Структурные изменения головного мозга у больных с гепатоцеребральной дегенерацией

СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ С ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИЕЙ

Резюме. Работа посвящена тяжелому наследственному заболеванию, при котором нарушается баланс между поступлением и экскрецией меди. Это заболевание встречается чаще, чем диагностируется. Постановка диагноза, а следовательно, и эффективное лечение часто запаздывают на несколько лет. На основании МРТ-обследования 32больныхгепатоцеребральной дегенерацией (ГЦД) и МР-спектроскопии 26 больных ГЦД было показано, что структурные нарушения в головном мо зге больных ГЦД имеют диффузный характер с преимущественным двусторонним поражением серого вещества подкорковых узлов и ствола мозга. В меньшей степени поражается белое вещество головного мозга. Фаза неврологического проявления болезни всегда сопровождается атрофическими процессами мозга. МРТ и МР-спектроскопия позволяют повысить точность диагноза ГЦД и определять эффективность терапии, проводимой хелатами меди. Ключевые слова: гепатоцеребральная дегенерация, МРТ, МР-спектроскопия, метаболизм меди, диагноз.

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

/ORIGINAL RESEARCHES/

УДК 616.831-056.7:001.8:616.36

ВОЛОШИН-ГАПОНОВ и.к.

ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», г. Харьков

Введение

Гепатоцеребральная дегенерация (ГЦД) (болезнь Вильсона — Коновалова) — тяжелое наследственное прогрессирующее аутосомно-рецессивное заболевание. Развитие заболевания определяет ген АТР7В, который расположен на длинном плече 13-й хромосомы и кодирует трансмембранный белок АТФазу Р-типа, который встраивает молекулу меди в апоцерулоплазмин и осуществляет выделение меди в желчь [4, 38].

При гепатоцеребральной дегенерации нарушается баланс между поступлением и экскрецией меди. С пищей в сутки поступает в организм от 2 до 5 мг меди. В норме экскреция меди с желчью составляет около 2 мг в сутки, а при ГЦД — лишь 0,2—0,4 мг. Остающаяся свободная, не связанная с церулоплазмином токсическая медь откладывается в печени, структурах головного мозга и глаза, почках и других органах. Клинические проявления зависят от накопившегося количества свободной токсической меди в тех или иных органах [9, 19, 27].

ГЦД — относительно редкое заболевание. Частота гомозиготного носительства (клинически проявляющегося) составляет 1 на 200 тыс. населения. Распро-

страненность гетерозиготного носительства в тысячу раз больше (1 : 200). При гетерозиготном состоянии отсутствуют выраженные клинические проявления болезни, а имеются лишь изменения биохимических показателей метаболизма меди. ГЦД встречается чаще, чем диагностируется. Постановка диагноза, а следовательно, и назначение эффективного лечения часто запаздывают на несколько лет. Необходимо также учитывать, что это одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся лечению [7, 9, 15].

Головной мозг является одним из главных депо, где накапливается свободная токсическая медь, которая вызывает различной степени выраженности деструктивные изменения в его структурах.

Адрес для переписки с автором:

Волошин-Гапонов Иван Константинович

61068, Харьков, ул. Академика Павлова, 46

ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН

Украины»

© Волошин-Гапонов И.К., 2013 © «Международный неврологический журнал», 2013 © Заславский А.Ю., 2013

Основополагающее описание патоморфологии головного мозга при ГЦД принадлежит Н.В. Коновалову [3]. Он убедительно показал распространенный характер патоморфологического процесса в сером веществе структур головного мозга, в том числе и коре больших полушарий.

Все патоморфологические изменения головного мозга при ГЦД делятся на ангиотоксические и цито-токсические. Ангиотоксический компонент поражения головного мозга выражается в атонии мелких сосудов и капилляров мозга, в результате чего возникают стазы, мелкие кровоизлияния и периваскулярный отек. Эти нарушения ведут к ишемии и аноксии нервной ткани с последующей ее гибелью. Дисциркуляторные расстройства отмечаются преимущественно в зонах серого вещества головного мозга с богато развитой сосудистой системой. Хроническая гепатогенная интоксикация и накопление свободной токсической меди в головном мозге приводят к распространенным дистрофическим изменениям нервных клеток, которые часто являются причиной их гибели. Характерно появление в глии гигантских клеток Альцгеймера [2, 3, 5, 6, 8, 11, 12].

