Способ прогнозирования развития метаболического синдрома у больных шизофренией, получающих антипсихотическую терапию
METHOD FOR PREDICTION OF METABOLIC SYNDROME DEVELOPMENT IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS RECEIVING ANTIPSYCHOTIC THERAPY

Изобретение относится к медицине, конкретно к психиатрии и может быть использовано для прогнозирования метаболического синдрома у больных шизофренией, получающих антипсихотическую терапию.
Метаболический синдром представляет собой группу патогенетически взаимосвязанных состояний и заболеваний, и его изучение является одним из приоритетных направлений современной науки [10]. Среди наиболее прогностически неблагоприятных проявлений метаболического синдрома можно выделить артериальную гипертензию, сахарный диабет II типа, ишемическую болезнь сердца [13]. У пациентов с шизофренией данные расстройства встречаются примерно в 1,5-2 раза чаще, чем в общей популяции [3]. Среди факторов, способствующих развитию метаболического синдрома у пациентов с шизофренией, выделяют как непосредственно проявления и последствия самой болезни: образ жизни с низкой физической активностью, неправильное питание, злоупотребление алкоголем, курение, так и ятрогенные нежелательные побочные эффекты длительной терапии антипсихотическими препаратами в виде набора массы тела, дислипидемии, склонности к повышению артериального давления [1].
В научной литературе последних лет отсутствуют данные о формировании сопутствующего антипсихотик-индуцированного метаболического синдрома у больных шизофренией с учетом индивидуальных конституционально-морфологических особенностей [2]. Их оценить можно с помощью измерения длины и диаметров тела, являющихся у взрослых людей относительно статическими параметрами костной конституции и показателями для вычисления интегральных индексов телосложения [5]. Показатели длины тела и поперечно-грудного диаметра используются для определения индекса Rees-Eysenk. Применительно к последствиям длительной терапии антипсихотиками это имеет значение в плане прогноза развития метаболического синдрома на основании получения данного интегрального индекса телосложения для каждого конкретного больного. Это позволит персонализировать тактику терапии и разработать индивидуальную схему лечения, способствующую уменьшению риска развития метаболического синдрома у пациентов с шизофренией с использованием в терапии препаратов, в меньшей степени обладающих данным нежелательным явлением, например, арипипразолом или зипрасидоном [4,6]. В практической медицине проблема индивидуального прогноза риска развития метаболического синдрома при назначении антипсихотической терапии является крайне актуальной [7].
Таким образом, необходим способ прогнозирования развития метаболического синдрома у пациентов с шизофренией, принимающих антипсихотическую терапию, на основе индивидуальных интегральных индексов телосложения.
В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа предлагаемому изобретению не обнаружено.
Задачей изобретения является создание достоверного и удобного способа прогнозирования развития сопутствующего метаболического синдрома у больных шизофренией, принимающих антипсихотическую терапию.
Поставленная задача решается путем проведения антропометрического обследования, определения индекса Rees-Eysenk, и при значении индекса Rees-Eysenk менее 100,5 прогнозируется развитие метаболического синдрома.
Способ позволяет своевременно скорректировать лечение, повысить его эффективность и качество.
Существенные признаки изобретения проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидны для специалиста.
Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.
Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для улучшения качества лечения больных шизофренией.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенной к нему фигуры.
На фиг. 1 изображена ROC-кривая «Метаболический синдром - индекс Rees-Eysenk»
Было проведено обследование 150 пациентов с шизофренией, проходивших стационарное лечение в отделении эндогенных расстройств клиники НИИ психического здоровья, принимавших антипсихотики в рекомендованных производителями средних терапевтических дозах. В исследование были включены лица от 18 до 60 лет с давностью катамнеза заболевания не менее 1 года, состояние которых на момент обследования соответствовало диагностическим критериям шизофрении по МКБ-10 [15]. При проведении исследования были соблюдены принципы информированного согласия Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации, исследование одобрено локальным независимым этическим комитетом НИИ психического здоровья.
На всех обследуемых при поступлении заполняли Базисную карту социодемографических и клинико-динамических признаков для больных шизофренией [8], Шкалу позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale -PANSS) [9].
