СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ ТАРГЕТНОЙ ДЕГРАДАЦИИ АНДРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА
COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF ANDROGEN RECEPTOR

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/105210, зарегистрированной 20 января 2015 года и озаглавленной "СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ ТАРГЕТНОЙ ДЕГРАДАЦИИ АНДРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА", полное содержание которой включено в изобретение путем ссылки на нее.
[001]
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к бифункциональным соединениям, которые могут применяться для модифицирования убиквитинирования и последующей деградации таргетных полипептидов и белков, в частности, андрогенового рецептора (AR). В отдельных аспектах, соединения включают фрагмент, связывающий белок фон Гиппеля-Линдау (VHL), который связывается с комплексом VHL E3 убиквитин-лигаза; фрагмент, связывающий таргетный белок, который связывается с таргетным белком (например, андрогеновым рецептором); и необязательно, линкерный фрагмент, который соединяет фрагмент, связывающий VHL, и фрагмент, связывающий таргетный белок. В результате воздействия этих соединений, таргетный белок/полипептид оказывается в непосредственной близости от убиквитин-лигазы, что вызывает деградацию (и ингибирование) белка (например, андрогенового рецептора).
[002]
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Андрогеновый рецептор (AR) принадлежит к семейству ядерных гормональных рецепторов, которые активируются андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон (Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782-97, Vitam. Horm. 1999, 55:309-52.) В отсутствие андрогенов, AR связан с белком теплового шока 90 (Hsp90) в цитозоле. При связывании андрогена с AR, происходит изменение его конформации с высвобождением AR из Hsp90 и возбуждением клеточного сигнала внутриядерной локализации (NLS). Последний делает возможным транслокацию AR в ядро, где AR действует как фактор транскрипции, стимулирующий экспрессию генов, ответственных за мужские половые признаки (Endocr. Rev. 1987, 8(1):1-28; Mol. Endocrinol. 2002, 16(10), 2181-7). Дефицит AR приводит к синдрому нечувствительности к андрогенам, ранее называемому синдромом тестикулярной феминизации.
[003]
Помимо того, что AR является ответственным за развитие мужских половых признаков, в научной литературе также приводятся убедительные доказательства того, что он также является онкогеном при некоторых формах рака, в том числе при формах рака предстательной железы (Endocr. Rev. 2004, 25(2), 276-308). Обычно в качестве показателя таргетного гена активности AR используют секретируемый белок специфического антигена простаты (PSA). Существующая в настоящее время схема лечения рака предстательной железы включает ингибирование оси андроген-AR двумя способами. Первый подход основан на уменьшении андрогенов, тогда как вторая стратегия направлена на ингибирование функции AR (Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12,823-824). Несмотря на разработку эффективных таргетных лекарственных препаратов, у большинства пациентов развивается резистентность, в результате чего болезнь прогрессирует. Альтернативный подход для лечения рака предстательной железы включает элиминирование белка AR. Поскольку АР является определяющим фактором онкогенеза при многих формах рака предстательной железы, его элиминация может приводить к положительному терапевтическому ответу.
[004]
В настоящее время существует необходимость в эффективных лекарственных препаратах для лечения заболеваний и состояний, которые связаны с аберрантной регуляцией или активностью АР, таких как, например, рак, рак предстательной железы и болезнь Кеннеди.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[005]
В настоящем изобретении описаны соединения, в том числе композиции, включающие эти соединения, функция которых заключается в рекрутменте эндогенных белков для E3 убиквитин-лигазы, например, комплекса белок фон Гиппеля-Линдау (VHL) E3 убиквитин-лигаза, с целью убиквитинирования и последующей деградации, а также способы применения этих соединений. В частности, в настоящем изобретении предлагаются бифункциональные или таргетированные на протеолиз белков химерные (PROTAC) соединения, которые могут применяться в качестве модуляторов таргетного убиквитинирования и деградации андрогенового рецептора (AR). Кроме того, в изобретении предлагаются способы применения эффективного количества описанных в изобретении соединений для лечения или улучшения болезненного состояния, включающего рак, например, рак предстательной железы и болезнь Кеннеди.
[006]
Так, например, в одном аспекте, в изобретении предлагаются соединения, функция которых заключается в рекрутменте эндогенных белков, например, белков AR, для E3 убиквитин-лигазы с целью убиквитинирования и деградации. В конкретных вариантах осуществления, соединения имеют следующую общую структуру:
[007] ABM-L-ULM (I),
[008]
где ABM представляет собой фрагмент, связывающий AR, ULM представляет собой фрагмент, связывающий E3 лигазу, например, фрагмент, связывающий комплекс VHL E3 лигаза (VLM), и L представляет собой химическую связь или линкерный фрагмент, который соединяет ABM и ULM. Соответственно, в конкретных вариантах осуществления, в изобретении предлагаются соединения, имеющие следующую общую структуру:
[009] ABM-L-VLM (II)
,
[010]
где ABM представляет собой фрагмент, связывающий AR, VLM представляет собой фрагмент связывающий, комплекс VHL E3 лигаза, и L представляет собой связь или линкерный фрагмент, который соединяет ABM и VLM. В конкретных вариантах осуществления, VLM включает гидроксилпропильный фрагмент.
[011]
В конкретных вариантах осуществления, ULM представляет собой фрагмент, специфичный к E3 убиквитин-лигазе, такой как, например, цереблон, гомолог мышиного двойного мелкого 2 (Mdm2) протоонкогена или ингибитор апоптоза (IAP), где фрагмент ULM связан вместе с описанным в изобретении ABM.
[012]
Следует иметь в виду, что общие структуры являются только примерами, и соответствующие фрагменты могут быть расположены в пространстве в любом требуемом порядке или в любой требуемой конфигурации, например, ULM-L-ABM и VLM-L-ABM, соответственно.
[013]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются фрагменты, связывающие AR (ABM). В дополнительном варианте осуществления, в изобретении предлагаются соединения, имеющие следующую общую структуру: ABM-L, где ABM представляет собой описанный в изобретении фрагмент, связывающий AR, и L представляет собой химический линкерный фрагмент или, необязательно, химическую связь. В конкретных вариантах осуществления, ABM и/или L соединены с описанным в изобретении ULM. В конкретных вариантах осуществления, ABM выбирают из следующих структур:
[014]
1
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
где W представляет собой арил или гетероарил, независимо замещенный одним или более галогенами, гидроксил, нитро, CN, C≡CH, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), C алкоксил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами), C алкенил, C алкинил;
1
2
Y1
Y, Y каждый представляет собой независимо NR, O, S;
3
4
5
Y2
Y1
Y2
2
Y, Y, Y каждый представляет собой независимо химическую связь, O, NR, CRR, C=O, C=S, SO, SO;
Q
Q
Q
1-6
1-6
Q представляет собой 3-6 членное алициклическое или ароматическое кольцо, включающее 0-4 гетероатомов, необязательно замещенное с помощью 0-6 R, каждый R, представляет собой независимо H, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), или 2 группы R, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8 членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатомов);
1
2
a
b
Y1
Y2
1
2
1-6
1-6
R, R, R, R, R, R каждый представляет собой независимо H, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), или R, R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8 членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатомов);
2
W2
1-6
1-6
W представляет собой химическую связь, C алкил, C алицикл, гетероцикл, арил, или гетероарил, каждый необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R; и
W2
Y1
Y2
1-6
1-3
2
каждый Rпредставляет собой независимо H, галоген, Cалкил (необязательно замещенный одним или более F), OCалкил (необязательно замещенный одним или более -F), OH, NH, NRR, CN.
[015]
В любом из описанных в изобретении аспектах или вариантах осуществления, ABM может включать или состоять из структуры, описанной в изобретении, в частности, из любого из ABM, приведенного в примерах 1-593.
[016]
В конкретных вариантах осуществления, ULM (дериватизированный или сконфигурированный для связывания или соединения с ABM через линкер (обозначенный пунктирной линий)) имеет структуру,
3
где W представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, или ;
9
10
9
10
каждый R и R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил, или галогеналкил; или R, R и углеродный атом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;
11
R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил,,  или ;
12
R представляет собой H или необязательно замещенный алкил;
13
R представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил;
14a
14b
R,R каждый представляет собой независимо H, галогеналкил или необязательно замещенный алкил;
5
W представляет собой фенил или 5-10 членный гетероарил,
15
2
14a
14b
14a
14a
14b
14a
14b
2
14a
14b
14a
2
14b
16
17
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой H, галоген, CN, OH, NO, NRR, OR, CONRR, NRCOR, SONRR, NR SOR, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный галогеналкокси; арил, гетероарил, циклоалкил, циклогетероалкил, каждый R представляет собой независимо галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, гидрокси или необязательно замещенный галогеналкокси; или, где R представляет собой H, галоген, необязательно замещенный Cциклоалкил, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Cалкенил, и Cгалогеналкил, и Xa представляет собой S или O;
o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
18
каждый R представляет собой независимо галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галогеналкокси или линкер; и
p представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.
[017]
В других вариантах осуществления, ULM имеет структуру
,
где
9
R представляет собой H;
10
R представляет собой изопропил, третбутил, вторбутил, циклопентил или циклогексил;
11
R представляет собой ;
12
R представляет собой H;
13
R представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил, или необязательно замещенный аралкил;
14a
Rпредставляет собой H, галогеналкил или необязательно замещенный метил, этил, изопропил, циклопропил или другой алкил; и
15
17
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой, где R представляет собой H, галоген, необязательно замещенный Cциклоалкил, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Cалкенил и Cгалогеналкил; и Xa представляет собой S или O.
[018]
В конкретных вариантах осуществления, фрагмент, связывающий андрогеновый рецептор, имеет структуру
1
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
где W представляет собой арил или гетероарил, независимо замещенный одним или более галогенами, гидроксил, нитро, CN, C≡CH, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), C алкоксил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами), C алкенил, C алкинил;
1
2
Y1
Y, Y каждый представляет собой независимо NR, O, S;
3
4
5
Y2
Y1
Y2
2
Y, Y, Y каждый представляет собой независимо химическую связь, O, NR, CRR, C=O, C=S, SO, SO;
Q
Q
Q
1-6
1-6
Q представляет собой 3-6 членное алициклическое или ароматическое кольцо, включающее 0-4 гетероатомов, необязательно замещенное с помощью 0-6 R, каждый Rпредставляет собой независимо H, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), или 2 группы R, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8 членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатомов);
1
2
a
b
Y1
Y2
1
2
1-6
1-6
R, R, R, R, R, R каждый представляет собой независимо H, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), или R, R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8 членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатомов);
2
W2
1-6
1-6
W представляет собой химическую связь, C алкил, C алицикл, гетероцикл, арил, или гетероарил, каждый необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R; и
W2
Y1
Y2
1-6
1-3
2
каждый Rпредставляет собой независимо H, галоген, Cалкил (необязательно замещенный одним или более F), OCалкил (необязательно замещенный одним или более -F), OH, NH, NRR, CN.
[019]
В конкретных дополнительных вариантах осуществления, соединения включают множество фрагментов, связывающих E3 лигазу, и/или множество ABM.
[020]
В конкретных вариантах осуществления, линкерная группа (L) включает химическое структурное звено, представленное формулой:
-A
-
q
где
q представляет собой целое число, большее чем 1; и
L1
L2
L3
L3
L3
L3
L3
L4
L3
L4
L1
L2
L1
L2
L1
L1
L3
L4
L3
L3
L4
L1
L2
L1
L2
L1
L2
L1
L2
2
2
2
2
3-11
3-11
A независимо выбирают из группы, состоящей из химической связи, CRR, O, S, SO, SO, NR, SONR, SONR, CONR, NRCONR, NRSONR, CO, CR=CR, C≡C, SiRR, P(O)R, P(O)OR, NRC(=NCN)NR, NRC(=NCN), NRC(=CNO)NR, Cциклоалкила, необязательно замещенного с помощью 0-6 групп R и/или R, Cгетероциклила, необязательно замещенного с помощью 0-6 групп R и/или R, арила, необязательно замещенного с помощью 0-6 групп Rи/или R, гетероарила, необязательно замещенного с помощью 0-6 групп R и/или R ;
L1
L2
L3
L4
L5
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
3-11
3-11
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
1-8
2
2
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
3
1-8
3
1-8
2
1-8
2
3
2
2
2
5
2
1-8
2
1-8
2
1-8
1-8
2
1-8
1-8
2
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
1-8
2
2
1-8
2
1-8
1-8
2
1-8
2
2
1-8
2
1-8
2
2
2
где R, R, R, R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из H, галогена, Cалкила, OCалкила, SCалкила, NHCалкила, N(Cалкил), Cциклоалкила, арила, гетероарила, Cгетероциклила, OCциклоалкила, SCциклоалкила, NHCциклоалкила, N(Cциклоалкил), N(Cциклоалкил)(Cалкил), OH, NH, SH, SOCалкила, P(O)(OCалкил)(Cалкил), P(O)(OCалкил), CC-Cалкила, CCH, CH=CH(Cалкил), C(Cалкил)=CH(Cалкил), C(Cалкил)=C(Cалкил), Si(OH), Si(Cалкил), Si(OH)(Cалкил), COCалкила, COH, галогена, CN, CF, CHF, CHF, NO, SF, SONHCалкила, SON(Cалкил), SONHCалкила, SON(Cалкил), CONHCалкила, CON(Cалкил), N(Cалкил)CONH(Cалкил), N(Cалкил)CON(Cалкил), NHCONH(Cалкил), NHCON(Cалкил), NHCONH, N(Cалкил)SONH(Cалкил), N(Cалкил) SON(Cалкил), NH SONH(Cалкил), NHSON(Cалкил) и NHSONH; и
L1
L2
L5
где, когда q представляет собой целое число, большее, чем 1, R или R каждый независимо может быть связан с другой группой А с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, который может быть дополнительно замещен с помощью 0-4 групп R.
[021]
В конкретных вариантах осуществления, в изобретении предлагается бифункциональное соединение, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из соединений примеров 1-593, его соль, полиморф и пролекарство.
[022]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются композиции, включающие описанные в изобретении соединения и фармацевтически приемлемый носитель. В конкретных вариантах осуществления, композиции представляют собой терапевтические или фармацевтические композиции, включающие эффективное количество описанного в изобретении соединения и фармацевтически приемлемый носитель. В конкретных вариантах осуществления, терапевтические или фармацевтические композиции включают дополнительное биологически активное средство, например, средство, эффективное при лечении рака.
[023]
В любом из описанных в изобретении аспектах или вариантах осуществления, терапевтические композиции, включающие описанные в изобретении соединения, могут находиться в любой подходящей лекарственной форме, например, твердой или жидкой, и могут быть сформированы для доставки любым подходящим способом, например, пероральным, парентеральным, внутривенным, интраперитонеальным, подкожным, внутримышечным и другими подобными способами, и в любой требуемой лекарственной форме с однократной дозировкой. Например, в конкретных вариантах осуществления, описанную в изобретении терапевтическую композицию приготавливают для введения субъекту или для приема субъектом один или более раз в течение указанного периода времени, например, в течение суток, недели, месяца и других периодов времени.
[024]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются способы модулирования убиквитинирования и деградации белка у субъекта, например, в клетке, в ткани, у млекопитающего или человека, где способ включает введение субъекту эффективного количества описанного в изобретении соединения или композиции, включающей эффективное количество этого соединения, где соединение или композиция, включающая это соединение, является эффективной при модулировании убиквитинирования белка и деградации белка у субъекта. В конкретных вариантах осуществления, белок представляет собой андрогеновый рецептор (AR).
[025]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются способы модулирования убиквитинирования и деградации белка AR у субъекта, например, в клетке, в ткани, у млекопитающего или человека, где способ включает введение субъекту эффективного количества описанного в изобретении соединения или композиции, включающей эффективное количество этого соединения, где соединение или композиция, включающая это соединение, является эффективной при модулировании убиквитинирования белка AR и деградации белка у субъекта.
[026]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются способы лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с активностью AR у субъекта, например, в клетке, в ткани, у млекопитающего или человека, где способ включает введение субъекту, которому это необходимо, эффективного количества описанного в изобретении соединения или композиции, включающей эффективное количество этого соединения, где соединение или композиция, включающая это соединение, являются эффективными при лечении или облегчении симптома заболевания, связанного с активностью AR у субъекта. В конкретных вариантах осуществления, подвергаемое лечению заболевание представляет собой рак, например, рак предстательной железы или болезнь Кеннеди. В предпочтительном варианте осуществления, субъектом является человек.
[027]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются способы идентификации эффектов деградации представляющих интерес белков в биологической системе с использованием соединений по настоящему изобретению.
[028]
В другом аспекте, в изобретении предлагается лекарственные наборы, включающие описанные в изобретении соединения или композиции. Лекарственный набор может рекламироваться, распространяться или продаваться в качестве комплекта для осуществления способов по настоящему изобретению. Кроме того, предпочтительно, чтобы лекарственные наборы по настоящему изобретению содержали инструкции, в которых было бы описано их правильное применение. Такие лекарственные наборы удобно использовать, например, в клинических условиях для лечения пациентов с симптомами, например, рака или болезни Кеннеди.
[029]
Предполагается, когда это применимо или специально не отрицается, что любой один из описанных в изобретении вариантов осуществления может быть объединен с любым другим одним или более вариантами осуществления, даже если варианты осуществления описаны для различных аспектов изобретения. Также, упомянутые выше общие области применения приводятся только в качестве примеров и, подразумевается, что они не ограничивают объем настоящего изобретения и прилагаемых пунктов формулы изобретения. Любой специалист в этой области может оценить дополнительные цели и преимущества, связанные с композициями, способами и процессами по настоящему изобретению, исходя из настоящей формулы изобретения, описания и примеров. Например, различные аспекты и варианты осуществления изобретения могут быть использованы в многочисленных комбинациях, и все эти комбинации прямо предусмотрены в настоящем изобретении. Эти дополнительные преимущества, цели и варианты осуществления в явной форме входят в объем настоящего изобретения. Содержания публикаций и других материалов, используемых в изобретении для характеристики уровня техники изобретения, и, в отдельных случаях, для представления дополнительных данных относительно применения изобретения на практике, включены в изобретение путем ссылки на них.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[030]
Сопровождающие изобретение чертежи, которые введены в описание и являются ее частью, иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего изобретения и вместе с описанием служат для объяснения принципов изобретения. Чертежи предназначены только для иллюстрации варианта осуществления изобретения, и их не следует рассматривать в качестве ограничений изобретения. Дополнительные цели, отличительные признаки и преимущества изобретения станут очевидными из приводимого далее подробного описания во взаимосвязи с сопровождающими фигурами, на которых изображены иллюстрации вариантов осуществления изобретения.
[031]
Фигура 1. Иллюстрация общего принципа функционирования соединений PROTAC. (A) Примеры соединений PROTAC включают таргетирующий фрагмент андрогенового рецептора (ABM, заштрихованный темным цветом прямоугольник), фрагмент, связывающий комплекс белок фон Гиппеля-Линдау E3 убиквитин-лигаза (VHL) (VLM, заштрихованный более светлым цветом треугольник), и линкерный фрагмент (L, линия черного цвета), соединяющий или связывающий ABM с VLM (как описано в изобретении, L может отсутствовать или представлять собой химическую связь или химический линкерный фрагмент). (B) Изображено функциональное использование описанных в изобретении соединений PROTAC. Вкратце, VLM распознает и связывается с комплексом белок фон Гиппеля-Линдау (VHL) E3 убиквитин-лигаза, и ABM связывает и рекрутирует андрогеновый рецептор и приводит его в близкий контакт с комплексом белок фон Гиппеля-Линдау (VHL) E3 убиквитин-лигаза. Обычно, E3 убиквитин-лигаза образует комплекс с E2 убиквитин-конъюгирующим белком, и, или сама по себе, или с помощью E2 белка, катализирует присоединение убиквитина (кружки темного цвета) к лизину на таргетном белке через изопептидную связь. Поли-убиквитинированный белок (крайний справа) затем тагетируется с целью деградации в результате действия протеасомального механизма клетки.
[032]
Фигура 2. Апоптоз в клетках VCaP.Клетки VCaP культивировали в среде, содержащей очищенную активированным углем сыворотку крови, дополненной 0,1 нM R1881, в течение 48 часов.
[033]
Фигура 3. Антипролиферация в LNCaP F876L.Клетки LNCaP, трансфектированные конструкцией AR F876L, культивировали в среде, содержащей очищенную активированным углем сыворотку крови.
[034]
Фигура 4. Супрессия PSA в LNCaP F876L.Клетки LNCaP, трансфектированные конструкцией AR F876L, культивировали в среде, содержащей очищенную активированным углем сыворотку крови, дополненной 0,1 нM R1881, в течение 7 дней.
[035]
Фигура 5. Инволюция предстательной железы в модели на мышах линии C57B6.Самцов мышей линии C57BL/6 в возрасте 12 недель подвергали обработке с помощью AR PROTAC из примера 163 и его неактивного аналога эпимера соединения A, который неспособен связываться с VHL E3 лигазой. В течение 10 дней вводили энзалутамид (перорально, один раз в сутки, 30 мг/кг), соединение примера 163 (интраперитонеально, один раз в сутки, 3 мг/кг) и соединение A (интраперитонеально, один раз в сутки, 1 и 3 мг/кг), после чего предстательные железы вырезали и взвешивали.
[036]
Фигура 6. Ингибирование роста опухоли в модели ксенотрансплантата клеток VCaP. Клетки VCaP имплантировали подкожно мышам линии CB17 с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. После того, как опухоли можно было обнаружить путем пальпации, мышей подвергали кастрации, приводящей к временной приостановке роста опухоли. После возобновления роста опухолей, мышам вводили энзалутамид (перорально, один раз в сутки, 30 мг/кг) или соединение AR PROTAC примера 163 (интраперитонеально, один раз в сутки, при дозе 30, 10 и 3 мг/кг), как указано.
[037]
Фигура 7. Деградация AR PROTAC зависит от E3 лигазы.(A):AR PROTAC примера 1 добавляли к клеткам LNCaP при указанных концентрациях в течение 24 часов в присутствии или отсутствии 10 мкM лиганда VHL E3 лигаза соединения B. (B): Клетки LNCaP обрабатывали с помощью AR PROTAC примера 1 и его неактивного аналога эпимера соединения C, который неспособен связываться с VHL E3 лигазой.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[038]
Далее приводится подробное описание изобретения, для того чтобы облегчить специалистам в этой области понимание возможности использования на практике настоящего изобретения. Для обычных специалистов в этой области является очевидным, что возможны модификации и вариации описанных в изобретении вариантов осуществления без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения. Содержания всех цитируемых в изобретении публикаций, патентных заявок, патентов, фигур и других источников информации включены в изобретение путем ссылки на них.
[039]
Настоящее изобретение основано на удивительном и неожиданном открытии того, что белок E3 убиквитин-лигазы может убиквитинировать таргетный белок, в частности, андрогеновый рецептор, после того как белок E3 убиквитин-лигазы и таргетный белок приводят в близкое соприкосновение с помощью описанной в изобретении химерной конструкции (например, PROTAC), в которой фрагмент, который связывает белок E3 убиквитин-лигазы, соединен, например, ковалентно, с фрагментом, который связывает таргетный белок андрогенового рецептора. Соответственно, в настоящем изобретении предлагаются соединения, композиции, включающие эти соединения, и связанные с ними способы их применения для убиквитинирования и деградации выбранного таргетного белка, например, андрогенового рецептора (смотрите фигуру 1).
[040]
Настоящее изобретение основано в отдельных аспектах на патентном документе U.S. Patent Publication 2014/0356322A1, содержание которого включено, по любому поводу, в изобретение путем ссылки на него.
[041]
Если не определено иначе, то все используемые в изобретении технические и научные термины имеют такое же значение, которое является общеупотребительным для обычного специалиста в той области, к которой принадлежит изобретение. Используемая в изобретении терминология применяется только для описания конкретных вариантов осуществления, и ее не следует рассматривать в качестве ограничений для изобретения.
[042]
В тех случаях, когда указывается диапазон значений, следует иметь в виду, что изобретение охватывает каждое промежуточное значение до десятой доли единицы нижнего предела, если из контекста в явном виде не следует иное (как в случае группы, содержащей некоторое количество углеродных атомов, когда указывается каждый номер углеродного атома, попадающий в диапазон), между верхним и нижним пределом этого диапазона и любым другим заявленным или промежуточным значением в указанном диапазоне. Изобретение также охватывает верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов, которые могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, с учетом любого специально исключаемого предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает в себя один или оба предела, диапазоны, исключающие любой из этих двух включенных пределов, также охватываются изобретением.
[043]
Приведенные далее термины используются для описания настоящего изобретения. В случаях, когда для термина не приводится конкретного определения в изобретении, этот термин имеет значение, являющееся общепринятым для обычных специалистов в данной области, которые применяли бы этот термин в случаях его использования при описании настоящего изобретения.
[044]
Используемая в изобретении и в формуле изобретения форма единственного числа применяется в отношении к одному или более чем к одному (то есть, по меньшей мере, к одному) из объектов, если из контекста однозначно не следует иное. Например, "элемент" обозначает один элемент или более чем один элемент.
[045]
Следует иметь в виду, что используемый в изобретении и в формуле изобретения термин "и/или" означает "любой из двух или оба вместе" соединенных таким образом элемента, то есть, элементы, которые присутствуют совместно в одних случаях и присутствуют раздельно в других случаях. Множество элементов, перечисленных с использованием "и/или", следует истолковывать аналогичным образом, то есть, "один или более" из соединенных таким образом элемента. Могут необязательно присутствовать и другие элементы, не являющиеся элементами, специально определяемыми условием "и/или", независимо от того, относятся они или не относятся к определяемым элементам. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, упоминание "A и/или B", при использовании в сочетании с выражением расширения, например "содержащий", может иметь в виду, в одном варианте осуществления, только A (необязательно включая элементы, не являющимися B), в другом варианте осуществления, только В необязательно включая элементы, не являющимися А), и, в еще одном варианте осуществления, как А, так и В (необязательно включая другие элементы), и так далее.
[046]
Следует иметь в виду, что используемый в изобретении и в формуле изобретения термин "или" имеет такое же значение, как термин "и/или", определенный выше. Например, при разделении элементов в списке, термины "или" или "и/или" следует толковать как включающие, то есть, как включение, по меньшей мере, одного, но также включение более чем одного ряда или списка элементов, и, необязательно, дополнительных не включенных в список элементов. Только термины, которые используют для передачи противоположного смысла, такие как "только один из" или "точно один из", или, при использовании в пунктах формулы изобретения выражения "состоящий из", будут относиться к включению точно одного элемента из ряда или списка элементов. Обычно, используемый в изобретении термин "или" следует интерпретировать только как указание на исключающие альтернативы (то есть, "один или другой, но не оба"), когда перед ним используют термины исключительности, такие как "один из двух", "один из", "только один из" или "точно один из".
[047]
Используемый в изобретении термин "приблизительно" и другие подобные термины в сочетании с численными значениями или диапазонами отражает тот факт, что существует определенный уровень отклонения от номинальной величины, который признается и является допустимым в технике в силу практических и/или теоретических ограничений. Например, допускается незначительное отклонение величин вследствие того, что работа конкретных приборов и/или проведение измерений характеризуется присущими им погрешностями. В связи с этим, термин "приблизительно" обычно используют для того, чтобы охватить значения в диапазоне стандартного отклонения или стандартной ошибки.
[048]
Следует иметь в виду, что в формуле изобретения, так же как и в изобретении, все фразы переходного типа, такие как "содержащий", "включающий", "несущий", "имеющий", "вмещающий", "включающий в себя", "сохраняющий", "состоящий из" и другие подобные фразы являются неограничивающими, то есть, обозначают включение, но без ограничения. Только переходные фразы "состоящий из" и "состоящий в основном из" должны являться, соответственно, ограничивающими или полуограничивающими переходными фразами, как указано в "Руководстве Патентного ведомства США по процедурам патентной экспертизы, раздел 2111,03." (United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111,03).
[049]
Следует иметь в виду, что используемая в изобретении и в формуле изобретения фраза "по меньшей мере, один" в отношении списка одного или более элементов, означает, по меньшей мере, один элемент, выбранный из любого элемента или более элементов в списке элементов, но необязательно включающий, по меньшей мере, один из всех без исключения элементов, специально перечисленных в списке элементов, и не исключающий любые комбинации элементов в списке элементов. Это определение также допускает, что могут необязательно присутствовать элементы, которые не являются элементами, конкретно указанными в списке элементов, к которым относится фраза "по меньшей мере, один", независимо от того, связаны ли они или не связаны с теми элементами, которые специально указаны. Так, в качестве неограничивающего примера, выражение "по меньшей мере, один из A и B" (или, что эквивалентно, "по меньшей мере, один из A или B", или, что эквивалентно, "по меньшей мере, один из A и/или B"), может относится, в одном варианте осуществления, по меньшей мере, к одному А, необязательно включающему более одного A, без присутствия B (и необязательно включающему элементы, не являющиеся B), в другом варианте осуществления, по меньшей мере, к одному В, необязательно включающему более одного, B, без присутствия A (и необязательно включающему элементы, не являющиеся A), и в еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, к одному А, необязательно включающему более одного A, и, по меньшей мере, одному В, необязательно включающий более одного B (и необязательно включающему другие элементы), и так далее.
[050]
Следует также иметь в виду, что в описанных в изобретении конкретных способах, которые включают более чем одну стадию или действие, порядок этапов или действий в способе не обязательно ограничивается порядком, в котором эти этапы или действия перечислены в способе, если из контекста не следует иное.
[051]
Термины "совместное введение" или "комбинированная терапия" могут относиться как к одновременному введению (введению двух или более терапевтических средств в одно и то же время), так и к введению в разные моменты времени (введение одного или более терапевтических средств в момент времени, который отличается от момента времени введения дополнительного терапевтического средства или средств), при условии, что терапевтические средства будут присутствовать в организме пациента в течение некоторого времени одновременно, предпочтительно, в эффективных количествах. В конкретных предпочтительных аспектах, одно или более из настоящих соединений, описанных в изобретении, вводят совместно в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным биологически активным средством, в частности, в том числе с противоопухолевым средством. В наиболее предпочтительных аспектах, совместное введение соединений позволяет достигать синергетического эффекта и/или терапии, в том числе синергетической противоопухолевой активности.
[052]
Термин "эффективный" может означать, но никоим образом не ограничивать, то количество/дозу активного фармацевтического ингредиента, которое, при использовании в контексте его предлагаемого применения, оказывает воздействие или является достаточным для предотвращения, ингибирования возникновения, улучшения, отсрочки или лечения (облегчения, в некоторой степени, симптома, предпочтительно, полного облегчения) симптомов состояния, нарушения или болезни у субъекта, нуждающегося в таком лечении или получающего такое лечение. Термин "эффективный" включает в себя все другие термины, относящиеся к эффективным количествам или эффективным концентрациям, например "эффективное количество/доза", "фармацевтически эффективное количество/доза" или "терапевтически эффективное количество/доза", которые или описаны, или использованы в настоящем изобретении.
[053]
Эффективное количество зависит от типа и тяжести заболевания, применяемой фармацевтической композиции, способа введения, вида подвергаемого лечению млекопитающего, физических характеристик конкретно рассматриваемого млекопитающего, одновременно проводимой лекарственной терапии и других факторов, которые принимают во внимание специалисты в области медицины. Точное количество может быть определено любым специалистом в данной области с использованием известных методов (смотрите, например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
[054]
Термин "фармакологическая композиция", "терапевтическая композиция", "терапевтическая форма" или "фармацевтически приемлемая форма" может означать, но никоим образом не ограничивать, композицию или форму, которая позволяет эффективно распределять предлагаемое в изобретении лекарственное средство, которое находится в форме, подходящей для введения в место в организме, являющееся наиболее подходящим для проявления желаемой активности, например, при системном введении.
[055]
Термин "фармацевтически приемлемый" или "фармакологически приемлемый" может означать, но никоим образом не ограничивать, структуры и композиции, которые не вызывают побочной, аллергической или другой нежелательной реакции при введении в соответствующих случаях животному или человеку.
[056]
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармакологически приемлемый носитель" может означать, но никоим образом не ограничивать, любые возможные растворители, диспергирующие вещества, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие всасывание средства и другие подобные средства, предназначенные для фармацевтического введения. Подходящие носители описаны в последнем издании стандартного справочного руководства в этой области Remington's Pharmaceutical Sciences, содержание которого включено в изобретение путем ссылки на него. Предпочтительные примеры таких носителей или разбавителей включают, но этим не ограничивая, воду, физиологический раствор, растворы Рингера, раствор декстрозы и 5% раствор человеческого сывороточного альбумина. Также могут быть использованы липосомы и неводные среды, такие как нелетучие масла. Применение таких сред и реагентов в случае фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. Предполагается их использование в композициях, за исключением случаев, когда любые традиционные среды или реагенты несовместимы с активным соединением. В композиции также могут быть включены дополнительные активные соединения.
[057]
Термин "системное введение" относится к способу введения, который представляет собой, например, способ энтерального или парентерального введения, и который позволяет достигать системного распределения лекарственного средства, что приводит к системной абсорбции или накоплению лекарственных средств в кровотоке и последующему распределению по всему организму. Выбор применяемых форм, зависит, отчасти, от их применения или способа введения, например перорального, трансдермального или инъекционного. Такие формы не должны препятствовать доставке композиции или лекарственной формы к клетке-мишени (то есть, к клетке, к которой желательно доставить отрицательно заряженный полимер). Например, фармакологические композиции, инъецируемые в кровоток, должны быть растворимыми. В фармацевтике известны и другие факторы, включающие такие соображения, как токсичность и формы, которые препятствуют проявлению композицией или лекарственной формы своего действия. Способы введения, которые приводят к системной абсорбции, включают, без ограничений, внутривенное, подкожное, итраперитонеальное, ингаляционное, пероральное, внутрилегочное и внутримышечное введение. Доказано, что скорость поступления лекарственного средства в кровоток является функцией его молекулярной массы или размера молекулы. Использование липосомы или другого носителя лекарственного средства, включающего соединения по настоящему изобретению, позволяет обеспечить локализацию лекарственного средства, например, в определенных типах тканей, таких как ткани ретикулярной эндотелиальной системы (RES). Также применяют липосомальную лекарственную форму, которая позволяет облегчить ассоциацию лекарственного средства с поверхностью клеток, таких как лимфоциты и макрофаги.
[058]
Термин "местное введение" относится к способу введения, в котором лекарственное средство доставляется на место, которое является подходящим или находящимся поблизости, например, в пределах примерно 10 см, от места поражения или заболевания.
[059]
Если не указано иначе, то используемый в изобретении термин "соединение" относится к любому раскрываемому в изобретении конкретному химическому соединению и включает в себя таутомеры, региоизомеры, геометрические изомеры и, в соответствующих случаях, стереоизомеры, в том числе оптические изомеры (энантиомеры) и другие его стереоизомеры (например, диастереомеры), а также, в соответствующих случаях, его фармацевтически приемлемые соли и его производные (в том числе формы пролекарств). При использовании в изобретении, термин "соединение" обычно относится к одному соединению, но также может включать и другие соединения, такие как стереоизомеры, региоизомеры и/или оптические изомеры (в том числе рацемические смеси), а также индивидуальные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси раскрываемых соединений. В изобретении, этот термин также относится к формам пролекарств соединений, которые были модифицированы для облегчения введения и доставки соединений к месту их действия. Следует отметить, что при описании настоящих соединений, помимо прочего, приводятся и описания многочисленных заместителей и переменных, связанных с соединениями.
[060]
Для обычных специалистов в этой области является очевидным, что в соответствии с настоящим изобретением, описываемые в изобретении молекулы представляют собой стабильные соединения. Когда химическая связь изображена как , в изображенном соединении это может соответствовать как двойной связи, так и одинарной связи.
[061]
Используемый в изобретении термин "производные" может обозначать композиции, образованные из исходных соединений, либо непосредственно путем модификации, либо путем частичного замещения. Используемый в изобретении термин "аналоги" может обозначать композиции, которые имеют структуру, сходную со структурой исходного соединения, но неидентичную ей.
[062]
Термин "убиквитин-лигаза" относится к семейству белков, которые облегчают перенос убиквитина к конкретному белку субстрата, таргетируя белок субстрата для деградации. В качестве примера, комплекс белок фон Гиппеля-Линдау (VHL) E3 убиквитин-лигаза или VCB E3 убиквитин-лигаза представляет собой белок, который сам по себе или в комбинации с E2 убиквитин-конъюгирующим ферментом вызывает присоединение убиквитина к лизину на таргетном белке и затем таргетирует специфические белки субстратов для деградации под действием протеасом. Таким образом, E3 убиквитин-лигаза сама по себе или в комплексе с E2 убиквитин конъюгирующим ферментом отвечает за перенос убиквитина к таргетным белкам. В целом, убиквитин-лигаза принимает участие в полиубиквитинировании, в результате чего второй убиквитин присоединяется к первому; третий убиквитин присоединяется ко второму, и так далее. Полиубиквитинирование маркирует белки для деградации под действием протеасом. Тем не менее, в некоторых случаях, убиквитинирование ограничивается только моно-убиквитинированием, при которых только один убиквитин добавляется убиквитин-лигазой к молекуле субстрата. Моно-убиквитинированные белки не являются тергетированными для воздействия протеасомы с целью деградации, но вместо этого может происходить изменения их клеточной локализации или функции, например, путем связывания других белков, которые имеют домены, способные связывать убиквитин. Сложности возникают в результате того, что с помощью E3 могут быть таргетированы различные лизины на убиквитине с образованием цепей. Наиболее распространенным лизином является Lys48 на убиквитиновой цепи. Он представляет собой лизин, используемый для получения полиубиквитина, который распознается протеасомой.
[063]
Термин "субъект" используется в изобретении для обозначения клетки, ткани или животного, предпочтительно, млекопитающего, например, человека или одомашненного животного, которого подвергают лечению, в том числе профилактическому лечению, с применением композиций по настоящему изобретению. Для лечения тех инфекций, состояний или болезненных состояний, которые являются специфическими для конкретного животного, такого как пациент, который является человеком, термин "пациент" относится к конкретному животному, включая одомашненное животное, такому как собака или кошка, или сельскохозяйственное животное, такое как лошадь, корова, овца и так далее. В целом, в настоящем изобретении, термин "пациент" относится к человеку, если не указано иное или подразумевается иное в контексте использования термина.
[064] Соединения
[065]
В одном аспекте, в настоящем изобретении предлагаются соединения, применяемые для регуляции активности белка. Композиция включает фрагмент, связывающий сигнальный путь убиквитин-белок (предпочтительно для E3 убиквитин-лигазы, самой по себе или в комплексе с E2 убиквитин-конъюгирующий ферментом, который ответственен за перенос убиквитина к таргетированным белкам), имеющий определенную химическую структуру, и фрагмент, таргетирующий белок, которые связаны или присоединены друг к другу, предпочтительно, через линкер, где фрагмент, связывающий сигнальный путь убиквитин-белок, распознает сигнальный путь убиквитин-белок, и таргетирующий фрагмент распознает таргетный белок (например, андрогеновый рецептор). Такие соединения могут называться в изобретении соединениями PROTAC или PROTAC.
[066]
В одном аспекте, в изобретении предлагается фрагменты, связывающие AR (ABM). В конкретных вариантах осуществления, соединения имеет следующую общую формулу ABM-L, где ABM представляет собой описанный в изобретении фрагмент, связывающий AR, и L представляет собой химический линкерный фрагмент, например, описанный в изобретении линкер, или необязательно химическую связь. В конкретных вариантах осуществления, ABM и/или L соединены с ULM, как описано в изобретении ниже.
[067]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются соединения, функция которых заключается в рекрутменте белков андрогенового рецептора (AR) к E3 убиквитин-лигазе для убиквитинирования и деградации. В конкретных вариантах осуществления, соединения имеют следующую общую структуру:
[068]
ABM-L-ULM (I),
[069]
где ULM представляет собой фрагмент, связывающий E3 лигазу, ABM представляет собой фрагмент, связывающий AR, который связывает белок AR, и L представляет собой химическую связь или химический линкерный фрагмент, который связывает ABM и ULM.
[070]
В конкретных вариантах осуществления, ULM представляет собой фрагмент, специфический в отношении E3 убиквитин-лигазы, такой как, например, комплекс белок фон Гиппеля-Линдау (VHL) E3 убиквитин-лигаза, цереблон, гомолог мышиного двойного мелкого 2 (Mdm2) протоонкогена (Mdm2) или ингибитор апоптоза (IAP), где фрагмент ULM соединен с описанным в изобретении ABM.
[071]
Не привлекая в качестве подтверждения какую-либо конкретную теорию, тем не менее, можно предположить, что вследствие, по меньшей мере, отчасти, близости AR и E3 убиквитин-лигазы, AR подвергается убиквитинированию в результате воздействия убиквитин-лигазы и деградации. В конкретных вариантах осуществления, ABM химически связан или присоединен непосредственно к группе ULM. В конкретных дополнительных вариантах осуществления, ABM химически связан или присоединен ULM через химический линкерный фрагмент. В дополнительных вариантах осуществления, в изобретении предлагаются соединения, имеющие следующую общую структуру:
[072] ABM-L-VLM (II)
,
[073]
где ABM представляет собой фрагмент, связывающий AR, и VLM представляет собой фрагмент, связывающий комплекс белок фон Гиппеля-Линдау (VHL) E3 убиквитин-лигаза, и L представляет собой химическую связь или химический линкерный фрагмент, который связывает ABM и VLM. Группа ULM или VLM и группа ABM могут быть ковалентно связаны с линкерной группой с помощью любой ковалентной связи, которая является соответствующей и стабильной с точки зрения химической структуры линкера.
[074]
В конкретных вариантах осуществления, ULM или VLM включает гидроксипропильный фрагмент. Показано, что гидроксипропильный фрагмент играет важную роль при связывании и рекрутменте белка VHL.
[075]
Следует иметь в виду, что общие структуры являются только иллюстративными примерами, и соответствующие фрагменты могут быть расположены в любом желательном порядке или в любой желательной конфигурации, например, ULM-L-ABM и VLM-L-ABM, соответственно. В конкретных дополнительных вариантах осуществления, соединения включают множество фрагментов, связывающих E3 лигазу, и/или множество ABM.
[076]
В конкретных вариантах осуществления, сам по себе ABM, без образования ABM-L-ULM, обеспечивает требуемые свойства при регуляции активности белка.
[077]
Если не указано иначе, то в любых аспектах или вариантах осуществления описанных в изобретении соединений, предполагается, что соединения включают в себя их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, стереоизомеры, сольваты или полиморфы.
[078]
Примеры ULM
[079]
В конкретных вариантах осуществления описанных в изобретении соединений, ULM включает химическую структуру, выбранную из группы ULM-a:
,
[080]
где пунктирная линия указывает присоединение, по меньшей мере, одного ABM, еще одного ULM или VLM (то есть, ULM' или VLM') или химического линкерного фрагмента, присоединяющего, по меньшей мере, один ABM, ULM' или VLM' с другим концом линкера;
[081]
1
2
Y3
Y3
Y4
2
X, X каждый представляет собой независимо химическую связь, O, NR, CRR, C=O, C=S, SO, SO;
[082]
Y3
Y4
1-6
1-6
R, R каждый представляет собой независимо H, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом);
[083]
P
P
1-3
ULM-a необязательно замещен 1-3 группами R в пиролидиновом фрагменте, где каждый Rпредставляет собой независимо H, галоген, -OH, Cалкил;
[084]
3
1a
1b
1
1
1
1;
W представляет собой необязательно замещенный -T-N(RR), -T-арил, необязательно замещенный -T-гетероарил, необязательно замещенный -T-гетероцикл, необязательно замещенный -NR-T-арил, необязательно замещенный -NR-T-гетероарил или необязательно замещенный -NR-T-гетероцикл, где T ковалентно связан с X
[085]
1
1a
1b
Y3
Y3
Y3
Y3
Y3
Y4
Y3
Y4
Y3
Y4
Y3
Y4
1
6
2
2
каждый R, R, R представляет собой независимо H, C-C алкильную группу (линейную, разветвленную, необязательно замещенную замещенный одним или более галогенами, -OH), RC=O, RC=S, RSO, RSO, N(RR)C=O, N(RR)C=S, N(RR)SO, N(RR)SO;
[086]
2
n
1
6
T представляет собой необязательно замещенную -(CH)- группу, где каждая одна из метиленовых групп может быть необязательно замещена с помощью одного или двух заместителей, предпочтительно выбранных из галогена, C-C алкильной группы (линейной, разветвленной, необязательно замещенной замещенный одним или более галогенами, -OH), или же описанную в изобретении боковую цепь аминокислоты, предпочтительно метильную, которая может быть необязательно замещенной; и n представляет собой целое число от 0 до 6, чаще всего 0, 1, 2 или 3, предпочтительно, 0.
[087]
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
В качестве варианта, T может также представлять собой -(CHO)- группу, -(OCH)- группу, -(CHCHO)- группу, -(OCHCH)- группу, каждая из которых является необязательно замещенной; и
[088]
4
1
1
1
1
2
1
;
3
2
n
1
6
W представляет собой необязательно замещенный -NR-T-арил, необязательно замещенный -NR-T-гетероарильную группу или необязательно замещенный -NR-T-гетероцикл, где -NRковалентно связан с XR представляет собой H или CH, предпочтительно H, и T представляет собой необязательно замещенную -(CH)- группу, где каждая одна из метиленовых групп может быть необязательно замещена с помощью одного или двух заместителей, предпочтительно, выбранных из галогена, описанную в изобретении боковую цепь аминокислоты или C-C алкильную группу (линейную, разветвленную, необязательно замещенную с помощью 1 или более галогенов, -OH), предпочтительно, одну или две метильных группы, которые могут быть необязательно замещенными; и n представляет собой целое число от 0 до 6, чаще всего 0, 1, 2 или 3, предпочтительно, 0 или 1.
[089]
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
В качестве варианта, T может также представлять собой -(CHO)- группу, -(OCH)- группу, -(CHCHO)- группу, -(OCHCH)- группу, каждая из которых является необязательно замещенной.
[090]
3
4
В любом из описанных в изобретении вариантах осуществления, W и/или W может быть присоединен к описанному в изобретении линкерному фрагменту.
[091]
3
1
2
m
1
2
1
2
3
3
3
2
2
S
S
1
6
2
m
1
2
3
3
3
2
В конкретных вариантах осуществления, арильные группы для W включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно, фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена ABM группа (в том числе ULM' группа), и/или галогеном (предпочтительно, F или Cl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно, диметиламином), амидогруппой (предпочтительно -(CH)-NRC(O)R группой, где m, R и R являются такими же, как для R), галогеном (чаще всего F или Cl), OH, CH, CF, OMe, OCF, NO, CN или S(O)R группой (R представляет собой C-C алкильную группу, необязательно замещенный арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу или -(CH)NRR группу), каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно, в пара-положении), или арилом (предпочтительно фенилом), гетероарилом или гетероциклом. Предпочтительно, чтобы указанная замещающая фенильная группа представляла собой необязательно замещенную фенильную группу (то есть, предпочтительно, чтобы замещающая фенильная группа сама по себе была бы замещена, по меньшей мере, одним F, Cl, OH, SH, COOH, CH, CF, OMe, OCF, NO, CN или линкерной группой, к которой присоединена ABM группа (в том числе ULM' группа), где замещение происходит в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно, в пара-положении), нафтильной группой, которая может быть необязательно замещена, в том числе как описано выше, необязательно замещенным гетероарилом (предпочтительно необязательно замещенным изоксазолом, в том числе метилзамещенным изоксазолом, необязательно замещенным оксазолом, в том числе метилзамещенным оксазолом, необязательно замещенным тиазолом, в том числе метилзамещенным тиазолом, необязательно замещенным пирролом, в том числе метилзамещенным пирролом, необязательно замещенным имидазолом, в том числе метилимидазолом, бензилимидазолом или метоксибензилимидазолом, оксимидазолом или метилoxимидазолом, необязательно замещенной диазольной группой, в том числе метилдиазольной группой, необязательно замещенной триазольной группой, в том числе метилзамещенной триазольной группой, пиридиновой группой, в том числе галоген- (предпочтительно, F) или метилзамещенной пиридиновой группой или оксапиридиновой группой (где пиридиновая группа связана с фенильной группой через кислород) или необязательно замещенным гетероциклом (тетрагидрофураном, тетрагидротиофеном, пирролидином, пиперидином, морфолином, пиперазином, тетрагидрохинолином, оксаном или тианом. Каждая из арильной, гетероарильной или гетероциклической групп может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена ABM группа (в том числе ULM' группа).
[092]
3
2
m
1
6
2
m
1
6
В конкретных вариантах осуществления, гетероарильные группы для W включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или может быть замещен на любом углеродном атоме внутри хинолинового кольца), необязательно замещенный индол (в том числе дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно метил- и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно, 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильную группу, необязательно замещенную -(CH)-O-C-C алкильную группу или необязательно замещенную -(CH)-C(O)-O-C-C алкильную группу), необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин) или группу с химической структурой:
[093]
[094]
c
SS
URE
где S представляет собой CHR, NR или O;
[095]
HET
2
1
6
3
1
6
a
a
1
6
1
3
R представляет собой H, CN, NO, галоген (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенный C-C алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами (например CF), необязательно замещенный O(C-C алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R,где R представляет собой H или C-C алкильную группу (предпочтительно, C-C алкил);
[096]
SS
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой H, CN, NO, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C-C алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами)), необязательно замещенный O-(C-C алкил) (предпочтительно замещенный предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами)) или необязательно замещенный -C(O)(C-C алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами);
[097]
URE
1
6
1
3
1
6
R представляет собой H, C-C алкил (предпочтительно H или C-C алкил) или -C(O)(C-C алкил), каждый из которых необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами, предпочтительно, фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых является необязательно замещенным; и
[098]
C
YC
YC
2
1
6
3
1
6
a
a
1
6
1
3
Y представляет собой N или C-R, где R представляет собой H, OH, CN, NO, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C-C алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами (например CF), необязательно замещенный O(C-C алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R,где R представляет собой H или C-C алкильную группу (предпочтительно, C-C алкил). Каждая из указанных гетероарильных групп может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена ABM группа (в том числе ULM' группа).
[099]
3
В дополнительных вариантах осуществления, гетероциклические группы для W включают тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, оксан и тиан, каждая из которых может быть необязательно замещенной или представлять собой группу с химической структурой:
;
[0100]
PRO
1
6
1
3
где R представляет собой H, необязательно замещенный C-C алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, (каждый предпочтительно замещенный C-C алкильной группой, предпочтительно, метильной или галогеновой группой, предпочтительно, F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин;
[0101]
PRO1
PRO2
1
3
R и R каждый представляет собой независимо H, необязательно замещенную C-C алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу, и
[0102]
каждый n представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно, 0 или 1), где каждая из указанных гетероциклических групп может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена ABM группа (в том числе ULM' группа), или фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф соединения.
[0103]
3
3
3
4
В конкретных вариантах осуществления, W заместители для использования в настоящем изобретении также включают конкретно (и без ограничения для раскрываемого конкретного соединения) W заместители, которые присутствуют в раскрытых в изобретении указанных соединениях (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем изобретении, и фигуры, которые прилагаются к изобретению). Каждый из этих W заместителей может быть использован совместно с любым числом W заместителей, которые также раскрыты в изобретении.
