ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИНОИНДАНЫ И ИХ АНАЛОГИ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИКЕ
SUBSTITUTED AMINOINDANS AND ANALOGUES THEREOF TO BE USED IN PHARMACEUTICS

Изобретение относится к замещенным аминоинданам и их аналогам и к их применению в фармацевтике. Лекарственные препараты, содержащие соединения этого типа, применимы для профилактики или лечения разнообразных заболеваний.
Известные ингибиторы NHE3 получают, например, из соединений типа ацилгуанидинов (ЕР 0825178), норборниламинов (WO 01/44164), 2-гуанидино-хиназолинов (WO 01/79186, WO 03/051866), бензамидинов (WO 01/21582, WO 01/72742), 4-фенилтетрагидроизохинолинов (WO 06/074813) или бензимидазолов (WO 03/101984). Скваламин, также известный как ингибитор NHE3 (М.Donowitz и др., Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136-C144), вероятно, имеет не прямой, а косвенный механизм действия, и, соответственно, его действие достигает максимальной силы только через один час.
На основании этого было неожиданно обнаружено, что соединения формулы I являются отличными ингибиторами натрий-водородного обменника (NHE), в особенности натрий-водородного обменника подтипа 3 (NHE3). Соответственно, в изобретении предложены соединения формулы I:
в которой:
А обозначает шести-десятичленный арильный радикал или пяти-десятичленный гетероарильный радикал, при этом арильный и гетероарильный радикалы могут являться моно- или бициклическими, а гетероарильный радикал может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу,
1
10
2
10
2
10
3
14
4
20
4
20
1
10
1
10
6
14
2
13
5
n
n
при этом один или несколько атомов водорода в упомянутых моно- или бициклических арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, (С-С)-алкил-, (С-С)-алкенил-, (С-С)-алкинил-, (С-С)-циклоалкил-, (С-С)-циклоалкилалкил-, (С-С)-циклоалкилалкилокси-, (C-С)-алкокси-, (С-С)-алкилтио-, (С-С)-арил-, (С-С)-гетероарил, -CN, -NR13R14, -C(O)R12, -SF, -S(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR13R14, -S(O)NR13R14,
5
10
2
9
две соседние радикальные группы R1 также могут образовывать насыщенный или частично ненасыщенный (С-С)-циклоалкильный радикал или насыщенный или частично ненасыщенный (С-С)-циклогетероалкильный радикал, при этом циклогетероалкильный радикал может содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 один атом серы,
1
10
упомянутые алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкилалкильные, циклоалкилалкилокси, циклогетероалкильные, алкокси и алкилтиорадикалы могут быть независимо друг от друга один или несколько раз замещены на F, ОН или (С-С)-алкокси,
В обозначает радикал с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей:
шести-десятичленные арильные радикалы,
пяти-десятичленные гетероарильные радикалы,
трех-десятичленные циклоалкильные радикалы,
девяти-четырнадцатичленные циклоалкиларильные радикалы,
восьми-четырнадцатичленные циклоалкилгетероарильные радикалы,
трех-десятичленные циклогетероалкильные радикалы,
девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы и
восьми-четырнадцатичленные циклогетероалкилгетероарильные радикалы,
при этом циклоалкильные или циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу,
1
10
2
10
2
10
1
10
1
10
3
14
4
20
4
20
2
19
3
19
3
11
2
11
6
10
1
9
9
14
5
13
7
13
4
12
один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей (С-С)-алкильные радикалы, (С-С)-алкенильные радикалы, (С-С)-алкинильные радикалы, (С-С)-алкокси радикалы, (C-С)-алкилтиорадикалы, (С-С)-циклоалкильные радикалы, (С-С)-циклоалкилалкильные радикалы, (С-С)-циклоалкилалкилокси, (С-С)-циклогетероалкильные радикалы, (С-С)-циклогетероалкилалкильные радикалы, (С-С)-циклоалкилокси радикалы, (С-С)-циклогетероалкилокси радикалы, (С-С)-арильные радикалы, (C-C)-гетероарильные радикалы, (С-С)-циклоалкиларильные радикалы, (C-C)-циклоалкилгетероарильные радикалы, (С-С)-циклогетероалкиларильные радикалы, (С-С)-циклогетероалкилгетероарильные радикалы,
циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а один или несколько атомов водорода в упомянутых радикальных группах R5 может быть заменен дополнительными радикалами, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей радикальные группы R11,
2
2
2
2
n
2
R5 также может представлять собой один или несколько радикалов, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей ОН1 (=O), NH, F, Cl, Br, I, CN, NO, -NR17R18, -NR16COR17, -NR16COOR17, -NR16CONR17R18, -NR16-S(O)-R17, -NR16-S(O)-NR17R18, -COOR16, -COR16, -CO(NR17R18), S(O)R16, -S(O)NR17R18,
2
19
3
14
6
10
1
10
R16, R17 и R18 независимо друг от друга могут представлять собой радикал, выбранный из группы, включающей Н, (С-С)-циклогетероалкильные, (С-С)-циклоалкильные, (С-С)-арильные, (С-С)-алкильные радикалы,
2
2
2
n
2
3
14
4
20
2
19
3
19
6
10
1
9
при этом все они могут быть независимо друг от друга замещены на ОН, (=O), F, Cl, Br, I, CN, NO, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)-R12, -NR12-S(O)-R13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), -S(O)R12, -S(O)NR13R14, (С-С)-циклоалкил, (С-С)-циклоалкилалкил, (C-C)-циклогетероалкил, (С-С)-циклогетероалкилалкил, (С-С)-арил и (C-C)-гетероарил, и
n
R17 и R18 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-семичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-13 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа O-, -S(O)-,=N- и -NR15-,
2
1
4
1
4
2
1
10
1
10
2
10
2
10
3
14
4
20
2
20
3
19
2
1
4
1
4
2
1
10
образованное гетероциклическое соединение может быть один или несколько раз независимо друг от друга замещено на F, ОН, (=O), NH, NH(С-С)-алкил, N((C-C)-алкил), CN или (С-С)-алкокси, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (С-С)-циклоалкил, (С-С)-циклоалкилалкил, (С-С)-циклогетероалкил, (С-С)-циклогетероалкилалкил, каждый из которых независимо друг от друга в свою очередь может содержать один или несколько радикалов F, ОН, (=O), NH, NH(C-C)-алкил, N((С-С)-алкил), CN или (С-С)-алкокси,
1
10
3
14
4
20
n
2
L обозначает ковалентную связь или алкиленовую мостиковую связь, содержащую 1-10 атомов углерода, которая может независимо друг от друга содержать один или несколько заместителей из группы, включающей (С-С)-алкильные, (С-С)-циклоалкильные, (С-С)-циклоалкилалкильные радикалы, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)R12, -S(O)NR13R14, (=O) и F,
при этом алкильные, циклоалкильные и циклоалкилалкильные радикалы могут быть один или несколько замещены на F,
n
1
10
3
14
4
20
n
2
Х обозначает группу -N(R6)-, -O-, -S(O)- или алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода, в которой R6 может представлять собой водород или (С-С)-алкильный, (С-С)-циклоалкильный, (С-С)-циклоалкилалкильный радикал, при этом все они независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, или R6 может представлять собой -COR12, -CO(NR13R14), S(O)R12, -S(O)NR13R14,
1
10
1
10
R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, которые независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей F, (C-С)-алкильный и (С-С)-алкокси радикал, при этом алкильный и алкокси радикалы могут быть независимо друг от друга один или несколько замещены на F,
1
10
2
10
2
10
3
14
4
20
2
19
3
19
6
10
7
20
1
9
2
19
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водородный радикал или радикал, выбранный из группы, включающей (С-С)-алкильные радикалы, (С-С)-алкенильные радикалы, (С-С)-алкинильные радикалы, (С-С)-циклоалкильные радикалы, (С-С)-циклоалкилалкильные радикалы, (С-С)-циклогетероалкильные радикалы, (С-С)-циклогетероалкилалкильные радикалы, (С-С)-арильные радикалы, (С-С)-арилалкильные радикалы, (С-С)-гетероарильные радикалы, (С-С)-гетероарилалкильные радикалы,
2
2
2
2
n
2
при этом радикалы R3 и R4 независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалом из группы, включающей ОН, NH, (=O), F, Cl, Br, I, CN, NO, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)-R12, -NR13- S(O)-NR13R14, -COOR12, -C0R12, -CO(NR13R14), S(O)R12, -S(O)R13R14, или
n
R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)-, =N- и -NR8-,
в котором гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы R7 и R9, и
1
10
1
9
гетероциклические радикалы могут быть соединены мостиковой связью, насыщенной или ненасыщенной (С-С)-алкильной или (С-С)-гетероалкильной цепочкой или -NR15-, -O-, -S-, при этом алкильные или гетероалкильные цепочки также могут представлять собой систему спироциклических колец, которая образована R3 и R4, а алкильные или гетероалкильные мостиковые связи независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы R7 и R9,
n
R8 из группы NR8 может образовывать с кольцом, образованным R3 и R4, дополнительное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещено радикалами, выбранными из группы R7 и R9, и может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)-, -N= и -NR19-,
1
10
1
14
R7 обозначает (С-С)-алкильный радикал или (С-С)-циклоалкильный радикал, при этом алкильный радикал может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на R9,
1
10
1
14
n
2
R8 обозначает Н, (С-С)-алкильный радикал или (С-С)-циклоалкильный радикал, COR12, -CO(NR13R14), S(O)R12, -S(O)NR13R14, при этом алкильный радикал может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на R10,
2
2
2
n
2
3
14
4
20
1
10
2
19
3
19
6
10
1
9
R9 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей ОН, (=O), F, Cl, Br, I, CN, NO, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)-R12, -NR13-S(O)-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)R12, -S(O)NR13R14, (С-С)-циклоалкильные, (С-С)-циклоалкилалкильные, (C-С)-алкокси, (С-С)-циклогетероалкильные, (С-С)-циклогетероалкилалкильные, (С-С)-арильные, (С-С)-гетероарильные радикалы,
1
10
1
10
2
2
2
n
2
R10 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей F, ОН, CN, (C-С)-алкокси, (С-С)-алкилтио, NO, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR13CONR13R14, -NR13-S(O)-R12, -NR12-S(O)-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)R12, -S(O)NR13R14,
1
10
2
10
2
10
1
10
1
20
3
14
4
10
2
13
4
19
3
14
2
13
R11 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (С-С)-алкокси, (С-С)-алкилтио, (С-С)-циклоалкил, (С-С)-циклоалкилалкил, (С-С)-циклогетероалкил, (C-C)-циклогетероалкилалкил, (С-С)-циклоалкилокси, (С-С)-циклогетероалкилокси, при этом все они независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на R10, (=0), Cl, Br, I и R10,
1
10
2
10
2
10
3
14
4
10
2
3
19
6
10
2
1
4
1
4
2
1
10
R12, R13 и R14 могут независимо друг от друга обозначать Н, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (С-С)-циклоалкил, (С-С)-циклоалкилалкил, (C-С13)-циклогетероалкил, (С-С)-циклогетероалкилалкил, (С-С)-арил, каждый из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на F, ОН, (=O), NH, NH(С-С)-алкил, N((С-С)-алкил), CN или (С-С)-алкокси, или
n
R13 и R14 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-семичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-13 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)-, =N- и -NR15-,
2
1
4
1
4
2
1
10
1
10
2
10
2
10
3
14
4
20
2
20
3
19
2
1
4
1
4
2
1
10
при этом образованное гетероциклическое соединение может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещено на F, ОН, (=O), NH, NH(С-С)-алкил, N((С-С)-алкил), CN or (С-С)-алкокси, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (С-С)-циклоалкил, (С-С)-циклоалкилалкил, (С-С)-циклогетероалкил, (С-С)-циклогетероалкилалкил, каждый из которых может в свою очередь независимо друг от друга содержать один или несколько радикалов, включающих F, ОН, (=O), NH, NH(C-C)-алкил, N((C-C)-алкил), CN или (С-С)-алкокси,
1
10
2
10
2
10
3
14
4
20
2
3
19
1
10
R15 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей H1 (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, (С-С)-циклоалкил, (С-С)-циклоалкилалкил, (С-С13)-циклогетероалкил, (С-С)-циклогетероалкилалкил, каждый из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на F, ОН, CN или (С-С)-алкокси,
1
10
1
14
n
2
R19 обозначает Н, а (С-С)-алкильный радикал или (С-С)циклоалкильный радикал, COR12, -CO(NR13R14), S(O)R12, -S(O)NR13R14, при этом алкильный радикал может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещен на R10,
n обозначает 0, 1 или 2,
p обозначает 1 или 2 и
q обозначает 0 или 1 и
их фармацевтически приемлемые соли,
в которой:
1
10
3
14
7
20
1
10
1
10
3
i) когда А обозначает фенил, В обозначает фенил или бензодиоксоланил, Х обозначает -O- или -S-, L обозначает связь, a R3 и R4 обозначают Н, (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, (С-С)-арилалкил или R3 и R4 совместно обозначают незамещенный пирролидинильный, морфолинильный, пиперидинильный или пиперазинильный радикал или 4-метилпиперазинильный радикал, должен присутствовать по меньшей мере один радикал R5, который не является (C-С)-алкильным, (С-С)-алкокси, ОН, CF, F, Cl, Br или I радикалом,
1
10
3
14
4
20
1
4
1
4
3
3
2
2
1
10
1
10
2
2
r
2
s
ii) когда А обозначает фенил, Х обозначает -O-, -S- или -NH-, а R3 и R4 обозначают (С-С)-алкильный, (С-С)-циклоалкилльный или (C-C)-циклоалкилалкильный радикал, должен присутствовать по крайней мере один радикал R5, который не является F, Cl, Br, I, (С-С)-алкильным, (С-С)-алкокси, CF, OCF, CN, NO, NH, -NH((С-С)-алкильным), -N((С-С)-алкильным), незамещенным или замещенным бензоильным или незамещенным или замещенным фенильным -(СН)-Y-(СН)- радикалом, в котором Y обозначает связь или кислород, а r и s равны от 0 до 4, при этом r+s не превышает 4.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы I, в которой L обозначает ковалентную связь, Х обозначает группу -O-, а q равно 0.
Предпочтительными веществами согласно изобретению являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ia:
,
в которой:
А обозначает фенильный или пяти-шестичленный гетероарильный радикал, который в качестве гетероатомов может содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы, при этом один или несколько атомов водорода в упомянутом фенильном или гетероарильном радикале могут быть независимо друг от друга заменены радикалом R1, и(или)
В обозначает шести-десятичленную арильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, пяти-десятичленную гетероарильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклоалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, восьми-четырнадцатичленную циклоалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклогетероалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами или восьми-четырнадцатичленную циклогетероалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, каждая из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещена на R5,
циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными,
циклогетероалкиларильные группы в качестве гетероатомов могут содержать 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы,
гетероарильные и циклоалкилгетероарильные группы могут содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы,
циклогетероалкилгетероарильная группа в качестве гетероатомов может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1, 2 или 3 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы, и(или)
n
1
5
Х обозначает группу -N(R6)-, -О- или -S(O)-, при этом R6 обозначает Н или (C-С)-алкил, а n равно 1 или 2, и(или)
1
6
R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, которые могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей F и (С-С)-алкильные радикалы, при этом алкильные радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, и(или)
L обозначает ковалентную связь, -С(O)-мостиковую связь или метиленовую мостиковую связь, в которой один или два атома водорода могут быть заменены на F,
а радикалы R1, R3, R4 и R5 имеют указанное выше значение.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ia, в которой:
L обозначает ковалентную связь, а
Х обозначает группу -O-.
Особо предпочтительными соединениями согласно изобретению являются тетрагидронафталины и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ib:
,
в которой:
В может обозначать фенильную группу, нафтильную группу, пиридинильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, индолильную группу, бензотиофенильную группу, бензодигидротиофенильную группу, бензофуранильную группу, бензодигидрофуранильную группу, изобензодигидрофуранильную группу, бензопирролидинильную группу, бензоимидазолильную группу, бензопиразолильную группу, бензотриазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксатиолильную группу, индолинильную группу, бензодиоксолильную группу, тетрагидроизохинолинильную группу, тетрагидрохинолинильную группу, в которых один, два, три или четыре атома водорода в группе В могут быть заменены радикалами из группы R5,
каждый радикал R5 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
(С-С)-алкил, который может быть полностью или частично фторирован, или в котором водород может быть заменен на CN, NH, ОН, NH(C-C)-алкил, N((C-C)-алкил), (С-С)-алкокси,
1
4
(С-С)-алкокси, который может быть полностью или частично фторирован,
1
4
(С-С)-алкилтио, который может быть полностью или частично фторирован,
2
5
(С-С)-циклогетероалкил и
2
5
1
4
(С-С)-циклогетероалкил-(С-С)-алкил, у которых
циклогетероалкильное кольцо может являться моноциклическим, бициклическим, насыщенным или частично ненасыщенным кольцом и может содержать 1 или 2 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом азота и 1 атом серы или 1 атом азота и 1 атом кислорода,
2
1
4
1
2
1
4
1
4
3
10
1
6
циклогетероалкильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -NH, NH(C-C)-алкил, N((C-С4)-алкил), (C-С)-алкокси, -CN, (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, фенил, нафтил, (C-С)-гетероарил,
гетероарильное кольцо может являться моноциклическим или сочлененным бициклическим кольцом, которое может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или серы, и
2
1
4
2
1
4
1
4
3
10
1
4
2
2
2
n
2
гетероарильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -ОН, -NH, NH(C-C)-алкил, N((Cr С4)-алкил), (C-C)-алкокси, -CN, (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, -С(O)O-(С-С)-алкил, Н, ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO, -NR17R18, -NR16COR17, -NR16COOR17, -NR16CONR17R18, -NR16-S(O)-R17, -NR16-S(O)-NR17R18, -COOR16, -COR16, -CO(NR17R18), -S(O)R16, где n=1 или 2, -S(O)NR17R18,
1
4
R16, R17 и R18 независимо друг от друга могут обозначать водородный радикал или радикал, выбранный из группы, включающей незамещенные или замещенные (C-С)-алкильные радикалы,
2
1
4
1
4
2
1
10
при этом заместители алкильных радикалов выбирают из F, ОН, (=O), NH, NH(C-C)-алкил, N((C-C)-алкил), -CN или (С-С)-алкокси,
n
1
4
1
10
3
14
4
20
2
20
3
19
1
10
R17 и R18 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать пяти-шестичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-5 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)-, где n=0, 1 или 2, =N-, -NH- и -N((С-С)-алкил), при этом образованное гетероциклическое соединение независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещено (С-С)-алкилом, (С-С)-циклоалкилом, (С-С)-циклоалкилалкилом, (С-С)-циклогетероалкилом, (С-С)-циклогетероалкилалкилом, каждый из которых может в свою очередь независимо друг от друга содержать один или несколько радикалов F, ОН, (=O) или (С-С)-алкокси,
1
6
1
6
R1 отсутствует или обозначает один, два или три радикала, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, (С-С)-алкил, (C-С)-алкокси, при этом алкильный и алкокси радикалы могут быть замещены один или несколько раз на, и(или)
2
L обозначает связь или -СН-, и(или)
1
4
3
7
3
6
1
4
1
5
2
2
2
n
2
1
4
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают радикал, выбранный из группы, включающей Н, (С-С)-алкил-, (С-С)-циклоалкил-, (С-С)-циклогетероалкил, фенил, фенил-(С-С)-алкил, (С-С)-гетероарил, при этом радикалы R3 и R4 могут быть независимо друг от друга один, два или три раза замещены радикалом из группы, включающей ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)-R12, -NR13-S(O)-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)R12, -S(O)NR13R14, в которой R12, R13 и R14 обозначают Н или (С-С)-алкил, или
n
R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют четырех-восьмичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR8-, при этом гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы R7 и R9,
7
1
6
1
4
гетероциклические радикалы могут быть соединены мостиковой связью, (С1-С)-алкильными, насыщенными или ненасыщенными (С-С)-гетероалкильными цепочками или -NH-, N((C-C)-алкилом)-, а алкильные или гетероалкильные цепочки также могут представлять собой систему спироциклических колец, которая образована R3 и R4, и
n
1
4
R8 с кольцом, которое могут образовывать радикалы R3 и R4, может образовывать дополнительное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или два гетероатома из числа -O-, -S(O)-, где n=0, 1 или 2, =N-, -NH- и -N((С-С)-алкил),
a R7, R8 и R9 имеют указанное выше значение.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ib, в которой L обозначает ковалентную связь.
Одной из дополнительных групп предпочтительных соединений являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ic:
,
в которой:
В обозначает шести-десятичленную арильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, пяти-десятичленную гетероарильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленные циклоалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, восьми-четырнадцатичленные циклоалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклогетероалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами или восьми-четырнадцатичленную циклогетероалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, каждая из которых может быть независимо друг от друга один или несколько раз замещена на R5,
при этом циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными
циклогетероалкиларильные группы в качестве гетероатомов могут содержать 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы,
гетероарильные и циклоалкилгетероарильные группы могут содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы, а
циклогетероалкилгетероарильная группа в качестве гетероатомов может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1, 2 или 3 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы и(или)
n
1
5
Х обозначает группу -N(R6)-, -О- или -S(O)-, в которой R6 обозначает Н или (C-С)-алкил, а n равно 1 или 2, и(или)
1
6
R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, которые независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей F и (C-С)-алкильные радикалы, которые независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, и(или)
L обозначает ковалентную связь, -(С(О)-мостиковую связь или метиленовую мостиковую связь, которая независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещена на F,
q равно 0 или 1,
а радикалы A, R1, R3, R4 и R5 имеют указанное выше значение.
Особо предпочтительные соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Ic, в которой:
А обозначает фенил или пяти-шестичленный гетероарильный радикал, который в качестве гетероатомов может содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы, при этом один или несколько атомов водорода в фениле или гетероарильном радикале независимо друг от друга могут быть заменены на радикал R1, и(или)
В обозначает шести-десятичленную арильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, пяти-десятичленную гетероарильную группу с моно- или сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленные циклоалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, восьми-четырнадцатичленную циклоалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, девяти-четырнадцатичленную циклогетероалкиларильную группу с сочлененными бициклическими кольцами или восьми-четырнадцатичленную циклогетероалкилгетероарильную группу с сочлененными бициклическими кольцами, каждая из которых независимо друг от друга один или несколько раз может быть замещена на R5,
при этом циклоалкильные и циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными,
циклогетероалкиларильные группы в качестве гетероатомов могут содержать 1 атом азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы,
гетероарильные и циклоалкилгетероарильные группы могут содержать 1, 2 или 3 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или серы или 1 атом кислорода и один атом серы,
циклогетероалкилгетероарильная группа в качестве гетероатомов может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы, и(или)
n
1
5
Х обозначает группу -N(R6)-, -О- или -S(O)-, в которой R6 обозначает Н или (C-С)-алкил, а n равно 1 или 2, и(или)
1
6
R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, которые независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей F и (C-С)-алкильные радикалы, которые независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, и(или)
L обозначает ковалентную связь, -С(O)-мостиковую связь или метиленовую мостиковую связь, которая один или два раза может быть замещена на F,
q равно 0 или 1,
а упомянутые радикалы R1, R3, R4 и R5 имеют указанное выше значение.
В одном из вариантов осуществления предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы Id, в которой:
L обозначает ковалентную связь,
Х обозначает группу -O-, а
q равно 0.
Особо предпочтительными являются аминоинданы и их фармацевтически приемлемые соли формулы Id:
,
в которой:
В может обозначать фенильную группу, нафтильную группу, пиридинильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, индолильную группу, бензотиофенильную группу, бензодигидротиофенильную группу, бензофуранильную группу, бензодигидрофуранильную группу, изобензодигидрофуранильную группу, бензопирролидинильную группу, бензоимидазолильную группу, бензопиразолильную группу, бензотриазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксатиолильную группу, индолинильную группу, бензодиоксолильную группу, тетрагидроизохинолинильную группу, тетрагидрохинолинильную группу, в которых один, два, три или четыре атома водорода в группе В могут быть заменены радикалами из группы R5,
каждый радикал R5 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
(С-С)-алкил, который может быть полностью или частично фторирован или в котором один атом водорода может быть заменен на CN, NH, ОН, NH(С-С)-алкил, N((С-С)-алкил), (С-С)-алкокси,
1
4
(С-С)-алкокси, который может быть полностью или частично фторирован,
1
4
(С-С)-алкилтио, который может быть полностью или частично фторирован,
2
5
(С-С)-циклогетероалкил и
2
5
1
4
(С-С)-циклогетероалкил-(С-С)-алкил, у которого
циклогетероалкильное кольцо может являться насыщенным или частично ненасыщенным и может содержать 1 или 2 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом азота и 1 атом серы или 1 атом азота и 1 атом кислорода, и
2
1
4
3
10
1
4
1
4
2
1
10
циклогетероалкильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -NH, -CN, (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, ОН, NH(С-С)-алкил, N((С-С)-алкил), (С-С)-алкокси,
фенил, нафтил,
1
6
(С-С)-гетероарил, у которого
гетероарильное кольцо может являться моноциклическим или сочлененным бициклическим кольцом, которое может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, 1 атом кислорода, 1 атом серы, 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или серы, и
2
1
4
3
10
1
4
1
4
2
1
10
1
4
гетероарильное кольцо может содержать дополнительные заместители из группы, включающей -F, -Cl, -Br, =O, -NH, -CN, (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, ОН, NH(С-С)-алкил, N((С-С)-алкил), (С-С)-алкокси, -С(O)O-(С-С)-алкил,
2
2
2
n
2
Н, ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO, -NR17R18, -NR16COR17, -NR16COOR17, -NR16CONR17R18, -NR16-S(O)-R17, -NR16-S(O)-NR17R18, -COOR16, -COR16, CO(NR17R18), S(O)R16, где n=1 или 2, -S(O)NR17R18,
1
4
2
1
4
1
4
2
1
10
R16, R17 и R18 независимо друг от друга могут обозначать водородный радикал или радикал, выбранный из группы, включающей незамещенные или замещенные (C-С)-алкильные радикалы, у которых заместители алкильных радикалов выбирают из F, ОН, (=O), NH, NH(C-C)-алкил, N((C-C)-алкил), CN или (С-С)-алкокси,
n
1
4
1
10
3
14
4
20
2
20
3
19
2
1
4
1
4
2
1
10
R17 и R18 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать пяти-шестичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, содержащее 1-5 атомов углерода, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)-, где n=0, 1 или 2, =N-, -NH- и N((C-C)-алкил)-, при этом образованное гетероциклическое соединение независимо друг от друга один или несколько раз замещено (C-С)-алкилом, (С-С)-циклоалкилом, (С-С)-циклоалкилалкилом, (С-С)-циклогетероалкилом, (С-С)-циклогетероалкилалкилом, каждый из которых может в свою очередь независимо друг от друга содержать один или несколько радикалов F, ОН, (=O), NH, NH(C-C)-алкил, N((C-C)-алкил), CN или (С-С)-алкокси,
1
6
1
6
R1 отсутствует или обозначает один, два или три радикала, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, (С-С)-алкил, (C-С)-алкокси, в которой алкильный и алкоксирадикал замещены один или несколько раз могут быть на F, и(или)
1
4
3
7
3
7
1
4
3
6
1
4
1
5
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают радикал, выбранный из группы, включающей Н, (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил-, (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил-, (С-С)-циклогетероалкил-, фенил-, фенил-(С-С)-алкил-, (C-C)-гетероарил,
2
2
2
n
2
1
4
R3 и R4 независимо друг от друга один, два или три раза могут быть замещены радикалом из группы, включающей ОН, (=O), F, Cl, Br, CN, NO, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)-R12, -NR13-S(O)-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), -S(O)R12, -S(O)NR13R14, в которой R12, R13 и R14 обозначают Н или (С-С)-алкил,
n
R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют четырех-восьмичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR8-,
гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалом, выбранным из группы, включающей радикалы R7 и R9,
1
7
1
6
1
4
гетероциклические радикалы могут быть соединены мостиковой связью, (C-C)-алкильными, насыщенными или ненасыщенными (С-С)-гетероалкильными цепочками или -NH-, N((С-С)-алкилом)-, а алкильные или гетероалкильные цепочки также могут представлять собой систему спироциклических колец, которая образована R3 и R4, и
n
1
4
R8 из группы NR8 может образовывать с кольцом, образованным R3 и R4, дополнительное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или два гетероатома из числа -O-, -S(O)-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR19-, где R1 обозначает Н или (С-С)-алкил,
а R7, R8 и R9 имеют указанное выше значение.
В другом варианте осуществления особо предпочтительными являются соединения формулы I, Ia, Ib, Ic и Id, в которой:
n
R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют четырех-восьмичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -О-, -S(O)-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR8-,
в котором гетероциклические радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалами, выбранными из группы, включающей радикалы R7 и R9,
R8 с кольцом, образованным R3 и R4, вместе с соседним атомом С может образовывать сочлененное триазольное или пирролидиновое кольцо
а R7, R8 и R9 имеют указанное выше значение.
В другом варианте осуществления предпочтительными являются соединения формулы I Ia, Ib, Ic и Id, в которой:
1
10
2
10
2
10
3
14
4
20
2
19
3
19
6
10
7
20
1
9
2
19
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водородный радикал или радикал, выбранный из группы, включающей (С-С)-алкильные радикалы, (С-С)-алкенильные радикалы, (С-С)-алкинильные радикалы, (С-С)-циклоалкильные радикалы, (С-С)-циклоалкилалкильные радикалы, (С-С)-циклогетероалкильные радикалы, (С-С)-циклогетероалкилалкильные радикалы, (С-С)-арильные радикалы, (С-С)-арилалкильные радикалы, (С-С)-гетероарильные радикалы, (C-C)-гетероарилалкильные радикалы,
2
2
2
2
n
2
при этом радикалы R3 и R4 независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены радикалом из группы, включающей ОН1 NH, (=O), F, Cl, Br, I, CN, NO, -NR13R14, -NR13COR12, -NR13COOR12, -NR12CONR13R14, -NR13-S(O)-R12, -NR13-S(O)-NR13R14, -COOR12, -COR12, -CO(NR13R14), S(O)R12, -S(O)R13R14,
a R12, R13 и R14 имеют указанное выше значение.
В другом варианте осуществления особо предпочтительными являются соединения формулы I, Ia, Ib, Ic и Id, в которой:
1
5
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
4
6
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают радикал, выбранный из группы, включающей Н, (С-С)-алкил-, фенил-(С-С)-алкил-, NH-(С-С)-алкил-, N((C-C)-алкил)-(С-С)-алкил-, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил-, (С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил- и (С-С)-циклогетероалкил-, который содержит -NH-, -О- и -S- группу.
Наличие колец в контексте настоящего изобретения обозначает число атомов кольца, образующих соответствующую систему колец или сочлененных колец.
Шести-десятичленными арильными радикалами, которые могут обозначать циклические радикалы А и В, являются, в частности, фенил и нафтил.
Предпочтительные пяти-десятичленные гетероарильные радикалы, которые может обозначать циклический радикал А, выбирают из группы, включающей фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил. Особо предпочтительным гетероарильным радикалом А является тиофенил.
В одном из вариантов осуществления изобретения А обозначает фенил или пяти- или шестичленный гетероарильный радикал, в другом варианте осуществления А обозначает фенил или тиофенил, в другом варианте осуществления А обозначает фенил, а в еще одном варианте осуществления А обозначает тиофенил, при этом все они могут быть замещены как указано выше.
Пяти-десятичленный гетероарильный радикал, который может обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензоксазолил, изобензоксазолил, бензотиазолил, изобензотиазолил.
Предпочтительные трех-десятичленные циклоалкильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей циклопропанил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, циклооктанил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и норборнен.
Предпочтительные девяти-четырнадцатичленные циклоалкиларильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклоалкильное кольцо и арильное кольцо. Особо предпочтительными циклоалкиларильными радикалами являются инденил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и инданил.
Предпочтительные восьми-четырнадцатичленные циклоалкилгетероарильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклоалкильное кольцо и гетероарильное кольцо.
Предпочтительные трех-десятичленные циклогетероалкильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей оксиранил, тииранил, азиридинил, оксетанил, тиэтанил, азетидинил, пирролидинил, дигидропирролил, дигидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, оксоланил, дигидрофуранил, диоксоланил, тиоланил, дигидротиофенил, оксазоланил, дигидроксазолил, изоксазоланил, дигидроизоксазолил, тиазолидинил, дигидротиазолил, изотиазолидинил, дигидроизотиазолил, оксатиоланил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, тетрагидропиранил, 2Н-тиапиранил, 4Н-тиапиранил, ди-, тетрагидротиапиранил, пиперидинил, ди-, тетрагидропиридил, пиперазинил, тетрагидропиразинил, ди-, тетра-, гексагидропиридазинил, ди-, тетра-, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитианил, азепанил, тиэпанил и оксепинил, при этом два из этих гетероциклических колец также могут образовывать систему насыщенных или частично ненасыщенных сочлененных бициклических колец. Примерами таких систем бициклических колец служат октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, гексагидропирроло[3,4-с]пирролил и октагидропирроло[3,4-с]пирролил.
