Этанерцепт (Энбрел) в лечении псориатического артрита

Энбрел в лечении псориатического артрита

Т. В. Коротаева НИИР РАМН, Москва

Псориатический артрит (ПсА) — хроническое воспалительное заболевание суставов из группы серонегативных спондилоартритов, отличное от ревматоидного артрита (РА), тесно ассоциированное с псориазом. [1,2]. У большинства пациентов с ПсА развивается эрозивный олиго-полиартрит, нередко с признаками костной резорбции, спондилит, теносиновит, энтезит, у трети — дактилит (синоним — воспаление пальца), отсутствует ревматоидный фактор [3,4]. Дактилит обычно возникает в результате одновременного воспаления сухожилий и суставов пальца, клинически проявляется болью, гиперемией, плотным отеком всего пальца, считается прогностически неблагоприятным фактором в плане развития эрозий и остеолиза [5,6]. Кроме деструктивного артрита, другими аспектами неблагоприятного влияния ПсА является снижение качества жизни больных, а также повышение риска смерти от кардиоваскулярных заболеваний в 1,3 раза по сравнению с популяцией. Не исключено, что это связано с системным воспалением, которое возникает в результате дисбаланса про — и противовоспалительных цитокинов [7,8].

В каскаде провоспалительных цитокинов ключевая роль принадлежит фактору некроза опухоли альфа (ФНО-а), обладающему воспалительной и иммунорегуляторной активностью [9,10]. Этот цитокин синтезируется моноцитами, макрофагами, Т-клетками и обладает широким спектром биологических эффектов. Он повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии, которые участвуют в миграции лейкоцитов в зону воспаления, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагланди-нов, лейкотриенов, оксида азота и матриксных металлопротеиназ, в частности, коллагеназы, стро-мелизина и желатиназы, индуцирующих хрящевую и костную деструкцию. ФНО-а путем активации факторов транскрипции регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез других про-воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-у, и провоспалительных хемокинов, а также медиаторов воспаления. Кроме того, воздействуя на гепатоциты, он регулирует острофазовый ответ, повышая содержание С-реактивного и других острофазовых белков. ФНО-а, индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток, принимает актив-

Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а, НИИР РАМН Тел.: 8-499-615-93-98

ное участие в костном ремодулировании, усиливая RANKL-зависимый остеокластогенез. Показано, что ФНО-а принимает непосредственное участие в развитии псориаза кожи, вызывая активацию Т-лимфоцитов, воспалительную инфильтрацию и пролиферацию кератиноцитов в очагах поражения.

Признание важной роли ФНО-а в патогенезе воспалительных ревматических заболеваний привело к разработке генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), направленных на ингибицию этого цитокина, что стало причиной широкого внедрения принципиально нового подхода к лечению хронических воспалительных заболеваний суставов и позвоночника. ГИБП характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза имму-новоспалительных заболеваний и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы [11,12].

Исходя из особенностей клинической картины ПсА, определены основные терапевтические мишени: периферический артрит, спондилит, дактилит, энтезит, псориаз кожи и ногтей [13]. Согласно международным рекомендациям [14,15,16], лече- Ф

ние ПсА состоит из двух основных направлений: стандартная и терапия ГИБП.

В рамках стандартной терапии широко используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), внутрисуставное введение глюко-кортикоидов (ВСГК), базисные противовоспалительные препараты (БПВП) — метотрексат (МТ), сульфасалазин (СфС), лефлуномид (ЛФ), циклоспорин (ЦсП). Однако показано, что перечисленные выше средства способствуют главным образом уменьшению симптомов артрита, не замедляют рентгенологического прогрессирования, а также не обладают достаточной эффективностью в отношении спондилита, энтезопатий, дактилита, а также псориаза кожи и ногтей [17].

ГИБП рекомендуют в случае периферического артрита средней и высокой активности (5 и более болезненных и припухших суставов, наличие эрозий, умеренные или значительные нарушения качества жизни), активного спондилита (функциональные нарушения или BASDAI > 4), генерализованной энтезопатии (функциональные нарушения или вовлечение 2 и более энтезисов), дактилита (эрозивные изменения суставов или функциональные нарушения) в отсутствии эффекта от предшествующей терапии НПВП, ВСГК, одним БПВП или в комбинации.

Кроме того, ГИБП назначают пациентам с наличием факторов неблагоприятного прогноза или деструкций в суставах даже на фоне приема БПВП.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 6, 2009

Терапия ГИБП обычно рекомендуется при периферическом артрите, преимущественном поражении позвоночника, генерализованной энтезопатии в случае отсутствия эффекта от предшествующей адекватной терапии [18, 19].

