Полипептидная нейропротекция для профилактики когнитивной дисфункции после кардиохирургических вмешательств: пилотное проспективное плацебо- контролируемое рандомизированное исследование

Полипептидная нейропротекция для профилактики когнитивной дисфункции после кардиохирургических вмешательств: пилотное проспективное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование

© М.А. Путанов 1, М.М. Соколова 1 2, П.И. Ленькин 1 2, В.Ю. Сластилин 1, И.Г. Баскакова 1, А.Н. Кирилюк 2, Д.Н. Казаринов 2, К.М. Чецкая 2, Т.С. Исакова 2, М.А. Румянцева 2, М.Ю. Киров 1, 2

1 ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич», Архангельск, Российская Федерация

2 ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет», Министерство здравоохранения Российской Федерации, Архангельск, Российская Федерация

Поступила в редакцию 25 мая 2017 г. Исправлена 9 ноября 2017 г. Принята к печати 13 ноября 2017 г. Для корреспонденции: Максим Андреевич Путанов, boorger@mail.ru

Цель Оценка эффективности полипептидной нейропротекции с помощью препарата «Целлекс» для профилактики когнитивной дисфункции после кардиохирургических вмешательств.

Методы В исследование включено 60 плановых кардиохирургических пациентов, рандомизированных в контрольную группу (плацебо) и группу «Целлекс», получавшую данный препарат по 1,0 мл подкожно в течение 8 сут. начиная с предоперационного дня. Проводилась оценка когнитивной функции за сутки до операции и на 3-и и 7-е сут. раннего послеоперационного периода при помощи Монреальской шкалы оценки когнитивной функции. Тяжесть нейронального повреждения определяли с помощью белка Б100Ь. Интраопера-ционно оценивались показатели газообмена, гемодинамики и церебральной оксигенации. Дополнительно проведен анализ зависимости уровня когнитивного дефицита от применения искусственного кровообращения.

Результаты Время вмешательства, продолжительность искусственной вентиляции легких, показатели гемодинамики и церебральной оксигенации достоверно не различались между группами. В обеих группах наблюдали преходящее снижение когнитивных функций к 3-м сут. после вмешательства и увеличение концентрации белка Б100Ь в плазме крови, р<0,05 по сравнению с предоперационными значениями. К 7-м сут. в контрольной группе сохранялась когнитивная дисфункция, р = 0,003, в то время как в группе «Целлекс» когнитивная функция достигала предоперационных значений. Эти эффекты были наиболее выражены при операциях с искусственным кровообращением. Кроме того, обнаружена корреляция парциального давления углекислого газа в крови и церебральной оксигенации на начало и конец оперативного вмешательства, гИо = 0,305, р = 0,033 и гЬо = 0,533, р<0,001.

Заключение Применение препарата «Целлекс» в периоперационном периоде кардиохирургических вмешательств может способствовать более раннему регрессу послеоперационной когнитивной дисфункции, в первую очередь при вмешательствах с искусственным кровообращением.

Ключевые слова послеоперационная когнитивная дисфункция; искусственное кровообращение; шкала МоСА

Как цитировать: Путанов М.А., Соколова М.М., Ленькин П.И., Сластилин В.Ю., Баскакова И.Г., Кирилюк А.Н., Казаринов Д.Н., Чецкая К.М., Исакова Т.С., Румянцева М.А., Киров М.Ю. Полипептидная нейропротекции для профилактики когнитивной дисфункции после кардиохирургических вмешательств: пилотное проспективное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2017;21 (4):69-78. http://dx.doi.Org/10.21688/1681 -3472-2017-4-69-78

Статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0.

Введение

Связь между операциями на сердце и увеличением частоты церебральных осложнений стала очевидной с развитием кардиохирургии. Тенденцией последних лет стало изучение так называемых минимальных неврологических дисфункций, включающих нарушение когнитивных способностей (краткосрочная и долговременная память, концентрация внимания, мыслительная функция) и изменение психики (нарушение сна, депрессии, галлюцинации) [1]. Нет полного понимания этиологии поражения мозга при операциях на сердце, не выработан единый подход к профилактике, использованию нейромониторинга, ранней диагностике и лечению неврологических осложнений вмешательств с искусственным кровообращением (И К) и на работающем сердце [2, 3]. Основная проблема заключается в многофакторной этиологии таких неврологических осложнений [4].

В связи с этим представляет интерес применение препаратов, обладающих нейротрофическими эффектами и способных активизировать репаративные процессы в нервной системе. К данной группе относится «Целлекс» — органоспецифический средне- и высокомолекулярный белково-пептидный комплекс с массой протеинов от 10 до 250 кДа, полученный из эмбриональной мозговой ткани свиней. Результаты клинического рандомизированного двойного слепого исследования применения «Целлекс» у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу показали, что применение препарата в острейшем периоде инсульта способствует более полному восстановлению двигательных и сенсорных функций вне зависимости от локализации очага инфаркта [5]. Одновременно у этих больных было отмечено улучшение состояния когнитивных функций.

Тем не менее у кардиохирургических пациентов применение препарата «Целлекс» не изучено и остается предметом дискуссий. В связи с этим целью исследования является оценка эффективности препарата «Целлекс» для профилактики когнитивной дисфункции после кардиохи-рургических вмешательств.