Прижизненно у больных ГЦД морфологические изменения в головном мозге выявляются с помощью нейровизуализации. Согласно данным литературы, структурные очаговые изменения чаще встречаются в виде двусторонних симметричных участков в области базальных ганглиев, без признаков перифокального отека. Аналогичные очаги обнаруживаются и в таламу-се, стволе и мозжечке. Часть авторов также отмечают в мозге этих больных и атрофический процесс головного мозга [1, 10, 13, 25].

J.M. Trocello et al. [37], обследовав 81 больного с ГЦД и наряду с повреждением подкорковых узлов у 23,4 % больных, отметили поражение corpus callosum. Авторы утверждают, что это является весьма важным подтверждением ГЦД.

M. Sudmeyer et al. [30] провели МРТ-исследование в трех группах пациентов: 6 человек с болезнью Вильсона, в статусе которых был тремор, 6 человек с болезнью Вильсона, но без моторного дефицита, и третью группу составили 10 практически здоровых лиц. Результаты исследования показали, что в первой группе больных, в статусе которых был тремор, отмечалось существенное симметричное Т2-взвешенное гипоинтенсивное изменение сигнала от бледного шара, верхней части хвостатого ядра и субстанции нигра. Данные МРТ группы больных без тремора не отличались от данных МРТ, полученных в группе здоровых лиц.

Часть авторов, проведя МРТ-исследование в динамике, показали ее эффективность для контроля лечебного процесса у больных ГЦД.

T. J. Kim et al. [23] провели до и после лечения МРТ-исследование большой группы больных детей. В исследование было включено 50 пациентов с болезнью Вильсона. Неврологическая симптоматика была отме-

чена у 17 пациентов. У 33 больных детей не было неврологической патологии, но имелись нарушения функции печени. Авторы отмечают корреляцию между данными МРТ и неврологической симптоматикой у больных детей. В тех же случаях, когда нет этого соответствия, они говорят, что у этих больных функциональные нарушения предшествовали морфологическим, структурным изменениям мозга. Более того, они предполагают, что, возможно, существует у детей две формы болезни Вильсона: неврологическая и печеночная.

S. Sinha et al. [36] обследовали с помощью МРТ в динамике до и после лечения 50 больных ГЦД. У этих больных средний возраст дебюта заболевания составил 12,8 ± 5,6 года. Исходная МРТ у всех больных была патологически измененной и характеризовалась наличием атрофии, которая чаще носила диффузный характер, коры головного мозга и мозжечка, а интенсивность сигнала могла быть фокальной или мультифокальной, симметричной или асимметричной. У 4 больных было выявлено характерное для данного заболевания МРТ-изменение в виде морды гигантской панды. На протяжении 2—3 лет лечения у 36 из 50 больных было отмечено клиническое улучшение. Со стороны МРТ улучшение было отмечено у 35 пациентов, незначительные изменения — у 10 пациентов и ухудшение — у 4 больных.

Динамику МРТ-данных после проведенного успешного лечения отмечали и другие авторы [33, 34].

В единичных работах показаны корреляционные связи между данными МРТ и данными нейропсихоло-гических обследований.

John Wiley [21] на основании обследования с помощью МРТ и тщательного нейропсихологического обследования 20 пациентов с болезнью Вильсона нашел существенную положительную корреляционную связь (г = 0,535) между ухудшением познавательных функций и структурными нарушениями на МРТ. Особенно, если сигнал на МРТ высокой интенсивности сочетался с атрофией (г = 0,718).

A. Shanmugiah et al. [35] провели МРТ-исследование у больных с психическими проявлениями болезни Вильсона и отметили распространенную атрофию коры головного мозга, мозжечка и ствола головного мозга. Увеличение интенсивности МР-сигнала было отмечено в области хвостатого ядра, внутренней капсулы, таламуса и среднего мозга. МР-спектроскопически были отмечены увеличение сигнала справа и дефицит дофаминергических (D2) рецепторов в подкорковых ганглиях. Отмеченными нарушениями в лимбических структурах мозга A. Shanmugiah et al. [35], S. Sinha et al. [36] и Kaladjian et al. [22] пытаются объяснить развитие у больных болезнью Вильсона биполярных психических нарушений.

В последние годы появилась возможность с помощью МР-спектроскопии определять in vivo в различных структурах головного мозга локальные метаболические процессы [16]. Публикации по вопросу

MP-спектроскопии у больных с ГЦД недостаточны и противоречивы. A.J. van den Heuvel et al. [39], A. Alanen et al. [14], R. Jauasundar et al. [20] показали существенные изменения метаболических процессов в различных структурах головного мозга, в то время как H. Nazer et al. [32], Е. Kraft [26] не нашли таких изменений.

