Железо, абсорбция, транспорт

Шамов И. А.,

ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ РФ», кафедра пропедевтики внутренних болезней, Россия, Махачкала

Гасанова П. О.

ЖЕЛЕЗО, АБСОРБЦИЯ, ТРАНСПОРТ

Shamov I. A.,

Daghestan state medical academy, Makhachkala, Russia

Gasanova P. O.

FERRUM, ABSORPTION, TRANSPORT

Резюме. Железо — микроэлемент, участвующий во многих метаболических процессах в организме, но имеющий особое значение в нормальном функционировании эритроцитар-ной части системы крови. В последние годы наука достигла выдающихся успехов в понимании процессов абсорбции и транспорта железа, открыв ряд новых пептидов, участвующих в этих процессах и раскрыв механизмы их функционирования. Это такие факторы, как двухвалентный металлотранспортёр (ДМТ-1), гепсидин (ГП), ферропортин (ФП), гефестин (ГФ) и ряд других, принимающих косвенное участие в процеесах обмена железа и развитии анемий.

В статье дана краткая характеристика этих факторов и показаны механизмы их работы. Автором составлена новая, наглядная схема участия этих факторов в абсорбции и транспорте железа.

Ключевые слова: железо, абсорбция, транспорт.

Summary. Iron — trace mineral involved in many processes in the body metabolism, but of particular importance in the normal functioning of the packed red blood system. In recent years, science has made remarkable progress in understanding the processes of absorption and transport of iron by opening a series of new peptides involved in these processes and to reveal the mechanism of their functioning. It is factors such as divalent metallotransporter (DMT-1), hepcidin (HP), ferroportin (FP), gefestin (GF) and a number of other taking part in indirect process iron metabolism and anemia. The article gives a brief description of these factors and shows the mechanisms of their work. The author composed a new, pictorial diagram participation of these factors in the absorption and transport of iron.

Key words: iron, absorption, transport

Железо — микроэлемент, участвующий во многих метаболических процессах в организме. Оно входит в гематологические функциональные единицы, транспортирующие кислород, ферменты, катализирующие многие обменные процессы, и ряд других соединений.

Большую часть потребного железа организм получает путём рециркулирования его из апопто-зированных эритроцитов. Кроме того, железо поступает с пищей и всасывается энтероцитами верхнего отдела ЖКТ. Эта часть обеспечения потребностей организма в железе играет весьма важную роль, ибо развитие и дефицит железа и железоде-фицитной анемии во многом зависит от неё [20].

В своё время нами было установлено, что наиболее активно всасывание железа происходит в проксимальном отделе ЖКТ — в комплексе «дуоденум+тонкий кишечник» [4].

Определение всасывательной способности различных участков кишечника проводилось д-ксилозным методом. Существующий метод определения д-ксилозы в крови и моче был модифицирован, переведен в разряд микрометодов и признан рационализаторским предложением отраслевого значения [1].

Всасывательную способность тонкого кишечника определяют по экскреции д-ксилозы с мочой после нагрузки. Способ этот нашел широкое применение в мире, но он давал представление о всасывании в целом, на всем протяжении дуоденума и тонкого кишечника, без топографической дифференциации по мере прохождения железа по этим отделам. В связи с этим, для более точного и дифференцированного топографически изучения всасывательной способности различных участков желудочно-

кишечного тракта (ЖКТ) нами был разработан новый способ [2, 3].

Он был основан на известном факте, что всасывательная способность различных участков кишечника имеет пространственно-временные различия, определяемые по концентрации д-ксилозы в крови, взятой через 15 минут, 30 минут, 1, 2, 3 часа после дачи в качестве нагрузки внутрь. Эти временные промежутки соответствуют продвижению раствора д-ксилозы и всасыванию его в 12-перстной кишке и различных отделах тонкого кишечника.