Методы

Исследование проведено на базе Первой городской клинической больницы им. Е.Е. Волосевич и кафедры анестезиологии и реаниматологии Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск) и одобрено больничным этическим комитетом (28.10.2016, протокол № 10). После подписания информированного согласия в проспективном порядке в исследование было

включено 60 пациентов, которым выполнялось плановое кардиохирургическое вмешательство. Критериями исключения служили отказ больного от участия в исследовании, морбидное ожирение (индекс массы тела более 40 кг/м2), симультанные вмешательства с эндартерэктомией в бассейне сонной артерии, перенесенный инсульт (в течение последних 6 мес.), беременность, участие в другом клиническом исследовании в течение прошедших 30 дней.

В периоперационном периоде все пациенты были обследованы по стандартному протоколу, включающему общий клинический анализ крови, биохимическое исследование крови, коагулограмму, рентгенографию органов грудной клетки, электро-, эхо- и коронарографии при симптомах ишемической болезни сердца и/или возрасте более 50 лет. Тяжесть сердечной недостаточности оценивали на основании функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (англ. New York Heart Association). Риск предстоящего хирургического вмешательства рассчитывали с помощью шкалы EuroSCORE II.

За день до операции с использованием метода закрытых конвертов пациенты были разделены на две группы: «Целлекс» (n = 30) и контрольная (n = 30). В группе «Целлекс» пациенты получали данный препарат (АО «Фарм-Синтез», Россия) по 1,0 мл (0,1 мг) подкожно в течение 8 сут. начиная со дня перед операцией. В контрольной группе пациенты получали эквивалентный объем 0,9% NaCl. Пациенты не были информированы о результатах рандомизации.

Индукция в анестезию осуществлялась пропофолом 1-1,5 мг/кг и фентанилом 5-7 мкг/кг. Миорелаксацию проводили пипекурония бромидом в дозировке 0,1 мг/кг с дальнейшим болюсным введением 0,015 мг/кг каждые 60 мин. Поддержание анестезии осуществляли севофлюра-ном 0,5-3,0 об%, ориентируясь на поддержание глубины анестезии по биспектральному индексу 40-60. Измерение церебральной оксигенации проводилось с помощью церебрального оксиметра Fore-Sight (CasMed Systems, США), отмечали церебральную оксигенацию в начале операции, после вводной анестезии и в конце операции. Кроме того, фиксировали минимальное значение церебральной оксигенации и продолжительность эпизодов церебральной десатурации в ходе операции. После вводной анестезии, в конце операции и через 24 ч после операции оценивали частоту сердечных сокращений, среднее артериальное давление, сердечный индекс, центральное венозное давление. Частота сердечных сокращений и артериальное давление оценивали также на 3-и и 7-е сут. после

Исходно / Initial number, n = 60

n = 6

Исключены из исследования

Excluded from the study

Пациенты с ИК / Patients with CPB, n = 16

«Целлекс» / "Cellex",

n = 7

Плацебо / Placebo

n = 9

j

Рис. 1. Распределение пациентов, включенных в исследование

Примечание. ИК — искусственное кровообращение, п — объем выборки

D

Пациенты без ИК / Patients without CPB. n = 38

«Целлекс» / "Cellex' n = 21

J

Плацебо / Placebo n = 17

J

5

Fig. 1. Randomization of patients included in the study. CPB, cardiopulmonary bypass; n, sample size

операции. Анализ газов артериальной и венозной крови проводили с помощью аппаратов ABL80 и ABL800Flex (Radiometer, Дания) после вводной анестезии, в конце операции и через 24 ч после операции.

Искусственное кровообращение осуществляли аппаратом Jostra HL 20 (Maquet, Швеция) или Sorin C5 (Sorin Group, Италия). Скорость перфузии рассчитывали исходя из индекса перфузии 2,5 л/мин/м2. Для кардиопле-гии использовали холодный раствор Бретшнайдера (Кустодиол, Др. Франц Келер Хеми ГмбХ, Германия), который доставляли антеградно, однократно, в объеме 2 л после наложения зажима на аорту. Прекращение ИК осуществляли плавно, поэтапно, с применением электрокардиостимуляции в асинхронном режиме. При развитии сердечной недостаточности (сердечный индекс менее 2,0 л/мин/м2) использовали постоянную внутривенную инфузию добутамина в дозе 3-10 мкг/кг/мин и/или адреналина в дозе 0,05-0,2 мкг/кг/мин и/или норадреналина в дозе 0,05-0,2 мкг/кг/мин.

В послеоперационном периоде все больные получали комплекс мер интенсивной терапии, включавший инфузионную терапию, респираторную, вазопрессор-ную и инотропную поддержку, анальгезию, антибио-тикопрофилактику, дезагреганты, антикоагулянты, кардиотропные препараты, диуретики, профилактику стрессовых язв желудочно-кишечного тракта. Гипергликемию корригировали подкожным или внутривенным введением инсулина с ориентиром на уровень глюкозы крови в пределах 4-10 ммоль/л.

Первичной точкой исследования являлся уровень когнитивных функций, оцениваемый с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивной функции (англ.

