Sirt3, sirt1 как потенциальные гены-кандидаты регуляции липидного обмена у крупного рогатого скота (обзор)

Разведение, селекция, генетика 35

УДК 591.8:636.22/.28.082.13

SIRT3, SIRT1 как потенциальные гены-кандидаты регуляции липидного обмена

у крупного рогатого скота

Е.А. Русакова, Д.Б. Косян, С.А. Мирошников

ФГБНУ «Федеральный научный центр биологических систем и агротехнологий Российской академии наук»

Аннотация. В статье представлены литературные данные о результатах использования современных методов маркер-ассоциированной селекции (MAS) в животноводстве. Обсуждаются направления увеличения их эффективности, в частности, путём выявления геномных мишеней естественного отбора, усложняющих выявление геномных элементов, полиморфизм которых непосредственно связан с изменчивостью хозяйственно-ценных признаков. В обзоре даётся подробный анализ материалов исследований, связанных с изучением семейства белков сиртуинов, их роли в процессе подавления работы генов, ответственных за репарацию ДНК, ограничение калорийности, метаболизм, в том числе в связи с экспрессией генов SIRT1 и SIRT3. Анализ литературных данных выявил полиморфизм гена SIRT1 в связи с изменениями ростовых параметров и качества мяса у крупного рогатого скота, в частности, липидного обмена; точечная мутация в каталитическом домене гена SIRT3 (rs11246020) кодирует замещение валина на изолейцин в положении 208 и тесно связана с метаболическими процессами экспрессии гена. SIRT1 способствует активации процессов глюконеогенеза в печени, окислению жирных кислот в мышцах и мобилизации жира в жировой ткани, поэтому этот ген способен регулировать выработку глюкозы в печени из глицерина, поступающего из жировой ткани, таким образом обеспечивая себе одну из основных ролей в липидном обмене. В целом анализ литературных данных показал, что гены SIRT1 и SIRT3 оказались жизненно важными метаболическими регуляторами, в том числе жирового метаболизма, что определяет перспективы их использования в ген-маркерной селекции.

Ключевые слова: крупный рогатый скот, ген SIRT3, ген SIRT1, маркер-ассоциированная селекция, регуляция, липидный обмен.

Введение.

Маркер-вспомогательная селекция (MAS) играет важную роль в успешном анализе генома крупного рогатого скота [1-3].

В племенном животноводстве оценка экономической ценности животных является одной из главных целей совершенствования [4]. При этом достижение желаемого сегодня трудно представить только через реализацию традиционных методов селекции. В этой связи подход с использованием генов-кандидатов является очень полезным методом анализа взаимосвязи между полиморфизмом генов и важными экономическими признаками у сельскохозяйственных животных [5]. Показано, что многие гены связаны с ростом [6], продуктивностью [7] и качественными признаками мяса [8].

Одним из таких генов является семейство сиртуинов, связанных с энергетическим метаболизмом. Они локализованы в ядре, их экспрессия обнаружена у многих организмов, в том числе у человека [9]. В прошлом десятилетии семейство белков сиртуинов было изучено обширно с целью понимания их роли в процессе подавления работы генов, ответственных за репарацию ДНК, регуляцию клеточного цикла, ограничение калорийности, метаболизм и процесс старения, а также для уточнения каталитического механизма, с помощью которого эти энзимы используют НАД+ по отношению к их структуре [10-12]. Было доказано, что сиртуины повсеместно экспрессируются в различных тканях человека [13, 14], мышей [15, 16], крыс [17], и свиней [18, 19]. Y. Ghinis-Hozumi, A. González-Gallardo, L. González-Dávalos и другие учёные оценили экспрессию генов SIRT1 и SIRT3 методом ПЦР в реальном времени и определили их как представителей сиртуинов, имеющих большое значение для контроля метаболизма. Исследователи проанализировали их экспрес-

36 Разведение, селекция, генетика

сию в основных тканях, участвующих в метаболизме крупного рогатого скота (печень, мышцы и жировая ткань), а также на различных стадиях развития (телята и быки). SIRT1 у КРС высоко экс-прессируется в печени, затем в жировой ткани и, в меньшей степени, в мышцах [20].

