Беременность, роды, состояние плода и новорожденного у матерей с цитомегаловирусной инфекцией (обзор литературы)

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5-20-24_

УДК 618.3-06

БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ, СОСТОЯНИЕ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО У МАТЕРЕЙ С ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Петров Ю.А., Блесманович А.Е., Алехина А.Г.

ФГБОУ ВО РостГМУМинздрава России, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

Аннотация. Установлено, что цитомегаловирусная инфекция распространена повсеместно. Процент людей, имеющих антитела к вирусу достигает внушительных цифр, что обусловлено многообразием путей инфицирования и почти стопроцентной восприимчивостью. Отмечено, что первичное заражение или активация инфекции во время беременности может приводить к осложненному ее течению, например, невынашиванию, плацентарной недостаточности, преждевременным родам. Показано, что существует достаточно высокий риск передачи вируса плоду. Большое значение имеет то, на каком сроке гестации началось заболевание и произошло заражение ребенка. Самым опасным считается первый триместр. При внутриутробном инфицировании в антенатальном, неонатальном и в последующих периодах может наблюдаться развитие тяжелых состояний и патологий, таких как ЗВУР, хроническая внутриутробная гипоксия, пороки развития, микроцефалия, хориоретинит, поражение печени, различные отдаленные последствия. Подчеркнуто, что методы терапии и спектр препаратов для лечения цитомегалии во время беременности весьма ограничены, так как противовирусные лекарственные средства в большинстве своем оказывают токсическое действие на развивающийся плод и могут приводить к негативным последствиям для здоровья будущего ребенка. Важную роль в предотвращении передачи цитомега-ловируса от матери к плоду играет прегравидарная подготовка, целью которой является перевод активной формы инфекции в латентную.

Ключевые слова: беременность, роды, ЦМВИ, внутриутробная ЦМВИ, прегравидарная подготовка.

Распространенность цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) среди женщин детородного возраста колеблется достаточно в широких пределах: она составляет около 40% в странах с высоким уровнем социального и экономического развития и может доходить до 100% в развивающихся странах. По данным некоторых авторов, в России данный показатель составляет 90%. Цитомегаловирус (ЦМВ) выявляется у 0,5-2,5% новорожденных. По мнению Петрова Ю.А., широкое распространение прежде всего связано с низким процентом использования методов защиты (презерватива) при половых контактах, даже у молодежи [1]. Другие высокоэффективные, безопасные и давно себя хорошо зарекомендовавшие способы контрацепции (внутриматочная, гормональная) не дают защиты от передачи ЦМВИ [2, 3].

Возбудитель цитомегалии относится к семейству герпесвирусов, подсемейству BethaheIpesvirinaL Вирус способен проникать через слизистые оболочки глотки, пищеварительного тракта, половых путей. Также он выделяется почти во всех биологических жидкостях и тканях организма (слюна, кровь, секреты, выделяемые половыми органами, фекалии, лик-вор, моча), этим и объясняется большое разнообразие

способов заражения: воздушно-капельный, реализующийся при близких контактах с инфицированным, контактно-бытовой, половой, передача возбудителя при переливании крови и трансплантации органов, трансплацетарное и интранатальное инфицирование, заражение детей через молоко матери при естественном вскармливании.

Данная инфекция относится к числу оппортунистических, то есть у людей с нормальным функционированием иммунной системы клинически выраженное заболевание не возникает. У лиц, имеющих иммунодефицит, вызванный какими-либо причинами, ЦМВИ может манифестировать, протекать в виде тяжелых форм с развитием осложнений. К данной категории относятся и беременные женщины [4], у которых формируется физиологическое иммунодефи-цитное состояние, связанное с действием стероидных гормонов, в том числе прогестерона, на органы иммунной системы, в результате чего угнетается клеточный иммунитет, антителообразование, что необходимо для нормального вынашивания беременности. Таким образом гестация повышает риск заражения и реактивации ЦМВ. Сходная ситуация складывается у плода и новорожденного. За счет недоразвития как

местного, так и системного иммунитета высока вероятность передачи инфекции от матери и развития заболевания.

