Способ прогнозирования развития тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных с флеботромбозом нижних конечностей
METHOD FOR PREDICTING PULMONARY ARTERIAL EMBOLIZATION IN ONCOLOGY PATIENTS WITH LOWER EXTREMITY PHLEBOTHROMBOSIS

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть применено для прогнозирования развития тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных.
Активация системы гемостаза сопровождается появлением в кровотоке специфических маркеров, отражающих степень повышения гемостатического потенциала крови (см. Amiral J, 1997 / Immunomodulation, autoimmunity and haemostatic dysfunctions. Amiral J. Transfus Sci. 1997 Sep; 18 (3): 361-5. Review). Одним из них и является D-димер - маркер активации коагуляционного каскада. Это связано с участием в его образовании как тромбина, образующегося при активации системы гемокоагуляции, так и плазмина - основного действующего компонента системы фибринолиза. Наличие в плазме здоровых доноров D-димера свидетельствует о процессах постоянной генерации фибрина и его последующего лизиса. К преимуществам определения D-димера, специфического продукта расщепления поперечно-сшитого (нерастворимого) фибрина плазмином, относится отсутствие влияния техники взятия крови и примеси тромбоцитов. Кроме того, D-димер имеет наиболее длительный период жизни, около 6 часов, что позволяет проводить его определение с наибольшей степенью точности. У здоровых людей концентрация D-димера не превышает 500 нг FEU (фибриноген эквивалентных единиц)/мл.
В последние годы определение D-димера становится все более важным диагностическим и прогностическим тестом глобальной актвации системы гемостаза у различных групп больных. Установлено, что риск тромботических осложнений связан с повышением в большей степени D-димера, чем других параметров (см. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М., 1999.; см. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, Miletich JP, Malinow MR, Stampfer MJ. Circulation. 1997 Apr 1; 95 (7): 1777-82). Исследование D-димера является в основном чувствительным, но неспецифичным маркером венозного тромбоза, так как повышение уровня D-димера может быть сопряжено с целым рядом состояний и заболеваний, не сопровождающихся тромбозом. Кроме того, повышение уровня D-димера установлено у лиц старше 80 лет, а также у беременных женщин.
В настоящее время более значимым для исключения диагноза тромбоза является отрицательная диагностическая значимость теста. Данные клинических наблюдений Bernardi Е. et al. (см. Diagnosis of deep vein thrombosis in ambulatory patients: echo-doppler and d-dimer. Verlato F., Prandoni P., Bernardi E., Andreozzi G.M. Minerva Cardioangiol. 1998 Oct; 46 (10): 366-8. Italian) свидетельствуют о том, что отрицательная диагностическая значимость теста на D-димер для популяции больных с низкой вероятностью наличия венозного тромбоэмболизма составляет 99,9%. Аналогичная картина результатов исследования D-димера была отмечена и для больных с подозрением на ТЭЛА (D-dimer in patients with clinically suspected pulmonary embolism.Ginsberg JS, Brill-Edwards PA, Demers C, Donovan D, Panju A.Chest. 1993 Dec; 104 (6): 1679-84). Обследуя 1177 больных с подозрением на легочную тромбоэмболию методом агглютинации эритроцитов в цельной крови, показали, что при низкой вероятности ТЭЛА и нормальном уровне D-димера отрицательная диагностическая значимость теста составила 99%. Это подтверждает и (см. Pulmonary embolism in patients with unexplained exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Le Gal G, Righini M. Ann Intern Med. 2006 Aug 15; 145(4):310; author reply 310), используя высокочувствительный экспресс-тест ELISA: у пациентов с анамнезом перенесенного венозного тромбоэмболизма при подозрении на новую легочную эмболию отрицательный результат теста на D-димер позволяет исключить диагноз повторного венозного события.
Таким образом, определение уровня D-димера является чувствительным и наиболее полезным тестом для исключения диагноза венозного тромбоэмболизма.
