Контрацепция у женщин с сахарным диабетом 1 и 2 типов в позднем репродуктивном периоде

КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 И 2 ТИПА В ПОЗДНЕМ РЕпРОДуктИВНОм пЕРИОДЕ

О.Р. Григорян1, Е.Э. Гродницкая2, Е.Н. Андреева1

Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

2 Центр планирования семьи и репродукции Департамента Здравоохранения Москвы

Актуальность контрацепции у женщин с сахарным диабетом (СД) в позднем репродуктивном периоде и перименопаузе обусловлена широкой распространенностью данного заболевания, а также достижениями в диабетологии, позволившими максимально отдалить сроки появления и прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений, тем самым увеличивая продолжительность детородного периода у женщин с нарушениями углеводного обмена. Беременность у больных данной категории связана с высоким риском развития осложнений, характерных и для женщин без нарушений углеводного обмена, и прогрессированием необратимых микро- и макрососудистых осложнений [1—3].

Несмотря на снижение фертильности в старшем возрасте, случаи рождения детей у женщин старше 36 лет нередки. По статистике стран Западной Европы, 30% женщин в возрасте 45—54 лет имеют регулярный менструальный цикл и способны к зачатию. Фертильность женщин с СД при компенсации и субкомпенсации углеводного обмена не отличается от таковой у их сверстниц без СД [1, 4]. Согласно рекомендациям ВОЗ, контрацепция необходима женщинам и после наступления менопаузы в течение одного года [5].

Предупредить беременность у женщин с СД в данном возрастном периоде можно с помощью различных методов контрацепции. Однако влияние контрацептивов на углеводный и жировой обмен или систему гемостаза могут ограничивать их выбор [1, 4, 6].

Целью данной работы стала оценка влияния современных контрацептивных средств на углеводный и жировой обмен у пациенток с СД 1 и 2 типа.

Материалы и методы

Эффективность различных методов контрацепции оценивалась на основании данных анкетирования 1000 больных СД (480 СД 1 типа и 520 женщин с СД 2 типа), проживающих в Москве и обратившихся в клинику. Анкета разработана сотрудниками ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий.

В открытое проспективное нерандомизированное исследование, проведенное за период 2002—2006 гг. в клинике ФГУ ЭНЦ Росмедтехно-логий были включены 434 женщины в возрасте от 36 до 52 лет с нарушениями углеводного обмена, которые дали согласие на участие. Позднего репродуктивного периода достигли 223 (51,4%) пациентки (38,3±2,2 года), перименопаузы — 211 (48,6%) (47,3±3,8 года). СД 1 типа страдали 225 (51,8%) женщин, из них 120 (53,3%) были в позднем репродуктивном периоде и 105 (46,7%) — в перименопаузе. СД 2 типа был верифицирован у 209 (48,2%) женщин, в том числе у 103 (49,3%), находящихся в позднем репродуктивном периоде, и у 106 (50,7%) в перименопаузе. В данной группе больных СД проведен анализ эффективности методов контрацепции и частоты развития побочных реакций. Клиническое и лабораторноинструментальное обследование проводилось исходно и через 3, 6, 9 и 12 мес.

В исследование не включали пациенток с СД

1 и 2 типа в состоянии декомпенсации, кетоаци-доза, при повышенном уровне креатинина и мочевины в крови, перенесших инфаркт миокарда и/или тромбоэмболию, с узловой формой фиброзно-кистозной мастопатии, с онкологическим заболеванием на момент включения в исследование, а также пациенток, у которых отсутствовали навыки самоконтроля.

А. Поздний репродуктивный период Б. Перименопауза

___ Регулярные менструации

___Нерегулярные

Рисунок 1. Частота нарушений менструального цикла у женщин с СД

новинет

___ марвелон

--- фемоден

нова ринг ---евра

___Т-образна ВМС

___ мирена

время, мес.

Рисунок 2. Динамика среднесуточной инсулинопотребности у женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного периода на фоне различных методов контрацепции.

ЕД/сут

80

исходно

12 мес.

'

S1

--- фемоден

нова Ринг ---евра

---Т-образна ВМС

_ мирена

марвелон

время, мес.

