ВВЕДЕНИЕ ДОЗ БИСПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИТЕЛА, КОТОРОЕ СВЯЗЫВАЕТ CD123 И CD3

1. Способ лечения рака, характеризующегося экспрессией CD123, у субъекта-человека, нуждающегося в его лечении, включающий введение субъекту-человеку биспецифического антитела к CD123 x к CD3, осуществляемое в по меньшей мере первой и второй фазах, в комбинации с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством,
где в ходе первой фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 700 нг/кг до приблизительно 1900 нг/кг один раз в неделю в течение одной или двух недель, и
при этом в ходе второй фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 2000 нг/кг до приблизительно 5000 нг/кг один раз в неделю в течение по меньшей мере одной недели.
2. Способ по п. 1, где в ходе первой и/или второй фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 и/или по меньшей мере одно другое терапевтическое средство вводят на протяжении приблизительно двух часов.
3. Способ по п. 1 или 2, где продолжительность второй фазы составляет одну или две недели.
4. Способ по п. 1 или 2, где вторую фазу продолжают до наступления ремиссии.
5. Способ по п. 4, дополнительно включающий введение поддерживающей дозы.
6. Способ по п. 5, где поддерживающая доза предусматривает такое же количество биспецифического антитела к CD123 x к CD3 и/или по меньшей мере одного другого терапевтического средства, как и вводимое во второй фазе.
7. Способ по п. 5 или 6, где поддерживающую дозу вводят один раз в две недели в виде по меньшей мере одной дозы.
8. Способ по любому из пп. 5-7, где поддерживающую дозу вводят один раз в три или четыре недели или один раз в месяц в виде по меньшей мере одной дозы.
9. Способ по п. 4, дополнительно включающий третью фазу, где биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 3000 нг/кг до приблизительно 11000 нг/кг один раз в неделю в течение по меньшей мере одной недели.
10. Способ по п. 9, где в ходе третьей фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 и/или по меньшей мере одно другое терапевтическое средство вводят на протяжении приблизительно двух часов.
11. Способ по п. 9 или 10, где продолжительность третьей фазы составляет одну или две недели.
12. Способ по п. 9 или 10, где третью фазу продолжают до наступления ремиссии.
13. Способ по п. 9, дополнительно включающий введение поддерживающей дозы.
14. Способ по п. 13, где поддерживающая доза предусматривает такое же количество биспецифического антитела к CD123 x к CD3 и/или по меньшей мере одного другого терапевтического средства, как и вводимое в третьей фазе.
15. Способ по п. 13 или 14, где поддерживающую дозу вводят один раз в две недели в виде по меньшей мере одной дозы.
16. Способ по любому из пп. 13-16, где поддерживающую дозу вводят один раз в три или четыре недели или один раз в месяц в виде по меньшей мере одной дозы.
17. Способ по п. 11, дополнительно включающий четвертую фазу, где биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 3000 нг/кг до приблизительно 11000 нг/кг один раз в неделю в течение по меньшей мере одной недели.
18. Способ по п. 17, где в ходе четвертой фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 и/или по меньшей мере одно другое терапевтическое средство вводят на протяжении приблизительно двух часов.
19. Способ по п. 17 или 18, где четвертую фазу продолжают до наступления ремиссии.
20. Способ по п. 13, дополнительно включающий введение поддерживающей дозы.
21. Способ по п. 20, где поддерживающая доза предусматривает такое же количество биспецифического антитела к CD123 x к CD3 и/или по меньшей мере одного другого терапевтического средства, как и вводимое в четвертой фазе.
22. Способ по п. 20 или 21, где поддерживающую дозу вводят один раз в две недели в виде по меньшей мере одной дозы.
23. Способ по любому из пп. 20-22, где поддерживающую дозу вводят один раз в три или четыре недели или один раз в месяц в виде по меньшей мере одной дозы.
24. Способ по любому из пп. 1-23, где в ходе первой фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 1150 нг/кг до приблизительно 1450 нг/кг.
