Патогенез псориаза: сосудистый эндотелиальный фактор роста

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

УДК 616.517-07-092:611.018.74

Патогенез псориаза: сосудистый эндотелиальный фактор роста

Болотная Л. А., Сариан Е. И.

Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины

Рассмотрены механизмы физиологического и патологического ангиогенеза, особенности ангиогенеза при псориазе. Приведены результаты изучения сосудистого эндотелиального фактора роста у 60 больных с различными клиническими проявлениями обычного псориаза, определена роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе заболевания.

Ключевые слова: псориаз, патогенез, сосудистый эндотелиальный фактора роста

Актуальность темы. Псориаз является одной из наиболее важных медико-социальных проблем современной дерматологии. Значимость этого заболевания обусловлена его распространенностью, достигающей 2-3 % в Европе, Азии, США, а также высокой частотой поражения лиц молодого возраста, ранней инвалидизацией [3, 10]. Несмотря на длительную историю изучения псориаза, этиология и патогенез болезни окончательно не выяснены, что значительно затрудняет разработку оптимальных и эффективных методов терапии.

Исследования последних лет, посвященные динамике прогрессирования псориатического процесса, показали, что одним из важнейших факторов, определяющих патогенез этого заболевания, является несбалансированная васку-ляризация (ангиогенез) [5, 9]. Выявлена прямая корреляционная связь степени пролифератив-ной активности клеток эпидермиса в псориати-ческих папулах с выраженностью извилистости, дилатации сосудов и сопутствующей пери-васкулярной инфильтрацией [2], что характерно для локальной гипоксии в очаге поражения. Сосудистые нарушения появляются раньше эпи-дермальных и длительно сохраняются после лечения; более того, дермальные сосудистые изменения выявляются в клинически здоровой коже больных и их родственников первой степени родства. Одной важной и наименее изученной функцией эндотелия при псориазе является регуляция роста сосудов, осуществляемая с помощью ростовых факторов, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия.

Проблема ангиогенеза (образования новых

кровеносных сосудов в органе или ткани) сегодня является одной из актуальных в клинической медицине. Ангиогенез как многоклеточный феномен включает пролиферацию капиллярных эндотелиальных клеток, их инвазию в сосудистый матрикс и образование капиллярных трубок. В нормальных условиях ангиогенез - это сложный морфогенетический процесс, который играет ключевую роль в развитии, нормальном росте ткани, заживлении ран, репродуктивном цикле у женщин [5, 7]. Главным механизмом регуляции процессов ангиогенеза является высвобождение ангиогенных факторов; под их действием происходит активация эндотелиоцитов (преимущественно в посткапиллярных вену-лах) и миграция за пределы базальной мембраны с формированием ответвлений основных сосудов [7, 11]. В здоровом организме существует баланс между активаторами и ингибиторами роста новых кровеносных сосудов; при многих заболеваниях (эндометриоз, диабетическая ретинопатия, опухолевый рост) организм теряет контроль над поддержанием этого равновесия.

Одним из мощных промоторов ангиогенеза является васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) - потенциальный митоген для эпителиальных клеток сосудов, микро- и макроваску-лярных клеток кровеносных и лимфатических сосудов; при этом транскрипция мРНК VEGF индуцируется различными факторами роста и цитокинами [5, 7]:

- фактором некроза опухоли (TNF) а;

- интерлейкином (ИЛ) 1ß;

- инсулиноподобным фактором роста (IGF) II и т. д.

Исследования последних лет свидетельствуют, что VEGF признается ключевым проангио-

1-4 2013

Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология

генным фактором, ответственным за образование новых кровеносных сосудов в псориати-ческих бляшках [6, 11]. Имеются единичные работы, посвященные изучению ангиогенеза у больных псориазом [1, 4]. У детей с псориазом определено достоверное повышение уровня экспрессии УЕОЕ и инсулиноподобного фактора роста I, зависящее от тяжести клинических проявлений [4]. У взрослых больных с экссуда-тивной формой дерматоза выявлено увеличение содержания УЕОЕ в сыворотке крови, установлена тесная корреляция между исходными величинами индекса РАБ1 и концентрацией ключевого активатора ангиогенеза [1]. Важная роль ангиогенеза (как маркера эндотелиальной дисфункции) в развитии псориаза свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения этого процесса у больных с различными клиническими проявлениями дерматоза.

