ИММУНОТЕРАПИЯ, НАЦЕЛЕННАЯ НА АНТИГЕНЫ KRAS ИЛИ HER2

1. Связывающий белок, содержащий:
вариабельный домен αα-цепи (Vα) Т-клеточного рецептора (TCR), содержащий аминокислотную последовательность CDR3, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 12, и
вариабельный домен β-цепи (Vβ) TCR, содержащий аминокислотную последовательность CDR3, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 13,
где связывающий белок способен связываться с комплексом MTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLIQ (SEQ ID NO: 1) и человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и/или с комплексом пептида и HLA, где пептид содержит или состоит из 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 смежных аминокислот SEQ ID NO: 1.
2. Связывающий белок по п. 1, где Vα содержит аминокислотную последовательность CDR3 SEQ ID NO: 2 и Vβ содержит аминокислотную последовательность CDR3 SEQ ID NO: 3.
3. Связывающий белок по п. 1, где Vα содержит аминокислотную последовательность CDR3 SEQ ID NO: 12 и Vβ содержит аминокислотную последовательность CDR3 SEQ ID NO: 13.
4. Связывающий белок по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащий:
(i) аминокислотную последовательность CDR1α, соответствующую SEQ ID NO: 48 или 54,
(ii) аминокислотную последовательность CDR2α, соответствующую SEQ ID NO: 49 или 55,
(iii) аминокислотную последовательность CDR1β, соответствующую SEQ ID NO: 51 или 57, и/или
(iv) аминокислотную последовательность CDR2β, соответствующую SEQ ID NO: 52 или 58.
5. Связывающий белок по п. 4, содержащий аминокислотные последовательности CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β и CDR3β, указанные в SEQ ID NO: 48, 49, 2, 51, 52 и 3 соответственно.
6. Связывающий белок по п. 5, содержащий аминокислотные последовательности CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β и CDR3β, указанные в SEQ ID NO: 54, 55, 12, 57, 58 и 13 соответственно.
7. Связывающий белок по любому из пп. 1-6, где HLA содержит DRB1-1101 или DRB1-1104.
8. Связывающий белок по любому из пп. 1-7, где Vα содержит или состоит из аминокислотной последовательности, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичной аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 6, 16, 66 или 70.
9. Связывающий белок по любому из пп. 1-8, где Vβ содержит или состоит из аминокислотной последовательности, по меньшей мере на 85% идентичной аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 9, 19, 68 или 72.
10. Связывающий белок по любому из пп. 1-9, где по меньшей мере три или четыре из областей, определяющих комплементарность (CDR), Vα и/или Vβ не имеют изменений в последовательности, и где CDR, которые имеют изменения в последовательности, имеют только до двух аминокислотных замен, до пяти делеций смежных аминокислот или их комбинацию.
11. Связывающий белок по любому из пп. 1-10, где Vα содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85% идентичную аминокислотной последовательности, соответствующей TRAV8-3 или TRAV8-1.
12. Связывающий белок по любому из пп. 1-11, где Vβ содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичную аминокислотной последовательности, соответствующей TRBV30 или TRBV12-4.
13. Связывающий белок по любому из пп. 1-12, дополнительно содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85% идентичную аминокислотной последовательности, соответствующей TRAJ13 или TRAJ38, и
аминокислотную последовательность, соответствующую J-генному сегменту β-цепи (Jβ) TCR.
14. Связывающий белок по п. 13, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85% идентичную аминокислотной последовательности, соответствующей TRBJ2-4 или TRBJ2-3.
15. Связывающий белок по любому из пп. 1-14, где Vα содержит или состоит из аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 6 или 66, и Vβ содержит или состоит из аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 9 или 68.
16. Связывающий белок по любому из пп. 1-14, где Vα содержит или состоит из аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 16 или 70, и Vβ содержит или состоит из аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 19 или 72.
17. Связывающий белок по любому из пп. 1-16, дополнительно содержащий константный домен β-цепи (Сβ) TCR, константный домен α-цепи (Сα) TCR или оба таких домена.
