ИНГИБИТОРЫ JNK
JNK INHIBITORS

Настоящее изобретение в целом относится к области медицинской химии и лечения воспалительных заболеваний. Более конкретно, настоящее изобретение относится к пролекарствам ингибиторов JNK, способам получения указанных ингибиторов, и соответствующим способам, составам и композициям для ингибирования JNK и лечения JNK-опосредованных нарушений, и им подобным.
JNK - c-Jun N-терминальные киназы (JNK) являются членами семейства митоген-активированных протеинкиназ наряду с р38 и внеклеточными сигнал - регулирующими киназами (ERK). Идентифицированы три различных гена (jnk1, jnk2 и jnk3), кодирующие 10 соединенных вариантов. JNK1 и JNK2 экспрессируются в широком ряду тканей, тогда как JNK3 главным образом экспрессируется в нейронах, и в меньшей степени в сердце и яичниках. Члены семейства JNK активируются провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкин-1β (IL-1β), a также окружающими стрессами. Активация JNK опосредована ее последующими киназами, МКК4 и МКК7, через двойное фосфорилирование Thr-183 и Tyr-185. Было показано, что МКК4 и МКК7 могут активироваться обратными киназами, включая МЕКК1 и МЕКК4, в зависимости от внешнего стимулирования и клеточного содержания. Специфичность передачи сигнала JNK достигается образованием JNK-специфичного сигнального комплекса, содержащего множественные компоненты киназного каскада, с помощью складчатых белков, называемых JNK-взаимодействующими белками. Было показано, что JNK играют важные роли в воспалении, Т-клеточных функциях, апоптозе и клеточной выживаемости путем фосфорилирования специфических субстратов, включая факторы транскрипции, такие как c-Jun, компонент семейства белка-активатора-1 (AP1), и ATF2, а также нетранскрипционные факторы, такие как IRS-1 и Bcl-2. Сверхактивация JNK, предполагается, важна для механизма аутоиммунных, воспалительных, метаболических, неврологических заболеваний, а также рака.
Ревматоидный артрит (РА) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением суставов. Кроме опухолей суставов и боли, вызванной воспалительным процессом, у большинства пациентов с РА в конце концов развивается ослабление поврежденного сустава и деформация. Некоторые линии обеспечивают фармакологическое и генетическое доказательство клеточных и животных моделей, предполагая релевантность и важность активированного JNK в патогенезе РА. Во-первых, нарушенная активация JNK определяется как артритические суставы человека у пациентов с РА и артритические суставы грызунов на животных моделях артрита. Кроме того, ингибирование активации JNK селективными ингибиторами JNK блокирует провоспалительные цитокины и продуцирование ММР в синовиоцитах, макрофагах и лимфоцитах человека. Важно, введение селективных ингибиторов JNK у крыс с дополнительным артритом или у мышей с коллаген-индуцированным артритом эффективно защищает суставы от разрушения, и существенно снижает опухоли лапок при ингибировании экспрессии цитокина и коллагеназы.
Астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся наличием клеточного воспалительного процесса и бронхиальной гиперчувствительностью, связанной со структурными изменениями дыхательных путей. Было показано, что данное нарушение управляется многочисленными клеточными типами в дыхательных путях, включая Т-лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, нейтрофилы и эпителиальные клетки. JNK были выявлены как обещающие терапевтические мишени при астме, основываясь на последних подтверждающих исследованиях: было показано, что ингибиторы JNK значительно блокируют выработку RANTES в активированных гладких клетках дыхательных путей человека. Более важно, что ингибиторы JNK показали хорошую эффективность на хронических моделях крыс и мышей на их способности снижать клеточную инфильтрацию, воспаление, гиперчувствительность, пролиферацию гладкой мускулатуры и выработку IgE. Эти наблюдения предполагают важные роли JNK в аллергическом воспалении, процессе ремоделирования дыхательных путей, связанном с гиперчувствительностью. Следовательно, ожидается, что блокада активности JNK благоприятна для лечения астмы.
307
-/-
-/-
-/-
Диабет 2 типа представляет собой самое тяжелое и распространенное метаболическое заболевание, характеризующееся инсулиновой резистентностью и ухудшением выработки глюкозы, что приводит к хроническому низкоуровневому воспалению и нарушенному липидному метаболизму, связанному с окислительным стрессом. Было описано, что активность JNK ненормально повышена в различных диабетических тканях-мишенях при ожирении и диабетических состояниях. Активация пути передачи сигнала JNK провоспалительными цитокинами и окислительные стрессы негативно регулируют передачу инсулина через фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1) при Ser, тем самым участвуя в инсулиновой резистентности и толерантности к глюкозе. Полное генетическое доказательство вытекает из первоклассных исследований на животной модели, используя jnk мышей, с генетическими (ob/ob) полными мышами или с мышами, полными от питания. Недостаток JNK 1 (JNK1), но не функций JNK2 (jnk2), защищает полных мышей от повышения веса тела, повышая устойчивые уровни глюкозы в крови, и понижая уровни инсулина в плазме. Эти исследования показывают потенциальную полезность ингибитора JNK для лечения пациентов с ожирением/диабетом 2 типа.
Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD) и инсульт, являются заболеваниями ЦНС, характеризующимися синаптической потерей, нейронной атрофией и смертью. Передача сигнала JNK, приводящая к активации c-Jun, как было показано, играет роль в апоптозе выделенных первичных эмбриональных нейронов и множественных нейронных клеточных линий путем индуцирования различных раздражителей. Сверхактивация JNK обнаружена в головном мозге пациентов с AD или участках головного мозга грызунов, полученных на животных моделях нейродегенеративных заболеваний. Например, повышенные фосфо-JNK обнаружены в головном мозге после вскрытия пациентов с AD. Введение ингибирующего JNK пептида (JIP-1 пептид) в модель грызунов с AD, индуцированным введением β-амилоидного белка, предотвращает ухудшение синаптической пластичности. На животных моделях PD (модель МРТР), повышенные фосфо-МКК4 и фосфо-JNK обнаружены совместно с гибелью нейронных клеток. Перенос аденовирусного гена пептида, ингибирующего JNK (JIP-1 пептид), в стриатум мышей с ослабляет ухудшение поведения путем ингибирования активации МРТР-опосредованной JNK, c-Jun и каспазы, тем самым блокируя гибель нейронных клеток в черной субстанции. Кроме того, на животных моделях ишемического инсульта, вызванного глутаматной эксцитотоксичностью, мыши с дефицитом JNK3, но не JNK1 или JNK2, резистентны к каиновой кислоте (агонист глутаматного рецептора) - опосредованному захвату или нейронной гибели. Эти данные предполагают, что JNK3 главным образом ответственны за глутаматную эксцитотоксичность, важный компонент ишемических состояний. Все вместе, эти данные предполагают JNK как привлекательные мишени для множества заболеваний ЦНС, связанных с гибелью нейронных клеток.
Неконтролируемый клеточный рост, пролиферация и миграция наряду с нерегулируемым ангиогенезом приводит к образованию злокачественных опухолей. Пути передачи сигнала JNK могут не действовать исключительно при апоптозе, длительная активация JNK, приводящая к активации API, как недавно показано, участвует в клеточном выживании специфических типов рака, таких как глиальные опухоли и BCL-ABL трансформированные В-лимфобласты. Для глиальных опухолей, повышенная активность JNK/AP1 наблюдается в большинстве образцов первичной опухоли головного мозга. Для трансформированных В-лимфобластов было показано, что BCL-ABL активирует передачу сигнала JNK, который, в свою очередь, сверхрегулирует экспрессию антиапоптозного гена bcl-2. Интересно, что резистентность к лекарственным препаратам и гиперпролиферация, обнаруженная у пациентов, неподдающихся лечению AML (острая миелоидная лейкемия), связана с длительной активностью JNK, присутствующей в этих образцах AML. Активация JNK в лейкемических клетках приводит к индуцированию экспрессии поточных насосов, таких как mdrl и MRP1, ответственных за резистентность к лекарственным препаратам. Также, гены с хорошей выживаемостью в ответ на окислительный стресс, включая глутатион-S-трансферазу π и γ-глутамилцистеинсинтазу, также сверхрегулируются активированием передач сигнала JNK.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
1
2
каждый из R и R независимо представляет собой Н или низший алкил;
1
2
2'
или R и R вместе образуют циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R;
2'
R представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, галоген, аминогруппу, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;
3
4
5
R представляет собой Н или N(R)(R);
4
4'
R представляет собой Н, низший алкил или C(=O)OR;
4'
R представляет собой Н или низший алкил;
5
R представляет собой Н или низший алкил;
2
3
2'
или R и R вместе образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R;
Q представляет собой СН или N;
1
2
u
Z представляет собой (СН);
u имеет значение 0 или 1;
2
2
v
Z представляет собой (CH);
v имеет значение 0 или 1;
1
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;
m имеет значение 0, 1, или 2;
2
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;
n имеет значение 0 или 1;
3
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший  галогеналкил;
p имеет значение 0 или 1;
4
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
q имеет значение 0, 1 или 2;
5
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
r имеет значение 0, 1 или 2;
1
1'
Y представляет собой CH(Y);
1'
Y представляет собой Н или низший алкил;
2
2'
Y представляет собой Н или Y;
2'
2''
2
Y представляет собой низший алкил, N(Y), низший галогеналкил или низший гетероалкил;
1'
2'
или Y и Y вместе образуют гетероциклическое кольцо; и
2''
каждый Y независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил или низший гетероциклоалкил;
2''
или оба Y вместе образуют гетероциклическое кольцо.
1'
2
2'
2'
В некоторых вариантах осуществления описанного выше соединения, m 5 обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Н, Y представляет собой Y и Y представляет собой метил.