[0104]
4
1
6
3
3
3
2
3
3
3
2
В конкретных вариантах осуществления, арильные группы для W включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно, фенильные группы, где фенильная группа необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена ABM группа (в том числе ULM' группа), галогеном (предпочтительно F или Cl), амином, моноалкил- или диалкиламином (предпочтительно, диметиламином), F, Cl, OH, COOH, C-C алкилом, предпочтительно CH, CF, OMe, OCF, NO, или CN группой (каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара- положениях фенильного кольца, предпочтительно, в пара-положении), необязательно замещенной фенильной группой (предпочтительно, чтобы фенильная группа сама по себе была замещена линкерной группой, присоединенной к ABM группе, в том числе ULM' группе), и/или, по меньшей мере, одним из F, Cl, OH, COOH, CH, CF, OMe, OCF, NO или CN группой (в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно, в пара-положении), нафтильной группой, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенным гетероарилом, предпочтительно, необязательно замещенным изоксазолом, в том числе метилзамещенным изоксазолом, необязательно замещенным оксазолом, в том числе метилзамещенным оксазолом, необязательно замещенный тиазолом, в том числе метилзамещенным тиазолом, необязательно замещенным изотиазолом, в том числе метилзамещенным изотиазолом, необязательно замещенным пирролом, в том числе метилзамещенным пирролом, необязательно замещенным имидазолом, в том числе метилимидазолом, необязательно замещенным бензимидазолом или метоксибензилимидазолом, необязательно замещенным оксимидазолом или метилоксимидазолом, необязательно замещенной диазольной группой, в том числе метилдиазольной группой, необязательно замещенной триазольной группой, в том числе метилзамещенной триазольной группой, необязательно замещенной пиридиновой группой, в том числе галоген- (предпочтительно, F) или метилзамещенной пиридиновой группой или оксапиридиновой группой (где пиридиновая группа связана с фенильной группой через кислород), необязательно замещенным фураном, необязательно замещенным бензофураном, необязательно замещенным дигидробензофураном, необязательно замещенным индолом, индолизином или азаиндолизином (2-, 3- или 4-азаиндолизином), необязательно замещенным хинолином, необязательно замещенной группой с химической структурой:
[0105]
c
SS
URE
где S представляет собой CHR, NR, или O;
[0106]
HET
2
1
6
3
1
6
a
a
1
6
1
3
R представляет собой H, CN, NO, галоген (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенный C-C алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами (например CF), необязательно замещенный O(C-C алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R,где R представляет собой H или C-C алкильную группу (предпочтительно, C-C алкил);
[0107]
SS
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой H, CN, NO, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C-C алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами)), необязательно замещенный O-(C-C алкил) (предпочтительно замещенный предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами)) или необязательно замещенный -C(O)(C-C алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами);
[0108]
URE
1
6
1
3
1
6
R представляет собой H, C-C алкил (предпочтительно, H или C-C алкил) или -C(O)(C-C алкил), каждый из которых необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами, предпочтительно, фторными группами, или необязательно замещенную фенильную группу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран);
[0109]
PRO
1
6
1
3
R представляет собой H, необязательно замещенный C-C алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарильную или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый предпочтительно замещен C-C алкильной группой, предпочтительно, метильной или галогеновой группой, предпочтительно, F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;
[0110]
PRO1
PRO2
1
3
R и Rкаждый представляет собой независимо H, необязательно замещенную C-C алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу; и
[0111]
каждый n представляет собой независимо 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно, 0 или 1), или необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно тетрагидрофуран, тетрагидротиен, пиперидин, пиперазин или морфолин (предпочтительно, чтобы каждый из них при замещении был замещен метилом или галогеном (F, Br, Cl), каждый из которых может быть необязательно замещен линкерной группой, к которой присоединена ABM группа (в том числе ULM' группа).
[0112]
В конкретных предпочтительных аспектах,  представляет собой
[0113]
или  группу,
[0114]
PRO
где R и n являются такими же, как указано выше.
[0115]
4
В конкретных вариантах осуществления, гетероарильные группы для W включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен на любом углеродном атоме в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол, необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин, необязательно замещенный бензофуран, в том числе необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин), необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный пиррол, необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный oxимидазол или группу с химической структурой:
[0116]
c
SS
URE
где S представляет собой CHR, NR или O;
[0117]
HET
2
1
6
3
1
6
a
a
1
6
1
3
R представляет собой H, CN, NO, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C-C алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами (например CF), необязательно замещенный O(C-C алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R,где R представляет собой H или C-C алкильную группу (предпочтительно, C-C алкил);
[0118]
SS
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой H, CN, NO, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C-C алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами), необязательно замещенный O-(C-C алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенный -C(O)(C-C алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами);
[0119]
URE
1
6
1
3
1
6
R представляет собой H, C-C алкил (предпочтительно, H или C-C алкил) или -C(O)(C-C алкил), каждый из которых необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами, предпочтительно, фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых является необязательно замещенным, и
[0120]
C
YC
YC
2
1
6
3
1
6
a
a
1
6
1
3
Y представляет собой N или C-R, где R представляет собой H, OH, CN, NO, галоген (предпочтительно, Cl или F), необязательно замещенный C-C алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами (например CF), необязательно замещенный O(C-C алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R,где R представляет собой H или C-C алкильную группу (предпочтительно, C-C алкил), каждая группа из которых может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена ABM группа (в том числе ULM' группа).
[0121]
4
В конкретных вариантах осуществления, гетероциклические группы для W включают тетрагидрофуран, тетрагидротиен, тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, оксан или тиан, каждый из которых может быть необязательно замещенным, или группу с химической структурой:
или
предпочтительно, или  группу,
[0122]
PRO
1
6
где R представляет собой H, необязательно замещенный C-C алкил или необязательно замещенный арил, гетероарильную или гетероциклическую группу;
[0123]
PRO1
PRO2
1
3
R и R каждый представляет собой независимо H, необязательно замещенную C-C алкильную группу, или вместе они образуют кетогруппу и
[0124]
4
4
4
3
каждый n представляет собой независимо 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (чаще всего, 0 или 1), каждая группа из которых может быть необязательно замещена линкерной группой, к которой присоединена ABM группа (в том числе ULM' группа). В дополнительных вариантах осуществления, W заместители для использования в настоящем изобретении также включают конкретно (и без ограничения конкретно раскрытого соединения) W заместители, которые присутствуют в указанных соединениях, раскрытых в изобретении (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем изобретении, и фигуры, которые прилагаются к изобретению). Каждый из этих W заместителей может быть использован совместно с любым числом W заместителей, которые также раскрыты в изобретении.
[0125]
P
P
1-3
В конкретных дополнительных вариантах осуществления, ULM-a необязательно замещен 1-3 группами R в пирролидиновом фрагменте. Каждый Rпредставляет собой независимо H, галоген, -OH, Cалкил.
[0126]
3
4
В любом из описанных в изобретении вариантах осуществления, W, W могут независимо ковалентно присоединены к линкеру, который соединен с одной или более ABM группами.
[0127]
В конкретных вариантах осуществления, ULM представляет собой группу (дериватизированную или сконфигурированную для связывания или присоединения ABM через линкер (указанный пунктирной линией) с химической структурой:
[0128]
3
где, W представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или ;
[0129]
9
10
9
10
каждый R и R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил; или R, R и углеродный атом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;
[0130]
11
R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, ,  или ;
[0131]
12
R представляет собой H или необязательно замещенный алкил;
[0132]
13
R представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил;
[0133]
14a
14b
R,R каждый представляет собой независимо H, галогеналкил или необязательно замещенный алкил;
[0134]
5
W представляет собой фенил или 5-10 членный гетероарил,
[0135]
15
2
14a
14b
14a
14a
14b
14a
14b
2
14a
14b
14a
2
14b
16
R представляет собой H, галоген, CN, OH, NO, NRR, OR, CONRR, NRCOR, SONRR, NR SOR, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный галогеналкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, циклогетероалкил, каждый R представляет собой независимо галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, гидрокси или необязательно замещенный галогеналкокси;
[0136]
o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
[0137]
18
каждый R представляет собой независимо галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галогеналкокси или линкер; и
[0138]
p представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.
[0139]
15
17
3-6
1-6
1-6
1-6
В конкретных вариантах осуществления, R представляет собой, где R представляет собой H, галоген, необязательно замещенный Cциклоалкил, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Cалкенил и Cгалогеналкил; и
[0140]
Xa представляет собой S или O.
[0141]
17
В конкретных вариантах осуществления, R выбирают из группы метила, этила, изопропила и циклопропила.
[0142]
15
В конкретных дополнительных вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из:
[0143]
11
В конкретных вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из:
[0144]
В конкретных вариантах осуществления, ULM (дериватезированный или сконфигурированный для связывания или присоединения ABM через линкер (указанный пунктирной линией)) имеет структуру:
,
[0145]
где
[0146]
9
R представляет собой H;
[0147]
10
R представляет собой изопропил, третбутил, вторбутил, циклопентил или циклогексил;
[0148]
11
R представляет собой ;
[0149]
12
R представляет собой H;
[0150]
13
R представляет собой H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил;
[0151]
14a
R представляет собой H, галогеналкил или необязательно замещенный метил, этил, изопропил, циклопропил или другой алкил; и
[0152]
15
17
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой , где R представляет собой H, галоген, необязательно замещенный Cциклоалкил, необязательно замещенный Cалкил, необязательно замещенный Cалкенил, и Cгалогеналкил; и Xa представляет собой S или O.
[0153]
В конкретных вариантах осуществления, ULM или VLM выбирают из группы, состоящей из
, прикрепленной к линкерному фрагменту в указанном положении.
[0154]
Примеры линкеров
[0155]
1…
q
1
В конкретных вариантах осуществления, описанные в изобретении соединения включают один или более ABM, химически связанные или присоединенные к одному или более ULM или VLM через химический линкер (L). В конкретных вариантах осуществления, линкерная группа L представляет собой группу, включающую одно или более ковалентно соединенных структурных звеньев A (например -AA-), где A присоединено к ABM фрагменту, и q представляет собой целое число, большее чем или равное 0. В конкретных вариантах осуществления, q представляет собой целое число, большее чем или равное 1.
[0156]
q
1
q
В конкретных вариантах осуществления, например, когда q представляет собой число, большее чем 2, A представляет собой группу, которая соединена с ULM или VLM фрагментом, и A и A соединены через структурные звенья A (число таких структурных звеньев A: q-2).
[0157]
q
1
В конкретных вариантах осуществления, например, когда q представляет собой 2, A представляет собой группу, которая соединена с Aис ULM или VLM фрагментом.
[0158]
1
1
В конкретных вариантах осуществления, например, когда q представляет собой 1, структура линкерной группы L представляет собой -A-, и A представляет собой группу, которая соединена с ULM или VLM фрагментом и с ABM фрагментом.
[0159]
В дополнительных вариантах осуществления, q представляет собой целое число от 1 до 100, от 1 до 90, от 1 до 80, от 1 до 70, от 1 до 60, от 1 до 50, от 1 до 40, от 1 до 30, от 1 до 20 или от 1 до 10.
[0160]
1
q
2
2
2
2
3-11
3-11
2
L1
L2
L3
L3
L3
L3
L3
L4
L3
L4
L1
L2
L1
L2
L1
L1
L3
L4
L3
L3
L4
L1
L2
L1
L2
L1
L2
L1
L2
L1
L
L5
В конкретных вариантах осуществления, от A до A каждый независимо представляет собой химическую связь, CRR, O, S, SO, SO, NR, SONR, SONR, CONR, NRCONR, NRSONR, CO, CR=CR, C≡C, SiRR, P(O)R, P(O)OR, NRC(=NCN)NR, NRC(=NCN), NRC(=CNO)NR, Cциклоалкил, необязательно замещенный 0-6 группами R и/или R, Cгетероциклил, необязательно замещенный 0-6 группами R и/или R, арил, необязательно замещенный 0-6 группами Rи/или R, гетероарил, необязательно замещенный 0-6 группами R и/или R, где R или R, каждая независимо может быть связана с другими группами A с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, который может быть дополнительно замещен 0-4 группами R;
[0161]
L1
L2
L3
L4
L5
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
3-11
3-11
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
1-8
2
2
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
3
1-8
3
1-8
2
1-8
2
3
2
2
2
5
2
1-8
2
1-8
2
1-8
1-8
2
1-8
1-8
2
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
1-8
2
2
1-8
2
1-8
1-8
2
1-8
2
2
1-8
2
1-8
2
2
2
где R, R, R, R и R каждый независимо представляют собой H, галоген, Cалкил, OCалкил, SCалкил, NHCалкил, N(Cалкил), Cциклоалкил, арил, гетероарил, Cгетероциклил, OCциклоалкил, SCциклоалкил, NHCциклоалкил, N(Cциклоалкил), N(Cциклоалкил)(Cалкил), OH, NH, SH, SOCалкил, P(O)(OCалкил)(Cалкил), P(O)(OCалкил), CC-Cалкил, CCH, CH=CH(Cалкил), C(Cалкил)=CH(Cалкил), C(Cалкил)=C(Cалкил), Si(OH), Si(Cалкил), Si(OH)(Cалкил), COCалкил, COH, галоген, CN, CF, CHF, CHF, NO, SF, SONHCалкил, SON(Cалкил), SONHCалкил, SON(Cалкил), CONHCалкил, CON(Cалкил), N(Cалкил)CONH(Cалкил), N(Cалкил)CON(Cалкил), NHCONH(Cалкил), NHCON(Cалкил), NHCONH, N(Cалкил)SONH(Cалкил), N(Cалкил) SON(Cалкил), NH SONH(Cалкил), NH SON(Cалкил), NH SONH.
[0162]
В конкретных вариантах осуществления, линкер (L) выбирают из группы, состоящей из:
[0163]
В дополнительных вариантах осуществления, линкерная группа представляет собой необязательно замещенный полиэтиленгликоль, имеющий от 1 до приблизительно 100 звеньев этиленгликоля, от приблизительно 1 до приблизительно 50 звеньев этиленгликоля, от приблизительно 1 до приблизительно 25 звеньев этиленгликоля, от приблизительно 1 до приблизительно 10 звеньев этиленгликоля, от 1 до приблизительно 8 звеньев этиленгликоля и от 1 до 6 звеньев этиленгликоля, от 2 до 4 звеньев этиленгликоля, или необязательно замещенные алкильные группы с вставленными в промежутки между ними необязательно замещенными атомами O, N, S, P или Si. В конкретных вариантах осуществления, линкер замещен арилом, фенилом, бензилом, алкилом, алкиленом или гетероциклической группой. В конкретных вариантах осуществления, линкер может быть асимметричным или симметричным.
[0164]
В отдельных аспектах, в изобретении предлагается соединение PROTAC, в котором линкер способен расщепляться in vivo на функциональный фрагмент, связывающий E3 лигазу, и фрагмент, связывающий таргетный белок. В связи с этим, и не приводя в качестве подтверждения какую-либо конкретную теорию, можно предположить, что такая конфигурация позволяет достигать положительных эффектов в результате расщепления исходной молекулы PROTAC. Так, например, в конкретных вариантах осуществления, линкер сконфигурирован или "настроен" таким образом, чтобы иметь требуемую кинетику расщепления на молекулы функциональных компонентов или активные метаболиты. В конкретных вариантах осуществления, фермент, ответственный за расщепления линкера, представляет собой ферменты печени, такие как, например, оксидазы, пероксидаза, редуктазы, трансферазы, дегидрогеназы, пероксидазы. В конкретных вариантах осуществления, фермент представляет собой, по меньшей мере, один фермент из цитохром Р-450 оксидазы, например, CYP3A4, флавин-содержащей монооксигеназы, алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы, моноаминоксидазы, пероксидазы, глутатион-S-трансферазы, цитохром Р-450 редуктазы, сульфотрансферазы, метилтрансферазы, N-ацетилтрансферазы, глюкоронозилтрансферазы, транспептидазы или их комбинации.
[0165]
Примеры фрагментов, связывающих андроген (ABM)
[0166]
В другом аспекте, в изобретении предлагается фрагменты, связывающие AR (ABM), которые, в отдельны аспектах и вариантах осуществления, соединены с ULM.
[0167]
В любых из описанных в изобретении соединениях, ABM включает химический фрагмент, который связывает андрогеновый рецептор (AR). В научной литературе описаны различные соединения, связывающие андрогеновый рецептор, в том числе различные андрогеновые производные, такие как тестостерон, дигидротестостерон и метриболон (также известный как метилтриенолон или R1881), и нестероидные соединения, такие как бикалутамид, энзалутамид. Для обычных специалистов в этой области является очевидным, что эти соединения, связывающие андрогеновый рецептор, могут в принципе использоваться в качестве ABM фрагмента в PROTAC соединении. Такие научные публикации включают, но этим не ограничивая, G. F. Allan et. al, Nuclear Receptor Signaling, 2003, 1, e009; R. H. Bradbury et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011 5442-5445; C. Guo et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012 2572-2578; P. K. Poutiainen et. al, J. Med. Chem. 2012, 55, 6316 - 6327 A. Pepe et. al, J. Med. Chem. 2013, 56, 8280-8297; M. E. Jung et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796, содержание которых включены изобретение путем ссылки на них.
[0168]
В конкретных вариантах осуществления, ABM включает структуру, выбранную, но этим не ограничивая, из структур, показанных ниже, где пунктирная линия указывает на место присоединения линкерного фрагмента:
[0169]
1
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
где W представляет собой арил или гетероарил, независимо замещенный одним или более галогенами, гидроксил, нитро, CN, C≡CH, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), C алкоксил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами), C алкенил, C алкинил;
[0170]
1
2
Y1
Y, Y каждый представляет собой независимо NR, O, S;
[0171]
3
4
5
Y2
Y1
Y2
2
Y, Y, Y каждый представляет собой независимо химическую связь, O, NR, CRR, C=O, C=S, SO, SO;
[0172]
Q
Q
Q
1-6
1-6
Q представляет собой 3-6 членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное 0-6 R, каждый Rпредставляет собой независимо H, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), или 2 группы R, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8 членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатомов);
[0173]
1
2
a
b
Y1
Y2
1
2
1-6
1-6
R, R, R, R, R, R каждый представляет собой независимо H, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), или R, R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8 членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатомов);
[0174]
2
W2
1-6
W представляет собой химическую связь, C алкил или арил, или гетероарил, каждый необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R; и
[0175]
W2
1-6
1-3
каждый Rпредставляет собой независимо H, галоген, Cалкил (необязательно замещенный одним или более F), OCалкил (необязательно замещенный одним или более -F).
[0176]
2
В любом из описанных в изобретении вариантах осуществления, W ковалентно соединен с одной или более ULM или VLM группами, или с линкером, к которому присоединена одна или более описанных в изобретении ULM или VLM групп.
[0177]
1
В конкретных вариантах осуществления, W представляет собой  или ;
[0178]
22
где каждый R представляет собой независимо галоген, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, циано или нитро; и
[0179]
23
каждый R представляет собой независимо H, галоген, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, циано или нитро.
[0180]
1
В конкретных дополнительных вариантах осуществления, Wвыбирают из группы, состоящей из:
; ;
[0181]
В конкретных вариантах осуществления, ABM выбирают из группы, состоящей из:
[0182]
В конкретных вариантах осуществления, ABM включает структуру:
[0183]
[0184]
1
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
где W представляет собой арил или гетероарил, независимо замещенный одним или более галогенами, гидроксил, нитро, CN, C≡CH, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), C алкоксил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами), C алкенил, C алкинил;
[0185]
3
4
5
Y2
Y1
Y2
2
Y, Y, Y каждый представляет собой независимо химическую связь, O, NR, CRR, C=O, C=S, SO, SO;
[0186]
Q
Q
Q
1-6
1-6
Q представляет собой 4 членное алициклическое кольцо с 0-2 гетероатомами, необязательно замещенное с помощью 0-6 R, каждый Rпредставляет собой независимо H, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), или 2 группы R, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8 членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатомов);
[0187]
Y1
Y2
1-6
1-6
R, R каждый представляет собой независимо H, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом);
[0188]
2
W2
1-6
1-6
W представляет собой химическую связь, C алкил, C алициклическое соединение, гетероцикл, арил, или гетероарил, каждый необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R; и
[0189]
W2
Y1
Y2
1-6
1-3
2
каждый Rпредставляет собой независимо H, галоген, Cалкил (необязательно замещенный одним или более F), OCалкил (необязательно замещенный один или более -F), OH, NH, NRR, CN.
[0190]
В дополнительном аспекте, в изобретении предлагается соединение, связывающее андрогеновый рецептор, включающее структуру:
1
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
где W представляет собой арил или гетероарил, независимо замещенный одним или более галогеном, гидроксил, нитро, CN, C≡CH, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), C алкоксил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами), C алкенил, C алкинил;
1
2
Y1
Y, Y каждый представляет собой независимо NR, O, S;
3
4
5
Y2
Y1
Y2
2
Y, Y, Y каждый представляет собой независимо химическую связь, O, NR, CRR, C=O, C=S, SO, SO;
Q
Q
Q
1-6
1-6
Q представляет собой 3-6 членное алициклическое или ароматическое кольцо, включающее 0-4 гетероатомов, необязательно замещенное с помощью 0-6 R, каждый R, представляет собой независимо H, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), или 2 группы R, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8 членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатомов);
1
2
a
b
Y1
Y2
1
2
1-6
1-6
R, R, R, R, R, R каждый представляет собой независимо H, C алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный одним или более галогенами, C алкоксилом), или R, R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8 членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатомов);
2
W2
1-6
1-6
W представляет собой химическую связь, C алкил, C алициклическое соединение, гетероцикл, арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R; и
W2
Y1
Y2
1-6
1-3
2
каждый Rпредставляет собой независимо H, галоген, Cалкил (необязательно замещенный одним или более F), OCалкил (необязательно замещенный одним или более -F), OH, NH, NRR, CN.
[0191]
В конкретных вариантах осуществления, соединение ABM-e, связывающее андрогеновый рецептор, выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:
транс-2-хлор-4-[3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]-бензонитрил;
цис-2-хлор-4-[3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]-бензонитрил;
транс-6-амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетра-метилциклобутил]пиридазин-3-карбоксамид;
транс-третбутил N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетра-метилциклобутил]карбамат;
транс-4-амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетра-метилциклобутил]бензамид;
транс-5-амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетра-метилциклобутил]пиразин-2-карбоксамид;
транс-2-Амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетра-метилциклобутил]пиримидин-5-карбоксамид;
4-метокси-N-[(1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетра-метилциклобутил]бензамид;
транс-1-(2-гидроксиэтил)-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-1H-пиразол-4-карбоксамид;
транс-6-амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетра-метилциклобутил]пиридин-3-карбоксамид;
транс-4-[(5-гидроксипентил)амино]-N-[3-(3-хлор-4-циано-фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамид; и
транс-третбутил 2-({5-[(4-{[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}фенил)аминопентил}окси)-ацетат.
[0192]
Термин "гидрокарбил" обозначает соединение, которое содержит углерод и водород и которое может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и включают арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.
[0193]
1
10
1
6
1
3
Термин "алкил" подразумевает линейный, разветвленный или циклический полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно, C-C, более предпочтительно, C-C, в качестве варианта, C-C алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной. Примерами алкильных групп наряду с прочими являются метил, этил, н-бутил, вторбутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, 2-метил пропил, циклопропил, циклопропил метил, циклобутил, циклопентил, циклопентилэтил, циклогексилэтил и циклогексил. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для ковалентного связывания ферментов дагалогеназ. Эти соединения обычно содержат боковую цепь (часто присоединенную через полиэтиленгликолевую группу), которая заканчивается алкильной группой, имеющей галогеновый заместитель (часто хлор или бром) на ее свободном конце, что делает возможным ковалентное связывание соединения, содержащего такой фрагмент, с белком.
[0194]
2
10
2
6
Термин "алкенил" относится к линейным, разветвленным или циклическим C-C (предпочтительно, C-C) углеводородным радикалам, содержащим, по меньшей мере, одну C=C связь.
[0195]
2
10
2
6
Термин "алкинил" относится к линейным, разветвленным или циклическим C-C (предпочтительно, C-C) углеводородным радикалам, содержащим, по меньшей мере, одну C≡C связь.
[0196]
2
n
1
6
1
6
Используемый в изобретении термин "алкилен" относится к -(CH)- группе (n представляет собой целое число, обычно от 0 до 6), которая может быть необязательно замещенной. В случае, когда алкиленовая группа является замещенной, предпочтительно, чтобы она была замещена по одной или более метиленовым группам с помощью C-C алкильной группы (в том числе с помощью циклопропильной группы или третбутильной группы), более предпочтительно, с помощью метильной группы, но она может быть также замещена с помощью одной или более галогеновых групп, предпочтительно, с помощью от 1 до 3 галогеновых групп или одной или двух гидроксильных групп, O-(C-C алкил) групп или боковых аминокислотных цепей, раскрытых в изобретении. В конкретных вариантах осуществления, алкиленовая группа может быть замещена с помощью уретана или алкоксильной группы (или другой группы), которая дополнительно замещена с помощью полиэтиленгликолевой цепи (содержащей от 1 до 10, предпочтительно, от 1 до 6, чаще всего, от 1 до 4 этиленгликолевых звеньев), которая замещена (предпочтительно, но не исключительно, на свободном кольце полиэтиленгликолевой цепи) алкильной цепью, замещенной с помощью одной галогеновой группы, предпочтительно, хлорной группой. В еще одних вариантах осуществления, алкиленовая (чаще всего, метиленовая) группа может быть замещена с помощью аминокислотной амино группы боковой цепи, такой как группа боковой цепи из природной или не встречающейся в природе аминокислоты, например, аланина, β-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, фенилаланина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, пролина, серина, треонина, валина, триптофана или тирозина.
[0197]
0
0
6
0
2
1
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
0
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
3
1
2
3
1
6
1
2
3
1
3
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
2
m
2
n
1
6
1
3
1
6
0
6
1
6
1
4
Термин "незамещенный" означает замещенный только атомами водорода. Ряд углеродных атомов, который включает C, означает, что углерод отсутствует и заменен на H. Так, например, ряд углеродных атомов, который представляет собой C-C, включает углеродные атомы 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и, в случае C, H стоит вместо углерода. Термин "замещенный" или "необязательно замещенный" обозначает независимо (то есть, когда имеется более чем один заместитель, каждый заместитель является независимым от другого заместителя) один или более заместителей (независимо, до пяти заместителей, предпочтительно, до трех заместителей, чаще всего, 1 или 2 заместителя на фрагменте в соединении по настоящему изобретению и может включать заместители, которые сами могут быть дополнительно замещены) на углероде (или азоте) в любом положении в молекуле в контексте, и включает в качестве заместителей гидроксил, тиол, карбоксил, циано (C≡N), нитро (NO), галоген (предпочтительно, 1, 2 или 3 галогена, особенно на алкиле, особенно, на метильной группе, такой как трифторметил), алкильную группу (предпочтительно, C-C,более предпочтительно, C-C), арил (особенно, фенил и замещенный фенил, например бензил или бензоил), алкоксильную группу (предпочтительно, C-C алкил или арил, в том числе фенил и замещенный фенил), тиоэфир (C-C алкил или арил), ацил (предпочтительно, C-C ацил), эфир или тиоэфир (предпочтительно, C-Cалкилили арил), в том числе алкиленовый эфир (в котором присоединение происходит на алкиленовой группе, а не по эфирной группе, которая предпочтительно замещена с помощью C-C алкильной или арильной группы), предпочтительно, C-C алкил или арил, галоген (предпочтительно, F или Cl), амин (в том числе пяти- или шестичленный циклический алкиленамин, дополнительно включающий C-C алкиламин или C-C диалкиламин, алкильные группы которого могут быть замещены с помощью одной или двух гидроксильных групп) или необязательно замещенную группу -N(C-C алкил)C(O)(O-C-C алкил) (которая может быть необязательно замещена с помощью полиэтиленгликолевой цепи, к которой дополнительно присоединена алкильная группа, содержащая один галогеновый заместитель, предпочтительно, хлор), гидразин, амидогруппу, которая предпочтительно замещена с помощью одной или двух C-C алкильных групп (в том числе карбоксамид, который необязательно замещен с помощью одной или двух C-C алкильных групп), алканол (предпочтительно, C-C алкил или арил), или алкановую кислоту (предпочтительно, C-C алкил или арил). Заместители по настоящему изобретению могут включать, например -SiRRR группы, где каждый из R и R описаны в изобретении, и R представляет собой H или C-C алкильную группу, предпочтительно, чтобы R, R, R в этом контексте представляли C-C алкильную группу (в том числе изопропильную или третбутильную группу). Каждая из описанных выше групп может быть присоединена непосредственно к замещенному фрагменту, или, в качестве варианта, заместитель может быть присоединен к замещенному фрагменту (предпочтительно, в случае арильного или гетероарильного фрагмента) через необязательно замещенную группу -(CH)-, или, в качестве варианта, через необязательно замещенную группу -(OCH)-, -(OCHCH)- или -(CHCHO)-, которая может быть замещена с помощью любого одного или более из описанных выше заместителей. Алкиленовые группы -(CH)- или алкиленовые группы -(CH)- или другие цепи, такие как этиленгликолевые цепи, указанные выше, могут быть замещены в любом месте цепи. Предпочтительные заместители на алкиленовых группах включают галоген или C-C (предпочтительно C-C) алкильные групп, которые могут быть необязательно замещены с помощью одной или двух гидроксильных групп, одной или двух эфирных групп (O-C-C групп), до трех галогеновых групп (предпочтительно, F), или боковой цепи из аминокислоты, описанной в изобретении, и необязательно замещенного амида (предпочтительно, карбоксамида, замещенного как описано выше) или уретановых групп (часто с одним или двумя C-C алкильными заместителями, группа (группы) в которых может быть дополнительно замещена). В конкретных вариантах осуществления, алкиленовая группа (часто, одна метиленовая группа) замещена с помощью одной или двух необязательно замещенных C-C алкильных групп, предпочтительно, с помощью C-C алкильной группы, наиболее часто, метильной или O-метильной групп или боковой цепи из аминокислоты, описанной в изобретении. В настоящем изобретении, фрагмент в молекуле может быть необязательно замещен с помощью до пяти заместителей, предпочтительно, с помощью до трех заместителей. Наиболее часто, в настоящем изобретении, фрагменты, которые являются замещенными, замещены с помощью одного или двух заместителей.
[0198]
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
1
1
1
6
1
2
1
6
2
m
2
2
n
2
n
2
n
1
6
2
n
1
6
2
n
1
6
2
n
1
6
2
n
1
6
2
n
1
2
n
1
2
2
n
2
n
1
6
2
n
1
6
2
n
1
6
2
n
1
2
n
1
2
2
S
S
S
1
6
2
m
1
2
2
1
2
1
6
1
6
1
2
1
2
Термин "замещенный" (каждый заместитель является независимым от любого другого заместителя) также обозначает, в контексте его использования, C-C алкил, C-C алкокси, галоген, амидо, карбоксамидо, сульфон, в том числе сульфонамид, кето, карбокси, C-Cэфир (оксиэфир или карбонилэфир), C-Cкето, уретан -O-C(O)-NRRили -N(R)-C(O)-O-R, нитро, циано и амин (особенно, в том числе C-C алкилен-NRR, моно- или ди-C-C алкилзамещенные амины, которые могут быть необязательно замещены с помощью одной или двух гидроксильных групп). Каждая из этих групп содержит, если в тексте не указано иначе, от 1 и 6 углеродных атомов. В конкретных вариантах осуществления, предпочтительные заместители включают, например, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH)- (где m и n представляют собой, исходя из контекста, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO- или -NH-C(O)-NH-, -(CH)OH, -(CH)SH, -(CH)COOH, C-C алкил, -(CH)O-(C-C алкил), -(CH)C(O)-(C-C алкил), -(CH)OC(O)-(C-C алкил), -(CH)C(O)O-(C-C алкил), -(CH)NHC(O)-R, -(CH)C(O)-NRR, -(OCH)OH, -(CHO)COOH, C-C алкил, -(OCH)O-(C-C алкил), -(CHO)C(O)-(C-C алкил), -(OCH)NHC(O)-R, -(CHO)C(O)-NRR, -S(O)-R, -S(O)-R (R представляет собой C-C алкил или -(CH)-NRR группу), NO, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно, F или Cl), в зависимости от контекста применения заместителя. R и R каждый представляет собой, в зависимости от контекста, H или C-C алкильную группу (которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами, предпочтительно, фтором). Термин "замещенный" также обозначает, в зависимости от химического строения определенного соединения и используемого заместителя, необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, описанные выше. Алкиленовые группы могут быть также замещены, как это раскрыто в изобретении, предпочтительно с помощью необязательно замещенных C-C алкильных групп (метил, этил или гидроксиметил или гидроксиэтил являются предпочтительными, в результате чего образуется хиральный центр), с помощью группы боковой цепи из аминокислоты, описанной в изобретении, амидогруппы, описанной выше, или уретановой группы O-C(O)-NRR,где R и R описаны в изобретении, хотя в качестве заместителей может быть использовано большое число и других групп. Различные необязательно замещенные фрагменты могут быть замещены тремя или более заместителями, предпочтительно, не более чем тремя заместителями, и предпочтительно, одним или двумя заместителями. Следует отметить, что в случаях, когда в соединении в конкретном месте молекулы требуется замещение (главным образом, исходя из требований валентности), но замещение не указано, то подразумевается или допускается, что заместитель представляет собой H, если в контексте замещения не предполагается иное.
[0199]
Используемый в изобретении термин "арил" или "ароматический" относится к замещенному (как описано в изобретении) или незамещенному одновалентному ароматическому радикалу, имеющему одно кольцо (например, бензольное, фенильное, бензильное) или конденсированные кольца (например, нафтильные, антраценильные, фенантренильные и другие), который может быть присоединен к соединению по настоящему изобретению в любом доступном стабильном положении на кольце (кольцах) или же на указанном положении в представленной химической структуре. Другие примеры используемых в изобретении арильных групп могут включать, наряду с прочими, "гетероарильные" группы на основе ароматических кольцевых систем, имеющие один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (моноциклическом), такие как имидазол, фурил, пиррол, фуранил, тиен, тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, триазол, оксазол, или на основе конденсированных кольцевых систем, такие как индол, хинолин, индолизин, азаиндолизин, бензофуразан, и другие, которые могут быть необязательно замещенными, как описано выше. Гетероарильные группы, которые могут быть упомянуты помимо прочих, включают азотсодержащие гетероарильные группы, такие как пиррол, пиридин, пиридон, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиразол, имидазол, триазол, триазин, тетразол, индол, изоиндол, индолизин, азаиндолизин, пурин, индазол, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, имидазопиридин, имидазотриазин, пиразинопиридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолин, перимидин, фенантролин, фенацен, оксадиазол, бензимидазол, пирролопиридин, пирролопиримидин и пиридопиримидин; серосодержащие ароматические гетероциклы, такие как тиофен и бензотиофен; кислородсодержащие ароматические гетероциклы, такие как фуран, пиран, циклопентапиран, бензофуран и изобензофуран; и ароматические гетероциклы, включающие два или более гетероатомов, выбранных, наряду с прочими, из азота, серы и кислорода, такие как тиазол, тиадизол, изотиазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин, пиразолоксазол, имидазотиазол, тиенофуран, фуропиррол, пиридоксазин, фуропиридин, фуропиримидин, тиенопиримидин и оксазол, каждый из которых может быть необязательно замещенным.
[0200]
2
n
2
n
1
6
2
n
2
n
1
6
2
n
0
6
2
n
0
6
2
n
0
6
1
6
1
6
3
3
3
2
3
3
3
2
Термин "замещенный арил" относится к ароматической карбоциклической группе, состоящей, по меньшей мере, из одного ароматического кольца или из множества конденсированных колец, по меньшей мере, одно из которых является ароматическим, где кольцо (кольца) замещены одним или более заместителями. Например, арильная группа может включать заместитель (заместители), выбранные из следующих: -(CH)OH, -(CH)-O-(C-C)алкил, -(CH)-O-(CH)-(C-C)алкил, -(CH)-C(O)(C-C)алкил, -(CH)-C(O)O(C-C)алкил, -(CH)-OC(O)(C-C)алкил, амин, моно- или ди-(C-C алкил)амин, где алкильная группа на амине необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми (предпочтительно F, Cl) группами, OH, COOH, C-C алкилом, предпочтительно CH, CF, OMe, OCF, NO или CN группами (каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно, в пара-положении), необязательно замещенный фенильная группа (предпочтительно, чтобы сама фенильная группа была замещена линкерной группой, присоединенной к ABM группе, в том числе ULM групп), и/или по меньшей мере, одной из F, Cl, OH, COOH, CH, CF, OMe, OCF, NO или CN групп (в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно, в пара-положении), нафтильная группа, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно, необязательно замещенный изоксазол, в том числе метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, в том числе метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, в том числе метил замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, в том числе метил замещенный изотиазол, необязательно замещенный пиррол, в том числе метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, в том числе метилимидазол, необязательно замещенный бензимидазол или метоксибензилимидазол, необязательно замещенный оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенная диазольная группа, в том числе метилдиазольная группа, необязательно замещенная триазольная группа, в том числе метилзамещенная триазольная группа, необязательно замещенная пиридиновая группа, в том числе галоген- (предпочтительно, F) или метилзамещенная пиридиновая группа или оксапиридиновая группа (где пиридиновая группа соединена с фенильной группой через кислород), необязательно замещенный фуран, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный дигидробензофуран, необязательно замещенный индол, индолизин или азаиндолизин (2-, 3- или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный хинолин и их комбинации.
[0201]
"Карбоксил" обозначает группу --C(O)OR, где R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, при этом эти характерные заместители имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, приведенных в изобретении.
[0202]
2
m
1
6
2
m
1
6
Термин "гетероарил" или "гетарил" может обозначать, но никоим образом не органичивать, необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен на любом углеродном атоме в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (в том числе дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2-, 3- или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно, метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно, метил- и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно, 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильную группу, необязательно замещенную -(CH)-O-C-C алкильную группу или необязательно замещенную -(CH)-C(O)-O-C-C алкильную группу), необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин) или группу с химической структурой:
[0203]
c
SS
URE
где S представляет собой CHR, NRили O;
[0204]
HET
2
1
6
3
1
6
a
a
1
6
1
3
R представляет собой H, CN, NO, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C-C алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами (например CF), необязательно замещенный O(C-C алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R,где R представляет собой H или C-C алкильную группу (предпочтительно, C-C алкил);
[0205]
SS
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой H, CN, NO, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C-C алкил (предпочтительно, замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами), необязательно замещенный O-(C-C алкил) (предпочтительно, замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенный -C(O)(C-C алкил) (предпочтительно, замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами);
[0206]
URE
1
6
1
3
1
6
R представляет собой H, C-C алкил (предпочтительно, H или C-C алкил) или -C(O)(C-C алкил), каждый из которых необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами, предпочтительно, фторными группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и
[0207]
C
YC
YC
2
1
6
3
1
6
a
a
1
6
1
3
Y представляет собой N или C-R, где R представляет собой H, OH, CN, NO, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C-C алкил (предпочтительно, замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами (например CF), необязательно замещенный O(C-C алкил) (предпочтительно, замещенный одной или двумя гидроксильными группами или до трех галогеновыми группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R,где R представляет собой H или C-C алкильную группу (предпочтительно, C-C алкил).
[0208]
Термины "арилкил" и "гетероарилалкил" относятся к группам, которые включают как арил или, соответственно, гетероарил, так и алкил и/или гетероалкил и/или карбоциклические и/или гетероциклоалкильные кольцевые системы, в соответствии с приведенными выше определениями.
[0209]
Используемый в изобретении термин "арилалкил" относится к определенной выше арильной группе, присоединенной к определенной выше алкильной группе. Арилалкильная группа присоединена к основному фрагменту через алкильную группу, где алкильная группа имеет от одного до шести углеродных атомов. Арильная группа в арилалкильной группе может быть замещена, как это определено выше.
[0210]
Термин "гетероцикл" относится к циклической группе, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, то есть, O, N или S, и которая может быть ароматической (гетероарил) или неароматической. Так, например, гетероарильные фрагменты подпадают под определение гетероцикла, в зависимости от контекста их использования. Примеры гетероциклов включают, наряду с прочими, азетидинил, бензимидазолил, 1,4-бензодиоксанил, 1,3-бензодиоксолили, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, дигидроимидазолил, дигидропиранил, дигидрофуранил, диоксанил, диоксоланил, этиленмочевину, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фурил, гомопиперидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, индолинил, индолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, оксазолидинил, оксазолил, пиридон, 2-пирролидон, пиридин, пиперазинил, N-метилпиперазинил, пиперидинил, фталимид, сукцинимид, пиразинил, пиразолинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хинолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолин, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тетрагидротиофен, оксан, оксетанил, оксатиоланил, тиан.
[0211]
2
2
2
2
Гетероциклические группы могут быть необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, оксо (=O) и -SO-гетероарила. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или множество конденсированных колец. Примеры азотных гетероциклов и гетероарилов включают, но этим не ограничивая, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акрилин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолино, пиперидинил, тетрагидрофуранил, и другие подобные гетероциклы, а также N-алкокси-азотсодержащие гетероциклы. Термин "гетероциклический" также включает бициклические группы, в которых любое из гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом или циклогексановым кольцом или другим гетероциклическим кольцом (например, индолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил и другие подобные кольца).
[0212]
Термин "циклоалкил" может обозначать, но никоим образом не ограничивать, одновалентные группы, полученные из моноциклических или полициклических алкильных групп или циклоалканов, определенных в изобретении, например, насыщенные моноциклические углеводородные группы, имеющие от трех до двадцати углеродных атомов в кольце, включающие, но этим не ограничивая, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и другие подобные группы. Термин "замещенный циклоалкил" может обозначать, но никоим образом не ограничивать, моноциклическую или полициклическую алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, например, амино, галогеном, алкилом, замещенным алкилом, карбонилокси, карбонилмеркапто, арилом, нитро, меркапто или сульфо, причем эти типичные замещающие группы имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, приведенным в изобретении.
[0213]
"Гетероциклоалкил" относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой, по меньшей мере, один кольцевой углеродный атом ее циклической структуры заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O, S или P. "Замещенный гетероциклоалкил" относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой, по меньшей мере, один кольцевой углеродный атом ее циклической структуры заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O, S или P, и группа содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, алкила, замещенного алкила, карбонилокси, карбонилмеркапто, арила, нитро, меркапто или сульфо, причем эти типичные замещающие группы имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, приведенным в изобретении.
[0214]
Примеры соединений AR-PROTAC
[0215]
Как описано выше, в отдельны аспектах, в изобретении предлагается бифункциональные PROTAC соединения, включающие, по меньшей мере, одну ABM группу, линкер и, по меньшей мере, одну ULM (или VLM) группу, описанные в изобретении.
[0216]
В конкретных вариантах осуществления, соединения выбирают из группы, состоящей из соединений 1-593 (приведены в таблицах 2-17) и их солей и полиморфов.
[0217]
В конкретных вариантах осуществления, соединение выбирают из группы, состоящей из:
;
[0218]
В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается целая серия соединений. Серия включает более чем одно соединение, где каждое соединение имеет формулу ABM-L-ULM, где ULM представляет собой фрагмент, связывающий сигнальный путь убиквитин-белок (предпочтительно, раскрытый в изобретении фрагмент E3 убиквитин-лигазы), например, VLM, и ABM представляет собой фрагмент, связывающий белок AR, где ABM присоединен (предпочтительно, через линкерный фрагмент) к ULM, и где фрагмент, связывающий сигнальный путь убиквитин-белок, распознает сигнальный путь убиквитин-белок, в частности, E3 убиквитин-лигазу.
[0219]
Настоящее изобретение включает, в соответствующих случаях, композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли присоединения кислоты или основания соединений по настоящему изобретению.
[0220]
Термин "фармацевтически приемлемая соль" используется в изобретении для описания, в соответствующих случаях, солевой формы одного или более описанных в изобретении соединений, которую применяют для увеличения растворимости соединения в желудочных соках желудочно-кишечного тракта пациента с целью обеспечения растворимости и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные, в соответствующих случаях, из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот. Подходящие соли включают соли щелочных металлов, таких как калий и натрий, щелочноземельных металлов, таких как кальций, магний и аммоний, наряду с многочисленными солями других кислот и оснований, широко применяемых в фармацевтике. Особенно предпочтительными являются соли натрия и калия в форме солей нейтрализации фосфатов по настоящему изобретению.
[0221]
Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты упомянутых выше соединений в форме основания, применяемых в этом изобретении, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть, соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные, кислые цитратные, тартратные, битартратные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, глюконатные, сахаратные, бензоатные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные [то есть, 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)] соли, наряду с многочисленными прочими солями.
[0222]
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть также использованы для получения фармацевтически приемлемых солевых форм соединений или производных по настоящему изобретению. Химические основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения основания настоящих соединений, которые обладают кислотными свойствами, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные соли присоединения основания включают, но этим не ограничивая, соли фармакологически приемлемых катионов, таких как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция, цинка и магния), соли присоединения аммония или водорастворимого амина, такого как N-метилглюкамин-(меглумин) и низшего алканоламмония, и другие соли фармацевтически приемлемых органических аминов, наряду с прочими.
[0223] Композиции
[0224]
В другом аспекте, в изобретении предлагается композиция, включающая описанное в изобретении соединение, в том числе его соли (присоединения кислоты или основания), полиморфы и пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель. В конкретных вариантах осуществления, композиции представляют собой терапевтические или фармацевтические композиции, включающие эффективное количество описанного в изобретении соединения и фармацевтически приемлемый носитель. В конкретных вариантах осуществления, композиция дополнительно включает, по меньшей мере, одно из других биологически активных средств, противораковое средство, другое описанное в изобретении бифункциональное соединение или их комбинацию.
[0225]
50
50
50
50
50
50
Количество соединения в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которое может быть объединено с материалами носителей для получения лекарственной формы с разовой дозой, может меняться в зависимости от реципиента и подвергаемого лечению заболевания, конкретного способа введения. Обычно, в зависимости от активности лекарственного средства, вводят количество активных ингредиентов от 0,1 до 1000 мг/кг массы тела/сутки. Токсичность и терапевтическая эффективность таких соединений могут быть определены стандартными фармацевтическими методами на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения LD (дозы, являющейся летальной для 50% популяции) и ED (дозы, являющейся терапевтически эффективной для 50% популяции). Соотношение между токсическими и терапевтическими дозами называют терапевтическим индексом, и его можно выразить в форме отношения LD/ED. Предпочтительными являются соединения, которые характеризуются высокими терапевтическими индексами. При возможном применении соединений, которые характеризуются токсичными побочными эффектами, следует обратить особое внимание на разработку системы доставки, которая бы целенаправленно доставляла такие соединения к месту пораженной ткани, для того чтобы свести к минимуму возможное повреждение неинфицированных клеток и, таким образом, уменьшить побочные эффекты. Данные, полученные в исследованиях на клеточных культурах и в исследованиях на животных, могут быть использованы при определении диапазона доз при применении на людях. Предпочтительно, чтобы дозы таких соединений находились в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают ED с небольшой или нулевой токсичностью. Дозу можно изменять в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и применяемого способа введения. Для любого соединения, используемого в способе по изобретению, терапевтически эффективную дозу можно первоначально оценить при исследовании на клеточной культуре. При исследовании на животных моделях может быть определена доза, при которой достигается диапазон циркулирующих концентраций в плазме, включающий IC (то есть, концентрацию испытуемого соединения, которая позволяет достигать максимального ингибирования симптомов в 50% случаях), определенный на культуре клеток. Такая информация может использоваться для более точного определения подходящих доз для людей. Концентрации в плазме могут быть измерены, например, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
[0226]
Композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены традиционным методом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей, и они могут быть также введены в виде лекарственных форм с контролируемым высвобождением. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в этих фармацевтических композициях, включают, но этим не ограничивая, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов растительных насыщенных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, двузамещенный фосфорнокислый натрий, фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтилтенгликоль и ланолин.
[0227]
Активное соединение добавляют в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки в организм пациента терапевтически эффективного количества для достижения требуемого воздействия, без проявления у подвергаемого лечению пациента серьезных токсических эффектов. Предпочтительная доза активного соединения для всех указанных здесь условий находится в диапазоне от примерно 10 нг/кг до 300 мг/кг, предпочтительно, от 0,1 до 100 мг/кг в сутки, более предпочтительно, от 0,5 до 25 мг на килограмм массы тела реципиента/пациента в сутки. Типичная доза для местного введения будет составлять от 0,01 до 5 масс.% в подходящем носителе.
[0228]
Соединение удобно вводить в любой подходящей лекарственной форме с однократной дозировкой, включая, но этим не ограничивая, форму, содержащую менее 1 мг, от 1 мг до 3000 мг, предпочтительно, от 5 до 500 мг активного ингредиента, в лекарственной форме с однократной дозировкой. При пероральном введении часто бывает удобной доза приблизительно от 25 до 250 мг.
[0229]
Активный ингредиент предпочтительно вводить для достижения пиковых концентраций активного соединения в плазме в диапазоне 0,00001-30 мМ, предпочтительно, в диапазоне 0,1-30 мкМ. Это может быть достигнуто, например, путем внутривенной инъекции раствора или лекарственной формы активного ингредиента, необязательно, в физиологическом растворе или водной среде, или введения в форме болюса активного ингредиента. Пероральное введение также позволяет создавать эффективные концентрации активного средства в плазме.
[0230]
Концентрация активного соединения в композиции лекарственного средства будет зависеть от абсорбции, распределения, инактивирования и скорости экскреции лекарственного средства, а также других факторов, известных специалистам в данной области. Следует отметить, что величины дозирования также могут изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо облегчить. Следует также иметь в виду, что конкретные режимы дозирования для любого конкретного субъекта должны корректироваться во времени в соответствии с потребностью пациента и на основе профессионального суждения лица, осуществляющего введение или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентрации, указанные в изобретении, являются только иллюстративными примерами и их не следует рассматривать в качестве ограничений объема или применения заявленной композиции. Активный ингредиент может быть полностью введен за один раз или может быть разделен на несколько меньших доз, вводимых с разными интервалами времени.
[0231]
При внутривенном введении, предпочтительными носителями являются физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS).
[0232]
В одном варианте осуществления, активные соединения приготавливают вместе с носителями, которые могут предотвращать быстрое выведение соединения из организма, например, в форме композиции с контролируемым высвобождением, включающей имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Для специалистов в данной области техники являются очевидными способы получения таких композиций.
[0233]
Фармацевтически приемлемыми носителями могут также быть липосомные суспензии. Их получают методами, известными специалистам в данной области, например, описанными в патенте США № 4522811 (содержание которого включено в изобретение путем ссылки на него). Например, липосомные лекарственные формы могут быть получены путем растворения соответствующего липида (липидов) (такого как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем испаряют, с образованием в результате тонкой пленки высушенного липида на внутренней поверхности контейнера. Затем в контейнер вводят водный раствор активного соединения. Затем содержимое контейнера перемешивают путем вращения вручную для смывания липидного материала со стенок контейнера и для диспергирования липидных агрегатов, в результате чего образуется липосомная суспензия.
[0234] Способы введения
[0235]
В любом из описанных в изобретении аспектах или вариантах осуществления, терапевтические композиции, содержащие описанные в изобретении соединения, могут находиться в любой подходящей лекарственной форме, приспособленной для доставки любым подходящим способом. Например, соединения могут быть введены любым подходящим способом, например, перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно, в том числе трансдермально, в форме жидкости, крема, геля или твердого вещества, ректально, назально, буккально, вагинально или путем имплантирования резервуара или в форме аэрозоля.
[0236]
Используемый в изобретении термин "парентеральный" включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиневиальные, интрастернальные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные инъекции или методы инфузии. Предпочтительно, чтобы композиции вводили перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.
[0237]
Описанные в изобретении соединения могут быть введены в форме разовых или разделенных доз перорально, парентерально или местно. Введение активного соединения может быть осуществлено самым различным образом, от непрерывного введения (внутривенного капельного введения) до нескольких пероральных введений в сутки (например, четыре раза в день), и оно может включать, наряду с другими способами введения, пероральное, местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (который может включать средство для усиления проникновения), буккальное, сублингвальное введение и введение в форме суппозиториев. Для повышения биодоступности соединений при пероральном введении, могут быть также использованы таблетки с энтеросолюбильным покрытием. Выбор наиболее эффективной лекарственной формы будет зависеть от фармакокинетики выбранного конкретного лекарственного средства, а также от тяжести заболевания пациента.
[0238]
Может быть также использовано введение соединений в форме спреев, туманов или аэрозолей для интраназального, интратрахеального или пульмонального введения. Описанные в изобретении соединения могут быть введены в формах с немедленным высвобождением, промежуточным высвобождением или устойчивым или контролируемым высвобождением. Предпочтительно, чтобы формы с устойчивым или контролируемым высвобождением вводили перорально, а также в форме суппозиториев, трансдермально или в других формах для местного введения. Для контроля или поддержания на постоянном уровне высвобождения соединения в месте инъекции, могут быть также использованы внутримышечные инъекции в липосомной форме.
[0239]
Стерильные инъецируемые формы описанных в изобретении композиций могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть приготовлены известными в данной области методами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые подходят для использования, может быть упомянуты вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое нераздражающее нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. При приготовлении инъекционных препаратов могут применяться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, и их глицеридные производные, а также натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующее вещество, соответствующие требованиям Фармакопеи Швейцарии (Ph. Helv), или аналогичный спирт.
