ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ PIM
TRIAZOLOPYRINE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS PIM

Уровень техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, к способу получения этих соединений и применению этих соединений в терапии. Более конкретно, оно относится к некоторым триазолопиридиновым соединениям, применимым при лечении и предупреждении заболеваний, которые можно лечить ингибитором киназы PIM, включая заболевания, опосредованные киназами PIM. Было обнаружено, что определенные соединения настоящего изобретения являются ингибиторами PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3.
Протеинкиназы составляют семейство структурно родственных ферментов, ответственных за контроль широкого ряда клеточных процессов.
Подсемейство киназы PIM состоит из трех отдельных изоформ серин/треонин протеинкиназы (PIM-1, -2 и -3), принадлежащих к кальмодулин-зависимой протеинкиназа-подобной (САМК) группе. PIM-2 и PIM-3 являются на 58% и 69%, соответственно, идентичными по отношению к PIM-1 на аминокислотном уровне.
Сверхэкспрессия PIM-1 была описана при различных лимфомах и острых лейкозах человека (Amson, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86: 8857-8861). Было показано, что PIM-1 обладает синергетическим действием с c-Myc для стимуляции лимфомагенеза (Breuer М., et al., Nature, 1989, 340; 61-63) и играет важную роль в цитокиновом сигналинге при развитии T-клеток (Schmidt, Т., et al., EMBOJ, 1998, 17: 5349-5359). Кроме того, существуют данные, что PIM-1 сверхэкспрессируется при неоплазии предстательной железы и раке простаты человека (Valdman, A. et al., The Prostate, 2004, 60: 367-371; Cibull, T.L. et al., J. Clin. Pathol., 2006, 59: 285-288) и может служить в качестве полезного биомаркера при идентификации рака предстательной железы (Dhanasekaran, S.M. et al., Nature, 2001, 412(13): 822-826). Было показано, что PIM-1 является решающим для IL-6-опосредованной пролиферации гемопоэтических клеток (Hirano, Т., et al., Oncogene 2000, 19: 2548-2556), а также для STAT3-опосредованного прогрессирования клеточного цикла (Shirogane, Т., et al., Immunity 1999, 11: 709).
Недавно было открыто, что PIM-1 повышающе регулируется действием Flt-3 и может играть важную роль в Flt-3-опосредованном выживании клеток (Kim, К.Т. et al Neoplasia, 2005, 105(4): 1759-1767). Поскольку сам Flt-3 участвует в лейкозах, таких как острый миелобластный лейкоз (AML), то дополнительный нокдаун PIM-1 может быть полезным подходом к лечению лейкозов, стимулируемых Flt-3 или различными мутациями. Соответственно, ингибиторы PIM-1 могут быть полезными в качестве терапевтических средств для лечения различных видов рака, таких как гематологические виды рака.
PIM-2 является высоко консервативной серин/треонинкиназой, участвующей в клеточной пролиферации и предупреждении апоптоза (Baytel et al., Biochim. Biophys. Acta Gene Struct. Expr. 1442: 274 (1998)). PIM-2 повышающе регулируется при остром миелобластном лейкозе (AML), хроническом лимфоцитарном лейкозе (CLL) и возможно при раке предстательной железы.
PIM-3 является протоонкогеном, идентифицированным при раке поджелудочной железы, печени и ободочной кишки, и является апоптотическим регулятором (Popivanova, В., et al., Cancer Sci., 98(3): 321 (2007)).
На основании прямого участия киназ PIM в широком ряде раковых заболеваний в результате активации STAT3/5 предполагается, что ингибирование киназ PIM приведет к замедлению пролиферации и выживания многих типов раковых клеток. В дальнейшем можно ожидать, что это обеспечит терапевтическую пользу для онкологических пациентов с различными видами рака (как в ситуациях с солидными опухолями, так и с гематологическими образованиями), а также с другими состояниями, которые опосредуются сигналингом киназы PIM.
Помимо злокачественных клеток, подробно рассмотренных выше, киназы PIM экспрессируются также в гемопоэтически образованных клеточных линиях и в гемопоэтически образованных эмбриональных клетках, включая клетки иммунной системы, такие как B-клетки, T-клетки, моноциты, макрофаги, эозинофилы, базофилы и дендритные клетки. Экспрессия киназ PIM может инициироваться, например, цитокинами, которые используют сигналинг Jak/Stat, такими как IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-15, GM-CSF, IFNα, IFNγ, эритропоэтин, тромбопоэтин и пролактин, и от этих цитокинов зависит образование, дифференцировка, сохранение и активация гемопоэтически образованных клеток. Более того, было показано, что белки PIM необходимы для эффективной пролиферации периферических T-клеток, опосредованной T-клеточным рецептором и сигналингом IL-2 (Mikkers, et al., Mol. Cell Biol., 2004, 6104). Хотя еще не до конца установлен точный механизм действия киназ PIM в иммунологических ситуациях, было описано, что они фосфорилируют ряд субстратов, участвующих в клеточной пролиферации, дифференцировке и выживании (Bullock et al., J. Biol. Chem., 2005 280: 41675; Chen et al., PNAS 2002 99: 2175; Dautry et al. J. Biol. Chem. 1998 263: 17615).
Хронические и острые воспалительные и аутоиммунные заболевания связаны с чрезмерной выработкой провоспалительных цитокинов и активацией иммунных клеток против собственных тканей организма. Однако существующие способы лечения не обеспечивают надлежащее лечение многих из этих заболеваний, и/или эти способы лечения обладают существенными побочными эффектами/рисками.
Конкретным примером аутоиммунного заболевания является рассеянный склероз (PC). Рассеянный склероз является прогрессирующим воспалительным аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), при котором иммунная система создает ответные реакции против компонентов ЦНС. Результирующее повреждение аксонов и нервов приводит к прогрессирующему неврологическому дефициту и значительной нетрудоспособности. Рассеянным склерозом страдает более 2,5 миллионов человек во всем мире (www.nationalmssociety.org); однако многие существующие способы лечения являются лишь среднеэффективными и имеют неоднозначные факторы риска.
Следовательно, сохраняется необходимость в соединениях и способах лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
В Международной заявке на патент, номер публикации WO 2004/058769, описаны, помимо прочего, некоторые 3-арил- и 3-N-ариламино-замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазины, которые предположительно ингибируют несколько протеинкиназ, включая PIM-1.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридиновые соединения, содержащие группу хинолинила в 3-положении триазолопиридинового кольца, являются ингибиторами киназ PIM, в частности, киназ PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3, которые применимы для лечения заболеваний, таких как раковые и воспалительные заболевания.
В одном аспекте настоящего изобретения более конкретно представлены соединения Формулы I:
1
2
3
4
10
и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R, R, R, R и R являются такими, как описано в настоящем документе.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения Формулы I, имеющие Формулу IA:
1
2
3
4
и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R, R, R и R являются такими, как описано в настоящем документе.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы предупреждения или лечения заболевания или расстройства, которое модулируется действием PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения настоящего изобретения или его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких заболеваний и расстройств включают, не ограничиваясь перечисленным, заболевания и расстройства, связанные с иммунными клетками, такие как воспалительные и аутоиммунные заболевания.
В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения в терапии.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения при лечении заболеваний, связанных с иммунными клетками. В одном варианте воплощения настоящего изобретения заболевание, связанное с иммунными клетками, является воспалительным заболеванием. В одном варианте воплощения изобретения заболевание, связанное с иммунными клетками, является аутоиммунным заболеванием.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения при лечении рака.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственных средств для лечения заболеваний и расстройств, связанных с иммунными клетками, таких как воспалительные и аутоиммунные заболевания.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственных средств для лечения рака.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены промежуточные соединения для получения соединений Формулы I.
Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
В настоящем документе представлены соединения и их фармацевтические композиции, потенциально применимые при лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, которые модулируются действием PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3.
В одном варианте воплощения изобретения представлены соединения Формулы I, имеющие формулу:
и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где:
1
a
b
c
d
2
2
2
R является H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом, дифтор(1-6C)алкилом, трифтор(1-6C)алкилом, гидрокси(1-6C)алкилом, циано(1-6C)алкилом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом (необязательно замещенным гидрокси), ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкилом, (1-6C)алкокси, фтор(1-6C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гидрокси(2-6C)алкокси, циано(1-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, ди(1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6C циклоалкил)метокси, оксетанилметокси (необязательно замещенным метилом), (1-6C алкил)сульфанилом, -C(=O)NRR, -CHC(=O)NRR или (3-6C)циклоалкилом, необязательно замещенным -CHOH или -CHO(1-4C алкил);
a
b
c
d
R, R, R и R независимо выбраны из H и (1-4C)алкила;
2
1
e
f
e
f
2
2
R является H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом, дифтор(1-6C)алкилом, трифтор(1-6C)алкилом, гидрокси(1-6C)алкилом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом, (1-6C)алкокси (необязательно замещенным (1-6C алкил)C(=O)O-, амино(1-6C алкил)C(=O)O- или фенил(C=O)O-), фтор(1-6C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гидрокси(2-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6C циклоалкил)метокси, (3-6C)циклоалкокси (необязательно замещенным OH), оксетанилметокси (необязательно замещенным метилом), тетрагидропиранилокси, (1-6C алкил)сульфанилом, гидрокси(2-6C алкил)сульфанилом, (1-3C алкилсульфанил)(2-6C)алкокси, -COOH, hetAr, -C(=O)NRR, -NRC(=O)R, оксетанилом или циклопропилом, необязательно замещенным -CHOH или -CHO(1-6C алкил);
1
2
или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из O и N, причем указанное кольцо необязательно замещено (1-4C)алкилом;
1
hetAr является 5-6-членным гетероариловым кольцом, имеющим один или два кольцевых атома азота и необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из (1-6C)алкила;
e
f
R и R независимо являются H, (1-6C)алкилом или циклопропилом, необязательно замещенным (1-4C)алкилом;
3
R является H, галогеном или (1-6C)алкилом;
4
R является
;
5
3
2
2
R является CF, CHF, CHF, метилом или этилом;
5a
R является H или метилом;
5
5a
или R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропиловое кольцо;
6
2
2
R является H, NH, OH, (1-6C алкил)NH-, фтор(1-6C алкил)NH-, гидрокси(1-6С алкил)NH-, (3-6С циклоалкил)CHNH-, (1-6С алкил)C(=O)NH-, (1-6С алкил)OC(=O)NH-(необязательно замещенным 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом) или амино(1-6C)алкилом-;
7
R является H, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом или гидрокси(1-6C)алкилом;
6
7
или R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный спироциклический гетероцикл, имеющий кольцевой атом азота;
8
R является H, галогеном, ОН или (1-6C)алкокси, или
6
8
2
R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропиловое кольцо, необязательно замещенное NH;
9
R является H, или
6
9
2
R и R вместе образуют промежуточную группу, имеющую формулу -CHNH-, которая связывает атомы углерода, к которым они присоединены; и
10
R является H или галогеном.
В одном варианте воплощения изобретения соединения Формулы I включают соединения, имеющие Формулу IA:
и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где:
1
a
b
c
d
2
2
2
R является H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом, дифтор(1-6C)алкилом, трифтор(1-6C)алкилом, гидрокси(1-6C)алкилом, циано(1-6C)алкилом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом (необязательно замещенным гидрокси), ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкилом, (1-6C)алкокси, фтор(1-6C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гидрокси(2-6C)алкокси, циано(1-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, ди(1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6C циклоалкил)метокси, оксетанилметокси (необязательно замещенным метилом), (1-6C алкил)сульфанилом, -C(=O)NRR, -CHC(=O)NRR или (3-6C)циклоалкилом, необязательно замещенным -СНОН или -CHO(1-4C алкил);
a
b
c
d
R, R, R и R независимо выбраны из H и (1-4C)алкила;
2
1
e
f
e
f
2
2
R является H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом, дифтор(1-6C)алкилом, трифтор(1-6C)алкилом, гидрокси(1-6C)алкилом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом, (1-6C)алкокси (необязательно замещенным (1-6C алкил)C(=O)O- или амино(1-6С алкил)C(=O)O-), фтор(1-6C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гидрокси(2-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6С циклоалкил)метокси, оксетанилметокси (необязательно замещенным метилом), тетрагидропиранилокси, (1-6С алкил)сульфанилом, гидрокси(2-6С алкил)сульфанилом, (1-3C алкилсульфанил)(2-6С)алкокси, -COOH, hetAr, -C(=O)NRR, -NRC(=O)R или циклопропилом, необязательно замещенным -CHOH или -CHO(1-6C алкил);
1
2
или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из O и N, причем указанное кольцо необязательно замещено (1-4C)алкилом;
1
hetAr является 5-6-членным гетероариловым кольцом, имеющим один или два кольцевых атома азота, и необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из (1-6C)алкила;
e
f
R и R независимо являются Н, (1-6C)алкилом или циклопропилом, необязательно замещенным (1-4C)алкилом;
3
R является Н, галогеном или (1-6C)алкилом;
4
R является
;
5
3
2
2
R является CF, CHF, CHF, метилом или этилом;
5a
R является H или метилом;
5
5a
или R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропиловое кольцо;
6
2
2
R является Н, NH, OH, (1-6С алкил)NH-, фтор(1-6С алкил)NH-, гидрокси(1-6С алкил)NH-, (3-6С циклоалкил)CHNH-, (1-6С алкил)C(=O)NH-, (1-6С алкил)OC(=O)NH- или амино(1-6C)алкил-;
7
R является Н, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом или гидрокси(1-6C)алкилом;
6
7
или R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный спироциклический гетероцикл, имеющий кольцевой атом азота;
8
R является Н, галогеном, ОН или (1-6C)алкокси, или
6
8
2
R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропиловое кольцо, необязательно замещенное NH; и
9
R является H, или
6
9
2
R и R вместе образуют промежуточную группу, имеющую формулу -CHNH-, которая связывает эти атомы углерода, к которым они присоединены.
Термины «(1-6C)алкил», «(1-4C)алкил» и «(1-3C)алкил», используемые в настоящем документе, относятся к насыщенным линейным или разветвленным одновалентным углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести углеродных атомов, от одного до четырех углеродных атомов и от одного до трех углеродных атомов, соответственно. Примеры включают, среди прочего, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметилпропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил и 3,3-диметил-2-бутил.
Термины «фтор(1-6C)алкил», «гидрокси(1-6C)алкил», «циано(1-6C)алкил», «амино(1-6C)алкил» и «(1-3C алкокси)(1-6C)алкил», используемые в настоящем документе, относятся к (1-6С)алкиловой группе, описанной в настоящем документе, в которой один из атомов водорода заменен фтором или гидрокси, циано (N≡C-), амино или (1-3C)алкокси-группой, соответственно.
Термин «дифтор(1-6C)алкил», используемый в настоящем документе, относится к (1-6C)алкиловой группе, описанной в настоящем документе, в которой два из атомов водорода заменены фтором.
Термин «трифтор(1-6C)алкил», используемый в настоящем документе, относится к (1-6C)алкиловой группе, описанной в настоящем документе, в которой три из атомов водорода заменены фтором.
Термин «ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкил», используемый в настоящем документе, относится к (1-6C)алкиловой группе, описанной в настоящем документе, в которой два из атомов водорода в алкиловой части заменены (1-3C)алкокси-группами.
Термины «(1-6C)алкокси» и «(1-4C)алкокси», и «(2-6C)алкокси», используемые в настоящем документе, относятся к насыщенным линейным или разветвленным одновалентным алкил-эфирным радикалам, содержащим от одного до шести углеродных атомов, от одного до четырех углеродных атомов или от двух до шести углеродных атомов, соответственно, где термин «алкил» является таким, как описано выше, а радикал расположен у атома кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси.
Термины «фтор(1-6C)алкокси», «дифтор(1-6C)алкокси» и трифтор(1-6С)алкокси», используемые в настоящем документе, относятся к (1-6С)алкокси-группам, описанным в настоящем документе, в которых один, два или три из атомов водорода алкокси-группы, соответственно, заменены фтором.
Термины «гидрокси(2-6C)алкокси», «циано(1-6C)алкокси» и «(1-3C алкокси)(2-6С)алкокси», используемые в настоящем документе, относятся к (2-6С)алкокси-группам и (1-6С)алкокси-группам, описанным в настоящем документе, в которых один из атомов водорода алкокси-группы заменен гидрокси, циано (N≡C-) или (1-3C)алкокси-группой, соответственно.
Термин «(3-6C)циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к циклопропиловому, циклобутиловому, циклопентиловому или циклогексиловому кольцу.
Термин «(3-6С циклоалкил)метокси», используемый в настоящем документе, относится к метокси-радикалу, в котором один из атомов водорода заменен (3-6С циклоалкил) группой, описанной в настоящем документе.
3
2
2
3
2
8
Термины «(1-6С алкил)сульфанил», «(1-4С алкил)сульфанил» и (1-3C алкил)сульфанил, используемые в настоящем документе, относятся к (1-6С алкил)S-, (1-4С алкил)S- или (1-3C алкил)S-группе, соответственно, в которой радикал находится у атома серы, а (1-6С алкил) часть является такой, как описано выше. Примеры включают метилсульфанил (CHS-), этилсульфанил (CHCHS-) и изопропилсульфанил ((CH)СН-).
Термины «(1-3C алкилсульфанил)(2-6C)алкокси» и «(1-3C алкил сульфанил)(2-4C)алкокси», используемые в настоящем документе, относятся к (2-6C)алкокси-группе или (2-4С)алкокси-группе, соответственно, описанным в настоящем документе, в которых атом углерода алкокси-группы замещен (1-3C алкил)сульфаниловой группой, описанной в настоящем документе.
Термин «гидрокси(2-6С алкил)сульфанил», используемый в настоящем документе, относится к (2-6С алкил)сульфаниловой группе, описанной в настоящем документе, в которой один из атомов водорода заменен гидрокси.
Термин «оксетанилметокси», используемый в настоящем документе, относится к метокси-радикалу, в котором один из атомов водорода заменен оксетаниловой группой.
Термин «галоген», используемый в настоящем документе, обозначает F, Cl, Br или I.
Если для описания заместителя используются слова, то описанный справа компонент заместителя является компонентом, имеющим свободную валентность. Например, циклопропилметокси относится к метокси-радикалу, в котором радикал находится у атома кислорода, а атом углерода метокси-радикала замещен циклопропиловой группой, как показано ниже:
.
1
В одном варианте воплощения настоящего изобретения R является Н.
1
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является галогеном. В одном варианте воплощения изобретения R выбран из F и Cl. В одном варианте воплощения изобретения R является F. В одном варианте воплощения изобретения R является Cl.
1
В одном варианте воплощения изобретения R является CN.
1
В одном варианте воплощения изобретения R является OH.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R выбран из метила, этила, изопропила и трет-бутила.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является фторметилом.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является дифтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является дифтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является дифторметилом.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является трифтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является трифтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является трифторметилом.
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является гидрокси(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является 4-гидрокси-2-метилбут-2-илом, 2-гидроксипроп-2-илом и 3-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, которые могут быть представлены структурами:
соответственно.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является циано(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является циано(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является 2-цианопроп-2-илом, который может быть представлен структурой:
.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом, необязательно замещенным гидрокси. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-3C алкокси)(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является 2-метоксиэтилом, 1-метил-3-метоксипроп-2-илом или метоксиметилом, которые могут быть представлены структурами:
.
1
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является ди(1-3C алкокси)(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4C)алкилом, замещенным двумя метокси-группами. В одном варианте воплощения изобретения R является 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-илом, который может быть представлен структурой:
.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является метокси, этокси или изопропокси.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является фторметокси.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является дифтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является дифтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является дифторметокси.
1
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является трифтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является трифтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси. В одном варианте воплощения изобретения R является трифторметокси.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является гидрокси(2-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является гидрокси(2-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксиизопропокси, 2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси или 3-гидроксипропокси, которые могут быть представлены структурами:
соответственно.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является циано(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является циано(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является цианометокси, который может быть представлен структурой:
.
1
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-3C алкокси)(2-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является (2-4C)алкокси, замещенным метокси. В одном варианте воплощения изобретения R является 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2-метоксипропокси или 2-метил-3-метоксипропокси, которые могут быть представлены структурами:
соответственно.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является ди(1-3C алкокси)(2-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является ди(1-3C алкокси)(2-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является 1,3-диметоксипропан-2-илокси, который может быть представлен структурой:
.
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является (3-6С циклоалкил)метокси. В одном варианте воплощения изобретения R является циклопропилметокси, который может быть представлен структурой:
.
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является оксетанилметокси, необязательно замещенным метилом. В одном варианте воплощения изобретения R является (3-метилоксетан-3-ил)метокси, который может быть представлен структурой:
.
1
1
1
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6С алкил)сульфанилом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил)сульфанилом. В одном варианте воплощения изобретения R является этилсульфанилом, который может быть представлен структурой:
.
1
a
b
a
a
a
b
b
b
b
1
3
2
В одном варианте воплощения изобретения R является C(=O)NRR. В одном варианте воплощения изобретения R является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является метилом или изопропилом. В одном варианте воплощения изобретения R является -C(=O)NHCH(CH).
1
c
d
c
c
c
c
d
d
d
d
1
2
2
2
3
2
3
2
В одном варианте воплощения изобретения R является CHC(=O)NRR. В одном варианте воплощения изобретения R является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является метилом. В одном варианте воплощения изобретения R является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является метилом, этилом или изопропилом. В одном варианте воплощения изобретения R является -CH(C=O)NHCHCH или -CH(C=O)N(CH).
1
1
1
1
2
2
2
2
3
2
2
3
В одном варианте воплощения изобретения R является (3-6C)циклоалкилом, необязательно замещенным -CHOH или -CHO(1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является (3-6C)циклоалкилом, необязательно замещенным -CHOH или -CHOCH. В одном варианте воплощения изобретения R является циклопропилом, необязательно замещенным -CHOH или -CHOCH. В одном варианте воплощения изобретения R является циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом или (метоксиметил)циклопропилом, которые могут быть представлены структурами:
.
1
3
2
2
2
3
2
3
2
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, F, Cl, CN, OH, метила, этила, изопропила, трет-бутила, трифторметила, 4-гидрокси-2-метилбут-2-ила, 2-гидрокспроп-2-ила, 3-гидрокси-2-метилпроп-2-ила, 2-цианопроп-2-ила, 2-метоксиэтила, 1-метил-3-метоксипроп-2-ила, метоксиметила, 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-ила, метокси, этокси, изопропокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксиизопропокси, 2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси, 3-гидроксипропокси, цианометокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2-метоксипропокси, 2-метил-3-метоксипропокси, 1,3-диметоксипропан-2-илокси, циклопропилметокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси, этилсульфанила, -C(=O)NHCH(CH), -CH(C=O)NHCHCH, -CH(C=O)N(CH), циклопропила, гидроксиметилциклопропила и (метоксиметил)циклопропила.
1
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, (1-6C)алкила, (3-6С)циклоалкила, необязательно замещенного -CHOH или -CHO(1-4С алкил), (1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, гидрокси(2-6С)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6С)алкокси и (3-6C)циклоалкилметокси.
1
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси, трифторметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксипропокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-этоксиэтокси, 1,3-диметоксипропан-2-илокси и циклопропилметокси.
1
a
b
c
d
2
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из галогена, CN, OH, фтор(1-6C)алкила, дифтор(1-6C)алкила, трифтор(1-6C)алкила, гидрокси(1-6C)алкила, циано(1-6C)алкила, ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкила, фтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, ди(1-3C алкокси)(2-6С)алкокси, оксетанилметокси (необязательно замещенного метилом), (1-6С алкил)сульфанила, -C(=O)NRR и -CHC(=O)NRR.
2
В одном варианте воплощения настоящего изобретения R является H.
2
2
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является галогеном. В одном варианте воплощения изобретения R выбран из F, Br и Cl. В одном варианте воплощения изобретения R является F. В одном варианте воплощения изобретения R является Br. В одном варианте воплощения изобретения R является Cl.
2
В одном варианте воплощения изобретения R является CN.
2
В одном варианте воплощения изобретения R является OH.
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является метилом.
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является фторметилом.
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является дифтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является дифтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является дифторметилом.
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является трифтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является трифтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является трифторметилом.
2
2
2
В одном 2 варианте воплощения изобретения R является гидрокси(1-6C)алкилом. В одном 2 варианте воплощения изобретения R является гидрокси(1-4C)алкилом. В одном 2 варианте воплощения изобретения R является 2-гидроксиэтилом или 2-гидрокси-2-метилпропилом.
2
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-3C алкокси)(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4C)алкилом, замещенным метокси. В одном варианте воплощения изобретения R является 2-метоксиэтилом.
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6C)алкокси, необязательно замещенным (1-6С алкил)C(=O)O-, амино(1-6С алкил)C(=O)O- или фенил(C=O)O-. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6C)алкокси, необязательно замещенным (1-6С алкил)C(=O)O- или амино(1-6С алкил)C(=O)O-. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С)алкокси, необязательно замещенным(1-6С алкил)C(=O)O-, амино(1-6С алкил)C(=O)O- или фенил(C=O)O-. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4C)алкокси, необязательно замещенным (1-6С алкил)C(=O)O- или амино(1-6С алкил)С(=O)O-. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С)алкокси, необязательно замещенным СНС(=O)O-, (СН)СНС(=O)O-, (СНСН)СНС(=O)O-, (СНСН)С(СН)С(=O)O-, NHCH[CH(CH)]C(=O)O- или фенил(С=O)O. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С)алкокси, необязательно замещенным СНС(=O)O-, (СН)СНС(=O)O-, (СНСН)СНС(=O)O-, (СНСН)С(СН)С(=O)O- или NHCH[CH(CH)]C(=O)O-. В одном варианте воплощения изобретения R является метокси, этокси, изопропокси, СНС(=O)OCHCHO-, (СН)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)C(СН)С(=O)OCHCHO- или NHCH[CH(CH)]C(=O)OCHCHO-.
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является фторметокси.
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является дифтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является дифтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является дифторметокси.
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является трифтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является трифтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является гидрокси(2-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является гидрокси(2-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является 2-гидроксиэтокси.
2
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-3C алкокси)(2-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является (2-4C)алкокси, замещенным метокси. В одном варианте воплощения изобретения R является 2-метоксиэтокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси или 2-этоксиэтокси, которые могут быть представлены структурами:
соответственно.
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является (3-6С циклоалкил)метокси. В одном варианте воплощения изобретения R является циклопропилметокси, который может быть представлен структурой:
.
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является оксетанилметокси, необязательно замещенным метилом. В одном варианте воплощения изобретения R является (3-метилоксетан-3-ил)метокси, который может быть представлен структурой:
.
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является (3-6C)циклоалкокси (необязательно замещенным OH). В одном варианте воплощения изобретения R является циклопентокси, необязательно замещенным OH. В одном варианте воплощения изобретения R является 2-гидроксициклопентокси.
2
В одном варианте воплощения изобретения R является тетрагидропиранилокси, который может быть представлен структурой:
.
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6С алкил)сульфанилом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил)сульфанилом. В одном варианте воплощения изобретения R является этилсульфанилом или изопропилсульфанилом, которые могут быть представлены структурами:
.
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является гидрокси(2-6С алкил)сульфанилом. В одном варианте воплощения изобретения R является гидрокси(2-4С алкил)сульфанилом. В одном варианте воплощения изобретения R является 2-гидроксиэтилсульфанилом, который может быть представлен структурой:
.
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-3C алкил сульфанил)(2-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-3C алкилсульфанил)(2-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является 2-(метилсульфанил)этокси, который может быть представлен структурой:
.
2
В одном варианте воплощения изобретения R является -COOH.
2
1
1
1
2
1
В одном варианте воплощения изобретения R является hetAr. В одном варианте воплощения изобретения hetAr является пиразолилом или пиридинилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из (1-6C)алкила. В одном варианте воплощения изобретения hetAr является пиразолилом или пиридинилом, необязательно замещенным одной или несколькими метиловыми группами. Примеры R, представленного hetAr, включают 1,3-диметил-пиразол-4-ил, 1,5-диметил-пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-метилпиразол-1-ил и пирид-3-ил, которые могут быть представлены структурами:
.
2
e
f
e
e
e
e
f
f
f
f
f
2
2
e
f
В одном варианте воплощения изобретения R является -C(=O)NRR. В одном варианте воплощения изобретения R является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является метилом. В одном варианте воплощения изобретения R является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является метилом, этилом или 2-метилбутилом. В одном варианте воплощения изобретения R является циклопропилом, необязательно замещенным (1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является циклопропилом, необязательно замещенным метилом. В одном варианте воплощения изобретения примеры R, представленного -C(=O)NRR, включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, изопентилкарбамоил, 1-метилциклопропилкарбамоил и диметилкарбамоил, которые могут быть представлены структурами:
.
2
e
f
e
e
e
e
f
f
f
f
2
e
f
3
2
3
3
В одном варианте воплощения изобретения R является -NRC(=O)R. В одном варианте воплощения изобретения R является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6C алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4C алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является метилом. В одном варианте воплощения изобретения R является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6C алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является метилом, этилом, пропилом, изопропилом или трет-бутилом. В одном варианте воплощения изобретения примеры R, представленного -NRC(=O)R, включают -NHC(=O)NHCH(CH) и -NHC(=O)NHC(CH), которые могут быть представлены структурами:
соответственно.
2
В одном варианте воплощения изобретения R является оксетанилом.
2
2
2
2
2
2
2
3
В одном варианте воплощения изобретения R является циклопропилом, необязательно замещенным CHOH или -CHO(1-6C алкил). В одном варианте воплощения изобретения R является циклопропилом, необязательно замещенным CHOH или CHOCH. В одном варианте воплощения изобретения R выбран из циклопропила, гидроксиметилциклопропила и метоксиметилциклопропила, которые могут быть представлены структурами:
.
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметила, 2-гидроксиэтила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-метоксиэтила, метокси, этокси, изопропокси, СНС(=O)OCHCHO-, (СН)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)C(СН)С(=O)OCHCHO-, NHCH[CH(CH)]C(=O)OCHCHO-, фенил(C=O)O-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-этоксиэтокси, циклопропилметокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси, 2-гидроксициклопентокси, тетрагидропиранилокси, этилсульфанила, изопропилсульфанила, 2-гидроксиэтилсульфанила, 2-(метилсульфанил)этокси, -COOH, 1,3-диметил-пиразол-4-ила, 1,5-диметил-пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 1,3-диметилпиразол-5-ила, 4-метилпиразол-1-ила, пирид-3-ила, метилкарбамоила, этилкарбамоила, изопропилкарбамоила, трет-бутилкарбамоила, изопентилкарбамоила, 1-метилциклопропилкарбамоила, диметилкарбамоила, -NH(C(=O)CH(CH), -NHC(=O)NHC(CH), оксетанила, циклопропила, гидроксиметилциклопропила и метоксиметил-циклопропила.
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметила, 2-гидроксиэтила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-метоксиэтила, метокси, этокси, изопропокси, СНС(=O)OCHCHO-, (СН)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)C(СН)С(=O)OCHCHO-, NHCH[CH(CH)]C(=O)OCHCHO-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-этоксиэтокси, циклопропилметокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси, тетрагидропиранилокси, этилсульфанила, изопропилсульфанила, 2-гидроксиэтилсульфанила, 2-(метилсульфанил)этокси, -COOH, 1,3-диметил-пиразол-4-ила, 1,5-диметил-пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 1,3-диметилпиразол-5-ила, 4-метилпиразол-1-ила, пирид-3-ила, метилкарбамоила, этилкарбамоила, изопропилкарбамоила, трет-бутилкарбамоила, изопентилкарбамоила, 1-метилциклопропилкарбамоила, диметилкарбамоила, NH(C(=O)CH(CH), -NHC(=O)NHC(CH), циклопропила, гидроксиметилциклопропила и метоксиметил-циклопропила.
2
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, (1-3C алкокси)(1-6C)алкила, гидрокси(2-6C)алкокси и (1-6C)алкокси, который необязательно замещен (1-6С алкил)C(=O)O- или амино(1-6С алкил)C(=O)O-.
2
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-этоксиэтокси и 2-гидроксиэтокси.
2
1
e
f
e
f
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из галогена, CN, OH, (1-6C)алкила, фтор(1-6C)алкила, дифтор(1-6C)алкила, трифтор(1-6C)алкила, гидрокси(1-6C)алкила, фтор(1-6C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6С циклоалкил)метокси, оксетанилметокси (необязательно замещенного метилом), тетрагидропиранилокси, (1-6С алкил)сульфанила, гидрокси(2-6С алкил)сульфанила, (1-3C алкилсульфанил)(2-6С)алкокси, -COOH, hetAr, -C(=O)NRR, -NRC(=O)R и циклопропила, необязательно замещенного -CHOH или -CHO(1-6C алкил).
1
2
1
2
1
2
В одном варианте воплощения изобретения R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из O и N, причем указанное кольцо необязательно замещено (1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой атом кислорода и необязательно замещенное (1-4C)алкилом, таким как метил. Конкретный пример кольца, образованного R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, включает структуру:
.
3
В одном варианте воплощения настоящего изобретения R является H.
3
3
В одном варианте воплощения изобретения R является галогеном. В одном варианте воплощения изобретения R является F.
3
3
3
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является метилом.
3
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, F и метила.
3
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H и F.
1
2
3
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является Н; R является H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметилом, 2-гидроксиэтилом, 2-гидрокси-2-метилпропилом, 2-метоксиэтилом, метокси, этокси, изопропокси, CHC(=O)OCHCHO-, (CH)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)C(СН)С(=O)OCHCHO-, NHCH[CH(CH)]C(=O)OCHCHO-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-этоксиэтокси, циклопропилметокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси, тетрагидропиранилокси, этилсульфанилом, изопропилсульфанилом, 2-гидроксиэтилсульфанилом, 2-(метилсульфанил)этокси, -СООН, 1,3-диметил-пиразол-4-илом, 1,5-диметил-пиразол-4-илом, 1-метилпиразол-4-илом, 1,3-диметилпиразол-5-илом, 4-метилпиразол-1-илом, пирид-3-илом, метилкарбамоилом, этилкарбамоилом, изопропилкарбамоилом, трет-бутилкарбамоилом, изопентилкарбамоилом, 1-метилциклопропилкарбамоилом, диметилкарбамоилом, циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом или метоксиметилциклопропилом; и R является H, F или метилом.
2
1
3
3
2
2
2
3
2
3
2
В одном варианте воплощения изобретения R является H; R является H, F, Cl, CN, OH, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, трифторметилом, 4-гидрокси-2-метилбут-2-илом, 2-гидрокспроп-2-илом, 3-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, 2-цианопроп-2-илом, 2-метоксиэтилом, 1-метил-3-метоксипроп-2-илом, метоксиметилом, 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-илом, метокси, этокси, изопропокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксиизопропокси, 2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси, 3-гидроксипропокси, цианометокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2-метоксипропокси, 2-метил-3-метоксипропокси, 1,3-диметоксипропан-2-илокси, циклопропилметокси, (3-метил оксетан-3-ил)метокси, этилсульфанилом, -C(=O)NHCH(CH), -CH(C=O)NHCHCH, -CH(C=O)N(CH), циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом и (метоксиметил)циклопропилом; и R является H, F или метилом.
3
1
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является H; R является H, F, Cl, CN, OH, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, трифторметилом, 4-гидрокси-2-метилбут-2-илом, 2-гидроксипроп-2-илом, 3-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, 2-цианопроп-2-илом, 2-метоксиэтилом, 1-метил-3-метоксипроп-2-илом, метоксиметилом, 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-илом, метокси, этокси, изопропокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксиизопропокси, 2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси, 3-гидроксипропокси, цианометокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2-метоксипропокси, 2-метил-3-метоксипропокси, 1,3-диметоксипропан-2-илокси, циклопропилметокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси, этилсульфанилом, -C(=O)NHCH(CH), -CH(C=O)NHCHCH, -CH(C=O)N(CH), циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом и (метоксиметил)циклопропилом, и R является H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметилом, 2-гидроксиэтилом, 2-гидрокси-2-метилпропилом, 2-метоксиэтилом, метокси, этокси, изопропокси, СНС(=O)OCHCHO-, (СН)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)С(СН)С(=O)OCHCHO-, NHCH[CH(CH)]C(=O)OCHCHO-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-этоксиэтокси, циклопропилметокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси, тетрагидропиранилокси, этилсульфанилом, изопропилсульфанилом, 2-гидроксиэтилсульфанилом, 2-(метилсульфанил)этокси, -COOH, 1,3-диметил-пиразол-4-илом, 1,5-диметил-пиразол-4-илом, 1-метилпиразол-4-илом, 1,3-диметилпиразол-5-илом, 4-метилпиразол-1-илом, пирид-3-илом, метилкарбамоилом, этилкарбамоилом, изопропилкарбамоилом, трет-бутилкарбамоилом, изопентилкарбамоилом, 1-метилциклопропилкарбамоилом, диметилкарбамоилом, циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом или метоксиметилциклопропилом; и R является H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметилом, 2-гидроксиэтилом, 2-гидрокси-2-метилпропилом, 2-метоксиэтилом, метокси, этокси, изопропокси, CHC(=O)OCHCHO-, (СН)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)СНС(=O)OCHCHO-, (СНСН)C(CH)С(=O)OCHCHO-, NHCH[CH(CH)]C(=O)OCHCHO-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-этоксиэтокси, циклопропилметокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси, тетрагидропиранилокси, этилсульфанилом, изопропилсульфанилом, 2-гидроксиэтилсульфанилом, 2-(метилсульфанил)этокси, -COOH, 1,3-диметил-пиразол-4-илом, 1,5-диметил-пиразол-4-илом, 1-метилпиразол-4-илом, 1,3-диметилпиразол-5-илом, 4-метилпиразол-1-илом, пирид-3-илом, метилкарбамоилом, этилкарбамоилом, изопропилкарбамоилом, трет-бутилкарбамоилом, изопентилкарбамоилом, 1-метилциклопропилкарбамоилом, диметилкарбамоилом, циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом или метоксиметилциклопропилом.
2
3
1
3
2
2
2
3
2
3
2
В одном варианте воплощения изобретения R и R являются H, и R является H, F, Cl, CN, OH, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, трифторметилом, 4-гидрокси-2-метилбут-2-илом, 2-гидроксипроп-2-илом, 3-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, 2-цианопроп-2-илом, 2-метоксиэтилом, 1-метил-3-метоксипроп-2-илом, метоксиметилом, 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-илом, метокси, этокси, изопропокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксиизопропокси, 2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси, 3-гидроксипропокси, цианометокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2-метоксипропокси, 2-метил-3-метоксипропокси, 1,3-диметоксипропан-2-илокси, циклопропилметокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси, этилсульфанилом, -C(=O)NHCH(CH), -CH(C=O)NHCHCH, -CH(C=O)N(CH), циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом и (метоксиметил)циклопропилом.
1
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R и R являются H; и R является H, F, Br, Cl, CN, OH, трифторметилом, 2-гидроксиэтилом, 2-гидрокси-2-метилпропилом, 2-метоксиэтилом, метокси, этокси, изопропокси, CHC(=O)OCHCHO-, (CH)CHC(=O)OCHCHO-, (CHCH)CHC(=O)OCHCHO-, (СНСН)C(CH)С(=O)OCHCHO-, NHCH[СН(CH)]С(=O)OCHCHO-, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метоксипропокси, 2-этоксиэтокси, циклопропилметокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси, тетрагидропиранилокси, этилсульфанилом, изопропилсульфанилом, 2-гидроксиэтилсульфанилом, 2-(метилсульфанил)этокси, -COOH, 1,3-диметил-пиразол-4-илом, 1,5-диметил-пиразол-4-илом, 1-метилпиразол-4-илом, 1,3-диметилпиразол-5-илом, 4-метилпиразол-1-илом, пирид-3-илом, метилкарбамоилом, этилкарбамоилом, изопропилкарбамоилом, трет-бутилкарбамоилом, изопентилкарбамоилом, 1-метилциклопропилкарбамоилом, диметилкарбамоилом, циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом или метоксиметилциклопропилом.
1
2
3
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, (1-6C)алкила, (3-6C)циклоалкила, необязательно замещенного -CHOH или -CHO(1-4С алкил), (1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гидрокси(2-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси и (3-6C)циклоалкилметокси; R выбран из H, (1-3C алкокси)(1-6C)алкила, гидрокси(2-6C)алкокси и (1-6C)алкокси, который необязательно замещен (1-6С алкил)C(=O)O- или амино(1-6С алкил)C(=O)O-; и R является H или F.
1
2
3
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H и (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси; R является H; и R является H или F.
4
В отношении R, который имеет структуру:
4
в одном варианте воплощения настоящего изобретения R имеет абсолютную конфигурацию, изображенную на Фигуре Ia,
5
5a
6
7
8
9
где R, R, R, R, R и R являются такими, как описано в настоящем документе.
4
В одном варианте воплощения изобретения R имеет абсолютную конфигурацию, изображенную на Фигуре Ib
5
5a
6
7
8
9
где R, R, R, R, R и R являются такими, как описано в настоящем документе.
4
В одном варианте воплощения изобретения R имеет абсолютную конфигурацию, изображенную на Фигуре Ic
5
5a
6
7
8
9
где R, R, R, R, R и R являются такими, как описано в настоящем документе.
4
В одном варианте воплощения изобретения R имеет абсолютную конфигурацию, изображенную на Фигуре 1d
5
5a
6
7
8
9
где R, R, R, R, R и R являются такими, как описано в настоящем документе.
5
3
В одном варианте воплощения изобретения R является CF.
5
2
В одном варианте воплощения изобретения R является CHF.
5
2
В одном варианте воплощения изобретения R является CHF.
5
В одном варианте воплощения изобретения R является метилом.
5
В одном варианте воплощения изобретения R является этилом.
5a
В одном варианте воплощения изобретения R является H.
5a
В одном варианте воплощения изобретения R является метилом.
5
5a
3
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является CF, CHF, CHF, метилом или этилом, и R является H.
5
5a
3
В одном варианте воплощения изобретения R является CF или метилом, и R является H.
5
5a
3
В одном варианте воплощения изобретения R является CF, и R является H.
5
5a
В одном варианте воплощения изобретения R является метилом, и R является H.
5
5a
3
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является CF, CHF, CHF, метилом или этилом, и R является метилом.
5
5a
3
В одном варианте воплощения изобретения R является CF или метилом, и R является метилом.
5
5a
3
В одном варианте воплощения изобретения R является CF, и R является метилом.
5
5a
5
5a
В одном варианте воплощения изобретения R и R оба являются метилом. В одном варианте воплощения изобретения R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропиловое кольцо.
6
В одном варианте воплощения настоящего изобретения R является H.
6
2
В одном варианте воплощения изобретения R является NH.
6
В одном варианте воплощения изобретения R является OH.
6
6
6
3
3
2
3
2
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6C алкил)NH-. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил)NH-. В одном варианте воплощения изобретения R является CHNH-, (CH)CHNH- или (CH)N-.
6
6
6
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-6С алкил)NH-. В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-4С алкил)NH-. В одном варианте воплощения изобретения R является FCHCHNH-.
6
6
6
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является гидрокси(1-6С алкил)NH-. В одном варианте воплощения изобретения R является гидрокси(1-4С алкил)NH-. В одном варианте воплощения изобретения R является HOCHCHNH-.
6
6
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является (3-6С циклоалкил)CHNH-. В одном варианте воплощения изобретения R является (циклопропил)CHNH-.
6
6
6
3
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6С алкил)C(=O)NH-. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил)C(=O)NH-. В одном варианте воплощения изобретения R является CHC(=O)NH-.
6
6
6
3
3
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6С алкил)OC(=)NH-, необязательно замещенным 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4С алкил)OC(=O)NH-, необязательно замещенным 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом. В одном варианте воплощения изобретения R является (CH)СОС(=O)NH- или группой, представленной структурой:
.
6
6
6
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является амино(1-6C)алкил-. В одном варианте воплощения изобретения R является амино(1-4C)алкил-. В одном варианте воплощения изобретения R является NHCH-.
6
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, NH, OH, CHNH-, (CH)CHNH-, FCHCHNH-, HOCHCHNH-, (циклопропил)CHNH-, CHC(=O)NH-, (CH)COC(=O)NH- и NHCH-.
7
В одном варианте воплощения настоящего изобретения R является H.
7
7
7
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является (1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является метилом или этилом.
7
7
7
2
В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является фтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения настоящего изобретения R является FCH-.
7
7
7
2
В одном варианте воплощения изобретения R является гидрокси(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является гидрокси(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является HOCH-.
7
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, метила, этила, FCH- и HOCH-.
7
6
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является H, и R является H, -NH, OH, (1-6С алкил)NH-, фтор(1-6С алкил)]NH-, гидрокси(1-6С алкил)NH-, (3-6С циклоалкил)CHNH-, (1-6С алкил)С(-O)NH-, (1-6С алкил)ОС(=O)NH- или амино(1-6С)алкил-.
7
6
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является H, и R является H, NH, OH, CHNH-, (CH)CHNH-, FCHCHNH-, HOCHCHNH-, (циклопропил)CHNH-, CHC(=O)NH-, (CH)COC(=O)NH- или NHCH-.
7
6
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является H, и R является NH, CHNH-, (CH)CHNH-, FCHCHNH-, HOCHCHNH-, (циклопропил)CHNH-, CHC(=O)NH-, (CH)COC(=O)NH- или NHCH-.
7
6
2
В одном варианте воплощения изобретения R является H, и R является NH.
7
6
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является метилом, и R является Н, -NH, OH, (1-6С алкил)NH-, фтор(1-6С алкил)NH-, гидрокси(1-6С алкил)NH-, (3-6С циклоалкил)CHNH-, (1-6С алкил)C(=O)NH-, (1-6С алкил)OC(=O)NH- или амино(1-6C)алкил-.
7
6
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является метилом, и R является H, NH, OH, CHNH-, (CH)CHNH-, FCHCHNH-, HOCHCHNH-, (циклопропил)CHNH-, CHC(=O)NH-, (CH)COC(=O)NH- или NHCH-.
7
6
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является метилом, и R является NH, CHNH-, (CH)CHNH-, FCHCHNH-, HOCHCHNH-, (циклопропил)CHNH-, CHC(=O)NH-, (CH)COC(=O)NH- или NHCH-.
7
6
2
В одном варианте воплощения изобретения R является метилом, и R является NH.
