Оптимизация лечения гипергликемии у недоношенных детей

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация лечения гипергликемии у недоношенных детей

Маркова О.Ю.1, Ионов О.В.1, Болмасова А.В.1, Байбарина Е.Н.1, 2

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

2 Департамент развития медицинской помощи детям и службы родовспоможения Минздрава России, Москва, Россия

Существуют 2 принципиальных подхода к коррекции гипергликемии у недоношенных детей, получающих внутривенную дотацию глюкозы. Первый - снижение скорости поступления глюкозы. Однако это является краткосрочным решением, поскольку снижение дотации приводит к уменьшению калоража. Второй метод - инсулинотерапия. Показано, что ранняя инсулинотерапия ассоциируется с более высоким риском развития гипогликемии.

Материал и методы. Обследованы 120 новорожденных с эпизодами гипергликемии, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с января 2012 г. по январь 2014 г. Гипергликемией считалось двукратное повышение уровня глюкозы крови >8,0 ммоль/л с интервалом 4 ч. Дети были разделены на 3 группы: 1-я группа - новорожденные с гипергликемией, которым проводили лечение снижением скорости поступления глюкозы (n=40), 2-я группа - дети, которым для лечения гипергликемии снижали поступление глюкозы с дальнейшим подключением инсулинотерапии (n=23); 3-я группа - дети, которым для лечения гипергликемии применяли инсулинотерапию (n=6). Каждая группа была поделена на подгруппы по гестационному возрасту: 23-27, 28-29, 30-31 и 32-33 нед.

Результаты и обсуждение. В неонатальном периоде транзиторная гипергликемия возникает у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела в 72,5% случаев. Гестационный возраст напрямую коррелирует с частотой развития гипергликемии. Детям с гестационным возрастом >28 нед, получающим внутривенную инфузию глюкозы, при развитии гипергликемии следует рекомендовать метод снижения скорости поступления глюкозы как стартовый. При неэффективности через 5 (4; 9) ч рекомендуется рассмотреть проведение инсулинотерапии. Новорожденным с гестационным возрастом <28 нед, получающим внутривенную инфузию глюкозы, при гипергликемии следует рассмотреть введение инсулина как стартовую терапию.

Ключевые слова:

гипергликемия, инсулинотерапия, дети с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении

Для цитирования: Маркова О.Ю., Ионов О.В., Болмасова А.В., Байбарина Е.Н. Оптимизация лечения гипергликемии у недоношенных детей // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7. № 1. С. 7-11. doi: 10.24411/2308-2402-2019-11001. Статья поступила в редакцию 16.10.2018. Принята в печать 15.02.2019

The improvement of the hyperglycemia treatment in premature newborns

Markova O.Yu.1,IonovO.V.1, 1 V.l. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Bolmasova A.V.1, Baibarina E.N.1,2 National Medical Research Center of Ministry of Healthcare

of the Russian Federation, Moscow, Russia 2 Department for Medical Care for Children and Obstetric Maternity Service, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 7, № 1, 2019

7

There are two basic approaches for the correction of the hyperglycemia in preterm newborns who received an intravenous glucose infusion. The first option is a decrease of the rate of a glucose intake. This is a short-term decision, because it leads to the reduction of calories consumption. The second method is insulin therapy, but the early treatment associated with a higher risk of the developing hypoglycemia.

Material and methods. From January 2012 to January 2014, 120 newborns with hyperglycemia have examined in the Neonatal Intensive Care Unit. Hyperglycemia was considered as a 2 times of the blood glucose increasing above >8.0 mmol/l with an interval of 4 hours. Retrospectively the children were divided into 3 groups: 1st group - hyperglycemia, treated with a decreasing rate of the glucose intake (n=40), 2nd group - treatment of hyperglycemia, with a reducing of the glucose intake followed by insulin therapy (n=23), 3rd group - insulin therapy treating hyperglycemia (n=6). Groups were divided into sub groups by gestational age: 23-27 GA weeks, 28-29 GA weeks, 30-31 GA weeks and 32-33 GA weeks.

Results and discussion. In the neonatal period, transient hyperglycemia develops in 72.5% of children with VLBW and ELBW. Hyperglycemia a high correlated with the gestational age of the newborn. The optimal method for newborn with gestational age >28 weeks is decreasing of the rate of a glucose intake. Insulin therapy can recommended when the conservative treatment was insufficient after 5 (4; 9) hours of the observation. Newborns with the gestational age <28 weeks with hyperglycemia recommended to use the insulin therapy as an option of choice.

