КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
ORAL COMPOSITION WITH CONTROLLED RELEASE BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES

Настоящее изобретение относится к композиции для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ (действующих веществ). Настоящее изобретение относится прежде всего к композиции для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ из группы витаминов, минеральных веществ и микроэлементов, а также к ее применению. Настоящее изобретение относится далее к способу обеспечения регулируемого высвобождения биологически активных веществ.
При применении многих биологически активных веществ часто желательно их контролируемое, соответственно замедленное (ретардированное) высвобождение после их перорального приема. Сказанное относится главным образом к применению комбинаций биологически активных веществ, которые по своему механизму действия могут оказывать влияние друг на друга.
Так, например, известно, что различные жизненно важные вещества, под которыми согласно настоящему изобретению подразумеваются витамины, минеральные вещества и микроэлементы, могут при их одновременном приеме внутрь отрицательно влиять друг на друга с точки зрения их всасывания (например, медь и цинк или же магний и кальций).
6
Потребность организма в жизненно важных веществах не всегда возможно покрыть с ежедневно принимаемой пищей. Связано это помимо прочего с тем, что преобладающая часть содержащихся в пищевых продуктах жизненно важных веществ (т.е. витаминов, минеральных веществ и микроэлементов) теряется из-за истечения срока хранения пищевых продуктов или же из-за неправильного их приготовления, как, например, слишком долгая варка, разогревание и т.д. Так, например, содержание витамина В в молоке при его нагревании или при его продолжительном нахождении под воздействием прямых солнечных лучей снижается на величину, достигающую 50%.
Повышенная потребность в жизненно важных веществах может иметься прежде всего у пожилых, соответственно у имеющих избыточный вес людей, а также у людей, которые заняты физическим трудом или занимаются спортом и поэтому испытывают высокую физическую нагрузку. Однако недостаточное поступление в организм жизненно важных веществ может также наблюдаться у людей, которые потребляют однообразную пищу или же сидят на диете.
Организм человека практически не способен самостоятельно продуцировать жизненно важные вещества и способен лишь ограниченно накапливать их. Поэтому такие жизненно важные вещества должны регулярно и в достаточных количествах поступать в организм с пищей.
Поскольку, однако, обычная пища не всегда обеспечивает поступление с ней в организм жизненно важных веществ, людям рекомендуется принимать содержащие жизненно важные вещества препараты (например, лекарственные средства, пищевые добавки, медицинские продукты и т.д.), которые должны покрывать, соответственно восполнять потребность организма в жизненно важных веществах.
Однако недостаток многих имеющихся в продаже препаратов состоит в том, что во многих случаях после их приема внутрь жизненно важные вещества неконтролируемо высвобождаются из них в избыточных количествах и поэтому слишком быстро поступают в организм, в связи с чем системы всасывания в организме человека, прежде всего его желудочно-кишечный тракт, подвергаются чрезмерной нагрузке, и поэтому организм оказывается способен усвоить лишь часть поступивших в него жизненно важных веществ и при этом лишь за сравнительно короткое время. Сказанное означает, что в этом случае уже с началом усвоения введенных в организм жизненно важных веществ они сразу же начинают утилизироваться в нем и выводиться из него.
Для решения этой проблемы уже предпринимались многочисленные попытки включения вводимых в организм жизненно важных веществ в систему, которая после ее приема внутрь обеспечивает контролируемое их высвобождение. Так, например, в публикации WO 01/72286 А1 (РСТ/ЕР 01/03192) описана терапевтическая композиция для перорального введения комбинаций жизненно важных веществ из группы витаминов, микроэлементов и минеральных веществ, при этом замедленное, соответственно контролируемое высвобождение жизненно важных веществ должно согласно этой публикации обеспечиваться за счет снабжения соответствующих систем в виде капсул специальными покрытиями, например из материалов, устойчивых к действию желудочного сока (например, покрытий на основе шеллака). Недостаток таких систем в виде капсул состоит, с одной стороны, в сравнительно сложном и трудоемком их изготовлении, а с другой стороны, в ограниченных возможностях по варьированию кинетики высвобождения жизненно важных веществ. Помимо этого подобные системы в виде капсул не всегда позволяют в достаточной мере добиться требуемого эффекта высвобождения жизненно важных веществ.
Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить предназначенную для перорального применения композицию, соответственно предназначенную для перорального применения систему, которая обеспечивала бы целенаправленное, соответственно регулируемое высвобождение содержащихся в ней биологически активных веществ после ее приема внутрь и прежде всего позволяла бы практически полностью устранить рассмотренные выше недостатки, присущие уровню техники или же по крайней мере смягчить их проявление.
Еще одна задача настоящего изобретения состояла в разработке соответствующего способа обеспечения регулируемого высвобождения биологически активных веществ после их приема внутрь.
При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что указанную выше, положенную в его основу задачу можно решить за счет по меньшей мере частичного включения, соответственно внедрения биологически активных веществ в способную к набуханию матрицу.
В соответствии с этим первым объектом настоящего изобретения является композиция, заявленная в п.1 формулы изобретения. Различные предпочтительные варианты предлагаемой в изобретении композиции представлены в соответствующих зависимых пунктах формулы изобретения.