Всем пациентам осуществлялось антропометрическое обследование: измерение роста и поперечно-грудного диаметра, на основе полученных антропометрических данных рассчитывался индекс Rees-Eysenk [12]. Кроме того, проводились каузальное измерение артериального давления и окружности талии, а также биохимический анализ крови с определением содержания холестерина (ХС), триацилглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), глюкозы. Забор крови производился утром натощак после 12-часового голодания из локтевой вены в пробирки Vacuette-типа с активатором образования сгустка (SiO2). В качестве исследуемого материала использовалась сыворотка крови, получаемая по стандартной методике отделением эритроцитов центрифугированием (2000g 20 минут при температуре +4°С в центрифуге с охлаждением Orto Alresa Digicen 21R (Испания). Концентрацию ТГ определяли с использованием набора Liquick Cor-TG (Cormay, Польша), используя колориметрический, энзиматический метод с глицерофосфорной оксидазой. Определение ХС в сыворотке крови производилось колориметрическим, энзиматическим методом с эстеразой и оксидазой холестерина с использованием набора Liquick Cor-CHOL (Cormay, Польша). Содержание ЛПВП определяли ферментативным методом в супернатанте, полученном после осаждения ЛПНП и ЛПОНП путем добавления фосфорновольфрамовой кислоты в присутствии ионов магния с использованием набора CORMAY HDL (Cormay, Польша). Концентрация ЛПНП рассчитывалась по формуле Фридвальда: ЛПНП (ммоль/л)=общий ХС - ЛПВП -ТГ/2,2. Определение глюкозы в сыворотке крови выполнялось энзиматическим, колориметрическим методом с оксидазой глюкозы с использованием набора Liquick Cor-GLUCOSE (Cormay, Польша).
Измерение обхвата талии, артериального давления и оценка биохимических показателей использовались для верификации метаболического синдрома на основании критериев IDF (Международной диабетической ассоциации) [11].
Общая группа обследованных была разделена на 2 подгруппы: с сопутствующим метаболическим синдромом (63 человека) и без него (87 человек); проведено сравнение по следующим социально-демографическим, клинико-психопатологическим характеристикам: возраст пациента, возраст манифестации и длительность заболевания, пол, семейное положение, социальный статус, показатели шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS). Далее группы прошли сравнение по индексу Rees-Eysenk [13].
В обеих подгруппах было определено наличие либо отсутствие корреляции между Индексами Rees-Eysenk и наличием сопутствующего метаболического синдрома.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета стандартных прикладных программ Statistica for Windows (V. 6.0). Применяли t-критерий Стьюдента с предварительной оценкой нормального распределения, χ2 Пирсона, U-критерий Манна-Уитни для сравнения независимых выборок, корреляционный анализ Спирмена, двусторонний критерий Фишера, ROC-анализ, критерий Йодена. За критический уровень значимости р при проверке гипотез был принят 0,05 [14].
Были получены следующие результаты. В подгруппе пациентов с сопутствующим метаболическим синдромом средний возраст составил 34,8±8,2 года, в подгруппе пациентов без метаболического синдрома - 33,6±7,7 года; методом U-критерий Манна-Уитни статистически значимых различий выявлено не было (р=0,81713). В подгруппе пациентов с сопутствующим метаболическим синдромом средний возраст манифестации составил - 25 (19, 30) лет, в подгруппе пациентов без метаболического синдрома 22 (18, 26) лет; методом U-критерий Манна-Уитни статистически значимых различий выявлено не было (р=0,0629). В подгруппе пациентов с сопутствующим метаболическим синдромом средняя длительность заболевания составила 16 (10, 22) лет, подгруппе пациентов без метаболического синдрома - 12 (5, 23) лет; методом U-критерий Манна-Уитни статистически значимых различий выявлено не было (р=0,0519). В подгруппе пациентов с сопутствующим метаболическим синдромом мужчин было 38 (60,32%), женщин - 25 (39,68%); в подгруппе пациентов без метаболического синдрома мужчин было 44 (50,57%), женщин - 43 (49,43%); методом Критерия χ2 Пирсона статистически значимых различий в подгруппах выявлено не было (р=0,1546). В подгруппе пациентов с сопутствующим метаболическим синдромом состоящих в официальном браке либо сожительствующих было 12 человек (19,05%), и никогда не состоявших в браке, разведенных и вдовых было 51 человек (80,95%); в подгруппе пациентов без метаболического синдрома состоящих в официальном браке либо сожительствующих было 21 человек (24,14%), и никогда не состоявших в браке, разведенных и вдовых было 66 человек (75,87%)); методом Двустороннего критерия Фишера статистически значимых различий в подгруппах