ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
SUBSTITUTED TRICYCLIC COMPOUNDS AND METHOD OF APPLICATION

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001]
Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на выдачу патента США № 62/193391, поданной 16 июля 2015 г., и предварительной заявки на выдачу патента США № 62/299633, поданной 25 февраля 2016 г., обе из которых включены в данный документ с помощью ссылки во всех отношениях.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0002]
Настоящее изобретение относится к замещенным трициклическим соединениям, которые являются модуляторами белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), пригодными при лечении заболеваний и состояний, опосредованных и модулируемых CFTR. Дополнительно настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и способам их получения.
Описание известного уровня техники
[0003]
Транспортеры ABC представляют собой семейство гомологичных мембранных белков-транспортеров, регулирующих транспорт широкого спектра фармакологических средств (например, лекарственных средств, ксенобиотиков, анионов и пр.), которые связывают и используют клеточный аденозинтрифосфат (ATP) для своих определенных видов активности. Некоторые из этих транспортеров, как было обнаружено, защищают злокачественные раковые клетки от химиотерапевтических средств, выступая в качестве белков множественной лекарственной устойчивости (подобно гликопротеину MDR1-P или белку множественной лекарственной устойчивости MRP 1). На данный момент идентифицированы 48 транспортеров ABC, сгруппированных в 7 семейств на основании идентичности их последовательностей и функции.
[0004]
Транспортеры ABC обеспечивают защиту от вредоносных соединений из окружающей среды путем регуляции различных важных физиологических ролей в организме и, таким образом, представляют важные потенциальные цели для лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с нарушениями в отношении транспортеров, транспортом лекарственных средств за пределы клетки, и других заболеваний, при которых может быть благоприятной модуляция активности транспортера ABC.
[0005]
Опосредованный cAMP/ATP анионный канал, CFTR, является представителем семейства транспортеров ABC, обычно связанных с заболеваниями, который экспрессируется во множестве типов клеток, в том числе в абсорбирующих и секреторных клетках эпителия, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. Активность CFTR в клетках эпителия является незаменимой для поддержания транспорта электролитов в организме, в том числе в легочной и кишечной тканях (Quinton, P.M., 1990. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2709-2717).
[0006]
Ген, кодирующий CFTR, идентифицировали и секвенировали (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). CFTR содержит приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, полученный из тандемного повтора трансмембранных доменов, причем каждый содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидсвязывающий домен. Пара трансмембранных доменов связана большим полярным регуляторным (R)-доменом со множеством сайтов фосфорилирования, которые регулируют активность каналов и клеточный транспорт.
[0007]
Муковисцидоз (CF) вызывается нарушением в этом гене, что индуцирует мутации в CFTR. Муковисцидоз является наиболее распространенным генетическим заболеванием со смертельным исходом у человека и поражает ~0,04% индивидуумов с белой кожей (Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu.10041), например, в Соединенных Штатах поражен приблизительно один ребенок из 2500 детей, и у вплоть до 10 миллионов людей присутствует уникальная копия дефектного гена без видимых неблагоприятных последствий; кроме того, субъекты, носящие уникальную копию гена, имеют повышенную устойчивость к холере и к обезвоживанию из-за диареи. Этот эффект можно объяснить относительно высокой частотой встречаемости CF-гена в популяции.
[0008]
Напротив, индивидуумы с двумя копиями ассоциированного с CF гена страдают от истощающего и смертельного действия CF, в том числе от хронических легочных инфекций.
[0009]
У пациентов с муковисцидозом мутации CFTR эндогенного дыхательного эпителия приводят к тому, что он не обеспечивает проницаемость для хлоридов и бикарбонатов в эпителиальные клетки легких и другие ткани, что, таким образом, приводит к снижению апикальной секреции анионов и нарушениям ионного и флюидного транспорта. Такое снижение анионного транспорта приводит к увеличенному накоплению слизи и патогенных агентов в легких, вызывая микробные инфекции, которые в конечном итоге приводят к смерти пациентов с CF.
[0010]
Помимо респираторного заболевания пациенты с CF также страдают от проблем с желудочно-кишечным трактом и недостаточности поджелудочной железы, что при отсутствии лечения приводит к смерти. Кроме того, субъекты-женщины с муковисцидозом страдают от пониженной фертильности, тогда как мужчины с муковисцидозом - бесплодны.
[0011]
При анализе последовательностей гена CFTR хромосом при CF был идентифицирован ряд вызывающих заболевание мутаций (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). ΔF508-CFTR, наиболее часто встречающаяся мутация при CF (присутствует по меньшей мере в 1 аллели у ~90% пациентов с CF) и проявляющаяся в примерно 70% случаев муковисцидоза, предусматривает одну делецию аминокислоты - фенилаланина 508. Эта делеция препятствует правильному сворачиванию образующегося белка, при этом белок, в свою очередь, не может выходить из эндоплазматического ретикулума (ER) и перемещаться в плазматическую мембрану, поэтому быстро разрушается. В результате количество каналов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. Помимо ухудшенного транспорта, мутация приводит к нарушенному воротному механизму ионных каналов. Более того, даже если ΔF508-CFTR может достичь цитоплазматической мембраны при низкотемпературном (27°C) высвобождении, где он может функционировать как cAMP-активируемый хлоридный канал, его активность значительно снижается по сравнению с WT-CFTR (Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutant (δF508) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl- Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum of Mammalian Cells. J. Biol. Chem. 270, 12347-12350).
[0012]
Также были идентифицированы другие мутации с меньшей частотой возникновения, которые изменяют регуляцию каналов или проводимость каналов. В случае мутантов регуляции каналов мутировавший белок должным образом транспортируется и локализуется в плазматической мембране, но при этом либо не может активироваться, либо не может функционировать в качестве хлоридного канала (например, в результате миссенс-мутаций, находящихся в нуклеотидсвязывающих доменах); примеры таких мутаций представляют собой G551D, G178R и G1349D. Мутациями, воздействующими на проводимость хлоридов, характеризуется белок CFTR, который надлежащим образом переносится в клеточную мембрану, но который генерирует сниженный поток хлоридов (например, в результате миссенс-мутаций, находящихся в трансмембранном домене); примеры таких мутаций представляют собой R117H и R334W.
[0013]
Помимо муковисцидоза, модуляция активности CFTR может быть благоприятной при других заболеваниях, не вызываемых непосредственно мутациями в CFTR, таких как, например, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание сухости глаз и синдром Шегрена.
[0014]
COPD характеризуется прогрессирующим и необратимым снижением поступления воздуха, что происходит в результате повышенной секреции слизи, бронхиолита и эмфиземы. Возможное лечение повышенной секреции слизи и ослабленного мукоцилиарного клиренса, который часто встречается при COPD, может состоять в применении активаторов мутантного CFTR или CFTR дикого типа. В частности, повышение секреции анионов через CFTR может облегчать флюидный транспорт в жидкость поверхности дыхательных путей для увлажнения слизи и оптимизации вязкости перицилиарной жидкости. Полученный повышенный мукоцилиарный клиренс будет способствовать ослаблению симптомов, связанных с COPD.
[0015]
Заболевание сухости глаз характеризуется уменьшением слезоотделения и аномальными профилями липидов, белков и муцинов слезной пленки. Заболевание сухости глаз может быть вызвано множеством факторов, некоторые из которых включают возраст, артрит, лазерную хирургию глаз, химические/термические ожоги, лекарственные препараты, виды аллергии и заболевания, такие как муковисцидоз и синдром Шегрена. Снижение секреции анионов посредством CFTR может повышать флюидный транспорт из эпителиальных клеток роговицы и секреторных желез, окружающих глаз, и в конечном счете улучшать увлажнение роговицы, таким образом способствуя ослаблению связанных с заболеванием сухости глаз симптомов. Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система поражает влагопродуцирующие железы во всем организме, включая глаза, рот, кожу, дыхательную ткань, печень, влагалище и пищеварительный канал. Последующие симптомы включают сухость глаз, полости рта и влагалища, а также заболевание легких. Синдром Шегрена также связан с ревматоидным артритом, системной волчанкой, склеродермией и полимиозитом/дерматомиозитом. Причина заболевания, как считается, заключается в нарушенном транспорте белков, варианты лечения которого ограничены. Следовательно, модуляция активности CFTR может способствовать увлажнению различных органов и способствовать ослаблению связанных симптомов.
[0016]
Помимо CF, нарушенный транспорт белков, индуцируемый ΔF508-CFTR, как было показано, является причиной широкого ряда других заболеваний, в частности заболеваний, где нарушенное функционирование эндоплазматического ретикулума (ER) может или препятствовать выходу белка CFTR из ER, и/или вызывать разрушение неправильно свернутого белка (Morello, J.-P., Bouvier, M., Petäjä-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. 21, 466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3; Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1; Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 2012. Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. Future Med. Chem. 4, 329-345. doi:10.4155/fmc.12.1).
[0017]
Ряд генетических заболеваний связан с нарушенным процессингом в ER, что эквивалентно дефекту, наблюдаемому в CFTR при CF, такому как гликаноз CDG 1 типа, наследственная эмфизема (α-l-антитрипсин (вариант PiZ)), врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез (проколлаген I, II или IV типа), наследственная гипофибриногенемия (фибриноген), недостаточность ACT (α-l-антихимотрипсин), несахарный диабет (DI), нейрогипофизарный DI (N2-рецептор гормона вазопрессина), нефрогенный DI (аквапорин II), синдром Шарко-Мари-Тута (периферический миелиновый белок 22), болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (APP и пресенилины), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические нарушения, такие как болезнь Хантингтона, спиноцеребральная атаксия I типа, спинально-бульбарная мышечная атрофия, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия и миотоническая дистрофия, а также виды губчатой энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельда-Якоба (дефект процессинга прионного белка), болезнь Фабри (лизосомальная α-галактозидаза A), синдром Штройслера-Шейнкера, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание сухости глаз и синдром Шегрена.
[0018]
Помимо усиления активности CFTR, снижение секреции анионов модуляторами CFTR может быть благоприятным для лечения тех видов секреторной диареи, при которых транспорт воды в эпителии сильно повышается в результате активации транспорта хлоридов повышающим секрецию средством. Механизм предусматривает повышение уровня cAMP и стимуляцию CFTR.
[0019]
Вне зависимости от причины чрезмерный транспорт хлоридов присутствует при всех видах диареи и приводит к обезвоживанию, ацидозу, ослабленному росту и смерти. Острые и хронические виды диареи остаются серьезной медицинской проблемой по всему миру и являются существенным фактором при нарушении питания, приводя к смерти среди детей младше пяти лет (5000000 смертей/год). Кроме того, для пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника (IBD) и/или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) диарея является опасным состоянием.
[0020]
Следовательно, существует необходимость в новых соединениях, способных модулировать CFTR. В частности, в настоящем изобретении раскрываются соединения, которые могут выступать в качестве модуляторов CFTR для лечения муковисцидоза. В настоящем изобретении также предусматриваются способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения муковисцидоза путем введения соединений по настоящему изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0021]
В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I),
(I),
или их фармацевтически приемлемые соли, где
1
1
3
R представляет собой H или C-Cалкил;
X характеризуется формулой (a) или формулой (b),
где
2A
2B
2C
2D
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород или галоген;
3
4
6
7
1
3
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, C-Cалкил или галоген;
5
1
3
2
4
1
3
R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cалкил, C-Cалкенил или C-Cгалогеналкил;
1A
2
X представляет собой O или CH;
1B
2
X представляет собой O или CH;
1
Y представляет собой -G или Y характеризуется формулой (c), (d), (e), (f) или (g):
где
1
p
p
2
A
A
B
A
B
1
6
1
6
1
3
1
3
G представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; где каждая R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, G, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, -C(O)-G, -C(O)NRR или -NRR; где
A
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил;
B
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cгалогеналкил или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 -OH;
A
3
6
1
6
1
6
1
3
1
3
G представляет собой C-Cциклоалкил или 4-6-членный моноциклический гетероцикл; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, -OH, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси; и
2
q
G представляет собой фенил, гетероцикл или моноциклический гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами;
2
2x
2x
1
3
1
3
X представляет собой O или N(R), где R представляет собой водород, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил;
3
X представляет собой N или CH;
4
5
4x
4x
5x
4x
5x
2
1
3
1
3
X-X представляет собой N=C, C(R)=C или C(R)-C(R), где каждый из R и R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, галоген, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил;
8
1
3
1
3
1
3
1
3
R-группы представляют собой необязательные заместители при бензольном кольце, и каждая независимо представляет собой галоген, C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси;
m равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
3
g
B
s
1
3
1
3
G представляет собой -(C-Cалкиленил)-OR, -(C-Cалкиленил)-G, фенил, циклоалкил, 4-6-членный моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил; где каждый из фенила, циклоалкила, 4-6-членного моноциклического гетероцикла и моноциклического гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами;
B
s
G представляет собой фенил, циклоалкил, 4-6-членный моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами;
9
1
3
3
6
3
6
1
3
1
3
1
3
1
3
R представляет собой C-Cалкил, C-Cциклоалкил или фенил; где каждый из C-Cциклоалкила и фенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси;
n равняется 0, 1, 2 или 3;
10
10
v
1
6
1
3
1
3
3
6
3
6
R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси и 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила; или R представляет собой фенил, C-Cциклоалкил или моноциклический гетероарил, где каждый из фенила, C-Cциклоалкила и моноциклического гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами;
11
4
4
4
w
1
3
3
6
R представляет собой галоген, C-Cалкил или G, где G представляет собой C-Cциклоалкил, 4-6-членный моноциклический гетероцикл, моноциклический гетероарил или фенил; каждый G необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами;
12
1
3
1
3
R представляют собой необязательные заместители бензольного кольца, и каждый независимо представляет собой галоген, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил;
p равняется 0, 1, 2 или 3;
13
13a
13a
13a
13b
13a
13b
13a
13b
1
6
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой водород или C-Cалкил, который замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, -OR, -O-бензила, -N(R), -N(R)S(O)R и -N(R)C(O)R, где R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил, и R, в каждом случае, независимо представляет собой C-Cалкил или C-Cгалогеналкил;
14
15
1
3
каждый из R и R независимо представляет собой C-Cалкил, или
14
15
3
6
3
6
1
3
1
3
1
3
1
3
R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют C-Cциклоалкил или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота; где каждый из C-Cциклоалкила и 4-6-членного моноциклического гетероцикла необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-Cалкила, галогена, C-Cгалогеналкила, -OH, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси;
16
j
k
j
j
j
j
j
j
j
j
k
j
j
k
j
k
j
k
j
j
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -OH или C-Cалкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, -OR, -O-бензила, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R) и -N(R)C(O)N(R);
q
x
y
x
x
x
x
x
x
x
x
y
x
x
y
x
y
x
y
x
x
2A
x
y
x
x
x
x
x
x
x
x
y
x
x
y
x
y
x
y
x
x
2A
2
6
2
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой C-Cалкенил, C-Cалкинил, галоген, C-Cгалогеналкил, -CN, оксо, NO, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R), -N(R)C(O)N(R), G или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, NO, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R), -N(R)C(O)N(R) и G;
x
2A
2A
1
6
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cалкил, G, C-Cгалогеналкил или -(C-Cалкиленил)-G;
y
2A
2A
1
6
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C-Cалкил, G, C-Cгалогеналкил или -(C-Cалкиленил)-G;
2A
z
3
6
G, в каждом случае, независимо представляет собой фенил или C-Cциклоалкил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R-группами;
s
j
h
k
j
j
j
j
j
j
j
m
n
j
k
j
j
k
j
k
j
k
3A
j
j
j
k
j
j
j
j
j
j
j
j
k
j
j
k
j
k
j
k
j
j
3A
2
6
2
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R, в каждом случае, независимо представляет собой C-Cалкенил, C-Cалкинил, галоген, C-Cгалогеналкил, -CN, оксо, NO, -OR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(бензил), -C(O)N(R), -C(O)N(R)(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R), G, -N(R)C(O)N(R) или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, NO, -OR, -O-бензила, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R), -N(R)C(O)N(R) и G;
3A
3A
c
G, в каждом случае, независимо представляет собой фенил или 4-6-членный моноциклический гетероцикл; каждый G необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R-группами;
g
g
j
2
6
R представляет собой водород или бензил, или R представляет собой C-Cалкил, который замещен 1 или 2 -OR;
h
h
j
2
6
R представляет собой бензил или R представляет собой C-Cалкил, который замещен 1 или 2 -OR;
m
3B
j
j
j
3B
1
6
2
2
R представляет собой G или C-Cалкил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR, -S(O)R, -C(O)N(R) и G;
n
j
1
6
1
6
2
6
R представляет собой водород, C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, бензил или -(C-Cалкиленил)-OR; или
m
n
c
R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют 4-7-членный моноциклический гетероцикл, где 4-7-членный моноциклический гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R-группами;
3B
c
G, в каждом случае, независимо представляет собой фенил, 4-7-членный моноциклический гетероцикл или 3-10-членный циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R-группами;
c
u
v
w
z
j
k
j
j
j
j
j
j
j
j
k
j
j
k
j
k
j
k
j
j
j
k
j
j
j
j
j
j
j
j
k
j
j
k
j
k
j
k
j
j
2
6
2
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый из R, R, R, R и R, в каждом случае, независимо представляет собой C-Cалкенил, C-Cалкинил, галоген, C-Cгалогеналкил, -CN, оксо, NO, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R), -N(R)C(O)N(R) или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, NO, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R) и -N(R)C(O)N(R);
j
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил; и
k
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C-Cалкил или C-Cгалогеналкил.
[0022]
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтический носитель. Такие композиции можно вводить в соответствии со способом по настоящему изобретению, обычно как часть схемы лечения для лечения или предупреждения состояний и нарушений, связанных с активностью регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе. В конкретном аспекте фармацевтические композиции могут также содержать дополнительные терапевтически активные ингредиенты, подходящие для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. В более конкретном аспекте дополнительный терапевтически активный ингредиент представляет собой средство для лечения муковисцидоза.
[0023]
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, пригодные в фармацевтических композициях и способах лечения, раскрытых в данном документе, являются фармацевтически приемлемыми в том виде, в каком они получены и применяются.
[0024]
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения состояний и нарушений, связанных с активностью регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе у млекопитающих. Более конкретно, способ пригоден для лечения или предупреждения состояний и нарушений, связанных с муковисцидозом, синдромом Шегрена, недостаточностью поджелудочной железы, хроническим обструктивным заболеванием легких или хронической непроходимостью дыхательных путей. Следовательно, соединения и композиции по настоящему изобретению пригодны в качестве лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболевания, модулируемого регулятором трансмембранной активности при муковисцидозе.
[0025]
Соединения, композиции, содержащие такие соединения, способы получения соединений и способы лечения или предупреждения состояний или нарушений путем введения соединений также описаны в данном документе.
[0026]
В конкретном аспекте предусматриваются соединения по настоящему изобретению для применения при лечении муковисцидоза. В конкретном аспекте предусматриваются соединения по настоящему изобретению для применения при лечении муковисцидоза, вызванного мутациями I, II, III, IV, V и/или VI классов.
[0027]
В настоящем изобретении также предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и подходящий фармацевтический носитель для применения в медицине. В конкретном аспекте фармацевтическая композиция предназначена для применения при лечении муковисцидоза.
[0028]
Эти и другие цели настоящего изобретения описаны в следующих разделах. Эти цели не должны рассматриваться как сужающие объем настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0029]
В данном документе описаны соединения формулы (I),
(I),
1
где R, X и Y определены выше в разделе "Краткое описание изобретения" и ниже в разделе "Подробное описание". Кроме того, также описаны композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения состояний и нарушений с применением таких соединений и композиций.
[0030]
Соединения, включенные в данный документ, могут содержать одну или несколько переменных, которые встречаются больше одного раза в любом заместителе или в формулах в данном документе. Определение переменной в каждом случае не зависит от ее определения в другом случае. Кроме того, комбинации заместителей допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильные соединения представляют собой соединения, которые можно выделить из реакционной смеси.
Определения
[0031]
Следует отметить, что используемая в данном описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа включает ссылки на множественное число, если в контексте явно не указывается иное. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает одно соединение, а также одно или несколько одинаковых или различных соединений, ссылка на "фармацевтически приемлемый носитель" означает один фармацевтически приемлемый носитель, а также один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и так далее.
[0032]
Используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, приведенные ниже термины имеют указанное значение.
[0033]
2
6
2
4
Термин "алкенил", используемый в данном документе, означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин "C-Cалкенил" означает алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Термин "C-Cалкенил" означает алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода. Неограничивающие примеры алкенила включают бута-1,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил и 5-гексенил.
[0034]
1
3
1
3
1
3
Термин "C-Cалкокси", используемый в данном документе, означает C-Cалкильную группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному фрагменту молекулы посредством атома кислорода. Примеры C-Cалкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси и 2-пропокси.
[0035]
x
y
1
6
1
3
1
6
2
6
1
3
Термин "алкил", используемый в данном документе, означает радикал, представляющий собой насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь. В некоторых случаях, количество атомов углерода в алкильном фрагменте указывают индексом "C-C", где x представляет собой минимальное, а y представляет собой максимальное количество атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "C-Cалкил" означает алкильный заместитель, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, а "C-Cалкил" означает алкильный заместитель, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1-этилпропил и 1,2,2-триметилпропил. Термины "алкил", "C-Cалкил", "C-Cалкил" и "C-Cалкил" являются незамещенными, если не указано иное.
[0036]
1
6
1
4
1
3
2
6
1
6
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Термин "алкилен" или "алкиленил" означает двухвалентный радикал, полученный из прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, например, из 1-10 атомов углерода, или из 1-6 атомов углерода (C-Cалкиленил), или из 1-4 атомов углерода (C-Cалкиленил), или из 1-3 атомов углерода (C-Cалкиленил), или из 2-6 атомов углерода (C-Cалкиленил). Примеры C-Cалкиленила включают без ограничения -CH-, -CHCH-, -C((CH))-CHCHCH-, -C((CH))-CHCH, -CHCHCHCH- и -CHCH(CH)CH-.
[0037]
2
6
2
6
Термин "C-Cалкинил", используемый в данном документе, означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные примеры C-Cалкинила включают без ограничения ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
[0038]
3
6
3
6
Термин "циклоалкил", используемый в данном документе, означает C-Cциклоалкил, определенный в данном документе, где C-Cциклоалкил может дополнительно содержать один или два алкиленовых мостика из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, и каждый соединяет два несмежных атома углерода кольца. Примеры такой мостиковой кольцевой системы включают без ограничения бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.1.1]гексил и бицикло[3.1.1]гептил. Циклоалкильные кольцевые системы (в том числе примерные кольца) необязательно замещены, если не указано иное.
[0039]
3
6
Термин "C-Cциклоалкил", используемый в данном документе, означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, каждый из которых необязательно замещен, если не указано иное.
[0040]
3
6
3
6
3,7
3,7
Термин "3-10-членный циклоалкил", используемый в данном документе, означает радикал, представляющий собой углеводородное кольцо, содержащий 3-10 атомов углерода и ни одного гетероатома. 3-10-членный циклоалкил может быть моноциклическим циклоалкилом, спиро-циклоалкилом или бициклическим циклоалкилом. Моноциклический циклоалкил, как правило, представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую три-восемь атомов углерода в кольце, ни одного гетероатома и ни одной двойной связи. Более типично моноциклический циклоалкил представляет собой C-Cциклоалкил, определенный в данном документе выше. Бициклический циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, слитый с моноциклическим циклоалкильным кольцом, или моноциклический циклоалкил, слитый с фенильным кольцом. Моноциклическая и бициклическая циклоалкильные группы могут дополнительно содержать один или два алкиленовых мостика, при этом каждый состоит из одного, двух, трех или четырех атомов углерода в длину, и каждый мостик соединяет два несмежных атома углерода кольцевой системы. Неограничивающие примеры бициклических кольцевых систем включают 2,3-дигидро-1H-инденил, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.0]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.1]декан (адамантан). Спиро-циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, где два заместителя на одном и том же атоме углерода моноциклического циклоалкильного кольца вместе с указанным атомом углерода образуют C-Cциклоалкильное кольцо. Моноциклическая, бициклическая и спиро-циклоалкильная группы прикреплены к исходному фрагменту молекулы посредством любого замещаемого атома, находящегося в кольцевой системе. 3-10-членные циклоалкилы, в том числе примерные кольца, необязательно замещены, если не указано иное.
[0041]
4
6
Термин "C-Cциклоалкенил", используемый в данном документе, означает циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил, каждый из которых необязательно замещен, если не указано иное.
[0042]
Термин "галогено" или "галоген", используемый в данном документе, означает Cl, Br, I и F.
[0043]
1
3
1
3
1
3
Термин "C-Cгалогеналкокси", используемый в данном документе, означает C-Cгалогеналкильную группу, определенную в данном документе, присоединенную к исходному фрагменту молекулы посредством атома кислорода. Примеры C-Cгалогеналкокси включают без ограничения трифторметокси, дифторметокси и 2-фторэтокси.
[0044]
1
6
1
6
1
3
1
3
Термин "галогеналкил", используемый в данном документе, означает алкильную группу, определенную в данном документе, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода заменены галогеном. Термин "C-Cгалогеналкил" означает C-Cалкильную группу, определенную в данном документе, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода заменены галогеном. Термин "C-Cгалогеналкил" означает C-Cалкильную группу, определенную в данном документе, в которой один, два, три, четыре или пять атомов водорода заменены галогеном. Типичные примеры галогеналкила включают без ограничения хлорметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил, трифторбутил и трифторпропил.
[0045]
3
6
4
6
3
6
b
c
3,7
3,7
Термин "гетероцикл" или "гетероциклический", используемый в данном документе, означает радикал, представляющий собой моноциклический гетероцикл, бициклический гетероцикл или спиро-гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное моноциклическое карбоциклическое кольцо, где по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, независимо выбранным из группы, состоящей из O, N и S. Трех- или четырехчленное кольцо не содержит двойной связи или содержит одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Пятичленное кольцо не содержит двойной связи или содержит одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, N и S. Примеры пятичленных гетероциклических колец включают таковые, которые содержат в кольце: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 O и 1 N или 1 O и 2 N. Неограничивающие примеры 5-членных гетероциклических групп включают 1,3-диоксоланил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, имидазолидинил, оксазолидинил, имидазолинил, изоксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, тиазолинил и тиазолидинил. Шестичленное кольцо не содержит двойной связи, содержит одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, N и S. Примеры шестичленных гетероциклических колец включают таковые, которые содержат в кольце: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O и 1 N; 1 S и 1 N; 1 S и 2 N; 1 S и 1 O; 1 S и 2 O; 1 O и 1 N и 1 O и 2 N. Примеры 6-членных гетероциклических групп включают тетрагидропиранил, дигидропиранил, диоксанил, 1,4-дитианил, гексагидропиримидин, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, тиоксанил и тритианил. Семи- и восьмичленные кольца не содержат двойной связи, содержат одну, две или три двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, N и S. Типичные примеры моноциклических гетероциклов включают без ограничения азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл, слитый с фенильной группой, или моноциклический гетероцикл, слитый с C-Cциклоалкилом, или моноциклический гетероцикл, слитый с C-Cциклоалкенилом, или моноциклический гетероцикл, слитый с моноциклическим гетероциклом. Типичные примеры бициклических гетероциклов включают без ограничения бензопиранил, бензотиопиранил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидро-1H-индолил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил, 2,3,4,6-тетрагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1(5H)-ил, гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил и гексагидроциклопента[c]пиррол-3a(1H)-ил. Моноциклический гетероцикл и бициклический гетероцикл могут дополнительно содержать один или два алкиленовых мостика, причем каждый состоит из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода и каждый соединяет два несмежных атома кольцевой системы. Примеры таких мостиковых гетероциклов включают без ограничения азабицикло[2.2.1]гептил (в том числе 2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил), 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, октагидро-2,5-эпоксипентален, гексагидро-2H-2,5-метаноциклопента[]фуран, гексагидро-1H-1,4-метаноциклопента[]фуран, аза-адамантан (1-азатрицикло[3.3.1.1]декан) и окса-адамантан (2-оксатрицикло[3.3.1.1]декан). Термин "спиро-гетероцикл", используемый в данном документе, означает моноциклический гетероцикл, определенный в данном документе, где два заместителя на одном и том же атоме углерода моноциклического гетероциклического кольца вместе с указанным атомом углерода образуют второй моноциклический гетероцикл или C-Cциклоалкильное кольцо. Неограничивающие примеры спиро-гетероцикла включают 6-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил и 2,7-диазаспиро[4.4]нонан. Моноциклический, бициклический и спиро-гетероциклы, в том числе примерные кольца, необязательно замещены, если не указано иное. Моноциклический, бициклический и спиро-гетероциклы соединены с исходным фрагментом молекулы посредством любого атома углерода или любого атома азота, находящегося в кольцевых системах. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены (например, 1,1-диоксидотетрагидротиенил, 1,1-диоксидо-1,2-тиазолидинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил), и атомы азота необязательно могут быть кватернизованы.
[0046]
Термин "4-6-членный моноциклический гетероцикл" или "4-6-членный моноциклический гетероциклический", используемый в данном документе, означает 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, определенный в данном документе выше. Примеры 4-6-членного моноциклического гетероцикла включают азетидинил, дигидропиранил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тетрагидропиранил, гексагидротиопиранил, пиперазинил, пиперидинил, тиоморфолинил и морфолинил. 4-6-членные моноциклические гетероциклы, в том числе примерные кольца, необязательно замещены, если не указано иное.
[0047]
Термин "4-7-членный моноциклический гетероцикл" или "4-7-членный моноциклический гетероциклический", используемый в данном документе, означает 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероцикл, определенный в данном документе выше. Примеры 4-7-членного моноциклического гетероцикла включают азетидинил, дигидропиранил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперазинил, пиперидинил, тиоморфолинил, морфолинил, гексагидротиопиранил и 1,4-оксазепанил. 4-7-членные моноциклические гетероциклы, в том числе примерные кольца, необязательно замещены, если не указано иное.
[0048]
Термин "моноциклический гетероарил", используемый в данном документе, означает 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо. Пятичленное кольцо содержит две двойные связи. Пятичленное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O и S; или один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или один атом серы. Шестичленное кольцо содержит три двойные связи и один, два, три или четыре атома азота. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают без ограничения фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Моноциклические гетероарилы, в том числе примерные кольца, необязательно замещены, если не указано иное. Моноциклические гетероарилы соединены с исходным фрагментом молекулы посредством любого замещаемого атома углерода или любого замещаемого атома азота, находящегося в кольцевых системах. Атом азота в гетероарильных кольцах может быть необязательно окислен и может быть необязательно кватернизован.
[0049]
Термин "гетероатом", используемый в данном документе, означает атом азота, кислорода и серы.
[0050]
Термин "оксо", используемый в данном документе, означает группу =O.
[0051]
3
14
11
15
18
35
123
125
Термин "меченный радиоактивным изотопом" относится к соединению по настоящему изобретению, в котором по меньшей мере один из атомов является радиоактивным атомом или радиоактивным изотопом, причем радиоактивный атом или изотоп самопроизвольно излучает гамма-лучи или энергетические частицы, например альфа-частицы, или бета-частицы, или позитроны. Примеры таких радиоактивных атомов включают без ограничения H (тритий), C, C, O, F, S, I и I.
[0052]
Если фрагмент описан как "замещенный", то радикал, не являющийся водородом, находится на месте водородного радикала любого замещаемого атома фрагмента. Таким образом, например, замещенный гетероциклический фрагмент представляет собой гетероциклический фрагмент, в котором по меньшей мере один радикал, не являющийся водородом, находится на месте водородного радикала в гетероцикле. Следует отметить, что, если есть больше одного замещения при фрагменте, то каждый радикал, не являющийся водородом, может быть одинаковым или отличным (если не указано иное).
[0053]
Если фрагмент описан как "необязательно замещенный", то фрагмент может являться либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если фрагмент описан как необязательно замещенный не более чем определенным количеством радикалов, не являющихся водородом, то этот фрагмент может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным не более чем таким определенным количеством радикалов, не являющихся водородом, или же максимальным количеством замещаемых положений при фрагменте, в зависимости от того, какое из них меньше. Таким образом, например, если фрагмент описан как гетероарил, необязательно замещенный не более чем 3 радикалами, не являющимися водородом, то любой гетероарил с менее чем 3 замещаемыми положениями будет необязательно замещен радикалами, не являющимися водородом, в количестве, не превышающем максимальное количество замещаемых положений, которые имеет гетероарил. В качестве примера тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) будет необязательно замещен одним радикалом, не являющимся водородом. В качестве дополнительного примера, если аминный азот описан как необязательно замещенный не более чем 2 радикалами, не являющимися водородом, то первичный аминный азот будет необязательно замещен не более чем 2 радикалами, не являющимися водородом, тогда как вторичный аминный азот будет необязательно замещен только не более чем одним 1 радикалом, не являющимся водородом.
[0054]
Термины "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к способу облегчения или устранения заболевания и/или его сопутствующих симптомов. В определенных вариантах осуществления "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к облегчению по меньшей мере одного физического параметра, который может не быть явным для субъекта. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к модуляции заболевания или нарушения, при этом либо физически (например, стабилизация явного симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо обоими способами. В дополнительном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" относятся к замедлению прогрессирования заболевания или нарушения.
[0055]
Термины "предупреждать", "осуществление предупреждающих мер" и "предупреждение" относятся к способу осуществления предупреждающих мер в отношении возникновения заболевания и/или его сопутствующих симптомов или исключения возможности приобретения заболевания субъектом. Используемые в данном документе термины "предупреждать", "осуществление предупреждающих мер" и "предупреждение" также включают отсрочку возникновения заболевания и/или его сопутствующих симптомов и снижение для субъекта риска приобретения или развития заболевания или нарушения.
[0056]
Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, достаточное для предупреждения развития или для облегчения в некоторой степени одного или нескольких симптомов состояния или нарушения, лечение которых осуществляют, при введении отдельно или совместно с другим терапевтическим средством для лечения конкретного субъекта или совокупности субъектов. "Терапевтически эффективное количество" может изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, массы, состояния здоровья и т.д. субъекта, подлежащего лечению. Например, для людей или других млекопитающих терапевтически эффективное количество можно определять экспериментально в лабораторных или клинических условиях, или оно может представлять собой количество, предусмотренное в указаниях Управления по контролю за продуктами и лекарствами США или эквивалентного иностранного учреждения в отношении конкретного заболевания и субъекта, лечение которого осуществляют.
[0057]
Термин "субъект" определен в данном документе в отношении животных, таких как млекопитающие, в том числе без ограничения приматы (например, люди), коровы, овцы, козы, свиньи, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и т. д. В одном варианте осуществления субъектом является человек. Термины "человек", "пациент" и "субъект" используются в данном документе взаимозаменяемо.
[0058]
Термин 'один или несколько' относится к одному-четырем. В другом варианте осуществления он относится к одному-трем. В дополнительном варианте осуществления он относится к одному-двум. В еще одном варианте осуществления он относится к двум. В еще одном дополнительном варианте осуществления он относится к одному.
[0059]
Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) I класса" относится к мутациям, которые препятствуют синтезу белков. Они приводят к возникновению преждевременного сигнала терминации трансляции (стоп-кодон) в мРНК. Усеченные белки CFTR являются нестабильными и быстро разрушаются, поэтому совокупный эффект состоит в том, что белок отсутствует в апикальной мембране. В частности, термин "мутация(мутации) I класса" относится к мутации p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621+1G>T) или c.579+1G>T (711+1G>T). Более конкретно, термин "мутация(мутации) I класса" относится к мутациям G542X или W1282X.
[0060]
Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) II класса" относится к мутациям, которые влияют на созревание белков. Они приводят к продуцированию белка CFTR, который не может правильно сворачиваться и/или транспортироваться в область его действия на апикальной мембране. В частности, термин "мутация(мутации) II класса" относится к мутациям p.Phe508del (F508del), p.Ile507del или p.Asn1303Lys (N1303K). Более конкретно, термин "мутация(мутации) II класса" относится к мутациям F508del или N1303K.
[0061]
Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) III класса" относится к мутациям, которые изменяют регуляцию канала CFTR. Мутировавший белок CFTR надлежащим образом транспортируется и локализуется в плазматической мембране, но не может быть активирован или не может функционировать в качестве хлоридного канала. В частности, термин "мутация(мутации) III класса" относится к мутациям p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G; G1349D; S1251N, G178R, S549N. Более конкретно, термин "мутация(мутации) III класса" относится к мутациям G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R или S549N.
[0062]
Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) IV класса" относится к мутациям, которые влияют на проводимость хлоридов. Белок CFTR надлежащим образом транспортируется в клеточную мембрану, но генерирует пониженный поток хлоридов или "нарушение воротного механизма" (большинство являются миссенс-мутациями, расположенными в трансмембранном домене). В частности, термин "мутация(мутации) IV класса" относится к мутациям p.Arg117His (R117H), R347P или p.Arg334Trp (R334W).
[0063]
Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) V класса" относится к мутациям, которые снижают уровень нормально функционирующего CFTR в апикальной мембране или приводят к "нарушению проводимости" (например, частично аберрантные мутации при сплайсинге или миссенс-мутации, приводящие к неэффективному транспорту). В частности, термин "мутация(мутации) V класса" относится к мутациям c.1210-12T[5] (5T аллель), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T).
[0064]
Используемый в данном документе термин "мутация(мутации) VI класса" относится к мутациям, которые снижают стабильность CFTR, который имеется, или которые влияют на регуляцию других каналов, приводя к природной нестабильности белка CFTR. По сути, будучи все еще функционирующим, белок CFTR является нестабильным на клеточной поверхности, и он быстро удаляется и разрушается клеточными механизмами. В частности, термин "мутация(мутации) VI класса" относится к мутациям Rescued F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC или 4279insA. Более конкретно, термин "мутация(мутации) VI класса" относится к мутациям Rescued F508del.
Соединения
[0065]
Соединения по настоящему изобретению характеризуются общей формулой (I), описанной выше.
[0066]
Конкретные значения переменных групп в соединениях формулы (I) являются такими, как указано ниже. Такие значения можно использовать при необходимости в отношении любого из других значений, определений, пунктов формулы изобретения или вариантов осуществления, определенных выше или ниже по тексту.
[0067]
В определенных вариантах осуществления формулы (I) X характеризуется формулой (a).
[0068]
В определенных вариантах осуществления формулы (I) X характеризуется формулой (b).
[0069]
5
Атом углерода, несущий R в формулах (a) и (b), является асимметрически замещенным атомом и, таким образом, может существовать в виде отдельных стереоизомеров. Например, определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где X характеризуется формулой (a-i),
(a-i).
[0070]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где X характеризуется формулой (a-ii),
(a-ii).
[0071]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где X характеризуется формулой (b-i),
(b-i).
[0072]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где X характеризуется формулой (b-ii),
(b-ii).
[0073]
1
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где Y представляет собой -G.
[0074]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где Y характеризуется формулой (c),
[0075]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где Y характеризуется формулой (c-i),
[0076]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где Y характеризуется формулой (d),
[0077]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где Y характеризуется формулой (d-i),
[0078]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где Y характеризуется формулой (d-ii),
[0079]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где Y характеризуется формулой (e),
[0080]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где Y характеризуется формулой (f),
.
[0081]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям, где Y характеризуется формулой (g),
[0082]
Определенные варианты осуществления относятся к соединениям формулы (I-a-i),
(I-a-i).
[0083]
1
В определенных вариантах осуществления R представляет собой H.
[0084]
1
1
1
3
3
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой CH.
[0085]
2A
2B
2C
2D
2A
2B
2C
2D
В определенных вариантах осуществления R, R, R и R представляют собой водород или R, R, R и R представляют собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления галоген представляет собой F.
[0086]
2A
2B
2C
2D
2C
2D
В определенных вариантах осуществления R и R представляют собой F; R и R представляют собой водород или R и R представляют собой F.
[0087]
2A
2B
В определенных вариантах осуществления R и R представляют собой водород.
[0088]
2A
2B
В определенных вариантах осуществления R и R представляют собой галоген.
[0089]
2A
2B
В определенных вариантах осуществления R и R представляют собой F.
[0090]
2C
2D
В определенных вариантах осуществления R и R представляют собой водород.
[0091]
2C
2D
В определенных вариантах осуществления R и R представляют собой галоген.
[0092]
2C
2D
В определенных вариантах осуществления R и R представляют собой F.
[0093]
3
4
6
7
В определенных вариантах осуществления R, R, R и R представляют собой водород.
[0094]
5
1
3
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[0095]
5
3
В определенных вариантах осуществления R представляет собой CH.
[0096]
1A
В определенных вариантах осуществления X представляет собой O.
[0097]
1A
2
В определенных вариантах осуществления X представляет собой CH.
[0098]
1B
В определенных вариантах осуществления X представляет собой O.
[0099]
1B
2
В определенных вариантах осуществления X представляет собой CH.
[00100]
1
В определенных вариантах осуществления Y представляет собой -G.
[00101]
1
p
1
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, 1,3-тиазолил или 1,3,4-тиадиазолил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00102]
1
p
1
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00103]
1
p
1
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00104]
1
p
1
В определенных вариантах осуществления G представляет собой моноциклический гетероарил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00105]
1
p
1
В определенных вариантах осуществления G представляет собой пиридинил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00106]
p
2
A
B
A
B
1
6
В определенных вариантах осуществления каждый R, в случае наличия, независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, G, -C(O)NRR или -NRR.
[00107]
1
p
p
2
p
2
1
6
1
6
1
3
1
3
В определенных вариантах осуществления G замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, где одна R-группа представляет собой G, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, G, C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси.
[00108]
1
p
p
2
p
1
6
1
6
В определенных вариантах осуществления G замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, где одна R-группа представляет собой G, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил.
[00109]
2
2
c
В определенных вариантах осуществления G, в случае наличия, независимо представляет собой фенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил, гексагидроциклопента[]пиррол-3a(1H)-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил, имидазолил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00110]
2
2
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный фенил. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00111]
2
2
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный 4-6-членный моноциклический гетероцикл. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00112]
2
2
В определенных вариантах осуществления G представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или морфолинил; каждый из которых необязательно замещен. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00113]
2
2
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный пирролидинил. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00114]
2
2
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00115]
2
2
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный тиенил. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00116]
2
q
2
В определенных вариантах осуществления каждый G (в том числе примерные кольца) необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления G является замещенным.
[00117]
q
x
x
x
x
x
x
y
2A
x
2A
1
3
2
2
2
2
2
1
6
В определенных вариантах осуществления каждый R, в случае наличия, независимо представляет собой -CN, галоген, C-Cгалогеналкил, -OR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, G или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR и G.
[00118]
2
В определенных вариантах осуществления каждый G (в том числе конкретные примеры) является незамещенным.
[00119]
2
q
q
x
x
q
x
1
6
1
3
1
6
В определенных вариантах осуществления каждый G (в том числе конкретные примеры) замещен 1, 2 или 3 R-группами, где одна R-группа представляет собой -C(O)OR или -OR, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород или C-Cалкил.
[00120]
2
q
q
x
q
x
1
6
1
3
1
6
В определенных вариантах осуществления каждый G (в том числе конкретные примеры) замещен 1, 2 или 3 R-группами, где одна R-группа представляет собой -C(O)OR, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород или C-Cалкил.
[00121]
2
q
q
x
x
x
1
6
В определенных вариантах осуществления каждый G (в том числе конкретные примеры) замещен одной R-группой, где R представляет собой -C(O)OR или -OR; а R представляет собой водород или C-Cалкил.
[00122]
2
q
q
x
x
1
6
В определенных вариантах осуществления каждый G (в том числе конкретные примеры) замещен одной R-группой, где R представляет собой -C(O)OR; а R представляет собой водород или C-Cалкил.
[00123]
2
x
x
x
x
1
6
1
6
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил, замещенный одним -C(O)OR, где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00124]
2
q
q
x
x
q
x
x
q
x
x
q
x
x
q
x
x
1
6
1
6
1
6
В определенных вариантах осуществления G представляет собой пирролидинил, замещенный одной R-группой, а R представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород или C-Cалкил, или R представляет собой -OR, где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой -OR, где R представляет собой водород.
[00125]
В определенных вариантах осуществления Y характеризуется формулой (c).
[00126]
В определенных вариантах осуществления m равняется 0, 1 или 2.
[00127]
В определенных вариантах осуществления m равняется 0 или 1.
[00128]
В определенных вариантах осуществления m равняется 0.
[00129]
В определенных вариантах осуществления m равняется 1.
[00130]
8
3
3
3
2
3
2
2
В определенных вариантах осуществления R представляет собой F, CH, CF, -OCH, -OCHF, -OCF или -OCHCHF.
[00131]
8
3
3
3
2
2
2
В определенных вариантах осуществления R представляет собой F, CH, CF, -OCH, -OCHF или -OCHCHF.
[00132]
8
1
3
1
3
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси.
[00133]
8
3
3
2
В определенных вариантах осуществления R представляет собой -OCH, -OCF или -OCHF.
[00134]
8
3
2
В определенных вариантах осуществления R представляет собой -OCH или -OCHF.
[00135]
2
В определенных вариантах осуществления X представляет собой O.
[00136]
2
2x
В определенных вариантах осуществления X представляет собой N(R).
[00137]
2
2x
2x
В определенных вариантах осуществления X представляет собой N(R), где R представляет собой водород.
[00138]
3
g
1
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой -(C-Cалкиленил)-OR.
[00139]
3
g
g
1
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой -(C-Cалкиленил)-OR, где R представляет собой водород, бензил или .
[00140]
3
B
B
s
s
1
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой -(C-Cалкиленил)-G. В определенных вариантах осуществления G замещен 1, 2 или 3 R-группами; а R является такой, как определено в разделе "Краткое описание" и вариантах осуществления в данном документе ниже.
[00141]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил, циклопропил, циклогексил, азетидинил, тетрагидрофуранил, 1,6-дигидропиридазинил, пиперидинил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил или пиридинил; каждый из которых необязательно замещен.
[00142]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил, циклопропил, циклогексил, азетидинил, тетрагидрофуранил или пиридинил; каждый из которых необязательно замещен.
[00143]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил, циклогексил или пиридинил; каждый из которых необязательно замещен.
[00144]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; каждый из которых необязательно замещен.
[00145]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых необязательно замещен.
[00146]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный фенил.
[00147]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный циклоалкил.
[00148]
3
3
3
3
3
6
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный C-Cциклоалкил. В некоторых таких вариантах осуществления G представляет собой циклопропил, циклобутил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых таких вариантах осуществления G представляет собой циклопропил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых таких вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный циклогексил.
[00149]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный циклогексил.
[00150]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный 4-6-членный моноциклический гетероцикл.
[00151]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой азетидинил, тетрагидрофуранил, 1,6-дигидропиридазинил или пиперидинил; каждый из которых необязательно замещен.
[00152]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил.
[00153]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой тетразолил, пиразинил, пиридазинил или пиридинил; каждый из которых необязательно замещен.
[00154]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный пиридинил.
[00155]
3
s
В определенных вариантах осуществления каждый G (в том числе конкретные примеры) необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00156]
3
В определенных вариантах осуществления G (в том числе конкретные примеры) является незамещенным.
[00157]
3
s
В определенных вариантах осуществления G (в том числе конкретные примеры) замещен 1, 2 или 3 R-группами.
[00158]
3
s
В определенных вариантах осуществления G (в том числе конкретные примеры) замещен одной R-группой.
[00159]
s
j
j
k
j
h
j
m
n
j
3A
j
j
j
3A
2
6
1
6
2
1
6
2
В определенных вариантах осуществления R, в случае наличия, представляет собой C-Cалкенил, оксо, -C(O)R, -N(R)C(O)O(R), галоген, C-Cгалогеналкил, -OR, -OR, -C(O)OR, -C(O)O(бензил), -C(O)N(R)(R), -SOR, G или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR, -O-бензила, -C(O)OR, -N(R) и G.
[00160]
s
j
j
k
j
j
j
j
j
2
6
1
6
2
1
6
В определенных вариантах осуществления R, в случае наличия, представляет собой C-Cалкенил, оксо, -C(O)R, -N(R)C(O)O(R), галоген, C-Cгалогеналкил, -OR, -C(O)OR, -SOR или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR и -C(O)OR.
[00161]
s
j
j
j
1
6
1
6
2
В определенных вариантах осуществления R, в случае наличия, представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, -OR, -C(O)OR или -SOR.
[00162]
s
j
j
j
1
6
В определенных вариантах осуществления R, в случае наличия, представляет собой -OR или -C(O)OR; а R представляет собой водород или C-Cалкил.
[00163]
3
s
s
j
j
s
1
6
1
3
1
3
В определенных вариантах осуществления G (в том числе конкретные примеры) замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, где одна R-группа представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород или C-Cалкил; а необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил.
[00164]
3
s
s
j
j
j
j
1
6
1
6
В определенных вариантах осуществления G (в том числе конкретные примеры) замещен одной R-группой, а R представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00165]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой
j
j
j
1
6
1
6
где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00166]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой
j
j
j
1
6
1
6
; где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00167]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой
j
j
j
1
6
1
6
; где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00168]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой
j
j
j
1
6
1
6
; где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00169]
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой
j
j
j
1
6
1
6
; где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00170]
s
m
n
В определенных вариантах осуществления R представляет собой -C(O)N(R)(R).
[00171]
s
m
n
m
3B
j
j
j
3B
n
j
1
6
2
2
1
6
1
6
2
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой -C(O)N(R)(R), где R представляет собой G или C-Cалкил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR, -S(O)R, -C(O)N(R) и G; а R представляет собой водород, C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, бензил или -(C-Cалкиленил)-OR.
[00172]
s
m
n
m
j
n
j
1
6
1
6
1
6
2
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой -C(O)N(R)(R), где R представляет собой C-Cалкил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR и необязательно замещенного фенила; а R представляет собой водород, C-Cалкил, C-Cгалогеналкил или -(C-Cалкиленил)-OR.
[00173]
s
m
n
m
n
c
c
c
j
j
c
1
6
1
6
3
2
В определенных вариантах осуществления R представляет собой -C(O)N(R)(R), где R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют 4-7-членный моноциклический гетероцикл, где 4-7-членный моноциклический гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления 4-7-членный моноциклический гетероцикл представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 1,4-оксазепанил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой галоген, C-Cгалогеналкил, -OR или C-Cалкил, который необязательно замещен одним -OR. В некоторых таких вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой F, CH, -OH или CHOH.
[00174]
s
3A
3A
3A
c
3A
c
3A
В определенных вариантах осуществления R представляет собой G, где G представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл; каждый G необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления G представляет собой пирролидинил, замещенный 1, 2, 3 или 4 R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления G представляет собой пирролидинил, замещенный двумя -OH.
[00175]
s
h
В определенных вариантах осуществления R представляет собой -OR.
[00176]
В определенных вариантах осуществления Y характеризуется формулой (d).
[00177]
9
3
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой необязательно замещенный C-Cциклоалкил.
[00178]
9
В определенных вариантах осуществления R представляет собой незамещенный циклопропил.
[00179]
9
1
3
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил или необязательно замещенный фенил.
[00180]
9
1
3
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00181]
9
В определенных вариантах осуществления R представляет собой метил.
[00182]
9
В определенных вариантах осуществления R представляет собой необязательно замещенный фенил.
[00183]
9
В определенных вариантах осуществления R представляет собой незамещенный фенил.
[00184]
u
j
j
1
3
1
3
В определенных вариантах осуществления n равняется 0, 1, 2 или 3, а каждый R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, -C(O)OR или -OR.
[00185]
В определенных вариантах осуществления n равняется 0.
[00186]
В определенных вариантах осуществления n равняется 1, 2 или 3.
[00187]
u
j
j
1
3
1
3
В определенных вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, -C(O)OR или -OR.
[00188]
u
j
j
u
1
6
1
3
1
3
В определенных вариантах осуществления n равняется 1, 2 или 3, один R представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород или C-Cалкил, а 1 или каждая из 2 необязательных R-групп независимо представляет собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил.
[00189]
u
j
j
j
j
1
6
1
6
В определенных вариантах осуществления n равняется 1, а R представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00190]
В определенных вариантах осуществления Y характеризуется формулой (e).
[00191]
3
В определенных вариантах осуществления X представляет собой N.
[00192]
3
В определенных вариантах осуществления X представляет собой CH.
[00193]
10
10
1
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH и 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила; или R представляет собой необязательно замещенный фенил.
[00194]
10
10
2
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1 или 2 OH-группами, или R представляет собой (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил.
[00195]
10
В определенных вариантах осуществления R представляет собой н-пропил, замещенный 2 OH-группами.
[00196]
10
В определенных вариантах осуществления R представляет собой
.
[00197]
10
v
3
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой фенил, C-Cциклоалкил или моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00198]
10
v
В определенных вариантах осуществления R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00199]
10
v
v
j
j
v
1
6
1
3
1
3
В определенных вариантах осуществления R представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; где одна R-группа представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил; а 1 или каждая из 2 необязательных R-групп независимо представляет собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил.
[00200]
10
В определенных вариантах осуществления R представляет собой
j
j
j
1
6
1
6
где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00201]
10
В определенных вариантах осуществления R представляет собой
j
j
j
1
6
1
6
; где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00202]
10
В определенных вариантах осуществления R представляет собой
j
j
j
1
6
1
6
; где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00203]
10
v
10
v
3
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00204]
10
v
10
v
В определенных вариантах осуществления R представляет собой моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой пиридинил, замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00205]
v
j
j
1
3
1
3
В определенных вариантах осуществления каждый R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, -C(O)OR или -OR.
[00206]
10
v
v
j
j
j
j
3
6
1
6
1
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cциклоалкил или моноциклический гетероарил; каждый из которых замещен одной R-группой, где R представляет собой -C(O)OR, а R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00207]
11
4
4
3
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой галоген или G, где G представляет собой C-Cциклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно замещен.
[00208]
11
4
4
3
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой G; а G представляет собой C-Cциклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно замещен.
[00209]
11
4
4
3
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой G, а G представляет собой необязательно замещенный C-Cциклоалкил.
[00210]
11
4
4
В определенных вариантах осуществления R представляет собой G, а G представляет собой циклопропил или циклопентил; каждый из которых необязательно замещен.
[00211]
11
4
4
В определенных вариантах осуществления R представляет собой G, а G представляет собой необязательно замещенный циклопропил.
[00212]
11
4
4
В определенных вариантах осуществления R представляет собой G, а G представляет собой необязательно замещенный 4-6-членный моноциклический гетероцикл.
[00213]
11
4
4
В определенных вариантах осуществления R представляет собой G, а G представляет собой азетидинил, морфолинил, пирролидинил или дигидропиранил, каждый из которых необязательно замещен.
[00214]
11
4
4
В определенных вариантах осуществления R представляет собой G, а G представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил.
[00215]
11
4
4
В определенных вариантах осуществления R представляет собой G, а G представляет собой пиридинил, пиримидинил или пиразолил; каждый из которых необязательно замещен.
[00216]
11
4
4
В определенных вариантах осуществления R представляет собой G, а G представляет собой необязательно замещенный фенил.
[00217]
4
w
Каждый G (в том числе конкретные примеры) необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00218]
4
В определенных вариантах осуществления G (в том числе конкретные примеры) является незамещенным.
[00219]
4
w
В определенных вариантах осуществления G (в том числе конкретные примеры) замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00220]
w
j
1
3
1
3
В определенных вариантах осуществления R, в случае наличия, независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил или -OR.
[00221]
В определенных вариантах осуществления Y характеризуется формулой (f).
[00222]
12
12
В определенных вариантах осуществления p равняется 0 или 1, а R представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой F.
[00223]
4
5
4x
4x
5x
4x
5x
2
В определенных вариантах осуществления X-X представляет собой N=C, C(R)=C или C(R)-C(R), где R и R представляют собой водород.
[00224]
4
5
4x
5x
4x
5x
2
В определенных вариантах осуществления X-X представляет собой N=C или C(R)-C(R), где R и R представляют собой водород.
[00225]
4
5
В определенных вариантах осуществления X-X представляет собой N=C.
[00226]
4
5
4x
4x
В определенных вариантах осуществления X-X представляет собой C(R)=C. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород.
[00227]
13
13a
13a
1
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой водород или C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, -OR и -O-бензила. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород.
[00228]
13
В определенных вариантах осуществления R представляет собой водород.
[00229]
13
13a
13a
1
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила и -OR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород.
[00230]
13
13a
13a
2
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 -OR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород.
[00231]
13
В определенных вариантах осуществления R представляет собой н-пропил, замещенный 2 -OH.
[00232]
13
В определенных вариантах осуществления R представляет собой
[00233]
13
В определенных вариантах осуществления R представляет собой
[00234]
14
15
14
15
1
3
В определенных вариантах осуществления каждый из R и R независимо представляет собой C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R и R представляют собой метил.
[00235]
14
15
3
6
В определенных вариантах осуществления R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют C-Cциклоалкил или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода и азота; каждый из которых необязательно замещен.
[00236]
14
15
3
6
В определенных вариантах осуществления R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют C-Cциклоалкил или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один атом кислорода; каждый из которых необязательно замещен.
[00237]
14
15
В определенных вариантах осуществления R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, представляют собой циклопропил или циклобутил; каждый из которых необязательно замещен. В некоторых таких вариантах осуществления циклопропил и циклобутил являются незамещенными.
[00238]
14
15
14
15
В определенных вариантах осуществления R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, представляют собой необязательно замещенный оксетанил или необязательно замещенный тетрагидропиранил. В подобном варианте осуществления R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, представляют собой незамещенный оксетанил.
[00239]
16
16
1
6
3
2
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный -OH-группой. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой CH или -CHOH.
[00240]
16
16
1
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил.
[00241]
16
16
1
6
2
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный -OH-группой. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой -CHOH.
[00242]
16
1
6
В определенных вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный -O-бензильной группой.
[00243]
1A
1B
2
4
4
5
1
3
4
1
2A
2B
2C
2D
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
p
q
s
u
v
w
z
Различные варианты осуществления заместителей X, X, X, X, X, X, X, Y, G, G, G, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, m, n и p обсуждались выше. Эти варианты осуществления заместителей можно объединять с получением различных вариантов осуществления настоящего изобретения. Все варианты осуществления соединений по настоящему изобретению, образованные путем объединения вариантов осуществления заместителей, обсуждаемых выше, находятся в рамках объема изобретения, принадлежащего заявителю, и некоторые иллюстративные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению представлены ниже.
[00244]
2A
2B
2C
2D
2A
2B
2C
2D
1
3
4
6
7
5
5
1
3
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R, R, R и R представляют собой H, или R, R, R и R представляют собой галоген; R, R, R, R и R представляют собой водород; а R представляет собой C-Cалкил. В подобном варианте осуществления галоген представляет собой F. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил.
[00245]
2A
2B
1
3
4
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X характеризуется формулой (a), при этом R и R представляют собой F; а R, R, R представляют собой водород.
[00246]
2C
2d
2C
2d
1
6
7
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X характеризуется формулой (b), при этом R и R представляют собой H, или R и R представляют собой F; а R, R и R представляют собой водород.
[00247]
1
1
p
p
2
A
B
A
B
1
6
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y представляет собой -G; G представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, 1,3-тиазолил или 1,3,4-тиадиазолил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, при этом каждая R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, G, -C(O)NRR или -NRR.
[00248]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
1
1
p
p
2
A
B
A
B
1
6
Y представляет собой -G; G представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, 1,3-тиазолил или 1,3,4-тиадиазолил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, при этом каждая R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, G, -C(O)NRR или -NRR;
2
q
H
H
G представляет собой фенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1)-ил, гексагидроциклопента[c]пиррол-3a(1)-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил, имидазолил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; а
q
x
x
x
x
x
x
y
2A
x
2A
1
3
2
2
2
2
2
1
6
R представляет собой -CN, галоген, C-Cгалогеналкил, -OR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, G или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR и G.
[00249]
2
2x
2x
3
s
3
6
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (c), X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород; m равняется 0, 1 или 2; а G представляет собой C-Cциклоалкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00250]
2
2x
2x
3
s
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (c), X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород; m равняется 0 или 1; а G представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00251]
2
2x
2x
3
s
s
j
j
j
3
3
3
3
6
1
6
1
6
2
3
6
3
6
3
6
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (c), X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород; m равняется 0 или 1; G представляет собой C-Cциклоалкил, который замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; а R представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, -OR, -C(O)OR или -SOR. В некоторых таких вариантах осуществления C-Cциклоалкил, относящийся к G, представляет собой циклопропил или циклогексил. В некоторых таких вариантах осуществления C-Cциклоалкил, относящийся к G, представляет собой циклопропил. В некоторых таких вариантах осуществления C-Cциклоалкил, относящийся к G, представляет собой циклогексил.
[00252]
2
2x
2x
3
s
s
j
j
j
3
1
6
1
6
2
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (c), X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород; m равняется 0 или 1; G представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; а R представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, -OR, -C(O)OR или -SOR. В некоторых таких вариантах осуществления моноциклический гетероарил, относящийся к G, представляет собой пиридинил.
[00253]
2
2x
2x
3
s
s
j
j
s
1
6
1
3
1
3
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (c), X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород; m равняется 0 или 1; G представляет собой циклопропил или циклогексил; каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; где одна R-группа представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил; а необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил.
[00254]
2
2x
2x
3
s
s
j
j
s
1
6
1
3
1
3
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (c), X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород; m равняется 0 или 1; G представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, где одна R-группа представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил; а необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил.
[00255]
2
2x
2x
3
s
s
j
j
1
6
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (c), X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород; m равняется 0 или 1; G представляет собой циклогексил, который замещен одной R-группой, а R представляет собой -C(O)OR, причем R представляет собой водород или C-Cалкил.
[00256]
2
2x
2x
3
s
s
j
j
1
6
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (c), X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород; m равняется 0 или 1; G представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых замещен одной R-группой, а R представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород или C-Cалкил.
[00257]
2
2x
2x
3
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (c), X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород; m равняется 0 или 1; G представляет собой
j
j
j
1
6
1
6
где R представляет собой водород или C-Cалкил. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00258]
2
2x
2x
3
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (c), X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород; m равняется 0 или 1; G представляет собой
j
1
6
причем R представляет собой водород или C-Cалкил.
[00259]
9
u
j
j
9
1
3
1
3
1
3
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (d), R представляет собой C-Cалкил или необязательно замещенный фенил, а каждый R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, -C(O)OR или -OR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил или незамещенный фенил.
[00260]
11
4
4
w
10
10
v
3
6
1
6
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (e), R представляет собой галоген или G, при этом G представляет собой C-Cциклоалкил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; а R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH и 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила; или R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00261]
13
13a
1
6
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (f), p равняется 0 или 1; а R представляет собой водород или C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, -OR и -O-бензила.
[00262]
12
13
13a
12
2
6
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (f), p равняется 0 или 1; R представляет собой галоген; а R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR и -O-бензила. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой F.
[00263]
12
13
13a
12
13a
2
6
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (f), p равняется 0 или 1; R представляет собой галоген; а R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 -OR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой F. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород.
[00264]
12
13
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (f), p равняется 0 или 1; R представляет собой F; а R представляет собой н-пропил, замещенный 2 -OH.
[00265]
12
13
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (f), p равняется 0 или 1; R представляет собой F; а R представляет собой
[00266]
12
4x
13
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y характеризуется формулой (f), p равняется 0 или 1; R представляет собой F; R представляет собой водород; а R представляет собой
[00267]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
2C
2D
2A
2B
2C
2D
R, R, R и R представляют собой водород или R, R, R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
1
Y представляет собой -G; а
1
p
p
2
A
B
A
B
1
6
G представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, 1,3-тиазолил или 1,3,4-тиадиазолил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, где каждая R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, G, -C(O)NRR или -NRR.
[00268]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
2C
2D
2C
2D
R и R представляют собой водород или R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
1
Y представляет собой -G;
1
p
p
2
p
1
6
1
6
G представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, 1,3-тиазолил или 1,3,4-тиадиазолил; каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, где одна R-группа представляет собой G, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил.
[00269]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
2C
2D
2C
2D
R и R представляют собой водород или R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
1
Y представляет собой -G;
1
p
p
2
p
1
6
1
6
G представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, 1,3-тиазолил или 1,3,4-тиадиазолил; каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, где одна R-группа представляет собой G, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил;
2
q
H
H
G представляет собой фенил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1)-ил, гексагидроциклопента[c]пиррол-3a(1)-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил, имидазолил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; а
q
x
x
x
x
x
x
y
2A
x
2A
1
3
2
2
2
2
2
1
6
R представляет собой -CN, галоген, C-Cгалогеналкил, -OR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, G или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR и G.
[00270]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
1
Y представляет собой -G;
1
p
p
2
p
1
6
1
6
G представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, при этом одна R-группа представляет собой G, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил; и
2
q
q
x
x
q
1
6
1
3
G представляет собой фенил, пирролидинил или тиенил, каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; при этом одна R-группа представляет собой -C(O)OR или -OR, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил.
1A
1A
2
В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой CH.
[00271]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
1A
X представляет собой O;
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
1
Y представляет собой -G;
1
p
p
2
p
1
6
1
6
G представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, при этом одна R-группа представляет собой G, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил;
2
q
q
x
p
1
6
1
3
G представляет собой фенил, пирролидинил или тиенил, каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; где одна R-группа представляет собой -C(O)OR, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил; и
x
1
6
R представляет собой водород или C-Cалкил.
[00272]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a-i),
(a-i),
1A
X представляет собой O;
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
1
Y представляет собой -G;
1
p
p
2
p
1
6
1
6
G представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, при этом одна R-группа представляет собой G, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил;
2
x
G представляет собой фенил, пирролидинил или тиенил, каждый из которых замещен одним -C(O)OR, и
x
1
6
R представляет собой водород или C-Cалкил.
5
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил.
[00273]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a-i),
(a-i),
1A
X представляет собой O;
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
1
Y представляет собой -G;
1
p
p
2
p
1
6
1
6
G представляет собой пиридинил, который замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, где одна R-группа представляет собой G, а 1 или 2 необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил;
2
x
G представляет собой фенил, пирролидинил или тиенил, каждый из которых замещен одним -C(O)OR, и
x
1
6
R представляет собой водород или C-Cалкил.
x
x
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00274]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
2C
2D
2A
2B
2C
2D
R, R, R и R представляют собой водород или R, R, R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), где R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1; и
3
s
3
6
G представляет собой C-Cциклоалкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00275]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
2C
2D
2A
2B
2C
2D
R, R, R и R представляют собой водород или R, R, R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), где R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1; и
3
s
G представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00276]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
2C
2D
2C
2D
R и R представляют собой водород или R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), где R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
3
s
3
6
G представляет собой C-Cциклоалкил, который замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; и
s
j
j
j
1
6
1
6
2
каждый R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, -OR, -C(O)OR или -SOR.
[00277]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
2C
2D
2C
2D
R и R представляют собой водород или R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), где R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
3
s
G представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; и
s
j
j
j
1
6
1
6
2
каждый R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, -OR, -C(O)OR или -SOR.
[00278]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
2C
2D
2C
2D
R и R представляют собой водород или R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), где R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
3
s
s
j
j
s
3
6
1
6
1
3
1
3
G представляет собой C-Cциклоалкил, который замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, где одна R-группа представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил; а необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00279]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
2C
2D
2C
2D
R и R представляют собой водород или R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), где R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
3
s
s
j
j
s
1
6
1
3
1
3
G представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; каждый из которых замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, при этом одна R-группа представляет собой -C(O)OR, причем R представляет собой водород или C-Cалкил; а необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00280]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
2C
2D
2C
2D
R и R представляют собой водород или R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
3
s
3
6
G представляет собой C-Cциклоалкил, который замещен одной R-группой, а
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00281]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
2C
2D
2C
2D
R и R представляют собой водород или R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
3
s
G представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых замещен одной R-группой, а
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00282]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
1A
X представляет собой O;
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), где R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
3
s
3
6
G представляет собой C-Cциклоалкил, который замещен одной R-группой, а
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00283]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
1A
X представляет собой O;
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
3
s
G представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых замещен одной R-группой, а
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00284]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
1A
2
X представляет собой CH;
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
3
s
3
6
G представляет собой C-Cциклоалкил, который замещен одной R-группой, а
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00285]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
1A
2
X представляет собой CH;
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
3
s
G представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых замещен одной R-группой, а
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00286]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a-i),
(a-i),
1A
2
X представляет собой O или CH;
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
8
1
3
1
3
1
3
1
3
R представляет собой необязательный заместитель при бензольном кольце и представляет собой галоген, C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси; и
3
s
s
j
j
s
3
6
1
6
1
3
1
3
G представляет собой C-Cциклоалкил, который замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, при этом одна R-группа представляет собой -C(O)OR, причем R представляет собой водород или C-Cалкил; а необязательные R-группы независимо представляют собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
5
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил.
