СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО
METHOD OF TREATMENT OF PATIENTS WITH LOCAL NON-SMALL CELL LUNG CANCER

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способов комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого.
Известен способ комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого, включающий радикальную операцию в сочетании с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ). Интраоперационное облучение, как компонент комбинированного лечения, несомненно, повышает эффективность лечения, так как очаговая доза подводится непосредственно на ложе удаленной опухоли зоны регионального метастазирования, что по литературным данным приводит к улучшению отдаленных результатов лечения больных. Однако данный способ комбинированного лечения не позволяет предотвратить прогрессирование опухолевого процесса за счет развития отдаленных метастазов [1, 2].
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого, который заключается в проведении предоперационной системной полихимиотерапии по схеме гемзар с цисплатином, радикальной операцией и интраоперационной лучевой терапией в дозе 15 Гр. [3]. Однако данный способ имеет недостатки, связанные с выраженной гематологической и нефротоксичностью, что отражается в течении послеоперационного периода, в частности высоким количеством развивающихся осложнений: послеоперационные кровотечения, свернувшийся гемоторакс, а также такие как бронхиальный свищ и эмпиема плевры, что в конечном итоге отражается в низком качестве жизни и неудовлетворительных отдаленных результатах комбинированного лечения (38,3%).
Новая техническая задача - улучшение результатов лечения за счет уменьшения количества осложнений, связанных с проведением системной полихимиотерапии, и, как следствие, снижением числа послеоперационных осложнений и в итоге улучшение качества жизни и отдаленных результатов комбинированного лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, предотвращение прогрессирования опухолевого процесса и отдаленного метастазирования.
2
2
Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого, включающем проведение предоперационной системной полихимиотерапии (ПХТ) с последующим выполнением радикальной операции и интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) в разовой дозе 15 Гр, больным до операции назначают два курса ПХТ по следующей схеме; таксотер - 65 мг/м внутривенно капельно в течение одночасовой инфузии - первый день, цисплатин - 65 мг/м первый день.
2
2
Новизна изобретения заключается в том, что больным до операции назначают два курса системной полихимиотерапии (ПХТ) по следующей схеме: таксотер - 65 мг/м внутривенно капельно в течение одночасовой инфузии - первый день, цисплатин - 65 мг/м первый день.
Таким образом, изобретение соответствует критерию «новизна».
Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.
Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», так как оно может быть успешно применено в клинической практике.
2
2
Способ осуществляют следующим образом: больному на первом этапе проводят два курса ПХТ, включающей два препарата: таксотер - 65 мг/м в/в капельно в течение одночасовой инфузии - первый день, цисплатин - 65 мг/м первый день. Перерыв между курсами - 3 недели. Оценка эффекта через 3 недели при частичной регрессии опухоли или стабилизации, проведение третьего курса с последующей радикальной операцией + ИОЛТ в разовой дозе 15 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования.
В случае достижения стабилизации процесса после двух курсов ПХТ по описанной схеме, дальнейшая тактика заключалась в выполнении радикальной операции с ИОЛТ 15 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования.
В случае прогрессирования процесса, выявляющегося во время контрольного обследования после первого курса ПХТ, то радикальная операция с ИОЛТ 15 Гр выполнялась через 3 недели после окончания первого курса полихимиотерапии. В случае появления признаков частичной регрессии - через 3 недели после второго курса ПХТ, по описанной схеме.
Обоснование способа. Предложенная схема лечения позволяет в случае эффективности, во-первых, за счет предоперационной полихимиотерапии уменьшить протяженность опухолевой инфильтрации по органу и тем самым уменьшить объем удаляемых тканей; во-вторых, снизить биологическую активность опухолевых клеток, что предотвращает диссеминацию опухоли во время оперативного вмешательства, прогрессирование опухолевого процесса в виде отдаленных метастазов. Предложенное сочетание и порядок введения цитостатиков определены экспериментальным и клиническим путями:
Таксотер - противоопухолевый цитостатический препарат растительного происхождения из группы таксоидов. Активное вещество препарата - доцетаксел - накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных процессов в опухолевых клетках.
2
2
Показания к применению: неоперабельный, местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности основанной на препаратах платины химиотерапии. При комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого для пациентов, которые первоначально получают таксотер в дозе 75 мг/м в комбинации с цисплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза таксотера в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м.