Согласно первому объекту настоящего изобретения в нем, таким образом, предлагается композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ, которая содержит множество, соответственно комбинацию биологически активных веществ, выбранных прежде всего из группы витаминов, минеральных веществ и микроэлементов, а также их смесей и по меньшей мере частично включенных, соответственно внедренных в способную к набуханию матрицу, обеспечивающую контролируемое и/или происходящее с временным сдвигом высвобождение из нее биологически активных веществ после приема внутрь такой композиции.
Предлагаемая в изобретении, предназначенная для перорального применения композиция, в некоторых случаях называемая также синонимичным термином "предлагаемая в изобретении система", содержит, таким образом, множество, соответственно комбинацию различных биологически активных веществ, прежде всего из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов, с их контролируемым, соответственно с происходящим с временным сдвигом друг относительно друга высвобождением, т.е. в различные моменты времени и/или в разных местах всасывания (т.е. в желудке, в двенадцатиперстной кишке, соответственно верхнем отделе тонкой кишки, в остальной части тонкой кишки, в кишечнике, соответственно толстой кишке и т.д.), или же с их замедленным высвобождением, происходящим на протяжении сравнительно длительного периода времени. Выражение "контролируемое и/или происходящее с временным сдвигом высвобождение", используемое в описании настоящего изобретения, может означать и замедленное (ретардированное) высвобождение различных биологически активных веществ, и их высвобождение с временным сдвигом или смещением друг относительно друга.
Предлагаемая в изобретении композиция, соответственно предлагаемая в изобретении система, поскольку она обеспечивает возможность контролируемого и/или происходящего с временным сдвигом высвобождения разных биологически активных веществ, которые представлены в одной единственной комбинации, соответственно присутствуют в одной единственной композиции, пригодна для перорального введения прежде всего жизненно важных веществ (т.е. биологически активных веществ, выбранных из группы витаминов, минеральных веществ и микроэлементов, а также их смесей).
1
2
1
2
6
12
1
2
3
Под термином "витамины" согласно настоящему изобретению подразумеваются прежде всего органические вещества, которые необходимы для сохранения здоровья и поддержания работоспособности организма человека и которые должны поступать в организм с пищей. Для регуляции процессов утилизации пищевых веществ (главным образом, углеводов, жиров, белков и минеральных веществ) ежедневно достаточно нескольких миллиграмм витаминов. Каждый отдельный витамин выполняет особые задачи, которые таким же образом не способен выполнять другой витамин. Наряду с витаминами существуют также витаминоподобные соединения, незаменимость которых для человека пока еще не установлена и которые называют также витаминоидами. С точки зрения номенклатуры витамины подразделяют на различные группы, например витамины группы А (в частности, витамины A и А), витамины группы В (в частности, витамины B, В, В и B, биотин, фолиевая кислота, никотиновая кислота, соответственно амид никотиновой кислоты, пантотеновая кислота и т.д.), витамины группы D (в частности, витамины D, D и D), витамины группы Е, витамин F, витамин G (прежнее название рибофлавина), витамин Н (другое название - биотин), витамин Н′, витамин I или J, витамины группы К, витамины группы L, витамин М, витамин Р, витамин Q, витамин Т, витамин U и другие. Более подробную информацию о витаминах можно найти, например, в энциклопедии Römpp Chemielexikon, изд-во Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, 10-е изд., 1999, т.6, cc. 4877-4887, ключевое слово: "Vitamine" ("Витамины"), а также в цитируемой в этой публикации литературе.
В отличие от витаминов термин "минеральные вещества" используется в качестве собирательного для обозначения минеральных компонентов растительных и животных организмов (в организме человека содержание минеральных веществ составляет около 3,5 кг). Минеральные вещества подразделяют на так называемые микроэлементы, т.е. элементы, содержащиеся в следовых количествах и выполняющие преимущественно каталитические функции (F, Br, I, Fe, Сu, Mn, Co, Zn, Mo, V, Se), и на присутствующие в гораздо больших количествах макроэлементы, которые незаменимы в качестве "строительных материалов" для различных органов и систем организма (например, для скелета) (Са, Na, К, Р, S, Mg, Cl). Помимо этого различают незаменимые минеральные вещества с известной биологической функцией, а также акцидентные (второстепенные) минеральные вещества с (пока еще) не установленной функцией. В настоящее время известно двадцать четыре химических элемента в качестве незаменимых (жизненно необходимых) для организма человека биологически активных веществ. Минеральные вещества поступают в организм с пищевыми веществами. Большая их часть вновь выводится из организма с естественными выделениями (например, с калом, мочой, потом), и поэтому организму требуется постоянное восполнение минеральных веществ. Таким путем происходит выраженный круговорот минеральных веществ (минеральный обмен). Более подробную информацию о минеральных веществах можно найти, например, в энциклопедии Römpp Chemielexikon, изд-во Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, 10-е изд., 1998, т.4, cc. 2700-2701, ключевое слово: "Mineralstoffe" ("Минеральные вещества"), а также в цитируемой в этой публикации литературе.
