КОМПОЗИЦИИ
COMPOSITIONS

Область техники
В данном описании раскрыты: водный раствор, содержащий от 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, и содержащий его картридж, а также водные растворы для применения в терапии.
Предшествующий уровень техники
Бактериальная инфекция легких является серьезной проблемой и может стать угрожающей жизни для пациентов, страдающих от хронических заболеваний легких, таких как астма, муковисцидоз (МВ), бронхоэктаз, не связанный с муковисцидозом, и хроническая обструктивная болезнь легких.
Bacillus polymyxa
colistinus
Pseudomonas Aeruginosa
Klebsiella pneumoniae
Колистин - это многокомпонентный полимиксиновый антибиотик, продуцируемый  var., который полезен для лечения серьезных бактериальных легочных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, такими как, например,  или . Полимиксин Е1 и Полимиксин Е2 являются основными компонентами колистина.
Когда колистин является сульфометилированным, можно получить колистиметат натрия (CMS, от англ. сolistimethate sodium). Чтобы он стал эффективным противомикробным агентом, необходимо гидролизовать сульфометильные группы CMS, тем самым высвобождая свободные аминогруппы. Таким образом, CMS считается пролекарством колистина. Принятый консенсус состоит в том, что в водных растворах CMS самопроизвольно гидролизуется и образует сложную смесь сульфометилированных производных колистина и, возможно, колистина. Широко признано, что лекарственный продукт CMS не должен содержать количество колистина, которое считается эффективным in vivo, потому что введение колистина приводит к заметной токсичности.
парентеральные лекарственные средства должны перед введением проверяться визуально на предмет наличия твердых частиц и обесцвечивания, когда растворы и контейнеры позволяют это сделать. Если наблюдаются эти явления, продукт не должен использоваться. […] Любой конечный раствор для внутривенного вливания, содержащий колистиметат натрия, должен быть свежеприготовлен и использован в течение не более 24 часов
Парентеральный Coly-Mycin M является препаратом, содержащим CMS, одобренным для инъекций. В инструкции по применению указано, что «».
растворы следует использовать сразу после восстановления (см. раздел 4.2). Любой неиспользованный раствор, остающийся в распылителе, должен быть удален после обработки
Промиксин - это препарат, содержащий CMS, одобренный для ингаляции. В инструкции по применению указано, что «».
Предварительное смешивание колистиметата в водный раствор и его хранение более 24 часов приводит к увеличению концентрации колистина в растворе, что увеличивает потенциал для легочной токсичности. […] В водном растворе колистиметат подвергается спонтанному гидролизу с образованием колистина
Предупреждение FDA, опубликованное в 2007 году после смерти пациента с МВ, связанной с вдыханием старого раствора CMS, гласит: «».
et al
et al
et al
В нескольких документах предшествующего уровня техники делается попытка оценить стабильность CMS (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 56, no. 12, December 2012 by Healan ; J Phys Chem B, vol. 114, no. 14, April 2010 by Wallace  и Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, no. 9, September 2008 by Wallace ). Однако выводы, сделанные в этих исследованиях, основаны на обнаружении только конечных продуктов гидролиза, а именно колистина А и колистина В. Такие методы не обязательно описывают сложные композиции CMS.
et al.
et al
Фактически, не было доступного полезного хроматографического метода для анализа CMS, когда авторы Wallace  и Healan . выполняли свои исследования. Однако способ, предложенный в WO 2014/195405, позволяет напрямую определять качество и стабильность CMS.
Было обнаружено, что водный раствор, содержащий от 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, проявляет физико-химические свойства, пригодные для долгосрочной стабильности, и может быть использован у людей по вышеупомянутому терапевтическому назначению.
Сущность изобретения
В данном описании раскрыт водный раствор, содержащий от 80 мг А/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, например колистиметата натрия (CMS), и содержащий его картридж. Также раскрыты водные растворы для применения в терапевтическом или профилактическом лечении бактериальных инфекций легочной системы.
Подробное описание изобретения
Определения
Используемые в данном описании формы единственного числа относятся к одному или нескольким объектам; например, «соединение» относится к одному или более соединений, или по меньшей мере к одному соединению. Таким образом, формы единственного числа, термины «один или более» и «по меньшей мере один» могут быть использованы здесь взаимозаменяемо.
