Оценка влияний параметров метаболизма и гемостаза на прогрессирование диабетических ангиопатий

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЙ ПАРАМЕТРОВ МЕТАБОЛИЗМА И ГЕМОСТАЗА

НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКИХ АНГИОПАТИЙ

*

Петрик Г.Г. , Павлищук С.А.

Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар.

Резюме

Сопоставлены параметры углеводного, белкового, липидного спектра, гемостаза пациентов с сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типа с прогрессированием микро- и макрососудистых поражений за пятилетний период.

Прогрессирование микро- и макрососудистых поражений сопряжено с дискоагуляцией и метаболическими изменениями и имеет особенности при различных типах СД. При этом изменение параметров белкового метаболизма и гемостаза не менее значимые факторы риска прогрессирования ангиопатий, чем нарушения углеводного и липидного спектра.

Ключевые слова: сахарный диабет, микро- и макроангиопатии, параметры метаболизма, гемостаз.

Тотальная ангиопатия, высокая распространенность кардио — церебральных расстройств и их главенствующая роль в инвалидизации и смертности больных, позволили причислить сахарный диабет (СД) к сердечно-сосудистым заболеваниям [2]. Специфическим фактором, ускоряющим развитие сосудистых поражений и ключевым звеном в цепи метаболических, гемостазиологических и последующих структурно-функциональных расстройств признана гипергликемия [1]. Между тем, согласно результатам исследований DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 1993) UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation, 2008, ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, 2009), достижение и поддержание околонормогликемии — очевидное условие профилактики микрососудистых поражений — не столь доказательно в отношении макрососудистых расстройств. Данный парадокс, как правило, связывают с техническими недочетами. При этом комплексных исследований, в которых на одном репрезентативном клиническом материале проанализирован весь спектр свойственных СД метаболических и гемостазиологи-ческих нарушений в аспекте развития и прогрессиро-вания микро- и макроангиопатий, нет.

В связи с этим целью настоящей работы явилась оценка влияний параметров углеводного, белкового, липидного спектра, гемостазиологических факторов на прогрессирование микро- и макрососудистых поражений у пациентов с СД 1 и 2 типа за пятилетний период.

Материал и методы

В исследование включены 73 пациента с СД 1 (49 женщин, 24 мужчин), медиана возраста — 28,0 (22,0; 39,0) лет, длительность заболевания — 10,0 (5,0; 18,0) лет и 103 пациента с СД 2 типа — 71 женщина и 32 мужчины, медиана возраста — 55,0 (49,0; 60,0) длительность

заболевания — 8,0 (4,0; 10,0) лет. Основными критериями включения были: возраст пациентов от 18 до 65 лет, предшествующее лечение сахароснижающим препаратом не менее трех месяцев и постоянное использование этого же препарата на протяжении последующих пяти лет. Основными критериями исключения служили — проведение антикоагулянтной, антиагрегантной, гипо-липидемической терапии, заместительная терапия половыми гормонами, развитие диабетических ком, наличие клинико-лабораторных и инструментальных признаков "вторичного" сахарного диабета, острых сердечно-сосудистых катастроф как минимум за год до начала исследования, дыхательной, сердечной, печеночной или почечной недостаточности. Длительность наблюдения за пациентами составила пять лет.

Гемограмму и суточную протеинурию исследовали на анализаторе ADVIA 1200 (Bayer); биохимические показатели (в том числе общий холестерин (ОХС), липопротеиды низкой плотности (ХС-ЛПНП), липо-протеиды высокой плотности (ХС-ЛПВП), тригли-цериды, гликированный гемоглобин) на ADVIA 1650 (Bayer), разгон белковых фракций осуществляли электрофоретическим методом на приборе HYDRASIS (Sebia, Франция), микроальбуминурию исследовали на мочевом анализаторе Clintek status (Bayer) и при помощи Micral-test (Roche). Показатели биохимической коагулограммы изучали с помощью анализатора гемокоагуляции ACL-7000 (Instrumentation Laboratory Company, USA) с использованием стандартных наборов: активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) с расчетом международного нормализованного отношения (МНО), фибриноген. Для выявления растворимых фибринмо-номерных комплексов (РФМК) использовали орто-фенантролиновый тест. Агрегационную активность кровяных пластинок (ААКП) исследовали турбоди-метрическим методом на агрегометре АР 2110 (Беларусь). В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат ("Технология-стандарт",