18. Связывающий белок по п. 17, где:
(i) Сα имеет по меньшей мере приблизительно 85% идентичности, содержит или состоит из аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 67 или 71, и/или
(ii) Сβ имеет по меньшей мере приблизительно 85% идентичности, содержит или состоит из аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 69 или 73.
19. Связывающий белок по любому из пп. 1-18, способный связываться с комплексом (SEQ ID NO: 1) и HLA и/или с комплексом пептида и HLA, где пептид содержит или состоит из приблизительно 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 смежных аминокислот SEQ ID NO: 1, на клеточной поверхности независимо от или в отсутствие CD4.
20. Связывающий белок, содержащий:
вариабельный домен α-цепи (Vα) Т-клеточного рецептора (TCR), содержащий аминокислотную последовательность CDR3, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 23, и
вариабельный домен β-цепи (Vβ) TCR, содержащий аминокислотную последовательность CDR3, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 24,
где связывающий белок способен связываться с комплексом SPKANKEILDEAYVMAYVMAGVGSPYVSRLLG (SEQ ID NO: 22) и человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и/или с комплексом пептида и HLA, где пептид содержит или состоит из приблизительно 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 смежной аминокислоты SEQ ID NO: 22.
21. Связывающий белок по п. 20, где Vα содержит аминокислотную последовательность CDR3 SEQ ID NO: 23 и Vβ содержит аминокислотную последовательность CDR3 SEQ ID NO: 24.
22. Связывающий белок по п. 20 или 21, дополнительно содержащий CDR1α, соответствующую SEQ ID NO: 60, CDR2α, соответствующую SEQ ID NO: 61, CDR1β, соответствующую SEQ ID NO: 63, и/или CDR2β, соответствующую SEQ ID NO: 64.
23. Связывающий белок по п. 22, содержащий аминокислотные последовательности CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β и CDR3β, указанные в SEQ ID NO: 60, 61, 23, 63, 64 и 24 соответственно.
24. Связывающий белок по любому из пп. 20-23, где HLA содержит DQB1-05:01 или DQB1-05:02.
25. Связывающий белок по любому из пп. 20-24, где Vα содержит или состоит из аминокислотной последовательности, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 27 или 74.
26. Связывающий белок по любому из пп. 20-25, где Vβ содержит или состоит из аминокислотной последовательности, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 30 или 76.
27. Связывающий белок по любому из пп. 20-26, где по меньшей мере три или четыре из областей, определяющих комплементарность (CDR), не имеют изменений в последовательности, и где CDR, которые имеют изменения в последовательности, имеют только до двух аминокислотных замен, до пяти делеций смежных аминокислот или их комбинацию.
28. Связывающий белок по любому из пп. 20-27, где Vα содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичную аминокислотной последовательности, соответствующей TRAV8-6.
29. Связывающий белок по любому из пп. 20-28, где Vβ содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичную аминокислотной последовательности, соответствующей TRBV20.
30. Связывающий белок по любому из пп. 20-29, дополнительно содержащий:
аминокислотную последовательность, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичную аминокислотной последовательности, соответствующей TRAJ34, и
аминокислотную последовательность, соответствующую J-генному сегменту β-цепи (Jβ) TCR.
31. Связывающий белок по п. 30, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере приблизительно на 85% идентичную аминокислотной последовательности, соответствующей TRBJ2-5.
32. Связывающий белок по любому из пп. 1-31, где Vα содержит или состоит из аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 27 или 74, и Vβ содержит или состоит из аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 30 или 76.
33. Связывающий белок по любому из пп. 20-32, дополнительно содержащий константный домен β-цепи (Cβ) TCR, константный домен α-цепи (Cα) TCR или оба таких домена.
34. Связывающий белок по п. 33, где:
(i) Cα имеет по меньшей мере приблизительно 85% идентичности, содержит или состоит из аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 75, и/или
(ii) Сβ имеет по меньшей мере приблизительно 85% идентичности, содержит или состоит из аминокислотной последовательности, указанной в SEQ ID NO: 77.