1
1'
2
2'
2'
В некоторых вариантах осуществления описанного выше соединения, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Н, Y представляет собой Y и Y представляет собой метил,
3
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой Н.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой низший алкил.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой метил.
2
4
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой метил и R представляет собой низший алкил.
2
4
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой метил и R представляет собой метил.
3
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой низший алкил.
3
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, Rпредставляет собой метил.
3
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, Rпредставляет собой этил.
4
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, Rпредставляет собой низший алкил.
4
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой метил.
4
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой этил.
3
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой метил.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой Н.
4
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой Н.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой низший алкил.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой метил.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой изо-пропил.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой втор-бутил.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой изо-бутил.
2
3
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R и R вместе образуют гетероциклическое кольцо.
2
3
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R и R вместе образуют пирролидинильное кольцо.
4
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой Н.
4
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой низший алкил.
4
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, R представляет собой метил.
1
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, m обозначает 0, n обозначает 0, р обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Y, и Y и Y вместе образуют гетероциклическое кольцо.
1'
2
2'
2'
2''
2''
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Н, Y представляет собой Y, Y представляет собой N(Y), и оба Y представляют собой Н.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы II:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
1
2
R и R каждый независимо представляет собой Н или низший алкил;
Q представляет собой СН или N;
1
2
u
Z представляет собой (СН);
u имеет значение 0 или 1;
2
2
v
Z представляет собой (СН);
v имеет значение 0 или 1;
1
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;
m имеет значение 0, 1 или 2;
2
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;
n имеет значение 0 или 1;
3
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;
p имеет значение 0 или 1;
4
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
q имеет значение 0, 1 или 2;
5
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
r имеет значение 0, 1 или 2;
1
1'
Y представляет собой CH(Y);
1'
1'
2'
Y представляет собой Н, низший алкил, или Y и Y вместе образуют гетероциклическое кольцо;
2
2'
Y представляет собой Н или Y;
2'
2''
2
Y представляет собой низший алкил, N(Y), низший галогеналкил или низший гетероалкил; и
2''
2''
каждый Y независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил, низший гетероциклоалкил, или оба Y вместе образуют гетероциклическое кольцо.
1'
2
2'
2'
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой CH, q обозначает 0, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Н, Y представляет собой Y, и Y представляет собой метил.
1
1'
2
2'
2'
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Н, Y представляет собой Y, и Yпредставляет собой метил.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R представляет собой Н.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R представляет собой низший алкил.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R представляет собой метил.
1
1'
2
1
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R представляет собой низший алкил, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Н, Y представляет собой метил, Z представляет собой СН, и Z представляет собой СН.
1
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R представляет собой метил.
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R представляет собой низший алкил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R представляет собой метил и R представляет собой низший алкил.
1
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы II, R представляет собой метил и R представляет собой метил.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы III:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
1
1'
R и R каждый независимо представляет собой Н или низший алкил;
2
R представляет собой И или низший алкил;
2'
3
2'
3
3'
R и R каждый независимо представляет собой Н или низший алкил, или R и R вместе образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R;
3'
R представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, галоген, низший гетероалкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;
4
5
R и R каждый независимо представляет собой Н или низший алкил;
Q представляет собой СН или N;
1
2
u
Z представляет собой (СН);
u имеет значение 0 или 1;
2
2
v
Z представляет собой (CH);
v имеет значение 0 или 1;
1
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;
m имеет значение 0, 1 или 2;
2
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;
n имеет значение 0 или 1;
3
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;
p имеет значение 0 или 1;
4
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
q имеет значение 0, 1 или 2;
5
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
r имеет значение 0, 1 или 2;
1
1'
Y представляет собой CH(Y);
1'
Y представляет собой Н или низший алкил;
2
Y представляет собой Н или Y;
2'
2''
2
Y представляет собой низший алкил, N(Y), низший галогеналкил или низший гетероалкил;
1'
2'
или Y и Y вместе образуют гетероциклическое кольцо;
2''
каждый Y независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил или низший гетероциклоалкил;
2''
или оба Y вместе образуют гетероциклическое кольцо; и
3
3
4
3
4
5
+
Y представляет собой N(R)(R) или N(R)(R)(R).
1'
2
2'
2'
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы III, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Н, Y представляет собой Y и Y представляет собой метил.
1
1'
2
2'
2'
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы III, m 15 обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Н, Y представляет собой Y и Y представляет собой метил.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы IV:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
1
1'
R и R каждый независимо представляет собой Н или низший алкил;
2
3
R и R каждый независимо представляет собой Н или низший алкил;
4
1
R представляет собой Н, низший алкил, низшую алкоксигруппу или -C(=O)OR;
Q представляет собой СН или N;
1
2
u
Z представляет собой (СН);
u имеет значение 0 или 1;
2
2
v
Z представляет собой (CH);
v имеет значение 0 или 1;
1
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;
m имеет значение 0, 1 или 2;
2
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;
n имеет значение 0 или 1;
3
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;
p имеет значение 0 или 1;
4
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
q имеет значение 0, 1 или 2;
5
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
r имеет значение 0, 1 или 2;
1
1'
Y представляет собой CH(Y);
1'
Y представляет собой Н или низший алкил;
2
Y представляет собой Н или Y;
2'
2''
2
Y представляет собой низший алкил, N(Y), низший галогеналкил или низший гетероалкил;
1'
2'
или Y и Y вместе образуют гетероциклическое кольцо; и
2''
каждый Y независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил или низший гетероциклоалкил;
2''
или оба Y вместе образуют гетероциклическое кольцо.
1'
2
2'
2'
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IV, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Н, Y представляет собой Y и Y представляет собой метил.
1
1'
2
2'
2'
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы IV, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1, v обозначает 1, Y представляет собой Н, Y представляет собой Y и Y представляет собой метил.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы V:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
1
1
2
2'
R представляет собой Н или низший алкил, или R и R вместе образуют циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R;
2'
R представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, галоген, низший гетероалкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;
2
3
2
3
2'
R и R каждый независимо представляет собой Н или низший алкил, или R и R вместе образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R;
4
R представляет собой Н или низший алкил;
Q представляет собой СН или N;
1
2
u
Z представляет собой (СН);
u имеет значение 0 или 1;
2
2
v
Z представляет собой (CH);
v имеет значение 0 или 1;
X представляет собой N или СН;
1
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;
m имеет значение 0, 1 или 2;
2
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;
n имеет значение 0 или 1;
3
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;
p имеет значение 0 или 1;
4
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
q имеет значение 0, 1 или 2;
5
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
r имеет значение 0, 1 или 2;
1
2
Y представляет собой С(=O) или S(=O);
2
2'
Y представляет собой И или Y;
2'
2''
2
Y представляет собой низший алкил, N(Y), низший галогеналкил или низший гетероалкил; и
2''
2''
каждый Y независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил, низший гетероциклоалкил, или оба Y вместе образуют гетероциклическое кольцо.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы V, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, r обозначает 0, u обозначает 1 и v обозначает 1.
1
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы V, m обозначает 0, n обозначает 0, p обозначает 0, Q представляет собой СН, q обозначает 0, R представляет собой Н, r обозначает 0, u обозначает 1 и v обозначает 1.
1
2
2'
2'
2
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы V, Х представляет собой СН, Y представляет собой S(=O), Y представляет собой Y и Y представляет собой метил.
1
2
2'
2'
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы V, Х представляет собой N, Y представляет собой С(=O), Y представляет собой Y и Y представляет собой метил.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы I':
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
1
1
2
2'
R представляет собой Н или низший алкил, или R и R вместе образуют циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R;
2'
R представляет собой низший алкил, гидроксигруппу, галоген, низший гетероалкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;
2
3
2
3
2'
R и R каждый независимо представляет собой Н или низший алкил, или R и R вместе образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими R;
4
R представляет собой Н или низший алкил;
Q представляет собой СН или N;
1
2
u
Z представляет собой (СН);
u имеет значение 0 или 1;
2
2
v
Z представляет собой (CH);
v имеет значение 0 или 1;
1
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил или гидроксигруппу;
m имеет значение 0, 1 или 2;
2
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;
n имеет значение 0 или 1;
3
Х представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;
p имеет значение 0 или 1;
4
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
q имеет значение 0, 1 или 2;
5
X представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший галогеналкил, гидроксигруппу, низший гидроксилалкил или галоген;
r имеет значение 0, 1 или 2;
1
1'
Y представляет собой CH(Y);
1'
1'
2'
Y представляет собой Н, низший алкил, или Y и Y вместе образуют гетероциклическое кольцо;
2
2'
Y представляет собой Н или Y;
2'
2''
2
Y представляет собой низший алкил, N(Y), низший галогеналкил или низший гетероалкил; и
2''
2''
каждый Y независимо представляет собой Н, низший алкил, низший циклоалкил, фенил, низший гетероциклоалкил, или оба Y вместе образуют гетероциклическое кольцо.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:
Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-аминопропионовой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 2-амино-2-метилпропионовой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-амино-4-метилпентановой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2S,3S)-2-амино-3-метилпентановой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-амино-3-метилбутановой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (R)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир диметиламиноуксусной кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-метиламинопропионовой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3S)-2-амино-3-метилпентановой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3R)-2-амино-3-метилпентановой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир диметиловый эфир фосфорной кислоты;
моно-[1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый]эфир фосфорной кислоты;
моно-[1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый]эфир янтарной кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (R)-3-метил-2-метиламинобутановой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3R)-3-метил-2-метиламинопентановой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 1-метиламиноциклопропанкарбоновой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-1-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 3-аминопропионовой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 3-диметиламинопропионовой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир триметиламмонийпропионовой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир аминоуксусной кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир метиламиноуксусной кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир пропионовой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир уксусной кислоты;
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир никотиновой кислоты;
1(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3R)-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-3-метилпентановой кислоты и
1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (R)-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-3-метилбутановой кислоты.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения JNK-опосредованного нарушения у субъекта, имеющего JNK-опосредованное нарушение, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений.
