Сравнение применения карбетоцина с комбинацией мизопростола сублингвально и инфузионного введения окситоцина для профилактики послеродового кровотечения при кесаревом сечении у пациенток с факторами риска: рандомизированное открытое исследование

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Сравнение применения карбетоцина с комбинацией мизопростола сублингвально и инфузионного введения окситоцина для профилактики послеродового кровотечения при кесаревом сечении у пациенток с факторами риска: рандомизированное открытое исследование

И.А. Эльгафор Эль Шаркви

Отделение акушерства и гинекологии, факультет медицины, Университет Загазиг, Загазиг, Египет

Цели. Сравнить эффективность применения мизопростола сублингвально в сочетании с инфу-зионным введением окситоцина и внутривенного введения карбетоцина для профилактики послеродового кровотечения (ПРК) у пациенток, находящихся в группе риска при проведении операции кесарева сечения (КС).

Методы. В данном исследовании 380 пациенток были рандомизированы в 2 группы: либо в группу комбинированной терапии, предполагающей прием 400 мкг мизопростола сублингвально до операции в сочетании с внутривенным введением 20 МЕ окситоцина после рождения ребенка (п=190), либо в группу внутривенного введения 100 мкг карбетоцина (п=190). Основным критерием сравнения являлась необходимость дополнительного применения утеротонических препаратов. Дополнительными параметрами оценки были разница в пред- и послеоперационном уровнях гемоглобина, расчетный объем кровопотери, частота переливания крови и побочные эффекты.

Результаты. При отсутствии статистически значимых различий (р=0,27) дополнительное применение утеротонических препаратов понадобилось 16,3 % женщин, получавших мизопро-стол сублингвально в сочетании с окситоци-ном внутривенно, и 13,7% женщин, получавших карбетоцин внутривенно. Статистически значимых различий между группами терапии по изменению пред- и послеоперационного уровней гемоглобина, расчетному объему кровопотери и частоте переливания крови не наблюдалось. Дрожь и лихорадку значительно чаще отмечали на фоне применения мизопростола в сочетании с окситоцином (р<0,001 и р<0,001 соответственно).

Заключение. Комбинация приема мизопростола сублингвально с инфузионным введением окситоцина и внутривенное введение карбетоцина одинаково эффективны для профилактики ПРК у пациенток, находящихся в группе риска во время КС.

Ключевые слова:

послеродовое

кровотечение,

профилактика,

карбетоцин,

мизопростол,

окситоцин, кесарево

сечение

Carbetocin versus sublingual misoprostol plus oxytocin infusion for prevention of postpartum hemorrhage at cesarean section in patients with risk factors: a randomized, open trail study

I. Abd Elgafor el Sharkwy Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, Zagazig

University, Zagazig, Egypt

Objectives. To compare combined sublingual misoprostol plus oxytocin infusion with intravenous carbetocin for prevention of postpartum hemorrhage (PPH) in patients with risk factors during cesarean section (CS).

Methods. In this randomized study, 380 patients were randomly allocated to receive either combined 400 lg sublingual misoprostol before surgery plus 20 IU oxytocin after delivery of baby (n=190) or intravenous 100 lg carbetocin (n=190). The main outcome measure was requirement of additional pharmacological utero-tonic. Secondary outcomes were the difference in preoperative and postoperative hemoglobin, estimated blood loss, incidence of blood transfusion and adverse effects.

Results. 16.3% of women who received sublingual misoprostol plus oxytocin infusion required additi-

onal uterotonic versus 13.7% of women who received intravenous carbetocin with no significant difference (p=0.27). No significant difference between treatment groups in preoperative and postoperative hemoglobin level change, estimated blood loss, incidence of blood transfusion was observed. Shivering and fever were significantly higher with misoprostol plus oxytocin (p<0.001 and <0.001, respectively).

Conclusion. Both sublingual misoprostol plus oxytocin infusion and intravenous carbetocin are similarly effective for the prevention of PPH in patients with risk factors during CS.

