ПРИМЕНЕНИЕ ОКСАЗОЛИДИНОН-ХИНОЛИНОВЫХ ГИБРИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИБИРСКОЙ ЯЗВЫ И ДРУГИХ ИНФЕКЦИЙ
APPLICATION OF OXOZALIDINON-CHYNOLYN HYBRID ANTIBIOTICS FOR TREATMENT OF ANTHRAX AND OTHER INFECTIONS

Настоящее изобретение описывает применение соединений, в которых фармакофоры хинолона и оксазолидинона химически связаны посредством линкера, который устойчив в физиологических условиях, для лечения сибирской язвы и других инфекций.
Сибирская язва - это острое инфекционное заболевание, вызываемое спорообразующей бактерией Bacillus anthracis. Сибирская язва обычно наиболее часто встречается у диких и домашних низших позвоночных животных (крупного рогатого скота, овец, коз, верблюдов, антилоп и других травоядных животных), но она может также встречаться у людей, когда они соприкасаются с инфицированными животными или тканями инфицированных животных. Этиологический агент сибирской язвы Bacillus anthracis представляет собой большую грамположительную неподвижную спорообразующую бактериальную палочку. Тремя факторами вирулентности Bacillus anthracis являются токсин отека, летальный токсин и капсульный антиген. Человеческая сибирская язва имеет три основных клинических формы: кожную, ингаляционную, желудочно-кишечную. Оставленная без лечения сибирская язва во всех формах может привести к сепсису и летальному исходу. Недавно сибирская язва вызвала значительный интерес, потому что считается, что она является потенциальным агентом для применения в бактериологической войне.
Настоящее изобретение обеспечивает применение соединений формулы (I) для лечения сибирской язвы и других инфекций;
2
2
4
где А означает непосредственную связь, NH, О, S, SO, SO, SONH, PO, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -СО-, -СО-O-, -NH-CO-O-, -O-Z-гетероциклоалкилен, алкиленовую группу, алкениленовую группу, алкиниленовую группу, гетероалкиленовую группу, ариленовую группу, гетероариленовую группу, циклоалкиленовую группу, гетероциклоалкиленовую группу, алкилариленовую группу или гетероарилалкиленовую группу или комбинацию двух или нескольких этих атомов или групп;
L выбирают из следующих групп:
Х означает CR5 или азот;
Y означает CR6 или азот;
U означает фтор или хлор;
1
4
2
4
2
4
1
4
Z означает (С-С)алкиленовую группу, (С-С)алкениленовую группу, (С-С)алкиниленовую группу или (С-С)гетероалкиленовую группу, все из которых могут быть замещены одной или несколькими гидрокси- или аминогруппами;
n означает 0, 1, 2 или 3;
R1 означает водород, фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу;
R2 означает водород, фтор или хлор;
R3 означает водород, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу; все из которых могут быть замещены одним, двумя или несколькими такими атомами галоида, как фтор или хлор;
R4 означает гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу;
R5 означает водород, фтор, хлор, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу, или
R3 и R5 могут быть связаны через алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу, или быть частью циклоалкиленовой или гетероциклоалкиленовой группы; в случае, когда R3 не означает водород и R5 не означает водород, фтор, гидроксигруппу, аминогруппу или хлор;
R6 означает водород, фтор, хлор или ОМе;
1
6
R8 означает (С-С)гетероалкильную или гетероарилалкильную группу; или их фармакологически приемлемой соли, сольвата, гидрата или композиции. Следует признать, что некоторые соединения формулы (I), (II) или (III) по настоящей заявке могут иметь таутомерные формы, из которых только одна может быть особо упомянута или изображена в следующем описании, различные геометрические изомеры (которые обычно обозначаются как цис/транс-изомеры или более часто как (E)- и (Z)-изомеры) или различные оптические изомеры как результат наличия одного или нескольких хиральных атомов углерода (которые обычно называются по номенклатуре Кана-Ингольда-Прелога или как система R/S). Кроме того, некоторые соединения могут обладать полиморфизмом. Все эти таутомерные формы, геометрические или оптические изомеры (а также рацематы и диастереомеры) и полиморфные формы включены в изобретение.
Термин «алкил» относится к насыщенной или ненасыщенной (т.е. алкенильной или алкинильной) алкильной группе с линейной или разветвленной цепочкой, содержащей от одного до десяти, предпочтительно от одного до шести углеродных атомов, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, 2,2-диметилбутил, н-октил; этенил (винил), пропенил (аллил), изопропенил, и-пентил, бутенил, изопренил или гекса-2-енил; этинильная, пропинильная или бутинильная группы. Любая алкильная группа, определенная в контексте, может быть замещена одним, двумя или несколькими заместителями, например фтором, хлором, бромом, йодом, аминогруппой, гидроксигруппой, тиогидроксигруппой или нитрогруппой.
Термины «алкенил» и «алкинил» относятся к ненасыщенной алкильной группе с линейной или разветвленной цепочкой (имеющей одну, две или несколько двойных и/или тройных связей, к алкенилу, предпочтительно имеющему одну или две двойных связи, и к алкинилу, предпочтительно имеющему одну или две тройных связи), содержащей от двух до десяти, предпочтительно от двух до шести атомов углерода, например: этенил (винил), пропенил (аллил), изопропенил, н-пентенил, бутенил, изопренил или гекса-2-енил; этинильная, пропинильная или бутинильная группа. Любая алкенильная или алкинильная группа, как определено в контексте, может быть замещена одним, двумя или несколькими заместителями, например фтором, хлором, бромом, йодом, аминогруппой, гидроксигруппой, тиогидроксигруппой или нитрогруппой.
Термин «гетероалкил» относится к алкильной группе, как определено в контексте, в которой один или несколько атомов углерода замещены атомами кислорода, азота, фосфора или серы, например алкоксигруппа, такая как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или трет-бутокси, алкоксиалкильная группа, такая как метоксиметильная, этоксиметильная, 1-метоксиэтильная, 1-этоксиэтильная, 2-метоксиэтильная или 2-этоксиэтильная, алкиламиногруппа, такая как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, диметиламино или диэтиламино, алкилтиогруппа, такая как метилтио, этилтио или изопропилтио, или цианогруппа. Термин может также относиться к одной из упомянутых выше групп, содержащих кетогруппу. Кроме того, термин «гетероалкил» относится к группе, происходящей от карбоновой кислоты или амида карбоновой кислоты, такой как ацетил, пропионил, ацетилокси, пропионилокси, ацетиламино или пропиониламино, к карбоксиалкильной группе, такой как карбоксиметил, карбоксиэтил или карбоксипропил, к карбоксиалкильному эфиру, алкилтиокарбоксаминогруппе, алкоксииминогруппе, алкиламинотиокарбоксаминогруппе или алкоксикарбониламиногруппе. Любая гетероалкильная группа, как определено в контексте, может быть замещена одним, двумя или несколькими заместителями, например фтором, хлором, бромом, йодом, аминогруппой, гидроксигруппой, тиогидроксигруппой или нитрогруппой.
3
2
3
3
3
2
9
10
10
9
9
10
Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной (имеющей одну, две или несколько двойных и/или тройных связей) циклической группе с одним, двумя или несколькими кольцами, содержащими 3-14 кольцевых атомов углерода, предпочтительно от пяти или шести до десяти кольцевых атомов углерода, например циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, тетралиновая, циклопентенильная или циклогекс-2-енильная группы. Любая циклоалкильная группа, как определено в контексте, может быть замещена одним, двумя или несколькими заместителями, например фтором, хлором, бромом, йодом, гидроксигруппой, тиогидроксигруппой, азидогруппой, нитрогруппой, алкильными группами, такими как метил или этил, гетероалкильными группами, такими как метокси, метиламино, диметиламино, циано, или группой формулы - OR7, где R7 означает водород, группой формулы РОR  или SOR, или гетероалкильной группой, содержащей по меньшей мере одну гидроксигруппу, аминогруппу, группу SOR, группу РОR  или группу СООН, где R означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил и где R означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил.
1-2
Термин «гетероциклоалкил» относится к циклоалкильной группе, как определено в контексте, где один, два или несколько кольцевых атомов углерода замещены одним, двумя или несколькими атомами кислорода, азота, фосфора или серы или группами S(O), например пиперидиногруппой, морфолиногруппой или пиперазиногруппой, предпочтительно такие группы содержат 1 или 2 атома азота.
Термин «арил» относится к ароматической циклической группе с одним, двумя или несколькими кольцами, имеющими 5-14 кольцевых углеродных атомов, предпочтительно от пяти или шести до десяти кольцевых атомов углерода, например фенильная или нафтильная группы. Любая арильная группа, как определено в контексте, может быть замещена одним, двумя или несколькими заместителями, например фтором, хлором, бромом, йодом, гидроксигруппой, аминогруппой, тиогидроксигруппой, азидогруппой, нитрогруппой, алкильными группами, такими как метил или этил, гетероакильными группами, такими как метокси, метиламино, диметиламино или циано.
Термин «гетероарил» относится к арильной группе, как определено в контексте, где один, два или несколько кольцевых атомов углерода заменены атомом кислорода, азота, бора, фосфора или серы, например пиридильная, имидазолильная, пиразолильная, хинолинильная, изохинолинильная, пирролильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, 1,2,3-триазолильная, 1,2,4-триазолильная, оксадиазолильная, тиадиазолильная, индолильная, индазолильная, тетразолильная, пиразинильная, пиримидинильная и пиридазинильная группы.
