Способ классификации биологических объектов на основе многомерного биоимпедансного анализа и устройство для его реализации
METHOD FOR CLASSIFYING BIOLOGICAL OBJECTS BASED ON MULTIDIMENSIONAL BIOIMPEDANCE ANALYSIS AND DEVICE FOR ITS IMPLEMENTATION

Изобретение относится к области медицинской диагностики, а именно к способам диагностики, профилактики и лечения заболевании, основанным на исследовании электрических характеристик биологических объектов.
Известен способ определения объема жидкостных секторов организма путем накладывания электродов на тело и пропускания зондирующих токов низкой и высокой частоты с последующим измерением импеданса, отличающийся тем, что попарно соединенные между собой электроды накладывают на кожу верхних и нижних конечностей пациента, измеряют первый импеданс при пропускании через тело зондирующего тока частотой 20…40 кГц и второй импеданс при пропускании зондирующего тока частотой 400…800 кГц, учитывают удельное сопротивление плазмы крови, а также рост пациента и с помощью первого импеданса рассчитывают объем внеклеточной жидкости, а второго - объем внутриклеточной жидкости, по сумме названных двух объемов определяют объем общей жидкости в организме [Патент 2093069 РФ. Способ определения объемов жидкостных секторов организма Ю.Н. Волков, В.Г. Покровский, И.П. Николаева, В.Н. Семенов, И.С. Курапеев. - №5013462/14; Заявл. 18.11.91; Опубл. в БИ, 1997, №29].
Для реализации данного способа используется модель Максвелла с тремя параллельными ветвями и четырьмя неизвестными параметрами, которые определяют, как r4 и r3 - параметры "клетки", r2 - параметр "межклеточной жидкости" и r1 - параметр "внутрисосудистой жидкости" (фиг. 1). Так как полагают, что на одной частоте измеряются две составляющие импеданса: действительную и мнимую, то для определения четырех неизвестных достаточно провести измерения биоимпеданса на двух частотах.
Недостаток способа связан с тем, что модель биообъекта в виде пассивного двухполюсника с тремя ветвями не исчерпывает всех морфологических свойств биологического объекта. Модель игнорирует низкочастотные свойства электропроводности биологического объекта, а также в модели отсутствуют реактивные составляющие биоимпеданса, а значит не учитываются резонансные свойства структурных элементов импеданса биообъекта. Кроме того, модель имеет очень приближенный характер, так как нет обоснования того, что измерения на двух частотах отражают все биохимические свойства биообъекта и его структурных элементов.
Известен способ определения показателя гематокрита, включающий измерение электропроводности крови на основе биоимпедансных исследований, отличающийся тем, что укрепляют электроды на лодыжках и запястьях человека, одновременно регистрируют связанную с электропроводностью крови переменную составляющую сопротивления тела человека на частотах 20…40 кГц и 200…300 кГц, а показатель гематокрита Н определяют из выражения
1
2
7
где R - амплитуда переменной составляющей сопротивления тела человека на частоте 20…40 кГц, Ом; R - амплитуда переменной составляющей сопротивления тела человека на частоте 200…300 кГц, Ом [Патент №2209430 РФ, МПК  G01N 33/48. Способ определения показателя гематокрита / Пеккер Я.С., Тестов А.Л. - 2003.].
При получении уравнения (1) математическая модель описывает электрические свойства крови как гетерогенной системы. Полагалось, что переменная составляющая сопротивления тела человека определяется в основном электропроводностью крови, а также степенью кровенаполнения сосудов и что степень кровенаполнения от частоты зондирующего тока не зависит. Так как используется отношение амплитуд переменных составляющих сопротивления на частотах 20…40 кГц и 200…300 кГц, то это отношение будет определяться электрическими свойствами крови. Переменный ток частотой ниже 40 кГц распространяется преимущественно по сосудам, клетки являются для него непроводящей средой, так как их удельное сопротивление значительно выше удельного сопротивления жидких сред на этих частотах. Таким образом, электропроводность крови определяется электропроводностью плазмы, эритроциты являются непроводящей средой. На частотах ниже 20 кГц увеличивается сопротивление кожи, выше 40 кГц - часть тока проходит через клетки, что искажает результат. На частотах 200…300 кГц эритроциты начинают принимать участие в актах проводимости. Верхний предел ограничения обуславливается тем, что свыше 300 кГц изменений электропроводности не наблюдается.
