Врожденный иммунитет: механизмы реализации и патологические синдромы. Часть 3

Лекция

П.Ф. Литвицкий, Т.Г. Синельникова

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Врожденный иммунитет: механизмы реализации и патологические синдромы. Часть 3

Контактная информация:

Литвицкий Петр Францевич, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патофизиологии

Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, тел.: (495) 248-53-41

Статья поступила: 14.05.2009 г., принята к печати: 01.06.2009 г.

В лекции анализируются современные данные об этиологии, основных звеньях патогенеза и принципах лечения синдромов первичной и вторичной недостаточности механизмов врожденного иммунитета, являющихся результатом нарушений в двух системах: фагоцитирующих клеток и комплемента.

Ключевые слова: недостаточность системы иммунобиологического надзора, незавершенный фагоцитоз, фагоцитарная недостаточность, недостаточность системы комплемента.

1 . Фагоцитоз как компонент системы неспецифической резистентности организма и патологические синдромы, развивающиеся при его расстройствах

Фагоцитоз — активный биологический процесс, заключающийся в обнаружении, поглощении и внутриклеточном уничтожении специализированными клетками (фагоцитами) чужеродных агентов.

Фагоцитоз осуществляют специализированные клетки — фагоциты. Еще И.И. Мечников разделил фагоциты на микрофаги и макрофаги. К микрофагам относятся малые по диаметру полиморфноядерные гранулоциты (6-8 мкм). Это, в первую очередь, нейтрофилы, а также эозинофилы и базофилы.

Макрофагами называют моноциты крови и происходящие из них макрофаги тканей и органов. Диаметр этих клеток достигает 20 мкм. Моноциты крови, попадая в

ткань, образуют популяцию тканевых макрофагов (гистиоциты, печеночные клетки Купфера, остеокласты, клетки микроглии, альвеолярне, плевральные, перитонеальные макрофаги и др.).

Моноциты и тканевые макрофаги рассматривают как единую систему мононуклеарных фагоцитов. Лимфоциты, астроциты и клетки микроглии мозга также относят к фагоцитам, так как они способны поглощать патогены и экспрессировать молекулы МНС II класса.

1.1. Стадии фагоцитоза

Основные этапы фагоцитоза сходны для всех фагоцитирующих клеток.

В процессе фагоцитоза условно выделяют несколько основных стадий: 1) таксис к объекту фагоцитоза, 2) распознавание его фагоцитом и адгезия к нему, 3) поглощение объекта фагоцитоза и образование фаголизосомы,

P.F. Litvitskiy, T.G. Sinel'nikova

I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Innate immunity: mechanisms of realization and pathological syndromes. Part III

The lecture analyzes a modern data on etiology, pathogenesis, and principles of treatment of primary and secondary insufficiency of innate immune mechanisms, which are the result of disorders in two systems: phagocyte cells and complement.

Key words: immunobiological response system surveillance, incomplete phagocytosis, phagocytal insufficiency, complement system insufficiency.

4) разрушение объекта (переваривание, процессинг),

5) выведение продуктов его деградации из фагоцита. Активированные при контакте с патогеном эндотелиальные клетки и макрофаги вырабатывают колониестимулирующие факторы гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ). Эти цитокины способствуют образованию гранулоцитов, моноцитов и макрофагов в костном мозге и стимулируют их активность, что приводит к развитию нейтрофильного лейкоцитоза, который является одним из важнейших системных проявлений воспаления. Таксис — направленное движение фагоцитов, определяемое градиентом химических и других факторов (хемотакси-нов или хемоаттрактантов, электротаксинов). Свойствами активации таксиса обладают микробные компоненты, активированные факторы комплемента, цитокины.

Таксис фагоцитирующих клеток может быть нарушен действием репеллентов (веществ, вызывающих отрицательный хемотаксис) и токсинов, препятствующих направленному движению фагоцита. Эти вещества вырабатывают микроорганизмы для защиты себя от фагоцитоза. Распознавание объекта фагоцитоза и адгезия к нему. При фагоцитозе микробов, грибов, паразитов, а также опухолевых, вирусинфицированных и собственных измененных клеток распознавание осуществляется с помощью рецепторов (табл. 1), расположенных на мембранах фагоцитов.

♦ Лектиноподобные рецепторы соответствующей специфичности на поверхности фагоцитов идентифицируют и связывают сахаридные группы глюкозы, галактозы, фруктозы, маннозы фагоцитируемого объекта. Их взаимодействие активирует и вовлекает в процесс Т хелперы.

♦ TREM-1 (the triggering receptor expressed in myeloid cells-1, или триггерные рецепторы миелоидных клеток-1) образуются фагоцитами в присутствии инфекционного агента (бактерий или грибов). Соединение их с лигандами на поверхности бактерий активирует фагоцитоз, стимулирует генерацию активных форм кислорода и миелоперок-сидазы, а также продукцию провоспалительного цито-кина ИЛ 8. Воспалительная реакция может быть усилена присутствием TREM-1 на поверхности миелоидных клеток. Это происходит при микробном сепсисе, когда на поверхности перитонеальных нейтрофилов экспрессируют молекулы TREM-1. В таких случаях терапевтическим подходом к устранению патологии может служить воздействие на указанный рецептор.

♦ Toll-рецепторы фагоцитов, соединяясь липополисахаридными и другими лигандами патогена, индуцируют выработку цитокинов и устранение самого носителя.

♦ Трансмембранные белки типа I, II, MARCO макрофагов и эндотелиальных клеток обладают функцией «мусорщиков». Они устраняют бактерии и измененные клетки из циркуляции.

♦ Фагоциты имеют такие рецепторы как интегрины LFA-1, Mac-1, $2-интегрины группы VLA, распознающие белки межклеточного матрикса (фибронектин, коллаген, лами-нин и другие), а также рецепторы для цитокинов, гормонов и медиаторов.

♦ Рецепторы для компонентов комплемента CR1, CR2, CR3, CR4 способствуют поглощению клетки-мишени.

♦ Рецепторы для антител (Fc-фрагментов иммуноглобулинов) выполняют при фагоцитозе роль опсонинов.

В ряде случаев, для распознавания объектов фагоцитоза и эффективной их адгезии, особенно капсулообразующих

Таблица 1. Основные продукты секреции фагоцитов

Секретируемые вещества Эффекты

Ферменты: • нейтральные протеиназы -коллагеназа, эластаза • гидролазы - лизоцим • разрушают тканевой детрит • гидролизируют пептидогликаны стенок бактерии

Компоненты комплемента: • С1, С3а, С4, С5а • С3Ь • участвуют в развитии воспаления и аллергических реакций • опсонизируют объекты фагоцитоза

Метаболиты кислорода: супероксидный анион, перекись водорода • реализуют цитотоксический эффект в отношение микробов и опухолевых клеток

Продукты метаболизма азота: • оксид азота • радикал Ы0~ • обеспечивают бактерицидное действие, особенно в отношение микобактерий

Плазменные протеины: • фибронектин • опсонизирует объекты фагоцитоза • участвует в формировании межклеточного матрикса • облегчает межклеточное взаимодействие

Метаболиты арахидоновой кислоты: • Р£Е2 • тромбоксан А2 • лейкотриены • участвуют в воспалении (обладают хемотаксическим действием, повышают проницаемость стенок сосудов) • участвуют в реакциях иммунного ответа • опсонизирует объекты фагоцитоза

I а ^ ^ItOOO о Ь § § § § —г ••• • • участвуют в воспалительной реакции (увеличивают экспрессию молекул адгезии, стимулируют фагоцитоз) • усиливают синтеза белков острой фазы • индуцируют лихорадку • обеспечивают противовирусную защиту • регулируют иммунный ответ • стимулируют миелопоэз

микроорганизмов, необходимы опсонины — белки, потенцирующие фагоцитоз. В процессе опсонизации происходит обволакивание клетки-мишени или корпускулярных антигенов молекулами, к которым имеются рецепторы на фагоцитах. Опсонизирующими свойствами обладают также иммуноглобулины (^1, ^3), частично ^, компоненты комплемента (С3Ь, С4Ь), белки острой фазы (С-реактивный белок, фибриноген, маннозосвязы-вающий лектин, а!-антитрипсин, гаптоглобин и др.).