Т. Leandro et al. [28] провели МР-спектроскопическое обследование 36 больных с ГЦД и 37 здоровых добровольцев. Было показано, что в теменно-затылочных областях коры головного мозга в группе больных были достоверно уменьшены соотношения креатин/N-ацетиласпартат и креатин/холин, а также увеличено в базальных ядрах мозга соотношение миоинозитол/ креатин. Автор считает, что данные МР-спектроскопии указывают на утрату нейронов в обследованных областях коры головного мозга и на железистые и медные отложения в базальных ядрах головного мозга.

A. Mueller et al. [31] МР-томографически и МР-спектроскопически обследовали 24 пациента с болезнью Вильсона. 11 больных имели только печеночные признаки заболевания, а у 13 больных были неврологические проявления болезни. Всем пациентам были проведены тесты на пороговое восприятие и идентификацию запаха. Результаты показали, что у больных с неврологическими признаками более грубо нарушены обонятельные функции, чем у больных только с печеночными проявлениями заболевания. Больные с более выраженной неврологической симптоматикой имеют и более грубые нарушения обоняния. Авторы не нашли значительной корреляции между региональным уровнем метаболизма глюкозы и показателями МРТ подкорковых ганглиев.

В последнее время в литературе появились данные о том, что и транскраниальная сонография (TCS) является надежным и чувствительным методом в выявлении структурных изменений у больных с паркинсонизмом и другими кортикобазальными дегенерациями [18, 29].

Приведенные данные литературы показывают, что многие вопросы структурно-функционального взаимоотношения при ГЦД дискуссионные и окончательно не решены. Нет единого мнения о характере Т2-взвешенных изображений (ВИ) патологического МР-сигнала от подкорковых ганглиев. Одни авторы находили сигналы высокой интенсивности, а другие — гипоинтенсивные. Расходятся мнения исследователей о частоте и выраженности атрофических изменений структур головного мозга. Не ясно, за счет каких механизмов идет уменьшение атрофических процессов головного мозга, не найден ответ на вопрос, почему не всегда МРТ-данные коррелируют с клиническим течением заболевания, почему у части больных при улучшении клинической картины нет улучшения МРТ-данных или даже происходит их ухудшение, и не ясно, почему страдают преимущественно подкорковые узлы большого мозга. Противоречивы мнения и о ценности МР-спектроскопии у больных ГЦД.

Материалы и методы

В нашей работе приведены результаты МРТ-обследования 32 больных ГЦД. Женщин было 12, мужчин — 20. На период обращения в институт средний возраст больных составил 28,6 года. Возрастной диапазон больных был от 20 до 50 лет.

Возраст больных к появлению первых симптомов заболевания составил в среднем 23,2 года, колебания от 10 до 37 лет. Время от появления первых симптомов заболевания до постановки окончательного диагноза, а следовательно, и начала этиопатогенетической терапии составило в среднем 2,2 года и колебалось от 0 до 7 лет.

Диагноз ГЦД ставился или подтверждался в клинике института на основании наличия колец Кайзера — Флейшера, снижения содержания в сыворотке крови церулоплазмина (ниже 20 мг/дл) и увеличения экскреции меди с мочой (более 100 мкг/сутки).

Анализ клинической картины у обследованных нами больных выявил полиморфную неврологическую симптоматику с преобладанием поражения экстрапирамидной системы. В зависимости от ведущих неврологических симптомов больные были распределены следующим образом: наибольшее количество больных (13 чел.) имело дрожательную форму заболевания, у 11 пациентов была дрожательно-ригидная форма ГЦД, у 3 — экстрапирамидно-корковая, у 3 больных — брюшная, аритмогиперкинетическая (ранняя) форма была у 2 больных.

МРТ-обследование проводилось с помощью томографа с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл в режимах Т1-,Т2-ВИ и Т2-БЫг в сагиттальной, аксиальной и фронтальной плоскостях.

Для определения метаболических изменений в структурах головного мозга 26 больным ГЦД была проведена одновоксельная МР-спектроскопия по водороду как в области базальных ядер, так и в белом веществе полушарий мозга. МР-спектроскопически мы определяли показатели трех метаболитов: КАЛ, Сг, СИо.