Недостаток способа связан с тем, что при выводе формулы (1) использовано две простые и весьма приближенные математические модели, отражающие зависимость электропроводности крови от гематокрита на частотах 20…40 кГц и зависимость электропроводности крови от гематокрита на частотах 200…300 кГц, в которых в качестве параметров используются электропроводности плазмы крови и цитоплазмы эритроцитов, а также вводится допущение, что электропроводность плазмы крови практически не зависит от частоты.
Анализ этих допущений и результаты экспериментальных исследований показали, что они вносят серьезную погрешность при измерении сопротивления биожидкостей.
B
C
К
Наиболее близким аналогом к предлагаемому в качестве изобретения является способ сегментарной трехчастотной биоимпедансометрии, заключающийся в представлении импеданса биообъекта в виде пятизвенной модели, каждое звено которой состоит из двух последовательно соединенных пассивных двухполюсников, содержащих две параллельных ветви, одна из которых R, соответствует вкладу внеклеточной жидкости в общее сопротивление биоткани, а вторая - соответствует емкостному сопротивлению клеточной мембраны x и внутриклеточной жидкости R. При этом параметры модели рассчитываются по результатам решения системы из трех уравнений
1
2
3
где Z, Z, Z - измеренные импедансы на трех частотах, k - статистические коэффициенты.
Первые две частоты выбраны по следующим критериям: частота 28 кГц - близкая к оптимальной частота регистрации пульсовой волны в тканях сегментов туловища; частота 115 кГц - близкая к оптимальной частота регистрации реограммы мозга. Выбор третьей частоты зондирующего тока в общем случае может быть любым, но на практике она выбирается исходя из задачи достижения оптимизации погрешностей измерений согласно следующему сформированному критерию: погрешность вычисления должна быть меньше методической погрешности измерения объема жидкости биоимпедансными методами [Волков Н.Ю., Илларионов В.В., Соловьев М.Н., Юлдашев З.М. Метод оценки объемов внеклеточной и внутриклеточной жидкости тела человека с помощью трехчастотной биоимпедансометрии // Биотехносфера. - 2018. - №1. - С. 19-22]. В общем случае модель имеет пятизвенную структуру, однако, как утверждают авторы, она может быть преобразована в шестизвенную при измерении импедансов абдоминального и торакального сегментов с использованием дополнительного электрода на туловище обследуемого, или в девяти - или десятизвенную, при разбиении сегментов конечностей на подсегменты путем сдвига электродов по конечности и повторного измерения импедансов.
Недостатком данного способа является то, что для повышения точности оценки сопротивления внутриклеточной жидкости и косвенной оценки состава тела человека у разных групп обследуемых необходимо учитывать также индивидуальные особенности строения тела человека, и, как следствие, возникают проблемы с вычислениями коэффициентов k в (2).
Наиболее близким к изобретению по устройству является устройство для измерения импеданса биологических тканей, содержащее последовательно соединенные матрицу электродов, включающую N электродов; блок коммутации, N сигнальных входов-выходов которого соединены с соответствующими N электродами электродной матрицы, инструментальный усилитель, второй вход которого соединен со вторым выходом блока коммутации; блок детекторов; многоканальный аналого-цифровой преобразователь (АЦП), два первых аналоговых входа которого соединены с соответствующими выходами блока детекторов; микроконтроллер, четыре первых выхода которого соединены с соответствующими входами управления блока коммутации, а пятый выход соединен с четвертым входом АЦП, и электронно-вычислительной машиной (ЭВМ), первый цифро-аналоговый преобразователь, вход которого подключен к шестому выходу микроконтроллера, а выход подключен ко второму входу блока детекторов, второй цифро-аналоговый преобразователь, вход которого подключен к седьмому выходу микроконтроллера, а выход - к третьему входу блока детекторов, усилитель мощности, вход которого подключен к выходу первого цифро-аналогового преобразователя, а первый выход - к первому токовому входу блока коммутации, и блок измерения тока, вход которого подключен ко второму выходу усилителя мощности, первый выход - ко второму токовому входу блока коммутации, второй выход подключен к третьему аналоговому входу многоканального АЦП, а блок коммутации включает два аналоговых мультиплексора и два аналоговых демультиплексора, N аналоговых входов каждого из мультиплексоров соединены с соответствующими N электродами электродной матрицы, а N аналоговых выходов каждого из демультиплексоров соединены с соответствующими N электродами электродной матрицы, адресные входы каждого из двух мультиплексоров и двух демультиплексоров соединены соответственно с первыми четырьмя выходами микроконтроллера, первый выход первого мультиплексора соединен с первым входом инструментального усилителя, выход второго мультиплексора соединен со вторым входом инструментального усилителя, вход первого демультиплексора соединен с первым выходом усилителя мощности, а вход второго демультиплексора соединен с первым выходом блока измерения тока.
