Участие ликвора в регуляции деятельности мозга

УДК 612.324.1:612.8+616.8

Т.С. Колмакова

УЧАСТИЕ ЛИКВОРА В РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МОЗГА

Ростовский государственный медицинский университет, кафедра медицинской биологии и генетики

В обзоре представлены сведения о свойствах и функциях ликвора в норме и изменение его состава при заболеваниях нервной системы. Приведены данные о влиянии компонентов ликвора на поведение экспериментальных животных, его роли в иммунной защите мозга.

Ключевые слова: ликвор, нервная система, иммунная система мозга, нейроспецифические антитела, гормоны, медиаторы.

T.S. Kolmakova

SIGNIFICANCE OF THE LIQUOR IN REGULATION OF ACTIVITY OF THE BRAIN

Rostov State Madical University, Medial Biology and Genetics Department

The article contains the dates about properties and functions of the liquor in the norm condition and at change of the contains at disease of the nervous system. The author analyzed the influence of the components of liquor in the behavior of experimental animals and about the role of liquor in immunological protection of the brain.

Keywords: liquor, nervous system, immunological system of the brain, antibrain antibodies, hormones, mediators.

В механизмах нейрогуморальных регуляций деятельности мозга важная роль принадлежит ликво-ру — внутренней среде мозга [1,2]

Ликвор является необходимой средой для нормального функционирования мозговой ткани и отличается от всех остальных жидкостей организма. Он выполняет роль посредника между кровью и клетками мозга — нейронами, которые мгновенно реагируют на самые незначительные изменения окружающей среды. Постоянство состава и свойств ликвора необходимо для бесперебойной работы мозга в целом и каждого нейрона в отдельности. Основным путем образования ликвора является его секреция сосудистыми сплетениями, нейронами, глией. Физиологическое значение ликвора представлено его функциями: механическая защита мозга, экскреторная функция, связанная с выделением некоторых метаболитов для предупреждения их скопления в мозге. Ликвор является транспортной средой для физиологически активных веществ

(гормонов, медиаторов, пептидов), поддерживает определенную концентрацию ионов калия, кальция, натрия, магния.

Состав ликвора определяется как поступлением веществ непосредственно из крови, так и опосредованно из внеклеточных пространств мозга, в которых содержатся биохимические компоненты, поступающие из капилляров, нейронов, глии. Процесс образования, состав и выполнение функций ликвором определяется рядом факторов, важнейшим из которых является гематоэнцефаличе-ский барьер (ГЭБ), структура и функции которого достаточно сложны. Он представлен множественностью барьерных механизмов, в числе которых гематоликворный, гематоцеребральный, ликворо-церебральный барьеры. Между ликвором и тканью мозга существует двусторонний обмен. Обмен между ликвором, межклеточной жидкостью и мозгом проходит относительно свободно, однако способность проникать из ликвора в мозг зависит от

химического строения вещества и его биологической активности. Проницаемость барьера «мозг — ликвор» больше, чем «мозг — кровь», поэтому считают, что ликвор лучше отражает обмен веществ в мозге, чем кровь [3,4].

Проницаемость ГЭБ зависит от потребностей нервных клеток, уровня метаболических процессов и регулируется нервными и гуморальными механизмами. Повышенная проницаемость ГЭБ в области гипоталамуса по отношению к биогенным аминам, электролитам имеет важное физиологическое значение, т.к. обеспечивает своевременной гуморальной информацией важные вегетативные центры. Кроме того, обнаружены «внебарьерные зоны», к которым относится гипоталамус, нейро-гипофиз, инфундибулярная ножка гипофиза, эпифиз, субкомиссуральный орган.

Химический состав ликвора многообразен, он включает неорганические и органические вещества, которые принимают участие в метаболизме мозга. Белки ликвора имеют разное происхождение, основная их масса происходит из крови, и поэтому имеют сходные иммунологические характеристики с белками сыворотки. Другая фракция, предположительно, имеет двойное происхождение — из крови и непосредственно из ликвора. Это иммуноглобулины высокой молекулярной массы, крупные молекулы, которые трудно проходят через ГЭБ. Эти белки имеют сходные иммунологические показатели с белками крови, их содержание значительно возрастает при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях ЦНС). И, наконец, есть белки, которые после прохождения ГЭБ из крови трансформируются в ликворе./

Белки мозга в ликворе представлены преаль-буминами, альбуминами и основными фракциями иммуноглобулинов ^М, IgG, ^А, которые составляют 3-5% от всех белков ликвора. Повышение уровня иммуноглобулинов в ликворе обычно связано с аутоиммунными поражениями мозга [4,5,6].