Повышение концентрации D-димера отмечено при таком грозном синдроме, как синдром ДВС (диссеминированное внутрисосудистое свертывание) (см. Carr J.M. et al, 1989 Diagnosis of disseminated intravascular coagulation. Role of D-dimer. Carr JM, McKinney M, McDonagh J. Am J Clin Pathol. 1989 Mar; 91(3): 280-7; см. Plasma D-dimer levels in patients with deep vein thrombosis. Watanabe R, Wada H, Mori Y, Nakasaki T, Sawa H, Shiku H. Rinsho Byori. 1999 Sep; 47(9): 887-90. Japanese; см. Diagnosis of disseminated intravascular coagulation by hemostatic molecular markers. Wada H, Gabazza E, Nakasaki Т., Shimura M, Hiyoyama K., Deguchi K., Nishikawa M., Sakuragawa N., Shiku H. Semin Thromb Hemost. 2000; 26 (1): 17-21.). У больных с диагностированным ДВС-синдромом обнаружено возрастание уровня D-димера до 2000 нг/мл, одновременно отмечено снижение уровня антитромбина III и увеличение концентрации фибринопептид А (ФПА) и продуктов деградации фибриногена (ПДФ). Это связано с активацией свертывающей системы крови, расходованием основных антикоагулянтов и лизисом внутрисосудистого отложения фибрина вследствие вторичного фибринолиза. Увеличение уровня D-димера при синдроме ДВС наряду с другими показателями (фрагментами протеолиза протромбина 1+2, фибринмономер, ФПА, комплексом тромбин-антитромбин III (ТАТ) может использоваться в качестве маркера активации свертывающей системы крови и фибринолиза.
Отмечено возрастание уровня D-димера при циррозах печени в связи с замедленной элиминацией D-димера, вследствие нарушения функционирования ретикулоэндотелиальной системы при печеночной патологии (см. Wilde J. et al, 1989 Plasma D-dimer levels and their relationship to serum fibrinogen/fibrin degradation products in hypercoagulable states. Wilde JT, Kitchen S, Kinsey S, Greaves M, Preston FE. Br J Haematol. 1989 Jan; 71 (1): 65-70.). У больных в критических состояниях, обусловленных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом, обнаружено статистически достоверное (р<0,05) увеличение уровня D-димера, что отражало избыточное образование и лизис фибрина. В неврологической практике увеличение D-димера также нашло свое применение. Delgado P. et al. (2006) отмечает, что объем внутримозгового кровоизлияния, так же как и расширение субарахноидальных пространств и желудочковой системы, коррелировало с плазменным уровнем D-димера (см. Plasma d-dimer predicts poor outcome after acute intracerebral hemorrhage. Delgado P,  J, Abilleira S, Santamarina E, Purroy F, Arenillas JF, Molina CA,  I, Rosell A, Montaner J. Neurology. 2006 Jul 11; 67 (1): 94-8). Уровень D-димера более 1900 нг/мл явился независимым предиктором смертности при данной патологии.
Известно о повышенных уровнях D-димеров у больных с фибрилляцией предсердий (см. D-dimer can predict survival in patients with chronic atrial fibrillation.  I, Drouet L, Simoneau G, Minh-Muzeaux S, Caulin C, Bergmann JF. Blood Coagul Fibrinolysis. 2004 Jul; 15 (5): 413-7.) Было достоверно доказано его значение в показателях выживаемости таких пациентов.
Кроме того, у больных с атеросклерозом и инфарктом миокарда повышенный уровень D-димера достоверно связан с увеличением вероятности осложнения этих заболеваний: кардиогенный шок, нарушения ритма (см. Fibrinopeptide A: a marker of acute coronary thrombosis. Eisenberg PR, Sherman LA, Schectman K, Perez J, Sobel BE, Jaffe AS. Circulation. 1985 May; 71 (5): 912-8; см. Prognostic role of hemostatic markers in acute coronary syndromes patients. Ottani F, Galvani M. Clin Chim Acta. 2001 Sep 15; 311 (1): 33-9. Review).
В обширном рандомизированном контролируемом исследовании MONICA, охватывающем 10 стран, достоверно показано, что частота коронарных событий корелировала с уровнем фактора Виллебранда для лиц обоего пола и уровнем D-димера у женщин (см. Association of European population levels of thrombotic and inflammatory factors with risk of coronary heart disease: the MONICA Optional Haemostasis Study. Yarnell J, McCrum E, Rumley A, Patterson C, Salomaa V, Lowe G, Evans A. Eur Heart J. 2005 Feb; 26 (4): 332-42; discussion 317-8. Epub 2004 Nov 30).