6
7
4
6
7
В одном варианте воплощения изобретения R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный спироциклический гетероцикл, имеющий кольцевой атом азота. Примером группы R, в которой R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный спироциклический гетероцикл, имеющий кольцевой атом азота, является структура:
5
5a
8
9
8
9
8
9
где R, R, R и R являются такими, как описано в настоящем документе. В одном варианте воплощения настоящего изобретения R является H. В одном варианте воплощения изобретения R является H. В одном варианте воплощения изобретения оба R и R являются H.
8
В одном варианте воплощения изобретения R является H.
8
8
В одном варианте воплощения изобретения R является галогеном. В одном варианте воплощения изобретения R является F.
8
В одном варианте воплощения изобретения R является OH.
8
8
В одном варианте воплощения изобретения R является (1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R является -OMe.
8
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из H, F, OH или -OMe.
8
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из Н, F или OH.
6
8
4
6
8
2
В одном варианте воплощения изобретения R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропиловое кольцо, необязательно замещенное NH. Примером группы R, в которой R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропиловое кольцо, является структура:
5
5a
7
9
7
9
7
9
где R, R, R и R являются такими, как описано в настоящем документе. В одном варианте воплощения настоящего изобретения R является H. В одном варианте воплощения изобретения R является H. В одном варианте воплощения изобретения оба R и R являются H.
9
В одном варианте воплощения изобретения R является H.
6
9
2
В одном варианте воплощения изобретения R и R вместе образуют промежуточную группу, имеющую формулу -CHNH-, которая связывает атомы углерода, к которым они присоединены, образуя за счет этого бициклическое кольцо, которое может быть представлено структурой:
.
4
6
9
2
Примером группы R, в которой R и R вместе образуют промежуточную группу, имеющую формулу -CHNH-, которая связывает атомы углерода, к которым они присоединены, является структура:
5
5a
7
8
7
8
7
8
где R, R, R и R являются такими, как описано в настоящем документе. В одном варианте воплощения настоящего изобретения R является H. В одном варианте воплощения изобретения R является H. В одном варианте воплощения изобретения R и R оба являются H.
5
5a
8
9
6
7
3
2
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является CF; R является H; R и R являются H; R выбран из H, NH, OH, (1-6С алкил)NH-, фтор(1-6С алкил)NH-, гидрокси(1-6С алкил)NH-, (3-6С циклоалкил)CHNH-, (1-6С алкил)С(=O)NH-, (1-6С алкил)ОС(=O)NH- или амино(1-6С)алкил-; и R выбран из H, метила, этила, FCH- и HOCH-.
5
5a
8
9
6
7
3
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является CF; R является H; R и R являются H; R выбран из H, NH, OH, CHNH-, (CH)CHNH-, FCHCHNH-, HOCHCHNH-, (циклопропил)CHNH-, CHC(=O)NH-, (CH)COC(=O)NH- и NHCH-; и R выбран из H, метила, этила, FCH- и HOCH-.
5
5a
8
9
6
7
3
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является CF; R является H; R и R являются H; R выбран из H, NH, OH, CHNH-, (CH)CHNH-, FCHCHNH-, HOCHCHNH-, (циклопропил)CHNH, CHC(=O)NH-, (CH)COC(=O)NH- и NHCH-; и R является H или метилом.
5
5a
8
9
6
7
3
2
В одном варианте воплощения изобретения R является CF; R является H; R и R являются H; R является NH; и R является H или метилом.
5
5a
8
9
6
7
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является метилом; R является H; R и R являются H; R выбран из H, NH, OH, CHNH-, (CH)CHNH-, FCHCHNH-, HOCHCHNH-, (циклопропил)CHNH-, CHC(=O)NH-, (CH)COC(=O)NH- и NHCH-; и R выбран из H, метила, этила, FCH- и HOCH-.
5
5a
8
9
6
7
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
В одном варианте воплощения изобретения R является метилом; R является H; R и R являются H; R выбран из H, NH, OH, CHNH-, (CH)CHNH-, FCHCHNH-, HOCHCHNH-, (циклопропил)CHNH-, CHC(=O)NH-, (CH)COC(=O)NH- и NHCH-; и R является H или метилом.
5
5a
8
9
6
7
2
В одном варианте воплощения изобретения R является метилом; R является H; R и R являются H; R является NH; и R является H или метилом.
4
В одном варианте воплощения изобретения R выбран из
включая их энантиомеры и диастереомеры.
2
2
3
2
2
2
3
5
5a
6
7
8
9
В одном варианте воплощения Формулы I, R1 выбран из Н, (1-6C)алкила, (3-6C)циклоалкила, необязательно замещенного -CHOH или -CHO(1-4С алкил), (1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гидрокси(2-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси и (3-6C)циклоалкилметокси; R выбран из H, (1-3C алкокси)(1-6C)алкила, гидрокси(2-6C)алкокси и (1-6С)алкокси, который необязательно замещен (1-6С алкил)С(=O)O- или амино(1-6С алкил)С(=O)O-; R является H или F; R является CF; R является H; R выбран из H, NH, OH, (1-6С алкил)NH-, фтор(1-6С алкил)NH-, гидрокси(1-6С алкил)NH-, (3-6С циклоалкил)CHNH-, (1-6С алкил)C(=O)NH-, (1-6С алкил)OC(=O)NH- или амино(1-6C)алкил-; R является H или (1-6C)алкилом; R является H; и R является H.
1
2
3
5
5a
6
7
8
9
2
2
3
2
В одном варианте воплощения Формулы I, R выбран из H, (1-6C)алкила, (3-6C)циклоалкила, необязательно замещенного -CHOH или -CHO(1-4С алкил), (1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гидрокси(2-6C)алкокси, (1-3 С алкокси)(2-6С)алкокси и (3-6C)циклоалкилметокси; R выбран из H, (1-3C алкокси)(1-6C)алкила, гидрокси(2-6C)алкокси и (1-6C)алкокси, который необязательно замещен (1-6С алкил)C(=O)O- или амино(1-6С алкил)C(=O)O-; и R является H или F; R является CF; R является H; R является NH; R является H или (1-6C)алкилом; R является H; и R является H.
10
В одном варианте воплощения изобретения R является H.
10
10
В одном варианте воплощения изобретения R является галогеном. В одном варианте воплощения изобретения R является F.
В одном варианте воплощения изобретения соединение Формулы I выбрано из любого Примера 1-328 или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте воплощения изобретения солью соединения Примера 1-328 является гидрохлоридная или дигидрохлоридная соль.
Следует понимать, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один центр асимметрии или несколько, и поэтому могут быть получены и выделены в виде смеси изомеров, такой как рацемическая смесь, или в виде энантиомерно чистой формы.
Кроме того, следует учитывать, что соединения Формулы I или их соли могут быть выделены в форме сольватов, и, соответственно, любой такой сольват включен в рамки настоящего изобретения. Например, соединения Формулы I могут существовать в несольватированных или сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное.
Соединения формулы I включают их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, соединения Формулы I включают также другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями, и которые могут быть применимыми в качестве промежуточных соединений для получения и/или очистки соединений Формулы I и/или для разделения энантиомеров соединений Формулы I. Конкретные примеры солей включают гидрохлоридные и дигидрохлоридные соли соединений Формулы I.
Термин «фармацевтически приемлемый» показывает, что вещество или композиция совместима химически и/или токсикологически с другими компонентами, входящими в состав композиции, и/или с организмом млекопитающего, подлежащего лечению.
1
2
3
11
12
13
14
13
14
15
14
15
16
17
18
18
19
Соединения настоящего изобретения могут также содержать неприродные пропорции атомных изотопов у одного или нескольких атомов, образующих эти соединения. То есть атом, в частности, при упоминании в связи с соединением Формулы I, включает все изотопы и изотопные смеси этого атома, как встречающиеся в природе, так и полученные синтетически, как в природной концентрации, так и в изотопно обогащенной форме. Например, при упоминании водорода подразумевается ссылка на H, H, H или их смеси; при упоминании углерода подразумевается ссылка на C, C, C, C или их смеси; при упоминании азота подразумевается ссылка на N, N, N или их смеси; при упоминании кислорода подразумевается ссылка на O, O, O, O, O или их смеси; и при упоминании фтора подразумевается ссылка на F, F или их смеси. Поэтому соединения по настоящему изобретению включают также соединения с одним или несколькими изотопами одного или нескольких атомов и их смеси, включая радиоактивные соединения, в которых один нерадиоактивный атом или несколько замещены одним из его радиоактивно обогащенных изотопов. Соединения, меченные радиоактивными изотопами, являются пригодными в качестве терапевтических средств, например, терапевтических средств для лечения рака, исследовательских реагентов, например, аналитических реагентов и диагностических агентов, например, агентов визуализации in vivo. Все изотопные варианты соединений настоящего изобретения, радиоактивные или не радиоактивные, включены в рамки настоящего изобретения.
Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении представлен способ получения соединения Формулы I или его соли, как описано в настоящем документе, который включает:
(a) взаимодействие соответствующего соединения формулы II или его защищенного производного
4
где R является таким, как описано для Формулы I, с соответствующим соединением, имеющим формулу III, или его защищенным производным
1
2
3
где R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, в присутствии органического гипервалентного реагента йода; или
2
1
2
2
(б) для соединения Формулы I, где R является hetAr или циклопропиловым кольцом, необязательно замещенным -CHOH или -CHO(1-6C алкил), взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу IV, или его защищенного производного:
1
3
4
где R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, с реагентом, имеющим формулу
или
1
x
y
x
y
2
2
соответственно, где hetAr является таким, как описано для Формулы I, Cyc является циклопропилом, необязательно замещенным -CHOH или -CHO(1-6С алкил), и R и R являются H или (1-6C)алкилом, или R и R вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из (1-3C алкил), причем указанная реакция происходит в присутствии палладиевого катализатора и необязательно в присутствии основания и лиганда; или
2
e
f
(в) для соединения Формулы I, где R является -NRC(=O)R, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу IV, или его защищенного производного:
1
3
4
e
f
где R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, с реагентом, имеющим формулу HNRC(=O)R, в присутствии основания и металлического катализатора; или
2
(г) для соединения Формулы I, где R является (1-6С алкил)сульфанилом или гидрокси(2-6С алкил)сульфанилом, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу IV, или его защищенного производного:
1
2
3
4
где R, R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, с реагентом, имеющим формулу HS(1-6C алкил) или HS(1-6C алкил)OH, соответственно, в присутствии основания; или
2
e
f
(е) для соединения Формулы I, где R является -C(=O)NRR, связывание соответствующего соединения, имеющего формулу V, или его защищенного производного:
1
3
4
e
f
e
f
где R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, с реагентом, имеющим формулу HNRR, где R и R являются такими, как описано для Формулы I, в присутствии основания и связывающего агента; или
1
c
d
2
(д) для соединения Формулы I, где R является -CHC(=O)NRR, связывание соответствующего соединения, имеющего формулу VI, или его защищенного производного
2
3
4
c
d
c
d
где R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, с реагентом, имеющим формулу HNRR, где R и R являются такими, как описано для Формулы I, в присутствии основания и связывающего агента; или
2
(ж) для соединения Формулы I, где R является (1-6C)алкокси, замещенным (1-6С алкил)C(=O)O-, связывание соответствующего соединения, имеющего формулу VII, или его защищенного производного
1
3
4
где R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, с ангидридом (1-6C)алкиловой кислоты или хлорангидридом (1-6C)алкиловой кислоты в присутствии основания; или
2
(з) для соединения Формулы I, где R является (1-6C)алкокси, замещенным амино(1-6С алкил)C(=O)O-, связывание соответствующего соединения, имеющего формулу VII, или его защищенного производного
1
3
4
1
1
где R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, с соединением, имеющим формулу PNH(1-6C алкил)C(=O)OH, где P является H или аминозащитной группой, в присутствии основания и связывающего агента; или
4
(и) для соединения Формулы I, где R является фрагментом, имеющим структуру
5
5a
7
8
9
где R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, R является H, галогеном, OH или (1-6C)алкокси, и R является H, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу VIII
1
2
3
5
5a
7
8
9
где R, R, R, R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, R является Н, галогеном, OH или (1-6C)алкокси, и R является Н, с ангидридом (1-6C)алкилкарбоновой кислоты или хлорангидридом (1-6C)алкилкарбоновой кислоты в присутствии основания; или
4
(к) для соединения Формулы I, где R является фрагментом, имеющим структуру
5
5a
7
8
9
где R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, R является H, галогеном, OH или (1-6C)алкокси, и R является H, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу VIII
1
2
3
5
5a
7
8
9
где R, R, R, R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, R является H, галогеном, OH или (1-6C)алкокси, и R является Н, с (1-6C)альдегидом или защищенным (1-6С)альдегидом в присутствии катализатора и основания с последующей обработкой восстановителем; или
4
(л) для соединения Формулы I, где R является фрагментом, имеющим структуру
5
5a
7
8
9
где R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, R является H, галогеном, OH или (1-6C)алкокси, и R является H, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу VIII
1
2
3
5
5a
7
8
9
где R, R, R, R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, R является H, галогеном, OH или (1-6C)алкокси, и R является H, в присутствии реагента, имеющего формулу НС(=O)(1-5C алкил) и восстановителя; или
4
(м) для соединения Формулы I, где R является фрагментом, имеющим структуру
7
8
9
2
где R является таким, как описано для Формулы I, R является H, галогеном, OH или (1-6C)алкокси, R является H, и P является H или аминозащитной группой, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу IX
1
2
3
где R, R и R являются такими, как описано для Формулы I, в присутствии кислоты Льюиса с последующей обработкой восстановителем; и
снятие защитной группы или групп и, при необходимости, образование соли.
Что касается способа (a), то органический гипервалентный реагент йода относится к любому гипервалентному реагенту йода, пригодному для образования гетероциклических колец. Примеры включают диацетат йодбензола и [гидрокси(тозилокси)йод]бензол (HTIB), который может быть получен обработкой диацетата йодбензола моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты в ацетонитриле. Соответствующие системы растворителей при использовании диацетата йодбензола включают метанольный раствор гидроксида калия. Соответствующие системы растворителей при использовании HTIB включают нейтральные растворители, например, ацетонитрил или диоксан. Реакция может быть выполнена в диапазоне температур от 80 до 110°C.
2
3
4
2
3
2
3
2
2
3
Что касается способа (б), то соответствующие палладиевые катализаторы включают PdCl(dppf)*ДХМ, Pd(PPh), Pd(dba), Pd(OAc) и Pd(PPh)Cl. Соответствующие лиганды включают P(Cy), XPHOS, DIPHOS и rac-BINAP. Основанием может быть, например, аминное основание, такое как триэтиламин. К пригодным растворителям относится изопропиловый спирт (IPA) и толуол. Реакция может быть легко выполнена в диапазоне температур от комнатной температуры до 120°C, например, от 80 до 110°C.
Что касается способа (в), то соответствующие металлические катализаторы включают медные и палладиевые катализаторы. Примером является йодид меди (I). К соответствующим основаниям относятся основания щелочных металлов, такие как фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат калия. Соответствующие растворители включают апротонные растворители, такие как толуол. Реакция может быть легко выполнена при повышенных температурах, например, при 90°C.
Что касается способа (г), то соответствующие основания включают аминные основания, такие как третичные аминные основания, DIEA (диизопропилэтиламин) и триэтиламин. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан) или толуол. Реакция может быть легко выполнена при повышенных температурах, например, при 150°C.
Что касается способов (д) и (е), то соответствующие связывающие агенты включают HATU, HBTU, TBTU, DCC (N,N′-дициклогексилкарбодиимид), DIEC (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид) или любые другие амидные связывающие агенты, хорошо известные специалистам в данной области. К соответствующим основаниям относятся аминные основания, такие как DIEA или триэтиламин. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как ДХМ, простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол, ДМФ или ДМЭ. Реакция легко выполняется при комнатной температуре.
Что касается способа (ж), то основанием может быть, например, третичный амин, такой как триэтиламин, диметиламинопиридин (DMAP) или N,N-диизопропилэтиламин, либо гидрид или карбонат щелочного металла. Соответствующие растворители включают ДХМ, ДХЭ, ТГФ и ДМФ. Реакция может быть выполнена при комнатной температуре.
Что касается способа (з), то соответствующие связывающие агенты включают DCC (N,N′-дициклогексилкарбодиимид) и DIEC (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид). Основанием может быть, например, третичный амин, такой как триэтиламин, диметиламинопиридин (DMAP) или N,N-диизопропилэтиламин, или гидрид или карбонат щелочного металла. Соответствующие растворители включают ДХМ, ДХЭ, ТГФ и ДМФ.
Что касается способа (и), то основанием может быть, например, третичный амин, такой как триэтиламин, диметиламинопиридин (DMAP) или N,N-диизопропилэтиламин. Соответствующие растворители включают ДХМ, ДХЭ, ТГФ и ДМФ. Реакция может быть выполнена при комнатной температуре.
3
3
Что касается способа (к), то примером защищенного альдегида является триметил ортоформиат. Основанием может быть, например, третичный амин, такой как триэтиламин, диметиламинопиридин (DMAP) или N,N-диизопропилэтиламин. Соответствующие восстановители включают Na(OAc)BH и NaCNBH. К пригодным растворителям относятся спирты, такие как метанол. Реакция легко выполняется при температурах от 0°C до комнатной температуры.
3
3
Что касается способа (л), то основанием может быть, например, третичный амин, такой как триэтиламин, диметиламинопиридин (DMAP) или N,N-диизопропилэтиламин. Соответствующие восстановители включают Na(ОАс)ВН и NaCNBH. К пригодным растворителям относятся спирты, такие как метанол. Реакция легко выполняется при температурах от 0°C до комнатной температуры.
3
3
Что касается способа (м), то примером соответствующей кислоты Льюиса является тетраизопропоксититан. Основанием может быть, например, третичный амин, такой как триэтиламин, диметиламинопиридин (DMAP) или N,N-диизопропилэтиламин. Соответствующие восстановители включают Na(ОАс)BH и NaCNBH. К пригодным растворителям относятся спирты, такие как метанол. Реакция легко выполняется при комнатной температуре.
е
е
е
6
В данном контексте, выражение «защищенное производное» относится к соединению, описанному в настоящем документе, имеющему один или несколько заместителей, которые являются защищенными при помощи соответствующей защитной группы. Аминогруппы в соединениях, описанных в любом из представленных выше способов, могут быть защищены любыми удобными аминозащитными группами, например, такими как описаны в книге Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2 изд., Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры аминозащитных групп включают ацильные и алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (ВОС) и [2-(триметилсилил)этокси]метил (SEM). Точно так же, карбоксильные группы могут быть защищены любыми удобными карбоксил-защитными группами, например, такими как описаны в книге Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2 изд., Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры карбоксил-защитных групп включают (1-6C)алкиловые группы, такие как метил, этил и трет-бутил. Спиртовые группы могут быть защищены любыми удобными защитными группами для спирта, например, такими как описаны в книге Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2 изд., Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры защитных групп для спирта включают бензил, тритил, силиловые эфиры и тому подобное. Например, в некоторых вариантах воплощения способов, описанных выше, где R является NH, аминогруппа защищена алкоксикарбонильной группой, такой как защитная группа BOC, следующим образом:
.
Соединения формул II, IV, V, VI, VII, VIII и IX, предположительно, также являются новыми, и они представлены в качестве дополнительных аспектов настоящего изобретения.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение формулы II имеет структуру II-A
3
7
7
7
7
7
7
включая его энантиомеры и диастереомеры, где P является H или аминозащитной группой, и R является H, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом или гидрокси(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является Н или (1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является Н или (1-C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является Н или метилом. В одном варианте воплощения изобретения R является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R является метилом.
Соединения Формулы II-A могут быть получены по Схеме 1.
7
1
3
На Схеме 1 R определяется как H или метил, L является уходящей группой или атомом, таким как галоген, например, хлор, и P является аминозащитной группой.
Соединения Формулы II-A и II-B, предположительно, также являются новыми, и они представлены в качестве дополнительных аспектов настоящего изобретения.
Способность соединений действовать в качестве ингибиторов PIM-1, PIM-2 или PIM-3 можно продемонстрировать ферментными анализами, описанными в Примерах A, B и C, соответственно.
Было обнаружено, что соединения Формулы I являются ингибиторами PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3 и применимы для лечения заболеваний и расстройств, которые можно лечить ингибитором киназы PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3, включая заболевания, опосредованные киназами PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3. Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения заболеваний или расстройств, опосредованных киназой PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему одного или нескольких соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для лечения данного заболевания или расстройства.
50
50
50
50
50
50
Было обнаружено, что подмножество соединений, описанных в настоящем документе, имеет значение IC для PIM-1, которое по меньшей мере в 10 раз ниже, чем значение IC для PIM-2, и дополнительно имеет значение IC для PIM-3, примерно равное значению, наблюдаемому для PIM-1 при испытании в ферментных анализах, описанных в Примерах A, B и C. В следующем примере также было обнаружено, что конкретные соединения, описанные в настоящем документе, имеют значения IC для PIM-1, которые по меньшей мере в 100 раз меньше, чем значения IC для PIM-2, и дополнительно имеют значения IC для PIM-3, примерно равные значениям, наблюдаемым для PIM-1 при испытании в ферментных анализах, описанных в Примерах A, B и C.
50
50
50
50
Соответственно, в настоящем документе представлены также соединения Формулы I, которые являются высокоэффективными двойными ингибиторами PIM-1/PIM-3 и являются высокоселективными для PIM-1 и PIM-3 по сравнению с PIM-2, причем соединение, которое является высокоселективным для PIM1, определяется как соединение, имеющее значение IC для РГМ-1, которое по меньшей мере в 10 раз меньше, чем значение IC для PIM-2 при испытании в ферментных анализах, описанных в Примерах A и B, а соединение, которое является высокоселективным для PIM3, определяется как соединение, имеющее значение IC для PIM-3, которое по меньшей мере в 10 раз меньше, чем значение IC для PIM-2 при испытании в ферментных анализах, описанных в Примерах B и C.
Примеры заболеваний и расстройств, которые можно лечить при помощи соединений Формулы I, включают отторжение трансплантата и аутоиммунные и воспалительные заболевания и расстройства. К примерам аутоиммунных заболеваний и расстройств относятся рассеянный склероз (PC), системная красная волчанка, воспалительная болезнь кишечника (ВБК), болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, панкреатит, неспецифический язвенный колит, дивертикулез, болезнь Грейвса, артрит (включая ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит), миастения гравис, васкулит, аутоиммунный тиреоидит, дерматит (включая атопический дерматит и экзематозный дерматит), псориаз, склеродермия, астма, аллергия, системный склероз, витилиго, болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD), синдром Шегрена, гломерулонефрит, нефропатия IgA, сахарный диабет (I типа) и астма.
Отдельные примеры заболеваний и расстройств, которые можно лечить при помощи соединений Формулы I, включают воспалительные заболевания, в том числе заболевания и расстройства, опосредованные функцией T и B клеток. К конкретным примерам таких заболеваний относятся рассеянный склероз, воспалительная болезнь кишечника, волчанка, псориаз и ревматоидный артрит.
Соответственно, в дополнительном варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему, которому это необходимо, соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте воплощения изобретения заболеванием является ревматоидный артрит. В одном варианте воплощения изобретения заболеванием является волчанка. В одном варианте воплощения изобретения заболеванием является рассеянный склероз. В одном варианте воплощения изобретения заболеванием является воспалительная болезнь кишечника. В одном варианте воплощения изобретения заболеванием является псориаз.
Экспрессия киназ PIM в иммунных клетках может инициироваться цитокинами, присутствующими при иммунных реакциях. Иммунные клетки критически зависят от цитокинов для дифференцировки и развития эффекторных функций при нормальных и патогенных иммунных реакциях. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть полезными для лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся аберрантной выработкой и реакциями цитокинов и/или аберрантной активацией иммунных клеток.
Соответственно, в другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ лечения заболеваний и расстройств, характеризующихся аберрантной выработкой и реакциями цитокинов и/или аберрантной активацией иммунных клеток у млекопитающего, нуждающегося в этом. Способ включает введение млекопитающему, которому это необходимо, соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте воплощения изобретения представлено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении заболеваний и расстройств, характеризующихся аберрантной выработкой и реакциями цитокинов и/или аберрантной активацией иммунных клеток у млекопитающего. Примеры таких заболеваний и расстройств включают аутоиммунные и воспалительные заболевания.
В Примере E описан способ определения способности соединения Формулы I ингибировать пролиферацию T-клеток, а также ингибировать выработку цитокинов T-клетками, стимулированную рецепторами T-клеток и цитокинами in vitro. Влияние соединения на выработку IL-4 и выработку IL-22 подтверждает применимость соединений Формулы I для лечения заболеваний, при которых, как было показано, эти цитокины играют определенную роль. Конкретные примеры таких заболеваний включают астму, рассеянный склероз и воспалительную болезнь кишечника (ВБК), волчанку, псориаз и ревматоидный артрит.
В качестве расширения данных in vitro, в Примере F описан способ определения способности соединения Формулы I ингибировать генерацию реакции T-клеток на антиген in vivo по оценке пролиферации и выработки цитокинов ex vivo. Поскольку активация или пролиферация T-клеток и выработка цитокинов зачастую являются ключевыми компонентами аутоиммунных заболеваний, то данные, представленные в анализе, описанном в Примере F, подтверждают применимость соединений Формулы I для лечения заболеваний, связанных с пролиферацией T-клеток и выработкой цитокинов, включая аутоиммунные заболевания, такие как описаны выше.
B-клетки также критически зависят от цитокинов для выработки определенных типов иммуноглобулинов, называемых изотипами антител (Ab), в процессе, упоминаемом как переключение изотипов. С течением времени, переключение изотипов можно наблюдать у мышей, иммунизированных белками для выработки антител, которые затем можно оценить количественно (Shi et al, 1999 Immunity 10: 197-206). В Примере G описан способ определения способности соединения Формулы I ингибировать выработку цитокин-стимулированных изотипов Ab в ответ на белковую иммунизацию. Способность соединений Формулы I влиять на B-клетки подтверждает их применение при лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний, в том числе заболевания, предположительно отчасти связанные с патогенными B-клетками и реакциями Ab. Примеры таких заболеваний включают волчанку, рассеянный склероз и ревматоидный артрит.
В Примере H описан способ определения эффективности соединения Формулы I в мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), опосредованного T-клетками. Далее, в Примере I описан способ определения эффективности соединения Формулы I во второй модели EAE, в которой это заболевание обусловлено созданием иммунного ответа на белок центральной нервной системы (ЦНС). EAE имитирует многие патологические характеристики рассеянного склероза (PC), и эти модели широко используются для моделирования заболевания человека и его лечения.
Т-клетки также играют определенную роль в воспалительной болезни кишечника (ВБК), которая является аутоиммунным заболеванием. В Примере J описан способ определения эффективности соединения Формулы I в модели этого заболевания, опосредованной Т-клетками.
Волчанка является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся аберрантными реакциями T и B клеток. В частности, пациенты с волчанкой могут демонстрировать повышенные уровни цитокинов и увеличенные количества антинуклеарных антител (Abs). При волчанке Abs могут накапливаться в почках и опосредовать повреждение ткани, приводящее к нефриту. В Примере K описана мышиная модель волчанки и представлен способ определения эффективности соединения Формулы I снижать выработку анти-ДНК Abs, а также снижать протеинурию, показатель почечного повреждения.
Определенные соединения настоящего изобретения являются ингибиторами PIM-1 и, следовательно, являются применимыми при лечении заболеваний и расстройств, опосредованных PIM-1, таких как раковые заболевания, например, гематологические виды рака и солидные опухоли (например, рак молочной железы, рак ободочной кишки, глиома).
Примеры гематологических видов рака включают, среди прочего, лейкозы, лимфомы (неходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называемую лимфомой Ходжкина) и миелому, например, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелогенный лейкоз (AML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), острый недифференцированный лейкоз (AUL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), пролимфоцитарный лейкоз (PML), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML), ALL T-клеток взрослых, AML с трехлинейной миелодисплазией (AML/TMDS), смешанный линейный лейкоз (MLL), миелодиспластические синдромы (MDS), миелопролиферативные расстройства (MPD) и множественная миелома (ММ). Дополнительные примеры гематологических видов рака включают миелопролиферативные расстройства (MPD), такие как истинная полицитемия (PV), эссенциальная тромбоцитопения (ЕТ) и идиопатический первичный миелофиброз (IMF/IPF/PMF). Некоторые виды рака, которые можно лечить соединениями Формулы I, являются раковыми заболеваниями гематологического происхождения, такими как, но, не ограничиваясь этим, раковые заболевания, происходящие из T-клеток или B-клеток.
Соответственно, в дополнительном варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ лечения рака у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему, которому это необходимо, соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте воплощения изобретения рак имеет гематологическое происхождение. В одном варианте воплощения изобретения причиной происхождения рака являются T-клетки. В одном варианте воплощения изобретения причиной происхождения рака являются B-клетки.
В области медицинской онкологии стандартной практикой является применение сочетания различных форм терапии для лечения каждого пациента, страдающего раком. В медицинской онкологии другим компонентом(-ами) такого совместного лечения в дополнение к композициями настоящего изобретения может быть, например, хирургия, радиотерапия, химиотерапия, ингибиторы сигнальной трансдукции и/или моноклональные антитела. Поэтому соединения Формулы I могут быть также применимы при адъювантном лечении рака, то есть они могут использоваться в комбинации с одним дополнительным лекарством или несколькими, например, химиотерапевтическими средствами, которые подчиняются тому или иному механизму действия.
Соответственно, следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака, включающего введение одного соединения Формулы I или нескольких в комбинации с одним агентом или несколькими, выбранными из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, модуляторов ретиноидного рецептора, ингибиторов протеасом, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, цитостатических агентов, антиандрогенов, целевых антител, ингибиторов редуктазы HMG-CoA и ингибиторов пренил-протеин трансферазы.
Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в комбинации с одним дополнительным лекарством или несколькими, например, противовоспалительным соединением, иммуноподавляющим соединением или иммунодеплетирующим агентом, который подчиняется тому или иному механизму действия.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться вместе в единой фармацевтической композиции или отдельно и, при отдельном введении, это может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Такое последовательное введение может осуществляться в короткий или длинный промежуток времени.
Используемые в настоящем документе термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим или паллиативным мерам. Преимущественные или желательные клинические результаты, явные или не явные, включают, кроме прочего, полное или частичное облегчение симптомов, связанных с расстройством или состоянием, уменьшение распространения заболевания, стабилизацию (то есть не ухудшение) состояния заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную). «Лечение» также означает продление продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни без лечения.
В некоторых вариантах воплощения изобретения соединения Формулы I применимы для предупреждения заболеваний и расстройств, описанных в настоящем документе (например, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и рака). Термин «предупреждение», используемый в настоящем документе, обозначает полное или частичное предотвращение возникновения, рецидива или распространения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, или его симптома.
Выражение «эффективное количество» означает такое количество соединения, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или расстройства, опосредованного киназой PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3, (ii) облегчения, улучшения или исключения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предупреждения или отсрочки возникновения одного симптома конкретного заболевания, состояния или расстройства или нескольких, описанных в настоящем документе. Доза соединения Формулы I, которая соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние заболевания и его степень, свойств (например, веса) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычным способом специалистом в данной области.
Используемый в настоящем документе термин «млекопитающее» относится к теплокровному животному, страдающему заболеванием, описанным в настоящем документе или подвергающемуся риску его развития, и включает, среди прочего, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, в том числе человека.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться любым удобным путем, например, в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или перорально), в нос, легкие, мышцы или сосудистую сеть, или трансдермально, или дермально. Соединения могут вводиться в любой удобной форме введения, например, в таблетках, порошках, капсулах, растворах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях и тому подобном. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты. При необходимости парентерального введения соединения должны быть стерильными и в форме раствора или суспензии, пригодной для инъекции или инфузии. Такие композиции составляют дополнительный аспект настоящего изобретения. Примером подходящей пероральной лекарственной формы является таблетка, содержащая около 25 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг или 500 мг соединения по настоящему изобретения, смешанного примерно с 90-30 мг безводной лактозы, примерно 5-40 мг кроскармеллозы натрия, примерно 5-30 мг поливинилпирролидона («PVP») K30 и примерно 1-10 мг стеарата магния. Порошковые компоненты сначала смешивают вместе, а затем с раствором PVP. Полученную композицию можно высушить, гранулировать, смешать со стеаратом магния и спрессовать в форму таблетки при помощи стандартного оборудования. Аэрозольная композиция может быть получена растворением соединения по настоящему изобретению, например, 5-400 мг, в соответствующем буферном растворе, например, фосфатном буфере, с добавлением, при необходимости, регулятора тоничности, например, соли, такой как хлорид натрия. Раствор обычно фильтруют, например, с использованием 0,2-микронного фильтра, для удаления примесей и загрязнителей.
Другую композицию можно получить смешиванием соединения, описанного в настоящем документе, и носителя или формообразующего средства. Соответствующие носители и формообразующие средства хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны, например, в книгах Ansel, Howard C., et al., Ansel′s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции могут также включать один или несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, антиоксидантов, матирующих средств, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для получения простых форм лекарства (то есть соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтической композиции) или добавки в производстве фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).
Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, которая включает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В соответствии с другим аспектом, в настоящем изобретении представлено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват для применения в терапии, такой как лечение состояния, опосредованного киназой PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3.
В соответствии со следующим аспектом, в настоящем изобретении представлено соединение Формулы I либо его фармацевтически приемлемая соль, либо сольват для применения при лечении состояния, опосредованного киназой PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3, описанного выше в настоящем документе.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение настоящего изобретения для применения при лечении воспалительных и аутоиммунных заболеваний. В одном варианте воплощения изобретения заболевание выбрано из рассеянного склероза, воспалительной болезни кишечника, волчанки, псориаза и ревматоидного артрита.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение настоящего изобретения для применения при лечении рака. В одном варианте воплощения изобретения рак имеет гематологическое происхождение. В одном варианте воплощения изобретения причиной происхождения рака являются T-клетки. В одном варианте воплощения изобретения причиной происхождения рака являются B-клетки.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственных средств для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний. В одном варианте воплощения изобретения заболевание выбрано из рассеянного склероза, воспалительной болезни кишечника, волчанки, псориаза и ревматоидного артрита.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственных средств для лечения рака.
Сокращения, используемые в настоящем документе, имеют следующие значения:
Сокращение
Значение
ACN
ацетонитрил
Boc<sub>2</sub>O
трет-бутоксикарбонил
Cbz-Cl
бензил хлорформиат
DAST
диэтиламиносеры трифторид
DCC
дициклогексилкарбодиимид
ДХЭ
дихлорэтан
ДХМ
дихлорметан
dcpp-2HBF<sub>4</sub>
бис(дициклогексилфосфино)пропан)тетрафторборная кислота
DEA
диэтиламин
DEAD
диэтил азодикарбоксилат
DIAD
диизопропил азодикарбоксилат
DIEA
диизопропилэтиламин
ДМА
N,N-диметилацетамид
DMAP
диметиламинопиридин
ДМЭ
диметоксиэтан
DPPA
дифенилфосфорил азид
э.и.
энантиомерный избыток
Fe(acac)<sub>3</sub>
трис(ацетилацетонато)железо (III)
HATU
(2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат)
IPA
изопропиловый спирт
LAH
лития-алюминия гидрид
NMP
N-метилпирролидон
P(Cy)<sub>3</sub>
трициклогексилфосфин
PdCl<sub>2</sub>(dppf)*ДХМ
1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорид, комплекс с дихлорметаном
TBSOTf
трибутилсилил трифлат
ТФК
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
TMSCl
триметилсилил хлорид
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры представлены далее в градусах Цельсия. Реагенты были закуплены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Acros, Lancaster, TCI или Maybridge, если не указано иное, и использовались без дополнительной очистки, если не указано иное. Тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан (ДХМ, метиленхлорид), толуол и диоксан были закуплены у компании Aldrich в бутылях Sure Seal™ и использовались в том виде, в котором получены, если не указано иное.
Реакции, указанные ниже, были выполнены, в основном, при положительном давлении азота или аргона, или с использованием сушильной трубки (если не указано иное), в безводных растворителях, и реакционные колбы обычно снабжали резиновой мембраной для ввода веществ и реагентов через шприц. Стеклянные изделия были высушены в печи и/или при нагревании. Колоночную хроматографию выполняли на системе Biotage (производитель: Dyax Corporation), имеющей силикагелевую колонку, или на картридже из диоксида кремния SepPak (Waters). Хиральную хроматографию выполняли на колонках Chiraltech, если не указано иное.
Пример A
Ферментный анализ PIM-1
33
33
+
33
4
2
3
4
3
4
Анализ для определения активности PIM-1 основывается на введении [P]PO из [γ-P]АТФ в субстрат PIM2tide и улавливании пептида с радиоактивной меткой на фильтровальной пластине Whatman P81 (фосфоцеллюлоза). Затем количество продукта с радиоактивной меткой измеряется подсчетом жидкостной сцинтилляции. Конечными буферными условиями были следующие: 20 мМ KMOPS, pH 7,4, 10 мМ MgCl, 0,005% Tween-20, 1 мМ DTT. Аналитические смеси содержали 35 мкМ [γ-P]АТФ (20 мкКи/мл), 7,5 мкМ PIM2tide и 0,25 нМ PIM-1 в общем объеме 50 мкл. Инкубацию выполняли в течение 60 минут при 22°C и погасили 75 мкл 200 мМ раствора HPO, отфильтровали через пластину Whatman P81 и промыли (1×200 мкл и 5×100 мкл) 200 мМ раствором HPO. Затем в каждую лунку добавили пятьдесят мкл жидкой сцинтилляционной смеси и считывали пластину в течение 30 c на лунку, используя TopCount NXT.
50
Определение IC:
50
50
50
Соединения подготовили при 50x конечной концентрации в ДМСО путем выполнения 3-кратных серийных разбавлений из 500-мкМ промежуточного разбавления для получения 10-точечной дозировочной кривой с максимальной дозировкой 10 мкМ. Затем аликвоты этих растворов по одному мкл перенесли в экспериментальные смеси, полученные выше, для получения конечной концентрации ДМСО 2%. В каждый аналитический планшет обычно включали стандартное или справочное соединение для валидации планшета. Для каждого планшета и каждой лунки рассчитали процентные значения от контрольного образца (РОС). Значения IC оценивали по POC, используя стандартную 4-параметрическую логистическую модель. IC определили как концентрацию ингибитора, при которой POC равен 50 для построенной кривой. Усредненные значения IC соединений, исследованных в этом анализе, представлены в Таблице 1.
Пример B
Анализ PIM-2
33
50
Анализ выполнили так, как описано в Примере A, используя 4 мкМ [γ-P]АТФ (20 мкКи/мл), 1,0 мкМ PIM2tide и 1,5 нМ GST-меченого рекомбинантного человеческого Pim-2 полной длины вместо PIM-1. Усредненные значения IC соединений, исследованных в этом анализе, представлены в Таблице 1.
Пример C
Анализ PIM-3
33
50
Анализ выполнили так, как описано в Примере A, используя 30 мкМ [γ-P]АТФ (20 мкКи/мл), 3,75 мкМ PIM2tide и 0,5 нМ рекомбинантного PIM-3 крыс вместо PIM-1. Усредненные значения IC соединений, исследованных в этом анализе, представлены в Таблице 1.
Таблица 1
№ Примера
PIM-1 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-2 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-3 IC<sub>50</sub> (нМ)
1
0,43
161
1,7
2
0,19
74
1,0
3
0,13
53
0,3
4
0,84
451
12
5
0,25
131
2,6
6
11,1
>1000
>100
7
3,94
>1000
45
8
1,31
151
2,5
9
0,68
403
4,2
10
1,84
306
12
11
0,20
75
1,1
12
0,40
51
1,1
13
0,31
121
1,0
14
0,15
76
0,4
15
0,09
59
0,3
16
0,28
140
6,0
17
0,06
12,4
1,2
18
0,25
172
0,5
19
2,38
>1000
25
20
0,35
131
3,3
21
1,14
427
46
22
0,25
145
2,9
№ Примера
PIM-1 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-2 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-3 IC<sub>50</sub> (нМ)
23
2,85
412
38
24
2,01
935
76
25
0,80
86
5,1
26
2,12
796
>100
27
0,80
334
25
28
1,08
>1000
8,2
29
5,12
>1000
47
30
0,32
63
0,9
31
0,08
23
0,4
32
0,53
266
10
33
1,41
758,61
5,9
34
0,20
41
0,3
35
4,52
>1000
39
36
0,18
32
2,0
37
0,11
22
0,8
38
0,23
56
0,5
39
0,08
18
1,0
40
0,21
78
4,7
41
0,11
16
2,0
42
0,26
49
0,5
43
0,13
65
1,5
44
0,13
29
0,2
45
0,21
29
0,5
46
0,07
33
0,3
47
0,09
51
3,8
48
1,41
>100
1,9
49
0,22
68
0,4
50
4,88
>100
41
51
0,10
11
1,1
52
1,39
>100
2,0
53
0,24
27
0,3
54
0,41
67
0,6
55
0,25
35
0,3
56
0,14
16
2,4
57
0,45
>100
0,9
58
0,60
>100
0,7
59
0,56
>100
0,8
60
0,19
77
4,0
61
0,59
>100
3,7
62
0,71
2,9
1,4
63
11,7
>100
25
64
9,33
>100
14
65
1,45
18
2,0
66
0,92
14
1,7
67
1,63
63
3,2
68
4,09
>100
14
69
0,21
38
0,5
70
0,18
>100
0,3
№ Примера
PIM-1 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-2 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-3 IC<sub>50</sub> (нМ)
71
0,20
>100
0,3
72
0,19
>100
2,9
73
0,17
>100
32
74
0,09
41
6,7
75
1,84
>100
18
76
0,40
52
3,6
77
0,16
10
0,3
78
0,24
>100
10
79
0,16
58
3,0
80
6,41
>100
32
81
0,37
>100
2,8
82
1,12
>100
30
83
1,13
28
1,0
84
0,73
>100
12
85
HO
HO
18
86
0,14
31
0,3
87
35,5
>100
>100
88
3,26
>100
18
89
5,38
>100
14
90
2,26
>100
23
91
0,25
>100
2,6
92
0,22
33
0,8
93
0,20
83
0,9
94
0,29
31
4,6
95
0,19
79
3,0
96
0,12
5,4
0,5
97
0,11
65
8,1
98
0,38
>100
1,8
99
0,11
55
0,6
100
0,10
6,5
1,1
101
0,15
40
0,8
102
0,19
30
0,7
103
0,10
>100
3,1
104
0,17
>100
12
105
0,04
13
0,7
106
1,62
>100
3,4
107
0,48
>100
0,9
108
0,49
>100
4,7
109
0,28
>100
5,5
110
0,19
95
1,8
111
0,07
52
1,0
112
0,12
21
1,4
113
0,05
>100
2,3
114
0,06
5,6
0,3
115
0,29
>100
HO
116
0,24
76
1,8
117
0,21
210
0,4
118
0,11
72
0,8
№ Примера
PIM-1 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-2 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-3 IC<sub>50</sub> (нМ)
119
0,21
23
0,9
120
0,47
>100
3,0
121
0,13
8,7
0,2
122
0,20
>100
0,7
123
0,20
73
0,4
124
0,21
>100
0,7
125
0,11
6,2
0,4
126
0,28
>100
1,9
127
3,28
>100
11
128
0,58
>100
0,7
129
1,60
621
7,7
130
9,03
756
28
131
2,18
787
17
132
4,42
538
16
133
0,16
77
HO
134
0,38
48
0,6
135
1,41
82
3,0
136
0,87
96
5,0
137
3,50
>1000
34
138
2,03
>100
9,5
139
0,58
>100
4,9
140
0,12
54
0,5
141
0,20
90
0,9
142
0,09
44
0,5
143
0,09
38
0,5
144
0,95
48
1,0
145
0,25
30
0,7
146
0,13
34
0,3
147
0,11
36
0,3
148
0,34
>100
1,2
149
0,17
>100
0,7
150
0,41
>100
3,5
151
0,49
85
1,0
152
0,25
42
0,3
153
0,19
>100
1,6
154
0,58
>100
4,2
155
0,34
45
1,3
156
0,15
38
0,4
157
3,44
239
12
158
0,16
41
1,1
159
0,14
48
0,5
160
0,16
46
0,4
161
0,23
>100
1,9
162
1,24
>100
35
163
0,30
>100
10
164
2,63
>100
7,3
165
3,83
>100
6,6
166
1,33
>100
8,9
№ Примера
PIM-1 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-2 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-3 IC<sub>50</sub> (нМ)
167
2,04
>100
12
168
1,75
>100
15
169
6,65
>100
36
170
0,95
>100
6,2
171
0,29
>100
0,5
172
2,22
>100
10
173
0,13
>100
0,4
174
1,10
>100
0,8
175
0,70
>100
1,4
176
0,17
92
2,7
177
0,31
>100
1,7
178
1,81
>100
19
179
2,44
>100
4,1
180
3,08
>100
13
181
0,41
96
2,7
182
0,75
>100
4,1
183
0,27
>100
1,2
184
0,41
>100
1,5
185
0,37
>100
1,0
186
0,16
67
0,4
187
0,37
>100
0,9
188
0,30
111
1,0
189
0,57
85
1,5
190
1,03
>100
1,0
191
0,20
74
0,2
192
0,17
80
0,5
193
13,0
>1000
67
194
>100
>1000
>100
195
21,3
>1000
53
196
42,3
>1000
>100
197
0,30
150
0,9
198
0,14
123
0,2
199
18,7
>1000
30
200
1,86
137
3,4
201
43,5
>1000
42
202
6,62
>1000
7,9
203
19,8
>1000
37
204
0,48
>1000
3,0
205
0,14
244
0,2
206
0,09
55
0,1
207
58,0
>1000
40
208
0,41
>1000
2,5
209
0,55
176
0,6
210
>100
>1000
>100
211
0,52
645
4,0
212
0,14
72
0,3
213
0,64
>1000
8,0
214
0,38
138
0,4
№ Примера
PIM-1 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-2 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-3 IC<sub>50</sub> (нМ)
215
0,47
>1000
3,1
216
0,38
56
0,8
217
0,32
40
0,4
218
0,26
33
0,4
219
0,26
253
1,2
220
0,28
72
0,4
221
0,41
128
1,0
222
0,22
77
0,2
223
0,29
62
0,3
224
0,36
94
0,7
225
0,27
139
1,1
226
0,27
235
0,5
227
0,48
453
2,5
228
0,79
916
3,8
229
0,13
55
0,3
230
0,64
211
3,2
231
0,88
429
3,5
232
0,20
206
0,8
233
0,28
260
1,1
234
8,22
>1000
33
235
7,81
>1000
33
236
1,08
675
2,4
237
2,91
211
1,8
238
0,17
166
0,6
239
1,66
>1000
12
240
2,37
>1000
18
241
2,60
>1000
17
242
4,20
>1000
21
243
0,54
728
2,1
244
1,11
93
1,0
245
1,04
125
0,5
246
1,77
>1000
15
247
0,41
392
1,2
248
1,17
>1000
8,1
249
0,51
83
0,8
250
2,77
861
11
251
0,75
102
0,8
252
4,05
>1000
24
253
0,78
776
2,2
254
0,25
273
0,9
255
0,24
284
0,6
256
0,58
199
1,0
257
1,45
724
9,0
258
2,05
531
1,9
259
0,12
54
0,3
260
0,39
95
0,5
261
0,60
>1000
3,3
262
0,22
63
0,4
№ Примера
PIM-1 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-2 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-3 IC<sub>50</sub> (нМ)
263
0,66
454
3,0
264
0,54
255
1,3
265
0,53
>1000
1,3
266
0,50
690
1,0
267
0,35
350
0,7
268
0,89
>1000
3,4
269
0,37
413
2,0
270
0,38
434
1,9
271
0,73
647
4,3
272
0,24
124
0,5
273
25,9
>1000
43
274
0,40
961
1,7
275
0,20
376
0,7
276
0,20
44
0,3
277
0,28
231
0,7
278
0,23
180
0,4
279
0,96
431
3,1
280
0,62
418
2,5
281
0,26
242
0,7
282
0,28
166
0,8
283
0,18
194
0,7
284
0,28
50
0,4
285
0,57
>1000
8,6
286
1,38
>1000
33
287
0,32
178
0,7
288
9,42
>1000
56
289
0,38
459
1,6
290
29,7
>1000
>100
291
0,19
82
0,5
292
0,65
68
1,1
293
0,40
468
1,1
294
0,53
94
0,7
295
2,55
522
12
296
1,51
>1000
12
297
0,18
20
0,2
298
0,27
59
0,4
299
0,55
695
1,6
300
0,36
64
0,4
301
0,20
14
0,2
302
0,22
69
0,3
303
1,33
241,91
5,85
304
0,26
65,06
0,3
305
0,96
70,97
0,4
306
0,28
281,49
0,7
307
1,64
62,4
6,9
308
0,17
29,41
0,4
309
1,18
406,71
3
310
0,46
415,03
1,1
№ Примера
PIM-1 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-2 IC<sub>50</sub> (нМ)
PIM-3 IC<sub>50</sub> (нМ)
311
0,28
50,02
0,4
312
0,24
169,96
0,8
313
1,15
5698,36
6,1
314
0,22
18,39
0,4
315
0,19
25,75
0,4
316
0,48
763,61
2,8
317
0,34
194,39
0,4
318
0,94
218,06
0,8
319
0,11
111,84
0,3
320
0,14
111,06
0,3
321
1,68
1818,44
6,1
322
0,08
22,66
0,1
323
0,14
145,05
0,2
324
0,18
44,57
0,21
325
0,06
101,71
0,13
326
0,31
588,2
1,36
327
0,42
340,12
1,34
328
0,33
748,45
1,39
HO: Не определено
Пример D
Анализ клеточной пролиферации
2
2
Анализ для определения антипролиферативной активности комплексных ингибиторов PIM в JAK2-управляемых клеточных линиях выполняют следующим образом. Клетки помещают на 96-луночные планшеты при первоначальной плотности 10000 клеток на лунку в 95 мкл. Соединения подготавливают при 20x конечной концентрации в ДМСО путем выполнения 3-кратных серийных разбавлений для получения 10-точечной дозировочной кривой, имеющей максимальную дозировку 1000 мкМ. Затем аликвоты (5 мкл) этих разбавлений переносят в соответствующие лунки 96-луночных планшетов, содержащих клетки, для получения конечной концентрации ДМСО 0,5%. Потом клетки инкубируют с соединением в течение 72 часов при 37°C, 5% CO. Затем добавляют реактив CelltiterBlue (Promega, № по каталогу: G8080) (20 мкл на лунку) и инкубируют при 37°C, 5% CO в течение 1-8 часов в зависимости от анализируемой клеточной линии. Потом планшет количественно измеряют, используя флуоресцентный планшет-ридер (модель: Gemini [Molecular Devices]; настройки: 560 нм (возбуждение)/590 нм (излучение) 570 нм (отсечка) [CellTiter Blue Assay].
