ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ IV
DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS

Область техники
Описаны соединения формулы (I), их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства.
Описан также способ получения вышеуказанных соединений и композиций, включающих указанные соединения.
Соединения являются ингибиторами дипептидилпептидазы (DPP-IV) и полезны для лечения состояний, регулируемых или нормализуемых посредством ингибирования DPP-IV, а именно, лечения и/или профилактики диабета типа II.
Описан также способ замедления наступления диабета типа II и облегчения физиологических последствий диабета типа II. Диабет является заболеванием, при котором организм не вырабатывает или не использует должным образом инсулин. Около 150 миллионов человек в мире страдают сахарным диабетом, и указанное число возрастет к 2025 году вдвое. Большая часть такого роста произойдет в развивающихся странах из-за прироста населения, старения, нездоровых диет, тучности и сидячих образов жизни. К 2025 г., хотя большинство людей с диабетом в развитых странах будет в возрасте 65 лет или старше, в развивающихся странах большинство будет принадлежать к возрастной группе 45-64 года, что затрагивает наиболее продуктивные годы. В Соединенных Штатах, диабет - главная причина слепоты, ампутаций нижних конечностей и почечной недостаточности. Затраты здравоохранения на лечение диабета высоки, с полной предполагаемой стоимостью, в Соединенных Штатах, свыше 100 миллиардов долларов. Оценочное число случаев диабета в Индии в 2002 составило 31,7 миллиона. Отчет Американской ассоциации диабетологов, апрель 2004, указывает, что к 2030, 79,4 миллиона может быть поражено диабетом. На сегодняшний день приблизительно 5% мирового населения поражено диабетом типа II.
Уровень техники
Диабет означает патологический процесс, возникающий из-за множества причинных факторов и характеризующийся повышенными уровнями глюкозы плазмы или повышенным содержанием глюкозы в крови в состоянии натощак или после введения глюкозы во время орального теста на толерантность к глюкозе. Персистентной или неконтролируемой гипергликемии сопутствует повышенная преждевременная заболеваемость и смертность. Часто аномальный гомеостаз глюкозы связан, как непосредственно, так и косвенно, с нарушениями липидного, липопротеинового и аполипопротеинового метаболизма и другими метаболическими и гемодинамическими нарушениями. Поэтому пациенты с сахарным диабетом типа II характеризуются особенно повышенным риском макрососудистых и капиллярных осложнений, включающих такие, как ишемическая болезнь сердца, удар, болезнь периферических сосудов, гипертензия, нефропатия, невропатия и ретинопатия. Поэтому терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, липидного метаболизма и гипертензии гипертонии крайне важен в клиническом ведении и лечении сахарного диабета.
Сахарный диабет оказывает серьезное влияние на здоровье людей и сопровождается различными осложнениями. Существует два основных типа сахарного диабета: сахарный диабет типа I, характеризующийся низкой инсулиновой секреторной способностью или отсутствием указанной способности вследствие деструкции панкреатических клеток, и сахарный диабет типа II, характеризующийся дефицитом инсулина и резистентностью к инсулину по другим причинам. Распространенность сахарного диабета типа II составляет 90% или больше от общего числа пациентов с сахарным диабетом.
Мировая эпидемия диабета типа II стимулировала поиск новых концепций и мишеней для лечения этой неизлечимой болезни. Большинство существующих методов лечения разработано при отсутствии определенных молекулярных мишеней. Расширение знаний о биохимических и клеточных нарушениях, происходящих в случае NIDDM (инсулиннезависимого сахарного диабета), привело к развитию новых и потенциально более эффективных терапевтических подходов к лечению заболевания. Роль рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в регулировании липидного метаболизма, инсулина и триглицеридов привела к разумному решению по созданию некоторых агонистов PPAR. Однако, указанные лекарственные препараты обладают побочными эффектами, такими как гипогликемия, увеличение веса и тому подобное. Следовательно, существует острая необходимость в разработке терапевтических средств с пониженными побочными эффектами, в частности, не вызывающих гипогликемии и увеличения веса.
Другими мишенями являются: протеинтирозинфосфатаза IB (PTPlB); гликогенсинтаза-киназа 3 (GSK-3); адипонектин; миметик инсулинового рецептора и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1).
Серинпротеаза DPP-IV отвечает за быстрое разложение инсулинотропного гормона GLP-I (глюкагоноподобный пептид 1). Ингибирование DPP-IV приводит к увеличению уровней циркуляцииGLP-I и, как следствие, улучшает секрецию инсулина у пациентов с диабетом типа II. Считают, что другие физиологические эффекты увеличенных уровней GLP-I, такие как снижение продукции глюкозы в печени, замедление эвакуации содержимого желудка и, возможно, повышенная чувствительность к инсулину, а также сохранение функции панкреатических бета-клеток, способствуют благоприятным воздействиям (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, 7, 579-595). Преимущественно, поскольку инкретины продуцируются организмом только во время потребления пищи, ожидается, что ингибирование DPP-IV не будет увеличивать уровень инсулина в неподходящее время, такое как между приемами пищи, который может привести к чрезмерно низкому сахару в крови (гипогликемии). Таким образом, ожидается, что ингибирование DPP-IV увеличит уровень инсулина без увеличения риска гипогликемии, которая является опасным побочным эффектом, связанным с использованием средств, усиливающих секрецию инсулина.
2007
Лекарственными препаратами, являющимися ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-IV ("DPP-4"), одобренными в качестве лекарственных средств для лечения диабета и, в частности, диабета типа II, являются ситаглиптин от Merck и вилдаглиптин от Novartis. На сегодняшний день, многие препараты, являющиеся потенциальными лекарствами, в качестве ингибиторов DPP-IV, проходят клинические испытания. Многие исследования, направленные на разработку ингибиторов DPP-IV, сосредоточены на молекулах, в которых цианогруппа связана с пирролидиновым циклом (Current Topics in Medicinal Chemistry, , 7, 579-595). Типичные примеры таких ингибиторов DPP-IV приведены в WO 9819998, WO 00/34241, WO 04/064778, WO 03/004498 и WO 03/082817.
WO 2005/075426
описывает соединения общей формулы (A),
m
2
2
m
3
2
3
2
3
1
2
4
5
4
5
где Y означает -S(O), -CH-, CHF или -CF; X означает NR, O или S(O); m равно 0, 1 или 2; пунктирная линия [---] в карбоциклическом кольце означает необязательную двойную связь (т.е., простую или двойную связь); R означает замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, или замещенный или незамещенный гетероарилалкил; R означает водород, нитрил (-CN), COOH или изостеры карбоновых кислот, включая, но не ограничиваясь, SOH, CONHOH, B(OH), PORR, SONRR, тетразол, амиды, сложные эфиры и ангидриды кислот;
WO 2006/040625
описывает соединения формулы (B),
n
2
2
1
5
2
3
2
3
2
1
3
3
4
3
3
4
3
3
2
3
4
3
4
3
3
4
3
4
3
где Y означает -S(O), -CH-, CHF или -CF; n равно 0, 1 или 2; X означает связь, C-C-алкил (например, -CH-) или -C(=O)-; пунктирная линия [---] в карбоциклическом кольце означает необязательную двойную связь; R означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -CN, -COOR, CONRR, -OR, -NRR или NRCOR; R означает водород, циано, COOH или изостер карбоновой кислоты (такой как SOH, CONOH, B(OH), PORR, SONRR, тетразол, -COOR, -CONRR, NRCOR или -COOCOR).
WO 2007/113634
описывает соединения формулы (C),
2
2
3
3
1
5
1-4
2
1
4
1-4
1-4
1-4
5
1-4
5
1-4
3
1
4
4
1-4
1
4
1
4
2
6
где X = CH, CHF, CF, CHCl, CHOH, CHOCH, NH, NCOCH, CHPh, O или S, Y = CN; R и R выбирают из водорода, C-алкила и гидрокси, R выбирают из водорода, C-C-алкила, замещенного алкила, C-алкоксиC-алкила, C-гидроксиалкила, RNHC-алкила и RNHC(NH)NHC-алкила, R выбирают из водорода и C-C-алкила, R выбирают из водорода, C-алкила, замещенного алкила, C-C-алкокси, C-C-алканоилокси, гидрокси, амино, нитро, C-C-алкенила, ацила и галогена, n =1 или 2, m = 0, 1 или 2, R имеет значения, указанные в патенте.
WO 2005095339
описывает соединения формулы (D),
1
2
m
1
2
n
3
2
3
12
1
3
1
8
1
2
P
1
0
8
2
где R означает R-X-Y-(CH)- или R-X-Y-(CH)(C(CH))-, (C-C)циклоалкил, необязательно независимо замещенный одним-тремя гидрокси, трифторметилом, циано, (C-C)гидроксиалкилом, (C-C)алкилом или R-X-Y-(CH)-, где p означает нуль, один, два или три; R означает гетероциклил(C-C)алкил, X означает связь, -O-, -S-, -CO-. Y означает связь или NR.
Задача изобретения
2005
Хотя ингибиторы DPP IV, такие как ситаглиптин и вилдаглиптин, одобрены в качестве лекарственных средств, и многие дополнительные средства находятся на различных стадиях разработки, все же существует потребность в новых соединениях, более селективных, чем другие члены семейства серинпептидаз, включающих пролиндипептидазу покоящихся клеток (QPP), DPP8 и DPP9 (G. Lankas, et al., "Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type II Diabetes," Diabetes, , 54, 2988-2994).
1999
В целях разработки новых ингибиторов DPP IV для снижения уровней глюкозы в крови, свободных жирных кислот, холестерина и триглицеридов при диабете типа II, лечения нарушений функций приема пищи (Scand. J. Immunol, , 50, 536-540) и лечения аутоиммунных болезней, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит, заявители сосредоточили исследование на разработке сильнодействующих, стабильных и селективных новых ингибиторов DPP IV; усилия в указанном направлении привели к соединениям общей структурной формулы (I).
European Journal of Pharmacology
European Journal of Pharmacology
Diabetes. Vase. Dis. Res.
Clin. Res. Cardiol
Med. Sci. Monit
2008
2000
2006
2009
2009
th
Основная задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, полезных для лечения нарушений, связанных с резистентностью к инсулину, таких как гипергликемия, низкая толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину {, , 588 325-332; , , 404, 239-245), ожирение (69 scientific session ADA Abstract No: 543-P, 2009), расстройства липидного обмена {, , 3, 159-65), дислипидемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, низкие уровни HDL, высокие уровни LDL, атеросклероз, болезнь коронарных артерий, болезнь периферических сосудов [., , 98, 75-79] и осложнения указанной болезни, рестеноз сосудов, панкреатит, центральное ожирение (69th scientific session, ADA, Abs No. 543-P, 2009), неалкогольная жировая болезнь печени {, , 15(4): HY1-5), неалкогольный стеатогепатит {Med Sci Monit, 2009, 15(4): HY1-5), синдром X, синдром поликистозных яичников и другие нарушения, компонентом которых является резистентность к инсулину.
Дальнейшая задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, также полезных для лечения диабетических осложнений ("Effects of Vildagliptin twice daily vs. Sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations" Journal of Diabetes and Its Complications, 2009, Article in Press), таких как диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия, диабетическая катаракта и тому подобное.
2009
Другая поставленная в настоящем изобретении задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, полезных для лечения таких нарушений, как синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, другие воспалительные состояния (Trends in Pharmacological Sciences, , 30, 600-607), нейродегенеративные заболевания, когнитивные расстройства, в качестве анксиолитических средств, аналгезирующих средств (WO2009/0017015, US 7132104), иммунных модуляторов (69th scientific session ADA Abstract No: 1948-P, 2009), для заживления мелких ран (69th scientific session ADA, Abstract No: 596-P, 2009).
Другая поставленная задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, обладающих повышенными активностями при отсутствии токсических действий или с пониженными токсическими действиями.
Current Topics in Medicinal Chemistry
2005
Поскольку большая часть ингибиторов DPP IV цианопирролидинового класса связана с собственной химической нестабильностью по причине образования неактивного дикетопиперазина (, , 5, 1623-1637), одна из задач состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV, без собственной химической нестабильности, обусловленной образованием неактивного дикетопиперазина.
Еще одна задача настоящего изобретения состоит в разработке способа получения новых ингибиторов DPP IV формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
Краткое описание изобретения
Описаны соединения формулы (I),
P
2
2
1
5
2
Их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства; где Y означает -O-, -S(O)-, -CH-, -CHOH-, -CHF- или -CF-; m, n и p представляют собой целые числа и независимо выбираются из 0, 1 или 2; X означает связь, C-C-алкилен (например, -CH-) или -C(=O)-;
1
10
10
11
10
10
11
10
10
11
10
11
3
P
p
R означает водород, необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклоалкила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила, гетероарилалкинила, -N, -S(O)R, -NRS(O)R, -CN, -COOR, -CONRR, -OR, -NRR или -NRCOR, или группу, выбранную из:
12
где R означает водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, алкокси, ацила, гидроксилалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклоалкила, гетероарилалкила, карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты, выбранных из сложных эфиров, амидов, галогенидов кислот, гидроксамовой кислоты и гидроксаматов.
2
3
4
10
11
2
4
p
2
2
2
R, R и R независимо означают водород, гидрокси, галоген, алкил, галогеналкил, циано, гидроксиалкил, алкокси, алкилсульфонил, алкилтио, фенил-S(O)-алкил, амино, -NRR или фенилалкил, где указанный фенил необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, циано, галогена, алкилсульфонила, алкилтио, -COалкила, -COOH, -CONH, -CHO, -CHOH, гидроксила, галогеналкила, амино, нитро, или R и R могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-10- членного цикла с 0-4 гетероатомами, выбранными из N, O и S;
5
R выбирают из водорода и необязательно замещенной алкильной группы;
6
9
9
R выбирают из водорода, необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, амино, RNHалкила и RNHC(NH)NHалкила;
7
9
R и R выбирают из водорода, алкила и гидроксила;
8
10
11
10
11
10
10
11
10
11
10
3
2
3
2
R означает водород, -CN, -COOH или изостерат карбоновой кислоты (такой как -SOH, -B(OH), -PORR, -SONRR, -тетразол, -COOR, -CONRR, -NRCOR или -COOCOR); и
10
11
R и R могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, галоген, необязательно замещенные группы, выбранные из амино, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты, выбранных из сложных эфиров, амидов, галогенидов кислот, гидроксамовой кислоты и гидроксаматов.
Подробное описание
Описаны соединения формулы (I),
производные указанных соединений, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства;
P
2
2
где Y означает -O-, -S(O)-, -CH-, -CHOH-, -CHF- или -CF-;
m, n и p представляют собой целые числа и независимо выбранные из 0, 1 или 2;
1
5
2
X означает связь, C-C-алкилен (например, -CH-) или -C(=O)-;
1
10
10
11
10
10
11
10
10
11
10
11
3
P
p
R означает водород, необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила, гетероарилалкинила, -N, -S(O)R, -NRS(O)R, -CN, -COOR, -CONRR, -OR, -NRR или -NRCOR, или группу, выбранную из:
12
где R означает водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, алкокси, ацила, гидроксилалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклоалкила, гетероарилалкила или карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты, выбранных из сложных эфиров, амидов, галогенидов кислот, гидроксамовой кислоты и гидроксаматов.
2
3
4
10
11
2
4
p
2
2
2
R, R и R независимо означают водород, гидрокси, галоген, алкил, галогеналкил, циано, гидроксиалкил, алкокси, алкилсульфонил, алкилтио, фенил-S(O)-алкил, амино, -NRR или фенилалкил, где указанный фенил необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, циано, галогена, алкилсульфонила, алкилтио, -COалкила, -COOH, -CONH, -CHO, -CHOH, гидроксила, галогеналкила, амино, нитро, или R и R могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-10- членного цикла с 0-4 гетероатомами, выбранными из N, O и S;
Неограничивающие примеры включают:
5
R выбирают из водорода и необязательно замещенной алкильной группы;
6
9
9
R выбирают из водорода, необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, амино, RNHалкила и RNHC(NH)NHалкила;
7
9
R и R выбирают из водорода, алкила и гидроксила;
8
10
11
10
11
10
10
11
10
11
10
3
2
3
2
R означает водород, -CN, -COOH или изостерат карбоновой кислоты (такой как -SOH, -B(OH), -PORR, -SONRR, -тетразол, -COOR, -CONRR, -NRCOR или -COOCOR);
10
11
R и R могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, галоген, необязательно замещенные группы, выбранные из амино, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклоалкила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила или карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты.
2
2
3
2
2
2
2
a
b
a
a
b
a
b
c
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
c
a
b
a
a
a
a
b
c
a
b
c
Термин "замещенный", как использован здесь, означает замещение любым одним из заместителей или любой комбинацией следующих заместителей, выбранных из галогенов, таких как фтор, хлор, бром и иод; гидрокси; нитро; циано; оксо (=O); тиоксо (=S); азидо; нитрозо; амино; гидразино; формила; алкила; алкокси; арила; галогеналкильных групп, таких как трифторметил, трибромметил, трихлорметил и тому подобное; галогеналкоксигрупп, таких как -OCHCl, -OCHF, -OCF и тому подобное; арилалкоксигрупп, таких как бензилокси, фенилэтокси и тому подобное; циклоалкила; -O-циклоалкила; гетероциклила; гетероарила; алкиламино; -O-CH-циклоалкила; -COOR; -C(O)R; -C(S)R; -C(O)NRR; -NRC(O)NRR; -N(R)SOR; -N(R)SOR; -NRC(O)OR; -NRR; -NRC(O)R; -NRC(S)R; -SONRR; -SONRR; -OR; -ORC(O)OR; -OC(O)NRR; -OC(O)R; -RNRR; -ROR; -SR; -SOR и -SOR; каждый из R, R и R независимо означает атом водорода; замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила; алкилена; арила; арилалкила; циклоалкила; гетероциклила; гетероарила и гетероарилалкила, и R, R и R являются также объединенными с образованием 3-7- членного цикла, содержащего 0-2 гетероатома. Заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены.
Термин "алкил" означает линейные или разветвленные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода, соединенные с остальной частью молекулы через отдельный атом. Предпочтительные алкильные группы включают, не в порядке ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и тому подобное.
2
n
2
2
2
2
2
2
Термин "алкилен" означает -(CH)-, где n означает целое число. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают -CH-, -CHCH-, -CHCHCH- и тому подобное.
2
2
2
2
2
2
Термин "гидроксиалкил" означает вышеуказанную алкильную группу, в которой один или несколько водородов алкильных групп заменены -OH группой. Неограничивающие примеры гидроксиалкильных групп включают -CHOH, -CHCHOH, -CHCHCHOH и тому подобное.
Термин "арил" означает ароматические радикалы с 6-14 атомами углерода, которые могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями. Предпочтительные арильные группы включают, не в порядке ограничения, фенил, нафтил, инданил, бифенил и тому подобное. Замещенные или незамещенные ариленовые группы, такие как фенилен, бифенилен, нафтилен, антраценилен, фенантрилен, инданилен и тому подобное.
2
6
5
2
4
6
5
Термин "арилалкил" означает арильную группу, непосредственно связанную с алкильной группой, которая может быть, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями. Предпочтительные арилалкильные группы включают, не в порядке ограничения, -CHCH, -CHCH и тому подобное.
Термин "гетероциклил" означает устойчивый 3-15- членный циклический радикал, состоящий из атомов углерода и одного-пяти гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. Для решения задач настоящего изобретения, радикал с гетероциклическим кольцом может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в радикале с гетероциклическим кольцом, необязательно, могут быть окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота, необязательно, может быть четвертичным, и циклический радикал может быть частично или полностью насыщенным. Предпочтительные гетероциклильные группы включают, не в порядке ограничения, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиридил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, имидазолил, тетрагидроизохинолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксадиазолил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидин-1,1-диоксид, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензооксазолил, тиенил, морфолинил, тиоморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, хроманил, изохроманил, оксабицикло[3.2.1]октан, 3-оксабицикло[3.2.1]октанон, 3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион и 3-азабицикло[3.2.1]октан. Радикал с гетероциклильным кольцом может быть соединен с основной структурой через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к возникновению устойчивой структуры.
Термин "гетероарил" означает радикал с ароматическим гетероциклическим кольцом, как определено выше. Гетероарильный циклический радикал может быть соединен с основной структурой любым гетероатомом или атомом углерода, что приводит к возникновению устойчивой структуры. Термин "гетероциклоалкил" означает радикал с гетероциклическим кольцом, как определено выше. Радикал с гетероциклическим кольцом может быть соединен с основной структурой любым гетероатомом или атомом углерода, что приводит к возникновению устойчивой структуры.
Термин "гетероарилалкил" означает гетероарильный циклический радикал, как определено выше, непосредственно связанный с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкильной группы.
Термин "гетероциклилалкил" означает радикал с гетероциклильным кольцом, как определено выше, непосредственно связанный с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкильной группы.
Термин "циклоалкил" означает систему неароматических моно- или полициклических колец приблизительно с 3-12 атомами углерода. Предпочтительные циклоалкильные группы включают, не в порядке ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и тому подобное; предпочтительные полициклические кольца включают, не в порядке ограничения, группы пергидронафтил, адамантил и норборнил, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро-[4.4]-нон-2-ил и тому подобное.
Термин "алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, которая может быть линейной или разветвленной, содержащей около 2-10 атомов углерода, указанная группа может быть, необязательно, замещенной одним или несколькими заместителями.
Предпочтительные алкенильные группы включают, не в порядке ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное.
Термин "арилалкенил" означает ароматический циклический радикал непосредственно связанный с алкенильной группой. Арильный радикал может быть соединен с основной структурой любым углеродом алкенильной группы. Предпочтительные арилалкенильные группы включают, не в порядке ограничения, фенилэтенил, фенилпропенил и тому подобное.
Термин "гетероарилалкенил" означает гетероарильный циклический радикал непосредственно связанный с алкенильной группой. Гетероарильный радикал может быть соединен с основной структурой любым углеродом алкенильной группы. Предпочтительные гетероарилалкенильные группы включают, не в порядке ограничения, тиенилпропенил, пиридинилэтенил и индолилпропенил.
3
2
5
Термин "алкилтио" означает алкильную группу, соединенную через мостиковую серу с остальной частью молекулы, которая может быть, необязательно, замещенной одним или несколькими заместителями. Предпочтительные алкилтиогруппы включают, не в порядке ограничения, -SCH, -SCH и тому подобное.
3
2
5
Термин "алкокси" означает алкильную группу, соединенную через мостиковый кислород с остальной частью молекулы. Предпочтительные алкоксигруппы включают, не в порядке ограничения, -OCH, -OCH и тому подобное.
Термин "арилокси" означает арильную группу, соединенную через мостиковый кислород с остальной частью молекулы. Предпочтительные арилоксигруппы включают, не в порядке ограничения, -O-фенил, -O-бифенил и тому подобное.
3
3
2
Термин "алкиламино" означает вышеуказанную алкильную группу, соединенную через аминовый мостик с остальной частью молекулы. Предпочтительные алкиламиногруппы включают, не в порядке ограничения, -NHCH, -N(CH) и тому подобное.
Термин "алкинил" означает линейные или разветвленные гидрокарбильные радикалы, содержащие, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 12 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы включают, не в порядке ограничения, этинил, пропинил, бутинил и тому подобное.
Термин "арилалкинил" означает ароматический циклический радикал, непосредственно связанный с алкинильной группой. Арильный радикал может быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкинильной группы.
Термин "гетероарилалкинил" означает гетероарильный радикал, непосредственно связанный с алкинильной группой. Гетероарильный радикал быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкинильной группы.