Подразумевают, что числа, используемые здесь в отношении физико-химических свойств, времени, температуры, концентрации и тому подобного, представляют измеренные значения, и, как таковые, не должны строго истолковываться как абсолютные, а скорее они должны толковаться таким образом, чтобы учесть экспериментальные погрешности и округления. Например, следует понимать, что значение температуры 2°C имеет определенную степень дисперсии, обусловленную инструментом, используемым для измерения температуры, например, стеклянным термометром, цифровым термометром и т.д. Кроме того, измеренная температура 1,6°C при округлении в большую сторону будет эквивалентна значению температуры 2°C.
Термин «хроматографический профиль», используемый в данном описании, означает хроматограмму ВЭЖХ, полученную с помощью способа, способного разделить или отобразить по меньшей мере 50 пиков, присутствующих в CMS. Такой способ можно найти в WO 2014/195405.
Термин «никаких существенных изменений в хроматографическом профиле» включает хроматограммы, в которых относительная интенсивность пика является относительно стабильной, например, изменяется менее чем на 5%, или более предпочтительно, менее чем на 2%.
Термин «физико-химическое свойство», как он использован здесь, означает параметр, который является мерой физико-химических свойств, таких как, например, частицы, невидимые невооружённым глазом, количество видимых частиц, цвет, прозрачность, рН, осмоляльность, мутность или вязкость.
Приблизительное соотношение между базовой активностью колистина на единицу объема и полученной антибактериальной активностью раствора, как измерено в международных единицах на мл (МЕ/мл), показано в таблице 1 ниже. Активность CMS зависит от измеренной активности и содержания воды.
Таблица 1
Базовая активность колистина на мл (мг А/мл)
Миллион международных единиц на мл (MМЕ/мл)
0.4
0,0125
37,5
1,125
75
2,25
112,5
3,375
150
4,5
Термин «базовая активность колистина» альтернативно упоминается здесь как «A». В соответствии с инструкцией, утвержденной FDA с января 2013 года, Coly-Mycin М, колистиметат натрия, поставляется во флаконах, содержащих 150 мг базовой активности колистина. Флаконы следует восстанавливать с помощью 2 мл стерильной воды для инъекций для получения колистиметата натрия в концентрации, эквивалентной 75 мг/мл базовой активности колистина. В настоящем описании мы считаем, что такие растворы содержат 75 мг A/мл CMS. Растворение 3,0 ММЕ CMS в 1,0 мл воды обеспечит 100 мг А/мл CMS. Растворение 2,8 ММЕ CMS в 1,0 мл воды обеспечит 94 мг А/мл CMS.
Термин «водный раствор», используемый в данном описании, означает раствор, в котором вода является основным (или главным) растворителем. Подходящие водные растворы для сульфометилированных полимиксинов включают в себя, но не ограничиваются ими, воду для инъекций (ВДИ), сверхчистую воду, 0,9% физиологический раствор и 0,45% физиологический раствор.
Термин «CMS», как описано в данном описании, относится к композиции, содержащей сульфометилированный полимиксин E1 и сульфометилированный полимиксин E2. В Реестре Химических рефератов (Chemical Abstracts) (CAS) этой композиции присвоен номер 8068-28-8 для CMS. В общем, CMS считается смесью сульфометилированных колистинов.
Термин «колистин», как описано в данном описании, относится к композиции, содержащей полимиксин E1 и полимиксин E2. В Реестре Chemical Abstracts колистину присвоен номер 1066-17-7. В соответствии с Европейской Фармакопеей колистин должен содержать более 77% полимиксина E1, E2, E3, E1i и E1-7MOA, но менее 10% каждого из второстепенных компонентов полимиксина E3, E1i и E1-7MOA.
Термин «полимиксин Е», как описано в настоящем описании, используется взаимозаменяемо с термином «колистин».
Термин «полимиксин Е1», как описано в настоящем описании, относится к соединению, имеющему CAS № 7722-44-3. Полимиксин Е1 используется взаимозаменяемо с колистином А.
Термин «полимиксин Е2», как описано в настоящем описании, относится к соединению, имеющему CAS № 7239-48-7. Полимиксин Е2 используется взаимозаменяемо с колистином В.
Термин «полимиксин В», используемый в настоящем описании, относится к соединению, имеющему CAS № 1405-20-5.
