящем документе с учетом последующих примеров, которые представлены исключительно для иллюстрации. Однако, указанные примеры не могут быть истолкованы как ограничивающие объем настоящего изобретения. Любые варианты осуществления, которые могут быть очевидны специалисту в данной области техники, рассматриваются как подпадающие под объем настоящего изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
[0061] Пример 1: 3-изопропил-5-(1-(5-(4-(метилсульфонил)фенокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол [1001]
[0062] Стадия 1: Синтез 5-(4-(метилсульфонил)фенокси)-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
+
[0063] К перемешанному раствору 5-(4-(метилсульфонил)фенокси)-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина (0,075 г, 0,22 ммоль) и гидрохлорида 4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидина (0,06 г, 0,26 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли CsCO (0,215 г, 0,66 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 70°С в течение 90 мин. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 30% EtOAc в гексане) с получением 5-(4-(метилсульфонил)фенокси)-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,012 г, 11,36%) в виде не совсем белого порошка. MS: 500,11 [М+1]
[0064] Пример 2: 3-изопропил-5-(1-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол [1002]
[0065] Стадия 1: 5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин
3
+
[0066] К суспензии KSCN (2,2 г, 22,83 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли 6-бромпиридин-3-амин (1 г, 5,78 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученному раствору при комнатной температуре по каплям в течение 15 мин добавляли раствор брома (0,38 мл, 7,51 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). После завершения покапельного добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, в реакционную смесь добавляли воду (25 мл); выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления; остаток нейтрализовали до рН=7 добавлением водн. раствора NaHCO и экстрагировали смесью ТНР : этилацетат (1:1). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина (0,910 г, 68,93%) в виде красновато-коричневого твердого вещества. MS: 231,86 [М+1]
[0067] Стадия 2: Синтез 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
+
[0068] К перемешанному раствору 5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина (0,5 г, 2,17 ммоль) в ACN (8 мл) при 0°С добавляли CuCl (0,432 г, 3,21 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 15 мин. Спустя 15 мин, к реакционной смеси при 0°С добавляли tBuONO (0,38 мл, 3,21 ммоль), растворенный в ACN (2 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина (0,470 г, 87,03%) в виде желтого твердого вещества. MS: 250,74 [М+1]
[0069] Стадия 3: Синтез 5-бром-2-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
+
[0070] К перемешанному раствору 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина (0,3 г, 1,3 ммоль) и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (0,289 г, 1,44 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaCO (0,278 г, 2,63 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и продували реакционную смесь азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли тетракис (0,151 г, 0,13 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 35% этилацетат в гексане) с получением 5-бром-2-(4-(метилсульфонил)-фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,199 г, 41,6%) в виде коричневого твердого вещества. MS: 370,91 [М+1]
[0071] Стадия 4: Синтез 5-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина
3
+
[0072] К перемешанному раствору 5-бром-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-тиазоло[5,4-b]пиридина (0,05 г, 0,13 ммоль) и гидрохлорида 4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидина (0,079 г, 0,4 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли EtN (0,08 мл, 0,54 ммоль), и нагревали реакционную смесь в герметизированной пробирке при 140°С в течение 2 часов. Реакцию отслеживали методом MS. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой (3 раза), солевым раствором (1 раз), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 40% этилацетат в гексане) с получением 5-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-тиазоло[5,4-b]пиридина (0,0132 г, 20,2%) в виде бледно желтого твердого вещества. MS: 484,22 [М+1]
[0073] Пример 3: 3-изопропил-5-(4-((5-(4-(метилсульфонил)фенокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол [1005]
[0074] Стадия 1: Синтез 2-(4-(метилсульфонил)фенокси)-5-нитропиридина
2
3
+
[0075] К перемешанному раствору 4-(метилсульфонил)фенола (0,6 г, 348 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли KCO (0,873 г, 6,32 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. Спустя 15 мин, к реакционной смеси добавляли 2-хлор-5-нитропиридин (0,5 г, 3,16 ммоль) в DMF (1 мл), и нагревали реакционную смесь при 70°С в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением 15 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-(4-(метилсульфонил)фенокси)-5-нитропиридина (0,650 г, 69,89%) в виде желтовато-оранжевого твердого вещества. MS: 295,03 [М+1]
[0076] Стадия 2: Синтез 6-(4-(метилсульфонил)фенокси)пиридин-3-амина
4
+
[0077] К перемешанному раствору 2-(4-(метилсульфонил)фенокси)-5-нитропиридина (0,5 г, 1,70 ммоль) в EtOH (8 мл) добавляли порошковое железо (0,374 г, 6,80 ммоль), а затем добавляли насыщенный водн. раствор NHCl (5 мл), и нагревали реакционную смесь при 50°С в течение 90 мин. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь фильтровали через слой Celite, и промывали слой Celite этилацетатом. Фильтрат промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6-(4-(метилсульфонил)фенокси)пиридин-3-амина (0,39 г, 87,05%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 264,88 [М+1]
[0078] Стадия 3: Синтез 5-(4-(метилсульфонил)фенокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина
3
+
[0079] К перемешанному раствору KSCN (0,219 г, 2,24 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли 6-(4-(метилсульфонил)фенокси)пиридин-3-амин (0,150 г, 0,56 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (1 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли бром (0,03 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC и MS. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли воду. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением остатка. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водн. раствором NaHCO (3×50 мл), солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 5-(4-(метилсульфонил)фенокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина (0,1 г, 54,94%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 322,06 [М+1]
[0080] Стадия 4: Синтез 5-(4-(метилсульфонил)фенокси)-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина
2
+
[0081] К перемешанному раствору 5-(4-(метилсульфонил)фенокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина (1,0 г, 3,10 ммоль) в ACN (10 мл) при 0°С добавляли CuCl (0,617 г, 4,59 ммоль). Спустя 15 мин, к реакционной смеси добавляли tBuONO (0,55 мл), растворенный в ACN (1 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к остатку добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 30% этилацетат в гексане) с получением 5-(4-(метилсульфонил)-фенокси)-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина (0,710 г, 67,04%) в виде желтого твердого вещества. MS: 340,96 [М+1]
[0082] Стадия 5: Синтез 2-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((метилсульфонил)фенокси)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[0083] К перемешанному раствору 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ола (37 мг, 0,17 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (8 мг, 0,22 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 15 мин. Спустя 15 мин, к реакционной смеси добавляли 5-(4-(метилсульфонил)фенокси)-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридин (37 мг, 0,17 ммоль), растворенный в DMF, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 35% этилацетат в гексане) с получением 2-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((метилсульфонил)фенокси)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,015 г, 20,4%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 516,18 [М+1]
[0084] Пример 4: 5-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1009]
[0085] Стадия 1: Синтез 1-бензилпиперидин-4-ил)метанол
3
+
[0086] К перемешанному раствору (пиперидин-4-ил)метанола (1 г, 8,68 ммоль) в ACN (10 мл) добавляли DIPEA (3,02 мл, 1,36 ммоль), а затем добавляли бензилбромид (1,2 мл, 17,36 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 60°С в течение ночи. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии Combiflash™ (элюент 1% СНОН в DCM) с получением (1-бензилпиперидин-4-ил)метанола (1,40 г, 78,65%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 206,42 [М+1]
[0087] Стадия 2: Синтез 2-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)-5-нитропиридин
+
[0088] К перемешанному раствору (1-бензилпиперидин-4-ил)метанола (1,29 г, 0,6,32 ммоль) в DMF(5 мл) при 0°С добавляли NaH (189 мг, 4,74 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 15 мин. Спустя 15 мин, к реакционной смеси добавляли 2-хлор-5-нитропиридин (0,5 г, 03,16 ммоль), и оставляли реакционную смесь на 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 50% ЕА в гексане) с получением 2-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)-5-нитропиридина (0,4 г, 38,38%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 328,49 [М+1]
[0089] Стадия 3: Синтез 6-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-амин
4
+
[0090] К перемешанному раствору 2-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)-5-нитропиридина (0,4 г, 1,22 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли порошковое железо (0,269 г, 4,89 ммоль), а затем добавляли насыщенный водн. раствор NHCl (5 мл), и нагревали реакционную смесь при 50°С в течение 4 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь фильтровали через слой Celite с этилацетатом. Фильтрат промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)-пиридин-3-амина (0,32 г, 84,21%) в виде желтого твердого вещества. MS: 298,2 [М+1]
[0091] Стадия 4: Синтез 5-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина
3
+
[0092] К суспензии KSCN (0,065 г, 0,66 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли 6-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-амин (0,05 г, 0,168 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (1 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. Спустя 15 мин, К реакционной смеси при комнатной температуре по каплям добавляли бром (0,01 мл, 0,21 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (1 мл), и оставляли реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC и MS. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли воду. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением остатка. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали води, раствором NaHCO (3×20 мл), солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 5-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина (0,040 г, 67,67%) в виде красного твердого вещества. MS: 354,0 [М+1]
[0093] Стадия 5: Синтез 5-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина
2
t
+
[0094] К перемешанному раствору 5-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина (0,3 г, 0,86 ммоль) в ACN (4 мл) при 0°С добавляли CuCl (169 мг, 1,27 ммоль). Спустя 15 мин, к реакционной смеси добавляли BuONO (0,15 мл, 1,27 ммоль), растворенный в ACN, и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением 5-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина (08 г, 25,25%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 374,11 [М+1]
[0095] Стадия 6: Синтез 5-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
3
+
[0096] К перемешанному раствору 5-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 0,08 ммоль) и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (0,017 г, 0,08 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли NaCO (0,025 г, 0,24 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и продували азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли тетракис (0,009 г, 0,008 ммоль), а затем нагревали при 100°С в течение ночи. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 5% СНОН в DCM) с получением 5-((1-бензилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,0014 г, 3,58%) в виде бледно-желтого маслянистого соединения. MS: 494,21 [М+1]
[0097] Пример 5: изопропил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат [1012]
[0098] Стадия 1 Синтез трет-бутил-4-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
+
[0099] К перемешанному раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,074 г, 0,400 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0,155 г, 1,202 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, добавляли 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридин (0,1 г, 0,400 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 15% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,110 г, 68,75%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 399,02 [М+1]
[00100] Стадия 2 Синтез гидрохлорида 5-бром-2-(пиперазин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00101] К перемешанному раствору трет-бутил-4-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,1 г, 0,250 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (0,5 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением гидрохлорида 5-бром-2-(пиперазин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,080 г, 95,23%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 299,2 [М+1]
[00102] Стадия 3 Синтез изопропил-4-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
2
4
+
[00103] К перемешанному раствору гидрохлорида 5-бром-2-(пиперазин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,08 г, 0,238 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли TEA (0,06 мл, 0,476 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к смеси добавляли изопропилхлороформиат (2М в толуоле) (0,179 мл, 0,358 ммоль), и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над NaSO, упаривали в условиях пониженного давления с получением изопропил-4-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (0,050 г, 54,94%) в виде желтого твердого вещества. MS: 385,03 [М+1]
[00104] Стадия 4 Синтез изопропил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
2
3
2
+
[00105] К перемешанному раствору изопропил-4-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,05 г, 0,129 ммоль) и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (0,031 г, 0,155 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли KCO (0,053 г, 0,389 ммоль) в воде (2 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли PdCl(dppf) (0,009 г, 0,0129 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (элюент 30% EtOAc в гексане) с получением изопропил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,042 г, 70,00%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 460,2 [М+1]
[00106] Пример 6: Изопропил-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)карбонат [1019]
[00107] Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата
+
[00108] К перемешанному раствору DCM (5 мл) при -78°С добавляли оксалилхлорид (0,59 мл, 6,97 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при -78°С в течение 15 мин. Спустя 15 мин, по каплям медленно добавляли DMSO (0,75 мл, 10,69 ммоль), затем оставляли реакционную смесь перемешиваться при -78°С в течение 15 мин. Спустя 15 мин, к реакционной смеси при -78°С добавляли трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 4,65 ммоль), растворенный в DCM (5 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при указанной температуре в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли TEA (3,2 мл, 23,25 ммоль), а затем перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (0,99 г, 98,98%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 214,2 [М+1]
[00109] Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата
4
+