50
Затем значения для каждой лунки преобразуют в процент от необработанного контрольного образца (POC). Эти значения POC затем наносят на график как функцию от концентрации соединения. Для каждого разбавления соединения выполняют анализ построенной 4-параметрической кривой и по этой кривой рассчитывают значение IC. Примеры клеточных линий, которые могут использоваться в этом анализе, перечислены ниже (все они имеются в продаже у АТСС). Было показано или будет показано, что соединения, описанные в настоящем документе, являются эффективными в этой модели.
Клеточная линия
А
PC3 (андроген-независимый рак предстательной железы)
В
К562 (Ph+ хронический миелогенный лейкоз)
С
MV4-11 (острый миелогенный лейкоз)
D
BxPC3 (рак поджелудочной железы)
Е
HepG2 (гепатоцеллюлярная карцинома)
F
BaF3 (про-B-клеточная линия мышей)
G
BaF3 TEL-JAK2 (про-B-клеточная линия мышей, трансформированная гибридизацией с TEL-JAK2)
Н
BaF2 BCR-Abl (про-B-клеточная линия мышей, трансформированная гибридизацией с BCR-Abl)
Пример E
Функциональные анализы T-клеток in vitro
Анализы in vitro, которые могут быть использованы для оценки влияния соединений настоящего изобретения, описаны ниже в анализах A, B, C и D. Т-Клетки CD4+ выделяют из спленоцитов, обедненных красными кровяными тельцами, мышей C57B1/6J (Jackson Laboratories, № по каталогу 000664), используя набор для выделения Т-клеток CD4+ (Miltenyi, № по каталогу 130-090-860).
2
2
В анализе (A) очищенные T-клетки CD4+ помещают в 96-луночные планшеты при концентрации 90000 клеток на лунку в 90 мкл. Серийное разбавление соединений выполняют при 100x конечной концентрации в ДМСО, а затем разбавляют в 10 раз в полной среде (10x маточные растворы). 10 мкл 10x маточных растворов соединения добавляют в соответствующие лунки 96-луночных планшетов, содержащих клетки, и инкубируют в течение 1 часа при 37°C, 5% CO. Затем смеси клеток/соединений переносят в 96-луночные планшеты, покрытые анти-CD3 mAb (1 мкг/мл; BD Pharmingen, № по каталогу 553057) и добавляют растворимый анти-CD28 mAb (1 мкг/мл; BD Pharmingen, № по каталогу 553294). Планшеты культивируют при 37°C, 5% CO в течение 40 часов. 20 мкл культуры удаляют для определения пролиферации при помощи люминесцентного анализа CellTitre-Glo™ (Promega, № по каталогу G7571) по методике производителя. Планшет количественно измеряют на приборе Packard TopCount при помощи люминесцентной методики и анализируют данные с использованием программы Prism.
В анализе (B) очищенные клетки CD4+ обрабатывают соединением и стимулируют так, как описано для анализа (A). Через 40 часов надосадочные жидкости анализируют на IL-2 при помощи двойных наборов иммуноферментного твердофазного анализа R&D (№ по каталогу DY402). Планшеты иммуноферментного твердофазного анализа количественно измеряют относительно стандартной кривой, используя ридер Versamax производства Molecular Devices при 450 нМ и программу Softmax Pro.
2
2
2
В анализе (C) 1000000 клеток/мл очищенных T-клеток CD4+ смешивают с 1 мкг/мл анти-CD28, 10 нг/мл IL-4 (R&D Systems, № по каталогу 404-ML-010/CF) и 2 мкг/мл анти-IFNγ (R&&D Systems, № по каталогу AB-485-NA) и помещают на планшеты, покрытые 1 мкг/мл анти-CD3. Через 5 дней клетки собирают, промывают и инкубируют в течение ночи при 37°C, 5% CO. На следующий день 50000 клеток помещают в каждую лунку 96-луночного планшета. Серийное разбавление соединений выполняют при 200Х конечной концентрации в ДМСО, затем 10Х маточные растворы получают разбавлением в клеточной культуральной среде. 10 мкл 10Х маточных растворов добавляют к клеткам в 96-луночном планшете и инкубируют в течение 2 часов при 37°C, 5% CO. Затем смеси клеток/соединения переносят в лунки, покрытые 0,1 мкг анти-CD3, и инкубируют при 37°C, 5% CO. Культуральные надосадочные жидкости удаляют через 18 часов и испытывают на содержание IL-4 при помощи иммуноферментного твердофазного анализа (R&D Systems, № по каталогу DY404). Планшеты иммуноферментного твердофазного анализа количественно измеряют относительно стандартной кривой, используя ридер Versamax производства Molecular Devices при 450 нМ и программу Softmax Pro.
В анализе (D) 1000000 клеток/мл очищенных Т-клеток CD4+ смешивают с 1 мкг/мл анти-CD28, 50 нг/мл IL-6 (R&D Systems, № по каталогу 406-ML-025/CF), 1 нг/мл TGFβ (R&D Systems, № по каталогу 303-B2-002), 2 мкг/мл анти-1b-4 (R&D Systems, № по каталогу AB-404-NA), 2 мкг/мл анти-IFNγ (R&D Systems, № по каталогу AB-485-NA) и помещают на планшеты, покрытые 1 мкг/мл анти-CD3. Через 4 дня клетки собирают, промывают, и 100000 клеток помещают на 96-луночный планшет. Серийное разбавление соединений выполняют при 200Х конечной концентрации в ДМСО, затем 10Х маточные растворы получают разбавлением в клеточной культуральной среде. 10 мкл 10Х маточных растворов добавляют к клеткам в 96-луночном планшете. Через 2 часа в каждую лунку добавляют 50 нг IL-23 (R&D Systems, № по каталогу 1887-ML-010/CF), а через 18 часов удаляют надосадочные жидкости и испытывают на содержание IL-22 при помощи иммуноферментного твердофазного анализа (R&D Systems, № по каталогу M2200). Планшеты иммуноферментного твердофазного анализа количественно измеряют относительно стандартной кривой, используя ридер Versamax производства Molecular Devices при 450 нМ и программу Softmax Pro. Было показано или будет показано, что соединения, описанные в настоящем документе, являются эффективными в этой модели.
Пример F
Функциональный анализ T-клеток in vivo
2
Влияние соединений Формулы I на реакцию T-клеток может быть определено при помощи следующего эксперимента. В 0 день C57BL/6 (Jackson Laboratories №000664, возрастом 6-8 недель) иммунизируют у основания хвоста при помощи 100 мкг лизозима из белка куриных яиц (HEL; Sigma № L7773) с полным адъювантом Фрейнда (CFA; Sigma № F588I). Начиная с 0 дня и продолжая до 7 дня мышам дважды в день перорально вводят носитель (воду) или соединение Формулы I (200 мг/кг). На 7 день удаляют подколенные лимфоузлы, готовят суспензии отдельных клеток и активируют 500000 клеток в 200 мкл в 96-луночных планшетах указанной дозой пептида HEL. После инкубации в течение 72 часов при 37°C, 5% CO, надосадочные жидкости собирают для иммуноферментного твердофазного анализа IFNγ (R&D Systems, № по каталогу MIF00) и оценивают пролиферацию при помощи люминесцентного анализа CellTitre-Glo™ (Promega, № по каталогу G7571), и оба анализа выполняют по методике производителя. Планшеты иммуноферментного твердофазного анализа количественно измеряют относительно стандартной кривой, используя ридер Versamax производства Molecular Devices при 450 нМ и программу Softmax Pro; пролиферацию можно количественно оценить на приборе Packard TopCount, используя люминесцентную методику, а данные анализируют в программе Excel. Было показано или будет показано, что соединения, описанные в настоящем документе, являются эффективными в этой модели.
Пример G
Функциональный анализ B-клеток in vivo
Влияние соединений Формулы I на реакцию B-клеток может быть определено при помощи следующего эксперимента. В 0 день мышей C57BL/6J (Jackson Laboratories №000664, возрастом 6-8 недель) иммунизируют у основания хвоста при помощи 20 мкг лизозима из белка куриных яиц (HEL; Sigma № L7773) с полным адъювантом Фрейнда (CFA; Sigma № F5881). Мышей повторно иммунизируют на 7 день при помощи 20 мкг HEL в квасцах (Pierce, № по каталогу 77161). Начиная с 0 дня и продолжая до 28 дня, мышам один раз в день перорально вводят носитель (воду) или соединение Формулы I (200 мг/кг). Сыворотку собирают на 0, 7, 14, 21 и 28 день и анализируют на общую выработку HEL-специфических антител IgG, IgG1, IgG2a, IgG2b и IgG3 удерживанием в иммуноферментном твердофазном анализе (антитела закуплены у Invitrogen, номера по каталогу М30007, М32107, М32307, M32507 и M32607). Планшеты иммуноферментного твердофазного анализа количественно измеряют при помощи ридера Versamax производства Molecular Devices при 450 нМ. Среднегрупповой титр аналита каждого антитела преобразуют в процент от контроля с носителем (= 100%). Было показано или будет показано, что соединения, описанные в настоящем документе, являются эффективными в этой модели.
Пример H
Адоптивный перенос экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE)
2
Влияние соединения Формулы I на аутоиммунное заболевание, вызванное T-клетками, можно определить, используя модель адоптивного переноса EAE в животной модели рассеянного склероза человека (Brain (2006), 129, 1953-1971). Эта модель основывается на введении T-клеток животных, страдающих EAE, животным-хозяевам, не страдающим этим заболеванием. Такая инъекция клеток известна специалистам в данной области как адоптивный перенос. За счет инъекции животным активированных, энцефалогенных T-клеток, эта модель фокусируется на патогенной стадии аутоиммунного заболевания EAE. На -14 день мышей C57BL/6 (Taconic Farms; возрастом 10 недель) иммунизируют белком, вызывающим болезнь, пептидом MOG (35-55) в полном адъюванте Фрейнда (Hooke Laboratories, № по каталогу ЕК-0113). На -3 день собирают селезенки, приготавливают суспензии отдельных клеток, а затем 5000000 клеток/мл стимулируют при помощи 20 мкг/мл пептида MOG (33-55) (Open Biosystems), 30 нг/мл IL-12 (R&D Systems, № по каталогу 419-ML-010), 10 мкг/мл антитела анти-IFNγ (BD Biosciences, № по каталогу 554408) при 37°C, 5% CO. В 0 день 1500000 этих клеток внутривенно вводят в хвостовые вены мышей-реципиентов C57BL/6. Мышей-реципиентов делят на группы обработки носителем (дистиллированная вода; 10 мл/кг) или соединением Формулы I (200 мг/кг), и то и другое вводится через ротовой зонд, дважды в день, в течение 26 дней. Мышей-реципиентов оценивают ежедневно с 0 дня по 26 день, используя клиническую систему оценки, представленную в Таблице 2. Было показано или будет показано, что соединения, описанные в настоящем документе, являются эффективными в этой модели.
Таблица 2
Оценка
Наблюдения
0,0
отсутствие симптомов
1,0
вялый хвост
2,0
вялый хвост и слабость задних лап
3,0
вялый хвост и полный паралич задних конечностей или частичный паралич передних и задних конечностей, или сильное качание головы в сочетании с ударами о стенку клетки и вращением при поднятии за хвост
4,0
вялый хвост, полный паралич задних конечностей и частичный паралич передних конечностей
5,0
полный паралич тела или спонтанное вращение, или гибель из-за паралича
Пример I
MOG (35-55)-индуцированный экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит
В дополнительном способе определения влияния соединений Формулы I на аутоиммунное заболевание, связанное с T-клетками и цитокинами, используют модель MOG-индуцированного экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE). MOG-индуцированный ЕАЕ является животной моделью рассеянного склероза человека (Brain (2006), 129, 1953-1971).
В 0 день мышам C57BL/6J (Jackson Laboratories, №000664, возрастом 6-8 недель) подкожно вводят 100 мкл полного адъюванта Фрейнда (CFA), приготовленного в виде эмульсии 1:1 (a) неполного адъюванта Фрейнда (Difco, № по каталогу 263910), содержащего 8 мг/мл m.tuberculosis H37RA (Difco, № по каталогу 231141), и (б) фосфатно-солевого буферного раствора (PBS), содержащего 1 мг/мл пептида MOG (35-55) (California Peptide Research Inc). В 0 и 2 день мышам внутривенно вводят 200 нг коклюшного токсина (List Biological Laboratories, № по каталогу 181). На 7 день мышей рандомизируют на группы обработки, которые получают носитель (дистиллированную воду) или соединение Формулы I (200 мг/кг), которые вводят через ротовой зонд ежедневно с 7 дня по 27 день. Мышей ежедневно оценивают с 7 дня по 37 день, используя систему клинической оценки, представленную в Таблице 3. Было показано или будет показано, что соединения, описанные в настоящем документе, являются эффективными в этой модели.
Таблица 3
Оценка
Наблюдения
0,0
отсутствие симптомов
0,5
слабость хвоста
1,0
вялый хвост
1,5
неустойчивая походка, умеренная атаксия задних конечностей
2,0
частичный паралич задних конечностей (задние конечности выдерживают вес)
2,5
частичный паралич задних конечностей (задние конечности не выдерживают вес)
3,0
полный паралич задних конечностей
3,5
полный паралич задних конечностей и частичный паралич передних конечностей
4,0
полный паралич тела
Пример J
Адоптивный перенос CD4+CD45RBhi воспалительной болезни кишечника
Следующая модель адоптивного переноса воспалительной болезни кишечника (ВБК) может быть выполнена для определения влияния соединений Формулы I на ВБК, которая является аутоиммунным заболеванием, связанным с T-клетками и цитокинами.
scid
В 0 день T-клетки CD4+ выделяют из селезенок самок мышей Balb/cAnNCrl (Charles River Laboratories; возрастом 12 недель), как описано в Примере E. Полученные клетки помечают флуоресцентными антителами против маркеров CD4 и CD45 и сортируют проточной цитометрией на клетки CD4+CD45RBhi по флуоресценции. Затем 400000 клеток CD4+CD45RBhi внутрибрюшинной инъекцией вводят мышам C. B17/Icr-Prkdc/IcrIcoCrl (Charles River Laboratories, код штамма 236; возрастом 12 недель). Такая инъекция клеток известна специалистам в данной области как «адоптивный перенос». На 21 день мышей рандомизируют на группы для обработки через ротовой зонд носителем (1% карбоксиметилцеллюлозы натрия (КМЦ)/0,5% Tween 80 один раз в день; КМЦ, Sigma, № по каталогу С9481, Tween 80, Sigma, № по каталогу Р1754) или соединением Формулы I (200 мг/кг; дважды в день). Обработку продолжают до 42 дня.
По завершении испытания мышей умертвляют; дистальную половину их ободочных кишок помещают в 10% формалин в нейтральном буфере (Richard Allen Scientific, № по каталогу 53120-1) и заливают в парафин, разрезают на пластины толщиной 4 мкм и окрашивают гематоксилином и эозином (Н&Е) для проведения анализа ветеринарным патологоанатомом, имеющим профессиональную сертификацию.
Для каждого среза, окрашенного Н&Е, количественно измеряют отек подслизистой оболочки путем измерения расстояния от мышечной слизистой оболочки до внутренней границы наружного мышечного слоя в нетангенциальной области, как наиболее репрезентативной для степени этого изменения. Толщину слизистой оболочки также измеряют в нетангенциальной области среза, которая лучше всего представляет общую толщину слизистой оболочки. Этот параметр является индикативным для удлинения железы и слизистой гиперплазии. Распространение воспаления (инфильтрат макрофагов, лимфоцитов и полиморфонуклеарных лейкоцитов (PMN)) считается сильной оценкой по критериям, представленным в Таблице 4.
Таблица 4
Оценка степени
Критерий
0
Нормальный
1
Минимальный (обычно очаговый, поражающий 1-10% слизистой оболочки или, в случае диффузного, минимальный)
2
Слабый (обычно очаговый, поражающий 11-25% слизистой оболочки или, в случае диффузного, слабый)
3
Умеренный (26-50% пораженной слизистой оболочки с областями потери железы, замененными инфильтратом воспалительных клеток, более слабый в остальных областях слизистой оболочки)
4
Заметный (51-75% пораженной слизистой оболочки с областями потери железы, замененными инфильтратом воспалительных клеток, более слабый в остальных областях слизистой оболочки)
5
Сильный (76-100% пораженной слизистой оболочки с областями потери железы, замененными инфильтратом воспалительных клеток, более слабый в остальных областях слизистой оболочки)
Параметры, отражающие потерю/повреждение эпителиальных клеток, оцениваются отдельно, с использованием методики оценки процента затронутой области, и представлены в Таблице 5.
Таблица 5
Оценка
Параметры
0
Отсутствие
1
повреждено 1-10% слизистой оболочки
2
повреждено 11-25% слизистой оболочки
3
повреждено 26-50% слизистой оболочки
4
повреждено 51-75% слизистой оболочки
5
повреждено 76-100% слизистой оболочки
Параметры, которые оцениваются с использованием затронутого процента, включали: снижение железистого эпителия ободочной кишки (сюда входит снижение криптового эпителия, а также эпителия остальной железы) и эрозия ободочной кишки (отражает снижение поверхностного эпителия и обычно связана с кровотечением слизистой оболочки (отражает кровотечение, наблюдаемое клинически и при аутопсии). Эти три оцениваемых параметра (воспаление, снижение железистого эпителия и эрозия) в итоге суммируются и дают сумму гистопатологических оценок, которая показывает общее повреждение и имеет максимальную оценку 15. Было показано или будет показано, что соединения, описанные в настоящем документе, являются эффективными в этой модели.
Пример K
Модель волчанки MRL/lpr
MRL/lpr считается животной моделью системной красной волчанки (SLE), аутоиммунного заболевания (Cohen and Maldonado 2003, Current Protocols in Immunology Chapter 15, Unit 15.20). У мышей MRL/lpr нарушен апоптоз активированных лимфоцитов, и со временем у них развивается спонтанное и сильное лимфопролиферативное расстройство, характеризующееся увеличенными лимфоидными органами, выработкой ауто-антител и болезнью почек в результате протеинурии. У пациентов с SLE также наблюдаются ауто-антитела, и у некоторых пациентов развивается болезнь почек. Для определения влияния соединений Формулы I в этой модели SLE, может быть выполнен следующий эксперимент.
Мышей MRL/MpJ-Fas<lpr> и контрольных мышей соответствующего возраста MRL/MpJ (Jackson Laboratories, № по каталогу 000485 и №000486, соответственно) один раз в день обрабатывают носителем (1% КМЦ/0,5% Tween 80) или дважды в день обрабатывают соединением Формулы I (200 мг/кг) в течение 10 недель. Вес тела, лимфаденопатию и содержание белка в моче контролируют еженедельно. Уровень белка в моче определяют индикаторными полосками Bayer Albustix (Bayer, №. по каталогу 2191) и оценивают по шкале, представленной в Таблице 6.
Таблица 6
Оценка
Содержание белка в моче
0
не обнаружено
0,5
следовые количества
1
30 мг/дл
2
100 мг/дл
3
300 мг/дл
4
2000 мг/дл
Содержание анти-ds-ДНК антител в сыворотке измеряют иммуноферментным твердофазным анализом (Alpha Diagnostic, № по каталогу 5120) на 28 день и по окончании исследования. Планшеты иммуноферментного твердофазного анализа количественно измеряют при помощи планшет-ридера Versamax производства Molecular Devices при 450 нМ, а титры рассчитывают относительно стандартной кривой, используя 4-параметрическую кривую, построенную при помощи программы Softmax Pro. Было показано или будет показано, что соединения, описанные в настоящем документе, являются эффективными в этой модели.
Получение A
(R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат и (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат
Стадия A: Получение бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата. Получили так, как описано в Международной публикации WO 2009/140320 A1, Пример D, Стадии A-D.
2
Стадия B: Разделение энантиомеров (R)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата и (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата. Рацемическую смесь бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (14,5 г, 43,3 ммоль) разделили препаративной сверхкритической жидкостной хроматографией при следующих условиях: колонка: IC 20 мм × 250 мм; скорость потока: 65 мл/мин.; подвижная фаза A: 90% сверхкритический CO; подвижная фаза В: 10% изопропиловый спирт; длина волны УФ-обнаружения: 214 нм. Первый пик: время удерживания - 4,6 минуты; выход: (R)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилат (5,97 г, 17,87 ммоль). Второй пик: время удерживания - 6,8 минуты; выход: (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилат (5,98 г, 17,89 ммоль).
Стадия C: Получение (R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в публикации WO 2009/140320 A1, Пример D, Стадия E, используя (R)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилат вместо рацемического бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата.
Стадия D: Получение (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамата: Получили так, как описано в Международной публикации WO 2009/140320 A1, Пример D, Стадия E, используя (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилат вместо рацемического бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата.
Получение B
(R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат и (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат
Стадия A: Получение 1-бензил 3-метил3-метилпирролидин-1,3-дикарбоксилата: Получили так, как описано в публикации Mendiola, et al., Organic Process Research & Development (2009) 13, 292-296, используя метилметакрилат вместо метилакрилата.
Стадия B: Получение бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата: Получили так, как описано в Международной публикации WO 2009/140320 A1, Пример D, Стадии C-D.
Стадия C: Разделение энантиомеров (R)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата и (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата. Разделили так, как описано в Получении A, Стадия B.
Стадия D: Получение (R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Международной публикации WO 2009/140320 A1, Пример D, Стадия E, используя (R)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилат вместо рацемического бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата.
Стадия E: Получение (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Международной публикации WO 2009/140320 A1, Пример D, Стадия E, используя (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилат вместо рацемического бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата.
Получение C
(S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат
2
Стадия A: Получение (R)-3-метакрилоил-4-фенилоксазолидин-2-она. К раствору (R)-4-фенилоксазолидин-2-она (65,00 г, 398,3 ммоль) в сухом ТГФ (612,8 мл) при -78°C по каплям быстро добавили n-BuLi (167,3 мл, 418,3 ммоль), и перемешивали смесь при -78°C в течение 0,5 часа. К этому холодному перемешивающемуся раствору по каплям быстро добавили раствор метакрилоил хлорида (40,86 мл, 418,3 ммоль) в ТГФ (60 мл), и оставили смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 часа. Добавили воду (300 мл) и перемешивали суспензию в течение 1 часа, а затем отфильтровали для получения заданного продукта в виде прочного твердого осадка на фильтре (66 г). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения твердого желтого остатка, который поместили в EtO (400 мл) и отфильтровали для получения дополнительного количества чистого заданного продукта (9 г). Продукты объединили для получения (R)-3-метакрилоил-4-фенилоксазолидин-2-она (75 г, выход 81%).
2
3
4
Стадия B: Получение (R)-3-((S)-1-бензил-3-метилпирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она: К раствору (R)-3-метакрилоил-4-фенилоксазолидин-2-она (135,00 г, 583,79 ммоль) и ТФК (4,497 мл, 58,379 ммоль) в сухом толуоле (50 мл) при <10°C по каплям быстро добавили N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамин (194,16 мл, 758,93 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат экстрагировали 4 н. HCl (3×250 мл). Водный слой промыли этилацетатом (250 мл), затем подщелочили твердым KCO до pH 10. Щелочной водный слой экстрагировали этилацетатом (4×400 мл), высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения (R)-3-((S)-1-бензил-3-метилпирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она (145 г, 399 ммоль, выход 68%) в виде темного маслянистого вещества.
3
4
Стадия C: Получение (R)-бензил 3-метил-3-((R)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата: К суспензии (R)-3-((S)-1-бензил-3-метилпирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она (145,50 г, 399,25 ммоль) и NaHCO (33,54 г, 399,25 ммоль) в сухом ДХЭ (1000 мл) при комнатной температуре по каплям добавили раствор бензилхлорформиата (134,87 мл, 958,19 ммоль) в ДХЭ (100 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавили 1 н. HCl (500 мл) и разделили слои. Органический слой промыли 1 М HCl (250 мл), высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением до густого желтого остатка. Остаток очистили флэш-хроматографией (5% этилацетат/ДХМ) для получения (R)-бензил 3-метил-3-((R)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата (85,1 г, 208,35 ммоль, выход 52,2%).
2
2
2
4
Стадия D: Получение (R)-1-(бензилоксикарбонил)-3-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты: К раствору 2 н. LiOH-HO (26,43 г, 629,8 ммоль) добавили 30% HO (51,94 мл, 503,9 ммоль) при 0°C. К этой перемешивающейся холодной смеси добавили раствор (R)-бензил 3-метил-3-((R)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата (102,9 г, 251,9 ммоль) в ТГФ (350 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавили раствор сульфита натрия (79,38 г, 629,8 ммоль) в воде (150 мл). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Добавили этилацетат (500 мл). Водный слой отделили, подкислили твердым гидросульфатом калия до pH<3, экстрагировали этилацетатом (3×500 мл), промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения твердого остатка (60 г). Твердое вещество растворили в смеси этилацетата/гексанов (250 мл/800 мл) при нагревании с дефлегматором. После завершения растворения смесь оставили остывать в течение ночи для получения белых гранулированных кристаллов. Твердое вещество отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением и снова подвергли условиям кристаллизации, чтобы получить дополнительно 5 г твердого вещества. Объединенные твердые вещества снова подвергли условиям кристаллизации, используя этилацетат/гексаны (200 мл/600 мл) для получения (R)-1-(бензилоксикарбонил)-3-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты (40 г, 163,7 ммоль, выход 65%; э.и. >99%). Метод хиральной ВЭЖХ: 100А, ISO Col 2 ADH (10,525 мин. (R); 12,110 мин. (S)).
2
4
Стадия E: Получение (S)-бензил 3-карбамоил-3-метилпирролидин-1-карбоксилата: К смеси (S)-1-(бензилоксикарбонил)-3-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты (32,87 г, 124,8 ммоль), BocO (29,97 г, 137,3 ммоль) в этилацетате (200 мл) добавили пиридин (12,62 мл, 156,1 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавили раствор 28-30% в весовом отношении NHOH в воде (21,79 мл, 162,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавили воду (50 мл). Органический слой отделили, промыли 1 н. HCl (50 мл) и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением для получения (S)-бензил 3-карбамоил-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (31,30 г, 119,3 ммоль, выход 95,6%) в виде маслянистого вещества.
2
2
3
2
Стадия F: Получение (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата: К (S)-бензил 3-карбамоил-3-метил пиррол идин-1-карбоксилату (35,61 г, 135,8 ммоль) в 1:1 MeCN/HO (100 мл) добавили [бис(трифторацетокси)йод]бензол (58,38 г, 135,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем при 86°C (на бане) в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили концентрированную HCl (14,85 г, 407,3 ммоль) и эфир (200 мл). Водный слой отделили и подщелочили при помощи KCO (46,91 г, 339,4 ммоль). К полученному раствору добавили ТГФ (150 мл) и BocO (37,04 г, 169,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (100 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией (3:1 гексан/этилацетат) на силикагеле для получения (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (42,30 г, 126,5 ммоль, выход 93,2%) в виде маслянистого вещества.
Стадия G: Получение (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамата: Смесь (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (29,35 г, 87,77 ммоль) и 10% Pd/C (4,670 г, 4,388 ммоль) в этаноле (50 мл) наполнили водородом (1 атмосфера) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор удалили фильтрацией и промыли этанолом (2×50 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамата (17,13 г, 85,53 ммоль, выход 97,45%) в виде маслянистого вещества. МС APCI (+), обнаружено m/z 201 (М+1).
Получение D
(R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат
Получили так, как описано в Получении C, используя (S)-4-фенилоксазолидин-2-он вместо (R)-4-фенилоксазолидин-2-она на Стадии A.
Получение E
Получение диастереомера 1 3-метил-1-(S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола и диастереомера 2 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола
Стадия A: Получение пирролидин-3-она гидрохлорида: К раствору трет-бутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилата (12,50 г, 67,49 ммоль) в ДХМ (90 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (84,36 мл, 337,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Осадок отфильтровали для получения пирролидини-3-она гидрохлорида (7,4 г, 60,9 ммоль, выход 90,2%), который использовали на следующей стадии без очистки.
4
Стадия B: Получение 1-бензилпирролидин-3-она: К раствору пирролидин-3-она гидрохлорида (7,40 г, 60,9 ммоль) в ДХЭ (122 мл) добавили этилацетат (23,9 мл, 137 ммоль), а затем бензилхлорид (8,63 г, 68,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охладили, разбавили ДХМ (100 мл), водой (100 мл), разделили слои, а органический слой высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 1-бензилпирролидин-3-она (10,01 г, 57,2 ммоль, выход 93,9%).
4
4
Стадия C: Получение (+/-) 1-бензил-3-метилпирролидин-3-ола: Раствор 1-бензилпирролидин-3-она (9,98 г, 57,0 ммоль) в ТГФ (57,0 мл) при -20°C добавили к 1,4 М MeMgBr (85,4 мл, 120 ммоль). После завершения добавления убрали ледяную баню, а реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, а затем погасили водой (200 мл). Смесь разбавили насыщенным раствором NHCl (200 мл) и этилацетатом (300 мл) и энергично перемешивали в течение 5 минут. Образовалась неразделимая эмульсия из тонкодисперсных частиц. Реакционную смесь отфильтровали под вакуумом и разделили слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл), а органический слой промыли насыщенным солевым раствором (100 мл), высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением до маслянистого вещества, которое очистили флэш-хроматографией (0-5% метанол/ДХМ) для получения (+/-) 1-бензил-3-метилпирролидиин-3-ола (6,10 г, 31,9 ммоль, выход 56,0%).
Стадия D: Получение (+/-) 3-метилпирролидин-3-ола: Раствор 1-бензил-3-метилпирролидин-3-ола (5,80 г, 30,3 ммоль) и 10% Pd/C (9,68 г, 9,10 ммоль) в метаноле (35 мл) обработали формиатом аммония (19,1 г, 303 ммоль). Полученную черную суспензию нагревали при умеренной дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры и отфильтровали через слой Целита. Фильтрат выпарили in vacuo для получения (+/-) 3-метилпирролидин-3-ола в виде темного маслянистого вещества.
2
3
Стадия E: Получение 1-((S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2.2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-ола: Смесь 3-метилпирролидин-3-ола (1,41 г, 13,9 ммоль), (R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (4,30 г, 12,5 ммоль) и KCO (1,93 г, 13,9 ммоль) в ТГФ (69,7 мл, 13,9 ммоль) нагревали в закрытой пробирке до 50°C в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали, концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ (C18, 300 г, от 10% MeCN/вода до 95% MeCN/вода за 25 объемов колонки) для получения 1-((S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-ола (2,01 г, выход 48,9%).
2
Стадия F: Разделение диастереомеров 1 и 2 1-((S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-ола: Диастереомерную смесь 1-((S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-ола (2,01 г) подвергли препаративному хиральному сверхкритическому жидкостному хроматографическому разделению при следующих условиях: колонка ADH 20 мм × 250 мм; скорость потока: 50 мл/мин., подвижная фаза A: сверхкритический CO; подвижная фаза B: метанол с 0,5% диэтиламина; градиент: 10% подвижной фазы B, изократический; длина волны УФ-обнаружения: 214 нм. Пик 1 (диастереомер 1): время удерживания: 8,3 минуты; (0,643 г). Пик 2 (диастереомер 2): время удерживания 9,2 минуты (0,696 г).
Стадия H: Получение диастереомера 1 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола: К раствору диастереомера 1 1-((S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-ола (0,550 г, 1,866 ммоль) во втор-бутаноле (10 мл) добавили гидразин (0,8786 мл, 27,99 ммоль) и перемешивали при 125°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали из метанола (3×30 мл) для получения диастереомера 1 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола (0,580 г, 1,998 ммоль, выход 107,1%).
Стадия I: Получение диастереомера 2 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола: Получили так, как описано на Стадии H, используя диастереомер 2 из Стадии G вместо диастереомера 1 для получения диастереомера 2 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола (0,628 г, 2,163 ммоль, выход 110,9%).
Получение F
Получение диастереомера 1 3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола и диастереомера 2 3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола
Получили так, как описано в Получении E, используя (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат вместо (R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната на Стадии E.
Пример 1
(3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола: К раствору 6-хлорникотинальдегида (5,93 г, 41,9 ммоль) и CsF (1,27 г, 8,38 ммоль) в ДМЭ (350 мл) добавили триметил(трифторметил)силан (9,82 мл, 62,8 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°C. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавили 1 н. HCl (50 мл) в воде и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (100 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (4:1 гексан/этилацетат) для получения 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (8,8 г, 99,3%) в виде маслянистого вещества.
Стадия B: Получение 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната: К раствору 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (4,00 г, 17,96 ммоль) и триэтиламина (2,75 мл, 19,76 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавили трифторметансульфоновый ангидрид (3,17 мл, 18,86 ммоль) при -40°C и перемешивали реакционную смесь при -40°C в течение 1 часа. Добавили гексан (150 мл) и воду (40 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (6,0 г, 97,2%) в виде твердого желтого вещества.
2
3
Стадия C: Получение трет-бутил (3S)-1-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата: Раствор 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (0,55 г, 1,60 ммоль), KCO (0,33 г, 2,40 ммоль) и (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (0,42 г, 2,24 ммоль) в ТГФ (8 мл) перемешивали при 50°C в течение 20 часов. Добавили воду (20 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 гексан/этилацетат) для получения трет-бутил (3S)-1-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (0,45 г, 74,0%) в виде твердого белого вещества.
Стадия D: Получение трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата: Раствор трет-бутил (3S)-1-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (5,74 г, 15,11 ммоль) и безводного гидразина (4,74 мл, 151,1 ммоль) в i-BuOH (20 мл) в закрытой пробирке перемешивали при 130°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду (10 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (5,34 г, 94,1%) в виде белого пенистого вещества.
Стадия E: Получение трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата: Раствор трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,20 г, 0,53 ммоль) и 8-метоксихинолин-2-карбальдегида (0,105 г, 0,53 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в ДХМ (10 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,189 г, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя этилацетатом) для получения трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,27 г, 93,4%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Стадия F: Получение (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида: К раствору трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,050 г, 0,092 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавили 5 н. HCl (2,30 мл, 9,22 ммоль) в IPA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением. Полученное твердое вещество суспендировали в ACN (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Образовавшееся твердое вещество собрали фильтрацией для получения (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина как ди-HCl соли (0,043 г, 90,5%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 443 (М+Н).
Пример 2
(3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия А: Получение трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата: Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-E, используя 7-бромхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии E.
Стадия B: Получение (3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида: Получили так, как описано в Примере 1, Стадия F, используя трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. ЖХМС APCI (+) m/z 491 (М+Н).
Пример 3
(3S)-1-(1-(3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
2
3
Стадия A: Получение трет-бутил (3S)-1-(1-3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата: Раствор трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (Пример 2, Стадия A; 0,25 г, 0,42 ммоль), Pd(OAc) (0,0048 г, 0,021 ммоль), P(Cy) (0,013 г, 0,047 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,073 г, 0,85 ммоль) в толуоле (4 мл) и воде (0,4 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили этилацетат (20 мл) и воду (5 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматорафией на силикагеле (этилацетат) для получения трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (0,224 г, 95,9%) в виде твердого вещества.
Стадия B: Получение (3S)-1-(1-(3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида: Получили так, как описано в Примере 1, Стадия F, используя трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. ЖХМС APCI (+) m/z 453 (М+Н).
Пример 4
(3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
2
3
Стадия A: Получение трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Раствор трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (Пример 2, Стадия A; 0,18 г, 0,30 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,127 г, 0,61 ммоль), PdCl(dppf)*ДХМ (0,0249 г, 0,030 ммоль) и триэтиламина (0,064 мл, 0,46 ммоль) в IPA (3 мл) нагревали при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры остаток напрямую очистили обращенно-фазовой флэш-хроматографией C-18 (установка Biotage SP4, колонка С-18 25М, градиент 10-90% CHCN/вода; 30 объемов колонки) для получения трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,15 г, 83,2%) в виде твердого вещества.
Стадия B: Получение (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 1, используя трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 493 (М+Н).
Пример 5
(3S)1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
2
3
Стадия A: Получение 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина. Раствор 2-метилхинолин-8-ола (10,0 г, 62,82 ммоль), (бромметил)циклопропана (17,0 г, 125,6 ммоль) и KCO (17,80 г, 128,8 ммоль) в ацетоне (50 мл) в закрытой колбе перемешивали при 88°C в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры ацетон удалили под пониженным давлением. Добавили ДХМ (100 мл) и воду (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ) для получения 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина (13,2 г, 98,5%) в виде твердого вещества.
2
Стадия B: Получение 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегида. К раствору 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина (3,00 г, 14,1 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (1,0 мл) добавили SeO (1,87 г, 16,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество удалили фильтрацией и промыли ДХМ. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:4 гексан/ДХМ) для получения 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегида (3,1 г, 97,0%) в виде твердого вещества.
Стадия C: Получение (3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 1, Стадии E-F, используя 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида. ЖХМС APCI (+) m/z 483 (М+Н).
Пример 6
8-метокси-2-(6-(2,2,2-трифтор-1-(пирролидин-1-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-E, используя пирролидин вместо (S)-трет-бутил пиррол и дин-3-илкарбамата на Стадии С. ЖХМС APCI (+) m/z 428 (М+Н).
Пример 7
(3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ол
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-E, используя (S)-пирролидин-3-ол вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии C. ЖХМС APCI (+) m/z 444 (М+Н).
Пример 8
(S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Энантиомерно чистый трет-бутил (S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат выделили из трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (смесь получили так, как в Примере 1, Стадии А-Е) хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (СЖХ). Условия для аналитической хроматографии: Rt (S,S)-диастереомера = 6,53 минуты; Rt (R,S)-диастереомера = 7,02 минуты; OD-H, Chiral Technologies 4,6 мм×250 мм, 20% MeOH с 0,1% DEA при 3,0 мл/мин. Давление на выходе: 100 бар. Условия для препаративной хроматографии: OD-H, Chiral Technologies 20 мм × 250 мм, 20% MeOH с 0,1% DEA при 50 мл/мин. Давление на выходе: 100 бар.
Стадия B: Получение (S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,074 г, 0,14 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавили 5 н. HCl (2,73 мл, 13,6 ммоль) в IPA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением. Образовавшееся твердое вещество суспендировали в ACN (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией для получения (S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина как ди-HCl соли (0,066 г, 93,9%) в виде твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 443 (М+Н).
Пример 9A
Способ A: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида:
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Энантиомерно чистый трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат выделили из трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (получили так, как в Примере 1, Стадии A-E) путем хиральной СЖХ (условия для аналитической хроматографии: Rt (S,S)-диастереомера = 6,53 минуты; Rt (R,S)-диастереомера = 7,02 минуты; OD-H, Chiral Technologies 4,6 мм × 250 мм, 20% MeOH с 0,1% DEA при 3,0 мл/мин. Давление на выходе: 100 бар. Условия для препаративной хроматографии: OD-H, Chiral Technologies 20 мм × 250 мм, 20% MeOH с 0,1% DEA при 50 мл/мин. Давление на выходе: 100 бар).
Стадия B: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-(R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,061 г, 0,11 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавили 5 н HCl (2,25 мл, 11,2 ммоль) в IPA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением. Образовавшееся твердое вещество суспендировали в ACN (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией для получения (S)-1-(R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина как ди-HCl соли (0,052 г, 89,7%) в виде твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 443(М+Н).
Пример 9B
Способ B: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)эил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида
Стадия A: Получение 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона: К раствору метил 6-хлорникотината (150,0 г, 874,2 ммоль) и CsF (1,73 г, 11,36 ммоль) в ДМЭ (480 мл) по каплям добавили триметил(трифторметил)силан (138,9 мл, 939,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавили 4 н HCl (655,7 мл, 2623 ммоль) в воде и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавили этилацетат (500 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения коричневого маслянистого вещества. Маслянистое вещество растворили в бензоле (200 мл), а затем дегидратировали водой/бензолом в аппарате Дина-Старка. Через 18 часов смесь дистиллировали под пониженным давлением для получения 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона (171 г, 93,3%) в виде твердого белого вещества.
Стадия B: Получение (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола. К раствору 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона (46,8 г, 223,3 ммоль) и 1,0 М KOtBu (4,47 мл, 4,47 ммоль) в t-BuOH в IPA (136 мл) и толуоле (34 мл) в автоклаве добавили дихлор {(S)-(-)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2S)-(+)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин (0,273 г, 0,22 ммоль) (Strem Chemicals). Реакционную смесь дегазировали тремя циклами вакуумирования-заполнения азотом. В автоклав ввели водород под давлением 300 psi, а затем понизили до 20 psi, медленно ослабляя запорный клапан. После повторения этого приема три раза, автоклав заполнили водородом под давлением 300 psi. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней (давление снова повышали до 300 psi при падении внутреннего давления ниже 200 psi). Давление сбросили, а растворитель удалили под пониженным давлением. Добавили этилацетат (300 мл) и 10% раствор лимонной кислоты (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 ДХМ/этилацетат) для получения (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (46,76 г, 99,0%) в виде твердого белого вещества. Энантиомерный избыток определили путем хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, 90% гексаны: 10% (1:1 МеОН/EtOH) при 1,0 мл/мин, э.и. (S)-энантиомера 86,4%). (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол (97,8 г, 462 ммоль, э.и. 76%) растворили в 4,5% этилацетата в гексане (в объемном отношении) (2170 мл) при нагревании с дефлегматором. После завершения растворения смесь медленно охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией, промыли гексаном и высушили для получения (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (62,5 г, 63,9%) в виде твердого белого вещества. Энантиомерный избыток определили с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, 90% гексаны: 10% (1:1 МеОН/EtOH) при 1,0 мл/мин, э.и. (S)-энантиомера 98,8%).