Таблица 1

Клиническая характеристика обследуемых [Ме (25; 75)]

Показатель СД 1, n=73 СД 2, n=103

Возраст, годы 28,0

Женский пол n=49 n=71

Стаж болезни, годы 10,0

Диабетическая нефропатия

• Нет 17/5 31/16

• I стадия 24/8 53/5

• II стадия 25/2 16/3

• III стадия 7/- 3/1

Ангиоретинопатия

• нет 10/3 15/5

• I стадия 35/17 60/31

• II стадия 19/2 26/6

• III стадия 9/- 2/2

Стенокардия

• Случаев исходно 2 26

• Повышение ФК или новых случаев через 5 лет 3 35

Перенесенный инфаркт миокарда

• Случаев исходно 1 6

• Новых случаев через 5 лет - 10

Ампутаций н/конечностей через 5 лет 3 5

Примечание: слеш означает число случаев "на старте" исследования / число случаев прогрессирования через пять лет; ФК — функциональный класс.

Россия) в конечной концентрации 1,25 мкг/мл (АДФ1 ). Клиническая характеристика обследуемого контингента представлена в табл. 1, биохимические и гемостазиологические показатели — в табл. 2.

Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета программ STATISTICA (StatSoft, версия 6.1, USA). При описании полученных результатов использовались медиана, верхний и нижний квартили [Ме (25; 75), где Ме — медиана, 25 и 75 — 1-й и 3-й квартили] со сравнением средних рангов для всех групп. Для выявления связей между сопоставляемыми показателями применялся метод рангового корреляционного анализа Спирмена, в случае наличия одного качественного показателя использовалась статистика гамма. При оценке достоверности различий между двумя группами в случае количественных показателей использовали ранговый критерий Манна-Уитни, взаимосвязи между качественными

переменными исследовали с помощью таблиц сопря-

2

женности (х Пирсона). Оценку влияний измененных параметров метаболизма и гемостаза на прогрессиро-вание ангиопатий осуществляли посредством модели бинарных откликов (логистическая регрессия, соче-танный метод оценивания: Хука-Дживиса и квазиньютоновский). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты исследования

Среди пациентов, вошедших в исследование, на старте наличие ретинопатии выявлено у 86% паци-

ентов с СД 1 и у 88% — с СД 2, нефропатии — у 77% вне зависимости от типа диабета. В подавляющем большинстве случаев выраженность микроангиопа-тий не превышала вторую стадию (табл. 1). Через пять лет появление или отчетливое прогрессирование диабетической нефропатии отмечено у 21 % с СД 1 (р<0,001) и у 24 % (р<0,001) при СД 2 типа, ретинопатии - у 30% (р<0,001) и 42% (р<0,001) соответственно. При этом значимых различий в скорости прогрес-сирования микрососудистых поражений при СД 1

и СД 2 за пятилетний период не обнаружено (соот-

2

ветственно = 0,75 и 2,17 р>0,05,).

Прогрессирование нефропатии при СД 1, по данным корреляционного анализа, связано с повышением концентрации гликированного гемоглобина, ОХС, альфа^глобулинов, фибриногена, изменением числа тромбоцитов, показателем тромбокрита, способности КП к дезагрегации (табл.3). При СД 2 обнаружены невысокой силы кооперации риска прогрес-сирования нефропатии с ОХС, ХС-ЛПНП, альфа2-глобулинами, фибриногеном, АЧТВ, числом кровяных пластинок (КП), скоростью агрегации, интенсивностью реакций выброса.

