РАПАМИЦИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФАНГИОЛЕЙОМИОМАТОЗА

1. Сухая порошковая фармацевтическая композиция для легочной доставки, содержащая количество микрочастиц лекарственного препарата, частицы носителя и один или более необязательных наполнителей, для применения для лечения лимфангиолейомиоматоза у человека, при этом лекарственный препарат выбран из рапамицина, или его пролекарства, или его производного.
2. Композиция по п.1, в которой микрочастицы состоят из частиц лекарственного препарата, имеющих диаметры от 0,1 до 10 мкм и средний диаметр от 1 до 5 мкм.
3. Композиция по п.2, в которой частицы имеют средний диаметр от 1,5 до 4 мкм, от 1,5 до 3,5 мкм или от 2 до 3 мкм.
4. Композиция по любому из пп.1-3, где носитель выбран из группы, состоящей из арабинозы, глюкозы, фруктозы, рибозы, маннозы, сахарозы, трегалозы, лактозы, мальтозы, крахмалов, декстрана, маннита, лизина, лейцина, изолейцина, дипальмитилфосфатидилхолина, лецитина, полимолочной кислоты, сополимера(молочной--глутаминовой) кислоты, и ксилита, или смеси любых из вышеуказанных веществ.
5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой частицы носителя имеют диаметр в диапазоне от 1 до 200 мкм, от 30 до 100 мкм или менее 10 мкм.
6. Композиция по любому из пп.1-5, где носитель содержит или состоит из смеси двух разных носителей, первого носителя и второго носителя.
7. Композиция по п.6, где носитель состоит из смеси двух разных лактозных носителей.
8. Композиция по п.6 или 7, где первый носитель состоит из частиц, имеющих диаметры приблизительно от 30 до 100 мкм, и второй носитель состоит из частиц, имеющих диаметр менее 10 мкм.
9. Композиция по п.8, где соотношение двух разных носителей находится в диапазоне от 3:97 до 97:3.
10. Композиция согласно любому из пп.1-9, в которой соотношения лекарственного препарата и носителя в порошке составляет от 0,5 до 2 вес./вес.%.
11. Композиция по п.10, в которой соотношения лекарственного препарата и носителя в порошке составляет 1 вес./вес.%.
12. Композиция по любому из предшествующих пп. 1-11, где количество лекарственного препарата составляет от 0,5 до 20 вес./вес.%. в пересчете на общий вес композиции.
13. Композиция по п.12, в которой количество лекарственного препарата составляет приблизительно 1 до 2 вес./вес.%.
14. Композиция по любому из пп.1-13, в которой присутствует один или несколько необязательных наполнителей, выбранных из фосфолипидов и соли металла жирной кислоты.
15. Композиция по п.14, в которой фосфолипид выбран из дипальмитилфосфатидилхолина и лецитина.
16. Композиция по п.14, в которой соль металла жирной кислоты представляет собой стеарат магния.
17. Композиция согласно любому из пп.14-16, в которой необязательный наполнитель или наполнители нанесен в виде покрытия на частицы носителя в весовом соотношении наполнителя и крупной частицы носителя в диапазоне от 0,01 до 0,5%.
18. Композиция по любому из пп.1-17, в которой количество лекарственного препарата представляет собой количество, эффективное для ингибирования биологической активности mTORC1.
19. Композиция по п.18, в которой количество лекарственного препарата представляет собой количество, эффективное для ингибирования фосфорилирования белка S6.
20. Композиция согласно любому из пп.1-19, в которой количество лекарственного препарата представляет собой количество, эффективное для достижения вдыхаемой дозы от 5 до 400 мкг, доставляемой в легкие.
21. Композиция по п.20, в которой вдыхаемая доза составляет приблизительно 10, приблизительно 50, приблизительно 100 или приблизительно 250 мкг.
22. Композиция по любому из пп.1-21, в которой количество лекарственного препарата представляет собой количество, эффективное для достижения минимального уровня в крови субъекта, составляющего менее 5 нг/мл, менее 2 нг/мл, менее 1 нг/мл, менее 0,5 нг/мл или менее 0,25 нг/мл.
23. Композиция по п.22, в которой минимальный уровень в крови составляет менее 1 нг/мл, менее 0,5 нг/мл или менее 0,25 нг/мл.
24. Композиция по любому из пп.1-23, в которой количество лекарственного препарата представляет собой количество, эффективное для достижения концентрации лекарственного препарата в легочной ткани от 1 нг/г до 1 мкг/г.
25. Композиция по п.24, в которой концентрация лекарственного препарата в легочной ткани составляет приблизительно 10 нг/г, приблизительно 25 нг/г, приблизительно 50 нг/г, приблизительно 100 нг/г или приблизительно 200 нг/г.
26. Композиция по любому из пп.1-25, в которой количество лекарственного препарата составляет от 50 до 500 мкг, от 50 до 250 мкг или от 50 до 150 мкг.