[0240]
Описанная в изобретении фармацевтическая композиция может быть введена перорально в любой приемлемой для перорального применения лекарственной форме, включающей, но этим не ограничивая, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы, применяемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуется водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При желании также можно добавлять определенные подсластители, ароматизаторы или окрашивающие средства. Пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для целей перорального терапевтического введения, активное соединение или его производное пролекарство может быть смешано с вспомогательными веществами и использовано в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связующие вещества и/или вспомогательные вещества также включают в состав композиции.
[0241]
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и другие подобные формы могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений с аналогичными свойствами: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактоза, диспергирующее средство, такое как альгиновая кислота, модифицированный крахмал Primogel или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или Sterotes; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Когда форма разовой дозы представляет собой капсулу, она может содержать, помимо материала упомянутого выше типа, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, формы разовой дозы могут содержать другие различные материалы, которые модифицируют физическую форму разовой дозы, например, покрытия из сахара, шеллака или энтеросолюбильных веществ.
[0242]
Активное соединение или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в качестве компонента эликсира, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или других подобных лекарственных форм. Сироп может содержать, помимо активных соединений, сахарозу в качестве подсластителя, и некоторые консерванты, красители и окрашивающие вещества и ароматизаторы.
[0243]
В качестве варианта, описанные в изобретении фармацевтические композиции могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим не раздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[0244]
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть также введены местно. Подходящие составы для местного применения можно легко приготовить для каждой из этих областей или органов. Местное применение для нижнего кишечного тракта может быть осуществлено в форме ректального суппозитория (смотрите выше) или в форме подходящей клизмы. Могут быть также использованы трансдермальные пластыри для местного применения. Фармацевтические композиции для местного применения могут быть приготовлены в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают, но это не ограничивая, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгированный воск и воду. В некоторых предпочтительных аспектах изобретения, соединения могут быть нанесены на стент, который должен быть хирургически имплантирован пациенту, для ингибирования или уменьшения вероятности возникновения окклюзии в стенте у пациента.
[0245]
В качестве варианта, фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но этим не ограничивая, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмологического применения, фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме тонкоизмельченных суспензий в стерильном изотоническом физиологическом растворе со скорректированной величиной рН, или, предпочтительно, в форме растворов в стерильном изотоническом физиологическом растворе со скорректированной величиной рН, либо с консервантом, либо без консерванта, такого как бензилалкония хлорид. В качестве варианта, фармацевтические композиции для офтальмологического применения могут быть приготовлены в форме мази, такой как вазелин.
[0246]
[0247]
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть также введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции приготавливают хорошо известными в фармацевтике методами, и они могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих средств.
Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного введения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или парабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразующие реагенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетат, цитраты или фосфаты, и средства для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы с многоразовыми дозами из стекла или пластмассы.
[0248]
[0249]
Следует также иметь в виду, что конкретное дозирование и схема лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включающих активность конкретно используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и заключения лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания или состояния, подвергаемого лечению.
[0250]
Пациент или субъект, нуждающийся в лечении с использованием описанных в изобретении соединений, может быть подвергнут лечению путем введения пациенту (субъекту) эффективного количества соединения, в том числе его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, либо только его самого, либо в комбинации с другими известными средствами.
[0251] Совместное введение
[0252]
Болезненные состояния, которые могут быть подвергнуты лечению с использованием соединений или композиций по настоящему изобретению, включают, но этим не ограничивая, например, рак (например, рак предстательной железы) и болезнь Кеннеди. В конкретных вариантах осуществления, терапевтические или фармацевтические композиции включают эффективное количество дополнительного биологического или биологически активного средства, например, средства, эффективного для лечения рака, которое вводят совместно.
[0253]
Термин "совместное" введение» или "комбинированная терапия" означает, что, по меньшей мере, два соединения или две композиции вводят пациенту в одно и то же время, в результате чего у пациента в данный момент времени могут быть обнаружены эффективные количества или концентрации каждого из двух или более соединений. Соединения по настоящему изобретению могут быть совместно введены пациенту в одно и тоже время, но этот термин охватывает как введение двух или более лекарственных средств одновременно, так и в разные моменты времени, при условии, что на данный момент времени у субъекта обнаруживаются эффективные концентрации всех совместно введенных соединений или композиций. В конкретных предпочтительных аспектах настоящего изобретения, одно или более описанных в настоящем изобретении соединений совместно вводят в комбинации, по меньшей мере, с одним биологически активным средством, в частности, в том числе с противораковым средством. В особенно предпочтительных аспектах изобретения, совместное введение соединений позволяет достигать синергетического терапевтического действия, в том числе и в случае противораковой терапии.
[0254]
В другом аспекте, в изобретении предлагается композиция, включающая эффективное количество двух или более описанных в изобретении соединений PROTAC и фармацевтически приемлемый носитель. В конкретных вариантах осуществления, композиция дополнительно включает эффективное или синергетическое количество другого биологически активного средства, которое не является соединением PROTAC.
[0255]
Дополнительным аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие комбинации эффективного количества, по меньшей мере, одного бифункционального соединения по настоящему изобретению и одного или более описанных в изобретении соединений, которые все присутствуют в эффективных количествах, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством носителя, добавки или вспомогательного вещества.
[0256]
Термин "биологически активное средство" используется для описания средства, не являющегося описанными в изобретении соединениями PROTAC, которое используется в комбинации с настоящими соединениями в качестве средства, обладающего биологической активностью, с целью содействия в осуществлении предполагаемой терапии, ингибирования и/или предотвращения/профилактики, для которой применяют настоящие соединения. Предпочтительные биологически активные средства для применения в изобретении включают те средства, которые обладают фармакологической активностью, подобной той, в связи с которой применяют или вводят настоящие соединения, например, противораковые средства.
[0257]
2
59
84
18
14
2
4
2
Х
Термин "дополнительное противораковое средство" используется для описания противоракового средства, которое может быть объединено с соединениями PROTAC по настоящему изобретению при лечении рака. Эти средства включают, например, эверолимус, трабектедин, абраксан, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор андрогенового рецептора, ингибитор VEGFR, ингибитор EGFR TK, ингибитор киназы aurora, модулятор PIK-1, ингибитор Bcl-2, ингибитор HDAC, ингибитор c-MET, ингибитор PARP, ингибитор Cdk, ингибитор EGFR TK, ингибитор IGFR-TK, антитело анти-HGF, ингибиторы PI3-киназы, ингибитор AKT, ингибитор JAK/STAT, ингибитор контрольной точки-1 или точки-2, ингибитор фокальной адгезии киназы, ингибитор Map киназы-киназы (mek), антитело-ловушку VEGF, пеметрексед, эрлотиниб, дасатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, включенный в липосомы паклитаксел, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, эдотекарин, тетрандрин, рубитекан, тесмилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, лукантон, LY317615, неурадиаб, витеспан, Rta 744, Sdx 102, талампанел, атрасентан, Xr 311, ромидепсин, ADS-100380, сунитиниб, 5-фторурацил, вориностат, этопозид, гемцитабин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, 5'-деокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304709, селициклиб; PD0325901, AZD-6244, капецитабин, L-глутаминовую кислоту, гептагидрат динатриевой соли N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-этил]бензоил], камптотецин, PEG-меченый иринотекан, тамоксифен, торемифена цитрат, анастразол, экземестан, летрозол, DES (диэтилстилбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258; 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)индолил]хинолон, ваталаниб, AG-013736, AVE-0005, ацетатную соль [D-Ser(Bu t)6, Azgly 10](пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH ацетат [CHNO-(CHO), где x=1-2,4], гозерелина ацетат, лейпролида ацетат, трипторелина памоат, медроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, мегестрола ацетат, CP-724714, TAK-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, антитело ABX-EGF, эрбитукс, EKB-569, PKI-166, GW-572016, ионафарниб, BMS-214662, типифарниб, амифостин, NVP-LAQ824, субероиланилид гидроксамовой кислоты, вальпроевую кислоту, трихостатин A, FK-228, SU11248, сорафениб, KRN951, аминоглутимид, арнсакрин, анагрелид, L-аспарагиназу, вакцину бациллы Кальмета-Герена (BCG), адриамицин, блеомицин, бусерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстилбестрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флюоксиместерон, флутамид, гливек, гемцитабин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлоретамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месну, метотрексат, митотицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксалиплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепу, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевую кислоту, фенилаланин мустард, урамустин, эстрамустин, алтретамин, флоксуридин, 5-деооксиуридин, цитозин-арабинозид, 6-меркаптопурин, деоксикоформицин, кальцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неовастат, BMS-275291, сквуаламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, не содержащий кремофора паклитаксел, доцетаксел, эпитилон B, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, темсиролимус, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779,450, PEG-филграстим, дарбепоэтин, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, золендронат, преднизон, цетуксимаб, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, гистрелин, пегилированный интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2а, пегилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, PEG-L-аспарагиназу, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексазоксан, алемтузумаб, полностью транс-ретиноевую кислоту, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммунноглобулин, азотистый иприт, метилпреднизолон, ибритутомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротен, тоцитумомаб, триоксид мышьяка, кортизон, этитронат, митотан, циклоспорин, липосомный даунорубицин, аспарагиназу Эдвина, стронций 89, касопитант, нетупитант, антагонист рецептора NK-1, палоносетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, алпразолам, галоперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранисетрон, ондансетрон, доласетрон, трописетрон, пегфилграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа, дарбепоэтин альфа и их смеси.
[0258] Методы лечения
[0259]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются способы модулирования убиквитинирования и деградации белка у субъекта, например, в клетке, в ткани, у млекопитающего или человека, где способ включает введение субъекту соответствующего количества описанного в изобретении соединения PROTAC или композиции, содержащей эффективное количество этого соединения, где соединение или композиция, содержащая это соединение, является эффективной при модулировании убиквитинирования и деградации белка у субъекта. В конкретных вариантах осуществления, белок представляет собой андрогеновый рецептор (АР).
[0260]
В конкретных вариантах осуществления, в изобретении предлагается способ регуляции активности белка андрогенового рецептора у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту количество описанного в изобретении соединения.
[0261]
В других дополнительных вариантах осуществления, в изобретении предлагается способ лечения болезненного состояния или состояния у пациента, когда указанное состояние болезни или состояние обусловлено разрегулированной активностью белка, где указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества описанного в изобретении соединения для регуляции указанной активности белка у указанного пациента. В конкретных вариантах осуществления, белок представляет собой AR.
Используемые в изобретении термины "лечить" и "лечение" и подобные термины относятся к любому действию, приносящему пользу пациенту, ради чего и могут быть введены настоящие соединения, включая лечение любого болезненного состояния или состояния, которые модулируют настоящие соединения путем связывания ими белка. Состояние заболевания или условия, в том числе рак, которые можно подвергать лечению с использованием соединений по настоящему изобретению, упомянуты выше.
[0262]
[0263]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются способы модулирования убиквитирования и деградации белка AR у субъекта, например, в клетки, в ткани, у млекопитающего или у человека, где способ включает введение субъекту эффективного количества описанного в изобретении соединения или композиции, содержащей эффективное количество этого соединения, где соединение или композиция, содержащая это соединение, является эффективной при модулировании убиквитинирования и деградации белка AR у субъекта.
[0264]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются способы лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с активностью АР у субъекта, например, в клетки, в ткани, у млекопитающего или у человека, где способ включает введение субъекту, которому это необходимо, эффективного количества описанного в изобретении соединения или композиции, содержащей эффективное количество этого соединения, где соединение или композиция, содержащая это соединение, являются эффективными при лечении или облегчении симптома заболевания, связанного с активностью АР у субъекта.
[0265]
В другом аспекте, в изобретении предлагается композиция, например, терапевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество, по меньшей мере, одного описанного в изобретении соединения, для лечения заболевания или расстройства у субъекта, где способ включает введение композиции субъекту, которому это необходимо, где соединение является эффективным при лечении или облегчении, по меньшей мере, одного симптома заболевания или расстройства. В конкретных вариантах осуществления, композиция включает, по меньшей мере, одно соединение из соединений примеров, приведенных в таблицах 2-17.
[0266]
В другом аспекте, в изобретении предлагается применение описанного в изобретении соединения в лекарственном препарате или при производстве лекарственного препарата, используемого для лечении заболевания или расстройства у субъекта. В конкретных вариантах осуществления, лекарственный препарат включает эффективное количество описанного в изобретении соединения и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительных вариантах осуществления, лекарственный препарат включает эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения из соединений примеров, приведенных в таблицах 2-17.
[0267]
В конкретных вариантах осуществления, заболевание или расстройство представляет собой астму, множественный склероз, рак, рак предстательной железы, болезнь Кенни, цилиопатии, расщелину неба, диабет, сердечное заболевание, гипертонию, воспалительное заболевание кишечника, умственную отсталость, расстройство настроения, ожирение, рефракционную аномалию, бесплодие, синдром Ангельмана, болезнь Канавана, целиакию, болезнь Шарко-Мари-Тута, кистозный фиброз, мышечную дистрофию Дюшенна, гемохроматоз, гемофилию, синдром Клайнфелтера, нейрофиброматоз, фенилкетонурию, поликистозное заболевание почек, синдром Прадера-Вилли (PKD1) или 4 (PKD2), серповидноклеточную анемию, болезнь Тай-Сакса, синдром Тернера, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, гепатоцеллюлярные карциномы и почечно-клеточные карциномы, рак мочевого пузыря, кишечника, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почек, печени, легких, шеи, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; лейкозы; доброкачественные и злокачественные лимфомы, в частности, лимфому Беркитта и неходжкинскую лимфому; доброкачественные и злокачественные меланомы; миелопролиферативные заболевания; саркомы, в том числе саркому Юинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, миосаркомы, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, глиомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, глиобластомы, нейробластомы, ганглионевромы, ганглиоглиомы, медуллобластомы, опухоли клеток шишковидного тела, менингиомы, менингоальные саркомы, нейрофибромы и шванномы; рак кишечника, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак матки, рак легких, рак яичников, рак яичек, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль или тератокарциномы Вильмса. В конкретных вариантах осуществления, подвергаемое лечению заболевание представляет собой рак, например, рак предстательной железы или болезнь Кеннеди. В предпочтительном варианте осуществления, субъектом является человек.
[0268]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются способы лечения или облегчения симптома заболевания, связанного с активностью АР у субъекта, например, в клетки, в ткани, у млекопитающего или у человека, где способ включает введение субъекту, которому это необходимо, эффективного количества описанного в изобретении соединения или композиции, содержащей эффективное количество этого соединения, и эффективного или синергетического количества другого биологически активного средства, где композиция, содержащая эти лекарственные средства, является эффективной при лечении или облегчении симптома заболевания, связанного с активностью АР у субъекта. В конкретных вариантах осуществления, подвергаемое лечению заболевание представляет собой рак, например, рак предстательной железы или болезнь Кеннеди. В предпочтительном варианте осуществления, субъектом является человек. В конкретных дополнительных вариантах осуществления, дополнительное биологически активное средство представляет собой противораковое средство.
[0269]
В альтернативных аспектах, настоящее изобретение относится к способу лечения болезненного состояния путем деградации белка или полипептида, в результате чего облегчается болезненное состояние или состояние, который включает введение указанному пациенту или субъекту эффективного количества, по меньшей мере, одного описанного в изобретении соединения, необязательно, в комбинации с дополнительным биологически активным средством. Способ по настоящему изобретению может быть использован для лечения большого числа болезненных состояний или состояний, в том числе рака, которое осуществляется путем введения эффективных количеств, по меньшей мере, одного описанного в изобретении соединения.
[0270]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются способы определения в биологической системе эффектов деградации представляющих интерес белков с использованием соединений по настоящему изобретению.
[0271] Лекарственные наборы
[0272]
В другом аспекте, в изобретении предлагаются лекарственные наборы, включающие описанные в изобретении соединения или композиции. Набор может рекламироваться, распространяться или продаваться в качестве комплекта для осуществления способов по настоящему изобретению. Кроме того, предпочтительно, чтобы наборы по настоящему изобретению содержали инструкции, которые описывают правильное применение описанных в изобретении соединений или композиций. Такие наборы удобно использовать, например, в клинических условиях для лечения пациентов с симптомами, например, рака или болезни Кеннеди.
[0273] ПРИМЕРЫ
[0274] Общие химические методы - анализ и синтез
[0275]
Если не указано иначе, то все материалы/реагенты приобретались у коммерческих поставщиков и использовались без последующей очистки. Протекание реакций постоянно контролировали методами LC-MS (жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией) и/или тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле 60 F254 (0,2 мм), предварительно нанесенном на алюминиевую фольгу или стеклянную пластинку, и визуализировали, используя УФ-излучение. Флэш-хроматографию (в качестве варианта называемую "хроматографией на системе ISCO") проводили с использованием хроматографической системы ISCO CombiFlash RF 75 PSI или на эквивалентной системе с картриджами силикагеля с нормальной фазой RediSep. Препаративную ТСХ проводили на пластинках Whatman LK6F Silica Gel 60A с размером 20 × 20 см и толщиной 1000 мкм или на эквивалентных пластинках.
[0276]
1
13
1
Спектры H ЯМР (300 или 400 МГц) и C ЯМР (100,6 МГц) регистрировали на спектрометрах фирмы Bruker при комнатной температуре, используя в качестве внутреннего стандарта TMS или пик остаточного растворителя. Положения линий или мультиплетность приведены в безразмерных величинах δ, а константы взаимодействия (J) приведены как абсолютные значения в герцах (Гц). Мультиплетности в спектрах H ЯМР сокращенно обозначаются следующим образом: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), уш (уширенный).
[0277]
4
3
Очистку методом препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) проводили на системе для хроматографической очистки с УФ-детектированием Waters, оснащенной бинарным градиентным модулем 2545, системой управления образцами 2767 и детектором в УФ и видимой области 2489 под контролем компьютерной программы MassLynx V4,1. Во всех экспериментах по очистке применялись следующие колонки: колонка OBD Atlantis Prep T3, колонка OBD SunFire Prep C18 и колонка XBridge Prep Phenyl OBD. В качестве подвижных фаз использовали воду (с 0,1% TFA или 0,01% NHHCO) и ацетонитрил, все используемые реагенты были чистоты класса для ВЭЖХ. Расход составлял 30 мл/мин. После колонок был установлен разделитель потока 1:1000, позволяющий передавать небольшую части элюента в УФ-детектор. На источнике электрораспыления устанавливали напряжение на капилляре 3,0 киловольта, напряжение на конусе 30 вольт, температуру источника 110°С, температуру линии десольватации 350°С, расход газа десольватации 600 л/ч и расход газа через конус 60 л/ч. Для анализатора, умножитель устанавливали на величину 550 для регулируемого препаративного метода.
[0278]
Данные анализа методом LC-MS собирали на жидкостном хроматомасс-спектрометре Shimadzu LCMS-2020 с подвижной фазой 0,05% TFA в ацетонитриле (A) и 0,05% TFA в воде с классом чистоты для ВЭЖХ (B); 0,1% FA в ацетонитриле (A) и 0,1% FA в воде с классом чистоты для ВЭЖХ (B); ацетонитрил (А) и 5 мМ бикарбоната аммония в воде с классом чистоты для ВЭЖХ (В).
[0279]
Shimadzu LCMS-2020 был оснащен насосами LC-20AD или 30AD, фотодиодной матрицей SPD-M20A и испарительным детектором светорассеяния Alltech 3300. В система использовались следующие условия в течение 2,0 минут, 2,6 минут, 3 минут, 3,6 минут, 5 минут или 5,6 минут.
[0280]
Время анализа 2,0 минуты: колонка Kinetex XB-C 18 100A, 2,6 мкм, 3,0×50 мм. Расход составляет 1,5 мл/мин, время хроматографирования составляет 2,0 мин, профили градиента составляют 0,01 мин 10% А, 1,10 мин 100% А, 1,60 мин 100% А, 1,70 мин 10% А, 2,00 мин 10% А.
[0281]
Время анализа 2,6 минуты: колонка VP-ODS с пакетом регулировочных прокладок, 2,2 мкм, 3,0×50 мм. Расход составляет 1,5 мл/мин, время хроматографирования составляет 2,6 мин, профили градиента составляют 0,01 мин 5% А, 1,20 мин 100% А, 2,20 мин 100% А, 2,30 мин 5% А, 2,60 мин 5% А.
[0282]
Время анализа 3,0 минуты: колонка ACE UltraCore Super C18, 2,5 мкм, 3,0×50 мм. Расход составляет 1,5 мл/ мин, время хроматографирования составляет 3,0 мин, профили градиента составляют 0,01 мин 10% А, 2,00 мин 95% А, 2,60 мин 95% А, 2,70 мин 10% А, 3,00 мин 10% А.
[0283]
Время анализа 3,6 минуты: колонка VP-ODS с пакетом регулировочных прокладок, 2,2 мкм, 3,0×50 мм. Расход составляет 1,5 мл/мин, время хроматографирования составляет 3,6 мин, профили градиента составляют 0,01 мин 5% А, 2,20 мин 100% А, 3,20 мин 100% А, 3,30 мин 5% А, 3,60 мин 5% А.
[0284]
Время анализа 5 минут: колонка ACE UltraCore Super C18, 2,5 мкм, 3,0×50 мм. Расход составляет 1,5 мл/мин, время хроматографирования составляет 5,0 мин, профили градиента составляют 0,01 мин 10% А, 4,00 мин. 60% А, 4,70 мин. 60% А, 4,80 мин. 10% А, 5,00 мин. 10% А.
[0285]
Время анализа 5,6 минут: колонка VP-ODS с пакетом регулировочных прокладок, 2,2 мкм, 3,0×50 мм. Расход составляет 1,5 мл/мин, время хроматографирования составляет 5,6 мин, профили градиента составляют 0,01 мин 5% А, 3,00 мин. 50% А, 5,00 мин. 50% А, 5,20 мин. 5% А, 5,60 мин. 5% А.
[0286]
В качестве варианта, данные анализа методом LC-MS собирали на жидкостном хроматографе Agilent infinity 1260 LC, масс-спектрометре Agilent 6230 TOF. Анализ проводили на колонке Poroshell 120 EC C18 (50 мм x 3,0 мм внутренний диаметр, диаметр насадки 2,7 мкм) при 45°C.
[0287]
Используемые растворители представляли собой:
[0288]
A=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в воде.
[0289]
B=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.
[0290]
Использовали следующий градиент:
[0291] Таблица 1. Примеры градиентов в колонке.
<b>Время</b><b>(минут)</b>
<b>Расход</b><b>(мл/мин)</b>
<b>% A</b>
<b>% B</b>
0
1
95
5
0,5
1
95
5
3,0
1
1
99
4,0
1
1
99
4,1
1
95
5
4,5
1
95
5
[0292]
[0293]
УФ-детектирование представляет собой усредненный сигнал при длине волны 210 нм и 350 нм, масс-спектры регистрируются на масс-спектрометре с использованием электрораспылительной ионизации в режиме положительных ионов.
[0294]
Если не указано иначе, то все соединения получают с чистотой > 95%, определенной методом LC-MS.
[0295] Химический синтез
[0296]
Соединения PROTAC со структурой ABM-L-ULM или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфные формы, пролекарства, сольватные формы и их изотопсодержащие производные могут быть получены с помощью общих подходов, описанных ниже (схема 3-4), наряду с методами синтеза, известными в органической химии, или с помощью методов модификации и дериватизации, которые известны специалистам в данной области.
[0297]
Схема 3:
[0298]
Схема 4:
[0299]
Более конкретно, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью общих подходов, описанных ниже (схема 5-6), наряду с методами синтеза, известными в органической химии, или с помощью методов модификации и дериватизации, которые известны специалистам в данной области.
[0300]
Схема 5:
[0301]
Схема 6:
[0302]
1
2
3
4
1
2
1
2
1
2
P
1
2
3
4
В схемах 3-6, группы L, ABM, ULM, W, W, W, W, X, X, Y, Y, R, R и R определены выше. RG, RG, RG и RG представляют собой фрагменты с подходящими реакционноспособными группами, которые могут понадобиться при проведении синтезов с целью соединения вместе промежуточного соединения A, промежуточного соединения L и промежуточного соединения V с образованием соединений PROTAC формулы I через образование ковалентных связей. Эти химические реакции, в зависимости от присутствия конкретных реакционноспособных групп, включают, но этим не ограничивая, образование амида, образование сложного эфира, образование карбамата, образование мочевины, образование простого эфира, образование амина и образование различных связей C-C, C=C. Стадия 1 и стадия 2 превращений на схеме 5 и схеме 6 могут включать одну стадию или много стадий синтеза. Они представляют собой хорошо известные стандартные методы, такие как методы, описанные в общеизвестных справочниках, таких как Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (Wiley-Interscience) или Comprehensive Organic Transformations, by R.C. Larock (Wiley-Interscience). Если не указано иначе, то указанные на схемах заместители были уже определены выше. Выделение и очистка продуктов осуществляется стандартными методами, которые известны обычному специалисту в области химии.
[0303]
1
2
1
2
3
2
3
2
3
В конкретных примерах, в химических реакциях, описанных на схемах 3-6, RG представляет собой фрагмент с подходящим нуклеофилом, таким как -OH, и RG представляет собой фрагмент с подходящей уходящей группой, такой как галоген, -OMs или -OTs. В типичном методе, промежуточное соединение, содержащее RG, подвергают взаимодействию с промежуточным соединением, содержащим RG, в подходящем растворителе. Подходящие растворители включают, но этим не ограничивая, воду, простые эфиры, такие как THF, диметиловый эфир этиленгликоля и другие подобные простые эфиры; хлорированные растворители, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан (DCE) или CHCl и другие подобные растворители, толуол, бензол и другие подобные ароматические растворители, DMF, DMSO, MeCN. При необходимости, используют смеси этих растворителей. В реакцию можно добавлять основание для облегчения протекания реакции. Подходящие основания включают, но этим не ограничивая, CsCO, KCO и другие подобные основания. Упомянутый выше процесс может быть осуществлен при температурах от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С. Предпочтительно проводить реакцию в диапазоне температур от приблизительно 20°С до приблизительно 120°С.
[0304]
3
4
3
4
3
В другом примере, в химических реакциях, описанных на схемах 3-6, RG представляет собой фрагмент, содержащий группу -COOH, и RG представляет собой фрагмент, содержащий подходящую аминогруппу. В типичном методе, промежуточное соединение, содержащее RG, подвергают взаимодействию с промежуточным соединением, содержащим RG, в подходящем растворителе в присутствии подходящего реагента образования амидной связи. Подходящие растворители включают, но этим не ограничивая, воду, простые эфиры, такие как THF, диметиловый эфир этиленгликоля и другие подобные простые эфиры; хлорированные растворители, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан (DCE) или CHCl и другие подобные растворители, толуол, бензол и другие подобные ароматические растворители, DMF, DMSO, MeCN. При необходимости, используют смеси этих растворителей. В этом случае предпочтительными растворителями являются DMF или DCM. Подходящий реагент образования амидной связи включает, но этим не ограничивая, DCC, EDC, HATU, HBTU, PyBOP и другие подобные реагенты. В реакцию часто добавляют основание. Подходящие основания включают, но этим не ограничивая, TEA, DIPEA и другие подобные основания. Упомянутый выше процесс может быть осуществлен при температурах от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С. Предпочтительно проводить реакцию в диапазоне температур от приблизительно 0°С до приблизительно 100°С.
[0305]
Несмотря на то, что это в явной форме не показано на схемах 3-6, тем не менее, для обычного специалиста в области химии является очевидным, что в процессе проведения любой из последовательностей химических реакций синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить малоустойчивые или реакционноспособные группы на любой из участвующих в реакции молекулах. Это может быть достигнуто путем использования традиционных защитных групп, таких как группы, описанные в монографиях T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1981); T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1991), и T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, содержание которых включены в изобретение путем ссылки на них.
[0306]
При упоминании общих методов синтеза или их примеров, для специалиста в данной области не представляет труда определить соответствующие реагенты, если они не указаны, исходя из общих методов или их примеров. Некоторые из общих методов приведены в качестве примеров для получения конкретных соединений. Специалист в данной области может легко адаптировать такие методы для синтеза других соединений. Изображение незамещенного положения в структурах, показанных или упомянутых в общих методах, используется для удобства и не исключает замещения, описанного в другом части изобретения. В случае конкретных групп, которые могут присутствовать либо в виде групп R в общих методах, либо в качестве необязательных заместителей, но которые не показаны, следует обращаться к описаниям в оставшейся части этого изобретения, в том числе к формуле изобретения, описанию сущности изобретения и подробному описанию изобретения.
[0307]
Предпочтительно осуществлять процесс получения соединений по настоящему изобретению при атмосферном давлении, хотя, при желании, могут применяться и более высокие или более низкие давления. Предпочтительно использовать, главным образом, эквимолярные количества реагентов, хотя могут быть также использованы и большие или меньшие количества.
[0308]
Соединения формул II-IV (ниже) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены методами, аналогичными приведенным выше методам синтеза соединений формулы I (схема 3-6), наряду с методами синтеза, известными в органической химии, или с помощью методов модификации и дериватизации, которые известны специалистам в данной области:
[0309]
1
2
3
4
1
2
1
2
1
2
P
a
b
c
d
Для соединений формул II-IV, группы L, ABM, ULM, W, W, W, W, X, X, Y, Y, R, R, R, R, R, R и R определены выше.
[0310]
В конкретных вариантах осуществления, соединения ABM являются активными без образования бифункциональных соединений формулы II-IV.
[0311] Синтез фрагментов ABM
[0312] ABM-1:2-хлор-4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бензонитрил
[0313]
[0314]
B
Стадия 1. Синтез 2-хлор-4-изотиоцианатобензонитрила ().
[0315]
A
1
3
К перемешиваемому раствору 4-амино-2-хлорбензонитрила (, 1 г, 6,55 ммоль) в дихлорметане (9 мл) добавляли бикарбонат натрия (2,21 г, 26,31 ммоль) и воду (9 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°C, добавляли к ней по каплям тиофосген (817 мг, 7,11 ммоль) через 30 минут при 0°C. Полученную смесь затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (50 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:30)) с получением требуемого продукта (выход: 71%) Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,28 (м, 1H);
[0316]
D
Стадия 2. Синтез 2-хлор-4-[3-(4-гидроксифенил)-5-имино-4,4-диметил-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]бензонитрила ().
[0317]
C
°
+
+
R
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-изотиоцианато-бензонитрила (б, 399 мг, 2,05 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 2-[(4-гидроксифенил)амино]-2-метилпропаннитрил (, 300 мг, 1,70 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (312 мг, 2,55 ммоль). Полученный раствор затем нагревали на масляной бане до 100C и перемешивали при этой же температуре в течение 16 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:1)) с получением требуемого продукта (выход: 48%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS (ES): m/z 370,95 [MH], t =0,74 мин (время анализа 2 минуты);
[0318]
ABM-1
Стадия 3. Синтез 2-хлор-4-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]бензонитрила ().
[0319]
D
+
+
R
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-[3-(4-гидроксифенил)-5-имино-4,4-диметил-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]бензонитрила (, 300 мг, 0,81 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли водный раствор хлористого водорода (2N, 3,0 мл). Полученный раствор затем нагревали на масляной бане до 100°C и перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (60 мл x 3), промывали водой (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением названного продукта (выход: 93%) в виде твердого желтого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ES): m/z 372,00 [MH], t =0,97 мин (время анализа 2 минуты).
[0320]
ABM-1
Если не указано иначе, то следующие промежуточные соединения и их аналоги (например, но этим не ограничивая, аналоги с заместителями, такими как галогены) синтезировали в соответствии методиками, аналогичными методикам, описанным выше для синтеза , путем использования соответствующих исходных материалов и реагентов.
[0321] ABM-2: 2-фтор-4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бензонитрил:
[0322]
[0323] ABM-3: 4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:
[0324]
[0325] ABM-4: 5-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил:
[0326]
[0327] ABM-5: 4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-метоксибензонитрил:
[0328]
[0329] ABM-6: 4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-метилбензонитрил:
[0330]
[0331] ABM-7: 3-хлор-5-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)пиколинонитрил:
[0332]
[0333] ABM-8: 4-(1-(4-гидроксифенил)-4-оксо-2-тиоксо-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:
[0334]
[0335] ABM-9: 4-(1-(4-гидроксифенил)-8-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-(трифторметил)-бензонитрил:
[0336]
[0337] ABM-10: 4-(5-(4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3,4]октан-7-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил
[0338]
[0339] ABM-11: 5-(5-(4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3,4]октан-7-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил:
[0340]
[0341] ABM-12: 4-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)фенил)бутановая кислота:
[0342]
[0343] ABM-13: 2-хлор-4-(3-(4'-гидроксибифенил-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бензонитрил:
[0344]
[0345] ABM-14: 4-(3-(4'-гидроксибифенил-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:
[0346]
[0347] ABM-15: 5-(3-(4'-гидроксибифенил-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколино-нитрил:
[0348]
[0349] ABM-16: 4-(3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:
[0350]
[0351] ABM-17: 1-(4-гидроксифенил)-5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-2-тиоксоимидазолидин-4-он:
[0352]
[0353] ABM-18: 4-(3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)-бензонитрил:
[0354]
[0355] ABM-19: 4-(3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-2,5-ди-оксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:
[0356]
[0357] ABM-20: 4-(3-(6-гидроксипиридин-3-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:
[0358]
[0359] ABM-21:2-хлор-4-(3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бензонитрил:
[0360]
[0361] ABM-22: 4-(3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-метоксибензонитрил:
[0362]
[0363] ABM-23: 5-(3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)пиколинонитрил:
[0364]
[0365] ABM-24: 5-(3-(2-фтор-4'-гидроксибифенил-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-3-(трифторметил)-пиколинонитрил:
[0366]
[0367] ABM-25: 4-(4,4-диметил-5-оксо-3-(4-(пиперидин-4-ил)-фенил)-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил:
[0368]
[0369] ABM-26: транс-2-хлор-4-[3-амино-2,2,4,4-тетраметил-циклобутокси]бензонитрил
.
[0370]
[0371] ABM-27: цис-2-хлор-4-[3-амино-2,2,4,4-тетраметил-циклобутокси]бензонитрил
[0372]
[0373] ABM-28: транс-6-Амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридазин-3-карбоксамид
[0374]
[0375] ABM-29: транс-третбутил N-[3-(3-хлор-4-циано-фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамат
.
[0376]
[0377] ABM-30: транс-4-Амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамид
[0378]
[0379]
Стадия 1. Синтез третбутил (4-((транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)-карбамата.
[0380]
2
4
В суспензию 4-((третбутоксикарбонил)амино)бензойной кислоты (1,50 г, 6,34 ммоль) в метилендихлориде (40 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,30 мл, 19,0 ммоль), затем гидрохлорид 4-(транс-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрила (2,0 г, 6,34 ммоль). Смесь перемешивали в течение нескольких минут и затем в нее добавляли HATU (2,41 г, 6,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли метилендихлоридом (40 мл), промывали водным 1N раствором HCl (2 x), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 x), солевым раствором и сушили над безводным NaSO. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии.
[0381]
Стадия 2: синтез транс-4-Амино-N-[3-(3-хлор-4-циано-фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамида.
[0382]
1
+
4M HCl в диоксане (1,38 мл, 40,0 ммоль) добавляли к предварительно перемешанному раствору третбутил (4-((транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)-фенил)карбамата (2,00 г, 4,01 ммоль) в MeOH (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом до твердого вещества, которое растворяли в 5% MeOH в DCM. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия (2 x), фильтровали через универсальный фазовый сепаратор Biotage и затем концентрировали под вакуумом до твердого вещества. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из EtOH/гептаны с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества, 1,2 г, 75% выход. H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,72 (д, J=8,80 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,61 Гц, 2H), 7,13 (д, J=2,35 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=2,45, 8,71 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,61 Гц, 2H), 4,28 (с, 1H), 4,12 (с, 1H), 1,27 (с, 6H), 1,22 (с, 6H). LC-MS (ES+): m/z 398,16/400,15 [MH].
[0383] ABM-31: транс-5-Амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиразин-2-карбоксамид
[0384]
[0385] ABM-32: транс-2-Амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиримидин-5-карбоксамид
[0386]
[0387] ABM-33: 4-Метокси-N-[(1r,3r)-3-(3-хлор-4-циано-фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамид
[0388]
[0389] ABM-34: транс-1-(2-Гидроксиэтил)-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-1H-пиразол-4-карбоксамид
[0390]
[0391] ABM-35: транс-6-Амино-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]пиридин-3-карбоксамид
.
[0392]
[0393] ABM-36: транс-4-[(5-Гидроксипентил)амино]-N-[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]бензамид
[0394]
[0395] ABM-37: транс-третбутил 2-({5-[(4-{[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}фенил)-аминопентил}окси)ацетат
[0396]
[0397] Синтез фрагментов ULM
[0398] ULM-1: (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид
[0399]
[0400]
G
Стадия 1. Синтез 4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-бензонитрила ()
[0401]
E
F
G
К перемешиваемому раствору 4-бромбензонитрила (, 20 г, 109,88 ммоль) в DMA (250 мл) в атмосфере азота добавляли 4-метил-1,3-тиазол (, 21,88 г, 220,67 ммоль), ацетат палладия(II) (743 мг, 3,31 ммоль) и ацетат калия (21,66 г, 220,71 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до 150°C и перемешивали при этой температуре в течение 5 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 1 л воды и экстрагировали этилацетатом (300 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:5) с получением соединения  (выход: 91%) в виде белого твердого вещества.
[0402]
H
Стадия 2. Синтез [4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метанамина ()
[0403]
G
H
4
К перемешиваемому раствору 4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)бензонитрила (, 35,0 г, 174,8 ммоль) в тетрагидрофуране (1000 мл) добавляли порциями LiAlH (20,0 г, 526,3 ммоль) при 0°C через 10 минут в атмосфере азота. Полученный раствор затем перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили путем добавления воды (20 мл, добавляли медленно), водного раствора NaOH (15%, 20 мл) воды (60 мл). Полученную смесь затем экстрагировали этилацетатом (300 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (объемное отношение=10:1)) с получением соединения  (выход: 56%) в виде желтого масла.
[0404]
J
Стадия 1. Синтез третбутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата ()
[0405]
I
H
J
К перемешиваемому раствору (2S,4R)-1-[(третбутокси)-карбонил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (, 2,7 г, 11,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли DIEA (2,52 г, 19,50 ммоль), HATU (4,47 г, 11,76 ммоль) и [4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метанамин (, 2,0 г, 9,79 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (объемное отношение=20:1)) с получением соединения  (выход: 56%) в виде твердого желтого вещества.
[0406]
K
Стадия 2. Синтез (2S,4R)-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида ()
[0407]
J
K
К перемешиваемому раствору третбутил (2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-карбоксилата (, 45 г, 107,78 ммоль) добавляли раствор хлористого водорода в диоксане (4N, 300 мл). Полученный раствор перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Твердые вещества собирали фильтрацией с получением соединения  (выход: 98%) в виде твердого желтого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0408]
M
Стадия 3. Синтез третбутил N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-карбамата ()
[0409]
L
K
К перемешиваемому раствору (2S)-2-{[(третбутокси)-карбонил]амино}-3,3-диметилбутановой кислоты (, 15,7 г, 68,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (500 мл) добавляли DIEA (29,2 г, 225,9 ммоль), HATU (25,9 г, 68,1 ммоль) и (2S,4R)-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (, 20,0 г, 56,5 ммоль) при комнатной температуре.
[0410]
M
Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=2:1)) с получением соединения  (выход: 51%) в виде твердого желтого вещества.
[0411]
ULM-1
Стадия 4. Синтез (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида ()
[0412]
М
ULM-1
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору третбутил N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-карбамата (, 12 г, 22,61 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли раствор хлористого водорода в диоксане (4N, 80 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Осажденные твердые вещества собирали фильтрацией с получением  (выход: 48%) в виде твердого желтого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 9,84-9,82 (с, 1H), 7,58-7,54 (м, 4H), 4,71-4,41 (м, 4H), 4,13-4,08 (м, 1H), 3,86-3,71 (м, 2H), 3,36 (с, 1H), 2,60-2,58 (с, 3H), 2,35-2,07 (м, 2H), 1,19-1,12(м, 9H). LC-MS (ES): m/z 431,11 [MH], t=0,73 мин (время анализа 2 минуты).
[0413] ULM-2: (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(тиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид:
[0414]
[0415] ULM-2
ULM-1
+
+
R
синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше для синтеза , используя 4-бромбензонитрил и 1,3-тиазол в качестве исходных материалов. LC-MS (ES): m/z 417,10 [MH], t=0,51 мин (время анализа 2 минуты).
[0416] ULM-3: (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-пирролидин-2-карбоксамид:
[0417]
[0418]
O
Стадия 1. Синтез третбутил N-[(1S)-1-(4-бромфенил)-этил]карбамата ()
[0419]
N
O
3
2
К перемешиваемой смеси (1S)-1-(4-бромфенил)этан-1-амина (, 10,0 г, 49,98 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли EtN (10,0 г, 99,01 ммоль) и (Boc)O (13,0 г, 59,63 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Большую часть растворителя затем удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:10) с получением соединения  (выход: 99%) в виде белого твердого вещества.
[0420]
P
Стадия 2. Синтез третбутил N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата ()
[0421]
O
P
2
R
+
+
К перемешиваемому раствору третбутил N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамата (, 15,0 г, 49,97 ммоль) в DMA (100 мл) в атмосфере азота добавляли 4-метил-1,3-тиазол (9,9 г, 99,84 ммоль), ацетат калия (9,8 г, 99,86 ммоль) и Pd(OAc) (112,5 мг, 0,50 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (120 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл x 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:5) с получением соединения  (выход: 47%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (ES): m/z 319,13 [MH], t=0,97 мин (время анализа 2 минуты).
[0422]
Q
Стадия 3. Синтез (1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]этан-1-амина гидрохлорида ()
[0423]
P
Q
Через перемешиваемый раствор третбутил N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]карбамата (, 7,5 г, 23,55 ммоль) в метаноле (20 мл) барботировали хлористый водород (газ) при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением соединения  (выход: 86%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0424]
Q
ULM-3
H
ULM-1
1
+
+
R
Промежуточное соединение  превращали в  методом, аналогичным методу, описанному для превращения соединения  в . H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 8,99 (с, 1 H), 8,57-8,55 (д, J=7,8 Гц, 1 H), 8,01 (уш.с, 3 H), 7,46-7,43 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 7,39-7,37 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 4,98-4,90 (м, 1 H), 4,57-4,51 (м, 1 H), 4,34 (уш.с, 1 H), 3,94-3,92 (м, 1 H), 3,69-3,66 (м, 1 H), 3,53-3,49 (м, 1 H), 2,52 (с, 3 H), 2,10-2,07 (м, 1 H), 1,83-1,81 (м, 1 H), 1,40-1,30 (м, 3 H), 1,03 (с, 9 H). LC-MS (ES): m/z 445,05 [MH], t=0,53 мин (время анализа 2 минуты).
[0425] ULM-4: (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(оксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид:
[0426]
[0427]
S
Стадия 1. Синтез 4-(1,3-оксазол-5-ил)бензонитрила ()
[0428]
R
S
1
+
+
R
К перемешиваемому раствору 4-формилбензонитрила (, 1,0 г, 7,63 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли [[(4-метилбензол)сульфонил]метил](метилиумилидин)азануид (1,6 г, 8,40 ммоль) и карбонат калия (1,4 г, 9,91 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Большую часть растворителя затем удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали перекристаллизацией в дихлорметане и гексане с получением соединения  (1,0 г) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,56 (с, 1H), 7,97-7,83 (м, 5H); LC-MS (ES): m/z 170,95 [MH], t=0,79 мин (время анализа 2 минуты).
[0429]
T
Стадия 2. Синтез [4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метанамина ()
[0430]
С
T
+
+
R
К перемешиваемому раствору 4-(1,3-оксазол-5-ил)бензонитрила (, 900,0 мг, 5,29 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли никель Ренея (900 мг) и водный раствор гидроксида аммония (3,0 мл). Затем в реакционную смесь вводили газообразный водород из баллона. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Твердые вещества затем удаляли фильтрацией, и раствор концентрировали под вакуумом с получением соединения  (выход: 81%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ES): m/z 175,90 [MH], t=0,26 мин (время анализа 2 минуты).
[0431]
T
ULM-4
H
ULM-1
+
+
R
Промежуточное соединение  превращали в  методом, аналогичным методу, описанному для превращения  в . LC-MS (ES): m/z 400,96 [MH], t=0,66 мин (время анализа 2 минуты).
[0432] ULM-5: (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид:
[0433]
[0434]
V
T
[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метанамин () синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше для синтеза [4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метанамина ().
[0435]
V
ULM-5
H
ULM-1
+
+
R
Промежуточное соединение  превращали в  методом, аналогичным методу, описанному для превращения соединения  в . LC-MS (ES): m/z 415,10 [MH], t=1,17 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0436] ULM-6: (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-N-(4-хлорбензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид:
[0437]
[0438] ULM-6
ULM-1
синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше для синтеза , используя 4-хлорбензонитрил в качестве исходного материала.
[0439] ULM-7: (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-N-(4-цианобензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид:
[0440]
[0441] ULM-7
ULM-1
синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше для синтеза , используя 4-цианобензонитрил в качестве исходного материала.
[0442] ULM-8: (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид:
[0443]
[0444] ULM-8
ULM-1
F
синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше для синтеза , используя (S)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту и 4-метил-1,3-тиазол () в качестве исходных материалов.
[0445] ULM-9: (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(тиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид:
[0446]
[0447] ULM-9
ULM-1
синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше для синтеза , используя (S)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту и 1,3-тиазол в качестве исходных материалов.
[0448] ULM-10: (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3-метилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид:
[0449]
[0450]
ULM-10
ULM-5
синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше для синтеза , используя (S)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту в качестве исходного материала.
[0451] ULM-11: (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид:
[0452]
[0453] ULM-11
ULM-1
синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной выше для синтеза , используя 1-метилпиразол в качестве исходного материала.
[0454] ULM-12: (2S,4R)-4-третбутокси-N-(2-гидрокси-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)пирролидин-2-карбоксамид:
[0455]
[0456]
BH
Стадия 1. Синтез 2-гидрокси-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)бензонитрила ()
[0457]
BG
BH
+
+
R
К перемешиваемому раствору 4-бром-2-гидрокси-бензонитрила (, 28 г, 141,40 ммоль) в DMA (300 мл) добавляли 4-метил-1,3-тиазол (28,1 г, 283,40 ммоль), ацетат калия (28 г, 285,31 ммоль) и ацетат палладия(II) (940 мг, 4,19 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь затем нагревали до 150°C и перемешивали при этой температуре в течение 2,5 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (1000 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (500 мл x 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:1) с получением соединения  (выход: 78%) в виде твердого желтого вещества. LC-MS (ES): m/z 216,95 [MH], t=1,25 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0458]
BI
Стадия 2: 2-(аминометил)-5-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенол ()
[0459]
BH
BI
4
R
+
+
К перемешиваемому раствору 2-гидрокси-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)бензонитрила (, 15,6 г, 72,14 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) в атмосфере азота добавляли несколькими порциями LiAlH (11 г, 289,86 ммоль) при 10°C. Полученную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили водой (10 мл, добавляли медленно и по каплям), водным 15% раствором NaOH (30 мл) и водой (10 мл). Осажденные твердые вещества удаляли фильтрацией, раствор концентрировали при пониженном давлении, затем под высоким вакуумом с получением соединения  (выход: 65%). LC-MS (ES): m/z 220,85 [MH], t=1,02 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0460]
BJ
Стадия 3. Синтез 9H-флуорен-9-илметил(2S,4R)-4-(трет-бутокси)-2-({[2-гидрокси-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата ()
[0461]
BI
BJ
+
+
R
К перемешиваемому раствору (2S,4R)-4-(третбутокси)-1-[(9H-флуорен-9-илметокси)карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (, 18,6 г) в N,N-диметилформамиде (250 мл) добавляли DIEA (7,9 г, 61,24 ммоль), HATU (17,3 г, 45,53 ммоль) и 2-(аминометил)-5-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенол (20 г, 90,79 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (300 мл x 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (объемное отношение=25:1)) с получением соединения  (выход: 31%) в виде желтого масла. LC-MS (ES): m/z 611,20 [MH], t=1,12 мин (время анализа 2 минуты).
[0462]
BK
Стадия 4. Синтез (2S,4R)-4-(третбутокси)-N-{[2-гидрокси-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида ()
[0463]
BJ
BK
+
+
R
К перемешиваемому раствору 9H-флуорен-9-илметил-(2S,4R)-4-(третбутокси)-2-({[2-гидрокси-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (, 17,2 г, 28,12 ммоль) в дихлорметане (270 мл) добавляли пиперидин (30 мл, 280,00 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который затем разбавляли дихлорметаном (300 мл), промывали водой (300 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (объемное отношение=20:1)) с получением соединения  (выход: 71%) в виде желтого масла. LC-MS (ES): m/z 389,95 [MH], t=0,88 мин (время анализа 2 минуты).
[0464]
ULM-12
Стадия 5. Синтез (2S,4R)-4-(третбутокси)-N-{[2-гидрокси-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-1-[(2S)-3-метил-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бутаноил]-пирролидин-2-карбоксамида )
[0465]
BK
ULM-12
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору (2S)-3-метил-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бутановой кислоты (3,6 г, 15,43 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли DIEA (2,7 г, 20,93 ммоль), HATU (5,89 г, 15,49 ммоль) и (2S,4R)-4-(третбутокси)-N-{[2-гидрокси-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид (, 4,0 г, 10,27 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл x 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=2:1)) с получением соединения  (выход: 43%) в виде твердого желтого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,88 (с, 1 H), 7,83-7,81 (д, J=7,6 Гц, 1 H), 7,66-7,63 (м, 2 H), 7,61-7,59 (м, 1 H), 7,36-7,34 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 6,94-6,87 (д, J=6,4 Гц, 1 H), 4,88 (с, 1 H), 4,56-4,39 (м, 6 H), 3,88-3,81 (м, 2 H), 2,51 (с, 3 H), 2,47-2,45 (м, 1 H), 2,15-2,13 (м, 2 H), 1,16-1,14 (д, J=6,4 Гц, 3 H) 1,02 (с, 9 H), 0,89-0,86 (д, J=6,4 Гц, 3 H); LC-MS (ES): m/z 605,40 [MH], t=1,91 мин (время анализа 3,6 минуты).
[0466]
ULM-12
Если не указано иначе, то следующие промежуточные соединения и их аналоги (например, но этим не ограничивая, аналоги с заместителями, таким как галогены) синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными методикам, описанным выше для синтеза , используя соответствующие исходные материала и реагенты.
[0467] ULM-13: (2S,4R)-4-третбутокси-1-((S)-2-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-N-(2-гидрокси-4-(4-метил-тиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид:
[0468]
[0469] ULM-14: (2S,4R)-4-третбутокси-1-((S)-2-(7-циано-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноил)-N-(2-гидрокси-4-(4-метил-тиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид:
[0470]
[0471] Синтез линкерного фрагмента L
[0472] L-1:2-(3-(5-(тозилокси)пентилокси)пропокси)уксусная кислота
[0473]
[0474]
Стадия 1. Синтез ({[5-(проп-2-ен-1-илокси)пентил]-окси}метил)бензола
[0475]
W
X
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору 5-(бензилокси)пентан-1-ола (, 4,0 г, 20,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли порциями гидрид натрия (1,24 г, 51,67 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К этой смеси добавляли 3-бромпроп-1-ен (3,71 г, 30,67 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C на масляной бане. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и затем гасили водой (100 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:40)) с получением 4,57 г соединения . H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,36(с, 4 H), 7,32 (м, 1 H), 5,98 (м, 1 H), 5,33 (м, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,99 (м, 2H), 3,53 (м, 4H), 1,72 (м, 4H), 1,52 (м, 2H). LC-MS (ES): m/z 235,00 [MH], t=1,18 мин (время анализа 2 минуты).