Беляева Н.Р. подчеркивает, что, попав в организм, возбудитель распространяется повсеместно, так как имеет тропизм к большому числу тканей [5]. Инфицированные клетки значительно увеличиваются в размере, в них наблюдаются включения, по своему виду напоминающие «совиный глаз». Происходит угнетение клеточного иммунитета, связанное с прямым цитотоксическим действием. Клиническая картина манифестных форм весьма вариабельна, что обусловлено тропностью вируса ко многим органам. В большинстве случаев ЦМВИ протекает бессимптомно, однако, иногда у женщины могут наблюдаться признаки, сходные с таковыми при острых респираторных заболеваниях (ОРЗ), часто клиника может быть, как при инфекционном мононуклеозе: увеличение лимфатических узлов, лихорадка, увеличение печени и селезенки. В более редких случаях могут развиться осложнения, обусловленные воздействием вируса и иммуносупрессией: интерстициальная пневмония, менингоэнцефалит, гепатит. При выявлении у беременной периодов повышения температуры в течение нескольких недель, слабости, катаральных явлений, необходимо провести лабораторные исследования на выявление возбудителя цитомегалии [6].

ЦМВ оказывает огромное влияние на течение беременности, состояние плода и новорожденного. Важную роль в оказании патогенного действия возбудителя играет состояние иммунной системы женщины, эктрагенитальная и гинекологическая патология, состояние плацентарного барьера. Существуют мнения, что данное заболевание может приводить к бесплодию за счет цитопатогенного действия на гаметы, задержке формирования эмбрионального ложа, а, следовательно, нарушению имплантации [7].

ЦМВИ имеет несколько форм. Латентное течение встречается наиболее часто, при нем вирус персисти-рует в основном в лимфоцитах и моноцитах. Но, в случае нарушения функции иммунной системы, снижения активности Т-клеточного звена может произойти реактивация инфекции - персистирующая реактивированная форма, при этом выявляется нарастание титра IgG с высокой авидностью (более 60%), которые предаются от матери к ребенку, что позволяет снизить вероятность развития у него заболевания или предупредить возникновение тяжелых форм. При заражении уже инфицированной женщины другим штаммом вируса развивается суперинфекция. И, наконец, первичная цитомегалия наиболее неблагоприятна, так как в данном случае вероятность трансплацентарного инфицирования плода самая высокая -24-40%, антитела (АТ) представлены 1£М и низко-

авидными IgG (индекс авидности менее 30%) [8]. Существуют разнообразные точки зрения по поводу скрининга ЦМВИ среди беременных. Некоторые склоняются к тому, что он необходим, так как это позволяет вовремя поставить диагноз и предотвратить тяжелые осложнения, другая точка зрения указывает на то, что систематическое исследование нужно проводить только в группах риска и по клиническим показаниям.

При цитомегалии достоверно чаще встречаются невынашивание беременности, неразвивающаяся беременность, преждевременные роды, многоводие, ретроплацентарная гематома, плацентарная недостаточность, хроническая внутриутробная гипоксия, задержка внутриутробного развития (ЗВУР), фетопатии, антенатальная гибель плода. Механизмом данных патологий может являться патогенное действие вируса на фетоплацентарную систему. Наблюдается нарушение гестационной трансформации трофобласта и ворсин хориона, происходят деструктивные процессы вследствие активации медиаторов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8). Отмечено снижение плацентарного лактогена, эстрадиола, эстриола, прогестерона, что коррелирует с уменьшением концентрации их предшественника холестерола, который также необходим для построения мембран, синтеза гормонов и нормального развития плода [9]. В сосудах матки происходит дедифференцировка эндотелиальных клеток, повышается сопротивление в маточной и пуповинной артерии, что приводит к снижению кровотока и окси-генации плода и может являться причиной внутриутробной гипоксии, фетоплацентарной недостаточности, а также приводить к повышению частоты развития преэклампсии у беременной.