[00110] К перемешанному раствору трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (0,5 г, 2,34 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли MeMgBr (1,5М в THF) (3 мл, 4,68 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением водн. NHCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 525 мг (97,7%) трет-бутил-4-(1-гидроксиэтал)пиперидин-1-карбоксилата. MS: 230,2 [М+1]
[00111] Стадия 3: Синтез трет-бутил-4-(1-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата
+
[00112] К перемешанному раствору трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,520 г, 2,27 ммоль) в DMF(5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,113 г, 2,84 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси при 0°С добавляли 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридин (0,470 г, 1,89 ммоль), растворенный в DMF (2 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Очистку неочищенного продукта проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 25% ЕА в гексане) с получением трет-бутил-4-(1-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,25 г, 29,90%) в виде бледно желтого твердого вещества. MS: 442,2 [М+1]
[00113] Стадия 4: Синтез трет-бутил-4-(1-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата
2
3
2
+
[00114] К перемешанному раствору трет-бутил-4-(1-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,150 г, 0,346 ммоль) и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (0,074 г, 0,37 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли KCO (0,093 г, 0,62 ммоль), растворенный в воде (1,5 мл), и продували реакционную смесь азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,012 г, 0,017 ммоль), а затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом MS. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Очистку неочищенного продукта проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 30% этилацетат в гексане) с получением трет-бутил-4-(1-(5-(4-(метилсульфонил)-фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,090 г, 51,4%) в виде бледно желтого твердого вещества. MS: 518,2 [М+1]
[00115] Стадия 5: Синтез гидрохлорида 5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b] пиридин-2-ола
+
[00116] К перемешанному раствору 4-(1-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,09 г, 0,17 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением гидрохлорида 5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ола (0,059 г, 84,70%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 307,2 [М+1]
[00117] Стадия 6: Синтез изопропил-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбоната
3
+
[00118] К перемешанному раствору гидрохлорида 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ола (0,030 г, 0,09 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли EtN (0,04 мл, 0,29 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. Спустя 15 мин, к реакционной смеси добавляли этилхлороформиат (0,023 г, 0,18 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Очистку неочищенного продукта проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 40% этилацетат в гексане) с получением изопропил-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбоната (0,0056 г, 14,73%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 393,02 [М+1]
[00119] Пример 7: 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамид [1022]
[00120] Стадия 1: Синтез 5-бром-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
+
[00121] К перемешанному раствору 4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидина (0,13 мг, 0,65 ммоль) в DMF (6 мл), при 0°С добавляли CsCO (0,631 г, 1,94 ммоль), и оставляли реакционную смесь при 0°С на 30,0 мин. Затем, к реакционной смеси добавляли 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридин (0,16 г, 0,65 ммоль), и нагревали реакционную смесь до к.т. в течение следующих 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь гасили добавлением ледяной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя соединение 20% этилацетатом в гексане, и концентрировали с получением 5-бром-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,16 г, 60,89%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. MS: 408,04 [М+1].
[00122] Стадия 2: Синтез 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)бензойной кислоты
2
3
2
+
[00123] К перемешанному раствору 5-бром-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,1 г, 0,25 ммоль) и соответствующей бороновой кислоты (0,045 г, 0,27 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли KCO (0,102 г, 0,74 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и продували реакционную смесь азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,009 мг, 0,01 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 35% этилацетата в гексане, и концентрировали с получением 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)бензойной кислоты (0,06 г, 54,38%) в виде белого твердого вещества. MS: 450,15 [М+1].
[00124] Стадия 3: Синтез 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридан-5-ил)-N,N-диметилбензамида (1022).
+
[00125] К перемешанному раствору 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)бензойной кислоты (0,03 г, 0,07 ммоль) и гидрохлорида диметиламина (0,008 г, 0,10 ммоль) в DMF (5,0 мл), добавляли НОВТ (0,015 г, 0,10 ммоль), EDC⋅HCl (0,019 г, 0,10 ммоль) и NMM (0,04 мл,0,33 ммоль), и оставляли реакционную смесь при к.т. на 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь гасили добавление охлажденной воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Очистку неочищенного соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 15% этилацетат в гексане), и концентрировали с получением 4-(2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамида MKP 10052.01 (0,02 г, 62,87%) в виде белого твердого вещества. MS: 477,20 [М+1].
[00126] Пример 8: N-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-амин [1025]
[00127] Стадия 1: Синтез N-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-5-нитропиридин-2-амина
+
[00128] К перемешанному раствору 3-фтор-4-(метилсульфонил)бензоламина (0,051 г, 0,27 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°С добавляли NaH (0,019 г, 0,49 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 15 мин. Спустя 15 мин, к реакционной смеси добавляли 2-бром-5-нитропиридин (50 мг, 0,24 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество разбавляли этилацетатом, и несколько раз промывали органический слой холодным 1н раствором HCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением N-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-5-нитропиридин-2-амина (0,035 г, 46,05%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 311,93 [М+1]
[00129] Стадия 2: Синтез 6-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенокси)пиридин-3-амина
4
+
[00130] К перемешанному раствору N-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-5-нитропиридин-2-амина (0,350 г, 1,12 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли порошковое железо (0,310 г, 5,64 ммоль), затем добавляли насыщенный водн. раствор NHCl (5 мл), а затем нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь фильтровали через слой Celite с этилацетатом. Фильтрат промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенокси)пиридин-3-амина (0,290 г, 91,40%) в виде коричневого твердого вещества. MS: 283,1 [М+1]
[00131] Стадия 3: Синтез N-5-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2,5-диамина
3
+
[00132] К суспендированному KSCN (0,274 г, 2,81 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли 6-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенокси)пиридин-3-амин (0,020 г, 0,71 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (1 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. Спустя 15 мин, к реакционной смеси при -20°С по каплям добавляли бром (0,04 мл, 0,92 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при -20°С в течение 15 мин. Спустя 15 мин, смесь доводили до комнатной температуры, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC и MS. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли воду. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением остатка. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водн. раствором NaHCO (3×50 мл), солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением N-5-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2,5-диамина (0,15 г, 62,5%) в виде коричневого твердого вещества. MS: 340,0 [М+1]
[00133] Стадия 4: Синтез 2-хлор-N-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-амина
2
t
+
[00134] К перемешанному раствору N-5-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2,5-диамина (0,075 г, 0,22 ммоль) в ACN (3 мл) при 0°С добавляли CuCl (0,044 г, 4,59 ммоль). Спустя 15 мин, к реакционной смеси добавляли BuONO (0,03 мл, 0,32 ммоль), растворенный в ACN, и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 15% этилацетат в гексане) с получением 2-хлор-N-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-тиазоло[5,4-b]пиридин-5-амина (0,035 г, 44,8%) в виде белого твердого вещества. MS: 358,0 [М+1]
[00135] Стадия 5: Синтез N-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-амина
2
3
+
[00136] К смеси 2-хлор-N-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-амина (0,030 г, 0,08 ммоль) и гидрохлорида 4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидина (0,021 г, 0,09 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли CsCO (0,081 г, 0,25 ммоль), а затем нагревали при 70°С в течение ночи. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 22% ацетон в гексане) с получением N-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-амина (0,0028 г, 6,5%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 517,1 [М+1]
[00137] Пример 9: N,N-диметил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид [1028]
[00138] Стадия 1: Синтез гидрохлорида 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00139] К перемешанному раствору гидрохлорида 2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,02 г, 0,049 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли Pd/C (0,006 г, 0,3% масс/масс), и гидрировали подаваемым из баллона водородом в течение 30 мин. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу фильтровали через Celite, и упаривали фильтрат в условиях пониженного давления с получением гидрохлорида 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,02 г, 100%) в виде белого твердого вещества. MS: 410,9 [М+1]
[00140] Стадия 2: Синтез N,N-диметил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамида
3
+
[00141] К перемешанному раствору гидрохлорида 2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-(4(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,02 г, 0,049 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°С добавляли EtN (0,02 мл, 0,146 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. Спустя 15 мин, к реакционной смеси добавляли хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты (0,056 г, 0,053 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 40% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением N,N-диметил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамида (0,01 г, 46%) в виде белого твердого вещества. MS: 445,5 [М+1]
[00142] Пример 10: 3-циклопропил-5-(4-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол [1033]
[00143] Стадия 1: Синтез 1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-она
3
+
[00144] К раствору 4-оксопиперидин-1-карбонитрила (0,15 г, 0,24 ммоль) и N-гидроксициклопропанкарбоксамидина (0,15 г, 0,29 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли хлорид цинка (0,094 г, 0,29 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем, к смеси добавляли конц. HCl (0,6 мл, 0,717 ммоль), и нагревали при 60°С в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, растворители удаляли досуха в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в нас. водн. растворе NaHCO и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-она (0,13 г, 52%) в виде желтого масла. MS: 208,23 [М+1]
[00145] Стадия 2: Синтез 1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ола
+
[00146] К перемешанному раствору 1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-она (0,13 г, 0,62 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли боргидрид натрия (0,014 г, 0,376 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли воду (5 мл), и экстрагировали продукт этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ола (0,09 г, 68,93%) в виде красновато-коричневого твердого вещества. MS: 210,24 [М+1]
[00147] Стадия 3: Синтез 2-(1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00148] К перемешанному раствору 1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ола (0,09 г, 0,04 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,019 г, 0,08 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли раствор 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина (0,089 г, 0,044 ммоль) в DMF(1 мл), и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-(1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,07 г, 46%) в виде коричневого твердого вещества. MS: 423,3 [М+1]
[00149] Стадия 4: Синтез 2-(1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00150] К перемешанному раствору 2-(1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,025 г, 0,0592 ммоль) и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (0,013 г, 0,0651 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли раствор KCO (0,016 г, 0,118) в воде (1 мл), и продували полученную смесь азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,002 г, 0,0029 ммоль), и нагревали смесь при 90°С в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 30-40% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 2-(1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,004 г, 13,6%) в виде белого твердого вещества. MS: 498,59 [М+1]
[00151] Пример 11: 3-изопропил-5-(4-(2-метокси-1-((5-(4-(метилсульфонил)-фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол [1036]
[00152] Стадия 1: Синтез гидрохлорида этилпиперидин-4-карбоксилата
2
+
[00153] К перемешанному раствору пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,0 г) в этаноле (500 мл), при 0°С по каплям добавляли SOCl, а затем нагревали реакционную смесь при 90°С в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, все летучие вещества упаривали с получением липкой массы, которую растирали с пентаном, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, и сушили твердое вещество в условиях вакуума с получением гидрохлорида этилпиперидин-4-карбоксилата (12,0 г, 80,05%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 158,11 [М+1]
[00154] Стадия 2: Синтез трет-бутилэтилпиперидин-1,4-дикарбоксилата
3
2
4
+
[00155] К перемешанному раствору гидрохлорида этилпиперидин-4-карбоксилата (12,0 г, 62,33 ммоль) в DCM (200 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли TEA (18,92 г, 187,01 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 15 мин. Спустя 15 мин, к смеси добавляли Вос-ангидрид (20,40 г, 93,50 ммоль), и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, NaHCO, солевым раствором, сушили над NaSO, упаривали в условиях пониженного давления с получением трет-бутилэтилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (20,15 г, 92,98%) в виде белого твердого вещества. MS: 258,16 [М+1]
[00156] Стадия 3: Синтез трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата
2
4
+
[00157] К перемешанному раствору трет-бутилэтилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (20 г, 77,72 ммоль) в THF (200 мл) при 0°С добавляли LAH (14,74 г, 0,926 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 45°С в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу разбавляли EtOAc, водой, и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над NaSO, и упаривали в условиях пониженного давления с получением трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (12,15 г, 72,53%) в виде белого твердого вещества. MS: 216,15 [М+1]
[00158] Стадия 4: Синтез гидрохлорида (пиперидин-4-ил)метанола
+
