СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛЕВРОМУТИЛИНОВ

1. Способ получения пиперидинил-сульфанил-ацетилмутилинов формулы
где атом углерода пиперидинового кольца, связанный с атомом серы, находится либо в (S)-конфигурации, либо в (R)-конфигурации, а 2-амино-3-метилбутирильная группа, связанная с пиперидиновым кольцом, находится либо в (S)-конфигурации, либо в (R)-конфигурации, включающий следующие этапы:
а) снятие защиты с N-защищенного пиперидинил-сульфанил-ацетил-мутилина формулы
и выделение соединения формулы
где атом углерода пиперидинового кольца, связанный с атомом серы, находится либо в (S)-конфигурации, либо в (R)-конфигурации, в свободной форме или в форме соли присоединения кислоты, в кристаллической форме,
б) ацилирование указанного соединения формулы III (R)- или (S)-валином, защищенным как енамин и активированным как смешанный ангидрид карбоновой кислоты, с образованием соединения формулы
1
2
1-4
3
1-4
где R и R означают Салкил, а R означает водород или Салкил,
в) снятие защиты с соединения формулы IV и выделение соединения формулы I.
2. Способ по п.1, в котором соединение формулы I выделяют в форме фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ по пп.1 и 2, в котором соединение формулы I выделяют в форме гидрохлорида.
4. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы III представляет собой соль присоединения метансульфоновой кислоты.
5. Способ по пп.1-4, в котором N-защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
6. Способ по п.1, в котором указанный N-защищенный пиперидинил-сульфанил-ацетилмутилин получают путем реакции плевромутилин-22-O-сульфоната (например, мезилата, безилата или тозилата) с N-защищенным пиперидин-тиолом.
7. Способ по п.6, в котором N-защищенный пиперидинил-сульфанил-ацетилмутилин получают путем реакции плевромутилин-22-O-сульфоната c N-защищенным пиперидин-тиолом, в котором атом углерода пиперидинового кольца, связанный с атомом серы, находится либо в (S)-конфигурации, либо в (R)-конфигурации.
8. Способ по пп.1-7, в котором выделенное соединение формулы I представляет собой 3-замещенный пиперидинил-сульфанил-ацетилмутилин.
9. Способ по пп.1-8, в котором указанный 3-замещенный пиперидинил-сульфанил-ацетилмутилин представляет собой 14-O-[(N-3-метил-2-(R)-аминобутирилпиперидин-3(S)-ил)сульфанилацетил]-мутилина гидрохлорид.
10. Соединение формулы IV, как определено в п.1.
1
2
3
11. Соединение по п. 10, в котором R и R означают метил, а R означает водород.
12. Соединение по п.11 в кристаллической форме.
13. Соль присоединения кислоты соединения формулы III в кристаллической форме.
14. Кристаллический гидрохлорид 14-O-[(N-3-метил-2-(R)-аминобутирилпиперидин-3(S)-ил)сульфанил-ацетил]мутилина.
15. Соединение по п.14, характеризующееся 3-(S)-диастереомерным избытком ≥97%.
16. Соединение по п.14, характеризующееся рентгенографическими пиками при следующих значениях угла 2-тета: 6,2±0,2; 10,9±0,2; 12,3±0,2; 13,4±0,2; 14,1±0,2; 20,8±0,2.
17. Способ получения кристаллического соединения по п.14, включающий следующие этапы:
растворение и нагревание гидрохлорида 14-O-[(N-3-метил-2-(R)-аминобутирилпиперидин-3(S)-ил)сульфанилацетил]мутилина в водной среде;
необязательное затравливание раствора кристаллами и перемешивание при повышенной температуре;
охлаждение полученной суспензии и перемешивание при температуре окружающей среды;
выделение кристаллического продукта и необязательное повторение процедуры.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический 14-O-[(N-3-метил-2-(R)-аминобутирилпиперидин-3(S)-ил)сульфанил-ацетил]мутилина гидрохлорид.