Термины «арилалкил», «алкиларил», «гетероарилалкил» и «гетероалкиларил» относятся к заместителям, которые включают как арильную или, соответственно, гетероарильную, а также алкильную, так и/или гетероалкильную, и/или циклоалкильную, и/или гетероциклоалкильную группы.
2
2
4
Предпочтительными вариантами воплощения по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), где А означает связь, NH, О, S, SO, SO, SONH, PO, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -СО-, -СО-O-, -NH-CO-O-, алкиленовую группу, алкениленовую группу, алкиниленовую группу, гетероалкиленовую группу, ариленовую группу, гетероариленовую группу, циклоалкиленовую группу, гетероциклоалкиленовую группу, алкилариленовую группу или гетероарилалкиленовую группу или комбинацию из этих двух или несколько атомов или групп;
L означает О;
Х означает CR5 или азот;
Y означает CR6 или азот;
U означает фтор или хлор;
n означает 0, 1, 2 или 3;
R1 означает водород, фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу;
R2 означает водород, фтор или хлор;
R3 означает водород, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу;
R4 означает гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу;
R5 означает водород, фтор, хлор, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу, или
R3 и R5 могут быть связаны через алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу или быть частью циклоалкиленовой или гетероциклоалкиленовой группы; в случае, когда R3 не означает водород, а R5 не означает водород, фтор, гидроксигруппу, аминогруппу или хлор;
R6 означает водород, фтор, хлор или метоксигруппу; или их фармакологически приемлемая соль, сольват, гидрат или композиция для лечения сибирской язвы.
Предпочтительными и/или полезными вариантами воплощения по изобретению являются объекты зависимых пунктов формулы изобретения. Предпочтительными являются соединения формулы (I),
где R1 означает водород или аминогруппу (особенно водород).
Далее, предпочтительными являются соединения формулы (I),
где R2 означает водород или фтор (особенно фтор).
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I),
3
6
где R3 означает этильную, 2-пропильную, (С-С)циклоалкильную, фенильную или пиридильную группу. Все данные группы могут быть замещены одним, двумя или несколькими атомами фтора или аминогруппами.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I),
где R3 означает циклопропильную группу.
Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),
2
2
где R3 и R5 образуют вместе мостик формулы -O-CH-N(Me)- или -О-СН-CH(Ме)-. При этом предпочтительной стереохимией при хиральном центре является таковая, дающая (S)-конфигурацию в конечном соединении.
Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),
2
2
2
где R4 означает группу формулы -NHCOCH=CH-арил, -O-гетероарил (особенно -окса-3-оксазол), -NHSOMe, -NHCOOMe, NHCSMe, NHCSNH, -NHCSOMe или -NHCOMe.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где R4 означает ацетиламиногруппу.
Затем предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых абсолютной конфигурацией при С-5 оксазолидинонового кольца является (5) - конфигурация, согласующаяся с системой номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), где R5 означает водород, фтор, хлор или метоксигруппу, которая может быть замещена одним, двумя или тремя атомами фтора или трифторметильной группой.
Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),
где Х означает азот или СН.
Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),
где Y означает азот или CF (особенно CF).
Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),
где n означает 0.
Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),
где А означает связь.
Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),
где А означает группу формулы
2
2
где группа В означает NH, О, S, SO, SO, SONH, алкилен, который может быть замещен одним, двумя или несколькими атомами фтора, или гетероалкиленовую группу, которая может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора и/или при необязательно присутствующих атомах азота алкильной или ацильной группой;
группы D означают независимо друг от друга необязательно аннелированные гетероциклоалкиленовые группы с 1, 2, 3 или 4 атомами азота, гетероциклоалкиленовые группы, каждая из которых может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора и/или каждая из которых может быть замещена по одному, двум, трем или четырем атомам азота алкильной или ацильной группой;
2
2
группы Е означают независимо друг от друга NH, О, S, SO, SO, SONH, алкилен, который может быть замещен одним, двумя или несколькими атомами фтора, или гетероалкиленовую группу, которая может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора и/или при необязательно присутствующих атомах азота алкильной или ацильной группой;
группы G означают независимо друг от друга необязательно аннелированные гетероциклоалкиленовые группы с 1, 2, 3 или 4 атомами азота, гетероциклоалкиленовые группы, из которых каждая может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора и/или каждая может быть замещена при одном, двум, трем или четырем атомам азота алкильной или ацильной группой;
2
2
группа К означает NH, О, S, SO, SO, SONH, алкилен, который может быть замещен одним, двумя или несколькими атомами фтора, или гетероалкиленовую группу, которая может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора и/или при необязательно присутствующем атоме азота алкильной или ацильной группой; и
m означает 1, 2, 3 или 4.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I),
где А означает циклоалкиленовую или алкилциклоалкиленовую группу, которая содержит 2, 3 или 4 гетероатома (предпочтительно кислород, азот и серу) и может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора, а атомы азота могут быть замещены алкильной или ацильной группой. Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),
где А выбирают из следующих групп, которые могут быть в дальнейшем замещены одним, двумя или несколькими атомами фтора или алкильной группой, которая может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора, и где аминогруппы могут быть замещены алкильной или ацильной группой:
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I),
2
2
4
2
2
1-3
где А означает группу формулы -V-W-, в которой V означает непосредственную связь или группу формулы NH, О, S, SO, SO, SONH, PO, -NH-CG-NH-, -CO-NH-, -СО-, -СН-, -СО-O-, -(СН)-О-, -СН-СН-С(О)- или -NH-CO-O-, и
W означает гетероциклоалкильную группу с 4-7 кольцевыми атомами или алкилгетероциклоалкильную группу с 4-7 кольцевыми атомами и 1-4 атомами углерода в алкильной цепи; все эти группы могут быть замещены 1, 2, 3 или 4 атомами фтора, метильной группой или метоксигруппой. Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),
где А означает группу формулы
2
2
4
2
2
1-3
где V означает группу формулы NH, О, S, SO, SO, SONH, PO, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -СО-, -СН-, -СО-O-, -(CH)-O-, -СН=СН-С(O)- или -NH-CO-O-;
а означает 0, 1, 2, 3 или 4;
b означает 0, 1, 2, 3 или 4;
с означает 0, 1, 2, 3 или 4, и 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены фтором, метильной группой или метоксигруппой.
2
Кроме того, предпочтительными являются соединения, как описано в заявке, где V означает NH, О, S, SO или SO.
Особенно предпочтительными являются соединения, как описано в заявке, где V означает О или NH;
а означает 0 или 1;
b означает 1 или 2, и
с означает 1 или 2.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, как описано в заявке,
2
где А означает группу формулы OCHHet,
где Het означает необязательно замещенную гетероциклоалкиленовую группу с 4, 5, 6 или 7 кольцевыми атомами.
Другим предпочтительным вариантом воплощения по настоящему изобретению являются соединения формулы (II):
где L выбирают из следующих групп:
Х означает CR5 или азот;
Y означает CR6 или азот;
1
4
2
4
2
4
1
4
Z означает (С-С)алкиленовую группу, (С-С)алкениленовую группу, (С-С)алкиниленовую группу или (С-С)гетероалкиленовую группу, все из которых могут быть замещены одной или несколькими гидроксигруппами
или аминогруппами;
b означает 1, 2 или 3;
с означает 1, 2 или 3;
R1 означает водород, фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу;
R2 означает водород, фтор или хлор;
R3 означает водород, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу; все из которых могут быть замещены одним, двумя или несколькими атомами галоида, как фтор или хлор;
R5 означает водород, фтор, хлор, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу, или
R3 и R5 могут быть связаны через алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу или быть частью циклоалкиленовой либо гетероциклоалкиленовой группы; в случае если R3 не означает водород, а R5 не означает водород, фтор, гидроксигруппу, аминогруппу или хлор;
R6 означает водород, фтор, хлор или метоксигруппу;
3
2
3
3
3
2
9
10
9
9
R7 означает водород, группу формулы РОR  или SOR или гетероалкильную группу, содержащую по меньшей мере одну гидроксигруппу, аминогруппу, группы SOR, РОR  или группу СООН, где R означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил и
10
где R означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил;
1
6
R8 означает (С-С)гетероалкильную или гетероарилалкильную группу; или их фармакологически приемлемая соль, сольват, гидрат или композиция.
Затем предпочтительными являются соединения формулы (II), где R1 означает водород.
Затем предпочтительными являются соединения формулы (II), где R2 означает фтор или водород.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II), где
3
6
R3 означает этильную, 2-пропильную, (С-С)циклоалкильную, фенильную или пиридильную группу. Все эти группы могут быть замещены одним, двумя или несколькими атомами фтора или аминогруппами. Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II),
где R3 означает циклопропильную группу.
Затем предпочтительными являются соединения формулы (II),
2
2
где R3 и R5 образуют вместе мостик формулы -O-CH-N(Me)- или -О-СН-СН(Ме)-.
При этом предпочтительной стереохимией при хиральном центре является стереохимия, дающая (S)-конфигурацию в конечном соединении. Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II),
3
2
3
3
2
2
3
2
2
2
10
9
где R7 означает водород или группу формулы РОН, SOR, РОR , СНОРОНили СОСНСНСООН,
9
где R означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил и где
10
R означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил или образует вместе с кислородом, с которым он связан, сложный эфир существующей в природе аминокислоты или ее производное (например, диметиламиноглицин).
