Способ прогнозирования риска развития морфологических изменений головного мозга у доношенных новорожденных с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением нервной системы
METHOD FOR PREDICTING THE RISK OF DEVELOPING MORPHOLOGICAL CHANGES OF BRAIN IN THE FULL-TERM NEWBORNS WITH PERINATAL HYPOXIC-ISCHEMIC INVOLVEMENT OF THE NERVOUS SYSTEM

Предлагаемое изобретение относится к медицине и может быть использовано в педиатрии, неврологии, неонатологии для определения выраженности церебральной ишемии и прогнозирования морфологических изменений нервной ткани у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга.
Перинатальная гипоксия является одной из основных причин нарушений дальнейшего нервно-психического развития ребенка, возникновения серьезных инвалидизирующих состояний, имеющих преимущественно отсроченный характер клинических проявлений. В связи с этим, особое значение у детей раннего возраста приобретает оценка состояния структур мозга и мозгового кровообращения.
Диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография (МРТ) является наиболее объективным методом исследования нервной ткани при нарушениях мозгового кровообращения по ишемическому типу. Интерпретация изменений диффузионных процессов на диффузионно-взвешенных изображениях (ДВИ) имеет первостепенное значение для диагностики гипоксически-ишемических поражений мозговых структур у новорожденных. Количественная оценка диффузионных процессов проводится с использованием измеряемого коэффициента диффузии (ИКД), характеризующего диффузию молекул воды в биологических тканях на клеточном уровне. Такие патофизиологические процессы, как гипоксия и ишемия, приводят к деполяризации мембран, нарушению мембранной проницаемости, изменениям в ионном обмене и поступлению воды в клетки. Набухание клеток влечет за собой компрессию экстрацеллюлярного пространства и ограничение диффузии экстрацеллюлярной жидкости (ишемии), проявляющееся низкими значениями ИКД [Карельская Н.А., Кармазановский Г.Г., 2010; Уэстбрук К., 2018]. Количественная оценка патофизиологических процессов при проведении МРТ в режиме ДВИ позволяет объективно оценить морфологические изменения нервной ткани на клеточном уровне. Одной из особенностей МРТ является получение изображения срезов тканей на основе измерения собственного сигнала этих тканей, что способствует высокой информативности и достоверности получаемых клинико-диагностических данных.
Известен способ прогнозирования морфологических изменений головного мозга у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) по уровню нейроспецифических белков в сыворотке крови, определяемых в результате иммуноферментного анализа [Голосная Г.С., Яковлева А.В., Заплатников А.Л., Мачевская О.Е., Трепилец С.В., Дьяконова Е.Н., Шниткова Е.В., Зольникова И.В. Диагностическое значение уровня трофических факторов у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС. Педиатрия. 2017; 96 (1): 15-22. Голосная Г.С. Нейрохимические аспекты патогенеза гипоксических поражений могза у новорожденных. М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2009, с. 128. Моргун А.В., Овчаренко Н.В., Таранушенко Т.Е., Устинова С.И., Окунева О.С., Антонова С.К., Гилязова Д.Ф., Успенская О.А., Салмина А.Б. Маркеры апоптоза и нейроспецифические белки в диагностике перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных детей. Сибирское медицинское обозрение. 2013; 3: 3-11]. У новорожденного производят забор венозной крови в объеме 0,3-1,0 мл из пупочной вены при рождении ребенка, а в последующие сроки из центральных и периферических венозных катетеров. Полученную при центрифугировании сыворотку используют для определения уровня нейроспецифических белков (мозгового нейротрофического фактора BDNF, цилиарного нейротрофического фактора CNTF, васкуло-эндотелиального фактора VEGF, белка астроцитарной глии S100β, активности молекул клеточной адгезии ALCAM маркера апоптоза DK5 и др.). Патологические изменения в балансе нейропротективных факторов позволяют определить прогноз морфологических изменений мозга (перивентрикулярной лейкомаляции, внутрижелудочковых кровоизлияний, сочетанной патологии) при гипоксическом поражении ЦНС. Недостатком данного способа является несоответствие уровней нормативных показателей нейроспецифических белков у новорожденных в различных источниках. При неоднократном исследовании уровня нейропротективных факторов в неонатальном периоде не определены нормативные показатели для каждого периода исследования (1-2 сутки, 5-7 сутки, 12-14 сутки, 24-28 сутки жизни ребенка). В различных публикациях отмечаются противоречивые данные при количественном определении нейроспецифических белков у новорожденных с гипоксическим поражением головного мозга. В литературе представлены недостаточные сведения о комплексном исследовании маркеров перинатальных повреждений ЦНС.