55

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 3

Лекция

Адгезия осуществляется благодаря взаимодействию Fc-фрагмента иммуноглобулинов с Fc-рецептором на мембране фагоцита или рецепторов для других указанных белков с этими белками, или же опосредованно, С-реак-тивный белок стимулирует фагоцитоз через активацию комплемента и взаимодействие с рецептором Fc^RI. Синтез острофазных белков в печени стимулируют цито-кины, в частности, интерлейкин 6. С-реактивный белок и фибриноген являются диагностическими показателями, которые позволят мониторировать течение воспалительного процесса. Однако, некоторым микроорганизмам (золотистый стафилококк, вирус герпеса) удается избежать опсонизации благодаря специальным белкам, которые связывают опсонизирующие антитела, препятствуя адгезии фагоцитов к этим патогенам.

Адгезия фагоцитов к клеткам-мишеням является одним из факторов их активации, необходимым для реализации последующих стадий фагоцитоза. В фагоцитах при этом активируются метаболические процессы, в том числе — реакции пентозофосфатного шунта, гликолиз, гликогено-лиз, накапливается восстановленный НАДФ. Это обеспечивает реализацию ряда важных процессов: экспрессию гликопротеинов HLA I и II, респираторный взрыв, дегрануляцию лейкоцитов.

Поглощение объекта фагоцитоза и образование фаго-лизосомы. Рецепторы на поверхности фагоцита, распознающие объект фагоцитоза и взаимодействующие с ними структуры на клетках-мишенях, расположены равномерно по поверхности обоих видов клеток. Это дает возможность фагоциту полностью охватить мишень. В результате сокращения актиновых волокон цитофиламен-тов и желатинизации цитоплазмы объект фагоцитоза оказывается окруженным мембраной фагоцита, которая замыкается по так называемому 21ррег-механизму (принцип застежки «молнии»). Образуется мембранная везикула — фагосома, погруженная внутрь клетки. Условием поглощения мишени служит активация протеинкиназы С и мобилизация Са2+. Затем мембрана фагосомы сливается с лизосомой и образуется фаголизосома. Предполагается, что этот процесс протекает с участием механизмов перекисного окисления жирных кислот мембран и с нарушением их гидрофобных связей. Образование фаго-лизосомы сопровождается секрецией медиаторов воспаления (ИЛ 1, ИЛ 6, ФНО, лейкотриенов и др.) и активных форм кислорода. При дегрануляции все эти компоненты поступают в воспалительный экссудат, где оказывают бактериолитическое и цитолитическое действие. Разрушение объекта фагоцитоза — внутриклеточное «переваривание» (киллинг). Этот процесс реализуется благодаря активации двух основных механизмов: кисло-родзависимого и кислороднезависимого. Кислороднезависимые механизмы активируются в процессе слияния фагосомы и лизосом. Первыми токсическое действие на микробную стенку оказывают лактофер-рин и лизоцим, затем к ним присоединяются катионные белки (САР57, САР37), протеиназы (коллагеназа, элас-таза), катепсин G и дефенсины. Показано, что благодаря своей способности встраиваться в липидный слой клетки, дефенсины нарушают ее проницаемость и тем самым способны уничтожать широкий спектр бактерий, грибов и вирусов.

На гибель и разрушение микроорганизмов влияет состояние рН. В фаголизосоме значение рН меняется поэтапно

от нейтрального, сменяющегося на щелочной, до кислого. Сдвиг рН в щелочную сторону в присутствии супероксид аниона способствует активации лактоферрина, катионных белков дефенсинов.

Поступление в фаголизосому ионов водорода приводит к закислению ее внутренней среды, что может оказывать бактериостатическое или бактерицидное действие и способствует активации кислых гидролаз лизосом. Кислородзависимые механизмы играют ведущую роль в деструкции объекта фагоцитоза. Эта цитотоксичность сопряжена со значительным повышением интенсивности метаболизма с участием кислорода, что получило название респираторного взрыва. Он длится в течение нескольких секунд. При этом потребление кислорода фагоцитом увеличивается во много раз.

В результате респираторного взрыва образуются метаболиты кислорода, обладающие высокой антимикробной активностью: свободные радикалы, перекиси, синглет-ный кислород. В основе этого процесса лежит усиленное потребление и расщепление глюкозы, сопровождающееся накоплением НАДФ. НАДФ-оксидаза (флавопротеин цитохромредуктаза) плазматической мембраны и цитохром Ь в присутствии хинонов трансформируют О2 в анион супероксида (О—), проявляющий выраженное повреждающее действие. В последующих реакциях О- может трансформироваться в другие активные формы кислорода: синглетный кислород (Ю2), гидроксильный радикал (ОН-), пероксид водорода (Н2О2). Этот процесс катализирует супероксиддисмутаза (СОД). Пероксид водорода обладает меньшим, чем О2- повреждающим действием, но в присутствии миелопероксидазы конвертирует ионы С1- в ионы НС1О-, обладающие значительным бактерицидным действием.

Образовавшиеся активные радикалы вызывают повреждение и деструкцию белков и липидов мембран, нуклеиновых кислот и других химических соединений объекта фагоцитоза. При этом сам фагоцит защищен от действий этих токсических антимикробных форм кислорода, поскольку в его цитоплазме имеются комплексы защитных ферментов (СОД, устраняющей супероксидный анион, глутатионпероксидаза и каталаза, инактивирующие Н2О2) и неферментных факторов (глутатион, витамины Е, С, жирные кислоты).

Антимикробным действием обладают также оксид азота и радикал N0- продукты азотного метаболизма, образующиеся в результате метаболизма аргинина под влиянием N0-синтетазы, которая образуется в фагоцитах, активированных эндотоксинами бактерий или провоспа-лительными цитокинами. Эти метаболиты оказывают мощный неселективный цитостатический эффект. Он имеет особо важное значение при разрушении микобактерий, устойчивость к которым коррелирует с активностью N0-синтетазы.

Поврежденный кислородзависимыми и независимыми механизмами объект фагоцитоза подвергается деструкции с участием лизосомальных ферментов. Образовавшиеся продукты какое-то время хранятся в остаточных тельцах и могут быть утилизированы клеткой или выводятся из нее путем экзоцитоза.

Помимо внутриклеточной нейтрализации патогенов фагоциты, особенно активированные макрофаги, обладают способностью секретировать биологически активные вещества, участвующих в реакциях системы неспецифи-

ческой защиты организма. Группы секретируемых фагоцитами веществ представлены в табл. 1.