Термин "микроэлементы" означает целый ряд химических элементов, которые содержатся в организме человека лишь в малых (следовых) количествах, но которые часто выполняют жизненно важные задачи и функции. Порядок величин концентрации жизненно необходимых минеральных веществ в организме и в пище, на основании которого их предложено относить к группе микроэлементов, составляет менее 50 мг/кг. В отличие от них потребность организма в причисляемых к макроэлементам минеральных веществ Ca, P, K, Cl, Na и Mg отчасти существенно превышает 1 г/кг. Концентрация незаменимых микроэлементов в организме человека лежит в пределах от 0,02 до 60 мг/кг, а неэссенциальных микроэлементов - в пределах от 0,0004 до 4,6 мг/кг. Суточное поступление микроэлементов в организм в зависимости от потребляемой пищи варьируется примерно от 0,002 до 32 мг. О распределении микроэлементов в организме также имеются данные. Свое действие микроэлементы проявляют только в виде ионного раствора или в связанной в комплекс форме. Микроэлементы можно классифицировать следующим образом. К первой группе можно отнести элементы, необходимость в которых для человека доказана и дефицит которых приводит к проявлению клинических симптомов (так называемые незаменимые микроэлементы, например, железо, медь, цинк, хром, селен, литий, кобальт, молибден, йод, кремний, фтор и марганец). Ко второй группе можно отнести элементы, необходимость в которых для человека и функция которых в организме человека еще недостаточно изучены (например, олово, никель, ванадий и мышьяк). К третьей группе можно отнести элементы, которые в повышенных количествах оказывают токсическое действие на человека (например, кадмий, молибден, свинец, ртуть, мышьяк, бор и олово). При такой классификации микроэлементов, согласно которой один и тот же элемент, как это видно на примере молибдена или олова, может быть отнесен сразу к двум группам, необходимо учитывать, что и незаменимые микроэлементы в повышенных концентрациях могут проявлять токсическое действие (например, кобальт) и что микроэлементы, отнесенные ранее к группе токсичных, в последующем в меньших концентрациях могут быть признаны незаменимыми (например, селен, который до 1957 г. рассматривался исключительно как токсичный микроэлемент, но о котором на сегодняшний день известно, что он встречается в различных ферментах, например, глутатионпероксидазе и других). Более подробную информацию о микроэлементах можно найти, например, в энциклопедии Römpp Chemielexikon, изд-во Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, 10-е изд., 1998, т.5, cc.4202-4204, ключевое слово: "Spurenelemente" ("Микроэлементы"), а также в цитируемой в этой публикации литературе.
В предлагаемой в изобретении композиции биологически активные вещества, прежде всего витамины, минеральные вещества и/или микроэлементы по меньшей мере частично включены, соответственно внедрены в способную к набуханию матрицу.
Под термином "матрица" согласно настоящему изобретению подразумевается по меньшей мере в основном инертный по отношению к включаемым или внедряемым в него биологически активным веществам образующий их оболочку материал, в который исходно заключены биологически активные вещества. В качестве образующего матрицу материала используется материал, который способен набухать, т.е. материал, который обладает способностью к набуханию, соответственно набухает прежде всего при контакте с водными жидкими средами, главным образом при контакте с желудочным и/или кишечным соком. Таким путем создается диффузионный барьер, соответственно механический барьер для внедренных в матрицу и в последующем контролируемо высвобождающихся из нее, соответственно высвобождающихся из нее с временным сдвигом биологически активных веществ, которые поэтому после их приема внутрь не могут выделяться спонтанно, а контролируемо, соответственно замедленно высвобождаются из матрицы (например, в результате диффузионных процессов в желудочно-кишечном тракте).
Выражение "по меньшей мере частичное" включение, соответственно внедрение биологически активных веществ в способную к набуханию матрицу означает, что одна часть биологически активных веществ может присутствовать в так сказать свободном, т.е. в не внедренном в матрицу, виде и поэтому высвобождается непосредственно после приема внутрь, тогда как другая часть биологически активных веществ внедрена в матрицу и поэтому контролируемо высвобождается из нее, соответственно высвобождается из нее с временным сдвигом относительно не внедренной в матрицу части биологически активных веществ. Таким путем можно обеспечить высвобождение комбинаций различных биологически активных веществ в разные моменты времени, соответственно в разных местах всасывания, когда не внедренные в матрицу биологически активные вещества будут высвобождаться непосредственно после их приема внутрь уже в желудке, а внедренные в матрицу биологически активные вещества будут высвобождаться позже не внедренных в матрицу биологически активных веществ, соответственно будут высвобождаться с временным сдвигом относительно них (например, в тонкой кишке).
В качестве образующего матрицу материала согласно настоящему изобретению можно использовать пригодный для этого, способный к набуханию полимер. В качестве особенно предпочтительных для применения в качестве образующего матрицу материала зарекомендовали себя при этом целлюлоза и ее производные, предпочтительно ее простые эфиры (например, алкиловые эфиры целлюлозы) и смеси разных простых эфиров целлюлозы, предпочтительно гидроксиалкилцеллюлозы, особенно предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза, или же смеси метилцеллюлозы и смешанных простых эфиров целлюлозы (гидроксипропил-, гидроксибутилметилцеллюлоза) (например, продукт Methocel).
Благодаря использованию подобных образующих матрицу материалов высвобождение из них биологически активных веществ после их приема внутрь происходит таким образом, что по меньшей мере в основном исключаются или же по крайней мере минимизируются нежелательные или отрицательные взаимодействия между разнотипными биологически активными веществами, прежде всего исключается, соответственно минимизируется отрицательное влияние на активность и/или всасывание биологически активных веществ.