Также повышение содержания D-димера отмечено у больных злокачественными новообразованиями различной локализации и острыми лейкозами (см. Comparison of the appropriateness of the latex and Elisa plasma D-dimer determination for the diagnosis of deep venous thrombosis, van Wersch JW, Chang-Liem GS, Lustermans FA. Haemostasis. 1991; 21 (2): 106-10.; см. Diagnostic efficacy of the D-dimer assay in disseminated intravascular coagulation (DIC).Bick RL, Baker WF. Thromb Res. 1992 Mar 15; 65 (6): 785-90.).
Wilde J.T. et al. (1989) обнаружили повышение D-димера у 22 больных из 27 с острыми лейкозами (см. Plasma D-dimer levels and their relationship to serum fibrinogen/fibrin degradation products in hypercoagulable states. Wilde J.Т., Kitchen S., Kinsey S., Greaves M., Preston F.E. Br J Haematol. 1989 Jan; 71 (1): 65-70). Эти данные нашли свое подтверждение и в исследовании Velasco F. (1992) (см. Increase in the D-dimer levels during treatment in patients with acute myelogenous leukemia. Velasco F, Torres A, Rojas R, Alvarez MA, Gomez P, Castillo D. Haemostasis. 1992; 22 (3): 117-23.) у 30 пациентов с острым миелолейкозом.
В настоящее время D-димер широко используется как маркер активации свертывающей системы и процессов фибринолиза и является в технологически развитых странах на сегодняшний день четвертым по частоте лабораторным тестом оценки гемостаза после скриниговых исследований протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени и фибриногена.
Данные литературы о содержании D-димера у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию стволовых клеток (ТГСК), и его динамике помогли бы оценить активацию свертывания и риск тромбозов на доклиническом этапе, однако результаты таких исследований крайне малочисленны и противоречивы.
Так, Tsakiris D.A. et al. (1991) выявил статистически значимые повышения уровней D-димера, что может указывать на тенденцию к образованию тромбозов после ТГСК (см. Heparin-induced thrombocytopenia. Perspectives in a therapeutic dilemma. Linde N, Tsakiris DA, Vogt A, Marbet GA.Vasa. 1991; 20 (2): 157-63. German.).
Seeber C. et al. (1992) в своем исследовании на 32 пациентах после ТГСК подтвердил увеличение концентрации D-димера (Combination therapy with interferon alpha-2b plus low-dose interferon gamma in pretreated patients with Ph-positive chronic myelogenous leukaemia. Wandl U.B., Kloke O., Nagel-Hiemke M, Moritz Т., Becher R., Opalka В., Holtkamp W., Bartels H, Seeber S, NiederleN. Br J Haematol. 1992 Aug; 81 (4): 516-9).
Yenicesu I. et al. (2001) оценивал коагуляционный статус 29 детей до и после ТГСК и отметил значительное повышение D-димера, причем протеин С, фактор фон Виллебранда, антитромбин III, фактор VIII, протромбиновое время, значительно не менялись (см. Evaluation of coagulation in pediatric bone marrow transplantation patients. Yenicesu I,  D, Cetin M, Tuncer AM, Tez. can I,  A. Pediatr Transplant. 2001 Dec; 5 (6): 430-3.).
Проанализировав 15 пациентов после аллоТГСК, Sudhoff Т. et al, (1998), выявили, что концентрация D-димера была повышена у всех пациентов после ТГСК и повышалась далее после развития венооклюзионной болезни (ВОБ). Уровень D-димера менее 1000 мкг/л был отмечен только в 2-х случаях. При сравнении с концентрацией билирубина повышение D-димера появлялось раньше. Причем развитие ВОБ не было сопряжено с повышением молекул адгезии. Был сделан вывод, что концентрация D-димера может быть предиктором развития ВОБ (см. Therapy of febrile neutropenia episodes in systemic hematologic illnesses with new once daily ceftriaxone administration. Karthaus M.,  Т., Fenchel K., Egerer G.,  D., Ritter J., Franke A., Heil G., Peters G.,  H. Wien Med Wochenschr. 1998; 148 (21): 481-7. German).
