Побочные эффекты аллергенспецифической иммунотерапии экстрактом аллергенов пыльцы деревьев, адсорбированным на суспензии кальция фосфата

АСПЕКТЫ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПОДРОСТКОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРОДУОДЕНИТОМ

Шахова Н.В., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Токарев В.П., Борисенко Т.Ю., Харченко С.С.

Алтайский государственный медицинский университет, Детская клиническая больница № 7, г. Барнаул

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ЭКСТРАКТОМ АЛЛЕРГЕНОВ ПЫЛЬЦЫ ДЕРЕВЬЕВ, АДСОРБИРОВАННЫМ НА СУСПЕНЗИИ КАЛЬЦИЯ ФОСФАТА

Подкожная аллергенспецифическая иммунотерапия ведет к ослаблению симптомов аллергического ринита и бронхиальной астмы. Однако при проведении пкАСИТ нередко отмечаются локальные реакции и существует риск возникновения тяжелых и опасных для жизни анафилактических реакций.

Цель работы - оценить частоту и тяжесть побочных реакций при проведении пкАСИТ экстрактом аллергенов пыльцы деревьев, адсорбированным на суспензии кальция фосфата.

Материалы и методы. В исследование включены 21 ребенок в возрасте от 5 до 17 лет, страдающие поллинозом с сенсибилизацией к аллергенам пыльцы деревьев. Пациенты получали курс пкАСИТ экстрактом аллергенов пыльцы деревьев, адсорбированным на суспензии кальция фосфата в течение 2-х лет. Во время исследования фиксировали все системные и местные побочные реакции и все случаи прерывания лечения.

Результаты. Во время проведения лечения у 18 пациентов из 21 (86 %) были зафиксированы местные реакции. За весь период наблюдения было проведено всего 740 инъекций аллергена и зафиксировано 169 случаев местной реакции (22,6 % всех инъекций аллергена). Легкие местные реакции отмечались в 14,3 % инъекций аллергена, а выраженные - в 8,3 % инъекций. Системных аллергических реакций не было. Случаев отказа от терапии по причине побочных реакций не было. Заключение. В проведенном нами исследовании показан высокий уровень безопасности при проведении пкАСИТ экстрактом аллергенов пыльцы деревьев, адсорбированным на суспензии кальция фосфата.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: подкожная аллергенспецифическая иммунотерапия; побочные эффекты; дети; аллерген пыльцы деревьев.

Shakhova N.V., Gordeev V.V., Lobanov U.F., Tokarev V.P., Borisenko T.Y., Kharchenko S.S.

Altai State Medical University,

City clinical children's hospital N 7, Barnaul

SIDE-EFFECT SUBCUTANEOUS ALLERGEN-SPECIFIC IMMUNOTHERAPY BY BIRCH EXTRACT ABSORBED ONTO CALCIUM FHOSPHATE

Subcutaneous allergenspecific immunotherapy weakens the symptoms of allergic rhinoconjunctivitis and bronchial asthma. However, there exists the risk of local reactions emergence, as well as the threat of the dangerous anaphylactic reactions. Background - the purpose of this work is to evaluate the frequency and severity of the side-effects with subcutaneous allergenspecific immunotherapy, which uses the tree pollen allergen absorbed onto the calcium phosphate suspension.

Methods. The study included 21 children at the age from 5 to 17 with allergic rhinoconjunctivitis with the sensibilization to the allergens of the tree pollen (birch, alder, hazel). The patients had been receiving the treatment with the tree pollen allergen absorbed onto the calcium phosphates suspension for 2 years. All the cases of systemic and local side-effects, which appeared during the study, have been fixed.

Results. In 86 % of cases (18 out of 21 patients) local reactions were found. During the study, the total number of injections was 740 with 169 cases of local reactions, which constitutes 22,6 % of all injections. In 14,3 percent of cases only slight reactions have appeared. However, 8,3 % of injections resulted in pronounced reactions. No systemic reactions were observed; neither of patients has refused to get treatment due to the side-effects.

Conclusion. The results of the study have shown the high level of compliance and safety of the subcutaneous allergenspecific immunotherapy, which is based on the use of the tree pollen allergen absorbed onto the calcium phosphate suspension.

