ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА TRPM5 ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА И ГПП-1

1. Способ усиления секреции инсулина или ГПП-1 клеткой, включающий осуществление взаимодействия указанной клетки с эффективным количеством одного или более ингибиторов TRPM5.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная клетка представляет собой энтероэндокринную клетку в кишечнике, не принадлежащую человеку.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная энтероэндокринная клетка, не принадлежащая человеку, представляет собой энтероэндокринную клетку коровы, лошади, овцы, свиньи, кошки, собаки, кролика или обезьяны.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная клетка представляет собой энтероэндокринную клетку человека.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная клетка представляет собой клетку поджелудочной железы, не принадлежащую человеку.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанная клетка поджелудочной железы, не принадлежащая человеку, представляет собой клетку поджелудочной железы коровы, лошади, овцы, свиньи, кошки, собаки, кролика или обезьяны.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная клетка представляет собой клетку поджелудочной железы человека.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная клетка находится in vitro.
9. Способ а) усиления секреции инсулина у млекопитающего, b) лечения сахарного диабета у млекопитающего, или с) лечения гипергликемии у млекопитающего, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном усиленном выделении инсулина, эффективного количества одного или более ингибиторов TRPM5.
10. Способ усиления секреции ГПП-1 у млекопитающего, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанной усиленной секреции ГПП-1 эффективного количества одного или более ингибиторов TRPM5.
11. Способ уменьшения секреции и опорожнения желудка у млекопитающего, включающий ведение субъекту, нуждающемуся в указанной пониженной функции желудка, эффективного количества одного или более ингибиторов TRPM5.
12. Способ ингибирования приема пищи у млекопитающего, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном ингибировании приема пищи, эффективного количества одного или более ингибиторов TRPM5.
13. Способ уменьшения секреции глюкагона у млекопитающего, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанной уменьшенной секреции глюкагона эффективного количества одного или более ингибиторов TRPM5.
14. Способ усиления чувствительности к инсулину у млекопитающего, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанной усиленной чувствительности к инсулину эффективного количества одного или более ингибиторов TRPM5.
15. Способ увеличения экспрессии гена инсулина у субъекта, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в указанной увеличенной экспрессии гена инсулина, эффективного количества одного или более ингибиторов TRPM5.
16. Способ лечения или предотвращения ожирения у субъекта, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в указанном лечении ожирения, эффективного количества одного или более ингибиторов TRPM5.
17. Способ по любому из пп.1 или 9-16, отличающийся тем, что указанный ингибитор TRPM5 представляет собой соединение Формулы I:
или физиологически приемлемую соль указанного соединения, где
1
6-14
3-14
3-14
1-6
R представляет собой C арил, 5-14-членный гетероарил, С циклоалкил, С циклоалкенил, 3-14-членный циклогетероалкил, 3-14-членный циклогетероалкенил, и С алкил, каждый из которых, возможно, имеет заместители;
2
1-6
6-10
6-10
1-6
R представляет собой Н, C алкил, С арил, или Сарил(С)алкил;
3
1-6
6-10
R представляет собой Н, C алкил, С арил, или циано;
4
1-6
6-10
3-14
3-14
R представляет собой C алкил, С арил, 5-14-членный гетероарил, С циклоалкил, C циклоалкенил, 3-14-членный циклогетероалкил, или 3-14-членный циклогетероалкенил, каждый из которых, возможно, имеет заместители, или представляет собой циано;
1
L отсутствует или представляет собой линкер, содержащий 1-10 атомов углерода и/или гетероатомов, который, возможно, имеет заместители;
2
L отсутствует или представляет собой линкер, содержащий 1-10 атомов углерода и/или гетероатомов, который, возможно, имеет заместители; или
3
4
2
2
3
6-14
3-14
3-14
R, R, и L, вместе с атомом углерода, к которому присоединены L и R, образует группу, выбираемую из С арила, 5-14-членного гетероарила, С циклоалкила, C циклоалкенила, 3-14-членного циклогетероалкила, 3-14-членного циклогетероалкенила, каждый из которых, возможно, имеет заместители.
