СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ГЛИАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
METHOD OF PREDICTING LIFE DURATION OF PATIENTS WITH GLIAL BRAIN TUMOURS

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может найти применение при лечении больных первичными глиальными опухолями головного мозга и рецидивами заболевания.
Первичные опухоли центральной нервной системы составляют 1,4% от всех злокачественных опухолей и 2,4% от онкологической летальности. Глиальные опухоли составляют 50-60% всех опухолей центральной нервной системы. Согласно статистике, заболеваемость злокачественными опухолями головного мозга составляет 5-8 случаев на 100000 населения. Встречаются эти опухоли в возрасте от 40 до 70 лет, летальность от них очень высока, а результаты лечения, к сожалению, остаются неудовлетворительными. Несмотря на комплексный подход к проблеме лечения: точный диагноз, резекция опухоли, лучевое лечение, химиотерапия, иммунотерапия (специфическая и неспецифическая) - средняя выживаемость таких больных невысока. Клиническое течение и прогноз исхода заболевания остаются до настоящего времени непредсказуемыми. Опухоли головного мозга имеют рецидивирующее течение, проводимая терапия, при рецидиве опухоли, носит паллиативный характер. В связи с этим чрезвычайно актуальным является поиск критериев, которые позволили бы с большей точностью определять группы больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом выживаемости и разрабатывать для них оптимальные программы комбинированного лечения. К прогностическим факторам, как правило, относят патологоанатомические, биологические и клинические особенности онкологических больных и их опухолей, по которым с большой долей вероятности можно предсказывать исход заболевания, т.е. продолжительность жизни больных. В литературе сообщается более чем о ста факторах, дающих представление о биологическом поведении опухоли. В области глиальных опухолей головного мозга хорошо изучены общепринятые клинико-морфологические данные, такие как объем поражения головного мозга, гистологический тип опухоли, степень ее морфологической дифференцировки, стадия заболевания, характер оперативного вмешательства. Однако даже в клинически однородной группе больных прогноз исхода заболевания остается все же непредсказуемым. По данным различных авторов, основным прогностическим фактором выживаемости больных глиальными опухолями головного мозга является гистологический тип опухоли - понятно, что чем выше степень злокачественности ее, тем неблагоприятнее прогноз. Вместе с тем, выживаемость больных при этом непосредственно связана с их возрастом, общим статусом (обычно - коэффициент Карновского), выраженностью внутричерепной гипертензии, сопутствующими заболеваниями и другими факторами. Однако нам неизвестны исследования, посвященные анализу этих факторов с последующей количественной оценкой продолжительности жизни первичных и рецидивирующих больных. В связи с этим прогноз и тактика лечения таких больных, как правило, зависят от квалификации и опыта лечащего врача.
В известном способе, посвященном анализу клинических факторов прогноза у пациентов со злокачественными глиомами в муниципальном звене здравоохранения г.Москвы на примере отделений нейрохирургии больницы им. С.П.Боткина [Белохвостов А.С., Фениксов В.М., Древаль О.Н., Зарецкий А.Р., Румянцев А.Г. Молекулярно-генетические изменения при опухолях головного и спинного мозга. "Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии." 2006; 5(4): 40-47], наиболее достоверными факторами прогноза выбраны гистологический характер опухоли, пол и возраст пациента, общий статус его (коэффициент Карновского) и наличие тяжелой сопутствующей патологии. Ретроспективно проанализированы результаты хирургического и комплексного лечения 95 пациентов с глиальными опухолями, находившихся на лечении с 09.01.2004 г. по 29.12.2007 г. Авторы отмечают, что применение комплексной терапии (хирургия+лучевая терапия) у этих больных достоверно коррелировало с большей продолжительностью жизни. Однако количественная оценка продолжительности жизни и ее прогноз до начала лечения больных не отмечены, что, на наш взгляд, является важным для обоснования и выбора тактики лечения. Этот способ взят в качестве прототипа.
