Эффективность комбинированной терапии фликсотидом и аколатом в лечении неконтролируемой тяжелой бронхиальной астмы с позиций патофизиологии рецепторов глюкокортикоидных гормонов

Таблица 7

Содержание циркулирующих иммунных комплексов у больных БА

ЦИК, ед.опт.пл. Количество пациентов

До 0,145 80

0,145-0,160 8

0,160-0,180 10

0,180-0,200 10

0,200-0,300 12

встречается не чаще, чем у пациентов с нормальными

значениями ^ E (X2 =1,766; р>0,05). В то же время высокий уровень ЦИК на фоне повышения общего ^ E встречался значительно чаще, чем у пациентов с нормальными показателями общего ^ E (%2=11,95; p<0,001).

Выводы

1. Существенное место в развитии бронхиальной астмы имеет фактор наследственности. 42% обследованных пациентов имеют родственников, страдающих астмой или иными аллергическими заболеваниями.

2. В структуре бытовых аллергенов наиболее значимыми у обследуемых пациентов явились аллерген из домашней пыли, библиотечной пыли, пера подушки, пылевого клеща D.Pteronissinus. Бытовой аллергией страдают около 70% больных с бронхиальной астмой. В структуре пыльцевых аллергенов наиболее значимыми являются пыльца полыни, луговых трав, кукурузы. Пыльцевые пробы были положительными у 25% обследованных. В структуре пищевых аллергенов наиболее значимыми являются злаковые продукты и цитрусовые, но в общей структуре лишь у 10% пациентов выявлены положительные кожные пробы.

3. Более половины всех пациентов (57%) имеют

высокий уровень ^ E в сыворотке крови. У 1/3 обследованных пациентов имеется повышение циркулирующих иммунных комплексов. При этом эозино-филия на фоне повышенного ^ E встречается не чаще, чем при нормальных показателях ^ E, а высокий уровень ЦИК достоверно чаще встречается у пациентов с высоким содержанием общего ^ E.

4. Экзогенная астма в чистом виде встречается не более чем в 20% случаев.

ЛИТЕРАТУРА

1. Биличенко Т.Н. Распространенность хрониче-

ского бронхита и бронхиальной астмы (данные эпидемиологических исследований)//Пульмонология.-

1994.-№1.-С.79-82.

2. Зайцев Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной ботанике.-М.: Наука, 1984.-424 с.

3. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник/Под ред.В.В.Меньшикова.-М.: Медицина, 1987.-С.124-125, 292.

4. Лолор-младший Г., Фишер Т., Адельман Д.И др. Клиническая иммунология и аллергология.-М.: Практика, 2000.-С.173-182.

5. Патерсон Р., Грэммер Л.К., Гринберг П.А. и др. Аллергические болезни: Пер. с англ./Под ред. А.Г.Чучалина.-М.: ГЭОТАР Медицина, 2000.-С.161-165, 486-489, 512-514.

6. Пыцкий В.И., Артомасова А.А. Аллергические заболевания.-М.: Медицина, 1991.-368 с.

7. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: В 2 т.-М.: Агар, 1997.-Т.1.- 432 с.

8. Чучалин А.Г., Черняк Б.А. Ранняя диагностика бронхиальной астмы: Пособие для врачей.-Иркутск, 1998.-31 с.

9. Чучалин А.Г., Черняк Б.А., Буйнова С.Н. Распространенность и клинико-аллергологическая характеристика бронхиальной астмы в Восточной Си-бири//Пульмонология.-1999.-№1.-С.43-45.

УДК 616.248-085:612-092.12:577.171.6

А.Б.Пирогов, Е.В.Надточий, Л.Ю.Ошур, А.Н.Одиреев, И.Н.Лукьянов, Т.И.Тюрикова

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ФЛИКСОТИДОМ И АКОЛАТОМ В ЛЕЧЕНИИ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С ПОЗИЦИЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ

ГУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН

РЕЗЮМЕ

У 26 больных тяжелой бронхиальной астмой, резистентной к стандартной базисной терапии ингаляционными кортикостероидами, в течение 6 недель проведен курс комбинированного лечения

флутиказона пропионатом (фликсотидом) и за-фирлукастом (аколатом) с последующей 6недельной монотерапией фликсотидом. Установлено, что комбинированная терапия фликсотидом и аколатом дает возможность достигнуть полного контроля симптомов астмы только в 30,8% слу-

чаев. У остальных больных ведущую роль в формировании и развитии вторичной резистентности занимает несостоятельность проявления рецепторного механизма реализации глюкокортикоид-ных гормонов. Одним из факторов, обусловливающих недостаточность функционирования глюкокортикоидных рецепторов, является низкая внутриклеточная функциональная активность циклического 3'5' аденозинмонофосфата.