Термин "кольцо" означает замещенный или незамещенный, моноциклический или полициклический, насыщенный или частично насыщенный, или ароматический цикл, содержащий 0-4 гетероатомов, выбранных из O, S или N.
Термин "аналоги" означает группу соединений, отличающихся от исходной структуры одним или несколькими атомами C, O, S или N. Например, соединение, в котором один из атомов N в исходной структуре заменен на кислород, является аналогом предшествующего.
Термин "производное" означает химическое соединение или молекулу, полученную из исходного соединения одной или несколькими химическими реакциями, такими как окисление, гидрирование, алкилирование, этерификация, галогенирование и тому подобное.
Типичные аналоги или производные включают молекулы, обладающие эквивалентной или лучшей биологической пригодностью и релевантной функцией, но отличающиеся структурно от исходных соединений.
Термин "метаболит" означает продукты разложения соединения формулы (I) в результате одного или нескольких метаболических процессов, проявляющие требуемую биологическую активность.
"Таутомеры" определяются как соединения, претерпевающие быстрые протонные сдвиги от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Отдельные таутомеры, равно как смеси указанных таутомеров, охвачены соединениями формулы (I).
Кроме того, соединение формулы (I) может представлять собой производные указанного соединения, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, ротамеры, полиморфы, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства.
Понятно, что в семейство соединений формулы (I) входят изомерные формы, включающие таутомеры и стереоизомеры (диастереоизомеры, энантиомеры и геометрические изомеры в виде "E"- или "Z"- конфигурационного изомера или смеси E- и Z- изомеров). Понятно также, что некоторые изомерные формы, такие как диастереомеры, энантиомеры и геометрические изомеры, могут быть разделены специалистами в данной области физическими и/или химическими методами.
Описанные здесь соединения могут существовать как отдельные стереоизомеры, рацематы и/или смеси энантиомеров, и/или диастереомеров. Подразумевается, что все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и соответствующие смеси входят в рамки объема описанного предмета изобретения.
Описанные активные соединения могут также быть получены в любой твердой или жидкой физической форме, например, соединение может быть в кристаллической форме, в аморфной форме (другой полиморф) и иметь любой размер частиц. Кроме того, частицы соединения могут быть микронизированными или нанонизированными, или агломерированными, в виде дисперсных гранул, порошков, масел, масляных суспензий или в любой другой форме, выбранной из твердых и жидких физических форм.
2
2
2
Термин "защитная группа" или "PG" означает заместитель, который блокирует или защищает отдельную функциональность, позволяя при этом взаимодействовать другим функциональным группам соединения. Например, "аминозащитная группа" означает заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает амино-функциональность в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают, но не в порядке ограничения, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, "гидроксизащитная группа" означает заместитель гидроксигруппы, который блокирует или защищает гидрокси-функциональность. Подходящие гидроксизащитные группы включают, но не в порядке ограничения, ацетил и силил. "Карбоксизащитная группа" означает заместитель карбоксигруппы, который блокирует или защищает карбокси-функциональность. Подходящие карбоксизащитные группы включают, но не в порядке ограничения, -CHCHSOPh, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и тому подобное.
Термин "лечение" или "лечение" состояния, нарушения или заболевания включает: (1) предупреждение или задержку проявления одного или нескольких клинических симптомов состояния, нарушения или заболевания, развивающихся у пациента, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, нарушению или заболеванию, но еще не ощущает или не проявляет клинических или субклинических симптомов состояния, нарушения или заболевания; (2) ингибирование состояния, нарушения или заболевания, т.е., купирование или замедление развития болезни или, по крайней мере, одного клинического или субклинического симптома болезни; или (3) облегчение заболевания, т.е., обеспечение регрессии состояния, нарушения или заболевания, или, по крайней мере, одного из клинических или субклинических симптомов.
Эффект для излечиваемого пациента является либо статистически достоверным, либо, по крайней мере, заметным для пациента или врача. Термин "пациент" включает млекопитающих (в особенности, людей) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние питомцы, включая кошек и собак) и недомашние животные (такие как дикие животные).
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое, при введении пациенту для лечения состояния, нарушения или болезни, является достаточным для эффективности такого лечения. "Терапевтически эффективное количество" изменяется в зависимости от соединения, болезни и тяжести заболевания, и возраста, веса, физического состояния и восприимчивости излечиваемого пациента.
N,N
2
4
Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, включают соли, являющиеся производными неорганических оснований, таких как Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn, соли органических оснований, таких как '-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин, соли хиральных оснований, таких как алкилфениламин, глицинол и фенилглицинол, соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин и серин, соли неприродных аминокислот, таких как D-изомеры или замещенные аминокислоты, соли гуанидина, соли замещенного гуанидина, где заместители выбирают из нитро, амино, алкила, алкенила или алкинила, аммониевые соли, замещенные аммониевые соли и соли алюминия. Другие фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, где подходящими являются такие, как сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды и ацетаты, такие как трифторацетат, тартраты, малеаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты и кетоглутараты. Кроме того, другие фармацевтически приемлемые соли включают, но не в порядке ограничения, четвертичные аммониевые соли соединений по изобретению с алкилгалогенидами или алкилсульфатами, такими как MeI или (Me)SO. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают, но не в порядке ограничения, гидрохлорид, малеат, метансульфонат, оксалат, сукцинат, 2-оксоглутарат, бензоат, салицилат, бензолсульфонат и нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту.
Фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты и другие растворители кристаллизации, такие как спирты. Соединения по настоящему изобретению могут образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями, при использовании известных из уровня техники способов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, одно соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как фармацевтически приемлемые носитель или разбавитель. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как носитель, или разбавитель, или быть разбавлены носителем, или включены в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, пакета-саше, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит разбавителем, указанный носитель может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как растворитель, наполнитель или среда для активного соединения. Активное соединение может быть абсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например, в саше.
Носитель или разбавитель может включать вещество с замедленным высвобождением, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, по отдельности или в смеси с воском. Фармацевтическая композиция может также включать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как увлажняющие средства, эмульгирующие вещества, суспендирующие средства, консерванты, соли для влияния на осмотическое давление, буферы, подсластители, корригенты, красители или любую комбинацию вышеуказанного. Фармацевтическая композиция по изобретению может быть формулирована так, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или отложенное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту известными из уровня техники способами.
Примеры подходящих носителей включают, но не в порядке ограничения, воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, каолин, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеариновую кислоту или низшие простые алкиловые эфиры целлюлозы, кремниевую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пентаэритритола и жирной кислоты, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Фармацевтические композиции могут быть в общепринятых формах, например, капсулах, таблетках, мягких или твердых желатиновых, драже, содержащих активный ингредиент в форме порошков или гранул, лепешек и пастилок, аэрозолей, растворов, суспензий или продукции для местного нанесения. Таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или углеводный носитель, или связующее вещество, или тому подобное, в особенности пригодны для перорального применения.
Способ введения может представлять собой любой способ, обеспечивающий эффективный транспорт активного соединения по изобретению, ингибирующего ферментативную активность DPP-IV на соответствующем или заданном участке действия. Подходящие пути введения включают, но не в порядке ограничения, пероральный, назальный, пульмональный, трансбуккальный, субдермальный, интрадермальный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, депо, подкожный, интравенозный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмический, такой как с офтальмическим раствором, или топический, такой как с наружной мазью. Пероральный путь является предпочтительным.
Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Сироп или эликсир может быть использован в случаях, когда возможно применение подслащенного растворителя.
Жидкие лекарственные формы включают, но не в порядке ограничения, сиропы, эмульсии, мягкие желатиновые капсулы и стерильные жидкости для инъекций, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы.
Для парентерального применения, в особенности удобны растворы или суспензии для инъекций, предпочтительно, водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
Описан также способ лечения состояния, которое регулируется или нормализуется ингибированием DPP-IV у пациента путем введения терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Кроме того, описан способ: лечения метаболических нарушений, снижения уровня глюкозы в крови, лечения диабета типа II, лечения нарушения толерантности к глюкозе (IGT), лечения нарушенной гликемии натощак (IFG), профилактики или лечения гипергликемии, замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) до диабета типа II, замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа II до инсулинзависимого диабета типа II, увеличения числа и/или размера бета-клеток, профилактики или лечения дегенерации бета-клеток, такой как апоптоз бета-клеток, лечения нарушения функции приема пищи, лечения ожирения, регулирования аппетита или вызывания чувства насыщения, лечения дислипидемии, гиперхолестеролемии или диабетических осложнений, включающих удар, болезнь коронарных артерий, гипертензию, болезнь периферических сосудов, невропатию, ретинопатию, неалкогольную жировую болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, лечения функциональной диспепсии, такой как синдром раздраженной толстой кишки, лечения и/или предупреждения болезни, такой как диабет, инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, воспалительные заболевания кишечника, боль, заживление мелких ран, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение, метаболический синдром, нейродегенеративные заболевания, когнитивные расстройства и тревожные расстройства у пациента путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или соответствующей фармацевтической композиции соединения формулы (I).
Соединения формулы (I) могут быть введены млекопитающему, в особенности, человеку, нуждающемуся в таком лечении, для лечения, профилактики, ликвидации очага, облегчения или уменьшения интенсивности различных вышеуказанных болезней, например, диабета типа II, IGT, IFG, ожирения, регулирования аппетита или в качестве агента, понижающего уровень глюкозы в крови.
Применение соединения формулы (I) в изготовлении лекарственного препарата для лечения вышеуказанных заболеваний.
Соединения формулы (I) эффективны в широком диапазоне доз. При выборе схемы лечения пациентов часто может быть необходимо начать с более высокой дозировки, и когда состояние уже находится под контролем, снижать дозировку. Точная дозировка будет зависеть от способа введения, требуемой терапии, формы введения, излечиваемого пациента и веса тела излечиваемого пациента.
in vivo
Описаны также пролекарства соединения по изобретению, которые при введении подвергаются химическому превращению в ходе метаболического процесса, прежде чем стать активными фармакологическими веществами. Как правило, такие пролекарства должны быть функциональными производными соединения по изобретению, которые легко подвергаются превращению в соединение формулы (I) .
Настоящее описание охватывает также активные метаболиты соединения формулы (I). Раз термин уже определен, то же самое значение применимо для указанного термина во всем патенте.
Характерные соединения включают:
1. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
2. (2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
3. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
4. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
5. (2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
6. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
7. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
8. (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
9. (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
10. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-Триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
11. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
12. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3-Триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
13. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,3-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
14. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-карбонил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
15. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
16. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
17. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид;
18. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид;
19. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид;
20. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид;
21. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-2-фторбензамид;
22. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид;
23. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид;
24. 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил;
25. 6-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил;
26. 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил;
27. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
28. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
29. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
30. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-Диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
31. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-Тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
32. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-Тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
33. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
34. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
35. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилдиметансульфонат;
36. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пирролидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
37. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(пирролидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
38. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
39. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
40. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
41. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
42. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
43. (2S,4R)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
44. (S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-Триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
45. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
46. (S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-Триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
47. (2S,4R)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
48. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
49. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
50. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
51. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
52. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
53. (2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-(Цианометил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
54. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
55. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
56. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
57. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
58. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-трет-Бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
59. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-Циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
60. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
61. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
62. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
63. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
64. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
65. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
66. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
67. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
68. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
69. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
70. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
71. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
72. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
73. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
74. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
75. (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-Тетраметил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
76. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
77. (2S,4R)-4-Фтор-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
78. (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-Тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
79. (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-Триметил-2-оксо-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
80. (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-Триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
81. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
82. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил; и
83. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)пропил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил.
Согласно другому признаку настоящего изобретения, разработан способ получения соединений формулы (I), как показано схемой-I, где все прочие символы соответствуют указанным ранее.
Схема-I
Где: L означает подходящую уходящую группу, выбранную из хлора, брома, иода, тозилатов, мезилатов, трифлатов и тому подобных уходящих групп; PG означает водород или защитные группы, такие как ацетил, трифторацетил, Fmoc, арилсульфонил, нозил, тозил, Boc или CBz; m = 1 и все прочие символы соответствуют указанным ранее.
Взаимодействия, описанные в схематически представленных выше процессах, осуществляют по описанным ниже методикам:
Осуществляют связывание соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в растворителях, выбранных из толуола, N,N-диметилформамида (ДМФА), тетрагидрофурана (ТГФ), ацетонитрила, этилацетата, N-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида (ДМСО), дихлорэтана, хлороформа или в смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, такие как, карбонат цезия и тому подобное, и иодид калия или иодид натрия, получая соединение формулы (I). Взаимодействие осуществляют в диапазоне температур от комнатной температуры до температуры флегмы, в большинстве случаев, при 0°C-100°C.
Journal of Medicinal Chemistry
Bioorganic Medicinal Chemistry
2003
2008
Соединение формулы (III) может быть получено способами, известными из , , 46, 2774-2789; , , 16, 4093-4106; WO 2007/113634; WO 2003/002553 и WO 98/19998.
Соединение формулы (II) может быть получено по следующей реакционной последовательности, схематически представленной на схемах (II-IX)
Схема II:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой II, описываются следующими стадиями
Стадия I: Моноэтерификация камфорной кислоты (Ia) пропусканием тока безводного хлорида водорода через спиртовый раствор камфорной кислоты при температуре окружающей среды дает (Ib).
Стадия IIa: Карбокислотную функциональность соединения формулы (Ib) превращают в амино-функциональность формулы (Ic) по стандартным методикам, известным из уровня техники. Например, сначала превращением кислоты в хлорангидрид с использованием оксалилхлорида или тионилхлорида, в растворителе, таком как дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран, хлороформ или смесь указанных растворителей. Взаимодействие осуществляют в диапазоне температур от 0°C до температуры флегмы, при 0-100°C. Хлорангидрид обрабатывают аммиаком в органических растворителях, таких как этилацетат, тетрагидрофуран, дихлорметан или водный аммиак, получая амид. Амид превращают в амин в стандартных условиях реакции Гофмана. Амин может также быть получен промотируемой фенилиодонийбис(трифторацетат)ом (PIFA) или фенилиодонийдиацетатом (PIDA) гофмановской перегруппировкой амидов.
3
Альтернативно, кислоту превращают в амин обработкой азидом, типа NaN, или дифенилфосфорилазидом (DPPA) в кислотных условиях в присутствии растворителей, таких как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, в диапазоне температур 30-50°C.
Стадия IIb: Полученный таким образом амин защищают обычной аминозащитной группой, такой как Boc, CBz, Fmoc и т.д.
Альтернативно, защищенный Boc амин формулы (Ic) получают окислительной перегруппировкой амида с помощью тетраацетата свинца в трет-BuOH, как описано в J. Org. Chem., 1975, 40, 3354.
4
4
Стадия III: Восстановление соединения формулы (Ic) с использованием подходящих восстанавливающих агентов, таких как LiAlH, NaBH и DIBAL-H, в инертном растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир или смеси указанных растворителей, при диапазоне температур 0°C-70°C, что дает спирт формулы (Id).
Схема III:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой II, описываются следующими стадиями
3
Стадия I: Соединение формулы (Ie) получают превращением гидроксильной группы соединения формулы (Id) в уходящую группу L мезилированием, тозилированием или галогенированием в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, в инертном растворителе, таком как DCM, тетрагидрофуран (ТГФ), CHCl или тому подобное, приблизительно при 0°C-10°C.
1
1
Стадия IIa: Связывание соединения формулы (Ie) с соединением формулы RH дает соединение формулы (II-1) в растворителях, выбранных из толуола, ДМФА, тетрагидрофурана, ацетонитрила, этилацетата, N-метил-2-пирролидона, ДМСО, дихлорэтана, хлороформа или смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, такие как, карбонат калия, карбонат цезия, и тому подобное, что дает соединение формулы (II-1) (R является таким, как указано ранее). Взаимодействие осуществляют в диапазоне температур от 0°C до температуры флегмы, преимущественно, при 0-150°C.
Стадия IIb: Снятие аминозащиты соединения формулы (II-1), где PG означает защитную группу, дает соединение формулы (II-1), в которой PG означает водород, в форме соответствующей соли или свободного основания. Снятие защиты может быть выполнено общепринятыми способами, известными из уровня техники, с использованием кислот, таких как хлористоводородная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, или гидрированием с использованием катализаторов, таких как Pd/C, Rh/C, Pt/C, никель Ренея, в присутствии растворителей, таких как дихлорметан, этилацетат, вода и тому подобное, или смеси растворителей, при диапазоне температур от -10°C до 50°C.
Стадия IIIa: Реакцию азидирования выполняют, осуществляя взаимодействие соединения формулы (Ie) с азидом натрия, в растворителях, выбранных из толуола, ДМФА, диметилацетамида (DMA), тетрагидрофурана, N-метил-2-пирролидона, ДМСО или в смеси указанных растворителей, при 50-90°C.
Стадия IIIb: Полученный таким образом азидные соединения восстанавливают до амина формулы (If) путем гидрирования с использованием катализаторов, таких как Pd/C, Rh/C, Pt/C, никель Ренея, в присутствии растворителей, таких как дихлорметан, этилацетат, вода и тому подобное, или смеси указанных растворителей, при диапазоне температур от 0°C до 50°C.
1
1
1
1
1
2
2
n
2
2
3
Стадия IVa: Амин, полученный на стадии IIIb, подвергают взаимодействию с XCH(СН)CHYX, где X означает галоген, выбранный из F, Cl, Br и I; Y означает SO или CO, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, в инертном растворителе, таком как DCM, ТГФ, CHCl и тому подобное, приблизительно при 0-10°C, с последующей кристаллизацией в присутствии оснований, таких как NaOH, КОН, LiOH, метилат натрия, этилат натрия, в растворителях, таких как метанол, этанол, что дает соединение формулы (II-2), где PG означает защитную группу.
Стадия IVb: Снятие аминозащиты выполняют аналогично стадии IIb, получая соединение формулы (II-2) в форме соответствующей соли или свободного основания.
Стадия V: Соединение формулы (Ie) обрабатывают цианирующим агентом, типа NaCN, KCN, CuCN, в присутствии апротонных растворителей, таких как ДМФА, при 80-100°C, что дает соединение формулы (Ig).
Стадия VI: Соединение формулы (Ig) при обработке гидроксиламином (50% водный раствор) дает амидоксим, который при связывании с подходящей кислотой, с последующей циклизацией в кислотных условиях, дает соединение формулы (II-3), где PG означает защитную группу. Снятие аминозащиты выполняют аналогично стадии IIb, получая соединение формулы (II-3) в форме соответствующей соли или свободного основания.
Соединения формулы (II-1), (II-2) и (II-3) обрабатывают соединением формулы (III), как показано схемой I, с образованием конечного соединения формулы (I).
Схема IV:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой IV, описываются следующими стадиями
Liebigs Ann
1996
Стадия I: Аминирование соединения формулы (Ih), как описано для стадии аминирования схемы II, дает соединение формулы (II-4). Соединение формулы (Ih) получают по методике, описанной в . , 1941-1948.
3
Стадия II: Амин, полученный на стадии I, защищают обычной аминозащитной группой, такой как Boc, Cbz, Fmoc, ацетил, бензоил и бензил, и тому подобное, получая соединение формулы (Ii). Взаимодействие может быть выполнено в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, в инертном растворителе, таком как DCM, ТГФ, CHCl и тому подобном, при диапазоне температур 0°C-50°C.
4
4
4
3
Стадия III: Восстановление лактона до лактола выполняют, используя подходящие восстанавливающие агенты, выбранные из LiAlH, NaBH, LiBH, LiEtBH, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при диапазоне температур от -78°C до 70°C, что дает соединение формулы (Ij).
3
3
2
Org. Lett
2009
Стадия IV: Лактол деоксигенируют до циклического простого эфира формулы (II-5), используя EtSiH и BF-EtO в инертном растворителе, таком как ТГФ, DCM , при диапазоне температур от -10 до 10°C. Защиту аминозащищенного лактола снимают аналогично стадии снятия защиты по схеме III, получая соединение формулы (II-5) в форме соответствующей соли или свободного основания. Если защитная группа представляет собой ацетил, защиту снимают способом, описанным в ., , 11 (2), 433-436.
Соединения формулы (II-4) и (II-5) обрабатывают соединением формулы (III) как показано на схеме I, получая конечное соединение формулы (I).
Схема V:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой V, описываются следующими стадиями
Liebigs Ann.
1996
Стадия I: Аминирование соединения формулы (Ik), как описано на стадии аминирования схемы II, дает соединение формулы (II-6). Соединение формулы (Ik), получают способом, описанным в , 1941-1948.
4
4
4
3
Стадия II: Восстановление имида до амина выполняют, используя подходящие восстанавливающие агенты, выбранные из LiAlH, NaBH, LiBH, LiEtBH, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при диапазоне температур от 0°C до 70°C, что дает соединение формулы (II-7). Соединения формулы (II-6) и (II-7) обрабатывают соединением формулы (III), как показано на схеме I, с образованием конечного соединения формулы (I).
Схема VI:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой VI, описываются следующими стадиями
Стадия Ia: Гидролиз сложного эфира выполняют в присутствии подходящего основания, такого как NaOH, KOH, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, метанол, этанол, 1,4-диоксан или в смеси подобных растворителей, что дает кислоту.
Стадия Ib: осуществляют связывание вышеуказанной кислоты с соответствующим амидоксимом, используя связывающие агенты, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), карбонилдиимидазол (CDI) и тому подобное, в подходящих растворителях, таких как тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол и тому подобное, с последующей кристаллизацией в присутствии каталитических количеств кислоты, в кипящем толуоле, дает соединение формулы (II-8).
Соединение формулы (II-8) обрабатывают соединением формулы (III), как показано на схеме I, с образованием конечного соединения формулы (I).
Схема VII:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой VII, описываются следующими стадиями
Стадия I: Кислоту (Ib) превращают в соединение формулы (II), как описано схемой VI.
Стадия II: Гидролиз сложноэфирной функциональности соединения формулы (II), с последующим аминированием, как описано для стадии аминирования схемы II, дает соединение формулы (II-9).
Соединения формулы (II-9) обрабатывают соединением формулы (III), как показано на схеме I, что дает конечное соединение формулы (I).
Схема VIII:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой VIII, описываются следующими стадиями
Стадия I: Карбокислотную функциональность соединения формулы (Ib) селективно восстанавливают комплексом боран-диметилсульфид в присутствии сложного эфира, что дает спирт формулы (Im).
Стадия II: Окисление спирта (Im) до альдегида выполняют, используя окисляющие агенты, такие как хлорхромат пиридиния, реактив Джонса, реагент Коллинса, периодинан Десса-Мартина, или с ДМСО, активированным оксалилхлоридом (окисление по Шверну), что дает альдегид формулы (In). Взаимодействие может быть выполнено в инертных растворителях, таких как DCM, ТГФ и тому подобное, при диапазоне температур от -78°C до комнатной температуры.
Стадия III: Алкен формулы (Io) из альдегида формулы (In) получают в условиях реакции Виттига. Взаимодействие осуществляют в растворителях, инертных, типа DCM, ТГФ и тому подобного, при диапазоне температур от 0°C до комнатной температуры, в присутствии гидрида натрия.
Стадия IVa: Алкен формулы (Io) восстанавливают восстанавливающими агентами, такими как Pd/C, никель Ренея, в присутствии водорода, в подходящих растворителях, таких как ТГФ, MeOH, этилацетат и тому подобное, при диапазоне температур от комнатной температуры до температуры флегмы используемого растворителя.
Стадия IVb: Снятие защиты вышеуказанного восстановленного соединения выполняют общепринятыми способами, известными из уровня техники, например, с помощью кислот, таких как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота, или в условиях гидрирования каталитическим количеством, в подходящих растворителях, таких как ТГФ, MeOH, этилацетат и тому подобное, при диапазоне температур от комнатной температуры до температуры флегмы используемого растворителя.