1A
В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой O.
1A
2
В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой CH.
2
2
2x
2x
В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой N(R), где R представляет собой водород.
3
6
3
6
3
3
В некоторых таких вариантах осуществления C-Cциклоалкил, относящийся к G, представляет собой циклопропил или циклогексил, каждый из которых замещен, как описано. В некоторых таких вариантах осуществления C-Cциклоалкил, относящийся к G, представляет собой циклогексил, который замещен, как описано.
[00287]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a-i),
(a-i),
1A
X представляет собой O;
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (c);
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), где R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
8
1
3
1
3
1
3
1
3
R представляет собой необязательный заместитель при бензольном кольце и представляет собой галоген, C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси;
3
s
G представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; каждый из которых замещен одной R-группой, а
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
5
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил.
3
s
В некоторых таких вариантах осуществления моноциклический гетероарил, относящийся к G, представляет собой пиридинил, который замещен одной R-группой.
2
2
2x
2x
В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой N(R), при этом R представляет собой водород.
[00288]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I-a-i),
(I-a-i),
где
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
1A
2
X представляет собой O или CH;
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), где R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
8
1
3
1
3
1
3
1
3
R представляет собой необязательный заместитель при бензольном кольце и представляет собой галоген, C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси;
3
s
3
6
G представляет собой C-Cциклоалкил, который замещен одной R-группой, а
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
1A
1A
2
В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой CH.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
3
6
3
6
3
s
3
s
В некоторых таких вариантах осуществления C-Cциклоалкил, относящийся к G, представляет собой циклопропил или циклогексил, каждый из которых замещен одной R-группой. В некоторых таких вариантах осуществления C-Cциклоалкил, относящийся к G, представляет собой циклогексил, который замещен одной R-группой.
[00289]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I-a-i),
(I-a-i),
где
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
1A
X представляет собой O;
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
8
1
3
1
3
1
3
1
3
R представляет собой необязательный заместитель при бензольном кольце и представляет собой галоген, C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси;
3
s
G представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; каждый из которых замещен одной R-группой, а
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
3
s
В некоторых таких вариантах осуществления моноциклический гетероарил, относящийся к G, представляет собой пиридинил, который замещен одной R-группой.
[00290]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I-a-i), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
1A
X представляет собой O;
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
8
1
3
1
3
R представляет собой необязательный заместитель при бензольном кольце и представляет собой C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси;
3
s
G представляет собой циклопропил или циклогексил; каждый из которых замещен одной R-группой, а
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
2
2
2x
2x
В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой N(R), при этом R представляет собой водород.
[00291]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I-a-i), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
1A
X представляет собой O;
2
2x
2x
X представляет собой O или N(R), где R представляет собой водород;
m равняется 0 или 1;
8
1
3
1
3
R представляет собой необязательный заместитель при бензольном кольце и представляет собой C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси;
3
s
G представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых замещен одной R-группой, а
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
2
2
2x
2x
В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых таких вариантах осуществления X представляет собой N(R), при этом R представляет собой водород.
[00292]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I-a-i), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
1A
X представляет собой O;
2
X представляет собой O;
m равняется 0 или 1;
8
1
3
1
3
R представляет собой необязательный заместитель при бензольном кольце и представляет собой C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси;
3
s
G представляет собой циклогексил, который замещен одной R-группой; и
s
j
j
1
6
R представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00293]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I-a-i), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
1A
X представляет собой O;
2
X представляет собой O;
m равняется 0 или 1;
8
1
3
1
3
R представляет собой необязательный заместитель при бензольном кольце и представляет собой C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси; и
3
G представляет собой
;
j
1
6
при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00294]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I-a-i), где
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
R представляет собой метил;
1A
X представляет собой O;
2
X представляет собой O;
m равняется 0 или 1;
8
1
3
1
3
R представляет собой необязательный заместитель при бензольном кольце и представляет собой C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси; и
3
G представляет собой
j
1
6
при этом R представляет собой водород или C-Cалкил.
j
j
1
6
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой водород. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил.
[00295]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
2C
2D
2A
2B
2C
2D
R, R, R и R представляют собой водород или R, R, R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (d);
n равняется 1, 2 или 3;
u
j
j
1
3
1
3
каждый R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, -C(O)OR или -OR; и
9
1
3
R представляет собой C-Cалкил или необязательно замещенный фенил.
5
В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил.
[00296]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
1A
X представляет собой O;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (d);
n равняется 1, 2 или 3;
u
j
j
1
3
1
3
каждый R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, -C(O)OR или -OR; и
9
1
3
R представляет собой C-Cалкил или незамещенный фенил.
[00297]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
1A
X представляет собой O;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (d);
n равняется 1, 2 или 3;
u
j
j
u
1
6
1
3
1
3
один R представляет собой -C(O)OR, при этом R представляет собой водород или C-Cалкил; а 1 или каждая из 2 необязательных R-групп независимо представляет собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил; и
9
R представляет собой незамещенный фенил.
[00298]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
2C
2D
2A
2B
2C
2D
R, R, R и R представляют собой водород или R, R, R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (e);
10
10
v
1
6
R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH и 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила; или R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; и
11
4
4
w
3
6
R представляет собой галоген или G, при этом G представляет собой C-Cциклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00299]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
1A
X представляет собой O;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (e);
10
10
v
1
6
R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH и 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила; или R представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; и
11
4
4
w
3
6
R представляет собой галоген или G, при этом G представляет собой C-Cциклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00300]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
1A
X представляет собой O;
5
R представляет собой метил;
Y характеризуется формулой (e);
10
1
6
R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH и 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила; или
10
v
v
j
j
v
1
6
1
3
1
3
R представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами, при этом одна R-группа представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород или C-Cалкил; а 1 или каждая из 2 необязательных R-групп независимо представляет собой C-Cалкил, галоген или C-Cгалогеналкил; и
11
4
4
w
3
6
R представляет собой G, при этом G представляет собой C-Cциклоалкил или фенил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами.
[00301]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
2C
2D
2A
2B
2C
2D
R, R, R и R представляют собой водород или R, R, R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (f); и
16
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одной -OH-группой.
[00302]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
2C
2D
2A
2B
2C
2D
R, R, R и R представляют собой водород или R, R, R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (f); и
13
13a
1
6
R представляет собой водород или C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, -OR и -O-бензила.
[00303]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
2A
2B
2C
2D
2A
2B
2C
2D
R, R, R и R представляют собой водород или R, R, R и R представляют собой F;
1
3
4
6
7
R, R, R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (f);
13
13a
2
6
R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR и -O-бензила, и
16
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одной -OH-группой.
[00304]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (f);
13
13a
2
6
R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 -OR; и
16
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одной -OH-группой.
[00305]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (f);
p равняется 0 или 1;
12
R представляет собой галоген;
13
13a
2
6
R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 -OR;
14
15
1
3
каждый из R и R независимо представляет собой C-Cалкил; и
16
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одной -OH-группой.
[00306]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (f);
p равняется 0 или 1;
12
R представляет собой галоген;
13
13a
2
6
R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 -OR;
14
15
3
6
R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, представляют собой C-Cциклоалкил или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один атом кислорода; каждый из которых необязательно замещен; и
16
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одной -OH-группой.
[00307]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
X характеризуется формулой (a);
2A
2B
R и R представляют собой F;
1
3
4
R, R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
Y характеризуется формулой (f);
4
5
4x
4x
X-X представляет собой C(R)=C; при этом R представляет собой водород;
p равняется 0 или 1;
12
R представляет собой галоген;
13
13a
2
6
R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 -OR;
14
15
R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, представляют собой незамещенный циклопропил, незамещенный циклобутил или незамещенный оксетанил; и
16
1
6
R представляет собой C-Cалкил, необязательно замещенный одной -OH-группой.
[00308]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
1
R представляет собой H;
X характеризуется формулой (a-i),
(a-i),
где
2A
2B
R и R представляют собой F;
3
4
R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
1A
X представляет собой O;
Y характеризуется формулой (f);
где
4
5
4x
4x
5x
4x
5x
2
X-X представляет собой N=C, C(R)=C или C(R)-C(R); при этом R и R представляют собой водород;
p равняется 0 или 1;
12
R представляет собой галоген;
14
15
14
15
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
каждый из R и R независимо представляет собой C-Cалкил; или R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, представляют собой циклопропил, циклобутил или оксетанил; каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-Cалкила, галогена, C-Cгалогеналкила, -OH, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси;
13
13a
2
6
R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 -OR;
13a
R представляет собой водород; и
16
3
2
R представляет собой CH или -CHOH.
[00309]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
1
R представляет собой H;
X характеризуется формулой (a-i),
(a-i),
где
2A
2B
R и R представляют собой F;
3
4
R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
1A
X представляет собой O;
Y характеризуется формулой (f),
где
4
5
4x
4x
5x
4x
5x
2
X-X представляет собой N=C, C(R)=C или C(R)-C(R); при этом R и R представляют собой водород;
p равняется 0 или 1;
12
R представляет собой галоген;
14
15
14
15
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
каждый из R и R независимо представляет собой C-Cалкил; или R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, представляют собой циклопропил, циклобутил или оксетанил; каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-Cалкила, галогена, C-Cгалогеналкила, -OH, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси;
13
R представляет собой н-пропил, замещенный 2 -OH-группами; и
16
3
2
R представляет собой CH или -CHOH.
[00310]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
1
R представляет собой H;
X характеризуется формулой (a-i),
(a-i),
где
2A
2B
R и R представляют собой F;
3
4
R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
1A
X представляет собой O;
Y характеризуется формулой (f),
где
4
5
4x
4x
5x
4x
5x
2
X-X представляет собой N=C, C(R)=C или C(R)-C(R); при этом R и R представляют собой водород;
p равняется 0 или 1;
12
R представляет собой галоген;
14
15
14
15
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
каждый из R и R независимо представляет собой C-Cалкил; или R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, представляют собой циклопропил, циклобутил или оксетанил; каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-Cалкила, галогена, C-Cгалогеналкила, -OH, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси;
13
R представляет собой
; и
16
3
2
R представляет собой CH или -CHOH.
[00311]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
1
R представляет собой H;
X характеризуется формулой (a-i),
(a-i),
где
2A
2B
R и R представляют собой F;
3
4
R и R представляют собой водород;
5
1
3
R представляет собой C-Cалкил;
1A
X представляет собой O;
Y характеризуется формулой (f),
где
4
5
4x
4x
5x
4x
5x
2
X-X представляет собой N=C, C(R)=C или C(R)-C(R); при этм R и R представляют собой водород;
p равняется 0 или 1;
12
R представляет собой галоген;
14
15
14
15
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
каждый из R и R независимо представляет собой C-Cалкил; или R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, представляют собой циклопропил, циклобутил или оксетанил; каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-Cалкила, галогена, C-Cгалогеналкила, -OH, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси;
13
R представляет собой
; и
16
3
2
R представляет собой CH или -CHOH.
[00312]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),
(I),
где
1
1
3
R представляет собой H или C-Cалкил;
X характеризуется формулой (a) или формулой (b),
где
2A
2B
2C
2D
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород или галоген;
3
4
6
7
1
3
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, C-Cалкил или галоген;
5
1
3
2
4
1
3
R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cалкил, C-Cалкенил или C-Cгалогеналкил;
1A
2
X представляет собой O или CH;
1B
2
X представляет собой O или CH;
1
Y представляет собой -G или Y характеризуется формулой (c), (d), (e) или (f),
или ,
где
1
p
p
2
A
A
B
A
B
1
6
1
6
1
3
1
3
G представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами; при этом каждая R независимо представляет собой C-Cалкил, галоген, C-Cгалогеналкил, G, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси, -C(O)-G, -C(O)NRR или -NRR; где
A
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил;
B
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cгалогеналкил или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 -OH;
A
3
6
1
6
1
6
1
3
1
3
G представляет собой C-Cциклоалкил или 4-6-членный моноциклический гетероцикл; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, -OH, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси; и
2
q
G представляет собой фенил, гетероцикл или моноциклический гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами;
2
2x
2x
1
3
1
3
X представляет собой O или N(R), при этом R представляет собой водород, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил;
3
X представляет собой N или CH;
4
5
4x
4x
5x
4x
5x
2
1
3
1
3
X-X представляет собой N=C, C(R)=C или C(R)-C(R), при этом каждый из R и R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, галоген, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил;
8
1
3
1
3
1
3
1
3
R-группы представляют собой необязательные заместители при бензольном кольце, и каждая независимо представляет собой галоген, C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cалкокси или C-Cгалогеналкокси;
m равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
3
s
G представляет собой фенил, циклоалкил, 4-6-членный моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами;
9
1
3
3
6
3
6
1
3
1
3
1
3
1
3
R представляет собой C-Cалкил, C-Cциклоалкил или фенил; при этом каждый из C-Cциклоалкила и фенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси;
n равняется 0, 1, 2 или 3;
10
10
v
1
6
1
3
1
3
3
6
3
6
R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, C-Cалкокси, C-Cгалогеналкокси и 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила; или R представляет собой фенил, C-Cциклоалкил или моноциклический гетероарил, при этом каждый из фенила, C-Cциклоалкила и моноциклического гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами;
11
4
4
4
w
1
3
3
6
R представляет собой галоген, C-Cалкил или G, при этом G представляет собой C-Cциклоалкил, 4-6-членный моноциклический гетероцикл, моноциклический гетероарил или фенил; каждый G необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R-группами;
12
1
3
1
3
R представляет собой необязательные заместители бензольного кольца, и каждый независимо представляет собой галоген, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил;
p равняется 0, 1, 2 или 3;
13
13a
13a
13a
13b
13a
13b
13a
13b
1
6
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой водород или C-Cалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, -OR, -O-бензила, -N(R), -N(R)S(O)R и -N(R)C(O)R, при этом R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил, а R, в каждом случае, независимо представляет собой C-Cалкил или C-Cгалогеналкил;
14
15
1
3
каждый из R и R независимо представляет собой C-Cалкил, или
14
15
3
6
3
6
1
3
1
3
1
3
1
3
R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют C-Cциклоалкил или 4-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода и атома азота; при этом каждый из C-Cциклоалкила и 4-6-членного моноциклического гетероцикла необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C-Cалкила, галогена, C-Cгалогеналкила, -OH, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси;
16
j
k
j
j
j
j
j
j
j
j
k
j
j
k
j
k
j
k
j
j
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -OH или C-Cалкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R) и -N(R)C(O)N(R);
[00313]
q
x
y
x
x
x
x
x
x
x
x
y
x
x
y
x
y
x
y
x
x
2A
x
y
x
x
x
x
x
x
x
x
y
x
x
y
x
y
x
y
x
x
2A
2
6
2
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой C-Cалкенил, C-Cалкинил, галоген, C-Cгалогеналкил, -CN, оксо, NO, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R), -N(R)C(O)N(R), G или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, NO, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R), -N(R)C(O)N(R) и G;
x
2A
2A
1
6
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cалкил, G, C-Cгалогеналкил или -(C-Cалкиленил)-G;
y
2A
2A
1
6
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C-Cалкил, G, C-Cгалогеналкил или -(C-Cалкиленил)-G;
2A
z
3
6
G представляет собой фенил или C-Cциклоалкил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R-группами;
s
u
v
w
z
j
k
j
j
j
j
j
j
j
j
k
j
j
k
j
k
j
k
j
j
j
k
j
j
j
j
j
j
j
j
k
j
j
k
j
k
j
k
j
j
2
6
2
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый из R, R, R, R и R, в каждом случае, независимо представляет собой C-Cалкенил, C-Cалкинил, галоген, C-Cгалогеналкил, -CN, оксо, NO, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R), -N(R)C(O)N(R) или C-Cалкил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, NO, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R), -SR, -S(O)R, -S(O)N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -C(O)N(R)S(O)R, -N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)O(R) и -N(R)C(O)N(R);
j
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой водород, C-Cалкил или C-Cгалогеналкил; и
k
1
6
1
6
R, в каждом случае, независимо представляет собой C-Cалкил или C-Cгалогеналкил.
[00314]
Примерные соединения включают без ограничения:
трет-
H
f
бутил-3-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-3-метилпиридин-2-ил}бензоат;
H
f
3-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-3-метилпиридин-2-ил}бензойную кислоту;
трет-
S
H
f
бутил-3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензоат;
S
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту;
трет-
R
H
f
бутил-3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензоат;
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту;
R
H
f
метил-(3)-1-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]пиридин-2-ил}пирролидин-3-карбоксилат;
R
H
f
(3)-1-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]пиридин-2-ил}пирролидин-3-карбоновую кислоту;
R
R
H
f
(3)-1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоновую кислоту;
R
R
H
f
H
метил-3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат;
R
R
H
f
H
3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойную кислоту;
R
R
S
H
f
H
метил-3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат;
R
R
S
H
f
H
3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
R
H
f
H
3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
H
f
H
метил-4-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат;
R
R
H
f
H
4-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойную кислоту;
R
R
S
H
f
H
метил-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат;
R
R
S
H
f
H
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
R
H
f
H
метил-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат;
R
R
R
H
f
H
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
H
f
H
3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойную кислоту;
R
R
R
H
f
H
3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
R
H
f
H
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
N
R
H
f
-(2-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
N
R
H
f
-{2-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
H
f
(7)--(2-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
H
f
(7)--{2-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
H
метил-3-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензоат;
R
H
f
H
3-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензойную кислоту;
H
f
H
4-{3-циклопропил-5-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-6-оксопиридазин-1(6)-ил}бензойную кислоту;
S
H
f
H
4-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензойную кислоту;
R
H
f
H
4-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензойную кислоту;
R
S
S
R
H
f
S
R
R
R
H
f
метил-4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензоат и метил-4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензоат;
R
S
S
R
H
f
S
R
R
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензойную кислоту и 4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
H
H
d
H
3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойную кислоту;
H
H
d
2'-метил-5'-[(6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил)амино][1,1'-бифенил]-3-карбоновую кислоту;
R
H
H
d
2'-метил-5'-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}[1,1'-бифенил]-3-карбоновую кислоту;
S
H
H
d
2'-метил-5'-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}[1,1'-бифенил]-3-карбоновую кислоту;
R
R
H
H
4-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-6-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-e][1,3]бензодиоксол-6-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойную кислоту;
H
f
H
метил-3-{3-циклопропил-5-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-6-оксопиридазин-1(6)-ил}бензоат;
S
N
R
H
f
(7)--(2-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
S
H
H
d
H
4-[(2,4)-7-метокси-4-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
S
R
R
H
f
S
R
S
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-метилоксан-2-ил]бензойную кислоту и 4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-метилоксан-2-ил]бензойную кислоту;
R
S
S
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензойную кислоту;
S
R
R
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
R
H
H
d
H
4-[(2,4)-7-метокси-4-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
R
H
f
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]бензойную кислоту;
S
S
R
H
f
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
R
H
H
d
H
4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
S
H
H
d
H
4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
H
H
d
3-{6-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-3-метилпиридин-2-ил}бензойную кислоту;
R
R
H
H
d
H
метил-3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат;
H
f
4-{5-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}бензойную кислоту;
N
H
f
-([1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
N
H
f
2,2-дифтор-7-метил--(6-фенилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
R
H
H
d
H
3-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
S
H
H
d
H
3-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
R
H
H
d
H
4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
R
S
H
H
d
H
4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
H
f
5'-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-2'-метил[1,1'-бифенил]-3-карбоновую кислоту;
H
f
1-{4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]фенил}азетидин-3-карбоновую кислоту;
H
f
H
1-{2-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-4-(трифторметил)фенил}-5-метил-1-имидазол-4-карбоновую кислоту;
N
H
f
-[4-(4-цианофенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
H
f
метил-4-{2-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}бензоат;
H
f
N
R
6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]--[(2)-2,3-дигидроксипропил]пиридин-2-карбоксамид;
H
f
метил-3'-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино][1,1'-бифенил]-4-карбоксилат;
N
H
f
2,2-дифтор--(6-фторпиридин-2-ил)-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
H
f
4-{2-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}бензойную кислоту;
H
f
3'-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино][1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту;
H
f
метил-1-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]пиридин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилат;
H
f
1-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]пиридин-2-ил}пиперидин-4-карбоновую кислоту;
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор--[6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензойную кислоту;
N
H
f
-[6-(3-карбамоилфенил)-5-метилпиридин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
N
H
f
-{6-[3-(диметилкарбамоил)фенил]-5-метилпиридин-2-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
N
H
f
2,2-дифтор-7-метил--{5-метил-6-[3-(метилкарбамоил)фенил]пиридин-2-ил}-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
H
f
(7)--(6-хлор-5-метилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
H
f
(7)--[6-(3-цианофенил)-5-метилпиридин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
метил-4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензоат;
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--[5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензойную кислоту;
R
H
f
этил-5-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)тиофен-3-карбоксилат;
R
H
f
4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту;
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-5-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту;
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор--(6-фторпиридин-2-ил)-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
5-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)тиофен-3-карбоновую кислоту;
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
S
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[(3)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту;
S
R
H
f
(3)-1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоновую кислоту;
R
N
R
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[(3)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
H
f
(7)--(6-{[(2)-2,3-дигидроксипропил]амино}пиридин-2-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
S
H
f
(7)--(6-{[(2)-2,3-дигидроксипропил]амино}пиридин-2-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
1-(5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоновую кислоту;
R
H
f
3-(3-хлор-6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензойную кислоту;
R
H
f
1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-3-метилазетидин-3-карбоновую кислоту;
R
H
f
H
4-[5-бром-3-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-2-оксопиридин-1(2)-ил]бензойную кислоту;
R
N
R
H
f
(7)--{5-бром-1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
H
4-[3-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-2-оксо-5-фенилпиридин-1(2)-ил]бензойную кислоту;
R
N
R
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
H
f
(7)--[6-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
1-(5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиразин-2-ил)пролин;
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-4-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту;
R
N
S
R
H
f
(7)--(2-{(2)-2-[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-гидроксиэтил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
S
R
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--{3-оксо-6-фенил-2-[(2,3)-2,3,4-тригидроксибутил]-2,3-дигидропиридазин-4-ил}-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
f
(7)--(2-{(2)-2-[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-гидроксиэтил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
N
H
H
f
2,2-дифтор-7-метил--[6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1)-ил)пиридин-2-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
N
H
H
f
2,2-дифтор-7-метил--{6-[5-(2-метилпропил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1)-ил]пиридин-2-ил}-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[3-(метансульфонил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
H
f
(7)--{6-[3-(хлорметил)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[(3)-3-(метансульфонил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
S
R
H
f
метил-(3,4)-1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-фенилпирролидин-3-карбоксилат;
R
N
H
f
(7)--[6-(3-бензилпирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4,4-диметилпирролидин-3-карбоновую кислоту;
R
H
f
1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту;
R
H
f
H
2-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[c]пиррол-3a(1)-карбоновую кислоту;
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--[6-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-3-метилбензойную кислоту;
R
N
H
f
R
N
H
f
(7)--[5-(3R,4R)-дигидроксипирролидин-1-ил)пиразин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид и (7)--[5-(3S,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)пиразин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-2-метилбензойную кислоту;
R
H
f
4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-3-фторбензойную кислоту;
R
N
H
f
(7)--{6-[3-(циклопропилсульфамоил)фенил]-5-метилпиридин-2-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту;
R
N
H
f
(7)--{6-[3-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-5-метилпиридин-2-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
H
f
5-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)тиофен-3-карбоновую кислоту;
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-фторбензойную кислоту;
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-метилбензойную кислоту;
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
трет-
H
H
f
(7)--(2-бутил-1-индол-5-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
трет-
H
H
f
(7)--{1-[(2)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-бутил-6-фтор-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
трет-
R
H
H
f
(7)--{2-бутил-1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[1-(гидроксиметил)циклобутил]-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-бензимидазол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
S
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойную кислоту;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--[(2)-1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2,3-дигидро-1-индол-5-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
S
R
H
H
f
(7)--[(2)-1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2,3-дигидро-1-индол-5-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор--(6-{4-[(метансульфонил)карбамоил]фенил}-5-метилпиридин-2-ил)-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-индол-5-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
метил-6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксилат;
R
R
R
H
f
H
5-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиразин-2-карбоновую кислоту;
R
R
R
H
f
H
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту;
R
R
R
H
f
H
5-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
транс
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат;
транс
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат;
транс
S
S
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
транс
R
R
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
R
R
R
H
f
H
6-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту;
транс
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат;
транс
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат;
транс
S
S
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
транс
R
R
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
транс
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат;
цис
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат;
цис
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат;
транс
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат;
транс
R
R
R
H
f
H
-4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
цис
S
S
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
цис
R
R
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
транс
S
S
R
H
f
H
-4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
R
R
R
H
f
H
этил-1-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат;
S
S
R
H
f
H
этил-1-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат;
R
R
R
H
f
H
1-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоновую кислоту;
транс
R
R
S
H
H
d
H
-4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
транс
R
R
S
H
H
d
H
-4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
транс
R
R
R
H
H
d
H
-4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[4-(гидроксиметил)оксан-4-ил]-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-фтор-2-[1-(гидроксиметил)циклобутил]-1-индол-5-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--{(2,4)-2-[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--{(2,4)-2-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--{(2,4)-2-[5-(1,2-дигидроксиэтил)пиразин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-(6-бромпиридин-3-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--{(2,4)-2-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
S
H
H
f
(7)--{1-[(2)-3-циано-2-гидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-(5-ацетилпиридин-2-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--{(2,4)-2-[5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--[(2,4)-2-(пиперидин-4-ил)-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
трет-
S
S
R
H
f
H
бутил-{4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетат;
S
S
R
H
f
H
{4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-ил}уксусную кислоту;
R
N
S
S
H
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--[(2,4)-2-(пиперидин-4-ил)-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
трет-
R
R
R
H
f
H
бутил-{4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетат;
R
R
R
H
f
H
{4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-ил}уксусную кислоту;
R
N
S
S
S
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]пиперидин-4-ил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
S
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]пиперидин-4-ил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-(5-этенилпиразин-2-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{5-[(1)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
S
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{5-[(1)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-(5-хлорпиразин-2-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
транс
R
R
R
H
f
H
пропан-2-ил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--[(4)-2-{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-7-метокси-2-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
трет-
транс
S
S
R
H
f
H
бутил-{-4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексил}карбамат;
трет-
транс
R
R
R
H
f
H
бутил-{-4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексил}карбамат;
R
N
S
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-7-метокси-2-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
S
S
R
H
f
H
1-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоновую кислоту;
R
N
R
R
H
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-7-метокси-2-(1-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
H
H
f
(7)--(2-{1-[(бензилокси)метил]циклопропил}-1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-1-индол-5-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
H
H
f
(7)--{2-[1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил]-6-фтор-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
S
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-[1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил]-6-фтор-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
b
H
f
(7)--{5-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-7-фтор-1,1,4,4-тетраметил-1,3,4,5-тетрагидропирано[4,3-]индол-8-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
b
H
f
(7)--(5-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-7-фтор-1,1,4,4-тетраметил-1,3,4,5-тетрагидропирано[4,3-]индол-8-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксифенил)пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксиэтил)--пропилпиридин-3-карбоксамид;
N
R
R
R
H
f
H
N
-бензил-6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксиэтил)пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидрокси-2-фенилэтил)--метилпиридин-3-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--{(2,4)-2-[5-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидрокси-2-метилпропил)пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидрокси-1-фенилэтил)пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(1,1-диоксо-1-лямбда~6~-тиан-4-ил)пиридин-3-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--{(2,4)-2-[5-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--{(2,4)-7-метокси-2-[5-(1,4-оксазепан-4-карбонил)пиридин-2-ил]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--{(2,4)-7-метокси-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
H
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидрокси-2,3-дигидро-1-инден-1-ил)пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--[2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]пиридин-3-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--{(2,4)-2-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)фенил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
бензил-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
S
S
R
H
f
H
бензил-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
R
N
S
S
S
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-(1-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}пиперидин-4-ил)-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
N
R
R
R
H
f
H
-(2-амино-2-оксоэтил)-6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксамид;
N
R
R
R
H
f
H
-(4-амино-4-оксобутил)-6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксамид;
N
R
R
R
H
f
H
-(4-амино-4-оксобутан-2-ил)-6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--[2-(метансульфонил)этил]пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--[(5-оксопирролидин-3-ил)метил]пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--{(2,4)-7-метокси-2-[5-(4-сульфамоилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксиэтил)--метилпиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--этил--(2-гидроксиэтил)пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N,N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--бис(2-гидроксиэтил)пиридин-3-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{5-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{5-[3-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{5-[3-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{5-[3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксипропил)пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(1-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2,3-дигидроксипропил)пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксиэтил)пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
транс
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--[(-3-гидроксициклобутил)метил]пиридин-3-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
N
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]--(1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)пиридин-3-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}пиперидин-4-ил)-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{5-[(3,4)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
S
S
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{5-[(3,4)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{5-[(3,4)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]пиразин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{6-[(3,4)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]пиридазин-3-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
S
H
H
f
(7)--[(4)-2-{6-[(2)-2,3-дигидроксипропокси]пиридазин-3-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{-4-[этил(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{-4-[бис(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{-4-[(3,4)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
S
S
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{-4-[(3,4)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{-4-[3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбонил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{-4-[(2-гидроксипропил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{-4-[(1-гидроксипропан-2-ил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{-4-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{-4-[(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{-4-[(2-гидроксифенил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{-4-[(2-гидроксиэтил)(пропил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{-4-[бензил(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-[-4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)циклогексил]-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{-4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{-4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-{-4-[(2-гидрокси-1-фенилэтил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-[-4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)циклогексил]-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
H
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--[(2,4)-2-[-4-(морфолин-4-карбонил)циклогексил]-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
S
R
H
H
f
(7)--{(2,4)-2-[6-(бензилокси)пиридазин-3-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--{(2,4)-2-[6-(бензилокси)пиридазин-3-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{[(2)-2,3-дигидроксипропокси]метил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
S
S
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{[(2)-2,3-дигидроксипропокси]метил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--{(2,4)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--[(2,4)-2-(гидроксиметил)-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
S
S
H
H
f
(7)--{(2,4)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{1-[бис(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклопропил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
S
S
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{1-[бис(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклопропил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
транс
S
S
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{-4-[(3,4)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]циклогексил}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
S
S
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-{1-[(3,4)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]циклопропил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
H
f
(7)--[(2,4)-2-(1-бензил-1-тетразол-5-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
S
S
H
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--{(2,4)-7-метокси-2-[(6-оксопиридазин-1(6)-ил)метил]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
R
H
H
H
f
(7)-2,2-дифтор--{(2,4)-7-метокси-2-[(6-оксопиридазин-1(6)-ил)метил]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
N
R
H
H
f
(7)--(1-[(2)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-{1-[(бензилокси)метил]циклопропил}-6-фтор-1-индол-5-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид;
R
R
R
H
f
H
этил-1-(аминометил)-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат;
R
R
R
H
f
H
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]-1-(гидроксиметил)циклогексан-1-карбоновую кислоту;
R
R
R
H
f
H
1-(аминометил)-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
транс
R
R
R
H
f
H
-4-[(2,4)-6-бром-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
транс
R
R
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-4-иод-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту;
R
R
S
H
f
H
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту и
S
S
S
H
f
H
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновую кислоту.
[00315]
Соединения по настоящему изобретению названы с использованием алгоритма определения названий Name 2015 от Advanced Chemical Development или алгоритма определения названий Struct=Name, который является частью CHEMDRAW ULTRA вер. 12.0.2.1076.
[00316]
R
S
R
S
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, где присутствуют центры асимметрии или хиральные центры. Эти стереоизомеры представляют собой "" или "" в зависимости от конфигурации заместителей около хирального атома углерода. Термины "" и "", используемые в данном документе, представляют собой конфигурации, определенные в рекомендациях IUPAC 1974 г. для Раздела E, Фундаментальная стереохимия, в Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. В настоящем изобретении рассматриваются различные стереоизомеры и их смеси; они как раз и включены в объем настоящего изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры, а также смеси энантиомеров или диастереомеров. Отдельные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению можно получать синтетически из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат центры асимметрии или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим применением способов разделения, хорошо известных специалистам в данной области. Примерами таких способов разделения являются (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному средству, разделение полученной смеси диастереомеров посредством перекристаллизации или хроматографии и необязательно выделение оптически чистого продукта из вспомогательного средства, как описано в Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, или (2) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках, или (3) способы фракционной перекристаллизации.
[00317]
цис-
транс-
цис
транс
цис-
транс-
цис-
транс-
цис-
транс-
цис-
транс-
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде или изомеров, причем заместители при кольце могут прикрепляться таким образом, что они находятся на одной и той же стороне кольца () относительно друг друга или на противоположных сторонах кольца относительно друг друга (). Например, циклобутан может находиться в или конфигурации и может присутствовать в виде одного изомера или смеси и изомеров. Отдельные или изомеры соединений по настоящему изобретению можно получать синтетически из коммерчески доступных исходных материалов с применением селективных органических превращений или получать в форме одного изомера посредством очистки смесей и изомеров. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области и могут включать разделение изомеров посредством перекристаллизации или хроматографии.
[00318]
Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться таутомерными формами, а также геометрическими изомерами, и что они также составляют аспект настоящего изобретения.
[00319]
2
3
11
13
14
36
18
123
125
13
15
15
17
18
32
35
3
14
2
11
18
15
13
т.e.
т.e.
т.e.
in vivo
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения формулы (I) и (I-a-i), где один или несколько атомов заменены атомами с таким же атомным числом, но с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как H и H, углерода, такие как C, C и C, хлора, такие как Cl, фтора, такие как F, йода, такие как I и I, азота, такие как N и N, кислорода, такие как O, O и O, фосфора, такие как P, и серы, такие как S. Некоторые меченные изотопами соединения формулы (I) и (I-a-i), например, содержащие радиоактивный изотоп, пригодны в исследованиях распределения в тканях лекарственных средств и/или субстратов. Радиоактивные изотопы тритий, H, и углерод-14, C, особенно пригодны для этой цели ввиду простоты их внедрения и простоты обнаружения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, H, может давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полураспада или уменьшение необходимой дозы, и поэтому может быть предпочтительно в некоторых случаях. Замещение позитронно-активными изотопами, такими как C, F,O и N, может быть пригодно в исследованиях при помощи позитронно-эмиссионной томографии (PET) для определения степени занятости рецептора субстратом. Меченные изотопами соединения формулы (I) и (I-a-i) можно в общем получать с применением традиционных методик, известных специалистам в данной области, или с применением способов, аналогичных описанным в приложенных примерах, с применением подходящих меченных изотопами реагентов вместо немеченых реагентов, применяемых ранее.
[00320]
Таким образом, изображения формул в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных, геометрических или стереоизомерных форм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую таутомерную, геометрическую или стереоизомерную форму и их смеси и не ограничено только одной таутомерной, геометрической или стереоизомерной формой, используемой на изображениях формул.
[00321]
Соединения формулы (I) и (I-a-i) можно применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Фраза "фармацевтически приемлемая соль" означает такие соли, которые в рамках тщательного медицинского обследования подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергических реакций и подобного и соизмеримы с разумным соотношением выгоды/риска.
[00322]
Фармацевтически приемлемые соли описаны в S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
[00323]
Соединения формулы (I) и (I-a-i) могут содержать либо основные, либо кислотные функциональные группы, либо и те, и другие, и могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль, при необходимости, с применением подходящих кислоты или основания. Соли можно получать in situ при конечном выделении и очистке соединений по настоящему изобретению.
[00324]
Примеры солей присоединения кислоты включают без ограничения ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмитоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Также основные азот-содержащие группы могут быть кватернизованы такими средствами, как галогениды низших алкилов, как, например, без ограничения метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, как, например, без ограничения децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; галогениды арилалкилов, такие как бензил- и фенэтилбромиды, и т. д. При этом получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты. Примеры кислот, которые можно использовать для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, 4-метилбензолсульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.
[00325]
Соли присоединения основания можно получать in situ при конечном выделении и очистке соединений по настоящему изобретению путем осуществления реакции содержащего карбоновую кислоту фрагмента с подходящим основанием, таким как без ограничения гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона фармацевтически приемлемого металла, или с аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают без ограничения катионы на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как без ограничения соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т. п., и нетоксичные катионы четвертичного аммония и амина, в том числе аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и т. п. Другие примеры органических аминов, пригодных для образования солей присоединения основания, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и т. п.
[00326]
in vivo
Термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" или "пролекарство", используемый в данном документе, относится к производным соединений по настоящему изобретению, которые имеют отщепляемые группы. Такие производные путем сольволиза или при физиологических условиях становятся соединениями по настоящему изобретению, фармацевтически активными . Пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые в рамках тщательного медицинского обследования подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т. п., соизмеримы с разумным соотношением выгоды/риска и эффективны для их предполагаемого применения.
[00327]
В настоящем изобретении рассматриваются соединения формулы (I) и (I-a-i), образованные посредством синтеза или полученные in vivo путем биотрансформации пролекарства.
[00328]
Соединения, описанные в данном документе, могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы, такие как полугидраты. В общем, сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода и этанол, помимо прочего, эквивалентны несольватированным формам для целей настоящего изобретения.
Общий синтез
[00329]
Соединения по настоящему изобретению можно лучше понять в сочетании со следующими схемами синтеза и способами, которые иллюстрируют средства, с помощью которых можно получить данные соединения.
[00330]
1
2A
2B
2C
2D
3
4
5
6
7
8
9
12
13
14
15
16
p
q
u
v
w
3
4
1A
1B
Соединения по настоящему изобретению можно получать с помощью различных процедур синтеза. Типичные процедуры показаны без ограничения на схемах 1-15. На схемах 1-15 переменные R, R, R, R, R, R, R, R, R,R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, G, G, X, X, Y, m, n и p являются такими, как описано в разделе "Краткое описание".
[00331]
3
2
2
2
n
н
N,N
N
b
N
N
N
N
N',N'
b
N
N
Сокращения, применяемые в описаниях схем и конкретных примеров, имеют следующие значения: APCI означает химическую ионизацию при атмосферном давлении; BF•OEt означает диэтилэфират трифторида бора; -BuLi означает -бутиллитий; DIBAL означает гидрид диизобутилалюминия; DIEA означает диизопропилэтиламин, DMA означает N,N-диметилацетамид, DMF означает -диметилформамид, DMSO означает диметилсульфоксид, dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, EDAC, или EDCI, или EDC означает гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида, Et означает этил; EtOAc означает этилацетат, HATU означает гексафторфосфат -[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-]пиридин-1-илметилен]--метилметанаминия -оксида, или гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-,,-тетраметилурония, или гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-]пиридиний-3-оксида, HPLC означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, HOAc означает уксусную кислоту; LC/MS означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию, MS означает масс-спектрометрию, ЯМР означает ядерный магнитный резонанс, Me означает метил; MeOH означает метанол, NaOAc означает ацетат натрия, NBS означает -бромсукцинимид, NIS означает -йодсукцинимид, фунт/кв. дюйм означает фунты на квадратный дюйм, PdCl(dppf) означает [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), Pd(OAc) означает ацетат палладия(II), Ra-Ni означает никель Raney, TLC означает, TFA означает трифторуксусную кислоту, THF означает тетрагидрофуран и TLC означает тонкослойную хроматографию.
Схема 1
[00332]
N
N'
N
b
N
N
N
N
N',N'
b
O
N,N,N′,N
d
N,N
N
N
N
N
Как показано на схеме 1, соединения формулы (1-3) можно получать из соединений формулы (1-1). Карбоновые кислоты формулы (1-1) можно вводить в реакцию сочетания с аминами формулы (1-2) в условиях, обеспечивающих образование амидной связи, с получением соединений формулы (1-3). Примеры условий, известных как обеспечивающие образование амидов из смеси карбоновой кислоты и амина, включают без ограничения добавление реагента для реакции сочетания, такого как без ограничения -(3-диметиламинопропил)--этилкарбодиимид, или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC, EDAC или EDCI), или соответствующая хлористоводородная соль, 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид (BOPCl), гексафторфосфат -[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-]пиридин-1-илметилен]--метилметанаминия -оксида, или гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-,,-тетраметилурония, или гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-]пиридиний-3-оксида (HATU), тетрафторборат -(бензотриазол-1-ил)-′-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат(V) 2-(1H-бензо[][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (HBTU) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (T3P). Реагенты для реакции сочетания можно добавлять в виде твердого вещества, раствора или в виде реагента, связанного с твердой полимерной подложкой. В дополнение к реагентам для реакции сочетания, облегчить прохождение реакции сочетания могут вспомогательные реагенты для реакции сочетания. Вспомогательные реагенты для реакции сочетания, которые часто применяют в реакциях сочетания, включают без ограничения (диметиламино)пиридин (DMAP), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT) и 1-гидроксибензотриазол (HOBT). Реакцию можно необязательно осуществлять в присутствии основания, такого как триэтиламин, -диизопропилэтиламин или пиридин. Реакцию сочетания можно осуществлять в растворителях, таких как без ограничения тетрагидрофуран, ,-диметилформамид, ,-диметилацетамид, диметилсульфоксид, дихлорметан и этилацетат. Реакции можно осуществлять при температуре окружающей среды или при нагревании. Нагревания можно достигать либо традиционным способом, либо с помощью микроволнового облучения.
[00333]
3
5
N
N
N
N
В качестве альтернативы, карбоновые кислоты формулы (1-1) можно превращать в соответствующие хлорангидриды формулы (1-4) путем проведения реакции с тионилхлоридом, PCl, PCl, цианурхлоридом или оксалилхлоридом. Реакции с тионилхлоридом и оксалилхлоридом можно катализировать с помощью ,-диметилформамида при температуре окружающей среды в растворителе, таком как дихлорметан. Затем полученные хлорангидриды формулы (1-4) можно вводить в реакцию с аминами формулы (1-2) необязательно в присутствии основания, такого как основание, представляющее собой третичный амин, такое как без ограничения триэтиламин или ,-диизопропилэтиламин, или ароматическое основание, такое как пиридин, при комнатной температуре или при нагревании в растворителе, таком как дихлорметан, с получением амидов формулы (1-3).
[00334]
Соединения формулы (1-3) представляют собой типичные примеры соединений формулы (I).
[00335]
N
N
S
трет-
3
101
101
2
2
1
6
Как показано на схеме 2, соединения формулы (2-5) можно получать из соединений формулы (2-1). Метилкетоны общей формулы (2-1) можно обрабатывать с помощью диметилацеталя ,-диметилформамида при повышенной температуре (от приблизительно 100°C до приблизительно 120°C) или под действием микроволнового облучения с получением промежуточных енаминов. Промежуточные енамины можно обрабатывать кислотой, такой как хлористоводородная кислота, в кипящем с обратным холодильником дихлорметане с получением хроменонов формулы (2-2). Обработка хроменонов формулы (2-2) бороновой кислотой (или ее сложными эфирами) формулы G-B(OH) в нагретом растворителе, таком как дихлорэтан, в присутствии ()-4-(бутил)-2-(пиридин-2-ил)-4,5-дигидрооксазола, гексафторфосфата(V) аммония и катализатора, такого как бис(2,2,2-трифторацетокси)палладий, обеспечивает получение хиральных хроманонов формулы (2-3). Хроманоны формулы (2-3) можно вводить в реакцию с гидроксиламинами или алкоксиаминами; HN-OR, где R представляет собой водород, C-Cалкил или бензил; в нагретом пиридине с получением оксимов формулы (2-4). Стереоселективного гидрогенолиза оксимов формулы (2-4) можно достигнуть в присутствии катализатора, такого как платина на угле или оксид платины(IV)/уксусная кислота. Восстановление селективно обеспечивает один энантиомер формулы (2-5). Амины формулы (2-5) представляют собой типичные примеры аминов формулы (1-2) на схеме 1 и схеме 12.
Схема 3
[00336]
102
102
102
v
103
103
4
1
6
1
3
1
3
3
6
2
1
3
Как показано на схеме 3, соединения формулы (3-7) можно получать из 3,4,6-трихлорпиридазина. Соответственно, 3,4,6-трихлорпиридазин (3-1) можно вводить в реакцию с гидроксидом аммония в нагреваемом реакторе высокого давления с получением 3,6-дихлорпиридазин-4-амина (3-2). 3,6-Дихлорпиридазин-4-амин (3-2) можно вводить в реакцию с основанием, таким как гидрид натрия, в присутствии пивалоилхлорида с получением соединения (3-3). Обработка соединения (3-3) нагретой уксусной кислотой обеспечивает получение соединения (3-4). Соединение (3-4) можно вводить в реакцию со спиртом, HO-R, в условиях реакции Мицунобу с получением соединений формулы (3-5). R представляет собой C-Cалкил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси; или R представляет собой C-Cциклоалкил, который необязательно замещен 1, 2, или 3 R-группами, которые не препятствуют протеканию реакции Мицунобу. Соединения формулы (3-5) можно вводить в реакцию с бороновой кислотой (или соответствующим боронатом), R-B(OH), в условия реакции кросс-сочетания с получением соединений формулы (3-6). R представляет собой C-Cалкил или G. Соединения формулы (3-6) можно вводить в реакцию с метоксидом натрия в нагретом метаноле с получением соединений формулы (3-7). Соединения формулы (3-7) представляют собой типичные примеры аминов формулы (1-2) на схеме 1 и схеме 12.
Схема 4
[00337]
104
1
104
v
v
1
104
1
4
4
w
N
N
Z
N
Как показано на схеме 4, соединения формулы (4-3) можно получать из соединения (3-4). Соединение (3-4) можно вводить в реакцию с R-LG в условиях реакции кросс-сочетания с получением соединений формулы (4-1). R представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, или 3 R-группами, где R-группы выбраны таким образом, чтобы не препятствовать протеканию реакции кросс-сочетания. LG представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат. Реакцию кросс-сочетания между соединением (3-4) и R-LG можно осуществлять в растворителе, таком как нагретый ,-диметилформамид, в присутствии катализатора, такого как бис(хинолин-8-илокси)медь, и основания, такого как карбонат калия. Затем соединения формулы (4-1) можно вводить в реакцию с реагентом Гриньяра, G-MgBr, в присутствии трис((()-4-оксопент-2-ен-2-ил)окси)железа и -метил-2-пирролидинона в растворителе, таком как охлажденный тетрагидрофуран, с получением соединений формулы (4-2). G описан в разделе "Краткое описание", и R-группы выбирают таким образом, чтобы это не препятствовало протеканию реакции кросс-сочетания. Соединения формулы (4-2) можно вводить в реакцию с метоксидом натрия в нагретом метаноле с получением соединений формулы (4-3). Соединения формулы (4-3) представляют собой типичные примеры аминов формулы (1-2) на схеме 1 и схеме 12.
Схема 5
[00338]
d
4
Как показано на схеме 5, соединения формулы (5-4) можно получать из соединения (3-2). Соединение (3-2) можно вводить в реакцию сочетания с 1-(2,2-дифторбензо[][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислотой при описанных на схеме 1 условиях реакции, обеспечивающих образование амидной связи. Затем промежуточное соединение можно обрабатывать нагретой уксусной кислотой с получением соединения формулы (5-1). Соединение (5-1) может быть превращено в соединения формулы (5-2) путем применения условий, описанных на схеме 4 для превращения соединения (3-4) в соединения формулы (4-1). Соединения формулы (5-2) можно вводить в реакцию с хлорангидридами карбоновых кислот формулы (1-4) в условиях реакции, описанных на схеме 1, с получением соединений формулы (5-3). Соединения формулы (5-3) можно преобразовать в соединения формулы (5-4) путем проведения реакции с G-MgBr в условиях, описанных на схеме 4 для превращения соединений формулы (4-1) в соединения формулы (4-2). Соединения формулы (5-4) представляют собой типичные примеры соединений формулы (I).
[00339]
O
Как показано на схеме 6, соединения формулы (6-7) и формулы (6-8) можно получать из альдегидов формулы (6-1) и 3-бромпроп-1-ена формулы (6-2). Альдегиды формулы (6-1) и 3-бромпроп-1-ен формулы (6-2) можно вводить в реакцию в присутствии хлорида двухвалентного олова, йодида калия и насыщенного раствора хлорида аммония в воде при температуре окружающей среды в течение 1-8 часов с получением соединений формулы (6-3). Соединения формулы (6-3) можно вводить в реакцию с альдегидами формулы (6-4) в присутствии уксусной кислоты и диэтилэфирата трифторида бора в растворителе, таком как бензол, при температуре примерно 0°C в течение 1-8 часов с получением соединений формулы (6-5). Соединения формулы (6-5) можно окислять с помощью окислителя, такого как хлорхромат пиридиния. Промежуточный кетон можно вводить в реакцию с гидрохлоридом -метилгидроксиламина в присутствии ацетата натрия в нагретом (40-64°C) метаноле с получением соединений формулы (6-6). Соединения формулы (6-6) можно восстанавливать с помощью водорода (15-45 фунтов/кв. дюйм) в присутствии никеля Raney в растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды в течение 4-24 часов с получением диастереомерных соединений формулы (6-7) и формулы (6-8), которые можно разделить с помощью хроматографии. Соединения формулы (6-7) и формулы (6-8) представляют собой типичные примеры аминов формулы (1-2) на схеме 1 и схеме 12.
[00340]
2
N
N
Как показано на схеме 7, соединения формулы (7-4) можно получать из соединений формулы (7-1). Соединения формулы (7-1), где L представляет собой уходящую группу, выбранную из хлора или брома, можно вводить в реакцию с гетероциклами формулы (7-2) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, необязательно с добавлением воды в присутствии основания, такого как триэтиламин или ,-диизопропилэтиламин, при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в течение 24-96 часов с получением соединений формулы (7-3). Соединения формулы (7-3) можно восстанавливать с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как 5% палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды или при нагревании в течение 0,5-6 часов с получением соединений формулы (7-4). Соединения формулы (7-4) представляют собой типичные примеры аминов формулы (1-2) на схеме 1 и схеме 12.
[00341]
3
3
5'
трет-
N
1
2
2
3
1
2
Как показано на схеме 8, соединения формулы (8-7), формулы (8-8) и формулы (8-9) можно получать из соединений формулы (8-1). Соединения формулы (8-1), где L представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром или йод, можно вводить в реакцию в смеси воды и тетрагидрофурана в присутствии гидроксида калия, катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и лиганда, такого как 2-ди-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, нагреваемых в герметичной емкости в течение 8-24 часов, с получением соединений (8-2). Соединения формулы (8-2) можно вводить в реакцию с -йодсукцинимидом в гексафторфосфате 1-бутил-3-метилимидазолия с получением соединений формулы (8-3). Соединения формулы (8-3) можно вводить в реакцию с акрилатами формулы (8-4), где L описан ранее, и R представляет собой водород, C-Cалкил, C-Cалкенил или C-Cгалогеналкил, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре, близкой к температуре окружающей среды, в течение 0,25-4 часов с получением соединений формулы (8-5). Соединения формулы (8-5) можно подвергать циклизации до соединений формулы (8-6) в присутствии ацетата палладия(II), муравьиной кислоты и амина, такого как трибутиламин, в растворителе, таком как нагретый ацетонитрил, в герметичной реакционной емкости в течение 8-24 часов. Соединения формулы (8-6) можно подвергать гидролизу в присутствии основания, такого как триметилсиланоат калия, в нагретом тетрагидрофуране в течение 0,5-4 часов с получением соединений формулы (8-7). Энантиомеры соединений формулы (8-7) можно разделить с помощью хиральной хроматографии с получением соединений формулы (8-8) и формулы (8-9). Соединения формулы (8-7), формулы (8-8) и формулы (8-9) представляют собой типичные примеры соединений формулы (1-1) на схеме 1.
[00342]
N
R
N
N
Как показано на схеме 9, соединения формулы (9-1) могут быть превращены в соединения формулы (9-7). Соединения формулы (9-1) можно вводить в реакцию с бромидом 4-этокси-4-оксобутилцинка в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенил (SPhos), и катализатора, такого как ацетат палладия(II), при температуре, близкой к температуре окружающей среды, в течение 0,5-6 часов с получением соединений формулы (9-2). Соединения формулы (9-2) можно подвергать алкилированию с помощью алкилирующего средства, такого как алкилгалогенид, в присутствии сильного основания, такого как диизопропиламид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в течение 6-24 часов с получением соединений формулы (9-3). Соединения формулы (9-3) можно подвергать бромированию посредством обработки с помощью -бромсукцинимида и хлорида железа(III) в растворителе, таком как ацетонитрил, в течение 8-24 часов с получением соединений формулы (9-4). Сложные эфиры формулы (9-4) можно восстанавливать до альдегидов формулы (9-5) с помощью восстановителя, такого как гидрид диизобутилалюминия, в растворителе, таком как гексаны. Соединения формулы (9-5) можно подвергать циклизации с получением соединений формулы (9-6) в присутствии ацетата палладия(II), лиганда, такого как ()-(+)-2-[2-(дифенилфосфино)фенил]-4-изопропил-2-оксазолин, и основания, такого как карбонат цезия, в нагретом ,-диметилформамиде в герметичной емкости в течение 24-72 часов. Соединения формулы (9-6) могут быть превращены в соответствующие карбоновые кислоты (9-7) посредством обработки с помощью хлорита натрия, дигидрофосфата натрия и 2-метил-2-бутена в тетрагидрофуране в течение 1-4 часов. Соединения формулы (9-7) представляют собой типичные примеры соединений формулы (1-1) на схеме 1.
[00343]
втор-
N
N
н
3
5'
1
2
2
3
1
2
Как показано на схеме 10, соединения формулы (10-1) могут быть превращены в соединения формулы (10-7). Соединения формулы (10-1) можно обрабатывать основанием, таким как бутиллитий, с последующей обработкой триметилборатом и пероксидом водорода с получением соединений формулы (10-2). Затем соединения формулы (10-2) можно обрабатывать монохлоридом йода в присутствии основания, такого как ,-диизопропилэтиламин, с получением в основном дийодфенолов (10-3). Соединения формулы (10-3) могут быть превращены в соединения формулы (10-4) посредством обработки с помощью гидрида натрия с последующей обработкой -бутиллитием и метанолом. Соединения формулы (10-4) можно вводить в реакцию с акрилатами формулы (8-4), где L описан ранее, и R представляет собой водород, C-Cалкил, C-Cалкенил или C-Cгалогеналкил, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре, близкой к температуре окружающей среды, с получением соединений формулы (10-5). Соединения формулы (10-5) можно подвергать циклизации до соединений формулы (10-6) в присутствии ацетата палладия(II), муравьиной кислоты и амина, такого как трибутиламин, в растворителе, таком как нагретый ацетонитрил. Соединения формулы (10-6) можно подвергать гидролизу в присутствии основания, такого как триметилсиланоат калия, в нагретом тетрагидрофуране в течение 0,5-4 часов с получением соединений формулы (10-7). Соединения формулы (10-7) представляют собой типичные примеры соединений формулы (12-1) на схеме 12.
[00344]
5
1
1
н
Как показано на схеме 11, соединения формулы (11-4) можно получать из соединений формулы (11-1). Соединения формулы (11-1) можно вводить в реакцию с 1-((изоцианометил)сульфонил)-4-метилбензолом в присутствии основания, такого как без ограничения трет-бутоксид калия, с получением соединений формулы (11-2). Соединения формулы (11-2) можно подвергать алкилированию с помощью R-LG в присутствии основания, такого как без ограничения -бутиллитий, где LG представляет собой уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода или сульфоната, с получением соединений формулы (11-3). Нитрилы формулы (11-3) можно подвергать гидролизу в нагретом растворе гидроксида с получением соединений формулы (11-4). Соединения формулы (11-4) представляют собой типичные примеры соединений формулы (12-1) на схеме 12.
Схема 12
[00345]
N
N'
N
b
N
N
N
N
N',N'
b
O
N,N,N′,N
d
N
N
N
N
N
N
Как показано на схеме 12, соединения формулы (12-2) можно получать из соединений формулы (12-1). Карбоновые кислоты формулы (12-1) можно вводить в реакцию сочетания с аминами формулы (1-2) в условиях, обеспечивающих образование амидной связи, с получением соединений формулы (12-2). Примеры условий, известных как обеспечивающие образование амидов из смеси карбоновой кислоты и амина, включают без ограничения добавление реагента для реакции сочетания, такого как без ограничения -(3-диметиламинопропил)--этилкарбодиимид, или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC, EDAC или EDCI), или соответствующая хлористоводородная соль, 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид (BOPCl), гексафторфосфат -[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-]пиридин-1-илметилен]--метилметанаминия -оксида, или гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-,,-тетраметилурония, или гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-]пиридиний-3-оксида (HATU), тетрафторборат -(бензотриазол-1-ил)-′-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат(V) 2-(1H-бензо[][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (HBTU) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (T3P). Реагенты для реакции сочетания можно добавлять в виде твердого вещества, раствора или в виде реагента, связанного с твердой полимерной подложкой. В дополнение к реагентам для реакции сочетания, облегчить прохождение реакции сочетания могут вспомогательные реагенты для реакции сочетания. Вспомогательные реагенты для реакции сочетания, которые часто применяют в реакциях сочетания, включают без ограничения (диметиламино)пиридин (DMAP), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT) и 1-гидроксибензотриазол (HOBT). Реакцию можно необязательно осуществлять в присутствии основания, такого как триэтиламин, ,-диизопропилэтиламин или пиридин. Реакцию сочетания можно осуществлять в растворителях, таких как без ограничения тетрагидрофуран, ,-диметилформамид, ,-диметилацетамид, диметилсульфоксид, дихлорметан и этилацетат. Реакции можно осуществлять при температуре окружающей среды или при нагревании. Нагревания можно достигать либо традиционным способом, либо с помощью микроволнового облучения.
[00346]
3
5
N
N
N
N
В качестве альтернативы, карбоновые кислоты формулы (12-1) могут быть превращены в соответствующие хлорангидриды формулы (12-3) путем проведения реакции с тионилхлоридом, PCl, PCl, цианурхлоридом или оксалилхлоридом. Реакции с тионилхлоридом и оксалилхлоридом можно катализировать с помощью ,-диметилформамида при температуре окружающей среды в растворителе, таком как дихлорметан. Затем полученные хлорангидриды формулы (12-3) можно вводить в реакцию с аминами формулы (1-2) необязательно в присутствии основания, такого как основание, представляющее собой третичный амин, такое как без ограничения триэтиламин или ,-диизопропилэтиламин, или ароматическое основание, такое как пиридин, при комнатной температуре или при нагревании в растворителе, таком как дихлорметан, с получением амидов формулы (12-2).
[00347]
Соединения формулы (12-2) представляют собой типичные примеры соединений формулы (I).
[00348]
Как показано на схеме 13, соединения формулы (13-7) можно получать из 4-нитроанилинов (13-1). 4-Нитроанилины формулы (13-1) можно вводить в реакцию с различными электрофилами с получением соединений формулы (13-2). Соединения формулы (13-2) можно вводить в реакцию с N-бромсукцинимидом в растворителе, таком как этилацетат, с получением соединений формулы (13-3). Соединения формулы (13-3) можно восстанавливать с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как сульфидированный катализатор 5% Pt/C, в растворителе, таком как изопропилацетат, с получением соединений формулы (13-4). Соединения формулы (13-4) можно вводить в реакцию с терминальными ацетиленами (13-5) в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия(II) и йодид меди(I), лиганда, такого как 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре приблизительно 80°C в течение 4-24 часов с получением соединений формулы (13-6). Соединения формулы (13-6) можно подвергать циклизации в присутствии катализатора, такого как бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) и йодид меди(I), в растворителе, таком как ацетонитрил, при 80°C в течение 1-24 часов с получением соединений формулы (13-7). Соединения формулы (13-7) представляют собой типичные примеры аминов формулы (1-2) на схеме 1 и схеме 12.
Схема 14
[00349]
Как показано на схеме 14, соединения формулы (14-7) и формулы (14-8) можно получать из соединений формулы (2-1). Соединения формулы (2-1) можно вводить в реакцию с альдегидами формулы (14-1) в присутствии пирролидина и необязательно уксусной кислоты с получением соединений формулы (14-2). Реакцию обычно осуществляют при повышенной температуре, например, при температуре приблизительно 70°C, и в растворителе, таком как без ограничения толуол.
[00350]
J. Org. Chem.
Хлористоводородные соли хиральных аминов (14-7) и (14-8) можно получать из кетонов формулы (14-2) в соответствии с общей процедурой, описанной Ellman и сотрудниками (Tanuwidjaja, J.; Ellman, J.A. et al. 2007, 72, 626), как показано на схеме 14. Хроманоны (14-2) можно конденсировать с хиральным сульфинамидом, таким как (R)-(+)-трет-бутансульфинамид, в присутствии кислоты Льюиса, такой как этоксид титана(IV), с получением промежуточных N-сульфинилиминов (14-3) и (14-4). Диастереомерную смесь соединений (14-3) и (14-4) можно разделить с помощью хроматографии. Соответствующие промежуточные N-сульфинилимины (14-3) и (14-4) можно подвергать последующему восстановлению с помощью реагентов, таких как борогидрид натрия, с получением сульфинамидов общей формулы (14-5) и (14-6). Обработка сульфинамидов (14-5) и (14-6) с помощью HCl или ацетилхлорида/метанола обеспечивает получение хлористоводородных солей аминов (14-7) и (14-8). Амины формул (14-7) и (14-8) представляют собой соли типичных примеров аминов формулы (1-2) на схеме 1.
Схема 15
[00351]
На схеме 15 показан альтернативный путь получения типичных примеров промежуточных N-сульфинилиминов формул (14-3) и (14-4).
[00352]
3
in situ
N,N
Соединения формулы (2-1) можно обрабатывать хиральным сульфинамидом, таким как (R)-(+)-трет-бутансульфинамид, в присутствии кислоты Льюиса, такой как этоксид титана(IV), с получением промежуточных N-сульфинилиминов (15-5). Соединения формулы (15-5) можно обрабатывать альдегидами формулы GCHO в присутствии диизопропанамида лития (полученного из н-бутиллития и -диизопропиламина) с получением соединений формул (15-6) и (15-7). Диастереомерную смесь соединений (15-6) и (15-7) можно разделить с помощью хроматографии. Обработка соединений (15-6) и (15-7) с помощью диэтилазодикарбоксилата в присутствии трифенилфосфина обеспечивает получение промежуточных N-сульфинилиминов формул (14-4) и (14-3) соответственно.
[00353]
трет-
in situ
N,N
3
В качестве альтернативы, гидроксильную функциональную группу соединений формулы (2-1) можно защитить перед обработкой хиральным сульфинамидом. Например, соединения формулы (2-1) можно обрабатывать бутилдиметилсилилхлоридом в присутствии органического основания, такого как без ограничения триэтиламин, с получением соединений формулы (15-2). Обработка соединения (15-2) хиральным сульфинамидом, таким как трет-бутансульфинамид, в присутствии кислоты Льюиса, такой как этоксид титана(IV), обеспечивает получение промежуточных соединений (15-3). Реакция соединения (15-3) с альдегидами формулы GCHO в присутствии диизопропанамида лития (полученного из н-бутиллития и -диизопропиламина) обеспечивает получение соединений формул (15-4a) и (15-4b). Диастереомерную смесь соединений (15-4a) и (15-4b) можно разделить с помощью хроматографии. Последующее удаление силильной защитной группы обеспечивает получение соединений формулы (15-6) и (15-7) соответственно.
[00354]
Оптимальные условия реакции и продолжительность реакции для каждой отдельной стадии могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов и заместителей, присутствующих в применяемых реагентах. Если не указано иное, растворители, значения температуры и другие условия реакции могут быть легко выбраны специалистом в данной области техники. Конкретные процедуры представлены в разделе "Примеры синтеза". Продукты реакции можно дополнительно обрабатывать традиционным способом, например, путем удаления растворителя из остатка и дополнительного очищения в соответствии с методиками, как правило, известными в данной области техники, такими как без ограничения кристаллизация, перегонка, экстракция, растирание в порошок и хроматография. Если не описано иное, исходные вещества и реагенты являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены специалистом в данной области техники из коммерчески доступных веществ с применением описанных в химической литературе способов.
[00355]
rd
Рутинные экспериментальные работы, в том числе соответствующее изменение условий реакции, реагентов и последовательности этапов в пути синтеза, введение защиты любой химической функциональной группы, которая может быть несовместимой с условиями реакции, и снятие защиты в необходимой точке в последовательности реакций способа, включены в объем настоящего изобретения. Подходящие защитные группы и способы введения и снятия защитной группы для различных заместителей с применением таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистами в данной области техники; примеры которых можно найти в T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3 ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), который включен в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки. Синтез соединений по настоящему изобретению можно осуществлять с помощью способов, аналогичных описанным на схемах синтеза, описанных выше по тексту и в конкретных примерах.
[00356]
Исходные вещества, если они не являются коммерчески доступными, можно получать с помощью процедур, выбранных из стандартных методик органической химии, методик, которые аналогичны синтезу известных, структурно подобных соединений, или методик, которые аналогичны выше описанным схемам или процедурам, описанным в разделе "Примеры синтеза".
[00357]
Если необходима оптически активная форма соединения, то ее можно получить путем осуществления одной из процедур, описанных в данном документе, с применением оптически активного исходного вещества (полученного, например, путем асимметрической индукции на подходящей стадии реакции) или путем разделения смеси стереоизомеров соединения или промежуточных соединений с применением стандартной процедуры (такой как хроматографическое разделение, перекристаллизация или ферментативное разделение).
[00358]
Подобным образом, если необходим чистый геометрический изомер соединения, его можно получить путем осуществления вышеуказанных процедур с применением чистого геометрического изомера в качестве исходного вещества или путем разделения смеси геометрических изомеров соединения или промежуточных соединений с применением стандартной процедуры, такой как хроматографическое разделение.
Фармацевтические композиции
[00359]
При использовании соединения по настоящему изобретению в качестве фармацевтического средства, его обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Такие композиции можно получать хорошо известным в области фармацевтики способом, и они содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или (I-a-i) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фраза "фармацевтическая композиция" относится к композиции, подходящей для введения при медицинском или ветеринарном применении.
[00360]
Фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы (I) или (I-a-i), отдельно или в комбинации с дополнительным терапевтически активным ингредиентом, можно вводить субъектам перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде перорального или назального спрея. Термин "парентерально" при использовании в данном документе относится к способам введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутригрудинную, подкожную и внутрисуставную инъекцию и инфузию.
[00361]
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" при использовании в данном документе означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательное вещество для состава любого типа. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей и представляют собой сахара, такие как без ограничения лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как без ограничения кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как без ограничения натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные средства, такие как без ограничения масло какао и виды воска для суппозиториев; масла, такие как без ограничения арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как без ограничения этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как без ограничения гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как без ограничения лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные средства, покрывающие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, в зависимости от решения составителя.
[00362]
Фармацевтические композиции для парентеральной инъекции содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для растворения в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т. п.), растительные масла (такие как оливковое масло), инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, посредством применения покрывающих веществ, таких как лецитин, посредством поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и посредством применения поверхностно-активных веществ.
[00363]
Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие средства. Предупреждение воздействия микроорганизмов можно обеспечивать путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т. п. Также может быть желательным включение изотонических средств, таких как сахара, хлорид натрия и т. п. Продолжительной абсорбции инъекционной фармацевтической формы можно достигнуть путем включения средств, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
[00364]
В некоторых случаях для продления действия лекарственного средства может быть желательным замедление абсорбции лекарственного средства вследствие подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достигнуть посредством применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, характеризующегося плохой растворимостью в воде. В таком случае скорость абсорбции лекарственного средства зависит от его скорости растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. В качестве альтернативы, замедленную абсорбцию парентерально-вводимой лекарственной формы можно обеспечивать путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной среде.
[00365]
Инъекционные формы депо создают путем получения микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также природы конкретного используемого полимера можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные составы-депо также получают путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
[00366]
Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих средств в виде стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением.
[00367]
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В определенных вариантах осуществления твердые лекарственные формы могут содержать от 1% до 95% (вес/вес) соединения формулы (I) или (I-a-i). В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) или (I-a-i) или его фармацевтически приемлемые соли могут присутствовать в твердой лекарственной форме в диапазоне от 5% до 70% (вес/вес). В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или a) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или кремниевая кислота; b) связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; c) увлажнителями, такими как глицерин; d) средствами для улучшения распадаемости таблеток, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; e) замедлителями растворения, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; g) смачивающими веществами, такими как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоли натрия, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные вещества.
[00368]
Фармацевтическая композиция может быть единичной лекарственной формой. В такой форме препарат разделен на разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Единичная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, к примеру упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также единичная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или пастилку, или же она может представлять собой соответствующее число любых из этих упакованных форм. Количество активного компонента в единичной дозе препарата может изменяться или регулироваться от 0,1 мг до 1000 мг, от 1 мг до 100 мг или от 1% до 95% (вес/вес) единичной дозы, согласно конкретному применению и силе активного компонента. Композиция может, при необходимости, также содержать другие совместимые терапевтические средства.