SUMMARY

A.B.Pirogov, E.V.Nadtochy, L.Yu.Oshur, A.N.Odireev, I.N.Lukianov, T.I.Turikova

COMBINED EFFECT OF FLIXOTID AND ACCOLATE IN TREATING SEVERE BRONCHIAL ASTHMA AND IT’ CORRELATION WITH PATHOPHISIOLOGY OF GLUKOCORTICOID HORMONE RECEPTORS 26 patients with severe bronchial asthma re-sisitant to conventional therapy with inhlation cortikosteroids have been treated with fluticasone propionate (flixotid) and zafirlucast (accolate) during 6 weeks followed by 6 week treatment with flixotid. Combined therapy with flixotid and accolate allowed us to control asthma symptoms only in 30,8% of cases. The rest of the patients failed to develop secondary resistance due to insufficient function of receptor mechanism of glu-kocorticoid hormones. This can be attributed to low intracellular activity of cyclic 3’5’ adenosi-nemonophosphat.

В настоящее время в национальных и международных рекомендациях по рациональному управлению бронхиальной астмой (БА) ведущее место отводится ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС) в сочетании с р2-агонистами длительного действия, обладающими синергическим противоаллергическим и противовоспалительным действием на основные патогенетические мишени [13, 14, 15]. Вместе с тем, даже с полным выполнением условий различных режимов фармакотерапевтического контроля БА средней тяжести, а тем более тяжелых форм болезни с использованием современных генераций ИГКС с высоким терапевтическим индексом, таких как флутиказона пропионат (фликсотид) в сочетании с пролонгированным селективным р2-адреностимулятором (сальметерол), объединенных в одну лекарственную форму (серетид), не всегда удается достигнуть удовлетворительных результатов контроля над симптомами астмы [2] с использованием всех критериев, разработанных на основе программы GINA и довольно удачно сформулированных в работах E.D.Bateman et al. [8]. Так, по данным результатов проведенных в 1998-2001 гг. в трех многоцентровых исследований (10 тыс. больных астмой) в рамках «Asthma Insiding Reality in Europe» (AIRE), «Asthma Insights Reality in Central and Eastern Europe» (AIRCEE), «Asthma in America» (AIA), адекватный ответ со стороны больных БА на проведен-

ную программную терапию в изучаемых регионах был получен только у 30% обследованных пациентов. У большинства же больных уровень контроля астмы не соответствовал основным требованиям, приведенным в программе GINA [14].

На важность исследований по ключевым разделам недостаточности эффективности противовоспалительной терапии ИГКС (базисной монотерапии или в сочетании с пролонгированными р2-агонистами) при БА указывается и в существующих документах рабочей группы экспертов Европейского респираторного общества «Difficult therapy-resistant» [12]. По мнению высказывания ряда авторов [9, 17], преодоление сформировавшейся так называемой стероидно-резистентной астмы на фоне значительного увеличения приема больными ИГКС в виде назначения сверхвысоких фармакологических препаратов довольно затруднительно, а в ряде случаев и бесперспективно. Такое утверждение не лишено оснований, ибо хронически протекающее перси-стирующее воспаление бронхов при БА вызывает грубые структурные морфофункциональные изменения всего бронхиального дерева в виде так называемой картины «ремоделирования дыхательных путей» [10], в которой преобладают процессы фиброгенеза преимущественно в периферических отделах бронхиального дерева, не подвергающиеся обратному развитию под влиянием ИГКС [24]. Этим обстоятельством вполне логично объясним возросший интерес, особенно в последнее десятилетие, к проблеме совершенствования путей и способов приверженности больных БА терапии на основании разработанных схем и режимов сочетанного назначения противоастматических фармакологических средств различных химических классов с ади-тивными или синергическими клинико-функциональными проявлениями [1, 12, 23, 20]. Так, в частности, активно обсуждается вопрос о целесообразности комбинации ИГКС с антилейкотриеновыми препаратами в первую очередь при терапии «аспириновой» астмы и в случаях трудно контролируемого глюкокортикоидами, включая и системные глюкокортикостероиды (СГКС), течения так называемой «сложной астмы». В этом плане имеющиеся сведения [20, 21] относительно целесообразности совместного применения ИГКС (фликсоти-да) с соединениями из группы селективных антагонистов цистеиновых лейкотриенов (аколатом, монтелука-стом) у больных «сложной астмой» [7], исходно получавших повышенные дозы ИГКС или СГКС, дали довольно обнадеживающие результаты в аспекте возможных путей более эффективного использования в клинической практике патофизиологически обоснованных схем и вариантов комбинированной альтернативной базисной терапии на основе особенностей клинической фармакологии фликсотида и аколата.