Xu Y. сообщил, что найдены новый SNP гена SIRT1 (rs3758391) и его взаимосвязи с возрастными заболеваниями, развитием когнитивных функций и долголетием у людей [21]. Ardlie K.G. было проведено исследование, в котором участвовали 535 мужчин; изучалась взаимосвязь между наличием гена SIRT1 и толерантностью к глюкозе, установлено, что носители мутантного аллеля гена SIRT1 (rs12778366) имели достоверно сниженный риск смертности по сравнению с нормальным типом аллелей [22]. Точечная мутация в каталитическом домене гена SIRT3 (rs11246020) кодирует замещение валина на изолейцин в положении 208 и тесно связана с метаболическими процессами [23]. Анализируя продолжительность жизни, соответствующую маркеру G477T гена SIRT3, было установлено, что у мужчин с генотипом ТТ продолжительность жизни была выше по сравнению с женщинами. Наличие генотипа GT уменьшало продолжительность жизни у пожилых людей [24].

Полиморфизм гена SIRT1 может влиять на изменение ростовых параметров и качества мяса у крупного рогатого скота, в частности, липидный обмен. Отложение жира является основным средством накопления энергии у млекопитающих и зависит от скорости синтеза липидов и катаболизма, на которые в основном влияют генетика, рацион питания, условия содержания и факторы окружающей среды [25]. Жировая ткань млекопитающих в основном существует в четырёх формах: подкожный, висцеральный, межмышечный и внутримышечный жиры [26], из которых внутримышечный жир окружает мышечные волокна и локализован в основном в фасциях и внутримышечной плёнке. Более высокие уровни отложения жира приводят к более высоким показателям мраморности мяса, что в значительной степени влияет как на сорт говядины, так и на экономическую ценность [27]. Поэтому важно как для исследований, так и для производства говядины изучить механизмы отложения жира в целях улучшения качества мясной продукции [28]. Недавние исследования показали, что примерно 20 % всех митохондриальных белков регулируются геном SIRT3, ответственным за ацетилирование лизина [29]. Это важная митохондриальная белковая де-ацетилаза, преимущественно локализованная в митохондриальном матриксе, опосредует функцию митохондрий [30]. Ограничение калорийности активирует экспрессию гена SIRT3 в коричневых адипоцитах H1B1B, стимулирует фосфорилирование связывающих белков (CREB) как элементов реакции синтеза цАМФ и активирует промотор PGC-1a, который снижает продукцию активных форм кислорода [31]. Снижение активности гена SIRT3 в клетках HepG2 изменяет фосфорилирование аденозинмонофосфат протеинкиназы (АМПК), подавляя её активность, что приводит к увеличению количества внутриклеточных капель жира [32]. В эксперименте на мышах выявлено, что недостаток экспрессии гена SIRT3 приводит к активации JNK, нарушению инсулиновой сигнализации и снижению потребления кислорода, что приводит к окислительному стрессу в скелетных мышцах [33]. Подобная функция гена SIRT3 приводит к изменению работы печени, накоплению липидов и снижению уровня окисления пальмитата. Эти изменения сопровождаются высоким уровнем ацетилирования длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (ДКАД) - ключевого фермента, участвующего в окислении жирных кислот [34]. Кроме того, мыши с «нокаутным» геном SIRT3 демонстрируют более высокие уровни интермедиатов окисления жирных кислот и более низкие уровни АТФ во время голодания по сравнению с мышами дикого типа [35]. В совокупности эти результаты показывают, что ген SIRT3 играет решающую роль в энергетическом метаболизме и гомеостазе активных форм кислорода.

Предыдущие исследования показали, что точечные мутации в промоторах встречаются чаще, чем в кодирующих областях гена, что, по крайней мере, частично объясняет множественные функции гена [36]. Linsheng G., Jieyun H., Sayed H. Abbas R. и Linsen Z. проанализировали потенциальные вариации в промоторных областях гена SIRT3 у трёх китайских мясных пород крупного рогатого скота и изучили генетическое воздействие этих гаплотипов на транскрипцию гена SIRT3 и отложение жира. Это исследование даёт понятие о регуляторных механизмах гена SIRT3, которые могут быть использованы в молекулярном маркерном отборе крупного рогатого скота [37].

