ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО
OPHTHALMIC ANTI-INFLAMMATORY AGENT

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологическим лекарственным средствам, которые могут быть использованы для противовоспалительной терапии тканей глаза у больных с аутоиммунными заболеваниями.
Известно офтальмологическое лекарственное средство для противовоспалительного лечения тканей глаза у больных с аутоиммунными заболеваниями, содержащее иммунодепрессант такролимус и сурфактанты в виде полиэксиэтилированного касторового масла, полисорбат, полоксимер и лецитин [US Patent № 7335682; US Patent № 6579901].
Однако данное средство не оказывает ни промицеллярного, ни антиоксидантного эффекта, а сурфактанты в виде полиэксиэтилированного касторового масла, полисорбата, полоксимера и лецитина нарушают смачивание поверхности конъюнктивы слезной жидкостью и препятствуют ее оттоку, что снижает эффективность противовоспалительной терапии в тканях глаза при аутоиммунных заболеваниях.
Известно офтальмологическое лекарственное средство для местного противовоспалительного лечения тканей глаза у больных с аутоиммунными заболеваниями, представляющее собой водный раствор фрагментов антител к интерферону-гамма [Делягин В.М., Мельникова М.Б., Обрубов С.А. и др. Первый опыт применения антиинтерферона-гамма при ревматоидном увеите //Русский медицинский журнал. - 2003, Т.4, №4, стр.152]. Это средство подавляет активность патологического процесса, что способствует сокращению периода обострения воспалительного процесса в тканях глаза при аутоиммунных заболеваниях.
Известен метод лечения хронических увеитов путем внутривенного введения таких как иммуносупрессивных препаратов инфликсимаб (Remicade) или этанерцепт (Enbrel), представляющих собой водный раствор моноклональных антител к ФНО-α. Эффективность применения этих препаратов обусловлена повышением уровня провоспалительного цитокина и рецепторов ФНО-α при увеитах, обусловленных хроническим системным воспалительным процессом. Внутривенное введение инфликсимаба или етфнерцепта в период обострения увеита сопровождается повышением остроты зрения, снижением активности воспалительных изменений в стекловидном теле (А.А.Годзенко, Внескелетные проявления спондилоартритов, «Трудный пациент», 2007, №24-2007, С.18-22 Al-Rayes Н, Al-Swailem R, Al-Balawi M. et al., Safety and efficacy of infliximab therapy in active behcet's uveitis: an open-label trial. Rheumatol Int. 2008 Nov; 29(1): 53-7; Lopez-Gonzalez R, Loza E, Jover JA. et al., Treatment of refractory posterior uveitis with infliximab: a 7-year follow-up study. // Scand J Rheumatol. 2009 Jan-Feb;38(l):58-62). Однако внутривенное введение иммуносупресивных препаратов заметно увеличивает риск побочных эффектов, таких как развитие респираторных вирусных инфекций, головная боль, кожные реакции (Al-Rayes Н, Al-Swailem R, Al-Balawi M, et al. Safety and efficacy of infliximab therapy in active behcet's uveitis: an open-label trial. Rheumatol Int. 2008 Nov; 29(1): 53-7).
К недостаткам иммуносупрессивных средств, содержащих антитела к противоспа-лительным цитокинам, наряду с высоким риском развития побочных эффектов относится отсутствие промицеллярного, антиоксидантного и репаративного эффекта, что существенно ограничивает эффективность его применения в лечении воспалительных процессов в тканях глаза при обострении аутоиммунного заболевания.
Использование воды в качестве растворителя приводит к разрушению мицеллярной слезной пленки на поверхности конъюнктивы, что требует дополнительного местного применения гелей.
Известно противовоспалительное средство для местного лечения слизистых оболочек и кожи с многоплановым фармакодинамическим эффектом, содержащее натуральный промицеллярный и противовоспалительный компонент эктерицид, иммуномодулирующий агент гемопоэтин, антиоксиданты в виде аскорбиновой кислоты и β-каротина, а также в составе компонентов, присутствующих в соке лекарственных растений - цветков душицы, цветков календулы, листьев крапивы, цветков ромашки, соцветий тысячелистника, листьев чистотела, листьев эвкалипта и листьев шалфея, ферментативный модулятор биодоступности в виде трипсина, биополимерный модулятор биодоступности в виде пектина, желирующий агент в виде глицерина, стабилизатор ОС-20 и функционально-полезные добавки (Патент РФ № 2214818).