1
6-10
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой С арил, возможно, имеющий заместители.
1
19. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой 5-14-членный гетероарил, возможно, имеющий заместители.
1
3-10
3-10
20. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой С циклоалкил, возможно, имеющий заместители, или С циклоалкенил, возможно, имеющий заместители.
1
21. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой 3-10-членный циклогетероалкил, возможно, имеющий заместители, или 3-10-членный циклогетероалкенил, возможно, имеющий заместители.
1
1-6
22. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой C алкил, возможно, имеющий заместители.
2
23. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой Н.
2
1-6
24. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой C алкил.
2
6-10
6-10
1-6
25. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой С арил или С арил(С)алкил.
3
26. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой Н.
3
1-6
27. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой C алкил.
3
6-10
28. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой С арил.
3
29. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой циано.
4
1-6
30. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой C алкил, возможно, имеющий заместители.
4
6-10
31. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой С арил, возможно, имеющий заместители.
4
32. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой 5-10-членный гетероарил, возможно, имеющий заместители.
4
3-10
3-10
33. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой С циклоалкил, возможно, имеющий заместители, или С циклоалкенил, возможно, имеющий заместители.
4
34. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой 3-10-членный циклогетероалкил, возможно, имеющий заместители, или 3-10-членный циклогетероалкенил, возможно, имеющий заместители.
1
35. Способ по п.17, отличающийся тем, что L отсутствует.
1
36. Способ по п.17, отличающийся тем, что L представляет собой линкер, содержащий 1-10 атомов углерода и/или гетероатомов, который, возможно, имеет заместители.
2
37. Способ по п.17, отличающийся тем, что L отсутствует.
2
38. Способ по п.17, отличающийся тем, что L представляет собой линкер, содержащий 1-10 атомов углерода и/или гетероатомов, который, возможно, имеет заместители.
1
39. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой незамещенный фенил.
1
1-6
2-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-4
1-4
2-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
2-6
40. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых имеет один, два или три заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей амино, гидрокси, нитро, галоген, циано, тиол, Cалкил, Салкенил, Сгалогеналкил, Салкокси, Салкенилокси, Cалкилендиокси, Cалкокси(С)алкил, Cаминоалкил, Саминоалкокси, Cгидроксиалкил, Сгидроксиалкокси, моно(С)алкиламино, ди(С)алкиламино, Салкилкарбониламино, Cалкоксикарбониламино, Салкоксикарбонил, карбокси, (С)алкокси(С)алкокси, Скарбоксиалкокси, и C карбоксиалкил.
1
41. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой азотсодержащий гетероарил.
1
42. Способ по п.17, отличающийся тем, что R выбирают из группы, включающей пиридил, пиримидил, имидазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, индолил, азаиндолил, хинолил, пирролил, бензимидазолил и бензотиазолил, каждый из которых, возможно, имеет заместители.
4
43. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой незамещенный фенил.
4
1-6
2-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-4
1-4
2-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
2-6
44. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых имеет один, два или три заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей амино, гидрокси, нитро, галоген, циано, тиол, Cалкил, Салкенил, Cгалогеналкил, Cалкокси, Салкенилокси, Салкилендиокси, Салкокси(С)алкил, Cаминоалкил, Cаминоалкокси, Cгидроксиалкил, Сгидроксиалкокси, моно(С)алкиламино, ди(С)алкиламино, Cалкилкарбониламино, Салкоксикарбониламино, Cалкоксикарбонил, карбокси, (С)алкокси(С)алкокси, Cкарбоксиалкокси, и Скарбоксиалкил.
4
45. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой азотсодержащий гетероарил.
4
46. Способ по п.17, отличающийся тем, что R выбирают из группы, включающей пиридил, пиримидил, имидазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, индолил, азаиндолил, хинолил, пирролил, бензимидазолил и бензотиазолил, каждый из которых, возможно, имеет заместители.
1
2
3
4
6-10
1-6
1-6
6-10
47. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой Сарил, возможно, имеющий заместители; R представляет собой Н или Салкил; R представляет собой Н или Cалкил; и R представляет собой Сарил, возможно, имеющий заместители.
