Кальцинирующая болезнь аортального клапана

МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ

КАЛЬЦИНИРУЮЩАЯ БОЛЕЗНЬ АОРТАЛЬНОГО КЛАПАНА Токтарбаева А.А.1, Байболова М.К.2, Трушева К.С.3

1Токтарбаева Айжан Акбуркитовна - резидент-кардиолог;

2Байболова Молдир Канатовна - резидент-кардиолог;

3Трушева Кымбат Саматкызы - резидент-кардиолог, кафедра кардиологии, Казахский медицинский университет непрерывного образования, г. Алматы, Республика Казахстан

Аннотация: этот обзор рассматривает прошлые и более актуальные работы, связанные с многогранными патогенезами, и которые способствуют кальцинирующему заболеванию аортального клапана (КБАК). Недавние результаты показали, кальцификация аортального клапана является активным процессом, характеризующимся образованием кальцифицированных конкреций на аорте, что приводит к менее эластичному и более жесткому выступу, которое ограничивает движение и вызывает клинический стеноз. Механизмы, лежащие в основе этих патогенных изменений, в основном неизвестны, но новые исследования показали, что сигнальные пути, общие для вальвулогенеза и развития костей, играют значительную роль и включают трансформирующий фактор роста в (TGF-в), костный морфогенетический белок (BMP). В этом всеобъемлющем обзоре подчеркивается сложный характер КБАК, но одновременно определяются ключи регулирующих органов, которые могут быть нацелены на развитие механистических методов лечения за пределами хирургического вмешательства для улучшения состояния пациента.

Ключевые слова: сердечный клапан, кальцификация, вальвулогенез, внеклеточный матрикс.

УДК 616-01/09

Введение

Кальцинирующая болезнь аортального клапана (КБАК) является проблемой общественного здравоохранения затрагивая до 13% населения в возрасте старше 65 лет, и распространенность которого в общей популяции увеличивается как медиана возраста [1]. Двадцать пять процентов людей в возрасте старше 65 лет имеют 50% повышенный риск сердечно-сосудистых событий, и если не лечить, существует 80% риска в течение 5 лет прогрессирования сердечной недостаточности или смерти [2]. Сердечно-сосудистое расстройство характеризуется аномальным накоплением богатых кальцием конкреций на поверхности аорты и / или в кольцевой области клапана, что приводит к утолщению, названный склерозом, ограниченному движению и стенозу клапана [3]. В настоящее время хирургическая замена клапана остается стандартным вариантом лечения, который проходит с непреодолимыми осложнениями, являясь финансово невыгодным, и не дает никаких гарантий долгосрочного успеха. Кроме того, нет одобренных фармакологических методов лечения, доступных для остановки прогрессирования или лечения (обратное) КБАК. Следовательно, существует увеличение критической потребности в разработке новых медицинских методов лечения. Основополагающая этиология КБАК плохо изучена, но были выявлены клинические факторы риска; многие из этих являются общими для других сердечно -сосудистых заболеваний, включая атеросклероз. Повышенный общий холестерин, липопротеин низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, снижение липопротеинов высокой плотности, мужской пол, употребление табака, гипертония и сахарный диабет как сообщается, увеличивают заболеваемость