Недостатком устройства является отсутствие возможности осуществлять классификацию получаемых в результате биоимпедансных исследований данных и беспроводной связи с ЭВМ.
Технической задачей предлагаемых способа и устройства является повышение точности и оперативности классификации биологических объектов при инфекционных заболеваниях.
min
max
Поставленная задача по способу решается посредством того, что в известном способе классификации биообъекта, основанном на биоимпедансном анализе, в котором для классификации сегмента биообъекта строится его модель в виде пассивного двухполюсника, накладываются электроды на выделенный сегмент и осуществляется многочастотное зондирование на стольких частотах, сколько требуется для определения параметров модели пассивного двухполюсника, и по полученным параметрам двухполюсника осуществляется классификация биообъекта, в качестве электродов используется матрица N электродов, электроды в которой с помощью мультиплексоров последовательно попарно коммутируются таким образом, чтобы получить N/2 электродных пар, каждая из которых соответствует N/2 направлениям электрического поля в биоматериале. Для каждого направления электрического поля строится модель сегмента биоматериала, соответствующая этому направлению. В качестве модели сегмента биоматериала используется рекурсивная модель Войта. Для каждой из моделей Войта строится график Коула биоматериала под соответствующими электродами в диапазоне частот от Ω до Ω и выполняется рекурсивная процедура решения систем нелинейных уравнений по определению параметров модели начиная от первого звена модели Войта и последовательно, наращивая звенья в модели Войта до тех пор, пока функционал ошибки аппроксимации графика Коула для соответствующей модели Войта не достигнет допустимого значения. В каждой модели Войта осуществляется преобразование множества  в множество  где i - номер звена в j-й модели Войта,  - номер модели Войта для j-го сочетания электродов,  Используя множество  как дескрипторы, классифицируется биологический объект посредством обучаемого классификатора, построенного по иерархическому принципу.
Поставленная задача по устройству решается посредством того, что в устройство для биоимпедансных исследований, содержащее последовательно соединенные микроконтроллер, цифро-аналоговый преобразователь (ЦАП) и масштабный усилитель, АЦП, подключенный выходом ко второму порту микроконтроллера, два мультиплексора, входы управления которых подключены к третьему порту микроконтроллера, матрицу электродов, N электродов которой подключены к N/2 выходам первого мультиплексора и N/2 выходам второго мультиплексора, токовый резистор, инструментальный усилитель, выход которого подключен ко второму выводу токового резистора, и ЭВМ, дополнительно введен блютус, входом подключенный к четвертому порту микроконтроллера, а выходом к ЭВМ, а второй вход АЦП соединен с выходом масштабного усилителя и сигнальным входом второго мультиплексора, третий вход АЦП соединен с первым выводом токового резистора и подключен к общему проводу, и сигнальный вход первого мультиплексора подключен ко входу инструментального усилителя.
На фиг. 1 представлена модель Максвелла биоткани с тремя параллельными ветвями и четырьмя неизвестными параметрами.
На фиг. 2 представлена структурная схема предлагаемого устройства.
На фиг. 3 представлена схема алгоритма реализации предлагаемого способа.