Механизм действия цисплатина обусловлен связыванием препарата с ДНК клеток с образованием внутри- и межспиральных сшивок, которые изменяют структуру и подавляют синтез ДНК.
Немаловажным является и то, что профиль негематологической токсичности обоих препаратов, включая нейротоксичность, не совпадает [8]. Предложенные дозы препаратов являются наиболее эффективными для данной комбинации препаратов. Перерыв между курсами химиотерапии и перед операцией, сроком 3 недели, соответственно, необходим для полного купирования возникающих побочных реакций со стороны системы кроветворения, мочевыделительной системы. Применение двух курсов химиотерапии позволяет оценить эффективность данной комбинации препаратов в данном конкретном случае и на основании оценки объективного эффекта проведенных двух курсов химиотерапии определить дальнейшую тактику лечения.
Применение ИОЛТ во время радикальной операции позволяет стерилизовать оставшиеся очаги микрометастазов на путях лимфогенного метастазирования, что обеспечивает профилактику локорегионарных рецидивов. Впервые предложен способ комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого, который позволяет улучшить качество жизни пациента за счет уменьшения количества осложнений на этапах комбинированного лечения вследствие некоторой редукции дозы препарата, при достаточно хороших показателях 5-й выживаемости (42,7%), разница статистически с прототипом не достоверна.
Конкретные примеры выполнения способа:
Пример 1.
1. История болезни №137631. Больной Д. 55 лет, находился в отделении с 30.05.05. по 16.08.05 с диагнозом: Рак верхнедолевого бронха правого легкого с распространением на промежуточный бронх, с прорастанием в клетчатку средостения, III стадия (Т4НОМО). Гистология №6708 - 6710 от 06.06.05.: умереннодифференцированный плоскоклеточный рак.
При ФБС от 02.06.05. (до начала курсов полихимиотерапии) опухоль располагалась в верхнедолевом бронхе справа, полностью обтурируя просвет бронха, распространяется на междолевую шпору, главный бронх. В главном бронхе не измененным определялось только одно кольцо, рентгенологически в проекции верхнедолевого бронха участок инфильтрации размером 69 мм.
2
2
14.06.05. больному проведен первый курс полихимиотерапии по схеме; таксотер - 65 мг/м в/в капельно в течение одночасовой инфузии - первый день, цисплатин - 65 мг/м первый день. 06.07.05. проведен второй курс ПХТ по аналогичной схеме. В процессе введения химиопрепаратов наблюдалась лейкопения 1 степени, тошнота, анорексия, которые не требовали лечения, купировались самостоятельно после окончания ПХТ. Кроме того, после завершения системной полихимиотерапии, клинически наблюдалось улучшение общего самочувствия больного, полное исчезновение болевого синдрома, уменьшение кашля. Через три недели, после окончания двух курсов ПХТ, при контрольной ФБС опухоль занимает верхнедолевой бронх, в главном бронхе свободны 3 кольца, рентгенологически опухоль имеет размеры до 35 мм. Эффект оценен как частичная регрессия. 29.07.05 г выполнена радикальная операция - пневмонэктомия справа с ИОЛТ в дозе 15 Гр, на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования.
Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 14 сутки. Выписан в удовлетворительном состоянии.
Пример 2.