К-ацетиласпартат (КАЛ) — нейрональный маркер. Присутствует в телах нейронов и аксонах. При патологических состояниях снижение уровня КАЛ указывает на утрату нейронов, что имеет место при ишемии и дегенеративных заболеваниях мозга.

Холин (СИо) — маркер клеточных мембран. Его уровень повышается при пролиферации клеток и снижается при дегенерации и некрозе.

Креатин (Сг) — маркер аэробного метаболизма клеток головного мозга. Его концентрация в сером веществе мозга выше, чем в белом. Этот метаболит используется как внутренний стандарт для расчета концентрации других метаболитов, так как он является самым стабильным и не зависит от уровня оксигенации и перфузии [17].

МР-спектрограммы представляют собой график из пиков, соответствующих отдельным метаболитам.

Для интерпретации МР-спектрограмм измерялись амплитуда и ширина пиков и проводилось вычисление

отношения амплитуды и пика NAA к пику Cr и отношение пика Cho к пику Cr.

Изучались показатели МРТ и МР-спектроскопии, характерные как для общей группы больных ГЦД, так и в зависимости от формы заболевания (аритмогипер-кинетическая, абдоминальная, дрожательно-ригидная, дрожательная, экстрапирамидно-корковая), начала и длительности заболевания.

Результаты

Показатели МРТ подтвердили клинические данные о том, что у больных ГЦД преобладает поражение структур экстрапирамидной системы. Из 32 больных патологические изменения на МР-томограммах в области подкорковых узлов были выявлены у 28 больных (87,5 %). У 14 больных (43,75 %) в патологический процесс были симметрично вовлечены как скорлупа, так и бледный шар, то есть все чечевицеобразное ядро (рис. 1).

У 12 больных (37,5 %) патологические изменения МР-сигнала были выявлены только в области бледного шара. У 4 больных (12,5 %) патологические изменения МР-сигнала отмечались в области зрительных бугров (рис. 2).

У 4 больных (12,5 %) отмечалось неравномерное повышение МР-сигнала на Т2-ВИ от среднего мозга по типу «морда панды». Многие авторы считают этот знак весьма характерным для болезни Вильсона — Коновалова [36] (рис. 3).

В ножках мозга и мозжечка у 6 больных (18,75 %) визуализировались зоны патологического МР-сигнала неправильной формы с неровными контурами и неоднородной структуры (преимущественно слабо-гиперинтенсивный на Т2-ВИ и -Flair и слабогипоизо-интенсивный на Т1-ВИ). Подобные очаги у 2 больных (6,25 %) были выявлены в области продолговатого мозга.

У 7 больных (21,9 %) мозолистое тело с относительно четкими и ровными краями было диффузно истончено (рис. 4).

У 10 больных (31,25 %) отмечались изменения интенсивности МР-сигнала в области лобных, височных и теменных долей большого мозга (рис. 5).

У 8 больных (25,0 %) определялось умеренное снижение МР-сигнала на Т2-ВИ от чечевицеобразных ядер с двух сторон, но с повышением сигнала по контуру этих очагов (рис. 1).

Рисунок 1. МРТ головного мозга больной М. с диагнозом «болезнь Вильсона — Коновалова». Снижение МР-сигнала в режиме Flair от чечевицеобразных ядер с двух сторон и с повышением сигнала по контуру этих очагов

Рисунок 2. МРТ головного мозга больного Б. с диагнозом «болезнь Вильсона — Коновалова».

В симметричных отделах зрительных бугров с двух сторон визуализируются зоны патологического МР-сигнала неправильной формы, с нечеткими, неровными контурами и неоднородной структуры

Рисунок 3. МРТ головного мозга больной М. с диагнозом «болезнь Вильсона — Коновалова». Отмечается неравномерное повышение МР-сигнала в режиме Flair от среднего мозга по типу «морда панды»

Рисунок 4. МРТ головного мозга больной В. с диагнозом «болезнь Вильсона — Коновалова».

В режиме Т2-ВИ в сагиттальной проекции визуализируется мозолистое тело с четкими и ровными краями, которое диффузно истончено

Необходимо отметить, что у большинства наших больных (22 человека — 68,75 %) отмечалась на Т2-ВИ гипоинтенсивность патологических МР-сигналов от базальных ганглиев большого мозга и лишь у 4 больных (12,5 %) определялась гиперинтенсивность сигнала на Т2-ВИ.

Желудочковая система и субарахноидально-конвек-ситальные пространства в той или иной степени были увеличены и расширены у всех обследованных больных с ГЦД.