Многие вопросы противовоспалительного действия фликсотида и аколата при их сочетанном применении в определенной мере известны [11, 21]. К сожалению, в доступной литературе мы не встретили сведений о клинической эффективности комбинированной терапии с использованием указанных фармакологических препаратов в качестве базисных средств контроля симптомов астмы у пациентов с

тяжелой неконтролируемой БА (ТНБА). Особенно остро просматривается проблема ведения таких больных с учетом степени выраженности восстановления у последних исходно измененного функционального состояния глюкокортикоидных рецепторов (ГКР), опосредующих функциональные эффекты ИГКС, в частности фликсотида. Важность рассмотрения последнего вопроса вполне очевидна, поскольку согласно широко распространенной современной концепции [6] среди наиболее значимых эндогенных механизмов формирования низкой восприимчивости больных БА к базисным ИГКС отводится именно нарушениям функционирования ГКР первичного (тип II) или вторичного (тип I) характера. Изучение данного вопроса приобретает особую важность в рамках расширения сведений о патофизиологических механизмах реализации эффекта ИКГС при комбинированной терапии препаратами фликсотид и ако-лат пациентов с ТНБА.

Цель работы: верифицировать эффективность сочетанного применения фликсотида и аколата при терапии больных ТНБА с позиций характера изменений функционального состояния рецепторов глюко-кортикоидных гормонов.

Материал и методы исследования

В исследование было включено 26 больных с длительностью заболевания от 5 до 18 лет (в среднем 14,3±2,7 года), находившихся на диспансерном учете в клинике ДНЦ ФПД СО РАМН на протяжении 1,5 лет. На время начала исследования у всех пациентов отмечалось обострение заболевания, несмотря на регулярное применение средств базисной терапии в полном объеме. В связи с невозможностью достижения контроля с помощью ранее использованных высоких доз ИГКС - ингакорта или беклометазона пропионата (1500 мкг по беклометазону) в течение 5-6 мес. пациентам, включенным в настоящее исследование, в виде альтернативных фармакологических средств базисной терапии астмы был назначен дозированный ИГКС флутиказона пропионат (фликсотид фирмы «Glaxo Wellcome», Великобритания), в сочетании с другим противоастматическим препаратом (антагонистом лейкотриеновых рецепторов) - зафир-лукастом (аколат, фирма «Zeneca», Англия), стартовые дозы которых соответственно равнялись 1000 мкг и 40 мг в сутки. Фликсотид назначался два раза в

сутки с интервалом в 12 часов, аколат больные принимали два раза в сутки по 20 мг за 1 час до еды или через 2 часа после еды. В режиме «по требованию» всем больным оказывалась симптоматическая брон-холитическая терапия ß2-агонистами короткого действия (сальбутамол, вентолин). Комбинированное лечение продолжали в течение 6 недель с последующим переводом на стандартные схемы терапии (монотерапия фликсотидом в дозе 750 мкг/сут) на протяжении 6 недель. Таким образом, длительность наблюдения за пациентами, вошедшими в настоящее исследование, составила 12 недель.

Во время 7-дневного вводного периода ранее принимаемые больными ИГКС оставались в прежних дозах. По окончанию процедур исходного обследования в качестве препаратов базисной терапии назначались фликсотид и аколат. Эффективность комбинированной терапии оценивалась через 2, 6 и 12 недель по динамике клинико-функциональных показателей по сравнению с исходными с учетом клинических симптомов астмы, суточной потребности в ß2-адреностимулятах, параметров функции внешнего дыхания (ФВД), функции надпочечников (по уровню кортизола сыворотки крови), количества и функционального состояния ГКР лимфоцитов периферической крови. Оценка тяжести проявления симптомов БА выполнялась по 4 балльной шкале [2], учитывающей частоту приступов удушья, выраженность одышки и количество ночных пробуждений с расчетом средних за неделю индексов дневных и ночных симптомов (ИдсБА, ИнсБА ) по формуле ИдсБА=£ ИдсБА в неделю/7; ИнсБА=£ ИнсБА в неделю / 7. Контроль ФВД (спироанализатор «Erich Jaeger», Германия) проводили по стандартной методике (Master Lab Pro, «Erich Jaeger») в лаборатории функциональных методов исследования кардиореспираторной системы (руководитель - д.м.н., профессор Ю.М.Перельман). Измерялись следующие параметры: объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), максимальные объемные скорости на уровне 25%, 50% и 75% выдыхаемой ЖЕЛ (М0С25, мОс50, МОС75). Полученные результаты выражали в % от должных (Д) величин. Контроль над симптомами астмы анализировался по критериям E.D.Bateman et al. [8], представленных в таблице 1.

