Сохранение овариального резерва у больных с эндометриозом

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5-9-14

УДК 618

СОХРАНЕНИЕ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА У БОЛЬНЫХ С ЭНДОМЕТРИОЗОМ

Бахтияров К.Р., Семерюк Т.А., Чурганова А.А.

ФГАОУ ВО Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), г. Москва, Российская Федерация

Аннотация. Хорошо известно, что эндометриоз это очень сложный и не до конца изученный патологический процесс. Течение заболевания и его прогрессирование характеризуется тем, что за пределами полости матки происходит развитие и рост ткани, схожей по своему строению и функциям с эндометрием.

В структуре генитального эндометриоза наиболее часто встречающимися формами являются эндометриоз тела матки и яичников. При этом средний возраст пациенток с аденомиозом составляет 38-40 лет, а эндометриоидные кисты яичников диагностируют у женщин молодого репродуктивного возраста, начиная с 30 лет. Отметим, что манифест и развитие патологии всегда сопровождается воспалительным процессом и приводит к гиперполименореи, появлению синдрома хронической тазовой боли, а также к спаечному процессу со стороны органов малого таза и брюшной полости. При таких изменениях в органах и тканях пациентки в 50% наблюдений, после неоднократного лечения, обращаются к врачу с жалобами на отсутствие наступления беременности или в связи с появлением признаков ранней менопаузы. Возникновение подобных претензий к собственному здоровью у больных объяснимо тем, что при развитии эндометриоза и рецидивирующем его течении неизбежно происходит обеднение овариального запаса, в связи с чем, нерожавшие женщины с тяжелой формой патологии должны быть информированы о возможных современных методах сохранения фертильности, которые будут подробно описаны в нашей статье.

Ключевые слова: эндометриоз, аденомиоз, эндометриоидные кисты, овариальный резерв, криоконсервация ооцитов, кортикальная ткань яичников.

Хорошо известно, что под термином «эндометриоз» понимают такое патологическое состояние, при котором эндометриальные железы и стромальная ткань присутствуют за пределами полости матки. Развитие заболевания неизбежно сопровождается хронической воспалительной реакцией, выраженным болевым синдромом, нарушением менструального цикла, снижением фертильности и в 50% наблюдений является основной причиной бесплодия у женщин репродуктивного возраста [5]. Столь высокое значение последнего осложнения, свидетельствует о том, что сегодня сформирована социально значимая проблема, которая требует от нас проведения незамедлительного поиска способов ее решения.

Не вызывает сомнений, что в арсенале современных специалистов существует большое количество как консервативных, так и хирургических методов лечения эндометриоза, однако их применение, как и само заболевание приводит к снижению овариального запаса. Такой парадокс ситуации демонстрирует, что пациенты с этой патологией не только должны быть предупреждены о последствиях своего заболевания, они также нуждаются в проведении тщательной оцен-

ки овариального резерва и получении информации о всех возможных способах его сохранения.

Данные литературы и многочисленный практический опыт свидетельствуют, что среди репродуктивно активных женщин наиболее частой формой патологии является эндометриоз яичников. Такие пациенты входят в группу высокого риска по развитию преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), за счет неизбежного хирургического вмешательства и возможного рецидивирующего течения. Еще одной не мало важной особенностью эндометриоидного образования является его морфологическое строение. Исследования последних лет свидетельствуют, что в стенке эндометриоидной кисты содержится большое количество фолликулов. При этом их кратность напрямую связана с возрастом пациента: чем меньше возраст, тем больше фолликулов [5]. Очевидно, что при наличии такой корреляции любое воздействие на ткань приведет к обеднению овариального запаса, в связи с чем, лечащий врач перед операцией должен провести качественную оценку его параметров (таблица 1) [1, 4].