аортальным стенозом [4]. Пока неясно, как эти факторы риска для окружающей среды способствуют развитию КБАК, но при атеросклерозе инфильтрация клеток воспалительного ответа и дисфункция эндотелиальных клеток (окислительный стресс) связаны между собой [5]. Кальцинирующая болезнь аортального клапана КБАК является наиболее преобладающей формой патологии клапана, влияющей на более 5,2 млн. человек в США, в частности те в возрасте старше 65 лет [6]. Например, в 2013 году произошло 50 222 случая смерти из-за клапанных сердечных заболеваний в США, из которых 67,5% были вызваны нарушениями аортального клапана [7]. Традиционно, КБАК рассматривался как дегенеративный процесс в результате старения аортального клапана. Однако несколько строк доказательств показывают, что КБАК - это активное заболевание с выявляемыми исходными факторами, включая клиническую и генетическую предрасположенность, и дисрегуляцию молекулярных и клеточных путей [8]. Многие из этих факторов считаются совместным с образованием атеросклеротических бляшек и кальцификацией сосудов; однако параллели в патогенных механизмах требует дальнейшего изучения. В настоящий момент, отсутствуют эффективные фармакологические методы лечения в хирургии или процедуры для замены кальцинированного или стенотического клапана [9]. Это клиническое ограничение связано с нашим отсутствием понимания патогенеза КБАК. Однако поле растет, а механизмы, лежащие в основе начала заболевания и прогрессирования неизвестны. Кальцификация аортального клапана характеризуется общим утолщением клапана и наличием богатых кальцием конкреций на поверхности аортального клапана и / или в кольцевом пространстве региона, что приводит к функциональному усилению и стенозу [10]. КБАК медленный и прогрессирующий процесс, а в человеческой патологии - ранний стадии связаны с (i) эндотелиальной дисфункцией, как указано окислительным стрессом после воздействия известных риск факторов (старение, высокие уровни ЛПНП и т. д.) [11]. В дополнение к моделям in vivo многие разработали анализы in vitro для изучения механизмов КБАК. Наиболее хорошо разработанный протокол предусматривает культивирование VIC (valve interstitial cells-интерстициальные клапанные клетки) в остеогенные среды (аскорбиновая кислота, в-глицерофосфат и дексаметазон) для стимулирования образования кальцифицированных конкреций. К тому же, другие дополнили среду неорганическим фосфатом (двухосновный фосфат натрия), имитируя гиперфосфатемию при хроническом заболевании почек с КБАК [12]. Другие исследования показали, что измененная биомеханика также может способствовать образованию конкреций, когда VIC культивируются на жестких матрицах таких как стекло [13], или полистирол с тканевой культурой, предварительно покрытый с фибрином, ламинином и гепарином, это также приводит к увеличению в количестве кальцифицированных узелков [14] или добавлении TGF-в [15]. Как обсуждалось, механизмы, которые способствуют аномальному проостеогенным изменениям в клапанных структурах после воздействия факторов риска или генетических предрасположенностей в значительной степени неизвестны.Однако есть несколько сообщений, которые проливают свет на биологические процессы, которые могут быть задействованы. Это связанные с аномальной активацией сигнальных путей общие для развития клапанов и костей и экспрессии молекулярных маркеров, наблюдаемые в минерализованной ткани, включая Runx2, остеопонтин, остеокальцин, костный сиалопротеин, матрикс Gla-белок и др. [16]. КБАК и минерализацию костей разделяют, они совершенно разные анатомически, основанный на размере кристалла, морфологии минералов, и элементный состав [17]. Остается неясно, вызывают ли аномалии развития в регуляторах - проостеогенные изменения или являются следствием КБАК. Такие пути включают TGF-в, связанные в положительной регуляцией a-SMA во время ранней активации VIC [18]. Однако следует отметить, что требования активации VIC для последующей проостеогенной дифференцировки

VIC не были протестированы напрямую. Аналогично, при развитии костей TGF-P являются проостеогенными, хотя это TGF-P2, но не TGF-P1 или TGF-P3, что имеют решающее значение для индуцирования остеогенеза у мышей [19]. На стекле проостеогенные изменения препятствовали образованию кальцифицированных конкреций, и делеция TGF-P1 вызывает КБАК у мышей [20]. Эти данные свидетельствуют о том, что TGF-P играет решающую роль в кальцификации, которая может зависить от дифференциальных концентраций эндогенных или экзогенных лигандов в системах остеобластов. Выводы

Патогенез КБАК является сложным, и его проявления появляются позже, вероятно, в результате длительного воздействия известных факторов риска, приводящие к изменению биомеханики и реактивации сигнальных путей, важных при разработке клапанов и костей. Помимо приобретенных заболеваний, также важно учитывать, что КБАК у пожилых людей может иметь происхождение во время вальвулогенеза, повышающее восприимчивость которое меняется после рождения. Клиническое лечение пациентов с КБАК постоянно меняется с улучшением возможностей обработки изображений и улучшить диагностику; однако варианты лечения остаются проблемой и неинвазивные подходы ограничены. От более полного понимания молекулярных и клеточные процессов, которые препятствуют кальцификации в здоровых клапанах и способствуют остеогенно-подобными изменениями в клапанах с повышенным риском, мы можем продвигаться вперед в разработке альтернативных, основанных на механизме терапии для улучшения долгосрочного результата лечения.