Одновременно с вышеуказанными тестами дважды определялась картина функционирования мукоцилиарной системы (МЦС) трахеобронхиального

Таблица 1

Критерии хорошо контролируемой астмы

Клиническая характеристика Минимальное число

Дневные симптомы 0-1

Ночные симптомы 0

Использование бронхолитиков «по требованию», доз/сут) <2

Обострения 0

Суточная лабильность бронхов, % <20

ПСВ (среднесуточные значения), % >80

Побочные эффекты от проводимой терапии 0

дерева по данным динамической ингаляционной пульмоносцинтиграфии с 99тТс-микросферами альбумина из стандартного набора ТСК-5 фирмы «Cea-Ire-Sorin» (Франция) при активности лиганда 200-250 МБк. Исследование проводилось с помощью гамма-камеры МВ 9100-3101А (Венгрия).

С позиций изучения характера проявлений адаптивных реакций у пациентов с ТНБА в процессе лечения, на различных этапах было проведено изучение изменений трех факторов, составляющих один из механизмов адаптивной реакции на обострение БА: функционального состояния ГКР, внутриклеточного уровня стимулированного 3'5' аденозинмонофосфата (цАМФ) и функционирования надпочечников. ГКР и цАМФ определяли на модельной системе лимфоцитов периферической крови [4, 16, 18, 19]. При изучении лимфоцитарных цитозольных ГКР расчитывали их количество (число связывающих мест) и константу диссоциации (КД) лиганд-рецепторных комплексов. В качестве меченого лиганда был использован [3Н]-кортизол (фирмы «Амершам»). В основе определения цифровых значений ГКР и КД был использован метод Lippman, Barr [16] и данные, полученные с помощью анализа специфического связывания [3Н]-кортизола лимфоцитарным цитозолем [22]. Радиометрию образцов супернатанта выполняли р-сцинтилляционным счетчиком Rack-beta 1217 (LKB, Финляндия). Параллельно исследованиям лимфоцитарных ГКР, радиологическим методом с использованием стандартных коммерческих наборов фирмы «Амершам» в отдельных образцах крови определяли уровень содержания предварительно стимулированного адреналином (10-6 М) внутриклеточного лимфоцитарного цАМФ.

Результаты и обсуждение

Выполненный анализ изучаемых анамнестических данных и результатов клинико-функциональных тестов у рассмотренных больных БА при поступлении в стационар (на стадии вводного периода) выявил у них наличие ряда предикторов (информационных симптомов) тяжелой, терапевтически частично обратимой резистентной астмы II типа, приобретенной в предшествующей терапии заболевания на фоне регулярного лечения высокими дозами ИГКС. На отсутствие значимого ответа на стандартные дозы ИГКС указывала постоянная потребность пациентов в р2-агонистах короткого действия (5-10 ингаляций в сутки) в силу высокой частоты и выраженности дневных и ночных симптомов астмы, вариабельности величин среднесуточной лабильности бронхов (48,1±3,8% за последние 3-4 мес) и значительного числа обострений (5,8±0,2 в год). В анамнезе в такой ситуации 15% больных принимали СГКС в пределах 10-15 мг, прием которых носил интермиттирующий характер с минимальной поддерживающей дозой (в среднем 12,9±0,9 мг) в сутки в пересчете на предни-золон. Длительность лечения СГКС составляла 1-2 года с перерывами в приеме 2-3 месяца.

К моменту окончания 6 недель лечения фликсо-тидом и аколатом среди обследованных пациентов отмечались довольно выраженные отличия в адек-

ватности ответа на проведенный курс терапии. Так, при анализе уровня контроля над симптомами астмы по критериям Е.Б.Ба1ешап й а1. (табл. 1), среди исходно однородных пациентов у 8 больных (30,8%) имелся статус «хорошо контролируемой» БА (I группа). Напротив, у других 18 пациентов (69,2%) - II группа, отмечено неблагоприятное течение болезни виду отсутствия положительной динамики со стороны клинических симптомов БА и функциональных тестов по окончании 6 и 12 недельного курса терапии по сравнению с исходными данными (табл. 2).