Montreal Cognitive Assessment, МоСА) за 12 ч до хирургического вмешательства. Данную шкалу рекомендуют эксперты в области когнитивных нарушений для широкого применения в клинической практике [6]. С помощью Монреальской шкалы оценивают различные когнитивные сферы: внимание и концентрацию, исполнительные функции, память, язык, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентацию. Время проведения теста составляет 10 мин, максимально возможное количество баллов — 30. Об отсутствии когнитивной дисфункции свидетельствуют 26 и более баллов. Проведение теста обеспечивалось специально обученным сотрудником, который не знал, в какую группу рандомизировали больных. Повторно состояние больного по шкале МоСА оценивали на 3-и и 7-е сут. после операции. Послеоперационный когнитивный дефицит определяли как снижение MoCA к 7-м сут. послеоперационного периода, по сравнению с до-операционным уровнем, на 2 балла и более.

Перед операцией, после оценки по МоСА у 27 пациентов исследовали сывороточную концентрацию белка S100b. Забор образца крови осуществлялся из периферической вены. Концентрацию S100b определяли с использованием полностью автоматизированного иммунолюминесцентного анализа ^obas e 411, Roche Diagnostic). Повторные заборы образцов сыворотки крови для определения концентрации белка S100b проводили через 3 и 7 сут. после операции.

У всех пациентов регистрировали расход препаратов для анестезии, продолжительность операции и послеоперационной искусственной вентиляции легких, длительность послеоперационного пребывания в от-

Таблица 1 Общие характеристики обследованных пациентов

Показатель Группа

«Целлекс», n = 28 контрольная, n = 26 '"Р

Возраст, лет 65 (60-71) 64 (55-69) 0,32

Пол, женский/мужской, п 14/14 12/14 0,78

ЕигоБСОКЕ II, % 1,6 (1,0-2,8) 1,3 (0,8-2,4) 0,23

Продолжительность вмешательства, мин 251 (175-250) 198 (168-254) 0,66

Продолжительность искусственной вентиляции легких, ч 7,48 (5,8-9,68) 6,8 (5,43- 8,16) 0,35

Операции с искусственным кровообращением, п (%) 7 (25) 9 (35) 0,62

Примечание. EuroSCORE

делении реанимации и интенсивной терапии и общую продолжительность госпитализации, смертность на 28-й день. Длительность послеоперационной интенсивной терапии фиксировали при достижении больным критериев для перевода из отделения реанимации и интенсивной терапии в профильное отделение, а именно наличие ясного сознания, 3р02 более 90% при фракции кислорода во вдыхаемом воздухе менее 0,5, отсутствие желудочковой аритмии и признаков ишемии миокарда по данным электрокардиографии, отсутствие потребности в инотропной и вазопрессор-ной поддержке, темп дренажных потерь менее 50 мл/ч, темп диуреза более 0,5 мл/кг/ч.

Выписка пациентов из стационара осуществлялась при достижении следующих критериев: гемодинами-ческая стабильность, независимость в передвижении и кормлении, отсутствие гипертермии более 38 °С, отсутствие очевидных признаков инфекции, нормальные мочеиспускание и дефекация, купирование болевого синдрома оральными препаратами и толерантность к физической нагрузке. Врач, ответственный за выписку из стационара, не знал о группе распределения пациентов.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили, используя пакет программ SPSS (версия 17.0; SPSS Inc., Чикаго). Данные представлены как медиана (25-75-го процентилей). Межгрупповые сравнения производили с использованием критерия Манна - Уитни. Внутригрупповые сравнения проводили при помощи теста Фридмана и post hoc критерия Уилкоксона. Анализ дискретных данных выполняли путем оценки критерия х2 или точного критерия Фишера (при количестве наблюдений менее 5). Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента корреляции Спирмена (rho). Статистически достоверными считали различия при p<0,05.

Результаты

Мы не выявили исходных различий групп по возрасту и полу, риску вмешательства по шкале EuroSCORE II, а также когнитивной функции. Начальная оценка по MoCA в общей выборке составила 26 (22-27) баллов. Из дальнейшего исследования исключены 6 пациентов, у которых не удалось оценить когнитивную функцию на 3-и и 7-е сут. после оперативного вмешательства

Таблица 2 Показатели гемодинамики и транспорта кислорода

Группа

Показатель начало операции «Целлекс», n = 28 после индук- конец ции в анестезию операции начало операции контрольная, n = 26 после индукции в анестезию конец операции

Среднее артериальное давление, мм рт. ст. Церебральная оксигенация, % Частота сердечных сокращений, уд./мин 97

Примечание. * p<0,05 при внутригрупповом сравнении со значениями в начале операции

Таблица 3 Концентрация белка Б100Ь в плазме крови

Группа

Показатель «Целлекс», п = 28 контрольная, п = 26

до операции на 3-и сут. на 7-е сут. до операции на 3-и сут. на 7-е сут.

Б100Ь, мкг/л 0,06

Примечание. * р<0,05 при внутригрупповом сравнении со значениями в начале операции

(рис. 1). Общая длительность вмешательства составила 205 (173-250) мин, продолжительность искусственной вентиляции легких — 423 (343-569) мин, при межгрупповом сравнении эти показатели, а также количество больных, прооперированных с использованием ИК, и время ИК достоверно не различались (табл. 1).