В общей группе обследованных нами больных с ГЦД (32 чел.) лишь у 4 больных (12,5 %) не было патологически измененных МРТ-сигналов от базальных ядер большого мозга. Однако отмечалось расширение желудочковой системы и конвекситальных субарахно-идальных пространств, что указывало на наличие у этих больных атрофических изменений со стороны структур больших полушарий головного мозга.

Во всех четырех случаях заболевание начиналось с абдоминальной формы ГЦД, где доминирующими были субъективные и объективные признаки поражения печени. У одной больной из них в 17-летнем возрасте был диагностирован цирроз печени с отечно-асцитическим синдромом. Через три года после неэффективного консервативного лечения была проведена ортотопическая трансплантация трупной печени. У всех четырех больных не было выявлено колец Кайзера — Флейшера.

Рисунок 5. Больной П. Определяется диффузно-

очаговое поражение сливного характера перивентрикулярно в кортико-субкортикальных отделах на уровне лобных и теменных долей

Со стороны психоневрологического статуса у них отмечались тремор конечности, пластическая мышечная гипертензия, нарушение речи по дизартрическому типу. У всех была выраженная астенизация, нарушение продуктивности когнитивных функций по органическому типу, а также тревожно-депрессивные переживания.

Согласно полученным МР-спектроскопическим данным, у наших больных ГЦД соотношение NAA/Cr в подкорковых ганглиях составило 1,42 ± 0,19, а в белом веществе лобных областей — 1,55 ± 0,20.

Соотношение Cho/Cr в базальных ганглиях у большинства больных почти не отличалось от контроля в белом веществе, и лишь у 4 больных оно было снижено. Возможно, это снижение объясняется тем, что у этих больных был выраженный цирроз печени.

У большинства больных (77 %) отмечалось расширение пиков всех определяемых нами метаболитов в базальных ганглиях полушарий головного мозга. Наши показатели оказались несколько большими, чем у T. Leandro et al. [28] (рис. 6).

Обсуждение

Согласно данным литературы, полученным в основном при исследовании больных детского возраста, отмечается, что от подкорковых ганглиев у больных ГЦД регистрируются на Т2-ВИ МР-сигналы высокой интенсивности [25]. У наших больных в 68,75 % случаев отмечалась от подкорковых ганглиев гипоинтенсив-ность на Т2-ВИ патологических МР-сигналов. Гипо-интенсивность МР-сигнала на Т2-ВИ от подкорковых ганглиев отмечали и M. Sudmeyer et al. [30].

Данное расхождение, очевидно, связано с возрастной разницей больных и длительностью их забо-

левания. В детском возрасте это еще острый период заболевания с накоплением меди, который может сопровождаться отеком мозга. В то время как длительно текущее заболевание обусловливает процесс демиели-низации и кистозной дегенерации. Об этом говорит и тот факт, что у больных, которые длительное время принимали купренил, чаще в подкорковых ганглиях отмечается не гиперинтенсивный сигнал на Т2-ВИ, а гипо- или нормотензивный, что можно объяснить уменьшением в ганглиях количества свободной меди и выраженности отека, а также развившимся кистоз-ным процессом.

Этим же возрастным и особенно временным фактором можно объяснить и полученный нами высокий процент больных ГЦД с диффузными атрофическими изменениями головного мозга.

В нашем исследовании у 4 пациентов был отмечен, как и у некоторых других авторов, на МРТ в бледном шаре и скорлупе сигнал низкой интенсивности, окруженный по периферии сигналом высокой интенсивности на Т2-ВИ. Часть авторов центральную область сигнала низкой интенсивности объясняют как результат повышенного депонирования железа в участках с аккумуляцией меди [24]. Однако данное явление может быть объяснено и как следствие атрофии с кистозными образованиями и явлением глиоза после терапии хела-тами меди. Наше положение подтверждают и данные T.J. Kim et al. [23].

Полученное нами при МР-спектроскопии снижение соотношения NAA/Cr указывает на уменьшение концентрации NAA, то есть нейронного маркера, что подтверждает наличие нейродегенеративного процесса в базальных ганглиях мозга больных ГЦД.

Рисунок 6. Одновоксельная протонная МР-спектроскопия по водороду вещества головного мозга больного с ГЦД, 40 лет. Пики основных метаболитов обозначены на рисунке Примечания: А — контроль. Спектроскопия белого вещества правой лобной области. Соотношение NAA/Cr и Cho/Cr составляют соответственно 1,8 и 1,5; Б — спектроскопия в области базальных ядер правой гемисферы. Отмечается значительное снижение содержания как N-ацетиласпартата (NAA/ ^ — 1,4) так и холина (Cho/Cr — 1,0), а также имеется расширение в 1,5 раза пиков этих метаболитов, Таким образом, МР-спектроскопические изменения указывают на нейродегенеративные изменения в подкорковых ганглиях головного мозга больного.