После исследований нарушения в системе гемостаза в группе из 26 пациентов после ТГСК Tamaki S. et al. (2002) обнаружили, что с 1 по 13 неделю после ТГСК уровень D-димеров или растворимого фибрин-мономера были значительно выше в группе с ранней смертностью в течение 6 месяцев, чем в группе с 6-ти месячной выживаемостью (см. Hemostatic abnormalities following bone marrow transplantation.Tamaki S, Wada H, Ohfuzi K, Shibata T, Masuya M, Kageyama S, Gabazza EC, Kawakami K, Tsuji K, Miyanishi E, Minami N, Nobori T, Shiku H. Clin Appl Thromb Hemost. 2002 Apr; 8 (2):125-32.).
При исследовании параметров гемостаза у 39 пациентов после аллоТГСК Matsumoto Т. et al. (2004) отметили, что у пациентов с посттрансплантационными осложнениями было значимое повышение плазменных уровней комплекса тромбин-антитромбин, D-димера (см. Effectiveness of factor VIII infusions in haemophilia A patients with high responding inhibitors. Kasuda S, Tanaka I, Shima M, Matsumoto T, Sakurai Y, Nishiya K, Giles AR, Yoshioka A. Haemophilia. 2004 Jul; 10 (4): 341-6.).
В исследовании Goldenberg H.A. et al. (2004) выявлено, что исходно высокие показатели D-димера (N=500 нг/мл) у детей до начала терапии является фактором плохого прогноза; риск неблагоприятного исхода в данном случае составляет 6:1 (см. Non-transferrin-bound iron in the serum of hemodialysis patients who receive ferric saccharate: no correlation to peroxide generation.Scheiber-Mojdehkar В., Lutzky В., Schaufler R., Sturm В., Goldenberg H. J. Am Soc Nephrol. 2004 Jun; 15 (6): 1648-55.).
D-димеры это специфические продукты деградации фибрина, входящие в состав тромба. По ним можно судить об интенсивности процессов образования и разрушения фибриновых сгустков. D-димеры - показатель того, что в процессе фибринолиза расщепляется именно фибрин, а не фибриноген или фибрин-мономеры. На концентрацию D-димера в крови влияют такие факторы как величина тромба, время от начала клинических проявлений до назначения антикоагулянтной терапии, прием антикоагулянтов, на фоне которых уровень D-димера постепенно снижается, тромболитическая терапия, которая вызывает повышение уровня.
Из патентных источников известно использование D-димера в комплексной диагностике тромбоэмболии легочной артерии (см. патент RU 2540916 С1, МПК А61В 5/00, А61В 5/0205, А61В 5/107, опубл. 10.02.2015, Бюл. №4). Сущностью способа является то, что кроме определения клинических признаков, определяют возраст, индекс массы тела (ИМТ), а в качестве клинических признаков учитывают: наличие одышки, тахипноэ, тахикардии, симптомов тромбоза глубоких вен, данные рентгенографии органов грудной клетки, уровень D-димера и интерлейкина-6 в сыворотке крови, каждый признак оценивают в баллах следующим образом: наличие симптомов тромбоза глубоких вен - 3 балла, одышки - 1 балл, наличие тахикардии - 1,5 балла, наличие тахипное - 1,5 балла, наличие расширения ствола легочной артерии на рентгенограмме в прямой проекции - 3 балла, наличие симптома Вастермака на рентгенограмме в прямой проекции - 5 баллов, увеличение уровня D-димера выше 0,5 мг/л - 3 балла, увеличение уровня интерлейкина-6 в крови выше критического значения 21,3 пг/мл - 3 балла, полученные баллы суммируют и значение суммы используют при расчете вероятности отнесения пациента к группе с низкой (Р1) и высокой (Р2) вероятностью ТЭЛА, при этом Р1 рассчитывают по формуле Р1=-34,29+0,29*возраст+2,23*ИМТ+0,69*(сумма баллов), где возраст - число полных лет на момент обследования; ИМТ - индекс массы тела, рассчитываемый по формуле ИМТ=вес(кг)рост2 (м); 0,29, 2,23 и 0,69 - численные значения, являются коэффициентами в прогностической модели; - 34,29 - константа для пациентов с низким риском развития ТЭЛА, Р2 рассчитывают по формуле Р2=-49,99+0,34*возраст+2,64*ИМТ+1,61*(сумма баллов), где возраст - число полных лет на момент обследования; ИМТ - индекс массы тела, рассчитываемый по формуле ИМТ=вес(кг)/рост2 (м); 0,34; 2,64 и 0,55 - численные значения, являются коэффициентами в прогностической модели; - 49,90 - константа для пациентов с низким риском развития ТЭЛА, и при Р1>Р2 отвергают диагноз ТЭЛА, а при Р1<Р2 диагностируют ТЭЛА. Способ позволяет повысить точность и информативность определения клинической вероятности развития тромбоэмболии легочной артерии за счет антропометрических и клинических исследований, однако предложенный патент рассчитывает вероятность ТЭЛА только при наличии клинических симптомов ТЭЛА и развитии инфакрт-пневмонии.