1
2
3
4
1-6
1-6
6-10
48. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой 5-10-членный гетероарил, возможно, имеющий заместители; R представляет собой Н или Cалкил; R представляет собой Н или Салкил; и R представляет собой Сарил, возможно, имеющий заместители.
1
2
3
4
6-10
1-6
1-6
49. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой Сарил, возможно, имеющий заместители; R представляет собой Н или Cалкил; R представляет собой Н или Cалкил; и R представляет собой 5-10-членный гетероарил, возможно, имеющий заместители.
1
2
3
4
1-6
1-6
50. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой 5-10-членный гетероарил, возможно, имеющий заместители; R представляет собой Н или Cалкил; R представляет собой Н или Cалкил; и R представляет собой 5-10-членный гетероарил, возможно, имеющий заместители.
1
2
3
4
6-10
1-6
1-6
3-10
51. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой Сарил, возможно, имеющий заместители; R представляет собой Н или Cалкил; R представляет собой Н или Cалкил; и R представляет собой Сциклоалкил, возможно, имеющий заместители.
1
2
3
4
2
1-6
1-6
52. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой 5-10-членный гетероарил, возможно, имеющий заместители; R представляет собой Н или Cалкил; R представляет собой Н или Салкил; и R и L вместе образуют -N=N-арил.
1
4
1
2
6-10
53. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой 5-10-членный гетероарил, возможно, имеющий заместители; R представляет собой Сарил, такой как фенил или нафтил, возможно, имеющий заместители; и L и Lотсутствуют.
1
2
1
3
4
2
6-10
3-10
3-10
1-6
1-6
6-10
1-6
6-10
3-10
3-10
54. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой Сарил, 5-10-членный гетероарил, Сциклоалкил, Сциклоалкенил, 3-10-членный циклогетероалкил, 3-10-членный циклогетероалкенил, или Cалкил, каждый из которых, возможно, имеет заместители; R представляет собой Н, Cалкил, или Сарил(С)алкил; L отсутствует или представляет собой линкер, содержащий 1-6 атомов углерода и/или гетероатомов, который, возможно, имеет заместители; и R, R, и L вместе с атомом углерода образуют группу, выбираемую из Сарила, 5-10-членного гетероарила, Сциклоалкила, Сциклоалкен ила, 3-10-членного циклогетероалкила, 3-10-членного циклогетероалкенила, каждый из которых, возможно, имеет заместители.
1
2
4
1
2
55. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой гетероарил; R представляет собой Н; R представляет собой гетероарил; Lотсутствует; и L представляет собой N=N.
1
2
3
4
1
2
56. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой бициклоалкил; R представляет собой Н; R представляет собой Н; R представляет собой арил или гетероарил; L отсутствует; и L отсутствует.
1
2
3
4
1
2
57. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой арил; Rпредставляет собой Н; R представляет собой Н; R представляет собой арил или гетероарил; L представляет собой линкер, содержащий 2-4 атома углерода или гетероатома, который, возможно, имеет заместители; и L отсутствует.
1
2
3
4
1
2
58. Способ по п.17, отличающийся тем, что R представляет собой циклоалкенил; R представляет собой Н; R представляет собой Н; Rпредставляет собой арил или гетероарил; L представляет собой линкер, содержащий 2-4 атома углерода или гетероатома, который, возможно, имеет заместители; и L отсутствует.
