Дизрегуляторные изменения нейроиммуноэндокринной системы здорового человека и возможности их немедикаментозной коррекции

обусловлена не только непосредственным действием двух пептидов-репарантов [5, 10] на клетки костной ткани, но и сочетанием синергичной антиоксидантной активности, а также проявлением стресс-лимитирующего действия даларгина

[5].

Травма вызывает существенные изменения в процессах иммунной защиты организма, в целом оцениваемых как тотальная иммуносупрессия. Известно, что при стрессорных воздействиях уменьшается масса тимуса преимущественно вследствие опустошения лимфоидных структур его коркового слоя [2]. В связи с этим целесообразно применение тимогена в этих условиях, обладающего тимомиметическими иммуномодулирующими свойствами [7]. По-видимому, сочетание его с такими репарантами, как даларгин и пептид ОИЬ, усиливает репаративную активность благодаря сочетанию непрямого репара-тивного действия (через иммунную систему) с непосредственным воздействием на клетки костной ткани. Но при этом тимоген в комбинации с фактором роста клеток - пептидом ОИЬ проявляли менее выраженное действие на ослабление активности процессов, сопровождающихся образованием вторичных продуктов перекисного окисления липидов (не наблюдалось снижения уровня МДА в крови), что, скорее всего, сказалось на проявлении ими репаративной активности.

Таким образом, при переломах трубчатых костей благодаря синергичному действию пептидов 01у-И18-Ьу8, тимогена и даларгина происходит существенное усиление антиоксидантного и ре-паративного эффектов, что может быть использовано для стимуляции репаративного остеогенеза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной // Успехи физиол. наук. -1996. - Т. 27, № 1. - С. 3-20.

2. Бердюгина О.В. Иммунологическое прогнозирование в травматологии и ортопедии. - Екатеринбург: ИздатНаукаСервис, 2009. - 251 с.

3. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Го-робец Н.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия. - Киев: Морион, 2004. -160 с.

4. Коралюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г, Токарев В.Е. Метод определения активности катала-зы // Лабораторное дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.

5. Максакова Е.В. Даларгин в лечении травматических повреждений роговицы // Офтальмологический журнал. - 2000. - № 6. - С. 95-97.

6. Склянчук Е.Д., Зоря В.И., Гурьев В.В., Васильев А.П. Остеогенные потенции нативного аутогенного костного мозга, индуцированного кристаллическим химотрипсином, при лечении посттравма-тических нарушений костной регенерации // Травматология и ортопедия России. - 2009. - № 1. -С. 15-21.

7. Смирнов В.С. Клиническая фармакология тимогена / Ред. - СПб., 2004. - 106 с.

8. Файтельсон А.В., Дубровин Г.М., Гудырев О.С. и др. Фармакологическая коррекция экспериментального остеопороза и переломов на его фоне // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 2010. - № 3 . - С. 47-51.

9. Mihara M., Uchiama M. Thiobarbituric acid value on fuch homogenate of rat as parameter of lipid peroxidation in aging, CC14 intoxication and vitamin E defini-enes // Biochem. Med. - 1980. - Vol. 23, N 3. -P. 302-311.

10. Trackhy R.E., Fors T.D., Pickart L., Uno H. The hair follicle-stimulating properties of peptide copper complexes. Results in C3H mice // Ann. N.-Y. Acad. Sci. - 1991. - Vol. 642, N 10. - P. 468-469.

Экспериментальная биология и медицина УДК 616.43/.45:615.834.477.8

ДИЗРЕГУЛЯТОРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ ЗДОРОВОГО ЧЕЛОВЕКА И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

© Яковлев В.Н., Земсков А.М., Жоголева О.А., Дорохов Е.В.