Это средство выбрано нами в качестве прототипа.
Данное средство оказывает иммуномодулирующий, противовоспалительный эффект, обладает иммуностимулирующим, противовоспалительным, промицеллярным, антиоксидантным и репаративным действием. Однако оно не содержит активных иммуномодуляторов, а наличие в его составе иммуностимулятора исключает применение данного лекарственного средства при аутоиммунных заболеваниях.
Задачей настоящего изобретения является разработка офтальмологического противовоспалительного средства в тканях глаза у больных с аутоиммунными заболеваниями.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является ликвидация обострения и снижение активности воспалительных процессов в тканях глаза у больных с аутоиммунными заболеваниями, стимуляция иммунорегуляторных механизмов подавления хронического воспалительного процесса, удлинение периода ремиссии и восстановление остроты зрения.
Поставленная задача достигается тем, что в состав заявляемого офтальмологического лекарственного средства, предназначенного для противовоспалительного лечения тканей глаза у больных с аутоиммунными заболеваниями, наряду с промицеллярным и противовоспалительным компонентом эктерицидом и антиоксидантом аскорбиновой кислотой входят: иммуносупрессант - такролимус; противовоспалительный иммуномодулятор - моноклональное антитело к ФНО-α, иммунорегуляторные иммуномодуляторы - пегилированный рекомбинантный интерферон-α-2b и α-липоевая кислота; антигипоксант - этилметилгидроксипиридина сукцинат, противовоспалительные компоненты - пироксикам и водный настой травы Очанки лекарственной (Euphrasia officinalis)-, тиксотропный агент - гиалуронат натрия, при следующем соотношении компонентов (мас.части):
Такролимус
0,015
0,02
Моноклональное антитело к ФНО-α
5,0
6,0
Пегилированный рекомбинантный интерферон α-2b
1,0
1,02
Этилметилгидроксипиридина сукцинат
4,0
5,0
Аскорбиновая кислота
4,0
5,0
α-липоевая кислота
3,0
3,2
Пироксикам
1,0
2,0
Водный настой травы Очанки лекарственной
1,0
3,8
Euphrasia officinalis
Эктерицид
75,0
80,0
Гиалуронат натрия
0,2
0,3
Существенным отличием данного изобретения является то, что предлагаемое лекарственное средство содержит иммуносупрессант - такролимус, противовоспалительный иммуномодулятор - моноклональное антитело к ФНО-α, иммунорегуляторные иммуномодуляторы - пегилированный рекомбинантный интерферон-α-2b и α-липоевую кислоту, антигипоксант - этилметилгидроксипиридина сукцинат, противовоспалительные агенты - пироксикам и водный настой травы Очанки лекарственной (Euphrasia officinalis), тиксотропный агент - гиалуронат натрия.
Такролимус обладает способностью подавлять активацию аутореактивных Т-лимфоцитов, продукцию интерлейкина-2 и гамма-интерферона, что обеспечивает снижение интенсивности воспалительного процесса в тканях глаза у больных с аутоиммунными заболеваниями [Sadaba В, Azanza JR, Gаrсiа Quetglas E, Fernandez V. Treatment with tacrolimus in autoimmune diseases. // Rev Med Univ Navarra. 2004. - Vol.48, N.3. - P.24-38].
Моноклональное антитело к ФНО-α обладает способностью, селективно связываясь с провоспалительным цитокином - фактором некроза опухоли (ФНО-α), блокировать его взаимодействие с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-α и тем самым способствовать функциональной анергии аутореактивных клеток, а также поддерживать иммунорегуляторные механизмы подавления воспалительного процесса в тканях глаза на фоне аутоиммунного заболевания. В качестве моноклонального антитела к ФНО-α целесообразно использовать предназначенный для местного применения ESBA105, содержащий одноцепочечный фрагмент моноклонального антитела к ФНО-α. ESBA105 проникает в передний и задний сегмент глаза и почти не оказывает системного эффекта. В экспериментальной модели дегенерации сетчатки, вызванной лазерной фотокоагуляцией сетчатки у приматов, продемонстрировано, что местное применение ESBA105 тормозит процесс неоваскуляризации сетчатки, что свидетельствует о противовоспалительном эффекте этого препарата (Topical ESBA105 Demonstrates Efficacy in the Back of the Eye to Inhibit Neovascularization /ESBATech AG - Zurich, Switzerland - March 24, 2009). Блокирование моноклональным антителом провоспалительного цитокина ФНО-α и его рецепторов позволяет сократить период обострения воспалительного процесса в тканях глаза у больных с аутоиммунными заболеваниями и создать условия для восстановления поврежденных тканей глаза в области очага воспаления [Rodrigues E.B., Farah M.E., Maia M., et al. Therapeutic monoclonal antibodies in ophthalmology // Prog Retin Eye Res. 2009, Vol.28, N.2. P.117-44].