Периоперационные показатели гемодинамики, церебральной оксигенации и концентрация Б100Ь в плазме крови достоверно не различались между группами (табл. 2, 3). В обеих группах в ходе операции отмечали снижение среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений. Концентрация белка Б100Ь на 3-и сут. после операции повышалась на 30-40% от исходных значений обеих групп, р<0,05.

До операции когнитивная дисфункция (менее 26 баллов по шкале МоСА) отмечалась у 13 (46%) больных в группе «Целлекс» и у 11 (42%) больных в контрольной группе, р = 0,761. В обеих группах наблюдали преходящее снижение когнитивных функций по шкале МоСА к 3-м сут. после вмешательства (табл. 4) по сравнению с предоперационными значениями, р<0,01. К 7-м сут. в контрольной группе сохранялась когнитивная дисфункция по сравнению с исходом, р = 0,003, в то время как в группе «Целлекс» количество баллов по МоСА не отличалось от предоперационных значений, р = 0,466. При этом в контрольной группе было в 3 раза больше пациентов, имеющих когнитивный дефицит (снижение МоСА к 7-м сут. раннего послеоперационного периода на 2 и более балла), по сравнению с группой «Целлекс»,

р = 0,001. Кроме того, в группе «Целлекс» наблюдалась тенденция к уменьшению выраженности когнитивной дисфункции по шкале МоСА через 7 сут. после оперативного вмешательства по сравнению с контрольной группой, р = 0,063.

После применения ИК количество баллов по МоСА снижалось к 3-м сут. на 22%, а к 7-м сут. — на 11% по сравнению с исходными значениями, р<0,01 (табл. 5), что свидетельствует о когнитивном дефиците, в то время как в группе без использования ИК количество баллов по МоСА достоверно уменьшалось лишь на 3-и сут., а на 7-е сут. не отличалось от предоперационных значений, р = 0,807.

Кроме того, пациенты, оперированные с применением ИК, имели более высокую оценку риска по шкале ЕигоБСОЯЕ — 2,5 (1,2-3,0) % по сравнению с вмешательствами без ИК — 1,3 (0,9-2,0) %, р = 0,01. В группе пациентов с аортокоронарным шунтированием на работающем сердце (п = 38) не выявлено достоверных различий по МоСА между теми, кто получал «Целлекс» и плацебо. У больных, оперированных с ИК, отмечали достоверное снижение количества баллов по МоСА к 3-м сут. как в группе «Целлекс», так и в контрольной группе. Однако при назначении препарата «Целлекс» оценка по МоСА к 7-м сут. не отличалась от предоперационных значений, р = 0,339, в контрольной же группе когнитивная дисфункция сохранялась, р = 0,011 (рис. 2). Межгрупповой разницы на 7-е сут. не обнаружено.

Таблица 4 Показатели когнитивной функции по Монреальской шкале

Группа

Показатель «Целлекс», п = 28 контрольная, п = 26

до операции на 3-и сут. на 7-е сут. до операции на 3-и сут. на 7-е сут.

МоСА, балл 25 (22-24) 23 (19-26)* 25 (24-27) 25 (22-28) 24 (21-24)* 24 (22-26)*

Периоперационный когнитивный дефицит к 7-м сут., чел.

Примечание. МоСА — Монреальская шкала оценки когнитивной функции; * р<0,05 при внутригрупповом сравнении со значениями в начале операции; ** р<0,05 при сравнении с контрольной группой

Таблица 5 Количество баллов по Монреальской шкале у пациентов с искусственным кровообращением и без искусственного кровообращения

Операции

Показатель с искусственным кровообращением без искусственного кровообращения до операции на 3-и сут. на 7-е сут. до операции на 3-и сут. на 7-е сут.

MoCA, балл 27

Примечание. МоСА — Монреальская шкала оценки когнитивной функции; * р<0,05 при внутригрупповом сравнении со значениями в начале опера-

Примечательно, что в ходе работы выявлена корреляционная связь между показателем церебральной оксигенации от обоих полушарий головного мозга и уровнем парциального давления углекислого газа в крови на начало и конец оперативного вмешательства, гЬо = 0,305, р = 0,033, п = 49 и гЬо = 0,533, р<0,001, п = 48 соответственно (рис. 3).

Обсуждение

В нашем исследовании показано, что применение препарата «Целлекс» может способствовать более полному восстановлению когнитивных функций после операции на сердце.

Дисфункция центральной нервной системы увеличивает сроки госпитализации и стоимость лечения, приводит к возникновению осложнений со стороны других органов и систем и ухудшает качество жизни больного [7, 8]. По классическому определению Ь.Б. Яаэтиээеп [9], послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) — это когнитивное расстройство, развивающееся в ранний и сохраняющееся в поздний послеоперационный период, клинически проявляющееся в виде нарушений памяти и других высших корковых функций и подтвержденное данными нейро-психологического тестирования в виде снижения показателей в послеоперационный период не менее чем на

30

и

o

A

и

o

25

20

15

+

^ До операции / Before surgery t 3-и сут. после операции / 3 days after surgery  7-е сут. после операции / 7 days after surgery

10

«Целлекс» / "Cellex"

-1-

Плацебо / Placebo

Рис. 2. Динамика количества баллов по Монреальской шкале оценки когнитивной функции (MoCA) в обследованных группах при операциях с искусственным кровообращением