Матрица предпочтительно должна в течение определенного периода времени контролируемым образом и/или в контролируемых количествах высвобождать каждое из биологически активных веществ после их приема внутрь, благодаря чему оптимизируется всасывание биологически активных веществ в желудочно-кишечном тракте, прежде всего по меньшей мере в основном исключается их кратковременная передозировка и/или чрезмерная нагрузка на системы всасывания.
Обычно предлагаемая в изобретении композиция наряду с биологически активными веществами и образующим матрицу материалом содержит также по меньшей мере один фармацевтически безвредный носитель или эксципиент.
Помимо этого наряду с указанными выше биологически активными веществами из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов предлагаемая в изобретении композиция может также содержать другие биологически активные вещества и/или ингредиенты. Подобные другие биологически активные вещества и/или ингредиенты можно, например, выбирать из группы белков и белковых концентратов, аминокислот, солей глюкозамина и солей хондроитина, прежде всего сульфатов, грибов и грибных экстрактов, дрожжей и дрожжевых экстрактов, водорослей и их экстрактов, чайного гриба и его экстрактов, ферментов и коферментов, вторичных растительных компонентов и относящихся к ним растений и растительных экстрактов, про- и пребиотических культур, плодовых кислот и их солей, а также смесей вышеуказанных веществ и соединений.
Кроме того, предлагаемая в изобретении композиция может содержать также по меньшей мере один дополнительный ингредиент, например добавки и/или вспомогательные вещества, такие как наполнители, разбавители, связующие, смачиватели, стабилизаторы, красители, буферные вещества, душистые вещества, вкусовые вещества, подслащивающие вещества, ароматизаторы, технологические добавки и консерванты, а также их смеси.
В одном из особых вариантов в настоящем изобретении предлагается композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ, которая содержит множество, соответственно комбинацию биологически активных веществ, выбранных прежде всего из группы витаминов, минеральных веществ и микроэлементов, а также их смесей и содержащихся в по меньшей мере двух, предпочтительно по меньшей мере трех, разных высвобождающих системах, которыми являются следующие:
(A) первая высвобождающая система с первой частью биологически активных веществ, прежде всего из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов, содержащая биологически активные вещества без образующего матрицу материала,
(Б) вторая высвобождающая система со второй частью биологически активных веществ, прежде всего из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов, содержащая биологически активные вещества во включенном в способную к набуханию матрицу виде, и
(B) необязательно третья высвобождающая система с третьей частью биологически активных веществ, прежде всего из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов, содержащая биологически активные вещества во включенном в способную к набуханию матрицу виде, при этом каждая из высвобождающих систем (А), (Б) и необязательно (В) обеспечивает контролируемое и/или происходящее с временным сдвигом друг относительно друга высвобождение биологически активных веществ после их приема внутрь.
Иными словами, в соответствии с этим особым вариантом осуществления изобретения различные биологически активные вещества распределяют по имеющимся двум, соответственно трем высвобождающим системам (А), (Б) и необязательно (В), которые обладают разными механизмами высвобождения из них биологически активных веществ. Высвобождающая система (А), которая не содержит образующий матрицу материал, очень быстро высвобождает биологически активные вещества, преимущественно непосредственно после их приема внутрь, обычно еще в желудке, тогда как высвобождающие системы (Б) и (В) из-за наличия в них матрицы высвобождают биологически активные вещества в более поздний момент времени, чем высвобождающая система (А), и тем самым проявляют эффект своего рода полудепо, соответственно депо.
Каждая из различных высвобождающих систем (А), (Б) и (В) представлена при этом прежде всего в виде дискретных частиц, главным образом формованных продуктов, предпочтительно пеллетов, агломератов, гранулятов или аналогичных формованных продуктов. Диаметр дискретных частиц может при этом составлять от 10 до 1000 мкм, прежде всего от 200 до 750 мкм, предпочтительно от 250 до 600 мкм, более предпочтительно от 300 до 550 мкм, особенно предпочтительно примерно 500 мкм.
В одном из особых вариантов осуществления изобретения указанные выше дискретные частицы, главным образом формованные продукты, образующие разные высвобождающие системы (А), (Б) и (В), в свою очередь можно объединять, соответственно спрессовывать в прессованные продукты, прежде всего в прессованные продукты в виде таблеток (так называемые "минитаблетки"). Диаметр таких прессованных продуктов обычно составляет от 1000 до 3000 мкм, прежде всего от 1200 до 2800 мкм, предпочтительно от 1500 до 2500 мкм. Таким путем удается более четко отделить во времени отдельные фазы высвобождения одна от другой и дополнительно повысить требуемый эффект депо.
Разные высвобождающие системы (А), (Б) и (В) предпочтительно объединять в единую дозированную форму, соответственно единицу. При этом речь может идти прежде всего о таблетке (например, таблетке с пленочным покрытием), капсуле, пилюле, драже или иной аналогичной дозированной форме. Отдельные частицы, образующие высвобождающие системы (А), (Б) и (В), можно, например, спрессовывать в прессованные продукты, соответственно "минитаблетки", в которых дискретные частицы, образующие каждую из индивидуальных высвобождающих систем, по меньшей мере в основном сохраняют при этом свою форму, а тем самым и свои характеристики высвобождения и которые затем можно объединять, соответственно спрессовывать в более крупную общую таблетку (размером, например, от 10 до 30 мм, прежде всего от 10 до 25 мм), которую в последующем можно перерабатывать в таблетку с пленочным покрытием (филм-таблетку), прежде всего путем нанесения покрытия из пригодных для этой цели полимеров, лаков и других материалов (что в принципе известно в данной области).