[00369]
Дозу, подлежащую введению субъекту, можно определить, исходя из эффективности конкретного используемого соединения и состояния субъекта, а также массы тела или площади поверхности субъекта, подлежащего лечению. Величина дозы также будет определяться наличием, природой и степенью любых побочных эффектов, которые сопутствуют введению конкретного соединения конкретному субъекту. При определении эффективного количества соединения, подлежащего введению, при лечении или профилактике нарушения, лечение которого осуществляют, врач может оценить факторы, такие как уровни циркуляции соединения в плазме, токсичности соединения и/или развитие заболевания и т. д.
[00370]
50
Что касается введения, соединения можно вводить при норме, определяемой факторами, которые могут включать без ограничения LD соединения, фармакокинетический профиль соединения, противопоказания для лекарственных средств и побочные эффекты соединения при различных концентрациях, применительно к массе тела и общему состоянию здоровья субъекта. Введение можно выполнять с помощью шприца в виде единичной или разделенной дозы.
[00371]
Соединения, используемые в фармацевтическом способе по настоящему изобретению, можно вводить при начальной дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг в день. В определенных вариантах осуществления диапазон суточной дозы составляет от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. Однако дозировки могут изменяться в зависимости от требований в отношении субъекта, тяжести состояния, лечение которого осуществляют, и используемого соединения. Определение надлежащей дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего врача. Лечение может начинаться с более низких дозировок, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Затем дозировку увеличивают с небольшим приращением, пока не достигнут оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Для удобства общую суточную дозу можно разделить и вводить порциями в течение дня, если есть такая необходимость.
[00372]
Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких носителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т. п.
[00373]
Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать замутняющие средства, а также могут представлять собой такую композицию, что они высвобождают лишь активный(активные) ингредиент(ингредиенты), или предпочтительно высвобождают его(их) в конкретном отделе кишечника, необязательно замедленным образом. Примеры инкапсулирующих композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.
[00374]
Активные соединения могут также находиться в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или несколькими вышеуказанными носителями.
[00375]
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.
[00376]
Помимо инертных разбавителей, композиции для перорального применения могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
[00377]
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие средства, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
[00378]
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получать смешиванием соединений с подходящими нераздражающими носителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и таким образом плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
[00379]
Соединения можно также вводить в виде липосом. Липосомы в большинстве случаев можно получать из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергируются в водной среде. Можно применять любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Композиции по настоящему изобретению в виде липосом могут содержать, в дополнение к соединению по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты, вспомогательные средства и т. п. Примеры липидов включают без ограничения природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), применяемые отдельно или вместе.
[00380]
Способы получения липосом были описаны, например, в Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
[00381]
Лекарственные формы для местного применения соединения, описанного в данном документе, включают порошки, спреи, мази и лекарственные формы для ингаляции. Активное соединение можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или газами-вытеснителями, которые могут быть необходимы. Офтальмологические составы, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как находящиеся в объеме настоящего изобретения.
[00382]
Соединение по настоящему изобретению можно также вводить в формах с пролонгированным высвобождением или из систем доставки лекарственных средств с пролонгированным высвобождением.
Способы применения
[00383]
Соединения и композиции с использованием любого количества и любого способа введения можно применять в отношении субъекта для лечения или предупреждения муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD).
[00384]
Термин "введение" относится к способу приведения в контакт соединения с субъектом. Таким образом, соединения можно вводить посредством инъекции, а именно, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально, парентерально или внутрибрюшинно. Также соединения, описанные в данном документе, можно вводить посредством ингаляции, например, интраназально. Кроме того, соединения можно вводить трансдермально, местно и посредством имплантации. В определенных вариантах осуществления соединения и композиции на их основе можно доставлять перорально. Соединения можно также доставлять ректально, буккально, интравагинально, в глаза или посредством инсуффляции. Модулируемые CFTR нарушения и состояния можно лечить профилактически, остро и длительно с применением соединений и композиций на их основе в зависимости от природы нарушения или состояния. Обычно хозяином или субъектом в каждом из этих способов является человек, хотя другие млекопитающие также могут получать положительный результат при введении соединений и композиций на их основе, указанных выше.
[00385]
Соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве модуляторов CFTR. Таким образом, соединения и композиции являются особенно пригодными для лечения или уменьшения тяжести или развития заболевания, нарушения или состояния, связанного с повышенной активностью или отсутствием активности CFTR. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает способ лечения муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD) у субъекта, причем способ включает стадию введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (I-a-i), или его фармацевтически приемлемой соли, или его предпочтительного варианта осуществления, указанного выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или без него. В частности, способ предназначен для лечения или предупреждения муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.
[00386]
Один вариант осуществления относится к соединению по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению, для применения в медицине. Один вариант осуществления относится к соединению по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или к фармацевтическим композициям на его основе для применения при лечении муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD). В более конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения по настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтические композиции, содержащие их, для применения при лечении муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.
[00387]
Один вариант осуществления относится к применению соединения формулы (I) или (I-a-i) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного препарата. Лекарственный препарат необязательно может содержать одно или несколько дополнительных терапевтических средств. В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат предназначен для применения при лечении муковисцидоза, недостаточности поджелудочной железы, синдрома Шегрена (SS), хронического обструктивного заболевания легких (COLD) или хронической непроходимости дыхательных путей (COAD). В конкретном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для применения при лечении муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.
[00388]
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или (I-a-i) или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения муковисцидоза, синдрома Шегрена, недостаточности поджелудочной железы, хронического обструктивного заболевания легких и хронической непроходимости дыхательных путей. Лекарственный препарат необязательно может содержать одно или несколько дополнительных терапевтических средств. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или (I-a-i) или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения муковисцидоза. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.
[00389]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько дополнительных терапевтических средств. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения муковисцидоза. В конкретном варианте осуществления дополнительные терапевтические средства выбраны из группы, состоящей из модуляторов CFTR и усилителей активности CFTR. В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно потенцирующее средство и один или несколько дополнительных корректоров. В более конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно потенцирующее средство и один дополнительный корректор. В более конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно потенцирующее средство. В более конкретном варианте осуществления муковисцидоз вызван мутацией I, II, III, IV, V и/или VI класса.
[00390]
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в виде одного активного средства или их можно вводить совместно с другими терапевтическими средствами, включая другие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые показывают такую же или аналогичную терапевтическую активность, и для которых установлено, что они являются безопасными и эффективными для такого совместного введения. Соединения по настоящему изобретению можно совместно вводить субъекту. Термин "совместное введение" означает введение двух или более различных терапевтических средств субъекту в одной фармацевтической композиции или в отдельных фармацевтических композициях. Таким образом, совместное введение включает наряду с этим введение одной фармацевтической композиции, содержащей два или более терапевтических средств, или введение двух или более разных композиций одному субъекту одновременно или в разное время.
[00391]
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных терапевтических средств для лечения опосредованного CFTR заболевания, при этом примеры терапевтических средств включают без ограничения антибиотики (например, аминогликозиды, колистин, азтреонам, ципрофлоксацин и азитромицин), отхаркивающие средства (например, гипертонический солевой раствор, ацетилцистеин, дорназа альфа и денуфосол), ферментные добавки для поджелудочной железы (например, панкреатин и панкрелипаза), ингибиторы блокатора эпителиальных натриевых каналов (ENaC), модуляторы CFTR (например, потенцирующие средства для CFTR, корректоры CFTR) и усилители активности CFTR. В одном варианте осуществления опосредованное CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание сухости глаз, недостаточность поджелудочной железы или синдром Шегрена. В одном варианте осуществления опосредованное CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним или двумя модуляторами CFTR и одним усилителем активности CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством, одним или несколькими корректорами и одним усилителем активности CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним или несколькими модуляторами CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним из модуляторов CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с двумя модуляторами CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с тремя модуляторами CFTR. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством и одним или несколькими корректорами. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством и одним корректором. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством и двумя корректорами. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним потенцирующим средством. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним или несколькими корректорами. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с одним корректором. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с двумя корректорами.
[00392]
N
c
Примеры потенцирующих средств для CFTR включают без ограничения Ivacaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, GLPG2451, GLPG1837 и -(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид. Примеры потенцирующих средств также раскрыты в публикациях: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014180562, WO2015018823 и в заявках на патент США № 14/271080, 14/451619 и 15/164317.
[00393]
В одном варианте осуществления потенцирующее средство можно выбрать из группы, состоящей из
N
трет
Ivacaftor (VX-770, -(2,4-ди--бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида);
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD1860293;
GLPG1837;
GLPG2451;
2-(2-фторбензамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида;
2-(2-гидроксибензамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-(1-гидроксициклопропанкарбоксамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
5,5,7,7-тетраметил-2-(2-(трифторметил)бензамидо)-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-(1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-(3-гидрокси-2,2-диметилпропанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-изопропил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
5-трет-бутил-N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-5-этил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-3-этил-4-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида;
2-(2-гидроксипропанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-хлор-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида;
4-бром-N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-хлор-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида;
2-(2-гидрокси-3,3-диметилбутанамидо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-[(2-гидрокси-4-метилпентаноил)амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
5-(2-метоксиэтокси)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-амида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-(3-метоксипропил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-(2-этоксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
2-[[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-[[(2R)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-[(2-гидрокси-2,3,3-триметилбутаноил)амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
[5-[(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)карбамоил]пиразол-1-ил]метилдигидрофосфата;
[3-[(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)карбамоил]пиразол-1-ил]метилдигидрофосфата;
N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-4-(1,4-диоксан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
5,5,7,7-тетраметил-2-[[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропаноил]амино]-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
2-[[(2S)-2-гидроксипропаноил]амино]-5,5,7,7-тетраметил-4H-тиено[2,3-c]пиран-3-карбоксамида;
N
3-амино--(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино--[(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино--(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино-5-[(4-фторфенил)сульфонил]--[(1-гидроксициклопропил)метил]пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино-5-[(4-фторфенил)сульфонил]--[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино-5-[(3-фторфенил)сульфонил]--(2-гидрокси-2-метилпропил)пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино--[2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(азетидин-1-ил)метанона;
(3-амино-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метанона;
(3-амино-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3-фторазетидин-1-ил)метанона;
N
3-амино--[(2R)-2-гидрокси-3-метоксипропил]-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанона;
(3-амино-5-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона;
rac
N
-3-амино--[(3R,4S)-4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-5-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино-5-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонил]--(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
N
3-амино--(2-гидрокси-4-метилпентил)-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метанона;
N
3-амино--(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-5-{[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино--[2-гидрокси-1-(4-метоксифенил)этил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино-5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонил]--(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}--[(2S)-2-гидроксипропил]пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}--[(2R)-2-гидрокси-3-метоксипропил]пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино--[2-оксо-2-(пропан-2-иламино)этил]-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
N
3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}--[(3R)-тетрагидрофуран-3-илметил]пиридин-2-карбоксамида;
(3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-ил)[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
N
3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}--[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино-5-{[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}--[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]пиридин-2-карбоксамида;
N
3-амино--[2-гидрокси-3-(2,2,2-трифторэтокси)пропил]-5-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
N
трет
3-амино--(3--бутокси-2-гидроксипропил)-5-{[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида;
[3-амино-5-(фенилсульфонил)пиридин-2-ил][3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
{3-амино-5-[(3-фторфенил)сульфонил]пиридин-2-ил}[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона и
N
3-амино--[(2S)-2-гидроксипропил]-5-{[4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиридин-2-карбоксамида.
[00394]
N
Неограничивающие примеры корректоров включают Lumacaftor (VX-809), 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)--{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил}циклопропанкарбоксамид (VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160 и FD2035659. Примеры корректоров также раскрыты в патентном документе US20160095858A1 и заявках на патент США 14/925649 и 14/926727.
[00395]
В одном варианте осуществления корректор(ы) можно выбрать из группы, состоящей из
Lumacaftor (VX-809);
N
1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)--{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил}циклопропанкарбоксамида (VX-661);
VX-983;
VX-152;
VX-440;
FDL169
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
GLPG2665,
GLPG2737,
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
H
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2-хромен-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
H
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2-хромен-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-фтор-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензоил}амино)-1-метилциклопентанкарбоновой кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метил-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]бензамида;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-7-(бензилокси)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
R
R
H
3-[(2,4)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(2-фторэтокси)-3,4-дигидро-2-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
R
R
H
3-[(2,4)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(трифторметил)-3,4-дигидро-2-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
R
H
3-[(2R,4)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(трифторметил)-3,4-дигидро-2-хромен-2-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-8-фтор-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойной кислоты;
rac
-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
rac
-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
rac
-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-фенилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-фенилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты;
3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-6-фенилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты и
4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензойной кислоты.
[00396]
В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой усилитель активности CFTR. Усилители активности CFTR повышают эффект известных модуляторов CFTR, таких как потенцирующие средства и корректоры. Примеры усилителя активности CFTR включают PTI130 и PTI-428. Примеры усилителей активности также раскрыты в публикациях: WO2015138909 и WO2015138934.
[00397]
В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство, которое снижает активность блокатора эпителиальных натриевых каналов (ENaC) либо непосредственно путем блокирования канала, либо опосредованно путем модуляции протеаз, что приводит к повышению активности ENaC (например, сериновые протеазы, канал-активирующие протеазы). Примеры таких средств включают камостат (ингибитор трипсиноподобных протеаз), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolytic, амилорид и VX-371. Информацию о дополнительных средствах, которые снижают активность блокатора эпителиальных натриевых каналов (ENaC), можно найти, например, в публикациях заявок согласно PCT № WO2009074575 и WO 2013043720 и патенте США № US8999976.
[00398]
В одном варианте осуществления ингибитор ENaC представляет собой VX-371.
[00399]
В одном варианте осуществления ингибитор ENaC представляет собой SPX-101 (S18).
[00400]
Настоящее изобретение также относится к наборам, которые содержат одно или несколько соединений и/или солей по настоящему изобретению и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
[00401]
Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений, солей, композиций и/или наборов по настоящему изобретению, при этом с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами или без них, например, для модулирования белка-регулятора трансмембранной активности при муковисцидозе (CFTR) и для лечения заболевания, поддающегося лечению с помощью модуляции белка-регулятора трансмембранной активности при муковисцидозе (CFTR) (включая муковисцидоз, синдром Шегрена, недостаточность поджелудочной железы, хроническое обструктивное заболевание легких и хроническую непроходимость дыхательных путей).
[00402]
Дополнительные преимущества настоящего изобретения заявителя будут очевидны для специалиста в данной области техники в ходе ознакомления с данной патентной заявкой.
[00403]
Следующие примеры можно применять в целях иллюстрации, и они не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
[00404]
1
3
Все реагенты были техническими и их применяли как есть без дополнительной очистки, если не указано иное. Коммерчески доступные безводные растворители применяли для реакций, проводимых в инертной атмосфере. Химически чистые растворители применяли во всех других случаях, если не указано иное. Химические сдвиги (δ) для спектров H-ЯМР записывали в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (δ 0,00) или соответствующего пика остаточного растворителя, т. е. CHCl (δ 7,27), в качестве внутреннего стандарта. Мультиплетности приведены в виде синглета (s), дублета (d), триплета (t), квартета (q), квинтуплета (quin), мультиплета (m) и широкого сигнала (br). Нагрев с использованием микроволнового излучения проводили с помощью Biotage Initiator.
[00405]
трет-
Энантиомерную чистоту определяли на системе Agilent HP1100 с УФ-детектированием. Используемая колонка: Chiralpak IA (4,6×250 мм, 5 мкм). Применяемые растворители: изопропанол и бутилметилэфир.
Препаративная LC/MS, способ TFA6
[00406]
Образцы очищали посредством обращенно-фазовой препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (50 мм × 21,2 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 30 мл/мин. (0-0,5 мин. 15% A, 0,5-8,0 мин. линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 мин. 100% A, 7,0-8,9 мин. 100% A, 9,0-9,1 мин. линейный градиент 100-15% A, 9,1-10 минут 15% A). Применяли специальную систему очистки, состоящую из следующих модулей: насосы Gilson 305 и 306; манометрический модуль Gilson 806; детектор в УФ и видимой областях спектра Gilson 155; блок интерфейса Gilson 506C; коллектор фракций Gilson FC204; активный делить потока Agilent G1968D; масс-спектрометр Thermo MSQ Plus. Систему контролировали посредством комбинации программного обеспечения Thermo Xcalibur 2.0.7 и специального приложения собственной разработки с применением Microsoft Visual Basic 6.0.
Препаративная LC/MS, способ TFA7
[00407]
Образцы очищали посредством обращенно-фазовой препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (50 мм × 21,2 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 30 мл/мин. (0-0,5 мин. 25% A, 0,5-8,0 мин. линейный градиент 25-100% A, 8,0-9,0 мин. 100% A, 7,0-8,9 мин. 100% A, 9,0-9,1 мин. линейный градиент 100-25% A, 9,1-10 мин. 25% A). Применяли специальную систему очистки, состоящую из следующих модулей: насосы Gilson 305 и 306; манометрический модуль Gilson 806; детектор в УФ и видимой областях спектра Gilson 155; блок интерфейса Gilson 506C; коллектор фракций Gilson FC204; активный делить потока Agilent G1968D; масс-спектрометр Thermo MSQ Plus. Систему контролировали посредством комбинации программного обеспечения Thermo Xcalibur 2.0.7 и специального приложения собственной разработки с применением Microsoft Visual Basic 6.0.
Препаративная LC/MS, способ AA7
[00408]
Образцы очищали посредством обращенно-фазовой препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (50 мм × 21,2 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 30 мл/мин. (0-0,5 мин. 25% A, 0,5-8,0 мин. линейный градиент 25-100% A, 8,0-9,0 мин. 100% A, 7,0-8,9 мин. 100% A, 9,0-9,1 мин. линейный градиент 100-25% A, 9,1-10 мин. 25% A). Применяли специальную систему очистки, состоящую из следующих модулей: насосы Gilson 305 и 306; манометрический модуль Gilson 806; детектор в УФ и видимой областях спектра Gilson 155; блок интерфейса Gilson 506C; коллектор фракций Gilson FC204; активный делить потока Agilent G1968D; масс-спектрометр Thermo MSQ Plus. Систему контролировали посредством комбинации программного обеспечения Thermo Xcalibur 2.0.7 и специального приложения собственной разработки с применением Microsoft Visual Basic 6.0.
Хиральная аналитическая сверхкритическая флюидная хроматография (SFC)
[00409]
2
2
2
Аналитическую SFC осуществляли на системах Aurora A5 SFC Fusion и Agilent 1100, работающих под контролем программного обеспечения Agilent Chemstation. Система SFC включала 10-портовый переключатель колонок, насос для CO, насос для модификатора, печь и регулятор обратного давления. Подвижная фаза состояла из сверхкритического CO, подаваемого из пригодного для применения в производстве напитков баллона с CO, со смесью модификатора, представляющего собой метанол, при скорости потока 3 мл/мин. Температура печи составляла 35°C, и давление на выходе составляло 150 бар. Градиент подвижной фазы начинали с 5% модификатора и его удерживали в течение 0,1 минуты при скорости потока 1 мл/мин., затем скорость потока повышали до 3 мл/мин. и удерживали в течение 0,4 минуты. Количество модификатора повышали от 5% до 50% в течение следующих 8 минут при 3 мл/мин., затем удерживали в течение 1 минуты при 50% модификатора (3 мл/мин.). Градиент уменьшали от 50% до 5% модификатора в течение 0,5 мин. (3 мл/мин.). Прибор был оснащен колонкой Chiralpak IC с размерами 4,6 мм (внутренний диаметр) x 150 мм (длина), при этом размер частиц составлял 5 мкм.
Пример 1
трет-
H
f
бутил-3-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-3-метилпиридин-2-ил}бензоат
Пример 1A
H
2,2-дифтор-2-1,3-бензодиоксол-5-ол
[00410]
d
трет
in vacuo
В смесь 5-бром-2,2-дифторбензо[][1,3]диоксола (10 г, 42,2 ммоль), 2-ди--бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (2,028 г, 4,22 ммоль) и гидроксида калия (4,74 г, 84 ммоль) добавляли дегазированную воду (10 мл). Реакционную смесь барботировали потоком азота в течение 5 минут. В реакционную смесь добавляли дегазированный раствор трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,773 г, 0,844 ммоль) в диоксане (10 мл). Объединенную реакционную смесь барботировали азотом в течение 5-7 минут. Реакционный сосуд закупоривали и перемешивали при100°C в течение ночи (16 часов). Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между этилацетатом и 1 н. раствором HCl. Органические фракции объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали , при этом поддерживали температуру в бане при 25°C или ниже. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 220 г силикагеля, с элюированием дихлорметаном/гептанами 25-75% с получением 6,02 г указанного в заголовке соединения (выход 82%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 5,51 (s, 1H), 6,50 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,63 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=8,7, 1,4 Гц, 1H); MS (ESI-) m/z 173,1 (M-H)-.
Пример 1B
H
2,2-дифтор-6-йод-2-1,3-бензодиоксол-5-ол
[00411]
N
трет
in vacuo
2
2
3
В холодный (-10°C)раствор примера 1A (6,0215 г, 34,6 ммоль) в гексафторфосфате 1-бутил-3-метилимидазолия (14,00 мл, 67,6 ммоль) добавляли -йодсукцинимид (7,78 г, 34,6 ммоль) двумя порциями за 5 минут. Реакцию перемешивали еще 5 минут при той же температуре, ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 15 минут. Затем реакционную смесь дважды экстрагировали -бутилметиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NaSO, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали . Полученный в результате неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 220 г силикагеля с элюированием дихлорметаном/гексанами 25-75% с получением 4,68 г указанного в заголовке соединения (выход 45%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 5,27 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,34 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 299,0 (M-H)-.
Пример 1C
H
этил-2-{[(2,2-дифтор-6-йод-2-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]метил}проп-2-еноат
[00412]
В перемешиваемый раствор примера 1B (4,6625 г, 15,54 ммоль) в ацетонитриле (42 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (7,60 г, 23,31 ммоль) и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 5 минут. Добавляли этил-2-(бромметил)акрилат (2,5 мл, 18,11 ммоль) в реакционную смесь одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, затем разбавляли водой. Полученный в результате осадок собирали путем фильтрации и промывали водой. Твердое вещество высушивали в вакуумной печи при70°C в течение 3 часов с получением 6,23 г (выход неочищенного продукта 97%) указанного в заголовке соединения, которое применяли непосредственно на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 1,37 (t, J=7,1 Гц, 3H), 4,31 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,78 (t, J=1,8 Гц, 2H), 6,23 (td, J=1,9, 1,1 Гц, 1H), 6,50 (q, J=1,5 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,49 (s, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 412,0 (M+H)+.
Пример 1D
H
f
этил-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксилат
[00413]
трет
трет
in vacuo
трет
В раствор трибутиламина (7,92 мл, 33,2 ммоль) в ацетонитриле (84 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,643 мл, 16,62 ммоль) по каплям за 2 минуты и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. В реакционную смесь добавляли пример 1C (6,2263 г, 15,11 ммоль) и смесь барботировали азотом в течение 5 минут. В реакционную смесь добавляли ацетат палладия(II) (0,339 г, 1,511 ммоль), барботирование продолжали еще 2-3 минуты и затем реакционную колбу закупоривали. Реакционную смесь перемешивали при60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь фильтровали и собранные твердые вещества промывали -бутилметиловым эфиром. Затем твердые вещества разделяли между -бутилметиловым эфиром и солевым раствором. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Затем остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 120 г силикагеля с элюированием -бутилметиловым эфиром/гептанами 0-10% с получением 2,69 г указанного в заголовке соединения (выход 62%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 1,31 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,23 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,31 (d, J=9,1 Гц, 1H), 5,11 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,05 (s, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 286,3 (M+H)+.
Пример 1E
H
f
2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоновая кислота
[00414]
трет
in vacuo
В раствор примера 1D (2,6849 г, 9,38 ммоль) в тетрагидрофуране (36 мл) добавляли триметилсиланоат калия (1,444 г, 11,26 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 50°Cв течение 70 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и промывали -бутилметиловым эфиром. Водный слой подкисляли концентрированным раствором HCl и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали с получением 2,23 г указанного в заголовке соединения (выход 92%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 1,67 (s, 3H), 4,32 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,11 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 256,9 (M-H)-.
Пример 1F
трет-
H
f
бутил-3-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-3-метилпиридин-2-ил}бензоат
[00415]
N
N
трет
Пример 1E (55,6 мг, 0,215 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали; остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл), добавляли -бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоат (CAS [1083057-14-0], 54,8 мг, 0,193 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением 71,0 мг (70%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 10,14 (s, 1H), 8,02 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,98-7,90 (m, 2H), 7,81-7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H)+.
Пример 2
H
f
3-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-3-метилпиридин-2-ил}бензойная кислота
[00416]
Продукт, полученный в примере 1F (53,7 мг, 0,102 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением 33,5 мг (70%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,08 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,08 (t, J=1,7 Гц, 1H), 8,00 (dt, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,66-7,56 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H)-.
Пример 3
трет
S
H
f
-бутил-3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензоат
Пример 3A
S
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоновая кислота
[00417]
D
3
23,5
Пример 1E (2,18 г) хроматографировали с помощью препаративной сверхкритической флюидной хроматографии с использованием колонки CHIRALPAK AD-H, 21×250 мм, 5 микрон, с образцом при концентрации 100 мг/мл в метаноле и с сорастворителем метанола с получением указанного в заголовке соединения (803 мг). [α] +1,64° (c=1, CHOH),%ee=99,2%; время удержания=1,158 минуты; стереохимия подтверждена при рентгеновском анализе.
Пример 3B
R
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоновая кислота
[00418]
D
3
23,7
Пример 1E (2,18 г) хроматографировали с помощью препаративной сверхкритической флюидной хроматографии с использованием колонки CHIRALPAK AD-H, 21×250 мм, 5 микрон, с образцом при концентрации 100 мг/мл в метаноле и с сорастворителем метанола с получением указанного в заголовке соединения (835 мг). [α] -2,43° (c=1, CHOH),%ee=94,7%; время удержания=2,720 минуты; стереохимия подтверждена при рентгеновском анализе.
Пример 3C
трет
S
H
f
-бутил-3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензоат
[00419]
N
N
трет
Раствор продукта, полученного в примере 3A (0,052 г, 0,2 ммоль), в 0,5 мл дихлорметана обрабатывали ,-диметилформамидом (0,025 мл, 0,320 ммоль) и затем по каплям оксалилхлоридом (0,077 мл, 0,880 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрировали (роторный испаритель). Добавляли дополнительно 0,5 мл дихлорметана и смесь снова концентрировали. Процедуру добавления/концентрирования повторяли еще дважды. Затем остаток поглощали в 0,5 мл дихлорметана и обрабатывали пиридином (0,485 мл, 6,00 ммоль) и -бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоатом (CAS [1083057-14-0], 0,057 г, 0,200 ммоль). Реакцию перемешивали при60°C в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали (роторный испаритель) и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) и с градиентом элюирования от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 11%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 10,14 (s, 1H), 8,06-7,87 (m, 3H), 7,84-7,70 (m, 2H), 7,69-7,54 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,1 (M+H)+.
Пример 4
S
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота
[00420]
Раствор соединения, полученного в примере 3C (8 мг, 0,015 ммоль), в дихлорметане (0,2 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,1 мл, 1,296 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрировали (роторный испаритель) и затем остаток дважды концентрировали из ацетонитрила. Остаток высушивали в вакууме(70°C) с получением указанного в заголовке соединения (6,3 мг, 88%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,03 (br s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,11-7,88 (m, 3H), 7,81-7,71 (m, 2H), 7,68-7,53 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).
Пример 5
трет
R
H
f
-бутил-3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензоат
[00421]
N
N
трет
Продукт, полученный в примере 3B (54,5 мг, 0,211 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали. Полученный в результате остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли -бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоат (CAS [1083057-14-0], 53,8, 0,189 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с градиентом элюирования от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (50,8 мг, 51%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 10,14 (s, 1H), 8,02 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,98-7,90 (m, 2H), 7,78 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H)+.
Пример 6
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота
[00422]
Продукт, полученный в примере 5 (40,7 мг, 0,078 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (45,2 мг, 100%) в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 10,15 (s, 1H), 8,07 (t, J=1,7 Гц, 1H), 8,00 (dt, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H)+.
Пример 7
R
H
f
метил-(3)-1-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]пиридин-2-ил}пирролидин-3-карбоксилат
Пример 7A
R
метил-(3)-1-(6-нитропиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксилат
[00423]
R
Смесь ()-метилпирролидин-3-карбоксилата, хлористоводородной кислоты (204 мг, 1,232 ммоль), 2-бром-6-нитропиридина (250 мг, 1,232 ммоль) и триэтиламина (0,687 мл, 4,93 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывали 2 каплями воды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Смесь концентрировали и полученное в результате масло разделяли между водой и дихлорметаном. Органическую фракцию концентрировали и неочищенный остаток очищали с использованием картриджа с 24 г силикагеля с градиентом этилацетата/гептанов 0-70% в течение 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 0,577 ммоль, выход 46,9%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,87-7,81 (m, 1H), 7,41 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,72 (dd, J=10,8, 7,9 Гц, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (dd, J=10,8, 6,3 Гц, 1H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 1H), 2,27 (dtd, J=12,8, 7,3, 5,4 Гц, 1H), 2,18 (dq, J=12,5, 7,4 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+.
Пример 7B
R
метил-(3)-1-(6-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксилат
[00424]
Пример 7A (141,3 мг, 0,562 ммоль) в метаноле (1,8 мл) добавляли к 5% палладию на угле (влажн. JM#9) (29,1 мг, 0,273 ммоль) в сосуд для работы под давлением объемом 4 мл. Смесь перемешивали при давлении водорода 30 фунтов/кв. дюйм при 40°C в течение 1 часа. Смесь фильтровали через полипропиленовую мембрану и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2 × 5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, 0,466 ммоль, выход 81%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,11 (t, J=7,8 Гц, 1H), 5,69 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,57 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,56 (dd, J=10,4, 8,0 Гц, 1H), 3,47 (dd, J=10,5, 6,3 Гц, 1H), 3,37 (ddd, J=9,9, 7,8, 5,3 Гц, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,21 (qd, J=7,6, 6,3 Гц, 1H), 2,22-2,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
Пример 7C
R
H
f
метил-(3)-1-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]пиридин-2-ил}пирролидин-3-карбоксилат
[00425]
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (59,2, 0,229 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали. Полученный в результате остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 7B (48,7 мг, 0,220 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (79,6 мг, 78%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (s, 1H), 7,61 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,23 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=9,4, 2,0 Гц, 1H), 4,42 (dd, J=9,4, 1,1 Гц, 1H), 3,73-3,62 (m, 4H), 3,57 (ddd, J=10,7, 6,4, 2,2 Гц, 1H), 3,47 (dddd, J=10,2, 7,7, 5,2, 2,2 Гц, 1H), 3,39 (dtd, J=10,1, 7,2, 2,8 Гц, 1H), 3,33-3,21 (m, 1H), 2,30-2,08 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462,2 (M+H)+.
Пример 8
R
H
f
(3)-1-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]пиридин-2-ил}пирролидин-3-карбоновая кислота
[00426]
Растворяли продукт, полученный в примере 7C (72,2 мг, 0,156 ммоль), и триметилсиланоат калия (49,0 мг, 90% чистота, 0,344 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением 58,7 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (s, 1H), 7,60 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,27 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,06 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,62 (, m 2H), 3,53-3,29 (m, 2H), 3,21-3,14 (m, 1H) 2,28-2,07 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
Пример 9
R
R
H
f
(3)-1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота
Пример 9A
R
R
H
f
метил-(3)-1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксилат
[00427]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (28,4 мг, 0,110 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (40 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл). Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Затем остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 7B (35,7 мг, 0,161 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (20,7 мг, 41%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,25 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,06 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,72-3,64 (m, 4H), 3,57 (dd, J=10,6, 6,5 Гц, 1H), 3,48 (ddd, J=9,8, 7,9, 5,2 Гц, 1H), 3,39 (dt, J=9,9, 7,2 Гц, 1H), 3,32-3,24 (m, 1H), 2,30-2,07 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462,2 (M+H)+.
Пример 9B
R
R
H
f
(3)-1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота
[00428]
Растворяли продукт, полученный в примере 9A (19,1 мг, 0,041 ммоль), и триметилсиланоат калия (20,2 мг, 90% чистота, 0,142 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением 18,9 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,41 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,24 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,06 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,70-3,53 (m, 2H), 3,53-3,31 (m, 2H), 3,23-3,09 (m, 1H), 2,27-2,06 (m, 2H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
Пример 10
R
R
H
f
H
метил-3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат
Пример 10A
H
7-метокси-4-1-бензопиран-4-он
[00429]
N
N
in vacuo
Растворяли 1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)этанон (47 г, 283 ммоль) в диметилацетале ,-диметилформамида (47 мл, 351 ммоль) и раствор нагревали до >100°C на песчаной бане в течение 10 минут, и в этот момент образовывалась твердая масса. Колбу охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 200 мл гептанов. Твердые вещества измельчали шпателем и собирали путем фильтрации с помощью фриттованной воронки. Твердое вещество растирали пестиком и затем промывали гептанами. Затем твердое вещество высушивали на фильтре с получением приблизительно 60 г неочищенного промежуточного соединения. Данное промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1 л) и перемешивали с 150 мл концентрированной HCl при 40°C в течение 30 минут. Колбу охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли приблизительно 100 мл воды. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением твердого вещества. Затем твердое вещество осаждали из 500 мл циклопентилметилового эфира:гептанов 1:1 с получением указанного в заголовке соединения (35 г, выход 70%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,11 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,77 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,97 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 6,84 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,28 (d, J=6,0 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 176,9 (M+H)+.
Пример 10B
R
H
метил-3-[(2)-7-метокси-4-оксо-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00430]
S
трет
В сосуд объемом 4 мл загружали бис(2,2,2-трифторацетокси)палладий (9,44 мг, 0,028 ммоль), ()-4-(-бутил)-2-(пиридин-2-ил)-4,5-дигидрооксазол (6,96 мг, 0,034 ммоль), гексафторфосфат(V) аммония (27,8 мг, 0,170 ммоль) и 3-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (204 мг, 1,135 ммоль) и смесь перемешивали в дихлорэтане (1,0 мл) в течение 5 минут. В данную суспензию добавляли пример 10A (100 мг, 0,568 ммоль) и воду (0,051 мл, 2,84 ммоль) и стенки сосуда промывали дополнительным количеством дихлорэтана (1,0 мл). Сосуд закупоривали и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Смесь фильтровали через пробку из силикагеля с элюированием дихлорметаном и затем этилацетатом. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество хроматографировали с использованием картриджа с 12 г силикагеля с градиентом этилацетата/гептанов 5-50% за 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 0,426 ммоль, выход 75%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,98 (dt, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,84 (dt, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,61 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,69 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,77 (dd, J=12,9, 2,9 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (dd, J=16,8, 13,0 Гц, 1H), 2,80 (dd, J=16,8, 3,0 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+.
Пример 10C
R
H
метил-3-[(2)-7-метокси-4-(метоксиимино)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00431]
O
O
Пример 10B (100 мг, 0,320 ммоль) и гидрохлорид -метилгидроксиламина (29,4 мг, 0,352 ммоль) перемешивали в пиридине (640 мкл) при 60°C в течение ночи. Добавляли дополнительно 0,3 эквивалента (7 мг) гидрохлорида -метилгидроксиламина при непрерывном нагревании при 60°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом. Смесь на основе этилацетата последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фракцию концентрировали и неочищенное вещество очищали с использованием картриджа с 12 г силикагеля с элюированием этилацетатом/гептанами 5-20% за 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (107 мг, 0,313 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,15 (t, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,77-7,63 (m, 1H), 7,49 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,50 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,12 (dd, J=12,5, 3,1 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (dd, J=17,2, 3,1 Гц, 1H), 2,65 (dd, J=17,1, 12,5 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 342,0 (M+H)+.
Пример 10D
R
R
H
гидрохлорид метил-3-[(2,4)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоата
[00432]
2
2
трет
трет
трет
В круглодонную колбу объемом 250 мл загружали пример 1°C (3,74 г, 10,96 ммоль) и оксид платины(IV) (0,343 г, 1,510 ммоль), который суспендировали в уксусной кислоте (27,4 мл). Колбу продували с помощью баллона H и затем перемешивали при давлении H 1 атмосфера в течение 7 часов. Было похоже, что реакция останавливалась через 6 часов. Добавляли дополнительно 5 мол. % оксида платины(IV) и реакцию продолжали еще 1 час при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в -бутилметиловом эфире (35 мл) и обрабатывали с помощью HCl (4 М в диоксане, 5,48 мл, 21,91 ммоль) по каплям при температуре окружающей среды. Полученную в результате суспензию энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и полученное в результате твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали -бутилметиловым эфиром (2 × 5 мл). Затем твердое вещество нагревали при 50°C в течение 1 часа в смеси 30 мл -бутилметилового эфира и 4 мл диоксана. Твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали в вакуумной печи при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (2,27 г, 59%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,69 (s, 3H), 8,05 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,98 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,74 (dt, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,62 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,53 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,35 (dd, J=11,8, 1,6 Гц, 1H), 4,73 (dd, J=11,1, 6,3 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,55 (ddd, J=13,0, 6,4, 1,8 Гц, 1H), 2,01 (dt, J=13,0, 11,5 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 297 (M-NH3+H)+.
Пример 10E
R
R
H
f
H
метил-3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат
[00433]
N
N
N
N
Продукты, полученные в примере 1E (51,7 мг, 0,200 ммоль), в примере 10D (58,6 мг, 0,168 ммоль), и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (72,3 мг, 0,377 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (90,4 мг, 97%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,06 (dt, J=4,0, 1,7 Гц, 1H), 8,01-7,91 (m, 2H), 7,73 (ddt, J=6,7, 5,3, 1,5 Гц, 1H), 7,58 (td, J=7,7, 4,3 Гц, 1H), 7,44 (d, J=14,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=11,6 Гц, 1H), 6,77 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6,58-6,42 (m, 2H), 5,46-5,29 (m, 2H), 5,02 (dd, J=11,5, 9,0 Гц, 1H), 4,33 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 3,88 (d, J=1,9 Гц, 3H), 3,71 (d, J=5,5 Гц, 3H), 2,27-2,09 (m, 2H), 1,57 (d, J=5,1 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 554 (M+H)+.
Пример 11
R
R
H
f
H
3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойная кислота
[00434]
Растворяли продукт, полученный в примере 10E (80,2 мг, 0,149 ммоль), и триметилсиланоат калия (48,8 мг, 90% чистота, 0,312 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (69,0 мг, 86%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,05 (s, 1H), 8,05 (dt, J=5,3, 1,7 Гц, 1H), 8,01-7,90 (m, 2H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,55 (td, J=7,7, 5,3 Гц, 1H), 7,44 (d, J=17,1 Гц, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,57-6,42 (m, 2H), 5,38 (dddd, J=17,7, 15,2, 7,1, 3,9 Гц, 2H), 5,02 (dd, J=13,3, 9,0 Гц, 1H), 4,33 (dd, J=9,0, 3,8 Гц, 1H), 3,71 (d, J=6,7 Гц, 3H), 2,29-1,99 (m, 2H), 1,57 (d, J=5,9 Гц, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Пример 12
R
R
S
H
f
H
метил-3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00435]
N
N
N
N
Смесь продукта, полученного в примере 10D (0,070 г, 0,2 ммоль), и продукта, полученного в примере 3A (0,052 г, 0,2 ммоль), в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл) обрабатывали гидрохлоридом -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (0,077 г, 0,400 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали (на роторном испарителе) и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 31%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,11-8,02 (m, 1H), 7,95 (ddd, J=8,8, 4,0, 2,5 Гц, 2H), 7,74 (dt, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,58 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,82-6,71 (m, 1H), 6,51-6,39 (m, 2H), 5,47-5,28 (m, 2H), 5,00 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552,1 (M-H)-.
Пример 13
R
R
S
H
f
H
3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00436]
Раствор соединения, полученного в примере 12 (0,030 г, 0,054 ммоль), в тетрагидрофуране (0,6 мл) обрабатывали триметилсиланоатом калия (0,015 г, 0,119 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. После этого реакционную смесь разбавляли с помощью 2 мл дихлорметана и обрабатывали с помощью 1 мл 1 н. HCl. Смесь энергично перемешивали в течение 30 минут и затем разбавляли с помощью 10 мл этилацетата. Фазы разделяли и органический слой промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали (роторный испаритель). Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 58%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,19 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,15-8,00 (m, 1H), 7,68 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,68-6,41 (m, 3H), 5,65-5,38 (m, 2H), 5,28 (dd, J=11,1, 1,8 Гц, 1H), 4,95 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,57 (ddd, J=13,1, 5,9, 2,0 Гц, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,60 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Пример 14
R
R
R
H
f
H
3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
Пример 14A
R
R
R
H
f
H
метил-3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00437]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (26,9, 0,104 ммоль), продукт, полученный в примере 10D (37,5 мг, 0,107 ммоль), и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (48,1 мг, 0,251 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 7 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (40,1 мг, 70%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,06 (t, J=1,7 Гц, 1H), 8,01-7,90 (m, 2H), 7,73 (dt, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,55 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,47-5,28 (m, 2H), 5,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,22-2,01 (m, 2H), 1,58 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-.
Пример 14B
R
R
R
H
f
H
3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00438]
Растворяли продукт, полученный в примере 14A (37,0 мг, 0,067 ммоль), и триметилсиланоат калия (24,4 мг, 90% чистота, 0,171 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (23,7 мг, 66%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,02 (s, 1H), 8,05 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,98 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,92 (dt, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,69 (dt, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,54 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,45-5,24 (m, 2H), 5,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,21-2,07 (m, 2H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Пример 15
R
R
H
f
H
метил-4-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат
Пример 15A
R
H
метил-4-[(2)-7-метокси-4-оксо-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00439]
S
трет
В круглодонную колбу объемом 250 мл загружали (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (30,6 г, 170 ммоль), гексафторфосфат(V) аммония (4,16 г, 25,5 ммоль), бис(2,2,2-трифторацетокси)палладий (2,123 г, 6,39 ммоль) и ()-4-(трет-бутил)-2-(пиридин-2-ил)-4,5-дигидрооксазол (1,565 г, 7,66 ммоль) и затем добавляли 1,2-дихлорэтан (85 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут и в этот момент добавляли пример 10A (15 г, 85,0 ммоль), после чего добавляли воду (7,67 г, 426 ммоль) и дополнительно 85 мл 1,2-дихлорэтана с ополаскиванием стенок колбы. Реакцию нагревали при 60°C на песчаной бане (внутренняя температура) в течение 36 часов. Колбу охлаждали до комнатной температуры и суспензию фильтровали через 1-дюймовый слой силикагеля с элюированием дихлорметаном. Фильтраты концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Добавляли -бутилметиловый эфир (100 мл) и гептаны (100 мл) и твердые вещества измельчали шпателем. Полученную в результате суспензию нагревали при 60°C в течение 1 часа при энергичном перемешивании. Смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и полученное в результате твердое вещество собирали путем фильтрации через фриттованную воронку с получением 10,54 г указанного в заголовке соединения (выход 39%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,10 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,87 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,64 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,52 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,53 (dd, J=13,0, 3,2 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,99 (dd, J=16,9, 13,0 Гц, 1H), 2,86 (dd, J=16,8, 3,2 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 312,8 (M+H)+.
Пример 15B
R
H
метил-4-{(2)-4-[(бензилокси)имино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат
[00440]
O
трет
in vacuo
E
Z
пример 15A (2 г, 6,40 ммоль) растворяли в 15 мл сухого пиридина. Добавляли гидрохлорид -бензилгидроксиламина (1,073 г, 6,72 ммоль) и раствор нагревали при 50°C в течение 16 часов. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разделяли между -бутилметиловым эфиром и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органические экстракты концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием этилацетатом/гептанами 10-40% за 20 минут на колонке с 80 г силикагеля с получением указанного в заголовке соединения (смесь 10:1 и оксимов, 2,57 г, выход 96%). Аналитические данные для основного изомера: 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 8,06 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 5H), 6,57 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,48 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,19 (d, J=2,0 Гц, 2H), 5,11 (dd, J=12,3, 3,2 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (dd, J=17,2, 3,2 Гц, 1H), 2,67 (dd, J=17,2, 12,2 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 418,1 (M+H)+.
Пример 15C
R
R
H
метил-4-[(2,4)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00441]
in vacuo
трет
трет
Добавляли уксусную кислоту (300 мл) к примеру 15B (20 г, 47,9 ммоль) и 5% Pt/C влажн. (вес во влажном состоянии 1,5 г, 58,9% воды, 0,884 г или 4,42% в пересчете на сухое вещество) в реактор из нержавеющей стали объемом 300 мл. Атмосферу в сосуде заполняли инертным аргоном и затем повышали давление водорода до 30 фунтов/кв. дюйм изб. Смесь встряхивали при температуре окружающей среды при давлении водорода 30 фунтов/кв. дюйм изб. в течение 18 часов. Из реактора выпускали воздух и реакционную смесь фильтровали через мембрану GHP Acrodisc 0,45 мкм. Фильтрат концентрировали с получением 60 г неочищенного вещества. Неочищенное вещество нагревали при 70°C в 250 мл -бутилметилового эфира:гептанов 4:1 до получения прозрачного раствора. Добавляли по каплям HCl (3 М в циклопентилметиловом эфире, 47,9 мл, 144 ммоль) при той же температуре, и твердое вещество осаждалось из реакционной смеси. Обеспечивали охлаждение колбы до температуры окружающей среды за 1 час и полученный в результате осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали -бутилметиловым эфиром (2 × 100 мл) и высушивали в воронке. Полученное в результате твердое вещество дополнительно нагревали при 70°C в толуоле (20 мл) в течение 30 минут с удалением дополнительных примесей. После охлаждения до температуры окружающей среды полученное в результате твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали с помощью 75 мл толуола и 100 мл гептанов и затем высушивали до постоянного веса с получением 19,8 г указанного в заголовке соединения (выход 79%) в виде гидрохлоридной соли. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,67 (s, 3H), 8,08-7,95 (m, 2H), 7,58 (dd, J=8,4, 6,1 Гц, 3H), 6,62 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,50 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,33 (dd, J=11,8, 1,6 Гц, 1H), 4,70 (dd, J=11,1, 6,2 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,96 (q, J=11,8 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 297,1 (M-NH3+H)+.
Пример 15D
R
R
H
f
H
метил-4-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат
[00442]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (50,8, 0,197 ммоль), продукт, полученный в примере 15C (69,2 мг, 0,198 ммоль), и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (73,3 мг, 0,382 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакцию перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (73,4 мг, 67%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,05-7,93 (m, 3H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,44 (d, J=14,5 Гц, 1H), 7,00 (d, J=11,3 Гц, 1H), 6,80-6,72 (m, 1H), 6,58-6,42 (m, 2H), 5,46-5,28 (m, 2H), 5,02 (dd, J=15,2, 9,0 Гц, 1H), 4,33 (dd, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 3,87 (d, J=1,5 Гц, 3H), 3,71 (d, J=5,5 Гц, 3H), 2,20 (dddd, J=23,6, 13,1, 6,2, 2,0 Гц, 1H), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,57 (d, J=5,6 Гц, 3H); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-.
Пример 16
R
R
H
f
H
4-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойная кислота
[00443]
Растворяли продукт, полученный в примере 15D (65,8 мг, 0,119 ммоль), и триметилсиланоат калия (34,5 мг, 90% чистота, 0,242 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (43,6 мг, 68%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12,96 (s, 1H), 8,04-7,93 (m, 3H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J=14,5 Гц, 1H), 7,00 (d, J=11,1 Гц, 1H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,57-6,42 (m, 2H), 5,38 (tdd, J=15,0, 6,4, 4,0 Гц, 2H), 5,02 (dd, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 4,33 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 3,71 (d, J=5,4 Гц, 3H), 2,20 (dddd, J=24,0, 13,0, 6,0, 2,0 Гц, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,57 (d, J=5,6 Гц, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Пример 17
R
R
S
H
f
H
метил-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00444]
N
N
N
N
В раствор продукта, полученного в примере 15C (0,070 г, 0,2 ммоль), и продукта, полученного в примере 3A (0,052 г, 0,200 ммоль), в 0,5 мл ,-диметилформамида и 0,5 мл пиридина добавляли гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (0,077 г, 0,400 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали (роторный испаритель) и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 56%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,06-7,92 (m, 3H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,81-6,72 (m, 1H), 6,46 (d, J=7,1 Гц, 2H), 5,46-5,30 (m, 2H), 5,00 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,32 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,23 (ddd, J=13,1, 6,3, 1,9 Гц, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552,1 (M-H)-.
Пример 18
R
R
S
H
f
H
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00445]
Продукт, полученный в примере 17 (0,050 г, 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (0,9 мл) обрабатывали триметилсиланоатом калия (0,025 г, 0,199 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью 2 мл дихлорметана и 1 мл 1 н. HCl и энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Затем полученное разбавляли с помощью 10 мл этилацетата и промывали с помощью 5 мл воды и 5 мл солевого раствора. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали (роторный испаритель). Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, выход 64%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12,97 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,67-7,53 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,82-6,71 (m, 1H), 6,50-6,39 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 5,00 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,32 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,29-2,16 (m, 1H), 2,06 (q, J=11,9 Гц, 1H), 1,56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Пример 19
R
R
R
H
f
H
метил-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00446]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (50,4, 0,195 ммоль), продукт, полученный в примере 15C (74,1 мг, 0,212 ммоль), и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (77,1 мг, 0,402 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (91,3 мг, 84%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,05-7,97 (m, 3H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,55 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,48 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,44-5,31 (m, 2H), 5,04 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,33 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,18 (ddd, J=12,9, 6,2, 2,1 Гц, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-.
Пример 20
R
R
R
H
f
H
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00447]
Растворяли продукт, полученный в примере 19 (83,5 мг, 0,151 ммоль) и триметилсиланоат калия (48,8 мг, 90% чистота, 0,342 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (53,3 мг, 66%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12,97 (s, 1H), 8,04-7,94 (m, 3H), 7,57 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,55 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,37 (ddt, J=15,3, 11,2, 4,0 Гц, 2H), 5,04 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,17 (ddd, J=13,0, 6,3, 2,1 Гц, 1H), 2,04 (q, J=12,0 Гц, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Пример 21
R
R
H
f
H
3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойная кислота
Пример 21A
R
H
метил-3-[(2)-4-оксо-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00448]
S
трет
В сосуд объемом 20 мл загружали бис(2,2,2-трифторацетокси)палладий (56,9 мг, 0,171 ммоль), ()-4-(-бутил)-2-(пиридин-2-ил)-4,5-дигидрооксазол (41,9 мг, 0,205 ммоль), гексафторфосфат(V) аммония (167 мг, 1,026 ммоль) и 3-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (1231 мг, 6,84 ммоль). Смесь перемешивали в дихлорэтане (5 мл) в течение 5 минут. В данную суспензию добавляли 4H-хромен-4-он (CAS 11013-97-1) (500 мг, 3,42 ммоль) и воду (0,308 мл, 17,11 ммоль) и стенки сосуда промывали дополнительным количеством дихлорэтана (5 мл). Сосуд закупоривали и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали через пробку из силикагеля и диатомовой земли с элюированием этилацетатом. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество хроматографировали с использованием картриджа с 40 г силикагеля с градиентом этилацетата/гептанов 5-50% за 40 минут с получением указанного в заголовке соединения (329 мг, 1,165 ммоль, выход 34,1%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,98 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,84 (dt, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 2H), 5,80 (dd, J=13,1, 2,8 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (dd, J=16,8, 13,1 Гц, 1H), 2,88 (dd, J=16,8, 3,0 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 300 (M+NH4)+.
Пример 21B
R
H
метил-3-[(2)-4-(метоксиимино)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00449]
in vacuo
трет
Пример 21A (13,35 г, 47,3 ммоль) обрабатывали гидрохлоридом метоксиламина (11,85 г, 142 ммоль) в пиридине (125 мл). Полученную в результате суспензию нагревали до 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между -бутилметиловым эфиром и насыщенным раствором хлорида аммония. Объединенные органические слои промывали последовательно с помощью 1 М HCl, воды и солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Добавляли гептаны (100 мл) к остатку, смесь нагревали с получением раствора и затем охлаждали. Осадок собирали путем фильтрации и промывали гептанами. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40 г силикагеля, этилацетат/гептаны 10-30% за 20 минут) с получением дополнительного количества вещества (2,4 г). Общий выход указанного в заголовке соединения составлял 13,9 г. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,15 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (dt, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,94 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,68 (dt, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,49 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (ddd, J=8,5, 7,3, 1,7 Гц, 1H), 7,02-6,95 (m, 2H), 5,12 (dd, J=12,5, 3,1 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,50 (dd, J=17,2, 3,1 Гц, 1H), 2,68 (dd, J=17,2, 12,5 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 312 (M+H)+.
Пример 21C
R
R
H
метил-3-[(2,4)-4-амино-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00450]
2
2
in vacuo
трет
трет
Растворяли метил-3-[(2R)-4-(метоксиимино)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензоат (13,9 г, 44,6 ммоль) в 110 мл ледяной уксусной кислоты в круглодонной колбе объемом 1 л и добавляли оксид платины(IV) (0,507 г, 2,232 ммоль, 0,075 эквивалента). Колбу продували с помощью баллона H и затем смесь перемешивали при давлении H 1 атмосфера в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество оксида платины(IV) (0,507 г, 2,232 ммоль, 0,05 эквивалента) и реакцию продолжали (всего 22 часа). Смесь фильтровали через фриттованную воронку и фильтрат концентрировали при 50°C . Полученное в результате неочищенное вещество растворяли в -бутилметиловом эфире (140 мл) и смесь энергично перемешивали при добавлении по каплям предварительно смешанного раствора ацетилхлорида (6,35 мл, 89 ммоль) в метаноле (18,06 мл, 446 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и твердое вещество собирали путем фильтрации с использованием фриттованной воронки. Твердое вещество промывали -бутилметиловым эфиром (30 мл) и высушивали до постоянного веса с получением 8,6 г указанного в заголовке соединения (выход 60%) в виде гидрохлоридной соли. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,82-7,70 (m, 2H), 7,63 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,19 (m, 1H), 7,06 (td, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,01-6,87 (m, 1H), 5,54-5,35 (m, 1H), 4,83 (dd, J=11,3, 6,2 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,62 (ddd, J=13,0, 6,3, 1,8 Гц, 1H), 2,07 (q, J=12,0 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3+H)+.
Пример 21D
R
R
H
f
H
метил-3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат
[00451]
N
N
N
N
b
N
in vacuo
трет
В раствор примера 1E (0,0783 г, 0,303 ммоль) в ,-диметилформамиде (1,00 мл) добавляли -оксид гексафторфосфата -[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-]пиридин-1-илметилен]--метилметанаминия (HATU, 0,173 г, 0,455 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Продукт, полученный в примере 21C (0,097 г, 0,303 ммоль), добавляли в реакционную смесь с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (0,212 мл, 1,213 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фракцию высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 24 г силикагеля с элюированием -бутилметиловым эфиром/гептанами 0-75% с получением указанного в заголовке соединения (0,121 г, 76%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 1,66 (d, J=25,2 Гц, 3H), 1,92 (dtd, J=13,3, 11,1, 7,8 Гц, 1H), 2,57 (dddd, J=13,3, 6,1, 3,0, 2,1 Гц, 1H), 3,96 (d, J=3,6 Гц, 3H), 4,37 (dd, J=21,2, 9,2 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=74,1, 9,2 Гц, 1H), 5,22-5,36 (m, 1H), 5,44-5,57 (m, 1H), 5,67 (t, J=9,4 Гц, 1H), 6,65 (d, J=19,0 Гц, 1H), 6,86 (d, J=50,5 Гц, 1H), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,24 (ddddd, J=8,1, 7,0, 6,1, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,49 (dt, J=15,4, 7,8 Гц, 1H), 7,64 (dddd, J=12,3, 7,9, 2,3, 1,3 Гц, 1H), 8,03 (ddt, J=15,1, 7,8, 1,4 Гц, 1H), 8,12 (dt, J=11,2, 1,8 Гц, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Пример 21E
R
R
H
f
H
3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойная кислота
[00452]
трет
in vacuo
3
2
2
Растворяли продукт, полученный в примере 21D (0,118 г, 0,225 ммоль), и триметилсиланоат калия (0,035 г, 0,270 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и перемешивали при 50°Cв течение 1 часа 15 минут. Реакционную смесь разделяли между -бутилметиловым эфиром и 1 н. HCl. Органическую фракцию отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 24 г силикагеля с элюированием с помощью CHOH/CHCl 0-10% с получением указанного в заголовке соединения (0,097 мг, 84%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,68 (dd, J=19,8, 1,4 Гц, 2H), 1,92 (qd, J=11,3, 7,1 Гц, 1H), 2,61 (d, J=12,9 Гц, 1H), 3,53 (d, J=1,3 Гц, 0H), 4,38 (dd, J=17,0, 9,3 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=60,6, 9,3 Гц, 1H), 5,33 (d, J=10,9 Гц, 1H), 5,56 (p, J=8,6, 8,1 Гц, 1H), 5,72 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,58 6,85 (m, 1H), 6,88 7,09 (m, 3H), 7,24 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,53 (dt, J=11,6, 7,6 Гц, 1H), 7,63 7,74 (m, 1H), 8,03 8,14 (m, 1H), 8,22 (d, J=9,4 Гц, 1H); MS (ESI-) m/z 508 (M-H)-.
Пример 22
R
R
R
H
f
H
3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
Пример 22A
R
R
R
H
f
H
метил-3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00453]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (27,9, 0,108 ммоль), продукт, полученный в примере 21C (35,2 мг, 0,110 ммоль), и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (41,4 мг, 0,216 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (37,3 мг, 66%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,09-8,01 (m, 2H), 7,95 (dt, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,73 (dt, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,58 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,24-7,11 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (td, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 5,43 (qd, J=9,0, 7,7, 5,2 Гц, 2H), 5,04 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,24-2,04 (m, 2H), 1,59 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Пример 22B
R
R
R
H
f
H
3-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00454]
Растворяли продукт, полученный в примере 22A (34,7 мг, 0,066 ммоль), и триметилсиланоат калия (23,3 мг, 90% чистота, 0,163 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (21,9 мг, 65%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,02 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 2H), 7,93 (dt, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,69 (dt, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,55 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,23-7,11 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,49-5,36 (m, 2H), 5,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,1 Гц, 1H), 2,23-2,08 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 508,1 (M-H)-.
Пример 23
R
R
R
H
f
H
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
Пример 23A
R
H
метил-4-[(2)-4-оксо-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00455]
S
трет
in vacuo
4
Смесь бис(2,2,2-трифторацетокси)палладия (0,341 г, 1,026 ммоль), ()-4-(-бутил)-2-(пиридин-2-ил)-4,5-дигидрооксазола (0,252 г, 1,232 ммоль), гексафторфосфата(V) аммония (1,004 г, 6,16 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (4,04 г, 15,40 ммоль) и дихлорэтана (8 мл) перемешивали в сосуде объемом 20 мл при комнатной температуре в течение 5 минут с последующим добавлением 4H-хромен-4-она (CAS 11013-97-1, 1,5 г, 10,26 ммоль) и воды (0,256 мл, 14,19 ммоль). Сосуд закупоривали и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Смесь фильтровали через пробку диатомовой земли с элюированием этилацетатом. Фильтрат промывали водой, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали . Неочищенное вещество хроматографировали с использованием картриджа со 100 г силикагеля с градиентом элюирования этилацетата в гептане 5-40% с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г, выход 57,3%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,16-8,06 (m, 2H), 7,94 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,62-7,47 (m, 3H), 7,14-7,02 (m, 2H), 5,56 (dd, J=13,1, 3,1 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13-2,86 (m, 2H); LC/MS (ESI+) 283 (M+1)+.
Пример 23B
R
H
метил-4-[(2)-4-(метоксиимино)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00456]
O
4
Смесь примера 23A (1,65 г, 5,85 ммоль), ацетата натрия (0,959 г, 11,69 ммоль) и -метилгидроксиламина, хлористоводородной кислоты (0,976 г, 11,69 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,758 г, выход 97%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,16-8,04 (m, 2H), 7,93 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,62-7,47 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,01-6,95 (m, 2H), 5,13 (dd, J=12,4, 3,2 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,48 (dd, J=17,2, 3,2 Гц, 1H), 2,66 (dd, J=17,2, 12,3 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z=312 (M+H)+.
Пример 23C
R
R
H
метил-4-[(2,4)-4-амино-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00457]
трет
Продукт, полученный в примере 23B (1,75 г, 5,62 ммоль), обрабатывали 5% платиной (0,05 эквивалента) на угле в уксусной кислоте (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атмосфера). Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли -бутилметиловый эфир в остаток с последующим добавлением по каплям 4 М раствора HCl в тетрагидрофуране (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали эфиром и высушивали с получением гидрохлоридной соли указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 66,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,08 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,50 (dd, J=23,2, 7,8 Гц, 3H), 7,20 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,07-6,84 (m, 2H), 5,22 (d, J=11,4 Гц, 1H), 4,36 (dd, J=10,8, 5,8 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,46 (dd, J=13,2, 5,8 Гц, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3+H)+.
Пример 23D
R
R
R
H
f
H
метил-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00458]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (48,0 мг, 0,186 ммоль), продукт, полученный в примере 23C (62,5 мг, 0,195 ммоль) и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (77,8 мг, 0,406 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (50,0 мг, 51,4%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,04-7,96 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,20 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,14 (dt, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (td, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 5,50-5,38 (m, 2H), 5,05 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,20 (ddd, J=13,0, 6,2, 2,1 Гц, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Пример 23E
R
R
R
H
f
H
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00459]
Растворяли продукт, полученный в примере 23D (50,0 мг, 0,096 ммоль) и триметилсиланоат калия (39,4 мг, 90% чистота, 0,276 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (28,0 мг, 58%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12,93 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,14 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,89 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,52-5,36 (m, 2H), 5,05 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,34 (d, J=8,9 Гц, 1H), 2,25-2,01 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 508,1 (M-H)-.
Пример 24
N
R
H
f
-(2-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 24A
3,6-дихлорпиридазин-4-амин
[00460]
Добавляли 3,4,6-трихлорпиридазин (25 г, 136 ммоль) к 14, 8 н. гидроксиду аммония (200 мл) в сосуде из нержавеющей стали для работы под давлением объемом 500 мл. Смесь перемешивали в течение 16 часов при 75°C. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и собирали 17 г (76%) указанного в заголовке соединения путем фильтрации в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,16 (s, 2H), 6,82 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 164 (M+H)+.
Пример 24B
N
-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-2,2-диметилпропанамид
[00461]
Пример 24A (10 г, 61,0 ммоль, 1,0 эквивалента) суспендировали в 200 мл сухого тетрагидрофурана в круглодонной колбе объемом 1 л и колбу охлаждали до внутренней температуры <5°C на бане с ледяной водой. Добавляли гидрид натрия (5,37 г, 134 ммоль, 2,2 эквивалента, 60% дисперсия в минеральном масле) порциями за 2 минуты, при этом поддерживали температуру <10°C на протяжении добавления. Как только добавили весь NaH, по каплям добавляли пивалоилхлорид (7,88 мл, 64,0 ммоль, 1,05 эквивалента) за 5 минут, на протяжении чего внутреннюю температуру поддерживали ниже 20°C. По завершении добавления колбу нагревали до температуры окружающей среды в течение 15 минут. Колбу охлаждали до <5°C и смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 15 г неочищенного указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,64 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 1,37 (s, 9H); MS (ESI+): m/z 248,0 (M+H)+.
Пример 24C
N
-(6-хлор-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-диметилпропанамид
[00462]
N
in vacuo
Неочищенный -(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-2,2-диметилпропанамид (15 г), полученный в примере 24B, растворяли в 200 мл ледяной уксусной кислоты и нагревали до 110°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли и затем остаток загружали непосредственно в колонку с 220 г силикагеля с дихлорметаном и элюировали этилацетатом/гептанами 0-50% за 20 минут с получением 10,06 г указанного в заголовке соединения (выход 73% за 2 стадии). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 11,13 (br s, 1H), 8,76 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 228,0 (M-H)-.
Пример 24D
N
R
-(6-хлор-2-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-диметилпропанамид
[00463]
R
Пример 24C (5,9 г, 25,7 ммоль), ()-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (4,07 г, 30,8 ммоль) и трифенилфосфин (7,75 г, 29,5 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (64,2 мл). Аккуратно и по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (DIAD, 5,74 мл, 29,5 ммоль) при температуре окружающей среды при энергичном перемешивании, и все твердые вещества растворялись по завершении добавления. На протяжении добавления DIAD внутренняя температура повышалась до 30°C. Смесь концентрировали до приблизительно 20 мл и загружали непосредственно на колонку с 330 г силикагеля с элюированием этилацетатом/гептанами 0-25% за 30 минут с получением 8,69 г указанного в заголовке соединения (выход 98%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,89 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 4,63-4,54 (m, 1H), 4,45 (dd, J=13,1, 6,5 Гц, 1H), 4,18-4,07 (m, 2H), 3,90 (dd, J=8,7, 5,2 Гц, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI-): m/z 342,2 (M-H)-.
Пример 24E
N
R
-(2-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-диметилпропанамид
[00464]
2
Пример 24D (8,43 г, 24,52 ммоль) из примера 15D растворяли в смеси толуола (131 мл) и водного раствора карбоната натрия (2 М, 32,7 мл) и полученную в результате двухфазную смесь барботировали с помощью N в течение 20 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,417 г, 1,226 ммоль, 0,05 эквивалента) и фенилбороновую кислоту (4,48 г, 36,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1,5 часа. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (100 мл). Органическую фракцию отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/гептанами 0-20% на колонке с 120 г силикагеля за 20 минут с получением 9,36 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,94 (br s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,91-7,74 (m, 2H), 7,51-7,36 (m, 3H), 4,73-4,49 (m, 2H), 4,27 (dd, J=12,9, 6,3 Гц, 1H), 4,12 (dd, J=8,7, 5,9 Гц, 1H), 3,99 (dd, J=8,6, 5,2 Гц, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 384,3 (M-H)-.
Пример 24F
R
H
4-амино-2-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-6-фенилпиридазин-3(2)-он
[00465]
in vacuo
трет
трет
трет
Пример 24E (9,35 г, 24,26 ммоль, 1,0 эквивалента) растворяли в 100 мл метанола и добавляли метанолат натрия (11,09 мл, 48,5 ммоль, 2,0 эквивалента). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 30 минут и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Затем смесь концентрировали и полученный в результате остаток разделяли между -бутилметиловым эфиром и солевым раствором. Органическую фракцию высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на картридже с 80 г силикагеля с элюированием -бутилметиловым эфиром/гептанами 25-100% за 10 минут, затем 100% -бутилметиловым эфиром в течение 10 минут с получением 6,02 г указанного в заголовке соединения (6,02 г, 82%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,78-7,68 (m, 2H), 7,46-7,33 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,70-4,53 (m, 2H), 4,21 (dd, J=12,7, 6,6 Гц, 1H), 4,12 (dd, J=8,6, 5,9 Гц, 1H), 4,00 (dd, J=8,6, 5,4 Гц, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 300,2 (M-H)-.
Пример 24G
N
R
H
f
-(2-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00466]
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (59,3 мг, 0,230 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 24F (61,1 мг, 0,203 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (65,5 мг, 60%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,04 (d, J=3,5 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,67 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,18 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,02 (dd, J=9,5, 1,4 Гц, 1H), 4,53 (q, J=5,9 Гц, 1H), 4,47 (dd, J=9,6, 1,6 Гц, 1H), 4,38 (dt, J=13,3, 6,8 Гц, 1H), 4,15 (dt, J=12,5, 6,0 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=8,6, 6,2 Гц, 1H), 3,87 (dd, J=8,6, 4,9 Гц, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540,1 (M-H)-.
Пример 25
N
R
H
f
-{2-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00467]
К продукту, полученному в примере 24G (59,1 мг, 0,109 ммоль), в метаноле (1 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (3 М, 50 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (51,0 мг, 93%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,01 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,83-7,76 (m, 2H), 7,68 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,19 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,02 (dd, J=9,6, 1,1 Гц, 1H), 4,47 (dd, J=9,6, 1,1 Гц, 1H), 4,24 (ddd, J=13,2, 8,5, 4,9 Гц, 1H), 4,12 (dt, J=12,9, 4,2 Гц, 1H), 4,02 (dq, J=9,5, 5,1 Гц, 1H), 3,47-3,38 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 502,1 (M+H)+.
Пример 26
R
N
R
H
f
(7)--(2-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00468]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (51,8 мг, 0,201 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем ее концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Затем остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 24F (66,1 мг, 0,219 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (48,7 мг, 41%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 5,02 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,57-4,50 (m, 1H), 4,47 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,38 (dd, J=13,1, 6,7 Гц, 1H), 4,16 (dd, J=13,1, 5,9 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=8,7, 6,1 Гц, 1H), 3,88 (dd, J=8,6, 4,9 Гц, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540,1 (M-H)-.