Предпочтительные девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклогетероалкильное кольцо и арильное кольцо. Особо предпочтительными циклогетероалкиларильными радикалами являются бензодигидротиофенил, бензодигидрофуранил, бензодиоксоланил, бензодигидроимидазолил, бензодигидроиразолил, бензодигидротриазолил, бензопиперазинил, бензодигидротиазолил, бензоморфолинил, бензодигидропирролил, бензодигидроксазолил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, бензоксатиолил, изобензоксатиолил и бензодиоксолил.
Предпочтительные восьми-четырнадцатичленные циклогетероалкилгетероарильные радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклогетероалкильное кольцо и гетероарильное кольцо.
Особо предпочтительные моно- или бициклическим радикалы, которые могут обозначать циклический радикал В, выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензодигидропирролил, бензодигидроизопирролил, бензотиофенил, бензодигидротиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензодигидрофуранил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, тиазолил, бензотиазолил, бензоксатиоланил, бензодиоксоланил, тетрагидроизохинолинил или тетрагидрохинолинил. Соответственно, радикалы В могут быть связаны с группой -LX-, такой как пирид-2,3 или 4-ил, хинол-1,2,3,4,5,6,7 или 8-ил, изохинол-1,2,3,4,5,6,7 или 8-ил, индол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, изоиндол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]тиофен-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]тиофен-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]дигидротиофен-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]дигидротиофен-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]фуран-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]фуран-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]дигидрофуран-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]дигидрофуран-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]пирролидин-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]пирролидин-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензоимидазол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензопиразол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензотриазол-1,2,4,5,6 или 7-ил, тиазо-2,4 или 5-ил, бензотиазол-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензоксатиолан-2,4,5,6 или 7-ил, бензодиоксолан-2,4,5,6 или 7-ил, тетрагидроизохинол-1,2,3,4,5,6,7 или 8-ил или тетрагидрохинол-1,2,3,4,5,6,7 или 8-ил.
Один, два, три или четыре атома водорода в группе В предпочтительно могут быть заменены радикалами, которые независимо друг от друга выбирают из группы, R5. В одном из вариантов осуществления изобретения один, два или три атома водорода, а в другом варианте осуществления один или два атома водорода могут быть заменены радикалами, которые независимо друг от друга выбирают из группы R5.
Особо предпочтительными для В являются следующие группы:
в которых заместители R5 в системах бициклических колец могут находиться в обоих кольцах. В одном из вариантов осуществления изобретения В выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, пиридил, хинолинил или изохинолинил, в другом варианте осуществления из группы, включающей фенил и пиридил, в другом варианте осуществления В обозначает фенил, а в еще одном варианте осуществления В обозначает пиридил, при этом все они могут быть замещены как указано выше.
L предпочтительно обозначает ковалентную одинарную связь, -С(O)-мостиковую связь или метиленовую мостиковую связь.
В одном из вариантов осуществления изобретения L обозначает ковалентную одинарную связь, в другом варианте осуществления обозначает-С(O)-мостиковую связь, а в еще одном варианте осуществления - метиленовую мостиковую связь.
n
Х предпочтительно обозначает группу -N(R6)-, -О- или -S(O)-.
n
В одном из вариантов осуществления изобретения Х обозначает группу -N(R6)-, в другом варианте осуществления группу -O-, а в еще одном варианте осуществления - группу S(O)-.
В одном из вариантов осуществления изобретения один, два или три атома водорода, в другом варианте осуществления один или два атома водорода в арильных или гетероарильных радикалах, обозначающих А, могут быть заменены замещающими группами R1.
1
6
1
6
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
Предпочтительные радикалы R1 выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, (С-С)-алкил, (С-С)-алкокси, в которой алкильные и алкокси радикалы один или несколько раз могут быть замещены на F. Особо предпочтительные R1 радикалы выбирают из группы, включающей F, Cl, метил, этил, пропил, бутил, метокси, этокси, трифторметил, пентафторэтил, трифторэтил, в особенности -СН-CF, дифторэтил, в особенности -CH-CHF, монофторэтил, в особенности -CH-CHF, метокси, этокси, трифторметокси, пентафторэтокси, трифторэтокси, в особенности -О-CF-CF, дифторэтокси, в особенности -O-CH-CHF, монофторэтокси, в особенности О-СН-CHF.
1
6
2
3
2
2
2
2
Предпочтительные радикалы R2 выбирают из группы, включающей F, (C-С)-алкил, в которой алкильные радикалы независимо друг от друга один или несколько раз могут быть замещены на F, а особо предпочтительными радикалами являются F, метил, этил, пропил, бутил, трифторметил, трифторэтил, например, -CF-CF, -СН-CHF, -CH-CHF.
Предпочтительные R3 и R4 радикалы независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:
1
4
водород, (С-С)-алкил, как, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, трет-бутил,
1
4
2
1
4
3
2
2
5
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
в которой алкильный радикал может быть замещен на один или два радикала из группы, включающей -N(С-С-алкил) и -O-(С-С-алкил), в особенности на -N(СН), -N(CCH) с образованием, например радикалов -СН-N(СН), -СН-СН-N(СН), -СН-СН-СН-N(СН), -СН-ОСН или or -CH-CH-ОСН,
3
7
(С-С)-циклоалкил, как, например, циклопропанил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил или циклогептанил,
3
7
1
4
(С-С)-циклоалкил-(С-С)-алкил, как, например, циклопропанилметил, циклопропанилэтил, циклобутанилметил, циклобутанилэтил, циклопентанилметил, циклопентанилэтил, циклогексанилметил или циклогексанилэтил,
3
6
(С-С)-циклогетероалкил, как, например, пиперидинил, пиперазинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазолил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидротиофенил,
1
4
фенил, фенил-(С-С)-алкил, как, например, фенилметил, фенилэтил, фенилпропил или фенилбутил,
1
5
(С-С)-гетероарил, как, например, фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил.
Радикалы R3 и R4 и атом азота, с которым они связаны, предпочтительно образуют следующие группы:
n
В частности, радикалы R3 и R4 предпочтительно образуют четырех-восьмичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение. Четырех-восьмичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение может дополнительно содержать одну или несколько гетероатомных групп, выбранных из числа -O-, -S(O)-, где n=0, 1 или 2, =N- и -NR8-. -NR8- и соседний атом углерода могут образовывать сочлененное триазольное или пирролидиновое кольцо, например, октагидропирроло[1,2-а]пиразинил и тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил.
1
7
1
6
1
4
1
7
1
6
Предпочтительные гетероциклические соединения, образуемые радикалами R3 и R4, выбирают из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, азепанил, 1,4-диазепанил, пирролил, пиразолил и имидазолил. Гетероциклические кольца могут быть связаны ковалентной связью, (C-C)-алкиленовой мостиковой связью или (С-С)-гетероалкиленовой мостиковой связью или -NH-мостиковой связью или -N(С-С)-алкиленовой мостиковой связью, в результате чего образуется система сочлененных или мостиковых бициклических колец. (С-С)-алкиленовая мостиковая связь или (С-С)-гетероалкиленовая мостиковая связь также могут представлять собой систему спироциклических колец, которая образована радикалами R3 и R4. Примерами такой системы спироциклических, сочлененных или мостиковых колец, образованных радикалами R3 и R4, являются диазабицикло[3.2.1]октанил, в особенности 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, диазабицикло[2.2.1]гептанил, в особенности 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, октагидропирроло[3,4-b]пирролил, гексагидропирроло[3,4-с]пирролил, октагидропирроло[3,4-с]пирролил и диазаспирононанил, в особенности 2,7-диазаспиро[4.4]нонанил.
В одном из вариантов осуществления изобретения R3 и R4 и атом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил и 1,4-диазепанил, в другом варианте осуществления гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил, в другом варианте осуществления гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, в другом варианте осуществления азетидинильный радикал, в другом варианте осуществления пирролидинильный радикал, в другом варианте осуществления пиперидинильный радикал, в другом варианте осуществления морфолинильный радикал, при этом все они могут быть замещены, как указано выше.
Гетероциклические группы, образуемые радикалами R3 и R4, могут содержать дополнительные заместители, независимо друг от друга выбранные из группы R7 и R9.
Предпочтительными заместителями этой группы являются:
F, Cl, Br, I,
1
4
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
(С-С)-алкил, в котором алкильные радикалы один или несколько раз могут быть замещены на F, как, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, трет-бутил, -CF, -СН-CF, -СН-СН-CF, -CH-CH-CH-CF, -CHF, -CH-CHF, -CH-CH-CH-CHF,
3
7
(С-С)-циклоалкил, как, например, циклопропил, циклопентил,
1
4
2
2
2
2
2
2
-ОН, гидрокси-(С-С)-алкил, как, например, -СН-ОН, -СН-СН-ОН, -СН-СН-СН-ОН,
1
4
3
(С-С)-алкил-O-, как, например, -ОСН,
1
4
1
4
2
3
2
2
3
2
2
2
3
(С-С)-алкокси-(С-С)-алкил, как, например, -CH-ОСН, -CH-CH-ОСН, -CH-СН-СН-ОСН,
2
1
4
2
3
-SO-(С-С)-алкил, как, например, -SO-СН,
2
1
4
2
3
2
2
5
2
-NH, N((C-C)-алкил)-, как, например, -N(СН), -N(CH),
2
1
4
1
4
2
1
4
2
2
2
2
2
2
2
2
2
NH(C-C)-алкил-, N((С-С)-алкил)-(С-С)-алкил, как, например, -CH-NH, -CH-CH-NH, -CH-CH-CH-NH,
1
4
2
2
2
2
2
2
-CN, NC-(C-C)-алкил-, как, например, -CH-CN, -CH-CH-CN, -СН-СН-СН-CN,
1
4
2
2
2
2
3
-NH-(C-C)-алкил, в котором алкильная группа один или несколько раз может быть замещена на F, как, например, -NH-CH-F, -NH-CH-CH-F, -NH-CH-CF,
2
2
3
1
4
-NH-СН-СН-CF, -NH-(С-С)-алкил-ОН,
1
4
1
4
2
2
2
-NH-(С-С)-алкил-O-(С-С)-алкил, как, например, -NH-CH-OH, -NH-CH-CH-ОН,
1
4
2
2
2
1
4
1
4
2
2
2
2
-NH-(C-C)-алкил-CN, как, например, -NH-CH-CN, -NH-CH-CH-CN, -NH-(C-С)-алкил-O-(С-С)-алкил-ОН, как, например, -NH-CH-CH-O-CH-CH-OH,
1
4
3
3
-NH-С(O)-(С-С)-алкил, в котором алкильная группа один или несколько раз может быть замещена на F, как, например, -NH-С(O)-СН, -NH-C(O)-CF,
1
4
2
пирролидинил, пирролидинил-(С-С)-алкил, как, например, N-пирролидинил-СН-, пиримидинил, как, например, пиримидин-2-ил.
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
В одном из вариантов осуществления изобретения гетероциклические группы, образуемые радикалами R3 и R4 и атомом азота, с которым они связаны, могут содержать заместители R7 и R9 которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей метил, этил, CF, F, Cl, CN, NH, N(СН), ОН, ОСН, SOCH, в другом варианте осуществления - заместители R9, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей F, Cl, CN, NH, N(CH), ОН, ОСН, SOCH. В одном из вариантов осуществления изобретения гетероциклические группы, образуемые радикалами R3 и R4 и атомом азота, с которым они связаны, могут содержать один, два или три заместителя R7 и R9, в другом варианте осуществления - один или два заместителя, в другом варианте осуществления - один заместитель.
Радикалы R3 и R4 радикалы вместе с азотом, с которым они связаны, особо предпочтительно образуют одну из следующих систем гетероциклических колец:
Предпочтительные радикалы R5 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей:
2
2
F, Cl, Br, I, =0, -CN, -ОН, -NH, -NO,
1
4
3
2
(С-С)-алкил, как, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, трет-бутил, в котором алкильный радикал один или несколько раз может быть замещен на F, как, например, в -CF, -CFH,
1
4
3
2
5
3
2
2
(С-С)-алкокси, как, например, -ОСН, -OCH, в котором алкильный радикал один или несколько раз может быть замещен на F, как, например, -OCF, -OCHF, -OCHF,
1
4
3
3
-S-(С-С)-алкил, как, например, -SCH, в котором алкильный радикал один или несколько раз может быть замещен на F, как, например, в -SCF,
1
4
1
4
2
3
2
2
3
(С-С)-алкокси-(С-С)-алкил, как, например, -СН-ОСН, -СН-СН-ОСН
1
4
2
NC-(С-С)-алкил-, как, например, -СН-CN,
2
1
4
2
2
NH-(С-С)-алкил-, как, например, -СН-NH,
1
4
2
1
4
2
3
2
N((С-С)-алкил)-(С-С)-алкил-, как, например, -СН-N(СН),
1
4
1
4
2
3
(С-С)-алкил-С(O)-NH-(С-С)-алкил-, как, например, -СН-NH-С(O)СН,
1
4
2
1
4
2
3
2
N((C-C)-алкил)-C(O)-(C-C)-алкил-, как, например, -СН-С(O)-N(СН),
2
1
4
2
3
2
3
-SO-(С-С)-алкил, как, например, -SOCH, в котором алкильная группа один или несколько раз может быть замещена на F, как, например, в -SOCF,
2
2
2
1
4
2
2
3
2
2
2
5
2
-SONH, -SON((С-С)-алкил), как, например, -SON(СН), -SON(CH),
2
1
4
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
-SO-NH-(С-С)-алкил, как, например, -SO-NH-CH, -SO-NH-CH-CH, -SO-NH-CH-CH-CH, в котором алкильный радикал один или несколько раз может быть замещен на F, как, например, в -SO-NH-CH-CF, -SO-NH-CH-CH-CF,
1
4
3
-NH-С(O)-(С-С)-алкил, как, например, -NH-С(O)-СН,
2
1
4
2
3
2
-NH-C(O)-NH, -NH-C(O)-N((C-C)-алкил), как, например, -NH-С(O)-N(СН),
1
4
2
6
6
-NH-С(O)-O-(С-С)-алкилфенил, как, например, -NH-С(O)-O-СН-СН,
1
4
2
-NH-С(O)-O-(С-С)-алкил-СООН, как, например, -NH-C(O)-O-CH-COOH,
1
4
1
4
2
3
-NH-С(O)-O-(С-С)-алкил-СОО(С-С)-алкил, как, например, -NH-C(O)-O-CH-СООСН,
2
1
4
2
3
-NH-SO-(C-C)-алкил, как, например, -NH-SOCH,
1
4
2
1
4
3
2
3
-N((С-С)-алкил)-SO-(С-С)-алкил, как, например, -N(СН)-SOCH,
1
4
3
2
3
-С(O)-(С-С)-алкил), как, например, -С(O)-СН, -С(O)-СН-СН,
2
1
4
2
3
2
2
5
2
-C(O)-NH, -С(O)-N((С-С)-алкил), как, например, -C(O)-N(CH), -С(O)-N(CH),
1
4
3
-С(O)-O(С-С)-алкил, как, например, -С(O)-ОСН,
-С(O)фенил,
-O-фенил,
1
4
3
2
5
-СООН, -СОО(С-С)-алкил, как, например, -СООСН, -СО-ОСН,
1
4
3
7
1
4
(С-С)-алкил-(С-С)-циклогетероалкил-С(O)-, как, например, (С-С)-алкил-пиперазинил- или пиримидинил- или -пиперидинил- или -тетрагидропиридазинил-С(О)-, в частности, 4-метилпиперазин-1-ил-С(O)-,
3
7
1
4
1
4
(С-С)-циклогетероалкил-С-С)-алкил, как, например, пиперидинил- или пиперазинил- или пиримидинил- или тетрагидропиридазинил-(С-С)-алкил-, в частности, пиперидин-1-ил-метил-.
Предпочтительным арильным радикалом R5 является фенил.
Дополнительными предпочтительными радикалами R5 являются гетероарильные радикалы, в особенности, выбранные из группы, включающей пиррол-1,2, или 3-ил, пиразол-1,3,4 или 5-ил, имидазол-1,2,4 или 5-ил, 1,2,3-триазол-1,2,4 или 5-ил, 1,2,4-триазол, 3 или 4-ил, тетразол-1,2 или 5-ил, 1,3,4-оксадиазол-3 или 4-ил, 1,2-изоксазол-2,3,4 или 5-ил, оксазол-2,3,4 или 5-ил, тиазол-2,3,4 или 5-ил, изотиазол-2,3,4 или 5-ил, тиадиазол-2,3,4 или 5-ил пирид-2,3 или 4-ил, бензо[b]фуран-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]тиофен-2,3,4,5,6 или 7-ил, индол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, изоиндол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензотиазол-2,4,5,6 или 7-ил, бензоизотиазол-3,4,5,6 или 7-ил, бензоксазол-2,4,5,6 или 7-ил, бензоизоксазол-3,4,5,6 или 7-ил, бензодиазол-1,2,4,5,6 или 7-ил и бензоизодиазол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил.
Предпочтительные циклогетероалкильные радикалы R5 выбирают из группы, включающей пиперидин-1,2,3 или 4-ил, пиперазин-1,2 или 3-ил, пиримидин-1,2,4 или 5-ил, тетрагидропиридазин-1,3 или 4-ил, 2Н-пиридин-1,2,3,4,5 или 6-ил, 4Н-пиридин-1,2,3 или 4-ил, морфолин-2,3 или 4-ил, тиоморфолин-2,3 или 4-ил, пирролидин-1,2 или 3-ил, дигидропирролидин-1,2 или 3-ил, имидазолидин-1,2 или 4-ил, дигидроимидазол-1,2 или 4-ил, тиазолидин-2,3,4 или 5-ил, изотиазолидин-2,3,4 или 5-ил и оксазолан-2,3,4 или 5-ил.
Предпочтительные циклогетероалкиларильные радикалы R5 выбирают из группы, включающей бензо[b]дигидрофуран-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]дигидрофуран-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]дигидрофуран-2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]дигидротиофен-1,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[b]дигидротиофен-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензо[с]дигидропиррол-1,2,3,4,5,6 или 7-ил, бензодиоксолан-2,4,5,6 или 7-ил и бензоксатиолан-2,4,5,6 или 7-ил, тетрагидрохинол-2,3,4,5,6,7 или 8-ил и изохинол-1,3,4,5,6,7 или 8-ил.
2
Предпочтительные арильные, гетероарильные, циклогетероалкильные, циклогетероалкиларильные и циклогетероалкилгетероарильные радикалы могут содержать один или несколько, предпочтительно один, два, три или четыре дополнительных заместителя, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей радикалы R11. Особо предпочтительные R11 радикалы выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, I, -CN, NH, ОН, =O,
1
4
(С-С)-алкил-, как, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, трет-бутил и
1
4
3
2
5
(С-С)-алкилокси-, как, например, -ОСН, -ОСН, в котором алкильные и алкокси радикалы один или несколько раз могут быть замещены на F,
2
3
2
2
3
2
2
3
2
5
-SOCH, -SONH, -NH-С(O)-СН, -C(O)-NH и -NH-C(O)-NH, -СООСН, -СО-ОСН.
Особо предпочтительными арильными, гетероарильными, циклогетероалкильными, циклогетероалкиларильными и циклогетероалкилгетероарильными радикалами R5 являются:
2
3
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
В одном из вариантов осуществления изобретения, радикалы R5 независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей F, Cl, Br, CN, метил, этил, пропил, трет-бутил, NH, OCH, SOCH, SONH, C(O)NH, -NH-C(O)-CH, пиразол-1,2 или 3-ил, имидазол-1,2 или 3-ил, 1,2,3-триазол-1 или 2-ил, 1,2,4-триазол-1,3 или 4-ил, тетразол-1,2 или 5-ил, тиазол-2,3 или 4-ил, 1,3,4-оксадиазол- 3 или 4-ил, оксазол-2 или 3-ил, изоксазол-2, или 3-ил, триазол-1 или 2-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тетрагидроимидазол-1-ил, дигидроимидазол-1-ил, изотиазол-1-ил и морфолин-4-ил, при этом циклические радикалы R5 могут содержать дополнительные заместители R11. В другом варианте осуществления, один из радикалов R5 выбирают из группы, включающей F, Cl, CN, метил, этил, трет-бутил, ОСН, SOCH, SONH, C(O)NH и -NH-С(O)-СН. В другом варианте осуществления, один из радикалов R5 выбирают из группы, включающей пиразол-1,2 или 3-ил, имидазол-1-ил, 1,2,3-триазол-1 или 2-ил, 1,2,4-триазол-1,3 или 4-ил, тиазол-2 или 4-ил, оксазол-2 или 3-ил, изоксазол-2 или 3-ил, триазол-1 или 2-ил, тетразол-1-ил, при этом все они могут содержать дополнительные заместители из группы, включающей метил, этил, циклопропил, метокси, CN, ОН, NH, N(СН), или выбирают из группы, включающей пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тетрагидроимидазол-1-ил, при этом все они могут содержать дополнительные заместители R11 из группы, включающей метил, этил, циклопропил, метокси, CN, (=0), ОН, NH и N(CH).
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
В одном из вариантов осуществления изобретения один из радикалов R5 выбирают из группы, включающей F, Cl, Br, CN, метил, этил, пропил, трет-бутил, NH, ОСН, SOCH, SONH, C(O)NH, -NH-C(O)-CH а один из радикалов R5 выбирают из группы, включающей пиразол-1,2 или 3-ил, имидазол-1,2 или 3-ил, 1,2,3-триазол-1 или 2-ил, 1,2,4-триазол-1,3 или 4-ил, тиазол-2,3 или 4-ил, 1,3,4-оксадиазол-3 или 4-ил, оксазол-2 или 3-ил, изоксазол-2 или 3-ил, триазол-1 или 2-ил, тетразол-1-ил, при этом все они могут содержать заместители R11, выбранные из группы, включающей метил, этил, циклопропил, метокси, CN, ОН, NH, N(CH), или выбирают из группы, включающей пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тетрагидроимидазол-1-ил, дигидроимидазол-1-ил, изотиазол-1-ил и морфолин-4-ил, при этом все они могут содержать заместители R11, выбранные из группы, включающей метил, этил, циклопропил, метокси, CN, (=0), ОН, NH и N(CH).
2
3
2
2
2
В одном из вариантов осуществления изобретения заместители R11 выбирают из группы, включающей метил, этил, циклопропил, метокси, CN, (=0), ОН, NH, N(CH), SOMe и COMe.
1
10
(С-С)-алкильные радикалы в контексте настоящего изобретения могут являться соединениями с неразветвленной цепью или разветвленной цепью. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов, например, во фторалкильных радикалах или алкокси радикалах. Примерами алкильных радикалов являются метил, этил, n-пропил, изопропил (= 1-метилэтил), n-бутил, изобутил (= 2-метилпропил), втор-бутил (= 1-метилпропил), трет-бутил (= 1,1-диметилэтил), n-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил и гексил. Предпочтительными алкильными радикалами являются метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил и трет-бутил.
2
10
(С-С)-алкенильные радикалы в контексте настоящего изобретения также могут являться соединениями с неразветвленной цепью или разветвленной цепью. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов. Примерами алкенильных радикалов являются этенил, пропенил и бутенил.
2
10
(С-С)-алкинильные радикалы в контексте настоящего изобретения также могут являться соединениями с неразветвленной цепью или разветвленной цепью. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов. Примерами алкинильных радикалов являются этинил, пропинил и бутинил.
3
14
(С-С)-циклоалкильные радикалы в контексте настоящего изобретения могут являться насыщенными или частично ненасыщенными соединениями. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов. Предпочтительными являются циклоалкильные радикалы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Примерами циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
2
19
(С-С)-циклогетероалкильные радикалы в контексте настоящего изобретения могут являться насыщенными или частично ненасыщенными соединениями. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов. Циклогетероалкильные радикалы предпочтительно содержат гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу. Предпочтительными являются циклогетероалкильные радикалы, содержащие 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, при этом в качестве гетероатомов могут содержаться 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, 1 атом азота и 1 атом кислорода или 1 атом серы или 1 атом кислорода и 1 атом серы. Циклогетероалкильные радикалы могут быть присоединены в любом положении. Примеры таких гетероциклических соединения выбирают из группы, включающей оксиранил, тииранил, азиридинил, оксетанил, тиэтанил, азетидинил, диазетидинил, пирролидинил, дигидропирролил, дигидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, оксоланил, дигидрофуранил, диоксоланил, тиоланил, дигидротиофенил, оксазоланил, дигидроксазолил, изоксазоланил, дигидроизоксазолил, тиазолидинил, дигидротиазолил, изотиазолидинил, дигидроизотиазолил, оксатиолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, тетрагидропиранил, 2Н-тиопиранил, 4Н-тиапиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, ди-, тетрагидропиридил, пиперазинил, ди-, тетрагидропиразинил, ди-, тетра-, гексагидропиридазинил, ди-, тетра-, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, тиэпанил и оксепинил, при этом два из этих гетероциклических колец также могут образовывать систему насыщенных или частично ненасыщенных сочлененных бициклических колец. Примерами таких систем бициклических колец являются октагидропирроло[1,2а]пиразинил, октагидропирроло[3,4b]пирролил, гексагидропирроло[3,4-с]пирролил- и октагидропирроло[3,4-с]пирролил.
6
10
Примерами предпочтительных (С-С)-арильных радикалов являются фенил и нафтил. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов.
1
9
(С-С)-гетероарильные радикалы являются содержащими ароматическое кольцо соединениями, в которых одним или несколькими атомами кольца являются атомы кислорода, атомы серы или азоты атомы, например, 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или сочетание различных гетероатомов. Это также касается случая, когда они содержат заместители или являются заместителями других радикалов. Гетероарильные радикалы могут быть присоединены во всех положениях. Гетероарил означает, например, фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил.
Особо предпочтительными гетероарильными радикалами являются 2- или 3-тиофенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-или-5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензоимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, А-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, А-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил.
14
(С9-С)-циклоалкиларильные радикалы предпочтительно выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклоалкильное кольцо и арильное кольцо, в частности, фенильное кольцо. Особо предпочтительными циклоалкиларильными радикалами являются инденил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и инданил.
5
13
(С-С)-циклоалкилгетероарильные радикалы предпочтительно выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклоалкильное кольцо и гетероарильное кольцо.
7
13
(С-С)-циклогетероалкиларильные радикалы предпочтительно представляют собой системы сочлененных колец, имеющие циклогетероалкильное кольцо и арильное кольцо, в частности, фенильное кольцо. Особо предпочтительными циклогетероалкиларильными радикалами являются бензодигидротиофенил, бензотиоланил, бензодигидрофуранил, бензооксоланил, бензодиоксоланил, бензодигидропирролил, бензодигидроимидазолил, бензодигидропиразолил, бензодигидротриазолил, бензопиперазинил, бензодигидротиазолил, бензоморфолинил бензодигидроксазолил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тетрагидрохинолинил.
4
12
(С-С)-циклогетероалкилгетероарильные радикалы предпочтительно выбирают из группы, включающей системы сочлененных колец, имеющие циклогетероалкильное кольцо и гетероарильное кольцо.
В одном из вариантов осуществления изобретения p равно 1, а в другом варианте осуществления, p равно 2. В одном из вариантов осуществления изобретения, q равно 0, а в другом варианте осуществления q равно 1.
Если соединения формулы I имеют один или несколько центров асимметрии, они независимо друг от друга могут иметь конфигурацию S или R. Соединения могут представлять собой оптические изомеры, диастереомеры, рацематы или смеси при любом их соотношении. Кроме того, соединения формулы I могут представлять собой поворотные изомеры.
2
Особо предпочтительными являются стереоизомеры формулы I в которой радикал XLBR5, присоединенный в положении 1, направлен вниз, а радикал -(CH)qNR3R4, присоединенный в положении 2, направлен вверх, при этом направление определяют исходя из плоскости, которая образована тремя атомами углерода в положениях 1, 2 и 3, и следующей принимаемой молекулой ориентации (формула Ie):
Предпочтительными являются соединения формулы I с конфигурацией транс-1S,2S- в положении 1 и 2.
В настоящее изобретение входят все возможные таутомерные формы соединений формулы I.