Важнейшими следствиями активации секреторной активности фагоцитов является повышение антимикробной эффективности организма, стимуляция фагоцитоза, регуляция процессов воспаления и иммунитета.

1.2. Незавершенный фагоцитоз

Поглощенные фагоцитами патогены обычно инактивируются и разрушаются. В этом случае речь идет о завершенном фагоцитозе. Но фагоцитоз может быть незавершенным, когда микроорганизмы не только не погибают, но и сохраняют способность к размножению в самом фагоците. В таком случае заболевание приобретает затяжной рецидивирующий характер. Выживание и персистирова-ние микробов возможно при:

♦ блокаде слияния лизосом с фагосомой при инфицировании вирусами (например, гриппа), бактериями (например, микобактериями) и простейшими (например, токсоплазмой);

♦ устойчивости к действию лизосомальных ферментов некоторых микроорганизмов, обладающих плотными гидрофобными клеточными стенками или снабженных капсулами (например, гонококки и стафилококки);

♦ резистентности микробов к кислородзависимым механизмам разрушения. Этот феномен обнаружен у Staphylococus aureus, Aspergilius, Pseudonomas cepacia, Chromobacterium violaceum, которые сами способны вырабатывать фермент каталазу, расщепляющую перекись водорода;

♦ способности патогенных микроорганизмов быстро покидать фагосому после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме клеток (например, риккетсии).

1.3. Синдромы недостаточности СИБН как результат нарушения фагоцитоза

От эффективности фагоцитоза в целом и каждого из его этапов в большой степени зависит резистентность организма от инфекции. Дефекты фагоцитоза развиваются в условиях: 1) снижения числа фагоцитов (т.е. лейкопений) и/или 2) угнетения активности фагоцитов.

Эти дефекты могут быть первичными (обусловленными наследственной или врожденной патологией), либо вторичными (развивающимися как симптомы других форм патологии).

1) Дефекты фагоцитоза в результате снижения числа лейкоцитов (лейкопении, главным образом, нейтро-и моноцитопении). Многие формы патологии являются результатом снижения числа фагоцитов. Эти дефекты могут быть наследстенными или приобретенными в онтогенезе.

К группе наследственных лейкопений относятся:

♦ Ретикулярная дисгенезия. Это одна из наиболее тяжелых форм комбинированного иммунодефицита, когда нарушен процесс дифференцировки всех видов лейкоцитов. Это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования сопровождается поражением стволовой клетки родоначальницы миело- и моноцитопоэза.

♦ Недостаточность рецепторов Г-КСФ (гранулоцитар-ного колониестимулирующего фактора). Заболевание связано с дефектом гена, кодирующего синтез рецепторов к Г-КСФ. Снижение чувствительности стволовых клеток костного мозга к Г-КСФ проявляется тяжелой лей-

копенией, нейтропенией и предрасположенностью к гемобластозам.

♦ Синдром Костмана. Эта форма патологии характеризуется значительным повышением уровней двух разновидностей цитолитического белка тирозинфосфа-тазы, которые вызывают нарушение внутриклеточной передачи сигнала. Заболевание имеет аутосомно-рецес-сивный тип наследования. При нем снижено число лейкоцитов, в основном, за счет нейтрофилов (до 100 и менее в 1 мкл крови).

♦ Синдром Шедьяка-Хигаси (Шедьяка-Штайнбринка-Хигаси). При этом синдроме происходит блокада пролиферации миелостволовой клетки. Это приводит к многочисленным последствиям: недостаточности фагоцитоза, гипогаммаглобулинемии, нейтропении, тромбоцитопе-нии. Характерны низкая активность миелопероксидазы, торможение хемотаксиса, патологические изменения внутриклеточных гранул и ядер всех видов лейкоцитов, дефекты гранул с положительной пероксидазной реакцией, цитоплазматические включения, альбинизм, гепато-спленомегалия, лимфоаденопатия, анемия, психомоторные дефекты и сниженная резистентность к инфекциям.

♦ Синдром Швахмана. Проявляется лейкопенией, нейтропенией (в сочетании с недостаточностью экзок-ринной функции поджелудочной железы) и частым развитием инфекционных заболеваний.

♦ Синдром периодической наследственной лейкопении и нейтропении. Он наследуется аутосомно-доминант-но и проявляется регулярными, с интервалом примерно в 21 день, периодами снижения числа нейтрофилов и общего количества лейкоцитов, сочетающимися с частым развитием разнообразных инфекций. Возможной причиной синдрома является обратимое подавление лейкопоэза.

♦ Синдром хронической идиопатической нейтропении. Синдром имеет аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный тип наследования. Как правило, он носит доброкачественный характер, но нередко сопровождается инфекционными заболеваниями.

К группе приобретенных лейкопений относят большое число синдромов, характеризующихся снижением числа лейкоцитов в единице объема крови. При этом общее число циркулирующих в крови лейкоцитов, включая моно- и гранулоциты, снижено в результате 1) угнетения их образования, либо 2) усиления их деструкции.

1) Лейкопении в результате угнетения процесса образования нейтрофилов являются следствием:

♦ применения лекарственных препаратов, подавляющих лейкопоэз. Отдельные группы препаратов могут оказывать угнетающее действие на миело- и лимфопоэз (например, антимикробные средства, нестероидные противовоспалительные препараты, цитостатики, нейролептики, транквилизаторы, противосудорожные препараты, некоторые диуретики).

Степень подавления лейкопоэза зависит от дозы и длительности применения препаратов. Наиболее часто ятрогенная лейкопения возникает при назначении цито-статиков и иммунодепрессантов, которые широко применяются при терапии пациентов со злокачественными новообразованиями и аутоиммунными заболеваниями. Эти препараты подавляют стволовые клетки костного мозга. Из современных средств подобным эффектом обладают рекомбинантные биопрепараты (например, гра-нулоцитарный колониестимулирующий фактор Г-КСФ);

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 3

Лекция

♦ лейкопенической формы миелолейкоза;

♦ подавления лейкопоэза при метастазировании опухолей в костный мозг;

♦ тяжелых инфекционных заболеваний (брюшного тифа, инфекционного мононуклеоза, вирусного гепатита, СПИДа и других);

♦ периодической приобретенной нейтропении, проявляющейся снижением общего числа лейкоцитов (в основном, за счет нейтрофилов) с временным интервалом в несколько недель в сочетании с увеличением в крови числа NK клеток.

2) Нейтропении в результате повышенного разрушения нейтрофилов развиваются в условиях:

♦ длительного применения отдельных антимикробных лекарственных препаратов (антибиотиков, сульфаниламидов, фенотиазинов, ртутных диуретиков) и ряда других средств, которые в качестве гаптенов могут спровоцировать развитие аутоиммунной реакции с разрушением лейкоцитов, преимущественно нейтрофилов;

♦ спленомегалии, сопровождающейся повышенным лизисом лейкоцитов в селезенке (например, при лизосом-ных болезнях накопления или портальной гипертензии);

♦ образования большого количества антител к лейкоцитам, например, при ревматоидном артрите (синдроме Фелти) или системной красной волчанке.