Стадия C: Получение (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната. К раствору (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (50,0 г, 236,3 ммоль) и диметилпиридина (33,03 мл, 283,6 ммоль) в ДХМ (500 мл) медленно добавили трифторметансульфоновый ангидрид (43,74 мл, 260,0 ммоль) при -40°C. Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 3 часов. Добавили воду (200 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (4:1 гексан/этилацетат) для получения (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (79,8 г, 98,3%) в виде твердого белого вещества.
2
3
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Раствор (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (79,8 г, 232 ммоль), (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (51,9 г, 279 ммоль) и KCO (44,9 г, 325 ммоль) в ТГФ (500 мл) перемешивали при 56°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду (200 мл) и этилацетат (200 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (4:1 гексан/этилацетат) для получения густого маслянистого вещества. Маслянистое вещество растворили в эфире (200 мл) и добавили гексан (500 мл). Раствор концентрировали примерно до 200 мл и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили гексан (300 мл), а полученное твердое вещество собрали фильтрацией для получения трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (68,2 г, 77,3%) в виде твердого белого вещества. Энантиомерный избыток определили по хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, 90% гексаны/10% (1:1 MeOH/EtOH) при 1,0 мл/мин, д.и. (R,S)-диастереомера >99%).
Стадия E: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пиррол и дин-3-илкарбамата. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (68,5 г, 180,4 ммоль) и безводного гидразина (56,61 мл, 1804 ммоль) в i-BuOH (80 мл) перемешивали при 106°C в закрытой колбе в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток разделили между этилацетатом (800 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (68,1 г, 95,6%) в виде белого пенистого вещества. Энантиомерный избыток определили по хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, 90% гексан/10% (1:1 MeOH/EtOH) при 1,0 мл/мин., д.и. (R,S)-диастереомера >99%).
Стадия F: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[43-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,279 г, 0,67 ммоль) и 8-метоксихинолин-2-карбальдегида (0,125 г, 0,67 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в ДХМ (10 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,259 г, 0,80 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавили этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (20:1 этилацетат/МеОН) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,140 г, 38,6%) в виде твердого вещества.
<mrow><msubsup><mrow><mo stretchy="false">[</mo><mi>α</mi><mo stretchy="false">]</mo></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>24</mn></mrow></msubsup><mo>=</mo><mo>−</mo><msup><mrow><mn>1,01</mn></mrow><mo>∘</mo></msup></mrow>
Стадия G: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,140 г, 0,26 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавили 5 н HCl (5,16 мл, 25,80 ммоль) в IPA. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением для получения твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в ACN (5 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Твердое вещество собрали фильтрацией и высушили для получения (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина как ди-HCl соли (0,104 г, 78,2%) в виде твердого вещества. Удельное вращение:
(c=1,01, MeOH).
Пример 10
(S)-1-((S)-1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазол [4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 8, используя трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат (полученный так, как в Примере 5, Стадии A-C) вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и выделив пик 1 при хиральном разделении на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 483 (М+Н).
Пример 11
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9A, используя трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат (полученный так, как в Примере 5, Стадии A-C) вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и выделив пик 2 при хиральном разделении на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 483 (М+Н).
Пример 12
(S)1-((S)-1-(3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 8, Стадии A-B, заменяя трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбаматом (Пример 3, Стадия A) трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат и выделяя Пик 1 при хиральном разделении на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 453 (М+Н).
Пример 13
(S)-1-((R)-1-(3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 8, Стадии A-B, заменяя трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбаматом (Пример 3, Стадия A) трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат, выделяя Пик 2 при хиральном разделении на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 453 (М+Н).
Пример 14
(S)-1-(S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 8, Стадии A-B, используя трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (Пример 4, Стадия A) вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и выделяя пик 1 при хиральном разделении на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 493 (М+Н).
Пример 15
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9A, Стадии A-B, используя трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (Пример 4, Стадия A) вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и выделяя пик 2 при хиральном разделении на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 493 (М+Н).
Пример 16
(3R)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (R)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии C и заменяя 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии E. ЖХМС APCI (+) m/z 483 (М+Н).
Пример 17
(3S)-(1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
Стадия A: Получение метил 6-гидразинилникотината. Раствор метил 6-фторникотината (13,9 г, 89,60 ммоль) и гидразина (5,625 мл, 179,2 ммоль) в ТГФ (200 мл) нагревали при 56°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалили под пониженным давлением и добавили воду (200 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли водой и высушили для получения метил 6-гидразинилникотината (13,4 г, 89,5%) в виде твердого вещества.
Стадия B: Получение (E)-метил 6-(2-((8-трет-бутилхинолин-2-ил)метилен)гидразинил)никотината: Раствор метил 6-гидразинилникотината (1,00 г, 5,98 ммоль) и 8-трет-бутилхинолин-2-карбальдегида (1,28 г, 5,98 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Образовавшееся твердое вещество собрали фильтрацией, промыли этанолом (10 мл), эфиром (100 мл) и высушили для получения (E)-метил 6-(2-((8-трет-бутилхинолин-2-ил)метилен)гидразинил)никотината (1,78 г, 82,1%) в виде твердого вещества.
2
2
Стадия C: Получение 3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-карбоновой кислоты. К суспензии (E)-метил 6-(2-((8-трет-бутилхинолин-2-ил)метилен)гидразинил)никотината (1,78 г, 4,91 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавили йодбензола диацетат (1,90 г, 5,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили, а полученный остаток суспендировали в смеси 1:1 гексана/эфира (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Образовавшееся твердое вещество собрали фильтрацией. Затем твердое вещество суспендировали в 1:1 ТГФ/HO (50 мл) и добавили LiOH-HO (0,82 г, 19,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ТГФ удалили под пониженным давлением. Полученный водный раствор подкислили насыщенным раствором гидросульфата калия до pH~3-4. Образовавшееся твердое вещество собрали фильтрацией, промыли водой, смесью 1:1 гексана/эфира (50 мл) и высушили для получения 3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (1,55 г, 91,1%) в виде твердого вещества.
Стадия D: Получение 3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-N-метокси-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-карбоксамида. К раствору 3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (0,60 г, 1,73 ммоль) и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (0,25 г, 2,60 ммоль) и DIEA (0,91 мл, 5,20 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавили HATU (1,15 г, 3,03 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили воду (10 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:3 гексан/этилацетат) для получения 3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-N-метокси-N-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-карбоксамида (0,54 г, 80,6%) в виде твердого вещества.
Стадия E: Получение 1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этанона. К раствору 3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-N-метокси-N-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-карбоксамида (0,54 г, 1,40 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили 1 н MeMgBr (2,00 мл, 2,79 ммоль) в ТГФ при -78°C. После добавления реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавили воду (10 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 ДХМ/этилацетат) для получения 1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этанона (0,385 г, 80,0%) в виде твердого вещества.
3
Стадия F: Получение трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К раствору (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (0,502 г, 2,69 ммоль), 1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этанона (0,464 г, 1,35 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили тетраизопропоксититан (0,79 мл, 2,69 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавили этанол (2 мл) и NaBH4 (0,204 г, 5,39 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавили воду (10 мл), концентрированный раствор гидроксида аммония (2 мл) и этилацетат (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой флэш-хроматографией С-18 (установка Biotage SP4, колонка С-18 25M, градиент 0-90% CHCN/вода; 25 объемов колонки) для получения трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,485 г, 69,9%) в виде твердого вещества.
Стадия G: Получение (3S)-1-(1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида. К раствору трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,028 г, 0,0544 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили 5 н HCl (0,33 мл, 1,63 ммоль) в IPA. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением для получения (3S)-1-(1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина три-HCl соли (0,027 г, 94,7%) в виде твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 415 (М+Н).
Пример 18
(3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(пиридин-3-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 4, Стадии A-B, используя 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 490 (М+Н).
Пример 19
(3S,4S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3,4-диол
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-E, используя (3S,4S)-пирролидин-3,4-диол вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии C. ЖХМС APCI (+) m/z 460 (М+Н).
Пример 20
(3S)-1-(1-(3-(8-Циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-N-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
4
Стадия A: Получение (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-карбоксилата. К раствору (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (6,0 г, 32,2 ммоль) и DIEA (12,5 г, 16,8 мл, 96,6 ммоль) в дихлорметане (60 мл), охлажденному до 0°C на ледяной бане, добавили бензилхлорформиат (8,7 г, 7,2 мл, 48,3 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Смесь разбавили дихлорметаном (30 мл) и последовательно промыли холодным 10% водным раствором HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (Biotage, 65М; 20% этилацетат/гексаны) для получения (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-карбоксилата (10 г, 97%).
4
Стадия B: Получение (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата. К суспензии 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (1,5 г, 37,5 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл), охлажденной на ледяной бане до 0°C, по каплям добавили раствор (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-карбоксилата (10 г, 31,2 ммоль) в безводном ДМФ (100 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь охладили до 0°C и по каплям обработали йодметаном (2,1 мл, 34,3 ммоль), и перемешивали смесь при 0°C в течение 1 часа, потом нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавили водой (300 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Оставшееся маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией (Biotage, 65М; 10-20% этилацетат: гексаны) для получения (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (7,2 г, 69%).
Стадия C: Получение (S)-трет-бутил метил(пирролидин-3-ил)карбамата. К суспензии 5% Pd/C (4,60 г, 2,16 ммоль) в этаноле (40 мл) медленно добавили раствор (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (7,2 г, 21,6 ммоль) в метаноле (20 мл). Смесь вакуумировали и заполнили азотом, а затем вакуумировали и заполнили водородом, потом перемешивали под атмосферой водорода в течение 2 часов. Суспензию отфильтровали через слой Целита и промыли метанолом (60 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения (S)-трет-бутил метил(пирролидин-3-ил)карбамата (4,3 г, 99%).
Стадия D: Получение трет-бутил (3S)-1-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтшОпирролидин-3-ил(метил)карбамата. Получили так, как описано в Примере 1, Стадия С, используя 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (1,50 г, 4,37 ммоль) и (S)-трет-бутил метил (пирролидин-3-ил)карбамат (1,2 г, 6,11 ммоль) для получения трет-бутил (3S)-1-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата (1,15 г, 67%).
Стадия Е: Получение трет-бутил метил((3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3 -ил)карбамата.
Получили так, как описано в Примере 1, Стадия D, используя трет-бутил (3S)-1-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат (1,15 г, 2,92 ммоль) для получения трет-бутил метил((3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата (1,0 г, 88%).
4
3
Стадия F: Получение (3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-N-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорида. Раствор 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегида (0,14 г, 0,62 ммоль) и трет-бутил метил((3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата (0,20 г, 0,51 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в дихлорметане (10 мл) и обработали йодбензола диацетатом (0,20 г, 0,62 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разделили между этилацетатом (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (Biotage SP4, C-18 25М; градиент 10-90% CHCN/вода). Остаток растворили в дихлорметане (1 мл), обработали ТФК (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (Biotage SP4, С-18 25М; градиент 10-70% CH3CN/вода). Соль ТФК растворили в метаноле (0,50 мл) и обработали 2 н HCl в диэтиловом эфире (4 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением, а полученное твердое вещество суспендировали в MeCN (5 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Твердое вещество собрали фильтрацией для получения (3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-N-метилпирролидин-3-амина (0,129 г, 44%). ЖХМС APCI (+) m/z 497 (М+Н).
Пример 21
((3R)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метанамина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии С и заменяя 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии E. МС APCI (+), обнаружено m/z 497 (М+1).
Пример 22
(R)-1-((R)-1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 9A, Стадии A-B, используя трет-бутил (3R)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и выделяя пик 2 при хиральном разделении на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 483 (М+Н).
Пример 23
(R)-1-((S)-1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 8, Стадии А-В, используя трет-бутил (3R)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и выделяя пик 1 при хиральном разделении на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 483 (М+Н).
Пример 24
((3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метанамина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (R)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии C и используя 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии E. МС APCI (+), обнаружено m/z 497 (М+1).
Пример 25
2-(6-(1-((1R,4R)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2,2,2-триФторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-8-(циклопропилметокси)хинолина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (1R,4R)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии С и используя 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии Е. МС APCI (+), обнаружено m/z 495 (М+1).
Пример 26
(1R,5S,6S)-3-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя трет-бутил (1R,5S,6S)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии С и используя 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии E. МС APCI (+), обнаружено m/z 495 (М+1).
Пример 27
1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (+/-) трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат вместо (5)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии C и используя 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии E для получения смеси продуктов. Продукты разделили полупрепаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке продукта. МС APCI (+), обнаружено m/z 497 (М+1).
Пример 28
2-(6-(1-(3-амино-3-метилпирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (+/-) трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии C и используя 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии E для получения смеси продуктов. Продукты разделили полупрепаративной ВЭЖХ для получения названного продукта. МС APCI (+), обнаружено m/z 443 (М+1).
Пример 29
(3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(трифторметил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 2-метил-7-(трифторметил)хинолина. К раствору 3-(трифторметил)анилина (12,43 мл, 99,92 ммоль) в 6 н HCl (50 мл) в воде по каплям добавили (Е)-бут-2-еналь (18,77 мл, 229,8 ммоль) при дефлегмации. Реакционную смесь перемешивали с дефлегматором в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили этилацетат (200 мл). Водный слой отделили, подщелочили гидроксидом аммония примерно до pH 9 и экстрагировали ДХМ (2×200 мл). Объединенные органические слои высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5:1 гексан/этилацетат) для получения 2-метил-7-(трифторметил)хинолина (6,1 г, 28,9%) в виде твердого вещества.
Стадия В: Получение ((3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(трифторметил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида.
Получили так, как описано в Примере 5, Стадии A-C, используя 2-метил-7-(трифторметил)хинолин вместо 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 481 (М+Н).
Пример 30
2-(6-(1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-N-изопропилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
2
4
Стадия A: Получение 2-метилхинолин-7-карбоновой кислоты. Смесь 2-метил-7-(трифторметил)хинолина (5,2 г, 24,6 ммоль) и 80% HSO (18,1 г, 148 ммоль) нагревали при 230°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь подщелочили 6 н NaOH примерно до pH 12. Полученное твердое вещество удалили фильтрацией. Фильтрат подкислили 2 н HCl примерно до pH 3, экстрагировали 3:1 ДХМЛРА (2×50 мл), высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 2-метилхинолин-7-карбоновой кислоты (3,3 г, 71,6%) в виде твердого вещества.
2
3
Стадия B: Получение метил 2-метилхинолин-7-карбоксилата. К раствору 2-метилхинолин-7-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,34 ммоль) и KCO (2,36 г, 17,1 ммоль) в DMA (10 мл) по каплям добавили MeI (0,35 мл, 5,61 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавили воду (30 мл) и этилацетат (50 мл). Органический слой отделили, промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:5 гексан/этилацетат) для получения метил 2-метилхинолин-7-карбоксилата (0,99 г, 92,1%) в виде твердого вещества.
2
Стадия C: Получение метил 2-формилхинолин-7-карбоксилата. К раствору метил 2-метилхинолин-7-карбоксилата (0,99 г, 4,92 ммоль) в диоксане (60 мл) и воде (0,6 мл) добавили SeO (0,66 г, 5,90 ммоль) и перемешивали смесь при дефлегмации в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество удалили фильтрацией и промыли ДХМ. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:4 гексан/этилацетат) для получения метил 2-формилхинолин-7-карбоксилата (0,75 г, 70,8%) в виде твердого вещества.
Стадия D: Получение 2-(6-(1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-карбоновой кислоты. Раствор трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (Пример 1, Стадия D; 0,46 г, 1,03 ммоль) и метил 2-формилхинолин-7-карбоксилата (0,22 г, 1,03 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в ДХМ (10 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,40 г, 1,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток растворили в ТГФ (5 мл) и добавили 2 н LiOH (5,15 мл, 10,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Добавили эфир (20 мл). Водный слой отделили и подкислили насыщенным раствором гидросульфата калия примерно до pH 3. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией для получения 2-(6-(1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-карбоновой кислоты (0,45 г, 78,5%) в виде твердого вещества.
3
Стадия E: Получение трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(изопропилкарбамоил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-6-ил)этил)пиролидин-3-илкарбамата. К раствору 2-(6-(1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триаозоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-карбоновой кислоты (0,075 г, 0,135 ммоль), HATU (0,062 г, 0,16 ммоль) и пропан-2-амина (0,057 мл, 0,67 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавили DIEA (0,047 мл, 0,27 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой флэш-хроматографией С-18 (установка Biotage SP4, колонка С-18 25М, градиент 0-90% CHCN/вода; 30 объемов колонки) для получения трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(изопропилкарбамоил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,023 г, 28,6%) в виде твердого вещества.
Стадия F: Получение 2-(6-(1-((8)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-N-изопропилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорида. К раствору трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(изопропилкарбамоил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,023 г, 0,039 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавили 5 н HCl (0,39 мл, 1,92 ммоль) в IPA. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением для получения 2-(6-(1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-N-изопропилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорида (0,023 г, 95,7%) в виде твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 498(М+Н).
Пример 31
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 5, Стадии A-B, используя 2-йодпропан вместо (бромметил)циклопропана на Стадии A.
<mrow><msubsup><mrow><mo stretchy="false">[</mo><mi>α</mi><mo stretchy="false">]</mo></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup><mo>=</mo><mo>+</mo><msup><mrow><mn>2,83</mn></mrow><mo>∘</mo></msup></mrow>
Стадия В: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида: Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии A-G, используя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (М+Н). Удельное вращение:
(c=1,07, MeOH).
Пример 32
(3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-N-изопропилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
4
3
К раствору (3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина (Пример 5; 0,15 г, 0,27 ммоль), DIEA (0,14 мл, 0,81 ммоль) и триметил ортоформиата (0,59 мл, 5,40 ммоль) в метаноле (6 мл) добавили ацетон (0,30 мл, 0,41 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Раствор охладили до 0°C на ледяной бане, добавили боргидрид натрия (0,02 г, 0,54 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа, затем вылили в насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (Biotage SP4, C-18 25М; градиент 10-70% CHCN/вода). Остаток перемешали в метаноле (0,20 мл), обработали 2 н HCl в диэтиловом эфире (2 мл), перемешивали в течение 30 минут и удалили растворители под пониженным давлением. Остаток растворили в метаноле (0,50 мл), обработали дихлорметаном (0,50 мл) и гексанами (0,50 мл), и концентрировали под пониженным давлением для получения (3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-N-изопропилпирролидин-3-амина (0,49 г, 30%). ЖХМС APCI (+) m/z 525 (М+Н).
Пример 33
(3S)-1-(1-(3-(8-((R)-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии D-F, используя трет-бутил (3S)-1-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и заменяя (R)-8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии Е. ЖХМС LCMS APCI (+) m/z 447 (М+Н).
Пример 34
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-3-ил)-N-изопропилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 30, Стадии A-F, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (Пример 9B, Стадии A-E) вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 498 (М+Н).
Пример 35
2-(6-((R-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-N,N-диметилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 30, Стадии A-F, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (Пример 9B, Стадии А-Е) вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя диметиламин вместо пропан-2-амина на Стадии E. ЖХМС APCI (+) m/z 484(М+Н).
Пример 36
(S)-N-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение трет-бутил метил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата. Получили так, как описано в Примере 20, используя (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат вместо 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната.
Стадия B: Получение (S)-N-метил-1-((R)-2,2,2-триФтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии A-G, используя трет-бутил метил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата и используя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 485 (М+Н).
Пример 37
(S)-1-((R)-1-(3-(8-этилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 8-этил-2-метилхинолина. К раствору 2-этиланилина (4,00 г, 33,0 ммоль) в 6 н HCl (40 мл) по каплям добавили (E)-бут-2-еналь (6,20 мл, 75,9 ммоль) при дефлегмации. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили этилацетат (40 мл). Водный слой отделили, подщелочили гидроксидом аммония примерно до pH 9 и экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенный органический слой высушили (сульфатом натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 гексан/ДХМ) для получения 8-этил-2-метилхинолина (3,34 г, 59,1%) в виде твердого вещества.
2
Стадия B: Получение 8-этилхинолин-2-карбальдегида. К раствору 8-этил-2-метилхинолина (3,34 г, 19,5 ммоль) в диоксане (150 мл) и воде (1,5 мл) добавили SeO (2,60 г, 23,4 ммоль) и перемешивали смесь при дефлегмации в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество удалили фильтрацией и промыли ДХМ. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексан/ДХМ) для получения 8-этилхинолин-2-карбальдегида (3,1 г, 85,8%) в виде твердого вещества.
Стадия C: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(8-этилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида: Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии A-G, используя 8-этилхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 441 (М+Н).
Пример 38
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-N-этилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 30, Стадии A-F, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя этиламин вместо пропан-2-амина на Стадии E. ЖХМС APCI (+) m/z 484(М+Н).
Пример 39
(S)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 37, Стадии A-C, используя 2-циклопропиланилин вместо 2-этиланилина на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 453 (М+Н).
Пример 40
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 37, используя 2-(трифторметокси)анилин вместо 2-этиланилина на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 497 (М+Н).
Пример 41
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 37, Стадии A-C, используя 2-изопропиланилин вместо 2-этиланилина на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 455 (М+Н).
Пример 42
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-3-ил)-N-метилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 30, Стадии A-F, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя метиламин вместо пропан-2-амина на Стадии E. ЖХМС APCI (+) m/z 470 (М+Н).
Пример 43
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-N-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B Стадии A-G, используя трет-бутил метил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата и используя 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 497 (М+Н).
Пример 44
N-(2-(6-(1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)изобутирамид
Стадия A: Получение трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-E, используя 7-бромхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии E.
3
4
2
Стадия B: Получение трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-изобутирамидохинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Трет-Бутил (3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат (50 мг 0,085 ммоль), изобутирамид (18,4 мг, 0,211 ммоль), KPO (53,8 мг, 0,254 ммоль) и Cu(I)I (1,61 мг, 0,0085 ммоль) взвесили в 40 мл закрывающейся пробирке из Teflon. Пробирку продули N, затем добавили толуол (20 мл) и N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин (4,55 мкл, 0,042 ммоль). Реакционную смесь закрыли и нагревали до 90°C в течение ночи, после чего реакция завершилась, по данным ТСХ. Неочищенную реакционную смесь концентрировали, затем очистили колоночной флэш-хроматографией (элюируя 10% МеОН/ДХМ), получив заданный продукт (55 мг, выход 97%).
Стадия C: Получение N-(2-(6-(1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)изобутирамида. Трет-Бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-изобутирамидохинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (56 мг, 0,094 ммоль) взвесили в 100 мл 1-горлой круглодонной колбе и растворили в 5 мл хлороформа, затем добавили HCl (937 мкл, 3,7 ммоль). Затем реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре на 1 час, когда завершилось снятие защиты и образовался светло-желтый осадок. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, получив N-(2-(6-(1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)изобутирамид (32 мг, выход 69%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 498,2 (М+Н).
Пример 45
(S)-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 37, Стадии A-C, используя 2-трет-бутиланилин вместо 2-этиланилина на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 469 (М+Н).
Пример 46
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-N-трет-бутилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 30, Стадии A-F, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя трет-бутиламин вместо пропан-2-амина на Стадии Е. ЖХМС APCI (+) m/z 512 (М+Н).
Пример 47
(R)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии A-G, используя (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя 8-циклопропилхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 453 (М+Н).
Пример 48
2-(6-((S)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-N-изопропилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
Стадия A: Получение (R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола. К раствору 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона (Пример 9B, Стадия A; 85,0 г, 406 ммоль) и 1,0 М KotBu (8,11 мл, 8,11 ммоль) в t-BuOH в IPA (200 мл) и толуоле (50 мл) в автоклаве добавили дихлор{(R)-(+)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин (0,991 г, 0,81 ммоль) (Strem Chemicals). Реакционную смесь дегазировали тремя циклами вакуумирования-заполнения азотом. В автоклав ввели водород под давлением 300 psi, а затем понизили до 20 psi, медленно ослабляя запорный клапан. Повторив этот прием три раза, автоклав заполнили водородом под давлением 520 psi. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней (давление снова повышали до 520 psi при падении внутреннего давления ниже 200 psi). Давление сбросили, а растворитель удалили под пониженным давлением. Добавили этилацетат (300 мл) и 10% раствор лимонной кислоты (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 ДХМ/этилацетат) для получения (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (83,5 г, 97,3%) в виде твердого белого вещества. Энантиомерный избыток определили хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, 90% гексаны: 10% (1:1 МеОН/EtOH) при 1,0 мл/мин, э.и. (R)-энантиомера 77,2%). (R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол (171 г, 808 ммоль, э.и. 77,2%) растворили в 4,5% этилацетата в гексане (в объемном отношении) (3410 мл) при нагревании с дефлегматором. После завершения растворения смесь медленно охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией, промыли гексаном и высушили для получения (R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола (97,1 г, 56,8%) в виде твердого белого вещества. Энантиомерный избыток определили хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, 90% гексаны: 10% (1:1 МеОН/EtOH) при 1,0 мл/мин, э.и. (R)-энантиомера 98,9%).
Стадия B: Получение трет-бутил (S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии C-E, используя (R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол вместо (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола на Стадии C.
Стадия C: Получение 2-(6-((S)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-а1пиридин-3-ил)-N-изопропилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорида: Получили так, как описано в Примере 30, Стадии A-F, используя трет-бутил (S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 498 (М+Н).
Пример 49
2-(6-((R)-1-((R)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3]-a]пиридин-3-ил)-N-изопропилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид Получили так, как описано в Примере 30, Стадии A-F, используя трет-бутил (R)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил карбамат (получили по способу Примера 1, Стадии A-D) вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 498 (М+Н).
Пример 50
N-((3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)ацетамид
4
Раствор (3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина (Пример 5; 0,15 г, 0,27 ммоль), DIEA (0,14 мл, 0,81 ммоль) и уксусного ангидрида (0,038 мл, 0,41 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разделили между этилацетатом (15 мл) и водой (5 мл). Органический слой отделили и промыли 1 н водным раствором HCl (5 мл), водой и насыщенным солевым раствором, затем высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения N-((3S)-1-(1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)ацетамида (0,076 г, 54%). ЖХМС APCI (+) m/z 525 (М+Н).
Пример 51
(S)-1-((S)-1-(3-(8-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии C-G, используя (R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил-2,2,2-трифторэтанол вместо (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил-2,2,2-трифторэтанола на Стадии C и используя 8-циклопропилхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 453 (М+Н).
Пример 52
2-(6-((S)-1-((R)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-N-изопропилхинолин-7-карбоксамид
Получили так, как описано в Примере 30, Стадии А-Е, используя трет-бутил(R)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 498 (М+Н).
Пример 53
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-N-(1-метилциклопропил)хинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 30, Стадии A-F, используя трет-бутил(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя 1-метилциклопропанамин вместо пропан-2-амина на Стадии Е. ЖХМС APCI (+) m/z 510 (М+Н).
Пример 54
2-(6-((R-1-((R)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-N-трет-бутилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 30, Стадии A-F, используя трет-бутил(R)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя трет-бутиламин вместо пропан-2-амина на Стадии Е. ЖХМС APCI (+) m/z 512 (М+Н).
Пример 55
2-(6-((R-1-((R)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-N-(1-метилциклопропил)хинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 30, Стадии A-F, используя трет-бутил (R)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя 1-метилциклопропанамин вместо пропан-2-амина на Стадии Е. ЖХМС APCI (+) m/z 510 (М+Н).
Пример 56
(R)-1-((S)-1-(3-(8-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин
Стадия A: Получение 8-циклопропилхинилин-2-карбальдегида. Получили в соответствии с Примером 37, Стадии А-В, используя 2-циклопропиланилин вместо 2-этиланилина на Стадии А.
Стадия B: Получение (R)-1-((S)-1-(3-(8-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина. Получили так, как описано в Примере 9В, Стадии A-F, используя 8-циклопропилхинилин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F, и используя трет-бутил (R)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 453,2 (М+Н).
Пример 57
N-изопропил-2-(6-((R)-2,2,2-трифтор-1-((S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-7-карбоксамид
Получили так, как описано в Примере 30, Стадии А-Е, используя трет-бутил метил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(изопропилкарбамоил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. ЖХМС APCI (+) m/z 512 (М+Н).
Пример 58
N N-трет-бутил-2-(6-((R)-2,2,2-трифтор-1-((S)-3-(метиламино)-пирролидин-1-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-7-карбоксамид
Получили так, как описано в Примере 30, Стадии А-Е, используя трет-бутил метил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(изопропилкарбамоил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя трет-бутиламин вместо пропан-2-амина на Стадии Е. ЖХМС APCI (+) m/z 526,3 (М+Н).
Пример 59
2-(6-((R)-1-((R)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-N-трет-пентилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 30, используя трет-бутил (R)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя 2-метилбутан-2-амин вместо пропан-2-амина на Стадии Е. ЖХМС APCI (+) m/z 526 (М+Н).
Пример 60
(S)-1-((R)-1-(3-(8-пиклопропил-7-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 8-бром-7-фтор-2-метилхинолина. Получили так, как описано в Примере 37, Стадия A, используя 2-бром-3-фторанилин вместо 2-этиланилина.
2
3
3
4
Стадия B: Получение 8-циклопропил-7-фтор-2-метилхинолина. Раствор 8-бром-7-фтор-2-метилхинолина (1,00 г, 4,17 ммоль), Pd(OAc) (0,047 г, 0,21 ммоль), P(Cy) (0,13 г, 0,46 ммоль), KPO (3,09 г, 14,6 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,72 г, 8,33 ммоль) в толуоле (20 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 100°C в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили этилацетат (20 мл) и воду (5 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией (3:1 гексан/ДХМ) для получения 8-циклопропил-7-фтор-2-метилхинолина (0,78 г, 92,7%) в виде маслянистого вещества.
Стадия С: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропил-7-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 37, используя 8-циклопропил-7-фтор-2-метилхинолин вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (М+Н).
Пример 61
(R)-1-((R)-1-(3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия А: Получение трет-бутил (R)-1-((R)-1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата: Получили так, как описано в Примере 9В, Стадии A-F, используя 7-бромхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F.
Стадия B: Получение (R)-1-((R)-1-(3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 3, Стадии А-В, используя трет-бутил (R)-1-((R)-1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 453 (М+Н).
Пример 62
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-8-трет-бутилхинолин
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии C и используя 8-трет-бутилхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии Е. МС APCI (+), обнаружено m/z 481 (М+1).
Пример 63
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)2,2,2-триФторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-7-фторхинолина дигидрохлорид
Стадия B: Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии C и используя 7-фторхинолин-2-карбальдегид (получили так, как описано в Примере 1, Стадии А-Е, используя 3-фторанилин) вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии Е. МС APCI (+), обнаружено m/z 443 (М+1).
Пример 64
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-7-хлорхинолина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат вместо (S)-трет-бутилпирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии C и используя 7-хлорхинолин-2-карбальдегид (получили так, как описано в Примере 1, Стадии А-Е, используя 3-хлоранилин)) вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии Е. МС APCI (+), обнаружено m/z 459 (М+1).
Пример 65
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-8-циклопропилхинолина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии C и используя 8-циклопропилхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии Е. МС APCI (+), обнаружено m/z 465 (М+1).
Пример 66
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-8-этилхинолина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии C и используя 8-этилхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии Е. МС APCI (+), обнаружено m/z 453 (М+1).
Пример 67
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-8-(циклопропилметокси)хинолина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии С и используя 8-(циклопропилметокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии Е. МС APCI (+), обнаружено m/z 495 (М+1).
Пример 68
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-7-бромхинолина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (1S,4S)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата на Стадии C и используя 7-бромхинолин-2-карбальдегид (получили так, как описано в Примере 1, Стадии А-Е, применяя 3-броманилин) вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии Е. МС APCI (+), обнаружено m/z 504 (М+1).
Пример 69
(S)-1-((R)-1-(3-(7-циклопропил-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
2
3
Стадия A: Получение 7-бром-8-метокси-2-метилхинолина: К раствору 7-бром-2-метилхинолин-8-ола (4,10 г, 14,64 ммоль) и CsCO (11,92 г, 36,59 ммоль) в NMP (20 мл) добавили йодметан (1,01 мл, 16,10 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавили воду (30 мл) и экстрагировали ДХМ (30 мл), высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ) для получения 7-бром-8-метокси-2-метилхинолина (3,62 г, 91,23%) в виде маслянистого вещества.
2
3
Стадия B: Получение 7-циклопропил-8-метокси-2-метилхинолина. Раствор 7-бром-8-метокси-2-метилхинолина (1,00 г, 3,97 ммоль), Pd(OAc) (0,045 г, 0,198 ммоль), P(Cy) (0,122 г, 0,44 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,68 г, 7,93 ммоль) в толуоле (4 мл) и воде (0,4 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили этилацетат (20 мл) и воду (5 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 7-циклопропил-8-метокси-2-метилхинолина (0,84 г, 99%) в виде маслянистого вещества.
Стадия С: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(7-циклопропил-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида: Получили так, как описано в Примере 37, Стадии A-С, используя 7-циклопропил-8-метокси-2-метилхинолин вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 483 (М+Н).
Пример 70
N-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)изобутирамид
Получили так, как описано в Примере 44, Стадии В-С, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбаматом (Пример 9B, Стадии А-Е) трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 498,2 (М+Н).
Пример 71
N-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)пиваламид
Получили так, как описано в Примере 44, Стадии В-С, заменяя трет-бутиламидом изопропиламид и трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбаматом (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 512,2 (М+Н).
Пример 72
(3R,4R)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3,4-диол
Получили так, как описано в Примере 9В, Стадии A-F, используя (3R,4R)-пирролидин-3,4-диол вместо (S)трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 488 (М+Н).
Пример 73
(3R,4R)-1-((R)-1-(3-(8-этилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3,4-диол
Получили так, как описано в Примере 9В, Стадии A-F, используя (3R,4R)-пирролидин-3,4-диол вместо (S)трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя 8-этилхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 458 (М+Н).
Пример 74
(3R,4R)-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3,4-диол
Получили так, как описано в Примере 9В, Стадии A-F, используя (3R,4R)-пирролидин-3,4-диол вместо (S)трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя 8-трет-бутилхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 486 (М+Н).
Пример 75
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-8-изопропоксихинолин-7-карбонитрила дигидрохлорид
2
3
Стадия A: Получение 7-бром-8-изопропокси-2-метилхинолина. Раствор 7-бром-2-метилхинолин-8-ола (1,00 г, 4,20 ммоль), KCO (1,74 г, 12,6 ммоль) и 2-йодпропана (0,84 мл, 8,40 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали при 88°C в закрытой пробирке в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили этилацетат (50 мл) и воду (30 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5:1 гексан/этилацетат) для получения 7-бром-8-изопропокси-2-метилхинолина (1,13 г, 96,0%) в виде маслянистого вещества.
2
Стадия B: Получение 8-изопропокси-2-метилхинолин-7-карбонитрила. Раствор 7-бром-8-изопропокси-2-метилхинолина (1,13 г, 4,03 ммоль), аддукта PdCl(dppf) с дихлорметаном (0,165 г, 0,202 ммоль), цинка (0,063 г, 0,97 ммоль) и дицианоцинка (0,31 г, 2,62 ммоль) в DMA (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ) для получения 8-изопропокси-2-метилхинолин-7-карбонитрила (0,83 г, 91,1%) в виде твердого вещества.
Стадия С: Получение 2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-8-изопропоксихинолин-7-карбонитрила дигидрохлорида: Получили так, как описано в Примере 37, используя 8-изопропокси-2-метилхинолин-7-карбонитрил вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 496 (М+Н).
Пример 76
2-(6-((S)-1-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2,2,2-триФторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-8-(циклопропилметокси)хинолина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 67, используя (1S,4S)-трет-бутил 5-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат вместо (1S,4S)-трет-бутил 5-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата. ЖХМС APCI (+) m/z 495 (М+Н).
Пример 77
2-(6-((S)-1-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2,2,2-триФторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-7-циклопропилхинолина дигидрохлорид
Стадия А: Получение (1S,4S)-трет-бутил 5-((S)-1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата. Получили по способу Примера 68, заменяя (1S,4S)-трет-бутил-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилатом (1S,4S)-трет-бутил-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат.
Стадия B: Получение 2-(6-((S)-1-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-7-циклопропилхинолина дигидрохлорида: Получили по способу Примера 3, заменяя (1S,4S)-трет-бутил 5-((S)-1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилатом трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 465 (М+Н).
Пример 78
(3R,4R)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3,4-диол
Получили так, как описано в Примере 9В, Стадии A-F, используя (3R,4R)-пирролидин-3,4-диол вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D, а 8-циклопропилхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 470 (М+Н).
Пример 79
(S)-1-((R)-1-(3-(8-этоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 31, используя йодэтан вместо 2-йодпропана на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 457 (М+Н).
Пример 80
(S)-N-(2-фторэтил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
4
Стадия А: Получение (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(2-фторэтиламино)пирролидин-1-карбоксилата. К раствору (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-карбоксилата (2,3 г, 7,1 ммоль) и 1-фтор-2-бромэтана в безводном ДМФ (15 мл) добавили 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,43 г, 10,7 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов под атмосферой азота. Реакционную смесь разделили между водой (50 мл) и этил ацетатом (100 мл). Органический слой отделили и промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage, 40 М; градиент 10-20% этилацетат/гексаны) для получения (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(2-фторэтиламино)пирролидин-1-карбоксилата (1,77 г, 35%).
2
3
4
Стадия В: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил(2-фторэтил)карбамата. К суспензии 5% Pd/C (1,4 г, 2,2 ммоль) в этаноле (12 мл) медленно добавили раствор (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(2-фторэтил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (2,44 г, 21,6 ммоль) в метаноле (5 мл). Смесь вакуумировали и заполнили азотом, а затем вакуумировали и заполнили водородом, потом перемешивали под атмосферой водорода в течение 2 часов. Суспензию отфильтровали через слой Целита и промыли метанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения (S)-трет-бутил 2-фторэтил(пирролидин-3-ил)карбамата. К раствору (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (0,97 г, 2,82 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавили (S)-трет-бутил 2-фторэтил(пирролидин-3-ил)карбамат (0,92 г, 3,95 ммоль) и KCO (0,59 г, 4,23 ммоль). Полученную смесь нагревали при перемешивании до 50°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделили между водой (12 мл) и этил ацетатом (30 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением, а полученный остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 25 М; 10% этилацетат: гексаны) для получения трет-бутил. (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил(2-фторэтил)карбамата (0,58 г, 48%).
Стадия С: Получение трет-бутил 2-фторэтил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия Е, используя трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил(2-фторэтил)карбамат (0,58 г, 1,36 ммоль) для получения трет-бутил 2-фторэтил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата (0,523 г, 92%).
Стадия D: Получение трет-бутил 2-фторэтил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата. Получили так, как описано в Примере 9В, Стадия F, используя трет-бутил 2-фторэтил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат (0,10 г, 0,237 ммоль) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата и 8-метоксихинолин-2-карбальдегид (0,044 г, 0,237 ммоль). ЖХМС APCI (+) m/z 589 (М+Н).
Стадия Е: Получение (S)-N-(2-фторэтил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9В, Стадия G, используя трет-бутил 2-фторэтил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 489 (М+Н).
Пример 81
(S)-N-(2-фторэтил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия А: Получение трет-бутил 2-фторэтил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата. Получили так, как описано в Примере 9В, Стадия F, используя трет-бутил 2-фторэтил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат (0,10 г, 0,237 ммоль) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата и используя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид (0,051 г, 0,237 ммоль) вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида. ЖХМС APCI (+) m/z 617 (М+Н).
Стадия В: Получение (S)-N-(2-фторэтил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия G, используя трет-бутил 2-фторэтил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат на Стадии G. ЖХМС APCI (+) m/z 517 (М+Н).
Пример 82
(3R,4R)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3,4-диол
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии A-F, используя (3R,4R)-пирролидин-3,4-диол вместо (S)трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D, и используя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 488 (М+Н).
Пример 83
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-N-трет-бутил-8-циклопропилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорид
2
3
3
4
Стадия A: Получение 2-циклопропил-3-нитробензойной кислоты. Раствор 2-бром-3-нитробензойной кислоты (1,17 г, 4,28 ммоль), Pd(OAc) (0,048 г, 0,21 ммоль), P(Cy) (0,132 г, 0,471 ммоль), KPO (3,18 г, 15,0 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,735 г, 8,56 ммоль) в толуоле (4 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили этилацетат (20 мл) и воду (5 мл). Водный слой отделили и подкислили насыщенным раствором гидросульфата калия примерно до pH 3-4. Образовавшееся твердое вещество собрали фильтрацией для получения 2-циклопропил-3-нитробензойной кислоты (0,63 г, 71,0%) в виде твердого вещества.
Стадия B: Получение 3-амино-2-циклопропилбензойной кислоты. Раствор 2-циклопропил-3-нитробензойной кислоты (0,63 г, 3,04 ммоль) и 5% Pt/C (0,59 г, 0,152 ммоль) в метаноле (10 мл) заполнили водородом под давлением 40 psi и встряхивали в течение 3 часов. Катализатор удалили фильтрацией и промыли метанолом (10 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения 3-амино-2-циклопропилбензойной кислоты (0,51 г, 94,1%) в виде твердого вещества.
3
Стадия C: Получение 8-циклопропил-2-метилхинолин-7-карбоновой кислоты. К раствору 3-амино-2-циклопропилбензойной кислоты (0,507 г, 2,86 ммоль) в 6 н HCl (8 мл) по каплям добавили (Е)-бут-2-еналь (0,47 мл, 5,72 ммоль) при дефлегмации. Реакционную смесь перемешивали с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелочили гидроксидом натрия примерно до pH 12 и добавили ДХМ (20 мл). Водный слой отделили и подкислили насыщенным раствором гидросульфата калия примерно до pH 3-4. Затем водный слой экстрагировали смесью 3:1 CHCl/IPA (2×30 мл), высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 8-циклопропил-2-метилхинолин-7-карбоновой кислоты (0,18 г, 21,1%) в виде твердого вещества.
3
Стадия D: Получение N-трет-бутил-8-циклопропил-2-метилхинолин-7-карбоксамида. К раствору 8-циклопропил-2-метилхинолин-7-карбоновой кислоты (0,050 г, 0,220 ммоль) и 2-метилпропан-2-амина (0,116 мл, 1,10 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавили HATU (0,125 г, 0,33 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой флэш-хроматографией С-18 (установка Biotage SP4, колонка С-18 25 М, градиент 0-90% CHCN/вода; 25 объемов колонки) для получения N-трет-бутил-8-циклопропил-2-метилхинолин-7-карбоксамида (0,033 г, 53,1%) в виде твердого вещества.
Стадия Е: Получение 2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-N-трет-бутил-8-циклопропилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 37, используя N-трет-бутил-8-циклопропил-2-метилхинолин-7-карбоксамид вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 552 (М+Н).
Пример 84
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-7-карбонитрил
Получили так, как описано в Примере 31, Стадии А-В, заменяя 7-цианохинолин-2-карбальдегидом 8-метокси-2-карбальдегид на Стадии В. ЖХМС APCI (-) m/z 436 (M1-H).
Пример 85
2-(6-((S)-1-((R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-7-карбоновая кислота
Получили так, как описано в Примере 30, заменяя трет-бутил (R)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. ЖХМС APCI (-) m/z 555 (M1-H).
Пример 86
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
4
4
Стадия A: Получение 6-фтор-2-метилхинолин-8-ола. К 2-амино-5-фторфенолу (5,0 г, 39 ммоль) в кипящем с дефлегматором 6 н растворе HCl (50 мл) за 10 минут по каплям добавили (Е)-бут-2-еналь (5,5 г, 79 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 3 часов, затем охладили и нейтрализовали (рН=7-8) добавлением NHOH. Водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали для получения 6-фтор-2-метилхинолин-8-ола (5,7 г, выход 82%) в виде темного маслянистого вещества, которое затвердело при стоянии.
2
3
4
Стадия B: Получение 6-фтор-8-изопропокси-2-метилхинолина. К 6-фтор-2-метилхинолин-8-олу (1,0 г, 5,6 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавили 2-йодпропан (1,9 г, 11 ммоль) и KCO (2,3 г, 17 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 20 часов в закрытой пробирке, а затем охладили. Добавили воду и экстрагировали водную фазу ДХМ. Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором, высушили при помощи MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 6-фтор-8-изопропокси-2-метилхинолина (1,1 г, выход 89%) в виде темного маслянистого вещества.
4
Стадия C: Получение 6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-карбальдегида. К 6-фтор-8-изопропокси-2-метилхинолину (1,1 г, 5,02 ммоль) в диоксане/воде (3,5 мл/0,3 мл) при комнатной температуре добавили диоксид селена (0,668 г, 6,02 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 2-3 часов. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, а твердые вещества промыли ДХМ. Фильтрат высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное вещество очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-карбальдегида (410 мг, выход 35,0%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,266 ммоль) и 6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид (62,1 мг, 0,266 ммоль) перемешивали в этаноле (5 мл) в течение 72 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для получения трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (157 мг, выход 99,8%) в виде желтого пастообразного вещества.
Стадия Е: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамату (157 мг, 0,266 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили йодбензола диацетат (94,2 мг, 0,292 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали до сухости, а остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 12М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (124 мг, выход 79,3%) в виде бежевого твердого вещества.
<mrow><msubsup><mrow><mo stretchy="false">[</mo><mi>α</mi><mo stretchy="false">]</mo></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>26</mn></mrow></msubsup><mo>=</mo><mo>+</mo><msup><mrow><mn>1,43</mn></mrow><mi>o</mi></msup></mrow>
Стадия F: (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид. К трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамату (120 мг, 0,204 ммоль) добавили ТФК (2 мл), и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. После концентрирования до сухости остаток растворили в метаноле и добавили к 2 н раствору HCl в эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и высушили под высоким вакуумом для получения (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (105 мг, выход 105%) в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 489 (М+Н). Удельное вращение:
(с=0,93, МеОН).
Пример 87
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-N-изопропилхинолин-8-карбоксамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 83, Стадии C-Е, используя 2-аминобензойную кислоту вместо 3-амино-2-циклопропилбензойной кислоты на Стадии C, и заменяя пропан-2-амином 2-метилпропан-2-амин на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 498 (М+Н).