В небольших количествах в ликворе содержаться фосфолипиды, жирные кислоты, цереброзиды, ганглиозиды, которые отражают липидный обмен мозга, являющийся важнейшим компонентом нормального функционирования ЦНС.

В ликворе находятся нейромедиаторы и их метаболиты. Катехоламины (КА) ликвора имеют центральное происхождение, т.к. для них проницаемость ГЭБ очень мала. Исключение составляет область заднего гипоталамуса, обладающая избирательной способностью поглощать норадреналин (НА). В то же время предшественник его синтеза диоксифенилаланин (ДОФА) хорошо проникает через ГЭБ, обеспечивая условия для синтеза КА в мозге. В ликворе здоровых людей медиаторы содержатся в незначительном количестве. Однако, их содержание, а также уровень метаболитов может сильно изменяться при заболеваниях ЦНС, и служит одним из диагностических показателей при некоторых заболеваниях мозга [4,6,7, 8].

Функционирование мозга и осуществление им регуляторных функций невозможно без участия нейрогуморальных факторов. Интегративная функ-

ция ликвора в физиологических условиях реализуется путем участия в нейрогуморальной регуляции центрального гомеостаза [1,2]. Регулирующая деятельность ликвора определяется спектром физиологически активных веществ и изменение содержания этих веществ весьма важно для формирования функционального состояния мозга. Влияние физиологически активных веществ ликвора на функциональное состояние мозга опосредуется их участием в функционировании лимбико-ретикулярного комплекса и осуществлением регуляции вегетативных, эндокринных и других физиологических функций.

Экспериментальные исследования позволяют считать, что биологически активные вещества (медиаторы, гормоны, регуляторные эндогенные опиоидные нейропептиды, аминокислоты и др.) поступающие в ликвор в патологических условиях включаются в систему патофизиологических механизмов, определяющих развитие и течение болезни, а также саногенез мозга.

В саногенезе ЦНС важную роль гуморальные факторы ликвора играют. Опытным путем доказано участие компонентов ликвора в регуляции эпилептической активности мозга. Внутрижелу-дочковое введение ликвора кошек, подвергавшихся активации антиэпилептической системы мозга снижало судорожную активность животных [9]. Авторы доказали, что субстраты, обладающие антиэпилептической активностью, имеют эндогенное происхождение и не носят видовой специфичности. Появление антиэпилептических факторов в ликворе является одним из механизмов реализации эффектов противосудорожной системы мозга.

Есть данные о появлении в ликворе эндогенных факторов, которые принимают участие в компенсации двигательных нарушений, вызванных поражением моторной коры. М.А.Даниловский и соавторы [10] представили экспериментальные доказательства появления в ликворе животных с позной асимметрией двух биологически активных фракций связанных с формированием компенсаторных механизмов. Присутствие в ликворе фактора позной асимметрии является пусковым механизмом компенсации моторных нарушений. По мнению авторов, его появление усиливает становление не функционировавших раньше корково-подкорковых связей, что указывает на наличие прямой и обратной регуляторной связи между мозгом и ликвором. По мере удаления срока от момента вмешательства в ликворе животных накапливается фактор инактивации позной асимметрии. Поэтому ликвор этих животных обладает выраженным пролонгированным лечебным эффектом.

Компоненты ликвора являются непосредственными участниками регуляции поведенческих реакций. Участие ликвора в модуляции процессов ВНД наблюдали в опытах с внутрицистернальным введением крысам ликвора больных маниакально-депрессивным психозом [11]. Крысам вводили ликвор больных, находящихся в маниакальной или депрессивной фазе заболевания. Первые двое суток после введения ликвора крысы-реципиенты проявляли противоположные изменения в поведенческих те-

стах: внутрижелудочковое введение ликвора больных в маниакальной фазе привело к снижению порога реакции самостимуляции, а ликвора больных с депрессивным состоянием к противоположному ответу.