2) Дефекты фагоцитоза в результате нарушения функциональной дееспособности фагоцитов. Наследствен-

ные формы этой разновидности патологии фагоцитов связаны с генетически обусловленным снижением, в основном, функции фагоцитирующих клеток, часто сочетающимся с нейтропенией. Эти формы патологии редко бывают изолированными. Они широко распространены и, как правило, сочетаются с нарушениями в иммунной системе.

В настоящем разделе характеризуются те наследственные синдромы, при которых патология фагоцитов является основной (табл. 2).

♦ Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ).

Возникновение заболевания связано с дефектом внутриклеточной деструкции фагоцитированных микроорганизмов в результате недостаточной продукции суперок-сидных радикалов, синглетного кислорода и перекиси водорода. Примерно в 60% случаев заболевание наследуется сцеплено с Х-хромосомой, в 40% — аутосомно-рецессивно.

При сцепленной с полом форме ХГБ изменения локализованы в Хр21, что приводит к дефекту белка 911^а мембранного компонента цитохрома Ь558, с которым связывается НАДФ-оксидаза. Этот фермент выполняет ключевую роль в генерации бактерицидных активных форм кислорода, дефицит которых приводит к угнетению процессов уничтожения поглощенных фагоцитом микроорганизмов.

Таблица 2. Наследственные и приобретенные формы нарушения фагоцитоза

Нарушенные функции Наследственные формы: Причины приобретенных форм

заболевания тип наследования пораженные клетки

Адгезия Дефицит адгезии лейкоцитов Аутосомно- рецессивный Нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, NK клетки Хронические бактериальные, вирусные, грибковые инфекции, в том числе ВИЧ. Гемодиализ. Новорожденность. Лекарственные препараты: аспирин, ибупрофен, глюкокортикоиды, этанол

Дефицит специфических гранул нейтрофилов Аутосомно- рецессивный? Нейтрофилы

Кинез, хемотаксис Синдром Швахмана Аутосомно- рецессивный Нейтрофилы Ожоговая болезнь, сахарный диабет, злокачественные новообразования, коллагенозы, длительное голодание, СПИД, вирусные заболевания (герпес, грипп). Синдром «ленивых лейкоцитов» при сахарном диабете. Лекарственные препараты: индометацин, напроксен, фенилбутазон, глюкокортикоиды

Синдром Чедиака-Хигаси Аутосомно- рецессивный Нейтрофилы, макрофаги, NK клетки

Синдром Йова Аутосомно- доминантный Нейтрофилы

Перева- ривание Хроническая гранулематозная болезнь 1. Сцепленный с Х-хромосомой 2. Аутосомно-рецессивный Нейтрофилы, макрофаги Нейтрофилы Лучевая болезнь, сахарный диабет, уремия, лейкозы, хронический пиелонефрит, стафилококковые инфекции, сепис, голодание. Новорожденность. Лекарственные препараты: цитостатики, глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные препараты, колхицин, циклофосфан

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы нейтрофилов Сцепленый с Х-хромосомой Нейтрофилы

Дефицит специфических гранул нейтрофилов Аутосомно- рецессивный Нейтрофилы

Синдром Шедьяка-Хигаси Аутосомно- рецессивный

Дефицит миелопероксидазы Аутосомно- рецессивный Нейтрофилы Острый миелобластный и миеломонобластный лейкоз

Аналогичный дефект возможен и при аутосомно-рецес-сивной форме патологии, связанной с недостаточностью либо цитозольного компонента (белка 22 kDa) цепи цитохрома Ь558, либо одного из двух белков Р47 и Р67 (хромосомы 1, 7, 16, 21 и др.). В результате образование супероксиданиона кислорода и перекиси водорода нарушается. Кислородзависимая бактерицидная активность фагоцитов снижается.

Микроорганизмы, выделенные из тканей больных ХГБ (стафилококки, E.coli, Serratia marces cens, Klebsiella, грибы рода Nocardia и Aspergillus), как правило, продуцируют каталазу. Особая тяжесть течения заболевания у этих больных, по-видимому, связана со способностью каталазы расщеплять перекись водорода, тем самым дополнительно снижая активность кислородзависимых цитотоксических реакций фагоцита.

Клинически заболевание манифестируется уже на первом году жизни. Больные страдают лимфаденитом, стоматитом и гингивитом. У них формируются хронические гранулемы, особенно в коже, лимфоузлах, печени и легких. Гранулемы, возникающие в кишечнике, могут привести к кишечной непроходимости, в мочевыводящей системе — к обструкции мочевых путей. Характерно развитие тяжелой пневмонии с обширным поражением легочной ткани с вовлечением плевры. Тяжесть и продолжительность инфекций поддерживается неспособностью к расщеплению хемоаттрактантов, стимулирующих воспалительный процесс, а незавершенный фагоцитоз способствует образованию гранулем.

Основным лабораторным диагностическим критерием при ХГБ является оценка фагоцитарной активности лейкоцитов (киллинга). В клинической практике для этого используют НСТ-тест (невозможность восстановления нитросиний тетразолия). Суть этого метода заключается в оценке эффективности перехода растворимого красителя нитросинего тетразолия в нерастворимое соединение синего цвета в цитоплазме клеток под влиянием супероксиданиона. Количество нерастворимого красителя пропорционально активности реакции. В крови определяется анемия, лейкоцитоз, гипергаммаглобулинемия. Лечение заболевания комплексное. Оно включает: 1) хирургическое удаление гнойников и 2) массированную длительную терапию антибиотиками. Временный эффект достигается при введении нейтрофильной массы от донора — члена семьи больного. Иммунокоррекция гамма-интерфероном способна активировать бактерицидный эффект через кислороднезависимые механизмы, например — активацию лизосомальных ферментов. Эффективны также пересадка костного мозга и имплантация нормальных генов в геном стволовых клеток.

♦ Синдром Шедьяка-Хигаси (Шедьяка-Штайнбринка-Хигаси). Заболевание вызвано мутацией гена, расположенного в 1-й хромосоме. При этом синдроме происходит блокада пролиферации миелостволовой клетки. Он имеет комбинированный характер и проявляется функциональной недостаточностью фагоцитоза, гипогаммаглобу-линемией, нейтропенией, тромбоцитопенией.

Дефекты фагоцитоза в значительной мере вызваны нарушением полимеризации микротрубочек цитоскелета лейкоцитов. Это приводит к торможению подвижности лейкоцитов, их хемотаксиса, образования в них фаголи-зосом и сочетается со снижением активности миелопе-роксидазы и внутриклеточной бактерицидности.

Клинически заболевание проявляется частыми инфекциями. Особенно характерно развитие тяжелых повторных гнойных заболеваний стрептококковой и стафилококковой природы. Возможны гепатоспленомегалия и лимфо-аденопатия.

Лабораторные исследования выявляют гигантские азуро-фильные гранулы в цитоплазме нейтрофилов, тельца Дёле (образованные шероховатым эндоплазматическим ретикулумом), увеличение продукции свободных радикалов, панцитопению во время рецидива, нарушение функции NK клеток.

Прогноз неблагоприятный. Больные, как правило, погибают в детском возрасте от сепсиса или кровотечения. Лечение направлено на борьбу с инфекцией, проводится заместительная терапия.

♦ Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы нейтрофилов.

Глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа является необходимым компонентом гексозного монофосфатного шунта. При дефекте, связанном с мутацией гена G6-PD нейтрофилов, находящимся на Х-хромосоме, развивается дефицит глю-козо-6-фосфат-дегидрогеназы, который приводит к снижению продукции НАДФ и, соответственно, нарушению образования супероксида. В результате угнетается кил-линг и снижается переваривающая способность нейтро-филов. При дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы так же, как и при ХГБ, теряется способность лейкоцитов уничтожать продуцирующие каталазу (которая расщепляет перекись водорода) внутриклеточные микробы.

По клиническим проявлениям заболевание сходно с ХГБ, однако, проявляется в более старшем возрасте. В отличие от ХГБ, при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогена-зы развивается гемолитическая анемия, связанная со снижением этого фермента в эритроцитах.

♦ Дефицит специфических (вторичных) гранул нейтрофилов.

Для нейтрофилов характерно наличие двух типов гранул, содержащих различные ферменты. Относительно редко встречаются больные, у которых в цитоплазме нейтрофилов отсутствуют специфические (вторичные) гранулы, в норме содержащие лактоферрин. В результате нарушается один из факторов кислороднезависимого киллинга микроорганизмов. Кроме того, специфические гранулы содержат мембранные компоненты НАДФ-оксидазы, рецепторы некоторых хемоаттрактантов и опсонинов, рецепторы ламинина — белка соединительной ткани. Дефицит содержимого специфических гранул приводит к снижению продукции свободных радикалов и перекиси водорода, экспрессии молекул адгезии и рецепторов хемоатрактантов, активности хемотаксиса.

Наряду с патологией нейтрофилов выявляется снижение числа альфа-гранул тромбоцитов, с чем связано нарушение образования белого тромба. Клинически заболевание проявляется рецидивирующими кожными инфекциями и инфекционным поражением носоглотки, прогрессирующими легочными заболеваниями, медленным заживлением ран, а также геморрагическим синдромом.

♦ Дефицит миелопероксидазы.

Наиболее часто встречающийся дефект лейкоцитов. Наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Миелопероксидаза преобразует перекись водорода в анион 0С1-, обладающий микробоцидной активностью.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 3

Лекция

Дефицит миелопероксидазы вызывает неспособность гранулоцитов к киллингу грибов рода Candida.

При наличии грубой мутации и в ассоциации с другими заболеваниями, в частности, с сахарным диабетом, больные страдают тяжелыми повторными кандидозными инфекциями, однако, возможно развитие хронических воспалительных инфекций и другой этиологии.

Отсутствие сочетанной патологии благоприятно сказывается на течении болезни. В этих случаях недостаток миелопероксидазы нейтрофилов компенсируют другие бактерицидные механизмы, в частности, усиленное образование супероксидов и перекиси водорода.

При лабораторном исследовании НСТ-тест выявляет повышение окислительного метаболизма гранулоцитов. Прогноз благоприятный.

Лечение симптоматическое: используются противогрибковые препараты,антиоксиданты.

♦ Синдром Швахмана.

Патогенетической основой заболевания является наследственная гипоплазия костного мозга и недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Клинически проявляется лейкопенией, нарушением подвижности и хемотаксиса нейтрофилов, тромбоцитопени-ей и анемией, а также анорексией и рецидивирующей диареей со стеатореей. У больных детей отмечаются частые гнойные сино-пульмональные и кожные инфекции, может наблюдаться гипогаммаглобулинемия. Характерна задержка роста и общего развития, проявления дис-эмбриогенеза (аномалии формы и числа пальцев, мета-физарные дизостозы, косоглазие).

При лабораторном исследовании крови определяется нейтрофильная лейкопения, гипохромная анемия, тромбо-цитопения, возможна гипогаммаглобулинемия. В кале выявляются нерасщепленные триглицериды. При изучении дуоденального содержимого резко снижена или отсутствует активность трипсина и панкреатической липазы. В основе лечения — антибактериальная терапия, активация костномозгового кроветворения, препараты гамма-интерферона, заместительная терапия ферментными препаратами.

♦ Синдром Йова (синдром Джоба, синдром гиперпродукции IgE).

Тип наследования синдрома аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. При нем наблюдается нарушение хемотаксиса лейкоцитов. Это связано с гиперпродукцией IgE и секрецией моноцитами фактора, подавляющего хемотаксис. В результате снижения продукции Т1хелпе-ров повышается продукция Т2 хелперов и гиперпродукция IgE. Избыточное содержание IgE сочетается с дефицитом IgA, что сопровождается кожной гиперчувствительностью к антигенам Staphylococcus aureus и Candida albicans. Характерны «холодные абсцессы», которые не сопровождаются общей и местной воспалительной реакцией, а также кандидомикоз и рецидивирующие гнойные пневмонии. Особенностью гнойных осложнений при синдроме Йова является отсутствие генерализации процесса.

При лабораторном исследовании определяется эозино-филия, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, повышенное содержание IgE. Прогноз, как правило, благоприятный. Принципы терапии такие же, как и при хронической гранулематозной болезни.

♦ Дефицит маннозосвязывающего белка. Маннозосвязывающий белок — сывороточный белок острой фазы, который является опсонином для дрожжей,

бактерий и некоторых вирусов, облегчая их фагоцитоз. Этот белок участвует в активации комплемента по лекти-новому пути.

При дефектах гена маннозосвязывающего белка нарушается фагоцитоз микробов, возможно развитие хронических воспалительных инфекций.

2. Факторы комплемента как компонент системы неспецифической резистентности организма и патологические синдромы, развивающиеся при ее расстройствах

Система комплемента — группа, состоящая по меньшей мере из 26 сывороточных белков — компонентов комплемента (табл. 3). Они синтезируются преимущественно гепатоцитами, тканевыми макрофагами и фибробластами и присутствуют в плазме крови в неактивном состоянии.

Таблица 3. Факторы системы комплемента, объекты их воздействия и эффекты

Факторы комплемента Объекты воздействия факторов комплемента и их эффекты

Классический путь

C1q Взаимодействует с Fc-фрагментами антител иммунных комплексов, что активирует С1г

C1r Расщепляется с образованием протеазы С1э, гидролизующей компоненты С4 и С2

С4 Расщепляется с образованием С4а и С4Ь, адсорбирующихся на мембранах клеток и принимающего участие в конвертировании С3

С2 С2 взаимодействует с С4Ь и конвертирует С1э в С2Ь

СЗ Расщепляется С2Ь на анафилатоксин С3а и опсонин С3Ь; является компонентом С3/С5 конвертазы; служит компонентом альтернативного и лектинового путей активации.

Альтернативный путь

Фактор В Аналог С2 классического пути активации

Фактор D Сывороточная протеаза, активирующая фактор В путем его расщепления

Мембраноатакующий комплекс

С5 Расщепляется комплексом С3/С5; С5а является анафилатоксином; С5Ь фиксирует С6

С6 Взаимодействует с С5Ь и образует фиксирующий комплекс для С7

С? Взаимодействует с С5Ь и С6, затем весь комплекс встраивается в клеточную стенку и фиксирует С8

С8 Входит в комплекс С5- С 7и фиксирует С9

С9 После взаимодействия с комплексом С5-С8 полимеризуется, что приводит к лизису мембраны клетки; взаимодействует с комплексом С5Ь, С6 и С7; служит компонентом альтернативного и лектинового путей активации.