В 2009 г. для лечения ПсА в РФ зарегистрирован новый ГИБП — Этанерцепт (ЭТЦ) (Энбрел, Wyeth Pharmaceuticals, США). Энбрел относится к новому подклассу анти-ФНО препаратов — растворимые рецепторы ФНО

Механизм действия Энбрела Известно, что на поверхности различных клеток находятся два рецептора, связывающие ФНО-а

— мономерные белковые молекулы массой 55 и 75 kDa. Реализация биологической активности ФНО-а наступает с момента контакта цитокина с поверхностными рецепторами. Энбрел представляет собой рекомбинантный растворимый рецептор 75 kDa, сцепленный с частью Fc фрагмента человеческого IgG1 [24]

Противовоспалительный эффект ЭТЦ связан с инактивацией ФНО-а еще до его контакта с поверхностными рецепторами. Кроме прямого влияния, препарат опосредованно модулирует биологические эффекты, связанные с ФНО-а, — влияет на молекулы адгезии, регулирует синтез других про-воспалительных цитокинов (например, матриксная металлопротеиназа-3).

Энбрел может вводиться пациентами самостоятельно в дозе 50 мг подкожно 1 раз в неделю или по 25 мг подкожно 2 раза в неделю в режиме монотерапии или в сочетании с БПВП.

Рандомизированные контролируемые исследования

Успехи применения ЭТЦ у пациентов с РА [25] инициировали проведение в 2000/2004 гг. двух ключевых РКИ с целью оценки эффективности и безопасности препарата при ПсА.

В первом РКИ 60 больным с активным ПсА и неэффективностью предшествующей терапии НПВП вводили ЭТЦ в дозе 25 мг подкожно 2 раза в неделю или плацебо (ПБ) [26]. Из них 47% больных продолжали прием МТ. Активный ПсА определяли при наличии трех и более болезненных и припухших суставов (ЧБС/ЧПС). Длительность лечения составила 12 недель. Эффективность терапии оценивали в соответствии с общепринятыми критериями ответа на терапию для ПсА (PsARC, ACR 20/50/70), псориаза (PASI 50/75 и изменение целевой псориатической бляшки — Target Lesion Score) и функционального индекса HAQ.

К 12 неделе по критериям PsARC на терапию ответили 87% больных в группе ЭТЦ и 23% в группе ПБ (р<0,0001), ACR 20 - 73%/13% (р<0,0001); ACR 50 - 50%/3% (р<0,0001); ACR 70 - 13%/0% (р<0,0001) соответственно. Причем в основной лечебной группе отмечено быстрое улучшение, уже с 4 недели: 77% оценены как «ответчики» на терапию. К началу терапии у 38 пациентов (в каждой

группе поровну) общая площадь псориатического поражения кожи составила > 3%. К 12 неделе улучшение PASI на 50% обнаружено у 42% больных в группе ЭТЦ и у 21% в группе ПБ, изменение PASI на 75% - у 26/0% соответственно. 50% улучшение по Target Lesion Score зафиксировано только в группе Энбрела.

Положительная динамика коснулась и функциональной активности пациентов. Улучшение HAQ к 12 неделе оказалось значимо выше в основной лечебной группе: 64,2 % против 9,9%.

Из 60 рандомизированных пациентов 58 полностью закончили исследование и продолжали лечение ЭТЦ уже в открытой фазе до 6 месяцев (24 недели) [27, 28], результаты которой подтвердили его высокую эффективность по сравнению с ПБ. Необходимо подчеркнуть, что пациенты, ранее принимавшие ПБ, на фоне введения ЭТЦ достигли быстрого улучшения состояния как в отношении суставов, так и со стороны кожи. Ответ по динамики индекса активности псориаза кожи (PASI) в группе ЭТЦ/ЭТЦ и ПБ/ЭТЦ сравнялся и составил 62% через 6 месяцев лечения для каждой. 25% больных, продолжавших прием МТ и 44% — низких доз ГК (не более 10 мг/сут) прекратили сопутствующее лечение на фоне терапии ЭТЦ.

Второе РКИ 3 фазы [29] подтвердило эффективность ЭТЦ в дозе 25 мг подкожно 2 раза в неделю по сравнению с ПБ и, что особенно важно, продемонстрировало способность препарата задерживать рентгенологическую прогрессию, деструкции.