Прогностическим критерием выраженности структурных изменений ткани головного мозга перивентрикулярной и субкортикальной областей, внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных является уровень нейронспецифической енолазы, маркера клеток астроглиальной природы, определяемый однократно на 6-24 сутки жизни [Таранушенко Т.Е., Окунева О.С., Демьянова И.М., Салмина А.Б., Малиновская Н.А., Шароглазова Л.А., Крицкая И.Α., Моргун А.В. Уровни белков нейрональной и глиальной природы в крови новорожденных при церебральной ишемии. Педиатрия. 2010; 89 (1).] Однократное определение уровня маркеров поражения головного мозга в течение длительного периода (на 6-24 сутки жизни ребенка) не информативно, так как поврежденная нервная ткани за этот период претерпевает динамические изменения, что отражается на уровне нейроспецифических белков и требует повторного исследования.
Особенно много публикаций посвящены изучению нейроспецифического белка астроцитарной глии S100β, отражающего деструктивные изменения в тканях [Акрамова Х.А. Нейроспецифический белок S100β в прогнозе нарушений раннего неонатального периода у новорожденных. Educatio. 2015, №3(10), с. 62-64.]. Исследования показывают роль уровня нейроспецифического белка S100β в прогнозировании тяжелых поражений головного мозга у детей, родившихся в асфиксии. Одним из существенных недостатков, затрудняющих диагностику, является повышение уровня белка S100β не только при гипоксическом поражении, но и при внутриутробном инфицировании, нейроинфекции.
За ближайший аналог принят способ, предусматривающий клиническое и нейросонографическое определение проявлений перинатального гипоксически-ишемического поражения головного мозга у новорожденных [Володин Н.Н. Неонатология. Национальное руководство. М: ГЭОТАР-Медиа, 2019: 896]. Клинические проявления при церебральной ишемии II степени: возбуждение и/или угнетение ЦНС, мышечная гипотония со снижением спонтанной двигательной активности, гипорефлексия, глазные симптомы, судороги (чаще мультифокальные клонические судороги, оперкулярные пароксизмы, реже тонико-клонические судороги), внутричерепная гипертензия, вегето-висцеральные нарушения. По данным нейросонографии выявляется повышение эхогенности мозговой ткани (ишемия) перивентрикулярно или субкортикально, субэпендимальные кровоизлияния. Для церебральной ишемии III степени характерна прогрессирующая потеря церебральной активности свыше 10 дней (глубокое угнетение или кома), судороги, дисфункция стволовых отделов мозга, декортикация, децеребрация, прогрессирующая внутричерепная гипертензия, вегетативно-висцеральные нарушения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, желудочно-кишечного тракта, почек. По данным нейросонографии выявляется повышение эхогенности мозговой ткани (ишемия) перивентрикулярно или диффузно, определяются внутричерепные кровоизлияния, кистозная энцефаломаляция. Последствиями церебральной ишемии-гипоксии И-Ш степени являются органические формы нарушения психического развития, формирующийся или сформированный детский церебральный паралич (ДЦП), симптоматическая эпилепсия.
