СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СИГНАЛЬНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ У БОЛЬНЫХ РМЖ С ПОМОЩЬЮ КОЛЛОИДНЫХ РФП С РАЗЛИЧНЫМ ДИАМЕТРОМ ЧАСТИЦ
METHOD FOR DETECTION OF SIGNAL LYMPHATIC NODES IN BREAST CANCER PATIENTS BY COLLOIDAL RADIOPHARMACEUTICALS WITH VARIOUS PARTICLE DIAMETRES

Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидным методам маркировки регионарных лимфатических узлов при ранних формах рака молочной железы.
Статус подмышечно-подключичных лимфоузлов на сегодняшний день является наиболее значимым прогностическим фактором у больных ранним РМЖ. К сожалению, несмотря на развитие и совершенствование неинвазивных методов диагностики (компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) и ультразвуковых исследований) их общая точность не превышает 40-60%, а чувствительность, по данным некоторых авторов, не превышает 36-48%. По этой причине гистологическое исследование удаленных в результате аксиллярной лимфодиссекции (АЛД) лимфатических узлов является наиболее точным методом оценки регионарной распространенности опухолевого процесса. Морфологическое исследование лимфоузлов необходимо не только для установления стадии и прогноза заболевания, но и для определения тактики лечения. В то же время классическая подмышечная лимфаденэктомия нередко приводит к ряду серьезных осложнений: лимфедеме, повреждению нервов, нарушению функции руки, что может повлиять на функциональные возможности больной и качество жизни после операции. Клинические и экспериментальные исследования показали, что у больных РМЖ регионарное распространение заболевания носит этапный характер. При этом опухолевый процесс в первую очередь распространяется на один или несколько так называемых сигнальных лимфатических узлов (СЛУ) и только после этого может распространяться на другие лимфоузлы. Указанные СЛУ могут быть выделены при помощи красителя, коллоидных радиофармпрепаратов (РФП), меченных 99mТс, или при сочетании этих методов (Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al: A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 349:546-553, 2003).
Использование изотопа в комбинации с красителем в настоящее время входит в рекомендации по биопсии сигнальных лимфатических узлов при раке молочной железы и позволяет выявлять искомые узлы в 95-99% случаев. Однако использование красителя ассоциировано с возникновением аллергических реакций, вплоть до анафилактических. Тяжелые, угрожающие жизни аллергические реакции редки, однако общее число побочных реакций будет увеличиваться с большей распространенностью биопсии сигнальных лимфатических узлов. Рекомендации (NICE 2009 http://www.nice.org.uk/guidance/CG80) говорят о том, что о статусе лимфатических узлов можно судить по результатам биопсии сигнальных лимфатических узлов с использованием комбинации изотопа и красителя.
Частота выявления сигнальных лимфатических узлов с помощью метиленовой сини сходна с другими красителями несмотря на теоретически низкое сродство к лимфатической системе вследствие отсутствия сульфогрупп, необходимых для связывания с белками плазмы и абсорбции лимфатической системой. Однако использование метиленовой сини ассоциировано с некрозом жировой ткани и капсулярной контрактурой при сочетании с реконструктивными операциями. Кроме того, следует отметить, что чувствительность использования красителей для выявления подмышечных СЛУ не превышает 84-90%. Еще более скромными являются возможности красителей при поиске СЛУ, расположенных за пределами подмышечной области. Использование коллоидных РФП, меченных 99mТс, позволяет существенно повысить эффективность биопсии СЛУ. Однако при применении данной методики остается ряд нерешенных вопросов. В первую очередь, вопрос о выборе оптимального диаметра вводимых коллоидных частиц. Проведенное нами исследование и данные литературы указывают на то, что после введения наноколлоидов с диаметром частиц не более 80 нм достигается высокий до 98% процент визуализации сигнальных лимфатических узлов, но при этом у 20-40% радиофармпрепарат накапливается также в лимфатических узлах 2 порядка. Указанный феномен негативно влияет на информативность и увеличивает как травматичность, так и время процедуры. Применение РФП более крупного диаметра (от 200 до 1000 нм), как правило (до 92%), ассоциируется с их накоплением только в СЛУ, что облегчает их поиск во время операции и снижает ее травматичность, однако большой диаметр коллоидных частиц приводит к тому, что у 8-15% не происходит миграции радиоколлоида и сигнальные ЛУ не визуализируются.
