ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИНГИБИТОР ALK И ИНГИБИТОР SHP2
PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING ALK INHIBITOR AND SHP2 INHIBITOR

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей
ингибитор киназы анапластической лимфомы (ALK) в качестве одного из партнеров комбинации, к вариантам применения такой комбинации в лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак, в частности, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC); и способам лечения субъекта, страдающего пролиферативным заболеванием, таким как рак, в частности, немелкоклеточный рак легкого, включающим введение терапевтически эффективного количества такой комбинации.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Высокоэффективные и селективные ингибиторы, нацеленные на рак легкого с реаранжированной киназой анапластической лимфомы (ALK), применяли для лечения пациентов, страдающих немелкоклеточным раком легкого (NSCLC). Однако, несмотря на эти варианты лечения, возникали случаи устойчивости. Устойчивость к селективным ингибиторам может развиваться посредством различных механизмов, таких как, например, посредством вторичных мутаций в ALK или активации компенсаторного сигнального пути. Таким образом, остается необходимость в эффективных и безопасных терапевтических средствах для лечения таких случаев устойчивости.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение предусматривает фармацевтические комбинации и терапевтические способы, которые могут быть пригодны для лечения рака, в частности, рака с реаранжированной ALK (т.е. ALK-положительного), такого как, например, виды немелкоклеточного рака легкого (NSCLC). Рак также может быть устойчивым к ингибитору ALK; например, благодаря активации обходных сигнальных путей (нецелевая устойчивость). Авторы настоящего изобретения обнаружили, что совместное нацеливание на ALK и SHP2 усиливает антипролиферативный эффект ингибитора ALK, даже в случае устойчивого рака с ALK. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что способы, включающие совместное нацеливание на ALK и SHP2 с применением комбинации ингибитора ALK и ингибитора SHP2, уменьшают RAS-GTP нагрузочный потенциал клеток и ингибируют восстановление фосфо-ERK, что может даже преодолевать нецелевую устойчивость при раке с реаранжированной ALK, таком как NSCLC.
Настоящее изобретение предусматривает следующие аспекты, преимущественные характеристики и конкретные варианты осуществления, соответственно отдельно или в комбинации, как указано в следующих пунктах.
Пункт 1: Фармацевтическая комбинация, содержащая
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль.
Пункт 2: Фармацевтическая комбинация по пункту 1, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Пункт 3: Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую комбинацию по пункту 1 или 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Пункт 4: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или 2 или фармацевтическая композиция по пункту 3, где ингибитор ALKили его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль предусмотрены в количествах, характеризующихся совместным терапевтическим эффектом, для применения в лечении рака.
Пункт 5: Фармацевтическая комбинация по пункту 4 или фармацевтическая композиция по пункту 4, где ингибитор ALKили его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль предусмотрены в количествах, характеризующихся синергетическим эффектом, для применения в лечении рака.
Пункт 6: Коммерческая упаковка, содержащая фармацевтическую комбинацию или фармацевтическую композицию по любому из пунктов 1-5 вместе с инструкциями для одновременного или последовательного их введения для применения в лечении рака.
Пункт 7: Фармацевтическая комбинация по пункту 4 или 5, фармацевтическая композиция по пункту 4 или 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Пункт 8: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Пункт 9: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Пункт 10: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Пункт 11: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6.
Пункт 12: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Пункт 13: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
Пункт 14: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или 2, фармацевтическая композиция по пункту 3 или коммерческая упаковка по пункту 6 для применения в качестве лекарственного препарата.
Пункт 15: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или 2, фармацевтическая композиция по пункту 3 или коммерческая упаковка по пункту 6 для применения в лечении рака.
Пункт 16: Применение фармацевтической комбинации по пункту 1 или 2, фармацевтической композиции по пункту 3 или коммерческой упаковки по пункту 6 в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
Пункт 17: Способ лечения рака у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
(i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли.
Пункт 18: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Пункт 19: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Пункт 20: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Пункт 21: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Пункт 22: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK.
Пункт 23: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Пункт 24: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
N2-
N4-
R
Пункт 25: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или пункту 2, фармацевтическая композиция по пункту 3, коммерческая упаковка по пункту 6, фармацевтическая комбинация для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, коммерческая упаковка для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, применение фармацевтической комбинации согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение фармацевтической композиции согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение коммерческой упаковки согласно любому из пунктов 16 или 18-24 или способ лечения рака согласно любому из пунктов 17-24, где ингибитор ALK выбран из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), (10)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лорлатиниба; PF-06463922)
N2-
N4-
Пункт 26: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или пункту 2, фармацевтическая композиция по пункту 3, коммерческая упаковка по пункту 6, фармацевтическая комбинация для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, коммерческая упаковка для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, применение фармацевтической комбинации согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение фармацевтической композиции согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение коммерческой упаковки согласно любому из пунктов 16 или 18-24 или способ лечения рака согласно любому из пунктов 17-24, где ингибитор ALK выбран из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба).
Пункт 27: Фармацевтическая комбинация согласно любому из пунктов 1, 2, 25 или 26, фармацевтическая композиция согласно любому из пунктов 3, 25 или 26, коммерческая упаковка согласно любому из пунктов 6, 25 или 26, фармацевтическая комбинация для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-26, фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 6, коммерческая упаковка для применения согласно любому из пунктов 14, 15 или 18-26, применение фармацевтической комбинации согласно любому из пунктов 16 или 18-26, применение фармацевтической композиции согласно любому из пунктов 16 или 18-26, применение коммерческой упаковки согласно любому из пунктов 16 или 18-26 или способ лечения рака согласно любому из пунктов 17-26, где ингибитор SHP2 выбран из ингибитора SHP2 из таблицы 1.
Пункт 28: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или пункту 2, фармацевтическая композиция по пункту 3, коммерческая упаковка по пункту 6, фармацевтическая комбинация для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, коммерческая упаковка для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, применение фармацевтической комбинации согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение фармацевтической композиции согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение коммерческой упаковки согласно любому из пунктов 16 или 18-24 или способ лечения рака согласно любому из пунктов 17-24, где
N2-
N4-
a) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин; или
N2-
N4-
b) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-фенилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин; или
N2-
N4-
c) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин; или
N2-
N4-
d) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-амин; или
N2-
N4-
R
e) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
N2-
N4-
R
f) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
N2-
N4-
S
S
g) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
N2-
N4-
h) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и SHP2, 3-(2,3-дихлорфенил)-6-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-амин; или
N2-
N4-
R
i) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
N2-
N4-
S
j) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
N2-
N4-
S
k) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
N2-
N4-
R
R
l) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1,3)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
N2-
N4-
S
R
m) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2,4)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол; или
N2-
N4-
R
R
n) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2,4)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол; или
N2-
N4-
R
o) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
N2-
N4-
S
S
p) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
N2-
N4-
S
S
q) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
N2-
N4-
R
R
r) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2,4)-4-амино-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол; или
N2-
N4-
R
R
s) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1,3)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
N2-
N4-
R
t) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
N2-
N4-
S
u) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4)-8-(5-((6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
N2-
N4-
S
S
v) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
N2-
N4-
R
w) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
N2-
N4-
S
x) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
N2-
N4-
S
S
H
y) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3)-он; или
N2-
N4-
S
S
z) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он; или
N2-
N4-
S
S
H
aa) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2,3-дихлорфенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3)-он; или
N2-
N4-
R
R
H
bb) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3)-он; или
N2-
N4-
R
R
H
cc) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3)-он; или
N2-
N4-
S
S
H
dd) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-хлор-3-метоксифенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3)-он; или
N2-
N4-
S
S
H
ee) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3)-он; или
N2-
N4-
S
S
H
ff) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-5-((3-амино-2-(трифторметил)фенил)тио)-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метилпиримидин-4(3)-он; или
N2-
N4-
R
H
gg) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-6-амино-2-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3)-он; или
N2-
N4-
S
S
H
hh) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3)-он; или
N2-
N4-
R
R
H
ii) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(4-хлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3)-он; или
N2-
N4-
R
R
H
jj) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-фенилпиримидин-4(3)-он; или
N2-
N4-
R
H-
kk) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-6-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; или
N2-
N4-
H-
ll) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3,7-дигидро-4пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он; или
N2-
N4-
S
S
H-
mm) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(3-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-1пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
N2-
N4-
R
R
H-
d
nn) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-]пиримидин-4-он; или
N2-
N4-
R
H-
d
oo) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-]пиримидин-4-он; или
N2-
N4-
S
S
H-
d
pp) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-]пиримидин-4-он; или
N2-
N4-
S
S
H-
qq) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-3,7-дигидро-4пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он; или
N2-
N4-
N-
H-
rr) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид; или
N2-
N4-
N-
S
S
H-
a
ss) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид; или
N2-
N4-
N-
H-
tt) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-4-гидрокси-2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1пиррол-3-карбоксамид; или
N2-
N4-
R
N-
H-
a
uu) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-(3-((3-амино-5-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид; или
N2-
N4-
N-
H-
vv) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид; или
N2-
N4-
R
N-
H-
a
ww) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-(3-((3-амино-5-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид; или
N2-
N4-
N-
H-
a
xx) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид; или
N2-
N4-
N-
H-
a
yy) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид; или
N2-
N4-
N-
H-
a
zz) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид; или
N2-
N4-
S
N-
H-
a
aaa) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-(3-((3-амино-5-(4-амино-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид; или
N2-
N4-
N-
H-
bbb) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-5-бензил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1пиррол-3-карбоксамид.
N2-
N4-
Пункт 29: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
N2-
N4-
Пункт 30: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-фенилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
N2-
N4-
Пункт 31: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
N2-
N4-
Пункт 32: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-амин.
N2-
N4-
R
Пункт 33: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
N2-
N4-
R
Пункт 34: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
N2-
N4-
S
S
Пункт 35: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
N2-
N4-
Пункт 36: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и SHP2, 3-(2,3-дихлорфенил)-6-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-амин.