Группа I отчетливо отличалась от II группы не только по вышеуказанным параметрам, но и по реакции на лечение со стороны ФВД. У пациентов с «хорошо контролируемой» астмой через 6 недель фар-макотерапевтического режима выявлен достоверный прирост ОФВ1 как по сравнению с исходными показателями, так и с величинами ОФВ1, определяемыми на этом этапе у больных с резистентной астмой. Более того, у больных I группы получены данные явного улучшения динамики проходимости на уровне мелких и средних бронхов. Следует отметить, что выраженной динамики проходимости крупных бронхов не было выявлено ни в одной группе пациентов. Обнаруженный нами регресс клинических проявлений БА, снижение потребности в р2-агонистах, уменьшение суточной лабильности бронхов до уровня «хорошо контролируемой» астмы в группе больных ТНБА к моменту окончания исследования опережает динамику полного восстановления параметров ФВД. В этом плане нами отмечен и другой немаловажный факт: нарастание клинической эффективности проводимой терапии даже у больных I группы не сопровождается динамикой достоверно выраженного улучшения функционирования МЦС (табл. 2). Вероятно, хроническое персистирующее воспаление слизистой оболочки дыхательных путей, характерное даже для легких форм БА, и тем более для ТНБА, приводит к формированию грубых морфофункциональных нарушений реснитчатого аппарата бронхов и его покрытия, определяющих снижение чувствительности и, возможно, резистентности не только к монотерапии ИГКС, но и их комбинации с другими фармакотерапевтическими препаратами. Отсюда, не исключено, что уровень контроля симптомов астмы у наших пациентов, включенных в исследование, в определенной мере определяется степенью выраженности сохранности морфофункциональных характеристик бронхиального эпителия. Динамика изучаемых показателей МЦК трахеобронхиального дерева у пациентов I и II групп в целом была сходная, но тем не менее выраженность положительного ответа на проводимую терапию со стороны МЦС у пациентов I группы прослеживалась в большей степени по сравнению с таковой у больных во II группе (табл. 2).

Вряд ли отмеченные разительные отличия в уровне контроля астмы в отдельных группах больных ТНБА на фоне проведенной комбинированной терапии фликсотидом и аколатом обусловлены лишь довольно различной реакцией МЦС на предложенное лечение. Действительно, установленная в процессе выполненного исследования диаметрально противо-

Таблица 2

Сравнительная характеристика динамики показателей клинико-функциональных тестов больных

ТНБА в процессе терапии

Клиникофункциональные тесты Вводный период 2 неделя 6 неделя 12 неделя

ИДсБА 2,19±0,18 1,57±0,17*+ 1,94±0,21 1,07±0,09*+ 1,88±0,17 0,53±0,11**+ 1,75±0,22

ИНсБА 1,07±0,12 0,64±0,09*+ 0,98±0,014 0,083±0,011*+ 0,69±0,015 0,016±0,009**+ 0,82±0,014

Потребность в ß2-агонистах, число/сут 5,9±0,3 2,4±0,1*+ 4,8±0,8 0,8±0,01*+ 4,1±1,2 0,4±0,014**+ 3,7±1,6

Суточная лабильность бронхов, % 48,1±3,8 30,6±4,0* 44,1±4,2 20,7±3,1*+ 39,9±5,8 12,9±2,7**+ 41,1±5,5

ОФВЬ %Д 49,9±3,1 56,6±4,2 50,8±4,8 68,5±3,7*+ 55,7±4,0 69,5±4,0*+ 58,1±4,3

МОС25, %Д 26,3±1,9 31,2±2,3 27,4±2,9 44,4±2,9*+ 30,7±3,1 45,5±3,2*+ 33,3±3,4

МОС50, %Д 31,2±3,2 39,9±3,4 32,9±3,3 46,6±4,0* 35,7±4,4 44,6±4,1* 38,7±4,6

МОС75, %Д 43,4±3,6 50,2±3,9 45,6±3,5 54,1±4,4 47,5±4,1 53,8±4,3 49,9±5,0

МЦК, % за 1 час 14,6±1,4 - - 20,0±2,8 18,1±4,7

Примечание: в числителе - показатели пациентов I группы, в знаменателе - II группы; р<0,05 по сравнению с исходными показателями в вводном периоде (*); по сравнению с показателями на 6 нед терапии (**); по сравнению с показателями I и II групп на всех этапах исследования (+). МКЦ -мукоцилиарный клиренс.