На фиг. 4 представлена упрощенная схема измерения биоимпеданса в предлагаемом способе.
На фиг. 5 показана векторная диаграмма токов и напряжений в измерительной цепи.
На фиг. 6 показана структурная схема синхронного детектора для определения проекции вектора напряжения на токовом резисторе на вектор напряжения, приложенного к биообъекту.
На фиг. 7 представлена схема алгоритма построения графика Коула для одного сочетания пар электродов.
На фиг. 8 показана структура модели Войта.
На фиг. 9 представлена схема алгоритма построения модели Войта.
На фиг. 10 представлена структурная схема нейронной сети для классификации биологических объектов на основе многомерного биоимпедансного анализа.
На фиг. 11 представлена схема алгоритма для обучения нейронной сети для классификации биологических объектов на основе многомерного биоимпедансного анализа.
На фиг. 12 представлена иллюстрация процесса классификации биоматериала в эксперименте in vivo предлагаемым способом.
На фиг. 13 представлена таблица 1. Формирование данных для обучения нейронной сети первого иерархического уровня NET.
На фиг. 14 представлена таблица 2. Формат данных для обучения нейронной сети второго иерархического уровня.
На фиг. 15 представлена таблица 3. Показатели качества прогнозирования на контрольной выборке.
Устройство для классификации биологических объектов (фиг. 2) содержит последовательно соединенные микроконтроллер 1, ЦАП 2, масштабный усилитель 3 и АЦП 4, подключенный выходом ко второму порту микроконтроллера 1, мультиплексор 5, вход управления которого подключен к третьему порту микроконтроллера 1, мультиплексор 6, вход управления которых подключены к третьему порту микроконтроллера 1, а сигнальный вход - к выходу масштабирующего усилителя 3, матрицу электродов 7, подключенную к выходам мультиплексорам 5 и 6, токовый резистор 8, первый вывод которого подключен к общему проводу, а второй соединен с сигнальным входом мультиплексора 5 и входом инструментального усилителя 9, выход которого подключен ко второму входу АЦП 4, третий выход которого подключен к общему проводу, блютус 10, подключенный к четвертому порту микроконтроллера и ЭВМ 11, подключенная к блютусу 10.
Способ реализуется посредством программы, прошитой в микроконтроллере 1 согласно алгоритму, схема которого представлена на фиг. 3. Процесс классификации биообъекта начинается с формирования графиков Коула для всех попарных сочетаний матрицы электродов 7.
Реальная и мнимая составляющие биоимпеданса рассчитываются как проекции вектора комплексного биоимпеданса на соответствующие оси. Метод вычисления предполагает определение реальной и мнимой составляющей комплексного напряжения на токовом резисторе 8 и на их построение графиков Коула.
На фиг. 4 изображена упрощенная схема измерения биоимпеданса. Токовый резистор 8 подобран таким образом, чтобы на нем падало как можно меньшее напряжение.
Ток в токовом резисторе 8 равен току в биообъекте
где  - вектор падения напряжения на токовом резисторе 8, R - резистора 8.
Векторная диаграмма, поясняющая принцип вычисления биоимпеданса, представлена на фиг. 5.
Для расчета реальной и мнимой составляющих биоимпеденса необходимо определить угол ϕ или проекцию вектора  на вектор  Для этого воспользуемся схемой синхронного детектирования, представленной на фиг. 6.
Учитывая, что комплексный вектор напряжения на биообъекте (БО)  и комплексный вектор напряжения на токовом резисторе  и руководствуясь процедурами обработки сигнала, представленной на рисунке 7, получим
После низкочастотной фильтрации (4) получаем
R_RE
R_RE
R_RE
БО
R
Угол ϕ находим из (5), если известно U. Величину U получаем на выходе схемы (фиг. 7). Цифровые отсчеты U[i], то есть отсчеты на выходе умножителя схемы (фиг. 7), находим по отсчетам U[i] и U[i], снимаемых с соответствующих АЦП схемы (фиг. 5), согласно схемы детектирования, представленной на фиг. 6:
Процедура (6) реализуется программно.
