СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И МОНИТОРИНГА ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С IL-13 РАССТРОЙСТВ

1. Способ лечения или предотвращения связанного с IL-13 расстройства или патологического состояния у субъекта, включающий введение субъекту на протяжении единичного интервала лечения антагониста IL-13 и/или антагониста IL-4 в количестве, эффективном для уменьшения выраженности или задержки начала проявления или рецидива одного или более симптомов указанного расстройства или патологического состояния.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный единичный интервал лечения представляет собой единичную дозу антагониста IL-13 и/или антагониста IL-4.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный единичный интервал лечения состоит, по существу, из двух или трех доз антагониста IL-13 и/или антагониста IL-4, введенных в течение одной недели или менее с момента введения начальной дозы.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение антагониста IL-13 и/или антагониста IL-4 осуществляют до любого детектируемого проявления симптомов указанного расстройства или патологического состояния.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение антагониста IL-13 и/или антагониста IL-4 осуществляют после частичного проявления симптомов указанного расстройства или патологического состояния.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что антагонист IL-13 и/или IL-4 вводят субъекту до момента воздействия агента, который вызывает появление или ухудшает связанное с IL-13 расстройство или патологическое состояние.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что антагонист IL-13 и/или IL-4 вводят до момента сезонного воздействия аллергена.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что антагонист IL-13 и/или IL-4 вводят до наступления рецидива внезапного обострения или приступа связанного с IL-13 расстройства или патологического состояния.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что антагонист IL-13 и/или IL-4 вводят в любой момент времени в течение от 1 до 5 дней до или после момента воздействия агента, который вызывает появление или ухудшает указанное расстройство или патологическое состояние.
10. Способ по п.6 или 9, отличающийся тем, что агент, который вызывает появление или ухудшает связанное с IL-13 расстройство, выбран из группы, состоящей из аллергена, загрязняющего вещества, токсического агента, инфекции и стресса.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что симптомы связанного с IL-13 расстройства или патологического состояния включают один или более из: повышенного уровня IgE, повышенного высвобождения гистамина, повышенного уровня эотаксина или респираторного симптома.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что респираторный симптом включает один или более из перечисленных симптомов: трудность с дыханием, свистящее дыхание, кашель, одышку и/или затрудненность осуществления обычной повседневной деятельности.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой взрослого человека, подростка или ребенка, который имеет заболевание или повышенный риск возникновения заболевания или патологического состояния связанного с IL-13.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное связанное с IL-13 расстройство или патологическое состояние представляет собой воспалительное, респираторное, аллергическое или аутоиммунное расстройство или патологическое состояние.
15. Способ по пп.1-9 или 11-14, отличающийся тем, что указанное связанное с IL-13 расстройство или патологическое состояние выбрано из одного или более из: расстройства, связанного с IgE, атонического расстройства, атонического дерматита, крапивницы, экземы, аллергического ринита, аллергического энтерогастрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), и/или состояния, включающего воспаление дыхательных путей, эозинофилию, фиброз и избыточную продукцию слизи.
16. Способ по пп.1-9 или 11-14, отличающийся тем, что указанное связанное с IL-13 расстройство или патологическое состояние выбрано из одного или более из: аутоиммунного состояния кожи, атопического дерматита, воспалительного заболевания кишечника (IBD), язвенного колита, болезни Крона, цирроза, гепатокарциномы, склеродермии, опухоли, рака, лейкемии, глиобластомы, лимфомы, вирусной инфекции и/или фиброза печени.
17. Способ по пп.1-9 или 11-14, отличающийся тем, что указанный единичный интервал лечения включает введение дозы антагониста IL-13 в количестве, равном приблизительно 1-3 мг/кг.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что антагонист IL-13 вводят посредством ингаляции, инъекции или перорально.
19. Способ по пп.1-9, 11-14 или 18, отличающийся тем, что антагонист IL-13 и/или антагонист IL-4 ингибирует или уменьшает одну или более биологическую активность IL-13 или IL-4, или рецептора IL-13 или рецептора IL-4.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанная биологическая активность выбрана из одной или более из следующего: индукции экспрессии CD23, продукции IgE В-клетками человека, фосфорилирования транскрипционного фактора, активации STAT6 белка, индуцированной антигеном эозинофилии in vivo; индуцированного антигеном бронхостеноза in vivo, и/или индуцированной лекарственным препаратом повышенной реактивности дыхательных путей in vivo.
21. Способ по пп.1-9, 11-14 или 18, отличающийся тем, что антагонист IL-13 и/или антагонист IL-4 представляет собой молекулу антитела, которая связывается с IL-13, IL-13R, IL-4 или IL-4Rα; растворимую форму IL-13R или IL-4Rα; мутеин IL-13 или IL-4, который связывается с соответствующим рецептором, но по существу не активирует рецептор; низкомолекулярный ингибитор STAT6; пептидный ингибитор; или ингибитор экспрессии нуклеиновой кислоты.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что IL-13R представляет собой IL-13Rα2 или IL-13Rα1.