положная картина изменения состояния лимфоцитарных ГКР у рассмотренных пациентов с разным ответом клинических проявлений на проведенную программную базисную терапию (табл. 3), на наш взгляд, указывает на существенный вклад характера изменения функционального состояния цитозольных ГКР в достижении контроля ТНБА через рецепторные механизмы реализации эффекта ИКГС (речь идет о фликсотиде).

Так, обращают на себя внимание имеющиеся выраженные отличия в реакциях поведения со стороны Кд лиганд-рецепторных комплексов [3Н]-кортизола у больных с наличием и отсутствием адекватного ответа на терапию фликсотидом и аколатом в ответ на снижение величин плотности ГКР в цитозоле лимфоцитов, регистрируемых у пациентов в обеих группах. Так, у больных в I группе, пропорционально снижению числа мест связывания [3Н]-кортизола (такая ситуация прослеживалась в вводном периоде и на этапе 2- недельной терапии), статистически достоверно снижались и значения Кд гормон-рецепторных комплексов (высокая прямая коррелляционная связь при r=+0,86; р<0,001). Вероятно, в данном случае обнаруженные изменения физико-химических

свойств ГКР выступают в роли проявлений компенсаторно-приспособительной реакции в ответ на снижение плотности лимфоцитарных цитозольных ГКР. Аналогичных изменений рассматриваемых параметров у пациентов II группы не отмечалось ни на одном этапе исследования. Более того, у больных в этой группе на фоне определяемого низкого числа лимфоцитарных ГКР имело место снижение чувствительности (сродства, афинности) ГКР к эндогенному ли-

ганду - [3Н]-кортизолу. В такой ситуации следует ожидать и снижение молекулярных механизмов эффекта фликсотида на рецепторном уровне.

В рамках исследования проблемы влияния вклада недостаточности функции ГКР в развитие терапевтической резистентности к комбинированной терапии фликсотидом и аколатом нами было установлено, что во II группе больных на всех этапах динамического наблюдения прослеживалась не только отмеченная выше супрессия ГКР, но и надпочечников: статистически достоверное снижение ГКР и эндогенного кортизола как по отношению к таковым в I группе, так и в контрольной (табл. 3). На этом фоне в I группе больных периоды клинической ремиссии характеризовались содружественной активацией как функции ГКР, так и надпочечников. В результате значения рассматриваемых параметров по окончании курса терапии не отличались от контроля.

Таким образом, из приведенных выше результатов исследования в группах больных следует, что отсутствие адекватной реакции у пациентов II группы на предложенную терапию фликсотидом и акола-том, вероятно, обусловлено двумя основными причинами: отсутствием должной адаптивной реакции на фоне лечения со стороны функции ГКР и надпочечников. Кроме указанных факторов в плане снижения чувствительности к комбинированной терапии фликотидом и аколатом, у больных ТНБА выступают на передний план и стойкие, исходно измененные значения величин функционирования трахеобронхиального МЦК.

При оценке методом «характеристических интервалов» диагностических возможностей рассматри-

Таблица 3

Сравнительные показатели динамики состояния ГКР цитозоля лимфоцитов, уровня кортизола крови и лимфоцитарного цАМФ у больных БА в процессе терапии

Параметры Контроль Вводный период 2 недели 6 недель 12 недель

I группа

ГКР, количество/клетку 4101±114 3590±96х 3694±104х+ 3927±107*+ 3889±102*+

ГКР (Кд), нМ 30,9±2,18 24,1±2,04х+ 23,6±2,39х+ 31,7±2,57*+ 31,5±2,09*+

Кортизол, нмоль/л 605,8±31,4 419,0±38,5х 421,7±43,7х 582,6±40,9х+ 544,7±42,8х+

Стимулированный цАМФ, пмоль/106клеток 74,6±8,1 52,6±6,6х 70,1±5,1*+ 76,6±6,9*+ 78,1±7,1*+

II группа

ГКР, количество/клетку 4101±114 3505±87х 3480±91х 3362±105х 3395±111х

ГКР (Кд), нМ 30,9±2,18 31,9±3,08 31,2±2,84 40,3±3,11х 41,2±3,24х

Кортизол, нмоль/л 605,8±31,4 431,7±48,8х 442,5±51,4х 406,6±41,9х 400,1±44,4х

Стимулированный цАМФ, пмоль/106клеток 74,6±8,1 47,9±6,3х 52,1±7,4х 53,0±7,6х 50,5±6,2х

Примечание: р<0,05 по сравнению с контролем (х); по сравнению с исходными показателями в вводном периоде (*); по сравнению с показателями I и II групп на всех этапах исследования (+).