Затем предпочтительными являются соединения формулы (II),
8
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где R означает группу формулы -CHNHCOCH=CHAryl, -СНО-гетероарил (особенно -окса-3-оксазол), -CHNHSOMe, -CHNHCOOMe, -CHNHCSMe, -CHNHCSNH, -CHNHCSOMe или -CHNHCOMe.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (II),
где L имеет следующую структуру:
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II), где R5 означает водород, фтор, хлор или метоксигруппу, которая может быть замещена одним, двумя или тремя атомами фтора.
Затем предпочтительными являются соединения формулы (II), где Х означает азот или СН.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II), где Y означает СН.
2
2
2
Затем предпочтительными являются соединения формулы (II), где Z означает СН или CHCH.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (III)
2
2
2
где Z означает СН или СНСН;
Х означает СН, N или С-ОМе, и
R3 означает циклопропил или
Х означает CR5, и
2
R5 и R3 образуют вместе мостик формулы -О-СН-CH(Ме)-, где предпочтительной стереохимией при хиральном центре является стереохимия, дающая (S)-конфигурацию в конечном соединении, а
b, с и R7 являются такими же, как определено выше.
Настоящее изобретение относится также к фармакологически приемлемым солям или сольватам и гидратам, соответственно, и к композициям и лекарственным формам соединений формулы (I), (II) или (III). Настоящее изобретение описывает методики получения фармацевтически полезных агентов, которые содержат данные соединения, а также применение данных соединений для получения фармацевтически полезных агентов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), (II) или (III) в качестве активного агента и необязательно носители, и/или разбавители, и/или вспомогательные вещества. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также необязательно содержать дополнительные известные антибиотики.
Примерами фармакологически приемлемых солей достаточно основных соединений формулы (I) и соединений формулы (II) или (III) являются соли физиологически приемлемых таких минеральных кислот, как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная и фосфорная кислоты; или соли таких органических кислот, как метансульфоновая, n-толуолсульфоновая, молочная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, янтарная, фумаровая, малеиновая и салициловая кислоты. Кроме того, достаточно кислые соединения формулы (I) могут образовать соли с щелочными или щелочно-земельными металлами, например натриевые, калиевые, литиевые, кальциевые или магниевые соли; аммониевые соли; или соли с органическими основаниями, например с метиламином, диметиламином, триметиламином, триэтиламином, этилендиамином, этаноламином, гидроксидом холина, меглюмином, пиперидином, морфолином, трис(2-гидроксиэтил)амином, лизином или аргинином; из которых все являются также дополнительными примерами солей соединений формул (II) или (III). Соединения формулы (I), (II) или (III) могут быть сольватированы, особенно гидратированы. Гидратирование может происходить в ходе процесса получения или как следствие гигроскопической природы первоначально безводных соединений формулы (I), (II) или (III). Соединения формулы (I), (II) или (III) содержат асимметрические атомы углерода и могут присутствовать или в виде ахиральных соединений, смесей диастереомеров, смесей энантиомеров, или в виде оптически чистых соединений.
3
2
3
Настоящее изобретение относится также к пролекарствам, которые состоят из соединения формулы (I), (II) или (III) и по меньшей мере из одной фармакологически приемлемой защитной группы, которая будет отщепляться при физиологических условиях, такой как алкоксигруппа, аралкилоксигруппа, ацильная группа, ацилоксиметильная группа (например, пивалоилоксиметильная группа), 2-алкил-, 2-арил- или 2-аралкилоксикарбонил-2-алкилиденэтильная группа, или ацилоксигруппа, как определено в контексте, например этокси, бензилокси, ацетил или ацетилокси или, в частности, для соединения формулы (I) для гидроксигруппы (ROH) сульфат, фосфат (ROPO или ROCHОРО), или эфир аминокислоты. Особенно предпочтительными являются пролекарства, полученные по гидроксигруппе соединения формулы (II) или (III), в которых R7 означает водород.
Как упоминалось выше, терапевтически полезные агенты, которые содержат соединения формулы (I), (II) или (III), их сольваты, соли или композиции, также включены в объем по настоящему изобретению. Как правило, соединения формулы (I), (II) или (III) будут вводиться с использованием известных и приемлемых способов, известных специалистам, или по одиночке, или в комбинации с каким-либо другим терапевтическим агентом. Такие терапевтически полезные агенты могут быть введены одним из следующих путей: пероральным путем, например, в виде таблеток, драже, таблеток с покрытием, пилюль, полутвердых субстанций, мягких или твердых капсул, например мягких или твердых желатиновых капсул, водных или масляных растворов, эмульсий, суспензий или сиропов; парентеральным путем, включая внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию, ректальным путем в виде суппозиториев, путем ингаляции или инсуффляции, например композиции в виде порошка, в виде микрокристаллов или в виде спрея (например, жидкого аэрозоля), трансдермальным путем, например, посредством системы трансдермальной доставки (TDS), такой как пластырь, содержащий активный ингредиент, или интраназальным путем. Для получения таких таблеток, пилюль, полутвердых субстанций, таблеток с покрытием, драже и твердых, например желатиновых, капсул терапевтически полезный продукт может быть смешан с фармацевтически инертными неорганическими или органическими наполнителями, как, например, лактоза, сахароза, глюкоза, желатин, солод, силикагель, крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли, снятое сухое молоко и тому подобное. Для получения мягких капсул можно использовать такие наполнители, как, например, растительные, вазелиновое, животные или синтетические масла, воск, жир, полиолы. Для получения жидких растворов, эмульсий или суспензий или сиропов можно использовать, например, воду, спирты, водный солевой раствор, водную декстрозу, полиолы, глицерин, липиды, фосфолипиды, циклодекстрины, растительное, вазелиновое, животное или синтетические масла. Особенно предпочтительными являются липиды, и более предпочтительными являются фосфолипиды (предпочтительно из природного источника; особенно предпочтительно с размером частиц между 300 и 350 нм), предпочтительно в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФР) (рН 7-8, предпочтительно 7,4). Для суппозиториев можно использовать такие наполнители, как, например, растительные, вазелиновое, животные или синтетические масла, воск, жир и полиолы. Для аэрозольных лекарственных форм можно использовать сжатые газы, подходящие для этой цели, такие как, например, кислород, азот и диоксид углерода. Фармацевтически полезные агенты могут также содержать добавки для консервации, стабилизации, например ультрафиолетовые стабилизаторы, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, добавки для нанесения покрытия и антиоксиданты.
Суточная доза пациента примерно 1 мг до примерно 4000 мг, особенно примерно 50 мг до 3 г является принятой для обыкновенного специалиста в данной области, признающего, что доза будет зависеть также от возраста, состояний млекопитающих и типа заболеваний, подвергающихся лечению или предупреждению. Суточная доза может быть введена в виде одиночной дозы или может быть разделена на несколько доз. Может рассматриваться средняя одиночная доза примерно 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг и 2000 мг.
Изобретение относится также к способу лечения нарушения, выбранного из бактериальной инфекции и протозойной инфекции, и нарушений, связанных с бактериальными инфекциями или протозойными инфекциями у млекопитающего, рыбы или птицы, которые включают введение млекопитающему, рыбе или птице комбинации, содержащей соединение формулы (I), (II) или (III) и другой антибиотик, где количества соединения и другого антибиотика совместно терапевтически эффективны в лечении нарушения. В дальнейших вариантах воплощения изобретения соединение по изобретению может вводиться до, вместе или после другого антибиотика. Примеры соответствующих других антибиотиков включают, но без ограничения, β-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды.
Термин «лечение», как он использован в контексте, если не указано иначе, означает обратное развитие, смягчение, подавление прогрессирования или предотвращение нарушения или состояния, к которым такой термин применяется, или одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния. Термин «обработка», как он использован в контексте, относится к акту лечения, как термин «лечение» определен непосредственно выше. Термины или словосочетания «инфекции», «бактериальные инфекции», «протозойные инфекции» и «нарушения, связанные с бактериальными инфекциями или протозойными инфекциями», как они использованы в контексте, если не указано иначе, включают следующие определения: пневмония, воспаление среднего уха, синуситы, бронхит, тонзиллит и мастит, связанные с заражением Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.faecium, E.casselflavus, S.epidermidis, S.haemolyticus или Peptosfreptococcus spp.; фарингит, ревматическая лихорадка и гломерулонефрит, связанные с заражением Streptococcus pyogenes, стрептококками групп С и G, Corynebacferium diphtheriae или Acfinobacillus haemolyticum; инфекции респираторного тракта, связанные с заражением Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызванные S.aureus, S.haemolyficus, E.faecalis, E.faecium, E.durans, включая штаммы, резистентные к известным антибактериальным препаратам, таким как, но без ограничения, Р-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; несложные инфекции кожи и мягкой ткани, абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с заражением Staphylococcus aureus, коагулаза-отрицательными стафиллококками (а именно S.epidermidis, S.hemolyticus и т.д.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококковыми группами С-F (небольшая колония стрептококков), голубовато-зелеными стрептококками, Corynebacterium minutissimum, Closfridium spp. или Bartonella henselae; несложные острые инфекции мочевого тракта, связанные с заражением Staphylococcus aureus, коагулаза-отрицательными видами стафилококков или Enterococcus spp.; уретриты и цервициты; передаваемые половым путем заболевания, связанные с заражением Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidurn, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrheae; токсико-заболевания, связанные с заражением S. aureus (пищевое отравление и синдром токсического шока) или стрептококками групп А, В, и С; язвы, связанные с заражением Helicobacter pylori; системные лихорадочные синдромы, связанные с заражением Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с заражением Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакроцистит, связанные с заражением Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeas, S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae или Listeria spp.; заболевание диссеминированного комплекса Mycobacterium avium (MAC), связанное с заражением Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызванные Mycobacferium tuberculosis, M.leprae, M.paratuberculosis, M.kansasii или M.chelonei; гастроэнтериты, связанные с заражением Campylobacter jejuni; кишечные простейшие, связанные с заражением Cryptosporidium spp.; внутридентинная инфекция, связанная с заражением голубовато-зеленым стрептококком; устойчивый кашель, связанный с заражением Bordetella pertussis; газовая гангрена, связанная с заражением Closfridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистое заболевание, связанное с заражением Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.