KEY WORDS: subcutaneous allergen-specific immunotherapy; side-effect; children; birch extract absorbed onto

calcium fhosphate.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Побочные эффекты аллерген-специфической иммунотерапии являются одним из центральных вопросов, влияющих на показатель цена-польза терапии. Несмотря на данные метаанализов [1, 2] и двойных слепых плацебо-контроли-руемых исследований об эффективности подкожной аллерген-специфической иммунотерапии (пкА-СИТ) [3-5], публикуются работы о нередко возникающих локальных побочных реакциях и существующем, хотя и незначительном, риске возникновения потенциально тяжелых и опасных для жизни анафилактических реакций.

Так, в крупномасштабном исследовании Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, 1990-2001) летальный исход в результате проведения пкАСИТ составил 1 случай на 2,5 миллиона инъекций [6]. По данным метаанализа [1], посвященного оценке эффективности и безопасности пкАСИТ (проанализировано 111 публикаций, общее количество пациентов составило 2871) адреналин был использован в 0,13 % инъекций аллергена в связи с анафилактической реакцией (все случаи были несмертельными). В исследовании, проведенном с 2003 по 2005 годы, установлено, что системные реакции при проведении пкАСИТ отмечались в 0,025 % инъекций аллергена, а выраженные локальные реакции — в 19,5 % инъекций [7].

В качестве причин развития системных реакций при проведении пкАСИТ рассматриваются интенсивные протоколы лечения, передозировка, нарушение режима приема препарата, острые инфекции, использование смесей аллергенов и нестандартизованных лечебных аллергенов [7-9]. В 2006 году опубликованы результаты трехлетнего проспективного мультицентрового исследования Дании (участвовали 1038 пациентов, пкАСИТ проводилась разными аллерговакцинами: клещи домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae; пыльца березы, шерсть кошки, шерсть собаки, луговые травы, яд пчел), в котором установлено, что частота и тяжесть побочных реакций зависят от вида экстракта аллергена, а не от характеристик пациентов (пол, возраст). Наибольшее количество системных побочных реакций, преимущественно крапивница, встречались при использовании экстракта пыльцы злаковых трав, в то время как при использовании экстракта пыльцы березы крапивница практически не встречалась [10].

В 2010 году в России зарегистрирован аллерген пыльцы деревьев (торговое название «Фосталь»), который представляет собой стандартизованную смесь экстрактов аллергенов пыльцы деревьев семейства Betulaceae (ольха, береза, орешник обыкновенный, граб). Препарат является адъювантной, стандарти-

Корреспонденцию адресовать:

ШАХОВА Наталья Викторовна,

656043, Алтайский край, г. Барнаул, пр. Ленина, 40. Тел.: +7-960-959-81-98.

E-mail: natalia.shakhova@mail.ru

зированной аллерговакциной, адсорбированной на суспензии фосфата кальция, предназначенной для проведения пкАСИТ.

Стандартизация данного аллергена основана на определении содержания основного аллергена пыльцы березы Bet v1 и на определении его иммунологической активности, единицей измерения которой принят Индекс Реактивности (ИР). Внутренний референтный препарат, содержащий 100 ИР/мл, получают методом кожного тестирования пациентов, сенсибилизированных к пыльце березы. Аллерген, который при использовании в прик-тесте у 30 пациентов, имеющих чувствительность к данному аллергену, вызывает образование волдыря диаметром 7 мм, содержит 100 ИР/мл и эквивалентен рефе-ренс-препарату. Препарат выпускается во флаконах по 5 мл с содержанием 0,01; 0,1; 1,0; 10 ИР/мл. Стандартизация аллергена, наличие адъюванта, высокая степень очистки и удобная форма выпуска (растворы готовы к употреблению) снижают риск развития побочных аллергических реакций при проведении пкАСИТ и обеспечивают удобные для пациента и врача схемы лечения.

В настоящее время опубликованы зарубежные работы, посвященные оценке эффективности и безопасности пкАСИТ экстрактом аллергенов пыльцы деревьев, адсорбированным на суспензии кальция фосфата [11-13], в то время как отечественные работы, посвященные этому вопросу, единичны [14-16].