Особо предпочтительные соединения формулы I выбирают из группы, включающей:
Пример
Конфигурация
Название
1
транс-1S,2S-3'R-
((R)-1-{транс-(1S,2S)-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пиперидин-3-ил)-(3,3,3-трифторпропил)амин
2
транс-1S,2S-
3-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)индан-2-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан
3
транс-1S,2S-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
4
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
5
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(2-фтор-6-метоксифенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
6
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-2-метилфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
7
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(4-имидазол-1-илфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
8
транс-1S,2S-
2-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-5-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол
9
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(2,4-дифторфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
10
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(2-бром-4-метилфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
11
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(2-бромфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
12
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(2-трет-бутил-4-этилфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
13
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
14
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперидин-1-
илметилфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
15
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперидин-1-илфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
16
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(4-фтор-2-метилфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
17
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(4-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
18
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-1-(6-хлорпиридин-3-илокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
19
рац-транс-1,2-
2-{рац-транс-(1,2)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]индан-2-ил}октагидропирроло[3,4-с]пиррол
20
рац-транс-1,2-
2-{рац-транс-(1,2)-1-[4-бром-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]индан-2-ил}октагидропирроло[3,4-с]пиррол
21
транс-1S,2S-цис-3'-5'-
(3R,5S)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-3,5-диметилпиперазин
22
рац-транс-1,2-
(4-метилпиперазин-1-ил)-[4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]метанон
23
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-(транс-(1R,2R)-4,6-дихлор-1-феноксииндан-2-ил)пиперидин-3-иламин
24
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(2-хлор-4-метансульфонилбензилокси)индан-2-ил]пирролидин-3-
ол
25
транс-1S,2S-3'R
(R)-1-[(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(2-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
26
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфениламино)индан-2-ил]пирролидин-3-ол
27
транс-1S,2S-3'R
(R)-1-[(1S,2S)-4.6-дихлор-1-(5-фторхинолин-8-илокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
28
транс-1S,2S-3'R
(R)-1-[(1S,2S)-4,6-дифтор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ол
29
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(1Н-бензотриазол-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
30
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(1Н-индол-4-илокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
31
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2,3-дихлор-4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
32
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2,4-дифторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
33
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2,4-дифторфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
34
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2,6-диметоксифенокси)-1,2,3,4-
тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
35
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-бром-4-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
36
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-бромфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
37
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-хлор-4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
38
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-хлор-4-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
39
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-хлор-6-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
40
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-хлорпиридин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
41
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-хлорхинолин-8-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
42
рац-транс-1,2-3'R-
R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-фтор-4-метоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
43
рац-транс-1,2-3'R-
R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-фтор-5-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
44
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-фтор-6-метоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
45
рац-транс-1,2-3'R-
R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-метансульфонилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
46
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-метокси-5-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
47
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
48
рац-транс-1,2-3'R-
R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-морфолин-4-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
49
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-трет-бутил-4-этилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
50
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-трифторметоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
51
рац-транс-1,2-3'R
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3,4-дифторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
52
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-4-фторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
53
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-4-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
54
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-5-метоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
55
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлорфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
56
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-дифторметоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
57
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-фторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
58
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперидин-1-илметилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
59
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперидин-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
60
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-тетразол-1-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
61
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
62
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
63
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-бром-3-метоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
64
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-хлор-2-метоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
65
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-хлор-3-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
66
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-хлорфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
67
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-диметиламинометилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
68
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-фтор-2-изоксазол-5-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
69
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
70
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-фторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
71
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-имидазол-1-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
72
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-имидазол-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
73
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
74
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метилсульфанилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
75
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-пиперазин-1-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
76
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
77
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-трифторметилфенокси)-
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
78
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(5,7-диметилхинолин-8-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
79
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(5-фторхинолин-8-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
80
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(6-аминонафталин-1-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
81
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(6-хлорпиридин-3-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
82
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(6-хлорпиридин-3-илокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
83
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
84
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(изохинолин-7-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
85
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(изохинолин-7-илокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
86
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(пиридин-4-илокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
87
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(хинолин-3-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
88
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(хинолин-4-илокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
89
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(хинолин-5-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
90
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-4-хлор-6-фтор-1-(3-метил-4-трифторметансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
91
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-4-хлор-6-фтор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
92
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-6-хлор-4-фтор-1-(3-метил-4-трифторметансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
93
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-[рац-транс-(1,2)-6-хлор-4-фтор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
94
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1R,2R)-4,6-дихлор-1-(2-фтор-6-метоксифенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
95
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
96
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ол
97
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-[1,2,4]триазол-1-
илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
98
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-имидазол-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
99
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1'-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-[1,3']бипирролидинил
100
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-3-фторпирролидин
101
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-3-метилпиперазин
102
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
103
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ол
104
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-иламин
105
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-карбонитрил
106
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-6-хлор-1-(2-хлор-4-метансульфонилфенокси)-4-фториндан-2-
ил]пирролидин-3-ол
107
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-6-хлор-1-(2-хлор-4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ол
108
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ол
109
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{(1S,2S)-1-[2-хлор-4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]-4,6-дифториндан-2-ил}пирролидин-3-ол
110
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{(1S,2S)-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фторфенокси]-4,6-дифториндан-2-ил}пирролидин-3-ол
111
транс-1S,2S-рац-3'-
(R)-1-{(1S,2SH,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}-3-метилпирролидин-3-ол
112
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(5-метилтетразол-1-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
113
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-фтор-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]индан-2-ил}пиперидин-3-иламин
114
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[5-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фторфенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
115
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил}пиперидин-3-иламин
116
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]индан-2-ил}пиперидин-3-иламин
117
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-бром-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил}пиперидан-3-иламин
118
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-бром-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]индан-2-ил}пиперидин-3-иламин
119
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил}пиперидин-3-иламин
120
рац-транс-1,2-3'R-
(R)-1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-фтор-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил}пиперидин-3-иламин
121
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пиперидин-3-иламин
122
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[2-хлор-4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
123
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[3-(1,1-диоксо-1лямбда6-изотиазолидин-2-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
124
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
125
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(2,4-диметил-тиазол-5-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
126
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2,3-дифторфенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
127
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2,3-диметилфенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
128
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2,3-диметилфенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
130
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фторфенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
131
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-метилфенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
132
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пиперидин-3-ол
133
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
134
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-карбонитрил
135
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
136
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)46-дихлор-1-[4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-фторфенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
137
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-фтор-2-(2Н-пиразол-3-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
138
транс-1S,2S-3'R-
(R)-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[2-хлор-4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]-4-фториндан-2-пирролидин-3-ол
139
транс-1S,2S-3'R-
(R)-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[2-хлор-4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
140
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
141
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2,3-диметилфенокси]-4-фториндан-2-ил}пирролидин-3-ол
142
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фторфенокси]-4-фториндан-2-ил}пирролидин-3-ол
143
транс-1S,2S-3'R-
(R)-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фторфенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
144
транс-1S,2S-3'R-
(R)-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]-4-фториндан-2-ил}пирролидин-3-ол
145
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[4-(3,5-даметил-[1,2,4]триазол-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
146
транс-1S,2S-рац-3'-
(S)-1-[(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
147
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(1Н-бензотриазол-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
148
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(1Н-индол-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
149
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2,4-дифторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
150
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-бром-4-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
151
рац-транс-1,2-3'S-
S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-бромфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
152
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-хлор-4-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
153
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-хлорпиридин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
154
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-хлорхинолин-8-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
155
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-фтор-5-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
156
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-метансульфонилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
157
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-метокси-5-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
158
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-морфолин-4-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-8-иламин
159
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-трифторметоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
160
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-2-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
161
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-4-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
162
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
163
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-5-метоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
164
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-5-метоксифенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
165
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлорфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
166
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-дифторметоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-8-иламин
167
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-диметиламинометилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
168
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-фторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
169
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
170
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперидин-1-илметилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
171
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
172
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
173
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-бром-3-метоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
174
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-хлор-2-метоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
175
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-хлорфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
176
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-дифторметоксифенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
177
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-
диметиламинометилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
178
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-фтор-2-изоксазол-5-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидан-3-иламин
179
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-фторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
180
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-имидазол-1-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
181
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-имидазол-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
182
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
183
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метилсульфанилфенокси)-1,2А4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
184
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-пиперазин-1-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
185
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
186
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-трифторметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
187
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(5,7-диметилхинолин-8-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
188
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(5-фторхинолин-8-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
189
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(6-аминонафталин-1-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
190
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(6-хлорпиридин-3-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
191
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(пиридин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
192
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(хинолин-3-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
193
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(хинолин-5-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперидин-3-иламин
194
рац-транс-1,2-3'S-
(S)-1-[рац-транс-(1,2)-1-(хинолин-5-илокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламин
195
транс-1S,2S-2'S-
(S)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-2-пирролидин-1-илметилпирролидин
196
транс-1S,2S-3'S-
(S)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-3-фторпирролидин
197
транс-1S,2S-3'S-
(S)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-3-метилпиперазин
198
транс-1S,2S-3'S-
(S)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ол
199
транс-1S,2S-3'S-
(S)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-иламин
200
транс-1S,2S-3'S-
(S)-1-{(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фторфенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
201
рац-транс-1,2-3S-
(S)-1-{рац-транс-(1,2)-1-[3-(2-аминоэтил)-1Н-индол-5-илохил-]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил}пиперидин-S-иламин
202
рац-транс-1,2-3S-
(S)-1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил}пиперидин-3-иламин
203
рац-транс-1,2-3S-
(S)-1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-бром-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил}пиперидин-3-иламин
204
рац-транс-1,2-3S-
(S)-1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-бром-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]индан-2-ил}пиперидин-3-иламин
205
рац-транс-1,2-3S-
(S)-1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-фтор-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил}пиперидин-3-иламин
206
транс-1S,2S-3S-
(S)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ол
207
транс-1S,2S-3S-
(S)-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-иламин
208
транс-1S,2S-3S-
(S)-2-[(S)-4-(S)-хлор-6-хлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[1,2-а]пиразин
209
транс-1S,2S-2'R-5'S
(S)-2-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан
210
транс-1S,2S-3S-
S)-3-{3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-4-фторфенил}-4-изопропилоксазолидин-2-он
211
транс-1S,2S-3S-
S)-3-{4-хлор-3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-4-изопропилоксазолидин-2-он
212
рац-транс-1,2-
[3-(рац-транс-(1,2)-2-диэтиламиноиндан-1-илокси)фенил]-мочевина
213
рац-транс-1,2-
[3-метокси-2-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)фенил]ацетонитрил
214
рац-транс-1,2-рац-3'-
[рац-транс-(1,2)-1-(1Н-индол-4-илокси)индан-2-ил]метилпиперидин-3-иламин
215
рац-транс-1,2-
[рац-транс-(1,2)-1-(2-фтор-6-метоксифенокси)индан-2-ил]метилпиперидин-4-иламин
216
рац-транс-1,2-
[рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-1-(4-имидазол-1-илфенокси)индан-2-ил]диметиламин
217
рац-транс-1,2-
[рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-1-(4-
метансульфонилфенокси)индан-2-илметил]диметиламин
218
транс-1S,2S
[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-(2-метоксиэтил)-метиламин
219
транс-1S,2S-3'R-
{(R)-1-[транс-(1S,2S)-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-ил}-(2,2,2-трифторэтил)амин
220
транс-1S,2S-3'R-
{(R)-1-[транс-(1S,2S)-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-ил}-(3,3,3-трифторпропил)амин
221
транс-1S,2S-3'R-
{(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-ил}-(3,3,3-трифторпропил)амин
222
транс-1S,2S-3'R-
{(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-ил}-(2-фторэтил)амин
223
транс-1S,2S-3'R-
{(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-ил}-(3,3,3-трифторпропил)амин
224
транс-1S,2S-3'R-
{(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-ил}-диметиламин
225
транс-1S,2S-3'R-
{(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламино}ацетонитрил
226
транс-1S,2S-3'R-
{(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-
метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}-(2-фторэтил)амин
227
транс-1S,2S-3'R-
{(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил} метанол
228
транс-1S,2S-2'S
{(S)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-2-ил} метанол
229
рац-транс-1,2-3R-
{2-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-3-метоксифенил}ацетонитрил
230
рац-транс-1,2-3'R-
{3-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]фенил}ацетонитрил
231
рац-транс-1,2-3'R-
{3-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}мочевина
232
рац-транс-1,2-3'S-
{3-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-3'S-илокси]фенил}мочевина
233
рац-транс-1,2-рац-3'-
{3-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-3'S-илокси]фенил}мочевина
234
рац-транс-1,2-рац-3'-
{3-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}мочевина
235
рац-транс-1,2-
{3-[рац-транс-(1,2)-2-(4-аминометилпиперидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}мочевина
236
транс-1S,2S-3'R-
{3-хлор-4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-
1-ил)индан-1-илокси]фенилкарбамоилокси}уксусная кислота
237
рац-транс-1,2-3'R-
{4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]фенил}карбаминовой кислоты бензиловый эфир
238
рац-транс-1,2-3'R-
{4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}карбаминовой кислоты бензиловый эфир
239
рац-транс-1,2-3'S-
{4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]фенил}карбаминовой кислоты бензиловый эфир
240
рац-транс-1,2-рац-3'-
{4-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминометилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}карбаминовой кислоты бензиловый эфир
241
рац-транс-1,2-рац-3'-
{4-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}карбаминовой кислоты бензиловый эфир
242
рац-транс-1,2-
{4-[рац-транс-(1,2)-6-фтор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин-1-ил}ацетонитрил
243
транс-1S,2S
{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}-(2-метоксиэтил)-метиламин
244
рац-транс-1,2-
1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-илметил]-диметиламин
245
транс-1S,2S
1-[(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(2-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]азетидине
246
транс-1S,2S
1-[(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(2-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин
247
транс-1S,2S
1-[(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(2-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
248
транс-1S,2S
1-[(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(3-тетразол-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперазин
249
транс-1S,2S-рац-3'-
1-[(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-3-метансульфонилпирролидин
250
транс-1S,2S
1-[(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-4,4-дифторпиперидин
251
рац-транс-1,2-
1-[1-(2-хлор-4-нитрофенокси)индан-2-ил]пирролидин
252
рац-транс-1,2-
1-[1-(4-метансульфонилфенокси)-2-метилиндан-2-ил]пирролидин
253
рац-транс-4,5-
1-[1,3-дихлор-4-(4-метансульфонилфенокси)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-5-ил]пирролидин
254
рац-транс-1,2-
1-[3-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-1,3-дигидроимидазол-2-он
255
рац-транс-1,2-
1-[3-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]пирролидин-2-он
256
рац-транс-1,2-
1-[3-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]пирролидин-2,5-дион
257
рац-транс-1,2-
1-[3-(рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-2-пиперазин-1-илиндан-1-
илокси)фенил]-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
258
рац-транс-1,2-
1-[3-(рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-2-пиперазин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3-метилимидазолидин-2-он
259
транс-1S,2S-
1-[4-((1S,2S)-2-азетидин-1-ил-4,6-дихлориндан-1-илокси)фенил]пирролидин-2-он
260
транс-1S,2S-
1-[4-((1S,2S)-4,6-дихлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]пирролидин-2-он
261
рац-цис-1,2
1-[рац-цис-(1,2)-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-1Н-имидазол
262
рац-транс-1,2-рац-3'-
1-[рац-транс-(1,2)-1-(1Н-индол-6-илокси)индан-2-ил]пирролидин-3-иламин
263
рац-транс-1,2
1-[рац-транс-(1,2)-1-(2,3-дихлор-4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
264
рац-транс-1,2
1-[рац-транс-(1,2)-1-(2,6-дихлор-4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
265
рац-транс-1,2
1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-хлор-4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
266
рац-транс-1,2-рац-3'-
1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-фтор-6-метоксифенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-иламин
267
рац-транс-1,2-рац-3'-
1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-трет-бутил4-этилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-иламин
268
рац-транс-1,2
1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-4-
метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
269
рац-транс-1,2
1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
270
рац-транс-1,2-рац-3'-
1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-иламин
271
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
272
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин
273
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
274
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-илметил]пирролидин
275
рац-транс-1,2-рац-3'-
1-[рац-транс-(1,2)-1-(хинолин-4-илокси)индан-2-ил]пирролидин-3-иламин
276
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперазин
277
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-[1,4]диазепан
278
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-1Н-имидазол
279
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-1-(4-
метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-4-метил-[1,4]диазепан
280
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-илметил]пирролидин
281
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-4-хлор-6-фтор-1-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)индан-2-ил]пиперазин
282
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-4-хлор-6-фтор-1-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
283
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-4-хлор-6-фтор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин
284
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-4-хлор-6-фтор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
285
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-4-фтор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
286
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-5,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-[1,4]диазепан
287
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-5,7-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин
288
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-6,7-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-[1,4]диазепан
289
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-6-хлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин
290
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-6-chlorc-4-фторс-1-(3-метил-4-
трифторметансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин
291
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-6-хлор-4-фтор-1-(4-метансульфонил-3-метилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
292
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-6-хлор-4-фтор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин
293
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-6-хлор-4-фтор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пирролидин
294
рац-транс-1,2-
1-[рац-транс-(1,2)-6-фтор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин
295
транс-1S,2S
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(2-хлор-4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-[1,4]диазепан
296
транс-1S,2S
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)индан-2-ил]-4-метилпиперазин
297
транс-1S,2S
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-имидазол-1-илфенокси)индан-2-ил]-4-метилпиперазин
298
транс-1S,2S
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-[1,4]диазепан
299
транс-1S,2S-3'эпимер1-
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-3-пропилпиперидин-3-иламин
300
транс-1S,2S-3'эпимер2-
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-3-пропилпиперидин-3-иламин
301
транс-1S,2S-рац-3'-
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-3-трифторметилпиперазин
302
транс-1S,2S-рац-3'-
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-3-трифторметилпирролидин-3-иламин
303
транс-1S,2S
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-4-(2-фторэтил)-[1,4]диазепан
304
транс-1S,2S
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-4-(2-метоксиэтил)-[1,4]диазепан
305
транс-1S,2S
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-4-метил-[1,4]диазепан
306
транс-1S,2S
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-4-метилпиперазин
307
транс-1S,2S
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]азетидин-3-ол
308
транс-1S,2S
1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин
309
транс-1S,2S-
1-{(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-фтор-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]индан-2-ил}пиперазин
310
транс-1S,2S-3'R-
1-{2-хлор-5-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-
гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
311
транс-1S,2S-3'R-
1-{2-хлор-5-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3-метилимидазолидин-2-он
312
транс-1S,2S-3'R-
1-{3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-2-метилфенил}-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
313
транс-1S,2S-3'R-
1-{3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-4-фторфенил}-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
314
транс-1S,2S-3'R-
1-{3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-4-фторфенил}-3-метилимидазолидин-2-он
315
транс-1S,2S-3'R-
1-{3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}пирролидин-2-он
316
транс-1S,2S-3'R-
1-{3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}пирролидин-2,5-дион
317
транс-1S,2S-3'R-
1-{3-[(1S,2S)-4,6-дифтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-4-фторфенил}-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
318
транс-1S,2S-3'R-
1-{3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-4-фторфенил}-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
319
транс-1S,2S-3'R-
1-{3-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3-метилимидазолидин-2-он
320
транс-1S,2S-3'R-
1-{3-[транс-(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3-метилимидазолидин-2-он
321
транс-1S,2S-3'R-
1-{3-хлор-4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидан-1-ил)индан-1-илокси]фенил}пирролидин-2-он
322
транс-1S,2S-3'R-
1-{3-хлор-4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}пирролидин-2,5-дион
323
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-фторфенил}-1,3-дигидроимидазол-2-он
324
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-фторфенил}-2,6-диметил-1Н-пиридин-4-он
325
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-1,3-дигидроимидазол-2-он
326
рац-транс-1,2-3'R-
1-{4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]фенил}пирролидин-2,5-дион
327
рац-транс-1,2-3'S-
1-{4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-3,5-дифторфенил}пропан-1-он
328
рац-транс-1,2-3'S-
1-{4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]фенил}пирролидин-2,5-дион
329
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-
1-ил)индан-1-илокси]-3-фторфенил}-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
330
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-фторфенил}-3-метилимидазолидин-2-он
331
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
332
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3-метилимидазолидин-2-он
333
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}пирролидин-2-он
334
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}пирролидин-2,5-дион
335
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-хлор-3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
336
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-хлор-3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}пирролидин-2-он
337
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-хлор-3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}пирролидин-2,5-дион
338
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-хлор-3-[(1S,2S)-4,6-дифтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-
1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
339
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-хлор-3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
340
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-хлор-3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3-метилимидазолидин-2-он
341
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-хлор-3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}пирролидин-2-он
342
рац-транс-1,2-рац-3'-
1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-иламин
343
рац-транс-1,2-
1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-бром-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]индан-2-ил}пиперидин-4-иламин
344
транс-1S,2S-
1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[2-хлор^-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}-[1,4]диазепан
345
транс-1S,2S-
1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[2-хлор-4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}-4-метил-[1,4]диазепан
346
транс-1S,2S-
1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фторфенокси]индан-2-ил}-4-метил-[1,4]диазепан
347
транс-1S,2S-
1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}-[1,4]диазепан
348
транс-1S,2S-
1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}-4-(2-метоксиэтил)-[1,4]диазепан
349
транс-1S,2S-
1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}-4-метил-[1,4]диазепан
350
транс-1S,2S-
1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}-4-(2-метоксиэтил)-[1,4]диазепан
351
транс-1S,2S-
1-циклопропил-4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин
352
рац-транс-1,2-
1-метил-3-[3-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-1,3-дигидроимидазол-2-он
353
транс-1S,2S-
2-((1S,2S)-2-азетидин-1-ил-4,6-дихлориндан-1-илокси)-5-хлорбензамид
354
транс-1S,2S-3'R-
1-2,2,2-трифтор-N-{(R)-1-[транс-(1S,2S)-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-ил}ацетамид
355
рац-транс-1,2-
2,3-дихлор-4-(рац-транс-(1,2)-2-диэтиламиноиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
356
рац-транс-1,2-
2,3-дихлор-4-(рац-транс-(1,2)-2-диметиламиноиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
357
рац-транс-1,2-
2,3-дихлор-4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
358
рац-транс-1,2-
2,3-дихлор-4-(рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-2-морфолин-4-
илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
359
рац-транс-1,2-3'R-
2,3-дихлор-4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-метоксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]бензолсульфонамид
360
рац-транс-1,2-рац-3'-
2,3-дихлор-4-[рац-транс-(1,2)-2-(метилпиперидин-3-иламино)индан-1-илокси]бензолсульфонамид
361
транс-1S,2S-рац-3'-
2,3-дихлор-4-[транс-(1S,2S)-2-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)индан-1-илокси]бензолсульфонамид
362
рац-транс-1,2-
2,3-дихлор-N,N-диметил-4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
363
рац-транс-1,2-
2-[3-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]изотиазолидин 1,1-диоксид
364
рац-транс-1,2-
2-[4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]тиазол
365
рац-транс-1,2-3'R-
2-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-5-хлорбензамид
366
рац-транс-1,2-3'R-
2-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-5-хлорбензонитрил
367
рац-транс-1,2-3'R-
2-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-6-фторбензонитрил
368
рац-транс-1,2-3'R-
2-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]бензамид
369
рац-транс-1,2-3'S-
2-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-
тетрагидронафталин-1-илокси]-5-бромбензонитрил
370
рац-транс-1,2-3'S-
2-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-5-хлорбензамид
371
рац-транс-1,2-3'S-
2-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-5-хлорбензонитрил
372
рац-транс-1,2-3'S-
2-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-6-фторбензонитрил
373
рац-транс-1,2-3'S-
2-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]бензамид
374
рац-транс-1,2-рац-3'-
2-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминометилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-6-фторбензонитрил
375
рац-транс-1,2-рац-3'-
2-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-5-хлорбензонитрил
376
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-2-(4-аминометилпиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-5-хлорбензонитрил
377
рац-транс-1,2-
2-[рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)индан-2-ил]октагидропирроло[3,4-с]пиррол
378
транс-1S,2S-рац-3'-
2-[транс-(1S,2SH,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-2,7-диаза-спиро[4.4]нонан
379
транс-1S,2S-3'R-
2-{(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-3-иламино}-этанол
380
рац-транс-1,2-3'R-
2-{4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]фенил}-N,N-диметилацетамид
381
рац-транс-1,2-3'R-
2-{4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}тиазол-4-карбонитрил
382
рац-транс-1,2-3'S-
2-{4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]фенил}-N,N-диметиладетамид
383
рац-транс-1,2-
2-{4-[рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-[1,4]диазепан-1-ил}-этанол
384
рац-транс-1,2-
2-{4-[рац-транс-(1,2)-6-хлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]пиперазин-1-ил}-этанол
385
транс-1S,2S
2-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-[1,4]диазепан-1-ил}-этанол
386
рац-транс-1,2-рац-3'-
2-{5-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминометилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-1Н-индол-3-ил}ацетамид
387
рац-транс-1,2-рац-3'-
2-{5-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-1Н-индол-3-ил}ацетамид
388
рац-транс-1,2-
2-{5-[рац-транс-(1,2)-2-(4-аминометилпиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-1Н-индол-3-ил}ацетамид
389
рац-транс-1,2-
2-хлор-4-(2-пирролидин-1-илметилиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
390
рац-транс-1,2-
2-хлор-4-(2-пирролидин-1-илметилиндан-1-илокси)бензойная кислота
391
рац-транс-1,2-
2-хлор-4-(2-пирролидин-1-илметилиндан-1-илокси)бензонитрил
392
рац-транс-1,2-
2-хлор-4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензонитрил
393
рац-транс-1,2-
2-хлор-4-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]бензонитрил
394
транс-1S,2S-
2-хлор-4-метансульфониламинобензойная кислота (1S.2S)-2-пирролидин-1-илиндан-1-иловый эфир
395
рац-транс-1,2-
2-хлор-8-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)хинолин
396
рац-транс-1,2-
2-фтор-4-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)бензонитрил
397
рац-транс-1,2-
2-фтор-4-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]бензонитрил
398
рац-транс-1,2-
2-фтор-6-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]бензонитрил
399
рац-транс-1,2-
2-метил-4-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)-1Н-индол
400
рац-транс-1,2-
3-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)хинолин
401
рац-транс-1,2-
3-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фениламин
402
рац-транс-1,2-
3,5-дихлор-4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
403
рац-транс-1,2-
3,5-дихлор-N,N-диметил-4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
404
рац-транс-1,2-
3,5-диметил-4-[3-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-4Н-[1,2,4]триазол
405
рац-транс-1,2-
3,5-диметил-4-[4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-4Н-[1,2,4]триазол
406
транс-1S,2S-
3,5-диметил-4-[4-(транс-(1S,2S)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)-3-трифторметилфенил]-4Н-[1,2,4]триазол
407
транс-1S,2S-
3,5-диметил-4-[4-(транс-(1S,2S)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-изоксазоле
408
транс-1S,2S-
3,5-диметил-4-[5-метил-2-(транс-(1S,2S)-2-пирролидин-илиндан-1-илокси)фенил]изоксазоле
409
рац-транс-1,2-
3-[3-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]оксазолидин-2-он
410
рац-транс-1,2-
3-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]бензамид
411
рац-транс-1,2-3'R-
3-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]бензамид
412
рац-транс-1,2-3'S-
3-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]бензамид
413
рац-транс-1,2-3'S-
3-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]бензамид
414
рац-транс-1,2-рац-3'-
3-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминометилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]бензамид
415
рац-транс-1,2-рац-3'-
3-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)индан-1-илокси]бензамид
416
транс-1S,2S-3'R-
3-{3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-4-фторфенил}-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
417
транс-1S,2S-3'R-
3-{3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-4-фторфенил}имидазолидин-2,4-дион
418
транс-1S,2S-3'R-
3-{3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-4-фторфенил}оксазолидин-2,4-дион
419
транс-1S,2S-3'R-
3-{3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}оксазолидин-2-он
420
транс-1S,2S-3'R-
3-{3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-4-фторфенил}-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
421
транс-1S,2S-3'R-
3-{3-[(1S,2S)-6-хлор^-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-4-фторфенил}имидазолидин-2,4-дион
422
транс-1S,2S-3'R-
3-{3-хлор-4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-
гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-1-метилимидазолидин-2,4-дион
423
транс-1S,2S-3'R-
3-{3-хлор-4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
424
транс-1S,2S-3'R-
3-{3-хлор-4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}оксазолидин-2,4-дион
425
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
426
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}имидазолидин-2,4-дион
427
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}оксазолидин-2,4-дион
428
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}тиазолидин-2,4-дион
429
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}оксазолидин-2-он
430
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-хлор-3-[(1S,2S)^,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-1-метилимидазолидин-2,4-дион
431
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-хлор-3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-
гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
432
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-хлор-3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-5,5-диметилоксазолидин-2,4-дион
433
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-хлор-3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}имидазолидин-2,4-дион
434
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-хлор-3-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}оксазолидин-2-он
435
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-хлор-3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-1-метилимидазолидин-2,4-дион
436
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-хлор-3-[(1S,2S)-6-хлор^-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
437
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-хлор-3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-5,5-диметилоксазолидин-2,4-дион
438
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-хлор-3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}имидазолидин-2,4-дион
439
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-хлор-3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-
илокси]фенил}оксазолидин-2-он
440
рац-транс-1,2-
3-хлор-4-(2-пиперидин-1-илметилиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
441
рац-транс-1,2-
3-хлор-4-(2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)пиридин
442
рац-транс-1,2-
3-хлор-4-(2-пирролидин-1-илметилиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
443
рац-транс-1,2-
3-хлор-4-(2-пирролидин-1-илметилиндан-1-илокси)пиридин
444
рац-транс-1,2-
3-хлор-4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
445
рац-транс-1,2-
3-хлор-4-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]бензонитрил
446
транс-1S,2S-3'R-
3-хлор-4-[транс-(1S,2S)-6-хлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]бензойной кислоты метиловый эфир
447
рац-транс-1,2
3-хлор-N,N-диметил-4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
448
рац-транс-1,2
3-циклопропил-5-метил-4-[4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-4Н-[1,2,4]триазол
449
рац-транс-1,2
3-фтор-4-(2-морфолин-4-илметилиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
450
рац-транс-1,2
3-фтор-4-(2-пиперидин-1-илметилиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
451
рац-транс-1,2