ваемых выше тестов с позиции определения вклада вышеуказанных тестов в формирование резистентности больных ТНБА к терапии фликсотидом в сочетании с аколатом, удалось выявить и определить абсолютную специфичность значений (ошибка не выше 1%) каждого из проанализированных показателей: изменения функции лимфоцитарных ГКР (тест абсолютно специфичен в 100±5% случаев); недостаточности функционирования МЦК (тест абсолютно специфичен в 80±4% случаев); недостаточности функционирования надпочечников (по уровню эндогенного кортизола) в 50±3% случаев. Следовательно, по результатам представленных данных можно утверждать, что среди указанных факторов ведущую роль в генезе резистентности к терапии у больных II группы занимают нарушения функционального состояния ГКР. Обнаруженные изменения ГКР на всех этапах исследования у данной категории пациентов на фоне сниженного эндогенного кортизола усугубляли физиологическое действие фликсотида и, как следствие, служили одной из поводов к невосприимчивости стероидной терапии и к комбинированному лечению в целом

Причина стероидной резистентности у части обследованных нами больных не вполне ясна. В литературе имеется ряд высказываний [5, 11], согласно которым среди первоочередных причин формирования и развития вторичной резистентности на фоне стандартной базисной терапии с использованием ИГКС является наличие у такой категории больных дисбаланса провоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, Т№-а), уровень которых в процессе лечения достоверно повышается. Между тем, согласно широко распространенной классической схемы реализации биологического эффекта специфических ГКР на уровне генетического аппарата клетки, важное зна-

чение приобретают условия, обусловливающие процессы фосфорилирования рецепторных молекул (реактивация инактивированных ГКР) и, как следствие, сохранение определенного числа активных центров на ГКР. В связи с этим, нас привлекли сведения, указывающие на довольно важную роль циклических нуклеотидов, в частности цАМФ, в схеме фосфори-лирующего механизма ГКР в активной форме [1, 3].

Правомочность выше приведенного суждения о роли цАМФ в формировании функционального статуса ГКР с общебиологических позиций применительна и к больным БА. Так, на основании полученных нами данных, наличие выраженных положительных изменений относительно количества и функции ГКР лимфоцитов у пациентов I группы в динамике курсовой комбинированной терапии довольно тесно (и 1=0,86; р<0,001) коррелирует с восстановлением на этапе 2-х недельного лечения исходно сниженной по сравнению с контролем функциональной активности лимфоцитарного цАМФ. В группе неконтролируемых больных БА в процессе лечения в лимфоцитах не зафиксировано повышения содержания стимулированного цАМФ, так же как и функционального состояния ГКР. Отсюда, наличие стойкого снижения прироста лимфоцитарного цАМФ на стимуляцию адреналином на фоне программной базисной терапии является, на наш взгляд, одним из критериев терапевтической резистентности БА к предложенным фармакологическим средствам (речь идет об использованных нами препаратах фликсотиде и аколате). Диагностическая эффективность указанного теста (он абсолютно специфичен в 60±5% случаев) уступает по вышеуказанной «абсолютной специфичности» тесту функциональной активности лимфоцитарных ГКР, предложенному нами в настоящей работе в качестве основного критерия диагностики ТНБА.

Выводы

1. Курсовая комбинированная терапия фликсо-тидом и аколатом пациентов с ТНБА дает возможность достигнуть полного контроля симптомов астмы на этапе 6 недель лечения в 30,8% случаев.

2. У больных со вторичной резистентностью на предложенную базисную терапию в качестве основного дифференциально-диагностического критерия формирования и развития резистентности выступает несостоятельность проявления рецепторного механизма реализации глюкокортикоидных гормонов.

3. Отсутствие адекватного ответа на проведенную терапию у данной категории больных со стороны внутриклеточного содержания цАМФ является одним из факторов, обусловливающих недостаточность функционирования ГКР.

ЛИТЕРАТУРА

1. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюко-кортикоидного эффекта.-М., 1988.-285 с.

2. Сравнение флутиказона пропионата 1 мг/сут и беклометазона дипропионата 2 мг/сут в лечении тяжелой астмы/N.C.Bames, G.Marone, G.U.Di Maria,

S.Visser, I.Utama, S.L.Payne от группы исследовате-лей//Клин. фармакол. и терапия.-1996.-Т.5, №4.-С.22-27.