Цель - исследовать уровень сосудистого эн-дотелиального фактора роста (УEGF) в сыворотке крови больных обычным псориазом.

Материалы и методы. Под наблюдением находилось 60 больных псориазом (32 мужчины и 28 женщин) в возрасте 19-64 лет. Клиническая картина кожного процесса соответствовала обычному псориазу и характеризовалась ограниченными (31,7 %) или распространенными (68,3 %) мелко- и крупнобляшечными высыпаниями, находящимися в прогрессирующей (56,7 %) и стационарной (43,3 %) стадиях. Индекс РАБ1 у больных колебался от 7,8 до 23,6 баллов (в среднем - 14,6 ± 0,7 балла), составляя:

- при легкой форме псориаза (п = 12) -8,46 ± 0,70 балла;

- при умеренной (п = 33) - 15,51 ± 0,74 балла;

- при тяжелой (п = 12) - 21,01 ± 1,17 балла.

В связи с данными литературы о зависимости

уровня УЕОЕ от гормонального баланса, больные обычным псориазом разделены на две группы:

- больные в возрасте до 45 лет (п = 31);

- больные старше 45 лет (п = 29).

Контрольные группы составили 25 практически здоровых лиц, из них 15 - в возрасте 20-32 лет и 10 - 45-57 лет.

Уровень УЕОЕ в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментно-го анализа с помощью коммерческих наборов ИФА-БЕСТ производства ООО «Вектор-Бест» (Новосибирск, РФ).

1-4 2013 Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология

Результаты исследования и их обсуждение.

Уровень УЕОЕ в крови больных обычным псориазом варьировал от 158,87 до 864,41 пг/мл. Изучение содержания УЕОЕ у больных в целом выявило достоверное увеличение (326,08±34,29 пг/мл) по сравнению с уровнем этого фактора у практически здоровых лиц (62,59±5,10 пг/мл,р < 0,01), который колебался от 36,57 пг/мл до 106,92 пг/мл.

Исследование содержания УЕОЕ в сыворотке крови больных обеих групп:

- у больных в возрасте до 45 лет -281,69 ± 23,41 пг/мл;

- у больных старше 45 лет - 382,34 ± 37,65 пг/мл, -

показало значительное его повышение

относительно такого у лиц соответствующих контрольных групп (53,17 ± 4,22 пг/мл и 76,73 ± 6,18 пг/мл, р < 0,01). Степень изменения изучаемого показателя зависела от стадии и распространенности, тяжести псориаза. Так у пациентов обеих возрастных групп в прогрессирующей стадии дерматоза уровень УЕОЕ (соответственно, 346,53 ± 41,26 пг/мл и 409,81 ± 42,22 пг/мл) превышал в 1,6-1,7 раза аналогичный в стационарной стадии (220,41 ± 26,37 пг/мл и 237,19 ± 24,01 пг/мл, р < 0,05). Уменьшение УЕОЕ в стационарной стадии, вероятно, связано со снижением активности ангиогенеза в пораженной коже и остановкой роста псориатических высыпаний. Обращает внимание повышение в 2,5-2,9 раза содержания УЕОЕ в сыворотке крови пациентов обеих возрастных групп с тяжелой степенью дерматоза (432,13 ± 50,48 пг/мл и 546,86 ± 52,16 пг/мл, р < 0,01) относительно аналогичного показателя при легкой степени (180,81 ± 21,06 пг/мл и 191,10 ± 24,31 пг/мл). Результаты многофакторного статистического анализа связи клинических и лабораторных признаков свидетельствовали, что исходная величина УЕОЕ достоверно связана с:

- возрастом больных;

- индексом РАБ1;

- частотой рецидивов;

- уровнем ИЛ 6;

- уровнем общего холестерина;

- уровнем холестерина низкой плотности.