3-фтор-4-(2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
452
рац-транс-1,2
3-фтор-4-(2-пирролидин-1-илметилиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
453
рац-транс-1,2
3-метил-4-[4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-4Н-[1,2,4]триазол
454
транс-1S,2S-
4-((1S,2S)-2-азетидин-1-ил-4,6-дихлориндан-1-илокси)-3-фторбензонитрил
455
транс-1S,2S-
4-((1S,2S)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илсульфанил)бензонитрил
456
транс-1S,2S-
4-((1S,2S)-4,6-дихлор-2-пиперазин-1-илиндан-1-илокси)-3-фторбензонитрил
457
транс-1S,2S-
4-((1S,2S)-4,6-дихлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
458
транс-1S,2S-
4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)бензойная кислота (1S,2S)-2-пирролидин-1-илиндан-1-иловый эфир
459
рац-транс-1,2-
4-(2-бензиламиноиндан-1-илокси)-3-фторбензолсульфонамид
460
рац-транс-1,2-
4-(2-циклопентиламиноиндан-1-илокси)-3-фторбензолсульфонамид
461
транс-1S,2S-
4-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойная кислота (1S,2S)-2-пирролидин-1-илиндан-1-иловый эфир
462
рац-транс-1,2-
4-(2-пирролидин-1-илметилиндан-1-илокси)-3-трифторметилпиридин
463
рац-транс-1,2-3'R-
4-(рац-транс-(1,2)-(R)-2-[1,3]бипирролидинил-1'-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
464
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-2-azepan-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
465
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-2-пиперидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
466
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
467
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензойной кислоты метиловый эфир
468
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензонитрил
469
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамид
470
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)-N-(3,3,3,трифторпропил)бензолсульфонамид
471
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-4-хлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
472
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-4-метил-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
473
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-6-хлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
474
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-6-фтор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
475
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-6-метил-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
476
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-7-хлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
477
транс-1S,2S-
4-(транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-пиперазин-1-илиндан-1-илокси)-3-фторбензонитрил
478
рац-цис-1,2-
4-[(1R,2S)-1-(2-хлор-4-нитрофенокси)индан-2-ил]морфолин
479
транс-1S,2S-3'R
4-[(1S,2S)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил-4,6-дихлориндан-1-илокси]-3-фторбензонитрил
480
транс-1S,2S-3'R
4-[(1S,2S)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил-4,6-дихлориндан-1-илокси]бензолсульфонамид
481
транс-1S,2S-3'R-
4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-иламино]-N,N-диметилбензолсульфонамид
482
транс-1S,2S-3'R-
4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илоксиметил]-3-фторбензонитрил
483
транс-1S,2S-
4-[(1S<sub>1</sub>2S)-4,6-дихлор-2-(1,1-диоксо-1лямбда6-тиоморфолин-4-ил)индан-1-илокси]бензолсульфонамид
484
транс-1S,2S-
4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)индан-1-илокси]бензолсульфонамид
485
транс-1S,2S-
4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)индан-1-илокси]-3-фторбензонитрил
486
рац-транс-1,2-
4-[1-(3-хлорпиридин-4-илокси)индан-2-илметил]морфолин
487
рац-транс-1,2-
4-[1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-илметил]морфолин
488
рац-транс-1,2-
4-[2,3-диметил-4-(рац-транс-(1<sub>I</sub>2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
489
транс-1S,2S-
4-[2-фтор-5-(транс-(1S,2S)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметилизоксазоле
490
рац-транс-1,2-
4-[3-хлор-4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
491
транс-1S,2S-
4-[3-хлор-4-(транс-(1S,2S)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
492
транс-1S,2S-
4-[3-хлор-4-(транс-(1S,2S)-6-хлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
493
транс-1S,2S-
4-[3-хлор-4-(транс-(1S,2S)-6-хлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
494
рац-транс-1,2-
4-[3-фтор-4-(-2-метил-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
495
рац-транс-1,2-
4-[4-((4S,5S)-1,3-дихлор-5-пирролидин-1-ил-4,5,6,7-
тетрагидробензо[с]тиофен-4-илокси)-3-фторфенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
496
рац-транс-4,5-
4-[4-(1,3-дихлор-5-пирролидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-4-илокси)фенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
497
рац-транс-1,2-
4-[4-(рац-транс-(1,2)-3,3-диметил-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
498
рац-транс-1,2-
4-[4-(рац-транс-(1,2)-5,6-дихлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
499
транс-1S,2S-
4-[4-(транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)-3-фторфенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
500
транс-1S,2S-
4-[4-(транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
501
транс-1S,2S-
4-[4-(транс-(1S,2S)-6-хлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)-3-фторфенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
502
транс-1S,2S-
4-[4-(транс-(1S,2S)-6-хлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
503
транс-1S,2S-
4-[5-фтор-2-(транс-(1S,2S)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-3,5-диметилизоксазоле
504
рац-транс-1,2-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]-1Н-индол
505
рац-транс-1,2-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]-2,6-диметилбензонитрил
506
рац-транс-1,2-
4-[рац-транс-(1,2)-1-(2-метансульфонилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]морфолин
507
рац-транс-1,2-
4-[рац-транс-(1,2)-1-(4-фтор-2-изоксазол-5-илфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]морфолин
508
рац-транс-1,2-
4-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]морфолин
509
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-2,3-дифторбензонитрил
510
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-2-фторбензонитрил
511
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-3,5-диметилбензонитрил
512
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-3-хлор-5-метокси-бензонитрил
513
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-3-хлорбензойной кислоты метиловый эфир
514
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-3-хлорбензонитрил
515
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-3-фторбензонитрил
516
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]бензонитрил
517
рац-транс-1,2-3'R-
4'-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-бифенил-4-карбонитрил
518
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-2,3-дихлорбензолсульфонамид
519
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-2,3-дихлорбензолсульфонамид
520
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-2,3-дихлор-N,N-диметилбензолсульфонамид
521
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-2-хлорбензонитрил
522
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-2-фторбензонитрил
523
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-хлорбензонитрил
524
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]бензамид
525
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]бензамид
526
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]бензолсульфонамид
527
рац-транс-1,2-3'R-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]бензолсульфонамид
528
рац-транс-1,2-3'S-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-2,3-дифторбензонитрил
529
рац-транс-1,2-3'S-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-2-хлорбензонитрил
530
рац-транс-1,2-3'S-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-2-фторбензонитрил
531
рац-транс-1,2-3'S-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-3-хлорбензойной кислоты метиловый эфир
532
рац-транс-1,2-3'S-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-3-хлорбензонитрил
533
рац-транс-1,2-3'S-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-3-фторбензонитрил
534
рац-транс-1,2-3'S-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-3-нитробензонитрил
535
рац-транс-1,2-3'S-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]бензонитрил
536
рац-транс-1,2-3'S-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-2,3-дихлорбензолсульфонамид
537
рац-транс-1,2-3'S-
4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]бензамид
538
рац-транс-1,2-рац-3'-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминометилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-2,3-дихлорбензолсульфонамид
539
рац-транс-1,2-рац-3'-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминометилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-2,6-диметилбензонитрил
540
рац-транс-1,2-рац-3'-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминометилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-2-хлорбензонитрил
541
рац-транс-1,2-рац-3'-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминометилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-хлорбензонитрил
542
рац-транс-1,2-рац-3'-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-2,3-дихлорбензолсульфонамид
543
рац-транс-1,2-рац-3'-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-хлорбензонитрил
544
рац-транс-1,2-рац-3'-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)индан-1-илокси]бензамид
545
рац-транс-1,2-
4-[рац-транс-(1<sub>I</sub>2)-2-(4-аминометилпиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-2,3-дихлорбензолсульфонамид
546
рац-транс-1,2-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(4-аминометилпиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-2-хлорбензонитрил
547
рац-транс-1,2-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(4-аминометилпиперидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-хлорбензонитрил
548
рац-транс-1,2-
4-[рац-транс-(1,2)-2-(4-аминометилпиперидин-1-ил)индан-1-илокси]бензамид
549
рац-транс-1,2-
4-[рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)индан-2-ил]морфолин
550
транс-1S,2S-3'R-
4-[транс-(1S,2S)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-4,6-дихлориндан-1-илокси]-2,3-дихлорбензолсульфонамид
551
транс-1S,2S-3'R-
4-[транс-(1S,2S)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-4,6-дихлориндан-1-илокси]-3-фторбензонитрил
552
транс-1S,2S-3'R-
4-[транс-(1S,2S)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]бензолсульфонамид
553
транс-1S,2S-3'R-
4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-фторбензойной кислоты метиловый эфир
554
транс-1S,2S-3'R-
4-[транс-(1S,2SH,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-фторбензонитрил
555
транс-1S,2S-3'S-
4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-фторбензонитрил
556
транс-1S,2S
4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)индан-1-илокси]-3-фторбензонитрил
557
транс-1S,2S-3'R-
4-[транс-(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-фторбензонитрил
558
транс-1S,2S-3'R-
4-{3-хлор-4-[транс-(1S,2S)-6-хлор-2-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
559
транс-1S,2S-3'S-
4-{3-хлор-4-[транс-(1S,2S)-6-хлор-2-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
560
транс-1S,2S-3'R-
4-{4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-фторфенил}морфолин-3,5-дион
561
транс-1S,2S-3'R-
4-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
562
транс-1S,2S-2'S-
4-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-3,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол
563
транс-1S,2S-3'R-
4-{4-[транс-(1S,2S)-6-хлор-2-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3-фторфенил}-3,5-диметил-4Н-
[1,2,4]триазол
564
транс-1S,2S
4-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фторфенокси]индан-2-ил}морфолин
565
транс-1S,2S
4-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фторфенокси]индан-2-ил}тиоморфолин 1,1-диоксид
566
транс-1S,2S-
4-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[2-хлор-4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}морфолин
567
транс-1S,2S-
4-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[2-хлор-4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенокси]индан-2-ил}тиоморфолин 1,1-диоксид
568
рац-транс-1,2-
5-(рац-транс-(1,2)-2-диэтиламиноиндан-1-илокси)-1,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он
569
рац-транс-1,2-
5-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)нафталин-2-иламин
570
рац-транс-1,2-
5-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)хинолин
571
рац-транс-1,2-
5-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)-3Н-изобензофуран-1-он
572
рац-транс-1,2-
5-(рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-2-пиперазин-1-илиндан-1-илокси)-2-метилбензотиазол
573
рац-транс-1,2-
5,7-диметил-8-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)хинолин
574
транс-1S,2S-3'R-
5-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он
575
транс-1S,2S-
5-[5-фтор-2-(транс-(1S,2S)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]-1Н-пиразол
576
рац-транс-1,2-
5-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]-2-метилбензотиазол
577
рац-транс-1,2-
5-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]бензо[1,3]оксатиол-2-он)
578
рац-транс-1,2-3'R-
5-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]бензо[1,3]оксатиол-2-он
579
рац-транс-1,2-3'R-
5-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]бензо[1,3]оксатиол-2-он
580
рац-транс-1,2-3S-
5-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]бензо[1,3]оксатиол-2-он
581
транс-1S,2S-диастереомер 1
5-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-1-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол
582
транс-1S,2S-диастереомер 2
5-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-1-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол
583
рац-транс-1,2-3'R-
5-{4-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]фенил}оксазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
584
рац-транс-1,2-3'S-
5-{4-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]фенил}оксазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
585
рац-транс-1,2-
5-хлор-2-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)бензонитрил
586
рац-транс-1,2-
5-фтор-8-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)хинолин
587
рац-транс-1,2-
6-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]-1Н-индол
588
рац-транс-1,2-
7-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси)изохинолин
589
рац-транс-1,2-
7-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]изохинолин
590
рац-транс-1,2-
7-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин
591
транс-1S,2S-
8-((1S,2S)-2-азетидин-1-ил-4,6-дихлориндан-1-илокси)-5-фторхинолин
592
транс-1S,2S-
8-((1S,2S)-4,6-дихлор-2-пиперазин-1-илиндан-1-илокси)-5-фторхинолин
593
транс-1S,2S-
8-((1S,2S)-4,6-дихлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)-5-фторхинолин
594
рац-транс-1,2-
8-(рац-транс-(1,2)-2-морфолин-4-ил-1,2,3,4-
тетрагидронафталин-1-илокси)хинолин-2-карбонитрил
595
рац-транс-1,2-
8-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)хинолин
596
рац-транс-1,2-3'S-
8-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]хинолин-2-карбонитрил
597
рац-транс-1,2-
бензил[1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]амин
598
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-(1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ил)метиламин
599
рац-транс-1,2-
С-(1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-бром-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]индан-2-ил}пиперидин-4-ил)метиламин
600
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-(1-{рац-транс-(1,2)-1-[4-бром-2-(1Н-пиразол-3-ил)фенокси]индан-2-ил}пирролидин-3-ил)метиламин
601
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(1Н-индол-4-илокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
602
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(2,4-дифторфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
603
рац-транс-1,2-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-бром-4-метилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-4-ил}метиламин
604
рац-транс-1,2-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-фтор-6-метоксифенокси)индан-2-ил]пиперидин-4-ил}метиламин
605
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-фтор-6-метоксифенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
606
рац-транс-1,2-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-метокси-5-метилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-4-ил}метиламин
607
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-метокси-5-метилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
608
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
609
рац-транс-1,2-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-трет-бутил-4-этилфенокси)индан-2-ил]пиперидин-4-ил}метиламин
610
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(2-трет-бутил-4-этилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
611
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-2-метилфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
612
рац-транс-1,2-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-5-метоксифенокси)индан-2-ил]пиперидин-4-ил}метиламин
613
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-хлор-5-метоксифенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
614
рац-транс-1,2-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-этоксифенокси)индан-2-ил]пиперидин-4-ил}метиламин
615
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-этоксифенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
616
рац-транс-1,2-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-4-ил}метиламин
617
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
618
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
619
рац-транс-1,2-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(4-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-4-ил}метиламин
620
рац-транс-1,2-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)индан-2-ил]пиперидин-4-ил}метиламин
621
рац-транс-1,2-рац-3'-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)индан-2-ил]пирролидин-3-ил}метиламин
622
рац-транс-1,2-
С-{1-[рац-транс-(1,2)-1-(хинолин-4-илокси)индан-2-ил]пиперидин-4-ил}метиламин
623
рац-транс-1,2-
циклопентил-[1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]амин
624
рац-транс-1,2-
циклопропилметил-[1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]амин
625
рац-транс-1,2-
диэтил-[рац-транс-(1,2)-1-(2-метилбензотиазол-5-илокси)индан-2-ил]амин
626
рац-транс-1,2-
диэтил-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]амин
627
рац-транс-1,2-
диэтил-[рац-транс-(1,2)-1-(4-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]амин
628
рац-транс-1,2-
диэтил-{рац-транс-(1,2)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]индан-2-ил}амин
629
рац-транс-1,2-
метил-[рац-транс-(1,2)-1-(3-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-4-иламин
630
рац-транс-1,2-
метил-[рац-транс-(1,2)-1-(4-пиперазин-1-илфенокси)индан-2-ил]пиперидин-4-иламин
631
транс-1S,2S-3'R-
N-(3-{транс-(1S,2S)-2-[(R)-3-(2-фторэтиламино)пиперидин-1-ил]индан-1-илокси}фенил)-ацетамид
632
транс-1S,2S-3'R-
N-(3-{транс-(1S,2S)-2-[(R)-3-(3,3,3-трифторпропиламино)пиперидин-1-ил]индан-1-илокси}-фенил)ацетамид
633
рац-транс-1,2-
N,N-диэтил-4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензамид
634
рац-транс-1,2-
N,N-диметил-2-[4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
635
рац-транс-1,2-
N-[2-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
636
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-2-azepan-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
637
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-2-диэтиламиноиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
638
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-2-диметиламиноиндан-1-
илокси)фенил]ацетамид
639
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-2-пиперазин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
640
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензил]ацетамид
641
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
642
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-2-тиоморфолин-4-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
643
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-2-тиоморфолин-4-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
644
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-2- [1,4]диазепан-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
645
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-2-диметиламиноиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
646
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-2-морфолин-4-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
647
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-2-пиперазин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
648
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
649
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-4-хлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-
илокси)фенил]ацетамид
650
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-4-хлор-6-фтор-2-пиперазин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
651
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-4-хлор-6-фтор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
652
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-4-фтор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
653
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-4-метил-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
654
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-5,7-дихлор-2-диметиламиноиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
655
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-5-хлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
656
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-5-фтор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
657
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-6-хлор-2-пиперазин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
658
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-6-хлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
659
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-6-хлор-4-фтор-2-пиперазин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
660
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-6-хлор-4-фтор-2-пирролидин-1-
илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
661
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-6-tluoro-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
662
рац-транс-1,2-
N-[3-(рац-транс-(1,2)-7-хлор-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
663
транс-1S,2S
N-[3-(транс-(1S,2S)-2-пиперидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
664
транс-1S,2S
N-[3-(транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
665
транс-1S,2S
N-[3-(транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-пиперазин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
666
рац-транс-1,2-
N-[4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
667
рац-транс-1,2-
N-[4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)-пиридин-2-ил]ацетамид
668
рац-транс-1,2-
N-[6-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)-пиридин-2-ил]ацетамид
669
рац-транс-1,2-
N-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-N,N',N'-триметилпропан-1,3-диамин
670
рац-транс-1,2-3'R-
N-[рац-транс-(1,2)-3-((R)-2-[1,3']бипирролидинил-1'-илиндан-1-илокси)фенил]ацетамид
671
транс-1S,2S-
N-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-N,N',N'-триметил-этан-1,2-диамин
672
транс-1S,2S-
N-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]-N,N',N'-триметилпропан-1,3-диамин
673
транс-1S,2S-3'R-
N-{3-[(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]-4-фторфенил}-N-метил-метансульфонамид
674
рац-транс-1,2-
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
675
рац-транс-1,2-3'R-
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-4-пропилфенил}ацетамид
676
рац-транс-1,2-3'R-
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]фенил}ацетамид
677
рац-транс-1,2-3'R
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-4-хлор-6-фториндан-1-илокси]фенил}ацетамид
678
рац-транс-1,2-3'R
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-6-хлор-4-фториндан-1-илокси]фенил}ацетамид
679
рац-транс-1,2-3'R
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
680
рац-транс-1,2-3'R
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
681
рац-транс-1,2-3'R
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
682
рац-транс-1,2-3'R-
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-((R)-3-метоксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
683
рац-транс-1,2-3 S-
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]-4-пропилфенил}ацетамид
684
рац-транс-1,2-3 S-
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илокси]фенил}ацетамид
685
рац-транс-1,2-3S-
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
686
рац-транс-1,2-рац-3'-
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминометилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
687
рац-транс-1,2-рац-3'-
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
688
рац-транс-1,2-
N-{3-[рац-транс-(1,2)-2-(4-аминометилпиперидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
689
рац-транс-1,2-
N-{3-[рац-транс-(1,2)-4,6-дихлор-2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
690
транс-1S,2S-3'R-
N-{3-[транс-(1S,2S)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-4,6-дихлориндан-1-илокси]фенил}ацетамид
691
транс-1S,2S-3'R-
N-{3-[транс-(1S,2S)-2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)индан-
1-илокси]фенил}ацетамид
692
транс-1S,2S-3'R-
N-{3-[транс-(1S,2S)-2-((R)-3-диметиламинопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
693
транс-1S,2S-рац-3'-
N-{3-[транс-(1S,2S)-2-(3-амино-3-пропилпиперидин-1-ил)-4,6-дихлориндан-1-илокси]фенил}ацетамид
694
транс-1S,2S-3'R-
N-{3-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-диметиламинопиперидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
695
транс-1S,2S-3'R-
N-{3-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
696
транс-1S,2S-3'R-
N-{3-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
697
транс-1S,2S
N-{3-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}ацетамид
698
транс-1S,2S-3'R-
N-{4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илокси]фенил}-N-метилметансульфонамид
699
транс-1S,2S-3'R-
N-{4-[(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)индан-1-илсульфанил]фенил}ацетамид
700
рац-транс-1,2-
N-этил-4-(рац-транс-(1,2)-2-пирролидин-1-илиндан-1-илокси)бензолсульфонамид
701
рац-транс-1,2-
трет-бутил-[1-(4-метансульфонилфенокси)индан-2-ил]амин
702
транс-1S,2S-
2-{[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонил-фенокси)-индан-2-ил]-метил-амино}-этанол
703
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-2-циклопропиламино-индан-1-илокси)-3-фтор-бензолсульфонамид
704
транс-1S,2S-
2-({транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фтор-фенокси]-индан-2-ил}-метил-амино)-этанол
705
рац-транс-1,2-
циклопентилметил-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонил-фенокси)-индан-2-ил]-амин
706
рац-цис-1,2-
циклобутил-[рац-цис-(1,2)-1-(4-метансульфонил-фенокси)-индан-2-ил]-амин
707
транс-1S,2S-
(4-метансульфонил-фенил)-((1S,2S)-2-пирролидин-1-ил индан-1-ил)-амин
708
рац-транс-1,2-
циклобутил-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонил-фенокси)-индан-2-ил]-амин
709
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-2-циклобутиламино-индан-1-илокси)-3-фтор-бензолсульфонамид
710
транс-1S,2S-3'R-
2-хлор-4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-бензойной кислоты транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-индан-1-иловый эфир
711
рац-транс-1,2-
циклогептил-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонил-фенокси)-индан-2-ил]-амин
712
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(2-этил-4-метил-
имидазол-1-ил)-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
713
рац-транс-1,2-
4-(рац-транс-(1,2)-2-циклогептиламино-индан-1-илокси)-3-фтор-бензолсульфонамид
714
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(2-изопропил-4-метил-имидазол-1-ил)-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
715
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3-изопропил-5-метил-[1,2,4]триазол-4-ил)-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
716
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3-этил-5-изопропил-[1,2,4]триазол-4-ил)-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
717
рац-транс-1,2-
циклобутилметил-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонил-фенокси)-индан-2-ил]-амин 4-[рац-транс-(1,2)-2-
718
рац-транс-1,2-
циклобутилметил-амино)-индан-1-илокси]-3-фтор-бензолсульфонамид
719
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[4-(2-этил-4-метил-имидазол-1-ил)-фенокси]-4-фтор-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
720
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-1-[4-(2-изопропил-4-метил-имидазол-1-ил)-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
721
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-1-[4-(3-изопропил-5-метил-[1,2,4]триазол-4-ил)-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
722
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[4-(3-этил-5-изопропил-[1,2,4]триазол-4-ил)-фенокси]-4-фтор-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
723
рац-транс-1,2-
(1-этил-пропил)-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонил-фенокси)-индан-2-ил]-амин
724
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-1-[4-(4-трет-бутил-2-изопропил-имидазол-1-ил)-фенокси]-6-хлор-4-фтор-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
725
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[5-(2-этил-4-метил-имидазол-1-ил)-2-фтор-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
726
транс-1S,2S-
N-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,3]триазол-4-ил-2-фтор-фенокси]-индан-2-ил}-N,N',N'-триметил-этан-1,2-диамин
727
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(2,4-диметил-имидазол-1-ил)-2-фтор-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
728
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-имидазол-1-ил-фенокси)-индан-2-ил]-пирролидин-3-ол
729
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-1-[4-(4-трет-бутил-2-метил-имидазол-1-ил)-2-фтор-фенокси]-4,6-дихлор-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
730
рац-транс-1,2-
циклопентил-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонил-фенокси)-индан-2-ил]-метил-амин
731
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(2-метансульфонил-имидазол-1-ил)-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
732
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(2-изопропил-имидазол-1-ил)-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
733
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-индан-1-илокси]-фенил}-5-метил-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-он
734
рац-транс-1,2-
циклобутил-[рац-транс-(1,2)-1-(4-метансульфонил-фенокси)-индан-2-ил]-метил-амин
735
транс-1S,2S-3'R-
3-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-индан-1-илокси]-фенил}-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-он
736
транс-1S,2S-3'R-
2-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-индан-1-илокси]-фенил}-4-этил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
737
транс-1S,2S-3'R-
2-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-индан-1-илокси]-фенил}-4-этил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
738
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[4-(2,4-диметил-имидазол-1-ил)-2-фтор-фенокси]-4-фтор-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
739
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[2-фтор-4-(2-метансульфонил-имидазол-1-ил)-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
740
транс-1S,2S-3'R-
1-{4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-индан-1-илокси]-3-фтор-фенил}-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
741
транс-1S,2S-3'R-
4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-индан-1-илокси]-3-фтор-бензолсульфонамид
742
транс-1S,2S-3'R-
(R)-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
743
транс-1S,2S-3'R-
4-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-индан-1-илокси]-бензолсульфонамид
744
транс-1S,2S-3'R-
(R)-1-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенокси]-индан-2-ил}-пирролидин-3-ол
745
транс-1S,2S-3'R-
1-{5-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-индан-1-илокси]-2-фтор-фенил}-3-метил-3-дигидро-имидазол-2-он
746
транс-1S,2S-
циклопентил-{транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фтор-фенокси]-индан-2-ил}-амин
747
транс-1S,2S-
циклопентил-[транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-1-(4-метансульфонил-фенокси)-индан-2-ил]-амин
748
транс-1S,2S-
4-(транс-(1S,2S)-4,6-дихлор-2-циклопентиламино-индан-1-илокси)-3-фтор-бензолсульфонамид
749
транс-1S,2S-
{транс-(1S,2S)-6-хлор-1-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фтор-фенокси]-4-фтор-индан-2-ил}-циклопентил-амин
750
транс-1S,2S-
4-(транс-(1S,2S)-6-хлор-2-циклопентиламино-4-фтор-индан-1-илокси)-3-фтор-бензолсульфонамид
751
транс-1S,2S-
[транс-(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-1-(4-метансульфонил-фенокси)-индан-2-ил]-циклопентил-амин
752
транс-1S,2S-
1-[4-(транс-(1S,2S)-6-хлор-2-циклопентиламино-4-фтор-индан-1-илокси)-3-фтор-фенил]-пирролидин-2,5-дион
753
транс-1S,2S-
3-[4-(транс-(1S,2S)-6-хлор-2-циклопентиламино-4-фтор-индан-1-илокси)-3-фтор-фенил]-имидазолидин-2,4-дион
754
транс-1S,2S-
{транс-(1S,2S)-6-хлор-4-фтор-1-[2-фтор-4-(2-метансульфонил-имидазол-1-ил)-фенокси]-индан-2-ил}-циклопентил-амин
755
транс-1S,2S-
1-[4-(транс-(1S,2S)-6-хлор-2-циклопентиламино-4-фториндан-1-илокси)-3-фтор-фенил]-3-метил-1,3-дигидро-имидазол-2-он
756
транс-1S,2S-
1-[3-(транс-(1S,2S)-6-хлор-2-циклопентиламино-4-фтор-индан-1-илокси)-4-фтор-фенил]-3-метил-1,3-дигидро-имидазол-2-он
и их фармацевтически приемлемые соли.
За счет своих свойств ингибирования NHE соединения формулы I могут применяться для профилактики и лечения заболеваний, причиной которых является активирование NHE или активированный NHE, и заболеваний, второстепенной причиной которых связанное с NHE поражение. Соединения формулы I также могут применяться для лечения и профилактики заболеваний лишь с частичным ингибированием NHE, например, за счет использования меньшей дозы. При упоминании в дальнейшем соединений формулы I или соединений согласно изобретению в их число всегда также включаются их фармацевтически приемлемые соли даже без прямого их упоминания.
Соответственно, в настоящем изобретении дополнительно предложено применение соединений формулы I, для профилактики и лечения острых или хронических заболеваний у животных и людей.
За счет своего фармакологического действия соединения формулы I особо применимы в целях достижения улучшения дыхательного импульса. Таким образом, они могут применяться для лечения нарушений дыхания, например, которые могут возникать при следующих клинических состояниях и заболеваниях, включающих: нарушение центрального дыхательного импульса (например, синдром апноэ во время сна, внезапная смерть ребенка грудного возраста во время сна, послеоперационная гипоксия), мышечные нарушения дыхания, нарушения дыхания вследствие длительной вентиляции легких, нарушения дыхания, связанные с адаптацией к большой высоте над уровнем моря, обструктивные и смешанные формы апноэ во время сна, нарушения дыхания во время сна, синдром гиповентиляции во время сна, синдром сопротивления верхних дыхательных путей, острые и хронические легочные заболевания, сопровождающиеся гипоксией и гиперкапнией.
Кроме того, предложенные соединения улучшают тонус мышц верхних дыхательных путей и, следовательно, подавляют храпение. Таким образом, упомянутые соединения применимы в частности, для профилактики и лечения апноэ во время сна, синдрома сопротивления верхних дыхательных путей, мышечных нарушений дыхания и для профилактики и лечения храпения.
Соответственно, предпочтительным также является сочетание ингибитора NHE, имеющего формулу I, и ингибитора карбоангидразы (например, ацетазоламида), который вызывает метаболический ацидоз и, следовательно, сам улучшает дыхательную активность, за счет чего может достигаться усиление действия и уменьшение использования действующего ингредиента.
За счет своего ингибирующего действия в отношении NHE3 соединения согласно изобретению сохраняют запасы клеточной энергии, которые быстро истощаются на протяжении токсических и патогенных состояний, что приводит к поражению или гибели клеток. Соответственно, под влиянием ингибиторов NHE3 временно прекращается энергозатратное всасывание натрия с расходом аденозинтрифосфата (АТФ) в проксимальном канальце, и, следовательно, клетка способна пережить острое патогенное, ишемическое или токсическое состояние. Таким образом, соединения применимы, например, в качестве лекарственных препаратов для лечения ишемических состояний, в особенности ишемических поражений, например острой почечной недостаточности
Кроме того, соединения также применимы для лечения хронических почечных заболеваний и разновидностей нефрита, приводящих к хронической почечной недостаточности вследствие увеличенной экскреции белка. Соответственно, соединения формулы I применимы для изготовления лекарственного препарата для лечения отдаленных последствий диабета, диабетической нефропатии и хронических почечных заболеваний, в частности всех почечных воспалений, которые сопутствуют увеличенной экскреции белка/альбумина.
Было установлено, что соединения согласно изобретению обладают ингибирующим и замедляющим воздействием на всасывание глюкозы и тем самым способны снижать содержание глюкозы в крови, а также обладают благоприятным воздействием на дополнительные факторы метаболизма, такие как триглицериды. За счет этого соединения согласно изобретению могут выгодно применяться для профилактики и лечения метаболического синдрома, сахарного диабета и различных форм гиперлипидемии.
Было установлено, что соединения согласно изобретению обладают мягким слабительным действием и, соответственно, также могут выгодно применяться в качестве слабительных средств или при опасности запоров и для профилактики и лечения запоров.
Соединения согласно изобретению дополнительно могут выгодно применяться для профилактики и лечения острых и хронических заболеваний кишечника, вызываемых, например, ишемическими состояниями в области кишечника и(или) последующей реперфузией или воспалительными состояниями и явлениями. Такие осложнения могут возникать, например, вследствие недостаточной перистальтики кишечника, часто наблюдаемой, например, после хирургических вмешательств, сопутствующей запорам или вызванной значительно ослабленной деятельностью кишечника.
С помощью соединений согласно изобретению можно предотвращать образование желчных камней.
В целом, ингибиторы NHE, описанные в изобретении, могут с успехом комбинироваться с другими соединениями, которые также регулируют внутриклеточный рН, в число которых входят ингибиторы ферментов из группы карбоангидразы, ингибиторы систем-переносчиков ионов бикарбоната, такие как сопереносчик бикарбоната натрия (NBC) или натрийзависимый хлор-бикарбонатный обменник (NCBE) и с другими ингибиторами NHE, обладающими ингибирующим действием на NHE других подвидов, в качестве составных частей за счет способности усиливать или модулировать фармакологически существенное регулирующие рН воздействие описанных в изобретении ингибиторов NHE.
Поскольку натриевый ионно-протонный обмен значительно усиливается при первичной артериальной гипертензии, соединения формулы I применимы для профилактики и лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний. Соответственно, они могут применяться отдельно или в комбинации с соответствующим средством для лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний. Так, например, с соединениями, имеющими формулу I, может комбинироваться один или несколько диуретиков с действием, подобным действию тиазида, петлевых диуретиков, антагонистов альдостерона или псевдоальдостерона, таких как гидрохлортиазид, индапамид, политиазид, фуросемид, пиретанид, торасемид, буметанид, амилорид, триамтерен, спиронолактон или эплерон. Кроме того, ингибиторы NHE согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с антагонистами кальция, такими как верапамил, дилтиазем, амлодипин или нифедипин, и с ингибиторами АСЕ, такими как, например, рамиприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл или каптоприл. В дополнительные полезные сочетания в качестве составных частей также могут входить бета-блокаторы, такие как метопролол, албутерол и т.д., антагонисты ангиотензинового рецептора и его разновидностей, такие как лозартан, ирбесартан, валзартан, омапатрилат, гернопатрилат, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, агонисты аденозинового рецептора, ингибиторы и активаторы калиевых каналов, такие как глибенкламид, глимепирид, диазоксид, кромокалим, миноксидил и их производные, активаторы митохондриального АТФ-чувствительного калиевого канала (канала митоК(АТФ)), ингибиторы дополнительных калиевых каналов, такие как Kv1,5 и т.д.
Ингибиторы NHE дополнительно применимы для лечения инсулиннезависимого диабета (NIDDM), например при ограниченной резистентности к инсулину. Соответственно, он может быть полезен для повышения противодиабетической эффективности и качества действия соединений согласно изобретению в комбинации с бигуанидом, таким метформин, с противодиабетической сульфонилмочевиной, такой как глибурид, глимепирид, толбутамид и т.д., с ингибитором глюкозидазы, с агонистом PPAR, таким как росиглитазон, пиоглитазон и т.д., с инсулином, применяемым в различных формах, с ингибитором DB4, с сенсибилизатором инсулина или с меглитинидом.
Таким образом, упомянутые соединения эффективно применяются отдельно или в комбинации с другими лекарственными препаратами или действующими ингредиентами с целью изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса, респираторных расстройств, респираторных расстройств во время сна, апноэ во время сна, храпения, острых и хронических почечных заболеваний, острой почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности, нарушений функции кишечника, высокого кровяного давления, первичной артериальной гипертензии.
Соединения согласно изобретению дополнительно применимы для лечения кистозного фиброза (муковисцидоза). Доказано, что недостаток белка CFTR (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, от английского - Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) при кистозном фиброзе активирует NHE3, что приводит к чрезмерному всасыванию соли и воды в кишечник (пищеварительный канал, желчный пузырь, поджелудочную железу), семенную жидкость, верхние дыхательные пути и легкие. В результате возникает высыхание кала (кишечная непроходимость), кишечных выделений и легочной жидкости с образованием вязкоупругой слизи в легких, которая становится причиной частых инфекций дыхательных путей и в конечном итоге к ухудшению функции легких, что является важной причиной смертности. Кроме того, в результате чрезмерного активирования NHE3 повышается кислотность среды в пищеварительном канале, что приводит к ухудшению пищеварения (нарушенному пищеварению) и становится более кислотным показатель рН легочной жидкости, что способствует бактериальным инфекциям (в частности, инфекциям Pseudomonas aeruginosa). Соединения могут применяться системно (перорально, внутримышечно, внутривенно, подкожно) или в виде ингаляции для лечения симптомов дыхательных путей и легких.
Соединения обладают муколитической способностью при острых и хронических заболеваниях и инфекциях дыхательных путей за счет ингибирования всасывания соли и воды в верхние дыхательные пути и легкие, что приводит к разжижению слизи. Это действие обладает лечебным свойством при острых и хронических вирусных, бактериальных и грибковых инфекциях верхних дыхательных путей и легких и при хронических воспалительных заболеваниях легких, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких.
Изобретение дополнительно относится к применению соединений и их фармацевтически приемлемых солей формулы I в качестве лекарственных препаратов и к лекарственному препарату, содержащему соединения или их фармацевтически приемлемые соли формулы I.
+
+
Изобретение дополнительно относится к применению этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей для лечения или профилактики заболеваний путем полного или частичного ингибирования обмена Na/H посредством NHE3.
Таким образом, согласно одной из дополнительных изобретения предложено применение соединения и(или) его фармацевтически приемлемых солей формулы I по одному или нескольким п.п.1-15 отдельно или в комбинации с другими лекарственными препаратами или действующими ингредиентами с целью изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса, респираторных расстройств, респираторных расстройств во время сна, апноэ во время сна, храпения, кистозного фиброза, заболеваний нижних и верхних дыхательных путей, которым сопутствует об образование вязкой слизи, острых и хронических почечных заболеваний, острой почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности, нарушений функции кишечника, запоров, высокого кровяного давления, первичной артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний центральной нервной системы, заболеваний вследствие повышенной возбудимости ЦНС, эпилепсии и центрально индуцированных спазмов или состояний тревоги, депрессий и психозов, ишемических состояний периферийной или центральной нервной системы или нарушений мозгового кровообращения, дегенеративных заболеваний ЦНС, ухудшения памяти, слабоумия и болезни Альцгеймера и острых и хронических поражений и заболеваний периферийных органов или конечностей, вызванных явлениями ишемии или реперфузии, атеросклероза, нарушений липидного обмена, различных форм гиперлипидемии, тромбозов, сахарного диабета, нарушений билиарной функции, инвазии эктопаразитами, заболеваний вследствие эндотелиальной дисфункции, протозойных заболеваний, малярии, состояний шока или диабета и отдаленных последствий диабета или заболеваний, основной или второстепенной причиной которых является пролиферация клеток, для консервирования и сохранения трансплантатов для хирургических процедур, для применения в хирургических операциях и трансплантациях органов и для сохранения здоровья и продления жизни.
Изобретение также относится к лекарственным препаратам для людей, животных или защиты растений, содержащим действующее количество соединения и(или) его фармацевтически приемлемой соли формулы I, а также к лекарственным препаратам для людей, животных или защиты растений, содержащим действующее количество соединения и(или) его фармацевтически приемлемой соли формулы I, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими действующими лекарственными ингредиентами или лекарственными препаратами.
Лекарственные препараты, которые содержат соединение или его фармацевтически приемлемые соли формулы I, могут вводиться, например, перорально, парентеральной, внутримышечно, внутривенно, ректальной, назально, фарингеально, путем ингаляции, подкожно или в виде соответствующей чрескожной лекарственной формы, при этом предпочтительная форма применения зависит от соответствующего проявления нарушения. Кроме того, соединения формулы I могут применяться отдельно или с фармацевтическими наполнителями в особенности в ветеринарии и медицине и для защиты урожая. Лекарственные препараты содержат действующие ингредиенты и(или) их фармацевтически приемлемые соли формулы I в целом в количестве от 0,01 мг до 1 г на стандартную дозу.
Специалистам в данной области техники известны наполнители, применимые для желаемого фармацевтического состава. Помимо растворители, гелеобразующих веществ, суппозиторией, таблеток и других носителей действующих ингредиентов могут использоваться, например, ингибиторы окисления, диспергаторы, эмульгаторы, противовспениватели, маскирующие отдушки, консерваторы, солюбилизаторы или красители.
В случае формы для перорального применения действующие соединения смешивают с применимыми в этих целях добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами изготавливают соответствующие лекарственные формы, такие как таблетки, таблетки с покрытием, твердые желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами инертных носителей, которые могут использоваться, являются гуммиарабик, жженая магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. Кроме того, препарат может быть изготовлен в форме как сухих, так и влажных гранул. Примерами применимых масляных носителей или растворителей являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или жир из печени рыб.
В случае подкожного, чрескожного или внутривенного применения действующие соединения преобразуют при желании в сочетании с обычно используемые в этих целях веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные наполнители, в раствор, суспензию или эмульсию. Примерами применимых солюбилизаторов являются вода, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, а также сахарные растворы, такие как растворы глюкозы или маннитола, или также смесь различных упомянутых растворителей.
В качестве фармацевтического состава для применения в форме аэрозолей или жидкостей для распыления применимы, например, растворы, суспензии или эмульсии действующего ингредиента формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как, в частности, этанол или вода или смесь таких растворителей. При необходимости состав также может содержать другие фармацевтические наполнители, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы и газ-пропеллент. Такой препарат обычно содержит действующий ингредиент в концентрации от около 0,1 до 10, в частности, от около 0,3 до 3% по весу.
Доза применяемого действующего ингредиента формулы I и частота применения зависят от действенности и длительности действия используемых соединений; кроме того, также от природы и серьезности заболевания и от пола, возраста, веса и индивидуальной реакции пациента.
Средняя суточная доза соединения формулы I для пациента весом около 75 кт, составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,1 мг/кг и максимально 30 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг на веса тела. При острых состояниях, например, сразу после перенесенного апноэ на большой высоте над уровнем моря также могут быть необходимы более высокие дозы. В частности, может потребоваться введение до 300 мг/кг в сутки внутривенно, например, пациенту после инфаркта при интенсивной терапии. Суточная доза может быть поделена на одну или несколько, например до 4 разовых доз.
Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп или одно или несколько основных гетероциклических соединений, в изобретение также входят соответствующие физиологически или токсилогически приемлемых солей, в особенности фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, кислотная группа соединений формулы I, может быть депротонирована, и они могут использоваться, например, в форме солей щелочных металлов, предпочтительно натриевых и калиевых солей или аммониевых солей, например в виде солей с использованием аммиака или органических аминов или аминокислот. Соединения формулы I, содержащие по меньшей мере одну основную группу, также могут быть получены в форме их физиологически переносимых солей присоединения кислот, например следующих: неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или органических кислот, таких как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, метансульфокислота, фумаровая кислота. Применимыми солями присоединения кислот, соответственно, являются соли всех фармацевтически приемлемых кислот, например галиды, в частности хлоргидраты, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, р-толуолсульфонаты, адипаты, фумараты, глюконаты, глутаматы, глицерофосфаты, малеаты и памоаты (эта группа также соответствует физиологически приемлемым анионам); но также трифторацетаты.
В настоящее изобретение также входят производные соединений формулы I, например сольваты, такие как гидраты и продукты присоединения спиртов, сложные эфиры, пролекарства и другие физиологически приемлемые производные соединений формулы I, и активные метаболиты соединений формулы I. В изобретение также входят все кристаллические модификации соединений формулы I.
Способы получения соединений формулы I
Далее описаны общие способы, применимые для получения соединений общей формулы I. Соответственно, соединения формулы I могут быть получены различными химическими способами. Группы и радикалы А, В, L, X, R1, R2, R3, R4 и R5, а также индекс p, упоминаемые в следующих способах, имеют указанное выше значение, если только им в прямой форме не дается иное определение.
Сокращения
ЖХВР - Жидкостная хроматография высокого разрешения
ЖХ - Жидкостная хроматография
вп - Время пребывания
THF - Тетрагидрофуран
TFA - Трифторуксусная кислота
FA - Муравьиная кислота
DMSO - Диметилсульфоксид
abs. - Абсолют
DMF - Диметилформамид
AcN - Ацетонитрил
кт - Комнатная температура
мин - Минуты
ч - Час(ы)
ХИ - Химическая ионизация
ЭРИ - Электрораспылительная ионизация
DBA - Дибензилиденацетон
Способ А
2
2
2
2
Например, как показано на схеме А, реакция начинается с эпоксидов формулы II, которые после раскрытия эпоксидного кольца посредством амина формулы HNR3R4, изначально обеспечивают соответствующий промежуточный 1-амино 2-ол формулы III, впоследствии вступающий в реакцию Мицунобу с арильными или гетероарильными соединениями В-ОН, которые один или несколько раз могут быть замещены на R5. В этой реакции предпочтительно используют фенолы. В качестве альтернативы также могут использоваться арильные или гетероарильные тиолы B-SH или арил- или гетероарилкарбоновые кислоты В-СОН, которые один или несколько раз могут быть замещены на R5 с целью получения соответствующих -S- или -СОН- мостиковых производных. Как известно, реакции Мицунобу протекают в присутствии фосфина, например, такого как сложные эфиры трифенилфосфиновой и азодикарбоновой кислоты, такие как, например, диизопропилазодикарбоксилат в инертных растворителях, таких как ацетонитрил, CHCl или тетрагидрофуран. В случае 1-амино 2-олов формулы III происходит миграция аминового остатка NR3R4 в положение 2 базовой структуры (J. Org. Chem. 1991, 56, 670-672).
Схема А
Синтез соединений формулы I путем инверсии Мицунобу
в которой L обозначает ковалентную связь -С(=O)-, а Х обозначает О или
L обозначает ковалентную связь, а Х обозначает S.
Этим способом может быть получено большое число соединений формулы I, предпочтительно тех, у которых оба заместителя имеют взаимную трансконфигурацию. Если один из радикалов R3 и R4 аминового заместителя должен быть заменен дополнительно функциональной группой, такой как, например, гидроксигруппа или аминогруппа, необходимо, когда это уместно, следить за защитой такой группы во время реакции Мицунобу. Это может осуществляться, например, с помощью триалкильных или триарилсилильных групп в случае групп ОН или с помощью защитных групп ВОС в случае аминогрупп. После завершения реакции Мицунобу защитную группу затем снова удаляют, например, путем обработки соляной кислотой или трифторуксусной кислотой с целью получения соединений формулы I. После снятия защитных групп эти функциональные группы могут быть дополнительно модифицированы, когда это уместно, например путем алкилирования алкилирующим агентом или ацилирования последующего восстановления с целью получения дополнительных соединений I.
Исходные материалы, используемые в схеме А, такие как эпоксиды формулы II, амии NHR3R4 и гидроксиарилы или гидроксигетероарилы или их тиольные производные имеются на рынке, известны из литературы или могут быть легко синтезированы по аналогии с соединениями, известными из литературы. В экспериментальном разделе в качестве примера приведено несколько применимых схем синтеза таких исходных материалов.
Способ В
На схеме В представлен один из дополнительных способов получения соединений формулы I.
Схема В
Синтез соединений I путем нуклеофильного замещения в ароматическое ядро
В ходе этого процесса соединения 2-бром-1-она формулы IV, вводят в реакцию с аминами, имеющими формулу R3-NH-R4, в результате чего образуются соответствующие аминокетоны V. Затем кетоновую группу восстанавливают до 1-гидрокси группы, в результате чего образуются промежуточные соединения формулы VI. Соответственно, могут быть получены продукты VI как с цис- так и трансконфигурацией по отношению к центрам 1 и 2. Затем получаемые промежуточные соединения формулы VI арилируют путем нуклеофильного замещения в ароматическое ядро арильных или or гетероарильных соединений B-Y, в которых В один или такого как, например, гидрид натрия или порошковый NaOH в инертном растворителе, таком как DMSO. Y соответственно обозначает применимую уходящую группу, такую как, например, фтористая, хрористая или трифтормезилокси группа. Если радикалы R3 и R4 замещены, например аминогруппами или гидроксигруппами, они должны быть защищены, когда это уместно, защитивши группами со устойчивым основанием, такими как, например, алкил- или арил-замещенные силильные группы.
В этом способе также могут использоваться в значительной степени известные или имеющиеся на рынке бромкетоны IV, или они могут быть легко получены из соответствующих кетонов, например, путем бромирования в стандартных условиях.
Способ С
Один из дополнительных способов относится к тем соединениям формулы I, в которых аминогруппа NR3R4 присоединена посредством углеродсодержащего мостика в положении 2, то есть, когда q в общей формуле I равно 1.
Схема С
Синтез соединений формулы I посредством продуктов типа оснований Манниха
В этом случае кетоны формулы VII вводят в реакцию с ацеталями формамида предпочтительно с диметиловым ацеталем N,N-диметилформамида с целью получения соответствующих диметиламинометиленовых соединений формулы VIII. Диметиламиногруппа может быть заменена на следующей стадии другими аминогруппами с целью получения аминометиленовых соединений формулы IX. Это может осуществляться, например, путем нагрева соединений формулы VIII в DMF в присутствии избыточного амина HNR3R4. В результате последующего восстановления, например, с помощью борогидрида натрия в метаноле обычно получают смеси стереоизомерных аминоспиртов формулы X, которые после разделения на отдельные компоненты могут, когда это уместно, быть арилированы по аналогии с процессом, проиллюстрированным на схеме В, с целью получения соединений формулы I согласно изобретению.
Способ D
4
На схеме D представлен один из дополнительных способов получения соединений формулы I. 1-амино-2-инданол III и его аналоги вводят в реакцию в инертном растворителе, таком как, например, THF в присутствии применимого источника азидов, такого как, например, дифенилфосфорилазид (DPPA) в условиях реакции Мицунобу. И в этом случае аминовый остаток мигрирует из положения 1 в положение 2, как описано на схеме А. Предпочтительно происходит образование 1-азидо-2-инданаминов с транс-конфигурацией, которые вводят в реакцию in situ сразу после добавления соответствующих восстановителей, таких как, например, LiAlH с целью получения диаминов общей формулы XI, имеющих транс-конфигурацию. Для получения соединений формулы I арилируют соединения формулы XI, путем палладиевого катализа, например, в условиях реакции Бухвальда, известных из литературы (J. Am. Chem. Soc. 1997, 8451-8458).
Схема D
Синтез соединений I путем инверсии Мицунобу и последующего арилирования
Способ Е
На схеме Е представлен один из дополнительных способов получения соединений формулы I. Эфиры I бензойной кислоты, синтезированные согласно схеме А, гидролизуют известным способом с целью получения соединений общей формулы VI. Это осуществляется, например, в растворителях, таких как смеси ацетона и воды и с использованием соответствующих оснований, таких как гидроксид натрия. Затем соединения формулы VI, вводят в реакцию с соответствующими алкилирующими агентами, такими как, например, бензилбромиды в растворителях, таких как, например, THF в присутствии соответствующих оснований, таких как гидрид натрия. Соединение I, полученное этим способом, доступно, когда это уместно, для дальнейшей обработки.
Схема Е
Синтез соединений I путем алкилирования
в которой L обозначает алкиленовую мостиковую связь.
Если соединения I содержат дополнительные функциональные группы, такие как, например, спирты или амины, они могут быть дополнительно введены в реакцию известным способом, как показано на схеме F. Соответствующими примерами являются последовательности ацилирования, алкилирования или ацилирования/восстановления. Эта процедура описана в экспериментальном разделе на примерах осуществления.
Схема F
Необязательные дополнительные соединений I
Способ G
Один из дополнительных способ относится к тем соединениям формулы I, у которых одним или двумя заместителями R3 или R4 в аминогруппе NR3R4 является водород, то есть R3=Н или R3=R4=Н в общей формуле I.
Схема G
Синтез соединений формулы I посредством палладий-катализируемого снятия защитных групп аллиламинов
2
2
3
4
2
В ходе этого процесса с использованием нуклеофилов, например, таких как тиосалициловая кислота или диметилбарбитуровая кислота в инертных растворителях, таких как CHCl или THF, снимают защитные группы аллиламинов XI, которые, например, могут быть синтезированы согласно способу А. Катализатором реакции является Pd. Применимыми источниками Pd являются, например, Pd(PPh) или Pd(dba) в присутствии стабилизирующих лигандов, таких как бис(дифенилфосфино)бутан. В случае бисаллиламинов (R3 = R4 = аллил) обе аллильные группы могут быть расщеплены с использованием по меньшей мере двух эквивалентов применимого нуклеофила и при продолжительном времени реакции. Соединения общей формулы I, которые синтезируют согласно способу G, доступны для дальнейшей обработки, например ацилирования или алкилирования.
Примеры осуществления
Упоминаемые далее эквиваленты относятся к обозначению количества вещества, если только в прямой форме не указано иное.
Для анализа примеров осуществления были использованы следующие методы ЖХ.
Метод
Условия
1 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 2:98 (1 мин) - 95:5 (5,0 мин) - 95:5 (6,25 мин); 1,0 мл/мин, кт
2 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 95:5 (0,5 мин) - 5:95 (3,5 мин) - 5:95 (4 мин); 1,3 мл/мин, кт
3 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, 2O + 0,1% FA:AcN + 0,08% FA 95:5 (0 мин) - 5:95 (2,5 мин) - 5:95 (3 мин); 1,3 мл/мин, кт
4 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 5:95 (2,5 мин) - 5:95 (3 мин); 1,3 мл/мин, кт
5 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,05% FA:AcN + 0,05% FA 95:5 (0 мин) - 5:95 (2,5 мин); 1,0 мл/мин, кт
6 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 5:95(0 мин) - 95:5 (3.4 мин) - 95:5 (4,4 мин); 1,0 мл/мин, кт
7 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 5:95 (2,5 мин); 1,3 мл/мин, кт
8 метод ЖХ:
Waters XBridge C18 4.6*50 мм; 2,5 µ, H2O + 0,1% FA:AcN + 0,08% FA 97:3 (0 мин) - 40:60 (3,5 мин) - 2:98 (4 мин) - 2:98 (5 мин) - 97:3 (5,2 мин) - 97:3 (6,5 мин); 1,3 мл/мин, кт
9 метод ЖХ:
Waters XBridge C18, 4,6*50, 2,5 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 95:5 (0,3 мин) - 5:95 (3,5 мин) - 5:95 (4 мин); 1,7 мл/мин, 40°С
10 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 5:95 (2,5 мин) - 95:5; 1,3 мл/мин, кт
11 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 5:95 (2,5 мин) - 95:5 (3.2 мин); 1,3 мл/мин, кт
12 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 5:95 (3.7 мин); 1,0 мл/мин, кт
13 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,1% FA:AcN + 0,08% FA 95:5 (0 мин) - 5:95 (2,5 мин); 1,3 мл/мин, кт
14 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 95:5 (0,5 мин) - 5:95 (3,5 мин) - 5:95 (4 мин); 1,3 мл/мин, кт
15 метод ЖХ:
Waters XBridge C18, 4,6*50, 2,5 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 95:5 (0,2 мин) - 5:95 (2,4 мин) - :5:95 (3,2 мин), to 95:5 (3,3 мин) - 95:5 (4,0 мин); 1,7 мл/мин, 40°С
16 метод ЖХ:
Waters XBridge C18, 4,6*50, 2,5 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 5:95 (3.3 мин) - 5:95 (3.85 мин) - 95:5 (4 мин); 1,7 мл/мин, 40°С
17 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80 33*2,4 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 98:2 (1 мин) - 5:95 (5.0 мин) - 5:95 (6.25 мин); 1,0 мл/мин, кт
18 метод ЖХ:
YMC Jsphere H80, 33*2,4 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 5:95 (0 мин) - 95:5 (2,5 мин) - 95:5 (3 мин); 1,3 мл/мин, кт
19 метод ЖХ:
Waters XBridge C18, 4,6*50, 2,5 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 95:5 (0,2 мин) - 5:95 (2,4 мин) - 5:95 (3,2 мин), -95:5 (3,3 мин), -95:5 (3,8 мин), -95:5 (4.0 мин) 1,7 мл/мин, 40°С
20 метод ЖХ:
Merck Chromolith FastGrad. RP-18e, 50×2 мм, 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 98:2 (0.2 мин) - 2:98 (2.4 мин) - 2:98 (3.2 мин) - 98:2 (3.3 мин) - 98:2 (4 мин); 2,0 мл/мин, 50°С
21 метод ЖХ:
Merck Chromolith FastGrad. RP-18e, 50×2 мм, 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 98:2 (0.2 мин) - 2:98 (2.4 мин) - 2:98 (3,2 мин) - 98:2 (3.3 мин) - 98:2 (4 мин); 2,4 мл/мин, 50°С
22 метод ЖХ:
Waters UPLC ВЕН C18XBridge C18 2,1*50 мм; 1,7 µ, H2O + 0,1% FA:AcN + 0,08% FA 95:5 (0 мин) - 5:95 (1,1 мин) - 5:95 (1,7 мин) - 95:5 (1,8 мин) - 95:5 (2 мин); 0,9 мл/мин, 55°С
23 метод ЖХ:
Waters XBridge C18 4.6*50 мм; 2,5 µ, +0,1% FA:AcN + 0,1% FA 97:3 (0 мин) - 40:60 (3,5 мин) - 2:98 (4 мин) - 2:98 (5 мин) - 97:3 (5,2 мин) - 97:3 (6,5 мин); 1,3 мл/мин, 45°С
24 метод ЖХ
Waters XBridge C18, 4,6*50, 2,5 µ, H2O + 0,05% TFA:AcN + 0,05% TFA 95:5 (0 мин) - 95:5 (0,2 мин) - 5:95 (2,4 мин) - 5:95 (3,5 мин), -95:5 (3,6 мин) tot 95:5 (4,5 мин); 1,7 мл/мин, 50°С
25 метод ЖХ:
YMC-Pack Jsphere H80 33*2.1, 4 µ, H2O + 0,05% TFA:CH3OH + 0,05% TFA 98:2 (1 мин) - 5:95 (5.0 мин) - 5:95 (6,25 мин); 1 мл/мин, кт
Схема 1
Общая схема синтеза окислов индана
Общие способы синтеза
2
2
2
Стадия 1/2: коричную кислоту (1 эквивалент) и PtO (2,2 мол.%) суспедировали в этаноле (EtOH) (8 мл/ммоль коричной кислоты) и энергично перемешивали в среде Н (1 бар), пока реакционная смесь не перестала поглощать Н. Суспензию профильтровали и промыли остаток с помощью EtOH. Растворитель фильтрата удалили под вакуумом и без дополнительной очистки использовали полученную сырую смесь пропионовой кислоты и эфира пропионовой кислоты в следующей реакции.
Смесь, полученную на 1 стадии реакции, растворили в EtOH (2 мл/ммоль промежуточного соединения, полученного на стадии 1) и добавили водный раствор NaOH (2,5 эквивалента в пересчете на промежуточное соединение, полученное на стадии 1). Раствор перемешивали в течение 16 ч и уменьшили объем смеси путем вакуумирования. Полученный раствор разбавили водой и подкислили водным раствором 2 N HCl. Суспензию профильтровали и промыли остаток водой. Желаемые пропионовые кислоты были получены в виде твердого вещества.
2
2
Стадия 3/4: в раствор пропионовой кислоты (1 эквивалент) в CHCl (1,4 мл/ммоль пропионовой кислоты) и DMF (0,01 мл/ммоль пропионовой кислоты) осторожно добавили оксалилхлорид (3,40 эквивалента), чтобы вспенить раствор. Полученный прозрачный раствор дополнительно перемешивали в течение 6 ч и затем удалили под вакуумом летучие компоненты. На следующей стадии реакции без дополнительной обработки использовали соответствующий хлорангидрид.
3
2
2
3
2
2
2
2
2
4
В раствор AlCl (1,30 эквивалента) в CHCl (0,75 мл/ммоль AlCl) при 0°С по каплям добавили раствор хлорангидрида в CHCl (1,2 мл/ммоль пропионовой кислоты, полученной на стадии 3). После того как добавление было завершено, ледяную баню удалили и еще в течение 3 ч дефлегмировали. Смесь влили в талую воду и извлекли водную фазу с помощью CHCl. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии. Если не происходило региоселективное замыкание кольца, региоизомеры отделяли методом колоночной хроматографии.
4
2
4
Стадия 5: в раствор инданона (1 эквивалент) в EtOH (4 мл/ммоль инданона) при 10°С порциями осторожно добавили NaBH (1 ммоль/ммоль инданона). После завершения добавления раствор перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 3-16 ч и затем уменьшили объем реакционного раствора под вакуумом. Суспензию добавили в талую воду и извлекли водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
Стадия 6: в раствор инданола (1 эквивалент) в толуоле (3 мл/ммоль инданола) добавили ионообменную смолу Dowex (Marathon MSC (H); 0,02 г/ммоль инданола) и в течение 1 ч дефлегмировали суспензию с помощью водяного затвора. Охлажденную суспензию профильтровали, промыли остаток толуолом и под вакуумом удалили растворитель объединенных органических фаз. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.
3
2
4
В качестве альтернативы на стадии 6 раствор инданола (1 эквивалент) и моногидрат р-толуолсульфоновой кислоты (0,1 эквивалента) в толуоле (4 мл/ммоль инданола) в течение 1-2 ч дефлегмировали с помощью водяного затвора. Раствор охладили до комнатной температуры (кт) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO. Органическую фазу осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
4
Стадия 7: в раствор индена (1 эквивалент) в CHCl (1,2 мл/ммоль индена) и хлористом (S,S)-(+)-N,N'-бис(3,5-дитретбутилсалицилидин)-1,2-циклогександиамин-марганце (III) (0,01 эквивалента) добавили 4-(3-фенилпропил)пиридин N-оксид (0,04 эквивалента). Реакционный раствор перемешивали в течение 10 мин и охладили до -2°С. Добавили полунасыщенный водный раствор КСО (0,5 мл/ммоль индена) и при одновременном энергичном перемешивании этой суспензии медленно по каплям добавили водный раствор NaOCl (1,25 мл/ммоль индена; 13% свободного хлора). Сразу после этого с помощью 0,1 М фосфатного буфера (рН=7,5) довели рН до 11-12. Двухфазную систему энергично перемешивали в течение 4 ч, на протяжении которых температура медленно поднялась до 5°С. Фазы разделили и экстрагировали водную фазу с помощью CHCl. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором NaSO и водой, осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии. Полученный продукт дополнительно перекристаллизовали из гептана.
2
4
Стадия 8: в раствор индена (1 эквивалент) в DMSO (1 мл/ммоль индена) и воде (0,025 мл/ммоль индена) при 25°С небольшими порциями добавили NBS (2 эквивалента) таким образом, чтобы температура не превысила 35°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 2 ч и влили в лед. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата, промыли объединенные органические фазы соляным раствором и затем осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
2
4
Стадия 9: в раствор бромгидрина (1 эквивалент) в THF (7 мл/ммоль бромгидрина) добавили порошковый NaOH (6,6 эквивалента). Суспензию перемешивали при комнатной температуре (кт), пока полностью не вступил в реакцию продукт предшествующей стадии реакции, при этом реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). Суспензию профильтровали и промыли остаток этилацетатом. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, снова профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
2
2
2
2
2
3
3
2
4
Стадия 10: в раствор индена (1 эквивалент) в CHCl (2,5 мл/ммоль индена) небольшими порциями добавили mCPBA (1,1 эквивалента). Суспензию энергично перемешивали в течение 2 суток и затем профильтровали. Остаток промыли CHCl, a объединенные органические фазы последовательно промыли насыщенным водным раствором NaSO и насыщенным водным раствором NaHCO, осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
Схема 2
Синтез аналогов окислов индана
Общие способы синтеза
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2,
2
4
Стадия 1: в суспензию AlCl (1,25 эквивалента) и янтарного ангидрида (1,0 эквивалента) в CHCl (1,00 мл/ммоль AlCl) при 0°С медленно добавили по каплям раствор 2,5-дихлортиофена (1,0 эквивалент) в CHCl (0,75 мл/ммоль тиофена). После того как добавление было завершено, удалили ледяную баню и перемешивали при комнатной температуре (кт) еще в течение 4 ч. Смесь влили в талую воду и экстрагировали водную фазу с помощью CHCl. С помощью 2N водного раствора NaOH экстрагировали объединенные органические фазы и затем подкислили объединенные водные фазы концентрированной HCl. Кислый водный раствор экстрагировали с помощью CHCl осушили объединенные органические фазы с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Полученный неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.
3
3
3
3
2
5
3
2
2
2
5
3
4
2
2
2
2
3
2
4
Стадия 2: в раствор ClSi(СН) (1,10 эквивалента) в THF (1,70 мл/ммоль ClSi(СН)) при 0°С медленно добавили по каплям раствор продукта предшествующей стадии реакции (1,0 эквивалент) и N(CH) (1,10 эквивалента) в THF (0,80 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции). После того как добавление было завершено, перемешивание при 0°С в течение 15 мин продолжали и полученную суспензию профильтровали. Растворитель фильтрата удалили под вакуумом и растворили остаток в CHCl (2,00 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции). В раствор при комнатной температуре (кт) добавили HSi(CH) (3,0 эквивалента) и TiCl (3,0 эквивалента, 1М в CHCl). Раствор перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 20 ч и затем влили в талую воду. С помощью CHCl экстрагировали водную фазу. Экстрагировали объединенные органические фазы с помощью насыщенного водного раствора NaHCO и затем осторожно подкислили объединенные водные фазы концентрированной HCl. Экстрагировали кислый водный раствор с помощью этилацетата, осушили объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.
2
4
2
4
Стадия 3: карбоновую кислоту (1,00 эквивалент) растворили при 0°С в концентрированной HSO (6,30 мл/ммоль карбоновой кислоты) и затем в течение 4 ч перемешивали при комнатной температуре (кт). Раствор влили в талую воду и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии. Последующие реакции с целью получения эпоксида протекали по аналогии со схемой 1/маршрут В.
Схема 3
Синтез окислов тетрагидронафталина (маршрут D)
Общие способы синтеза
-4
4
Стадия 1: в 1,5 М водного раствора карбоната калия (4×10 М в EDTA, 1,55 мл/ммоль 1,2-дигидронафталина) и ацетонитрила (1,55 мл/ммоль 1,2-дигидронафталина) при 0°С добавили 1,2-дигидронафталина (1,00 эквивалент) и 1,1,1-трифторацетона (0,15 эквивалента) и перемешивали в течение 5 мин. После этого осторожно добавили перекись водорода крепостью 30% (4,00 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4,5 ч (реакцию контролировали методом ТСХ), а затем добавили этилацетат. После разделения фаз дважды экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата, промыли объединенные органические фазы насыщенным водным раствором NaCl, осушили с помощью MgSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.
Схема 4
Синтез промежуточных соединений окислов индана
Общие способы синтеза
2
2
2
2
5
2
2
3
2
4
Стадия 1: в раствор инданона (1 эквивалент) в CHCl (4,0 мл/ммоль инданона) при комнатной температуре (кт) небольшими порциями добавили mCPBA (мета-хлорпербензойную кислоту, 2,2 эквивалента). Суспензию энергично перемешивали в течение ночи и затем добавили водный раствор NaSO при 0°С. Двухфазную смесь перемешивали в течение 10 мин, профильтровали, разделили фазы и экстрагировали водную фазу с помощью CHCl. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором NaHCO, осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.
Описанными способами были синтезированы следующие окислы индана и их аналоги:
Epoxide
<img file="00000077.tif" he="14" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000078.tif" he="21" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000079.tif" he="21" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000080.tif" he="21" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
Эпоксид
рац-цис-6-хлориндана оксид
1S,2R-4,6-дифториндана оксид
1S,2R-4,6-дихлориндана оксид
рац-цис-4,6-дихлориндана оксид
Маршрут
А
А
А
С
Epoxide
<img file="00000081.tif" he="15" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000082.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000083.tif" he="21" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000084.tif" he="21" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
Эпоксид
рац-цис-5,6-дихлориндана оксид
рац-цис-6,7-дихлориндана оксид
рац-цис-4-хлориндана оксид
рац-цис-4-фториндана оксид
Маршрут
В
В
В
В
Epoxide
<img file="00000085.tif" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000086.tif" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000087.tif" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000088.tif" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
Эпоксид
рац-цис-7-хлориндана оксид
рац-цис-6-фториндана оксид
рац-цис-4-метилиндана оксид
рац-цис-7-метилиндана оксид
Маршрут
В
В
В
В
Epoxide
<img file="00000089.tif" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000090.tif" he="14" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000091.tif" he="21" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000092.tif" he="13" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
Эпоксид
рац-цис-5-фториндана оксид
рац-цис-6-хлориндана оксид
1S,2R-6-хлор-4-фториндана оксид
рац-цис-6-трифтор-метоксииндана оксид
Маршрут
В
В
А
В
Epoxide
<img file="00000093.tif" he="21" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000094.tif" he="24" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000095.tif" he="14" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000096.tif" he="19" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
Эпоксид
рац-цис-6-хлор-4-
4,6-дихлор-1а,2,3,6b-тетрагидро-
рац-цис-6-
рац-цис-3,3-
фториндана оксид
1-окса-5-тиацикло-пропа[е]инден
метоксииндана оксид
диметилиндана оксид
Маршрут
С
В
В
В
Epoxide
<img file="00000097.tif" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000098.tif" he="21" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000099.tif" he="12" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000100.tif" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
Эпоксид
рац-цис-6-метилиндана оксид
рац-цис-4-хлор-6-фториндана оксид
рац-цис-6-метилсульфонилиндана оксид
рац-цис-1,2-тетралин оксид
Маршрут
В
С
С
D
Общий синтез фенолов
Схема 5
Снятие защитных групп простых эфиров фенола
Общие способы синтеза
2
2
3
2
2
3
2
4
Стадия 1/2: в раствор простого метилового эфира (1 эквивалент) в CHCl (7 мл/ммоль простого эфира) по каплям добавили BBr при -10°С (1 М раствора в CHCl; 2,5 эквивалента) и удалили охлаждающую ванну. Суспензию перемешивали в общей сложности в течение 4 ч, проверяя протекание реакции методом ТСХ и после завершения реакции добавили суспензию в талую воду. Полученную водную суспензию нейтрализовали с помощью NaHCO и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
2
2
3
3
2
4
В раствор простой изопропиловый эфир (1 эквивалент) в CHCl (6 мл/ммоль простого эфира) по каплям добавили BCl при -78°С (1М раствор в гексане; 2,0 эквивалента) и удалили охлаждающую ванну. Суспензию перемешивали в общей сложности в течение 3 ч (с контролем методом ТСХ) и добавили в талую воду. Полученную водную суспензию нейтрализовали с помощью NaHCO и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
Схема 6
Синтез гетероциклических фенолов
Общие способы синтеза
2
2
2
4
Стадия 1: в раствор нитрофенола (1 эквивалент) в этилацетате (6 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) небольшими порциями добавили SnCl2HO (5 эквивалентов). Суспензию дефлегмировали в течение 1-6 ч (с контролем методом ТСХ). Реакцию прекратили с помощью воды и превратили в основание с помощью водного раствора 2N NaOH. Полученную суспензию профильтровали и экстрагировали фильтрат с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
2
2
2
2
2
2
4
2
4
Стадия 2/3: в раствор 4-нитрофенилхлорформиата (1,5 эквивалента) в CHCl (0,4 мл/ммоль формиата) по каплям добавили раствор соответствующего анилина (1,0 эквивалент) и основания Хюнига (1,1 эквивалента) в CHCl (1,3 мл/ммоль анилина) при 0°С таким образом, чтобы температура не поднялась выше 5°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре (кт) еще в течение 2 ч и затем охладили 0°С. Добавили соответствующий аминоацеталь (2,3 эквивалента) и перемешивали суспензию при комнатной температуре (кт) еще в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили CHCl и последовательно промыли водой, 2N водного раствора NaOH и насыщенным водным раствором NHCl. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии реакции.
3
2
4
Неочищенный продукт предшествующей стадии реакции (1 эквивалент) растворили при 0°С в муравьиной кислоте (1,5 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) и перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 2-16 ч (с контролем методом ТСХ). Объем реакционного раствора уменьшили в 2 раза под вакуумом и полученный раствор разбавили водой. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата и объединенные органические фазы осторожно промыли насыщенным водным раствором NaHCO. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
2
2
Стадия 4: в раствор продукта предшествующей стадии реакции (1 эквивалент) в смеси EtOH/этилацетата (1:1,5 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) добавили PtO (5 мол.%). Суспензию энергично перемешивали в среде Н (1,5 бар) в течение 5 ч (с контролем методом ТСХ). Суспензию профильтровали и промыли остаток с помощью EtOH. Растворитель органических фаз удалили под вакуумом и использовали полученный неочищенный продукт на следующей стадии реакции.
2
2
2
2
2
2
4
2
4
Стадия 5/6: в раствор 4-нитрофенилхлорформиата (1,5 эквивалента) в CHCl (0,4 мл/ммоль формиата) по каплям добавили раствор соответствующего анилина (1,0 эквивалент) и основания Хюнига (3,5 эквивалента) в CHCl (1 3 мл/ммоль анилина) при 0°С, а таким образом, чтобы температура не поднялась выше 5°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре (кт) еще в течение 2 ч и затем охладили до 0°С. Добавили соответствующую аммониевую соль аминокислоты (1,6 эквивалента) и перемешивали суспензию при комнатной температуре (кт) еще в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили CHCl, последовательно промыли водой, 2N водного раствора NaOH насыщенным водным раствором NHCl. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии реакции.