Достоверность полученных нами данных о точности временно-пространственных суждений всасывания д-ксилозы была подтверждена во 2-й больнице МПС г. Москвы на кафедре общей терапии под руководством профессора Л. И. Идельсона. На этой кафедре для объективизации места всасывания д-ксилозы метод был сравнен с методом определения всасывания радиоактивного Fe59.

Механизмы всасывания д-ксилозы и радиоактивного железа имеют много общего: активный механизм всасывания, одинаковое смещение градиента всасывания, отсутствие специфического носителя и зависимость от состояния обмена железа в организме. Объективность д-ксилозного метода обеспечивается тем, что этот углевод не содержится в организме человека и ее всасывание эпителиальными клетками зависит только от функциональной активности и морфологической целостности эпителиального покрова тонкого кишечника.

Нами было обследовано 10 больных различными формами ЖДА, у которых параллельно производили д-ксилозный тест и тест с радиоактивным железом. Оценка всасывания производилась через 15, 30 минут, 1, 2 и 3 часа после нагрузки д-ксилозой и радиоактивным железом.

Результаты показали высокое совпадение % всасывания радиоактивного железа и % выделения д-ксилозы. При этом наиболее высокие по-

казатели были отмечены на 15-й и 30-й минуте и через 1 час от начала эксперимента с соответствующим снижением в более поздние сроки. Методом изучения продвижения радиоактивного изотопа установлено, что данные сроки соответствуют нахождению этого препарата в 12-перстной кишке и верхнем отделе тонкого кишечника. Таким образом, было доказано, что всасывание, в том числе и радиоактивного (а, следовательно, и обычного) железа наиболее активно идёт в комплексе «дуоденум+тонкий кишечник в 12-перстной кишке и верхнем отделе тонкого кишечника с соответствующим снижением по мере продвижения по нижним отделам тонкого кишечника, то есть, показано существование проксимо-дистального градиента (ПДГ) всасывания железа [3, 4]. Этот способ топографического определения всасывания железа был признан изобретением и на него получено авторское свидетельство [2].

Оказалось, что данный механизм имеет чрезвычайно важное значение в усвоении железа. Нами было установлено, что, в зависимости от ряда обстоятельств, градиент может сдвигаться проксимально или дистально. Сдвиг градиента в проксимальном направлении сопровождался усилением всасывания железа, а в дисталь-ном — угнетением [2-4].

Всасывание поступившего извне с пищей железа происходит в клетках эпителиального слоя дуоденального и тонкого отделов кишечника [20] — апикальных энтероцитах [11] путём весьма сложных биохимических процессов, координирующих абсорбцию и транспорт железа.

В понимании всех этих процессов и их составляющих в последние 5-10 лет произошли значительные изменения. На основе полученных к настоящему времени фактов нами разработана следующая схема абсорбции и транспорта железа в организме человека (рис. 1), которая зарегистрирована на предмет изобретения (регистрационный № 2015151986 от 03.12.2015).

Рисунок 1. Схема современных представлений об абсорбции и транспорте железа

Аббревиатура: Fe3+ — окисленное трёхвалентное железо;

Fe2+ — восстановленное двухвалентное железо; ФП — ферропортин; ТФ — трансферрин;

РРТФ — растворимые рецепторы трансферрина; ФТ — ферритин.

Железо с пищей поступает в 12-перстную кишку в виде гемовой (усваивается наиболее эффективно, имеется в животных продуктах — мясе, рыбе, составляет 40 % всего железа) и не-гемовой (усваивается менее эффективно, содержится в фруктах, овощах, зёрнах, орехах и растениях, составляет 60 % всего железа) форм. Как правило, это окисленное трёхвалентное железо Fe3+, которое переходит в двухвалентное восстановленное Fe2+ под влиянием церулоплазмина, действующего здесь как ферроксидаза (ферро-редуктаза).