Изучение субстратов биологической активности ликвора больных с различными заболеваниями ЦНС показало, что значительное число физиологических эффектов воспроизводится белковыми фракциями ликвора [,12,13, 14]. Так, Н.Ф. Майорова с соавторами [15] при изучении влияния высокомолекулярной белковой фракции (молекулярная масса выше 10.000Д) и низкомолекулярной пептидной фракции (молекулярная масса меньше 1.500Д) ликвора больных эпилепсией и с субарахноидаль-ными кровоизлияниями показали, что ответная реакция регионального мозгового кровообращения животных-реципиентов различается при введении этих белковых фракций. Длительность ответа мозгового кровотока на введение высокомолекулярной фракции больных эпилепсией была более продолжительной, чем при введении низкомолекулярной фракции и сопровождалась пароксизмами у кроликов-реципиентов. Введение фракций ликвора больных субарахноидальными кровоизлияниями привело к снижению локального мозгового кровотока животных-реципиентов. Ответ на введение высокомолекулярной фракции ликвора больных субарахноидальными кровоизлияниями был также более длительным, чем при введении низкомолекулярной фракции.

Исследования последних лет показали ведущую роль пептидов мозга в модуляции медиаторов и поведенческих реакций, особенно при нервно-психических заболеваниях. Пептидные молекулы ликво-ра также влияют на нейротрансмиссию мозга. Это подтверждают данные П.А. Пирумова и соавторов [16], которые показали, что соединения пептидной природы, содержащиеся в ликворе больных наркоманией, угнетают проведение нервного импульса и синаптическую передачу, ингибируют постсинап-тические глутаматные и ГАМК рецепторы. При интраназальном введении ликвора больных опийной наркоманией мужчин и женщин наблюдали межполовые различия изменений ориентировочно-исследовательской деятельности крыс [17], что, по мнению авторов, вызвано межполовым различием содержания медиаторов (ДА) и нейропептидов в ликворе из-за различной чувствительности мозговых структур к наркотическим веществам.

Для нормального развития и дифференцировки нервной ткани требуются нейротрофины, наиболее известным среди которых является фактор роста нервов. При некоторых заболеваниях ЦНС содержание фактора роста нервов в тканях мозга изменяется, а в крови появляются антитела (АТ) к нему [18], при этом в ликворе также отмечаются изменения содержания этого пептида [19]. Установлено, что изменение уровня фактора роста нервов имеет место при эпилепсии, нейроинфекциях, шизофрении Ликвор принимает участие в формировании компенсаторных механизмов при заболеваниях нервной системы. Так, ликвор больных острым

энцефалитом, взятый в ранние сроки заболевания с проявлением судорожной активности, содержит повышенный уровень фактора роста нервов, который стимулирует рост нейронов ганглиев. Этот эффект, по мнению авторов, носит компенсаторный характер, направленный на поддержание и сохранение нейронов мозга. По мере снижения остроты заболевания и улучшения состояния больных эффекты ликвора ослабевали, так как в нем появляются ингибирующие факторы, в том числе АТ к фактору роста нервов [20].

Аналогичные результаты были получены при изучении нейритстимулирующих эффектов лик-вора больных эпилепсией [21]. Повышение в очаге активности и в ликворе больных фактора роста нервов является компенсаторным механизмом, обеспечивающим поддержание сохранившихся нейронов. АТ к фактору роста нервов снижают нейритстимулирующую активность ликвора больных эпилепсией.

Таким образом, изложенные выше данные исследований различных авторов свидетельствуют, что в ликворе присутствуют физиологически активные компоненты, которые являются эндогенными регуляторами деятельности мозга.

Установлена также гормональная регуляция физиологической активности отдельных структур мозга, когда ликвор служит транспортной средой для гормонов. Предполагают существование двух путей вовлечения ликвора в центральную регуляцию эндокринных функций. При первом пути гормоны гипофиза или периферических эндокринных желез поступают в ликвор из крови и через ликво-роконтактные структуры влияют на гипоталамус, гипофиз, регулируя, таким образом, эндокринную систему в целом. В случае второго пути нейросе-креторные системы мозга или гипофиза высвобождают гормоны непосредственно в ликвор, после чего они оказывают влияние на центры, регулирующие эндокринную систему [21]. При этом в ликворе гормоны, как и в крови, связываются со специфическими транспортными белками, и биологическая активность гормонов определяется соотношением свободного гормона и связанного с транспортным белком. Например, глюкокортико-иды, связанные с транскортином биологически не активны и не проникают через ГЭБ. Свободные гормоны легко проникают через сосудистую стенку и клеточные мембраны. В ликворе основная масса кортизола находится в функционально активной форме [22].