В некоторых вариантах осуществления способа лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение характеризуется клеточной пролиферацией.
В некоторых вариантах осуществления способа лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой артрит.
В некоторых вариантах осуществления способа лечения JNK-опосредованного нарушения, артрит представляет собой ревматоидный артрит.
В некоторых вариантах осуществления способа лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой астму.
В некоторых вариантах осуществления лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой диабет.
В некоторых вариантах осуществления лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.
В некоторых вариантах осуществления лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой болезнь Паркинсона.
В некоторых вариантах осуществления лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой ишемический инсульт.
В некоторых вариантах осуществления лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой рак.
В некоторых вариантах осуществления лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой рак, рак представляет собой рак головного мозга.
В некоторых вариантах осуществления лечения JNK-опосредованного нарушения, JNK-опосредованное нарушение представляет собой рак, рак представляет собой лейкемию.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения JNK-опосредованного нарушения у субъекта, имеющего JNK-опосредованное нарушение, такое как клеточная пролиферация, артрит, астма, диабет, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемический инсульт или рак, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по любому одному из описанных выше вариантов осуществления, в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу получения соединения формулы I, включающему следующие стадии:
а) реакцию 4-(3-метилсульфанилпропокси)-1Н-индола с 4-хлор-2-метилсульфанилпиримидином;
б) реакцию продукта стадии а) с окисляющим агентом;
в) реакцию продукта стадии б) с этиловым эфиром 4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью;
г) реакцию продукта стадии в) с основанием;
д) реакцию продукта стадии г) с пиперидин-4-олом и HBTU; и
е) реакцию продукта стадии д) с замещенной или незамещенной аминокислотой и HBTU.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой пролин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метилпролин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой аланин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метилаланин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой изолейцин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метилизолейцин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой глицин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метилглицин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой валин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метилвалин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой лейцин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метиллейцин.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу получения соединения формулы I, включающему следующие стадии:
а) реакцию 4-(3-метансульфонилпропокси)-1Н-индола с 2,4-дихлорпиримидином в присутствии HOBt;
б) реакцию продукта стадии а) с этиловым эфиром 4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью;
в) реакцию продукта стадии б) с основанием;
г) реакцию продукта стадии в) с пиперидин-4-олом и HBTU; и
д) реакцию продукта стадии г) с замещенной или незамещенной аминокислотой и HBTU.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой пролин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метилпролин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой аланин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метилаланин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой изолейцин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метилизолейцин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой глицин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метилглицин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой валин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метилвалин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой лейцин.
В некоторых вариантах осуществления описанного выше способа, аминокислота представляет собой N-метиллейцин.
Все публикации, приведенные в данном описании, включены полностью в качестве ссылки.
Определения
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные далее значения. Следует отметить, при использовании в описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекстом явно не указано иное. Так, неопределенная форма как здесь используется относится к одному или нескольким значениям из этой группы; например, соединение относится к одному или нескольким соединениям или по крайней мере к одному соединению. Как таковые, термины неопределенной формы, "один или несколько" и "по крайней мере один" могут здесь использоваться взаимозаменяемо.
Как используется в описании, в переходной фразе или в формуле изобретения, термины "включать (включает)" и "включающий" должны пониматься как имеющие открытые значения. Так, термины должны интерпретироваться синонимично с фразами "содержащий по крайней мере" или "включающий по крайней мере". При использовании в контексте со способом, термин "включающий" обозначает, что способ включает по крайней мере указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин "включающий" обозначает, что соединение или композиция включает по крайней мере указанные особенности или компоненты, но может также включать дополнительные особенности или компоненты.
Как здесь используется, если в описании не предусмотрено иное, слово "или" используется в смысле "включения" "и/или", а не в смысле "исключения" "или/или".
Термин "независимо" используется здесь для указания на то, что значение используется в любом одном из вариантов независимо от наличия или отсутствия значения, имеющего то же или другое определение в одном соединении. Так, в соединении, в котором R" появляется дважды и определено как "независимо атом углерода или азота", оба R" могут представлять собой атом углерода, оба R" могут представлять собой атом азота, или один R" может представлять собой атом углерода, и а другой атом азота.
1
2
3
4
1
2
3
4
5
1
2
1
2
Когда любое значение (например, m, n, p, q, Q, r, R, R, R, R, X, Х, Х, X, X, X, Y, Y, Z и Z) встречается более одного раза в любой группе или формуле, изображая и описывая соединения, описанные или заявленные в настоящем изобретении, его определение в каждом случае не зависит от его пределения в любом другом случае. Также, комбинации заместителей и/или значений допустимы, только если такие соединения приводят к образованию стабильных соединений.
Символы "*" на конце связи или "------" поперек связи обозначают точку присоединения функциональной группы или другой химической группы к остатку молекулы, частью которой она является. Так, например:
4
4
MeC(=O)OR где R =  или .
Связь, изображенная в циклической системе (напротив присоединения к указанному атому), показывает, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.
Термин "необязательный" или "необязательно" как здесь используется обозначает, что описанный далее случай или обстоятельство может встречаться, а может и нет, и что описание включает варианты, в которых случай или обстоятельство встречаются, и варианты, в которых они отсутствуют. Например, "необязательно замещенный" обозначает, что необязательно замещенная группа может включать водород или заместитель.
Термин "около" используется для обозначения приблизительно, в области, вокруг или вблизи. Когда термин "около" используется в сочетании с цифровым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных цифровых значений. Обычно, термин "около" используется для модификации цифрового значения выше и ниже указанного значения на 20%.
Некоторые соединения по изобретению могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопревращающихся видов. Прототропные таутомеры возникают из-за миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами.
Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно приводят к получению смеси, чьи химические и физические свойства согласуются со смесью соединений. Положение равновесия зависит от химических особенностей молекулы. Например, для многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, кето-форма преобладает, тогда как для фенолов преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(=O)-СН- ↔ -С(-ОН)=СН-), амид/имидную кислоту (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) и амидиновые (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два особенно подходят для гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений.
Используемые здесь технические и научные термины имеют значение, обычно придаваемое специалистом в данной области техники, к которому относится настоящее изобретение, если не указано иное. Ссылка здесь сделана на различные методики и материалы, известные специалисту в данной области техники. Стандартные источники, раскрывающие общие принципы фармакологии, включают книгу Goodman и Oilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10-ое издание, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или методы, известные специалисту в данной области техники, могут использоваться для осуществления настоящего изобретения. Однако, описаны предпочтительные материалы и методы. Материалы, реагенты и им подобные, на которые сделана ссылка в следующем описании и примерах, получают из коммерческих источников, если не указано иное.
Описанные здесь определения могут применяться для получения химически-релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил," "галогеналкилгетероарил," "арилалкилгетероциклил," "алкилкарбонил," "алкоксиалкил," "циклоалкилалкил" и им подобные. Когда термин "алкил" используется как добавка к последующему другому термину, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", это обозначает алкильную группу как определено выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из другой конкретно указанной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает алкильную группу, содержащую один или два фенильных заместителя, и таким образом включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, содержащую один или два алкиламинозаместителя. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидрокеибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и так далее. Соответственно, как здесь используется, термин "гидроксиалкил" используется для обозначения ряда гетероалкильных групп, указанных далее. Термин -(ар)алкил обозначает незамещенную алкильную или аралкильную группу. Термин (гетеро)арил или (гет)арил обозначает арильную или гетероарильную группу.
Термины "гало," "галоген" и "галогенид" используются здесь взаимозаменяемо и обозначают фтор, хлор, бром и йод.
2
2
3
2
3
2
3
3
"Галогеналкил" обозначает алкил как здесь определено, в котором один или несколько атомов водорода замещены одинаковыми или различными атомами галогена. Термин "низший галогеналкил" обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкилов включают -CHCl, -CHCF, -CHCCl, -CFCF, -CF и им подобные.
1-6
Термин "ацил" как здесь используется обозначает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил как здесь определено. Термин "алкилкарбонил" как здесь используется обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил как здесь определено. Термин С ацил обозначает группу -C(=O)R, содержащую 6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил" как здесь используется обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил" как здесь используется представляет собой "арилкарбонильную" группу, где R представляет собой фенил.
1-10
Термин "алкил" как здесь используется обозначает неразветвленный или разветвленный, насыщенный, моновалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. "C алкил" как здесь используется обозначает алкил, состоящий из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.
Когда термин "алкил" используется как продолжение другого термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", это обозначает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из другой конкретно указанной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой фенильный радикал, и R" представляет собой алкиленовый радикал как здесь определено при условии, что точка присоединения фенилалкильной группы находится в алкиленовом радикале.
Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются аналогично, за исключением того, что R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются аналогично, за исключением того, что R' необязательно представляет собой арильный или гетероарильный радикал.
2
n
2
2
Термин "алкилен" как здесь используется обозначает дивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода (например, (СН)), или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода (например, -СНМе- или -СНСН(изо-Pr)СН-), если не указано иное. За исключением метилена, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному и тому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются ими, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, бутилен, 2-этилбутилен.
1-10
1-10
Термин "алкоксигруппа" как здесь используется обозначает -O-алкильную группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, н-пропилокси, изо-пропилокси, н-бутилокси, изо-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низшая алкоксигруппа" как здесь используется обозначает алкоксигруппу с "низшей алкильной" группой, как определено выше. "C алкокси" как здесь используется обозначает -O-алкил, где алкил представляет собой C.
