Экспрессия провоспалительных цитокинов при стабильной стенокардии

Улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне ТМЗ [14] позволяет предположить, что при более длительном приеме могут быть нивелированы неблагоприятные метаболические эффекты БАБ, связанные с развитием инсули-норезистентности тканей, что будет способствовать оптимизации эффекта препаратов этой группы. Подобный механизм действия ТМЗ требует дополнительного изучения в специально спланированном исследовании с более длительным периодом комбинированной терапии и большей численностью больных.

Литература

1. Easteaugh JL, CalvertMJ, Freemantle N. Highlighting the needfor better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074patients. Family Practice 2005; 22:43-50.

2. Daly CA, Clemens F, SendonJLL, Tavazzi L et al. The initial management of stable angina in Europe from Euro Heart Survey. A description of pharmacological management and revascularization strategies initiated within the first month of presentation to a cardiologist in the Euro Heart Survey of Stable Angina. Eur HeatJ 2005; 26:1011-22.

3. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Eur HeartJ2006; 2 7:1341-81.

4. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации, 2-й пересмотр. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2008; 7 (6): 3-40.

5. Метелица ВИ, Бочкарева ЕВ., Кокурина ЕВ. и др. Индивидуальный выбор антиангинальных препаратов с помощью парных ВЭМ-тестов у больных стенокардией. Терапевт. арх. 1992; 9:35-9.

6. Бутина ЕК., Кокурина ЕВ.,Дмитриева НА и др. Сниженная чувствительность к антиишемическому эффекту пропрано-лола и возможность ее коррекции у больных стабильной стенокардией. Терапевт. арх. 2002; 34-9.

7. Sharma V, Dhillon P, Wambolt R et al. Metoprolol improves cardiac function and modulates cardiac metabolism in the streptozotocin-dia-betic rat. AmJ PhysiolHeart Circ Physiol2008; 294: H1609-H1620.

8. Moro C, PolakJ, Klimcakova E et al. Atrial natriuretic peptide stimulates lipid mobilization during repeated bouts of endurance exercise. Am J Physiol Endicrinol Metab 2006; 290 (5): E864-9.

9. Moro C, PillardF, GlisezinskiI et al. Exercise-induced lipid mobilization in subcutaneuos adipose tissue is mainly related to natriuretic peptides in overweight men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 295 (2): E505-13.

10. SarafidisPA, Bakris GL. Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum of glycaemic control. QJMed2006; 99: 431-6.

11. Szwed H. Clinical benefits of trimetazidine in patients with recurrent angina. CoronArtery Dis 2004; 15 (1): 17-2.

12. Ribeiro LW, Ribeiro JP, Stein R et al. Trimetazidine added to combined hemodynamic anitianginal therapy in patients with type 2 diabetes: a randomized crossover trial. Am HeartJ2007; 154 (1): 78.e1-7.

13-Fragasso G, Piatti PM, MontiL et al. Short- and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic car-diomyoparthy. Am HeartJ2003; 146 (5): E18.

14- Cai JS, Peng ZJ. Effect of trimetazidine on insulin resistance in patients with coronary heart disease. Nan fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2006; 26 (2): 222-6.

¡5- Wallace NM, LevyJC, Matthews DR. Use and abuse of HOMA modeling,. Diabetes Care 2004; 2 7:1487-95.

16. Geloneze B, VasquesACJ, Stabe CFC et al. HOMA1-IR andHOMA2-IR indexes in identifying insulin resistance and metabolic syndrome -Brazilian Metabolic Syndrome Study (BRAMS). Arq Bras Endocrinol Metab2009;53 (2):281-7.

17- Vardeny O, Zebrack J, Gilbert EM. Effects of beta-blocker titration on glucose homeostasis in heartfailure. JPharm Technol2009; 25 (2): 71-8.

18. KantorPF, LucienA, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3 -ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000; 86:580-8.

Экспрессия провоспалительных цитокинов при стабильной стенокардии

А.Н.Закирова, Н.Э.Закирова

ИПО ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Минздрава РФ, Уфа

Резюме. Цель: оценить выраженность экспрессии провоспалительных цитокинов при стабильном течении ишемиче-ской болезни сердца (ИБС).