Разведение, селекция, генетика 37

Известно, что экспрессия гена SIRT1 способствует активации процессов глюконеогенеза в печени [38], окислению жирных кислот в мышцах [39] и мобилизации жира в жировой ткани [40]; поэтому этот ген способен регулировать выработку глюкозы в печени из глицерина, поступающего из жировой ткани, таким образом обеспечивая себе одну из основных ролей в липидном обмене, тогда как в мышцах он регулирует окислительный метаболизм. Ген SIRT3 у КРС выражен в мышцах, печени и жировой ткани в меньшем количестве. Известно, что ген SIRT3 регулирует функцию митохондрий [41] и поддерживает базальную концентрацию АТФ [42] в печени, мышцах и жировой ткани, но в последней, как известно, их экспрессия снижается [43]. По сравнению с данными по другим видам [44], профили по регуляции экспрессии генов SIRT1 и SIRT3 у крупного рогатого скота весьма различны, главным образом потому, что у других видов оба типа сиртуинов более выражены в печени, чем в мышечной и жировой тканях. Эти результаты могут быть объяснены первичными метаболическими различиями между видами жвачных и нежвачных животных; жвачные поддерживают концентрацию глюкозы в крови в основном за счёт активного глюконеогенеза

[45], в то время как у нежвачных видов глюконеогенез активируется только при дефиците энергии

[46]. В процессе глюконеогенеза синтез глюкозы происходит из неуглеводных соединений, таких как глицерол и аминокислоты. У жвачных животных основными источниками глюконеогенеза являются пропионат, который поступает из рубца, и глицерин, который поступает из жировой ткани, тогда как у нежвачных животных, основными субстратами являются аминокислоты и лактат, обеспечиваемый работой мышц [47]. В случае жвачных животных вопрос заключается в том, способствует ли происходящий глюконеогенез экспрессии сиртуинов или, наоборот, способствует ли экспрессия сиртуинов глюконеогенезу.

Помимо различий, связанных с типом ткани, экспрессия сиртуинов изменяется с возрастом [48, 49]. Отмечено, что общий отличительный профиль регуляции развития экспрессии гена SIRT3 у крупного рогатого скота был выше у взрослых особей, чем у молодняка. Относительно гена SIRT1, наоборот, изменения в уровне экспрессии у взрослой особи были тканеспецифичными: уменьшение в бедренной мышце по сравнению с икроножной, но увеличение в жировой ткани взрослой особи, чем в жировой ткани телёнка. Изменения в развитии, наблюдаемые в печени, были менее выраженными, но демонстрировалось увеличение уровня экспрессии генов в печени телят. Согласно данным R.E. Howarth и других учёных, функционально рубец ответственен за снижение уровня окисления глюкозы в печени и мышцах за счёт увеличения гликогенной ёмкости печени и снижения гликогенной ёмкости мышц, а также обеспечивает высокую активность синтеза соответствующих ферментов в жировой ткани [50].

Таким образом, можно объяснить различия в экспрессии генов SIRT1 и SIRT3 у взрослых особей КРС и телят. Телята, использованные в ходе исследования, употребляющие молоко только дважды или трижды перед эвтаназией, проходят умеренный период голодания. В результате выявлено, что ген SIRT1, вероятно, способствует окислению жирных кислот и дыханию митохондрий в печени и мышцах, в то время как небольшое количество жировой ткани у телят может объяснить снижение экспрессии в жировой ткани, которая на самом деле может быть обусловлена его базовой экспрессией. С другой стороны, ген SIRT3, вероятно, участвовал в регуляции энергетического гомеостаза в печени и мышцах, при этом профиль, который был обнаружен в жировой ткани, был также базовой экспрессией семейства белков сиртуинов. Тем не менее даже при наличии метаболических различий между взрослыми особями и телятами существует вероятность того, что эти результаты были обусловлены не возрастными, а породными эффектами, поскольку исследования протеомного картирования продемонстрировали дифференциальную экспрессию генов из пород крупного рогатого скота, отобранных для молочных и мясных целей [51].

SIRT3 играет ключевую роль в регуляции окислительного стресса, метаболической активности, митохондриального биогенеза, продукции АТФ и циклов лимонной кислоты и мочевины [52]. Он контролирует несколько ключевых метаболических путей с помощью деацетилаз и активирует большое количество митохондриальных ферментов [53]. Между тем SIRT3 может подавлять генерацию активных форм кислорода путём деацетилирования и активации FOXO3, что уве-

38 Разведение, селекция, генетика

личивает транскрипцию генов антиоксидантов в стимулированных клетках [54]. Снижение SIRT3 может увеличить количество внутриклеточных липидных капель, препятствовать сигналам инсулина и снижению потребления кислорода [55]. Ген SIRT3 играет решающую роль в регулировании липидного обмена, пролиферации клеток и метаболизма, является потенциальным геном-кандидатом, связанным с полезными сельскохозяйственными признаками.