По мнению ряда исследователей, при ЦМВИ происходит повышение концентрации вторичных продуктов перикисного окисления липидов (ПОЛ), в том числе малонового диальдегида, который оказывает негативное воздействие на ферменты, тем самым подавляя процессы тканевого дыхания. Активные формы кислорода, обладая токсическим действием на клетки, обеспечивают повышение содержания фактора некроза опухолей в организме женщины, в результате чего увеличивается выраженность деструктивных и воспалительных процессов в тканях, выделяется много веществ, способствующих развитию эндогенной интоксикации. В дополнение к вышеизложенному, ПОЛ приводит к нарушению стабильного состояния мембран эритроцитов за счет изменения их липидного состава, а увеличение концентрации ара-хидоновой кислоты - к повреждению эндотелиального слоя пуповины [10].

Часть авторов считает, что снижается резистентность эритроцитов и их способность к переносу кис-

лорода, наблюдается уменьшение активности фермента карбоангидразы, участвующей в выведении и поддержании нормальной концентрации углекислого газа (СО2) в организме. За счет этого происходит накопление углекислоты, а она, как известно, имеет высокое сродство к гемоглобину (НЬ), в результате, из-за того, что избыток СО2 находится в связанном состоянии с молекулой гема, происходит снижение сродства кислорода к НЬ и возникает кровяная (геми-ческая) гипоксия [9]. При УЗ-исследовании плацента утолщена, могут выявляться гиперэхогенные включения, ретроплацентарные гематомы и др. К ультразвуковым признакам поражения плода относят: микроцефалию, внутричерепные кальцинаты, асцит, гидроторакс, гиперэхогенность кишечника, мало- и много-водие [10].

При наличии маркеров активной формы инфекции по результатам лабораторных и инструментальных данных, рекомендуется исследование амниотической жидкости на выявление возбудителя методом ПЦР или вирусологическим. Амниоцентез выполняется не ранее чем через 7 недель после начала заболевания, так как вирус попадает в околоплодные воды приблизительно через 6 недель от момента инфицирования, и не ранее 21 недели гестации по причине того, что мочеполовая система плода, в частности почки, начинают функционировать на 20-21 неделе внутриутробного разития, что обуславливает выделение ЦМВ из организма.

Специального ведения родов при цитомегалии нет, так как частота интранатального инфицирования достоверно не различается при естественном и оперативном родоразрешении.

Лечение предусматривает противовирусную терапию, однако, выбор препаратов весьма ограничен, так как многие из них токсичны для будущего ребенка. Ганцикловир имеет высокую активность против ЦМВ, однако, в связи с сильным негативным действием на плод и организм женщины, при беременности не применяется. Препаратами выбора в данном случае являются иммуноглобулины: цитотект, нормальный человеческий иммуноглобулин. Доза и кратность введения устанавливаются исходя из тяжести течения заболевания, формы инфекции и т.д. [11].

Заражение плода и новорожденного может происходить несколькими способами: трансплацентарно, когда возбудитель проникает через плаценту, интра-натально - при прохождении по родовому каналу, постнатально - через грудное молоко, редко встречается восходящий путь - вирус из влагалища и шейки матки проникает в околоплодные воды через плодные оболочки. ЦМВ изначально попадает в эндотелий сосудов, а потом уже контактным путем с помощью полиморфноядерных лейкоцитов разносится по всему

организму, в том числе через гематоэнцефалический барьер [12].

Тяжесть поражения, клиника и отдаленные последствия для ребенка зависят от того в каком триместре произошло инфицирование. Перенесенная на ранних сроках беременности инфекция не обязательно приведет к клинически выраженному заболеванию новорожденного. Если же клиника все-таки проявилась, то она характеризуется тяжелым течением. Может наблюдаться микроцефалия, кальцификация боковых желудочков мозга, гепатит, гепатомегалия, хо-риоретинит, геморрагический синдром за счет тром-боцитопении, пороки развития. Поражение нервной системы наиболее характерно при раннем инфицировании, так как нейроны недостаточно развиты и неустойчивы к патогенным воздействиям, наблюдаются деструктивные процессы в астроцитарной глии [13].

При воздействии ЦМВ на гепатобилиарную систему наблюдается снижение концентрации общего белка и альбумина, повышение общего и непрямого билирубина, увеличение активности щелочной фос-фатазы-маркера холестаза [14].