R_RE
Напряжения U определяется также программно путем низкочастотной фильтрации (6) по формуле
АЦП
где U[i] - отсчеты выходных напряжений АЦП в вольтах;
N - количество отсчетов на 10 периодах зондирующего тока.
Разность фаз определяем из (5).
Перейдем теперь к расчету модуля биоимпеданса.
Согласно закону Ома модуль комплексного сопротивления выражается следующей формулой:
ВЫХ
БО
где U=U - амплитуда напряжения на выходе ЦАП.
Подставляя в (8) ток на резисторе R из (3), получим
re
im
Активная составляющая Z и реактивная составляющая Z определяются путем умножения модуля комплексного биоимпеданса |Z| на косинус и синус разности фаз:
Алгоритм построения графика Коула для одного сочетания пар электродов представлен на фиг. 7.
В блоке 1 выбирается линейка исследуемых частот. На каждой из М выбранных частот в блоках 2…5 определяется импеданс биообъекта. На каждой частоте выполняется 10 измерений биоимпеданса (блоки 3…5) с последующим усреднением (блок 6). График Коула выводится в блоке 7.
После получения графиков Коула для всех направлений зондирования приступаем к построению моделей Войта для каждого из этих направлений. Структура этой модели (фиг. 8) состоит из последовательно связанных звеньев, каждое из которых моделирует конечную проводимость с соответствующей постоянной времени. Эта модель находит основное применение при описании проводимости (импеданса) в объеме негомогенных средах, то есть когда каждому элементарному, локальному объему присущи определенная проводимость и собственная постоянная времени. Модель состоит из последовательно соединенных звеньев параллельно соединенных конденсатора и емкости. Импеданс модели (одна точка на графике Коула при частоте со) определяется согласно формуле
Для получения модели Войта используется алгоритм, схема которого представлена на фиг. 9.
доп
Исходными данными для алгоритма являются графика Коула полученные при реализации процедуры в блоках 3 и 4 алгоритма фиг. 6. Так как алгоритм фиг. 9 является итерационным, то на входе необходимо задать оптимизируемый функционал (его допустимое значение ε) и предельное число итераций L (блок 1). В блоке 3 решается система из  нелинейных уравнений. Значение  инкрементируется на единицу от итерации к итерации. В первой итерации используются только две частоты из L имеющихся.
max
min
max
min
Первую точку на графике Коула можно выбрать в центре частотного диапазона. При выборе двух точек на графике Коула (модель Войта состоит из двух звеньев) диапазон Ω-Ω делим пополам и в качестве начальных частот выбираем медианы полученных поддиапазонов. Например, при двадцати частотах на отрезке Ω-Ω можем выделить девятнадцать интервалов в этом частотном диапазоне и получить двадцатизвенную модель Войта. При необходимости частоты могут быть скорректированы в интерактивном режиме в виде вариационного ряда, упорядоченного по релевантности частот.
Модель Войта строится посредством решения системы нелинейных уравнений, полученных на основе графика Коула. Например, модель Войта для одного звена
1
1
где a(ω) и b(ω) - координаты точки на графике Коула при ω=const. Определяем C и R при ω=const.
1
1
доп
Вычисляем в блоке 4 теоретическую амплитудно-частотную характеристику (АЧХ) согласно уравнению (12) при вычисленных согласно системы уравнений (13) C и R, и сравниваем ее с экспериментальной (графиком Коула) в блоке 5. Ошибка аппроксимации ε (блок 5) определяется, например, по евклидову расстоянию, и сравнивается с допустимой ошибкой ε (блок 6).
Если ошибка меньше допустимой, то итерационный процесс построения модели заканчивается в блоке 9. В противном случае к модели добавляется еще одно звено (блок 8) и модель Войта строится заново, то есть решается новая система нелинейных уравнений с добавлением очередной частоты - двух значений параметров импеданса на очередной частоте графика Коула. Перед инкриминированием параметра  осуществляется проверка на выход его за предельное значение (блок 8). При выходе этого параметра за предельное значение параметры модели Войта не переопределяются, а выводятся в качестве пространства информативных признаков.