—--

Таблица 1

Параметры, влияющие на сокращение резерва яичников путем хирургического вмешательства

I. Одно-двусторонние эндометриомы

Устранение двусторонних эндометриом более вредно_

II. Характеристика и плотность фолликулов стенки эндометриомы: Фибробластический тип: молодые пациенты, большое количество фолликулов Фиброцистоидный тип: у пожилых пациентов небольшое количество фолликулов

III. Возможности хирурга:

Способность хирурга минимизировать удаление здоровой ткани Определение границ эндометриоидной инфильтрации и границ поражения Минимизация коагуляции во время операции_

IV. Повторение болезни

Необходимость повторных хирургических вмешательств_

Carrillo, L. et al. The Role of Fertility Preservation in Patients with Endometriosis. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. J 2017;33(3): 317-323.

Осуществление поставленной задачи затрудняется тем, что на сегодняшний день у нас есть маркеры, которые позволяют только косвенно судить о состоянии фолликулярного аппарата. К ним относится оценка гормонального профиля, которая включает определение уровней концентрации антимюллерова гормона (АМГ), фолликулстимулирующего гормона (ФСГ), ингибина В и эстрадиола на 2-3 дни менструального цикла. Из инструментальных методов диагностики предпочтительно проведение трансвагинального эхо-графического исследования органов малого таза, которое будет включать определение объема яичников, подсчет числа антральных фолликулов и оценку внутрияичникого кровотока. Отметим, что данные методы исследования активно используются в клинической практике, однако их эффективность до сих пор остается поводом для дискуссии.

Одним из первых гормонов, который был предложен для оценки овариального запаса был ФСГ. Однако после большого количества проведенных исследований ученым так и не удалось сформулировать при каких абсолютных значениях его концентрации можно окончательно сделать вывод о снижении овариаль-ного запаса. В одних работах критическим считают 10 МЕ/л, в других — 15 МЕ/л, а в некоторых — 20—25 МЕ/л. Затрудняет ситуацию, также то, что в ряде случаев уровень ФСГ может колебаться от высоких до низких значений в разных менструальных циклах. Отметим, что к этому симптому нужно относится с настороженностью, но помнить о том, что он не является маркером состояния функции яичников [1].

Следующим косвенным показателем овариального резерва является АМГ. Он секретируется гранулезными клетками фолликулов яичника и несет ответственность за переход покоящихся примордиальных фолликулов в фазу активного роста. Из этого следует, что число примордиальных фолликулов косвенно отражается числом растущих. Следовательно, фактор,

секретируемый преимущественно растущими фолликулами, будет отражать размеры пула примордиаль-ных фолликулов. Таким образом, АМГ, который сек-ретируется растущими фолликулами вплоть до селекции, может тестироваться в сыворотке крови и являться перспективным маркером для определения резерва яичников [1].

Преимущество АМГ также заключается в том, что уровень его концентрации мало зависит от фазы цикла и, по-видимому, отражает число фолликулов, находящихся в базальной фазе роста [1, 3]. Это делает данный гормон уникальным маркером старения яичников и овариального резерва.

При проведении дальнейшего гормонального обследования важно помнить, что ведущую роль в регуляции уровня ФСГ в начале менструального цикла играет ингибин В. Это специфический белок, который по своей структуре схож с трансформирующим фактором роста. Он вырабатывается клетками гранулезы яичников и играет важную роль в регуляции фолли-кулогенеза. Высокие концентрации белка в плазме обеспечивают базальный уровень ФСГ в начале менструального цикла. Соответственно снижение уровня ингибина В будет свидетельствовать о уменьшении популяции малых антральных фолликулов и вызывать более резкий рост концентрации ФСГ, что в итоге приводит к быстрому росту доминантного фолликула и к ранней овуляции. Вероятно, подобные механизмы имеют место при уменьшенном овариальном запасе

[1, 7].