Рисунок 3. Динамика среднесуточной инсулинопотребности у женщин с СД 1 типа периода периме-нопаузы на фоне различных методов контрацепции.

С целью контрацепции у 434 женщин использовали следующие препараты:

1. Новинет (20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела), Gedeon Richter (Венгрия);

2. Марвелон (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела), Organon (Нидерланды);

3. Фемоден (30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена), Schering (Германия);

4. Т-образное, медьсодержащее ВМС (T-Cu-380), Leiras (Финляндия);

5. Левоноргестрел-рилизинг ВМС «Мирена» (20 мкг левоноргестрела/сутки), Schering (Германия);

6. Вагинальное контрацептивное кольцо «Но-

ва-Ринг» (15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоноргестрела), Organon (Нидерланды);

7. Трансдермальный контрацептивный пластырь «Евра» (20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг норэлгестромина), Janssen-Cilag (Бельгия).

Клиническое обследование включало сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотр. Для оценки степени избыточной массы тела или ожирения вычисляли индекс массы тела (ИМТ) по стандартной формуле (G. Bray, 1998).

Все лабораторные исследования выполнены в лабораториях клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (рук. — А.В. Ильин), гормо-

Таблица 1. Использование методов контрацепции обследованными пациентками с сахарным диабетом

Методы контрацепции СД 1 типа СД 2 типа

перименопауза

Традиционные: 87

прерванный половой акт 42

кондом 32

календарный метод 6

спермициды 7

Современные: 14

КОК 2

ВМС 12

Хирургическая стерилизация 21 (10,9%) 29 (10,1%) 0 0

Не применялись 71

Примечание:

КОК — комбинированные пероральные контрацептивы; ВМС — внутриматочное средство.

нального анализа ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (рук. — проф. Н.П. Гончаров) и ГКБ №1 им. Н.И. пирогова (кафедра факультетской хирургии Рг-МУ, зав. — акад. РАН и РАМН В.С. Савельев).

Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определяли методом жидкостной хроматографии под давлением (нормальный уровень 4,5— 6,2%) на аппарате D-10, BIO-RAD.

Содержание общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (тг) в сыворотке крови определяли имунноферментными методами на аппарате Hitachi 912. Содержание холестерина липопро-теидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридвальда. Женщины всех обследуемых групп были сопоставимы по уровню систолического и диастолического артериального давления.

Оценку коагуляционного гемостаза проводили на основании времени свертывания крови по Ли-Уайту в несиликонированной и силикониро-ванной пробирках; определяли индекс активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ); количество факторов VII и VIII; протромбиновый индекс; количество фибриногена в плазме крови (хронометрическим методом); тромбиновое время; прогрессивную активность антитромбина III.

Ультразвуковое исследование органов мало-

го таза проводили в отделении функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав. — д.м.н., проф. В.Я. Игнатков) методом эхосонографии на аппарате Sonos 5500 фирмы Philips с использованием конвексного датчика с переменной частотой 2—6 МГц и интравагиналь-ного датчика с переменной частотой 4—7 мгц.

Статистический анализ полученных данных осуществляли с помощью пакета программ Statistica for Windows 5.5, 6.0 (StatSoft Inc., 1999, 2004). Количественные показатели представляли в виде М±й. Метод ранговой корреляции Спирмена применяли для изучения взаимосвязи между количественными показателями. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществляли при помощи критерия круска-ла—Уоллиса (для 3 групп и более) и критерия Манна—Уитни (для 2 групп). Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивали при помощи критерия Фридмана (для 3 временных точек и более) или при помощи парного критерия Вилкоксона (для 2 временных точек). В случае выявления статистически значимых различий множественное сравнение проводили с использованием критерия Ньюмена— кейлса. Сравнение качественных показателей осуществляли при помощи критерия 2. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Применение контрацептивных средств у женщин с СД

У больных СД в перименопаузе была выявлена крайне низкая частота использования современных высокоэффективных методов контрацепции на фоне относительно широкой распространенности малоэффективных методов (табл. 1) [7]. Использование традиционных малоэффективных методов предупреждения беременности у женщин с СД 1 типа в период перименопаузы продемонстрировало их низкую контрацептивную надежность. Так, при использовании прерванного полового акта из 195 женщин маточная беременность наступила у 18 (9,2%) из 26 пациенток, использующих календарный метод — у 13 (50%).