В целом высвобождающие системы (А), (Б) и (В) содержат по меньшей мере частично различающиеся между собой биологически активные вещества, которые высвобождаются с временным сдвигом друг относительно друга, прежде всего в разных местах всасывания (желудке, двенадцатиперстной кишке, подвздошной кишке и т.д.).
В одном из особых вариантов осуществления изобретения высвобождающие системы (Б) и (В) могут содержать разные количества образующего матрицу материала, и поэтому содержащиеся в высвобождающих системах (Б) и (В) биологически активные вещества будут высвобождаться из них с временным сдвигом друг относительно друга. Регулирование высвобождения, соответственно момента высвобождения биологически активных веществ в этом варианте обеспечивается, таким образом, варьированием количества одного и того же образующего матрицу материала. В качестве образующих матрицу материалов можно при этом использовать таковые из числа указанных выше, т.е. способные к набуханию полимеры, прежде всего целлюлозу или ее производные, предпочтительно простые эфиры целлюлозы и смеси разных простых эфиров целлюлозы, более предпочтительно гидроксиалкилцеллюлозы, особенно предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу или смесь метилцеллюлозы и смешанных простых эфиров целлюлозы (гидроксипропил-, гидроксибутилметилцеллюлозу) (например, продукт Methocel).
В этом варианте, согласно которому высвобождающие системы (Б) и (В) содержат в разных количествах один и тот же образующий матрицу материал, количество образующего матрицу материала в высвобождающей системе (Б) составляет в пересчете на ее массу обычно от 1 до 15 мас.%, прежде всего от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.%, более предпочтительно от 3 до 5 мас.%, особенно предпочтительно примерно 4 мас.%, а количество образующего матрицу материала в высвобождающей системе (В) составляет в пересчете на ее массу обычно от 1 до 40 мас.%, прежде всего от 2 до 35 мас.%, предпочтительно от 4 до 10 мас.%, более предпочтительно от 6 до 8 мас.%, особенно предпочтительно примерно 7 мас.%. Указанные выше количества в каждом случае относятся к массе сухого вещества.
Соотношение между количеством образующего матрицу материала в высвобождающей системе (В) и количеством образующего матрицу материала в высвобождающей системе (Б) может при этом варьироваться в пределах от 15:1 до 1,1:1, прежде всего от 10:1 до 1,2:1, предпочтительно от 5:1 до 1,5:1, особенно предпочтительно от 3:1 до 1,5:1. В предпочтительном варианте соотношение между количеством образующего матрицу материала в высвобождающей системе (В) и количеством образующего матрицу материала в высвобождающей системе (Б) должно при этом превышать 1,2:1, прежде всего превышать 1,5:1, предпочтительно превышать 3:1, особенно предпочтительно превышать 5:1.
В другом, однако менее предпочтительном варианте осуществления изобретения высвобождающие системы (Б) и (В) могут также содержать разные образующие матрицу материалы, т.е. добиться временного сдвига в высвобождении биологически активных веществ из высвобождающих систем (Б) и (В) альтернативно можно также, используя разные образующие матрицу материалы в высвобождающих системах (Б) и (В), которые после их приема внутрь обеспечивают разную кинетику высвобождения биологически активных веществ и контролируемо высвобождают их с временным сдвигом друг относительно друга.
В еще одном особом варианте осуществления изобретения предлагаемая в нем композиция может отличаться тем, что
3
1
- первая высвобождающая система (А) содержит в качестве биологически активных веществ фториды, прежде всего фторид натрия, соли меди, прежде всего сульфат меди(II), соли цинка, прежде всего оксид цинка, биотин, витамины группы D, прежде всего витамин D, витамин K, витамин Е или его производные, прежде всего токоферола ацетат, кофермент Q10, витамин А, сложный эфир лютеина, зеаксантин, никотинамид, цианокобаламин и/или
- вторая высвобождающая система (Б) содержит в качестве биологически активных веществ аскорбиновую кислоту, рибофлавин, фолиевую кислоту, тиаминнитрат, пиридоксина гидрохлорид, иодат калия, молибдат натрия, соли железа, прежде всего фумарат железа(II), соли марганца, прежде всего сульфат марганца(II), хлорид калия, соли магния, прежде всего оксид магния, и/или
- третья высвобождающая система (В) содержит в качестве биологически активных веществ соли селена, прежде всего селенит натрия, пантотенат кальция, соли хрома, прежде всего хлорид хрома, гидрофосфат кальция.
Наряду с указанными выше биологически активными веществами из группы витаминов, минеральных веществ и микроэлементов высвобождающая система (А), высвобождающая система (Б) и/или высвобождающая система (В) могут/может, кроме того, содержать по меньшей мере один фармацевтически безвредный носитель или эксципиент.