Из приведенных данных следует, что определение уровня половых гормонов в плазме носит хоть и неоднозначный, но информативный характер. Сочетание данного исследования с ультразвуковой оценкой объема яичников, подсчетом числа антральных фолликулов и допплеровским картированием позволяют нам получить наиболее полное представление об исходах оперативного лечения. В случае высокого

риска снижения овариального резерва мы должны информировать пациентку о существующих способах сохранения ооцитов, например, их криоконсервации.

Данный метод оправдан и является хорошим выбором для женщин, страдающих эндометриозом. Его преимущество заключается в том, что он наименее инвазивен по сравнению с другими способами сохранения фертильности и не оказывает влияния на будущий овариальный запас. Однако нужно быть готовым к тому, что в условиях сниженного количества ооци-тов может потребоваться несколько циклов забора материала, что не коррелируют с повышением риска рецидива заболевания [3, 4].

Несмотря на ряд преимуществ некоторые ученые выступают против криоконсервации ооцитов у больных с эндометриозом. Их мнение основано на том, что у таких женщин эффективность экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) снижена, за счет существенных рисков нарушения имплантации эмбриона в полость матки. Оправданность такой позиции не вызывает сомнений, однако по данным литературы нам не удалось найти результатов исследований, обладающих высоким уровнем доказательности. В тоже время специалисты в области репродукции излагают прямо противоположную точку зрения. Они утверждают, что если осуществлять оплодотворение полноценных ооцитов, то скорость и качество имплантации эмбриона страдать не будут [7].

Разночтения во мнениях безусловно является поводом для углубленного изучения данных процессов,

Технологии криоконсерв

но мы не можем оспорить факт, что возможность осуществления криоконсервации ооцитов важна для пациентки с эндометриозом не только с репродуктивных позиций, но и с психологической точки зрения.

Специалисты считают, что для выполнения такой попытки сохранения фертильности, сбор ооцитов до операции более предпочтителен, так как хирургическое вмешательство оказывает пагубное воздействие на овариальный резерв, однако в некоторых ситуациях, следует рассмотреть возможность удаления эндо-метриомы до стимуляции яичников. Такое мнение базируется на том основании, что оперативное вмешательство может увеличить фертильность у женщин с прогрессирующим эндометриозом при проведении ЭКО в ближайшем послеоперационном периоде, когда яичники безрецидивны. Более того, показатель успеха замораживания ооцитов тесно связан с возрастом и значительно снижается после 36 лет. Следовательно, пациентам с эндометриозом рекомендуется замораживать ооциты в более молодом возрасте и при консультации следует касаться фертильности, обусловленной возрастом гаметы.

Важно отметить, что метод криоконсервации хорош не для всех пациентов. Он не применим у молодых женщин, которые еще не достигли половой и психологической зрелости. Также его проведение не рекомендуется, если существует необходимость проведения противоопухолевого лечения и у женщин с диагностированными гормонально-чувствительными злокачественными новообразованиями (Таблица 2).

Таблица 2

щи ооцитов и эмбрионов

За Против

Документированные (зарегистрированные) результаты, особенно когда эмбрионы заморожены Риск инфекций, связанных с извлечением ооцитов и образованием абсцессов

Отсутствие риска связанного с процедурой истощения запасов яичников Плохие качества ооцитов, эмбрионов

При заборе можно избежать контакта ооцита с перитонеальной жидкостью, оказывающей пагубный эффект Необходимость стимуляции яичников, которая может вызвать прогрессирование заболевания

Пациенты, страдающие эндометриозом, являются частыми клиентами процедур вспомогательных репродуктивных технологий Необходимость повторных циклов ЭКО для сбора достаточного количества ооциты, которые можно хранить

Carrillo, L. et al. The Role of Fertility Preservation in Patients with Endometriosis. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. J 2017;33(3): 317-323.