N2-
N4-
R
Пункт 37: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
N2-
N4-
S
Пункт 38: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
N2-
N4-
S
Пункт 39: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-изопропилсульфонил)фенил] -2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
N2-
N4-
R
R
Пункт 40: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1,3)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
N2-
N4-
S
R
Пункт 41: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2,4)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
N2-
N4-
R
R
Пункт 42: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-изопропилсульфонил)фенил] -2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2,4)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
N2-
N4-
R
Пункт 43: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
N2-
N4-
S
S
Пункт 44: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
N2-
N4-
S
S
Пункт 45: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
N2-
N4-
R
R
Пункт 46: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2,4)-4-амино-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
N2-
N4-
R
R
Пункт 47: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1,3)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
N2-
N4-
R
Пункт 48: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
N2-
N4-
S
Пункт 49: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4)-8-(5-((6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
N2-
N4-
S
S
Пункт 50: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
N2-
N4-
R
Пункт 51: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
N2-
N4-
S
Пункт 52: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
N2-
N4-
S
S
H
Пункт 53: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3)-он.
N2-
N4-
S
S
Пункт 54: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
N2-
N4-
S
S
H
Пункт 55: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2,3-дихлорфенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
N2-
N4-
R
R
H
Пункт 56: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3)-он.
N2-
N4-
R
R
H
Пункт 57: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
N2-
N4-
S
S
H
Пункт 58: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-хлор-3-метоксифенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
N2-
N4-
S
S
H
Пункт 59: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3)-он.
N2-
N4-
S
S
H
Пункт 60: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-5-((3-амино-2-(трифторметил)фенил)тио)-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
N2-
N4-
R
H
Пункт 61: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-6-амино-2-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
N2-
N4-
S
S
H
Пункт 62: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3)-он.
N2-
N4-
R
R
H
Пункт 63: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(4-хлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
N2-
N4-
R
R
H
Пункт 64: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-фенилпиримидин-4(3)-он.
N2-
N4-
R
H-
Пункт 65: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-6-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он.
N2-
N4-
H-
Пункт 66: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3,7-дигидро-4пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он.
N2-
N4-
S
S
H-
Пункт 67: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(3-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-1пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
N2-
N4-
R
R
H-
d
Пункт 668: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-]пиримидин-4-он.
N2-
N4-
R
H-
d
Пункт 69: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-]пиримидин-4-он.
N2-
N4-
S
S
H-
d
Пункт 70: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-]пиримидин-4-он.
N2-
N4-
S
S
H-
Пункт 71: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-3,7-дигидро-4пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он.
N2-
N4-
N-
H-
Пункт 72: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
N2-
N4-
N-
S
S
H-
a
Пункт 73: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N2-
N4-
N-
H-
Пункт 74: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-4-гидрокси-2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1пиррол-3-карбоксамид.
N2-
N4-
R
N-
H-
a
Пункт 75: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-(3-((3-амино-5-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N2-
N4-
N-
H-
Пункт 76: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
N2-
N4-
R
N-
H-
a
Пункт 77: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-(3-((3-амино-5-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N2-
N4-
N-
H-
a
Пункт 78: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N2-
N4-
N-
H-
a
Пункт 79: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N2-
N4-
N-
H-
a
Пункт 80: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N2-
N4-
S
N-
H-
a
Пункт 81: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой ()-(3-((3-амино-5-(4-амино-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N2-
N4-
N-
H-
Пункт 82: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-5-бензил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1пиррол-3-карбоксамид.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1. Изображения, полученные из анализов на основе образования колоний клеток, демонстрирующие, что ингибитор SHP2, представляющий собой соединение №1, усиливает антипролиферативную активность церитиниба в отношении ALK-положительных клеток NSCLC. Клетки подвергли воздействию церитиниба (0,5 мкМ), соединения №1 (5 мкМ) или комбинации в течение 14 дней. Для каждой клеточной линии для всех чашек фиксацию, окрашивание и фотографирование осуществили одновременно.
3
Фигура 2. График подавления роста модели опухоли MGH049 с помощью церитиниба, соединения №1 или комбинации церитиниба и соединения №1. Клеточную линию MGH049 имплантировали в бока "голых" мышей. Животные были рандомизированы в 4 группы, когда средний объем опухоли составлял 200-300 мм, и получали среду-носитель, церитиниб (20 мг/кг), соединение №1 (75 мг/кг) или оба ингибитора в комбинации. Показатели размера опухолей и массы тела измеряли во время рандомизации и затем два раза в неделю в течение всего периода проведения исследования. Средний объем опухоли и SEM показаны в виде зависимости от времени. Данные демонстрируют, что комбинация церитиниба и соединения №1 более эффективна в подавлении роста опухоли in vivo, чем соединение отдельно.
3
Фигура 3. График подавления роста модели опухоли MGH045-2A с помощью церитиниба, соединения №1 или комбинации церитиниба и соединения №1. Клеточную линию MGH045-2A имплантировали в бока "голых" мышей. Животные были рандомизированы в 4 группы, когда средний объем опухоли составлял 200-300 мм, и получали среду-носитель, церитиниб (20 мг/кг), соединение № 1 (75 мг/кг) или оба ингибитора в комбинации. Показатели размера опухолей и массы тела измеряли во время рандомизации и затем два раза в неделю в течение всего периода проведения исследования. Средний объем опухоли и SEM показаны в виде зависимости от времени. Данные демонстрируют, что комбинация церитиниба и соединения №1 более эффективна в подавлении роста опухоли in vivo, чем соединение отдельно.
3
Фигура 4. График подавления роста модели опухоли MGH073-2B с помощью церитиниба, соединения №1 или комбинации церитиниба и соединения №1. Клеточную линию MGH073-2B имплантировали в бока "голых" мышей. Животные были рандомизированы в 4 группы, когда средний объем опухоли составлял 200-300 мм, и получали среду-носитель, церитиниб (20 мг/кг), соединение №1 (75 мг/кг) или оба ингибитора в комбинации. Показатели размера опухолей и массы тела измеряли во время рандомизации и затем два раза в неделю в течение всего периода проведения исследования. Средний объем опухоли и SEM показаны в виде зависимости от времени. Данные демонстрируют, что комбинация церитиниба и соединения №1 более эффективна в подавлении роста опухоли in vivo, чем соединение отдельно.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Общие термины, используемые в данном документе, определены следующими значениями, если четко не указано иное.
Термины "содержащий" и "включающий" используются в данном документе в открытом и неограничивающем смысле, если не указано иное.
Термины в форме единственного числа и подобные ссылки в контексте описания настоящего изобретения (в частности, в контексте следующей формулы изобретения), следует истолковывать с охватом как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту. Когда форма множественного числа используется для соединений, солей и т.п., это также означает одно соединение, соль или т.п.
Термин "комбинация" или "фармацевтическая комбинация", используемый в данном документе, относится либо к фиксированной комбинации в одной стандартной лекарственной форме (например, в капсуле, таблетке или саше), либо к нефиксированной комбинации или к набору частей для комбинированного введения, если ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно, независимо в одно и то же время или по отдельности через промежутки времени, которые обеспечивают возможность партнерам по комбинации демонстрировать суммарный, например синергетический, эффект или аддитивный эффект.
50
N2-
N4-
R
Термин "ингибитор ALK", используемый в данном документе, относится к соединению, которое уменьшает или подавляет синтез или биологическую активность киназы анапластической лимфомы (ALK), или нацеливается на них. В частности, "ингибитор ALK" может представлять собой соединение, которое ингибирует ALK с IC менее 1 мкМ, измеренной с помощью анализа изменения подвижности от Caliper. Технология изменения подвижности от Caliper основана на разделении частиц разных зарядов и размеров в электрическом поле, подобно капиллярному электрофорезу. В анализах киназ от Caliper используют флуоресцентно меченые пептиды в качестве субстратов киназ. Фосфорилирование пептида в ходе реакции приводит к образованию дополнительных отрицательных зарядов посредством фосфата и, следовательно, обеспечивает его отделение от фосфорилированного пептида. Как отделение, так и обнаружение меченых пептидов происходит в микрофлюидной системе Lab Chip от Caliper. LabChip имеют 12 "микроканалов", обеспечивая возможность параллельного анализа 12 образцов в одно и то же время. Тот факт, что измерены как нефосфорилированный пептид (субстрат), так и фосфорилированный пептид (продукт) и то, что отделение делает показания относительно неподверженными влиянию помех, обусловленных флуоресцентными соединениями, приводит к превосходному качеству данных этого анализа. Общую процедуру анализа можно выполнить при 30°C в течение 60 минут в общем объеме 9 мкл, включая 0,050 мкл разведения соединения или чистого DMSO соответственно. Реакцию можно остановить путем добавления 16 мкл стоп-раствора (100 мМ Hepes, 5% (об./об.) DMSO, 0,1% (об./об.) покрывающего реагента, 10 мМ EDTA, 0,015% (об./об.) Brij 35). После остановки реакций, планшеты перемещают в рабочую станцию Caliper LabChip 3000 для анализа. Эффект соединения в отношении ферментативной активности получают из кривых линейного развития в отсутствие и в присутствии соединения и обычно определяют по одному считыванию (измерение конечной точки). Согласно настоящему изобретению ингибитор ALK может представлять собой, например, соединение, выбранное из группы, состоящей из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), (10)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лорлатиниба; PF-06463922)
N2-
N4-
Предпочтительно ингибитор ALK представляет собой церитиниб, т.е. 5-хлор-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин, или его фармацевтически приемлемую соль. Церитиниб представляет собой соединение формулы (I) и описан в примере 7 (соединение 66) WO 2008/073687:
50
Термин "ингибитор SHP2", используемый в данном документе, относится к соединению, которое уменьшает или ингибирует биологическую активность протеинтирозинфосфатазы SHP2 нерецепторного типа, или нацеливается на нее. В частности, "ингибитор SHP2" может представлять собой соединение, которое ингибирует SHP2 с IC менее 0,5 мкМ, измеренной с помощью анализа на основе ингибирования SHP2, как описано в данном документе и в Nature, 2016, том 535, стр. 148. Ингибитор SHP2 может представлять собой, например, любое соединение из таблицы 1.