Arch Gynecol Obstet. 2013. Vol. 288, N 6. -P.1231 1236. doi: 10.1007/s00404-013-2896-7.

Keywords:

postpartum

hemorrhage,

prevention,

carbetocin,

misoprostol,

oxytocin, cesarean

section

Послеродовое кровотечение (ПРК) потенциально опасно для жизни и является распространенной причиной материнской заболеваемости и смертности, особенно в развивающихся странах [1].

Риск ПРК значительно выше у женщин, родоразре-шение которых осуществляется путем кесарева сечения (КС) [2].

Американский конгресс акушеров и гинекологов (А^) определяет ПРК как потерю более 500 мл крови после ро-доразрешения через естественные родовые пути и потерю 1000 мл и более после родоразрешения путем КС [3].

В большинстве случаев возникновение чрезмерного кровотечения во время или после родов обусловлено атонией матки [4].

Программа ООН «Цели развития тысячелетия» по снижению материнской смертности на 75% к 2015 г. была оставлена за рамками этой работы, за исключением профилактики и терапии ПРК в странах с низким уровнем обеспеченности ресурсами, чему уделено особое внимание [5].

Следовательно, применение утеротонических средств во время КС и в третьем периоде родов в условиях родоразрешения через естественные родовые пути необходимо для снижения риска ПРК и сохранения здоровья матери [6].

Окситоцин считают «золотым стандартом» среди утеротонических средств [2], но период полувыведения этого препарата составляет лишь 4-10 мин [7], поэтому при КС окситоцин следует непрерывно вводить внутривенно для достижения устойчивой утеротонической активности на протяжении хирургического вмешательства и в послеродовой период.

Мизопростол - аналог простагландина Е1, обладающий выраженным утеротоническим действием, и его эффективность для профилактики ПРК доказана результатами нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [8]. Кроме того, мизопростол недорог, стабилен при комнатной температуре и прост в применении.

Применение мизопростола для профилактики и терапии ПРК после родоразрешения через естественные родовые пути широко изучено, однако применение этого препарата в условиях родоразрешения путем КС изучено меньше [9].

Сублингвальный способ применения мизопростола признан наиболее эффективным ввиду быстрого всасывания, длительного эффекта и наибольшей биодоступности по сравнению с другими способами введения препарата [10].

Карбетоцин представляет собой длительно действующий синтетический аналог окситоцина, который можно применять путем однократной инъекции; при внутривенном введении период полувыведения карбетоцина составляет около 40 мин [11].

Однократное внутривенное болюсное введение карбетоцина вызывает тоническое сокращение матки, наступающее не позже чем через 2 мин после инъекции и сохраняющееся в среднем в течение 60 мин [12].

Цель данного исследования состояла в сравнении эффективности сублингвального приема мизопростола в сочетании с инфузией окситоцина и внутривенного введения карбетоцина для профилактики ПРК у пациенток с факторами риска во время КС.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Данное рандомизированное исследование проводилось с февраля 2010 г. по октябрь 2012 г. в Университетской больнице города Заказик. Кандидатами на участие в исследовании были женщины с одним или более факторами риска ПРК, которым выполняли плановое КС. Этический комитет Университета Заказик одобрил исследование, и перед его началом от каждой пациентки было получено письменное информированное согласие.

Критерии включения

Критериями включения служили макросомия плода (крупный плод), многоводие, низкое прикрепление плаценты, многоплодная беременность, затяжные роды, хо-риоамнионит, сахарный диабет и наличие ПРК или большого числа беременностей в анамнезе (5 или более).

Критерии исключения

Критериями исключения были предположительная коагулопатия, ишемическая болезнь сердца или гипертония в анамнезе, гиперчувствительность к карбетоцину в анамнезе, необходимость общей анестезии (наркоза) и ПРК по иным причинам, кроме атонии матки.

Основной параметр оценки

Основным параметром оценки служила необходимость дополнительного применения утеротонических препаратов.