Рекомбинантный интерферон-α-2b (Пэгинтерферон-α-2b) повышает фагоцитарную и антигенпрезентирующую активность иммунокомпетентных клеток, участвующих в иммунорегуляции воспалительного процесса при аутоиммунных заболеваниях [Gerlini G., Mariotti G., Chiarugi A., Di Gennaro P. et al. Induction of CD83 + CD14 + nondendritic antigen-presenting cells by exposure of monocytes to IFN-alpha. // J. Immunol. 2008. V.181. N.5. P.2999-3008]. Применение интерферона-α-2b позволяет снизить частоту обострений воспалительного процесса в тканях глаза у больных с аутоиммунными заболеваниями, что способствует сохранению остроты зрения у больных, в частности у детей и подростков, на фоне аутоиммунных заболеваний [Tugal-Tutkun I., Guney-Tefekli E., Urgancioglu M. Results of interferon-alfa therapy in patients with Behzet uveitis. // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2006, Vol.244, N.12, P.1692-1695]. Пегилированный рекомбинантный интерферон α-2b (Пэгинтерферон-α-2b), полученный путем соединения нативной молекулы интерферон α-2b с полиэтиленгликолем (ПЭГ), по сравнению с немодифицированным интерфероном обладает более высокой биодоступностью и большим периодом полувыведения, что повышает эффективность применения предлагаемого лекарственного средства (Никитин И. Г., Сторожаков Т.Н. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы /Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. 2001 - Т.13, №3 URL: http://medi.ru/doc/08h1301.htm. Дата обращения - 09.04.2009).
Этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексифин) снижает интенсивность процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран, повышает активность антиоксидантных ферментов и снижает выраженность оксидативного стресса, сопутствующего воспалительным процессам в тканях глаза при аутоиммунных заболеваниях [Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Психофармакология и биологическая наркология. - 2001. - №1. - с.2-12; Harzallah О., Kerkeni A., Baati Т., Mahjoub S. Oxidative stress: correlation with Behzet's disease duration, activity and severity // Eur. J. Intern. Med. 2008 V.19, N.7. P.541-7].
А-липоевая кислота оказывает иммунорегуляторный иммуномодулирующий эффект при аутоиммунных процессах, поскольку она способствует повышению темпов выработки циклического аденозинмонофосфата в иммунорегуляторных клетках, что приводит к снижением соотношения интерлейкинов ИЛ12/ИЛ18 в очаге воспаления, при этом подавляется продукция интерферона-γ и уменьшается цитотоксический эффект активируемых при воспалении естественных киллерных клеток [Salinthone S., Schillace R.V., Marracci G.H. et al. Lipoic acid stimulates cAMP production via the EP2 and EP4 prostanoid receptors and inhibits IFN gamma synthesis and cellular cytotoxicity in NK cells // J. Neuroim-munol. 2008, V.199, N. (1-2), P.46-55].
Пироксикам - нестероидный препарат из группы оксикамов, обладающий противовоспалительным действием благодаря способности подавлять синтез простагландинов (Лекарственные препараты в России / Справ. 2009).
Очанка лекарственная (Euphrasia officinalis) содержит гликозиды (аукубин), эфирные масла, липиды, горечи, инулин, сапонины, иридоиды, оказывающие противовоспалительный и антиоксидантный эффект, что способствует снижению активности воспалительного процесса в тканях глаза. [Гришина Е.И. Фармакологическое изучение очанки коротковолосистой. II Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. - Томск. 1986. - С.44]. Очанка лекарственная применяется в качестве компонентов глазных капель Oculoheel, предназначенных для противовоспалительной терапии заболеваний глаз [URL: http://www.homotoxicology.net/Documents/Brochures/Oculoheel.pdf/ Дата обращения: 09/04/2009].
