Интервенционные вмешательства при остром коронарном синдроме: особенности поражения коронарных артерий и генетические аспекты эффективности клопидогрела

При первичном интервью наряду с основным невротическим расстройством только у 17 лиц (24,3%) выявлялась акцентуация личностных черт по соза-висимому типу.

Терапия проводилась комплексно, включая рационально-эмотивную и психодинамическую психотерапию с использованием медикаментозной поддержки. В психотерапии основное внимание уделялось проблемам границ личности, способствующих установлению продуктивных взаимоотношений с окружающими, работе с низкой самооценкой, распознаванию и управлению эмоциями.

Частота тестирования - 1 раз в месяц, при нерегулярном посещении - через 4-5 последовательных психотерапевтических сессий.

Результаты и обсуждение

Результаты тестирования показали наличие у 100% пациентов созависимости, при этом в 62,8% случаев

- средний. В большинстве случаев по результатам первого тестирования степень выраженности созависимости была ниже, увеличиваясь на протяжении 3-4 месяцев терапии. Проведенный анализ показал, что это было обусловлено нарастанием понимания себя и своих проблем, более полным осознанием глубины созависи-мости. Параллельно нарастал интерес пациентов к терапии.

В процессе динамического наблюдения на протяжении года выявлено значимое снижение степени тяжести созависимости как клинически, так и по результатам тестирования у 36,8% пациентов (21 человек из 57 оставшихся под наблюдением).

Выводы:

1. Исследование феномена соза-висимости у пациентов, страдающих невротическими расстройствами, показало его широкую представленность.

2. Включение в структуру психотерапевтической помощи диагностического инструментария для выявления созависи-

мости позволит модифицировать терапию для ранней коррекции данного феномена, а в результате - способствовать формированию здоровой гармоничной личности.

3. Психотерапевтическое лечение, сфокусированное на проявлениях со-зависимости, снижает уровень соза-висимости по результатам клинического тестирования.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Короленко Ц.П., Дмитриева Н.В. Психосоциальная аддиктология. - Новосибирск, 2001.

2. Москаленко В.Д. Созависимость - болезнь семейная. - М., 2006.

3. Москаленко В.Д. Созависимость при алкоголизме и наркомании (пособие для врачей, психологов и родственников больных). - М., 2002.

4. Сабби Р., Фрил Д. Созависимость, неотложная проблема. - 1978.

5. Уайнхолд Б. Освобождение от созависимости. -М., 2002.

6. Шорохова О. А.. Созависимость // Жизненные ловушки зависимости и созависимости. - СПб., 2002.

7. Whitefield C.Z. // Alcohol. Treat. Quart. - 1989. -Vol.6, N1. - P.19-36.

Поступила 06.04.2016г.

Интервенционные вмешательства при остром коронарном синдроме: особенности поражения коронарных артерий и генетические аспекты эффективности клопидогрела

Постоялко А.С., Галицкая С.С., Сивак С.А.

Республиканский клинический медицинский центр Управления делами Президента Республики Беларусь, Минск

Postoyalko A.S., Galitskaya S.S., Sivak S.A.

The Republican Clinical Medical Center of the Administration of the President of the Republic of Belarus, Minsk

Interventional treatment in ST-segment elevation acute coronary syndrome: peculiarities of coronary artery lesions and genetic aspects of clopidogrel efficacy

Резюме. В исследование включены 158 пациентов в возрасте от39до 85лет, подвергшихся первичным чрескожным коронарным вмешательствам по поводу острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST Выделены две группы исследования: с рецидивирующими коронарными событиями в течение 28 дней наблюдения (основная группа, n=55) и без рецидивирующих коронарных событий (группа сравнения, n=103). Изучены особенности поражения коронарных артерий и связь носительства генетических полиморфизмов АВСВ1 и CYP2C19 с развитием рецидивирующих коронарных событий. Выявлена ассоциация поражения 1-го сегмента передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии и носительства комбинации полиморфных аллелей АВСВ1 и CYP2C19 с неблагоприятными исходами острого коронарного синдрома. Ключевые слова: острый коронарный синдром, чрескожные коронарные вмешательства, рецидивирующие коронарные события.