В исследование рандомизировано 205 пациентов с активным ПсА и псориазом, 101 - в группу ЭТЦ и 104 — в группу ПБ. Длительность лечения — 24 недели. Далее пациенты обеих групп продолжали прием ЭТЦ в открытой фазе. Критерии сходны с РКИ [26]. Количество больных, получавших МТ, не отличалось в обеих группах: 42%/43% соответственно.

Влияние ЭТЦ на основные проявления ПсА оценивали через 12 недель (первичная оценка), 24 недели (вторичная оценка) и 48 недель (завершение открытой фазы) на основании критериев ответа на терапию для ПсА [ACR20/50/70, PsARC (число болезненных и припухших суставов 78/76)] и псориаза — [PASI 50/75], динамики индекса функциональной активности HAQ. Рентгенологические изменения фиксировали в кистях и стопах до начала лечения, на 24 неделе и в конце открытой фазы - на 48 неделе. Оценивали динамику модифицированного для ПсА счета Шарпа. Общая характеристика пациентов и основные результаты двух ключевых РКИ представлены в табл. 1 и 2.

Улучшение по PsARC в группе ЭТЦ отмечено уже через 4 недели от начала терапии (56%/24%), к 12 неделе на терапию ответили 72% больных в группе ЭТЦ и 31% пациентов в группе ПБ, через 24 недели — 70%/23% соответственно (рис. 1). Значимых различий по критериям ответа PsARC в

Таблица 1

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ И НЕКОТОРЫЕ СТАРТОВЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ДВУХ КЛЮЧЕВЫХ РКИ ПО ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭТЦ (ЭНБРЕЛ) ПРИ ПСА

Критерии включения по ЧБС/ ЧПС P. Mease 2000 > 3 / >3 P. Mease 2004 >3 / >3

Критерии вклю- Неэффективность Неэффективность

чения по предшествующей терапии НПВП/БПВП НПВП/БПВП

Лечебные груп- Э1Ц ПБ Э1Ц ПБ

пы

Возраст (Me), годы 46,0 43,5 47,6 47,3

Мужчины,% 53 60 57 45

Длительность ПсА, годы 9,0 9,5 9,0 9,2

Длительность псориаза, годы 19,0 17,5 18,3 19,7

Число предщес-твующих БПВП 1,5 2,0 1,6 1,7

Число больных с МТ, % 47 47 45 49

ЧБС (0-78), Me 22,5 19,0 20,4 22,1

ЧПС (0-76), Me 14,0 14,7 15,9 15,3

HAQ (от 0 до 3), Me 1,3 1,2 1,1 1.1

Приведены средние значение и Ме — медианы; ЧБС — число болезненных суставов, ЧПС — число припухших суставов.

Таблица 2

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭТЦ

Исследо- вание Длитель- ность Ответ на терапию Я н Э Плацебо

P. Mease 2000 12 недель PsARC 26/30

P. Mease 2004 12 недель 73/101

P. Mease 2004 24 недели 71/101

P. Mease 2000 12 недель ACR20 22/30

P. Mease 2004 12 недель 60/101

P. Mease 2004 24 недели 50/101

P. Mease 2000 12 недель ACR50 15/30

P. Mease 2004 12 недель 38/101

P. Mease 2004 24 недели 37/101

P. Mease 2000 12 недель ACR70 4/30

P. Mease 2004 12 недель 11/101

P. Mease 2004 24 недели 9/101

P. Mease 2000 12 недель HAQ, 64,2 9,9

P. Mease 2004 12 недель %улучш. 53,5 6,3

P. Mease 2004 24 недели 54 6

P. Mease 2000 12 недель PASI 50 8/19

P. Mease 2004 24 недели 31/66

P. Mease 2000 12 недель PASI75 5/19

P. Mease 2004 24 недели 5/66

P. Mease 2004 24 недели PASI90 4/66

P. Mease 2004 12 меся- Счёт -0,03 + 1,00

цев Шарпа

группах с и без МТ не обнаружено: ЭТЦ + МТ/ЭТЦ

- МТ - 74%/68%; ПБ + МТ/ПБ - МТ 24%/61%.