Вирус может угнетать почти все звенья иммунитета, вызывать клональную элиминацию Т- и В-лимфоцитов, снижать активность фагоцитов тем самым в дальнейшем приводя к повышенной восприимчивости к вирусным, бактериальным и грибковым инфекциям и их тяжелому течению. С другой стороны, преждевременная внутриутробная активация иммунной системы ведет к активации В-лимфоцитов и формированию аутоантител и иммунных комплексов, что является предпосылкой для развития аутоиммунных заболеваний [15].

Тартаковская Р.А. указывает, что клиника при заражении во втором триместре отличается меньшей выраженностью или может отсутствовать. Инфекция на поздних сроках беременности редко приводит к ранним проявлениям, однако, нередко возникают отдаленные последствия (прогрессирующие снижение слуха, вследствие патогенного действия вируса на структуры внутреннего уха, задержка умственного развития, детский церебральный паралич, эпилепсия и др.) [16]. Есть мнение, что при врожденной цитоме-галии изменяется цитокиновый состав, нарушается равновесие между про- и противовоспалительными факторами и возникает синдром системного воспалительного ответа, что обуславливает тяжелое течение, полиорганность поражения.

Диагностика врожденной ЦМВИ заключается в исследовании мочи, крови, ликвора методом ПЦР в первые 21 день жизни. Также возможно определение специфических IgM. Выявление IgG не является критерием постановки диагноза само по себе. Необходимо смотреть на авидность АТ, изменение титра в ди-

намике, сопоставлять с уровнем АТ женщины. Если титр ребенка при рождении приблизительно равен материнскому, а после наблюдается тенденция к снижению, то скорее всего IgG были материнскими. Однако, необходимо отметить, что, проводя диагностику позднее 3 недели, дифференцирование врожденной цитомегаловирусной инфекции от постнатальной представляет собой трудную задачу, в данном случае ориентируются в основном на клинические проявления заболевания.

Вопрос лечения врожденной ЦМВИ на сегодняшний день остается не до конца решенным. Во-первых, препараты, которые использовались раньше (ацикло-вир) не доказали свою эффективность против данного типа герпесвируса. Во-вторых, появление новых лекарственных формул, имеющих высокую активность против ЦМВ также не решило задачу, так как их применение у новорожденных может привести к негативным последствиям за счет оказания на организм их токсического действия. Внедрение в клиническую практику ганцикловира показало хорошие результаты в лечении инфекции, однако, его применение весьма ограничено за счет высокой вероятности развития нежелательных побочных эффектов. Валганцикловир зарекомендовал себя как препарат, имеющий достаточно высокую эффективность при меньшей частоте развития нежелательных реакций, но в нашей стране не зарегистрированы лекарственные формы, позволяющие дозировать препарат и использовать его у детей. В основном применяются фармпрепараты, оказывающие иммуномодулирующее действие: интерфе-роны, иммуноглобулины [16].

Очень важную роль в предотвращении инфицирования ребенка имеет прегравидарная подготовка, целью которой является трансформация активной формы инфекции в латентную. Женщинам назначаются в основном препараты, обладающие иммунокорреги-рующим действием, такие как тактивин, виферон. При тяжелом, склонном к рецидивированию течении используют лекарственные средства, обладающие противовирусным действием-ацикловир, ганцикло-вир, фоскарнет, блокирующие ДНК-полимеразу вируса и тем самым препятствующие его репликации. Лечение женщин перед беременностью в 75% случаев позволяет предотвратить активацию ЦМВИ в первом триместре, который является наиболее опасным и неблагоприятным для внутриутробного инфицирования [15].

Специфической профилактики цитомегалии на сегодняшний день нет. Мероприятия для предупреждения инфицирования беременной женщины сводятся к уменьшению контактов с большим скоплением людей, ограничению нахождения в детских коллективах, исключению половых связей с непроверенными парт-

нерами, соблюдению правил гигиены, исключению использования чужих предметов быта (посуда, зубная щетка и т.д.).