Предпочтительным является применение соединения, соответствующего формуле (I), (II) или (III), для обработки инфекций, которые опосредованы грамотрицательными бактериями, такими как Е. coli, Klebsiella pneumoniae и другими бактериями семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria menigitidis, Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Mycoplasma spp.и Legionella pneumophilia или грамположительными бактериями, такими как Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Strep.pneumoniae, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и Listeria monocytogenes.
В дальнейшем изобретение описывается более подробно со ссылкой на примеры. Подразумевается, что эти примеры приводятся только для иллюстрации и не должны рассматриваться как какое-либо ограничение. Соединения в примерах синтезированы в соответствии с методиками, описанными в WO 03032962, WO 03031443, US 60/530822 и С.Hubschwerlen и др. Bioorg. Med. Chem. 11, 2003, c.2313-2319.
Соединения формулы (II) и (III) могут быть синтезированы в соответствии со следующей реакционной схемой:
Условия реакций
2
2
2
3
2
2
3
4
2
2
2
2
2
2
3
Стадия 1: СНCl, КОН (50%), 3 ч, КТ; 97%. Стадия 2: Н, Pt/C, 20 ч, КТ; затем бензилоксикарбонилхлорид (Z-Cl), ацетон/вода, NaHCO, 12 ч, КТ, 98%. Стадия 3: н-BuLi, -60°С, 24 ч, 80%. Стадия 4: метансульфонилхлорил (MsCl), триэтиламин, СНCl; 100%. Стадия 5: NaN в ДМФА, 90°С, кат. BuNI, 5 ч, 90%. Стадия 6: Н, Pd(OH), ТГФ, МеОН, 24 ч, затем АсОН, АсO, КТ, 2 ч, 70%. Стадия 7: ДМФА, NaH, 70°С, 12 ч, 75%. Стадия 8: Н, Pd(OH), МеОН, ТГФ, 24 ч, КТ, 100%. Стадия 9: N-метилпирролидинон, 1-циклопропил-7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (коммерчески доступная), триметилсилилхлорид (TMS-C1), основание Хюнига или КСО, 80°С, 5 ч, 80%.
Примеры
Пример 1: 7-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенил}пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 2: 9-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенил}пиперазин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-аза-фенален-5-карбоновая кислота:
Пример 3: 7-((3R,S)-3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенилкарбамоил}пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 4: 7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фениламино}пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-1-карбоновая кислота:
Пример 5: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенил}пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-(5-фторпиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 6: 7-(4-{(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенил}пиперазин-1-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 7: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенил}пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 8: 9-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенил}пиперазин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3,3а-диаза-фенален-5-карбоновая кислота:
Пример 9: 7-{(3RS)-3-[({4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}этиламино)метил]пиперазин-1-ил}-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 10: 7-(4-{[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенил}пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота
Пример 11: 7-{4-[2-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}пиперазин-1-ил)этил]пиперазин-1-ил}-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 12: 7-[4-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил1-2-фторфенил}пиперазин-1-ил)пиперазин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 13: 7-[(3R,4R) и (3S,4S)-3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}-4-аминометилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 14: 7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил1-2-фтор-фенил}пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолон-3-карбоновая кислота:
Пример 15: 7-(3-{4-[5(S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фениламино}азетидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 16: 7-[(3R)-3-Н-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфениламино}пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]-нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 17: 7-[(3R,4S) и (3S,4R)-3-(-4{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}пиперазин-1-карбонил)-4-аминометилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолинкарбоновая кислота:
Пример 18: 7-[(3R,4S) и (3S,4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}пиперазин-1-карбонил)-4-аминометилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 19: 7-(4-{5-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил}-1-пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 20: 7-(4-{5-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 21: 7-[(3R)-3-(4-{4[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}пиперазин-1-ил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 22: 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-{2-фтор-4-[(5R)-5-(метансульфониламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]фенил}пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 23: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фениламино}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 24: 1-циклопропил-6-фтор-7-(4-{2-фтор-4-[(5S)-5-(метокситиокарбониламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]фенил}пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 25: l-циклопропил-6-фтор-7-(4-{2-фтор-4-((5S)-5-метилсульфанилтиокарбониламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]фенил}пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 26: 1-циклопропил-6-фтор-{4-[2-фтор-4-{(5S)-2-оксо-5-тиоуреидометил-оксазолидин-3-ил}фенил]пиперазин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 27: 7-(4-{4-[5(S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 28: 7-(4-{4-[5(S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 29: 7-(4-{4-[5(S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенилсульфанил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 30: 7-(4-{4-[5(S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенилсульфанил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 31: 7-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-бензоил}пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 32: 1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-(5-гуанидинометил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил]пиперазин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 33: 7-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-бензолсульфинил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 34: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}азетидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
+
+
Суспензию 100 мг Н-{(5S)-3-[4-(азетидин-3-илокси)-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 323,32, 0,31 ммоля), 73 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,25 ммоля), 0,066 мл триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, d=0,859, 0,51 ммоля) и 0,108 мл триэтиламина (молекулярная масса 101,19, d=0,726, 0,77 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°С в течение 7 мин. Упаривали N-метилпирролидин-2-он, остаток очищали хроматографией. Выход: 55 мг, 30%. МС (ионизация электрораспылением с образованием положительных ионов (ESI)): 570,5 (М+Н). Молекулярная масса 570.
Пример 35: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота
+
+
Суспензию 185 мг N-{(5S)-3-[-3-фтор-4{3-(S)-(пирролидин-3-илокси)}фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 337,35, 0,55 ммоля), 141 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,5 ммоля), 0,126 мл триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, d=0,859, 1 ммоль) и 0,209 мл триэтиламина (молекулярная масса 101,19, d=0,726, 1,5 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°С в течение 7 мин. Упаривали N-метилпирролидин-2-он, остаток очищали хроматографией. Выход 140 мг, 48%. MC (ESI): 584,5 (М+Н).
Пример 36: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 37: 7-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 38: 7-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота
Пример 39: 9-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-аза-фенален-5-карбоновая кислота:
Пример 40: 9-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пиперидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-аза-фенален-5-карбоновая кислота:
Пример 41: 9-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пиперидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-аза-фенален-5-карбоновая кислота:
Пример 42: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 43: 9-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-аза-фенален-5-карбоновая кислота:
Пример 44: 9-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}азетидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:
Пример 45: 9-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенилсульфанил}пиперидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:
Пример 46: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота
+
+
Суспензию 179 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-[3(RS)-(пирролидин-3-илметокси)]-фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 351,38, 0,55 ммоля), 141 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,5 ммоля), 0,128 мл триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, d=0,859, 1 ммоль) и 0,200 мл триэтиламина (молекулярная масса 101, 19, d=0,726, 1,5 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°С в течение 7 мин. Упаривали N-метилпирролидин-2-он, остаток очищали хроматографией. Выход 241 мг, 81%. МС(ESI): 598,5 (М+Н). Молекулярная масса 598.
Пример 47: 9-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил)пирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-аза-фенален-5-карбоновая кислота:
+
+
Суспензию 179 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-[3(RS)-(пирролидин-3-илметокси)]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 351,38, 0,55 ммоля), 140 мг 9,10-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-de]-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты (молекулярная масса 281,21, 0,5 ммоля), 0,128 мл триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, d=0,859, 1 ммоль) и 112 мг 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (молекулярная масса 112,18, 1,0 ммоль) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°С в течение 7 мин. Упаривали N-метилпирролидин-2-он, остаток очищали кристаллизацией. Выход 161 мг, 52%. MC (ESI): 613,5 (М+Н). Молекулярная масса 613.
Пример 48: 9-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}пиперидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-аза-фенален-5-карбоновая кислота:
Пример 49: 7-[4-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси)пропил)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 50: 9-[4-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пропил)пиперидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:
Пример 51: 7-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}азепан-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 52: 9-(4-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}азепан-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:
Пример 53: 7-[4-(2-{4-[(5S)-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}этил)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота
+
+
Суспензию 100 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-[4-(пиперазин-4-илэтокси)]фенил]-2-оксо-оксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 379,43, 0,263 ммоля), 68 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,239 ммоля), 0,060 мл триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, d=0,859, 0,47 ммоля) и 0,1 мл триэтиламина (молекулярная масса 101,19, d=0,726, 0,71 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°С в течение 7 мин. Упаривали N-метилпирролидин-2-он, остаток очищали хроматографией. Выход 30 мг, 20%. MC(ESI): 626,5 (М+Н). Молекулярная масса 626.