35. Связывающий белок по любому из пп. 20-34, способный связываться с комплексом (SEQ ID NO: 22) и HLA и/или с комплексом пептида и HLA, где пептид содержит или состоит из приблизительно 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 смежной аминокислоты SEQ ID NO: 22, на клеточной поверхности независимо от или в отсутствие CD4.
36. Связывающий белок по любому из пп. 1-35, представляющий собой TCR, химерный антигенный рецептор или антигенсвязывающий фрагмент TCR.
37. Связывающий белок по п. 36, где TCR, химерный антигенный рецептор или антигенсвязывающий фрагмент TCR является химерным, гуманизированным или человеческим.
38. Связывающий белок по п. 36 или 37, где антигенсвязывающий фрагмент TCR включает одноцепочечный TCR (scTCR).
39. Композиция, содержащая связывающий белок по любому из пп. 1-38 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
40. Полинуклеотид, кодирующий связывающий белок по любому из пп. 1-38.
41. Полинуклеотид по п. 40, который оптимизирован по кодонам.
42. Полинуклеотид по п. 40 или 41, который содержит или состоит из нуклеотидной последовательности, имеющей по меньшей мере 70% идентичности с нуклеотидной последовательностью, указанной в любой из SEQ ID NO: 4, 5, 7, 8, 10, 14, 15, 17, 18, 20, 25, 26, 28, 29 или 31.
43. Полинуклеотид по любому из пп. 40-42, где кодируемый связывающий белок содержит цепь TCRα и цепь TCRβ, при этом полинуклеотид дополнительно содержит полинуклеотид, кодирующий саморасщепляющийся пептид, расположенный между полинуклеотидом, кодирующим α-цепь, и полинуклеотидом, кодирующим β-цепь.
44. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид по любому из пп. 40-43, функционально связанный с последовательностью контроля экспрессии.
45. Вектор экспрессии по п. 44, способный доставлять полинуклеотид в клетку-хозяина.
46. Вектор экспрессии по п. 45, где клетка-хозяин представляет собой гемопоэтическую клетку-предшественницу или клетку иммунной системы человека.
47. Вектор экспрессии по п. 46, где клетка иммунной системы представляет собой CD4+ Т-клетку, CD8+ Т-клетку, CD4- CD8- двойную негативную Т-клетку, γδ Т-клетку, естественного киллера, дендритную клетку или любую их комбинацию.
48. Вектор экспрессии по п. 47, где Т-клетка представляет собой наивную Т-клетку, центральную Т-клетку памяти, эффекторную Т-клетку памяти или любую их комбинацию.
49. Вектор экспрессии по любому из пп. 44-48, представляющий собой вирусный вектор.
50. Вектор экспрессии по п. 49, где вирусный вектор представляет собой лентивирусный вектор или γγ-ретровирусный вектор.
51. Рекомбинантная клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид по любому из пп. 40-43 или вектор экспрессии по любому из пп. 44-50, где рекомбинантная клетка-хозяин способна экспрессировать на своей клеточной поверхности кодируемый связывающий белок, при этом полинуклеотид гетерологичен клетке-хозяину.
52. Рекомбинантная клетка-хозяин по п. 51, представляющая собой гемопоэтическую клетку-предшественницу или клетку иммунной системы, необязательно клетку иммунной системы человека.
53. Рекомбинантная клетка-хозяин по п. 52, где клетка иммунной системы представляет собой CD4+ Т-клетку, CD8+ Т-клетку, CD4- CD8- двойную негативную Т-клетку, γδ Т-клетку, естественного киллера, дендритную клетку или любую их комбинацию.
54. Рекомбинантная клетка-хозяин по п. 52 или 53, где клетка иммунной системы представляет собой Т-клетку.
55. Рекомбинантная клетка-хозяин по п. 53 или 54, где Т-клетка представляет собой наивную Т-клетку, центральную Т-клетку памяти, эффекторную Т-клетку памяти, стволовую Т-клетку памяти или любую их комбинацию.
56. Рекомбинантная клетка-хозяин по любому из пп. 52-55, где связывающий белок способен более эффективно связываться с белком CD3 по сравнению с эндогенным TCR.