Медицинские новости. — 2016. — №8. — С. 57—60. Summary. We enrolled 158 patients at the age of 39 to 85 who underwent primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation acute coronary syndrome. Patients were divided into 2 groups: wtth recurrent coronary events during 28-day period (study group, n=55) and without recurrent coronary events (control group, n=103). We studied the peculiarities of coronary artery lesions and the association of АВСВ1 and CYP2C19 genetic polymorphisms carriage with the development of recurrent coronary events. The association between lesion of the first segment of left coronary artery anterior descending branch and carriage of combination of АВСВ1 and CYP2C19 genetic polymorphisms with unfavorable outcomes of acute coronary syndrome was revealed.

Keywords: acute coronary syndrome, percutaneous coronary interventions, recurrent coronary events. Meditsinskie novosti. - 2016. - N8. - P. 57-60.

В основе патогенеза острого коронарного синдрома (ОКС) лежит дестабилизация, разрыв или изъязвление атеросклеротической бляшки с активацией

тромбоцитарного и плазменного гемостаза и развитием стенозирующего или окклюзирующего коронарного тромбоза, который приводит к возникновению

ишемии участков миокарда с развитием необратимой - некроз, и обратимой -гибернация и оглушение, дисфункции миокарда [4].

Приоритетной задачей лечения ОКС является восстановление антеградного кровотока в инфаркт-связанной артерии (ИСА). Ключевым фактором при принятии решения о проведении реперфузионной терапии является время от начала болевого синдрома до восстановления кровотока, с максимальной эффективностью реперфузии в течение 2-3 часов от начала симптомов [12, 15].

В настоящее время получены убедительные доказательства того, что при условии выполнения времени доставки пациента в рентгеноперационную в течение 90 минут от первичного медицинского контакта чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) является предпочтительным методом реперфузии при ОКС с подъемом сегмента ST [2, 4, 7, 10, 16].

В ходе последнего десятилетия первичное ЧКВ стало преимущественным методом реперфузии при ОКС с подъемом сегмента ST в Европе, независимо от удаленности пациентов от центров, оказывающих экстренную помощь [9]. В большинстве европейских стран тромбо-литическая терапия при ОКС с подъемом сегмента ST является редкой процедурой. Так, например, тромболизис при ОКС с подъемом сегмента ST проводится только в 6% случаев в Великобритании, 7% - в Польше и 8% случаев - во Франции [14].

После выполнения реперфузионной терапии у пациентов сохраняется риск развития рецидивирующих коронарных событий (РКС), то есть осложнений, ассоциированных с рецидивирующей ишемией, ретромбозом либо резидуальным стенозом в ИСА, неполной реваскуляризацией миокарда, когда симптом-связанной артерией является другая коронарная артерия при многососудистом поражении. После успешно выполненной реперфузии рецидивы ишемии могут проявляться в виде приступов стенокардии и/или безболевой ишемии миокарда, приводить к развитию рецидива инфаркта миокарда (ИМ) [5].

Ретромбоз ИСА является грозным осложнением ОКС с неблагоприятным прогнозом. У пациентов, подвергшихся первичному ЧКВ в рамках выбранной реперфузионной стратегии, ретромбоз ИСА чаще всего проявляется тромбозом стента. В случае выявления тромбоза стента при проведении экстренного ко-ронарографического исследования по поводу рецидива ишемии рекомендуется по возможности использовать внутри-коронарные диагностические методики (оптическая когерентная томография и внутрисосудистая ультразвуковая визуализация) для визуализации и коррекции возможных механических проблем и оп-

тимизации результата [8]. У пациентов с верифицированным тромбозом стента рекомендуется выполнение баллонной ангиопластики с использованием баллонов высокого давления, повторная имплантация стентов после успешной ангиопластики может быть оправдана только необходимостью устранения краевых диссекций либо коррекции прилежащих поражений для оптимизации результата [8]. Развитие тромбоза стента клинически проявляется приступами рецидивирующей ишемии, нестабильной стенокардией, ИМ или внезапной сердечной смертью [13]. По данным исследований, тромбоз стента ассоциируется с 30-дневной смертностью в 10-25% случаев, а у 20% пациентов в течение 2 лет наблюдается высокий риск развития повторного ИМ [6].