Задача настоящего изобретения состояла в повышении точности прогноза за счет количественной оценки продолжительности жизни больных глиальными опухолями головного мозга путем дискриминантного анализа прогностически значимых признаков заболевания. Эта задача решена тем, что в известном способе прогнозирования путем определения: гистологического строения опухоли (Х3), возраста (Х1), состояния больного по индексу Карновского (Х4), согласно изобретению дополнительно учитывают объем опухоли (Х2). По этим показателям рассчитывают дискриминантные функции, соответствующие продолжительности жизни больных более 3-х лет (ЛДФ1) и менее 3-х лет (ЛДФ2) по формулам:
ЛДФ1=-56,90+X1×0,48+Х2×0,07+Х3×1,36+Х4×1,02;
ЛДФ2=-57,21+X1×0,51+Х2×0,08+Х3×1,65+Х4×0,97.
И если ЛДФ1>ЛДФ2 - прогнозируют 3-летнюю и более продолжительность жизни больного, а если ЛДФ1<ЛДФ2 - менее 3-х лет.
Занимаясь в течение многих лет лечением больных глиомами головного мозга, как первичных, так и с рецидивами заболевания, и прослеживая при этом продолжительность их жизни, мы избрали за прогнозируемый признак 3-х-летнюю выживаемость. В течение всего времени наблюдения за больными с целью выявления прогностически информативных оценивали 39 признаков, характеризующих состояние больных и их опухолей. Исследование основано на анализе комплексного обследования и комбинированного лечения 397 пациентов, из них первичными глиомами головного мозга - 261 пациент, с рецидивами заболевания - 136 пациентов, с последующим дискриминантным анализом прогностических признаков и прослеживанием длительности и качества их жизни.
Одним из основных этапов построения диагностической (прогностической) модели являлась процедура отбора минимального количества наиболее информативных показателей. Минимизация осуществлялась методом отщепления, т.е. путем последовательного исключения наименее информативного показателя. Метод выполнялся поэтапно. На первом этапе использовался полный набор из к=39 показателей, которые характеризовали состояние организма-опухоленосителя и самой опухоли. Они включали: общее состояние больного, пол, возраст, потерю веса, показатели крови, состояние по индексу Карновского. Для рецидива опухоли - первичная стадия заболевания, объем выполненного оперативного вмешательства, последовательность и тип послеоперационного лечения, результаты первичного лечения, продолжительность безрецидивного периода и т.д., а для характеристики опухоли - гистотип ее, степень дифференцировки, скорость ее роста и другие. В результате применения корреляционного и пошагового дискриминантного анализа удалось выявить 6 наиболее прогностически значимых признаков и соответствующих каждому из них коэффициентов, которые приведены в таблице.
Таблица
Признак
Код признака
Коэффициенты для
ЛДФ1
ЛДФ2
Возраст
X1
0,48
0,51
Объем опухоли
Х2
0,07
0,08
Гистологическое строение опухоли
Х3
1,36
1,65
Индекс Карновского
Х4
1,02
0,97
Constant
-56,90
-57,21
3
3
3
3
Характеризовали указанные признаки по результатам обследования больных при поступлении их на лечение. Значения градаций этих признаков закодированы цифрами: где возрастные группы: от 20 до 40 лет - 1, от 41 до 60 лет - 2, более 61 года - 3; объем опухоли (менее 10 см - 1, от 10 до 15 см - 2, от 16 до 20 см, более 21 см - 4); гистологическое строение опухоли и степень злокачественности опухоли (фибриллярно протоплазматическая астроцитома GrII - 1, анапластическая астроцитома III - 2, глиобластома IV - 3); индекс Карновского (от 81 до 100% - 1, от 71 до 80% - 2, от 61 до 70% - 3, от 60% до 50% - 4, менее 50% - 5).
Расчет продолжительности жизни больных производили по формулам:
ЛДФ1=-56,90+X1×0,48+X2×0,07+X3×1,36+X4×1,02
ЛДФ2=-57,21+Х1×0,51+Х2×0,08+Х3×1,65+Х4×0,97
Где возраст (X1), объем опухоли (Х2), гистологическое строение опухоли (Х3), состояние больного по индексу Карновского (Х4). По этим показателям рассчитывают дискриминантные функции, соответствующие продолжительности жизни больных более 3-х лет (ЛДФ1) и менее 3-х лет (ЛДФ2). И если ЛДФ1>ЛДФ2 - прогнозируют 3-летнюю и более продолжительность жизни больного, а если ЛДФ1<ЛДФ2 - менее 3-х лет.