Keywords:

hyperglycemia, insulin therapy, infant with very low birth weight, infant with extremely low birth weight

For citation: Markova O.Yu., Ionov O.V., Bolmasova A.V., Baybarina E.N.The improvement of the hyperglycemia treatment in premature newborns. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (1): 7-11. doi: 10.24411/2308-2402-2019-11001. (in Russian) Received 16.10.2018. Accepted 15.02.2019

Гипергликемия у недоношенных детей является частым осложнением раннего неонатального периода. По данным клинических исследований, почти у 80% детей с низкой массой тела отмечается гипергликемия при проведении им полного парентерального питания (уровень глюкозы >8 ммоль/л) [1]. Большинство глубоконедоношенных новорожденных нуждаются во внутривенном введении глюкозы после рождения, поскольку энтеральное кормление в полном объеме невозможно. Однако в ряде случаев недоношенные новорожденные не могут адаптироваться к внутривенно вводимой глюкозе из-за незрелости механизмов эндогенной продукции глюкозы и/или ее периферической утилизации [2]. Это связано с тем, что у глубоконедоношенных детей отмечается ряд физиологических особенностей метаболизма глюкозы, таких как преобладание секреции проинсулина над инсулином. Еще одним немаловажным фактором развития гипергликемии у недоношенных детей является незрелость ферментов глюконеогенеза, в результате чего недоношенные дети не способны ингибировать глюконеогенез в условиях гипергликемии. Кроме этого, про-теолиз, запускающийся в условиях отрицательного азотного баланса, может способствовать увеличению продукции эндогенной глюкозы [3]. Помимо особенностей метаболизма глюкозы, существует ряд экзогенных факторов, приводящих к гипергликемии. Среди них можно выделить стрессорный фактор, характеризующийся повышением контринсулярных гормонов, а также сепсис, при котором, помимо стрессорной реакции, снижается секреция инсулина, уменьшается периферическая утилизация глюкозы [4, 5]. Использование ряда препаратов, таких как глюкокортикоиды, метилксантины

и фенитоин, может приводить к повышению уровня глюкозы [6, 7]. Еще одной крайне редкой причиной развития гипергликемии у глубоконедоношенных детей является неона-тальный сахарный диабет, частота встречаемости которого составляет 1:500 000 [8].

Необходимость коррекции гипергликемии у недоношенных детей продиктована возможными осложнениями в виде внутрижелудочковых кровоизлияний III и IV степени, а также риском развития ретинопатии [9-11]. Существуют 2 принципиальных подхода к коррекции гипергликемии у недоношенных детей, получающих внутривенную дотацию глюкозы. Первый - снижение скорости поступления глюкозы. Однако это является краткосрочным решением, поскольку оно приводит к снижению потребления калорий и замедлению роста. Второй метод - инсулинотерапия. Инсулин снижает толерантность к глюкозе, позволяет обеспечить нормальный калораж, что способствует адекватному набору массы тела. В настоящее время точные показания к инсулинотерапии у недоношенных детей не определены. Эффективность данного метода была подтверждена рядом исследований [12, 13]. Вместе с тем показано, что применение инсулинотерапии в первую неделю жизни ассоциировано с более высоким риском развития гипогликемии [14, 15]. Таким образом, необходимы дополнительные исследования для поиска оптимального метода коррекции гипергликемии.

Цель исследования - определить оптимальный алгоритм терапии гипергликемии у детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении в зависимости от гестационного возраста.

Материал и методы

Обследованы 120 новорожденных (47 детей с ЭНМТ и 73 ребенка с ОНМТ при рождении), находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с января 2012 г. по январь 2014 г. Средний гестаци-онный возраст детей составил 29,23+2,02 нед, масса тела при рождении - 1121+295 г. У всех детей определяли уровень глюкозы в капиллярной крови с помощью специального анализатора, а также анализатора газов крови с опциями определения глюкозы в крови. С первых суток жизни при проведении полного или частичного парентерального питания измерение уровня глюкозы крови проводилось каждые 6 ч, далее - 2 раза в сутки. При выявлении гипергликемии, гипогликемии глюкозу крови определяли каждый час до нормализации уровня гликемии. Глюкозурию, кетонурию определяли с помощью тест-полосок глюкозо-оксидазным методом при гипергликемии более 8 ммоль/л. Гипергликемией считалось двукратное повышение уровня глюкозы крови >8,0 ммоль/л с интервалом 4 ч. Гипогликемией считался уровень глюкозы <2,6 ммоль/л.