Способ имеет следующие недостатки: при одной и той же выраженности поражения головного мозга в клинической картине (угнетение безусловной нервно-рефлекторной деятельности, мышечная гипотония) и по данным нейросонографии у новорожденных в дальнейшем могут отмечаться различные морфологические изменения нервной ткани и, соответственно, различный неврологический исход, в том числе и летальный; при проведении нейросонографии у ребенка на 1-2 неделе жизни даже при выраженном гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга не визуализируются структурные изменения (отсутствуют кисты, расширение ликворных пространств).
Задачей изобретения является повышение точности определения повреждающего воздействия гипоксии на мозговые структуры новорожденного для достоверности прогнозирования последующих морфологических изменений головного мозга, что особенно важно для своевременного подбора комплекса лечебных мероприятий, улучшающих дальнейшее неврологическое развитие ребенка.
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
Сущностью изобретения является то, что у доношенных новорожденных с тяжелыми проявлениями гипоксически-ишемического поражения головного мозга на 2-10 сутки жизни проводят магнитно-резонансную томографию (МРТ) в режиме диффузионно-взвешенных изображений, определяют среднее значение измеряемого коэффициента диффузии (СЗИКД) серого вещества коры лобных долей и чечевицеобразных ядер обоих полушарий, СЗИКД белого вещества головного мозга на уровне передних и задних рогов боковых желудочков, тел боковых желудочков обоих полушарий и при условии выявления СЗИКД серого вещества головного мозга от 0,96×10 мм/сек до 1,09×10 мм/сек, белого вещества головного мозга от 1,14×10 мм/сек до 1,35×10 мм/сек прогнозируют развитие некроза коры, субкорикальных структур больших полушарий головного мозга с неполной деструкцией нервной ткани, проявляющейся уменьшением объема паренхимы мозга, расширением субарахноидального пространства; при условии выявления СЗИКД серого вещества головного мозга от 0,57×10 мм/сек до 0,95×10 мм/сек, белого вещества головного мозга от 0,60×10 мм/сек до 1,11×10 мм/сек прогнозируют развитие мультикистозной трансформации нервной ткани головного мозга.
Технический результат: выявление при магнитно-резонансном исследовании дополнительных показателей состояния серого и белого вещества головного мозга (СЗИКД) у новорожденных с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением нервной системы, что позволяет на раннем этапе прогнозировать последующие морфологические изменения головного мозга для своевременной разработки реабилитационных мероприятий, уменьшающих выраженность неврологического дефицита, улучшающих качество жизни ребенка.
Предложенный способ апробирован на базе краевого перинатального центра государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская краевая клиническая больница» в 2012-2017 г.г. Исследование проведено у 64 доношенных новорожденных (гестационный возраст 38-42 недели) с тяжелым перинатальным гипоксически-ишемическим поражением головного мозга, проявившимся в дальнейшем нарушениями психоречевого развития (НПРР), ДЦП, симптоматической эпилепсией, летальным исходом - у 9 детей на 1-2 месяце жизни. Критериями исключения из исследования были токсико-септические состояния, респираторный дистресс-синдром, эндокринные и генетические болезни, врожденные пороки развития, гемолитическая болезнь новорожденных.
Способ осуществляют следующим образом: проводят клинико-неврологическое обследование новорожденного с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением головного мозга, затем в течение первых суток жизни ребенка выполняют нейросонографию для определения структурной патологии (внутричерепные кровоизлияния, изменение эхогенности мозговой ткани, аномалии развития головного мозга) и при выявлении у новорожденного тяжелых проявлений церебральной ишемии на 2-10 сутки жизни ребенка проводят МРТ головного мозга для количественной оценки гипоксически-ишемического повреждения. В режиме ДВИ строят параметрические диффузионные карты, затем в аксиальной плоскости производят измерения ИКД серого вещества головного мозга в чечевицеобразных ядрах и в коре лобных долей обоих полушарий. Измерения ИКД белого вещества производят на уровне передних и задних рогов боковых желудочков, тел боковых желудочков обоих полушарий головного мозга. Суммируя результаты измерения ИКД в чечевицеобразных ядрах и в коре лобных долей обоих полушарий и разделив на число зон измерения, определяют СЗИКД серого вещества исследуемых зон головного мозга. Суммируя результаты измерения ИКД на уровне передних и задних рогов боковых желудочков, тел боковых желудочков обоих полушарий и разделив на число зон измерения, определяют СЗИКД белого вещества. По величине ИКД прогнозируют дальнейшие морфологические изменения головного мозга (табл. 1).