Материалы и методы: обследованы 83 больных с ИБС, из них у 30 диагностирована стенокардия II функционального класса (ФК), у 27 - стенокардия III ФК, у 26 - стенокардия IV ФК. В контрольную группу вошли 25 здоровых лиц. Для характеристики иммуновоспалительных реакций изучали уровень С-реактивного белка (СРБ), провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а) иммуноферментным методом.

Результаты: при стенокардии II ФК установлены нормальные значения СРБ и провоспалительных цитокинов, а стенокардия III ФК характеризовалась умеренным повышением маркеров воспаления. Стенокардия IV ФК ассоциировалась с максимальными величинами провоспалительных цитокинов и СРБ.

Заключение. Выраженность иммуновоспалительных реакций ассоциируется с тяжестью течения стенокардии у больных с ИБС.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия, иммуновоспалительные реакции, цитокины.

Expression of proinflammatory cytokines in stable angina

A.N.Zakirova, N.E.Zakirova Bashkortostan State Medical University, Ufa

Summary. Objective: to evaluate the severity of immuno-inflammatory responses under stable stenocardia in patients with ischemic heart disease (IHD).

Patients and intervention: the study included 83 patients suffering from IHD. Among them 30 cases were diagnosed as functional class (FC)-II stenocardia, 27 cases as FC-III stenocardia and 26 cases as FC-IV stenocardia. The control group included 25 healthy persons. For characterizing the immuno-inflammatory responses we examined the level of C-reactive protein (CRP), pro-inflammatory (IL-1p, IL-6, TNF-a) and anti-inflammatory (IL-4, IL-10) cytokines by the immunoenzymic procedure. Results: FC-II stenocardia showed normal levels of CRP and pro-inflammatory cytokines. FC-III stenocardia was associated with a moderate increase in markers of an inflammation. FC-IV stenocardia was characterized by maximum levels of CRP and pro-inflammatory cytokines.

Conclusion. The intensity of immuno-inflammatory responses depends on more or less serious course of stenocardia in patients with IHD.

Key words: ischemic heart disease, stable stenocardia, immuno-inflammatory responses, cytokines.

Сведения об авторах

Закирова Аляра Нурмухаметовна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клин. кардиологии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава РФ. E-mail: a.n.zakirova@yandex.ru

Закирова Нэлли Эриковна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клин. функциональной диагностики ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава РФ. E-mail: a.n.zakirova@yandex.ru

Существенное значение в развитии атеросклероза и возникающей на его основе ишемиче-ской болезни сердца (ИБС) придается имму-новоспалительным реакциям. К потенциальным про-воспалительным факторам относятся окисленные липопротеиды низкой плотности и провоспалитель-ные цитокины [1—3]. Провоспалительные цитокины являются посредниками межклеточных взаимодействий и поддерживают местное воспаление в атеро-склеротической бляшке, активируя клетки эндотелия и индуцируя экспрессию молекул адгезии, протром-ботическую активность эндотелия [4, 5]. Реальность воспалительной теории атеросклероза подтверждается обнаружением в крови больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями повышенного уровня маркеров системного воспалительного ответа, таких как С-реактивный белок (СРБ) [6, 7]. Роль таких медиаторов воспаления, как провоспалительные цито-кины, в клинических условиях у больных с ИБС со стабильной стенокардией остается недостаточно ясной, между тем в эксперименте их участие в становлении хронического воспаления подтверждено [8].

Целью исследования явилась оценка выраженности экспрессии провоспалительных цитокинов при стабильном течении ИБС.

Материалы и методы

В исследование включены 83 мужчины, страдающие ИБС со стабильной стенокардией (средний возраст 53,3±4,2 года), из них у 30 человек диагностирована стенокардия II функционального класса (ФК), у 27 - стенокардия III фк, у 26 пациентов выявлена стенокардия IV ФК. Большинство больных со стенокардией II (66,7%), III (77,8%) и IV ФК (84,6%) имели в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда.