Ферроксидаза (церулоплазмин) — глико-протеид а2-глобулиновой фракции сыворотки

крови человека. Выполняет в организме ряд важных биологических функций: повышает стабильность клеточных мембран; участвует в иммунологических реакциях; ионном обмене; оказывает антиоксидантное действие; тормозит перекисное окисление липидов; стимулирует гемопоэз. В апикальном отделе дуоденально-тонкокишечных энтероцитов церулоплазмин, действуя как ферроксидаза, переводит окисленное трёхвалентное железо в восстановленное двухвалентое. В базолатеральном отделе дуоденально-кишечных энтероцитов [13] он, совместно с гефестином (см. ниже), выполняет обратную функцию — переводит восста-

новленное железо Fe2+ в Fe3+. Это делает возможным включение железа в трансферрин без образования токсических продуктов железа. Поддержание нормального транспорта и метаболизма железа — жизненно важная функция церулоплазмина.

Восстановленное двухвалентное железо из просвета комплекса «дуоденум-тонкий кишечник» с помощью двузвалентного металлотран-спортёра перемещается к апикальной части энте-роцита.

Двухвалентный металлотранспортер (ДМТ-1). ДМТ-1 является посредником апикального захвата (эндоцитоз, пиноцитоз, фагоцитоз) железа в пузырьки липидной мембраны дуоденально-тонкокишечных энтероцитов с образованием эндоцитов, с последующим преобразованием их в энтероцитах в эндосомы (рис. 2).

Эндосома — клеточные вакуоли, образующиеся путём пиноцитоза или фагоцитоза липид-ной оболочкой различных веществ, в данном случае — железа.

1. Железо в просвете кишечника

2. Эндоцитоз

3. Эндосома

Рисунок 2. Процесс переноса железа из внеклеточной среды внутрь клетки путём пиноцитоза (эндоцитоза, фагоцитоза).

Из эндосомы далее железо с участием двухвалентного металлотранспортёра (ДМТ-1) (рис. 1) переносится в цитозоль.

Цитозоль — внутриклеточная жидкость, весьма сложный коктейль, где содержится огромное количество разных белков, ферментов и прочих жизненно важных факторов. Из цито-золя железо после ряда превращений перемещается далее к базолатеральной части энтероцита [16] (рис. 1).

ДМТ-1 состоит из 561 аминокислоты с 12 трансмембранными доменами. Считается, что он вырабатывается в проксимальном отделе кишечника. Его синтез регулируется состоянием запасов железа в организме [9]. ДМТ-1 играет существенную роль не только в переносе железа в эндосому и цитозоль энтероцита, но и в поддержании внутриклеточного гомеостаза железа. Доказана его роль как генетического фактора

развития ряда форм анемий. Так, при мутации гена ДМТ-1 у человека возникает микроцитар-ная анемия и перегрузка железом [7, 12, 17].

Концентрацию ДМТ-1 в организме регулирует другой пептид, играющий очень важную роль в целом ряде звеньев транспорта железа — геп-сидин (рис. 1).

Гепсидин (ГП) — универсальный регулятор всасывания железа. Структура молекулы ГП представляет собой «шпильку», у которой 2 «руки» связаны дисульфидными мостиками в лестницеподобной конфигурации [5, 6, 8, 10, 15, 18, 19], что характеризует его высокую химическую активность.

ГП синтезируется в печени, незначительные количества содержатся в почках, сердечной и скелетных мышцах и мозге. Синтез стимулируется при пополнении запасов железа, воспалительных процессах в организме, бактериальных