На сегодняшний день большинство исследований сосредоточено на выявлении полиморфизмов и оценки их связи в рамках этих генов. Например, было продемонстрировано, что полиморфизмы в генах SIRT1 и SIRT3 влияют на рост пожилых японцев [56], черты измерения тела крупного рогатого скота Nanyang и Qinchuan [57]. Методом количественной ПЦР был определён уровень экспрессии SIRT3 в ряде органов и тканей КРС. Результаты показывают, что SIRT3 широко экспрессировался во всех исследуемых тканях и органах, что согласуется с результатами у других видов, включая человека [58] и мышей [59]. Эти результаты показывают, что SIRT3 играет ключевую роль в развитии, пролиферации клеток и процессе роста крупного рогатого скота. Распределение SIRT3 в тканях аналогично распределению у быков голштинской породы [60], хотя картина экспрессии SIRT3 у крупного рогатого скота породы Циньчуань несколько отличается. У голштинских быков экспрессия SIRT3 была больше в мышцах, чем в печени. K.J. Livak и T.D. Schmittgen не выявили разницы в экспрессии SIRT3 между этими двумя тканями. Эти контрастные результаты могут быть обусловлены межпородными вариациями [61]. В целом SIRT3 является важным метаболическим регулятором, особенно для процесса окисления липидов и поддержания энергетического баланса.

Но до сих пор мало исследований об обнаружении и оценке генетического эффекта генов SIRT1 и SIRT3 у крупного рогатого скота. C. Gille и C. Frommel выявили новые варианты генов SIRT1 и SIRT3 у 955 голов крупного рогатого скота, принадлежащих к пяти породам, а также оценили их влияние на полезные сельскохозяйственные признаки, что важно для применения MAS в животноводстве [62]. Кроме того, был установлен тканеспецифичный, регулируемый профиль уровня экспрессии для генов SIRT1 и SIRT3. Учитывая ключевую регуляторную роль белков сир-туинов в метаболизме, о которой сообщается у других видов, и в свете исследований на КРС, в ближайшем будущем необходим дальнейший анализ экспрессии, функции и роли сиртуинов в регуляции высокодифференциального метаболизма крупного рогатого скота.

В целом анализ литературных данных показал, что гены SIRT1 и SIRT3 оказались жизненно важными метаболическими регуляторами, в том числе жирового метаболизма, что определяет перспективы их использования в ген-маркерной селекции.

Исследования выполнены в соответствии с планом НИР на 2018-2020 гг. ФГБНУ ФНЦ БСТ РАН

Литература

1. Haplotype distribution in the class I sirtuin genes and their associations with ultrasound carcass traits in Qinchuan cattle (Bos taurus) / L. Gui, R. Hao, Y. Zhang, X. Zhao, L. Zan // Mol. Cell. Probes. 2016. Vol. 29. P. 167-171.

2. Application of mathematical expectation (ME) strategy for detecting low frequency mutations: an example for evaluating 14 bp insertion/deletion (indel) within the bovine PRNP gene / Q. Yang, S. Zhang, L. Liu, X. Cao, C. Lei, X. Qi, F. Lin, W. Qu, X. Qi, J. Liu, R. Wang, H. Chen, X. Lan // Prion. 2016. No. 10 P. 409-419.

3. NRF1 and ZSCAN10 bind to the promoter region of the SIX1 gene and their effects body measurements in Qinchuan cattle / D.W. Wei, L.S. Gui, H.A. Raza, S. Zhang, R. Khan, L. Wang, H.F. Guo, L.S. Zan // Sci Rep. 2017. No. 7. P. 7867-7873.

4. Q. Zhong, R.A. Kowluru Epigenetic changes in mitochondrial superoxidedismutase in the retina and the development of diabetic retinopathy // Diabetes. 2011. No. 60. P. 1304-1313.

Разведение, селекция, генетика 39

5. Genomic selection of purebred animals for crossbred performance in the presence of dominant gene action / J. Zeng, A. Toosi, R.L. Fernando, J.C. Dekkers, D.J. Garrick // Genet. Sel. Evol. 2013. Vol. 26. P. 45-51.