Особое значение имеют физиологически активные вещества ликвора при патологических состояниях мозга. При болезнях мозга регуляторные эффекты ликвора проявляются в ситуации восстановления или компенсации нарушенных функций. Однако, ликвор может служить средой способствующей дезинтеграции функций мозга. Известно, что физиологически активные вещества поступают из крови в ликвор и, наоборот, из ликвора в кровь и межклеточную среду мозга. Продвигаясь по межклеточной среде, они оказывают воздействие на структуры мозга, закрепляя патологический обмен

в ЦНС. Ликворные карманы, расположенные в зоне III желудочка замедляют ток ликвора, это способствует увеличению концентрации биологически активных веществ в СМЖ и повышает вероятность их взаимодействия с нейронами различных типов, например, серотонинергическими и норадренергическими, которые образуют пузыревидные окончания, выпячивающиеся в полость III желудочка [1,2].

Ликвор традиционно рассматривается как иммунный барьер мозга. Ликвор здоровых людей содержит Т- и В-лимфоциты, количество которых меняется при заболеваниях мозга [23].

Интегративная деятельность мозга проявляется на уровне нейроиммуноэндокринной системы [21,22]. Центральная регуляция иммунной системы осуществляется дофаминергической и серото-нинергической системами. Иммунокомпетентные клетки имеют рецепторы к этим медиаторам, благодаря чему иммунная система четко реагирует на изменения в ЦНС. Существует и обратная связь, когда иммунизация влечет изменения в функциональном состоянии нервной системы. В ликворе здоровых людей находятся аутоантитела к специфическим антигенам нервной ткани, которые проявляют регуляторное действие на нервную ткань [23,24]. Аутоантитела являются важнейшим компонентом функционального иммунохимического гомеостаза мозга. Изменение антигенных характеристик клеточных структур нейронов изменяет качественный и количественный состав нейроспе-

цифических антител в крови, что может привести к аутоиммунному конфликту и повреждению мозга, т.к. мозговые антитела чужеродны иммунокомпе-тентной системе крови. При различных патологических состояниях в ликворе появляются антитела к нейроспецифическим антигенам, спектр которых зависит от характера повреждения мозга. Появление антител к определенным антигенам мозга в ликворе служит важным диагностическим показателем при заболеваниях мозга [25,26].

Установлено влияние ликвора на окислительный гомеостаз мозга. При ряде заболеваний мозга, таких как шизофрения, рассеянный склероз, эпилепсия в ликворе накапливаются продукты свобод-норадикального окисления, которые вызывают окислительный стресс нейронов [27].

Таким образом, функциональное взаимодействие и взаимовлияние нервной, эндокринной и иммунной систем, в котором важную роль играет ликвор, обеспечивает нормальную деятельность мозга и поддержание его гомеостаза. Нарушение функций одного из звеньев влечет за собой изменение состояния двух других. Закрепление новых функциональных отношений в нейроиммуноэндо-кринной системе может носить патологический характер и стать причиной заболевания. Однако роль ликвора и отдельных его компонентов в нарушении регуляторных функций мозга и формировании болезней нервной системы в настоящее время изучена недостаточно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Макаров А.Ю. Концепция интегративной функции ликвора в деятельности ЦНС//Успехи физиол. наук. - 1992. - Т. 23. -№ 4. - С.40-49.

2. Пикалюк В.С., Бессалова Е.Ю., Ткач В.В. (мл.), Кривенцов М.А., Киселев В.В., Шаймарданова Л.Р. Ликвор как гуморальная среда организма Симферополь,ИТ «АРИАЛ», 2010. -192 с.

3. Беляева И.А. Гусев Е.И., Чехонин В.П. Гематоэнцефалический барьер //Журнал невропатологии и психиатрии. -1999,-Т.99.-№8.- с. 57-62

4. Бабич Г.Н. Белоносов В.В. Маркеры повреждения гематоэн-цефалического барьера // Нейроиммунология -2003. -Т.103.-№1. С. 51-56

5. Engelberghs S. Amino acides and biogenic amines in cerebrospinal fluid of patients with Parkinson,s disease // Neurological Science. -2003.-V.28. -№8.-p.145-150

6. Белоносов В.В., Клинико-диагностическое значение иммуно-химического анализа белкового спектра ликвора при заболеваниях нервной системы. -Автореф. дис. док-ра мед. наук. -Москва, 1997. - 38с.

7. Кубарко А.И., Переверзев В.А., Балаклеевский А.И., Гомолко Н.Н. Анализ изменения содержания серотонина, гистамина и простагландина Е2 в спинномозговой жидкости и тканях организма при гипертермиях различного происхождения// Вопросы мед. химии. - 1991. - Т. 37. - № 1. - С.26-28.

