СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ УМЕРЕННОГО КОГНИТИВНОГО СНИЖЕНИЯ
METHOD FOR MODERATE COGNITIVE REDUCTION TREATMENT

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, в части лечения умеренного когнитивного снижения.
Умеренное когнитивное снижение –  симптомокомплекс, отмечающийся при различных по этиологии поражениях центральной нервной системы. В Российской Федерации ведущими причинами его развития являются цереброваскулярная болезнь, сочетание цереброваскулярной болезни и нейродегенерации альцгеймеровского типа, нейродегенерация альцгеймеровского типа, сочетание хронической алкогольной интоксикации и цереброваскулярной болезни или травматической болезни головного мозга. Определить этиологию когнитивного снижения у конкретного пациента часто затруднительно в связи с сочетанным характером поражения мозга и относительной нозологической неспецифичностью как клинических, так и нейровизуализационных данных. Соответственно, затруднительно и назначение этиотропной терапии, ориентированной на конкретный повреждающий фактор.
Чаще всего умеренное когнитивное снижение встречается у лиц старше 65 лет, составляя 30- 90% соответствующих групп населения, с нарастающей частотой в зависимости от возраста. Как правило, у лиц с данным состоянием отмечается множественная фоновая соматическая патология, требующая активной медикаментозной терапии. Медико-социальная значимость умеренного когнитивного снижения определяется тем, что оно с вероятностью 10-15% в год переходит в деменцию, тяжелое прогрессирующее психическое расстройство, несущее невосполнимые потери для пациента и его родственников.
По современным представлениям, независимо от этиологии поражения центральной нервной системы у конкретного больного, основными механизмами развития когнитивных расстройств являются нарушение нейронального метаболизма, нейротоксичность различных экзогенных и эндогенных агентов, окислительный стресс, нарушение мозгового кровообращения и микроциркуляции. В том числе, существенный вклад в развитие когнитивного снижения вносят нарушения системного метаболизма, такие как гипергомоцистеинемия, инсулинорезистетность, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия.
Из уровня техники известен способ лечения умеренного когнитивного снижения препаратом ипидакрин, относящимся к группе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения П N014238/01-160311 c сайта http://grls.rosminzdrav.ru/). Недостатком способа является значительное число противопоказаний к применению ипидакрина, в число которых входят и широко распространенные заболевания: эпилепсия, экстрапирамидные заболевания с гиперкинезами, стенокардия, выраженная брадикардия, бронхиальная астма, механическая непроходимость кишечника или мочевыводящих путей, вестибулярные расстройства, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. До 10% больных могут иметь побочные эффекты в виде тошноты, слюнотечения, сердцебиения, диареи, брадикардии, бронхоспазма, бронхиальной гиперсекреции, судорожных состояний. Кроме того, ипидакрин не обладает каким-либо дополнительным благоприятным действием на организм, помимо основного терапевтического эффекта. Поскольку умеренное когнитивное снижение чаще всего встречается у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих множественную соматическую патологию, то использование способа увеличивает число лекарственных препаратов, одновременно принимаемых больным, что связано с риском непредсказуемых лекарственных взаимодействий.
Известен способ лечения умеренного когнитивного снижения препаратом мемантин, относящимся к группе антагонистов рецепторов N-метил-D-аспартата (В.В. Захаров. Эволюция когнитивного дефицита: легкие и умеренные когнитивные нарушения. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012, № 2, с. 16-21). Недостатком способа является малая доказательная база эффективности препарата при умеренном когнитивном снижении, так как в рандомизированных контролируемых исследованиях эффективность мемантина показана только для деменции альцгеймеровского типа средней либо тяжелой степени, что и является официальными показаниями к его применению. Как и при использовании предыдущего способа, в данном случае увеличивается число лекарственных препаратов, одновременно принимаемых больным, что связано с риском непредсказуемых лекарственных взаимодействий.
Известен способ усиления когнитивной функции и лечения когнитивного снижения у людей и животных-компаньонов (RU 2507742 C2),  основанный на приеме фармацевтических композиций, включающих одну или несколько длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, одно или несколько соединений, высвобождающих монооксид азота, и один или несколько среднецепочечных триглицеридов. Недостатком способа является отсутствие эмпирических подтверждений его эффективности. Кроме того, предлагаемая фармацевтическая композиция даже теоретически будет эффективна только при сосудистом умеренном когнитивном снижении, но не при умеренном когнитивном снижении дисметаболической или дегенеративной природы, так как представляет собой сочетание антиатеросклеротического средства и вазодилататора.