2
2
m
1-4
n
3
3
+
+
+
+
Термин «сульфометилированный полимиксин», используемый в данном описании, относится к полимиксину, содержащему по меньшей мере одну сульфометильную группу (–CHS(O)OR), присоединенную к γ-аминогруппе на остатке L-DAB (или L-DBU), где радикал R может представлять собой Н или М, где М представляет собой одновалентный катион, который относится к катионным частицам, содержащим один положительный заряд, примеры которых включают, но не ограничиваются ими, Li, Na, K, HN(C алкил), где m равно 0-4 и n равно 0-4, при условии, что m+n = 4.
Термин «DAB», как описано в настоящем описании, относится к радикалу, полученному из 2,4- диаминобутановой кислоты, где атом углерода, смежный с карбонильным атомом углерода, (то есть, α-углерод) имеет стереохимию, обозначенную как L-конфигурация. L-DAB альтернативно называют в литературе L-DBU.
Наиболее распространенный сульфометилированный полимиксин называется CMS, но существуют и другие сульфометилированные полимиксины, например, сульфометилированный полимиксин В, сульфометилированный полимиксин E1, сульфометилированный полимиксин E2 и т.д. Сульфометилированные полимиксины также раскрыты в опубликованной заявке РСТ WO 2014/108469 (Xellia), предмет которой включен в данное описание посредством ссылки в полном объеме.
Дополнительные полимиксины описаны в опубликованной заявке РСТ WO 2012/168820, которая соответствует US 2012/0316105, предмет которой включен в данное описание посредством ссылки в полном объеме.
Термин «картридж», используемый здесь, означает сосуд, пригодный для хранения водных растворов, содержащих сульфометилированные полимиксины.
Термин «мОсм/ кг», относящийся к осмоляльности, как он использован здесь, означает миллиосмоль на кг.
Термин «НЕМ», относящийся к мутности, как он использован здесь, означает нефелометрические единицы мутности.
Термин «USP <номер>», как используется здесь, относится к специально пронумерованной статье, как описано в Фармакопее США (USP - от англ. United States Pharmacopeia) (USP 35, 1 мая 2012).
Термин «Ph. Eur.» с последующим назначенным цифровым кодом, как он используется здесь, относится к Европейской Фармакопее (Ph. Eur. - от англ. European Pharmacopoeia), восьмое издание, том 1, 2013.
“pH’’ является обычной единицей измерения активности ионов водорода в растворе при 25°C, если не указана другая температура. Подходящий диапазон рН для водных растворов CMS в картриджах согласно настоящему изобретению составляет 6-9, например 6,5-8,5. Наиболее предпочтительный диапазон рН для водных растворов CMS в картриджах в соответствии с настоящим изобретением составляет 6,0-7,0.
Первый вариант осуществления изобретения относится к водному раствору, содержащему от 80 мг A/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, и все концентрации, включенные в указанный диапазон,
например, 80 мг А/мл, 90 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 120 мг А/мл, 130 мг А/мл, 140 мг А/мл, 150 мг А/мл, 160 мг А/мл, 170 мг А/мл, 180 мг А/мл, 190 мг А/мл, 200 мг А/мл, 210 мг А/мл, 220 мг А/мл, 230 мг А/мл, 240 мг А/мл, 250 мг А/мл, 260 мг А/мл, 270 мг А/мл, 280 мг А/мл, 290 мг А/мл, 300 мг А/мл, 310 мг А/мл, 320 мг А/мл, 330 мг А/мл, 340 мг А/мл, 350 мг А/мл, 360 мг А/мл, 370 мг А/мл, 380 мг А/мл, 390 мг А/мл и 400 мг А/мл.
В первом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит от 90 до200 мг А/мл и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 90 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 120 мг А/мл, 130 мг А/мл, 140 мг А/мл, 150 мг A/мл, 160 мг А/мл, 170 мг А/мл, 180 мг А/мл, 190 мг А/мл и 200 мг A/мл.
Во втором аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит от 90 до 120 мг А/мл колистиметата натрия и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 90 мг А/мл, 94 мг А/мл, 95 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 112,5 мг А/мл, 115 мг А/мл и 120 мг А/мл.
В третьем аспекте согласно первому варианту осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>.
В четвертом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>.
В пятом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>.