Созданием модели бинарных откликов выявлено, что наиболее существенные влияния на прогрессиро-вание диабетической нефропатии при СД 1 оказывают повышение концентрации гликированного гемоглобина (оценка параметра регрессии=0,43 р=0,04) и альфа^глобулинов (оценка параметра регрес-сии=0,64 р=0,05). Значимость вклада тромбоцитар-ных параметров, концентрации фибриногена, ОХС -

Таблица 2

Биохимические и гемостазиологические показатели обследуемых [Ме (25;75)]

Показатели СД 1 типа, п=73 Контроль для СД 1 типа, п=34 СД 2 типа, п=103 Контроль для СД 2 типа, п=25

Биохимические показатели

Глюкоза, ммоль/л 10,7

Гликированный гемоглобин, % 9,4

ОХС, ммоль/л 5,1

ЛПНП, ммоль/л 4,2

ЛПВП, ммоль/л 1,5

Триглицериды, ммоль/л 1,5

Альбумины, г/л 41,3

Альфа^глобулины, г/л 4,4

Альфа2-глобулины, г/л 6,9

Бета-глобулины, г/л 7,9

Гамма-глобулины г/л 12,9

Креатинин, ммоль/л 81,0

Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин 92,0

Гемостазиологические показатели

Тромбоциты х109/л 231

СОТ, мкм 9,7

Тромбокрит, % 23,9

Площадь, см2 32,5

Число случаев дезагрегации 37* 29 47* 20

АЧТВ 32,5

Фибриноген, г/л 4,0

Примечание: достоверность различий по отношению к контролю: * — р < 0,05; ** — р < 0,001; сокращения: ОХС — общий холестерин, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, СОТ — средний объем тромбоцитов.

менее существенна. При СД 2 типа основной вклад в прогрессирование диабетической нефропатии вносят изменения концентрации альфа2-глобулинов (оценка параметра регрессии=0,53 р=0,02), фибриногена (оценка параметра регрессии=0,38 р=0,05), активация внутреннего пути коагуляции (оценка параметра регрессии=0,13 р=0,04).

Прогрессирование диабетической ретинопатии при СД 1 обнаруживает сильные связи прямой направленности с гликированным гемоглобином и слабые — с ОХС, общим белком, РФМК; и обратные — со средним объемом тромбоцитов (СОТ). При СД 2 развитие диабетической офтальмопатии положительно связано с концентрацией альфа2-глобули-нов, АЧТВ, РФМК, интенсивностью реакций выброса и обратно — с СОТ, скоростью агрегации (табл. 3).

Оценка параметров регрессии метаболических и гемостазиологических изменений в прогрессирова-нии диабетической ретинопатии при СД 1 обнаруживает наибольшее влияние уровня гликированного

гемоглобина (оценка параметра регрессии=0,53; р=0,02). У пациентов с СД 2 значимое влияние оказывают АЧТВ (оценка параметра регрессии =0,17, р=0,009) и концентрация альбуминов (оценка параметра регрессии=0,14, р=0,04).

Таким образом, значимые условия прогрессирова-ния микроангиопатий при СД 1 и 2 типа неоднотипны. Ведущим фактором при СД 1 является нарушение углеводного обмена, при СД 2 — изменения гемостаза. Дополнительный вклад в прогрессирова-ние диабетической нефропатии вне зависимости от типа СД вносят изменения белкового обмена.

Макрососудистые поражения в исходном состоянии обнаружены у трех пациентов с СД 1 из 73-х, вошедших в данный фрагмент: двое имели клинические проявления стенокардии, один — перенесенный инфаркт миокарда. Спустя пять лет зарегистрировано два новых случая стенокардии и один — её прогресси-рования. У трех пациентов, в связи с развитием критической ишемии, была выполнена ампутация конеч-

Таблица 3

Коэффициенты корреляции "гамма" между исходными параметрами метаболизма, гемостаза и риском прогрессирования микрососудистых поражений при СД 1 и 2 типа