Одним из важных аспектов предупреждения развития тромбоза стента является адекватное ингибирование тромбоцитов. Значимым предиктором развития тромбоза стента является нарушение режима двойной антитромбоцитарной терапии либо вариабельный ответ пациентов на антитромбоцитарную терапию. В настоящее время имеются убедительные данные о наличии феномена «резистентности к клопидогрелу» [1, 3]. Выделяют клиническую и лабораторную резистентность к препарату. Клиническая резистентность характеризуется наступлением неблагоприятного сердечно-сосудистого события в период приема антитромбоцитарного препарата, лабораторную резистентность выявляют при недостаточном блокировании агрегационной способности тромбоцитов. По данным исследований, у 25% пациентов наблюдается лабораторная резистентность к клопидогрелу [11]. Причины резистентности следует рассматривать с учетом особенностей фармакокинетики, межклеточных отношений, лекарственных взаимодействий.

Клопидогрел - пролекарство, после всасывания в кишечнике поступает в печень, где метаболизируется при участии системы цитохрома Р450 до образования активного метаболита. Всасывание клопидогрела в кишечнике обеспечивается кишечным транспортером П-гликопротеином, который кодируется геном АВСВ1, изменения в структуре указанного гена могут приводить к снижению биодоступности клопидогрела. После абсорбции в кишечнике большая часть препарата (85%) метаболизируется в печени в неактивный метаболит SR 26334 под воздействием карбоксилэстеразы-1, оставшаяся часть (15%) подвергается двухэтапной биотрансформации в печени при участии изоферментов системы цито-

хрома Р450 CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5. Наиболее значимым в метаболизме клопидогрела изоферментом системы цитохрома Р450 является CYP2C19, который кодируется одноименным геном. Данный ген характеризуется значительным генетическим полиморфизмом с наличием более 30 полиморфных вариантов (аллелей) гена, что может приводить к изменению фармакокинетики, фармако-динамики и клинической эффективности клопидогрела. Известно, что носительство аллельного варианта CYP2C19*1 обеспечивает полную ферментативную активность изофермента, значит, и нормальный метаболизм клопидогрела, полиморфные варианты CYP2C19*2 и CYP2C19*3 характеризуются снижением ферментативной активности изофермента, на фоне чего может возникать резистентность к кло-пидогрелу.

Цель исследования - изучить особенности поражения коронарных артерий и связь носительства генетических полиморфизмов АВСВ1 и CYP2C19 с развитием рецидивирующих коронарных событий у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST подвергшихся первичным ЧКВ.

Материалы и методы

В исследование включены 158 пациентов с ОКС с подъемом сегмента Sт в возрасте от 39 до 86 лет, соответствующие следующим критериям включения: наличие болевого синдрома в грудной клетке ишемического характера продолжительностью не менее 30 минут давностью до 12 часов, при наличии подъема сегмента ST на электрокардиограмме в точке J в двух и более смежных отведениях, более 0,2 мВ (2 мм) в отведениях V1, V2, V3 и более 0,1 мВ (1 мм) - в остальных отведениях либо предположительно новая полная блокада левой ножки пучка Гиса; достижение ангиографического успеха ЧКВ. Ангиографический успех ЧКВ предполагал достижение анте-градного кровотока Т1М1 3, отсутствие резидуального стеноза, превышающего 20% от референтного диаметра целевого сегмента, угрожающей диссекции и окклюзии значимой боковой ветви (диаметр более 2 мм).

В основную группу исследования (п=55) включены пациенты с ОКС с подъемом сегмента ST у которых после выполнения ЧКВ наблюдались РКС в течение 28-дневного периода наблюдения. В рамках РКС после проведения реперфузионной терапии рассматривали рецидив ИМ, раннюю постинфарктную стенокардию, рецидивирующую ишемию. В группу сравнения (п=103) включены

Таблица 1 Характеристика групп

Показатель Группа с РКС,

Возраст, лет (М±т) 63,8±1,35 60,54±1,06

Мужской пол, %

Курение, %

АГ %

Семейный анамнез ранней ИБС, %

Сахарный диабет, %

ИМТ кг/м2 29

Примечание: * - достоверность различия показателей в сравнении с таковыми в группе без РКС, р<0,05.

