Иммунологические маркеры сахарного диабета и их взаимосвязь с клиническими проявлениями заболевания

УДК б1б.379-008.б4-092:б12.017.1]-053.8

иммунологические маркеры сахарного диабета и их взаимосвязь с клиническими проявлениями

заболевания

Г. Г. Байбурина

Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа

Исследованы антитела к тканям поджелудочной железы и их взаимосвязь с клиническими проявлениями сахарного диабета в дебюте заболевания. Выявлена зависимость клиники заболевания от спектра и типа продуцируемых антител. Сахарный диабет 1-го типа у больных в возрасте до 30 лет характеризовался наибольшей частотой выявления иммунологических маркеров. Обнаружена преимущественная значимость антител к глютаматдекарбоксилазе в развитии сахарного диабета 2-го типа.

Ключевые слова: сахарный диабет, иммунологические маркеры, антитела, аутоиммунный латентный диабет взрослых.

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет (СД) — это синдром хронической гипергликемии, обусловленной абсолютной или относительной недостаточностью инсулина. В подавляющем большинстве случаев (99%) этот синдром представлен сахарным диабетом 1-го и 2-го типов [1].

В основе СД 1-го типа лежит деструкция р-клеток, чаще всего аутоиммунного характера [2, 6], что приводит к замещению ост-ровковых клеток соединительной тканью и к абсолютному дефициту инсулина. Аутоиммунный процесс в ткани поджелудочной железы обусловлен антителообразованием [9].

В настоящее время известны антитела к островковым клеткам (ICA-islet-cell antibodies, AT-ICA), антитела к инсулину и проинсулину (IAA-insulin autoantibodies, AT-IAA) и антитела к глутамат-декарбокси-лазе (GAD-glutamicacid decarboxilase autoantibodies, AT-GAD) [7, 10].

В результате аутоиммунной деструкции эндокринной части поджелудочной железы

при СД 1-го типа с возникновением абсолютного дефицита инсулина заболевание развивается остро в течение 2—3 месяцев и требует назначения инсулинотерапии.

СД 2-го типа развивается в результате инсулинорезистентности, то есть нарушения чувствительности тканей к инсулину и умеренного снижения его продукции. Болезнь характеризуется медленным, нередко бессимптомным, течением и манифестирует чаще на фоне избыточной массы тела и нарушения липидного обмена [2, 3].

В 90-х годах XX века выяснилось, что течение СД может занимать промежуточное положение между СД 1-го и СД 2-го типа: дебют заболевания у таких больных аналогичен СД 2-го типа, а через 1—2 года у них появляется потребность в инсулинотера-пии [5]. Иммунологические исследования этих пациентов выявили антитела к ICA, к GAD и к IAA, и такой тип диабета был назван латентным аутоиммунным диабетом взрослых (latent autoimmune diabetes in adults — LADA) [4, 5].

Пермский медицинский журнал

2011 том XXVIII № 3

Распространенность LADA достаточно высока: среди больных СД 2-го типа в возрасте до 35 лет она достигает 25%, а в возрасте старше 35 лет составляет 10% [9].

Дифференциальный диагноз между LADA и СД 2-го типа основывается на выявлении маркеров аутоиммунного воспаления — антител к ICA и к GAD и определении низкого базального или стимулированного уровня С-пептида [7, 8, 11]. По мнению большинства авторов, наличие антител к GAD отражает аутоиммунный процесс в ткани поджелудочной железы (инсулит), а антител к ICA — деструкцию ß-клеток [9, 10].

Цель работы — исследование иммунологических маркеров при различных клинических типах сахарного диабета и их взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами обследовано 112 больных впервые выявленным диабетом в возрасте от 25 до 50 лет (52 мужчины и 60 женщин), из них больных СД 1-го типа — 51 человек, СД 2-го типа — 61 человек.

СД 1-го типа устанавливался на основании характерной клинической картины заболевания: полиурии, полидипсии, похудания, сухости кожи и слизистых, слабости, гипергликемии и кетоза.

Все обследуемые разделены на группы: I группа — пациенты СД 1-го типа в возрасте до 30 лет (n=16); II группа — больные СД 1-го типа в возрасте от 31 года до 50 лет (n=35); III группа — пациенты СД 2-го типа в возрасте от 31 года до 50 лет (n=61).

Определены иммунологические маркеры СД: антитела к ICA, к IAA, к GAD с использованием иммуноферментного анализа. Исследовался уровень базального С-пептида с помощью радиоиммунологического метода.