Примечание. * p<0,05 при внутригрупповом сравнении со значениями в начале операции

Fig. 2. Montreal Cognitive Assessment (MoCa) score dynamics in groups under study when performing on-pump surgery. * p<0.05 when performing intergroup comparison with baseline values

A

85т

75-

65--

n = 49 rho = 0,30 p = 0,03

25

30

—Г 35

40

45

50

"Т 55

85 т

75-70

сГ

& 65 60Т 55-

•Л '

% *.........

n = 48 rho = 0,53 p<0,001

30

35

40

45

50

Г 55

PaCO2, мм рт. ст. / PaCO2, mm Hg

PaCO2, мм рт. ст. / PaCO2, mm Hg

B

Рис. 3. Взаимосвязь между показателями церебральной оксигенации (SctO2) и уровнем парциального давления углекислого газа в крови (PaCO2) на начало (А) и конец (B) оперативного вмешательства

Fig. 3. Interrelationship between the cerebral oxygenation variables and the level of CO2 partial pressure in blood by the beginning (А) and at the end (B) of intervention. SctO2, cerebral oxygenation; PaCO2, CO2 partial pressure in blood

10% от дооперационного уровня. Результаты крупных исследований показали, что ПОКД чаще развивается при кардиохирургических вмешательствах, что связано с потенциально большим риском периоперационных осложнений [10].

При операциях без использования ИК повреждающими факторами могут служить гипотензия, анемия, гипоксемия, генетические факторы, воздействие препаратов для анестезии, наличие предшествующей неврологической патологии [11]. Операции с применением ИК дополнительно могут сопровождаться более выраженной системной воспалительной реакцией, реперфузион-ными осложнениями, а также эмболизацией пузырьками воздуха и твердыми (артериальная атеросклеротическая бляшка) частицами как из места операции, так и при наложении или снятии зажима с аорты [12].

Несмотря на большое количество публикаций в области изучения причин проблемы ПОКД, факторы риска и предикторы развития до сих пор остаются до конца не выявленными. Тем не менее установлены отдаленные последствия данных нарушений, доказано, что они ассоциируются с ранней утратой трудоспособности и повышением зависимости от общества. Это является значимой проблемой для пациентов, их родственников и медицинских работников и ведет к увеличению потребности в медицинской помощи и росту расходов системы здравоохранения. Более того,

ПОКД ассоциируется с повышенной смертностью в течение 10 лет после операции [13].

В нашем исследовании мы наблюдали преходящее снижение когнитивных способностей к 3-м сут. у 100% больных в обеих группах, с последующей регрессией когнитивного дефицита к 7-м сут. в группе «Целлекс». Динамика развития когнитивного дефицита к 3-м сут. согласуется с другими работами, в которых изучали выраженность ПОКД в кардиохирургии [14]. В литературе появляется все больше данных о роли нейро-воспаления как универсального механизма, лежащего в основе многих заболеваний нервной системы [15, 16]. Помимо этого, установлено, что общая анестезия вызывает повышение проницаемости мембран митохондрий, приводя к их дисфункции, нарушает кальциевый гомеостаз в нейронах, угнетает энергетические процессы, запуская в итоге апоптоз нейрона [17]. Это подтверждается повышением белка Б100Ь, характеризующего тяжесть нейронального повреждения, в нашей работе и согласуется с результатами исследований других авторов по этой проблеме [18, 19].

С учетом мультифакторного генеза ПОКД и участия в ее развитии таких механизмов, как нейровоспаление и апоптоз, представляется перспективным исследование у этой категории больных препаратов с нейропротек-торными эффектами. Вместе с тем в опубликованном обзоре результатов 24 рандомизированных клиничес-

ких исследований, в которых изучали влияние различных фармакологических агентов (лидокаин, сульфат магнезии, эритропоэтин, аторвастатин, пирацетам, ри-вастигмин, 17Р-эстрадиол и др.), отмечено значительное методологическое несоответствие ряда исследований и, как следствие, противоречивость полученных результатов [20]. Отсутствие большого количества клинических работ при возрастающей потребности практического здравоохранения в методах защиты головного мозга во время анестезии делает актуальным дальнейшее изучение методов фармакологической профилактики и коррекции послеоперационной когнитивной дисфункции.

Одним из препаратов, обладающих нейрорепара-тивным действием за счет стимуляции концентрации пула нейротрансмиттеров, является «Целлекс». Прямое репаративное действие «Целлекс» на нейрональный и глиальный клеточные пулы нервной ткани доказано в экспериментах на лабораторных животных в моделях острого ишемического повреждения мозга и глута-матной токсичности [21]. Установлено, что первичное нейропротективное действие «Целлекс» обусловлено прерыванием апоптоза в зоне пенумбры с уменьшением перифокального отека и увеличением реперфузии, стимуляцией нейрогенеза с направленной миграцией ней-рональных стволовых клеток и нейробластов к области повреждения. Следует отметить, что контролируемых исследований по применению «Целлекс» в периопера-ционном периоде у кардиохирургических пациентов до настоящего времени не выполняли.