Термины "рак с реаранжированной ALK" или "ALK-положительный рак" относятся к раку с реаранжированным, мутированным или амплифицированным ALK-геном. Это может вызывать аберрантную экспрессию полноразмерной ALK или приводить к тому, что слитые белки ALK стимулируют пролиферацию. Существует несколько разных партнеров по слиянию ALK.
Термин "ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK" относится к раку или опухоли, которые либо не отвечают благоприятно на лечение с помощью предыдущих ингибиторов ALK, либо, в качестве альтернативы, возвращаются или рецидивируют после благоприятного ответа на ингибиторы ALK. Рак или опухоль могут быть устойчивыми или рефрактерными в начале лечения или они могут стать устойчивыми или рефрактерными в ходе лечения. Одним механизмом устойчивости опухоли при лечении с помощью ингибиторов ALK являются мутации, возникающие в ALK-гене. Этот механизм был продемонстрирован в клиническом испытании у пациентов с ALK-положительными опухолями (в основном, немелкоклеточной карциномой легкого), которых лечили кризотинибом. Некоторые из этих мутаций, обуславливающих устойчивость, подобны мутациям, обнаруженным при нейробластоме. Не ограничиваясь какой-либо теорией, предполагают, что эти мутации, обуславливающие устойчивость, приводят к активации ALK для дальнейшего стимулирования пролиферации опухоли. В качестве альтернативы, обходные биохимические пути активируются посредством различных механизмов, которые компенсируют ингибирование ALK, что, в свою очередь, способствует пролиферации. Они относятся к "ALK-независимой устойчивости".
Термин "комбинация по настоящему изобретению", используемый в данном документе, относится к фармацевтической комбинации, которая содержит (i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Термин "комбинация по настоящему изобретению" также означает фармацевтическую комбинацию, содержащую:
H-
b
A) (i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль, выбранный из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5бензо[]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель;
N2-
N4-
H-
b
R
B) (i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль, выбранный из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5бензо[]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитор SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель;
N2-
N4-
C) (i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель
и
N2-
N4-
D) (i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, т.е. ингибитор ALK, как определено в данном документе, и один или несколько партнеров по комбинации, т.е. ингибитор SHP2, как определено в данном документе, вводят пациенту одновременно в форме единого целого или стандартной лекарственной форме. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, т.е. ингибитор ALK, как определено в данном документе, и один или несколько партнеров по комбинации, т.е. ингибитор SHP2, как определено в данном документе, вводят пациенту в виде отдельных объектов либо одновременно, либо последовательно без особых временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Это применяется в отношении комбинаций двух активных ингредиентов, а также в отношении "коктейльной терапии", например, введения трех или больше активных ингредиентов.
Термин "фармацевтический препарат" определяется в данном документе для обозначения в частности "набора частей" в том смысле, что партнеров по комбинации, т.е. ингибитор ALK и ингибитор SHP2, как определено в данном документе, можно дозировать независимо или путем применения различных фиксированных комбинаций с различимыми количествами партнеров по комбинации, например ингибитора ALK и ингибитора SHP2, одновременно или в разные моменты времени. Затем части из набора частей, например, можно вводить одновременно или ступенчато в хронологическом порядке, что означает в разные моменты времени и с одинаковыми или разными промежутками времени для любой части набора частей. Соотношение общих количеств одного партнера по комбинации к другому партнеру по комбинации, подлежащих введению в фармацевтическом препарате, можно варьировать, например, для того, чтобы удовлетворить потребности группы пациентов, подлежащих лечению, или потребности отдельного пациента.
Термин "фармацевтическая композиция" определяется в данном документе для обозначения смеси или раствора, содержащих по меньшей мере один активный ингредиент или терапевтическое средство, подлежащие введению субъекту, например, млекопитающему или человеку, для того, чтобы предупредить или лечить конкретное заболевание или состояние, поражающее млекопитающее или человека, в частности, пролиферативное заболевание, такое как рак, в частности рак легкого.
Термины "лекарственное средство", "активное вещество", "активный ингредиент", "активное средство", "средство" следует понимать как означающие соединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности, соединения, указанные в данном документе. В данном документе, термин ингибитор ALK также относится к "партнеру по комбинации (i)". Аналогичным образом термин ингибитор SHP2 также относится к "партнеру по комбинации (ii)".
Термины "совместное введение" или "комбинированное применение", используемые в данном документе, определены для охвата введения выбранных активных ингредиентов одному субъекту, нуждающемуся в этом (например, пациенту), и предназначены для включения схем лечения, в которых средства необязательно вводят тем же путем введения или в то же время.
Термин "лечить", "осуществлять лечение", "лечение" или "терапия", используемые в данном документе, включают лечение облегчающее, уменьшающее или ослабляющее по меньшей мере один симптом у субъекта или обеспечивающее эффект задержки прогрессирования заболевания. Например, лечение может представлять собой уменьшение одного или нескольких симптомов нарушения или полную ликвидацию нарушения, такого как рак. В пределах значения настоящего изобретения термин "лечить" также обозначает приостановку, задержку наступления (т.е. периода до клинического проявления заболевания) и/или снижение риска развития или обострения заболевания. Термин "защита" используется в данном документе для обозначения предупреждения задержки или лечения или, в случае необходимости, всего, развития, или продолжения, или обострения заболевания у субъекта, например, млекопитающего или человека.
Термины "предупредить", "осуществлять предупреждение" или "предупреждение", используемые в данном документе, включают предупреждение по меньшей мере одного симптома, вызванного состоянием, заболеванием или нарушением, которые предупреждают, или связанного с ними.
inter alia
Термин "количество, характеризующееся совместным терапевтическим эффектом", используемый в данном документе, означает количество, при котором терапевтические средства, когда их вводят по отдельности (ступенчато в хронологическом порядке, в частности, последовательно-специфичным образом) теплокровному животному, в частности, человеку, подлежащему лечению, демонстрируют (аддитивное, но предпочтительно синергетическое) взаимодействие (совместный терапевтический эффект). Случай такого взаимодействия можно определить  по последующим уровням в крови, демонстрирующим, что оба соединения присутствуют в крови человека, подлежащего лечению, по меньшей мере, в течение определенных промежутков времени.
Термин "фармацевтически эффективное количество" комбинации терапевтических средств обозначает количество, достаточное для того, чтобы обеспечить наблюдаемое улучшение по отношению к исходным наблюдаемым признакам и симптомам нарушения, лечение которого осуществляют комбинацией.
Термин "синергетический эффект", используемый в данном документе, относится к эффекту по меньшей мере двух терапевтических средств: ингибитора ALK, как определено в данном документе, и по меньшей мере одного ингибитора SHP2, как определено в данном документе, который сильнее, чем простая сумма эффектов каждого лекарственного средства, вводимого отдельно. Эффект может быть, например, замедляющим симптоматическое прогрессирование пролиферативного заболевания, такого как рак, в частности, рака легкого, или его симптомов. Синергетический эффект можно подсчитать как продемонстрировано в примерах. Аналогично "количество, характеризующееся синергетическим эффектом" относится к количеству, необходимому для получения синергетического эффекта.
Термин "субъект" или "пациент", используемый в данном документе, включает животных, которые могут быть подвержены пролиферативному заболеванию, такому как рак или любое нарушение, прямо или опосредовано включающее рак, в частности, рак легкого, или страдать от него. Примеры субъектов включают млекопитающих, например людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных, отличных от человека. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек, например, человек, страдающий, рискующий страдать или который потенциально может страдать пролиферативным заболеванием, таким как рак, в частности, ALK-положительный рак, такой как NSCLC.
Термин "приблизительно" или "примерно" будет означать в пределах 10%, более предпочтительно в пределах 5% от указанного значения или диапазона.
Описание настоящего изобретения и предпочтительных вариантов осуществления
in vitro
В настоящее время обнаружено, что комбинация ингибитора киназы анапластической лимфомы (ALK) и ингибитора фосфатазы, содержащей гомологичный Src-домен 2 (SHP2), демонстрирует синергетическую активность комбинации в анализе на основе пролиферации клеток и в модели ксенотрансплантата in vivo (см. экспериментальный раздел) и, следовательно, может быть эффективной для лечения пролиферативного заболевания, такого как рак, в частности, рак с реаранжированной ALK или ALK-положительный рак, такой как немелкоклеточный рак легкого.
N2-
N4-
in vitro
Более того, в настоящее время обнаружено, что комбинация 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли демонстрирует синергетическую активность комбинации в анализе на основе пролиферации клеток , как продемонстрировано в экспериментальном разделе, и, следовательно, может быть эффективной для лечения пролиферативного заболевания, такого как рак.
Исходя из синергетической активности комбинации, продемонстрированной в экспериментальном разделе, можно было бы ожидать, что комбинация
N2-
N4-
(i) ингибитора ALK, например, 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли
в результате приводила бы к неожиданному улучшению в лечении пролиферативных заболеваний, в частности, рака и более конкретно рака легкого. В частности, неожиданное улучшение обеспечивает лечение рака с реаранжированной ALK, такого как анапластическая крупноклеточная лимфома, рак желудка, колоректальный рак, нейробластома, воспалительная миофибробластическая опухоль, рак почки, рак поджелудочной железы или NSCLC, который может быть даже устойчивым к ингибиторам ALK по отдельности. В одном варианте осуществления рак является устойчивым к ингибиторам ALK благодаря активации обходных сигнальных путей.
