МИКРОСФЕРНАЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЗАМЕДЛЕННОГО ВНУТРИГЛАЗНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ

1. Система доставки лекарственного средства, эффективная для лечения глазного состояния,
причем система содержит множество биоразлагаемых микросфер и офтальмически приемлемый носитель;
причем биоразлагаемые микросферы имеют диаметры не менее чем 40 мкм и не более чем 200 мкм, и содержат биоразлагаемую полимерную матрицу и терапевтический агент, эффективный для лечения глазного состояния;
таким образом, что система доставки лекарственного средства не содержит микросферы меньше чем 40 мкм и не содержит микросферы больше чем 200 мкм; и
причем система доставки лекарственного средства высвобождает терапевтически эффективное количество терапевтического агента в течение по меньшей мере одной недели после того, как систему вводят в глаз млекопитающего.
2. Система доставки лекарственного средства по п. 1, отличающаяся тем, что микросферы, присутствующие в системе доставки лекарственного средства, получают с помощью способа эмульгации.
3. Система доставки лекарственного средства по п. 2, отличающаяся тем, что множество биоразлагаемых микросфер, присутствующих в системе доставки лекарственного средства, имеют диаметры не менее чем около 106 мкм и не более чем около 180 мкм, таким образом, что система доставки лекарственного средства не содержит микросферы меньше чем около 106 мкм и не содержит микросферы больше чем около 180 мкм.
4. Система доставки лекарственного средства по п. 3, отличающаяся тем, что средний диаметр микросфер, присутствующих в системе доставки лекарственного средства, составляет от 100 мкм до 150 мкм.
5. Система доставки лекарственного средства по п. 4, отличающаяся тем, что средний диаметр микросфер, присутствующих в системе доставки лекарственного средства, составляет от 110 мкм до 150 мкм.
6. Система доставки лекарственного средства по п. 4, отличающаяся тем, что глазным состоянием является глаукома, повышенное внутриглазное давление, неоваскуляризация или воспаление.
7. Система доставки лекарственного средства по п. 6, отличающаяся тем, что терапевтическим агентом является простамид, простагландин, стероидный противовоспалительный агент, нестероидный противовоспалительный агент, агонист альфа 2 адренергического рецептора или ингибитор тирозинкиназы.
8. Система доставки лекарственного средства по п. 7, отличающаяся тем, что глазным состоянием является глаукома или воспаление глаза пациента, и терапевтическим агентом является биматопрост, стероидный противовоспалительный агент или нестероидный противовоспалительный агент.
9. Система доставки лекарственного средства по п. 8, отличающаяся тем, что глазным состоянием является глаукома или повышенное внутриглазное давление, и терапевтическим агентом является биматопрост, и система доставки лекарственного средства не содержит терапевтический агент, отличный от биматопроста.
10. Система доставки лекарственного средства по любому из пп. 6-9, отличающаяся тем, что офтальмологически приемлемый носитель представляет собой водную жидкость или гель, содержащий гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), поливинилпролин (PVP) или плуроновый полимер.
11. Система доставки лекарственного средства по п. 10, отличающаяся тем, что офтальмологически приемлемый носитель представляет собой водный гель, содержащий 2,5% мас/об. гиалуроната натрия.
12. Система доставки лекарственного средства по п. 10 или 11, отличающаяся тем, что биоразлагаемая полимерная матрица содержит поли(D,L-лактид), поли(D,L-лактид-со-гликолид) или их смесь.
13. Система доставки лекарственного средства по п. 12, отличающаяся тем, что поли(D,L-лактид) и/или поли(D,L-лактид-со-гликолид) независимо выбирают из группы, состоящей из RESOMER R203S, R203H, RG752H, RG755, RG502H, RG752S, R202H, R202S и RG753S.
14. Система доставки лекарственного средства по п. 13, отличающаяся тем, что биоразлагаемая полимерная матрица дополнительно содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ).