Из тех же источников известно использование такого признака, как наличие злокачественной опухоли в способе прогнозирования риска развития тромбоэмболии легочной артерии (см. патент RU 2517597 С1, опубл. 27.05.2014, Бюл. №15), заключающийся в сборе анамнестических и клинических данных: наличия симптома тромбоза глубоких вен, наличия иммобилизации или хирургического вмешательства в течение предшествующих 4 недель, наличия в анамнезе ТЭЛА, наличия злокачественной опухоли, оценки каждого из них в баллах, с последующим определением риска ТЭЛА, отличающийся тем, что дополнительно учитывают наличие заболеваний ССС, наличие хронической обструктивной болезни легких, возраст больного, уровень СОЭ, каждому признаку присваивают соответственно следующее число баллов: наличие симптомов тромбоза глубоких вен - 3 балла, наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен или ТЭЛА - 1,5 балла, наличие иммобилизации или хирургического вмешательства Стр.: 8 RU 2517597 С1, 51015202530354045 в течение предшествующих 4 недель - 1,5 балла, наличие злокачественной опухоли - 1 балл, наличие хронической обструктивной болезни легких - 1 балл, наличие сердечно-сосудистого заболевания - 1 балл, затем баллы конкретного пациента суммируют и рассчитывают вероятность Р1 - отнесения индивида к группе с низким и Р2 - вероятность отнесения индивида к группе с высоким риском ТЭЛА по формулам: Р1=-5,05+0,14*возраст+0,02*СОЭ+0,04(сумма баллов), где СОЭ - скорость оседания эритроцитов, мм/мин; возраст - число полных лет на момент обследования; 0,14, 0,02, 0,04 - численные значения, являются коэффициентами в прогностической модели; - 5,05 - константа для пациентов с низким риском развития ТЭЛА; Р2=-7,01+0,09*возраст+0,12*СОЭ+1,31*(сумма баллов), где СОЭ - скорость оседания эритроцитов, мм/мин; Возраст - число полных лет на момент обследования; 0,09, 0,12, 1,31 - численные значения, являются коэффициентами в прогностической модели; -7,01 - константа для пациентов с высоким риском развития ТЭЛА; и при Р1>Р2 прогнозируют низкий риск, а при Р1<Р2 прогнозируют высокий риск развития ТЭЛА. Способ позволяет повысить точность прогнозирования ТЭЛА за счет комплексной оценки, однако не позволяет диагностировать ТЭЛА в ранней стадии.
Также известен «Способ определения риска развития тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных в процессе специального лечения» (см. патент RU 528974 С2, А61В 8/08, опубл. 20.09.2014, Бюл. №26). Сущностью способа является то, что проводят ультразвуковое исследование нижней полой вены, подвздошных вен с обеих сторон и вен обеих нижних конечностей непосредственно до начала специального лечения, а далее ежедневно в процессе специального лечения с вынесением заключений путем сопоставления результатов текущего и предыдущих исследований, а появление новых тромб-масс на ранее интактном участке вены определяют как риск возникновения тромбоэмболии легочной артерии. Способ позволяет своевременно выявить эмбологенные тромбозы и установить наличие риска тромбоэмболии легочной артерии, что способствует проведению целенаправленной профилактики тромбоэмболии легочной артерии, однако данный метод оценивает характер тромбоза в системе нижней полой вены и тип верхушки тромба.
