ХИМЕРНЫЕ АНТИГЕННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ, НАЦЕЛЕННЫЕ НА FLT3

1. Специфичный к Fms–подобной тирозинкиназе 3 (FLT3) химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий внеклеточный лиганд–связывающий домен, первый трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где внеклеточный лиганд–связывающий домен содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), содержащий вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), где scFv связывается с SEQ ID NO: 202 (домен 4 FLT3) или SEQ ID NO: 200 (домен 2 FLT3).
2. Специфичный к Fms–подобной тирозинкиназе 3 (FLT3) химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий внеклеточный лиганд–связывающий домен, первый трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где внеклеточный домен содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), содержащий вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), где
(a) область VH содержит (i) первую определяющую комплементарность область (CDR1) VH, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37, 38, 39, 43, 44, 45, 49, 50, 54, 55, 56, 60, 61, 62, 66, 67, 68, 72, 73, 74, 78, 79, 80, 84, 85, 86, 90, 91, 92, 96, 97, 98, 102, 103, 104, 108, 109, 110, 114, 115, 116, 120, 121, 122, 126, 127, 128, 132, 133, 134, 138, 139, 140, 294, 295, 296, 300, 301, 305, 306, 307, 311, 312, 316, 317 или 318; (ii) вторую определяющую комплементарность область (CDR2) VH, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 40, 41, 46, 47, 51, 52, 57, 58, 63, 64, 69, 70, 75, 76, 81, 82, 87, 88, 93, 94, 99, 100, 105, 106, 111, 112, 117, 118, 123, 124, 129, 130, 135, 136, 141, 142, 297, 298, 302, 303, 308, 309, 313, 314, 319, 320 или 322; и (iii) третью определяющую комплементарность область (CDR3) VH, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 42, 48, 53, 59, 65, 71, 77, 83, 89, 95, 101, 107, 113, 119, 125, 131, 137, 143, 299, 304, 310, 315 или 321; и/или
(b) область VL содержит (i) первую определяющую комплементарность область (CDR1) VL, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 144, 147, 150, 153, 156, 159, 162, 165, 168, 171, 174, 177, 180, 183, 186, 189, 192, 195, 323, 326, 328, 331, 336, 338, 340, 343, 345, 348 или 350; (ii) вторую определяющую комплементарность область (CDR2) VL, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 145, 148, 151, 154, 157, 160, 163, 166, 169, 172, 175, 178, 181, 184, 187, 190, 193, 196, 324, 329, 332, 334, 341 или 346; и (iii) третью определяющую комплементарность область (CDR3) VL, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 146, 149, 152, 155, 158, 161, 164, 167, 170, 173, 176, 179, 182, 185, 188, 191, 194, 197, 325, 327, 330, 333, 335, 337, 339, 342, 344, 347 или 349.
3. Специфичный к Fms–подобной тирозинкиназе 3 (FLT3) химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий внеклеточный лиганд–связывающий домен, первый трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где внеклеточный домен содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), содержащий вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291 или 293.
4. Специфичный к Fms–подобной тирозинкиназе 3 (FLT3) химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий внеклеточный лиганд–связывающий домен, первый трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где внеклеточный домен содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), содержащий вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290 или 292.
5. Специфичный к Fms–подобной тирозинкиназе 3 (FLT3) химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий внеклеточный лиганд–связывающий домен, первый трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где внеклеточный домен содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), содержащий вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), где область VH содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291 или 293; и область VL содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290 или 292.
6. Специфичный к Fms–подобной тирозинкиназе 3 (FLT3) химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий внеклеточный лиганд–связывающий домен, первый трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где внеклеточный домен содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), содержащий вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), где
(а) область VH включает CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 49, 44 или 50; CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 51 или 52; и CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 53; и область VL содержит CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 150; CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 151; и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 152, или
(b) область VH содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 90, 91 или 92; CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 93 или 94; и CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 95; и область VL содержит CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 171; CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 172; и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 173.
7. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 2–5, где область VH содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291 или 293, или ее вариант с одной или несколькими консервативными аминокислотными заменами в остатках, не входящих в CDR, и/или область VL содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290 или 292, или ее вариант с одной или несколькими аминокислотными заменами в аминокислотах, не входящих в CDR.
8. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–7, где область VH содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 49, 44 или 50; CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 51 или 52; и CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 53; и область VL содержит CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 150; CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 151; и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 152.
9. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–7, где область VH содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 90, 91 или 92; CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 93 или 94; и CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 95; и область VL содержит CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 171; CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 172; и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 173.
10. FLT3–специфичный CAR по п. 8, где область VH содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 6, и область VL содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5.
11. FLT3–специфичный CAR по п. 9, где область VH содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и область VL содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 19.
12. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–7, где область VH содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 43, 44 или 45; CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 46 или 47; и CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 48; и область VL содержит CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 147; CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 148; и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 149.
13. FLT3–специфичный CAR по п. 12, где область VH содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4, и область VL содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3.
14. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–7, где область VH содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 60, 61 или 62; CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 63 или 64; и CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 65; и область VL содержит CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 156; CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 157; и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 158.
15. FLT3–специфичный CAR по п. 14, где область VH содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 10, и область VL содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 9.
16. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–15, где внутриклеточный сигнальный домен содержит сигнальный домен CD3ζ .
17. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–15, где внутриклеточный сигнальный домен содержит сигнальный домен 4–1BB.
18. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–17, содержащий второй внутриклеточный сигнальный домен.
19. FLT3–специфичный CAR по п. 18, где второй внутриклеточный сигнальный домен содержит домен 4–1BB.
20. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–19, содержащий стеблевой домен между внеклеточным лиганд–связывающим доменом и первым трансмембранным доменом.
21. FLT3–специфичный CAR по п. 20, где стеблевой домен выбран из группы, состоящей из шарнира CD8α, шарнира IgG1 и шарнира FcγRIIIα.
22. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–21, содержащий один или более эпитопов, специфичных к моноклональному антителу.
4
23. FLT3–специфичный CAR по п. 22, где эпитоп выбран из группы, состоящей из эпитопа CD52, эпитопа CD20, эпитопа CD3, эпитопа CD41, эпитопа CD25, эпитопа CD30, эпитопа EGFR, эпитопа TNFα, эпитопа VEGF, эпитопа белка комплемента С5, эпитопа CD11a, эпитопа CD33, эпитопа интегрина альфа–4, эпитопа Fc–области IgE, эпитопа F–белка RSV, эпитопа рецептора IL–6, эпитопа рецептора HER2, эпитопа интегрина αβ7, эпитопа BAFF (фактора активации B–клеток), эпитопа IL–1β, эпитопа RANKL, эпитопа CTLA4, эпитопа CD34, эпитопа IL–12, эпитопа IL–23 и их комбинаций.
24. FLT3–специфичный CAR по п. 22 или 23, где эпитоп представляет собой эпитоп, специфично распознаваемый алемтузумабом, ибритумомабом тиуксетаном, муромонабом–CD3, тозитумомабом, абциксимабом, базиликсимабом, брентуксимабом ведотином, цетуксимабом, инфликсимабом, ритуксимабом, бевацизумабом, цертолизумабом пеголом, даклизумабом, экулизумабом, эфализумабом, гемтузумабом, натализумабом, омализумабом, паливизумабом, ранибизумабом, тоцилизумабом, трастузумабом, ведолизумабом, адалимумабом, белимумабом, канакинумабом, деносумабом, голимумабом, ипилимумабом, офатумумабом, панитумумабом, QBEND–10 или устекинумабом.
25. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 22–24, где эпитоп представляет собой эпитоп CD20.
26. FLT3–специфичный CAR по п. 25, где эпитоп CD20 содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 229.
27. FLT3–специфичный CAR по п. 1, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 235, 236, 237 или 242.
28. FLT3–специфичный CAR по п. 1, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 235.
29. FLT3–специфичный CAR по п. 1, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 236.
30. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–29, где первый трансмембранный домен содержит трансмембранный домен α–цепи CD8.
31. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–30, содержащий второй внеклеточный лиганд–связывающий домен, не являющийся специфичным к FLT3.
32. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–31, где внеклеточный лиганд–связывающий домен(ы), первый трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен(ы) находятся на одном полипептиде.
33. FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–32, содержащий второй трансмембранный домен, где первый трансмембранный домен и внеклеточный лиганд–связывающий домен(ы) находятся на первом полипептиде, и где второй трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен(ы) находится на втором полипептиде, где первый трансмембранный домен содержит трансмембранный домен из α–цепи высокоаффинного рецептора IgE (FcεRI), а второй трансмембранный домен содержит трансмембранный домен из γ– или β–цепи FcεRI.
34. FLT3–специфичный CAR по п. 33, содержащий третий полипептид, содержащий третий трансмембранный домен, слитый с внутриклеточным сигнальным доменом из костимулирующей молекулы, где третий трансмембранный домен содержит трансмембранный домен из γ– или β–цепи FcεRI.
35. Полинуклеотид, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–34.
36. Полинуклеотид по п. 35, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты вектора, имеющего номер доступа в ATCC (Американской коллекции типовых культур) PTA–124227.
37. Полинуклеотид по п. 35, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты вектора, имеющего номер доступа в ATCC PTA–124228.
38. Полинуклеотид по п. 35, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 253.
39. Полинуклеотид по п. 35, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 248.
40. Полинуклеотид по п. 35, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 247.
41. Полинуклеотид по п. 35, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 246.
42. Полинуклеотид по п. 35, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, представленную в SEQ ID NO: 245.
43. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид по любому из пп. 35–42.
44. Сконструированная иммунная клетка, экспрессирующая FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–34.
45. Сконструированная иммунная клетка по п. 44, содержащая другой CAR, не являющийся специфичным к FLT3.
46. Сконструированная иммунная клетка по п. 44 или 45, содержащая полинуклеотид, кодирующий полипептид суицида.
47. Сконструированная иммунная клетка по п. 46, где полипептид суицида представляет собой RQR8.
48. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 44–47, происходящая от воспалительного Т–лимфоцита, цитотоксического Т–лимфоцита, регуляторного Т–лимфоцита или хелперного Т–лимфоцита.
49. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 44–48, в которой разрушены один или более эндогенных генов, где эндогенный ген кодирует TCRα, TCRβ, CD52, глюкокортикоидный рецептор (GR), дезоксицитидинкиназу (dCK) или белок иммунной контрольной точки.
50. Сконструированная иммунная клетка по п. 49, где белок иммунной контрольной точки представляет собой белок программируемой смерти–1 (PD–1).
51. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 44–50, полученная от здорового донора.
52. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 44–50, полученная от донора, страдающего от заболевания или нарушения.
53. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 44–52 для применения в качестве лекарственного средства.
54. Сконструированная иммунная клетка по п. 53, где лекарственное средство предназначено для применения в лечении рака, выбранного из группы, состоящей из множественной миеломы, злокачественного новообразования из плазматических клеток, лимфомы Ходжкина, нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием, болезни Калера и миеломатоза, лейкоза из плазматических клеток, плазмоцитомы, В–клеточного пролимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, В–клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), фолликулярной лимфомы, лимфомы Беркитта, лимфомы маргинальной зоны, мантийноклеточной лимфомы, крупноклеточной лимфомы, лимфобластной лимфомы из B–клеток предшественников, миелоидного лейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема, диффузной крупноклеточной В–клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, лимфомы из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, первичной медиастинальной (тимусной) крупноклеточной В–клеточной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, нодулярной В–клеточной лимфомы маргинальной зоны, лимфомы маргинальной зоны селезенки, внутрисосудистой крупноклеточной В–клеточной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфоматоидного гранулематоза, крупноклеточной В–клеточной лимфомы, богатой Т–клетками/гистиоцитами, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной кожной диффузной крупноклеточной В–клеточной лимфомы (типа нижних конечностей), положительной по вирусу Эпштейна–Барр диффузной крупноклеточной В–клеточной лимфомы пожилых, диффузной крупноклеточной B–клеточной лимфомы, связанной с воспалением, внутрисосудистой крупноклеточной B–клеточной лимфомы, ALK–позитивной крупноклеточной B–клеточной лимфомы, плазмабластной лимфомы, крупноклеточной B–клеточной лимфомы, возникающей при HHV8–ассоциированной многоцентровой болезни Кастлемана, неклассифицированной B–клеточной лимфомы с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной B–клеточной лимфомой и лимфомой Беркитта, неклассифицированной B–клеточной лимфомы с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной B–клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина, и других раковых заболеваний, связанных с гемопоэтическими клетками.
55. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 44–54, где FLT3–специфичный CAR содержит внеклеточный домен, содержащий ScFv,
D
– где scFv связывается с внеклеточным доменом человеческой FLT3 с K, составляющей от 10 нМ до 80 нМ, или
D
– где scFv связывается с доменом 4 внеклеточного домена человеческой FLT3 с K, составляющей от 1 нМ до 100 нМ, или
D
– где scFv связывается с доменом 2–3 внеклеточного домена человеческой FLT3 с K, составляющей от 5 нМ до 30 нМ.
56. Популяция клеток, содержащая сконструированные иммунные клетки по любому из пп. 44–55, где
(ii) указанная популяция клеток содержит процентную долю стволовых клеток памяти и клеток центральной памяти, превышающую 20%, 30% или 40%, и/или
(iii) указанная популяция клеток обеспечивает лизис клеток, экспрессирующих FLT3, составляющий более 10%, 20%, 30% или 40%.
57. Способ конструирования иммунной клетки, экспрессирующей FLT3–специфичный CAR, включающий:
обеспечение иммунной клетки; и
введение в указанную клетку по меньшей мере одного полинуклеотида, кодирующего FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–34;
в результате чего указанная иммунная клетка экспрессирует указанный FLT3–специфичный CAR.
58. Способ конструирования иммунной клетки, включающий:
обеспечение иммунной клетки;
введение в указанную клетку по меньшей мере одного полинуклеотида, кодирующего FLT3–специфичный CAR по любому из пп. 1–34; и
введение в указанную клетку по меньшей мере одного полинуклеотида, кодирующего CAR, не являющийся специфичным к FLT3.
59. Способ лечения нуждающегося в этом субъекта, включающий:
обеспечение популяции иммунных клеток, экспрессирующих FLT3–специфичный CAR, по любому из пп. 1–34; и
введение указанной популяции иммунных клеток указанному субъекту.
60. Фармацевтическая композиция, содержащая сконструированные иммунные клетки по любому из пп. 44–52.
61. Способ лечения заболевания или нарушения, связанного с FLT3, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 60 или сконструированных иммунных клеток по любому из пп. 44–52.
62. Способ по п. 61, где заболевание или нарушение, связанное с FLT3, представляет собой рак.
63. Способ по п. 62, где рак выбран из группы, состоящей из множественной миеломы, злокачественного новообразования из плазматических клеток, лимфомы Ходжкина, нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием, болезни Калера и миеломатоза, лейкоза из плазматических клеток, плазмоцитомы, В–клеточного пролимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, В–клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), фолликулярной лимфомы, лимфомы Беркитта, лимфомы маргинальной зоны, мантийноклеточной лимфомы, крупноклеточной лимфомы, лимфобластной лимфомы из B–клеток предшественников, миелоидного лейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема, диффузной крупноклеточной В–клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, лимфомы из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, первичной медиастинальной (тимусной) крупноклеточной В–клеточной лимфомы, лимфоплазмоцитарной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, нодулярной В–клеточной лимфомы маргинальной зоны, лимфомы маргинальной зоны селезенки, внутрисосудистой крупноклеточной В–клеточной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфоматоидного гранулематоза, крупноклеточной В–клеточной лимфомы, богатой Т–клетками/гистиоцитами, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной кожной диффузной крупноклеточной В–клеточной лимфомы (типа нижних конечностей), положительной по вирусу Эпштейна–Барр диффузной крупноклеточной В–клеточной лимфомы пожилых, диффузной крупноклеточной B–клеточной лимфомы, связанной с воспалением, внутрисосудистой крупноклеточной B–клеточной лимфомы, ALK–позитивной крупноклеточной B–клеточной лимфомы, плазмабластной лимфомы, крупноклеточной B–клеточной лимфомы, возникающей при HHV8–ассоциированной многоцентровой болезни Кастлемана, неклассифицированной B–клеточной лимфомы с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной B–клеточной лимфомой и лимфомой Беркитта, неклассифицированной B–клеточной лимфомы с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной B–клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина, и других раковых заболеваний, связанных с гемопоэтическими клетками.
64. Способ ингибирования роста или прогрессирования опухоли у субъекта, имеющего злокачественные клетки, экспрессирующие FLT3, включающий введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 60 или сконструированных иммунных клеток по любому из пп. 44–52.
