Антитромботическая терапия после острого коронарного синдрома: что мы знаем о возможностях индивидуализации

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

ПОСЛЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА:

ЧТО МЫ ЗНАЕМ О ВОЗМОЖНОСТЯХ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ

И.С. ЯВЕЛОВ, д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела клинической кардиологии и молекулярной генетики ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины» Минздрава России, Москва

В статье обсуждаются современные представления о подходах к антитромботи-ческой терапии после острого коронарного синдрома (ее длительность, сочетание препаратов, особенности в различных клинических ситуациях).

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый коронарный синдром, антитромботическая терапия, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тикагрелор, антагонисты ватимина К, ривароксабан, апиксабан, дабигатран

ПРОДЛЕННАЯ АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПОСЛЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА. ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО?

Известно, что у больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) — инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, риск повторного возникновения этих событий остается повышенным длительное время. Так, в ретроспективном национальном регистре Швеции HELICON, включавшем сведения о 97 254 больных, выписанных после перенесенного инфаркта миокарда, сумма случаев сердечно-сосудистой смерти, инфаркта или инсульта в ближайший год составила 18,3% [1]. При анализе британской электронной базы данных CALIBER у 15 070 больных высокого риска, перенесших инфаркт миокарда и остававшихся стабильными на протяжении ближайшего года, сумма случаев сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в последующие 3 года составила 17,7% [2]. По данным анализа электронных баз данных в Швеции (77 976 больных), США (53 909 больных), Великобритании

(7 238 больных) и Франции (1 757 больных), среди переживших первый год без повторного инфаркта миокарда скорректированная сумма случаев смерти, инфаркта миокарда или инсульта продолжала расти в последующие 3 года и за этот срок составила 16,7—21,3%. Соответственно, хотя среди перенесших инфаркт миокарда после первого года накопление неблагоприятных событий происходит уже не так быстро, за последующие 3 года их частота представляется существенной. При этом, согласно результатам британской и бельгийской частей регистра GRACE, за 5 лет нет особых различий по смертности между больными, перенесшими инфаркт миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ, инфаркт миокарда без подъемов сегмента ST или нестабильную стенокардию (19, 22 и 18% соответственно) [3]. В первый год после ОКС накоплены многочисленные свидетельства неблагоприятных клинических последствий преждевременного прекращения усиленной антитромботической терапии (в основном на примере сочетания ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом). Кроме того, есть свиде-

тельства, что продление двойной антитромбо-цитарной терапии в ряде случаев способно принести дополнительную пользу.

Причину возобновления ишемии миокарда после ОКС изучали в проспективном исследовании PROSPECT, включавшем 697 больных, которым было успешно проведено коронарное стентирование [4]. Сумма случаев смерти от сердечных причин, остановки сердца, инфаркта миокарда или госпитализации из-за нестабильной стенокардии за 3 года составила 20,4% и была наиболее высокой в первый год после ОКС. При этом оказалось, что только половина случаев повторного утяжеления коронарной болезни сердца обусловлена стенозами, ответственными за первоначальное возникновение ОКС, в то время как у остальных больных ухудшение было сопряжено с поражением других сегментов коронарного русла. Это свидетельствует о том, что усилия по вторичной профилактике ОКС должны быть направлены не только на профилактику тромбоза стента, ставшего причиной нестабильности, но и на предотвращение тромботических осложнений в других участках коронарного русла. С этой точки зрения ОКС можно рассматривать как маркер повышенного риска тромботических осложнений атеросклероза как системного заболевания, а длительное усиленное антитромботическое лечение — как попытку предотвратить клинически выраженное тромбообразование при разрыве «ранимых» атеросклеротических бляшек в различных участках коронарных артерий.

С учетом всех этих фактов в настоящее время общепризнанно, что продолжительность усиленного антитромботического лечения после ОКС должна составлять не менее 1 года, а у отдельных категорий больных с наиболее высоким ишемическим риском и не слишком большой опасностью кровотечения может быть и дольше (для выявления кандидатов на продленное использование сочетания ацетилсали-

циловой кислоты с блокатором рецептора P2Y12 тромбоцитов предложен алгоритм, разработанный для стентированных больных при анализе итогов исследования DAPT; у более широкого контингента больных разумно ориентироваться на критерии отбора в исследование PEGASUS-TIMI 54 — перенесенный инфаркт миокарда в сочетании с дополнительными факторами риска атеротромботических осложнений

[5—11]).