выявлено не было (р=0,4195). По уровню полученного образования состав подгрупп был следующим: в подгруппе пациентов с сопутствующим метаболическим синдромом было с высшим образованием 17 человек (26,98%), неполным высшим - 11 (17,46%), средним специальным - 23 (36,51%), средним - 6 (9,52%), неполным средним - 3 (4,76%), начальным - 3 (4,76%); в подгруппе пациентов без метаболического синдрома с высшим образованием было 28 человек (32,18%), неполным высшим - 8 (9,20%), средним специальным - 19 (21,84%), средним - 22 (25,29%), неполным средним - 6 (6,90%), начальным - 3 (3,45%), без образования - 1 (1,15%); методом Критерия χ2 Пирсона статистически значимых различий в подгруппах выявлено не было (р=0,0844). В подгруппе пациентов с сопутствующим метаболическим синдромом работающих было 3 человека (4,76%), студентов - 1 (1,59%), безработных - 4 (6,35%), инвалидов по психическому заболеванию. - 54 человека (85,71%), инвалидов по другим причинам - 1 (1,59%); в подгруппе пациентов без метаболического синдрома работающих было 5 человек (5,75%), безработных - 6 (6,90%), инвалидов по психическому заболеванию - 74 (85,06%), инвалид по другим причинам - 2 (2,30%); методом Критерия χ2 Пирсона статистически значимых различий в подгруппах выявлено не было (р=0,8163).
Пациенты вели примерно одинаковый малоподвижный образ жизни и имели примерно одинаковый рацион питания.
Была выделена ведущая психопатологическая симптоматика и с преобладанием позитивной симптоматики пациентов с сопутствующим метаболическим синдромом оказалось 26 человек (41,27%); в подгруппе пациентов без сопутствующего метаболического синдрома было 33 человека (37,93%), методом Двусторонний критерий Фишера статистически значимых различий в подгруппах выявлено не было (р=0,4030). Средний общий балл по PANSS в подгруппе пациентов с сопутствующим метаболическим синдромом составил 99 (87; 108); в подгруппе пациентов без метаболического синдрома - 102 (92; 109); методом t-критерий Стьюдента статистически значимых различий между подгруппами выявлено не было (р=0,7981).
В результате сравнения обеих подгрупп по социально-демографическим, клинико-психопатологическим статистически значимых различий найдено не было.
Для определения диагностической эффективности индекса Rees-Eysenk был проведен ROC-анализ (фиг. 1) В качестве классификатора использовалось отсутствие/наличие метаболического синдрома.
Площадь под кривой равна 0,707, доверительный 95% интервал (0,621; 0,793), это означает, что изучаемый признак обладает достаточной прогностической силой. Для определения точки разделения использовался индекс Йодена (Se+Sp-1). Точка, в которой он максимален оказалась равна 100,5. Таким образом, риском развития метаболического синдрома у больных шизофренией, получающих антипсихотическую терапию, является показатель индекса Rees-Eysenk меньше 100,5.
Пример 1. Пациентка Д., 29 лет. Находилась на лечении во 2 отделении НИИ психического здоровья. Заболела в 16-летнем возрасте, когда впервые появились голоса комментирующего характера, бредовые идеи особого значения - считала, что должна покончить с собой в научных целях, чтобы «исследовать загробный мир». Предприняла суицидальную попытку самоотравления лекарственными препаратами. Была впервые госпитализирована в Томскую психиатрическую больницу, выставлен диагноз параноидной шизофрении, назначена антипсихотическая терапия рисперидоном, затем кветиапином в терапевтических дозах. После окончания школы продолжить учебу и работать не смогла, была установлена II группа инвалидности. На фоне терапии антипсихотиками был отмечен набирать вес (около 10 кг за 1,5 года). Беспокоила апатия и утрата интересов. За 7 лет она набрала около 60 кг избыточного веса. С 2016 года появились эпизодические повышения артериального давления, во время госпитализаций в клиники НИИ психического здоровья терапевтом был верифицирован диагноз Гипертонической болезни 1 ст., риск 2. Вес тела на момент обследования составил 128,2 кг. Антропометрическое обследование: длина тела: 165 см, окружность талии - 119 см, поперечно-грудной диаметр - 27,5 см. Индекс Rees-Eysenk составил 100,0, что говорит о риске развития метаболического синдрома. На фоне лечения кветиапином в течение 6 недель психотическая симптоматика полностью редуцировалась, пациентке была рекомендована длительная поддерживающая терапия в прежних дозах. Однако в процессе терапии, спустя 6 месяцев были впервые зарегистрированы липидные нарушения в виде снижения фракции ЛПВП до 1,0 ммоль/л и выставлен диагноз метаболического синдрома. Следовательно, предложенный способ прогнозирования развития метаболического синдрома в отношении данной пациентки подтвердился.