Известен способ лечения когнитивных расстройств, основанный на приеме фармацевтической композиции, включающей частичный агонист никотиновых рецепторов и ингибитор ацетилхолинэстеразы центрального действия - ривастигмин или донепезил (RU 2493851). Недостатками способа являются значительное число ограничений к применению ингибиторов ацетихолинэстеразы (синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная и синоатриальная блокады, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, обструкция мочевыводящих путей, судорожный синдром, бронхиальная астма, бронхиальная обструкция), высокая частота побочных эффектов ривастигмина (до 50% пациентов), возможность их потенцирования при одновременном назначении агониста никотиновых рецепторов. В данном случае больному с умеренным когнитивным снижением, имеющему, чаще всего, множественную фоновую соматическую патологию, дополнительно назначается не один, а два лекарственных препарата, что еще больше увеличивает риск непредсказуемых лекарственных взаимодействий.
Известен способ лечения когнитивных расстройств, основанный на приеме первого соединения - селективного антагониста 5-НТ6-рецептора и второго соединения - селективного антагониста 5-НТ2А-рецептора, где первое соединение имеет сродство к 5-НТ6-рецептору с величиной pKi, большей или равной 8, и второе соединение имеет сродство к 5-НТ2А-рецептору с величиной pKi, большей или равной 8 (RU 2420318 C2). Недостатком способа является отсутствие эмпирических подтверждений его эффективности. Как и в предыдущем случае, больному с умеренным когнитивным снижением, имеющему, чаще всего, множественную фоновую соматическую патологию, дополнительно назначается не один, а два лекарственных препарата, что еще больше увеличивает риск непредсказуемых лекарственных взаимодействий.
Известен способ лечения когнитивных расстройств, основанный на введении человеческого альбумина в форме раствора для плазмафильтрации (плазмафереза) - RU 2414925 С2. Недостатком способа является применение препарата, получаемого из крови человека, что сопряжено с риском заражения инфекциями с парентеральным путем передачи (ВИЧ, вирусный гепатит В, вирусный гепатит С). Учитывая, что само по себе когнитивное снижение не является угрозой для жизни пациента, риск от применения данного способа, вероятно, превосходит его возможную пользу.
Известен способ лечения когнитивных расстройств, основанный на приеме одного или нескольких химических соединений, блокирующих нейротоксичность белка ADDL (RU 2012120904 A). Недостатками способа являются: 1) узконаправленное влияние на один из возможных механизмов развития когнитивных расстройств, клиническая значимость которого на современном уровне знаний не ясна; 2) отсутствие клинических доказательств эффективности; 3) как и в ряде предыдущих случаев - увеличение числа лекарственных препаратов, одновременно принимаемых больным, что связано с риском непредсказуемых лекарственных взаимодействий.
Известен способ лечения когнитивной дисфункции у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом, заключающийся в приеме комбинации карведилола 50 мг/сут и амлодипина 5-10 мг/сут на протяжении 6 месяцев (RU 2012116674 A). Недостатком способа является невозможность его применения у пациентов с когнитивной дисфункцией, имеющих нормальное или низкое артериальное давление, поскольку предлагаемые лекарственные препараты вызывают достаточно выраженное снижение артериального давления, что благоприятно только для пациентов с артериальной гипертензией.
Известны способы лечения когнитивных нарушений, заключающиеся в введении пациенту (в том числе интракраниально) одного или нескольких медиаторов воспаления либо их функционально активных фрагментов либо полинуклеотидов, кодирующих один или несколько медиаторов воспаления и способных экспрессироваться в нервных клетках человека (RU 2011108560 A). Недостатками указанных способов являются: 1) узконаправленное влияние на один из возможных механизмов развития когнитивных расстройств (церебральный амилоидоз), клиническая значимость которого на современном уровне знаний не ясна; 2) отсутствие клинических доказательств эффективности; 3) высокоинвазивный характер части предлагаемых вмешательств (модификация генома функционирующих нейронов, интракраниальные инфузии); 4) низкая безопасность самих медиаторов воспаления, при применении которых по другим показаниям отмечаются такие побочные эффекты, как гриппоподобное состояние, судорожные припадки, депрессия, суицидальные попытки, обострение или появление психотических симптомов.
Таким образом, большинству известных способов лечения умеренного когнитивного снижения свойственны следующие недостатки: 1) увеличение числа лекарственных препаратов, одновременно принимаемых пациентом, что связано с риском непредсказуемых лекарственных взаимодействий; 2) узконаправленное влияние на один из возможных механизмов развития когнитивного снижения либо на когнитивное снижение только у определенной группы пациентов; 3) неизвестный или заведомо низкий уровень безопасности предлагаемых лекарственных средств и методов лечения.