57. Рекомбинантная клетка-хозяин по любому из пп. 52-55, где связывающий белок имеет более высокую поверхностную экспрессию по сравнению с эндогенным TCR.
58. Рекомбинантная клетка-хозяин по любому из пп. 52-57, способная продуцировать IFN-γ в присутствии комплекса пептидного антигена и HLA, но продуцирующая меньшее или не выявляемое количество IFN-γ в присутствии комплекса эталонного пептида и HLA, где пептидный антиген соответствует SEQ ID NO: 1 или 22, или где пептидный антиген содержит или состоит из приблизительно 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 смежной аминокислоты SEQ ID NO: 1 или 22 соответственно, и
где эталонный пептид соответствует SEQ ID NO: 33 или 34 соответственно.
59. Рекомбинантная клетка-хозяин по п. 58, способная продуцировать IFN-γ, когда пептидный антиген присутствует в концентрации 10, 1, 0,1 или приблизительно 0,01 мкг/мл.
60. Рекомбинантная клетка-хозяин по п. 58 или 59, способная продуцировать по меньшей мере приблизительно 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000 или 10000 пг/мл IFN-γ в присутствии комплекса пептидного антигена и HLA, где пептидный антиген присутствует в концентрации от 0,01 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл.
61. Рекомбинантная клетка-хозяин по любому из пп. 58-60, способная продуцировать IFNγ в присутствии:
(a) комплекса пептида KRAS G12V и HLA, и
(b) (i) антитела против HLA-DQ или (b) (ii) антитела против HLA-DR.
62. Рекомбинантная клетка-хозяин по любому из пп. 58-61, способная продуцировать IFNγ в присутствии (i) пептидного антигена KRAS G12V и/или РНК, кодирующей пептид KRAS G12V, и (ii) клетки, экспрессирующей HLA-DRB1-1101 или HLA DRB1-1104 и способной презентировать антиген KRAS G12V иммунной клетке-хозяину.
63. Рекомбинантная клетка-хозяин по любому из пп. 58-62:
(i) способная продуцировать по меньшей мере приблизительно 50 пг/мл IFN-γ в присутствии комплекса пептидного антигена и HLA, где пептидный антиген соответствует SEQ ID NO: 22 или содержит или состоит из приблизительно 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 смежной аминокислоты SEQ ID NO: 22 и присутствует при приблизительно 0,01 мкг/мл или приблизительно 0,05 мкг/мл, и/или
(ii) способная продуцировать по меньшей мере приблизительно 100, 500, 1000, 5000 или 10000 пг/мл IFN-γ в присутствии комплекса пептидного антигена и HLA, где пептидный антиген соответствует SEQ ID NO: 22 или содержит или состоит из приблизительно 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 смежной аминокислоты SEQ ID NO: 22 и присутствует при приблизительно 0,02, 0,2, 2 или 20 мкг/мл.
64. Рекомбинантная клетка-хозяин по любому из пп. 58-63, способная продуцировать по меньшей мере приблизительно 10000 пг/мл IFN-γ в присутствии комплекса пептидного антигена и HLA, где пептидный антиген соответствует SEQ ID NO: 22 или содержит или состоит из приблизительно 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 смежной аминокислоты SEQ ID NO: 22 и присутствует при по меньшей мере приблизительно 0,01 мкг/мл.
65. Рекомбинантная клетка-хозяин по любому из пп. 58-64, способная продуцировать IFN-γ в присутствии комплекса пептидного антигена и HLA и антитела против HLA-DR и/или антитела против HLA I класса, где пептидный антиген соответствует SEQ ID NO: 22 или содержит или состоит из приблизительно 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 смежной аминокислоты SEQ ID NO: 22.
66. Рекомбинантная клетка-хозяин по любому из пп. 58-65, способная продуцировать IFN-γ в присутствии (i) пептидного антигена Her2-ITD, соответствующего SEQ ID NO: 22 или содержащего или состоящего из приблизительно 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 смежной аминокислоты SEQ ID NO: 22, и/или полинуклеотида, кодирующего SEQ ID NO: 22, или пептида, содержащего или состоящего из приблизительно 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 28, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или 31 смежной аминокислоты SEQ ID NO: 22, и (ii) клеточной линии, экспрессирующей HLA-DQB1-0501 или HLA-DQB1-0502 и способной презентировать пептидный антиген Her2-ITD иммунной клетке-хозяину.