Из литературных источников известно использование шкалы Wells для определения вероятности развития ТЭЛА (см. Wells P.S. et. al. // Ann. Intern. Med. 1998. - V.129. - P. 997.). Определяют наличие следующих клинических признаков: симптома тромбоза глубоких вен, частоту сердечных сокращений, наличие иммобилизации или хирургического вмешательства в течение предшествующих 4 недель, наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен или ТЭЛА, кровохарканье, наличие злокачественной опухоли, низкая вероятность другой патологии (кроме ТЭЛА). Каждому признаку присваивается определенное число баллов: наличие симптомов тромбоза глубоких вен - 3 балла, частота сердечных сокращений более 100 в минуту -1,5 балла, наличие иммобилизации или хирургического вмешательства в течение предшествующих 4 недель - 1,5 балла, наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен или ТЭЛА - 1,5 балла, кровохарканье - 1 балл, наличие злокачественной опухоли - 1 балл, низкая вероятность другой патологии (кроме ТЭЛА) - 3 балла. Затем баллы конкретного пациента суммируют. При сумме баллов выше 6 вероятность ТЭЛА оценивается как высокая, при количестве баллов 2-6 - как средняя, при менее 2 баллов - как низкая. Данная шкала достаточно проста в использовании, но обладает рядом недостатков. Аналогично шкала основана на клинических проявлениях ТЭЛА, которые характеризуют развившуюся инфаркт-пневмонию. Необходимо отметить, что клиника инфаркт-пневмонии проявляется через 5-7 суток от момента эмболии. В онкохирургии данная шкала имеет низкую чувствительность, так как у каждого онкологического больного при развитии тромбоза нижних конечностей в послеоперационном периоде достаточно высокий риск ТЭЛА (5,5 бала).
Применение разного рода шкал для прогнозирования развития ТЭЛА является недостаточно четким критерием и служит источником ошибок разного рода, при этом он оценивается максимальным числом баллов, что усиливает вероятность принятия ошибочного решения.
Технический результат предлагаемого нами изобретения заключается в повышении точности и информативности способа прогнозирования развития тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных с флеботромбозом нижних конечностей еще до проявления клинических сиптомов тромбоэмболии легочной артерии.
Технический результат достигается за счет того, что при развитии венозного тромбоза в системе нижней полой вены, до начала антикоагулянтной терапии, определяют исходный количественный показатель D-димера и при уровне последнего выше 2,88 нг/мл прогнозируют развитие тромбоэмболии легочной артерии.
Данные отличительные признаки не известны в доступной научно-медицинской и патентной литературе. Таким образом, предложенный способ соответствует критерию «новизна». Совокупность отличительных признаков не вытекает явным образом для специалиста из уровня техники. Таким образом, предлагаемый способ соответствует критерию «изобретательский уровень».
Способ осуществляется следующим образом.
При развитии венозного тромбоза в системе нижней полой вены необходимо определить исходный количественный показатель D-димера до начала антикоагулянтной терапии. При уровне последнего выше 2,88 нг/мл с 95% вероятностью у онкологического больного с венозным тромбозом присутствует ТЭЛА (р=0,001).
Далее приводим материалы статистики. В проспективное исследование были включены 105 пациентов в возрасте от 25 до 71 года (в среднем 63±10) с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) на фоне онкологического заболевания. Женщин было 36 (34,3%), мужчин - 69 (65,7%). Локализация первичной опухоли приведена в таблице. 1.
Диагноз ВТЭО подтверждали при ультразвуковом исследовании, эхокардиографии, компьютерной томографической (КТ) ангиопульмонографии. Венозный тромбоз нижних конечностей, осложненный тромбоэмболией легочной артерии, диагностирован у 9 пациентов (8,6%).
Терапию ВТЭО начинали НМГ (надропарин кальция) в лечебной дозе с последующим переходом на прием дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки. Период наблюдения за больными составил до 18 мес. Критерием эффективности считали рецидивы ВТЭО (прогрессирование тромбоза, развитие тромбоза иной локализации и ТЭЛА). Критерием безопасности считали геморрагические осложнения.
Помимо этого исследовали показатели свертывающей системы крови исходно, через 1 и 3 месяца антикоагулянтной терапии.
Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 6.1. Определяли средние величины, среднеквадратическое отклонение, медианы и межквартильные интервалы. Для выявления значимых различий между группами с различными значениями бинарного признака по среднему уровню показателя был использован тест Манна-Уитни. Связь признавалась значимой при р<0,05.