59. Способ по п.17, отличающийся тем, что соединение Формулы I выбирают из группы, включающей
метиловый эфир 4-((E)-((Z)-1-(2-(бензо[d]тиазол-2-ил)гидразоно)-2-метилпропил)диазенил)бензойной кислоты;
(Е)-2-(4-бром-2-((2-(хинолин-8-ил)гидразоно)метил)фенокси)уксусную кислоту;
(Е)-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-2-(нафталин-1-ил)ацетогидразид;
(Е)-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-2-фенилциклопропанокарбогидразид;
(Е)-3-циклогексенил-4-гидрокси-N'-(4-метоксибензилиден)бутаногидразид;
(Е)-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-4-гидроксигексаногидразид;
2-((Z)-2-(фенил((Е)-фенилдиазенил)метилен)гидразинил)бензойную кислоту;
(Е)-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-2-(м-толилокси)ацетогидразид;
(Е)-N'-(4-(аллилокси)-3-метоксибензилиден)-2-(3-бромбензилтио)ацетогидразид;
(Е)-N'-(4-изопропилбензилиден)бицикло[4.1.0]гептан-7-карбогидразид;
(Z)-1,3,3-триметил-2-((Е)-2-(2-(4-нитрофенил)гидразоно)этилиден)индолин;
(Е)-N'-(4-(диэтиламино)-2-гидроксибензилиден)-2-фенилциклопропанокарбогидразид;
(4-(трифторметилтио)фенил)карбогидразоноилдицианид;
N-((Е)-3-((2)-2-(1,5-диметил-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразинил)-3-оксо-1-фенилпроп-1-ен-2-ил)бензамид;
(Z)-2-(2-((1-бутил-1Н-индол-3-ил)метилен)гидразинил)бензойную кислоту;
(Е)-4-((2-бензил-2-фенилгидразоно)метил)пиридин;
3,7
(Z)-N'-((1H-пиррол-2-ил)метилен)трицикло[3.3.1.1]декан-3-карбогидразид;
(Z)-1-(2-(4-(этил(2-гидроксиэтил)амино)фенил)гидразоно)нафталин-2-(1H)-он;
(Е)-4-((2-(5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-метил-гидразоно)метил)бензол-1,3-диол;
(Е)-2-(3,4-диметилфениламино)-N'(4-морфолино-3-нитробензилиден)ацетогидразид;
(Z)-3-(2-нитро-5-(пирролидин-1-ил)фенил)гидразоно)хинуклидин;
(Е)-2-((2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)гидразоно)метил)-5-(диэтиламино)фенол;
(3,4-диметоксибензилиден)гидразид 3-карбазол-9-илпропионовой кислоты; и
(3,4-диметоксибензилиден)гидразид(4,8-диметилхинолин-2-илсульфанил)уксусной кислоты.
60. Способ по п.17, отличающийся тем, что соединение согласно Формуле I вводят в виде фармацевтической композиции.
61. Способ по п.17, отличающийся тем, что соединение согласно Формуле I вводят в виде ветеринарной композиции.
62. Способ по п.17, отличающийся тем, что соединение согласно Формуле I вводят в концентрации примерно от 1 примерно до 10% в весовом процентном отношении.
63. Способ по п.17, отличающийся тем, что соединение согласно Формуле I вводят в количестве примерно от 0,01 примерно до 10 мг.
64. Способ по любому из пп.9-16, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.
65. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в количестве примерно от 0,01 примерно до 100 мг.
66. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в качестве составной части фармацевтического продукта.
67. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное соединение присутствует в фармацевтическом продукте в количестве примерно от 0,01 до 50% по весу.
68. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в количестве примерно от 0,01 примерно до 195 мг.
69. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное соединение присутствует в фармацевтическом продукте в количестве примерно от 1 до 50% по весу.
70. Способ лечения синдрома инсулинорезистентности у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту одного или более соединений Формулы I:
или физиологически приемлемой соли указанного соединения, где
1
6-14
3-14
3-14
1-6
R представляет собой Сарил, 5-14-членный гетероарил, Cциклоалкил, Сциклоалкенил, 3-14-членный циклогетероалкил, 3-14-членный циклогетероалкенил, и Cалкил, каждый из которых, возможно, имеет заместители;
2
1-6
6-10
6-10
1-6
R представляет собой Н, Cалкил, Сарил, или Сарил(С)алкил;
3
1-6
6-10
R представляет собой Н, Cалкил, Сарил, или циано;
4
1-6
6-14
3-14
3-14
R представляет собой Cалкил, Сарил, 5-14-членный гетероарил, Сциклоалкил, Сциклоалкенил, 3-14-членный циклогетероалкил, или 3-14-членный циклогетероалкенил, каждый из которых, возможно, имеет заместители, или представляет собой циано;
1
L отсутствует или представляет собой линкер, содержащий 1-10 атомов углерода и/или гетероатомов, который, возможно, имеет заместители;
2
L отсутствует или представляет собой линкер, содержащий 1-10 атомов углерода и/или гетероатомов, который, возможно, имеет заместители; или
3
4
2
2
3
6-14
3-14
3-14
R, R, и L, вместе с атомом углерода, к которому присоединены L и R, образует группу, выбираемую из Сарила, 5-14-членного гетероарила, Cциклоалкила, Cциклоалкенила, 3-14-членного циклогетероалкила, 3-14-членного циклогетероалкенила, каждый из которых, возможно, имеет заместители;
при этом указанное соединение вводят в количестве, достаточном для усиления секреции инсулина.