2
2
2. История болезни №147821. Больной В. 62 лет находился в отделении с 06.06.05 по 18.08.05 с диагнозом: Центральный рак верхнедолевого бронха с распространением на промежуточный и главный бронх справа ст III T3HOM. Гистология №11779 - 12010: умереннодифференцированный плоскоклеточный рак. При ФБС от 09.06.05.: в верхнедолевом бронхе справа на 0,2-0,3 см от устья визуализируется бугристая белая ткань, перекрывающая просвет верхнедолевого бронха. Рентгенологически на 08.06.05. справа в верхней доле участок уплотнения с нечеткими лучистыми контурами. 13.06.05. больному проведен 1 курс химиотерапии по схеме: таксотер - 65 мг/м в/в капельно в течение одночасовой инфузии - первый день, цисплатин - 65 мг/м первый день. Через три недели 06.07.05 проведен второй курс по аналогичной схеме. При контрольном обследовании через три недели, рентгенологически отмечается частичная регрессия опухоли в связи с чем больному 29.07.05. проведен третий курс полихимиотерапии по аналогичной схеме. За время проведения курсов химиотерапии наблюдалась тошнота, анорексия, которые купировались самостоятельно после окончания курсов химиотерапии. При рентгенологическом контроле от 01.08.05 справа легкое полностью расправлено. Участков уплотнения не визуализируется. При эндоскопическом контроле - ФБС от 03.08.05.: Справа рисунок колец главного бронха прослеживается на всем протяжении. В верхней доле бронхи проходимы до бронхов 5 порядка, опухоли не визуализируется. При спиральной компьютерной томографии объемных образований в легких не выявлено. Таким образом при проведенном комплексном исследовании выявлена клинически полная регрессия опухолевого процесса. 18.08.05. больному выполнена радикальная операция в объеме: верхней лобэктомии с ИОЛТ в дозе 15 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования. Послеоперационный период протекал без осложнений. Больной выписан в удовлетворительном состоянии. Швы сняты на 11 сутки. При плановом гистологическом исследовании удаленного препарата установлен лекарственный патоморфоз IV степени.
По предлагаемому способу получили комбинированное лечение 21 больной местно-распростроненным немелкоклеточным раком легкого, в возрасте 39-71 год, 15 мужчин, 6 женщин. Всем больным проведены курсы предоперационной химиотерапии по предлагаемой схеме. Эффективность ПХТ составила: полная регрессия - в 2-х случаях, частичная регрессия опухоли в 8-ми случаях (объективный эффект более 42,8%), стабилизация процесса - 8 больных (38,1%), прогрессирование процесса у 3-х больных. 14-ти больным проведено по 3 курса полихимиотерапии до достижения максимального эффекта (более 75%), в последующем проведена радикальная операция с ИОЛТ в дозе 15 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования. 7-ми больным проведено 2 курса химиотерапии, радикальная операция с ИОЛТ в дозе 15 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования.
Отмечены следующие осложнения: тошнота/рвота I степени, лейкопения I степени, при проведении 2 курса химиотерапии. Осложнения не требовали прерывания курса ПХТ. Для профилактики тошноты и рвоты назначались препараты с антиэметической активностью. Лейкопения купировалась самостоятельно, после окончания курсов химиотерапии. На втором этапе лечения выполнялась радикальная операция с ИОЛТ в дозе 15 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования. Выполнено 11 лобэктомий, 8 пневмоэктомии, 2 бронхопластических операции. Послеоперационные осложнения в виде нагноения послеоперационной раны наблюдались в 2-х случаях (9,5%), которые впоследствии зажили вторичным натяжением. При динамическом наблюдении в течение 2 лет общая и безрецидивная выживаемость составила 90,5%±4,2 (тогда как в контрольной группе два года без признаков рецидива пережили 83,3%±3,2 больных). У одной пациентки к исходу второго года наблюдения выявлено метастатическое поражение надключичных лимфатических узлов с обеих сторон. Двухлетняя безметастатическая выживаемость составила 80,9%±4,8. Таким образом, предложенный способ комбинированного лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого обеспечивает улучшение качества жизни, уменьшение количества осложнений на этапах комбинированного лечения вследствие низкой гематологической и нефротоксичности используемой полихимиотерапии. Улучшение отдаленных результатов за счет уменьшения количества местных рецидивов и отдаленного метастазирования без увеличения летальности в раннем послеоперационном периоде.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бойко А. В., Черниченко А.В., Чиссов В.И. и др. Интраоперационная лучевая терапия; технологическое обеспечение, возможности, перспективы //Вестник рентгенологии и радиологии. - 1996. - 2. - С.45-48.
2. A.M.Гарин Скромные успехи лекарственного лечения трех диссеминированных или местно-распространенных форм опухолей, считавшихся в начале 90-х годов химиорезистентными. Современная онкология. Том 2/N 4/2000.
3. Способ комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии. Патент на изобретение №2270706 от 27.02.2006. / С.А.Тузиков, В.Е.Гольдберг, С.В.Миллер, Ю.В.Рудык, М.Г.Матяш, Е.И.Симолина, Т.Ю.Хричкова (прототип).