Кафедра нормальной физиологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко, Воронеж

E-mail: normal phyz@mail.ru

Хронический стресс, сопровождающий повседневную деятельность человека, может привести к формированию «болезней адаптации», что делает необходимым поиск методов профилактики и коррекции дизрегуляторных нарушений. Спелеоклиматотерапия - немедикаментозный метод воздействия на организм, основанный на адаптации к микроклимату сильвинитовых пещер. Для исследования взаимоотношений регуляторных систем была проведена оценка иммунного статуса методом проточной цитометрии и оценка вариабельности ритма сердца. Результаты исследования показали, что при действии хронического стресса происходит увеличение корреляционных связей между регуляторными системами с признаками дезадаптационных нарушений. После курса спелеоклиматотерапии выявлен рост стабильности взаимоотношений внутри нейроиммуноэндокринной системы, что повышает адаптационные возможности организма. Полученные данные позволяют рекомендовать данный метод в качестве профилактики дизрегуляторной патологии.

Ключевые слова: спелеоклиматотерапия, хронический стресс, дизрегуляторная патология, нейроиммуноэндо-кринная система.

DISREGULATORY CHANGES IN NEUROIMMUNOENDOCRINE SYSTEM AND WAYS OF ITS NON-PHARMACEUTICAL CORRECTION Yakovlev V.N., Zemskov A.M., Zhogoleva O.A., Dorokhov E. V.

Normal Physiology Department of the N.N. Burdenko Voronezh State Medical Academy, Voronezh

Nowadays everyday activity is often related with chronic stress, which could lead to disregulatory pathology and “adaptation disorders”. That is why it is important to find out the ways for prophylactics and correction of such pathology. Speleoc li-mate therapy is a non-pharmaceutical method of treatment related with long-time adaptation to microclimate of silvinit caves. For investigation of stress-induced changes in neuroimmunoendocrine system and a role of speleotherapy the assessment of immune state by flow cytometry and assessment of vegetative system balance by heart rate variability method were performed. The obtained data showed that chronic stress leads to deviation in neuroimmunoendocrine system relationship. Speleotherapy leads to stabilization inside regulatory systems and increase of organism adaptive forces. The results of the study suggest speleotherapy as a good method of stress-induced disregulatory pathology prophylactics.

Keywords: speleoclimatetherapy, chronic stress, disregulatory pathology, neuroimmunoendocrine system.

Термин «стресс» широко употребляется не только в научной литературе, но и в повседневной жизни. Основоположник теории об общем адаптационном синдроме Г. Селье определял стресс как неспецифический ответ организма на любое предъявленное ему требование. При этом он подчеркивал, что полная свобода от стресса есть смерть [7]. Вместе с тем и Г. Селье, и его последователями были выделены два «вида» стресса: эустресс, или биологически положительный стресс, необходимый для адаптационных изменений регуляторных систем и приспособления к изменяющимся условиям среды, и дистресс, или биологически отрицательный стресс. Последний возникает в условиях длительного действия стрессора или его избыточного воздействия, вследствие чего формируется фаза истощения общего адаптационного синдрома, нарушается взаимодействие между регуляторными системами, возникают предпосылки для дизрегуляторных

патологических изменений, или так называемых «болезней адаптации» [5].

В современных условиях, когда повседневная деятельность человека связана с конфликтами, социальной напряженностью, информационными перегрузками, необходимостью в адаптации к быстро меняющимся условиям среды, хронический стресс можно назвать болезнью цивилизации. По этой причине изучение стресс-индуцированных изменений регуляторных систем и поиск немедикаментозных методов их профилактики и коррекции представляется весьма актуальным. Одним из немедикаментозных методов терапевтического воздействия на организм человека является спелеоклиматотерапия - использование специфического микроклимата сильвини-товых пещер в лечебных и профилактических целях. Механизм действия спелеоклиматотерапии основан на феномене перекрестной адаптации: долговременная адаптация к пещерному микро-

климату сопровождается повышением резистентности к действию других стрессорных факторов [4, 6].