Таблица 2 Продолжительность болевого синдрома до обращения за медицинской помощью

Время от начала болевого синдрома до обращения за медицинской помощью* Группа с РКС

До 2 часов 21,8

От 2 до 6 часов 49,1

Более 6 часов 29,1

Примечание: ♦ - здесь и в табл. 3 статистически значимые различия не установлены.

лены.

ВИЯЯЯИЯ Структура пациентов исследуемых групп в зависимости от типа покрытия имплантированных стентов

Тип стента в зависимости от покрытия* Группа с РКС

Голые металлические стенты: стальные кобальт-хромовые 92,4

Стенты с медикаментозным покрытием: покрытые сиролимусом покрытые эверолимусом покрытые биолимусом 7,6

Суммарное количество стентов 92 147

Количество имплантированных стентов пациенту 1

пациенты с ОКС с подъемом сегмента ST у которых течение заболевания не осложнилось развитием РКС. Исследуемые в обеих группах достоверно не различались по возрасту и полу, распространенности основных кардиоваскулярных факторов риска - артериальная гипертензия (АГ), курение, семейный анамнез развития ранней ишемической болезни сердца (ИБС), наличие сахарного диабета 2-го типа (табл. 1). В группе пациентов с РКС отмечены более высокие среднегрупповые значения ИМТ (29 (27; 32) кг/м2) по сравнению с таковыми в группе пациентов с неосложненным течением ИМ (26 (24; 29 кг/м2), р<0,05).

В ходе исследования использовали клинические, антропометрические, лабораторные, инструментальные и статистические методы. Рентгенконтрастное ангиографическое исследование проводили в условиях рентгеноперационной, оснащенной цифровой ангиографической установкой «INNOVA 3100» производства «General Electric Company» (США) по стандартной методике. При анализе данных коронароангиографии оценивали наличие, локализацию, степень сужения просвета сосуда, количество пораженных коронарных артерий, преимущественный тип кровоснабжения сердца. Процедуру

реваскуляризации проводили по стандартной методике с достижением наиболее полного кровотока и просвета сосуда. При проведении ЧКВ и наличии анатомо-функ-циональных условий (сохранение минимального просвета артерии и антеградного кровотока TIMI 2-3) проводили «прямое» стентирование, то есть имплантацию стен-тов без предилатации. При отсутствии анатомо-функциональных условий выполняли стентирование после баллонной ангиопластики. При необходимости у пациентов проводили тромбаспирацию с использованием аспирационных катетеров. При выполнении контрольной ангиографии оценивали результат в зоне стентирования, состояние антеградного и микроциркуляторного кровотока, а также состояние коронарного русла в целом.

1енетическое исследование выполнено у 64 пациентов, из них 32 - с РКС и 32 - из группы сравнения, включало качественную детекцию in vitro мутации в гене ABCB1 (3435C>T) и четырех вариантов аллелей гена CYP2C19 (CYP2C19*2 (681G>A), CYP2C19*3(636G>A), CYP2C19*4(1A>G), CYP2C19*5 (1297C>T)). Для определения типа лекарственного метаболизма клопидогрела использовался набор реагентов ProntoClopidoRisk фирмы Pronto Diagnostics Ltd. (Израиль), который позволяет идентифицировать мутации с применением метода амплификции и гибридизации с аллель специфичными олигонуклеотидами с последующей визуализацией продуктов гибридизации с помощью иммуноферментного анализа.

Статистический анализ результатов исследования осуществляли с использованием статистических пакетов Statistica 10.0, Excel. Сравнение двух независимых групп по количественному признаку, распределение которого соответствовало закону нормального распределения, проводили при помощи t-критерия Стъюдента, при отличии от нормального распределения признака использовали критерий Манна - Уитни. Для сравнения групп по качественному признаку использовали тест X2. Различия в группах считали значимыми при вероятности безошибочного прогноза 95,5% (р<0,05).

Результаты и обсуждение

Пациенты в обеих группах были сопоставимы по срокам обращения за медицинской помощью от начала болевого синдрома (табл. 2), типу и количеству имплантированных стентов (табл. 3).