При выявлении гипергликемии проводилась терапия согласно протоколу, принятому в отделении. Гипергликемия купировалась снижением скорости инфузии экзогенной глюкозы и/или внутривенным введением инсулина короткого действия в дозе 0,02-0,1 Ед/кг в час в зависимости от концентрации глюкозы и скорости ее введения.

Общую тяжесть состояния и степень выраженности полиорганной недостаточности в первую неделю жизни оценивали ежедневно по шкале NEOMOD [16].

Критерии исключения: врожденные пороки развития, гипергликемия у новорожденных вследствие ятрогенной передозировки глюкозы, терминальные состояния ребенка (оценка по шкале NEOMOD >6 баллов).

Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США). Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывали средними и среднеква-

Таблица 1. Частота гипергликемии

Гестационный | Частота гипергликемии |

возраст, нед % абс./n

23-27 95,45 21/22

28-29 69,77 30/43

30-31 70 28/40

32-33 53,33 8/15

дратическими отклонениями (М+50); не имевшие нормального распределения - медианами и квартилями [Ме (1Д; Ш)]. Для количественных признаков проводили сравнение независимых групп с использованием непараметрического теста Манна-Уитни (У^вБ^. Для сравнения частот значений признаков в группах применяли двусторонний точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р<0,05. Детей для данного исследования подбирали методом случайной выборки с учетом задач проводимого исследования.

Результаты и обсуждение

В ходе исследования была выявлена высокая частота встречаемости гипергликемии у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении, которая составила 72,5%. Установлено, что частота встречаемости гипергликемии тем выше, чем меньше гестационный возраст новорожденного (табл. 1).

В зависимости от выбора алгоритма терапии дети были разделены на 3 группы: 1-я группа - новорожденные с гипергликемией, которым проводили лечение снижением скорости поступления глюкозы (п=40); 2-я группа - дети, которым для лечения гипергликемии снижали скорость поступления глюкозы с дальнейшим подключением инсули-нотерапии (п=23); 3-я группа - дети, которым для лечения гипергликемии применяли инсулинотерапию (п=6). Каждая группа была поделена на подгруппы по гестационному возрасту: 23-27; 28-29; 30-31 и 32-33 нед.

В исследуемых группах был проанализирован выбор метода лечения в зависимости от гестационного возраста в первую неделю жизни (табл. 2).

Таблица 2. Выбор метода лечения ребенка в зависимости от гестационного возраста в первую неделю жизни

Гестационный | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | Терапию гипергликемии не проводили |

возраст, нед % абс./n % абс./n % абс./n % абс./n

23-27 26,67 4/15 53,33 8/15 20 3/15 0 0

28-29 61,54 16/26 30,77 8/26 3,85 1/26 3,85 1/26

30-31 57,69 15/26 23,08 6/26 3,85 1/26 15,38 4/26

32-33 71,43 5/7 14,29 1/7 14,29 1/7 0 0

Таблица 3. Клиническая характеристика групп, Ме

Показатель 1-я группа (n=40) 2-я группа (n=23) 3-я группа (n=6) Р

0,01а

Гестационный возраст, нед 29,75 (29; 31) 28 (26; 30) 27,5 (25,5; 31) 0,05b

0,35c

Масса тела при рождении, г 1145 (934,5; 1410) 996 (780; 1172) 853 (638; 1250) 0,02а 0,02b 0,26c

Примечание." - сравнение между 1-й и 2-й группами;ь - сравнение между 1-й и 3-й группами;с - сравнение между 2-й и 3-й группами. НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 7, № 1, 2019 9

Таблица 5. Характеристика гипергликемии пациентов 2-й группы

Таблица 4. Характеристика гипергликемии пациентов 1-й группы

Показатель Ме (Ьд; ид) Количество пациентов

Уровень гликемии до лечения, ммоль/л 10,0 (9,5; 10,9) 40

Снижение скорости поступления глюкозы, % 16,7 (9,5; 24) 40

Уровень гликемии после лечения (снижение скорости поступления глюкозы), ммоль/л 6,9 (5,9; 7,6) 39