[00159] К перемешанному раствору трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (12 г, 0,439 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (50 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением гидрохлорида (пиперидин-4-ил)метанола (6,2 г, 77,00%) в виде белого твердого вещества. MS: 116,2 [М+1]
[00160] Стадия 5: 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонитрил
3
2
4
+
[00161] К перемешанному раствору гидрохлорида (пиперидин-4-ил)метанола (3,2 г, 21,09 ммоль) в DCM (100 мл) при комнатной температуре добавляли NaHCO (5,31 г, 63,29 ммоль) в воде (2 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 15 мин. Спустя 15 мин, к реакционной массе добавляли CNBr (2,68 г, 25,31 ммоль), и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над NaSO, упаривали в условиях пониженного давления с получением 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонитрила (2,8 г, выход 96,55%) в виде светло-желтой липкой массы. MS: 141,18 [М+1]
[00162] Стадия 6:(1 -(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метанол
2
3
+
[00163] К перемешанному раствору 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонитрила (2,8 г, 19,97 ммоль) и N-гидроксиизобутирамидина (2,03 г, 19,97 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли ZnCl (4,08 г, 29,961 ммоль), суспендированный 10 мл этанола, и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Спустя 2 ч (промежуточный продукт подтверждали методом TLC), к смеси добавляли конц. HCl (20 мл), и нагревали при 50°С в течение 16 ч. По завершению реакции, реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли водн. раствор NaHCO и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 1% МеОН в DCM) с получением (1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метанола (2,5 г, 55,67%) в виде желтого масла. MS: 226,29 [М+1]
[00164] Стадия 7: Синтез 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-карбальдегида
+
[00165] К DCM (50 мл) при -78°С добавляли оксалилхлорид (3,35 г, 2,643 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 15 мин. Спустя 15 мин, к реакционной массе по каплям медленно добавляли DMSO (3,44 г, 44,05 ммоль), и перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Затем, к реакционной массе при -78°С добавляли (1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метанол (2,0 г, 8,810 ммоль) в DCM (5 мл), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при той же температуре в течение 2 ч. Спустя 2 ч, к реакционной массе добавляли TEA (6,24 г, 61,67 ммоль), и оставляли при -78°С на 30 мин. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 1% МеОН в DCM) с получением 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-карбальдегида (1,5 г, 55,67%) в виде не совсем желтого масла. MS: 223,13 [М+1]
[00166] Стадия 8: Синтез 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(оксиран-2-ил)пиперидина
2
4
+
[00167] К раствору йодида триметилсульфоксония (0,1 г, 0,447 ммоль) в DMSO (10 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (0,017 г, 0,447 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной массе добавляли 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-карбальдегид (0,1 г, 0,447 ммоль), и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над NaSO, упаривали в условиях пониженного давления с получением 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(оксиран-2-ил)пиперидина (0,102 г, выход 96,22%) в виде светло-желтой липкой массы. MS: 238,15 [М+1]
[00168] Стадия 9: Синтез 1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-2-метоксиэтанола
3
2
4
+
[00169] К перемешанному раствору 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(оксиран-2-ил)пиперидина (0,1 г, 0,420 ммоль) в МеОН (15 мл) при комнатной температуре добавляли NaOCH (0,022 г, 0,420 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 90°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над NaSO, упаривали в условиях пониженного давления с получением 1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-2-метоксиэтанола (0,1 г, выход 88,49%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 269,17 [М+1]
[00170] Стадия 10: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-2-метоксиэтокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00171] К перемешанному раствору 1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-2-метоксиэтанола (0,03 г, 0,092 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,0055 г, 0,138 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к смеси добавляли 2-хлор-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин (0,03 г, 0,092 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (элюент 30% EtOAc в гексане) с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)-2-метоксиэтокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,015 г, 29,41%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 558,1 [М+1]
[00172] Пример 12: 5-(4-(циклопропил((5-(4-(метилсульфонил)фенил)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол [1040]
[00173] Стадия 1: Синтез циклопропил-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метанола
4
+
[00174] К перемешанному раствору 1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-карбальдегида (0,1 г, 0,447 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли циклопропилмагнийбромид (0,7М в THF) (1,91 мл, 1,34 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением водн. NHCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 30% EtOAc в гексане) с получением циклопропил-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метанола (0,0645 г, 55,67%) в виде бесцветного масла. MS: 266,2 [М+1]
[00175] Стадия 2: Синтез 5-бром-2-(циклопропил(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00176] К перемешанному раствору циклопропил(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метанола (0,046 г, 0,176 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,0057 г, 0,240 ммоль), и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Спустя 1 ч, к реакционной массе добавляли 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридин (0,04 г, 0,160 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 10% EtOAc в гексане) с получением 5-бром-2-(циклопропил(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 39,47%) в виде белого твердого вещества. MS: 478,08 [М+1]
[00177] Стадия 3: Синтез 2-(циклопропил(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00178] К перемешанному раствору 5-бром-2-(циклопропил(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,025 г, 0,052 ммоль) и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (0,012 г, 0,062 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли KCO (0,021 г, 0,156 ммоль) в воде (2 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к смеси добавляли PdCl(dppf) (0,0019 г, 0,0026 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (элюент 35% EtOAc в гексане) с получением 2-(циклопропил(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,016 г, 57,14%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 548,2 [М+1]
[00179] Пример 13: 3-фтор-4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамид [1047]
[00180] Стадия 1: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина:
3
+
[00181] К суспензии NaH (0,0062 г, 0,26 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С в течение 15 мин добавляли раствор 1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,040 г, 0,192 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К полученной реакционной смеси добавляли 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридин (0,062 г, 0,24 ммоль), и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC до ее завершения. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением охлажденной льдом воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водн. раствором NaHCO и солевым раствором. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 0,040 г (52,63%) 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина в виде желтой маслянистой клейкой массы. MS: 452,37 [М+1]
[00182] Стадия 2: Синтез 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-3-фторбензойной кислоты:
2
3
2
+
[00183] К раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,040 г, 0,089 ммоль) и 2-фтор-4-карбокси-фенилбороновой кислоты (0,023 г, 0,11 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли KCO (0,032 г, 0,23 ммоль) (растворенный в 1 мл воды), и продували реакционную смесь азотом в течение 30 мин. К смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,0065 г, 0,09 ммоль), и снова продували азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC до ее завершения. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенной реакционной массы. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), и при комнатной температуре элюировали целевой продукт 1,3-1,6% ацетоном в MDC с получением 0,014 г (30,95%) 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-3-фторбензойной кислоты в виде беловато-серого твердого вещества. MS: 511,57 [М+1]
[00184] Стадия 3: Синтез 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-3-фтор-N,N-диметилбензамида:
+
К перемешанному раствору 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-3-фторбензойной кислоты (0,30 г, 0,058 ммоль) и гидрохлорида диметиламина (0,71 г, 0,0088 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли EDC⋅HCl (0,017 г, 0,088 ммоль), HoBt (0,018 г, 0,132 ммоль) и NMM (0,017 г). Затем, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Очистку неочищенного продукта проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 3% МеОН в DCM) с получением 0,03 г (95%) 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-3-фтор-N,N-диметилбензамида в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 539,1 [М+1] (СМ1001600201)
1
H-ЯМР: СМ1001600201
[00185] Пример 14: 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин [1054]
[00186] Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата
+
[00187] К DCM (50 мл) при -78°С добавляли оксалилхлорид (7,07 г, 55,74 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при -78°С в течение 15 мин. Спустя 15 мин, по каплям медленно добавляли DMSO (5,27 г, 74,32 ммоль), и перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Спустя 2 ч, к реакционной массе при -78°С добавляли трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (4,0 г, 18,58 ммоль) в DCM (10 мл), и перемешивали 2 ч. Затем, к смеси добавляли TEA (6,24 г, 61,67 ммоль), и перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (4,0 г, %) в виде желтого масла. MS: 214,14 [М+1]
[00188] Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата
4
+
[00189] К перемешанному раствору трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (4 г, 18,75 ммоль) в THF (200 мл) при 0°С добавляли MeMgBr (2М в THF) (46,88 мл, 93,77 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением вода. NHCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 25% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (2,6 г, 60,46%) в виде желтого масла. MS: 230,1 [М+1]
[00190] Стадия 3: Синтез гидрохлорида 1-(пиперидин-4-ил)этанола
+
[00191] К перемешанному раствору трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (2,5 г, 10,90 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (13,62 мл, 54,50 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, все летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления с получением гидрохлорида 1-(пиперидин-4-ил)этанола (1,5 г, 83,79%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 130,2 [М+1]
[00192] Стадия 4: Синтез 1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола
+
[00193] К перемешанному раствору гидрохлорида 1-(пиперидин-4-ил)этанола (0,1 г, 0,606 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0,15 г, 1,21 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли 2-хлор-5-пропилпиримидин (0,113 г, 0,727 ммоль), и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии Combiflash™ (Lumen) (элюент 30% EtOAc в гексане) с получением 1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,06 г, 39,73%) в виде желтого масла. MS: 250,1 [М+1]
[00194] Стадия 5: Синтез 2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин
+
[00195] К перемешанному раствору 1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,032 г, 0,132 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,0072 г, 0,180 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной массе добавляли 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридин (0,03 г, 0,120 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 10% EtOAc в гексане) с получением 2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,040 г, 64,28%) в виде белого твердого вещества. MS: 462,08 [М+1]
[00196] Стадия 6: Синтез 2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00197] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,04 г, 0,086 ммоль) и 4-(метилсульфонил)-фенилбороновой кислоты (0,020 г, 0,103 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли KCO (0,035 г, 0. 0,259 ммоль) в воде (2 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной массе добавляли PdCl(dppf) (0,0031 г, 0,004 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, все летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (элюент 30% EtOAc в гексане) с получением 2-(1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,028 г, 60,86%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 538,2 [М+1]
[00198] Пример 15: Изопропил-4-(1-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилат [1057]
[00199] Стадия 1: Синтез изопропил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата
+
[00200] К перемешанному раствору гидрохлорида 1-(пиперидин-4-ил)этанола (0,05 г, 0,301 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TEA (0,061 г, 0,603 ммоль), и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем, добавляли изопропилхлороформиат (2М в толуоле) (0,166 мл, 0,332 ммоль), и перемешивали при 0°С-25°С в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением изопропил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,07 г, 97,22%) в виде желтого масла. MS: 216,2 [М+1]
[00201] Стадия 2: Синтез изопропил-4-(1-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата
+
[00202] К перемешанному раствору изопропил-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,043 г, 0,200 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,012 г, 0,300 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к смеси добавляли 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридин (0,05 г, 0,200 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 10% EtOAc в гексане) с получением изопропил-4-(1-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,045 г, 52,94%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 428,06 [М+1]
[00203] Стадия 3: Синтез Изопропил-4-(1-(5-(4-(метилсульфонил)-фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата
2
3
2
+
[00204] К перемешанному раствору изопропил-4-(1-(5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,04 г, 0,0933 ммоль) и 4-(метилсульфонил)-фенилбороновой кислоты (0,037 г, 0,186 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли KCO (0,038 г, 0. 0,280 ммоль) в воде (2 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к смеси добавляли PdCl(dppf) (0,0034 г, 0,0046 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, все летучие вещества упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (элюент 30% EtOAc в гексане) сполучением изопропил-4-(1-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,007 г, 14,89%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 504,15 [М+1]
[00205] Пример 16: 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)-N-метилбензолсульфонамид [1062]
[00206] Стадия 1: Синтез 4-бромбензол-1-сульфонилхлорида
2
2
+
[00207] К перемешанному раствору 4-бромбензолтиола (0,5 г, 2,66 ммоль) в ACN (10 мл), при 25°С добавляли 30% НО (0,9 мл, 7,98 ммоль) и тетрахлорид титана (0,29 мл, 2,66 ммоль), и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали соединение этилацетатом, органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением 4-бромбензол-1-сульфонилхлорида (0,410 г, 60,69%) в виде белого твердого вещества. MS: 254,88 [М+1].