Параметры Микроангиопатии Макроангиопатии

ангиоретинопатия нефропатия

СД 1 типа СД 2 типа СД 1 типа СД 2 типа -

Гликированный гемоглобин 0,71 p=0,02 - 0,44 р=0,01 - -

ОХС 0,27 р=0,04 - 0,29 р=0,04 0,23 р=0,02 0,20 р=0,04

ХС-ЛПНП - - - 0,26, р=0,01 -

Общий белок Альбумины Альфа 1 — глобулины Альфа — глобулины Гамма-глобулины Скорость клубочковой фильтрации Суточная протеинурия 0,29 р=0,03 -0,27 р=0,03 0,26 р=0,007 0,29 р=0,04 0,29 р=0,003 0,31 р=0,002 0,23 p=0,02 0,25 p=0,01 0,19 р=0,04 -0,26 p=0,008

АЧТВ РФМК ФГ 0,32 р=0,02 0,42 р=0,000 0,32 р=0,001 0,36 р=0,01 0,28 р=0,005 0,25 р=0,01 0,20 р=0,03

Тромбоциты Тромбокрит - - -0,60 р=0,00 -0,53 р=0,00 -0,23 р=0,02 -0,22 р=0,02 -0,24 р=0,008

СОТ Скорость за 30с Площадь АДФ, „ -Л-*-.- 2.5мкмоль/л Степень агрегации „ „ А 2,5мкмоль/л Дезагрегация -0,31 р=0,01 -0,19, р=0,05 -0,24, р=0,01 0,26, p=0,06 -0,42 р=0,03 -0,28 р=0,03 -0,21 р=0,03 0,17 р=0,04

ностей. Таким образом, утяжеление нелетальных макроангиопатий зафиксировано у 8% пациентов с СД 1. Смерть в данном контингенте констатирована у двух больных - вследствие сепсиса и ХПН.

Иная картина отмечена в отношении макросо-судистых поражений при СД 2. Исходно 25% больных имели клинически манифестную стенокардию или перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе. За пятилетний период прогрессирование или появление новых случаев стенокардии отмечено у 35 пациентов, инфаркт миокарда и ампутацию конечностей перенесли 10 и 5 пациентов соответственно. Таким образом, усугубление нелетальных макроан-гиопатий произошло у 49% больных СД 2 (р<0,001), что шестикратно превысило аналогичные показатели при СД 1 (р<0,001). В этой группе зарегистрировано 10 смертельных исходов: вследствие острой сердечно-сосудистой недостаточности — 6, "другие причины смерти"- 4.

Развитие макроангиопатий при СД 2 обнаруживает обратные ассоциации небольшой силы с числом КП, показателем тромбокрита, скоростью клубочковой фильтрации и прямые — с концентрацией ОХС, креатинина, гамма-глобулинов, АЧТВ, средним объемом тромбоцитов (табл.3). При этом, согласно результатам логистической регрессии, наиболее значимое влияние на прогрессирование макрососудистых поражений оказывает изменение концентрации гамма-глобулинов (оценка параметра регрессии=0,18; р=0,04) и АЧТВ (оценка пара-

метра регрессии=0,13 p=0,04). Кроме того, при СД 2 имеются тесные корреляционные связи между скоростью прогрессирования микро- и макрососу-дистых поражений, составившие в парах макроан-гиопатия — диабетическая ретино- и нефропатия (r=0,65 р<0,000; r=0,71 р<0,001 соответственно).

Обсуждение

Комплексный анализ параметров метаболизма и гемостаза в контингентах больных с хронической гликемией продемонстрировал наличие многочисленных разнонаправленных связей между про-грессированием ангиопатий и нарушениями углеводного, белкового, липидного спектра. Приоритетный вклад в прогрессирование микрососудистых поражений при СД 1 вносит повышение содержания гликированого гемоглобина, при СД 2 наибольшую значимость имеет активация внутреннего пути коагуляции. Оба типа СД демонстрируют сопряженность прогрессирования микроангиопа-тий с изменениями параметров белкового метаболизма.