23. Способ по п.21, отличающийся тем, что антагонист IL-13 снижает образование комплекса, выбранного из IL-13/IL-13αR1, IL-13/IL-4Rα, IL-13, IL-13/IL-13Rα1/IL-4Rα; или IL-13/IL13Rα2.
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что антагонист IL-4 снижает образование комплекса, выбранного из IL-4/IL-4Rα, IL-4/общая γ цепь, или IL-4/IL-4Rα/общая γ цепь.
25. Способ по п.21, отличающийся тем, что молекула антитела представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который связывает IL-13 или IL-13R, или IL-4 или IL-4R.
D
-7
26. Способ по п.21, отличающийся тем, что молекула антитела связывает IL-13 с K, которая имеет значение менее чем 10 М, а антитело имеет одно или более из следующих свойств:
(a) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина содержит CDR3 тяжелой цепи, который отличается менее чем на 3 замены аминокислот от CDR3 тяжелой цепи моноклонального антитела MJ2-7 (SEQ ID NO:17), mAb 13.2 (SEQ ID NO:196) или С65 (SEQ ID NO:123);
(b) вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина содержит CDR1 легкой цепи, который отличается менее чем на 3 замены аминокислот от соответствующего CDR легкой цепи моноклонального антитела MJ2-7 (SEQ ID NO:18), mAb 13.2 (SEQ ID NO:197) или С65 (SEQ ID NO:118);
(c) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина содержит последовательность аминокислот, кодируемую последовательностью нуклеотидов, которая гибридизуется в строгих условиях гибридизации с последовательностью, комплементарной последовательности нуклеотидов, которая кодирует вариабельный домен тяжелой цепи V2.1 (SEQ ID NO:71), V2.3 (SEQ ID NO:73), V2.4 (SEQ ID NO:74), V2.5 (SEQ ID NO:75), V2.6 (SEQ ID NO:76), V2.7 (SEQ ID NO:77), V2.11 (SEQ ID NO:80), ch13.2 (SEQ ID NO:204), h13.2v1 (SEQ ID NO:205), h13.2v2 (SEQ ID NO:206) или h13.2v3 (SEQ ID NO:207);
(d) вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина содержит последовательность аминокислот, кодируемую последовательностью нуклеотидов, которая гибридизуется в строгих условиях с последовательностью, комплементарной последовательности нуклеотидов, кодирующей вариабельный домен легкой цепи V2.11 (SEQ ID NO:36) или h13.2v2 (SEQ ID NO:212);
(e) вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина содержит последовательность аминокислот, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности аминокислот вариабельного домена тяжелой цепи V2.1 (SEQ ID NO:71), V2.3 (SEQ ID NO:73), V2.4 (SEQ ID NO:74), V2.5 (SEQ ID NO:75), V2.6 (SEQ ID NO:76), V2.7 (SEQ ID NO:77), V2.11 (SEQ ID NO:80); ch13.2 (SEQ ID NO:208), h13.2v1 (SEQ ID NO:209), h13.2v2 (SEQ ID NO:210) или h13.2v3 (SEQ ID NO:211);
(f) последовательность, вариабельного домена легкой цепи иммуноглобулина по меньшей мере на 90% идентична последовательности вариабельного домена легкой цепи V2.11 (SEQ ID NO:36) или h13.2v2 (SEQ ID NO:212);
(g) молекула антитела конкурирует с mAb MJ2-7, mAb 13.2 или С65 за связывание с IL-13 человека;
(h) молекула антитела контактирует с одним или более остатками аминокислот молекулы IL-13, выбранными из группы, состоящей из остатков: 116, 117, 118, 122, 123, 124, 125, 126, 127, и 128 последовательностей SEQ ID NO:24 или SEQ ID NO:178,
(i) молекула антитела контактирует с одним или более остатками молекулы IL-13, выбранными из группы, состоящей из остатков: 81-93 и 114-132 IL-13 человека (SEQ ID NO:194), или выбранными из группы, состоящей из: глутамата в положении 68 [49], аспарагина в положении 72 [53], глицина в положении 88 [69], пролина в положении 91 [72], гистидина в положении 92 [73], лизина в положении 93 [74] и аргинина в положении 105 [86] в последовательности SEQ ID NO:194 [положения в зрелой последовательности; SEQ ID NO:195];
-
(j) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи имеет ту же каноническую структуру, что и гипервариабельные петли 1, 2 и/или 3 антител mAb MJ27, mAb 13.2 или С65;
(k) последовательность вариабельного домена легкой цепи имеет ту же каноническую структуру, что и гипервариабельные петли 1, 2 и/или 3 mAb MJ2-7, mAb 13.2 или С65, в; и
(l) последовательность вариабельного домена тяжелой цепи и/или последовательность вариабельного домена легкой цепи содержит каркасные участки FR1, FR2 и FR3 из VH сегментов, кодируемых генами зародышевой линии DP-54 и DPK-9, соответственно, или имеет последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную VH сегментам, кодируемым генами зародышевой линии DP-54 и DPK-9; и
(m) придает, после инъекции, защитное действие против воздействия антигена Ascaris в модели овцы по меньшей мере на 6 недель после инъекции.