6. Yoshino J., Imai S. Mitochondrial SIRT3: a new potential therapeutic target for metabolic syndrome // Mol. Cell. 2011. No. 44. P. 170-171.

7. Nei M., Roychoudhury A.K. Sampling variance of heterozygosity and genetic distance // Genetics. 1974. No. 76. P. 379-390.

8. Callaway T.R., Edrington T.S., Nisbet D.J. Meat Science and Muscle Biology Symposium: ecological and dietary impactors of foodborne pathogens and methods to reduce fecal shedding in cattle // J. Animal Sci. 2014. No. 92. P. 1356-1365.

9. Javadov S., Escobales N. The role of SIRT3 in mediating cardioprotective effects of RAS inhibition on cardiac ischemia-reperfusion // J. Pharm. Pharm. Sci. 2015. No. 18. P. 547-550.

10. Sirtuins: The 'magnificent seven,' function, metabolism and longevity / N. Dali-Youcef, M. Lagouge, S. Froelich, C. Koehl, K. Schoonjans, J. Auwerx // Ann. Med. 2007. No. 39. P. 335-345.

11. Function of sirtuins in biological tissues / B. Shoba, Z.M. Lwin, L.S. Ling, B.H. Bay, G.W. Yip, S.D. Kumar // Anat. Rec. (Hoboken). 2009. No. 292. P. 536-543.

12. Imai S., Guarente L. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: Implications for metabolic diseases // Trends Pharmacol. Sci. 2010. No. 31. P. 212-220.

13. Frye R.A. Characterization of five human cDNAs with homology to the yeast SIR2 gene: Sir2-like proteins (sirtuins) metabolize NAD and may have protein ADP-ribosyltransferase activity // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1999. No. 260. P. 273-279.

14. SIRT3, a human SIR2 homologue, is a NADdependent deacetylase localized to mitochondria / P. Onyango, I. Celic, J.M. McCaffery, J.D. Boeke, A.P. Feinberg // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. No. 99. P. 13653-13658.

15. Saunders L.R., Verdin E. Sirtuins: Critical regulators at the crossroads between cancer and aging // Oncogene. 2007. No. 26. P. 5489-5504.

16. Tissue-specific regulation of SIRT1 by calorie restriction / D. Chen, J. Bruno, E. Easlon, S.-J. Lin, H.-L. Cheng, F.W. Alt, L. Guarente // Genes Dev. 2008. No. 22. P. 1753-1757.

17. Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase / H.Y. Cohen, C. Miller, K.J. Bitterman, NR. Wall, B. Hekking, B. Kessler, K.T. Howitz, M. Gorospe, R. de Cabo, D.A. Sinclair // Science. 2004. No. 305. P. 390-392.

18. Molecular cloning and characterization of porcine sirtuin genes / D. Jin, H.J. Tan, T. Lei, L. Gan, X.D. Chen, Q.Q. Long, B. Feng, Z.Q. Yang // Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 2009. No. 153. P. 348-358.

19. Porcine sirtuin 1 gene clone, expression pattern, and regulation by resveratrol / T. Shan, Y. Wang, T. Wu, C. Liu, J. Guo, Y. Zhang, J. Liu, Z. Xu. // J. Anim. Sci. 2009. No. 87. P. 895-904.

20. Bovine sirtuins: Initial characterization and expression of sirtuins 1 and 3 in liver, muscle, and adipose tissue / Y. Ghinis-Hozumi, A. González-Gallardo, L. González-Dávalos, A. Antaramian, F. Vil-larroya, A. Shimada, A. Varela-Echavarría, O. Mora // Journal of Animal Science. 2011. Vol. 89. Issue 8. P. 2529-2536.

21. Integrating haplotypes and single genetic variability effects of the Pax7 gene on growth traits in two cattle breeds / Y. Xu, Y. Zhou, N. Wang, X. Lan, C. Zhang // Genome. 2013. No. 56. P. 9-15.

22. Ardlie K.G., Kruglyak L., Seielstad M. Patterns of linkage disequilibrium in the human genome // Nat. Rev. Genet. 2002. No. 3. P. 299-309.

23. SIRT3 deficiency and mitochondrial protein hyperacetylation accelerate the development of the metabolic syndrome / M.D. Hirschey, T. Shimazu, E. Jing, C.A. Grueter, A.M. Collins // Mol. Cell. 2011. No. 44. P. 177-190.