В проведенном исследовании установлено, что пе-риоперационное применение «Целлекс» в дозе 0,1 мг в сутки уменьшало выраженность ПОКД, согласно шкале МоСА, на 7-е сут. послеоперационного периода, что, на наш взгляд, связано с тканеспецифичным репаратив-ным действием препарата. Схожие результаты были получены при использовании «Целлекс» у больных после острого нарушения мозгового кровообращения [5].

При дополнительном анализе пациентов, которым проводились операции с применением ИК и без него, обнаружена разница между количеством баллов по МоСА до операции и на 7-е сут. послеоперационного периода, р = 0,011. Более того, в отличие от операций на работающем сердце, в группе с ИК когнитивные функции у пациентов, получавших «Целлекс», были ближе к предоперационным значениям по сравнению с контрольной группой. Данные результаты объясняются агрессивным влиянием ИК на центральную нервную

систему, а также более тяжелой степенью сердечной недостаточности у пациентов, которым требуется применение ИК. Ускоренное восстановление центральной нервной системы с комплексным воздействием факторов роста и дифференцировки сигнальных молекул является одним из эффектов «Целлекс». В связи с этим, кардиохирургические больные, оперированные с ИК, могут представлять интерес для продолжения исследования данного препарата.

Кроме того, нами отмечена корреляционная связь между показателем церебральной оксигенации от обоих полушарий головного мозга и уровнем парциального давления углекислого газа в крови на начало и конец оперативного вмешательства. Это объясняется естественным физиологическим влиянием уровня парциального давления углекислого газа в крови на реактивность сосудов головного мозга. Взаимосвязь интраоперационной гипокапнии с ухудшением церебральной оксигенации подтверждается и другими исследованиями [22, 23].

Заключение

Применение препарата «Целлекс» в периопераци-онном периоде кардиохирургических вмешательств может способствовать более раннему регрессу послеоперационной когнитивной дисфункции; этот эффект наиболее выражен у пациентов, которым требовалось искусственное кровообращение.

Финансирование

Исследование проводилось при грантовой поддержке АО «Фарм-Синтез». Грант использован на приобретение препарата, гонорар авторскому коллективу и покупку набора для определения концентрации белка Б100Ь. Спонсорская поддержка не оказывала влияния на дизайн исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных. Написание и публикация статьи также проводились без участия представителей АО «Фарм-Синтез».

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке АО «Фарм-Синтез».

Вклад авторов

Концепция и дизайн работы: М.А. Путанов, М.М. Соколова, П.И. Ленькин, М.Ю. Киров

Сбор и анализ данных: М.А. Путанов, М.М. Соколова, П.И. Ленькин, И.Г. Баскакова, А.Н. Кирилюк, Д.Н. Ка-заринов, К.М. Чецкая, Т.С. Исакова, М.А. Румянцева, В.Ю. Сластилин

Статистическая обработка данных: М.М. Соколова Написание статьи: М.А. Путанов, М.М. Соколова Исправление статьи: М.Ю. Киров Утверждение окончательной версии для публикации: М.А. Путанов, М.М. Соколова, П.И. Ленькин, В.Ю. Сластилин, И.Г. Баскакова, А.Н. Кирилюк, Д.Н. Ка-заринов, К.М. Чецкая, Т.С. Исакова, М.А. Румянцева, М.Ю. Киров

Список литературы / References

1. Alston R.P. Brain damage and cardiopulmonary bypass: is there really an association? Perfusion. 2011;26 Suppl 1:20-6. PMID: 21933818. https://doi.org/10.1177/0267659111408756

2. Tanaka H., Katura T. Classification of change detection and change blindness from near-infrared spectroscopy signals. J Biomed Opt. 2011;16(8):087001. PMID: 21895328. https://doi. org/10.1117/1.3606494

3. Ghanayem N.S., Mitchell M.E., Tweddell J.S., Hoffman G.M. Monitoring the brain before, during and after cardiac surgery to improve long-term neurodevelopmental outcomes. Cardiol Young. 2006;16 Suppl 3:103-9. PMID: 17378048.

4. Послеоперационная когнитивная дисфункция и принципы це-ребропротекции в современной анестезиологии: Учебное пособие для врачей. Под ред. А.М. Овезова. М.: Тактик-Студио, 2015. 56 с. [Ovezov A.M., editor. Postoperative cognitive dysfunctions and postoperative cerebroprotection principles in modern anesthesiology; tutorial for doctors, Moscow: Taktik-Studio Publ.; 2015. 56 p. (In Russ.)]

5. Пизова Н.В., Соколов М.А., Измайлов И.А. Целлекс в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения: результаты российского многоцентрового сравнительного открытого клинического исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(5):22-26. Режим доступа: https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2014/5/031997-7298201454 [Pizova N.V., Sokolov M.A., Izmajlov I.A. The results of russian multicenter clinical trial: cellex in patients with stroke. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2014;114(5):22-26. (In Russ.) Available from: https://www. mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsako va/2014/5/031997-7298201454]

6. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bédirian V., Charbonneau S., Whitehead V., Collin I., Cummings J.L., Chertkow H. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2005;53(4):695-9. PMID: 15817019. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x

7. Liitz A., Spies C. ICU delirium: Consequences for management of analgesia and sedation in the critically ill. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2011;46(9):568-72. (In German). PMID: 21894588. https://doi.org/10.1055/s-0031-1286607

8. Paarmann H., Hanke Т., Heringlake M., Heinze H., Brandt S., Brauer K., Karsten J., Schon J. Low preoperative cerebral oxygen saturation

is associated with longer time to extubation during fast-track cardiac anaesthesia. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2012;15(3):400-5. PMID: 22691376. https://doi.org/10.1093/icvts/ivs228

9. Rasmussen L.S., Larsen K., Houx P., Skovgaard L.T., Hanning C.D., Moller J.T., IPOCD group. The assesment of posyoperative cognitive function. Acta Anaesthesiol Scand. 2001;45(3):275-89. PMID: 11207462.