Связь между гипергликемией и микрососудистыми осложнениями при сахарном диабете общеизвестна (The DCCT, 1993; UKPDS, 1998). Данные, полученные в клинических условиях и на животных моделях, показывают главенствующую роль хронической гипергликемии в развитии всех типов диабетической микроангиопатии. В работе [8] показана нелинейная непрерывная зависимость

между величиной гликемии и риском развития и прогрессирования этих осложнений. Выраженная гипергликемия способствует процессам атерогене-за путем гликирования белков сосудистой стенки, коллагена, активации перекисного окисления липидов, развития гемореологических сдвигов [5]. Индуцированная гипергликемией ранняя микрова-скулярная гипертензия способствует экстраваза-ции ростовых факторов, стимулирующих гиперпродукцию компонентов внеклеточного матрикса, индуцирует экспрессию генов эндотелиальных и поддерживающих клеток, включая транспортеры глюкозы, ростовые факторы, рецепторы, молекулы адгезии [7], общим патофизиологическим исходом которых является прогрессирующая обструкция вплоть до конечной окклюзии просвета сосудов. В этой связи немаловажными представляются обнаруженные в нашем исследовании влияния измененных параметров белкового спектра на про-грессирование ангиопатий. Патологическая утечка шифф — положительных белков плазмы и их отложение в стенке капилляров способны стимулировать выработку ростовых факторов и внеклеточного матрикса перицитами и мезангиальными клетками, участвовать в реализации феномена "метаболической памяти". Имеющаяся однонаправленность патогенетических механизмов формирования микроангиопатий вне зависимости от типа СД объясняет сопоставимость скорости прогрессирования микрососудистых поражений у наших пациентов за пятилетний период.

В отличие от высокоспецифичной для сахарного диабета микрососудистой патологии, макрососуди-стые поражения напоминают таковые у лиц с неизмененной толерантностью к глюкозе. Однако при СД сердечно-сосудистая патология более обширна, быстрее прогрессирует и характеризуется большей частотой мультисосудистых поражений. С одной стороны, это может быть обусловлено имеющимися фоновыми нарушениями углеводного обмена — многие корреляционные исследования выделяют

Литература

1. Coutinho M, Gerstin HC, Wang Y, et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 stadies of 95,783 individuals followed for 12,4 years// Diabetes Care 1999; 22:233-240.

2. Grundy SM, Hansen B, Smith SC et al. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Insulin. American Heart Association conference of scientific issues related to definition// Arter Thromb Vasc Biol. 2004; 24:13-18.

3. Hartge MM, Unger T, Kintscher U. The endothelium and vascular inflammation in diabetes// Diabetes Vasc. Dis. Research 2007; 4:84.

4. Irvine WT, Di Mario V, Iavicolli M et al. Immune complexes and diabetic microangiopathy// J.Clin.Lab.Immunol 1978; 1:187-191.

5. Keen H, Jarrett R J. The WHO multinational study of vascular disease in diabetes: 2. Macrovascular disease prevalence // Diabetes Care 1979; 2:187-195.

6. King G, Brownlee M. The cellular and molecular mechanisms of diabetic complications// Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 2: 255-270.

гипергликемию в качестве постоянного фактора риска макроагиопатий [9,10], что, по нашим данным, нашло отражение в наличии тесных связей между прогрессированием микро- и макрососудистых расстройств, с другой — широким спектром модифицирующих влияний. Гипергликемия не является единственно значимым условием развития макрососудистой патологии. При повышении содержания HbA1 c 5,5 до 9,5% наблюдается десятикратное увеличение микроангиопатических поражений, тогда как риск макроангиопатий возрастает лишь в два раза [8]. В этой связи принято разделять эффекты, обусловленные гипергликемией и инсулинорезистентностью, стимулирующей процессы атерообразования посредством формирования дислипидемии и эндотелиальной дисфункции [6]. Именно обширностью модифицирующих влияний инсулинорезистентности можно объяснить наличие в нашем исследовании многочисленных слабых связей между измененными параметрами метаболизма, гемостаза и прогрессирова-нием макрососудистых поражений. При этом наряду с хорошо известными липидными и тромбоци-тарными факторами риска, обнаруживаются значимые влияния дисгаммаглобулии и активации внутреннего пути коагуляции.