Уменьшение у 5 больных соотношения NAA/Cr в белом веществе лобных областей полушарий головного мозга, где МР-томографически не выявляются структурные изменения мозга, может указывать на то, что биохимические изменения при ГЦД могут происходить не только в сером веществе подкорковых узлов, но и во всех структурах головного мозга.

Клинико-нейровизуализационное сопоставление показало, что чем тяжелее клиническое течение болезни, тем более выраженные патологические изменения на МРТ, особенно в базальных структурах головного мозга. У больных на МРТ, у которых отмечалось истончение мозолистого тела, были более выраженные когнитивные нарушения. Однако достоверной зависимости МРТ-данных от формы течения ГЦД нам установить не удалось. Также не было найдено зависимости между МР-спектроскопическими данными и формой течения ГЦД.

Выводы

Структурные изменения в головном мозге больных ГЦД имеют диффузный характер с преимущественным двусторонним поражением серого вещества подкорковых узлов и ствола мозга. В меньшей степени поражается белое вещество головного мозга. У всех больных в фазе неврологического проявления болезни имеются различной степени выраженности атрофические процессы головного мозга. Таким образом, МРТ-исследование показывает, что у больных ГЦД развивается своего рода мультисистемная атрофия головного мозга. Про-грессирование этого процесса при длительном течении болезни и применение терапии хелатами меди могут указывать на включение в патогенез дегенерации и таких факторов, как сосудистое и токсическое влияния купренила.

МРТ позволяет повысить точность дифференциальной диагностики ГЦД и определять эффективность проводимой хелаторной терапии.

МР-спектроскопия дает возможность оценить состояние метаболизма в различных структурах головного мозга больных ГЦД и степень развития дегенеративного процесса по данным нейронального маркера (NAA) и маркера клеточных мембран (Cho).

Список литературы

1. Залялова З.А., Богданов Э.И. Клинико-МРТ анализ различных вариантов болезни Коновалова — Вильсона / З.А. Залялова, Э.И. Богданов // Неврол. вестн. — 2002. — Т. XXXIV, вып. 1—2. — С. 5-10.

2. Звершхановський Ф.А., Галан А.1., Проць О.Б. Хвороба Выьсона — Коновалова. Клшчне спостереження //Медицина транспорту Украти. —2006. — № 1(17). — С. 84-87.

3. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. — М.: Медицина, 1960. — 555 с.

4. Крайнова Т.А., Ефремова Л.М. Церулоплазмин. Биологические свойства и клиническое применение. — Нижний Новгород: НГМА, 2000. — 31 с.

5. Лекарь П.Г., Макарова В.А. Гепатоцеребральная дистрофия. — Ленинград: Медицина, 1984. — С. 206.

6. Мироненко Т.В., Добрин Б.Ю., Рыкова Н.Б. и др. Сомато-неврологический синдром. Клиника, диагностика, лечение. — Луганск, 2010. — 271 с.

7. Пономарев В.В. Болезнь Вильсона — Коновалова: «великий хамелеон» // Мiжнародний неврологiчний журнал. — 2010. — Т. 3(33). — С. 10-15.

8. Рибак Н.В., Кузик Ю.1., Паенок А.В. Гепатолентику-лярна дегенераця (хвороба Коновалова — Выьсона): клтко-патоморфологiчний аналiз / 1нститут клiнiчноí патологи Львiвського нацюнального медичного утверситету тет Данила Галицького // МЛ. — № 3(79). — 2011.

9. Сухарева Г.В. Гепатолентикулярная дегенерация // Избранные главы клинической гастроэнтерологии. — М, 2005. — С. 199-209.

10. Труфанов Е.А., Пеннер В.А, Мищенко М.В., Ломова И.В. Клинический случай болезни Коновалова — Вильсона: трудности диагностики // Украшський медичний альманах. — 2012. — Т. 15, № 5 (додаток). — С. 460-462.

11. Шток В.Н. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. — М.: МЕДпресс-информ, 2002.

12. ЩербШна М.Б., Дмитренко Л.П. Болезнь Вильсона — Коновалова: своевременная диагностика означает жизнь // Здоров'я Укртни. — 2009. — № 21/1. — С. 40-41.