Пример 54: 9-[4-(2-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}этил)пиперидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-аза-фенален-5-карбоновая кислота:
Пример 55: 7-[3(R,S)-(2-{4-[(5S)-(ацетиламиометилl)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенокси}этил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Суспензию 120 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-[4(R,S)-4-(пиперазин-4-илэтокси)]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 365,40, 0,33 ммоля), 85 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,3 ммоля), 0,075 мл триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, d=0,859, 0,6 ммоля) и 0,127 мл триэтиламина (молекулярная масса 101,19, d=0,726, 0,9 ммоля) в 3 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°С в течение 7 мин. Упаривали N-метилпирролидин-2-он и остаток растворяли в дихлорметане. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток обрабатывали этилацетатом, образовавшееся бесцветное твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили. Выход 169 мг, 86%. Молекулярная масса 612.
Пример 56: 9-[3-(2-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}этил)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-аза-фенален-5-карбоновая кислота:
Пример 57: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
+
+
Суспензию 176 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-[3(RS)-(пирролидин-3-илметокси)]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил]}ацетамида (молекулярная масса 351,38, 0,5 ммоля), 205 мг 7-хлор-6-фтор-1-циклопропил-4 -оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилатобордиацетата (молекулярная масса 409,56, 0,5 ммоля) и 0,341 мл N-этилдиизопропиламина (молекулярная масса 129,25, d=0,755, 2 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°С в течение 7 мин. Упаривали N-метилпирролидин-2-он, остаток очищали хроматографией и кристаллизацией из этанола. Выход 120 мг, 40%. MC (ESI): 597,5 (М+Н). Молекулярная масса 597.
Пример 58: 7-[3-(2-{4-[5-(ацетиламинометил)- 2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}этил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 59: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота:
+
+
Суспензию 100 мг N-{(5S')-3-[3-фтор-4-[3(RS)-(пирролидин-3-илметокси)]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 351,38, 0,284 ммоля), 115 мг 1-циклопропил-7-фтор-8-метокси-4-оксо -1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилатобордиацетата (молекулярная масса 405,14, 0,284 ммоля) и 0,097 мл N-этилдиизопропиламина (молекулярная масса 129,25, d=0,755, 0,57 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°С в течение 7 мин. Упаривали N-метилпирролидин-2-он, остаток очищали хроматографией и кристаллизацией из этанола. Выход 40 мг, 23%. MC (ESI): 609,5 (М+Н). Молекулярная масса 609.
Пример 60: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пирролидин-1-ил)-6-фтор-1-(4-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 61: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 62: 7-[4-(2-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]фенил}-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 63: 7-(3(S)-{4-[5(S)-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
+
+
Суспензию 737 мг N-{(5S)-3-[3-фтор- 4-[3(S)-(пирролидин-3-илметокси)]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 351,38, 2,1 ммоля), 566 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 2 ммоля), 0,505 мл триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, d=0,859, 4 ммоля) и 0,840 мл триэтиламина (молекулярная масса 101,19, d=0,726, 6 ммолей) в 15 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании при 150°С в течение 2 ч. N-Метилпирролидин-2-он упаривали и остаток растворяли в дихлорметане. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали кристаллизацией из смеси этанола и дихлорметана. Выход 972 мг, 81%. MC (ESI): 598,5 (М+Н). Молекулярная масса 598.
Пример 64: 7-(3(R)-{4-[5(S)-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
+
+
Суспензию 1,228 г N-{(5S)-3-[3-фтор-4-[3(R)-(пирролидин-3-илметокси)]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 351,38, 3 ммоля), 1,054 г 7-хлор-6-фтор-1-циклопропил-4-оксо -1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилатобордиацетата (молекулярная масса 409,56, 3 ммоля) и 2 мл N-этил-диизопропиламина (молекулярная масса 129,25, d=0,755, 12 ммолей) в 30 мл N-метил-пирролидин-2-она нагревали при перемешивании при 150°С в течение 2 ч. N-метил-пирролидин-2-он упаривали и остаток растворяли в дихлорметане. Органический слой промывали 0,1 н. хлористо-водородной кислотой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтрат упаривали досуха. Остаток обрабатывали теплым этилацетатом, кристаллы отделяли фильтрованием с помощью керамического фильтра 1 Доултона (DC1). Выход 728 мг, 41%. MC (ESI): 597,5 (М+Н). Молекулярная масса 597.
Пример 65: 7-[4-(2-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}этилиден)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]-нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 66: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}азетидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
+
+
Суспензию 179 мг N-{(5S)-3-[4-(азетидин-3-илметокси)-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 337,35, 0,31 ммоля), 100 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,25 ммоля), 0,134 мл триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, d=0,859, 1,059 ммоля) и 0,197 мл триэтиламина (молекулярная масса 101,19, d=0,726, 1,41 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°С в течение 7 мин. Упаривали N-метилпирролидин-2-он, остаток очищали хроматографией и кристаллизацией из этанола. Выход 82 мг, 40%. MC (ESI): 583,5 (М+Н). Молекулярная масса 584.
Пример 67: 7-(2-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-1-окса-6-азаспиро[2.5]окт-6-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 68: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}-4-метоксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]-нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Пример 69: 7-(3(R)-{4-[5(S)-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
+
+
Суспензию 150 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-[3(R)-(пирролидин-3-илметокси)]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 351,38, 0,42 ммоля), 100 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,35 ммоля), 0,147 мл триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, d=0,859, 1,16 ммоля) и 0,216 мл триэтиламина (молекулярная масса 101,19, d=0,726, 1,54 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°С в течение 7 мин. Упаривали N-метилпирролидин-2-он, остаток очищали хроматографией. Выход 150 мг, 60%. MC (ESI): 598,5 (М+Н). Молекулярная масса 598.
Пример 70: 7-[4-(2-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}этил)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
Пример 71: 7-(3-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-фенокси}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
+
+
Суспензию 100 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-{3(RS)-пиперидин-3-илокси}фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 351,38, 0,28 ммоля), 67 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,23 ммоль), 0,060 мл триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, d=0,859, 0,47 ммоля) и 0,10 мл триэтиламина (молекулярная масса 101,19, d=0,726, 0,71 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°С в течение 7 мин. Упаривали N-метилпирролидин-2-он, остаток очищали хроматографией. Выход 60 мг, 42%. MC (ESI): 598,5 (М+Н).
Пример 72: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Стадия 1: бензиловый эфир (4-бензилокси-3-фторфенил)карбаминовой кислоты
+
-
+
-
Раствор 34,9 г 1-бензилокси-2-фтор-4-нитробензола (WO 03064413) (молекулярная масса 247,28, 141 ммоль) и 340 мг 5% платины на активированном угле в 350 мл этилацетата перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и нормальном давлении. Реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ и закончили через двадцать часов. Катализатор отфильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу и фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении. Маслянистый осадок растворяли в 500 мл ацетона и обрабатывали 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 17,5 г бикарбоната натрия (молекулярная масса 84,01, 208 ммолей). Смесь охлаждали до 5°С и по каплям обрабатывали бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (молекулярная масса 170,59, 152 ммоля). Реакции давали перемешиваться в течение двух часов при комнатной температуре и контролировали с помощью ТСХ (гексан/этилацетат, 3:1). Ацетон упаривали, остаток разбавляли 500 мл воды и твердое вещество отделяли фильтрованием. Кристаллы промывали 500 мл воды и сушили. Выход 48,05 г, 95,8%. MC (ESI, ESI): 352,5 (М+Н), 350,8 (М-Н).
Стадия 2: (5R)-3-(4-бензилокси-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он
Перемешиваемый раствор 17,5 г бензилового эфира (4-бензилокси-3-фторфенил)карбаминовой кислоты (молекулярная масса 351,38, 50 ммолей) в 30 мл безводного тетрагидрофурана охлаждали до -78°С в бане со смесью сухой лед/ацетон. Прибавляли по каплям 22,8 мл 2,3 М раствора н-бутиллития в н-гексане (52,5 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Прибавляли 7,92 г R(-)-глицидилбутирата (молекулярная масса 144,17, 60 ммолей), и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ, прекращали прибавлением насыщенного раствора хлорида аммония и разбавляли 100 мл этилацетата. Органический слой промывали 200 мл воды и 200 мл насыщенного раствора соли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из 200 мл смеси этилацетат/гексан, 1:1. Твердое вещество собирали и перекристаллизовывали из 150 мл смеси этилацетат/дихлорметан, 9:1.
+
+
Бесцветные кристаллы собирали и сушили. Выход 10,4 г, 65,5%. МС (ESI): 318,1 (М+Н).
Стадия 3: (5S)-5-азидометил-3-(4-бензилокси-3-фторфенил)оксазолидин-2-он
+
+
Раствор 10 г (5R)-3-(4-бензилокси-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он (молекулярная масса 317,32, 31,51 ммоля) и 4,78 г триэтиламина (молекулярная масса 101,19, 47,26 ммоля) в 300 мл дихлорметана обрабатывали при перемешивании при 10°С 4,32 г метансульфонилхлорида (молекулярная масса 114,55, 37,82 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и контролировали с помощью ТСХ (этилацетат/гексан, 1:1). Реакционную смесь «гасили» прибавлением 100 мл воды и органический слой промывали 100 мл насыщенного раствора соли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл диметилформамида, прибавляли 5,12 г азида натрия (молекулярная масса 65,01, 78,7 ммоля) и каталитическое количество йодида тетрабутиламмония. Суспензию перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ. Диметилформамид упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в 200 мл дихлорметана и органический слой промывали последовательно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора соли. Дихлорметановый раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан, 1:1. Кристаллы собирали, получая не совсем белое твердое вещество. Выход 10,4 г, 97%. MC (ESI): 343,1 (М+Н).