В шестом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В седьмом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В восьмом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>, имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В девятом аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор дополнительно содержит от 0 до 0,9% масс./об. NaCl, и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 0 % масс./об. NaCl, 0,10 % масс./об. NaCl, 0,15 % масс./об. NaCl, 0,20 % масс./об. NaCl, 0,25 % масс./об. NaCl, 0,30 % масс./об. NaCl, 0,35 % масс./об. NaCl, 0,40 % масс./об. NaCl, 0,45 % масс./об. NaCl, 0,50 % масс./об. NaCl, 0,55 % масс./об. NaCl, 0,60 % масс./об. NaCl, 0,65 % масс./об. NaCl, 0,70 % масс./об. NaCl, 0,75 % масс./об. NaCl, 0,80 % масс./об. NaCl, 0,85 % масс./об. NaCl и 0,90 % масс./об. NaCl.
В 10 аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 500 до 1300 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 500 мОсм/кг, 550 мОсм/кг, 600 мОсм/кг, 650 мОсм/кг, 700 мОсм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг, 1200 мОсм/кг, 1250 мОсм/кг и 1300 мОсм/кг.
В 11 аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 700 до 1200 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 700 мОсм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг и 1200 мОсм/кг.
В 12 аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 900 до 1200 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг и 1200 мОсм/кг.
В 13 аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет pH от 6 и 8, и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 6, 6,5, 7, 7,5 и 8.
Второй вариант осуществления изобретения относится к картриджу, включающему водный раствор, содержащий от 80 мг A/мл до 400 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, и все концентрации, включенные в указанный диапазон.
В первом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор содержит от 90 до 200 мг А/мл и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 90 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 120 мг А/мл, 130 мг А/мл, 140 мг А/мл, 150 мг А/мл, 160 мг А/мл, 170 мг А/мл, 180 мг А/мл, 190 мг А/мл и 200 мг А/мл.
Во втором аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор содержит от 90 до 120 мг А/мл и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 90 мг А/мл, 94 мг А/мл, 95 мг А/мл, 100 мг А/мл, 110 мг А/мл, 112,5 мг А/мл, 115 мг А/мл и 120 мг А/мл.
В третьем аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>.
В четвертом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>.
В пятом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>.
В шестом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В седьмом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В восьмом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>, имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В девятом аспекте второго варианта осуществления изобретения картридж представляет собой стеклянную ампулу, готовый к применению шприц или сосуд, полученный способом выдува/наполнения/запайки.
В девятом аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор дополнительно содержит от 0 до 0,9% масс./об. NaCl и все концентрации, включенные в указанный диапазон, например, 0 % масс./об. NaCl, 0,10 % масс./об. NaCl, 0,15 % масс./об. NaCl, 0,20 % масс./об. NaCl, 0,25 % масс./об. NaCl, 0,30 % масс./об. NaCl, 0,35 % масс./об. NaCl, 0,40 % масс./об. NaCl, 0,45 % масс./об. NaCl, 0,50 % масс./об. NaCl, 0,55 % масс./об. NaCl, 0,60 % масс./об. NaCl, 0,65 % масс./об. NaCl, 0,70 % масс./об. NaCl, 0,75 % масс./об. NaCl, 0,80 % масс./об. NaCl, 0,85 % масс./об. NaCl и 0,90 % масс./об. NaCl.
В 11 аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 500 до 1300 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 500 мОсм/кг, 550 мОсм/кг, 600 мОсм/кг, 650 мОсм/кг, 700 мОсм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг, 1200 мОсм/кг, 1250 мОсм/кг и 1300 мОсм/кг.
В 12 аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 700 до 1200 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 700 мОсм/кг, 750 мОсм/кг, 800 мОсм/кг, 850 мОсм/кг, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг и 1200 мОсм/кг.
В 13 аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет осмоляльность от 900 до 1200 мОсм/кг и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 900 мОсм/кг, 950 мОсм/кг, 1000 мОсм/кг, 1050 мОсм/кг, 1100 мОсм/кг, 1150 мОсм/кг и 1200 мОсм/кг.
В 14 аспекте второго варианта осуществления изобретения водный раствор имеет pH от 6 и 8, и все значения, включенные в указанный диапазон, например, 6, 6,5, 7, 7,5 и 8.
Третий вариант осуществления изобретения относится к водному раствору, содержащему от 80 мг A/мл до 300 мг А/мл CMS.
Во втором аспекте первого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет pH 6-8.
В третьем аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>.
В четвертом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>.
В пятом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>.