Дополнительные параметры оценки

Дополнительными параметрами оценки являлись разница в пред- и послеоперационном уровнях гемоглобина, расчетный объем кровопотери, частота переливания крови и побочные эффекты.

Рандомизация

Прошедшие отбор и давшие информированное согласие участницы эксперимента были рандомизированы методом последовательности случайных чисел, сформированной компьютером, в одну из двух групп терапии. Пациентки одной группы получали заранее приготовленные запечатанные непрозрачные пакеты, содержащие 400 мкг мизопростола (2 таблетки по 200 мкг), 2 ампулы окситоцина (по 10 МЕ в каждой ампуле для внутривенных инъекций) и отдельно ампулу плацебо (с дистиллированной водой), а пациентки другой группы - похожие пакеты, содержащие 2 таблетки плацебо, 2 ампулы плацебо (с дистиллированной водой) и отдельно ампулу карбетоцина (100 мкг) для медленной внутривенной инъекции. Таблетки мизопростола и плацебо были одинаковы по размеру, форме и цвету, и ампулы окситоцина и карбетоцина также были похожи на ампулы, содержащие плацебо. Рандоми-

зацию осуществляли врачи-ординаторы непосредственно перед передачей в операционную, а подготовку пакетов и ведение конфиденциальной документации выполнял средний медицинский персонал родильного зала.

Применение исследуемого препарата

400 мкг мизопростола (2 таблетки по 200 мкг) или 2 таблетки плацебо пациенткам давали под язык после спинномозговой анестезии, за несколько минут до выполнения первого разреза кожи. После рождения ребенка врач-анестезиолог медленно (в течение 30-60 с) внутривенно вводил содержимое ампулы (100 мкг карбетоцина или плацебо), растворенное в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия. В течение 15 мин после рождения ребенка пациенткам вводили 500 мл раствора, содержащего 20 ЕД окситоцина или 2 ампулы плацебо.

КС выполняли 4 старших акушера, прошедших процедуру ослепления. После пережатия пуповины плаценту удаляли путем тракций за пуповину и сдавливания матки. Матку выводили и сдавливали во время ушивания операционной раны, выполняемого путем наложения непрерывных разомкнутых швов в два слоя с использованием викрилового шовного материала 0 «Этикон» (Ethicon Vicryl 0) («Джонсон энд Джонсон» [Johnson & Johnson], Нью-Брансуик, Нью-Джерси, США). Брюшину и мышцы послойно не ушивали, а апоневроз ушивали с применением того же материала. Оперирующий акушер оценивал тонус матки по 5-балльной шкале Лайкерта (0 - дряблая, 4 - каменной твердости) сразу после рождения плаценты и затем каждые 5 мин вплоть до начала ушивания брюшной стенки.

Исследователи фиксировали демографические характеристики пациенток, анамнез беременности и пост-

натальные данные, а оперировавший акушер также записывал данные, касающиеся проведенной операции (показания, расчетный объем кровопотери, использование дополнительных утеротонических препаратов, тонус матки, а также выясненные у женщины при опросе побочные эффекты и переносимость операции). Хирург оценивал объем кровопотери обычным способом (визуальная оценка, количество использованных салфеток и количество аспирированной крови).

Расчет объема выборки

Согласно клиническому опыту, окситоцин дополнительно применяют после 20% всех операций КС. Исследователи предположили, что применение карбетоцина позволит сократить это значение до 10%, что оказалось бы клинически значимым результатом. Согласно проведенным подсчетам, объем выборки, необходимый для выявления этой разницы (20% по сравнению с 10%, при мощности 80%, а=0,05), составляет 338 женщин (по 169 в каждой группе). Было принято решение набрать по 190 женщин в каждую группу (всего 380) с учетом возможного выбывания участниц эксперимента или ошибок рандомизации.