Гиалуронат натрия придает предлагаемому средству выраженные тиксотропные свойства, обеспечивая увлажнение поверхности глаза и восстановление покрывающей ее слезной пленки, разрушенной на фоне воспалительного процесса. Указанный компонент используется в составе глазных капель, предназначенных для дечения сухости глаз [Johnson М.Е., Murphy P.J., Boulton M. Carbomer and sodium hyaluronate eyedrops for moderate dry eye treatment. / Optom. Vis. Sci. 2008. V.85, N.8. P.750-7].
Композицию готовят следующим образом.
К раствору эктерицида, который представляет собой прозрачную жидкость со специфическим запахом, желтого цвета, с рН 2,8-3,2, содержащую водорастворимые продукты окисления рыбьего жира, добавляют водный настой травы очанки лекарственной, и после перемешивания в полученный раствор вносят аскорбиновую кислоту, α-липоевую кислоту, этилметилгидроксипиридина сукцинат, такролимус, моноклональные антитела к ФНО-α, пегилированный рекомбинантный интерферон-α-2b, пироксикам и гиалуронат натрия. Полученную смесь нагревают до 36°С и тщательно перемешивают.
Наличие ацидофильности и мицеллярных свойств присутствующих в эктерициде ненасыщенных жирных кислот обеспечивает получение однородной массы.
Соотношение компонентов выбрано таким образом, чтобы выраженность фармако-терапевтического эффекта была максимальной.
Конкретные составы в (мас.ч.) заявляемого лекарственного средства указаны в табл.1.
Таблица 1
Такролимус
0,015
0,017
0,02
Моноклональное антитело к ФНО-α
5,0
5,5
6,0
Пегилированный рекомбинантный интерферон α-2b
1,0
1,01
1,02
Этилметилгидроксипиридина сукцинат
4,0
4,5
5,0
Аскорбиновая кислота
4,0
4,5
5,0
А-липоевая кислота
3,0
3,1
3,2
Пироксикам
1,0
1,5
2,0
Водный настой травы Очанки лекарственной Euphrasia officinalis
1,0
2,5
3,8
Эктерицид
75,0
77,0
80,0
Гиалуронат натрия
0,2
0,25
0,3
Уменьшение содержания такролимуса ниже 0,015 мас.ч. связано с риском снижения иммуносупрессорного эффекта предлагаемого средства, увеличение его содержания более 0,02 мас.ч. связано с риском возникновения побочных эффектов в виде чрезмерного подавления активности продукции интерлейкина-2 и последующего снижения темпов дифференцировки иммунорегуляторных Т-клеток, подавляющих активность собственных аутореактивных клеток.
Уменьшение содержания моноклонального антитела к ФНО-α ниже 4,0 мас.ч. приведет к потере противовоспалительного эффекта предлагаемого средства, увеличение его содержания свыше 6,0 мас.ч. может привести к появлению побочных эффектов, обусловленных задержкой деструкции и апоптоза клеток, утративших функциональную компетентность в условиях воспалительного процесса.
Увеличение количества эктерицида выше 78,0 мас.ч. сопряжено с необходимостью уменьшения количества других активных компонентов лекарственного средства, что приведет к снижению выраженности иммуномодулирующего, противовоспалительного, антиоксидантного, и репаративного эффекта предлагаемого лекарственного средства. Уменьшение количества эктерицида ниже 80,0 мас.ч. может стать причиной снижения мембранопротекторного действия и промицеллярных свойств предлагаемого лекарственного средства, что отрицательно скажется на растворимости остальных компонентов.
Уменьшение количества этилметилгидроксипиридина сукцинат ниже 4 мас.ч. может привести к уменьшению выраженности его антиоксидантного и цитопротекторного действия, а следовательно, и репаративного эффекта предлагаемого лекарственного средства.