[0476]
Y
Стадия 2. Синтез 3-{[5-(бензилокси)пентил]окси}-пропан-1-ола ()
[0477]
X
Y
2
2
3
R
1
+
+
В круглодонную колбу объемом 250 мл, содержащую 9-BBN (0,5 M в THF, 77 мл), добавляли раствор ({[5-(проп-2-ен-1-илокси)пентил]окси}метил)бензола (, 3,0 г, 12,80 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при перемешивании при 0°C в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. К реакционной смеси добавляли метанол (15 мл, с 30% гидроксидом натрия и 30% HO), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Эту смесь затем экстрагировали этилацетатом (20 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:1)) с получением 1,96 г соединения  в виде светло-желтого масла. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ7,34 (м, 5H), 4,49 (с, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,49 (м, 4H), 2,65 (уш.с, 1 H), 1,84 (м, 2H), 1,68 (м, 4H), 1,50 (м, 2H). LC-MS (ES): m/z 253,17 [MH], t=1,44 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0478]
Z
Стадия 3. Синтез третбутил 2-(3-{[5-(бензилокси)-пентил]окси}пропокси)ацетата ()
[0479]
Y
Z
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору 3-{[5-(бензилокси)-пентил]окси}пропан-1-ола (, 3,7 г, 14,66 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли раствор NaOH в воде (37%, 30 мл), затем третбутил 2-бромацетат (11,39 г, 58,39 ммоль) и TBACl (4,17 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом (50 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:2) с получением 3,2 г соединения в виде желтого масла. H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,34(с, 4 H), 7,29 (м, 1 H), 4,50 (с, 4H), 4,3 (м, 2H), 3,51 (м, 4H), 3,42 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,67 (м, 4H), 1,48 (с, 9H), 1,46 (м, 2H). LC-MS (ES): m/z 367,25 [MH], t=1,28 мин (время анализа 2 минуты).
[0480]
AA
Стадия 4. Синтез третбутил 2-[3-[(5-гидроксипентил)-окси]пропокси]ацетата ()
[0481]
Z
AA
+
+
R
К перемешиваемому раствору третбутил 2-(3-{[5-(бензилокси)пентил]окси}пропокси)ацетата (, 3,2 г, 8,73 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли AcOH (1,5 мл), палладий на угле (1,5 г) в атмосфере азота. Затем в реакционную смесь вводили водород из баллона, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Твердый материал удаляли фильтрацией, раствор концентрировали под вакуумом с получением 2,3 г соединения  в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ES): m/z 277,10 [MH], t=0,86 мин (время анализа 2 минуты).
[0482]
AB
Стадия 5. Синтез третбутил 2-[3-({5-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]пентил}окси)пропокси]ацетата ()
[0483]
AA
AB
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору третбутил 2-[3-[(5-гидроксипентил)окси]пропокси]ацетата (, 2,3 г, 8,32 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонил- хлорид (3,17 г, 16,63 ммоль), триэтиламин (2,52 г, 24,90 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (203 мг, 1,66 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:2) с получением 2,6 г соединения  в виде желтого масла. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,77 (д, J=8,1 Гц, 2 H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 2 H), 4,51 (с, 2H), 4,31 (м, 2H), 4,13 (м, 2H), 3,52 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 1,97 (м, 2H), 1,69 (м, 4H), 1,48 (с, 9H), 1,46 (м, 2H). LC-MS (ES): m/z 431,20 [MH], t=1,21 мин (время анализа 2 минуты).
[0484]
L-1
Стадия 1. Синтез 2-[3-({5-[(4-метилбензолсульфонил)-окси]пентил}окси)пропокси]уксусной кислоты ()
[0485]
AB
L-1
+
+
R
К перемешиваемому раствору третбутил 2-[3-({5-[(4-метилбензолсульфонил)окси]пентил}окси)пропокси]ацетата (, 1,3 г, 3,02 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом с получением 1,5 г (неочищенного) соединения , которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ES): m/z 375,34 [MH], t=1,39 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0486]
[0487]
L
L-1
Следующие линкеры () получали методом, аналогичным методу получения .
[0488]
[0489] L-2: 2-(3-(3,3-диметил-5-(тозилокси)пентилокси)-пропокси)уксусная кислота
[0490]
[0491]
[0492] L-3: 2-(3-(3-гидрокси-5-(тозилокси)пентилокси)-пропокси)уксусная кислота
[0493]
[0494]
[0495] L-4: 2-(2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)этокси)-уксусная кислота
[0496]
[0497]
AC
L-4
К перемешиваемому раствору этил 2-[2-(2-{2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]этокси}этокси)этокси]ацетата (, 2 г, 5,12 ммоль, 1,00 экв) в метаноле (20 мл) добавляли раствор NaOH (500 мг, 12,50 ммоль) в воде (4 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляли водный раствор хлористого водорода (1 M) для доведения величины pH до ~5. Осажденные твердые вещества собирали фильтрацией с получением соединения  (выход: 98%). Масса (ES+): m/z 363, [MH+].
[0498]
[0499]
L
L-4
Следующие линкеры () получали методом, аналогичным методу получения .
[0500]
[0501] L-5: 2-(2-((2R,3R)-3-(2-(тозилокси)этокси)бутан-2-ил-окси)этокси)уксусная кислота
[0502]
[0503]
[0504] L-6: 2-(2-((2S,3S)-3-(2-(тозилокси)этокси)бутан-2-ил-окси)этокси)уксусная кислота
[0505]
[0506]
[0507] L-7: 2-(4-(4-(тозилокси)бутокси)бутокси)уксусная кислота
[0508]
[0509]
AE
Стадия 1. Синтез 4-{4-[(4-метилбензолсульфонил)-окси]бутокси}бутан-1-ола ()
[0510]
AD
AE
2
К перемешиваемому раствору 4-(4-гидроксибутокси)-бутан-1-ола (, 2 г, 12,33 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли AgO (4,25 г, 18,49 ммоль), KI (409 мг, 2,46 ммоль) и TsCl (2,345 г, 12,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Образовавшуюся неорганическую соль удаляли фильтрацией, и органический раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:1)) с получением соединения  (выход: 28%) в виде бесцветного масла.
[0511]
AF
Стадия 2. Синтез этил 2-(4-{4-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]бутокси}бутокси)ацетата ()
[0512]
AE
AF
3
2
+
+
К перемешиваемому раствору 4-{4-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]бутокси}бутан-1-ола (, 1,1 г, 3,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) медленно добавляли BF.EtO (49,4 мг, 0,35 ммоль), затем этил 2-диазоацетат (794 мг, 6,96 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили водой (2,0 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл x 3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:4) с получением соединения  (выход: 93 в виде светло-желтого масла. Масса (ES): m/z 403,10 [MH].
[0513]
L-7
Стадия 3. Синтез 2-(4-{4-[(4-метилбензолсульфонил)-окси]бутокси}бутокси)уксусной кислоты ()
[0514]
AF
I-7
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(4-{4-[(4-метил-бензолсульфонил)окси]бутокси}бутокси)ацетата (, 1,3 г, 3,23 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли раствор NaOH (388 мг, 9,70 ммоль) в воде (6 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Большую часть органического растворителя удаляли при пониженном давлении, к полученной смеси добавляли водный раствор хлористого водорода (1,0 M) для доведения значения pH до ~5. Раствор затем экстрагировали этилацетатом (250 мл x 3), органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения  (выход: 93%) в виде светло-желтого масла. Масса (ES): m/z 375,05 [MH].
[0515]
[0516] L-8: третбутил 2-(3-(4-(тозилокси)бутокси)пропокси)-ацетат
[0517]
[0518]
AH
Стадия 1. Синтез 3-[4-(бензилокси)бутокси]пропан-1-ола ()
[0519]
AG
AH
1
+
+
3
К перемешиваемому раствору пропан-1,3-диола (1,52 г, 19,98 ммоль) в N, N-диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрид натрия (840 мг, 35,00 ммоль) при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли 4-(бензилокси)бутил 4-метилбензол-1-сульфонат (, 6,68 г, 19,97 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. Анализ методом TLC указывал на образование требуемого продукта, после чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли медленно воду (10 мл) для прерывания реакции; полученную смесь затем экстрагировали этилацетатом (80 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:2)) с получением соединения  (выход: 67%) в виде светло-желтого масла. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,38-7,29 (м, 5H), 4,52 (м, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 3,49-3,46 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,68 (м, 2H); Масса (ES): m/z 239,05 [MH].
[0520]
AI
Стадия 2. Синтез третбутил 2-[3-[4-(бензилокси)-бутокси]пропокси]ацетата ().
[0521]
AH
AI
+
+
К перемешиваемому раствору 3-[4-(бензилокси)-бутокси]пропан-1-ола (, 2,38 г, 9,99 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли третбутил 2-бромацетат (7,76 г, 39,78 ммоль), TBAC (2,78 г, 10,00 ммоль), затем водный раствор гидроксида натрия (37%, 15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем экстрагировали дихлорметаном (100 мл x 3), органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1: 5)) с получением соединения  (выход 57%) в виде желтого масла. Масса (ES): m/z 353,10 [MH].
[0522]
AJ
Стадия 3. Синтез третбутил 2-[3-(4-гидроксибутокси)-пропокси]ацетата ()
[0523]
AI
+
+
К перемешиваемой смеси третбутил 2-[3-[4-(бензилокси)бутокси]пропокси]ацетата (, 1 г, 2,84 ммоль), палладия на угле (10%, 200 мг) в метаноле (20 мл) добавляли уксусную кислоту (0,05 мл) в атмосфере азота. Затем в реакционную смесь вводили водород из баллона, реакционную смесь затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые твердые вещества удаляли фильтрацией, и раствор концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта (выход: 94%) в виде желтого масла. Масса (ES): m/z 263,05 [MH].
[0524]
L-8
Стадия 4. Синтез третбутил 2-(3-{4-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]бутокси}пропокси)ацетата ()
[0525]
AJ
1
+
+
3
К перемешиваемому раствору третбутил 2-[3-(4-гидроксибутокси)пропокси]ацетата (, 700 мг, 2,67 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (558,4 мг, 2,93 ммоль), TEA (539,5 мг, 5,33 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (32,6 мг, 0,27 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:2)) с получением названного продукта (выход: 52%) в виде желтого масла. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,05 (м, 2H), 3,95 (с, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,82 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,57 (м, 2H), 1,50 (с, 9H); Масса (ES): m/z 417,05 [MH].
[0526]
[0527] L-9: третбутил 2-(4-(3-(тозилокси)пропокси)бутокси)-ацетат
[0528]
[0529] L-9
L-8
AK
AG
+
+
получали методом, аналогичным методу, который использовали для получения , за исключением того, что  использовали вместо . Масса (ES): m/z 439,15 [MNa].
[0530]
[0531] L-10: третбутил 2-(6-(тозилокси)гекса-2,4-динилокси)-ацетат
[0532]
[0533]
(AP
Стадия 1. Синтез третбутил 2-[(6-гидроксигекса-2,4-диин-1-ил)окси]ацетата)
[0534]
AO
AP
К перемешиваемому раствору гекса-2,4-диин-1,6-диола (, 100 мг, 0,91 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (32 мг, 1,33 ммоль) при 0°C. Полученную смесь затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли третбутил 2-бромацетат (176 мг, 0,90 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакцию затем останавливали водой (10 мл, добавляли медленно) при 0°C и экстрагировали этилацетатом (20×2 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:2)) с получением соединения  (выход: 49%) в виде желтого масла.
[0535]
L-10
Стадия 2. Синтез третбутил 2-({6-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]гекса-2,4-диин-1-ил}окси)ацетата ()
[0536]
AP
L-10
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору третбутил 2-[(6-гидрокси-гекса-2,4-диин-1-ил)окси]ацетата (, 50 мг, 0,22 ммоль) в эфире (2 мл) добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (51 мг, 0,27 ммоль) при 0°C, затем гидроксид калия (125 мг, 2,23 ммоль) несколькими порциями при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:2)) с получением соединения  (выход: 71%) в виде желтого масла. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,83 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,79 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,51 (с, 9H); LC-MS (ES): m/z 401,05 [MNa], t=1,71 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0537]
[0538]
L
L-10
Следующие линкеры () получали методом, аналогичным методу получения .
[0539]
[0540] L-11: третбутил 3-(6-(тозилокси)гекса-2,4-диинил-окси)пропаноат
[0541]
[0542]
[0543] L-12: третбутил 4-(6-(тозилокси)гекса-2,4-диинил-окси)бутанoат
[0544]
[0545]
[0546] L-13: этил 2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)ацетата гидрохлорид
[0547]
[0548]
AR
Стадия 1. Синтез третбутил N-[2-(2-гидрокси-этокси)этил]карбамата ()
[0549]
AQ
AR
2
К перемешиваемому раствору 2-(2-аминоэтокси)этан-1-ола (, 5,25 г, 49,94 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли водный раствор бикарбоната натрия (20 масс.%, 40 мл) и (Boc)O (11,4 г, 52,23 ммоль, добавляли несколькими порциями) при 0°C. Полученную смесь затем медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Большую часть органического растворителя удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли водой (300 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения  (выход: 98%) в виде бесцветного масла.
[0550]
AS
Стадия 2. Синтез этил 2-[2-(2-{[(третбутокси)-карбонил]амино}этокси)этокси]ацетата ()
[0551]
AR
AS
3
2
3
1
К перемешиваемому раствору третбутил N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]карбамата (, 4,0 г, 19,49 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли 1-диазо-3-метоксипропан-2-он (3,34 г, 29,27 ммоль) и BF-EtO (0,2 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл), органический слой отделяли и промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:2)) с получением соединения  (выход: 18%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,25-4,22 (q, J=7,2 Гц, 2 H), 4,14 (с, 2 H), 3,74 (б, 2 H), 3,72 (б, 1 H), 3,67-3,32 (м, 4 H), 1,414 (с, 9 H), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3 H).
[0552]
L-13
Стадия 3. Синтез этил 2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]-ацетата гидрохлорида ()
[0553]
AS
L-13
+
+
R
Через перемешиваемый раствор этил 2-[2-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этокси)этокси]ацетата (, 500 мг, 1,72 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) барботировали хлористый водород (газообразный) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель затем растворяли под вакуумом с получением  (выход: 99%). LC-MS (ES): m/z 192,00 [MH], t=0,41 мин (время анализа 2 минуты).
[0554]
[0555] L-14: этил 2-(5-аминопентилокси)ацетат
[0556]
[0557]
AU
Стадия 1. Синтез третбутил 5-гидроксипентилкарбамата ()
[0558]
AT
AU
+
+
R
К перемешиваемому раствору 5-аминопентан-1-ола (, 3,1 г, 30,05 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (6,56 г, 30,06 ммоль) при 0°C. Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, которой очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:2)) с получением соединения  (выход: 98%) в виде бесцветного масла. LC-MS (ES): m/z 204,00 [MH], t =1,29 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0559]
AV
Стадия 2. Синтез этил 2-[(5-{[(третбутокси)-карбонил]амино}пентил)окси]ацетата ()
[0560]
AU
AV
3
2
R
.
+
+
К перемешиваемому раствору третбутил N-(5-гидроксипентил)карбамата (, 1,5 г, 7,38 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли BFEtO (0,1 мл) при 0°C. К этой смеси затем добавляли раствор этил 2-диазоацетата (850 мг, 7,45 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°C. Полученную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл x 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:7)) с получением соединения  (выход: 15%) в виде бесцветного масла. LC-MS (ES): m/z 290,05 [MH], t =1,55 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0561]
L-14
Стадия 3. Синтез этил 2-(5-аминопентилокси)ацетата ()
[0562]
AV
L-14
+
+
R
К перемешиваемому раствору этил 2-[(5-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пентил)окси]ацетата (, 400 мг, 1,38 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом с получением соединения  (выход: 84%) в виде желтого масла. LC-MS (ES): m/z 190,00 [MH], t =1,01 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0563]
[0564] L-15: метил 2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)ацетат
[0565]
[0566]
AX
Стадия 1. Синтез 2-[2-(бензиламино)этокси]этан-1-ола ()
[0567]
AW
AX
+
+
R
К перемешиваемому раствору 2-(2-аминоэтокси)этан-1-ола (, 5,0 г) и бензальдегида (5,0 г) в THF (50 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (15,8 г, 74,5 ммоль) при 0°C. Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл x 2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (объемное отношение=3:1) с получением соединения  (выход: 85%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (ES): m/z 195,95[MH], t=0,22 мин (время анализа 2 минуты).
[0568]
AY
Стадия 2. Синтез 2-{2-[бензил(метил)амино]этокси}-этан-1-ола ()
[0569]
AX
AY
+
+
R
К перемешиваемому раствору 2-[2-(бензиламино)-этокси]этан-1-ола (, 10,0 г) в метаноле (200 мл) добавляли формальдегид (38% в воде) (4,9 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (17,0 г) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл), и большую часть органического растворителя затем удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл x 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении, затем под высоким вакуумом с получением соединения  (выход: 33%) в виде желтого масла. LC-MS (ES): m/z 210,00 [MH], t=0,43 мин (время анализа 2 минуты).
[0570]
AZ
Стадия 3. Синтез метил 2-(2-{2-[бензил(метил)амино]-этокси}этокси)ацетата ()
[0571]
AY
AZ
2
R
+
+
К перемешиваемому раствору 2-{2-[бензил(метил)-амино]этокси}этан-1-ола (, 2 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (37%) в воде (20 мл), затем третбутил 2-бромацетат (7,76 г) и TBAC (2,78 г) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Водный слой отделяли и добавляли к нему водный раствор хлористого водорода (4N) для доведения значения pH до ~3, затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Затем к этому остатку добавляли метанол (20 мл), и нерастворимые соли отфильтровывали. Раствор концентрировали под вакуумом с получением 2-(2-[2-[бензил(метил)амино]этокси]этокси)уксусной кислоты (выход: 78%) в виде желтого масла. К полученному выше перемешиваемому раствору 2-(2-{2-[бензил(метил)амино]этокси}этокси)уксусной кислоты (2 г, 7,48 ммоль, 1,00 экв) в метаноле (50 мл) медленно добавляли серную кислоту (2 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при 70°C на масляной бане в течение 3 часов. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляли с помощью HO (30 мл). Затем к смеси добавляли карбонат натрия для доведения значения pH до ~8. Смесь затем экстрагировали этилацетатом (50 мл x 2), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении, затем под высоким вакуумом с получением соединения  (выход: 29%) в виде желтого масла. LC-MS (ES): m/z 281,95 [MH], t=0,30 мин (время анализа 2 минуты).
[0572]
L-15
Стадия 4. Синтез метил 2-{2-[2-(метиламино)этокси]-этокси}ацетата ()
[0573]
AZ
L-15
+
+
R
В перемешиваемую смесь метил 2-(2-{2-[бензил-(метил)амино]этокси}этокси)ацетата (, 600 мг, 2,13 ммоль) и палладия на угле (300 мг) в метаноле (30 мл) в атмосфере азота вводили газообразный водород из баллона. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Твердый материал удаляли фильтрацией, и раствор концентрировали под вакуумом с получением соединения  (400 мг) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ES): m/z 191,95 [MH], t=0,31 мин (время анализа 2 минуты).
[0574] L-16: этил 2-(5-(метиламино)пентилокси)ацетат
[0575]
[0576]
BB
Стадия 1. Синтез этил 2-[(5-{[(третбутокси)-карбонил](метил)амино}пентил)окси]ацетата ()
[0577]
BA
BB
3
R
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-[(5-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пентил)окси]ацетата (, 1,1 г, 3,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли CHI (0,71 мл, 11,4 ммоль) при 0°C, затем несколькими порциями гидрид натрия (304 мг, 7,60 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду (1,0 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1: 10)) с получением соединения  (выход: 21%) в виде желтого масла. LC-MS (ES): m/z 326,20 [MNa], t=1,55 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0578]
L-16
Стадия 2. Синтез этил 2-{[5-(метиламино)пентил]-окси}ацетата ()
[0579]
BB
L-16
+
+
R
К перемешиваемому раствору этил 2-[(5-{[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино}пентил)окси]ацетата (, 240 мг, 0,79 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении, затем под высоким вакуумом с получением соединения  (выход: 99%) в виде желтого масла. LC-MS (ES): m/z 204,20 [MH], t=0,56 мин (время анализа 2 минуты).
[0580] L-17: 2-(3-(2-(тозилокси)этокси)пропокси)уксусная кислота
[0581]
[0582]
BD
Стадия 1. Синтез третбутил 2-{3-[2-(бензилокси)-этокси]пропокси}ацетата ()
[0583]
BC
BD
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору 3-[2-(бензилокси)этокси]-пропан-1-ола (, 1,8 г, 8,56 ммоль) и третбутил 2-бромацетата (6,6 г, 33,84 ммоль, 4,00 экв) в дихлорметане (40 мл) добавляли TBAC (2,4 г) и водный раствор гидроксид натрия (37%, 40 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом (150×3 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:2) с получением соединения  (выход: 90%) в виде бесцветного масла. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,35-7,27 (м, 5H), 4,57 (с, 2H), 3,94 (с, 2H), 3,63-3,57 (м, 8H), 1,96-1,87 (м, 2H), 1,47 (с, 9H); LC-MS (ES): m/z 347,10 [MNa], t=1,72 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0584]
BE
Стадия 2: Синтез третбутил 2-[3-(2-гидроксиэтокси)-пропокси]ацетата ()
[0585]
BD
BE
+
+
R
В перемешиваемую смесь третбутил 2-{3-[2-(бензил-окси)этокси]пропокси}ацетата (, 2,5 г, 7,71 ммоль) и палладия на угле (2,0 г) в метаноле (20 мл) в атмосфере азота вводили газообразный водород из баллона. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Анализ методом LC-MS указывал на завершение реакции. Твердые вещества удаляли фильтрацией, раствор концентрировали под вакуумом с получением соединения  (выход: 99%) в виде бесцветного масла. LC-MS (ES): m/z 257,10 [MNa], t=1,21 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0586]
BF
Стадия 3. Синтез третбутил 2-(3-{2-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]этокси}пропокси)ацетата ()
[0587]
BE
BF
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору третбутил 2-[3-(2-гидроксиэтокси)пропокси]ацетата (, 1,8 г, 7,68 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (2,2 г, 11,54 ммоль), триэтиламин (2,33 г, 23,03 ммоль) и 4-диметил-аминопиридин (95 мг, 0,78 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:2) с получением соединения  (выход: 80%) в виде желтого масла. H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,80 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,15 (т, J=3,6 Гц, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,61 (т, J=3,6 Гц, 2H), 3,55-3,49 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 1,85-1,78 (м, 2H), 1,48 (с, 9H); LC-MS (ES): m/z 411,00 [MNa], t=1,12 мин (время анализа 2 минуты).
[0588]
L-17
Стадия 4. Синтез 2-(3-{2-[(4-метилбензолсульфонил)-окси]этокси}пропокси)уксусной кислоты ()
[0589]
BF
L-17
+
+
R
К перемешиваемому раствору третбутил 2-(3-{2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]этокси}пропокси)ацетата (, 400 мг, 1,03 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Анализ методом LC-MS указывал на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения  (350 мг) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. LC-MS (ES): m/z 332,90 [MH], t=0,81 мин (время анализа 2 минуты).
[0590]
L-17
Если не указано иначе, то следующие промежуточные соединения и их аналоги (например, но этим не ограничивая, аналоги с заместителями, такими как галогены) синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными методикам, описанным выше для синтеза , используя соответствующие исходные материала и реагенты.
[0591] L-18: 2-(2-гидроксиэтокси)этил 4-метилбензол-сульфонат
[0592]
[0593] L-19: этил 2-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)ацетат
[0594]
[0595] L-20: этил 3-(2-(2-(тозилокси)этокси)этокси)-пропаноат
[0596]
[0597] L-21: этил 5-(тозилокси)пентаноат
[0598]
[0599] L-22: этил 3-(2-(тозилокси)этокси)пропаноат
[0600]
[0601] L-23: этил 2-(5-(тозилокси)пентилокси)ацетат
[0602]
[0603] L-24: этил 3-(5-(тозилокси)пентилокси)пропаноат
[0604]
[0605] L-25: 5-гидроксипентил 4-метилбензолсульфонат
[0606]
[0607] L-26: этил 2-(5-(тозилокси)пентилокси)ацетат
[0608]
[0609] L-27: этил 2-(3-(тозилокси)пропокси)ацетат
[0610]
[0611] L-28: этил 2-(2-(тозилокси)этокси)ацетат
[0612]
[0613] L-29: этил 2-(4-(2-(тозилокси)этокси)бутокси)ацетат
[0614]
[0615] L-30: 2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил 4-метил-бензолсульфонат
[0616]
[0617] L-31: 2-((2R,3R)-3-(2-гидроксиэтокси)бутан-2-илокси)-этил 4-метилбензолсульфонат
[0618]
[0619] Примеры синтезов
[0620] Пример 1. (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)фенокси)пентилокси)пропокси)ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид
[0621]
[0622]
BG
Стадия 1. Синтез третбутил 2-(3-{[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)пентил]окси}пропокси)ацетата ()
[0623]
AB
ABM-3
BG
1
+
+
3
К перемешиваемому раствору третбутил 2-[3-[(5-[[(4-метилбензол)сульфонил]окси]пентил)окси]пропокси]ацетата (, 150 мг, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 4-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил (, 141 мг, 0,35 ммоль) и карбонат калия (144 мг, 1,04 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C на масляной бане. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:1) с получением 0,22 г соединения  в виде желтого масла. H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,96 (с, 2H), 7,86 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,50 (с, 2H), 4,30 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,02 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 1,96-1,80 (м, 4H), 1,69-1,53 (м, 2H), 1,49 (с, 6H), 1,48 (с, 9H), 1,44-1,22 (м, 2H); Масса (ES): m/z 686,35 [MNa].
[0624]
BH
Стадия 2. Синтез 2-(3-[[5-(4-[3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]фенокси)пентил]окси]пропокси)уксусной кислоты ()
[0625]
BG
BH
+
+
К перемешиваемому раствору третбутил 2-(3-{[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенокси)пентил]окси}пропокси)-ацетата (, 220 мг, 0,33 ммоль) в диоксане (4,0 мл) добавляли хлористый водород (2N в воде, 1,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 200 мг соединения  в виде светло-желтого масла. Масса (ES): m/z 608,25 [MH].
[0626]
Стадия 3. Синтез соединения примера 1:
[0627]
BH
ULM-1
примера 1
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору 2-(3-[[5-(4-[3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенокси)пентил]окси]пропокси)уксусной кислоты (, 160 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (, 182 мг, 0,39 ммоль), DIPEA (151 мг, 1,17 ммоль), EDCI (101 мг, 0,53 ммоль) и HOBt (70 мг, 0,52 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 60 мг соединения  в виде белого твердого вещества.H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,88 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,49-7,42 (м, 4H), 7,28 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,06 (м, 2H), 4,87 (с, 1H), 4,59 (м, 3H), 4,37 (м, 1H), 4,05 (м, 4H), 3,88 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 1,90 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,56 (с, 8H), 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES): m/z 1020,20 [MH], t=2,28 мин (время анализа 3,6 минуты).
[0628] Пример 2. (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил)фенокси)пентилокси)пропокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-пирролидин-2-карбоксамид:
[0629]
L-1
Стадия 1. Синтез 2-[3-({5-[(4-метилбензолсульфонил)-окси]пентил}окси)пропокси]уксусной кислоты ()
[0630]
AB
L-1
+
+
R
К перемешиваемому раствору третбутил 2-[3-({5-[(4-метилбензолсульфонил)окси]пентил}окси)пропокси]ацетата (, 1,3 г, 3,02 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом с получением 1,5 г (неочищенного) соединения , которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ES): m/z 375,34 [MH], t=1,39 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0631]
BI
Стадия 2. Синтез (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{2-[3-({5-[(4-метилбензолсульфонил)окси]пентил}окси)пропокси]-ацетамидо}бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида ()
[0632]
L-1
ULM-1
BI
+
+
R
К перемешиваемому раствору 2-[3-({5-[(4-метил-бензолсульфонил)окси]пентил}окси)пропокси]уксусной кислоты (, 1,5 г, 4,01 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли HATU (1,36 г, 3,58 ммоль), DIEA (0,7 мл) и (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид (, 1,3 г, 3,02 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (объемное отношение=10:1)) с получением 0,5 г соединения . LC-MS (ES): m/z 787,34 [MH], t=1,87 мин (время анализа 3,0 минуты).
[0633]
Пример 2
Стадия 3. Синтез (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенокси)пентил]окси}пропокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид ()
[0634]
ABM-4
BI
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору 5-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-3-(трифтор-метил)пиридин-2-карбонитрила (, 52 мг, 0,13 ммоль), (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{2-[3-({5-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]пентил}окси)пропокси]ацетамидо}бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида (, 100 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (34 мг, 0,25 ммоль) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 80°C. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 38,1 мг соединения примера 2 в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 9,12 (с, 1H), 8,83(с, 1H), 8,63 (с, 1H), 7,44-7,39 (м, 4H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,80-4,26 (м, 5H), 4,06-3,65 (м, 6H), 3,62-3,35 (м, 6H), 2,43 (с, 3H), 2,21-2,01 (м, 2H), 1,85-1,65 (м, 4H), 1,60-1,42 (м, 10H), 1,00 (с, 9H): LC-MS (ES): m/z 1021,12 [MH], t=2,36 мин (время анализа 3,6 минуты).
[0635]
Если не указано иначе, то следующие соединения примеров были синтезированы в соответствии с методиками, аналогичными методикам, описанным выше для синтеза соединений примеров 1 и 2, используя соответствующие реагенты, промежуточные соединения и исходные материалы.
[0636]
При указании конкретных соединений примеров, приведенных в таблице, используются термины "пример #". Например, соединение 1 (в таблице 2) обозначено как пример 1.
[0637] Таблица 2. Примеры соединений.
Пример #
Структура
Название соединения и данные анализа
1
<img file="00000153.jpg" he="22" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил)фенокси)пентил-окси)пропокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,96 (с, 2H), 7,86 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,50 (с, 2H), 4,30 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,02 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 1,96-1,80 (м, 4H), 1,69-1,53 (м, 2H), 1,49 (с, 6H), 1,48 (с, 9H), 1,44-1,22 (м, 2H); Масса (ES+): m/z 686,35 [MNa+]
2
<img file="00000154.jpg" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил)фенокси)пентил-окси)пропокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 9,12 (с, 1H), 8,83(с, 1H), 8,63 (с, 1H), 7,44-7,39 (м, 4H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,80-4,26 (м, 5H), 4,06-3,65 (м, 6H), 3,62-3,35 (м, 6H), 2,43 (с, 3H), 2,21-2,01 (м, 2H), 1,85-1,65 (м, 4H), 1,60-1,42 (м, 10H), 1,00 (с, 9H): LC-MS (ES+): m/z 1021,12 [MH+], t<sub>R</sub>=2,36 мин (время анализа 3,6 минуты).
3
<img file="00000155.jpg" he="67" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-16</b>, <b>L-1</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанил-иденимидазолидин-1-ил}-2-фтор-фенокси)пентил]окси}пропокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,84 (с, 1H), 8,13-8,09 (м, 2H), 8,01-7,93 (м, 1H), 7,51-7,31 (м, 4H), 7,21-7,01 (м, 3H), 4,70-4,41 (м, 4H), 4,35-4,22 (м, 1H), 4,15-4,03 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 2 H), 3,90-3,73 (м, 2H), 3,61-3,56 (м, 2 H), 3,56-3,51 (м, 2 H), 3,50-3,42 (м, 2 H), 2,45 (с, 3H), 2,21-2,10 (м, 1 H), 2,10-2,12 (м, 1H), 1,92-1,70 (м, 4H), 1,63-1,50 (м, 3 H), 3,50-1,45(м, 7H), 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1038,31 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,35 мин (время анализа 3,6 минуты)
4
<img file="00000156.jpg" he="64" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-1</b> и <b>ULM-3</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанил-иденимидазолидин-1-ил}фенокси)-пентил]окси}пропокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ 8,88 (с, 1H), 8,58 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,16 (м, 2H), 8,00 (м, 1H), 7,53 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,42 (м, 4H), 7,26 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 5,01 (м, 1H), 4,72 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,44 (с, 1H), 4,04 (м, 4H), 3,83-3,49 (м, 8H), 2,48 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 1,83 (м, 5H), 1,50 (м, 13H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 518,20 [M+2] /2, t<sub>R</sub>=3,67 мин, (время анализа 5,6 минуты)
5
<img file="00000157.jpg" he="60" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-17</b>, <b>L-1</b>, и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифтор-метил)фенил]-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-фенокси)пентил]окси}пропокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,82 (с, 1H), 8,15-8,13 (м, 2H), 8,01-7,93 (м, 1H), 7,51-7,31 (м, 4H), 7,22-7,22 (м, 2H), 7,22-7,05 (м, 2H), 4,71 (с, 1 H), 4,60-4,35 (м, 3 H), 4,32-4,24 (м, 1H), 4,120-3,95 (м, 4H), 3,93-3,75 (м, 2H), 3,62- 3,52 (м, 2 H), 3,51- 3,41 (м, 2 H), 3,40--3,35 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,24-2,10 (м, 1H), 2,09-2,01 (м, 1H), 1,90-1,72 (м, 4H), 1,65-1,52 (м, 3 H), 1,51-1,34(м, 7H), 1,00 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1040,32 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,52 мин (время анализа 3,6 минуты)
6
<img file="00000158.jpg" he="54" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-6</b>, <b>L-1</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[(5-{4-[3-(4-циано-3-метилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]фенокси}пентил)окси]пропокси}-ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (м, 6H),7,28 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,59 (м, 3H), 4,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,05 (м, 4H), 3,88 (м, 2H), 3,68 (м, 4H), 3,52 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 1,93 (м, 4H), 1,68 (м, 10H), 1,06 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 483,95 [M+2] /2, t<sub>R</sub> =2,28 мин (время анализа 3,60 минуты).
7
<img file="00000159.jpg" he="57" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-2</b>, <b>L-1</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[(5-{4-[3-(4-циано-3-фторфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]фенокси}пентил)окси]пропокси}-ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,87 (с, 1H), 7,91 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,54-7,41 (м, 5H), 7,26 (д, J=8,7, 2H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,70 (с, 1H), 4,61-4,4,51 (м, 3H), 4,37-4,32 (м, 1H), 4,04-3,98 (м, 4H), 3,98-3,81 (м, 2H), 3,67-3,63 (м, 2H), 3,57 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,57 (т, J=6,6Hz, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,23-2,09 (м, 2H), 1,92-1,79 (м, 4H), 1,67-1,53 (м, 10H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 970,55 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,55 мин (время анализа 3,6 минуты)
8
<img file="00000160.jpg" he="56" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-1</b>, <b>L-1</b> и <b>ULM-1</b>2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[(5-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]фенокси}пентил)окси]пропокси}-ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 9,00 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H),7,66 (д, J=10,4 Гц,1H), 7,50 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,62 (м, 3H), 4,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,05 (м, 4H), 3,89 (м, 2H), 3,68 (м, 4H), 3,52 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 1,93(м, 4H), 1,68 (м, 2H), 1,59 (м, 8H), 1,05 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 986,25 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub> =3,44 мин. (время анализа 5 минут)
9
<img file="00000161.jpg" he="51" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-5</b>, <b>L-1</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[(5-{4-[3-(4-циано-3-метоксифенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенокси}пентил)-окси]пропокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,88 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49-7,42 (м, 4H), 7,37 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,18-7,16 (м, 3H), 7,06-7,04 (м, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,62-4,54 (м, 3H), 4,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,05-4,00 (м, 7H), 3,91-3,80 (м, 2H), 3,72-3,49 (м, 6H), 2,50 (с, 3H), 2,27-2,07 (м, 2H), 1,93-1,81 (м, 4H), 1,66-1,56 (м, 10H), 1,06 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 982,55 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,67 мин (время анализа 5 минут)
10
<img file="00000162.jpg" he="51" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-16</b>, <b>L-1</b> и <b>ULM-3</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-фторфенокси)-пентил]окси}пропокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,98 (с, 1H), 8,44-8,40 (м, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45-7,28 (м, 7H), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,12 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,92-4,88 (м, 1H), 4,52-4,45 (м, 2H), 4,28 (с, 1H), 4,12 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,92 (с, 2H), 3,58-3,38 (м, 8H), 2,45 (с, 3H), 2,08-2,02 (м, 1H), 1,83-1,74 (м, 5H), 1,61-1,46 (м, 11H), 1,38 (д, J=6,9 Гц, 2H), 0,93 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1052,40 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,79 мин
11
<img file="00000163.jpg" he="55" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-18</b>, <b>L-1</b> и <b>ULM-3</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2,6-дифтор-фенокси)пентил]окси}пропокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,98 (с, 1H), 8,45-8,39 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44-7,28 (м, 7H), 5,12 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,92-4,88 (м, 1H), 4,55 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,44 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,28 (с, 1H), 4,20 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,57-3,37 (м, 8H), 2,45 (с, 3H), 2,08-2,02 (м, 1H), 1,80-1,71 (м, 5H), 1,61-1,46 (м, 10H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,93 (с, 9H); Масса (ES<sup>+</sup>): m/z 1070,50 [MH<sup>+</sup>]
12
<img file="00000164.jpg" he="51" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-2</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)-3,3-диметилпентил]окси}пропокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 8,15 (м, 2H), 8,01 (м, 1H), 7,49 (м, 4H), 7,30 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,06 (д, J =8,8 Гц, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,61 (м, 3H), 4,39 (м, 1H), 4,13 (м, 2H), 3,98 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,66 (м, 2H), 3,59 (м, 4H), 2,49 (с, 3H), 2,28 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,64 (м, 2H), 1,56 (с, 6H), 1,05 (м, 15H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1048,55 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,86 мин (время анализа 3,0 минуты).
13
<img file="00000165.jpg" he="57" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-3</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)-3-гидроксипентил]окси}пропокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,86 (с, 1H), 8,16-8,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 8,00-7,96 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,78-7,40 (м, 4H), 7,29-7,26 (д, J=9,9 Гц, 2H), 7,07-7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,70-4,33 (м, 5H), 4,19-4,13 (м, 2H), 4,04-3,81 (м, 5H), 3,65-3,56 (м, 6H), 2,47 (с, 3H), 2,23-1,70 (м, 8H), 1,54 (с, 6H), 1,02 (д, J=6,0 Гц, 9H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1036,35 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,51 мин (время анализа 3,0 минуты).
14
<img file="00000166.jpg" he="60" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-1</b> и <b>ULM-6</b>(2S,4R)-N-[(4-хлорфенил)метил]-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенокси)пентил]окси}пропокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамидЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,13-8,17 (м, 2H), 7,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,25-7,31 (м, 4H), 7,05 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,51-4,57 (м, 2H), 4,47 (д, J=16,0 Гц, 2H), 4,27 (д, J=14,9 Гц, 2H), 4,04 (т, J=6,5 Гц, 1H), 3,99 (д, J=3,5 Гц, 2H), 3,64-3,68 (м, 2H), 3,56-3,61 (м, 2H), 3,50 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,07 (дд, J=3,9, 13,3 Гц, 1H), 1,89-1,92 (м, 2H), 1,81-1,86 (м, 1H), 1,64-1,70 (м, 1H), 1,57-1,61 (м, 1H), 1,30 (уш.с, 6H), 0,99-1,07 (м, 9H), 0,91 (т, J=6,8 Гц, 4H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 957,35 [MH<sup>+</sup>]
15
<img file="00000167.jpg" he="69" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-1</b> и <b>ULM-7</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)пентил]-окси}пропокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-N-[(4-цианофенил)-метил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,11-8,17 (м, 2H), 7,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,68 (с, 1H), 4,58 (д, J=16,0 Гц, 2H), 4,54 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,48 (уш.с, 1H), 4,03 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,97 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,84-3,88 (м, 1H), 3,78 (дд, J=3,5, 11,0 Гц, 1H), 3,61-3,66 (м, 2H), 3,55-3,60 (м, 2H), 3,49 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,88-1,92 (м, 1H), 1,80-1,85 (м, 2H), 1,63-1,68 (м, 2H), 1,55-1,59 (м, 2H), 1,25-1,33 (м, 6H), 1,00 (уш.с, 9H), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 4H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 949,38 [MH<sup>+</sup>].
16
<img file="00000168.jpg" he="34" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-4</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)этокси]-этокси}этокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,89 (с, 1 H), 8,18-8,15 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 8,01-7,99 (м, 1 H), 7,49-7,42 (м, 4 H), 7,31-7,28 (д, J=10,0 Гц, 2 H), 7,10-7,07 (м, 2 H), 4,72(с, 1 H), 4,61-4,52(м, 3 H), 4,38-4,34(м, 1 H), 4,19-4,17(м, 2 H), 4,10-4,05(м, 2 H), 3,91-3,80 (м, 4 H), 3,77-3,72 (м, 8 H), 2,49 (с, 3 H), 2,24-2,05 (м, 2 H), 1,54 (с, 6 H), 1,06 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1008,50 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,49 мин (время анализа 3,0 минуты).
17
<img file="00000169.jpg" he="61" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-19</b>, <b>L-4</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил}фенокси)этокси]этокси}этокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,84-8,89 (м, 1 H), 8,67 (т, J=5,67 Гц, 1 H), 8,25 (с, 1 H), 8,08-8,15 (м, 2 H), 7,67 (д, J=9,00 Гц, 1 H), 7,43 (q, J=8,22 Гц, 4 H), 7,30 (д, J=8,22 Гц, 2 H), 7,00-7,08 (м, 2 H), 4,70 (д, J=9,78 Гц, 1 H), 4,45-4,61 (м, 3 H), 4,35 (дд, J=15,85, 4,89 Гц, 1 H), 4,12-4,17 (м, 2 H), 4,04 (д, J=3,91 Гц, 2 H), 3,77-3,90 (м, 4 H), 3,67-3,75 (м, 8 H), 2,47 (д, J=0,78 Гц, 3 H), 2,22 (дд, J=12,91, 8,61 Гц, 1 H), 2,03-2,12 (м, 1 H), 1,46-1,55 (м, 6 H), 0,98-1,10 (м, 9 H); Масса (ES<sup>+</sup>): m/z 992,38 [MH<sup>+</sup>]
18
<img file="00000170.jpg" he="32" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-16</b>, <b>L-4</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-фторфенокси)-этокси]этокси}этокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,89 (с, 1H), 8,18-8,16 (д, J=7,2Hz, 2H), 8,01-7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49-744 (м, 4H), 7,28-7,21 (м, 2H), 7,16-7,14 (м, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,61-4,53 (м, 3H), 4,35-4,31(м, 1H), 4,28-4,26 (м, 2H), 4,10-4,06 (м, 2H), 3,94-3,81 (м, 3H), 3,81-3,80 (м, 1H), 3,80-3,75 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,26-2,24 (м, 1H), 2,11-2,09 (м, 1H), 1,57 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1026,34 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub> =2,73 мин (время анализа 5,6 минуты).
19
<img file="00000171.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-17</b>, <b>L-4</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[2-(4-{5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифтор-метил)фенил]-4-оксо-2-сульфанилиден-мидазолидин-1-ил}фенокси)этокси]этокси}этокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,89 (с, 1H), 8,19-8,16 (м, 2H), 8,05-8,02 (м, 1H), 7,49-7,42 (м, 4H), 7,31-7,29 (д, J=8,8Hz, 2H), 7,09-7,07 (д, J=8,8Hz, 2H), 4,71(с, 1H), 4,61-4,52 (м, 3H), 4,38-4,34 (м, 1H), 4,23-4,17 (м, 2H), 4,06-4,01 (м, 2H), 3,91-3,80 (м, 4H), 3,78-3,68 (m,8H), 2,49 (с, 3H), 2,27-2,22 (м, 1H), 2,13-2,07 (м, 1H), 1,56 (с, 6H), 1,06 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1028,50 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,62 мин (время анализа 5 минут).
20
<img file="00000172.jpg" he="51" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-4</b> и <b>ULM-3</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)этокси]-этокси}этокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,90 (с, 1H), 8,16-8,13 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,00-7,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,45-7,35 (м, 4H), 7,30-7,27 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,11-7,08 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,03-5,00(м, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,60-4,57(м, 1H), 4,54-4,43 (м, 1H), 4,23-4,22 (м, 2H), 4,12-4,10 (м, 2H), 3,99-3,88 (м, 3H), 3,83-3,71 (м, 9H), 2,54 (с, 3H), 2,24-2,04 (м, 1H), 2,00-1,94 (м, 1H), 1,57 (с, 9H), 1,03 (с, 9H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1022,56 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub> =2,07 мин (время анализа 3,6 минуты).
21
<img file="00000173.jpg" he="46" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-4</b>, <b>L-4</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-фенокси)этокси]этокси}этокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 9,12 (с, 1H), 8,83(с, 1H), 8,63 (с, 1H), 7,70-7,50 (м, 1 H), 7,47-7,30 (м, 4 H), 7,22 (д, J=9 Гц, 2 H), 7,02 (д, J=9 Гц, 2 H), 4,80-4,26 (м, 5H), 4,25-4,06 (м, 4H), 3,92-3,78 (м, 3 H), 3,75-3,60 (м, 8H), 2,43 (с, 3H), 2,20-2,10 (м, 1 H), 2,10-2,01 (м, 1 H), 1,52 (с, 6H), 1,00 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1009,12 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,16 мин (время анализа 3,6 минуты).
22
<img file="00000174.jpg" he="46" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-5</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[(2R,3R)-3-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-фенокси)этокси]этокси}бутан-2-ил]окси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,81-8,94 (м, 1 H), 8,17 (д, J=7,43 Гц, 2 H), 8,01 (д, J=8,61 Гц, 1 H), 7,73-7,89 (м, 1 H), 7,37-7,57 (м, 3 H), 7,21-7,36 (м, 2 H), 7,01-7,17 (м, 2 H), 5,48-5,54 (м, 1 H), 3,36-4,88 (м, 20 H), 3,20-3,29 (м, 2 H), 2,43-2,52 (м, 2 H), 2,16-2,30 (м, 1 H), 2,03-2,16 (м, 1 H), 1,52-1,59 (м, 3 H), 1,39 (д, J=4,30 Гц, 9 H), 1,11-1,21 (м, 3 H), 1,06 (с, 3 H); Масса (ES<sup>+</sup>): m/z 1036,47 [MH<sup>+</sup>]
23
<img file="00000175.jpg" he="49" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-6</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{[(2R,3R)-3-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-фенокси)этокси]бутан-2-ил]окси}-этокси)ацетамидо]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,86 (с, 1 H), 8,12-8,17 (м, 2 H), 7,98 (дд, J=8,22, 1,96 Гц, 1 H), 7,39-7,48 (м, 4 H), 7,24-7,30 (м, 2 H), 7,03-7,08 (м, 2 H), 4,70 (с, 1 H), 4,58-4,63 (м, 2 H), 4,55 (д, J=15,65 Гц, 2 H), 4,50 (уш.с, 1 H), 4,15 (д, J=4,30 Гц, 2 H), 4,02 (д, J=7,83 Гц, 1 H), 3,88-3,94 (м, 2 H), 3,71-3,75 (м, 2 H), 3,63-3,68 (м, 2 H), 3,56-3,61 (м, 1 H), 3,47-3,52 (м, 1 H), 2,44-2,50 (м, 3 H), 2,19-2,25 (м, 1 H), 2,06-2,11 (м, 1 H), 1,53 (с, 6 H), 1,35 (д, J=6,65 Гц, 3 H), 1,11 (д, J=6,26 Гц, 6 H), 1,01-1,07 (м, 9 H); Масса (ES<sup>+</sup>): m/z 1036,47
24
<img file="00000176.jpg" he="46" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-7</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)бутокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,90 (с, 1H), 8,17-8,15 (д, J=8,4Hz, 2H), 8,01-8,01 (д, J=1,6Hz, 1H), 7,49-7,42 (м, 4H), 7,30-7,27 (д, J=11,6Hz, 2H), 7,06-7,04 (д, J=8,8Hz, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,61-4,54 (м, 3H), 4,38-4,34 (м, 1H), 4,07-4,04 (м, 2H), 3,40-3,95 (м, 2H), 3,91-3,83 (м, 2H), 3,61-3,58 (м, 2H), 3,52-3,50 (м, 4H), 2,50 (с, 3H), 2,05-2,14(м, 1H), 2,20-2,30 (м, 1H), 1,89-1,86 (м, 2H), 1,79-1,723 (м, 6H), 1,56 (с, 6H), 1,06 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1020,30 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=4,06 мин (время анализа 5,6 минуты).
25
<img file="00000177.jpg" he="45" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-16</b>, <b>L-7</b> и <b>ULM-3</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-фторфенокси)-бутокси]бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 8,17-8,14 (д, J=7,5 Гц, 2H), 8,00-7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46-7,39 (м, 4H), 7,27-7,12 (м, 3H), 5,01-4,86 (м, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,60-4,55 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,19-4,17 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,98-3,97 (д, J= 2,7 Гц, 2H), 3,87-3,76 (м, 2H), 3,61-3,49 (м, 6H), 2,48 (с, 3H), 2,17 (м, 1H), 2,00-1,89 (м, 3H), 1,84-1,75 (м, 2H), 1,74-1,71 (м, 4H), 1,58 (с, 6H), 1,52-1,49 (м, 3H), 1,04 (с, 9H); Масса (ES<sup>+</sup>): m/z 1052,20 [MH<sup>+</sup>]
26
<img file="00000178.jpg" he="50" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-16</b>, <b>L-7</b> и <b>ULM-3</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-фторфенокси)-бутокси]бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1 H), 8,17-8,15 (м, 2 H), 8,00-7,99 (д, J=6,4 Гц, 1 H), 7,49-7,42 (м, 4 H), 7,23-7,13(м, 3 H), 4,71 (с, 1 H), 4,61-4,52 (м, 3 H), 4,38-4,34 (м, 1 H), 4,00-3,83 (м, 3 H), 3,61-3,49 (м, 6 H), 2,49 (с, 3 H), 2,30-2,10 (м, 2 H), 1,92-1,89(м, 2 H), 1,79-1,73 (м, 6 H), 1,72 (с, 6 H), 1,05(с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1038,50[MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=3,05 мин (время анализа 5 минут).
27
<img file="00000179.jpg" he="50" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-16</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-фторфенокси)-бутокси]пропокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,87 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,93 (м, 1H), 7,37 (м, 4H), 7,11 (м, 3H), 4,83-4,48 (м, 5H), 4,12 (м, 2H), 3,94 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,50 (м, 6H), 2,44 (с, 3H), 2,05 (м, 2H), 1,73 (м, 6H), 1,52 (с, 6H), 1,00 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1024,10 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,79 мин (время анализа 5,6 минуты).
28
<img file="00000180.jpg" he="51" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)бутокси]-пропокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,88 (с, 1H), 8,14 (м, 2H), 7,97 (м, 1H), 7,49-7,41 (м, 4H), 7,26 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 4,70 (с, 1H), 4,61-4,52 (м, 3H), 4,38-4,33 (м, 1H), 4,03 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,98 (с, 2H), 3,86-3,82 (м, 2H), 3,68-3,51 (м, 6H), 2,48 (с, 3H), 2,23-2,09 (м, 2H), 1,93-1,73 (м, 6H), 1,55 (с, 6H), 1,02 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1006,50 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,81 мин (время анализа 5,6 минуты).
29
<img file="00000181.jpg" he="57" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-8</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)бутокси]-пропокси}ацетамидо)-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,01 (м, 1H), 7,47 (м, 4H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,66 (м, 1H), 4,61 (м, 1H), 4,54 (м, 2H), 4,42 (м, 1H), 4,08 (м, 2H), 4,01 (м, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,67 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,16 (м, 2H), 1,93 (м, 4H), 1,78 (м, 2H), 1,56 (с, 6H), 1,03 (м, 3H), 0,96 (м, 3H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 992,55 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=3,39 мин (время анализа 5,6 минуты).
30
<img file="00000182.jpg" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-4</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-фенокси)бутокси]пропокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 9,15-9,10 (м, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,66-8,62 (м, 1H), 7,45-7,36 (м, 4H), 7,25-7,18 (м, 2H), 7,02-6,92 (м, 2H), 4,70-4,62 (м, 1H), 4,60-4,44 (м, 3H), 4,35-4,26 (м, 1H), 4,10-3,90 (м, 4H), 3,89-3,69 (м, 2H), 3,65-3,40 (м, 6H), 2,44 (с, 4H), 2,20-2,01 (м, 2H), 1,88-1,60 (м, 6H), 1,52 (с, 6H), 1,00 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1007,30 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub> =1,71 мин (время анализа 3,0 минуты).