24. Variability of the SIRT3 gene, human silent information regulator SIRT2 homologue, and survivorship in the elderly / G. Rose, S. Dato, K. Altomare, D. Bellizzi, S. Garasto // Exp. Gerontol. 2003. No. 28. P. 1065-1070.

40 Разведение, селекция, генетика

25. Lipid metabolism, adipocyte depot physiology and utilization of meat animals as experimental models for metabolic research / M.V. Dodson, G.J. Hausman, L.L. Guan, M. Du, T.P. Rasmussen // J. Biol. Sci. 2010. No. 6. P. 691-699.

26. Intermuscular and intramuscular adipose tissues: bad vs. good adipose tissues / G.J. Hausman, U. Basu, M. Du, M. Fernyhough-Culver, M.V. Dodson // Adipocyte. 2014. No. 3. P. 242-255.

27. Meat Science and Muscle Biology Symposium: Escherichia coli O157:H7, diet, and fecal mi-crobiome in beef cattle / J.E. Wells, M. Kim, J.L. Bono, L.A. Kuehn, A.K. Benson // J. Animal Sci. 2014. No. 92. P. 1345-1355.

28. Robinson D.L., Cafe L.M., Greenwood P.L. Meat Science and Muscle Biology Symposium: developmental programming in cattle: consequences for growth, efficiency, carcass, muscle, and beef quality characteristics // J. Animal Sci. 2013. No. 91. P. 1428-1442.

29. Cooper H.M., Spellbind J.N. The human SIRT3 protein deacetylase is exclusively mitochondrial // Biochem. J. 2008. No. 411. P. 279-285.

30. Li X., Kazgan N. Mammalian sirtuins and energy metabolism // J. Biol. Sci. 2011. No. 7. P. 575-587.

31. SIRT3, a mitochondrial sirtuin deacetylase, regulates mitochondrial function and thermogene-sis in brown adipocytes / T. Shi, F. Wang, E. Stieren, Q. Tong // J. Biol. Chem. 2005. No. 280. P. 1356013567.

32. Shi T., Fan G.Q., Xiao S.D. SIRT3 reduces lipid accumulation via AMPK activation in human hepatic cells // J. Dig. Dis. 2010. No. 11. P. 55-62.

33. Sirtuin-3 (SIRT3) regulates skeletal muscle metabolism and insulin signaling via altered mitochondrial oxidation and reactive oxygen species production Proc / E. Jing, B. Emanuelli, M.D. Hirschey, J. Boucher, K.Y. Lee // Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011. No. 108. P. 14608-14613.

34. Mouse SIRT3 attenuates hypertrophy-related lipid accumulation in the heart through the deacetylation of LCAD / T. Chen, J. Liu, N. Li, S. Wang, H. Liu // PLoS One. 2015. No. 10. P. 118-121.

35. SIRT3 regulates mitochondrial fatty-acid oxidation by reversible enzyme deacetylation / M.D. Hirschey, T. Shimazu, E. Goetzman, E. Jing, B. Schwer // Nature. 2010. Vol. 464. P. 121-125.

36. Finding the undiscovered roles of genes: an approach using mutual ranking of coexpressed genes and promoter architecture-case study: dual roles of thaumatin like proteins in biotic and abiotic stresses / T. Deihimi, A. Niazi, M. Ebrahimi, K. Kajbaf, S. Fanaee // Springerplus. 2012. No. 1. P. 30-35.

37. Genetic variants in SIRT3 transcriptional regulatory region affect promoter activity and fat deposition in three cattle breeds / G. Linsheng, H. Jieyun, H. Sayed, R. Abbas , Z. Linsen // Molecular and Cellular Probes. 2017. Vol. 32. P. 40-45.

38. Rodgers J.T., Puigserver P. Fasting-dependent glucose and lipid metabolic response through hepatic sirtuin 1 // Proc. Natl. Acad. Sci. 2007. No. 104. P. 12861-12866.

39. Metabolic control of muscle mitochondrial function and fatty acid oxidation through SIRT1/PGC-1a. / Z. Gerhart-Hines, J.T. Rodgers, O. Bare, C. Lerin, S.-H. Kim, R. Mostoslavsky, F.W. Alt, Z. Wu, P. Puigserver // EMBO J. 2007. No. 26. P. 1913-1923.