[00208] Стадия 2: Синтез 1-бром-4-(метиламиносульфонил)бензола
-
[00209] К перемешанному раствору гидрохлорида метиламина (0,13 г, 1,97 ммоль) в DCM добавляли DIPEA (0,52 мл, 2,95 ммоль) и 4-бромбензол-1-сульфонилхлорид (0,25 г, 0,98 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при к.т. в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 1-бром-4-(метиламиносульфонил)бензола (0,220 г, 89,74%) в виде желтого полутвердого вещества. MS: 248,0 [М1].
[00210] Стадия 3: Синтез 2-(4-(метиламиносульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
2
+
[00211] К перемешанному 1-бром-4-(метиламиносульфонил)бензолу (0,22 г, 0,88 ммоль) и бис(пинаколато)дибору (0,27 г, 1,06 ммоль) в диоксане (7,0 мл) добавляли ацетат калия (0,26 г, 2,65 ммоль), и дегазировали смесь азотом в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли PdCl(dppf) (0,033 г, 0,05 ммоль), и оставляли перемешиваться при 100°С в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, диоксан упаривали из реакционной смеси, и остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения, которое очищали методом колоночной Combiflash™ хроматографии (колонка 4,0 г); и элюировали 15% этилацетатом в гексане с получением 2-(4-(метиламиносульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,120 г, 45,70%) в виде белого твердого вещества. MS: 298,12 [М+1].
[00212] Стадия 4: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метиламиносульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
2
3
2
+
[00213] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 0,06 ммоль) и 2-(4-(метиламиносульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,02 г, 0,07 ммоль) в диоксане (5,0 мл), добавляли KCO (0,02 г, 0,17 ммоль), растворенный в воде (1,0 мл), и продували реакционную смесь азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,002 г, 0,003 ммоль), и нагревали при 90°С в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 50% этилацетата в гексане с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метиламиносульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,007 г, 19,41%) в виде белого твердого вещества. MS: 543,2 [М+1].
[00214] Пример 17: (R)-3-изопропил-5-(4-(1-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол [1071]
[00215] Стадия 1: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00216] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,03 г, 0,12 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,008 г, 0,18 ммоль), и оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридин (0,037 г, 0,15 ммоль) в DMF (1 мл), и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 20% EtOAc в гексане) с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,04 г, 71%) в виде светло-желтой липкой массы. MS: 452,37 [М+1]
[00217] Стадия 2: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
2
4
+
[00218] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,04 г, 0,688 ммоль) и пиридин-4-ил-4-бороновой кислоты (0,013 г, 0,10 ммоль) в смеси диоксанзода (10 мл) добавляли KCO (0,037 г, 0,26 ммоль), и продували азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,003 г, 0,004 ммоль), и нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над NaSO, упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Очистку неочищенного продукта проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 1,5% МеОН в DCM) с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,02 г, 50%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 451,18 [М+1]
[00219] Пример 18: N-(4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)фенил)метансульфонамид [1075]
[00220] Стадия 1: Синтез 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоламина
2
+
[00221] К перемешанному раствору 4-бромбензоламина (1,0 г, 5,8 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (1,78 г, 7,0 ммоль) в диоксане (15,0 мл) добавляли ацетат калия (1,71 г, 17,4 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 30,0 мин, и добавляли PdCl(dppf) (0,21 г, 0,3 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 100°С в течение 6 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, диоксан выпаривали из реакционной смеси, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения, которое очищали методом колоночной Combiflash™ хроматографии (колонка 4,0 г; элюент 20% этилацетат в гексане) с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоламина (0,65 г, 50,78%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 220,20 [М+1].
[00222] Стадия 2: Синтез 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)бензоламина
2
3
2
+
[00223] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,05 г, 0,11 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоламина (0,65 г, 50,78%) (0,03 г, 0,13 ммоль) в диоксане (5,0 мл) добавляли KCO (0,05 г, 0,33 ммоль), растворенный в воде (1,0 мл), и продували реакционную смесь азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,005 мг, 0,006 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 90°С в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 50% этилацетата в гексане с получением 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)бензоламина (0,04 г, 77,73%) в виде желтого полутвердого вещества. MS: 465,20 [М+1].
[00224] Стадия 3: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-((метилсульфонил)амино)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
-
[00225] К перемешанному раствору 4-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)бензоламина (0,02 г, 0,04 ммоль) в DCM (4,0 мл) при 0°С добавляли TEA (0,01 мл, 0,09 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,01 мл, 0,05 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при к.т. в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного соединения. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 50% этилацетата в гексане с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-((метилсульфонил)амино)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,015 г, 64,21%) в виде белого твердого вещества. MS: 541,20 [М1].
[00226] Пример 19: 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(1-(1-(5-винилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин [1089]
[00227] Стадия 1: Синтез 2-(1-(1-(5-винилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина
[00228] К перемешанному раствору 1-(1-(5-винилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,046 г, 0,1983 ммоль) в DMF (6 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,014 г, 0,3607 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Спустя 30 мин, к смеси добавляли раствор 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина (0,045 г, 0,1803 ммоль) в DMF (4 мл), и перемешивали в течение 4 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 15% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 2-(1-(1-(5-винилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 37,5%) в виде желтого масла. MS: 445,0 [М+1]
[00229] Стадия 2: Синтез 2-(1-(1-(5-винилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
2
3
2
[00230] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(5-винилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 0,0675 ммоль) и 4-(метилсульфонил)-фенилбороновой кислоты (0,016 г, 0,810 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли раствор KСО (0,028 г, 0,2027 ммоль) в воде (1 мл), и продували полученную смесь азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,0025 г, 0,00337 ммоль), и нагревали при 90°С в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 40% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 2-(1-(1-(5-винилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,016 г, 45,5%) в виде белого твердого вещества. MS: 521,2 [М+1]
[00231] Пример 20: 5-(4-(1-((5-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол [1101]
[00232] Стадия 1: Синтез (4-бром-2-фторфенил)(метил)сульфана
2
3
++
[00233] К перемешанному раствору (2-фторфенил)(метил)сульфана (0,5 г, 3,516 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°С по каплям добавляли Br (0,18 мл, 0,559 г, 3,516 ммоль) в DCM (1,0 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором NaHCO (30,0 мл) и этилацетатом (2×30 мл). Оба органических слоя объединяли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в условиях вакуума Полученный неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-8% DCM в гексане в качестве элюента) с получением 0,300 г (38,58%) (4-бром-2-фторфенил)(метил)сульфана в виде желтой жидкости. MS: 217,0, 219,1 [М1]
[00234] Стадия 2: Синтез 2-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
2
2
+
[00235] (4-Бром-2-фторфенил)(метил)сульфан (0,200 г, 0,904 ммоль), ацетат калия (0,266 г, 2,714 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (0,298 г, 1,175 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15,0 мл). Реакционную смесь дегазировали с использованием N в течение 30 мин. К смеси добавляли PdCldppf (0,044 г, 0,060 ммоль), и нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу фильтровали через слой Celite и промывали EtOAc (2×30 мл). Фильтрат упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-3% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 0,062 г 2-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветной смолы. MS: 271,2,272,2 [М+1]
[00236] Стадия 3: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00237] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,080 г, 0,177 ммоль) и 2-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,060 г, 0,221 ммоль) в диоксане (10 мл) при комнатной температуре добавляли KСО (0,073 г, 0,531 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли PdCl(dppf) (0,0064 г, 0,0088 ммоль), и нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли деминерализованную воду (30 мл), и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-30% этилацетат в гексане в качестве элюента) с получением 0,049 г (53,96%) 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина в виде желтой смолы. MS: 514,2 [М+1]
[00238] Стадия 4: 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин
+
[00239] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,048 г, 0,0934 ммоль) в ацетоне (10 мл), и при комнатной температуре добавляли оксон (0,057 г, 0,186 ммоль) в воде (2,0 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем, снова добавляли оксон (0,029 г, 0,0943 ммоль), и оставляли реакционную смесь нагреваться при 40°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли деминерализованную воду (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-50% этилацетат в гексане в качестве элюента) и снова очищали (нейтральный оксид алюминия, 0-40% этилацетат в гексане в качестве элюента) с получением 0,020 г (39,76%) 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(3-фтор-4-(метилсульфонил)-фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина в виде белого твердого вещества. MS: 546,2, 222,2 [М+1] HPLC: (98,99%)
[00240] Пример 21: 5-(4-(1-((5-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)окси)этил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол [1112]
[00241] Стадия 1: Синтез 4-бром-3-фторбензолтиола
3
+
[00242] К перемешанному раствору 4-бром-3-фторбензол-1-сульфонилхлорида (1 г, 0,088 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли PPh (4,3 г, 0,097 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре ниже 50°С в течение 15 мин. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл), перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин, затем водный слой отбрасывали, и экстрагировали органический слой 10% раствором NaOH, этот щелочной экстракт промывали толуолом, подкисляли добавлением разбавленного HCl и экстрагировали DCM. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 10% этилацетата в гексане в качестве элюента, и концентрировали с получением 4-бром-3-фторбензолтиола (0,5 г, 71%) в виде бесцветного масла. MS: 207,1 [М+1].