N2-
N4-
При одновременном или последовательном введении 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль взаимодействуют синергетически с обеспечением интенсивного подавления пролиферации клеток и, таким образом, были бы неожиданно эффективными в лечении рака легкого. В частности, неожиданное улучшение обеспечивает лечение видов NSCLC с реаранжированной ALK, которые могут быть устойчивыми к ингибиторам ALK по отдельности благодаря активации обходных сигнальных путей.
Одним аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические комбинации, содержащие
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте такая комбинация дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Другим аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические комбинации, содержащие
N2-
N4-
(i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте такая комбинация дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления таких аспектов настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1. Фармацевтическая комбинация, содержащая
N2-
N4-
H-
b
R
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль, выбранный из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5бензо[]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 2. Фармацевтическая комбинация, содержащая
N2-
N4-
H-
b
R
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль, выбранный из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5бензо[]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитор SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Таблица 1
Соединение №
Структура
Название
1
<img file="00000004.jpg" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин
2
<img file="00000005.jpg" he="19" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(4-(аминометил)-4-фенилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин
3
<img file="00000006.jpg" he="20" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин
4
<img file="00000007.jpg" he="21" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-амин
5
<img file="00000008.jpg" he="22" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
6
<img file="00000009.jpg" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
7
<img file="00000010.jpg" he="20" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
8
<img file="00000011.jpg" he="18" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(2,3-дихлорфенил)-6-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-амин
9
<img file="00000012.jpg" he="19" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
10
<img file="00000013.jpg" he="21" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
11
<img file="00000014.jpg" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
12
<img file="00000015.jpg" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>R</i>,3<i>R</i>)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
13
<img file="00000016.jpg" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2<i>S</i>,4<i>R</i>)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол
14
<img file="00000017.jpg" he="21" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2<i>R</i>,4<i>R</i>)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол
15
<img file="00000018.jpg" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>R</i>)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
16
<img file="00000019.jpg" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
17
<img file="00000020.jpg" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
18
<img file="00000021.jpg" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2<i>R</i>,4<i>R</i>)-4-амино-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол
19
<img file="00000022.jpg" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>R</i>,3<i>R</i>)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
20
<img file="00000023.jpg" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>R</i>)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
21
<img file="00000024.jpg" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3S,4<i>S</i>)-8-(5-((6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
22
<img file="00000025.jpg" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
23
<img file="00000026.jpg" he="22" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
24
<img file="00000027.jpg" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
25
<img file="00000028.jpg" he="21" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-амино-2-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3<i>H</i>)-он
26
<img file="00000029.jpg" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-амино-2-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он
27
<img file="00000030.jpg" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-амино-2-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2,3-дихлорфенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3<i>H</i>)-он
28
<img file="00000031.jpg" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-амино-2-((1<i>R</i>,3<i>R</i>)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3<i>H</i>)-он
29
<img file="00000032.jpg" he="19" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-амино-2-((1<i>R</i>,3<i>R</i>)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3<i>H</i>)-он
30
<img file="00000033.jpg" he="22" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-амино-2-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-хлор-3-метоксифенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3<i>H</i>)-он
31
<img file="00000034.jpg" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-амино-2-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3<i>H</i>)-он
32
<img file="00000035.jpg" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-амино-5-((3-амино-2-(трифторметил)фенил)тио)-2-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метилпиримидин-4(3<i>H</i>)-он
33
<img file="00000036.jpg" he="23" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-6-амино-2-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3<i>H</i>)-он
34
<img file="00000037.jpg" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-амино-2-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3<i>H</i>)-он
35
<img file="00000038.jpg" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-амино-2-((1<i>R</i>,3<i>R</i>)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(4-хлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3<i>H</i>)-он
36
<img file="00000039.jpg" he="19" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-амино-2-((1<i>R</i>,3<i>R</i>)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-фенилпиримидин-4(3<i>H</i>)-он
37
<img file="00000040.jpg" he="19" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-6-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-2,5-дигидро-4<i>H-</i>пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он
38
<img file="00000041.jpg" he="20" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3,7-дигидро-4<i>H-</i>пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он
39
<img file="00000042.jpg" he="28" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(3-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-1<i>H-</i>пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
40
<img file="00000043.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-((1<i>R</i>,3<i>R</i>)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4<i>H-</i>пиразоло[3,4-<i>d</i>]пиримидин-4-он
41
<img file="00000044.jpg" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4<i>H-</i>пиразоло[3,4-<i>d</i>]пиримидин-4-он
42
<img file="00000045.jpg" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4<i>H-</i>пиразоло[3,4-<i>d</i>]пиримидин-4-он
43
<img file="00000046.jpg" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-3,7-дигидро-4<i>H-</i>пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он
44
<img file="00000047.jpg" he="27" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4<i>H-</i>пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид
45
<img file="00000048.jpg" he="26" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(3-((3-амино-5-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4<i>H-</i>пиридо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-3-карбоксамид
46
<img file="00000049.jpg" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-4-гидрокси-2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1<i>H-</i>пиррол-3-карбоксамид
47
<img file="00000050.jpg" he="27" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-<i>N-</i>(3-((3-амино-5-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4<i>H-</i>пиридо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-3-карбоксамид
48
<img file="00000051.jpg" he="28" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4<i>H-</i>пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид
49
<img file="00000052.jpg" he="27" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-<i>N-</i>(3-((3-амино-5-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4<i>H-</i>пиридо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-3-карбоксамид
50
<img file="00000053.jpg" he="28" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4<i>H-</i>пиридо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-3-карбоксамид
51
<img file="00000054.jpg" he="27" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4<i>H-</i>пиридо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-3-карбоксамид
52
<img file="00000055.jpg" he="27" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4<i>H-</i>пиридо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-3-карбоксамид
53
<img file="00000056.jpg" he="29" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-<i>N-</i>(3-((3-амино-5-(4-амино-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4<i>H-</i>пиридо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-3-карбоксамид
54
<img file="00000057.jpg" he="28" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-5-бензил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1<i>H-</i>пиррол-3-карбоксамида
N2-
N4-
Вариант осуществления 3. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 1 или варианта осуществления 2, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 4. Фармацевтическая комбинация, содержащая
N2-
N4-
(i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 5. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
Вариант осуществления 6. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-фенилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
Вариант осуществления 7. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
Вариант осуществления 8. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-амин.
R
Вариант осуществления 9. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
R
Вариант осуществления 10. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
S
S
Вариант осуществления 11. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Вариант осуществления 12. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 3-(2,3-дихлорфенил)-6-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-амин.
R
Вариант осуществления 13. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
S
Вариант осуществления 14. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
S
Вариант осуществления 15. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
R
R
Вариант осуществления 16. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (1,3)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
S
R
Вариант осуществления 17. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (2,4)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
R
R
Вариант осуществления 18. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (2,4)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
R
Вариант осуществления 19. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (1)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
S
S
Вариант осуществления 20. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
S
S
Вариант осуществления 21. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
R
R
Вариант осуществления 22. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (2,4)-4-амино-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
R
R
Вариант осуществления 23. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (1,3)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
R
Вариант осуществления 24. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (1)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
S
S
Вариант осуществления 25. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(5-((6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
S
S
Вариант осуществления 26. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
R
Вариант осуществления 27. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
S
Вариант осуществления 28. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
S
S
H
Вариант осуществления 29. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3)-он.
S
S
H
Вариант осуществления 30. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
S
S
H
Вариант осуществления 31. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2,3-дихлорфенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
R
R
H
Вариант осуществления 32. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3)-он.
R
R
H
Вариант осуществления 33. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
S
S
H
Вариант осуществления 34. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-хлор-3-метоксифенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
S
S
H
Вариант осуществления 35. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3)-он.
S
S
H
Вариант осуществления 36. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-5-((3-амино-2-(трифторметил)фенил)тио)-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
R
H
Вариант осуществления 37. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-6-амино-2-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
S
S
H
Вариант осуществления 38. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3)-он.
R
R
H
Вариант осуществления 39. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(4-хлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3)-он.
R
R
H
Вариант осуществления 40. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-фенилпиримидин-4(3)-он.
R
H-
d
Вариант осуществления 41. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-6-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-]пиримидин-4-он.
H-
d
Вариант осуществления 42. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3,7-дигидро-4пирроло[2,3-]пиримидин-4-он.
S
S
H-
Вариант осуществления 43. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3,4)-8-(3-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-1пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
R
R
H-
d
Вариант осуществления 44. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-((1,3)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-]пиримидин-4-он.
R
H-
d
Вариант осуществления 45. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-]пиримидин-4-он.
S
S
H-
d
Вариант осуществления 46. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4пиразоло[3,4-]пиримидин-4-он.
S
S
H-
d
Вариант осуществления 47. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-3,7-дигидро-4пирроло[2,3-]пиримидин-4-он.
N-
H-
a
Вариант осуществления 48. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N-
S
S
H-
a
Вариант осуществления 49. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N-
H-
Вариант осуществления 50. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-4-гидрокси-2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1пиррол-3-карбоксамид.
R
N-
H-
a
Вариант осуществления 51. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-(3-((3-амино-5-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N-
H-
a
Вариант осуществления 52. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
R
N-
H-
a
Вариант осуществления 53. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-(3-((3-амино-5-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N-
H-
a
Вариант осуществления 54. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N-
H-
a
Вариант осуществления 55. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N-
H-
a
Вариант осуществления 56. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
S
N-
H-
a
Вариант осуществления 57. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой ()-(3-((3-амино-5-(4-амино-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамид.