инфекциях. Соответственно, количество ГП увеличивается при этих состояниях. Он является, прежде всего, антибактериальным белком и за счет своего химического строения (пространственное разделение гидрофобных и гидрофильных боковых цепей) может разрывать клеточную мембрану бактерий и вирусов, приводя к их гибели. Концентрация ГП при бактериальном и/или вирусном заражении может повышаться в десятки и даже в сотни раз. В то же время, оказалось (как это установлено в последние годы), что ГП является важнейшим регулятором процессов абсорбции и транспорта железа и развития различных форм анемий. Возрастание синтеза с последующим увеличением количества ГП при насыщенности железом организма приводит к ингибированию его абсорбции в кишечнике. В связи с этим, он имеет главенствующее значение в возникновении дефицита железа при анемиях хронических заболеваний (АХЗ), когда из-за поступления (или роста) патогенов в организм количество этого пептида резко возрастает. Стимуляция и накопление ГП является защитной реакцией организма на воспалительный стимул любой этиологии. Микроорганизмы конкурируют с организмом человека по потреблению железа и гепсидин, гомеостатически ограничивая это конкурентное потребление, приводит к гибели бактерий, вирусов, других патогенов, которые остро н уждаются в железе для своей пролиферации и жизнедеятельности. В то же время повышение количества ГП, являющееся гомеостатической защитной реакцией, приводит к угнетению всасывания железа и развитию АХЗ.

Как уже указывалось, первым местом приложения ГП в абсорбции железа является апикальная часть энтероцита, где он взаимодействует с ДМТ-1 (рис. 1). В зависимости от потребности организма в железе ГП или усиливает, или тормозит прохождение железа из комплекса «дуо-денум-тонкий кишечник» через мембрану апикальной части энтероцита в эндосому. Высокое содержание ГП подавляет синтез ДМТ-1, уменьшая степень абсорбции железа энтероцитами. Далее он участвует также в высвобождении железа из тех клеток, где оно находится в связанном состоянии с растворимыми рецепторами трансферрина (рис. 1). При этом имеется отрицательная корреляция вышеуказанных процессов — чем больше ГП, тем меньше всасывается и высвобождается железо, и наоборот.

Выше уже указывалось, что в цитозоле железо подвергается ряду превращений. Первым таким

превращением является образование комплекса Fe2+ — ферропортин (рис. 1).

Ферропортин (ФП), известный также как железорегуляторный протеин 1 (iron regulated protein 1 — IREG1) или металлотолерантный протеин (metal tolerance protein 1 — МТР1), является цитоплазматическим экспортером железа, ответственным за выход железа в плазму [13, 16]. ФП присутствует в клетках всех экспортирующих железо тканей, включая плаценту, макрофаги, гепатоциты, энтероциты, дуоденальный отдел кишечника. Он экспрессируется также в нейронах, подтверждая тем самым значение гомеостаза железа для этих клеток. Установлено, что он синтезируется в печени и является 25-аминокислотным пептидом, богатым цистеином с 4 дисульфид-ными мостиками. Мутация в гене ФП приводит к гемохроматозу IV типа, известному как ферро-портиновая болезнь, при которой железо аккумулируется в ретикулоэндотелиальных макрофагах.

Экспрессия ФП наблюдается в ответ на увеличение железа и воспалительную стимуляцию. Регуляция этого протеина происходит несколькими путями, включая действие ГП. Работами Nemeth et al. [14] установлено, что при большом количестве железа и высоком содержании ГП он деградирует, что приводит к уменьшению выхода железа из клеток, а при низком содержании железа в лабильном пуле и, соответственно, низком содержании ГП, ФП выводит из клеток железо в кровоток. Здесь в этом процессе участвует и другой пептид — гефестин (рис 1).

Гефестин (ГФ) — белок человека, кодируемый геном HEPH на Х-хромосоме (локализация — Xq11-q12). Структура ГФ смоделирована по третичной структуре церулоплазмина, содержит гомологичный последнему активный центр и участки связывания меди. В отличие от церу-лоплазмина, в молекуле ГФ один из доменов является трансмембранным.

ГФ участвует в метаболизме железа, также являясь ферментом ферроксидазой. Он в высокой степени гомологичен белку церулоплазми-ну, участвующему в метаболизме железа и переносящему медь. Максимальная его экспрессия имеет место в кишечнике.

С помощью ГФ и ферроксидазы Fe2+ в цито-золе вновь превращается в Fe+3, для того, чтобы оно смогло связаться с белком-переносчиком, трансферрином, который связывает только эту форму железа (рис. 1).