В настоящее время назрела необходимость в разработке нового способа маркировки СЛУ, который бы позволил использовать положительные стороны каждого из указанных способов и создал условия для преодоления свойственных им недостатков.
Техническое решение данного изобретения состоит в повышении избирательности маркировки сигнальных лимфатических узлов и одновременном существенном увеличении эффективности их маркировки у больных ранними стадиями рака молочной железы. Это достигается за счет последовательного двухэтапного внутриопухолевого введения коллоидных РФП различного диаметра и обязательной визуализацией сигнальных лимфоузлов, выполняемой после каждого введения радиоколлоидов. После проведения клинического обследования осмотра, пальпации, УЗИ лимфатических коллекторов и выполнения маммосцинтиграфии с туморотропными РФП у больных с отсутствием данных, свидетельствующих о метастатическом поражении подмышечных лимфатических узлов (N0) за 8-14 часов до операции в опухоль молочной железы вводятся коллоидные РФП крупного (200-1000 нм) диаметра. Через 60-120 мин после введения радиоколлоидов выполняется сцинтиграфическое исследование в передней и боковой проекциях. Если результаты сцинтиграфии указывают на отсутствие маркировки регионарных лимфатических узлов, проводится повторное внутриопухолевое введение наноколлоидов меньшего (80-100 нм) диаметра.
Способ осуществляется следующим образом.
Процедура маркировки и последующей биопсии сигнальных лимфоузлов осуществляется у больных раком молочной железы не имеющих клинических и инструментальных признаков макропоражения регионарных лимфоузлов (N0), что свидетельствует о незначительном риске блокады колекторов, обеспечивающих лимфоотток от опухоли. На первом этапе выполняется введение коллоидных радиофармпрепаратов с диаметром частиц от 200 до 1000 нм, меченных 99mТс. В предлагаемом нами способе применяется отечественный коллоидный препарат «Технефит», который готовится ex temporo на основе стандартного набора "Технефит" и элюата 99mТс. Для получения наиболее информативных изображений сигнальных лимфоузлов и путей лимфоотока от первичной опухоли препарат вводится непосредственно в опухоль или, в случае технических трудностей, вокруг опухоли. При этом суммарная активность вводимого РФП составляет 74-200 МБК, объем введения не превышает 1-1.5 мл. Сбор информации осуществляется в прямой проекции через 30-120 мин и 480-600 мин после введения РФП. При визуализации сигнальных лимфоузлов констатируется факт успешной их маркировки, обозначаемой на проекции кожи, и выполняется их биопсия.
В случае если после введения коллоидных РФП с диаметром частиц от 200 до 1000 нм сцинтиграфическое изображение сигнальных лимфоузлов отсутствует, принимается решение о необходимости введения радиоколлоидов меньшего диаметра (до 80 нм). Указанные коллоиды приготавливаются непосредственно в изотопной лаборатории и вводятся в дозе 74-200 МБК (объем от 0.5 до 1 мл) в опухоль молочной железы. Через 30-120 мин после введения РФП выполняется радионуклидное исследование в прямой и боковой проекциях. При успешной визуализации сигнальных лимфоузлов производится их биопсия.
Пример 1
Больная С., 48 лет обратилась в Клинико-диагностическое отделение НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с жалобами на наличие опухоли в верхне-наружном квадранте правой молочной железы. При клиническом осмотре кожа, ареолы, соски молочных желез не изменены. В верхне-наружном квадранте правой молочной железы узел без четких границ, плотно эластической консистенции, не смещаемый, размерами 1,8 см. В правой подмышечной области пальпируются лимфатические узлы, смещаемые, мягко-эластической консистенции, до 0,5 см в диаметре. При цитологическом исследовании материала, полученного после проведения пункционной тонкоигольной биопсии из узла в правой молочной железе, получены клетки железистого рака. Заключение после клинического исследования - рак правой молочной железы cT1N0M0. УЗИ аксилярных областей не выявило признаков метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов. При сцинтиграфии с туморотропным РФП 99mТс-технетрил признаков метастатического поражения лимфоузлов не выявлено. По окончании клинического и инструментального обследования поставлен клинический диагноз «Рак правой молочной железы cT1N0M0». Запланировано выполнение биопсии сигнального лимфатического узла. Выполнено внутриопухолевое введение коллоидных радиофармпрепаратов с диаметром частиц от 200 до 1000 нм, меченных 99mТс. Получено изображение СЛУ в правой подмышечной области. Проведена маркировка на проекции кожи.