31
<img file="00000183.jpg" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-1</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенокси}бутокси)-пропокси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,87 (с, 1H), 7,97(д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,49 (м, 4H), 7,28 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,59 (м, 3H), 4,38 (м, 1H), 4,07 (м, 4H), 3,987 (м, 2H), 3,68 (м, 6H), 2,48 (с, 3H), 2,27 (м, 2H), 1,93 (м, 6H), 1,54 (с, 6H),1,03 (с, 9H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 486,40 [M/2H<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,21 мин (время анализа 3,6 минуты).
32
<img file="00000184.jpg" he="52" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-5</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(4-циано-3-метоксифенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенокси}бутокси)-пропокси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,89 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49-7,42 (м, 4H), 7,37 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,18-7,15 (м, 1H), 7,06-7,04 (м, 2H), 4,88 (с, 1H), 4,59-4,46 (м, 3H), 4,38-4,35 (м, 1H), 4,07-4,00 (м, 2H), 3,99-3,87 (м, 5H), 3,88-3,76 (м, 2H), 3,68-3,60 (м, 2H), 3,59-3,55 (м, 2H), 3,54-3,53 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,28-2,19 (м, 1H), 2,14-2,05 (м, 1H), 1,93-1,86 (м, 4H), 1,80-1,78 (м, 2H), 1,54 (с, 6H), 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 968,35 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,57 мин (время анализа 5,6 минуты).
33
<img file="00000185.jpg" he="59" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-2</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)бутокси]-пропокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,94 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 3H), 8,00 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,61-4,51 (м, 3H), 4,37-4,33 (м, 1H), 4,07-4,03 (м, 2H), 4,01-3,96 (м, 2H), 3,88-3,82 (м, 1H), 3,81-3,77 (м, 1H), 3,69-3,3,62 (м, 2H), 3,61-3,55 (м, 2H), 3,54-3,53 (м, 2H), 2,28-2,19 (м, 1H), 2,14-2,05 (м, 1H), 1,96-1,84 (м, 4H), 1,80-1,74 (м, 2H), 1,56 (с, 6H), 1,06 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 496,85 [MH/2<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,60 мин (время анализа 3,0 минуты).
34
<img file="00000186.jpg" he="59" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-4</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)бутокси]-пропокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,24 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,01 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49-7,45 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,72 (с, 1H), 4,61-4,51 (м, 3H), 4,37 (м, 1H), 4,08-3,83 (м, 6H), 3,69-3,54 (м, 6H), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,93-1,76 (м, 6H), 1,56 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 976,45 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,69 мин (время анализа 3,0 минуты).
35
<img file="00000187.jpg" he="67" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-5</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)бутокси]-пропокси}ацетамидо)-3,3-иметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,16-8,14 (д, J=8,8 Гц, 3 H), 7,98-7,98 (д, J=2,0 Гц, 1 H), 7,61-7,59 (д, J =8,4 Гц, 2 H), 7,49-7,47 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 7,29-7,27 (д, J=8,8 Гц, 2 H), 7,05-7,03 (д, J=8,8 Гц, 2 H), 4,71-4,52 (м, 4 H), 4,37-4,34 (м, 1 H), 4,07-3,99 (м, 4 H), 3,87-3,82 (м, 2 H), 3,68-3,53 (м, 6 H), 2,41 (с, 3 H), 2,21-2,00 (м, 2 H), 1,93-1,76 (м, 6 H), 1,55 (с, 6 H), 1,05 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 990,60 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=3,50 мин (время анализа 5,6 минуты).
36
<img file="00000188.jpg" he="62" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-1</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-9</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенокси}бутокси)-пропокси]ацетамидо}-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,89 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,62-7,56 (м, 3H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,00 (с, 2H), 4,61-4,52 (м, 1H), 4,51-4,40 (м, 2H), 4,39-4,36 (м, 1H), 4,03-3,95 (м, 4H), 3,78-3,74 (м, 2H), 3,63-3,27 (м, 7H), 2,23-1,98 (м, 3H), 1,89-1,71 (м, 6H), 1,50 (с, 6H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 944,25 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,51 мин (время анализа 3,0 минуты).
37
<img file="00000189.jpg" he="62" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-1</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенокси}бутокси)-пропокси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,87-8,86(м, 2 H), 8,44 (с, 1 H), 7,49-7,42 (м, 4 H), 7,29-7,27 (д, J=8,8 Гц, 2 H), 7,06-7,04 (д, J=8,8 Гц, 2 H), 4,72 (с, 1 H), 4,59-4,52 (м, 3 H), 4,39-4,35 (м, 1 H), 4,08-3,99 (м, 4 H), 3,96-3,83 (м, 2 H), 3,68-3,59 (м, 6 H), 2,50 (с, 3 H), 2,15-2,05 (м, 2 H), 1,92-1,88 (м, 6 H), 1,56 (с, 6 H), 1,04 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 973,30 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,58 мин (время анализа 3,0 минуты).
38
<img file="00000190.jpg" he="55" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-1</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-5</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенокси}бутокси)-пропокси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,20 (с, 1 H), 7,97-7,95 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,87 (с, 1 H), 7,66-7,59 (м, 3 H), 7,49-7,47 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 7,28-7,26 (д, J=9,2 Гц, 2 H), 7,05-7,03 (д, J=8,8 Гц, 2 H), 4,71 (с, 1 H), 4,57-4,52 (м, 3 H), 4,38-4,34 (м, 1 H), 4,07-3,99 (м, 4 H), 3,87-3,80 (м, 2 H), 3,67-3,53 (м, 6 H), 2,42 (с, 1 H), 2,20-2,00 (м, 2 H), 1,93-1,77 (м, 6 H), 1,54 (с, 6 H), 1,06 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 956,30 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,56 мин (время анализа 3,0 минуты).
39
<img file="00000191.jpg" he="44" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-1</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-10</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенокси}бутокси)-пропокси]ацетамидо}-3-метил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,15 (с, 1 H), 7,97-7,95 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,87 (с, 1 H), 7,66-7,60 (м, 3 H), 7,48-7,45 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 7,28-7,26 (д, J=9,2 Гц, 2 H), 7,06-7,03 (д, J=9,2 Гц, 2 H), 4,66-4,41 (м, 5 H), 4,07-3,99 (м, 4 H), 3,85-3,83 (м, 2 H), 3,66-3,53 (м, 6 H), 2,41 (с, 3 H), 2,25-2,00 (м, 3 H), 1,93-1,77 (м, 6 H), 1,53 (с, 6 H), 1,03-1,02 (д, J=6,8 Гц, 3 H), 0,95-0,93(д, J=6,8 Гц, 3 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 942,30 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,50 мин (время анализа 3,0 минуты).
40
<img file="00000192.jpg" he="62" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-20</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{4-[(5-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}пиридин-2-ил)-окси]бутокси}пропокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ8,81 (с, 1 H), 8,16-8,03 (м, 3 H), 8,00-7,90 (м, 1 H), 7,70-7,60 (м, 1 H), 7,51-7,30 (м, 4H), 6,91-6,80 (м, 1 H), 4,67 (с, 1 H), 4,60-4,40 (м, 4 H), 4,32-4,21 (м, 3 H), 3,89-3,70 (м, 4 H), 3,65-3,40 (м, 6 H), 2,41 (с, 3 H), 2,23-2,01 (м, 2 H), 1,90-1,62 (м, 6 H), 1,55 (с, 6 H), 1,02 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 1007,35 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub> =1,58 мин (время анализа 3,0 минуты).
41
<img file="00000193.jpg" he="62" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-21</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-фторфенокси}бутокси)-пропокси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,66-7,64 (м, 1H), 7,48-7,39 (м, 4H), 7,22-7,19 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,59-4,47 (м, 3H), 4,36 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,14 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,00 (д, J=3,6 Гц, 2H), 3,87-3,78 (м, 2H), 3,67-3,54 (м, 6H), 2,45 (с, 3H), 2,26-2,21 (м, 1H), 2,13-2,04 (м, 1H), 1,93-1,89 (м, 4H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 990,35 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,59 мин (время анализа 3,0 минуты).
42
<img file="00000194.jpg" he="62" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-22</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(4-циано-3-метоксифенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]-2-фторфенокси}-бутокси)пропокси]ацетамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,98 (с, 1 H), 7,77-7,75 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 7,49-7,42 (м, 4 H), 7,36-7(с, 1 H), 7,21-7,14 (м, 4 H), 4,71 (с, 1 H), 4,59-4,52 (м, 3 H), 4,39-4,35(м, 1 H), 4,16-4,13 (м, 2 H), 4,00-3,98 (м, 5 H), 3,99-3,83 (м, 2 H), 3,68-3,66 (м, 2 H), 2,50 (с, 3 H), 2,30-2,10 (м, 2 H), 1,93-1,89 (м, 4 H), 1,80-1,76 (м, 2 H), 1,55 (с, 6 H), 1,03 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 986,45 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,65 мин (время анализа 3,0 минуты).
43
<img file="00000195.jpg" he="54" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-8</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-4-оксо-2-сульфанилиден-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил}фенокси)-бутокси]пропокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,98-8,83 (с, 1 H), 8,18-8,16 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 8,01-7,99 (м, 1 H), 7,49-7,42(м, 4 H), 7,42-7,24 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 7,08-7,06 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 4,80 (с, 1 H), 4,72 (с, 1 H), 4,59-4,34(м, 3 H), 4,20-4,08 (м, 6 H), 3,99-3,87 (м, 4 H), 3,67-3,56 (м, 6 H), 2,49 (с, 3 H), 2,21-1,87 (м, 12 H), 1,05 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1048,45 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,73 мин (время анализа 3,0 минуты).
44
<img file="00000196.jpg" he="62" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-21</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-5</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-фторфенокси}бутокси)-пропокси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,15 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,66-7,60 (м, 3H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24-7,14 (м, 3H), 4,71 (с, 1H), 4,61-4,52 (м, 3H), 4,38-4,33 (м, 1H), 4,14 (м, 2H), 4,00 (д, J=4,0 Гц, 3H), 3,88-3,82 (м, 2H), 3,68-3,54 (м, 6H), 2,42 (с, 3H), 2,27-2,18 (м, 1H), 2,13-2,04 (м, 1H), 1,93-1,89 (м, 4H), 1,88-1,80 (м, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,06 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 974,25 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,57 мин (время анализа 3,0 минуты).
45
<img file="00000197.jpg" he="62" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-21</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-4</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-фторфенокси}бутокси)-пропокси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,24 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,70-7,7,64 (м, 3H), 7,49-7,40 (м, 3H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,60-4,51 (м, 3H), 4,38-4,34 (м, 1H), 4,18-4,11 (м, 2H), 4,00-3,96 (м, 2H), 3,92-3,76 (м, 2H), 3,68-3,55 (м, 6H), 2,27-2,21 (м, 1H), 2,18-2,06 (м, 1H), 1,95-1,86 (м, 4H), 1,83-1,72 (м, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,06 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 960,30 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,54 мин (время анализа 3,0 минуты).
46
<img file="00000198.jpg" he="62" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-21</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-2</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-фторфенокси}бутокси)-пропокси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,94 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,66-7,61 (м, 3H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19-7,12 (м, 3H), 4,71 (с, 1H), 4,60-4,51 (м, 3H), 4,38-4,34 (м, 1H), 4,17-4,11 (м, 2H), 3,99-3,94 (м, 2H), 3,88-3,75 (м, 2H), 3,71-3,55 (м, 6H), 2,37-2,20 (м, 1H), 2,13-2,06 (м, 1H), 1,94-1,89 (м, 4H), 1,80-1,77 (м, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 976,25 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,57 мин (время анализа 3,0 минуты).
47
<img file="00000199.jpg" he="62" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-23</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-4</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-фторфенокси)бутокси]пропокси}-ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 9,16 (с, 1 H), 8,67 (с, 1 H), 8,23 (с, 1 H), 7,69-7,66 (д, J=8,1 Гц, 2 H), 7,48-7,43 (м, 3 H), 7,22-7,15 (м, 3 H), 4,70 (с, 1 H), 4,60-4,49 (м, 3 H), 4,36-4,31 (м, 1 H), 4,16-4,12 (м, 2 H), 3,99 (м, 2 H), 3,86-3,81 (м, 2 H), 3,67-3,53 (м, 6 H), 2,22-2,08 (м, 2 H), 1,95-1,75 (м, 6 H), 1,57(с, 6 H), 1,04 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 995,10 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,26 мин (время анализа 3,6 минуты).
48
<img file="00000200.jpg" he="56" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-23</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-фторфенокси)бутокси]пропокси}-ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 9,16 (с, 1 H), 8,87 (с, 1 H), 8,67(с, 1 H), 7,48-7,40 (м, 4 H), 7,24-7,12 (м, 3 H), 4,70 (с, 1 H), 4,62-4,46 (м, 3 H),4,38-4,32 (м, 1 H), 4,15-4,09 (м, 2 H), 3,99 (с, 2 H), 3,90-3,78 (м, 2 H), 3,67-3,52 (м, 6 H), 2,47 (с, 3 H), 2,27-2,17 (м, 1 H), 2,16-2,06 (м, 1 H), 1,94-1,83 (м, 4 H), 1,82-1,71 (м, 2 H), 1,57(с, 6 H), 1,04 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1025,30 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,27 мин, (время анализа 3,6 минуты)
49
<img file="00000201.jpg" he="65" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-22</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-4</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(4-циано-3-метоксифенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]-2-фторфенокси}-бутокси)пропокси]ацетамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,25 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,70(д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,36 (м, 1H), 7,24 (м, 4H), 4,71 (с, 1H), 4,60 (м, 3H), 4,37 (м, 1H), 4,16 (м, 2H), 4,01 (м, 5H), 3,88 (м, 1H),3,83 (м, 1H), 3,69 (м, 6H), 2,28 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,94 (м, 4H), 1,81 (м, 2H), 1,56 (с, 6H), 1,06 (м, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 956,45 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,17 мин (время анализа 3,6 минуты).
50
<img file="00000202.jpg" he="67" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-21</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-11</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[3-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-фторфенокси}бутокси)-пропокси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 7,96-7,93 (д, J=8,1 Гц, 1 H), 7,86 (с, 1 H), 7,65-7,61(д, J=9,6 Гц, 1 H), 7,50-7,41 (м, 5 H), 7,23-7,10 (м, 3 H), 6,34 (с, 1 H), 4,71 (с, 1 H), 4,61-4,46 (м, 3 H), 4,41-4,34 (м, 1 H), 4,18-4,09 (м, 2 H), 3,98 (с, 2 H), 3,90-3,79 (м, 5 H), 3,66-3,51 (м, 6 H), 2,28-2,16 (м, 1 H), 2,14-2,01 (м, 1 H), 1,93-1,83 (м, 4 H), 1,81-1,72 (м, 2 H), 1,54 (с, 6 H), 1,04 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 973,35 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,55 мин, (время анализа 3 минуты)
51
<img file="00000203.jpg" he="58" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-9</b>, <b>L-8</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-8-метил-4-оксо-2-сульфанилиден-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-1-ил}-фенокси)бутокси]пропокси}-ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ8,81 (с, 1 H), 8,16-8,03 (м, 2 H), 8,00-7,90 (м, 1 H), 7,50-7,30 (м, 4 H), 7,23-7,15 (м, 2H), 7,05-6,90 (м, 2 H), 4,67 (с, 1 H), 4,60-4,30 (м, 4 H), 4,12-3,91 (м, 4 H), 3,80-3,70 (м, 2 H), 3,65-3,40 (м, 6 H), 2,80-2,61 (м, 4 H), 2,41 (с, 3 H), 2,25-2,11 (м, 6 H), 2,10-1,60 (м, 9 H), 1,02 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 531,35 [M/2+H]<sup>+</sup>, t<sub>R</sub> =1,86 мин (время анализа 3,6 минуты).
52
<img file="00000204.jpg" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-9</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[3-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)-пропокси]бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,83 (с, 1H), 8,12-8,10 (м, 2H), 7,96 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44-7,37 (м, 4H), 7,25 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,66-4,29 (м, 5H), 4,09-3,78 (м, 6H), 3,60-3,47 (м, 6H), 2,44 (с, 3H), 2,19-1,97 (м, 4H), 1,70-1,63 (м, 4H), 1,50 (с, 6H), 1,00 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1006,30 [M H<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,71 мин (время анализа 3,0 минуты).
53
<img file="00000205.jpg" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-16</b>, <b>L-9</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[3-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-фторфенокси)-пропокси]бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,98 (с, 1 H), 8,17-8,15 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 8,01-7,99 (м, 1 H), 7,49-7,42 (м, 4 H), 7,42-7,20 (м, 3 H), 4,80 (с, 1 H), 4,71-4,70 (д, J=2,8 Гц, 1 H), 4,59-4,51 (м, 4 H), 4,38-4,20 (м, 4 H), 3,99-3,87 (м, 2 H), 3,65-3,52 (м, 6 H), 2,50 (с, 3 H), 2,10-2,05 (м, 4 H), 1,72 (м, 4 H), 1,56 (с, 6 H), 1,03 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1025,50 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=3,50 мин (время анализа 5,6 минуты).
[0638] Пример 54. (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(6-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)фенокси)гекса-2,4-диинилокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид:
[0639]
BJ
Стадия 1. Синтез третбутил 2-{[6-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)гекса-2,4-диин-1-ил]окси}ацетата ()
[0640]
+
+
R
Этот материал синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для реакции стадии 1 для синтеза примера 1. LC-MS (ES): m/z 634,05 [MNa], t=1,26 мин (время анализа 2 минуты).
[0641]
BK
Стадия 2. Синтез 2-{[6-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)гекса-2,4-диин-1-ил]окси}уксусной кислоты ()
[0642]
+
+
R
Этот материал синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для реакции стадии 2 для синтеза примера 1. LC-MS (ES): m/z 556,10 [MH], t=1,54 мин (время анализа 2,6 минуты).
[0643]
Пример 54
Стадия 3. Синтез (2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[6-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)гекса-2,4-диин-1-ил]окси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида ()
[0644]
1
+
+
3
R
Этот материал синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для реакции стадии 3 для синтеза примера 1. H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,88 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,00 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,49-7,43 (м, 4H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,93 (с, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,60-4,34 (м, 6H), 4,08 (с, 2H), 3,90-3,80 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,25-2,22 (м, 1H), 2,13-2,05 (м, 1H), 1,56 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES): m/z 968,45 [MH], t=1,67 мин (время анализа 3,0 минуты).
[0645]
Таблица 3. Примеры соединений.
Пример #
Структура
Название соединения и данные анализа
55
<img file="00000207.jpg" he="46" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-11</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(3-{[6-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)гекса-2,4-диин-1-ил]окси}пропанамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,99 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,49-7,42 (м, 4H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,93 (с, 2H), 4,66 (с, 1H), 4,60-4,38 (м, 3H), 4,38-4,27 (м, 3H), 3,92-3,80 (м, 4H), 2,63-2,59 (м, 1H), 2,58-2,49 (м, 4H), 2,26-2,18 (м, 1H), 2,13-2,05 (м, 1H), 1,56 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 982,40 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=3,35 мин (время анализа 5,6 минуты).
56
<img file="00000208.jpg" he="46" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-12</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-{[6-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)гекса-2,4-диин-1-ил]окси}бутанамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,99 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,49-7,42 (м, 4H), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,93 (с, 2H), 4,63 (с, 1H), 4,59-4,51 (м, 3H), 4,38-4,27 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,25 (с, 2H), 3,93-3,79 (м, 2H), 3,53 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,49-2,33 (м, 2H), 2,26-2,18 (м, 1H), 2,13-2,05 (м, 1H), 1,90-1,86 (м, 2H), 1,57 (с, 6H), 1,02 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 996,40 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=3,41 мин (время анализа 5,6 минуты).
57
<img file="00000209.jpg" he="57" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-16</b>, <b>L-10</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[6-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-фторфенокси)-гекса-2,4-диин-1-ил]окси}-ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,00 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,49-7,43 (м, 4H), 7,36-7,29 (м, 2H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,61-4,42 (м, 3H), 4,41-4,33 (м, 3H), 4,09 (с, 2H), 3,90-3,80 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,27-2,15 (м, 1H), 2,12-2,06 (м, 1H), 1,56 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 986,30 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,58 мин (время анализа 3,0 минуты).
58
<img file="00000210.jpg" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-1</b>, <b>L-10</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[(6-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]фенокси}гекса-2,4-диин-1-ил)-окси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,66-7,64 (м, 1H), 7,49-7,43 (м, 4H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,61-4,42 (м, 3H), 4,41-4,29 (м, 3H), 4,09 (с, 2H), 3,92-3,86 (м, 1H), 3,82-3,77 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,27-2,18 (м, 1H), 2,12-2,06 (м, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,01 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 934,20 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,54 мин (время анализа 3,0 минуты).
59
<img file="00000211.jpg" he="52" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-1</b>, <b>L-10</b> и <b>ULM-5</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[(6-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]фенокси}гекса-2,4-диин-1-ил)-окси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,15 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,66-7,58 (м, 3H), 7,49-7,47 (м, 2H), 7,35-7,31 (м, 2H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,63-4,57 (м, 3H), 4,41-4,28 (м, 3H), 4,09 (с, 2H), 3,90-3,86 (м, 1H), 3,82-3,77 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,27-2,20 (м, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,55 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 918,25 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,51 мин (время анализа 3,0 минуты).
60
<img file="00000212.jpg" he="52" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-21</b>, <b>L-10</b> и <b>ULM-4</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[(6-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-фторфенокси}гекса-2,4-диин-1-ил)окси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,23 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,70-7,63 (м, 3H), 7,49-7,43 (м, 3H), 7,36-7,21 (м, 2H), 7,18-7,12 (м, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,61-4,47 (м, 3H), 4,44-4,29 (м, 3H), 4,09 (с, 2H), 3,89-3,79 (м, 2H), 2,22-2,18 (м, 1H), 2,12-2,06 (м, 1H), 1,55 (с, 6H), 1,02 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 922,15 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,53 мин (время анализа 5 минут).
61
<img file="00000213.jpg" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-16</b>, <b>L-10</b> и <b>ULM-4</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[6-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-фторфенокси)-гекса-2,4-диин-1-ил]окси}-ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,23 (с, 1H), 8,15 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,98 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,49-7,40 (м, 3H), 7,36-7,21 (м, 2H), 7,18-7,12 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,59-4,47 (м, 3H), 4,44-4,29 (м, 3H), 4,09 (с, 2H), 3,89-3,74 (м, 2H), 2,22-2,18 (м, 1H), 2,12-2,01 (м, 1H), 1,57 (с, 6H), 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 956,20 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,60 мин (время анализа 5 минут).
[0646]
[0647] Пример 62. (2S,4R)-1-((S)-2-третбутил-16-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил)фенил)-4,13-диоксо-6,9-диокса-3,12-диаза-гексадекан)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-пирролидин-2-карбоксамид:
[0648]
BL
Стадия 1. Синтез этил 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)бутанамидо]этокси}этокси)ацетата ()
[0649]
ABM-12
L-13
BL
+
+
R
К перемешиваемому раствору 4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)бутановой кислоты (, 417 мг, 0,88 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли HATU (669 мг, 1,76 ммоль), DIEA (454 мг, 3,51 ммоль) и этил 2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетата гидрохлорид (, 400 мг, 1,76 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и затем его подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли смесь вода/лед (1:1, 50 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:1) с получением соединения  (выход: 35%) в виде твердого желтого вещества. LC-MS (ES): m/z 649,15[MH], t=1,05 мин (время анализа 2 минуты).
[0650]
BM
Стадия 2. Синтез 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)бутанамидо]этокси}этокси)уксусной кислоты ()
[0651]
BL
BM
+
+
R
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)бутанамидо]этокси}этокси)ацетата (, 200 мг, 0,31 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли раствор NaOH (123 мг, 3,08 ммоль) в воде (10 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор затем нагревали до 50°C и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Большую часть органического растворителя удаляли при пониженном давлении. К оставшемуся остатку добавляли водный раствор хлористого водорода (1 M) для доведения значения рН до ~3. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл x 2), органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении, затем под высоким вакуумом с получением соединения  (выход: 78%) в виде твердого желтого вещества. LC-MS (ES): m/z 621,20 [MH], t=0,96 мин (время анализа 2 минуты).
[0652]
Пример 62
Стадия 3. Синтез (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)бутанамидо]этокси}этокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида ()
[0653]
BM
ULM-1
примера 62
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)бутанамидо]этокси}этокси)уксусной кислоты (, 200 мг, 0,32 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли HATU (245 мг, 0,64 ммоль), DIEA (166 мг, 1,28 ммоль) и (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (, 226 мг, 0,48 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и затем его подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли смесь вода/лед (1:1, 50 мл), полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения  (выход: 6%) в виде твердого желтого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,89 (с, 1H), 8,18-8,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,01-7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47-7,41(м, 4H), 7,38-7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30-7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,87 (с, 1H), 4,78-4,60 (м, 3H), 4,39-4,35 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,04-3,98 (м, 2H), 3,98-3,85 (м, 2H), 3,72-3,60 (м, 7H), 3,50-3,49(м, 1H), 2,71-2,69 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,45-2,28 (м, 3H), 2,25-2,10 (м, 1H), 2,10-1,95 (м, 2H), 1,58 (с, 6H), 1,09 (с, 9H); LC-MS (ES): m/z 1033,50 [MH], t=3,06 мин (время анализа 5,6 минуты).
[0654]
Соединения примеров 63-65 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 62, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0655] Таблица 4. Примеры соединений
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
63
<img file="00000215.jpg" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-12</b>, <b>L-14</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-({5-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-фенил)бутанамидо]пентил}окси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 8,98 (с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,36 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,16 (м, 1H), 4,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,45 (м, 4H), 3,92 (м, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,07 (м, 2H), 2,64 (м, 2H), 2,51 (м, 3H), 2,14 (м, 3H), 1,90 (м, 3H), 1,57 (м, 2H), 1,50 (с, 6H), 1,44 (м, 2H),1,36 (м, 2H), 0,94 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 516,65 [M+2] /2, t<sub>R</sub>=2,55 мин. (время анализа 5 минут).
64
<img file="00000216.jpg" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-12</b>, <b>L-15</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)-N-метилбутанамидо]-этокси}этокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид <sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,87 (с, 1H), 8,17-8,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,01-7,98(д, J=8,7 Гц, 1H), 7,47-7,31 (м, 6H), 7,28-7,13 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,61-4,51 (м, 3H), 4,38-4,33(д, J =15,2 Гц, 1H), 4,04-4,02 (м, 2H), 3,86-3,81(м, 2H), 3,69-3,60 (м, 7H), 3,59-3,52 (м, 1H), 3,10 (с, 2H), 2,97 (с, 1H), 2,75-2,73 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,46-2,41 (м, 2H), 2,38-2,23 (м, 1H), 2,21-2,09 (м, 1H), 1,99-1,91 (м, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,02 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1047,80 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,09 мин (время анализа 3,6 минуты).
65
<img file="00000217.jpg" he="46" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-12</b>, <b>L-16</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-({5-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)-N-метилбутанамидо]-пентил}окси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,98 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46-7,27 (м, 9H), 5,15 (с, 1H), 4,57-4,55 (м, 1H), 4,47-4,23 (м, 4H), 3,92-3,85 (м, 2H), 3,68-3,59 (м, 2H), 3,47 (с, 2H), 3,29-3,20 (м, 2H), 2,91-2,64 (м, 5H), 2,44 (с, 3H), 2,33-2,30 (м, 2H), 2,09-2,03 (м, 1H), 1,95-1,81 (м, 3H), 1,59-1,46 (м, 10H), 1,30-1,24 (м, 2H), 0,94 (с, 9H); Масса (ES<sup>+</sup>): m/z 1045,40 [MH<sup>+</sup>]
[0656] Пример 66. 2-(2-(4'-(3-(4-циано-3-(трифторметил)-фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бифенил-4-илокси)этокси)этил (S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(4-(4-метил-тиазол-5-ил)бензилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-илкарбамат:
[0657]
BN
Стадия 1. Синтез 4-[3-(4-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)-этокси]фенил}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила ()
[0658]
ABM-14
L-18
BN
2
3
R
+
+
К перемешиваемому раствору 4-{3-[4-(4-гидрокси-фенил)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила (, 610,5 мг, 1,27 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли KCO (318,46 мг, 2,29 ммоль) и 2-{2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]этокси}этан-1-ол (, 300 мг, 1,15 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали при 80°C в течение 2 часов на масляной бане. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=7:3) с получением соединения  (выход: 66%) в виде светло-желтого масла. LC-MS (ES): m/z 570, [MH], t=1,60 мин (время анализа 2 минуты).
[0659]
Пример 66
Стадия 2. Синтез 2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]этокси}этил N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-карбамата ()
[0660]
ULM-1
примера 66
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору 4-[3-(4-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (200 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (106,5 мг, 1,05 ммоль), затем тиофосген (36,5 мг, 0,12 ммоль) который добавляли медленно через 30 мин при 0°C. К этой смеси затем добавляли (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (, 196,9 мг, 0,42 ммоль) при 0°C. Полученную смесь затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл), и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения  (выход: 6%) в виде белого твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,88 (с, 1 H), 8,20-8,17 (м, 2 H), 8,04-8,02 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 7,77-7,72 (м, 2 H), 7,65-7,59 (м, 2 H), 7,48-7,42 (м, 6 H), 7,08-7,06 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 4,61-4,53 (м, 1 H), 4,47-4,44 (с, 1 H), 4,38-4,34 (м, 2 H), 4,25-4,20 (м, 4 H), 3,92-3,90 (м, 3 H), 3,82-3,79 (м, 3 H), 2,48 (с, 3 H), 2,26-2,21 (м, 1 H), 2,13-1,09 (м, 1 H), 1,61 (с, 6 H), 1,30 (с, 1 H), 1,04 (с, 9 H); LC-MS (ES): m/z 1026,40 [MH], t=2,23 мин (время анализа 3,0 минуты).
[0661] Пример 67. (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4'-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)бифенил-4-илокси)этокси)этокси)ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид:
[0662]
BO
Стадия 1. Синтез этил 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]этокси}этокси)ацетата ()
[0663]
ABM-14
L-19
BO
2
3
R
+
+
К перемешиваемому раствору 4-{3-[4-(4-гидроксифенил)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила (, 300 мг, 0,62 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли KCO (172 мг, 1,24 ммоль) и этил 2-(2-{2-[(4-метилбензолсульфонил)-окси]этокси}этокси)ацетат (, 237,4 мг, 0,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C на масляной бане в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл x 3), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=3:7)) с получением соединения  (выход: 48%) в виде светло-желтого масла. LC-MS (ES): m/z 656, [MH], t=1,19 мин (время анализа 2 минуты).
[0664]
BP
Стадия 2. Синтез 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]этокси}этокси)уксусной кислоты ()
[0665]
BO
BP
+
+
R
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]этокси}этокси)ацетата (, 198 мг, 0,30 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (36,3 мг, 0,91 ммоль) в воде (2 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, большую часть органического растворителя затем удаляли при пониженном давлении. К оставшемуся водному остатку добавляли раствор хлористого водорода в воде (1N) для доведения значения рН до ~5,0, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл x 2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, затем под высоким вакуумом с получением соединения  (выход: 99%) в виде светло-желтого масла. LC-MS (ES): m/z 628, [MH], t=1,08 мин (время анализа 2 минуты).
[0666]
Пример 67
Стадия 3. Синтез (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]этокси}этокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид ()
[0667]
BP
ULM-1
примера 67
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]этокси}этокси)уксусной кислоты (, 190 мг, 0,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли HATU (149,7 мг, 0,39 ммоль), DIEA (156,4 мг, 1,21 ммоль) и (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид (, 183,9 мг, 0,39 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду (50 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл x 3), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения  (выход: 17%) в виде белого твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,82 (с, 1 H), 8,19-8,16 (д, J=9,0 Гц, 2 H), 8,02-8,00 (д, J=8,1 Гц, 1 H), 7,72-7,69 (д, J=8,1 Гц, 2 H), 7,61-7,55 (м, 2 H), 7,46-7,37 (м, 6 H),7,08-7,01 (м, 2 H), 4,71(с, 1 H), 4,61-4,51 (м, 1 H), 4,47 (с, 2 H), 4,38-4,31 (м, 1 H), 4,23-4,20 (м, 2 H), 4,01(с, 2 H), 3,96-3,78 (м, 4 H), 3,63 (с, 4 H), 2,43 (с, 3H), 2,27-2,20 (м,1 H), 2,13-2,04 (м, 1 H), 1,61 (с, 6 H), 1,04 (с, 9 H); LC-MS (ES): m/z 1040,10 [MH], t=2,26 мин (время анализа 3,0 минуты).
[0668]
Соединения примеров 74 и 76 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 66, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения. Соединения примеров 68-73, 75, 77-79 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 67, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0669] Таблица 5. Примеры соединений.
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
68
<img file="00000220.jpg" he="37" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-14</b>, <b>L-20</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)-фенокси]-этокси}этокси)-пропанамидо]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,87 (с, 1H), 8,21-8,17 (м, 2H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,49-7,41 (м, 6H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,67 (с, 1H), 4,61-4,51 (м, 3H), 4,37-4,33 (м, 1H), 4,20-4,18 (м, 2H), 3,92-3,66 (м, 10H), 2,62-2,45 (м, 5H), 2,26-2,17 (м, 1H), 2,14-2,05 (м, 1H), 1,61 (с, 6H),1,05 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1054,50 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,20 мин (время анализа 3,6 минуты).
69
<img file="00000221.jpg" he="42" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-14</b>, <b>L-21</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-{5-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]пентанамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,90 (с, 1H), 8,20-8,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,04-8,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,77-7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63-7,61 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50-7,48 (м, 2H), 7,50-7,41 (м, 4H), 7,06-7,04 (д, J=8,8Hz, 2H), 4,67(с, 1H), 4,61-4,52 (м, 3H), 4,39-4,35 (м, 1H), 4,08-4,07 (м, 2H), 3,95-3,93 (м, 1H), 3,85-3,81 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,41-2,37 (м, 2H), 2,23-2,21 (м, 1H), 2,14-2,10 (м, 1H), 1,86-1,85 (м, 4H), 1,62 (с, 6H), 1,06 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 994,40 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,71 мин (время анализа 3,0 минуты).
70
<img file="00000222.jpg" he="42" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-14</b>, <b>L-22</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(3-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]этокси}пропанамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ<sup></sup>8,85 (с, 1H), 8,21-8,17 (м, 2H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49-7,39 (м, 6H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,68 (с, 1H), 4,59-4,51 (м, 3H), 4,37 (с, 1H), 4,23-4,20 (м, 2H), 3,93-3,80 (м, 6H), 2,63-2,45 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,23-2,06 (м, 2H), 1,62 (с, 6H), 1,05 (с, 9H);LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1010,30 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,68 мин (время анализа 3,0 минуты).
71
<img file="00000223.jpg" he="36" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-14</b>, <b>L-23</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-({5-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]пентил}окси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,84 (с, 1 H), 8,19-8,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,04-8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,73-7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59-7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49-7,38 (м, 6H), 7,02-7,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,72 (с, 1H), 4,59-4,46 (м, 3H), 4,37-4,33 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,08-4,06 (м, 2H), 4,05-4,00 (м, 2H), 3,98-3,83 (м, 2H), 3,64-3,61 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,29-2,21 (м, 1H), 2,11-2,01 (м, 1H), 1,90-1,86 (м, 2H), 1,78-1,75 (м, 2H), 1,66-1,62 (м, 2H), 1,61(с, 6H), 1,06 (с, 9H)LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1038,38 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,68 мин (время анализа 3,0 минуты).
72
<img file="00000224.jpg" he="36" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-14</b>, <b>L-24</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-({5-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]пентил}окси)-пропанамидо]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,84 (с, 1 H), 8,19-8,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,04-8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,73-7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59-7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49-7,38 (м, 6H), 7,02-7,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,72 (с, 1H), 4,59-4,46 (м, 3H), 4,37-4,33 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,08-4,06 (м, 2H), 4,05-4,00 (м, 2H), 3,98-3,83 (м, 2H), 3,64-3,61 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,29-2,21 (м, 1H), 2,11-2,01 (м, 1H), 1,90-1,86 (м, 2H), 1,78-1,75 (м, 2H), 1,66-1,62 (м, 2H), 1,61(с, 6H), 1,06 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1052,39 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,81 мин (время анализа 3,0 минуты).
73
<img file="00000225.jpg" he="65" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-24</b>, <b>L-29</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-фтор-фенил)фенокси]этокси}этокси)-ацетамидо]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,89 (с, 1H), 8,20-8,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,04-8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 -7,59 (м, 1H), 7,59-7,57 (м, 2H), 7,49-7,40(м, 2H), 7,40-7,30 (м, 2H), 7,30-7,10 (м, 2H), 7,08-7,06 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,72 (с, 1H), 4,62-4,60 (м, 3H), 4,37-4,34 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,25-4,23 (м, 2H), 4,13-4,09 (м, 2H), 3,97-3,92 (м, 4H), 3,89-3,79(м, 4H), 2,46(с, 3H), 2,24-2,22(м, 1H), 2,14-2,12(м, 1H), 1,63 (с, 6H), 1,06 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1058,35 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,47 мин (время анализа 4,6 минуты).
74
<img file="00000226.jpg" he="74" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-14</b>, <b>L-25</b> и <b>ULM-1</b>5-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)-фенокси]пентил N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,87 (с, 1H), 8,18-8,15 (д, J=10,2 Гц, 2H), 8,02-8,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,75-7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63-7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47-7,40 (м, 6H), 7,04-7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,61-4,51 (м, 3H), 4,37-4,32 (м, 2H), 4,16-4,02 (м, 4H), 3,92-3,78 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,26-2,11 (м, 1H), 2,10-2,07 (м, 1H), 1,86-1,80 (м, 2H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,60 (м, 8H), 1,03 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1023,82 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,36 мин (время анализа 3,6 минуты)
75
<img file="00000227.jpg" he="66" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-14</b>, <b>L-26</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,83 (с, 1H), 8,19-8,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,04-8,02 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,75-7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,60-7,58 (д, J=8,4Hz, 2H), 7,59-7,39 (м, 6H), 7,04-7,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,88 (с, 1H), 4,71-4,41 (м, 3H), 4,37-4,32 (д, J=15,2Hz, 1H), 4,11-4,09 (м, 2H), 4,08-4,01(м, 2H), 3,98-3,90 (м, 1H), 3,90-3,83 (м, 1H), 3,69-3,66 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,25-2,23 (м, 1H), 2,12-2,10 (м,1H), 1,98-1,90 (м, 2H), 1,90-1,84 (м, 2H), 1,60 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1024,10 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,33 мин (время анализа 4,6 минуты)
76
<img file="00000228.jpg" he="52" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-24</b>, <b>L-18</b> и <b>ULM-1</b>2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(три-фторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-фтор-фенил)фенокси]этокси}этил N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксо-бутан-2-ил]карбамат
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 8,20-8,18 (д, J=9,6 Гц, 2H), 8,04-8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69-7,63 (м, 1H), 7,58-7,56 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,48-7,42 (м, 4H), 7,34-7,30 (м, 2H), 7,10-7,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,61-4,57 (м, 3H), 4,53-4,47 (м, 2H), 4,38-4,21 (м, 4H), 3,93-3,90 (м, 3H), 3,84-3,78 (м, 3H), 2,48 (с, 3 H), 2,26-2,17 (м, 1H), 2,11-2,07 (м, 1H), 1,63 (с, 6H), 1,02 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1044,33 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,21 мин. (время анализа 3,6 минуты).
77
<img file="00000229.jpg" he="54" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-14</b>, <b>L-27</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]пропокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,83 (с, 1H), 8,19-8,16 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,03-8,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,75-7,72 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,72-7,69 (д, J=8,7Hz, 2H), 7,63-7,36 (м, 6H), 7,08-7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,72 (с, 1H), 4,62-4,51 (м, 3H), 4,36-4,31 (д, J=15,3Hz, 1H), 4,22-4,19 (м, 2H), 4,04-3,98 (м, 2H), 3,91-3,76 (м, 4H), 2,43 (с, 3H), 2,21-2,10 (м, 4H), 1,60 (с, 6H), 1,02 (с, 9H); Масса (ES<sup>+</sup>): m/z 1010,30 [MH<sup>+</sup>]
78
<img file="00000230.jpg" he="63" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-14</b>, <b>L-28</b> и <b>ULM-1</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]этокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,79 (с, 1H), 8,71-8,69 (м, 1H), 8,19-8,16 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,03-8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77-7,75 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,77-7,75 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,72-7,64 (м, 4H), 7,55-7,45 (м, 4H), 7,17-7,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,78-4,75 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,75-4,62 (м, 2H), 4,55-4,52 (м, 1H), 4,28-4,26 (м, 3H), 4,14 (с, 2H), 3,98-3,95 (м, 2H), 3,88-3,84 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,29-2,11(м, 1H), 2,11-2,01(м, 1H), 1,60 (с, 6H), 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 996,33 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,92 мин (время анализа 5 минут).
79
<img file="00000231.jpg" he="70" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-24</b>, <b>L-19</b> и <b>ULM-3</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-фтор-фенил)фенокси]этокси}этокси)-ацетамидо]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,76 (с, 1H), 8,08-8,06 (д, J=9,6Hz, 2H), 7,91-7,89 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,56-7,53 (м, 1H), 7,45-7,42 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,33-7,29 (м, 4H), 7,22-7,20 (м, 2H), 6,99-6,97 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,95-4,93 (м, 1H), 4,60 (с, 1H), 4,50-4,47 (м, 1H), 4,45-4,34 (м, 1H), 4,16-4,14 (м, 2H), 3,98-3,97 (м, 2H), 3,83-3,81 (м, 2H), 3,77-3,74 (м, 1H), 3,67-3,63 (м, 5H), 2,36 (с, 3H), 2,12-2,10 (м, 1H), 1,89-1,85 (м, 1H), 1,51 (с, 6H), 1,37-1,36 (м, 3H), 0,93 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1072,4 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=1,46 мин (время анализа 4,6 минуты).
[0670] Пример 80. (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(4-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил)фенил)пиперидин-1-ил)этокси)пропокси)-ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид:
[0671]
BQ
Стадия 1. Синтез (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[2-(3-{2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]этокси}пропокси)ацетамидо]-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид ()
[0672]
L-17
ULM-1
BQ
+
+
R
К перемешиваемому раствору 2-(3-{2-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]этокси}пропокси)уксусной кислоты (, 300 мг, 0,90 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли EDCI (350 мг, 1,83 ммоль), HOBt (240 мг, 1,78 ммоль) и DIEA (350 мг, 2,71 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем к раствору добавляли (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид (, 390 мг, 0,91 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (30 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол (объемное отношение=10:1) с получением соединения  (выход: 64%) в виде твердого желтого вещества. LC-MS (ES): m/z 745,35 [MH], t=0,96 мин (время анализа 2 минуты).
[0673]
Пример 80
Стадия 2. Синтез (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{2-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)пиперидин-1-ил]этокси}-пропокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида ()
[0674]
ABM-25
BQ
примера 80
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору 4-{4,4-диметил-5-оксо-3-[4-(пиперидин-4-ил)фенил]-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрил (, 150 мг, 0,32 ммоль), (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[2-(3-{2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]-этокси}пропокси)ацетамидо]бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида (, 236 мг, 0,32 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (131 мг, 0,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения  (выход: 7%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,91 (с, 1H), 8,15 (д, J=4,5 Гц, 2H), 8,02 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,40 (м, 7H), 4,45 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,45 (м, 4H), 4,02 (д, J=3,9 Гц, 2H), 3,70 (м, 10H), 3,38 (м, 2H), 3,11 (м, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,26 (м, 8H), 1,54 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES): m/z 1045,35 [MH], t=2,74 мин (время анализа 5,6 минуты).
[0675]
примера 81
примера 80
Соединение  синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения , используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0676] Пример 81. (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил)фенил)пиперидин-1-ил)этокси)бутокси)-ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-(4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)пирролидин-2-карбоксамид
[0677]
[0678]
1
+
+
H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 8,98 (с, 1H), 8,63-8,61 (м, 1H), 8,40-8,37 (м, 1H), 8,37-8,34 (м, 1H), 8,11-8,01(м, 1H), 7,44-7,40 (м, 3H), 7,37-7,32 (м, 6H), 4,57-4,54 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,47-4,45 (м, 2H), 4,45-4,44 (м, 2H), 4,39-4,37 (м, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,71-3,65 (м, 2H), 3,58-3,47 (м, 5H), 3,45-3,40 (м, 4H), 2,99-2,95 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,12-2,02 (м, 3H), 1,93-1,90 (м, 1H), 1,90-1,79 (м, 3H), 1,77-1,71 (м, 5H), 1,67-1,61 (м, 6H), 0,94 (с, 9H); Масса (ES): m/z 1059,44 [MH].
[0679] Пример 82. (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)фенокси)этокси)этокси)этокси)-4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)-4-гидрокси-1-((S)-3-метил-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)бутаноил)-пирролидин-2-карбоксамид:
[0680]
BR
Стадия 1. Синтез 4-[3-(4-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)-этокси]этокси}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила ()
[0681]
ABM-3
L-30
BR
3
К перемешиваемому раствору 4-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]-2-(трифтор-метил)бензонитрила (, 405 мг, 1,00 ммоль) в CHCN (20 мл) добавляли карбонат калия (276 мг, 1,98 ммоль) и 2-(2-{2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]этокси}этокси)этан-1-ол (, 456 мг, 1,50 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь затем нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:1)) с получением соединения  (выход: 91%) в виде коричневого масла.
[0682]
BS
Стадия 2. Синтез 2-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенокси)этокси]этокси}этил 4-метилбензол-1-сульфоната ()
[0683]
BR
BS
К перемешиваемому раствору 4-[3-(4-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}фенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (, 490 мг, 0,91 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли тозилхлорид (190 мг, 1,00 ммоль), йодид калия (30,2 мг) и оксид серебра (314 мг) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали при 30°C в течение 6 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Неорганические соли удаляли из реакционной смеси фильтрацией, раствор концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:3)) с получением соединения  (выход: 60%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0684]
BT
Стадия 3. Синтез (2S,4R)-4-(третбутокси)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенокси)этокси]этокси}этокси)-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-1-[(2S)-3-метил-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида ()
[0685]
BS
ULM-12
BT
К перемешиваемому раствору 2-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)этокси]этокси}этил 4-метилбензол-1-сульфоната (, 207 мг, 0,30 ммоль) и (2S,4R)-4-(третбутокси)-N-{[2-гидрокси-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-1-[(2S)-3-метил-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бутаноил]-пирролидин-2-карбоксамида (, 181 мг, 0,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли карбонат калия (83 мг, 0,60 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь затем нагревали до 80°C и перемешивали при этой же температуре в течение ночи, и анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл x 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир (объемное отношение=1:1) с получением соединения  (выход: 54%) в виде белого твердого вещества.
[0686]
Пример 82
Стадия 4. Синтез (2S,4R)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)этокси]этокси}этокси)-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бутаноил]пирролидин-2-карбоксамида ()
[0687]
BT
примера 82
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору (2S,4R)-4-(третбутокси)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенокси)этокси]-этокси}этокси)-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-1-[(2S)-3-метил-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бутаноил]-пирролидин-2-карбоксамида (, 180 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для нейтрализации трифторуксусной кислоты. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном (10 мл x 2). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения  (выход: 31%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,90 (с, 1 H), 8,40-8,38 (д, J=8,0Hz, 2 H), 8,29 (с, 1 H), 8,09-8,07 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,72-7,70 (д, J=7,6Hz, 1 H), 7,62-7,61 (д, J=4,0Hz, 2 H), 7,50-7,40(м, 1H), 7,35-7,33 (д, J=7,6Hz, 1H), 7,27-7,25 (д, J =8,8Hz, 2 H), 7,10-7,06 (м, 3H), 7,05-7,00 (м, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,72-4,69 (д, J =10,8 Гц, 1H), 4,61 -4,41 (м, 2H), 4,41 -4,31 (м, 2H), 4,31 -4,21 (м, 2H), 4,21 -4,11 (м, 2H), 4,11 -4,01 (м, 2H), 3,82-3,71 (м, 5H), 3,69-3,61 (м, 5H), 2,51 (м, 3H), 2,47-2,25 (м, 1 H), 2,10-2,00 (м, 1H), 2,00-1,95 (м, 1H), 1,48 (с, 6 H), 0,97- 0,96 (д, J=6,4Hz, 3H), 0,74-0,72 (д, J=6,4Hz, 3H); LC-MS (ES): m/z 1068,20 [MH], t=1,59 мин (время анализа 3,0 минуты).
[0688]
Соединения примеров 83-85 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 82, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0689] Таблица 6. Примеры соединений
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
83
<img file="00000235.jpg" he="47" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-30</b> и <b>ULM-13</b>(2S,4R)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенокси)этокси]этокси}-этокси)-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-1-[(2S)-2-(6-фтор-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,89 (с, 1H), 8,17-8,15 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,00-7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60-7,56 (м, 1H), 7,49-7,37 (м, 3H), 7,28-7,26 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,08-7,05 (м, 4H), 4,90-7,83 (м, 1H), 4,59-4,46 (м, 6H), 4,26-4,25 (м, 2H), 417-4,15 (м, 2H), 3,98-3,86 (м, 6H), 3,79-3,77 (м, 4 H), 2,51 (с, 3H), 2,50-2,49 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,01-2,00 (м, 1H), 1,54 (с, 6 H), 1,07-1,06 (д, J=6,8Hz, 3H), 0,85-0,83 (д, J=6,8Hz, 3H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1086,60 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,24 мин (время анализа 3,6 минуты).
84
<img file="00000236.jpg" he="64" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-30</b> и <b>ULM-14</b>(2S,4R)-1-[(2S)-2-(7-циано-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-3-метилбутаноил]-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-циано-3-(три-фторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)-этокси]этокси}этокси)-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамидH ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,89 (с, 1H), 8,17-8,15 (д, J =7,2Hz, 2H), 8,01-7,98 (д, J =8,4Hz, 1H), 7,98-7,76 (м, 3H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 2H), 7,08-7,04 (м, 4H), 4,87-7,85 (м, 1H), 4,69-4,41 (м, 6H), 4,25-4,23 (м, 2H), 4,22-4,16 (м, 2H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,94-3,87 (м, 5H), 3,79-3,77 (м, 4H), 2,51 (с, 3H), 2,50-2,49 (м, 1H), 2,23-2,13 (м, 1H), 2,05-2,00 (м, 1H), 1,54 (с, 6H), 1,10-1,07 (д, J =6,8Hz, 3H), 0,88-0,86 (д, J=6,8Hz, 3H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1093,00 [MH<sup>+</sup>], t<sub>R</sub>=2,22 мин (время анализа 3,6 минуты).
85
<img file="00000237.jpg" he="50" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Получено из <b>ABM-3</b>, <b>L-31</b> и <b>ULM-12</b>(2S,4R)-N-{[2-(2-{[(2R,3R)-3-[2-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)-этокси]бутан-2-ил]окси}этокси)-4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}-4-гидрокси-1-[(2S)-3-метил-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)-бутаноил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 0,82 (д, J=6,65 Гц, 3 H), 1,05 (д, J=6,65 Гц, 3 H), 1,15 (т, J=5,48 Гц, 6 H), 1,44-1,56 (м, 6 H), 1,98-2,10 (м, 2 H), 2,14-2,24 (м, 1 H), 2,37-2,52 (м, 4 H), 3,52-3,62 (м, 2 H), 3,89 (td, J=10,76, 4,70 Гц, 3 H), 3,93-4,01 (м, 3 H), 4,09 (уш.с, 2 H), 4,16-4,24 (м, 2 H), 4,44-4,67 (м, 6 H), 4,84 (д, J=10,96 Гц, 1 H), 6,95-7,08 (м, 4 H), 7,19-7,30 (м, 2 H), 7,43 (д, J=7,43 Гц, 1 H), 7,46-7,51 (м, 1 H), 7,52-7,63 (м, 2 H), 7,78 (д, J=7,43 Гц, 1 H), 7,97 (д, J=7,83 Гц, 1 H), 8,08-8,17 (м, 2 H), 8,43 (т, J=5,87 Гц, 1 H), 8,87 (с, 1 H); Масса (ES<sup>+</sup>): m/z 1096,37 [MH<sup>+</sup>]
[0690] Синтез соединения примера 86.
[0691]
Стадия 1. Синтез третбутил 3-{2-[(5-бромпиридин-2-ил)окси]этокси}пропаноата:
[0692]
К перемешиваемому раствору 5-бромпиридин-2-ола (3,0 г, 17,24 ммоль), третбутил 3-(2-гидроксиэтокси)пропаноата (3,3 г, 17,19 ммоль) и трифенилфосфина (6,8 г, 25,81 ммоль) в тетрагидрофуране (120,0 мл) добавляли по каплям диэтил диазен-1,2-дикарбоксилат (4,49 г, 25,78 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1/3) с получением названного соединения (выход: 50%) в виде бесцветного масла.