После активации факторы комплемента становятся неотъемлемой составляющей системы неспецифической резистентности организма. Они тесно связаны с двумя другими каскадными компонентами плазмы крови — системами кининов и гемостаза (включающей, в свою очередь, свертывающую, противосвертывающую и фиб-ринолитическую подсистемы).

Система комплемента участвует также в реакциях адаптивного иммунитета, обеспечивает взаимодействие между неспецифическим и иммунным звеньями системы иммунобиологического надзора организма.

К числу основных эффектов факторов комплемента в системе неспецифической резистентности организма относят (табл. 4):

• нарушение целостности внешней мембраны микробов мембраноатакующим комплексом (МАК) и их последующий лизис;

• стимуляция фагоцитоза за счет опсонизации клеток-мишений и корпускулярных антигенов;

• активация хемотаксиса фагоцитирующих клеток; некоторые компоненты комплемента являются хемоат-трактантами для фагоцитов;

• участие в развитии воспаления за счет стимуляции процесса высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, активации гранулоцитов, стимуляции хемотаксиса;

Таблица 4. Основные эффекты факторов системы комплемента и их фрагментов

Фактор/фрагмент комплемента Биологические эффекты фактора/фрагмента

С2а Эстераза

С2Ь Кининоподобная активность; увеличение подвижности фагоцитов

С3а, С4а, С5а Анафилатоксины; высвобождают гистамин, серотонин, другие вазоактивные медиаторы из тучных клеток; увеличивают проницаемость стенок капилляров

С3Ь, 1С3Ь, С4Ь Адгезия и опсонизация объектов фагоцитоза; связывают иммунные комплексы с мембранами фагоцитов

С5а Хемотаксис и хемокинез; повышение активности фагоцитов; высвобождение ИЛ 1, фактора активации тромбоцитов

С5Ь6789 (мембрано- атакующий комплекс) Повреждение мембран; формирование трансмембранных каналов; цитолиз

Ва Хемотаксис нейтрофилов

ВЬ Активация макрофагов

• участие в развитии аллергических реакций (анафила-токсины С5а и С3а);

• удаление иммунных комплексов.

2.1. Пути активации факторов системы комплемента

Появление дееспособных факторов комплемента происходит в процессе их активации, представляющей собой серию каскадных саморегулирующихся ферментативных протеолитических реакций (рис. 1).

Активация факторов комплемента может происходить по двум путям: классическому и альтернативному. К настоящему времени описан третий — лектиновый путь активации факторов комплемента.

Согласно принятой терминологии, факторы, участвующие в классическом пути активации, обозначены латинской буквой «С» и цифрой, которая указывает на последовательность их открытия (а не на очередность участия в процессе активации). Белки, участвующие в альтернативном пути, называют факторами, которые имеют буквенное обозначение.

В процессе активации возможна фрагментация компонентов. Фрагменты — субъединицы факторов комплемента обозначают латинскими буквами «а», «Ь», «с», «с!», и т.д. Индекс «I» указывает на промежуточные короткожи-вущие субъединицы, образующиеся в процессе протео-лиза. Компоненты альтернативного пути активации обозначены заглавными латинскими буквами (например, фактор В или фактор Н).

Каждый из путей активации комплемента, в конце концов, сводится к расщеплению его компонента С3. В дальнейшем реализуется общий механизм активации комплемента — формирование мембраноатакующих комплексов — МАК (включающих факторы от С5 до С9). МАК встраивается в мембрану клетки-мишени, образует в ней трансмембранные поры и активирует процесс последующего лизиса клетки-мишени.

♦ Классический путь активации комплемента. Он быстрый и весьма эффективный. Запускается при связывании фрагмента С^ иммунными комплексами, образованными ^1, ^2, ^3, ^М и антигеном на поверхности клетки-мишени. Активация комплемента может быть вызвана также некоторыми ретровирусами, микоплазмами, факторами апоптозных клеток, С-реак-тивным белком.

Ряд конформационных изменений приводит к активации С1г и сериновой протеазы С1в, которая расщепляет С4 (на С4а и С4 Ь) и С2 (на С2а и С2 Ь) с последующим образованием комплекса С4Ь2а, который представляет собой СЗ-конвертазу классического пути. Этот фермент расщепляет С3 на два фрагмента: С3а и С3Ь. С3а обладает свойствами хемоаттрактанта и менее выраженной анафилактической активностью. С3Ь обладает опсонизирующей активностью для фагоцитов, повышает их адгезивность, стимулирует эндоцитоз АПК и В клеток, способствует удалению иммунных комплексов. С3Ь участвует в образовании комплекса, обладающего активностью С5-конвертаз (С4Ь2а3Ь). Образование С5-конвертаз (по классическому и альтернативному путям) выводит весь процесс (каскад) к завершающей стадии — лизису клетки.

♦ Альтернативный путь активации комплемента. Он отличается более медленным развитием и меньшей эффективностью. Его пусковыми факторами служат бактериальные эндотоксины, многие грибки, вирусы, опухо-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 3

Лекция

62

Примечание:

* МПК — мембраноповреждающий комплекс; **MBL (mannose-binding lectin) — маннозо-распознающий лектин; *** MASP (mannose-activated serum proteases) — маннозо-зависимые сывороточные протеазы.

левые клетки, при иммунном ответе — иммунные комплексы, образованные ^А1, ^А2, ^.

Центральным звеном альтернативного пути активации является образование СЗ-конвертазы. В этом пути участвуют факторы С3, D (относится к сериновым протеазам) и В (проактиватор С3), пропердин (фактор Р). СЗ-конвер-таза альтернативного пути (С3ЬВЬ) образуется из фрагметов С3Ь и ВЬ. Фермент продолжает расщеплять С3 до С3Ь, обеспечивая тем самым нарастающую активацию комплемента и деструкцию иммунных комплексов. Фактор D оказывает протеолитическое действие, способствует связыванию фактора В и образованию новых молекул С3ЬВЬ.

Пропердин (Р) является стабилизатором комплекса С3ЬВЬ. Он предохраняет СЗ-конвертазу альтернативного пути от диссоциации и способствует ее накоплению на поверхности клетки-мишени. Образующийся комплекс Р (С3ЬВЬ) выполняет функцию С5-конвертазы.

Действия С5-конвертазы классического и альтернативного пути идентичны. С5-конвертаза расщепляет компонент С5 на С5а и С5Ь фрагменты. С5а — сильный анафилатоксин. С5Ь связывает компонент С6, а затем С7. Присоединение С8 делает комплекс С5Ь678 способным проникать в мембрану. Присоединение молекул С9 многократно повышает

литическую активность комплекса. Объединение компонентов комплемента в С5Ь6789 образует мощный мембраноатакующий комплекс. Встраивание МАК в наружную мембрану клетки-мишени приводит к ее лизису.

♦ Лектиновый путь активации комплемента. Он ини-цируется связыванием терминальных групп бактериальных манноз поверхности микробной клетки с маннозос-вязывающим лектином лейкоцитов и плазмы крови (структурный аналог СЗД. Лектиновый путь реализуется при отсутствии комплексов антиген-антитело. Взаимодействие происходит на поверхности бактериальной клетки с последующим расщеплением С4, С2 компонентов комплемента с образованием С3 конвертазы классического пути (С4Ь2а). В остальном лектиновый путь активации комплемента совпадает с классическим.