По результатам клинико-лабораторного обследования с целью оценки возможности использования современных контрацептивных средств из 178 женщин с СД 1 типа использование высокоэффективных методов контрацепции было абсолютно возможным у 72 (40,4%) и относительно возможным у 39 (21,9%), что подтверждается данными Е.А. Межевитиновой [1].

Анализ распространенности нарушений менструального цикла у женщин с СД позволил выявить, что в течение года, предшествующего началу исследования, у 70% пациенток с СД, находящихся в позднем репродуктивном периоде, отмечались регулярные менструации; у 30% — нарушения менструального цикла. У 49% женщин с СД в перименопаузе имелись нарушения менструального цикла по типу олигоменореи. Среди пациенток с СД, находящихся в позднем репродуктивном периоде, постоянный половой партнер имелся у 65%, среди пациенток в перименопаузе — у 77%. Соответственно именно эти женщины в наибольшей степени нуждались в надежной контрацепции.

Влияние контрацептивных средств на углеводный обмен

Общеизвестно, что КОК могут вызывать снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, обусловливая состояние инсу-линорезистентности и приводя к увеличению потребности в пероральных сахаропонижающих препаратах и препаратах инсулина.

Анализ уровня ИЬД1с при использовании КОК и ВМС у пациенток с СД 1 типа не позволил выявить статистически значимых различий по этому показателю как перед назначением, так и через 12 мес применения указанных контрацептивных средств. Только у женщин, принимавших фемоден, было выявлено статистически значимое увеличение потребности в инсулине на фоне стабильного ИМТ. У остальных пациенток изменения уровня НЬД1С статистически значимо не различались.

Статистически значимые изменения уровня НЬД1с по сравнению с исходными у женщин с

СД 2 типа, находящихся как в позднем репродуктивном периоде, так и в перименопаузе, были отмечены через 12 мес лишь в подгруппе пациенток, принимавших фемоден. При этом 2 (1,9%) женщины, принимавшие фемоден, были переведены на препараты инсулина в связи с декомпенсацией основного заболевания; среднесуточная потребность в инсулине составила 36,4±4,8 ед./сут.

Среди женщин с СД 2 типа в перименопаузе в подгруппе пациенток, принимавших фемо-ден, статистически значимое повышение уровня НЬД1С на 5,4% по сравнению с исходным было отмечено уже через 9 мес приема препарата и на 6,8% — через 12 мес контрацепции. Через 12 мес исследования одна (0,94%) женщина, принимавшая фемоден, в связи с декомпенсацией СД была переведена на препараты инсулина, среднесуточная потребность которого составила 39,5±4,8 ед./сут. Таким образом, современные контрацептивные средства, содержащие 20—30 мкг этинилэстрадиола, не оказывают негативного влияния на углеводный обмен у женщин с СД. Эффект, наблюдаемый при применении фемодена, обусловлен различием гестагенных компонентов в КОК.

Влияние контрацептивных средств на липидный обмен

При анализе состава липидных фракций у 144 (64%) женщин с СД 1 типа и у 171 (81,8%) пациента с СД 2 типа была выявлена гиперлипиде-мия 11а типа (уровень ОХС составил в среднем 7,01±1,86 и 7,47±1,93 ммоль/л соответственно). У женщин с СД 1 типа была выявлена положительная корреляция между длительностью заболевания и уровнем ОХС в сыворотке крови (гб1=0,46, р < 0,05, гб2=0,48, р<0,05) соответственно. В группе женщин с СД 2 типа также была выявлена прямая корреляция между длительностью СД и уровнем ОХС (гб=0,48, р<0,05) и обратная корреляция между уровнями НЬД1с и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (гб=-0,49, р<0,05). Последующий анализ показателей липидного обмена позволил выявить положительную корреляцию между уровнями ОХС и НЬД1с, а также между уровнями ХС ЛПНП и НЬД1с.