Статистический анализ

Данные были собраны, представлены и проанализированы с помощью программного обеспечения SPSS-PC (версия 10). Простые сравнения групп выполняли с помощью критерия х2 и точных критериев Фишера для категориальных переменных, а также f-критерия Стьюдента для непрерывных переменных. Результаты анализа считали значимыми при значении p<0,05.

Таблица 1. Исходные характеристики изучаемой популяции

Параметр Мизопростол сублингвально плюс окситоцин внутривенно (n = 190), среднее± (SD) Карбетоцин внутривенно (n =190), среднее± (SD) Значение p

Возраст, годы 27,22± (6,12) 27,68± (8,11)  0,92

Срок беременности, нед 36,84± (3,41) 35,93± (2,92) 0,51

Индекс массы тела, кг/м2 31± (3,7) 32± (3,1) 1 0,88

Число родов в анамнезе 2,31± (2,18) 2,23± (2,24) 0,89

Исходный уровень гемоглобина, мг/дл 11,34± (1,51) 12,03± (1,76) 0,54

Таблица 2. Критерии включения

Критерий Мизопростол сублингвально плюс окситоцин внутривенно ( n = 190), среднее± (SD) Карбетоцин внутривенно (n =190), среднее± (SD) Значение p

Макросомия плода (крупный плод) 17 (8,9) 14 (7,4) 1 0,41!

Многоводие 17 (8,9) 24 (12,6) 0Д01

Низкое прикрепление плаценты 27 (14,2) 31 (16,3) 0,251

Многоплодная беременность 36 (19) 30 (15,8) 0Д31

Затяжные роды 20 (10,5) 22 (11,6) 0,821

Хориоамнионит 5 (2,6) 4 (2,1) 12

Послеродовое кровотечение в анамнезе 5 (2,6) 4 (2,1) 12

Сахарный диабет 30 (15,8) 36 (18,9) 0,212

Число родов в анамнезе >5 33 (17,4) 25 (13,1) 0,112

1 Критерий х2.

2 Точный критерий Фишера

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 412 обследованных перед включением в исследование пациенток 20 не соответствовали критериям включения, 6 отказались участвовать и 6 пациенток родораз-решились через естественные родовые пути. Остальные 380 пациенток были рандомизированы в группу мизопро-стола сублингвально в сочетании с внутривенными инъекциями окситоцина (п=190) или в группу карбетоцина внутривенно (п=190).

Исходные демографические и акушерские характеристики пациенток двух групп были сопоставимы (табл. 1).

В табл. 2 показаны факторы риска кровотечения по группам терапии. Значимых различий между группами не выявлено.

Результат оценки основного параметра - количества пациенток, которым понадобилось дополнительное применение утеротонических препаратов, - был несколько большим в группе мизопростола сублингвально в сочетании с инфузией окситоцина (16,3%), чем в группе карбетоцина (13,7%), однако статистически значимых различий не наблюдали (р=0,27).

Также было отмечено отсутствие статистически значимых различий между группами терапии по результатам оценки дополнительных параметров; средний расчетный

Таблица 3. Основной и дополнительные параметры оценки

объем кровопотери в группе терапии мизопростолом сублингвально в сочетании с инфузией окситоцина составил 812 мл, а в группе карбетоцина внутривенно - 706 мл (р=0,86). 4 пациенткам в группе терапии мизопростолом сублингвально в сочетании с инфузией окситоцина и 1 пациентке в группе терапии карбетоцином внутривенно понадобились переливание крови (р=0,28). Статистически значимых изменений концентрации гемоглобина после родоразрешения и различий между пред- и послеоперационным уровнями гемоглобина (р=0,56 и р=0,81 соответственно) не наблюдали. Частота необходимости таких дополнительных вмешательствах, как двусторонняя перевязка маточной артерии (р=0,39) и наложение швов по Б-Линчу (р=0,50), различалась незначительно (табл. 3).