Пример 88
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-карбонитрила дигидрохлорид
4
Стадия A: Получение 2-метилхинолин-8-ил трифторметансульфоната. Раствор 2-метилхинолин-8-ола (10,0 г, 62,8 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (10,2 мл, 88 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) охладили до -20°C и обработали трифторметансульфоновым ангидридом (12,7 мл, 75,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -20°C в течение 1 часа, затем погасили добавлением воды (50 мл). Органические слои отделили и промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage, 40 М; 5% этилацетат/гексан) для получения 2-метилхинолин-8-ил трифторметансульфоната (18 г, 98%).
3
4
4
Стадия B: Получение 2-метилхинолин-8-карбонитрила. К раствору 2-метилхинолин-8-ил трифторметансульфоната (3,0 г, 10,3 ммоль) в ацетонитриле (26 мл) добавили цианид натрия (1,0 г, 20,6 ммоль). Раствор дегазировали под азотом в течение 10 минут, затем добавили йодид меди (I) (0,20 г, 1,03 ммоль) и Pd(PPh) (0,60 г, 0,52 ммоль) под азотом. Смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения смесь разбавили этилацетатом (50 мл), отфильтровали через Целит и промыли этилацетатом (50 мл). Фильтрат промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage, 40 М; 20% этилацетат: гексаны) для получения 2-метилхинолин-8-карбонитрила (1,70 г, 98%).
Стадия C: Получение 2-формилхинолин-8-карбонитрила: К раствору 2-метилхинолин-8-карбонитрила (1,70 г, 10,1 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (1 мл) добавили диоксид селена (2,80 г, 25,3 ммоль), и полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры, образовавшиеся твердые вещества удалили фильтрацией через слой Целита и промыли смесью 1:1 этилацетата/дихлорметана (50 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а полученный остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage, 40 М; 1% МеОН: дихлорметан) для получения 2-формилхинолин-8-карбонитрила (1,51 г, 82%).
Стадия D: Получение 2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-карбонитрила дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F и G, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат и 2-формилхинолин-8-карбонитрил на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 438 (М+Н).
Пример 89
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-карбонитрила дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии A-G, используя (1S,4S)-трет-бутил 5-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]-гептан-2-карбоксилат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата, и используя 2-формилхинолин-8-карбонитрил вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 450 (М+Н).
Пример 90
(R)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 8, используя (R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение А) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата, и заменяя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. МС APCI (+), обнаружено m/z 485 (М+1).
Пример 91
(R)-3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, используя (R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение А) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата, и заменяя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. МС APCI (+), обнаружено m/z 485 (М+1).
Пример 92
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 1, Стадия C, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение А) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата.
Стадия В: Получение трет-бутил (S)-3-метил-1-((1S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 1, Стадия D, используя трет-бутил (S)-1-((S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата.
Стадия С: Получение трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((8-изопропоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата: К раствору трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,30 г, 3,34 ммоль) в этаноле (25 мл) добавили 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид (0,719 г, 3,34 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили хроматографией (С 18, 300 г, от 10% MeCN/вода до 95% MeCN/вода за 25 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-((E)-2-((8-изопропоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,33 г, 2,27 ммоль, выход 67,9%).
3
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К перемешанному раствору трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-((E)-2-((8-изопропоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,33 г, 2,27 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавили йодбензола диацетат (0,949 г, 2,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили хроматографией (1:3 гексан/этилацетат) для получения трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,30 г, 98%).
<mrow><msubsup><mrow><mo stretchy="false">[</mo><mi>α</mi><mo stretchy="false">]</mo></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup><mo>=</mo><mo>−</mo><msup><mrow><mn>2,14</mn></mrow><mi>o</mi></msup></mrow>
Стадия E: Получение (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. К перемешанному раствору трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,30 г, 2,22 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавили 4 н HCl в диоксане (5,56 мл, 22,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавили диэтиловый эфир (100 мл). Суспензию перемешивали в течение 10 минут. Твердое вещество собрали фильтрацией для получения (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида (1,20 г, 97%). МС APCI (+), обнаружено m/z 485 (М+1). Удельное вращение:
(с=0,97, МеОН).
Пример 93
(S)-3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение А) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата и заменяя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. МС APCI (+), обнаружено m/z 485 (М+1).
Пример 94
(R)-1-((S)-1-(3-(8-циклопропилхинолин-2-ил)-[1.2.4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии А-Е, используя (R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение А) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата, заменяя 8-циклопропилхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид и разделяя энантиомеры в соответствии с условиями хиральной хроматографии, описанными в Примере 8, Стадия A, с последующим получением HCl соли в соответствии с Примером 8, Стадия В. МС APCI (+), обнаружено m/z 461 (М+1).
Пример 95
(R)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, используя (R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение А) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата и заменяя 8-циклопропилхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. МС APCI (+), обнаружено m/z 467 (М+1).
Пример 96
(S)-1-((S)-1-(3-(8-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, Стадии А-Е, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение А) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата, заменяя 8-циклопропилхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид и разделяя энантиомеры в соответствии с условиями хиральной хроматографии, описанными в Примере 8, Стадия A, с последующим получением HCl соли в соответствии с Примером 8, Стадия В. МС APCI (+), обнаружено m/z 467 (М+1).
Пример 97
(S)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 1, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение А) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамата и заменяя 8-циклопропилхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. МС APCI (+), обнаружено m/z 467 (М+1).
Пример 98
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 86, заменяя 2-йодпропан на Стадии B на 1-бром-2-метоксиэтан (32 мг, выход 64%). ЖХМС APCI (+) m/z 505 (М+Н).
Пример 99
2-(2-(6-((R)-1-(S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)-2-метилпропаннитрила дигидрохлорид
Стадия A: Получение 8-(бромметил)-2-метилхинолина. К раствору 2,8-диметилхинолина (3,00 г, 19,1 ммоль) в четыреххлористом углероде (50 мл) добавили перекись бензоила (0,0139 г, 0,057 ммоль) и N-бромсукцинимид (3,57 г, 20,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 18 часов. Твердое вещество удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворили в ДХМ (100 мл), промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 8-(бромметил)-2-метилхинолина (1,50 г, 33,3%) в виде твердого вещества.
Стадия В: Получение 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетонитрила. К раствору 8-(бромметил)-2-метилхинолина (1,50 г, 6,35 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавили NaCN (0,62 г, 12,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавили воду (100 мл) и эфир (100 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексан/этилацетат) для получения 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетонитрила (0,75 г, 58,3%) в виде твердого вещества.
Стадия С: Получение 2-метил-2-(2-метилхинолин-8-ил)пропаннитрила. К смеси 60% NaH (0,33 г, 8,15 ммоль) в ДМСО (15 мл) при 20-35°C медленно добавили раствор 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетонитрила (0,75 г, 3,70 ммоль) и йодметана (0,58 мл, 9,26 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавили насыщенный солевой раствор (40 мл) и эфир (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (30:1 гексан/этилацетат) дл; получения 2-метил-2-(2-метилхинолин-8-ил)пропаннитрила (0,17 г, 22,1%) в вид« твердого вещества.
Стадия D: Получение 2-(2-(6-((R-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)-2-метилпропаннитрила дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 37, Стадии В-С, используя 2-метил-2-(2-метилхинолин-8-ил)пропаннитрил вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 480 (М+Н).
Пример 100
2-((S)-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-иламино)этанола дигидрохлорид
4
Стадия A: Получение (S) бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(2-трет-бутоксиэтил)амино)пирролидин-1-карбоксилата. К раствору (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-карбоксилата (2,50 г, 7,80 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл), охлажденному до 0°C на ледяной бане, добавили 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,47 г, 11,7 ммоль). Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Добавили 2-трет-бутоксиэтил метансульфонат (2,3 г, 11,7 ммоль) и перемешивали смесь при 0°C на ледяной бане, затем оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Смесь разделили между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Слои разделили и промыли 1 н водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage, 40 М; 20% этилацетат/гексан) для получения (5)-бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(2-треот-бутоксиэтил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (2,87 г, 88%).
Стадия В: Получение (S)-трет-бутил 2-трет-бутоксиэтил(пирролидин-3-ил)карбамата. Получили так, как описано в Примере 20, используя (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(2-трет-бутоксиэтил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (2,87 г, 6,82 ммоль) вместо (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата на Стадии C для получения заданного продукта с количественным выходом.
Стадия С: Получение трет-бутил 2-трет-бутоксиэтил((S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)карбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия D, используя (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (1,50 г, 4,37 ммоль) и (S)-трет-бутил 2-трет-бутоксиэтил(пирролидин-3-ил)карбамат (2,0 г, 6,98 ммоль) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (1,69 г, 81%).
Стадия D: Получение трет-бутил 2-трет-бутоксиэтил((S)-1-((R-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия Е, используя трет-бутил 2-трет-бутоксиэтил((S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)карбамат (1,69 г, 3,52 ммоль) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (1,55 г, 93%).
Стадия Е: Получение 2-((S)-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-иламино)этанола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия F, используя трет-бутил 2-трет-бутоксиэтил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и подставляя 8-трет-бутилхинолин-2-карбальдегид. ЖХМС APCI (+) m/z 513 (М+Н).
Пример 101
2-((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пирролидин-3-иламино)этанола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия F, используя трет-бутил 2-тирет-бутоксиэтил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и используя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида. ЖХМС APCI (+) m/z 515 (М+Н).
Пример 102
2-((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-иламино)этанола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия F, используя трет-бутил 2-трет-бутоксиэтил((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата, подставляя 6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида. ЖХМС APCI (+) m/z 533 (М+Н).
Пример 103
(R)-1-((S)2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ол
Стадия A: Получение 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 5, Стадии А-В, используя 2-йодпропан вместо (бромметил)циклопропана на Стадии А.
Стадия В: Получение (R)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-этил)пирролидин-3-ола: Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии A-F, используя (R)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ол вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и используя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 472,1 (М+Н).
Пример 104
(R)-1-((S)-1-(3-(8-(трет-бутил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ол
Получили так, как описано в Примере 103, заменяя 8-трет-бутилхинолин-2-карбальдегидом 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид. ЖХМС APCI (+) m/z 470,1 (М+Н).
Пример 105
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
3
2
2
3
Стадия А: Получение диэтил 2-(2-метилхинолин-8-ил)малоната. Раствор 8-бром-2-метилхинолина (2,00 г, 9,01 ммоль), Pd(PtBu) (0,23 г, 0,45 ммоль), CsCO (11,74 г, 36,02 ммоль) и диэтилмалоната (2,73 мл, 18,01 ммоль) в диоксане (25 мл) нагревали при 118°С в закрытой пробирке в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавили этилацетат (30 мл) и воду (15 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (7:1 гексан/этилацетат) для получения диэтил 2-(2-метилхинолин-8-ил)малоната (2,24 г, 82,54%) в виде маслянистого вещества.
Стадия В: Получение 2-(2-метилхинолин-8-ил)уксусной кислоты. Раствор диэтил 2-(2-метилхинолин-8-ил)малоната (2,34 г, 7,77 ммоль), 6 н HCl (7,77 мл, 46,6 ммоль) в воде, и уксусной кислоты (7,77 мл) нагревали при 106°С в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалили под пониженным давлением для получения 2-(2-метилхинолин-8-ил)уксусной кислоты (1,56 г, 99,8%) в виде твердого вещества.
Стадия С: Получение метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетата. К раствору 2-(2-метилхинолин-8-ил)уксусной кислоты (1,45 г, 7,21 ммоль) в сухом МеОН (100 мл) по каплям добавили хлортриметилсилан (1,82 мл, 14,4 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток разделили между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5:1 гексан/этилацетат) для получения метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетата (1,35 г, 87,0%) в виде маслянистого вещества.
Стадия D: Получение метил 2-метил-2-(2-метилхинолин-8-ил)пропаноата. К смеси NaH (0,58 г, 14,43 ммоль) в ДМСО (15 мл) при 20-35°C медленно добавили раствор метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетата (1,35 г, 6,272 ммоль) и йодметана (1,08 мл, 17,25 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавили насыщенный солевой раствор (20 мл) и эфир (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)пропаноата (1,44 г, 100%) в виде маслянистого вещества. Метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)пропаноат (1,44 г, 6,28 ммоль) поместили в ТГФ (10 мл) и добавили 1 н раствор лития бис(триметилсилил)амида (12,56 мл, 12,56 ммоль) в ТГФ при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. По каплям добавили йодметан (0,78 мл, 12,56 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавили воду (10 мл) и эфир (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (8:1 гексан/этилацетат) для получения метил 2-метил-2-(2-метилхинолин-8-ил)пропаноата (0,67 г, 43,9%) в виде маслянистого вещества.
Стадия Е: Получение 2-метил-2-(2-метилхинолин-8-ил)пропан-1-ола. К раствору метил 2-метил-2-(2-метилхинолин-8-ил)пропаноата (0,57 г, 2,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили 1 н LAH (5,9 мл, 5,9 ммоль) в ТГФ при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 6 часов. Добавили декагидрат сульфата натрия (2,0 г), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество удалили фильтрацией и промыли этилацетатом (30 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексан/этилацетат) для получения 2-метил-2-(2-метилхинолин-8-ил)пропан-1-ола (0,43 г, 85%) в виде маслянистого вещества.
Стадия F: Получение 8-(1 -метокси-2-метилпропан-2-ил)-2-метилхинолина. К раствору 2-метил-2-(2-метилхинолин-8-ил)пропан-1-ола (0,43 г, 2,00 ммоль) и йодметана (0,37 мл, 5,99 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавили NaH (0,16 г, 3,99 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавили воду (10 мл) и эфир (40 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5:1 гексан/этилацетат) для получения 8-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-2-метилхинолина (0,43 г, 93,0%) в виде маслянистого вещества.
Стадия G: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)хинолин-2-ил)-[2,4,1]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида: Получили так, как описано в Примере 37, Стадии B-C, используя 8-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)-2-метилхинолин вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 499 (М+Н).
Пример 106
N-(2-(6-((R)-2,2,2-трифтор-1-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)изобутирамид
Стадия А: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ола: Получили так, как описано в Примере 30, Стадии A-F, используя (S)-пирролидин-3-ол вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D.
Стадия В: Получение N-(2-(6-((R)-2,2,2-трифтор-1-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)изобутирамида. Получили так, как описано в Примере 44, Стадии В-С, заменяя (S)-1-((R)-1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-олом трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 499,1 (М+Н).
Пример 107
N-(2-(6-((R)-2,2,2-трифтор-1-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)пиваламид
Получили так, как описано в Примере 44, Стадии В-С, заменяя (S)-1-((R)-1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-олом трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат и заменяя трет-бутиламидом изопропиламид. ЖХМС APCI (+) m/z 513,3 (М+Н).
Пример 108
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-фтор-8-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 86, используя 2-амино-6-фторфенол вместо 2-амино-5-фторфенола на Стадии A и используя 1-бром-2-метоксиэтан вместо 2-йодпропана на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 505 (М+Н).
Пример 109
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 86, используя 2-амино-6-фторфенол вместо 2-амино-5-фторфенола на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 489 (М+Н).
Пример 110
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(1,3-диметокси-2-метилпропан-2-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 105, используя диэтил 2-(2-метилхинолин-8-ил)малонат вместо метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетата на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 529 (М+Н).
Пример 111
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(2-метоксиэтил1хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 105, используя метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетат вместо метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетата на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (М+Н).
Пример 112
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(1-(метоксиметил)циклопропил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия А: Получение метил 1-(2-метилхинолин-8-ил)циклопропанкарбоксилата. К раствору метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетата (0,78 г, 3,62 ммоль) в ДМСО (10 мл) и ТГФ (5 мл) добавили 60% NaH (0,72 г, 18,12 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Медленно добавили 1-бром-2-хлорэтан (0,90 мл, 10,87 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 40 часов. Добавили воду (10 мл) и эфир (50 мл). Органический слой отделили промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровывали концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (7:1 гексан/этилацетат) для получения метил 1-(2-метилхинолин-8-ил)циклопропанкарбоксилата (0,416 г, 47,6%) в виде маслянистого вещества.
Стадия B: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-триФтор-1-(3-(8-(1-(метоксиметил)циклопропил)хинолин)-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 105, используя метил 1-(2-метилхинолин-8-ил)циклопропанкарбоксилат вместо метил 2-метил-2-(2-метилхинолин-8-ил)пропаноата на Стадии Е. ЖХМС APCI (+) m/z 497 (М+Н).
Пример 113
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
4
Стадия A: Получение 6-фтор-7-метокси-2-метилхинолина: К 4-фтор-3-метоксианилину (1,0 г, 7,1 ммоль) в кипящем с дефлегматором 6 н растворе HCl (20 мл) по каплям добавили (Е)-бут-2-еналь (0,99 г, 14 ммоль), и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали гидроксидом аммония и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 6-фтор-7-метокси-2-метилхинолина в виде коричневого твердого вещества.
4
Стадия B: Получение 6-фтор-7-метоксихинолин-2-карбальдегида. К 6-фтор-7-метокси-2-метилхинолину (1,4 г, 7,3 ммоль) в диоксане/воде (10 мл/1 мл) при комнатной температуре добавили диоксид селена (0,97 г, 8,8 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 2-3 часов. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, а твердые вещества промыли ДХМ. Фильтрат высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное вещество очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 6-фтор-7-метоксихинолин-2-карбальдегида (1,1 г, выход 73%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Стадия С: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата: К 6-фтор-7-метоксихинолин-2-карбальдегиду (54,7 мг, 0,266 ммоль) в этаноле (5 мл) добавили трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (100 мг, 0,266 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до сухости и в этом виде использовали на следующей стадии.
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамату (150 мг, 0,267 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили йодбензола ацетат (112 мг, 0,347 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 12 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (109 мг, выход 72,9%) в виде бежевого твердого вещества.
<mrow><mo stretchy="false">[</mo><mi>α</mi><mo stretchy="false">]</mo><msubsup><mo>=</mo><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup><mo>=</mo><mo>+</mo><msup><mrow><mn>1,07</mn></mrow><mi>o</mi></msup></mrow>
Стадия Е: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорида. Трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (109 мг, 0,194 ммоль) перемешивали в ТФК (3 мл) в течение 1 часа, а затем концентрировали. Остаток растворили в минимальном количестве метанола и по каплям добавили к 4 н раствору HCl в эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и высушили для получения (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (67 мг, выход 74,8%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 461 (М+Н). Удельное вращение:
(с=0,96, МеОН).
Пример 114
(1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)циклопропил)метанола дигидрохлорид
Стадия А: Получение 8-(1-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)циклопропил)-2-метилхинолина: К раствору (1-(2-метилхинолин-8-ил)циклопропил)метанола (0,050 г, 0,234 ммоль) и триэтиламина (0,065 мл, 0,47 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили TBSOTf (0,065 мл, 0,28 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (10:1 гексан/этилацетат) для получения 8-(1-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)циклопропил)-2-метилхинолина (0,071 г, 92,5%) в виде маслянистого вещества.
Стадия В: Получение ((1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-[2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)циклопропил)метанола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 37, Стадии В-С, используя 8-(1-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)циклопропил)-2-метилхинолин вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 483 (М+Н).
Пример 115
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
4
4
Стадия A: Получение 6-фтор-8-метокси-2-метилхинолина. К 4-фтор-2-метоксианилину (370 мг, 2,62 ммоль) в кипящем с дефлегматором 6 н растворе HCl (5 мл) по каплям добавили (Е)-бут-2-еналь (367 мг, 5,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов, затем охладили и нейтрализовали при помощи NHOH. Водную фазу экстрагировали ДХМ, а объединенные органические фазы высушили над MgSO и концентрировали для получения 6-фтор-8-метокси-2-метилхинолина (500 мг, выход 99,8%) в виде коричневого твердого вещества.
4
Стадия B: Получение 6-фтор-8-метоксихинолин-2-карбальдегида. К 6-фтор-8-метокси-2-метилхинолину (500 мг, 2,62 ммоль) в диоксане/воде (5 мл/0,5 мл) при комнатной температуре добавили диоксид селена (348 мг, 3,14 ммоль), и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 2-3 часов. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, а твердые вещества промыли ДХМ. Фильтрат высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 6-фтор-8-метоксихинолин-2-карбальдегида (423 мг, выход 78,8%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Стадия С: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (200 мг, 0,533 ммоль) и 6-фтор-8-метоксихинолин-2-карбальдегид (109 мг, 0,533 ммоль) перемешивали в этаноле при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали и в этом виде использовали на следующей стадии.
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамату (300 мг, 0,533 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили йодбензола диацетат (206 мг, 0,640 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 12 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (189 мг, выход 63,2%) в виде бежевого твердого вещества.
<mrow><msubsup><mrow><mo stretchy="false">[</mo><mi>α</mi><mo stretchy="false">]</mo></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup><mo>=</mo><mo>−</mo><msup><mrow><mn>0,15</mn></mrow><mi>o</mi></msup></mrow>
Стадия Е: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЬтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида. Трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (189 мг, 0,337 ммоль) перемешивали в ТФК (3 мл) в течение 1 часа, затем концентрировали. Остаток растворили в минимальном количестве метанола и по каплям добавили к 4 н раствору HCl в эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и высушили для получения (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (77 мг, выход 49,6%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 461 (М+Н). Удельное вращение:
(с=0,97, МеОН).
Пример 116
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-изопропокси-8-метилхинолин-2-ил-)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
4
Стадия A: Получение 2.8-диметилхинолин-7-ола. К 3-амино-2-метилфенолу (5,0 г, 41 ммоль) в кипящем с дефлегматором 6 н растворе HCl (100 мл) по каплям добавили (Е)-бут-2-еналь (5,7 г, 81 ммоль), и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали гидроксидом аммония и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 2,8-диметилхинолин-7-ола (9,0 г, выход 51%) в виде коричневого твердого вещества.
4
Стадия B: Получение 7-изопропокси-2,8-диметилхинолина. 2,8-Диметилхинолин-7-ол (1,0 г, 2,31 ммоль), 2-йодпропан (0,785 г, 4,62 ммоль) и карбонат калия (0,957 г, 6,93 ммоль) в ацетоне (15 мл) нагревали до 70°C в закрытой пробирке в течение 18 часов. После охлаждения добавили воду (20 мл) и экстрагировали водную фазу ДХМ. Объединенные органические фазы высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 7-изопропокси-2,8-диметилхинолина (120 мг, выход 24,1%) в виде маслянистого вещества.
4
Стадия C: Получение 7-изопропокси-8-метилхинолин-2-карбальдегида: К 7-изопропокси-2,8-диметилхинолину (120 мг, 0,557 ммоль) в диоксане/воде (5 мл/0,5 мл) при комнатной температуре добавили диоксид селена (74,2 мг, 0,669 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, а твердые вещества промыли ДХМ. Фильтрат высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 12 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 7-изопропокси-8-метилхинолин-2-карбальдегида (45 мг, выход 35,2%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Стадия D: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-изопропокси-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЪтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида. Получили так, как в Примере 86, Стадии D, Е и F, заменяя 6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии D на 7-изопропокси-8-метилхинолин-2-карбальдегид. ЖХМС APCI (+) m/z 485 (М+Н).
Пример 117
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
4
Стадия A: Получение 7-(2-метоксиэтокси)-2,8-диметилхинолина. 1-Бром-2-метоксиэтан (0,64 г, 4,6 ммоль), 2,8-диметилхинолин-7-ол (1,0 г, 2,3 ммоль) и карбонат калия (0,96 г, 6,9 ммоль) в ацетоне (15 мл) нагревали до 70°C в закрытой пробирке в течение 18 часов. После охлаждения добавили воду (20 мл) и экстрагировали водную фазу ДХМ. Объединенные органические фазы высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 7-(2-метоксиэтокси)-2,8-диметилхинолина (90 мг, выход 17%) в виде маслянистого вещества.
Стадия B: Получение 7-(2-метоксиэтокси)-8-метилхинолин-2-карбальдегида. К 7-(2-метоксиэтокси)-2,8-диметилхинолину (90 мг, 0,39 ммоль) в диоксане/воде (5 мл/0,5 мл) при комнатной температуре добавили диоксид селена (52 мг, 0,47 ммоль), и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, а твердые вещества промыли ДХМ. Фильтрат высушили над MgS04, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 12 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 7-(2-метоксиэтокси)-8-метилхинолин-2-карбальдегида (67 мг, выход 70%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Стадия С: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((7-(2-метоксиэтокси)-8-метилхинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (98,0 мг, 0,261 ммоль) и 7-(2-метоксиэтокси)-8-метилхинолин-2-карбальдегид (64 мг, 0,261 ммоль) перемешивали в этаноле при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали и в этом виде использовали на следующей стадии.
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((7-(2-метоксиэтокси)-8-метоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамату (157 мг, 0,261 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили йодбензола диацетат (101 мг, 0,313 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 12 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (93 мг, выход 59,4%) в виде бежевого твердого вещества.
Стадия Е: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЬтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида. Трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (93 мг, 0,15 ммоль) перемешивали в ТФК (3 мл) в течение 1 часа, а затем концентрировали. Остаток растворили в минимальном количестве метанола и по каплям добавили к 4 н раствору HCl в эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и высушили для получения (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (87 мг, выход 112%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н).
Пример 118
3
4
(3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид Стадия A: Получение 8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолина. К 2-метилхинолин-8-олу (1,0 г, 6,28 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили PPh (6,92 г, 26,4 ммоль), DEAD (1,58 мл, 10,1 ммоль) и 1-метоксипропан-2-ол (0,736 г, 8,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре, а затем добавили воду. Водную фазу экстрагировали ДХМ, а объединенные органические фазы высушили над MgSO, отфильтровали и очистили обращенной хроматографией (SP4, 40 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолина (1,0 г, выход 68,8%) в виде прозрачной жидкости.
Стадия В: Получение 8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегида. К 8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолину (1,0 г, 4,32 ммоль) в диоксане/воде (10/1 мл) добавили диоксид селена (0,576 г, 5,19 ммоль), и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали до сухости, а остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегида (874 мг, выход 82,4%) в виде твердого вещества.
Стадия С: Получение (3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорида. Получили так, как в Примере 86, Стадии D, Е и F, заменяя 6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии D на 8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегид. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н).
Пример 119
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
4
4
Стадия A: Получение 6-фтор-7-метокси-2-метилхинолина. К 4-фтор-3-метоксианилину (4,0 г, 28 ммоль), кипящему с дефлегматором в 6 н растворе HCl (50 мл), по каплям добавили (Е)-бут-2-еналь (4,0 г, 57 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов, затем охладили и нейтрализовали при помощи NHOH. Органическую фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 6-фтор-7-метокси-2-метилхинолина (5,2 г, выход 96%) в виде темно-коричневого пастообразного вещества.
4
Стадия B: Получение 6-фтор-2-метилхинолин-7-ола: 6-Фтор-7-метокси-2-метилхинолин (5,2 г, 19 ммоль) нагревали с дефлегматором в 48% водном растворе HBr в течение 48 часов. После охлаждения реакционную смесь подщелочили (pH 8) добавлением NHOH. Полученное твердое вещество отфильтровали, промыли водой и высушили для получения 6-фтор-2-метилхинолин-7-ола (4,5 г, выход 93%) в виде твердого черного вещества.
4
Стадия C: Получение 6-фтор-7-изопропокси-2-метилхинолина: К 6-фтор-2-метилхинолин-7-олу (800 мг, 3,16 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавили 2-йодпропан (1075 мг, 6,32 ммоль) и карбонат калия (1310 мг, 9,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в закрытой пробирке в течение 18 часов, затем охладили и разбавили водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ, высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 6-фтор-7-изопропокси-2-метилхинолина (270 мг, выход 39,0%) в виде маслянистого вещества.
Стадия D: Получение 6-фтор-7-изопропоксихинолин-2-карбальдегида. К 6-фтор-7-изопропокси-2-метилхинолину (270 мг, 1,23 ммоль) в диоксане/воде (5 мл/0,05 мл) добавили диоксид селена (164 мг, 1,48 ммоль), и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения и концентрирования остаток очистили хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 6-фтор-7-изопропоксихинолин-2-карбальдегида в виде твердого вещества.
Стадия Е: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((6-фтор-7-изопропоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (451 мг, 1,20 ммоль) и 6-фтор-7-изопропоксихинолин-2-карбальдегид (280 мг, 1,20 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После концентрирования остаток использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия F: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((6-фтор-7-изопропоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамату (700 мг, 1,19 ммоль) в ДХМ добавили йодбензола ацетат (496 мг, 1,54 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 25 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (280 мг, выход 40,1%) в виде бежевого твердого вещества.
Стадия G: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЪтил)пирролидин-3-амина. Трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (280 мг, 0,476 ммоль) перемешивали в ТФК (3 мл) в течение 1 часа, затем концентрировали. Остаток растворили в минимальном количестве метанола и по каплям добавили к 4 н раствору HCl в эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и высушили для получения (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (150 мг, выход 64,6%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 489 (М+Н).
Пример 120
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЬтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 119, заменяя 2-йодпропан на Стадии С на 1-бром-2-метоксиэтан. ЖХМС APCI (+) m/z 505 (М+Н).
Пример 121
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-ил)-2-метилпропан-1-ола дигидрохлорид
Стадия A: Получение 2-(6-фтор-2-метилхинолин-8-ил)-2-метилпропан-1-ола. Получили так, как описано в Примере 105, используя 8-бром-6-фтор-2-метилхинолин вместо 8-бром-2-метилхинолина на Стадии А.
Стадия B: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-ил)-2-метилпропан-1-ола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 114, используя 2-(6-фтор-2-метилхинолин-8-ил)-2-метилпропан-1-ол вместо (1-(2-метилхинолин-8-ил)циклопропил)метанола на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 503 (М+Н).
Пример 122
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этилацетата гидрохлорид
Стадия А: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этилацетата: Получили так, как в Примере 119 (Стадии A-F), заменяя 2-йодпропан на Стадии C на 2-бромэтилацетат.
Стадия В: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этилацетата. 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этилацетат (40 мг, 0,063 ммоль) перемешивали в ТФК (3 мл) в течение 1 часа, а затем концентрировали. Остаток растворили в минимальном количестве метанола и по каплям добавили к 4 н раствору HCl в эфире. Полученное твердое вещество отфильтровали и высушили для получения 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этилацетата гидрохлорида (27 мг, выход 80%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 505 (М+Н).
Пример 123
2-(2-(6-((R)-1-(S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этанола гидрохлорид
Стадия А: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата: К 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этилацетату (250 мг, 0,395 ммоль) (Пример 122, Стадия А) в МеОН (5 мл) добавили 2 н LiOH (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, а остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 12 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 25 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (210 мг, выход 90,0%) в виде белого твердого вещества.
Стадия В: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этанола гидрохлорида: трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (200 мг, 0,339 ммоль) перемешивали в ТФК (3 мл) в течение 1 часа, а затем концентрировали. Остаток растворили в минимальном количестве метанола и по каплям добавили к 4 н раствору HCl в эфире. Полученное твердое вещество отфильтровали и высушили для получения 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этанола гидрохлорида (128 мг, выход 77,1%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 491 (M+H).
Пример 124
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-метокси-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 117, заменяя 1-бром-2-метоксиэтан на Стадии A на йодметан. ЖХМС APCI (+) m/z 457 (М+Н).
Пример 125
(1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-ил)циклопропил)метанола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 114, используя 2-(6-фтор-2-метилхинолин-8-ил)-2-метилпропан-1-ол вместо (1-(2-метилхинолин-8-ил)циклопропил)метанола на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н).
Пример 126
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-(1-(гидроксиметил)циклопропил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола гидрохлорид
Стадия А: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ола: Получили так, как в Примере 1, Стадии А-Е, используя (S)-пирролидин-3-ол вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии С.
Стадия В: Получение 8-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)-6-фтор-2-метилхинолина. Получили в соответствии с Примером 114, Стадия А, используя 2-(6-фтор-2-метилхинолин-8-ил)-2-метилпропан-1-ол вместо (1-(2-метилхинолин-8-ил)циклопропил)метанола.
Стадия C: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-(1-(гидроксиметил)циклопропил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола гидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 114, Стадия B, используя (S)-1-((R)-1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ол и 8-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)-6-фтор-2-метилхинолин. ЖХМС APCI (+) m/z 502 (М+Н).
Пример 127
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метокси-6-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 86, заменяя 4-фтор-2-метоксианилин на Стадии А на 2-амино-5-метилфенол и 2-йодпропан на Стадии В на йодметан. ЖХМС APCI (+) m/z 457 (М+Н).
Пример 128
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропокси-6-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 86, заменяя 4-фтор-2-метоксианилин на Стадии A на 2-амино-5-метилфенол. ЖХМС APCI (+) m/z 485 (М+Н).
Пример 129
(3S,4R)-4-амино-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЬтил)пирролидин-3-ола дигидрохлорид
2
Стадия A: Получение (3S,4S)-трет-бутил 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоксилата. К перемешанному раствору (3S,4S)-пирролидин-3,4-диола (2,49 г, 24,1 ммоль) (Пример 19) в метаноле (70 мл) при комнатной температуре добавили триэтиламин (6,7 мл, 48,3 ммоль), затем DMAP (0,12 г, 0,97 ммоль) и BocO (7,90 г, 36,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 40 М; 5% МеОН/дихлорметан) для получения (3S,4S)-трет-бутил 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоксилата (2,79 г, 57%).
Стадия В: Получение (3S,4S)-трет-бутил 3-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)-гидроксипирролидин-1-карбоксилата. К раствору (3S,4S)-трет-бутил 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоксилата (2,79 г, 13,7 ммоль) в безводном пиридине (144 мл) добавили 4,4'-(хлор(фенил)метилен)бис(метоксибензол) (5,43 г, 15,2 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакцию погасили метанолом (10 мл) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире (150 мл), а твердое вещество, выпавшее в осадок, собрали фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очистили колоночной хроматографией (Biotage, 40 М; 1% метанол: дихлорметан) для получения (3S,4S)-трет-бутил 3-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (4,48 г, 65%).
4
Стадия С: Получение (3S,4S)-трет-бутил 3-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)-4-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата. К раствору (3S,4S)-трет-бутил 3-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (3,50 г, 6,92 ммоль) и DMAP (4,23 г, 34,61 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при 0°C на ледяной бане по каплям добавили метансульфонилхлорид (2,69 мл, 34,61 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, охладили до 0°C на ледяной бане и погасили водой (15 мл). Слои разделили, а органический слой промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (60 мл), высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения (3S,4S)-трет-бутил 3-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)-4-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата (4,01 г, 99%).
Стадия D: Получение (3R,4S)-трет-бутил 3-азидо-4-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)пирролидин-1-карбоксилата. К раствору (3S,4S)-трет-бутил 3 -(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)-4-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата (4,0 г, 6,85 ммоль) в безводном ДМСО (70 мл) добавили азид натрия (1,78 г, 27,4 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 18 часов. Раствор охладили до комнатной температуры, вылили в воду (150 мл), а твердое вещество, которое выделилось, собрали фильтрацией, промыли водой и высушили для получения (3R,4S)-трет-бутил 3-азидо-4-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)пирролидин-1-карбоксилата (3,37 г, 93%).
4
4
Стадия Е: Получение (3R,4S)-трет-6утил 3-(бензилоксикарбониламино)-4-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)пирролидин-1-карбоксилата. К раствору (3R,4S)-трет-бутил 3-азидо-4-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)пирролидин-1-карбоксилата (3,0 г, 5,65 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл) добавили трифенилфосфин (2,97 г, 11,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а к остатку добавили метанол (35 мл) и 0,5 н раствор гидроксида натрия (35 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем разделили между водой (35 мл) и этилацетатом (150 мл). Слои разделили, а водный слой экстрагировали обратной экстракцией с этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 40 М; 2,5% МеОН: дихлорметан). К раствору (3R,4S)-трет-бутил 3-амино-4-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)пирролидин-1-карбоксилата (2,85 г, 5,65 ммоль) в 50% смеси 1,4-диоксана/воды (20 мл) добавили карбонат натрия (0,72 г, 6,78 ммоль) и охладили смесь до 0°C на ледяной бане. По каплям добавили бензилхлорформиат (1 мл, 6,78 ммоль) и перемешивали смесь при 0°C в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разделили между водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл) и разделили слои. Органический слой последовательно промыли водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 40 М, 25% этилацетат/гексаны) для получения (3R,4S)-трет-бутил 3-(бензилоксикарбониламино)-4-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)пирролидин-1-карбоксилата (2,18 г, 60%).
Стадия F: Получение бензил (3R,4S)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата. Раствор (3R,4S)-трет-бутил 3-(бензилоксикарбониламино)-4-(бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)пирролидин-1-карбоксилата (2,18 г, 3,14 ммоль) перемешивали в 10% растворе ТФК/дихлорметана (30 мл) в течение 30 минут. Раствор концентрировали под пониженным давлением, а остаток растворили в этилацетате (15 мл) и обрабатывали 2 н раствором HCl в диэтиловом эфире (30 мл) в течение 1 часа. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли этилацетатом, и высушили до грязновато-белого твердого вещества. Это твердое вещество растворили в 50% растворе МеОН: дихлорметана (30 мл) и перемешивали с твердым карбонатом натрия (5 г) в течение 2,5 часов. Твердые вещества собрали фильтрацией и промыли 50% раствором МеОН/дихлорметана, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения бензил (3R,4S)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата (0,80 г, 99%).
Стадия G: Получение бензил (3R,4S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил-2,2,2-трифторэтил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, используя (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (1,06 г, 3,08 ммоль) и бензил (3R,4S)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамат (0,802 г, 3,39 ммоль) вместо (5)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D (1,16 г, 88%).
4
4
Стадия Н: Получение трет-бутил (3R,4S)-4-гидрокси-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата: К раствору бензил (3R,4S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата (1,16 г, 2,7 ммоль) в ацетонитриле (2 мл), охлажденному до 0°C на ледяной бане, добавили йодтриметилсилан (1,22 мл, 8,10 ммоль), и оставили смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь вылили в 1 н водный раствор HCl (15 мл), перемешивали в течение 10 минут и экстрагировали диэтиловым эфиром. Водный раствор довели до рН 10 при помощи 5 н раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток (0,512 г, 1,29 ммоль) смешали с безводным гидразином (0,81 мл, 25,87 ммоль) в i-BuOH (3 мл) в закрытой пробирке и нагревали при перемешивании до 100°C в течение 18 часов. После охлаждения смесь разделили между водой (15 мл) и этилацетатом (50 мл). Слои разделили, а органический слой промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения трет-бутил (3R,4S)-4-гидрокси-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,44 г, 86%).
Стадия I: Получение (3S,4R)-4-амино-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЬтил)пирролидин-3-ола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, используя трет-бутил (3S,4S)-4-гидрокси-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата, и подставляя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 487 (М+Н).
Пример 130
(3S,4R)-4-амино-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ола дигидрохлорид Получили так, как описано в Примере 9B, используя трет-бутил (3R,4S)-4-гидрокси-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и заменяя 8-трет-бутилхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 485 (М+Н).
Пример 131
(3S,4R)-4-амино-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, используя трет-бутил (3R,4S)-4-гидрокси-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата, и заменяя 6-фтор-7-метоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 477 (М+Н).
Пример 132
(3S,4R)-4-амино-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(,3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, используя трет-бутил (3R,4S)-4-гидрокси-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и заменяя 6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 505 (М+Н).
Пример 133
(S)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Стадия А: Получение 7-этокси-6-фтор-2-метилхинолина. 6-фтор-2-метилхинолин-7-ол (500 мг, 1,41 ммоль) (Пример 119, Стадия В), карбонат калия (585 мг, 4,23 ммоль) и бромэтан (308 мг, 2,82 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивали при 70°C в закрытой пробирке в течение 20 часов. После разбавления водой (50 мл) реакционную смесь экстрагировали ДХМ. Органические фазы концентрировали, а остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 7-этокси-6-фтор-2-метилхинолина (190 мг, выход 65,6%) в виде твердого вещества.
4
Стадия B: Получение 7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегида. К 7-этокси-6-фтор-2-метилхинолину (180 мг, 0,877 ммоль) в диоксане/воде (5 мл/0,05 мл) добавили диоксид селена (136 мг, 1,23 ммоль), и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения добавили ДХМ, затем MgSO. После концентрирования остаток использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия С: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-((Е)-2-((7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата; трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (240 мг, 0,639 ммоль) и 7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегид (140 мг, 0,639 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После концентрирования остаток использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия D: трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат. К трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-((Е)-2-((7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамату (368 мг, 0,638 ммоль) в ДХМ добавили йодбензола ацетат (267 мг, 0,830 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (265 мг, выход 72,3%) в виде бежевого твердого вещества.
<mrow><msubsup><mrow><mtext>[</mtext><mi>α</mi><mtext>]</mtext></mrow><mtext>D</mtext><mrow><mtext>24</mtext></mrow></msubsup><mo>=</mo><mtext>1</mtext><mtext>,84</mtext><mo>°</mo><mtext> </mtext></mrow>
Стадия E: (S)-1-((3-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин: трет-Бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат (265 мг, 0,461 ммоль) перемешивали в ТФК (3 мл) в течение 1 часа, а затем концентрировали. Остаток растворили в минимальном количестве метанола и по каплям добавили к 4 н раствору HCl в эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и высушили для получения (S)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (186 мг, выход 85,0%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 475 (М+Н). Удельное вращение:
(с=1,03, МеОН).
Пример 134
(S)-1-((R)-1-(3-(7-(циклопропилметокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 133, заменяя бромэтан на Стадии А на (бромметил)циклопропан. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н).
Пример 135
(S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 86, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D на трет-бутил (S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 489 (М+Н).
Пример 136
(S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 113, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии С на трет-бутил (S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 461 (М+Н).
Пример 137
(3S,4R)-4-амино-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, используя трет-бутил (3R,4S)-4-гидрокси-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 459 (М+Н).
Пример 138
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-метокси-6-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
4
Стадия A: Получение 7-метокси-2,6-диметилхинолина. К 3-метокси-4-метиланилину (1,0 г, 7,29 ммоль) в кипящем с дефлегматором 6 н растворе HCl (50 мл) по каплям добавили (Е)-бут-2-еналь (1,02 г, 14,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов, затем охладили и нейтрализовали при помощи NH4OH. Органическую фазу экстрагировали ДХМ, а объединенные органические фазы высушили над MgSO, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением до темного остатка. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 7-метокси-2,6-диметилхинолина (580 мг, выход 29,7%) в виде бежевого твердого вещества.
4
Стадия B: Получение 7-метокси-6-метилхинолин-2-карбальдегида. К 7-метокси-2,6-диметилхинолину (580 мг, 3,10 ммоль) в диоксане/воде (15/0,015 мл) добавили диоксид селена (447 мг, 4,03 ммоль), и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 5 часов. После охлаждения добавили ДХМ, затем MgSO. После концентрирования остаток использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия С: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((7-метокси-6-метилхинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата; трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (187 мг, 0,497 ммоль) и 7-метокси-6-метилхинолин-2-карбальдегид (100 мг, 0,497 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После концентрирования остаток использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-метокси-6-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-((Е)-2-((7-метокси-6-метилхинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамату (278 мг, 0,498 ммоль) в ДХМ добавили йодбензола диацетат (208 мг, 0,647 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 25 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-метокси-6-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (130 мг, выход 46,9%) в виде бежевого твердого вещества.
Стадия Е: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-метокси-6-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорида; трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-метокси-6-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (154 мг, 0,277 ммоль) перемешивали в ТФК (3 мл) в течение 1 часа, затем концентрировали. Остаток растворили в минимальном количестве метанола и по каплям добавили к 4 н раствору HCl в эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и высушили для получения (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-метокси-6-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (109 мг, выход 86,3%) в виде твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 457 (М+Н).
Пример 139
(S)-1-((R-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 113, заменяя 3-метоксианилином 4-фтор-3-метоксианилин. ЖХМС APCI (+) m/z 443 (М+Н).
Пример 140
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение (R)-8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхино лина. К раствору 2-метилхинолин-8-ола (1,0 г, 6,3 ммоль) в тетрагидрофуране (5,2 мл, 6,3 ммоль) добавили трифенилфосфин (6,9 г, 26 ммоль), диэтил азодикарбоксилат (1,6 мл, 10 ммоль) и (S)-1-метоксипропан-2-ол (0,80 мл, 8,2 ммоль), и полученную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. В результате очистки остатка обращенно-фазовой хроматографией на С18 (0-80% ацетонитрил/вода) получили указанное в заголовке соединение (0,46 г, 28%).
Стадия В: Получение (R)-8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегида. К раствору (R)-8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолина (0,45 г, 1,9 ммоль) в диоксане (35 мл) и воде (0,35 мл) добавили диоксид селена (0,26 г, 2,3 ммоль), и полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь отфильтровали через слой Целита для удаления твердых веществ, промывая дихлорметаном. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очистили нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (10-20% этилацетат/гексаны) для получения указанного в заголовке соединения (0,42 г, 88%).
Стадия С: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,33 г, 0,87 ммоль) и (R)-8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегида (0,21 г, 0,87 ммоль) в этаноле (4,3 мл, 0,87 ммоль) оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в дихлорметане (4,3 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,31 г, 0,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на С18 (25-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,38 г, 73%).
<mrow><msubsup><mrow><mtext>[</mtext><mi>α</mi><mtext>]</mtext></mrow><mtext>D</mtext><mrow><mtext>25</mtext></mrow></msubsup><mo>=</mo><mtext>0</mtext><mtext>,48</mtext><mo>°</mo><mtext> </mtext></mrow>
Стадия D: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,37 г, 0,61 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавили хлороводородную кислоту (5-6 М в 2-пропаноле; 8,7 мл, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением, а образовавшееся твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (0,31 г, 87%). ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н). Удельное вращение:
(с=1,03, МеОН).
Пример 141
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((S)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 140, заменяя (R)-1-метоксипропан-2-олом (S)-1-метоксипропан-2-ол. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н).
Пример 142
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 119, заменяя 3-метоксианилином 4-фтор-3-метоксианилин на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (М+Н).
Пример 143
(S)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропил-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 8-циклопропил-7-метокси-2-метилхинолина. Получили в соответствии с Примером 37, Стадия A, заменяя 2-бром-3-метоксианилином 2-этиланилин.
Стадия B: Получение 8-циклопропил-7-метоксихинолин-2-карбальдегида. Получили в соответствии с Примером 60, Стадия B, заменяя 8-бром-7-фтор-2-метилхинолин на 8-циклопропил-7-метокси-2-метилхинолин.