Стадия 4: N-[(5S)-{3-(3-фтор-4-гидроксифенил)}-2-оксооксазолидин-5-илметил]-ацетамид
+
-
+
-
Суспензию 10,4 г (5S)-5-азидометил-3-(4-бензилокси-3-фторфенил)оксазолидин-2-она (молекулярная масса 342,33, 30,38 ммоля) и 1,5 г 10% палладия на активированном угле в 400 мл смеси (1:1) метанол/этилацетат перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение двух дней. Катализатор отделяли фильтрованием, используя стекловолоконную фильтровальную бумагу, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл уксусной кислоты и обрабатывали 3,72 г уксусного ангидрида (молекулярная масса 102,09, 36,45 ммоля). Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси (1:1) этилацетат/гексан, получая не совсем белое твердое вещество. Выход 6,76 г, 83%. MC (ESI, ESI): 269,4 (M+H), 267,3 (М-Н).
Стадия 5: бензиловый эфир 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты
+
+
Суспензию 22,72 г бензилового эфира 1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты (WO 9803507) (молекулярная масса 247,29, 92 ммоля), 21,45 г N-[(5S)-{3-(3-фтор-4-гидроксифенил)}-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида (молекулярная масса 268,246, 80 ммолей) и 16,58 г карбоната калия (молекулярная масса 138,20, 120 ммолей) в 150 мл диметилформамида перемешивали при 100°С в течение 7 ч. Реакцию контролировали с помощью ТСХ (дихлорметан/метанол, 9:1). Диметилформамид упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в 600 мл смеси (9:1) дихлорметан/метанол. Органический слой промывали 400 мл воды и 400 мл насыщенного раствора соли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат разбавляли 250 мл этилацетата. Смесь концентрировали при пониженном давлении до конечного объема 400 мл. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Кристаллы отделяли фильтрованием и промывали последовательно 150 мл этилацетата и 100 мл пентана. Выход 31,65 г, 76,7%. MC (ESI): 516,8 (M+H).
Стадия 6: N-[{(5S)-3[3-фтор-4-(4-гидроксипиперидин-4-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}]ацетамид
+
+
Суспензию 31 г бензилового эфира 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (молекулярная масса 515,54, 60,13 ммоля), 2,5 г 10% палладия на активированном угле в 310 мл метанола и 150 мл этилацетата перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакцию контролировали с помощью ТСХ (этилацетат). Реакционную суспензию разбавляли 300 мл метанола, нагревали до 40°С, катализатор отделяли фильтрованием, используя стекловолоконную фильтровальную бумагу. Фильтрат концентрировали до объема 150 мл, разбавляли 300 мл этилацетата и снова концентрировали до объема 200 мл. Прибавляли 200 мл диэтилового эфира и суспензию охлаждали до 0°С при перемешивании. Твердое вещество собирали и сушили. Выход 21,6 г, 94,3%. MC (ESI): 382,6 (М+Н).
Стадия 7: 7-(4-{[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил]-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота
+
-
+
-
Суспензию 71 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,25 ммоля), 95 мг N-[{(5S)-3[3-фтор-4-(4-гидроксипиперидин-4-илметил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}]ацетамида (молекулярная масса 381,40, 0,25 ммоля), 102 мг триэтиламина (молекулярная масса 101,19, 1,0 ммоль) и 81 мг триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, 0,75 ммоля) в 1 мл N-метилпирролидин-2-она нагревали при 80°С при перемешивании в течение 5 ч. Реакцию контролировали с помощью ТСХ (дихлорметан/метанол, 9:1). Упаривали N-метилпирролидин-2-он, остаток растворяли в 20 мл смеси (9:1) дихлорметан/метанол, раствор промывали последовательно 10 мл 0,1 н. водной хлористо-водородной кислоты и 20 мл насыщенного раствора соли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в 10 мл смеси (9:1) дихлорметан/метанол и разбавляли 20 мл этилацетата. Осажденное твердое вещество собирали, получая не совсем белое твердое вещество. Вторую порцию вещества получали путем концентрирования маточной жидкости при пониженном давлении. Выход 100 мг, 64%. MC (ESI, ESI): 628,8 (M+H), 626,8 (М-Н).
Пример 73: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Стадия 1: 7-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-(бисбензилоксифосфорилокси)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота
+
-
+
-
Суспензию 125 мг 7-(4-{[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 627,60, 0,2 ммоля) и 42 мг тетразола (молекулярная масса 70,05, 0,6 ммоля) в 1 мл дихлорметана обрабатывали 138 мг дибензил-N,N-диизопропилфосфоамидита (молекулярная масса 345,42, 0,4 ммоля). Исходная суспензия медленно становилась прозрачной. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и контролировали с помощью ТСХ (дихлорметан/метанол, 9:1). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали 0,6 мл 0,5 М раствором м-хлорпербензойной кислоты в дихлорметане. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и разбавляли 20 мл дихлорметана. Органический слой промывали последовательно 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 20 мл насыщенного раствора соли и сушили над сульфатом магния. Суспензию фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь (9:1) дихлорметан/метанол в качестве элюента, получая не совсем белое твердое вещество. Выход 158 мг, 89%. MC (ESI, ESI): 889,3 (M+H), 887,0 (М-Н).
Стадия 2: 7-(4-{4-[(5S)-(5-ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота
+
-
+
-
Суспензию 158 мг 7-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-(бисбензилоксифосфорилокси)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 887,84, 0,177 ммоля) и 20 мг 20% гидроксида палладия на активированном угле в 20 мл смеси (6:3:1) дихлорметан/метанол/вода перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, используя стекловолоконную фильтровальную бумагу. Растворители упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл метанола. Раствор разбавляли 20 мл воды, в то же время осаждалось белое твердое вещество. Твердое вещество собирали и сушили. Выход 85 мг, 68%. MC (ESI, ESI): 709,0 (M+H), 706,5 (М-Н).
Пример 74: 7-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-(2,6-диаминогексаноилокси)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-{4-[(5S)-(5-ацетиламинометил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил1-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты
+
+
Получали по аналогии с примером 72 стадией 5 взаимодействием 3,83 г трет-бутилового эфира 1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты (WO 0204462) (молекулярная масса 213,28, 18 ммолей), 4,02 г N-[(5S)-{3-(3-фтор-4-гидроксифенил)}-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида (молекулярная масса 268,246, 15 ммолей) и 3,1 г карбоната калия (молекулярная масса 138,20, 22,5 ммоля) в 30 мл диметилформамида. Выход 4,89 г, 67%. MC (ESI): 482,6 (М+Н).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-(2,6-бисбензилоксикарбониламино-гексаноилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
+
+
Суспензию 96 мг трет-бутилового эфира 4-{4-[5-(5S)-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (молекулярная масса 481,52, 0,2 ммоля), 195 мг N,N'-бисбензилоксикарбонил-L-лизина (Z-Lys(Z)-OH) (молекулярная масса 414,46, 0,4 ммоля) и 49 мг 4-диметиламинопиридина (молекулярная масса 122,17, 0,4 ммоля) в 2 мл дихлорметана обрабатывали при перемешивании при комнатной температуре 115 мг гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (молекулярная масса 191,70, 0,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли 20 мл этилацетата и органический слой промывали последовательно 10 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты, 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора соли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь (9:1) дихлорметан/метанол в качестве элюента, получая бесцветное вязкое масло. Выход 150 мг, 88%. MC (ESI): 878,8 (М+Н).
Стадия 3: гидрохлорид 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-4-илового эфира 2,6-бисбензилоксикарбонил-аминогексановой кислоты
+
Растворяли 200 мг трет-бутилового эфира 4-{4-[5-(5S)-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-(2,6-бисбензилоксикарбониламино-гексаноилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (молекулярная масса 977,97, 0,22 ммоля) в 4 мл 1,25 М раствора хлористого водорода в метаноле. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, оставляя не совсем белое твердое вещество. Выход 178 мг, количественный. MC (ESI): 778,8 (М+Н).
Стадия 4: 7-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-(2,6-бисбензилоксикарбониламиногексаноилокси)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота
+
+
Получали по аналогии с примером 72 стадией 7 из 62 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,25 ммоля), 178 мг гидрохлорида 4-{4-[5-(5S)-(ацетиламинометил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-4-илового эфира 2,6-бисбензилоксикарбониламиногексановой кислоты (молекулярная масса 814,31, 0,22 ммоля), 90 мг триэтиламина (молекулярная масса 101,19, 0,88 ммоля) и 48 мг триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, 0,44 ммоля) в 1 мл N-метил-пирролидин-2-она. Выход 94 мг, 42%. MC (ESI): 1025,3 (М+Н).
Стадия 5: 7-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-(2,6-диаминогексаноилокси)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота
+
-
+
-
Суспензию 94 мг 7-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-(2,6-бисбензилоксикарбониламиногексаноилокси)пиперидин-1-ил] -1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 1024,05, 0,091 ммоля) и 20 мг 20% гидроксида палладия на активированном угле в 20 мл смеси (6:3:1) дихлорметан/метанол/вода перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, используя стекловолоконную фильтровальную бумагу. Растворители упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл метанола. Раствор разбавляли 20 мл воды, в то же время осаждалось белое твердое вещество. Твердое вещество собирали и сушили. Выход 29 мг, 43%. MC (ESI, ESI): 757,0 (M+H), 755,2 (М-Н).