Что касается побочных эффектов, у пациенток в группе терапии мизопростолом в сочетании с окситоцином чаще возникали дрожь (24,7%) и лихорадка (8,9%) по сравнению с пациентками в группе терапии карбетоцином (3,1 и 1,1%); при этом различия оказались статистически значимы (р<0,001 и р<0,001 соответственно). Значительной разницы между группами по частоте возникновения других побочных эффектов, таких, как гиперемия (лица), рвота, тошнота, гипотензия и головная боль, не отмечено (табл. 4).

Параметр Мизопростол сублингвально плюс окситоцин внутривенно (п = 190), среднее± (Эй) Карбетоцин внутривенно (п =190), среднее± (Эй) Р

Необходимость в дополнительном применении утеротоников, п (%) 31 (16,3) 26 (13,7) 0,27!

Расчетная кровопотеря, мл 812 (761-1,122) 706 (625-980) 0,863

Необходимость в переливании крови, п (%) 4 (2,1) 1 (0,5) 0,282

Уровень гемоглобина в послеродовом периоде, г/дл, средний ±ЭО 10,1 (1,24) 11,11 (1,12) 0,563

Разница по уровню гемоглобина (на момент поступления - после родов), средняя ±ЭО 1,34 (0,87) 1,51 (1,12) 0,813

Дополнительные вмешательства, п

Двусторонняя перевязка маточной артерии 3 (17) (0,5) 0,392

Наложение швов по Б-Линчу 1 (0,5) 0 0,502

1 Критерий х2.

2 Точный критерий Фишера.

3 критерий.

Эффект Мизопростол сублингвально плюс окситоцин внутривенно (п = 190), среднее± (Эй) Карбетоцин внутривенно (п =190), среднее± (Эй) Р

Дрожь 47 (24,7) 6 (3,1) <0,001*

Лихорадка 17 (8,9) 2 (1,1) <0,001*

Гиперемия (лица) 5 (2,6) 4 (2,1) 0,98

Рвота 12 (6,3) 9 (4,7) 0,63

Тошнота 17 (8,9) 14 (7,4) 0,58

Гипотензия 7 (3,7) 5 (2,6) 0,91

Головная боль 4 (2,1) 2 (1,1) 0,41

* р<0,05.

Таблица 4. Нежелательные эффекты

ОБСУЖДЕНИЕ

После изучения доступных литературных данных и результатов, полученных коллегами-акушерами, в данном исследовании были выбраны перечисленные факторы риска атонии матки. У женщин с риском атонии матки, перенесших родоразрешение путем КС, оценивали необходимость дополнительного применения утеротонических препаратов, средний расчетный объем кровопотери, изменение уровня гемоглобина в пред- и послеоперационном периодах, а также необходимость дополнительных вмешательств. В результате исследования не было обнаружено статистически значимых различий между внутривенным введением карбетоцина и применением мизопростола сублингвально в сочетании с инфузией окситоцина.

Эффективность карбетоцина и окситоцина в различных клинических ситуациях сравнивали в нескольких исследованиях.

Например, в Мексике сравнивали эффективность применения карбетоцина и окситоцина в качестве профилактики атонии матки у женщин с высоким уровнем риска, перенесших родоразрешение путем КС [13]. Согласно полученным результатам, на фоне применения карбето-цина атонию матки (основной параметр оценки) после КС наблюдали у значительно меньшего числа женщин (p<0,0001), чем при терапии окситоцином, а объем кровопотери, равный или превышающий 500 мл, зарегистрирован только у женщин, получавших окситоцин.

При сравнении применения карбетоцина в дозе 100 мкг и окситоцина в дозе 5 МЕ внутривенно для профилактики ПРК после КС обнаружено, что в группе окситоцина дополнительное применение утеротонических препаратов понадобилось значительно большему числу женщин. В то же время существенных различий по расчетному объему кровопотери, тонусу матки в конце операции, числу женщин с обильным ПРК, числу женщин, нуждающихся в переливании крови, и среднему снижению уровня гемоглобина после операции не выявлено [14].