8. Иззати-Заде К.Ф. Баша А.В., Демчук Н.Д. Нарушение обмена серотонина в патогенезе заболеваний нервной системы // Журнал невропатологии и психиатрии. -2004,-Т.22.-№2.-с.62-70

9. Крыжановский Г.Н., Шандра А.А., Годлевский Л.С. Проти-восудорожные свойства ликвора при активации антиэпилептической системы мозга//Бюлл. эксперим. биол. и мед. -1988. - Т. 106. - № 8. - С.146-149.

10. Даниловский М.А., Лосева И.В., Вартанян Г.А. Влияние различных компонентов ликвора животных реконвалесцентов на восстановление двигательного дефицита у реципиентов с гомотоническим повреждением мозга//Физиологический журнал. - 1991. - Т. 77. - № 2. - С.50-56.

11. Токарев А.В., Жданова И.В. Модулляция позной асимметрии у животных - реципиентов под влиянием цереброспинальной жидкости больных маниакально-депрессивным психозом//Журнал высшей нервной деятельности - 1990. -Т.40. - № 4. - С.762-766.

12. Тотолян Н.А., Грязева И.В., Климович В.Б., Тотолян А.А. Свободные легкие цепи иммуноглобулинов в биологических жидкостях больных рассеянным склерозом//Журнал невропатологии и психиатрии - 1997. -Т.97. - № 5. - С.34-37.

13. Thompson E. Proteins of cerebrospinal fluid // Elsnice Academic press 2005.-332p.

14. Michele F., Londone P., Ronceo E Decreased plasma and cerebrospinal fluid content of neuroactive steroids in Parkinson,s. disease // Neurological Science. -2003.-V.24. -№3.-p.172-173

15. Майорова Н.Ф., Александрова Н.П., Алексеева Л.А. Влияние фракции спинномозговой жидкости больных с церебральной патологией на локальный мозговой кровоток у экспериментальных животных//Журн. невропат. и псих. - 1989. -Т. 89. - № 7. - С.105-110

16. Пирумов П.А., Шаляпина В.Г.,Мокрушин А.А.,Романовский

Д.Ю. Биологическое тестирование дисфункцитов, извлеченных ликворосорбцией у больных героиновой наркоманией // Журнал невропатологии и психиатрии -2000. - №9. - С.61-62.

17. Ордян Н.Э., Васильев В.Ю., Пирумов П.А. Влияние препарата ликвора пациентов с опийной зависимостью мужского и женского пола на поведение крыс-реципиентов в тесте открытого поля //Журнал высшей нервной деят. -2001.- Т.91.-№2.-.С.244-247.

18. Клюшник Т.П., Клюшник Т.П. Система фактора роста нервов в норме и при патологии//Вестник Росссийской АМН. -1999. - № 1. - С.25-28.

19. Акоев Г.Н., Чалисова Н.И., Яцук С.Л., Людыно М.И. Стимулирующее влияние цереброспинальной жидкости больных эпилепсией на рост нейритов чувствительных нейронов в культуре ткани//Физиология человека. - 1995. - Т. 21. - № 4. -С.156-162.

20. Давыдовская М.В., Сорокина М.Н., Чалисова Н.И., Людыно М.И. Влияние цереброспинальной жидкости больных ней-роинфекциями на эксплантанты спинномозговых ганглиев// Физиология человека - 1995. - Т. 21. - № 4. - С.150-155.

21. Голиков П.П. Определение кортизолсвязывающей способности спинномозговой жидкости//Лабораторное дело. - 1988. -№ 5. - С.47-48.

22. Морозов С.Г., Гнеденко Б.Б., Грибова И.Е., Магаева С.В. Естественные антитела к антигенам мозга в норме // Нейрохимия -2005. -Т.22.-№2.-С.15-19.

23. Малашхия Ю.А. Надаришвили З.Г., Малашхия Н.Ю., Малаш-хия В.Ю. Мозг как орган иммунитета // Журнал невропатологии и психиатрии. -1999,-Т.99.-№9.- с.62-65

24. Гриневич В.В., Акмаев И.Г., Волкова О.В. Основы взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем - СПб: Symposium -2004. -159c.

25. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология. -Москва, 2002.-86с.

26. Полетаев А.Б. Регуляторные антитела. //Моноклональные антитела в нейробиологии. Новосибирск, 1995. - С.36-45.

27. Kolmakova T.S. Smirnova O.B., Belyakova E.I. .Antioxidant Properties of the Cerebral Fluid in Neurodegenerative Deseases // Neurochemical Journal,2010, Vol.4, P.47-52