67. Рекомбинантная клетка-хозяин по любому из пп. 58-66, представляющая собой иммунную клетку и содержащая нокаут хромосомного гена эндогенного белка иммунной клетки.
68. Рекомбинантная клетка-хозяин по п. 67, содержащая нокаут хромосомного гена PD-1, TIM3, LAG3, CTLA4, TIGIT, компонента HLA, компонента TCR или любой их комбинации.
69. Способ лечения субъекта, нуждающегося в этом, включающий:
введение эффективного количества композиции, содержащей связывающий белок по любому из пп. 1-38 или рекомбинантную клетку-хозяина по любому из пп. 58-68, субъекту, где субъект имеет немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак молочной железы, рак желчных протоков, показание, где неоантиген KRAS G12V является терапевтической мишенью, или показание, где неоантиген Her2-ITD является терапевтической мишенью.
70. Способ по п. 69, где композицию вводят парентерально или внутривенно.
71. Способ по п. 69 или 70, включающий введение субъекту множества доз композиции.
72. Способ по п. 71, где множество доз вводят с интервалами между введениями от приблизительно двух до приблизительно четырех недель.
73. Способ по любому из пп. 69-72, дополнительно включающий введение субъекту цитокина.
74. Способ по п. 73, где цитокин включает IL-2, IL-15 или IL-21.
75. Способ по любому из пп. 69-74, где субъект дополнительно получает иммуносупрессивную терапию.
76. Способ по любому из пп. 69-75, дополнительно включающий введение субъекту ингибитора иммуносупрессирующего агента, необязательно ингибитора PD-1.

77. Способ по п. 76, где ингибитор PD-1 включает ниволумаб (OPDIVO), пембролизумаб (KEYTRUDA), ипилимумаб плюс ниволумаб (YERVOY плюс OPDIVO), цемиплимаб, IBI-308, ниволумаб плюс релатлимаб, BCD-100, камрелизумаб, JS-001, спартализумаб, тислелизумаб, AGEN-2034, BGBA-333 плюс тислелизумаб, СВТ-501, достарлимаб, дурвалумаб плюс MEDI-0680, JNJ-3283, пазопаниба гидрохлорид плюс пембролизумаб, пидилизумаб, REGN-1979 плюс цемиплимаб, ABBV-181, ADUS-100 плюс спартализумаб, AK-104, AK-105, АМР-224, ВАТ-1306, BI-754091, СС-90006, цемиплимаб плюс REGN-3767, CS-1003, GLS-010, LZM-009, MEDI-5752, MGD-013, PF-06801591, Sym-021, тислелизумаб плюс памипариб, XmAb-20717, AK-112, ALPN-202, АМ-0001, антитело в качестве антагониста PD-1 при болезни Альцгеймера, ВН-2922, ВН-2941, ВН-2950, ВН-2954, биологическое лекарственное средство в качестве антагониста CTLA-4 и PD-1 при солидной опухоли, биспецифическое моноклональное антитело для нацеливания против PD-1 и LAG-3 при онкологическом заболевании, BLSM-101, СВ-201, СВ-213, СВТ-103, СВТ-107, клеточную иммунотерапию плюс ингибитор PD-1, СХ-188, НАВ-21, HEISCOIII-003, IKT-202, JTX-4014, MCLA-134, MD-402, mDX-400, MGD-019, моноклональное антитело в качестве антагониста PDCD1 при онкологическом заболевании, моноклональное антитело в качестве антагониста PD-1 при онкологическом заболевании, онколитический вирус для ингибирования PD-1 при онкологическом заболевании, ОТ-2, антагонист PD-1 плюс ропегинтерферон альфа-2b, PEGMP-7, PRS-332, RXI-762, STIA-1110, TSR-075, вакцину для нацеливания против HER2 и PD-1 при онкологическом заболевании, вакцину для нацеливания против PD-1 при онкологическом заболевании и аутоиммунных расстройствах, XmAb-23104, антисмысловой олигонуклеотид для ингибирования PD-1 при онкологическом заболевании, AT-16201, биспецифическое моноклональное антитело для ингибирования PD-1 при онкологическом заболевании, IMM-1802, моноклональные антитела в качестве антагонистов PD-1 и CTLA-4 при солидной