13. Agudo J., ValdosM, Acosta V. etal. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of29 patients with Wilson s disease// Rev. Esp. Enferm. Dig. — 2008. — Vol. 100, № 8. — P. 456-461.

14. Alanen A., Komu M., Penttinen M. Leino R. Magnetic resonance imaging and proton MR spectroscopy in Wilson's disease // Br. J. Radiol. — 1999. — 72. — 749-756.

15. Benhamla T., Tirouche Y.D., Abaoub-Germain A., Theodore F. The onset of psychiatric disorders and Wilson's disease// Encephale. — 2007. — 33(6). — 924-32.

16. Choi C.G., Ko T.S., Lee J.H., Suh D.C. Localized proton MR spectroscopy of the allocortex and isocortex in healthy children// AJNR. — 2000. — 21. — 1354-1358.

17. Danielsen E.R., Ross B.D. Woodhouse A. Magnetic resonance spectroscopy. Activation of neurotransplants in humans // Exp. Neurol. — 1999.

18. Das S.K., Ray K. Wilson's disease: an update//Nat. Clin. Pract. Neurol. — 2006. — 2. — 482-493.

19. Forbes G.R., His J.R., Cox D.W. Role of the copper-binding dormain in the copper transport function of ATP7B, the P-type ATPase defective in Wilson disease// J. Biol. Chem. — 1999. — 274.

20. Jayasundar R., Sahani A.K., Gaikwad S., Singh S., Be-hari M. Proton MR spectroscopy of basal ganglia in Wilson's disease: case report and review of literature // Magn. Reson. Imaging. — 2002. — 20. — 131-135.

21. John Wiley et al. Cognitive impairment and magnetic resonance imaging. — 2012.

22. Kaladjian A., Mazzola-Pomietto P., Jeanningros R. Behavioral and psychiatric abnormalities in Wilson's disease // Neuro-radiology. — 2006. — 48. — 613-621.

23. Kim T.J. et al. MR imaging of the brain in Wilson disease of Childhood: findings before and after treatment with clinical correlation //Am. J. Neuroradiol. — 2006. — № 27. — 1373-78.

24. King A.D., Walshe J.M., Kendall B.E., Chinn R.J., Paley M.N., Wilkinson I.D. et al. Cranial MR changes in Wilson's disease //Am. J. Roentgenol. — 1996. — 167. — 1579-84.

25. Kozic D., SvetelM, Petrovic B., Dragasevic N, Semnic R, Kostic V.S. MR imaging of the brain in patients with hepatic form of Wilson's disease//Eur. J. Neurol. —2003 Sep. — Vol. 10, № 5. — P. 587-92.

26. KraftE, Trenkwalder C, Then Bergh F., AuerD.P. Magnetic resonance proton spectroscopy of the brain in Wilson's disease // J. Neurol. — 1999. — 246. — 693-699.

27. Kreyman B, Seige M, Schweigart U. et al. Albumin dialysis: effective removal of copper in patient with fulminant Wilson disease and successful bridging to liver transplantation: a new possibility for the elimination of protein -bound toxins// J. Hepatol. — 1999. —31(6).

28. Leandro T, Lucato L.T., Otaduy M.C., Barbosa E.R., Machado A.A. Proton MR spectroscopy in Wilson disease: analysis of 36 cases //AJNR. — 2005 May. — 26(5). — 1066-71.

29. Maria Chiara Ricciardi, Gaia Sirimarco et al. Transcranial Sonographic findings in Wilson disease // J. Ultrasound Med. — 2010. — 29. — 1143-1145.

30. Martin Südmeyer, Andreas Saleh, Lars Wojtecki et al. Wilson's disease tremor is associated with magnetic resonance imaging lesions in basal ganglia structures // Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. — 2006. — 21(12). — 2134-9.

31. Mueller A., Reuner U., Landis B. et al. Extrapyramidal symptoms in Wilson's disease are associated with olfactory dysfunction // Movement disorders society. — 2006.

32. Nazer H., Brismar J., Al-Kawi M.Z.,Gunasekaran T.S., Jorulf K.H. Magnetic resonance imaging of the brain in Wilson's disease // Neuroradiology. — 1993. — 35. — 130-3.

33. Page R.A., Davie C.A., MacManus D., Miszkiel K.A., Walshe J.M., Miller D.H. et al. Clinical correlation of brain MRI and MRS abnormalities in patients with Wilson disease // Neurology. - 2004. - 63. - 638-43.