Таким образом, проблема ЦМВИ на сегодняшний день остается нерешенной. Это связано в первую очередь с отсутствием эффективной вакцины, разработки которой ведутся на протяжении уже ряда лет. Бесспорно, такой высокий процент инфицированных женщин детородного возраста и развитие таких грозных последствий и осложнений для будущего ребенка, заставляет искать новые способы профилактики и лечения данного заболевания.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Петров Ю.А. Информированность студентов медицинского вуза в вопросах контрацеп-ции//Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. №5. С.751-753.

[2] Петров Ю.А. Клинико-морфологическая характеристика и онкологические аспекты применения внутри-маточных контрацептивов: Автореф. дисс...канд.мед.наук. Кубанский государственный медицинский институт. Краснодар, 1984.

[3] Петров Ю.А., Ковалева Э.А. Пролиферативные изменения слизистой оболочки тела и шейки матки у женщин, применяющих внутриматочные контрацептивы // Вопросы онкологии. 1986. №3. С.49.

[4] Прилепская В.Н., Короткова Н.А. Прегравидарная подготовка и терапия во время беременности при ци-томегаловирусной инфекции у женщин// Медицинский совет. — 2015. №9. С. 6-9.

[5] Беляева Н.Р. Цитомегаловирусная инфекция и репродуктивное здоровье женщин //Журнал акушерства и женских болезней. 2016. №4. С. 24-33.

[6] Мельникова С.Е., Троик Е.Б. Цитомегаловирусная инфекция и беременность // Детская медицина Северо-Запада. 2012. №3. С. 63-67.

[7] Луценко М.Т. Механизмы формирования гипоксии в период беременности и нарушение кровоснабжения плода при цитомегаловирусной инфекции //Вестник Российской академии медицинских наук.2015. №1. С. 106-112.

[8] Быстрицкая Т.С., Бабенко О.П. Беременность, состояние плода и новорожденного у матерей с рецидивом хронической цитомегаловирусной инфек-ции//Тихоокеанский медицинский журнал. 2015. №1. С. 56-59.

[9] Ишутина Н.А. Роль холестерола и эстрадиола в развитии плацентарной недостаточности при цитомегало-вирусной инфекции в третьем триместре гестации // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2017. №65. С. 54-57.

[10] Каткова Н.Ю. Исследование антиоксидантного статуса у беременных с фетоплацентарной недостаточностью из групп риска по внутриутробному инфицированию // Профилактическая и клиническая медицина. 2008. №4. С. 60-63.

[11] Каткова Н.Ю. Ведение беременности и родов при плацентарной недостаточности инфекционного генеза // АГ-инфо. 2011. №4. С. 16-28.

[12] Дьячук Е.В. Роль активной цитомегаловирусной инфекции в формировании акушерской патологии и поражении плода// Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. 2011. №4(20). С. 44-51.

[13] Халецкая О.В., Суслова М.А. Характеристика клинических проявлений у новорожденных из группы высокого риска по реализации внутриутробных инфекций// Медицинский альманах. 2010. №2(11). С. 89-91.

[14] Гориков И.Н. Состояние гепатобилиарной системы при церебральной ишемии средней степени тяжести у

доношенных новорожденных от матерей с хронической цитомегаловирусной инфекцией во втором триместре беременности // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015. №55. С. 82-86.

[15] Жумалина А.К. Особенности иммунной адаптации новорожденных от матерей, инфицированных цитоме-галовирусной инфекцией // Медицинский журнал Западного Казахстана. 2015. №2(46). С. 58-61.

[16] Тартаковская Р.А. Врожденная и приобретенная цито-мегаловирусная инфекция у детей // Известия Дагестанского государственного педагогического университета. Естественные и точные науки. 2012. №2. С. 3536.

PREGNANCY, CHILDBIRTH, A FETUS AND NEWBORN FROM MOTHERS WITH CYTOMEGALOVIRUS INFECTIO

Petrov Yu.A., Blesmanovich A.E., Alekhina A.G.