Стадия V: Соединение формулы (Ip) восстанавливают до спирта формулы (Iq), как использовано для стадии I.
3
Стадия VI: Соединение формулы (Ir) получают превращением гидроксильной группы соединения формулы (Iq) в уходящую группу L путем мезилирования, тозилирования или галогенирования в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, в инертном растворителе, таком как DCM, ТГФ, CHCl и тому подобное, приблизительно при 0°C-10°C.
1
Стадия VII: Связывание соединения формулы (Ir) с соединением формулы RH дает соединение формулы (Is), в растворителях, выбранных из толуола, ДМФА, тетрагидрофурана, ацетонитрила, этилацетата, N-метил-2-пирролидона, ДМСО, дихлорэтана, хлороформа или смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, такие как, карбонат калия, карбонат цезия и тому подобное, что приводит к промежуточному соединению формулы (Is). Взаимодействие выполняют при диапазоне температур от 0°C до температуры флегмы, в основном, 0°C-150°C.
Стадия VIII: Гидролиз сложноэфирной функциональности соединения формулы (Is), с последующим аминированием, как описано для стадии аминирования по схеме II, дает соединение формулы (II-10).
Соединение формулы (II-10) обрабатывают соединением формулы (III), как показано на схеме I, с образованием конечного соединения формулы (I).
Схема IX:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой IX, описываются следующими стадиями
Стадия I: Соединение формулы (Im) может быть получено аналогично стадии I схемы III.
1
Стадия II: Связывание соединения формулы (It) с соединением формулы RH согласно стадии II схемы III дает соединение формулы (Iu).
Стадия III: Гидролиз сложноэфирной функциональности соединения формулы (Iu), с последующим аминированием, как описано для стадии аминирования по схеме II, дает соединение формулы (II-11).
Соединение формулы (II-11) обрабатывают соединением формулы (III), как показано на схеме I, с образованием конечного соединения формулы (I).
Приведенные ниже примеры представлены исключительно в целях иллюстрации и не могут рассматриваться, как ограничивающие рамки объема и приложенных пунктов изобретения.
Промежуточное соединение-1: (1S,3R)-метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
Journal of Organic Chemistry
2003
Вышеуказанное промежуточное соединение получают по известной из литературы методике (, , 40, 3554-3561), следуя методике, описанной ниже.
Стадия I
1
3
: Перемешиваемый раствор (1R,3S)-(+)-камфорной кислоты (5 г, 25 ммоль) в 30 мл метанола, барботируют безводным HCl в течение 2 ч при комнатной температуре. Метанол выпаривают, и остаток смешивают с 5% раствором бикарбоната натрия до прекращения бурного вспенивания, и затем добавляют 5% гидроксид натрия. Побочный продукт, сложный диэфир, удаляют экстракцией диизопропиловым эфиром. Водный слой подкисляют 10% HCl и экстрагируют диизопропиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая (1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту (4,38 г) с 83% выходом. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,84 (с, 3H), 1,25 (с, 6H), 1,53-1,55 (м, 1H), 1,80-1,84 (м, 1H), 2,19-2,22 (м, 1H), 2,25-2,57 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H); 3,70 (с, 3H); m/z (M+1): 214.
Стадия II
3
3
1
: К раствору (1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты (4,1 г, 19,2 ммоль) в 18 мл DCM и оксалилхлориде (2,1 мл, 24,9 ммоль) добавляют 2 капли ДМФА. Раствор перемешивают 5 часов при -15°C. Все летучие продукты удаляют, пропуская газообразный азот. Остаток растворяют в ТГФ, и раствор добавляют по каплям к 80 мл безводного ацетонитрила, насыщенного газообразным NH, выдерживая при -30°C. Реакционную смесь перемешивают еще 15 минут, и летучие продукты удаляют при пониженном давлении. Остаток поглощают горячим этилацетатом и раствор фильтруют; сырой продукт, полученный после выпаривания растворителя, очищают колоночной хроматографией, получая метил-(1S,3R)-3-карбамоил-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат (3,45 г) с 84% выходом.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,85 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,45-1,48 (м, 1H), 1,80-1,91 (м, 1H), 2,20-2,27 (м, 1H), 2,35-2,43 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 5,60 (д, J=37,96, 2H); m/z (M+1): 213.
Стадия III
2
3
3
1
: К перемешиваемому раствору метил-(1S,3R)-3-карбамоил-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилата (2,6 г; 12,2 ммоль) в 12 мл трет-бутанола добавляют 0,2 мл тетрахлорида олова, с последующим добавлением тетраацетата свинца (7,02 г, 15,86 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении; остаток поглощают диэтиловым эфиром, промывают 10% раствором KCO. Эфирный экстракт концентрируют, и сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получая метил-(1S,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат (2,58 г) с 74% выходом.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,86 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,98-2,05 (м, 3H), 2,72-2,76 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,73 (уш.с, 1H); m/z (M+1): 285.
Промежуточное соединение-2: трет-бутил-(1R,3S)-3-(гидроксиметил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
4
2
4
3
1
К суспензии метил-(1S,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилата (2,38 г, 8,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (5 мл) добавляют за три часа NaBH (2,52 г, 66,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. После завершения взаимодействия, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, сушат над безводным NaSO. Растворитель выпаривают, получая трет-бутил-[(1R,3S)-3-(гидроксиметил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат (2 г) с 93% выходом, в виде белого твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,85 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,52 (м, 1H), 1,82-1,96 (м, 4H), 3,53-3,57 (дд, J=7,8 и 17,7 Гц, 1H), 3,70-3,74 (дд, J=5,4 и 10,2 Гц, 1H), 4,63 (уш.с, 1H); m/z (M+1): 258.
Промежуточное соединение-3: ((1S,SR-3-(трет-бутоксикарбониламино-2,2,3-триметилциклопентил)метилметансульфонат
2
4
3
D
1
К перемешиваемому раствору трет-бутил-[(1R,3S)-3-(гидроксиметил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамата (2,0 г, 7,78 ммоль) в 30 мл дихлорметана, выдерживаемом при 0°C, добавляют триэтиламин (5,4 мл, 38,9 ммоль). К указанной реакционной смеси добавляют по каплям метансульфонилхлорид (1,91 мл, 23,3 ммоль) за период 30 минут, и перемешивание продолжают в течение двух часов. Затем, реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и водой. Слои разделяют и органический слой сушат над безводным NaSO, концентрируют и сушат, получая окрашенную в светло-желтый цвет сырую вязкую массу, которую очищают колоночной хроматографией, что дает (1S,3R)-3-трет-бутоксикарбониламино-2,2,3-триметилциклопентилметиловый эфир метансульфоновой кислоты (2,01 г) с 76% выходом в виде не совсем белого твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,85 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,49 (м, 1H), 1,85-2,04 (м, 3H), 2,20-2,24 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 4,10-4,15 (дд, J=8 и 9,24 Гц, 1H), 4,24-4,29 (дд, J=6,44 и 9,52 Гц, 1H), 4,47 (с, 1H); m/z (M-55): 280,1; [α] +36,3° (C, 1,0, метанол).
Промежуточное соединение-4: трет-бутил-(1R,3S)-3-(азидометил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
3
2
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединения-3 (1,48 г, 4,41 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют NaN (0,57 г, 8,82 ммоль) и перемешивают в атмосфере N в течение 12 часов, поддерживая температуру 60°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Этилацетатные слои объединяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют до 0,65 г азида.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,8 (с, 3H), 0,9 (д, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,68-1,80 (м, 1H), 1,90-2,04 (м, 4H), 3,15-3,20 (дд, J=8,64 и 8,88,1H), 3,31-3,42 (дд, J=5,4 и 5,56, 1H), 3,08-3,41 (м, 2H), 4,51 (с, 1H).
Промежуточное соединение-5: трет-бутил-[(1R,3S)-3-(аминометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
1
6
Промежуточное соединение (4), азид (0,65 г), растворяют в этилацетате и добавляют 5% Pd/C (85 мг), и гидрогенизуют при 50 фунт/кв. в течение 1 часа, получая 0,6 г амина в виде полутвердого вещества.H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 400 МГц δ 0,69 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,71-1,78 (м, 4H), 1,93-1,98 (м, 1H), 2,45-2,76 (м, 2H), 6,37 (уш.с, 2H); m/z (M+H): 257,2.
Промежуточное соединение-6; (1S,3R)-3-[(трет-бутоксикарбониламино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоновая кислота
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединения-1 в метаноле добавляют раствор NaOH и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и подкисляют 0,1н HCl, и экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные этилацетатные слои промывают насыщенным раствором соли, сушат безводным NaSO и концентрируют.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,93 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,98-2,05 (м, 3H), 2,72-2,76 (м, 1H), 4,73 (уш.с, 1H); m/z (M-H): 270,1.
Промежуточное соединение-7: трет-бутил-[(1S,3S)-3-(цианометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
2
4
3
1
К смеси NaCN (1,18 г, 0,0287 моль) в ДМФА 70 мл добавляют промежуточное соединение-3 (4,18 г, 0,0124 моль) и нагревают до 80-85°C в течение шести часов. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой, и органические слои разделяют. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют на ротационном испарителе, получая окрашенную в коричневый цвет вязкую массу, которую очищают колоночной хроматографией, 1,75 г, не совсем белое твердое вещество;H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 2,01-2,22 (м, 5H), 2,33-2,39 (дд, J=4,88 Гц и J=4,68 Гц, 1H), 2,38-2,41 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), m/z (M-l): 265,2.
Промежуточное соединение-8: метил-(1R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
Получают аналогично промежуточному соединению 1 исходя из (1S,3R)(-)камфорной кислоты на стадии 1
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,86 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,98-2,05 (м, 3H), 2,72-2,76 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,73 (уш.с, 1H); m/z (M+1): 285.
Промежуточное соединение-9: трет-бутил-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
Получают аналогично промежуточному соединению 2 исходя из промежуточного соединения 8.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,85 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,52 (м, 1H), 1,81-1,89 (м, 1H), 1,96-2,01 (м, 3H), 3,53-3,57 (дд, J=7,8 Гц и 17,7 Гц, 1H), 3,71-3,74 (дд, J=5,4 и 10,2 1H), 4,62 (уш.с, 1H); m/z (M+1): 258.
Промежуточное соединение-10: (1R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2,2,3-триметил-1-циклопентилметиловый эфир метансульфоновой кислоты
Получают аналогично промежуточному соединению 3 исходя из промежуточного соединения 9
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,85 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,49 (м, 1H), 1,85-2,04 (м, 3H), 2,16-2,24 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 4,10-4,15 (дд, J=8 и 9,24, 1H), 4,25-4,29 (дд, J=6,44 и 9,52,1H), 4,48 (с, 1H).
Промежуточное соединение-11: трет-бутил-[(1S,3R)-3-(азидометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
Получают аналогично промежуточному соединению 4 исходя из промежуточного соединения 10.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,8 (с, 3H), 0,9 (д, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,68-1,80 (м, 1H), 1,90-2,04 (м, 4H), 3,08-3,41 (м, 2H), 4,51 (с, 1H).
Промежуточное соединение-12: трет-бутил-[(1S,3R)-3-(аминометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
Получают аналогично промежуточному соединению 5 исходя из промежуточного соединения 11 и используют как таковое без очистки. m/z(M+H): 257,2.
Промежуточное соединение-13: (1R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоновая кислота
1
3
Получают аналогично промежуточному соединению 6 исходя из промежуточного соединения 8.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 0,94 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,82-1,89 (м, 1H), 1,98-2,05 (м, 3H), 2,72-2,76 (м, 1H), 4,73-4,75 (уш.с, 1H); m/z (M-H): 270,1.
Промежуточное соединение-14: трет-бутил-[(1S,3S)-3-(цианометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
Получают аналогично промежуточному соединению 7 исходя из промежуточного соединения 10
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 2,01-2,22 (м, 5H), 2,33-2,39 (дд, J=4,88 Гц и J=4,68 Гц, 1H), 2,38-2,41 (м, 1H), 4,47 (м, 1H). m/z (M-l): 265,2.
Промежуточное соединение-15: (1R,5R)-1-амино-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион
Стадия 1: (1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(метилкарбамоил)циклопентанкарбоновая кислота
Смесь 40% водного метиламина (70 мл) и камфорного ангидрида (5 г) перемешивают при комнатной температуре 30 минут. К полученной смеси добавляют N,N-диметил-4-аминопиридин (DMAP) (0,67 г, 5,4 ммоль) и перемешивают еще 24 часа. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и подкисляют конц. HCl при 0-5°C. Образовавшийся белый осадок фильтруют и сушат (5,2 г). m/z(M+H): 214,1.
Стадия 2: (1R)-1,3,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион
1
3
К раствору промежуточного соединения со стадии 1 (4,5 г, 21 ммоль) в этилацетате добавляют ацетилхлорид (5,25 мл, 73 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 24 часа. По окончанию взаимодействия этилацетат удаляют при пониженном давлении, сырое вещество очищают на колонке, используя этилацетат и гексан. (3,7 г).H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), l,l (с, 3H), 1,60-1,61 (м, 1H), 1,71-1,83 (м, 1H), 1,88-1,95 (м, 1H), 2,11-2,2 (м, 1H), 2,65 (д, 1H), 2,91 (с, 3H). m/z (M+H): 196,1.
Стадия 3: (1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-карбоновая кислота
2
3
4
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединения со стадии 2 (2 г, 10,2 ммоль) в ТГФ, выдерживаемому при -95°C в атмосфере N, добавляют 1,2н втор.BuLi в циклогексане (9,5 мл, 13,3 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при -95°C добавляют небольшой кусочек сухого льда (2 г), и реакционную смесь выдерживают при указанной температуре 1 ч, после чего гасят водой (3 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. К указанной смеси добавляют 5% раствор NaHCO (100 мл) и диэтиловый эфир (50 мл), водный слой отделяют и подкисляют KHSO до pH 2. Вновь экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат безводным NaSO и концентрируют. (1,85 г).H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 1,0 (с, 3H), l,l (с, 3H), 1,26 (с, 3H), 1,88-1,98 (м, 2H), 2,64-2,72 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 3,13 (с, 3H). m/z (M-H): 238.
Стадия 4: (1S,5R)-3,5,8,8-тетраметил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид
3
2
4
3
1
Раствор промежуточного соединения со стадии 3 в тионилхлориде нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 часа. После чего тионилхлорид удаляют полностью путем перегонки. Остаток растворяют в дихлорметане и добавляют 23% водный NH (40 мл), поддерживая температуру при 0°C. Реакционную смесь перемешивают еще 2 часа, разбавляют дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат безводным NaSO и концентрируют, получая светло-коричневое твердое вещество (2,69 г). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,95 (с, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,88-1,94 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 1Н), 2,88-2,94 (м, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 5,8-6,1 (д, 1Н). m/z (M+H): 239,1.
Стадия 5: (1R,5R)-1-амино-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион
3
3
1
Промежуточное соединение со стадии 4 (2,5 г) растворяют в 20 мл смеси растворителей из этилацетата, ацетонитрила и воды в соотношении 1:1:0,5, соответственно. Добавляют PIFA (6,3 г, 14,6 ммоль) и перемешивают при температуре 45°C в течение 5 часов. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре 8 часов. Избыток PIFA разлагают нагреванием при 70°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, подкисляют разбавленной HCl и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой отделяют, подщелачивают NaHCO и экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией, получая 1,5 г твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,76 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,77-1,97 (м, 4Н), 3,11 (с, 3Н), m/z (M+H): 211.
Промежуточное соединение-16: (1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-амин
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии литийалюмогидрида в сухом ТГФ при 0°C медленно добавляют раствор промежуточного соединения 15 в ТГФ. После завершения взаимодействия (мониторинг ТСХ) добавляют воду и отделившийся осадок фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Этилацетатные слои объединяют, сушат безводным NaSO, фильтруют и концентрируют. 65 мг чистого продукта получают очисткой сырого вещества колоночной хроматографией на диоксиде кремния. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,8 (с, 3Н), 0,9 (с, 6Н), 1,21-1,29 (м, 4Н), 1,67-1,72 (м, 1Н), 1,83-1,9 (м, 1Н), 2,19-2,2 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,32 (д, J=10,84 Гц, 1Н), 2,39 (с, 2Н), m/z (M+H): 183,1.
Промежуточное соединение-17: (1R,5R)-1-амино-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-2-он
Стадия 1: (1S,5R)-5,8,8-триметил-2-оксо-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-карбоновая кислота
Указанное промежуточное соединение получают исходя из (+) -камфорного ангидрида, используя известные из литературы методики (Liebigs Ann. 1996, 1941-1948)
1
3
Температура плавления 243°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,78-1,98 (м, 3H), 2,31-2,39 (м, 1H), 3,93 (д, J=10,84 Гц, 1H), 4,17 (д, J=10,88 Гц, 1H) 12,77 (уш.с, 1H); m/z (M-H): 211.
Стадия 2: (1S,5R)-5,8,8-триметил-2-оксо-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид
2
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединения со стадии 1 в дихлорметане (0,7 г, 3,29 ммоль) добавляют оксалилхлорид (0,32 мл, 3,62 ммоль) и перемешивают 2 часа при -10°C. Летучие продукты удаляют пропусканием тока газообразного N. Остаток растворяют в 25 мл диэтилового эфира и к полученному раствору добавляют 25 мл 23% водного аммиака. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов и экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат NaSO и концентрируют.H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,93 (с, 6H), 1,15 (с, 3H), 1,88-2,05 (м, 3H), 2,73-2,82 (м, 1H), 3,97 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,17 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,85 (уш.с, 1H), 6,25 (уш.с, 1H); m/z (M+H): 212,3.
Стадия 3: (1R,5R)-1-амино-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-2-он
3
3
1
Промежуточное соединение со стадии 2 (0,4 г, 1,89 ммоль) растворяют в 5 мл смеси растворителей из этилацетата, ацетонитрила и воды в соотношении 1:1:0,5, соответственно. Добавляют PIFA (1,14 г, 2,65 ммоль) и перемешивают, поддерживая температуру 45°C в течение 5 часов. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре 8 часов. Избыток PIFA разлагают нагреванием при 70°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, подкисляют разбавленной HCl, промывают дихлорметаном. Водный слой отделяют, подщелачивают NaHCO, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией, получая 0,26 г твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,9 (с, 3H), 0,93 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,77-1,93 (м, 3H), 2,06-2,12 (м, 1H), 3,89 (д, J=10,76 Гц, 1H), 4,09 (д, J=10,72 Гц, 1H); m/z (M+H): 184,1.
Промежуточное соединение-18: (1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-2-он
Стадия 1: N-[(1R,5R)-5,8,8-триметил-2-оксо-3-оксабицикло[3.2.1]окт-1-ил]ацетамид
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 17 в 5 мл дихлорметана, выдерживаемому при 0°C, добавляют триэтиламин (0,34 мл, 2,4 ммоль). К указанной реакционной смеси добавляют за период 15 минут ацетилхлорид (0,17 мл, 2,4 ммоль) и перемешивают дополнительно 1 час. После завершения взаимодействия, реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и водой. Органический слой отделяют и сушат над безводным NaSO. Растворитель выпаривают, получая 0,17 г не совсем белого твердого продукта.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,91 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,0 (с, 3H), 1,81-1,90 (м, 1H), 1,96-2,29 (м, 2H), 2,1 (с, 3H), 3,1-3,2 (м, 1H), 3,95 (д, J=10,84 Гц, 1H), 4,08 (м, J-9,72 Гц, 1H), 5,96 (уш.с, 1H), m/z (M+H): 226,2.
Стадия 2: N-[(1R,5R)-2-гидрокси-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]окт-1-ил]ацетамид
2
4
3
1
К суспензии литийалюмогидрида (0,253 г, 6,6 ммоль) в сухом ТГФ добавляют промежуточное соединение со стадии 1 в 2 мл ТГФ, по каплям, при комнатной температуре, и перемешивают 30 минут. После завершения взаимодействия реакционную смесь гасят несколькими каплями воды, поддерживая температуру ниже 0°C, и перемешивают до образования белого осадка. Реакционную смесь фильтруют, и полученный остаток промывают этилацетатом. Фильтрат сушат безводным NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, получая смесь из двух диастереомеров.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,68-1,92 (м, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,34-3,36 (м, 0,25H), 2,75-2,81 (м, 0,75H), 3,06 (д, J=10,8 Гц, 0,25H), 3,21 (д, J=11,32 Гц, 0,75H), 3,74 (д, J=11,32 Гц, 0,75H), 3,95 (д, J=10,70 Гц, 0,25H), 5,2 (д, J=6,4 Гц, 0,75H), 5,34 (с, 0,25H), 5,50 (уш.с, 1H), 5,73 (д, J=6,6 Гц, 1H), m/z (M+59; режим -ve): 286,2.
Стадия 3: N-[(1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]окт-1-ил]ацетамид
3
3
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения стадии 2 (0,2 г, 0,88 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл), в атмосфере азота, добавляют EtSiH (0,84 мл; 5,28 ммоль) при 0°C. К полученной смеси добавляют по каплям, за период 10 минут, эфират трифторида бора (0,33 мл, 2,6 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 5 часов при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь гасят насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют и сушат над безводным NaSO. Дихлорметановый слой концентрируют при пониженном давлении, получая 165 мг указанного в заголовке соединения.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,78 (с, 3H), 0,89 (с, 3H), 1,1 (с, 3H), 1,60-1,64 (м, 1H), 1,72-1,78 (м, 2H), 1,85 (с, 3H), 2,60-2,67 (м, 1H), 3,06 (д, J=10,96 Гц, 1H), 3,67 (д, J=10,92 Гц, 1H), 3,78 (д, J=10,48 Гц, 1H), 3,92 (д, J=10,48 Гц, 1H), 5,16 (уш.с, 1H), m/z (M+1): 212,2.
Стадия 4: (1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-амин
К раствору промежуточного соединения со стадии 3 (0,165 г, 0,78 ммоль) в 3 мл сухого ТГФ и пиридина (0,37 мл, 47 ммоль), выдерживаемому при 0°C, добавляют при перемешивании оксалилхлорид. Спустя 30 минут, к вышеуказанной реакционной смеси добавляют пропиленгликоль (0,46 мл, 63 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После добавления этилового спирта реакционную смесь концентрируют. Остаток s распределяют между 1 н. HCl и трет-бутиловым эфиром. Водный слой отделяют и подщелачивают 4н NaOH, и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, сушат и концентрируют. Сырое вещество переносят на следующую стадию без дополнительной очистки, m/z (M+1): 170,2.
Промежуточное соединение-19: (1S,5S)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-амин
Получают аналогично промежуточному соединению 17 исходя из (1S,3R)(-)камфорной кислоты, m/z(M+1): 170,2
Промежуточное соединение-20: (2S,4S)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
транс
Bioorganic Medicinal Chemistry
2008
-1
1
3
D
Указанное промежуточное соединение получают исходя из -4-гидроксипролина, используя известные из литературы методики (, 16, 4093-4106; WO 2007/113634 и US 2007/0112059), в виде белого твердого вещества, т.пл. 139-141°C; ИК см: 3031, 3007, 2962, 2241, 1679, 1407, 1280, 1225, 1076, 860; H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. (3:1 смесь двух ротамеров) 2,25-2,5 (м, 1H), 2,55-2,65 (м, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,55-4,3 (м, 2H), 4,96 (д, 0,8H, J=9,2 Гц), 5,07 (д, 0,2H, J=9,2 Гц), 5,45 (д, 0,8H, J=51,5 Гц), 5,41 (д, 0,2H, J=51,5 Гц); m/z (M+18): 208; [α]-120,6° (C, 1,0, метанол).
