СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НАЛИЧИЯ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У БЕРЕМЕННЫХ
METHOD FOR PREDICTION OF UNDIFFERENTIATED CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA IN PREGNANT WOMEN

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии.
В настоящее время у акушеров-гинекологов не вызывает сомнения значимость проблем, связанных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ). Беременность при НДСТ характеризуется значительным количеством осложнений: угроза прерывания беременности на различных сроках, истмико-цервикальная недостаточность, гестоз, плацентарная недостаточность, преждевременные роды, несвоевременное излитие околоплодных вод, несостоятельность рубца на матке, послеродовые кровотечения, хроническая внутриутробная гипоксия плода, синдром задержки развития плода; перинатальные поражения центральной нервной системы, повышение уровня стигматизации и патология опорно-двигательного аппарата у новорожденных (Клеменов А.В. и соавт. Особенности течения беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Проблемы репродукции. 2005 г.; Козинова О.В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани и беременность. Автореферат дис. …доктора мед. наук, 2008; Мартынов А.И. Беременность у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани: акушерские и перинатальные аспекты. Автореферат дис. …кандидата мед. наук, 2011; Кесова М.И. Беременность и недифференцированная дисплазия соединительной ткани: патогенез, клиника, диагностика. Автореферат дис. …доктора мед. наук, 2012).
Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) характеризуются сочетанием множественных фенотипических признаков, представляющих собой те или иные проявления нарушений формирования соединительнотканного каркаса.
Недифференцированные дисплазии соединительной ткани выделены в большую группу синдромов, проявляющихся внешними и висцеральными признаками ДСТ или различными их сочетаниями, при этом набор имеющихся симптомов не укладывается ни в одно из дифференцированных генетических заболеваний соединительной ткани (синдром Марфана, синдром Элерса-Данло и др.).
Считается, что тяжесть патологии определяется клинической значимостью и числом фенотипических проявлений или «фенов» ДСТ. Для диагностики наличия ДСТ у беременных и, соответственно, прогнозирования возможных исходов беременности у данной пациентки представляет наибольший интерес определенный набор «фенов» ДСТ. Внешними проявлениями ДСТ, как правило, служат стигмы дизэмбриогенеза. Диагностическая значимость и клиническая оценка стигм дизэмбриогенеза различны. Существует несколько подходов к трактовке веса отдельных стигм и их необходимого количества для верификации диагноза ДСТ (Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани. - Омск, 1994. - 217 с.). Фенотипические признаки могут быть расценены как клинически значимый синдром ДСТ. Чем меньше этих признаков и чем слабее они выражены, тем больше оснований считать их вариантом нормального развития соединительной ткани. О.М. Гофман (Гофман О.М. Дифференциально-диагностическое значение малых аномалий развития в оценке состояния здоровья детей: Автореф. дис. …канд. мед. наук / О.М. Гофман. - М., 1987. - 17 с.) считает, что о наследственных заболеваниях соединительной ткани свидетельствует наличие более 4 стигм. Т. Милковска-Дмитрова и А.Каркашев (Милковска-Дмитрова Т. Врождена соеденительнотканна малостойкость у децата / Т. Милковска-Димитрова, А. Каркашев. - София: Медицина и физкультура, 1987. - 189 с.) различают главные и второстепенные признаки ДСТ. К главным признакам относятся: плоскостопие, варикозное расширение вен, готическое небо, гипермобильность суставов, патологию органа зрения, деформации грудной клетки и позвоночника, увеличенную растяжимость и дряблость кожи, длинные тонкие пальцы. Второстепенными признаками являются: аномалии ушных раковин и зубов, суставные боли, вывихи и подвывихи суставов, птеригодактилия и др. Степень выраженности ДСТ определяется вариантами сочетания главных и второстепенных признаков. Для диагностики синдрома ДСТ по В.А. Таболину, Н.П. Шабалову (Справочник неонатолога./Под ред. В.А. Таболина, Н.П.Шабалова. - Л., Медицина, 1984. - 320 с.) критическим количеством признаков является наличие 6 и более стигм дизэмбриогенеза. Т.Ю. Смольнова (Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., Ляшко Е.С. Синдром дисплазии соединительной ткани в акушерстве и гинекологии // В сб. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний под ред. Кулакова В.И., Адамян Л.В., 2005, стр.257) полагает, что критерии диагноза ДСТ не являются постоянными на протяжении жизни индивида, и при постановке диагноза ДСТ с помощью  фенотипических маркеров необходимо учитывать возраст. Практически все авторы свидетельствуют о достаточно тесной связи между числом внешних фенотипических признаков ДСТ и частотой выявления ДСТ внутренних органов. При выявлении 3-х и более стигм даже при отсутствии жалоб показано более тщательное соматическое обследование для диагностики патологии внутренних органов (Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца: монография / Э.В. Земцовский. - СПб.: ТОО «Политекс-Норд-Вест», 2000. - 115 с.).