2
4
Неочищенный продукт предшествующей стадии (1 эквивалент) суспендировали при 0°С в водном растворе HCl с крепостью 10% (3,0 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) и дефлегмировали в течение 2-16 ч (с контролем методом ТСХ). рН раствора довели до 8 с помощью 2 N водного раствора NaOH и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000103.tif" he="40" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000104.tif" he="38" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000105.tif" he="38" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000106.tif" he="41" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000107.tif" he="34" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-метил-имидазолидин-2,4-дион
1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-дигидроимидазол-2-он
1-4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-имидазол-2-он
3-(4-гидроксифенил)-5,5-диметил-имидазолидин-2,4-дион
1-(2-хлор-5-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2,4-дион
<img file="00000108.tif" he="40" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000109.tif" he="34" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000110.tif" he="40" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000111.tif" he="40" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000112.tif" he="34" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
1-(2-хлор-5-гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
1-(4-фтор-3 гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
1-(3-фтор-4 гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
1-(3-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он
<img file="00000113.tif" he="40" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000114.tif" he="40" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000115.tif" he="40" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000116.tif" he="40" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000117.tif" he="40" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он
1-(4-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он
3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-1-метил-имидазолидин-2,4 дион
1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он
1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он
<img file="00000118.tif" he="40" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000119.tif" he="40" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000120.tif" he="34" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000121.tif" he="35" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000122.tif" he="38" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
1-(2-хлор-5-гидроксифенил)-3-метил-имидазолидин-2-он
1-(2-фтор-5-гидроксифенил)-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он
3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-имидазолидин-2,4-дион
Схема 7
Синтез гетероциклических фенолов
Общий способ синтеза
3
2
4
Стадия 1: тщательно приготовленную смесь соответствующего анилина (1 эквивалент) и янтарной кислоты (1 эквивалент) перемешивали при 180°С в течение 2 ч, на протяжении которых образовался расплав. Расплав охладили до комнатной температуры (кт) (затвердения расплава) и растворили в EtOH. Полученный раствор смешали с активированным углем, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Остаток растворили в этилацетате и промыли насыщенным водным раствором NaHCO. Органическую фазу осушили с помощью NaSO, снова профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
Стадия 2: тщательно приготовленную смесь соответствующего анилина (1 эквивалент) и гамма-бутиролактона (1 эквивалент) перемешивали при 180°С в течение 2 ч, на протяжении которых образовался расплав. Расплав охладили до комнатной температуры (кт) (затвердения расплава) и растворили в EtOH. Полученный раствор смешали с активированным углем, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000124.tif" he="35" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000125.tif" he="35" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000126.tif" he="35" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000127.tif" he="35" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000128.tif" he="35" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-гидроксифенил)-пирролидин-2,5-дион
1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-пирролидин-2,5-дион
1-(4-гидроксифенил)-пирролидин-2-он
1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-пирролидин-2-он
1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-пирролидин-2,5-дион
<img file="00000129.tif" he="35" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000130.tif" he="29" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000131.tif" he="29" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000132.tif" he="35" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-хлор-3-гидроксифенил)-пирролидин-2-он
1-(3-гидроксифенил)-пирролидин-2,5-дион
1-(3-гидроксифенил)-пирролидин-2-он
1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-пирролидин-2,5-дион
Схема 8
Синтез гетероциклических фенолов
Общий способ синтеза
2
3
2
3
2
2
4
Стадия 1: Бороновую кислоту (1 эквивалент), арилиодид (1 эквивалент) и NaCO (3,0 эквивалента) суспедировали в смеси воды/DME ((1:1; 3 мл/ммоль бороновой кислоты). Добавили PdCl(PPh) (2 мол.%) и перемешивали суспензию при 80°С в течение 20 ч (с контролем методом ТСХ). Затем суспензию разбавили этилацетатом и водой, разделили фазы и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000134.tif" he="39" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000135.tif" he="32" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-5-фторфенол
3-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-4-фторфенол
Схема 9
Синтез гетероциклических фенолов
Общий способ синтеза
2
3
2
4
Стадия 1: бромистый арил (1 эквивалент), оксазолидон (1 эквивалент), КСО (2,0 эквивалента), транс-диаминоциклогексан (10 мол.%) и CuI (5 мол.%) суспедировали в диоксане (0,5 мл/ммоль бромистого арила). Суспензию дефлегмировали в течение 16 ч (с контролем методом ТСХ), разбавили этилацетатом и профильтровали через небольшое количество целита. Органическую фазу осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000137.tif" he="35" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000138.tif" he="29" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000139.tif" he="35" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000140.tif" he="35" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000141.tif" he="35" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-оксазолидин-2-он
3-(3-гидроксифенил)-оксазолидин-2-он
3-(4-гидроксифенил)-оксазолидин-2-он
3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-оксазолидин-2-он
(R)-3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-4-изопропил-оксазолидин-2-он
Схема 10
Синтез гетероциклических фенолов
Общий способ синтеза
2
3
3
4
2
4
Стадия 1: бромистый арил (1 эквивалент), бороновую кислоту (1 эквивалент), КСО (2,0 эквивалента) и Pd(PPh) (10 мол.%) суспедировали в DME (1,0 мл/ммоль бромистого арила). Суспензию дефлегмировали в течение 48 ч, при этом реакцию контролировали методом ТСХ. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой, разделили фазы, экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом был синтезирован следующий фенол:
<img file="00000143.tif" he="44" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-тиазол-2-илфенол
Схема 11
Синтез гетероциклических фенолов
Общий способ синтеза
Стадия 1/2: в раствор изоцианат (1 эквивалент) в толуоле (1,0 мл/ммоль изоцианата) добавили соответствующий эфир оксикислоты (2 эквивалента). Раствор в течение 4 ч нагревали в закрытом сосуде при температуре 110°С, при этом реакцию контролировали методом ТСХ. Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии. Продукт предшествующей стадии реакции в течение 4 ч нагревали без растворителя при температуре 180°С. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры (кт) очистили неочищенный продукт методом колоночной хроматографии.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000145.tif" he="35" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000146.tif" he="35" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000147.tif" he="40" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000148.tif" he="40" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000149.tif" he="35" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-оксазолидин-2,4-дион
3-(4-гидроксифенил)-оксазолидин-2,4-дион
3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-5,5-диметил-оксазолидин-2,4-дион
3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-5,5-диметил-оксазолидин-2,4-дион
3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-оксазолидин-2,4-дион
Схема 12
Преобразование в сульфонамиды
(стадия 1; пиридин, этилацетат)
Общий способ синтеза
4
2
4
Стадия 1: в раствор хлористого сульфонила (1 эквивалент) в этилацетате (2 мл/ммоль) и пиридина (6 эквивалентов) добавили соответствующий гидрохлорид аммония (3 эквивалента) при 0°С. Суспензию перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 16 ч, при этом реакцию контролировали методом ТСХ. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой, разделили фазы и водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором NHCl, осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000151.tif" he="38" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000152.tif" he="42" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000153.tif" he="35" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000151.tif" he="38" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000152.tif" he="42" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000153.tif" he="35" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-гидрокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамид
4-гидрокси-N-(3,3,3-трифторпропил)бензолсульфонамид
N-этил-4-гидрокси-бензолсульфонамид
Схема 13
Окисление фенилсульфидов
Общий способ синтеза
3
2
3
2
3
2
4
Стадия 1: суспензию перйодной кислоты (2,1 эквивалента) в CHCN (3 мл/ммоль перйодной кислоты) перемешивали при комнатной температуре (кт) до образования прозрачного раствора (в течение около 50 мин). Добавили триоксид хрома (10 мол.% относительно сульфида) и перемешивали еще в течение 10 мин. Этот раствор оранжевого цвета при температуре -35°С медленно добавили в раствор соответствующего сульфида (1 эквивалент) в этилацетате (10 мл/ммоль сульфида). При этом температура не поднималась выше -35°С. Образовавшуюся суспензию перемешивали при этой температуре еще в течение 60 мин и завершили перемешивание путем добавления 5 мл насыщенного водного раствора NaSO. Суспензию профильтровали и промыли остаток этилацетатом. Фильтрат промыли насыщенным водным раствором NaSO раствор, осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.
Описанным способом был синтезирован следующий фенол:
<img file="00000155.tif" he="37" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-метансульфонил-3-метилфенол
Схема 14
Синтез гетероциклических фенолов
Общий способ синтеза
2
2
4
Стадия 0 (необязательная): в раствор анилина F (1 эквивалент) в концентрированном водном растворе соляной кислоты (0,36 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) добавили 4,5 эквивалента SnCl и нагрели раствор до 60°С. После перемешивания в течение ночи смесь влили в лед, с помощью 10 М КОН довели рН до >10, 4 раза экстрагировали с помощью дихлорметана, промыли собранные органические фазы насыщенным раствором NaCl, осушили с помощью NaSO. Удалили под вакуумом растворитель.
Стадия 1: в раствор гидразида В (1,1 эквивалента) в ацетонитриле (6 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) добавили 1,1 эквивалента диметиламилдиметилацеталя или ортоэфира С и в течение 30 мин перемешивали раствор при 50°С. После добавления раствор анилина (А) в ацетонитриле (3 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) и уксусной кислоты (9 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) смесь в течение 16 ч нагревали в открытой колбе при температуре 120°С. Удалили под вакуумом растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии с использованием градиента дихлорметана/метанола для элюирования.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000157.tif" he="38" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000158.tif" he="38" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000159.tif" he="38" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000160.tif" he="38" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000161.tif" he="38" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-циклопропил-5-метил-[1,2,4]триазол-4-ил(фенол)
4-(3-метил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенол
4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-трифторметилфенол
4-(3-изопропил-5-метил-[1,2,4]триазол-4-ил)-фенол
4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2,3-диметилфенол
<img file="00000162.tif" he="38" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000163.tif" he="31" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000164.tif" he="38" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000165.tif" he="34" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000166.tif" he="38" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-фторфенол
3-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенол
4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)фенол
4-(3-этил-5-изопропил-[1,2,4]триазол-4-ил)-фенол
4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-хлорфенол
Схема 15
Синтез гетероциклических фенолов
Общий способ синтеза
2
3
3
2
4
Стадия 1: Через смесь борной кислоты А (1 эквивалент), гетероарилиодида/бромида В (1 эквивалент) в воде/DME 1/1 (3 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) в течение 15 мин пропускали аргон. После добавления дихлор-бис-трифенилфосфина палладия (0,02 эквивалента) и NaCO (3,0 эквивалента) смесь нагревали до температуры 80°С в присутствии аргона (в течение 20 ч). После завершения реакции (под контролем методом ЖХ-МС) смесь смешали с этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO и дважды экстрагировали с помощью этилацетата. Собранные органические фазы промыли насыщенным раствором NaCl и осушили на NaSO. Удалили растворитель под вакуумом. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии с использованием градиента дихлорметана/метанола для элюирования.
2
4
Вариант А: после перемешивания в течение 1 часа полученную смесь трижды экстрагировали с помощью дихлорметана, промыли собранные органические фазы насыщенным раствором NaCl и осушили на NaSO. Удалили растворитель под вакуумом.
2
4
Вариант В: после перемешивания в течение 1 часа полученную смесь нейтрализовали с помощью NaOH, отфильтровали продукт путем всасывания или трижды экстрагировали с помощью дихлорметана, промыли собранные органические фазы насыщенным раствором NaCl и осушили на NaSO. Удалили растворитель под вакуумом.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000168.tif" he="43" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000169.tif" he="43" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000170.tif" he="40" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(2,4-диметил-тиазол-5-ил)фенол
4-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)фенол
4-(3,5-диметил изоксазол-4-ил)фенол
Схема 16
Синтез гетероциклических фенолов
Общий способ синтеза
3
2
4
Стадия 1: в раствор анилина А (1 эквивалент) в дихлорметане (1,5 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) последовательно добавили триэтиламин (2 эквивалента) и по каплям 3-хлорпропансульфохлорид (1,3 эквивалента), перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После добавления дихлорметана (1 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции), смесь последовательно промыли 1 N водного раствора HCI и насыщенным раствором NaHCO. Удалили растворитель под вакуумом. Продукт растворили в DMF (1,3 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) и добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) (1,1 эквивалента). После перемешивания при 25°С в течение 3 ч и после добавления этилацетата/гептана 2/1 органическую фазу дважды промыли 0,1 N HCI, a органическую фазу промыли насыщенным раствор NaCl и осушили на NaSO. Удалили растворитель под вакуумом. Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000172.tif" he="38" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,1-диоксид 2-(3-гидроксифенил)-изотиазолидина
Схема 17
Преобразование в сульфонамиды
Общий способ синтеза
3
2
4
Стадия 1: смесь бромида А (1 эквивалент), N-метилметансульфонамида (1,2 эквивалента), иодида меди (1) (0,2 эквивалента), саркозина (0,2 эквивалента), K3PO4 (2,5 эквивалента) в DMF (6 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) в течение 24 ч перемешивали 150°С. Удалили растворитель под вакуумом. После добавления дихлорметана органическую фазу промыли насыщенным раствором NaHCO и осушили на NaSO. Удалили растворитель под вакуумом. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана/метанола для элюирования.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом был синтезирован следующий фенол:
<img file="00000174.tif" he="35" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-фтор-3-гидроксифенил)-N-метилметансульфонамид
Схема 18
Синтез гетероциклических фенолов
Общий способ синтеза
3
2
4
Стадия 1: смесь амина (1 эквивалент), 2,6-диметил-гамма-пирона (2,5 эквивалента) в 2 N водного раствора HCl в течение 30 мин нагревали до 160°С в СВЧ-печи. После добавления дихлорметана органическую фазу промыли насыщенным раствор NaHCO и осушили на NaSO. Удалили растворитель под вакуумом. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле, с использованием градиента дихлорметана/метанола для элюирования.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом был синтезирован следующий фенол:
<img file="00000176.tif" he="49" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2,6-диметил-1Н-пиридин-4-он
Схема 19
Синтез гетероциклических фенолов
Общий способ синтеза
2
4
Стадия 1: смесь амина (1 эквивалент) и дигликолевого ангидрида (2 эквивалента) в течение 48 часов нагревали до 160°С. После добавления дихлорметана органическую фазу промыли насыщенным раствором NaCl и осушили на NaSO и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана/метанола для элюирования.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом был синтезирован следующий фенол:
<img file="00000178.tif" he="45" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-фтор-4-гидроксифенил)-морфолин-3,5-дион
Схема 20
Защита вторичных спиртов с помощью TBDPSiCl в присутствии вторичных аминов
Общий способ синтеза
3
3
2
4
В суспензию соответствующего гидрохлорида аминоспирта (1 эквивалент) и трет-бутилдифенилсилилхдорида (1,2 эквивалента) в растворе смеси THF и пиридина (4:3; 1 мл/ммоль аминоспирта) добавили AgNO (2,1 эквивалента), при этом произошло небольшое повышение температуры. Суспензию в течение 16 ч перемешивали при комнатной температуре (кт), профильтровали и промыли остаток этилацетатом. Фильтрат разбавили этилацетатом и промыли насыщенным водным раствором NaHCO. Органическую фазу осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
Описанным способом были синтезированы следующие простые силиловые эфиры:
<img file="00000180.tif" he="28" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000181.tif" he="39" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000182.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(трет-бутилдифенил-силанилокси)-пиперидин
3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-азетидин
(R)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-пирролидин
Схема 21
Синтез гетероциклических фенолов с использованием CuCl
Общий способ синтеза
2
3
2
4
Стадия 1: суспензию бромида (1 эквивалент), имидазол (1,25 эквивалента), CuCl (0,06 эквивалента) и КСО (1 эквивалент) в NMP (2 мл/ммоль бромид) в течение 10 ч нагревали до 210°С. Смесь охладили до кт и разбавили водой. Водный слой экстрагировали с помощью этилацетата, промыли объединенные органические слои насыщенным раствором NaCl, осушили на NaSO и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/МеОН для элюирования.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000184.tif" he="38" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000185.tif" he="38" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000186.tif" he="38" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(2-метил-имидазол-1-ил)-фенол
2-фтор-4-имидазол-1-ил-фенол
4-(2-изопропил-имидазол-1-ил)-фенол
Схема 22
Синтез гетероциклических фенолов посредством амидинов
Общий способ синтеза
3
2
4
Стадия 1: в суспензию анилина (1 эквивалент) в соответствующем нитриле (1 эквивалент) при 0°С небольшими порциями добавили AlCl (1 эквивалент). Смесь в течение 1 ч нагревали дo 100°C, пока не образовался раствор. Реакционную смесь охладили до 0°С и тщательно охладили водой. Довели рН водной суспензия до 10 с помощью 2N водного раствора NaOH. Экстрагировали водный слой с помощью этилацетата, объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, осушили на NaSO и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/гептана/МеОН/NH3 для элюирования.
3
2
4
Стадия 2: в суспензию амидина (1 эквивалент) и NaHCO (3 эквивалента) в диоксане (2 мл/ммоль амидина) добавили α-хлор-кетон (1,1 эквивалента) и в течение 1 ч нагревали до 100°С. Смесь охладили до кт, разбавили водой и экстрагировали водный слой с помощью этилацетата. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, осушили на NaSO и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/МеОН для элюирования.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000188.tif" he="43" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000189.tif" he="35" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000190.tif" he="48" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(2-этил-4-метил-имидазол-1-ил)-фенол
5-(2-этил-4-метил-имидазол-1-ил)-2-фтор-фенол
4-(4-трет-бутил-2-изопропил-имидазол-1-ил)-фенол
<img file="00000191.tif" he="51" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000192.tif" he="46" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000193.tif" he="44" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(4-трет-бутил-2-метил-имидазол-1-ил)-2-фтор-фенол
4-(2-изопропил-4-метил-имидазол-1-ил)-фенол
4-(2,4-диметил-имидазол-1-ил)-2-фтор-фенол
Схема 23: Синтез гетероциклических фенолов посредством сульфидов
Общий способ синтеза
2
4
Стадия 1: в раствор имидазола (1 эквивалент) в THF (5 мл/ммоль имидазола) при -78°С по каплям добавили nBuLi (1,1 эквивалента, 1 М в гексанах). Температуру раствора в течение 30 мин довели до -30°С. Раствор охладили до -50°С и добавили диалкилдисульфид (1,1 эквивалента). Удалили охлаждающую ванну и продолжили перемешивание в течение 90 мин, пока температура суспензии не достигла кт. Добавили воду, экстрагировали водный слой с помощью этилацетата, промыли объединенные органические слои насыщенным раствором NaCl, осушили на NaSO и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/гептана для элюирования.
2
2
2
2
2
3
2
4
Стадия 2: в раствор алкилсульфида (1 эквивалент) при 0°С в CHCl (12 мл/ммоль сульфида) небольшими порциями добавили пероксибензойную кислоту (3 эквивалента). Мутный раствор энергично перемешивали в течение 14 ч. Раствор разбавили CHCl и трижды промыли водным раствор NaCO. Органический слой осушили на NaSO и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/МеОН для элюирования.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000195.tif" he="40" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000196.tif" he="40" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(2-метансульфонил-имидазол-1-ил)-фенол
2-фтор-4-(2-метан-сульфонил-имидазол-1-ил)-фенол
Схема 24
Синтез гетероциклических фенолов посредством сложных эфиров карбоновой кислоты
Общий способ синтеза
2
4
Стадия 1: в раствор имидазола (1 эквивалент) в THF (5 мл/ммоль имидазола) при -78°С по каплям добавили nBuLi. Температуру раствора в течение 30 мин довели до -30°С. Раствор охладили до -78°С и по каплям добавили триметилхлорсилан (1,1 эквивалента). Удалили ледяную баню и в течение 60 мин довели температуру раствора до кт. Еще раз охладили раствор до -78°С, добавили хлорформиат (1,1 эквивалента) и удалили ледяную баню. Через 2 ч реакционную смесь влили в воду, экстрагировали с помощью этилацетата, промыли насыщенным раствором NaCl, осушили на NaSO и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/МеОН для элюирования.
Стадия 2: сложный эфир карбоновой кислоты (1 эквивалент) растворили в 2 М раствора МеОН соответствующего амина (10 эквивалентов) в течение 12 ч перемешивали при 60°С. Растворитель удалили и очистили неочищенный продукт методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/метанола для элюирования.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000198.tif" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000199.tif" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-фтор-4-гидрокси-фенил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
1-(3-фтор-4-гидрокси-фенил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты диметиламид
Схема 25
Синтез гетероциклических фенолов с использованием сульфохлоридов
Общий способ синтеза
2
2
2
2
2
4
Стадия 1: в раствор сульфохлорида (1 эквивалент) в CHCl (2 мл/ммоль сульфохлорида) при 0°С по каплям добавили амин (4 эквивалента). Суспензию в течение 3 ч перемешивали при кт. Добавили воду и экстрагировали водный слой с помощью CHCl. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, осушили на NaSO и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/метанола для элюирования.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000201.tif" he="54" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000202.tif" he="48" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенол
4-(морфолин-4-сульфонил)-фенол
Схема 26
Синтез гетероциклических фенолов посредством ацилгидразинов
Общий способ синтеза
Стадия 1: в раствор ацилгидразина (1 эквивалент) в толуоле (3 мл/ммоль ацилгидразина) при 0°С порциями добавили трифосген (0,33 эквивалента). Суспензию в течение 2 ч дефлегмировали, пока не образовался раствор. Раствор охладили до кт и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/гептана для элюирования.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000204.tif" he="38" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000205.tif" he="43" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-гидрокси-фенил)-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-он
3-(4-гидрокси-фенил)-5-метил-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-он
Схема 27
Синтез гетероциклических фенолов посредством диацилгидразинов
Общий способ синтеза
2
2
Стадия 1: в раствор ацилгидразина (1 эквивалент) в CHCl (1,5 мл/ммоль ацилгидразина) при кт добавили изоцианат (12 эквивалентов). Раствор нагрели до 55°С в герметичном сосуде. Раствор охладили до кт и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/гептана/МеОН для элюирования.
2
4
Стадия 2: NaOH (1,25 эквивалента) растворили в МеОН (3 мл/ммоль NaOH) и добавили диацилгидразин (1 эквивалент). Раствор в течение 16 ч перемешивали при кт. Смесь разбавили водой и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, осушили на NaSO и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата/МеОН для элюирования.
Полученные этим способом простые эфиры фенолов расщепили согласно схеме 5.
Описанным способом были синтезированы следующие фенолы:
<img file="00000207.tif" he="40" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000208.tif" he="44" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-этил-2-(4-гидрокси-фенил)-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
-этил-2-(4-гидрокси-фенил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
Частные способы синтеза, соответствующие схеме А/способу А
Синтез соединений I путем инверсии Мицунобу
Способ синтеза
Стадия 1: раствор эпоксида (1 эквивалент) и соответствующего вторичного амина (1,05 эквивалента) в ацетонитриле (1 мл/ммоль эпоксида) в течение 1-6 ч нагревали при 80°С с осуществлением контроля методом ТСХ. Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии.
3
Стадия 2: 1 М раствора DIAD (диизопропилазодикарбоксилата, 1,15 эквивалента) в THF по каплям добавили в раствор/суспензию аминоспирта (1 эквивалент), PPh (1,15 эквивалента) и соответствующего фенола (1,15 эквивалента) в THF (3 мл/ммоль аминоспирта). Раствор в течение 1-16 ч перемешивали при комнатной температуре (кт), при этом реакцию контролировали методом ТСХ, и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
2
2
Стадия 3 (необязательная): расщепили простые трет-бутилдифенилсилиловые эфиры с помощью TBAF (тетра-n-бутилфторида аммония) или HF/пиридинового комплекса. С помощью 4N раствора HCl в диоксане или TFA/CHCl 1/1 удалили защитные N-Boc группы.
Частные способы синтеза, соответствующие схеме В/способу В
Синтез соединений I посредством нуклеофильного замещения в ароматическое ядро (1)
Способ синтеза
Растворили 1 эквивалент 2-бром-1-инданона в диметилформамиде и предпочтительно при температуре ледяной бани максимально быстро добавили амин R-NH-R в чистом виде в качестве свободного основания или в виде раствора DMF. По истечении относительно короткого времени реакции (от 30 секунд до 1 часа) реакцию прекратили путем разбавления реакционной смеси соляной кислотой в количестве, достаточном для достижения рН от 1 до 5. Суспензии несколько раз экстрагировали с помощью этилацетата уксусной кислоты и в остающийся водный раствор порциями добавили 2-10 эквивалентов борогидрида натрия, в результате чего получили промежуточный кетон. После перемешивания при комнатной температуре в течение нескольких часов осуществили концентрирование, насытили реакционную смесь водой и сделали ее слабощелочной с помощью концентрированного раствора бикарбоната натрия. Путем экстрагирования с помощью этилацетата уксусной кислоты получили исходный продукт в виде смеси цис/транс-изомеров, который в большинстве случаев подвергали хроматографии, но в некоторых случаях этим способом также могут отделяться изомеры. Тем не менее смеси цис/транс-изомеров во многих случах применяют для последующего арилирования и только после этого осуществляют отделение изомеров.
Описанным способом были синтезированы следующие 1-инданолы:
<img file="00000211.tif" he="23" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000212.tif" he="18" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000213.tif" he="19" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-циклопентиламино-индан-1-ол
2-бензиламиноиндан-1-ол
2-морфолин-4-илиндан-1-ол
<img file="00000214.tif" he="19" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000215.tif" he="20" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000216.tif" he="26" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-пирролидин-1-илиндан-1-ол
5-хлор-2-имидазол-1-илиндан-1-ол
4,6-дихлор-2-имидазол-1-илиндан-1-ол
<img file="00000217.tif" he="19" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000218.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000219.tif" he="19" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-имидазол-1-илиндан-1-ол
2-трет-бутиламино-индан-1-ол
2-(циклопропилметил-амино)индан-1-ол
<img file="00000220.tif" he="19" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000221.tif" he="20" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000222.tif" he="22" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-циклобутилметил-амино-индан-1-ол
2-(циклогептилметил-амино)-индан-1-ол
2-циклобутиламино-индан-1-ол
<img file="00000223.tif" he="20" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-циклопропиламино-индан-1-ол
Частные способы синтеза, соответствующие схеме В/способу В
Синтез соединений I посредством нуклеофильного замещения в ароматическое ядро (2)
Способ синтеза
4
1 эквивалент инданола общей формулы VI или Х (в виде чистого стереоизомера или смеси цис/транс-изомеров) растворили в 5-10-кратном количестве аболютного диметилсульфоксида и добавили от 1,2 до 2 эквивалентов применимого галоидарила, предпочтительно фтористого арил или хлористого арила. В раствор добавили от 1,2 до 5 эквивалентов свежее свежеизмельченного гидроксида натрия с перемешиванием при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение около 1 ч или иначе в течение нескольких часов при 60-80°С в зависимости от природы галоидарила. Для обработки смесь разбавили водой, полученную суспензию несколько раз экстрагировали с помощью этилацетата уксусной кислоты, промыли объединенные экстракты водой, осушили с помощью MgSO и концентрировали в роторном испарителе, а затем хроматографии на силикагеле.
Частные способы синтеза, соответствующие схеме С/способу С
Синтез продуктов типа оснований Манниха (1)
Способ синтеза
Стадия 1: растворили 1 эквивалент индан-2-она в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид или ацетонитрил, добавили 2-3 эквивалента диметилформамиддиметилацеталя и дефлегмировали смесь в течение нескольких часов или в случае DMF перемешивали при температуре от 80°С до максимум 120°С в течение около 3-5 часов. В качестве альтернативы также можно полностью обойтись без растворителя, и в этом случае продукт предшествующей стадии реакции может быть растворен в достаточном количестве диметилформамиддиметилацеталя с последующим и перемешиванием при 120°С до завершения преобразования. После охлаждения путем всасывания обычно может непосредственно отфильтровываться кристаллизованный продукт, который дополнительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.
Стадия 2: полученный этим способом 1 эквивалент 2-диметиламинометилен-1-инданона растворили в диметилформамиде и добавили по меньшей мере 2 эквивалента вторичного амина NHR3R4 в виде свободного основания или гидрохлорида. Смесь в течение нескольких часов перемешивали при температурах от 60° до 120°. После охлаждения раствор разбавили водой и методом фильтрации путем всасывания или методом экстрагирования с помощью этилацетата выделили продукт.
Стадия 3: полученный этим способом 1 эквивалент 2-аминометилен-1-инданона растворили в метаноле и добавили 10-20 эквивалентов, разделенных на 10-20 порций, с интервалом 15-30 минут с перемешиванием при комнатной температуре. После того как продукт предшествующей стадии реакции практически полностью исчез, под вакуумом удалили растворитель и насытили остаток водой. Путем экстрагирования с помощью этилацетата уксусной кислоты получили неочищенный продукт изначально в виде смеси цис/транс-изомеров, которую в большинстве случае подвергали хроматографии, при этом в некоторых случаях этим способом также могут отделяться изомеры. Тем не менее смеси цис/транс-изомеров во многих случаях применяют для последующего арилирования и только после этого осуществляют отделение изомеров.
Описанным способом были синтезированы следующие 2-аминометил-1-инданолы:
<img file="00000225.tif" he="29" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000226.tif" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000227.tif" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
4,6-дихлор-2-пирролидин-1-илметалиндан-1-ол
4,6-дихлор-2-ди-метиламинометилиндан-1-ол
2-морфолин-4-ил-метилиндан-1-ол
<img file="00000228.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000229.tif" he="23" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000230.tif" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-диметиламино-метилиндан-1-ол
2-пирролидин-1-илметилиндан-1-ол
2-пиперидин-1-илметилиндан-1-ол
Частные способы синтеза, соответствующие схеме С/способу С
Синтез продуктов типа оснований Манниха (2)
Способ синтеза
4
Растворили 1 эквивалент инданола общей формулы VI или Х (в виде чистого стереоизомера или смеси цис/транс-изомеров) в 5-10-кратном количестве абсолютного диметилсульфоксида и добавили от 1,2 до 2 эквивалентов применимого галоидарила, предпочтительно фтористого арила или хлористого арила. В раствор добавили от 1,2 до 5 эквивалентов свежеизмельченного гидроксида натрия с перемешиванием при комнатной температуре и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч или иначе в течение нескольких часов при 60-80°С в зависимости от природы галоидарила. Для обработки смесь разбавили водой, полученную суспензию несколько раз экстрагировали с помощью этилацетата уксусной кислоты, промыли объединенные экстракты водой, осушили с помощью MgSO и концентрировали в роторном испарителе, после чего подвергли хроматографии на силикагеле.
Частные способы синтеза, соответствующие схеме D/способу D
Синтез диаминов с транс-конфигурацией и последующее арилирование Бухвальда
Способ синтеза
3
4
2
4
Стадия 1: в раствор аминоспирта (1 эквивалент), PPh (1,10 эквивалента) и DPPA (1,10 эквивалента) в THF (7 мл/ммоль аминоспирта) при 0°С по каплям добавили 1 М раствора DIAD (1,10 эквивалента) в THF. Раствор/суспензию в течение 60 мин перемешивали при 0°С (с контролем методом ЖХ/МС) и охладили до -10°С. При этой температуре осторожно добавили LiAlH (2,00 эквивалента в пересчете на используемый аминоспирт) в виде одной порции и еще в течение 60 мин перемешивали смесь с охлаждением в льду. Суспензию влили в талую воду и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
2
3
2
4
Стадия 2: в раствор диамина (1 эквивалент), Pd(dba) (0,04 эквивалента), рац-BINAP (0,08 эквивалента), NaOTBu (1,40 эквивалента) в толуоле (12 мл/ммоль диамина) добавили бромистый арил (0,95 эквивалента) и в течение 10-18 ч нагревали смесь при 70°С (с контролем методом ТСХ). Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата, объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии.
Частные способы синтеза, соответствующие схеме Е/способу Е
Синтез соединений I посредством алкилирования
Способ синтеза
2
4
Стадия 1: в раствор сложного эфира бензойной кислоты (1 эквивалент) в ацетоне (20 мл/ммоль сложного эфира бензойной кислоты) добавили 2N водного раствора NaOH (1,10 эквивалента) при кт и перемешивали смесь при кт в течение нескольких часов, пока полностью не прореагировал продукт предшествующей стадии реакции (с контролем методом ТСХ). Растворитель удалили под вакуумом и смешали остаток с водой. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата, объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
3
2
4
Стадия 2: в раствор аминоспирта (1 эквивалент) в THF (7 мл/ммоль аминоспирта) при 0°С добавили NaH (1,30 эквивалента в 80% минеральном масле), удалили ледяную баню и в течение одного часа дали смеси нагреться до кт. Добавили алкилирующий агент (1,10 эквивалента) и перемешивали реакционную смесь при кт до прекращения дальнейшего преобразования (с контролем методом ТСХ). Смесь влили в насыщенный водный раствор NaHCO и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
Частные способы синтеза, соответствующие схеме F
Необязательные дополнительные реакции соединений I
Способ синтеза
2
3
3
2
4
Стадия 1: Смесь I-WH (1 эквивалент), бромида RBr (1,6-6 эквивалентов) и КСО (1-2 эквивалента) перемешивали в ацетонитриле (5 мл/ммоль) при 80°С (16-48 ч). После добавления дихлорметана и насыщенного раствора NaHCO трижды осуществили экстрагирование с помощью дихлорметана. Собранные органические фазы промыли насыщенным раствором NaCl и осушили (NaSO). Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии.
3
3
2
4
Стадия 2: (R=CF) в течение ночи перемешивали в метаноле раствор I-WH (1 эквивалент) и этилтрифторацетата (1,3 эквивалента). Удалили растворитель под вакуумом. После добавления дихлорметана и насыщенного раствора NaHCO трижды осуществили экстрагирование с помощью дихлорметана. Собранные органические фазы промыли насыщенным раствором NaCl и осушили (NaSO). Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии.
3
Или (R=СН) перемешивали в уксусном ангидриде/пиридине 1/2 (9 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) раствор амина А (1 эквивалент). Удалили растворитель под вакуумом. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии.
2
4
Стадия 3: в раствор амида (1 эквивалент) в THF (5 мл/ммоль продукта предшествующей стадии реакции) при 0°С по каплям добавили 1М раствора комплекса борана-THF в THF (2-9 эквивалента). После дефлегмирования в смесь при 0°С осторожно добавили концентрированную соляную кислоту и с помощью NaOH превратили смесь в основание и трижды осуществили экстрагирование с помощью дихлорметана. Собранные органические фазы промыли насыщенным раствором NaCl и осушили (NaSO). Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии.
Частные способы синтеза, соответствующие схеме G/способу G
Синтез соединений формулы I посредством палладий-катализируемого снятия защитных групп аллиламинов
Способ синтеза
3
4
2
2
2
2
2
3
2
4
Стадия 1: в суспензию 1,3-диметилбарбитуровой кислоты (2-6 эквивалентов) и Pd(PPh) (0,05-0,10 эквивалента) в CHCl (1,0 мл/ммоль барбитуровая кислота) в среде аргона добавили раствор аллиламина (1 эквивалент) в CHCl (2,0 мл/ммоль аллиламина) при комнатной температуре. Раствор дефлегмировали до полного преобразования продукта извлечения (с контролем методом ТСХ). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили этилацетатом. Промыли органический слой насыщенным водным раствором NaCO, осушили на NaSO, удалили растворитель под вакуумом. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле.