Промежуточное соединение-21: (2S)-1-(хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Journal of Medicinal Chemistry
2003
1
3
2
2
D
Указанное промежуточное соединение получают исходя из L-пролина, используя известные из литературы методики (, , 46, 2774-2789), в виде не совсем белого твердого вещества; т.пл. 53-57°C;H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. (смесь 4 к 1 транс/цис- амидных ротамеров) 2,10-2,40 (м, 4H), 3,55-3,66 (м, 1H), 3,66-3,79 (м, 1H), 4,03-4,21 (м, 0,4H, CHCl), 4,09 (с, 1,6H, CHCl), 4,76 (м, 0,8H, CHCN), 4,87 (дд, 0,2H, J=7,4 и 2,2 Гц, CHCN); m/z (M+18): 190; [α]-150,31° (C, 1,0, метанол).
Промежуточное соединение-22: (2S,4R)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
1998
1
3
D
Указанное промежуточное соединение получают по методике, описанной в Tetrahedron letters , 39, 1169-1172 и WO 2007/113634. Температура плавления: 97-100°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д. 2,44-2,57 (м, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 3,55-4,4 (м, 4H), 4,81 (т, J=8,3 Гц, 0,8H), 5,01 (т, J=8,36 Гц, 0,2H), 35 (д, J=51,3 Гц, 0,2H), 5,38 (д, J=51 Гц, 0,8H); m/z (M+18): 190; [α]-153,39° (C, 1,0, метанол), m/z (M+18): 208,1.
Пример 1: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат:
2
3
2
4
3
1
К суспензии 1H-1,2,4-триазола (0,232 г, 3,36 ммоль) и KCO (0,556 г, 4,03 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляют промежуточное соединение 3 (1,01 г, 3,02 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 80-85°C в течение 5 часов. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывают водой и сушат над безводным NaSO, и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получая 135 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.H ЯМР (CDCl): 400 МГц δ 0,91 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,45 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 2,40 (м, 1H), 3,95-4,01 (дд, J=10,3 и 13,2 Гц, 1H), 4,23-4,28 (дд, J=4,76 и 13,4 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,05 (с, 1H); m/z (M+1): 309,2.
Стадия 2: (1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
1
6
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии 1 (0,130 г, 0,422 ммоль) в этилацетате при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении, получая 90 мг требуемого продукта.H ЯМР (d-ДМСО): 400 МГц δ 0,91 (с, 6H), 1,19 (с, 3H), 1,53 (м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 2,32 (м, 1H), 4,10-4,15 (дд, J=9,88 и 13,1 Гц, 1H), 4,24-4,28 (дд, J=4,96 и 13,4 Гц, 1H), 8,00 (уш.с, 3H), 8,01 (с, 1H), 8,62 (с, 1H); m/z (M+1): 209,2.
Стадия 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
5
-1
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,097 г, 0,40 ммоль), KCO (0,218 г, 1,59 ммоль) и KI (0,033 г, 0,2 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,076 г, 0,40 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 24 часа в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества (0,042 г), т.пл.: 186-188; ИК (KBr): 2246 и 1662 см; H ЯМР (CDCl): 400 МГц δ 0,93 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,40-1,44 (м, 1H), 1,63-1,70 (м, 4H), 2,39-2,44 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 1H), 3,35-3,52 (м, 2H), 3,65-4,1 (м, 2H), 4,10-4,14 (м, 1H), 4,25-4,30 (дд, dd, J=4,4 и 13,6 Гц, 1H), 4,96 (д, J=9,2 Гц, 0,8H, ротамер) 5,12 (д, J=9,2 Гц, 0,2H ротамер), 5,42 (д, J=48 Гц, 0,2H ротамер), 5,50 (д, J=48 Гц, 0,8H, ротамер), 8,07 (с, 1H), 8,09 (с, 1H); m/z (M+1): 363,2.
Пример 2: (2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
2
3
2
1
К суспензии промежуточного соединения со стадии 2 примера 1 (0,097 г, 0,40 ммоль) добавляют KCO (0,218 г, 1,59 ммоль), KI (0,033 г, 0,2 ммоль) в 1 мл ДМСО и промежуточное соединение-22 (0,076 г, 0,40 ммоль) и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Свободное основание выделяют, как описано для стадии 3 примера 1. Выделенное свободное основание (20 мг, 0,005 ммоль) растворяют в этилацетате и обрабатывают метансульфоновой кислотой (5,3 мг, 0,005 ммоль) в этилацетате, и перемешивают 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и остаток несколько раз порошкуют из диэтилового эфира, получая 0,02 г указанного в заголовке соединения в виде белого гигроскопического твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, DO) δ м.д.: 1,07 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,4 (с, 3H), 1,66-1,78 (м, 2H), 1,86-1,87 (м, 1H), 2,1-2,12 (м, 1H), 2,50-2,55 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,85-2,92 (м, 1H), 3,8-4,14 (м, 3H), 4,1-4,3 (м, 2H), 4,5-4,53 (м, 1H), 4,97 (т, J=8 Гц, 0,8H), 5,25 (т, J=8 Гц, 0,2H ), 5,41 (д, J=48 Гц, 0,2H ), 5,42 (д, J=48 Гц, 0,8H ), 8,08 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), m/z (M+H): 363,2.
Пример 3: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил:
Стадия 1: (1S,3R)-1,2,2-триметил-3-[1,2,4]триазол-1-илметилциклопентиламингидрохлорид
1
6
Получают по методике, описанной в примере-1, используя промежуточное соединение 10.H ЯМР (d-ДМСО): 400 МГц δ 0,92 (с, 6H), 1,20 (с, 3H), 1,52 (м, 2H), 1,62 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 2,30 (м, 1H), 4,09-4,15 (дд, J=9,7 и 13,4 Гц, 1H), 4,24-4,30 (дд, J=5,1 и 13,5 Гц, 1H), 8,05 (уш.с, 3H), 8,07 (с, 1H), 8,68 (с, 1H); m/z (M+1): 209,2.
Стадия 2: (2S, 4S)-4-фтор-1-[2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-[1,2,4]триазол-1-илметилциклопентиламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрил
2
3
3
-1
1
Реакция связывания промежуточного соединения со стадии 1 (0,048 г, 0,196 ммоль) и промежуточного соединения-20 (0,037 г, 0,196 ммоль), в присутствии KCO (0,108 г, 0,78 ммоль) и KI (0,016 г, 0,098 ммоль) в 2 мл ДМСО, как описано для стадии-3 примера-1, дает 38 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл.: 132-135°C; ИК (KBr): 2241 и 1655 см; H ЯМР (CDCl): 400 МГц δ 0,97 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,36-1,41 (м, 1H), 1,59-1,70 (м, 4H), 2,36-2,40 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,30 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,48 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,66-4,09 (м, 2H), 4,14 (дд, J=8,8 и 11,1 Гц, 1H), 4,28 (дд, J=4,4 и 11,1 Гц, 1H), 4,94 (д, J=9,8 Гц, 0,8H, ротамер), 5,01 (д, J=9,2 Гц, 0,2H, ротамер), 5,11 (д, J=51 Гц, 0,2H, ротамер), 5,50 (д, J=51 Гц, 0,8H, ротамер), 7,93 (с, 1H), 8,05 (с, 1H); m/z (M+1): 363,2.
Пример 4: (2S,4S)-4-фтор-1-[2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-[1,2,4]триазол-1-илметилциклопентиламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
1
2
Соединение по примеру 3 (20 мг, 0,005 ммоль) растворяют в этилацетате. К полученному раствору добавляют (5,3 мг, 0,005 ммоль) метансульфоновой кислоты, разбавленной этилацетатом, и перемешивают 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат, получая 22 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл.: 167-170°C;H ЯМР (DO): 400 МГц δ 1,08 (с, 3H), 1,14 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,62-1,75 (м, 2H), 1,87-1,89 (м, 1H), 2,09-2,11(м, 1H), 2,49-2,52 (м, 2H), 2,69-2,72 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 3,77-3,79 (дд, 1H), 3,92-4,12 (м, 2H), 4,26-4,28 (м, 2H), 4,50-4,59 (м, 1H), 5,08 (д, J=9,3 Гц, 0,8H ротамер), 5,25 (д, J=9,1 Гц, 0,2H ротамер), 5,50 (д, J=50,8 Гц, 0,2H ротамер), 5,51 (д, J=50,8 Гц, 0,8H ротамер), 8,06 (с, 1H), 8,48 (с, 1H) m/z (M+1): 363,2.
Пример 5: (2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
2
3
2
1
Реакция связывания промежуточного соединения по примеру 3, стадии 1 (0,048 г, 0,196 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,037 г, 0,196 ммоль), в присутствии KCO (0,108 г, 0,78 ммоль) и KI (0,016 г, 0,098 ммоль) в 2 мл ДМСО, как описано для стадии 3 примера 1, дает 20 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Продукт (20 мг, 0,005 ммоль) растворяют в этилацетате. К полученному раствору добавляют метансульфоновую кислоту (5,3 мг, 0,005 ммоль), разбавленную этилацетатом, и перемешивают 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат. (0,025 г), белое гигроскопическое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, DO) δ м.д.: 0,92 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,53-1,62 (м, 2H), 1,71-1,76 (м, 1H), 1,94-1,99 (м, 1H), 2,39-2,42 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,7-2,74 (м, 1H), 3,69-3,91 (м, 2H), 4,0-4,13 (м, 2H), 4,26-4,31(м, 1H), 4,32-4,35 (дд, 1H), 4,85 (д, J=8,5 Гц, 0,8H ротамер), 5,1 (д, J=8,4 Гц, 0,2H ротамер), 5,25 (д, J=51,3, 0,2H ротамер), 5,30 (д, J=51, 0,8H ротамер), 7,96 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), m/z (M+H): 363,2.
Пример 6: (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
3
1
Реакция связывания промежуточного соединения по примеру 3, стадии 1 (0,048 г, 0,229 ммоль) и промежуточного соединения-21 (0,039 г, 0,229 ммоль), в присутствии KCO (0,108 г, 0,78 ммоль) и KI (0,016 г, 0,098 ммоль) в 2 мл ДМСО, как описано для стадии-3 примера-1, дает 10 мг продукта в виде не совсем белой вязкой массы.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,94 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,37-1,42 (м, 1H), 1,6-1,71 (м, 3H), 2,16-2,42 (м, 5H), 3,33-3,62 (м, 4H), 4,06-4,12 (м, 1H), 4,24-4,29 (м, 1H), 4,79-4,77 (м, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,06 (с, 1H). m/z (M+H): 345,2.
Пример 7: (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
1
2
Соединение по примеру 6 (25 мг, 0,072 ммоль) растворяют в этилацетате. К полученному раствору добавляют раствор метансульфоновой кислоты (6,8 мг, 0,072 ммоль) в этилацетате (1 мл) и перемешивают 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат, получая 25 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления: 150-154°C.H ЯМР (400 МГц, DO) δ м.д.: 1,08 (с, 3H), 1,14 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,66-1,78 (м, 2H), 1,86-1,87 (м, 1H), 2,08-2,09 (м, 1H), 2,16-2,22 (м, 2H), 2,31-2,37 (м, 2H), 2,51-2,55 (м, 1H), 2,81 (с, 3H) 3,52-3,56 (м, 1H), 3,68-3,71 (м, 1H), 3,96-4,0 (м, 1H), 4,13-4,19 (м, 1H), 4,22-4,25(, 1H), 4,39-4,44 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), m/z (M+H): 345,2.
Пример 8: (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
-1
1
Промежуточное соединение 21 (0,01 г, 0,06 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения по примеру 1, стадии 2 (0,020 г, 0,08 ммоль), KCO, (0,033 г, 0,239 ммоль), KI (0,01 г, 0,06 ммоль) в 2 мл ТГФ, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуры 24 ч. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, используя 0,5% метанол в дихлорметане, что дает 8 мг продукта в виде полутвердого вещества. ИК (KBr): 2242 и 1654 см; H ЯМР (CDCl): 400 МГц δ 0,93 (с, 3H), 0,97 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,35-1,45 (м, 2H), 1,62-1,68 (м, 3H), 2,17-2,30 (м, 4H), 2,33-2,42 (м, 1H), 3,35-3,45 (м, 3H), 3,55-3,60 (м, 1H), 4,05-4,1 (м, 1H), 4,26 (дд, J=4,4 и 13,6 Гц, 1H), 4,76 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,06 (с, 1H); m/z (M+1): 345,1.
Пример 9: (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
-1
1
2
К раствору соединения по примеру 8 (0,022 г, 0,063 ммоль) в ацетоне добавляют метансульфоновую кислоту (0,0058 г, 0,0607 ммоль) и перемешивают 3 ч, получая белый осадок. Осадку дают отстояться, растворитель декантируют и остаток сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 0,025 г, т.пл.: 150-155°C; ИК (KBr): 2246 и 1663 см; H ЯМР (DO): 400 МГц δ 1,10 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,66-1,75 (м, 2H), 1,86-1,90 (м, 1H), 2,10-2,23 (м, 3H), 2,33-2,36 (м, 2H), 2,52-2,56 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 3,54-3,58 (м, 1H), 3,68-3,72 (м, 1H), 4,02 (д, J=28,6, 1H), 4,12 (д, J=16,2, 1H), 4,21-4,24 (м, 1H), 4,39-4,45 (дд, J=4,4 и 13,6 1H), 4,76 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,49 (с, 1H); m/z (M+1): 345,2.
Пример 10: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
2
3
2
4
К суспензии 1H-1,2,3-триазола (0,5 г, 7,2 ммоль) и KCO (1,5 г, 10,86 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляют промежуточное соединение 3 (2,0 г, 6,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 80-85°C в течение пяти часов. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом; объединенные органические экстракты промывают водой и сушат над безводным NaSO и концентрируют при пониженном давлении, получая изомерную смесь продуктов. Смесь разделяют колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя метанол в дихлорметане. Менее полярное соединение характеризуется как
1
3
представляющее собой не совсем белую вязкую массу.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,47 (с, 9H), 1,50-1,53 (м, 1H), 1,60-1,64 (м, 1H), 1,95-1,99 (м, 2H), 2,51-2,55 (м, 1H), 4,28-4,34 (м, 1H), 4,48-4,50 (м, 1H), 4,51 (с, 1H), 7,58 (с, 2H). m/z (M-100)+H: 209,2.
Полярное соединение характеризуется как
представляющее собой не совсем белую вязкую массу, m/z (M-100)+H: 209,2.
Стадия 2: (1R,3S)-3-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
1
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии 1 (0,130 г, 0,625 ммоль) в этилацетате при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении, получая требуемый продукт. Белое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,20 (с, 3H), 1,51-1,68 (м, 3H), 1,90-1,96 (м, 1H), 2,39-2,43 (м, 1H), 4,29-4,34 (м, 1H), 4,48-4,53 (м, 1H), 7,77 (с, 2H), 8,00 (уш.с, 3H). m/z (M+1): 209,2.
Стадия 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
2
3
3
1
Реакция связывания менее полярного промежуточного соединения стадии 2 (0,048 г, 0,196 ммоль) и промежуточного соединения-20 (0,037 г, 0,196 ммоль), в присутствии KCO (0,108 г, 0,78 ммоль) и KI (0,016 г, 0,098 ммоль) в 2 мл ДМСО, как описано для стадии-3 примера-1, дает требуемый твердый продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 0,025 г, т.пл.: 84-87°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,87 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,49-1,52 (м, 1H), 1,63-1,71 (м, 3H), 2,25-2,41 (м, 1H), 2,50-2,55 (м, 1H), 2,64-2,75 (м, 1H), 3,34-3,52 (м, 2H), 3,52-3,78 (м, 1H), 3,88-3,97 (м, 1H), 4,38-4,49 (м, 1H), 4,51-4,53 (м, 1H), 4,93-4,96 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,18 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,32 (д, J=50 Гц, 0,2H), 5,49 (д, 0,8H, J=50 Гц), 7,57 (с, 2H). m/z (M+H): 363,2.
Пример 11: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия-1: (1R,3S)-1,2,2-Триметил-3-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)циклопентанамин
1
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору более полярного промежуточного соединения стадии 1 примера 9 в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении, получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,86 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,52-1,54 (м, 2H), 1,66-1,68 (м, 1H), 1,90-1,94 (м, 1H), 2,33-2,36 (м, 1H), 4,25-4,31(м, 1H), 4,46-4,50 (м, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,00 (уш.с, 3H), 8,16 (с, 1H). m/z (M+1): 209,2.
Стадия-2: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
2
3
3
1
Реакция связывания промежуточного соединения стадия-1 (0,024 г, 0,098 ммоль) и промежуточного соединения 20 (0,037 г, 0,098 ммоль) в присутствии KCO (0,108 г, 0,78 ммоль) и KI (0,016 г, 0,098 ммоль) в 2 мл ДМСО, как описано для стадии-3 примера-1, дает требуемый продукт, 0,007 г, в виде белого твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,49-1,59 (м, 1H), 1,59-1,66 (м, 2H), 1,60-1,78 (м, 3H), 2,38-2,46 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,3-3,52 (м, 2H), 3,68-3,88 (м, 1H), 3,99-3,94 (м, 1H), 4,23-4,29 (м, 1H), 4,49-4,54 (м, 1H), 4,94 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,18 (д, 0,2H, J=9,2 Гц), 5,35 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,5 (м, J=51,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 363,2.
Пример 12: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 10, используя промежуточное соединение 10. 0,045 г белого твердого вещества, температура плавления: 142-144°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,87 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,46-1,52 (м, 1H), 1,56-1,66 (м, 2H), 1,68-1,72 (м, 1H), 2,25-2,41 (м, 1H), 2,52-2,55 (м, 1H), 2,64-2,68 (м, 1H), 3,30-3,34 (д, 1H), 3,45-3,49 (м, 1H), 3,56-3,6 (м, 0,5H), 3,68-3,71 (м, 0,5H), 3,79-3,92 (м, 1H), 4,36-4,42 (м, 1H), 4,5-4,53 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,3 Гц, 0,8H), 5,20 (д, J=9,3 Гц, 0,2H), 5,34 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,45 (м, J=51,2 Гц, 0,8H), 7,57 (с, 2H). m/z (M+H): 363,2.
Пример 13: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
1
3
Получают аналогично примеру 11, используя промежуточное соединение 10. Полученный продукт (0,026 г, 0,071 ммоль) растворяют в этилацетате. К указанному раствору добавляют метансульфоновую кислоту (0,0062 г, 0,06 ммоль) в этилацетате и перемешивают в течение 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат, получая 0,02 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого гигроскопического твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 1,05 (с, 3H), 1,16 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,62-1,76 (м, 2H), 1,8-1,87 (м, 1H), 2,08-2,15 (м, 1H), 2,45-2,55 (м, 2H), 2,6-2,7 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 3,91-3,94 (м, 1H), 4,02-4,07 (м, 1H), 4,13-4,15 (м, 1H), 4,2-4,24 (м, 1H), 4,38-4,44 (м, 1H), 4,61-4,66 (м, 1H), 5,08 (д, J=9,4 Гц, 0,8H), 5,22 (д, J=9,4 Гц, 0,2H), 5,5 (д, J=50,5 Гц, 0,2H), 5,51 (д, J=50,5 Гц, 0,8H), 7,81 (с, 1H), 8,02 (с, 1H). m/z (M+H): 363,2.
Пример 14: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-карбонил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия-1: ((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)(пиперидин-1-ил)метанонгидрохлорид)
2
4
2
s
1
Смесь промежуточного соединения 6 (0,27 г. 1,0 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (0,19 г, 1,2 ммоль) и пиперидина (0,10 г, 1 ммоль) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре 8 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над безводным NaSO и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией, получая трет-бутил-(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-карбонил)циклопентилкарбамат. К раствору трет-бутил-(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-карбонил)циклопентилкарбамата в этилацетате добавляют раствор гидрохлорида в этилацетате и перемешивают в течение 2 ч, получая ((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)(пиперидин-1-ил)метанонгидрохлорид.H ЯМР (400 МГц, DO) δ м.д.: 0,98 (с, 3H), l,ll (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,54-1,60 (м, 6H), 1,94-2,20 (m 4H), 3,47-3,48 (м, 1H), 3,54-3,57 (м, 2H), 3,65-3,66 (м,2H). m/z (M+H): 239,2.
Стадия 2: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-карбонил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
Промежуточное соединение 20 (0,040 г, 0,21 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения стадии-1 (0,050 г, 0,21 ммоль), KCO (0,15 г, 1,05 ммоль), KI (0,034 г, 0,21 ммоль) в 2 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, используя метанол в дихлорметане, что дает 0,01 г требуемого соединения в виде полутвердого вещества.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,04 (с, 6H), 1,53-1,72 (м, 8H), 1,92-1,94 (м, 1H), 2,15-2,4 (м, 2H), 2,63-2,75 (м, 1H), 3,01-3,05 (м, 1H), 3,46-3,61 (м, 8H), 4,2-4,3 (м, 1H), 4,97 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,30 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,32 (д, J=51,2 Гц, 0,8), 5,7 (д, J=9,2 Гц, 0,2H). m/z (M+H): 393,3.
Пример 15: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
1
3
К суспензии промежуточного соединения 4 (0,25 г, 0,88 ммоль), CuI (0,19 г, 0,88 ммоль) в диизопропилэтиламине (3,65 мл) добавляют пропаргиловый спирт (0,051 мл, 0,88 ммоль) и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Избыточный диизопропилэтиламин декантируют и сушат. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя метанол в дихлорметане.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,92 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,45 (д, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 2,24 (м, 2H), 4,15 (т, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,5 (с, 2H), 5,13 (уш.с, 1H), 6,36 (с, 1H), 7,98 (с, 1H). m/z (M+H): 339,1.
Стадия 2: (1-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метанолгидрохлорид
1
6
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,25 г, 0,7 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая требуемый продукт.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,64 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 2,48 (м, 1H), 4,36 (т, 1H), 4,59 (м, 1H), 4,70 (с, 2H). m/z (M+H): 239,2.
Стадия 3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
3
1
Промежуточное соединение 20 (0,062 г, 0,33 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,10 г, 0,36 ммоль), KCO (0,20 г, 1,46 ммоль), KI (0,03 г, 0,18 ммоль) в 2 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, используя метанол в дихлорметане, что дает 0,02 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления: 240-279°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,41-1,73 (м, 4H), 2,35-2,38 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,34-3,51(м, 2H), 3,63-3,77 (м, 2H), 3,88-3,94 (м, 1H), 4,21-4,49 (м, 2H), 4,79 (с, 2H), 4,94 (д, J=9,2 Гц 0,8H), 5,02 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,52 (с, 1H). m/z (M+H): 393,2.
Пример 16: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают по методике, описанной в примере 15, используя промежуточное соединение 11, 0,14 г; температура плавления: 76-78°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,41-1,70 (м, 4H), 2,35-2,38 (м, 2H), 2,69-2,73 (м, 1H), 3,29-3,96 (м, 5H), 4,29-4,45 (м, 2H), 4,79 (с, 2H) 4,94 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,02 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,32 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,52 (с, 1H). m/z (M+H): 393,2.
Пример 17: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид
Стадия-1: N-{[(1S,3R)-3-трет-бутоксикарбониламино-2,2,3-триметилциклопентил]метил}метансульфонамид
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединения 5 (0,22 г, 0,85 ммоль) в дихлорметане добавляют триэтиламин (0,11 г, 1,06 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,2 г, 0,91 ммоль), поддерживая температуру при 0°C. Реакционную смесь перемешивают еще 30 минут. После добавления 20 мл воды реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат безводным NaSO и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя 20% этилацетат в гексане.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,4 (с, 9H), 1,96 (м, 4H), 2,96 (с, 3H), 3,23 (д, 1H), 4,13 (м, 1H), 4,48 (уш.с, 1H).
