Способ оценки радикальности выключения из кровотока церебральных артериовенозных мальформаций
METHOD FOR ASSESSING RADICALITY OF EXCLUDING CEREBRAL ARTERIOVENOUS MALFORMATIONS FROM BLOODSTREAM

Изобретение относится к области медицины, а именно нейрохирургии, и может быть использовано для оценки результатов хирургического лечения пациентов с артериовенозными мальформациями (АВМ) головного мозга.
Известен способ оценки радикальности выключения из кровотока АВМ головного мозга после проведения эндоваскулярной эмболизации, основанный на использовании методов нейровизуализации: селективной церебральной ангиографии (Curing Arteriovenous Malformations Using Embolization. Matthew В Potts, Daniel W Zumofen, Eytan Raz, Peter K Nelson, Howard A Riinaa Neurosurg Focus. 2014 Sep; 37(3), а также при помощи магнитно резонансной ангиографии (Alaraj A, Amin-Hanjani S, Shakur SF, Aletich VA, Ivanov A, Carlson AP, Oh G, Charbel FT. Quantitative assessment of changes in cerebral arteriovenous malformation hemodynamics after embolization. Stroke. 2015 Apr; 46(4): 942-7). При проведении селективной ангиографии и магнитно резонансной ангиографии оценивают отсутствие заполнения клубка патологических сосудов АВМ и, прежде всего, отсутствие контрастирования дренирующих вен АВМ.
Общим недостатком указанных способов является отсутствие возможности выявления скрытых небольших компартментов АВМ, не выключенных при выполнении операции и не визуализируемых при проведении контрольного исследования - отсутствие контрастирования этого компартмента при интраоперационной ангиографии не позволяет провести полноценное радикальное введение эмболизата с окклюзией дренажной вены АВМ. Эти не выявленные фрагменты АВМ способны с течением времени расти за счет неоангиогенеза, и рецидивированная АВМ вновь угрожает внутричерепным кровоизлиянием. Причиной не выявления остатков АВМ при послеоперационном ангиографическом исследовании могут служить недостаточная чувствительность и специфичность техники воспроизведения изображений, а также возникновение сегментарного обратимого спазма или частичного тромбоза сосудов АВМ. Разрешение этих факторов с течением времени приводит к возобновлению функционирования АВМ.
Другая причина неполноценной нейровизуализации как критерия радикальности выключения АВМ из кровотока заключается в существовании группы аномальных сосудов, находящихся в непосредственной близости от АВМ, так называемых «giant bad capillaries», которые являются морфологическим резервом для рецидива мальформации. Наличие ангиографически негативных дилатированных капилляров (наблюдаются в 85% АВМ), диаметр которых в 10-25 раз превышает диаметр нормальных капиляров, связанных через артериолы и венулы не только со структурами АВМ (узлом, афферентами и дренажными венами), но и с системой нормальной капиллярной сети, способствует не только интраоперационному и послеоперационному кровоизлиянию, но и росту, и рецидиву АВМ после операции
Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в повышении чувствительности и достоверности оценки радикальности выключения из кровотока АВМ.
Заявленный технический результат достигается в способе оценки радикальности выключения из кровотока церебральных АВМ, заключающемся в том, что в сыворотке крови пациента до и через сутки после операции определяют уровень сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF - Vascular endothelial growth factor) и при снижении уровня VEGF через сутки после операции до значений, полученных у здоровых  людей, выключение АВМ из кровотока оценивают как радикальное, а при отсутствии снижения - как нерадикальное.
АВМ являются динамическим объектом, с постоянным ремоделированием сосудов, обусловленным неоангиогенезом, регулируемым хронической гемодинамической перестройкой, гипоксией и воспалением после вмешательства. VEGF - стимулируемый гипоксией белок, является главным регулятором патологического ангиогенеза в АВМ, высокий уровень которого наблюдается у больных с церебральными АВМ. Церебральная гипоксия и ишемия приводят к увеличению секреции VEGF в эндотелии и астроглии, прилегающей к телу АВМ, а также в дренажных венах больших АВМ, что при наличии рецепторов VEGF в структуре АВМ, запускает неоангиогенез и способствует дальнейшему росту АВМ.
При разработке способа были проанализированы результаты тотальной эмболизации церебральных АВМ у 86 пациентов с высоким до операции уровнем VEGF.
Определение концентрации VEGF проводили на иммуноферментном анализаторе планшетного типа Personal Lab, Adaltis (Италия). Для определения VEGF использовали тест-системы Invitrogen (США). Предоставленные в инструкции производителем тест-систем референсные значения уровня VEGF 200-410 пг/мл, принятые за нормальные, в сыворотке крови коррелировали с полученными нами данными в группе 33 здоровых добровольцев - средний уровень VEGF составил 271,2±41,1 пг/мл. Факт превышения уровня VEGF в крови определяли по выходу пределов стандартного отклонения от результатов, полученных в группе здоровых добровольцев.
Определение уровня VEGF в исследуемой группе пациентов проводили перед оперативным лечением (в день операции) и в динамике через 1 сутки после проведения эндоваскулярного вмешательства. Кровь пациентов забирали из вены натощак в вакуумную пробирку с активатором свертывания.