2
+
Как здесь используется, "аминокислота" обозначает группу R'-NH-CH(R)-C(O)-R', R'-NR"-CH(R)-C(O)-R' или [R'-N(R'')-CH(R)-C(O)-R'], включая их фармацевтически приемлемые соли, где каждый R" независимо представляет собой низший алкил, такой как метил или этил, каждый R' независимо представляет собой водород, галоген, алифатическую группу, замещенную алифатическую группу, ароматическую группу, другую аминокислоту, пептид или замещенную ароматическую группу. Каждый R независимо представляет собой водород или защищенную или незащищенную боковую цепь природной аминокислоты. Примеры таких аминокислот включают, но не ограничиваются ими, аланин, валин, лейцин, изолейцин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, серин, треонин, глутамин, асларагин, аргинин, лизин, орнитин, пролин, гидроксипролин, фенилаланин, тирозин, триптофан, цистеин, метионин и гистидин.
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
4
2
2
3
2
2
4
2
2
Как здесь используется, природные "аминокислотные боковые цепи" включают метил (аланин), изопропил (валин), втор-бутил (изолейцин), -СНСН(-СН) (лейцин), бензил (фенилаланин), п-гидроксибензил (тирозин), -CH-OH (серин), -СНОНСН (треонин), -СН-3-индоил (триптофан), -СНСООН (аспарагиновая кислота), -СНСНСООН (глутаминовая кислота), -CHC(O)NH (аспарагин), -CHCHC(O)NH (глутамин), -CHSH, (цистеин), -CHCHSCH (метионин), -[(CH)]NH (лизин), -[(СН)]NH (орнитин), -[(CH)]NHC(=NH)NH (аргинин) и -СН-3-имидазоил (гистидин).
"Арил" обозначает моновалентную циклическую ароматическую углеводородную группу, содержащую моно-, би- или трициклическое ароматическое кольцо. Арильная группа необязательно может быть замещена как здесь определено. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенный фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и им подобные, включая их частично гидрированные производные.
Термин "основание" включает, но не ограничивается ими, NaOH, KOH, LiOH и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, карбонат цезия и им подобные.
"Циклоалкил" обозначает моновалентную насыщенную карбоциклическую группу, содержащую моно- или бициклические кольца. Циклоалкил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, галоген, галогеналкил, аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, если конкретно не указано иное. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные, включая их частично ненасыщенные производные.
a
b
a
b
"Циклоалкилалкил" обозначает группу формулы -R-R, где R представляет собой алкилен и R представляет собой циклоалкил как здесь определено.
a
b
c
d
a
b
c
d
d
n
Термин "гетероалкил" как здесь используется обозначает алкильный радикал как здесь определено, в котором один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR, -NRR и -S(O)R (где n имеет значение от 0 до 2), с учетом того, что точка присоединения гетероалкильного радикала представляет собой атом углерода, где R представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R и R независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и когда n обозначает 0, R представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и когда n обозначает 1 или 2, R представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминогруппу, ациламиногруппу или алкиламиногруппу. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и им подобные.
Термин "гетероарил" или "гетероароматический" как здесь используется обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов в кольце, содержащее один или несколько гетероатомов N, О или S, а остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, с учетом того, что точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце. Как известно специалисту в данной области техники, гетероарильные кольца имеют менее ароматический характер по сравнению с их аналогами, содержащими все атомы углерода. Так, в целях изобретения, гетероарильная группа должна иметь только некоторую степень ароматического характера. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие 5 или 6 кольцевых атома, и 1-3 гетероатома, включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиоксолин, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, цианогруппы, алкила, алкоксигруппы, тиогруппы, низшей галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, галогеналкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогена, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила и карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламиногруппы и арилкарбониламиногруппы. Примеры бициклических групп включают, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол и бензизотиазол. Бициклические группы необязательно могут быть замещены в любом кольце; однако точка присоединения находится в кольце, содержащем гетероатом.
0-2
Термин "гетероциклил", "гетероцикл" или "гетероциклоалкил" как здесь используется обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или нескольких колец, предпочтительно 1-2 колец, содержащих от 3 до 8 атомов в кольце, включающий один или несколько кольцевых гетероатома (выбранных из N, O или S(O)), и который необязательно может быть независимо замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, цианогруппы, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил.
Термин "гидроксиалкил" или "низший гидроксиалкил" как здесь используется обозначает алкильный радикал и низший алкильный радикал, соответственно, как здесь определено, где от одного до трех атомов водорода при различных атомах углерода замещены гидроксильными группами.
2
2
пл
2
2
3
3
2
3
6
4
2
Общеиспользуемые сокращения включают: ацетил (Ас), азо-бис-изобутирилнитрил (AIBN), атмосферы (атм), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), трет-бутоксикарбонил (Boc), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc-ангидрид (ВОСО), бензил (Bn), бутил (Bu), регистрационный номер в Chemical Abstracts (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонилдиимидазол (CDI), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), трифторид диэтиламиносеры (DAST), дибензилиденацетон (dba), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,2-дихлорэтан (ДХЭ), дихлорметан (ДХМ), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), ди-изо-пропилазодикарбоксилат (DIAD), ди-изо-бутилалюмогидрид (DIBAL или DIBAL-H), ди-изо-пропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (ДМАП), N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (dppe), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), этиловый эфир 2-этокси-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (EEDQ), диэтиловый эфир (EtO), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N''-тетраметилурония гексафторфосфат уксусной кислоты (HATU), уксусная кислота (НОАс), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), изо-пропанол (IPA), гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), метанол (МеОН), точка плавления (t), MeSO- (мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (MeCN), м-хлорпербензойная кислота (МСРВА), масс-спектр (ms), метил трет-бутиловый эфир (МТВЕ), N-бромсукцинимид (NBS), N-карбоксиангидрид (NCA), N-хлорсукцинимид (NCS), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидон (NMP), пиридиния хлорхромат (РСС), пиридиния дихромат (PDC), фенил (Ph), пропил (Pr), изо-пропил (изо-Pr), фунтов на квадратный дюйм (psi), пиридин (pyr), комнатная температура (кт или КТ), трет-бутилдиметилсилил или трет-BuMeSi (TBDMS), триэтиламин (ТЭА или EtN), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (TEMPO), трифлат или CFSO- (Tf), трифторуксусная кислота (ТФУК), 1,1'-бис-2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-дион (TMHD), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография (ТСХ), тетрагидрофуран (ТГФ), триметилсилил или MeSi (TMS), моногидрат n-толуолсульфоновой кислоты (TsOH или nTsOH), 4-Ме-CHSO- или тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Обычная номенклатура, включающая приставки нормальный (н-), изо- (и-), вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео- имеют их обычные значения при использовании с алкильной группой, (книга Rigaudy и Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford).
"Предпочтительные "окисляющие агенты" включают перкислоты, такие как хлорпербензойная кислота (МСРВА) и перуксусная кислота, и другие окисляющие агенты, такие как перекись водорода, перманганатные соли или персульфатные соли, могут использоваться для окисления тиоэфира в сульфон.
"Уходящая группа" обозначает группу со значением, обычно придаваемым ей в синтетической органической химии, то есть атом или группа, замещаемая в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, галоген, алкан- или ариленсульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппу, этансульфонилоксигруппу, тиометил, бензолсульфонилоксигруппу, тозилоксигруппу и тиенилоксигруппу, дигалогенфосфиноилоксигруппу, необязательно замещенную бензилоксигруппу, изопропилоксигруппу, ацилоксигруппу и им подобные.
"Агонист" обозначает соединение, которое повышает активность другого соединения или сайта рецептора.
"Антагонист" обозначает соединение, которое ослабляет или предотвращает действие другого соединения или сайта рецептора.
Термин "кандидат в лекарственные средства" обозначает соединение или препарат, который тестируется на положительное действие при лечении заболевания на животном, не зависимо от того, имеет ли указанный кандидат в лекарственные средства любую известную биологическую активность.
Термин "гомологичный" как здесь используется обозначает белок, который осуществляет по существу ту же функцию в других типах субъекта и проявляет существенную идентичность последовательности, до такой степени, что они известны в уровне техники как различные варианты одного белка, различающиеся главным образом видами, в которых они обнаружены. Так, например, ERG человека, ERG мыши и ERG крысы все считаются гомологами друг другу.
"Модулятор" обозначает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Взаимодействие включает, но не ограничивается ими, агонист, антагонист и им подобные, как здесь определено.
"Заболевание" и "болезненное состояние" обозначает любое заболевание, состояние, симптом, нарушение или показание.
Термин "клеточная линия" обозначает клон иммортализованных клеток млекопитающего. "Стабильная" клеточная линия представляет собой клеточную линию, которая проявляет по существу устойчивые характеристики во времени (например, с каждым удвоением). Стабильная клеточная линия в объеме настоящего изобретения обеспечивает существенную часть клеток, которые способны обеспечить стойкую резистентность более около 50 MOhm, амплитуду тока более около 200 пА, и обеспечить амплитуду тока, которая не будет меняться в течение более 20% одного часа в контрольных условиях.
"Фармацевтически приемлемые соли" соединения обозначают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как здесь определено, и которые обладают целевой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:
(1) кислотные аддитивные соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или полученные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и им подобные; или
(2) соли, полученные в случае присутствия кислотного протона в исходном соединении, путем замещения ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координированием с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и им подобные. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.
Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы с добавлением растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы) как здесь определено, той же кислотной аддитивной соли.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, полученные с уксусной кислотой, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, малеиновой кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, натрием, калием, кальцием, цинком и магнием.
