СПОСОБЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ СИНТЕЗА АНАЛОГОВ ГАЛИХОНДРИНА B

1. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего формулу (I):
(I),
1
2
3
4
5
где каждый из R, R, R, R и R независимо обозначает силильную группу, с источником фторида в растворителе, содержащем амид, с получением промежуточного продукта ER-811475:
ER-811475.
2. Способ по п. 1, где промежуточный продукт ER-811475 получают в смеси с промежуточным продуктом ER-811474:
ER-811474.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий добавление смеси ацетонитрила и воды.
1
2
3
4
5
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, где каждый из R, R, R, R и R представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где источником фторида является фторид тетрабутиламмония.
6. Способ по любому из предыдущих пунктов, где растворитель дополнительно содержит тетрагидрофуран.
7. Способ по любому из предыдущих пунктов, где амид представляет собой N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам.
8. Способ по любому из предыдущих пунктов, где амид представляет собой N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диэтилацетамид или N,N-диметилпропионамид.
9. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие ER-811475:
ER-811475
с сопряженной кислотой имидазола с получением промежуточного продукта ER-076349:
ER-076349.
10. Способ по п. 9, где взаимодействие происходит в этаноле.
11. Способ по п. 9 или 10, где сопряженная кислота представляет собой гидрохлорид имидазола.
12. Способ по любому из п.п. 9-11, где ER-811475 получают способом по любому из п.п. 1-8.
13. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие ER-076349:
ER-076349
с сульфатирующим агентом в присутствии металлического катализатора с получением промежуточного продукта:
,
6
где R обозначает сульфонил.
14. Способ по п. 13, где сульфатирующий агент представляет собой тозилхлорид.
15. Способ по п. 13 или 14, где взаимодействие происходит в ацетонитриле.
16. Способ по любому из пп. 13-15, где указанный металлический катализатор представляет собой оксид дибутилолова.
17. Способ по любому из пп. 13-16, где взаимодействие происходит при температуре выше 0°C.
18. Способ по любому из пп. 13-17, где ER-076349 получают способом по любому из пп. 9-12.
19. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:
a) получение промежуточного продукта ER-811475:
ER-811475
способом по любому из пп. 1-8;
b) кетализация промежуточного продукта ER-811475 с получением промежуточного продукта ER-076349:
ER-076349
; и
c) аминирование ER-076349 с получением эрибулина:
эрибулин.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.
21. Способ по п. 20, где указанная соль представляет собой мезилат.
22. Способ по любому из пп. 19-21, где ER-076349 получают способом по любому из пп. 9-11.
23. Способ по любому из пп. 19-22, где стадия c) включает преобразование ER-076349 в ER-082892:
ER-082892
согласно способу по любому из пп. 13-17.
24. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:
a) получение промежуточного продукта ER-076349:
ER-076349
способом по любому из пп. 9-11; и
b) аминирование ER-076349 с получением эрибулина:
эрибулин.
25. Способ по п. 24, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.
26. Способ по п. 25, где указанная соль представляет собой мезилат.
27. Способ по любому из пп. 24-26, где стадия b) включает преобразование ER-076349 в ER-082892:
ER-082892
согласно способу по любому из пп. 13-17.
28. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:
a) получение промежуточного продукта ER-082892:
ER-082892
способом по любому из пп. 13-17; и
b) аминирование ER-082892 с получением эрибулина:
эрибулин.
29. Способ по п. 28, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.
30. Способ по п. 29, где указанная соль представляет собой мезилат.
31. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, включающий:
a) получение или контролирование получения эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли способом по любому из п.п. 19-30; и
b) обработку или контролирование обработки эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль;
причем фармацевтический продукт включает эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль.
32. Способ по п. 31, где указанная соль представляет собой мезилат.
33. Способ по п. 31 или 32, где стадия обработки включает один или более из следующих процессов: образование эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; обработка эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением лекарственного продукта; комбинирование эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли со вторым компонентом; лиофилизация эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; комбинирование первой и второй партии эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением третьей большей партии; помещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в контейнер; упаковка эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; снабжение контейнера, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, этикеткой и перевозка или перемещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в другое место.