В шестом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В седьмом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор имеет pH 6-8, раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В восьмом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 85 мг А/мл-150 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В девятом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 90 мг А/мл-120 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В десятом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 90 мг А/мл-110 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В одиннадцатом аспекте третьего варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 95 мг А/мл-150 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
Четвертый вариант осуществления изобретения относится к картриджу, включающему водный раствор, содержащий от 80 мг A/мл до 300 мг А/мл CMS.
Во втором аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>;  и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В третьем аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>;  и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В четвертом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения картридж представляет собой стеклянную ампулу, готовый к применению шприц или сосуд, полученный способом выдува/наполнения/запайки.
В пятом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>;  и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В шестом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 85 мг А/мл-150 мг А/мл CMS,  имеет pH 6-8; раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено с помощью USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>;  и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В седьмом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 90 мг А/мл-120 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8, раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В восьмом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит 90 мг А/мл-110 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8, раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
В девятом аспекте четвертого варианта осуществления изобретения водный раствор содержит приблизительно 95 мг А/мл CMS; имеет pH 6-8, раствор содержит приемлемое количество посторонних веществ, как определено USP <1>; не содержит видимых частиц, как определено USP <1>; имеет приемлемую прозрачность, как определено USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено Ph. Eur. 2.2.1.
Еще один вариант осуществления изобретения относится к водному раствору, содержащему от 80 до 300 мг А/мл сульфометилированного полимиксина, для применения в лечении бактериальных инфекций легочной системы путем пульмонального введения.
Каждый из вариантов осуществления и аспектов изобретения, касающихся водного раствора, как описано в настоящем документе, применим для медицинского применения в соответствии с данным вариантом осуществления.
Pseudomonas Aeruginosa или Klebsiella pneumoniae
В одном аспекте этого варианта осуществления изобретения водный раствор, как описано в указанных выше аспектах и вариантах осуществления изобретения, предназначен для применения в лечении серьезных бактериальных легочных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, такими как, например, .
В другом аспекте этого варианта осуществления изобретения водный раствор представляет собой готовую к применению композицию, пригодную для длительного хранения, для применения в лечении инфекций легочной системы и/или пригодную, например, для парентерального, назального и/или ингаляционного применения.
Примеры
Следующие примеры служат для облегчения лучшего понимания предмета, раскрытого в данном документе, без ограничения этими примерами.
Пример 1
Три водных раствора, содержащих колистиметат натрия (CMS) в трех различных концентрациях (37,5 мг А/мл, 75 мг А/мл и 112,5 мг А/мл), хранили в герметичных контейнерах в течение 1-недельного периода времени.
ВЭЖХ-хроматографический профиль (данные не показаны) продемонстрировал разрушение в водном растворе, содержащем 37,5 мг А/мл CMS, но никакого существенного разрушения в водном растворе, содержащем 75 мг А/мл CMS или 112,5 мг А/мл CMS.
Проверяли несколько параметров вышеуказанных композиций в течение указанного периода времени при температурах (5°С (данные не показаны), 25°С, 30°С и 40°С), которые включают в себя, но не ограничиваются ими: внешний вид, посторонние вещества (USP <1>, наличие видимых частиц («VP») является неудовлетворительным), прозрачность раствора (USP <1>, отсутствие прозрачности приводит к неудовлетворительному качеству), количество частиц, невидимых невооружённым глазом (как ≤ 10 мкм, так и ≤ 25мкм, USP <788>), рН (USP <791>), осмоляльность (USP <785>) и мутность (Ph. Eur. 2.2.1). Результаты этих наблюдений представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Параметр
37,5 мг А/мл
75 мг А/мл
112,5 мг А/мл
25°C
30°C
40°C
25°C
30°C
40°C
25°C
30°C
40°C
Внешний вид<sup><i>a</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
Посторонние  вещества<sup><i>b</i></sup>
VP<sup><i>i</i></sup>
VP<sup><i>i</i></sup>
VP<sup><i>i</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
VP<sup><i>i</i></sup>
VP<sup><i>i</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
Прозрач-ность<sup><i>c</i></sup>
NC<sup><i>k</i></sup>
NC<sup><i>k</i></sup>
NC<sup><i>k</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
NC<sup><i>k</i></sup>
NC<sup><i>k</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
PN<sup><i>d</i></sup> ≤ 10 мкм<sup><i>e</i></sup>
217
185
275
469
129
176
93
74
144
PN<sup><i>d</i></sup> ≤ 25 мкм<sup><i>f</i></sup>
4
6
3
14
1
6
5
2
4
pH
6,81
6,83
6,88
6,35
6,44
6,46
6,07
6,13
6,17
Осмоляль-ность (Осм/кг)
0,311
0,306
0,282
0,667
0,667
0,642
1,117
1,160
1,143
Мутность<sup><i>g</i></sup>
3,60
6,26
1,32
1,96
0,68
0,50
0,50
0,64
1,03
Описание и условные обозначения
a
b
с
d
e
f
g
h
i
j
k
Раствор от бесцветного до слегка желтого,  Не содержит видимых частиц,  Раствор не является существенно менее прозрачным, чем равный объем очищенной воды, содержащейся в аналогичном сосуде и исследуемой аналогичным образом, Количество частиц, невидимых невооружённым глазом (PN),  Не более, чем ("NMT") 3000/мл,  Не более, чем 300/мл,  Не более, чем 3 НЕМ,  Слегка желтый раствор (SYS),  Видимые частицы (VP),  Соответствует (C),   Непрозрачный (NC).