Частный пример синтеза (Пример 226) способом А
2
2
Стадия 1: суспензию 4,6-дихлорэпоксида (500 мг, 1 эквивалент) и соответствующего вторичного амина (486 мг, 1,05 эквивалента) в ацетонитриле (2,5 мл) в течение 6 ч нагревали при 80°С. Растворитель удалили под вакуумом и очистили неочищенные продукты методом колоночной хроматографии (CHCl/MeOH). Получили 875 мг бесцветной пены.
3
3
Стадия 2: в суспензию аминоспирта (630 мг, 1 эквивалент), PPh (490 мг, 1,15 эквивалента) и 4-метилсульфонилфенола (310 мг, 1,15 эквивалента) в THF (3 мл) по каплям добавили 1 М раствора DIAD (1,87 мл, 1,15 эквивалента) в THF. Раствор в течение 5 ч перемешивали при комнатной температуре (кт) и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии (этилацетат/гептан/метанол). В качестве продукта получили бесцветную пену, еще содержавшую следы OPPh (930 мг).
3
2
4
Стадия 3 (необязательная): в раствор защищенного Вос-группами продукта предшествующей стадии реакции (930 мг) в диоксане (5 мл) при 0°С добавили 4 М раствора HCl в диоксане (5 мл) и течение 3,5 ч перемешивали смесь при кт. Полученную суспензию профильтровали и промыли диэтиловым эфиром. Твердое вещество белого цвета суспендировали в насыщенном водном растворе NaHCO и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. В качестве целевого продукта получили твердое вещество бледно-желтого цвета (600 мг).
2
3
2
4
2
2
Стадия 4 (необязательная): в суспензию 3-аминопирролидина (190 мг, 1 эквивалент) и КСО (60 мг, 1 эквивалент) в ацетонитриле (4 мл) со снятыми защитными группами при кт добавили 1-бром-2-фторэтан (164 мг, 3 эквивалента) и дефлегмировали смесь в течение 6 ч. Растворитель удалили под вакуумом, остаток суспендировали в воде и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии (CHCl/MeOH). В качестве целевого продукта получили масло бледно-желтого цвета (120 мг).
По аналогии с Примером 226 были синтезированы примеры следующих соединений:
Пример
Структура
Способ синтеза
Способ ЖХ
ВП (мин)
МС [М+Н+] ЭРИ+
1
<img file="00000237.tif" he="47" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
14
1.56
500.30
2
<img file="00000238.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.90
456.15
3
<img file="00000239.tif" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.20
467.13
4
<img file="00000240.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.48
403.20
5
<img file="00000241.tif" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.16
369.24
6
<img file="00000242.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.40
369.23
7
<img file="00000243.tif" he="42" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.83
387.27
8
<img file="00000244.tif" he="34" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
14
1.81
481.13
9
<img file="00000245.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.22
357.23
10
<img file="00000246.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.38
413.18
11
<img file="00000247.tif" he="30" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.23
399.16
12
<img file="00000248.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.25
405.23
13
<img file="00000249.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.87
405.32
14
<img file="00000250.tif" he="39" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.92
418.34
15
<img file="00000251.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.28
404.32
16
<img file="00000252.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.32
353.25
17
<img file="00000253.tif" he="46" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.83
405.33
18
<img file="00000254.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.08
356.20
19
<img file="00000255.tif" he="48" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.20
379.29
20
<img file="00000256.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.33
465.19
21
<img file="00000257.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
2.06
469.12
22
<img file="00000258.tif" he="36" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.36
406.27
23
<img file="00000259.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.27
377.21
25
<img file="00000260.tif" he="36" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.50
455.13
27
<img file="00000261.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.54
446.15
28
<img file="00000262.tif" he="45" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.36
410.10
29
<img file="00000263.tif" he="40" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.67
364.19
30
<img file="00000264.tif" he="33" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.12
695.42 2M+H
31
<img file="00000265.tif" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
6
1.20
455.14
32
<img file="00000266.tif" he="44" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.43
359.14
33
<img file="00000267.tif" he="37" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.16
345.15
34
<img file="00000268.tif" he="42" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.27
383.19
35
<img file="00000269.tif" he="43" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.60
415.09
36
<img file="00000270.tif" he="38" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.41
401.09
37
<img file="00000271.tif" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
6
1.10
421.18
38
<img file="00000272.tif" he="43" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.57
371.14
39
<img file="00000273.tif" he="41" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.32
371.16
40
<img file="00000274.tif" he="41" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.30
358.14
41
<img file="00000275.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.45
408.14
42
<img file="00000276.tif" he="48" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.40
371.16
43
<img file="00000277.tif" he="40" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.47
355.18
44
<img file="00000278.tif" he="41" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.37
371.16
45
<img file="00000279.tif" he="40" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.22
401.1
46
<img file="00000280.tif" he="40" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.65
367.2
47
<img file="00000281.tif" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.16
380.18
48
<img file="00000282.tif" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.23
408.25
49
<img file="00000283.tif" he="43" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.18
393.17
50
<img file="00000284.tif" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.64
407.13
51
<img file="00000285.tif" he="46" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.45
359.15
52
<img file="00000286.tif" he="46" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.52
375.1
53
<img file="00000287.tif" he="45" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.60
371.14
54
<img file="00000288.tif" he="41" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.40
387.15
55
<img file="00000289.tif" he="41" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
1.92
357.17
56
<img file="00000290.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.50
389.1
57
<img file="00000291.tif" he="41" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.40
341.15
58
<img file="00000292.tif" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.88
406.27
59
<img file="00000293.tif" he="38" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.38
392.30
60
<img file="00000294.tif" he="41" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.29
391.17
61
<img file="00000295.tif" he="48" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.20
390.17
62
<img file="00000296.tif" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.00
376.20
63
<img file="00000297.tif" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.55
431.09
64
<img file="00000298.tif" he="39" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.54
387.13
65
<img file="00000299.tif" he="39" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.64
371.15
66
<img file="00000300.tif" he="43" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.48
357.13
67
<img file="00000301.tif" he="54" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.05
380.25
68
<img file="00000302.tif" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.57
408.13
69
<img file="00000303.tif" he="39" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.64
409.11
70
<img file="00000304.tif" he="39" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.37
341.12
71
<img file="00000305.tif" he="47" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
1.88
389.22
72
<img file="00000306.tif" he="39" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.82
375.21
73
<img file="00000307.tif" he="41" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.22
401.13
74
<img file="00000308.tif" he="40" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.47
369.15
75
<img file="00000309.tif" he="45" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
1.97
407.25
76
<img file="00000310.tif" he="39" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.80
393.27
77
<img file="00000311.tif" he="42" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.52
391.14
78
<img file="00000312.tif" he="44" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.47
402.17
79
<img file="00000313.tif" he="40" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.40
392.14
80
<img file="00000314.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.34
388.21
81
<img file="00000315.tif" he="42" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.57
358.14
82
<img file="00000316.tif" he="30" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.05
344.16
83
<img file="00000317.tif" he="35" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.08
353.20
84
<img file="00000318.tif" he="48" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.02
374.18
85
<img file="00000319.tif" he="35" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.85
360.23
86
<img file="00000320.tif" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.66
619.42 2М+Н
87
<img file="00000321.tif" he="48" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.16
374.21
88
<img file="00000322.tif" he="35" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.00
360.23
89
<img file="00000323.tif" he="40" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
1.93
374.22
90
<img file="00000324.tif" he="46" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.99
507.1
91
<img file="00000325.tif" he="43" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.76
439.1
92
<img file="00000326.tif" he="48" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
2.19
507.07
93
<img file="00000327.tif" he="42" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.45
439.14
94
<img file="00000328.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.27
425.19
95
<img file="00000329.tif" he="35" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
0.95
387.2
96
<img file="00000330.tif" he="49" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.84
434.99
97
<img file="00000331.tif" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.20
444.16
98
<img file="00000332.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.04
443.17
99
<img file="00000333.tif" he="33" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
14
1.93
495.14
100
<img file="00000334.tif" he="44" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.74
485.15 M+H+CH3CN
101
<img file="00000335.tif" he="43" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.70
455.06
102
<img file="00000336.tif" he="34" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.22
455.09
103
<img file="00000337.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.24
442.21
104
<img file="00000338.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.78
441.21
105
<img file="00000339.tif" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.89
492.14 M+H+CH3CN
106
<img file="00000340.tif" he="40" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.62
459.98
107
<img file="00000341.tif" he="33" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.49
442.14
108
<img file="00000342.tif" he="40" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.54
426.05
109
<img file="00000343.tif" he="43" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.20
461.13
110
<img file="00000344.tif" he="43" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.16
445.17
111
<img file="00000345.tif" he="43" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.40
473.13
112
<img file="00000346.tif" he="43" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.68
446.16
113
<img file="00000347.tif" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.65
461.16
114
<img file="00000348.tif" he="41" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.42
477.07
115
<img file="00000349.tif" he="44" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.39
381.19
116
<img file="00000350.tif" he="47" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.15
367.23
117
<img file="00000351.tif" he="39" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.54
469.11 M+H{Hal}
118
<img file="00000352.tif" he="35" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.32
453.10
119
<img file="00000353.tif" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.82
423.12
120
<img file="00000354.tif" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.42
407.17
121
<img file="00000355.tif" he="41" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.42
404.26
122
<img file="00000356.tif" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.28
493.01
123
<img file="00000357.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.75
483.17
124
<img file="00000358.tif" he="49" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.50
472.08
125
<img file="00000359.tif" he="45" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.62
475.02
126
<img file="00000360.tif" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.42
495.04
127
<img file="00000361.tif" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.48
487.19
128
<img file="00000361.tif" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.41
487.14
130
<img file="00000362.tif" he="44" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.27
477.25
131
<img file="00000363.tif" he="44" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.41
473.12
132
<img file="00000364.tif" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.40
473.09
133
<img file="00000365.tif" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.22
459.25
134
<img file="00000366.tif" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.59
468.18
135
<img file="00000367.tif" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.83
459.1
136
<img file="00000368.tif" he="45" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.90
476.09
137
<img file="00000369.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.77
448.16
138
<img file="00000370.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
8
2.91
477.16
139
<img file="00000371.tif" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.39
459.08
140
<img file="00000372.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.55
438.21
141
<img file="00000373.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.40
471.28
142
<img file="00000374.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.32
461.15
143
<img file="00000375.tif" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.11
443.13
144
<img file="00000376.tif" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.34
443.13
145
<img file="00000377.tif" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.11
425.13
146
<img file="00000378.tif" he="35" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.87
456.03
147
<img file="00000379.tif" he="40" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.39
364.16
148
<img file="00000380.tif" he="43" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.34
362.18
149
<img file="00000381.tif" he="44" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.43
359.13
150
<img file="00000382.tif" he="43" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
3.00
417.09 M+H{Hal}
151
<img file="00000383.tif" he="38" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.48
401.07
152
<img file="00000384.tif" he="43" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.57
371.14
153
<img file="00000385.tif" he="39" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.27
358.13
154
<img file="00000386.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.42
408.12
155
<img file="00000387.tif" he="38" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.50
355.17
156
<img file="00000388.tif" he="38" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.12
401.13
157
<img file="00000389.tif" he="38" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
3
1.32
367.47
158
<img file="00000390.tif" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.35
408.22
159
<img file="00000391.tif" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.60
407.11
160
<img file="00000392.tif" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.52
371.14
161
<img file="00000393.tif" he="43" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.62
371.14
162
<img file="00000394.tif" he="39" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.57
375.1
163
<img file="00000395.tif" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.95
387.12
164
<img file="00000396.tif" he="35" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.30
373.18
165
<img file="00000397.tif" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.47
357.12
166
<img file="00000398.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.52
389.13
167
<img file="00000399.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.80
366.27
168
<img file="00000400.tif" he="32" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.39
341.15
169
<img file="00000401.tif" he="43" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.87
393.29
170
<img file="00000402.tif" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.90
406.30
171
<img file="00000403.tif" he="47" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.20
390.17
172
<img file="00000404.tif" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.02
376.23
173
<img file="00000405.tif" he="38" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.57
431.08
174
<img file="00000406.tif" he="38" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.50
387.12
175
<img file="00000407.tif" he="38" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.54
357.13
176
<img file="00000408.tif" he="45" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.50
389.13
177
<img file="00000409.tif" he="44" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.05
380.24
178
<img file="00000410.tif" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.57
408.13
179
<img file="00000411.tif" he="38" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.29
341.16
180
<img file="00000412.tif" he="45" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
1.97
389.19
181
<img file="00000413.tif" he="39" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.80
375.23
182
<img file="00000414.tif" he="42" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.23
401.12
183
<img file="00000415.tif" he="40" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.52
369.16
184
<img file="00000416.tif" he="48" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
1.92
407.23
185
<img file="00000417.tif" he="42" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.82
393.29
186
<img file="00000418.tif" he="42" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.64
391.13
187
<img file="00000419.tif" he="40" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.36
402.22
188
<img file="00000420.tif" he="38" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.30
392.19
189
<img file="00000421.tif" he="34" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.37
388.2
190
<img file="00000422.tif" he="38" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.57
358.12
191
<img file="00000423.tif" he="34" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.09
647.33 2M+H
192
<img file="00000424.tif" he="40" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.27
374.19
193
<img file="00000425.tif" he="34" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.04
374.18
194
<img file="00000426.tif" he="29" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.83
360.23
195
<img file="00000427.tif" he="44" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.28
509.18
196
<img file="00000428.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.68
444.13
197
<img file="00000429.tif" he="46" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.69
455.06
198
<img file="00000430.tif" he="38" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.65
442
199
<img file="00000431.tif" he="39" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.54
440.98
200
<img file="00000432.tif" he="44" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
17
2.40
477.21
201
<img file="00000433.tif" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.14
405.22
202
<img file="00000434.tif" he="46" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.40
381.2
203
<img file="00000435.tif" he="44" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.68
467.08
204
<img file="00000436.tif" he="32" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.30
453.16
205
<img file="00000437.tif" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.63
407.17
206
<img file="00000438.tif" he="50" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.40
459.09
207
<img file="00000439.tif" he="50" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
8
2.77
458.2
208
<img file="00000440.tif" he="42" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
2.06
481.14
209
<img file="00000441.tif" he="36" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.88
453.14
210
<img file="00000442.tif" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.86
493.15
211
<img file="00000443.tif" he="50" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
3.17
509.10
212
<img file="00000444.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.16
340.18
213
<img file="00000445.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.57
379.15
214
<img file="00000446.tif" he="32" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.15
723.48 2M+H
215
<img file="00000447.tif" he="33" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.10
371.13
216
<img file="00000448.tif" he="37" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
13
1.06
388.05
218
<img file="00000449.tif" he="51" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.77
443.99
219
<img file="00000450.tif" he="42" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.86
469.16
220
<img file="00000451.tif" he="42" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.09
483.22
221
<img file="00000452.tif" he="51" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.39
540.19
222
<img file="00000453.tif" he="35" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.28
501.14
223
<img file="00000454.tif" he="39" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.40
551.14
224
<img file="00000455.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.28
483.15
225
<img file="00000456.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.30
494.13
226
<img file="00000457.tif" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.22
487.09
227
<img file="00000458.tif" he="32" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.64
456.06
228
<img file="00000459.tif" he="41" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.67
456.03
229
<img file="00000460.tif" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.22
392.19
230
<img file="00000461.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.32
362.17
231
<img file="00000462.tif" he="36" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.97
367.21
232
<img file="00000463.tif" he="36" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.95
367.23
233
<img file="00000464.tif" he="32" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.97
367.24
234
<img file="00000465.tif" he="32" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.95
353.16
235
<img file="00000466.tif" he="27" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
11
0.97
381.21
236
<img file="00000467.tif" he="40" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.76
515.07
237
<img file="00000468.tif" he="49" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.67
472.21
238
<img file="00000469.tif" he="51" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.40
458.21
239
<img file="00000470.tif" he="49" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.70
472.22
240
<img file="00000471.tif" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.41
458.25
241
<img file="00000472.tif" he="46" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.41
444.16
242
<img file="00000473.tif" he="29" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.12
430.18
243
<img file="00000474.tif" he="42" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.45
461.11
245
<img file="00000475.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.65
412.09
246
<img file="00000476.tif" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.72
441.16
247
<img file="00000477.tif" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.67
426.11
248
<img file="00000478.tif" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.80
431.18
249
<img file="00000479.tif" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
17
2.82
504.13
250
<img file="00000480.tif" he="45" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
3.15
476.13
252
<img file="00000481.tif" he="38" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.51
372.06
253
<img file="00000482.tif" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.73
446.06
254
<img file="00000483.tif" he="48" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.14
362.17
255
<img file="00000484.tif" he="36" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.44
363.15
256
<img file="00000485.tif" he="46" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.10
377.16
257
<img file="00000486.tif" he="46" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.79
459.21
258
<img file="00000487.tif" he="46" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
14
2.03
461.17
259
<img file="00000488.tif" he="37" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.72
417.15
260
<img file="00000489.tif" he="38" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.77
431.17
262
<img file="00000490.tif" he="41" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.22
667.31 2M+H
263
<img file="00000491.tif" he="35" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.27
426.19
264
<img file="00000492.tif" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
6
1.30
426.06
265
<img file="00000493.tif" he="37" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
6
1.34
392.15
266
<img file="00000494.tif" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.12
343.11
267
<img file="00000495.tif" he="42" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.22
379.09
268
<img file="00000496.tif" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.77
392.13
269
<img file="00000497.tif" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.09
358.14
270
<img file="00000498.tif" he="50" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
0.87
379.22
271
<img file="00000499.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.13
372.15
272
<img file="00000500.tif" he="35" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.05
373.26
273
<img file="00000501.tif" he="34" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.09
358.18
275
<img file="00000502.tif" he="34" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.97
346.16
276
<img file="00000503.tif" he="44" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.32
430.17
277
<img file="00000504.tif" he="44" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.30
455.26
279
<img file="00000505.tif" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.35
469.17
281
<img file="00000506.tif" he="44" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.31
439.15
282
<img file="00000507.tif" he="36" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.27
424.13
283
<img file="00000508.tif" he="45" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.24
425.14
284
<img file="00000509.tif" he="36" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.21
410.11
285
<img file="00000510.tif" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.18
376.22
286
<img file="00000511.tif" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.84
455.16
287
<img file="00000512.tif" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.33
441.08
288
<img file="00000513.tif" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.90
455.15
289
<img file="00000514.tif" he="33" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.19
407.24
290
<img file="00000515.tif" he="41" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
2.32
493.09
291
<img file="00000516.tif" he="41" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.94
424.1
292
<img file="00000517.tif" he="38" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.90
425.11
293
<img file="00000518.tif" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.85
410.09
294
<img file="00000519.tif" he="33" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
1.10
391.25
295
<img file="00000520.tif" he="45" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.50
489.06
296
<img file="00000521.tif" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.35
444.19
297
<img file="00000522.tif" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.14
443.2
298
<img file="00000523.tif" he="45" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.92
455.1
299
<img file="00000524.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.51
497.31
300
<img file="00000524.tif" he="38" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.54
497.32
301
<img file="00000525.tif" he="38" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
2.11
509.18
302
<img file="00000526.tif" he="47" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
2.07
509.07
303
<img file="00000527.tif" he="40" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
2.02
501.13
304
<img file="00000528.tif" he="40" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.84
513.05
305
<img file="00000529.tif" he="40" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.98
469.11
306
<img file="00000530.tif" he="41" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.37
455.15
307
<img file="00000531.tif" he="42" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.60
428.04
308
<img file="00000532.tif" he="42" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.77
441.07
309
<img file="00000533.tif" he="35" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.87
447.19
310
<img file="00000534.tif" he="35" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.75
494.04
311
<img file="00000535.tif" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.97
496.07
312
<img file="00000536.tif" he="53" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
17
2.67
474.19
313
<img file="00000537.tif" he="33" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.72
478.13
314
<img file="00000538.tif" he="33" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.80
480.15
315
<img file="00000539.tif" he="41" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.85
447.07
316
<img file="00000540.tif" he="37" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.68
461.08
317
<img file="00000541.tif" he="45" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.70
446.30
318
<img file="00000542.tif" he="33" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.60
462.17
319
<img file="00000543.tif" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.77
462.05
320
<img file="00000544.tif" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.74
446.08
321
<img file="00000545.tif" he="40" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.87
481.03
322
<img file="00000546.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.72
495.04
323
<img file="00000547.tif" he="42" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.54
464.10
324
<img file="00000548.tif" he="38" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
17
2.43
503.16
325
<img file="00000549.tif" he="40" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.59
446.04
326
<img file="00000550.tif" he="47" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.17
420.17
327
<img file="00000551.tif" he="42" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.70
415.18
328
<img file="00000552.tif" he="45" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.15
420.17
329
<img file="00000553.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.67
478.09
330
<img file="00000554.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.79
480.05
331
<img file="00000555.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.62
460.1
332
<img file="00000556.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.75
462.06
333
<img file="00000557.tif" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.71
447.05
334
<img file="00000558.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.59
461.04
335
<img file="00000559.tif" he="30" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.86
494.03
336
<img file="00000560.tif" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.90
481.01
337
<img file="00000561.tif" he="31" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.82
495.05
338
<img file="00000562.tif" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.58
462.29
339
<img file="00000563.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.78
478.04
340
<img file="00000564.tif" he="44" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.97
480.10
341
<img file="00000565.tif" he="36" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.74
465.11
342
<img file="00000566.tif" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.16
353.16
343
<img file="00000567.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
1.16
453.12
344
<img file="00000568.tif" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.17
506.12
345
<img file="00000569.tif" he="43" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.65
520.24
346
<img file="00000570.tif" he="43" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.59
504.26
347
<img file="00000571.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.73
472.23
348
<img file="00000572.tif" he="43" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.40
530.34
349
<img file="00000573.tif" he="43" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.32
486.18
350
<img file="00000574.tif" he="43" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
3.03
530.25
351
<img file="00000575.tif" he="34" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.39
481.14
352
<img file="00000576.tif" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.30
376.13
353
<img file="00000577.tif" he="31" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
2
1.85
411.07
354
<img file="00000578.tif" he="40" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.83
483.08
355
<img file="00000579.tif" he="42" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.37
429.06
356
<img file="00000580.tif" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.24
401.15
357
<img file="00000581.tif" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.19
427.15
358
<img file="00000582.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.42
511.11
359
<img file="00000583.tif" he="32" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.20
457.07
360
<img file="00000584.tif" he="37" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.18
470.13
361
<img file="00000585.tif" he="42" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.14
457.1
362
<img file="00000586.tif" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.39
455.16
363
<img file="00000587.tif" he="37" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.43
399.13
364
<img file="00000588.tif" he="28" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
3
1.41
363.32
365
<img file="00000589.tif" he="40" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.34
400.12
366
<img file="00000590.tif" he="43" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.55
382.09
367
<img file="00000591.tif" he="38" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.40
366.16
368
<img file="00000592.tif" he="38" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.12
366.18
369
<img file="00000593.tif" he="43" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.59
426.04
370
<img file="00000594.tif" he="43" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.29
400.11
371
<img file="00000595.tif" he="43" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.57
382.12
372
<img file="00000596.tif" he="38" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.48
366.13
373
<img file="00000597.tif" he="38" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.12
366.18
374
<img file="00000598.tif" he="31" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.18
352.20
375
<img file="00000599.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.27
354.11
376
<img file="00000600.tif" he="30" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.22
382.16
377
<img file="00000601.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.17
456.2
378
<img file="00000602.tif" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.74
481.17
379
<img file="00000603.tif" he="32" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.36
499.02
380
<img file="00000604.tif" he="46" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.27
408.19
381
<img file="00000605.tif" he="46" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.28
417.17
382
<img file="00000606.tif" he="47" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.25
408.19
383
<img file="00000607.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.28
499.18
384
<img file="00000608.tif" he="28" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.20
451.3
385
<img file="00000609.tif" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.91
499.22
386
<img file="00000610.tif" he="28" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.97
405.27
387
<img file="00000611.tif" he="28" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
0.94
391.19
388
<img file="00000612.tif" he="28" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.97
419.27
392
<img file="00000613.tif" he="25" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.31
339.14
393
<img file="00000614.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.25
380.20
394
<img file="00000615.tif" he="42" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
15
1.85
435.07
395
<img file="00000616.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.72
395.11
396
<img file="00000617.tif" he="40" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.64
353.13
397
<img file="00000618.tif" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.20
364.23
398
<img file="00000619.tif" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.16
364.22
399
<img file="00000620.tif" he="32" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.65
363.17
400
<img file="00000621.tif" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.37
361.14
401
<img file="00000622.tif" he="29" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.84
295.31
402
<img file="00000623.tif" he="38" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.69
427.13
403
<img file="00000624.tif" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
2.01
455.1
404
<img file="00000625.tif" he="38" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.44
375.24
405
<img file="00000626.tif" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.50
375.24
406
<img file="00000627.tif" he="38" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.22
443.13
407
<img file="00000628.tif" he="41" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.85
375.12
408
<img file="00000629.tif" he="32" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.82
389.21
409
<img file="00000630.tif" he="32" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.40
365.15
410
<img file="00000631.tif" he="33" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
0.88
364.19
411
<img file="00000632.tif" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.92
352.22
412
<img file="00000633.tif" he="39" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.10
366.18
413
<img file="00000634.tif" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.90
352.22
414
<img file="00000635.tif" he="28" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.93
352.24
415
<img file="00000636.tif" he="28" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.92
338.15
416
<img file="00000637.tif" he="43" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.76
508.03
417
<img file="00000638.tif" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.58
480.05
418
<img file="00000639.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.74
481.12
419
<img file="00000640.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.69
449.08
420
<img file="00000641.tif" he="37" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.64
492.08
421
<img file="00000642.tif" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.48
464.05
422
<img file="00000643.tif" he="38" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.65
510.13
423
<img file="00000644.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.79
524.15
424
<img file="00000645.tif" he="44" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.75
497.13
425
<img file="00000646.tif" he="43" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.59
490.16
426
<img file="00000647.tif" he="44" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.43
462.14
427
<img file="00000648.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.65
463.08
428
<img file="00000649.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.68
479.11
429
<img file="00000650.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.65
449.09
430
<img file="00000651.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.75
510.16
431
<img file="00000652.tif" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.88
524.03
432
<img file="00000653.tif" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
3.16
524.99
433
<img file="00000654.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.67
496.11
434
<img file="00000655.tif" he="42" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.82
483.04
435
<img file="00000656.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.60
494.10
436
<img file="00000657.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.77
508.06
437
<img file="00000658.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.88
508.99
438
<img file="00000659.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
17
2.55
480.14
439
<img file="00000660.tif" he="34" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.87
467.09
444
<img file="00000661.tif" he="31" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
13
1.26
434.23 H+H+CH3CN
445
<img file="00000662.tif" he="44" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.25
380.21
446
<img file="00000663.tif" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.74
422.14
447
<img file="00000664.tif" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.33
421.16
448
<img file="00000665.tif" he="40" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.08
401.21
453
<img file="00000666.tif" he="32" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.56
361.21
454
<img file="00000667.tif" he="31" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
2
2.01
377.08
455
<img file="00000668.tif" he="28" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
15
1.94
320.13
456
<img file="00000669.tif" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
2
2.12
406.12
457
<img file="00000670.tif" he="33" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.59
427.11
458
<img file="00000671.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
15
1.77
405.15
461
<img file="00000672.tif" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
15
1.85
391.17
463
<img file="00000673.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
13
1.04
428.2
464
<img file="00000674.tif" he="29" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.12
387.23
465
<img file="00000675.tif" he="33" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.04
373.19
466
<img file="00000676.tif" he="31" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.05
359.25
467
<img file="00000677.tif" he="35" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.88
338.25
468
<img file="00000678.tif" he="30" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.30
305.13
469
<img file="00000679.tif" he="34" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.30
441.22
470
<img file="00000680.tif" he="32" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.35
455.16
471
<img file="00000681.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.13
393.14
472
<img file="00000682.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.10
373.14
473
<img file="00000683.tif" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.15
393.11
474
<img file="00000684.tif" he="34" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.12
377.16
475
<img file="00000685.tif" he="32" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.08
373.13
476
<img file="00000686.tif" he="31" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
6
1.14
393.1
477
<img file="00000687.tif" he="37" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
14
2.12
406.12
479
<img file="00000688.tif" he="35" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
2
2.02
420.14
480
<img file="00000689.tif" he="35" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.47
456.15
483
<img file="00000690.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
3.39
491.11
484
<img file="00000691.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.99
477.12
485
<img file="00000692.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
2
2.14
420.14
488
<img file="00000693.tif" he="40" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.14
403.23
489
<img file="00000694.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.80
393.23
490
<img file="00000695.tif" he="36" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
14
1.57
409.2
491
<img file="00000696.tif" he="37" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.13
409.13
492
<img file="00000697.tif" he="40" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.31
443.16
493
<img file="00000698.tif" he="40" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.42
443.07
494
<img file="00000699.tif" he="37" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.37
407.21
495
<img file="00000700.tif" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.46
481.02
496
<img file="00000701.tif" he="41" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
8
2.83
463.14
497
<img file="00000702.tif" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.16
403.18
498
<img file="00000703.tif" he="37" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.28
443.13
499
<img file="00000704.tif" he="46" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.46
461.19
500
<img file="00000705.tif" he="46" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.70
443.17
501
<img file="00000706.tif" he="40" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.43
427.09
502
<img file="00000707.tif" he="40" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.30
409.12
503
<img file="00000708.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.74
393.2
504
<img file="00000709.tif" he="32" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.10
360.26
505
<img file="00000710.tif" he="36" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.28
374.26
506
<img file="00000711.tif" he="30" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.39
388.08
507
<img file="00000712.tif" he="35" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.77
395.12
508
<img file="00000713.tif" he="40" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.35
388.11
509
<img file="00000714.tif" he="44" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.59
384.12
510
<img file="00000715.tif" he="44" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.42
366.14
511
<img file="00000716.tif" he="45" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.55
376.2
512
<img file="00000717.tif" he="36" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.55
412.12
513
<img file="00000718.tif" he="35" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.60
415.12
514
<img file="00000719.tif" he="35" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.57
382.14
515
<img file="00000720.tif" he="34" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.42
366.15
516
<img file="00000721.tif" he="30" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.32
348.15
517
<img file="00000722.tif" he="41" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.68
424.18
518
<img file="00000723.tif" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.12
456.13
519
<img file="00000723.tif" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.12
456.07
520
<img file="00000724.tif" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
6
1.35
484.17
521
<img file="00000725.tif" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.27
368.16
522
<img file="00000726.tif" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.22
352.18
523
<img file="00000727.tif" he="31" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.20
368.13
524
<img file="00000728.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.88
352.23
525
<img file="00000728.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.88
352.23
526
<img file="00000729.tif" he="27" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.05
389.23
527
<img file="00000730.tif" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
13
1.00
375.21
528
<img file="00000731.tif" he="46" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.59
384.13
529
<img file="00000732.tif" he="46" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.54
382.12
530
<img file="00000733.tif" he="46" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.43
366.15
531
<img file="00000734.tif" he="42" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.60
415.12
532
<img file="00000735.tif" he="37" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.59
382.12
533
<img file="00000736.tif" he="39" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.35
366.15
534
<img file="00000737.tif" he="41" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.60
393.16
535
<img file="00000738.tif" he="46" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.32
348.15
536
<img file="00000739.tif" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.12
456.12
537
<img file="00000740.tif" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.88
352.22
538
<img file="00000741.tif" he="36" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.10
456.12
539
<img file="00000742.tif" he="37" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.32
362.25
540
<img file="00000743.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.25
368.18
541
<img file="00000744.tif" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.22
368.17
542
<img file="00000745.tif" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.08
442.01
543
<img file="00000746.tif" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.20
354.08
544
<img file="00000747.tif" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
0.91
338.16
545
<img file="00000748.tif" he="36" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
1.09
470.10
546
<img file="00000749.tif" he="36" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.22
382.14
547
<img file="00000750.tif" he="36" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
1.15
382.15
548
<img file="00000751.tif" he="36" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.85
366.23
549
<img file="00000752.tif" he="46" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.28
431.1
550
<img file="00000753.tif" he="44" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.37
525.98 M+H{Hal}
551
<img file="00000754.tif" he="35" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
14
2.02
420.14
552
<img file="00000755.tif" he="40" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.87
388.27
553
<img file="00000756.tif" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.79
440.13
554
<img file="00000757.tif" he="31" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.71
407.03
555
<img file="00000758.tif" he="35" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.85
407.04
556
<img file="00000759.tif" he="45" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
3.02
434.03
557
<img file="00000760.tif" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.75
391.06
558
<img file="00000761.tif" he="33" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.41
461.1
559
<img file="00000762.tif" he="33" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.37
461.25
560
<img file="00000763.tif" he="37" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.71
495.09
561
<img file="00000764.tif" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.35
461.13
562
<img file="00000765.tif" he="49" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.36
487.09
563
<img file="00000766.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.22
445.17
564
<img file="00000767.tif" he="44" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.47
477.25
565
<img file="00000768.tif" he="44" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
3.04
525.2
566
<img file="00000769.tif" he="38" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.90
459.14
567
<img file="00000770.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.76
507.09
568
<img file="00000771.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.33
365.23
569
<img file="00000772.tif" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.57
375.17
570
<img file="00000773.tif" he="33" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.07
361.16
571
<img file="00000774.tif" he="44" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.71
336.13
572
<img file="00000775.tif" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.92
434.02
573
<img file="00000776.tif" he="38" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.70
389.17
574
<img file="00000777.tif" he="43" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.51
433.09
575
<img file="00000778.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.52
364.23
576
<img file="00000779.tif" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.20
392.23
577
<img file="00000780.tif" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.23
395.20
578
<img file="00000781.tif" he="46" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.43
397.09
579
<img file="00000782.tif" he="40" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.22
383.13
580
<img file="00000783.tif" he="46" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.43
397.09
581
<img file="00000784.tif" he="32" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.95
481.15
582
<img file="00000784.tif" he="32" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
2.02
481.14
583
<img file="00000785.tif" he="51" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.32
462.18
584
<img file="00000786.tif" he="51" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.47
462.18
585
<img file="00000787.tif" he="37" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.77
369.09
586
<img file="00000788.tif" he="37" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.62
379.13
587
<img file="00000789.tif" he="35" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.98
360.28
588
<img file="00000790.tif" he="38" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.04
361.16
589
<img file="00000791.tif" he="32" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.83
372.26
590
<img file="00000792.tif" he="28" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.27
411.16
591
<img file="00000793.tif" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.74
403.11
592
<img file="00000794.tif" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.68
432.16
593
<img file="00000795.tif" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.77
417.12
594
<img file="00000796.tif" he="32" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.65
386.14
595
<img file="00000797.tif" he="27" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.38
331.24
596
<img file="00000798.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.37
399.15
598
<img file="00000799.tif" he="44" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.18
367.26
599
<img file="00000800.tif" he="29" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
11
1.20
467.14
600
<img file="00000801.tif" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.30
453.16
601
<img file="00000802.tif" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.13
348.24
602
<img file="00000803.tif" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.16
345.19
603
<img file="00000804.tif" he="29" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
1.22
415.12
604
<img file="00000805.tif" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
1.08
371.18
605
<img file="00000806.tif" he="25" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.13
357.21
606
<img file="00000807.tif" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
1.15
367.22
607
<img file="00000808.tif" he="25" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.20
353.24
608
<img file="00000809.tif" he="29" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.20
380.20
609
<img file="00000810.tif" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
11
1.11
407.16
610
<img file="00000811.tif" he="33" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.23
393.20
611
<img file="00000812.tif" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.38
357.20
612
<img file="00000813.tif" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.32
387.19
613
<img file="00000814.tif" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.33
373.20
614
<img file="00000815.tif" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.25
367.22
615
<img file="00000816.tif" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.30
353.26
616
<img file="00000817.tif" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.87
407.30
617
<img file="00000818.tif" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.87
393.31
618
<img file="00000819.tif" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.03
376.24
619
<img file="00000820.tif" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
0.78
407.27
620
<img file="00000821.tif" he="28" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.13
367.21
621
<img file="00000822.tif" he="28" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.15
353.21
622
<img file="00000823.tif" he="29" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.78
374.22
625
<img file="00000824.tif" he="31" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.43
353.15
626
<img file="00000825.tif" he="40" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.02
366.28
627
<img file="00000826.tif" he="40" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.97
366.25
628
<img file="00000827.tif" he="42" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.48
340.21
629
<img file="00000828.tif" he="40" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.83
407.34
630
<img file="00000829.tif" he="40" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
0.95
407.27
631
<img file="00000830.tif" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.05
412.22
632
<img file="00000831.tif" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.15
462.19
633
<img file="00000832.tif" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.51
379.21
634
<img file="00000833.tif" he="31" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
3
1.31
365.42
635
<img file="00000834.tif" he="28" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
13
1.16
337.2
636
<img file="00000835.tif" he="28" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.19
365.29
637
<img file="00000836.tif" he="38" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.22
339.18
638
<img file="00000837.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.08
311.24
639
<img file="00000838.tif" he="21" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.25
352.18
640
<img file="00000839.tif" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
9
2.27
351.14
641
<img file="00000840.tif" he="36" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.10
337.25
642
<img file="00000841.tif" he="31" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.11
369.16
643
<img file="00000842.tif" he="21" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
18
1.11
368.16
644
<img file="00000843.tif" he="37" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
3
1.44
434.3
645
<img file="00000844.tif" he="26" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.27
379.09
646
<img file="00000845.tif" he="34" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.29
421.09
647
<img file="00000846.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.28
420.21
648
<img file="00000847.tif" he="26" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.30
405.08
649
<img file="00000848.tif" he="37" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.20
371.18
650
<img file="00000849.tif" he="37" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.83
404.13
651
<img file="00000850.tif" he="37" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.21
389.14
652
<img file="00000851.tif" he="27" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
13
1.29
355.31
653
<img file="00000852.tif" he="25" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.27
351.19
654
<img file="00000853.tif" he="22" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.28
379.1
655
<img file="00000854.tif" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.21
371.14
656
<img file="00000855.tif" he="29" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.11
355.17
657
<img file="00000856.tif" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.16
386.2
658
<img file="00000857.tif" he="21" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.23
371.14
659
<img file="00000858.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.83
404.15
660
<img file="00000859.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
14
1.87
389.12
661
<img file="00000860.tif" he="32" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.24
355.16
662
<img file="00000861.tif" he="32" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.14
371.11
663
<img file="00000862.tif" he="26" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
13
1.26
351.23
664
<img file="00000863.tif" he="37" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.42
446.19
665
<img file="00000864.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
13
1.45
420.21
666
<img file="00000865.tif" he="24" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
13
1.15
337.2
667
<img file="00000866.tif" he="32" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
0.77
338.19
668
<img file="00000867.tif" he="32" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.14
338.15
669
<img file="00000868.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.14
403.16
670
<img file="00000869.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
13
1.14
406.21
671
<img file="00000870.tif" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.75
457.05
672
<img file="00000871.tif" he="33" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.39
471.05
673
<img file="00000872.tif" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
17
2.68
473.12
674
<img file="00000873.tif" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
1.05
378.28
675
<img file="00000874.tif" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.54
422.2
676
<img file="00000875.tif" he="44" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.20
380.2
677
<img file="00000876.tif" he="37" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.37
418.18
678
<img file="00000877.tif" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
1
2.40
418.18
679
<img file="00000878.tif" he="40" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
12
0.98
366.20
680
<img file="00000879.tif" he="38" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.07
367.17
681
<img file="00000880.tif" he="33" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
13
1.21
353.23
682
<img file="00000881.tif" he="34" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
4
1.11
367.16
683
<img file="00000882.tif" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.52
422.21
684
<img file="00000883.tif" he="44" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.20
380.19
685
<img file="00000884.tif" he="40" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.02
366.24
686
<img file="00000885.tif" he="35" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.02
366.24
687
<img file="00000886.tif" he="35" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
1.00
352.15
688
<img file="00000887.tif" he="35" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
11
0.96
380.19
689
<img file="00000888.tif" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.16
446.2
690
<img file="00000889.tif" he="27" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.22
434.16
691
<img file="00000890.tif" he="32" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
12
0.99
366.39
692
<img file="00000891.tif" he="34" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.06
394.25
693
<img file="00000892.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.54
476.2
694
<img file="00000893.tif" he="34" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.24
462.32
695
<img file="00000894.tif" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
1
2.60
435.11
696
<img file="00000895.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.24
421.24
697
<img file="00000896.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.34
434.19
698
<img file="00000897.tif" he="46" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
8
3.33
471.11
699
<img file="00000898.tif" he="28" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
9
2.71
437.02
700
<img file="00000899.tif" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
4
1.18
773.47 2M+H
702
<img file="00000900.tif" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
15
1.90
430.00
704
<img file="00000901.tif" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
15
1.74
465.07
710
<img file="00000902.tif" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
15
1.88
521.06
712
<img file="00000903.tif" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
24
1.70
472.14
714
<img file="00000904.tif" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
24
1.75
486.13
715
<img file="00000905.tif" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
24
1.76
487.14
716
<img file="00000906.tif" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
24
1.79
501.12
719
<img file="00000907.tif" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
24
1.68
456.27
720
<img file="00000908.tif" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
24
1.72
470.26
721
<img file="00000909.tif" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
24
1.70
471.29
722
<img file="00000910.tif" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
24
1.75
485.30
724
<img file="00000911.tif" he="47" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
24
1.87
512.30
725
<img file="00000912.tif" he="40" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
24
1.76
490.20
726
<img file="00000913.tif" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
23
3.19
491.96
727
<img file="00000914.tif" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
24
1.73
476.14
728
<img file="00000915.tif" he="38" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
24
1.64
430.14
729
<img file="00000916.tif" he="46" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
24
1.85
518.24
731
<img file="00000917.tif" he="46" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
21
1.30
508.14
732
<img file="00000918.tif" he="43" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
21
1.18
472.18
733
<img file="00000919.tif" he="52" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
21
1.38
462.09
735
<img file="00000920.tif" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
25
2.74
448.02
736
<img file="00000921.tif" he="47" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
25
2.67
475.05
737
<img file="00000922.tif" he="38" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
21
1.33
489.19
738
<img file="00000923.tif" he="35" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
А
25
2.27
460.15
739
<img file="00000924.tif" he="37" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
20
1.42
526.03
740
<img file="00000925.tif" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
20
1.39
506.05
741
<img file="00000926.tif" he="32" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
20
1.36
461.03
742
<img file="00000927.tif" he="42" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
20
1.30
526.17
743
<img file="00000928.tif" he="32" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
20
1.31
443.09
744
<img file="00000929.tif" he="39" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
20
1.43
513.13
745
<img file="00000930.tif" he="46" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
A
20
1.43
478.14
Частный пример синтеза (Пример 623) способом В
Стадия 1: в 7,5 мл диметилформамида растворили 1,055 г 2-броминданона (5 ммоль) и при перемешивании во время охлаждения в ледяной бане добавили 0,98 мл циклопентиламина на протяжении 60 секунд. Еще через 25 минут при температуре ледяной бани добавили 7,5 мл 2N соляной кислоты и 15 мл воды и тщательно перемешали смесь. Трижды осуществили экстрагирование каждый раз с помощью 15 мл этилацетата. В качестве продукта получили 2-циклопентиламиноинданон в виде раствора в водной фазе соляной кислоты.