10. Newman M.F., Kirchner J.L., Phillips-Bute B., Gaver V., Grocott H., Jones R.H., Mark D.B., Reves J.G., Blumenthal J.A.; Neurological Outcome Research Group and the Cardiothoracic Anesthesiology Research Endeavors Investigators. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med. 2001;344(6):395-402. PMID: 11172175. https://doi.org/10.1056/ NEJM200102083440601

11. van Harten A.E., Scheeren T.W., Absalom A.R. A review of postoperative cognitive dysfunction and neuroinflammation associated with cardiac surgery and anaesthesia. Anaesthesia. 2012;67(3):280-93. PMID: 22321085. https://doi.org/10.1111/j.1365-2044.2011.07008.x

12. Slogoff S., Girgis K.Z., Keats A.S. Etiologic factors in neuropsychiatric complications associated with cardiopulmonary bypass. Anesth Analg. 1982;61(11):903-11. PMID: 6753642.

13. Price C.C., Garvan C.W., Monk T.G. Type and severity of cognitive decline in older adults after noncardiac surgery. Anesthesiology. 2008;108(1):8-17. PMID: 18156877. https://doi.org/10.1097/01. anes.0000296072.02527.18

14. Bak E., Marcisz C. Quality of life in elderly patients following coronary artery bypass grafting. Patient Prefer Adherence. 2014;8:289-99. PMCID: PMC3986284. https://doi.org/10.2147/PPA.S55483

15. Terrando N., Eriksson L.I., Ryu J.K., Yang T., Monaco C., Feldmann M., Jonsson Fagerlund M., Charo I.F., Akassoglou K., Maze M. Resolving postoperative neuroinflammation and cognitive decline. Ann Neurol. 2011;70(6):986-95. PMID: 22190370. https://doi.org/10.1002/ ana.22664

16. Tang J.X., Baranov D., Hammond M., Shaw L.M., Eckenhoff M.F., Eckenhoff G. Human Alzheimer and inflammation biomarkers after anesthesia and surgery. Anesthesiology. 2011;115(4):727-32. PMID: 21857497. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e31822e9306

17. Vacas S., Degos V., Feng X., Maze M. The neuroinflammatory response of postoperative cognitive decline. Br Med Bull. PMID: 23558082. 2013;106:161-78. https://doi.org/10.1093/bmb/ldt006

18. Rasmussen L. S., Christiansen M., Hansen P.B., Moller J.T. Do blood levels of neuron-specific enolase and S-100 protein reflect cognitive dysfunction after coronary artery bypass? Acta Anaesthesiol Scand. 1999;43(5):495-500. PMID: 10341995.

19. Захаров В.И., Смёткин А.А., Бедило Н.В., Вашукова О.В., Дол-гобородова Е.А., Киров М.Ю. Взаимосвязь концентрации белка S100b с изменениями когнитивной функции при реваскуляри-зации миокарда без искусственного кровообращения. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2014;11(5):3-8. Режим доступа: http://vair-journal.com/article/78 [Zakharov V.I., Smetkin A.A., Bedilo N.V., Vashukova O.V., Dologoborodova E.A., Kirov M.Yu. The relationship between S100b protein concentration and changes in cognitive function during off-pump coronary artery bypass grafting. Messenger of Anesthesiology and Resuscitation = Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2014;11(5):3-8. (In Russ.). Available from: http://vair-journal.com/en/article/78]

20. Bilotta F., Gelb A.w., Stazi E., Titi L., Paoloni F.P., Rosa G. Pharmacological perioperative brain neuroprotection: a qualitative review of randomized clinical trials. Br J Anaesth. 2013;110 Suppl 1:i113-20. PMID: 23562933. https://doi.org/10.1093/bja/aet059

21. Романова Г.А., Шакова Ф.М., Барсков И.В., Стельмашук Е.В., Петров Т.В., Соколов М.А. Влияние целлекса на функциональные и морфологические изменения при экспериментальной фокальной ишемии префронтальной коры головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(9-2):52-56. [Romanova G.A., Shakova F.M., Barsov I.V., Stelmashuk E.V., Petrov T.V., Sokolov M.A. Effect of celleks on functional and morfological changes in experimental focal ischemia of prefrontal areas of the rat brain cortex. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2010;110(9-2):52-56. (In Russ.)]