Проведены расчеты индекса массы тела (ИМТ). Определены основные показатели липидного спектра: общий холестерин, а-хо-лестерин, триглицериды; проведены расчеты коэффициента атерогенности (Климов А. Н., 1989).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows V.6.0. Нормальность распределения показателей проверялась методом Колмогорова — Смирнова. Достоверность различий при нормальном распределении признаков оценивалась по t-критерию Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, сравнение независимых групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна — Уитни. Для сравнения относительных частот использовался у?. Результаты исследования представлены в виде относительных величин (%), медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей или среднего ± стандартного отклонения (М±о). Взаимосвязь двух количественных признаков анализировали непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

Среди всех обследуемых клинически СД 1-го типа установлен в 45,5% случаев (51 человек), в то время как иммунологические маркеры выявлялись чаще — в 58% наблюдений (65 человек).

В I группе больных (СД 1-го типа в возрасте до 30 лет, средний возраст дебюта заболевания — 24,9±4,8 г.) уровень базального С-пептида был сниженным и составил 0,2 нг/мл (0,2; 0,3). Аутоиммунные маркеры выявлены в 93,8% наблюдений (15 человек),

среди них антитела к GAD — в 62,5% (10 больных), антитела к ICA — в 56,3% (9 человек), антитела к IAA — в 56,3% случаев (9 пациентов). Сочетание иммунологических маркеров (2 и более) отмечалось в 49,3% наблюдений (6 человек).

Уровень антител к ICA характеризовался наибольшим превышением диапазона нормальных значений: титр этих АТ в 2 раза и более выше нормы выявлен в 33,3% случаев (5 человек), в то время как АТ-GAD и АТ-IAA — в 13,3% случаев (2 пациента), что согласуется с данными О. М. Смирновой и И. В. Кононенко (2008), согласно которым антитела к ICA свидетельствуют о деструкции ß-клеток, обусловливающей клиническую манифестацию заболевания. Аутоиммунная деструкция ß-клеток, основным маркером которой являются антитела к ICA, привела к развитию абсолютного дефицита инсулина с характерной клиникой СД у больных этой группы.

Во II группе больных (СД 1-го типа в возрасте от 31 года до 50 лет, средний возраст манифестации заболевания — 39,17±2,26 г.) средний уровень ИМТ оказался выше, чем в I группе пациентов (24,5±5,4 кг/м2 и 20,8±2,9 кг/м2 соответственно; p<0,05). Уровень С-пептида у иммунопозитивных больных этой возрастной группы с типичными проявлениями СД 1-го типа составил 0,25 нг/мл (0,2; 0,5).

Иммунологические маркеры в этой возрастной группе обнаружены в меньшем числе случаев (68,6% против 93,8%; p<0,05). Антитела к ICA выявлялись в 79,2% случаев (19 человек), АТ к GAD — в 70,8% наблюдений (17 больных); отмечалась меньшая частота АТ к IAA по сравнению с I группой: 16,7% против 56,3% (p<0,05). Сочетание иммунологических маркеров наблюдалось в 66,7% случаев (18 человек). Наибольшее превышение диапазона нормы оказалось характерным для АТ к GAD, при этом обнаружена обратная

связь между титром АТ к GAD и ИМТ (p=0,03), что свидетельствует о патогенетической значимости данного вида АТ.

Показатели липидного профиля у больных I и II групп были в пределах диапазона нормальных значений. Вместе с тем, у больных II группы выявлена прямая связь между титром АТ к IAA и коэффициентом атероген-ности (p=0,015), что указывает на взаимосвязь этого типа антител с метаболизмом липидов.

Обследование больных СД 2-го типа в возрасте от 30 до 50 лет (III группа) обнаружило иммунологические маркеры СД в 47,5% случаев (29 человек). В группе больных СД 2-го типа с наличием иммуномаркеров ИМТ составил 29,3±6,3 кг/м2, уровень С-пептида — 0,4 нг/мл (0,2; 0,7). Антитела к GAD выявлены в 75% наблюдений (21 больной); АТ к ICA — в 60,7% (17 человек); АТ к IAA — в 25% случаев (7 человек). Сочетание иммунологических маркеров отмечалось в 57,1% наблюдений (16 человек).

В отличие от СД 1-го типа, в данной группе больных было выявлено преимущественное превышение титра антител к GAD и к IAA: уровень этих антител оказался в 2 раза и более выше нормы в 31% наблюдений, в то время как двукратное повышение титра антител к ICA наблюдалось в 13,8% случаев. Выявлена прямая корреляционная связь между титром АТ-GAD и уровнем С-пептида (p<0,05), а также значениями АТ-IAA, АТ-GAD и АТ-ICA и индексом атерогенности (p<0,05). По литературным данным, АТ-GAD расцениваются как иммунологические маркеры аутоиммунного процесса в ткани поджелудочной железы. Обнаруженная статистически значимая прямая корреляционная связь между уровнем АТ-GAD и С-пептидом, возможно, отражает способность данных АТ стимулировать функциональную активность ß-кле-ток, провоцируя развитие инсулинорези-стентности. Прямая зависимость между всем

Пермский медицинский журнал

2011 том XXVIII № 3

спектром АТ и индексом атерогенности подтверждает роль иммунной системы в нарушении жирового обмена при данном типе сахарного диабета.