На основе прогнозируемой продолжительности жизни каждого больного выбиралась тактика его лечения: определялись разовая (РОД) и суммарная дозы (СОД) облучения и необходимость и режимы проведения моно- (МХТ) или полихимиотерапии (ПХТ), в том числе осуществлялся выбор химиопрепаратов, количество курсов химиотерапии и интервалов между ними. Как правило, лечение включало лучевую и химиотерапию. Лучевая терапия (ЛТ) проводилась в разных режимах: РОД от 1 до 5 Гр и СОД от 40 до 75 Гр. Первичным больным при благоприятном прогнозе облучение проводилось в РОД 2 Гр до СОД 54 Гр. При неблагоприятном прогнозе первичным больным проводилась лучевая терапия РОД от 2 Гр до 5 Гр и СОД от 56 Гр до 65 Гр. При рецидиве заболевания лучевая терапия проводилась с учетом времени и СОД предыдущего облучения. Химиотерапия осуществлялась в режиме монохимиотерапии (МХТ): нидран, кармустин, мюстофоран и полихимиотерапии: винкристин+ломустин. Первичным больным при благоприятном прогнозе химиотерапия проводилась в режиме ПХТ (винкристин+ломустин) в количестве 4-6 курсов с интервалом между ними 6-8 недель. При неблагоприятном прогнозе 8-10 курсов ПХТ (винкристин+ломустин) с интервалом между ними 4-6 недель. При рецидиве заболевания выбирали наиболее адекватную химиотерапию. Проводилась 8-10 курсов химиотерапия в режиме МХТ (нидран, кармустин, мюстофоран) или ПХТ (винкристин+ломустин) с интервалом между курсами 4-6 недель. Больным с рецидивами заболевания и при невозможности проведения ЛТ (во время первичного лечения СОД составила более 65 Гр и прошло менее года от момента первичного лечения) проводили 6-8 курсов МХТ (мюстофоран, нидран, кармустин, темодал) или ПХТ (винкристин+ломустин).
Сущность способа поясняется примерами.
3
3
Пример 1. Больная Б., 1962 г.р., 37 лет. Заболевание началось с апреля 1999 г., когда стали беспокоить головные боли. Интенсивность болей постепенно нарастала и не купировалась анальгетиками. В сентябре этого же года появились речевые нарушения. В ноябре окружающие стали отмечать нарушения поведения, признаки сенсорной и моторной афазии. 01.12.99 г. - ДЗ: острое нарушение мозгового кровообращения. Больная госпитализирована в больницу №2 г. СПб. При обследовании на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлена опухоль левой лобной доли, компримирующая передний рог левого бокового желудочка. Размеры опухоли составили - 9 см и ликворная киста - 12 см. Выполнена 09.12.99 г. краниотомия левой лобно-теменной области, удалена опухоль, дренирована киста. Гистологическое строение опухоли (№13463/99): фибриллярно-протоплазматическая астроцитома GrII. Послеоперационный период протекал благоприятно. Больная была направлена в ЦНИРРИ для продолжения лечения.
В клинику ЦНИРРИ больная поступила 24.12.99, история болезни №3587/99. На момент поступления индекс Карновского был 80%. Проведено клинико-лучевое обследование:
9
12
9
Клинический анализ крови (24.12.99): лейкоциты - 4,74×10/л, эритроциты - 4,22×10/л, гемоглобин - 125 г/л, тромбоциты - 28×10/л, СОЭ - 16 мм/час.
Биохимический анализ крови (24.12.99): глюкоза - 4,25 ммоль/л, АЛТ - 29 ед./л, ACT - 46 ед./л, креатинин - 38 ммоль/л, билирубин об. - 15,8 мкмоль/л, холестерин - 5,44 ммоль/л., СКР 2.