71. Способ по п.70, отличающийся тем, что соединение Формулы I выбирают из группы, включающей
метиловый эфир 4-((E)-((Z)-1-(2-(бензо[d]тиазол-2-ил)гидразоно)-2-метилпропил)диазенил)бензойной кислоты;
(Е)-2-(4-бром-2-((2-(хинолин-8-ил)гидразоно)метил)фенокси)уксусную кислоту;
(Е)-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-2-(нафталин-1-ил)ацетогидразид;
(Е)-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-2-фенилциклопропанокарбогидразид;
(Е)-3-циклогексенил-4-гидрокси-N'-(4-метоксибензилиден)бутаногидразид;
(Е)-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-4-гидроксигексаногидразид;
2-((2)-2-(фенил((Е)-фенилдиазенил)метилен)гидразинил)бензойную кислоту;
(Е)-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-2-(м-толилокси)ацетогидразид;
(Е)-N'-(4-(аллилокси)-3-метоксибензилиден)-2-(3-бромбензилтио)ацетогидразид;
(Е)-N'-(4-изопропилбензилиден)бицикло[4.1.0]гептан-7-карбогидразид;
(Z)-1,3,3-триметил-2-((Е)-2-(2-(4-нитрофенил)гидразоно)этилиден)индолин;
(Е)-N'-(4-(диэтиламино)-2-гидроксибензилиден)-2-фенилциклопропанокарбогидразид;
(4-(трифторметилтио)фенил)карбогидразоноилдицианид;
N-((Е)-3-((2)-2-(1,5-диметил-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразинил)-3-оксо-1-фенилпроп-1-ен-2-ил)бензамид;
(Z)-2-(2-((1-бутил-1Н-индол-3-ил)метилен)гидразинил)бензойную кислоту;
(Е)-4-((2-бензил-2-фенилгидразоно)метил)пиридин;
3,7
(Z)-N'-((1H-пиррол-2-ил)метилен)трицикло[3.3.1.1]декан-3-карбогидразид;
(Z)-1-(2-(4-(этил(2-гидроксиэтил)амино)фенил)гидразоно)нафталин-2-(1Н)-он;
(Е)-4-((2-(5-хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-метил-гидразоно)метил)бензол-1,3-диол;
(Е)-2-(3,4-Диметилфениламино)-N'(4-морфолино-3-нитробензилиден)ацетогидразид;
(Z)-3-(2-нитро-5-(пирролидин-1-ил)фенил)гидразоно)хинуклидин;
(Е)-2-((2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)гидразоно)метил)-5-(диэтиламино)фенол;
(3,4-диметоксибензилиден)гидразид 3-карбазол-9-илпропионовой кислоты; и
(3,4-диметоксибензилиден)гидразид(4,8-диметилхинолин-2-илсульфанил)уксусной кислоты.
72. Способ по п.70, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.
73. Способ по п.70, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в количестве примерно от 0,01 примерно до 100 мг.
74. Способ по п.70, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в качестве составной части фармацевтического продукта.
75. Способ по п.70, отличающийся тем, что указанное соединение присутствует в фармацевтическом продукте в количестве примерно от 0,01 до 50% по весу.
76. Способ по п.70, отличающийся тем, что указанное соединение присутствует в фармацевтическом продукте в количестве примерно от 1 до 50% по весу.