[0693]
Стадия 2. Синтез третбутил 3-(2-{[5-(4-нитрофенил)пиридин-2-ил]окси}этокси)пропаноата:
[0694]
3
4
+
+
К перемешиваемой смеси третбутил 3-{2-[(5-бромпиридин-2-ил)окси]этокси}пропаноата (3,0 г, 8,67 ммоль) и (4-нитрофенил)бориновой кислоты (1,5 г, 8,87 ммоль) в смеси растворителей диоксана (90,0 мл) и воды (9,0 мл) добавляли карбонат калия (2,4 г, 17,36 ммоль) и Pd(PPh) (450,0 мг, 0,39 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 100°C. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении, и полученный водный остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (70 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1/5) с получением названного соединения (выход: 83%) в виде желтого твердого вещества. Масса (ES): m/z 389,00 [MH].
[0695]
Стадия 3. Синтез третбутил 3-(2-{[5-(4-аминофенил)-пиридин-2-ил]окси}этокси)пропаноата:
[0696]
+
+
К перемешиваемому раствору третбутил 3-(2-{[5-(4-нитрофенил)пиридин-2-ил]окси}этокси)пропаноата (2,8 г, 7,21 ммоль) в этаноле (200,0 мл) в атмосфере азота добавляли палладий на угле (1,5 г) при комнатной температуре. В реакционную смесь затем вводили газообразный водород и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Твердые вещества удаляли фильтрацией, и раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1/3) с получением названного соединения (выход: 89%) в виде желтого масла. LC-MS (ES): m/z 358,97 [MH].
[0697]
Соединение примера 86 синтезировали из третбутил 3-(2-{[5-(4-аминофенил)пиридин-2-ил]окси}этокси)пропаноата в соответствии с приведенными выше методиками (на стадиях 4-8), и применяя методики, аналогичные методикам, описанным для синтезов соединений примеров 67, 75, 103, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0698]
Соединение примера 90 синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными методикам, описанным для синтеза соединений примера 86, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0699]
Соединения примеров 88, 91-92 синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными методикам, описанным для синтеза соединений примеров 80, 75, 103, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0700]
Соединения примеров 87, 89, 93-102, 104-134, 136-142, 146-149 синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными методикам, описанным для синтеза соединений примера 75, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0701] Таблица 7. Примеры соединений
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
86
<img file="00000242.jpg" he="49" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-(2-{[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)пиридин-2-ил]окси}-этокси)пропанамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,80 (с, 1 H), 8,36-8,30 (м, 1 H), 8,17-8,10 (м, 2 H), 7,96-7,88 (м, 2 H), 7,71-7,65 (м, 2H), 7,46-7,26 (м, 6 H), 6,88-6,80 (м, 1 H), 4,64-4,35 (м, 6 H), 4,30-4,21 (м, 1 H), 3,89-3,65 (м, 8 H), 3,60-3,35 (м, 5 H), 2,23-1,98 (м, 2 H), 1,55 (с, 6 H), 1,02 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1011,20 [MH<sup>+</sup>]
87
<img file="00000243.jpg" he="56" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-(2-{[6-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)пиридин-3-ил]окси}-этокси)пропанамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ8,80 (с, 1 H), 8,36-8,30 (м, 1 H), 8,17-8,10 (м, 2 H), 8,07-7,92 (м, 3 H), 7,81-7,75 (м, 1H), 7,46-7,26 (м, 7 H), 4,61 (с, 1 H), 4,54-4,50 (м, 1 H), 4,49-4,40 (м, 2H), 4,33-4,28 (м, 1 H), 4,26-4,15 (м, 2 H), 3,89-3,65 (м, 6 H), 2,64-2,40 (м, 2 H), 2,38 (с, 3 H), 2,20-2,10 (м, 1 H), 1,19-1,95 (м, 1 H), 1,55 (с, 6 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1011,20 [MH<sup>+</sup>]
88
<img file="00000244.jpg" he="56" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{5-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}фенил)-пиперазин-1-ил]пентанамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 8,51-8,58 (м, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,87 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,73-7,79 (м, 3H), 7,60-7,65 (м, 5H), 7,38-7,44 (м, 4H), 7,05 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,13 (м, 1H), 4,58 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,36-4,45 (м, 3H), 4,23 (м, 1H), 3,68 (м, 2H), 3,31 (с, 2H), 3,21 (м, 4H), 2,53 (с, 2H), 2,27-2,34 (м, 3H), 2,17-2,19 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,89 (м, 1H), 1,52 (м, 10H), 0,96 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 998,30 [MH<sup>+</sup>]
89
<img file="00000245.jpg" he="56" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(6-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}-пиридин-3-ил)окси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ8,38 (с, 1 H), 8,21 (с, 1 H), 8,10-7,95 (м, 3 H), 7,90 (с, 1 H), 7,89-7,80 (м, 1 H), 7,71-7,60 (м, 3 H), 7,55-7,40 (м, 6 H), 4,70 (м, 1 H), 4,63-4,45 (м, 3 H), 4,40-4,30 (м, 1 H), 4,22-4,13 (м, 2 H), 4,10-3,92 (м, 2 H), 3,90-3,79 (м, 2 H), 3,70 -3,60 (м, 2 H), 2,30-2,21 (м, 1 H), 2,14-2,00 (м, 1 H), 2,00-1,90 (м, 2 H), 1,90-1,80 (м, 2H), 1,58 (с, 6 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 961,20 [MH<sup>+</sup>]
90
<img file="00000246.jpg" he="56" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(5-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}-пиридин-2-ил)окси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ8,42 (с, 1 H), 8,21 (с, 1 H), 8,00-7,95 (м, 2 H), 7,90 (с, 1 H), 7,79-7,71 (м, 2 H), 7,70-7,61 (м, 3 H), 7,55-7,40 (м, 5 H), 6,90 (д, J=6,6 Гц, 1 H), 4,70 (м, 1 H), 4,63-4,45 (м, 3 H), 4,42-4,30 (м, 3 H), 4,10-3,96 (м, 2 H), 3,90-3,85 (м, 1 H), 3,84-3,76 (м, 1 H), 3,70 -3,60 (м, 2 H), 2,30-2,21 (м, 1 H), 2,14-2,00 (м, 1 H), 2,00-1,90 (м, 2 H), 1,90-1,80 (м, 2H), 1,58 (с, 6 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 961,20 [MH<sup>+</sup>]
91
<img file="00000247.jpg" he="50" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{4-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}-фенил)пиперидин-1-ил]бутанамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,23 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,69-7,63 (м, 5H), 7,49-7,45 (м, 5H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,67 (с, 1H), 4,60-4,52 (м, 3H), 4,38 (д, J=15,6 Гц, 1H), 3,95-3,91 (м, 1H), 3,88-3,81 (м, 1H), 3,17-3,15 (м, 2H), 2,66-2,61 (м, 1H), 2,54-2,45 (м, 2H), 2,38-2,31 (м, 2H), 2,29-2,15 (м, 3H), 2,13-2,06 (м, 1H), 1,88-1,85 (м, 6H), 1,61 (с, 6H), 1,08 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 983,45 [MH<sup>+</sup>]
92
<img file="00000248.jpg" he="50" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]фенил}фенил)пиперидин-1-ил]этокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,19 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,77-7,73 (м, 2H), 7,69-7,52 (м, 5H), 7,45-7,43 (м, 5H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,73 (с, 1H), 4,61-4,49 (м, 3H), 4,36-4,32 (м, 1H), 4,13-4,01 (м, 2H), 3,91-3,77 (м, 4H), 3,21-3,12 (м, 2H), 2,78 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,68-2,61 (м, 1H), 2,37-2,30 (м, 2H), 2,28-2,19 (м, 1H), 2,14-2,05 (м, 1H), 1,92-1,88 (м, 4H), 1,60 (с, 6H), 1,08 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 999,65 [MH<sup>+</sup>]
93
<img file="00000249.jpg" he="47" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}-ацетамидо)-3-метилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ ppm 8,83 (с, 1 H,) 8,67 (т, J=6,06 Гц, 1 H), 8,18 (д, J=1,96 Гц, 1 H), 8,15 (д, J=8,22 Гц, 1 H), 8,00 (дд, J=8,22, 1,96 Гц, 1 H), 7,69-7,74 (м, 2 H), 7,64 (д, J=9,00 Гц, 1 H), 7,54-7,60 (м, 2 H), 7,37-7,46 (м, 6 H), 6,96-7,02 (м, 2 H), 4,63-4,69 (м, 1H), 4,55-4,61 (м, 1 H), 4,48-4,55 (м, 2 H), 4,34-4,41 (м, 1 H), 4,04-4,10 (м, 2 H), 3,98-4,03 (м, 2 H), 3,83-3,88 (м, 1 H), 3,77-3,82 (м, 1 H), 3,64 (т, J=6,26 Гц, 2 H), 2,42-2,47 (м, 3 H), 2,25 (дд, J=13,30, 7,83 Гц, 1 H), 2,14 (дд, J=13,30, 6,65 Гц, 1 H), 2,07 (ддд, J=13,30, 9,00, 4,30 Гц, 1H), 1,89-1,97 (м, 2 H), 1,81-1,89 (м, 2 H), 1,59 (с, 6 H), 1,01 (д, J=6,65 Гц, 3 H), 0,91 (д, J=6,26 Гц, 3 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1010,36 [MH<sup>+</sup>]
94
<img file="00000250.jpg" he="63" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}-фенокси)бутокси]ацетамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ8,14 (с, 1 H), 8,00-7,91 (м, 1 H), 7,90-7,80 (м, 1 H), 7,71-7,60 (м, 5 H), 7,59-7,51 (м, 2 H), 7,45-7,30 (м, 5 H), 7,05-6,94 (м, 2 H), 4,67 (с, 1 H), 4,55-4,50 (м, 1 H), 4,49-4,40 (м, 2 H), 4,31-3,25 (м, 1 H), 4,10-4,00 (м, 2 H), 3,99-3,96 (м, 2 H), 3,90 -3,70 (м, 2 H), 3,65-3,55 (м, 2 H), 2,22-2,13 (м, 1 H), 2,14-2,00 (м, 1 H), 2,00-1,72 (м, 4 H), 1,56 (с, 6 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 960,30 [MH<sup>+</sup>]
95
<img file="00000251.jpg" he="60" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,86 (с, 1H), 8,18-8,15 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,03-7,99 (м, 1H), 7,76-7,71 (д, J=14,4 Гц, 2H), 7,64-7,59 (д, J=15,3 Гц, 2H), 7,45-7,39 (м, 6H), 7,07-7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,01-4,99 (м, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,61-4,55 (м, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,13-4,08 (м, 2H), 4,03-3,96 (м, 2H), 3,84-3,80 (м, 1H), 3,78-3,76 (м, 1H), 3,68-3,64 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,22-2,15 (м, 1H), 1,99-1,85 (м, 5H), 1,60 (с, 6H), 1,51-1,48 (д, J=6,9Hz, 3H), 1,05 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1038,50 [MH<sup>+</sup>]
96
<img file="00000252.jpg" he="62" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,23-8,15 (м, 3H), 8,03-7,99 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,73-7,65 (m, 4H), 7,60-7,57 (д, J=8,7Hz, 2H), 7,46-7,41 (м, 5H), 7,05-7,00 (д, J =12,6 Гц, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,61-4,50 (м, 3H), 4,36-4,31 (д, J =15,6 Гц, 1H), 4,10-4,08 (м, 4H), 4,03-3,82(м, 2H), 3,68-3,64 (т, J= 7,3Hz, 2H), 2,22-2,10 (м, 1H), 2,10-2,02 (м, 1H), 1,98-1,85 (м, 4H), 1,60 (с, 6H), 1,05 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 994,65 [MH<sup>+</sup>]
97
<img file="00000253.jpg" he="63" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,18-8,15 (д, J= 9,3 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 8,03-7,99 (д, J=9,9 Гц,1H), 7,73-7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61-7,56 (м, 4H), 7,49-7,41 (м, 4H), 7,02-7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,71(с, 1H), 4,61-4,52 (м, 3H), 4,37-4,11 (д, J=15,6 Гц, 2H), 4,11-4,07 (м, 4H), 3,96-3,82 (м, 2H), 3,68-3,64 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,23-2,14 (м, 1H), 2,14-2,09 (м, 1H), 1,98-1,84 (м, 4H), 1,60 (с, 6H), 1,05 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1008,20 [MH<sup>+</sup>]
98
<img file="00000254.jpg" he="56" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,89(с, 1H), 8,18-8,15 (д, J= 9,0 Гц, 2H), 8,10 (с, 1H), 8,03-7,99 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,73-7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,62-7,56 (м, 4H), 7,44-7,41(м, 4H), 7,05-7,00 (д, J=14,1 Гц, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,61-4,51 (м, 3H), 4,35-4,30 (м, 1H), 4,12-4,08 (м, 2H), 4,08-4,03 (м, 2H), 3,95-3,82 (м, 2H), 3,68-3,64 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,22-2,20 (м, 1H), 2,13-2,08(м, 1H), 1,98-1,84 (м, 4H), 1,60 (с, 6H), 1,04 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1010,30 [MH<sup>+</sup>]
99
<img file="00000255.jpg" he="43" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[3-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,82 (с, 1H), 8,20 (д, J=5,4 Гц, 2H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=5,4 Гц, 2H), 7,52 (м, 4H), 7,44 (м, 3H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,56 (м, 3H), 4,34 (м, 1H), 4,12 (м, 2H), 4,00 (м, 2H), 3,84 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,67 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 1,90 (м, 4H), 1,61 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1024,35 [MH<sup>+</sup>]
100
<img file="00000256.jpg" he="60" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]-3-фтор-фенил}фенокси)бутокси]-ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,61 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,78-7,64 (м, 5H), 7,53-7,42 (м, 6H), 7,04 (м, J=8,8 Гц, 2H), 5,16 (с, 1H), 4,58 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,57-4,27 (м, 4H), 4,20 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,68-3,53 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,07 (с, 1H), 1,90-1,72 (м, 5H), 1,60 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 992,30 [MH<sup>+</sup>]
101
<img file="00000257.jpg" he="67" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,19-8,14 (м, 3H), 8,03-8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,77-7,73 (д, J=16,0 Гц, 2H), 7,64-7,60 (м, 4H), 7,45-7,42 (м, 4H), 7,07-7,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,01-5,00 (м, 1H), 4,71(с, 1H), 4,61-4,56 (м, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,13-4,10 (м, 2H), 4,07-4,01 (м, 2H), 3,88-3,85 (м, 1H), 3,78-3,75 (м, 1H), 3,69-3,66 (т, J= 12,0Hz, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,21-2,19 (м, 1H),2,00-1,86 (м, 5H), 1,61 (с, 6H), 1,51-1,49 (д, J= 7,2 Гц, 3H), 1,06 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1022,45 [MH<sup>+</sup>]
102
<img file="00000258.jpg" he="45" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(5-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}пиридин-2-ил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,96 (с, 1H), 8,62 (м, 2H), 8,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,12 (м, 4H), 7,89 (м, 1H), 7,44 (м, 5H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,17 (м, 1H), 4,59 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,41-4,48 (м, 1H), 4,38 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 4,07-4,10 (м, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,55-3,67 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 1,81-1,91 (м, 3H), 1,72-1,77 (м, 2H), 1,58 (с, 6H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1025,55 [MH<sup>+</sup>]
103
<img file="00000259.jpg" he="55" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-{[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенил]амино}бутокси)-ацетамидо]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,71 (с, 1H), 8,18-8,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,03-8,00 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,68-7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47-7,35 (м, 8H), 6,74-6,71 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,72 (с, 1H), 4,62-4,50 (м, 3H), 4,37-4,32 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,00-3,98 (м, 2H), 3,94-3,79 (м, 2H), 3,64-3,61 (м, 2H), 3,21-3,11 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,28-2,21 (м, 1H), 2,09-2,05 (м, 1H), 1,93-1,89 (м, 4H), 1,59 (с, 6H), 1,01 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1023,30 [MH<sup>+</sup>]
104
<img file="00000260.jpg" he="61" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,18-8,15 (д, J= 9,0 Гц, 2H), 8,02-7,99 (д, J=10,2 Гц, 1H), 7,73-7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59-7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50-7,39 (м, 7H), 7,03-7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,30 (с, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,62-4,50 (м, 3H), 4,39-4,33 (д, J= 15,2 Гц, 1H), 4,11-4,08 (м, 2H), 4,08-4,00 (м, 2H), 3,87-3,80 (м, 5H), 3,68-3,64 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,97-1,84 (м, 4H), 1,60 (с, 6H), 1,04 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1007,50 [MH<sup>+</sup>]
105
<img file="00000261.jpg" he="52" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-N-{[4-(4-хлор-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,63-8,66 (м, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,12 (д, J =8,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,75 (д, J =8,4 Гц, 2H), 7,67 (д, J =8,4 Гц, 2H), 7,50 (м, 5H), 7,04 (д, J =8,8 Гц, 2H), 5,17 (м, 1H), 4,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,48 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 4,08 (м, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,55-3,67 (м, 4H), 2,06-2,08 (м, 1H), 1,81-1,91 (м, 3H), 1,72-1,77 (м, 2H), 1,55 (с, 6H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1028,50 [MH<sup>+</sup>]
106
<img file="00000262.jpg" he="59" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]-3-фтор-фенил}фенокси)бутокси]-ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,20 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,70-7,44 (м, 11H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,72 (с, 1H), 4,61-4,52 (м, 3H), 4,37-4,33 (м, 1H), 4,14-4,02 (м, 4H), 3,98-3,84 (м, 2H), 3,67 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,24-2,22 (м, 1H), 2,12-2,09 (м, 1H), 1,99-1,86 (м, 4H), 1,66 (с, 3H), 1,54 (с, 3H), 1,06 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 978,25 [MH<sup>+</sup>]
107
<img file="00000263.jpg" he="58" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]-3-фтор-фенил}фенокси)бутокси]-ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,96 (с, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,78-7,64 (м, 5H), 7,70-7,37 (м, 6H), 7,03 (м, J=8,8 Гц, 2H), 5,16 (с, 1H), 4,57 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,57-4,27 (м, 4H), 4,08 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,66-3,55 (м, 4H), 2,43 (с, 3H), 2,16 (м, 1H), 1,92-1,75 (м, 5H), 1,60 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 0,93 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1008,50 [MH<sup>+</sup>]
108
<img file="00000264.jpg" he="49" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]-3-фтор-фенил}фенокси)бутокси]-ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,04 (с, 1H), 8,61-8,56 (м, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,78-7,36 (м, 11H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,16 (с, 1H), 4,58-4,56 (м, 1H), 4,47-4,22 (м, 4H), 4,09-4,06 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,66-3,55 (м, 4H), 2,07-2,04 (м, 1H), 1,89-1,72 (м, 5H), 1,60 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 994,50 [MH<sup>+</sup>]
109
<img file="00000265.jpg" he="53" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]-2-фтор-фенил}фенокси)бутокси]-ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,23 (с, 1H), 8,19-7,99 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,78-7,61 (м, 4H), 7,58-7,51 (м, 2H), 7,47-7,46 (м, 2H), 7,46-7,41 (м, 3H), 7,31-7,29 (м, 2H), 7,05-7,02 (д, J=8,7Hz, 1H), 4,71(с, 1H), 4,61-4,51 (м, 3H), 4,36-4,31 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,13-4,11 (м, 2H), 4,09-4,01 (м, 2H), 3,96-3,79 (м, 2H), 3,69-3,65 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,23-2,20 (м, 1H), 2,13-2,09 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 4H), 1,60(с, 6H), 1,03 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 978,25 [MH<sup>+</sup>]
110
<img file="00000266.jpg" he="53" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}-фенокси)бутокси]ацетамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,08 (с, 1H), 7,77-7,72 (м, 3H), 7,69-7,56 (м, 4H), 7,48-7,39 (м, 5H), 7,19-7,17 (д, J=6,3Hz, 1H), 7,02-6,99 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,61-4,52 (м, 3H), 4,36-4,31 (м, 1H), 4,11-4,08 (м, 2H), 4,03-4,01 (м, 5H), 3,95-3,82 (м, 2H), 3,68-3,64 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,22-2,09 (м, 1H), 2,09-2,01(м, 1H), 1,95-1,84 (м, 4H), 1,58 (с, 6H), 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 974,30 [MH<sup>+</sup>]
111
<img file="00000267.jpg" he="60" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}-фенокси)бутокси]ацетамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,89 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,98-7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89-7,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,72-7,56 (м, 7H), 7,44-7,39 (м, 4H), 7,03-7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,70 (с, 1H), 4,61-4,50 (м, 3H), 4,35-4,30 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,12-4,03 (м, 2H), 4,01-3,95 (м, 2H), 3,86-3,82 (м, 2H), 3,68-3,64 (м, 2H), 2,22-2,18 (м, 1H), 2,12-2,08 (м, 1H), 1,98-1,85 (м, 4H), 1,58 (с, 6H), 1,04 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 976,20 [MH<sup>+</sup>]
112
<img file="00000268.jpg" he="52" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}-фенокси)бутокси]ацетамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,81 (с, 1H), 7,98-7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89-7,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,73-7,64 (м, 3H), 7,58-7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48-7,38 (м, 6H), 7,02-6,99(д, J=8,7Hz, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,62-4,51 (м, 3H), 4,36-4,31 (м, 1H), 4,11-4,07 (м, 2H), 4,02-4,00 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,87-3,82 (м, 2H), 3,68-3,64 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,23-2,10 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H), 1,97-1,84 (м, 4H), 1,58(с, 6H), 1,04 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 990,30 [MH<sup>+</sup>]
113
<img file="00000269.jpg" he="50" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-3-фторфенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,62-8,56 (м, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76-7,63 (м, 7H), 7,51-7,38 (м, 4H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,15 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,58-4,26 (м, 5H), 4,09-4,05 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,66-3,56 (м, 4H), 2,12-2,04 (м, 1H), 1,93-1,73 (м, 5H), 1,60 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1012,30 [MH<sup>+</sup>]
114
<img file="00000270.jpg" he="42" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{3-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]фенокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,81 (с, 1 H), 8,14-8,05 (м, 2 H), 8,00-7,95 (м, 1 H), 7,75-7,69 (м, 2 H), 7,65-7,59 (м, 2 H), 7,44-7,20 (м, 7 H), 7,10-7,00 (м, 2 H), 6,80-6,78 (м, 1 H), 6,75-6,55 (м, 2 H), 4,68 (с, 1 H), 4,60-4,40 (м, 5 H), 4,30-4,20 (м, 1 H), 3,90-3,65 (м, 2 H), 2,40 (с, 3 H), 2,25-2,21 (м, 1 H), 2,14-2,00 (м, 1 H), 1,55 (с, 6 H), 0,99 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 1044,30 [MH<sup>+</sup>]
115
<img file="00000271.jpg" he="58" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(4-циано-3-метоксифенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]фенил}фенокси)бутокси]-ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,08 (с, 1H), 7,76-7,69 (м, 3H), 7,60-7,55 (д, J=15,9 Гц, 4H), 7,48-7,37 (м, 5H), 7,19-7,16 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,02-6,99 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 4,71(с, 1H), 4,61-4,51 (м, 3H), 4,36-4,31 (м, 1H), 4,10-4,00 (м, 7H), 3,98-3,82 (м, 2H), 3,67-3,63 (т, J= 6,0 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,12-2,09 (м, 1H), 1,97-1,84 (м, 4H), 1,58 (с, 6H), 1,04 (с, 9H) ; LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 971,45 [MH<sup>+</sup>]
116
<img file="00000272.jpg" he="52" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-3-фторфенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,66-8,61 (м, 1H), 8,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76-7,64 (м, 4H), 7,53-7,40 (м, 6H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,16 (с, 1H), 4,58-4,27 (м, 5H), 4,09-4,06 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,66-3,55 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,07-2,02 (м, 1H), 1,94-1,73 (м, 5H), 1,61 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1026,30 [MH<sup>+</sup>]
117
<img file="00000273.jpg" he="47" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-3-фторфенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,04 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,42-8,35 (м, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,75-7,67 (м, 3H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (м, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,41-7,36 (м, 3H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,19 (с, 1H), 4,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,58-4,44 (м, 1H),4,42-4,34(м, 2H), 4,35-4,33(м, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,66-3,55 (м, 4H), 2,10-2,02 (м, 1H), 1,89-1,72 (м, 5H), 1,61 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1028,30 [MH<sup>+</sup>],
118
<img file="00000274.jpg" he="45" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-3-фторфенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,96 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,42-8,35 (м, 2H), 8,15 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,76-7,64 (м, 4H), 7,51-7,39(м, 6H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,17 (с, 1H), 4,57 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,56-4,38 (м, 3H), 4,36-4,27(м, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,66-3,55 (м, 4H), 2,45(с, 3H), 2,10-2,02 (м, 1H), 1,93-1,84 (м, 1H),1,84-1,82(м, 2H),1,75-1,73(м, 2H), 1,61 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 0,94 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1042,25 [MH<sup>+</sup>]
119
<img file="00000275.jpg" he="45" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{7-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3,4]октан-5-ил}фенил)фенокси]бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ8,17-8,15 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,09 (с, 1H), 8,02-8,00 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,78-7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,62-7,57 (м, 4H), 7,49-7,43 (м, 4H), 7,04-7,01 (д, J=8,7Hz, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,62-4,53 (м, 3H), 4,37-4,32(д, J=15,3 Гц, 1H), 4,12-4,11 (м, 2H), 4,09-4,01(м, 2H), 3,96-3,82 (м, 2H), 3,69-3,65 (м, 2H), 2,80-2,55 (м, 4H), 2,41 (с, 3H), 2,23-2,21 (м, 1H), 2,15-2,10 (м, 2H), 1,98-1,88 (м, 4H), 1,70-1,66 (м, 1H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1020,35 [MH<sup>+</sup>]
120
<img file="00000276.jpg" he="52" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{7-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3,4]октан-5-ил}-фенил)фенокси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,82 (с, 1H), 8,17-8,15 (д, J=7,8 Гц, 2H), 8,02-8,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,78-7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61-7,59 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48-7,42 (м, 6H), 7,04-7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,62-4,51 (м, 3H), 4,47-4,32(д, J=15,9 Гц, 1H), 4,12-4,10 (м, 2H), 4,08-4,01(м, 2H), 3,96-3,82 (м, 2H), 3,69-3,65 (м, 2H), 2,80-2,55 (м, 4H), 2,48 (с, 3H), 2,23-2,21 (м, 1H), 2,14-2,10 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 4H), 1,70-1,66 (м, 1H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1036,25 [MH<sup>+</sup>]
121
<img file="00000277.jpg" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}-3-фторфенокси)бутокси]ацетамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ8,14 (с, 1 H), 8,00-7,91 (м, 1 H), 7,90-7,80 (м, 1 H), 7,71-7,58 (м, 5 H), 7,50-7,41 (м, 6 H), 6,90-6,71 (м, 2 H), 4,67 (с, 1 H), 4,58-4,41 (м, 3 H), 4,30-4,22 (м, 1 H), 4,12-4,01 (м, 2 H), 3,99-3,94 (м, 2 H), 3,90 -3,70 (м, 2 H), 3,65-3,55 (м, 2 H), 2,22-2,13 (м, 1 H), 2,14-2,00 (м, 1 H), 2,00-1,72 (м, 4 H), 1,56 (с, 6 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 978,30 [MH<sup>+</sup>]
122
<img file="00000278.jpg" he="48" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1H-пиразол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): 8,25-8,15 (м, 2H), 8,05-8,00 (с, 1 H), 7,78-7,70 (м, 4 H), 7,70-7,58 (м, 3 H), 7,48-7,39 (м, 4 H), 7,08-7,00 (м, 2 H), 6,69-6,60, (с, 1 H), 4,95-4,85 (с, 1 H), 4,65-4,58 (с, 1 H), 4,55-4,49 (м, 2 H), 4,40-4,30 (с, 1 H),4,15-4,08(м,2 H),4,05-4,00(м,2 H),3,90-3,85 (с, 1 H), 3,82--3,75 (с, 1 H), 3,70-3,60 (м, 2 H), 2,28-2,20 (с, 1 H), 2,15-2,05 (с, 1 H), 1,98-1,89 (м, 4 H), 1,63-1,59 (м, 6 H)1,10-1,00(м,9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 993,35 [MH<sup>+</sup>]
123
<img file="00000279.jpg" he="51" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-циано-2-фтор-фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]фенил}фенокси)бутокси]ацетамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,21 (с, 1H), 7,88-7,87 (д, J=1,6Hz, 1H), 7,86-7,73 (м, 3H), 7,69-7,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61-7,59 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48-7,43 (м, 5H), 7,05-7,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,88 (с, 1H), 4,73-4,59 (м, 3H), 4,52-4,37 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,08-4,02 (м, 2H), 3,98-3,82 (м, 2H), 3,89-3,88(м, 1H), 3,84-3,83(м, 1H), 3,69-3,66 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,23-2,20 (м, 1H), 2,13-2,04 (м, 1H), 1,97-1,88 (м, 4H), 1,62 (с, 6H), 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 978,26[MH<sup>+</sup>]
124
<img file="00000280.jpg" he="49" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[7-(3-хлор-4-цианофенил)-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диазаспиро[3,4]октан-5-ил]-фенил}фенокси)бутокси]-ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,18 (с, 1H), 7,99-7,96 (д, J=8,4Hz, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79-7,77 (д, J=8,4Hz, 2H), 7,67-7,61 (м, 5H), 7,48-7,43 (м, 5H), 7,06-7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,88 (с, 1H), 4,73-4,59 (м, 3H), 4,52-4,37 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,14-4,11 (м, 2H), 4,05-4,02 (м, 2H), 3,99-3,83 (м, 2H), 3,70-3,67(т, J=6,0 Гц, 2H), 2,66-2,62 (м, 4H), 2,13-2,00 (м, 3H), 1,98-1,88 (м, 4H), 1,80-1,70 (м, 1H), 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 972,25[MH<sup>+</sup>]
125
<img file="00000281.jpg" he="49" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(4-циано-3-метилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}-фенокси)бутокси]ацетамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,60 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,67-7,63 (м, 6H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44-7,39 (м, 5H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,16 (с, 1H), 4,58-4,56 (м, 1H), 4,47-4,26 (м, 4H), 4,08-4,05 (м, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,66-3,57 (м, 4H), 2,56 (с, 3H), 2,06-2,02 (м, 1H), 1,93-1,72 (м, 5H), 1,52 (с, 6H), 0,93 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 940,30 [MH<sup>+</sup>]
126
<img file="00000282.jpg" he="49" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(4-циано-3-фторфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}-фенокси)бутокси]ацетамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,60 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85-7,78 (м, 3H), 7,67-7,63 (м, 6H), 7,43-7,39 (м, 5H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,16 (с, 1H), 4,58-4,56 (м, 1H), 4,47-4,26 (м, 4H), 4,08-4,05 (м, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,66-3,55 (м, 4H), 2,06-2,02 (м, 1H), 1,93-1,72 (м, 5H), 1,53 (с, 6H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 944,50 [MH<sup>+</sup>]
127
<img file="00000283.jpg" he="42" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[3-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]фенокси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ8,81 (с, 1 H), 8,14-8,05 (м, 2 H), 8,00-7,95 (м, 1 H), 7,75-7,69 (м, 2 H), 7,55-7,32 (м, 8 H), 7,20-7,15 (м, 1 H), 7,10-7,00 (м, 4 H), 6,99-6,85 (м, 1 H), 4,68 (с, 1 H), 4,65-4,60 (м, 2 H), 4,63-4,55 (м, 1 H), 4,50-4,40 (м, 2 H), 4,30-4,20 (м, 1 H), 3,90-3,80 (м, 1H), 3,75-3,65 (м, 1 H), 2,40 (с, 3 H), 2,25-2,21 (м, 1 H), 2,14-2,00 (м, 1 H), 1,55 (с, 6 H), 0,99 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 1044,30 [MH<sup>+</sup>]
128
<img file="00000284.jpg" he="56" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенил]метокси}-пропокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,85 (с, 1H), 8,20 (м, 2H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,48 (м, 6H), 7,39 (м, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,61 (м, 5H), 4,34 (м, 1H), 4,01 (м, 2H), 3,84 (м, 2H), 3,72 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 1,62 (с, 6H), 1,02 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1024,20 [MH<sup>+</sup>]
129
<img file="00000285.jpg" he="42" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]-3-гидрокси-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,82 (с, 1H), 8,20 (м, 2H), 8,03 (м, 1H), 7,74 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,48 (м, 6H), 7,07 (м, 2H), 4,74 (м, 1H), 4,60-4,53 (м, 3H), 4,37 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,08 (м, 4H), 3,92-3,88 (м, 1H), 3,83-3,75 (м, 3H), 2,49 (с, 3H), 2,26 (м, 1H), 2,14 (м, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,62 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1040,25 [MH<sup>+</sup>]
130
<img file="00000286.jpg" he="51" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[(2R)-4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)-фенокси]-2-гидроксибутокси]-ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,81 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (с, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44 (м, 6H), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,56 (м, 3H), 4,33 (м, 1H), 4,17 (м, 2H), 4,05 (м, 3H), 3,75 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,08 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,60 (с, 6H), 1,05 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1040,20 [MH<sup>+</sup>]
131
<img file="00000287.jpg" he="47" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[(2S)-4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)-фенокси]-2-гидроксибутокси]-ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,84 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (с, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44 (м, 6H), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,56 (м, 3H), 4,33 (м, 1H), 4,17 (м, 2H), 4,05 (м, 3H), 3,90 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,60 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,08 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,60 (с, 6H), 1,05 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1040,20 [MH<sup>+</sup>],
132
<img file="00000288.jpg" he="52" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}-фенокси)бутокси]ацетамидо}-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(1,3-оксазол-5-ил)-фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,22 (с, 1H), 7,97-7,95(д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89-7,88 (д, J=1,8Hz, 1H), 7,75-7,58 (м, 7H), 7,47(с, 1H), 7,43-7,38 (м, 4H), 7,06-7,01 (д, J=14,1 Гц, 2H),5,00 (м, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,61-4,55(м, 1H), 4,44 (с, 1H), 4,13-4,09 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,02-4,00 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,87-3,76 (м, 2H), 3,68-3,64 (м, 2H), 2,19-2,16(м, 1H),2,03-1,84 (м, 5H), 1,58 (с, 6H), 1,49-1,47(д, J=6,9 Гц, 3H) 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 974,20, 976,20 [MH<sup>+</sup>]
133
<img file="00000289.jpg" he="45" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(5-хлор-4-циано-2-фтор-фенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]фенил}фенокси)бутокси]-ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,23 (с, 1H), 8,18-7,94 (м, 2H), 7,74-7,65 (м, 6H), 7,50-7,40 (м, 5H), 7,04-7,01 (д, J=8,7Hz, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,60-4,56 (м, 3H), 4,53-4,34 (д, J=15,2Hz, 1H), 4,12-4,08 (м, 2H), 4,08-4,01 (м, 2H), 3,96-3,82 (м, 2H), 3,69-3,65 (м, 2H), 2,23-2,20 (м, 1H), 2,13-2,04 (м, 1H), 1,98-1,85 (м, 4H), 1,59 (с, 6H), 1,05 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 978,26[MH<sup>+</sup>]
134
<img file="00000290.jpg" he="55" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)-2-метилфенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 8,96 (с, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,42 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,43 (д, J=10,4 Гц, 7H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,83-6,89 (м, 2H), 5,17 (м, 1H), 4,59 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,40-4,48 (м, 1H), 4,37-4,38 (м, 2H), 4,25-4,29 (м, 1H), 4,02-4,05 (м, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,55-3,69 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,05-2,10 (м, 1H), 1,91-1,93 (м, 1H), 1,81-1,84 (м, 2H), 1,72-1,75 (м, 2H), 1,55 (с, 6H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1038,35 [MH<sup>+</sup>]
135
<img file="00000291.jpg" he="47" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенил]карбамоил}-пропокси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,19-8,16 (д, J=12,4Hz, 2H), 8,13 (с, 1H), 8,04-8,01(д, J=10,8Hz, 1H), 7,78-7,75 (д, J=11,2Hz, 2H), 7,75-7,60 (м, 6H), 7,57-7,44 (м, 4H), 4,87 (с, 1H), 4,73-4,57 (м, 3H), 4,52-4,37 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,10-4,05 (м, 2H), 3,96-3,83 (м, 2H), 3,70-3,66 (м, 2H), 2,59-2,54 (т, J=9,6 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,24-2,22 (м, 1H), 2,17-2,04 (м, 3H), 1,05 (с, 6H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1021,25[MH<sup>+</sup>]
136
<img file="00000292.jpg" he="52" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)-3-метилфенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,80 (с, 1H), 8,15-8,18 (м, 2H), 7,99-8,02 (м, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38-7,47 (м, 8H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,50-4,60 (м, 3H), 4,31-4,34 (м, 1H), 3,96-4,11 (м, 4H), 3,81-3,87 (м, 2H), 3,65-3,68 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,26 (м, 4H), 2,09 (м, 1H), 1,87-1,98 (м, 4H), 1,59 (с, 6H), 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1038,40 [MH<sup>+</sup>]
137
<img file="00000293.jpg" he="56" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-3-фторфенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,99 (с, 1H), 8,46-8,40 (м, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78-7,67 (м, 4H), 7,45-7,35 (м, 6H), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,15 (с, 1H), 4,93-4,89 (м, 1H), 4,57 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,46-4,39 (м, 1H), 4,30 (с, 1H), 4,11-4,08 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,60-3,56 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 2,07-2,03 (м, 1H), 1,84-1,74 (м, 5H), 1,62 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1056,30 [MH<sup>+</sup>]
138
<img file="00000294.jpg" he="50" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-3-фторфенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]этил]-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,46-8,40 (м, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,78-7,67 (м, 4H), 7,57-7,48 (м, 3H), 7,40-7,35 (м, 3H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,15 (с, 1H), 4,93-4,89 (м, 1H), 4,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,46-4,40 (м, 1H), 4,28 (с, 1H), 4,11-4,07 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,59-3,56 (м, 4H), 2,35 (с, 3H), 2,07-2,03 (м, 1H), 1,84-1,73 (м, 5H), 1,62 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1040,25 [MH<sup>+</sup>]
139
<img file="00000295.jpg" he="50" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)-2-метоксифенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,96 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,45-7,40 (м, 7H), 7,30-7,23 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,17 (с, 1H), 4,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,46-4,36 (м, 3H), 4,30-4,28 (м, 1H), 4,06-4,03 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,67-3,56 (м, 4H), 2,44 (с, 3H), 2,08 (с, 1H), 1,85-1,75 (м, 5H), 1,55 (с, 6H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1054,25 [MH<sup>+</sup>]
140
<img file="00000296.jpg" he="49" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)-3-метоксифенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,96 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,12 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43-7,37 (м, 7H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,68-6,61 (м, 2H), 5,17 (с, 1H), 4,57 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,46-4,36 (м, 3H), 4,30-4,28 (м, 1H), 4,06-4,03 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,67-3,56 (м, 4H), 2,44 (с, 3H), 2,08 (с, 1H), 1,85-1,75 (м, 5H), 1,56 (с, 6H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1054,25 [MH<sup>+</sup>]
141, 142
<img file="00000297.jpg" he="97" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[(4S)-4-[4-(4-{3-[4-циано-3-трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)-фенокси]пентил]окси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[(4R)-4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)-фенокси]пентил]окси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,84 (с, 1H), 8,19-8,17 (д, J=8,0Hz, 2H), 8,04-8,02 (д, J=8,4Hz, 1H), 7,75-7,73 (д, J=8,4Hz, 2H), 7,60-7,58 (д, J=8,4Hz, 2H), 7,49-7,41 (м, 6H), 7,03-7,01 (д, J=8,8Hz, 2H), 4,87 (с, 1H), 4,73-4,58 (м, 4H), 4,50-4,39 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,02-4,00 (м, 2H), 3,91-3,88 (м, 1H), 3,84-3,83 (м, 1H), 3,64-3,62 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,25-2,23 (м, 1H), 2,13-2,11 (м, 1H), 1,86-1,78 (м, 4H), 1,62(с, 6H), 1,37-1,34 (м, 3H), 1,12 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1038,15[MH<sup>+</sup>]
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,84 (с, 1H), 8,19-8,17 (д, J=8,0Hz, 2H), 8,04-8,02 (д, J=8,4Hz, 1H), 7,75-7,73 (д, J=8,4Hz, 2H), 7,60-7,58 (д, J=8,4Hz, 2H), 7,49-7,41 (м, 6H), 7,03-7,01 (д, J=8,8Hz, 2H), 4,87 (с, 1H), 4,73-4,58 (м, 4H), 4,50-4,39 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,02-4,00 (м, 2H), 3,91-3,88 (м, 1H), 3,84-3,83 (м, 1H), 3,64-3,62 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,25-2,23 (м, 1H), 2,13-2,11 (м, 1H), 1,86-1,78 (м, 4H), 1,62(с, 6H), 1,37-1,34 (м, 3H), 1,12 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1038,15[MH<sup>+</sup>]
143
<img file="00000298.jpg" he="53" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-{[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенил]амино}бутокси)-ацетамидо]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,20-8,17 (м, 3H), 8,03-8,01 (д, J=8,1Hz, 1H), 7,73-7,71 (д, J=8,4Hz, 2H), 7,70-7,67 (д, J=8,4Hz, 2H), 7,63-7,61 (д, J=8,4Hz, 2H), 7,52-7,40 (м, 4H), 6,78-6,76 (д, J=8,4Hz, 2H), 5,02-5,00 (м, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,62-4,60 (м, 1H), 4,58-4,56 (м, 1H), 4,07-4,00 (м, 2H), 3,88-3,85 (м, 1H), 3,78-3,77 (м, 1H), 3,65-3,63 (м, 2H), 3,23-3,22 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,24-2,22 (м, 1H), 1,97-1,96 (м, 1H), 1,80-1,70 (м, 4H), 1,61 (с, 6H), 1,49-1,48 (д, J=4,4Hz, 3H), 1,04 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1021,25[MH<sup>+</sup>]
144
<img file="00000299.jpg" he="53" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-({5-[5-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)пиридин-2-ил]пентил}-окси)ацетамидо]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 9,01 (с, 1 H), 8,89 (с, 1 H), 8,72-8,70 (м, 1 H), 8,21-8,18 (м, 2 H), 8,04-7,96 (м, 4 H), 7,65-7,47 (м, 2 H),7,46-7,38 (м, 4 H), 4,73(с, 1 H), 4,63-4,50 (м, 3 H), 4,41-4,37 (м, 1 H), 4,05-3,99 (м, 2 H), 3,89-3,85 (м, 1 H), 3,85-3,84m (м, 1 H), 3,63-3,60 (м, 2 H), 3,14-3,10(м, 2 H), 2,45 (с, 3 H), 2,30-2,28 (м, 1 H), 2,15-2,03 (м, 1 H),1,94-1,93 (м, 2 H), 1,78-1,76 (м, 2 H), 1,63-1,59 (м, 8 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1023,45[MH<sup>+</sup>]
145
<img file="00000300.jpg" he="49" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-{[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенил]амино}бутокси)-ацетамидо]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,95 (с, 1H), 8,19-8,16 (д, J=8,7Hz, 2H), 8,03-8,00(д, J=8,1Hz, 1H), 7,87-7,82 (м, 4H), 7,53-7,37 (м, 8H), 5,01-4,99 (м, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,70-4,68 (м, 1H), 4,56-4,54 (м, 1H), 4,08-4,05 (м, 2H), 3,83-3,80 (м, 2H), 3,70-3,59 (м, 2H), 3,52-3,47 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,24-2,22 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 5H), 1,61 (с, 6H), 1,61-1,60 (м, 1H), 1,56-1,54 (м, 2H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1037,10[MH<sup>+</sup>]
146
<img file="00000301.jpg" he="55" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-3-фторфенил)фенокси]-бутанамидо}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,87 (с, 1H), 8,19 (м, 2H), 8,05 (м, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,41 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,88 (с, 1H), 4,66 (м, 3H), 4,38 (м, 1H), 4,11 (м, 2H), 3,92 (м, 3H), 3,80 (м,1H), 2,54 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,23-2,09 (м, 4H), 1,68 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,05 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1055,10 [MH<sup>+</sup>]
147, 148
<img file="00000302.jpg" he="105" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[(2S)-5-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)-фенокси]пентан-2-ил]окси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид,(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[(2R)-5-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)-фенокси]пентан-2-ил]окси}-ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 8,18-8,15 (м, 2H), 8,02-8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72-7,70 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,58-7,55 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,47-7,38 (m, 6H), 7,01-6,99 (д, J=4,8 Гц, 2H), 4,86 (с, 1H), 4,58-4,50 (м, 3H), 4,35-4,31 (м, 1H), 4,09-4,05 (м, 3H), 3,86-3,81 (м, 3H), 3,71-3,61 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,37-2,23 (м, 1H), 2,11-2,09 (м, 1H), 2,02-1,87 (м, 2H), 1,84-1,68 (м, 2H), 1,59 (с, 6H), 1,26 (с, 3H), 1,02 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1038,10 [MH<sup>+</sup>]
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 8,18-8,15 (м, 2H), 8,02-8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72-7,70 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,58-7,55 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,47-7,38 (m, 6H), 7,01-6,99 (д, J=4,8 Гц, 2H), 4,87 (с, 1H), 4,70-4,50 (м, 3H), 4,36-4,32 (м, 1H), 4,09-4,00 (м, 4H), 3,86-3,81 (м, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,37-2,23 (м, 1H), 2,11-2,09 (м, 1H), 2,00-1,85 (м, 2H), 1,84-1,68 (м, 2H), 1,58 (с, 6H), 1,23 (с, 3H),1,01 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1038,10 [MH<sup>+</sup>]
149
<img file="00000303.jpg" he="50" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)-3-фторфенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): 8,80 (с, 1H), 8,18-8,12 (м, 2 H), 8,00-7,95 (с, 1 H), 7,65-7,60 (м, 2 H), 7,45-7,35 (м, 7 H), 6,88-6,72 (м, 2 H), 4,65 (с, 1 H), 4,61-4,52 (с, 1 H), 4,50-4,35 (м, 2 H), 4,32-4,22 (с, 1 H), 4,18-4,02 (м, 2 H), 4,00-3,94 (м, 2 H),3,95-3,75 (м, 2 H), 3,74-3,55 (м, 2 H),2,40 (м, 3 H), 2,28-2,15 (с, 1 H), 2,14-2,01 (с, 1 H),2,00-1,72 (м, 4 H),1,68-1,48 (м, 6 H), 1,00(м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1042,05 [MH<sup>+</sup>]
[0702]
Соединения примеров 135, 143-145 синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными методикам, описанным для синтеза соединений примера 103, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0703] Синтез соединения примера 103.
[0704]
Стадия 1. Синтез третбутил N-[4-(4-аминофенил)фенил]-карбамата:
[0705]
К перемешиваемому раствору 4-(4-аминофенил)анилина (15,0 г, 81,42 ммоль) в смеси растворителей N,N-диметилформамид/ тетрагидрофуран/вода (объемное отношение=100/300/50 мл) добавляли карбонат калия (9,5 г, 68,74 ммоль) и дитретбутилдикарбонат (13,67 г, 62,63 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (50 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:2) с получением названного соединения (выход: 97%) в виде твердого желтого вещества.
[0706]
Стадия 2. Синтез третбутил N-(4-{4-[(1-циано-1-метил-этил)амино]фенил}фенил)карбамата:
[0707]
+
+
К перемешиваемому раствору третбутил N-[4-(4-аминофенил)фенил]карбамата (7,0 г, 24,62 ммоль) в ацетоне (100 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям триметилсиланкарбонитрил (4,9 г, 49,49 ммоль) при 0°C, затем добавляли несколькими порциями йод (630,0 мг, 2,48 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Реакцию затем останавливали путем добавления воды (100 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (70 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:3) с получением названного соединения (выход: 87%) в виде твердого желтого вещества. Масса (ES): m/z 352,20 [MH].
[0708]
Стадия 3. Синтез третбутил N-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-4-имино-5,5-диметил-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенил]карбамата:
[0709]
+
+
К перемешиваемому раствору третбутил N-(4-{4-[(1-циано-1-метилэтил)амино]фенил}фенил)карбамата (3,1 г, 8,82 ммоль) в толуоле (40,0 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (1,6 г, 13,10 ммоль) и 4-изотиоцианато-2-(трифторметил)бензонитрил (2,0 г, 8,76 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 12 часов при 100°C на масляной бане. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:1) с получением названного соединения (выход: 36%) в виде твердого желтого вещества. Масса (ES): m/z 580,30 [MH].
[0710]
Стадия 4. Синтез 4-{3-[4-(4-аминофенил)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-2-(трифтор-метил)бензонитрил:
[0711]
+
+
К перемешиваемому раствору третбутил N-[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-4-имино-5,5-диметил-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенил]карбамата (2,0 г) в метаноле (20 мл) добавляли хлористый водород (3 N раствор в воде, 5 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 70°C на масляной бане. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении для удаления основной части метанола. К полученной водной смеси добавляли бикарбонат натрия (насыщенный водный раствор) для доведения значения рН до ~ 8, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (30 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:2) с получением названного соединения (выход: 45%) в виде твердого желтого вещества. Масса (ES): m/z 481,15 [MH].
[0712]
Стадия 5. Синтез третбутил 2-(4-{[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенил]амино}бутокси)ацетат:
[0713]
+
+
К перемешиваемому раствору 4-{3-[4-(4-аминофенил)-фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрила (200,0 мг, 0,42 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли уксусную кислоту (0,01 мл) и третбутил 2-(4-оксобутокси)ацетат (93,0 мг, 0,46 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (124,0 мг, 0,59 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали дихлорметаном (20 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (20 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:2) с получением названного соединения (выход: 36%). Масса (ES): m/z 667,20[MH].
[0714]
Стадия 6. Синтез 2-(4-{[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенил]амино}бутокси)уксусной кислоты:
[0715]
+
+
К перемешиваемому раствору третбутил 2-(4-{[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенил]амино}бутокси)ацетата (100,0 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала (выход: 99% по неочищенному материалу), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. Масса (ES): m/z 611,10[MH]
[0716]
Стадия 7. Синтез соединения примера 103
[0717]
Это соединение синтезировали из 2-(4-{[4-(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенил]амино}бутокси)уксусной кислоты и (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорида в соответствии с методиками, аналогичными методикам, используемым на последней стадии (амидное сочетание), описанным для синтеза соединения примера 75.
[0718] Синтез третбутил 2-(4-оксобутокси)ацетата:
[0719]
1
3
К перемешиваемому раствору третбутил 2-(4-гидроксибутокси)ацетата (1,0 г, 4,90 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли (1,1,1-триацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он (2,7 г, 6,37 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (20 мл x 2), сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:2) с получением названного соединения (выход: 50%) в виде бесцветного масла. H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 9,68 (с, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,48-3,45 (м, 2H), 2,51-2,50 (м, 2H), 1,81-1,63 (м, 2H), 1,42 (с, 9H).