Электрокардиограмма (ЭКГ) (24.12.99) - синусовый ритм, тахикардия ЧСС - 92/мин. Диффузные изменения миокарда.
3
3
МРТ (28.12.99) головного мозга с контрастным препаратом: состояние после частичного удаления опухоли левой лобной доли, деформация переднего рога левого бокового желудочка. Размеры остатков опухоли составили - 7 см, ликворная киста - 10 см.
Рентгенограмма легких: очаговых изменений не выявлено.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) - брюшной полости (28.12.99) - печень, почки, селезенка обычных размеров и расположения, очаговых изменений не выявлено, жидкости и увеличенных лимфатических узлов в брюшной полости не обнаружено.
По формуле рассчитали ЛДФ1 и ЛДФ2
ЛДФ1=-56,90+Х1×0,48+Х2×0,07+Х3×1,36+Х4×1,02;
ЛДФ2=-57,21+Х1×0,51+Х2×0,08+Х3×1,65+Х4×0,97.
Где возраст (X1), объем опухоли (Х2), гистологическое строение опухоли (Х3), состояние больного по индексу Карновского (Х4). В данном случае: возраст - 1; объем опухоли - 1; гистологическое строение опухоли - 1; индекс Карновского - 1.
ЛДФ1=-56,9+1×0,48+1×0,07+1×1,36+1×1,02;
ЛДФ2=-57,21+1×0,51+1×0,08+1×1,65+1×0,97;
ЛДФ1=-56,9+2,93=-53,97;
ЛДФ2=-57,21+3,21=-54,0.
ЛДФ1>ЛДФ2, ожидаемый прогноз продолжительности жизни более 3-х лет.
Учитывая ожидаемый благоприятный прогноз, возможность длительного лечения, для уменьшения осложнений лечения решено было проведение лучевой терапии РОД по 2 Гр, СОД 50 Гр и химиотерапии препаратами нитрозомочевины.
3
3
Курс ЛТ с 24.12.99 по 22.02.00 на аппарате РОКУС-М через 2 поля: первое поле - 0° градусов, второе поле - 90°, РОД 2 Гр, СОД 50 Гр. ПХТ проведена 27.12.99 и 03.01.00: винкристин по 1,5 мг в/в капельно и однократно 27.12.99 получила ломустин (по 40 мг × 5 капсул) 200 мг. Лечение больная перенесла удовлетворительно. Перед выпиской 23.02.00 гематологические показатели стабильны и в пределах нормы, индекс Карновского 90%. В дальнейшем больная получила 4 курса ПХТ (винкристин+ломустин) с интервалами 8 недель. Плановый осмотр 1 раз в 2 месяца. Контрольное обследование через 1,5 месяца после ЛТ, затем после каждого 2-го курса ПХТ. МРТ головного мозга с контрастным препаратом от 25.04.00: состояние после комбинированного лечения опухоли левой лобной доли, размеры остатков опухоли составили - 5 см, ликворная киста - 6 см. Отмечена положительная динамика, уменьшение размеров опухоли и ликворной кисты на 50%, отсутствие новых очагов. С мая 2000 г. до настоящего времени ремиссия, больной снята инвалидность, и она работает.
3
Пример 2. Больной Р., 57, лет. С октября 2002 г. появились эпизоды нарушения сознания по типу абсансов с вегетативной аурой в виде парестезии и горячей волны в правой половине тела. В июне 2003 г. стали беспокоить головные боли по утрам, речевые нарушения. Обследование в НИИ нейрохирургии им. А.Л.Поленова. МРТ головного мозга от 20.01.04 г. - выявлена гигантских размеров (28 см) опухоль левого полушария с распространением на желудочковую систему, дислоцирующая срединные структуры. В НИИ нейрохирургии им. А.Л.Поленова 04.02.04 г. выполнена операция: декомпрессивная костно-пластическая трепанация черепа, частичное удаление опухоли. Гистологическое заключение №2772-7/02 анапластическая астроцитома GrIII-IV. Больной направлен в ЦНИРРИ для продолжения лечения. Рекомендовано проведение химиолучевой терапии. Пациент госпитализирован в ЦНИРРИ 12.03.04, история болезни №2537, проведено клинико-лучевое обследование, включающее МРТ головного мозга с контрастным препаратом.