Благодаря иммуносупрессивному и иммуномодулирующему, а также выраженному мембранопротекторному, антиоксидантному и тиксотропному эффекту в сочетании с противовоспалительным, промицеллярным и репаративным действием предлагаемое офтальмологическое противовоспалительное средство может применяться в виде глазных капель для подавления воспалительного и аутоиммунного процесса, нейтрализации свободных радикалов в очаге воспаления, регенерации тканей глаза и восстановления остроты зрения у больных с аутоиммунными заболеваниями.
Каждый из компонентов предлагаемого средства прошел клинические испытания в офтальмологической практике в качестве одного из составляющих различных лекарственных средств. Целесообразность применения указанной смеси подтверждается данными литературы о существенном иммуносупрессивном эффекте такролимуса и моноклональных антител к ФНО-α (Kawashima H. Monoclonal antibody therapy for uveitis. // Nippon Rinsho. 2002, V.60, N.3, P.556-62), длительном иммуномодулирующем действии пегинтерферона, антиоксидантном и мембранопротекторном действии этилметилгидроксипиридина сукцинат и аскорбиновой кислоты, иммунорегуляторном эффекте α-липоевой кислоты при системных заболеваниях, противовосапалительном эффекте эктерицида и пироксикама при воспалении в тканях глаза (Scuderi В, Driussi G.B., Chizzolini M. et al., Effectiveness and tolerance of piroxicam 0.5% and diclofenac sodium 0.1% in controlling inflammation after cataract surgery. Eur J Ophthalmol. 2003, V.13, N.6, P.536-40), а также противовоспалительном эффекте очанки лекарственной на ткани глаза (Stoss M., Michels С., Peter E. et al. Prospective cohort trial of Euphrasia single-dose eye drops in conjunctivitis. // J. Altem. Complement Med. 2000, V.6, N.6, P.499-508), и тиксотропных свойствах гиалуроната натрия, способствующих восстановлению мицеллярных свойств конъюнктивального эпителия.
Эффективность лечения хронических воспалительных процессов в глазу с применением компонентов предлагаемого лекарственного средства у 4 детей с передним увеитом на фоне серонегативного спондилоартрита и у 3 детей с задним увеитом при болезни Бехчета сопоставляли с данными традиционного лечения (кортикостероиды, и глюкокортикостероиды, и модифицирующих болезнь антиревматические препараты (МБАРП)) у 14 детей с передним увеитом и 8 детей с задним увеитом.
Таблица 2
Сравнительная характеристика результатов применения лекарственных средств для лечения обострения воспалительных процессов в тканях глаза на фоне системных аутоиммунных заболеваний
Тактика лечения
Критерии эффективности лечения
Время снижения активности воспалительного процесса (уменьшение запотелости роговицы), количество дней
Восстановление остроты зрения, количество дней
Традиционное лечение
4,5±1,9
7,9±1,7
Лечение с использованием компонентов предлагаемого лекарственного средства
3,7±1,1
5,8±1,0
Продолжительность курса лечения определяется длительностью периода обострения системного аутоиммунного заболевания.
Средство содержит в своем составе иммуномодулирующие агенты, натуральные компоненты с промицеллярным и противовоспалительным эффектом, витамины и аминокислоты с антиоксидантным действием, а также компонент с тиксотропными свойствами, который обеспечивает патогенетическое таргетное лечение воспалительного процесса в тканях глаза за счет иммуномодулирующего эффекта, опосредованного через подавление активности Т-клеток и продукции провоспалительных цитокинов, а также нейтрализации их повреждающего действия, промицеллярного эффекта, направленного на восстановление фосфолипидного слоя мембраны клеток конъюнктивального эпителия, а также с помощью антиоксидантного иммунорегуляторного и репаративного эффекта на ткани глаза.
Предлагаемое комплексное офтальмологическое противовоспалительное средство позволяет ускорить лечение обострений воспалительных процессов в тканях глаза, отдалить появление рецидивов, ограничить распространение патологического процесса в тканях глаза и способствовать сохранению остроты зрения у больных, в особенности у детей и подростков с аутоиммунными заболеваниями. Лекарственное средство позволяет получить наиболее выраженный эффект у детей и подростков с аутоиммунными заболеваниями, с длительно протекающими воспалительными процессами в различных органах и тканях, обусловленных нарушением механизмов иммунорегуляции.
Противопоказания к использованию - наличие сенсибилизации к компонентам указанного средства.