25. Способ по любому из пп. 1-24, где в ходе первой фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве отприблизительно 700 нг/кг до приблизительно 800 нг/кг.
26. Способ по любому из пп. 1-4 и 24-35, состоящий по сути из первой фазы и второй фазы,
где продолжительность первой фазы составляет одну неделю, и
где в ходе второй фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 2200 нг/кг до приблизительно 2400 нг/кг один раз в неделю до наступления ремиссии.
27. Способ по любому из пп. 1-3, 9-11 и 24, 25, состоящий по сути из первой, второй и третьей фаз,
где продолжительность первой фазы составляет одну неделю,
при этом в ходе второй фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 2200 нг/кг до приблизительно 2400 нг/кг один раз в неделю в течение двух недель, и
при этом в ходе третьей фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 3750 нг/кг до приблизительно 4250 нг/кг один раз в неделю до наступления ремиссии.
28. Способ по любому из пп. 1-3, 9-11 и 17-19, состоящий по сути из первой, второй, третьей и четвертой фаз,
где продолжительность первой фазы составляет одну неделю,
при этом в ходе второй фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 1200 нг/кг до приблизительно 2400 нг/кг один раз в неделю в течение одной недели,
при этом в ходе третьей фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 3750 нг/кг до приблизительно 4250 нг/кг один раз в неделю в течение одной недели, и
при этом в ходе четвертой фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 6500 нг/кг до приблизительно 7500 нг/кг один раз в неделю до наступления ремиссии.
29. Способ по любому из пп. 1-3, 9-11 и 17-19, состоящий по сути из первой, второй, третьей и четвертой фаз,
где продолжительность первой фазы составляет одну неделю,
при этом в ходе второй фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 3750 нг/кг до приблизительно 4250 нг/кг один раз в неделю в течение одной недели,
при этом в ходе третьей фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 6500 нг/кг до приблизительно 7500 нг/кг один раз в неделю в течение одной недели, и
при этом в ходе четвертой фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 11000 нг/кг до приблизительно 13000 нг/кг один раз в неделю до наступления ремиссии.
30. Способ по любому из пп. 1-29, где биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 и/или по меньшей мере одно другое терапевтическое средство вводят внутривенно.
31. Способ по любому из пп. 28-30, где в ходе третьей и/или четвертой фаз биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 и/или по меньшей мере одно другое терапевтическое средство вводят на протяжении приблизительно двух часов.
32. Способ лечения рака, характеризующегося экспрессией CD123, у субъекта-человека, нуждающегося в его лечении, включающий введение субъекту-человеку биспецифического антитела к CD123 x к CD3, осуществляемое в по меньшей мере первой фазе, и второй фазе, и третьей фазе, в комбинации с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством,
где в ходе первой фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 300 нг/кг до приблизительно 1100 нг/кг три раза в неделю в течение одной недели при условии, что первая величина дозы, предусматриваемая первой фазой, не превышает приблизительно 770 нг/кг,
при этом в ходе второй фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 300 нг/кг до приблизительно 1100 нг/кг три раза в неделю в течение одной недели, и
при этом в ходе третьей фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 900 нг/кг до приблизительно 3400 нг/кг один раз в неделю в течение по меньшей мере одной недели.
33. Способ по п. 32, где в ходе первой фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 400 нг/кг до приблизительно 450 нг/кг три раза в неделю в течение одной недели, и
при этом в ходе второй фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 400 нг/кг до приблизительно 450 нг/кг три раза в неделю в течение одной недели,
при этом в ходе третьей фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 1150 нг/кг до приблизительно 1450 нг/кг один раз в неделю в течение по меньшей мере одной недели.