2
"Сольваты" обозначают формы с добавлением растворителя, которые содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать фиксированное молярное соотношение молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, таким образом образуя сольват. Если растворителем является вода, полученный сольват представляет собой гидрат, когда растворителем является спирт, полученный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются объединением одной или нескольких молекул воды с одним из веществ, в котором вода сохраняет молекулярное состояние НО, причем такая комбинация способна образовывать один или несколько гидратов.
"Субъект" включает млекопитающих и птиц. "Млекопитающие" обозначают любого члена класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь ими, людей; нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе и другие виды приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и им подобных. Термин "субъект" не обозначают в частности возраст или пол.
"Терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для такого лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" сильно зависит от соединения, излечиваемого состояния, степени тяжести или излечиваемого заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, способа и формы введения, опыта лечащего врача или ветеринара, и других факторов.
"Фармакологическое действие" как здесь используется включает действия, проявляемые субъектом, которые достигаются в целях лечения. Например, фармакологическим действием может быть действие, которое приводит к профилактике, облегчению или снижению недержания мочи у излечиваемого субъекта.
"Заболевание" обозначает любое заболевание, состояние, симптом или показание.
"Лечение" или "лечить" заболевание включает (i) профилактику заболевания, то есть остановку развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который может быть подвержен или предварительно диагностирован заболеванием, но еще не иметь или не проявлять симптомов заболевания; (ii) ингибирование заболевания, то есть остановку развития заболевания или его клинических симптомов; или (iii) облегчение заболевания, то есть начало временной или постоянной регрессии заболевания или его клиническим симптомов.
Все приведенные здесь патенты и публикации включены сюда полностью в качестве ссылки.
Соединения и получение
Описанные соединения являются пролекарствами ингибитора JNK (4-гидроксипиперидин-1-ил)-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексил)метанона (I-0), и полезны для ингибирования JNK и лечения JNK-опосредованных нарушений и им подобных. Примеры некоторых соединений, входящих в настоящее изобретение и в объем изобретения, приведены в таблице Х как соединения I-1-I-31, и являются 20 пролекарствами исходного лекарственного соединения I-0:
Эти последующие примеры и препараты приведены для того, чтобы специалист в данной области техники более ясно понял и осуществил настоящее изобретение. Они не предназначены для ограничения объема изобретения, но они только иллюстрируют и представляют его.
Обычно, номенклатура, используемая в настоящем описании, основана на программе AUTONOM™ v,4,0, компьютерной системе Beilstein Institute для разработки систематической номенклатуры IUPAC. Если существует отличие приведенной структуры и наименования, приведенного для этой структуры, представленная структура имеет больший вес. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не показана, например, с помощью жирной или пунктирной линии, структура или часть структуры должны интерпретироваться как включающие все их стереоизомеры.
Таблица X
Соединение
Номенклатура
Структура
Точка плавления
I-1
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-аминопропионовой кислоты
<img file="00000042.tif" he="51" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
202,2-203,2
I-2
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 2-амино-2-метилпропионовой кислоты
<img file="00000043.tif" he="44" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
219,0-220,0
I-3
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-амино-4-метилпентановой кислоты
<img file="00000009.tif" he="74" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
153,0-154,0
Соединение
Номенклатура
Структура
Точка плавления
I-4
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2S,3S)-2-амино-3-метилпентановой кислоты
<img file="00000010.tif" he="64" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
137,0-138,0
I-5
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
<img file="00000011.tif" he="59" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
147,0-148,0
I-6
1.(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-амино-3-метилбутановой кислоты
<img file="00000012.tif" he="67" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
163,0-164,0
I-7
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (R)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
<img file="00000044.tif" he="46" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
127,0-128,0
Соединение
Номенклатура
Структура
Точка плавления
I-8
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир диметиламино-уксусной кислоты
<img file="00000014.tif" he="59" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
177,0-178,0
I-9
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-2-метиламинопропионовой кислоты
<img file="00000045.tif" he="47" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
182,0-183,0
I-10
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3S)-2-амино-3-метилпентановой кислоты
<img file="00000046.tif" he="49" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
150,0-200,0
I-11
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3R)-2-амино-3-метилпентановой кислоты
<img file="00000047.tif" he="44" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
147,0-148,0
Соединение
Номенклатура
Структура
Точка плавления
I-12
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир диметиловый эфир фосфорной кислоты
<img file="00000048.tif" he="51" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
135,0-136,0
I-13
Моно-[1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпро-покси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый]эфир фосфорной кислоты
<img file="00000049.tif" he="49" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
201,3-208,8
I-14
Моно-[1-(4-{4-[4-(3-метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый] эфир янтарной кислоты
<img file="00000050.tif" he="55" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
214,2-217,7
Соединение
Номенклатура
Структура
Точка плавления
I-15
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (R)-3-метил-2-метиламинобутановой кислоты
<img file="00000051.tif" he="52" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
105,0-107,0
I-16
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфони-лпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3R)-3-метил-2-метиламинопентановой кислоты
<img file="00000052.tif" he="57" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-17
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты
<img file="00000053.tif" he="50" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
Соединение
Номенклатура
Структура
Точка плавления
I-18
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 1-метиламино-циклопропанкарбоновой кислоты
<img file="00000054.tif" he="53" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-19
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-1-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты
<img file="00000055.tif" he="54" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-20
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 3-аминопропионовой кислоты
<img file="00000056.tif" he="50" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
Соединение
Номенклатура
Структура
Точка плавления
I-21
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир 3-диметиламино-пропионовой кислоты
<img file="00000057.tif" he="50" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-22
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир триметиламмонийпропионовой кислоты
<img file="00000058.tif" he="58" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-23
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир аминоуксусной кислоты
<img file="00000059.tif" he="44" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-24
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир метиламиноуксусной кислоты
<img file="00000060.tif" he="48" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
Соединение
Номенклатура
Структура
Точка плавления
I-25
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир пропионовой кислоты
<img file="00000061.tif" he="45" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-26
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
<img file="00000062.tif" he="51" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-27
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (S)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
<img file="00000063.tif" he="45" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
127,0-128,0
I-28
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир уксусной кислоты
<img file="00000064.tif" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
Соединение
Номенклатура
Структура
Точка плавления
I-29
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир никотиновой кислоты
<img file="00000065.tif" he="41" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-30
1(4-{4-[4-(3-Метансульфонилпропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (2R,3R)-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-3-метилпентановой кислоты
<img file="00000066.tif" he="42" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
I-31
1-(4-{4-[4-(3-Метансульфонил-пропокси)индол-1-ил]пиримидин-2-иламино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-иловый эфир (R)-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-3-метилбутановой кислоты
<img file="00000067.tif" he="56" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
Полезность
Соединения настоящего изобретения являются модуляторами JNK, и как предполагается, эффективны для лечения широкого ряда JNK-опосредованных нарушений. Примеры JNK-опосредованных нарушений включают, но не ограничиваются ими, аутоиммунные нарушения, воспалительные нарушения, метаболические нарушения, неврологические заболевания и рак. Соответственно, соединения по изобретению могут использоваться для лечения одного или нескольких таких нарушений. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению могут использоваться для лечения JNK-опосредованного нарушения, такого как ревматоидный артрит, астма, диабет II типа, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или инсульт.
Введение и фармацевтические композиции
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение настоящего изобретения, или индивидуальный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, и необязательно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
Обычно, соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любым подходящим способом введения агентов такого же назначения. Подходящие режимы дозировки обычно составляют 1-500 мг в сутки, предпочтительно 1-100 мг в сутки, и наиболее предпочтительно 1-30 мг в сутки, в зависимости от многочисленных факторов, таких как степень тяжести излечиваемого заболевания, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, активность используемого соединения, способ и форма введения, показание, по которому применяют введение, и предпочтение и опыт лечащего врача. Специалист в области лечения таких заболеваний способен без проведения дополнительных экспериментов и на основании персональных знаний и данного описания определить терапевтически эффективное количество соединений настоящего изобретения для данного заболевания.
Соединения по изобретению могут вводиться в виде фармацевтических составов, включающих составы, подходящие для перорального (включая буккальное и сублингвальное), ректальное, назальное, местное, легочное, вагинальное или парентеральное (включая внутримышечное, внутриартериальное, интратекальное, подкожное и внутривенное) введение, или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией. Предпочтительным способом введения обычно является пероральное с использованием обычного суточного режима дозировки, который подбирается в соответствии со степенью тяжести заболевания.
Соединение или соединения по изобретению, вместе с одним или несколькими обычными адъювантами, носителями или разбавителями, могут находиться в форме фармацевтических композиций и единичных дозировок. Фармацевтические композиции и единичные дозированные формы могут включать обычные ингредиенты в обычных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений или веществ, и единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соизмеримое с предназначенным используемым режимом суточной дозировки. Фармацевтические композиции могут использоваться в качестве твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, полутвердые вещества, порошки, составы длительного высвобождения или жидкости, такие как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального применения.
Составы, содержащие около одного (1) мг активного ингредиента или, в более широком смысле, от около 0,01 до около ста (100) мг на таблетку, соответственно подходят в качестве единичных дозированных форм.
Соединения по изобретению могут вводиться в различные дозированные формы для перорального введения. Фармацевтические композиции и дозированные формы могут включать соединение или соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного компонента. Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Препараты твердых форм включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или несколько веществ, которые также могут выступать в качестве разбавителей, отдушек, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих агентов, связующих, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала. В порошках носитель обычно представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках, активный компонент обычно смешивают с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в подходящих пропорциях, и формируют в нужную форму и размер. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от около одного (1) до около семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, масло какао и им подобные. Термин "препарат" включает состав активного соединения с инкапсулирующим материалом носителя, с получением капсулы, в которой активный компонент, с или без носителя, окружен носителем, который связан с ним. Аналогично, включены саше и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и лепешки могут быть твердыми формами, подходящими для перорального введения.