К 12 неделе в группах ЭТЦ/ПБ по АСЯ 20 ответили 59%/15% больных, АСЯ 50 — 38%/4% и АСЯ 70 — 11 %/0% соответственно, независимо от приема пациентами МТ: ЭТЦ + МТ/ЭТЦ — МТ

- 76%/69%; ПБ + МТ/ПБ - МТ 33%/30% соот-

Рисунок 1

ОТВЕТ ПО КРИТЕРИЯМ PSARC НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ЭТЦ В ДОЗЕ 25 МГ П/К 2 РАЗА В НЕДЕЛЮ В ТЕЧЕНИЕ 12 И 24 НЕДЕЛЬ

ветственно Указанная положительная динамика сохранялась и к 24 неделе: по АСЯ 20 в основной лечебной группе ответили 50% больных, в группе ПБ - 13%, по АСЯ 50 - 37%/4% и АСЯ 70 - 9%/1% соответственно. Необходимо отметить, что после завершения открытой фазы, т. е. через 48 недель от начала терапии количество пациентов, ответивших по критериям АСЯ 50 не отличалась в группах ЭТЦ/ ЭТЦ и ПБ/ЭТЦ и составила 49% /44% соответственно (рис. 2).

У 66 пациентов в группе ЭТЦ и 62 в группе ПБ имелось распространенное псориатическое поражение кожи. К 24 неделе улучшение РАБ1 на 50% обнаружено у 47% больных в основной лечебной

Рисунок 2.

ОТВЕТ ПО КРИТЕРИЯМ ACR50 НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ЭТЦ 25 МГ П/К 2 РАЗА В НЕДЕЛЮ ЧЕРЕЗ 24 И 48 НЕДЕЛЬ

группе и у 18% в группе ПБ, на 75% — у 23%/3%, на 90% — у 6%/3% соответственно.

В группе ЭТЦ отмечена положительная динамика HAQ уже к 12 неделе: улучшение на 53,5 % против 6,3% в группе ПБ, к 24 неделе эта тенденция сохранялась — на 54%/6% соответственно (табл. 1 и 2).

В результате исследования показана способность Энбрела задерживать рентгенологическую прогрессию поражению суставов. Если через 1 год терапии среди пациентов, первоначально рандомизированных в основную лечебную группу, усиления рентгенологических деструкций не отмечалось (среднее. изменение значения модифицированного счета Шарпа (шТББ) —0,28 ед., р<0,0001), то среди рандомизированных в группу ПБ количество эрозий значимо увеличилось (изменение значения шТББ составило +0,72 ед., р<0,0001). Та же тен-

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 6, 2009

денция сохранялась и через 2 года терапии ЭТЦ: изменение значения шТББ в группе ЭТЦ/ЭТЦ оказалось -0,38, в группе ПБ/ЭТЦ +0,53 (рис. 3).

Рисунок 3

СРЕДНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЗНАЧЕНИЯ МОДИФИЦИРОВАННОГО ИНДЕКСА ШАРПА

Нежелательные явления

В основном ЭТЦ переносился хорошо. У пациентов с ПсА, получавших Энбрел в клинических испытаниях, не было зарегистрировано случаев оппортунистических инфекций. Все остальные показатели по безопасности, включая развитие онкологических и демиелинизирующих заболеваний, были сравнимы с таковым при терапии других нозологий у взрослых.

В первом РКИ не было зарегистрировано ни

ЛИТЕРАТУРА

1. Patel S. Veale D., Fitzgerald O. et al. Psoriatic arthritis

— emerging concepts. Rheumatol., 2001,40,243-6.

2. Ruderman E. M. Evaluation and management of psoriatic arthritis: the role of biological therapy. J Am Acad Dermatol., 2003,49 (suppl 2A),S125-32.

3. Khan M., Schentag C., Gladman D. D. Clinical and radiological changes during psoriatic arthritis disease progression. J Rheumatol., 2003,30,1022-6.

4. Veale D., Rogers S., Fitzgerald O. Classification of subset in psoriatic arthritis. Br J Rheumatol., 1994,33,133-8.

5. Oliveri I., Barozzi L., Favaro L. et al. Dactilitis in patients with seronegative spondyloarthropathy. Assessment by ultrasonography and magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum., 1996,39,1524—8.

6. Kane D., Greaney T., Bresnihan B. et al. Ultrasonography in the diagnosis and management of psoriatic dactilitis. J Rheumatol., 1999, 26,1746-51.

7. Hahn B. H, Grossman J., Chen W., McMahon M. The pathogenesis of atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases: roles of inflammation and dyslip-idemia. JAutoimmun., 2007, 28(2-3), 69-75.

8. Peters M. J., v d Horst-Bruinsma I. E., Dijkmans B. et al. Cardiovascular risk profile of patients with Spondylarthropathies, particularly ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum., 2004,34,585-92.