Стадия 2: N-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамидгидрохлорид
1
6
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии 1 (0,09 г, 0,27 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая 60 мг требуемого продукта.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,81 (с, 3H), 1,71 (м, 1H), 1,88 (м, 3H), 2,71 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 3,1 (м, 1H), 6,9 (уш.с, 1H), 7,76 (уш.с, 3H).
Стадия 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,06 г, 0,22 ммоль), KCO (0,11 г, 0,8 ммоль) и KI (0,003 г, 0,02 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,038 г, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 часа в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая 0,018 г продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления: 157-160°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,63-1,77 (м, 2H), 1,89-1,93 (м, 1H), 2,03-2,05 (м, 1H), 2,2-2,28 (м, 1H), 2,3-2,45 (м, 1H), 2,62-2,63 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,88-3,01 (м, 2H), 3,3-3,5 (м, 2H), 3,65-3,75 (м, 2H), 3,92-4,01 (м, 1H), 4,93 (д, J=8,8, 0,2H), 5,02 (д, J=8,8, 0,8H), 5,3 (д, J=51,2, 0,8H), 5,35 (д, J=51,2, 0,2H). m/z (M+H): 469,2.
Пример 18: N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид
Получают, используя промежуточное соединение 12, по методике, описанной в примере 17,
1
3
0,047г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления 154-157°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,95 (с, 6H), 1,2 (с, 3H), 1,63-1,69 (м, 4H), 1,86-1,88 (м, 1H), 2,03-2,05 (м, 1H), 2,35-2,45 (м, 1H), 2,57-2,65 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,92-3,05 (м, 2H), 3,21-3,33 (м, 2H), 3,79-3,9 (м, 2H), 4,99 (д, J=9,4, 1H), 5,4 (дд, 54,4, 1H). m/z (M+H): 389,2.
Пример 19: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид
Стадия-1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((4-фторфенилсульфонамидо)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
1
3
К раствору промежуточного соединения 5 (0,2 г, 0,78 ммоль) в дихлорметане и триэтиламине (0,26 г, 2,57 ммоль) добавляют 4-фторбензолсульфонилхлорид (0,13 г, 0,65 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют 50 мл дихлорметана; органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя этилацетат и гексан.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,73 (с, 6H), 0,95 (с, 3H), 1,41 (с, 9H), 1,82 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 2,76 (м, 1H), 3,05 (д, 1H), 4,31 (д, 1H), 4,43 (уш.с, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,87 (д, 2H). m/z (M+H): 415,1.
Стадия 2: N-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамидгидрохлорид
1
6
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,13 г, 0,31 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Образовавшееся твердое вещество декантируют и дважды промывают этилацетатом.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,74 (с, 3H), 0,92 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,27 (с, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,84 (м, 3H), 2,58 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,65 (уш.с, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,95 (уш.с, 3H). m/z (M+H): 315,2.
Стадия 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,06 г, 0,17 ммоль), KCO (0,070 г, 0,5 ммоль) и KI (0,028 г, 0,17 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,032 г, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая 0,017 г продукта.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,58 (с, 3H), 0,85 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,14-1,23 (м, 1H), 1,51-1,52 (м, 2H), 1,64-1,79 (м, 2H), 2,55-2,71 (м, 2H), 2,89-2,96 (м, 1H), 3,38-3,99 (м, 5H), 4,5 (д, J=8,2 Гц, 0,2H), 4,95 (д, J=8,2 Гц, 0,8H), 5,41 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,55 (д, J=52 Гц, 0,8H), 7,12-7,16 (м, 2H), 7,76-7,87 (м, 2H). m/z (M+H): 469,2.
Пример 20: N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид
1
3
Получают, используя промежуточное соединение 12, по методике, описанной в примере 19. 0,027 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 75-78°С. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,68 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,62-1,73 (м, 2H), 1,88-2,18 (м, 2H), 2,42-2,65 (м, 3H), 2,92 (м, 1H), 3,25-3,39 (м, 2H), 3,86-3,97 (м, 2H), 5,03 (д, J=12 Гц, 0,2H), 5,04 (д, J=12 Гц, 0,8H), 5,32 (д, J=53,9 Гц, 0,2H), 5,36 (д, J=53,9 Гц, 0,8H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,79-7,83 (м, 2H). m/z (M+H): 469,2.
Пример 21: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-2-фторбензамид
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((2-фторбензамидо)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
1
3
К раствору промежуточного соединения 5 (0,1 г, 0,39 ммоль) в дихлорметане и триэтиламине (0,13 г, 12,8 ммоль) добавляют 2-фторбензоилхлорид (0,05 г, 0,32 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 50 мл дихлорметана, органический слой промывают водой, сушат и концентрируют.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,89 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 1,44 (с, 9H), 2,02 (м, 2H), 3,31 (м, 1H), 3,51 (м, 3H), 3,62 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 8,03 (д, 1H). m/z (M+H-100): 279,2.
Стадия 2: N-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-2-фторбензамидгидрохлорид
1
6
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,11 г, 2,9 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая 50 мг требуемого продукта.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,98 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,2 (м, 1H), 1,46 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 3,33 (м, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,54 (м, 2H), 8,33 (уш.с, 3H). m/z (M+H): 279,2.
Стадия 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-2-фторбензамид
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,05 г, 0,15 ммоль), KCO (0,088 г, 0,64 ммоль) и KI (0,013 г, 0,07 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение-20 (0,03 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт, 0,010 г не совсем белого твердого вещества. Температура плавления 123-127°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,96 (с,3H), 0,99 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,08 (м, 1H), 1,25 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 2,41 (м, 2H), 2,69 (м, 1H), 3,32 (м, 2,5H), 3,73 (м, 2,5H), 3,89 (м, 1H), 4,93 (д, J=9,3 Гц, 0,8H), 5,08 (д, J=9,3 Гц, 0,2H), 5,3 (д, J=51,4 Гц, 0,2H) 5,45 (д, J=51,4 Гц, 0,8H), 7,15 (м, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,81 (уш.с, 1H), 8,01 (м, 1H). m/z (M+H): 433,2.
Пример 22: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид
Стадия-1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((4,4-дифторциклогексанкарбоксамидо)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
2
4
3
1
Раствор промежуточного соединения 5 (0,47 г, 1,8 ммоль), 4,4-дифторциклогексанкарбоновой кислоты (0,2 г, 1,22 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,47 г, 2,4 ммоль), N-гидроксибензотриазола (0,066 г, 0,48 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,47 г, 3,6 ммоль) в ДМФА перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Отделенный этилацетатный слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным NaSO, и концентрируют.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 0,93 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,69-1,73 (м, 2H), 1,8-1,87 (м, 5H), 1,88-1,98 (м, 4H), 2,15 (д, 2H), 2,67 (уш.с, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,36-3,39 (м, 1H), 4,49 (с, 1H), 5,38 (уш.с, 1H). m/z (M-1H): 401,2.
Стадия-2: N-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамидгидрохлорид
1
6
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (3 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии 1 (0,3 г, 0,7 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая 0,2 г требуемого продукта.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,31-1,4 (м, 1H), 1,6 (м, 3H), 1,74 (м, 3H), 1,89 (д, 2H), 2,03 (д, 2H), 2,23 (м, 1H), 2,75 (д, 1H), 3,1 (м, 2H), 3,19-3,21 (м, 1H). m/z (M+H): 303,2.
Стадия 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил амино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,08 г, 0,238 ммоль), KCO (0,098 г, 0,71 ммоль) и KI (0,039 г, 0,071 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,045 г, 0,238 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 12 часов. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая продукт, 0,03 г, в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления 193-195°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,92 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,36-1,41 (м, 1H), 1,59-1,70 (м, 6H), 1,76-1,85 (м, 3H), 2,21-2,06 (м, 3H), 2,15-2,17 (м, 2H), 2,66-2,71 (м, 1H), 3,05-3,09 (м, 1H), 3,26-3,32 (м, 1H), 3,39-3,47 (м, 2H), 3,51-3,64 (м, 1H), 3,73-3,84 (м, 1H), 3,87-3,93 (м, 1H),4,9 (д, J=9,2, 0,2H) 4,91 (д, J=9,2, 0,8H), 5,37 (д, J=52, 0,2H), 5,45 (д, J=52, 0,8H). m/z (M+H): 457,2.
Пример 23: N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид
1
3
Получают аналогично примеру 22, используя промежуточное соединение 12. 0,055 г, не совсем белое твердое вещество. Т.пл.: 189-194°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,39-1,42 (м, 1H), 1,59-1,7 (м, 6H), 1,78-1,85 (м, 3H), 2,0-2,17 (с, 5H), 2,21-3,12 (м, 1H), 2,66-2,74 (м, 1H), 3,05-3,1 (м, 1H), 3,26-3,51 (м, 3H), 3,61-3,93 (м, 2H), 4,87 (д, J=9,2 Гц, 0,2H) 4,90 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,37 (д, J=52, 0,2H), 5,40 (д, J=52, 0,8H); m/z (M+H): 457,2.
Пример 24: 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил
Стадия 1: 6-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрилгидрохлорид
2
3
2
4
6
1
К суспензии промежуточного соединения 5 (0,2 г, 0,78 ммоль) и KCO в ДМФА добавляют 6-хлорникотинонитрил (0,107 г, 0,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический слой сушат над NaSO и концентрируют, получая продукт, трет-бутил-(1R,3S)-3-((5-цианопиридин-2-иламино)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат. m/z(M+H): 359,1. Раствор насыщенного HCl в этилацетате (3 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил-(1R,3S)-3-((5-цианопиридин-2-иламино)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамата (0,15 г, 0,4 ммоль) в этилацетате, при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделенное твердое вещество промывают этилацетатом, получая 0,057 г требуемого продукта.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,83 (с, 3H), 1,0 (с, 3H), 1,19 (м, 3H), 1,20-1,23 (м, 1H), 1,37-1,44 (м, 1H), 1,64-1,69 (м, 1H), 1,85-2,04 (м, 3H), 3,16-3,18 (м, 1H), 3,35-3,42 (м, 1H), 7,68 (уш.с, 1H), 7,84 (уш.с, 1H), 8,03 (м, 3H), 8,40 (с, 1H).
Стадия 2: 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-1 (0,08 г, 0,257 ммоль), KCO (0,149 г, 1,08 ммоль) и KI (0,042 г, 0,257 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,048 г, 0,257 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 часа в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая 0,02 г продукта в виде не совсем белого твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,85 (с, 6H), 1,0 (с, 3H), 1,5-1,7 (м, 4H), 1,85-1,87 (м, 1H), 2,12-2,17 (м, 1H), 2,3-2,5 (м, 1H), 2,7-2,78 (м, 1H), 3,14-3,18 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 2H), 3,66-3,67 (м, 1H), 3,91-3,96 (м, 1H), 4,9 (д, J=9,1 Гц, 0,2H), 4,99 (д, J=9,1 Гц, 0,8H), 5,37 (д, J=52,2 Гц, 0,2H), 5,52 (д, J=52,2 Гц, 0,8H), 6,41-6,43 (м, 1H), 7,47-7,49 (м, 1H), 8,31 (с, 1H). m/z (M+H): 413,2.
Пример 25: 6-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 24, используя промежуточное соединение 12. 0,05 г, не совсем белое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,88 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,50-1,67 (м, 4H), 1,84-1,92 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 2,42-2,73 (м, 1H), 3,18-3,97 (м, 7H), 4,97 (д, J=9,2, 0,2H), 4,99 (д, J=9,2, 0,8H), 5,01 (м, 1H), 5,37 (д, J=52, 0,2H), 5,39 (д, J=52, 0,8), 6,4 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 8,2 (м, 1H). m/z (M+H): 413,2.
Пример 26: 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил
Стадия 1: 2-(((1S,3R)-3-Амино-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрилгидрохлорид
2
3
6
1
Получают аналогично методике, описанной в примере 24 для стадии 1, используя промежуточное соединение 5 (0,2 г, 0,78 ммоль) и KCO (0,32 г, 2,34 ммоль) в ДМФА, 2-хлорпиридин-3-карбонитрил (0,107 г, 0,78 ммоль), что дает 0,057 г требуемого продукта.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,46 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,77 (м, 1H), 2,09 (м, 1H), 2,19 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,42-3,45 (м, 1H), 6,61-6,65 (м, 1H), 7,0 (с, 1H), 7,88-7,92 (м, 2H), 8,26-8,28 (с, 3H). m/z (M+H): 259,2.
Стадия 2: 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-1 (0,08 г, 0,257 ммоль), KCO (0,149 г, 1,08 ммоль) и KI (0,042 г, 0,257 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,048 г, 0,257 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 часа в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Отделенный водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт. 0,015 г, не совсем белое твердое вещество. Т.пл.: 96-99°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,9 (с, 6H), 1,04 (с, 3H), 1,65-1,76 (м, 4H), 1,86-1,9 (м, 1H), 2,18-2,25 (м, 1H), 2,3-2,5 (м, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,33-3,53 (м, 3H), 3,64-3,72 (м, 2H), 3,77-4,0 (м, 1H), 4,93-4,95 (д, 1H), 5,27 (д, J=51,3, 0,8H), 5,39 (д, J=51,3, 0,2H), 6,45-6,53 (м, 1H), 7,49-7,6 (дд, 1H), 8,25 (д, 1H). m/z (M+H): 413,2.
Пример 27: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают по методике, описанной в пример 24, используя 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин на стадии 1. 0,01 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 52-58°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,98 (с, 6H), 1,04 (с, 3H), 1,41-1,59 (м, 3H), 1,66-1,69 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 2,12-2,18 (м, 1H), 2,29-2,39 (м, 1H), 2,63-2,76 (м, 1H), 3,14-3,19 (м, 1H), 3,42-3,65 (м, 2H), 3,69-3,99 (м, 2H), 4,98 (д, J=9,2, 0,8H), 5,0 (д, J=9,2, 0,2H), 5,31 (д, J=52, 0,2H), 5,38 (д, J=52, 0,8H), 6,35-6,43 (м, 1H), 7,51-7,53 (д, 1H), 8,25-8,28 (д, 1H). m/z (M+H): 455,2.
Пример 28: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (1R,3S)-3-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-N-трет-бутоксикарбонил-1,2,2-триметилциклопентанамин
2
4
2
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (0,2 г, 0,7 ммоль) и триэтиламина (0,12 мл, 0,85 ммоль) в дихлорметане, выдерживаемому при 0-5°C, добавляют хлорпропансульфонилхлорид (0,09 мл, 0,7 ммоль). Спустя 6 ч реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат NaSO и концентрируют. Сырое вещество очищают на колонке с диоксидом кремния, используя этилацетат и гексан. Полученный продукт (0,24 г, 0, 6 ммоль) растворяют в метаноле. К образовавшемуся раствору добавляют NaOMe (0,063 г, 1,3 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере N. Через 24 часа реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в этилацетат. Этилацетатный слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют. Сырое вещество очищают на колонке с диоксидом кремния, используя этилацетат и гексан.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,76 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,36 (с, 9H), 1,79-1,96 (м, 2H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,80 (т, 1H), 2,90 (м, 1H), 3,10 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 4,43 (с, 1H). m/z (M+H): 261,2.
Стадия 2: (1R,3S)-3-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
1
3
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (3 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,36 г, 0,1 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая 0,28 г требуемого продукта.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,9 (с, 3H), 1,0 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,87-1,89 (м, 1H), 1,92-1,98 (м, 3H), 2,04 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 4,5 (с, 1H), 4,96 (уш.с, 1H), 6,36 (д, 1H), 7,55-7,58 (д, 1H), 8,35 (с, 1H). m/z (M+H): 261,2.
Стадия 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
2
3
.
.
2
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,120 г, 0,405 ммоль), KCO (0,167 г, 1,21 ммоль) и KI (0067 г, 0405 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,076 г, 0,405 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 ч в атмосфере N. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Отделенный водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 0,012 г. Т.пл.: 126-128°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,88 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,42-1,44 (м, 1H), 1,66-1,68 (м, 2H), 1,70-1,80 (м, 1H), 1,83-1,85 (м, 1H), 1,98-2,04 (м, 1H), 2,29-2,36 (м, 2H), 2,52-2,53 (м, 1H), 2,76-2,79 (м, 1H), 3,04-3,17 (м, 3H), 3,3-3,6 (м, 1,5H), 3,4-3,5, (м, 1,5H), 3,6-3,9 (м, 2H),-4,9 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,12 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,36 (д, J=52 Гц, 0,8H), 5,4 (д, J=52 Гц, 0,2H). m/z (M+H): 415,2.
Пример 29: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 28, используя промежуточное соединение 12. 0,015 г, не совсем белое твердое вещество. Т.пл.: 171-174°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,86 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,43-1,44 (м, 1H), 1,66-1,68 (м, 1H), 1,70-1,80 (м, 1H), 1,83-1,85 (м, 1H), 1,98-2,04 (м, 1H), 2,29-2,36 (м, 3H), 2,52-2,53 (м, 1H), 2,76-4,2 (м, 10H), 4,8 (д, J=9,2, 0,8H), 5,12 (д, J=9,2, 0,2H), 5,25 (д, J=51,2, 0,2H), 5,35 (д, 1=51,2, 0,8H). m/z (M+H): 415,2.
Пример 30: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (1S,3R)-3-[(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентанамин
2
4
1
К раствору промежуточного соединения 12 (0,375 г, 1,5 ммоль) в ацетонитриле добавляют 1,4-бутансультон (0,2 г, 1,5 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Добавляют оксихлорид фосфора (0,46 мл, 3 ммоль) и перемешивают еще 6 часов. Реакционную смесь концентрируют и добавляют 50 мл этилацетата. Этилацетатный слой промывают 20% NaOH, водой, насыщенным раствором соли, сушат безводным NaSO и концентрируют. Сырое вещество очищают хроматографией на колонке с оксидом алюминия, используя 2% метанол в дихлорметане.H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,86 (с, 3H), 0,95 (м, 3H), l,l (с, 3H), 1,3-1,66 (м, 6H), 1,83-1,9 (м, 1H), 1,94-2,01 (м, 1H), 2,18-2,2 (м, 1H), 2,94-3,15 (м, 4H), 3,18-3,2 (м, 2H). m/z (M+H): 275,1.
Стадия 2: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
2
4
6
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии 1 (0,13 г, 0,5 ммоль), KCO (0,138 г, 1 ммоль) и каталитического количества KI в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 4 (0,085 г, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере N. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, используя 2% метанол в DCM, получают продукт, белое твердое вещество (0,02 г). Т.пл.: 186-190°C.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,86 (с, 3H), 0,95 (м, 3H), l,l (с, 3H), 1,4-1,66 (м, 6H), 1,83-1,98 (м, 2H), 2,04-2,18 (м, 2H), 2,2-2,4 (м, 1H), 2,62-2,70 (м, 1H), 2,94-3,05 (м, 3H), 3,18-3,92 (м, 6H), 4,94 (д, J=9,0, 0,8H), 5,12 (д, J=9,0, 0,2H), 5,3 (д, J=52,1, 0,2H), 5,4 (д, J=52,1, 0,8H). m/z (M+H): 429,1.
Пример 31: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((1H-тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
3
3
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединения 5 в уксусной кислоте (1 мл) добавляют NaN и триэтилортоформиат (0,25 мл), и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют охлажденную льдом воду (20 мл), экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором NaHCO, водой, насыщенным раствором соли, сушат безводным NaSO и концентрируют. Сырой продукт очищают на колонке, используя 50% этилацетат в гексане.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,95 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,48 (с, 9H), 1,69 (м, 2H), 2,35 (м, 2H), 4,24 (м, 1H), 4,54 (м, 2H), 8,58 (с, 1H). m/z (M+H): 310,2.
Стадия 2: (1R,3S)-3-((1H-тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
1
6
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (3,5 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,15 г, 0,48 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая 60 мг требуемого продукта.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,55 (м, 2H), 1,66 (м, 1H), 2,0 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 4,4 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 8,15 (уш.с, 3H), 9,47 (с, 1H). m/z (M+H): 210,2.
Стадия 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
2
3
2
4
2
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,09 г, 0,47 ммоль) KCO (0,25 г, 1,8 ммоль) и KI (0,078 г, 0,47 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,088 г, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, используя 2% метанол в дихлорметане, получают продукт. Полученный продукт (0,04 г, 0,11 ммоль) растворяют в этилацетате, добавляют метансульфоновую кислоту (0,0105 г, 0,11 ммоль), разбавленную этилацетатом, и перемешивают 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат. Выход: 0,041 г; температура плавления: 210-214°C.H ЯМР (400 МГц, DO) δ м.д.: 1,1 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,57 (м, 2H), 2,7 (м, 1H), 2,8 (с, 3H), 3,8-3,9 (м, 1H), 4,01-4,15 (м, 2H), 4,48-4,54 (м, 1H), 4,70-4,75 (м, 1H), 4,81-4,87 (м, 1H), 5,08 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,12 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,53 (д, J=52,2 Гц, 0,2H), 5,6 (д, J=52,2 Гц, 0,8H), 9,2 (с, 1H). m/z (M+H): 364,2.
Пример 32: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 31, используя промежуточное соединение 12. 0,03 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 151-154°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,95 (с, 6H), 1,2 (с, 3H), 1,39-1,42 (м, 1H), 1,59-1,74 (м, 4H), 2,33-2,4 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 1H), 3,28-3,32 (д, 1H), 3,43-3,47 (д, 1H), 3,69-3,93 (м, 2H), 4,49-4,53 (м, 2H), 4,94-4,96 (м, 1H), 5,32 (д, J=54 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=54 Гц, 0,8H), 8,62 (с, 1H). m/z (M+H): 364,2.
Пример 33: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентилкарбамат
2
4
3
1
Промежуточное соединение-3 нагревают в морфолине при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют, промывают водой, сушат безводным NaSO и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя дихлорметан и метанол.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,65-1,68 (м, 1H), 1,83-1,88 (м, 2H), 1,91-1,95 (м, 2H), 2,18-2,22 (м, 1H), 2,35-2,38 (м, 1H), 2,42-2,49 (м, 4H), 3,68-3,71 (м, 4H), 4,51 (с, 1H). m/z (M+1): 327,3.
Стадия 2: (1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентанамингидрохлорид
1
2
К раствору промежуточного соединения со стадии 1 в этилацетате добавляют 3 мл насыщенного сухого HCl в этилацетате и перемешивают в течение 2 часов. Выделившееся твердое вещество декантируют и промывают этилацетатом, и сушат.H ЯМР (400 МГц, DO) δ м.д.: 0,90 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,72-1,74 (м, 1H), 1,93-1,95 (м, 1H), 2,08-2,13 (м, 2H), 2,25-2,27 (м, 1H), 3,16-3,25 (м, 4H), 3,51-3,61 (м, 2H), 3,82-3,87 (м, 2H), 4,09-4,12 (м, 2H). m/z (M+1): 227,3.
Стадия 3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
3
1
Связывание промежуточного соединения со стадии-2 (0,097 г, 0,42 ммоль), KCO (0,138 г, 1,0 ммоль) и KI (0,033 г, 0,2 ммоль) в 1 мл ДМСО с промежуточным соединением 20 (0,079 г, 0,42 ммоль) выполняют аналогично стадии-3 примера-1, получая не совсем белое гигроскопическое твердое вещество (0,032 г).H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,86 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,33-1,38 (м, 2H), 1,81-1,86-(м, 1H), 2,0-2,03 (м, 1,5H), 2,22-2,28 (м, 1,5H), 2,37-2,43 (м, 5H), 2,64-2,72 (кв., 1H), 3,35-3055 (м, 2H), 3,66-3,79 (м, 6H), 3,88-3,97 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,35 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,40 (д, J=52,2 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 381,3.