Учитывая необходимость длительной противорецидивной антипсихотической терапии, с целью уменьшения нежелательного явления, а именно метаболического синдрома, больной рекомендовано увеличение физической нагрузки, а также заменен базисный антипсихотический препарат на арипипразол в дозе 30 мг/сут, через 8 недель повторно проведено измерение окружности талии, которая составила - 116 см, также измерение веса - 120,7 кг. В биохимическом анализе крови: ЛПВП 1,3 ммоль/л. Таким образом, показатели продемонстрировали снижение, сопутствующий ранее метаболический синдром практически редуцировался.
Пример 2. Пациент А., 29 лет. Находился на лечении во 2 отделении НИИ психического здоровья. В школу прошел с 7 лет. В начальной школе страдал головными болями, повышалось внутричерепное давление, неоднократно обращался к неврологу, получал сосудистую терапию. Всегда был очень «закрытым» ребенком, не имел друзей, не умел завести знакомства, предпочитал уединенные игры. Учился плохо, дублировал 6 класс из-за неуспеваемости. С 14 до 16 лет курил. В 19 летнем возрасте по направлению военкомата проходил военную экспертизу, диагностировалось «уклоняющееся расстройство личности». Некоторое время работал учителем в школе, однако вскоре уволился по собственному желанию, так как испытывал затруднения в установлении контакта с учениками. После поступил в педагогический университете на специальность «изобразительное искусство». К 4 курсу обучения в университете стал пропускать занятия, хуже успевать, из-за чего был отчислен. С 2014 года стали беспокоить нечеткость мышления, явления искаженности и разноплановости, причудливость ассоциаций заметил, что коллеги на работе «захотели его увольнения», видел свечение вокруг людей, считал, что «видит их души». Окружающие оказывали «психологическое давление», провоцируя страх у пациента, стал слышать звучание собственных и чужих мыслей. Был госпитализирован в клиники НИИ психического здоровья. В лечении получал кветиапин 300 мг/ сут. Антропометрическое обследование: длина тела - 186 см, поперечно-грудной диаметр составил - 29 см., окружность талии - 80 см. Индекс Rees-Eysenk составил 106,9. Артериальное давление составило 132/78 мм. рт.ст. Биохимический анализ крови: глюкоза 5,3 ммоль/л., ТАГ 0,5 ммоль/л, ЛПВП 1,2 ммоль/л. Выписался с улучшением в виде редукции психотических проявлений. Поддерживающую терапию рисперидоном в прежней дозе принимал в течение 6 месяцев. Было проведено повторное обследование: окружность талии - 81 см., артериальное давление - 128/73 мм. рт.ст. В биохимическом анализе крови: глюкоза 5,1 ммоль/л., ТАГ 0,8 ммоль/л, ЛПВП 1,4 ммоль/л. Таким образом, несмотря на прием кветиапина, который часто вызывает метаболические нарушения, у пациента по-прежнему отсутствовали данные проявления, следовательно, предложенный способ прогнозирования развития метаболического синдрома в отношении данного пациента подтвердился.