Пример 27
R
N
R
H
f
(7)--{2-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00469]
В раствор примера 26 (43,7 мг, 0,081 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (3 М, 50 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (35,7 мг, 88%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,01 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,67 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,56-7,41 (m, 3H), 7,18 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,02 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,47 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,41-3,98 (m, 5H), 3,43 (h, J=5,4 Гц, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 500,0 (M-H)-.
Пример 28
R
H
f
H
метил-3-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензоат
Пример 28A
трет
H
-бутил-3-[3-хлор-5-(2,2-диметилпропанамидо)-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензоат
[00470]
N
N
трет
К примеру 24C (1,2 г, 5,23 ммоль) в ,-диметилформамиде (8,71 мл) добавляли бис(хинолин-8-илокси)медь (0,092 г, 0,261 ммоль) и карбонат калия (0,722 г, 5,23 ммоль) с последующим добавлением -бутил-3-йодбензоата (2,066 г, 6,79 ммоль). Реакционный сосуд закупоривали и смесь нагревали при 115°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом и фильтровали через шприц объемом 25 мл, забитый ватой. Фильтрат промывали 50% солевым раствором (3×) и 100% солевым раствором и затем концентрировали. Остаток очищали с использованием колонки с 40 г силикагеля с элюированием этилацетатом/гептанами 0-50% за 30 минут с получением 1,10 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400MHz, CDCl3) δ ppm 9,00 (br. s., 1H), 8,23 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (t, J=7,9 Гц, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).
Пример 28B
трет
H
-бутил-3-[3-циклопропил-5-(2,2-диметилпропанамидо)-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензоат
[00471]
Z
N
Пример 28A (1,08 г, 2,66 ммоль) и трис((()-4-оксопент-2-ен-2-ил)окси)железо (0,094 г, 0,266 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (24,19 мл) и добавляли -метил-2-пирролидинон (2,419 мл). Полученный в результате ярко-красный раствор охлаждали до <5°C (ледяная баня) и добавляли по каплям 1,0 М бромид циклопропилмагния в тетрагидрофуране (6,65 мл, 6,65 ммоль) до исчезновения красного цвета при такой скорости, что температура не превышала 5°C. Последующее добавление по каплям остального количества раствора бромида циклопропилмагния выполняли при такой скорости, что полученный в результате темно-черный цвет исчезал за время между добавлениями каждой капли. Добавляли дополнительно 0,2 эквивалента раствора бромида циклопропилмагния и затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (0,5 мл) с гашением реакции. Затем смесь загружали непосредственно на колонку с 40 г силикагеля с элюированием этилацетатом/гептанами 0-30% за 30 минут с получением 780 мг (71%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400MHz, CDCl3) δ ppm 9,00 (br. s., 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,52 (t, J=7,8 Гц, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,02-0,90 (m, 4H).
Пример 28C
H
метил-3-(5-амино-3-циклопропил-6-оксопиридазин-1(6)-ил)бензоат
[00472]
in vacuo
Пример 28B (760 мг, 1,847 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли метоксид натрия (1,267 мл, 5,54 ммоль). Полученный в результате раствор нагревали при 60°C в атмосфере азота. Через 4 часа реакционную смесь подкисляли ацетилхлоридом (0,657 мл, 9,23 ммоль) в метаноле (3 мл) и нагревание продолжали в течение 15 минут. Затем смесь концентрировали и остаток затем загружали непосредственно в колонку с 25 г силикагеля и элюировали этилацетатом/гептанами 20-70% за 20 минут с получением 410 мг (78%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400MHz, CD3OD) δ ppm 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,84 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,04-0,96 (m, 2H), 0,92-0,85 (m, 2H).
Пример 28D
R
H
f
H
метил-3-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензоат
[00473]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (35,4 мг, 0,137 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 28C (42,2 мг, 0,148 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (25,9 мг, 36%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,98 (s, 1H), 8,14 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,99 (dt, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (ddd, J=8,1, 2,2, 1,1 Гц, 1H), 7,70-7,61 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,04 (tt, J=8,3, 4,9 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,03-0,91 (m, 2H), 0,80 (ddd, J=6,6, 5,1, 3,7 Гц, 2H); MS (ESI+) m/z 526,1 (M+H)+.
Пример 29
R
H
f
H
3-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензойная кислота
[00474]
Растворяли продукт, полученный в примере 28D (22,9 мг, 0,044 ммоль) и триметилсиланоат калия (9,0 мг, 90% чистота, 0,063 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (14,8 мг, 66%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,17 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,11 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84-7,77 (m, 1H), 7,66-7,56 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,5 Гц, 1H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 0,96 (dt, J=8,6, 3,2 Гц, 2H), 0,85-0,70 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 512,1 (M+H)+.
Пример 30
H
f
H
4-{3-циклопропил-5-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-6-оксопиридазин-1(6)-ил}бензойная кислота
Пример 30A
N
H
-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-1-(2,2-дифтор-2-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[00475]
d
N
N
N
N
b
N
трет
К 1-(2,2-дифторбензо[][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоте (2,0453 г, 8,45 ммоль) в ,-диметилформамиде (10,56 мл) добавляли -оксид гексафторфосфата -[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-]пиридин-1-илметилен]--метилметанаминия (HATU, 3,700 г, 9,73 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и затем добавляли пример 24A (1,429 г, 8,71 ммоль) с последующим добавлением по каплям триэтиламина (4,71 мл, 33,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и разбавляли с помощью 400 мл -бутилметилового эфира. Водный слой удаляли, органическую фракцию промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Реакционный раствор адсорбировали на силикагеле (5 г) и очищали с использованием картриджа со 150 г силикагеля, с градиентом элюирования этилацетат/гептаны 5-100% с получением указанного в заголовке соединения (0,752 г, 1,937 ммоль, выход 22,94%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,65 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 1,60 (q, J=4,1 Гц, 2H), 1,36 (q, J=4,1 Гц, 2H); MS (ESI+) m/z 389 (M+H)+.
Пример 30B
N
H
-(6-хлор-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-1-(2,2-дифтор-2-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропан-1-карбоксамид
[00476]
in vacuo
трет
трет
Раствор примера 30A (0,742 г, 1,912 ммоль) в уксусной кислоте (4,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 4 часов. Объем снижали наполовину и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и образовывался осадок. Добавляли -бутилметиловый эфир (10 мл) и смесь энергично перемешивали в течение 90 минут. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали дополнительным количеством -бутилметилового эфира (10 мл). Фильтрат и смывы собирали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,569 г, 1,539 ммоль, выход 81%), основного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,40 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 1,57 (q, J=4,1 Гц, 2H), 1,31 (q, J=4,1 Гц, 2H); MS (ESI-) m/z 368 (M-H)-. Региохимию подтверждали при низкомолекулярной рентгеновской кристаллографии.
Пример 30C
трет
H
-бутил-4-(5-амино-3-хлор-6-оксопиридазин-1(6)-ил)бензоат
[00477]
трет
N
N
Смесь примера 30B (0,507 г, 1,371 ммоль), бис(хинолин-8-илокси)меди (0,034 г, 0,096 ммоль), карбоната калия (0,227 г, 1,646 ммоль) и -бутил-4-йодбензоата (0,443 мл, 1,646 ммоль) суспендировали в ,-диметилформамиде (2,74 мл) в закупоренном сцинтилляционном сосуде объемом 20 мл. Содержимое сосуда нагревали при 120°C в термостате в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью 4 мл хлорида аммония и затем фильтровали. Фильтрат хроматографировали с использованием картриджа с 40 г силикагеля, с градиентом элюирования этилацетат/гептаны 5-100% за 30 минут с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 0,273 ммоль, выход 19,94%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,02-7,97 (m, 2H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 322 (M+H)+.
Пример 30D
трет
H
f
H
-бутил-4-{3-хлор-5-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-6-оксопиридазин-1(6)-ил}бензоат
[00478]
N
N
В раствор примера 1E (59,3 мг, 0,230 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли одну каплю ,-диметилформамида с последующим добавлением по каплям оксалилхлорида (80 мкл, 0,914 ммоль) в 0,3 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и данный раствор добавляли по каплям в раствор примера 3°C (88 мг, 0,273 ммоль) и пиридина (177 мкл, 2,188 ммоль). Реакцию перемешивали при 50°C в течение 6 часов. Растворитель удаляли в потоке азота и неочищенное вещество хроматографировали с использованием картриджа с 12 г силикагеля, с градиентом элюирования этилацетат/гептаны 5-100% за 20 минут с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (s, 1H), 8,06-7,96 (m, 3H), 7,71 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,01 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,46 (d, J=9,6 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+.
Пример 30E
трет
H
f
H
-бутил-4-{3-циклопропил-5-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-6-оксопиридазин-1(6)-ил}бензоат
[00479]
Z
N
трет
Смесь примера 30D (49 мг, 0,087 ммоль) и трис((()-4-оксопент-2-ен-2-ил)окси)железа (1,540 мг, 4,36 мкмоль) в тетрагидрофуране (800 мкл) и -метил-2-пирролидиноне (80 мкл) охлаждали до 0°C на ледяной бане и добавляли по каплям 1,0 М бромид циклопропилмагния в тетрагидрофуране (218 мкл, 0,218 ммоль). Реакция чернела и затем тускнела до светло-желтовато-коричневого цвета. Добавляли дополнительно 40 мкл раствора бромида циклопропилмагния и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут на ледяной бане. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (3 капли) с гашением реакции. Затем реакционную смесь объединяли с силикагелем (1 г) и концентрировали. Неочищенное вещество адсорбировали на силикагеле (1 г) и хроматографировали с использованием картриджа с 12 г силикагеля, с градиентом элюирования -бутилметиловый эфир/гептаны 5-40% за 30 минут с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,053 ммоль, выход 60,6%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,99 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,03 (d, J=4,3 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 0,97 (dd, J=8,2, 2,9 Гц, 2H), 0,88-0,82 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+.
Пример 30F
H
f
H
4-{3-циклопропил-5-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-6-оксопиридазин-1(6)-ил}бензойная кислота
[00480]
В суспензию примера 30E (28 мг, 0,049 ммоль) в ацетонитриле (216 мкл) добавляли хлористоводородную кислоту (6 М, 108 мкл). Полученный в результате раствор нагревали при 50°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали в потоке азота и остаток очищали с использованием картриджа с 4 г силикагеля с элюированием системой растворителей этилацетат:этанол:гептаны 3:1:4 с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 0,041 ммоль, выход 83%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,09 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,07-8,00 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,04 (ddd, J=13,2, 8,6, 4,9 Гц, 1H), 1,66 (s, 3H), 0,96 (dt, J=8,5, 3,2 Гц, 2H), 0,85 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
Пример 31
S
H
f
H
4-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензойная кислота
Пример 31A
трет
S
H
f
H
-бутил-4-[3-хлор-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензоат
[00481]
N
N
В раствор примера 3A (50,6 мг, 0,196 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли одну каплю ,-диметилформамида с последующим добавлением по каплям оксалилхлорида (0,280 мл, 0,559 ммоль) в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и концентрировали два раза. Затем остаток растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и данный раствор добавляли по каплям в раствор примера 3°C (60 мг, 0,186 ммоль) и пиридина (0,121 мл, 1,492 ммоль). Смесь нагревали до 50°C. Через 7 часов смесь концентрировали в потоке азота и неочищенное вещество хроматографировали с использованием картриджа с 12 г силикагеля, с градиентом элюирования этилацетат/гептаны 5-100% за 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 0,085 ммоль, выход 45,8%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (s, 1H), 8,06-7,96 (m, 3H), 7,71 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,01 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,46 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+.
Пример 31B
трет
S
H
f
H
-бутил-4-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензоат
[00482]
трет
Смесь примера 31A (49 мг, 0,087 ммоль) и трис(((Z)-4-оксопент-2-ен-2-ил)окси)железа (1,540 мг, 4,36 мкмоль) в тетрагидрофуране (800 мкл) и N-метил-2-пирролидинона (80 мкл) охлаждали до 0°C на ледяной бане и добавляли по каплям 1,0 М бромид циклопропилмагния в тетрагидрофуране (218 мкл, 0,218 ммоль). Реакция чернела, затем тускнела до светло-желтовато-коричневого цвета. Добавляли дополнительно 40 мкл раствора бромида циклопропилмагния и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут на ледяной бане. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (3 капли) с гашением реакции. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле (1 г). Неочищенное вещество, адсорбированное на силикагеле, хроматографировали с использованием картриджа с 12 г силикагеля, с градиентом элюирования -бутилметиловый эфир/гептаны 5-40% за 30 минут с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 0,025 ммоль, выход 28,3%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,99 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,03 (tt, J=8,3, 4,9 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,00-0,93 (m, 2H), 0,83-0,79 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+.
Пример 31C
S
H
f
H
4-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензойная кислота
[00483]
трет
В суспензию примера 31B (14 мг, 0,025 ммоль) в ацетонитриле (108 мкл) добавляли 6 М хлористоводородную кислоту (54,1 мкл). Полученный в результате раствор нагревали при 50°C в течение 7 часов и затем раствор концентрировали в потоке азота. Остаток очищали с использованием картриджа с 4 г силикагеля с элюированием -бутилметиловым эфиром, затем этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (7,5 мг, 0,015 ммоль, выход 59,4%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,13 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,08-7,98 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,5 Гц, 1H), 2,04 (tt, J=8,3, 4,9 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H), 0,96 (dt, J=8,7, 3,2 Гц, 2H), 0,84-0,79 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
Пример 32
R
H
f
H
4-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензойная кислота
Пример 32A
трет
R
H
f
H
-бутил-4-[3-хлор-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензоат
[00484]
N
N
В раствор примера 3B (50,6 мг, 0,196 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли одну каплю ,-диметилформамида с последующим добавлением по каплям оксалилхлорида (0,280 мл, 0,559 ммоль) в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и концентрировали два раза. Затем остаток растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и данный раствор добавляли по каплям в раствор примера 3°C (60 мг, 0,186 ммоль) и пиридина (0,121 мл, 1,492 ммоль). Смесь нагревали до 50°C. Через 5 часов летучие вещества удаляли в потоке азота и неочищенное вещество хроматографировали с использованием картриджа с 12 г силикагеля, с градиентом элюирования этилацетат/гептаны 5-100% за 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,080 ммоль, выход 42,9%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,01 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,46 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+.
Пример 32B
трет
R
H
f
H
-бутил-4-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензоат
[00485]
Z
N
трет
Смесь примера 32A (43 мг, 0,077 ммоль) и трис((()-4-оксопент-2-ен-2-ил)окси)железа (2,2 мг, 6,23 мкмоль) в тетрагидрофуране (800 мкл) и -метил-2-пирролидиноне (80 мкл) охлаждали до 0°C на ледяной бане и добавляли по каплям 1,0 М бромид циклопропилмагния в тетрагидрофуране (191 мкл, 0,191 ммоль). Реакция чернела, затем тускнела до светло-желтовато-коричневого цвета. Добавляли дополнительно 40 мкл раствора бромида циклопропилмагния и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительно 10 минут на ледяной бане. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (3 капли) с гашением реакции. Затем реакционную смесь адсорбировали на силикагеле с удалением растворителя. Неочищенное вещество, адсорбированное на силикагеле, хроматографировали с использованием картриджа с 12 г силикагеля, с градиентом элюирования -бутилметиловый эфир/гептаны 5-40% за 30 минут с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,032 ммоль, выход 41,4%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,99 (s, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,03 (tt, J=8,2, 4,9 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,01-0,93 (m, 2H), 0,83-0,78 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+.
Пример 32C
R
H
f
H
4-[3-циклопропил-5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-оксопиридазин-1(6)-ил]бензойная кислота
[00486]
трет
В суспензию примера 32B (15 мг, 0,026 ммоль) в ацетонитриле (116 мкл) добавляли 6 М хлористоводородную кислоту (58,0 мкл). Полученный в результате раствор нагревали при 50°C в течение 7 часов. Летучие вещества удаляли в потоке азота и полученный в результате остаток очищали с использованием картриджа с 4 г силикагеля с элюированием сначала -бутилметиловым эфиром и затем этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (8,8 мг, 0,017 ммоль, выход 65,1%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,13 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,05-7,97 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,98 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,43 (d, J=9,5 Гц, 1H), 2,02 (tt, J=8,3, 4,9 Гц, 1H), 1,65 (s, 3H), 0,98-0,92 (m, 2H), 0,79 (ddd, J=6,4, 4,8, 3,4 Гц, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
Пример 33
R
S
S
R
H
f
метил-4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензоат
и
S
R
R
R
H
f
метил-4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензоат
Пример 33A
метил-3-(1-гидроксибут-3-ен-1-ил)бензоат
[00487]
2
2
2
Добавляли метил-3-формилбензоат (2,64 г, 16,08 ммоль) в HO (40 мл), содержащую йодид калия (8,01 г, 48,2 ммоль), хлорид двухвалентного олова (4,57 г, 24,12 ммоль) и 3-бромпроп-1-ен (2,087 мл, 24,12 ммоль). Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, а затем экстрагировали с помощью CHCl(2 × 50 мл). Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. При очистке с помощью флэш-хроматографии на картридже с 50 г силикагеля с элюированием этилацетатом в гептане при градиенте 5-30% получали указанное в заголовке соединение (3,0 г, выход 90%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,42 (t, J=7,7 Гц, 1H), 5,86-5,73 (m, 1H), 5,20-5,16 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,80 (dd, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,59-2,45 (m, 2H), 2,23 (d, J=2,5 Гц, 1H).
Пример 33B
rac
R
S
S
метил--3-[(2,4,6)-4-гидрокси-6-фенилоксан-2-ил]бензоат
[00488]
2
2
3
2
4
3
2
3
В метил-3-(1-гидроксибут-3-ен-1-ил)бензоат (1,856 г, 9,0 ммоль), полученный в примере 33A, в бензоле (15 мл) добавляли бензальдегид (1,9 мл, 18,00 ммоль) и уксусную кислоту (1,65 мл, 28,8 ммоль) с последующим добавлением диэтилэфирата трифторида бора (2,25 мл, 20 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и экстрагировали с помощью CHCl. В реакционную среду добавляли насыщенный раствор NaHCO (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (2 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Растворяли ацетилированное промежуточное соединение, метил-3-[4-(ацетилокси)-6-фенилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]бензоат, полученное в данной реакции, в CHOH (10 мл) и добавляли KCO (500 мг). Смесь перемешивали в течение 0,5 часа при температуре окружающей среды и затем фильтровали и концентрировали. При очистке с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (50 г) с элюированием этилацетатом в гептане (5-30%) получали указанное в заголовке соединение (865 мг, выход 30,7%). MS (APCI+) m/z 313 (M+H)+.
Пример 33C
rac
R
S
метил--3-[(2,6)-4-оксо-6-фенилоксан-2-ил]бензоат
[00489]
2
2
2
2
4
К примеру 33B (860 мг, 2,75 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли порциями хлорхромат пиридиния (593 мг, 2,75 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли и экстрагировали с помощью CHCl. Органический слой промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали. При очистке с помощью флэш-хроматографии в картридже с 25 г силикагеля с элюированием этилацетатом в гептане (5-20%) получали указанное в заголовке соединение (820 мг, выход 96%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,12 (t, J=1,7 Гц, 1H), 8,00 (dt, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,67 (dt, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H), 4,88 (ddd, J=14,9, 10,6, 3,8 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,82-2,64 (m, 4H).
Пример 33D
rac
R
S
метил--3-[(2,6)-4-(метоксиимино)-6-фенилоксан-2-ил]бензоат
[00490]
O
4
Смесь примера 33C (800 мг, 2,58 ммоль), ацетата натрия (423 мг, 5,16 ммоль) и гидрохлорида -метилгидроксиламина (431 мг, 5,16 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате, который промывали солевым раствором. Органические слои высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (625 мг, выход 71,4%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,12 (q, J=1,7 Гц, 1H), 7,98 (dt, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,68 (ddt, J=12,3, 7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,46 (tt, J=7,5, 4,2 Гц, 3H), 7,38 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 4,69 (dddd, J=32,8, 14,9, 11,6, 2,7 Гц, 2H), 3,93 (d, J=2,3 Гц, 3H), 3,90 (d, J=1,7 Гц, 3H), 3,57 (ddt, J=14,5, 8,6, 2,2 Гц, 1H), 2,72 (ddt, J=14,1, 4,1, 2,0 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,0, 11,6, 8,0 Гц, 1H), 2,08 (dt, J=14,6, 11,2 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 399,9 (M+H)+.
Пример 33E
rac
R
R
S
метил--3-[(2,4,6)-4-амино-6-фенилоксан-2-ил]бензоат
и
пример 33F
rac
R
S
S
метил--3-[(2,4,6)-4-амино-6-фенилоксан-2-ил]бензоат
[00491]
3
3
rac
rac
В раствор примера 33D (500 мг, 1,473 ммоль) в CHOH (10 мл) добавляли Raney-nickel 2800, взвесь в воде (1,5 г) в сосуде для работы под давлением объемом 100 мл. Смесь помещали в атмосферу водорода 30 фунтов/кв. дюйм и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, фильтровали через слой диатомовой земли и концентрировали при пониженном давлении. При очистке с помощью хроматографии на 100 г силикагеля с элюированием с помощью CHOH в этилацетате с градиентом от 0 до 15% получали первую элюированную фракцию (125 мг, 0,401 ммоль, выход 27,2%), содержавшую метил--3-[(2R,4R,6S)-4-амино-6-фенилоксан-2-ил]бензоат (полученное в примере 33E). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 8,08 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,93 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,34 (dd, J=8,4, 6,9 Гц, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 5,19-5,03 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,74 (q, J=4,7, 3,3 Гц, 1H), 1,95 (qt, J=7,0, 3,1 Гц, 4H); MS (ESI+) m/z=311,9 (M+H)+. Вторая элюированная фракция (242 мг, 0,777 ммоль, выход 52,8%) содержала метил--3-[(2R,4S,6S)-4-амино-6-фенилоксан-2-ил]бензоат (соединение, полученное в примере 33F). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,07 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,94 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,65 (dt, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 4,60 (ddd, J=16,3, 11,4, 2,0 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,28 (tt, J=11,3, 4,2 Гц, 1H), 2,20 (dtt, J=12,7, 4,1, 2,0 Гц, 2H), 1,46 (dtd, J=13,0, 11,3, 7,9 Гц, 2H); MS(ESI+) m/z=312 (M+H)+.
Пример 33G
R
S
S
R
H
f
метил-4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензоат
и
S
R
R
R
H
f
метил-4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензоат
[00492]
N
N
N
N
b
N
N
N
К примеру 3B (99 мг, 0,385 ммоль) в ,-диметилформамиде (2 мл) добавляли -оксид гексафторфосфата -[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-]пиридин-1-илметилен]--метилметанаминия (HATU, 220 мг, 0,578 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли пример 33F (120 мг, 0,385 ммоль) с последующим добавлением -этил--изопропилпропан-2-амина (0,269 мл, 1,542 ммоль). Смесь перемешивали при 35°C в течение 2 часов. Смесь загружали в картридж с 24 г силикагеля непосредственно без обработки и очищали с помощью хроматографии с элюированием этилацетатом/гептанами 5-40% с получением указанного в заголовке соединения (165 мг, 0,299 ммоль, выход 78%); MS (ESI-) m/z 550 (M-H)-.
Пример 34
R
S
S
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензойная кислота
и
S
R
R
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензойная кислота
[00493]
К примеру 33G (140 мг, 0,254 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида лития (1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли воду (2 мл) и регулировали pH до 1~2 с помощью 2 н. HCl. Осадок собирали путем фильтрации и высушивали в вакуумной печи при 50°C с получением смеси указанного в заголовке соединения (112 мг, 0,208 ммоль, выход 82%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,08 (dd, J=8,2, 5,2 Гц, 2H), 7,50 (dd, J=8,3, 5,3 Гц, 2H), 7,44-7,31 (m, 4H), 7,29 (ddd, J=7,3, 4,3, 2,1 Гц, 1H), 6,82 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,40 (dd, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 4,81 (dd, J=9,2, 2,2 Гц, 1H), 4,72 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,66 (dt, J=11,3, 2,3 Гц, 1H), 4,37 (dtt, J=12,0, 7,7, 4,0 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=9,2, 1,5 Гц, 1H), 2,33-2,11 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,36 (dqd, J=18,3, 11,9, 6,2 Гц, 2H); MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-.
Пример 35
R
R
H
H
d
H
3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойная кислота
Пример 35A
[00494]
d
in vacuo
трет
этил-4-(2,2-дифтор-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)бутаноат. В раствор 5-бром-2,2-дифторбензо[][1,3]диоксола (9,9 г, 41,8 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенил (SPhos, 0,343 г, 0,835 ммоль) и ацетат палладия(II) (0,094 г, 0,418 ммоль). Добавляли 0,5 М раствор бромида 4-этокси-4-оксобутилцинка в тетрагидрофуране (100 мл, 50,1 ммоль) в реакционную смесь при температуре окружающей среды в атмосфере азота за 15 минут. Отмечали небольшой экзотермический эффект от22°C до42°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и 1 н. раствором HCl. Органическую фракцию отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 220 г силикагеля с элюированием -бутилметиловым эфиром/гептанами 0-10% с получением указанного в заголовке соединения (8,96 г, выход 79%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,28 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,95 (p, J=7,5 Гц, 2H), 2,33 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,67 (t, J=7,6 Гц, 2H), 4,16 (q, J=7,1 Гц, 2H), 6,84 6,95 (m, 2H), 6,98 (d, J=8,1 Гц, 1H).
Пример 35B
H
этил-4-(2,2-дифтор-2-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилбутаноат
[00495]
N
трет
in vacuo
4
В холодный (-78°C) раствор диизопропиламина (5,85 мл, 41,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям 2,5 М раствор -бутиллития в гексане (15,11 мл, 37,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 20 минут. В реакционную смесь добавляли по каплям раствор примера 35A (8,94 г, 32,8 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C и раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Затем в реакционную смесь добавляли одной порцией йодметан (6,16 мл, 99 ммоль) и обеспечивали нагревание колбы до температуры окружающей среды за 14 часов. Реакционную смесь разделяли между -бутилметиловым эфиром и насыщенным водным раствором NHCl. Органическую фракцию промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Полученное в результате неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа на 220 г с элюированием дихлорметаном/гептаном 0-25% с получением указанного в заголовке соединения (7,78 г, выход 83%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 1,19 1,24 (m, 3H), 1,30 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,65 1,78 (m, 1H), 1,95 2,07 (m, 1H), 2,47 (dqd, J=8,1, 7,0, 5,9 Гц, 1H), 2,64 (ddd, J=9,1, 6,8, 2,6 Гц, 2H), 4,17 (q, J=7,1 Гц, 2H), 6,87 6,91 (m, 1H), 6,92 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,1 Гц, 1H).
Пример 35C
H
этил-4-(6-бром-2,2-дифтор-2-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилбутаноат
[00496]
N
in vacuo
В раствор примера 35B (7,76 г, 27,1 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляли -бромсукцинимид (5,31 г, 29,8 ммоль) и хлорид железа(III) (1,319 г, 8,13 ммоль) и полученную в результате суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фракцию высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Затем остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 220 г силикагеля с элюированием дихлорметаном/гептанами 0-20% с получением указанного в заголовке соединения (9,33 г, выход 94%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 1,25 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,31 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,67 1,77 (m, 1H), 1,91 2,02 (m, 1H), 2,52 (dqd, J=8,0, 7,0, 5,8 Гц, 1H), 2,75 (dd, J=8,8, 7,4 Гц, 2H), 4,19 (q, J=7,1 Гц, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,27 (s, 1H).
Пример 35D
H
4-(6-бром-2,2-дифтор-2-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилбутаналь
[00497]
in vacuo
трет
В холодный (-78°C) раствор примера 35C (2,5 г, 6,85 ммоль) в гексанах (25 мл) добавляли по каплям 1,0 М раствор гидрида диизобутилалюминия в гексанах (7,19 мл, 7,19 ммоль) за 1 часа, при этом поддерживали температуру <-70°C. Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительно 2,5 часа. В реакционную смесь добавляли по каплям метанол (2,5 мл), при этом поддерживали температуру <-70°C. Затем обеспечивали нагревание смеси до температуры окружающей среды за 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали гексанами. Объединенный фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 80 г силикагеля, с элюированием -бутилметиловым эфиром/гептанами 0-10% с получением указанного в заголовке соединения (0,863 г, выход 39%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 1,23 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,62 1,73 (m, 1H), 1,97 2,10 (m, 1H), 2,45 (qd, J=6,9, 1,8 Гц, 1H), 2,76 2,80 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 9,70 (d, J=1,7 Гц, 1H).
Пример 35E
H
H
d
2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбальдегид
[00498]
R
N
N
трет
in vacuo
трет
В пробирку для микроволнового реактора с магнитной мешалкой загружали ацетат палладия(II) (0,030 г, 0,133 ммоль), ()-(+)-2-[2-(дифенилфосфино)фенил]-4-изопропил-2-оксазолин (0,099 г, 0,266 ммоль) и карбонат цезия (1,040 г, 3,19 ммоль) в атмосфере азота. В реакционную смесь добавляли раствор примера 35D (0,8538 г, 2,66 ммоль) в ,-диметилформамиде (5,00 мл) и барботировали потоком азота в течение 10 минут. Реакционный сосуд закупоривали и смесь перемешивали при 80°C в течение 43 часов. Реакционную смесь разбавляли -бутилметиловым эфиром и промывали водой. Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 40 г силикагеля с элюированием -бутилметиловым эфиром/гептанами 0-25% с получением указанного в заголовке соединения (0,489 г, выход 77%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,43 (s, 3H), 2,01 (dt, J=13,1, 8,0 Гц, 1H), 2,59 2,71 (m, 1H), 3,01 (dd, J=8,3, 6,4 Гц, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,98 (d, J=1,1 Гц, 1H), 9,56 (s, 1H).
Пример 35F
H
H
d
2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбоновая кислота
[00499]
трет
in vacuo
В раствор примера 35E (0,4814 г, 2,004 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 2,0 М раствор 2-метил-2-бутена в тетрагидрофуране (30,1 мл, 60,1 ммоль) в атмосфере азота и затем добавляли раствор дигидрофосфата натрия (1,683 г, 14,03 ммоль) в воде (5 мл) с последующим добавлением раствора хлорита натрия (1,813 г, 20,04 ммоль) в воде (5 мл). Сосуд, содержащий хлорит натрия, промывали водой (3 мл) и промывной раствор добавляли в реакционную смесь с получением в результате светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 100 минут. Цвет реакционной смеси изменялся от светло-желтого до почти бесцветного на протяжении данного периода. Реакционную смесь разделяли между -бутилметиловым эфиром и 1 н. раствором NaOH. Водный слой подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты разделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,412 г, выход 80%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,56 (s, 3H), 1,95-2,09 (m, 1H), 2,76 (dddd, J=13,0, 8,4, 4,5, 1,1 Гц, 1H), 2,91 (ddd, J=15,8, 8,6, 4,5 Гц, 1H), 3,05 (dt, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,04 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 255 (M-H)-.
Пример 35G
R
R
H
H
d
H
метил-3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат
[00500]
N
N
N
N
b
N
N,N
трет
in vacuo
трет
В раствор продукта, полученного в примере 35F (0,055 г, 0,216 ммоль), в ,-диметилформамиде (1,00 мл) добавляли -оксид гексафторфосфата -[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-]пиридин-1-илметилен]--метилметанаминия (HATU, 0,123 г, 0,324 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Продукт, полученный в примере 21C (0,069 г, 0,216 ммоль), добавляли в реакционную смесь с последующим добавлением -диизопропилэтиламина (0,151 мл, 0,863 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разделяли между -бутилметиловым эфиром и водой. Органическую фракцию отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 12 г силикагеля с элюированием -бутилметиловым эфиром/гептанами 15-70% с получением указанного в заголовке соединения (0,0448 г, выход 40%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,56 (s, 3H), 1,86 (dt, J=13,2, 11,2 Гц, 1H), 2,04 2,20 (m, 1H), 2,49 2,63 (m, 1H), 2,68 (ddd, J=12,7, 7,8, 4,6 Гц, 1H), 2,84 3,08 (m, 2H), 3,94 (d, J=0,9 Гц, 3H), 5,26 (dd, J=11,4, 1,8 Гц, 1H), 5,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,53 (td, J=10,4, 9,8, 6,2 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,90 7,00 (m, 3H), 7,00 7,10 (m, 1H), 7,20 (dddd, J=8,1, 7,2, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,48 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 7,66 (m, 1H), 8,01 (tt, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 8,10 (dt, J=6,9, 1,8 Гц, 1H); MS (ESI-) m/z 520 (M-H)-.
Пример 35H
R
R
H
H
d
H
3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойная кислота
[00501]
трет
in vacuo
Растворяли продукт, полученный в примере 35G (0,042 г, 0,081 ммоль), и триметилсиланоат калия (0,012 г, 0,097 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали при 50°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разделяли между -бутилметиловым эфиром и водой. Водный слой разделяли и затем подкисляли концентрированным раствором хлористоводородной кислоты. Кислотный водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,0298 г, выход 73%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,19 1,37 (m, 2H), 1,61 (d, J=16,4 Гц, 3H), 1,87 (dt, J=13,2, 11,1 Гц, 1H), 2,05 2,26 (m, 1H), 2,54 2,79 (m, 2H), 2,84 3,13 (m, 2H), 5,34 (dd, J=11,4, 1,8 Гц, 1H), 5,51 (dd, J=8,9, 4,1 Гц, 1H), 5,60 (tt, J=13,9, 6,9 Гц, 1H), 6,88 7,12 (m, 5H), 7,17 7,27 (m, 1H), 7,53 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,72 (dt, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 8,10 (tt, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 8,20 8,32 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 506 (M-H)-.
Пример 36
H
H
d
2'-метил-5'-[(6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил)амино][1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота
Пример 36A
H
H
d
7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-он
[00502]
N
N
В раствор 4,5-дигидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (964 мг, 5,9 ммоль) в безводном ,-диметилформамиде (19 мл) добавляли карбонат цезия (2,04 г, 6,25 ммоль) и бромхлорметан (0,39 мл, 6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 145°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% водным раствором хлорида лития. Водную фракцию дополнительно экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,10 (s, 2H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H).
Пример 36B
H
H
d
7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонитрил
[00503]
трет
трет
изо
4
В перемешиваемую суспензию примера 36A (988 мг, 5,61 ммоль) и 1-((изоцианометил)сульфонил)-4-метилбензола (1,2 г, 6,2 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (19 мл), которую охлаждали до 0°C с помощью ледяной бани, добавляли теплый раствор -бутоксида калия (1,26 г, 11,2 ммоль) в -бутаноле (7,5 мл) по каплям за приблизительно 10 минут. Перемешивание продолжали при охлаждении еще 15 минут, после чего ледяную баню удаляли. Еще через 95 минут добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием колонки Biotage SNAP с 50 г силикагеля с элюированием этилацетатом в -гексане 10-13% с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,90 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,74 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,04 (dd, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 3,06 (ddd, J=4,5, 8,6, 16,1 Гц, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,40 (ddd, J=7,9, 12,8, 16,3 Гц, 1H).
Пример 36C
H
H
d
6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонитрил
[00504]
н
4
В перемешиваемый раствор примера 36B в безводном тетрагидрофуране (5 мл), охлажденный до - 60°C с помощью бани с ацетоном и сухим льдом, добавляли раствор -бутиллития в гексанах (1,2 мл, 3,1 ммоль, 2,5 М). Раствор перемешивали в течение еще 5 минут при - 60°C, после чего баню с ацетоном и сухим льдом меняли на ледяную баню при 0°C и добавляли метилйодид (0,196 мл, 3,1 ммоль). Полученный в результате раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры за 17 часов. Добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2×). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,85 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,75 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,06-2,88 (m, 2H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,63 (s, 3H).
Пример 36D
H
H
d
6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбоновая кислота
[00505]
Суспензию примера 36C и 4 н. раствор гидроксида натрия (3 мл, 12 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 19 часов. В реакционную смесь добавляли воду и дихлорметан и фазы разделяли. Водную фазу подкисляли до pH 1-2 и экстрагировали дихлорметаном (2×). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,79 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,69 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,94 (dd, J=1,4, 6,6 Гц, 2H), 3,05-2,84 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,55 (s, 3H).
Пример 36E
трет
-бутил-5'-амино-2'-метил[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат
[00506]
трет
изо
2
4
Смесь 4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (5,00 г, 19,8 ммоль) и -бутил-3-бромбензоата (5,08 г, 19,8 ммоль) в 1,4-диоксане (110 мл) и воде (30 мл) дегазировали в потоке N в течение 40 минут. Добавляли карбонат калия (13,7 г, 99 ммоль) и комплекс дихлорметана и дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (816 мг, 1,00 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 7 часов. Затем добавляли воду в реакционную смесь и полученное экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием колонки Biotage SNAP с 340 г силикагеля с элюированием этилацетатом в -гексане 10-25% с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,97-7,93 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=2,4, 8,0 Гц, 1H), 6,60 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,60 (широкий s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
Пример 36F
H
H
d
2'-метил-5'-[(6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил)амино][1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота
[00507]
N
N
N
N
b
N
В раствор примера 36D (72 мг, 0,33 ммоль) и примера 36E (93 мг, 0,33 ммоль) в дихлорметане (2,2 мл) добавляли ,-диизопропилэтиламин (0,174 мл, 1 ммоль) и -оксид гексафторфосфата -[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-]пиридин-1-илметилен]--метилметанаминия (188 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали при 40°C в течение 17 часов. Добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и трифторуксусной кислоте (1,5 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов, после чего смесь концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Waters Sunfire™ C18 (150 × 19 мм внутренний диаметр, 10 мкм), элюировали с применением градиента от приблизительно 20 до 80% ацетонитрила в 0,1% водном растворе муравьиной кислоты при скорости потока 20 мл/минута с общим временем анализа 28 минут с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,10 (широкий s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,60-7,56 (m, 3H), 7,49 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,76 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,98 (d, J=2,3 Гц, 2H), 2,94-2,79 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (ddd, J=6,4, 8,0, 12,5 Гц, 1H), 1,51 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
Пример 37
R
H
H
d
2'-метил-5'-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота
[00508]
2
Пример 36F (70 мг, 0,163 ммоль) растворяли в этаноле (12 мл) и хроматографировали с помощью сверхкритической флюидной хроматографии с использованием петли-дозатора объемом 5 мл. Выполняли 47 инъекций с использованием колонки YMC хиральной амилозой-C (21 × 250 мм, 5 микрон) с элюированием 15% этанолом (0,1% диэтиламином) в CO при скорости потока 100 мл/минута, 120 бар и 40°C с получением первой элюированной фракции, которая содержала указанное в заголовке соединение в виде неполной соли диэтиламина. Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (широкий s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (dd, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,76 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,98 (d, J=2,4 Гц, 2H), 2,89-2,82 (m, 3,5H), 2,80-2,67 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (ddd, J=6,3, 8,1, 12,6 Гц, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,3 Гц, 4,5H); MS (ESI) m/z 430 (M+H)+.
Пример 38
S
H
H
d
2'-метил-5'-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота
[00509]
2
Пример 36F (70 мг, 0,163 ммоль) растворяли в этаноле (12 мл) и очищали с помощью сверхкритической флюидной хроматографии с использованием петли-дозатора объемом 5 мл. Выполняли 47 инъекций с использованием колонки YMC хиральной амилозой-C (21 × 250 мм, 5 микрон) с элюированием 15% этанолом (0,1% диэтиламином) в CO при скорости потока 100 мл/минута, 120 бар и 40°C с получением второй элюированной фракции, которая содержала указанное в заголовке соединение в виде неполной соли диэтиламина. Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (широкий s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (dd, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,76 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,98 (d, J=2,4 Гц, 2H), 2,89-2,82 (m, 3,5H), 2,80-2,67 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (ddd, J=6,3, 8,1, 12,6 Гц, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,3 Гц, 4,5H); MS (ESI) m/z 430 (M+H)+.
Пример 39
R
R
H
H
4-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-6-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-e][1,3]бензодиоксол-6-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойная кислота
Пример 39A
H
2,2-дифтор-2-1,3-бензодиоксол-4-ол
[00510]
втор
трет
трет
трет
2
4
Раствор 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола (0,230 мл, 2,53 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) охлаждали до <-70°C и добавляли по каплям -бутиллитий (1,988 мл, 2,78 ммоль) при <-68°C. Через 2 часа добавляли триметилборат (0,339 мл, 3,04 ммоль) при <-65°C (экзотермический эффект, добавление по каплям) и затем смесь нагревали до температуры окружающей среды. Добавляли пероксид водорода (0,503 мл, 5,06 ммоль) и гидроксид натрия (101 мг, 2,53 ммоль) и через 20 минут температуру реакции повышали до50°C в течение еще 25 минут. Добавляли воду (2 мл) с получением гомогенной двухфазной смеси. Смесь экстрагировали -бутилметиловым эфиром (3 × 20 мл) и этилацетатом (2 × 20 мл). Объединенную органические фракции экстрагировали с помощью 2 н. NaOH (3 × 10 мл). Объединенные водные фракции подкисляли с помощью 2 н. HCl (40 мл) и экстрагировали -бутилметиловым эфиром (150 мл). Данную органическую фазу объединяли с предыдущими органическими фракциями и объединенные фракции высушивали (NaSO) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием -бутилметиловым эфиром/гептанами 0-50% с получением указанного в заголовке соединения (364 мг, 2,091 ммоль, выход 83%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,93 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,67 (m, 2H), 5,84 (br s, 1H).
Пример 39B
H
2,2-дифтор-5,7-дийод-2-1,3-бензодиоксол-4-ол
[00511]
N,N
трет
трет
2
2
3
2
4
Раствор примера 39A (359 мг, 2,062 ммоль) в метаноле (3,6 мл) охлаждали до<5°C и добавляли -диизопропилэтиламин (0,396 мл, 2,268 ммоль) и монохлорид йода (0,103 мл, 2,062 ммоль) (по каплям при<5°C). Через 30 минут реакцию гасили насыщенным водным раствором NaSO (10 мл) и смесь разделяли между водой (10 мл) и -бутилметиловым эфиром (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием -бутилметиловым эфиром/гептанами 0-20% с получением указанного в заголовке соединения (355 мг, 0,834 ммоль, выход 40%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,55 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).
Пример 39C
2,2-дифтор-5-йод-2H-1,3-бензодиоксол-4-ол
[00512]
4
2
4
трет
трет
Раствор примера 39B (342 мг, 0,803 ммоль) в тетрагидрофуране (3,4 мл) охлаждали до 10°C и добавляли гидрид натрия (32,1 мг, 60 вес. %, 0,803 ммоль) при<20°C. Через 5 минут реакционную смесь дополнительно охлаждали до<-75°C и добавляли н-бутиллитий (0,321 мл, 2,5 М, 0,803 ммоль). Добавляли метанол (1 мл) через 10 минут при<-65°C и затем добавляли насыщенный водный раствор NHCl (10 мл). Смесь экстрагировали -бутилметиловым эфиром (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (5 мл), высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием -бутилметиловым эфиром/гептанами 0-20% с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, 0,593 ммоль, выход 74%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 11,33 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,4 Гц, 1H).
Пример 39D
этил-2-{[(2,2-дифтор-5-йод-2H-1,3-бензодиоксол-4-ил)окси]метил}проп-2-еноат
[00513]
трет
трет
2
4
Раствор примера 39C (404 мг, 1,597 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) перемешивали при температуре окружающей среды и добавляли карбонат цезия (780 мг, 2,395 ммоль) и этил-2-(бромметил)акрилат (0,265 мл, 1,916 ммоль) (экзотермический эффект до26°C). Через 20 минут смесь разделяли между -бутилметиловым эфиром (30 мл) и водой (10 мл). Органическую фракцию промывали солевым раствором (5 мл), высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием -бутилметиловым эфиром/гептанами 0-10% с получением указанного в заголовке соединения (468 мг, 1,282 ммоль, выход 80%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,26 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,66 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,43 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,08 (q, J=1,5 Гц, 1H), 5,05 (t, J=1,4 Гц, 2H), 4,27 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,31 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 39E
e
этил-2,2-дифтор-6-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-6-карбоксилат
[00514]
трет
Раствор этил-2-(((2,2-дифтор-5-йодбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)окси)метил)акрилата (181 мг, 0,439 ммоль), ацетонитрила (4,6 мл), трибутиламина (0,230 мл, 0,966 ммоль) и муравьиной кислоты (0,019 мл, 0,483 ммоль) перемешивали при комнатной температуре с барботированием азотом в течение 10 минут. Добавляли ацетат палладия(II) (9,86 мг, 0,044 ммоль) и реакционную смесь нагревали при70°C в течение 24 часов и затем охлаждали до комнатной температуры в течение 60 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (-бутилметиловый эфир/гептаны 0-10%) с получением указанного в заголовке соединения (42,2 мг, 0,147 ммоль, выход 34%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 5,21 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,1, 1,1 Гц, 1H), 4,20 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,31-1,18 (m, 3H).
Пример 39F
H
e
2,2-дифтор-6-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-6-карбоновая кислота
[00515]
Растворяли продукт, полученный в примере 39E (40,3 мг, 0,141 ммоль) и триметилсиланоат калия (41,2 мг, 90% чистота, 0,289 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (28,0 мг, 58%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13,08 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,12 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,48 (d, J=9,1 Гц, 1H), 1,55 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 257 (M-H)-.
Пример 39G
R
R
H
e
H
метил-4-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-6-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-6-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат
[00516]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 39F (21,4 мг, 0,083 ммоль), продукт, полученный в примере 15C (36,0 мг, 0,103 ммоль), и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (32,8 мг, 0,171 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (26,2 мг, 57%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,10-7,95 (m, 3H), 7,60 (dd, J=8,1, 5,7 Гц, 2H), 7,21 (dd, J=15,0, 8,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,5 Гц, 0,5H), 6,92 (dd, J=15,2, 8,2 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,5 Гц, 0,5H), 6,58-6,43 (m, 2H), 5,47-5,28 (m, 2H), 5,19 (dd, J=8,9, 4,0 Гц, 1H), 4,48 (dd, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 3,87 (d, J=1,2 Гц, 3H), 3,71 (d, J=2,2 Гц, 3H), 2,26-1,97 (m, 2H), 1,59 (d, J=7,9 Гц, 3H); MS (ESI-) m/z 552,1 (M-H)-.
Пример 39H
R
R
H
H
4-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-6-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-e][1,3]бензодиоксол-6-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензойная кислота
[00517]
Растворяли продукт, полученный в примере 39G (22,9 мг, 0,041 ммоль), и триметилсиланоат калия (34,5 мг, 90% чистота, 0,242 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (16,1 мг, 72%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO- d6) δ ppm 12,96 (s, 1H), 8,06 (dd, J=8,8, 5,1 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=8,3, 3,5 Гц, 2H), 7,57 (dd, J=8,1, 5,5 Гц, 2H), 7,22 (dd, J=15,3, 8,2 Гц, 1H), 7,04-6,76 (m, 2H), 6,57-6,43 (m, 2H), 5,46-5,28 (m, 2H), 5,19 (dd, J=9,0, 4,9 Гц, 1H), 4,48 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 3,71 (d, J=2,3 Гц, 3H), 2,27-1,93 (m, 2H), 1,60 (d, J=8,0 Гц, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Пример 40
H
f
H
метил-3-{3-циклопропил-5-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-6-оксопиридазин-1(6)-ил}бензоат
[00518]
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (50,9 мг, 0,197 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 28C (54,9 мг, 0,192 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (73,7 мг, 73%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,14 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,99 (dt, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (ddd, J=8,6, 2,2, 1,1 Гц, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,04 (tt, J=8,3, 4,9 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,01-0,89 (m, 2H), 0,80 (ddd, J=6,4, 5,0, 3,5 Гц, 2H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
Пример 41
S
N
R
H
f
(7)--(2-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00519]
2
2
2
2
2
2
in vacuo
in vacuo
Продукт, полученный в примере 3A (0,052 г, 0,2 ммоль) в 0,5 мл CHCl обрабатывали с помощью DMF (0,025 мл, 0,320 ммоль) и затем очень медленно по каплям оксалилхлоридом (0,077 мл, 0,880 ммоль). После завершения добавления реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали . Избыток оксалилхлорида вытесняли с помощью CHCl (3×0,5 мл), затем остаток поглощали в 0,5 мл CHCl и обрабатывали пиридином (0,485 мл, 6,00 ммоль) и продуктом, полученным в примере 24F (0,060 г, 0,200 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. После этого реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с использованием градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (0,002 г, выход 2%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,86-7,75 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,59-7,41 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 5,02 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,58-4,34 (m, 3H), 4,14 (dd, J=13,2, 5,8 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=8,6, 6,1 Гц, 1H), 3,87 (dd, J=8,6, 5,1 Гц, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 540,1 (M-H)-.
Пример 42
R
R
S
H
H
d
H
4-[(2,4)-7-метокси-4-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
Пример 42A
S
H
H
d
(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбоновая кислота
[00520]
2
Пример 36D (235 мг, 1,06 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и хроматографировали с помощью сверхкритической флюидной хроматографии. Выполняли 12 инъекций с использованием колонки YMC с амилозой-C (21 × 250 мм, 5 микрон), 15% метанола в CO при скорости потока 100 мл/минута, при 120 бар и при 40°C с получением второй элюированной фракции, которая содержала указанное в заголовке соединение. Стереохимию соединения подтверждали при рентгеновском анализе. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,79 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,69 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,94 (dd, J=1,5, 6,5 Гц, 2H), 3,05-2,84 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,53 (s, 3H); чистота 89,2%, 100% ee.
Пример 42B
R
R
S
H
H
d
H
метил-4-[(2,4)-7-метокси-4-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00521]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 42A (13,8 мг, 0,063 ммоль), продукт, полученный в примере 15C (27,7 мг, 0,079 ммоль), и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (37,1 мг, 0,194 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (26,2 мг, 57%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 8,04-7,96 (m, 2H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,80 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,73 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,95 (q, J=1,1 Гц, 2H), 5,44-5,27 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,90-2,73 (m, 2H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,44 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 516 (M+H)+.
Пример 42C
R
R
S
H
H
d
H
4-[(2,4)-7-метокси-4-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00522]
Растворяли продукт, полученный в примере 42B (18,3 мг, 0,035 ммоль) и триметилсиланоат калия (17,5 мг, 90% чистота, 0,123 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (16,1 мг, 72%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,95 (s, 1H), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,59-7,50 (m, 3H), 6,96 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,73 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,44 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,41-5,26 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,92-2,73 (m, 2H), 2,65 (ddd, J=13,3, 8,3, 5,3 Гц, 1H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,91 (ddd, J=12,6, 8,2, 6,6 Гц, 1H), 1,44 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-.
Пример 43
R
S
R
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-метилоксан-2-ил]бензойная кислота
и
S
R
S
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-метилоксан-2-ил]бензойная кислота
Пример 43A
rac
R
R
-метил-4-[(2,6)-6-метил-4-оксооксан-2-ил]бензоат
[00523]
4
3
4
2
2
В раствор метил-4-формилбензоата (7,27 г, 44,3 ммоль) в толуоле (100 мл) при 72°C (внутренняя) добавляли диэтилэфират трифторида бора (1,112 мл, 8,85 ммоль). Через 15 минут добавляли по каплям (E)-триметил(пента-1,3-диен-2-илокси)силан (6,92 г, 44,3 ммоль) менее чем за 5 минут. Перемешивание продолжали при -65°C (внутренняя). Обеспечивали медленное нагревание реакции до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. В данную смесь добавляли 1 М HCl (20 мл) и энергично перемешивали в течение 36 часов. Слои разделяли в этилацетате и воде. Органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали. Затем остаток поглощали тетрагидрофураном (50 мл) и обрабатывали фторидом тетрабутиламмония в THF (1 М, 20 мл, 20 ммоль). Через 2 часа реакция завершалась. Реакционную смесь разделяли между эфиром и 1 М HCl. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO и солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с элюированием эфиром/CHCl с получением продукта (10,99 г, 90%). 1H ЯМР (501 МГц, C6D6) δ 8,16-8,10 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 2H), 4,11 (dd, J=11,8, 2,7 Гц, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,28 (ddd, J=11,7, 6,0, 2,5 Гц, 1H), 2,32 (ddd, J=14,3, 2,7, 2,0 Гц, 1H), 2,09 (dt, J=14,3, 2,2 Гц, 1H), 1,97 (ddd, J=14,3, 11,8, 0,9 Гц, 1H), 1,85-1,71 (m, 1H), 1,00 (d, J=6,1 Гц, 3H). MS(ESI+) m/z=266 (M+NH4)+.
Пример 43B
rac
R
S
R
-метил-4-[(2,4,6)-4-амино-6-метилоксан-2-ил]бензоат
[00524]
2
2
3
2
2
2
4
К продукту, полученному в примере 43A (6,0 г, 19,33 ммоль), и гидрохлориду O-метилгидроксиламина (4,84 г, 58,0 ммоль) в CHCl (50 мл) и метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (3,41 мл, 58,0 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли между насыщенным раствором NaHCO и CHCl. Органическую фазу высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в уксусной кислоте (55 мл), к которой добавляли 5% Pt/C влажн. (0,80 г, 1,685 ммоль) в сосуд из нержавеющей стали для работы под давлением объемом 250 мл и встряхивали в течение 16 часов при давлении водорода 30 фунтов/кв. дюйм при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество 5% Pt/C влажн. (0,8 г, 1,685 ммоль) и гидрирование продолжали в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество 5% Pt/C влажн. (0,8 г, 1,685 ммоль) и гидрировали в течение еще 32 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт (4 г) растворяли в трет-бутилметиловом эфире (10 мл) и медленно добавляли 4 М HCl в диоксане (8 мл). Осажденное белое твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли HCl (1,6 г, 29%). MS(ESI+) m/z=250 (M+H)+.
Пример 43C
R
S
R
R
H
f
метил-4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-метилоксан-2-ил]бензоат
и
S
R
S
R
H
f
метил-4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-метилоксан-2-ил]бензоат
[00525]
К примеру 3B (50 мг, 0,194 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли HATU (110 мг, 0,291 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли продукт, полученный в примере 43B (55,3 мг, 0,194 ммоль), с последующим добавлением N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,135 мл, 0,775 ммоль). Смесь перемешивали при 35°C в течение 2 часов. Смесь загружали на картридж с 24 г силикагеля непосредственно без обработки и очищали с помощью хроматографии с элюированием этилацетатом в гептане при градиенте 5-40% с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 0,143 ммоль, выход 73,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,93 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 2H), 6,83 (d, J=14,8 Гц, 1H), 6,62 (d, J=6,2 Гц, 1H), 5,34 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,81 (dd, J=15,9, 9,2 Гц, 1H), 4,50 (dt, J=11,3, 2,5 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=9,2, 5,5 Гц, 1H), 4,15 (tdt, J=12,2, 8,4, 4,4 Гц, 1H), 3,90 (d, J=2,4 Гц, 3H), 3,71 (tdd, J=10,1, 5,4, 3,1 Гц, 1H), 2,12 (dddd, J=13,8, 12,0, 5,8, 3,8 Гц, 1H), 1,95 (dtd, J=11,9, 4,2, 1,9 Гц, 1H), 1,58 (d, J=5,5 Гц, 3H), 1,33-1,24 (m, 3H), 1,22-0,98 (m, 2H). MS(ESI-): m/z=488 (M-H)-.
Пример 43D
R
S
R
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-метилоксан-2-ил]бензойная кислота
и
S
R
S
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-метилоксан-2-ил]бензойная кислота
[00526]
in vacuo
К примеру 43C (55 мг, 0,112 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли гидроксид лития (16,15 мг, 0,674 ммоль) в воде (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и добавляли воду (2 мл). pH регулировали до 1~2 посредством добавления 2 н. HCl. Осажденное белое твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали в печи с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 0,086 ммоль, выход 77%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16-7,99 (m, 2H), 7,52-7,33 (m, 2H), 6,84 (d, J=14,1 Гц, 1H), 6,63 (d, J=6,0 Гц, 1H), 5,37 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,82 (dd, J=16,1, 9,2 Гц, 1H), 4,52 (dt, J=11,3, 2,4 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=9,3, 5,3 Гц, 1H), 4,17 (tdt, J=12,0, 8,3, 4,4 Гц, 1H), 3,72 (ddt, J=11,0, 6,4, 2,4 Гц, 1H), 2,15 (dtd, J=12,5, 4,3, 1,9 Гц, 1H), 1,95 (ddq, J=11,2, 4,9, 2,4 Гц, 1H), 1,58 (d, J=5,2 Гц, 3H), 1,29 (dd, J=6,2, 5,1 Гц, 3H), 1,23-1,03 (m, 2H); MS(ESI-): m/z=474 (M-H)--.
Пример 44
R
S
S
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензойная кислота
[00527]
2
Смесь диастереомеров продукта, полученного в примере 34 (104 мг, 193 ммоль), разделяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии с использованием колонки Whelk-O1 (S,S) 21×250 мм, 5 микрон с элюированием метанолом/CO 5-30% при скорости потока 3 мл/минута за 10 минут при 150 бар с получением первого элюированного диастереомера, содержавшего указанное в заголовке соединение (24 мг, 0,045 ммоль, выход 17,59%). Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (s, 2H), 7,44 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,35 (dd, J=14,0, 6,5 Гц, 4H), 7,28 (d, J=6,7 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,41 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,80 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,64 (t, J=13,9 Гц, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H), 2,18 (d, J=12,0 Гц, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,33 (td, J=22,8, 21,5, 10,5 Гц, 2H), (ESI-): m/z =536 (M-H)-.
Пример 45
S
R
R
R
H
f
4-[(2,4,6)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фенилоксан-2-ил]бензойная кислота
[00528]
2
Смесь диастереомеров продукта, полученного в примере 34 (104 мг, 193 ммоль), разделяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии с использованием колонки Whelk-O1 (S,S) 21×250 мм, 5 микрон с элюированием метанолом/CO 5-30% при скорости потока 3 мл/минута за 10 минут при 150 бар с получением второго элюированного диастереомера, содержавшего указанное в заголовке соединение (25 мг, 0,047 ммоль, выход 18,32%). Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,03 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,39-7,26 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,42 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,81 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,62 (t, J=15,0 Гц, 2H), 4,27 (d, J=9,2 Гц, 3H), 2,32-2,04 (m, 2H), 1,57 (s, 1H), 1,32 (p, J=14,0, 13,2 Гц, 3H); (ESI-): m/z =536 (M-H)-.
Пример 46
R
R
R
H
H
d
H
4-[(2,4)-7-метокси-4-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
Пример 46A
R
H
H
d
(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбоновая кислота
[00529]
2
Пример 36D (235 мг, 1,06 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и очищали с помощью сверхкритической флюидной хроматографии. Выполняли 12 инъекций с использованием колонки YMC с амилозой-C (21 × 250 мм, 5 микрон), 15% метанола в CO при скорости потока 100 мл/минута, при 120 бар и при 40°C с получением первого элюированного энантиомера, который содержал указанное в заголовке соединение. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,79 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,69 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,94 (dd, J=1,4, 6,7 Гц, 2H), 3,05-2,84 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,53 (s, 3H); чистота 95,9%, 100% ee.
Пример 46B
R
R
R
H
H
d
H
метил-4-[(2,4)-7-метокси-4-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00530]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 46A (17,8 мг, 0,079 ммоль), продукт, полученный в примере 15C (29,7 мг, 0,085 ммоль), и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (28,4 мг, 0,148 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (20,7 мг, 51%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,05-7,95 (m, 2H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,83-6,68 (m, 3H), 6,50-6,39 (m, 2H), 6,00-5,92 (m, 2H), 5,35 (ddt, J=26,4, 10,1, 4,3 Гц, 2H), 3,86 (d, J=4,0 Гц, 3H), 3,69 (d, J=4,0 Гц, 3H), 2,93-2,73 (m, 2H), 2,66 (ddd, J=12,9, 8,2, 4,8 Гц, 1H), 2,20-1,99 (m, 2H), 1,91 (dt, J=12,7, 7,9 Гц, 1H), 1,44 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 514 (M-H)-.
Пример 46C
R
R
R
H
H
d
H
4-[(2,4)-7-метокси-4-{[(6)-6-метил-7,8-дигидро-2,6-индено[4,5-][1,3]диоксол-6-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00531]
Растворяли продукт, полученный в примере 46B (20,7 мг, 0,040 ммоль) и триметилсиланоат калия (17,5 мг, 90% чистота, 0,123 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (12,1 мг, 60%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 8,02-7,92 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,80-6,71 (m, 3H), 6,46 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,43 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,97 (dd, J=6,9, 1,1 Гц, 2H), 5,38 (dd, J=11,3, 2,0 Гц, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,66 (ddd, J=12,8, 8,2, 4,8 Гц, 1H), 2,15 (ddd, J=12,9, 6,2, 2,2 Гц, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,91 (ddd, J=12,5, 8,3, 7,2 Гц, 1H), 1,44 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-.
Пример 47
R
R
R
H
f
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]бензойная кислота
Пример 47A
S
N
(2)-2-амино--(2,4,6-триметилбензол-1-сульфонил)пропанамид
[00532]
N
N
in vacuo
vacuo
2
4
4
2
4
В атмосфере сухого азота в перемешиваемый раствор 2,4,6-триметилбензолсульфонамида (16,4 г, 82 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (17,13 г, 91 ммоль), диметиламинопиридин (11,06 г, 91 ммоль) и -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимид (31,6 г, 165 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего разделяли между этилацетатом (500 мл) и водным раствором HCl (1 М, 200 мл). Органический слой промывали полунасыщенным солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения (S)-трет-бутил-(1-оксо-1-(2,4,6-триметилфенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамата (26,5 г, 71,5 ммоль, выход 87%). В атмосфере сухого азота в перемешиваемый раствор (S)-трет-бутил-(1-оксо-1-(2,4,6-триметилфенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамата (6,14 г, 16,57 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (10 мл, 130 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель и избыток трифторуксусной кислоты удаляли in . Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и нейтрализовали с помощью NHOH. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали с помощью NaSO, фильтровали и концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения (4,2 г, 94%): 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,06(s, 2H),3,96(q, J=7,2 1H), 2,69(s,6H), 2,31(s,3H), 1,50 (d, J=7,2 3H) ; LC-MS: MS (M+1)=271.
Пример 47B
метил-4-(4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензоат
[00533]
2
4
vacuo
В атмосфере сухого азота в перемешиваемый раствор 1-(2-аминофенил)этанона (15 г, 111 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли метил-4-формилбензоат (18,22 г, 111 ммоль) и продукт, полученный в примере 47A (6,00 г, 22,20 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°C в течение 72 часов, после чего разделяли между этилацетатом (500 мл) и водным раствором HCl (1 М, 200 мл). Органический слой промывали полунасыщенным солевым раствором, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали in с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (на силикагеле, элюировали этилацетатом/петролейным эфиром=1/5) с получением указанного в заголовке соединения (16 г, 51,3%): LC-MS:( M+1) =282.
Пример 47C
Z
метил-4-[(4)-4-(гидроксиимино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]бензоат
[00534]
2
4
В раствор продукта, полученного в примере 47B (5 г, 17,77 ммоль), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (3,71 г, 53,3 ммоль) и ацетат натрия (4,37 г, 53,3 ммоль) в метаноле (50 мл). Реакцию перемешивали при 40°C в течение ночи. Суспензию концентрировали до сухого состояния. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaCl (3×100 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали через воронку Бюхнера и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, 99%). LC/MS (M+1)=297.
Пример 47D
rel
метил--4-((2R,4R)-4-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)бензоат
[00535]
3
2
В раствор продукта, полученного в примере 47C (5,27 г, 17,78 ммоль), в NH-метаноле (50 мл) обрабатывали никелем Ренея (1,044 г, 17,78 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении H 5 атмосфер в течение 8 часов. Смесь фильтровали и концентрировали до сухого состояния с получением рацемической смеси указанного в заголовке соединения (4,0 г, 80%). LC-MS: MS (M+1-NH2)=265. Рацемическую смесь очищали с помощью сверхкритической флюидной хроматографии на колонке CHIRALPAK OD-H (21×250 мм, 5 микрон) с образцом при концентрации 25 мг/мл в метаноле с сорастворителем метанола с получением первого элюированного изомера, содержавшего указанное в заголовке соединение (220 мг, 3,96%). Стереохимическое строение приписывали произвольно. 1H ЯМР: (400 МГц, CD3OD): δ 8,11(d, J=8,4, 2H),7,73(d, J=8,4 2H), 7,49(d, J=7,6 1H), 7,31(t, J=7,6, 1H), 7,09(t, J=8,4 1H), 7,01(t, J=8,4, 1H), 4,94~4,92(m,1H), 4,79(dd, J1=12, J2=2,0, 1H), 3,94(s,3H), 2,66~2,60(m,1H), 2,32(q, J=12, 1H). LC/MS: MS (M+1-17)=266.
Пример 47E
rel
S
S
метил--4-[(2,4)-4-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]бензоат
[00536]
Рацемическое соединение, полученное в примере 47D, очищали с помощью сверхкритической флюидной хроматографии на колонке CHIRALPAK OD-H (21×250 мм, 5 микрон) с образцом при концентрации 25 мг/мл в метаноле с сорастворителем метанола с получением второго элюированного изомера, содержавшего указанное в заголовке соединение (300 мг, выход 5,41%). Стереохимическое строение приписывали произвольно. 1H ЯМР: (400 МГц, CD3OD): δ 8,05(d, J=8,4, 2H),7,68(d, J=8,4, 2H), 7,37(d, J=7,6 1H), 7,23(t, J=7,6, 1H), 6,94~6,87(m, 2H), 4,90~4,85(m,1H), 4,71(dd, J1=12, J2=2,0, 1H), 3,94(s,3H), 2,75~2,52(m,1H), 2,17(q, J=12, 1H). LC/MS: MS (M+1-17)=266.
Пример 47F
R
R
R
H
f
метил-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]бензоат
[00537]
N
N
N
N
b
N
В раствор продукта, полученного в примере 3B (20 мг, 0,077 ммоль), в ,-диметилформамиде (1,00 мл) добавляли -оксид гексафторфосфата -[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-]пиридин-1-илметилен]--метилметанаминия (HATU, 41,2 мг, 0,108 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Продукт, полученный в примере 47D (30,3 мг, 0,077 ммоль), добавляли в реакционную смесь с последующим добавлением триэтиламина (0,065 мл, 0,465 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов с последующим добавлением воды (3 мл). Белый осадок собирали путем фильтрации и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 12 г силикагеля с градиентом элюирования этилацетат/гептаны 0-40% за 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 94%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,96 (dd, J=8,4, 3,3 Гц, 3H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,97 (d, J=1,7 Гц, 2H), 6,92 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 6,57 (td, J=7,3, 1,2 Гц, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,28 (q, J=8,8 Гц, 1H), 5,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,63 (dd, J=10,1, 4,0 Гц, 1H), 4,32 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,94 (dd, J=22,7, 12,5 Гц, 2H), 1,57 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+.
Пример 47G
R
R
R
H
f
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]бензойная кислота
[00538]
В раствор продукта, полученного в примере 47F (52 мг, 0,103 ммоль), в этаноле (0,4 мл)/тетрагидрофуране (0,3 мл) добавляли 2 н. гидроксид натрия (0,113 мл, 0,226 ммоль). Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и обрабатывали ультразвуком при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакцию гасили с помощью 0,36 мл 1 н. HCl с последующим добавлением 15 мл воды, экстрагировали с помощью 25 мл дихлорметана и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием картриджа с 4 г силикагеля с применением градиента метанол/дихлорметан 0-10% за 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 71,2%): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,34 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,15 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,91-6,85 (m, 1H), 6,80 (dt, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 6,54 (dd, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 6,49 (td, J=7,4, 1,2 Гц, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,22 (ddt, J=10,8, 7,1, 3,6 Гц, 1H), 4,55 (dd, J=11,1, 3,2 Гц, 1H), 1,94-1,79 (m, 2H), 1,47-1,40 (m, 1H), 1,34-1,29 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 507 (M-H)-.
Пример 48
S
S
R
H
f
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]бензойная кислота
Пример 48A
S
S
R
H
f
метил-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]бензоат
[00539]
N
N
N
N
b
N
В раствор продукта, полученного в примере 3B (30,9 мг, 0,125 ммоль), в ,-диметилформамиде (1,00 мл) добавляли -оксид гексафторфосфата -[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-]пиридин-1-илметилен]--метилметанаминия (HATU, 67,9 мг, 0,179 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Продукт, полученный в примере 47E (50 мг, 0,128 ммоль), добавляли в реакционную смесь с последующим добавлением триэтиламина (0,107 мл, 0,766 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов с последующим добавлением воды (3 мл). Белый осадок собирали путем фильтрации и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 12 г силикагеля с градиентом элюирования этилацетат/гептаны 0-40% за 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 84%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,37 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,19 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,08 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,92 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,84 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,58 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 6,53 (td, J=7,4, 1,2 Гц, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,32-5,17 (m, 1H), 4,60 (dd, J=10,8, 3,4 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,99-1,82 (m, 2H), 1,51-1,44 (m, 1H), 1,39-1,31 (m, 1H), 1,09-0,96 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 507 (M+H)+.