Цель настоящего исследования: изучить

стресс-индуцированные изменения регуляторных систем среди лиц, повседневная деятельность которых связана со стрессом, а также оценить терапевтические возможности спелеоклиматотерапии в отношении этих изменений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании принимало участие 45 студентов 2 курса ВГМА им. Н.Н. Бурденко в возрасте от 17 до 19 лет. В качестве модели хронического стресса был использован стресс, обусловленный учебным процессом в вузе. Комплексное обследование включало оценку иммунного статуса и вегетативного баланса. Иммунный статус был оценен методом проточной цитометрии с определением Т-лимфоцитов СБ45+СБ3+, активированных Т-лимфоцитов СБЗ+НЬЛ-ОЯ, Т-регуляторных лимфоцитов СБ4+СБ25+, КК-клеток СБ16+СБ56+ и КК-клеток СБ16-СБ56+, а также определение фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа. Для изучения вегетативного равновесия был использован метод вариационного анализа ритма сердца (ВСР), включая вариационную пульсметрию и спектральный анализ ритма сердца с определением математического ожидания (МО), медианы (Ме), моды (Мо), амплитуды моды (АМо), вариационного размаха (ВР), среднего квадратичного отклонения (СКО), максимального и минимального интервалов ИЯ (КЯшах, КЯтт), общей мощности волн (ТР), мощности дыхательных волн высокой частоты (НБ), мощности волн низкой частоты (ЬБ) и их нормализованной величины (ОТпогт, ЬБиогт), индекса активации подкорковых центров (ИАП).

Все студенты, участвовавшие в исследовании, дали письменное информированное согласие на участие в эксперименте. Студенты были разделены на две группы: контрольную, составившую 11 человек, и экспериментальную, насчитывавшую 34 человека. С учетом стандартного отклонения и допустимого межгруппового различия каждого показателя от 20% минимальная численность контрольной группы для данной экспериментальной группы должна составлять 10 человек [3]. Студенты контрольной группы были обследованы однократно в начале учебного года, когда еще не началось действие хронического стресса, связанного с учебным процессом. Студенты экспериментальной группы принимали участие в эксперименте в течение учебного года и были обследованы дважды: до и после курса спелеоклимато-

терапии. Курс спелеоклиматотерапии составил 10 двухчасовых сеансов во второй половине дня.

В данном исследовании были проанализированы 15 показателей, все из которых являются количественными. Для выявления взаимосвязей между показателями иммунного и вегетативного статуса был проведен ранговый корреляционный анализ. Для статистической обработки данных использован программный комплекс Kyplot 2.15, распространяемый в виде freeware.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе корреляционных связей в контрольной группе была выявлена взаимосвязь между числом Т-лимфоцитов CD45+CD3+ и мощность волн низкой частоты

(t=-1,67; p=0,09); между количеством

Т-регуляторных лимфоцитов СD4+СD25+, ограничивающих избыточную активацию

Т-лимфоцитов, и LF (t=-1,72; p=0,08). Статистически значимых корреляционных связей между другими показателями иммунного статуса и ВСР в контрольной группе выявлено не было.

В экспериментальной группе до курса спелеоклиматотерапии были выявлены прямые корреляционные связи: между количеством NK-клеток с фенотипом CD3-CD16+CD56+ и математическим ожиданием (МО), медианой (Ме), модой (Мо), максимальным интервалом RR (RRmax), общей мощностью волн (TP), между количеством NK-клеток с фенотипом CD3-CD16-CD56+ и RRmax, между фагоцитарным индексом и минимальным интервалом RR (RRmin) и нормализованной величиной LF (LFnorm) (табл. 1).

Как видно из таблицы 1, в экспериментальной группе была выявлена обратная зависимость между количеством NK-клеток с фенотипом CD3-CD16+CD56+ и амплитудой моды (АМо) и индексом напряжения (ИН), отражающими тонус симпатического отдела ВНС, то есть активность стресс-реализующих систем [1, 2], и прямая зависимость между числом NK-клеток CD3-CD16+CD56+ и величиной общей мощности дыхательных волн (TP), отражающей адаптационные возможности и стрессоустойчивость человека [1]. Учитывая, что, по литературным данным,

подавляющим влиянием на иммунитет, в частно- сти на число естественных киллеров, обладает

