АНТИТЕЛА ПРОТИВ OX40 И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с OX40 (представитель 3 суперсемейства рецепторов TNF), содержащие:
вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую определяющие комплементарность области (CDR) 1, 2 и 3, где область CDR1 VH содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности CDR1 VH, область CDR2 VH содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности CDR2 VH, и область CDR3 VH содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности VH CDR3; и
вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую CDR 1, 2 и 3, где область CDR1 VL содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности CDR1 VL, область CDR2 VL содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности CDR2 VL, и область CDR3 VL содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична выбранной аминокислотной последовательности CDR3 VL,
где выбранные аминокислотные последовательности CDR 1, 2 и 3 VH и выбранные аминокислотные последовательности CDR 1, 2 и 3 VL являются одними из следующих:
(1) выбранные аминокислотные последовательности CDR 1, 2, 3 VH указаны в SEQ ID NO: 1, 2, 3, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности CDR 1, 2, 3 VL указаны в SEQ ID NO: 4, 5, 6, соответственно;
(2) выбранные аминокислотные последовательности CDR 1, 2, 3 VH указаны в SEQ ID NO: 7, 8, 9, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности CDR 1, 2, 3 VL указаны в SEQ ID NO: 10, 11, 12, соответственно;
(3) выбранные аминокислотные последовательности CDR 1, 2, 3 VH указаны в SEQ ID NO: 13, 14, 15, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности CDR 1, 2, 3 VL указаны в SEQ ID NO: 16, 17, 18, соответственно;
(4) выбранные аминокислотные последовательности CDR 1, 2, 3 VH указаны в SEQ ID NO: 19, 20, 21, соответственно, и выбранные аминокислотные последовательности CDR 1, 2, 3 VL указаны в SEQ ID NO: 22, 23, 24, соответственно.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где VH содержит CDR 1, 2, 3 с аминокислотными последовательностями, указанными в SEQ ID NO: 1, 2 и 3 соответственно, и VL содержит CDR 1, 2, 3 с аминокислотными последовательностями, указанными в SEQ ID NO: 4, 5 и 6, соответственно.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где VH содержит CDR 1, 2, 3 с аминокислотными последовательностями, указанными в SEQ ID NO: 13, 14 и 15 соответственно, и VL содержит CDR 1, 2, 3 с аминокислотными последовательностями, указанными в SEQ ID NO: 16, 17 и 18, соответственно.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-3, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент специфически связывается с OX40 человека.
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-4, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-5, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFV).
7. Нуклеиновая кислота, содержащая полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий:
(1) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую определяющие комплементарность области (CDR) 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 1, 2 и 3, соответственно, и где VH, когда она находится в паре с вариабельной областью легкой цепи (VL), содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 56, 57, 58, или 80, связывается с OX40;
(2) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 4, 5 и 6, соответственно, и где VL, когда она находится в паре с VH, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 53, 54, 55 или 79, связывается с OX40;
(3) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 7, 8 и 9, соответственно, и где VH, когда она находится в паре с вариабельной областью легкой цепи (VL), содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 62, 63, 64, 65 или 82, связывается с OX40; или
(4) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 10, 11 и 12, соответственно, и где VL, когда она находится в паре с VH, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 59, 60, 61 или 81, связывается с OX40;
(5) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 13, 14 и 15, соответственно, и где VH, когда она находится в паре с вариабельной областью легкой цепи (VL), содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 69, 70, 71, 72 или 84, связывается с OX40;
(6) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 16, 17 и 18, соответственно, и где VL, когда она находится в паре с VH, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 66, 67, 68 или 83, связывается с OX40;
(7) тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 19, 20 и 21, соответственно, и где VH, когда она находится в паре с вариабельной областью легкой цепи (VL), содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 76, 77, 78 или 86, связывается с OX40;
(8) легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 22, 23 и 24, соответственно, и где VL, когда она находится в паре с VH, содержащей аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 73, 74, 75 или 85, связывается с OX40.
8. Нуклеиновая кислота по п.7, где нуклеиновая кислота содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 1, 2 и 3, соответственно.
9. Нуклеиновая кислота по п.7, где нуклеиновая кислота содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 4, 5, и 6, соответственно.
10. Нуклеиновая кислота по п.7, где нуклеиновая кислота содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий тяжелую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VH, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 13, 14, и 15, соответственно.
11. Нуклеиновая кислота по п.7, где нуклеиновая кислота содержит полинуклеотид, кодирующий полипептид, содержащий легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент, содержащие VL, содержащую CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотные последовательности, указанные в SEQ ID NO: 16, 17, и 18, соответственно.