Пример 48B
S
S
R
H
f
4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил]бензойная кислота
[00540]
В раствор продукта, полученного в примере 48A (48 мг, 0,095 ммоль), в этаноле (0,4 мл)/тетрагидрофуране (0,3 мл) добавляли 2 н. гидроксид натрия (0,095 мл, 0,190 ммоль). Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и обрабатывали ультразвуком при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакцию гасили с помощью 0,3 мл 1 н. HCl с последующим добавлением воды (15 мл). Смесь экстрагировали с помощью 25 мл дихлорметана. Органическую фазу концентрировали и неочищенное вещество очищали с использованием картриджа с 4 г силикагеля с применением градиента метанол/дихлорметан 0-10% за 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 81%): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,36 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,08 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 6,56 (dd, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 6,51 (td, J=7,4, 1,2 Гц, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,24 (td, J=10,3, 6,2 Гц, 1H), 4,57 (dd, J=11,1, 3,2 Гц, 1H), 1,96-1,81 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 1H), 1,06-0,96 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 491(M-H)-.
Пример 49
R
R
R
H
H
d
H
4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
Пример 49A
R
R
H
H
d
H
метил-4-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат
[00541]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 35F (57,6 мг, 0,225 ммоль), продукт, полученный в примере 15C (90,5 мг, 0,259 ммоль), и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (86,4 мг, 0,451 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (52,6 мг, 42%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,05-7,93 (m, 2H), 7,71-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,5 Гц, 0H), 6,77 (dt, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 0H), 6,49-6,40 (m, 2H), 5,46-5,27 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (d, J=4,2 Гц, 3H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,60 (ddd, J=12,8, 8,0, 5,1 Гц, 1H), 2,23-1,90 (m, 3H), 1,48 (d, J=3,1 Гц, 3H).MS (ESI-) m/z 550 (M-H)-.
Пример 49B
R
R
R
H
H
d
H
4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00542]
Растворяли продукт, полученный в примере 49A (48,1 мг, 0,087 ммоль), и триметилсиланоат калия (27,0 мг, 90% чистота, 0,189 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной сверхкритической флюидной хроматографии с использованием колонки WHELK-O S.S, 21×250 мм с образцом при концентрации 10 мг/мл в метаноле с сорастворителем метанола с получением первого элюированного диастереомера, содержавшего указанное в заголовке соединение (10 мг, 21%). Пик A: Время удержания=7,154 минуты, 88,7% de. Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93-7,81 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,36-5,20 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,08-2,83 (m, 2H), 2,71-2,54 (m, 1H), 2,21-1,88 (m, 3H), 1,47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-.
Пример 50
R
R
S
H
H
d
H
4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00543]
Растворяли продукт, полученный в примере 49A (48,1 мг, 0,087 ммоль), и триметилсиланоат калия (27,0 мг, 90% чистота, 0,189 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной сверхкритической флюидной хроматографии с использованием колонки WHELK-O S.S, 21×250 мм с образцом при концентрации 10 мг/мл в метаноле с сорастворителем метанола с получением второго элюированного диастереомера, содержавшего указанное в заголовке соединение (24 мг, 51%). Пик B: Время удержания=7,507 минуты, 99,2% de. Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,00-7,93 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,80-6,73 (m, 1H), 6,47-6,41 (m, 2H), 5,39-5,30 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,98-2,79 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,20-1,92 (m, 3H), 1,48 (s, 3H). 1,47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-.
Пример 51
H
H
d
3-{6-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-3-метилпиридин-2-ил}бензойная кислота
Пример 51A
трет
H
H
d
-бутил-3-{6-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-3-метилпиридин-2-ил}бензоат
[00544]
in vacuo
Продукт, полученный в примере 35F (0,055 г, 0,215 ммоль), трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоат (CAS [1083057-14-0], 0,070 г, 0,247 ммоль) и EDCI (0,082 г, 0,429 ммоль) перемешивали в DMF (0,5 мл) и пиридине (0,500 мл) при 60°C в течение ночи. После этого реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с использованием градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (0,011 г, выход 10%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,04-7,88 (m, 3H), 7,75 (dd, J=14,2, 8,1 Гц, 2H), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 2,92 (q, J=6,8, 5,8 Гц, 2H), 2,70 (ddd, J=13,1, 8,0, 5,4 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,18-2,02 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 523,1 (M+H).
Пример 51B
H
H
d
3-{6-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-3-метилпиридин-2-ил}бензойная кислота
[00545]
2
2
in vacuo
Продукт, полученный в примере 51A (0,011 г, 0,021 ммоль), в CHCl (0,3 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,14 мл, 1,817 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь концентрировали . Остаток высушивали с помощью азеотропной перегонки с ацетонитрилом. При дополнительной сушке в вакууме (75°)получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного остатка (0,0088 г, выход 90%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,09-7,87 (m, 3H), 7,83-7,68 (m, 2H), 7,64-7,49 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (dt, J=12,7, 7,5 Гц, 1H), 1,60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 467,2 (M+H).
Пример 52
R
R
H
H
d
H
метил-3-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат
[00546]
in vacuo
Продукт, полученный в примере 35F (0,055 г, 0,215 ммоль), продукт, полученный в примере 10D (0,086 г, 0,247 ммоль), и EDCI (0,082 г, 0,429 ммоль) перемешивали в DMF (0,5 мл) и пиридине (0,500 мл) при 60°C в течение ночи. После этого реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с использованием градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (0,073 г, выход 62%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,06 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,95 (dt, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,78-7,51 (m, 3H), 7,40-7,20 (m, 2H), 6,77 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,52-6,39 (m, 2H), 5,45-5,28 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,19-2,04 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,48 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 551,6 (M+H).
Пример 53
H
f
4-{5-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}бензойная кислота
Пример 53A
H
f
метил-4-{5-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}бензоат
[00547]
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (54,5, 0,211 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли метил-4-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензоат (CAS [51542-42-8], 50,0 мг, 0,213 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (20,7 мг, 21%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,12 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,46 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 474 (M-H)-.
Пример 53B
H
f
4-{5-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}бензойная кислота
[00548]
Растворяли продукт, полученный в примере 53A (18,1 мг, 0,038 ммоль), и триметилсиланоат калия (22,8 мг, 90% чистота, 0,160 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (12,8 мг, 73%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,52-12,66 (m, 2H), 8,19-8,12 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,21 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,55 (d, J=9,5 Гц, 1H), 1,83 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 460 (M-H)-.
Пример 54
N
H
f
-([1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00549]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (54,4 мг, 0,211 ммоль), [1,1'-бифенил]-3-амин (39,8 мг, 0,235 ммоль) и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (80,1 мг, 0,418 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (56,2 мг, 65%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 7,92 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,11 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,43 (d, J=9,2 Гц, 1H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+.
Пример 55
N
H
f
2,2-дифтор-7-метил--(6-фенилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00550]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (45,9 мг, 0,178 ммоль), 6-фенилпиридин-2-амин (45,6 мг, 0,268 ммоль) и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (80,8 мг, 0,421 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA (20,0 мг, 21%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,13-8,05 (m, 2H), 7,95 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55-7,41 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,46 (d, J=9,3 Гц, 1H), 1,74 (s, 3H).). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
Пример 56
R
R
R
H
H
d
H
3-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00551]
Растворяли продукт, полученный в примере 52 (71 мг, 0,129 ммоль), и триметилсиланоат калия (36 мг, чистота, 0,283 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением смеси соединений, полученных в примерах 56 и 57 (14 мг). Смесь эпимеров разделяли с помощью препаративной сверхкритической флюидной хроматографии с использованием колонки Whelk-O1 (S,S), 21×250 мм, 5 микрон с образцом при концентрации 28 мг/мл в метаноле с сорастворителем метанола с получением указанного в заголовке соединения (0,0024 г, выход 3,5%) в качестве первого элюированного изомера. Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,01-7,79 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,55-6,39 (m, 2H), 5,38-5,24 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,18-1,91 (m, 3H), 1,47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536,3 (M-H)-.
Пример 57
R
R
S
H
H
d
H
3-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00552]
Смесь эпимеров, полученную в примере 56, разделяли с помощью препаративной сверхкритической флюидной хроматографии с использованием колонки Whelk-O1 (S,S), 21×250 мм, 5 микрон с образцом при концентрации 28 мг/мл в метаноле с сорастворителем метанола с получением указанного в заголовке соединения (0,009 г, выход 13%) в качестве второго элюированного изомера. Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,49-6,40 (m, 2H), 5,40-5,27 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,20-1,92 (m, 3H), 1,48 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536,2 (M-H)-.
Пример 58
R
R
R
H
H
d
H
4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
Пример 58A
R
R
H
H
d
H
метил-4-{(2,4)-4-[(2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил)амино]-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил}бензоат
[00553]
in vacuo
Продукт, полученный в примере 35F (0,055 г, 0,215 ммоль), продукт, полученный в примере 23C (0,079 г, 0,247 ммоль), и EDCI (0,082 г, 0,429 ммоль) перемешивали в DMF (0,5 мл) и пиридине (0,500 мл) при 60°C в течение ночи. После этого реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с использованием градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (0,018 г, 16%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,01 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,42-7,08 (m, 3H), 6,94-6,81 (m, 2H), 5,43 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,23-1,93 (m, 3H), 1,49 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 522,0 (M+H)+.
Пример 58B
R
R
R
H
H
d
H
4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00554]
2
2
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 58A, в THF (0,5 мл) обрабатывали триметилсиланоатом калия (10 мг, 0,078 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого добавляли 0,5 мл CHCl и 0,25 мл 1 н. HCl и смесь энергично перемешивали в течение 30 минут. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и фазы разделяли. Органический слой промывали водой (2×2 мл) и солевым раствором (2 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Смесь эпимеров, полученную таким образом, очищали с помощью препаративной сверхкритической флюидной хроматографии с использованием колонки Whelk-O1 (S,S), 21×250 мм, 5 микрон с образцом при концентрации 28 мг/мл в метаноле с сорастворителем метанола с получением указанного в заголовке соединения (0,0025 г, выход 14%) в качестве первого элюированного изомера. Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,74 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,41-7,28 (m, 3H), 7,28-7,03 (m, 3H), 6,95-6,73 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 5,27 (d, J=10,9 Гц, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,18-1,92 (m, 3H), 1,48 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 506,4 (M-H)-.
Пример 59
R
R
S
H
H
d
H
4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00555]
Смесь эпимеров, полученную в примере 58B, очищали с помощью препаративной сверхкритической флюидной хроматографии с использованием колонки Whelk-O1 (S,S), 21×250 мм, 5 микрон с образцом при концентрации 28 мг/мл в метаноле с сорастворителем метанола с получением указанного в заголовке соединения (0,0072 г, 41%) в качестве второго элюированного изомера. Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,74 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,31-7,09 (m, 2H), 6,86 (m, 3H), 5,38 (m, 2H), 3,01-2,79 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,24-1,91 (m, 3H), 1,49 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 506,2 (M+H).
Пример 60
H
f
5'-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-2'-метил[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота
Пример 60A
трет
H
f
-бутил-5'-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-2'-метил[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат
[00556]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (51,4 мг, 0,188 ммоль), продукт, полученный в примере 36E (76,3 мг, 0,269 ммоль), и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (80,1 мг, 0,418 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением 74,6 мг (72%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 7,91 (ddd, J=6,2, 2,7, 1,7 Гц, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,08 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,39 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Пример 60B
H
f
5'-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-2'-метил[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота
[00557]
Продукт, полученный в примере 60A (61,8 мг, 0,118 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением 45,8 мг (83%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 7,94 (dt, J=7,0, 1,8 Гц, 1H), 7,84 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,63-7,51 (m, 4H), 7,49 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,06 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,38 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).; MS (ESI+) m/z 468 (M+H)-.
Пример 61
H
f
1-{4-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]фенил}азетидин-3-карбоновая кислота
[00558]
Продукт, полученный в примере 1E (20 мг, 0,077 ммоль), и N,N-диизопропилэтиламин (41 мкл, 0,23 ммоль, 3,0 эквивалента) в диметилацетамиде (400 мкл) смешивали с HATU (35,4 мг, 0,093 ммоль, 1,2 эквивалента) в диметилацетамиде (400 мкл). Добавляли метил-1-(4-аминофенил)азетидин-3-карбоксилат (CAS [887595-92-8], 24,0 мг, 0,12 ммоль, 1,5 эквивалента) в диметилацетамиде (200 мкл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 минут. Сосуд загружали непосредственно в автоматический дозатор Gilson GX-271. Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 30 мл/минута (0-0,5 минуты 35% A, 0,5-8,0 минуты линейный градиент 35-100% A, 8,0-9,0 минуты 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-35% A, 9,1-10 минут 35% A). Фракции собирали на основании порога различимости сигнала MS и затем выбранные фракции анализировали с помощью масс-спектрометрии с проточно-инжекционным анализом с использованием положительной ионизации APCI на Thermo Scientific MSQ Plus с применением 0,1% муравьиной кислоты в MeOH:воде 3:1 при скорости потока 1,0 мл/минута с получением метилового сложного эфира соединения, полученного в примере 61. Метиловый сложный эфир растворяли в THF (500 мкл). Добавляли триметилсиланоат калия (29,8 мг, 0,23 ммоль, 3,0 эквивалента) в THF (500 мкл) и реакцию перемешивали при 35°C в течение 1 часа. Добавляли водный раствор HCl (1 М, 500 мкл) и ацетонитрил (300 мкл) и реакцию перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Сосуд загружали непосредственно в автоматический дозатор Gilson GX-271. Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 30 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-4,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 4,5-5,0 минуты 100% A). Фракции собирали на основании порога различимости сигнала MS и затем выбранные фракции анализировали с помощью масс-спектрометрии с проточно-инжекционным анализом с использованием положительной ионизации APCI на Thermo Scientific MSQ Plus с применением 0,1% муравьиной кислоты в MeOH:воде 3:1 при скорости потока 1,0 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,50 (s, 1H), 7,33 (dd, J=8,8, 3,6 Гц, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,50-6,37 (m, 2H), 5,06 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,37 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,98 (dd, J=8,5, 7,2 Гц, 2H), 3,81 (dd, J=7,3, 5,9 Гц, 2H), 3,51 (tt, J=8,5, 5,9 Гц, 1H), 1,64 (s, 3H). MS (APCI+) 433.
Пример 62
H
f
H
1-{2-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-4-(трифторметил)фенил}-5-метил-1-имидазол-4-карбоновая кислота
[00559]
В бесцветный раствор продукта, полученного в примере 1E (180 мг, 0,697 ммоль), в дихлорметане (2 мл) в сосуде объемом 4 мл добавляли оксалилдихлорид (0,122 мл, 1,394 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляли N,N-диметилформамид (5,40 мкл, 0,070 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Растворитель удаляли в потоке азота. Хлорангидридное ядро (21 мг, 0,076 ммоль) и триметиламин (32 мкл, 0,23 ммоль, 3 эквивалента) растворяли в 1 мл дихлорметана. Добавляли этил-1-(2-амино-4-(трифторметил)фенил)-5-метил-1H-имидазол-4-карбоксилат (CAS [164330-67-0], 35,7 мг, 0,11 ммоль, 1,5 эквивалента) в дихлорметане (300 мкл) при комнатной температуре и реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Сосуд загружали непосредственно в автоматический дозатор Gilson GX-271. Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 30 мл/минута (0-0,5 минуты 35% A, 0,5-8,0 минуты линейный градиент 35-100% A, 8,0-9,0 минуты 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-35% A, 9,1-10 минут 35% A). Фракции собирали на основании порога различимости сигнала MS и затем выбранные фракции анализировали с помощью масс-спектрометрии с проточно-инжекционным анализом с использованием положительной ионизации APCI на Thermo Scientific MSQ Plus с применением 0,1% муравьиной кислоты в MeOH:воде 3:1 при скорости потока 1,0 мл/минута с получением этилового сложного эфира соединения, полученного в примере 62. Этиловый сложный эфир растворяли в THF (1 мл). Добавляли триметилсиланоат калия (38,9 мг, 0,30 ммоль, 4,0 эквивалента) в THF (500 мкл) и реакцию перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Добавляли водный раствор HCl (1 М, 400 мкл) и ацетонитрил (300 мкл) и реакцию перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Сосуд загружали непосредственно в автоматический дозатор Gilson GX-271. Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 30 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-4,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 4,5-5,0 минуты 100% A). Фракции собирали на основании порога различимости сигнала MS и затем выбранные фракции анализировали с помощью масс-спектрометрии с проточно-инжекционным анализом с использованием положительной ионизации APCI на Thermo Scientific MSQ Plus с применением 0,1% муравьиной кислоты в метаноле:воде 3:1 при скорости потока 1,0 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 2H), 7,88 (dd, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,73 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,26 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). MS (APCI+) 526.
Пример 63
N
H
f
-[4-(4-цианофенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00560]
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (54,0, 0,209 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли 4-(2-аминотиазол-4-ил)бензонитрил (CAS 436151-85-8, 99,1 мг, 0,492 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (59,8 мг, 65%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 8,14-8,06 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,12 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,44 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+.
Пример 64
H
f
метил-4-{2-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}бензоат
[00561]
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (54,0, 0,209 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли метил-4-(2-аминотиазол-4-ил)бензоат (CAS [206555-77-3], 68,0 мг, 0,290 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (69,5 мг, 70%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 8,10-8,00 (m, 4H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,44 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
Пример 65
H
f
N
R
6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]--[(2)-2,3-дигидроксипропил]пиридин-2-карбоксамид
Пример 65A
H
f
метил-6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]пиридин-2-карбоксилат
[00562]
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (108,7, 0,421 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (150 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли метил-6-аминопиколинат (96,1 мг, 0,632 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (67,0 мг, 41%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,21 (dd, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=8,4, 7,5 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,44 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,73 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+.
Пример 65B
H
f
6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]пиридин-2-карбоновая кислота
[00563]
Растворяли продукт, полученный в примере 65A (59,6 мг, 0,152 ммоль), и триметилсиланоат калия (44,2 мг, 90% чистота, 0,310 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (31,9 мг, 56%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,44 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,72 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+.
Пример 65C
H
f
N
R
6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]--[(2)-2,3-дигидроксипропил]пиридин-2-карбоксамид
[00564]
N
N
N
N
Продукты, полученные в примере 65B (23,3, 0,062 ммоль), (R)-3-аминопропан-1,2-диол (31,7 мг, 0,348 ммоль) и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (29,7 мг, 0,348 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (6,1 мг, 22%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,33 (t, J=6,2 Гц, 1H), 8,14 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,97 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,96 (d, J=11,0 Гц, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,44 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,67-3,51 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,17 (d, J=12,0 Гц, 2H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
Пример 66
H
f
метил-3'-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино][1,1'-бифенил]-4-карбоксилат
[00565]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (52,0 мг, 0,201 ммоль), метил-3'-амино-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат (CAS [159503-24-9], 82,1 мг, 0,361 ммоль) и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (57,9 мг, 0,302 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (63,2 мг, 67%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,06-8,02 (m, 2H), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,68 (dt, J=6,7, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Пример 67
N
H
f
2,2-дифтор--(6-фторпиридин-2-ил)-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00566]
N
N
Продукт, полученный в примере 1E (112,1, 0,434 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (100 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли 6-фторпиридин-2-амин (93,1 мг, 0,830 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (47,0 мг, 31%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,01-7,87 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92-6,83 (m, 1H), 5,07 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,39 (d, J=9,3 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+.
Пример 68
H
f
4-{2-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}бензойная кислота
[00567]
Растворяли продукт, полученный в примере 64 (60,8 мг, 0,128 ммоль) и триметилсиланоат калия (40,0 мг, 90% чистота, 0,281 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (44,5 мг, 75%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,93 (s, 1H), 12,36 (s, 1H), 8,07-7,97 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,13 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,44 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
Пример 69
H
f
3'-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино][1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота
[00568]
Растворяли продукт, полученный в примере 66 (55,3 мг, 0,118 ммоль) и триметилсиланоат калия (40,0 мг, 90% чистота, 0,281 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (39,4 мг, 74%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,98 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,08-7,97 (m, 3H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,69 (dt, J=6,5, 2,3 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,11 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,43 (d, J=9,2 Гц, 1H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Пример 70
H
f
метил-1-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]пиридин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилат
[00569]
Продукт, полученный в примере 67 (39,6 мг, 0,112 ммоль), растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Добавляли метил-4-пиперидинкарбоксилат (101,9 мг, 0,712 ммоль) и реакцию перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (24,6 мг, 46%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,24 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,06 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,25-4,14 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,89 (ddd, J=13,5, 11,6, 2,7 Гц, 2H), 2,60 (tt, J=11,2, 3,9 Гц, 1H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,61-1,45 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+.
Пример 71
H
f
1-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]пиридин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота
[00570]
Растворяли продукт, полученный в примере 70 (17,3 мг, 0,036 ммоль) и триметилсиланоат калия (15,2 мг, 90% чистота, 0,107 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (15,2 мг, 91%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,06 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,25-4,14 (m, 2H), 2,89 (td, J=13,1, 12,5, 2,8 Гц, 2H), 2,46 (dt, J=11,2, 4,0 Гц, 1H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,52 (qd, J=11,5, 4,0 Гц, 2H); MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
Пример 72
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор--[6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00571]
N
N
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (56,2 мг, 0,218 ммоль), 1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-ол, хлористоводородную кислоту (70,6 мг, 0,280 ммоль) и гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (93,3 мг, 0,489 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (0,5 мл) и пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (86,5 мг, 75%) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H 1ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 8,30 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=9,6, 2,6 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,11-6,99 (m, 2H), 5,06 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,41 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,59 (tt, J=8,2, 4,7 Гц, 3H), 3,39 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,17-2,03 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Пример 73
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензойная кислота
Пример 73A
трет
-бутил-3-(6-аминопиридин-2-ил)бензоат
[00572]
2
4
Смесь 6-хлорпирид-2-амина (259,6 мг, 2,019 ммоль) и (3-(трет-бутоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (491,8 мг, 2,215 ммоль) в диметоксиэтане (5 мл) и воде (2,5 мл) дегазировали в потоке N в течение 15 минут. Добавляли карбонат калия (621,0 мг, 4,49 ммоль) и дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (88,5 мг, 0,125 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Затем добавляли воду в реакционную смесь (35 мл) и полученное экстрагировали этилацетатом (3 × 35 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием 5% этилацетатом в дихлорметане (Rf=0,43) с получением указанного в заголовке соединения (340,5 мг, 62%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (t, J=1,7 Гц, 1H), 8,16 (dt, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,88 (dt, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,54 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,45 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,05 (s, 2H), 1,56 (s, 9H): MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+.
Пример 73B
трет
R
H
f
-бутил-3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензоат
[00573]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (55,1, 0,213 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 73A (60,1 мг, 0,222 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением 24,3 мг (22%) указанного в заголовке соединения. 1H 1ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 8,59 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (dt, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,92 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,75 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,14 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,59 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+.
Пример 73C
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензойная кислота
[00574]
Продукт, полученный в примере 73B (20,3 мг, 0,040 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (22,4 мг, 99%) в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,67 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,30 (dt, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,91 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,47 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
Пример 74
N
H
f
-[6-(3-карбамоилфенил)-5-метилпиридин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 74A
трет-
H
f
бутил-3-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-3-метилпиридин-2-ил}бензоат
[00575]
N
N
трет
Раствор продукта, полученного в примере 1E (0,052 г, 0,2 ммоль), в 0,5 мл дихлорметана обрабатывали ,-диметилформамидом (0,025 мл, 0,320 ммоль) и затем по каплям оксалилхлоридом (0,077 мл, 0,880 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрировали (роторный испаритель). Добавляли дополнительно 0,5 мл дихлорметана и смесь снова концентрировали. Процедуру добавления/концентрирования повторяли еще дважды. Затем остаток поглощали в 0,5 мл дихлорметана и обрабатывали пиридином (0,485 мл, 6,00 ммоль) и -бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоатом (CAS [1083057-14-0], 0,057 г, 0,200 ммоль). Реакцию перемешивали при60°C в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали (роторный испаритель) и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 11%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 10,14 (s, 1H), 8,06-7,87 (m, 3H), 7,84-7,70 (m, 2H), 7,69-7,54 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,1 (M+H)+.
Пример 74B
H
f
3-{6-[(2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил)амино]-3-метилпиридин-2-ил}бензойная кислота
[00576]
2
2
in vacuo
Продукт, полученный в примере 74A (0,253 г, 0,482 ммоль), в CHCl (6,4 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3,2 мл, 41,5 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 70 минут и концентрировали . Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде пенообразного белого твердого вещества (0,110 г, выход 49%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,10-7,89 (m, 3H), 7,89-7,68 (m, 2H), 7,68-7,54 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Пример 74C
N
H
f
-[6-(3-карбамоилфенил)-5-метилпиридин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00577]
2
2
4
in vacuo
in vacuo
Раствор продукта, полученного в примере 74B, в CHCl (2 мл) обрабатывали с помощью DMF (6,13 мкл, 0,079 ммоль) и затем охлаждали до0°C. Затем добавляли по каплям оксалилхлорид (0,013 мл, 0,149 ммоль). После завершения добавления смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 минут. Затем полученное концентрировали и остаток поглощали с помощью 1,5 мл THF и охлаждали до0°C. Добавляли концентрированный водный раствор NHOH (0,75 мл). После завершения добавления смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После этого смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,023 г, 66%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,10-7,97 (m, 2H), 7,99-7,91 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,71-7,64 (m, 2H), 7,55 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,02(br, 1H), 5,09 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 468,1 (M+H).
Пример 75
N
H
f
-{6-[3-(диметилкарбамоил)фенил]-5-метилпиридин-2-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00578]
2
2
in vacuo
in vacuo
Продукт, полученный в примере 74B (0,035 г, 0,075 ммоль), в CHCl (2 мл) обрабатывали с помощью DMF (6,13 мкл, 0,079 ммоль) и смесь охлаждали до0°C. Добавляли по каплям оксалилхлорид (0,013 мл, 0,149 ммоль). После завершения добавления смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 минут и концентрировали . Остаток поглощали в 1,5 мл THF и охлаждали до0°C с последующим добавлением 0,7 мл 40% водного раствора диметиламина. Смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,020 г, выход 54%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,79-7,39 (m, 6H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,40 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 496,1 (M+H).
Пример 76
N
H
f
2,2-дифтор-7-метил--{5-метил-6-[3-(метилкарбамоил)фенил]пиридин-2-ил}-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00579]
N
N
in vacuo
Продукт, полученный в примере 74B (0,035 г, 0,075 ммоль), в DMF (0,2 мл) и пиридине (0,2 мл) обрабатывали гидрохлоридом метиламина (6 мг, 0,089 ммоль) и гидрохлоридом -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (26 мг, 0,136 ммоль) и реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,022 г, 61%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,97-7,83 (m, 3H), 7,78-7,49 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,79 (d, J=4,4 Гц, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 482,1 (M+H).
Пример 77
R
N
H
f
(7)--(6-хлор-5-метилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00580]
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
4
in vacuo
in vacuo
Продукт, полученный в примере 3B (0,129 г, 0,5 ммоль), в 1,2 мл CHCl обрабатывали с помощью DMF (0,06 мл, 0,775 ммоль) и затем по каплям оксалилхлоридом (0,18 мл, 2,056 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали . Добавляли дополнительно 1,2 мл CHCl и смесь снова концентрировали. Процедуру повторяли еще дважды, затем остаток обрабатывали с помощью 1,2 мл CHCl, триэтиламина (0,21 мл, 1,507 ммоль) и 6-хлор-5-метилпиридин-2-амина (0,071 г, 0,500 ммоль). Добавляли дополнительно 3 мл CHCl для облегчения перемешивания густой смеси, затем ее перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дополнительным количеством CHCl (20 мл) и три раза промывали водой (каждый раз 5 мл). Органический слой высушивали над NaSO и концентрировали , неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 0 до 30%, с получением указанного в заголовке соединения (0,147 г, выход 77%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,02 (d, J=3,9 Гц, 1H), 5,07 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,39 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 383,1 (M+H).
Пример 78
R
N
H
f
(7)--[6-(3-цианофенил)-5-метилпиридин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 78A
3-(3-метилпиридин-2-ил)бензонитрил
[00581]
2
3
3
2
4
in vacuo
Смешивали 2-бром-3-метилпиридин (0,688 г, 4 ммоль), (3-цианофенил)бороновую кислоту (0,588 г, 4 ммоль), карбонат калия (1,16 г, 8,4 ммоль) и PdCldppf (0,146 г, 0,2 ммоль) в диметоксиэтане (8,5 мл) и воде (4,7 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 80°C. После этого смесь разбавляли эфиром (50 мл), промывали раствором 0,25 мл CHSOH в 12 мл воды с последующим промыванием солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 0 до 50% с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,355 г, выход 46%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,55 (dd, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 7,89-7,75 (m, 2H), 7,74-7,52 (m, 3H), 7,25 (dd, J=7,7, 4,7 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 195,0 (M+H).
Пример 78B
2-(3-цианофенил)-3-метилпиридин-1-оксид
[00582]
2
3
2
3
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 78A (0,355 г, 1,828 ммоль), в этилацетате (17 мл) и воде (1,2 мл) обрабатывали одной порцией пероксигидрата мочевины (0,516 г, 5,48 ммоль), затем за приблизительно 10 минут четырьмя порциями фталевого ангидрида (0,812 г, 5,48 ммоль). После завершения добавлений реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь обрабатывали раствором 1 г NaSO в 10 мл воды и смесь энергично перемешивали в течение 1 часа. Фазы разделяли и органический слой промывали 1 М раствором NaCO (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Затем органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали , затем дополнительно высушивали с помощью азеотропной перегонки с толуолом. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого сиропа (0,251 г, выход 65%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (m, 1H), 7,79-7,61 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 210,9 (M+H).
Пример 78C
3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензонитрил
[00583]
3
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 78B (0,251 г, 1,194 ммоль), в сухом ацетонитриле (9,2 мл) обрабатывали пиридином (0,386 мл, 4,78 ммоль) и смесь нагревали до 65°C. Затем ее обрабатывали раствором метансульфонового ангидрида (0,312 г, 1,791 ммоль) в 3 мл сухого CHCN за час. После завершения добавления смесь перемешивали дополнительно 30 минут при 65°C и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли по каплям этаноламин (0,722 мл, 11,94 ммоль) и обеспечивали перемешивание смеси в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (4×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 40 до 80% с получением указанного в заголовке соединения в виде густого бесцветного масла, которое медленно затвердевало при отстаивании (0,125 г, выход 50%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,85-7,70 (m, 2H), 7,69-7,60 (m, 1H), 7,53 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,41-4,35 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 210,0 (M+H).
Пример 78D
R
N
H
f
(7)--[6-(3-цианофенил)-5-метилпиридин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00584]
2
2
2
2
2
2
2
2
2
4
in vacuo
in vacuo
in vacuo
Продукт, полученный в примере 3B (0,154 г, 0,597 ммоль), в 1,4 мл CHCl обрабатывали с помощью DMF (0,07 мл, 0,904 ммоль) и затем по каплям оксалилхлоридом (0,21 мл, 2,399 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали . Добавляли дополнительно 1,4 мл CHCl и смесь снова концентрировали . Процедуру повторяли еще дважды, затем остаток обрабатывали раствором продукта, полученного в примере 78C (0,125 г, 0,597 ммоль), в 3 мл CHCl и затем триэтиламином (0,250 мл, 1,792 ммоль). Затем реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством CHCl (20 мл) и промывали водой (3×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,007 г, выход 3%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 8,06-7,84 (m, 4H), 7,82-7,59 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 450,1 (M+H).
Пример 79
R
H
f
метил-4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензоат
Пример 79A
метил-4-(6-аминопиридин-2-ил)бензоат
[00585]
2
4
f
Смесь 6-хлорпирид-2-амина (255,1 мг, 1,984 ммоль) и метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (611,2 мг, 2,332 ммоль) в диметоксиэтане (5 мл) и воде (2,5 мл) дегазировали в потоке N в течение 15 минут. Добавляли карбонат калия (581,9 мг, 4,21 ммоль) и дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (87,5 мг, 0,120 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Затем добавляли воду в реакционную смесь (35 мл) и полученное экстрагировали этилацетатом (3 × 35 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием 5% этилацетатом в дихлорметане (R=0,28) с получением указанного в заголовке соединения (344,5 мг, 76%). 1H ЯМР (400 МГЦ), DMSO-d6) δ 8,16-8,09 (m, 2H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,50 (dd, J=8,2, 7,5 Гц, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,49 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,87 (s, 3H): MS (ESI+) m/z 229 (M+H)+.
Пример 79B
R
H
f
метил-4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензоат
[00586]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (54,4, 0,211 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 79A (61,4 мг, 0,269 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (91,5 мг, 93%) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 8,27-8,21 (m, 2H), 8,10-8,05 (m, 2H), 8,01 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,93 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,80 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,46 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
Пример 80
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--[5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00587]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (54,4, 0,211 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-амин (CAS [937623-38-6], 71,4 мг, 0,437 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (37,3 мг, 34%) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 7,75-7,59 (m, 3H), 7,18 (dd, J=9,1, 3,0 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,39 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,29-3,18 (m, 4H), 2,00-1,89 (m, 4H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
Пример 81
R
H
f
4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензойная кислота
[00588]
Растворяли продукт, полученный в примере 79B (86,5 мг, 0,185 ммоль) и триметилсиланоат калия (54,3 мг, 90% чистота, 0,381 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (25,1 мг, 24%) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,26-8,19 (m, 2H), 8,09-8,03 (m, 2H), 8,01 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,92 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,46 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
Пример 82
R
H
f
этил-5-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)тиофен-3-карбоксилат
Пример 82A
этил-5-(6-аминопиридин-2-ил)тиофен-3-карбоксилат
[00589]
2
4
f
Смесь 6-хлорпирид-2-амина (257,2 мг, 2,001 ммоль) и этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-3-карбоксилата (528,1 мг, 1,872 ммоль) в диметоксиэтане (5 мл) и воде (2,5 мл) дегазировали в потоке N в течение 15 минут. Добавляли карбонат калия (599,5 мг, 4,34 ммоль) и дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (95,2 мг, 0,130 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Затем добавляли воду в реакционную смесь (35 мл) и полученное экстрагировали этилацетатом (3 × 35 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием 5% этилацетатом в дихлорметане (R=0,46) с получением указанного в заголовке соединения (193,8 мг, 42%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,90 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,2, 7,4 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=7,4, 0,7 Гц, 1H), 6,39 (dd, J=8,2, 0,7 Гц, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,28 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,31 (t, J=7,1 Гц, 3H): MS (ESI+) m/z 249 (M+H)+.
Пример 82B
R
H
f
этил-5-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)тиофен-3-карбоксилат
[00590]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (58,4, 0,226 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 82A (67,0 мг, 0,270 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (78,0 мг, 71%) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 8,39 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,11 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,93-7,81 (m, 2H), 7,77 (dd, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,11 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,30 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,1 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
Пример 83
R
H
f
4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота
Пример 83A
трет
-бутил-4-(3-метилпиридин-2-ил)бензоат
[00591]
2
2
4
in vacuo
Смесь 2-бром-3-метилпиридина (0,688 г, 4 ммоль), (4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (0,888 г, 4 ммоль), карбоната калия (1,16 г, 8,40 ммоль) и PdCldppf (0,146 г, 0,2 ммоль) в диметоксиэтане (8,5 мл) и воде (4,7 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью 50 мл эфира и затем последовательно промывали раствором метансульфоновой кислоты (0,25 мл) в воде (12 мл) и солевым раствором. Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент - EtOAc-гептаны от 0 до 50%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,560 г, 52%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (m, 1H), 8,07 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,21 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,58 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 270,0 (M+H).
Пример 83B
2-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-3-метилпиридин-1-оксид
[00592]
2
3
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 83A (0,560 г, 2,079 ммоль), в этилацетате (20 мл) и воде (1,4 мл) обрабатывали одной порцией пероксигидрата мочевины (0,587 г, 6,24 ммоль), затем четырьмя порциями фталевого ангидрида (0,924 г, 6,24 ммоль). После завершения добавлений реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 5 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли раствор 1,2 г NaSO в 12 мл воды и смесь энергично перемешивали в течение 1 часа. Фазы разделяли и органический слой промывали 1 М водным раствором карбоната натрия и затем солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледного желтовато-коричневого твердого вещества (0,454 г, 77%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28-8,02 (m, 3H), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,61 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 286,0 (M+H).
Пример 83C
трет-бутил-4-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоат
[00593]
2
4,
in vacuo
Продукт, полученный в примере 83B (0,454 г, 1,591 ммоль), три раза высушивали с помощью азеотропной перегонки из толуола и затем поглощали сухим ацетонитрилом (12 мл) и обрабатывали пиридином (0,515 мл, 6,36 ммоль). Смесь нагревали до 65°C и затем добавляли метансульфоновый ангидрид (0,416 г, 2,387 ммоль) в 4 мл сухого ацетонитрила за 1 час. После завершения добавления смесь перемешивали в течение еще 30 минут при 65°C и затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали по каплям этаноламином (0,962 мл, 15,91 ммоль). Обеспечивали перемешивание смеси в течение ночи при комнатной температуре. Затем полученное выливали в 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над NaSO фильтровали и концентрировали . Неочищенный оранжевое масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат-гептаны от 0 до 50%) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла, которое медленно затвердевало при отстаивании (0,308 г, 68%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09-7,98 (m, 2H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,46 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,61 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 285,0 (M+H).
Пример 83D
трет
R
H
f
-бутил-4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензоат
[00594]
2
2
2
4
in vacuo
Смесь продукта, полученного в примере 3B (0,091 г, 0,35 ммоль), продукта, полученного в примере 83C (0,100 г, 0,35 ммоль), HATU (0,140 г, 0,6 ммоль) и DIEA (0,24 мл, 1,4 ммоль) в CHCl (7,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь промывали водой (3×5 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат-гептаны от 0 до 25%) за 10 минут с получением указанного в заголовке соединения в виде пенообразного белого твердого вещества (0,097 г, 53%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,05-7,87 (m, 3H), 7,75 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=6,3, 2,1 Гц, 3H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,58 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H).
Пример 83E
R
H
f
4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота
[00595]
2
2
in vacuo
Раствор продукта, полученного в примере 83D (0,097 г, 0,185 ммоль), в CHCl (2,4 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,2 мл, 15,58 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,048 г, 55%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,04 (br, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,92 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,80-7,59 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,5 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Пример 84
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-5-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота
Пример 84A
трет
-бутил-3-(5-метилпиридин-2-ил)бензоат
[00596]
2
3
3
2
4
in vacuo
Смешивали 2-бром-5-метилпиридин (0,688 г, 4 ммоль), (3-(трет-бутоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (0,888, 4 ммоль), карбонат калия (1,16 г, 8,4 ммоль) и PdCldppf (0,146 г, 0,2 ммоль) в диметоксиэтане (8,5 мл) и воде (4,7 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 80°C. После этого смесь разбавляли эфиром (75 мл), промывали раствором 0,25 мл CHSOH в 12 мл воды с последующим промыванием солевым раствором (20 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Неочищенное масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат-гептаны от 0 до 25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,445 г, выход 41%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,61-8,49 (m, 2H), 8,20 (dt, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 8,02 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,65-7,46 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,63 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 270,0 (M+H).
Пример 84B
2-(3-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5-метилпиридин-1-оксид
[00597]
2
3
2
3
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 84A (0,703 г, 2,61 ммоль), в этилацетате (24 мл) и воде (1,7 мл) обрабатывали одной порцией пероксигидрата мочевины (0,737 г, 7,83 ммоль), затем четырьмя порциями фталевого ангидрида (1,160 г, 7,83 ммоль). После завершения добавлений реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 5 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь обрабатывали с помощью 1,5 г NaSO в 15 мл воды и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Фазы разделяли и органический слой последовательно промывали с помощью 1 М NaCO (30 мл) и солевого раствора (30 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде густого бесцветного масла. Неочищенный продукт переносили в следующую реакцию без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 286,0 (M+H).
Пример 84C
трет-бутил-3-(6-амино-5-метилпиридин-2-ил)бензоат
[00598]
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 84B (0,745 г, 2,61 ммоль), высушивали с помощью азеотропной перегонки с толуолом, затем поглощали сухим ацетонитрилом (20 мл) и обрабатывали пиридином (0,85 мл, 10,51 ммоль). Смесь нагревали до 65°C и обрабатывали раствором метансульфонового ангидрида (0,682 г, 3,92 ммоль) в 6,6 мл сухого ацетонитрила за 1 час. После завершения добавления реакционную смесь продолжали перемешивать при 65°C в течение 30 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем полученное обрабатывали по каплям этаноламином (1,6 мл, 26,5 ммоль) и реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (120 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывали водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Неочищенное масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 0 до 30% с получением указанного в заголовке соединения (0,267 г, выход 36%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,52 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (dt, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,97 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,47 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=7,4, 1,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 285,0 (M+H).
Пример 84D
трет
R
H
f
-бутил-5-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-5-метилпиридин-2-ил)бензоат
[00599]
2
2
2
2
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 3B (0,091 г, 0,352 ммоль), продукт, полученный в примере 84C (0,100 г, 0,352 ммоль), HATU (0,140 г, 0,369 ммоль) и DIEA (0,240 мл, 1,372 ммоль) перемешивали в CHCl (7 мл) в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью CHCl (10 мл) и промывали водой (3×5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Неочищенное масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 0 до 35% с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое переносили в следующую реакцию без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 8,60 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,27 (dt, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,94-7,80 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,15 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,1 Гц, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,58 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H).
Пример 84E
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-5-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота
[00600]
2
2
in vacuo
Продукт, полученный в примере 84D (0,108 г, 0,206 ммоль), в CHCl (2,6 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,3 мл, 16,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Смесь концентрировали . Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,041 г, выход 43%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,10 (br, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,63 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,27 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,04-7,74 (m, 3H), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,14 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,1 Гц, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Пример 85
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор--(6-фторпиридин-2-ил)-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00601]
N
N
f
Продукт, полученный в примере 3B (1,02 г, 3,95 ммоль), растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли оксалилхлорид (500 мкл) и ,-диметилформамид (50 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и пиридине (2,5 мл). Добавляли 6-фторпиридин-2-амин (559,1 мг, 4,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием дихлорметаном (R=0,36) с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г, 78%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,01-7,87 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92-6,83 (m, 1H), 5,07 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,39 (d, J=9,3 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+.
Пример 86
R
H
f
5-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)тиофен-3-карбоновая кислота
[00602]
Растворяли продукт, полученный в примере 82B (69,6 мг, 0,142 ммоль) и триметилсиланоат калия (52,8 мг, 90% чистота, 0,370 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (44,0 мг, 67%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,32 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,08 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,93-7,80 (m, 2H), 7,75 (dd, J=7,4, 1,2 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,11 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
Пример 87
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00603]
Продукт, полученный в примере 85 (36,9 мг, 0,105 ммоль), растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Добавляли морфолин-2-илметанол (65,2 мг, 0,559 ммоль) и карбонат натрия (81,0 мг, 0,764 ммоль). Реакцию перемешивали при 150°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли метанолом (1 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (11,2 мг, 24%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,45 (dd, J=14,2, 2,7 Гц, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,55 (dt, J=14,1, 8,1 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=12,3, 7,8 Гц, 1H), 7,04 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=17,7, 8,3 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=9,4, 2,7 Гц, 1H), 4,58-4,44 (m, 0H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,21-4,11 (m, 1H), 3,99 (dd, J=47,3, 11,4 Гц, 2H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
Пример 88
R
N
S
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[(3)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00604]
S
Продукт, полученный в примере 85 (36,4 мг, 0,103 ммоль) и ()-3-гидроксипирролидин (71,3 мг, 0,818 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Реакцию перемешивали при 100°C в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли метанолом (1 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (44,0 мг, 80%) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,06 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,43 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 3,54-3,41 (m, 3H), 3,33 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Пример 89
R
R
R
H
f
H
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновая кислота
Пример 89A
S
N
E
()--[(1)-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00605]
2
4
Раствор 2'-гидрокси-4'-метоксиацетофенона (1 г, 6,02 ммоль) и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (0,802 г, 6,62 ммоль) в 2-метил-тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали этоксидом титана(IV) (5,15 г, 22,57 ммоль), нагревали при 90°C в атмосфере N в течение 2 часов, охлаждали и разделяли между этилацетатом и водой. Смесь фильтровали через диатомовую землю с удалением твердых веществ. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 30% до 100% этилацетата в гептане с получением указанного в заголовке соединения (377 мг, 1,400 ммоль, выход 23,26%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,62 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,48-6,43 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 433 (M-H)-.
Пример 89B
S
E
S
метил-6-[(1,3)-1-гидрокси-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-3-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}пропил]пиридин-3-карбоксилат
[00606]
2
2
3
4
Раствор диизопропиламина (163 мкл, 1,143 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере N при -20°C обрабатывали с помощью n-BuLi в гексанах (2,5 М, 437 мкл, 1,091 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут. Данный раствор добавляли за 1 минуту в раствор продукта, полученного в примере 89A (140 мг, 0,520 ммоль), в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере N при -20°C. Полученную в результате смесь перемешивали при -20°C в течение 1 часа, охлаждали до -78°C, обрабатывали раствором метил-6-формилникотината (86 мг, 0,520 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл), нагревали до 0°C, охлаждали до -30°C, обрабатывали раствором 10% уксусной кислоты в тетрагидрофуране (приблизительно 1,5 мл) и обеспечивали нагревание до комнатной температуры. Смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (этилацетат/гептаны 50%) с получением незначительного количества нежелательного изомера в качестве первого элюированного из колонки: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,12 (s, 1H), 9,19-9,18 (m, 1H), 8,34 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 8,00 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,58 (d, J=9,1 Гц, 1H), 5,73 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,46 (dd, J=13,5, 11,0 Гц, 1H), 1,40 (s, 9H);, после чего получали указанное в заголовке соединение (52 мг, выход 23%), которое представляло собой второй изомер, элюированный из колонки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,25 (s, 1H), 9,19 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,22 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,40 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,28 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 5,34 (q, J=5,1 Гц, 1H), 4,92 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82-3,71 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+.
Пример 89C
R
E
S
H
метил-6-[(2,4)-7-метокси-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксилат
[00607]
2
2
Раствор продукта, полученного в примере 89B (52 мг, 0,120 ммоль), и трифенилфосфина (31,4 мг, 0,120 ммоль) в CHCl (1 мл) при 0°C обрабатывали по каплям 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (54,5 мкл, 0,120 ммоль) за 3 минуты, перемешивали при 0°C в течение 10 минут, обеспечивали перемешивание при температуре окружающей среды в течение 1 часа, концентрировали и непосредственно хроматографировали на силикагеле с элюированием 50% этилацетатом в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,043 ммоль, выход 36,1%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20-9,18 (m, 1H), 8,37 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,98 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,53 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,40 (dd, J=12,5, 3,0 Гц, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (dd, J=17,5, 3,1 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,28 (dd, J=17,5, 12,5 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
Пример 89D
R
R
H
метил-6-[(2,4)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксилат
[00608]
4
3
4
Раствор продукта, полученного в примере 89C (17,4 мг, 0,042 ммоль), в метаноле (1 мл) охлаждали до 0 C, обрабатывали с помощью NaBH (4,74 мг, 0,125 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 30 минут, обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (209 мкл, 0,836 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 5 минут и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Смесь разделяли между метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл) и водой (15 мл). Повышали основность водного слоя до pH 8 твердым NaHCO и экстрагировали этилацетатом. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,038 ммоль, выход 91%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,36 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,50 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,32 (d, J=10,8 Гц, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,68 (dd, J=12,5, 4,0 Гц, 1H), 1,83 (q, J=11,5 Гц, 1H).
Пример 89E
R
R
R
H
f
H
метил-6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксилат
[00609]
3
4
Раствор продукта, полученного в примере 3B (4,93 мг, 0,019 ммоль) и гексафторфосфата 1-[бис(диметиламино) метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (10,89 мг, 0,029 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) обрабатывали триэтиламином (7,98 мкл, 0,057 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Данный раствор переносили в колбу, содержащую продукт, полученный в примере 89D (6 мг, 0,019 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, обрабатывали 37% раствором гидроксида аммония (приблизительно 0,5 мл), перемешивали в течение 5 минут и разделяли между этилацетатом (30 мл) и раствором NaHCO (15 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 30% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (7,4 мг, 0,013 ммоль, выход 69,9%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,11 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,28 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,50 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,65 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,44-5,31 (m, 2H), 4,75 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,30 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,75 (ddd, J=13,5, 6,2, 2,8 Гц, 1H), 2,01 (dt, J=13,5, 9,3 Гц, 1H), 1,62 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 553 (M-H)-.
Пример 89F
R
R
R
H
f
H
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновая кислота
[00610]
4
2
4
Раствор продукта, полученного в примере 89E (7,4 мг, 0,013 ммоль), в тетрагидрофуране (1 мл) разбавляли метанолом (1 мл), обрабатывали с помощью 1 М NaOH (0,25 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут, обрабатывали с помощью 1 М HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50% до 100% [этилацетат:HCOOH:HO 200:1:1] в гептанах. Фракции, содержащие продукт, объединяли, промывали с помощью 0,1 М HCl (15 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 0,011 ммоль, выход 83%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (s, 1H), 8,35 (dd, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54-6,49 (m, 2H), 5,67 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,45-5,35 (m, 2H), 4,76 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,31 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,77 (ddd, J=13,4, 6,1, 2,7 Гц, 1H), 2,01 (dt, J=13,4, 9,5 Гц, 1H), 1,63 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-.
Пример 90
S
R
H
f
(3)-1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота
Пример 90A
S
метил-(3)-1-(6-нитропиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксилат
[00611]
S
Смесь ()-метилпирролидин-3-карбоксилата, хлористоводородной кислоты (204 мг, 1,232 ммоль), 2-бром-6-нитропиридина (250 мг, 1,232 ммоль) и триэтиламина (0,687 мл, 4,93 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывали 2 каплями воды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов и концентрировали. Полученное в результате масло разделяли между водой и дихлорметаном. Органическую фракцию концентрировали и неочищенный остаток очищали с использованием картриджа с 24 г силикагеля с градиентом элюирования этилацетат/гептаны 0-70% в течение 20 минут с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 0,577 ммоль, выход 47%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,87-7,81 (m, 1H), 7,41 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,72 (dd, J=10,8, 7,9 Гц, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (dd, J=10,8, 6,3 Гц, 1H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 1H), 2,27 (dtd, J=12,8, 7,3, 5,4 Гц, 1H), 2,18 (dq, J=12,5, 7,4 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+.
Пример 90B
S
метил-(3)-1-(6-аминопиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксилат
[00612]
Продукт, полученный в примере 90A (141,3 мг, 0,562 ммоль), в метаноле (1,8 мл) добавляли к 5% палладию на угле (влажн. JM#9) (29,1 мг, 0,273 ммоль) в сосуд для работы под давлением объемом 4 мл. Смесь перемешивали при давлении водорода 30 фунтов/кв. дюйм при 40°C в течение 1 часа. Смесь фильтровали через полипропиленовую мембрану и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2 × 5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, 0,466 ммоль, выход 81%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,11 (t, J=7,8 Гц, 1H), 5,69 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,57 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,56 (dd, J=10,4, 8,0 Гц, 1H), 3,47 (dd, J=10,5, 6,3 Гц, 1H), 3,37 (ddd, J=9,9, 7,8, 5,3 Гц, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,21 (qd, J=7,6, 6,3 Гц, 1H), 2,22-2,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
Пример 90C
S
R
H
f
метил-(3)-1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксилат
[00613]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (51,4, 0,199 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 90B (47,0 мг, 0,212 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (66,4 мг, 72%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,35 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,22 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,05 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,70-3,66 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,57 (dd, J=10,7, 6,3 Гц, 1H), 3,46 (ddd, J=10,1, 7,8, 5,3 Гц, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
Пример 90D
S
R
H
f
(3)-1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота
[00614]
Растворяли продукт, полученный в примере 9°C (63,4 мг, 0,137 ммоль) и триметилсиланоат калия (53,0 мг, 90% чистота, 0,372 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (38,3 мг, 50%) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,27 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,06 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,43 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,68-3,55 (m, 2H), 3,52-3,36 (m, 2H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,27-2,09 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
Пример 91
R
N
R
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[(3)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00615]
Продукт, полученный в примере 85 (28,6 мг, 0,081 ммоль), растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Добавляли гидрохлорид (R)-3-гидроксипирролидина (45,9 мг, 0,371 ммоль) и карбонат натрия (52,9 мг, 0,499 ммоль). Реакцию перемешивали при 80°C в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли метанолом (1 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (44,0 мг, 80%) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,05 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,43 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,41-4,36 (m, 1H), 3,55-3,41 (m, 3H), 3,32 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Пример 92
R
N
R
H
f
(7)--(6-{[(2)-2,3-дигидроксипропил]амино}пиридин-2-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00616]
Продукт, полученный в примере 85 (31,2 мг, 0,089 ммоль) и (R)-3-амино-1,2-пропандиол (46,2 мг, 0,509 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Реакцию перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли метанолом (1 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (19,8 мг, 42%) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,95 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,47 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,05 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,43 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,44-3,29 (m, 3H), 3,18 (dd, J=13,4, 6,6 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Пример 93
R
N
S
H
f
(7)--(6-{[(2)-2,3-дигидроксипропил]амино}пиридин-2-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00617]
Продукт, полученный в примере 85 (31,2 мг, 0,089 ммоль) и (S)-3-амино-1,2-пропандиол (44,4 мг, 0,489 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Реакцию перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли метанолом (1 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (19,8 мг, 42%) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,47 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,05 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,43 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,44-3,29 (m, 3H), 3,19 (dd, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Пример 94
R
H
f
1-(5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота
Пример 94A
R
N
H
f
(7)--(5-бромпиразин-2-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00618]
2
2
2
2
2
2
2
4
in vacuo
in vacuo
in vacuo
Пример 3B (0,258 г, 1 ммоль) в 2,5 мл CHCl обрабатывали с помощью DMF (0,13 мл, 1,679 ммоль) и затем по каплям оксалилхлоридом (0,39 мл, 4,46 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали . Добавляли дополнительно 2,5 мл CHCl и смесь снова концентрировали. Процедуру повторяли еще дважды, затем остаток поглощали с помощью 2,5 мл CHCl и обрабатывали 5-бромпиразин-2-амином (0,174 г, 1,000 ммоль) и пиридином (2,4 мл, 29,7 ммоль). Реакцию перемешивали при40°C в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и полученное в результате темное масло поглощали этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл). Фазы разделяли и органический слой последовательно промывали водой (2×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 10 до 100% с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 9,06 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,66 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,3 Гц, 1H), 1,71 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 414,1 (M+H).
Пример 94B
R
H
f
1-(5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота
[00619]
in vacuo
Продукт, полученный в примере 94A (0,020 г, 0,048 ммоль), гидрохлорид метилпирролидин-3-карбоксилата (11 мг, 0,066 ммоль), 2-метилпропан-2-олат натрия (17 мг, 0,177 ммоль) и палладацикл RuPhos (предварительный катализатор RuPhos) (7 мг, 9,61 мкмоль) помещали в 2-горлую круглодонную колбу объемом 10 мл. Добавляли диоксан (1 мл) и систему вакуумировали и продували азотом. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение ночи. После этого смесь концентрировали , затем неочищенное вещество очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,2 мг, 10%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,48 (br, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,38 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449,1 (M+H).
Пример 95
R
H
f
3-(3-хлор-6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензойная кислота
Пример 95A
трет
-бутил-3-(3-хлорпиридин-2-ил)бензоат
[00620]
2
3
3
2
4
in vacuo
Смешивали 2-бром-3-хлорпиридин (0,8 г, 4,16 ммоль), (3-(трет-бутоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (0,923 г, 4,16 ммоль), карбонат калия (1,207 г, 8,73 ммоль) и PdCldppf (0,152 г, 0,208 ммоль) в диметоксиэтане (9 мл) и воде (5 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 80°C. После этого смесь разбавляли эфиром (50 мл), затем промывали раствором 0,25 мл CHSOH в 12 мл воды с последующим промыванием солевым раствором (20 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Затем остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат-гептаны от 0 до 30%) с получением указанного в заголовке соединения (0,856 г, выход 71%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (dd, J=4,6, 1,5 Гц, 1H), 8,19 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 8,07-7,84 (m, 2H), 7,64 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 1,56 (s, 9H).
Пример 95B
2-(3-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-3-хлорпиридин-1-оксид
[00621]
2
3
2
3
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 95A (0,856 г, 2,95 ммоль), в этилацетате (25 мл) и воде (1,7 мл) обрабатывали одной порцией пероксигидрата мочевины (0,834 г, 8,86 ммоль), затем 4 порциями фталевого ангидрида (1,313 г, 8,86 ммоль). Затем реакцию перемешивали при 45°C в течение 5 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры. Затем полученное обрабатывали раствором 1,6 г NaSO в 16 мл воды и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Фазы разделяли и органический слой последовательно промывали 1 М водным раствором NaCO (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток дополнительно высушивали с помощью азеотропной перегонки с толуолом. Неочищенное указанное в заголовке соединение получали в виде густого желтого масла (0,796 г, 88%), которое переносили в следующую реакцию без дополнительной очистки.
Пример 95C
трет-бутил-3-(6-амино-3-хлорпиридин-2-ил)бензоат
[00622]
in vacuo
in vacuo
2
4
Продукт, полученный в примере 95B (0,902 г, 2,95 ммоль), поглощали сухим ацетонитрилом (22 мл) и обрабатывали пиридином (0,954 мл, 11,80 ммоль). Смесь нагревали до65°C с последующим добавлением по каплям раствора метансульфонового ангидрида (0,771 г, 4,43 ммоль) в сухом ацетонитриле (6 мл) с помощью капельной воронки за приблизительно час. После завершения добавления смесь перемешивали в течение еще 30 минут при65°C и затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали по каплям этаноламином (1,784 мл, 29,5 ммоль) из капельной воронки. Оранжевый прозрачный раствор становился гетерогенной желтовато-коричневой смесью, для которой обеспечивали перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь обрабатывали с помощью 13 мл воды, охлаждали до10°C и перемешивали в течение 2 часов при данной температуре. Затем смесь концентрировали с удалением летучих веществ и оставшуюся водную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Экстракты промывали водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 0 до 40% с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,428 г, выход 48%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,12 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,93 (dt, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,85 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,50 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,30 (bs, 2H), 1,56 (s, 9H).
Пример 95D
трет
R
H
f
-бутил-3-(3-хлор-6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензоат
[00623]
2
2
2
2
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 3B (0,181 г, 0,702 ммоль), продукт, полученный в примере 95C (0,214 г, 0,702 ммоль), HATU (0,280 г, 0,737 ммоль) и DIEA (0,48 мл, 2,75 ммоль) перемешивали в CHCl (14 мл) в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли дополнительным количеством CHCl (10 мл) и промывали водой (3×5 мл). Органические вещества высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 3%).. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09-7,96 (m, 3H), 7,92 (dt, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,70-7,57 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,56 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 545,0 (M+H).
Пример 95E
R
H
f
3-(3-хлор-6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)бензойная кислота
[00624]
2
2
in vacuo
Продукт, полученный в примере 95D (0,013 г, 0,024 ммоль), и трифторуксусную кислоту (0,15 мл, 1,947 ммоль) перемешивали вместе в CHCl (0,3 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого остатка (0,011 г, 94%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,98-7,81 (m, 1H), 7,70-7,47 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 489,1 (M+H)+.
Пример 96
R
H
f
1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-3-метилазетидин-3-карбоновая кислота
Пример 96A
трет
R
H
f
-бутил-1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-3-метилазетидин-3-карбоксилат
[00625]
Продукт, полученный в примере 85 (26,5 мг, 0,075 ммоль), растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Добавляли трет-бутил-3-метилазетидин-3-карбоксилат (54,2 мг, 0,317 ммоль) и карбонат натрия (40,0 мг, 0,377 ммоль). Реакцию перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли метанолом (1 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с выходом указанного в заголовке соединения (18,0 мг, 48%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,15 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,05 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,10 (dd, J=8,1, 1,7 Гц, 2H), 3,72 (dd, J=7,9, 1,6 Гц, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 504 (M+H)+.
Пример 96B
R
H
f
1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-3-метилазетидин-3-карбоновая кислота
[00626]
Продукт, полученный в примере 96A (15,0 мг, 0,030 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (16,4 мг, 98%) в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,05 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,15 (dd, J=8,0, 1,3 Гц, 2H), 3,74 (dd, J=7,9, 1,9 Гц, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,51 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
Пример 97
R
H
f
H
4-[5-бром-3-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-2-оксопиридин-1(2)-ил]бензойная кислота
Пример 97A
H
метил-4-(3-нитро-2-оксопиридин-1(2)-ил)бензоат
[00627]
2
2
2
2
Смесь 2-гидрокси-3-нитропиридина (1,168 г, 8,33 ммоль), ацетата меди(II) (2,271 г, 12,50 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (3 г, 16,67 ммоль) и пиридина (10,11 мл, 125 ммоль) перемешивали в атмосфере N в течение 5 минут и атмосферу (баллон) заменяли на O. Затем смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали водой (50 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали в вакууме. Твердое вещество хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 100% этилацетата в [CHCl:этилацетат 9:1] с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г, 5,73 ммоль, выход 68,7%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (dd, J=7,7, 2,0 Гц, 1H), 8,20 (dd, J=6,7, 2,0 Гц, 1H), 8,12 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,67 (d, J=8,5 Гц, 2H), 6,58-6,53 (m, 1H), 3,90 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 275 (M+H)+.
Пример 97B
метил-4-(5-бром-3-нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бензоат
[00628]
N
N
2
2
2
2
Раствор продукта, полученного в примере 97A (1 г, 3,65 ммоль), в ,-диметилформамиде (20 мл) обрабатывали N-бромсукцинимидом (0,779 г, 4,38 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и нагревали при 70°C в течение ночи. Смесь охлаждали, обрабатывали водой (100 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали в вакууме. Твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом элюирования от 25% до 100% [CHCl: этилацетат 9:1] в CHCl с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 2,83 ммоль, выход 78%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,69 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,54 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
Пример 97C
метил-4-(3-амино-5-бром-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бензоат
[00629]
3
2
2
2
2
2
2
4
2
2
Раствор продукта, полученного в примере 97B (0,93 г, 2,63 ммоль), в уксусной кислоте (10 мл) обрабатывали цинком (1,722 г, 26,3 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь обрабатывали дополнительным количеством цинка (1,722 г, 26,3 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа смесь фильтровали с удалением твердых веществ. Твердые вещества промывали уксусной кислотой. Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток разделяли между насыщенным раствором NaHCO и CHCl. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью CHCl. Объединенные слои на основе CHCl высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0% до 50% этилацетата в [CHCl:этилацетат 9:1] с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г, 2,011 ммоль, выход 76%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,60 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,12 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,56 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,89 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
Пример 97D
R
H
f
H
метил-4-[5-бром-3-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-2-оксопиридин-1(2)-ил]бензоат
[00630]
b
N
N
2
3
3
4
2
2
Смесь продукта, полученного в примере 3B (182 мг, 0,703 ммоль), продукта, полученного в примере 97C (250 мг, 0,774 ммоль), и гексафторфосфата 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-]пиридиний-3-оксида (401 мг, 1,055 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере N, обрабатывали с помощью EtN (294 мкл, 2,110 ммоль) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25% до 100% [этилацетат: CHCl 1:1] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, 0,341 ммоль, выход 48,5%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (bs, 1H), 8,56 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,43 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,22 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,01 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 563 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 561 (M-H)-.
Пример 97E
R
H
f
H
4-[5-бром-3-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-2-оксопиридин-1(2)-ил]бензойная кислота
[00631]
4
2
Раствор продукта, полученного в примере 97D (23,5 мг, 0,042 ммоль), в тетрагидрофуране (1 мл) разбавляли метанолом (1 мл), обрабатывали с помощью 1 М NaOH (0,5 мл), перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающей среды, обрабатывали с помощью 1 М HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25% до 100% [этилацетат:HCOOH:HO 200:1:1] в гептане с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 0,029 ммоль, выход 69,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,23 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,48 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,23 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,01 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 549 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 547 (M-H)-.
Пример 98
R
N
R
H
f
(7)--{5-бром-1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 98A
R
H
1-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-нитропиридин-2(1)-он
[00632]
2
2
2
2
2
2
4
Раствор 2-гидрокси-3-нитропиридина (1 г, 7,14 ммоль), (R)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола (1,226 г, 9,28 ммоль) и трифенилфосфина (2,81 г, 10,71 ммоль) в CHCl (70 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям 40 вес. % диэтилазодикарбоксилатом в толуоле (4,88 мл, 10,71 ммоль) за 15 минут, перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли метанол (20 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Смесь обрабатывали водой (100 мл) и экстрагировали с помощью CHCl (дважды). Объединенные слои на основе CHCl высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с элюированием 5% этилацетатом в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (dd, J=7,7, 2,1 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=6,6, 2,1 Гц, 1H), 6,33 (dd, J=7,6, 6,7 Гц, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,16 (dd, J=8,9, 6,5 Гц, 1H), 3,93 (dd, J=13,9, 7,8 Гц, 1H), 3,72 (dd, J=8,9, 5,9 Гц, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 255 (M+H)+.
Пример 98B
R
H
5-бром-1-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-3-нитропиридин-2(1)-он
[00633]
N
N
4
2
2
Смесь продукта, полученного в примере 98A (270 мг, 1,062 ммоль), в ,-диметилформамиде (1,5 мл) обрабатывали N-бромсукцинимидом (284 мг, 1,593 ммоль) и нагревали при 70°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл), промывали водой (25 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток поглощали с помощью CHCl (1 мл) и добавляли гептаны (2 мл). Желтое твердое вещество осаждали. Данное твердое вещество выделяли путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25% до 100% этилацетата в гептане с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения. Суммарный выход (205 мг, 0,615 ммоль, выход 57,9%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,40 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,91 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,48 (qd, J=6,8, 2,6 Гц, 1H), 4,41 (dd, J=13,6, 2,5 Гц, 1H), 4,16 (dd, J=9,0, 6,7 Гц, 1H), 3,98 (dd, J=13,6, 7,0 Гц, 1H), 3,71 (dd, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 333 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 331 (M-H)-.
Пример 98C
R
H
3-амино-5-бром-1-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}пиридин-2(1)-он
[00634]
3
4
Раствор продукта, полученного в примере 98B (0,16 г, 0,480 ммоль), в уксусной кислоте (5 мл) обрабатывали цинком (0,314 г, 4,80 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды 30 минут, обрабатывали дополнительным количеством цинка (0,031 г, 0,480 ммоль), перемешивали дополнительно 30 минут, разбавляли этилацетатом и фильтровали с удалением твердых веществ. Фильтрат концентрировали до сухого состояния и разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO. Слои разделяли и слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,363 ммоль, выход 76%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,94 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,57 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,45 (qd, J=6,4, 3,3 Гц, 1H), 4,36 (bs, 2H), 4,23 (dd, J=13,7, 3,3 Гц, 1H), 4,11 (dd, J=8,8, 6,5 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=13,7, 6,5 Гц, 1H), 3,69 (dd, J=8,8, 6,2 Гц, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 303 (M+H)+.
Пример 98D
R
N
R
H
f
(7)--(5-бром-1-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00635]
b
N
N
2
3
4
Смесь продукта, полученного в примере 98C (102 мг, 0,396 ммоль), продукта, полученного в примере 3B (109 мг, 0,360 ммоль), и гексафторфосфата 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-]пиридиний-3-оксида (205 мг, 0,539 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере N, обрабатывали триэтиламином (150 мкл, 1,079 ммоль) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,184 ммоль, выход 51,2%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,98 (d, J=0,8 Гц, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,00 (dd, J=9,3, 1,3 Гц, 1H), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,36 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,23 (ddd, J=13,7, 4,0, 3,0 Гц, 1H), 4,09 (dd, J=8,8, 6,7 Гц, 1H), 3,86 (ddd, J=13,7, 6,8, 3,4 Гц, 1H), 3,65 (td, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 541 (M-H)-.
Пример 98E
R
N
R
H
f
(7)--{5-бром-1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00636]
4
Раствор продукта, полученного в примере 98D (28,4 мг, 0,052 ммоль), в метаноле (1 мл) обрабатывали с помощью 6 М HCl (1 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (15 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,050 ммоль, выход 95%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,23 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,00 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,17-3,97 (m, 3H), 3,61-3,49 (m, 2H), 2,94 (bs, 1H), 2,76 (bs, 1H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-.
Пример 99
R
H
f
H
4-[3-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-2-оксо-5-фенилпиридин-1(2)-ил]бензойная кислота
Пример 99A
R
H
f
H
метил-4-[3-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-2-оксо-5-фенилпиридин-1(2)-ил]бензоат
[00637]
2
2
2
4
Смесь продукта, полученного в примере 97D (23,9 мг, 0,042 ммоль), фенилбороновой кислоты (15,52 мг, 0,127 ммоль), ацетата палладия(II) (0,476 мг, 2,121 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (1,742 мг, 4,24 мкмоль) обрабатывали потоком N в течение 5 секунд и обрабатывали тетрагидрофураном (1 мл). Смесь нагревали при 90°C в атмосфере N в течение 6 часов и обеспечивали перемешивание смеси при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и HO (5 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 30% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 0,043 ммоль, выход 101%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,84 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,21-8,18 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 4H), 7,41 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,29 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,05 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,38 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).; MS (ESI+) m/z 561 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 559 (M-H)-.