2.2. Регуляторы факторов системы комплемента

Избыточная активация системы комплемента может привести к повреждению собственных клеток. Этого не происходит, поскольку этот процесс регулируется, а возможность лизиса собственных клеток предотвращается с помощью ряда дублирующих механизмов, включающих взаимодействие компонентов комплемента с белками, которые играют роль регуляторов системы комплемента.

♦ Ингибитор С1-эстеразы подавляет ферментативную активность С1-эстеразы путем диссоциации ее на субъединицы Clq, Clr, Cls. Он также подавляет активность плазмина, калликреина, фактора Хагемана и ХІ фактора свертываемости крови.

♦ Фактор I относится к сериновым протеазам, который разрушает СЗЬ с образованием субъединицы, не позволяющей образовать комплекс С4Ь2ЬЗЬ.

♦ Фактор Н является кофактором инактивации СЗЬ фактором I. Оба эти фактора служат плазменными ингибиторами альтернативного пути активации комплемента. Фактор Н конкурирует с фактором В за молекулы СЗЬ. Фактор В, в свою очередь, стабилизирует СЗЬ и предотвращает ингибирование, вызванное плазменными ингибиторами образования конвертазы.

♦ S-протеин (витронектин) продуцируется макрофагами, эндотелием и тромбоцитами. Он предохраняет клетки-мишени и собственные клетки от пенетрации в липидный слой клеточных мембран мембраноповреждающего комплекса. Этот механизм способен предотвратить развитие васкулитов.

♦ DAF (decay-accelerating factor) — фактор распада. Он инактивирует процесс объединения СЗЬ и C4b на поверхности клеток и образование конвертазы. Таким образом, собственные клетки защищаются от цитолити-ческого действия комплемента.

♦ HRF (homologous restriction factor), MCP (membrane cofactor protein), протектин (CD59), также как и DAF, являются мембранными протективными факторами. Они защищают клетку от комплементзависимого лизиса в результате подавления связывания и полимеризации С9.

2.3. Биологическая активность факторов системы комплемента

Основные биологические эффекты факторов комплемента и их фрагментов в реализации механизмов системы неспецифической резистентности организма представлены в табл. З.

Конечный результат активации комплемента — лизис чужеродных для СИБН организма и поврежденных клеток, на поверхности которых осуществляется каскад этих реакций. Образующиеся при активации факторов системы комплемента вещества обладают хемотаксическими, адгезивным и сосудорасширяющими свойствами ^a, C4a, C5a), анафилатоксическим эффектом (C5a и в меньшей степени C3a), провоспалительным и проаллергичес-ким действием.

Процессы адгезии и опсонизации потенцируют фагоцитоз, предотвращая накопление избытка иммунных комплексов, которые удаляются из кровотока с помощью фагоцитоза.

Участие системы комплемента в иммунных реакциях свидетельствует о взаимозависимости неспецифического и специфического звеньев СИБН. Оно не ограничивается антителозависимым лизисом клеточных антигенов.

Компоненты комплемента участвуют в регуляции самого иммунного ответа. Связывание с рецепторами на поверхности В лимфоцитов приводит к усилению иммунного ответа на антиген и генерации В лимфоцитов памяти.

Компоненты системы комплемента влияют также на супрессорную активность лимфоцитов. Их иммунорегули-

рующая активность проявляется в трансформации иммунных комплексов в растворимую форму, в удалении из кровотока с помощью фагоцитоза и предотвращение, тем самым, иммунокомплексной патологии.

2.4 Недостаточность факторов системы комплемента и связанные с ней патологические синдромы

Первичная недостаточность системы комплемента.

Она составляет не менее 2% первичных иммунодефицитов и сочетается с дефектами всех основных компонентов классического и альтернативного путей их активации (табл. 5).

Наиболее частыми в клинической практике являются следующие:

♦ Дефицит компонентов классического пути активации комплемента С1 (субъединицы C1q, C1r и C1s), C2 или C4. Он вызывает предрасположенность к заболеваниям иммунной аутоагрессии, вызываемым нарушениями процессов формирования и удалении иммунных комплексов, например, к системной красной волчанке или ревматоидному артриту.

♦ Дефекты фактора С3. Этот фактор играет ключевую роль в системе комплемента. При его дефиците развиваются многие, характерные для недостаточности этой системы в целом, нарушения в том числе — падение оп-сонизирующей способности, бактерицидной и хемотакси-ческой активности, снижение устойчивости организма к гнойным инфекциям. С дефицитом С3 связана недостаточная эффективность удаления иммунных комплексов клетками, несущими рецепторы С3.

♦ Дефекты факторов Н и I приводят к повторным пио-генным инфекциям.

♦ Недостаточность компонентов C5 , C6 , C7 и C8 обусловливают неспособность формировать мембраноатакующий комплекс, терминальных компонентов, а также компонентов альтернативного пути.

♦ Патологические изменения фактора D и пропердина вызывают предрасположенность к инфекциям, причинами которых являются два вида бактерий рода Neisseria — N. gonorrhoeae и N. meningitidis. Это связано с тем, что основным механизмом устранения этих микроорганизмов является их комплементзависимый лизис.

♦ Недостаточность активации факторов системы комплемента по альтернативному пути с участием пропердина может привести к развитию менингококкового сепсиса. Вторичная (приобретенная) недостаточность системы комплемента. Этот класс патологии развивается в постнатальном периоде как результат тяжелых заболеваний или действии других ненаследственных повреждающих факторов.

Наиболее часто это наблюдается при:

♦ недоношенности новорожденных в связи со структурной и функциональной недифференцированностью их систем, в том числе — системы комплемента;

♦ недостатке синтеза компонентов комплемента в печени при печеночной недостаточности, голодании;

♦ избыточном выведении или потреблении («расходовании») факторов комплемента. Так, при нефротическом синдроме факторы комплемента (В, Р С4) с избытком теряются с мочой. Чрезмерное потребление комплемента отмечается при серповидноклеточной анемии, малярии, системной красной волчанке;

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № З

Лекция

Фактор комплемента Тип наследования патологии Дефектный ген/ хромосома Патологические синдромы/формы патологии

С1 (субъединицы Clq, Clr) Aутосомно- рецессивный (хромосома 1) С1г (хромосома 12) Тяжелые рецидивирующие инфекции; волчаночный синдром; иммуннокомплексная патология

С2 Aутосомно- доминантный С2 (хромосома 6) Волчаночный синдром; васкулиты; иммунокомплексная патология

СЗ Aутосомно- рецессивный С3 (хромосома 19) Рецидивирующие гнойные инфекции (пневмония, отит, менингит, септицемия); иммунокомплексная патология

С4 Aутосомно- рецессивный С4 (хромосома 6) Волчаночный синдром; рецидивирующие отиты, пневмонии

С5 Aутосомно- рецессивный С5

Сб, CS Aутосомно- рецессивный С6 (хромосома 5) С8 (хромосома 1) Рецидивирующие инфекции, вызываемые Neisseria в связи с отсутствием мембраноатакующих комплексов к ним; волчаночный синдром

С7 Aутосомно- рецессивный С7 (хромосома 5) Рецидивирующие инфекции, вызываемые Neisseria в связи с отсутствием мембраноатакующих комплексов к ним; волчаночный синдром; васкулиты