Цель работы — оценить частоту и тяжесть побочных реакций при проведении пкАСИТ экстрактом аллергенов пыльцы деревьев, адсорбированного на суспензии кальция фосфата.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование является открытым, проспективным. Исследование проводилось на базе аллергологического отделения Детской клинической больницы № 7 г. Барнаула с ноября 2010 года по октябрь 2012 года. В течение времени наблюдения проспективно регистрировался каждый случай побочной реакции при проведении пкАСИТ (все случаи заносились в индивидуальный лист наблюдения за пациентом).

В исследование были включены 16 мальчиков и 5 девочек (21 ребенок) в возрасте от 5 до 17 лет, страдающих поллинозом с сенсибилизацией к аллергенам пыльцы деревьев (береза, ольха, орешник). Средний возраст детей составил 8,5 ± 3,3 лет, длительность заболевания — 4,9 ± 2,5 лет. У 9 детей из 21 пациента установлен аллергический риноконъюнктивит, у 4-х — аллергический риноконъюнктивит в сочетании с бронхиальной астмой, у пяти — аллергический риноконъюнктивит, бронхиальная астма и атопический дерматит. У трех пациентов диагностированы аллергический риноконъюнктивит и атопический дерматит.

Условия проведения исследования соответствовали «Правилам клинической практики в Российской Федерации», утвержденным Приказом МЗ РФ № 266 от 19.06.2003 г. Протокол исследования и другие ма-

с/^иь и^Ъя всу^узбассе №1(52) 2013

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ЭКСТРАКТОМ АЛЛЕРГЕНОВ ПЫЛЬЦЫ ДЕРЕВЬЕВ, АДСОРБИРОВАННЫМ НА СУСПЕНЗИИ КАЛЬЦИЯ ФОСФАТА

териалы были одобрены независимым этическим комитетом ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России. Письменное информированное согласие на участие детей в обследовании было получено от всех родителей.

Перед началом проведения пкАСИТ всем больным проводилась специфическая аллергологическая диагностика методом кожного скарификационного тестирования с 0,01 % раствором гистамина, тест-контролем, водно-солевыми экстрактами пыльцевых аллергенов и определяли уровень специфических IgE к пыльцевым аллергенам семейства Batulaceae в сыворотке крови иммуноферментным методом тест-системой «ALLERgen System For specific IgE».

Применялись следующие критерии включения пациентов в исследование: установленный диагноз пол-линоза, возраст не менее 5 лет, длительность заболевания не менее 2-х лет, положительные кожные пробы с аллергенами пыльцы деревьев (березы, ольхи, орешника обыкновенного), уровень специфических IgE > II класса, отсутствие противопоказаний для проведения пкАСИТ.

Критериями исключения из исследования являлись: возраст до 5 лет, длительность заболевания менее 2-х лет, предшествующие курсы АСИТ аллергенами пыльцы деревьев, тяжелое течение бронхиальной астмы (со значениями FEV1 < 70 %, несмотря на оптимальную терапию), хроническая сопутствующая патология (тяжелые иммунологические нарушения, новообразования, хронические инфекционные заболевания, тяжелые психиатрические расстройства).

Схема проведения пкАСИТ

Лечение состоит из 2-х этапов. На этапе начальной терапии (набор дозы) постепенно увеличивают дозу аллергена, начиная с минимальной концентрации 0,01 ИР/мл и доводя до максимальной 10 ИР/мл. Инъекция делается глубоко подкожно в среднюю треть плеча по латеральной линии 1 раз в неделю. Этап начальной терапии продолжается до достижения максимально переносимой дозы, при введении которой не наблюдается выраженных повторяющихся местных или системных реакций.

На этапе основного лечения (поддержание дозы) используется максимально переносимая данным пациентом доза (максимально — до 0,8 мл концентрации 10 ИР/мл). Этап основного лечения начинают через 15 суток после окончания начального этапа. Первые две инъекции вводятся с интервалом в 2 недели, затем препарат водится 1 раз в месяц или ре-

же, но промежуток времени между двумя инъекциями не должен превышать 6 недель.