Известно применение Тиоктовой кислоты при диабетической и алкогольной полинейропатии, жировой дистрофии, циррозе печени, хроническом гепатите, интоксикации  (Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Октолипен, № ЛП 001863-280912, c сайта http://grls.rosminzdrav.ru/).
Сведения об эффективности применения Тиоктовой кислоты для лечения умеренного когнитивного снижения в уровне техники не обнаружено.
Технический результат:  улучшение когнитивных функций пациентов, исходно имевших симптомы умеренного когнитивного снижения.
Технический результат достигают следующим образом. Пациенту с выявленным умеренным когнитивным  снижением  назначают тиоктовую  кислоту, синонимы: липоевая кислота, альфа-липоевая кислота, тиоктацид – в дозе 600 мг/сутки внутрь натощак за 30 минут до приема пищи, в 1-3 приема на протяжении не менее чем 3-х месяцев.
Предлагаемый способ лечения умеренного когнитивного снижения использован у 30 больных в возрасте 65-74 года, из них женщин  22 человека, мужчин - 8 человек. Умеренное когнитивное снижение у 8 пациентов было обусловлено цереброваскулярной болезнью, у 9 пациентов - сочетанием цереброваскулярной болезни и нейродегенерации альцгеймеровского типа, у 8 пациентов - сочетанием цереброваскулярной болезни и дисметаболической энцефалопатии вследствие сахарного диабета типа 2, у 5 пациентов - сочетанием цереброваскулярной болезни и хронической алкогольной интоксикации в анамнезе. У обследованных больных отсутствовали клинические и анамнестические данные о каких-либо психических и поведенческих расстройствах, кроме умеренного когнитивного снижения. Острые поражения ЦНС, в частности острое нарушение мозгового кровообращения, черепно-мозговая травма, гипо-  или гипергликемическая кома, с возможным спонтанным улучшением когнитивных функций в восстановительном периоде, на протяжении последних 12 месяцев не зарегистрированы.
Умеренное когнитивное снижение выявлено на основании: 1) жалоб пациентов на ухудшение памяти на текущие события, трудности приобретения новых навыков или использования недавно приобретенных навыков, в части случаев - трудности ориентации в пространстве; 2) данных клинического осмотра врачом-психиатром: снижение памяти на недавние события, выявляемое в беседе, путаница в датировках жизненных событий при сохранной способности изложить их в верной последовательности, неточная ориентировка во времени при сохранной ориентировке в месте и личности, обстоятельность и ригидность мышления, трудности установления причинно-следственных связей и понимания более сложных логико-грамматических взаимоотношений; 3) нейропсихологического тестирования по Краткой шкале оценки психического статуса MMSE. Средний  балл оценки когнитивных функций по шкале MMSE до начала лечения у пациентов  составлял 25,2  с колебаниями в пределах  0,2 балла, что соответствует международным критериям умеренных, преддементных, когнитивных нарушений. Ни у одного пациента по клиническим и анамнестическим данным не было выявлено данных за деменцию, о чем свидетельствовали сохранность бытовой адаптации, социальной адаптации в привычной обстановке, способности к самостоятельному проживанию, разумному распоряжению своими финансами, большинства ранее приобретенных профессиональных навыков.
Следует отметить, что все обследованные больные получали от 2 до 5 лекарственных препаратов для лечения различных сопутствующих заболеваний. Наиболее часто это были гипотензивные средства, антиагреганты, антиангинальные средства, пероральные гипоглкемические препараты, диуретики.
Пациенты получали тиоктовую кислоту в виде пролонгированной лекарственной формы для приема внутрь в дозе 600 мг 1 раз в сутки утром натощак за 30 минут до еды на протяжении 3-х месяцев.
При повторном обследовании спустя 3 месяца субъективно пациенты отмечали улучшение памяти на текущие события, улучшение концентрации внимания, «прояснение» в голове. Средний  балл при повторном тестировании по шкале MMSE составил 26,3 с колебаниями в пределах 0,3 балла, различие с исходным уровнем статистически значимо (p<0,01). Побочных эффектов тиоктовой кислоты, нежелательных лекарственных взаимодействий отмечено не было.
Следует отметить, что в настоящее время ни один из препаратов тиоктовой кислоты, согласно данным официальных инструкций с сайта http://grls.rosminzdrav.ru/, не предназначен  для применения при умеренном когнитивном снижении или каком-либо его подтипе. Показаниями для применения данных препаратов является диабетическая полинейропатия и алкогольная полинейропатия. Исследований, посвященных применению тиоктовой кислоты при умеренном когнитивном снижении, в доступной литературе обнаружить не удалось. Это свидетельствует о новизне предложенного способа лечения умеренного когнитивного снижения.