34. Prashanth L.K. et al. Prognostic factors in patients presenting with severe neurological forms of Wilson's disease // QJM. — 2005. - 98. - 557-563.

35. Shanmugiah A., Sinha S., Taly A.B. et al. Psychiatric manifestations in Wilson's disease: a cross-sectional analysis// J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. — 2008. — 20(1). — 81-5.

36. Sinha S., Taly A.B., Prashanth L.K. et al. Sequential MRI changes in Wilson's disease with de-coppering therapy//The British J. Radiology. - 2006. - 744-748.

37. Trocello J.M. Wilson France: a national database for Wilson's disease // Orphanet J. Rare Dis. — 2010. — 5 (Suppl. 1). — P. 21.

38. Tsivkovskii R., Eisses J.F., Kaplan J.H., Lutsenko S. Functional properties of the copper-transporting ATPase ATP7B (the Wilson's disease protein) expressed in insect cells // J. of Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 2. - P. 976-983.

39. Van den Heuvel A.G., Van der Grond J., Van Rooij L.G. et al. Differentiation between portal-systemic encephalopathy and neurodegenerative disorders in patients with Wilson disease: H-l MR spectroscopy // Radiology. - 1997. - 203. - 539-543.

40. Walter U., Krolikowski K., Tarnacka B., Benecke R., Czlonkowska A., Dressier D. Sonographic detection of basal ganglia lesions in asymptomatic and symptomatic Wilson disease // Neurology. - 2005. - 64. - 1726-1732.

41. Walter U., Behnke S., Eyding J. et al. Transcranial brain parenchyma sonography in movement disorders: state of the art // Ultrasound Med. Biol. — 2007. — 33. — 15-25.

Получено 11.10.12

Волошин-Гапонов I.K.

ДУ «1нститут неврологИ, псих!атрн та наркологи НАМН Украни», м. Харкв

СТРУКТУРЫ 3MiHM ГОЛОВНОГО МОЗКУ У ХВОРИХ ¡3 ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНОЮ ДЕГЕНЕРАЩбЮ

Резюме. Робота присвячена тяжкому спадковому захворю-ванню, при якому порушуеться баланс мгж надходженням та екскрещею мщ. Це захворювання зустр1чаеться частше, нгж д1агностуеться. Постановка д1агнозу, а отже, i ефективне лшу-вання часто затзнюються на деюлька роюв.

На тдстав1 МРТ-обстеження 32 хворих на гепатоцере-бральну дегенерацш (ГЦД) i МР-спектроскопп 26 хворих на ГЦД було показано, що структурне порушення в головному мозку хворих на ГЦД мае дифузний характер 1з переважним двоб1чним ураженням сро! речовини пщшркових вузл1в i стовбура мозку. Меншою м1рою уражаеться биа речовина головного мозку. Фаза невролопчного прояву хвороби за-вжди супроводжуеться атроф1чними процесами мозку. МРТ i МР-спектроскотя дозволяють шдвищити точшсть д1агнозу ГЦД i визначати ефектившсть терапп, що проводиться хе-латами мщь

K™40Bi слова: гепатоцеребральна дегенерацш, МРТ, МР-спекгроскопы, метабол1зм мщ, д1агноз.

Voloshin-Gaponov I.K.

State Institution «Institute of Neurology, Psychiatry

and Narcology of National Academy of Medical Sciences

of Ukraine», Kharkiv, Ukraine

STRUCTURAL CHANGES OF THE BRAIN IN PATIENTS

WITH HEPATOCEREBRAL DEGENERATION Summary. The article deals with severe hereditary disease with imbalance between an intake and excretion of copper. This disease occurs more often than it is diagnosed. Establishing diagnosis and, therefore, an effective treatment is often delayed for a few years.

Based on MRI examination of 32 patients with hepatocerebral degeneration (HCD) and MR-spectroscopy of26 patients with HCD, it was showed that structural abnormalities in the brain ofpatients with HCD had diffuse character with the primary bilateral defeat of grey substance of basal ganglia and brainstem. The white substance of the brain is involved in a less degree. The phase ofneurological manifestations of the disease is always accompanied by atrophic processes in the brain. MRI and MR-spectroscopy enable to improve the accuracy of making diagnosis of HCD and to determine the efficiency of therapy, which is carried out using copper chelates.

Key words: hepatocerebral degeneration, MRI, MR-spectroscopy, copper metabolism, diagnosis.