опухоли и гематологической опухоли, биоаналог ниволумаба, рекомбинантный белок в качестве агониста CD278 и CD28 и антагониста PD-1 при онкологическом заболевании, рекомбинантный белок в качестве агониста PD-1 при аутоиммунных и воспалительных расстройствах, SNA-01, SSI-361, YBL-006, AK-103, JY-034, AUR-012, BGB-108, лекарственное средство для ингибирования PD-1, Gal-9 и TIM-3 при солидной опухоли, ENUM-244C8, ENUM-388D4, MEDI-0680, моноклональные антитела в качестве антагонистов PD-1 при метастатической меланоме и метастатическом раке легкого, моноклональное антитело для ингибирования PD-1 при онкологическом заболевании, моноклональные антитела для нацеливания против CTLA-4 и PD-1 при онкологическом заболевании, моноклональное антитело в качестве антагониста PD-1 при НМРЛ, моноклональные антитела для ингибирования PD-1 и TIM-3 при онкологическом заболевании, моноклональное антитело для ингибирования PD-1 при онкологическом заболевании, рекомбинантный белок для ингибирования PD-1 и VEGF-A при гематологических злокачественных новообразованиях и солидной опухоли, низкомолекулярный антагонист PD-1 при онкологическом заболевании, Sym-016, инебилизумаб плюс MEDI-0680, вакцину для нацеливания против PDL-1 и IDO при метастатической меланоме, моноклональное антитело против PD-1 плюс клеточную иммунотерапию при глиобластоме, антитело в качестве антагониста PD-1 при онкологическом заболевании, моноклональные антитела для ингибирования PD-1/PD-L1 при гематологических злокачественных новообразованиях и бактериальных инфекциях, моноклональное антитело для ингибирования PD-1 при ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) или низкомолекулярный ингибитор PD-1 при солидной опухоли.
78. Способ по любому из пп. 69-77, где композиция содержит рекомбинантную CD4+ Т-клетку, рекомбинантную CD8+ Т-клетку или обе такие клетки.
79. Способ по любому из пп. 69-78, где рекомбинантная клетка-хозяин является аллогенной, аутологичной или сингенной.
80. Применение связывающего белка по любому из пп. 1-38, композиции по п. 39, полинуклеотида по любому из пп. 40-43, вектора экспрессии по любому из пп. 44-50 или рекомбинантной клетки-хозяина по любому из пп. 51-68 для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака молочной железы, рака желчных протоков, показания, где неоантиген KRAS G12V является терапевтической мишенью, или показания, где неоантиген Her2-ITD является терапевтической мишенью.
81. Применение рекомбинантной клетки-хозяина по любому из пп. 51-68 для адоптивной иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака молочной железы, рака желчных протоков, показания, где неоантиген KRAS G12V является терапевтической мишенью, или показания, где неоантиген Her2-ITD является терапевтической мишенью.
82. Применение связывающего белка по любому из пп. 1-38, композиции по п. 39, полинуклеотида по любому из пп. 40-43, вектора экспрессии по любому из пп. 44-50 или рекомбинантной клетки-хозяина по любому из пп. 51-68 для производства лекарственного средства для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака молочной железы, рака желчных протоков, показания, где неоантиген KRAS G12V является терапевтической мишенью.
83. Иммуногенная композиция, содержащая:
(i) пептид, имеющий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80% идентичную МТЕ YKL VVV GAV GVG KSA LTI QLI Q (SEQ ID NO: 1) или SPK ANK EIL DEA YVM AYV MAG VGS PYV SRL LG (SEQ ID NO: 22), и
(ii) не встречающийся в природе фармацевтически приемлемый носитель.