Пример 34: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 33 исходя из промежуточного соединения 10 и морфолина на стадии-1. 0,01 г, не совсем белое гигроскопическое твердое вещество. Температура плавления: 163-166°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,33-1,38 (м, 2H), 1,80-1,85-(м, 1H), 1,99-2,03 (м, 1H), 2,17-2,23 (м, 1H), 2,35-2,41 (м, 5H), 2,64-2,72 (кв., 1H), 3,31-3,35 (д, 1H), 3,35-3,62 (м, 1H), 3,66-3,70 (м, 6H), 3,75-3,79 (м, 1H), 3,89-3,98 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,25 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,38 (д, J=51,1 Гц, 0,2H), 5,5 (д, J=51,1 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 381,3.
Пример 35: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилдиметансульфонат
1
2
Соединение по примеру 34 (70 мг, 0,184 ммоль) растворяют в этилацетате, добавляют (34 мг, 0,36 ммоль) метансульфоновую кислоту, разбавленную этилацетатом, и перемешивают в течение 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат. 0,055 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 220-225°C.H ЯМР (400 МГц, DO) δ м.д.: 1,01 (с, 3H), 1,14 (с, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,7-1,74 (м, 1H), 1,90-1,93 (м, 1H), 2,1-2,17 (м, 1H), 2,26-2,28 (м, 1H), 2,5-2,71 (м, 1H), 2,71-2,75 (м, 1H), 2,81 (с, 6H), 3,15-3,18 (м, 2H), 3,25-3,28 (м, 3H), 3,3-3,4 (м, 2H), 3,77-4,14 (м, 9H) 5,05 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,52 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=52,0 Гц, 0,2H), 5,5 (д, J=52,0 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 381,2.
Пример 36: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пирролидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
-1
1
3
Получают по примеру 33, не совсем белое твердое вещество (0,045 г), т.пл.: 108-112°C. ИК (KBr): 2244 и 1670 см; H ЯМР (CDCl): 400 МГц δ 0,81 (с, 3H), 0,93 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,63-1,70 (м, 5H), 1,95 (м, 2H), 2,30-2,71 (м, 8H), 3,35-3,97 (м, 5H), 4,94 (дд, дд, J=4,4 и 13,6 Гц, 1H), 5,25 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,42 (д, J=48 Гц, 0,2H ), 5,48 (д, J=48 Гц, 0,8H); m/z (M+1): 365,3.
Пример 37: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(пирролидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
2
Получают аналогично примеру 33 исходя из промежуточного соединения 10 и пирролидина. 0,036 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 123-126°C.H ЯМР (400 МГц, DO) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,40-1,44 (м, 1H), 1,60-1,63 (м, 2H), 1,76 (с, 4H), 1,95 (м, 2H), 2,2-2,33 (м, 2H), 2,48-2,5 (м, 5H), 2,64-2,68 (м, 1H), 3,3-3,34 (д, 1H), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,61-3,79 (м, 1H), 3,88-3,97 (м, 1H), 4,94-4,96 (м, 1H), 5,22-5,48 (м, 1H). m/z (M+H): 365,2.
Пример 38: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 33 исходя из промежуточного соединения 3 и 3-гидроксипирролидина. 0,01 г, не совсем белое твердое вещество; температура плавления: 130-135°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,83 (с, 3H), 0,93 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,35-1,42 (м, 1H), 1,64-1,73 (м, 6H), 1,85-1,98 (м, 3H), 2,15-2,51 (м, 5H), 2,64-2,68 (м, 2H), 2,87-2,88 (м, 1H), 3,35-3,48 (м, 1H), 3,65-3,69 (м, 1H), 3,89-3,98 (м, 1H), 4,3 (уш.с, 1H), 4,94 (д, J=8 Гц, 0,8H), 5,35 (д, J=8,0 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 381,2.
Пример 39: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 33, используя промежуточное соединение 3 и пиперидин. 0,04 г, кремово-белое твердое вещество. Температура плавления: 100-103°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,39-1,41 (м, 2H), 1,55-1,57 (м, 4H), 1,62-1,65 (м, 4H), 1,85-1,87 (м, 1H), 1,99-2,01 (с, 1H), 2,14-2,16 (м, 1H), 2,33-2,36 (м, 4H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,35-3,53 (м, 2H), 3,66-3,75 (м, 1H), 3,88-3,98 (м, 1H), 4,94 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,28 (д, J=52,2 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=52,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 379,3.
Пример 40: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 35, используя промежуточное соединение 10 и пиперидин. 0,09 г, твердое вещество, бледно-зеленого цвета. Температура плавления: 135-137°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,39-1,42 (м, 1H), 1,61-1,88 (м, 7H), 1,98-2,01 (м, 3H), 2,25-2,34 (с, 6H), 2,63-2,71 (м, 1H), 3,3-3,34 (д, 1H), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,55-3,97 (м, 3H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,33 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=52,2 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 457,2.
Пример 41: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 33, используя промежуточное соединение 3 и 4-гидроксипиперидин,
1
3
0,007 г, не совсем белое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,83 (с, 3H), 0,93 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,55-1,64 (м, 5H), 1,86-1,94 (м, 3H), 2,0-2,19 (м, 3H), 2,2-2,35 (м, 1H), 2,38-2,45 (м, 2H), 2,64-2,74 (м, 3H), 3,38-3,47 (м, 2H), 3,66-3,78 (м, 2H), 3,88-3,94 (м, 1H), 4,93-4,95 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,36 (д, J=51,0 Гц, 0,2H), 5,48 (д, J=51,0 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 395,3.
Пример 42: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)-пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилтио)фенилтио)метил)циклопентилкарбамат
2
4
3
1
К суспензии промежуточного соединения-3 (0,40 г, 1,19 ммоль) и карбоната цезия (0,972 г, 2,98 ммоль) в ДМФА добавляют 4-(метилсульфанил)тиофенол (0,16 г, 2,98 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат NaSO и концентрируют. Остаток очищают на колонке, используя этилацетат и гексан. 0,295 г, не совсем белое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,79-2,04 (м, 5H), 2,14 (с, 3H), 2,63-2,70 (м, 1H), 3,03-3,06 (м, 1H), 4,48 (с, 1H), 7,16-7,19 (м, 2H), 7,24-7,26 (м, 2H) , m/z (M-100)+ H: 296,2.
Стадия 2: (1R,3S)-N-трет-бутоксикарбонил-1,2,2-триметил-3-({[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}метил)циклопентанамин
3
2
4
3
1
К дихлорметановому раствору промежуточного соединения стадии 1 (0,274 г, 0,69 ммоль) добавляют mCPBA (мето-хлорпербензойную кислоту) (1,2 г, 4,17 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют и экстрагируют дихлорметаном, промывают раствором NaHCO и сушат безводным NaSO, и концентрируют. Полученное соединение очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния. 0,250 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления 200-203°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,78 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,46-1,49 (м, 1H), 1,85-2,08 (м, 3H), 2,25-2,35 (м, 1H), 2,95-3,14 (м, 2H), 3,14 (с, 3H), 4,45 (с, 1H), 8,13-8,18 (м, 4H). m/z (M-56)+ H: 404.
Стадия-3: (1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентанамингидрохлорид
1
6
К раствору промежуточного соединения со стадии 2 (0,200 г, 0,0043 моль) в этилацетате добавляют 3 мл насыщенного сухого HCl в этилацетате и перемешивают в течение 2 часов. Выделившееся твердое вещество декантируют и промывают этилацетатом, и сушат.H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 0,74 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,50-1,55 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,81 (м, 2H), 2,08-2,10 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 3,42-3,52 (м, 2H), 7,8 (уш.с, 3H), 8,2 (м, 4H), m/z (M+H): 360,1.
Стадия 4: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
Промежуточное соединение со стадии 3 (0,080 г, 0,22 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 20 (0,018 г, 0,11 ммоль), KCO, (0,038 г, 0,20 ммоль), KI (0,013 г, 0,08 ммоль) в 2 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 8 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией, используя 0,5% метанол в дихлорметане. 0,01 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 220-224°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,46-1,53 (м, 1H), 1,60-1,70 (м, 2H), 2,0-2,05 (м, 2H), 2,29-2,39 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,13-3,15 (м, 2H), 3,32-3,49 (м, 2H), 3,3-3,75 (м, 1H), 3,87-3,96 (м, 1H), 4,92 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,1 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,4 ( (д, J=54 Гц, 0,2H), 5,5 (д, J=54 Гц, 0,8H), 8,15-8,19 (с, 4H). m/z (M+H): 514,1.
Пример 43:(2S,4R)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
3
1
Осуществляют связывание промежуточного соединения со стадии 3 пример 42 (0,097 г, 0,244 ммоль), KCO (0,14 г, 1,0 ммоль) и KI (0,02 г, 0,12 ммоль) в 1 мл ДМСО с промежуточным соединением 22 (0,046 г, 0,244 ммоль), аналогично стадии-4 примера 42, что дает 0,02 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления 163-166°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,79 (с, 6H), 0,88 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,45-1,51 (м, 1H), 1,98-2,03 (м, 1H), 2,32-2,37 (м, 1H), 2,61-2,63 (м, 1H), 2,76-2,78 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,13-3,18 (м, 2H), 3,26-3,87 (м, 4H), 4,75 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,1 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,3 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=52 Гц, 0,8H), 8,15-8,18 (м, 4H). m/z (M+H): 514,2.
Пример 44: (S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
3
1
Осуществляют связывание промежуточного соединения со стадии 3 пример 42 (0,097 г, 0,255 ммоль), KCO (0,138 г, 1 ммоль) и KI (0,019 г, 0,12 ммоль) в 1 мл ДМСО с промежуточным соединением 21 (0,042 г, 0,25 ммоль), аналогично стадии-4 примера 40, что дает 0,025 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления 162-166°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,48-1,51 (м, 1H), 1,58-1,69 (м, 3H), 1,98-2,03 (м, 1H), 2,14-2,19 (м, 2H), 2,22-2,35 (м, 3H), 3,11 (с, 3H), 3,14-3,15 (м, 2H), 3,29-3,59 (м, 3H), 3,62-3,73 (м, 1H), 4,73-4,75 (м, 1H), 8,18 (с, 4H). m/z (M+H): 496,1.
Пример 45: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)-пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 42, заменяя промежуточное соединение 3 промежуточным соединением 10; 0,03 г, белое твердое вещество. Т.пл.: 211-216°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,45-1,70 (м, 4H), 1,98-2,04 (м, 1H), 2,26-2,37 (м, 2H), 2,65-2,72 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,15-3,30 (м, 3H), 3,47-3,91 (м, 3H), 4,92 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,37 (д, J=53 Гц, 0,2H), 5,49 (д, J=53 Гц, 0,8H), 8,12 (с, 4H). m/z (M+H): 514,1, m/z (M+H): 514,1.
Пример 46: (S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 44, заменяя промежуточное соединение 3 промежуточным соединением 10. 0,03 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 158-160°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,47-1,71 (м, 4H), 1,98-2,02 (м, 1H),, 2,15-2,33 (м, 5H), 3,11 (с, 3H), 3,12-3,61 (м, 5H), 4,74-4,75 (м, 1H), 8,17 (с, 4H). m/z (M+H): 496,1.
Пример 47: (2S,4R)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)-пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 43, исходя из промежуточного соединения 10. 0,02 г, не совсем белое твердое вещество, температура плавления 172-175°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,88 (м, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,45-1,75 (м, 4H), 1,98-2,03 (м, 1H), 2,32-2,37 (м, 1H), 2,4-2,53 (м, 1H), 2,72-2,79 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,13-3,18 (м, 2H), 3,38-3,39 (м, 2H), 3,65-3,95 (м, 2H), 4,75 (д, J=8,4 Гц, 0,8H), 4,82 (д, J=8,4 Гц, 0,2H), 5,25 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=52 Гц, 0,8H), 8,13-8,18 (м, 4H). m/z (M+H): 514,1.
Пример 48: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-[(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(3-(4-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентил]карбамат
1
3
Раствор промежуточного соединения 6 (0,5 г, 1,84 ммоль), карбонилдиимидазола (0,59 г, 3,68 ммоль) и 4-фтор-N'-гидроксибензолкарбоксимидамида (0,284 г, 1,84 ммоль) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Реакционную смесь концентрируют, добавляют толуол и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником еще 24 часа. Толуол удаляют при пониженном давлении, сырую смесь очищают на колонке, используя 5% этилацетат в гексане.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 1,21 (м, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,57 (с, 3H), 2,08-2,2 (м, 4H), 3,3-3,37 (м, 1H), 7,13-7,26 (м, 2H), 8,09-8,12 (м, 2H, m/z (M+H-100): 290,1.
Стадия 2: (1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
1
6
Насыщенный раствор сухого HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к этилацетатному раствору промежуточного соединения со стадии-1 и перемешивают в течение 2 ч. Этилацетат удаляют при пониженном давлении, остаток порошкуют из эфира, выделившееся твердое вещество промывают эфиром и сушат.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,76 (с, 3H), 1,20 (м, 3H), 1 (с, 3H), 1,9 (м, 1H), 2,18 (м, 2H), 2,8 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 7,4-7,44 (м, 2H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,14 (уш.с, 3H). m/z (M+H): 290,1.
Стадия-3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,1 г, 0,30 ммоль), KCO (0,17 г, 1,22 ммоль) и KI (0,02 г, 0,12 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,058 г, 0,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт.0,025 г, белое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,22 (м, 1H), 1,59 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 2,61 (м, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 4,95 (д, 1=92, 0,8H), 5,34 (д, J=9,2, 0,2H), 5,35 (д, J=51, 0,2H), 5,5 (д, J=51, 0,8H), 7,14-7,19 (м, 2H), 8,09-8,12 (м, 2H). m/z (M+H): 442,1.
Пример 49: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 48, используя промежуточное соединение 13, карбонилдиимидазол и 4-фтор-N'-гидроксибензолкарбоксимидамид. 0,065 г, не совсем белое твердое вещество. Т.пл. 160-163°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,77-1,80 (м, 1H), 1,93-1,98 (м, 1H), 2,09-2,13 (м, 1H), 2,46-2,49 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,35-3,41 (м, 2H), 3,41-3,78 (м, 3H), 3,9-3,99 (м, 1H), 4,96 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,2 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51,1 Гц, 0,8H), 7,14-7,19 (м, 2H), 8,08-8,11 (м, 2H). m/z (M+H): 444,1.
Пример 50: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-[(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопентил]карбамат
Раствор промежуточного соединения 6, карбонилдиимидазола и N'-гидроксиацетимидамида в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Реакционную смесь концентрируют. Добавляют толуол и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником еще 24 ч. Толуол удаляют при пониженном давлении, и сырую смесь очищают колоночной хроматографией, используя 5% этилацетат в гексане. m/z(M+H): 310,2.
Стадия 2: (1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентанамингидрохлорид
1
3
Насыщенный раствор сухого HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к этилацетатному раствору промежуточного соединения стадии-1 и перемешивают в течение 2 часов. Этилацетат удаляют при пониженном давлении, остаток порошкуют из эфира, и выделившееся твердое вещество промывают эфиром и сушат.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 2,07 (м, 1H), 2,22-2,37 (м, 3H), 2,4 (с, 3H), 3,58 (т, 1H).
Стадия: 3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,1 г, 0,40 ммоль), KCO (0,225 г, 1,62 ммоль) и KI (0,033 г, 0,2 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,069 г, 0,36 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 0,050 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 147-151°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,86-1,88 (м, 1H), 1,90-1,93 (м, 1H), 2,05-2,07 (м, 1H), 2,29-2,37 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,61-2,75 (м, 1H), 3,27-3,32 (м, 1H), 3,39-3,50 (м, 2H), 3,67-3,75 (м, 2H), 3,90-3,99 (м, 1H), 4,94 (д, J=9,2, 0,8H), 5,31 (д, J=9,2, 0,2H), 5,35 (д, J=52, 0,2H), 5,45 (д, J=52, 0,8H). m/z (M+H): 364,2.
Пример 51: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 50, исходя из промежуточного соединения 13 и N'-гидроксиацетимидамида
1
3
0,024 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 160-163°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,77 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,7-1,73 (м, 1H), 1,86-1,89 (м, 2H), 2,04-2,05 (м, 1H), 2,2-2,3 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,65-2,8 (м, 1H), 3,28-3,39 (м, 2H), 3,51-3,55 (м, 1H), 3,61-3,68 (м, 1H), 3,89-3,95 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,20 (д, J=9,20 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H); m/z (M+H): 364,2.
Пример 52: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 50, используя промежуточное соединение 6 и N'-гидрокси-2-метилпропанимидамид на стадии 1. 0,015 г, не совсем белое гигроскопическое твердое вещество. Температура плавления: 91-94°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,75 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,16 (с, 3H), 1,32-1,35 (д, J=6,9, 6H), 1,79-1,83 (м, 1H), 1,92-1,93 (м, 1H), 2,05-2,07 (м, 1H), 2,35-2,39 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,06-3,09 (м, 1H), 3,29-3,80 (м, 4H), 3,95-4,0 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,20 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H); m/z (M+H): 392,2.
Пример 53: (2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-(цианометил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединения 7 (0,2 г, 0,75 ммоль) в ацетонитриле добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (0,28 г, 1,50 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре пять часов. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из диэтилового эфира, получая требуемый продукт. Полученный таким образом продукт растворяют в 1 мл ДМСО и добавляют KCO (0,202 г, 1,47 ммоль), KI (0,081 г, 0,49 ммоль) и промежуточное соединение-20 (0,142 г, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества. 0,08 г, не совсем белое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,89 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,59-1,61 (м, 1H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,11-2,15 (м, 2H), 2,25-2,42 (м, 3H), 2,62-2,73 (м, 1H), 3,34-3,50 (м, 2H), 3,65-3,76 (м, 1H), 3,88-3,97 (м, 1H), 4,94 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,08 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H); m/z (M+H): 321,2.
Пример 54: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-{(1R,3R)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамат:
2
4
К раствору промежуточного соединения 7 (0,80 г, 0,003 моль) в этаноле добавляют 50% водный раствор гидроксиламина (6 мл) и нагревают до 80-85°C в течение пяти часов. После завершения взаимодействия этанол удаляют и разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют, и органический слой сушат над NaSO и концентрируют на ротационном испарителе. Получено 0,85 г, не совсем белого твердого вещества, m/z (M+1): 300,2.
Стадия 2: трет-бутил-(1R,3R)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентилкарбамат
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,42 г, 0,0014 моль) в триметилортоацетате (5 мл) добавляют (1R)-(-)-камфорсульфоновую кислоту (10 мг) и нагревают до 100-105°C в течение пяти часов. После завершения взаимодействия триметилортоацетат удаляют при пониженном давлении и разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют, и органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют на ротационном испарителе. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией. 0,270 г, не совсем белая вязкая масса.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с,9H), 1,74-1,78 (м, 1H), 1,88-1,89 (м, 2H), 2,15-2,20 (м, 2H), 2,50-2,52 (м, 1H), 2,53 (с,3H), 2,82-2,86 (м, 1H), 4,52 (с, 1H). m/z (M-100)+ H: 224,2.
Стадия 3: (1R,3R)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентанамингидрохлорид
1
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,26 г, 0,0008 моль) в этилацетате при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из диэтилового эфира, получая требуемый продукт. 0,180 г, не совсем белая вязкая масса.H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,65-1,74 (м, 2H), 1,90-1,95 (м, 1H), 2,16-2,16 (м, 2H), 2,57-2,63 (м, 1H), 2,64 (с,3H), 2,80-2,85 (м, 1H), 7,42 (уш.с, 3H). m/z (M+1): 224,2.
Стадия-4: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,07 г, 0,269 ммоль), KCO (0,148 г, 1,07 ммоль) и KI (0,020 г, 0,12 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,051 г, 0,269 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт, 0,03 г, в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления: 121-123°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,98 (с, 6H), 1,04 (с, 3H), 1,3-1,42 (м, 1H), 1,84-1,9 (м, 3H), 2,17-2,4 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,62-2,88 (м, 2H), 3,41-4,02 (м, 4H), 4,96 (д, J=9,2, 0,8H), 5,25 (д, J=9,2, 0,2H), 5,37 (д, J=52, 0,2H), 5,45 (д, J=51, 0,8H); m/z (M+H): 378,2.
Пример 55: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
s
s
Получают аналогично примеру 54, используя в качестве исходного вещества промежуточное соединение 14. 0,024 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 131-133°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,90 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,34-1,37 (м, 1H), 1,57-1,76 (м, 4H), 2,2-2,4 (м, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,58-2,77 (m 2H), 3,3-3,93 (m 4H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,16 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,36 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51,6 Гц, 0,8H);, m/z (M+H): 378,2.
Пример 56: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия-1: трет-бутил-(1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентилкарбамат
3
2
4
3
1
К раствору трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамата (полученного при взаимодействии промежуточного соединения 14 и 50% раствора гидроксиламина, как описано в примере 54, стадии 1) в ТГФ добавляют трифторуксусный ангидрид и перемешивают при комнатной температуре 8 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют насыщенный раствор NaHCO и экстрагируют этилацетатом (2×50 мл), и органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат безводным NaSO и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,79 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н), 1,39-1,40 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,5 (с, 9Н), 1,75-1,83 (м, 1Н), 1,95-2,0 (м, 2Н), 2,22-2,27 (м, 1Н), 2,64-2,70 (дд, 1Н), 2,85-2,9 (дд, 1Н), 4,52 (с, 1Н).
Стадия-2: (1S,3S)-1,2,2-триметил-3-{[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}циклопентанамингидрохлорид
1
6
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,26 г, 0,83 моль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из диэтилового эфира, получая требуемый продукт. H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,89 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,33-1,49 (с, 1Н), 1,65-1,83 (м, 2Н), 1,9-1,96 (м, 1Н), 1,21-2,22 (м, 1Н), 2,68-2,74 (дд, 1Н), 2,92-2,97 (дд, 1Н), 8,0 (уш.с, 3Н). m/z (M+H): 278,1.
Стадия-3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,095 г, 0,50 ммоль), KCO (0,138 г, 1,0 ммоль) и KI (0,033 г, 0,2 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,095 г, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт, 0,02 г, белое твердое вещество. Температура плавления 130-131°C.H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,92 (с, 6H), 1,12 (м, 3H), 1,3-1,45 (м, 1H), 1,6 (м, 1H), 1,7-1,75 (м, 2H), 1,27-2,29 (м, 2H), 2,69-2,78 (м, 2H), 2,86-2,91 (д, 1H), 3,3-3,99 (м, 4H), 4,94 (д, J=9,2, 0,8H), 5,15 (д, J=9,2, 0,2H), 5,35 (д, J=51,2, 0,2H), 5,44 (д, J=51, 0,8H); m/z (M+H): 432,1.
Пример 57: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
1
2
Соединение по примеру 56 (20 мг, 0,046 ммоль) растворяют в этилацетате, к полученному раствору добавляют (4,4 мг, 0,046 ммоль) метансульфоновой кислоты, разбавленной этилацетатом, и перемешивают 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат. 0,02 г, белое твердое вещество. Температура плавления 130-131°C.H ЯМР (400 МГц, DO) δ м.д.: 1,11 (с, 6H), 1,39 (м, 3H), 1,52-1,61 (м, 1H), 1,83-1,9 (м, 2H), 2,06-2,11 (м, 1H), 2,38-2,4 (м, 1H), 2,49-2,5 (м, 1H), 2,61-2,63 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,79-2,81 (м, 1H), 2,82-2,85 (м, 1H), 3,76-3,95 (м, 2H), 4,02-4,24 (м, 1H), 4,74-4,79 (м, 1H), 5,10 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,28 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,50 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,55 (д, J=52 Гц, 0,8H); m/z (M+H): 432,1.