Выводы

1. При СД 1-го типа в возрасте до 30 лет в дебюте заболевания иммунологические маркеры выявлены в 93,8% случаев. Наибольшим превышением по сравнению с диапазоном нормы характеризовался уровень антител к ICA, что согласуется с ролью этих антител в деструкции ß-клеток, обусловливающей клиническую манифестацию заболевания.

2. У больных СД 1-го типа с манифестацией заболевания в возрасте от 31 года до 50 лет иммунологические маркеры обнаружены в меньшем числе случаев по сравнению с I группой (68,6% против 93,8%; p<0,05). В этой возрастной группе больных СД 1-го типа среди иммунопозитивных пациентов наибольшее превышение диапазона нормы оказалось характерным для АТ к GAD. Обнаружена обратная связь между титром АТ к GAD и ИМТ (p=0,03), свидетельствующая о патогенетической значимости данного вида АТ.

3. При СД 2-го типа (III группа) иммунологические маркеры обнаружены в 47,5% случаев. Наиболее высокий титр антител к GAD, прямая корреляционная связь между уровнем AT-GAD и С-пептидом, а также прямая зависимость между всем спектром АТ и индексом атерогенности свидетельствуют о роли иммунной системы в развитии инсули-норезистентности и нарушении жирового обмена при данном типе сахарного диабета.

Библиографический список

1. Балаболкин М. И. Диабетология/М. И. Ба-лаболкин.— М.: Медицина, 2004.— 383 с.

2. Балаболкин М. И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных забо-

леваний/М. И. Балаболкин, В. М. Кремин-ская, Е. М. Клебанова.— М.: Медицина, 2002.-751 с.

3. Дедов И. И. Сахарный диабет/И. И. Дедов, М. В. Шестакова— М.: Универсум Паблишенг, 2003.— 455 с.

4. Жук Е. А. Впервые выявленный сахарный диабет 1-го типа с позиций современной иммунологии/Е. А. Жук//Иммунология— 1997.— № 2.— С. 16—18.

5. Иванов А А. Медленно прогрессирующий сахарный диабет 1-го типа (LADA)/

A. А. Иванов, Ю. И. Сунцов//Сахарный диабет.— 2000.— № 1.— С. 54—59.

6. Кононенко И. В. Клинические, иммунологические и генетические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета/И. В. Кононенко, О. М. Смир-нова//Сахарный диабет.— 2003.— № 2.— С. 42—48.

7. Кураева Т. Л. Маркеры разрушения ß-клеток на этапах развития сахарного диабета 1-го типа/Т. Л. Кураева, Е. В. Ти-товиЧ///Сахарный диабет.— 2002— № 2.— С. 2—5.

8. Поздняк А О. Латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): вопросы и перспективы лечения/А. О. Поздняк//Меди-цинский альманах.— 2008.— № 4— С. 170—172.

9. Смирнова О. М. Аутоиммунный латентный сахарный диабет у взрослых/ О. М. Смирнова//Проблемы эндокринологии— 2008.— Т. 54.— № 2.— С. 3—7.

10. Современные клинико-биохимические аспекты медленно прогрессирующего диабета 1-го типа (LADA)/ß. В. Скворцов,

B. Г. Зайцев, К. Ю. Скворцов, А. В. Тума-ренко//Поликлиника.— 2009.— № 3.—

C. 68—72.

11. Соловьева О. Е. Генетические и иммунологические особенности сахарного диабета у взрослых/О. Е. Соловьева, О. М. Смирнова//Сахарный диабет.— 1999.— № 2.— С. 27—30.

G. G. Baiburina

IMMUNOLOGICAL MARKERS OF DIABETES MELLITUS AND THEIR CORRELATION WITH CLINICAL MANIFESTATIONS OF DISEASE

Pancreatic tissue antibodies and their correlation with clinical manifestations of diabetic mellitus in the debut of disease were investigated. Dependence of clinical picture on the spectrum and type of antibodies produced was revealed. Type 1 diabetes mellitus in patients until 30 was characterized by the highest detection rate of immunological markers.

Prevailing significance of glutamatedecarbo-xylase antibodies in development of type 2 diabetes mellitus was found.

Keywords: diabetes mellitus, immunological markers, antibodies, adult autoimmune latent diabetes.

Контактная информация: Байбурина Гульгена Галемзяновна, аспирант кафедры терапии и общей врачебной практики Башкирского государственного медицинского университета, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел. 8 (347) 250-29-06

Материал поступил в редакцию 24.01.2011