[00243] Стадия 2: Синтез (4-бром-3-фторфенил)(метил)сульфана
+
[00244] К перемешанному раствору 4-бром-3-фторбензолтиола (0,5 г, 2,4 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,146 г, 3,6 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли метилйодид (0,380 г, 2,6 ммоль) в THF (2 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением (4-бром-3-фторфенил)(метил)сульфана (0,450 г, 45%) в виде бесцветного масла. MS: 222,2 [М+1]
[00245] Стадия 3: Синтез 2-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана
2
2
+
[00246] К перемешанному раствору (4-бром-3-фторфенил)(метил)сульфана (0,2 г, 0,904 ммоль) добавляли ацетат калия (0,266 г, 2,714 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (298,38 г, 1,175 ммоль) в диоксане (15 мл). Реакционную массу дегазировали N в течение 30 мин. К ней добавляли PdCldppf (0,033,3 г, 0,060 ммоль), и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу фильтровали через слой Celite и промывали EtOAc (2×30 мл). Фильтрат упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-3% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,24 г) в виде бесцветной липкой массы. MS: 269,2 [М+1]
[00247] Стадия 4: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00248] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,04 г, 0,088 ммоль) и 2-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,035 г, 0,133 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли KСО (0,036 г, 0,26 ммоль) в воде (1 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,004 г, 0,004 ммоль), и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 30% этилацетата в гексане с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,009 г, 12%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 514,2 [М+1].
[00249] Стадия 5: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00250] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,009 г, 0,017 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли оксон (0,010 г, 0,035 ммоль) в воде (1,5 мл), и перемешивали реакционную массу в течение 16 ч при комнатной температуре. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, ацетон упаривали, остаток гасили добавлением воды, и экстрагировали соединение этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2% метанола в DCM с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,02 г, 62%) в виде белого твердого вещества. MS: 546,2 [М+1].
[00251] Пример 22: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(изотиазол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1124]
[00252] Стадия 1: Синтез 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изотиазол
2
3
+
[00253] К перемешанному раствору 4-бромизотиазола (0,2 г, 1,21 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (0,464 г, 1,81 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли АсОK (0,358 г, 3,61 ммоль) вместе с ТРР (0,032 г, 0,12 ммоль), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли Pd(dba) (0,056 г, 0,061 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу концентрировали в условиях пониженного давления и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (элюент 3% EtOAc в гексане) с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изотиазола (0,07 г, 27%) в виде желтого твердого вещества. MS: 212,1 [М+1]
[00254] Стадия 2: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(изотиазол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00255] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 0,0663 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изотиазола (0,017 г, 0,071 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли KСО (0,028 г, 0,19 ммоль) в воде (2 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли PdCl(dppf) (0,003 г, 0,0031 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 30% EtOAc в гексане) с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(изотиазол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,011 г, 36%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 457,1 [М+1]
[00256] Пример 23: 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-хлорпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1132]
[00257] Стадия 1: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-хлорпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00258] К раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,040 г, 0,089 ммоль) и 2-хлорпиридин-4-ил-4-бороновой кислоты (0,023 г, 0,11 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли KСО (0,032 г, 0,23 ммоль) (растворенный в 1 мл воды), и продували реакционную смесь азотом в течение 30 мин. К смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,0065 г, 0,09 ммоль), и снова продували азотом в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC до ее завершения. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенной реакционной массы. Очистку проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюирование целевого продукта начиналось при 7-10% EtOAc в н-гексане с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-хлорпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина в виде беловато-розового твердого вещества. MS: 485 [М+1]
[00259] Пример 24: 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1133]
[00260] Стадия 1: Синтез 5-бром-2-(метилтио)пиримидина
2
4
+
[00261] К перемешанному раствору 5-бром-2-хлорпиримидина (0,3 г, 1,563 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре добавляли метилмеркаптан (0,1 мл, 1,563 ммоль), и нагревали при 50°С в течение 3 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над NaSO и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 5% этилацетат в гексане) с получением чистого 5-бром-2-(метилтио)пиримидина (0,240 г, 75%) в виде белого твердого вещества. MS: 205,1 [М+1]
[00262] Стадия 2: Синтез 2-(метилтио)пиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты
4
+
[00263] К перемешанному раствору 5-бром-2-(метилтио)пиримидина (0,05 г, 0,241 ммоль) в THF (10 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (0,15 мл, 0,36 ммоль, 2,5 М в гексане), и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Затем, к реакционной смеси по каплям добавляли триизопропилборат (0,068 г, 0,361 ммоль), и перемешивали в течение 4 ч при -78°С. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и распределяли между насыщенным раствором NHCl и EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-(метилтио)пиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты (0,03 г, 73%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 171,1 [М+1]
[00264] Стадия 3: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00265] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,06 г, 0,0663 ммоль) и 2-(метилтио)пиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты (0,030 г, 0,071 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли KСО (0,073 г, 0,52 ммоль) в воде (2 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли PdCl(dppf) (0,007 г, 0,0088 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 30% EtOAc в гексане) с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,030 г, 45%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 498,1 [М+1]
[00266] Стадия 4: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00267] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 0,06 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли оксон (0,037 г, 0,12 ммоль) в воде (2 мл), а затем перемешивали реакционную массу при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, концентрировали в условиях пониженного давления и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 2% метанол в DCM) с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,012 г, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 530,1 [М+1]
[00268] Пример 25: 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1136]
[00269] Стадия 1: Синтез 2-хлорпиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты
2
4
+
[00270] К перемешанному раствору 5-бром-2-хлорпиримидина (1,0 г, 5,170 ммоль) в смеси THF:толуол (25 мл, 4:1) при -78°С по каплям добавляли n-BuLi (1,6 М в гексане) (3,87 мл, 5,61 ммоль). Оставляли перемешиваться при -78°С в течение 4 ч. По завершению реакции, реакционную массу разбавляли водой, перемешивали при к.т. в течение 1 ч и экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем, подкисляли до рН 2-3 добавлением 1н HCl, и экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над NaSO и упаривали в условиях пониженного давления с получением 2-хлорпиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты (0,6 г, 73,3%) в виде белого твердого вещества. MS: 159,3 [М+1]
[00271] Стадия 2: Синтез 2, 5-дихлорпиримидина
3
2
4
+
[00272] К перемешанному раствору 2-хлорпиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты (0,5 г, 3,164 ммоль) и CuCl (0,569 г, 6,329 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (0,084 г, 6,329 ммоль), и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили до рН-8 добавлением нас. раствора NaHCO и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над NaSO и упаривали в условиях пониженного давления с получением 2, 5-дихлорпиримидина (0,2 г, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 148,9 [М+1]
[00273] Стадия 3: Синтез 1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола
2
3
+
[00274] 1-(Пиперидин-4-ил)этанола гидрохлорид (0,344 г, 2,229 ммоль) растворяли в DMF (15,0 мл). К нему добавляли KСО (0,840 г, 6,081 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли 2,5-дихлорпиримидин (0,300 г, 2,027 ммоль), и оставляли перемешиваться при 60°С в течение 4 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли деминерализованную воду и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-30% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,230 г, 46,9%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 242,1 [М+1]
[00275] Стадия 4: Синтез (2S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этил-2-метокси-2-фенил ацетата
+
[00276] К перемешанному раствору 1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,22 г, 0,913 ммоль) и (S)-2-метокси-2-фенилуксусной кислоты (0,167 г, 1,005 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли DCC (0,226 г, 1,096 ммоль), DMAP (0,030 г, 0,246 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли деминерализованную воду (50 мл) и экстрагировали DCM (2×50 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-20% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением смеси 1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этил-2-метокси-2-фенилацетата (0,320 г), которую разделяли методом препаративной HPLC с получением (2S)-(R)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этил-2-метокси-2-фенилацетата (0,035 г, 19,71%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 390,15 [М+1]
[00277] Стадия 5: Синтез (R)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола:
2
3
+
[00278] К перемешанному раствору (S)-1-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этил-2-метокси-2-фенилацетата (0,035 г, 0,089 ммоль) в МеОН (5 мл) при комнатной температуре добавляли KСО (0,018 г, 0,134 ммоль) в воде (2,5 мл), и перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, все летучие вещества удаляли, к реакционной смеси добавляли деминерализованную воду и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (R)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,022 г, 100%) в виде белого твердого вещества. MS: 242,1 [М+1]
[00279] Стадия 6: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00280] К перемешанному раствору (R)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,020 г, 0,083 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,0067 г, 0,166 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной массе добавляли 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридин (0,025 г, 0,099 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-18% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,015 г, 37,59%) в виде не совсем белой смолы. MS: 454,0 [М+1]
[00281] Стадия 7: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00282] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,030 г, 0,066 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(метилтио)пиридина (0,026 г, 0,105 ммоль) в диоксане (4 мл) при комнатной температуре добавляли KСО (0,027 г, 0,198 ммоль) в воде (1,0 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли PdCl(dppf) (0,0024 г, 0,0033 ммоль), и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли деминерализованную воду и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-20% ацетон в гексане в качестве элюента) с получением 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,015 г, 45,39%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 499,1 [М+1]
[00283] Стадия 8: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
4
+
[00284] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,015 г, 0,030 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли оксон (0,018 г, 0,060 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 40°С в течение 16 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. Реакционную массу упаривали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над NaSO и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия, а затем силикагель 100-200 меш, 0-20% ацетон в гексане в качестве элюента) с получением 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,006 г, 37,58%) в виде не совсем белой липкой смолы. MS: 531,1 [М+1]
[00285] Пример 26: 2-(1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1137]
[00286] Стадия 1: Синтез 2-хлор-5-циклопропилпиримидина
2
3
2
+
[00287] К перемешанному раствору 5-бром-2-хлорпиримидина (0,1 г, 0,521 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,053 г, 0,625 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли KСО (0,216 г, 1,563 ммоль) в воде (2 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли Pd(OAc) (0,007 г, 0,026 ммоль) вместе с трициклогексилфосфином (0,014 г, 0,051 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 10% EtOAc в гексане) с получением 2-хлор-5-циклопропилпиримидина (0,038 г, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 155,1 [М+1]
[00288] Стадия 2: Синтез 1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола
[00289] К перемешанному раствору гидрохлорида 1-(пиперидин-4-ил)этанола (0,035 г, 0,212 ммоль) и 2-хлор-5-циклопропилпиримидина (0,032 г, 0,212 ммоль) в DMF (5 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат цезия и нагревали в течение 16 ч при 100°С. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% ацетона в гексане в качестве элюента с получением 1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,046 г, 88%) в виде бесцветного масла. MS: 248,2 [М+1]
Стадия 3: Синтез 2-(1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина
[00290] К перемешанному раствору 1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,050 г, 0,200 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,016 г, 0,404 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли раствор 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина (0,075 г, 0,300 ммоль) в DMF (2 мл), и перемешивали в течение 6 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 10% ацетона в гексане в качестве элюента с получением 2-(1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,046 г, 49%) в виде липкого твердого вещества. MS: 461,1 [М+1]
[00291] Стадия 4: Синтез 2-(1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00292] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 0,0663 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(метилтио)пиридина (0,019 г, 0,071 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли KСО (0,027 г, 0,19 ммоль) в воде (2 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли PdCl(dppf) (0,003 г, 0,0031 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 25% EtOAc в гексане) с получением 2-(1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,02 г, 62%) в виде светло-желтого липкого вещества. MS: 505,1 [М+1]
[00293] Стадия 5: Синтез 2-(1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00294] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 0,050 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли оксон (0,036 г, 0,11 ммоль) в воде (2 мл), а затем перемешивали реакционную массу при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, концентрировали в условиях пониженного давления и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 25% ацетон в гексане) с получением 2-(1-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)-пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,012 г, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 538,1 [М+1]
[00295] Пример 27: 1-(5-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)имидазолидин-2-он [1144]
[00296] Стадия 1: Синтез 1-(4-бромфенил)имидазолидин-2-она
[00297] К раствору 5-бром-2-йодпиридина (0,15 г, 0,53 ммоль) и имидазолидин-2-она (0,22 г, 2,65 ммоль) в н-бутаноле (15 мл) добавляли йодид меди (0,01 г, 0,053 ммоль), TMEDA (0,018, 0,15 ммоль) и карбонат калия (0,22 г, 1,59 ммоль), и нагревали смесь до 100°С в течение 5 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали путем промывки диэтиловым эфиром в гексане с получением 1-(4-бромфенил)имидазолидин-2-она (0,11 г, 89,8%) в виде желтого твердого вещества. MS: 242,08 [М+1]
[00298] Стадия 2: Синтез 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)имидазолидин-2-она
2
3
[00299] К раствору 1-(4-бромфенил)имидазолидин-2-она (0,05 г, 0,206 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (0,058 г, 0,22) в диоксане 5 мл после дегазирования смеси азотом в течение 30 мин добавляли Pd(dba) (0,09, 0,010 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,046, 0,016). Полученную смесь затем нагревали до 100°С в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли воду (5 мл), и экстрагировали продукт этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали путем промывки пентаном с получением 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)имидазолидин-2-она (0,025 г, 41,8%) в виде коричневого твердого вещества. MS: 290,14 [М+1]
[00300] Стадия 3: Синтез 1-(5-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)имидазолидин-2-она
2
[00301] К раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 0,06 ммоль) и 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)имидазолидин-2-она (0,023 г, 0,079 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) добавляли карбонат калия (0,027 г, 0,199 ммоль). После дегазирования смеси азотом в течение 30 мин добавляли Pd(dppf)Cl. Полученную смесь затем нагревали до 90°С в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием этилацетата в гексане (50%) в качестве элюента с получением 1-(5-(2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)имидазолидин-2-она (0,015 г, 42,2%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 535,63 [М+1]
[00302] Пример 28: 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1145]
[00303] Стадия 1: Синтез 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
2
4
+
[00304] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,04 г, 0,088 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(метилтио)пиридина (0,017 г, 0,097 ммоль) в диоксане (5,0 мл) добавляли KСО (0,036 г, 0,26 ммоль) в воде (1,0 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,004 г, 0,004 ммоль), и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды, экстрагировали этилацетатом и сушили над NaSO. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 30% этилацетат в гексане) с получением 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,032 г, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 522,57 [М+1]
[00305] Стадия 2: Синтез 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
4
+
[00306] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,032 г, 0,062 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) добавляли оксон (0,019 г, 0,12 ммоль) в воде (1,5 мл), и перемешивали реакционную массу при комнатной температуре в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу концентрировали, гасили добавлением воды, экстрагировали этилацетатом, сушили над NaSO и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2% метанола в DCM с получением 2-(1-(1-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,02 г, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 554,57 [М+1].