Пример 99B
R
H
f
H
4-[3-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-2-оксо-5-фенилпиридин-1(2)-ил]бензойная кислота
[00638]
4
2
Раствор продукта, полученного в примере 99A (23,5 мг, 0,042 ммоль), в тетрагидрофуране (1 мл) разбавляли метанолом (1 мл), обрабатывали с помощью 1 М NaOH (0,5 мл), перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающей среды, обрабатывали с помощью 1 М HCl (приблизительно 3 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25% до 100% [этилацетат:HCOOH:HO 200:1:1] в гептане с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,027 ммоль, выход 65,5%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,55 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,41 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,06 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,39 (d, J=9,3 Гц, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 547 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 545 (M-H)-.
Пример 100
R
N
R
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 100A
R
N
R
H
f
(7)--(1-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00639]
2
2
2
4
Смесь продукта, полученного в примере 98D (37,6 мг, 0,069 ммоль), фенилбороновой кислоты (25,3 мг, 0,208 ммоль), гидрофосфата калия (47,8 мг, 0,208 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (2,84 мг, 6,92 мкмоль) обрабатывали потоком N в течение 5 секунд, обрабатывали тетрагидрофураном (1 мл), нагревали при 90°C в течение 6 часов в атмосфере N и обеспечивали отстаивание при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и HO (5 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 0,063 ммоль, выход 91%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 4H), 7,33 (dd, J=6,1, 2,2 Гц, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,04 (dd, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 4,48 (dt, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 4,41-4,32 (m, 2H), 4,13 (dd, J=8,7, 6,6 Гц, 1H), 3,96 (ddd, J=13,6, 6,8, 3,4 Гц, 1H), 3,71 (ddd, J=8,8, 6,2, 2,6 Гц, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-.
Пример 100B
R
N
R
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00640]
4
Раствор продукта, полученного в примере 100A (33 мг, 0,061 ммоль), в метаноле (1 мл) обрабатывали с помощью 6 М HCl (1 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (15 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 0,048 ммоль, выход 79%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,47-7,37 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,04 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,38 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,27-4,14 (m, 2H), 4,06 (q, J=5,1 Гц, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,96 (t, J=6,4 Гц, 1H), 1,70 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.
Пример 101
R
N
H
f
(7)--[6-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00641]
Продукт, полученный в примере 85 (30,6 мг, 0,087 ммоль), и 3,3-диметилпирролидин (55,6 мг, 0,561 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Реакцию перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли метанолом (1 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (40,9 мг, 86%) в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,19 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,04 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,44 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,17 (s, 2H), 1,74 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,08 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+.
Пример 102
R
H
f
1-(5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиразин-2-ил)пролин
Пример 102A
трет
R
H
f
-бутил-1-(5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиразин-2-ил)пирролидин-2-карбоксилат
[00642]
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 94A (0,060 г, 0,145 ммоль), трет-бутилпирролидин-2-карбоксилат (0,034 г, 0,198 ммоль), 2-метилпропан-2-олат натрия (0,051 г, 0,530 ммоль) и палладацикл RuPhos (предварительный катализатор RuPhos) (0,021 г, 0,029 ммоль) обрабатывали диоксаном (3 мл), затем смесь нагревали при 85°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (0,018 г, 25%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,56-8,47 (m, 1H), 7,76 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,51 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 505,0 (M+H).
Пример 102B
R
H
f
1-(5-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиразин-2-ил)пролин
[00643]
2
2
in vacuo
Продукт, полученный в примере 102A (0,018 г, 0,036 ммоль), и трифторуксусную кислоту (0,25 мл, 3,24 ммоль) перемешивали вместе в CHCl (0,5 мл) в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь концентрировали и остаток высушивали in vacuo при75°C в течение 1 часа. Указанное в заголовке соединение получали в виде бежевого остатка (0,002 г, 13%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,50 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,75 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,61 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (dd, J=9,2, 1,4 Гц, 1H), 4,46-4,34 (m, 2H), 3,57-3,44 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449,1 (M+H).
Пример 103
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-4-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота
Пример 103A
R
N
H
f
(7)--(6-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00644]
in vacuo
in vacuo
2
2
2
2
2
2
2
4
Продукт, полученный в примере 3B (0,163 г, 0,631 ммоль), нагревали с обратным холодильником в тионилхлориде (1,2 мл, 16,44 ммоль) в течение 1 часа, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали . Избыток тионилхлорида вытесняли с помощью CHCl (3×1,2 мл), затем оставшийся сироп поглощали с помощью 1,2 мл CHCl и обрабатывали раствором 6-хлор-4-метилпиридин-2-амина (0,090 г, 0,631 ммоль) в пиридине (0,6 мл, 7,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь разбавляли с помощью CHCl (10 мл) и промывали водой (3×5 мл), затем органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 5 до 25% с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,164 г, 68%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,41 (s, 1H), 7,84 (t, J=1,0 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,12 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,07 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 383,2 (M+H).
Пример 103B
трет
R
H
f
-бутил-3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-4-метилпиридин-2-ил)бензоат
[00645]
2
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 103A (0,080 г, 0,209 ммоль), (3-(трет-бутоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (0,046 г, 0,209 ммоль), PdCldppf (10,71 мг, 0,015 ммоль) и карбонат калия (0,066 г, 0,481 ммоль) в диметоксиэтане (0,8 мл) и воде (0,4 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (3×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке с картриджем Waters Nova-Pak HR C18 6 мкм 60Å Prep-Pak (40 мм × 100 мм) с применением градиента от 10% до 100% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе ацетата аммония за 12 минут при скорости потока 70 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (0,055 г, 50%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 8,58 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,28 (dt, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,95 (dt, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,84 (t, J=1,0 Гц, 1H), 7,71-7,57 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,44 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,59 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525,1 (M+H).
Пример 103C
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-4-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота
[00646]
2
2
in vacuo
Продукт, полученный в примере 103B (0,054 г, 0,104 ммоль), и трифторуксусную кислоту (0,68 мл, 8,83 ммоль) перемешивали в CHCl (1,3 мл) в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь концентрировали и полученное в результате вещество высушивали в вакууме при75°C с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого остатка (0,048 г, 98%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 8,65 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,29 (dt, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 8,01 (dt, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69-7,56 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,46 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Пример 104
R
N
S
R
H
f
(7)--(2-{(2)-2-[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-гидроксиэтил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 104A
H
4-амино-6-фенилпиридазин-3(2)-он
[00647]
2
Смесь 6-фенилпиридазин-3(2H)-она (1 г, 5,81 ммоль) и моногидрата гидразина (15 мл, 309 ммоль) нагревали при 120°C в атмосфере N в течение 90 минут. Смесь охлаждали и добавляли дополнительное количество моногидрата гидразина (15 мл, 309 ммоль). Смесь нагревали при 120°C в течение ночи. Смесь охлаждали и полученное в результате твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали водой. Твердое вещество поглощали ацетонитрилом (20 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали ацетонитрилом и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,66 г, 3,53 ммоль, выход 60,7%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12,66 (bs, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,47-7,36 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,43 (bs, 2H); MS (ESI+) m/z 188 (M+H)+.
Пример 104B
R
S
(4)-2,2-диметил-4-[(2)-оксиран-2-ил]-1,3-диоксолан
[00648]
2
2
2
4
трет
трет
трет
трет
Измельчали йодид триметилсульфоксония (5,07 г, 23,05 ммоль) с использованием ступки и пестика. Данное твердое вещество объединяли с 60% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле (0,922 г, 23,05 ммоль) в атмосфере N и твердую смесь энергично смешивали с помощью магнитной мешалки. Данную смесь обрабатывали по каплям безводным диметилсульфоксидом (40 мл) (сначала медленно и затем в конце быстрее) за 30 минут. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение дополнительно 30 минут. Раствор (R)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксальдегида (1:1 с CHCl) (5 г, 19,21 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли по каплям с помощью канюли за 5 минут. Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали метил--бутиловым эфиром (2×50 мл). Объединенные слои на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 30% метил--бутилового эфира в пентане с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г, 5,83 ммоль, выход 30,3%) в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4,13 (dd, J=8,3, 6,3 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 3,86 (q, J=6,0 Гц, 1H), 3,02 (ddd, J=6,2, 3,9, 2,6 Гц, 1H), 2,85 (dd, J=4,8, 4,0 Гц, 1H), 2,65 (dd, J=4,9, 2,6 Гц, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
Пример 104C
R
R
(4)-2,2-диметил-4-[(2)-оксиран-2-ил]-1,3-диоксолан
[00649]
Указанное в заголовке соединение (0,19 г, 1,318 ммоль, выход 6,86%) собирали в качестве второго элюированного изомера при хроматографии на силикагеле, как описано в примере 104B. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4,10 (dd, J=8,2, 6,6 Гц, 1H), 3,98 (q, J=6,3 Гц, 1H), 3,85 (dd, J=8,2, 6,4 Гц, 1H), 3,03 (ddd, J=5,3, 4,1, 2,7 Гц, 1H), 2,81-2,78 (m, 1H), 2,67 (dd, J=5,0, 2,6 Гц, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
Пример 104D
S
R
H
4-амино-2-{(2)-2-[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-гидроксиэтил}-6-фенилпиридазин-3(2)-он
[00650]
2
3
2
4
2
2
N
N
трет
Суспензию продукта, полученного в примере 104A (97 мг, 0,520 ммоль), KCO (71,9 мг, 0,520 ммоль) и продукта, полученного в примере 104B (90 мг, 0,624 ммоль), в ,-диметилформамиде (2,5 мл) в атмосфере N нагревали при 110°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли метил--бутиловым эфиром (30 мл), промывали водой (дважды, 15 мл и 15 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в CHCl/метаноле, обрабатывали силикагелем (1,5 г) и концентрировали до сухого состояния. Данную суспензию неочищенного продукта на основе силикагеля очищали с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом элюирования от 50% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 0,317 ммоль, 60,9%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,76-7,72 (m, 2H), 7,48-7,37 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,49 (bs, 2H), 5,16 (d, J=5,9 Гц, 1H), 4,19 (d, J=5,9 Гц, 2H), 4,05-3,93 (m, 3H), 3,90 (dd, J=7,2, 4,2 Гц, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+.
Пример 104E
R
N
S
R
H
f
(7)--(2-{(2)-2-[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-гидроксиэтил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00651]
b
N
N
трет
2
3
4
Смесь продукта, полученного в примере 3B (81 мг, 0,314 ммоль), продукта, полученного в примере 104D (104 мг, 0,314 ммоль), и гексафторфосфата 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-]пиридиний-3-оксида (179 мг, 0,471 ммоль) растворяли в ,-диметилформамиде (1,5 мл) в атмосфере N, обрабатывали триэтиламином (0,131 мл, 0,942 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение выходных. Смесь разбавляли метил--бутиловым эфиром (30 мл), последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO (15 мл), водой (15 мл) и солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 30% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 0,094 ммоль, выход 30,1%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 7,70-7,66 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,59 (ddd, J=8,8, 5,1, 3,8 Гц, 1H), 4,96-4,91 (m, 3H), 4,53-4,49 (m, 2H), 4,34-4,28 (m, 1H), 4,13 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=8,6, 6,7 Гц, 1H), 3,86 (dd, J=8,6, 5,6 Гц, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 570 (M-H)-.
Пример 105
R
N
S
R
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--{3-оксо-6-фенил-2-[(2,3)-2,3,4-тригидроксибутил]-2,3-дигидропиридазин-4-ил}-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00652]
4
Раствор продукта, полученного в примере 104E (40 мг, 0,070 ммоль), в метаноле (2 мл) обрабатывали с помощью 6 М HCl (1 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 30% до 100% [этилацетат:этанол 9:1] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,056 ммоль, выход 81%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 7,65 (dd, J=6,6, 2,8 Гц, 2H), 7,40 (dq, J=7,0, 3,4 Гц, 4H), 6,83 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,19 (dt, J=8,7, 3,4 Гц, 1H), 5,07 (bs, 2H), 4,90-4,87 (m, 2H), 4,80 (dd, J=14,5, 3,8 Гц, 1H), 4,66 (dd, J=14,5, 3,2 Гц, 1H), 4,07 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,47 (dt, J=11,8, 5,5 Гц, 1H), 1,40 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 530 (M-H)-.
Пример 106
R
N
R
R
H
f
(7)--(2-{(2)-2-[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-гидроксиэтил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 106A
R
R
H
4-амино-2-{(2)-2-[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-гидроксиэтил}-6-фенилпиридазин-3(2)-он
[00653]
2
3
2
4
N
N
трет
Суспензию продукта, полученного в примере 104A (53,0 мг, 0,283 ммоль), KCO (39,1 мг, 0,283 ммоль) и продукта, полученного в примере 104C (49 мг, 0,340 ммоль), в ,-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере N нагревали при 110°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли метил--бутиловым эфиром (30 мл), последовательно промывали водой (дважды, 15 мл и 15 мл) и солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, обрабатывали силикагелем (1,5 г) и концентрировали до сухого состояния. Данную суспензию неочищенного продукта на основе силикагеля очищали с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом элюирования от 50% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 0,157 ммоль, выход 55,4%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,78-7,71 (m, 2H), 7,49-7,37 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,49 (bs, 2H), 4,95 (d, J=5,9 Гц, 1H), 4,32 (dd, J=12,8, 7,9 Гц, 1H), 4,13-4,03 (m, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,77-3,70 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+.
Пример 106B
R
N
R
R
H
f
(7)--(2-{(2)-2-[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-гидроксиэтил}-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00654]
2
3
4
трет
Смесь продукта, полученного в примере 3B (50,6 мг, 0,196 ммоль), продукта, полученного в примере 106A (65 мг, 0,196 ммоль), и гексафторфосфата 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (112 мг, 0,294 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере N, обрабатывали триэтиламином (82 мкл, 0,588 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение выходных. Смесь разбавляли метил--бутиловым эфиром (30 мл), последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO (15 мл), водой (15 мл) и солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 30% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,035 ммоль, выход 17,84%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ ppm 7,63-7,59 (m, 2H), 7,39 (dq, J=7,7, 2,3 Гц, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,60 (ddd, J=8,5, 4,4, 2,9 Гц, 1H), 4,96-4,92 (m, 3H), 4,57 (dd, J=13,9, 8,6 Гц, 1H), 4,45 (dd, J=13,9, 2,9 Гц, 1H), 4,39 (td, J=5,9, 4,5 Гц, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,75 (dd, J=8,7, 5,8 Гц, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 570 (M-H)-.
Пример 107
N
H
H
f
2,2-дифтор-7-метил--[6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1)-ил)пиридин-2-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00655]
N,N
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением (3aR,6aS)-2-метилоктагидропирроло[3,4-c]пиррола (6 эквивалентов) и затем -диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 7,98 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,56-7,45 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,21 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,38 (d, J=9,1 Гц, 2H), 4,5 (d, 1H) 3,24 (s, 2H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,60 (s, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,82 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+.
Пример 108
N
H
H
f
2,2-дифтор-7-метил--{6-[5-(2-метилпропил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1)-ил]пиридин-2-ил}-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00656]
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением (3aR,6aS)-2-изобутилоктагидропирроло[3,4-c]пиррола (6 эквивалентов) и затем диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 7,97 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,23 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,37 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,54 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,22-3,08 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,54-2,43 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 0,90 (d, J=6,6 Гц, 6H). MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+.
Пример 109
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[3-(метансульфонил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00657]
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением 3-(метилсульфонил)пирролидина (6 эквивалентов) и затем диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 9,94 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,15 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,37 (dd, J=9,2, 4,0 Гц, 1H), 4,54 (dd, J=9,1, 3,1 Гц, 1H), 3,98 (p, J=7,1 Гц, 1H), 3,86 (dd, J=11,7, 5,7 Гц, 1H), 3,62 (dd, J=11,6, 8,2 Гц, 1H), 3,51-3,37 (m, 1H), 3,24-3,11 (m, 2H), 3,04 (d, J=1,4 Гц, 3H), 2,49 (d, J=7,3 Гц, 2H), 2,29-2,16 (m, 1H), 1,81 (d, J=1,3 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Пример 110
R
N
H
f
(7)--{6-[3-(хлорметил)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00658]
N,N
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением HCl-соли 2-окса-6-азаспиро[3,4]октана (6 эквивалентов) и затем -диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 9,84 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,14 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,38 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,53 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (s, 2H) 3,36 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,29-3,21 (m, 3H), 1,97 (dt, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,88-1,77 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Пример 111
R
N
R
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[(3)-3-(метансульфонил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00659]
N,N
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением (R)-3-(метилсульфонил)пирролидина (6 эквивалентов) и затем -диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 9,94 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,15 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,37 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,54 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,86 (dd, J=11,6, 5,8 Гц, 1H), 3,62 (dd, J=11,6, 8,2 Гц, 1H), 3,44 (ddd, J=9,9, 8,3, 5,5 Гц, 1H), 3,19 (ddd, J=9,9, 7,9, 6,4 Гц, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,62-2,40 (m, 2H), 2,36-2,16 (m, 1H), 1,81 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Пример 112
R
S
R
H
f
метил-(3,4)-1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-фенилпирролидин-3-карбоксилат
[00660]
N,N
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением (3R,4S)-метил-4-фенилпирролидин-3-карбоксилата (CAS [156469-70-4], 6 эквивалентов) и затем -диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 8,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H 7,53 (d, J=10,4 Гц, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 3H), 6,73 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,18 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,56 (dd, J=9,1, 2,1 Гц, 1H), 3,77-3,60 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,49 (t, J=9,5 Гц, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 3,16 (t, J=8,6 Гц, 1H), 1,84 (d, J=5,4 Гц, 4H). MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
Пример 113
R
N
H
f
(7)--[6-(3-бензилпирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00661]
N,N
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением 3-бензилпирролидина (6 эквивалентов) и затем -диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 7,94 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,74 (d, J=3,3 Гц, 2H), 6,16 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,40 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,63-4,47 (m, 1H), 3,66 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 2H), 3,49 (ddd, J=9,8, 7,3, 2,5 Гц, 1H), 2,83-2,64 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,12 (d, J=6,5 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
Пример 114
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор--{6-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил]пиридин-2-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00662]
N,N
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением 3-(4-фторфенил)пирролидина (CAS [144620-11-1], 6 эквивалентов) и затем -диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 7,96 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,15-7,08 (m, 4H), 6,74 (d, J=3,8 Гц, 1H), 6,17 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,39 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,54 (dd, J=9,2, 1,4 Гц, 1H), 3,53 (dd, J=10,3, 7,5 Гц, 1H), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,24-3,08 (m, 2H), 3,00 (t, J=9,5 Гц, 1H), 2,16-1,95 (m, 1H), 1,82 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
Пример 115
R
H
f
1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4,4-диметилпирролидин-3-карбоновая кислота
[00663]
N,N
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением 4,4-диметилпирролидин-3-карбоновой кислоты (6 эквивалентов) и затем -диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 9,72 (d, J=10,4 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (ddd, J=7,5, 6,4, 1,4 Гц, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 6,73 (d, J=5,4 Гц, 1H), 6,08 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,35 (dd, J=9,1, 1,1 Гц, 1H), 4,51 (dd, J=9,1, 1,1 Гц, 1H), 3,31-3,17 (m, 2H), 3,03 (ddd, J=10,2, 8,4, 7,0 Гц, 1H), 2,82 (ddd, J=9,8, 7,8, 1,5 Гц, 1H), 2,60-2,47 (m, 2H), 2,37-2,20 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,72 (ddq, J=12,6, 6,7, 3,4 Гц, 1H), 1,40 (dq, J=12,2, 8,5 Гц, 1H). MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
Пример 116
R
H
f
1-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-метилпирролидин-3-карбоновая кислота
[00664]
N,N
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением 4-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты (CAS [885952-85-2], 6 эквивалентов) и затем -диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 7,94 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,74 (d, J=3,3 Гц, 2H), 6,16 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,40 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,63-4,47 (m, 1H), 3,66 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 2H), 3,49 (ddd, J=9,8, 7,3, 2,5 Гц, 1H), 2,83-2,64 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,12 (d, J=6,5 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
Пример 117
R
H
f
H
2-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)гексагидроциклопента[c]пиррол-3a(1)-карбоновая кислота
[00665]
N,N
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением октагидроциклопента[c]пиррол-3a-карбоновой кислоты (6 эквивалентов) и затем -диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 9,87-9,80 (m, 1H), 7,95 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,25 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,40 (dd, J=9,1, 3,8 Гц, 1H), 4,54 (dd, J=9,2, 1,2 Гц, 1H), 4,08 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,54 (dd, J=10,1, 7,6 Гц, 1H), 3,29 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,16-3,02 (m, 2H), 2,42 (dt, J=12,4, 7,2 Гц, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,80-1,62 (m, 3H), 1,52-1,33 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+.
Пример 118
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00666]
N,N
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением пирролидина (6 эквивалентов) и затем -диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 7,91 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,54-7,41 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,10 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,35 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,51 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,17-3,01 (m, 4H), 1,80 (s, 3H), 1,65-1,48 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
Пример 119
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--[6-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00667]
N,N
В сосуд объемом 4 мл добавляли продукт, полученный в примере 85 (18 мг, 1 эквивалент), с последующим добавлением пиперидина (6 эквивалентов) и затем -диизопропилэтиламина (26 мкл, 3 эквивалента) в общем концентрированном объеме 100 мкл. Полученное помещали на шейкер-нагреватель и обеспечивали перемешивание при 120°C в течение ночи. После полного высушивания остатки растворяли в DMSO/метаноле 1:1 и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, Пиридин-d5) δ 9,91 (s, 1H), 7,93 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,44 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,37 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,53 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,25-3,13 (m, 4H), 1,81 (s, 3H), 1,42-1,31 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 4H).MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
Пример 120
R
H
f
4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-3-метилбензойная кислота
Пример 120A
метил-4-(6-аминопиридин-2-ил)-3-метилбензоат
[00668]
2
4
f
Смесь 6-хлорпирид-2-амина (138,8 мг, 1,080 ммоль) и метил-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (263,4 мг, 0,954 ммоль) в диметоксиэтане (2,5 мл) и воде (1,25 мл) дегазировали в потоке N в течение 15 минут. Добавляли карбонат калия (352,2 мг, 2,67 ммоль) и дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (40,2 мг, 0,055 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 17 часов. Затем добавляли воду в реакционную смесь (35 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 35 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием 5% этилацетатом в дихлорметане (R=0,30) с получением указанного в заголовке соединения (44,2 мг, 19%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,85 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 6,61 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,45 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 243 (M+H)+.
Пример 120B
R
H
f
метил-4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-3-метилбензоат
[00669]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (52,1, 0,202 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 120A (20,2 мг, 0,083 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (19,9 мг, 50%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,93-7,85 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+.
Пример 120C
R
N
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил--[6-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил]-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00670]
Растворяли продукт, полученный в примере 120B (16,9 мг, 0,035 ммоль) и триметилсиланоат калия (13,1 мг, 90% чистота, 0,092 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (12,1 мг, 74%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 12,98 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,85 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,28 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,11 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,72 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
Пример 121
R
N
H
f
(7)--[5-(3R,4R)-дигидроксипирролидин-1-ил)пиразин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
и
R
N
H
f
(7)--[5-(3S,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)пиразин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 121A
транс
-трет-бутил-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоксилат
[00671]
in vacuo
in vacuo
2
4
Раствор трет-бутил-6-окса-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилата (0,473 г, 2,55 ммоль) в диоксане (3 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 М водный раствор, 9,2 мл, 18,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 24 часов. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали . Остаток поглощали водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органические экстракты промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . При растирании неочищенного вещества с этилацетатом получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,155 г, выход 30%). Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.
Пример 121B
транс
-пирролидин-3,4-диол-2,2,2-трифторацетат
[00672]
2
2
in vacuo
Продукт, полученный в примере 121A (0,060 г, 0,295 ммоль), в CHCl (4,6 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,46 мл, 5,97 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали и полученное в результате масло дополнительно высушивали в вакууме при75°C в течение 1 часа. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,51-9,00 (br, 2H), 4,08 (d, J=3,4 Гц, 2H), 3,39-3,14 (m, 2H), 3,04 (dt, J=12,1, 4,7 Гц, 2H). MS (DCI+) m/z 103,9 (M+H).
Пример 121C
R
N
H
f
(7)--[5-(3R,4R)-дигидроксипирролидин-1-ил)пиразин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
и
R
N
H
f
(7)--[5-(3S,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)пиразин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00673]
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 94A (0,040 г, 0,097 ммоль), продукт, полученный в примере 121B (0,028 г, 0,130 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,046 г, 0,483 ммоль) и палладацикл RuPhos (предварительный катализатор RuPhos) (0,014 г, 0,019 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали в предварительно нагретом термостате при 85°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (3×5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (0,0021 г, 5%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,38 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,05 (d, J=3,6 Гц, 2H), 3,55 (m, 4H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 437,1 (M+H).
Пример 122
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-2-метилбензойная кислота
Пример 122A
метил-3-(6-аминопиридин-2-ил)-2-метилбензоат
[00674]
2
2
4
in vacuo
Нагревали 6-хлорпиридин-2-амин (0,257 г, 2 ммоль), метил-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,607 г, 2,200 ммоль), карбонат калия (0,663 г, 4,80 ммоль) и PdCldppf (0,073 г, 0,100 ммоль) в диметоксиэтане (6 мл) и воде (3 мл) при 80°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и последовательно промывали водой (3×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 10 до 60%. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (0,378 г, 78%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,70 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,51-7,26 (m, 3H), 6,57-6,38 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 243,0 (M+H).
Пример 122B
R
H
f
метил-3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-2-метилбензоат
[00675]
in vacuo
in vacuo
2
2
2
2
2
4
Продукт, полученный в примере 3B (0,403 г, 1,560 ммоль), нагревали с обратным холодильником в тионилхлориде (3 мл, 41,1 ммоль) в течение 1 часа, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали . Оставшийся сироп поглощали с помощью 3 мл CHCl и обрабатывали раствором продукта, полученного в примере 122B (0,378 г, 1,560 ммоль), в пиридине (1,4 мл, 17,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью CHCl (20 мл) и последовательно промывали водой (3×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое переносили в следующую реакцию без дополнительной очистки. MS (APCI+) m/z 483,2 (M+H).
Пример 122C
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-2-метилбензойная кислота
[00676]
2
2
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 122B (0,753 г, 1,56 ммоль), и триметилсиланоат калия (0,600 г, 4,68 ммоль) перемешивали в THF (20 мл) в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь разбавляли с помощью 27 мл CHCl и 13,5 мл 1 н. HCl и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Затем полученное разбавляли этилацетатом (100 мл) и фазы разделяли. Органический слой последовательно промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Часть остатка очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,95-7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,53-7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Пример 123
R
H
f
4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-3-фторбензойная кислота
Пример 123A
метил-4-(6-аминопиридин-2-ил)-3-фторбензоат
[00677]
2
2
4
in vacuo
Нагревали 6-хлорпиридин-2-амин (0,257 г, 2 ммоль), (2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (0,436 г, 2,200 ммоль), карбонат калия (0,663 г, 4,80 ммоль) и PdCldppf (0,073 г, 0,100 ммоль) в диметоксиэтане (6 мл) и воде (3 мл) при 80°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и последовательно промывали водой (3×10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 10 до 50% с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,181 г, выход 37%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,04 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,92-7,70 (m, 2H), 7,50 (dd, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,04-6,93 (m, 1H), 6,51 (dd, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 246,9 (M+H).
Пример 123B
R
H
f
метил-4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-3-фторбензоат
[00678]
in vacuo
in vacuo
2
2
2
2
2
2
2
4
Продукт, полученный в примере 3B (0,190 г, 0,735 ммоль), нагревали с обратным холодильником в тионилхлориде (1,4 мл, 19,18 ммоль) в течение 1 часа, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали . Оставшийся сироп поглощали с помощью 1,5 мл CHCl и обрабатывали суспензией продукта, полученного в примере 123A (0,181 г, 0,735 ммоль), в пиридине (0,7 мл, 8,65 ммоль) и 0,5 мл CHCl. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре, разбавляли с помощью CHCl (10 мл) и последовательно промывали три раза водой (3×3 мл) и солевым раствором (3 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое переносили в следующую реакцию без дополнительной очистки. MS (APCI+) m/z 487,0 (M+H).
Пример 123C
R
H
f
4-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-3-фторбензойная кислота
[00679]
2
2
2
4
in vacuo
Неочищенный продукт, полученный в примере 123B (0,358 г, 0,735 ммоль), в THF (9,2 мл) обрабатывали триметилсиланоатом калия (0,283 г, 2,205 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли с помощью 12,9 мл CHCl и 6,5 мл 1 н. HCl и энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Затем полученное разбавляли этилацетатом (60 мл) и фазы разделяли. Органический слой последовательно промывали водой (2×15 мл) и солевым раствором (15 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Полученный в результате неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,186 г, 54%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,34 (br, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,14-7,73 (m, 5H), 7,69-7,53 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 5,12 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473,1 (M+H).
Пример 124
R
N
H
f
(7)--{6-[3-(циклопропилсульфамоил)фенил]-5-метилпиридин-2-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 124A
N
3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)--циклопропилбензол-1-сульфонамид
[00680]
2
2
4
in vacuo
Нагревали (3-(N-циклопропилсульфамоил)фенил)бороновую кислоту (CAS [913835-28-6], 0,250 г, 1,037 ммоль), 6-хлор-5-метилпиридин-2-амин (0,158 г, 1,110 ммоль), PdCldppf (0,053 г, 0,073 ммоль) и карбонат калия (0,330 г, 2,385 ммоль) в диметоксиэтане (2,8 мл) и воде (1,4 мл) при 80°C в течение ночи. Затем смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (3×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Полученное высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 20 до 100% с получением указанного в заголовке соединения, которое получали в виде золотистого остатка (0,166 г, 53%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,97-7,85 (m, 2H), 7,85-7,59 (m, 3H), 7,34 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,44 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,83 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 0,55-0,32 (m, 4H). MS (DCI+) m/z 304,0 (M+H).
Пример 124B
R
N
H
f
(7)--{6-[3-(циклопропилсульфамоил)фенил]-5-метилпиридин-2-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00681]
in vacuo
in vacuo
2
2
2
4
Продукт, полученный в примере 3B (0,141 г, 0,547 ммоль), нагревали с обратным холодильником в тионилхлориде (1 мл, 13,70 ммоль) в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали . Затем масло поглощали с помощью 1 мл CHCl и обрабатывали раствором продукта, полученного в примере 124A (0,166 г, 0,547 ммоль), в пиридине (0,52 мл, 6,43 ммоль). Затем реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (3×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде пенообразного белого твердого вещества (0,135 г, 45%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,02-7,59 (m, 8H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 0,55-0,33 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 544,1 (M+H).
Пример 125
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-2-фторбензойная кислота
Пример 125A
этил-3-(6-аминопиридин-2-ил)-2-фторбензоат
[00682]
2
4
f
Смесь 6-хлорпирид-2-амина (259,6 мг, 2,019 ммоль) и 2-фтор-3-(этоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (438,0 мг, 2,066 ммоль) в диметоксиэтане (5 мл) и воде (2,5 мл) дегазировали в потоке N в течение 15 минут. Добавляли карбонат калия (589,3 мг, 4,26 ммоль) и дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (83,9 мг, 0,115 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 17 часов. Затем добавляли воду в реакционную смесь (35 мл) и полученное экстрагировали этилацетатом (3 × 35 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием 5% этилацетатом в дихлорметане (R=0,28) с получением указанного в заголовке соединения (246,6 мг, 47%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,02 (td, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,85 (ddd, J=8,4, 6,7, 1,9 Гц, 1H), 7,48 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,38 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=7,3, 2,5 Гц, 1H), 6,49 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,34 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,33 (t, J=7,1 Гц, 3H). MS (ESI+) m/z 261 (M+H)+.
Пример 125B
R
H
f
этил-3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-2-фторбензоат
[00683]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (57,4, 0,222 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 125A (49,7 мг, 0,306 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 21 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (62,8 мг, 56%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,09 (td, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 8,04 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,98-7,89 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (dd, J=7,4, 2,2 Гц, 1H), 7,46 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,44 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,36 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,1 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+.
Пример 125C
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-2-фторбензойная кислота
[00684]
Растворяли продукт, полученный в примере 125B (59,8 мг, 0,119 ммоль) и триметилсиланоат калия (54,4 мг, 90% чистота, 0,375 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (34,7 мг, 62%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,09-8,01 (m, 2H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,43 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,44 (d, J=9,3 Гц, 1H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+.
Пример 126
R
N
H
f
(7)--{6-[3-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-5-метилпиридин-2-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 126A
6-(3-этенилфенил)-5-метилпиридин-2-амин
[00685]
2
2
4
in vacuo
Нагревали (3-винилфенил)бороновую кислоту (0,125 г, 0,845 ммоль), 6-хлор-5-метилпиридин-2-амин (0,129 г, 0,904 ммоль), PdCldppf (0,043 г, 0,059 ммоль) и карбонат калия (0,269 г, 1,943 ммоль) в диметоксиэтане (2,3 мл) и воде (1,2 мл) при 80°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и последовательно промывали водой (3×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 0 до 50% с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,107 г, 60%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,55-7,26 (m, 5H), 6,85-6,72 (m, 1H), 6,39 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,91-5,80 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,32-5,23 (m, 1H), 2,11 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 211,0 (M+H).
Пример 126B
R
N
H
f
(7)--[6-(3-этенилфенил)-5-метилпиридин-2-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00686]
in vacuo
in vacuo
2
2
2
4
Продукт, полученный в примере 3B (0,131 г, 0,509 ммоль), нагревали с обратным холодильником в тионилхлориде (1 мл, 13,70 ммоль) в течение 1 часа. Смесь концентрировали , затем полученное в результате масло затем поглощали с помощью 1 мл CHCl и обрабатывали раствором продукта, полученного в примере 126A (0,107 г, 0,509 ммоль), в пиридине (0,5 мл, 6,18 ммоль). Затем реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и последовательно промывали водой (3×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Неочищенный сироп хроматографировали на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 5 до 25% с получением указанного в заголовке соединения (0,068 г, 30%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,78-7,35 (m, 6H), 6,81 (dd, J=17,7, 11,0 Гц, 1H), 5,89 (dd, J=17,7, 0,9 Гц, 1H), 5,36-5,25 (m, 1H), 5,09 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,40 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 451,1 (M+H).
Пример 126C
R
N
H
f
(7)--{6-[3-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-5-метилпиридин-2-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00687]
трет
трет
in vacuo
2
4
Раствор продукта, полученного в примере 126B (0,034 г, 0,075 ммоль), в ацетонитриле (3 мл) и -бутаноле (0,75 мл) обрабатывали N-оксидом 4-метилморфолина (50 вес. % раствор в воде; 0,028 мл, 0,136 ммоль) и затем тетраоксидом осмия (2,5 вес. % раствор в -бутаноле; 0,047 мл, 3,77 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия (3×3 мл), после чего водой (3 мл) и солевым раствором (3 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,0019 г, выход 5%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,82-7,60 (m, 2H), 7,48-7,30 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,59 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 485,1 (M+H).
Пример 127
R
H
f
5-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)тиофен-3-карбоновая кислота
Пример 127A
метил-5-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)тиофен-3-карбоксилат
[00688]
2
2
4
in vacuo
Нагревали смесь метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-3-карбоксилата (0,250 г, 0,932 ммоль), 6-хлор-5-метилпиридин-2-амина (0,142 г, 0,998 ммоль), PdCldppf (0,048 г, 0,065 ммоль) и карбоната калия (0,296 г, 2,144 ммоль) в диметоксиэтане (2,4 мл) и воде (1,2 мл) при 80°C в течение ночи. Затем в реакционную смесь добавляли воду (35 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 35 мл). Объединенные органические слои высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали и неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат-гептаны от 10 до 50%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,065 г, 28%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,68 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,36 (dd, J=22,4, 8,2 Гц, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 248,9 (M+H).
Пример 127B
R
H
f
метил-5-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)тиофен-3-карбоксилат
[00689]
in vacuo
2
2
2
2
2
4
Продукт, полученный в примере 3B (0,068 г, 0,262 ммоль), нагревали с обратным холодильником в тионилхлориде (0,5 мл, 6,85 ммоль) в течение 1 часа. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали . Остаточный тионилхлорид вытесняли с помощью CHCl (3×0,5 мл). Полученное в результате желтое масло поглощали с помощью CHCl (0,5 мл) и обрабатывали раствором продукта, полученного в примере 127A (0,065 г, 0,262 ммоль), в пиридине (0,25 мл, 3,09 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли с помощью 10 мл этилацетата и последовательно промывали водой (3×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое применяли в следующей реакции без дополнительной очистки. MS (APCI+) m/z 489,0 (M+H).
Пример 127C
R
H
f
5-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил)тиофен-3-карбоновая кислота
[00690]
2
2
2
4
in vacuo
Продукт, полученный в примере 127B (0,120 г, 0,246 ммоль), в THF (3 мл) обрабатывали триметилсиланоатом калия (0,095 г, 0,737 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого полученное обрабатывали с помощью 4,4 мл CHCl и 2,6 мл 1 н. HCl и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем полученное разбавляли этилацетатом (20 мл) и фазы разделяли. Органический слой промывали водой (2×10 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0,043 г, 37%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,68 (br, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,36 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,89-7,69 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,44 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 475,1 (M+H).
Пример 128
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-фторбензойная кислота
Пример 128A
метил-3-(6-аминопиридин-2-ил)-4-фторбензоат
[00691]
2
4
f
Смесь 6-хлорпирид-2-амина (256,3 мг, 1,994 ммоль) и 2-фтор-5-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (429,8 мг, 2,171 ммоль) в диметоксиэтане (5 мл) и воде (2,5 мл) дегазировали в потоке N в течение 15 минут. Добавляли карбонат калия (621,0 мг, 4,49 ммоль) и дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (71,3 мг, 0,097 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 17 часов. Затем добавляли воду в реакционную смесь (35 мл) и полученное экстрагировали этилацетатом (3 × 35 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием 10% этилацетатом в дихлорметане (R=0,31) с получением указанного в заголовке соединения (246,6 мг, 47%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,54 (dd, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 7,99 (ddd, J=8,6, 4,7, 2,4 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=11,2, 8,6 Гц, 1H), 6,97 (ddd, J=7,5, 2,7, 0,8 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+.
Пример 128B
R
H
f
метил-3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-фторбензоат
[00692]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (57,2, 0,222 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 128A (79,5 мг, 0,323 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 22 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (104,8 мг, 97%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,51 (dd, J=7,5, 2,4 Гц, 1H), 8,08 (ddd, J=8,6, 4,8, 2,4 Гц, 1H), 8,04 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,93 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, J=7,5, 2,4 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=10,8, 8,6 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,46 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 487 (M+H)+.
Пример 128C
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-фторбензойная кислота
[00693]
Растворяли продукт, полученный в примере 128B (100,8 мг, 0,207 ммоль) и триметилсиланоат калия (66,7 мг, 90% чистота, 0,468 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (73,3 мг, 75%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 13,21 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,53 (dd, J=7,7, 2,3 Гц, 1H), 8,09-8,01 (m, 2H), 7,93 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, J=7,6, 2,3 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=10,9, 8,6 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,46 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+.
Пример 129
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-метилбензойная кислота
Пример 129A
метил-3-(6-аминопиридин-2-ил)-4-метилбензоат
[00694]
2
2
4
in vacuo
Нагревали 6-хлорпиридин-2-амин (0,129 г, 1 ммоль), метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,304 г, 1,100 ммоль), карбонат калия (0,332 г, 2,400 ммоль) и PdCldppf (0,037 г, 0,050 ммоль) в диметоксиэтане (3,4 мл) и воде (1,7 мл) при 80°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и последовательно промывали водой (3×5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Темно-коричневое неочищенное масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 10 до 70% с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,085 г, 35%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,94-7,79 (m, 2H), 7,51-7,37 (m, 2H), 6,61 (dd, J=7,3, 0,9 Гц, 1H), 6,44 (dd, J=8,3, 0,9 Гц, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 243,0 (M+H).
Пример 129B
R
H
f
метил-3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-метилбензоат
[00695]
in vacuo
in vacuo
2
2
2
2
2
2
2
4
Продукт, полученный в примере 3B (0,092 г, 0,355 ммоль), нагревали с обратным холодильником в тионилхлориде (0,68 мл, 9,32 ммоль) в течение 1 часа, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали . Избыток тионилхлорида три раза вытесняли с помощью CHCl, затем добавляли суспензию продукта, полученного в примере 129A (0,086 г, 0,355 ммоль), в пиридине (0,6 мл, 7,42 ммоль) и 1,2 мл CHCl. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем ее разбавляли с помощью CHCl (10 мл) и промывали водой (3×5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое переносили в следующую реакцию без дополнительной очистки. MS (APCI+) m/z 483,3 (M+H).
Пример 129C
R
H
f
3-(6-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}пиридин-2-ил)-4-метилбензойная кислота
[00696]
2
2
2
4
in vacuo
Неочищенный продукт, полученный в примере 129B (0,171 г, 0,355 ммоль), в THF (4,5 мл) обрабатывали триметилсиланоатом калия (0,137 г, 1,065 ммоль) и реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли с помощью 6,5 мл CHCl и обрабатывали с помощью 3,3 мл 1 н. HCl и смесь энергично перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фазы разделяли. Органический слой промывали водой (2×5 мл) и солевым раствором (5 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Масло, полученное таким образом, очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,047 г, 28%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,93 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,05-7,83 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,11 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,42 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Пример 130
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 130A
R
(2)-1-(бензилокси)-3-(3-фтор-4-нитроанилино)пропан-2-ол
[00697]
В раствор 3-фтор-4-нитроанилина (10 г, 64,1 ммоль) в этилацетате (125 мл) добавляли (S)-2-((бензилокси)метил)оксиран (15,8 г, 96 ммоль) с последующим добавлением хлорида железа(III) (0,520 г, 3,20 ммоль). Наблюдали экзотермический эффект до 28°C. Реакцию перемешивали в течение 30 минут, после чего добавляли дополнительное количество хлорида железа(III) (0,520 г, 3,20 ммоль). Еще через 30 минут добавляли другую порцию хлорида железа(III) (0,520 г, 3,20 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего разбавляли этилацетатом (100 мл) и последовательно промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное в результате темно-красное масло очищали с помощью флэш-хроматографии на картридже с 330 г силикагеля с элюированием этилацетатом/дихлорметаном 0-15% с получением 10,32 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. (выход 50%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,95 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,43-7,28 (m, 5H), 6,37-6,21 (m, 2H), 5,10 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,09-3,99 (m, 1H), 3,60 (dd, J=9,6, 4,1 Гц, 1H), 3,52 (dd, J=9,5, 5,8 Гц, 1H), 3,34 (ddd, J=13,1, 6,4, 4,2 Гц, 1H), 3,23 (ddd, J=13,1, 7,1, 4,7 Гц, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 319 (M-H)-.
Пример 130B
R
(2)-1-(бензилокси)-3-(2-бром-5-фтор-4-нитроанилино)пропан-2-ол
[00698]
3
in vacuo
В раствор примера 130A (9,26 г, 28,9 ммоль) в этилацетате (60 мл) добавляли N-бромсукцинимид (5,15 г, 28,9 ммоль) двумя партиями при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, промывали насыщенным водным раствором NaHCO и разделяли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Полученный в результате неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с 330 г силикагеля с элюированием этилацетатом/дихлорметаном 0-5% с получением 9,36 г указанного в заголовке продукта в виде светло-желтого твердого вещества. (выход 81%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) d 2,50 (d, J=5,5 Гц, 1H), 3,26 3,44 (m, 2H), 3,53 3,67 (m, 2H), 4,05 4,15 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 5,62 5,75 (m, 1H), 6,37 (d, J=13,7 Гц, 1H), 7,28 7,42 (m, 5H), 8,27 (d, J=7,8 Гц, 1H). MS (ESI+): M+H=398,9.
Пример 130C
R
(2)-1-(4-амино-2-бром-5-фторанилино)-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00699]
in vacuo
В раствор примера 130B (6,00 г, 15,03 ммоль) в изопропилацетате (60 мл) добавляли сульфидированную 5% Pt/C (0,6 г, 0,311 ммоль) в сосуде из нержавеющей стали для работы под давлением объемом 250 мл и перемешивали в течение 17,5 часа при давлении 50 фунтов/кв. дюйм водорода и при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого масла. (5,55 г, 100%) 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 7,35 (d, J=4,4 Гц, 4H), 7,32-7,25 (m, 1H), 6,94 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,52 (d, J=13,5 Гц, 1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,49-4,42 (m, 1H), 3,83 (t, J=6,2 Гц, 1H), 3,47-3,40 (m, 2H), 3,15 (dd, J=12,7, 4,8 Гц, 1H), 2,93 (dd, J=12,5, 7,0 Гц, 1H).MS (ESI+): M+H=369,0.
Пример 130D
R
(2)-1-{4-амино-2-[4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-ин-1-ил]-5-фторанилино}-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00700]
in vacuo
В суспензию ацетата палладия(II) (0,058 г, 0,258 ммоль), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутана (0,165 г, 0,388 ммоль), йодида меди(I) (0,074 г, 0,388 ммоль) и карбоната калия (5,36 г, 38,8 ммоль) при барботировании азотом в 10 мл ацетонитрила добавляли раствор (((2,2-диметилбут-3-ин-1-ил)окси)метил)бензола (4,86 г, 25,8 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) с помощью канюли. Реакцию барботировали азотом и затем добавляли раствор продукта, полученного в примере 13°C (4,77 г, 12,92 ммоль), в ацетонитриле (30 мл) с помощью канюли. Реакцию снова барботировали азотом и затем нагревали при 80°C в течение 8 часов, затем обеспечивали охлаждение до комнатной температуры в течение ночи, фильтровали через диатомовую землю и промывали ацетонитрилом. Растворитель удаляли и неочищенное вещество хроматографировали с использованием картриджа со 120 г силикагеля с градиентом этилацетата/гептанов 25-35% за 60 минут с получением указанного в заголовке соединения (3,96 г, 8,31 ммоль, выход 64,3%) в виде желтовато-коричневого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,26 (m, 10H), 6,74 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,34 (d, J=13,1 Гц, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,94 (ddd, J=8,4, 7,3, 4,3 Гц, 1H), 3,52 (dd, J=9,6, 4,1 Гц, 1H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,16 (dd, J=12,8, 4,3 Гц, 1H), 3,05 (dd, J=12,8, 7,4 Гц, 1H), 1,32 (s, 6H). MS (ESI+): M+H=477.
Пример 130E
R
H
(2)-1-{5-амино-2-[1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил]-6-фтор-1-индол-1-ил}-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00701]
in vacuo
В дегазированную суспензию бис(ацетонитрил)дихлорпалладия(II) (0,216 г, 0,831 ммоль) и йодида меди(I) (0,158 г, 0,831 ммоль) добавляли продукт, полученный в примере 130D (3,96 г, 8,31 ммоль), в ацетонитриле (20 мл) с помощью канюли. Реакцию барботировали азотом и затем нагревали при 80°C в течение 3 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, фильтровали и промывали ацетонитрилом. Растворитель удаляли и полученное в результате черное масло растворяли в 200 мл этилацетата. Органические вещества промывали водным раствором хлорида аммония и затем солевым раствором с последующим добавлением 25 г Si-Thiol. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество хроматографировали с использованием картриджа со 120 г силикагеля с градиентом элюирования этилацетат/гептаны 25-35% за 60 минут с получением указанного в заголовке соединения (2,431 г, 5,10 ммоль, выход 61,4%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,38-7,32 (m, 4H), 7,32-7,21 (m, 6H), 7,18 (d, J=12,7 Гц, 1H), 6,75 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,09 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,44 (s, 4H), 4,31 (d, J=12,3 Гц, 1H), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,61 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,55 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,50-3,38 (m, 2H), 1,38 (s, 6H). MS (ESI+): M+H=477.
Пример 130F
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-[1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил]-6-фтор-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00702]
N
N
f
Продукт, полученный в примере 3B (203,7 мг, 0,789 ммоль), растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли оксалилхлорид (250 мкл) и ,-диметилформамид (50 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (3 мл) и пиридине (1 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 130E (337,8 мг, 0,709 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 5% этилацетатом в дихлорметане (R=0,44) с получением указанного в заголовке соединения (415,4 мг, 82%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 6H), 7,31-7,24 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,15 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,09 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,46-4,36 (m, 4H), 4,13 (dd, J=15,2, 8,6 Гц, 1H), 4,06-3,94 (m, 1H), 3,64 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,56 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,49 (dd, J=9,7, 4,8 Гц, 1H), 3,44 (dd, J=9,6, 6,4 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,41 (d, J=3,9 Гц, 6H); MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+.
Пример 130G
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00703]
Продукт, полученный в примере 130F (622 мг, 0,868 ммоль), растворяли в дихлорметане (8,7 мл) и полученный в результате раствор охлаждали до <-70°C на бане с ацетоном и сухим льдом. Добавляли по каплям трихлорид бора (4339 мкл, 4,34 ммоль) и отмечали слабый экзотермический эффект (температура <-60°C на протяжении добавления). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут и затем нагревали до -30°C. Смесь охлаждали до -78°C, после чего гасили с помощью 0,5 мл метанола. Смесь разбавляли этилацетатом, нагревали до комнатной температуры и перемешивали с насыщенным бикарбонатом натрия в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего разделяли слои. Органический слой последовательно промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на колонку с 12 г силикагеля и с элюированием 20-100% этилацетатом/гептанами за 15 минут с получением указанного в заголовке соединения (410 мг, 88%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42-7,30 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,49-4,36 (m, 2H), 4,13 (dd, J=15,2, 8,7 Гц, 1H), 3,92 (q, J=6,1, 4,2 Гц, 1H), 3,67-3,55 (m, 2H), 3,47 (dd, J=11,0, 4,9 Гц, 2H), 3,40 (dd, J=11,1, 6,5 Гц, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
Пример 131
R
N
трет
H
H
f
(7)--(2--бутил-1-индол-5-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00704]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (52,0, 0,201 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли 2-трет-бутил-1H-индол-5-амин (52,8 мг, 0,280 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 21 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (65,5 мг, 76%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 10,79 (d, J=1,7 Гц, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,20 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,06 (d, J=1,9 Гц, 1H), 5,12 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,39 (d, J=9,1 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+.
Пример 132
R
N
R
трет
H
H
f
(7)--{1-[(2)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2--бутил-6-фтор-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 132A
R
(2)-1-[4-амино-2-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-5-фторанилино]-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00705]
2
Продукт, полученный в примере 13°C (124,5 мг, 0,337 ммоль), Pd(OAc) (4,4 мг, 0,020 ммоль), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (16,7 мг, 0,039 ммоль), йодид меди(I) (17,0 мг, 0,089 ммоль) и карбонат калия (102,2 мг, 0,739) суспендировали в ацетонитриле (2 мл) и продували азотом в течение 15 минут. Добавляли 3,3-диметилбут-1-ин (75,4 мг, 0,918 ммоль) и реакции продували азотом в течение дополнительно 15 минут, затем нагревали при 80°C в течение 22 часов. Реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (5 мл), фильтровали через диатомовую землю и промывали дополнительным количеством ацетонитрила (3×2 мл). Фильтрат концентрировали и подвергали азеотропной перегонке до сухого состояния с ацетонитрилом (2×3 мл). Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
Пример 132B
R
трет
H
(2)-1-(5-амино-2--бутил-6-фтор-1-индол-1-ил)-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00706]
Неочищенный продукт, полученный в примере 132A, растворяли в ацетонитриле (2 мл) в атмосфере азота. Добавляли бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) (10,2 мг, 0,039 ммоль) и йодид меди(I) (8,0 мг, 0,042 ммоль). Реакцию продували азотом в течение 1 часа и нагревали при 80°C в течение 20 часов. Реакция завершалась на основании TLC (10% этилацетата в дихлорметане). Реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (5 мл), фильтровали через диатомовую землю и промывали дополнительным количеством ацетонитрила (3×2 мл). Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (54,7 мг, 44%, 2 стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,40-7,34 (m, 4H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,18 (d, J=12,6 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,11 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,47-4,27 (m, 3H), 4,09 (dd, J=14,6, 8,2 Гц, 2H), 3,54-3,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
Пример 132C
R
N
R
трет
H
H
f
(7)--{1-[(2)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2--бутил-6-фтор-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00707]
N
N
Продукт, полученный в примере 3B (49,4, 0,191 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 132B (50,1 мг, 0,135 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 21 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (38,6 мг, 47%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 6H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,47-4,37 (m, 2H), 4,19 (dd, J=15,2, 8,6 Гц, 1H), 4,05 (dtd, J=8,5, 5,6, 5,1, 3,1 Гц, 1H), 3,55-3,47 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)); MS (ESI-) m/z 609 (M-H)-.
Пример 133
R
N
трет
R
H
H
f
(7)--{2--бутил-1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00708]
Продукт, полученный в примере 132C (31,0 мг, 0,051 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл) и полученный в результате раствор охлаждали до <-70°C на бане с ацетоном и сухим льдом. Добавляли по каплям трихлорид бора (1 М в дихлорметане, 250 мкл, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут и затем нагревали до -30°C. Затем смесь охлаждали до -78°C, после чего гасили с помощью 0,5 мл метанола и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (22,3 мг, 84%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,35 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,49-4,36 (m, 2H), 4,11 (dd, J=15,2, 8,6 Гц, 1H), 3,89 (dtt, J=8,1, 5,0, 2,8 Гц, 1H), 3,46 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 519 (M-H)-.
Пример 134
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[1-(гидроксиметил)циклобутил]-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 134A
{1-[(бензилокси)метил]циклобутил}метанол
[00709]
N
N
2
4
4
Раствор циклобутан-1,1-диилдиметанола (1,04 г, 8,95 ммоль) в тетрагидрофуране: ,-диметилформамиде 1:1 (10 мл) в атмосфере N обрабатывали 60% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле (0,358 г, 8,95 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, обрабатывали бензилбромидом (1,065 мл, 8,95 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разделяли между метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл) и насыщенным раствором NHCl. Слой на основе метил-трет-бутилового эфира последовательно промывали водой (25 мл) и солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 30% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 3,39 ммоль, выход 37,9%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,30 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 3,72 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,58 (t, J=5,7 Гц, 1H), 2,01-1,78 (m, 6H); MS (DCI) m/z 224 (M+NH4)+.
Пример 134B
1-[(бензилокси)метил]циклобутан-1-карбальдегид
[00710]
2
2
2
2
2
2
2
4
Раствор оксалилхлорида (0,594 мл, 6,79 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере N, обрабатывали по каплям с помощью DMSO (0,722 мл, 10,18 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут при -78°C и обрабатывали раствором продукта, полученного в примере 134A (0,7 г, 3,39 ммоль), в CHCl (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 минут, обрабатывали по каплям триэтиламином (1,892 мл, 13,57 ммоль), перемешивали при -78°C в течение 20 минут и затем обеспечивали нагревание до 0°C. Смесь обрабатывали водой (30 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью CHCl. Объединенные слои на основе CHCl промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием 10% этилацетатом в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, 1,518 ммоль, выход 44,7%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,68 (s, 1H), 7,37-7,25 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,37-2,25 (m, 2H), 2,04-1,82 (m, 4H); MS (DCI) m/z 222 (M+NH4)+.
Пример 134C
{[(1-этинилциклобутил)метокси]метил}бензол
[00711]
2
3
3
4
Смесь продукта, полученного в примере 134B (0,3 г, 1,469 ммоль) и KCO (0,406 г, 2,94 ммоль) в безводном метаноле (7,5 мл) обрабатывали 10% диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфонатом в ацетонитриле (2,82 г, 1,469 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (приблизительно 30 мл), последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO и солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием 5% этилацетатом в гептане с получением указанного в заголовке соединения (97 мг, 0,484 ммоль, выход 33,0%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,33 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,16 (dddd, J=9,2, 7,1, 5,9, 1,9 Гц, 2H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 1H); MS (DCI) m/z 218 (M+NH4)+.
Пример 134D
R
(2)-1-[4-амино-2-({1-[(бензилокси)метил]циклобутил}этинил)-5-фторанилино]-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00712]
2
3
2
3
4
Сосуд, содержащий ацетат палладия(II) (3,04 мг, 0,014 ммоль), йодид меди(I) (3,87 мг, 0,020 ммоль), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (8,66 мг, 0,020 ммоль) и KCO (56,1 мг, 0,406 ммоль), обрабатывали раствором продукта, полученного в примере 13°C (50 мг, 0,135 ммоль), и продукта, полученного в примере 134C (28,5 мг, 0,142 ммоль), в ацетонитриле (0,25 мл). Три порции ацетонитрила объемом 0,25 мл применяли для промывания реагентов на дне сосуда. Атмосферу в сосуде обрабатывали потоком N в течение 5 секунд. Сосуд закупоривали и перемешивали в течение ночи при 80°C. Смесь охлаждали и разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (12,3 мг, 0,025 ммоль, выход 18,59%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,27 (m, 10H), 6,77 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,35 (d, J=13,1 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,54-3,51 (m, 1H), 3,47 (dd, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,15 (d, J=7,0 Гц, 2H), 2,53-2,42 (m, 3H), 2,35-2,19 (m, 4H), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
Пример 134E
R
H
(2)-1-(5-амино-2-{1-[(бензилокси)метил]циклобутил}-6-фтор-1-индол-1-ил)-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00713]
2
2
Смесь продукта, полученного в примере 134D (12,3 мг, 0,025 ммоль), бис(ацетонитрил)дихлорпалладия(II) (3,27 мг, 0,013 ммоль) и йодида меди(I) (2,397 мг, 0,013 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 80°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали, остаток поглощали с помощью CHCl и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (7,8 мг, 0,016 ммоль, выход 63,4%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,29 (m, 5H), 7,24-7,21 (m, 3H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,07 (d, J=11,9 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,56 (d, J=1,4 Гц, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,96 (dd, J=15,1, 8,6 Гц, 1H), 3,78 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,71 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,45 (d, J=5,1 Гц, 2H), 2,75 (s, 1H), 2,58 (q, J=9,5 Гц, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
Пример 134F
R
H
f
(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонилхлорид
[00714]
2
2
N
N
Раствор продукта, полученного в примере 3B (150 мг, 0,581 ммоль), в CHCl (3 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (254 мкл, 2,91 ммоль) и ,-диметилформамидом (0,01 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (149 мг, 0,539 ммоль, выход 93%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,03 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,14 (d, J=9,7 Гц, 1H), 4,32 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,74 (s, 3H).
Пример 134G
R
N
R
H
H
f
(7)--(1-[(2)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-{1-[(бензилокси)метил]циклобутил}-6-фтор-1-индол-5-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00715]
2
2
3
4
Продукт, полученный в примере 134E (7,8 мг, 0,016 ммоль), и триэтиламин (30 мкл, 0,215 ммоль) в CHCl (0,3 мл) при 0°C обрабатывали продуктом, полученным в примере 134F (23 мг, 0,083 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO (5 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 100% этилацетата в гептане с получением указанного в заголовке соединения (11,5 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,39-7,28 (m, 5H), 7,22 (dd, J=5,0, 1,7 Гц, 3H), 7,15-7,09 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,04 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,97 (dd, J=15,0, 8,5 Гц, 1H), 3,78 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,71 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,42 (d, J=5,1 Гц, 2H), 2,71 (d, J=5,0 Гц, 1H), 2,57 (q, J=9,6 Гц, 1H), 2,45 (q, J=9,7 Гц, 1H), 2,35-2,22 (m, 2H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,93 (t, J=10,4 Гц, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 729 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 727 (M-H)-.
Пример 134H
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[1-(гидроксиметил)циклобутил]-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00716]
2
2
2
2
2
3
4
Раствор продукта, полученного в примере 134G (10,8 мг, 0,015 ммоль), в CHCl (0,5 мл) в атмосфере N охлаждали до -78°C, обрабатывали по каплям 1 М трихлоридом бора в CHCl (74,1 мкл, 0,074 ммоль), перемешивали при -40°C в течение 15 минут, охлаждали до -78°C, обрабатывали по каплям метанолом (0,2 мл), обеспечивали нагревание до 0°C, обрабатывали насыщенным раствором NaHCO (2 мл) и этилацетатом (10 мл) и перемешивали в течение 2 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0% до 100% [этилацетат:этанол 3:1] в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 10,94 мкмоль, выход 73,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,01 (d, J=12,4 Гц, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,02 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 3H), 3,83 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,68 (d, J=11,3 Гц, 1H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,55 (q, J=9,7 Гц, 1H), 2,43-2,07 (m, 6H), 1,96 (q, J=9,5 Гц, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 547 (M-H)-.
Пример 135
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 135A
{3-[(бензилокси)метил]оксетан-3-ил}метанол
[00717]
N
N
2
4
Раствор оксетан-3,3-диилдиметанола (0,53 г, 4,49 ммоль) в тетрагидрофуране:,-диметилформамиде 1:1 (5 мл) в атмосфере N обрабатывали 60% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле (0,179 г, 4,49 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, обрабатывали бензилбромидом (0,534 мл, 4,49 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили водным раствором хлорида аммония с последующей экстракцией метил-трет-бутиловым эфиром (дважды). Объединенные слои на основе метил-трет-бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 5% до 100% этилацетата в гептане с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г, 1,969 ммоль, выход 43,9%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,34 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,49 (d, J=6,2 Гц, 2H), 4,43 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3,94 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,32 (t, J=5,6 Гц, 1H).
Пример 135B
3-[(бензилокси)метил]оксетан-3-карбальдегид
[00718]
2
2
2
2
2
2
2
4
Раствор оксалилхлорида (0,345 мл, 3,94 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере N, обрабатывали по каплям с помощью DMSO (0,419 мл, 5,91 ммоль), перемешивали в течение 10 минут при -78°C, обрабатывали раствором продукта, полученного в примере 135A (0,41 г, 1,969 ммоль), в CHCl (5 мл), перемешивали при -78°C в течение 15 минут, обрабатывали по каплям триэтиламином (1,098 мл, 7,88 ммоль), перемешивали при -78°C в течение 20 минут и затем обеспечивали нагревание до 0°C. Смесь обрабатывали водой (30 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью CHCl. Объединенные слои на основе CHCl промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (370 мг, 1,794 ммоль, выход 91%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,88 (s, 1H), 7,40-7,27 (m, 5H), 4,81 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,55 (d, J=6,4 Гц, 2H), 3,93 (s, 2H).
Пример 135C
3-[(бензилокси)метил]-3-этинилоксетан
[00719]
2
3
3
4
Смесь продукта, полученного в примере 135B (0,37 г, 1,794 ммоль) и KCO (0,496 г, 3,59 ммоль) в безводном метаноле (2,5 мл) обрабатывали 10% диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфонатом в ацетонитриле (2,8 г, 1,458 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение выходных. Смесь концентрировали на роторном испарителе без нагревания. Остаток разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл), последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO и солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (206 мг, 1,019 ммоль, выход 56,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,27 (m, 5H), 4,76 (d, J=5,7 Гц, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,56 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,43 (s, 1H).
Пример 135D
R
(2)-1-[4-амино-2-({3-[(бензилокси)метил]оксетан-3-ил}этинил)-5-фторанилино]-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00720]
2
3
2
3
4
Смесь ацетата палладия(II) (3,04 мг, 0,014 ммоль), йодида меди(I) (3,87 мг, 0,020 ммоль), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутана (8,66 мг, 0,020 ммоль), KCO (56,1 мг, 0,406 ммоль) и продукта, полученного в примере 13°C (50 мг, 0,135 ммоль), обрабатывали раствором продукта, полученного в примере 135C (54,8 мг, 0,271 ммоль), в ацетонитриле (0,25 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°C в атмосфере N. Смесь охлаждали и разделяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO (3 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 0,057 ммоль, выход 42,1%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,27 (m, 10H), 6,77 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,36 (d, J=13,0 Гц, 1H), 4,83 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,65-4,60 (bs, 1H), 4,63 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,53 (dd, J=9,6, 4,0 Гц, 1H), 3,47 (dd, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,18 (dd, J=12,7, 4,0 Гц, 1H), 3,06 (dd, J=12,8, 7,5 Гц, 1H), 2,39 (d, J=4,4 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
Пример 135E
R
H
(2)-1-(5-амино-2-{3-[(бензилокси)метил]оксетан-3-ил}-6-фтор-1-индол-1-ил)-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00721]
2
2
Смесь продукта, полученного в примере 135D (27 мг, 0,055 ммоль), бис(ацетонитрил)дихлорпалладия(II) (2,86 мг, 0,011 ммоль) и йодида меди(I) (2,096 мг, 0,011 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 80°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали и концентрировали. Остаток поглощали с помощью CHCl и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 0,027 ммоль, выход 48,1%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,29 (m, 5H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,15 (dd, J=6,5, 3,0 Гц, 2H), 7,04 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,15 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,01 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,72-4,67 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,23-4,15 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,91 (dd, J=15,1, 3,5 Гц, 1H), 3,62 (dd, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,47-3,40 (m, 2H), 2,46 (d, J=4,2 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
Пример 135F
R
N
R
H
H
f
(7)--(1-[(2)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-{3-[(бензилокси)метил]оксетан-3-ил}-6-фтор-1-индол-5-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00722]
2
2
2
2
3
2
2
2
2
4
Раствор продукта, полученного в примере 135E (12 мг, 0,024 ммоль), и триэтиламина (3,41 мкл, 0,024 ммоль) в CHCl (0,25 мл) обрабатывали продуктом, полученным в примере 134F (13,53 мг, 0,049 ммоль), и перемешивали при 0°C в течение 30 минут, перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут и разделяли между CHCl (25 мл) и насыщенным раствором NaHCO (5 мл). Слои разделяли и водный экстрагировали с помощью CHCl. Объединенные слои на основе CHCl промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,40-7,28 (m, 6H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,15-7,08 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,13 (d, J=5,7 Гц, 1H), 5,06-5,00 (m, 2H), 4,69 (dd, J=10,8, 5,6 Гц, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,92 (dd, J=15,3, 3,4 Гц, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,45 (d, J=4,7 Гц, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 731 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 729 (M-H)-.
Пример 135G
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00723]
2
2
2
2
2
Смесь продукта, полученного в примере 135F (13 мг, 0,018 ммоль), 10% Pd/C (10 мг) и метанола (1 мл) перемешивали в атмосфере H (баллон) в течение ночи. Атмосферу заменяли на N и смесь обрабатывали слабым потоком N до выпаривания растворителя. Остаток обрабатывали с помощью CHCl (приблизительно 3 мл) и перемешивали в течение 5 минут, смешивали с силикагелем (0,5 г) и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0% до 100% [этилацетат:EtOH 9:1] в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 0,013 ммоль, выход 71,5%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,09 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,44 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (d, J=11,3 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,09 (d, J=5,7 Гц, 1H), 5,01 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,90 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,69 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,63 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,26 (d, J=11,1 Гц, 1H), 4,10 (bs, 1H), 4,07 (bs, 1H), 3,94 (dd, J=15,0, 3,1 Гц, 1H), 3,65 (d, J=10,8 Гц, 1H), 3,59 (dd, J=14,9, 10,0 Гц, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 2,95 (bs, 1H), 2,82 (bs, 1H), 2,32 (bs, 1H), 1,70 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 549 (M-H).
Пример 136
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 136A
{1-[(бензилокси)метил]циклопропил}метанол
[00724]
3
in vacuo
В холодный(0°C) раствор 1,1-бис(гидроксиметил)циклопропана (5,00 г, 49,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) порциями добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (1,958 г, 49,0 ммоль). В реакционную смесь добавляли бензилбромид (5,82 мл, 49,0 ммоль) при комнатной температуре с получением в результате слабого экзотермического эффекта. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и разделяли между 1 н. раствором HCl и метил-трет-бутиловым эфиром. Слои разделяли и водный слой промывали с помощью CHCl:изопропилового спирта (120 мл: 40 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Полученный в результате неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа на 220 г с элюированием метил-трет-бутиловым эфиром/гептанами 10-70% с получением 6,58 г указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла. (выход 70%) 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 0,45-0,51 (m, 2H), 0,51-0,57 (m, 2H), 2,46 (d, J=4,6 Гц, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (d, J=3,3 Гц, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,27 7,39 (m, 5H). MS (ESI+): M+H=192,8.
Пример 136B
1-((бензилокси)метил)циклопропанкарбальдегид
[00725]
in vacuo
В холодный(0°C) раствор примера 136A (3,5 г, 18,21 ммоль), DMSO (4,52 мл, 63,7 ммоль) и триэтиламина (8,88 мл, 63,7 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли порциями триоксид пиридина и серы (7,24 г, 45,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3,5 часа. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором хлорида аммония и органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Полученный в результате неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа со 120 г силикагеля с элюированием метил-трет-бутиловым эфиром/гептанами 10-60% с получением 2,66 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (выход 77%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 1,07 1,15 (m, 2H), 1,24 (p, J=4,4, 3,9 Гц, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,26 7,41 (m, 4H), 9,05 (s, 1H). MS (ESI+): M+H=190,8.