Другие формы, подходящие для перорального введения, включают составы жидких форм, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии или препараты твердых форм, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в препараты жидких форм. Эмульсии могут быть получены в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля, или могут содержать эмульгирующие агенты, например, такие как лецитин, моноолеат сорбита или акацию. Водные растворы могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, отдушек, стабилизаторов и загущающих агентов. Водные суспензии могут быть получены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, резины, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Препараты твердых форм включают растворы, суспензии и эмульсии, и могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, отдушки, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и им подобные.
Соединения по изобретению могут быть составлены для парентерального введения (например, инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывной инфузией), и могут быть представлены в единичной дозированной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, инфузии небольшого объема или в емкостях с несколькими дозами с добавлением консерванта. 'Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, например, растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (например, этилолеат), и могут содержать составляющие агенты, такие как консерванты, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества, или лиофилизацией из раствора для составления перед применением с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены в форму для местного нанесения на эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы, например, могут быть получены с водным или масляным основанием с добавлением подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть получены с водным или масляным основанием, и обычно также содержат один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или окрашивающих агентов. Составы, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, включающие активные агенты в ароматическом основании, обычно сахарозе и акации или трагаканте; пастилки, включающие активный ингредиент в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и акация; и полоскания для рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для введения в виде суппозиториев. Сначала плавится низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и активный компонент диспергируется гомогенно, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в обычные размерные формы, оставляют охлаждаться и затвердевать.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для вагинального введения. Подходят пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны из предшествующего уровня техники.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для назального введения. Растворы или суспензии используют непосредственно в назальную полость обычными средствами, например, с помощью капель, пипетки или спрея. Составы могут быть получены в форме единичной дозы или в форме нескольких доз. В последнем случае капель или пипетки это может осуществляться введением пациентом, если подходит, предварительно отмеренного объема раствора или суспензии. В случае спрея это может осуществляться, например, с помощью мерного распыляющего насоса для спрея.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для аэрозольного введения, особенно для респираторного тракта, и включает интраназальное введение. Соединение обычно имеет малый размер частиц, например, порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц может быть получен способами, известными из предшествующего уровня техники, например, микронизацией. Активный ингредиент вводят в емкость под давлением с подходящим газом-вытеснителем, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль обычно также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарственного препарата может контролироваться мерным клапаном. Альтернативно, активные ингредиенты могут вводиться в форму сухого порошка, например, порошковой смеси соединения в подходящей основе для порошка, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидин (PVP). Порошковый носитель может образовывать гель в назальной полости. Порошковая композиция может присутствовать в единичной дозированной форме, например, в капсулах или картриджах, например, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок может вводиться с помощью ингалятора.
При необходимости, составы могут быть получены с энтеральными покрытиями, подходящими для введения с длительным или контролируемым высвобождением активного ингредиента. Например, соединения настоящего изобретения могут быть введены в устройства для трансдермальной или подкожной доставки лекарственного препарата. Эти системы доставки являются предпочтительными, когда необходимо длительное высвобождение соединения, и когда восприятие пациентом режима лечения является критическим. Соединения в системах трансдермальной доставки часто присоединяют на клеящийся к коже твердый носитель. Интересующее соединение также может быть объединено с усилителем проникновения, например, азоном (1-додецилазациклогептан-2-он). Системы доставки с длительным высвобождением вводят подкожно в подкожный слой хирургически или инъекцией. Подкожные импланты инкапсулируют соединение в липидорастворимой мембране, например, силиконовой резине или в биоразрушающем полимере, например, полимолочной кислоте.
Фармацевтические препараты предпочтительно представляют собой единичные дозированные формы. В таких формах препарат разделен на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Единичная дозированная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в сосудах или ампулах. Также единичная дозированная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или лепешку, или она может представлять собой подходящее количество любого из них в упакованной форме.
Другие подходящие фармацевтические носители и их составы описаны в книге Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, под ред. E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19-oe издание, Baston, Pennsylvania. Некоторые фармацевтические препараты, содержащие соединение настоящего изобретения, описаны ниже.
Дополнительные объекты, преимущества и новые особенности настоящего изобретения станут ясны специалисту в данной области техники при изучении следующих примеров, которые не предназначены для ограничения.
Перечень сокращений
Ас<sub>2</sub>О
Ангидрид уксусной кислоты
АсОН
Уксусная кислота
DBU
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCE
1,2-Дихлорэтан
ДХМ
Дихлорметан/метиленхлорид
DIPEA
Диизопропилэтиламин
ДМФА
N,N-диметилформамид
DMSO
Диметилсульфоксид
EDCI
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
Et<sub>2</sub>O
Диэтиловый эфир
EtOH
Этанол/этиловый спирт
EtOAc
Этилацетат
HOBt
1-Гидроксибензотриазол
LDA
Литийдиизопропиламид
LiHMDS
Литийбис(триметилсилил)амид
м-СРВА
3-Хлорпероксибензойная кислота
МеОН
Метанол/метиловый спирт
MW
Микроволновое излучение
NMP
1-Метил-2-пирролидинон
РМВ
4-Метоксибензил
КТ
Комнатная температура
ТВМЕ
трет-Бутилметиловый эфир
ТФУК
Трифторуксусная кислота
Tf<sub>2</sub>O
Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты
ТГФ
Тетрагидрофуран
ТСХ
Тонкослойная хроматография
Примеры
Следующие составы и примеры приведены для того, чтобы специалист в данной области техники яснее понял и осуществил настоящее изобретение. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, но они являются только иллюстрирующими и представительными.
Пример 1
2
2
2
4
К суспензии 1,0 ммоля (0,556 г) соединения I в 20 мл ДХМ добавляли 5,0 ммолей (1,032 г) ДЦК и 3,0 ммоля (0,367 г) ДМАП, и перемешивали при КТ в течение 5 минут в атмосфере N. Затем добавляли 2,0 ммоля (0,406 г) соединения II, и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ, промывали НО (×4) и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой затем сушили NaSO, отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (1,5-5%, МеОН-ДХМ), и растворитель удаляли с получением 0,656 г соединения III в виде свободного основания ([М+1] 741).
Пример 2
2
2
2
4
4
2
К суспензии 1,0 ммоля (0,556 г) соединения I в 20 мл ДХМ добавляли 5,0 ммолей (1,032 г) ДЦК и 3,0 ммоля (0,367 г) ДМАП, и перемешивали при КТ в течение 5 минут в атмосфере N. Затем добавляли 2,0 ммоля (0,206 г) соединения II, и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ, промывали HO (×4) и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой затем сушили NaSO, отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (2,0-6,5%, МеОН-ДХМ + 0,1% NHOH), и растворитель удаляли с получением 0,398 г соединения III в виде свободного основания. 157 мг соединения III затем растворяли в EtOAc с несколькими каплями EtOH на паровой бане, и оставляли охлаждаться до КТ, и добавляли 10% этанольный раствор HCl. После концентрирования раствор перемешивали в EtO с получением соединения III, светло-желтый осадок в виде соли HCl.
Пример 3
4
пл
2
2
К раствору 0,656 г соединения I в 1 мл ДХМ в ледяной бане добавляли 1 мл ТФУК, и оставляли перемешиваться в течение 1 часа на льду, и затем несколько часов при КТ. Смесь очищали на колонке с силикагелем (2,5-10% МеОН-ДХМ + 0,1% NHOH), перемешивали в смеси EtOAc-гексан, полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С с получением 0,265 г соединения II (t: 182-183°C, M+1: 641). 148 мг соединения II растворяли в нагретом EtOH, и затем добавляли 10% этанольный раствор HCl. После добавления EtO образовывался светло-желтый осадок, его оставляли перемешиваться в течение ночи, и твердое вещество отфильтровывали в атмосфере N и сушили в вакууме при 50°С (158 мг HCl соли соединения II).
Пример 4
2
Смесь 9,105 ммоля соединения I (5,06 г), 13,66 ммоля соединения II (3,16 г), 18,21 ммоля ДЦК (3,76 г) и 13,66 ммоля ДМАП (1,67 г) перемешивали в 100 мл ДХМ при КТ в атмосфере N в течение ночи. Смесь очищали на колонке с силикагелем (2-5% МеОН-ДХМ) с получением соединения III в виде тонкого белого порошка (84%).
Пример 5
2
3
2
2
4
пл
17,06 ммоля соединения I (12,64 г) в 25 мл ДХМ обрабатывали 12,5 мл ТФУК в ледяной бане в течение 2 ч, и затем при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, разбавляли ДХМ и холодной НО, и затем насыщенным раствором NaHCO. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали ДХМ (×4). Объединенные органические слои промывали НО и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили NaSO, отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме. Продукт затем очищали на колонке с силикагелем (3-10% МеОН-ДХМ), и продукт перемешивали в EtOAc и сушили при 70°С с получением соединения II (t: 184,1-185,8°С).
Пример 6
3
2
2
4
пл
Смесь 18,6 ммоля соединения I (10,33 г), 38,7 ммоля соединения II (5,0 г), 37,2 ммоля ДЦК (7,67 г) и 27,9 ммоля ДМАП (3,41 г) перемешивали в 150 мл сухого ДХМ в атмосфере N2 при КТ в течение ночи. Затем добавляли EtN (5,4 мл), а также 7,5 г ДЦК и 3,4 г ДМАП, и перемешивали при КТ в течение ночи. Затем добавляли 1 г ДЦК и 1,5 г ДМАП, и перемешивали в течение 2 дней при КТ Смесь отфильтровывали, и фильтрат промывали НО (×4) и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили NaSO, отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали на колонке с силикагелем (2-8% МеОН-ДХМ). Полученное белое твердое вещество затем нагревали при кипении в EtOAc и отфильтровывали горячим, с получением 10,769 г соединения III (86,8%) (t: 128-130°С).
Пример 7
2
2
2
4
Смесь 18 ммолей соединения I (10 г), 27 ммолей соединения II (5,49 г), 36 ммолей ДЦК (7,42 г) и 27 ммолей ДМАП (3,3 г) в 150 мл ДХМ перемешивали при КТ в атмосфере N в течение ночи. Реакционную смесь затем отфильтровывали, и остаток промывали ДХМ и отфильтровывали. Объединенные ДХМ фильтраты затем промывали НО (×3) и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой затем сушили NaSO, отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (2-8% МеОН-ДХМ) с получением соединения III (95%) (М+1: 741).
Пример 8
2
4
пл
Раствор трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата I (2,00 г, 10 ммолей) и тетрабромметана (6,60 г, 20 ммолей) в 12 мл пиридина дегазировали пропусканием азота пипеткой в течение 10 мин, охлаждали в ледяной бане и медленно добавляли триметилфосфит (2,50 мл, 21 ммоль) - немедленно получали осадок, затем медленно образовывалась желтая окраска, перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов, темно-желто-оранжевую реакционную смесь разделяли между водн. раствором HCl и EtOAc, органический слой промывали 5 дважды 1N HCl, сушили NaSO, отфильтровывали, концентрировали, наносили на силикагель и очищали ускоренной хроматографией (1:1 EtOAc/гексан, затем 100% EtOAc), и сушили с получением светло-желтой жидкости, которую перекристаллизовывали при хранении с получением продукта II в виде беловатого твердого вещества (2,01 г, 65%, t=80-82°С).
Пример 9
К раствору ВОС-пиперидина I (2,01 г, 6,5 ммоля) в 20 мл метанола добавляли 6 мл 4М раствора HCl в диоксане (24 ммоля), и перемешивали при КТ в течение 16 ч, концентрировали с получением коричневой жидкости, которая 15 медленно загущалась при хранении, с получением продукта II в виде пастообразного светло-коричневого материала (1,64 г, около 100%).
Пример 10
2
4
2
2
2
2
пл
Смесь кислоты I (2,59 г, 5 ммолей), соединения II (1,64 г, 7 ммолей), 20 гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, ВОР (3,60 г, 8 ммолей), N,N-диизопропилэтиламина (4 мл, 23 ммоля) в 75 мл ТГФ (низкая растворимость) и 50 мл NMP перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 23 ч, концентрировали, затем разделяли между водой и EtOAc (продукт образовывался в виде масла из раствора EtOAc), промывали водой, сушили NaSO, отфильтровывали, концентрировали, наносили на силикагель и пытались очищать ускоренной хроматографией (3:97 MeOH/CHCl), но примеси также элюировались, поэтому исходный материал удаляли промыванием водн. раствором NaOH (получалась эмульсия), затем разбавленным раствором HCl, повторно очищали ускоренной хроматографией (3:97-5:95 MeOH/CHCl), затем сушили с получением продукта III в виде белой пены (645 мг, 18%, t=125-126°С).
Пример 11
2
2
2
2
пл
К раствору при 0°С фосфатного эфира I (871 мг, 1,3 ммоля) в 50 мл CHCl пипеткой добавляли триметилсилилбромид (0,70 мл, 5,2 ммоля) - немедленно образовывался осадок, но смесь становилась гомогенной после перемешивания. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, оставляли медленно нагреваться до КТ, все еще оставались следовые количества SM, поэтому добавляли дополнительно 0,2 мл TMSBr и перемешивали в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и гасили МеОН, перемешивали в течение 20 мин, затем концентрировали с получением желтого сырого твердого вещества. Сырые твердые вещества растворяли в 1М растворе NaOH и промывали 3 порциями EtOAc, нейтрализовали IN раствором HCl, и значение pH доводили до около 3, смолистую желтую суспензию отфильтровывали, твердые вещества промывали водой, затем переносили в смесь CHCl/МеОН, концентрировали и обрабатывали EtOAc, суспензию отфильтровывали и промывали EtOAc и сушили в течение ночи при 50°С в вакуумной печи с получением продукта II в виде бледно-желтого порошка (667 мг, 80%, t=201,3-208,8°С).
Пример 12
трет
Индол I (400,88 г) в 250 мл ТГФ, 2 л 1N K BuO и 381 г пиримидина II в 350 мл ТГФ объединяли при охлаждении до 40°С, и оставляли перемешиваться при КТ в течение 1 часа. Растворитель затем удаляли в вакууме, и твердое вещество суспендировали в МеОН, отфильтровывали, промывали МеОН, водой и снова МеОН, с получением 87,56% соединения III.
Пример 13
МСРВА (204,3 г, 77%) в ДХМ (310 мл) и МеОН (155 мл) добавляли по каплям к 100,0 г соединения I в ДХМ (590 мл) и метаноле (145 мл) при -5°С в течение 1,5 ч. Дополнительно добавляли МСРВА (12,0 г) при 2°С, и реакционную смесь разбавляли через 20 минут 900 мл МТВЕ медленно в течение 20 мин при 12°С, и оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч при 20-22°С. Затем добавляли МТВЕ (300 мл), и смесь отфильтровывали через 20 мин, твердое вещество промывали МТВЕ (2×200 мл), и растворитель удаляли в вакууме с получением соединения II (90,2%).
Пример 14
2
2
550 г соединения II и 815 мл DIPEA добавляли к 746,7 г соединения I в 2,5 л DMA, и смесь оставляли нагреваться при 120°С в течение 4 ч, и оставляли охлаждаться до КТ. По каплям добавляли 3 л НО, и твердое вещество отфильтровывали, промывали НО и МеОН. Твердое вещество затем сушили в вакууме при 48°С в течение ночи с получением соединения III (90%).
Пример 15
2
3
2
160 г соединения II добавляли к 108,77 г соединения I в 1 л MeCN, и добавляли 338 г KCO и 13,36 г KI, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. После охлаждения смесь отфильтровывали через целит для удаления солей, которые промывали MeCN, и фильтрат сушили в вакууме, и растворитель заменяли ДХМ (700 мл), отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме и заменяли МеОН (600 мл). Растворитель частично удаляли в вакууме при 40°С, и начиналась кристаллизация. После охлаждения добавляли дополнительно МеОН, и суспензию отфильтровывали, твердое вещество промывали холодным МеОН, и продукт III (82%) сушили в течение ночи при 35°С в вакууме в атмосфере N.
Пример 16
2
3
2
188,1 г соединения I, 221,25 г соединения II, 20,08 г НОВТ, 143,68 г KCO и DMA (1,6 л) нагревали при 85°С в течение 20 ч. Затем добавляли 5 л IPA, и перемешивали в течение 20 мин и охлаждали до 0°С в течение 3 ч, и раствор отфильтровывали, твердое вещество промывали IPA (2×300 мл) и деионизированной НО (2×1 л), и растворители удаляли из твердого вещества в вакууме при 55°С в течение 4 дней с получением соединения III (94%).
Пример 17
2
3
2
300 г соединения I, 155 г соединения II, 170 г KCO в NMP (2,35 л) перемешивали при 80°С в течение 5 ч, и оставляли перемешиваться в течение ночи при КТ. Реакционную смесь оставляли перемешиваться на ледяной бане, медленно добавляли 2,5 л воды при перемешивании, и охлаждение продолжали до окончания экзотермической реакции. После охлаждения реакционной смеси до КТ, смесь отфильтровывали, твердое вещество промывали НО (2×500 мл), и твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи с получением соединения III (97%).
Пример 18
198,95 г 50 вес.% водного раствора NaOH в 1660 мл Н20 добавляли к 830,0 г соединения I в 7470 мл IPA, и смесь оставляли перемешиваться при 82°С в течение 1 ч, и оставляли перемешиваться в течение ночи при КТ. Смесь затем отфильтровывали, твердое вещество промывали 1 л IPA, и сушили в вакууме при 60°С в течение 3 дней с получением соединения II (96,9%).
Пример 19
3
2
2
1000 г соединения I и 960 г HBTU и 255 г соединения II в 550 мл DMA и 3600 мл ТГФ оставляли перемешиваться в течение 0,5 ч, и добавляли 140 мл ТЭА и оставляли перемешиваться при КТ в течение 3 ч. Добавляли 10 л раствора NaHCO и добавляли 13 л НО, и смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при 20°С. Твердое вещество затем отфильтровывали, промывали НО (4×4 л), и сушили в вакууме с получением соединения III (98,8%).
Пример 20
3
2
25 мл EtN и 33 г HBTU добавляли к 11 г соединения II в 25 мл DMA. Через 5 минут перемешивания при КТ добавляли 25 г соединения I, затем добавляли 1,5 г ДМАП, и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 6 ч. Растворитель концентрировали в вакууме, разбавляли ДХМ, добавляли воду, и органическую фазу отделяли, промывали раствором карбоната натрия, НО, сушили, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в EtOAc и оставляли перекристаллизовываться в течение 2 дней, твердое вещество затем отфильтровывали, растворяли в горячем ТГФ (300 мл), отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток затем перекристаллизовывали из 300 мл 2-бутанона и 100 мл ТГФ. Продукт отфильтровывали, промывали EtOAc, сушили в вакууме при 50-60°С в течение ночи с получением 18 г соединения III.