9
12
9
Клинический анализ крови: (12.03.04) лейкоциты - 5,74×10/л, эритроциты - 3,22×10/л, гемоглобин - 128 г/л, тромбоциты - 23×10/л, СОЭ - 11 мм/час.
Биохимический анализ крови: (12.03.04) глюкоза - 5,25 ммоль/л, АЛТ - 21 ед./л, ACT - 36 ед./л, креатинин - 28 ммоль/л, билирубин об. - 16,5 мкмоль/л, холестерин - 5,12 ммоль/л.
ЭКГ: (12.03.04) Синусовый ритм. Диффузные изменения миокарда, ЧСС - 82/мин.
3
МРТ: (10.03.04) головного мозга с контрастным препаратом: состояние после частичного удаления опухоли левого полушария головного мозга с распространением на желудочковую систему, дислоцирующая срединные структуры. Размеры остатков опухоли составили 19 см.
Рентгенограмма легких: (12.03.04) патологии не выявлено.
УЗИ брюшной полости (15.03.04) - печень - диффузные изменения, желчный пузырь с уплотненными стенками, дополнительных включений в пузыре не выявлено. Почки, селезенка обычных размеров и расположения, очаговых изменений не выявлено, жидкости и увеличенных лимфатических узлов в брюшной полости не обнаружено. Состояние больного по шкале Карновского составило 60%. По формуле рассчитали ЛДФ1 и ЛДФ2
ЛДФ1=-56,90+Х1×0,48+Х2×0,07+Х3×1,36+Х4×1,02;
ЛДФ2=-57,21+Х1×0,51+Х2×0,08+Х3×1,65+Х4×0,97.
Где возраст (X1), объем опухоли (Х2), гистологическое строение опухоли (Х3), состояние больного по индексу Карновского (Х4). В данном случае: возраст - 2; объем опухоли - 3; гистологическое строение опухоли - 3; индекс Карновского - 4.
ЛДФ1=-56,90+2×0,48+3×0,07+3×1,36+4×1,02;
ЛДФ2=-57,21+2×0,51+3×0,08+3×1,65+4×0,97;
ЛДФ1=-56,90+9,33=-47,57;
ЛДФ2=-57,21+10,01=-47,20.
ЛДФ1<ЛДФ2, ожидаемый прогноз продолжительности жизни менее 3-х лет.
3
Учитывая ожидаемый прогноз продолжительности жизни менее 3-х лет, прогноз неблагоприятный, решено проведение курса лучевой терапии РОД по 3 Гр, СОД 64 Гр. Химиотерапия препаратами нитрозомочевины. Восемь циклов с интервалами 6 недель и контролем клинического анализа крови один раз в 10 дней. В клинике с 12.03.04 по 28.04.04 г. проведен курс ЛТ на аппарате SL 75/5 поля 10/10 см, в статическом режиме, с 2-х полей угол 0° и угол 180°, РОД 3,0 Гр, СОД 51 Гр и цикл ПХТ (винкристин, ломустин) 16.03.04 и 28.03.04: винкристин по 1,5 мг в/в капельно, однократно 16.03.04 ломустин (по 40 мг×6 капсул) 240 мг. Отмечена положительная динамика, уменьшение головных болей, очаговой неврологической сиптоматики и за время наблюдения эпилептических приступов не было. МРТ: (27.05.04) головного мозга с контрастным препаратом: состояние после комбинированного лечения головного мозга. Размеры остатков опухоли составили - 15 см, отмечен частичный регресс опухоли.
Наблюдался больной у онколога по месту жительства. Дополнительно получил еще 8 циклов ПХТ по той же схеме (винкристин, ломустин). Контрольный осмотр в ЦНИРРИ один раз в 3 месяца со снимками МРТ головного мозга.
3
В июне 2005 г. больной стал отмечать ухудшение состояния. Появились речевые нарушения, участились эпилептические приступы, головные боли. На контрольной МРТ головного мозга выявлены признаки продолженного роста опухоли, увеличение размеров опухоли до 30 см.