Трансферрин (ТФ) — белок плазмы крови, относящийся к бета-глобулинам, который осуществляет транспорт ионов железа (рис. 3).

Рисунок 3. Трансферрин, нагруженный железом

Основное место синтеза ТФ — печень. Из общего его количества в организме человека только 25-40 % содержит железо. ТФ представляет собой гликозилированные белки, которые обратимо связывают ионы железа. Они имеют молекулярную массу около 80 кДа и два места связывания Fe3+. С ними связано около 0,1 % всех ионов железа в организме (что составляет порядка 4 мг), однако эти ионы играют большую роль в метаболизме железа и развитии железо-дефицитной анемии. Не связанный с железом трансферрин носит название апопротеина или апо-трансферрина.

Определение трансферрина в сыворотке является наиболее достоверным тестом оценки же-лезодефицитных анемий. Правда, необходимо учитывать, что причинами снижения содержания трансферрина в сыворотке крови могут быть и торможение процессов синтеза в гепатоцитах при хроническом гепатите, циррозе, хронической нефропатии, голодании, неопластических процессах.

Окисленное Fe+3, присоединённое к ТФ, через базолатеральную часть мембраны энтероцита поступает в кровоток. С кровью оно разносится по организму и попадает к имеющимся на поверхности макрофагов костного мозга, печени и селезёнки растворимым рецепторам трансфер-рина (рис. 1).

Растворимые рецепторы трансферрина (РРТФ) — это белки, расположенные на поверхности клеток, которые обеспечивают перенос ионов железа внутрь клетки с её поверхности. Они обнаружены на поверхности макрофагов

печени, селезёнки, но примерно 80 % — на поверхности клеток-предшественников эритроцитов.

Поскольку РРТФ экспрессируются главным образом на эритроидных клетках-предшественниках, предполагается, что их уровень отражает скорость обновления эритроидных клеток, которая определяется скоростью пролиферации и потребностью в железе. В клинической практике изменение уровня РРТФ в сыворотке связано с изменением скорости роста эритроидной ткани и/или запасов железа в организме. Например, при ЖДА уровень циркулирующих РРТФ будет повышен вследствие увеличения потребности в железе, необходимом для эритропоэза.

Уровень РРТФ и внутриклеточная концентрация железа обратно коррелируют.

РРТФ состоит из двух пептидных цепей, проходящих сквозь мембрану клетки. Молекула транферрина присоединяется к внешнему, экс-трацеллюлярному концу рецептора (рис. 1), после чего поглощается клеткой путем эндоцитоза. Под воздействием экстрацеллюлярных протеаз от внутриклеточных комплексов РРТФ+железо отсекается и попадает в кровь фрагмент РРТФ с прикреплённым к нему двухвалентным железом. Это железо потребляется эритроидными клетками для синтеза гемоглобина или идёт на запас в ферритин (ФТ) в ткани организма или в кровь (рис. 1).

Ферритин (ФТ) — водорастворимый белок с молекулярной массой 440 000 кД, способный присоединить до 4500 атомов железа на молекулу, что связано с его биологической функцией.

Эта функция заключается в депонировании железа, токсичного для организма в свободном состоянии, в растворимой, нетоксичной и физиологически доступной форме. Впервые ферритин был выделен Granik из селезенки лошади и с тех пор установлено его присутствие не только у высших животных, но и в растениях и микроорганизмах.

Молекула ферритина состоит из двух компонентов: белковой «раковины» — апоферритина и кристаллической «сердцевины» в виде коллоидного гидроксида железа. Полностью насыщенная железом молекула ферритина содержит железа до 27 % своей молекулярной массы. Для захвата железа необходим молекулярный кислород, причем ферритин выполняет ферроксидаз-ную функцию, т.е. способен переносить электрон (по неизвестному пока механизму) с восстановленного железа Fe2+ на кислород, образуя окисленное железо Fe3+. Вторым продуктом этой реакции являются радикалы, закономерно возникающие в результате одноэлектронного восстановления кислорода. Различные радикалы кислорода — цитотоксические агенты, поэтому ферритин считается белком с выраженной цито-токсической и цитотропной функциями.