[00307] Пример 29: 2-(1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1148]
[00308] Стадия 1: Синтез 5-хлорпиразин-2-амина
+
[00309] К перемешанному раствору пиразин-2-амина (3 г, 31,545 ммоль) в безводном DCM (30 мл) в атмосфере азота добавляли NCS (4,2 г, 30,545 ммоль), и перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, добавляли DCM, и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 5-хлорпиразин-2-амина (0,59 г, 15%) в виде желтого твердого вещества. MS: 242,08 [М+1]
[00310] Стадия 2: Синтез 2,5-дихлорпиразина
[00311] К перемешанному раствору 5-хлорпиразин-2-амина (1 г, 7,751 ммоль) в конц. HCl (10 мл) при -10°С в течение 1 ч добавляли водн. раствор нитрита натрия (1,1 г, 15,89 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем при к.т. в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу нейтрализовали добавлением 50% раствора NaOH и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 2,5-дихлорпиразина (0,59 г, 15%) в виде бесцветного масла. MS: 184,1 [М-1]
[00312] Стадия 3: Синтез 1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола
+
[00313] К перемешанному раствору 2,5-дихлорпиразина (0,09 г, 0,608 ммоль) и гидрохлорида 1-(пиперидин-4-ил)этанола (0,12 г, 0,729 ммоль) в DMF (5 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат калия, и нагревали в течение 12 ч при 100°С. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,08 г, 54,6%) в виде желтого масла. MS: 242,7 [М+1]
[00314] Стадия 4: Синтез 2-(1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00315] К перемешанному раствору 1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,03 г, 0,124 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (0,01 г, 0,248 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли раствор 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина (0,034 г, 0,136 ммоль) в DMF (2 мл), и перемешивали в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 2-(1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 55,9%) в виде белого твердого вещества. MS: 455,7 [М+1]
[00316] Стадия 5: Синтез 2-(1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
+
[00317] К раствору 2-(1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,01 г, 0,022 ммоль) и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты (0,005 г, 0,026 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) добавляли карбонат калия (0,009 г, 0,066 ммоль). После дегазирования смеси азотом в течение 30 мин добавляли Pd(dppf)Cl (0,0008 г, 0,0011 ммоль). Полученную смесь затем нагревали до 90°С в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием этилацетата в гексане (40%) в качестве элюента с получением 2-(1-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,003 г, 25,8%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 531,0 [М+1]
[00318] Пример 30: 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1152]
[00319] Стадия 1: Синтез 5-бром-2-(трифторметил)пиридина
2
4
+
[00320] К перемешанному раствору 2,5-дибромпиридина (0,1 г, 0,421 ммоль) в DMF (5,0 мл) добавляли метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (0,405 г, 2,109 ммоль) вместе с CuI (0,401 г, 2,109 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над NaSO и упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного 5-бром-2-(трифторметил)пиридина (0,07 г, 73%) в виде светло-желтого масла, которое переносил непосредственно на следующую стадию. MS: 227,28 [М+1]
[00321] Стадия 2: Синтез 6-(трифторметил)пиридин-3-ил-3-бороновой кислоты
4
+
[00322] К перемешанному раствору 5-бром-2-(трифторметил)пиридина (0,07 г, 0,309 ммоль) в THF (10 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (0,15 мл, 0,37 ммоль, 2,5 М в гексане), и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Затем, к реакционной смеси по каплям добавляли триизопропилборат (0,087 г, 0,464 ммоль), и перемешивали в течение 5 ч при -78°С. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и распределяли между насыщенным раствором NHCl и EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6-(трифторметил)пиридин-3-ил-3-бороновой кислоты (0,03 г, 50%) в виде не совсем белого липкого твердого вещества. MS: 192,1 [М+1]
[00323] Стадия 3: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00324] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,05 г, 0,11 ммоль) и 6-(трифторметил)пиридин-3-ил-3-бороновой кислоты (0,025 г, 0,13 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли KСО (0,046 г, 0,33 ммоль) в воде (2 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли PdCl(dppf) (0,004 г, 0,055 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 30% EtOAc в гексане) с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,010 г, 17%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 519,1 [М+1]
[00325] Пример 31: (S)-2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1154]
[00326] Стадия 1: Синтез (S)-2-(1-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
2
4
+
[00327] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(4-этилфенил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,04 г, 0,088 ммоль) и 2-(трифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,017 г, 0,097 ммоль) в диоксане (5,0 мл) добавляли KСО (0,036 г, 0,26 ммоль) в воде (1,0 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl (0,004 г, 0,004 ммоль), и нагревали 90°С в течение 4 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды, экстрагировали этилацетатом и сушили над NaSO. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного целевого соединения. Очистку соединения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, элюент 30% этилацетат в гексане) с получением 2-((S)-1-(1-(4-этилфенил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(трифторметил)-пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,032 г, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 513,22 [М+1]
[00328] Пример 32: 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1158]
[00329] Стадия 1: Синтез 5-бромпиразин-2-амина
+
[00330] К перемешанному раствору пиразин-2-амина (3 г, 31,545 ммоль) в безводном DCM (30 мл) в атмосфере азота добавляли NBS (5,6 г, 31,54 ммоль), и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, DCM добавляли и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием от 70% DCM в гексане до 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 5-бромпиразин-2-амина (3,4 г, 62,9%) в виде белого твердого вещества. MS: 175,1 [М+1]
[00331] Стадия 2: Синтез 2,5-дибромпиразина
+
[00332] К водн. раствору HBr при -15°С добавляли 5-бромпиразин-2-амин (3 г, 17,241 ммоль) и бром (8,2 г, 51,729 ммоль). Затем, к смеси в течение 1 ч при -10°С добавляли водн. раствор нитрита натрия (2,97 г, 43,0103 ммоль), поддерживая в процессе добавления внутреннюю температуру ниже 5°С, и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу нейтрализовали добавлением 40% раствора NaOH и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления (ниже 30°С) с получением 2,5-дибромпиразина (1 г, 24,4%) в виде коричневого масла. MS: 238,8 [М+1]
[00333] Стадия 3: Синтез 2-бром-5-(метилтио)пиразина
+
[00334] К перемешанному раствору 2,5-дибромпиразина (0,45 г, 1,892 ммоль) в безводном THF (5 мл) при 0°С добавляли 21% водн. раствор тиометоксида натрия (0,94 мл г, 2,83 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, добавляли DCM, и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-бром-5-(метилтио)пиразина (0,3 г, 78%) в виде коричневого масла. MS: 206,08 [М+1]
[00335] Стадия 4: Синтез 2-(триметилстаннил)-5-(метилтио)пиразина
+
[00336] К перемешанному раствору 2-бром-5-(метилтио)пиразина (0,3 г, 1,471 ммоль) в толуоле добавляли гексаметилдиолово (0,48 г, 0,1,471 ммоль). После дегазирования смеси азотом в течение 30 мин, добавляли тетракис (0,017 г, 0,014 ммоль). Полученную смесь затем нагревали до 110°С в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли воду (5 мл), и экстрагировали продукт этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество растирали с пентаном и декантировали, и снова промывали остаток пентаном. Объединенный пентановый слой концентрировали с получением 2-(триметилстаннил)-5-(метилтио)пиразина (0,3 г, 70,5%) в виде коричневого масла. MS: 289,9 [М+1]
[00337] Стадия 5: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилтио)пиразин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00338] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,15 г, 0,332 ммоль) и 2-(триметилстаннил)-5-(метилтио)пиразина (0,14 г, 0,498 ммоль) в толуоле после дегазирования смеси азотом в течение 30 мин добавляли тетракис (0,0038 г, 0,00332 ммоль). Полученную смесь затем нагревали до 110°С в течение 5 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли воду (5 мл), и экстрагировали продукт этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 3% ацетона в DCM в качестве элюента с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилтио)пиразин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 18,1%) в виде желтого твердого вещества. MS: 498,6 [М+1]
[00339] Стадия 6: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
+
[00340] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилтио)пиразин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 0,0603 ммоль) в ацетоне (5 мл) и воде (1 мл) добавляли оксон (0,055 г, 0,181 ммоль), и перемешивали смесь при 50°С в течение 8 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу фильтровали, фильтрат нейтрализовали добавлением 2 М раствора NaCO и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием 25% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилсульфонил)пиразин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,01 г, 31,3%) в виде белого твердого вещества. MS: 530,6 [М+1]
[00341] Пример 33: 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1161]
[00342] Стадия 1: Синтез 2-бром-5-(метилтио)пиридина
+
[00343] К перемешанному раствору 2,5-дибромпиридина (0,4 г, 1,688 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане) (0,8 мл, 2,026 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Затем, к реакционной смеси по каплям добавляли раствор DMDS (1,3 мл, 16,463 ммоль) в диэтиловом эфире, перемешивали в течение 1 ч при -78°С и в течение 1 ч при к.т. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением 1н HCl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 2% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 2-бром-5-(метилтио)пиридина (0,23 г, 66,7%) в виде желтого масла. MS: 205,0 [М+1]
[00344] Стадия 2: Синтез 2-(трибутилстаннил)-5-(метилтио)пиридина
+
[00345] К перемешанному раствору 2-бром-5-(метилтио)пиридина (0,23 г, 1,127 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане) (0,67 мл, 1,691 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Затем, к реакционной смеси по каплям добавляли трибутилхлорстаннан (0,55 г, 1,691 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при -78°С и в течение 2 ч при к.т. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением воды и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-(трибутилстаннил)-5-(метилтио)пиридина (0,26 г, 55,67%) в виде желтого масла. MS: 415,2 [М+1]
[00346] Стадия 3: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилтио)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00347] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,04 г, 0,0886 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)-5-(метилтио)пиридина (0,047 г, 0,115 ммоль) в толуоле (5 мл) после дегазирования смеси азотом в течение 30 мин добавляли тетракис (0,001 г, 0,00088 ммоль). Полученную смесь затем нагревали до 110°С в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли воду (5 мл), и экстрагировали продукт этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием DCM в качестве элюента с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилтио)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,015 г, 34%) в виде желтого твердого вещества. MS: 497,5 [М+1]