При анализе вида поражения ИСА установлено, что в группе пациентов с РКС по сравнению с группой без РКС чаще выявляется тромботическая окклюзия

с кровотоком Т1М1 0 (70,9% (п=39) и 51,5% (п=53), х2=5,6, р<0,05). Гемодинамически значимое стенозирующее поражение ИСА с сохраняющимся антеградным коронарным кровотоком по шкале Т1М1 1-2 чаще наблюдалось в группе сравнения, чем в группе с РКС (48,5% (п=50) и 29,1% (п=16), х2=5,6, р<0,05). Установлено равномерное распределение пациентов в зависимости от бассейна локализации ИСА. У пациентов группы с РКС частота локализации ИСА в бассейне правой коронарной артерии (ПКА) составила 38,2% (п=21), в бассейне левой коронарной артерии (ЛКА) - 61,8% (п=34). У пациентов группы без РКС частота локализации ИСА в бассейне ПКА составила 40,8% (п=42), в бассейне ЛКА - 59,2% (п=61).

Анализ количественных и качественных ангиографических характеристик стенозирующего атеросклеротического поражения коронарных артерий продемонстрировал сопоставимую частоту выявления многососудистого поражения у пациентов исследуемых групп (у 39 (70,9%) пациентов в группе с РКС и 69 (67%) - в группе сравнения, р>0,05). Установлено наличие прямой умеренной силы корреляционной связи между наличием многососудистого поражения и возрастом пациентов (г=0,27, р<0,05).

При анализе топографических особенностей поражения по данным коронароан-гиографии установлено, что поражение в 1-м сегменте передней межжелудочковой ветви ЛКА чаще встречалось в группе пациентов с РКС, чем в группе без РКС (30,9% (п=17) и 11,7% (п=12) соответственно; х2= 8,9, р<0,01). Установлено наличие прямой, умеренной связи поражения 1-го сегмента передней межжелудочковой ветви ЛКА с развитием РКС (г=0,26, р<0,05) и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (смерть, повторный ИМ, эпизоды нестабильной стенокардии, потребовавшие госпитализации) в течение 36 месяцев отдаленного периода наблюдения (г=0,26, р<0,05).

При генотипировании по гену АВСВ1 в группе пациентов с РКС удельный вес лиц с гомозиготным носительством двух полиморфных аллелей ТТ гена АВСВ1 составил 6,25% (п=2), в группе сравнения не выявлено носителей данного генотипа. Но-сительство одного полиморфного аллеля СТ гена АВСВ1 выявлено у 93,75% (п=30) пациентов группы с РКС, а в группе сравнения частота встречаемости генотипа СТ составила 81,25% (п=26). Таким образом, в группе с РКС отмечен более высокий удельный вес пациентов с носительством полиморфных аллелей (генотип СТ или ТТ) гена АВСВ1 по сравнению с таковым

в группе без РКС (100% (n=32) и 81,25% (n=26); х2=6,6, p<0,01).

В исследуемой когорте пациентов не отмечено гомозиготного носительства вариантных аллелей CYP2C19 со сниженной функцией. В группе пациентов с РКС чаще наблюдалось носительство по крайней мере одной вариантной аллели CYP2C19*2 (*1/*2) (37,5% (n=12) и 6,25% (n=2) больных в двух группах соответственно; х2=9,1, p<0,01). Удельный вес пациентов с носительством полиморфных аллелей CYP2C19 (*2, *3, *4) со сниженной функцией в группе пациентов с РКС составил 46,875% (n=15), в то время как в группе сравнения лишь 6,25% (n=2), (х2=13,5, p<0,01).

При анализе частоты встречаемости полиморфных аллелей CYP2C19 и АВСВ1 у пациентов с подтвержденным тромбозом стента выявлена комбинация носительства гетерозиготного генотипа CYP2C19 *1/*2 со сниженной функцией в сочетании с носительством, как минимум, одного вариантного аллеля АВСВ1 у 9 (69,2%) пациентов с тромбозом стента.

При проведении корреляционного анализа выявлена ассоциация гетерозиготного носительства полиморфных аллелей гена CYP2C19 со сниженной функцией с тромбозом стента (r=0,49, р<0,01), а также со смертью пациентов в остром и подостром периодах ИМ (r=0,41, р<0,05).