Стадия C: (S)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропил-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид. Получили так, как описано в Примере 9B, используя 8-циклопропил-7-метоксихинолин-2-карбальдегид вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 483 (М+Н).
Пример 144
(3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метил-8,9-дигидрофуро[2,3-h]хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 8-циклопропил-7-метокси-2-метилхинолина. Получили по способу Примера 60, заменяя 2-бром-3-метоксианилином 2-бром-3-фторанилин.
Стадия B: Получение 2,8-диметил-8,9-дигидрофуро[2,3-h]хинолина. Раствор 8-циклопропил-7-метокси-2-метилхинолина (0,53 г, 2,5 ммоль) в бромоводородной кислоте (48%; 9,9 мл, 2,5 ммоль) нагревали с дефлегматором в течение 3 дней. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали до pH 8 добавлением гидроксида аммония и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. В результате очистки обращенно-фазовой хроматографией на С18 (0-100% ацетонитрил/вода) получили указанное в заголовке соединение (0,39 г, 79%).
Стадия С: Получение (3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метил-8,9-дигидрофуро)[2,3-h]хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили по способу Примера 37, Стадии B и C, заменяя 2,8-диметил-8,9-дигидрофуро[2,3-h]хинолином 8-этил-2-метилхинолин на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 469 (М+Н).
Пример 145
(3R,4R)-4-амино-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ола дигидрохлорид
2
3
Стадия A: Получение (3R,4R)-трет-бутил 3-(бензилоксикарбониламино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата. К раствору (3R,4R)-трет-бутил 3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (4,40 г, 21,76 ммоль) и NaCO (2,77 г, 26,11 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (50 мл) добавили Cbz-Cl (3,87 мл, 26,11 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавили этилацетат (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5:1 гексан/этилацетат) для получения (3R,4R)-трет-бутил 3-(бензилоксикарбониламино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (4,91 г, 67,1%) в виде маслянистого вещества.
Стадия B: Получение бензил (3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата. К раствору (3R,4R)-трет-бутил 3-(бензил оксикарбониламино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (4,91 г, 14,60 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавили ТФК (11,25 мл, 146,0 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением. Добавили 6 н HCl в воде (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия примерно до pH 8. Смесь экстрагировали ДХМ: IPA=4:1 (50 мл). Органический слой отделили, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения бензил (3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата (2,45 г, 71,0%) в виде твердого вещества.
2
3
Стадия C: Получение бензил (3R,4R-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата. Раствор (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (2,50 г, 7,28 ммоль), бензил (3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата (2,41 г, 10,2 ммоль) и KCO (1,51 г, 10,9 ммоль) в ТГФ (40 мл) перемешивали при 56°C в течение 12 часов. Добавили воду (20 мл) и этилацетат (40 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (20:1 этилацетат/МеОН) для получения бензил (3R,4R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата (1,85 г, 59,2%) в виде твердого вещества.
2
Стадия D: Получение бензил трет-бутил (3R,4R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата. К раствору бензил (3R,4R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифэторэтил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата (1,85 г, 4,30 ммоль) в ACN (20 мл) добавили йодтриметилсилан (1,85 мл, 12,9 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. ACN удалили под пониженным давлением. Добавили 1 н HCl (10 мл) и эфир (20 мл). Водный слой отделили и подщелочили твердым NaOH примерно до pH 12. Добавили ТГФ (15 мл) и BocO (1,88 г, 8,61 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавили этилацетат (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:2 гексан/этилацетат) для получения трет-бутил (3R,4R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата (0,67 г, 39,3%) в виде твердого вещества.
Стадия Е: Получение (3R,4R)-4-амино-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, используя трет-бутил (3R,4R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии Е и заменяя 8-трет-бутилхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 485 (М+Н).
Пример 146
(3R,4R)-4-амино-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, используя трет-бутил (3R,4R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии E и заменяя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 487 (М+Н).
Пример 147
(3R,4R)-4-амино-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, используя трет-бутил (3R,4R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии E и заменяя 6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 505 (М+Н).
Пример 148
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина. Смесь 2-метилхинолин-7-ола (0,20 г, 1,3 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (0,24 мл, 2,5 ммоль) и карбоната калия (0,52 г, 3,8 ммоль) в ацетоне (5,0 мл, 1,3 ммоль) нагревали при 70°C в течение 12 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (10-50% этилацетат/гексаны) для получения указанного в заголовке соединения (0,16 г, 60%).
Стадия В: Получение 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида. К раствору 7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина (0,16 г, 0,76 ммоль) в диоксане (15 мл) и воде (0,15 мл) добавили диоксид селена (0,10 г, 0,91 ммоль), и полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь отфильтровали через слой Целита для удаления твердых веществ, промывая дихлорметаном. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очистили нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (10-20% этилацетат/гексаны) для получения указанного в заголовке соединения (0,12 г, 70%).
Стадия С: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,20 г, 0,53 ммоль) и 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида (0,12 г, 0,53 ммоль) в этаноле (2,7 мл, 0,53 ммоль) оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в дихлорметане (2,7 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,19 г, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на С18 (0-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,20 г, 63%).
Стадия D: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[43-а]пиридин-6-илЬтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,20 г, 0,33 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавили хлороводородную кислоту (5-6 М в 2-пропаноле; 8,3 мл 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением, а полученное твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Образовавшееся твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (0,17 г, 91%). ЖХМС APCI (+) m/z 487 (М+Н).
Пример 149
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение (R)-1-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолина. К раствору 2-метилхинолин-7-ола (0,20 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (1,1 мл, 1,3 ммоль) добавили трифенилфосфин (0,82 г, 3,1 ммоль), диэтил азодикарбоксилат (0,32 мл, 2,0 ммоль) и (S)-1-метоксипропан-2-ол (0,16 мл, 1,6 ммоль), и полученную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. В результате очистки обращенно-фазовой хроматографией на С18 (0-80% ацетонитрил/вода) получили указанное в заголовке соединение (0,22 г, 66%).
Стадия В: Получение (R)-7-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегида. К раствору (R)-7-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолина (0,22 г, 0,96 ммоль) в диоксане (7 мл) и воде (0,07 мл) добавили диоксид селена (0,13 г, 1,2 ммоль), и полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь отфильтровали через слой Целита для удаления твердых веществ, промывая дихлорметаном. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очистили нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (10-20% этилацетат/гексаны) для получения указанного в заголовке соединения (0,11 г, 46%).
Стадия С: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,17 г, 0,44 ммоль) и (R)-7-(l-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегида (0,11 г, 0,44 ммоль) в этаноле (2,2 мл, 0,44 ммоль) оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в дихлорметане (2,2 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,16 г, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на С18 (0-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,11 г, 42%).
Стадия D: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,11 г, 0,18 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавили хлороводородную кислоту (5-6 М в 2-пропаноле; 9,2 мл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением, а образовавшееся твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Образовавшееся твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (0,084 г, 77%). ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н).
Пример 150
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((S)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 149, заменяя (R)-1-метоксипропан-2-олом (S)-1-метоксипропан-2-ол. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н).
Пример 151
(S)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропил-7-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 8-бром-2-метилхинолин-7-ола. Получили по способу Примера 144, Стадия B, заменяя 8-бром-7-метокси-2-метилхинолином 8-циклопропил-7-метокси-2-метилхинолин.
Стадия B: Получение 8-бром-7-изопропокси-2-метилхинолина. Смесь 8-бром-2-метилхинолин-7-ола (0,093 г, 0,39 ммоль), 2-йодпропана (0,078 мл, 0,78 ммоль) и карбоната калия (0,16 г, 1,2 ммоль) в ацетоне (1,6 мл, 0,39 ммоль) нагревали при 70°C в течение 12 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. В результате очистки нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (10% этилацетат/гексаны) получили указанное в заголовке соединение.
Стадия С: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропил-7-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили по способу Примера 143, Стадии B и C, заменяя 8-бром-7-изопропокси-2-метилхинолином 8-циклопропил-7-метокси-2-метилхинолин. ЖХМС APCI (+) m/z 511 (М+Н).
Пример 152
(S)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропил-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 151, заменяя 1-бром-2-метоксиэтаном 2-йодпропан на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 527 (М+Н).
Пример 153
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-метоксиэтил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 7-бром-6-фтор-2-метилхинолина. К раствору 3-бром-4-фторанилина (10,00 г, 52,63 ммоль) в 6 н HCl (150 мл) по каплям добавили (Е)-бут-2-еналь (7,524 мл, 92,10 ммоль) за 10 минут при 106°C. Реакционную смесь перемешивали при 106°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелочили гидроксидом аммония примерно до pH 12, экстрагировали ДХМ (2×100 мл), высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 5:1) для получения 7-бром-6-фтор-2-метилхинолина (3,26 г, 25,8%) в виде твердого вещества.
<mrow><msubsup><mrow><mtext>[</mtext><mi>α</mi><mtext>]</mtext></mrow><mtext>D</mtext><mrow><mtext>26</mtext></mrow></msubsup><mo>=</mo><mtext>0</mtext><mtext>,73</mtext><mo>°</mo><mtext> </mtext></mrow>
Стадия В: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-триФтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-метоксиэтил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 105, используя 7-бром-6-фтор-2-метилхинолин вместо 8-бром-2-метилхинолина на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 489 (М+Н). Удельное вращение:
(с=1,10, МеОН).
Пример 154
(S)-3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
4
Стадия A: Получение этил 2-(фторметил)акрилата. К раствору этил 2-(гидроксиметил)акрилата (3,0 г, 23,1 ммоль) в дихлорметане (40 мл), охлажденному до -78°C, добавили DAST (3,32 мл, 25,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию погасили водой (40 мл) и разделили слои. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения этил 2-(фторметил)акрилата (2,54 г, 83%).
4
Стадия В: Получение этил 1-бензил-3-(фторметил)пирролидин-3-карбоксилата. К раствору этил 2-(фторметил)акрилата (2,54 г, 19,2 ммоль) и N-бензил-N-(метоксиметил)триметилсилилметиламина (5,1 мл, 19,2 ммоль) в дихлорметане (15 мл), охлажденному до 0°C на ледяной бане, добавили 1 М раствор ТФК в дихлорметане (1,8 мл), и полученную смесь перемешивали при 0-2°C в течение 75 минут. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (20 мл), промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 40 М; 10% этилацетат/гексаны) для получения этил 1-бензил-3-(фторметил)пирролидин-3-карбоксилата (2,98 г, 58%).
Стадия C: Получение этил 3-ГфторметилЧпирролидин-3-карбоксилата. Раствор этил 1-бензил-3-(фторметил)пирролидин-3-карбоксилата (2,98 г, 11,2 ммоль) и формиата аммония (3,54 г, 56,2 ммоль) в этаноле (100 мл) продували азотом в течение 15 минут. Добавили 10% Pd/C (1,2 г, 1,12 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором в течение 30 минут. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой Целита, промывая этанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения этил 3-(фторметил)пиррол и дин-3-карбоксилата (1,86 г, 95%).
4
Стадия D: Получение 1-бензил 3-этил-3-(фторметил)пирролидин-1,3-дикарбоксилата. К раствору этил 3-(фторметил)пирролидин-3-карбоксилата (1,86 г, 10,62 ммоль) в 1:1 смеси 1,4-диоксана/воды (18 мл) добавили карбонат натрия (1,35 г, 12,74 ммоль) и охладили смесь до 0°C на ледяной бане. По каплям добавили бензилхлорформиат (1,79 мл, 12,74 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разделили между водой и эфиром, и разделили слои. Органический слой последовательно промыли водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией (Biotage 25 М; 15% этилацетат/гексаны) для получения 1-бензил 3-этил 3-(фторметил)пирролидин-1,3-дикарбоксилата (3,3 г, 100%).
2
4
Стадия Е: Получение 1-(бензилоксикарбонил)-3-(фторметил)пирролидин-3 -карбоновой кислоты. К раствору 1-бензил-3-этил 3-(фторметил)пирролидин-1,3-дикарбоксилата (3,3 г, 10,7 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл), охлажденному до 0°C на ледяной бане, добавили LiOH-HO (1,79 г, 42,7 ммоль), а затем воду (6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавили водой и промыли этилацетатом, затем подкислили 1 М водным раствором HCl. Раствор экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические экстракты промыли насыщеным солевым раствором, затем высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 1-(бензилоксикарбонил)-3-(фторметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (2,77 г, 92%).
4
Стадия F: Получение бензил 3-(трет-бутоксикарбониламин)-3-(фторметил)пирролидин-1-карбоксилата. К раствору 1-(бензилоксикарбонил)-3-(фторметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (2,77 г, 9,85 ммоль) в безводном t-BuOH (30 мл) добавили триэтиламин (6,86 мл, 49,24 моль) и дифенилфосфорил азид (3,29 мл, 14,77 ммоль). Смесь нагревали с дефлегматором в течение 16 часов под атмосферой азота. Смесь охладили до комнатной температуры и разделили между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 40 М; 20% этилацетат/гексаны) для получения бензил3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(фторметил)пирролидин-1-карбоксилата (2,27 г, 65%).
Стадия G: Получение трет-бутил 3-(фторметил)пирролидин-3-илкарбамата. Раствор этил бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(фторметил)пирролидин-1-карбоксилата (2,27 г, 6,44 ммоль) и формиата аммония (3,03 г, 32,2 ммоль) в этаноле (60 мл) продували азотом в течение 15 минут. Добавили 10% Pd/C (0,69 г, 0,644 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором в течение 30 минут. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой Целита, промыли этанолом (30 мл), и концентрировали под пониженным давлением для получения трет-бутил 3-(фторметил)пирролидин-3-илкарбамата (1,4 г, 100%).
Стадия Н: Получение трет-бутил 1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-(фторметил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, используя (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (1,10 г, 3,20 ммоль) и трет-бутил 3-(фторметил)пирролидин-3-илкарбамат (0,70 г, 3,21 ммоль) вместо (5)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D (1,03 г, 78%).
Стадия I: Получение трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, подставляя трет-бутил 1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-(фторметил)пирролидин-3-илкарбамат (1,0 г, 2,43 ммоль) на Стадии Е (0,980 г, 99%).
Стадия J: Получение трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, используя трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и подставляя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 603 (М+Н).
Стадия К: (S)-Стереомер трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Рацемический материал из Стадии J очистили хиральной ВЭЖХ (OD-H, Chiral Technologies), 10% EtOH: 90% гексанов, для получения первого элюированного пика в виде одного стереоизомера (э.и. 99%), обозначенного (S)-стереоизомером по анализу протонного ЯМР амида Мошера.
Стадия L: Получение (S)-3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия G, подставляя трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 503 (М+Н).
Пример 155
(R)-3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
1
Стадия А: Получение (R)-стереоизомера трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Рацемический материал из Примера 154, Стадия J, очистили хиральной ВЭЖХ (OD-H, Chiral Technologies), элюируя смесью 10% EtOH/90% гексанов, для получения второго элюированного пика в виде одного стереоизомера (э.и. 99%), обозначенного (R) по анализу Н ЯМР амида Мошера.
Стадия В: Получение (R)-3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия G, подставляя (R)-трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 503 (М+Н).
Пример 156
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 133, заменяя йодэтан на Стадии А на 4-бромтетрагидро-2Н-пиран. ЖХМС APCI (+) m/z 531 (М+Н).
Пример 157
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-ола гидрохлорид
(S)-1-((R)-1-(3-(7-(циклопропилметокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид (Пример 134; 50 мг, 0,1 ммоль) нагревали до 60°C в 6 н растворе HCl в IPA в течение 3 дней. После концентрирования остаток растворили в 1 мл МеОН, затем добавили к 2 н HCl в эфире. Полученное твердое вещество высушили под высоким вакуумом для получения 2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-ола гидрохлорида (39 мг, выход 87%) в виде твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 447 (М+Н).
Пример 158
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(циклопропилметокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 86, заменяя 2-йодпропан на Стадии В на (бромметил)циклопропан. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н).
Пример 159
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЪтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение (R)-6-фтор-8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолина. К раствору 6-фтор-2-метилхинолин-8-ола (0,50 г, 2,8 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл, 2,8 ммоль) добавили трифенилфосфин (2,6 г, 9,9 ммоль), диизопропил азодикарбоксилат (0,91 мг, 4,5 ммоль) и (S)-1-метоксипропан-2-ол (0,33 мг, 3,7 ммоль), и полученную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. В результате очистки нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (0-2% метанол/дихлорметан) получили указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, допуская получение теоретического выхода (0,70 г, 100%), несмотря на примесь остаточного оксида трифенилфосфина.
Стадия В: Получение (R)-6-фтор-8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегида. К раствору (R)-6-фтор-8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолина (0,70 г, 2,8 ммоль) в диоксане (55 мл) и воде (0,55 мл) добавили диоксид селена (0,38 г, 3,4 ммоль), и полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь отфильтровали через слой Целита для удаления твердых веществ, промывая дихлорметаном. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очистили нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (10-30% этилацетат/гексаны) для получения указанного в заголовке соединения (0,66 г, 89%).
Стадия С: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,16 г, 0,43 ммоль) и (R)-6-фтор-8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегида (0,11 г, 0,43 ммоль) в этаноле (2,2 мл, 0,43 ммоль) оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в дихлорметане (2,2 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,15 г, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на С18 (0-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,12 г, 44%).
<mrow><msubsup><mrow><mo stretchy="false">[</mo><mi>α</mi><mo stretchy="false">]</mo></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>24</mn></mrow></msubsup><mo>=</mo><msup><mrow><mn>2,44</mn></mrow><mi>o</mi></msup></mrow>
Стадия D: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,12 г, 0,19 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавили хлороводородную кислоту (5-6 М в 2-пропаноле; 9,5 мл, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением, а полученное твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Образовавшееся твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (0,89 г, 79%). ЖХМС APCI (+) m/z 519 (М+Н). Удельное вращение:
(с=0,97, МеОН).
Пример 160
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 149, заменяя 6-фтор-2-метилхинолин-7-олом 2-метилхинолин-7-ол на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 519 (М+Н).
Пример 161
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(трифторметил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 140, Стадии B-D, заменяя 8-(трифторметил)хинолин-2-карбальдегидом (R)-8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегид на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 481 (М+Н).
Пример 162
(3R)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
4
4
Стадия A: Получение (3R,4R)-трет-бутил 3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата. В 500 мл круглодонную колбу поместили трет-бутил 6-окса-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилат (15,42 г, 83,25 ммоль), (1S,2S)-(-)-[1,2-циклогександиамино-N,N′-бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилиден)]хрома (III) хлорид (1,18 г, 1,67 ммоль) и азидотриметилсилан (12,8 мл, 91,58 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре под атмосферой азота в течение 48 часов. Темную красно-коричневую смесь разбавили хлороформом (250 мл) и последовательно промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворили в метаноле (830 мл), обработали карбонатом калия (11,51 г, 83,25 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Метанольный раствор отфильтровали через слой Целита, промыли метанолом и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разделили между водой и этилацетатом. Слои разделили, а водный слой экстрагировали обратной экстракцией с EtOAc. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 40 М; 20% этилацетат/гексаны) для получения (3R,4R)-трет-бутил 3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (18 г, 95%). Энантиомерный избыток определили хиральной ВЭЖХ (AD-H, Chiralcel, 10% EtOH: 90% гексаны при 0,80 мл/мин., э.и. 94,5%).
Стадия B: Получение (3R,4R)-4-азидопирролидин-3-ола. (3R,4R)-трет-бутил 3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (3,6 г, 16,0 ммоль) перемешивали в 10% ТФК в дихлорметане (100 мл) в течение 2 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а полученный остаток растворили в 10% растворе МеОН в дихлорметане (50 мл) и обработали карбонатом калия (20 г), и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 2 часов, затем отфильтровали через слой Целита и промыли 10% МеОН: дихлорметан. Фильтрат концентрировали для получения (3R,4R)-4-азидопирролидин-3-ола с количественным выходом.
Стадия С: Получение (3R,4R)-4-азидо-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ола. Получили так, как описано в Примере 9B, используя (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (5,06 г, 14,7 ммоль) и (3R,4S)-4-азидопирролидин-3-ол (2,08 г, 16,2 ммоль) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D (2,44 г, 52%).
4
Стадия D: Получение 5-((1R)-1-((3R)-3-азидо-4-фторпирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-2-хлорпиридина. К раствору (3S,4R)-4-азидо-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ола (2,4 г, 7,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при -78°C добавили диэтиламиносеры трифторид (1,17 мл, 8,95 ммоль). Полученный раствор оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а остаток растворили в этилацетате и промыли водой и насыщенным солевым раствором, затем высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage, 40 М; градиент 10-25% этилацетат/гексаны) для получения 5-((1R)-1-((3R)-3-азидо-4-фторпирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-2-хлорпиридина (1,02 г, 42%).
4
2
4
Стадия E: Получение трет-бутил (3S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-фторпирролидин-3-илкарбамата. К раствору 5-((1R)-1-((3R)-3-азидо-4-фторпирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-2-хлорпиридина (1,0 г, 3,15 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) добавили трифенилфосфин (1,65 г, 6,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворили в метаноле (20 мл) и 0,5 М растворе гидроксида натрия (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали. pH остатка довели до 3 при помощи 6 н водного раствора HCl и промыли дихлорметаном. Водный слой подщелочили 5 н NaOH, и экстрагировали раствор этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали. Неочищенный амин растворили в этилацетате (10 мл) и добавили DIEA (1,10 мл, 6,30 ммоль). Смесь охладили до 0°C на ледяной бане и добавили BocO (0,83 г, 3,78 ммоль). Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем разделили между водой и этилацетатом. Слои разделили, а органический слой последовательно промыли 1 н водным раствором HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 25М; градиент 10-20% этилацетат/гексаны) для получения трет-бутил (3R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-фторпирролидин-3-илкарбамата (0,584 г, 47%).
Стадия F: Получение трет-бутил (3R)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано, в Примере 9B, Стадия Е, подставляя трет-бутил (3R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-фторпирролидин-3-илкарбамат (0,565 г, 98%).
Стадия G: Получение (3R)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия F, используя трет-бутил (3R)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата и заменяя 6-фтор-7-метоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. ЖХМС APCI (+) m/z 479 (М+Н).
Пример 163
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-ола гидрохлорид
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(циклопропилметокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид (Пример 158; 200 мг, 0,400 ммоль) перемешивали в 5-6 н HCl (2 мл) в IPA в закрытой пробирке при 60°C в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для получения 2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-ола гидрохлорида (128 мг, выход 71,8%) в виде твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 447 (М+Н).
Пример 164
(1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-ил)циклопропил)метанола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 114, используя (1-(6-фтор-2-метилхинолин-7-ил)циклопропил)метанол вместо (1-(2-метилхинолин-8-ил)циклопропил)метанола на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н).
Пример 165
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(1-(метоксиметил)циклопропил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 112, используя метил 2-(6-фтор-2-метилхинолин-7-ил)ацетат вместо метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетата на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 515 (М+Н).
Пример 166
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-фтор-7-(2-метоксиэтил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение трет-бутил 3-бром-2-фторфенилкарбамата. Раствор 3-бром-2-фторбензойной кислоты (6,86 г, 31,32 ммоль), триэтиламина (5,24 мл, 37,59 ммоль) и DPPA (7,45 мл, 34,46 ммоль) в t-BuOH (30 мл) перемешивали при дефлегмации в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в этилацетате (100 мл), промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (4:1 гексан/этилацетат) для получения трет-бутил 3-бром-2-фторфенилкарбамата (6,0 г, 66,0%) в виде маслянистого вещества.
Стадия B: Получение 7-бром-8-фтор-2-метилхинолина. Раствор трет-бутил 3-бром-2-фторфенилкарбамата (6,0 г, 20,7 ммоль) в 4 н HCl (30 мл) в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в 6 н HCl (100 мл) и по каплям добавили (E)-бут-2-еналь (2,96 мл, 36,2 ммоль) при 106°C. Реакционную смесь перемешивали при 106°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелочили гидроксидом аммония примерно до pH 12, экстрагировали ДХМ (2×100 мл), высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5:1 гексан/этилацетат) для получения 7-бром-8-фтор-2-метилхинолина (2,99 г, 60,2%) в виде твердого вещества.
Стадия С: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-Фтор-7-(2-метоксиэтил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 105, используя 7-бром-8-фтор-2-метилхинолин вместо 8-бром-2-метилхинолина на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 489 (М+Н).
Пример 167
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
2
4
Стадия A: Получение 2-фтор-3-метоксибензойной кислоты. Суспензию 2-фтор-3-гидроксибензойной кислоты (12,0 г, 76,9 ммоль) и карбоната калия (23,4 г, 169 ммоль) в ацетоне (154 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавили диметилсульфат (21,8 мл, 231 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем нагревали с дефлегматором в течение 4 часов. Смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворили в безводном ТГФ (154 мл) и охладили раствор до 0°C на ледяной бане. К этому раствору добавили LiOH-HO (12,9 г, 307 ммоль), затем воду (30 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а остаток разделили между водой и этилацетатом и разделили слои. Водный слой подкислили 1 н раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором и высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 2-фтор-3-метоксибензойной кислоты (12,31 г, 94%).
4
Стадия B: Получение трет-бутил 2-фтор-3-метоксифенилкарбамата. Раствор 2-фтор-3-метоксибензойной кислоты (2,50 г, 14,69 ммоль) и DIEA (3,07 мл, 17,63 ммоль) в смеси толуола (12 мл) и t-BuOH (12 мл) перемешивали над молекулярными ситами 4Ǻ (3 г) в течение 1 часа при комнатной температуре, затем добавили дифенилфосфорил азид (3,9 мл, 17,63 ммоль), и нагревали смесь с дефлегматором в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли 1 н раствором HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 40 М; 2,5% этилацетат/гексаны) для получения трет-бутил 2-фтор-3-метоксифенилкарбамата (2,27 г, выход 64%).
4
Стадия C: Получение 8-фтор-7-метокси-2-метилхинолина. Раствор трет-бутил 2-фтор-3-метоксифенилкарбамата (2,27 г, 9,41 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывали 4 н HCl в 1,4-диоксане (30 мл) в течение 2 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением, а остаток перемешивали в 6 н водном растворе HCl (20 мл) при 106°C. По каплям добавили раствор кротонового альдегида (1,56 мл, 18,8 ммоль) в n-BuOH (2 мл) через капельную воронку за 20 минут, и полученную смесь нагревали при дефлегмации еще 2 часа. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и pH смеси осторожно довели до 9 гидроксидом аммония. Смесь экстрагировали дихлорметаном, а объединенные дихлорметановые экстракты высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 40 М; 10% этилацетат/гексаны) для получения 8-фтор-7-метокси-2-метилхинолина (1,20 г, 6,28 ммоль, 67%).
Стадия D: Получение 8-фтор-7-метоксихинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 37, Стадия B, используя 8-фтор-7-метокси-2-метилхинолина (0,60 г, 3,14 ммоль) вместо 8-этил-2-метилхинолина (0,43 г, 79%).
Стадия E: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЪтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9 В, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат и подставляя 8-фтор-7-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 461 (М+Н).
Пример 168
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, используя 8-фторхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 431 (М+Н).
Пример 169
(S)-3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
Стадия А: Получение трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, используя трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамат (Пример 154; 0,20 г, 0,491 ммоль) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и 8-метоксихинолин-2-карбальдегид (0,092 г, 0,491 ммоль) на Стадии E (0,229 г, 81%). ЖХМС APCI (+) m/z 575 (М+Н).
Стадия В: Выделение (S)-стереоизомера трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Рацемический материал из Стадии A очистили хиральной ВЭЖХ (IC, Chiral Technologies), 20% EtOH: 80% гексаны, для получения первого элюированного пика в виде одного стереоизомера (э.и. 99%), обозначенного (S) по анализу протонного ЯМР амида Мошера.
Стадия С: Получение (S)-3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F и G, используя (S)-трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 475 (М+Н).
Пример 170
(R)-3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
Стадия А: Выделение (R)-стереоизомера трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а1пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Рацемический материал из Примера 169 очистили хиральной ВЭЖХ (Chiral Technologies), IC, 20% EtOH: 80% гексаны, для получения второго элюированного пика в виде одного стереоизомера (э.и. 99%), обозначенного (R) по анализу протонного ЯМР амида Мошера.
Стадия B: Получение (R)-3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F и G, подставляя (R)-трет-бутил 3-(фторметил)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 475 (М+Н).
Пример 171
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-фтор-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
2
Стадия А: Получение 8-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолина. Раствор 7-бром-8-фтор-2-метилхинолина (0,15 г, 0,63 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,26 г, 1,25 ммоль), PdCl(dppf)*ДХМ (0,051 г, 0,063 ммоль), CsF (0,247 г, 1,62 ммоль) и триэтиламина (0,13 мл, 0,94 ммоль) в IPA (3 мл) нагревали при 100°C в закрытой пробирке в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат) для получения 8-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолина (0,132 г, 87,6%) в виде твердого вещества.
Стадия В: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-фтор-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 37, Стадии В-С, используя 8-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 511 (М+Н).
Пример 172
(S)-1-((R)-1-(3-(7-циклопропил-8-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
3
4
Стадия A: Получение 7-циклопропил-8-фтор-2-метилхинолина. Раствор 7-бром-8-фтор-2-метилхинолина (0,15 г, 0,63 ммоль), Pd(PPh) (0,072 г, 0,063 ммоль) и 0,5 М циклопропилцинка (II) бромида (2,50 мл, 1,25 ммоль) в ТГФ перемешивали при дефлегмации в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили этилацетат (20 мл) и воду (5 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 2:1) для получения 7-циклопропил-8-фтор-2-метилхинолина (0,10 г, 80,3%) в виде твердого вещества.
Стадия В: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(7-циклопропил-8-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида: Получили так, как описано в Примере 37, Стадии В-С, используя 7-циклопропил-8-фтор-2-метилхинолин вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (М+Н).
Пример 173
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 171, используя 7-бром-6-фтор-2-метилхинолин вместо 7-бром-8-фтор-2-метилхинолина на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 511 (М+Н).
Пример 174
(S)-1-((R)-1-(3-(8-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
4
Стадия A: Получение 8-хлор-2-метилхинолин-7-ола. 2-Метилхинолин-7-ол (200 мг, 1,26 ммоль) добавили к раствору 1-хлорпирролидин-2,5-диона (168 мг, 1,26 ммоль) и хлорида циркония (IV) (14,6 мг, 0,0628 ммоль) в ДХМ (10 мл), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавили хлороформом (30 мл) и промыли водным раствором карбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором. После высушивания (MgSO) раствор отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 90:10 до 0:100, 30 объемов колонки) для получения 8-хлор-2-метилхинолин-7-ола (134 мг, выход 55,1%) в виде густого маслянистого вещества.
Стадия B: Получение 8-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина. 8-хлор-2-метилхинолин-7-ол (80 мг, 0,41 ммоль), карбонат калия (171 мг, 1,2 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (115 мг, 0,83 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивали при 70°C в закрытой пробирке в течение 20 часов. После разбавления водой (50 мл) реакционную смесь экстрагировали ДХМ. ДХМ фазы концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (SP4, 25 М, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 20 объемов колонки) для получения 8-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина в виде твердого вещества.
Стадия С: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(8-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида. Получили согласно Стадиям В-Е Примера 117, заменяя 2,8-диметилхинолин-7-ол на 8-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолин на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 521 (М+Н).
Пример
(S)-1-((R)-1-(3-(8-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид:
Получили так, как в Примере 174, заменяя 1-бром-2-метоксиэтан на Стадии B на йодметан. ЖХМС APCI (+) m/z 477 (М+Н).
Пример 176
(S)-1-((R)-1-(3-(7-циклопропил-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 172, используя 7-бром-6-фтор-2-метилхинолин вместо 7-бром-8-фтор-2-метилхинолина на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (М+Н).
Пример 177
(S)-1-((R)-1-(3-(8-циклопропил-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 172, используя 8-бром-6-фтор-2-метилхинолин вместо 7-бром-8-фтор-2-метилхинолина на Стадии А. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (М+Н).
Пример 178
(S)-1-((R)-1-(3-(6,8-дифтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 6,8-дифтор-7-метоксихинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 167, Стадии A-D, используя 2,4-дифтор-3-метоксибензойную кислоту (5,0 г, 26,58 ммоль) вместо 2-фтор-3-метоксибензойной кислоты на Стадии B (0,942 г, 65%).
Получение (S)-1-((R)-1-(3-(6,8-дифтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F и G, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат и 6,8-дифтор-7-метоксихинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 479 (М+Н).
Пример 179
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 8-фтор-7-метокси-2-метилхинолина. Получили так, как описано в Примере 167, Стадии A-C (1,20 г, 67%).
3
4
Стадия B: Получение 8-фтор-2-метилхинолин-7-ола. Раствор 8-фтор-7-метокси-2-метилхинолина (0,57 г, 2,96 ммоль) перемешивали в дихлорметане (5 мл) и обработали 1 М раствором BBr в дихлорметане (15 мл). Полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 16 часов, затем вылили в размолотый лед и подщелочили 6 н раствором NaOH до pH 14. Органический слой отделили, а водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном. pH органического слоя довели до 6 при помощи 6 н водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения 8-фтор-2-метилхинолин-7-ола с количественным выходом.
Стадия C: Получение 8-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина. К смеси 8-фтор-2-метилхинолин-7-ола (0,30 г, 1,69 ммоль) и карбоната калия (0,70 мг, 5,08 ммоль) в ацетоне (7 мл) добавили 1-бром-2-метоксиэтан (0,47 г, 3,39 ммоль), и нагревали смесь при 70°C в течение 18 часов. Добавили дополнительное количество бром-2-метоксиэтана (0,150 мл) и карбоната калия (0,35 г), и продолжали нагревание в течение 16 часов. Смесь разделили между водой и этилацетатом и разделили слои. Органический слой высушили (MgS04), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage, 25 М; 25% этилацетат: гексаны) для получения 8-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина (0,217 г, 54%).
Стадия D: Получение 8-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 37, подставляя 8-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолин (0,216 г, 0,918 ммоль) на Стадии B (0,20 г, 87%).
Стадия E: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F и G, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат и 8-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 505 (М+Н).
Пример 180
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-фтор-7-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение (R)-8-фтор-7-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолина. Получили так, как описано в Примере 140, Стадия A, используя 8-фтор-2-метилхинолин-7-ол (0,30 г, 1,69 ммоль) вместо 2-метилхинолин-8-ола и используя (8)-1-метоксипропан-2-ол (0,196 г, 46%).
Стадия В: Получение (R)-8-фтор-7-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 37, Стадия B, используя (R)-8-фтор-7-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолин (0,195 г, 0,782 ммоль) для получения 0,141 г (69%) заданного продукта.
Стадия С: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-фтор-7-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F и G, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат и (R)-8-фтор-7-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 519 (М+Н).
Пример 181
(3R,4R)-4-амино-1-((R)-1-(3-(8-циклопропил-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии E-G, используя трет-бутил (3R,4R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии Е, и заменяя 6-фтор-8-циклопропилхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 487 (М+Н).
Пример 182
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-хлорхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F и G, используя 8-хлорхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 447 (М+Н).
Пример 183
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 2,8-диметилхинолина. Получили так, как описано в Примере 37, Стадия А, используя о-толуидин (8,0 г, 74,7 ммоль) вместо 2-этиланилина (5,72 г, 49%).
Стадия B: Получение 8-метилхинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 37, Стадия B, используя 2,8-диметилхинолин (5,72 г, 36,4 ммоль) вместо 8-этил-2-метилхинолинпирролидин-3-илкарбамата на Стадии B (5,47 г, 88%).
Стадия С: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F и G, используя 8-метилхинолин-2-карбальдегид и трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. APCI (+) m/z 427 (М+Н).
Пример 184
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 6-фтор-2,8-диметилхинолина: Получили так, как описано в Примере 37, Стадия A, используя 4-фтор-2-метиланилин вместо 2-этиланилина, для получения 6-фтор-2,8-диметилхинолина (21 г, 98%).
Стадия B: Получение 6-фтор-8-метилхинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 37, Стадия B, используя 6-фтор-2,8-диметилхинолин (5,62 г, 32,1 ммоль) вместо 8-этил-2-метилхинолина (3,08 г, 51%).
Стадия С: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F и G, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат и используя 6-фтор-8-метилхинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 445 (М+Н).
Пример 185
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(метоксиметил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а[пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
2
4
Стадия A: Получение 1-(метоксиметил)-2-нитробензола. К раствору (2-нитрофенил)метанола (5,13 г, 33,50 ммоль) в ДХМ (75 мл) добавили 3,35 н NaOH (75 мл, 251,2 ммоль) в воде при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавили MeSO (6,38 мл, 67,0 ммоль) и тетрабутиламмония гидросульфат (0,57 г, 1,68 ммоль), и энергично перемешивали смесь в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили ДХМ (100 мл), а органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5:1 гексан/этилацетат) для получения (1-метоксиметил)-2-нитробензола (5,12 г, 91,4%) в виде маслянистого вещества.
2
Стадия В: Получение 2-(метоксиметил)анилина. Раствор 1-(метоксиметил)-2-нитробензола (4,30 г, 25,7 ммоль) и PtO (0,29 г, 1,29 ммоль) в МеОН (30 мл) наполнили водородом под давлением 1 атмосфера и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили древесный уголь (5 г) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 минут. Твердое вещество удалили фильтрацией и промыли метанолом. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения 2-(метоксиметил)анилина (3,42 г, 96,9%) в виде твердого вещества.
Стадия C: Получение 8-(метоксиметил)-2-метилхинолина. Получили так, как описано в Примере 37, Стадия А, используя 2-(метоксиметил)анилин вместо 2-этиланилина.
Стадия С: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(метоксиметил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 37, Стадии B-С, используя 8-(метоксиметил)-2-метилхинолин вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 457 (М+Н).
Пример 186
(R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пропан-1-ола дигидрохлорид
Стадия А: Получение (S)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ола. Раствор (S)-пропан-1,2-диола (1,9 мл, 26 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорида (4,87 г, 32 ммоль) и имидазола (4,5 г, 66 ммоль) в безводном диметилформамиде (6,6 мл, 26 ммоль) оставили перемешиваться при комнатной температуре на 12 часов. Реакционную смесь вылили в этилацетат (50 мл) и последовательно промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и водой (30 мл). Органический экстракт высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (5,2 г, 104%), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия В: Получение (R)-8-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-илокси)-2-метилхинолина. К раствору 2-метилхинолин-8-ола (0,40 г, 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (2,1 мл, 2,5 ммоль) добавили трифенилфосфин (1,6 г, 6,3 ммоль), диэтил азодикарбоксилат (0,63 мл, 4,0 ммоль) и (Ы)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ол (0,62 г, 3,3 ммоль). Полученную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре на 24 часа. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (10-30% этилацетат/гексаны) для получения указанного в заголовке соединения (0,33 г, 40%).
Стадия С: Получение (R)-8-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегида. К раствору (R)-8-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-илокси)-2-метилхинолина (0,33 г, 1,0 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (0,4 мл) добавили диоксид селена (0,13 г, 1,2 ммоль), и полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 1 часа. Охлажденную реакционную смесь отфильтровали через слой Целита для удаления твердых веществ, промывая дихлорметаном, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (10% этилацетат/гексаны), получив указанное в заголовке соединение (0,29 г, 84%).
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (Пример 9B, Стадии А-Е; 0,32 г, 0,84 ммоль) и (R)-8-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегида (0,29 г, 0,84 ммоль) в этаноле (4,2 мл, 0,84 ммоль) оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в дихлорметане (4,2 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,30 г, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на С18 (0-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,29 г, 49%).
Стадия Е: Получение (R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пропан-1-ола дигидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (0,29 г, 0,41 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавили трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на С18 (0-80% ацетонитрил/вода). Материал, выделенный после очистки, растворили в метаноле (0,5 мл) и по каплям добавили к хлороводородной кислоте (2Mb диэтиловом эфире; 5 мл). Полученную соль собрали вакуумной фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (0,17 г, 73%). ЖХМС APCI (+) m/z 487 (М+Н).
Пример 187
(S)-1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пропан-2-ола дигидрохлорид
Стадия А: Получение (S)-1-(2-метилхинолин-8-илокси)пропан-2-ола. Смесь 2-метилхинолин-8-ола (0,50 г, 3,1 ммоль), карбоната цезия (3,1 г, 9,4 ммоль) и (S)-(-)-пропиленоксида (0,66 мл, 9,4 ммоль) в диметилформамиде (3,7 мл, 3,1 ммоль) энергично перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили водой (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Образовавшиеся твердые вещества удалили вакуумной фильтрацией, получив указанное в заголовке соединение (0,36 г, 53%), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия В: Получение (S)-8-(2-гидроксипропокси)хинолин-2-карбальдегида. К раствору (5)-1-(2-метилхинолин-8-илокси)пропан-2-ола (0,15 г, 0,69 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (0,1 мл) добавили диоксид селена (0,092 г, 0,83 ммоль), и полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2,5 часов. Охлажденную реакционную смесь отфильтровали через слой Целита для удаления твердых веществ, промывая дихлорметаном, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (20-40% этилацетат/гексаны), получив указанное в заголовке соединение (0,091 г, 57%).
Стадия С: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((S)-2-гидроксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,16 г, 0,39 ммоль) и (S)-8-(2-гидроксипропокси)хинолин-2-карбальдегида (0,91 г, 0,39 ммоль) в этаноле (2,0 мл, 0,39 ммоль) оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в дихлорметане (2,0 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,14 г, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на С18 (0-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,11 г, 49%).
Стадия D: Получение (S)-1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пропан-2-ола дигидрохлорида. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((S)-2-гидроксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,11 г, 0,19 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на С18 (0-80% ацетонитрил/вода). Материал, выделенный после очистки, растворили в метаноле (0,5 мл) и по каплям добавили к хлороводородной кислоте (2 M в диэтиловом эфире; 5 мл). Полученную соль собрали вакуумной фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (0,026 г, 25%). ЖХМС APCI (+) m/z 487 (М+Н).
Пример 188
((R)-3-амино-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)метанола дигидрохлорид
Стадия A: Получение (S)-метил 3-(бензилоксикарбонилокси)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата. Раствор метилового эфира N-(трет-бутоксикарбонил)-L-серина (25,0 г, 114 ммоль) в ДХМ (570 мл) охладили до -50°C. Добавили пиридин (23,0 мл, 285 ммоль). По каплям, за 1 час добавили CBZ-C1 (18,9 мл, 125 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили ДХМ, промыли 10% лимонной кислотой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5:1 гексаны/EtOAc) для получения (S)-метил 3-(бензилоксикарбонилокси)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (36,0 г, 89%).
2
3
Стадия В: Получение метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)акрилата. Смесь (S)-метил 3-(бензилоксикарбонилокси)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (36,0 г, 102 ммоль), KCO (28,2 г, 204 ммоль) и ДМФ (204 мл) нагревали при 65°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь разделили между эфиром и водой. Водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (10:1 гексаны/EtOAc) для получения метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)акрилата (16,5 г, 81%) в виде бесцветного маслянистого вещества, которое использовали напрямую на следующей стадии.
3
Стадия С: Получение метил 1-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-3-карбоксилата. К раствору метил 2-(трет-бутоксикарбониламино)акрилата (16,5 г, 82,0 ммоль) и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензил амина (19,5 г, 82,0 ммоль) в ДХМ (400 мл) по каплям добавили ТФК (0,32 мл) при 0°C под азотом. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили ДХМ, промыли насыщенным водным раствором NaHCO и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3% МеОН в ДХМ) для получения метил 1-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-3-карбоксилата (21,7 г, 79%).
4
Стадия D: Получение трет-бутил 1-бензил-3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамата. К раствору метил 1-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-3-карбоксилата (21,7 г, 64,9 ммоль) в ТГФ (320 мл) по каплям добавили раствор LiAlH в ТГФ (1,0 М, 55,2 мл, 55,2 ммоль) при -78°C под азотом. Реакционную смесь нагрели до 0°C на 5 минут, а затем погасили добавлением по каплям воды (2,1 мл), потом 15% NaOH (2,1 мл) и воды (6,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем отфильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очистили флэш-хроматографией на силикагеле (4% МеОН в ДХМ) для получения трет-бутил 1-бензил-3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамата (11,2 г, 56%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Стадия Е: Выделение (R)-трет-бутил 1-бензил-3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамата. Энантиомерно чистый (R)-трет-бутил 1-бензил-3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамат (3,95 г) выделили из рацемического трет-бутил 1-бензил-3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамата (11,0 г, 35,9 ммоль) хиральной СЖХ (для анализа: Rt (R)-энантиомера=4,22 минуты; Rt (S)-энантиомера=6,45 минуты; Chiralpak AD-H 4,6 мм×150 мм, 85/15 гептан/EtOH (с 0,2% DEA) при 1,5 мл/мин. Для препаративной СЖХ: AD-H 21 мм×250 мм, 8% EtOH с 0,1% DEA при 65 мл/мин).
Стадия F: Получение (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамата. Смесь (R)-трет-бутил 1-бензил-3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамата (387 мг, 1,26 ммоль), 10% Pd/C (134 мг, 0,126 ммоль), формиата аммония (398 мг, 6,32 ммоль) и МеОН (10 мл) нагревали с дефлегматором под азотом в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток поместили в ДХМ и снова отфильтровали через Целит. В результате удаления растворителя получили (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамат (260 мг, 95%), который использовали на следующей Стадии без дополнительной очистки.
Стадия G: Получение ((R)-3-амино-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)метанола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D, и заменяя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н).
Пример 189
((R)-3-амино-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метанола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D, и заменяя 8-трет-бутилхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 499 (М+Н).
Пример 190
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метил-7-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 7-бром-2,8-диметилхинолина. Получили так, как описано в Примере 37, Стадия A, используя 3-бром-2-метиланилин (8,49 г, 45,6 ммоль) вместо 2-этиланилина (5,94 г, 55%).