Помимо этого высвобождающая система (А), высвобождающая система (Б) и/или высвобождающая система (В) могут/может содержать также по меньшей мере одно другое биологически активное вещество и/или ингредиент. Подобное другое биологически активное вещество и/или ингредиент можно прежде всего выбирать из группы белков и белковых концентратов, аминокислот, солей глюкозамина и солей хондроитина, прежде всего сульфатов, грибов и грибных экстрактов, дрожжей и дрожжевых экстрактов, водорослей и их экстрактов, чайного гриба и его экстрактов, ферментов и коферментов, вторичных растительных компонентов и относящихся к ним растений и растительных экстрактов, пробиотических и пребиотических культур, плодовых кислот и их солей, а также смесей вышеуказанных веществ и соединений.
Высвобождающая система (А), высвобождающая система (Б) и/или высвобождающая система (В) могут/может содержать далее по меньшей мере один дополнительный ингредиент, выбранный из группы добавок и/или вспомогательных веществ, таких как наполнители, разбавители, связующие, смачиватели, стабилизаторы, красители, буферные вещества, душистые вещества, вкусовые вещества, подслащивающие вещества, ароматизаторы, технологические добавки и консерванты, а также их смеси.
Обычно предлагаемая в изобретении композиция представлена в твердом виде, прежде всего в виде порошка или гранулята, особенно предпочтительно в виде таблетки (например, таблетки с пленочным покрытием), капсулы, пилюли, драже или иной аналогичной дозированной формы.
Под предлагаемой в изобретении композицией может подразумеваться прежде всего лекарственное средство или фармацевтическая композиция, медицинский продукт, пищевая добавка или диетический пищевой продукт.
Следующим - вторым - объектом настоящего изобретения является применение описанной выше предлагаемой в изобретении композиции для повышения биодоступности биологически активных веществ из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение описанной выше предлагаемой в изобретении композиции для предотвращения или минимизации отрицательных взаимодействий между биологически активными веществами из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов после их приема внутрь.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение описанной выше предлагаемой в изобретении композиции для оптимизации всасывания биологически активных веществ из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов в желудочно-кишечном тракте, прежде всего для предотвращения их передозировки и/или для предотвращения чрезмерной нагрузки на системы всасывания (желудок, тонкую кишку, толстую кишку и другие).
В отношении предлагаемого в изобретении применения соответственно справедливы приведенные выше пояснения, относящиеся к предлагаемой в изобретении композиции.
Следующим объектом настоящего изобретения является способ обеспечения регулируемого высвобождения биологически активных веществ из композиции после ее приема внутрь, которая содержит множество, соответственно комбинацию биологически активных веществ, выбираемых прежде всего из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов, заключающийся в том, что биологически активные вещества по меньшей мере частично включают или внедряют в способную к набуханию матрицу, обеспечивающую контролируемое и/или происходящее с временным сдвигом высвобождение из нее биологически активных веществ после приема внутрь такой композиции.
В одном из особых вариантов осуществления изобретения в нем предлагается способ обеспечения регулируемого высвобождения биологически активных веществ, выбираемых прежде всего из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов, после их приема внутрь, заключающийся в том, что разнотипные биологически активные вещества включают в по меньшей мере две, предпочтительно по меньшей мере три разные высвобождающие системы, для чего
(A) первую часть биологически активных веществ, прежде всего из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов, включают в первую высвобождающую систему без образующего матрицу материала,
(Б) вторую часть биологически активных веществ, прежде всего из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов, включают во вторую высвобождающую систему, содержащую биологически активные вещества во включенном в способную к набуханию матрицу виде, и
(B) необязательно третью часть биологически активных веществ, прежде всего из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов, включают в третью высвобождающую систему, содержащую биологически активные вещества во включенном в способную к набуханию матрицу виде, при этом каждая из высвобождающих систем (А), (Б) и необязательно (В) обеспечивает контролируемое и/или происходящее с временным сдвигом друг относительно друга высвобождение биологически активных веществ после их приема внутрь.
Настоящее изобретение, т.е. предлагаемая в изобретении композиция, предлагаемое в изобретении применение, а также предлагаемый в изобретении способ, обладает целым рядом преимуществ, которые кратко рассмотрены ниже.
Предлагаемое в настоящем изобретении решение обеспечивает контролируемое и/или происходящее с временным сдвигом высвобождение биологически активных веществ, прежде всего жизненно важных веществ (т.е. витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов). Благодаря этому возможно оптимальное снабжение организма биологически активными веществами. Контролируемое, соответственно происходящее с временным сдвигом высвобождение биологически активных веществ прежде всего позволяет по меньшей мере в основном исключить или же по крайней мере минимизировать отрицательное взаимодействие между разнотипными биологически активными веществами. После приема внутрь биологически активных веществ их высвобождение происходит непрерывно и/или в контролируемых количествах в течение определенного периода времени. Благодаря этому оптимизируется всасывание биологически активных веществ в желудочно-кишечном тракте. При этом прежде всего по меньшей мере в основном исключается кратковременная передозировка биологически активных веществ и/или чрезмерная нагрузка на системы всасывания.