Результаты сравнительного анализа влияния различных контрацептивных средств на показатели липидного обмена в различные возрастные периоды у женщин с СД представлены в табл. 2. При приеме препарата новинет в группе женщин с СД 1 типа, находящихся в позднем репродуктивном периоде, уже через 6 мес контрацепции отмечалось статистически значимое повышение уровня ОХС на 11%, а повышение содержания ХС лПВП на 13% — через 12 мес по сравнению с исходными. В группе пациенток с Сд 2 типа отмечалось статистически значимое повышение уровня ОХС по сравнению с исходным уже через 3 и 6 мес контрацепции на 9,4 и 8,2% соответственно, а также статистически значимое повышение уровня ХС ЛПНП на 3,3% через 6 мес использования препарата с последующим снижением до исходного.

Яо

Таблица 2. Влияние контрацептивных, средств на липидный состав крови у женщин с сахарным диабетом

Средство контрацепции ОХС ТГ ХС ЛПВП ХС ЛПНП

новинет = = !

марвелон = = =

фемоден = =

нова ринг = = = і =

евра = = = = \

ОХС I

Т-образная <5,2 ммоль/л =

ВМС ОХС

>5,2 ммоль/л =

ОХС

<5,2 ммоль/л =

Мирена

ОХС I

>5,2 ммоль/л = = =

Примечание:

= отсутствие статистически значимых отличий;

= , = — наличие тенденции;

, — наличие статистически значимых отличий.

В группе женщин с СД 1 типа в перименопаузе при приеме препарата новинет отмечалось статистически значимое повышение уровня ОХС по сравнению с исходным через 3 и 6 мес на 12,2 и 9,2% соответственно. Кроме того, отмечено статистически значимое снижение уровня ТГ через 6, 9 и 12 мес составившее соответственно 6,8%, 5,7% и 7,9%, а также повышение содержания ХС ЛПВП через 9 и 12 мес на 11,3 и 12,5% соответственно по сравнению с исходными.

В группе пациенток с СД 2 типа отмечалось статистически значимое повышение уровней ОхС через 3 и 6 мес контрацепции, составившее 10,4 и 6,6% соответственно, а также снижение уровней ТГ через 9 и 12 мес на 5,5 и 3,3% соответственно по сравнению с исходными. Уровень ХС ЛПНП статистически значимо повысился на 3,3% через 6 мес использования препарата по сравнению с исходным, что подтверждается данными других исследователей [5, 8—14].

Таким образом, сравнительный анализ содержания липидных фракций у женщин с СД и различной степенью компенсации углеводного обмена позволил выявить, что уровень НЬД1С обусловливает увеличение концентрации атеро-генных фракций липидов в плазме крови в большей степени, чем влияние гормональных контрацептивных средств и ВМС.

Влияние на систему свертывания крови и фибринолиза

Одним из наиболее тяжелых побочных эффектов КОК являются сердечно-сосудистые заболевания. До 40% смертности при приеме КОК обусловлено инфарктом миокарда и тромбоэмболиями. Риск развития инфаркта миокарда увеличивается у женщин с ишемической болезнью сердца и СД. Указанный риск сопряжен с увеличением возраста и связан с одновременным использованием КОК. В данном фрагменте исследования была проведена оценка безопасности приема КОК.

До проведения гормональной контрацепции у 94% пациенток с СД 1 типа и 88% пациенток с СД

2 типа анализ показателей системы гемостаза позволил выявить нарушения ее функционального состояния — повышения внутрисосудисто-го свертывания в виде увеличения фактора VII и изменения активности антитромбина III. При сравнительном анализе показателей системы гемостаза в зависимости от уровня НЬД1с в группах женщин с СД 1 типа показано, что при уровне НЬД1с й 7,5% определялось статистически значимое повышение уровней факторов VII и VIII по сравнению с таковыми у пациенток с уровнем НЬД1с < 7,5%.

Использование современных контрацептивных средств сопровождалось минимальными изменениями гемостаза, которые не являлись клинически значимыми.

При сопоставлении степени влияния показателей липидного и углеводного обмена на внутрисосудистую активацию тромбоцитов обнаружено, что в случае увеличения суммы активных форм тромбоцитов, повышение уровня ОХС имело большее значение, чем повышение уровня НЬД1с. У женщин с СД, находящихся в позднем репродуктивном периоде, содержание в крови фактора VII, активность антитромбина III и внутрисосудистая активация тромбоцитов ассоциированы с уровнем НЬА1с в большей степени, чем с типом и дозой половых стероидов, входящих в состав гормональных контрацептивных средств. Подобные данные получены С.В. Никитиным [6].