2
3
3
4
Стадия В: Получение 2,8-диметил-7-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)хинолина: Смесь 7-бром-2,8-метиланилина (2,00 г, 8,47 ммоль), 4-метил-1Н-пиразола (1,04 г, 1,02 мл, 12,71 ммоль), CsCO (5,52 г, 16,94 ммоль) и CuO (0,067 г, 0,847 ммоль), и Fe(acac) (0,90 г, 2,54 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) перемешивали при 116°C на масляной бане в течение 24 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и разделили между водой (50 мл) и EtOAc (150 мл). Твердые вещества удалили фильтрацией, а слои разделили. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 40 М; 7% этилацетат/гексаны) для получения 2,8-диметил-7-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)хинолина (1,96 г, 97%).
Стадия С: Получение 8-метил-7-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 37, Стадия В, используя 2,8-диметил-7-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)хинолин (1,96 г, 8,26 ммоль) вместо 8-этил-2-метилхинолина (1,79 г, 86%).
Стадия D: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метил-7-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия F, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат и заменяя 8-метил-7-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)хинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. ЖХМС APCI (+) m/z 507 (М+Н).
Пример 191
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
2
4
Стадия А: Получение 2,8-диметил-7-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)хинолина. В закрытой пробирке смесь 7-бром-2,8-диметилхинолина (0,60 г, 2,54 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,06 г, 5,08 ммоль), PdCl(dppf)*ДХМ (0,208 г, 0,254 ммоль), CsF (1,00 г, 6,61 ммоль) и триэтиламина (0,531 мл, 3,81 ммоль) в изопропиловом спирте (17 мл) нагревали при 100°C на масляной бане в течение 6 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и разделили между водой (25 мл) и этилацетатом (50 мл). Твердые вещества удалили фильтрацией через слой Целита и промыли дополнительным количеством этилацетата. Слои разделили, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage 25 М; 25% этилацетат/гексан) для получения 2,8-диметил-7-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)хинолина (0,60 г, 91%).
Стадия В: Получение 8-метил-7-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 37, используя 2,8-диметил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин (0,60 г, 2,53 ммоль) вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии B (0,507 г, 80%).
Стадия С: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия F, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат и 8-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-карбальдегид. ЖХМС APCI (+) m/z 507 (М+Н).
Пример 192
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина диформиат
Стадия А: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили по способу Примера 140, Стадии А-С, заменяя (3-метилоксетан-3-ил)метанолом (S)-1-метоксипропан-2-ол на Стадии А.
Стадия В: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина диформиата; трет-Бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (0,032 г, 0,053 ммоль) растворили в муравьиной кислоте (0,53 мл, 0,053 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и очистили обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (0-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,025 г, 75%). ЖХМС APCI (+) m/z 513 (М+Н).
Пример 193
Диастереомер 1 3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЬтил)пирролидин-3-ола гидрохлорида
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя 3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ол, Диастереомер 1 (Получение F) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии F. МС APCI (+), обнаружено m/z 458 (М+1).
Пример 194
Диастереомер 2 3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола гидрохлорида
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя 3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ол, Диастереомер 2 (Получение F) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии F. МС APCI (+), обнаружено m/z 458 (М+1).
Пример 195
Диастереомер 1 1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-ола гидрохлорида
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя 3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ол, Диастереомер 1 (Получение F) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и заменяя 8-трет-бутилхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. МС APCI (+), обнаружено m/z 484 (М+1).
Пример 196
Диастереомер 2 1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-ола гидрохлорида
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя 3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ол, Диастереомер 2 (Получение F) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и заменяя 8-трет-бутилхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. МС APCI (+), обнаружено m/z 484 (М+1).
Пример 197
(3-амино)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)метанола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и заменяя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (М+Н).
Пример 198
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина диформиат
Получили по способу Примера 192, заменяя 2-метилхинолин-7-олом 2-метилхинолин-8-ол. ЖХМС APCI (+) m/z 513 (М+Н).
Пример 199
3-метил-1-((S)-2,22-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола гидрохлорид, Диастереомер 1
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя Диастереомер 1 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола (Получение Е, Стадия Н) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и заменяя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. МС APCI (+), обнаружено m/z 486 (М+1).
Пример 200
3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола гидрохлорид, Диастереомер 1
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F и G, используя Диастереомер 1 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола (Получение Е, Стадия Н) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и заменяя 7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. МС APCI (+), обнаружено m/z 508 (М+1).
Пример 201
Диастереомер 2 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЬтил)пирролидин-3-ола гидрохлорида
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя Диастереомер 2 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола (Получение Е, Стадия I) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и заменяя 7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. МС APCI (+), обнаружено m/z 508 (М+1).
Пример 202
Диастереомер 1 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илЬтил)пирролидин-3-ола гидрохлорида
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя Диастереомер 1 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола (Получение Е, Стадия Н) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и заменяя 6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. МС APCI (+), обнаружено m/z 504 (М+1).
Пример 203
Диастереомер 2 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола гидрохлорида
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя Диастереомер 2 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола (Получение Е, Стадия I) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и заменяя 6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. МС APCI (+), обнаружено m/z 504 (М+1).
Пример 204
(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия А: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-бром-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили по способу Примера 113, Стадии A-С, заменяя 3-бром-4-фторанилином 4-фтор-3-метоксианилин на Стадии А.
Стадия В: Получение трет-бутил (3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Смесь трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-бром-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (0,10 г, 0,16 ммоль), 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,073 г, 0,33 ммоль) и фторида цезия (0,065 г, 0,43 ммоль) в 2-пропаноле (3,3 мл, 0,16 ммоль) дегазировали азотом. Поддерживая атмосферу азота, добавили триэтиламин (0,034 мл, 0,25 ммоль) и дихлорметановый аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (0,013 г, 0,016 ммоль), закрыли сосуд и нагревали при 100°C в течение 17 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавили этилацетатом (10 мл), отфильтровали через слой Целита и концентрировали под пониженным давлением. В результате очистки остатка обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (0-100% ацетонитрил/вода) получили указанное в заголовке соединение (0,074 г, 72%).
Стадия С: Получение (3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-диметил-1H-иразол-5-ил)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили по способу Примера 1, Стадия F, используя трет-бутил (3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. ЖХМС APCI (+) m/z 525 (М+Н).
Пример 205
(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 204, заменяя 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 525 (М+Н).
Пример 206
(3S)-1-((1R)-1-(3-(1-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 204, заменяя 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол на Стадии В. ЖХМС APCI (+) m/z 525 (М+Н).
Пример 207
3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ола гидрохлорид, Диастереомер 2
Получили так, как описано в Примере 8, используя Диастереомер 2 3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ола (Получение Е, Стадия I) вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата и заменяя 8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. МС APCI (+), обнаружено m/z 486 (М+1).
Пример 208
2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-ола дигидрохлорид
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(циклопропилметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (Пример 11; 0,040 г, 0,074 ммоль) в 5 н растворе HCl (0,294 мл, 1,47 ммоль) в IPA перемешивали при 56°C в течение 20 часов. Растворитель удалили и добавили ACN (5 мл). Полученное твердое вещество собрали фильтрацией для получения 2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)хинолин-8-ола как ди-HCl соли (0,032 г, 86,7%) в виде твердого вещества.
Пример 209
2-((6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил,)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-N-изопропил-8-метилхинолин-7-карбоксамид
4
2
4
2
Стадия A: Получение 2.8-диметилхинолин-7-карбоновой кислоты: В 250 мл круглодонную колбу поместили 7-бром-2,8-диметилхинолин (2,0 г, 8,47 ммоль), калия 2-этокси-2-оксоацетат (1,98 г, 12,7 ммоль) и dcpp-2HBF (0,311 г, 0,508 ммоль) в безводном NMP (28 мл), и продували через смесь азот в течение 10 минут, затем добавили Pd(TFA) (0,085 г, 0,254 ммоль). Смесь нагревали при 150°C на масляной бане под атмосферой азота в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, обработали 2 н раствором NaOH (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавили водой (100 мл) и промыли этилацетатом (180 мл). pH водного слоя довели до 3 при помощи 6 н HCl и экстрагировали 10% раствором IPA в этилацетате. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (Biotage SP4, 40 М, С-18; 0-40% MeCN-HO) для получения 2,8-диметилхинолин-7-карбоновой кислоты (0,921 г, выход 54%).
4
2
Стадия B: Получение N-изопропил-2,8-диметилхинолин-7-карбоксамида. Смесь 2,8-диметилхинолин-7-карбоновой кислоты (0,20 г, 0,994 ммоль), изопропиламина (0,102 мл, 1,19 ммоль) и HATU (0,491 г, 1,29 ммоль) в безводном MeCN (5 мл) под атмосферой азота охладили до 0°C на ледяной бане. К охлажденной смеси по каплям добавили DIEA (0,69 мл, 3,98 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавили водой, нейтрализовали 1 н водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией (Biotage SP4, 25 М С-18, 5-60% MeCN-HO) для получения N-изопропил-2,8-диметилхинолин-7-карбоксамида (0,223 г, 93%).
Стадия C: Получение 2-формил-N-изопропил-8-метилхинолин-7-карбоксамида. Получили так, как описано в Примере 37, Стадия B, используя N-изопропил-2,8-диметилхинолин-7-карбоксамид (0,219 г, 0,904 ммоль) вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии B (0,21 г, 90%).
Стадия D: Получение 2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-N-изопропил-8-метилхинолин-7-карбоксамида дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F и G, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат и подставляя 2-формил-N-изопропил-8-метилхинолин-7-карбоксамид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 512 (М+Н).
Пример 210
(3R,4S)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия А: Выделение (S)стереоизомера трет-бутил (3R)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Рацемический материал из Примера 162 очистили хиральной СЖХ (для анализа: OD-H, Chiral Technologies 4,6 мм × 150 мм, 10-90% EtOH: гексаны, 0,80 мл/мин. Для препаративной OD-H: Chiral Technologies, 20 мм × 250 мм, 30% EtOH, 50 мл/мин). В результате выделения первого элюированного пика получили один стереоизомер (э.и. 99%), обозначенный как (S)энантиомер по анализу протонного ЯМР.
Стадия B: Получение (3R,4S)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия G, из трет-бутил (3R,4S)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. ЖХМС APCI (+) m/z 479 (М+Н).
Пример 211
(3R,4R)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия А: Выделение (R)стереоизомера трет-бутил (3R)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Рацемический материал из Примера 162 очистили хиральной СЖХ (для анализа: OD-H, Chiral Technologies 4,6 мм × 150 мм, 10-90% EtOH: гексаны, 0,80 мл/мин. Для препаративной OD-H, ChiralTechnologies, 20 мм × 250 мм, 30% EtOH, 50 мл/мин) для получения второго элюированного пика в виде одного стереоизомера (э.и. 99%), обозначенного как (R)энантиомер по анализу протонного ЯМР.
Стадия B: Получение (3R,4R)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия G, из трет-бутил (3R,4R)-4-фтор-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. ЖХМС APCI (+) m/z 479 (M+H).
Пример 212
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((S)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 140, заменяя (S)-2-метоксипропан-1-олом (S)-1-метоксипропан-2-ол. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (M+H).
Пример 213
(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амин
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-бром-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия F, используя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат (0,80 г, 2,13 ммоль) и 7-бром-8-метилхинолин-2-карбальдегид (0,533 г, 2,13 ммоль) вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида для получения трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-бром-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (1,01 г, 79%).
Стадия B: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 191, используя трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-бром-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат вместо 7-бром-2,8-диметилхинолина и подставляя 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 621 (M+H).
Стадия C: Получение (3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия G, подставляя трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат. ЖХМС APCI (+)m/z 521 (M+H).
Пример 214
(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,5-диметил-1H-пиразол-5-ил)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 191, используя трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-бром-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат вместо 7-бром-2,8-диметилхинолина и используя 1,5-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 621 (M+H).
Стадия C: Получение (3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,5-диметил-1H-пиразол-5-ил)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло-[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия G, используя трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,5-диметил-1H-пиразол-5-ил)-8-метилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 521 (M+H).
Пример 215
(S)-1-((R)-1-(3-(7-(дифторметокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 7-(дифторметокси)-6-фтор-2-метилхинолина. Гетерогенный раствор 6-фтор-2-метилхинолин-7-ола (0,30 г, 1,7 ммоль) в дихлорметане (2,3 мл, 1,7 ммоль) добавили к раствору гидроксида калия (0,48 г, 8,5 ммоль) в воде (1,4 мл, 1,7 ммоль) при 0°C, затем добавили тетрабутиламмония бромид (0,055 г, 0,17 ммоль). Поддерживая температуру 0°C, через смесь продували газообразный хлордифторметан в течение 10 минут, затем 45 минут перемешивали при 0°C.Этот прием повторили три раза. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и дихлорметаном (20 мл), а водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промыли 1 М гидроксидом натрия (10 мл), высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (0-100% ацетонитрил/вода), получив указанное в заголовке соединение (0,12 г, 30%).
Стадия B: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(7-(дифторметокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили по способу Примера 140, заменяя 7-(дифторметокси)-6-фтор-2-метилхинолином (R)-8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолин. ЖХМС APCI (+) m/z 497 (M+H).
Пример 216
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 8, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (из Получения A) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата, и заменяя 6-фтор-8-изопропоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид. MC APCI (+), обнаружено m/z 503 (M+1).
Пример 217
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 8, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение A) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата. MC APCI (+), обнаружено m/z 457 (M+1).
Пример 218
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 1, Стадия C, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение C) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата.
Стадия B: Получение трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 1, Стадия D, используя трет-бутил (S)-1-((S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата.
Стадия C: Получение трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-((E)-2-((6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К раствору трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,00 г, 2,57 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавили 6-фтор-8-метоксихинолин-2-карбальдегид (0,5269 г, 2,568 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили хроматографией (C18, 300 г, от 10% MeCN/вода до 95% MeCN/вода за 25 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-((E)-2-((6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,132 г, 1,963 ммоль, выход 76,45%).
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К раствору трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-((E)-2-((6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,130 г, 1,960 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили йодбензола диацетат (0,6312 г, 1,960 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили хроматографией (C18, 300 г, от 10% MeCN/вода до 95% MeCN/вода за 25 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,906 г, 1,577 ммоль, выход 80,46%).
2
3
4
4
Стадия E: Получение (S)-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина. К раствору трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,900 г, 1,57 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (2 мл), и перемешивали реакционную смесь в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавили ДХМ (100 мл), промыли насыщенным раствором NaCO (25 мл), высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили нормально-фазовой хроматографией (5% [10%NHOH]/ДХМ) для получения (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина (0,690 г, 1,45 ммоль, выход 92,8%). MC APCI (+), обнаружено m/z 475 (M+1).
Пример 219
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)этанола дигидрохлорид
Стадия A: Получение 2-(2-метилхинолин-8-илокси)этилацетата. Смесь 2-метилхинолин-8-ола (0,30 г, 1,9 ммоль), 2-бромэтилацетата (0,8,2 мл, 7,6 ммоль) и карбоната калия (1,6 г, 12 ммоль) в ацетоне (7,5 мл, 1,9 ммоль) нагревали при 70°C в течение 12 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (0-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,29 г, 63%).
Стадия B: Получение 2-(2-формилхинолин-8-илокси)этилацетата. К раствору 2-(2-метилхинолин-8-илокси)этилацетата (0,29 г, 1,2 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (0,20 мл) добавили диоксид селена (0,16 г, 1,4 ммоль), и полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь отфильтровали через слой Целита для удаления твердых веществ, промывая дихлорметаном. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очистили нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (10-20% этилацетат/гексаны) для получения указанного в заголовке соединения (0,30 г, 99%).
Стадия C: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)этилацетата. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,48 г, 1,2 ммоль) и 2-(2-метилхинолин-8-илокси)этилацетата (0,30 г, 1,2 ммоль) в этаноле (5,8 мл, 1,2 ммоль) оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в дихлорметане (5,8 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,41 г, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (0-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,47 г, 66%).
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К раствору 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)этилацетата (0,47 г, 0,76 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили гидроксид лития (2 М; 1,9 мл, 0,76 ммоль), и оставили смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на C18 (0-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,40 г, 92%).
Стадия E: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)этанола дигидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,40 г, 0,70 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавили хлороводородную кислоту (5-6 М в 2-пропаноле; 7,0 мл, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением, а образовавшееся твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Образовавшееся твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (0,38 г, 99%). ЖХМС APCI (+) m/z 473 (M+H).
Пример 220
(S)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амин
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 1, Стадия C, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение C) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата.
Стадия B: Получение трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 1, Стадия D, используя трет-бутил (S)-1-((S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата.
2
Стадия C: Получение трет-бутил (S)-1-((S)-1-(6-((E)-2-((7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамата. К раствору трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (Пример 122, Стадии A и B; 5,113 г, 13,13 ммоль) в этаноле (25 мл) добавили 7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегид (2,878 г, 13,13 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровали для получения заданного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (5,276 г). Фильтрат подвергли хроматографии (C18, 300 г, 75 мл/мин, от 10% MeCN/HO до 95% MeCN за 25 объемов колонки) и объединили с отфильтрованным продуктом для получения трет-бутил (S)-1-((S)-1-(6-((E)-2-((7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамата (6,322 г, 10,70 ммоль, выход 81,53%).
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамата. Раствор трет-бутил (S)-1-((S)-1-(6-((E)-2-((7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)метилен)гидразинил)пиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамата (6,320 г, 10,70 ммоль) и йодбензола диацетата (3,447 г, 10,70 ммоль) в ДХМ (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, а остаток подвергли хроматографии (от 10% этилацетат/гексаны до 50% этилацетат/гексаны за 4 объема колонки) для получения трет-бутил (S)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамата (5,406 г, 9,18 ммоль, выход 85,83%).
4
4
<mrow><msubsup><mrow><mrow><mo>[</mo><mi>α</mi><mo>]</mo></mrow></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup><mo>=</mo><mo>−</mo><msup><mrow><mn>0,87</mn></mrow><mi>o</mi></msup></mrow>
Стадия E: Получение (S)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина. К раствору трет-бутил (S)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-илкарбамата (5,406 г, 9,185 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (22,96 мл, 91,85 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Отфильтрованный осадок растворили в воде и подщелочили (1 н NaOH), экстрагировали этилацетатом (3×200 мл), промыли насыщенным солевым раствором (200 мл), высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили флэш-хроматографией (1 объем колонки ДХМ, повышая до 10% метанол/ДХМ за 2 объема колонки, выдерживая 3 объема колонки, затем меняя на 10% [10% NaHOH/метанол]/ДХМ на 7 объемов колонки) для получения (S)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина (4,13 г, 8,45 ммоль, выход 92,05%). MC APCI (+), обнаружено m/z 489 (M+1). Удельное вращение:
(с=1,02, MeOH).
Пример 221
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение B) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя (R)-6-фтор-8-(1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. MC APCI (+), обнаружено m/z 533 (M+1).
Пример 222
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение A) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. MC APCI (+), обнаружено m/z 507 (M+1).
Пример 223
(S)-1-((S)-1-(3-(7-циклопропилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение A) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя 7-циклопропилхинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. MC APCI (+), обнаружено m/z 467 (M+1).
Пример 224
3-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)-3-метилбутан-1-ола дигидрохлорид
3
2
3
Стадия A: Получение (Z)-этил 3-(2-метилхинолин-8-ил)бут-2-еноата. Раствор 8-бром-2-метилхинолина (2,00 г, 9,01 ммоль), (E)-этилбут-2-еноата (3,36 мл, 27,0 ммоль), N-циклогексил-N-метилциклогексанамина (5,79 мл, 27,0 ммоль) и Pd(PtBu) (0,23 г, 0,45 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали с дефлегматором в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду (20 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой флэш-хроматографией C-18 (установка Biotage SP4, колонка C-18 40 М, градиент 0-100% CHCN/вода; 30 объемов колонки) для получения (Z)-этил 3-(2-метилхинолин-8-ил)бут-2-еноата (0,81 г, 35,2%) в виде твердого вещества.
Стадия B: Получение этил 3-метил-3-(2-метилхинолин-8-ил)бутаноата. К смеси Cu(I)I (2,42 г, 12,7 ммоль) в эфире (5 мл) добавили раствор 1,6 М MeLi (15,9 мл, 25,4 ммоль) в эфире при 0°C, и перемешивали смесь при 0°C в течение 10 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением и добавили холодный ДХМ (10 мл). Растворитель удалили под пониженным давлением. Добавили холодный ДХМ (40 мл) и охладили смесь до -78°C. Добавили TMSCl (1,54 мл, 12,7 ммоль), затем раствор (Z)-этил 3-(2-метилхинолин-8-ил)бут-2-еноата (0,81 г, 3,17 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь нагрели до 0°C и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором хлорида аммония. Органические слои отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (7:1 гексан/этилацетат) для получения этил 3-метил-3-(2-метилхинолин-8-ил)бутаноата (0,66 г, 76,8%) в виде маслянистого вещества.
Стадия C: Получение 3-метил-3-(2-метилхинолин-8-ил)бутан-1-ола. К раствору этил 3-метил-3-(2-метилхинолин-8-ил)бутаноата (0,66 г, 2,43 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили 1,0 н LAH (3,65 мл, 3,65 ммоль) в ТГФ при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Добавили декагидрат сульфата натрия (2,0 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество удалили фильтрацией и промыли этил ацетатом (30 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения 3-метил-3-(2-метилхинолин-8-ил)бутан-1-ола (0,56 г, 100%) в виде твердого вещества.
Стадия D: Получение 3-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)-3-метилбутан-1-ола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 114, Стадии A-B, используя 3-метил-3-(2-метилхинолин-8-ил)бутан-1-ол вместо (1-(2-метилхинолин-8-ил)циклопропил)метанола на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 499 (M+H).
Пример 225
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)пропан-2-ол
3
Стадия A: Получение метил 2-метилхинолин-8-карбоксилата. К перемешанному раствору 2-метилхинолин-8-карбоновой кислоты (0,830 г, 4,43 ммоль) в MeOH (20 мл) по каплям добавили хлортриметилсилан (2,41 г, 22,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворили в воде и подщелочили добавлением по каплям насыщенного водного раствора NaHCO. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 гексан/EtOAc) для получения метил 2-метилхинолин-8-карбоксилата (0,290 г, 33%).
4
Стадия B: Получение 2-(2-метилхинолин-8-ил)пропан-2-ола. К перемешанному раствору метил 2-метилхинолин-8-карбоксилата (0,290 г, 1,44 ммоль) в ТГФ (1 мл) по каплям добавили раствор MeMgBr в эфире (3,0 М, 1,44 мл, 4,32 ммоль) при -15°C под азотом. Реакционную смесь перемешивали при -15°C в течение 30 минут, а затем погасили добавлением насыщенного водного раствора NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексаны/EtOAc) для получения 2-(2-метилхинолин-8-ил)пропан-2-ола (0,260 г, 90%).
Стадия C: Получение 8-(2-гидроксипропан-2-ил)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 5, Стадия B, используя 2-(2-метилхинолин-8-ил)пропан-2-ол вместо 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина.
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(2-гидроксипропан-2-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадия F, используя 8-(2-гидроксипропан-2-ил)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида.
3
Стадия E: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)пропан-2-ола. Смесь трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(2-гидроксипропан-2-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (56 мг, 0,098 ммоль), ДХМ (1 мл) и 4 н HCl в диоксане (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Удалив растворители, получили неочищенный продукт, который очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил/вода) для получения продукта в виде бис-ТФК соли. Объединенные фракции подщелочили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc. Органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением для получения 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)пропан-2-ола (14 мг, 30%). ЖХМС APCI (+) m/z 471 (M+H).
Пример 226
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 119, Стадии A-G, заменяя 1,1,1-трифтор-2-йодэтаном 2-йодпропан на Стадии C. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z 529 (M+H).
Пример 227
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 148, заменяя 2-метилхинолин-8-олом 2-метилхинолин-7-ол. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z=487 (M+H).
Пример 228
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(дифторметокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 8-(дифторметокси)-6-фтор-2-метилхинолина. К смеси 6-фтор-2-метилхинолин-8-ола (0,15 г, 0,85 ммоль) и карбоната калия (4,2 г, 30 ммоль) в ацетонитриле (3,4 мл, 0,85 ммоль) и воде (3,4 мл, 0,85 ммоль) добавили 2-хлор-2,2-дифторацетофенон (0,62 мл, 4,2 ммоль). Сосуд закрыли и нагревали смесь при 80°C в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2×30 мл), а объединенные органические экстракты высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением при комнатной температуре. Полученный остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (0-100% ацетонитрил/вода). Водные фракции, содержащие продукт, объединили и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением при комнатной температуре, получив указанное в заголовке соединение. Отмечено наличие воды, а полученный материал считали соответствующим теоретическому выходу (0,19 г, 100%).
Стадия B: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(8-(дифторметокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили по способу Примера 140, заменяя 8-(дифторметокси)-6-фтор-2-метилхинолином (R)-8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолин. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z=497 (M+H).
Пример 229
3-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-илокси)пропан-1-ола дигидрохлорид
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили по способу Примера 148, заменяя 6-фтор-2-метилхинолин-8-олом 2-метилхинолин-7-ол и (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсиланом 1-бром-2-метоксиэтан.
Стадия B: Получение 3-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-илокси)пропан-1-ола дигидрохлорида. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (0,18 г, 0,24 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (0-80% ацетонитрил/вода). Материал, выделенный после очистки, растворили в метаноле (0,5 мл) и по каплям добавили к хлороводородной кислоте (2 M в диэтиловом эфире; 5 мл). Полученную соль собрали вакуумной фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (0,12 г, 84%). MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z=505 (M+H).
Пример 230
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)пропан-2-ола дигидрохлорид
4
4
3
К перемешанному раствору (R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пропан-1-ола дигидрохлорида (40 мг, 0,082 ммоль) в MeOH (0,8 мл) добавили DIEA (43 мкл, 0,25 ммоль). Добавили циклопропанкарбальдегид (8,0 мкл, 0,10 ммоль) и триметил ортоформиат (90 мкл, 0,82 ммоль). Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавили NaBH (6,2 мг, 0,16 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора NHCl. Смесь разделили между ДХМ и водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил/вода) для получения бис-ТФК соли. Объединенные фракции подщелочили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc. Органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением для получения свободного основания, которое обработали 4 н HCl в диоксане для получения 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)пропан-2-ола дигидрохлорида (39 мг, 88%) в виде твердого желтого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 541 (M+H).
Пример 231
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)пропан-2-ола дигидрохлорид
3
3
3
К перемешанному раствору (R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пропан-1-ола (Пример 186; 36 мг, 0,074 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавили ацетон (33 мкл, 0,44 ммоль). Добавили NaBHCN (9,3 мг, 0,15 ммоль), затем 1 каплю AcOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем погасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO. Смесь разделили между ДХМ и водой. Водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил/вода) для получения бис-ТФК соли. Объединенные фракции подщелочили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc. Органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением для получения свободного основания, которое обработали 4 н HCl в диоксане для получения 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)пропан-2-ола дигидрохлорида (26 мг, 67%) в виде твердого желтого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 529 (M+H).
Пример 232
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 226, заменяя 6-фтор-2-метилхинолин-8-олом 6-фтор-2-метилметилхинолин-7-ол. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z=529 (M+H).
Пример 233
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-(3-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 6-фтор-8-(3-метоксипропокси)-2-метилхинолина. Трифенилфосфин (0,74 г, 2,8 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (0,94 мл, 1,1 ммоль) и добавили диизопропил азодикарбоксилат (0,35 мл, 1,8 ммоль), 3-метоксипропан-1-ол (0,14 мл, 1,5 ммоль) и 6-фтор-2-метилхинолин-8-ол (0,20 г, 1,1 ммоль). Сосуд закрыли и перемешивали смесь при 50°C в течение 12 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (10-50% этилацетат/гексаны) для получения указанного в заголовке соединения (0,22 г, 77%).
Стадия B: Получение 6-фтор-8-(3-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегида. К раствору 6-фтор-8-(3-метоксипропокси)-2-метилхинолина (0,22 г, 0,87 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (0,2 мл) добавили диоксид селена (0,12 г, 1,0 ммоль), и полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение 5 часов. Охлажденную реакционную смесь отфильтровали через слой Целита, промывая твердые вещества дихлорметаном. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили нормально-фазовой хроматографией на силикагеле (10-30% этилацетат/гексаны) для получения указанного в заголовке соединения (0,20 г, 89%).
Стадия C: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-(3-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,15 г, 0,36 ммоль) и 6-фтор-8-(3-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегида (0,095 г, 0,36 ммоль) в этаноле (1,8 мл, 0,36 ммоль) оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в дихлорметане (1,8 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,13 г, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (0-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,12 г, 55%).
Стадия D: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-(3-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-(3-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,12 г, 0,19 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавили хлороводородную кислоту (5-6 М в 2-пропаноле; 6,5 мл, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удалили под пониженным давлением, а полученное твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Образовавшееся твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (0,095 г, 80%). MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z=519 (M+H).
Пример 234
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)-N,N-диметилацетамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 30, используя метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетат вместо метил 2-метилхинолин-7-карбоксилата на Стадии C, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D и заменяя диметиламином пропан-2-амин на Стадии E. ЖХМС APCI (+) m/z 498 (M+H).
Пример 235
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)-N-этилацетамида дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 30, используя метил 2-(2-метилхинолин-8-ил)ацетат вместо метил 2-метилхинолин-7-карбоксилата на Стадии C, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D и заменяя этиламином пропан-2-амин на Стадии E. ЖХМС APCI (+) m/z 498 (M+H).
Пример 236
2-(2-(6-((R-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)пропан-2-ола дигидрохлорид
4
Стадия A: Получение 1-(6-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-2-метилпропан-2-ола. К перемешанному раствору метил 2-(6-фтор-2-метилхинолин-7-ил)ацетата (0,650 г, 2,79 ммоль) в толуоле (14 мл) по каплям добавили раствор MeMgBr в эфире (3,0 М, 2,79 мл, 8,36 ммоль) при 0°C под азотом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию погасили добавлением насыщенного водного раствора NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:2 гексан/EtOAc) для получения 1-(6-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-2-метилпропан-2-ола (0,202 г, 31%).
Стадия B: Получение 8-(2-гидроксипропан-2-ил)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 5, Стадия B, используя 1-(6-фтор-2-метилхинолин-7-ил)-2-метилпропан-2-ол вместо 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина.
Стадия C: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)пропан-2-ола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя 8-(2-гидроксипропан-2-ил)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 503 (M+H).
Пример 237
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-ил)пропан-2-ола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии B-G, используя дихлор{(R)-(+)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин вместо дихлор{(S)-(-)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2S)-(+)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамина на Стадии B и заменяя 8-(2-гидроксипропан-2-ил)хинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 503 (M+H).
Пример 238
(R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-илокси)пропан-1-ола дигидрохлорид
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(трет-бутилдифенилсилилокси)пропан-2-илокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили по способу Примера 148, Стадии A-C, заменяя 6-фтор-2-метилхинолин-8-олом 2-метилхинолин-7-ол и (S)-1-(трет-бутилдифенилсилилокси)пропан-2-олом 1-бром-2-метоксиэтан на Стадии A.
Стадия B: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(трет-бутилдифенилсилилокси)пропан-2-илокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (0,098 г, 0,12 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (0-100% ацетонитрил/вода) для получения указанного в заголовке соединения (0,045 г, 52%).
Стадия C: Получение (R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-илокси)пропан-1-ола дигидрохлорида. Раствор (S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(трет-бутилдифенилсилилокси)пропан-2-илокси)-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина (0,045 г, 0,061 ммоль) в тетрагидрофуране (0.5 мл) и фториде тетрабутиламмония (1 M в тетрагидрофуране; 0,18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (0-100% ацетонитрил/вода). Материал, выделенный после очистки, растворили в метаноле (0,5 мл) и по каплям добавили к хлороводородной кислоте (2 M в диэтиловом эфире; 3 мл). Полученную соль собрали вакуумной фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения (0,010 г, 30%). MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z=505 (M+H).
Пример 239
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили по способу Примера 113, заменяя 3-(трифторметокси)анилином 4-фтор-3-метоксианилин на Стадии A. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z 497 (M+H).
Пример 240
(R)-3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя (R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (из Получения A) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата. MC APCI (+), обнаружено m/z 457 (M+1).
Пример 241
(R)-3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя (R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение A) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата и используя 6-фтор-8-метоксихинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида. MC APCI (+), обнаружено m/z 475 (M+1).
Пример 242
Диастереомер 1 3-этил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида
Стадия A: Получение (+/-) бензил 3-трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата. Получили так, как описано в Международной публикации № WO 2009/140320 A1, Пример D, Стадии A-D, используя этилйодид вместо метилйодида.
Стадия B. Разделение энантиомеров: бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата, энантиомера 1, и бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата, энантиомера 2.
2
2
Рацемическую смесь бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата (0,280 г, 0,8 ммоль) разделили препаративной сверхкритической жидкостной хроматографией при следующих условиях: колонка: IC 20 мм × 250 мм; скорость потока - 50 мл/мин; подвижная фаза A: сверхкритический CO; подвижная фаза B: изопропиловый спирт; градиент: изократический 10% изопропиловый спирт, 90% сверхкритический CO; длина волны УФ-обнаружения - 212 нм. Первый пик: время удерживания - 4,34 минуты; выход: энантиомер 1 бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата (0,120 г, 0,3 ммоль). Второй пик: время удерживания - 8,34 минуты; выход: энантиомер 2 бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата (0,116 г, 0,3 ммоль).
Стадия C: Получение Энантиомера 1 трет-бутил 3-этилпирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Международной публикации WO 2009/140320 A1, Пример D, Стадия E, используя Энантиомер 1 бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата вместо рацемического бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата.
Стадия D: Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя Энантиомер 1 трет-бутил 3-этилпирролидин-3-илкарбамата вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (M+H).
Пример 243
Диастереомер 1 1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-этилпирролидин-3-амина дигидрохлорида
Получили так, как описано в Примере 9, Стадии D-G, используя Энантиомер 1 трет-бутил 3-этилпирролидин-3-илкарбамата (Пример 242) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D, и заменяя 7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 503 (M+H).
Пример 244
Диастереомер 2 3-этил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида
Стадия A: Получение (+/-) бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата. Получили так, как описано в Международной публикации № WO 2009/140320 A1, Пример D, Стадии A-D, используя этилйодид вместо метилйодида.
2
2
Стадия B. Разделение энантиомеров: бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата, энантиомера 1, и бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата, энантиомера 2. Рацемическую смесь бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата (0,280 г, 0,8 ммоль) разделили препаративной сверхкритической жидкостной хроматографией при следующих условиях: колонка: IC 20 мм × 250 мм; скорость потока - 50 мл/мин; подвижная фаза A - сверхкритический CO; подвижная фаза B - изопропиловый спирт; градиент - изократический 10% изопропиловый спирт, 90% сверхкритический CO; длина волны УФ-обнаружения - 212 нм. Первый пик: время удерживания - 4,34 минуты; выход: энантиомер 1 бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата (0,120 г, 0,3 ммоль). Второй пик: время удерживания-8,34 минуты; выход: энантиомер 2 бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата (0,116 г, 0,3 ммоль).
Стадия C: Получение Энантиомера 2 трет-бутил 3-этилпирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Международной заявке WO 2009/140320 A1, Пример D, Стадия E, используя Энантиомер 2 бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этилпирролидин-1-карбоксилата вместо рацемического бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата.
Стадия D: Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии B-G, используя дихлор{(R)-(+)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин вместо дихлор{(S)-(-)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2S)-(+)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамина на Стадии B и заменяя Энантиомером 2 трет-бутил 3-этилпирролидин-3-илкарбамата (Получение J) (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (M+H).
Пример 245
Диастереомер 2 1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-этилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии B-G, используя дихлор{(R)-(+)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин вместо дихлор{(S)-(-)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2S)-(+)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамина на Стадии B, заменяя Энантиомером 2 трет-бутил 3-этилпирролидин-3-илкарбамата (Пример 244) (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D и заменяя 7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 503 (M+H).
Пример 246
(S)-3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение A) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 457 (M+H).
Пример 247
(S)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение A) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и заменяя 7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 489 (M+H).
Пример 248
(S)-3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение A) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и заменяя 6-фтор-8-метоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 475 (M+H).
Пример 249
(S)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии A-G, используя дихлор{(R)-(+)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин вместо дихлор{(S)-(-)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2S)-(+)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамина на Стадии B и заменяя 7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 475 (M+H).
Пример 250
Диастереомер 1 3-этил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии B-G, используя дихлор{(R)-(+)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин вместо дихлор{(S)-(-)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2S)-(+)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамина на Стадии B и заменяя Энантиомером 1 трет-бутил 3-этилпирролидин-3-илкарбамата (из Получения J) (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (M+H).
Пример 251
Диастереомер 1 1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-этилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии B-G, используя дихлор{(R)-(+)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин вместо дихлор{(S)-(-)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2S)-(+)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамина на Стадии B, заменяя Энантиомером 1 трет-бутил 3-этилпирролидин-3-илкарбамата (Получение J) (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D, и заменяя 7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 503 (M+H).
Пример 252
Диастереомер 2 3-этил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя Энантиомер 2 трет-бутил 3-этилпирролидин-3-илкарбамата (Получение J) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (M+H).
Пример 253
Диастереомер 2 1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-этилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя Энантиомер 2 трет-бутил 3-этилпирролидин-3-илкарбамата (из Получения J) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D, и заменяя 7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 503 (M+H).
Пример 254
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-илокси)этанола дигидрохлорид
Получили по способу Примера 219, заменяя 6-фтор-2-метилхинолин-8-олом 2-метилхинолин-8-ол на Стадии A. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z 491 (M+H).
Пример 255
(S)-1-((R)-1-(3-(7-этоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
2
3
Стадия A: Получение 7-этокси-2-метилхинолина. К перемешанной смеси 2-метилхинолин-7-ола (400 мг, 2,51 ммоль), CSCO (2,46 г, 7,54 ммоль) и NMP (12 мл) добавили бромэтан (0,563 мл, 7,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделили между эфиром и водой. Водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (от 2:1 до 5:1 гексаны:EtOAc) для получения 7-этокси-2-метилхинолина (416 мг, 88%).
Стадия B: Получение 7-этоксихинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 5, Стадия B, используя 7-этокси-2-метилхинолин вместо 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина.
Стадия C: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(7-этоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя 7-этоксихинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 457 (M+H).
Пример 256
(S)-1-((S)-1-(3-(7-этоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии B-G, используя дихлор{(R)-(+)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин вместо дихлор{(S)-(-)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2S)-(+)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамина на Стадии B и заменяя 7-этоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 475 (M+H).
Пример 257
7-этокси-2-(6-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(1,7-диазаспиро[4.4]нонан-7-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии B-G, используя трет-бутил 1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и заменяя 7-этоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 497 (M+H).
Пример 258
7-этокси-2-(6-((1S)-2,2,2-трифтор-1-(1,7-диазаспиро[4.4]нонан-7-ил)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии B-G, используя дихлор{(R)-(+)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин вместо дихлор{(S)-(-)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2S)-(+)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамина на Стадии B, заменяя трет-бутил 1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилатом (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D и заменяя 7-этоксихинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 497 (M+H).
Пример 259
1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-илокси)-2-метилпропан-2-ола формиат
Стадия A: Получение этил 2-(6-фтор-2-метилхинолин-8-илокси)ацетата. Получили по способу Примера 219, Стадия A, заменяя этил 2-бромацетатом 2-бромэтилацетат.
Стадия B: Получение 1-(6-фтор-2-метилхинолин-8-илокси)-2-метилпропан-2-ола. К раствору этил 2-(2-метилхинолин-8-илокси)ацетата (0,74 г, 3,0 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл, 3,0 ммоль) осторожно по каплям добавили метилмагния бромид (3 M в диэтиловом эфире; 2,5 мл). Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре на 2 часа. Реакционную смесь вылили в раствор хлорида аммония (насыщенный водный; 50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (1×30 мл). Органический экстракт высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (0-100% ацетонитрил/вода), получив указанное в заголовке соединение (0,41 г, 60%).
Стадия C: Получение 1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-8-илокси)-2-метилпропан-2-ола формиата. Получили по способу Примера 140, заменяя 1-(6-фтор-2-метилхинолин-8-илокси)-2-метилпропан-2-олом (R)-8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолин. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z=519 (M+H).
Пример 260
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
2
3
Стадия A: Получение 7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина. К перемешанной смеси 2-метилхинолин-7-ола (300 мг, 1,88 ммоль), CSCO (1,84 г, 5,65 ммоль) и NMP (10 мл) добавили 1-бром-2-метоксиэтан (0,786 г, 5,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделили между эфиром и водой. Водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (от 2:1 до 1:2 гексаны/EtOAc) для получения 7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина (235 мг, 57%).
2
Стадия B: Получение 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида. К раствору 7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина (235 мг, 1,08 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,03 мл) добавили SeO (132 мг, 1,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество удалили фильтрацией и промыли ДХМ. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (4:1 гексаны/EtOAc) для получения 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида (195 мг, 78%) в виде твердого белого вещества.
Стадия C: Получение трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4] триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Смесь трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (53 мг, 0,14 ммоль), 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида (30 мг, 0,13 ммоль) и EtOH (1,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в ДХМ (1,4 мл) и добавили йодозобензола диацетат (54 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем загрузили на силикагелевую колонку, элюируя от 1:2 до 3:1 EtOAc/гексаны, для получения трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (72 мг, 92%).
<mrow><msubsup><mrow><mrow><mo>[</mo><mi>α</mi><mo>]</mo></mrow></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>25</mn></mrow></msubsup><mo>=</mo><mo>−</mo><msup><mrow><mn>0,89</mn></mrow><mi>o</mi></msup></mrow>
Стадия D: Получение (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Смесь трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (72 мг, 0,12 ммоль), ДХМ (1 мл) и 4 н HCl в диоксане (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удалив растворители под пониженным давлением, получили (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (65 мг, 95%) в виде твердого желтого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (M+H). Удельное вращение:
(с=0,97, MeOH).
Пример 261
(S)-3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и заменяя 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (M+H).
Пример 262
(S)-1-((S)-1-(3-(7-этоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 260, Стадии C-D, используя 7-этоксихинолин-2-карбальдегид вместо 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида на Стадии C. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (M+H).
Пример 263
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(1-метокси-2-метилпропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина формиат
Получили по способу Примера 192, заменяя 1-метокси-2-метилпропан-2-олом (3-метилоксетан-3-ил)метанол. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z 515 (M+H).
Пример 264
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-8-(1-метокси-2-метилпропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина формиат
Получили по способу Примера 192, заменяя 1-метокси-2-метилпропан-2-олом (3-метилоксетан-3-ил)метанол и 6-фтор-2-метилхинолин-8-олом 2-метилхинолин-8-ол. МС методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z 533 (M+H).
Пример 265
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)этанола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 114, используя 2-(2-метилхинолин-7-ил)этанол вместо (1-(2-метилхинолин-8-ил)циклопропил)метанола на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 457 (M+H).
Пример 266
(S)-1-((R)-1-(3-(7-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 2, Стадии A-B, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил (3S)-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат.
2
3
3
Стадия B: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-(3-(7-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Смесь Pddba-CHCl (13,1 мг, 0,0127 ммоль), (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (14,7 мг, 0,0254 ммоль), трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (150 мг, 0,254 ммоль), этантиола (31,5 мг, 0,507 ммоль), DIEA (98,3 мг, 0,761 ммоль) в диоксане нагревали до 150°C под микроволновым излучением в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и очистили хроматографией (SP4, 12M, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 30 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (95 мг, выход 65,4%) в виде маслянистого вещества.
Стадия C: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(7-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида: трет-Бутил (S)-1-((R)-1-(3-(7-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат (95 мг, 0,17 ммоль) перемешивали в ТФК в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали до сухости, затем разбавили в 1 мл метанола и по каплям добавили в 4 н раствор HCl в эфире. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили под вакуумом для получения (S)-1-((R)-1-(3-(7-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (56 мг, выход 71%) в виде твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 473 (M).
Пример 267
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-илтио)этанола гидрохлорид
Получили так, как в Примере 266, заменяя этантиол на Стадии A на 2-меркаптоэтанол. ЖХМС APCI (+) m/z 489 (M+H).
Пример 268
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(изопропилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 266, заменяя этантиол на Стадии A на пропан-2-тиол. ЖХМС APCI (+) m/z 487 (M+H).
Пример 269
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 153, используя 3-броманилин вместо 3-бром-4-фторанилина на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (M+H).
Пример 270
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)ацетонитрила формиат
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-(цианометокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили по способу Примера 219, Стадии A-D, заменяя 2-йодацетонитрилом 2-бромэтилацетат на Стадии A.
Стадия B: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)ацетонитрила формиата. Получили по способу Примера 192, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-(цианометокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии A. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z 468 (M+H).
Пример 271
((S)-1-((R)-1-(3-(8-(1,3-диметоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
3
Стадия A: Получение 8-(1,3-диметоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолина. К раствору 2-метилхинолин-8-ола (4,10 г, 25,76 ммоль), PPh (16,89 г, 64,39 ммоль) и 1,3-диметоксипропан-2-ола (4,02 г, 33,48 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавили DIAD (8,40 мл, 41,21 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Добавили 4 н HCl (7,73 мл, 30,91 ммоль в воде), воду (20 мл) и этилацетат (50 мл). Водный слой отделили и промыли этилацетатом. Водный слой нейтрализовали гидроксидом аммония примерно до pH 9 и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:2 гексан/этилацетат) для получения 8-(1,3-диметоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолина (6,00 г, 89,15%) в виде маслянистого вещества.
Стадия B: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(8-(1,3-диметоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 37, Стадии A-C, используя 8-(1,3-диметоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолин вместо 8-этил-2-метилхинолина на Стадии B. ЖХМС APCI (+) m/z 531 (M+H).
Пример 272
1-(2-(6-((R)-1-((R)-3-амино-3-метилпирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)-2-метилпропан-2-ола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии A-G, используя (R)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение B) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя 8-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+), обнаружено m/z 515 (M+1).
Пример 273
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии A-G, используя 8-бромхинолин-2-карбальдегид (WO 2010/022081) вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F.
2
3
3
Стадия B: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата. Pddba·CHCl (8,75 мг, 0,00845 ммоль), (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (9,78 мг, 0,0169 ммоль), трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-бромхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (100 мг, 0,169 ммоль), этантиола (31,5 мг, 0,507 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (131 мг, 1,01 ммоль) в диоксане нагревали до 150°C под микроволновым излучением в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и очистили хроматографией (SP4, 12 M, элюируя градиентом вода/ACN от 100:0 до 0:100, 30 объемов колонки) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата (60 мг, выход 62,0%).