В выявленном аналоге (Никифорова Н.В. и др. Распространенность недифференцированной дисплазии соединительной ткани в популяции беременных и ее влияние на гестационный процесс. Вестник Ивановской медицинской академии. 2011. Т. 16. N 2. С. 81-82) используются 2 группы признаков (фенотипические и висцеральные) для диагностики НДСТ, и при  наличии 5 и более признаков у беременных выставляется диагноз НДСТ. Однако при этом не учитываются диагностическая информативность и значимость признаков.
В связи с этим критическое число признаков для диагностики НДСТ по-прежнему остается несогласованным.
Технический результат предлагаемого способа заключается в том, что прогноз осуществляют на основе 16 высокоинформативных признаков 1 и 2 ранга, включающих фенотипические и висцеральные маркеры дисплазии соединительной ткани, и при наличии 2 и более признаков прогнозируют наличие недифференцированной дисплазии соединительной ткани у беременных.
Данная схема диагностики ДСТ характеризуется высокой чувствительностью (94%, т.е. идентифицирует 44 из 47 пациенток с НДСТ) и специфичностью (100%, т.е. не ставит ни одного ложнопозитивного диагноза в контрольной группе из 29 человек).
Анализируемые 16 высокоинформативных признаков 1 и 2 ранга, позволяющие прогнозировать НДСТ у беременной, вполне соответствуют следующим требованиями к признакам для диагностики НДСТ: признак должен быть легко узнаваем при внешнем обследовании пациенток; признак должен встречаться достаточно часто среди пациенток с подтвержденной НДСТ; высокая информативность признака: маркер НДСТ должен встречаться как можно чаще среди пациенток с подтвержденной НДСТ и как можно реже среди здоровых пациенток (контрольная группа); для диагностики НДСТ целесообразно использовать минимально возможное число высокоинформативных признаков; набор диагностических критериев должен иметь высокую чувствительность (идентифицировать максимально возможное число пациенток с подтвержденной НДСТ) и специфичность (делать минимальное число ложнопозитивных постановок диагноза на контрольной группе пациенток без НДСТ).
В настоящей работе для анализа данных о пациентах с НДСТ использованы современные методы интеллектуального анализа данных, разрабатываемые в рамках алгебраического подхода к распознаванию научной школы академика РАН Ю.И. Журавлева (Ю.И. Журавлев. Избранные научные труды. М., Магистр, 1998, 416 с.; Ю.И. Журавлев, К.В. Рудаков, И.Ю. Торшин. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей. Труды МФТИ, 2011, Т.3., №4, с.67-76).
В исследование были включены 47 пациенток с НДСТ (основная группа) и 29 беременных без НДСТ (контрольная группа). Использовались фенотипические и висцеральные признаки. НДСТ была диагностирована в случае выявления 5 и более признаков соединительнотканных дисплазий.