Модель Войта для двухзвенной модели использует две точки на графике Коула и имеет вид
После решения уравнения (14) получаем новые параметры двухполюсников в модели Войта и повторяем процедуры блоков 4, 5 и 6. Если точность аппроксимации не удовлетворительная, то добавляем в систему уравнений (14) еще два уравнения, решаем ее и строим модель (12) заново.
i
i
j
i
i
i
i
j
Модель Войта строится для каждого графика Коула в результате чего получаем множество {CR}, где C и R - параметры i-го звена j--й модели Войта,  После построения моделей Войта для всех N/2 направлений (геометрических) зондирования посредством блоков 7 и 8 фиг. 4 преобразуем пространство информативных признаков {CR} в пространство квазирезонансных частот  где
Таким образом, построили матричное пространство информативных признаков с размерностью матрицы  Для построения классификатора по этому пространству информативных признаков используем обучаемые нейронные сети с иерархической структурой. На первом иерархическом уровне имеем N/2 нейронных сетей, каждая из которых имеет один выход и  входов. Выход нейронной сети первого иерархического уровня показывает уверенность в принадлежности биоматериала к классу функционального состояния, на который была обучена нейронная сеть. Нейронные сети первого иерархического уровня обучаются по одним и тем же обучающим выборкам. Выходы нейронных сетей лежат в диапазоне от нуля до единицы. При это классификация ведется по двум классам "класс интереса" и класс "все остальное". На втором иерархическом уровне имеется только одна нейронная сеть с одним выходом и числом входов, равным числу нейронных сетей на первом иерархическом уровне. Структурная схемам классификатора представлена на фиг. 10.
Классификатор обучается согласно алгоритму, представленному на фиг. 11. В блоке 38 формируются обучающая выборка для обучения нейронной сети NET фиг. 10. Обучающие выборки формируются на основе исследования биоматериала пациентов, которые находятся в определенном функциональном состоянии. В качестве примера была взята группа пациентов, больных пневмонией с четко поставленным диагнозом (рентгенография, рентгеновская томография, данные лабораторного анализа) и группа волонтеров без легочных патологий. Диагнозы кодируются символами "0" и "1". Из полученной обучающей выборки методом скользящего экзамена формируются контрольные выборки (блок 39 фиг. 11). Для получения данных биоимпедансного анализа на грудную клетку пациента надевают электродный пояс и определяют графики Коула, соответствующие определенному сочетанию электродов. Процесс их получения иллюстрирует фиг. 12. Графики Коула определяются согласно схеме алгоритма фиг. 7. Пространство информативных признаков определяется для каждой нейронной сети группы NET1 посредством выполнения алгоритма фиг. 9. Формат данных для таблицы "объект -признак" представлен на фиг. 13 в таблице 1.
В цикле в блоке 41 фиг. 11 идет обучение нейронных сетей этой группы. После обучения всех нейронных сетей первого иерархического уровня формируется таблица "объект - признак" для нейронной сети NET2 (блок 44). Формат данных в этой таблице представлен на фиг. 14 в таблице 2. Строки в ней, как и на фиг. 14 в таблице 1, являются пациенты с диагнозом пневмония и пациенты со здоровыми легкими. В качестве независимых переменных в этой таблице выступают выходы нейронных сетей первого иерархического уровня. В блоке 45 осуществляется обучений нейронной сети NET2, а в блоке 46 осуществляют определение показателей качества классификации на контрольных выборках сети NET в целом.
Показатели качества диагностики по классам "пневмония - нет пневмонии" для одной из контрольных выборок представлены на фиг. 15 в таблице 3. Показатели качества диагностики предлагаемого способа сравнивались, как с прототипом, с показателями качества рентгеновских исследований на той же контрольной выборке.
Анализируя таблицу 3 фиг. 15, приходим к выводу, что на данной контрольной выборке оба способа имеют практически одинаковые диагностические эффективности, но биоимпедансные исследования превосходят рентгенологические по специфичности и несколько уступают по чувствительности, что позволяет рекомендовать их в клиническую практику. Способ классификации биологических объектов на основе многомерного биоимпедансного анализа и устройство для его реализации.