[0720] Таблица 8. Примеры соединений
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
150
<img file="00000312.jpg" he="51" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[5-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-карбамоил}фенокси)пентил]окси}-ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 0,95 (с, 9H), 1,22 (с, 6H), 1,27 (с, 6H), 1,56-1,58 (м, 2H), 1,68-1,70 (м, 2H), 1,83-1,86 (м, 2H), 2,11-2,12 (м, 1H), 2,54 (уш.с, 1H), 3,52-3,63 (м, 3H), 3,91-4,16 (м, 7H), 4,28-4,54 (м, 5H), 4,70-4,71 (м, 1H), 6,19 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,80-6,97 (м, 4H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,48-7,58 (м, 3H), 7,72-7,74 (м, 2H), 8,03-8,10 (м, 2H), 8,78 (уш.с, 1H); LC-MS: (ES<sup>+</sup>): m/z 941,20 [M+H<sup>+</sup>]
151
<img file="00000313.jpg" he="51" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[5-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-карбамоил}фенокси)пентил]окси}-ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl <sub>3</sub>) δ 8,67 (с, 1H), 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,31-7,38 (м, 4H), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 6,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,72 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,47-4,58 (м, 3H), 4,31-4,41 (м, 1H), 3,87-4,18 (м, 7H), 3,73 (с, 1H), 3,58 (уш.с, 2H), 3,54 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,48 (с, 1H), 2,46-2,55 (м, 3H), 2,08-2,17 (м, 1H), 1,80-1,88 (м, 2H), 1,65-1,74 (м, 2H), 1,53-1,61 (м, 2H), 1,46 (с, 1H), 1,26 (уш.с, 6H), 1,22 (с, 6H), 0,95 (с, 9H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 955,42 [MH<sup>+</sup>]
152
<img file="00000314.jpg" he="51" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[5-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-карбамоил}фенокси)пентил]окси}-ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7,85 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 3H), 7,20 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,81 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 6,20 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,70 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,48-4,56 (м, 3H), 4,34 (дд, J=5,3, 15,1 Гц, 1H), 4,12-4,16 (м, 1H), 4,04-4,09 (м, 2H), 4,01 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,85-3,97 (м, 2H), 3,63 (дд, J=3,3, 11,2 Гц, 1H), 3,53 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,49 (ддд, J=4,7, 8,0, 13,1 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,12 (дд, J=8,2, 13,3 Гц, 1H), 1,80-1,86 (м, 2H), 1,65-1,72 (м, 2H), 1,53-1,60 (м, 2H), 1,26-1,28 (м, 6H), 1,22 (с, 6H), 0,96 (с, 9H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 940,44 [MH<sup>+</sup>],
153
<img file="00000315.jpg" he="51" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[5-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-карбамоил}фенокси)пентил]окси}-ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7,91 (с, 1H), 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54-7,57 (м, 2H), 7,34 (с, 3H), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,81 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 6,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,69 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,48-4,55 (м, 3H), 4,32 (дд, J=5,3, 15,1 Гц, 1H), 4,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,98-4,08 (м, 4H), 3,84-3,97 (м, 2H), 3,63 (дд, J=3,5, 11,3 Гц, 1H), 3,53 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,40-2,57 (м, 4H), 2,11 (дд, J=8,0, 13,5 Гц, 1H), 1,79-1,88 (м, 2H), 1,64-1,73 (м, 2H), 1,51-1,60 (м, 2H), 1,27 (с, 6H), 1,22 (с, 6H), 0,96 (с, 9H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 926,42 [MH<sup>+</sup>]
154
<img file="00000316.jpg" he="42" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[5-(4-{[транс-3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)пентил]-окси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,10 (с, 1 H),7,90-7,83 (м, 1 H), 7,80-7,71 (м, 2 H), 7,60-7,52 (м, 2 H), 7,49-7,541 (м, 2 H), 7,32 (с, 1 H), 7,23-7,19 (м, 1 H), 7,00-6,89 (м, 2 H), 4,67 (с, 1 H), 4,60-4,40 (м, 3 H), 4,35-4,25 (м, 2 H), 4,15-4,10 (м, 1 H), 1,09-3,98 (м, 2 H), 3,97-3,90 (м, 2 H), 3,85-3,70 (м, 2 H), 3,63-3,49 (м, 2 H), 2,40 (с, 3 H), 2,25-2,10 (м, 1 H), 2,09-2,00 (м, 1 H), 1,89-1,79 (м, 2 H),1,80-1,45(м, 4H), 1,33-1,14 (м, 12 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 973,35 [MH<sup>+</sup>]
155
<img file="00000317.jpg" he="46" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[5-(4-{[транс--3-[4-циано-3-(трифтор-метил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)пентил]-окси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,84 (с, 1 H), 7,90-7,84 (м, 1 H), 7,80-7,70 (м, 2 H), 7,45-7,32 (м, 4 H), 7,26-7,22 (м, 1 H), 7,28-7,20 (м, 1 H), 7,00-6,89 (м, 2 H), 4,67 (с, 1 H),4,60-4,50 (м, 1 H), 4,46-4,40 (м, 1 H), 4,27-4,20 (м, 2 H), 4,13 (с, 1 H), 4,15-4,00 (м, 2 H), 3,99-3,95 (м, 2 H), 3,90-3,80 (м, 2 H), 3,59-3,51 (м, 2 H), 2,40 (с, 3 H), 2,25-2,10 (м, 1 H),2,11-2,00 (м, 1 H), 1,85-1,75 (м, 2 H), 1,70-1,50 (м, 4 H), 1,33-1,14 (м, 12 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 989,30 [MH<sup>+</sup>]
156
<img file="00000318.jpg" he="42" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[5-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-карбамоил}фенокси)пентил]окси}-ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,14 (с, 1 H),7,85-7,80 (м, 2 H), 7,78-7,72 (м, 1 H), 7,65-7,55 (м, 2 H), 7,47-7,40 (м, 2 H), 7,15-7,10 (м, 1 H), 7,15-6,95 (м, 3 H), 5,03-4,94 (м, 1 H), 4,67 (с, 1 H),4,60-4,50 (м, 1 H), 4,46-4,40 (м, 1 H), 4,27-4,25 (м, 1 H), 4,15-4,00 (м, 3 H), 3,99-3,95 (м, 2 H), 3,90-3,80 (м, 1 H), 3,79-3,80 (м, 1 H), 3,63-3,49 (м, 2 H), 2,40 (с, 3 H), 2,25-2,10 (м, 1 H), 2,09-1,80 (м, 3 H), 1,79-1,50 (м, 4 H), 1,48-1,46 (м, 3 H), 1,33-1,14 (м, 12 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 953,35 [MH<sup>+</sup>]
157
<img file="00000319.jpg" he="42" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[5-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-карбамоил}фенокси)пентил]окси}-ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,90 (с, 1 H), 7,85-7,00 (м, 3 H), 7,50-7,39 (м, 4 H), 7,15-7,10 (с, 1 H), 7,05-6,95 (м, 3 H), 5,05-4,98 (м, 1 H),4,70 (с, 1 H), 4,65-4,52 (м, 1 H), 4,48-4,40 (м, 1 H), 4,30 (с, 1 H), 4,15-4,10 (м, 3 H), 4,00 (м, 2 H), 4,02-3,70(м, 2 H),3,70-3,58 (м, 2 H), 2,50 (м, 3 H), 2,45-2,35 (м, 1 H), 2,28-2,15 (м, 1 H),2,08-1,82 (м, 4 H),1,80-1,45 (м, 7 H), 1,39-1,20 (м, 12 H),1,10-1,00 (м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 969,50 [MH<sup>+</sup>]
158, 159
<img file="00000320.jpg" he="83" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[(2R)-6-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)гексан-2-ил]окси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид,(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[(2S)-6-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)гексан-2-ил]окси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
160, 161
<img file="00000321.jpg" he="89" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[(5S)-5-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)гексил]-окси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид,(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[(5R)-5-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)гексил]окси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 7,75-7,67 (м, 3 H), 7,44-7,36 (м, 4 H), 7,09 (с, 1 H), 6,96-6,91 (м, 3 H), 4,84 (с, 1 H), 4,66-4,47 (м, 4 H), 4,36-4,31 (м, 1 H), 4,26 (с, 1 H), 4,24 (с, 1 H), 4,10 (с, 1 H), 3,93-3,91 (м, 2 H), 3,83-5,78 (м, 2 H), 3,55-3,51 (м, 2 H), 2,43 (с, 3 H), 2,12-2,10 (м, 1 H), 2,09-1,95 (м, 1 H), 1,67-1,62 (м, 6 H), 1,30-1,28 (м, 9 H), 1,18 (с, 6 H), 1,00 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 969,10 [MH<sup>+</sup>],
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 7,75-7,67 (м, 3 H), 7,44-7,36 (м, 4 H), 7,10 (с, 1 H), 6,96-6,91 (м, 3 H), 4,66 (с, 1 H), 4,58-4,48 (м, 4 H), 4,35-4,03 (м, 1 H), 4,24 (с, 1 H), 4,10 (с, 1 H), 3,92-3,86 (м, 2 H), 3,83-5,55 (м, 2 H), 3,53-3,51 (м, 2 H), 2,43 (с, 3 H), 2,20-2,10 (м, 1 H), 2,09-2,01 (м, 1 H), 1,67-1,62 (м, 6 H), 1,30 (с, 9 H), 1,19 (с, 6 H),1,00 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 969,15 [MH<sup>+</sup>]
[0721] Синтез соединения примера 150.
[0722]
Стадия 1. Синтез метил 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}-метокси)пентил]окси}бензоата:
[0723]
+
+
К перемешиваемому раствору 2-({5-[4-(метокси-карбонил)фенокси]пентил}окси)уксусной кислоты (200 мг), (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридной соли (149 мг, 0,32 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (185 мг, 1,44 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли HATU (2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (203 мг, 0,54 ммоль) при 0°C. Полученную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Анализ методами TLC и LC-MS показывали образование требуемого продукта. Смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 2% метанол в метилендихлориде) с получением названного продукта (выход 25%, 2 стадии) в виде белого твердого вещества. Масса: (ES): m/z 695,30 [M+H].
[0724]
:
Стадия 2. Синтез 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}-метокси)пентил]окси}бензойной кислоты
[0725]
2
4
+
+
К перемешиваемому раствору метил 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-карбамоил}метокси)пентил]окси}бензоата (150 мг, 0,22 ммоль) в смеси растворителей тетрагидрофурана (4 мл), воды (2 мл), метанола (1 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (36 мг, 0,86 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 35°C в течение ночи. Анализ методами TLC и LC-MS показывали образование требуемого продукта. Реакционную смесь подкисляли водным раствором HCl (3N) до pH 3-4 и экстрагировали метилендихлоридом (50 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением названного продукта (110 мг, неочищенного) в виде белого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масса: (ES): m/z 681,20 [M+H].
[0726]
Стадия 3. Синтез соединения примера 150:
[0727]
К перемешиваемой смеси 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}-метокси)пентил]окси}бензойной кислоты (110 мг, 0,16 ммоль), гидрохлоридной соли 2-хлор-4-[транс-3-амино-2,2,4,4-тетраметил-циклобутокси]бензонитрила (50 мг, 0,16 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (77 мг, 0,64 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли HATU ((2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат)) (68 мг, 0,18 ммоль) при 0°C. Полученную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Анализ методами TLC и LC-MS показывали образование требуемого продукта. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (40 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали методом препаративной TLC (элюент: 5% метанол в метилендихлориде) с получением названного продукта (выход 25%, 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
[0728] Синтез 2-({5-[4-(метоксикарбонил)фенокси]пентил}-окси)уксусной кислоты
[0729]
Стадия 1. Синтез третбутил 2-{[5-(бензилокси)-пентил]окси}ацетата:
[0730]
+
+
1
3
К перемешиваемой смеси 5-(бензилокси)пентан-1-ола (10 г, 51,5 ммоль), третбутил 2-бромацетата (40,2 г, 206 ммоль) и тетрабутиламмония хлорида (14,2 г, 51,5 ммоль) в метилендихлориде (60 мл) добавляли гидроксид натрия (40 мл, 35% в воде) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем распределяли между метилендихлоридом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 5% этилацетат в гексане) с получением третбутил 2-{[5-(бензилокси)пентил]окси}ацетата (выход 31,6%) в виде светло-желтого масла. LC-MS: (ES): m/z 331,10 [M+Na], H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,48 (с, 9H), 1,63-1,67 (м, 6H), 3,46-3,53 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 7,28-7,34 (м, 5H).
[0731]
Стадия 2. Синтез третбутил 2-[(5-гидроксипентил)-окси]ацетата:
[0732]
К перемешиваемому раствору третбутил 2-{[5-(бензил-окси)пентил]окси}ацетата (5 г, 16,2 ммоль) в этаноле (100 мл) в атмосфере азота добавляли палладий на угле (10%, 600 мг) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи в атмосфере водорода (водород из баллона). Анализ методом TLC показывал образование требуемого продукта. Палладий на угле удаляли фильтрацией и промывали этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением третбутил 2-[(5-гидроксипентил)окси]ацетата (2,5 г, неочищенного) в виде бесцветного масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0733]
:
Стадия 3. Синтез третбутил 2-({5-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]пентил}окси)ацетата
[0734]
[0735]
+
+
К перемешиваемому раствору третбутил 2-[(5-гидрокси-пентил)окси]ацетата (2,5 г, неочищенного) и триэтиламина (3,5 г, 34,5 ммоль) в безводном метилендихлориде (50 мл) добавляли по каплям раствор 4-толуолсульфонилхлорида (2,7 г, 13,8 ммоль) в безводном метилендихлориде (8 мл) при 0°C. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ методом TLC показывал образование требуемого продукта. Смесь гасили водным раствором карбоната калия (1N, 50 мл) при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1% метанол в метилендихлориде) с получением третбутил 2-({5-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]пентил}окси)ацетата (выход 35,1%) в виде бесцветного масла. Масса: (ES): m/z 395,10 [MNa].
[0736]
:
Стадия 4. Синтез метил 4-({5-[2-(третбутокси)-2-оксоэтокси]пентил}окси)бензоата
[0737]
[0738]
+
+
1
3
К перемешиваемой смеси третбутил 2-({5-[(4-метилбензолсульфонил)окси]пентил}окси)ацетата (1,0 г, 2,7 ммоль) и карбоната калия (266 мг, 1,6 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли метил 4-гидроксибензоат (500 мг, 3,29 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Анализ методом TLC показывал образование требуемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом (150 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 10% этилацетата в гексане) с получением метил 4-({5-[2-(третбутокси)-2-оксоэтокси]пентил}окси)бензоата (выход 33%) в виде бесцветного масла. Масса (ES): m/z 353,10 [M+Na]; H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,48 (с, 9H), 1,55-1,61 (м, 2H), 1,68-1,72 (м, 2H), 1,80-1,87 (м, 2H), 3,55 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,96 (с, 2H), 4,02 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,89 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,97 (д, J=9,2 Гц, 2H).
[0739]
:
Стадия 5. Синтез 2-({5-[4-(метоксикарбонил)фенокси]-пентил}окси)уксусной кислоты
[0740]
[0741]
К перемешиваемому раствору метил 4-({5-[2-(третбутокси)-2-оксоэтокси]пентил}окси)бензоата (300 мг, 0,85 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (2 мл) при комнатной температуре, полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Анализ методом TLC показывал образование требуемого продукта. Растворитель испаряли с получением 2-({5-[4-(метоксикарбонил)фенокси]пентил}окси)-уксусной кислоты (200 мг, неочищенной) в виде желтого масла, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0742]
Соединения примеров 151-157 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 150, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0743] Таблица 9. Примеры соединений
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
162
<img file="00000332.jpg" he="47" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{2-[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)-бутокси]этокси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 0,95 (с, 9H), 1,22 (с, 6H), 1,27 (с, 6H), 1,74-1,80 (м, 4H), 2,09-2,14 (м, 1H), 2,53-2,60 (м, 1H), 3,54-3,69 (м, 8H), 3,99-4,05 (м, 5H), 4,12-4,16 (м, 2H), 4,28-4,33 (м, 1H), 4,46-4,58 (м, 3H), 4,72 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,20 (д, J=8,0Hz, 1H), 6,79-6,97 (м, 4H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,03 (с, 1H), 8,78 (с, 1H). LC-MS: (ES<sup>+</sup>): m/z 971,20 [M+H<sup>+</sup>]
163
<img file="00000333.jpg" he="42" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{2-[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-циано-фенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)-бутокси]ацетамидо}бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ ppm 8,85 (с, 1 H), 7,75-7,81 (м, 2 H), 7,72 (д, J=9,00 Гц, 1 H), 7,44-7,50 (м, 2 H), 7,38-7,43 (м, 2 H), 7,13 (д, J=2,35 Гц, 1 H), 6,94-7,02 (м, 3 H), 4,70 (с, 1 H), 4,54-4,61 (м, 2 H), 4,48-4,54 (м, 2 H), 4,36 (д, J=15,65 Гц, 1 H), 4,28 (с, 1 H), 4,14 (с, 1 H), 4,10 (т, J=6,06 Гц, 2 H), 4,01 (д, J=7,43 Гц, 2 H), 3,85-3,90 (м, 1 H), 3,77-3,84 (м, 1 H), 3,64 (т, J=6,26 Гц, 2 H), 2,45 (с, 3 H), 2,24 (дд, J=13,30, 7,43 Гц, 1 H), 2,09 (ддд, J=13,21, 9,10, 4,30 Гц, 1 H), 1,89-1,98 (м, 2 H), 1,80-1,88 (м, 2 H), 1,28 (с, 6 H), 1,22 (с, 6 H), 0,99-1,06 (м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 941,41 [MH<sup>+</sup>]
164
<img file="00000334.jpg" he="55" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{2-[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-циано-фенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)-бутокси]ацетамидо}бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ ppm 8,12 (с, 1 H), 7,75-7,81 (м, 2 H), 7,72 (д, J=9,00 Гц, 1 H), 7,56-7,64 (м, 2 H), 7,47 (д, J=8,61 Гц, 2 H), 7,13 (д, J=2,35 Гц, 1 H), 6,95-7,03 (м, 3 H), 4,70 (с, 1 H), 4,56-4,61 (м, 1 H), 4,55 (с, 1 H), 4,46-4,53 (м, 2 H), 4,35 (д, J=15,65 Гц, 1 H), 4,28 (с, 1 H), 4,12-4,15 (м, 1 H), 4,06-4,12 (м, 2 H), 3,98-4,03 (м, 2 H), 3,85-3,92 (м, 1 H), 3,78-3,84 (м, 1 H), 3,65 (т, J=6,06 Гц, 2 H), 2,38 (с, 3 H), 2,19-2,28 (м, 1 H), 2,08 (ддд, J=13,30, 9,19, 4,50 Гц, 1 H), 1,91-1,98 (м, 2 H), 1,82-1,89 (м, 2 H), 1,28 (с, 6 H), 1,22 (с, 6 H), 1,04 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 925,43 [MH<sup>+</sup>]
165
<img file="00000335.jpg" he="52" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{2-[4-(4-{[транс--3-[4-циано-3-(трифторметил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}-фенокси)бутокси]ацетамидо}бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,88 (с, 1H), 7,75-7,67 (м, 3 H), 7,44-7,36 (м, 4 H), 7,09 (с, 1 H), 6,96-6,91 (м, 3 H), 4,84 (с, 1 H), 4,66-4,47 (м, 4 H), 4,36-4,31 (м, 1 H), 4,26 (с, 1 H), 4,24 (с, 1 H), 4,10 (с, 1 H), 3,93-3,91 (м, 2 H), 3,83-5,78 (м, 2 H), 3,55-3,51 (м, 2 H), 2,43 (с, 3 H), 2,12-2,10 (м, 1 H), 2,09-1,95 (м, 1 H), 1,67-1,62 (м, 6 H), 1,30-1,28 (м, 9 H), 1,18 (с, 6 H), 1,00 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 969,10 [MH<sup>+</sup>]
166
<img file="00000336.jpg" he="47" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{2-[4-(4-{[транс-3-[4-циано-3-(трифторметил)фенокси]-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}-фенокси)бутокси]ацетамидо}бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): 8,09 (с, 1H),7,89 (д, 1 H), 7,80-7,70 (м, 2 H), 7,69-7,50 (м, 2 H), 7,49-7,40 (м, 2 H),7,32 (с, 1 H), 7,28-7,08 (м, 1 H), 7,00-6,82 (м, 2 H), 4,72 (с, 1 H), 4,60-4,40 (м, 3 H), 4,39-4,20 (м, 2 H), 4,19-4,00 (м, 3 H), 3,99-3,95 (м, 2 H),3,92-3,70 (м, 2 H),3,69-3,53 (м, 2 H), 2,40-2,32 (м, 3 H), 2,30-2,18 (м, 1 H),2,15-2,01 (м, 1 H), 2,00-1,60 (м, 4 H),1,35-1,28 (м, 6 H),1,25-1,15 (м, 6 H),1,03-1,00(м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 959,60 [MH<sup>+</sup>].
167
<img file="00000337.jpg" he="50" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{2-[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-циано-фенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)-бутокси]ацетамидо}бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): 8,82 (с, 1H),7,81-7,75 (м,2 H), 7,74-7,62 (с, 1 H), 7,61-7,53 (м, 2 H), 7,49-7,35 (м, 2 H), 7,19-7,10 (с, 1 H), 7,08-6,80 (м, 3 H), 5,08-4,91 (м, 1 H), 4,65 (с, 1 H), 4,60-4,59 (м, 1 H), 4,45-4,36 (м, 1 H),4,22 (с, 1 H), 4,11-4,05 (м, 3 H),4,01-3,96 (м, 2 H), 3,95-3,70 (м, 2 H), 3,69-3,45 (м, 2 H), 2,40-2,35 (м, 3 H), 2,21-2,04 (с, 1 H),2,00-1,70 (м, 4 H),1,60-1,40 (м, 3 H), 1,21-1,12 (м, 12 H), 1,00-0,95(м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 478,45 [(M/2)H<sup>+</sup>]
168
<img file="00000338.jpg" he="42" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{2-[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-циано-фенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)-бутокси]ацетамидо}бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): 8,82 (с, 1H),7,81-7,75 (м,2 H), 7,74-7,62 (с, 1 H), 7,61-7,53 (м, 2 H), 7,49-7,35 (м, 2 H), 7,19-7,10 (с, 1 H), 7,08-6,80 (м, 3 H), 5,08-4,91 (м, 1 H), 4,65 (с, 1 H), 4,60-4,59 (м, 1 H), 4,45-4,36 (м, 1 H),4,22 (с, 1 H), 4,11-4,05 (м, 3 H),4,01-3,96 (м, 2 H), 3,95-3,70 (м, 2 H), 3,69-3,45 (м, 2 H), 2,40-2,35 (м, 3 H), 2,21-2,04 (с, 1 H),2,00-1,70 (м, 4 H),1,60-1,40 (м, 3 H), 1,21-1,12 (м, 12 H), 1,00-0,95(м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 478,45 [MH<sup>+</sup>]
169
<img file="00000339.jpg" he="47" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-N-[(4-хлорфенил)метил]-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{2-[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-карбамоил}фенокси)бутокси]-ацетамидо}бутаноил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ ppm 7,80 (д, J=8,61 Гц, 2 H), 7,72 (д, J=9,00 Гц, 1 H), 7,24-7,37 (м, 4 H), 7,13 (д, J=2,35 Гц, 1 H), 6,94-7,04 (м, 3 H), 4,69 (с, 1 H), 4,54 (дд, J=8,80, 7,63 Гц, 1 H), 4,43-4,51 (м, 2 H), 4,24-4,32 (м, 2 H), 4,08-4,16 (м, 3 H), 3,95-4,06 (м, 2 H), 3,84-3,90 (м, 1 H), 3,76-3,83 (м, 1 H), 3,65 (т, J=6,26 Гц, 2 H), 2,21 (дд, J=13,11, 7,63 Гц, 1 H), 2,06 (ддд, J=13,30, 9,19, 4,50 Гц, 1 H), 1,90-1,98 (м, 2 H), 1,80-1,89 (м, 2 H), 1,28 (с, 6 H), 1,22 (с, 6 H), 0,95-1,15 (м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 878,28[MH<sup>+</sup>]
170
<img file="00000340.jpg" he="45" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-N-[(4-цианофенил)метил]-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{2-[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-карбамоил}фенокси)бутокси]-ацетамидо}бутаноил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ ppm 7,80 (д, J=8,61 Гц, 2 H), 7,72 (д, J=8,61 Гц, 1 H), 7,64 (д, J=8,22 Гц, 2 H), 7,54 (д, J=8,22 Гц, 2 H), 7,13 (д, J=2,35 Гц, 1 H), 6,94-7,05 (м, 3 H), 4,69 (с, 1 H), 4,49-4,62 (м, 4 H), 4,34 (д, J=16,04 Гц, 1 H), 4,29 (с, 1 H), 4,08-4,17 (м, 3 H), 3,95-4,06 (м, 2 H), 3,85-3,91 (м, 1 H), 3,80 (дд, J=11,15, 3,72 Гц, 1 H), 3,65 (т, J=6,06 Гц, 2 H), 2,23 (дд, J=13,11, 7,63 Гц, 1 H), 2,06 (ддд, J=13,11, 9,19, 4,30 Гц, 1 H), 1,90-1,99 (м, 2 H), 1,81-1,90 (м, 2 H), 1,28 (с, 6 H), 1,22 (с, 6 H), 0,92-1,18 (м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 869,32 [MH<sup>+</sup>]
171
<img file="00000341.jpg" he="46" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{2-[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)-бутокси]ацетамидо}бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1R)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,85(с, 1H), 7,79 (м, 3H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42(д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,01 (м, 3H), 5,00 (м, 1H), 4,69 (м, 2H), 4,53 (с, 1H), 4,30 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 4,13 (м, 2H), 4,01 (с, 2H), 3,91-3,85 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H),3,65 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,30-2,19 (м, 1H), 2,18-2,05 (м, 1H),1,99-1,92 (м, 2H), 1,89-1,82 (м, 2H),1,53 (м, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,24 (с, 6H), 0,92 (с, 9H); Масса (ES<sup>+</sup>): m/z 955,45 [MH<sup>+</sup>]
[0744] Синтез соединения примера 163.
[0745]
Стадия 1. Синтез метил 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}-метокси)бутокси]бензоата
[0746]
К перемешиваемому раствору 2-{4-[4-(метоксикарбонил)-фенокси]бутокси}уксусной кислоты (22,0 мг, 77,9 мкмоль) и гидрохлорида (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-пирролидин-2-карбоксамида (36,3 мг, 77,9 мкмоль) в метилен-хлориде (2,0 мл) добавляли O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурониятетрафторборат (25,0мг, 77,9 мкмоль) и диизопропилэтиламин (40,5 мкл, 233 мкмоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле на Teledyne Combiflash ISCO (градиентное элюирование: гептан/ацетон (объемное отношение от 100:0 до 0:100)) с получением названного продукта (выход: 78%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (ES+): m/z 695,3138 [MH+].
[0747]
Стадия 2. Синтез 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}-метокси)бутокси]бензойной кислоты:
[0748]
2
4
+
+
К перемешиваемому раствору метил 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-карбамоил}метокси)бутокси]бензоата (42,4 мг, 61,0 мкмоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли 1 M NaOH в воде (0,5 мл, 12,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь гасили водным 1,0 M раствором HCl и затем концентрировали при пониженном давлении с удалением метанола. Водный остаток экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл x 2). Органический слой промывали солевым раствором (5 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением названного продукта (выход: 82%) в виде белого твердого вещества. Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масса (ES): m/z 681,2986 [MH].
[0749]
Стадия 3. Синтез соединения примера 163:
[0750]
3
2
4
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-[транс-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрила (13,9 мг, 50,2 мкмоль) и 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}метокси)бутокси]бензойной кислоты (34,2 мг, 50,2 мкмоль) в метиленхлориде (2,0 мл) добавляли O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (16,1 мг, 50,2 мкмоль) и диизопропилэтиламин (26,0 мкл, 150 мкмоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали с помощью DCM (15 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали водным раствором NaHCO(5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на Teledyne Combiflash ISCO (элюент: DCM/MeOH (объемное отношение=90:10)) с получением названного продукта (выход: 39%) в виде желтовато-белого твердого вещества.
[0751]
Синтез 2-{4-[4-(метоксикарбонил)фенокси]бутокси}-уксусной кислоты:
[0752]
Стадия 1. Синтез третбутил 2-{4-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]бутокси}ацетата:
[0753]
Этот материал синтезировали из третбутил 2-(4-гидроксибутокси)ацетата и 4-толуолсульфонилхлорида в соответствии с методиками, аналогичными методикам, описанным выше для синтеза третбутил 2-({5-[(4-метилбензолсульфонил)окси]-пентил}окси)ацетата.
[0754]
Стадия 2. Синтез метил 4-{4-[2-(третбутокси)-2-оксо-этокси]бутокси}бензоата.
[0755]
+
К перемешиваемой смеси метил 4-гидроксибензоата (27,99 мг, 184,0 мкмоль) и третбутил 2-{4-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]бутокси}ацетата в ацетонитриле (2,0 мл) добавляли карбонат калия (34,67 мг, 250,9 мкмоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на Teledyne Combiflash ISCO (градиентное элюирование: гептанацетон (объемное отношение от 100:0 до 50:50)) с получением названного продукта (выход: 94%) в виде прозрачного масла. Масса (ES): m/z 361,16 [M+Na].
[0756]
Стадия 3. Синтез 2-{4-[4-(метоксикарбонил)фенокси]-бутокси}уксусной кислоты:
[0757]
+
К перемешиваемому раствору метил 4-{4-[2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси]бутокси}бензоата (53,1 мг, 156 мкмоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 12,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением названного продукта (выход: 99% в расчете на неочищенный материал) в виде желтовато-белого твердого вещества. Неочищенный материал затем использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масса (ES): m/z 305,10.
[0758]
Сое динения примеров 162, 164-171 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 163, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0759] Таблица 10. Примеры соединений
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
172
<img file="00000347.jpg" he="38" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[2-({5-[(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенил)амино]-пентил}окси)ацетамидо]бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3 </sub>) δ 8,68 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,35 (q, J=8,5 Гц, 4H), 6,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 6,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,07-6,12 (м, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,50-4,59 (м, 3H), 4,37 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,11-4,17 (м, 2H), 3,64 (дд, J=3,5, 11,3 Гц, 1H), 3,53 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,19 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,55-2,61 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,10-2,19 (м, 2H), 1,65-1,71 (м, 4H), 1,50-1,53 (м, 2H), 1,24-1,33 (м, 9H), 1,22 (с, 6H), 0,96 (с, 9H), 0,86-0,91 (м, 3H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 955,43 [MH<sup>+</sup>]
173
<img file="00000348.jpg" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[2-({5-[(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенил)амино]-пентил}окси)ацетамидо]бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl <sub>3</sub>) δ 7,82 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,35 (с, 2H), 7,18-7,21 (м, 1H), 6,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,08-6,12 (м, 1H), 4,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,49-4,60 (м, 3H), 4,32-4,39 (м, 1H), 4,11-4,17 (м, 2H), 3,63 (дд, J=3,5, 11,3 Гц, 1H), 3,49-3,57 (м, 2H), 3,18 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,53-2,61 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,08-2,18 (м, 2H), 1,68 (td, J=7,2, 14,5 Гц, 4H), 1,50-1,53 (м, 2H), 1,26 (д, J=0,8 Гц, 9H), 1,22 (с, 6H), 0,96 (с, 9H), 0,86-0,91 (м, 3H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 939,46 [MH<sup>+</sup>]
174
<img file="00000349.jpg" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-[2-({5-[(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенил)амино]-пентил}окси)ацетамидо]бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ8,88 (с, 1 H), 7,80-7,65 (м, 3 H), 7,50-7,33 (м, 4 H), 7,16 (с, 1H), 7,03-6,93 (м, 1 H), 6,54-6,43 (м, 2 H), 5,02-4,95 (м, 1 H), 4,67 (с, 1 H), 4,65-4,50 (м, 1 H), 4,46-4,40 (м, 1 H), 4,29-4,25 (м, 1 H), 4,20-4,15 (м, 1 H), 4,04-3,90 (м, 2 H), 3,89-3,85 (м, 1 H), 3,80-3,73 (м, 1 H), 3,66-3,52 (м, 2H), 3,20-3,10 (м, 2 H), 2,40 (с, 3 H), 2,25-1,95 (м, 1 H), 2,02-1,90 (м, 1 H), 1,80-1,68 (м, 4 H), 1,65-1,50 (м, 2 H), 1,49-1,43 (м, 2H), 1,30-1,23 (м, 6 H), 1,22-1,15 (м, 6 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 968,40 [MH<sup>+</sup>]
175
<img file="00000350.jpg" he="46" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{4-[(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенил)амино]-бутокси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ8,88 (с, 1 H), 7,750-7,65 (м, 3 H), 7,50-7,33 (м, 4 H), 7,10-7,05 (м, 1H), 6,99-6,90 (м, 1 H), 6,54-6,43 (м, 2 H), 4,67 (с, 1 H), 4,60-4,50 (м, 3 H), 4,48-4,45 (м, 1 H), 4,21 (с, 1 H), 4,13-4,05 (м, 1 H), 3,98-3,90 (м, 2 H), 3,88-3,70 (м, 2 H), 3,66-3,48 (м, 2 H), 3,20-3,03 (м, 2 H), 2,40 (с, 3 H), 2,25-2,12 (м, 1 H), 2,09-1,99 (м, 1 H), 1,80-1,68 (м, 4 H), 1,30-1,10 (м, 12 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 940,15 [MH<sup>+</sup>]
176
<img file="00000351.jpg" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-({5-[(2-фтор-4-{[транс-3-(3-хлор-4-циано-фенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенил)амино]-пентил}окси)ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,86 (с, 1 H), 7,80-7,70 (м, 1 H), 7,60-7,55 (м, 1 H), 7,50-7,37 (м, 4H), 7,14 (с, 1 H), 7,00-6,93 (м, 1 H), 6,80-6,65 (м, 1 H), 4,70 (с, 1 H), 4,65-4,50 (м, 3 H), 4,40-4,30 (м, 1 H), 4,29-4,25 (м, 1 H), 4,20-4,15 (м, 1 H), 4,04-3,90 (м, 2 H), 3,89-3,85 (м, 1 H), 3,80-3,73 (м, 1 H), 3,70-3,65 (м, 1 H), 3,60-3,52 (м, 2H), 3,30-3,15 (м, 2 H), 2,40 (с, 3 H), 2,25-1,95 (м, 1 H), 2,02-1,90 (м, 1 H), 1,80-1,68 (м, 4 H), 1,65-1,50 (м, 2 H), 1,30-1,23 (м, 6 H), 1,22-1,15 (м, 6 H), 1,01 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 972,10 [MH<sup>+</sup>]
177
<img file="00000352.jpg" he="45" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{4-[(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенил)амино]-бутокси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,86 (с, 1H), 7,72-7,64 (м, 3H), 7,44 (с, 4H), 7,12 (с, 1H), 6,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,00 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,62-4,58 (м, 1H), 4,44 (с, 1H), 4,28 (с, 1H), 4,12 (с, 1H), 4,00-3,93 (м, 2H), 3,87-3,75 (м, 2H), 3,65-3,59 (м, 2H),3,21 (с, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,27-2,15 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,76 (с, 4H), 1,58-1,49 (м, 3H), 1,26 (д, J=9,6 Гц, 12H), 1,02(с, 9H); Масса (ES<sup>+</sup>): m/z 955,20 [MH<sup>+</sup>]
178
<img file="00000353.jpg" he="48" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{4-[(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенил)амино]-бутокси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1R)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,96 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7. 63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,42-7,21 (м, 4H), 7,20 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,19 (с, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,89 (с, 1H), 4,56-4,47 (м, 2H), 4,36-4,40 (м, 2H), 4,03 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,67-3,57 (м, 2H), 3,56-3,50 (м, 2H),3,07 (с, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,08-2,01 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 1H), 1,64 (м, 4H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (с, 6H), 1,11 (с, 6H), 0,91 (с, 9H); Масса (ES<sup>+</sup>): m/z 954,15 [MH<sup>+</sup>].
[0760] Синтез соединения примера 172.
[0761]
Стадия 7. Синтез соединения примера 172.
[0762]
TBTU (21,5 мг, 0,067 ммоль) добавляли к раствору 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксо-бутан-2-ил]карбамоил}метокси)пентил]амино}бензойной кислоты (31 мг, 0,044 ммоль), 2-хлор-4-[транс-3-амино-2,2,4,4-тетраметил-циклобутокси]бензонитрила (12,4 мг, 0,044 ммоль) в DMF (3,0 мл) и DIPEA (15,4 мкл, 0,089 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл), промывали водой (15 мл x 2), солевым раствором (15 мл x 1), фильтровали через универсальный фазовый сепаратор Biotage и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя с помощью MeOH/DCM (объемное отношение от 0:100 до 10:90), с получением требуемого названного продукта (выход: 41%).
[0763]
Стадия 6. Синтез 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}-метокси)пентил]амино}бензойной кислоты:
[0764]
+
+
Гидроксид лития (9,0 мг, 0,38 ммоль) добавляли к раствору метил 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}метокси)пентил]амино}-бензоата (96 мг, 0,14 ммоль) в смеси растворителей THF/вода/метанол (объемное отношение=1:1:1, 2,00 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли водный раствор HCl (1 N) для доведения значения рН до ~3. Полученную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл), промывали солевым раствором (15 мл x 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали через универсальный фазовый сепаратор Biotage и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ES): m/z 694,33[MH].
[0765]
Стадия 5. Синтез метил 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}-метокси)пентил]амино}бензоата.
[0766]
+
+
TBTU (81,5 мг, 0,25 ммоль) добавляли к раствору 2-[(5-{[4-(метоксикарбонил)фенил]амино}пентил)окси]уксусной кислоты (50,0 мг, 0,17 ммоль), (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида (72,8 мг, 0,17 ммоль) в DMF (3,0 мл) и DIPEA (59 мкл, 0,34 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл), промывали водой (15 мл x 2), солевым раствором (15 мл x 1), сушили над сульфатом натрия, фильтровали через универсальный фазовый сепаратор Biotage и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя MeOH/DCM (объемное отношение от 0:100 до 10:90) с получением названного продукта (выход: 51%, 2 стадии). LC-MS (ES): m/z 708,35 [MH].
[0767]
Стадия 4. Синтез 2-[(5-{[4-(метоксикарбонил)фенил]-амино}пентил)окси]уксусной кислоты:
[0768]
+
+
Трифторуксусную кислоту (2,63 мл, 34,5 ммоль) добавляли к раствору метил 4-{[5-(2-метокси-2-оксоэтокси)-пентил]амино}бензоата (270 мг, 0,7682 ммоль) в DCM (3,00 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 45°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ES): m/z 296,15 [MH].
[0769]
Стадия 3. Синтез метил 4-({5-[2-(третбутокси)-2-оксо-этокси]пентил}амино)бензоата:
[0770]
+
+
К раствору третбутил 2-[(5-оксопентил)окси]ацетата (269 мг, 1,24 ммоль) и метил 4-аминобензоата (187 мг, 1,24 ммоль) в дихлорэтане (5,00 мл) добавляли уксусную кислоту (199 мкл, 2,48 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (394 мг, 1,86 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем добавляли NaOH (1N раствор в воде) для нейтрализации уксусной кислоты, полученную реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM (100 мл x 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя с помощью MeOH/DCM (объемное отношение от 0:100 до 15:85), с получением требуемого названного продукта (выход: 62%).LC-MS (ES): m/z 352,21 [MH]
[0771]
Стадия 2. Синтез третбутил 2-[(5-оксопентил)окси]-ацетата:
[0772]
1
3
К раствору третбутил 2-(гекс-5-ен-1-илокси)ацетата (300,0 мг, 1,40 ммоль) в ацетоне (15,00 мл) добавляли дигидрат осмата(VI) калия (15,5 мг, 0,042 ммоль), затем NMO (491,9 мг, 4,20 ммоль) в воде (4,5 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Протекание реакции постоянно контролировали методом TLC (EtOAc/гептан, объемное отношение=25/75). Затем к реакционной смеси добавляли перйодат натрия (898,2 мг, 4,20 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и DCM (100 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали с помощью DCM (100 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл x 2) и затем пропускали через универсальный фазовый секпаратор Biotage и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя с помощью EtOAc/гептан (объемное отношение от 0:100 до 50:50), с получением названного продукта (выход 90%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,75 (т, J=1,8 Гц, 1H), 3,89-3,93 (м, 2H), 3,51 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,47 (дт, J=1,6, 7,2 Гц, 2H), 1,69-1,78 (м, 2H), 1,64 (д, J=8,2 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H).
[0773]
Стадия 1. Синтез третбутил 2-(гекс-5-ен-1-илокси)-ацетата:
[0774]
1
+
+
3
Гидросульфат тетрабутиламмония (677,7 мг, 2,0 ммоль) добавляли к смеси гидроксида натрия (23,9 г, 599 ммоль) в воде (20,0 мл) и толуола (20,00 мл) при 20°C. К этой смеси добавляли гекс-5-ен-1-ол (2,00 г, 20,0 ммоль), полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до 5°C и медленно добавляли третбутил 2-бромацетат (20,0 ммоль, 3,89 г) при поддержании внутренней температуры ниже 15°C. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 часов. Смесь разбавляли гептаном (30 мл) и промывали водой (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO (градиентное элюирование: EtOAc/гептан, объемное отношение от 0/100 до 25/75) с получением требуемого продукта (33%).H ЯМР (400 МГц, CDCl ) δ 5,75-5,87 (м, 1H), 4,82-5,10 (м, 2H), 3,95 (с, 2H), 3,52 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,08 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,57-1,69 (м, 2H), 1,45-1,53 (м, 11H). LC-MS (ES): m/z 237,14 [MNa]
[0775]
Соединения примеров 173-178 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 172, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0776]
В качестве варианта, стадии 5-7 в примере 174 проводили следующим образом:
[0777]
Стадия 7. Синтез (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-((транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-карбамоил)фенил)амино)пентил)окси)ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-этил)пирролидин-2-карбоксамида:
[0778]
2
4
В раствор 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)пентил)-амино)бензойной кислоты (1,17 г, 1,65 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли HATU (688 мг, 1,81 ммоль) и диизопропилэтиламин (859 мкл, 4,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли гидрохлорид 4-(транс-3-амино-2,2,4,4-тетраметил-циклобутокси)-2-хлорбензонитрила (545 мг, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (30 мл), затем промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя с помощью DCM/MeOH (от 100:0 до 90:10) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (0,86 г, 54%). LC-MS (ES+): m/z 968,42 [MH+].
[0779]
Стадия 6. Синтез 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)-пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксо-этокси)пентил)амино)бензойной кислоты
[0780]
2
4
В раствор метил 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)-пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксо-этокси)пентил)амино)бензоата (1,2 г, 1,66 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 3 M NaOH (2,0 мл, 50,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь гасили с помощью 1,0 M HCl и затем концентрировали при пониженном давлении с удалением метанола. The aqueous экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя с помощью DCM/MeOH (от 100:0 до 90:10), с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (1,17 г, 100%). LC-MS (ES+): m/z 708,32 [MH+].
[0781]
Стадия 5. Синтез метил 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)-пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксо-этокси)пентил)амино)бензоата.
[0782]
2
4
В раствор 2-((5-((4-(метоксикарбонил)фенил)амино)-пентил)окси)уксусной кислоты (1,68 г, 5,68 ммоль) и гидрохлорида (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (2,73 г, 5,68 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавляли O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (1,82 г, 5,68 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,95 мл, 17,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили водой (15 мл) и затем экстрагировали с помощью DCM (15 мл). Органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили over NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя с помощью DCM/MeOH (от 100:0 до 90:10), с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (1,2 г, 29%). LC-MS (ES+): m/z 722,34 [MH+].
[0783] Таблица 11. Примеры соединений
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
179
<img file="00000364.jpg" he="57" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{4-[4-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}-фенил)фенокси]бутанамидо}бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ ppm 8,87 (с, 1 H), 7,84-7,90 (м, 2 H), 7,73 (д, J=8,61 Гц, 1 H), 7,66-7,71 (м, 2 H), 7,58-7,63 (м, 2 H), 7,45-7,49 (м, 2 H), 7,38-7,43 (м, 2 H), 7,14 (д, J=2,35 Гц, 1 H), 7,01-7,06 (м, 2 H), 6,99 (дд, J=8,80, 2,54 Гц, 1 H), 4,65 (с, 1 H), 4,56-4,60 (м, 1 H), 4,52-4,55 (м, 1 H), 4,51 (уш.с, 1 H), 4,35 (д, J=15,65 Гц, 1 H), 4,31 (с, 1 H), 4,18 (с, 1 H), 4,06 (ддт, J=9,39, 6,36, 3,28, 3,28 Гц, 2 H), 3,93 (д, J=10,96 Гц, 1 H), 3,81 (дд, J=10,96, 3,91 Гц, 1 H), 2,48-2,57 (м, 2 H), 2,42-2,47 (м, 3 H), 2,22 (дд, J=13,11, 7,63 Гц, 1 H), 2,06-2,15 (м, 3 H), 1,31 (с, 6 H), 1,25 (с, 6 H), 1,04 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 973,41 [MH<sup>+</sup>]
180
<img file="00000365.jpg" he="62" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-{4-[4-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}-фенил)фенокси]бутанамидо}бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ ppm 8,14 (с, 1 H), 7,87 (д, J=8,22 Гц, 2 H), 7,73 (д, J =8,61 Гц, 1 H), 7,67-7,71 (м, 2 H), 7,57-7,63 (м, 4 H), 7,45-7,51 (м, 2 H), 7,14 (д, J =2,74 Гц, 1 H), 7,03 (д, J =9,00 Гц, 2 H), 6,99 (дд, J =8,80, 2,54 Гц, 1 H), 4,65 (с, 1 H), 4,55-4,59 (м, 1 H), 4,47-4,55 (м, 2 H), 4,34 (д, J=15,65 Гц, 1 H), 4,31 (с, 1 H), 4,19 (с, 1 H), 4,06 (тт, J=6,16, 3,23 Гц, 2 H), 3,93 (д, J=10,96 Гц, 1 H), 3,81 (дд, J=10,96, 3,91 Гц, 1 H), 2,48-2,55 (м, 2 H), 2,39 (с, 3 H) 2,22 (дд, J=13,30, 7,43 Гц, 1 H), 2,06-2,14 (м, 3 H), 1,31 (с, 6 H), 1,25 (с, 6 H), 1,04 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 957,44 [MH<sup>+</sup>]
181
<img file="00000366.jpg" he="54" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{2-[4-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}-фенил)фенокси]этокси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ ppm 8,05 (с, 1 H), 7,81-7,87 (м, 2 H), 7,73 (д, J=9,00 Гц, 1 H), 7,58-7,64 (м, 2 H), 7,51-7,58 (м, 4 H), 7,43-7,51 (м, 2 H), 7,10-7,19 (м, 3 H), 6,99 (дд, J=9,00, 2,35 Гц, 1 H), 4,76 (с, 1 H), 4,55-4,64 (м, 3 H), 4,51 (д, J=1,96 Гц, 1 H), 4,31 (т, J=7,83 Гц, 2 H), 4,25 (q, J=4,17 Гц, 2 H), 4,19 (с, 1 H), 4,14 (с, 2 H), 3,96 (т, J=4,30 Гц, 2 H), 3,86-3,91 (м, 1 H), 3,78-3,86 (м, 1 H), 2,26-2,32 (м, 3 H), 2,18-2,26 (м, 1 H), 2,05-2,13 (м, 1 H), 1,31 (с, 6 H), 1,25 (с, 6 H), 0,99-1,11 (м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 973,43 [MH<sup>+</sup>]
182
<img file="00000367.jpg" he="59" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{2-[4-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}-фенил)фенокси]этокси}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ ppm 8,66 (с, 1 H), 7,82 (д, J=8,22 Гц, 2 H), 7,60 (дд, J=11,54, 8,41 Гц, 3 H), 7,53 (д, J=8,61 Гц, 2 H), 7,27-7,41 (м, 6 H), 7,04 (д, J=8,61 Гц, 2 H), 6,99 (д, J=2,35 Гц, 1 H), 6,83 (дд, J=8,80, 2,15 Гц, 1 H), 6,31 (д, J=8,22 Гц, 1 H), 4,75 (т, J=7,83 Гц, 1 H), 4,52-4,64 (м, 2 H), 4,50 (д, J=8,61 Гц, 1 H), 4,34 (дд, J=14,87, 5,48 Гц, 1 H), 4,17-4,24 (м, 3 H), 4,04-4,17 (м, 4 H), 3,88-3,97 (м, 2 H), 3,63 (дд, J=11,35, 3,52 Гц, 1 H), 2,61 (ддд, J=13,30, 7,83, 4,70 Гц, 1 H), 2,49 (с, 3 H), 2,12 (дд, J=13,69, 8,22 Гц, 1 H), 1,31 (с, 6 H), 1,26 (с, 6 H), 0,96 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 989,27 [MH<sup>+</sup>]
[0784]
Соединения примеров 179-181 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 182, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0785] Синтез соединения примера 182.
[0786]
Стадия 8. Синтез соединения примера 182
[0787]
2
4
К перемешиваемому раствору 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-карбамоил}метокси)этокси]фенил}бензойной кислоты (89,0 мг, 122 мкмоль) в метиленхлориде (2,0 мл) добавляли HATU (55,5 мг, 146 мкмоль) и диизопропилэтиламин (63,7 мкл, 366 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. В реакционную смесь затем добавляли 2-хлор-4-[транс-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрил (34,0 мг, 122 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь гасили водой (5 мл) и затем экстрагировали с помощью DCM (25 мл). Органический слой промывали солевым раствором (5 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO (элюент: DCM/MeOH (объемное отношение=90:10)) с получением названного продукта (выход: 37%) в виде белого твердого вещества.
[0788]
:
Стадия 7. Синтез 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}-метокси)этокси]фенил}бензойной кислоты
[0789]
2
4
+
+
К перемешиваемому раствору этил 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-карбамоил}метокси)этокси]фенил}бензоата (188,4 мг, 248 мкмоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли 1 M NaOH в воде (0,5 мл, 12,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь гасили водным 1,0 M раствором HCl в воде и затем концентрировали при пониженном давлении с удалением метанола. Водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл). Органический слой промывали солевым раствором (5 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO (элюент: DCM/MeOH (объемное отношение=90:10)) с получением названного продукта (выход: 50%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (ES): m/z 729,18 [MH]
[0790]
Стадия 6. Синтез этил 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}-метокси)этокси]фенил}бензоата:
[0791]
+
+
К перемешиваемому раствору 2-(2-{4-[4-(этокси-карбонил)фенил]фенокси}этокси)уксусной кислоты (100 мг, 290,3 мкмоль) и гидрохлорида (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (135,5 мг, 290,3 мкмоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (93,20 мг, 290,3 мкмоль) и диизопропилэтиламин (151,6 мкл, 870,9 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO (градиентное элюирование: гептан/ацетон (объемное отношение от 100:0 до 0:100)) с получением названного продукта (выход: 86%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (ES): m/z 757,3283 [MH].
[0792]
Стадия 5. Синтез 2-(2-{4-[4-(этоксикарбонил)фенил]-фенокси}этокси)уксусной кислоты:
[0793]
+
+
К перемешиваемому раствору этил 4-(4-{2-[2-(третбутокси)-2-оксоэтокси]этокси}фенил)бензоата (245 мг, 611 мкмоль) в метиленхлориде (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 12,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением названного продукта (выход: 100% в расчете на неочищенный продукт) в виде желтовато-белого твердого вещества. Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS (ES): m/z 345,1330 [MH].
[0794]
Стадия 4. Синтез этил 4-(4-{2-[2-(третбутокси)-2-оксоэтокси]-этокси}фенил)бензоата:
[0795]
+
+
К перемешиваемой смеси этил 4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата (146,6 мг, 605,3 мкмоль) и третбутил 2-{2-[(4-метилбензолсульфонил)окси]этокси}ацетата (200,0 мг, 605,3 мкмоль) в ацетонитриле (2,0 мл) добавляли карбонат калия (125,4 мг, 907,9 мкмоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO (градиентное элюирование: гептан/EtOAc (объемное отношение от 100:0 до 50:50)) с получением названного продукта (выход: 99%) в виде прозрачного масла. LC-MS (ES): m/z 423,18 [MNa].
[0796]
Стадия 3. Синтез третбутил 2-{2-[(4-метилбензол-сульфонил)окси]этокси}ацетата:
[0797]
1
+
+
3
R
К перемешиваемому раствору третбутил 2-(2-гидрокси-этокси)ацетата (1,44 г, 0,19 ммоль) в метиленхлориде (10,0 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,713 г, 0,21 ммоль) и триэтиламин (1,707 мл, 12,25 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO (градиентное элюирование: гептан/ацетон (объемное отношение от 100:0 до 0:100)) с получением названного продукта (выход: 69%) в виде прозрачного масла. H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ ppm 7,77-7,83 (м, 2 H), 7,44 (д, J=7,83 Гц, 2 H), 4,14-4,19 (м, 2 H), 3,93 (с, 2 H), 3,68-3,74 (м, 2 H), 2,46 (с, 3 H), 1,46 (с, 9 H); LC-MS (ES): m/z 353,1053 [MNa], t=2,56 мин.