В таких сложных клинических ситуациях оправдана и может быть проведена криоконсервация кортикальной ткани яичников [4]. Отметим, что такой метод является экспериментальным, так как пока родилось всего 60 младенцев с его помощью. Методика выполнения криоконсервации кортикальной ткани включает обязательное определение маркеров плот-

ности фолликулов, среди которых значение уровня АМГ играет важную роль. Уменьшение концентрации гормона в плазме будет свидетельствовать о сниженном количестве антральных фолликулов, в связи с чем последующая контролируемая стимуляция яичников приведет к их недостаточному ответу и увеличению потребности в высоких дозах гонадтропинов.

Соблюдение такой рекомендации является крайне важным критерием для осуществления метода и позволяет увеличить шанс на успех восстановления ре-продуктивности, а также помочь избежать бесполезных операций [3, 4, 5].

Хроническое рецидивирующее течение эндомет-риоза с двусторонним вовлечением яичников часто сопряжено с необходимостью повторных хирургических вмешательств. Такая особенность поражения указывает на то, что криоконсервация части органа может представлять собой многообещающий вариант для сохранения фертильности у заболевших женщин

[4].

Этот метод обычно включает одностороннее хирургическое удаление ткани коркового слоя яичника или полную оофорэктомию. Собранную кортикальную ткань разделяют на тонкие (1-2 мм) полоски размером 0,5 х 1 см2, которые замораживаются для последующей трансплантации. Примордиальные фолликулы расположены в плохо васкуляризованной части яичника и относительно устойчивы к ишемии. Это позволяет им сохраниться в течение длительного периода после трансплантации, что может привести к успешному восстановлению фертильности. При эн-дометриозе кортикальные ткани можно собирать и хранить, тем самым сберегая фолликулы от потенциальной будущей прогрессии заболевания, которая может возникать в яичнике, оставленном in situ.

Технология криоконс

Лапароскопическое удаление ткани технически затруднительно и увеличивает риски развития интра- и послеоперационных осложнений. К тому же резекция здоровой корковой ткани вдали от эндометриомы может еще сильнее снизить овариальный резерв, однако, во время хирургического удаления эндометриомы, здоровые фрагменты корковой ткани яичника могут быть выделены и криоконсервированы. Источник хранимой ткани может происходить из здоровой корковой ткани, прикрепленной к капсуле, которая была удалена во время операции и фрагментации коркового вещества. Сбор кортикальной ткани яичников может проводиться в любом центре, где проводятся такие операции, затем ткань может быть безопасно транспортирована перед замораживанием в центр сохранения фертильности.

Данные, собранные у онкологических больных, перенесших реимплантацию тканей яичников свидетельствуют, что в 90% наблюдений у них произошло восстановление эндокринной системы, с связи с чем был достигнут высокий процент наступления как спонтанных беременностей, так и в результате ЭКО [6].

Такой результат свидетельствует о том, что удаление нормальной ткани коркового вещества во время операции следует рассматривать как потенциал для овариального резерва (Таблица 3).

Таблица 3

1ации ткани яичников

За Против

Высокоэффективный метод сохранения фертильно-сти Лапароскопическая процедура у этих пациентов может быть более сложной и сопряжена с рисками

Легко выполняется во время хирургического вмешательства по заболеванию Сохранность ткани, окружающей кисту (псевдокапсула), фолликулов количественно и качественно сомнительны

Нет необходимости в стимуляции яичников Хранение здоровой ткани, удаленной от кисты, может привести к повреждению яичников и уменьшению ова-риального резерва

Замороженные ткани избавлены от потенциального разрушения в случаях рецидива заболевания Никаких результатов пока не показали в этом классе пациентов

Carrillo, L. et al. The Role of Fertility Preservation in Patients with Endometriosis. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. J 2017;33(3): 317-323.

Таким образом, использование технологий для сохранения фертильности на сегодняшний день могут широко применяться в качестве стандарта лечения женщин, подверженных высокому риску преждевременной овариальной недостаточности.