Таблица 1

Корреляционные связи между регуляторными системами в экспериментальной группе до курса спелеоклиматотерапии

МО Ме Мо АМо RRmin RRmax

NK-клетки CD3-CD16+CD56+ t=2,22; p=0,026 t=2,27; p=0,023 t=2,27; p=0,023 t=-2,04; p=0,041 t=2,28; p=0,023

NK-клетки CD3-CD16-CD56+ t=2,17; p=0,029

Фагоцитарный индекс t=2,12; p=0,028

ВР ИН TP LFnorm ИАП

NK-клетки CD3-CD16+CD56+ t=-2,02; p=0,043 t=1,98; p=0,047

Фагоцитарный индекс t=-2,42; p=0,015 t=-2,20; p=0,028 t=2,33 p=0,019 t=-2,52; p=0,011

Фагоцитарное число t=-1,99; p=0,045

Примечание: 1 - критерий Стьюдента, соответствующий коэффициенту корреляции Спирмена, р - достигнутый уровень значимости.

хронический стресс [11, 12], в отличие от острого [10], выявленные корреляционные связи подтверждают предположение о наличии в экспериментальной группе признаков хронического психоэмоционального стресса.

Представляет интерес выявленная в ходе корреляционного анализа положительная зависимость между фагоцитарным индексом и нормализованной величиной дыхательных волн низкой частоты (LF norm), отражающей активность симпатического отдела ВНС, а также выявленная отрицательная зависимость между фагоцитарным индексом и величиной вариационного размаха (ВР), отражающего тонус парасимпатического отдела ВНС [1, 2], и отрицательная зависимость между ВР и фагоцитарным числом. В литературе встречаются данные, свидетельствующие об активирующем влиянии эффекторных гормонов симпатоадреналовой системы - катехоламинов, на фагоцитарную активность нейтрофилов [8], однако в большей степени такая взаимосвязь между нейроэндокринной и иммунной системами характерна для острого стресса. Следовательно, выявленные в ходе данного исследования разнонаправленные влияния показателей, отражающих активность симпатического отдела ВНС, могут являться проявлением дизрегуляторных изменений внутри нейроиммуноэндокринной системы, следствием которых является нарушение взаимоотношений между компонентами этой системы. В пользу этого предположения свидетельствует так же и то, что в экспериментальной группе между фагоцитарным индексом и величиной общей мощности дыхательных волн (TP), отражающей адаптационные возможности и стрессоустойчи-вость организма, исходно отмечалась отрица-

тельная зависимость. Симпатоадреналовая система оказывала разнонаправленное воздействие на показатели естественного иммунитета у студентов экспериментальной группы: активирующее влияние симпатоадреналовой системы на фагоцитарную активность нейтрофилов сопровождало подавляющее влияние этой системы на NK-клетки. Такие разнонаправленные влияния могут быть проявлением дизрегуляторных изменений внутри нейроиммуноэндокринной системы, следствием которых является нарушение взаимоотношений между компонентами этой системы.

Обращает на себя внимание тот факт, что число взаимосвязей между иммунной и вегетативной системами в экспериментальной группе превышает их число в контрольной группе. Увеличение числа корреляционных связей между регуляторными системами в группе студентов, подверженных хроническому стрессу, можно рассматривать, как возрастание стабильности внутри нейроиммуноэндокринной системы, что соответствует явлению синокинеза, описанному

М.М. Хананашвили [9]. Разнонаправленность корреляционных связей между показателями, отражающими тонус симпатического отдела ВНС, и показателями, характеризующими естественный иммунитет, можно рассматривать как явление расхождения уровня активности между регуляторными системами, или шизокинез. Наличие в подгруппе симпатотоников и синокинеза, и ши-зокинеза может быть охарактеризовано как девиация межсистемных взаимоотношений. Явление девиации, в свою очередь, может быть обусловлено формированием нового уровня функционирования нейроиммуноэндокринной системы, которое в данном случае может быть связано с про-

цессом адаптации к действию хронического стресса. Однако то, что явление девиации сопровождается обратной зависимостью между показателями естественного иммунитета и показателями вегетативного статуса, отражающими адаптационные резервы организма, свидетельствует о вероятной высокой степени напряжения регуляторных систем и недостаточности адаптационных резервов иммунной системы, а следовательно, о возможности формирования биологически отрицательного стресса. Это, в свою очередь, подчеркивает необходимость в повышении адаптационных резервов нейроиммуноэндокринной системы у лиц, деятельность которых сопряжена с хроническим стрессом.