Белковая оболочка ферритина — апоферри-тин — состоит из 24 субъединиц двух видов: Н (heavy) и L (light). Синтез Н- и L-субъединиц детерминируется разными генами. Субъединицы имеют неодинаковую молекулярную массу, антигенную и изоэлектрическую характеристики. Различные количественные сочетания Н- и L-субъединиц создают большую гетерогенность изоферритинов, поэтому каждый орган имеет свою композицию Н- и L-субъединиц, т.е. «свой изоферритин». Так, ферритин печени и селезенки содержит 80-90 % L-и 10-20 % Н-субъединиц. Сердце, плацента, фетальные ткани, злокачественные опухоли в своих изофер-ритинах, наоборот, содержат преимущественно Н-форму, которую называют фетоплацентарной, онкофетальной, кислой.

Назначение этих органоспецифических фер-ритинов до конца не ясно. Однако известно, что ферритин печени является депо железа для всего организма. Ферритин в слизистой оболочке тонкой кишки служит для переноса железа из просвета кишечника к трансферрину сыворотки; плацентарный ферритин переносит железо от материнского трансферрина к фетальному, фер-ритин ретикуло-эндотелиальной системы адсорбирует железо, освобожденное при деструкции эритроцитов, с тем, чтобы реутилизировать же-

лезо для синтеза гемоглобина. В физиологических условиях биосинтез апоферритина стимулируется железом. При гемохроматозе и гемоси-дерозе, т.е. в ситуациях, связанных с перегрузкой организма железом, количество ферритина растет, а при дефиците железа происходит супрессия синтеза апоферритина и его количество снижается.

Ферритин синтезируется клетками различных тканей: печени, селезенки, костного мозга, сердечной мышцы, легких, почек, щитовидной железы, плаценты, тонкого кишечника, поджелудочной железы, а также лейкоцитами.

Присутствует ферритин практически во всех тканях и органах, но основные его запасы сконцентрированы в макрофагах печени, костном мозге, сыворотке крови, селезёнке, слизистой тонкой кишки. Синтезируемый в различных органах и тканях ферритин в незначительных количествах выделяется в сыворотку, причем в физиологических условиях уровень сывороточного ферритина (СФ) коррелирует с запасами железа в организме: 1 мкг/л СФ в норме соответствует 8 мг депонированного железа.

Наиболее хорошо изучена железодепониру-ющая роль ферритина, которая позволяет организму сохранять железо в нетоксичной, растворимой, легкодоступной форме, из которой оно может быть мобилизовано для синтеза гемоглобина, негемовых железосодержащих белков, ге-мосидерина (рис. 1).

Гемосидерин — темно-желтый (обычно аморфный) пигмент, который состоит из оксида железа. Гемосидерин образуется при расщеплении гема и является полимером ферритина. Он представляет собой коллоидную гидроокись железа, связанную с белками, гликозаминогли-канами и липидами клетки. Клетки, в которых образуется гемосидерин, называются сидеро-бластами. В их сидеросомах происходит синтез гранул гемосидерина. Сидеробласты могут быть как мезенхимальной, так и эпителиальной природы.

Гемосидерин постоянно обнаруживается в ретикулярных и эндотелиальных клетках селезенки, печени, костного мозга, лимфатических узлах.

Таким образом, современные достижения науки позволяют считать, что основными регуля-торными белками обмена железа являются ГП, ДМТ-1, ФП, ГФ и ТФ — РРТФ — ФТ — гемо-сидерин.