Во время исследования фиксировали все системные и местные побочные реакции. Местные реакции расценивались как легкие (развитие отека и гиперемии в области инъекции аллергена < 3 см) и выраженные (при наличии отека и гиперемии > 3 см). К системным реакциям относили крапивницу, анги-оневротический отек, обострение бронхиальной астмы и аллергического ринита, анафилактический шок).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием общепринятых методов вариационной статистики с использованием пакета статистических программ «Statistica 6,1 for Windows». При оценке статистической значимости различий качественных переменных использованы точный критерий Фишера и U-критерий Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Все пациенты строго соответствовали критериям включения в исследование. Родители всех наблюдаемых детей были хорошо образованы и серьезно настроены на соблюдение круглогодичного режима лечения. Пациенты получали курс пкАСИТ строго в соответствии со схемой, представленной в инструкции (табл. 1). Клиническая и аллергологическая характеристики пациентов представлены в таблице 2.

За весь период наблюдения у 18 пациентов из 21 были зафиксированы местные реакции. Всего были проведены 740 инъекций аллергена и зафиксированы 169 случаев местной реакции (22,8 % всех инъекций аллергена). Из 169 случаев местных реакций к легким были отнесены 106 реакций (14,3 %), к выраженным — 63 реакции (8,5 %). Расчет точного критерия Фишера показал статистически значимое преобладание легких реакций (р = 0,0006).

Местные реакции отмечались на обоих этапах лечения — начальной и поддерживающей терапии (табл. 3).

На этапе начальной терапии было проведено всего 394 инъекции аллергена и зафиксированы 80 случаев местной реакций (20,3 % всех инъекций). Первые местные реакции были зафиксированы при использовании раствора аллергена с индексом реактивности — 0,01 и 0,1, но преимущественно при использовании раствора аллергена с индексом реактивности 1,0 и 10,0 (табл. 4). Установлено значимое преобладание частоты местных реакций при использовании

Сведения об авторах:

ШАХОВА Наталья Викторовна, канд. мед. наук, доцент, кафедра педиатрии № 2, ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия. Email: natalia.shakhova@mail.ru

ГОРДЕЕВ Виктор Витальевич, доктор мед. наук, профессор, кафедра педиатрии № 2, ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия. E-mail: gordeev-victor@yandex.ru

ЛОБАНОВ Юрий Федорович, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой педиатрии № 2, ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия. E-mail: lif@list.ru

ТОКАРЕВ Владимир Петрович, канд. мед. наук, главный врач, КГБУЗ «ДГКБ № 7», г. Барнаул, Россия. E-mail: dgb7@barnaulzdravalt.ru БОРИСЕНКО Татьяна Юрьевна, зам. главного врача, КГБУЗ «ДГКБ № 7», г. Барнаул, Россия. E-mail: dgb7@barnaulzdravalt.ru ХАРЧЕНКО Светлана Сергеевна, врач аллерголог-иммунолог, КГБУЗ «ДГКБ № 7», г. Барнаул, Россия. E-mail: dgb7@barnaulzdravalt.ru

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Таблица 1 Схема проведения пкАСИТ

Концентрация аллергена Номер во флаконе

Начальный курс 0,01 1 1 0,1

(флакон 2 2 0,2

с серой 3 3 0,4

крышкой) 4 4 0,8

0,1 5 5 0,1

(флакон 6 6 0,2

с желтой 7 7 0,4

крышкой) 8 8 0,8

1,0 9 9 0,1

(флакон 10 10 0,2

с зеленой 11 11 0,4

крышкой) 12 12 0,8

10,0 13 13 0,1

(флакон 14 14 0,2

с голубой 15 15 0,4

крышкой) 16 16 0,6

17 17 0,8

Поддерживающий 10,0 Первые две инъекции курс (флакон вводятся с интервалом с голубой в 2 недели,затем крышкой) препарат вводится 1 раз в 4-6 недель 0,4-0,8*

Примечание: * используется максимально переносимая данным пациентом доза.

препарата с индексом реактивности 0,01 по сравнению с индексом реактивности 10,0 (р = 0,046).