Для оценки влияния спелеоклиматотерапии на количество взаимосвязей между регулирующими системами и их направленности были оценены корреляционные связи между показателями иммунного статуса и ВСР в экспериментальной группе после курса спелеоклиматотерапии (табл. 2).

Анализ полученных данных свидетельствует о вероятном сближении активности иммунной и нервной систем вследствие адаптации к микроклимату спелеокамеры. В пользу этого предположения свидетельствует повышение количества корреляционных связей между иммунной и вегетативной нервной системой в экспериментальной группе после курса спелеоклиматотерапии. Так, появились обратные корреляционные связи между числом NK-клеток с фенотипом CD3-CD16-CD56+ и амплитудой моды (АМо) и индексом

напряжения (ИН), отражающими активность симпатического отдела ВНС. До курса спелеоклиматотерапии отмечались аналогичные связи только для NK-клеток с фенотипом CD3-CD16+CD56+. Появились прямые корреляционные связи между количеством NK-клеток с фенотипом CD3-CD16+CD56+ и показателями, отражающими активность парасимпатического отдела ВНС: величиной среднего квадратичного отклонения (СКО), мощностью дыхательных волн высокой частоты (HF). Такая же взаимосвязь отмечалась и с количеством NK-клеток с фенотипом CD3-CD16-CD56+. Кроме того, была выявлена прямая зависимость между количеством NK-клеток с фенотипом CD3-CD16+CD56+ и общей мощностью дыхательных волн (TP), отражающих величину адаптационных резервов организма и его стрессоустойчивости. Такая же зависимость была выявлена и для NK-клеток с фенотипом CD3-CD16-CD56+. Таким образом, выявленное после курса спелеоклиматотерапии сближение активности симпатического отдела ВНС и показателей естественного иммунитета можно рассматривать как явление синокинеза [9]. Выявленная до курса спелеоклиматотерапии, прямая зависимость между активностью симпатоадреналовой системы и фагоцитарной активностью нейтрофи-лов после курса спелеоклиматотерапии не сохранилась. Таким образом, увеличение синокинеза по сравнению с исходным состоянием в экспериментальной группе может быть следстви-

Таблица 2

Корреляционные связи между регуляторными системами в экспериментальной группе после курса спелеоклиматотерапии

МО СКО Ме Мо АМо

Т-лимфоциты, активированные CD3+HLA-DR+ t=2,64; p=0,008

Т-регуляторные лимфоциты CD4+CD25+ t=2,46; p=0,014

NK-клетки CD3 -CD 16+CD56+ t=2,33; p=0,019 t=2,48; p=0,013 t=2,13; p=0,033 t=2,27; p=0,023 t=-2,02; p=0,042

NK-клетки CD3-CD16-CD56+ t=2,66; p=0,007 t=2,01; p=0,044 t=2,46; p=0,013 t=2,19; p=0,028 t=-2,02; p=0,044

RRmax ИH TP HF HF A -L-L norm

NK-клетки CD3 -CD 16+CD56+ t=2,31; p=0,02 t=-2,09; p=0,036 t=2,17; p=0,03 t=2,67 p=0,007 t=2,14 p=0,03

NK-клетки CD3-CD16-CD56+ t=2,73; p=0,006 t=-1,98; p=0,047 t=1,97; p=0,04 t=2,42 p=0,015

Примечание: 1 - критерий Стьюдента, соответствующий коэффициенту корреляции Спирмена, р - достигнутый уровень значимости.