N-
H-
Вариант осуществления 58. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-5-бензил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1пиррол-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 59. Фармацевтическая комбинация, содержащая
N2-
N4-
(i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 по любому из вариантов осуществления 5-58 или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 60. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-59, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 61. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую комбинацию по любому из вариантов осуществления 1-60 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
th
Если не указано иное, подразумевается, что описание или наименование конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает как отдельные их энантиомеры, так и смеси диастереомеров, рацемические или другие. Соответственно, настоящее изобретение также включает все такие изомеры, включая смеси диастереомеров и разделенные энантиомеры соединений по настоящему изобретению. Смеси диастереомеров можно разделять на их отдельные диастереомеры исходя из их физико-химических различий с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, например, с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры можно разделять посредством превращения смеси энантиомеров в смесь диастереомеров путем реакции с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, посредством гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Способы для определения стереохимических свойств и разделения стереоизомеров хорошо известны из уровня техники (см. обсуждение в главе 4 "Advanced organic Chemistry", 4 edition, J. March. John Wiley and Sons, New York, 1992).
В отношении ингибитора ALK термины "соль" или "соли" следует понимать как соль ингибитора ALK, и они являются предпочтительно фармацевтически приемлемыми солями. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
В отношении ингибитора SHP2 термины "соль" или "соли", если не указано иное, включают соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в ингибиторе SHP2. Ингибитор SHP2, который является основным по своей природе, способен образовывать большое количество солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Так как ингибитор SHP2 может содержать более одного кислотного или основного остатка, ингибитор SHP2 может содержать моно-, ди- или тризамещенные соли в одном активном ингредиенте. В случае кислотного остатка в ингибиторе SHP2, соль может быть образована посредством обработки ингибитора SHP2 основным соединением, в частности, неорганическим основанием. Например, неорганические соли представляют собой те, которые образованы с помощью щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, барий и кальций. Соли органических оснований включают, например, соли аммония, дибензиламмония, бензиламмония, 2-гидроксиэтиламмония, бис(2-гидроксиэтил)аммония, фенилэтилбензиламина, дибензилэтилендиамина и т.п. Другие соли кислотных фрагментов могут включать, например, те соли, которые образованы с помощью прокаина, хинина и N-метилглусоамина, и соли, образованные с помощью основных аминокислот, таких как глицин, орнитин, гистидин, фенилглицин, лизин и аргинин.
Термин "фармацевтически приемлемый" определяется в данном документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для контакта с тканями субъекта, например, млекопитающего или человека, без избыточной токсичности, раздражающей аллергической реакции или других проблемных осложнений, сопоставимых с обоснованным соотношением польза/риск.
Если не определено иное или в тексте явно не указано иное, ссылка на терапевтические средства, применяемые в фармацевтической комбинации по настоящему изобретению, включает как свободную форму, так и все фармацевтически приемлемые соли ингибитора ALK и ингибитора SHP2.
В каждом случае, когда в данном документе приводятся цитаты из патентных заявок, объект изобретения, относящийся к соединениям, таким образом, включается в настоящую заявку посредством ссылки. Соединения, применяемые в качестве терапевтических средств в фармацевтических комбинациях по настоящему изобретению, можно получить и вводить, как описано в процитированных документах соответственно. Также в пределах объема настоящего изобретения находится комбинация двух отдельных терапевтических средств, как указанно в данном документе, хотя фармацевтическая комбинация в пределах объема настоящего изобретения могла бы включать три терапевтических средства или больше.
per se
Фармацевтические композиции для раздельного введения обоих партнеров по комбинации или для введения в фиксированной комбинации, т.е.одной галеновой композиции, содержащей комбинацию по настоящему изобретению, могут быть получены известным способом  и являются подходящими для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая людей, содержат по меньшей мере один фармацевтически активный партнер по комбинации отдельно, например,как указано выше, или в комбинации с одним или несколько фармацевтически приемлемыми носителями, в частности подходящими для энтерального или парентерального применения. Фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 99,9%, предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 60% терапевтического(терапевтических) средства(средств).
per se
Подходящими фармацевтическими композициями для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, композиции в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки с покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, или ампулы. Если не указано иное, их получают известным способом , например, с помощью различных традиционных способов смешивания, измельчения, прямого прессования, гранулирования, нанесения покрытия, растворения, лиофилизации или методик изготовления, которые очевидны для специалистов в данной области техники. Следует понимать, что содержание отдельно партнера по комбинации, содержащегося в отдельной дозе каждой лекарственной формы, само по себе не должно составлять эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения множества однократных доз или терапевтический эффект может быть достигнут только после того, как субъекту введены оба партнера по комбинации.
Стандартная лекарственная форма, содержащая комбинацию средств или отдельные средства комбинации средств, может быть в форме микротаблеток, заключенных в капсулу, например,желатиновую капсулу. Для этого можно использовать желатиновую капсулу, как используется в фармацевтических составах, такую как твердая желатиновая капсула.
The Handbook of Pharmaceutical Excipients
Remington: the Science and Practice of Pharmacy
th
th
Стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению могут необязательно дополнительно содержать дополнительные традиционные носители или наполнители, применяемые для фармацевтических препаратов. Примеры таких носителей включают без ограничения разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества, стабилизаторы и наполнители, разбавители, красители, ароматизаторы и консерванты. Специалист обычной квалификации в данной области техники может выбрать один или несколько из вышеуказанных носителей в отношении конкретных требуемых свойств лекарственной формы. Количество каждого из использованных носителей может варьировать в пределах традиционных диапазонов в данной области техники. Следующие ссылки дополнительно раскрывают методики и наполнители, использованные для составления пероральных лекарственных форм. См. , 4 edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); и , 20 edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).
Эти необязательные дополнительные традиционные носители могут быть включены в пероральную лекарственную форму либо путем включения одного или нескольких традиционных носителей в изначальную смесь перед или в ходе грануляции, либо путем комбинирования одного или нескольких традиционных носителей с гранулами, содержащими комбинацию средств или отдельные средства комбинации средств в пероральной лекарственной форме. В последнем варианте осуществления комбинированная смесь может быть дополнительно смешана, например, с помощью V-образного смесителя, и впоследствии спрессована или сформована в таблетку, например монолитную таблетку, заключена в капсулу или заполнена в саше.
Терапевтически эффективное количество ингибитора ALK in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 мг на кг массы тела в день, предпочтительно приблизительно 0,1-25 мг/кг/день, более предпочтительно от приблизительно 0,5-10 мг/кг/день в однократной или разделенных дозах. Для человека весом 70 кг количество находилось бы в предпочтительном диапазоне дозирования, составляющем приблизительно 35-750 мг в день. Суточная доза церитиниба может составлять, например, 750 мг натощак или 450 или 600 мг с пищей. Рекомендуемая доза и график приема кризотиниба представляет собой 250 мг перорально два раза в день с пищей или без. Алектиниб можно применять, например, путем введения 300 мг два раза в день. Доза лорлатиниба, применяемая в клинике, может составлять, например, 100 мг один раз в день, но все еще может меняться.
Терапевтически эффективное количество ингибитора SHP2 in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 15 мг на кг массы тела в день, предпочтительно приблизительно 0,1-5 мг/кг/день, более предпочтительно от приблизительно 0,25-3 мг/кг/день в однократной или разделенных дозах. Для человека весом 70 кг количество находилось бы в предпочтительном диапазоне дозирования, составляющем приблизительно 17,5-210 мг в день.
in vivo
В соответствии с настоящим изобретением терапевтически эффективное количество каждого из партнеров по комбинации, т.е. ингибитора ALK и ингибитора SHP2, как определено в данном документе, комбинации по настоящему изобретению можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке, и партнеров по комбинации можно вводить по отдельности или в виде фиксированной комбинации. Например, способ лечения пролиферативного заболевания согласно настоящему изобретению может включать (1) введение ингибитора ALK в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (2) введение ингибитора SHP2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке в количествах, характеризующихся совместным терапевтическим эффектом, предпочтительно в количествах, характеризующихся синергетическим эффектом, например,в суточных или периодических дозах. Отдельные партнеры по комбинации, т.е. ингибитор ALK и ингибитора SHP2, как определено в данном документе, комбинации по настоящему изобретению можно вводить по отдельности в разное время в течение курса терапии или одновременно в разделенных или однократной формах комбинации. Кроме того, термин "введение" следует понимать как охватывающий все такие схемы одновременного или попеременного лечения, а термин "введение" следует интерпретировать соответствующим образом. Термин также охватывает применение пролекарства партнера по комбинации, которое  превращается в партнера по комбинации как такового.
Эффективная доза каждого из партнеров по комбинации, используемых в комбинации по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от используемого конкретного соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подлежащего лечению, и тяжести состояния, подлежащего лечению. Таким образом схема дозирования комбинации по настоящему изобретению выбрана в соответствии с разнообразием факторов, включая путь введения и функции почек и печени пациента. Клиницист или лечащий врач с обычной квалификацией может легко определить и назначить эффективное количество отдельных терапевтических средств, необходимых для облегчения, противостояния или приостановки прогрессирования состояния.
Оптимальные соотношения, отдельные и комбинированные дозы и концентрации партнеров по комбинации, т.е. ингибитора ALK и ингибитора SHP2, как определено в данном документе, комбинации по настоящему изобретению, которые обеспечивают эффективность без токсичности, основаны на кинетических показателях терапевтических средств в отношении целевых сайтов и могут быть определены с применением способов, известных специалисту в данной области техники.
Эффективная доза каждого из партнеров по комбинации может потребовать более частого введения одного (одних) соединения (соединений) по сравнению с другим (другими) соединением (соединениями) в комбинации. Таким образом, для обеспечения подходящей дозировки, упакованные фармацевтические продукты могут содержать одну или несколько лекарственных форм, которые содержат комбинацию соединений, и одну или несколько лекарственных форм, которые содержат одну из комбинаций соединений, но не другое (другие) соединение (соединения) комбинации. Когда партнеры по комбинации, используемые в комбинации по настоящему изобретению, продаются в виде отдельных лекарственных средств, их дозировка и способ введения могут соответствовать информации, представленной во вкладыше упаковки соответствующего лекарственного средства, представленного на рынке, если в данном документе не указано иное.
Оптимальная дозировка каждого партнера по комбинации для лечения пролиферативного заболевания может быть определена эмпирически для каждого индивидуума с применением известных способов и будет зависеть от множества факторов, включая без ограничения степень развития заболевания; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион индивидуума; время и путь введения; и другие лекарства, которые принимает индивидуум.