Согласно литературным данным, однократное внутривенное введение 100 мкг карбетоцина так же эффективно в качестве профилактики интраоперационной кровопотери во время КС, как и 16-часовая инфузия окситоцина. Существенных различий по среднему объему кровопотери между группами терапии не наблюдали, однако в группе карбетоцина объем кровопотери был равен или превысил 200 мл у значительно меньшего числа женщин, чем в группе окситоцина [15].

По результатам другого исследования, сопоставимым с результатами предыдущего, эффективность однократного введения карбетоцина сопоставима с эффективностью 2-часовой инфузии окситоцина для контроля интраоперационной кровопотери [16].

Наконец, однократная внутривенная инъекция карбетоцина в дозе 100 мкг более эффективна в качестве профилактики атонии матки, чем внутривенное струйное введение 5 МЕ окситоцина с последующей внутривенной инфузией в дозе 20 МЕ в течение 8 ч; в группе терапии карбетоцином наблюдалась значительно меньшая частота применения дополнительных утеротоников [17].

Начиная с 2011 г. мизопростол включен в «Примерный перечень ВОЗ лекарственных средств первой необходимости» как лекарственное средство первой необходимости для профилактики ПРК [18].

В настоящем исследовании у пациенток был высокий риск ПРК, поэтому использовали относительно небольшую дозу мизопростола сублингвально в сочетании с инфузией окситоцина; сублингвальный способ применения отличается от всех других быстрым наступлением действия и наибольшей максимальной концентрацией препарата [19].

В 2 исследованиях комбинацию мизопростола и ок-ситоцина применяли для профилактики ПРК во время КС [20, 21]. В первом исследовании авторы изучали эффект добавления 200 мкг мизопростола сублингвально после извлечения плода к 20 МЕ окситоцина, который обычно применяли во всех случаях, и отметили эффективность мизопростола для снижения объема кровопотери [20]. Второе исследование включало небольшую выборку женщин (n=56), которым было выполнено срочное КС. Пациентки получали по 5 МЕ окситоцина внутривенно после пережатия пуповины и были рандомизированы в группы с дальнейшим применением мизопростола внутрь или инфузии окситоцина внутривенно. Разницы по объему кровопотери между двумя группами не выявлено, хотя в исследовании не использовали контрольную группу, которая позволила бы оценить дополнительное значение примененного вмешательства [21].

В данном исследовании мизопростол использовался для профилактики, и время применения препарата обеспечивало несколько минут для всасывания лекарственного средства и начала его действия. Не выявлено никаких серьезных нежелательных эффектов, связанных с ранним использованием мизопростола сублингвально.

В 2 исследованиях мизопростол в разных дозах применяли ректально в предоперационном периоде для профилактики ПРК во время КС [22, 23]. Как отмечено в первом исследовании, ректальное применение 800 мкг мизопростола во время выполнения разреза брюшины, по-видимому, представляло действенную альтернативу внутривенному введению окситоцина, обычно используемого во время КС, для профилактики кровопотери [22]. В другом рандомизированном исследовании исследуемая группа пациенток получала по 400 мкг мизопростола ректально после установки катетера и незадолго до выполнения разреза кожи, а контрольная группа получала плацебо; после рождения ребенка все пациентки получали по 10 МЕ окситоцина инфузионно в течение 30 мин. В изучаемой группе средний объем интраоперационной и послеродовой кровопотери был меньше, чем в контрольной группе [23].

В результате сравнения применения мизопростола разными способами и в различных дозах с введением окситоцина после рождения ребенка отмечен сопоставимый объем кровопотери при родоразрешении путем КС [24, 25] и через естественные родовые пути [9, 26].

