КОМБИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

1. Комбинация, включающая, по меньшей мере, два компонента, выбранных из:
(i) соединений формулы I
I,
1
2
3
4
2
2
где R, R и R являются одинаковыми или различными и означают водороды, галогены, алкил, алкиларильную группу, алкилокси-, гидрокси-, нитро-, амино-, алкилкарбониламино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу; R означает водород, алкил или алкиларильную группу; X обозначает CH, атом кислорода или атом серы; n представляет собой 1, 2 или 3, с условием, что когда n представляет собой 1, X не является CH; и индивидуальные (R)- и (S)-энантиомеры или смеси энантиомеров и их фармацевтически приемлемые соли; где термин алкил означает углеводородные цепи, неразветвленные или разветвленные, содержащие от одного до шести атомов углерода, необязательно замещенные арилом, алкоксигруппой, галогеном, алкоксикарбонильной или гидроксикарбонильной группами; термин арил означает фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную алкилоксигруппой, галогеном или нитрогрупой; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
(ii) по меньшей мере, одно соединение, принадлежащее к следующим классам соединений: диуретические средства; бета-адренергические антагонисты; альфа2-адренергические агонисты; альфа1-адренергические антагонисты; двойные бета- и альфа-адренергические антагонисты; блокаторы кальциевых каналов; активаторы калиевых каналов; антиаритмические средства; ингибиторы АПФ; антагонисты АТ1-рецепторов; ингибиторы ренина; гиполипидимические средства ингибиторы вазопептидазы; нитраты; эндотелиновые антагонисты; ингибиторы нейтральной эндопептидазы; антиангиотензиновые вакцины; вазодилаторы; ингибиторы фосфодиэстеразы; сердечные гликозиды; серотониновые антагонисты; и средства, оказывающие воздействие на ЦНС;
(iii) необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, где указанные комбинации по пп.(i) и (ii) приготовлены для одновременного, раздельного или последовательного использования.
2. Комбинация по п.1, где соединение формулы I представляет собой (S)-5-(2-аминоэтил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (S)-5-(2-аминоэтил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-хроман-3-ил-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-фторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-фторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,7-дифторхроман-
3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,7,8-трифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-хлор-8-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метокси-8-хлорхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-нитрохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-нитрохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-[6-(ацетиламино)хроман-3-ил]-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-aминометил-1-хроман-3-ил-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-аминометил-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидрокси-7-бензилхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-аминометил-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(3-аминопропил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (S)-5-(3-аминопропил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R,S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидрокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R,S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-бензиламиноэтил)-1-(6-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-5-(2-бензиламиноэтил)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; (R)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион или (R)-1-хроман-3-ил-5-(2- метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион; или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Комбинация по п.1, где соединение формулы I представляет собой (S)-5-(2-аминоэтил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (S)-5-(2-аминоэтил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-хроман-3-ил-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-фторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-фторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,7-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,7,8-трифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-хлор-8-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метокси-8-хлорхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-нитрохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-нитрохроман-3-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-[6-(ацетиламино)хроман-3-ил]-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-аминометил-1-хроман-3-ил-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-аминометил-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидрокси-7-бензилхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-аминометил-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(3-аминопропил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (S)-5-(3-аминопропил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R,S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидрокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R,S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-бензиламиноэтил)-1-(6-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-5-(2-бензиламиноэтил)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид; (R)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид или (R)-1-хроман-3-ил-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид.
4. Комбинация по п.1, где соединение формулы I представляет собой ((R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тиона гидрохлорид).
5. Комбинация по любому из пп.1-4, где диуретическое средство представляет собой петлевое диуретическое средство.
6. Комбинация по любому из пп.1-4, где петлевое диуретическое средство представляет собой фуросемид, буметанид, этакриновую кислоту, торасемид, азосемид, музолимин, пиретанид и/или трипамид.
7. Комбинация по любому из пп.1-4, где диуретическое средство представляет собой тиазидное диуретическое средство.
8. Комбинация по п.7, где тиазидное диуретическое средство, представляет собой бендрофлюметиазол, хлоротиазид, гидрохлоротиазид, гидрофлюметиазид, метилхлотиазид, политиазид, трихлорметиазид.
9. Комбинация по любому из пп.1-4, где диуретическое средство представляет собой тиазидоподобное диуретическое средство.
10. Комбинация по п.9, где тиазидоподобное диуретическое средство представляет собой хлорталидон, индапамид, метозалон и/или квинетазон.