Пример 58: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-(1S,3S)-3-((5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
2
4
2
4
3
1
К раствору триметилуксусной кислоты (0,150 г, 0,0014 моль) в DCM добавляют CDI (0,356 г, 0,0021 моль) и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют трет-бутил-{(1S,3S)-3-[2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамат, полученный по примеру 56, стадии-1 (0,483 г, 0,00161 моль), и продолжают перемешивание. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют водой. Слои разделяют, и органический слой сушат над безводным NaSO и концентрируют на ротационном испарителе. Сырое вещество растворяют в толуоле (20 мл) и нагревают до 120-125°C в течение десяти часов. После завершения взаимодействия, толуол удаляют при пониженном давлении, и разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют. Органический слой сушат над NaSO и концентрируют на ротационном испарителе. Сырое вещество очищают на колонке. 0,321 г, не совсем белая вязкая масса.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,40 (с, 9H), 1,43 (с, 9H), 1,74-1,78 (м, 1H), 1,88-1,89 (м, 2H), 2,15-2,20 (м, 2H), 2,50-2,52 (м, 1H), 2,82-2,86 (м, 1H), 4,52 (с, 1H). m/z (M-100)+H: 266,2.
Стадия 2: (1S,3S)-3-((5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
1
6
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,315 г, 0,86 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из гексана, получая требуемый продукт. 0,250 г, белое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,40 (с, 9H), 1,74-1,78 (м, 1H), 1,88-1,89 (м, 2H), 2,15-2,20 (м, 2H), 2,50-2,52 (м, 1H), 2,82-2,86 (м, 1H), 8,04 (уш.с, 3H). m/z (M+1): 266,2.
Стадия 3: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,3 г, 1,01 ммоль), KCO (0,540 г, 4,05 ммоль) и KI (0,084 г, 0,5 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,182 г, 0,96 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт, 0,13 г, не совсем белое твердое вещество, температура плавления 152-154°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) м.д.: 0,89 (с, 3H), 0,91 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,58-1,79 (м, 4H), 2,27-2,36 (м, 2H), 2,56-2,79 (м, 3H), 3,30-3,60 (м, 2H), 3,75-3,77 (м, 1H), 3,90-3,93 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,15 (д, J=9,20 Гц, 0,2H,), 5,35 (д, J=51 Гц, 0,2H,), 5,5 (д, J=51 Гц, 0,8H); m/z (M+1): 420,2.
Пример 59: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (1S,3S)-3-((5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамин
1
6
К раствору трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамата (полученного по примеру 56, стадии-1) (0,3 г, 1 ммоль) в толуоле добавляют пиридин (0,079 г, 1 ммоль) и циклогексанкарбонилхлорид и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником еще 12 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 0,1 н. HCl. Этилацетатный слой отделяют, сушат и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя 20% этилацетат в гексане. m/z (M+1)-100: 292,1. Полученный продукт растворяют в этилацетате. К образовавшемуся раствору добавляют насыщенный HCl в этилацетате (2 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из гексана, получая требуемый продукт.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,42-1,50 (м, 3H), 1,52-1,72 (м, 2H), 1,89-1,92 (м, 5H), 1,95-1,98 (м, 3H), 2,13-2,15 (м, 1H), 2,51-2,54 (м, 1H), 2,74 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 7,95 (уш.с, 3H).
Стадия 2: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,15 г, 0,50 ммоль), KCO (0,138 г, 1 ммоль) и каталитического количества KI в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,95 г, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт. 0,050 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 152-153°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,9 (с, 6Н), 1,2 (с, 3Н), 1,3-1,45 (м, 2Н), 1,40-1,85 (м, НН), 2,04-2,07 (м, 2Н), 2,26-2,29 (м, 2Н), 2,56-2,68 (м, 1Н), 2,74-2,78 (м, 2Н), 2,90-2,92 (м, 1Н), 3,30-3,34 (м, 1Н), 3,48-3,53 (м, 1Н), 3,60-3,8 (м, 1Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 4,95 (д, J=9,2, 0,8H,), 5,25 (д, J=9,2, 0,2Н), 5,35 (д, J=51, 0,2Н,), 5,5 (д, J=51, 0,8Н);). m/z (M+Н): 446,2.
Пример 60: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиаэол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино) ацетил) пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: этил-3-(((1S,3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2, 3-триметилциклопентил)метил) -1,2, 4-оксадиазол-5-карбоксилат
2
4
3
1
К раствору трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамата (полученного по примеру 56, стадии-1) (0,40 г, 1,3 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют пиридин (0,317 мл, 4,0 моль) и этилоксалилхлорид (0,233 г, 2,0 ммоль) при 0-5°C и перемешивают в течение двух часов. Спустя два часа реакционную смесь нагревают до 120-125°C в течение 12 часов на масляной бане. После завершения взаимодействия толуол удаляют при пониженном давлении и разбавляют водой и этилацетатом. Органический слой сушат над NaSO и концентрируют на ротационном испарителе. Получают вязкую массу коричневого цвета, которую очищают колоночной хроматографией. 0,25 г, не совсем белая вязкая масса. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,85 (с, 3Н), 0,97 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,46 (с, 3Н), 1,72-1,78 (м, 1Н), 1,88-1,89 (м, 2Н), 1,97-2,00 (м, 2Н), 2,40-2,42 (м, 1Н), 2,64-2,68 (м, 1Н), 2,84-2,88 (м, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,52-4,56 (м, 2Н). m/z (М-56)+Н: 326,1.
Стадия 2: трет-бутил-(1S,3S)-3-((5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
4
2
4
К раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,26 г, 0,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют NaBH (0,051 г, 1,36 ммоль) и перемешивают в течение двух часов при 0-5°C. После завершения взаимодействия ТГФ удаляют при пониженном давлении и разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют, и органический слой сушат над NaSO и концентрируют на ротационном испарителе. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией. 0,090 г, не совсем белая вязкая масса, m/z (M+1)-100: 240,2.
Стадия 3: (3-(((1S,3S)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанолгидрохлорид
1
6
,
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,085 г, 0,2 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из гексана, получая требуемый продукт, 0,055 г, белое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,45-1,47 (м, 1H), 1,69-1,75 (m 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 2,12-2,15 (м, 1H), 2,53-2,57 (дд, 1H), 2,75-2,78 (дд, 1H), 4,68 (с, 2H), 5,97 (уш.с, 1H), 8,03 (уш.с, 3H). m/z (M+1): 240,1.
Стадия 4: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-3 (0,15 г, 0,54 ммоль), KCO (0,138 г, 1 ммоль) и каталитического количества KI в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,95 г, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт. 0,016 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 147-149°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,94 (с, 3H), 0,97 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,40-1,42 (м, 1H), 1,55-1,80 (м, 3H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,55-2,70 (м, 2H), 2,81-2,87 (м, 1H), 3,30-3,34 (м, 2H), 3,40 (с, 2H), 3,50-3,55 (м, 1H), 3,61-3,69 (м, 1H), 3,90-3,99 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,16 Гц, 0,8H), 5,15 (д, J=9,16 Гц, 0,2H), 5,37 (д, J=50,8 Гц, 0,2H), 5,44 (д, J=50,8 Гц, 0,8H). m/z (M+ H): 394,2.
Пример 61: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
Стадия 1: трет-бутил-(1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
2
2
2
4
3
1
К раствору трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамата (полученного по примеру 56, стадии-1) (0,300 г, 1,0 ммоль) в изобутиронитриле (7 мл) добавляют в атмосфере N ZnCl (0,0410 г, 3,0 ммоль), PTSA (0,057 г, 3,0 ммоль). Полученную смесь нагревают до 90-95°C в течение шести часов. После завершения взаимодействия изопропилцианид удаляют при пониженном давлении, и разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют, и органический слой сушат над NaSO и концентрируют на ротационном испарителе. Сырое вещество очищают на колонке. 0,120 г, не совсем белая вязкая масса.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,97 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 1,34 (д, 6H), 1,43 (с, 9H), 1,70-1,73 (м, 1H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,22-2,25 (м, 2H), 2,55-2,59 (м, 1H), 2,79-2,83 (м, 1H), 3,17-3,19 (м, 1H), 4,51 (с, 1H). m/z (M-100) + H: 252,2.
Стадия 2: (1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
1
3
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-2 (0,11 г, 0,3 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из гексана, получая требуемый продукт, 0,070 г, не совсем белая вязкая масса.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,87 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,34 (д, 6H), 1,69-1,73 (м, 1H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,10-2,15 (м, 2H), 2,55-2,59 (м, 1H), 2,80-2,82 (м, 1H), 3,22-3,24 (м, 1H), 8,04 (уш.с, 3H). m/z (M+1): 252,2.
Стадия 3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
2
3
2
4
2
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,15 г, 0,52 ммоль), KCO (0,138 г, 1 ммоль) и каталитического количества KI в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,98 г, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO концентрируют и очищают хроматографией, получая (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,032 г, 0,08 ммоль), растворяют в этилацетате и добавляют раствор метансульфоновой кислоты (7,9 мг, 0,08 ммоль) в 1 мл этилацетата и перемешивают в течение одного часа. Затем этилацетат концентрируют и промывают диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение. 0,03 г, не совсем белое гигроскопическое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, DO) δ м.д.: 1,02 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,37 (д, 6H), 1,49-1,57 (м, 1H), 1,84-1,89 (м, 2H), 2,04-2,08 (м, 1H), 2,35-2,38 (м, 1H), 2,40-2,75 (м, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,9-2,94 (м, 1H), 3,26-3,29 (м, 1H), 3,77-3,80 (м, 1H), 3,90-3,95 (м, 1H), 4,01-4,15 (м, 1H), 4,20-4,35 (м, 1H), 5,10, d, J=9,36 Гц, 0,8H), 5,25 (д, J=9,36 Гц, 0,2H), 5,55 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,56 (д, J=51 Гц, 0,8H). m/z (M+ H): 406,2.
Пример 62: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (1S,3S)-3-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
Получают аналогично примеру 58, используя промежуточное соединение трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамат (полученное по примеру 56, стадии-1, карбонилдиимидазол и 4-фторбензойную кислоту.
1
6
H ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ м.д.: 0,9 (с, 3H), 1,0 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 1,43-1,48 (м, 1H), 1,65-1,69 (м, 1H), 1,71-1,8 (м, 1H), 1,91-1,96 (м, 1H), 2,20-2,23 (м, 1H), 2,59-2,63 (м, 1H), 2,66-2,88 (м, 1H), 7,45-7,5 (м, 2H), 8,0 (уш.с, 3H), 8,14-8,18 (м, 2H). m/z (M+ H): 303,2.
Стадия 2: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,2 г, 0,58 ммоль), KCO (0,138 г, 1 ммоль) и каталитического количества KI в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,112 г, 0,58 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт. 0,12 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления 158-160°C.H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,96 (с, 6H), 1,11 (м, 3H), 1,41-1,71 (м, 6H), 2,32-2,37 (м, 2H), 2,61-2,88 (м, 3H), 3,32-3,54 (м, 2H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,25 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,19-7,23 (м, 2H), 8,13-8,15 (м, 2H); m/z (M+H): 458,1,1.
Пример 63: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
используя
Получают аналогично примеру 62,  трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамат (полученный по примеру 56, стадии-1, карбонилдиимидазол и пиридин-4-карбоновую кислоту.
1
0,025 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 180-184°C.H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,96 (с, 6H), l,ll (м, 3H), 1,41-1,71 (м, 6H), 2,32-2,37 (м, 2H), 2,65-2,75 (м, 2H), 2,86-2,90 (м, 1H), 3,32-3,54 (м, 2H), 4,94-4,97 (д, 0,8H), 5,12-5,15 (д, 0,2H) 5,28-5,4 (м, 1H), 7,96-7,97 (м, 2H), 8,84-8,85 (м, 2H). m/z (M+H): 441,2.
Пример 64: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (1R,3S)-метил-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
4
3
1
К раствору (1S,3R)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты (1 г, 9,35 ммоль) в дихлорметане добавляют карбонилдиимидазол (1,51 г, 9,34 ммоль), 4-фтор-N'-гидроксибензолкарбоксимидамид (0,791 г, 5,14 ммоль) и перемешивают в течение 12 ч. После завершения взаимодействия добавляют водный NHCl и дихлорметан. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют. Полученный остаток растворяют в толуоле и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Летучие продукты удаляют в высоком вакууме, сырое соединение очищают на колонке. Выход: 0,8 г.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,64 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,58-1,60 (м, 1H), 1,95-2,09 (м, 1H), 2,35-2,49 (м, 1H), 2,85-3,00 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 7,14-7,26 (м, 2H), 8,07-8,11 (м, 2H). m/z (M+H): 333,1.
Стадия 2: (1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоновая кислота
1
3
К раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,8 г, 2,4 ммоль) в ТГФ добавляют гидроксид лития (0,11 г, 4,8 ммоль), растворенный в воде и перемешивают 48 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют конц. HCl и экстрагируют этилацетатом, сушат и концентрируют. Выход: 0,5 г.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,72 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,88 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 7,14-7,26 (м, 2H), 8,07-8,11 (м, 2H). m/z (M-H): 317,1.
Стадия 3: (1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксамид
2
3
1
К раствору промежуточного соединения 2 (0,5 г, 1,6 ммоль) в дихлорметане, выдерживаемому при 10°C, добавляют одну каплю ДМФА с последующим добавлением оксалилхлорида (0,16 мл, 1,73 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Летучие продукты удаляют, пропуская газообразный N. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, добавляют водный аммиак (10 мл) и перемешивают в течение 0,5 ч. Органический слой отделяют, водный слой промывают дихлорметаном (2×50 мл). Органический слой объединяют, сушат и концентрируют.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,71 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,84-1,90 (м, 1H), 1,96-1,99 (м, 1H), 2,35-2,38 (м, 1H), 2,81-2,93 (м, 1H), 2,96-2,99 (м, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,56 (с, 1H), 7,14-7,18 (м, 2H), 8,08-8,11 (м, 2H). m/z (M+H): 318,2.
Стадия 4: (1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентанамингидрохлорид
3
2
1
Промежуточное соединение со стадии 3 (0,4 г, 1,26 ммоль) растворяют в 3 мл смеси растворителей из этилацетата, ацетонитрила и воды в соотношении 1:1:0,5, соответственно. К полученному раствору добавляют PIFA (0,76 г, 1,76 ммоль) и перемешивают, поддерживая температуру при 45°C в течение 5 часов. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Избыточный PIFA разлагают нагреванием до 70°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, подкисляют разбавленным HCl, промывают диэтиловым эфиром. Водный слой отделяют, подщелачивают раствором NaHCO и экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетат и добавляют HCl в этилацетате, и перемешивают. Выделившееся твердое вещество фильтруют и промывают этилацетатом.H ЯМР (400 МГц, DO) δ м.д.: 0,65 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,77-1,90 (м, 2H), 2,21-2,26 (м, 1H), 2,77-2,80 (м, 1H), 3,54-3,58 (м, 1H), 7,39-7,44 (м, 2H), 8,04-8,08 (м, 2H). m/z (M+H): 290,2.
Стадия 5: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-4 (0,07 г, 0,21 ммоль), KCO (0,116 г, 0,84 ммоль) и каталитического количества KI в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,37 г, 0,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт. 0,04 г, белое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,68 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,59-1,62 (м, 2H), 1,65-1,83 (м, 1H), 2,23-2,29 (м, 2H), 2,61-2,73 (м, 1H), 2,9-2,93 (м, 1H), 3,02-3,06 (м, 1H), 3,41-3,78 (м, 3H), 3,92-4,01 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2, 0,8H), 5,12 (д, J=9,2, 0,2H), 5,20 (д, J=52, 0,2H), 5,35 (д, J=52, 0,8H) 7,14-7,26 (м, 2H), 8,08-8,11 (м, 2H). m/z (M+H): 444,2.
Пример 65: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
,
Получают аналогично примеру 64, исходя из (1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты. 0035 г, белое твердое вещество. Т.пл.:127-131°C.
1
3
m/z (M+H): 444,2, H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,66 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,42-1,62 (м, 2H) 1,75-1,82 (м, 1H), 2,18-2,40 (м, 2H), 2,66-3,08 (м, 3H), 3,60-3,97 (м, 4H), 4,95-4,97 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,1 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,25 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,44 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,14-7,18 (м, 2H), 8,07-8,11 (м, 2H).
Пример 66: (S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
Получают аналогично примеру 64, используя промежуточное соединение 21 на стадии 5.
1
3
0,04 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 206-211°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,9 (с, 3H), 1,4 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 2,03-2,04 (м, 2H), 2,19-2,23 (м, 2H), 2,34-2,36 (м, 2H), 2,5-2,51 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,88-2,89 (м, 1H), 3,52-3,54 (м, 1H), 3,62-3,65 (м, 1H), 3,78-3,82 (м, 1H), 4,1-4,2 (м, 2H), 4,82-4,84 (м, 1H), 7,3-7,34 (м, 2H), 8,0-8,06 (м, 2H). m/z (M+H): 426,1,2.
Пример 67: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают по методике, описанной в пример 64, исходя из (1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты и N'-гидрокси-2-метилпропанимидамида. 0,045 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 82-85°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,60 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,36 (д, 6H), 1,50-1,8 (м, 3H), 2,15-2,39 (м, 2H), 2,61-2,86 (м, 2H), 2,99-3,09 (м, 2H), 3,44-3,78 (м, 2H), 3,87-4,05 (м, 2H), 4,95 (д, J=9,2, 0,8H), 5,20 (д, J=9,2, 0,2H), 5,35 (д, J=52, 0,2H), 5,45 (д, J=52, 0,8H); m/z (M+H): 392,2.
Пример 68: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 64, исходя из N'-гидроксипиридин-3-карбоксимидамида (1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты.
1
3
0,017 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 126-130°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,68 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,59-1,61 (м, 1H), 1,80-1,82 (м, 1H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,65-2,75 (м, 1H), 2,92-2,94 (м, 2H), 3,04-3,08 (м, 1H), 3,61-3,79 (м, 2H), 3,88-3,97 (м, 2H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,11 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H), 7,43 (т, J=5,48 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,16 Гц, 1H), 8,74 (д, J=4,64 Гц, 1H), 9,32 (с, 1H). m/z (M+H): 427,2.
Пример 69: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 64, используя N'-гидроксипиридин-3-карбоксимидамид (1S,3R)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты
1
3
0,031 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 70-75°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,63 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,4 (с, 3H), 1,59-1,63 (м, 1H), 1,77-1,84 (м, 1H), 2,24-2,3 (м, 2H), 2,66-2,74 (с, 1H), 2,9-2,95 (м, 1H), 3,02-3,06 (м, 1H), 3,41-3,78 (м, 3H), 3,93-4,02 (м, 1H), 4,96 (д, J=9,1 Гц, 0,8H), 5,25 (д, J=9,1 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H), 7,42 (т, J=4,92 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,96 Гц, 1H), 8,73 (д, J=4,64 Гц, 1H), 9,31 (с, 1H); m/z (M+H): 427,2.
Пример 70: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 64, используя ((1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту и N'-гидроксипиридин-4-карбоксимидамид
1
3
0,03 г. Не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 149-153°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,63 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), l,4 (с, 3H), 1,51-1,56 (м, 1H), 1,7-1,77 (м, 1H), 2,12-2,22 (м, 2H), 2,59-2,66 (с, 1H), 2,83-2,87 (м, 1H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,37-3,41 (м, 1H), 3,53-3,9 (м, 3H), 4,88 (д, J=9,1 Гц, 0,8H), 4,98 (д, J=9,1 Гц, 0,2H), 5,30 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,88 (д, J=5,88 Гц, 2H), 8,68 (д, J=4,72 Гц, 2H). m/z (M+H): 427,2.
Пример 71: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 63, используя ((1S,3R)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту и N'-гидроксипиридин-4-карбоксимидамид.
1
3
0,020 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 167-171°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,68 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,60-1,62 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 1H), 2,24-2,31 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 1H), 2,90-2,93 (м, 1H), 3,04-3,08 (м, 1H), 3,43-3,54 (м, 2H), 3,64-3,79 (м, 1H), 3,93-4,02 (м, 1H), 4,96 (д, J=9,1 Гц, 0,8H), 5,15 (д, J=9,1 Гц, 0,2H), 5,32 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,97 (д, J=9,42 Гц, 2H), 8,77 (д, J=4,88 Гц, 2H); m/z (M+H): 427,2.
Пример 72: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
используя
Получают аналогично примеру 64,  ((1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту и N'-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид.
1
3
0,04 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 65-70°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,7 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,5-1,6 (м, 2H), 1,8-1,87 (м, 1H), 2,2-2,39 (м, 2H), 2,66-2,77 (м, 1H), 2,98-3,09 (м, 2H), 3,44-3,88 (м, 2H), 3,91-3,97 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,1 Гц, 0,8H), 5,10 (д, J=9,1 Гц, 0,2H), 5,29 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52,8 Гц, 0,8H), 8,72 (д, J=2,32 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,68 Гц, 1H), 9,3 (с, 1H). m/z (M+H): 428,2.
Пример 73: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 64, используя N'-гидроксиэтанимидамид ((1S,3R)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты. 0,04 г, не совсем белое твердое вещество. Т.пл: 144-147°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,77 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,58-1,61 (м, 1H), 1,71-1,76 (м, 1H), 2,2-2,25 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,8-2,82 (м, 1H), 2,97-3,02 (м, 1H), 3,38-3,42 (м, 1H), 3,48-3,52 (м, 1H), 3,62-3,74 (м, 1H), 3,91-4,0 (м, 1H), 4,94 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,18 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 364,2.
Пример 74: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 64, используя N'-гидроксиэтанимидамид ((1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты. 0,06 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 137-141°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,63 (с, 3H), 1,1 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,55-1,58 (м, 1H), 1,69-1,77 (м, 2H), 2,14-2,29 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,65-2,85 (м, 2H), 2,97-3,02 (м, 1H), 3,42-4,05 (м, 4H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,25 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,36 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 364,2.
Пример 75: (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 15 (0,13 г, 0,61 ммоль), KCO (0,17 г, 1,2 ммоль) и каталитического количества KI в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 21 (0,106 г, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают на колонке с диоксидом кремния, используя 2% метанол в дихлорметане, что дает продукт, 0,025 г, в виде белого твердого вещества. Температура плавления 141-144°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), l,l (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,80-1,88 (м, 2H), 1,91-1,98 (м, 3H), 2,09-2,21 (м, 3H), 2,29-2,31 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,5 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,88-3,92 (дд, 1H), 4,81 (с, 1H). m/z (M+H): 347,1.
Пример 76: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 16 (0,12 г, 0,66 ммоль), KCO (0,27 г, 1,8 ммоль) и каталитического количества KI в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,125 г, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя 2% метанол в дихлорметане, что дает продукт, 0,055 г, в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления 122-126°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,82-0,85 (2c, 6H), 0,92 (с, 3H), 1,57-1,68 (м, 3H), 1,87-1,89 (м, 2H), 1,91-1,98 (м, 1H), 2,16-2,29 (м, 1H), 2,3 (с, 3H), 2,38 (с, 2H), 2,52-2,55 (м, 1H), 2,64-2,71 (м, 1H), 3,37-3,96 (м, 3H), 4,92 (д, J=9,2, 0,8H), 5,22 (д, J=9,2, 0,2H), 5,35 (д, J=51, 0,2H), 5,45 (д, J=51, 0,8H); m/z (M+H): 337.