С целью минимизации побочных эффектов в настоящем исследовании мы использовали мизопростол только

в дозе 400 мкг; в то же время был добавлен окситоцин, поскольку наши пациентки находились в группе высокого риска. В группе терапии мизопростолом в сочетании с ок-ситоцином отмечен существенный побочный эффект -дрожь, наблюдаемая и в других исследованиях [21, 26]. Частота возникновения дрожи в настоящем исследовании (24,7%), сходная с таковой в других исследованиях (26%), в которых применялась та же доза мизопростола внутрь [24], составляет 36% при приеме 800 мкг мизопростола внутрь [20] и значительно ниже - 8,33% - при ректальном применении 800 мкг мизопростола [22].

Транзиторная лихорадка, купирующаяся самостоятельно, значительно чаще наблюдалась на фоне сублингваль-

ного приема мизопростола, что согласуется с данными других исследований, в которых мизопростол применяли в той же дозе и тем же способом [24, 27].

Таким образом, в странах с низким уровнем доходов для профилактики ПРК у пациенток, находящихся в группе риска, применение относительно хорошо переносимой небольшой дозы мизопростола сублингвально перед КС в комплексе с внутривенным введением окситоцина может быть приемлемой альтернативой применению дорогостоящего карбетоцина. Для подтверждения полученных результатов и оценки эффекта применения мизопростола в меньших дозах необходимо проведение дополнительных слепых рандомизированных исследований.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Эльгафор Эль Шаркви Ибрагим Абд (Elgafor El Sharkwy Ibrahim Abd) - доктор медицины отделения акушерства и гинекологии, факультет медицины Университета Загазиг, Загазиг, Египет E-mail: ibrahimsharkwy@yahoo.com

ЛИТЕРАТУРА_

1. Khan K.S., WojdyLa D., Say L., Gu Imezoglu A.M., Van Look P.F. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review // Lancet. 2006. Vol. 367, N 9516. P. 1066-1074.

2. Wedisinghe L., MacLeod M., Murphy D.J. Use of oxytocin to prevent haemorrhage at caesarean section — a survey of practice in the United Kingdom // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. Vol. 137. P. 27-30.

3. American College of Obstetricians and Gynecologists ACOG practice bulletin: clinical management guidelines for obstetrician — gynecologists number 76, October 2006: postpartum hemorrhage // Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 108, N 4. P. 1039-1047.

4. Bouwmeester F.W., Boltc A.C., van Geijn H.P. Pharmacological and surgical therapy for primary postpartum haemorrhage // Curr. Pharm. Des. 2005. Vol. 11. P. 759773.

5. United Nations. United Nations Millennium Development Goals 2000. http://www.un.org/ millenniumgoals. Accessed 15 Sep. 2011.

6. Chong Y.-S., Su L.-L., Arulkumaran S. Current strategies for the prevention of postpartum haemorrhage in the third stage of labour // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 16. P. 143-150.

7. Chard T., Boyd N., Forsling M. The development of a radioimmunoassay for oxytocin: the extraction of oxytocin from plasma, and its measurement during parturition in human and goat blood // J. Endocrinol. 1970. Vol. 48. P. 223-234.

8. Walley R.L., Wilson J.B., Crane J.M.G., Mathews K. et al. Double-blind placebo controlled randomized trial of misoprostol and oxytocin in the management of the third stage of labour // Br. J. Obstet. Gynaecol. 2000. Vol. 107. P. 111-1115.

9. Nasr A., Shahin A.Y., Elsamman A.M., Zakherah M.S. et al. Rectal misoprostol versus intravenous oxytocin for

prevention of postpartum hemorrhage // Int. J. Gynecol. Obstet. 2009. Vol. 105, N 3. P. 244-247.

10. Tang O.S., Gemzell-Danielsson K., Ho P.C. Misoprostol: pharmacokinetic profiles, effects on the uterus and side-effects // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2007. Vol. 99, suppl. 2. P. 160-167.

11. Sweeney G., Holbrook A.M., Levine M. et al. Pharmacokinetics of carbetocin, a long-acting oxytocin analogue, in nonpregnant women // Curr. Ther. Res. 1990. Vol. 47. P. 520-540.