Rostov state medical university, Rostov-on-Don, Russian Federation

Annotation. It has been established that cytomegalovirus infection is ubiquitous. The percentage of people who have ATs to the virus reaches impressive figures, which is due to the variety of ways of infection and almost one hundred percent susceptibility. It is noted that the primary infection or activation of infection during pregnancy can lead to its complicated course, for example, miscarriage, placental insufficiency, premature birth. It is shown that there is a sufficiently high risk of transmission of the virus to the fetus. Of great importance is the timing of gestation and the infection of the child. With prenatal infection in the antenatal, neonatal and subsequent periods, development of severe conditions and pathologies such as ESRD, chronic intrauterine hypoxia, malformations, microcephaly, chorioretinitis, liver damage, various long-term consequences can be observed. It is emphasized that an important role in preventing the transmission of cytomegalovirus from mother to fetus is played by pre-graft preparation, the purpose of which is to transfer the active form of infection into a latent one. The methods of therapy and the spectrum of drugs for treatment of cytomegaly during pregnancy is very limited, as antiviral drugs mostly have toxic effects on the development fetus and can lead to negative consequences for the health of the unborn child. An important role in preventing the transmission of cytomegalovirus from mother to fetus is played by pregravid preparation, the purpose of which is to transfer the active form of infection into a latent one. Key words: pregnancy, childbirth, CMV, intrauterine CMV, pregravid preparation.

REFERENCES

[1] Petrov Yu.A. Awareness of medical school students in contraception. International Journal of Applied and Fundamental Research. 2016; 5: 751-753.

[2] Petrov Yu.A. Clinical and morphological characteristics and oncological aspects of intrauterine contraceptive use: Dis. cand. med. sciences . Krasnodar. 1984

[3] Petrov Yu.A, Kovaleva E.A. Proliferative changes in the mucous membrane of the body and cervix in women using intrauterine contraceptives. Voprosy onkologii. 1986; 3: 49.

[4] Prilepskaja V.N., Korotkova N.A. Pregravid preparation and therapy during pregnancy with cytomegalovirus infection in women. Meditsinskii sovet. 2015; 9: 6-9.

[5] Belyaeva N.R. Cytomegalovirus infection and reproductive health of women. Journal of Obstetrics and Women's Diseas-es.2016; 4: 24-33.

[6] Mel'nikova S.E., Troik E.B. Cytomegalovirus infection and pregnancy. Detskaya meditsina Severo-Zapada.2012; 3: 6367.

[7] Lutsenko M.T. Mechanisms of formation of hypoxia during pregnancy and impaired blood supply to the fetus with cyto-megalovirus infection. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences.2015; 1: 106-112.

[8] Bystritskaja T.S. Pregnancy, condition of the fetus and newborn in mothers with recurrence of chronic cytomegalovirus infection. Pacific Medical Journal. 2015; 1: 56-59.

[9] Ishutina N.A. The role of cholesterol and estradiol in the development of placental insufficiency in cytomegalovirus infection in the third trimester of gestation. Bulletin Physiology and Pathology of Respiration. 2017; 65: 54-57.

[10] Katkova N.Yu. Study of antioxidant status in pregnant women with fetoplacental insufficiency from at risk groups for intrauterine infection. Preventive and clinical medicine.2008; 4: 6063.

[11] Katkova N.Yu. Management of pregnancy and childbirth with placental insufficiency of infectious genesis.AG-info. 2011; 4: 6-28.

[12] D'yachuk E.V. The role of active cytomegalovirus infection in the formation of obstetric pathology and fetal injury. University proceedings.Volga region.2011; 4(20): 44-51.

[13] Haleckaya O.V., Suslova M.A. Characteristics of clinical manifestations in newbornsat high risk for intrauterine infections. Medical almanac.2010; 2(11): 89-91.

[14] Gorikov I.N. The state of the hepatobiliary system in cerebral ischemia of moderate severity in term infants from mothers with chronic cytomegalovirus infection in the second trimester of pregnancy. Bulletin Physiology and Pathology of Respiration.2015; 55: 82-86.

[15] Zhumalina A.K. Features of immune adaptation of newborns from mothers, infected with cytomegalovirus infection. Medical Journal of West Kazakhstan.2015; 2(46):58-61.

[16] Tartakovskaya R.A. Congenital and acquired cytomegalovirus infection in children. Dagestan State Pedagogical University. Journal. Natural and Exact Sciences.2012; 2: 35-36.