34. Способ по п. 32 или 33, где в ходе первой фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку три раза в неделю в течение одной недели, при этом первая величина дозы в первой фазе составляет приблизительно 750 нг/кг, и последующие две величины дозы в первой фазе составляют от приблизительно 760 нг/кг до приблизительно 780 нг/кг, и
при этом в ходе второй фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 760 нг/кг до приблизительно 780 нг/кг три раза в неделю в течение одной недели, и
при этом в ходе третьей фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 2200 нг/кг до приблизительно 2400 нг/кг один раз в неделю в течение по меньшей мере одной недели.
35. Способ по любому из пп. 32-34, где в ходе первой фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку три раза в неделю в течение одной недели, при этом первая величина дозы в первой фазе составляет приблизительно 750 нг/кг, и последующие две величины дозы в первой фазе составляют от приблизительно 1150 нг/кг до приблизительно 1450 нг/кг,
при этом в ходе второй фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 1150 нг/кг до 1450 нг/кг три раза в неделю в течение одной недели, и
при этом в ходе третьей фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят субъекту-человеку в количестве от приблизительно 3750 нг/кг до 4250 нг/кг один раз в неделю в течение по меньшей мере одной недели.
36. Способ по любому из пп. 32-35, где в ходе первой, и/или второй, и/или третьей фазы биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 и/или по меньшей мере одно другое терапевтическое средство вводят на протяжении приблизительно двух часов.
37. Способ по любому из пп. 32-36, где биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 и/или по меньшей мере одно другое терапевтическое средство вводят внутривенно.
38. Способ по любому из пп. 32-37, где вторую фазу продолжают до наступления ремиссии.
39. Способ по п. 38, дополнительно включающий введение поддерживающей дозы.
40. Способ по п. 39, где поддерживающая доза предусматривает такое же количество биспецифического антитела к CD123 x к CD3 и/или по меньшей мере одного другого терапевтического средства, как и вводимое во второй фазе.
41. Способ по п. 39 или 40, где поддерживающую дозу вводят один раз в две недели в виде по меньшей мере одной дозы.
42. Способ по любому из пп. 39-41, где поддерживающую дозу вводят один раз в три или четыре недели или один раз в месяц в виде по меньшей мере одной дозы.
43. Способ лечения рака, характеризующегося экспрессией CD123, у субъекта-человека, нуждающегося в его лечении, включающий введение субъекту-человеку биспецифического антитела к CD123 x к CD3 в количестве от приблизительно 900 нг/кг до приблизительно 3400 нг/кг один раз в неделю в течение по меньшей мере одной недели в комбинации с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством.
44. Способ по п. 43, где биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят в количестве от приблизительно 1150 нг/кг до 1450 нг/кг.
45. Способ по п. 43 или 44, где биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 вводят в количестве от приблизительно 2200 нг/кг до 2400 нг/кг.
46. Способ по любому из пп. 1-45, где рак, характеризующийся экспрессией CD123, представляет собой гемобластоз.
47. Способ по любому из пп. 1-46, где рак, характеризующийся экспрессией CD123, представляет собой лейкоз.
48. Способ по любому из пп. 1-47, где рак, характеризующийся экспрессией CD123, выбран из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (AML), хронического миелоидного лейкоза (CML), острого лимфоцитарного лейкоза (ALL) и волосатоклеточного лейкоза (HCL).
49. Способ по любому из пп. 1-48, где рак, характеризующийся экспрессией CD123, представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML).
50. Способ по п. 49, где острый миелоидный лейкоз (AML) представляет собой новообразование из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток (BPDCN).
51. Способ по любому из пп. 1-50, где рак, характеризующийся экспрессией CD123, представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз, и при этом острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой B-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз (B-ALL).
52. Способ по любому из пп. 1-51, где ремиссия представляет собой уменьшение числа раковых клеток, экспрессирующих CD123, или уменьшение скорости роста раковых клеток, экспрессирующих CD123.
53. Способ по любому из пп. 1-52, где ремиссия представляет собой усиление активации Т-клеток или усиление повышающей регуляции сигнального пути IFN.
54. Способ по любому из пп. 1-53, где ремиссия представляет собой частичную ремиссию рака, характеризующегося экспрессией CD123.