Стадия 2: в полученный на стадии 1 2-циклопентиламиноинданон в водном растворе с рН 3 (окло 20 мл) в течение около 1 часа добавили поделенные на 4 порции 0,5 г борогидрида натрия при одновременном перемешивании. После дополнительного перемешивания при комнатной температуре в течение около 3-4 часов в осадок выпал продукт белого цвета. После фильтрации путем всасывания и сушки на воздухе его перемешали с n-гептаном. Получили 320 мг транс-2-циклопентиламино-1-гидроксииндана.
Стадия 3: в 3,5 мл DMSO растворили 300 мг (1,38 ммоль) транс-2-циклопентиламино-1-гидроксииндана и добавили 481 мг (2,76 ммоль) 4-фторфенилметилсульфона и 300 мг порошкового гидроксида натрия. Смесь перемешивали до полного растворения компонентов и в течение ночи выдерживали при комнатной температуре. После добавления 5 мл воды несколько раз осуществили экстрагирование с помощью этилацетата уксусной кислоты и быстро промыли объединенные фазы этилацетата небольшим количество воды до нейтрализации и осушили с помощью сульфата магния и удалили растворитель под вакуумом. Остаток подвергли импульсной хроматографии в заполненной 20 г силикагеля колонне. Продукт элюировали с помощью чистого этилацетата.
По аналогии с Примером 623 были синтезированы примеры следующих соединений:
Пример
Структура
Способ синтеза
Способ ЖХ
ВП (мин)
МС [М+Н+] ЭРИ+
251
<img file="00000932.tif" he="38" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
9
3.06
359.08
261
<img file="00000933.tif" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
1
2.40
355.08
278
<img file="00000934.tif" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
9
2.62
423.08
441
<img file="00000935.tif" he="30" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
8
2.56
315.15
451
<img file="00000936.tif" he="38" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
9
2.34
377.22
459
<img file="00000937.tif" he="32" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
9
2.63
413.06
460
<img file="00000938.tif" he="38" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
9
2.52
391.06
478
<img file="00000939.tif" he="40" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
9
2.92
375.06
597
<img file="00000940.tif" he="33" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
9
2.62
394.01
623
<img file="00000941.tif" he="31" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
8
2.94
372.36
624
<img file="00000942.tif" he="37" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
15
1.76
358.10
701
<img file="00000943.tif" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
9
2.47
360.10
703
<img file="00000944.tif" he="41" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
25
2.32
363.08
705
<img file="00000945.tif" he="31" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
15
1.96
386.13
706
<img file="00000946.tif" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
15
1.76
358.16
708
<img file="00000947.tif" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
15
1.82
358.17
709
<img file="00000948.tif" he="41" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
15
1.83
377.15
711
<img file="00000949.tif" he="41" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
15
2.24
400.15
713
<img file="00000950.tif" he="41" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
24
1.90
419.07
717
<img file="00000951.tif" he="44" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
24
1.85
372.10
718
<img file="00000952.tif" he="44" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
23
2.83
391.08
723
<img file="00000953.tif" he="44" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
24
1.87
374.18
730
<img file="00000954.tif" he="44" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
24
1.85
386.20
734
<img file="00000955.tif" he="44" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
В
23
2.73
372.17
Частный пример синтеза (Пример 280) способом С
Пример 280
Стадия 1: в 2 мл тетрагидрофурана растворили 202 мг (1 ммоль) 4,6-дихлориндан-1-она и добавили 263 мг диметилформамиддиметилацеталя (2,2 ммоль). Раствор в течение 3 ч перемешивали при 83°С и концентривовали под вакуумом. Остаток растерли в порошок с диэтиловым эфиром и отфильтровали путем всасывания. Получили 216 мг желтых кристаллов 4,6-дихлор-2-[1-диметиламино метилиден]индан-1-она.
Стадия 2: в 2,5 мл диметилформамида растворили 255 мг (1 ммоль) 4,6-дихлор-2-[1-диметиламинометилиден]индана-1-она и после добавления 140 мг пирролидина в течение 4,5 часов перемешивали при 70°С. Реакционную смесь вмешали в горячую воду и выдерживали в течение 1 суток при комнатной температуре с целью кристаллизации. В результате фильтрации путем всасывания получили 270 мг желтых кристаллов.
4
Стадия 3: в 5 мл метанола растворили 4,6-дихлор-2-пирролидин-1-илметилиндан-1-он, полученный на стадии 2, и в течение 7 часов порциями добавили в общей сложности 700 мг NaBH (18,5 эквивалента). Смесь концентрировали под вакуумом и насытили остаток 50 мл воды. После 4-кратного экстрагирования каждый раз с помощью 10 мл этилацетата смесь осушили сульфатом магния и удалили растворитель. Остаток подвергли хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента метанола и этилацетата в соотношении 3:10. В качестве продукта получили смесь цис/трансизомеров.
Стадия 4: в 1 мл DMSO, растворили смесь цис/транс-4,6-дихлор-2-пирролидинилметилинданола (84 мг), полученную на стадии 3, добавили 100 мг 4-фторфенилметилсульфона и 100 мг порошкового гидроксида натрия. Смесь в течение 40 минут перемешивали при комнатной температуре. После добавления 5 мл воды несколько раз осуществили экстрагирование с помощью этилацетата уксусной кислоты, объединенные фазы этилацетата быстро промыли небольшим количеством до нейтрализации, осушили с помощью сульфата магния и удалили растворитель под вакуумом. Остаток подвергли импульсной хроматографии в заполненной 20 г силикагеля колонне. После элюэрования с помощью чистого этилацетата получили 64 мг транс-4,6-дихлор-1-(4-метилсульфонил-фенилокси)-2-пирролидинилметилиндана, а после элюирования с помощью этилацетата/метанола в соотношении 9:1 получили 9 мг соответствующего цисизомера.
По аналогии с Примером 280 были синтезированы примеры следующих соединений:
Пример
Структура
Способ синтеза
Способ ЖХ
ВП (мин)
МС [М+Н+] ЭРИ+
217
<img file="00000957.tif" he="42" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
1
2.70
414.15
244
<img file="00000958.tif" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
9
2.42
346.12
274
<img file="00000959.tif" he="45" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
1
2.42
372.2
280
<img file="00000960.tif" he="42" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
9
2.74
440
389
<img file="00000961.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
9
2.52
407.08
390
<img file="00000962.tif" he="39" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
9
2.51
372.12
391
<img file="00000963.tif" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
9
2.91
353.13
440
<img file="00000964.tif" he="45" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
8
3.09
421.20
442
<img file="00000965.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
9
2.55
407.08
443
<img file="00000966.tif" he="34" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
9
2.04
329.17
449
<img file="00000967.tif" he="44" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
9
2.62
407.13
450
<img file="00000968.tif" he="45" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
17
2.43
405.18
452
<img file="00000969.tif" he="40" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
8
2.96
391.18
462
<img file="00000970.tif" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
9
2.33
363.20
486
<img file="00000971.tif" he="34" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
9
2.02
345.17
487
<img file="00000972.tif" he="44" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
С
9
2.37
388.17
Частный пример синтеза (Пример 26) способом D
3
4
2
4
Стадия 1: в раствор защищенного силиловыми группами аминоспирта (400 мг, 1 эквивалент), PPh (220 мг, 1,10 эквивалента) и DPPA (0.23 мл, 1,10 эквивалента) в безводном THF (5 мл) при 0°С по каплям добавили 1 М раствора DIAD (0,84 мл, 1,10 эквивалента) в THF в среде Ar. Суспензию в течение 60 мин перемешивали при 0°С (с контролем путем ЖХ/МС) и охладили до -10°С. При этой температуре в виде одной порции осторожно добавили LiAlH (57 мг, 2 молярных эквивалента) и еще в течение 60 мин перемешивали смесь с одновременным охлаждением во льду. Суспензию влили в талую воду и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол). В качестве продукта получили бесцветное масло (90 мг).
2
3
2
4
Стадия 2: в раствор диамина (90 мг, 1 эквивалент), Ра(dba) (6,3 мг, 0,04 эквивалента), рац-BINAP (8.5 мг, 0,08 эквивалента), NaOtBu (23,0 мг, 1,40 эквивалента) в толуоле (2 мл) добавили 4-бромфенилметилсульфона (38,2 мг, 0,95 эквивалента) и в течение 10 ч нагревали смесь при 70°С (с контролем методом ТСХ). Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата, объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии (этилацетат/МеОН). В качестве продукта получили бесцветное масло (75 мг).
3
2
4
Стадия 3: в раствор защищенного силиловыми группами диамина (75 мг, 1 эквивалент) в THF (2 мл) при кт добавили HF/пиридин (100 µл, со степенью чистоты 65-70%) и в течение 6 ч перемешивали смесь при кт. Смесь влили в насыщенный водный раствор NaHCO и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии (этилацетат/МеОН). В качестве целевого продукта получили масло бледно-желтого цвета (20 мг).
По аналогии с Примером 26 были синтезированы примеры следующих соединений:
Пример
Структура
Способ синтеза
Способ ЖХ
ВП (мин)
МС [М+Н+] ЭРИ+
26
<img file="00000974.tif" he="51" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
16
2.03
441.10
481
<img file="00000975.tif" he="57" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
19
1.94
469.10
707
<img file="00000976.tif" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
D
15
1.73
357.16
Частный пример синтеза (Пример 482) способом Е
2
4
Стадия 1: в раствор сложного эфира бензойной кислоты (4,41 г, 1 эквивалент) в ацетоне (125 мл) при кт добавили 2N водного раствора NaOH (3,59 мл, 1,10 эквивалента) и в течение 5 ч перемешивали смесь при кт, пока полностью не прореагировал продукт предшествующей стадии реакции (с контролем методом ТСХ). Удалили ацетон под вакуумом и смешали остаток с водой. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата, объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии (этилацетат/n-гептан). В качестве продукта получили масло бледно-желтого цвета (3,20 г).
3
2
4
2
2
Стадия 2: в раствор аминоспирта (300 мг, 1 эквивалент) в THF (4 мл) при 0°С добавили NaH (24 мг, 1,30 эквивалента в 80% минеральном масле), удалили ледяную баню и в течение 1 часа дали смеси нагреться до кт. Добавили 4-циано-2-фторбензил бромида (134 мг, 1,10 эквивалента) и в течение 3 ч перемешивали реакционную смесь при кт (с контролем методом ТСХ). Смесь влили в насыщенный водный раствор NaHCO и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенные продукты очистили методом колоночной хроматографии (CHCl/MeOH). В качестве продукта получили бесцветное масло (227 мг).
3
2
4
2
2
Стадия 3: в раствор защищенного силиловыми группами аминооксибензилового спирта (227 мг, 1 эквивалент) в THF (2 мл) при кт добавили 1 М раствора TBAF в THF (0,52 мл, 1,5 эквивалента) и в течение 2 ч перемешивали смесь при кт. Смесь влили в насыщенный водный раствор NaHCO и экстрагировали водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы осушили с помощью NaSO, профильтровали и под вакуумом удалили растворитель. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии (CHCl/МеОН). В качестве целевого продукта получили масло бледно-желтого цвета (68 мг).
По аналогии с Примером 482 были синтезированы примеры следующих соединений:
Пример
Структура
Способ синтеза
Способ ЖХ
ВП (мин)
МС [М+Н+] ЭРИ+
24
<img file="00000978.tif" he="58" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
Е
15
2.00
489.03
482
<img file="00000979.tif" he="58" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
Е
15
2.06
420.08
Частный пример синтеза (Пример 755) способом G
3
4
2
2
2
2
2
3
2
4
Стадия 1: в суспензию 1,3-диметилбарбитуровой кислоты (364 мг, 2 эквивалента) и Pd(PPh) (67 мг, 0,05 эквивалента) в CHCl (2,0 мл) в среде аргона добавили раствор аллиламина (583 мг, 1 эквивалент) в CHCl (2,0 мл/ммоль аллиламина) при комнатной температуре. Раствор дефлегмировали в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили этилацетатом. Промыли органический слой насыщенным водным раствором NaCO, раствор осушили на NaSO и удалили растворитель под вакуумом. Неочищенный продукт очистили методом импульсной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/гептана/МеОН (5:10:1) для элюирования. В качестве продукта получили бесцветное масло (211 мг).
По аналогии с Примером 755 были синтезированы примеры следующих соединений:
Пример
Структура
Способ синтеза
Способ ЖХ
ВП (мин)
МС [М+Н+] ЭРИ+
746
<img file="00000981.tif" he="44" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
G
23
3.28
475.16
747
<img file="00000982.tif" he="42" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
G
22
1.02
440.15
748
<img file="00000983.tif" he="45" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
G
25
2.79
459.22
749
<img file="00000984.tif" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
G
20
1.31
459.16
750
<img file="00000985.tif" he="41" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
G
20
1.38
443.10
751
<img file="00000986.tif" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
G
20
1.41
424.10
752
<img file="00000987.tif" he="50" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
G
20
1.41
461.19
753
<img file="00000988.tif" he="41" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
G
20
1.37
462.19
754
<img file="00000989.tif" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
G
20
1.42
508.16
755
<img file="00000990.tif" he="40" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
G
20
1.43
460.20
756
<img file="00000991.tif" he="39" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
G
20
1.46
460.19
Метод анализа с целью определения фармакологической активности
i
4
4
4
2
2
4
4
2
2
2
4
2
4
4
2
2
2
4
2
4
50
+
+
+
+
В ходе этого анализа определяли восстановление внутриклеточного рН (pH) клеток LAP1, которые после подкисления устойчиво экспрессируют натрий-водородный обменник подтипа 3 (NHE3). Восстановление происходит даже в условиях отсутствия бикарбонатов при функциональном NHE3. Для определения рН использовали зонд на основе чувствительного к рН флуоресцентного красителя (производства компании Molecular Probes, Юджин, штат Орегон, США с использованием предшественников BCECF-AM). Клетки изначально инкубировали с помощью BCECF (5 µМ BCECF-AM) в буфере из NHCl (буфер из NHCl: 115 мМ холинхлорида, 20 мМ NHCl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl, 1 мМ MgCl, 20 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, с помощью 1 М КОН довели рН до 7,4). Индуцировали внутриклеточное подкисление путем промывания клеток, инкубированных в буфере из NHCl, не содержащим NHCl буфером (133,8 мМ холинхлорида, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl, 1,25 мМ MgCl, 0,97 мМ KHPO, 0,23 мМ KHPO, 5 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, с помощью 1 М КОН довели рН до 7,4). После стадии промывания на клетках оставалось 90 µл не содержащего NHCl буфера. Восстановление рН начали путем добавления 90 µл содержащего Na буфера (133,8 мМ NaCl, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl, 1,25 мМ MgCl, 0,97 мМ NaHPO, 0,23 мМ NaHPO, 10 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, с помощью 1 М NaOH довели рН до 7,4) в измерительный прибор (FLIPR, "Fluorometric Imaging Plate Reader", производства компании Molecular Devices, Саннивейл, штат Калифорния, США). Флуоресценцию BCECF определяли с использованием волны возбуждения длиной 498 нм и эмиссионного фильтра 1 FLIPR (с полосой пропускания 510-570 нм). В течение двух минут регистрировали последующие изменения флуоресценции в качестве показателя восстановления рН. Для вычисления силы ингибирования NHE3 у испытываемых веществ клетки изначально исследовали в буферах, при использовании которых полностью отсутствовало восстановление рН. Для полного восстановления рН (100%), клетки инкубировали в содержащем Na буфере (смотри выше), а для определения показателя 0% клетки инкубировали в не содержащем Na буфере (смотри выше). Испытываемые вещества поместили в содержащий Na буфер. Восстановление внутриклеточного рН при каждой испытываемой концентрации вещества определяли в процентах максимального восстановления. На основании процентных показателей восстановления рН для соответствующего вещества вычисляли значение IC с использованием программы XLFit (производства компании idbs, Саррей, Великобритания).
Ингибирующее действие в отношении NHE3 показано в следующей далее таблице с разбивкой на три степени активности:
степень активности 1: 20-50% ингибирования при концентрации 10 µM
50
степень активности 2: IC при концентрации 1-10 µМ
50
степень активности 3: IC<1 µM
Пример
Степень активности
Пример
Степень активности
Пример
Степень активности
1
2
24
1
47
3
2
2
25
3
48
1
3
3
26
2
49
2
4
2
27
3
50
1
5
2
28
2
51
1
6
2
29
2
52
1
7
2
30
2
53
1
8
3
31
3
54
1
9
2
32
1
55
1
10
2
33
2
56
1
11
2
34
1
57
1
12
3
35
1
58
2
13
2
36
1
59
2
14
2
37
3
60
2
15
2
38
1
61
2
16
2
39
1
62
3
17
2
40
1
63
1
18
2
41
2
64
1
19
2
42
1
65
1
20
2
43
1
66
1
21
3
44
1
67
1
22
2
45
1
68
1
23
2
46
1
69
1
70
1
93
3
116
2
71
2
94
1
117
2
72
3
95
3
118
2
73
3
96
1
119
3
74
1
97
3
120
3
75
1
98
3
121
2
76
2
99
3
122
3
77
1
100
3
123
2
78
1
101
3
124
2
79
3
102
3
125
1
80
2
103
3
126
3
81
1
104
3
127
3
82
2
105
2
128
3
83
2
106
3
84
3
107
2
130
3
85
2
108
2
131
3
86
2
109
3
132
3
87
1
110
3
133
3
88
2
111
3
134
3
89
2
112
2
135
1
90
2
113
3
136
1
91
3
114
2
137
1
92
1
115
1
138
3
139
3
162
1
185
2
140
2
163
2
186
1
141
3
164
2
187
1
142
3
165
1
188
2
143
3
166
1
189
2
144
3
167
2
190
1
145
3
168
1
191
1
146
2
169
3
192
1
147
3
170
2
193
2
148
1
171
2
194
2
149
1
172
2
195
3
150
1
173
1
196
3
151
1
174
1
197
3
152
1
175
1
198
3
153
1
176
1
199
3
154
2
177
1
200
3
155
1
178
1
201
2
156
1
179
1
202
1
157
1
180
1
203
1
158
1
181
2
204
2
159
1
182
2
205
1
160
1
183
1
206
3
161
1
184
1
207
3
208
1
231
3
254
3
209
3
232
2
255
2
210
2
233
2
256
2
211
1
234
2
257
3
212
2
235
2
258
3
213
1
236
3
259
1
214
2
237
1
260
2
215
2
238
2
261
1
216
1
239
1
262
2
217
1
240
2
263
3
218
1
241
2
264
2
219
1
242
1
265
3
220
3
243
3
266
2
221
3
244
1
267
2
222
3
245
1
268
1
223
3
246
2
269
1
224
3
247
1
270
2
225
3
248
3
271
2
226
3
249
1
272
2
227
2
250
1
273
3
228
2
251
1
274
2
229
1
252
1
275
2
230
1
253
1
276
3
277
3
300
2
323
3
278
2
301
1
324
3
279
3
302
1
325
3
280
2
303
3
326
2
281
3
304
3
327
1
282
1
305
3
328
1
283
3
306
2
329
3
284
2
307
2
330
3
285
2
308
3
331
3
286
2
309
3
332
2
287
3
310
1
333
3
288
3
311
1
334
3
289
3
312
1
335
3
290
1
313
3
336
3
291
2
314
3
337
2
292
3
315
2
338
2
293
2
316
2
339
3
294
2
317
2
340
3
295
3
318
3
341
3
296
1
319
2
342
2
297
1
320
2
343
2
298
3
321
3
344
3
299
3
322
3
345
3
346
3
369
1
392
2
347
3
370
3
393
2
348
3
371
1
394
2
349
3
372
1
395
1
350
2
373
3
396
1
351
1
374
2
397
2
352
3
375
2
398
2
353
1
376
2
399
1
354
1
377
3
400
1
355
2
378
3
401
2
356
3
379
3
402
2
357
3
380
1
403
2
358
2
381
2
404
1
359
2
382
1
405
3
360
2
383
3
406
3
361
2
384
1
407
3
362
3
385
3
408
1
363
2
386
2
409
3
364
2
387
2
410
2
365
2
388
2
411
3
366
1
389
2
412
1
367
1
390
1
413
2
368
2
391
1
414
2
415
2
438
2
461
1
416
2
439
3
462
1
417
2
440
1
463
2
418
2
441
2
464
3
419
2
442
2
465
3
420
2
443
1
466
3
421
2
444
3
467
2
422
3
445
3
468
2
423
2
446
1
469
2
424
3
447
3
470
2
425
3
448
3
471
1
426
3
449
1
472
2
427
2
450
1
473
3
428
3
451
3
474
2
429
2
452
2
475
2
430
3
453
3
476
2
431
2
454
1
477
3
432
2
455
1
478
1
433
2
456
3
479
3
434
3
457
3
480
3
435
2
458
1
481
2
436
2
459
1
482
1
437
2
460
3
483
3
484
1
507
1
530
1
485
1
508
1
531
1
486
1
509
2
532
2
487
1
510
3
533
3
488
3
511
1
534
1
489
1
512
1
535
2
490
3
513
1
536
2
491
3
514
2
537
2
492
3
515
2
538
2
493
3
516
3
539
2
494
2
517
1
540
2
495
2
518
3
541
2
496
2
519
3
542
3
497
1
520
3
543
2
498
1
521
2
544
2
499
3
522
2
545
2
500
3
523
2
546
2
501
3
524
3
547
2
502
3
525
2
548
2
503
1
526
2
549
1
504
2
527
2
550
3
505
2
528
2
551
3
506
1
529
1
552
3
553
2
576
2
599
2
554
2
577
2
600
2
555
2
578
1
601
2
556
3
579
2
602
2
557
2
580
1
603
2
558
3
581
3
604
3
559
3
582
2
605
2
560
3
583
2
606
2
561
3
584
2
607
2
562
2
585
1
608
2
563
3
586
1
609
2
564
3
587
2
610
2
565
3
588
1
611
2
566
3
589
2
612
2
567
2
590
1
613
2
568
2
591
1
614
2
569
1
592
1
615
2
570
1
593
1
616
2
571
2
594
1
617
2
572
2
595
2
618
2
573
1
596
2
619
2
574
2
597
1
620
2
575
1
598
2
621
2
622
2
645
2
668
3
623
2
646
1
669
2
624
2
647
2
670
1
625
2
648
2
671
3
626
2
649
1
672
3
627
2
650
3
673
2
628
2
651
2
674
2
629
2
652
2
675
2
630
2
653
2
676
2
631
3
654
1
677
3
632
3
655
2
678
3
633
2
656
2
679
3
634
2
657
2
680
2
635
1
658
3
681
2
636
3
659
3
682
2
637
2
660
2
683
2
638
2
661
3
684
1
639
1
662
2
685
2
640
3
663
3
686
2
641
3
664
3
687
2
642
2
665
3
688
2
643
1
666
2
689
3
644
3
667
2
690
3
691
3
714
2
737
2
692
3
715
3
738
3
693
3
716
3
739
3
694
3
717
2
740
3
695
2
718
3
741
3
696
3
719
2
742
2
697
2
720
2
743
3
698
3
721
2
744
2
699
2
722
2
745
1
700
3
723
1
746
3
701
2
724
1
747
2
702
3
725
2
748
2
703
2
726
3
749
2
704
3
727
3
750
2
705
2
728
2
751
2
706
1
729
2
752
2
707
2
730
2
753
2
708
2
731
3
754
3
709
3
732
2
755
2
710
2
733
2
756
2
711
1
734
2
712
2
735
2
713
2
736
2