На этапе поддерживающей терапии проведены 346 инъекций аллергена и зафиксированы 89 случаев местной реакции (25,7 % всех инъекций), из которых статистически значимо преобладали легкие реакции — 58 (16,8 %) против 31 выраженных (8,9 %) (р = 0,016).

Легкие местные реакции были кратковременными, самопроходящими, не требовали лечения. При появлении выраженных местных реакций назначались антигистаминные препараты. Системных аллергических реакций на протяжении всего периода наблюдения не было.

Следует отметить, что выраженные местные реакции чаще встречались у детей при сочетании рино-конъюнктивита с бронхиальной астмой (р = 0,032), риноконъюнктивита с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом (р = 0,012), по сравнению с

Таблица 2 Характеристика пациентов

Характеристика пациентов

Количество пациентов 21

Девочки/мальчики 5/16

Средний возраст, лет 8,5 ± 3,3

Длительность заболевания, лет 4,9 ± 2,5

Кожные тарификационные тесты (мм) 6,8 ± 4,1

Аллергенспецифические |дЕ к березе, МЕ/мл 3,6 ± 4,1

Таблица 3

Частота местных реакций при проведении иммунотерапии экстрактом аллергенов пыльцы деревьев, адсорбированным на суспензии кальция

фосфата

Курс лечения Кол-во инъекций, абс. Кол-во местных реакций, абс. (%) р

Начальный 394 80

Поддерживающий 346 0,092 89

Таблица 4

Частота местных реакций при проведении

начального курса иммунотерапии

Концентрация Кол-во инъекций , Кол-во местных

аллергена абс. реакций, абс.

0,01 94 6

0,1 92 8

1,0 93 24

10,0 115 42

Всего 394 80

детьми с изолированным риноконъюнктивитом. Уровень специфических ^Е к березе статистически значимо преобладал у детей с выраженными местными реакции (2,3 ± 0,20 МЕ/мл) по сравнению с детьми с легкими реакциями (1,26 ± 0,26 МЕ/мл; р = 0,006). В то же время, не установлено значимых различий в содержании общего ^Е у детей с легкими местными реакциями (267,5 ± 80,8) и у детей с выраженными местными реакциями (554,0 ± 133,9; р = 0,088).

За весь период наблюдения было 2 отказа от продолжения терапии. В одном случае родители в качестве причины назвали высокую стоимость лечения, во втором — ребенок попал в дорожно-транспортное происшествие, после которого был длительный период реабилитации. Случаев отказа от терапии по причине побочных реакций не было.

Information about authors:

SHAKHOVA Natalya Viktorovna, candidate of medical sciences, docent, department of pediatrics N 2, Altai State Medical University, Barnaul, Russia. E-mail: natalia.shakhova@mail.ru

GORDEEV Victor Vitaljevich, doctor of medical sciences, docent, professor, Department of Pediatrics N 2, Altai State Medical University, Barnaul, Russia. E-mail: gordeev-victor@jandex.ru

LOBANOV Yuriy Fedorovich, doctor of medical sciences, professor, department of pediatrics N 2, Altai State Medical University, Barnaul, Russia. E-mail: lif@list.ru

TOKAREV Vladimir Petrovich, candidate of medical sciences, chief of Children's clinical hospital N 7, Barnaul, Russia. E-mail: dgb7@barnaulzdravalt.ru

BORISENKO Tatiana Yurievna, Children's clinical hospital N 7, Barnaul, Russia. E-mail: dgb7@barnaulzdravalt.ru

KHARCHENKO Svetlana Sergeevna, allergologist, Children's clinical hospital N 7, Barnaul, Russia. E-mail: dgb7@barnaulzdravalt.ru

с/^пъ тз^пя всу^узбассе №1(52) 2013

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ЭКСТРАКТОМ АЛЛЕРГЕНОВ ПЫЛЬЦЫ ДЕРЕВЬЕВ, АДСОРБИРОВАННЫМ НА СУСПЕНЗИИ КАЛЬЦИЯ ФОСФАТА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В проведенном нами исследовании показан высокий уровень безопасности при проведении пкА-СИТ экстрактом аллергенов пыльцы деревьев, адсорбированным на суспензии кальция фосфата. Ни у одного пациента не развилось системных побоч-

ных реакций. Не было случаев отказа от терапии по причине побочных реакций. Таким образом, использование экстракта аллергенов пыльцы деревьев, адсорбированного на суспензии кальция фосфата, может быть рекомендовано врачам-аллергологам для проведения пкАСИТ пациентам с сенсибилизацией к пыльце деревьев.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis /Calderon M.A., Alves B., Jacobson M. et al. //Cochran Database Syst. Rev. -

2007. - N 1. - CD001936.