Диагноз ИБС устанавливали на основании клинических, инструментальных, биохимических данных. Пациенты с артериальной гипертонией 3-й степени, сложными нарушениями ритма сердца и хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК, тяжелыми заболеваниями печени, почек, легких, крови, эндокринных органов, с активными воспалительными процессами, онкологическими и иммунопатологическими заболеваниями в исследование не включались.

В контрольную группу вошли 25 здоровых мужчин-добровольцев (средний возраст 49,9±6,1 года). Для верификации ИБС проведены велоэргометрия и суточное мониторирование электрокардиограммы, коро-нарография. Для характеристики иммуновоспали-тельных реакций изучали содержание СРБ, уровень провоспалительных цитокинов: интерлейкина-lß (ИЛ-lß), ИЛ-6, фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) в сыворотке крови методом иммуноферментного ана-

лиза с помощью тест-систем ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программ «Statistica for Windows 6.0». При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m) и стандартные отклонения с доверительной вероятностью 95%. Достоверности различий оценивали по критерию Стьюдента (t). Достоверным считали уровень значимости р<0,05.

Результаты

Для оценки значимости иммуновоспалительных реакций в развитии ИБС изучены показатели СРБ, провоспалительных цитокинов у больных с ИБС с разным течением стенокардии (см. таблицу).

Установлено, что уровень СРБ при стенокардии легкого течения (II ФК) находился в пределах нормы и значимо возрастал при тяжелой стенокардии. Показатели СРБ у больных со стенокардией III и IV ФК превышали в 1,8 и 2,6 раза данные здоровых лиц. Максимальные параметры СРБ определены при стенокардии IV ФК.

Содержание провоспалительного цитокина ИЛ-6 при стенокардии II ФК имело тенденцию к повышению, а при стенокардии III ФК было увеличено на 35,3% по сравнению с контролем (р<0,05). При тяжелом течении стенокардии (IV ФК) имелись наибольшие показатели ИЛ-6, которые существенно превышали данные здоровых и больных со стенокардией II ФК. При корреляционном анализе, проведенном у больных со стенокардией IV ФК, выявлены прямые взаимосвязи между показателями ИЛ-6 и СРБ (r=0,48;р<0,01).

При оценке уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1 р у больных с ИБС в зависимости от тяжести стенокардии обнаружено, что при стенокардии III и IV ФК его концентрация была выше параметров здоровых лиц (40,2; 53,6; р<0,01), а при стенокардии легкого течения имелась только тенденция к возрастанию (р>0,05). Максимальные величины ИЛ-1р, значимо отличающиеся не только от данных контроля, но и от показателей стенокардии II ФК (47,4%; р<0,01), установлены при стенокардии IV ФК. Концентрация ФНО-a - провоспалительного цитокина, играющего ключевую роль в процессах воспаления, при стенокардии легкого течения не отличалась от контроля, а с нарастанием тяжести заболевания повышалась, достигая максимальных значений при стенокардии III-IV ФК. Наиболее высокие показатели ФНО-a зарегистрированы при стенокардии IV ФК, его параметры более чем в 2 раза превышали данные контроля и стенокардии II ФК, а также значимо отличались от данных стенокардии III ФК (43,3%; р<0,05).

Содержание СРБ и провоспалительных цитокинов при стабильной стенокардии

Показатели Контроль (n=25) Стабильная стенокардия

II ФК

СРБ, мг/л 2,2±0,36 2,4±0,18 4,1±0,48ав 5,8±0,71авс

ИЛ-Iß, пг/мл 35,6±4,14 37,1±3,93 49,9±4,02а 54,7±3,76ав

ИЛ-6, пг/мл 42,5±3,92 50,4±0,45 57,5±4,74а 68,2±6,81ав

ФНО-а, пг/мл 21,2±2,89 25,6±2,11 35,3±4,86а 50,6±5,25авс

Примечание: а - различия с контролем; в - со стенокардией II ФК; с - со стенокардией III ФК (р<0,05).