Пример 136C
{[(1-этинилциклопропил)метокси]метил}бензол
[00726]
in vacuo
В холодную(0°C) суспензию примера 136B (2,6508 г, 13,93 ммоль) и карбоната калия (3,85 г, 27,9 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли по каплям диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (2,300 мл, 15,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и затем обеспечивали нагревание до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой и метил-трет-бутиловым эфиром. Органические фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали . Полученный в результате неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа на 120 г с элюированием метил-трет-бутиловым эфиром/гептанами 0-20% с получением 2,06 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (выход 80%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 0,73 0,80 (m, 2H), 0,95 1,02 (m, 2H), 1,93 (s, 1H), 3,39 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,24 7,39 (m, 5H). MS (LC/MS): M+H=187,0.
Пример 136D
R
(2)-1-[4-амино-2-({1-[(бензилокси)метил]циклопропил}этинил)-5-фторанилино]-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00727]
f
Суспендировали ацетат палладия(II) (9,6 мг, 0,043 ммоль), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (25,7 мг, 0,060 ммоль), йодид меди(I) (14,0 мг, 0,064 ммоль) и карбонат калия (485,0 мг, 3,51) в ацетонитриле (10 мл) и продували азотом в течение 15 минут. Добавляли продукт, полученный в примере 136C (281,4 мг, 1,511 ммоль) и реакции продували азотом в течение дополнительно 15 минут. Добавляли продукт, полученный в примере 13°C (425,7 мг, 1,153 ммоль), и реакции продували азотом в течение дополнительно 15 минут, затем нагревали до 80°C в течение 16 часов. Реакцию разбавляли ацетонитрилом (10 мл), фильтровали через диатомовую землю и промывали дополнительным количеством ацетонитрила (3×2 мл). Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетат в дихлорметане, R=0,43) с получением указанного в заголовке соединения (522,2 мг, 95%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,37-7,32 (m, 8H), 7,31-7,25 (m, 2H), 6,67 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,39 (d, J=13,6 Гц, 1H), 5,10 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,65 (ddd, J=6,7, 5,2, 1,8 Гц, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,81 (tdd, J=5,6, 4,2, 1,6 Гц, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,41 (dd, J=5,6, 2,3 Гц, 2H), 3,14 (ddd, J=12,6, 6,9, 4,3 Гц, 1H), 2,92 (ddd, J=12,2, 7,0, 5,0 Гц, 1H), 1,00-0,93 (m, 2H), 0,92-0,84 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
Пример 136E
R
H
(2)-1-(5-амино-2-{1-[(бензилокси)метил]циклопропил}-6-фтор-1-индол-1-ил)-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00728]
f
Продукт, полученный в примере 136D (522,2 мг, 1,10 ммоль), растворяли в ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) (28,5 мг, 0,110 ммоль) и йодид меди(I) (21,5 мг, 0,103 ммоль). Реакцию продували азотом в течение 1 часа и нагревали при 80°C (21 час). Реакцию разбавляли ацетонитрилом (5 мл), фильтровали через диатомовую землю и промывали дополнительным количеством ацетонитрила (3×2 мл). Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетат в дихлорметане, R=0,46) с получением указанного в заголовке соединения (326,6 мг, 63%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,38-7,10 (m, 11H), 6,76 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,09 (d, J=4,7 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,31-4,23 (m, 1H), 4,13-3,96 (m, 2H), 3,58-3,37 (m, 4H), 1,04-0,95 (m, 1H), 0,85 (q, J=4,1, 3,5 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
Пример 136F
R
N
R
H
H
f
(7)--(1-[(2)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-{1-[(бензилокси)метил]циклопропил}-6-фтор-1-индол-5-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00729]
N
N
f
Продукт, полученный в примере 3B (296,4 мг, 1,148 ммоль), растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли оксалилхлорид (500 мкл) и ,-диметилформамид (50 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (4 мл) и пиридине (2 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 136E (323,6 мг, 0,682 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 21 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% этилацетат в дихлорметане, R=0,44) с получением указанного в заголовке соединения (326,6 мг, 63%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39-7,19 (m, 10H), 7,15 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,15 (d, J=5,3 Гц, 1H), 5,08 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,60-4,48 (m, 2H), 4,44-4,31 (m, 4H), 4,16 (dd, J=14,7, 8,9 Гц, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 3,59-3,37 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,09-0,98 (m, 1H), 0,93-0,81 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 715 (M+H)+.
Пример 136G
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00730]
Продукт, полученный в примере 136F (219,8 мг, 0,308 ммоль), растворяли в метаноле (2 мл). Добавляли 10% палладий на угле (55,0 мг) и в реакцию подавали водород с помощью баллона. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды, затем нагревали при 60°C в течение 15 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 50% до 100% этилацетата в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (83,3 мг, 51%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,99 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,85 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,75 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,40 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,38-4,29 (m, 1H), 4,19-4,10 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,59-3,43 (m, 3H), 3,42-3,34 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,00-0,72 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
Пример 137
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-бензимидазол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 137A
N
R
-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-5-фтор-2,4-динитроанилин
[00731]
N,N
in vacuo
in vacuo
2
4
Раствор 1,5-дифтор-2,4-динитробензола (0,778 г, 3,81 ммоль) и -диизопропилэтиламина (0,732 мл, 4,19 ммоль) в тетрагидрофуране (38 мл) обрабатывали по каплям раствором (R)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамина (0,500 г, 3,81 ммоль) в тетрагидрофуране (38 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем летучие вещества удаляли и затем неочищенное вещество разделяли между этилацетатом (150 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывали водой (2×50 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат-гептаны от 10 до 70%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,989 г, 82%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,15 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,78 (s, 1H), 6,67 (d, J=13,3 Гц, 1H), 4,48 (qd, J=5,8, 3,7 Гц, 1H), 4,24-4,07 (m, 1H), 3,81 (dd, J=8,7, 5,7 Гц, 1H), 3,58 (ddd, J=13,4, 4,9, 3,8 Гц, 1H), 3,42 (dt, J=13,3, 5,5 Гц, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 333,0 (M+H).
Пример 137B
N
R
1
-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-5-фторбензол-1,2,4-триамин
[00732]
in vacuo
Продукт, полученный в примере 137A (0,989 г, 3,14 ммоль), в метаноле (100 мл) гидрировали (баллон с водородом) на небольшом количестве 10% палладия-C в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь фильтровали через диатомовую землю и слой диатомовой земли промывали этанолом. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент - метанол-этилацетат от 0 до 5%) с получением указанного в заголовке соединения (0,365 г, 46%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,25 (d, J=13,1 Гц, 1H), 6,09 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,30-3,97 (m, 6H), 3,90 (t, J=6,1 Гц, 1H), 3,66 (dd, J=8,2, 6,3 Гц, 1H), 2,99 (t, J=6,0 Гц, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
Пример 137C
3-(бензилокси)-2,2-диметилпропан-1-ол
[00733]
2
4
in vacuo
Раствор 2,2-диметилпропан-1,3-диола (2 г, 19,20 ммоль) в THF (30 мл) обрабатывали 60% гидридом натрия (0,256 г, 6,40 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли бензилбромид (0,761 мл, 6,40 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (0,709 г, 1,920 ммоль) и реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и водой (50 мл) и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические вещества последовательно промывали водой (2×50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат-гептаны от 10 до 50%) с получением указанного в заголовке соединения (0,992 г, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,32 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,46 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,55 (t, J=5,9 Гц, 1H), 0,93 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 195,0 (M+H).
Пример 137D
3-(бензилокси)-2,2-диметилпропаналь
[00734]
2
2
2
4
in vacuo
Раствор продукта, полученного в примере 137C, в CHCl (20 мл) и DMSO (3,6 мл, 50,7 ммоль) охлаждали до 0°C, затем добавляли триэтиламин (1,43 мл, 10,26 ммоль). Добавляли комплекс триоксида пиридина и серы (1,625 г, 10,21 ммоль) 5 порциями за приблизительно 40 минут. После окончательного добавления реакционную смесь продолжали перемешивать при 0°C в течение 30 минут. Затем смесь выливали в разделительную воронку и промывали водой (3×5 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Неочищенное масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 0 до 15% с получением указанного в заголовке соединения (0,584 г, 60%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,57 (s, 1H), 7,47-7,15 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 1,09 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 210,0 (M+NH4).
Пример 137E
R
H
2-[1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил]-1-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-6-фтор-1-бензимидазол-5-амин
[00735]
in vacuo
Смесь продукта, полученного в примере 137B (0,100 г, 0,392 ммоль), продукта, полученного в примере 137D (0,075 г, 0,392 ммоль), и бисульфита натрия (0,041 г, 0,392 ммоль) в DMA (1,6 мл) нагревали при 130°C в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент - метанол-этилацетат от 0 до 10%) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 16%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,37-7,20 (m, 6H), 6,88 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,46-4,26 (m, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,78-3,59 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 428,2 (M+H).
Пример 137F
R
N
R
H
H
f
(7)--(2-[1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил]-1-{[(4)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-6-фтор-1-бензимидазол-5-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00736]
in vacuo
in vacuo
2
2
2
2
Продукт, полученный в примере 3B (0,080 г, 0,309 ммоль), нагревали с обратным холодильником в тионилхлориде (0,6 мл, 8,22 ммоль) в течение 1 часа. Затем смесь концентрировали и избыток тионилхлорида три раза вытесняли с помощью CHCl (каждый раз 0,6 мл). Оставшийся желтый сироп обрабатывали раствором продукта, полученного в примере 137E (0,132 г, 0,309 ммоль) в пиридине (0,6 мл, 7,42 ммоль) и 1,2 мл CHCl и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь концентрировали и неочищенное масло, полученное таким образом, очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептанами от 20 до 70% с получением указанного в заголовке соединения (0,071 г, 34%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 7,62-7,46 (m, 3H), 7,45-7,15 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 5,08 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,61-4,33 (m, 6H), 4,13 (m, 1H), 3,80-3,64 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 668,3 (M+H).
Пример 137G
R
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-бензимидазол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00737]
2
2
2
2
in vacuo
Продукт, полученный в примере 137F (0,071 г, 0,106 ммоль), в CHCl (2,2 мл) охлаждали до-78°C и затем обрабатывали по каплям трихлоридом бора (1 М раствор в CHCl, 0,53 мл, 0,530 ммоль). Смесь перемешивали при-78°C в течение 30 минут и затем при0°C в течение дополнительно 30 минут. Затем смесь гасили с помощью 2 мл метанола и концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,017 г, 30%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,33 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 5,14-4,88 (m, 3H), 4,59-4,36 (m, 2H), 4,27-4,12 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,56-3,38 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z (M+H).
Пример 138
S
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 138A
S
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-[1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил]-6-фтор-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00738]
N
N
Продукт, полученный в примере 3A (50,3 мг, 0,195 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт, полученный в примере 130E (89,8 мг, 0,188 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (85,0 мг, 63%).1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 6H), 7,33-7,18 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,49-4,34 (m, 4H), 4,14 (dd, J=15,2, 8,6 Гц, 1H), 4,02 (dtd, J=8,4, 5,6, 5,1, 2,9 Гц, 1H), 3,65 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,57 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,50 (dd, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 3,45 (dd, J=9,7, 6,4 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+.
Пример 138B
S
N
R
H
H
f
(7)--{1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00739]
Продукт, полученный в примере 138A (77,0 мг, 0,107 ммоль), растворяли в дихлорметане (2 мл) и полученный в результате раствор охлаждали до <-70°C на бане с ацетоном и сухим льдом. Добавляли по каплям трихлорид бора (1 М в дихлорметане, 500 мкл, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакцию гасили с помощью 0,5 мл метанола и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (38,5 мг, 67%).1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,08 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,46-4,37 (m, 2H), 4,13 (dd, J=15,2, 8,8 Гц, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,63 (d, J=10,9 Гц, 1H), 3,57 (d, J=10,9 Гц, 1H), 3,46 (dd, J=10,9, 4,8 Гц, 1H), 3,39 (dd, J=11,0, 6,5 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
Пример 139
R
R
R
H
f
H
4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
Пример 139A
R
R
R
H
f
H
метил-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-гидрокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00740]
Продукт, полученный в примере 19 (68,5 мг, 0,124 ммоль), и йодид тетрабутиламмония (51,5 мг, 0,139 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и полученный в результате раствор охлаждали до 0°C на ледяной бане. Добавляли по каплям трихлорид бора (1 М в дихлорметане, 250 мкл, 0,25 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Обеспечивали нагревание реакции до температуры окружающей среды в течение ночи (17 часов). Реакцию гасили метанолом (1 мл) и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (32,4 мг, 49%).1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (dt, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 6,39 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,39-5,26 (m, 2H), 5,03 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,33 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,14 (ddd, J=13,1, 6,2, 2,0 Гц, 1H), 2,00 (dt, J=12,8, 11,6 Гц, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-.
Пример 139B
R
R
R
H
f
H
метил-4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензоат
[00741]
Продукт, полученный в примере 139A (32,4 мг, 0,060 ммоль), растворяли в ацетонитриле (1 мл) и воде (0,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°C на ледяной бане. Добавляли диэтил-(бромдифторметил)фосфонат (254,0 мг, 0,951 ммоль) и затем 1 М гидроксид калия (0,5 мл, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Обеспечивали нагревание реакции до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи (16 часов). Реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (7,9 мг, 22%). MS (ESI-) m/z 588 (M-H)-.
Пример 139C
R
R
R
H
f
H
4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]бензойная кислота
[00742]
Растворяли продукт, полученный в примере 139B (7,7 мг, 0,013 ммоль) и триметилсиланоат калия (4,3 мг, 90% чистота, 0,030 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 мг, 51%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,98 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,26 (t, 1H) 7,18 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,77 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,73 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,47 (dd, J=11,5, 1,8 Гц, 1H), 5,40 (ddd, J=11,1, 8,4, 6,0 Гц, 1H), 5,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,0 Гц, 1H), 2,20 (ddd, J=13,1, 6,2, 2,1 Гц, 1H), 2,13-1,98 (m, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 574 (M-H)-.
Пример 140
R
N
R
R
H
H
f
(7)--[(2)-1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2,3-дигидро-1-индол-5-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00743]
Продукт, полученный в примере 130G (176,8 мг, 0,330 ммоль), растворяли в уксусной кислоте (1 мл). Добавляли цианоборогидрид натрия (93,1 мг, 1,481 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакцию разбавляли метанолом (1 мл), затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением смеси диастереомеров соединений, полученных в примерах 140 и 141. Смесь диастереомеров разделяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии на колонке CHIRALPAK OD-H 21×250 мм, 5 микрон с образцом при концентрации 25 мг/мл в метаноле с сорастворителем метанола с получением указанного в заголовке соединения (51,3 мг, 29%) в качестве первого элюированного изомера. Время удержания=2,05 минуты. Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,40 (d, J=11,8 Гц, 1H), 5,03 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,75 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,59-4,52 (m, 2H), 4,36 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,91 (dd, J=10,5, 5,2 Гц, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,45 (dd, J=14,9, 2,7 Гц, 1H), 3,29-3,18 (m, 3H), 3,17 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3,02 (ddd, J=15,0, 12,7, 9,7 Гц, 2H), 2,74 (dd, J=16,4, 5,1 Гц, 1H), 1,62 (s, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+.
Пример 141
R
N
S
R
H
H
f
(7)--[(2)-1-[(2)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2,3-дигидро-1-индол-5-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00744]
Смесь диастереомеров, полученную в примере 140, разделяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии на колонке CHIRALPAK OD-H 21×250 мм, 5 микрон с образцом при концентрации 25 мг/мл в метаноле с сорастворителем метанола с получением указанного в заголовке соединения (51,3 мг, 29%) в качестве второго элюированного изомера. Время удержания=2,81 минуты. Хиральность приписывали произвольно. 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,40 (d, J=11,8 Гц, 1H), 5,03 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,75 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,59-4,52 (m, 2H), 4,36 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,91 (dd, J=10,5, 5,2 Гц, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,45 (dd, J=14,9, 2,7 Гц, 1H), 3,29-3,18 (m, 3H), 3,17 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3,02 (ddd, J=15,0, 12,7, 9,7 Гц, 2H), 2,74 (dd, J=16,4, 5,1 Гц, 1H), 1,62 (s, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+.
Пример 142
N
f
(7R)-2,2-дифтор--(6-{4-[(метансульфонил)карбамоил]фенил}-5-метилпиридин-2-ил)-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00745]
O
N,N,N′,N
in vacuo
Смесь продукта, полученного в примере 83 (0,042 г, 0,090 ммоль), тетрафторбората -(бензотриазол-1-ил)-′-тетраметилурония (TBTU, 0,043 г, 0,134 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,287 ммоль) в THF (0,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, после чего наблюдали образование мутной белой смеси. Смесь обрабатывали хлоридом лития (1,2 мг, 0,029 ммоль) и метансульфонамидом (10,8 мг, 0,114 ммоль) и реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (32 мг, 65%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,09-7,99 (m, 2H), 7,93 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,81-7,60 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,41 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 546,0 (M+H).
Пример 143
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 143A
2-[1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил]-6-фтор-1H-индол-5-амин
[00746]
3
2
4
in vacuo
Растворяли 2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил)-6-фтор-5-нитро-1H-индол (CAS [1152311-77-7], 0,297 г, 0,867 ммоль) в уксусной кислоте (7,4 мл) и обрабатывали цинковой пылью (1,134 г, 17,35 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа и затем разбавляли с помощью 220 мл этилацетата и фильтровали через воронку с фриттованным стеклом. Фильтрат четыре раза промывали насыщенным раствором NaHCO до получения pH 8-9 водных смывов. Затем органический слой промывали солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое переносили в следующую стадию без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 7,42-7,27 (m, 7H), 6,92 (m, 2H), 6,05 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,36 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 313,1 (M+H).
Пример 143B
N
f
(7R)--{2-[1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил]-6-фтор-1H-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00747]
in vacuo
in vacuo
2
2
2
2
Продукт, полученный в примере 3B (0,111 г, 0,430 ммоль), нагревали с обратным холодильником в тионилхлориде (0,82 мл, 11,23 ммоль) в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали , затем избыток тионилхлорида вытесняли с помощью CHCl. Полученное в результате желтое масло обрабатывали раствором продукта, полученного в примере 143A (0,134 г, 0,43 ммоль) и пиридина (0,41 мл, 5,07 ммоль) в 1 мл CHCl и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-фиолетового полутвердого вещества (0,107 г, 45%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,91(br, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41-7,19 (m, 5H), 7,12-7,00 (m, 2H), 6,15 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,09 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,50-4,34 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,33 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 553,0 (M+H).
Пример 143C
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00748]
in vacuo
Продукт, полученный в примере 143B (0,050 г, 0,090 ммоль), растворяли в этаноле (5 мл) и гидрировали (баллон) на 10% Pd-C в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь фильтровали и фильтрат концентрировали . Остаток, полученный таким образом, дополнительно высушивали в вакууме при75°C в течение 1 часа с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (0,033 г, 79%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,26 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 463,1 (M+H).
Пример 144
R
R
R
H
f
H
5-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиразин-2-карбоновая кислота
Пример 144A
S
E
S
метил-5-[(1,3)-1-гидрокси-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-3-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}пропил]пиразин-2-карбоксилат
[00749]
2
2
3
4
2
2
Раствор диизопропиламина (163 мкл, 1,143 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере N при -20°C обрабатывали 2,5 М н-бутиллитием в гексанах (437 мкл, 1,091 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут. В отдельной колбе раствор продукта, полученного в примере 89A (140 мг, 0,520 ммоль), в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере N при -20°C обрабатывали за 1 минуту раствором диизопропиламина лития. Смесь перемешивали при-20°C в течение 1 часа, охлаждали до-78°C и обрабатывали раствором метил-5-формилпиразин-2-карбоксилата (CAS №710322-57-9) (86 мг, 0,520 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 0°C, охлаждали до -30°C, обрабатывали раствором 10% уксусной кислоты в тетрагидрофуране (приблизительно 1,5 мл) и обеспечивали нагревание до комнатной температуры. Смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25 до 100% этилацетата в гептанах. Собранные фракции концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования 50% этилацетата в CHCl с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 13,04 (s, 1H), 9,26 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,82-8,81 (m, 1H), 7,14 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,38 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,19 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 5,43 (q, J=5,0 Гц, 1H), 5,06 (d, J=4,6 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (dd, J=13,6, 6,4 Гц, 1H), 3,85 (dd, J=13,7, 5,2 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+.
Пример 144B
R
E
S
H
метил-5-[(2,4)-7-метокси-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиразин-2-карбоксилат
[00750]
2
2
2
2
Раствор продукта, полученного в примере 144A (21,3 мг, 0,049 ммоль), и трифенилфосфина (15,39 мг, 0,059 ммоль) в CHCl (1 мл) при 0°C обрабатывали по каплям 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (55,7 мкл, 0,122 ммоль) за 3 минуты, перемешивали при 0°C в течение 10 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 20 до 100% этилацетата в CHCl с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,27 (d, J=1,3 Гц, 1H), 9,00 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,54 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,49 (dd, J=12,1, 3,2 Гц, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,96 (dd, J=17,5, 3,2 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,39 (dd, J=17,5, 12,1 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
Пример 144C
R
R
R
H
f
H
5-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиразин-2-карбоновая кислота
[00751]
Стадия 1
.
4
3
4
трет
R
R
H
R
R
H
Раствор продукта, полученного в примере 144B (15 мг, 0,036 ммоль), в метаноле (1 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали с помощью NaBH (4,08 мг, 0,108 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 30 минут, обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (180 мкл, 0,719 ммоль), перемешивали при 0°C 5 минут и затем при комнатной температуре в течение 45 минут. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (30 мл, отбрасывали) и водой (15 мл). Повышали основность водного слоя до pH 8 твердым NaHCO и экстрагировали этилацетатом. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением метил-5-[(2,4)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиразин-2-карбоксилата и {5-[(2,4)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиразин-2-ил}метанола в соотношении 6:4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (d, J=1,3 Гц, 0,6H), 9,04 (s, 0,6H), 8,86 (s, 0,4H), 8,63 (s, 0,4H), 7,46 (s, 0,5H), 7,44 (s, 0,5H), 6,68-6,59 (m, 1H), 6,55 (d, J=2,5 Гц, 0,6H), 6,52 (d, J=2,6 Гц, 0,4H), 5,42 (dd, J=11,5, 2,0 Гц, 0,6H), 5,36 (dd, J=11,5, 1,5 Гц, 0,4H), 4,90 (s, 0,8H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,09 (s, 1,8H), 3,83 (s, 1,8H), 3,82 (s, 1,2H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 299 (M-NH3)+ и 271 (M-NH3)+.
[00752]
Стадия 2
.
2
2
2
2
3
4
трет
трет
R
R
R
H
f
H
R
H
f
R
R
R
H
f
H
Раствор продуктов, полученных на стадии 1 (10 мг, 0,032 ммоль), в CHCl (0,5 мл) обрабатывали раствором примера 134F (17,55 мг, 0,063 ммоль) в CHCl (0,5 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут. Смесь разделяли между насыщенным раствором NaHCO (3 мл) и метил--бутиловым эфиром (30 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 50% этилацетата в гептане с получением смеси {5-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиразин-2-ил}метил-(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксилата и метил-5-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиразин-2-карбоксилата в соотношении 1:1.
[00753]
Стадия 3
.
4
2
Раствор продуктов, полученных на стадии 2, в тетрагидрофуране (0,5 мл) разбавляли метанолом (0,5 мл) и обрабатывали 8 каплями 1 М NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, обрабатывали с помощью 1 М HCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25% до 100% этилацетата в гептане и затем элюировали градиентом от 0% до 100% [этилацетат:HCOOH:HO 10:1:1] в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в качестве второго элюированного продукта. 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,57 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,60-5,53 (m, 1H), 5,39-5,32 (m, 1H), 5,04 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,18 (q, J=11,8 Гц, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540 (M-H)-.
Пример 145
R
R
R
H
f
H
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновая кислота
Пример 145A
1-(2-гидрокси-4-(трифторметокси)фенил)этан-1-он
[00754]
2
2
2
2
2
2
2
2
2
4
Раствор 2'-метокси-4'-(трифторметокси)ацетофенона (5 г, 21,35 ммоль) в CHCl (50 мл) в атмосфере N охлаждали до -25°C, обрабатывали по каплям 1 М трихлоридом бора в CHCl (21,35 мл, 21,35 ммоль) за 5 минут. Смесь гасили путем выливания в лед. Обеспечивали нагревание смеси и экстрагировали с помощью CHCl (дважды). Объединенные слои на основе CHCl высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,50 г, 20,44 ммоль, выход 96%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,47 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,76-6,66 (m, 1H), 2,63 (s, 3H).
Пример 145B
S
N
E
()--{(1)-1-[2-гидрокси-4-(трифторметокси)фенил]этилиден}-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00755]
S
2
4
Раствор примера 145A (1,36 г, 6,18 ммоль) и ()-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (2,99 г, 24,71 ммоль) в 2-метил-тетрагидрофуране (12 мл) обрабатывали этоксидом титана(IV) (5,64 г, 24,71 ммоль) и нагревали при 110°C в атмосфере N в течение 12 часов и охлаждали. Смесь перемешивали и разбавляли этилацетатом (приблизительно 50 мл) и затем водой (100 мл), что приводило к немедленному осаждению твердого вещества из раствора. Взвесь перемешивали в течение приблизительно 10 минут. Твердые вещества удаляли путем фильтрации через диатомовую землю. Слои фильтрата разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г, 2,57 ммоль, выход 41,6%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 13,37 (s, 1H), 7,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=2,3, 1,1 Гц, 1H), 6,74 (ddd, J=9,0, 2,4, 1,0 Гц, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Пример 145C
S
E
S
метил-6-[(1,3)-1-гидрокси-3-[2-гидрокси-4-(трифторметокси)фенил]-3-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}пропил]пиридин-3-карбоксилат
[00756]
2
3
4
Раствор диизопропиламина (1,493 мл, 10,48 ммоль) в тетрагидрофуране (14,5 мл) охлаждали до -20°C, обрабатывали 2,5 М н-бутиллитием в гексанах (4,00 мл, 10 ммоль), перемешивали при0°C в течение 15 минут с получением 0,5 М диизопропиламина лития в тетрагидрофуране. В отдельной колбе раствор примера 145B (416 мг, 1,287 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере N при -40°C обрабатывали 0,5 М диизопропиламином лития в тетрагидрофуране (4912 мкл, 2,456 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, охлаждали до -78°C и обрабатывали раствором метил-6-формилникотината (193 мг, 1,170 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Обеспечивали медленное нагревание смеси до 0°C и перемешивали в течение 20 минут. Смесь охлаждали до -40°C и гасили посредством добавления 2 мл 20% уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Смесь нагревали до 0°C, разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (81,2 мг, 0,166 ммоль, выход 14,21%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,93 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,22 (dd, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,36-5,31 (m, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,78 (d, J=5,8 Гц, 2H), 1,40 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
Пример 145D
R
E
S
H
метил-6-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксилат
[00757]
2
2
2
Раствор примера 145C (81,2 мг, 0,166 ммоль) и трифенилфосфина (52,3 мг, 0,199 ммоль) в CHCl (2 мл) при 0°C в атмосфере N обрабатывали 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (189 мкл, 0,416 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут и при комнатной температуре в течение 75 минут, разбавляли гептанами и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 50% этилацетата в гептане с получением указанного в заголовке соединения (51,2 мг, 0,109 ммоль, выход 65,5%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20-9,18 (m, 1H), 8,38 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 8,06 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 5,42 (dd, J=12,5, 2,8 Гц, 1H), 4,04 (dd, J=17,6, 3,0 Гц, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,33 (dd, J=17,6, 12,5 Гц, 1H), 1,31 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+.
Пример 145E
R
R
H
метил-6-[(2,4)-4-амино-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксилат
[00758]
4
3
4
трет
трет
трет
Раствор примера 145D (51,2 мг, 0,109 ммоль) в метаноле (1 мл) охлаждали до0°C, обрабатывали с помощью NaBH (12,35 мг, 0,326 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 30 минут, обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (336 мкл, 1,345 ммоль), перемешивали в течение 5 минут при0°C и при комнатной температуре в течение 45 минут. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (30 мл) и водой (5 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира экстрагировали с помощью 0,1 М HCl (5 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира отбрасывали. Повышали основность объединенных водных слоев твердым NaHCO и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (29,2 мг, 0,079 ммоль, выход 72,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19-9,18 (m, 1H), 8,38 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,36 (dd, J=11,4, 1,6 Гц, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,73 (ddd, J=13,1, 5,6, 2,0 Гц, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 352 (M-NH3)+.
Пример 145F
R
R
R
H
f
H
метил-6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксилат
[00759]
2
2
2
2
2
3
4
трет
трет
Раствор примера 145E (29,2 мг, 0,079 ммоль) и триэтиламина (22,10 мкл, 0,159 ммоль) в CHCl (2 мл) при0°C в атмосфере Nобрабатывали раствором примера 134F (24,12 мг, 0,087 ммоль) в CHCl (1 мл). Смесь перемешивали при0°C в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество раствора примера 134F и смесь перемешивали в течение еще часа. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO (3 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 0,081 ммоль, выход 102%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 9,11 (dd, J=2,1, 0,7 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,83-6,82 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,82 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,46 (td, J=9,0, 6,6 Гц, 1H), 5,39 (dd, J=10,0, 2,6 Гц, 1H), 4,80 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,32 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,77 (ddd, J=13,6, 6,3, 2,7 Гц, 1H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,64 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 609 (M+H)+.
Пример 145G
R
R
R
H
f
H
6-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновая кислота
[00760]
4
2
Раствор примера 145F (26,1 мг, 0,043 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) обрабатывали с помощью 1 М NaOH (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Смесь обрабатывали с помощью 1 М HCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50% до 100% [этилацетат:HCOOH:HO 200:1:1] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 0,029 ммоль, выход 66,7%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,38 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,48 (td, J=9,1, 6,6 Гц, 1H), 5,42 (dd, J=10,1, 2,5 Гц, 1H), 4,81 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,79 (ddd, J=13,5, 6,2, 2,6 Гц, 1H), 2,01 (dt, J=13,5, 10,0 Гц, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 593 (M-H)-.
Пример 146
R
R
R
H
f
H
5-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Пример 146A
S
E
S
метил-5-[(1,3)-1-гидрокси-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-3-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}пропил]пиридин-2-карбоксилат
[00761]
2
3
4
Раствор примера 89A (300 мг, 1,114 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере N при -40°C обрабатывали 0,5 М диизопропиламином лития в тетрагидрофуране (4253 мкл, 2,126 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, охлаждали до -78°C и обрабатывали раствором метил-5-формилпиколината (167 мг, 1,013 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Обеспечивали медленное нагревание смеси до 0°C и затем перемешивали в течение 15 минут. Смесь охлаждали до -40°C и гасили посредством добавления 2 мл 20% уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Смесь нагревали до 0°C, разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 13,18 (s, 1H), 8,78 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,02 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,22 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,39 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,26 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 5,46-5,40 (m, 1H), 4,39 (d, J=3,3 Гц, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (dd, J=13,5, 7,4 Гц, 1H), 3,59 (dd, J=13,6, 4,4 Гц, 1H), 1,37 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+.
Пример 146B
R
E
S
H
метил-5-[(2,4)-7-метокси-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-2-карбоксилат
[00762]
2
2
2
Раствор примера 146A (46,2 мг, 0,106 ммоль) и трифенилфосфина (33,5 мг, 0,128 ммоль) в CHCl (2 мл) при 0°C в атмосфере N обрабатывали 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (121 мкл, 0,266 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут и при комнатной температуре в течение 75 минут, разбавляли гептанами и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 0,067 ммоль, выход 63,2%), загрязненного трифенилфосфиноксидом. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,93 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 6,48 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,38 (dd, J=12,1, 2,9 Гц, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (dd, J=17,4, 3,0 Гц, 1H), 3,38 (dd, J=17,4, 12,1 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
Пример 146C
метил-5-[(2R,4R)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиридин-2-карбоксилат
[00763]
4
3
4
трет
трет
трет
Раствор примера 146B (28 мг, 0,067 ммоль) в метаноле (1 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали с помощью NaBH (7,63 мг, 0,202 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 30 минут, обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (336 мкл, 1,345 ммоль), перемешивали в течение 5 минут при 0°C и при комнатной температуре в течение 45 минут. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (30 мл) и водой (5 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира экстрагировали с помощью 0,1 М HCl (5 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира отбрасывали. Повышали основность объединенных водных слоев твердым NaHCO и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (18,6 мг, 0,059 ммоль, выход 88%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,19 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,28 (d, J=11,5 Гц, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,47-2,40 (m, 1H), 1,90 (q, J=11,8 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 315 (M+H)+.
Пример 146D
f
метил-5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиридин-2-карбоксилат
[00764]
2
2
2
2
2
3
4
трет
трет
Раствор примера 146C (21,4 мг, 0,068 ммоль) и триэтиламина (18,98 мкл, 0,136 ммоль) в CHCl (2 мл) при 0°C в N обрабатывали раствором примера 134F (20,72 мг, 0,075 ммоль) в CHCl (1 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество раствора примера 134F и смесь перемешивали в течение еще часа. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO (3 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,62 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,46-5,37 (m, 1H), 5,29 (d, J=10,3 Гц, 1H), 4,80 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,32 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,54 (ddd, J=13,2, 6,1, 1,3 Гц, 1H), 1,89-1,77 (m, 1H), 1,66 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
Пример 146E
R
R
R
H
f
H
5-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
[00765]
4
2
Раствор примера 146D (14,4 мг, 0,026 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) обрабатывали с помощью 1 М NaOH (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Смесь подкисляли с помощью 1 М HCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50% до 100% [этилацетат:HCOOH:HO 200:1:1] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 0,024 ммоль, выход 93%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,00 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,46-5,37 (m, 1H), 5,33 (d, J=10,6 Гц, 1H), 4,80 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,32 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,58 (ddd, J=13,5, 6,1, 1,8 Гц, 1H), 1,89-1,77 (m, 1H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-.
Пример 147
транс
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
Пример 147A
цис
H
метил--4-[4-оксо-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00766]
транс
3
4
Сосуд, содержащий раствор примера 145A (2,39 г, 10,86 ммоль) в толуоле (4 мл), обрабатывали метил-4-формилциклогексанкарбоксилатом (1,848 г, 10,86 ммоль), обрабатывали уксусной кислотой (0,746 мл, 13,03 ммоль), обрабатывали пирролидином (0,898 мл, 10,86 ммоль) и перемешивали в течение ночи при 70°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали с помощью 1 М HCl (30 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (15 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 30% этилацетата в гептанах. Смешанные фракции изомеров собирали и концентрировали. Остаток повторно хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 50% этилацетата в гептанах. Указанное в заголовке соединение (0,81 г, выход 20%) получали в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 4,30 (dt, J=9,2, 6,6 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,73-2,62 (m, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 3H), 1,53-1,38 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 414 (M+CH3CN)+.
Пример 147B
транс
H
метил--4-[4-оксо-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00767]
Указанное в заголовке соединение (2,88 г, выход 71%) получали в качестве второго элюированного изомера при разделении с помощью хроматографии, описанном в примере 147A. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,90 (dd, J=8,5, 0,5 Гц, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 4,25 (ddd, J=12,9, 5,9, 3,1 Гц, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,74 (dd, J=16,7, 12,9 Гц, 1H), 2,66 (dd, J=16,7, 3,2 Гц, 1H), 2,30 (tt, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 2,13-2,07 (m, 3H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,74 (dddq, J=12,1, 9,1, 6,3, 3,1 Гц, 1H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,31-1,16 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 414 (M+CH3CN)+.
Пример 147C
транс
S
E
S
H
транс
R
E
S
H
этил--4-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат и этил--4-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00768]
4
Смесь примера 147B (0,21 г, 0,564 ммоль) и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (0,137 г, 1,128 ммоль) в толуоле (5 мл) обрабатывали этоксидом титана(IV) (0,515 г, 2,256 ммоль). Смесь перемешивали при90°C в течение 6 часов, охлаждали, разбавляли этилацетатом (50 мл), обрабатывали водой (50 мл), перемешивали в течение 5 минут и фильтровали через диатомовую землю с удалением твердых веществ. Слой фильтрата на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,98 (d, J=8,8 Гц, 0,5H), 7,95 (d, J=8,8 Гц,0,5H), 6,79 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 4,11 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,06 (ddd, J=12,2, 6,1, 2,6 Гц, 0,5H), 3,99 (ddd, J=12,5, 6,0, 2,5 Гц, 0,5H), 3,88 (dd, J=16,8, 2,6 Гц, 0,5H), 3,55 (dd, J=17,3, 2,6 Гц, 0,5H), 3,00 (dd, J=17,3, 12,6 Гц, 0,5H), 2,71 (dd, J=16,8, 12,2 Гц, 0,5H), 2,32-2,19 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 3H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,53-1,37 (m, 2H), 1,34-1,14 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+.
Пример 147D
транс
S
S
S
H
этил--4-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00769]
4
2
2
2
2
2
2
Раствор примера 147C (274 мг, 0,56 ммоль) в этаноле (5 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью NaBH (42,4 мг, 1,120 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут, разбавляли с помощью CHCl, обрабатывали силикагелем (приблизительно 1,5 г) и концентрировали. Данную суспензию на основе силикагеля хроматографировали на колонке с силикагелем с градиентом элюирования от 0% до 100% [этилацетат: CHCl 1:1] в [CHCl: этилацетат 9:1] с получением указанного в заголовке соединения (59,9 мг, 0,122 ммоль, выход 21,76%) в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,67 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 6,77 (ddd, J=8,6, 2,3, 0,9 Гц, 1H), 6,66 (dd, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 4,64 (dt, J=11,5, 6,7 Гц, 1H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,91 (ddd, J=11,6, 5,6, 1,3 Гц, 1H), 3,50 (d, J=7,9 Гц, 1H), 2,31-2,19 (m, 2H), 2,06 (ddt, J=9,8, 6,1, 3,4 Гц, 3H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,61 (s, 1H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,32-1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
Пример 147E
транс
R
R
S
H
этил--4-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00770]
Указанное в заголовке соединение (75,2 мг, 0,153 ммоль, выход 27,3%) получали в качестве второго элюированного изомера при разделении с помощью хроматографии, как описано в примере 147D. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (dd, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 6,74 (dd, J=8,6, 1,2 Гц, 1H), 6,67 (d, J=1,1 Гц, 1H), 4,57 (td, J=11,0, 6,0 Гц, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,94 (dd, J=10,7, 5,3 Гц, 1H), 3,27 (d, J=10,8 Гц, 1H), 2,61 (ddd, J=13,4, 5,8, 1,2 Гц, 1H), 2,24 (tt, J=12,2, 3,4 Гц, 1H), 2,10-1,99 (m, 3H), 1,87 (d, J=12,2 Гц, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,44 (dtt, J=18,1, 8,6, 4,3 Гц, 2H), 1,33-1,13 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
Пример 147F
транс
S
S
H
этил--4-[(2,4)-4-амино-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00771]
3
4
2
2
3
4
Раствор примера 147D (59 мг, 0,120 ммоль) в этаноле (3 мл) обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (300 мкл, 1,200 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO (15 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0% до 100% [этилацетат:HCOOH:HO 10:1:1] в [этилацетат:HCOOH:HO 200:1:1]. Фракции, содержащие продукт, объединяли, промывали с помощью NaHCO для удаления муравьиной кислоты, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (35,4 мг, 0,091 ммоль, выход 76%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,07 (dd, J=11,0, 5,4 Гц, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,19 (ddd, J=12,9, 5,8, 1,3 Гц, 1H), 2,11-2,01 (m, 3H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,54-1,40 (m, 2H), 1,31-1,11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+.
Пример 147G
транс
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00772]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 147F (35,4 мг, 0,091 ммоль) и триэтиламина (25,5 мкл, 0,183 ммоль) в CHCl (1 мл) охлаждали до 0°C в N, обрабатывали раствором примера 134F (30,3 мг, 0,110 ммоль) в CHCl (приблизительно 0,5 мл), перемешивали при 0°C в течение 25 минут, а затем при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали 37% раствором NHOH (5 капель) и перемешивали в течение 5 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали с помощью 1 М HCl (5 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 0,070 ммоль, выход 77%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,93 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 2H), 5,57 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,28 (ddd, J=10,9, 9,0, 6,3 Гц, 1H), 4,94 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,37 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,96-3,90 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 3H), 1,83 (d, J=12,0 Гц, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,63-1,39 (m, 5H), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,16 (qd, J=13,8, 13,0, 3,8 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+.
Пример 148
транс
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
Пример 148A
транс
R
R
H
этил--4-[(2,4)-4-амино-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00773]
3
4
2
2
3
4
Раствор примера 147E (74 мг, 0,151 ммоль) в этаноле (3 мл) обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (376 мкл, 1,505 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO (15 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0% до 100% [этилацетат:HCOOH:HO 10:1:1] в [этилацетат:HCOOH:HO 200:1:1]. Фракции, содержащие продукт, объединяли, промывали насыщенным раствором NaHCOдля удаления муравьиной кислоты, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (52,2 мг, 0,135 ммоль, выход 90%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44 (dd, J=8,6, 0,6 Гц, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 4,17-4,06 (m, 3H), 3,91 (ddd, J=11,6, 5,5, 1,1 Гц, 1H), 2,33-2,16 (m, 4H), 2,11-2,02 (m, 3H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,55-1,39 (m, 2H), 1,32-1,11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+.
Пример 148B
транс
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00774]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 148A (52,2 мг, 0,135 ммоль) и триэтиламина (37,6 мкл, 0,269 ммоль) в CHCl (1 мл) охлаждали до 0°C в N, обрабатывали раствором примера 134F (44,7 мг, 0,162 ммоль) в CHCl (приблизительно 0,5 мл), перемешивали при 0°C в течение 25 минут, а затем при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали 37% раствором NHOH (5 капель) и перемешивали в течение 5 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали с помощью 1 М HCl (5 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 50% (за 9 минут) этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 0,099 ммоль, выход 73,3%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,71-6,65 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,31-5,22 (m, 1H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,92 (dd, J=11,3, 5,5 Гц, 1H), 2,29-2,20 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 3H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,63-1,37 (m, 4H), 1,30-1,08 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+.
Пример 149
транс
S
S
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00775]
4
Раствор примера 147G (34,5 мг, 0,055 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) обрабатывали с помощью 1 М NaOH (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, нагревали при 55°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры, подкисляли с помощью 1 М HCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,050 ммоль, выход 91%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,93 (dd, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,67-6,66 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,58 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,31-5,25 (m, 1H), 4,94 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,37 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,94 (dd, J=10,5, 5,5 Гц, 1H), 2,32 (tt, J=12,1, 3,5 Гц, 1H), 2,24 (ddd, J=12,8, 6,1, 1,2 Гц, 1H), 2,15-2,09 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,63-1,56 (m, 1H), 1,56-1,42 (m, 3H), 1,32-1,13 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
Пример 150
транс
R
R
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00776]
4
Раствор примера 148B (47,2 мг, 0,075 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) обрабатывали с помощью 1 М NaOH (0,5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, нагревали при 55°C в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры, подкисляли с помощью 1 М HCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 0,068 ммоль, выход 91%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,31-5,23 (m, 1H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,93 (dd, J=10,9, 5,5 Гц, 1H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,64-1,40 (m, 4H), 1,32-1,11 (m, 2H) ; LC/MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
Пример 151
R
R
R
H
f
H
6-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновая кислота
Пример 151A
трет
1-(2-((-бутилдиметилсилил)окси)-4-(дифторметокси)фенил)этан-1-он
[00777]
2
2
2
2
3
4
трет
трет
трет
Раствор примера 156A (1,51 г, 7,47 ммоль) в CHCl (60 мл) обрабатывали -бутилдиметилсилилхлоридом (2,53 г, 16,79 ммоль), триэтиламином (3,12 мл, 22,36 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (0,137 г, 1,121 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали для удаления CHCl. Остаток разделяли между метил--бутиловым эфиром (100 мл) и водой (25 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира промывали 5% лимонной кислотой (25 мл), насыщенным раствором NaHCO (15 мл) и солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием 5% этилацетатом в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г, 7,49 ммоль, 100% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,67 (d, J=9 Гц, 1H), 6,73 (d, J=9 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,53 (t, J=74 Гц, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,29 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M+H)+.
Пример 151B
S
N
E
трет
()--{(1)-1-[2-{[-бутил(диметил)силил]окси}-4-(дифторметокси)фенил]этилиден}-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00778]
4
Раствор примера 151A (2,37 г, 7,49 ммоль) и (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (1,816 г, 14,98 ммоль) в толуоле (15 мл) обрабатывали этоксидом титана (IV) (6,21 мл, 30,0 ммоль), перемешивали при 90°C в течение ночи и охлаждали. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), обрабатывали водой (100 мл), энергично перемешивали в течение 5 минут и фильтровали через диатомовую землю. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (2,084 г, 4,97 ммоль, 66,3% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,41 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,72 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,62 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,51 (t, J=73,5 Гц, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,23 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Пример 151C
S
E
S
метил-6-[(1,3)-3-[4-(дифторметокси)-2-гидроксифенил]-1-гидрокси-3-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}пропил]пиридин-3-карбоксилат
[00779]
3
4
2
4
n
трет
Раствор диизопропиламина (280 мкл, 1,965 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям 2,5 М н-бутиллития в гексанах (720 мкл, 1,801 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 30 минут, охлаждали до - 78°C, обрабатывали по каплям раствором примера 151B (687 мг, 1,637 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл), перемешивали при - 78°C в течение 45 минут, обрабатывали по каплям раствором метил-6-формилникотината (270 мг, 1,637 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл), перемешивали при -78°C в течение 1 часа, обеспечивали нагревание до -10°C в течение 1 часа, обрабатывали по каплям раствором уксусной кислоты (281 мкл, 4,91 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и разделяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO (5 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% этилацетата в гептанах с получением продуктов, которые содержали силильную защитную группу (элюируемых первыми), с последующим указанным в заголовке соединением, которое элюировалось позже. Фракции, содержащие силильные защитные группы, объединяли, концентрировали досуха, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) в N, охлаждали до 0°C, обрабатывали 1 М тетра--бутиламмония фторидом в тетрагидрофуране (1637 мкл, 1,637 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Смесь разделяли между метилтрет-бутиловым эфиром (50 мл) и 5% раствором лимонной кислоты (25 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% этилацетата в гептанах с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения. Две порции указанного в заголовке соединения объединяли с получением 192 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 13,00 (s, 1H), 9,18 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,22 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,54 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,63 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,54 (t, J=73,1 Гц, 1H), 6,47 (dd, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 5,33 (q, J=5,3 Гц, 1H), 4,90 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80-3,74 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+.
Пример 151D
R
E
S
H
метил-6-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксилат
[00780]
2
2
2
Раствор примера 151C (192 мг, 0,408 ммоль) и трифенилфосфина (128 мг, 0,490 ммоль) в CHCl (4 мл) при 0°C в N обрабатывали 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (465 мкл, 1,020 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 5 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляли гептанами и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,37 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 8,03 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,81-6,77 (m, 2H), 6,58 (t, J=73,0 Гц, 1H), 5,41 (dd, J=12,5, 2,9 Гц, 1H), 4,03-3,95 (m, 4H), 3,31 (dd, J=17,6, 12,5 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+.
Пример 151E
R
R
H
метил-6-[(2,4)-4-амино-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксилат
[00781]
4
4
3
4
трет
трет
Раствор примера 151D (136 мг, 0,301 ммоль) в метаноле (5 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали NaBH (22,74 мг, 0,601 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 15 минут, обрабатывали дополнительным количеством NaBH (22,74 мг, 0,601 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 15 минут, обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (1052 мкл, 4,21 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и разделяли между метил--бутиловым эфиром (30 мл) и водой (15 мл). Слои разделяли и слой на основе метил--бутилового эфира экстрагировали с помощью 1 М HCl (5 мл). Повышали основность объединенных водных слоев твердым NaHCO и дважды экстрагировали этилацетатом (30 мл и 15 мл). Эти слои на основе этилацетата объединяли, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 0,280 ммоль, 93% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,17 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,36 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (q, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,72 (d, J=1,0 Гц, 1H), 6,50 (t, J=74,0 Гц, 1H), 5,33 (d, J=10,6 Гц, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,72 (dd, J=13,0, 4,0 Гц, 1H), 1,94 (s, 2H), 1,85 (q, J=11,4 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 334 (M-NH3)+.
Пример 151F
R
R
R
H
f
H
метил-6-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксилат
[00782]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 151E (62 мг, 0,177 ммоль) и триэтиламина (49,3 мкл, 0,354 ммоль) в CHCl (2 мл) при 0°C в N обрабатывали раствором примера 134F (58,7 мг, 0,212 ммоль) в CHCl (0,5 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, обрабатывали 5 каплями 37% раствора NHOH и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и NaHCO (10 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 151G
R
R
R
H
f
H
6-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоновая кислота
[00783]
4
2
2
2
2
Раствор примера 151F (105 мг, 0,177 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) разбавляли метанолом (1,5 мл), обрабатывали с помощью 1 М NaOH (приблизительно 1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, обрабатывали с помощью 1 М HCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50% до 100% [200:1:1 этилацетат:HCOOH:HO] в гептане с получением продукта с примесью. Продукт снова хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50% до 100% этилацетата в CHCl с последующим с элюированием 200:1:1 этилацетат:HCOOH:HO с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J=2,1, 0,8 Гц, 1H), 8,37 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 8,08 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 (t, J=74,1 Гц, 1H), 7,19 (dd, J=8,4, 0,6 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,78 (dd, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 6,76 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,51 (dd, J=11,8, 1,8 Гц, 1H), 5,40 (ddd, J=11,2, 8,6, 6,3 Гц, 1H), 5,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,0 Гц, 1H), 2,38 (ddd, J=13,0, 6,0, 1,9 Гц, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 577 (M+H)+.
Пример 152
транс
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
Пример 152A
транс
H
метил--4-(7-метокси-4-оксо-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил)циклогексан-1-карбоксилат
[00784]
транс
3
4
Раствор 1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)этанона (0,703 г, 4,23 ммоль) и метил--4-формилциклогексан-1-карбоксилата (0,72 г, 4,23 ммоль) в метаноле (15 мл) обрабатывали пирролидином (0,700 мл, 8,46 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 90 минут. Смесь концентрировали досуха и остаток разделяли между этилацетатом (30 мл) и 1 М HCl (20 мл). Слой на основе этилацетата промывали насыщенным раствором NaHCO и солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 30% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения в качестве второго элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,56 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,40 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,19 (ddd, J=12,7, 6,0, 3,2 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,68 (dd, J=16,6, 12,8 Гц, 1H), 2,58 (dd, J=16,6, 3,2 Гц, 1H), 2,29 (tt, J=12,2, 3,4 Гц, 1H), 2,15-2,05 (m, 3H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,57-1,39 (m, 2H), 1,31-1,11 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 319 (M+H)+.
Пример 152B
транс
S
E
R
H
транс
R
E
R
H
этил--4-[(2,4)-7-метокси-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат и этил--4-[(2,4)-7-метокси-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00785]
R
транс
R
транс
R
4
Смесь примера 152A (0,78 г, 2,450 ммоль) и ()-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (0,297 г, 2,450 ммоль) в толуоле (25 мл) обрабатывали этоксидом титана (IV) (2,235 г, 9,80 ммоль) и перемешивали при 90°C в течение 5 часов, нагревали при 110°C в течение 4 часов и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), обрабатывали водой (25 мл), перемешивали в течение 5 минут и фильтровали через диатомовую землю для удаления твердых веществ. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 50% этилацетата в гептанах. С помощью хроматографии только частично разделяли изомеры и получали 0,34 г продукта, обогащенного этил--4-[(2S,4E)-7-метокси-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилатом в качестве первого элюированного изомера [1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,37 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,96 (ddd, J=12,5, 6,0, 2,7 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,44 (dd, J=17,2, 2,6 Гц, 1H), 2,97 (dd, J=17,2, 12,6 Гц, 1H), 2,25 (tt, J=12,0, 3,2 Гц, 1H), 2,13-2,02 (m, 3H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,54-1,38 (m, 2H), 1,34-1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+], и 0,42 г продукта, обогащенного этил--4-[(2R,4E)-7-метокси-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилатом в качестве второго элюированного изомера. [1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,54 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 6,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,02 (ddd, J=12,2, 6,1, 2,7 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (dd, J=16,7, 2,7 Гц, 1H), 2,66 (dd, J=16,7, 12,2 Гц, 1H), 2,26 (tt, J=12,1, 3,3 Гц, 1H), 2,12-2,02 (m, 3H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,53-1,37 (m, 2H), 1,33-1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+].
Пример 152C
транс
S
S
R
H
этил--4-[(2,4)-7-метокси-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00786]
транс
R
4
4
3
4
2
2
Раствор продукта, полученного в примере 152B, обогащенного этил--4-[(2S,4E)-7-метокси-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилатом (0,33 г, 0,758 ммоль), в этаноле (8 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали с помощью NaBH (0,057 г, 1,515 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 30 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, обрабатывали дополнительным количеством NaBH (0,057 г, 1,515 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO (15 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0% до 50% этилацетата в [9:1 CHCl: этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения (157 мг) в качестве второго элюированного изомера. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,27 (dd, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 6,47 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,34 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,54 (td, J=10,8, 6,1 Гц, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,23 (dd, J=37,5, 12,5 Гц, 1H), 2,58 (ddd, J=13,3, 6,0, 1,3 Гц, 1H), 2,24 (tt, J=12,3, 3,5 Гц, 1H), 2,09-2,00 (m, 3H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,74 (dt, J=13,2, 11,5 Гц, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,31-1,13 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100%) (M - tBuSONH2)+, 438 (30%) (M+H)+.
Пример 152D
транс
S
S
H
этил--4-[(2,4)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00787]
3
4
2
2
2
2
Раствор примера 152C (157 мг, 0,359 ммоль) в этаноле (9 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали 4 М HCl в диоксане (897 мкл, 3,59 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 20 минут, разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO (15 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в CHCl (1,5 мл). После отстаивания в течение ночи остаток содержал твердое вещество. Остаток обрабатывали CHCl (3 мл) и фильтровали через диатомовую землю для удаления твердого вещества. Фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,49 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,34 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,07 (dd, J=11,2, 5,9 Гц, 1H), 3,86 (dd, J=11,5, 5,5 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,26 (tt, J=12,2, 3,3 Гц, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 5H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,54-1,40 (m, 2H), 1,32-1,11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M-NH3)+.
Пример 152E
транс
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00788]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 152D (50,5 мг, 0,151 ммоль) и триэтиламина (42,2 мкл, 0,303 ммоль) в CHCl (1 мл) охлаждали до 0°C в N, обрабатывали раствором примера 134F (50,3 мг, 0,182 ммоль) в CHCl (приблизительно 0,5 мл), перемешивали при 0°C в течение 5 минут, а затем при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь обрабатывали 37% раствором NHOH (5 капель) и перемешивали в течение 5 минут, разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 1 М HCl (5 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (72,2 мг, 0,126 ммоль, 83% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,86 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,33 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,27-5,18 (m, 1H), 4,95 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,12 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,88 (dd, J=11,2, 5,6 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,30-2,21 (m, 2H), 2,11-1,99 (m, 3H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,67-1,53 (m, 4H), 1,52-1,37 (m, 3H), 1,29-1,08 (m, 5H); MS (ESI-) m/z 572 (M-H)-.
Пример 153
транс
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
Пример 153A
транс
R
R
R
H
этил--4-[(2,4)-7-метокси-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00789]
транс
R
4
4
3
4
2
2
Раствор продукта, полученного в 152B, обогащенный этил--4-[(2R,4E)-7-метокси-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилатом (0,42 г, 0,964 ммоль), в этаноле (10 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали с помощью NaBH (0,073 г, 1,928 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 30 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, обрабатывали дополнительным количеством NaBH (50 мг) и перемешивали в течение ночи. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO (15 мл). Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0% до 50% этилацетата в [9:1 CHCl: этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения (191 мг, 0,436 ммоль, 45,3% выход) в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,34 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,61 (dt, J=11,3, 6,7 Гц, 1H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,86 (dd, J=10,5, 5,6 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,47 (d, J=7,3 Гц, 1H), 2,32-2,16 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 3H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,84-1,73 (m, 1H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,54-1,39 (m, 2H), 1,32-1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100%) (M - tBuSONH2)+, 438 (30%) (M+H)+.
Пример 153B
транс
R
R
H
этил--4-[(2,4)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00790]
3
4
2
2
2
2
Раствор примера 153A (191 мг, 0,436 ммоль) в этаноле (11 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали 4 М HCl в диоксане (1091 мкл, 4,36 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO (15 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в CHCl (1,5 мл). После отстаивания в течение ночи остаток содержал твердое вещество. Остаток обрабатывали CHCl (3 мл) и фильтровали через диатомовую землю для удаления твердого вещества. Фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,34 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,13 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,07 (dd, J=11,3, 6,0 Гц, 1H), 3,86 (dd, J=11,5, 5,5 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,26 (tt, J=12,2, 3,3 Гц, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 5H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,54-1,40 (m, 3H), 1,31-1,12 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M-NH3)+.
Пример 153C
транс
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00791]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 153B (77,4 мг, 0,232 ммоль) и триэтиламина (64,7 мкл, 0,464 ммоль) в CHCl (1 мл) охлаждали до 0°C в N, обрабатывали раствором примера 134F (77 мг, 0,279 ммоль) в CHCl (приблизительно 0,5 мл), перемешивали при 0°C в течение 25 минут, а затем при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали 37% раствором NHOH (5 капель) и перемешивали в течение 5 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 1 М HCl (5 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, 0,181 ммоль, 78% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,33 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,60 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,26-5,15 (m, 1H), 4,88 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,87 (dd, J=11,2, 5,4 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 3H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,52-1,38 (m, 3H), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,25-1,07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 572 (M-H)-.
Пример 154
транс
S
S
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00792]
4
Раствор примера 152E (53,3 мг, 0,093 ммоль), в тетрагидрофуране (1,5 мл) разбавляли метанолом (1,5 мл), обрабатывали с помощью 1 М NaOH (приблизительно 0,5 мл), перемешивали при 55°C в течение 30 минут, охлаждали, обрабатывали с помощью 1 М HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (48,8 мг, 0,089 ммоль, 96% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,86 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,33 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,27-5,19 (m, 1H), 4,95 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,89 (dd, J=10,9, 5,4 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,37-2,22 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 3H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,54-1,40 (m, 3H), 1,32-1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 544 (M-H)-.
Пример 155
транс
R
R
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00793]
4
2
Раствор примера 153C (97,7 мг, 0,170 ммоль), в тетрагидрофуране (1,5 мл) разбавляли метанолом (1,5 мл), добавляли 1 М NaOH (приблизительно 0,5 мл), перемешивали при 55°C в течение 30 минут, охлаждали, обрабатывали с помощью 1 М HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% [200:1:1 этилацетат:HCOOH:HO] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (83,3 мг, 0,153 ммоль, 90% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,33 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,61 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,26-5,17 (m, 1H), 4,88 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,88 (dd, J=11,2, 5,4 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,35-2,21 (m, 2H), 2,14-2,01 (m, 3H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 3H), 1,32-1,10 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 544 (M-H)-.
Пример 156
транс
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
Пример 156A
1-(4-(дифторметокси)-2-гидроксифенил)этан-1-он
[00794]
N
N
N
N
трет
трет
2
4
Суспензию 2',4'-дигидроксиацетофенона (4,57 г, 30,0 ммоль) и порошкообразного карбоната калия (6,22 г, 45,0 ммоль) перемешивали в азоте в ,-диметилформамиде (10 мл) и воде (3,0 мл [деоксигенированной путем барботирования азота через воду в течение ночи]) в течение приблизительно десяти минут с получением суспензии, которую нагревали до 90°C. Затем раствор хлордифторацетата натрия (5,03 г, 33,0 ммоль) в ,-диметилформамиде (20 мл) добавляли медленно в горячую смесь за 30 минут. Суспензия становилась очень густой и иногда ее перемешивали вручную. Смесь нагревали при 90°C в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры, медленно гасили 1 М водным раствором лимонной кислоты (30 мл) и три раза экстрагировали метил--бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали 0,1 М водной лимонной кислотой (20 мл) затем солевым раствором, высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (с элюированием 10-15% метил--бутиловым эфиром/гептанами) с получением 3,14 г прозрачного масла (52%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,53 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,67 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,63 (t, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,59 (t, J=72,9 Гц, 1H), 2,61 (s, 3H); MS (DCI) m/z 203 (M+H)+.
Пример 156B
транс
H
метил--4-[7-(дифторметокси)-4-оксо-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00795]
транс
н
трет
2
2
2
2
Пример 156A (607 мг, 3,00 ммоль) и -метил-4-формилциклогексанкарбоксилат (562 мг, 3,3 ммоль) перемешивали между собой, смешивали с 15% тетра--бутиламмония фторидом на оксиде алюминия (3,0 г), помещали в азот, увлажняли (трифторметил)бензолом (300 мкл) и перемешивали при 65°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры. Колбу промывали азотом в течение ночи для выпаривания образовавшихся капель воды. Дополнительное количество (трифторметил)бензола (300 мкл) добавляли и реакционную смесь нагревали при 65°C в течение сорока минут. Сиропообразную взвесь смешивали с нейтральным оксидом алюминия и фильтровали с промыванием с помощью CHCl с последующим разбавлением уксусной кислотой в CHCl. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния (с элюированием 20-30% метил--бутиловым эфиром/гептанами) с получением 428 мг бледно-желтого кристаллического твердого вещества (40%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,74 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,58 (t, J=72,9 Гц, 1H), 4,24 (ddd, J=12,9, 6,0, 3,2 Гц, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,72 (dd, J=16,6, 12,9 Гц, 1H), 2,64 (dd, J=16,6, 3,2 Гц, 1H), 2,30 (tt, J=12,4, 3,4 Гц, 1H), 2,14 2,07 (m, 3H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,31 1,15 (m, 2H); MS (DCI) m/z 372 (M+NH4)+.
Пример 156C
транс
S
E
R
H
этил--4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00796]
.
R
трет
Пример 156B (422 мг, 1,19 ммоль) и ()--бутилсульфинамид (202 мг, 1,67 ммоль) переносили в азот, растворяли в безводном 2-метилтетрагидрофуране (25 мл). Смесь обрабатывали этоксидом титана (IV) (технический сорт, 750 мкл, <3,6 ммоль) и нагревали при 75°C в течение четырех часов. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и солевым раствором и хорошо перемешивали. Твердые вещества удаляли путем фильтрации через диатомовую землю с тщательным промыванием этилацетатом. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на диоксиде кремния (с элюированием 15-25% этилацетатом/гептаном) с получением указанного в заголовке соединения (233 мг) в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,71 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,65 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,52 (t, J=73,2 Гц, 1H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,99 (ddd, J=12,6, 6,0, 2,7 Гц, 1H), 3,54 (dd, J=17,3, 2,7 Гц, 1H), 3,00 (dd, J=17,3, 12,6 Гц, 1H), 2,26 (tt, J=12,3, 3,4 Гц, 1H), 2,11-2,05 (m, 3H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,29-1,16 (m, 5H); MS (DCI) m/z 489 (M+NH4)+.
Пример 156D
транс
R
E
R
H
этил--4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00797]
Указанное в заголовке соединение (190 мг) получали в качестве второго элюированного изомера при разделении с помощью хроматографии, описанного в примере 156C. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,98 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,71 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,65 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,48 (t, J=73,2 Гц, 1H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,05 (ddd, J=12,2, 6,1, 2,7 Гц, 1H), 3,86 (dd, J=16,8, 2,7 Гц, 1H), 2,71 (dd, J=16,8, 12,2 Гц, 1H), 2,26 (tt, J=12,4, 3,4 Гц, 1H), 2,11-2,05 (m, 3H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,28-1,17 (m, 5H); MS (DCI) m/z 489 (M+NH4)+.
Пример 156E
транс
R
R
H
этил--4-[(2,4)-4-амино-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00798]
4
2
3
2
4
трет
Раствор продукта, полученного в примере 156D (188 мг, 0,40 ммоль), в этаноле (4 мл) охлаждали с помощью бани при 0°C и обрабатывали с помощью NaBH (45 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут на бане и затем при комнатной температуре в течение одного часа и 45 минут. Добавляли 4 М HCl в диэтиловом эфире (800 мкл, 3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре еще четыре часа, а затем концентрировали. Остаток разделяли между метил--бутиловым эфиром и 1 М водным NaCO. Органическую фазу отделяли, высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (138 мг (94%)). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,41 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,67 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,47 (t, J=74,2 Гц, 1H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,08-3,97 (m, 1H), 3,90 (dd, J=11,5, 5,4 Гц, 1H), 2,26 (tt, J=12,3, 3,6 Гц, 1H), 2,17 (dd, J=13,0, 5,7 Гц, 1H), 2,11-2,02 (m, 3H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,66-1,12 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 353 (M-NH3)+.
Пример 156F
транс
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00799]
4
2
2
трет
Раствор продукта примера 156E (137 мг, 0,37 ммоль), и триэтиламина (103 мкл, 0,74 ммоль) в безводном дихлорметане (3,0 мл) охлаждали на бане с ледяной водой с последующим добавлением по каплям раствором примера 134F (123 мг, 0,44 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). Раствор перемешивали на бане в течение 20 минут. Затем баню удаляли и смесь перемешивали в течение еще 20 минут, затем гасили концентрированным водным раствором NHOH (100 мкл). Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью CHCl. Объединенные органические фазы концентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле (с элюированием 30-45% метил--бутиловым эфиром/гептаном) с получением 178 мг белой пены (79%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,60 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 6,57 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,45 (t, J=73,8 Гц, 1H), 5,62 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,94-3,87 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 3H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,62-1,37 (m, 4H), 1,3-1,08 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+.
Пример 157
цис
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
Пример 157A
цис
S
E
S
H
цис
R
E
S
H
этил--4-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат и этил--4-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00800]
S
4
Смесь примера 147A (0,81 г, 2,175 ммоль) и ()-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (0,527 г, 4,35 ммоль) в толуоле (20 мл) обрабатывали этоксидом титана (IV) (1,985 г, 8,70 ммоль), перемешивали при 100°C в течение 3 часов, охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл), обрабатывали водой (100 мл), перемешивали в течение 5 минут и фильтровали через диатомовую землю для удаления твердых веществ. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) 7,98 (d, J=8,4 Гц, 0,5H), 7,96 (d, J=8,5 Гц, 0,5H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 4,15 (q, J=7,1 Гц, 1H), 4,15 (q, J=7,1 Гц, 1H),4,13-4,09 (m, 0,5H), 4,04 (ddd, J=12,1, 7,1, 2,7 Гц, 0,5H), 3,85 (dd, J=16,8, 2,8 Гц, 0,5H), 3,54 (dd, J=17,3, 2,7 Гц, 0,5H), 2,99 (dd, J=17,3, 12,2 Гц, 0,5H), 2,73 (dd, J=16,9, 11,8 Гц, 0,5H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,17-2,07 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,76-1,61 (m, 3H), 1,60-1,43 (m, 3H), 1,31 (s, 4,5H), 1,30 (s, 4,5H), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 1,5H), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 1,5H); LC/MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+.
Пример 157B
цис
S
S
S
H
этил--4-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00801]
4
3
4
2
2
2
2
Раствор примера 157A (1065 мг, 2,175 ммоль) в этаноле (20 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали NaBH (165 мг, 4,35 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 2 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали на роторном испарителе без нагревания до приблизительно 10 мл объема. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0% до 100% [1:1 этилацетат: CHCl] в [9:1 CHCl: этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения (407 мг, 0,828 ммоль, 38,1% выход) в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,67 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,60 (dt, J=11,4, 7,0 Гц, 1H), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,94 (dd, J=11,2, 6,2 Гц, 1H), 3,53 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,22 (dd, J=13,1, 6,1 Гц, 1H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 2H), 1,27-1,22 (m, 12H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
Пример 157C
цис
R
R
S
H
этил--4-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00802]
Указанное в заголовке соединение (444 мг, 0,903 ммоль, 41,5% выход) получали в качестве второго элюированного изомера при разделении с помощью хроматографии, как описано в примере 157B. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (dd, J=8,6, 0,8 Гц, 1H), 6,77-6,70 (m, 1H), 6,69-6,64 (m, 1H), 4,56 (td, J=11,0, 6,0 Гц, 1H), 4,16 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,97 (dd, J=10,4, 6,1 Гц, 1H), 3,27 (d, J=10,7 Гц, 1H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,83-1,42 (m, 8H), 1,31 (s, 9H), 1,27 (t, J=7,1 Гц, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
Пример 157D
цис
R
R
H
этил--4-[(2,4)-4-амино-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00803]
3
4
Раствор примера 157C (444 мг, 0,903 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали 4 М HCl в диоксане (2258 мкл, 9,03 ммоль), перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO (15 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,41 (m, 1H), 6,78-6,71 (m, 1H), 6,67-6,61 (m, 1H), 4,15 (q, J=7,1 Гц, 1H), 4,06 (dd, J=11,8, 5,2 Гц, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,62 (p, J=4,4 Гц, 1H), 2,23 (ddd, J=13,0, 5,8, 1,5 Гц, 1H), 2,18-2,08 (m, 2H), 2,04 (bs, 2H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,71-1,38 (m, 8H), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+.