Стадия C: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(8-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида; трет-Бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамат (55 мг, 0,096 ммоль) перемешивали в ТФК в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали до сухости, а остаток разбавили в 1 мл метанола и по каплям добавили в 4 н раствор HCl в эфире. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили под вакуумом для получения (S)-1-((R)-1-(3-(8-(этилтио)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (16 мг, выход 35%) в виде твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 473 (M+H).
Пример 274
(S)-1-((R)-1-(3-(7-(2-этоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 7-(2-этоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 260, Стадии A-В, используя 1-бром-2-этоксиэтан вместо 1-бром-2-метоксиэтана на Стадии A.
Стадия B: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(7-(2-этоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя 7-(2-этоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (M+H).
Пример 275
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(3-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение 7-(3-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 260, Стадии A-B, используя 1-бром-3-метоксипропан вместо 1-бром-2-метоксиэтана на Стадии A.
Стадия B: Получение S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(3-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя 7-(3-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (M+H).
Пример 276
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(2-метокси-2-метилпропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина формиат
Стадия A: Получение 8-(2-метокси-2-метилпропокси)-2-метилхинолина. К смеси гидрида натрия (60% в минеральном масле; 0,013 г, 0,32 ммоль) в безводном диметилформамиде (1,4 мл, 0,22 ммоль) по каплям добавили раствор 2-метил-1-(2-метилхинолин-8-илокси)пропан-2-ола (Пример 259; 0,050 г, 0,22 ммоль) в безводном диметилформамиде (1,4 мл, 0,22 ммоль). Смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавили йодметан (0,054 мл, 0,86 ммоль), и полученную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (0-100% ацетонитрил/вода), получив указанное в заголовке соединение (0,038 г, 73%).
Стадия B: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(2-метокси-2-метилпропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили по способу Примера 140, Стадии B-C, заменяя 8-(2-метокси-2-метилпропокси)-2-метилхинолином (R)-8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолин на Стадии B.
Стадия C: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(2-метокси-2-метилпропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина формиата. Получили по способу Примера 192, Стадия B, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(2-метокси-2-метилпропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z=515 (M+H).
Пример 277
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
2
3
Стадия A: Получение (R)-1-(2-метилхинолин-7-илокси)пропан-2-ола. К перемешанной смеси 2-метилхинолин-7-ола (0,400 г, 2,51 ммоль), CSCO (2,46 г, 7,54 ммоль) и ДМФ (16 мл) добавили (R)-2-метилоксиран (0,438 г, 7,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь разделили между эфиром и водой. Водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1% MeOH в EtOAc) для получения (R)-1-(2-метилхинолин-7-илокси)пропан-2-ола (0,471 г, 86%).
Стадия B: Получение (R)-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина. К перемешанной суспензии NaH (60% дисперсия в масле, 95 мг, 2,4 ммоль) в ДМФ (8 мл) по каплям добавили раствор (R)-1-(2-метилхинолин-7-илокси)пропан-2-ола (344 мг, 1,58 ммоль) в ДМФ (4 мл) при 0°C под азотом. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. По каплям добавили MeI (0,198 мл, 3,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделили между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5:1 гексаны:EtOAc) для получения (R)-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина (185 мг, 51%).
Стадия C: Получение (R)-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 5, Стадия B, используя (R)-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолин вместо 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина.
Стадия D: Получение ((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя (R)-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (M+H).
Пример 278
1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-илокси)-2-метилпропан-2-ола дигидрохлорид
Стадия A: Получение 2-метил-1-(2-метилхинолин-7-илокси)пропан-2-ола. Получили так, как описано в Примере 277, Стадия A, используя 2,2-диметилоксиран вместо (R)-2-метилоксирана.
Стадия B: Получение 7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 5, Стадия B, используя 2-метил-1-(2-метилхинолин-7-илокси)пропан-2-ол вместо 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина.
Стадия C: Получение 1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-илокси)-2-метилпропан-2-ола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя 7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (M+H).
Пример 279
((S)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 133, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии C на трет-бутил ((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 489 (M+H).
Пример 280
((R)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 133, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии C на трет-бутил ((R)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 489 (M+H).
Пример 281
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-(метилтио)этокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 275, заменяя 1-бром-3-метоксипропан на Стадии A на (2-хлорэтил)(метил)сульфан. (ЖХМС APCI (+) m/z 489 (M+H). (ЖХМС APCI (+) m/z 489 (M+H).
Пример 282
(R)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 133, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии C на трет-бутил (R)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. (ЖХМС APCI (+) m/z 475 (M+H).
Пример 283
(R)-1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-8-илокси)пропан-2-ола формиат
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-2-гидроксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили по способу Примера 187, заменяя R-(+)-пропиленоксидом S-(-)-пропиленоксид.
Стадия B: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-(2-метокси-2-метилпропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина формиата. Получили по способу Примера 192, Стадия B, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-2-гидроксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z 487 (M+H).
Пример 284
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-метоксиэтил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, используя дихлор{(R)-(+)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин вместо дихлор{(S)-(-)-2,2′-бис[ди(3,5-ксилил)-фосфино-1,1′-бинафтил}[(2S)-(+)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамина на Стадии B, заменяя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбаматом (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D и подставляя 6-фтор-7-(2-метоксиэтил)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 503 (M+H).
Пример 285
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил изобутират
2
3
Стадия A: Получение 7-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-6-фтор-2-метилхинолина. К перемешанной смеси 2-метилхинолин-7-ола (1,54 г, 8,69 ммоль), CsCO (8,50 г, 26,1 ммоль) и NMP (43 мл) добавили (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (6,24 г, 26,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделили между эфиром и водой. Водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (2:1 гексаны/EtOAc) для получения 7-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-6-фтор-2-метилхинолина (2,75 г, 94%).
2
Стадия B: Получение 7-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-6-фторхинолин-2-карбальдегида. К раствору 7-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-6-фтор-2-метилхинолина (2,74 г, 8,17 ммоль) в диоксане (24 мл) и воде (0,24 мл) добавили SeO (0,997 г, 8,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество удалили фильтрацией и промыли ДХМ. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (4:1 гексаны/EtOAc) для получения 7-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-6-фторхинолин-2-карбальдегида (2,69 г, 94%).
3
Стадия C: Получение трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Смесь трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,50 г, 4,01 ммоль), 7-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)-6-фторхинолин-2-карбальдегида (1,40 г, 4,01 ммоль) и EtOH (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили под пониженным давлением. Остаток растворили в ДХМ (30 мл) и добавили йодбензола диацетат (1,68 г, 5,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разделили между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc) для получения трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,45 г, 51%).
4
Стадия D: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. К перемешанному раствору трет-бутил (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,37 г, 1,94 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавили тетрабутиламмония фторид тригидрат (1,84 г, 5,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разделили между насыщенным водным раствором NHCl и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3% MeOH в EtOAc) для получения трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (1,01 г, 88%) в виде твердого белого вещества.
3
3
Стадия E: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил изобутирата. К перемешанному раствору трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (80 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (1 мл) и EtN (0,057 мл, 0,41 ммоль) по каплям добавили изобутирилхлорид (0,036 мл, 0,34 ммоль) при 0°C под азотом. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили ДХМ, промыли насыщенным водным раствором NaHCO и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил/вода) для получения 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил изобутирата (75 мг, 84%).
3
Стадия F: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил изобутирата. Смесь 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил изобутирата (75 мг, 0,11 ммоль), ДХМ (1 мл) и 4 н HCl в диоксане (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители удалили под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил/вода) для получения продукта в виде бис-ТФК соли. Объединенные фракции подщелочили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc. Органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением для получения 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил изобутирата (49 мг, 77%) в виде твердого белого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 561 (M+H).
Пример 286
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил пивалат
3
Стадия A: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил изобутирата. К перемешанному раствору трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (Пример 123, Стадия A; 100 мг, 0,169 ммоль) и DMAP (21 мг, 0,17 ммоль) в пиридине (1 мл) по каплям добавили триметилуксусный ангидрид (0,063 мл, 0,34 ммоль) при 0°C под азотом. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и нагревали при 60°C в течение 3 часов. После охлаждения растворитель выпарили под пониженным давлением. Остаток поместили в EtOAc, промыли насыщенным водным раствором NaHCO и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил/вода) для получения 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил изобутирата (92 мг, 81%).
3
Стадия B: Получение 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил пивалата. Смесь 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил изобутирата (92 мг, 0,14 ммоль), ДХМ (1 мл) и 4 н HCl в диоксане (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители удалили под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил/вода) для получения продукта в виде бис-ТФК соли. Объединенные фракции подщелочили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc. Органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением для получения 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил пивалата (66 мг, 84%) в виде твердого белого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 575 (M+H).
Пример 287
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((S)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
3
Стадия A: Получение (S)-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина. К перемешанному раствору 2-метилхинолин-7-ола (1,00 г, 6,28 ммоль), PPh (4,12 г, 15,7 ммоль) и (S)-2-метоксипропан-1-ола (0,679 г, 7,54 ммоль) в ТГФ (60 мл) по каплям добавили диизопропил азодикарбоксилат (2,05 мл, 10,1 ммоль) при 0°C под азотом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали при 50°C еще 2 часа. После охлаждения к реакционной смеси добавили 4 н HCl (3,1 мл), воду (100 мл) и EtOAc (200 мл). Водный слой отделили и промыли EtOAc (100 мл). Водный слой нейтрализовали гидроксидом аммония примерно до pH 9, экстрагировали EtOAc, промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексан:EtOAc) для получения (S)-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина (0,738 г, 51%).
Стадия B: Получение (S)-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегида: Получили так, как описано в Примере 5, Стадия B, используя (S)-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолин вместо 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина.
Стадия C: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((S)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя (S)-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 501 (M+H).
Пример 288
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил 2-этилбутаноат
Получили так, как описано в Примере 286, используя 2-этилбутаноилхлорид вместо триметилуксусного ангидрида на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 589 (M+H).
Пример 289
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил 2,2-диметилбутаноат
Получили так, как описано в Примере 286, используя диметилбутаноилхлорид вместо триметилуксусного ангидрида на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 589 (M+H).
Пример 290
(S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил 2-амино-3-метилбутаноат
3
Стадия A: Получение (S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноата. К перемешанному раствору трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (Пример 123, Стадия A; 100 мг, 0,169 ммоль) и (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (44,1 мг, 0,203 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили DMAP (41,4 мг, 0,339 ммоль) и DCC (41,9 мг, 0,203 ммоль) под азотом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем вылили в воду. Смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором NaHCO и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил/вода) для получения (S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноата (110 мг, 82%).
Стадия B: Получение (S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил 2-амино-3-метилбутаноата. Получили так, как описано в Примере 286, Стадия B, используя (S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноат вместо 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)этил изобутирата на Стадии B. ЖХМС APCI (+) m/z 590 (M+H).
Пример 291
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина формиат
Стадия A: Получение (R)-1-(2-метилхинолин-8-илокси)пропан-2-ола. Получили по способу Примера 187, Стадия A, заменяя R-(+)-пропиленоксидом S-(-)-пропиленоксид.
Стадия B: Получение (R)-8-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина. Получили по способу Примера 276, Стадия A, заменяя (R)-1-(2-метилхинолин-8-илокси)пропан-2-олом 2-метил-1-(2-метилхинолин-8-илокси)пропан-2-ол.
Стадия C: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили по способу Примера 140, Стадии B-C, заменяя (R)-8-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолином (R)-8-(1-метоксипропан-2-илокси)-2-метилхинолин на Стадии B.
Стадия D: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина формиата. Получили по способу Примера 192, Стадия B, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбаматом трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. MC методом впрыскивания в поток, APCI (+) m/z 501 (M+H).
Пример 292
(R)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амина гидрохлорид:
Получили так, как в Примере 133, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии C на трет-бутил (R)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. ЖХМС APCI (+) m/z 475 (M+H).
Пример 293
(R)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 133, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии C на трет-бутил ((R)-3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат. (ЖХМС APCI (+) m/z 489 (M+H).
Пример 294
(R)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 133, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии C на трет-бутил (R)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат.(ЖХМС APCI (+) m/z 489 (M+H).
Пример 295
((S)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 133, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии C на трет-бутил ((S)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат (полученный так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (R)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии C). (ЖХМС APCI (+) m/z 489 (M+H).
Пример 296
((R)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Получили так, как в Примере 133, заменяя трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии C на трет-бутил ((R)-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат (полученный так, как описано в Примере 1, Стадии A-F, используя (S)-трет-бутил пирролидин-3-илметилкарбамат вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии C. (ЖХМС APCI (+) m/z 489 (M+H).
Пример 297
1-(2-(6-((S)-1-((S)-3-амино-3-метилпирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-илокси)-2-метилпропан-2-ола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 260, Стадии C-D, используя 7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида на Стадии C. ЖХМС APCI (+) m/z 515 (M+H).
Пример 298
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 260, Стадии C-D, используя 6-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида на Стадии C. ЖХМС APCI (+) m/z 519 (M+H).
Пример 299
(3R,4R)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-метоксипирролидин-3-амина дигидрохлорид
Стадия A: Получение (3R,4R)-трет-бутил 3-азидо-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата. К раствору (3R,4R)-трет-бутил 3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (2,00 г, 8,76 ммоль) и MeI (1,64 мл, 26,3 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавили 60% NaH (0,701 г, 17,5 ммоль) при 0°C. Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили воду (20 мл) и эфир (40 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 гексан/этилацетат) для получения (3R,4R)-трет-бутил 3-азидо-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата (2,04 г, 96,1%) в виде густого маслянистого вещества.
2
2
3
Стадия B: Получение (3R,4R)-трет-бутил 3-(бензилоксикарбониламино)-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата. Смесь (3R,4R)-трет-бутил 3-азидо-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата (2,04 г, 8,420 ммоль) и PtO (0,096 г, 0,42 ммоль) в MeOH (100 мл) наполнили водородом (1 атмосфера) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К раствору добавили древесный уголь (2 г). Катализатор удалили фильтрацией и промыли MeOH (20 мл). Растворитель удалили и высушили для получения (3R,4R)-трет-бутил 3-амино-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата. Его растворили в диоксане (10 мл) и воде (10 мл). Добавили NaCO (1,34 г, 12,63 ммоль), затем Cbz-Cl (1,87 мл, 12,63 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавили этилацетат (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексан/этилацетат) для получения (3R,4R)-трет-бутил 3-(бензилоксикарбониламино)-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата (2,90 г, выход 98,3%) в виде маслянистого вещества.
Стадия C: Получение бензил бензил (3R,4R)-4-метоксипирролидин-3-илкарбамата. К раствору (3R,4R)-трет-бутил 3-(бензилоксикарбониламино)-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата (2,90 г, 8,28 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавили 4 н HCl (20,69 мл, 82,76 ммоль) в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Добавили насыщенный раствор бикарбоната (20 мл) и ДХМ (50 мл). Органический слой отделили, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения бензил (3R,4R)-4-метоксипирролидин-3-илкарбамата (2,0 г, 96,6%) в виде маслянистого вещества.
Стадия D: Получение бензил трет-бутил (3R,4R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил-4-метоксипирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 145, Стадии C-D, используя трет-бутил (3R,4R)-4-метоксипирролидин-3-илкарбамат вместо бензил (3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата на Стадии C.
Стадия E: Получение (3R,4R)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-метоксипирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии E-G, используя трет-бутил (3R,4R)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)-4-метоксипирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (S)-1-((R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии E и заменяя 7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 505 (M+H).
Пример 300
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, используя (R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол вместо (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола на Стадии C, заменяя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбаматом (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D и подставляя 7-(2-метоксиэтил)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 485 (M+H).
Пример 301
1-(2-(6-((S)-1-((S)-3-амино-3-метилпирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)-2-метилпропан-2-ола дигидрохлорид
Стадия A: Получение 1-(6-фтор-2-метилхинолин-7-илокси)-2-метилпропан-2-ола. Получили так, как описано в Примере 277, Стадия A, используя 2,2-диметилоксиран вместо (R)-2-метилоксирана и заменяя 6-фтор-2-метилхинолин-7-олом 2-метилхинолин-7-ол.
Стадия B: Получение 6-фтор-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 5, Стадия B, используя 1-(6-фтор-2-метилхинолин-7-илокси)-2-метилпропан-2-ол вместо 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина.
Стадия C: Получение 1-(2-(6)-((S)-1-((S)-амино-3-метилпирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)-2-метилпропан-2-ола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 260, Стадии С-D, используя 6-фтор-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида на Стадии C. ЖХМС APCI (+) m/z 533 (M+H).
Пример 302
1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-илокси)-2-метилпропан-2-ола дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии F-G, используя 6-фтор-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 519 (M+H).
Пример 303
(S)-N,N-диметил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
4
К перемешанному раствору (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина (Пример 140; 0,200 г, 0,400 ммоль), формальдегида (37 вес.% в воде, 0,565 мл, 7,59 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (0,041 мл, 0,719 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному на водно-ледяной бане, медленно добавили цианоборгидрид натрия (0,075 г, 1,20 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 часов. Смесь нейтрализовали 1 н раствором NaOH и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (Biotage, 25M, 1% метанол/дихлорметан). Выделенный продукт перемешивали в 4 н HCl в 1,4-диоксане в течение 45 минут и концентрировали под пониженным давлением. Остаток перемешали с ацетонитрилом и выпарили под пониженным давлением до получения твердого вещества. Твердое вещество перемешали в ацетонитриле, отфильтровали и высушили под вакуумом для получения (S)-N,N-диметил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-((R)-1-метоксипропан-2-илокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. ЖХМС APCI (+) m/z 529 (M+H).
Пример 304
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((S)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение B) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя (S)-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегид (Пример 287, Стадии A-B) вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. MC APCI (+), обнаружено m/z 515 (M+1).
Пример 305
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение B) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя (R)-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. MC APCI (+), обнаружено m/z 515 (M+1).
Пример 306
(S)-1-((S)-1-(3-(7-(2-этоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-2,2,2-трифторэтил)-3-метилпирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 9B, Стадии D-G, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение B) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и используя 7-(2-этоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегид на Стадии F. MC APCI (+), обнаружено m/z 515 (M+1).
Пример 307
(S)-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Энантиомерно чистый трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат выделили из рацемата трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (полученного так, как в Примере 307, Стадии A-F) хиральной СЖХ (сверхкритической жидкостной хроматографией). Условия для препаративной хроматографии: Chiralpak IC (Chiral Technologies) 20 мм × 250 мм, 50% MeOH при 50 мл/мин. Давление на выходе: 100 бар. Энантиомерный избыток определили по хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, 90% гексаны/10% (1:1 MeOH/EtOH) при 1,0 мл/мин, д.и. (R,S)-диастереомера >99%).
Стадия B: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата тригидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,197 г, 0,383 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили 4 н HCl (1,92 мл, 7,66 ммоль) в IPA. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением и добавили холодный эфир (5 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а образовавшееся твердое вещество собрали фильтрацией для получения (S)-1-((R)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина (0,186 г, 92,8%) в виде твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 415 (M+H).
Пример 308
(S)-1-((S)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
Стадия A: Получение трет-бутил (S)-1-((S)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Энантиомерно чистый трет-бутил (S)-1-((S)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат выделили из рацемата трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (полученного так, как в Примере 17, Стадии A-F) хиральной СЖХ (условия для препаративной хроматографии: Chiralpak IC, Chiral Technologies, 20 мм×250 мм, 50% MeOH при 50 мл/мин. Давление на выходе: 100 бар). Энантиомерный избыток определили по хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, 90% гексаны/10% (1:1 MeOH/EtOH) при 1,0 мл/мин, д.и. (S,S)-диастереомера 99,2%).
Стадия B: Получение трет-бутил (S)-1-((S)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата тригидрохлорида. К раствору трет-бутил (S)-1-((S)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,203 г, 0,39 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили 4 н HCl (1,97 мл, 7,89 ммоль) в IPA. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением и добавили эфир (5 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а образовавшееся твердое вещество собрали фильтрацией для получения (S)-1-((S)-1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина (0,204 г, 98,7%) в виде твердого вещества.
Пример 309
(S)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
Стадия A: Получение 1-(6-фторпиридин-3-ил)этанона. К раствору 6-фторникотинонитрила (5,00 г, 41,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили 1 н метилмагния бромид (16,4 мл, 49,1 ммоль) в ТГФ при 0°C. После добавления смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и эфир (100 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5:1 гексан/этилацетат) для получения 1-(6-фторпиридин-3-ил)этанона (0,85 г, 14,9%) в виде твердого вещества.
4
Стадия B: Получение трет-бутил (3S)-1-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата: К раствору (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (0,94 г, 5,04 ммоль), 1-(6-фторпиридин-3-ил)этанона (0,35 г, 2,52 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили тетраизопропоксититан (1,48 мл, 5,04 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавили этанол (2 мл) и NaBH (0,38 г, 10,1 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавили воду (10 мл), концентрированный аммоний (2 мл) и этилацетат (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гексан/этилацетат) для получения трет-бутил (3S)-1-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,343 г, 44,0%) в виде твердого вещества.
Стадия C: Получение трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 1, Стадии D-E используя трет-бутил (3S)-1-(1-(6-фторпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии D и заменяя 7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегидом 8-метоксихинолин-2-карбальдегид на Стадии E.
Стадия D: Получение (S)-1-((R)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 307, используя трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 421 (M+H).
Пример 310
(S)-1-((S)-1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 308, используя трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(7-этокси-6-фторхинолин-2-ил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-a] пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил (3S)-1-(1-(3-(8-трет-бутилхинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 421 (M+H).
Пример 311
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-метоксиэтил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 9B, используя (R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол вместо (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола на Стадии C, заменяя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбаматом (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D, и подставляя 6-фтор-7-(2-метоксиэтил)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 485 (M+H).
Пример 312
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 217, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение D) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата и 7-метоксихинолин-2-карбальдегид вместо 7-метоксихинолин-2-карбальдегида. MC APCI (+), обнаружено m/z 457 (M+1).
Пример 313
2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-ил)окси)этил бензоат
Получили так, как описано в Примере 286, используя бензоилхлорид вместо триметилуксусного ангидрида на Стадии A. ЖХМС APCI (+) m/z 595 (M+H).
Пример 314
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-изопропоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 217, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение D) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата и 7-изопропоксихинолин-2-карбальдегид вместо 7-метоксихинолин-2-карбальдегида. MC APCI (+), обнаружено m/z 486 (M+1).
Пример 315
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-7-(((R)-1-метоксипропан-2-ил)окси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 217, используя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбамат (Получение D) вместо (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата и 7-(R)-1-(метоксипропан-2-ил)хинолин-2-карбальдегид вместо 7-метоксихинолин-2-карбальдегида. MC APCI (+), обнаружено m/z 515 (M+1).
Пример 316
S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(оксетан-3-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
2
3
Стадия A: Получение диэтил 2-(2-метилхинолин-7-ил)малоната. Смесь 7-бром-2-метилхинолина (2,00 г, 9,01 ммоль), Cu(I)I (0,172 г, 0,90 ммоль), пиколиновой кислоты (0,222 г, 1,80 ммоль), CSCO (8,80 г, 27,0 ммоль) и диэтилмалоната (2,73 мл, 18,0 ммоль) в диоксане (25 мл) перемешивали при 100°C в течение нескольких часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили этил ацетат (30 мл) и воду (15 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3:2 гексан/этилацетат) для получения диэтил 2-(2-метилхинолин-7-ил)малоната (0,7 г, 2,32 ммоль, выход 26%) в виде маслянистого вещества.
3
Стадия B: Получение 2-(2-метилхинолин-7-ил)пропан-1,3-диола). К раствору 1,0 н. LAH (15,3 мл, 15,3 ммоль) в ТГФ медленно добавили диэтил 2-(2-метилхинолин-7-ил)малонат (1,15 г, 3,82 ммоль) в эфире (30 мл) при 0°C.Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Добавили декагидрат сульфата натрия (2,0 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество удалили фильтрацией и промыли этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрировали, а полученный остаток очистили обращенно-фазовой флэш-хроматографией C-18 (установка Biotage SP4, колонка C-18 40 M, градиент 0-70% CHCN/вода; 30 объемов колонки) для получения 2-(2-метилхинолин-7-ил)пропан-1,3-диола (0,34 г, 1,56 ммоль, выход 41,0%) в виде твердого вещества.
3
3
Стадия C: Получение 2-метил-7-(оксетан-3-ил)хинолина. К раствору 2-(2-метилхинолин-7-ил)пропан-1,3-диола (0,100 г, 0,46 ммоль) и PPh (0,241 г, 0,921 ммоль) в толуоле (10 мл) добавили диметилкарбамодитиоат цинка (II) (0,211 г, 0,690 ммоль) и DEAD (0,145 мл, 0,921 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением, и добавили воду (20 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очистили обращенно-фазовой флэш-хроматографией C-18 (установка Biotage SP4, колонка C-18 25 M, градиент 0-90% CHCN/вода; 25 объемов колонки)) для получения 2-метил-7-(оксетан-3-ил)хинолина (0,020 г, 0,100 ммоль, выход 22%) в виде твердого вещества.
2
Стадия D: Получение 7-(оксетан-3-ил)хинолин-2-карбальдегида. 2-Метил-7-(оксетан-3-ил)хинолин (0,020 г, 0,100 ммоль) растворили в диоксане (5 мл) и воде (0,05 мл). Реакционную смесь обработали SeO (0,013 г, 0,120 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество удалили фильтрацией и промыли ДХМ. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения 7-(оксетан-3-ил)хинолин-2-карбальдегида (0,020 г, 0,0938 ммоль, выход 93,4%) в виде твердого вещества.
Стадия E: Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(оксетан-3-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, подставляя 7-(оксетан-3-ил)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F.
Стадия F: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(оксетан-3-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина. Раствор трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(оксетан-3-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,015 г, 0,026 ммоль) в муравьиной кислоте (0,51 мл, 13,2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением для получения (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(оксетан-3-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина (0,012 г, 0,026 ммоль, выход 97%) в виде соли муравьиной кислоты. ЖХМС APCI (+) m/z 469 (M+H).
Пример 317
2-(2-(6-((S)-1-((S)-3-амино-3-метилпирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)этанол
3
Стадия A: Получение метил 2-(2-метилхинолин-7-ил)ацетата. 2-(3-аминофенил)уксусную кислоту (11,0 г, 72,8 ммоль) растворили в 6 н HCl (200 мл) и нагревали с дефлегматором. По каплям добавили (E)-бут-2-еналь (11,9 мл, 146 ммоль) за 10 минут. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелочили гидроксидом натрия до pH~12 и добавили эфир (100 мл). Водный слой отделили, подкислили насыщенным раствором гидросульфата калия до pH~3-4, экстрагировали смесью 3:1 CHCl:IPA (3×300 мл), высушили (сульфатом натрия) и концентрировали для получения твердого вещества. Твердое вещество растворили в MeOH (200 мл). Остаток суспендировали в этил ацетате (100 мл) и насыщенном растворе бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия) и концентрировали. Полученный остаток очистили флэш-хроматографией (5:1 ДХМ/этилацетат) для получения метил 2-(2-метилхинолин-7-ил)ацетата в виде твердого вещества.
Стадия B: Получение 2-(2-метилхинолин-7-ил)этанола. К метил 2-(2-метилхинолин-7-ил)ацетату (5,78 г, 26,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили 1 М LAH (40,3 мл, 40,3 ммоль) в ТГФ при 0°C, затем перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Добавили декагидрат сульфата натрия (10,0 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество удалили фильтрацией и промыли этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрировали, а полученный остаток очистили флэш-хроматографией (этилацетат) на силикагеле для получения 2-(2-метилхинолин-7-ил)этанола (2,35 г, 12,6 ммоль, выход 47%) в виде твердого вещества.
2
Стадия C: Получение 7-(2-гидроксиэтил)хинолин-2-карбальдегида. 2-(2-метилхинолин-7-ил)этанол (0,220 г, 1,17 ммоль) растворили в диоксане (5 мл) и воде (0,05 мл). Реакционную смесь обработали SeO (0,156 г, 1,41 ммоль), и нагревали смесь с дефлегматором в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество удалили фильтрацией и промыли ДХМ. Фильтрат концентрировали, а остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 5:1) для получения 7-(2-гидроксиэтил)хинолин-2-карбальдегида (0,21 г, 1,04 ммоль, выход 89%) в виде твердого вещества.
Стадия E Получение трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(оксетан-3-ил)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Получили так, как описано в Примере 9B, используя (R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанол вместо (S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанола на Стадии C, заменяя (S)-трет-бутил 3-метилпирролидин-3-илкарбаматом (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат на Стадии D, и подставляя 7-(2-гидроксиэтил)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 471 (M+H).
Пример 318
(3R,4R)-4-метокси-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 299, заменяя 7-метоксиэтокси-хинолин-2-карбальдегидом 8-7-этокси-6-фторхинолин-2-карбальдегид на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 517 (M+H).
Пример 319
Диастереомер 1 транс-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)окси)циклопентанола дигидрохлорида
Стадия A: Получение цис-(1S,2R)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклопентанола. К перемешанному раствору цис-циклопентан-1,2-диола (2,30 г, 22,5 ммоль) и имидазола (3,07 г, 45,0 ммоль) в ДМФ (80 мл) по каплям добавили трет-бутилдиметилсилил хлорид (3,39 г, 22,5 ммоль) в ДМФ (30 мл) при 0°C под азотом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделили между эфиром и водой. Водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны:EtOAc, 25:1) для получения цис-(1S,2R)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклопентанола (3,02 г, 62%).
Стадия B: Получение транс-7-((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)-2-метилхинолина. Получили так, как описано в Примере 140, Стадия A, используя цис-(1S,2R)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклопентанол вместо (S)-1-метоксипропан-2-ола и заменяя 2-метилхинолин-7-олом 2-метилхинолин-8-ол.
4
Стадия C: Получение транс-2-((2-метилхинолин-7-ил)окси)циклопентанола. К перемешанному раствору неочищенного транс-7-((2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)-2-метилхинолина (3,0 г, 8,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили 1,0 М TBAF в ТГФ (17 мл, 17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NHCl. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (2% МеОН в EtOAc) для получения транс-2-((2-метилхинолин-7-ил)окси)циклопентанола (0,065 г, 3% за две стадии).
Стадия D: Получение транс-7-((2-гидроксициклопентил)окси)хинолин-2-карбальдегида. Получили так, как описано в Примере 5, Стадия B, используя транс-2-{{2-метилхинолин-7-ил)окси)циклопентанол вместо 8-(циклопропилметокси)-2-метилхинолина.
Стадия E: Получение транс-трет-бутил ((3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((2-гидроксициклопентил)окси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата. Получили так, как описано в Примере 9 (Способ B), Стадия F, используя транс-7-((2-гидроксициклопентил)окси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида.
Стадия F: Получение диастереомера 1 транс-трет-бутил ((3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((2-гидроксициклопентил)окси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата. Диастереомер 1 транс-трет-бутил ((3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((2-гидроксициклопентил)окси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата (26 мг, чистота 99,64%) выделили из транс-трет-бутил 1-бензил-3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамата (68 мг) хиральной СЖХ. Условия для аналитической хроматографии: Rt=9,915 минуты; Chiral Technologies CHIRALPAK IC 4,6×150 мм, 70/30 гептан/EtOH при 0,8 мл/мин. Условия для препаративной хроматографии: Chiral Technologies, CHIRALPAK IB 21 мм×250 мм, 15% EtOH при 75 мл/мин).
Стадия G: Получение диастереомера 1 транс-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)окси)циклопентанола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9 (Способ B), Стадия G, используя диастереомер 1 транс-трет-бутил ((3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((2-гидроксициклопентил)окси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. ЖХМС APCI (+) m/z 513 (M+H).
Пример 320
Диастереомер 2 транс-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)окси)циклопентанола дигидрохлорида
Стадия A: Получение диастереомера 2 транс-трет-бутил ((3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((2-гидроксициклопентил)окси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата. Диастереомер 2 транс-трет-бутил ((3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((2-гидроксициклопентил)окси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата (30 мг, чистота 100%) выделили из транс-трет-бутил 1-бензил-3-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамата (68 мг) хиральной СЖХ. Условия для аналитической хроматографии: Rt=11,294 минуты; Chiral Technologies CHIRALPAK IC 4,6×150 мм, 70/30 гептан/EtOH при 0,8 мл/мин. Условия для препаративной хроматографии: Chiral Technologies, CHIRALPAK IB 21 мм×250 мм, 15% EtOH при 75 мл/мин).
Стадия B: Получение диастереомера 2 транс-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)окси)циклопентанола дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 9 (Способ B), Стадия G, используя диастереомер 2 транс-трет-бутил ((3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(7-((2-гидроксициклопентил)окси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-ил)карбамата вместо трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(8-метоксихинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. ЖХМС APCI (+) m/z 513 (M+H).
Пример 321
(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил ((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин)-3-ил)карбамат
К раствору 2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)-6-фторхинолин-7-ил)окси)этанола (125 мг, 0,255 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавили раствор (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 4-нитрофенил карбоната (полученного по способу, описанному в публикации J. Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000, 71,2 мг, 0,255 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разделили между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ:MeOH, от 70:1 до 40:1) для получения (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил ((S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-(2-гидроксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин)-3-ил)карбамата (131 мг, 80%). ЖХМС APCI (+) m/z 647 (M+H).
Пример 322
(S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-((S)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
3
3
Стадия A: Получение (S)-2-метоксипропил 4-метилбензолсульфоната. К перемешанному раствору (S)-2-метоксипропан-1-ола (1,00 г, 11,1 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавили EtN (2,33 мл, 16,6 ммоль). По каплям добавили раствор толуол сульфонилхлорида (2,54 г, 13,3 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C под азотом. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили ДХМ, промыли насыщенным водным раствором NaHCO и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны:EtOAc, от 10:1 до 4:1) для получения (S)-2-метоксипропил 4-метилбензолсульфоната (2,03 г, 75%).
2
3
Стадия B: Получение (S)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина. К перемешанной смеси 6-фтор-2-метилхинолин-7-ола (0,200 г, 1,13 ммоль), CSCO (0,552 г, 1,69 ммоль) и NMP (2,3 мл) добавили (S)-2-метоксипропил 4-метилбензолсульфонат (0,303 г, 1,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь разделили между толуолом и водой. Водный слой экстрагировали толуолом. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали для получения неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2
Стадия C: Получение (S)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегида. К раствору неочищенного (S)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина (0,281 г, 1,13 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (0,04 мл) добавили SeO (0,138 г, 1,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 3 часов. После охлаждения смесь отфильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны:EtOAc, 4:1) для получения (S)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегида (0,251 г, 85% за две стадии) в виде твердого вещества.
Стадия D: Получение (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-((S)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 260, используя (S)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида на Стадии B. ЖХМС APCI (+) m/z 533 (M+H).
Пример 323
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-((S)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9 (Способ B), используя (S)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 519 (M+H).
Пример 324
(S)-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
2
Стадия A: Получение (R)-метил 2-метоксипропаноата. К перемешанному раствору (R)-метил 2-гидроксипропаноата (5,00 г, 48,0 ммоль) в эфире (240 мл) добавили AgO (33,0 г, 144 ммоль) и 4Å молекулярные сита (5 г). К смеси добавили MeI (20,0 г, 144 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Смесь отфильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали на бане с холодной водой под пониженным давлением (300 мм рт. ст.) для получения (R)-метил 2-метоксипропаноата в виде бесцветного маслянистого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
4
Стадия B: Получение (R)-2-метоксипропан-1-ола: К перемешанной суспензии LiAlH (1,5 г, 39 ммоль) в эфире (50 мл) по каплям добавили раствор неочищенного (R)-метил 2-метоксипропаноата (5,7 г, 48 ммоль) в эфире (20 мл) под азотом. Смесь нагревали с дефлегматором в течение 1 часа, а затем охладили до 0°C. Реакцию погасили добавлением по каплям воды (1,5 мл), 15% водного раствора NaOH (1,5 мл) и воды (4,5 мл). Смесь разбавили эфиром и перемешивали в течение 10 минут. Смесь отфильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали на бане из холодной воды под пониженным давлением (300 мм рт. ст.). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3
3
Стадия C: Получение (R)-2-метоксипропил 4-метилбензолсульфоната. К перемешанному раствору неочищенного (R)-2-метоксипропан-1-ола (4,30 г, 47,7 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавили EtN (10,0 мл, 71,6 ммоль). По каплям добавили раствор толуолсульфонилхлорида (10,9 г, 57,3 ммоль) в ДХМ (80 мл) при 0°C под азотом. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили ДХМ, промыли насыщенным водным раствором NaHCO и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны:EtOAc, от 10:1 до 4:1) для получения (R)-2-метоксипропил 4-метилбензолсульфоната (6,43 г, 55% за три стадии).
2
3
Стадия D: Получение (R)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина. К перемешанной смеси 6-фтор-2-метилхинолин-7-ола (0,200 г, 1,13 ммоль), CSCO (0,552 г, 1,69 ммоль) и NMP (2,3 мл) добавили (R)-2-метоксипропил 4-метилбензолсульфонат (0,303 г, 1,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь разделили между толуолом и водой. Водный слой экстрагировали толуолом (2x). Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны:EtOAc, 1:1) для получения (R)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина (0,289 г, 103%).
2
Стадия E: Получение (R)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегида. К раствору (R)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина (0,281 г, 1,13 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (0,04 мл) добавили SeO (0,138 г, 1,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 3 часов. После охлаждения смесь отфильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (гексаны:EtOAc, 4:1) для получения (R)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегида (0,219 г, 74%) в виде твердого вещества.
Стадия F: Получение (S)-3-метил-1-((S)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида. Получили так, как описано в Примере 260, используя (R)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида на Стадии B. ЖХМС APCI (+) m/z 533 (M+H).
Пример 325
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(6-фтор-7-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
Получили так, как описано в Примере 9 (Способ B), используя (R)-6-фтор-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегид вместо 8-метоксихинолин-2-карбальдегида на Стадии F. ЖХМС APCI (+) m/z 519 (M+H).
Пример 326
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
2
Стадия A: Получение (Z)-(1,2-диметоксивинилокси)триметилсилана: LHMDS (301,9 мл, 317,0 ммоль) растворили в 500 мл ТГФ и охладили до -78°C. Затем по каплям добавили метил 2-метоксиацетат (28,5 мл, 288 ммоль), и оставили реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут при -78°C. По каплям добавили TMSCl (36,45 мл, 288,2 ммоль), и оставили реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Затем смесь концентрировали in vacuo (<20°C), потом очистили через слой Целита и промыли Целит петролейным эфиром. Неочищенный остаток концентрировали при помощи пористого вкладыша (<20°C), затем наложили высокий вакуум при охлаждении на водяной бане для удаления TMSNH, получив (Z)-(1,2-диметоксивинилокси)триметилсилан (36 г, выход 70,87%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
2
Стадия B: Получение (Z)-метил 2-фтор-3-метоксиакрилата. (Z)-(1,2-Диметоксивинилокси)триметилсилан (6,00 г, 34,0 ммоль) растворили в 200 мл гексанов и охладили до -78°C, затем добавили KOtBu (7,64 г, 68,1 ммоль). За 3 минуты добавили дихлорфторметан (3,50 г, 34,0 ммоль) непосредственно в охлажденный раствор. Затем реакционную смесь оставили на 2 часа нагреваться до комнатной температуры. Потом реакционную смесь пропустили через Целит, промыли EtO, а объединенные органические слои концентрировали in vacuo (20°C). Далее неочищенный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (10-20% этилацетат/гексан) для получения (Z)-метил 2-фтор-3-метоксиакрилата (1,90 г, выход 41,6%) в виде желтого маслянистого вещества. Также выделили (E)-стереоизомер (360 мг).
Стадия C: Получение 3-фтор-7-метоксихинолин-2(1H)-она. К раствору 3-метоксианилина (1,718 мл, 15,29 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавили 2,5 н n-BuLi (5,965 мл, 14,91 ммоль) в гексане при 0°C.Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут. Добавили (E)-метил 3-фтор-3-метоксиакрилат (1,00 г, 7,457 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа. Добавили 1 н HCl (20 мл) и эфир (30 мл). Органический слой отделили, промыли водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением для получения маслянистого вещества. Добавили серную кислоту (70%; 8 мл). Смесь перемешивали при 56°C (на бане) в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили лед (20 г) и воду (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердое вещество собрали фильтрацией и промыли водой для получения 3-фтор-7-метоксихинолин-2(1H)-она (1,40 г, 7,247 ммоль, выход 97,19%) в виде твердого вещества.
3
3
Стадия D: Получение 2-хлор-3-фтор-7-метоксихинолина. Смесь 3-фтор-7-метоксихинолин-2(1H)-она (1,40 г, 7,25 ммоль) и POCl (13,3 мл, 145 ммоль) перемешивали при 110°C (на бане) в течение 1 часа. POCl удалили под пониженным давлением. Добавили этилацетат (30 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (10:1 гексан/этилацетат) для получения 2-хлор-3-фтор-7-метоксихинолина (0,55 г, 2,60 ммоль, выход 36%) в виде белого твердого вещества.
Стадия E: Получение -фтор-7-метокси-2-метилхинолина. К суспензии Cu(I)Br (1,49 г, 10,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавили 3 М MeMgBr (6,93 мл, 20,8 ммоль) в эфире при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 5 минут, добавили 2-хлор-3-фтор-7-метоксихинолин (0,55 г, 2,60 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, затем оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Медленно добавили гидроксид аммония (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем пропустили через слой Целита и промыли эфиром (50 мл). Фильтрат промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очистили флэш-хроматографией, 3:1 гексан/этилацетат, для получения 3-фтор-7-метокси-2-метилхинолина (0,255 г, 1,33 ммоль, выход 51,3%) в виде твердого вещества.
3
Стадия F: Получение 3-фтор-2-метилхинолин-7-ола гидробромида. К раствору 3-фтор-7-метокси-2-метилхинолина (0,255 г, 1,33 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили BBr (6,67 мл, 6,67 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 3 часов. Медленно добавили метанол (10 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удалили под пониженным давлением. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси 1:1 эфира/гексана и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердое вещество собрали фильтрацией для получения 3-фтор-2-метилхинолин-7-ола гидробромида (0,37 г, 1,43 ммоль, выход 107%) в виде твердого вещества.
2
3
Стадия G: Получение 3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина. К суспензии 3-фтор-2-метилхинолин-7-ола гидробромида (0,37 г, 1,43 ммоль) и CSCO (1,08 г, 3,31 ммоль) в NMP (6 мл) добавили 1-бром-2-метоксиэтан (0,230 г, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавили воду (10 мл) и толуол (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (2:1 гексан/этилацетат) для получения 3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина (0,234 г, 0,995 ммоль, выход 90,1%).
2
Стадия H: Получение 3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида. Раствор 3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метилхинолина (0,234 г, 0,995 ммоль) и SeO (0,132 г, 1,19 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (0,1 мл) перемешивали при 102°C (на бане) в течение 5 часов. Твердое вещество удалили фильтрацией. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очистили флэш-хроматографией (1:1 гексан/этилацетат) для получения 3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида (0,24 г, 0,963 ммоль, выход 97%) в виде твердого вещества.
3
Стадия I: Получение трет-бутил (3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата. Смесь трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,080 г, 0,20 ммоль) и 3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегида (0,051 г, 0,20 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удалили. Полученный остаток растворили в ДХМ (10 мл) и добавили йодбензола диацетат (0,078 г, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Полученный остаток очистили обращенно-фазовой флэш-хроматографией C-18 (установка Biotage SP4, колонка C-18 25 М, градиент 10-90% CHCN/вода; 25 объемов колонки)) для получения трет-бутил (3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,096 г, 0,159 ммоль, выход 78%) в виде твердого вещества.
Стадия J: Получение (3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина. К раствору трет-бутил (3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a] пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,096 г, 0,159 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавили 5 н HCl (0,530 мл, 2,65 ммоль) в IPA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением. Неочищенный остаток суспендировали в ACN (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердое вещество собрали фильтрацией для получения (3S)-1-((1R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина (0,078 г, 0,135 ммоль, выход 85%) в виде твердого вещества. ЖХМС APCI (+) m/z 505 (M+H).
Пример 327
(S)-3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
Получили так, как описано в Примере 327, заменяя трет-бутил ((S)-3-метил-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбаматом 8-трет-бутил (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидразинилпиридин-3-ил)этил)пирролидин-3-илкарбамат на Стадии I. ЖХМС APCI (+) m/z 519 (M+H).
Пример 328
(S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-фтор-7-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амин
2
3
Стадия A: Получение (R)-3-фтор-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина. К суспензии (R)-2-метоксипропил 4-метилбензолсульфоната (0,0530 г, 0,217 ммоль) и CSCO (0,212 г, 0,651 ммоль) в NMP (6 мл) добавили (R)-2-метоксипропил 4-метилбензолсульфонат (0,053 г, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду (10 мл) и толуол (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили (сульфатом натрия), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 гексан/этилацетат) для получения (R)-3-фтор-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина (0,030 г, 0,120 ммоль, выход 56%) в виде твердого вещества.
2
Стадия B: Получение (R)-3-фтор-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегида. Раствор (R)-3-фтор-7-(2-метоксипропокси)-2-метилхинолина (0,030 г, 0,120 ммоль) и SeO (0,0160 г, 0,144 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (0,1 мл) перемешивали при 102°C (на бане) в течение 5 часов. Твердое вещество удалили фильтрацией. Маточный раствор концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очистили флэш-хроматографией, 2,5:1 гексан/этилацетат, для получения (R)-3-фтор-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегида (0,024 г, 0,091 ммоль, выход 76%) в виде твердого вещества.
Стадия C: Получение (S)-1-((R)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-Фтор-7-((R)-2-метоксипропокси)хинолин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)этил)пирролидин-3-амина. Получили так, как описано в Примере 327, заменяя (R)-3-фтор-7-(2-метоксипропокси)хинолин-2-карбальдегидом 3-фтор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-2-карбальдегид на Стадии I. ЖХМС APCI (+) m/z 519 (M+H).