Анестезиологическое пособие осуществляют с использованием севрфлурана (севорана) для ингаляционного наркоза с сохранением адекватного дыхания и сердечной деятельности у новорожденных в течение исследования. Безопасность исследования обеспечивают мониторированием частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, артериального давления, сатурации.
Примеры применения способа.
Пример 1. Ребенок А. родился 15.03.13 г. от II беременности (I беременность - выкидыш 6-7 недель, II беременность - настоящая), протекавшей на фоне поликистоза яичников, угрозы прерывания в 7-8 недель, дрожжевого кольпита. Матери 25 лет, роды I срочные на 40 неделе, слабость родовой деятельности, острая интранатальная гипоксия плода, наложение акушерских щипцов. Вес при рождении - 3700 г, рост - 54 см. Оценка по шкале Апгар 3-4 балла. Реанимационные мероприятия в родильном зале: санация ВДП, интубация, искусственная вентиляция легких (ИВЛ). По тяжести состояния для дальнейшего лечения и выхаживания ребенок переведен в реанимационное отделение (РО). Аппаратная ИВЛ 15.03.13 - 19.03.13 г. В неврологическом статусе проявления церебральной депрессии, судорожный синдром.
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
Нейросонография от 15.03.13 г. - перивентрикулярная ишемия. Диагноз: церебральная ишемия II-III степени. На 12-ые сутки переведен в отделение патологии новорожденных детей (ОПНД). При выполнении МРТ от 22.03.13 г. в режиме ДВИ отмечалось очаговое повышение сигнальных характеристик в височно-затылочной области правого полушария 12×10 мм - зона ишемии, расширение наружных ликворных пространства, межгирусные пространства нерезко углублены и локально расширены, определены значения ИКД серого вещества головного мозга: кора лобной доли R - 1,09×10 мм/сек, L - 1,12×10 мм/сек, чечевицеобразные ядра R - 1,06×10 мм/сек, L - 1,08×10 мм/сек. ИКД белого вещества головного мозга: у передних рогов боковых желудочков R - 1,35×10 мм/сек, L - 1,39×10 мм/сек, у задних рогов боковых желудочков R - 1,38×10 мм/сек, L - 1,34×10 мм/сек, на уровне тел боковых желудочков R - 1,31×10 мм/сек, L - 1,32×10 мм/сек. СЗИКД серого вещества: (1,09 + 1,12 + 1,06 + 1,08) : 4 = 1,09×10 мм/сек. СЗИКД белого вещества: (1,35 + 1,39 + 1,38 + 1,34 + 1,31 + 1,32) : 6 = 1,35×10 мм/сек. Ребенок на 29-ые сутки выписан домой. По данным НСГ, проведенной перед выпиской: расширение ликворных пространств - межполушарной щели, субарахноидального пространства, формирование полости в височно-затылочной области правого полушария. Осмотр нейрохирурга: признаков внутричерепной гипертензии нет, заместительное расширение ликворных пространств, оперативное лечение не показано. До года получал курсы лечения (ноотропные, сосудистые, метаболические препараты). При осмотре ребенка в возрасте 12 месяцев выставлен диагноз: Синдром гиперактивности, аффективно-респираторные пароксизмы. НПРР. Задержка моторного развития.