2. Abramson, M.J. Is allergen immunotherapy effective in asthma? A metaanalysis of randomized controlled trials /Abramson M.J., Puy R.M., Weiner J.M. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - V. 151(4). - P. 969-974.

3. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-stady) /Moller C., Dreborg S., Ferdousi H.A. et al. //j. Allergy Clin. Immun. - 2002. - V. 109. - P. 251-256.

4. The cost of care and quality of life in patients with allergic rhinitis on allergen immunotherapy /Kumar P., Kamboj S., Rao P. et al. //J. Al-

lergy Clin. Immun. Intern. - 1997. - V. 9(5). - P. 133-135.

5. Effect of SIT on quality of life /Yilmaz M., Bingol G., Altindas D. et al. //Allergy. - 2000. - V. 55. - P. 302-309.

6. Twelve-year survey of fatal reactions to allergen injections and skin testing:1990-2001 / Bernstein D.I., Wanner M., Borish L. et al. //J. Allergy Clin. Immun. - 2004. - V. 113. - P. 1129-1136.

7. Roy, S.R. Increased frequency of large local reactions among systemic reactors during subcutaneous allergen immunotherapy /Roy S.R., Sigmon J.R., Olivier J. //An. Allergy Asthma Immun. - 2007. - V. 99. - P. 82-86.

8. Calderon, M.A. Towards evidens-based medicine in specific grass pollen immunotherapy /Calderon M.A., Moesges R., Hellmich M. //Al-

lergy. - 2010. - V. 65. - P. 420-424.

9. Lopes, D.G.L. Systemic reactions Secondary to allergen immunotherapy in Population of Monterrey, Mexico /Lopes D.G.L. //J. Allergy Clin. Immun. - 2003. - V. 111. - S 72.

10. Winther, L. Side-effect of allergen-specific immunotherapy. A prospective multi-centre study /Winther L., Arnved J., Malling J. //J. Clin. and Exper. Allergy. - 2006. - V. 36. - P. 254-260.

11. Tolerancia de la immunoterapia especifica con extractos alergenicos adsorbidos sobre fostato de calico /Botey J., Cadahia A., Cobo R. et al. //Rev. Esp. Alerg. Immun. Clin. - 1997. - V. 12. - P. 45-50.

12. Desensibilisation par des extraits de pollen adsorbes sur phosphate de calcium pedant 4 annes consecutives: etud des serum par immunoem-preintes /Donat N., Thibaudon M., Peltre G., David B. //RAST et PRIST.

13. Tolerans, compliance et efficacite de immunotherapia specifique par des extraits allergeniques aqueus ou adsorbes sur phosphate de calcium. Etude retrospective /Fadel R., Andre C., Bellanger M. et al. //Rev. Fr. Allerg. - 1998. - V. 38. - P. 41-49.

14. Эффективность проведения аллерген-специфической иммунотерапии препаратом «Фосталь» у больных поллинозом /Курбачева О.М., Павлова К.С., Ильина Н.И. и др. //Рос. аллерг. журн. - 2009. - № 3. - C. 27-31.

15. Мокроносова, М.А. Аллергенспецифическая иммунотерапия аллергенным экстрактом пыльцы деревьев, адсорбированным на суспензии кальция фосфата /Мокроносова М.А., Коровкина Е.С. //Рос. аллерг. журн. - 2010. - № 4. - C. 79-84.

16. Опыт проведения подкожной аллерген-специфической иммунотерапии препаратом «Фосталь» при поллинозе у детей / Шахова Н.В., Гордеев В.В., Харченко С.С. и др. //Рос. аллерг. журн. - 2011. - № 6. - C. 79-84.