Время нормализации уровня гликемии после лечения, ч 6,0 (4,0; 9,0) 39

Показатель Ме (Ьд; ид) Количество пациентов

Уровень гликемии до лечения, ммоль/л 11 (9,8; 12,2) 23

Снижение скорости поступления глюкозы, % 20 (11,43; 33,3) 23

Уровень гликемии после лечения (снижение скорости поступления глюкозы), ммоль/л 11,3 (9,7; 14,3) 23

Время назначения инсулина от начала гипергликемии, ч 5 (4; 9) 23

Средняя доза инсулина во время лечения, ЕД/кг в час 0,05 (0,02; 0,1) 23

Время нормализации уровня гликемии после начала инсулинотерапии, ч 6 (3; 10) 23

Уровень глюкозы крови после лечения (инсулинотерапия), ммоль/л 5,4 (3,9; 7) 21

Таблица 6. Характеристика гипергликемии пациентов 3-й группы

1 Показатель Ме (Ьд; ид) 1 Количество пациентов 1

Уровень гликемии до лечения, ммоль/л 11,75 (8,7; 12,7) 6

Время назначения инсулина от начала гипергликемии, ч 30,5 (23; 34,5) | 3

Средняя доза инсулина во время лечения, ЕД/кг в час 0,06 (0,02; 0,1) 6

Время нормализации уровня гликемии после начала инсулинотерапии, ч 5 (2; 7,5) 6

Уровень глюкозы крови после лечения, ммоль/л 6,6 (5,7; 7,6) 5

При проведении исследования были получены следующие данные. У детей с гестационным возрастом <28 нед в 53,33% случаев после снижения скорости поступления глюкозы нормализации уровня глюкозы крови не наступало, для лечения гипергликемии требовалось введение инсулина. У детей с гестационным возрастом 28-29 нед в 61,54% случаев глюкоза крови нормализовалась после снижения скорости ее поступления; в подгруппе 30-31 нед в 57,69% и в подгруппе 32-33 нед в 71,43% случаев терапия со снижением скорости поступления глюкозы оказалась эффективной. Таким образом, частота применения инсулина для лечения гипергликемии тем выше, чем меньше гестационный возраст новорожденного.

При сравнении групп было выявлено, что гестационный возраст и масса тела при рождении детей, в лечении которых применяли снижение скорости поступления глюкозы, были достоверно выше, чем в группах с инсулино-терапией и в группе со снижением скорости поступления глюкозы с дальнейшим подключением инсулинотерапии (табл. 3).

В табл. 4-6 приведена эффективность различных методик лечения.

У детей из 1-й группы, снизив скорость поступления глюкозы на 16,7%, удалось добиться нормализации уровня гликемии через 6 (4; 9) ч, концентрация глюкозы снизилась до 6,9 (5,9; 7,6) ммоль/л.

У детей из 2-й группы, снизив поступление глюкозы на 20%, не удалось получить снижение уровня глюкозы крови, уровень гликемии оставался повышенным 11,3

ммоль/л. Через 5 (4; 9) ч в связи с неэффективностью потребовалось введение инсулина в дозе 0,05 (0,02; 0,1) ЕД/кг в час. Через 6 (3; 10) ч уровень глюкозы крови нормализовался до 5,4 (3,9; 7) ммоль/л.

Выводы

1. В неонатальном периоде транзиторная гипергликемия возникает у детей с ОНМТ и ЭНМТ в 72,5% случаев. Гестаци-онный возраст напрямую коррелирует с частотой развития гипергликемии.

2. При снижении скорости поступления глюкозы с целью коррекции гипергликемии глюкоза крови нормализуется через 6 (4;9) ч у детей с гестационным возрастом 32-33 нед в 71,43% случаев, 30-31 нед в 57,69% случаев, 28-29 нед в 61,54% случаев, <28 нед лишь в 26,67% случаев соответственно.