Исходя из этих данных, можно видеть, что водный раствор, имеющий концентрацию 75 мг A/мл CMS, содержит недопустимое количество посторонних веществ, недопустимую прозрачность и/или мутность, и, таким образом, не может быть пригоден для длительного хранения в виде готовой к применению композиции, например, в виде парентерального, назального и ингаляционного раствора. Его следует сопоставить с водным раствором, имеющим более высокую концентрацию, например 112,5 мг А/мл CMS, который показал приемлемое количество посторонних веществ, прозрачность и мутность. Исследования стабильности были расширены на период до 3-х месяцев. Результаты этих исследований (25°C) приведены в таблице 3.
Таблица 3
Параметр
37,5 мг А/мл
75 мг А/мл
112,5 мг А/мл
1 нед.
1 мес.
3 мес.
1 нед.
1 мес.
3 мес.
1 нед.
1 мес.
3 мес.
Внешний вид<sup><i>a</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
Посторонние вещества<sup><i>b</i></sup>
VP<sup><i>i</i></sup>
VP<sup><i>i</i></sup>
VP<sup><i>i</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
VP<sup><i>i</i></sup>
VP<sup><i>i</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j,l</i></sup>
Прозрач-ность<sup><i>c</i></sup>
NC<sup><i>k</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
NC<sup><i>k</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
NC<sup><i>k</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
PN<sup><i>d</i></sup>  ≤ 10 мкм<sup><i>e</i></sup>
217
50
54
469
50
68
93
23
55
PN<sup><i>d</i></sup><sup><i></i></sup>≤ 25 мкм<sup><i>f</i></sup>
4
5
2
14
3
1
5
2
2
pH
6,81
6,82
6,90
6,35
6,34
6,43
6,07
6,03
6,13
Осмоляль-ность (Осм/кг)
0,311
0,308
0,299
0,667
0,678
0,649
1,177
1,162
1,130
Мутность<sup><i>g</i></sup>
3,60
3,69
1,42
1,96
1,97
0,38
0,50
0,46
0,46
Описание и условные обозначения
a
b
с
d
e
f
g
h
i
j
k
l
Раствор от бесцветного до слегка желтого,  Не содержит видимых частиц,  Раствор не является существенно менее прозрачным, чем равный объем очищенной воды, содержащейся в аналогичном сосуде и исследуемой аналогичным образом, Количество частиц, невидимых невооружённым глазом (PN), меньше или равно указанному значению,  Не более, чем ("NMT") 3000/мл,  Не более, чем 300/мл,  Не более, чем 3 НЕМ,  Слегка желтый раствор (SYS),  Видимые частицы (VP),  Соответствует (C),   Непрозрачный (NC), 3 из 5 флаконов показали отсутствие частиц, а в 2 флаконах наблюдалось то, что является ростом микробов.
Результаты, приведенные в этой таблице, подтверждают, что водный раствор, имеющий концентрацию менее 75 мг А/мл CMS, не может быть пригодным для длительного хранения в качестве готовой к применению композиции, но водные растворы, имеющие более высокие концентрации, могут подходить для длительного хранения в виде готовых к применению композиций, и, таким образом, могут быть использованы в картридже, подходящем для парентерального, назального, ингаляционного применения.