84. Иммуногенная композиция по п. 83, где не встречающийся в природе фармацевтически приемлемый носитель включает крем, эмульсию, гель, липосому, наночастицу или мазь.
85. Иммуногенная композиция, содержащая:
(i) пептид, имеющий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80% идентичную МТЕ YKL VVV GAV GVG KSA LTI QLI Q (SEQ ID NO: 1) или SPK ANK EIL DEA YVM AYV MAG VGS PYV SRL LG (SEQ ID NO: 22), и
(ii) иммуноэффективное количество адъюванта.
86. Иммуногенная композиция по п. 84, где адъювант включает поли-ICLC, CpG, ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) или алюминиевые квасцы.
87. Способ лечения субъекта, нуждающегося в этом, или индукции иммунного ответа у субъекта, включающий введение субъекту иммуногенной композиции по любому из пп. 83-86,
где субъект имеет или имеет подозрение на наличие немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака молочной железы, рака желчных протоков, показания, где неоантиген KRAS G12V является терапевтической мишенью, или показания, где неоантиген Her2-ITD является терапевтической мишенью.
88. Способ по п. 87, где иммуногенную композицию вводят субъекту два или более раз.
89. Способ по п. 87 или 88, дополнительно включающий введение субъекту адоптивной клеточной терапии.
90. Способ по п. 87 или 88, дополнительно включающий введение субъекту по меньшей мере одного из адъюванта или ингибитора контрольной точки, где адъювант или ингибитор контрольной точки необязательно включает по меньшей мере один из IL-2, ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1 или ингибитора CTLA-4.
91. Выделенный пептид, способный вызывать антигенспецифический Т-клеточный ответ на KRAS G12V, содержащий полипептид из не более чем 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8 или 7 аминокислот, где полипептид содержит последовательность из по меньшей мере 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 смежных аминокислот из аминокислотной последовательности KRAS G12V, указанной в SEQ ID NO: 1.
92. Выделенный пептид, способный вызывать антигенспецифический Т-клеточный ответ на Her2-ITD, содержащий полипептид из не более чем 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8 или 7 аминокислот, где полипептид содержит последовательность из по меньшей мере 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 или 32 смежных аминокислот из аминокислотной последовательности Her2-ITD, указанной в SEQ ID NO: 22.
93. Способ получения сенсибилизированных антигеном антигенпрезентирующих клеток, включающий:
приведение в контакт in vitro в условиях и в течение времени, достаточных для процессинга и презентации антигена антигенпрезентирующими клетками, (i) популяции антигенпрезентирующих клеток и (ii) полинуклеотида по любому из пп. 40-43 или вектора экспрессии по любому из пп. 44-50, с получением таким образом сенсибилизированных антигеном антигенпрезентирующих клеток, способных вызывать антигенспецифический Т-клеточный ответ на KRAS G12V или Her2-ITD.
94. Способ по п. 93, дополнительно включающий приведение в контакт сенсибилизированных антигеном антигенпрезентирующих клеток с одной или множеством иммуносовместимых Т-клеток в условиях и в течение времени, достаточных для образования KRAS G12V-специфических Т-клеток или Her2-ITD-специфических Т-клеток.
95. Способ, включающий экспансию in vitro KRAS G12V-специфических Т-клеток или Her2-ITD-специфических Т-клеток, полученных способом по п. 94, с получением таким образом одного или более клонов KRAS G12V-специфических Т-клеток или Her2-ITD-специфических Т-клеток, соответственно, и определение последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид Т-клеточного рецептора, для одного или более из одного или более клонов.
96. Способ по п. 95, дополнительно включающий трансфекцию или трансдукцию популяции Т-клеток in vitro полинуклеотидом, имеющим определенную таким образом последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид Т-клеточного рецептора, с получением таким образом популяции сконструированных KRAS G12V-специфических Т-клеток или сконструированных Her2-ITD-специфических Т-клеток в количестве, эффективном для адоптивного переноса антигенспецифического Т-клеточного ответа.