55. Способ по любому из пп. 1-54, где биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 содержит тяжелую цепь 1 (HC1) (Fab-Fc), приведенную под SEQ ID NO:1, тяжелую цепь 2 (HC2) (scFv-Fc), приведенную под SEQ ID NO: 2, и легкую цепь, приведенную под SEQ ID NO: 3.
56. Способ по п. 55, где биспецифическое антитело к CD123 x к CD3 состоит из тяжелой цепи 1 (HC1) (Fab-Fc), приведенной под SEQ ID NO:1, тяжелой цепи 2 (HC2) (scFv-Fc), приведенной под SEQ ID NO: 2, и легкой цепи, приведенной под SEQ ID NO: 3.
57. Способ по любому из пп. 1-56, дополнительно включающий оценку массы субъекта-человека перед выполнением осуществляемого в рамках первой фазы введения биспецифического антитела к CD123 x к CD3.
58. Способ по любому из пп. 1-57, где по меньшей мере одно другое терапевтическое средство вводят субъекту-человеку перед выполнением осуществляемого в рамках первой фазы введения биспецифического антитела к CD123 x к CD3.
59. Способ по п. 58, где по меньшей мере одно другое терапевтическое средство обеспечивает снижение выраженности побочных эффектов, обусловленных введением биспецифического антитела к CD123 x к CD3.
60. Способ по п. 59, где по меньшей мере одно другое терапевтическое средство представляет собой стероид, антигистаминное средство, противоаллергическое средство, средство против тошноты (или противорвотное средство), обезболивающее средство, жаропонижающее средство, цитопротекторное средство, сосудосуживающее средство, противосудорожное средство, противовоспалительное средство или любую их комбинацию.
61. Способ по любому из пп. 58-60, где по меньшей мере одно другое терапевтическое средство представляет собой комбинацию кортикостероида, дифенгидрамина и ацетаминофена.
62. Способ по любому из пп. 1-57, где по меньшей мере одно другое терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов BCL-2, ингибиторов PD1, ингибиторов PDL1, ингибиторов PDL2, ингибиторов TIM3, ингибиторов LAG3, ингибиторов CTLA4, ингибиторов TIGIT, ингибиторов BTLA, ингибиторов CD47, ингибиторов IDO, агонистов GITR и агонистов ICOS.
63. Способ по п. 62, где по меньшей мере одно другое терапевтическое средство представляет собой ингибитор PD1.
64. Способ по п. 63, где ингибитор PD1 представляет собой антитело, связывающее PDl.
65. Способ по п. 64, где антитело, связывающее PD1, выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, спартализумаба, JNJ-63723283, TSR-042, цемиплимаба, AMP-224, MEDI0680, MGA012, MGD013, MGD019, SHR-1210, GLS-010, JS001, тислелизумаба, синтилимаба, CX-188 и CS1003.
66. Способ по п. 64, где антитело, связывающее PD1, выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба и пидилизумаба.
67. Способ по п. 64, где антитело, связывающее PD1, представляет собой спартализумаб.
68. Способ по п. 62, где по меньшей мере одно из других терапевтических средств представляет собой ингибитор PDL1.
69. Способ по п. 68, где ингибитор PDL1 представляет собой антитело, связывающее PDLl.
70. Способ по п. 69, где антитело, связывающее PDL1, выбрано из группы, состоящей из атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба, FAZ053, LY3300054, ABBV-181, MSB2311, BMS-936559, CS1001, KN035, CA-327, CX-072, M7824, HTI-1316 и JS003.
71. Способ по п. 62, где по меньшей мере одно другое терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство.
72. Способ по п. 71, где указанное химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из алкилирующих средств, антиметаболитов, ингибиторов киназ, ингибиторов протеасом, алкалоидов барвинка, антрациклинов, противоопухолевых антибиотиков, ингибиторов ароматазы, ингибиторов топоизомеразы, ингибиторов mTOR, ретиноидов и их комбинаций.