[00348] Стадия 4: Синтез 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
+
[00349] К перемешанному раствору 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилтио)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,015 г, 0,0302 ммоль) в ацетоне (5 мл) и воде (1 мл) добавляли оксон (0,027 г, 0,0907 ммоль), и перемешивали смесь при 50°С в течение 5 ч, а затем в течение ночи при к.т. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу фильтровали, фильтрат нейтрализовали добавлением 2 М раствора NaCO и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,005 г, 31,3%) в виде белого твердого вещества. MS: 529,6 [М+1]
[00350] Пример 34: 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(циклопропилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1164]
[00351] Стадия 1: Синтез циклопропантиола
+
[00352] К перемешанному раствору изопропилмагнийбромида (0,5 М в THF, 15 мл, 0,0075 ммоль) при 0°С малыми порциями добавляли порошок серы (0,24 г, 0,0075 ммоль), и нагревали до 50°С в течение 3 ч. Затем, при 0°С добавляли LAH (0,227 г, 0,006 ммоль), и нагревали до 65°С в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и добавляли 5% водн. серную кислоту (3 мл) и эфир (6 мл). Слои разделяли, и экстрагировали водный слой эфиром. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до половины объема с получением неочищенного циклопропантиола (0,25 г, 50% расчет.) в виде желтой жидкости. MS: 75,0 [М+1]
[00353] Стадия 2: Синтез 5-бром-2-(циклопропилтио)пиридина
+
[00354] К перемешанному раствору циклопропантиола (0,125 г, 1,688 ммоль) в DMSO (3 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (0,283 г, 2,532 ммоль), и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Спустя 15 мин, к реакционной смеси добавляли раствор 2,5-дибромпиридина (0,02 г, 0,844 ммоль) в DMSO (2 мл), и перемешивали в течение 5 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием 1% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 5-бром-2-(циклопропилтио)пиридина (0,082 г, 42,4%) в виде желтого масла. MS: 231,1 [М+1]
[00355] Стадия 3: Синтез 2-(циклопропилтио)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина
2
+
[00356] К раствору 5-бром-2-(циклопропилтио)пиридина (0,082 г, 0,356 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (0,126 г, 0,499) в диоксане (5 мл) добавляли карбонат калия (0,139 г, 1,426 ммоль). После дегазирования смеси азотом в течение 30 мин, добавляли Pd(dppf)Cl⋅DCM (0,029 г, 0,0356 ммоль). Полученную смесь затем нагревали до 100°С в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли воду (5 мл), и экстрагировали продукт этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали путем промывки пентаном с получением 2-(циклопропилтио)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,04 г, 40,5%) в виде желтого твердого вещества. MS: 278,1 [М+1]
[00357] Стадия 4: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(циклопропилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
+
[00358] К раствору 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 0,066 ммоль) и 2-(циклопропилтио)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,027 г, 0,099 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) добавляли карбонат калия (0,027 г, 0,199 ммоль). После дегазирования смеси азотом в течение 30 мин, добавляли Pd(dppf)Cl (0,0024, 0,0033). Полученную смесь затем нагревали до 90°С в течение 3 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием этилацетата в DCM (6%) в качестве элюента с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(циклопропилтио)-пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,018 г, 51,8%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: 523,6 [М+1]
[00359] Стадия 5: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(циклопропилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
+
[00360] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(циклопропилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,018 г, 0,0344 ммоль) в ацетоне (5 мл) и воде (1 мл) добавляли оксон (0,053 г, 0,172 ммоль), и перемешивали смесь при 50°С в течение 5 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу фильтровали, фильтрат нейтрализовали добавлением 2 М раствора NaCO и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием 12% ацетона в гексане в качестве элюента с получением 2-(1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(5-(метилсульфонил)-пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,006 г, 31,4%) в виде белого твердого вещества. MS: 555,6 [М+1]
[00361] Пример 16: 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1166]
[00362] Стадия 1: Синтез 4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксамидина
+
[00363] К перемешанному раствору гидрохлорида 1-(пиперидин-4-ил)этанола (2,6 г, 15,6 ммоль) в DMF (14 мл) добавляли 1Н-пиразол-1-карбоксамидин (2,3 г, 15,6 ммоль) и DIPEA (6,44 мл, 34,9 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 16 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, и декантировали надосадочную жидкость с маслянистого осадка. Осадок промывали диэтиловым эфиром, сушили в условиях вакуума с получением 4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксамидина (неочищ.) (2,68 г, 100%) в виде белого липкого твердого вещества. MS: 172,1 [М+1]
[00364] Стадия 2: Синтез 4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксамидина
2
3
2
+
[00365] К раствору 3,3,3-трифторпропановой кислоты (2,0 г, 15,6 ммоль) и DMF (14,5 мл, 187 ммоль), который поддерживали на HO-бане при 15-20°С, в течение 30 мин добавляли POCl (7,175 г, 46,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь наносили непосредственно на колонку с SiO. Элюирование начинали с 50% EtOAc в гексане, затем 100% EtOAc, затем 50% этанол в EtOAc и завершали этанолом с получением продукта. Этанол концентрировали в условиях пониженного давления с получением хлорида (Z)-N-(3-(диметиламино)-2-(трифторметил)-аллилиден)-N-метилметанаминия (2,3 г, 63,7%) в виде желтого масла. MS: 196,1 [М+1]
[00366] Стадия 3: Синтез 1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола
3
+
[00367] К перемешанному раствору 4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксамидина (0,3 г, 1,751 ммоль) и TEA (0,35 г, 3,465 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли хлорид (Z)-N-(3-(диметиламино)-2-(трифторметил)аллилиден)-N-метилметанаминия (0,606 г, 2,627 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 16 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли холодную деминерализованную воду, и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, насыщенным раствором NaHCO, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-14% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,140 г, 7,25%) в виде желтого твердого вещества. MS: 276,1 [М+1]
[00368] Стадия 4: Синтез (2S)-(R)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этил-2-метокси-2-фенилацетата
+
[00369] К перемешанному раствору 1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил)этанола (0,080 г, 0,290 ммоль) и (S)-2-метокси-2-фенилуксусной кислоты (0,048 г, 0,319 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DCC (0,089 г, 0,435 ммоль), DMAP (0,014 г, 0,116 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли деминерализованную воду, и экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-8% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 0,120 г смеси, которую разделяли методом препаративной HPLC с получением (2S)-(R)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этил-2-метокси-2-фенилацетата (0,016 г, 26,59%) в виде бесцветной смолы. MS: 424,2 [М+1]
[00370] Стадия 5: Синтез (R)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола
2
3
+
[00371] К перемешанному раствору (2S)-(R)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этил-2-метокси-2-фенилацетата (0,045 г, 0,106 ммоль) в МеОН (10 мл) при комнатной температуре добавляли KСО (0,029 г, 0,212 ммоль) в воде (5 мл), и перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, все летучие вещества удаляли, к реакционной смеси добавляли деминерализованную воду, и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (R)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,026 г, 88,8%) в виде белого твердого вещества. MS: 276,1 [М+1]
[00372] Стадия 6: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00373] К перемешанному раствору (R)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этанола (0,026 г, 0,094 ммоль) в DMF (8 мл) при к.т. добавляли гидрид натрия (0,011 г, 0,282 ммоль), и перемешивали в течение 30 мин. Спустя 30 мин, к реакционной массе добавляли 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридин (0,026 г, 0,104 ммоль) в DMF (1 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную смесь гасили добавлением ледяной воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали (силикагель 100-200 меш, 0-10% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,013 г, 28,1%) в виде желтого твердого вещества. MS: 454,0 [М+1]
[00374] Стадия 7: 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло [5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00375] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,020 г, 0,041 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(метилтио)пиридина (0,013 г, 0,053 ммоль) в диоксане (10 мл) при комнатной температуре добавляли KСО (0,017 г, 0,122 ммоль) в воде (2,0 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 30 мин. Затем, к ней добавляли PdCl(dppf) (0,0015 г, 0,0020 ммоль), и нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли деминерализованную воду, и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-15% ацетон в гексане в качестве элюента) с получением 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,018 г, 82,53%) в виде белого твердого вещества. MS: 533,1 [М+1]
[00376] Стадия 8: Синтез 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
+
[00377] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,012 г, 0,022 ммоль) в ацетоне (10,0 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли оксон (0,022 г, 0,067 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 16 ч. Затем, нагревали при 40°С в течение 4 ч. Завершение реакции отслеживали методом TLC. Реакционную массу упаривали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над NaSO, упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-50% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-((S)-1-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,006 г, 51,10%) в виде белого твердого вещества. MS: 565,1 [М+1]
[00378] Пример 35: 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1167]
[00379] Стадия 1: Синтез 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(метилтио)пиридина
2
2
+
[00380] 3-Бром-2-фтор-6-(метилтио)пиридин (0,050 г, 0,225 ммоль), ацетат калия (0,066 г, 0,675 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (0,074 г, 0,292 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10,0 мл). Реакционную смесь дегазировали с использованием N в течение 30 мин. К смеси добавляли PdCldppf (0,009 г, 0,011 ммоль), и нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу фильтровали через слой Celite и промывали EtOAc (2×30 мл). Фильтрат упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-10% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(метилтио)-пиридина (0,025 г, 40,9%) в виде бесцветной смолы. MS: 270,1 [М+1]
[00381] Стадия 2: 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
2
+
[00382] 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин (0,030 г, 0,0663 ммоль), карбонат калия (0,027 г, 0,198 ммоль) и 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(метилтио)пиридин (0,023 г, 0,0862 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10,0 мл). Реакционную смесь дегазировали с использованием N в течение 30 мин. К смеси добавляли PdCldppf (0,002 г, 0,003 ммоль), и нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, к реакционной смеси добавляли деминерализованную воду (30 мл), и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-50% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,029 г, 55,7%) в виде коричневого твердого вещества. MS: 515,16 [М+1]