12. Hunter D.J., Schulz P., Wassenaar W. Effect of carbetocin, a long-acting oxytocin analogue in the postpartum uterus // Clin. Pharmacol. Ther. 1992. Vol. 52. P. 60-67.

13. Del Angel-Garcia G., Garcia-Contreras F., Constantino-Casas P. et al. Economic evaluation of carbetocine for the prevention of uterine atony in patients with risk factors in Mexico // Value Health. 2006. Vol. 9, N 6. P. A254.

14. Attilakos G., Psaroudakis D., Ash J. et al. Carbetocin versus oxytocin for the prevention of postpartum haemorrhage following caesarean section: the results of a double-blind randomised trial // BJOG. 2010. Vol. 117, N 8. P. 929-936.

15. Boucher M., Horbay G.L., Griffin P., Deschamps Y. et al. Double-blind randomized comparison of the effect of carbetocin and oxytocin on intraoperative blood loss and uterine tone of patients undergoing cesarean section // J. Perinatol. 1998. Vol. 18. P. 202-207.

16. Borruto F., Treisser A., Comparetto C. Prevention of utilization of carbetocin for postpartum hemorrhage after cesarean section: a randomized clinical trial // Arch. Gynecol. Obstet. 2009. Vol. 280. P. 707-712.

17. Dansereau J., Joshi A.K., Helewa M.E. et al. Doubleblind comparison of carbetocin versus oxytocin in prevention of uterine atony after cesarean section // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. Vol. 180. P. 670-676.

18. World Health Organization. Unedited report of the 18th Expert Committee on the selection and use of essential medicines; March 21-25. 2011. Accra, Ghana. http:// www.who.int/selection_medicines/Complete_UNEDITED_ TRS_18th.pdf

19. Khan R.U., El-Refaey H. Pharmacokinetics and ad-verseeffect profile of rectally administered misoprostol in the third stage of labor // Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 101, N 5. Pt 1. P. 968-974.

20. Fekih M., Jnifene A., Fathallah K. et al. Benefit of misoprostol for prevention of postpartum hemorrhage in cesarean section: a randomized controlled trial // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 2009. Vol. 38, N 7. P. 588593.

21. Lapaire O., Schneider M.C., Stotz M., Surbek D.V. et al. Oral misoprostol vs intravenous oxytocin in reducing blood loss after emergency cesarean delivery // Int. J. Gynecol. Obstet. 2006. Vol. 95, N 1. P. 2-7.

22. Chaudhuri P., Banerjee G.B., Mandal A. Rectally administered misoprostol versus intravenous oxytocin infusion during cesarean delivery to reduce intraoperative and

postoperative blood loss // Int. J. Gynecol. Obstet. 2010. Vol. 109, N 1. P. 25-29.

23. Elsedeek M.S. Impact of preoperative rectal misoprostol on blood loss during and after elective cesarean delivery // Int. J. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 118. P. 149-152.

24. Vimala N., Mittal S., Kumar S. Sublingual misoprostol versus oxytocin infusion to reduce blood loss at cesarean section // Int. J. Gynecol. Obstet. 2006. Vol. 92, N 2. P. 106-110.

25. Bellad M.B., Tara D., Ganachari M.S. et al. Prevention of postpartum haemorrhage with sublingual misoprostol or oxytocin: a double-blind randomized controlled trial // BJOG. 2010. Vol. 119. P. 975-986.

26. Chaudhuri P., Biswas J., Mandal A. Sublingual misoprostol versus intramuscular oxytocin for prevention of postpartum hemorrhage in low-risk women // Int. J. Gyne-col. Obstet. 2012. Vol. 116. P. 138-142.

27. Singh G., Radhakrishnan G., Guleria K. Comparison of sublingual misoprostol, intravenous oxytocin, and intravenous methylergometrine in active management of the third stage of labor // Int. J. Gynecol. Obstet. 2009. Vol. 107, N 2. P. 130-134.