9. Mease P. J. Psoriatic arthritis therapy advances. Curr Opin Rheum., 2005,4 (17), 426-32.

одного серьезного НЯ. У 20% наблюдали постинъ-екционную реакцию в месте введения препарата, которая не требовала прекращения лечения или дополнительной терапии. Во втором РКИ - зарегистрированы 4 серьезных НЯ в группе Энбрела -боль в груди, приступ мочекаменной болезни, синкопе, признаки демиелинизирующего заболевания. В среднем частота серьезных НЯ среди пациентов, получавших Энбрел, была схожа с той, что наблюдалась в группах контроля.

Выводы

По данным двух ключевых РКИ доказано, что Энбрел эффективно влияет на основные клинические симптомы ПсА как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом, достоверно задерживает деструкцию суставов, улучшает функциональную активность больных ПсА и демонстрирует хорошую переносимость.

Внедрение Энбрела в клиническую практику откроет дополнительные возможности в лечении такого серьезного заболевания, как ПсА. Его использование будет способствовать сохранению работоспособности в течение более длительного времени, увеличению средней продолжительности жизни больных ПсА, уменьшению потребности в эндопротезировании суставов, снижению затрат на стандартное лечение больных.

10. Mease P. I., Antoni C. E. Psoriatic arthritis treatment: biological response modifiers. Ann Rheum Dis, 2005,64 (Suppl 2),78-82.

11. Ritchlin C. Pathogenesis of psoriatic arthritis. Curr Opin Rheum., 2005,17,406-12.

12. Mease P. J. Tumor necrosis factor (TNF) in psoriatic arthritis: pathophysiology and treatment with TNF inhibitors. Ann Rheum Dis., 2002, 61,298-304.

13. Kavanaugh A., Ritchlin C. and GRAPPA Treatment Guidelines Committee. Systematic review of treatments of psoriatic arthritis: an evidence based on approach and basis for treatment Guidelines. J Rheumatol., 2006,33(7),1417-21.

14. Kyle S., Chandler D., Griffiths C. E. et al. Guideline for anti-TNF-a in psoriatic arthritis. Rheumatol., 2005, 44, 390-7.

15. Tukriewicz A., Moreland L. Psoriatic Arthritis. Current concepts on pathogenesis-oriented therapeutic options. Arthritis Rheum., 2007,56(4),1051-66.

16. Gottlieb A., Korman N., Gordon K. et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol., 2008,58(5),851-64.

17. Soriano E., McHugh N. Therapies for peripheral joint disease in psoriatic arthritis. A systematic review. J Rheumatol., 2006, 33,1-9.

18. Salvarani C., Oliveri I., Pipitone N. et al. Recommendations of the Italian Society for Rheumatology for the use of biologic (TNF-a blocking) agents in the treatment in psoriatic arthritis of psoriatic

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 6, 2009

arthritis. Clin Exp Rheum., 2006,24,70-8.

19. Ritchlin C. T., Kavanaugh A., Gladman D. D. et al. Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis., pub. online 24 Oct 2008.

20. Antoni C., Kavanaugh A., Kirkhan B. et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatological and articular manifestations of psoriatic arthritis: results from the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). Arthritis Rheum., 2005,52, 1227-36.

21. Antoni C., Krueger G. G., de Vlam K. et al. IMPACT 2 Trial Investigators. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 Trial. Ann Rheum Dis., 2005, 64, 1150-7

22. Mease P., Gladman D., Ritchlin C. et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis. Arthritis Rheum., 2005,52(10), 3279-89.

23. Gladman D., Mease P., Rithlin C. et al. Adalimumab improves joint-and skin-related functional impairment in patients with psoriatic arthritis: patients-reported outcomes of the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trials (ADEPT). Ann Rheum Dis., 2006, 9,

1-6.

24. Scallon B., Cai A., Solowski N. et al. Binding and functional comparisons of two types of tumor necrosis factor antagonists. J Pharmacol Exp Ther., 2002,301,41826.

25. Moreland L. W., Schiff M. H., Baumgartner S. W. et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med., 1999,130,478-86.

26. Mease P., Goffe B. S, Metz J. et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomized trial. Lancet, 2000,356,385-90

27. Mease P., Goffe B. S, Metz J. et al. Enbrel (etanercept) in patients with psoriatic arthritis and psoriasis [Abstract]. Arthritis Rheum., 2000, 43(suppl),S403.

28. Mease P., Goffe B. S, Metz J. et al. Enbrel (etanercept) in patients with psoriatic arthritis and psoriasis [Abstract]. Ann Rheum Dis.,2001, 60,146

29. Mease P., Kivitz A., Burch F. et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis. Safety, efficacy and effect on disease progression. Arthritis Rheum.,2004,50(7), 2264-72.

Поступила 12.10.09