С9 Aутосомно- рецессивный С9 (хромосома 5) Недостаточность бактерицидной и гемолитической активности; диссеминированная гонококковая инфекция

64

♦ повышенной активации системы комплемента. Это наблюдается при длительном контакте крови с чужеродными поверхностями, например, эндопротезов сосудов или мембран искусственной почки. Системное избыточное образование активированных факторов комплемента с последующим их дефицитом (вследствие его избыточного потребления) отмечается при постреперфу-зионном синдроме и сепсисе;

♦ блокаде факторов системы комплемента аутоантителами. Например, при мезангиокаппилярном хроническом гломерулонефрите образуются аутоантитела к С3-кон-вертазе альтернативного пути комплемента (C3Nef — нефритический фактор). Аутоагрессивные антитела к С3-конвертазе классического пути выявляются при остром гломерулонефрите, системной красной волчанке, липодистрофиях. Эти антитела препятствуют высвобождению С3. В результате этого нарушается выведение иммунных комплексов, активируется лизис эндотелиальных клеток, снижается устойчивость к пиогенной инфекции. По клиническим проявлениям первичные и вторичные формы недостаточности системы комплемента похожи. Они обусловлены недостаточностью опсонизации, хемотаксиса и цитолизиса и манифестируются рецидивирующими и хроническими бактериальными инфекциями, иммунопатологическими синдромами.

Недостаточность регуляторной функции факторов системы комплемента.

Система комплемента выполняет важную функцию по управлению активностью и направленностью многих процессов неспецифической и специфической резистентности организма. Расстройство этой функции приводит к существенным расстройствам в нем (табл. 6). К числу наиболее клинически значимых форм относят:

♦ недостаточность С1-ингибитора комплемента. Она

может быть как наследственной, так и приобретенной. И та и другая приводит к комплементзависимому ангио-невротическому отеку (АНО).

Ангионевротический отек наследственного генеза ауто-сомно-доминантного типа характеризуется рецидивирующими эпизодами отека кожи, слизистых оболочек верхних дыхательных путей и ЖКТ.

Развитие отека связано с врожденным дефицитом (АНО I типа) или функциональной недостаточностью (АНО II типа) ингибитора С1-эстеразы. Ангионевротический отек может быть вызван и структурными изменениями С1-инги-битора комплемента, который образует агрегаты с белками плазмы крови (АНО III типа).

В норме С1-ингибитор комплемента угнетает активность С1г и С1в субкомпонентов комплемента С1, предупреждая таким образом избыточную активность С2 и С4 компонентов комплемента.

Недостаточность ингибитора С1 приводит к неконтролируемой активации компонентов комплемента, усиленному распаду С4 и С2 и образованию вазоактивного пептида С2а — эффектора ангионевротического отека. Он и обеспечивает повышение проницаемости стенок микрососудов с развитием отека.

Помимо регуляции активности факторов системы комплемента С1-ингибитор участвует в процессах свертывания крови. Он подавляет активность плазмина, под действием которого происходит образование из С2а ки-нина и брадикинина, которые, в свою очередь, потенцируют развитие отека.

Приобретенный комплементзависимый АНО может наблюдаться у больных с лимфопролиферативными злокачественными новообразованиями. Снижение С^-ингиби-тора связано с ускорением в 2-3 раза его метаболизма.

Фактор комплемента Наследственные (первичные) нарушения Вторичные (приобретенные) нарушения

тип наследования дефект гена патология

Отсутствие ингибитора С1/ его недостаточность Aутосомно- доминантный Ингибитора С1 (хромосома 11) делеция гена, точечная мутация гена Ангионевротический отек (АНО) I типа АНО II типа Лимфопролиферативные заболевания; приобретенный аутоиммунный АНО

Фактор I Aутосомно- рецессивный Фактора I (хромосома 4) Повторные гнойные инфекции -

Фактор Н Aутосомно- рецессивный Фактора Н (хромосома 1) Повторные гнойные инфекции -

Фактор Р (пропердин) Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой Фактора Р (Х-хромосома) Снижение устойчивости к инфекции,особенно рода Neisseria Нефротический синдром; состояния после спленэктомии

DAF, HRF, протектин Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой Дефект гена, кодирующего синтез фосфиностинол гликолипида (Х-хромосома) Гемолиз эритроцитов с пароксизмальной ночной гемоглобин-урией

65

При вторичном дефиците С1-ингибитора снижен и уровень С1-компонента комплемента (в отличие от первичной формы).

Приобретенный аутоиммунный АНО развивается также при блокировании ингибитора С1 аутоантителами (^). В этом случае уровень С1 не изменен, но снижено содержание С4. Помимо комплементзависимой формы, АНО может иметь аллергическую природу. В этом случае он развивается по механизму гиперчувствительности 1 типа (опосредован ^Е). Аллергенами, при этом, чаще всего являются лекарственные препараты, пищевые аллергены, вещества яда жалящих насекомых.

Клинические признаки АНО могут появиться уже в раннем возрасте. Обострения возникают после хирургического вмешательства или тяжелого стресса. Отеки локализованы в области верхних дыхательных путей, ЖКТ, дистальных отделов конечностей. Отек гортани может осложниться асфиксией, а отек кишечника его непроходимостью. Лабораторная диагностика выявляет снижение С1-инги-битора и С4, С2, С3 компонентов комплемента.

♦ Отсутствие клеточных ингибиторов литической функции комплемента на поверхности эритроцитов у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Это вызывает тяжелый гемолиз эритроцитов. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафава-Микели) наследуется сцеплено с полом по

рецессивному типу. При этом заболевании наблюдается дефект гена, который кодирует фермент, отвечающий за синтез фосфиноситол гликолипида. Отсутствие фосфино-ситол гликолипида препятствует фиксации протекторов к клеточной мембране эритроцитов и уменьшает степень подавления активности комплемента на поверхности клеток. Это приводит к избыточному лизису эритроцитов.

Методы устранения состояний, вызванных недостаточностью регуляторных эффектов факторов системы комплемента.

В качестве естественного источника факторов компонентов комплемента при их дефиците применяется свежезамороженная плазма. Ее вливание больным с дефицитом С5, С3 и ингибитора С3Ь приводит к улучшению состояния и нормализации лабораторных показателей. В последнее время для лечения этого заболевания применяют очищенный концентрат ингибитора С1-эстеразы. Для стимуляции синтеза С1-ингибитора используют эпсилон-аминокапроновую кислоту и препараты с ослабленными андрогенными свойствами, например, даназол и станозол. При хирургических вмешательствах с применением наркоза с интубацией, при удалении зубов прием даназола начинают за три дня до операции, а непосредственно перед операцией переливают свежезамороженную плазму крови.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Воробьев А.А., Быков А.С., Караулов А.В. Иммунология и аллергология. Цветной атлас. — М.: Практическая медицина. —

2006. — С. 32-57.

2. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. — Санкт-Петербург изд. «Наука». — 2006. — 261 с.

3. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. — М. — ГЭОТАР-медиа. —

2007. — С. 212-237.

4. Gould B. Pathophysiology for the Health Profession. — 2006. — P 46-53.

5. Vivier E., Colonna M. Immunology of Natural Killer Cell Receptors. — Springer. — 2006. — 350 р.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ S/ № З