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
Пример 2. Ребенок Ф. родился 10.08.12 г. от I беременности, протекавшей на фоне раннего токсикоза с 6-7 недели, угрозы прерывания в 10-11 недель. Матери 28 лет, роды I срочные на 39 неделе, тугое обвитие пуповины вокруг шеи, короткая пуповина, острая интранатальная гипоксия плода. Вес при рождении - 3300 г, рост - 51 см. Оценка по шкале Апгар 2-4 балла. Реанимационные мероприятия в родильном зале: санация ВДП, интубация трахеи, ИВЛ с подачей кислорода, непрямой массаж сердца, введение адреналина. Аппаратная ИВЛ 10.08.12 - 16.08.12 г. В неврологическом статусе проявления церебральной депрессии, судорожный синдром. Нейросонография от 10.08.12 г. - перивентрикулярная ишемия. Диагноз: церебральная ишемия П-Ш степени. На 17-ые сутки переведен из РО в ОПНД. При выполнении МРТ 14.08.12 г. в режиме ДВИ определены значения ИКД серого вещества головного мозга: кора лобной доли R - 1,00×10 мм/сек, L - 1,02×10 мм/сек, чечевицеобразные ядра R - 0,91×10 мм/сек, L - 0,90×10 мм/сек. ИКД белого вещества головного мозга: у передних рогов боковых желудочков R - 1,17×10 мм/сек, L - 1,13×10 мм/сек, у задних рогов боковых желудочков R - 1,15×10 мм/сек, L - 1,14×10 мм/сек, на уровне тел боковых желудочков R - 1,13×10 мм/сек, L - 1,14×10 мм/сек. СЗИКД серого вещества: (1,00 + 1,02 + 0,91 + 0,90) : 4 = 0,96×10 мм/сек. СЗИКД белого вещества: (1,17 + 1,13 + 1,15 + 1,14 + 1,13 + 1,14) : 6 = 1,14×10 мм/сек. Ребенок постепенно переведен с зондового питания на кормление из рожка, выписан домой на 38 сутки жизни. По данным НСГ при выписке из стационара выявлено расширение ликворных пространств - межполушарной щели, субарахноидального пространства, дилатация боковых желудочков до 11 мм (корково-подкорковая атрофия). Осмотр нейрохирурга: атрофические изменения полушарий головного мозга, показаний к нейрохирургическому лечению нет. До года получал курсы лечения (ноотропные, сосудистые, метаболические препараты), коррекция дозы антиконвульсантов проводилась в условиях стационара. При осмотре ребенка в возрасте 12 месяцев выставлен диагноз: Органическое поражение ЦНС, вторичная микроцефалия, ДЦП, спастико-гиперкинетическая форма. Н11РР. Симптоматическая эпилепсия.
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
Пример 3. Ребенок Н. родился 15.04.13 г. от I беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания в 13-14 недель, гестоза легкой степени, хронической фетоплацентарной недостаточности. Матери 25 лет, роды I срочные на 40 неделе, преждевременное излитие околоплодных вод, слабость родовой деятельности, острая интранатальная гипоксия плода, вакуумэкстракция по ухудшению состояния плода, тугое обвитие пуповины вокруг шеи. Вес при рождении - 3700 г, рост - 53 см. Оценка по шкале Апгар 3-4 балла. Реанимационные мероприятия в родильном зале: санация ВДП, интубация трахеи, ИВЛ с подачей кислорода. Диагноз: церебральная ишемия П-Ш степени. По тяжести состояния для дальнейшего лечения и выхаживания ребенок переведен в РО. Аппаратная ИВЛ 15.04.13 - 20.04.13 г. В неврологическом статусе проявления церебральной депрессии, судорожного синдрома. Нейросонография от 15.04.13 г. - диффузные изменения паренхимы головного мозга гипоксически-ишемического генеза. На 15-ые сутки переведен в ОПНД. При выполнении МРТ 20.04.13 г. в режиме ДВИ отмечалось диффузное повышение сигнальных характеристик в структурах больших полушарий, определены значения ИКД серого вещества головного мозга: кора лобной доли R - 0,96×10 мм/сек, L - 0,98×10 мм/сек, чечевицеобразные ядра R - 0,91×10 мм/сек, L - 0,94×10 мм/сек. ИКД белого вещества головного мозга: у передних рогов боковых желудочков R - 1,12×10 мм/сек, L - 1,11×10 мм/сек, у задних рогов боковых желудочков R - 1,10×10 мм/сек, L - 1,12×10 мм/сек, на уровне тел боковых желудочков R - 1,11×10 мм/сек, L - 1,09×10 мм/сек. СЗИКД серого вещества: (0,96 + 0,98 + 0,91 + 0,94) : 4 = 0,95×10 мм/сек. СЗИКД белого вещества: (1,12 + 1,11 + 1,10 + 1,12 + 1,11 + 1,09) : 6 = 1,11×10 мм/сек. Нейросонография от 11.05.13 г. - мультикистозная энцефаломаляция обеих гемисфер головного мозга. На 31-ые сутки ребенок переведен в педиатрическое отделение для дальнейшего лечения по поводу микроаспирационного синдрома вследствие псевдобульбарных нарушений, подбора антиконвульсантов. При осмотре ребенка в возрасте 12 месяцев выставлен диагноз: Органическое поражение ЦНС, мультикистозная энцефаломаляция, вторичная микроцефалия, псевдобульбарный синдром, ДЦП, спастический тетрапарез. НПРР. Симптоматическая эпилепсия.