3. Детям с гестационным возрастом >28 нед, получающим внутривенную инфузию глюкозы, при развитии гипергликемии следует рекомендовать метод снижения скорости поступления глюкозы как стартовый. При неэффективности снижения скорости поступления глюкозы через 5 (4; 9) ч рекомендуется рассмотреть проведение инсулинотерапии. Новорожденным с гестационным возрастом <28 нед, получающим внутривенную инфузию глюкозы, при гипергликемии следует рассмотреть введение инсулина как стартовую терапию.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Маркова Ольга Юрьевна (Markova O.Yu.) - аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: terolganeo@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5223-4341

Ионов Олег Вадимович (Ionov Oleg V.) - кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии им. проф. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет» им. И.М. Сеченова» Минздрава России Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия E-mail: dr.ionov@hotmail.com https://orcid.org/0000-0002-4153-133X

Болмасова Анна Викторовна (Bolmasova Anna V.) - кандидат медицинских наук, детский эндокринолог Научно-консультативного педиатрического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: anna_bolmasova@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-3127-5974

Байбарина Елена Николаевна (Baibarina Elena N.) - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения патологии новорожденных и недоношенных детей ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, директор Департамента развития медицинской помощи детям и службы родовспоможения Минздрава России, Москва, Россия E-mail: baibarina@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Beardsall K., Vanhaesebrouck S., Ogilvy-Stuart A.L., et al. Prevalence and determinants of hyperglycemia in very low birth weight infants: cohort analyses of the NIRTURE study. J Pediatr. 2010; 157: 715.

2. Kalhan S.C., Devaskar S.U. Disorders of carbohydrate metabolism. In: R.J. Martin, A.A. Fanaroff, M.C. Walsh (eds). Neonatal-Perinatal Medicine: Diseases of the Fetus and Infant. 9th ed. St Louis: Elsevier; Mosby, 2011; 2: 1497 p.

3. Sunehag A., Gustafsson J., Ewald U. Very immature infants (< or = 30 Wk) respond to glucose infusion with incomplete suppression of glucose production. Pediatr Res. 1994; 36: 550.

4. White R.H., Frayn K.N., Little R.A., et al. Hormonal and metabolic responses to glucose infusion in sepsis studied by the hyperglycemic glucose clamp technique. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1987; 11: 345.

5. Manzoni P., Castagnola E., Mostert M., et al. Hyperglycaemia as a possible marker of invasive fungal infection in preterm neonates. Acta Paediatr. 2006; 95: 486.

6. Doyle L.W., Ehrenkranz R.A., Halliday H.L. Early (< 8 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014: CD001146.

7. Srinivasan G., Singh J., Cattamanchi G., et al. Plasma glucose changes in preterm infants during oral theophylline therapy. J Pediatr. 1983; 103: 473.

8. Rubio-Cabezas O., Ellard S. Diabetes mellitus in neonates and infants: genetic heterogeneity, clinical approach to diagnosis, and therapeutic options. Horm Res Paediatr. 2013; 80: 137.

9. Blanco C.L., Balllargeon J.G., Morrison R.L., Gong A.K. Hyperglycemia In extremely low birth weight infants in a predominantly Hispanic population and related morbidities. J Perinatal. 2006; 26: 737.

10. Hays S.P., Smith E.O., Sunehag A.L. Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants. Pediatrics 2006; 118: 1811.

11. Auerbach A., Eventov-Friedman S., Arad I., et al. Long duration of hyperglycemia in the first 96 hours of life is associated with severe intraventricular hemorrhage in preterm infants. J Pediatr. 2013; 163: 388.

12. Collins J.W. Jr, Hoppe M., Brown K., et al. A controlled trial of insulin infusion and parenteral nutrition in extremely low birth weight infants with glucose intolerance. J Pediatr. 1991; 118: 921.

13. Kanarek K.S., Santeiro M.L., Malone J.I. Continuous infusion of insulin in hyperglycemic low-birth weight infants receiving parenteral nutrition with and without lipid emulsion. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1991; 15: 417.

14. Binder N.D., Raschko P.K., Benda G.I., Reynolds J.W. Insulin infusion with parenteral nutrition in extremely low birth weight infants with hyperglycemia. J Pediatr. 1989; 114: 273.

15. Vaucher Y.E., Walson P.D., Morrow G. 3rd. Continuous insulin infusion in hyperglycemic, very low birth weight infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1982; 1: 211.

16. Janota J., Stranäk Z., Statsca B., Dohnalovä A., et al. Characterization of multiple organ dysfunction syndrome in very low birth-weight infants: a new equential scoring system // Shock. 2001; 15 (5): 348-52.

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 7, № 1, 2Ü19

ll