Выполнено оперативное вмешательство - органосохраняющая операция правой молочной железы в объеме квадрантэктомия правой молочной железы с биопсией сигнального лимфатического узла в правой подмышечной области. При срочном гистологическом исследовании сигнального лимфатического узла метастазов не выявлено.
Рис 1. Введение радиофармпрепаратов с диаметром частиц от 200 до 1000 нм, меченных 99mТс. «Технефит». Препарат введен непосредственно в опухоль правой молочной железы пациентки С. Сигнальный лимфоузел был визуализирован в правой подмышечной области.
Пример 2
Больная Л., 35 лет обратилась в Клинико-диагностическое отделение НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с жалобами на наличие опухоли в верхне-наружном квадранте правой молочной железы. При клиническом осмотре кожа, ареолы, соски молочных желез не изменены. В верхне-наружном квадранте правой молочной железы узел без четких границ, плотно эластической консистенции, не смещаемый, размерами 2,0 см. В правой подмышечной области лимфатические узлы не пальпируются. При цитологическом исследовании материала полученного после проведения пункционной тонкоигольной биопсии из узла в правой молочной железе получены клетки железистого рака. Заключение после клинического исследования - рак правой молочной железы cT1N0M0. УЗИ аксилярных областей не выявило признаков метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов. При сцинтиграфии с туморотропным РФП 99mТс-технетрил признаков метастатического поражения лимфоузлов не выявлено. По окончании клинического и инструментального обследования поставлен клинический диагноз «Рак правой молочной железы cT1N0M0». Запланировано выполнение биопсии сигнального лимфатического узла. Выполнено введение коллоидных радиофармпрепаратов с диаметром частиц от 200 до 1000 нм, меченных 99mТс. Сцинтиграфическое изображение СЛУ получить не удалось, в связи с чем выполнено повторное введение радиоколлоидов меньшего диаметра (до 80 нм) в опухоль правой молочной железы. Визуализирован СЛУ в правой подмышечной области с маркировкой краской на коже подмышечной области.
Проведено оперативное вмешательство - органосохраняющая операция правой молочной железы в объеме квадрантэктомия правой молочной железы с биопсией сигнального лимфатического узла в правой подмышечной области. При срочном гистологическом исследовании обнаружено метастатическое поражение СЛУ.
Рис 2. Введение радиофармпрепаратов с диаметром частиц от 200 до 1000 нм, меченные 99mТс. «Технефит». Препарат введен непосредственно в опухоль правой молочной железы пациентки Л. Сигнальный лимфоузел не визуализирован.
Рис 3. Введение радиофармпрепаратов с диаметром частиц до 80 нм. Препарат введен непосредственно в опухоль правой молочной железы пациентки Л. Сигнальный лимфоузел визуализирован в правой подмышечной области.
Предлагаемый способ имеет ряд важных преимуществ, основные из которых следующие.
- Способ впервые позволил решить важную задачу - повышение избирательности маркировки сигнальных лимфатических узлов и одновременном существенном увеличении точности их маркировки у больных ранними стадиями рака молочной железы.
- Впервые предложен способ, основанный на последовательном введении коллоидных РФП различного диаметра, обеспечивающий максимальную избирательность накопления в сигнальных лимфоузлах, а при отсутствии их сцинтиграфического изображения последующим внутриопухолевым введением радиоколлоидов диаметром менее 80 нм, что значительно увеличивает точность визуализации сигнальных лимфоузлов (до 98%).