Количество каждого партнера по комбинации, которое можно скомбинировать с материалами, представляющими собой носители, для получения стандартной лекарственной формы будет варьировать в зависимости от индивидуума, которого лечат, и конкретного способа введения. В некоторых вариантах осуществления стандартные лекарственные формы, содержащие комбинацию средств, как описано в данном документе, будут содержать количества каждого средства комбинации, которые обычно вводят в случае введения средств отдельно.
Частота дозирования может варьировать в зависимости от использованного соединения и конкретного состояния, подлежащего лечению или предупреждению. Пациентов, как правило, можно контролировать в отношении терапевтической эффективности с применением анализов, подходящих для состояния, подлежащего лечению или предупреждению, что будет известно специалистам в данной области техники.
Аспект настоящего изобретения дополнительно относится к фармацевтическому препарату, содержащему
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект настоящего изобретения дополнительно относится к фармацевтическому препарату, содержащему
N2-
N4-
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления аспекта фармацевтического препарата по настоящему изобретению. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 62. Фармацевтический препарат, содержащий
N2-
N4-
H-
b
R
H-
h
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5бензо[]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-28,4-(метено)пиразоло[4,3-][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 63. Фармацевтический препарат, содержащий
N2-
N4-
H-
b
R
H-
h
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5бензо[]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-28,4-(метено)пиразоло[4,3-][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 64. Фармацевтический препарат, содержащий
N2-
N4-
H-
b
R
H-
h
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5бензо[]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-28,4-(метено)пиразоло[4,3-][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 по любому из вариантов осуществления 5-59 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 65. Фармацевтический препарат, содержащий
N2-
N4-
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 66. Фармацевтический препарат, содержащий
N2-
N4-
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 по любому из вариантов осуществления 5-59 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 67. Фармацевтический препарат по любому из вариантов осуществления 61-66, дополнительно содержащий по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Комбинация по настоящему изобретению, как определено в данном документе, могла бы быть эффективной для лечения пролиферативного заболевания, такого как рак, в частности, рак легкого. В частности, комбинация, как определено в данном документе, может приводить в результате, например, к неожиданному улучшению по сравнению с монотерапией с помощью ингибитора ALK в лечении рака с реаранжированной ALK NSCLC, включая ситуацию, когда такой NSCLC является устойчивым к лечению с помощью ингибитора ALK отдельно.
Особенно эффективной является комбинация в лечении рака с реаранжированной ALK или ALK-положительного рака. ALK-положительный рак может представлять собой анапластическую крупноклеточную лимфому, рак желудка, колоректальный рак, виды рака молочной железы, рак пищевода, нейробластому, воспалительную миофибробластическую опухоль, рак почки, рак поджелудочной железы или рак легкого. Более того, рак может быть ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого или ALK-положительной нейробластомой, предпочтительно NSCLC. Так как комбинация доказала свою эффективность даже по отношению к раку, устойчивому к ингибитору ALK, комбинация может быть успешно применима в лечении указанного рака. Рак может быть устойчивым либо к тому же ингибитору ALK, который используется в комбинации, либо к другому. Комбинация, таким образом, может быть добавлена в качестве лечения второй линии после прогрессирования заболевания или после того, как рак стал устойчивым к ингибитору ALK отдельно. Эксперименты продемонстрировали, что комбинация преодолевает устойчивость, которая возникла посредством мутации, обуславливающей инактивацию ALK, или посредством ALK-независимой устойчивости, т.е. посредством компенсаторного пути (обходного пути). Комбинацию можно применять в обеих ситуациях. Предпочтительно, комбинация по настоящему изобретению применяется при раке, характеризующемся ALK-независимой устойчивостью.
Комбинация по настоящему изобретению может обеспечивать синергетический терапевтический эффект, например,в отношении облегчения, задержки прогрессирования или подавления симптомов пролиферативных заболеваний, таких как рак, в частности, рак легкого. Определенные комбинации по настоящему изобретению могут обеспечивать аддитивный эффект, например,в отношении облегчения, задержки прогрессирования или подавления симптомов пролиферативных заболеваний, таких как рак, в частности, рак легкого.
Таким образом, аспект настоящего изобретения в частности относится к фармацевтической комбинации, содержащей
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении рака.
Другой аспект настоящего изобретения в частности относится к фармацевтической комбинации, содержащей
N2-
N4-
(i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении рака.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления применения фармацевтической комбинации по настоящему изобретению. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 68. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-60 или фармацевтическая композиция варианта осуществления 61, где ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль предусмотрены совместно в количествах, характеризующихся синергетическим эффектом, для применения в лечении рака.
Вариант осуществления 69. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-60 или фармацевтическая композиция варианта осуществления 61 для применения в лечении рака.
Вариант осуществления 70. Применение фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1-60 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 61 в лечении рака, где ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль предусмотрены совместно в количествах, характеризующихся синергетическим эффектом.
Вариант осуществления 71. Применение фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1-60 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 61 в лечении рака.
Вариант осуществления 72. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Вариант осуществления 73. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Вариант осуществления 74. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Вариант осуществления 75. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Вариант осуществления 76. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK.
Вариант осуществления 77. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Вариант осуществления 78. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
Аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пролиферативного заболевания, такого как рак, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение комбинации по настоящему изобретению указанному субъекту.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пролиферативного заболевания, такого как рак, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
(i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пролиферативного заболевания, такого как рак, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
N2-
N4-
(i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления способов лечения с применением фармацевтической комбинация по настоящему изобретению. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 79. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
N2-
N4-
H-
b
R
H-
h
(i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5бензо[]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-28,4-(метено)пиразоло[4,3-][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Вариант осуществления 80. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
N2-
N4-
H-
b
R
H-
h
(i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5бензо[]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-28,4-(метено)пиразоло[4,3-][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитора SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Вариант осуществления 81. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
N2-
N4-
H-
b
R
H-
h
(i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5бензо[]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-28,4-(метено)пиразоло[4,3-][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитора SHP2 по любому из вариантов осуществления 5-58 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Вариант осуществления 82. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
N2-
N4-
(i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Вариант осуществления 83. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
N2-
N4-
(i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 по любому из вариантов осуществления 5-58 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Вариант осуществления 84. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Вариант осуществления 85. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Вариант осуществления 86. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Вариант осуществления 87. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Вариант осуществления 88. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK.
Вариант осуществления 89. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Вариант осуществления 90. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
Аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям или фармацевтическим композициям, содержащим
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель
для применения в качестве лекарственного препарата.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям или фармацевтическим композициям, содержащим
N2-
N4-
(i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель
для применения в качестве лекарственного препарата.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 91. Применение фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1-60 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 61 в качестве лекарственного препарата.
Аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям или фармацевтическим композициям, содержащим
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель
для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям или фармацевтическим композициям, содержащим
N2-
N4-
(i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель
для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 92. Применение фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1-60 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 61 в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
Вариант осуществления 93. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Вариант осуществления 94. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Вариант осуществления 95. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Вариант осуществления 96. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Вариант осуществления 97. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK.
Вариант осуществления 98. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Вариант осуществления 99. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает коммерческую упаковку, содержащую в качестве терапевтических средств комбинацию, содержащую (a) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и (b) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для применения в получении фармацевтической композиции, вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их введения для применения в лечении рака.
Аспект настоящего изобретения относится к коммерческой упаковке, содержащей фармацевтическую комбинацию, содержащую
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль,
вместе с инструкциями для одновременного или последовательного их введения для применения в лечении пролиферативного заболевания, такого как рак.
Другой аспект настоящего изобретения относится к коммерческой упаковке, содержащей фармацевтическую комбинацию, содержащую
N2-
N4-
(i) 5-хлор-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль,
вместе с инструкциями для одновременного или последовательного их введения для применения в лечении пролиферативного заболевания, такого как рак.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 100. Коммерческая упаковка, содержащая фармацевтическую комбинацию по любому из вариантов осуществления 1-60 вместе с инструкциями для одновременного или последовательного их введения для применения в лечении рака.
Вариант осуществления 101. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Вариант осуществления 102. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Вариант осуществления 103. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Вариант осуществления 104. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Вариант осуществления 105. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK.
Вариант осуществления 106. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Вариант осуществления 107. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
В следующих примерах проиллюстрировано настоящее изобретение, описанное выше, однако они никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Благоприятные эффекты фармацевтической комбинации по настоящему изобретению также могут быть определены с помощью других тестовых моделей, известных как таковые, специалисту в данной области техники.
Ниже приведен список некоторых сокращений, используемых в настоящем изобретении.
<b>Сокращение</b>
<b>Описание</b>
ATCC
Американская коллекция типовых культур
DCM
дихлорметан
DIPEA
<i>N</i>,<i>N-</i>диизопропилэтиламин, <i>N-</i>этил-<i>N-</i>изопропилпропан-2-амин
DMF
<i>N</i>,<i>N-</i>диметилформамид
DMSO
диметилсульфоксид
EtOAc
этилацетат
ч
час
HPLC
Высокоэффективная жидкостная хроматография
M
моль
мин
минуты
мл
миллилитр
масса/заряд
соотношение массы и заряда
NMP
<i>N-</i>метилпирролидинон, 1-метил-2-пирролидинон
ЯМР
Ядерный магнитный резонанс
PBS
Фосфатно-солевой буферный раствор
к.т.