Пример 77: (2S,4R)-4-фтор-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 75, осуществляя связывание промежуточного соединения 16 и промежуточного соединения 22.
1
3
0,015 г, белое твердое вещество. Температура плавления 74-79°C. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), 1,0 (с, 3H), 1,59-1,66 (м, 2H), 1,85 (м, 1H), 2,16-2,19 (д, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,31-2,34 (м, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,56-2,58 (м, 1H), 2,75-2,77 (м, 1H), 3,31-3,91 (м, 4H), 4,75 (т, J=8,2 Гц, 0,8H), 5,08 (т, J=8,2 Гц, 0,2H), 5,25 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 337,1.
Пример 78: (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
1
3
Получают аналогично примеру 75, осуществляя связывание промежуточного соединения 16 и промежуточного соединения 21. 0,03 г, белое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), 1,25 (с, 1H), 1,59-1,67 (м, 3H), 1,86 (м, 1H), 2,16-2,19 (м, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,29-2,35 (м, 4H), 2,53-2,56 (дд, 1H), 3,35-3,43 (м, 2H), 3,59 (уш.с, 1H), 4,74-4,76-4,96 (м, 1H); m/z (M+H): 319,3.
Пример 79: (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-триметил-2-оксо-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иамино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 17 (0,05 г, 0,27 ммоль), KCO (0,11 г, 0,79 ммоль) и KI (0,049 г, 0,3 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение-21 (0,046 г, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя метанол в дихлорметане, что дает продукт. 0,009 г, белое твердое вещество. Температура плавления 174-177°C.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,99 (с, 3H), 1,04 (с, 6H), 1,78-2,34 (м, 8H), 3,39-3,60 (м, 4H), 3,88 (м, 2H), 4,06 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H); m/z (M+H): 319,3.
Пример 80: (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 18 (0,1 г, 0,59 ммоль), KCO (0,16 г, 1,1 ммоль) и KI (0,049 г, 0,29 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 21 (0,081 г, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя метанол в дихлорметане, что дает продукт. 0,01 г, желтое, липкое твердое вещество. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,75 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,57-1,68 (м, 4H), 1,88-1,93 (м, 1H), 2,18-2,21 (м, 2H), 2,23-2,31 (м, 2H), 3,04-3,07 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,34-3,38 (м, 3H), 3-53-3,56 (м, 1H), 3,69-3,72 (д, J=10,52 Гц, 2H), 4,74-4,75 (д, J=6,0 Гц, 0,8H), 5,8-5,82 (д, J=6,0 Гц, 0,2H); m/z (M+H): 306,2.
Пример 81: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
0,
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 18 (0,55г, 0,59 ммоль), KCO (0,34 г, 0,7 ммоль) и (0,53 г, 0,3 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,61 г, 0,325 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным NaSO, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя метанол в дихлорметане, что дает продукт. 0,007 г, белое твердое вещество. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,75 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,6-1,73 (м, 4H), 1,89-1,95 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,05-3,08 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,28-3,39 (м, 2H), 3,49-3,58 (м, 1H), 3,69-3,71 (д, J=9,6 Гц, 2H), 3,83-3,92 (м, 1H), 4,93 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,12 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 324,2.
Пример 82: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру-80, осуществляя связывание промежуточного соединения 19 и промежуточного соединения 20.
1
3
0,005 г, белое твердое вещество.H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ м.д.: 0,75 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,6-1,73 (м, 4H), 1,89-1,95 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,05-3,08 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,28-3,39 (м, 2H), 3,49-3,58 (м, 1H), 3,70-3,71 (д, J=9,9 Гц, 2H), 3,83-3,92 (м, 1H), 4,96 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,00 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H); m/z (M+H): 324,2.
Пример 83: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: {1S,3R)-метил-3 (гидроксиметил)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
2
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединенияI со стадии I (0,59 г, 2,7 ммоль) в ТГФ, выдерживаемому в атмосфере N, добавляют по каплям комплекс боран-диметилсульфид (0,28 мл, 6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. После завершения взаимодействия реакцию гасят оксоном и водой. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получая 0,55 г требуемого продукта.H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,89 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,36-1,41 (м, 1H), 1,72-1,88 (м, 2H), 2,09-2,19 (м, 1H), 2,79-2,84 (т, J=9,2 оксан, 1H), 3,52-3,60 (кв., J=10,8 оксан, 2H), 3,68 (с, 3H); m/z (M+H): 201,2.
Стадия 2: метил-(IS,3R)-3-формил-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
4
3
1
К раствору промежуточного соединения со стадии I (1,1 г, 1,016 ммоль) в 30 мл дихлорметана добавляют хлорхромат пиридиния (2,96 г, 13,75 ммоль), MgSO (1,72 г, 14,3 ммоль) и 1,5 г целита. Реакционную смесь перемешивают 1,5 часа. После завершения реакционную смесь концентрируют, и сырое вещество сразу же очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (100% DCM), получая требуемый продукт (0,8 г) в виде бесцветной жидкости.H ЯМР (CDCl) δ м.д.: 0,89 (с, 3H) 1,18 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,52-1,61 (м, 1H), 1,89-1,98 (м, 1H), 1,99-2,32 (м, 1H), 2,39-2,52 (м, 1H), 2,80-2,85 (м, 1H), 3,68-3,69 (с, 3H), 9,67 (с, 1H). m/z (M+H): 199.
Стадия 3: метил-(1S,3S)-3-[(3-трет-бутокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
2
4
2
4
3
1
К суспензии гидрида натрия (0,242 г, 10,08 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляют трет-бутилдиэтилфосфоноацетат (1,23 г; 5,24 ммоль) при 0°C в атмосфере N и перемешивают в течение 40 мин. К полученной смеси добавляют промежуточное соединение со стадии 2 (0,3 г; 4,3 ммоль) и перемешивают 1,5 ч. После завершения реакционную смесь подкисляют раствором KHSO и экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный органический слой сушат над NaSO, концентрируют при пониженном давлении и сушат при высоком вакууме. Соединение очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, получая требуемый продукт (0,95 г) в виде бесцветной жидкости. H ЯМР (CDCl) δ м.д.: 0,72 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 1,07 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,52-1,54 (м, 1Н), 1,58-1,93 (м, 1Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,09-2,29 (м, 1Н), 2,83-2,87 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 5,68 (д, J=4, 1Н), 6,93 (д, J=8,1H).
Стадия 4: трет-бутил-3-(1S,3S)-3-ацетокси-1,2,2-триметилциклопентил)пропаноат
1
3
К раствору промежуточного соединения со стадии-3 (0,95 г; 3,2 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют формиат аммония (1,21 г; 19,26 ммоль) и сухой 10% Pd/C (0,225 г), и перемешивают при 60-65°C в течение 20 мин. После завершения реакционную смесь фильтруют через слой целита и полученный фильтрат концентрируют на ротационном испарителе, сушат при высоком вакууме, получая требуемое соединение (0,865 г) в виде бесцветной вязкой массы. H ЯМР (CDCl) δ м.д.: 0,71 (с, 3Н), 0,82 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,45-1,80 (м, 5Н), 2,09-2,15 (м, 2Н), 2,22-2,29 (м, 1Н), 2,80-2,85 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н).
Стадия 5: 3-[(1S,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентил]пропановая кислота
1
3
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения со стадии-4 (0,86 г, 2,88 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (6,14 мл). Через 1,5 часа реакционную смесь концентрируют и сушат при пониженном давлении. Соединение очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, получая требуемый продукт (0,664 г) в виде бесцветной вязкой массы. H ЯМР (CDCl) δ м.д.: 0,71 (с, 3Н), 0,83 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 1,22-1,28 (м, 1Н), 1,41-1,48 (м, 1Н), 1,52-1,76 (м, 3Н), 1,79-1,88 (м, 1Н), 2,15-2,23 (м, 1Н), 2,25-2,41 (м, 1Н), 2,39-2,52 (м, 1Н), 2,81-2,86 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н). m/z (M-H): 241.
Стадия 6: метил-(1S,3S)-3-(3-гидроксипропил)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
2
К раствору промежуточного соединения со стадии 5 (0,645 г, 2,66 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере N медленно добавляют боран-диметилсульфид (0,328 мл, 3,46 ммоль), за 30 мин, через мембранный фильтр и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой, затем оксон перемешивают в течение 30 мин. После чего реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый продукт (0,565 г) в виде бесцветной жидкости, m/z (M+18): 246.
Стадия-7: синтез метил-(1S,3S)-2,2,3-триметил-3-{3-[(метилсульфонил)окси]пропил}циклопентанкарбоксилата
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединения со стадии-6 (0,565 г, 2,47 ммоль) и триэтиламина (1,036 мл, 7,43 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют при 0°C метансульфонилхлорид (0,886 мл, 4,95 ммоль). Спустя 1 час реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над NaSO, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, получая требуемый продукт (0,695 г) в виде бесцветной вязкой массы. H ЯМР (CDCl) δ м.д.: 0,73 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 1,28-1,43 (м, 2Н), 1,44-1,48 (м, 1Н), 1,62-1,69 (м, 2Н), 1,73-1,86 (м, 2Н), 2,17-2,22 (м, 1Н), 2,81-2,86 (м, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 3,68 (с, 3Н), 4,22-4,23 (т, 2Н).
Стадия 8: метил-(1S,3S)-2,2,3-триметил-3-{3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]циклопентанкарбоксилат
2
3
2
4
3
1
К суспензии 1,2,4-триазола (0,108 г, 1,56 ммоль) и KCO (0,325 г, 2,3 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 60-65°C добавляют промежуточное соединение со стадии 7 (0,48 г, 1,56 ммоль), растворенное в ДМФА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный органический слой сушат над NaSO, концентрируют при пониженном давлении и сушат при высоком вакууме, получая требуемый продукт; (0,34 г) светло-коричневая вязкая масса. H ЯМР (CDCl) δ м.д.: 0,71 (с, 3Н), 0,85 (с, 3Н), 1,03 (с, 3Н), 1,27-1,32 (м, 2Н), 1,39-1,51 (м, 1Н), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,82-1,88 (м, 2Н), 2,79-2,84 (м, 1Н), 2,84-2,88 (м, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 4,12-4,17 (т, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н). m/z (M+1) 279.
Стадия 9: (1S,3S)-2,2,3-триметил-3-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]циклопентанкарбоновая кислота
4
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединения со стадии-8 (0,51 г, 1,82 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) и МеОН (5 мл) добавляют LiOH (0,52 г, 21,93 ммоль) в 3 мл воды и перемешивают. Реакционную смесь нагревают при 70-75°C 7-8 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водный слой подкисляют раствором KHSO (рН 1) и экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный органический слой сушат над NaSO, концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый продукт (0,3 г) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (CDCl) δ м.д.: 0,67 (с, 3Н), 0,79 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н), 1,03-1,17 (м, 2Н), 1,26-1,39 (м, 1Н), 1,40-1,48 (м, 1Н), 1,56-1,64 (м, 2Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 1,84-1,89 (м, 1Н), 2,63-2,67 (м, 1Н), 4,07 (т, J=8, 2H), 7,87 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 11,90 (уш.с, 1Н). m/z (М+Н) 266.
Стадия-10: синтез (1S,3S)-2,2,3-триметил-3-[3-(1H-1,2,4-триаэол-1-ил)пропил]циклопентанкарбоксамид
2
4
3
1
К раствору промежуточного соединения со стадии-9 (0,3 г, 1,13 ммоль) и триэтиламина (0,173 г, 1,24 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют этилхлороформиат (0,118 мл, 1,24 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 0°C. К указанной реакционной смеси добавляют по каплям 23% водн. аммиак (9 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над NaSO и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый продукт (0,23 г) в виде не совсем белого твердого вещества. H ЯМР (CDCl) δ м.д.: 0,63 (с, 3Н), 0,80 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н), 1,12-1,18 (м, 3Н), 1,27-1,38 (м, 1Н), 1,42-1,53 (м, 2H), 1,58-1,75 (м, 1Н), 1,77-1,85 (м, 1Н), 1,87-1,97 (м, 1Н), 4,14 (т, J=8 Гц, 2H), 6,73 (уш.с, 1Н), 6,97 (уш.с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н). m/z (М+Н) 265.
Стадия 11: (1S,3R)-2,2,3-триметил-3-[3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]циклопентанамин
4
Промежуточное соединение со стадии 10 (0,24 г, 1,016 ммоль) растворяют в смеси растворителей из ацетонитрила (3 мл), этилацетата (3 мл), воды (1,5 мл). К полученному раствору добавляют PIFA (0,547 г, 1,272 ммоль) и перемешивают при 10°C в течение 40 минут. Затем температуру поддерживают при 50°C в течение 7 ч. Реакционную смесь перемешивают дополнительно 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 10 мин и концентрируют при пониженном давлении, подкисляют раствором KHSO (рН 1) и экстрагируют дихлорметаном. Водный слой подщелачивают раствором NaOH и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют и сушат при высоком вакууме. Соединение очищают колоночной хроматографией на оксиде алюминия, получая требуемый продукт (0,1 г) в виде светло-коричневой вязкой массы, m/z (M+1): 237.
Стадия 12: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
2
3
2
4
3
1
Суспензию промежуточного соединения со стадии-11 (0,095 г, 0,40 ммоль), KСО (0,167 г, 1,207 ммоль) и KI (3 мг) в ДМСО (1 мл) перемешивают при комнатной температуре. К указанной смеси добавляют промежуточное соединение 20 (0,06 г, 0,32 ммоль) и перемешивают 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над NaSO, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме. Соединение очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, получая требуемый продукт (0,023 г) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл. 152-154°C. H ЯМР (CDCl) δ м.д.: 0,77 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,19-1,31 (м, 3H), 1,39-1,47 (м, 1H), 1,50-1,71 (м, 1H), 1,72-1,89 (м, 1H), 1,90-2,16 (м, 2H), 2,30-2,43 (м, 1H), 2,68-2,89 (м, 1H), 2,91-2,97 (м, 1H), 3,37-3,55 (м, 1H), 3,62-3,77 (м, 2H), 3,89-4,02 (м, 1H), 4,14 (т, J=8 Гц, 2H), 4,95 (д, J=11,2 Гц, 0,8H), 5,11 (д, J=11,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,48 (д, J=51,2 Гц, 0,8H), 7,94 (с, 1H), 8,05 (с, 1H). m/z (M+1) 391,2.
Демонстрация эффективности испытуемых соединений
in vitro
Протокол испытания на DPP IV:
Измерение DPP IV in vitro
: активность DPP IV определяют по скорости отщепления 7-амино-4-метилкумарина (AMC) от субстрата H-Gly-Pro-AMC. Вкратце, испытание проводят внесением по 3 нг рекомбинантного фермента человека - дипептидилпептидазы IV (hrDPP IV, коммерчески выпускаемой R&D systems) в 70 мкл аналитического буфера (25 мМ HEPES, 140 мМ NaCl и 1% BSA, pH 7,8) в 96-луночный титрационный микропланшет, черный, с плоским дном. Испытуемые соединения вносят в качестве 10 мкл добавок во все лунки, за исключением контрольных лунок и лунок для определения общей активности. После инкубации испытуемого вещества с ферментом в течение 60 минут при комнатной температуре добавляют по 10 мкл 100 мкМ субстрата H-Gly-Pro- AMC. После смешения планшет оставляют на 20 минут при комнатной температуре. Затем реакцию обрывают добавлением 10 мкл 25% ледяной уксусной кислоты. Флуоресценцию измеряют, используя Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices., USA) при возбуждающем фильтре 360 нм и эмиссионном фильтре 460 нм.
Испытание по изучению IC
50
50
: испытуемые соединения, растворенные в ДМСО, разбавляют аналитическим буфером до различных концентраций и проводят испытания в двух повторностях. Процентное ингибирование рассчитывают относительно общей активности. Значение IC рассчитывают, используя программу Prism Software.
Протокол испытания на DPP 8:
Измерение DPP 8 in vitro
: активность DPP 8 определяют по скорости отщепления 7-амино-4-фторметилкумарин (AFC) от субстрата H-Ala-Pro-AFC. Вкратце, испытание проводят внесением по 30 нг рекомбинантного фермента человека - дипептидилпептидазы 8 (hrDPP 8, коммерчески выпускаемой R&D systems) в 70 мкл аналитического буфера (50 мМ TRIS и 5 мМ EDTA, pH 7,7) в 96-луночный титрационный микропланшет, черный, с плоским дном. Испытуемые соединения вносят в качестве 10 мкл добавок во все лунки, за исключением контрольных лунок и лунок для определения общей активности. После инкубации испытуемого вещества с ферментом в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют по 10 мкл 100 мкМ субстрата H-Ala-Pro-AFC. После смешения планшет оставляют на 30 минут при комнатной температуре. Затем реакцию обрывают добавлением 10 мкл 25% ледяной уксусной кислоты. Флуоресценцию измеряют, используя Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices., USA) при возбуждающем фильтре 400 нм и эмиссионном фильтре 505 нм.
Испытание по изучению IC
50
50
: испытуемое соединение, растворенное в ДМСО, разбавляют аналитическим буфером до различных концентраций и проводят испытания в двух повторностях. Процентное ингибирование рассчитывают относительно общей активности. Значение IC рассчитывают, используя программу Prism Software.
Протокол испытания на DPP 9:
Измерение DPP 9 in vitro
: активность DPP 9 определяют по скорости отщепления 7-амино-4-метилкумарина (AMC) от субстрата H-Gly-Pro-AMC. Вкратце, испытание проводят внесением по 10 нг рекомбинантного фермента человека - дипептидилпептидазы 9 (hrDPP 9, коммерчески выпускаемой R&D systems) в 70 мкл аналитического буфера (50 мМ TRIS и 5 мМ EDTA, pH 7,7) в 96-луночный титрационный микропланшет, черный, с плоским дном. Испытуемое соединение вносят в качестве 10 мкл добавок во все лунки, за исключением контрольных лунок и лунок для определения общей активности. После инкубации испытуемого вещества с ферментом в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют по 10 мкл 100 мкМ субстрата H-Gly-Pro-AMC. После смешения планшет оставляют на 30 минут при комнатной температуре. Затем реакцию обрывают добавлением 10 мкл 25% ледяной уксусной кислоты. Флуоресценцию измеряют, используя Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices., USA) при возбуждающем фильтре 360 нм и эмиссионном фильтре 460 нм.
Испытание по изучению IC
50
50
: испытуемое соединение, растворенное в ДМСО, разбавляют аналитическим буфером до различных концентраций и проводят испытания в двух повторностях. Процентное ингибирование рассчитывают относительно общей активности. Значение IC рассчитывают, используя программу Prism Software.
50
Данные по ингибированию DPP IV (выраженные или через IC в наномолярности, или в процентах, при концентрации соединения 300 нМ) представлены в таблице 1.
<b>Таблица 1</b><b>Ингибирование DPP-IV с использованием рекомбинантного фермента человека DPP-IV и селективность в отношении DPP 8 и 9</b>
Пример №
Ингибирование при 300 нМ
IC<sub>50</sub> (нМ)
Селективность (кратность)
DPP 8
DPP 9
1
-
222,25±56,85
-
-
2*
10,50
-
-
-
3
-
11,02±0,16
>27000
>5000
5*
4,10
-
-
-
6
-
123,10
-
-
7
-
99,84
-
-
8
-
1170,00±0,14
-
-
9
-
780,60±91,63
-
-
10
-
214,80
-
-
11
-
232,30
-
-
12
-
37,17±3,67
-
-
13
-
27,83
-
-
14
73,19
-
-
-
15
60,49
-
-
-
16
-
32,5
-
-
17
46,65
-
-
-
18
84,86
-
-
-
19
-
304,80±2,10
-
-
20
-
104,70
-
-
21*
-
329,80
-
-
22
72,71
-
-
-
23
86,21
-
-
-
24
-
133,60
-
-
25
-
29,43
-
-
26
63,18
-
-
-
27
47,36
-
-
-
28
-
183,20
-
-
29
-
7,61
>13000
>1100
30
-
7,29
-
>1250
31
-
264,20
-
-
32
-
6,01
>9500
>1900
33
-
250,30
-
-
34
-
8,94
>10000
>1500
36
31,90
-
-
-
37
-
22,38
-
-
38
42,57
-
-
-
39
45,94
-
-
-
40
84,68
-
-
-
41
26,08
-
-
-
42
-
91,31
-
-
44
-
582,30
-
-
45
-
58,99
>300 (мкМ)
>300 (мкМ)
46
40,90
-
-
-
47*
13,53
-
-
-
48*
4,46
-
-
-
49*
-
421,90
-
-
50
14,99
-
-
-
51
-
91,41
-
-
52*
29,20
-
-
-
53
56,45
-
-
-
54
64,86
-
-
-
55
-
4,39
-
>9000
56
95,70
19,62
-
-
58
91,43
-
-
-
59
67,69
-
-
-
60
94,74
6,59
>19000
>7000
61
96,24
13,78
-
>7271
62
79,78
-
-
-
63
92,57
19,18
-
>1850
64
-
76,09
>450
>250
65*
-
237,80
-
-
66*
23,19
-
-
-
67
79,24
-
-
-
68
-
40,19
>250
>15
69
18,62
>1800
>150
70
-
26,67
>550
>25
71
-
22,82
-
-
72
-
32,32
>1250
>35
73
-
41,04
>2300
>150
74
-
54,72
>900
>25
76
4,25
-
-
-
77*
13,38
-
-
-
78
23,29
-
-
-
80
2,28
-
-
-
81
21,31
-
-
-
82
22,35
-
-
83
93,86
4,03
-
-
* Скрининг соединений проведен с использованием плазмы человека
Как показывает таблица 1, соединения формулы (I) проявляют эффективное ингибирование в отношении DPP IV с хорошей селективностью, по сравнению с ферментами DPP 8 и DPP 9.
Демонстрация эффективности испытуемых соединений in vivo
Протокол орального испытания на толерантность к глюкозе:
Влияние соединения на толерантность к глюкозе оценивают на C57BL/6 мышах в возрасте 7 недель.
Животным проводят 18 часовое голодание и вводят глюкозу (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения (10 мг/кг). Пробы крови для измерения глюкозы получают, отбирая кровь из хвоста до введения препарата и в последовательные моменты времени после нагрузки глюкозой (30, 60 и 120 минут). Оценку содержания глюкозы в крови проводят на глюкометре (Bayer), используя активные полоски ContourTS. Для определения временного отклика на колебания уровня глюкозы животным вводят глюкозу в различные промежутки времени после введения соединения (0,5, 2, 4, 6, 8, 12 или 24 часа), измеряя уровень глюкозы в крови до (0 минут) и после (30, 60 и 120 минут) нагрузки глюкозой.
Результаты по уровням глюкозы в крови выражают через площадь под кривой (AUC), вычисленную с использованием программы Prism software.
<b>Таблица 2</b><b>Антигипергликемическая активность выбранных соединений на мышах, определенная оральным испытанием на толерантность к глюкозе</b>
Пример №
Время (час)
0,50
4,00
6,00
8,00
12,00
24,00
3
53,89
-
-
-
-
-
34
54,32
-
NA
-
-
-
32
17,80
-
-
-
-
-
29
42,52
-
20,21
-
-
-
55
48,30
45,69
28,28
18,63
-
-
30
-
-
30,90
-
-
-
56
-
-
7,07
-
-
-
60
47,70
-
51,55
-
29,62
NA
NA - Активность отсутствует
Как следует из таблицы 2, соединения по примерам настоящего изобретения показывают снижение в AUC (площади под кривой) до 29,62% спустя 12 ч после введения соединения.