Как было указано выше, инструкция для применения парентерального лекарственного продукта Coly-Mycin M утверждает, что «[парентеральные препараты перед введением должны проверяться визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания, когда раствор и контейнер позволяют это сделать», и что «если наблюдаются эти явления, продукт не должен использоваться".
Соответственно, неожиданный и удивительный результат вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящем документе, заключается в том, что водный раствор не содержит видимых частиц, как определено согласно USP <1>, имеет приемлемую прозрачность, как определено согласно USP <1>; и имеет мутность не более 3 НЕМ, как определено согласно Ph. Eur. 2.2.1.
Пример 2
Водные растворы, содержащие 94 мг A/мл колистиметата натрия (CMS), хранили в герметичных контейнерах в течение 1 месяца при различных температурах (5°C, 25°C, 30°C и 40°C). ВЭЖХ-хроматографический профиль (данные не показаны) не показал никаких существенных изменений.
Проверяли несколько параметров описанной выше композиции в течение 1-месячного периода времени, результаты приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Параметр
Начальный
5°C
25°C
30°C
40°C
Внешний вид<sup><i>a</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
SYS<sup><i>h</i></sup>
Посторонние вещества<sup><i>b</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
Прозрачность<sup><i>c</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
C<sup><i>j</i></sup>
PN<sup><i>d</i></sup> ≤ 10 мкм<sup><i>e</i></sup>
102
11
34
33
59
PN<sup><i>d</i></sup> ≤ 25 мкм<sup><i>f</i></sup>
2
0
2
3
1
pH
6,21
5,98
6,09
6,11
6,13
Осмоляльность (Осм/кг)
0,928
0,916
0,925
0,908
0,929
Мутность<sup><i>g</i></sup>
0,4
0,3
0,3
0,4
0,4
Описание и условные обозначения
a
b
с
d
e
f
g
h
i
j
k
Раствор от бесцветного до слегка желтого,  Не содержит видимых частиц,  Раствор не является существенно менее прозрачным, чем равный объем очищенной воды, содержащейся в аналогичном сосуде и исследуемой аналогичным образом, Количество частиц, невидимых невооружённым глазом (PN),  Не более, чем ("NMT") 3000/мл,  Не более, чем 300/мл,  Не более, чем 3 НЕМ,  Слегка желтый раствор (SYS),  Видимые частицы (VP),  Соответствует (C),   Непрозрачный (NC).
Результаты, приведенные в этой таблице, подтверждают, что композиция, имеющая концентрацию 94 мг A/мл CMS, может быть пригодной для длительного хранения в виде готовой к применению композиции.
Проверка водных растворов, содержащих 94 мг A/мл или 112 мг А/мл колистиметата натрия (CMS) (данные не показаны), подтверждает, что композиция, имеющая концентрацию выше 75 мг А/мл CMS, может быть пригодна для долгосрочного хранения в виде композиции, готовой к применению.
Пример 3
Значения вязкости для композиций, содержащих CMS в различных композициях, измеряли при 25°С, и полученные результаты приведены в таблице 5.
Таблица 5
Образец
Концентрация (мг А/мл)
Вязкость (сСт)
Вода
0,0
0,94
1
37,5
1,25
2
75,0
1,89
3
94,0
2,24
4
112,5
3,05
Зависимость значений вязкости (η) от значений концентрации (с) показала, что квадратичное соотношение (η = Ac2 + Be + C) имеет хорошее соответствие (R2 равно 0,9901), где А равно 0,0002, В равно 0,0003 и С равно 0,9642.
С учетом функциональной зависимости, представленной выше, дополнительный аспект первого и второго вариантов осуществления изобретения относится к композиции, содержащей сульфометилированный полимиксин, имеющей значение вязкости, как определенно в вышеупомянутом квадратичном выражении.
Хотя считают, что в настоящем документе представлено полное и детальное описание, некоторые патентные и непатентные ссылки, в том числе упомянутые выше статьи USP и Ph. Eur., могут включать в себя некоторый существенный предмет обсуждения. В той степени, в какой эти патентные и непатентные ссылки описывают существенный предмет обсуждения, эти ссылки включены в данное описание посредством ссылки во всей их полноте. Следует понимать, что содержание включенного предмета обсуждения подчинено содержанию предмета обсуждения, раскрытого в данном документе.