Комнатная температура
TFA
трифторуксусная кислота
ПРИМЕРЫ
N-
H-
a
Пример 1. Синтез (3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамида (соединения №44 из таблицы 1)

+
масса/заряд
Стадия 1. Суспензию 3-амино-2-хлорбензолтиола гидрохлорида (8,0 г, 40,8 ммоль), 3-бром-6-хлорпиразин-2-амина (6,0 г, 28,8 ммоль), йодида Cu(I) (1,1 г, 5,8 ммоль), 1,10-фенантролина (2,1 г, 11,7 ммоль) и фосфата калия (12,5 г, 58,9 ммоль) в диоксане (80 мл) нагревали до 85°C в течение 4 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), фильтровали через подушку из Celite, концентрировали при пониженном давлении до получения масла и суспендировали в DCM (100 мл). Полученный в результате грязно-белый осадок собирали путем фильтрации и высушивали с получением 3-((3-амино-2-хлорфенил)тио)-6-хлорпиразин-2-амина (6,5 г). MS 287,1 (M+H).
-
масса/заряд
4
+
Стадия 2. Суспензию 3-((3-амино-2-хлорфенил)тио)-6-хлорпиразин-2-амина (0,29 г, 1,0 ммоль), третбутил-(4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,43 г, 2,0 ммоль) и DIPEA (0,87 мл, 5,0 ммоль) в NMP (5 мл) облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc/гептан) с получением 0,44 г трет-бутил-(1-(6-амино-5-((3-амино-2-хлорфенил)тио)пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата. MS 465,2 (M+H).
H-
a
H-
a
масса/заряд
4
+
Стадия 3. Суспензию трет-бутил-(1-(6-амино-5-((3-амино-2-хлорфенил)тио)пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,13 г, 0,26 ммоль) и метил-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксилата (69,1 мг, 0,314 ммоль) в бромбензол (2 мл) нагревали до 170°C в микроволновом реакторе в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до к.т. ее концентрировали при пониженном давлении и полученный в результате осадок очищали с помощью HPLC (15-40% MeCN в воде, 0,1% NHOH модификатор) с получением трет-бутил-(1-(6-амино-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамидо)фенил)тио)пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,09 г). MS 653,3 (M+H).
H-
a
N-
H-
a
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
1
+
4
25
26
8
3
50
Стадия 4. К раствору трет-бутил-(1-(6-амино-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамидо)фенил)тио)пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,09 г, 0,14 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли TFA (0,5 мл). После перемешивания при к.т. в течение 2 ч летучие соединения удаляли при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью HPLC (15-40% MeCN в воде, 0,1% TFA модификатора). Лиофилизированный продукт растворяли в MeOH, содержащем HCl (1,2 M), и высушивали с получением (3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4пиридо[1,2-]пиримидин-3-карбоксамида в виде соли HCl (0,085 г). H ЯМР (400 МГц, Метанол-) δ ppm 9,19 (d,6,8 Гц, 1 H), 8,34 (d,8,0 Гц, 1 H), 8,24 (t,7,9 Гц, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,61 (d,8,7 Гц, 1 H), 7,52 (d,7,1 Гц, 1 H), 7,29 (t,8,3 Гц, 1 H), 6,74 (d,7,9 Гц, 1 H), 4,26 (d,14,2 Гц, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 1,93 (m, 4 H), 1,53 (s, 3 H). HRMS рассч. для CHClNOS (M+H) 553,1537, найденное значение 553,1524. IC=0,006 мкМ.
С применением соответствующих исходных веществ синтезировали соединения №45-54 с применением аналогичного способа, описанного в примере 1.
Пример 3
Соединения №1-3 из таблицы 1 были синтезированы с применением способов, описанных в WO 2015/107493.
Соединение №4 было синтезировано с применением способов, описанных в WO 2015/107494.
Соединения №5-17 были синтезированы с применением способов, описанных в WO 2015/107495.
Соединения №18-24 были синтезированы с применением способов, описанных в PCT/IB 2016053550.
Соединения №25-36 были синтезированы с применением способов, описанных в PCT/IB 2016053549.
Соединения №37-43 были синтезированы с применением способов, описанных в PCT/IB 2016053548.
Пример 4. Соединения из таблицы 1 оценивали в отношении их способности селективно ингибировать активность SHP2. Ингибирующие свойства соединений по настоящему изобретению, описанных в данном документе, можно подтвердить путем испытания в любом из следующих анализов.
Анализ на основе аллостерического ингибирования SHP2
SHP2 аллостерически активировали путем связывания бис-тирозил-фосфорилированных пептидов с ее гомологичными Src-доменами 2 (SH2). Последняя стадия активации приводит к освобождению самоингибирующей поверхности взаимодействия SHP2, которая в свою очередь делает протеинтирозинфосфатазу SHP2 (PTP) активной и готовой к распознаванию субстрата и катализу реакций. Каталитическую активность SHP2 контролировали с применением субстрата-заменителя DiFMUP в режиме немедленного флуоресцентного анализа.
Более конкретно, реакции, катализируемые фосфатазой, проводили при комнатной температуре в 384-луночном черном полистирольном планшете с плоским дном, низким фланцем, несвязывающейся поверхностью (Corning, № по кат. 3575) с применением конечного объема реакции 25 мкл и при следующих характеристиках аналитического буфера: 60 мМ HEPES, pH 7,2, 75 мМ NaCl, 75 мМ KCl, 1 мМ EDTA, 0,05% P-20, 5 мМ DTT.
50
50
Ингибирование SHP2 (концентрации варьируют от 0,003-100 мкМ) контролировали с применением анализа, в котором 0,5 нМ SHP2 инкубировали с 0,5 мкМ пептида IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222 (последовательность: H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-амид (SEQ ID NO: 1)). Через 30-60 минут инкубации при 25°C субстрат-заменитель DiFMUP (Invitrogen, № по кат. D6567) добавляли к реакционной смеси и инкубировали при 25°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5 мкл 160 мкМ раствора bpV(Phen) (Enzo Life Sciences № по кат. ALX-270-204). Флуоресцентный сигнал контролировали с применением считывающего устройства для микропланшетов (Envision, Perki-Elmer) с применением возбуждающих и эмиссионных длин волн, составляющих 340 нм и 450 нм соответственно. Кривые зависимости доза-ответ для ингибитора анализировали с применением для построения нормализированной кривой регрессии IC с нормализацией по контролю. Значения IC для соединений из таблицы 1 представлены в Таблице 2 ниже.
Таблица 2 - Ингибирование SHP2 (аллостерический анализ)
Соединение №
IC<sub>50</sub> (мкМ)
Соединение №
IC<sub>50</sub> (мкМ)
Соединение №
IC<sub>50</sub> (мкМ)
1
0,071
19
0,006
37
0,026
2
0,065
20
0,006
38
0,062
3
0,076
21
0,014
39
0,067
4
0,029
22
0,008
40
0,016
5
0,011
23
0,007
41
0,009
6
0,014
24
0,006
42
0,036
7
0,039
25
0,053
43
0,026
8
0,155
26
0,048
44
0,006
9
0,073
27
0,033
45
0,023
10
0,025
28
0,018
46
0,004
11
0,007
29
0,014
47
0,001
12
0,005
30
0,017
48
0,006
13
0,003
31
0,021
49
0,042
14
0,004
32
0,020
50
0,007
15
0,009
33
0,014
51
0,006
16
0,010
34
0,093
52
0,005
17
0,009
35
0,174
53
0,018
18
0,0045
36
0,025
54
0,0073
Пример 5. Подавление роста клеток и оценка синергии в ALK-положительных клеточных линиях после обработки с помощью комбинаций по настоящему изобретению
Клеточные линии
Клеточные линии MGH049, MGH045-2A и MGH073-2B создавали в Центральной больнице штата Массачусетс. MGH049 описана в Friboulet L, et al. Cancer Discov. 2014 Jun; 4(6):662-73. MGH045 описана в Friboulet L, et al. Cancer Discov. 2014 Jun; 4(6):662-73). MGH045-1A, описана в Science, 2014, Dec 19;346(6216):1480-1).
Все образцы рака легкого человека были получены от пациентов с информированным согласием и все процедуры проводились в соответствии с протоколом, одобренным Институциональным наблюдательным советом (IRB). Клеточные линии культивировали в DMEM (ATCC), дополненной 10% FBS, или в RPMI (ATCC), дополненной 15% FBS.
Ингибирование SHP2 усиливает ингибирование роста клеток NSCLC с реаранжированной
посредством церитиниба в анализах на основе образования колоний клеток
ALK
in vitro
5
Анализы на основе образования колоний клеток применяли для оценки выживаемости и пролиферации клеток после обработки соединениями. Клетки высевали в 6-луночные планшеты для культур тканей (6×10 клеток/лунка) в общем объеме 2 мл. Через 24 часа в планшеты добавляли соединения. В конечных точках анализов клетки фиксировали, окрашивали кристаллическим фиолетовым и фотографировали.
На фигуре 1 продемонстрированы фотографии, полученные из анализов на основе образования колоний клеток MGH049, MGH045-2A и MGH073-2B, использованные для оценки антипролиферативного эффекта церитиниба в комбинации с ингибитором SHP2 (соединение №1). Клетки подвергали воздействию церитиниба, соединения №1 или комбинации в течение 14 дней и окрашивали кристаллическим фиолетовым. Комбинация ингибирования ALK и SHP2 привела к значительному подавлению выживаемости клеток по сравнению с церитинибом отдельно. Соединение №1 не имело эффекта в отношении роста клеток в виде отдельного средства, что позволяет предположить, что эти клеточные линии являются ALK-зависимыми и передают сигналы посредством SHP2, что функционирует в качестве пути выживания или придает устойчивость к церитинибу. Эти результаты позволяют предположить, что комбинация ингибирования ALK и SHP2 может либо усиливать противоопухолевую активность ингибитора ALK, в частности, церитиниба, и/или преодолевать устойчивость к ингибитору ALK, в частности, устойчивость к церитинибу в ALK-положительном раке, таком как NSCLC.