Персонализированное консультирование по сохранению овариальной ткани имеет смысл у всех пациенток с эндометриозом с учетом возраста, степени вовлеченности яичников, текущего овариального запаса, предыдущих и предстоящих операций по поводу

эндометриоза, а также текущих показателей успеха и возможных рисков, связанных с современными технологиями.

Во время консультирования больных эндометрио-зом следует подчеркнуть преимущества раннего зачатия, которые будут увеличивать показатели успеха и могут снизить скорость прогрессирования болезни. Однако совет по раннему зачатию может быть неприменим для многих женщин. В таких случаях им следует предлагать сберегающую хирургию яичников и

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 5

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5 —--—

новейшие методы криоконсервации, которые уже широко применяются у онкологических пациентов: криоконсервация ооцитов, эмбрионов или тканей яичников в более молодом возрасте.

Замораживание эмбрионов или неоплодотворен-ных ооцитов представляет собой наиболее оптимальную методику сохранения фертильности у женщин, страдающих эндометриозом. Она не влияет на овари-альный резерв и дает реальный шанс на будущую беременность, когда сохранено достаточное количество ооцитов или эмбрионов.

Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с эндометриозом, которые еще не завершили планирование семьи, потенциальный риск низкого овариального резерва, преждевременной недостаточности яичников и будущего бесплодия должны быть тщательно оценены, чтобы обеспечить адекватную консультацию относительно необходимости проведения технологии сохранения фертильности.

Эти рекомендации основаны на существующих литературных данных и опыте. Непрерывный сбор данных вместе с растущим опытом работы с технологиями по сохранению овариального резерва позволяют уточнить текущие показания к сохранению фер-тильности в контексте эндометриоза, принимая во внимание как экономические аспекты, так и известные показатели успеха.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Жорданидзе Д.О., Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Ива-нец Т.Ю. Состояние овариального резерва при некоторых формах функционального бесплодия // Акушерство и гинекология. 2010 год. №5. С. 25-31.

[2] Клинышкова Т.В., Перфильева О.Н., Фролова Н.Б. Дифференцированная лечебная тактика ведения пациенток с эндометриоидными кистами яичников и бесплодием. // Лечащий врач. 2015 год. Том 8, № 8, с. 7175.

[3] Кузнецова И.В. Сохранение овариального резерва. // Проблемы репродукции. 2016 год. № 4.С 37-42. (10.17116/repro201622437-42).

[4] Оразов М.Р., Духин А.О., Шкрели И., Бикмаева Я.Р. Прогнозирование фертильности у женщин с рецидивирующим овариальным эндометриозом // Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению. 2016 год. С. 120121.

[5] Сахаутдинова И.В., Мустафина Г.Т., Хабибуллина Р.Н., Яркина Е.И. Современные методы диагностики и лечения эндометриоза // Медицинский вестник Башкортостана. 2015 год. Том 10, № 1. С. 113-117.

[6] Carrillo, L. et al. The Role of Fertility Preservation in Patients with Endometriosis // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2017. P. 317-323.

[7] Doyle J.O., Richter K.S., Lim J., Stillman R.J., Graham J.R., Tucker M.J. Successful elective and medically indicated oocyte vitrification and warming for autologous in vitro fertilization, with predicted birth probabilities for fertility preservation according to number of cryopreserved oocytes and age at retrieval //Fertil Steril. 2016. P.459-466 (doi:10.1016/j.fertnstert.2015.10.026).

[8] Garavaglia, Elisabetta et al. Fertility Preservation in Endometriosis Patients: Anti-Mullerian Hormone Is a Reliable Marker of the Ovarian Follicle Density // Frontiers in Surgery. 2017. № 40. P. 286 - 293.

[9] Kitajima M., Dolmans M.M., Donnez O., Masuzaki H., Soares M., Donnez J. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endometriomas // Fertil Steril. 2015. P. 1031-1037 (doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.12.049).

PRESERVATION OF THE OVARIAN RESERVE IN PATIENTS WITH

ENDOMETRIOSIS

Bakhtiyarov K.R., Semeriuk T.A., Churganova A.A.