При первичном изучении показателей свертывающей системы в острый период ВТЭО обнаружены у всех исследуемых больных высокие уровни маркеров тромбинемии. Так уровень D-димера колебался от 1,87 до 13,0 нг/мл (3±2 нг/мл), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) - от 13 до 24 мг/100 мл (16±5 мг/100 мл), фибриногена от 3,26 до 7,49 г/л (4,98±1,13 г/л), антитромбина (AT) - от 64 до 123% (84,98±17,81%).
К четвертому месяцу антикоагулянтной терапии отмечено снижение уровня маркеров тромбинемии, однако нормализации данных показателей не наблюдалось. На наш взгляд, объяснением может служить параллельное проведение больным обязательного курса противоопухолевого лечения, а также распространенность злокачественного процесса (четверть имели IV стадию заболевания).
При оценке шансов развития ТЭЛА установили, что они увеличиваются в 1,4 раза с увеличением на единицу показателя D-димера и РФМК.
В 8,86 раз выше риск развития ТЭЛА был у пациентов с тромбозом нижней полой вены (таблица 2).
Средний уровень D-димера у пациентов с тромбозом без легочной эмболии составил 2,15 нг/мл. При этом в случаев развития ТЭЛА средний уровень D-димера был существенно выше - 4,36 нг/мл (табл. 3). Таким образом, высокий уровень этого показателя может указывать на наличие ТЭЛА, что, в свою очередь, может служить дополнительным аргументом для проведения дополнительного обследования.
Таким образом, исходное количественное значение Д-димера выше 2,88 нг/мл является достоверным признаком наличия ТЭЛА у онкологического больного с венозным тромбозом, даже до развития клинических проявлений инфаркт-пневмонии. Данный подход позволяет неинвазивно, без введения контраста, с низкими финансовыми затратами и эффективно выявить группу больных с ТЭЛА и назначить соответствующую терапию.
Приводим клинические примеры использования способа.
Пример №1
Пациент С., 60 лет, житель г. Ростова-на-Дону, обратился за консультацией сосудистого хирурга в клинико-диагностическое отделении РНИОИ.
При осмотре предъявлял жалобы на отек и боли в правой нижней конечности.
Из анамнеза: отечный и болевой синдром правой нижней конечности около 2 недель.
Объективно: нижние конечности теплые на ощупь, кожные покровы обычной окраски. Подкожная венозная сеть не расширена, движения и чувствительность сохранены в полном объеме. Пульсация на артериях голени определяется с обеих сторон. Симптомы Мозеса, Хоманса сомнительны справа.
По данным УЗДИ вен нижних конечностей: от 27.11.15 г. - УЗ признаки окклюзирующего тромбоза ПкВ и МПкВ справа без признаков флотации на момент осмотра.
Больному выполнена развернутая коагулограмма от 28.11.15 г. - международное нормализованное отношение (MHO) - 1,07; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) - 34,5 с; тромбиновое время - 21,4 с; фибриноген - 2,0 г/л; антитромбин - 97%; плазминоген - 106%; фибринолиз - 230 мин; Д-димер - 13,0 нг/мл; РФМК - 3,5 мг/100 мл.
Пациенту назначена антикоагулянтная терапия нардопарином 0,6 мл подкожно 2 раза в сутки.
Учитывая данные коагулограммы, в частности повышение уровня Д-димера, больному назначена СКТ ангиография легочной артерии.
Больному выполнена СКТ органов грудной клетки с контрастированием от 30.11.2015: Состояние после операции. Признаки ТЭЛА правого легкого.
После дообследования поставлен диагноз. Основной диагноз: Флеботромбоз правой нижней конечности. Осложнение основного: ТЭЛА.
Сопутствующая патология: периферический рак нижней доли левого легкого St II состояние после оперативного лечения 2013 г.
Гистологический анализ - карцинома железистого строения с признаками слизеобразования.
Учитывая данные СКТ ангиографии легочной артерии увеличена доза низкомолекулярного гепарина до 0,8 мл подкожно 2 раза в сутки и начата антибактериальная терапия.
При повторном осмотре через 2 недели - жалобы на умеренную отечность стопы при физических нагрузках. Объективно: нижние конечности теплые на ощупь, кожные покровы обычной окраски. Правая нижняя конечность отечна до средней трети голени. Подкожная венозная сеть не расширена, движения и чувствительность сохранены в полном объеме. Пульсация на артериях голени определяется с обеих сторон. Симптомы Мозеса, Хоманса отрицательны с обеих сторон.