40. SIRT1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPARy / F. Picard, M. Kurtev, N. Chung, A. Topark-Ngarm, T. Senawong, R. Machado de Oliveira, M. Leid, M.W. McBurney, L. Guarente // Nature. 2004. No. 429. P. 771-776.

41. SIRT3 regulates mitochondrial fatty-acid oxidation by reversible enzyme deacetylation / M.D. Hirschey, T. Shimazu, E. Goetzman, E. Jing, B. Schwer, D.B. Lombard, C.A. Grueter, C. Harris, S. Biddinger, O.R. Ilkayeva, R.D. Stevens, Y. Li, A.K. Saha, N.B. Ruderman, J.R. Bain, C.B. Newgard, R.V. Farese Jr., F.W. Alt, CR. Kahn, E. Verdin // Nature. 2010. No. 464. P. 121-125.

42. A role for the mitochondrial deacetylase SIRT3 in regulating energy homeostasis / B.H. Ahn, H S. Kim, S. Song, I.H. Lee, J. Liu, A. Vassilopoulos, C.X. Deng, T. Finkel // Proc. Natl. Acad. Sci. 2008. No. 105. P. 14447-14452.

Разведение, селекция, генетика 41

43. SIRT3, a mitochondrial sirtuin deacetylase, regulates mitochondrial function and thermogene-sis in brown adipocytes / T. Shi, F. Wang, E. Stieren, Q. Tong // J. Biol. Chem. 2005. No. 280. P. 1356013567.

44. Schmittgen T.D., Livak K.J. Analyzing real-time PCR data by the comparative CT method // Nat. Protoc. 2008. No. 3. P. 1101-1108.

45. Effects of fasting and diet on enzyme profiles in ovine liver and adipose tissue / R.J. Martin, L.L. Wilson, R.L. Cowan, J.D. Sink // J. Anim. Sci. 1973. No. 36. P. 101-106.

46. Nafikov R.A., Beitz D.C. Carbohydrate and lipid metabolism in farm animals // J. Nutr. 2007. No. 137. P. 702-705.

47. Shimada A. Animal Nutrition // Ed. Trillas. Mexico City. 2003. No. 11. P. 19-25.

48. SIRT1 regulates aging and resistance to oxidative stress in the heart / R.R. Alcendor, S. Gao, P. Zhai, D. Zablocki, E. Holle, X. Yu, B. Tian, T. Wagner, S. F. Vatner, J. Sadoshima // Circ. Res. 2007. No. 100. P. 1512-1521.

49. Exercise training promotes SIRT1 activity in aged rats / N. Ferrara, B. Rinaldi, G. Corbi, V. Conti, P. Stiuso, S. Boccuti, G. Rengo, F. Rossi and A. Filippelli // Rejuvenation Res. 2008. No. 11. P. 139-150.

50. Howarth R.E., Baldwin R.L., Ronning M. Enzyme activities in liver, muscle, and adipose tissue of calves and steers // J. Dairy Sci. 1968. No. 51. P. 1270-1274.

51. Miarelli M., Signorelli F. Differential expression of liver proteins in Chianina and Holstein young bulls / // J. Anim. Sci. 2010. No. 88. P. 593-598.

52. Genetic variants in SIRT3 transcriptional regulatory region affect promoter activity and fat deposition in three cattle breeds / L. Gui, J. Hong, S.H.A. Raza, L. Zan // Mol. Cell. Probes. 2017. No. 32. P. 40-45.

53. Clustal W and Clustal X version 2.0 / M.A. Larkin, G. Blackshields, N.P. Brown, R. Chenna, P A. McGettigan, H. McWilliam, F. Valentin, I.M. Wallace, A. Wilm, R. Lopez, J.D. Thompson, T.J. Gibson, D.G. Higgins // Bioinformatics. 2007. No. 23. P. 2947-2948.

54. Hallows W.C., Lee S., Denu J.M. Sirtuins deacetylate and activate mammalian acetyl-CoA synthetases // Proc. Natl. Acad. Sci. 2006. No. 103. P. 10230-10235.

55. Saunders L.R. Critical regulators at the crossroads between cancer and aging // Oncogene 2007. No. 26. P. 5489-5504.

56. Association between SIRT2 gene polymorphism and height in healthy, elderly Japanese subjects / A. Haketa, M. Soma, T. Nakayama, K. Kosuge, N. Aoi, M. Hishiki, Y. Hatanaka, T. Ueno, N. Do-ba, S. Hinohara // Transl Res. 2013. Vol. 161(1). P. 57-65.