[00383] Стадия 3: 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00384] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,019 г, 0,037 ммоль) в ацетоне (16 мл) и воде (4 мл) добавляли оксон (0,034 г, 0,110 ммоль), и перемешивали смесь при к.т. в течение 12 ч, а затем нагревали при 40°С в течение 2 ч. Развитие реакции отслеживали методом TLC. К реакционной смеси добавляли деминерализованную воду, и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-40% EtOAc в гексане в качестве элюента; затем, нейтральный оксид алюминия, 0-28% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-фтор-6-(метилсульфонил)-пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,005 г, 26,26%) в виде не совсем белого липкого твердого вещества. MS: 547,15 [М+1]
[00385] Пример 36: 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин [1168]
[00386] Стадия 1: Синтез 3-бром-2-метил-6-(метилтио)пиридина
2
4
+
[00387] К перемешанному раствору 5-бром-2-хлорпиримидина (0,3 г, 1,19 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре добавляли метилмеркаптан (0,4 мл, 1,19 ммоль), и перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Завершение реакции отслеживали методом TLC. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над NaSO, упаривали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюент 1% этилацетат в гексане) с получением чистого 3-бром-2-метил-6-(метилтио)пиридина (0,200 г, 76%) в виде светло-желтого масла. MS: 219,1 [М+1]
[00388] Стадия 2: Синтез 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(метилтио)пиридина
+
[00389] К перемешанному раствору 3-бром-2-метил-6-(метилтио)пиридина (0,05 г, 0,229 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (0,070 г, 0,275 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли АсОK (0,067 г, 0,688 ммоль), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли, PdCl2(dppf) (0,08 г, 0,011 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, реакционную массу концентрировали в условиях пониженного давления и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (элюент 1% ацетон в гексане) с получением 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(метилтио)пиридина. MS: 266,1 [М+1]
[00390] Стадия 3: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
2
3
2
+
[00391] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-бромтиазоло[5,4-b]пиридина (0,03 г, 0,066 ммоль) и 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(метилтио)пиридина (0,020 г, 0,0731 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли KСО (0,027 г, 0,199 ммоль) в воде (2 мл), и продували реакционную массу азотом в течение 30 мин. Затем, к смеси добавляли PdCl(dppf) (0,003 г, 0,0033 ммоль), и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 15% EtOAc в гексане) с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,010 г, 29%) в виде бесцветной липкой массы. MS: 511,1 [М+1]
[00392] Стадия 4: Синтез 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина
+
[00393] К перемешанному раствору 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,01 г, 0,019 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли оксон (0,012 г, 0,039 ммоль) в воде (2 мл), а затем перемешивали реакционную массу при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию отслеживали методом TLC. По завершению реакции, концентрировали в условиях пониженного давления и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш; элюент 25% ацетон в гексане) с получением 2-((S)-1-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)этокси)-5-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)тиазоло[5,4-b]пиридина (0,003 г, 30%) в виде бесцветной липкой массы. MS: 542,1 [М+1]
[00394] Пример 37: Метод анализа циклического AMP in vitro
[00395] Измерения сАМР проводили с использованием набора Dynamic 2 HTRF производства Cisbio в соответствии с протоколом производителя. Вкратце, клетки СНО-hGPR119 высевали в белый 384-луночный планшет небольшого объема с плотностью клеток 5000 клеток на лунку в 5 мкл. Конечные используемые концентрации IBMX и DMSO составляли 1 мМ и 0,5%, соответственно. Клетки обрабатывали в течение 60 минут при комнатной температуре различными концентрациями тестируемого соединения. Клетки лизировали буфером, содержащим анти-сАМР антитела и d2-cAMP реагенты, и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Измеряли HTRF с длиной волны возбуждения при 337 нм и длинами волн испускания при 665 нм и 620 нм в микропланшетном ридере (Flurostar, BMG Labtech). Для определения ЕС50 использовали программное обеспечение Graphpad prism.
[00396] Результаты: Результаты для соединений были представлены в виде выраженной в процентах индукции при 1 мкМ и ЕС50, и представлены ниже в Таблице 1 в настоящем документе.
[00397] NA: не активно; А++: <25 нМ; А+: от >25 до <50 нМ; А: от >50 до <100 нМ; В: от >100 нМ до 500 нМ; NT: не тестировали
[00398] Пример 38: Противодиабетический эффект соединений согласно настоящему изобретению в модели β-клеток поджелудочной железы (HIT-T15) in vitro
[00399] Культура клеток:
[00400] Клетки HIT-T15 выращивали в среде Хэма F12K с 2 мМ L-глутамина, содержащей 2,5% лошадиную сыворотку и 10% фетальную бычью сыворотку. Клетки выращивали при минимальной концентрации глюкозы для исследования секреции инсулина. Исследования осуществляли с количеством пассажей клеток от 65 до 72.
[00401] Метод анализа с AMP:
[00402] Клетки HIT-T15 высеивали в белый 384-луночный планшет небольшого объема с плотностью клеток 5000 клеток на лунку в 5 мкл. Конечные используемые концентрации IBMX и DMSO составляли 1 мМ и 0,5%, соответственно. Клетки обрабатывали в течение 60 минут при комнатной температуре различными концентрациями тестируемого соединения. Клетки лизировали буфером, содержащим анти-сАМР антитела и d2-cAMP реагенты, и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Измеряли HTRF с длиной волны возбуждения при 337 нм и длинами волн испускания при 665 нм и 620 нм в микропланшетном ридере (Flurostar, BMG Labtech). Для определения ЕС50 было использовано программное обеспечение Graphpad prism.
[00403] Было обнаружено, что характерные соединения согласно настоящему изобретению увеличивают сАМР при ЕС50 менее чем 10 мкМ. Соединения, обладающие ЕС50 менее чем 1 мкМ в методе анализа сАМР, могут быть предпочтительными.
[00404] Метод анализа секреции инсулина:
[00405] Для оценки усиления глюкозо-стимулированной секреции инсулина (GSIS) тестируемыми соединениями использовали клетки HIT-T15. Клетки высевали в 96-луночный планшет при плотности клеток 50000 клеток на лунку. Через 48 часов клетки промывали бикарбонатным буфером Кребса-Рингера (KRB) и инкубировали с буфером, содержащим 0,2 мМ глюкозы, в течение 30 минут. После двукратного инкубирования клеток в KRB буфере, содержащем 0,2 мМ глюкозы, клетки подвергали воздействию 11 мМ глюкозы и тестируемых соединений в концентрациях 10 мкМ и 1 мкМ в течение 1 часа. Супернатанты собирали для измерения секретируемого клетками инсулина. Инсулин измеряли с использованием набора для инсулинового теста производства Cisbio, следуя инструкциям производителя, со стандартной кривой известных концентраций инсулина. Для каждой лунки, содержание инсулина корректировали посредством вычитания уровня базальной секреции из значения для преинкубирования в отсутствие глюкозы. Данные анализировали с использованием программного обеспечения GraphPad prism 6.
Характерные соединения согласно настоящему изобретению были исследованы на их способность усиливать секрецию инсулина и продемонстрировали усиление секреции инсулина при ЕС50 менее чем 10 мкМ, однако соединения, демонстрирующие усиление секреции инсулина при ЕС50 менее чем 1 мкМ, могут быть предпочтительными.
[00406] Пример 39: Пероральный тест на толерантность к глюкозе
[00407] Самцов мышей C57BL/6 (8-10 недель) группировали на основании базальных уровней глюкозы, и не кормили животных в течение 16 часов. Уровень глюкозы каждого животного оценивали по крови, собранной из хвостовой вены, перед тем, как животным перорально вводили 0,5% Tween 80 и 0,5% NaCMC (контроль с растворителем) и соединения в концентрации 3 и 10 мг/кг (n=5). Спустя 30 минут после введения соединения, снова оценивали уровень глюкозы в крови, и всем животным перорально вводили раствор глюкозы 2 г/кг/10 мл (20%). Уровень глюкозы в крови оценивали во времени через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после введения глюкозы. Для оценки крови из хвостовой вены использовали глюкометр Accu-Check active.
[00408] Результаты:
[00409] Снижение уровня глюкозы, которое наблюдалось у животных, подвергавшихся обработке соединениями согласно настоящему изобретению, представлено в виде выраженного в процентах снижения AUC. Более выраженное снижение уровня глюкозы при пероральном тесте на толерантность к глюкозе указывает на эффективность соединения у этих видов грызунов. Соединения 1082, 1089, 1099, 1101, 1104, 1106, 1119, 1120 и 1135 продемонстрировали значительное зависимое от дозы снижение уровня глюкозы как при 3 мг/кг, так и при 10 мг/кг, соответственно.
[00410] Пример 40: Пероральный тест на толерантность к глюкозе у крыс Спрег-Доули:
Самцов крыс SD (8-10 недель) группировали на основании базальных уровней глюкозы, и не кормили животных в течение 16 часов. Уровень глюкозы каждого животного оценивали по крови, собранной из хвостовой вены, перед тем, как животным перорально вводили 0,5% Tween 80 и 0,5% NaCMC (контроль с растворителем) и соединения в концентрации 3 и 10 мг/кг (n=5). Спустя 30 минут после введения соединения, снова оценивали уровень глюкозы в крови, и всем животным перорально вводили раствор глюкозы 2 г/кг/10 мл (20%). Уровень глюкозы в крови оценивали во времени через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после введения глюкозы. Для оценки крови из хвостовой вены использовали глюкометр Accu-Check active.
[00411] Результаты:
[00412] Снижение уровня глюкозы, которое наблюдалось у животных, подвергавшихся обработке агонистами GPR119, представлено в виде выраженного в процентах снижения AUC. Более выраженное снижение уровня глюкозы при пероральном тесте на толерантность к глюкозе указывает на эффективность соединения у этих видов грызунов. Соединения 1082, 1099, 1101, 1104, 1106, 1119, 1120 и 1135 продемонстрировали значительное зависимое от дозы снижение уровня глюкозы как при 3 мг/кг, так и при 10 мг/кг, соответственно.
[00413] Пример 41: Секреция глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1):
2
Для исследования эффекта агонистов GPR119 на секрецию GLP-1 у мышей C57BL/6, животных группировали на основании базальных уровней глюкозы и не кормили в течение 16 часов. Животным вводили перорально растворитель или тестируемое соединение в концентрации 10 мг/кг (n=20). Спустя 30 минут после введения соединения, десять животных из каждой группы умерщвляли, и собирали кровь пункцией сердца. Оставшимся 10 животным в каждой группе вводили глюкозу в количестве 3 г/кг. Спустя 10 минут после введения глюкозы, животных умерщвляли посредством асфиксии подачей CO, и собирали кровь пункцией сердца. Чтобы избежать деградации активного GLP-1 в крови, в пробирки для сбора крови добавляли ингибитор DPP-IV. Содержание активного GLP-1 в плазме крови измеряли с использованием набора для ELISA производства Merck Millipore. Статистическое сравнение данных проводили путем однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим тестом Бонферрони.
[00414] Результаты:
[00415] Соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали существенное усиление секреции активного GLP-1. Соединения, которые продемонстрировали секрецию активного GLP-1, превышающую таковую для растворителя более чем в ~1 раз, могут быть предпочтительными.