Пример 75: моно-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-1-(6-карбокси-8-циклопропил-3-фтор-5-оксо-5,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-4-иловый] эфир янтарной кислоты:
Стадия 1: бензиловый эфир 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илового эфира янтарной кислоты
+
+
По аналогии с примером 74 стадией 2 трет-бутиловыи эфир 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (825 мг) (молекулярная масса 481,52, 1,71 ммоля), 1,07 г монобензилового эфира янтарной кислоты (молекулярная масса 208,21,5,14 ммоля) и 0,63 г 4-диметиламинопиридина (молекулярная масса 122,17,5,1 ммоля) в 10 мл дихлорметана обрабатывали при перемешивании при комнатной температуре с 1,3 г гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (молекулярная масса 191,70, 6,8 ммоля). Выход 820 мг, 70%. MC (ESI): 673,3 (М+Н).
Стадия 2: бензиловый эфир 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-4-илового эфира янтарной кислоты
+
+
Растворяли 820 мг бензилового эфира 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илового эфира янтарной кислоты (молекулярная масса 671,72, 1,23 ммоля) в 4 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали, остаток растворяли в 30 мл смеси (9:1) дихлорметан/метанол, и органический слой промывали последовательно 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного раствора соли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя в качестве элюента смесь (95:5) дихлорметан/метанол с 2% триэтиламина. Выход 420 мг, 60%. MC (ESI): 572,7 (М+Н).
Стадия 3: бензиловый эфир 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-1-(6-карбокси-8-циклопропил-3-фтор-5-оксо-5,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-4-илового эфира янтарной кислоты
+
-
+
-
Получали по аналогии с примером 72 стадией 7 из 113 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,4 ммоля), 230 мг бензилового эфира 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-4-илового эфира янтарной кислоты (молекулярная масса 571,60, 0,4 ммоля), 161 мг триэтиламина (молекулярная масса 101,19, 1,6 ммоля) и 87 мг триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, 0,8 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она. Выход 25 мг, 7,6%. MC (ESI, ESI): 819 (M+H), 817,8 (М-Н).
Стадия 4: моно-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-1-(6-карбокси-8-циклопропил-3-фтор-5-оксо-5,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-4-иловый] эфир янтарной кислоты
+
-
+
-
Получали по аналогии с примером 74 стадией 5 из 22 мг бензилового эфира 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-1-(6-карбокси-8-циклопропил-3-фтор-5-оксо-5,8-дигидро[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-4-илового эфира янтарной кислоты (молекулярная масса 817,80, 0,026 ммоля) и 2 мг 20% гидроксида палладия на активированном угле в 20 мл смеси (1:1) тетрагидрофуран/метанол. Выход 16 мг, 81%. MC (ESI, ESI): 729 (M+H), 727 (М-Н).
Пример 76: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
18
24
3
5
+
-
+
-
Раствор 60 г N-[{(5S)-3[3-фтор-4-(4-гидроксипиперидин-4-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}]ацетамида (CHFNO, молекулярная масса 381,40 0,157 моля) и 26,87 мл этилдиизопропиламина (молекулярная масса 129,25, 0,157 моля) в 300 мл N-метилпирролидин-2-она обрабатывали 67,81 г комплекса 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота-диацетат бора (молекулярная масса 410,57, 0,165 моля) и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Упаривали N-метилпирролидин-2-он при пониженном давлении и остаток растворяли в 300 мл метанола. Безводный хлористый водород барботировали через раствор при 10°С в течение 30 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре, в то же время осаждалось желтое твердое вещество. Превращение борного комплекса в свободную кислоту контролировали с помощью ВЭЖХ. Смесь разбавляли 300 мл этилацетата. Твердое вещество отделяли фильтрацией и промывали 100 мл смеси (8:2) этилацетат/метанол и 100 мл этилацетата. Желтое твердое вещество сушили, получая 86,4 г. Твердое вещество растворяли в 200 мл диметилсульфоксида при 40°С и желтый раствор прибавляли при перемешивании к 100 мл воды. Твердое желтое вещество собирали, промывали водой и сушили. Выход 73 г, 74,5%. MC (ESI, ESI): 627,8 (M+H), 625,8 (М-Н).
Пример 77: 7-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-(бисбензилоксифосфорилокси)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
+
-
+
-
Суспензию 35 г 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 626,61, 55,85 ммоля) и 6,45 г тетразола (молекулярная масса 70,05, 92,15 ммоля) в 700 мл дихлорметана обрабатывали при комнатной температуре при перемешивании раствором 31,8 г дибензилдиизопропилфосфоамидита (молекулярная масса 345,42, 92,15 ммоля) в 20 мл дихлорметана. Реакцию контролировали с помощью ТСХ (дихлорметан/метанол, 9:1). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и промывали при 0°С 200 мл 1 н. водной хлористо-водородной кислотой и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водный слой снова промывали 200 мл дихлорметана. Объединенные органические слои концентрировали до объема 500 мл и обрабатывали при комнатной температуре 13,2 мл 70% раствора трет-бутилгидропероксида в воде (молекулярная масса 90,12, 95 ммолей). Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин, разбавляли 500 мл дихлорметана и органический слой промывали 200 мл 1 н. водной хлористо-водородной кислотой и 300 мл насыщенного раствора соли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 400 мл дихлорметана и разбавляли 400 мл н-гексана. Смесь концентрировали (300 мбар, температура бани 40°С) до объема 400 мл. Вязкое масло декантировали и растворяли в 400 мл метанола при кипении. Раствор концентрировали до объема 300 мл при пониженном давлении и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию охлаждали до 0°С и твердое вещество собирали. Выход 27,60 г, 55,6%. MC (ESI, ESI): 888,3 (M+H), 885,8 (М-Н).
Пример 78: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-фосфонооксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
+
-
+
-
Суспендировали 27 г 7-[4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-(бисбензилоксифосфорилокси)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 886,85, 30,44 ммоля) в 600 мл ацетонитрила и обрабатывали 53 мл 33% раствором безводного бромистого водорода в уксусной кислоте. Желтую суспензию разбавляли 150 мл уксусной кислоты и нагревали до 45°С. Реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ/МС и завершали через 3 ч. Вязкую суспензию прибавляли к 1,5 л воды при перемешивании. Собирали не совсем белые кристаллы, промывали 300 мл воды, 150 мл этанола и 150 мл эфира. Твердое вещество суспендировали в 1,3 л воды и обрабатывали 35 мл (35 ммолей) 1 М водного раствора гидроксида натрия. Твердое вещество растворяли, и коричнево-желтый раствор обрабатывали 1,5 г активированного угля и фильтровали. Фильтрат экстрагировали тремя порциями по 200 мл смеси (95:5) дихлорметан/метанол. Водный слой обрабатывали 40 мл 1 М раствора хлористо-водородной кислоты и продукт кристаллизовали при перемешивании. Твердое вещество собирали и сушили. Выход 17,3 г, 89,4%. MC (ESI, ESI): 609,7 (M+H), 607,8 (М-Н).
Пример 79: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
+
-
+
-
Получали по аналогии с примером 76 из 114 мг N-[{(5S)-3[3-фтор-4-(4-гидрокси-пиперидин-4-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}]ацетамида (молекулярная масса 381,40 0,3 ммоля), 127 мг диацетилбората 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (Sakurai Nobuhiro, Sano Mitsuharu, Hirayama Fumihiro, Kuroda Tsuyoshi, Uemori Satoru, Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8, 16, 1998, с.2185-2190) (молекулярная масса 423,137, 0,3 ммоля) и 38 мг этилдиизопропиламина (молекулярная масса 129,25, 0,3 ммоля) в 1 мл N-метил-пирролидин-2-она. Выход 137 мг, 69,5%. MC (ESI, ESI): 658,2 (M+H), 655,8 (М-Н).
Пример 80: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
+
-
+
-
Получали по аналогии с примером 76 из 114 мг N-[{(5S)-3-[3-фтор-4-(4-гидрокси-пиперидин-4-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}]ацетамида (молекулярная масса 381,40 0,3 ммоля), 121 мг 1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилатобордиацетата (WO 03032962) (молекулярная масса 405,15, 0,3 ммоля) и 77 мг этилдиизопропиламина (молекулярная масса 129,25, 0,6 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она. Выход 117 мг, 61,2%. MC (ESI, ESI): 639,8 (М+Н), 637,5 (М-Н).
Пример 81: 9-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:
+
-
+
-
Раствор 140 мг 9,10-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-de]-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты (молекулярная масса 281,22, 0,5 ммоля), 191 мг N-[{(5S)-3-[3-фтор-4-(4-гидроксипиперазин-4-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}]ацетамида (молекулярная масса 381,40, 0,5 ммоля) и 129 мг этилдиизопропиламина (молекулярная масса 129,25, 1 ммоль) перемешивали при 80°С в 1 мл N-метилпирролидин-2-она в течение 24 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле и обрабатывали 10 мл 1,2 М раствора безводного хлористого водорода в метаноле. Метанол упаривали и остаток растирали в этилацетате. Твердое вещество собирали и дважды кристаллизовали из смеси дихлорметан/этанол. Выход 88 мг, 27%. MC (ESI, ESI): 643,7 (M+H), 641,5 (М-Н).