2
2
Анализ информативности фенов НДСТ позволил установить список высокоинформативных признаков (таблица), рассчитать относительные веса и ранги фенов. В таблице веса признаков НДСТ были рассчитаны как 0.1·χ2+0.8, а ранг признаков определялся при тестировании условия разрешимости по Ю.И. Журавлеву. Признаки первого и второго ранга формировали набор наиболее информативных критериев, необходимых для получения максимальной чувствительности диагностики. Следует отметить, что по отдельности три наиболее информативных маркера (1. «Гипермобильность суставов»; 2. «Тонкая кожа»; 3. «Зубы - дефекты в дентине, ямки, желобки») были найдены у нескольких пациенток без НДСТ (n=2), в то время как остальные признаки встречались только у пациенток с НДСТ (n=0, таблица). Информативность оценивалась по t-тесту и критерию χ2; приведены значения P(t-тест) и P(χ2). n1 - число пациенток с данным признаком в группе с НДСТ (n=47); n2 - число пациенток с данным признаком в группе без НДСТ (n=29).
Анализ частоты встречаемости признаков различного ранга у пациенток с НДСТ и в контрольной группе позволил сделать выводы, важные для разработки эффективных диагностических критериев. Во-первых, число признаков НДСТ 1, 2, 3 рангов (признаки 1-26) у любой пациентки в контрольной группе не превышало 1. Поэтому правило для диагностики НДСТ (т.е. для отделения всех ложнопозитивных диагнозов в контрольной группе от всех пациенток с НДСТ) должно включать требование «число признаков больше или равно 2».
Во-вторых, при использовании всех признаков (признаков 1-26 в таблице), равно как высокоинформативных признаков 1-го и 2-го ранга (фены 1-16), средние числа признаков на пациентку были близки и составили 4.8±3.0 признаков. Число ложнонегативных диагнозов (т.е. число пациенток с НДСТ, которые имели только один маркер) было равно 3 в обоих случаях (признаки 1-26, признаки 1-16). В то же время при использовании только признаков 1-го ранга (фены 1-7, таблица) число ложнонегативных диагнозов возрастало до 8. Таким образом, для диагностики наиболее приемлемо использовать высокоинформативные признаки и 1-го и 2-го рангов (фены 1-16).
Анализ информативности и частоты встречаемости фенов НДСТ позволил сформулировать весьма простую и в то же время довольно эффективную схему диагностики НДСТ. Данная схема включает 16 высокоинформативных фенов 1-го и 2-го ранга, перечисленных в таблице. Диагноз НДСТ ставится, если у пациентки найдено не менее 2 из 16 высокоинформативных фенов. Данная схема диагностики НДСТ характеризуется высокой чувствительностью 94% (идентифицирует диагноз НДСТ у 44 из 47 пациенток) и специфичностью в 100% (не ставит ни одного ложнопозитивного диагноза в контрольной группе из 29 человек).
Сущность предлагаемого способа поясняется следующими клиническими примерами.
Пример 1.
Беременная П., 24 лет, обратилась на прием к акушеру-гинекологу по поводу беременности малого срока. На момент осмотра жалоб не предъявляла. Обращали на себя внимание астеническое телосложение, гипермобильность суставов кисти и наличие варикозного расширения вен нижних конечностей. Согласно представленному нами способу 3 выявленных маркера относились к высокоинформативным признакам НДСТ, что позволило предположить наличие НДСТ у беременной П. В ходе проведения дополнительных методов исследования и консультаций специалистов у пациентки были диагностированы: пролапс митрального клапана 1 ст., без регургитации, при ЭХО-КГ, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу, миопия средней степени, сколиоз, искривление носовой перегородки, вазопатия сосудов носа. Таким образом, прогноз наличия НДСТ у беременной подтвердился.
Пример 2.
Беременная С., 27 лет, наблюдалась в женской консультации по поводу беременности малого срока. На момент осмотра жалоб не предъявляла. Из анамнеза стало известно, что женщина с 15 лет по настоящее время наблюдается у ортопеда по поводу сколиоза. Отмечалась гипермобильность суставов кисти и стопы. Согласно представленному нами способу 2 выявленных маркера относились к высокоинформативным признакам НДСТ, что позволило прогнозировать наличие НДСТ у беременной С. В результате проведенных дополнительных исследований у беременной были выявлены: ложная хорда у верхушки при ЭХО-КГ, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу, искривление носовой перегородки, геморрой, лабильный перегиб желчного пузыря. Таким образом, прогноз наличия НДСТ подтвердился.
Пример 3.