27. Композиция по любому из пп.1-26, где лекарственный препарат сохраняется в легких в терапевтических уровенях , составляющих приблизительно 1 нг/г, приблизительно 10 нг/г, приблизительно 25 нг/г, приблизительно 50 нг/г или приблизительно 100 нг/г в течение определенного периода времени после введения, и выбранный период времени составляет приблизительно от 6 до 10 ч, приблизительно от 6 до 14 ч, приблизительно от 6 до 24 ч и приблизительно от 6 до 72 ч.
28. Композиция по п.27, где выбранный период времени составляет приблизительно 10 ч, приблизительно 14 ч, приблизительно 24 ч и приблизительно 72 ч.
29. Композиция по любому из пп.1-28, в которой лекарственной препарат представляет собой рапамицин.
30. Композиция по любому из пп.1-29, при этом фракция мелкодисперсных частиц (FPF) указанной композиции ревышает 20%, и соответствующая доза мелкодисперсных частиц (FPD) находится в диапазоне от 10 мкг до 2 мг, предпочтительно составляет менее 0,5 мг, в течение срока хранения от 1 до 12 месяцев или от 1 до 36 месяцев.
31. Композиция по любому из пп.1-30, дополнительно содержащая одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
32. Композиция по п.31, в которой одно или несколько дополнительных терапевтических средств выбрано из антагониста эстрогена, статина, ингибитора Src и ингибитора VEGF-R.
33. Композиция по п.31, в которой одно или несколько дополнительных терапевтических средств выбраны из группы, состоящей из летрозола, тамоксифена, симвастатина, саракатиниба, пазопаниба, иматиниба и их комбинаций.
34. Композиция по любому из пп.1-33, где указанная композиция доставляет такое количество лекарственного препарата, которое эффективное для улучшения функции легких субъекта, которую измеряют по форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и объему форсированного выдоха (ОФВ1).
35. Композиция по любому из пп.1-34, где указанная композиция доставляет такое количество лекарственного препарата, которое эффективно для уменьшения размера или количества плеврального выпота, обнаруживаемого посредством рентгенографического обследования.
36. Композиция по любому из пп.1-35, где указанная композиция приспособлена для введения один раз в день.
37. Композиция по любому из пп.1-36, полученная способом влажного шлифования, который содержит стадии получения водной суспензии лекарственного препарата, микрофлюидизации суспензии лекарственного препарата и распылительной сушки полученных частиц с образованием сухого порошка.
38. Композиция по любому из пп.1-37, в которой лекарственный препарат представляет собой рапамицин, носитель состоит из смеси двух разных лактозных носителей, первый носитель состоит из частиц, имеющих средний диаметр в диапазоне приблизительно от 30 до 100 мкм, и второй носитель состоит из частиц, имеющих средний диаметр менее 10 мкм, и соотношение двух разных носителей составляет приблизительно от 97:3 до 3:97, и количество рапамицина составляет от 25 до 1400 мкг.
39. Стандартная лекарственная форма для лечения лимфангиолейомиоматоза, содержащая композицию по любому из пп.1-38, в которой количество лекарственного препарата составляет приблизительно от 1 до 2500 мкг, от 25 до 250 мкг или от 50 до 150 мкг.
40. Стандартная лекарственная форма по п.39, в которой количество лекарственного препарата составляет приблизительно от 50 до 250 мкг.
41. Стандартная лекарственная форма по п.39 или 40, где указанная лекарственная форма представляет собой капсулу, пригодную для использования в устройстве - ингаляторе сухого порошка.
42. Стандартная лекарственная форма по любому из пп.39-41, где капсула содержит от 1 до 100 мг порошка.
43. Стандартная лекарственная форма по п.42, где капсула содержит от 10 или 40 мг порошка.
44. Стандартная лекарственная форма по любому из предшествующих пп. 39-43, где капсула представляет собой желатиновую, пластиковую, полимерную или целлюлозную капсулу или представлена в форме блистера фольга/фольга или фольга/пластик.
45. Фармацевтическая упаковка или набор, содержащие композицию по любому из пп.1-38 или стандартную лекарственную форму по любому из пп.39-44, и инструкции по применению.
46. Устройство для доставки сухого порошка, содержащее резервуар, в котором содержится композиция по любому из пп. 1-38 или стандартная лекарственная форма по любому из пп. 39-44.
47. Устройство для доставки сухого порошка по п.46, в котором резервуар представляет собой встроенную камеру внутри такого устройства, капсулу или блистер.
48. Устройство для доставки сухого порошка по п.46 или 47, где устройство выбрано из Plastiape RS01 модель 7, Plastiape RS00 модель 8, XCaps, Handihaler, Flowcaps TwinCaps и Aerolizer.
49. Способ лечения лимфангиолейомиоматоза у нуждающегося в таком лечении человека, включающий введение субъекту путем ингаляции композиции по любому из пп. 1-38 или стандартной лекарственной формы по любому из пп.39-44.