Пример 82: 7-(3-{4-[(5S')-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
Стадия 1: бензиловый эфир 1-окса-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоновой кислоты
+
+
Раствор бензилового эфира 3-метиленпирролидин-1-карбоновой кислоты (WO 9624593) в 5 мл дихлорметана обрабатывали 2,16 г бикарбоната натрия (молекулярная масса 84,01, 26,28 ммоля) и 2,47 г 80% м-хлорпербензойной кислоты (молекулярная масса 172,57, 11,48 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли 20 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и 45 мл дихлорметана. Органический слой последовательно промывали 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния (этилацетат/н-гексан, 1:1), получая твердое не совсем белое вещество. Выход 440 мг, 57%. MC (ESI): 234,1 (М+Н).
Стадия 2: бензиловый эфир 3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты
+
+
Раствор 420 мг N-[(5S)-{3-(3-фтор-4-гидроксифенил)}-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида (молекулярная масса 268,246, 1,56 ммоля) в 2 мл диметилформамида обрабатывали 83 мг гидрида натрия. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Прибавляли раствор 440 мг бензилового эфира 1-окса-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоновой кислоты (молекулярная масса 233,26, 1,88 ммоля) в 1 мл диметилформамида и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Диметилформамид упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния (смесь дихлорметан/метанол (95:5) с 1% аммиака), получая не совсем белый порошок. Выход 630 мг, 80%. MC (ESI): 502,5 (М+Н).
Стадия 3: N-{(5S)-3-[3-фтор-4-(3-гидроксипирролидин-3-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид
+
+
Суспензию 660 мг бензилового эфира 3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксо-оксазолидин-3 -ил] -2-фторфеноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (молекулярная масса 501,51, 1,31 ммоля) и 20 мг 10% палладия на активированном угле в 20 мл смеси этилацетат/метанол (1:1) перемешивали в течение 12 ч в атмосфере водорода. Катализатор отделяли фильтрованием с помощью стекловолоконной фильтровальной бумаги и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая бесцветное масло. Выход 400 мг, 83,2%. MC (ESI): 368,4 (М+Н).
Стадия 4: 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота
+
-
+
-
Получали по аналогии с примером 72 стадией 7 из 39 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,24 ммоля), 99 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-(3-гидроксипирролидин-3-илметокси)-фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 367,38, 0,24 ммоля), 101 мг триэтиламина (молекулярная масса 101,19, 1,0 ммоль) и 80 мг триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, 0,75 ммоля) в 2 мл N-метил-пирролидин-2-она. Выход 70 мг, 46%. MC (ESI, ESI): 614,7 (M+H), 612,7 (М-Н).
Пример 83: 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
+
-
+
-
Получали по аналогии с примером 76 из 106 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-(3-гидроксипирролидин-3-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 367,38, 0,29 ммоля), 119 мг комплекса (7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота-диацетат бора (молекулярная масса 410,57, 0,29 ммоля) и 75 мг этилдиизопропиламина (молекулярная масса 129,25, 0,58 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она. Выход 19 мг, 11%. MC (ESI, ESI): 613,5 (M+H), 611,5 (М-Н).
Пример 84: 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
+
-
+
-
Получали по аналогии с примером 76 из 143 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-(3-гидрокси-пирролидин-3-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 367,38, 0,39 ммоля), 165 мг диацетилбората 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (молекулярная масса 423,137, 0,39 ммоля) и 100 мг этилдиизопропиламина (молекулярная масса 129,25, 0,78 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она. Выход 143 мг, 57%. MC (ESI, ESI): 643,7 (M+H), 641,7 (М-Н).
Пример 85: 7-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:
+
-
+
-
Получали по аналогии с примером 76 из 48 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-(3-гидрокси-пирролидин-3-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 367,38, 0,13 ммоля), 53 мг 1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилатобордиацетата (молекулярная масса 405,15, 0,13 ммоля) и 33 мг этилдиизопропиламина (молекулярная масса 129,25, 0,26 ммоля) в 1 мл N-метилпирролидин-2-она. Выход 41 мг, 50%. MC (ESI, ESI): 625,8 (M+H), 623,8 (М-Н).
Пример 86: 9-(3-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-3-гидроксипирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6H-1-окса-3а-азафенален-5-карбоновая кислота:
+
+
Получали по аналогии с примером 81 из 110 мг 9,10-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-de]-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты (молекулярная масса 281,22, 0,39 ммоля), 143 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-(3-гидроксипирролидин-3-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 367,38, 0,39 ммоля) и 100 мг этилдиизопропиламина (молекулярная масса 129,25, 0,78 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она. Выход 103 мг, 42%. MC(ESI): 629,8 (М+Н).
Пример 87: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-гидроксиазепан-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота:
1
3
2
2
2
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-метиленазепан-1-карбоновой кислоты Раствор 1 г метилтрифенилфосфонийбромида (молекулярная масса 357,22, 2,79 ммоля) в 20 мл тетрагидрофурана обрабатывали при -78°С 1,22 мл 2,3 М раствора н-бутиллития в н-гексане (2,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем при 0°С в течение 1 ч. Желтую суспензию охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором 595 мг трет-бутилового эфира 4-оксоазепан-1-карболовой кислоты (WO 2000044376) (молекулярная масса 213,279, 2,78 ммоля) в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь «гасили» 30 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, разбавляли 30 мл этилацетата. Органический слой промывали последовательно 30 мл воды и 30 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния (циклогексан:этилацетат, 1:1). Выход 487 мг, 83%. Н-ЯМР (CDCl, δ, м.д.): 1,35 (s, 9H, трет-бутил), 1,6 (m, 2H, -СН-), 2,14 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 3,29 (m, 4H, N-CH), 4,67 (m, 2H, винил-CH).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 1-окса-6-азаспиро[2.6]нонан-6-карбоновой кислоты
+
+
+
3
3
Получали по аналогии с примером 82 стадией 1 из трет-бутилового эфира 4-метиленазепан-1-карбоновой кислоты (молекулярная масса 211,307, 1,73 ммоля), 1,16 г бикарбоната натрия (молекулярная масса 84,01, 13,8 ммоля) и 1,36 г 80% м-хлорпербензойной кислоты (молекулярная масса 172,57, 6,05 ммоля) в 5 мл дихлорметана. Выход 250 мг, 63%. MC (ESI): 228,8 (М+Н), 127,8 [(М-(CH)СОСО)].
Стадия 3: трет-бутиловый эфир 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты
+
+
+
3
3
Получали по аналогии с примером 72 стадией 5 из 247 мг трет-бутилового эфира 1-окса-6-азаспиро[2.6]нонан-6-карбоновой кислоты (молекулярная масса 227,31, 1,08 ммоля), 296 мг N-[(5S)-{3-(3-фтор-4-гидроксифенил)}-2-оксооксазолидин-5-илметил]-ацетамида (молекулярная масса 268,246, 80 ммолей) и 228 мг карбоната калия (молекулярная масса 138,20, 1,65 ммоля) в 150 мл диметилформамида. Выход 334 мг, 62%. MC (ESI): 496,8 (М+Н), 440,8 (М-C(CH)+H).
Стадия 4: N-{(5S)-3-[3-фтор-4-(4-гидроксиазепан-4-илметокси)фенил]-2-оксо-оксазолидин-5-илметил}ацетамид
+
-
+
-
Раствор 334 мг трет-бутлового эфира 4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты (молекулярная масса 495,55, 0,674 ммоля) в 3 мл 1,25 М раствора безводного хлористого водорода в метаноле перемешивали при 35°С в течение 4 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 4 мл воды и водный слой нейтрализовали до рН 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Воду упаривали и остаток растворяли в 30 мл смеси (9:1) дихлорметан/метанол. Нерастворимую соль отделяли фильтрованием и фильтрат упаривали досуха, получая твердое не совсем белое вещество. Выход 266 мг, количественный. MC (ESI, ESI): 395,8 (М+Н), 440,6 (M+HCOO).
Стадия 5: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-гидроксиазепан-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота
+
+
Получали по аналогии с примером 76 из 150 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-(4-гидрокси-азепан-4-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 395,43) и 98 мг этилдиизопропиламина (молекулярная масса 129,25, 0,758 ммоля), 163 мг комплекса (7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота-диацетат бора (молекулярная масса 410,57, 0,397 ммоля) в 2 мл N-метилпирролидин-2-она. Выход 70 мг, 28,8%. MC (ESI): 641,7 (М+Н).
Пример 88: 7-(4-{4-[(5S)-5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фтор-феноксиметил}-4-гидроксиазепан-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:
+
-
+
-
Получали по аналогии с примером 72 стадией 7 из 98 мг 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (молекулярная масса 282,66, 0,348 ммоля), 138 мг N-{(5S)-3-[3-фтор-4-(4-гидроксиазепан-4-илметокси)-фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (молекулярная масса 395,43, 0,348 ммоля), 140 мг триэтиламина (молекулярная масса 101,19, 1,39 ммоля) и 113 мг триметилхлорсилана (молекулярная масса 108,64, 1,04 ммоля) в 1 мл N-метил-пирролидин-2-она. Выход 150 мг, 77%. MC (ESI, ESI): 642,7 (M+H), 640,7 (М+Н).
Для соединений по примерам 1-79, которые были исследованы в отношении нескольких штаммов B.anthracis, показана минимальная ингибирующая концентрация (MIC) ниже 0,03 мкг/мл.