КАКАЯ АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ДОЛЖНА ИСПОЛЬЗОВАТЬСЯ ПОСЛЕ ОКС?

Выбор антитромботических препаратов зависит от наличия или отсутствия показаний к длительному использованию достаточно высоких (лечебных) доз антикоагулянтов, тактики ведения больного (была ли выполнена тромболитическая терапия, проведено ли коронарное стентирование) и суждения о риске кровотечений.

Антитромботическая терапия после ОКС у больных, не имеющих показаний к длительному использованию высоких (лечебных) доз антикоагулянтов. Наиболее распространенным подходом в этой ситуации является двойная ан-титромбоцитарная (антиагрегантная) терапия с использованием сочетания ацетилсалициловой кислоты и одного из блокаторов рецептора P2Y12 тромбоцитов клопидогрела или тикагре-лора. Сочетание ацетилсалициловой кислоты с тикагрелором эффективнее сочетания ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом — оно обеспечивает дополнительное снижение риска суммы случаев сосудистой смерти, инфаркта или инсульта, включая снижение риска инфаркта, тромбоза стента, сосудистой смерти и общей смертности [12]. Однако подобный подход изучен (и может использоваться) не у всех категорий больных и распространяется на ОКС без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ с умерен-

ным и высоким риском неблагоприятного течения заболевания (вне зависимости от подходов к ведению больных), а также на ОКС со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ в случаях, когда планируется первичное чрескожное коронарное вмешательство со стентированием. Кроме того, при использовании тикагрелора несколько возрастает частота крупных кровотечений, не связанных с операцией коронарного шунтирования, и имеются специфические побочные эффекты (прежде всего одышка), способные стать причиной отказа от приема этого лекарственного средства. Соответственно, при ОКС остается ниша и для сочетания ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом.

Другим подходом к усилению антитромботи-ческого лечения после ОКС является добавление к сочетанию ацетилсалициловой кислоты с кло-пидогрелом очень низкой дозы перорального антикоагулянта ривароксабана (по 2,5 мг 2 раза в сутки) [13]. По сравнению с использованием сочетания ацетилсалициловой кислоты с клопи-догрелом этот подход также обеспечивает снижение риска суммы случаев сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта, в том числе снижение риска тромбоза стента, сердечно-сосудистой смерти и общей смертности. Однако из-за опасности кровотечений рекомендуют рассматривать такой вариант тройной ан-титромботической терапии с наиболее благоприятным соотношением пользы и риска, в частности только у больных, перенесших инфаркт миокарда, без инсульта, транзиторной ишемиче-ской атаки в анамнезе и других указаний на высокий риск геморрагических осложнений.

При непереносимости ацетилсалициловой кислоты и/или невозможности использовать блока-торы рецептора P2Y12 тромбоцитов следует выбирать режимы вторичной профилактики, основанные на использовании антагонистов витамина К сочетание ацетилсалициловой кислоты (или кло-пидогрела при ее непереносимости) с антагони-

стом витамина К (Варфарином) при целевом диапазоне МНО 2,0—2,5 или монотерапию антагонистом витамина К с целевым МНО 2,5—3,5. При этом надо учитывать, что после коронарного стентирования в составе антитромботической терапии необходим хотя бы один антиагрегант (предпочтительным на сегодняшний день представляется клопидогрел). Тикагрелор без одновременного использования ацетилсалициловой кислоты в лечении ОКС не изучен.

У больных с высоким риском кровотечений, серьезным кровотечением на фоне усиленного антитромботического лечения, а также ожидаемой операцией с высоким геморрагическим риском, которую нельзя отсрочить, иногда приходится жертвовать дополнительной эффективностью в пользу безопасности и предпочесть монотерапию ацетилсалициловой кислотой, монотерапию клопидогрелом, а при их непереносимости — монотерапию антагонистом витамина К с целевым МНО 2,0—3,0. В частности, полагают, что после коронарного стентирования перейти на монотерапию ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом сравнительно безопасно через 1 месяц после установки голометал-лических стентов или 3—6 месяцев после имплантации стентов, выделяющих лекарство (для современных типов стентов, выделяющих лекарство, отличающихся низкой тромбогенно-стью, называют срок в 3 месяца) [5, 11, 14].

Антитромботическая терапия после ОКС у больных, нуждающихся в длительном использовании высоких (лечебных) доз антикоагулянтов. Показания к длительному использованию достаточно высоких (лечебных) доз антикоагулянтов имеются у больных с механическими протезами клапанов сердца, фибрилляцией предсердий (при неклапанной фибрилляции предсердий — если сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc составляет как минимум 1 балл у мужчин и как минимум 2 балла у женщин), недавнем тромбозе глубоких вен и/или тромбо-

эмболии легочных артерий, недавно возникшем тромбе в полости левого желудочка.

В случаях, когда не было проведено коронарное стентирование, предпочтительны режимы вторичной профилактики, основанные на антагонистах витамина К — сочетании ацетилсалициловой кислоты (или клопи-догрела при ее непереносимости) с Вар-фарином при целевом диапазоне МНО 2,0—2,5 или монотерапия Варфарином с целевым МНО 2,5—3,5. По имеющимся данным, во вторичной профилактике ОКС эти подходы сопоставимы по эффективности и безопасности и как минимум не уступают сочетанию ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом [16]. Обычно предлагают использовать сочетание Варфарина с антиагрегантом [5—8]. Однако если необходимо поддержание более высоких значений МНО (в частности, у отдельных категорий больных с механическими протезами клапанов сердца), очевидно, что монотерапия Варфарином предпочтительна. Наиболее опасная в плане возникновения серьезных кровотечений тройная антитромботическая терапия в виде сочетания ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и перорального антикоагулянта в большинстве случаев представляется неоправданной. Тем не менее она приносит дополнительную пользу, и ее применение в течение какого-то времени не исключено у больных с наиболее высоким ишемическим риском [5].

Подходы к антитромботическому лечению в ситуации, когда больному, нуждающемуся в длительном использовании высоких (лечебных) доз антикоагулянтов, выполнили коронарное стентирование, наименее очевидны. Так, многие факты указывают на необходимость использования у этих больных сочетания ацетилсалициловой кислоты с блокатором рецептора P2Y12 тромбоцитов для наиболее действенной защиты от тромбоза стента, с одной

стороны, и высоких (лечебных) доз антикоагулянтов для полноценного лечения или профилактики тромбоэмболических осложнений — с другой. Однако подобный подход приводит к существенному увеличению частоты кровотечений.

С другой стороны, данные одного небольшого проспективного контролируемого исследования и регистров свидетельствуют о возможности отказа от ацетилсалициловой кислоты и использования вместо тройной антитромботи-ческой терапии сочетания клопидогрела с Варфарином [17, 18]. Судя по всему, такой подход не приводит к увеличению риска тромбоза стента и имеет преимущество в безопасности. Однако полученные доказательства ограниченны. Поэтому возможность отказа от тройной антитромботической терапии пока предлагают рассматривать только у больных с высоким риском кровотечений, с одной стороны, и небольшой опасностью ишемических осложнений (прежде всего тромбоза стента) — с другой. В остальных случаях продолжают рекомендовать тройную антитромботическую терапию, стремясь максимально сократить ее продолжительность, — до 6 мес. у больных с низким риском кровотечений и 1 месяца, если риск кровотечений представляется высоким [5, 15, 20, 21]. В дальнейшем речь идет о сочетании одного ан-тиагреганта (ацетилсалициловой кислоты или клопидогрела) с пероральным антикоагулянтом как минимум до конца года, а затем о переходе на монотерапию пероральным антикоагулянтом или, если потребности в антикоагулянтах больше нет, на монотерапию ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом. При этом у больных с очень высоким ишемическим риском (например, при стентировании ствола левой коронарной артерии, проксимальном бифуркационном стентировании, повторном инфаркте миокарда) не исключается продление тройной антитромботической терапии до кон-

ца года и/или продолжение использования сочетания одного антиагреганта с пероральным антикоагулянтом более года, если опасность возникновения серьезного кровотечения представляется приемлемой. Если потребность в антикоагулянтах исчезает до окончания первого года после ОКС, возможен переход на сочетание двух антиагрегантов — ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом (добавление к сочетанию ацетилсалициловой кислоты с кло-пидогрелом низкой дозы ривароксабана после выписки из стационара не изучено; начало использования сочетания ацетилсалициловой кислоты с тикагрелором в поздние сроки госпитализации и после выписки в ближайший год после ОКС не изучено).

В составе тройной антитромботической терапии речь идет только об использовании кло-пидогрела, поскольку при применении более активных блокаторов рецептора Р2У12 тромбоцитов ожидается значительное увеличение частоты кровотечений [19].

С появлением пероральных антиагрегантов прямого действия (апиксабана, дабигатрана этексилата и ривароксабана) получила распространение точка зрения, что у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий их можно использовать вместо антагонистов витамина К с ранних сроков лечения ОКС (уже по окончании парентерального введения антикоагулянтов) в составе как тройной, так и двойной антитромботической терапии [5, 15, 20, 21]. Вместе с тем необходимо учитывать, что пероральные антикоагулянты прямого действия при недавнем ОКС и/или коронарном стентировании не изучены. При этом с точки зрения эффективности предупреждения тром-ботических осложнений коронарного атеросклероза и/или тромбоза стента после недавнего ОКС их включение в состав тройной ан-титромботической терапии опасений не вызывает; сомнения в надлежащей эффективности

есть при сочетании пероральных антикоагулянтов прямого действия с одним антиагреган-том. Кроме того, для апиксабана и риварокса-бана нет данных об использовании доз, рекомендованных для профилактики ишемическо-го инсульта, в дополнение к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, а даби-гатрана этексилат использовался в таком сочетании в подгруппе из 812 больных с неклапанной фибрилляцией предсердий [22]. О дозе пероральных антикоагулянтов прямого действия в составе тройной антитромботической терапии нет единой точки зрения: одни группы экспертов предлагают использовать стандартные дозы, рекомендованные при неклапанной фибрилляции предсердий, другие для снижения риска кровотечений советуют предпочесть минимальные из изученных в этой ситуации доз (по 2,5 мг 2 раза в сутки для апиксабана, 110 мг 2 раза в сутки для дабигатрана этексила-та и 15 мг 1 раз в сутки для ривароксабана). Однако уменьшенные дозы апиксабана и риваро-ксабана применяются у больных с нарушенной функцией почек, когда ожидается более выраженное накопление препарата в крови. Использование таких доз при нормальной функции почек в клинике не изучено и теоретически способно сказаться на эффективности профилактики кардиоэмболических осложнений. Сможет ли это возможное снижение эффективности скомпенсироваться одновременным приемом сочетания ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, неизвестно. Соответственно, данная рекомендация представляется наиболее очевидной только для дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 р/сут.

Кроме того, пероральные антикоагулянты прямого действия противопоказаны при низком клиренсе креатинина, механических протезах клапанов сердца и фибрилляции предсердий у больных с умеренным или тяжелым митральным стенозом. С учетом

www.warfarin.ru

Калькулятор CHA2DS2-VASc on-line

Калькулятор HAS-BLED on-line

Калькулятор расчёта дозы Варфарина on- ne

Вопросы - ответы специалиста

Рекомендации по ведению пациентов, принимающих Варфарин

Анонсы антитромботических школ компании «Такеда»

варфарИН НИКОМЕД

2,5 мг ВаРфарин Таблетки 50 таблеток

Д"я приема внутрь

ш %

ш

т

у/

f/ /

АРФАРИН

ИКОМЕД 5 мг

'Рфарин блетки 0 таблеток

R приема внутрь

/А W

Ш

%

р

f// у

Сокращённая информация по применению

Торговое название: ВАРФАРИН НИКОМЕД. МНН: Варфарин. Лекарственная форма: таблетки, 2,5 мг. Показания к применению: лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии лёгочной артерии; вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов. Способ применения и дозы: Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению. Противопоказания: установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность, тяжёлые заболевания печени или почек, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжёлыми ранами, бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием. Наиболее частые побочные эффекты: очень часто: кровоточивость; часто: гиперчувствительность, повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения, рвота, тошнота, диарея. Полный перечень побочных эффектов содержится в инструкции по медицинскому применению. Особые указания: лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печёночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня MHO. Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы. Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свёртывания и печёночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.

ООО «Такеда Фармасьютикалс»: 119048, Москва, ул. Усачёва, 2, стр. 1, т.: +7 (495) 933 5511, ф.: +7 (495) 502 1625 ^^ ^^^

www.takeda.com.ru,www.warfarin.ru. ^Г Tff^^^/ffl^

Варфарин Никомед: per. уд. № П N013469/01. Дата выпуска рекламы: июль 2016. ^V ^

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ

На правах рекламы

ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

всех этих неясностей при необходимости длительного применения высоких (лечебных) доз антикоагулянтов в первый год после ОКС разумно отдавать предпочтение Варфа-рину, прибегая к использованию перораль-

ных антикоагулянтов прямого действия только в случаях, когда наладить надлежащее применение антагониста витамина К не представляется возможным.

ИСТОЧНИКИ

1. Jernberg T, Hjelm H, Hasvold P et al. Continued high CVD risk in myocardial infarction survivors: comparison of risk first and second year after MI -results from a Swedish nationwide study. Eur Heart J, 2014, 35(suppl. 1): 363.

2. Rapsomaniki E, Stogiannis D, Emmas C et al, on behalf of PEGASUS-TIMI-54. Health outcomes in patients with stable coronary artery disease following myocardial infarction; construction of a PEGASUS-TIMI-54 like population in UK linked electronic health records. Eur Heart J, 2014, 35(suppl. 1): 363.

3. Fox KAA, Carruthers KF, Dunbar DR et al. Underestimated and under-recognized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian Study). Eur Heart J, 2010, 31: 27552764.

4. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ et al, PROSPECT Investigators. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med, 2011, 364: 226-235.

5. Roffi M, Patrono C, Collet JP et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016, 37: 267-315.

6. 2014 AHA/ACC Guidelines for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 2014, 130: e344-e426.

7. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2012, 33: 2569-2619.

8. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC, 2013, 61: 485-510.

9. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M et al, for the PEGA-SUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2015, 372: 1791-1800.

10.Kereiakes DJ, Yeh RW, Massaro JM et al. DAPT Score Utility for Risk Prediction in Patients With or Without Previous Myocardial Infarction. JACC, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2016.03.485.

11.Bates ER, Bittl JA, Brindis RG et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. An Update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention, 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease, 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction, 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes, and 2014 ACC/AHA Guideline on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Management of Patients Undergoing Noncardiac Surgery. Circulation, 2016; http://circ.ahajournals.org/ lookup/ suppl/ doi:10.1161/CIR.0000000000000404/-/DC1.

12.Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al, for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2009, 361: 1045-1057.

13.Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD et al, ATLAS ACS 2-TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl] Med, 2012, 366: 9-19.

14.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revas-cularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J, 2014, 35: 2541-2619.

15.Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J, 2016. doi:l0.l093/eurheartj/ehw2l0.

16.Явелов И.С. Применение пероральных антикоагулянтов во вторичной профилактике острого коронарного синдрома: что известно к середине 2013 года. Трудный пациент, 2013, 11(7): 22-31.

17.Dewilde WJM, Oirbans T, Verheugt FWA et al, for the WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet, 2013, 381: 1107-1115.

18.Lamberts M, Gislason GH, Olesen JB et al. Oral anticoagulation and antiplatelets in atrial fibrillation patients after myocardial infarction and coronary intervention. JACC, 2013, 62: 981-989.

19. Sarafoff N, Martischnig A, Wealer J et al. Triple therapy with aspirin, prasugrel and vitamin K antagonists in patients with drug eluting stent implantation and an indication for oral anticoagulation. JACC, 2013, 61: 2060-2066.

20.Lip GYH, Windecker S, Huber K et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J, 2014, http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehu298.

21.Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2015, 17: 1467-1507.

22.Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L et al. Evaluation of Long-Term Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation, 2013, 127: 634-640.