Обсуждение

В последние годы важное значение в развитии атеросклероза и ИБС придается иммуновоспалитель-ным реакциям [1, 3, 4, 6, 9], показано, что уровень СРБ коррелирует с тяжестью атеросклероза коронарных, мозговых и периферических артерий [2, 7, 10]. Нами установлено, что изменение уровня СРБ ассоциируется с тяжестью течения стенокардии и наиболее выражено при высоком IV ФК стенокардии. Известно, что синтез и секреция СРБ регулируются провоспа-лительными цитокинами на уровне транскрипции гена СРБ [2, 9, 11].

ИЛ-6 играет важную роль в системном воспалении как основной медиатор острой фазы, стимулирующий выработку белков острой фазы гепатоци-тами. С помощью ИЛ-6 активируются также клетки эндотелия, моноциты, происходят прокоагулянт-ные реакции [12, 13]. Кроме того, он участвует в им-мунорегуляции, действуя на процессы пролиферации и дифференциации р-лимфоцитов. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы, в которых установлена корреляция между показателями СРБ, ИЛ-6, ФНО-а и выраженностью атеросклероза коронарных артерий по данным ко-ронарографии [1, 7, 14]. Кроме того, в нескольких проспективных исследованиях [13, 15] показано значение ИЛ-6 в качестве предиктора развития клинических проявлений атеросклеротического поражения сосудов у здоровых лиц без признаков заболевания.

ИЛ-1р является главным медиатором, ответственным за развитие местной воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма [2, 3, 6]. В литературе имеются сведения, что нарушение коронарного кровотока с ишемией миокарда ведет к повышению его содержания в крови [1, 6, 16, 17]. Нами установлено, что выраженность экспрессии ИЛ-1р зависит от тяжести течения стенокардии и наиболее значима при тяжелой стенокардии IV ФК. Следует полагать, что ИЛ-1р принимает активное участие в развитии атеросклероза и формировании клинического течения ИБС, что, по-видимому, обусловлено его влиянием на функцию эндотелия и систему свертывания крови, способностью индуцировать синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию адгезивных молекул, стимулировать прокоагулянтную активность и воздействовать на метаболизм липидов [9, 13].

ФНО-а является одним из наиболее активных ци-токинов, играет ключевую роль в процессе воспаления. Взаимодействие ФНО-а со специфическими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции, которые являются регуляторами генов широкого спектра провоспалительных медиаторов: ИЛ-1 р, ИЛ-6, простагландинов, фактора активации тромбоцитов, а также гормонов [1, 4, 12, 16]. Кроме того, ФНО-а принимает участие в регуляции апоптоза клеток [3, 9]. Нами установлено, что у больных с ИБС от-

мечается повышение уровня ФНО-а, сопряженное с тяжестью течения стенокардии.

Таким образом, тяжелое течение стенокардии ассоциируется с гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов, что свидетельствует о наличии уже на этапе стабильной стенокардии персистирующего воспаления, при котором увеличивается риск развития тромботических осложнений и острого коронарного синдрома.

Выводы

1. При ИБС установлена активация иммуновоспали-тельных реакций, выраженность которых сопряжена с тяжестью течения стенокардии.

2. Гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а и повышенный синтез СРБ выявлены при стабильной стенокардии IV ФК.

3. Минимальные иммунологические сдвиги отмечены при стабильной стенокардии II ФК.

Литература

1. Лутай МИ, Голикова ИП, Деяк СИ. Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца. Укр. мед. журн. 2006;2: 80-3.

2. Ребров АЛ, Воскобой ИВ. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза. Терапевт, арх. 2004; 1: 78-82.

3. PackardR, Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction. Clin Chem 2008; 54 (1): 24-38.

4- Мерай ИА, Павликова ЕА Роль воспаления в процессах ате-рогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Русский врач. 2008; 5:3-6.

5. Harrison DG. Endothelial and oxidative stress. Clin Cardiol 1997; 20:11-7.

6. Насонов ЕВ. Иммунологические аспекты атеросклероза. Терапевт. арх. 2002; 5: 80-5.

7. Brunetti N, Troccoli R, Correale M et al. C-reactive protein in patients with acute coronary syndrome: correlation with diagnosis, myocardial damage, ejection fraction and angiographicfindings. IntJ Cardiol2006; 109:248-56.

8. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med2005; 352 (16): 1685-95.

9. Pearson T. Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease. Circulation 2003; 107:499-511.

10. Закирова Н.Э., Хафизов НХ, Закирова АН. Иммуновоспали-тельные реакции при ишемической болезни сердца. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2007; 2:16-9.

11. Ridker P, Coak N. Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham Risk Score. Circulation2004; 109:1955-912. Павликова ЕА, Мерай И А Клиническое значение интерлей-кина-6 и фактора некроза опухоли-a при ишемической болезни сердца. Кардиология. 2003; 8: 68-71.

13-Палеев ФН, Абудеева И.С.,Москалец ОВ, Белокопытова И.С. Изменения интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца. Кардиология. 2010; 2:69-72.

14. Кухарчук В.В., Зыков КА, Масенко В.П. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией. Кардиологический вестник 2007; 2:3-13.

15- Volpato S, GuralnikJ, Ferruci L Cardiovascular disease, interleukin-6 and risk of mortality in older women. Circulotion 2001; 103:947-53.

16. Волков ВИ,, Серик С А Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии при ишемической болезни сердца. Кардиология. 2002; 9:12-6.

17. Armstrong E, Morrow D, Salatine M. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Sydromes. Part 1: Introduction and Cytokines. Circulation 2006; 113: 72-5-

Методические вопросы организации и выполнения реабилитационных программ физических тренировок на поликлиническом этапе у больных с разными формами ишемической болезни сердца

Д.М.Аронов

ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ

Резюме. В статье представлен обзор основных особенностей программы физических тренировок, применяемых при медицинской реабилитации больных с острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца, включая и состояния после перенесенных операций на сердце и сосудах. На основании собственных и литературных сведений автор утверждает, что в настоящее время является общепринятым использовать для тренирующих нагрузок низкие или умеренные физические нагрузки. По своей эффективности они не отличаются от нагрузок высокой интенсивности. Кроме того, они безопасны, более экономичны и удобны. Особое внимание автор уделяет организационным вопросам физической реабилитации, в частности методу многосессионных тренировок с применением системы компьютеризованных тренажеров.

Ключевые слова: программы физических тренировок, низкие vs высокие нагрузки, система компьютеризованных тренировок.

Methodological issues in the organization and implementation of outpatient rehabilitation exercise programs in patients with different forms of coronary heart disease

D.M.Aronov

State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation

Summary. The paper presents a review of the main features of a program of the exercises used in the medical rehabilitation of patients with acute and chronic coronary heart disease, including conditions after operations on the heart and vessels. Based on his and literature information, the author states that it is now accepted to use low- to moderate-intensity training exercises. They do not differ from high-intensity exercises in their effectiveness.

Furthermore, they are safe, more economical, and convenient. The author gives particular attention to the organizational issues of physical rehabilitation, particularly to multi-sessional trainings using the computerized trainer system. Key words: training exercise programs, low- versus high-intensity exercises, computerized training system.

Сведения об авторе

Аронов Давид Меерович - д-р мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ, рук. лаб. кардиологической реабилитации ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава РФ

Начиная с 2013 г., в практику здравоохранения России вводится новая система реабилитации больных с основными социально значимыми заболеваниями, связанными с высокой смертностью и/или с высокой инвалидизацией (после инсультов, травм с поражением центральной нервной системы, после острого коронарного синдрома (ОКС) и операций на сердце и сосудах, у онкологических больных, недоношенных детей).

Государственная система трехэтапной системы реабилитации после острого инфаркта миокарда (ОИМ), принятая в СССР в начале 80-х годов, дей-

ствительно была высокоэффективной. В ней хорошо были организованы мероприятия по реабилитации на стационарном (I этап) и санаторном этапах (II этап). «Перестройка» в СССР и последовавшие за ней социально-политические потрясения не позволили решить на должном уровне обеспечение поликлинического этапа кардиореабилитации (III этап). К счастью для страны (и в первую очередь для больных и врачей), Россия нашла силы и возможности для построения новой полной системы кардиореа-билитации, соответствующей современным условиям. В новой системе четко прокламируется обес-