Выводы

1. При изучении катамнестических данных женщин с СД выявлена крайне низкая частота применения современных высокоэффективных методов контрацепции (КОК и ВМС) в период перименопаузы. При этом их использование было абсолютно возможным у 38,3% женщин с СД 1 типа и 49,7% с СД 2 типа.

2. При обследовании женщин с СД, находящихся в позднем репродуктивном периоде

и в перименопаузе, у 64% пациенток с СД 1 типа и 81,8% с СД 2 типа была выявлена гиперлипидемия На типа.

3. у женщин с СД 1 и 2 типа выявлены нарушения функционального состояния системы гемостаза, свидетельствующие о повышении внутрисосудистого свертывания и обусловливающие необходимость дифференцированного подхода при выборе контрацептивных средств у больных данной категории.

4. Использование современных гормональных контрацептивов у женщин с СД, находящихся в позднем репродуктивном периоде и перименопаузе, не оказывает клинически значимого влияния на показатели углеводного и липидного обмена при стойкой компенсации основного заболевания.

5. Уровень НЬД1с обуславливает увеличение концентрации атерогенных фракций липидов в плазме крови в большей степени, чем тип и доза половых стероидов, входящих в состав гормонального контрацептива.

6. Использование внутриматочных контрацептивных средств, а также рилизинг-систем у женщин с Сд оказывает нейтральное действие на систему гемокоагуляции, фибрино-лиза и не зависит от степени компенсации СД и/или наличия гиперлипидемии.

Литература

1. Межевитинова Е.А. Гормональная контрацепция у женщин, страдающих сахарным диабетом. Consilium medicum 2004; 9: 689—698.

2. DCCT Research Group. Effects of pregnancy on microvascular complications in the Diabetic Control and Complications Trial. Diabet Care 2000; 23: 1084—1100.

3. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Pregnancy outcomes in the diabetes control and complications trial. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1343—1353.

4. Прилепская В.Н., Назарова Н.М. Новые технологии в контрацепции: гормональные рилизинг-системы. Гинекология 2005; 1: 41—44.

5. Family and Reproductive Health Programme. Improving Access to Quality Care in Family Planning: Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. 2nd ed. Geneva: World Health Organization; 2000.

6. Григорян О.Р., Гродницкая Е.Э. Фолацин (фолиевая кислота) в профилактике врожденных пороков развития у потомства женщин с сахарным диабетом. Акуш гин 2005; 5: 47—49.

7. Григорян О.Р. Гормональная заместительная терапия и контрацепция у женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа в период перименопаузы: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2004; 18.

8. Абакарова П.Р., Бурлев В.А. Внутриматочная гормональная система Мирена. Влияние на липид-

ный спектр крови у женщин, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом. Гинекология; 2002: 5: 27—29.

9. Абакарова П.Р. Возможности применения внут-риматочной гормональной системы Мирена у больных сахарным диабетом. Гинекология 2001; 5: 15—18.

10. Никитин С.В. Гормональная контрацепция у планирующих беременность женщин с сахарным диабетом 1-го типа. Пробл репрод 2002; 5: 63.

11. Audet M.-C., Moreau M., Koltun W. et al. For the ORTHO EVRA/EVRA004 Study Group. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive. JAMA 2001; 285: 2347—2354.

12. Carg S.K., Chase H.P., Marshall G. et al. Oral contraceptives and renal and retinal complications in young women with insulin — dependent diabetes mellitus. JAMA 1994; 271 (1): 102—109.

13. Duijkers I., Killick S., Bigrigg A. et al. A comparative study on the effects of contraceptive vaginal ring Nuva Ring and an oral contraceptive on carbohydrate metabolism and adrenal and thyroid function. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004; 9 (3): 131—140.

14. Godsland I.F., Walton C., Felton C. et al. Insulin resistance, secretion, and metabolism in users of oral contraceptives. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74 (1): 64—70.

Поступила 20.05.07