УЕОЕ - многофункциональный белок, выполняющий защитную роль в организме, а именно, обеспечение нарушенного кровоснабжения тканей при любом повреждении. Ак-

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

тивация рецепторов УЕ(И< на клетках ведет к включению многочисленных внутриклеточных пострецепторных сигнальных каскадов, запускающих ангиогенез и индуцирующих провос-палительные реакции. УЕОЕ является мощным ангиогенным белком в различных экспериментальных системах, принимает участие в процессах неоваскуляризации в патологических ситуациях. Экспрессия УЕОЕ реиндуцируется во время патологического ангиогенеза (ишемия миокарда, сетчатки, воспаление, прогрессирование атеросклеротической бляшки и опухоли) [5, 7].

Некоторые исследователи считают, что псориаз является ангиогенез-зависимым заболеванием, т. к. активация Г-лимфоцитов приводит к выраженному расширению кожных капилляров поврежденной кожи [8]. Основной особенностью ангиогенеза при псориазе является наличие усиленной пролиферации эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Предполагают, что в поврежденной псориазом коже существует несколько механизмов индукции ангиогенеза и ряд ангиогенных факторов, которые могут действовать синергично. В настоящее время признано, что кератиноциты эпидермиса больных псориазом являются основным источником проангио-генных факторов (цитокинов) - ИЛ 1, 6, 8, ТИЕа, трансформирующего фактор роста в, УЕОЕ [6].

Вовлечение ангиогенеза в развитие псориаза доказано открытием генного полиморфизма по отношению к УЕОЕ. У пациентов с тяжелой формой псориаза отмечено нарушение системной регуляции УЕОЕ из-за полиморфных вариантов рецепторов к УЕОЕ в активированных кератино-цитах кожи [12]. Становится всё более очевидным, что УЕ(^-опосредуемая активация сосудистого эндотелия играет важную роль в патогенезе псориаза; полученные данные подтверждают, что индивидуальная «ангиогенная конституция» определяет восприимчивость к псориазу [9]. У мышей, экспрессирующих УЕОЕ под влиянием кератиноцит-специфического промоутора К14, описано спонтанное развитие воспалительного процесса в коже, сходное с псориазом по гистологическим проявлениям [11]:

- эпидермальная пролиферация;

- Г-клеточная инфильтрация;

- усиление ангиогенеза .

Продукция УЕОЕ и соответственно экспрессия рецепторов УЕОЕ 1 и 2 увеличиваются в ке-ратиноцитах эпидермиса при псориатическом поражении относительно неизмененной кожи [6, 9]. Повышение уровня УЕОЕ в плазме крови пациентов с псориатической эритродермией позволило предположить связь развития тяжелых форм заболевания не только с циркулирующими провоспалительными цитокинами, но и с этим фактором. Дальнейшие исследования выявили патологические уровни УЕОЕ и протеинурию у пациентов с генерализованным пустулезным псориазом [8].

Полученные данные позволяют утверждать, что резкое повышение уровня УЕОЕ (в 4,8-5,3 раза) имеет значение в патогенезе обычного псориаза - повышение содержания основного ростового ангиогенного фактора у больных псориазом, с одной стороны, связано с активной пролиферацией сосудов (ангиогенезом), с другой - свидетельствует об эндотелиальной дисфункции. Выяснение биохимических путей, ведущих к ангиопролиферации, может раскрыть новые мишени для терапевтического воздействия при псориазе.

Выводы

1. У больных обычным псориазом нарушение функций сосудистого эндотелия (регуляции роста сосудов) характеризуется увеличением содержания в сыворотке крови УЕОЕ по сравнению с показателем у лиц контрольных групп. Более существенное повышение уровня УЕОЕ происходит в прогрессирующей стадии, при распространенном процессе, тяжелой степени и рецидивах дерматоза чаще одного раз в год.

2. Выявленные прямые корреляционные связи между УЕОЕ и клиническими проявлениями (индекс РЛБ1, стадия, распространенность, степень тяжести, рецидивы), некоторыми лабораторными показателями (ИЛ 6, холестерин липо-протеинов низкой плотности) свидетельствуют о клинико-патогенетическом значении нарушений основного ангиогенного фактора при псориазе.

Перспективой дальнейших исследований является изучение механизмов ангиогенеза, что расширит представления о патогенезе заболевания и позволит выявить новые мишени патогенетической терапии псориаза.

Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология 1-4 2013

ЛИТЕРАТУРА

1. Айвазова Т. В. Особенности ангиогенеза больных экссудативной формой псориаза / Т. В. Айвазова, Н. Е. Кушлинский, Ю. Н. Перламутров // Клиническая дерматология и венерология. - 2008. - № 3. - С. 8-11.

2. Ибрагимов О. Д. Патоморфологические пока-

затели пролиферативной активности кожи у больных псориазом / О. Д. Ибрагимов // Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. - 2008. - № 4. - С. 87-92.

3. Коноваленко А. А. Особенности течения осложненных форм псориаза на современном этапе / А. А. Коноваленко // Медицинские новости. - 2009. - № 5. - С. 100-104.

4. Намазова Л. С. Особенности ангиогенеза и обо-

снование патогенетической терапии у детей, страдающих псориазом / Л. С. Намазова, Л. П. Мазитова, Н. Н. Мурашкин // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - № 1. - С. 81-87.

5. СпринджукМ. В. Ангиогенез / М. В. Спринджук

// Морфолопя. - 2010. - Т. IV, № 3. - С. 4-13.

6. Canavese M. Vascular endothelial growth factor and psoriasis pathogenesis: major culprit, treatment target, or possible biomarker? / М. Canavese, J. Schaube // Int. J. Clin. Rev. - 2011. -Vol. 7, No 5. - P. 112-115.

7. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine / P. Carmeliet // Nature medicine. -2005. - Vol. 438, No 11. - P. 932-936.

8. Creamer D. Mediation of systemic vascular hyperpermeability in severe psoriasis by circulating vascular endothelial growth factor / D. Creamer, M. Allen, R. Jaggar // Arch. Dermatol. - 2002. - Vol. 138, No 6. - P. 791-796.

9. Detmar M. The roles of VEGF and throm-bospondins in skin angiogenesis / M. Detmar // J. Dermatol. Sci. - 2000. - Vol. 24, suppl 1. -S78-S84.

10. Naldi I. The clinical spectrum of psoriasis / I. Naldi, D. Gambini // Clin. Dermatol. - 2007. - Vol. 25, No 9. - P. 510-518.

11. Teige I. Regulatory T cells control VEGF-dependent skin inflammation / I. Teige // J. Invest. Dermatol. - 2009. - Vol. 129, No 11. -P. 1437-1445.

12. Young H. S. Single nucleotide polymorphisms of vascular endothelial growth factor (VEGF) in psoriasis of early onset / H. S. Young, A. M. Summers, M. Bhushan // J. Invest. Dermatol. -2004. - Vol. 122, No 9. - P. 209-215.

ПАТОГЕНЕЗ ПСОР1АЗУ: СУДИННИЙ ЕН-ДОТЕЛ1АЛЬНИЙ ФАКТОР РОСТУ Болотна Л. А., Сарiан О. I.

Харювська медична академiя тслядипломноГ осв/'ти МОЗ УкраГни

Розглянуто мехашзми фiзiологiчного та патолопчно-го анпогенезу особливост анпогенезу при псорiазi. Наведено результати вивчення судинного ендотель ального фактора росту у 60 хворих на рiзнi кл^чш прояви звичайного псорiазу, визначено роль судинного ендотелiального фактора росту в патогенезi за-хворювання.

КлючовI слова: псорiаз, патогенез, судинний ендоте-лiальний фактор росту

PATHOGENESIS OF PSORIASIS: VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR Bolotna L. A., Sarian O. I.

Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health Care of Ukraine

The mechanisms of physiological and pathological angiogenesis, particularly angiogenesis in psoriasis are considered. The results of the study of vascular endothelial growth factor in 60 patients with different clinical manifestations of ordinary psoriasis are presented, the role of vascular endothelial growth factor in the patho-genesis of the disease is determined.

Keywords: psoriasis, pathogenesis, vascular endothelial growth factor

Болотная Людмила Анатольевна - д-р мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования МЗ Украины

Сариан Елена Игоревна - аспирант кафедры дерматовенерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования МЗ Украины sarianelena@rambler.ru

1-4 2013 Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология