Способ адъювантного лечения рака
METHOD FOR ADJUVANT THERAPY OF CANCER

Данное изобретение относится к способу лечения субъектов после полной резекции меланомы кожи.
Меланома кожи является наиболее агрессивной формой из всех видов рака кожи. Несмотря на то, что она составляет лишь 4% всех видов рака, ее частота продолжает расти во всем мире быстрее всех других видов рака (Jemal A, Siegel R, Ward Е et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007; 57: 43-66). Согласно прогнозам, во всем мире меланому будут диагностировать приблизительно у 132000 человек каждый год и приблизительно 37000 человек ежегодно будут умирать от этого заболевания (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)). Skin cancers. В Ultraviolet radiation and the INTERSUN Programme. Получено 7 февраля 2012 г.).
Хирургическая резекция является выбираемым лечением при локализованной меланоме и часто приводит к излечению на ранних (I и II) стадиях заболевания, при этом показатель долгосрочной (10-летней) выживаемости на I стадии заболевания составляет 90% (Balch et al., Final Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification. J Clin Oncol. 2009; 27:6199-6206). Тем не менее у пациентов с поражением лимфоузлов размером 1 мм и более, включая поражения, выявленные только биопсией сторожевых лимфоузлов, высок риск как местного, так и отдаленного рецидива после радикального хирургического вмешательства из-за частого присутствия отдаленных микрометастазов (Kirkwood et al. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage II-III melanoma: Results of Intergroup Trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001; 19: 2370-80; Van Akkooi et al. Long-term follow-up of patients with minimal sentinel node tumor burden (<0.1 mm) according to Rotterdam criteria: A study of the EORTC Melanoma Group. J Clin Oncol, 2009; 27:15s (suppl abstr 9005)). Приблизительно половина этих пациентов в конечном счете умирают от метастатического заболевания (Markovic SN, et al. Malignant melanoma in the 21st century, part 2: staging, prognosis and treatment. Mayo Clin. Proc. 2007; 82: 490-513), и частота неконтролируемых рецидивов также достаточно высока. Таким образом, существует потребность в эффективной адъювантной терапии у пациентов с высоким риском для предотвращения рецидивирования заболевания после хирургической резекции первичной опухоли.
Несмотря на значительный прогресс в последнее время в области новых способов лечения метастатической меланомы, варианты адъювантной терапии остаются ограниченными. В качестве возможной терапии для адъювантного лечения меланомы было исследовано множество агентов, однако почти все они продемонстрировали низкую эффективность или отсутствие эффективности (Schuchter L. Adjuvant Interferon Therapy for Melanoma: High-Dose, Low-Dose, No Dose, Which Dose? J Clin Oncol 2004; 22:7-10). Руководства Национальной сети многопрофильных онкологических центров (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) по лечению меланомы рекомендуют клинические исследования, наблюдение и интерферон в качестве трех терапевтических вариантов для адъювантного лечения меланомы, отдавая предпочтение клиническим исследованиям (National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Melanoma. NCCN, Ft. Washington, PA; 2012). Несмотря на то, что высокие дозы интерферона являются в настоящее время единственной утвержденной терапией для адъювантного лечения меланомы, они не находят широкого применения в качестве стандарта лечения. Все большее количество данных о сомнительном повышении выживаемости, высокая частота серьезных токсических эффектов и незначительная эффективность у пациентов с генерализованным заболеванием делают указанную терапию непривлекательной для большинства пациентов и врачей (Schuchter, 2004). Таким образом, существует потребность в более эффективной адъювантной терапии с приемлемым профилем безопасности.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложен способ обеспечения адъювантного лечения пациента с диагностированной ранее меланомой, которая была резецирована, включающий введение такому пациенту терапевтически эффективных доз дабрафениба и траметиниба в течение периода времени, достаточного для повышения безрецидивной выживаемости (RFS).
Согласно одному воплощению изобретения предложен способ повышения безрецидивной выживаемости (RFS) после резекции меланомы, включающий введение (а) дабрафениба и (б) траметиниба.
Согласно другому воплощению изобретения предложена комбинация дабрафениба и траметиниба для применения в повышении безрецидивной выживаемости (RFS) после резекции меланомы.
Согласно другому воплощению изобретения у пациента была ранее диагностирована меланома III стадии и первичная опухоль была резецирована.
Согласно другому воплощению изобретения у пациента была ранее диагностирована меланома с мутацией BRAF V600, которая была резецирована. Согласно другому воплощению у пациента меланома III стадии с мутацией BRAF V600, которая была резецирована.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Путь RAS/RAF/MEK/ERK (то есть МАР-киназный путь) является крайне важным пролиферативным путем во многих видах рака человека, включая меланому. Онкогенные мутации BRAF оказывают сигнальное действие через МЕК1 и МЕК2, и их появление является ранним событием. В данном исследовании будет проведена оценка комбинации двух малых молекул, пероральных агентов дабрафениба и траметиниба. Дабрафениб является активным и селективным RAF-киназным ингибитором ферментов человека BRAF и CRAF дикого типа, а также мутантных форм BRAFV600E, BRAFV600K и BRAFV600D. Механизм действия дабрафениба соответствует конкурентному ингибированию связывания аденозинтрифосфата (АТФ). В отличие от этого траметиниб является обратимым высокоселективным аллостерическим ингибитором МЕК1 и МЕК2. Траметиниб не проявляет конкурентных свойств в отношении АТФ и ингибирует как активацию, так и киназную активность МЕК. Поскольку BRAF и МЕК являются компонентами одного и того же пути и поскольку МЕК является субстратом активированной BRAF и других киназ, которые могут активироваться при ингибировании BRAF, ингибирование обоих белков одновременно, а не по отдельности, может обеспечить более эффективное ингибирование данного пути и также снизить вероятность развития резистентности.
Предварительные клинические данные, а также данные, полученные на клеточной линии, ксенотрансплантационной модели на мышах и модели для изучения безопасности на крысах с использованием комбинаций ингибиторов BRAF и МЕК, указывают на эффекты повышения эффективности и снижения токсичности, такие как снижение пролиферативных поражений кожи или снижение стимуляции роста клеток с мутациями RAS, по сравнению с введением ингибитора BRAF самого по себе.
При использовании здесь термин "дабрафениб" означает ингибитор В-Raf, представленный структурой формулы (II):
или его фармацевтически приемлемую соль.
Дабрафениб предпочтительно вводят в форме его мезилатной соли как метансульфонат N-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамида.
Дабрафениб раскрыт и заявлен, вместе с его фармацевтически приемлемыми солями, как полезный ингибитор активности BRaf, особенно при лечении рака, в патентной публикации РСТ WO 2009/137391. Воплощения дабрафениба представлены в Примерах 58а-58е указанной заявки.
Дабрафениб является активным и селективным RAF-киназным ингибитором ферментов человека BRAF и CRAF дикого типа, а также мутантных форм BRAFV600E, BRAFV600K и BRAFV600D. Соответственно, одно воплощение изобретения включает адъювантное лечение пациентов с меланомой с мутацией BRAFV600E, BRAFV600K и/или BRAFV600D, которая была резецирована.
При использовании здесь термин "траметиниб" означает ингибитор МЕК, представленный структурой формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Траметиниб обычно вводят как сольват в форме N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамиддиметилсульфоксида (сольват). В зависимости от номенклатуры, соединение формулы (I) может также быть надлежащим образом названо N-{3-[3-циклопропил-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-1(2Н)-ил]фенил}ацетамидом.
Траметиниб раскрыт и заявлен, вместе с его фармацевтически приемлемыми солями, а также его сольватами, как полезный ингибитор активности МЕК, особенно при лечении рака, в WO 2005/121142. Траметиниб может быть получен, как описано в WO 2005/121142.
Подходящим образом траметиниб представлен в форме диметилсульфоксидного сольвата. Подходящим образом траметиниб представлен в форме натриевой соли. Подходящим образом траметиниб представлен в форме сольвата, выбранного из: гидрата, уксусной кислоты, этанола, нитрометана, хлорбензола, пентанола-1, изопропилового спирта, этиленгликоля и 3-метил-1-бутанола. Эти сольватные и солевые формы могут быть получены специалистом в данной области исходя из описания WO 2005/121142.
При использовании здесь подразумевают, что "резекция" означает хирургическое удаление злокачественной ткани, характерной для меланомы, у пациента-человека. Согласно одному воплощению под резекцией следует понимать такое удаление злокачественной ткани, что присутствие оставшейся злокачественной ткани у указанного пациента не поддается выявлению доступными способами. Согласно другому воплощению изобретения под резекцией следует понимать такое удаление меланомы, что присутствие оставшейся меланомы у указанного пациента не поддается выявлению.
При использовании здесь подразумевают, что "лечение" или "адъювантное лечение" относятся к введению лекарственного средства или лекарственных средств пациенту после хирургической резекции одной или более чем одной раковой опухоли, где у пациента была удалена вся выявляемая и резектабельная опухоль (например рак), но где сохраняется статистический риск рецидива из-за наличия скрытого заболевания, с целью снижения вероятности или степени тяжести рецидива заболевания или для задержки начала биологического проявления рецидива заболевания.
При использовании здесь термин "эффективное количество" означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызовет биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, желаемый с точки зрения, например, исследователя или врача. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим такого количества, приводит к улучшению лечения, излечения, предотвращения или облегчения заболевания, расстройства или побочного эффекта или снижению степени выраженности заболевания или расстройства. В объем этого термина также включены количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Несмотря на то, что для применения в терапии дабрафениб и траметиниб могут быть введены в форме необработанных химических веществ, активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции. Соответственно, согласно изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие дабрафениб и/или траметиниб и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Носитель(ли), разбавитель(ли) или эксципиент(ы) должны быть приемлемы в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции, возможности использования в фармацевтической композиции и безвредности для ее реципиента. Согласно другому аспекту изобретения также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание дабрафениба и/или траметиниба с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Такие используемые элементы фармацевтических композиций могут быть представлены в раздельных фармацевтических комбинациях или вместе включены в одну фармацевтическую композицию. Соответственно, согласно изобретению также предложена комбинация фармацевтических композиций, одна из которых содержит траметиниб и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, и фармацевтическая композиция, содержащая дабрафениб и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Дабрафениб и/или траметиниб могут быть введены любым подходящим способом введения. Подходящие пути введения включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая трансбуккальный и сублингвальный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный). Следует понимать, что предпочтительный способ введения может варьировать в зависимости, например, от состояния реципиента комбинации и рака, подлежащего лечению. Следует также понимать, что вводимые агенты могут быть введены одним и тем же или разными способами введения и что соединения могут быть вместе включены в фармацевтическую композицию.
Согласно изобретению дабрафениб и траметиниб могут быть использованы в комбинации одновременным введением в стандартной фармацевтической композиции, содержащей оба соединения. Альтернативно, комбинация может быть введена по отдельности в раздельных фармацевтических композициях, каждая из которых содержит одно из дабрафениба и траметиниба, последовательным образом, где, например, траметиниб или дабрафениб вводят первым, а другое соединение - вторым. Такое последовательное введение может быть близким по времени (например одновременным) или отдаленным по времени. Кроме того, неважно, вводятся ли соединения в одной и той же лекарственной форме, например, одно соединение может быть введено местно, а другое соединение может быть введено перорально. Подходящим образом оба соединения вводят перорально. Таким образом, в одном воплощении одну или более чем одну дозу траметиниба вводят одновременно или раздельно с одной или более чем одной дозой дабрафениба.
Подходящим образом количество траметиниба (по массе несолевого/несольватированного количества), вводимое как часть комбинации согласно настоящему изобретению, будет представлять собой количество, выбранное из от примерно 0,125 мг до примерно 10 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 0,25 мг до примерно 9 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 0,25 мг до примерно 8 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 1 мг до примерно 7 мг; подходящим образом количество будет составлять примерно 5 мг. Соответственно, количество траметиниба, вводимое как часть комбинации по настоящему изобретению, будет представлять собой количество, выбранное из от примерно 0,125 мг до примерно 10 мг. Например, количество траметиниба, вводимое как часть комбинации согласно настоящему изобретению, может составлять 0,125 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг, 10 мг.
Подходящим образом количество дабрафениба (по массе несолевого/несольватированного количества), вводимое как часть комбинации согласно настоящему изобретению, будет представлять собой количество, выбранное из от примерно 10 мг до примерно 600 мг. Подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 30 мг до примерно 300 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 30 мг до примерно 280 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 40 мг до примерно 260 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 60 мг до примерно 240 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 80 мг до примерно 220 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 90 мг до примерно 210 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 100 мг до примерно 200 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 110 мг до примерно 190 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 120 мг до примерно 180 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 130 мг до примерно 170 мг; подходящим образом количество будет выбрано из от примерно 140 мг до примерно 160 мг; подходящим образом количество будет составлять 150 мг. Соответственно, количество дабрафениба, вводимое как часть комбинации согласно настоящему изобретению, будет представлять собой количество, выбранное из от примерно 10 мг до примерно 300 мг. Например, количество дабрафениба, вводимое как часть комбинации согласно настоящему изобретению, подходящим образом выбрано из 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг и 300 мг. Подходящим образом выбранное количество дабрафениба вводят от 1 до 4 раз в сутки. Подходящим образом выбранное количество дабрафениба вводят два раза в сутки. Подходящим образом дабрафениб вводят в количестве 150 мг два раза в сутки. Подходящим образом выбранное количество дабрафениба вводят один раз в сутки.
В другом воплощении комбинация по изобретению может быть использована с другими терапевтическими способами лечения рака. В частности, при противоопухолевой терапии подразумевают комбинированную терапию другими химиотерапевтическими агентами, гормональными агентами, агентами-антителами, а также хирургическое лечение и/или лучевую терапию, кроме упомянутых выше. Таким образом, комбинированная терапия по настоящему изобретению включает введение траметиниба и дабрафениба, а также возможное применение других терапевтических агентов, включая другие противоопухолевые агенты. Такая комбинация агентов может быть введена совместно или раздельно, и при раздельном введении введение может быть одновременным или последовательным в любом порядке, как близким, так и отдаленным по времени. В одном воплощении фармацевтическая комбинация включает траметиниб и дабрафениб и, возможно, по меньшей мере один дополнительный противоопухолевый агент.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Меланома кожи является наиболее агрессивной формой из всех видов рака кожи. Несмотря на то, что она составляет лишь 4% всех видов рака, ее частота продолжает расти во всем мире быстрее всех других видов рака [Jemal, 2007]. Согласно прогнозам, во всем мире меланому будут диагностировать приблизительно у 132000 человек каждый год и приблизительно 37000 человек ежегодно будут умирать от этого заболевания [ВОЗ, 2012].
Хирургическая резекция является выбираемым лечением при локализованной меланоме и часто приводит к излечению на ранних (I и II) стадиях заболевания, при этом показатель долгосрочной (10-летней) выживаемости на I стадии заболевания составляет 90% [Balch, 2009]. Тем не менее у пациентов с поражением лимфоузлов размером 1 мм и более, включая поражения, выявленные только биопсией сторожевых лимфоузлов, высок риск как местного, так и отдаленного рецидива после радикального хирургического вмешательства из-за частого присутствия отдаленных микрометастазов [Kirkwood, 2001; Van Akkooi, 2009]. Приблизительно половина этих пациентов в конечном счете умирают от метастатического заболевания [Markovic, 2007], и частота неконтролируемых рецидивов также достаточно высока. Таким образом, существует потребность в эффективной адъювантной терапии у пациентов с высоким риском для предотвращения рецидивирования заболевания после хирургической резекции первичной опухоли.
Несмотря на значительный прогресс в последнее время в области новых способов лечения метастатической меланомы, варианты адъювантной терапии остаются ограниченными. В качестве возможной терапии для адъювантного лечения меланомы было исследовано множество агентов, однако почти все они продемонстрировали низкую эффективность или отсутствие эффективности [Schuchter, 2004]. Руководства Национальной сети многопрофильных онкологических центров (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) no лечению меланомы рекомендуют клинические исследования, наблюдение и интерферон в качестве трех терапевтических вариантов для адъювантного лечения меланомы, отдавая предпочтение клиническим исследованиям [NCCN, 2012]. Несмотря на то, что высокие дозы интерферона являются в настоящее время единственной утвержденной терапией для адъювантного лечения меланомы, они не находят широкого применения в качестве стандарта лечения. Все большее количество данных о сомнительном повышении выживаемости, высокая частота серьезных токсических эффектов и незначительная эффективность у пациентов с генерализованным заболеванием делают указанную терапию непривлекательной для большинства пациентов и врачей [Schuchter, 2004]. Таким образом, существует потребность в более эффективной адъювантной терапии с приемлемым профилем безопасности.
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Настоящее исследование представляет собой двухгрупповое рандомизированное двойное слепое исследование III фазы по изучению дабрафениба в комбинации с траметинибом против двух плацебо при адъювантном лечении меланомы после хирургической резекции. В скрининг на предмет соответствия критериям включения/исключения будут включены пациенты с полностью резецированной гистологически подтвержденной меланомой кожи с мутацией BRAF V600E/K и высоким риском [стадия IIIa (метастазы в лимфоузлы размером более 1 мм), IIIb или IIIc]. Приблизительно 852 субъекта будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения комбинированной терапии дабрафенибом (150 мг два раза в сутки) и траметинибом (2 мг один раз в сутки) или двух плацебо в течение 12 месяцев.
Введение доз исследуемых лекарственных средств будут модифицировать и/или прекращать для купирования токсических эффектов, связанных с исследуемыми лекарственными средствами.
Эффективность комбинации дабрафениба/траметиниба в сравнении с плацебо буду оценивать по первичной конечной точке безрецидивной выживаемости (RFS), оцениваемой исследователем. Исследование не является перекрестным.
В обоих группах субъекты будут получать лечение в течение 12 месяцев или до рецидива заболевания, летального исхода, неприемлемой токсичности или отзыва согласия. Субъектов будут наблюдать на предмет рецидивов заболевания и выживаемости в течение и после периода лечения.
Первичной задачей настоящего исследования является оценка эффективности комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом в сравнении с двумя плацебо относительно безрецидивной выживаемости (RFS) у пациентов с полностью резецированной гистологически подтвержденной меланомой кожи III стадии с BRAF V600E/K и высоким риском. Вторичные задачи по эффективности включают:
- оценку общей выживаемости (OS) при комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом в сравнении с плацебо;
- оценку выживаемости без отдаленных метастазов (DMFS);
- оценку безрецидивности (FFR).
Обсуждение дизайна
Конечной целью адъювантной терапии является повышение показателя выживаемости после хирургического вмешательства посредством эрадикации скрытых микрометастазов. В онкологии были достигнуты значительные успехи, когда стала доступна высокоэффективная терапия заболеваний на поздних стадиях (например рака молочной железы, лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, эмбриональных опухолей, остеосаркомы). Резецированная меланома с мутацией BRAF V600E/K и высоким риском является еще одним подходящим состоянием для испытания этой парадигмы, поскольку: (1) без дополнительной терапии в этой популяции высок риск рецидива и летального исхода; (2) комбинация BRAF/MEK высокоэффективна и может быть применена в популяции, в которой наиболее вероятна ее эффективность; и (3) переносимость комбинации дабрафениба и траметиниба должна быть по меньшей мере не хуже, чем у цитотоксической химиотерапии или у высоких доз интерферона, и, таким образом, в случае выполнении задач исследования соотношение риск:польза должно быть приемлемым.
Дизайн настоящего исследования направлен на сравнение комбинации дабрафениба и траметиниба с двумя плацебо относительно RFS, являющейся прямым критерием противоопухолевого эффекта. RFS была выбрана в качестве первичной конечной точки на основании исторического прецедента (пэгинтерферон альфа-2b, силатрон (Sylatron)) и поскольку на нее, в отличие от OS, не влияет последующая терапия. Поскольку рецидивы сопровождаются значительной болезненностью, связанной с заболеванием и лечением, RFS является надежным критерием эффективности у пациентов.
ОТБОР СУБЪЕКТОВ И КРИТЕРИИ ПРЕКРАЩЕНИЯ/ЗАВЕРШЕНИЯ
Приблизительно 852 субъекта будут рандомизированы в отношении 1:1 для получения комбинированной терапии (n=426) и получения плацебо (n=426).
Критерии включения
Субъекты, подходящие для включения в исследование, должны соответствовать всем приведенным ниже критериям.
1. Возраст≥18 лет.
2. Подписание письменного информированного согласия.
3. Полностью резецированная гистологически подтвержденная меланома кожи с высоким риском [стадия IIIa (метастазы в лимфоузлы (LN) размером более 1 мм), IIIb или IIIc] и мутацией V600E/K, определенной с применением анализа THxID BRAF Assay для использования только в исследовательских целях (IUO) от bioMerieux (bMX) (IDE: G120011). Анализ будет проводиться в центральной контрольной лаборатории. Пациенты с исходным резектабельным рецидивом в лимфоузлах после постановки диагноза меланомы I или II стадии могут быть включены в исследование.
4. Полное хирургическое удаление опухоли не более чем за 12 недель до рандомизации.
5. Восстановление после радикального хирургического вмешательства (например отсутствие неконтролируемых раневых инфекций или постоянных дренажей).
6. Способность принимать и усваивать пероральные лекарственные средства и отсутствие любых клинически значимых желудочно-кишечных расстройств, способных влиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширные резекции желудка или кишечника.
7. Функциональный статус согласно Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) 0-1.
8. Адекватное функциональное состояние органов, как определено в Таблице 1.
9. Женщины, способные иметь детей, должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в пределах 7 суток до первого введения исследуемых лекарственных средств и должны быть согласны применять эффективную контрацепцию в течение 14 суток до рандомизации, на протяжении всего периода лечения и в течение 4 месяцев после последнего введения исследуемых лекарственных средств.
10. Субъекты из Франции: во Франции субъект может быть включен в исследование, только если он был прикреплен к пособию по определенной категории социального обеспечения или является его бенефициаром.
Критерии исключения
Субъекты, соответствующие любому из приведенных ниже критериев, не могут быть включены в исследование.
1. Известная меланома слизистой оболочки или глаза или наличие нерезектабельных переходных метастазов.
2. Признаки отдаленного метастазирующего заболевания при скрининге.
3. Предшествующее системное противораковое лечение (химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, вакцинотерапия или экспериментальное лечение) и лучевая терапия по поводу меланомы. Предшествующее хирургическое лечение меланомы допустимо.
4. Прием исследуемого лекарственного средства в пределах 28 суток или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что из этого дольше, перед рандомизацией.
5. Текущее или предполагаемое применение запрещенного лекарственного средства.
6. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного типа или идиосинкразия на лекарственные средства, химически родственные исследуемым лекарственным средствам, их эксципиенты и/или диметилсульфоксид (DMSO).
7. Известная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
8. Известный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) в анамнезе.
9. Анамнез другой злокачественной опухоли, включая меланому, или сопутствующая злокачественная опухоль, за исключением указанного ниже.
Исключения: в исследование могут быть включены субъекты, у которых в течение 5 лет не было признаков заболевания, или субъекты с анамнезом полностью резецированного немеланомного рака кожи или успешно вылеченной карциномы in situ, например рака шейки матки in situ, атипичной меланоцитарной гиперплазии или меланомы in situ, множественных первичных меланом или других злокачественных опухолей, признаков которых у пациента не было на протяжении более чем 5 лет.
10. Анамнез или признаки сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:
a) интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Базетта (QTcB), 480 мс или более;
b) анамнез или признаки сохраняющихся клинически значимых неконтролируемых аритмий;
c) анамнез острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования в пределах 6 месяцев до рандомизации;
d) анамнез или признаки сохраняющейся застойной сердечной недостаточности II или более высокого класса, как определено по руководствам Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
e) внутрисердечные дефибрилляторы или постоянные кардиостимуляторы;
f) аномальную морфологию сердечных клапанов (2 или более высокой степени), задокументированную на эхокардиограмме (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. с незначительной регургитацией/стенозом] могут быть включены в исследование); субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование;
g) гипертензию, рефрактерную к лечению, определенную как систолическое артериальное давление выше 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление выше 90 мм рт.ст., неконтролируемое антигипертензивной терапией.
11. Анамнез или сохраняющиеся признаки/риск окклюзии вены сетчатки (RVO) или центральной серозной ретинопатии (CSR), включая:
а) наличие факторов, предрасполагающих к RVO или CSR (например неконтролируемой глаукомы или повышения внутриглазного давления, неконтролируемой гипертензии, неконтролируемого сахарного диабета или анамнез синдромов сгущения или повышения свертываемости крови); или
b) патология сетчатки, видимая при офтальмологическом осмотре, рассматриваемая как фактор риска RVO или CSR, такая как:
i) признаки новой экскавации диска зрительного нерва;
ii) признаки новых дефектов поля зрения при автоматической периметрии;
iii) внутриглазное давление выше 21 мм рт. ст., как измерено тонографией.
12. Интерстициальное заболевание легких или пневмонит.
13. Любые серьезные или нестабильные предсуществующие медицинские состояния (кроме онкологических исключений, указанных выше), психиатрические расстройства или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут отрицательно повлиять на безопасность субъекта, получение информированного согласия или приверженность процедурам в рамках исследования.
14. Беременные или кормящие женщины.
Критерии окончательного прекращения приема исследуемых лекарственных средств и завершения исследования субъектами
Субъекты будут получать исследуемые лекарственные средства в течение двенадцати месяцев или до рецидива заболевания. В течение определенного протоколом периода лечения прием исследуемых лекарственных средств может быть окончательно прекращен по следующим причинам:
- летальный исход;
- неприемлемое нежелательное явление, включая явления, соответствующие критериям прекращения из-за токсичности по печеночным биохимическим показателям и/или гематологической или другой негематологической токсичности;
- отклонение(ия) от протокола;
- требование субъекта или его представителя;
- решение исследователя;
- наблюдение субъекта невозможно;
- закрытие или прекращение исследования.
При рецидиве заболевания до истечения 12-месячного периода лечения следует прекратить прием исследуемых лекарственных средств и приступить к обследованиям по наблюдению.
Всех субъектов, окончательно прекративших прием исследуемых лекарственных средств без признаков рецидива заболевания, будут также наблюдать на предмет рецидива заболевания по плану, предусмотренному протоколом, до:
- отзыва согласия;
- летального исхода; или
- завершения исследования.
Наблюдение будут продолжать у всех субъектов, включая субъектов с рецидивом заболевания, до завершения исследования, после чего все предусмотренные протоколом обследования и процедуры будут прекращены.
В случае летального исхода в течение исследования в периоде лечения или периоде наблюдения субъекта будут считать завершившим исследование. Субъекта будут считать прекратившим участие в исследовании в отсутствие летального исхода, если наблюдение субъекта невозможно, субъект отозвал согласие, по решению исследователя более не наблюдается, или в случае закрытия/прекращения исследования. Субъектов, продолжавших участие в исследовании на момент закрытия/прекращения исследования будут рассматривать как завершивших исследование.
ОБСЛЕДОВАНИЯ В РАМКАХ ИССЛЕДОВАНИЯ
Субъектов будут обследовать с применением компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной визуализации (МРВ) при скрининге, во время лечения и после лечения в периоде наблюдения. Будут проводить мониторинг и оценку клинических данных, включая основные показатели состояния организма и данные физикального обследования, ECG в 12 отведениях, ECHO, данные офтальмологического обследования, биохимические и гематологические лабораторные показатели и АЕ. Субъектов будут также наблюдать для определения выживаемости.
ЛЕЧЕНИЕ В РАМКАХ ИССЛЕДОВАНИЯ
Субъектов будут идентифицировать по уникальному номеру субъекта, который будет сохраняться на всем протяжении исследования.
По завершении всех необходимых обследований при скрининге подходящие субъекты будут зарегистрированы в интерактивной голосовой системе (IVRS) GSK исследователем или уполномоченным персоналом на месте.
Рандомизация будет проведена централизованно с применением схемы рандомизации, разработанной в биостатистическом отделе GSK, распределяя субъектов в отношении 1:1 в группы:
- комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом;
- плацебо дабрафениба и траметиниба.
Маскировка
Лечение в исследовании будет замаскировано двойным слепым методом.
Руководства по изменению доз
Степень тяжести нежелательных явлений будут классифицировать с использованием СТСАЕ Национального онкологического института (National Cancer Institute (NCI)) версии 4.0. В случаях нежелательных или серьезных нежелательных явлений исследователям будут предоставлены вспомогательные руководства и руководства по изменению доз, включая критерии прекращения и возобновления приема лекарственных средств. Исследователям также будет предоставлена информация по лекарственному взаимодействию и передозировке.
Конечные точки
Первичной конечной точкой эффективности в данном исследовании является безрецидивная выживаемость (RFS), которую определяют как время от рандомизации до рецидива заболевания или летального исхода по любой причине. Событиями являются рецидив или летальный исход от того же рака и все летальные исходы от других причин. Злокачественные опухоли, развившиеся во время лечения (за исключением вторых меланом) не будут рассматриваться как события, и невозможность наблюдения цензурируется.
Вторичными конечными точками эффективности в данном исследовании являются следующие.
- Общая выживаемость (OS), определяемая как интервал от рандомизации до даты летального исхода, независимо от причины летального исхода; живых пациентов будут цензурировать по дате последнего контакта.
- Выживаемость без отдаленных метастазов (DMFS), определяемая как интервал от рандомизации до даты первого отдаленного метастаза или даты летального исхода, в зависимости от того, что наступит раньше. Живых пациентов без отдаленных метастазов цензурируют по дате последнего обследования.
- Безрецидивность (FFR), определяемая как интервал от рандомизации до местного или отдаленного рецидива или новой первичной меланомы с цензурированием пациентов, умерших от причин, отличных от меланомы, или связанной с лечением токсичностью на дату летального исхода. Появление новой меланомы не будет рассматриваться как событие. Живых пациентов без рецидива или со вторым первичным раком будут цензурировать по дате последнего обследования.