В предлагаемой в изобретении композиции активные компоненты, прежде всего витамины, минеральные вещества и/или микроэлементы, для их разнесенного во времени высвобождения можно распределить по трем группам, соответственно по трем разным высвобождающим системам, а именно: можно отнести, во-первых, к группе с быстрым высвобождением, во-вторых, к группе типа полудепо (с высвобождением, например, на протяжении примерно двух часов) и, в третьих, к группе типа депо (с высвобождением, начинающимся позже, чем из группы типа полудепо, и затем продолжающимся на протяжении примерно пяти часов). Подобное преднамеренное, замедленное в случае групп типа полудепо и депо высвобождение благодаря выбранному механизму его замедления распространяется несмотря на разные свойства биологически активных веществ на все содержащиеся в соответствующих группах биологически активные вещества (т.е. витамины, минеральные вещества и/или микроэлементы). В случае же перорального лекарственного средства или пищевого продукта без замедленного высвобождения уже по истечении примерно двадцати минут его нахождения в искусственной среде, имитирующей желудочный сок, в нее должно высвобождаться по меньшей мере 70% биологически активных веществ.
Замедление высвобождения биологически активных веществ достигается за счет использования разных образующих матрицу материалов, соответственно за счет использования разных количеств одного и того же образующего матрицу материала, в качестве примера которого можно назвать целлюлозу или ее производные, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или смесь метилцеллюлозы и смешанных простых эфиров целлюлозы (гидроксипропил-, гидроксибутилметилцеллюлоза) (например, продукт Methocel). Образующий матрицу материал набухает в желудочном и кишечном соке, образуя для содержащихся в нем биологически активных веществ механический и/или физико-химический барьер, затрудняющий их диффузию в окружающую желудочную или кишечную жидкость. Группа типа полудепо предпочтительно должна при этом содержать меньшее количество образующего матрицу материала по сравнению с группой типа депо, а первая группа с быстрым высвобождением предпочтительно не должна содержать образующий матрицу материал. Для этого все биологически активные вещества и остальные ингредиенты каждой из трех групп, т.е. высвобождающих систем (А), (Б) и (В), соответственно групп "с быстрым высвобождением", "типа полудепо" и "типа депо", можно гранулировать, гомогенно смешивать затем между собой отдельные грануляты и прессовать из полученной смеси таблетки, которые в последующем можно перерабатывать в таблетки с пленочным покрытием. В полученной прессованием таблетке каждый гранулят сохраняет свои исходные свойства по замедлению высвобождения из него биологически активных веществ. В другом варианте грануляты с разными профилями высвобождения из них биологически активных веществ можно также, например, помещать в капсулы.
Настоящее изобретение обеспечивает, таким образом, целенаправленное, соответственно контролируемое и/или происходящее с временным сдвигом высвобождение биологически активных веществ из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов после их приема внутрь, которые при этом при необходимости можно комбинировать с другими биологически активными веществами, соответственно ингредиентами (такими, например, как белки, соответственно белковые концентраты, аминокислоты, соли глюкозамина и соли хондроитина, прежде всего сульфаты, грибы и грибные экстракты, дрожжи и дрожжевые экстракты, водоросли и их экстракты, чайный гриб, вторичные растительные компоненты и соответствующие растения и растительные экстракты, ферменты и коферменты, пробиотические и пребиотические культуры, плодовые кислоты и их соли и другие).
Предлагаемая в изобретении композиция применяется прежде всего в виде пищевых продуктов, для (дополнительной) сбалансированной диеты, в виде диетических пищевых продуктов, а также в виде медицинских продуктов, прежде всего в твердой форме (предпочтительно в форме таблеток (например, таблеток с пленочным покрытием), капсул, драже, пилюль, порошков, гранулятов и иных аналогичных дозированных форм).
Предлагаемое в изобретении решение позволяет, таким образом, существенно увеличить в целом эффективность усвоения, соответственно улучшить усвоение организмом поступивших в него биологически активных веществ (например, витаминов) с их высвобождением при этом в течение также существенно удлиненного периода времени.
Еще одно преимущество предлагаемой в изобретении композиции состоит в относительно простом ее приготовлении. Биологически активные вещества включают или внедряют в матрицу известным способом, прежде всего путем гранулирования включаемых в матрицу биологически активных веществ в присутствии образующих матрицу материалов.
Помимо этого предлагаемое в изобретении решение позволяет простым путем варьировать в широких пределах кинетику высвобождения биологически активных веществ. Кинетику высвобождения биологически активных веществ можно простым путем регулировать, соответственно варьировать и тем самым, так сказать, точно "настраивать" на заданные условия, изменяя, соответственно варьируя количество и/или тип образующего матрицу материала.
Для потребителя преимущества предлагаемой в изобретении композиции, соответственно ее предлагаемого в изобретении применения и предлагаемого в изобретении способа заключаются в следующем.
Всасывание биологически активных веществ, прежде всего витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов происходит большей частью в кишечнике. Под системами всасывания часто подразумеваются активные, т.е. насыщаемые, транспортные системы. Такие системы отчасти ограничены несколькими сантиметрами кишечника. Быстрое поступление витаминов в организм при применении препаратов с "нормальной скоростью высвобождения" быстро приводит к чрезмерной нагрузке на системы всасывания, из-за чего организм оказывается способен усвоить лишь часть поступивших в него жизненно важных веществ и при этом лишь за сравнительно короткое время. В этом случае уже с началом усвоения введенных в организм жизненно важных веществ они сразу же начинают утилизироваться в нем и выводиться из него. Согласно же настоящему изобретению высвобождение жизненно важных веществ происходит, как описано выше, в регулируемом, соответственно контролируемом режиме. Высвободившиеся жизненно важные вещества благодаря постоянному перетоку содержимого желудка в кишечник транспортируются в сравнительно малых, оптимальных концентрациях к местам их всасывания (например, в желудок, тонкую кишку, толстую кишку и т.д.).