First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation

Annotation. It is well known that endometriosis is a very complex and not fully understood pathological process. The course of the disease and its progression is characterized by the fact that beyond the uterine cavity the tissue develops and grows, similar in structure and function to the endometrium.

In the structure of genital endometriosis, the most common forms are endometriosis of the uterus and ovaries. At the same time, the average age of patients with adenomyosis is 38-40 years, and endometrioid ovarian cysts are diagnosed in women of young reproductive age, starting from the age of 30. Note that the manifesto and development ofpathology is always accompanied by an inflammatory process and leads to hyperpolymenorrhea, the emergence of chronic pelvic pain syndrome, as well as to the adhesive process on the part of the pelvic organs and the abdominal cavity. With such changes in the organs and tissues, the patient in 50% of the observations, after repeated treatment, see a doctor with complaints about the absence of pregnancy or in connection with the appearance of signs of early menopause. The emergence of such claims to their own health in patients is explained by the fact that with the development of endometriosis and recurrent course inevitably there is a depletion of the ovarian reserve, and therefore, nullipa-rous women with severe pathology should be informed about possible modern methods of maintaining fertility, which will be described in detail in our article.

Key words: endometriosis, adenomyosis, endometrioid cysts, ovarian reserve, cryopreservation of oocytes, cortical tissue of the ovaries.

—---

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 5

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5 —--—

REFERENCES

[1] Zordanidze D.O., Nazarenko T.A., Durinän E.R., Ivanec T.U. Sostoänie ovarial'nogo rezerva pri nekotoryh formah funkcional'nogo besplodiä // Akuserstvo i ginekologiä. 2010 god. №5. p. 25-31.

[2] Klinyskova T.V., Perfil'eva O.N., Frolova N.B. Differ-encirovannaä lecebnaä taktika vedeniä pacientok s endo-metrioidnymi kistami äicnikov i besplodiem. // Lecasij vrac. 2015 god. Tom 8, № 8, p. 71-75.

[3] Kuznecova I.V. Sohranenie ovarial'nogo rezerva. // Prob-lemy reprodukcii. 2016 god. № 4.p 37-42. (10.17116/repro201622437-42).

[4] Orazov M.R., Duhin A.O., Skreli I., Bikmaeva Ä.R. Prognozirovanie fertil'nosti u zensin s recidiviruüsim ovarial'nym endometriozom // Onkologiä reproduktivnyh organov: ot profilaktiki i rannego vyävleniä k effektivno-mu leceniü. 2016 god. p. 120-121.

[5] Sahautdinova I.V., Mustafina G.T., Habibullina R.N., Ärkina E.I. Sovremennye metody diagnostiki i leceniä en-

dometrioza // Medicinskij vestnik Baskortostana. 2015 god. Tom 10, № 1. p. 113-117.

[6] Carrillo, L. et al. The Role of Fertility Preservation in Patients with Endometriosis // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2017. P. 317-323.

[7] Doyle J.O., Richter K.S., Lim J., Stillman R.J., Graham J.R., Tucker M.J. Successful elective and medically indicated oocyte vitrification and warming for autologous in vitro fertilization, with predicted birth probabilities for fertility preservation according to number of cryopreserved oocytes and age at retrieval //Fertil Steril. 2016. P.459-466 (doi:10.1016/j.fertnstert.2015.10.026).

[8] Garavaglia, Elisabetta et al. Fertility Preservation in Endometriosis Patients: Anti-Müllerian Hormone Is a Reliable Marker of the Ovarian Follicle Density // Frontiers in Surgery. 2017. № 40. P. 286 - 293.

[9] Kitajima M., Dolmans M.M., Donnez O., Masuzaki H., Soares M., Donnez J. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endometriomas // Fertil Steril. 2015. P. 1031-1037 (doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.12.049).