С 10.06.05 по 02.07.05 г. больной повторно находился в ЦНИРРИ, история болезни №2483/05, проведено клинико-лучевое обследование, включающее МРТ головного мозга с контрастным препаратом.
9
12
9
Клинический анализ крови: (10.06.05) лейкоциты - 4,74×10/л, эритроциты - 4,22×10/л, гемоглобин - 125 г/л, тромбоциты - 20×10/л, СОЭ - 21 мм/час. Биохимический анализ крови: (10.06.05) глюкоза - 5,62 ммоль/л, АЛТ - 20 ед./л, ACT - 38 ед./л, креатинин - 23 ммоль/л, билирубин об. - 13,5 мкмоль/л, холестерин - 4,82 ммоль/л.
ЭКГ: (10.06.05) Синусовый ритм. Диффузные изменения миокарда, ЧСС - 92/мин.
3
МРТ: (07.06.05) головного мозга с контрастным препаратом: состояние после частичного удаление опухоли левого полушария головного мозга с распространением на желудочковую систему, дислоцирующая срединные структуры. Размеры остатков опухоли составили - 30 см. Отмечена отрицательная динамика, продолженный рост опухоли. Состояние больного по шкале Карновского составило 50%. По формуле рассчитали ЛДФ1 и ЛДФ2
ЛДФ1=-56,90+Х1×0,48+Х2×0,07+Х3×1,36+Х4×1,02;
ЛДФ2=-57,21+Х1×0,51+Х2×0,08+Х3×1,65+Х4×0,97.
Где возраст (X1), объем опухоли (Х2), гистологическое строение опухоли (Х3), состояние больного по индексу Карновского (Х4). В данном случае: возраст - 3; объем опухоли - 4; гистологическое строение опухоли - 3; индекс Карновского - 4.
ЛДФ1=-56,90+3×0,48+4×0,07+3×1,36+4×1,02;
ЛДФ2=-57,21+3×0,51+4×0,08+3×1,65+4×0,97;
ЛДФ1=-56,90+9,88=-47,02;
ЛДФ2=-57,21+10,68=-46,53.
ЛДФ1<ЛДФ2, ожидаемый прогноз продолжительности жизни по-прежнему менее 3-х лет.
Учитывая ожидаемый прогноз продолжительности жизни менее 3-х лет и предыдущее лечение в 2004 г.: ЛТ СОД 51 Гр, девять циклов ПХТ: винкристин, ломустин, было решено проведение химиолучевой терапии. Курс лучевой терапии РОД по 3 Гр, СОД 36 Гр. Химиотерапию проводили препаратом мюстофоран по 208 мг с введением через 6 недель и контролем клинического анализа крови один раз в 10 дней.
В клинике с 10.06.05 по 02.07.05 г. проведен курс ЛТ на аппарате SL 75/5 поля 12/10 см, в статическом режиме, через 2 поля угол 0° и угол 180°, РОД 3,0 Гр, СОД 36 Гр. Проведен цикл МХТ 16.06.05 и 22.06.05 мюстофоран по 208 мг в/в капельно. У онколога по месту жительства проведено еще два введения мюстофорана по 208 мг в/в капельно и симптоматическая терапия, отмечено уменьшение гипертензионно-гидроцефального синдрома, а очаговая симптоматика осталась без изменений. От последующих госпитализаций родственники отказались. В октябре больной скончался дома. Продолжительность жизни составила 35 месяцев.
Предлагаемый способ прогнозирования продолжительности жизни разработан в ЦНИРРИ (в настоящее время РНЦРХТ), прошел клинические испытания и апробацию прогнозирования исхода заболевания у 37 пациентов первичными глиальными ОГМ. В соответствии с расчетным прогнозом заболевания всем пациентам проводилась адекватная терапия. Полученные в соответствии с прогнозом результаты: 25 пациентов жили более трех лет, 12 пациентов менее трех лет. Предлагаемый способ прогнозирования по сравнению с известными способами имеет ряд преимуществ, основными из которых являются повышение точности прогнозирования продолжительности жизни и назначение им адекватной терапии.