[0798]
Стадия 2. Синтез третбутил 2-(2-гидроксиэтокси)-ацетата:
[0799]
2
2
К перемешиваемому раствору третбутил 2-[2-(бензил-окси)этокси]ацетата в этаноле (10,0 мл) добавляли палладий на угле (10 масс.%) (1,99 г, 1,87 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и продували газообразным H(3 x). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Hв течение 16 часов. Протекание реакции постоянно контролировали методом TLC, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного продукта (выход: 87% в расчете на неочищенный продукт) в виде прозрачного масла. Неочищенный материал использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
[0800]
Стадия 1. Синтез третбутил 2-[2-(бензилокси)этокси]-ацетата:
[0801]
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(бензилокси)этанола (5,0 г, 32,8 ммоль) и третбутил 2-бромацетата (7,02 г, 36,0 ммоль) в ацетонитриле (10,0 мл) добавляли карбонат калия (6,78 г, 49,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Протекание реакции постоянно контролировали методом TLC, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли водой (10,0 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20,0 мл). Органический слой промывали водой (5,0 мл), солевым раствором (5,0 мл), сушили над NaSO, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением названного продукта (выход: 100% в расчете на неочищенный продукт) в виде желтого масла. Этот неочищенный продукт использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
[0802] Таблица 12. Примеры соединений
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
183
<img file="00000376.jpg" he="46" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}-фенокси)фенил]метокси}ацетамидо)-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ ppm 8,83-8,90 (м, 1 H), 7,79-7,86 (м, 2 H), 7,72 (д, J=8,61 Гц, 1 H), 7,43-7,50 (м, 4 H), 7,37-7,42 (м, 2 H), 7,13 (д, J=2,35 Гц, 1 H), 7,00-7,09 (м, 4 H), 6,98 (дд, J=9,00, 2,35 Гц, 1 H), 4,71 (с, 1 H), 4,63 (с, 2 H), 4,55-4,61 (м, 2 H), 4,47-4,54 (м, 2 H), 4,35 (д, J=15,65 Гц, 1 H), 4,28 (с, 1 H), 4,15 (с, 1 H), 4,00-4,08 (м, 2 H), 3,86-3,92 (м, 1 H), 3,77-3,84 (м, 1 H), 2,44-2,48 (м, 3 H), 2,24 (дд, J=13,30, 7,43 Гц, 1 H), 2,09 (ддд, J=13,21, 9,10, 4,30 Гц, 1 H), 1,28 (с, 6 H), 1,22 (с, 6 H), 1,00-1,09 (м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 975,39[MH<sup>+</sup>]
184
<img file="00000377.jpg" he="54" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[4-(4-{[(1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}-фенокси)фенил]метокси}ацетамидо)-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ ppm 8,10-8,15 (м, 1 H), 7,79-7,85 (м, 2 H), 7,72 (д, J=9,00 Гц, 1 H), 7,55-7,61 (м, 2 H), 7,44-7,51 (м, 4 H), 7,12 (д, J=2,35 Гц, 1 H), 7,00-7,09 (м, 4 H), 6,98 (дд, J=9,00, 2,35 Гц, 1 H), 4,71 (с, 1 H), 4,63 (с, 2 H), 4,55-4,61 (м, 2 H), 4,46-4,54 (м, 2 H), 4,34 (д, J=15,26 Гц, 1 H), 4,28 (с, 1 H), 4,15 (с, 1 H), 4,07 (с, 1 H), 4,02-4,06 (м, 1 H), 3,85-3,92 (м, 1 H), 3,77-3,84 (м, 1 H), 2,35-2,42 (м, 3 H), 2,23 (дд, J=13,30, 7,43 Гц, 1 H), 2,04-2,12 (м, 1 H), 1,28 (с, 6 H), 1,22 (с, 6 H), 0,97-1,12 (м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 959,41
185
<img file="00000378.jpg" he="59" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{2-[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}-фенокси)фенокси]этокси}ацетамидо)-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ ppm 8,83 (с, 1 H), 7,74-7,82 (м, 2 H), 7,72 (д, J=8,61 Гц, 1 H), 7,42-7,49 (м, 2 H), 7,33-7,40 (м, 2 H), 7,12 (д, J=2,35 Гц, 1 H), 7,06-7,11 (м, 2 H), 6,87-7,01 (м, 5 H), 4,74 (с, 1 H), 4,55-4,61 (м, 2 H), 4,49-4,55 (м, 2 H), 4,32 (д, J=15,26 Гц, 1 H), 4,28 (с, 1 H), 4,17-4,22 (м, 2 H), 4,14 (с, 1 H), 4,13 (с, 2 H), 3,91-3,96 (м, 2 H), 3,85-3,90 (м, 1 H), 3,79-3,85 (м, 1 H), 2,40-2,49 (м, 3 H), 2,23 (дд, J=13,30, 7,83 Гц, 1 H), 2,05-2,14 (м, 1 H), 1,28 (д, J=1,17 Гц, 6 H), 1,22 (с, 6 H), 1,01-1,09 (м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1005,40 [MH<sup>+</sup>]
186
<img file="00000379.jpg" he="55" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{2-[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}-фенокси)фенокси]этокси}ацетамидо)-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ ppm 8,10 (с, 1 H), 7,74-7,83 (м, 2 H), 7,72 (д, J=8,61 Гц, 1 H), 7,52-7,59 (м, 2 H), 7,43-7,50 (м, 2 H), 7,07-7,15 (м, 3 H), 6,86-7,02 (м, 5 H), 4,75 (с, 1 H), 4,55-4,61 (м, 2 H), 4,52 (д, J=8,61 Гц, 2 H), 4,33 (с, 1 H), 4,26-4,31 (м, 1 H), 4,21 (q, J=3,78 Гц, 2 H), 4,10-4,17 (м, 3 H), 3,94 (дд, J=4,70, 3,91 Гц, 2 H), 3,85-3,91 (м, 1 H), 3,78-3,85 (м, 1 H), 2,33 (с, 3 H), 2,23 (дд, J=13,11, 7,63 Гц, 1 H), 2,09 (ддд, J=13,30, 9,19, 4,50 Гц, 1 H), 1,28 (с, 6 H), 1,22 (с, 6 H), 1,00-1,10 (м, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 989,44 [MH<sup>+</sup>]
187
<img file="00000380.jpg" he="53" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[4-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}-фенокси)-фенил]формамидо}ацетамидо)-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамидМасса (ES<sup>+</sup>): m/z 988,10 [MH<sup>+</sup>]
[0803]
Соединения примеров 184-187 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 183, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0804] Синтез соединения примера 183.
[0805]
Стадия 7. Синтез соединения примера 183
[0806]
2
4
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-[транс-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси]бензонитрила (25,3 мг, 90,9 мкмоль) и 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}метокси)метил]фенокси}-бензойной кислоты (65 мг, 90,9 мкмоль) в метиленхлориде (2,0 мл) добавляли O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (29,1 мг, 90,9 мкмоль) и диизопропилэтиламин (47,3 мкл, 272 мкмоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью DCM (25 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором (5 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO (элюент: DCM/MeOH (объемное отношение=90:10)) с получением названного продукта (выход: 22%) в виде белого твердого вещества.
[0807]
Стадия 6. Синтез 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}-метокси)метил]фенокси}бензойной кислоты:
[0808]
2
4
+
+
К перемешиваемому раствору метил 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-карбамоил}метокси)метил]фенокси}бензоата (68 мг, 93,2 мкмоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли раствор 1 M NaOH в воде (0,5 мл, 12,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь гасили раствором 1,0 M HCl в воде (0,5 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении с удалением метанола. Водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (5 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением названного продукта (выход: 98% в расчете на неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества. Этот материал использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. LC-MS (ES): m/z 715,28[MH].
[0809]
Стадия 5. Синтез метил 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}-метокси)метил]фенокси}бензоата:
[0810]
+
+
К перемешиваемому раствору 2-({4-[4-(метокси-карбонил)фенокси]фенил}метокси)уксусной кислоты (30,0 мг, 94,8 мкмоль) и гидрохлорида (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамида (44,2 мг, 94,8 мкмоль) в метиленхлориде (2,0 мл) добавляли O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (30,4 мг, 94,8 мкмоль) и диизопропилэтиламин (49,4 мкл, 284 мкмоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO (градиентное элюирование: гептан/ацетон (объемное отношение от 100:0 до 0:100)) с получением названного продукта (выход: 99%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (ES): m/z 729,30 [MH].
[0811]
Стадия 4. Синтез 2-({4-[4-(метоксикарбонил)фенокси]-фенил}метокси)уксусной кислоты:
[0812]
+
+
Раствор метил 4-(4-{[2-(третбутокси)-2-оксоэтокси]-метил}фенокси)бензоата (200,0 мг, 537 мкмоль) в растворе хлористого водорода (4 M в диоксане, 2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением названного продукта (выход: 95% в расчете на неочищенный продукт) в виде желтовато-белого твердого вещества. Этот материал использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. LC-MS (ES): m/z 339,0858 [MNa].
[0813]
Стадия 3. Синтез метил 4-(4-{[2-(третбутокси)-2-оксо-этокси]метил}фенокси)бензоата:
[0814]
+
+
К перемешиваемой смеси гидроксида натрия (1,16 г, 29 ммоль) в воде (2,0 мл) и толуоле (2,0 мл) при 20°C добавляли гидросульфат тетрабутиламмония (32,86 мг, 96,79 мкмоль), затем метил 4-[4-(гидроксиметил)фенокси]бензоат (250,0 мг, 967,9 мкмоль), полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Смесь затем охлаждали до 5°C, медленно добавляли третбутил 2-бромацетат (207,5 мг, 1,064 ммоль), и внутреннюю температуру поддерживали ниже 15°C. После завершения добавления, реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO (градиентное элюирование: гептан/EtOAc (объемное отношение от 100:0 до 70:30)) с получением названного продукта (выход: 56%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (ES): m/z 395,15 [MNa].
[0815]
Стадия 2. Синтез метил 4-[4-(гидроксиметил)фенокси]-бензоата:
[0816]
2
4
+
+
К перемешиваемому раствору метил 4-(4-формил-фенокси)бензоата (750,0 мг, 2,92 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли боргидрид натрия (121 мг, 3,21 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь медленно гасили водным раствором 1N HCl, концентрировали при пониженном давлении с удалением большей части метанола, и затем экстрагировали с помощью DCM (30 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (5 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO (градиентное элюирование: гептан/EtOAc (объемное отношение от 100:0 до 50:50)) с получением названного продукта (выход: 94%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (ES): m/z 259,10 [MH].
[0817]
Стадия 1. Синтез метил 4-(4-формилфенокси)бензоата:
[0818]
2
4
+
+
К перемешиваемой смеси метил 4-гидроксиьензоата (1,0 г, 6,57 ммоль) и карбоната калия (1,36 г, 9,85 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 4-фторбензальдегид (815 мг, 6,57 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Протекание реакции постоянно контролировали методом LC-MS, который указывал на завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл x 2). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (10 мл x 2), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO (градиентное элюирование: гептан/EtOAc (объемное отношение от 100:0 до 50:50)) с получением названного продукта (выход: 90%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (ES): m/z 257,08 [MH].
[0819] Таблица 13. Примеры соединений
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
188
<img file="00000388.jpg" he="55" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[5-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}фенокси)-пентил]амино}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,68 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,35 (q, J=8,5 Гц, 4H), 6,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 6,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,07-6,12 (м, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,50-4,59 (м, 3H), 4,37 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,11-4,17 (м, 2H), 3,64 (дд, J=3,5, 11,3 Гц, 1H), 3,53 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,19 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,55-2,61 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,10-2,19 (м, 2H), 1,65-1,71 (м, 4H), 1,50-1,53 (м, 2H), 1,24-1,33 (м, 9H), 1,22 (с, 6H), 0,96 (с, 9H), 0,86-0,91 (м, 3H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 954,43 [MH<sup>+</sup>]
189
<img file="00000389.jpg" he="50" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-диметил-2-(2-{[5-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}фенокси)-пентил]амино}ацетамидо)бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 7,79 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,54-7,60 (м, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,96 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,81 (дд, J=2,3, 9,0 Гц, 1H), 4,53-4,67 (м, 2H), 4,40 (уш.с, 1H), 4,14 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,92 (уш.с, 2H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,23 (уш.с, 2H), 1,71 (уш.с, 4H), 1,43 (уш.с, 2H), 1,27 (с, 12H), 1,22 (с, 6H), 0,99 (уш.с, 8H), 0,86-0,93 (м, 6H). LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 938,45 [MH<sup>+</sup>]
[0820]
Соединение примера 189 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике для синтеза соединения примера 188, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0821] Синтез соединения примера 188.
.
[0822]
Стадия 7. Синтез соединения примера 188
[0823]
°
Трифторуксусную кислоту (1,12 мл, 14,7 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору третбутил N-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]-метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-карбамоил}метил)-N-[5-(4-{[транс-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]карбамоил}фенокси)пентил]карбамата (34 мг, 0,0327 ммоль) в DCM (3,00 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 45C в течение 48 часов. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя с помощью MeOH/DCM (градиент: объемное отношение от 0:100 до 10:90) с получением требуемого названного продукта (выход: 62%).
[0824]
Стадия 6. Синтез третбутил N-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)-пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}метил)-N-[5-(4-{[транс--3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметил-циклобутил]карбамоил}фенокси)пентил]карбамата:
[0825]
TBTU (23,0 мг, 0,072 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-[(5-{[(третбутокси)карбонил]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-карбамоил}метил)амино}пентил)окси]бензойной кислоты (38 мг, 0,04786 ммоль) и 2-хлор-4-[транс-3-амино-2,2,4,4-тетраметил-циклобутокси]бензонитрила (13,3 мг, 0,04786 ммоль) в DMF (3,0 мл) и DIPEA (16,5 мкл, 0,095 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью EtOAc (30 мл), промывали солевым раствором (5 мл x 2), фильтровали через универсальный фазовый сепаратор Biotage и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя с помощью MeOH/DCM (градиент: объемное отношение от 0:100 до 10:90) с получением требуемого названного продукта (выход: 60%).
[0826]
Стадия 5. Синтез 4-[(5-{[(третбутокси)карбонил]-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}метил)амино}пентил)окси]бензойноц кислоты:
[0827]
Гидроксид лития (3,0 мг, 0,128 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил 4-[(5-{[(третбутокси)карбонил]-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-фенил]метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}метил)амино}пентил)окси]бензоата (37 мг, 0,046 ммоль) в смеси растворителей THF/вода (объемное отношение=1:1, 2,00 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1N HCl (водный раствор) для доведения значения pH до ~3. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл x 2), промывали солевым раствором (5 мл x 2), фильтровали через универсальный фазовый сепаратор Biotage и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала (выход: 100% в расчете на неочищенный материал). Этот неочищенный продукт использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
[0828]
Стадия 4. Синтез метил 4-[(5-{[(третбутокси)-карбонил]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-({[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}карбамоил)пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамоил}метил)амино}пентил)окси]бензоата:
[0829]
TBTU (36,6 мг, 0,1142 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-{[(третбутокси)карбонил]({5-[4-(метоксикарбонил)фенокси]пентил})амино}уксусной кислоты (37 мг, 0,076 ммоль) и (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида (32,8 мг, 0,076 ммоль) в DMF (3,0 мл) и DIPEA (26,4 мкл, 0,15 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью EtOAc (30 мл), промывали солевым раствором (10 мл), фильтровали через универсальный фазовый сепаратор Biotage и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя с помощью MeOH/DCM (градиент: объемное отношение от 0/100 до 10/90), с получением требуемого названного продукта (выход: 64%).
[0830]
Стадия 3. Синтез 2-{[(третбутокси)карбонил]({5-[4-(метоксикарбонил)фенокси]пентил})амино}уксусной кислоты:
[0831]
2
Палладий на угле (96,8 мг, 0,91 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил 4-[(5-{[2-(бензилокси)-2-оксо-этил][(третбутокси)карбонил]амино}пентил)окси]бензоата (83,0 мг, 0,171 ммоль) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали и вводили в нее газообразный Hи затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. Твердые вещества затем удаляли фильтрацией, и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала (выход: 98% в расчете на неочищенный материал). Этот неочищенный продукт использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
[0832]
Стадия 2. Синтез метил 4-[(5-{[2-(бензилокси)-2-оксоэтил][(третбутокси)карбонил]амино}пентил)окси]бензоата:
[0833]
[0834]
3
Дитретбутилдикарбонат (47,7 мкл, 0,21 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил 4-[(5-{[2-(бензилокси)-2-оксоэтил]амино}пентил)окси]бензоата (73,0 мг, 0,19 ммоль) в THF (5,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 80°C и перемешивали при 80°C в течение 14 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл). Органический слой отделяли и фильтровали через универсальный фазовый сепаратор Biotage и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя с помощью EtOAc/гептан (градиент: объемное отношение от 0:100 до 40:60), с получением требуемого названного продукта (выход: 95%).
[0835]
Стадия 1. Синтез метил 4-[(5-{[2-(бензилокси)-2-оксо-этил]амино}пентил)окси]бензоата:
[0836]
2
4
К перемешиваемой смеси метил 4-[(5-оксопентил)окси]-бензоата (269 мг, 1,13 ммоль) и гидрохлорида бензил 2-аминоацетата (186 мг, 1,13 ммоль) в DCE (5,00 мл) добавляли уксусную кислоту (181 мкл, 2,26 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (358 мг, 1,69 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли 1N водный раствор NaOH для доведения значения pH до ~10, полученную смесь затем экстрагировали с помощью DCM (30 мл x 3). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (10 мл x 2), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле на системе Teledyne Combiflash ISCO, элюируя с помощью MeOH/DCM (градиент: объемное отношение от 0:100 до 15:85), с получением названного продукта (17%).
[0837] Таблица 14. Примеры соединений.
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
190
<img file="00000397.jpg" he="45" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, CD<sub>3</sub>OD):δ9,14 (с, 1 H), 8,65 (д, J=2,1 Гц, 1 H), 8,21-8,10 (м, 1 H), 7,74-7,50 (м, 6 H), 7,47-7,29 (м, 5 H), 7,10-6,97 (м, 2 H), 4,70-4,22 (м, 5 H), 4,15-3,96 (м, 4 H), 3,95-3,70 (м, 2 H), 3,70-3,50 (м, 2 H), 2,24-2,00 (м, 2 H), 2,00-1,80 (м, 4 H), 1,57 (с, 6 H), 1,00 (с, 9 H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z, 995,20 [MH<sup>+</sup>]
191
<img file="00000398.jpg" he="47" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[4-(4-{4-[3-(5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил]фенил}фенокси)-бутокси]ацетамидо}-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамидМасса (ES<sup>+</sup>): m/z 961,20 [MH<sup>+</sup>]
192
<img file="00000399.jpg" he="47" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамидМасса (ES<sup>+</sup>): m/z 1009,20 [MH<sup>+</sup>]
193
<img file="00000400.jpg" he="43" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамидМасса (ES<sup>+</sup>): m/z 1025,45 [MH<sup>+</sup>]
194
<img file="00000401.jpg" he="48" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 9,19 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,40 (м, 6H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,00 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,10 (м, 2H), 4,06 (м, 2H), 3,86 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,66 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 1,92 (м, 5H), 1,62 (с, 6H), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,02 (с, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1039,50 [MH<sup>+</sup>]
195
<img file="00000402.jpg" he="53" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]этил]-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 9,19 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,75-7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61-7,55 (м, 4H), 7,42-7,38 (м, 4H), 7,05-7,01 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,00-4,96 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,64-4,62 (м, 1H), 4,44-4,41 (м, 1H), 4,12-4,01 (м, 2H), 4,00-3,98 (м, 2H), 3,86-3,81 (м, 1H), 3,74-3,71 (м, 1H), 3,67-3,65 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,22-2,18 (м, 1H), 1,98-1,88(м, 3H), 1,88-1,82(м, 2H),1,62 (с, 6H), 1,48-1,46 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,03 (с, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1023,50 [MH<sup>+</sup>]
196
<img file="00000403.jpg" he="51" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-3-фторфенил)-фенокси]бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-этил]пирролидин-2-карбоксамидМасса (ES<sup>+</sup>): m/z 1057,15 [MH<sup>+</sup>]
197
<img file="00000404.jpg" he="49" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}-3-фторфенил)-фенокси]бутокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамидМасса (ES<sup>+</sup>): m/z 1043,20 [MH<sup>+</sup>]
198
<img file="00000405.jpg" he="47" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{7-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диаза-спиро[3,4]октан-5-ил}фенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 9,20 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,78-7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69-7,60 (м, 4H), 7,48-7,45 (м, 4H), 7,08-7,01 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,73 (с, 1H), 4,56-4,51 (м, 3H), 4,33-4,30 (м, 1H), 4,17-4,09 (м, 2H), 4,06-4,01 (м, 2H), 3,92-3,85 (м, 2H), 3,83-3,78 (м, 2H), 2,80-2,61 (м, 4H), 2,38 (с, 3H), 2,3-2,02 (м, 3H), 1,99-1,85 (м, 4H), 1,72-1,61 (м, 1H), 1,48-1,39 (м, 2H), 1,05 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1021,40 [MH<sup>+</sup>]
199
<img file="00000406.jpg" he="51" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-(4-{7-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диаза-спиро[3,4]октан-5-ил}фенил)фенокси]-бутокси}ацетамидо)-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 9,20 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,52-7,41 (м, 6H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,73 (с, 1H), 4,60-4,51 (м, 3H), 4,37-4,35 (м, 1H), 4,17-4,11 (м, 2H), 4,05-4,01 (м, 2H), 3,90-3,88 (м, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,68-3,65 (м, 2H), 2,76-2,60 (м, 4H), 2,42 (с, 3H), 2,30-2,05(м, 3H), 2,01-1,85 (м, 4H), 1,68-1,64 (м, 1H), 1,41-1,29 (м, 3H),1,05 (с, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1037,10 [MH<sup>+</sup>]
[0838]
Соединения примеров 191-199 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения примера 190, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0839] Синтез соединения примера 190.
[0840]
:
Стадия 1. Синтез 5-{3-[4-(4-гидроксифенил)фенил]-5-имино-4,4-диметил-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-3-(трифтор-метил)пиридин-2-карбонитрила
[0841]
+
+
К перемешиваемому раствору 5-изотиоцианато-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (440,0 мг, 1,92 ммоль) в N,N-диметилпиридин-4-амине (322,0 мг, 2,64 ммоль) и толуоле (10,0 мл) добавляли 2-[[4-(4-гидроксифенил)фенил]амино]-2-метил-пропаннитрил (400,0 мг, 1,59 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1/1) с получением названного продукта (выход: 17%). Масса (ES): m/z 482,20[MH].
[0842]
Стадия 2. Синтез 5-{3-[4-(4-гидроксифенил)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-3-(трифтор-метил)пиридин-2-карбонитрила:
[0843]
+
+
К перемешиваемому раствору 5-{3-[4-(4-гидрокси-фенил)фенил]-5-имино-4,4-диметил-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (160,0 мг, 0,33 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли водный раствор хлористого водорода (2N, 2,0 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1/1) с получением названного продукта (выход: 69%) в виде твердого желтого вещества. LC-MS (ES): m/z 481,15[MH].
[0844]
Стадия 3. Синтез третбутил 2-{4-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}ацетата:
[0845]
К перемешиваемому раствору 5-{3-[4-(4-гидрокси-фенил)фенил]-4,4-диметил-5-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (110,0 мг, 0,23 ммоль) и третбутил 2-{4-[(4-метилбензолсульфонил)-окси]бутокси}ацетата (163,0 мг, 0,45 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) добавляли карбонат калия (62,9 мг, 0,46 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл x 3). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:1) с получением названного продукта (выход: 98%) в виде твердого желтого вещества.
[0846]
Стадия 4. Синтез 2-{4-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифтор-метил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}уксусной кислоты:
[0847]
+
+
К перемешиваемому раствору третбутил 2-{4-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}ацетата (150,0 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. Масса (ES): m/z 613,00 [MH].
[0848]
Стадия 5. Синтез соединения примера 190:
[0849]
К перемешиваемому раствору 2-{4-[4-(4-{3-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенил)фенокси]бутокси}уксусной кислоты (80,0 мг, 0,13 ммоль) и (2S,4R)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамида (53,8 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N-тетраметил-урония гексафторфосфат (51,0 мг, 0,13 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (43,0 мг, 0,33 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Анализ методом LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл x 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/петролейный эфир, объемное отношение=1:1) с получением названного продукта в виде белого твердого вещества (выход: 45%).
[0850] Таблица 15. Примеры соединений
Пример #
Структура
Название соединение и данные анализа
200
<img file="00000413.jpg" he="44" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[6-({4-[3-(3-хлор-4-цианофенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиденимидазолидин-1-ил]фенокси}метил)спиро[3,3]гептан-2-ил]метокси}ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамидМасса (ES<sup>+</sup>): m/z 950,50 [MH<sup>+</sup>]
201
<img file="00000414.jpg" he="44" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-({6-[(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)метил]-спиро[3,3]гептан-2-ил}метокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,86 (с, 1H), 8,16 (д, J=8 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51-7,42 (м, 4H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,07-7,00 (м, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,63-4,53 (м, 3H), 4,38-4,33 (м, 1H), 4,04-3,95 (м, 2H), 3,93-3,85 (м, 3H), 3,84-3,80 (м, 1H), 3,53 (с, 2H), 2,63-2,59 (м, 1H), 2,57-2,49 (м, 4H), 2,29-2,19 (м, 3H), 2,18-2,06 (м, 3H), 2,01-1,87 (м, 4H), 1,55 (с, 6H), 1,05 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1014,20 [MH<sup>+</sup>]
202
<img file="00000415.jpg" he="44" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-({6-[(4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-сульфанилиден-имидазолидин-1-ил}фенокси)метил]-спиро[3,3]гептан-2-ил}метокси)-ацетамидо]-3,3-диметилбутаноил]-4-гидрокси-N-[(1S)-1-[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]этил]пирролидин-2-карбоксамид
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,99 (с, 1H), 8,45 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,08 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38-7,25 (м, 5H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,17 (с, 1H), 4,91 (с, 1H),4,54 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,45-4,38 (м, 1H), 4,29 (с, 1H), 3,96-3,94 (м, 2H), 3,93-3,90 (м, 2H), 3,60-3,57 (м, 2H), 3,43 (с, 2H), 2,59-2,41 (м, 5H), 2,23-2,04 (м, 5H), 1,93-1,77 (м, 5H), 1,49 (с, 6H), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,95 (с, 9H); LC-MS (ES<sup>+</sup>): m/z 1028,20 [MH<sup>+</sup>]
203
<img file="00000416.jpg" he="46" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-({6-[(4-{7-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-8-оксо-6-сульфанилиден-5,7-диаза-спиро[3,4]октан-5-ил}фенокси)-метил]спиро[3,3]гептан-2-ил}-метокси)ацетамидо]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]метил}-пирролидин-2-карбоксамидМасса (ES<sup>+</sup>): m/z 1026,25 [MH<sup>+</sup>]
[0851]
Соединение примера 201 синтезировали в соответствии с химическими реакциями, показанными ниже, используя методики, аналогичные методикам, использовавшихся для синтеза соединения примера 75.
[0852]
Соединения примеров 200, 202-203 синтезировали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтез соединения примера 201, используя соответствующие исходные материалы и промежуточные соединения.
[0853] Таблица 16. Примеры соединений
ППример #
Структура
Название соединение и данные анализа
204
<img file="00000418.jpg" he="48" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{[4-(4-{[3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил]-карбамоил}фенил)фенил]амино}-этокси)ацетамидо]-3,3-диметил-бутаноил]-4-гидрокси-N-{[4-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)фенил]-метил}пирролидин-2-карбоксамидМасса (ES<sup>+</sup>): m/z 988,20 [MH<sup>+</sup>]
[0854]
[0855]
В конкретных вариантах осуществления, в изобретении предлагается соединение, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из соединений примеров 1-593 (смотрите таблицы 2-17), его соль, полиморф и пролекарство. В конкретных дополнительных вариантах осуществления, в изобретении предлагается композиция, включающая, по меньшей мере, одно из соединений примеров 1-593, в том числе его соль, полиморф и пролекарство. В еще одних дополнительных вариантах осуществления, в изобретении предлагается терапевтическая композиция, включающая, по меньшей мере, одно из соединений примеров 1-593, в том числе его соль, полиморф и пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель.
[0856] Примеры in vitro и in vivo исследований.
[0857]
Представленные ниже результаты проведенных экспериментов проиллюстрированы в таблицах и на рисунках 1-7.
[0858] 1. Исследование андрогенового рецептора методом ELISA (иммуносорбентного ферментного анализа)
[0859]
В этом исследовании была проведена оценка соединений на клетках линии LNCaP и/или VCaP с использованием аналогичных протоколов. Протоколы, используемые в случае клеток VCaP, описаны ниже. Анализ андрогенового рецептора методом ELISA проводили с использованием набора реагентов PathScan AR ELISA (# 12850 по каталогу фирмы Cell Signaling) в соответствии со следующими стадиями анализа:
[0860]
Клетки VCaP высевают при плотности 30000 клеток/лунка при объеме 200 мкл/лунка в среде для анализа VCaP клеток [в среде RPMI, не содержащей фенол красный (Gibco Cat # 11835-030); 5% FBS (фетальной бычьей сыворотки), очищенной на активированном угле (обработанном декстраном) (Omega Scientific, Cat # FB-04); пенициллин/стрептомицин фирмы Life Technologies (Gibco Cat #: 10378-016); 0,1 нM R1881 (Sigma, Cat # R0908) добавляют после начала проведения анализа, а не во время первоначального посева клеток) в планшетах Corning 3904. Клетки выращивают в течение как минимум 3 дней.
[0861]
Сначала, клетки подвергают воздействию разбавленных в 0,1% DMSO соединений, используют полипропиленовый планшет в соответствии со следующим протоколом: (1) (i) приготавливают планшет с исходным 1000x раствором в DMSO; (ii) 20 мМ исходного раствора разбавляют 1/6,7 с помощью DMSO (5 мкл+28,3 мкл DMSO)=3 мМ в ряду Н; (iii) проводят последовательное полулогарифмическое разбавление доз (10 мкл PROTAC+20 мкл DMSO) из ряда H в направление к ряду B. Резервный ряд A используют для DMSO; (iv) суммарно 7 доз (конечная концентрация в этом 1000x планшете составит 3 мМ, 1 мМ, 333 мкМ, 111 мкМ и так далее). (2) (i) Приготавливают планшет с исходным 10x раствором в среде; (ii) переносят 2,5 мкл исходного 1000x раствора на новый планшет с исходным 10x раствором (используют 12-канальную пипетку, начинают с A (DMSO в качестве контроля) в направлении к H. В этот планшет добавляют 247,5 мкл среды, и его используют в качестве планшета с исходным 10x раствором; (iii) готовят среду+1 нМ R1881 для приготовления планшета с исходным 10x раствором; (iv) добавляют 247,5 мкл среды с 1 нМ R1881 в каждую лунку планшета с исходным 10x раствором, перемешивают.
[0862]
Затем к клеткам добавляют 22 мкл исходного 10x раствора и инкубируют в течение 24 часов. Готовят буфер для лизиса клеток 1x фирмы Cell Signaling (каталог # 9803; поставляется с набором) - 50 мкл/лунка. Хранят на льду. Среду аспирируют и добавляют буфер для лизиса клеток 1x 50 мкл/лунка. Клетки помещают на лед на 10 минут. Раствор смешивают и переносят в планшет для проведения PCR (полимеразной цепной реакция) и центрифугируют при 4°С в течение 10 минут при 4000 об/мин.
[0863]
5 мкл переносят в свежий планшет (используют немедленно или замораживают при -80°С); добавляют 115 мкл растворителя ELISA Dilutant (0,15 мкг/ мл - 0,075 мкг/мл, поставляется с набором ELISA PathScan).
[0864]
Добавляют 100 мкл/лунка андрогенового рецептора AR Elisa, планшет закрывают крышкой и встряхивают при 37°С в течение 2 часов, открывают крышку, отсасывают, промывают 4х 200 мкл промывочного буфера ELISA, добавляют 100 мкл/лунка мышиного антитела против AR для детектирования AR, планшет закрывают крышкой и встряхивают при 37°С в течение 1 часа, открывают крышку, отсасывают, промывают 4х 200 мкл промывочного буфера ELISA, добавляют 100 мкл/лунка мышиного антитела, конъюгированного с пероксидазой хрена (поставляется с набором), планшет закрывают крышкой и встряхивают при 37°С в течение 30 минут, подогревают реагент TMB (триметилбензол) до комнатной температуры, открывают крышку, отсасывают, промывают 4х 200 мкл промывочного буфера ELISA, открывают крышку, добавляют 100 мкл TMB, встряхивают 5 минут, наблюдая при этом за окраской. Добавляют стоп-реагент, когда появляется светло-голубое окрашивание. Добавляют 100 мкл стоп-раствора, встряхивают и считывают планшет при 450 нм.
[0865]
Прогрессирование рака предстательной железы у пациентов, подвергаемых антиандрогенной терапии, обычно включает один из нескольких механизмов повышения активации сигнального пути андрогенового рецептора (АР), в том числе усиление синтеза андрогена внутри опухоли, увеличение экспрессии AR и мутаций AR. PROTAC (химеры для таргетного протеолиза), в которых используют бифункциональные молекулы, способные одновременно связывать выбранную мишень и E3-лигазу, вызывают убиквитинирование в результате индуцированного непосредственного сближения и деградацию тагетированного патологического белка. В отличие от традиционного таргетного ингибирования, которое является конкурирующим процессом, деградация представляет собой прогрессирующий процесс. В связи с этим, процесс деградации менее восприимчив к увеличениям эндогенного лиганда, к экспрессии мишени или мутациям в мишени. Таким образом, эта технология может быть идеальной для решения проблем резистентности АР у пациентов с раком предстательной железы.
[0866]
max
1/2
Соединения AR PROTAC вызывают деградацию AR в клетках LNCaP и VCaP, будучи эффективными в диапазоне их концентраций от нM до пM, и снижают более чем на 85% концентрацию AR (D). Деградация протекала быстро, при этом 50% деградация AR происходила в течение 15 минут, а максимальная деградация достигалась через 4 часа. Нокдаун AR был продолжительным, восстановление AR не наблюдалось в течение нескольких дней. Процесс деградации в клетках был специфическим, так как соединения PROTAC с неактивным эпимером для связывания E3 лигазы не приводили к деградации AR. Соединения AR PROTAC индуцировали быстрый апоптоз и гибель клеток VCaP. В клеточных системах LNCap и VCaP, соединения AR PROTAC обладали антипролиферативным действием в условиях, при которых энзалутамид был неактивным, в таких как увеличение концентрации агониста AR R1881 и клеток, содержащих мутацию ARF876L. Соединения AR PROTAC обычно имели величину tпорядка нескольких часов и биодоступность > 50% после интраперитонеальной или подкожной инъекции. У мышей, соединения AR PROTAC продемонстрировали активность in vivo, включая инволюцию семенных пузырьков, снижение уровней белка AR в предстательной железе и ремиссию VCaP опухолей.
[0867]
max
50
Следующие экспериментальные данные были получены в результате проведения описанного выше исследования андрогенового рецептора методом анализа ELISA, где активность соединений характеризовалась по самому высокому проценту наблюдаемой деградации андрогенового рецептора (D) и концентрацией соединения, которая приводила к 50% деградации андрогенового рецептора (DC).
[0868] Таблица 18. Наблюдамая деградация андрогенового рецептора (D
) и концентрация соединения, которая приводила к 50% деградации андрогенового рецептора (DC
).
max
50
max
max
max
max
max
50
max
50
50
D:+(D≤25%); ++ (26%≤D≤50%); +++ (51%≤D≤70%); ++++ (71%≤D); DC: A (D≤50 нM); B (51 нM≤DC≤500 нM); C (501 нM≤DC ).
Пример #
LNCaPD<sub>max</sub> (%)
LNCaPDC<sub>50 </sub>(мкM)
VCaPD<sub>max</sub> (%)
VCaPDC<sub>50 </sub>(мкM)
1
++++
A
2
++++
A
3
++++
A
4
++++
A
5
++++
B
6
++++
A
7
+++
A
8
++++
A
9
++++
A
10
++++
A
11
++++
A
12
++++
B
13
++
14
C
15
++
16
+++
A
++
17
++
18
+++
B
19
+++
A
20
++++
B
21
++
22
+++
A
23
++++
B
24
++++
A
25
++++
A
26
+++
A
27
++++
A
28
++++
A
29
+++
B
30
++++
A
31
++++
A
32
++++
A
33
+++
A
34
+++
A
35
+++
A
36
++
B
37
++++
A
38
+++
A
39
++
A
40
+++
A
41
++++
A
42
+++
A
43
+++
A
44
++++
A
45
++++
A
46
++++
A
47
+++
A
48
++++
A
49
+++
A
50
++++
A
51
++
A
52
++++
A
53
++++
A
54
++++
A
55
++
56
++
57
58
59
60
+++
B
61
+++
B
62
+++
C
63
++++
B
64
+++
B
65
+++
B
66
+++
B
67
72,1
A
68
++
B
69
++++
B
70
++++
A
71
++++
A
72
++++
B
73
++++
A
74
++++
A
75
++++
A
76
+++
A
77
++++
A
78
++++
A
79
++++
A
80
+++
C
81
+++
C
82
+++
B
83
+++
B
84
+++
B
85
+++
C
Пример#
VCaPD<sub>max</sub> (%)
VCaPDC<sub>50 </sub>(мкM)
86
++
87
++
88
89
++++
A
93
94
++++
A
95
++++
A
96
+++
A
99
+++
A
100
++++
A
101
++++
A
102
++++
A
103
++++
A
104
++++
A
105
+++
B
106
++++
A
107
++++
A
108
++++
A
109
++++
A
110
++++
A
111
++++
A
112
++++
B
114
+++
A
115
++++
A
116
++++
A
117
++++
A
118
++++
A
119
+++
A
120
++++
A
121
++++
A
122
++++
A
123
++++
A
124
+++
A
125
++++
A
126
+++
A
127
++++
A
128
+++
A
129
+++
A
130
+++
A
131
+++
A
132
++++
A
133
+
134
++++
A
135
+++
A
136
++++
A
137
++++
A
138
++++
A
139
++++
A
140
++++
A
141
++++
A
142
++++
A
145
++++
A
147
++++
A
148
++++
A
Пример#
VCaPD<sub>max</sub> (%)
VCaPDC<sub>50 </sub>(мкM)
150
++++
A
151
++++
A
152
++++
A
153
++++
A
154
++++
A
155
++++
A
156
++++
A
157
++++
A
158
++++
A
159
++++
A
Пример#
VCaPD<sub>max</sub> (%)
VCaPDC<sub>50 </sub>(мкM)
162
++++
A
163
++++
A
164
++++
A
165
++++
A
166
+++
A
Пример#
VCaPD<sub>max</sub> (%)
VCaPDC<sub>50 </sub>(мкM)
172
++++
A
173
++++
A
174
+++
A
175
+++
A
Пример#
VCaPD<sub>max</sub> (%)
VCaPDC<sub>50 </sub>(мкM)
180
++++
A
181
++++
A
182
++++
A
Пример#
VCaPD<sub>max</sub> (%)
VCaPDC<sub>50 </sub>(мкM)
183
++++
A
184
++++
A
185
++++
A
186
++++
A
Ex#
VCaPDmax (%)
VCaPDC<sub>50 </sub>(μM)
188
++++
A
189
+++
A
Пример#
VCaPD<sub>max</sub> (%)
VCaPDC<sub>50 </sub>(мкM)
418
+++
C
419
++
C
420
++++
A
421
++++
A
422
++++
A
423
+
C
424
+
C
425
++++
A
426
+
C
427
+
C
428
+
C
429
++
C
430
+
C
431
+
C
432
+
C
433
+++
A
434
+
C
435
+
C
436
+++
437
+
C
438
++++
A
439
440
441
442
++++
A
443
444
++++
A
445
++++
A
446
++
C
447
++++
A
448
++++
A
449
++++
A
450
++++
A
451
+
C
452
+
C
453
+
C
454
++++
A
455
++
C
456
+++
C
457
++++
A
458
+
C
459
+
C
460
++
C
461
462
++++
A
463
464
465
++++
C
466
++++
A
467
++++
B
468
469
++++
A
470
++++
A
471
++++
A
472
++
C
473
++++
A
474
++
A
475
++
B
476
++++
A
477
++++
A
478
+
C
479
++
C
480
++
C
481
++
C
482
+
C
483
++++
A
484
++++
A
485
+++
A
486
487
488
489
490
491
492
493
494
495
496
++++
A
497
+++
A
498
+++
A
499
++++
A
500
++
C
501
++
C
502
+++
A
503
++
B
504
++++
A
505
+++
A
506
++
C
507
+++
A
508
++
C
509
++++
A
510
++
C
511
+++
A
512
+++
A
513
+++
B
514
++++
A
515
++
C
516
++++
A
517
+++
A
518
++++
A
519
+
C
520
++
C
521
++
C
522
+++
A
523
+++
A
524
+++
A
525
+++
A
526
++++
A
527
+++
A
528
++
C
529
+++
A
530
+
C
531
++++
A
532
++
C
533
+++
A
534
++
C
535
+++
A
536
++
C
537
++
C
538
++
C
539
+++
A
540
++
C
541
++++
A
542
++++
A
543
++++
A
544
++++
A
545
++++
A
546
+++
A
547
+
C
548
+++
A
549
++++
A
550
++++
A
551
++++
A
552
+++
A
553
+++
A
554
++++
A
555
+++
A
556
++++
A
557
++++
A
558
559
560
++++
A
561
562
563
564
+++
A
565
++++
A
566
++++
A
567
+++
A
568
++++
A
569
++++
A
570
++++
A
571
++++
A
572
++++
A
573
++++
A
574
++++
A
575
++++
A
576
++++
A
577
++++
A
578
++++
A
[0869] 2. Исследование пролиферации клеток VCaP.
[0870]
Клетки VCaP высевают при плотности 7500 клеток/лунка при объеме 200 мкл/лунка в среде для анализа VCaP клеток [в среде RPMI, не содержащей фенол красный (Gibco Cat # 11835-030); 5% FBS (фетальной бычьей сыворотки), очищенной на активированном угле (обработанном декстраном) (Omega Scientific, Cat # FB-04); пенициллин/стрептомицин фирмы Life Technologies (Gibco Cat #: 10378-016); 0,1 нM R1881 (Sigma, Cat # R0908) добавляют после начала проведения анализа, а не во время первоначального посева клеток).
[0871]
Анализ проводят следующим образом: клетки выращивают в течение минимум 3 дней для уменьшения андрогенов; подвергают обработке соединениями PROTAC и R1881 таким же образом, как в случае AR ELISA; считывание исходных показаний может быть выполнено в день обработки на ридере с использованием набора реагентов CellTiter-Glo.
[0872]
Число клеток VCaP с 0,1 нМ R1881 удваиваются один раз в 4 дня. Аккуратно отсасывают 110 мкл среды так, чтобы не повредить слипшиеся клетки; добавляют 110 мкл CTG; инкубируют при медленном встряхивании в течение 20 минут и считают люминесценцию на планшетном ридере.
[0873]
Данные по антипролиферации VCaP:
[0874]
50
50
50
50
Определение GI: A (GI≤50 нM); B (51 нM≤GI≤250 нM); C (251 нM≤GI )
[0875] Таблица 19. Ингибирование пролиферации VCaP
Пример #
GI<sub>50</sub>
75
B
131
B
134
B
150
A
156
A
157
A
163
A
169
B
170
A
172
A
174
A
182
A
183
A
194
B
195
B
197
B
201
B
202
B
204
A
Пример #
Данные по массам
GI<sub>50</sub>
Наблюдаемая масса 1: MH+
Наблюдаемая масса 2: MH+
ABM-26
279,11
281,11
B
ABM-27
279,30
281,30
C
ABM-28
400,14
402,14
ABM-29
379,17
381,16
B
ABM-30
398,13
400,12
A
ABM-31
400,14
402,14
B
ABM-32
400,14
402,14
ABM-33
413,20
415,20
B
ABM-34
417,16
419,16
C
ABM-35
399,15
401,15
ABM-36
484,16
486,16
A
ABM-37
598,29
600,29
A
[0876]
Эти результаты подтверждают, что как бифункциональные соединения (ABM-L-ULM), так и фрагменты, связывающие андрогеновый рецептор (ABM-e), ингибируют пролиферацию VCaP.
[0877] 3. Апоптоз в клетках VCaP
[0878]
На фигуре 2 показано, что описанные в изобретении соединения индуцируют апоптоз в клетках VCaP. Клетки VCaP культивировали в среде, содержащей очищенную на активированном угле сыворотку, дополненной 0,1 нМ R1881, в течение 48 часов. Степень апоптоза определяли с помощью анализа CaspaseGlo (Promega). Эти результаты показали, что соединения PROTAC являются намного более эффективными в индуцировании апоптоза, чем антагонист андрогенового рецептора энзалутамид. Кроме того, степень деградации АР коррелирует со способностью этих соединений индуцировать апоптоз в клетках VCaP.
[0879] 4. Антипролиферация в LNCaP F876L.
[0880]
На фигуре 3 проиллюстрирована антипролиферация в клетках LNCaP F876L, наблюдаемая при их обработке описанными в изобретении соединениями. Клетки LNCaP, трансфектированные с помощью конструкции AR F876L, культивировали в средах, содержащих очищенную на активированном угле сыворотку. В течение 7 дней добавляли указанные дозы энзалутамида или соединения примера 1. Для оценки пролиферации использовали набор реагентов CellTiter-Glo (Promega). Как показано на фигуре 3, клетки LNCaP, экспрессирующие конструкцию F876L, пролиферируют в ответ на увеличение дозы энзалутамида, тогда как соединение примера 1 не проявляет агонистической активности. Эти результаты показали, что соединения AR PROTAC не обладают агонистической активностью.
[0881] 5. Подавление PSA (специфического антигена простаты) в LNCaP F876L
[0882]
Описанные в изобретении соединения также подавляют PSA в клетках LNCaP F876L (смотрите фигуру 4). Клетки LNCaP, трансфектированные с помощью конструкции AR F876L, культивировали в средах, содержащих очищенную на активированном угле сыворотку, в течение 7 дней. Секретируемый PSA в среде обнаруживали с помощью анализа PSA ELISA (Sigma). Эти результаты показали, что соединение AR PROTAC способно подавлять транскрипционную активность андрогенового рецептора в клетках, содержащих F876L.
[0883] 6. Инволюция предстательной железы в модели на мышах линии C57B6.
[0884]
На фигуре 5 показано, что описанные в изобретении соединения индуцируют инволюцию предстательной железы в модели на мышах линии C57B6. Самцов мышей C57BL/6 в возрасте 12 недель подвергали обработке с помощью соединением AR PROTAC примера 163 и его неактивного эпимерного аналога соединения А, которое неспособно связывать VHL E3 лигазу. В течение 10 дней вводили энзалутамид (перорально, один раз в сутки, 30 мг/кг), соединение примера 163 (интраперитонеально, один раз в сутки, 1 и 3 мг/кг) и соединение A (интраперитонеально, один раз в сутки, 1 и 3 мг/кг), после чего предстательные железы вырезали и взвешивали. Соединение PROTAC примера 163 продемонстрировало значительное снижение массы предстательной железы, тогда как соединение А не показало существенной активности. Эти результаты продемонстрировали, что способность соединения PROTAC примера 163 вызывать деградацию андрогенового рецептора приводит к значительной инволюции предстательной железы у мышей при очень низких дозах.
[0885] 7. Ингибирование роста опухоли в модели ксенотрансплантата клеток VCaP
[0886]
На фигуре 6 показано ингибирование роста опухоли в модели ксенотрансплантата клеток VCaP, которое достигалось при применении описанных в изобретении соединений. Клетки VCaP имплантировали подкожно мышам линии CB17. После того, как опухоли можно было обнаружить путем пальпации, мышей подвергали кастрации, приводящей к временной приостановке роста опухоли. После возобновления роста опухолей, мышам вводили энзалутамид (перорально, один раз в сутки, 30 мг/кг) или соединение AR PROTAC примера 163 (интраперитонеально, один раз в сутки, при дозе 30, 10 и 3 мг/кг), как указано. Ингибирование роста опухоли наблюдалось во всех группах мышей, подвергаемых лечению.
[0887] 8. Деградация андрогенового рецептора (AR) при воздействии соединения PROTAC зависит от E3 лигазы.
[0888]
На фигуре 7 показано, что деградация AR, достигаемая при воздействии описанных в изобретении соединений, зависит от E3 лигазы. Например, в случае (A), соединение AR PROTAC примера 1 добавляли к клеткам LNCaP при указанных концентрациях в течение 24 часов в присутствии или отсутствии 10 мкМ соединения B, являющегося лигандом VHL E3 лигазы. Присутствие соединения B конкурирует с соединением AR PROTAC примера 1 при связывании VHL E3 лигазы и значительно уменьшает активность соединения AR PROTAC примера 1 в отношении деградации андрогенового рецептора. В случае (B), клетки LNCaP обрабатывали соединением AR PROTAC примера 1 и его неактивным эпимерным аналогом соединением C, которое неспособно связывать VHL E3 лигазу. В то время как соединение AR PROTAC примера 1 позволяло достигать значительной деградации андрогенового рецептора, соединение C не давало такого эффекта. Эти результаты показали, что активность соединения AR PROTAC при деградации андрогенового рецептора зависит от VHL E3 лигазы.
[0889] 9. Фармакокинетика при пероральном введении пролекарства PROTAC и фармакокинетика при подкожном введении PROTAC.
[0890]
Типичная методика исследования фармакокинетики
[0891]
Самцам мышей линии CD-1 (в возрасте 6-8 недель, массой 20-30 г, 3 мыши на исследование) при неограниченном доступе к пище и воде вводили испытуемое соединение в дозе 10 мг/кг либо перорально через зонд, либо путем подкожной инъекции в форме препарата, указанного в таблицах 20 и 21, при дозе 10 мл/кг.
[0892]
Собирали образцы крови объемом приблизительно 0,04 мл из тыльной плюсневой вены через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа, в качестве антикоагулянта использовали гепарин. Образцы центрифугировали при 4000 g в течение 5 мин при 4°С, затем до проведения анализа хранили при -75°С.
[0893]
TM
max
Образцы плазмы анализировали методом LC/MS/MS (жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией), количественно определяя, в соответствующих случаях, неизмененное вводимое тестируемой соединение и/или его производные. Для фармакокинетических расчетов и моделирования использовали программу WinNonlin (Phoenix), с получением таких параметров, как C и AUC.
[0894] Таблица 20
: Примеры фармакокинетики пролекарства PROTAC (ESP-4: 5% EtOH, 5% солютол HS15 в PBS; ESD-4 5% EtOH, 15% солютол в D5W).
Пример #
Доза/Способ введения
Содержание в плазме крови
Среда
Пролекарство
Производное
C<sub>max</sub> (нг/мл)
AUC (нг·ч/мл)
C<sub>max</sub> (нг/мл)
AUC (нг·ч/мл)
464
10 мг/кг перорально
ESP-4
48
118
157
571
463
10 мг/кг перорально
ESP-4
12
49
15
42
462
10 мг/кг перорально
ESP-4
0
0
178
1479
461
10 мг/кг перорально
ESP-4
0
0
524
2412
468
10 мг/кг перорально
ESP-4
0
0
209
616
470
10 мг/кг перорально
ESP-4
346
469
565
1600
469
10 мг/кг перорально
ESD-4
181
353
528
4279
[0895] Таблица 21
: Примеры фармакокинетики при подкожном введении PROTAC (ELP-1: 5% EtOH, 20% лабразол в PBS; ESD-2: 5% EtOH, 20% солютол в D5W).
Среда
Пример #
Содержание в плазме крови мыши линии CD-1 после введения подкожно дозы 10 мг/кг
C<sub>max</sub> (мкг/мл)
AUC<sub>0-24</sub> (нг·ч/мл)
ESD-1
1
1,15
15600
ELP-1
80
0,18
2530
ESD-1
150
2,75
40200
ELP-1
182
1,53
29162
ESD-1
174
1,9
35065
[0896]
Таким образом, соединения PROTAC, предназначенные для деградации андрогенового рецептора (AR), являются сильнодействующими (в диапазоне низких концентраций от нM до пM), специфическими, быстродействующими (в течение 2-4 часов), с длительным сроком воздействия (в течение нескольких дней), обладают активностью in vitro и in vivo и обладают эффективностью в отношении клеток, которая превосходит эффективность энзалутамида. Соединения AR PROTAC обладают эффективным действием в клеточных системах и применяются in vivo (деградация андрогенового рецептора в предстательной железе, инволюция предстательной железы и семенной железы, деградация андрогенового рецептора в модели ксенотрансплантатной опухоли). Таким образом, таргетная деградация андрогенового рецептора предлагает новый подход для проведения эффективной терапии в случае пациентов с раком предстательной железы, у которых применяемые к ним ранее методы не дали положительных результатов.