Беременная А., 26 лет, обратилась в женскую консультацию с целью постановки на учет по беременности. Активно жалоб не предъявляла. Из анамнеза - нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу, миопия слабой степени. При осмотре - телосложение нормостеническое, по органам и системам - без особенностей. АД=90/60 мм рт.ст. (D=S). Согласно представленному нами способу наличие одного выявленного маркера, относящегося к высокоинформативным признакам НДСТ, позволило прогнозировать, что у беременной отсутствует НДСТ. При проведении дополнительных методов исследования и консультаций специалистов у женщины была диагностирована только анемия легкой степени, подтверждены диагнозы нейроциркуляторной дистонии по гипотоническому типу и миопии слабой степени, без изменений на глазном дне. Таким образом, прогноз подтвердился.
Эффект предлагаемого способа заключается в том, что он позволяет провести своевременную диагностику НДСТ у беременных и выявить группы риска акушерской патологии, а также прогнозировать и профилактировать осложнения беременности на этапах предгравидарной подготовки, в течение всей беременности, начиная с ранних сроков гестации, в родах и раннем послеродовом периоде. Данные мероприятия позволяют значительно снизить частоту перинатальной заболеваемости и смертности. Способ отличается высокой чувствительностью (94%), специфичностью (100%), простотой и доступностью применения, т.к. для диагностики врачом будет использоваться минимально возможное число высокоинформативных признаков 1 и 2 рангов.
Ранжирование признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани у беременных по информативности
№
Признак ДСТ
n<sub>1</sub>
n<sub>2</sub>
P (t-тест)
χ2
P (χ2)
Вес
Ранг
1
Гнпермобильность суставов
29
2
1.3·10<sup>-8</sup>
22
2·10<sup>-6</sup>
3
1
2
Тонкая кожа
25
2
9.3·10<sup>-7</sup>
17
4·10<sup>-5</sup>
2.5
1
3
Зубы - дефекты в дентине, ямки, желобки
25
2
9.3·10<sup>-7</sup>
17
4·10<sup>-5</sup>
2.5
1
4
Астенический синдром
20
0
2.7·10<sup>-7</sup>
17
4·10<sup>-5</sup>
2.5
1
5
Пролапс морального клапана
17
0
3.1·10<sup>-6</sup>
14
0.0002
2.2
1
6
Варикозная болезнь вен нижних конечностей
15
0
1.5·10<sup>-5</sup>
12
0.0007
2
1
7
Арахнодактилия
13
0
6.3·10<sup>-5</sup>
10
0.002
1.8
2
8
Гиперрастяжимость кожи
13
0
6.3·10<sup>-5</sup>
10
0.002
1.8
2
9
Готическое небо
12
0
0.0001
9
0.003
1.7
2
10
Стрии
9
0
0.0009
6
0.01
1.4
2
11
Сколиоз
8
0
0.002
6
0.02
1.4
2
12
Нейроциркуляторная дистония по гипертоническому или гипотоническому типу
8
0
0.002
6
0.02
1.4
2
13
Искривление носовой перегородки
7
0
0.003
5
0.03
1.3
2
14
Систолический шум при аускультации сердца
7
0
0.0034
5
0.03
1.3
2
15
Врожденный вывих бедра
5
0
0.012
3
0.07
1.1
2
16
Келоидные рубцы
5
0
0.012
3
0.07
1.1
2
17
Ассиметрия ушных раковин
4
0
0.02
2
0.1
<1
3
18
Паховая грыжа
4
0
0.02
2
0.1
<1
3
19
Ложные хорды
4
0
0.02
2
0.1
<1
3
20
Замедленное заживление
4
0
0.02
2
0.1
<1
3
21
Парестезии, мышечно-тетанический спазм, зябкость (как проявление астенического синдрома или сколиоза)
4
0
0.02
2
0.1
<1
3
22
Пролапс гениталий
3
0
0.04
2
0.2
<1
3
23
Гипотония мышц
3
0
0.04
2
0.2
<1
3
24
Утолщение ногтевых фаланг
3
0
0.04
2
0.2
<1
3
25
Кососмещенный таз
3
0
0.04
2
0.2
<1
3
26
Плоскостопие
3
0
0.04
2
0.2
<1
3