Это делает необходимым в срочном порядке вводить в клиническую практику диагностики

железодефицитных состояний и анемий, наряду определением железа сыворотки крови, ферри-тина, общей и латентной железосвязывающей способности сыворотки крови (трансферрин), его растворимых рецепторов, определение ГП, ДМТ-1, ФП, ГФ. Без этого на сегодня невозмож-

но грамотное распознавание анемий, в генезе которых играет роль железо — это железодефи-цитная анемия (ЖДА), анемия хронических заболеваний (АХЗ), почечные анемии (ПА) и анемии при хронической сердечной недостаточности (АХСН).

ЛИТЕРАТУРА

1. Гасанова П. О., Шамов И. А. Микрометод определения содержания д-ксилозы в крови

и моче // Лаборат. дело. 1984, № 6. — С. 349-352.

2. Гасанова П. О., Шамов И. А. Способ определения всасывательной способности тонкого отдела кишечника. Авторское свидетельство N13777044 от 1 ноября 1987.

3. Гасанова П. О., Шамов И. А. Способ определения всасывательной способ-ности (градиента всасывания) тонкой кишки. Лаб. дело.1988, N11. — С. 27-31.

4. Гасанова П. О. Состояние всасывательной (транспортной) способности тонкой кишки у больных железодефицитными анемиями // Депрессии кроветворения. Ставрополь, 1988. — С. 25-30.

5. Detivaud L., Nemeth E., Boudjema K. Hepsidin levels in humans are correlates with hepatic iron stores, hemoglobin levels and hepatic function. Blood 2005; 106 (2): 746-8.

6. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003; 102 (3) : 783-788.

7. Hongyan F. Z., Hu L., Kwan M., Chen G. Structure, assembly and topology of the G185 mutant of the fourth transmembrane domain of divalent metal transporter. JACS 2005; 127: 1414-23.

8. Hunter H. N., Fulton D. B., Ganz Т., Vogel H. J. The solution structure of human hepcidin, a peptide hormone with antimicro bial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis. J Biol Chem 2002; 277 (40) 37597-37603.

9. Knutson M. D., Oukka M., Koss L. M. Iron release from macrophages after erythro phagocytosis is up-regulated by ferroportin 1overexpression and down-regulated by hepcidin. Proc Nat Acad Sci USA 2005; 102 (5): 1324-1328.

10. LeongW., Lonnerdal B. Hepcidin the recently identified peptid that appears to regulata iron absorption. J Nutr 2004; 134 (l): l-4.

11. Mackenzie В., Garriek M. D. Iron Imports. II. Iron uptake at the apical membrane in the intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005; 289 (6): G 981-986.

12. Mims M. P., Guan Y., Popisilova D. Identification of a human mutation ofDMTl in a patient with microcytic anemia and iron overload. Blood 2005; 105 (3): 13371342.

13. McKie AT1, Barlow DJ. The SLC40 basolateral iron transporter family (IREG1/ferroportin/MTP1). Pflugers Arch. 2004 Feb;447 (5): 801-816.

14. Nemeth E., Preza G. C., Yung C. L. The N-terminal of hepcidin in essential for its interaction with ferroportin. Structure-function study. Blood 2006; 107 (l): 328-333.

15. Nemeth E. Targeting the hepcidin-ferroportin axis in diagnosis and treatment of anemias. Adv Hematol 2010; 2010: 750643.

16. Nunes M. T. Regulatory mechanism of intestinal iron absorption — uncovering of а fast response mechanism based on DMT-1 and ferroportin endocytosis. Biofactors 2010; 36 (2): 88-97.

17. Papanikolaou G., Samuels M. E., Ludwig E. H. et al. Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome lq-linked yuvenile hemochomatosis. Nat Genet 2004; 36 (l): 77-82.

18. Papanikolaou G., Tzilianov М., Christakis J. I. Hepsidin in iron overload disorders. Blood 2005; 10: 4103-5.

19. Parajes S. Genetic study of the hepcidin gene (HAMP) promoter and functional analysis of the C.— 582A > G variant.BMC Genet 2010; l1: 110-113.

20. Roy C. N., Enns C. A. Iron homeostasis: new tales from the crypt. Blood 2000; 96 (13): 4020-4027.