15. Система доставки лекарственного средства по п. 14, отличающаяся тем, что ПЭГ представляет собой ПЭГ 3350, ПЭГ 4400 или ПЭГ 8000.
16. Система доставки лекарственного средства по любому из пп. 13-15, отличающаяся тем, что терапевтическим агентом является биматопрост и глазным состоянием является глаукома.
17. Система доставки лекарственного средства по п. 16, отличающаяся тем, что микросферы, присутствующие в системе доставки лекарственного средства, содержат любую из композиций, определенных в Таблице 1, выше.
18. Устройство для инъекционного введения системы доставки лекарственного средства в глаз млекопитающего, в котором указанное устройство содержит канюлю, причем указанная канюля имеет проксимальный конец, дистальный острый конец и полость, проходящую через него, причем канюля дополнительно содержит систему доставки лекарственного средства, как определено в п. 7, в котором система доставки лекарственного средства находится в полости канюли.
19. Способ лечения глазного состояния в глазу пациента, включающий введение системы доставки лекарственного средства по п. 7 в переднюю камеру глаза, тем самым снижая по меньшей мере один симптом глазного состояния в глазу в течение по меньшей мере одной недели.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что глазным состоянием в глазу является глаукома, повышенное внутриглазное давление или воспаление, и система доставки лекарственного средства является эффективной для снижения по меньшей мере одного симптома глазного состояния в течение двух недель или более после введения в переднюю камеру глаза пациента.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что микросферы в системе доставки лекарственного средства размещаются в углу между роговицей и радужной оболочкой глаза (угол передней камеры) и сохраняются в передней камере глаза по меньшей мере 48 часов после введения.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что введение микросфер не вызывает гиперемии или воспаления в глазу или не увеличивает существующей гиперемии или воспаления в глазу.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что пациентом является человек или млекопитающее, не являющееся человеком.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что размещение системы доставки лекарственного средства в передней камере глаза включает инъекционное введение системы доставки лекарственного средства в переднюю камеру глаза.
25. Способ получения совокупности биоразлагаемых микросфер, включающий
a) растворение биоразлагаемого полимера или комбинации из двух или более биоразлагаемых полимеров, и определенного количества терапевтического агента в органическом растворителе или смеси растворителей с образованием раствора;
b) добавление насыщающего или ненасыщающего количества терапевтического агента в водный раствор поливинилового спирта с образованием второго раствора;
c) добавление первого раствора ко второму раствору по каплям при постоянном перемешивании с образованием эмульсии;
d) выпаривание растворителя(ей) при постоянном перемешивании с образованием суспензии;
e) фильтрование суспензии через первое и второе сита, в которых размер ячейки первого сита больше, чем размер ячейки второго сита, с отбором таким образом частиц с диаметром менее чем размер ячейки первого сита и больше чем размер ячейки второго сита;
f) центрифугирование собранных частиц для получения осадка;
g) лиофилизацию осадка, с получением таким образом совокупности микросфер.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что первое и второе сита имеют размеры ячеек 180 мкм и 106 мкм, соответственно.
27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что средний диаметр совокупности микросфер, полученных на Стадии g составляет от 100 мкм до 150 мкм.
28. Способ по п. 26, отличающийся тем, что средний диаметр совокупности микросфер, полученных на Стадии g составляет от 110 мкм до 150 мкм.
29. Способ получения совокупности биоразлагаемых микросфер по любому из пп. 24-27, дополнительно включающий промывку осадка, полученного на Стадии f водой перед лиофилизацией осадка.
30. Способ получения совокупности биоразлагаемых микросфер по любому из пп. 24-27, отличающийся тем, что терапевтический агент является эффективным для лечения глаукомы или воспаления.
31. Способ по п. 29, отличающийся тем, что терапевтический агент представляет собой простамид или нестероидный противовоспалительный агент.
32. Способ по п. 30, отличающийся тем, что терапевтическое средство представляет собой биматопрост или соединение формулы
33. Совокупность микросфер, полученных способом по любому из пп. 24-31.