57. Molecular cloning and characterization of porcine sirtuin genes / D. Jin, H.J. Tan, T. Lei, L. Gan, X.D. Chen, Q.Q. Long, B. Feng // Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 2009. No. 153. P. 348-358.

58. Yamamoto H., Schoonjans K., Auwerx J. Sirtuin functions in health and disease // Mol. Endocrinol. 2007. No. 21. P. 1745-1755.

59. A whole-genome assembly of the domestic cow, Bos taurus / A.V. Zimin, A.L. Delcher, L. Florea, D.R. Kelley, M.C. Schatz, D. Puiu, R. Hanrahan, G. Pertea, C.P. Van Tassell, T.S. Sonstegard, G. Mar?ais, M. Roberts P. Subramanian, J.A. Yorke, S.L. Salzberg // Genome Biol. 2009. No. 10. P. 4250.

60. Geneious Basic: an integrated and extendable desktop software platform for the organization and analysis of sequence data / M. Kearse, R. Moir, A. Wilson, S. Stones-Havas, M. Cheung, S. Sturrock, S. Buxton, A. Cooper, S. Markowitz, C. Duran, T. Thierer, B. Ashton, P. Mentjies, A. Drummond // Bioinformatics. 2012. V. 28. № 12. P. 1647-1649.

61. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2 method // Methods. 2001. No. 25. P. 402-408.

62. Gille C., Frommel C. STRAP: Editor for STRuctural Alignments of Proteins // Bioinformatics. 2001. No. 17. P. 377-378.

42 Разведение, селекция, генетика

Русакова Елена Анатольевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ФГБНУ «Федеральный научный центр биологических систем и агротехнологий Российской академии наук», г. Оренбург, 9 Января, 29, e-mail: elenka_rs@mail.ru Косян Дианна Багдасаровна, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики ФГБНУ «Федеральный научный центр биологических систем и агротехнологий Российской академии наук», г. Оренбург, 9 Января, 29, e-mail: kosyan.diana@mail.ru

Мирошников Сергей Александрович, доктор биологических наук, член-корреспондент РАН, директор ФГБНУ «Федеральный научный центр биологических систем и агротехнологий Российской академии наук», 460000, г. Оренбург, ул. 9 Января, 29, тел.: 8(3532)43-46-41, e-mail: vniims .or@mail .ru

Поступила в редакцию 28 ноября 2018 года

UDC 591.8:636.22/28.082.13

Rusakova Elena Anatolyevna, Kosyan Dianna Bagdasarovna, Miroshnikov Sergey Alexandrovich

FSBSI «Federal Research Center for Biological Systems and Agrotechnologies of the Russian Academy of Sciences», e-mail: elenka_rs@mail.ru

SIRT3, SIRT1 as potential regulation candidate genes of lipid metabolism in cattle (review) Summary. The article presents literature data on the results of using modern methods of marker-associated selection (MAS) in animal husbandry. The ways of increasing their efficiency are discussed, in particular, by identifying genomic targets of natural selection, which complicate the identification of genomic elements whose polymorphism is directly related to the variability of economically valuable traits. The review provides a detailed analysis of research materials related to the study of the family of proteins of sirtuins, their role in the process of suppressing the work of genes responsible for DNA repair, calorie restriction, metabolism, including in connection with the expression of the SIRT1 and SIRT3 genes. Analysis of literature revealed a polymorphism of the SIRT1 gene in connection with changes in growth parameters and meat quality in cattle, in particular, lipid metabolism; point mutation in the catalytic domain of the SIRT3 gene (rs 11246020) encodes the substitution of valine for isoleucine at position 208 and is closely related to the metabolic processes of the expression of the gene. SIRT1 contributes to the activation of gluconeogenesis in liver, the oxidation of fatty acids in muscles and the mobilization of fat in adipose tissue, so this gene is able to regulate glucose production from glycerol from adipose tissue, thus providing one of the main roles in lipid metabolism. In general, an analysis of literature data showed that the SIRT1 and SIRT3 genes turned out to be vital metabolic regulators, including fat metabolism, which determines the prospects for their use in gene-marker selection.

Key words: cattle, SIRT3 gene, SIRT1 gene, marker-associated selection, regulation, lipid metabolism.