Список литературы

1. Nasir K., Katz R., Takasu J., Shavelle D.M., Detrano R., Lima J.A., et al. Ethnic differences between extra-coronary measures on cardiac computed tomography: multiethnic study of atherosclerosis (MESA). Atherosclerosis, 2008. 198 (1):104-14.

2. Otto C.M., Burwash I.G., Legget M.E., Munt B.I., Fujioka M., Healy N.L. et al. Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis. Clinical, echocardiography, and exercise predictors of outcome. Circulation, 1997. 95(9):2262-70.

3. Otto C.M., Prendergast B. Aortic-valve stenosis—from patients at risk to severe valve obstruction. New Engl J Med., 2014. 371 (8): 744-56.

4. Mohler E.R. 3rd. Are atherosclerotic processes involved in aorticvalve calcification? Lancet, 2000. 356 (9229):524-5.

5. Yang X., Li Y., Li Y., Ren X., Zhang X., Hu D. et al. Oxidative stressmediated atherosclerosis: mechanisms and therapies. Front Physiol., 2017; 8:600.

6. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., Benjamin E.J., Berry J.D., Borden W.B. et al. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation, 2012. 125 (1):e2-e220.

7. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., Arnett D.K., Blaha M.J., Cushman M. et al. Heart disease and stroke statistics—2016 update: a report from the American Heart Association. Circulation, 2016. 133 (4):e38-e360.

8. Ginghina C., Florian A., Beladan C., Iancu M., Calin A., Popescu B.A. et al. Calcific aortic valve disease and aortic atherosclerosis— two faces of the same disease? Rom J Intern Med., 2009. 47 (4): 319-29.

9. Bonow R.O., Leon M.B., Doshi D., Moat N. Management strategies and future challenges for aortic valve disease. Lancet, 2016. 387 (10025):1312-23.

10. Chen J.H., Simmons C.A. Cell-matrix interactions in the pathobiology of calcific aortic valve disease: critical roles for matricellular, matricrine, and matrix mechanics cues. Circ Res., 2011. 108 (12): 1510-24.

11. Rajamannan N.M. Mechanisms of aortic valve calcification: the LDL-density-radius theory: a translation from cell signaling to physiology. Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2010. 298 (1):H5- 15.

12. Farrar E.J., Huntley G.D., Butcher J. Endothelial-derived oxidative stress drives myofibroblasts activation and calcification of the aortic valve. PLoS One, 2015; 10 (4):e0123257.

13. Rutkovskiy A., Malashicheva A., Sullivan G., Bogdanova M., Kostareva A., Stenslokken K.O. et al. Valve interstitial cells: the key to understanding the pathophysiology of heart valve calcification. J Am Heart Assoc., 2017. 6 (9):e006339.

14. Yip C.Y., Chen J.H., Zhao R., Simmons C.A. Calcification by valve interstitial cells is regulated by the stiffness of the extracellular matrix. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2009. 29 (6):936-42.

15. Rodriguez K.J., Masters K.S. Regulation of valvular interstitial cell calcification by components of the extracellular matrix. J Biomed Mater Res A., 2009. 90 (4):1043-53.

16. Benton J.A., Kern H.B., Anseth K.S. Substrate properties influence calcification in valvular interstitial cell culture. J Heart Valve Dis., 2008. 17 (6):689-99.

17. Rajamannan N.M., Evans F.J., Aikawa E., Grande-Allen K.J., Demer L.L., Heistad D.D. et al. Calcific aortic valve disease: not simply a degenerative process: a review and agenda for research from the National Heart and Lung and Blood Institute Aortic Stenosis Working Group. Executive summary: calcific aortic valve disease-2011 update. Circulation, 2011. 124 (16):1783-91.

18. Bertazzo S., Gentleman E. Aortic valve calcification: a bone of contention. Eur Heart J., 2017. 38 (16):1189—93.

19. Walker G.A., Masters K.S., Shah D.N., Anseth K.S., Leinwand L.A. Valvular myofibroblast activation by transforming growth factorbeta: implications for pathological extracellular matrix remodeling in heart valve disease. Circ Res., 2004. 95 (3):253-60.

20. Kulkarni A.B., Karlsson S. Transforming growth factor-beta 1 knockout mice. A mutation in one cytokine gene causes a dramatic inflammatory disease. Am J Pathol., 1993. 143 (1):3-9.