11. Комбинация по любому из пп.1-4, где диуретическое средство представляет собой калийсберегающее диуретическое средство.
12. Комбинация по п.11, где калийсберегающее диуретическое средство представляет собой амилорид и/или триамтерен.
13. Комбинация по любому из пп.1-4, где диуретическое средство представляет собой антагониста альдостерона.
14. Комбинация по п.13, где антагонист альдостерона представляет собой спиролактон, канренон и/или эплеренон.
15. Комбинация по п.1, где бета-адренергический антагонист представляет собой тимолол, метопролол, атенолол, пропанолол, бисопролол и/или небиволол.
16. Комбинация по п.1, где альфа-2-адренергический агонист представляют собой клонидин, гуанабенз и/или гуанфацин.
17. Комбинация по п.1, где альфа-1-адренергический антагонист представляет собой празозин, доксазозин и/или фентоламин.
18. Комбинация по п.1, где двойной бета- и альфа-адренергический антагонист представляет собой карведилол и/или лабеталол.
19. Комбинация по п.1, где активатор калиевых каналов представляет собой никорандил.
20. Комбинация по п.1, где блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин и/или верапамил.
21. Комбинация по п.1, где антиаритмическое средство представляет собой блокатор калиевых каналов, такой как амиодарон, бретилиум, ибутилид, дофетилид, азимилид, клофилиум, тедисамил, сематилид и соталол; квинидин, прокаинамид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, токаинид, фенитоин, энкаинид, флекаинид, морицизин, пропафенон, эсмолол, пропранолол и/или метопролол.
22. Комбинация по п.1, где ингибитор АПФ представляет собой бензеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лизиноприл, имидаприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл и/или трандолаприл.
23. Комбинация по п.1, где антагонист АТ1-рецептора представляет кандесартан, ирбесартан, лозартан, телмисартан, валзартан и/или эпрозартан.
24. Комбинация по п.1, где гиполипидимическое средство представляет собой статин, такой как аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, росувастатин и симвастатин; секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол и колесевелам; ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб; фибраты, такие как фенофибрат, гемфиброзил; и/или ниацин.
25. Комбинация по п.1, где нитрат представляет собой амилнитрит, нитроглицерин, изосорбиддинитрат, изосорбид-5-мононитрат и/или эритритилтетранитрат.
26. Комбинация по п.1, где эндотелиновый антагонист представляет собой бозентан или ситаксентан.
27. Комбинация по п.1, где вазодилатор представляет собой гидралазин, миноксидил, нитропроуссид натрия и/или диазоксид.
28. Комбинация по п.1, где ингибитор фосфодиэстеразы представляет собой милринон и/или инамринон.
29. Комбинация по п.1, где сердечный гликозид представляет собой аллокар, коррамедан, дигитоксин, дигоксин, ланоксин, пургоксин, цедиланид-Д, кристодигин и/или ланоксикапс.
30. Комбинация по п.1, где серотониновый антагонист представляет собой клозапин, локсапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, ритансерин, кетансерин и/или амоксапин.
31. Комбинация по п.1, где средство, оказывающее воздействие на ЦНС представляет собой моксонидин и/или метилдопа.
32. Комбинация по п.1, где ингибитор ренина представляет собой алискирен, эналкирен, дитекирен, терлакирен, ремикирен, занкирен и/или ципрокирен.
33. Комбинация по п.1, где ингибитор вазопептидазы представляет собой омапотрилат, сампатрилат и/или гемопатрилат.
34. Применение комбинации по любому из предшествующих пунктов для получения лекарственного средства для лечения нарушений, при которых уменьшение гидроксилирования дофамина до норадреналина имеет терапевтическое преимущество.
35. Применение комбинации по любому из пп.1-33 для получения лекарственного средства для лечения субъекта страдающего сердечно-сосудистыми нарушениями.
36. Применение комбинации по любому из пп.1-33 для получения лекарственного средства для лечения гипертензии или хронической сердечной недостаточности.
37. Применение комбинации по любому из пп.1-33 для получения лекарственного средства для лечения одного или нескольких из следующих симптомов: стенокардия, аритмия, нарушения кровообращения, мигрень и тревожные расстройства.
38. Применение комбинации по любому из пп.1-33 для получения лекарственного средства для ингибирования дофамин-β-гидроксилазы.
39. Коммерческая упаковка, содержащая комбинацию по любому из пп.1-33, с инструкциями для его одновременного, раздельного или последовательного применения.