У 72 пациентов - группа 1, с тотально эмболизированной АВМ, оцененной при послеоперационной контрольной ангиографии, уровень VEGF статистически достоверно снижался (р<0,001) и возвращался к референсным нормальным значениям через сутки после операции. У 14 пациентов - группа 2, по данным послеоперационной контрольной ангиографии получено представление о тотальном выключении из кровотока АВМ в результате эмболизации, однако уровень VEGF после операции не возвращался к нормальным значениям или продолжал увеличиваться. При дальнейшем наблюдении выявлено, что у больных группы 2 говорить о тотальной эмболизации АВМ не приходится, так как при контрольной ангиографии, выполненной через 5-8 месяцев после операции, у всех пациентов группы выявлялось остаточное заполнение АВМ, потребовавшее проведения еще одного этапа эмболизации. В то же время, в группе 1 при контрольной ангиографии, выполненной в те же сроки после тотальной эмболизации АВМ, подтвержденной рентгенологическими и заявленным способами, ни в одном случае рецидива АВМ не выявлено.
Таким образом, если на послеоперационной ангиографии мы видим полностью выключенную АВМ, а уровень VEGF после операции остается повышенным, это означает нерадикальность выключения АВМ. Обязательно требуется выполнение контрольной ангиографии через 5-8 месяцев после операции и проведение затем еще одного этапа эмболизации. Отсутствие нормализации VEGF после эмболизации свидетельствует о сохранении остаточного кровотока в ангиографически негативном фрагменте АВМ, оставшемся после эмболизации. Сохранение кровотока даже в минимальном количестве патологических сосудов мальформации, имеющих рецепторы к VEGF, позволяет запустить механизм патологического неоангиогенеза с образованием нового фрагмента АВМ, который в течение нескольких ближайших месяцев после операции будет вновь контрастироваться при ангиографии и представлять угрозу внутричерепного кровоизлияния. Таким образом, отсутствие нормализации VEGF через сутки после операции является критерием нерадикального выключения АВМ и свидетельствует о потенции к росту и рецидивированию АВМ.
Использование в заявленном изобретении в качестве критерия оценки биохимического маркера VEGF, контролирующего неоангиогенез - рост новообразованных сосудов, позволяет повысить чувствительность и достоверность оценки радикальности выключения из кровотока АВМ.
Способ осуществляют, например, следующим образом.
Определение уровня VEGF пациенту проводят перед оперативным лечением (в день операции) и в динамике через сутки после проведения эндоваскулярного вмешательства. Кровь забирают из вены натощак в вакуумную пробирку с активатором свертывания. Определение концентрации VEGF в сыворотке крови проводят на иммуноферментном анализаторе. При снижении уровня VEGF через сутки после операции до значений, полученных у здоровых людей, выключение АВМ из кровотока оценивают как радикальное, а при отсутствии снижения- как нерадикальное.
Заявленный способ подтверждается клиническими примерами.
Пример 1. Пациент Л., 21 года, с диагнозом Артериовенозная мальформация теменной и затылочной долей, смешанный тип течения (геморрагический и эпилептический). Выполнена многоэтапная эмболизация (6 этапов) АВМ неадгезивной композицией с 2011 по 2018 г. Перед первой операцией частичной эмболизации АВМ в 2011 г уровень VEGF в сыворотке крови до операции составил 486,8 пг/мл, через сутки после операции - 495,2 пг/мл. В 2018 г выполнено тотальное выключение АВМ неадгезивной композицией (6 этап), подтвержденное данными послеоперационной контрольной ангиографии. Уровень VEGF в сыворотке крови до операции составил 649,5 пг/мл, через сутки после операции - 304,1 пг/мл, то есть, достигли параметров референсных значений, принятых за нормальные (271,2±41,1 пг/мл). Таким образом, данные ангиографии полностью совпали с данными биохимического исследования. Через полгода после операции выполнена контрольная ангиография, подтвердившая тотальное выключение АВМ из кровотока.
Пример 2. Пациент Д., с диагнозом Артериовенозная мальформация левой лобной доли, эпилептический тип течения. Выполнена многоэтапная эмболизация (5 этапов) АВМ неадгезивной композицией с 2010 по 2016 г. Перед первой операцией частичной эмболизации АВМ в 2010 г уровень VEGF в сыворотке крови до операции составил 367,1 пг/мл, через сутки после операции - 389,6 пг/мл. В 2015 г выполнен 4 этап выключения АВМ неадгезивной композицией, по данными послеоперационной контрольной ангиографии, расцененный как тотальное выключение. Уровень VEGF в сыворотке крови до операции составил 497,6 пг/мл, через сутки после операции - 786,5 пг/мл, то есть, вырос почти в полтора раза выше дооперационных значений. Таким образом, данные ангиографии не совпали с данными биохимического исследования. Через 8 месяцев после операции выполнена ангиография, подтвердившая появление заполнения АВМ из бассейна наружной сонной артерии, выполнен еще один этап эмболизации АВМ неадгезивной композицией через вновь выявленный афферент, в результате которого АВМ тотально выключена из кровотока по данным ангиографического исследования всех сосудистых бассейнов. Уровень VEGF в сыворотке крови до операции составил 774,2 пг/мл, через сутки после операции - 285,9 пг/мл, то есть, достиг параметров нормальных значений (271,2±41,1 пг/мл). Таким образом, данные послеоперационной ангиографии полностью совпали с данными биохимического исследования. Через полгода после операции выполнена контрольная ангиография, подтвердившая тотальное выключение АВМ из кровотока.
Использование заявленного способа позволяет повысить чувствительность и достоверность оценки радикальности выключения из кровотока АВМ.