Заключение

Прогрессирование микро- и макрососудистых поражений при СД сопряжены с гемостазиологи-ческими и дисметаболическими нарушениями. При этом изменение параметров белкового спектра и гемостаза являются не менее значимыми факторами риска прогрессирования ангиопатий, чем нарушения углеводного обмена. Указанные обстоятельства определяют необходимость включения в план профилактических мероприятий по про-грессированию ангиопатий не только достижение целевых значений углеводного и липидного обмена, но и строгий контроль за показателями белкового спектра и гемостаза.

7. Kopp JB, Factor VM, Mozes M. et al. Transgenic mice with increased plasma levels of TGF-pi develop progressive renal disease // Lab Invest 1996; 74: 991-1003.

8. Krolewski AS, Laffel LM, Krolewski M. et al. Glycosylated hemoglobin and the risk of microalbuminuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus// N Engl J Med 1995; 332:1251-55.

9. Kuusisto J, Mykkanen L, Pyorala K. NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects // Diabetes 1994; 43: 960-967.

10. Laakso M, Kuusisto J. Epidemiological evidence for the association of hyperglycemia and atherosclerotic vascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Ann. Med.:1996; 28:415-418.

11. Lindsay RS, Krakoff J, Hanson R.L. et al. Gamma globulin levels predict type 2 diabetes in the Pima Indian population // Diabetes 2001; 50:1598-603.

Abstract

The parameters of carbohydrate, protein, lipid metabolism and haemostasis were analysed in patients with Type 1 and 2 diabetes mellitus (DM-1, DM-2), who demonstrated the progression of micro- and macroangiopathy over the five-year follow-up period.

Micro- and macroangiopathy progression was associated with haemostatic and metabolic disturbances, and also had some DM type-specific features. The disturbances of protein metabolism and haemostasis were as important as carbohydrate and lipid metabolism disturbances in predicting angiopathy progression.

Key words: Diabetes mellitus, micro- and macroangiopathy, metabolic parameters, haemostasis.

Поступила 20/01 — 2011

© Коллектив авторов, 2011 E-mail: pgg@mail.ru

[Петрик Г.Г. (*контактное лицо) — профессор, зав.кафедрой терапии №1 ФПК и ППС, Павлищук С.А. — к.м.н., доцент кафедры терапии №1 ФПК и ППС].

ЭЛЕКТРОННЫЙ СПРАВОЧНИК ДЛЯ ВРАЧЕЙ «MEDI.RU - ПОДРОБНО О ЛЕКАРСТВАХ»

• Досье по фармацевтическим препаратам для профессионалов здравоохранения — подробные иллюстрированные описания, подборки статей, монографии по препаратам.

• Избранные полнотекстовые статьи из 40 медицинских журналов.

• Материалы докладов на конференциях, конгрессах и симпозиумах.

• Монографии.

• Актуальная информация о медицинских выставках и конференциях.

Справочник MEDI.RU распространяется среди врачей бесплатно! Его можно без ограничений копировать с компьютера на компьютер. Справочник MEDI.RU доступен:

• в сети Интернет на сайте medi.ru

• в виде архива для скачивания с сайта medi.ru

• на компакт-диске

Для того, чтобы заказать бесплатный компакт-диск или получить ссылку для скачивания архива, зайдите на сайт MEDI.RU или отправьте нам запрос: по электронной почте — 1@medi.ru

по почте — 117279, Москва, а/я 170

по факсу / телефону — (495) 721-80-66

Чтобы выслать Вам бесплатный справочник, мы должны знать: ФИО, точный почтовый адрес с индексом, специальность, место работы, должность, рабочий и контактный телефоны, адрес электронной почты.