Пример 3. Пациентка З., 28 лет. Находилась на лечении во 2 отделении НИИ психического здоровья. В школу пошла с 7 лет. Постепенно к 5-6 классу по характеру становилась более замкнутой и стеснительной. Начала конфликтовать с родителями, тяготилась их контролем. В 24 года не сказав родителям, уехала в Санкт-Петербург с намерением посмотреть город и устроиться там на работу. Состояние, со слов пациентки, оставалось нестабильным, была рассеянной была госпитализирована в психиатрическую больницу, где находилась в течение 2-х месяцев, была безучастна к происходящему. Был выставлен диагноз параноидной шизофрении, эпизодический тип течения. В клиники НИИ психического здоровья обратилась в связи с сонливостью и ухудшением в виде усиления тревоги. В качестве базисной терапии использовался оланзапин в суточной дозе 10 мг. Антропометрическое обследование: длина тела - 179 см, поперечно-грудной диаметр - 27,3 см., окружность талии - 76 см. Индекс Rees-Eysenk составил 109,3. Артериальное давление составило 121/70 мм. рт.ст. Биохимический анализ крови: глюкоза 5,5 ммоль/л., ТАГ 0,9 ммоль/л, ЛПВП 1,5 ммоль/л. Выписалась с улучшением в виде редукции тревоги, стала более активной, планировала выход на работу. Поддерживающую терапию оланзапином в прежней дозе принимала в течение 6 месяцев. Было проведено повторное обследование: окружность талии - 77 см., артериальное давление - 125/73 мм. рт.ст. В биохимическом анализе крови: глюкоза 5,4 ммоль/л., ТАГ 0,8 ммоль/л, ЛПВП 1,48 моль/л. Таким образом, несмотря на прием оланзапина, который часто вызывает метаболические нарушения, у пациентки по-прежнему отсутствовали их проявления, следовательно, предложенный способ прогнозирования развития метаболического синдрома в отношении данного пациента подтвердился.
Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 150 пациентах и позволяет повысить эффективность и качество лечения.
Литература
1. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. Москва: Медпрактика, 2007.
2. Алфимов П.В., Рыбкин П.В., Ладыженский М.Я., Мосолов С.Н. Метаболический синдром у больных шизофренией (обзор литературы). Современная терапия психических расстройств. 2015; 3: 8-14.
3. Мартынихин И.А. Метаболический синдром и факторы риска его развития среди госпитализированных больных параноидной формой шизофрении. Социальная и клиническая психиатрия. 2009; 19 (1): 24-28.
4. Ли Ю.С., Чунг С, Ли Й.-Н., Квон Ю.С., Ким Д.Х., Ким Ч.Е., О К.С., Ен Я.-В., Ли М. -С, Лим М.Х., Чанг Х.-Р., Ким Ч.Е. Эффективность и переносимость арипипразола: 26-недельное исследование перевода с терапии пероральными антипсихотиками. Социальная и клиническая психиатрия. 2014; 24 (1): 49-52.
5. Никитюк Б.А., Корнетов Н.А. Интегративная биомедицинская антропология. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1998: 182.
6. Теk С, Kucukgoncu S., Guloksuz S. Antipsychotic-induced weight gain in first-episode psychosis patients: a meta-analysis of differential effects of antipsychotic medications. Early Intervention in Psychiatry. 2016; 10 (3): 193-202.
7. Юнилайнен О.А., Старостина Е.Г. Влияние антипсихотических препаратов на обмен веществ. Ожирение и метаболизм. 2012; 3: 11-13.
8. Корнетова Е.Г. Шизофрения с преобладанием негативных нарушений: клинико-конституциональные закономерности, адаптация, терапия: Дис. докт. мед. наук. Е.Г. Корнетова. Томск, 2016: 447.
9. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr. Bull. 1987; 13 (2): 261-276.
10. De Hert M., van Winkel R., Van Eyck D., Hanssens L., Wampers M., Scheen A., Peuskens J. Prevalence of diabetes, metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia over the course of the illness: a cross-sectional study. Clinical practice and epidemiology in mental health: CP & EMH. 2006; 2 (1): 14.
11. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. International Diabetes Federation, 2006. URL=https://idf.org/metabolic_syndrome, website of the International Diabetes Federation [viewing time: 07.08.2018].
12. Rees W.L., Eysenk H. J. A factorial study of some morphological aspects of human constitution. J. Mental Sci. 1945; 91 (382): 8-21.
13. Vancampfort D. Risk of metabolic syndrome and its components in people with schizophrenia and related psychotic disorders, bipolar disorder and major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. World Psychiatry. 2015; 14 (3): 339-347.
14. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных: Применение пакета прикладных программ STATISTICА. Москва: Медиа Сфера, 2006: 129.
15. World Health Organization ICD-10: Classification of Mental and Behavioural Disorders - Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. Geneva: WHO, 1992.