22. Ленькин А.И., Захаров В.И., Сметкин А.А., Ленькин П.И., Киров М.Ю. Взаимосвязь между церебральной оксигенацией и

показателями гемодинамики и транспорта кислорода при хирургической коррекции комбинированных приобретенных пороков сердца. Общая реаниматология. 2012;8(6):23-30. https:// doi.org/10.15360/1813-9779-2012-6-23 [Lenkin A.I., Zakharov V.I., Smetkin A.A., Lenkin P.I., Kirov M.Yu. Relationship between cerebral oxygenation and hemodynamic and oxygen transport parameters in surgery for acquired heart diseases. Obshhaja reanimatologija = General Reanimatology. 2012;8(6):23-30. (In Russ.). https://doi. org/10.15360/1813-9779-2012-6-23]

23. Faulkner J.T., Hartley M., Tang A. Using cerebral oximetry to prevent adverse outcomes during cardiac surgery. Perfusion. 2011;26(2):79-81. PMID: 21173035. https://doi.org/10.1177/0267659110393298

Use of polypeptide neuroprotection for prevention of postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery: a pilot prospective randomized placebo-controlled clinical study

Maksim A. Putanov 1, Mariya M. Sokolova 1 2, Pavel I. Lenkin 1 2, Valeriy Yu. Slastilin 1, Inna G. Baskakova 1, Andrey N. Kiriluk 2, Denis N. Kazarinov 2, Kristina M. Checkaya 2, Tatyana S. Isakova 2, Margarita A. Rumyanceva 2, Mikhail Yu. Kirov 1 2

1 City Hospital No. 1 of Arkhangelsk, Arkhangelsk, Russian Federation;

2 Northern State Medical University, Ministry of Health of Russian Federation, Arkhangelsk, Russian Federation Corresponding author: Maksim A. Putanov, boorger@mail.ru

Aim. The study was designed to evaluate the efficacy of polypeptide neuroprotection using brain protein "Cellex" for prevention of postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery.

Methods. Our study included 60 patients undergoing elective cardiosurgical operations, who were randomized into two groups. In the "Cellex" group, the patients received 1.0 ml of "Cellex" subcutaneously daily during 8 days, beginning from the preoperative day, while the control group patients were given a saline placebo. The cognitive function was assessed using a Montreal cognitive assessment (MoCA) test on the day before surgery and also at Days 3 and 7 postoperatively. The plasma concentrations of S100b protein were measured before surgery, and at Days 3 and 7. The patients' gas exchange, hemodynamics and cerebral oxygenation were monitored. In addition, the efficacy of "Cellex" and the severity of cognitive dysfunction were evaluated intraoperatively under cardiopulmonary bypass.

Results. The duration of intervention and mechanical ventilation, as well as hemodynamics and cerebral oximetry data did not differ significantly between the groups. There was a transient decline of cognitive functions and an increase in plasma concentration of S100b at Day 3 after surgery in both groups (p<0.05). At Day 7, the MoCA score was still decreased in the control group (p<0.003), but returned to the baseline in the "Cellex" group. These effects became more pronounced after cardiopulmonary bypass. The intraoperative PaCO2 correlated with cerebral oxygenation surgery by the beginning and at the end of surgery (rho = 0.305, p = 0.033 and rho = 0.533; p<0.001).

Conclusion. The perioperative use of "Cellex" can attenuate cognitive dysfunction after cardiac surgery, especially when following interventions under cardiopulmonary bypass.

Key words: postoperative cognitive dysfunction; cardiopulmonary bypass; MoCA score Received 25 May 2017. Revised 9 November 2017. Accepted 13 November 2017.

Funding: The study was carried out with support of the "Farm-Sintez" company's grant. The money was spent for purchase of the preparation, the authors' honoraria and purchase of a kit for determining S100b protein concentration. The sponsors' support had no impact on the study design and data acquisition, analysis and interpretation. The "Farm-Sintez" company's representatives were not participating in the preparation and publication of the article. Conflict of interest: The study was carried out with support of the "Farm-Sintez" company's grant. Author contributions

Conception and study design: M.A. Putanov, M.M. Sokolova, P.I. Lenkin, M.Yu. Kirov

Data collection and analysis: M.A. Putanov, M.M. Sokolova, P.I. Lenkin, I.G. Baskakova, A.N. Kiriluk, D.N. Kazarinov, K.M. Checkaya, T.S. Isakova,

M.A. Rumyanceva, v.Yu. Slastilin

Statistical data analysis: M.M. Sokolova

Drafting the article: M.A. Putanov, M.M. Sokolova

Critical revision of the article: M.Yu. Kirov

Final approval of the version to be published: M.A. Putanov, M.M. Sokolova, P.I. Lenkin, V.Yu. Slastilin, I.G. Baskakova, A.N. Kiriluk, D.N. Kazarinov, K.M. Checkaya, T.S. Isakova, M.A. Rumyanceva, M.Yu. Kirov

Copyright: © 2017 Putanov et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

How to cite: Putanov M.A., Sokolova M.M., Lenkin P.I., Slastilin V.Yu., Baskakova I.G., Kiriluk A.N., Kazarinov D.N., Checkaya K.M., Isakova T.S., Rumyanceva M.A., Kirov M.Yu. Use of polypeptide neuroprotection for prevention of postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery: a pilot prospective randomized placebo-controlled clinical study. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirurgiya = Circulation Pathology and Cardiac Surgery. 2017;21 (4):69-78. (In Russ.). http://dx.doi.org/10.21688/1681 -3472-2017-4-69-78