Установлено, что носительство комбинации одного из двух аллелей CYP2C19 (*2, *3, *4 или *5) со сниженной функцией и, как минимум, одного вариантного аллеля АВСВ1 ассоциировалось с развитием тромбоза стента (r=0,52, р<0,01) и увеличением количества смертельных исходов пациентов в период 28-дневного наблюдения (r=0,43, р<0,05). Возможно, развитие РКС в основной группе отчасти связано с нарушением метаболизма клопидогрела и его недостаточной клинической эффективностью.

Заключение

В группе пациентов с рецидивирующими коронарными событиями после интервенционных вмешательств в сравнении с группой с неосложненным течением инфаркта более частым видом поражения ИСА являлась тромботическая окклюзия с кровотоком TIMI 0, не наблюдалось значимых межгрупповых различий по бассейну инфаркт-связанной коронарной артерии, наличию многососудистого поражения, чаще встречалось поражение 1-го сегмента передней межжелудочковой ветви ЛКА, что ассоциировалось с развитием рецидивирующих коронарных событий в течение 28 дней и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (смерть,

повторный ИМ, эпизоды нестабильной стенокардии, потребовавшие госпитализации) в течение 36 месяцев отдаленного периода наблюдения. Наличие многососудистого поражения коронарных артерий ассоциировалось с возрастом пациентов. В группе с рецидивирующими коронарными событиями после ЧКВ наблюдался более высокий удельный вес пациентов с носительством полиморфных аллелей (генотип СТ или ТТ) гена АВСВ1, полиморфных аллелей CYP2C19 (*1/*2, *1/*3, *1/*4) со сниженной функцией по сравнению с таковым в группе пациентов без рецидивирующих коронарных событий. Развитие тромбоза стента ассоциировалось с более частым гетерозиготным но-сительством полиморфных аллелей гена CYP2C19 со сниженной функцией, а также с комбинацией носительства любого из двух аллелей CYP2C19 (*2, *3, *4) со сниженной функцией и, как минимум, одного вариантного аллеля АВСВ1. Носительство любого из полиморфных аллелей CYP2C19 (*2, *3, *4) со сниженной функцией, а также комбинация указанных аллелей CYP2C19 с вариантным аллелем АВСВ1 ассоциировались с увеличением числа смертельных исходов пациентов в остром и подостром периодах ИМ.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сули-мов В.А. // Рацион. фармакология в кардиологии. -2007. - T.3, №3. - С.52-59.

2. Ганюков В.И. // Комплексные проблемы сердечнососудистых заболеваний. - 2013. - №1. - С.24-34.

3. Гелис Л.Г. // Кардиология в Беларуси. - 2014. -№2. - С.91-103.

4. Интервенционная кардиология. Коронарная ангиография и стентирование: рук. А.П. Савченко и др. - М., 2010. - 448 с.

5. Люсов В.А. и др. // Рос. кардиол. журн. - 2006. -Т.58., №2. - С.88-93.

6. Осиев А.Г., Крестьянинов О.В. // Патология кровообращения и кардиохирургия - 2011. - №2. -С.76-81.

7. Шахнович Р.М. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST - М., 2010. - 371 с.

8. Armstrong E.J., et al. // JACC. Cardiovasc. Interv. -2012. - Vol.5, №2. - P.131-140.

9. BatesE.R., Jacobs A.K. // N. Engl. J. Med. - 2013. -Vol.369, №10. - P.889-892.

10. Bonnefoy E, et al. // Eur. Heart J. - 2009. - Vol.30, №13. - P.1598-1606.

11. Combescure C, et al. // J. Thromb. Haemost. -2010. - Vol.8, №5. - P.923-933.

12. Gershlick A.H., et al. // Lancet. - 2013. - Vol.382, №9892. - P.624-632.

13. Holmes D.R., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. -Vol.56. - P.1357-1365.

14. Kristensen S.D., et al. // Eur. Heart. J. - 2014. -Vol.35, №29. - P.1957-1970.

15. Steg P.G., et al. // Eur. Heart J. - 2012. - Vol.33, №20. - P.2569-2619.

16. Stenestrand U, Lindback J, Wallentin L. // JAMA. -2006. - Vol.296, №14. - P.1749-1756.

Поступила 20.05.2016 г.