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
-3
2
Пример 4. Ребенок Ч. родился 25.03.14 г. от I беременности, протекавшей на фоне ОРВИ в 10-11 недель, угрозы прерывания в 18-19 недель. Матери 27 лет, роды I срочные на 38 неделе путем экстренной операции кесарево сечение. Отслойка нормально расположенной плаценты, критическое состояние плода. Вес при рождении - 3000 г, рост - 50 см. Оценка по шкале Апгар 1-3 балла. Реанимационные мероприятия в родильном зале: санация ВДП, интубация трахеи, ИВЛ с подачей кислорода, непрямой массаж сердца, эндотрахеальное и внутривенное введение адреналина. В неврологическом статусе выраженное угнетение ЦНС с развитием мозговой комы, судорожного синдрома. Аппаратная ИВЛ 25.03.14 - 21.04.14 г. Нейросонография от 25.03.14 - диффузные изменения паренхимы головного мозга гипоксически-ишемического генеза. При выполнении МРТ 29.03.12 г. в режиме ДВИ отмечалось диффузное повышение сигнальных характеристик, отсутствие дифференцировки между серым и белым веществом больших полушарий в результате цитотоксического отека, очаги ишемии в таламусе, стволовых структурах, определены значения ИКД серого вещества головного мозга: кора лобной доли R - 0,61×10 мм/сек, L - 0,59×10 мм/сек, чечевицеобразные ядра R - 0,55×10 мм/сек, L - 0,54×10 мм/сек. ИКД белого вещества головного мозга: у передних рогов боковых желудочков R - 0,65×10 мм/сек, L - 0,60×10 мм/сек, у задних рогов боковых желудочков R - 0,61×10 мм/сек, L - 0,63×10 мм/сек, на уровне тел боковых желудочков R - 0,57×10 мм/сек, L - 0,56×10 мм/сек. СЗИКД серого вещества: (0,61 + 0,59 + 0,55 + 0,54) : 4 = 0,57×10 мм/сек. СЗИКД белого вещества: (0,65 + 0,60 + 0,61 + 0,63 + 0,57 + 0,56) : 6 = 0,60×10 мм/сек. Нейросонография от 19.04.14 г. - мультикистозная энцефаломаляция обеих гемисфер головного мозга. Диагноз: Перинатальное гипоксически-ишемическое поражение головного мозга с исходом в тотальную энцефаломаляцию. Мозговая кома. Летальный исход 21.04.14 г.
Использование способа позволило на ранних этапах выявить у новорожденных показатели ИКД, отражающие выраженность структурных изменений головного мозга, что особенно важно для своевременного проведения соответствующих повреждению нервной ткани реабилитационных мероприятий. Улучшение показателей мышечного тонуса и рефлекторной активности, уменьшение проявлений спастичности позволило снизить выраженность неврологического дефицита, повысить качества жизни ребенка.