Благодаря присутствию каждого из введенных в организм жизненно важных веществ в отдельных местах их действия или всасывания в сравнительно малых концентрациях системы всасывания не подвергаются чрезмерной нагрузке, и поэтому системами всасывания в целом в течение более длительного периода времени (например, в течение пяти часов) может всасываться существенно большее количество принятых внутрь жизненно важных веществ. Тем самым на протяжении этого удлиненного периода времени поддерживается также определенный уровень жизненно важных веществ в крови благодаря их постоянному дозированному высвобождению.
Помимо этого распределение биологически активных веществ, соответственно жизненно важных веществ по трем указанным выше группам, одна из которых представляет собой группу с быстрым высвобождением, другая - группу типа полудепо, а третья - группу типа депо, позволяет уменьшить, соответственно исключить отрицательные взаимодействия между витаминами, минеральными веществами и/или микроэлементами и тем самым также увеличить их поступление в организм.
Предлагаемое в изобретении решение позволяет, таким образом, существенно увеличить в целом эффективность усвоения, соответственно улучшить усвоение организмом поступивших в него биологически активных веществ, соответственно жизненно важных веществ с их высвобождением при этом в течение также существенно удлиненного периода времени.
Благодаря этому значительно возрастает биодоступность биологически активных веществ, соответственно жизненно важных веществ. Так, например, предлагаемое в изобретении решение позволяет обеспечить высвобождение отрицательно влияющих друг на друга жизненно важных веществ (например, меди и цинка или же магния и кальция) в разные фазы.
Высвобождение жизненно важных веществ происходит в зависимости от того, когда и где следует ожидать наиболее эффективного всасывания того или иного жизненно важного вещества (например, в желудке, в двенадцатиперстной кишке, в тощей кишке, во всей тонкой кишке, в толстой кишке и т.д.). Так, например, глюкозамин, хондроитин, медь и селен можно включить в группу с немедленным их высвобождением после приема внутрь для обеспечения таким путем их быстрой доступности, тогда как другие жизненно важные вещества можно включить в группу типа полудепо или типа депо с их высвобождением на протяжении нескольких часов для обеспечения таким путем длительного снабжения ими организма в соответствии с его потребностями.
Из приведенного выше описания для специалистов в данной области очевидны и другие варианты осуществления настоящего изобретения и его модификации, не выходящие при этом за его объем.
Ниже настоящее изобретение поясняется на примерах его осуществления, которые носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Предлагаемую в изобретении композицию для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ, состоящую из трех высвобождающих систем, приготавливают следующим путем. Первая высвобождающая система содержит биологически активные вещества из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов без образующего матрицу материала ("группа с быстрым высвобождением"), тогда как обе другие высвобождающие системы содержат биологически активные вещества из группы витаминов, минеральных веществ и/или микроэлементов во включенном или внедренном в образующий матрицу материал виде, в качестве которого используется материал на основе гидроксипропилметилцеллюлозы или на основе смеси метилцеллюлозы и смешанных простых эфиров целлюлозы (гидроксипропил-, гидроксибутилметилцеллюлозы) (например, продукта Methocel), при этом вторая высвобождающая система содержит образующий матрицу материал в меньшем количестве, чем третья высвобождающая система, и поэтому вторая высвобождающая система представляет собой систему типа полудепо, а третья высвобождающая система представляет собой систему типа депо. Количество образующего матрицу материала во второй высвобождающей системе составляет в пересчете на всю ее массу примерно 4 мас.%, а количество образующего матрицу материала в третьей высвобождающей системе составляет в пересчете на всю ее массу примерно 7 мас.%.
Для приготовления предлагаемой в изобретении композиции три высвобождающие системы приготавливают по отдельности, для чего известным методом гранулируют все входящие в состав каждой из них биологически активные вещества и ингредиенты (с получением гранулята размером, например, около 500 мкм). Затем полученные грануляты трех высвобождающих систем до гомогенности смешивают между собой и из полученной смеси прессуют таблетки ("минитаблетки" размером примерно от 1500 до 2500 мкм), при этом гранулят каждой высвобождающей системы сохраняет в полученных прессованием таблетках свои исходные свойства по контролируемому высвобождению, соответственно по замедлению высвобождения из него биологически активных веществ. Отдельные, полученные прессованием таблетки ("минитаблетки") затем в свою очередь можно объединять в общую дозированную единицу или форму (например, капсулу, драже, таблетку и т.д.), прежде всего можно спрессовывать в таблетку (размером примерно от 15 до 20 мм), которую в предпочтительном варианте при необходимости можно покрывать полимерной пленкой, соответственно лаком с получением таблетки с пленочным покрытием.
В приведенной ниже таблице 1 представлены содержащиеся в предлагаемой в изобретении композиции жизненно важные вещества (т.е. витамины, минеральные вещества и микроэлементы) с указанием для каждого из них соответствующего места всасывания, соответствующего типа всасывания и соответствующего количества в композиции, а в приведенной далее таблице 2 приведены данные о распределении индивидуальных компонентов по отдельным группам, различающимся между собой характеристиками высвобождения их них жизненно важных веществ.
В последующей таблице 3 представлена альтернативная предлагаемая в изобретении композиция с содержащимися в ней жизненно важными веществами.