3. Федоров Н.А. Биологическое и клиническое значение циклических нуклеотидов.-М., 1979.-183 с.

4. Шартава А.С., Петриченко И.Е., Селезнев Ю.М. и др. Изменения характеристик связываний глюкокортикоидных гормонов в лимфоцитах периферической крови человека при инфаркте миокар-да//Бюл. Всесоюз. кардиол. науч. Центра.-1986.-№2.-С.96-100.

5. Шмушкович Б.И. Воспалительная природа морфологических и биохимических изменений дыхательных путей (неспецифической гиперреактивности) у больных бронхиальной астмой//Бронхиальная астма/Под ред. акад. РАМН А.Г.Чучалина.-Т.1.-М.: Агар, 1997.-С.199-241.

6. Approaches to the Difficult-to-Treat Patient. Symposium held during the American College of Allergy, Asthma and Immunology, Annual Meeting, November 10-15.-http// www. macmcm. com acaai 95-02. htm.

7. Barnes P.J. Difficult asthma//Eur. Respir. J.-1998.-Vol.12.-P.1209-1218.

8. Bateman E.D., Bousquet J., Braunstein G.L. Is overall asthma control being achieved? A hypothesisgenerating study // Eur. Respir. J.-2001.-Vol.17.-P.589-595.

9. Busse W.W., Chervinsky P., Condemi J. et al. Budesonide delivered by Turbuchaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asthma//J. Allergy Clin. Im-munol.-1998.-Vol.101.-P.457-463.

10. Bousguet J., Jeffery P.K., Busse W.W. et al. Asthma: from bronchoconstriction to airways inflamma-

tion and remodeling//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-Vol.161.-P.1720-1745.

11. Corrigan C.J., Brown P.H., Barnes N.C et al. Glucocorticoid resistance in chronic asthma: Glucocorticoid pharmacokinetics, glucocorticoid receptor characteristics, and inhibition of peripheral blood T-cells proliferation by glucocorticoids in vitro//Am. Rev. Respir. Dis.-1994.-Vol.144.-P.1016.

12. Difficult/therapy resistant asthma. ERS Task Force on difficult / therapy resistant asthma//Eur. Respir. J.-1999.-Vol.13.-P.1198.

13. Greeding A.P., Ind P.W., Nordfield M., Shaw G. Added salmeterol versus hidher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen Hanburys Limited UK Study Group//Lancet.-1994.-Vol.344.-P.215-224.

14. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Publ. № 95 - 3659. Washington: National Heart, Lung and Blood Institute, National Institute of Health.-Jeneva, 1995.-P.1-176.

15. International consensus report on the diagnosis and treatment of asthma//Eur. Respir. J.-1992.-Vol.5.-P.601-642.

16. Lippman M., Barr R. Glucocorticoid receptors in purifield subpopulations of human peripheral blood lym-phocytes//J. Immuno1.-1977.-Vo1.118, №6.-P.1977-1981.

17. Pauwels R.A., Lofdafl C., Postma D. et al. Effect of the inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma//N. Engl. J. Med.-1997.-Vol.337.-P.1405-1411.

18. Rosenthal H.E. A graphia method for the determination and presentation of binding parameters in complex system//Anal. Biochem.-1967.-Vol.26.-P.525-532.

19. Rohdevald P., Mollman H.W., Hochhaus G. Affinities of glucocorticoids receptors in the human lung // Ibid. - 1985.-Vol.17, №3-4.-P.290-291.

20. Reiss T.F., Chervinsky P., Doskhorn R.J. et al. Montelucast, a once-daility leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Montelucast Clinical Re-seach Study Groups //Arch. Intern. Med.-1998.-Vol.158.-P.1213-1220.

21. Romano A., Virchow J., Hasal S., Sammerton L., Harris A. Improved asthma control over 6 weeks with Accolate (Zafirlucast) in patients high dose inhaled corti-costeroids//Allergy.-1997.-Vol.52.P.183-188.

22. Scatchard G. The attractions of poteins for small molecules and ions//Ann. N.Y. Acad. Sci.-1949.-Vol.51.-P.660-672.

23. Spector S.L., Smith L.J., Glass M. Effects of six weeks of therapy with oral doses of ICI 204,219, a leukotriene D4 receptor antagonist, in subjects with bronchial asthma//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1994.-Vol.150.-P.618-628.

24. Vanucker N.J., Palmans E., Kips J.S., Pauwels R.A. Fluticason inhibits but does not reverse allergen-indused structural airway changes//Ibid.-2000.-Vol.163.-P.674-679.