65. Способ ингибирования метастазирования злокачественных клеток, экспрессирующих FLT3, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 60 или сконструированных иммунных клеток по любому из пп. 44–52.
66. Способ индукции регрессии опухоли у субъекта, имеющего злокачественные клетки, экспрессирующие FLT3, включающий введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 60 или сконструированных иммунных клеток по любому из пп. 44–52.
67. Способ по любому из пп. 61–66, включающий введение указанному субъекту терапии нуклеозидным аналогом.
68. Способ по п. 67, где терапия нуклеозидным аналогом представляет собой флударабин или клофарабин.
69. Способ по любому из пп. 61–66, включающий введение указанному субъекту ингибитора рецепторной тирозинкиназы, ингибиторов mTOR, эпигенетического модулятора, ингибитора протеасомы, иммуномодулирующего агента, ингибитора сигнального пути Hedgehog или ингибиторов изоцитратдегидрогеназы (IDH).
70. Способ по любому из пп. 61–66, включающий введение указанному субъекту ингибитора протеасомы, иммуномодулирующего агента или ингибитора сигнального пути Hedgehog, или их комбинации.
71. Способ по любому из пп. 61–66, включающий введение указанному субъекту леналидомида.
in vitro
72. Способ отбора популяции иммунных клеток , где субпопуляция указанной популяции иммунных клеток содержит сконструированные иммунные клетки, экспрессирующие FLT3–специфичный химерный антигенный рецептор (CAR) по любому из пп. 22–26, включающий:
приведение указанной популяции иммунных клеток в контакт с моноклональным антителом, специфичным к указанному эпитопу; и
отбор иммунных клеток, связывающихся с моноклональным антителом, с получением популяции клеток, обогащенной сконструированными иммунными клетками.
73. Способ по п. 72, где моноклональное антитело, специфичное к указанному эпитопу, конъюгировано с флуорофором, и, необязательно, стадию отбора клеток, связывающихся с моноклональным антителом, осуществляют посредством флуоресцентно–активируемой сортировки клеток (FACS).
74. Способ по п. 72, где моноклональное антитело, специфичное к указанному эпитопу, конъюгировано с магнитной частицей, и, необязательно, стадию отбора клеток, связывающихся с моноклональным антителом, осуществляют посредством магнитно–активируемой сортировки клеток (MACS).
75. Способ по любому из пп. 72–74, где эпитоп представляет собой эпитоп CD20.
76. Способ по п. 75, где эпитоп CD20 имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 229, и, необязательно, моноклональное антитело представляет собой ритуксимаб.
77. Способ по любому из пп. 72–76, где популяция клеток, обогащенная сконструированными иммунными клетками, содержит по меньшей мере 70% иммунных клеток, экспрессирующих CAR к FLT3.
78. Способ элиминации сконструированных иммунных клеток у субъекта, где субъекту были введены сконструированные иммунные клетки, экспрессирующие FLT3–специфичный химерный антигенный рецептор (CAR) по любому из пп. 22–26, где способ включает введение указанному субъекту моноклонального антитела, специфичного к указанному эпитопу.
79. Способ по п. 76, где эпитоп представляет собой эпитоп CD20.
80. Способ по п. 79, где эпитоп CD20 имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 229, и, необязательно, моноклональное антитело представляет собой ритуксимаб.
81. Способ по любому из пп. 78–80, где моноклональное антитело конъюгировано с молекулой, способной активировать систему комплемента.
82. Способ по любому из пп. 78–80, где цитотоксическое лекарственное средство связано с моноклональным антителом.
83. Способ стимуляции восстановления эндогенных экспрессирующих FLT3 клеток–предшественников костного мозга у субъекта, которому были введены сконструированные иммунные клетки, экспрессирующие FLT3–специфичный химерный антигенный рецептор (CAR) по любому из пп. 22–26, где способ включает введение указанному пациенту моноклонального антитела, специфичного к указанному эпитопу.
84. Способ по п. 83, где эпитоп представляет собой эпитоп CD20.
85. Способ по п. 84, где эпитоп CD20 имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 229, и, необязательно, моноклональное антитело представляет собой ритуксимаб.
86. Способ по любому из пп. 83–85, где моноклональное антитело конъюгировано с молекулой, способной активировать систему комплемента.
87. Способ по любому из пп. 83–85, где цитотоксическое лекарственное средство связано с моноклональным антителом.