Биологические испытания
Пример 21: Анализ с JNK in vitro
33
33
33
33
33
наклон
2
50
50
Активность JNK измеряли фосфорилированием GST-ATF2 (19-96) с [γ-Р] АТФ. Ферментативную реакцию проводили при Km концентрациях АТФ, и субстрат в конечном объеме 40 мкл в буфере, содержащем 25 мМ HEPES, pH 7,5, 2 мМ дитиотреитола, 150 мМ NaCl, 20 мМ MgCl, 0,001% Tween 20, 0,1% БСА и 10% ДМСО. Анализ с JNK2α2 человека содержат 1 нМ фермента, 1 мкМ ATF2, 8 мкМ АТФ с 1uCi [γ-Р] АТФ. Анализ с JNK1α1 человека содержал 2 нМ фермента, 1 мкМ ATF2, 6 мкМ АТФ с 1 мкCi [γ-P] АТФ. Анализ с JNK3 человека (Upstate Biotech #14-501М) содержал 2 нМ фермента, 1 мкМ ATF2, 4 мкМ АТФ с 1 MKCi [γ-Р] АТФ. Ферментативный анализ осуществляли в присутствии или отсутствии определенных концентраций соединения. JNK и соединение предварительно инкубировали в течение 10 мин, затем инициировали ферментативную реакцию добавлением АТФ и субстрата. Реакционную смесь инкубировали при 30°С в течение 30 мин. После окончания инкубирования, реакцию останавливали переносом 25 мкл реакционной смеси к 150 мкл суспензии 10% глутатиона Sepharose (Amersham # 27-4574-01), содержащей 135 мМ EDTA. Реакционный продукт связывали с аффинной смолой, и промывали на фильтрационной планшете (Millipore, MABVNOB50) забуференным фосфатом соляным раствором шесть раз для удаления свободных радионуклеотидов. Внедрение Р в ATF2 количественно определяли на микропланшетном сцинтилляционном счетчике (Packard Topcount). Ингибирующую активность соединения для JNK измеряли значениями IC, полученными с десятью кривыми концентраций ингибирования, построенных в модели с 3-параметрами: % ингибирования = максимум/(1+(IC/[ингибитор])). Данные анализировали на Microsoft Excel для оценки параметров. Некоторые результаты приведены в таблице 1 ниже:
Таблица 1
Некоторые значения IC<sub>50</sub> соединений в отношении JNK1 и JNK2
Соединение
JNK1 (мкМ)
JNK2 (мкМ)
1-1
0,0094
0,0408
1-2
0,0068
0,0347
1-3
0,0075
0,035
1-4
0,0116
0,0519
1-5
0,0074
0,0274
1-6
0,0105
0,0402
1-7
0,015
0,055
1-8
0,0238
0,0676
1-9
0,0153
0,0509
1-11
0,0347
0,115
1-12
0,0481
0,1617
1-13
0,0108
0,0568
1-14
0,0279
0,0679
1-15
0,01
0,0405
1-27
0,0176
0,0572
Пример 22: Анализ TNFα-индуцированного продуцирования IL-6 in vivo у крыс
50
Самок крыс Wistar-Han от Charles River Laboratories оставляли акклиматизироваться в течение одной недели до использования, и они набирали вес тела приблизительно 101-130 г. Крысам вводили тестируемое соединение (N=8 на соединение) пероральным введением за 30 мин до внутрибрюшинного введения 0,5 мкг рекомбинантного TNF-a крысы (Biosowce). Кровь собирали пункцией сердца через 90 мин после введения TNF-a. Плазму получали с помощью литийгепаринизированных пробирок для разделения (BD microtamer), и замораживали при -80°С до анализа. Уровни IL-6 определяли, используя набор ELISA, специфичный для IL-6 крыс (Biosource). Определяли процентное ингибирование и значения ED (рассчитанные как доза соединения, при которой продуцирование TNF-α составляет 50% от контрольного значения). Результаты показаны ниже в таблице 2:
Таблица 2
Ингибирование продуцирования IL-6
Соединение
Доза (мг/кг)
Ингибирование IL-6 (%)
1-8
10
28,9
1-8
30
40,2
1-9
10.
28,1
1-9
30
49,1
1-27
10
35,8
1-27
30
50,7
Пример 23: Анализ TNFα-индуцированного продуцирования IL-6 in vivo у крыс
50
Самок крыс Wistar-Han от Charles River Laboratories оставляли акклиматизироваться в течение одной недели до использования, и они набирали вес тела приблизительно 114-132 г. Крысам вводили тестируемое соединение 18 (N=8 на дозу) подкожным введением за 30 мин до внутрибрюшинного введения 0,5 мкг рекомбинантного TNF-α крысы (Biosource). Кровь собирали пункцией сердца через 90 мин после введения TNF-α. Плазму получали с помощью литийгепаринизированных пробирок для разделения (BD microtainer), и замораживали при -80°С до анализа. Уровни IL-6 определяли, используя набор ELISA, специфичный для IL-6 крыс (Biosource). Определяли процентное ингибирование и значения ED (рассчитанные как доза соединения, при которой продуцирование TNF-α составляет 50% от контрольного значения).
Пример 24: Коллаген-индуцированный артрит у грызунов
Самок крыс Lewis от Harlan Laboratories в возрасте 7-8 недель оставляли акклиматизироваться в течение одной недели до использования, и они набирали вес тела приблизительно 120-140 г. На 0 день испытания, крысам наносили интрадермально (ид) на некоторые участки спины эмульсию 100 мкг телячьего коллагена II типа (Chondrex) в Incomplete Freund's адъюванте (IFA; всего 0,1 мл на 2-3 участка). Начало артрита обычно обнаруживалось на 12-14 день от начала; однако стимулятор инъекции 100 мкг коллаген/IFA наносили на 7-10 (ид до 0,1 мл всего) в основание хвоста или дополнительный участок спины для синхронизации начала заболевания. Доза соединения может быть профилактической (начиная со дня введения стимулятора или за 1-2 дня) или терапевтической (начиная со дня после введения стимулятора и совмещая с началом заболевания 1-2 степени - см. клинические степени ниже). Животных оценивали на развитие и прогрессирование заболевания в течение последующих 21 дней.
Крыс оценивали, используя систему степеней (описанную далее), оценивая объем лапки с помощью плетизмометра для каждой лапки, или измеряя толщину лапки или сустава штангенциркулем. Базовые измерения осуществляли на день 0, и начинали снова при первых проявлениях опухоли до трех раз в неделю до окончания эксперимента. Степень оценивали следующим образом для каждой лапки:
1 = появление опухоли и/или покраснение на лапке или одной единице.
2 = появление опухоли на двух или более суставах.
3 = появление больших опухолей на лапке, включая более двух суставов.
4 = тяжелый артрит всех лапок и суставов.
Артритный индекс для каждой крысы оценивали складыванием четырех значений степеней отдельных лапок, получая максимальное значение 16. Для серийного измерения начала и развития заболевания, объем лапки задних лапок также определяли с помощью плетизмометра.
В конце исследования, задние лапки (и другие ткани) изымали для определения веса, гистологии, клеточного и/или молекулярного анализа.
Дополнительно, кровь собирали пункцией сердца, плазму получали, используя литийгепаринизированные пробирки для разделения (BD microtainer), и замораживали при -70°С до анализа. Уровни воспалительного цитокина (например, TNF-α, IL-1 и IL-6) плазмы или гомогенизированной ткани сустава определяли с помощью наборов ELISA, специфичных для крыс (R&D). Уровень защиты или ингибирования от заболевания определяли в виде составных изменений клинических степеней, объемов лапки и гистологии по сравнению с контрольными животными.
Пример 25: Фармакокинетические исследования на крысах
2
2
Использовали самок Wistar/Han (CRL: WI) крыс (Charles River, Hollister, СА) весом около 180 и 220 г. Животным оставляли свободный доступ к стандартному лабораторному корму и водопроводной воде, и содержали в условиях постоянной температуры и влажности. В режиме три крысы на дозу вводили отдельно болюсные дозы 10 мг/кг соединения IV (50% циклодекстран/вода) или отдельно 10 мг/кг доз пероральной суспензии, полученной в водном носителе, содержащем 0,9% NaCl, 0,5% натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 0,4% полисорбата 80 и 0,9% бензилового спирта. Кровь собирали у каждой крысы под анестезией CO:O (60:40) через орбитальный синус или сердечный прокол через 1, 3, 6, 8 и 24 ч после введения дозы. Уровни тестируемых соединений в плазме оценивали методом LC/MS. В этом методе аликвоту плазмы обрабатывали смешением с ацетонитрилом для осаждения белка, центрифугировали в получением прозрачного супернатанта, затем далее разбавляли формиатным буфером (50 мМ), и наносили на ВЭЖХ. Тестируемые соединения отделяли от эндогенных интерферирующих веществ, и затем элюировали с ВЭЖХ колонки для масс-спектрометрического количественного определения.
Результаты показаны ниже в таблице 4:
Таблица 4
Данные РК для крыс
Соединение
способ/доза
Cmax* (нг/мл)
Tmax* (ч)
AUC* (нг/мл-ч)
I-0
по/100 mpk
13500
0,67
36500
I-4
по/100 mpk
7140
2,7
54500
I-8
по/100 mpk
21500
0,6
47700
I-9
по/75 mpk
13300
0,67
49400
I-27
по/98 mpk
16900
0,67
53700
* концентрацию I-0 измеряли для I-4, I-8, I-9, I-27.
Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на его конкретные варианты осуществления, специалисту в данной области техники следует понимать, что могут быть сделаны различные изменения, и эквиваленты могут быть заменены не выходя за истинное значение и объем изобретения. Кроме того, многочисленные модификации могут быть сделаны для адаптации конкретной ситуации, материала, композиции веществ, способа, стадии способа или стадий, в целях содержания и объема настоящего изобретения. Все такие модификации включены в объем прилагаемой формулы изобретения.