12. Нуклеиновая кислота по любому из пп.7-11, где VH, когда она в паре с VL, специфически связывается с OX40 человека, или VL, когда она в паре с VH, специфически связывается с OX40 человека.
13. Нуклеиновая кислота по любому из пп.7-12, где тяжелая цепь иммуноглобулина или ее фрагмент представляет собой гуманизированную тяжелую цепь антитела или ее фрагмент, и легкая цепь иммуноглобулина или ее фрагмент представляет собой гуманизированную легкую цепь иммуноглобулина или ее фрагмент.
14. Нуклеиновая кислота по любому из пп.7-13, где нуклеиновая кислота кодирует одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).
15. Нуклеиновая кислота по любому из пп.7-14, где нуклеиновая кислота представляет собой кДНК.
16. Вектор, содержащий одну или несколько нуклеиновых кислот по любому из пп.7-15.
17. Вектор, содержащий две из нуклеиновых кислот по любому из пп.7-15, где вектор кодирует область VL и область VH, которые вместе связываются с OX40.
18. Пара векторов, где каждый вектор содержит одну из нуклеиновых кислот по любому из пп.7-15, где вместе пара векторов кодирует область VL и область VH, которые вместе связываются с OX40.
19. Клетка, содержащая вектор по п.16 или 17 или пару векторов по п.18.
20. Клетка по п.19, где клетка представляет собой клетку CHO.
21. Клетка, содержащая одну или несколько нуклеиновых кислот по любому из пп.7-15.
22. Клетка, содержащая две из нуклеиновых кислот по любому из пп.7-15.
23. Клетка по п.22, где две нуклеиновых кислоты вместе кодируют область VL и область VH, которые вместе связываются с OX40.
24. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, где способ включает
(a) культивирование клетки по любому из пп.19-23 в условиях, достаточных для продуцирования клеткой антитела или антигенсвязывающего фрагмента; и
(b) сбор антитела или антигенсвязывающего фрагмента, продуцированного клеткой.
25. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с OX40, содержащие
вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична выбранной последовательности VH, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична выбранной последовательности VL, где выбранная последовательность VH и выбранная последовательность VL представляют собой одну из следующих:
(1) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO: 53, 54, 55 или 79, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO: 56, 57, 58 или 80;
(2) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO: 59, 60, 61 или 81, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO: 62, 63, 64, 65 или 82;
(3) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO: 66, 67, 68 или 83, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO: 69, 70, 71, 72 или 84;
(4) выбранная последовательность VH представляет собой SEQ ID NO: 73, 74, 75 или 85, и выбранная последовательность VL представляет собой SEQ ID NO: 76, 77, 78 или 86.
26. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.25, где VH содержит последовательность SEQ ID NO: 53 и VL содержит последовательность SEQ ID NO: 56.
27. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.25, где VH содержит последовательность SEQ ID NO: 55 и VL содержит последовательность SEQ ID NO: 58.
28. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.25, где VH содержит последовательность SEQ ID NO: 55 и VL содержит последовательность SEQ ID NO: 56.
29. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.25, где VH содержит последовательность SEQ ID NO: 73 и VL содержит последовательность SEQ ID NO: 77.
30. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.25-29, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент специфически связывается с OX40 человека.
31. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.25-30, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
32. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.25-31, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFV).
33. Конъюгат антитело-лекарственное средство, содержащий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-6 и 25-32, ковалентно связанный с терапевтическим средством.
34. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п.33, где терапевтическое средство представляет собой цитотоксическое или цитостатическое средство.
35. Способ лечения индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, где способ включает введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-6 и 25-32 или конъюгат антитело-лекарственное средство по п.33 или 34, индивидууму.
36. Способ по п.35, где индивидуум имеет солидную опухоль.
37. Способ по п.35, где злокачественная опухоль представляет собой нерезектабельную меланому или метастазирующую меланому.
38. Способ по п.35, где злокачественная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), плоскоклеточную карциному головы и шеи (SCCHN), почечноклеточный рак (RCC), меланому, рак мочевого пузыря, тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC) или карциному ободочной и прямой кишки.
39. Способ снижения скорости роста опухоли, где способ включает приведение опухолевой клетки в контакт с эффективным количеством композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-6 и 25-32, или конъюгат антитело-лекарственное средство по пп.33 или 34.
40. Способ уничтожения опухолевой клетки, где способ включает приведение опухолевой клетки в контакт с эффективным количеством композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-6 и 25-32, или конъюгат антитело-лекарственное средство по пп.33 или 34.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-6 и 25-32, и фармацевтически приемлемый носитель.
42. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитело-лекарственное средство по п.33 или 34, и фармацевтически приемлемый носитель.