По данным УЗДИ вен нижних конечностей: от 22.12.15 г. - УЗ признаки окклюзирующего тромбоза ПкВ и МБкВ с признаками частичной реканализации.
9
9
12
OAK от 25.12.15 лейкоциты - 7,9×10/л, тромбоциты - 276×10/л, эритроциты - 4,16×10/л.
Пациент переведен на таблетированную антикоагулянтную терапию - дабигатран 150 мг 2 раза в сутки.
Больному выполнена развернутая коагулограмма от 27.01.16 г. - международное нормализованное отношение (MHO) - 1,00; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) - 44,9 с; тромбиновое время -66,0 с; фибриноген - 5,2 г/л; антитромбин - 88%; плазминоген - 139%; фибринолиз - 270 мин; Д-димер - 7,84 нг/мл; РФМК - 11,0 мг/100 мл.
Продолжена антикоагулянтная терапия под контролем показателей коагулограммы.
Пример №2
Пациент Г., 68 лет, житель г. Ростова-на-Дону, обратился за консультацией сосудистого хирурга в клинико-диагностическое отделении РНИОИ.
При осмотре предъявлял жалобы на отек и боли в правой нижней конечности.
Из анамнеза: отечный и болевой синдром правой нижней конечности около 7 дней.
Объективно: нижние конечности теплые на ощупь, кожные покровы обычной окраски. Подкожная венозная сеть расширена, движения и чувствительность сохранены в полном объеме. Пульсация на артериях голени определяется с обеих сторон. Симптомы Мозеса, Хоманса положительны справа. Отек до н/3 бедра справа.
По данным УЗДИ вен нижних конечностей: от 01.03.16 г. - УЗ признаки окклюзирующего тромбоза НПВ, ОБВ, ПБВ, ПкВ справа и БПкВ слева, МПкВ с обеих сторон без признаков флотации на момент осмотра.
Больному выполнена развернутая коагулограмма от 27.02.16 г. - международное нормализованное отношение (MHO) - 1,00; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) - 38,0 с; тромбиновое время -11,4 с; фибриноген - 7,0 г/л; антитромбин - 105%; плазминоген - 104%; Д-димер - 2,011 нг/мл.
Пациенту назначена антикоагулянтная терапия нардопарином 0,6 мл подкожно 2 раза в сутки.
Учитывая данные коагулограммы, в частности повышение уровня Д-димера, больному назначена СКТ ангиография легочной артерии.
Больному выполнена СКТ органов грудной клетки с контрастированием от 02.03.2016: дефектов наполнения легочных артерий не выявлено.
После дообследования поставлен диагноз. Основной диагноз: Илеофеморальный флеботромбоз правой нижней конечности. Флебит левой нижней конечности. Сопутствующая патология: Рак простаты. Гистологический анализ - аденокарцинома G2.
При повторном осмотре через 2 недели - жалобы на умеренную отечность правой голени. Объективно: нижние конечности теплые на ощупь, кожные покровы обычной окраски. Правая нижняя конечность отечна до верхней трети голени. Подкожная венозная сеть не расширена, движения и чувствительность сохранены в полном объеме. Пульсация на артериях голени определяется с обеих сторон. Симптомы Мозеса, Хоманса отрицательны с обеих сторон.
По данным УЗДИ вен нижних конечностей: от 14.03.16 г. - УЗ признаки тромбоза НПВ, ОБВ, ПБВ, ПкВ справа и БПкВ слева, МПкВ с обеих сторон с признаками начальной реканализации.
Учитывая предстоящее оперативное вмешательство, пациенту продолжена антикоагулянтная тепария НМГ в лечебной дозе.
Больному выполнена развернутая коагулограмма от 10.03.16 г. - международное нормализованное отношение (MHO) - 1,00; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) - 41,0 с; тромбиновое время - 16,7 с; фибриноген - 4,8 г/л; антитромбин - 100%; плазминоген - 99%; Д-димер - 1,36 нг/мл.
Аналогично продолжена антикоагулянтная терапия под контролем показателей коагулограммы.
Данным способом был рассчитан прогноз развития тромбоэмболии легочной артерии 105 онкологическим больным с флеботромбозом нижних конечностей.
Технико-экономическая эффективность способа заключается в повышении точности, информативности, простоте исполнения прогноза развития тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных с флеботромбозом нижних конечностей.