27. Способ по пп.1-9, 11-14 или 18, отличающийся тем, что указанные антагонист IL-13 и антагонист IL-4 вводят в комбинации, одновременно или последовательно.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что антагонист IL-13 и антагонист IL-4 совместно включены в состав лекарственной формы.
29. Способ по п.27, отличающийся тем, что антагонист IL-13 и антагонист IL-4 вводят в комбинации с другими терапевтическими агентами, выбранными из одного или более из перечисленных: вдыхаемые стероиды, бета-агонисты, антагонисты лейкотриенов или рецепторы лейкотриенов, ингибиторы IgE, ингибиторы PDE4, ксантины, антихолинергические лекарственные препараты, ингибиторы IL-5, ингибиторы эотаксина/CCR3 или антигистаминные средства.
30. Композиция или дозированная лекарственная форма, включающая антагонист IL-13 и антагонист IL-4, отличающаяся тем, что указанный антагонист IL-4 выбран из группы, состоящей из: молекулы антитела, которая связывается с IL-4 или IL-4Rα; растворимой формы IL-4Rα; мутеина IL-4; низкомолекулярного ингибитора STAT6; пептидного ингибитора; или ингибитора экспрессии нуклеиновой кислоты, или указанный антагонист IL-13 представляет собой молекулу антитела, которая конкурирует с mAb MJ2-7, mAb13.2 или С65 за связывание с IL-13 человека, или растворимый фрагмент IL-13Rα2.
31. Способ обнаружения присутствия IL-13 в образце in vitro, включающий:
обеспечение молекулы первого антитела против IL-13, иммобилизованного на подложке;
обеспечение образца, полученного от субъекта после воздействия на указанного субъекта молекулы второго антитела против IL-13;
приведение во взаимодействие образца с первым антителом против IL-13, при условиях, которые позволяют произойти связыванию IL-13 с иммобилизованной молекулой первого антитела против IL-13; и
обнаружение IL-13 в образце посредством сравнения с эталонным значением, отличающийся тем, что указанные первое и второе антитела против IL-13 связывают различные эпитопы на молекуле IL-13.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что молекула первого антитела против IL-13 связывает, по существу, свободный IL-13 и, по существу, не связывает IL-13, связанный с молекулой второго антитела против IL-13.
33. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанная молекула первого антитела против IL-13 связывает, по существу, свободный IL-13 и IL-13, связанный с молекулой второго антитела против IL-13.
34. Способ по п.31, отличающийся тем, что обнаружение присутствия IL-13, связанного с иммобилизованной молекулой первого антитела против IL-13, осуществляют, с применением меченой молекулы третьего антитела против IL-13 или меченого агента, который распознает комплекс IL-13 с молекулой первого или второго антитела.
35. Способ по п.31, отличающийся тем, что изменение уровня IL-13, связанного с молекулой первого антитела против IL-13, в образце по сравнению с контрольным образцом указывает на присутствие IL-13 в образце.
36. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанное изменение представляет собой увеличение уровня IL-13 в образце по сравнению с заранее определенным уровнем, при этом указанное увеличение указывает на увеличенное воспаление в легком.
37. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанный образец представляет собой биологический образец, выбранный из группы, состоящей из: образца сыворотки крови, образца плазмы, образца ткани и биоптата.
38. Способ оценки эффективности антагонистического агента, связывающего IL-13, в отношении уменьшения воспаления легких у субъекта, включающий:
определение уровней IL-13, не связанного и/или связанного со связывающим IL-13 антагонистическим агентом, в образце согласно способу по любому из пп.31-37, при этом изменение указанных уровней не связанного и/или связанного IL-13 по сравнению с эталонным образцом указывает на эффективность указанного связывающего IL-13 антагонистического агента.
39. Способ по п.38, дополнительно включающий оценку изменения одного или более из: уровня эотаксина в образце, высвобождения гистамина базофилами, титра IgE или оценку изменений симптомов у субъекта.
40. Способ по п.38 или 39, отличающийся тем, что уменьшение уровней IL-13, который не связан и/или связан со связывающим IL-13 антагонистическим агентом, или повышение уровня IL-13, связанного с указанным антагонистическим связывающим агентом, указывает на то, что указанный связывающий IL-13 антагонистический агент эффективно уменьшает воспаление легких у субъекта.
41. Набор, включающий антагонист IL-13 и/или антагонист IL-4, для применения в способе согласно любому из пп.1-29 с инструкциями по применению в виде одного интервала лечения при лечении или предотвращении связанного с IL-13 расстройства или патологического состояния.
42. Композиция для применения в способе согласно любому из пп.1-29.
43. Применение композиции, которая содержит антагонист IL-13 и/или антагонист IL-4, в производстве медикамента для лечения или предотвращения с помощью единичного интервала лечения расстройства или патологического состояния, связанного с IL-13.