Комбинация ингибирования ALK и SHP2 более эффективна в подавлении роста опухоли, чем отдельные средства в исследованиях с применением ксенотрансплантата
in vivo
in vivo
6
7
3
Модели ксенотрансплантата опухоли MGH049 и MGH045-2A применяли для оценки эффективности комбинации ингибитора ALK с ингибитором SHP2 . Все исследования на животных проводили в соответствии с руководствами, опубликованными в Руководстве по уходу и использованию лабораторных животных и положениях и руководствах Международного комитета по уходу и использованию животных Novartis (IACUC). Клетки MGH045-2A собирали во время экспоненциального роста. Каждую бестимусную самку "голой" мыши (Harlan Laboratories, Индианаполис, Индиана) подкожно инокулировали в верхний правый бок клетками NB-1 5×10, суспендированными в 0,2 мл холодного PBS. Развитие опухолей ксенотрансплантата MGH049 предусматривало 2 этапа. На первом этапе клетки MGH049 1×10 собирали в период экспоненциального роста, суспендировали в смеси холодного PBS и Matrigel (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния) 1:1 в общем объеме 0,2 мл и инъецировали подкожно в верхний правый бок "голых" мышей. Опухоли, выявленные на этом этапе, собирали и разделяли на фрагменты. Затем фрагменты опухоли имплантировали в верхний правый бок "голых" мышей. Объемы опухолей контролировали с помощью штангенциркуля два раза в неделю. Когда объем опухоли достиг примерно 200 мм, мышей рандомизировали (n=5 на группу) и вводили перорально среду-носитель, 25 мг/кг церитиниба, 75 мг/кг соединения №1 или 25 мг/кг церитиниба плюс 75 мг/кг соединения №1 ежедневно, соответственно.
На фигуре 2 продемонстрировано, что в модели ксенотрансплантата опухоли MGH049 комбинация церитиниба и ингибитора SHP2 (соединения №1) была более эффективной в подавлении роста опухоли, чем соединение отдельно. На фигуре 3 продемонстрировано, что в модели ксенотрансплантата опухоли MGH045-2A комбинация церитиниба и ингибитора SHP2 (соединения №1) была более эффективной в подавлении роста опухоли, чем соединение отдельно. На фигуре 4 продемонстрировано, что в модели ксенотрансплантата опухоли MGH073-B комбинация церитиниба и ингибитора SHP2 (соединения №1) была более эффективной в подавлении роста опухоли, чем соединение отдельно.
in vitro
in vivo
Данные, показанные на фигурах 1-4, демонстрируют, что синергетическую активность комбинации ингибитора ALK в комбинации с ингибитором SHP2, в качестве примера, церитиниба и соединения №1, наблюдали как в анализе на основе пролиферации клеток , так и в исследовании с применением ксенотрансплантанта .
Считается, что подобную линию поведения получают с применением других соединений из таблицы 1.
Ингибирование SHP2 усиливает подавление роста клеток NSCLC с реаранжированной
посредством церитиниба в анализах на основе образования колоний клеток
с применением клеток MGH049, устойчивых к церитинибу
ALK
in vitro
Была дополнительно продемонстрирована синергетическая активность комбинации для ингибитора ALK в комбинации с ингибитором SHP2, в качестве примера, церитиниба, с применением анализа на основе образования колоний клеток с применением клеток MGH049, устойчивых к церитинибу. Для оценки антипролиферативного эффекта церитиниба в комбинации с ингибиторами SHP2 из таблицы 1 в анализе на основе образования колоний клеток использовали клетки MGH049, устойчивые к церитинибу.
5
Клетки MGH049, устойчивые к церитинибу, высевали на 12-луночные планшеты для культур тканей (2×10 клеток/лунка) в общем объеме 0,5 мл. Через 24 часа в планшеты добавляли соединения. В течение 7 дней клетки подвергали воздействию либо DMSO, либо церитиниба (0,5 мкМ), либо соединения из таблицы 1 (3 мкМ), либо комбинации церитиниба (0,5 мкМ) и соединения из таблицы 1 (3 мкМ). В конечных точках анализов клетки фиксировали, окрашивали кристаллическим фиолетовым и фотографировали. Краситель кристаллический фиолетовый затем экстрагировали в 20% уксусной кислоте и измеряли в виде поглощения при 590 нм в двух повторностях. Поглощение было нормализовано к среднему из шести показаний в DMSO (без соединения), которое было установлено на 100.
В таблице 3 продемонстрировано нормализованное поглощение кристаллического фиолетового при 590 нм, полученное с соединением из таблицы 1 в DMSO отдельно или с 0,5 мкМ церитиниба.
Как наблюдается на фигуре 1, данные в таблице 3 демонстрируют, что комбинация ингибирования ALK и SHP2 привела к значительному подавлению выживаемости клеток по сравнению с церитинибом отдельно у клеток, устойчивых к церитинибу. Соединение №1 не имело эффекта в отношении роста клеток в виде отдельного средства, что позволяет предположить, что эти клеточные линии являются ALK-зависимыми и передают сигналы посредством SHP2, что функционирует в качестве пути выживания или придает устойчивость к церитинибу. Эти результаты позволяют предположить, что комбинация ингибирования ALK и SHP2 может либо усиливать противоопухолевую активность ингибитора ALK, в частности, церитиниба, и/или преодолевать устойчивость к ингибитору ALK, в частности устойчивость к церитинибу в ALK-положительном раке, таком как NSCLC.
Таблица 3
Номер соединения
Нормализованное поглощение кристаллического фиолетового (590 нм) DMSO
Нормализованное поглощение кристаллического фиолетового (590 нм) 0,5 мкМ церитиниб
Без соединения
100 +/- 7
35 +/- 3
1
117 +/- 1,4
30,1 +/- 0,1
2
67 +/- 0,3
10,3 +/- 0,25
3
90,2 +/- 0,8
27,6 +/- 0,7
4
97,1 +/- 1,6
23,9 +/- 0,5
5
6
44,5 +/- 0,2
5,4 +/- 0,1
7
98,2 +/- 2,9
20 +/- 0,3
8
99,9 +/- 2,1
35,2 +/- 0,7
9
118 +/- 1,6
32,1 +/- 1,1
10
н/о
н/о
11
58,9 +/- 0,35
6,4 +/- 0,18
12
30,1 +/- 0,13
6,7 +/- 0,072
13
42,8 +/- 0,46
6,8 +/- 0,11
14
51,2 +/- 0,053
8,1 +/- 0,091
15
31 +/- 0,61
6,1 +/- 0,14
16
34,4 +/- 0,38
6,6 +/- 0,09
17
29,4 +/- 0,41
5,3 +/- 0,067
18
32,3 +/- 1,04
5,4 +/- 0,043
19
96,1 +/- 0,18
12 +/- 0,11
20
54,7 +/- 0,34
7,2 +/- 0,043
21
48,2 +/- 0,61
6,0 +/- 0,024
22
19,5 +/- 0,26
5,6 +/- 0,40
23
34,8 +/- 0,13
5,0 +/- 0,038
24
43,5 +/- 0,32
6,2 +/- 0,16
25
52,5 +/- 0,61
6,7 +/- 0,11
26
н/о
н/о
27
37,8 +/- 0,043
6,6 +/- 0,15
28
28,1 +/- 0,35
5,4 +/- 0,20
29
25,1 +/- 0,086
5,4 +/- 0,21
30
39,4 +/- 0,47
5,8 +/- 0,077
31
36,4 +/- 0,55
6,5 +/- 0,23
32
58,2 +/- 0,26
7,9 +/- 0,22
33
73,3 +/- 0,69
8,1 +/- 0,2
34
43,6 +/- 0,70
7,2 +/- 0,17
35
32,2 +/- 0,048
5,4 +/- 0,24
36
23,8 +/- 0,48
5,4 +/- 0,20
37
45 +/- 0,52
5,5 +/- 0,15
38
83,9 +/- 1,6
25,8 +/- 0,17
39
97,9 +/- 0,14
24,5 +/- 0,40
40
22,4 +/- 0,51
5,7 +/- 0,019
41
25,3 +/- 1,4
5,2 +/- 0,058
42
51,7 +/- 0,014
8,5 +/- 0,25
43
95,6 +/- 0,058
20,2 +/- 0,55
44
37,0 +/- 0,68
7,7 +/- нет данных
45
12,1 +/- 0,024
6,0 +/- 0,16
46
70,9 +/- 0,76
12,9 +/- 0,31
47
14,8 +/- 0,1
6,5 +/- 0,038
48
52,3 +/- 0,13
6,8 +/- 0,25
49
26,5 +/- 0,25
5,3 +/- 0,23
50
98,9 +/- 0,077
9,7 +/- 0,33
51
94 +/- 0,65
29,7 +/- 0,37
52
67,9 +/- 1,0
21,8 +/- 0,33
53
46,5 +/- 0,55
19,6 +/- 3,0
54
132,4 +/- 0,65
32,5 +/- 0,69
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>  Novartis AG
Hao, Huaixiang
LaMarche, Matthew  J
Li, Fang
Wang, Hui-Qin
Alghalandis, Leila Dardaei
Engelman, Jeffrey A
<120>  Фармацевтические комбинации
<130>  PAT057571-WO-PCT
<160>  1
<170>  PatentIn версия 3.5
<210>  1
<211>  20
<212>  БЕЛОК
<213>  Искусственная последовательность
<220>
<223>  дифосфорилированный пептид, полученный из субстрата инсулинового
рецептора-1 (IRS-1)
<220>
<221>  МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222>  (3)..(3)
<223>  ФОСФОРИЛИРОВАННЫЙ ТИРОЗИН
<220>
<221>  МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222>  (9)..(10)
<223>  Пегилированный между остатком валина 9 и остатком лейцина 10
<220>
<221>  МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222>  (13)..(13)
<223>  ФОСФОРИЛИРОВАННЫЙ ТИРОЗИН
<220>
<221>  МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222>  (20)..(20)
<223>  АМИДИРОВАННЫЙ лизин
<400>  1
Leu Asn Tyr Ile Asp Leu Asp Leu Val Leu Ser Thr Tyr Ala Ser Ile
1               5                   10                  15
Asn Phe Gln Lys
20
<---