Пример 157E
цис
R
R
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00804]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 157D (101 мг, 0,261 ммоль) и триэтиламина (72,7 мкл, 0,521 ммоль) в CHCl (1 мл) охлаждали до 0°C в N, обрабатывали раствором примера 134F (108 мг, 0,391 ммоль) в CHCl (0,5 мл), перемешивали при 0°C в течение 15 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали 37% раствором NHOH (5 капель) и перемешивали в течение 5 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 1 М HCl (5 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 30% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (123 мг, 0,196 ммоль, 75% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,90 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,70-6,65 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,62 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,90 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,15 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,96 (dd, J=11,1, 5,9 Гц, 1H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,24 (dd, J=12,5, 6,2 Гц, 1H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,66-1,34 (m, 7H), 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+.
Пример 158
цис
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
Пример 158A
цис
S
S
H
этил--4-[(2,4)-4-амино-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00805]
3
4
Раствор примера 157B (407 мг, 0,828 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали 4 М HCl в диоксане (2070 мкл, 8,28 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO (15 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,39 г, 1,007 ммоль, 122% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,78-6,71 (m, 1H), 6,67-6,61 (m, 1H), 4,15 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,06 (dd, J=11,3, 5,9 Гц, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,62 (p, J=4,4 Гц, 1H), 2,22 (ddd, J=13,0, 5,8, 1,5 Гц, 1H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,99 (bs, 2H), 1,85-1,74 (m, 2H), 1,72-1,37 (m, 6H), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 3H) ; LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+.
Пример 158B
цис
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00806]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 158A (82,3 мг, 0,212 ммоль) и триэтиламина (59,2 мкл, 0,425 ммоль) в CHCl (1 мл) охлаждали до 0°C в N и обрабатывали раствором примера 134F (88 мг, 0,319 ммоль) в CHCl (0,5 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут, а затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали 37% раствором NHOH (5 капель) и перемешивали в течение 5 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 1 М HCl (5 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 30% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 0,156 ммоль, 73,5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,92 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,71-6,67 (m, 1H), 6,65-6,64 (m, 2H), 5,56 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,31-5,21 (m, 1H), 4,94 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,37 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,16 (q, J=7,1 Гц, 1H), 3,97 (dd, J=10,5, 6,0 Гц, 1H), 2,62 (p, J=4,2 Гц, 1H), 2,25 (ddd, J=12,8, 6,1, 1,2 Гц, 1H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,69-1,50 (m, 4H), 1,50-1,37 (m, 3H), 1,27 (t, J=7,1 Гц, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+.
Пример 159
транс
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
Пример 159A
транс
S
S
H
этил--4-[(2,4)-4-амино-7-(дифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00807]
4
2
3
2
4
трет
Раствор продукта примера 156C (230 мг, 0,49 ммоль), в этаноле (5 мл) охлаждали с помощью бани при 0°C и обрабатывали с помощью NaBH (57 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на холодной бане в течение 40 минут и затем при комнатной температуре в течение 80 минут. Добавляли 4 М HCl в диэтиловом эфире (1,0 мл, 4 ммоль) в смесь, которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение часов и концентрировали. Остаток разделяли между метил--бутиловым эфиром и 1 М водным NaCO. Органическую фазу высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (166 мг (92%)). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,69-6,64 (m, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,47 (t, J=74,2 Гц, 1H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,91 (dd, J=11,7, 5,5 Гц, 1H), 2,26 (tt, J=12,1, 3,4 Гц, 1H), 2,17 (dd, J=13,0, 5,8 Гц, 1H), 2,12-2,01 (m, 3H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,66-1,11 (m, 9H) ; MS (ESI+) m/z 353 (M-NH3)+.
Пример 159B
транс
S
S
R
H
f
H
этил--4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00808]
4
2
2
трет
Раствор примера 159A (164 мг, 0,44 ммоль) и триэтиламина (125 мкл, 0,90 ммоль) в безводном дихлорметане (4,0 мл) охлаждали на бане с ледяной водой с последующим добавлением по каплям раствором примера 134F (147 мг, 0,53 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). Раствор перемешивали на бане в течение 20 минут и перемешивали еще 20 минут после удаления бани. Смесь затем гасили концентрированным водным NHOH (100 мкл). Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью CHCl. Объединенные органические фазы концентрировали и остаток хроматографировали на диоксиде кремния (с элюированием 25-40% метил--бутиловым эфиром/гептанами) с получением указанного в заголовке соединения (184 мг, 68%) в виде белой пены. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,90 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,61 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 6,56 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,44 (t, J=73,8 Гц, 1H), 5,56 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,30-5,22 (m, 1H), 4,94 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,94-3,88 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 3H), 1,87- 1,79 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,63 1,38 (m, 4H), 1,30-1,09 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+.
Пример 160
транс
R
R
R
H
f
H
-4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00809]
трет
2
4
Раствор примера 156F (164 мг, 0,27 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и метанола (800 мкл) обрабатывали 1 М водным NaOH (800 мкл, 0,8 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в течение приблизительно 35 минут, а затем охлаждали до комнатной температуры, гасили 3 М водной лимонной кислотой (130 мкл, 0,39 ммоль) и разделяли с помощью солевого раствора и гептана. Водную фазу отделяли и экстрагировали метил--бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (172 мг, 100%) в виде белой пены. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,85 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,62-6,59 (m, 1H), 6,57 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,46 (t, J=73,8 Гц, 1H), 5,62 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,92 (ddd, J=11,6, 5,5, 1,5 Гц, 1H), 2,30 (tt, J=12,2, 3,5 Гц, 1H), 2,24 (ddd, J=12,9, 6,2, 1,5 Гц, 1H), 2,14-2,08 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,62-1,40 (m, 4H), 1,32-1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 580 (M-H)-.
Пример 161
цис
S
S
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00810]
4
2
Раствор примера 158B (85,3 мг, 0,136 ммоль), в тетрагидрофуране (1 мл) разбавляли метанолом (1 мл), обрабатывали с помощью 1 М NaOH (0,5 мл), нагревали при 60°C в течение 30 минут, охлаждали, обрабатывали с помощью 1 М HCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% [200:1:1 этилацетат:HCOOH:HO] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 0,073 ммоль, 54,0% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,92 (dd, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 6,65-6,64 (m, 2H), 5,60 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 4,94 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,97 (dd, J=10,5, 6,1 Гц, 1H), 2,71 (p, J=4,1 Гц, 1H), 2,27 (ddd, J=12,8, 6,2, 1,2 Гц, 1H), 2,21-2,12 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,69-1,55 (m, 4H), 1,51-1,39 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)-.
Пример 162
цис
R
R
R
H
f
H
-4-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00811]
4
2
Раствор примера 157E (101,2 мг, 0,161 ммоль), в тетрагидрофуране (1 мл) разбавляли метанолом (1 мл), обрабатывали с помощью 1 М NaOH (0,5 мл), нагревали при 60°C в течение 30 минут, охлаждали, обрабатывали с помощью 1 М HCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% [200:1:1 этилацетат:HCOOH:HO] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 0,102 ммоль, 63,1% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,85 (dt, J=8,4, 0,7 Гц, 1H), 6,68-6,64 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,65 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,26 (ddd, J=10,8, 9,2, 6,4 Гц, 1H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,96 (dd, J=10,5, 6,0 Гц, 1H), 2,70 (p, J=4,2 Гц, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,69-1,52 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,52-1,38 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)-.
Пример 163
транс
S
S
R
H
f
H
-4-[(2,4)-7-(дифторметокси)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00812]
трет
Раствор примера 159B (164 мг, 0,27 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и метаноле (800 мкл) обрабатывали 1 М водным NaOH (800 мкл, 0,8 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в течение 35 минут, охлаждали до комнатной температуры, гасили 1 М водной лимонной кислотой (130 мкл) и разделяли солевым раствором и гептаном. Водную фазу отделяли и экстрагировали метил--бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы подкисляли 3 М водной лимонной кислотой (50 мкл). Органическую фазу разделяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг) в виде белой пены. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,90 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,61 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 6,56 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,45 (t, J=73,8 Гц, 1H), 5,57 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,31-5,22 (m, 1H), 4,94 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,37 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,92 (ddd, J=11,5, 5,4, 1,5 Гц, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,25 (ddd, J=12,9, 6,3, 1,5 Гц, 1H), 2,16-2,08 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,62-1,41 (m, 4H), 1,32-1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 580 (M-H)-.
Пример 164
R
R
R
H
f
H
этил-1-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат
Пример 164A
метил-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилат
[00813]
2
4
4
Раствор 1-(метоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (10 г, 69,4 ммоль) и триэтиламина (10,83 мл, 78 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) в N охлаждали до -10°C, обрабатывали изобутил хлорформиатом (10,21 мл, 78 ммоль) по каплям и перемешивали при -10°C в течение 1 часа. Смесь нагревали до 0°C и твердое вещество удаляли путем фильтрации. В отдельной колбе NaBH (7,87 г, 208 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и воды (25 мл). Затем эту смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям в фильтрат за 90 минут. Перемешивание продолжали в течение 1 часа при 0°C и смесь выливали при 0°C 20% раствор лимонной кислоты в воде. Смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем концентрировали на роторном испарителе с минимальным нагреванием для удаления основной части тетрагидрофурана. Остаток экстрагировали этилацетатом (4×150 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9 г, 69,2 ммоль, 100% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4,44 (bs, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 1,27-1,25 (m, 2H), 0,88-0,86 (m, 2H).
Пример 164B
метил-1-формилциклопропан-1-карбоксилат
[00814]
2
2
2
2
2
2
2
2
3
4
Раствор примера 164A (9,03 г, 69,4 ммоль) в CHCl (180 мл) в N охлаждали до - 5°C и обрабатывали порциями за 20 минут трихлоризоциануровой кислотой (16,45 г, 70,8 ммоль), обрабатывали за раз с помощью 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (TEMPO, № CAS 2564-83-2, 1,084 г, 6,94 ммоль), перемешивали при -5°C в течение 5 минут, обеспечивали нагревание до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 минут. Смесь разбавляли с помощью CHCl (100 мл) и фильтровали через диатомовую землю для удаления твердых веществ. Слой на основе CHCl промывали насыщенным раствором NaCO (180 мл), промывали с помощью 1 н. HCl (180 мл), промывали солевым раствором (180 мл), промывали насыщенным раствором хлорида аммония (3×180 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе без нагревания с получением указанного в заголовке соединения (8,77 г, 68,4 ммоль, 99% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCL3) δ 10,37 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,69-1,58 (m, 4H).
Пример 164C
H
метил-1-[4-оксо-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат
[00815]
трет
3
4
Смесь примера 145A (3,44 г, 15,61 ммоль) и примера 164B (2 г, 15,61 ммоль) в толуоле (6,5 мл) обрабатывали уксусной кислотой (1,072 мл, 18,73 ммоль) и пирролидином (1,291 мл, 15,61 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 1 М HCl (30 мл). Образовывалась эмульсия, поэтому смесь разбавляли метил--бутиловым эфиром (30 мл), а затем гептанами (20 мл). Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO (25 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 5% до 30% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 4,66 (dd, J=13,8, 2,6 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (dd, J=16,8, 13,9 Гц, 1H), 2,83 (dd, J=16,8, 2,7 Гц, 1H), 1,46 (ddd, J=9,8, 7,0, 4,2 Гц, 1H), 1,37 (ddd, J=9,7, 7,1, 4,2 Гц, 1H), 1,27 (ddd, J=9,7, 7,0, 4,2 Гц, 1H), 1,09 (ddd, J=9,6, 7,1, 4,2 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 331 (M+H)+.
Пример 164D
R
E
R
H
S
E
R
H
Этил-1-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат и этил-1-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат
[00816]
R
4
Смесь примера 164C (1,145 г, 3,47 ммоль) и ()-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (0,840 г, 6,93 ммоль) в толуоле (35 мл) обрабатывали этоксидом титана (IV) (3,16 г, 13,87 ммоль), перемешивали при 100°C в течение 3 часов, охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл), обрабатывали водой (100 мл), перемешивали в течение 5 минут и фильтровали через диатомовую землю для удаления твердых веществ. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанных в заголовке соединений (1,68 г). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,02 (d, J=8,8 Гц, 0,5H), 8,00 (d, J=8,8 Гц, 0,5H), 6,86-6,74 (m, 2H), 4,55 (dd, J=13,5, 2,4 Гц, 0,5H), 4,37 (dd, J=13,3, 2,5 Гц, 0,5H), 4,20-4,10 (m, 2,5H), 3,86 (dd, J=17,4, 2,4 Гц, 0,5H), 3,01 (dd, J=17,5, 13,6 Гц, 0,5H), 2,95 (dd, J=17,1, 13,5 Гц, 0,5H), 1,45-1,36 (m, 1H), 1,35-1,17 (m, 2H), 1,32 (s, 4,5H), 1,31 (s, 4,5H), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 1,5H), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 1,5H), 1,05 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
Пример 164E
R
R
R
H
этил-1-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат
[00817]
4
3
4
Раствор примера 164D (1,553 г, 3,47 ммоль) в этаноле (35 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали NaBH (0,263 г, 6,94 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г) в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,71 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 6,78 (ddd, J=8,6, 2,2, 0,9 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,46 (dd, J=11,5, 1,5 Гц, 1H), 4,13 (qd, J=7,1, 2,8 Гц, 2H), 3,56 (d, J=8,3 Гц, 1H), 2,44 (ddd, J=13,2, 6,1, 1,6 Гц, 1H), 1,94 (dt, J=13,1, 11,6 Гц, 1H), 1,37-1,31 (m, 1H), 1,29-1,19 (m, 5H), 1,24 (s, 9H), 0,97 (ddd, J=9,4, 7,1, 3,9 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
Пример 164F
S
S
R
H
этил-1-[(2,4)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат
[00818]
трет
Хроматографическое разделение, описанное в примере 164E, с получением указанного в заголовке соединения в качестве второго элюированного изомера. Этот второй элюированный изомер содержал примеси и повторно хроматографировался на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% метил--бутилового эфира в гептанах с получением чистого указанного в заголовке соединения (0,57 г). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,40 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 6,74 (ddd, J=8,6, 2,3, 0,9 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=2,2, 1,0 Гц, 1H), 4,64-4,58 (m, 1H), 4,44 (dd, J=11,6, 1,6 Гц, 1H), 4,19-4,08 (m, 2H), 3,27 (d, J=10,8 Гц, 1H), 2,78 (ddd, J=13,3, 6,1, 1,7 Гц, 1H), 1,94 (dt, J=13,3, 11,6 Гц, 1H), 1,36-1,16 (m, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,23 (t, J=7,1 Гц, 3H), 0,97 (ddd, J=9,5, 7,2, 4,1 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
Пример 164G
R
R
H
Этил-1-[(2,4)-4-амино-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат гидрохлорид
[00819]
(
трет
трет
Раствор примера 164E 487 мг, 1,08 ммоль) в этаноле (11 мл) обрабатывали 2 М HCl в диэтиловом эфире (5,4 мл, 10,8 ммоль) при комнатной температуре, перемешивали в течение 45 минут и медленно концентрировали до твердого вещества. Твердые вещества обрабатывали метил--бутиловым эфиром, собирали путем фильтрации и промывали дополнительным количеством метил--бутилового эфира с получением 400 мг белого твердого вещества (97%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,51 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 4,75 (dd, J=11,5, 6,4 Гц, 1H), 4,32 (d, J=11,1 Гц, 1H), 4,16 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,62 (dd, J=12,3, 6,0 Гц, 1H), 2,26 (q, J=11,8 Гц, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 5H), 1,11-1,05 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 346 (M+H)+.
Пример 164H
R
R
R
H
f
H
этил-1-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат
[00820]
2
2
2
2
4
2
2
трет
Раствор примера 134F (252 мг, 0,91 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли за шесть минут К раствору примера 164G (268 мг, 0,70 ммоль) и триэтиламина (350 мкл, 2,5 ммоль) в CHCl (5 мл), который охлаждали с помощью бани с ледяной водой. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Баню удаляли и смесь перемешивали еще 20 минут при комнатной температуре. Смесь гасили и тщательно перемешивали с концентрированным водным NHOH (200 мкл), фильтровали через подушку сульфата натрия и промывали CHCl. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток хроматографировали на диоксиде кремния (с элюированием 1:2 метил--бутиловым эфиром/гептанон) с получением указанного в заголовке соединения (399 мг, 97%) в виде белой пены. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,91- 6,87 (m, 2H), 6,73- 6,68 (m, 1H), 6,67- 6,64 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,65 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,37- 5,28 (m, 1H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,37- 4,32 (m, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,41 (ddd, J=12,9, 6,2, 1,8 Гц, 1H), 1,79 (q, J=11,6 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,38-1,32 (m, 1H), 1,27- 1,16 (m, 5H), 0,98- 0,92 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 584 (M-H)-.
Пример 165
S
S
R
H
f
H
этил-1-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат
Пример 165A
S
S
H
Этил-1-[(2,4)-4-амино-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат гидрохлорид
[00821]
трет
трет
Раствор примера 164F (533 мг, 1,18 ммоль) в этаноле (12 мл) обрабатывали 2 М HCl в диэтиловом эфире (5,9 мл, 11,8 ммоль) при комнатной температуре, перемешивали в течение 70 минут и медленно концентрировали до твердого вещества. Твердые вещества обрабатывали метил--бутиловым эфиром, собирали путем фильтрации и промывали дополнительным количеством метил--бутилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (414 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,50 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 4,75 (dd, J=11,5, 6,4 Гц, 1H), 4,32 (d, J=11,4 Гц, 1H), 4,16 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,62 (dd, J=12,5, 6,2 Гц, 1H), 2,26 (q, J=12,0 Гц, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 5H), 1,12-1,05 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 346 (M+H)+.
Пример 165B
S
S
R
H
f
H
этил-1-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоксилат
[00822]
2
2
2
2
4
2
2
трет
Раствор примера 134F (252 мг, 0,91 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли за шесть минут К раствору примера 165A (268 мг, 0,70 ммоль) и триэтиламина (350 мкл, 2,5 ммоль) в CHCl (5 мл), который охлаждали с помощью бани с ледяной водой и перемешивали в течение 20 минут. Смесь перемешивали еще 20 минут при комнатной температуре после удаления бани с последующим гашением и тщательным перемешиванием с концентрированным водным раствором NHOH (200 мкл). Смесь затем фильтровали через подушку сульфата натрия и промывали с помощью CHCl. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле (с элюированием 1:2 метил--бутиловым эфиром/гептаном) с получением указанного в заголовке соединения (395 мг, 96%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,95 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,73- 6,69 (m, 1H), 6,66- 6,64 (m, 2H), 5,60 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,37- 5,30 (m, 1H), 4,94 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,38- 4,34 (m, 2H), 4,15 (qd, J=7,1, 0,8 Гц, 2H), 2,42 (ddd, J=12,8, 6,2, 1,8 Гц, 1H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,36 (ddd, J=9,6, 7,1, 4,1 Гц, 1H), 1,26- 1,18 (m, 5H), 0,96 (ddd, J=9,5, 7,2, 4,1 Гц, 1H); MS (ESI-) m/z 584 (M-H)-.
Пример 166
R
R
R
H
f
H
1-[(2,4)-4-{[(7)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоновая кислота
[00823]
трет
2
4
Раствор примера 164H (381 мг, 0,65 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (2 мл) обрабатывали 1 М водным NaOH (2 мл) и нагревали при 50°C в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 3 М водной лимонной кислотой (1 мл) и разделяли гептаном (2 мл) и солевым раствором (1 мл). Отделенную водную фазу дважды экстрагировали метил--бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (368 мг, 100%) в виде грязно-белой пены. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,72- 6,69 (m, 1H), 6,66- 6,65 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,68 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,35- 5,28 (m, 1H), 4,88 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,27 (dd, J=11,6, 1,7 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=12,9, 6,1, 1,7 Гц, 1H), 1,87- 1,78 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,42 (ddd, J=9,7, 7,2, 4,1 Гц, 1H), 1,33 (ddd, J=9,7, 7,3, 4,1 Гц, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H), 1,04 (ddd, J=9,4, 7,3, 4,1 Гц, 1H); MS (ESI-) m/z 556 (M-H)-.
Пример 167
транс
R
R
S
H
H
d
H
-4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
Пример 167A
H
H
d
2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонилхлорид
[00824]
2
2
N
N
Раствор примера 35F (3 г, 11,71 ммоль) в CHCl (25 мл) при 0°C обрабатывали оксалилхлоридом (5,12 мл, 58,5 ммоль) и небольшим количеством ,-диметилформамида (1 капля), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,04-7,00 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,96 (ddd, J=16,0, 8,8, 4,1 Гц, 1H), 2,85 (ddd, J=13,3, 8,4, 4,0 Гц, 1H), 2,12 (ddd, J=13,4, 8,7, 7,8 Гц, 1H), 1,66 (s, 3H).
Пример 167B
R
N
S
H
H
d
(5)-2,2-дифтор--[(1)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбоксамид
[00825]
S
трет
2
2
2
2
2
2
4
Раствор ()-(+)-2-фенилглицинола (0,749 г, 5,46 ммоль) и триэтиламина (1,015 мл, 7,28 ммоль) в CHCl (15 мл) при 0°C обрабатывали раствором примера 167A (1 г, 3,64 ммоль) в CHCl (2 мл) за 1 минут, перемешивали при 0°C в течение 10 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали для удаления CHCl. Остаток разделяли между этилацетатом (100 мл) и 1 М HCl (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25% до 65% метил--бутилового эфира в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г) в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,25 (m, 3H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,09 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,04-4,99 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 2H), 2,98-2,86 (m, 2H), 2,58 (ddd, J=12,9, 7,7, 5,2 Гц, 1H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,55 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 412,0 (M+H)+).
Пример 167C
S
N
S
H
H
d
(5)-2,2-дифтор--[(1)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбоксамид
[00826]
Указанное в заголовке соединение (0,31 г) выделяли в качестве второго элюированного изомера при разделении с помощью хроматографии, описанного в примере 167B. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,25 (m, 3H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,10 (d, J=6,6 Гц, 1H), 5,03 (q, J=5,4 Гц, 1H), 3,85-3,73 (m, 2H), 3,08-2,90 (m, 2H), 2,65 (ddd, J=12,8, 8,0, 4,7 Гц, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,11 (dt, J=13,0, 8,1 Гц, 1H), 1,54 (s, 3H); ; LC/MS (ESI+) m/z 412,0 (M+H)+.
Пример 167D
S
H
H
d
(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбоновая кислота
[00827]
трет
трет
4
Раствор примера 167C (310 мг, 0,826 ммоль) в этиленгликоле (8 мл) обрабатывали 4,6 мл раствора 10% масса/объем гидроксида калия (4634 мг, 8,26 ммоль) в воде. Смесь нагревали при 130°C в течение 2,5 часа, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (100 мл) и 1 М HCl (50 мл). Слои разделяли и слой на основе метил--бутилового эфира промывали 0,1 М HCl (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (195 мг, 0,761 ммоль, 92% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,04 (dt, J=15,8, 7,9 Гц, 1H), 2,90 (ddd, J=15,8, 8,6, 4,5 Гц, 1H), 2,75 (ddd, J=12,9, 8,4, 4,5 Гц, 1H), 2,00 (ddd, J=13,0, 8,6, 7,6 Гц, 1H), 1,55 (s, 3H).
Пример 167E
S
H
H
d
(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонилхлорид
[00828]
2
2
N
N
Раствор примера 167D (0,213 г, 0,83 ммоль) в CHCl (3 мл) при 0°C обрабатывали сразу оксалилхлоридом (0,363 мл, 4,15 ммоль) и одной каплей ,-диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,13 (dt, J=16,1, 8,1 Гц, 1H), 2,98 (ddd, J=16,0, 8,7, 3,9 Гц, 1H), 2,88 (ddd, J=12,5, 8,4, 4,0 Гц, 1H), 2,15 (dt, J=13,4, 8,2 Гц, 1H), 1,69 (s, 3H).
Пример 167F
транс
R
R
S
H
H
d
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00829]
2
2
2
2
2
4
3
4
Смесь примера 148A (28 мг, 0,071 ммоль) и триэтиламина (19,73 мкл, 0,142 ммоль) в CHCl (0,2 мл) охлаждали до 0°C в N, обрабатывали раствором примера 167E (29,2 мг, 0,106 ммоль) в CHCl (~ 0,2 мл), перемешивали при 0°C в течение 5 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, обрабатывали 37% раствором NHOH (5 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 1 М HCl (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. LC/MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
Пример 167G
транс
R
R
S
H
H
d
H
-4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00830]
4
Раствор примера 167F (41,5 мг, 0,066 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) обрабатывали 1 М NaOH (1 мл) и перемешивали при 55°C в течение 30 минут. Смесь обрабатывали с помощью 1 М HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (36,4 мг, 0,061 ммоль, 92% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,98 (s, 1H), 6,98 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1H), 6,95-6,95 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 6,66 (dd, J=2,2, 1,0 Гц, 1H), 5,41 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,27 (ddd, J=10,6, 8,9, 6,4 Гц, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,62 (ddd, J=12,7, 6,7, 5,8 Гц, 1H), 2,31 (tt, J=12,3, 3,4 Гц, 1H), 2,23 (ddd, J=12,8, 6,1, 1,2 Гц, 1H), 2,16-2,07 (m, 3H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,52-1,41 (m, 4H), 1,29-1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 596 (M-H)-.
Пример 168
транс
R
R
S
H
H
d
H
-4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
Пример 168A
транс
R
R
S
H
H
d
H
этил--4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00831]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 153B (21 мг, 0,063 ммоль) и триэтиламина (17,56 мкл, 0,126 ммоль) в CHCl (0,5 мл) при 0°C в N обрабатывали раствором примера 167E (17,30 мг, 0,063 ммоль) в CHCl (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, обрабатывали насыщенным раствором NHOH (5 капель) и перемешивали в течение 5 минут. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и 1 М HCl (10 мл). Слой на основе этилацетата промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,45 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,33 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,37 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,25-5,17 (m, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,87 (dd, J=11,1, 5,7 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,61 (ddd, J=12,6, 6,9, 5,5 Гц, 1H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,15-1,97 (m, 4H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,52-1,34 (m, 3H), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,21-1,06 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100%) (M - C12H11F2NO3)+, 572 (5%) (M+H)+.
Пример 168B
транс
R
R
S
H
H
d
H
-4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00832]
4
2
Раствор примера 168A (22 мг, 0,039 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) обрабатывали 1 М NaOH (1 мл) и перемешивали при 55°C в течение 30 минут. Смесь обрабатывали с помощью 1 М HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% [200:1:1 этилацетат:HCOOH:HO] в гептане с получением указанного в заголовке соединения (19 мг). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (dd, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 6,45 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,33 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,38 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,24-5,18 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,61 (ddd, J=12,7, 7,0, 5,5 Гц, 1H), 2,30 (ddd, J=15,6, 7,8, 3,4 Гц, 1H), 2,25 (ddd, J=12,7, 6,2, 1,2 Гц, 1H), 2,15-2,01 (m, 4H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,58-1,53 (m, 1H), 1,51-1,36 (m, 3H), 1,29-1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 542 (M-H)-.
Пример 169
транс
R
R
R
H
H
d
H
-4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
Пример 169A
R
H
H
d
(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбоновая кислота
[00833]
трет
трет
4
Раствор примера 167B (295 мг, 0,786 ммоль) в этиленгликоле (10 мл) обрабатывали 10% раствором масса/объем гидроксида калия (5291 мг, 9,43 ммоль) в воде (5,3 мл). Смесь нагревали при 130°C в течение 3 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (100 мл) и 1 М HCl (50 мл). Слои разделяли и слой на основе метил--бутилового эфира промывали 0,1 М HCl (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (226 мг, 0,882 ммоль, 112% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,04 (dt, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 2,90 (ddd, J=15,8, 8,6, 4,5 Гц, 1H), 2,75 (ddd, J=12,9, 8,4, 4,5 Гц, 1H), 2,00 (ddd, J=13,0, 8,5, 7,6 Гц, 1H), 1,55 (s, 3H).
Пример 169B
R
H
H
d
(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонилхлорид
[00834]
2
2
N
N
Раствор примера 169A (0,205 г, 0,8 ммоль) в CHCl (3 мл) при 0°C обрабатывали полностью оксалилхлоридом (0,350 мл, 4,00 ммоль) и одной каплей ,-диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,02 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,10 (dt, J=16,1, 8,1 Гц, 1H), 2,96 (ddd, J=16,0, 8,7, 4,0 Гц, 1H), 2,85 (ddd, J=13,3, 8,4, 4,0 Гц, 1H), 2,12 (ddd, J=13,4, 8,7, 7,8 Гц, 1H), 1,66 (s, 3H).
Пример 169C
-транс
R
R
R
H
H
d
H
этил-4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00835]
2
2
2
2
2
4
3
4
Смесь примера 148A (28 мг, 0,071 ммоль) и триэтиламина (19,73 мкл, 0,142 ммоль) в CHCl (0,2 мл) охлаждали до 0°C в N и обрабатывали раствором примера 169B (29,2 мг, 0,106 ммоль) в CHCl (0,2 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, обрабатывали 37% раствором NHOH (5 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 1 М HCl (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10% до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,96 (s, 1H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 1H), 6,66-6,65 (m, 1H), 5,36 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,32-5,26 (m, 1H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,92 (dd, J=11,5, 5,6 Гц, 1H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,66 (ddd, J=12,6, 7,3, 5,1 Гц, 1H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,16 (dt, J=13,0, 8,3 Гц, 1H), 2,10-2,00 (m, 3H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,52-1,39 (m, 3H), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H).; LC/MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
Пример 169D
транс
R
R
R
H
H
d
H
-4-[(2,4)-4-{[(5)-2,2-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-2,5-индено[5,6-][1,3]диоксол-5-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00836]
4
Раствор примера 169C (40 мг, 0,064 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) обрабатывали 1 М NaOH (1 мл) и перемешивали при 55°C в течение 30 минут. Смесь обрабатывали с помощью 1 М HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (36,4 мг, 0,061 ммоль, 95% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,96 (s, 1H), 6,95-6,92 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 1H), 6,66-6,65 (m, 1H), 5,37 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,33-5,27 (m, 1H), 3,93 (dd, J=10,7, 5,5 Гц, 1H), 3,03-2,91 (m, 2H), 2,67 (ddd, J=12,7, 7,3, 5,2 Гц, 1H), 2,32 (tt, J=12,1, 3,4 Гц, 1H), 2,25 (ddd, J=12,9, 6,0, 0,9 Гц, 1H), 2,20-2,09 (m, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,30-1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 596 (M-H)-.
Пример 170
N
f
(7R)--{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[4-(гидроксиметил)оксан-4-ил]-1H-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 170A
{4-[(бензилокси)метил]оксан-4-ил}метанол
[00837]
N,N
трет
2
4
Раствор [4-(гидроксиметил)оксан-4-ил]метанола (2,5 г, 17,10 ммоль) в -диметилформамиде (35 мл) в N обрабатывали 60% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле (0,684 г, 17,10 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, обрабатывали бензилбромидом (2,034 мл, 17,10 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония с последующей экстракцией метил-трет-бутиловым эфиром (дважды). Объединенные слои на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 5 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 10,16 ммоль, 59,4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,27 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 3,70-3,58 (m, 6H), 3,48 (s, 2H), 2,68 (t, J=6,0 Гц, 1H), 1,61-1,44 (m, 4H); MS (DCI) m/z 254 (M+NH4)+.
Пример 170B
4-[(бензилокси)метил]оксан-4-карбальдегид
[00838]
2
2
2
2
2
4
Раствор оксалилхлорида (0,837 мл, 9,56 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до - 78°C в N, обрабатывали по каплям диметилсульфоксидом (1,018 мл, 14,35 ммоль), перемешивали в течение 10 минут при -78°C, обрабатывали раствором примера 170A (1,13 г, 4,78 ммоль) в дихлорметане (5 мл), перемешивали при -78°C в течение 15 минут, обрабатывали по каплям триэтиламином (2,67 мл, 19,13 ммоль), перемешивали при -78°C в течение 20 минут, а затем обеспечивали нагревание до 0°C. Смесь обрабатывали водой (30 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью CHCl. Объединенные CHClслои промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 4,78 ммоль, 100% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,63 (s, 1H), 7,38-7,24 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 3,77 (dt, J=11,9, 4,3 Гц, 2H), 3,53-3,45 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,64-1,56 (m, 2H); MS (DCI) m/z 252 (M+NH4)+.
Пример 170C
4-[(бензилокси)метил]-4-этинилоксан
[00839]
2
3
3
4
Смесь примера 170B (1,12 г, 4,78 ммоль) и KCO (1,321 г, 9,56 ммоль) в безводном метаноле (5 мл) обрабатывали диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфонатом (0,918 г, 4,78 ммоль) и перемешивали в течение выходных. Смесь концентрировали с использованием роторного испарителя без нагревания. Остаток разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10 до 30% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 4,34 ммоль, 91% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,27 (m, 5H), 4,61 (s, 2H), 3,89-3,74 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,27 (s, 1H), 1,76-1,59 (m, 4H); MS (DCI) m/z 248 (M+NH4)+.
Пример 170D
(2R)-1-(бензилокси)-3-[2-({4-[(бензилокси)метил]оксан-4-ил}этинил)-5-фтор-4-нитроанилино]пропан-2-ол
[00840]
in vacuo
В суспензию на основе ацетата палладия (II) (0,0087 г, 0,039 ммоль), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутана (0,0262 г, 0,061 ммоль), йодида меди (I) (0,0127 г, 0,067 ммоль) и карбоната калия (0,5042 г, 3,65 ммоль) с барботированием азотом в ацетонитриле (10 мл) добавляли раствор примера 17°C (0,3126 г, 1,357 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) с помощью канюли. Реакционную смесь барботировали азотом, а затем добавляли раствор продукта примера 130B (0,4027 г, 1,009 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) с помощью канюли. Реакционную смесь снова барботировали азотом, а затем нагревали при 80°C в течение 8 часов. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры в течение ночи, фильтровали через диатомовую землю и промывали с ацетонитрилом. Растворитель удаляли и неочищенный материал хроматографировали с использованием картриджа с 40 г силикагеля с элюированием 25% этилацетат/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (0,379 г, выход 69%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ δ 8,00 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,39-7,19 (m, 10H), 6,75 (d, J=14,9 Гц, 1H), 6,33-6,24 (m, 1H), 5,32 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,83-3,72 (m, 2H), 3,65 (td, J=11,0, 4,6 Гц, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,48-3,34 (m, 3H), 3,29-3,19 (m, 1H), 1,75-1,53 (m, 4H). MS (ESI+): M+H=549.
Пример 170E
(2R)-1-(бензилокси)-3-(2-{4-[(бензилокси)метил]оксан-4-ил}-6-фтор-5-нитро-1H-индол-1-ил)пропан-2-ол
[00841]
В дегазированную суспензию на основе бис(ацетонитрил)дихлорпалладия (II) (18,7 мг, 0,072 ммоль) и йодида меди (I) (13,4 мг, 0,070 ммоль) добавляли продукт примера 170D (375 мг, 0,684 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) с помощью канюли. Реакционную смесь барботировали азотом, а затем нагревали при 80°C в течение 3 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, фильтровали и промывали ацетонитрилом. Неочищенный материал хроматографировали с градиентом элюирования 10% этилацетат/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (85,5 мг, 23% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,63 (d, J=13,3 Гц, 1H), 7,40-7,26 (m, 5H), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,22 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,20 (dd, J=15,5, 9,4 Гц, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,69-3,36 (m, 9H), 2,22 (dd, J=27,8, 14,3 Гц, 2H), 2,02-1,85 (m, 2H).M+H=549.
Пример 170F
(2R)-1-(5-амино-2-{4-[(бензилокси)метил]оксан-4-ил}-6-фтор-1H-индол-1-ил)-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00842]
in vacuo
К раствору примера 170E (84,6 мг, 0,154 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 10% Pd/C (36,4 мг, 0,034 ммоль). Через баллон подавали водород и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением бледного желтого масла. (66 мг, 83%) 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 7,38-7,21 (m, 8H), 7,17 (d, J=12,6 Гц, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 6,78 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,13 (d, J=0,8 Гц, 1H), 5,09 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,26 (dd, J=15,5, 2,6 Гц, 1H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,93 (d, J=7,7 Гц, 1H), 3,68-3,49 (m, 6H), 3,46 (dd, J=9,6, 4,7 Гц, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 2H).M+H=517.
Пример 170G
N
f
(7R)--(1-[(2R)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-{4-[(бензилокси)метил]оксан-4-ил}-6-фтор-1H-индол-5-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00843]
N
N
f
Продукт примера 3B (37,9 мг, 0,147 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (50 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали, остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Добавляли продукт примера 170E (64,8 мг, 0,125 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (с элюированием 5% этилацетатом в дихлорметане, R=0,46) с выходом указанного в заголовке соединения (35,5 мг, 37%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41-7,25 (m, 8H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,07 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,48 (d, J=7,3 Гц, 1H), 4,39 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,37-4,28 (m, 3H), 4,09 (dd, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 3,93 (d, J=7,3 Гц, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,57-3,33 (m, 6H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,17 (d, J=14,1 Гц, 1H), 1,91 (tdd, J=12,8, 8,7, 3,8 Гц, 2H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 759 (M+H)+.
Пример 170H
N
f
(7R)--{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-[4-(гидроксиметил)оксан-4-ил]-1H-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00844]
Продукт примера 170G (33,0 мг, 0,043 ммоль), растворяли в дихлорметане (1 мл) и полученный в результате раствор охлаждали до <-70°C на бане с ацетоном и сухим льдом. Каплями добавляли бора трихлорид (1 М в дихлорметане, 200 мкл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут, а затем нагревали до -30°C. Смесь затем охлаждали до -78°C перед гашением 0,5 мл метанола, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусную кислоту в воде (B) использовали при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A с выходом указанного в заголовке соединения (18,9 мг, 75%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,08 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,46-4,38 (m, 2H), 4,15 (dd, J=15,4, 9,0 Гц, 1H), 3,83 (d, J=7,0 Гц, 1H), 3,75-3,28 (m, 11H), 2,25 (d, J=13,8 Гц, 1H), 2,15-2,08 (m, 1H), 1,87 (tdd, J=13,3, 9,5, 3,8 Гц, 2H), 1,67 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 579 (M+H)+.
Пример 171
N
f
(7R)--{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1H-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 171A
3-(2,2-дибромэтенил)-3-метилоксетан
[00845]
in vacuo
Раствор трифенилфосфина (12,41 г, 47,3 ммоль) в дихлорметане (59 мл) охлаждали на ледяной бане в течение 10 минут, затем обрабатывали одной порцией тетрабромида углерода (7,84 г, 23,65 ммоль). Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 30 минут и затем обрабатывали по каплям раствором 3-метилоксетан-3-карбальдегида (1,184 г, 11,83 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение еще 30 минут. Затем добавляли 190 мл гексана и суспензию энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем ее фильтровали через подушку из силикагеля. Добавляли 10% этилацетат-гексан в реакционную колбу (3×100 мл) и данные смывы также фильтровали через слой силикагеля. Объединенные фильтраты концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,10 г, выход 69%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,69 (s, 1H), 4,81 (d, J=5,7 Гц, 2H), 4,38 (d, J=5,9 Гц, 2H), 1,60 (s, 3H).
Пример 171B
триметил((3-метилоксетан-3-ил)этинил)силан
[00846]
н
in vacuo
in vacuo
o
2
4
Продукт примера 171A (2,10 г, 8,21 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) охлаждали до -78°C, затем обрабатывали по каплям за приблизительно 5 минут -бутиллитием (1,6 М в гексанах, 11,8 мл, 18,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78 в течение 45 минут, затем по каплям добавляли хлортриметилсилан (3,7 мл, 28,9 ммоль). Реакционную колбу удаляли с холодной бани и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Смесь разбавляли 50 мл эфира и 50 мл воды, затем смесь переносили в разделительную воронку и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью 25 мл эфира и объединенные органические вещества высушивали над NaSO и концентрировали . Неочищенное масло поглощали 10 мл эфира и фильтровали через подушку из силикагеля на воронке с пористым стеклом с элюированием 50 мл дополнительного количества эфира. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,05 г, 76%), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 4,59 (d, J=5,5 Гц, 2H), 4,29 (d, J=5,6 Гц, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,13 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 186,1 (M+NH4)+.
Пример 171C
(2R)-1-(бензилокси)-3-[6-фтор-2-(3-метилоксетан-3-ил)-5-нитро-1H-индол-1-ил]пропан-2-ол
[00847]
in vacuo
Ацетат палладия (1,069 мг, 4,76 мкмоль), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (3,26 мг, 7,64 мкмоль), йодид меди (I) (1,574 мг, 8,27 мкмоль) и карбонат калия (0,062 г, 0,451 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (1,2 мл). Систему вакуумировали и обратно заполняли азотом несколько раз, затем добавляли смесь продукта примера 171B (0,032 г, 0,188 ммоль) в 0,2 мл ацетонитриле. Систему снова вакуумировали и обратно заполняли азотом несколько раз, затем добавляли продукт примера 130 B (0,050 г, 0,125 ммоль) и тетрабутиламмония фторида тригидрат (0,059 г, 0,188 ммоль). Систему вакуумировали и обратно заполняли азотом несколько раз, затем смесь нагревали при 75°C в течение ночи. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали . С помощью хроматографии на силикагеле (5-70% этилацетат-гептаны, элюент) получали указанное в заголовке соединение в виде яркого желто-оранжевого твердого вещества. (0,009 г, 17% выход). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (d, J=12,9 Гц, 1H), 7,47-7,12 (m, 5H), 6,49 (s, 1H), 5,30 (d, J=5,2 Гц, 1H), 5,10 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,99 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,57 (d, J=3,8 Гц, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 1,76 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 415,1 (M+H)+.
Пример 171D
(2R)-1-[5-амино-6-фтор-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1H-индол-1-ил]-3-(бензилокси)пропан-2-ол
[00848]
in vacuo
Продукт примера 171C (0,034 г, 0,082 ммоль) в метаноле (2 мл) гидрировали (баллон с водородом) с 10% Pd-C при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь разбавляли метанолом (3 мл) и фильтровали через шприцевый фильтр. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (21 мг, 66%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,40-7,21 (m, 5H), 7,19-7,01 (m, 1H), 6,76 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,15 (d, J=5,3 Гц, 1H), 5,08-4,99 (m, 1H), 4,93 (dd, J=14,7, 5,1 Гц, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,60-4,32 (m, 5H), 4,01-3,76 (m, 2H), 3,63-3,34 (m, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 385,1 (M+H)+.
Пример 171E
N
f
(7R)--{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(3-метилоксетан-3-ил)-1H-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00849]
in vacuo
in vacuo
2
2
2
2
Продукт примера 3B (0,014 г, 0,055 ммоль) нагревали до появления конденсата в тионилхлориде (0,11 мл, 1,426 ммоль) в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали , затем избыток тионилхлорида вытесняли три раза CHCl (каждый раз по 1 мл). Полученное в результате желтое масло обрабатывали раствором продукта примера 171D (0,021 г, 0,055 ммоль) и пиридина (0,052 мл, 0,645 ммоль) в 0,2 мл CHCl. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и избыток пиридина вытесняли ацетонитрилом (3×1 мл).
[00850]
in vacuo
Полученный в результате неочищенный продукт и 10% палладий на угле гидрировали (баллон с водородом) в 2 мл метанол в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем разбавляли дополнительным количеством метанола (5 мл), фильтровали через шприцевый фильтр и фильтрат концентрировали . С помощью хроматографии на силикагеле (40% этилацетат-гептаны - 100% этилацетата, градиент элюента) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,0097 г, 33%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,10-4,99 (m, 3H), 4,95 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,87 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4,50-4,36 (m, 3H), 4,06-3,94 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,55 (dd, J=14,9, 9,1 Гц, 2H), 3,46-3,38 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,64 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 535,1 (M+H)+.
Пример 172
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{6-фтор-2-[1-(гидроксиметил)циклобутил]-1H-индол-5-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 172A
2-({1-[(бензилокси)метил]циклобутил}этинил)-5-фтор-4-нитроанилин
[00851]
Смесь 2-бром-5-фтор-4-нитроанилина (№ CAS 952664-69-6, 100 мг, 0,424 ммоль), продукта, полученного в примере 134C (170 мг, 0,849 ммоль), йодида меди (I) (8,08 мг, 0,042 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (29,8 мг, 0,042 ммоль) и триэтиламина (160 мкл, 1,146 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали при 60°C в течение 90 минут. Смесь охлаждали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10 до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 0,144 ммоль, 33,9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,41-7,28 (m, 5H), 6,32 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,96 (bs, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 355 (M+H)+.
Пример 172B
2-{1-[(бензилокси)метил]циклобутил}-6-фтор-5-нитро-1H-индол
[00852]
2
Сосуд, содержащий йодид меди (I) (5,37 мг, 0,028 ммоль) и хлорид палладия (II) (5,00 мг, 0,028 ммоль) в N, обрабатывали раствором примера 172A (50 мг, 0,141 ммоль) в ацетонитриле (приблизительно 1,5 мл). Смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа, охлаждали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (с градиентом элюирования от 10 до 30% этилацетата в гептанах) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,113 ммоль, 80% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (bs, 1H), 8,35 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,06 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,45-6,44 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,29-2,20 (m, 2H), 2,16-2,04 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 355 (M+H)+.
Пример 172C
[1-(5-амино-6-фтор-1H-индол-2-ил)циклобутил]метанол
[00853]
2
2
3
4
Смесь примера 172B (40 мг, 0,113 ммоль) и 10% Pd/C (приблизительно 10 мг) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали в H (баллон) в течение 1 часа, обрабатывали дополнительным количеством Pd/C (приблизительно 10 мг), перемешивали в течение 1 часа в H, разбавляли уксусной кислотой, фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали досуха. Остаток разделяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 10 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,077 ммоль, 68,1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 6,92 (d, J=11,8 Гц, 1H), 6,76 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,95 (d, J=1,6 Гц, 1H), 4,84 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,60 (d, J=5,5 Гц, 2H), 2,25-2,09 (m, 4H), 1,96-1,78 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 235 (M+H)+.
Пример 172D
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{6-фтор-2-[1-(гидроксиметил)циклобутил]-1H-индол-5-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00854]
2
2
2
2
2
2
4
4
трет
трет
Суспензию на основе примера 172C (17,3 мг, 0,074 ммоль) в CHCl (1 мл) при 0°C обрабатывали триэтиламином (13,38 мкл, 0,096 ммоль) и раствор примера 134F (40,9 мг, 0,148 ммоль) в CHCl (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали до объема приблизительно 0,5 мл потоком N, обрабатывали дополнительным количеством триэтиламином (приблизительно 0,02 мл) и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в потоке N и затем растворяли в метаноле (приблизительно 1 мл) и тетрагидрофуране (приблизительно 1 мл), обрабатывали с помощью 1 М NaOH (0,5 мл), перемешивали в течение 15 минут, подкисляли с помощью 1 М HCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (с градиентом элюирования от 15 до 50% этилацетата в гептанах). Фракции собирали концентрировали с получением остатка, который затем разделяли между метил--бутиловым эфиром (30 мл) и 1 М NaOH (5 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 0,048 ммоль, 65,6% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,60 (bs, 1H), 8,21 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, J=11,1 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,26 (dd, J=2,1, 0,7 Гц, 1H), 5,04 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,90 (d, J=2,3 Гц, 2H), 2,37-2,31 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,85 (bs, 1H), 1,71 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
Пример 173
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2R,4R)-2-[5-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00855]
Указанное в заголовке соединение получали из примера 144C стадии 3 в качестве первого элюируемого продукта. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,48 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,70 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J=10,5, 2,4 Гц, 1H), 4,85 (d, J=3,7 Гц, 2H), 4,80 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,31 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,00 (bt, J=4,8 Гц, 1H), 2,73 (ddd, J=13,4, 6,3, 2,5 Гц, 1H), 1,98 (dt, J=13,4, 10,2 Гц, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 528 (M+H)+.
Пример 174
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2R,4R)-2-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00856]
2
4
Раствор примера 89E (52,3 мг, 0,094 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при 0°C в N обрабатывали по каплям 1 М алюмогидридом лития в тетрагидрофуране (94 мкл, 0,094 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, охлаждали до 0°C, обрабатывали 1 М HCl (1 мл) и разделяли между этилацетатом (приблизительно 30 мл) и водой (приблизительно 3 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50 до 100% этилацетата в гептанах, затем с элюированием 9:1 этилацетат:этанол с получением указанного в заголовке соединения (42,5 мг, 0,081 ммоль, 86% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,51 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,78 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,37 (td, J=8,3, 6,6 Гц, 1H), 5,31 (dd, J=9,3, 2,9 Гц, 1H), 4,74-4,71 (m, 3H), 4,29 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,68 (ddd, J=13,6, 6,3, 2,9 Гц, 1H), 2,06 (dt, J=13,6, 9,1 Гц, 1H), 1,96 (t, J=5,7 Гц, 1H), 1,61 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 527 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 525 (M-H)-.
Пример 175
N
f
(7R)--{(2R,4R)-2-[5-(1,2-дигидроксиэтил)пиразин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 175A
метил-5-этенилпиразин-2-карбоксилат
[00857]
2
2
4
трет
Раствор метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата (1 г, 5,79 ммоль), винилтрифторбората калия (1,708 г, 12,75 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия (II) дихлорметана (0,424 г, 0,579 ммоль) в изопропиловом спирте (18 мл) обрабатывали триэтиламином (1,615 мл, 11,59 ммоль) и атмосферу вакуумировали с N несколько раз. Смесь нагревали при 80°C в N в течение 3,5 часа. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (приблизительно 100 мл) и промывали 1 М HCl (приблизительно 50 мл). Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали метил--бутиловым эфиром (25 мл x 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Добавляли 100 мл этилацетата, и значительное количество твердого вещества не растворялось. Твердое вещество удаляли путем фильтрации и отбрасывали. Фильтрат концентрировали досуха и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 30 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 1,827 ммоль, 31,5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,23 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,67 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=17,4, 10,9 Гц, 1H), 6,52 (dd, J=17,4, 0,8 Гц, 1H), 5,78 (dd, J=10,9, 0,8 Гц, 1H), 4,03 (s, 3H).
Пример 175B
метил-5-(1,2-дигидроксиэтил)пиразин-2-карбоксилат
[00858]
N
N
трет
Раствор -метилморфолина -оксида (0,246 г, 2,102 ммоль) в 4,5 мл воды и 1,5 мл тетрагидрофурана обрабатывали 2,5% тетраоксидом осмия в -бутаноле (0,459 мл, 0,037 ммоль), обрабатывали раствором примера 175A (0,3 г, 1,827 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли тетрагидрофураном, обрабатывали силикагелем (3 г) и концентрировали досуха. Суспензию на основе силикагеля хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 20 до 100% этилацетата в гептанах, затем элюировали 10% этанолом в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (195 мг, 0,984 ммоль, 53,8% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 9,21 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,88 (d, J=1,0 Гц, 1H), 5,01 (q, J=5,4 Гц, 1H), 4,06-3,99 (m, 4H), 3,94-3,86 (m, 2H), 2,69 (t, J=6,0 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 199 (M+H)+.
Пример 175C
метил-5-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)пиразин-2-карбоксилат
[00859]
п
3
4
Раствор примера 175B (192 мг, 0,969 ммоль) и 2,2-диметоксипропана (238 мкл, 1,938 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывали -толуолсульфоновой кислоты моногидратом (18,43 мг, 0,097 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (3 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (199 мг, 0,835 ммоль, 86% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 9,24 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,95 (dd, J=1,4, 0,6 Гц, 1H), 5,32 (t, J=6,5 Гц, 1H), 4,53 (dd, J=8,6, 7,0 Гц, 1H), 4,09 (dd, J=8,6, 5,9 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,56 (d, J=0,5 Гц, 3H), 1,53 (d, J=0,5 Гц, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 239 (M+H)+.
Пример 175D
5-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)пиразин-2-карбальдегид
[00860]
2
3
4
Раствор примера 175C (24 мг, 0,101 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при -78°C в N обрабатывали по каплям 1 М алюмогидридом лития в тетрагидрофуране (50,4 мкл, 0,050 ммоль), перемешивали в течение дополнительных 20 минут при -78°C, гасили добавлением по каплям уксусной кислоты (приблизительно 0,2 мл) и обеспечивали нагревание до комнатной температуры. Смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 5 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H), 9,08 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,98 (s, 1H), 5,31 (t, J=6,5 Гц, 1H), 4,52 (dd, J=8,6, 7,1 Гц, 1H), 4,06 (dd, J=8,6, 5,9 Гц, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,52 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 209 (M+H)+.
Пример 175E
[00861]
N,N
2
4
4
Раствор -диизопропиламина (70,8 мкл, 0,497 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере N при -20°C обрабатывали 2,5 М н-бутиллитием в гексанах (190 мкл, 0,474 ммоль), перемешивали в течение 15 минут, охлаждали до -40°C, обрабатывали раствором примера 89A (66,9 мг, 0,248 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, охлаждали до -78°C, обрабатывали раствором примера 175D (47 мг, 0,226 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), обеспечивали нагревание до 0°C, гасили насыщенным раствором NHCl (5 мл), перемешивали в течение 1 минуты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 0,065 ммоль, 28,8% выход). LC/MS (ESI+) m/z 478 (M+H)+.
Пример 175F
[00862]
2
2
2
Раствор примера 175E (30 мг, 0,063 ммоль) и трифенилфосфина (19,77 мг, 0,075 ммоль) в CHCl (2 мл) при 0°C в N обрабатывали диэтилазодикарбоксилатом, 40 вес. % раствором в толуоле (71,5 мкл, 0,157 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 5 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут, разбавляли гептанами, перемешивали в течение 5 минут и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25 до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 0,046 ммоль, 72,7% выход). LC/MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+.
Пример 175G
1-{5-[(2R,4R)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиразин-2-ил}этан-1,2-диол
[00863]
4
4
трет
трет
Раствор примера 175F (19,4 мг, 0,042 ммоль) в метаноле (1 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали NaBH (4,79 мг, 0,127 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, обрабатывали дополнительным количеством NaBH (4 мг), перемешивали при 0°C в течение 45 минут, обрабатывали 4 М HCl в диоксане (317 мкл, 1,266 ммоль), перемешивали в течение 5 минут при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (20 мл) и водой (3 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира экстрагировали с помощью 0,5 М HCl (2×3 мл). Эти водные слои объединяли, концентрировали и высушивали в вакууме с получением HCl соли указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,90 (bs, 3H), 8,77 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,65 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,53 (t, J=2,2 Гц, 1H), 5,43 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), 4,71 (t, J=5,3 Гц, 1H), 3,76-3,69 (m, 4H), 3,63 (dd, J=11,0, 5,8 Гц, 1H), 2,74 (dd, J=12,9, 5,7 Гц, 1H), 2,20 (q, J=12,0 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 301 (M-NH3)+.
Пример 175H
N
f
(7R)--{(2R,4R)-2-[5-(1,2-дигидроксиэтил)пиразин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00864]
2
2
2
2
2
2
2
4
трет
трет
Суспензию примера 175G (25 мг, 0,071 ммоль) в CHCl (1 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали раствором примера 134F (21,50 мг, 0,078 ммоль) в CHCl, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, обрабатывали дополнительным количеством примера 134F (приблизительно 30 мг) в CHCl (приблизительно 1 мл), перемешивали еще 30 минут и концентрировали в потоке N. Остаток суспендировали в тетрагидрофуране (1,5 мл), вводили в раствор путем добавления метанола (1,5 мл), а затем обрабатывали 1 М NaOH (приблизительно 2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, разбавляли с помощью 1 М NaOH (2 мл) и экстрагировали метил--бутиловым эфиром (дважды, 2×30 мл). Объединенные слои на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50 до 100% [9:1 этилацетат:этанол] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения.1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,74 (dd, J=4,2, 1,2 Гц, 1H), 8,66 (s, 1H), 6,89 (dd, J=2,6, 0,3 Гц, 2H), 6,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,72-5,67 (m, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 4,95-4,92 (m, 1H), 4,80 (dd, J=9,3, 4,9 Гц, 1H), 4,31 (dd, J=9,3, 1,7 Гц, 1H), 3,99 (dd, J=11,4, 4,0 Гц, 1H), 3,87 (ddd, J=11,5, 5,5, 2,5 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,74 (ddd, J=13,4, 6,3, 2,5 Гц, 1H), 1,95 (dq, J=13,3, 10,6 Гц, 1H), 1,65 (d, J=1,0 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 558 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 556 (M-H)-.
Пример 176
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(6-бромпиридин-3-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 176A
S
N
()--[(1E,3S)-3-(6-бромпиридин-3-ил)-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00865]
2
3
4
Раствор примера 89A (100 мг, 0,371 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) в N при 40°C обрабатывали 0,5 М лития диизопропиламином в тетрагидрофуране (1418 мкл, 0,709 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, охлаждали до -78°C и обрабатывали раствором 6-бромникотинальдегида (№ CAS 149806-06-4, 62,8 мг, 0,338 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Обеспечивали медленное нагревание смеси до 0°C и перемешивали в течение 15 минут. Смесь охлаждали до -40°C и гасили путем добавления 2 мл 20% уксусной кислоты в тетрагидрофуране. Смесь нагревали почти до 0°C, разбавляли этилацетатом (приблизительно 30 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения в качестве второго элюированного изомера (44 мг, 0,097 ммоль, 28,6% выход). LC/MS (ESI+) m/z 455, 457 (M+H)+.
Пример 176B
S
N
E
()--[(2R,)-2-(6-бромпиридин-3-ил)-7-метокси-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-илиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00866]
2
2
2
Раствор примера 176A (44 мг, 0,097 ммоль) и трифенилфосфина (30,4 мг, 0,116 ммоль) в CHCl (2 мл) при 0°C в N обрабатывали диэтилазодикарбоксилатом, 40 вес. % раствором в толуоле (110 мкл, 0,242 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 5 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут, разбавляли гептанами и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (28,5 мг, 0,065 ммоль, 67,4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,92 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,27 (dd, J=12,2, 2,9 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (dd, J=17,4, 3,0 Гц, 1H), 3,35 (dd, J=17,4, 12,1 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 437,439 (M+H)+.
Пример 176C
(2R,4R)-2-(6-бромпиридин-3-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин
[00867]
4
3
4
трет
трет
трет
Раствор примера 176B (28,5 мг, 0,065 ммоль) в метаноле (1 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали NaBH (7,40 мг, 0,195 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 30 минут, обрабатывали 4 М HCl в диоксане (326 мкл, 1,303 ммоль), перемешивали в течение 5 минут при 0°C, перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и разделяли между метил--бутиловым эфиром (30 мл) и водой (5 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира экстрагировали с помощью 0,1 М HCl (5 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира отбрасывали. Повышали основность объединенных водных слоев твердым NaHCO и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (19,6 мг, 0,058 ммоль, 90% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,16 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,25 (bs, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,39 (dd, J=13,0, 4,7 Гц, 1H), 1,89 (q, J=11,6 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 318,320 (M-NH3)+, 336,338 (M+H)+.
Пример 176D
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(6-бромпиридин-3-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00868]
2
2
2
2
2
3
4
трет
трет
Раствор примера 176C (19,6 мг, 0,058 ммоль) и триэтиламина (16,30 мкл, 0,117 ммоль) в CHCl (2 мл) при 0°C в N обрабатывали раствором примера 134F (17,79 мг, 0,064 ммоль) в CHCl (1 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разделяли между метил -бутиловым эфиром (приблизительно 30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 3 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 0,047 ммоль, 80% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,42 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,83 (dd, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,43 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,62 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,43-5,36 (m, 1H), 5,17 (dd, J=11,5, 1,7 Гц, 1H), 4,82 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,32 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,50 (ddd, J=13,2, 6,2, 1,9 Гц, 1H), 1,79 (dt, J=13,2, 11,3 Гц, 1H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 575,577 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 573,575 (M-H)-.
Пример 177
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00869]
2
4
Раствор примера 145F (22,7 мг, 0,037 ммоль), в тетрагидрофуране (1 мл) при 0°C в атмосфере N обрабатывали по каплям 1 М алюмогидридом лития в тетрагидрофуране (37,3 мкл, 0,037 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям дополнительным количеством 1 М алюмогидридом лития в тетрагидрофуране (50 мкл, 0,050 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, обрабатывали с помощью 1 М HCl (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (приблизительно 30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 20 до 100% [9:1 этилацетат:этанол] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (13,9 мг, 0,024 ммоль, 64,2% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,81-6,75 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,99 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,48-5,41 (m, 1H), 5,35 (dd, J=9,3, 2,8 Гц, 1H), 4,79 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,31 (d, J=9,3 Гц, 1H), 2,71 (ddd, J=13,7, 6,2, 2,9 Гц, 1H), 2,09 (td, J=13,7, 9,4 Гц, 1H), 1,63 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 581 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 579 (M-H)-.
Пример 178
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2R,4R)-2-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00870]
2
4
Раствор примера 146D (13,6 мг, 0,025 ммоль), в тетрагидрофуране (1 мл) при 0°C в атмосфере N обрабатывали по каплям 1 М алюмогидридом лития в тетрагидрофуране (24,53 мкл, 0,025 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям 1 М алюмогидридом лития в тетрагидрофуране (50 мкл, 0,050 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, обрабатывали с помощью 1 М HCl (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (приблизительно 30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 20 до 100% [9:1 этилацетат:этанол] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (3,7 мг, 7,03 мкмоль, 28,7% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,44 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,63 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,45-5,37 (m, 1H), 5,22 (d, J=10,6 Гц, 1H), 4,81 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,32 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,51 (ddd, J=13,0, 6,0, 1,5 Гц, 1H), 1,85 (td, J=13,0, 11,1 Гц, 1H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 527 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 525 (M-H)-.
Пример 179
N
f
(7R)--{1-[(2S)-3-циано-2-гидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 179A
f
(2R)-3-[5-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-1-ил]-2-гидроксипропил-4-метилбензол-1-сульфонат
[00871]
п
in vacuo
2
4
Продукт примера 130G (0,100 г, 0,186 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали -толуолсульфонилхлоридом (0,036 г, 0,186 ммоль), а затем по каплям пиридином (0,033 мл, 0,410 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли 10 мл дихлорметана и промывали три раза водой (каждый по 2 мл) и один раз солевым раствором (2 мл). Органический слой высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием от 0 до 70% этилацетатом-гептанами с получением указанного в заголовке соединения (0,037 г, 29%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,60-7,42 (m, 3H), 7,40-7,23 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,49 (d, J=5,0 Гц, 1H), 5,05 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,72 (m 1H), 4,37 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,26-4,01 (m, 5H), 3,49 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 691,0 (M+H)+.
Пример 179B
N
f
(7R)--{1-[(2S)-3-циано-2-гидроксипропил]-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00872]
N
N
in vacuo
Продукт примера 179A (0,039 г, 0,056 ммоль) и цианид натрия (8,30 мг, 0,169 ммоль) перемешивали в ,-диметилформамиде (1 мл) при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусную кислоту в воде (B) использовали при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A). Указанное в заголовке получали в виде белого твердого вещества (8,6 мг, 28%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,11 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,08-6,91 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,36 (d, J=0,8 Гц, 1H), 5,04 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,48-4,35 (m, 3H), 4,32 (d, J=12,4 Гц, 1H), 3,94 (dd, J=11,4, 5,2 Гц, 1H), 3,78 (d, J=3,8 Гц, 1H), 3,61 (dd, J=11,4, 5,9 Гц, 1H), 2,65 (dd, J=5,3, 4,0 Гц, 2H), 2,48 (t, J=6,1 Гц, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 546,1 (M+H)+.
Пример 180
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(5-ацетилпиридин-2-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00873]
2
4
Раствор примера 89E (27 мг, 0,049 ммоль), в тетрагидрофуране (приблизительно 1 мл) в атмосфере N охлаждали до 0°C, обрабатывали 3 М бромидом метилмагния в диэтиловом эфире (97 мкл, 0,292 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, гасили с помощью 1 М HCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 30 до 90% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения в качестве первого элюируемого продукта (4,6 мг, 8,54 мкмоль, 17,54% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 9,08 (dd, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,50 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,62 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,39 (td, J=9,1, 6,9 Гц, 1H), 5,34 (dd, J=9,9, 2,6 Гц, 1H), 4,75 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,30 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,75 (ddd, J=13,5, 6,2, 2,7 Гц, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,98 (dt, J=13,5, 9,7 Гц, 1H), 1,63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+.
Пример 181
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2R,4R)-2-[5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00874]
2
4
Раствор примера 89E (27 мг, 0,049 ммоль) в тетрагидрофуране (приблизительно 1 мл) в атмосфере N охлаждали до 0°C, обрабатывали 3 М бромидом метилмагния в диэтиловом эфире (97 мкл, 0,292 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, гасили с помощью 1 М HCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 30 до 90% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения в качестве второго элюируемого продукта (5,6 мг, 10,10 мкмоль, 20,74% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,67 (dd, J=2,4, 0,7 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,58 (d, J=0,3 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,40 (td, J=8,8, 6,2 Гц, 1H), 5,30 (dd, J=9,8, 2,6 Гц, 1H), 4,77 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,29 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,69 (ddd, J=13,5, 6,4, 2,8 Гц, 1H), 2,02 (dt, J=13,5, 9,6 Гц, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,56 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
Пример 182
N
f
(7R)-2,2-дифтор-7-метил--[(2R,4R)-2-(пиперидин-4-ил)-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00875]
2
2
Смесь примера 224C (0,380 г, 0,550 ммоль) и 10% Pd/C (0,059 г, 0,055 ммоль) в метаноле (2 мл) перемешивали в атмосфере H (баллон) в течение 1 часа. Атмосферу заменяли на N. Смесь разбавляли метанолом (30 мл), перемешивали в течение 5 минут и фильтровали через диатомовую землю для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрировали и высушивали в вакууме (50°C, 30 минут) с получением указанного в заголовке соединения (297 мг, 0,534 ммоль, 97% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,30-5,22 (m, 1H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,93 (dd, J=11,3, 5,5 Гц, 1H), 3,15 (d, J=12,0 Гц, 2H), 2,61 (t, J=12,1 Гц, 2H), 2,24 (dd, J=12,8, 6,2 Гц, 1H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,87 (d, J=12,8 Гц, 1H), 1,76-1,62 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,50 (q, J=11,9 Гц, 1H), 1,44-1,26 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
Пример 183
трет
f
-бутил-{4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетат
[00876]
трет
3
4
Раствор примера 185 (35 мг, 0,063 ммоль) и триэтиламина (17,53 мкл, 0,126 ммоль) обрабатывали -бутилбромацетатом (13,94 мкл, 0,094 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, а затем разделяли между этилацетатом (приблизительно 30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 5 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 0,055 ммоль, 88% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,93 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (ddd, J=8,5, 2,3, 0,9 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,64 (dd, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 5,57 (d, J=9,1 Гц, 1H), 5,31-5,25 (m, 1H), 4,93 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,37 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,96 (dd, J=11,7, 3,4 Гц, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,02 (d, J=11,0 Гц, 2H), 2,26 (ddd, J=12,9, 6,2, 1,4 Гц, 1H), 2,20-2,14 (m, 2H), 1,87 (dd, J=10,0, 2,2 Гц, 1H), 1,69-1,65 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,61-1,54 (m, 3H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,47 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 671 (M+H)+.
Пример 184
f
{4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота
[00877]
Раствор примера 183 (29,8 мг, 0,044 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, нагревали при 55°C в течение 30 минут, охлаждали, концентрировали и высушивали в вакууме с нагреванием до 50°C с получением указанного в заголовке соединения (33,5 мг, 0,046 ммоль, 103% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,26-5,17 (m, 1H), 5,00 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,91-1,62 (m, 5H), 1,58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+.
Пример 185
N
f
(7R)-2,2-дифтор-7-метил--[(2S,4S)-2-(пиперидин-4-ил)-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00878]
2
2
Смесь примера 225E (0,339 г, 0,491 ммоль) и 10% Pd/C (0,052 г, 0,049 ммоль) в метаноле (2 мл) перемешивали в атмосфере H (баллон) в течение 1 часа. Атмосферу заменяли на N. Смесь разбавляли метанолом (30 мл), перемешивали в течение 5 минут и фильтровали через диатомовую землю для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрировали и высушивали в вакууме (50°C, 30 минут) с получением указанного в заголовке соединения (218 мг, 0,392 ммоль, 80% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,93 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,67-6,64 (m, 2H), 5,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 4,94 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,37 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,94 (dd, J=11,3, 5,7 Гц, 1H), 3,15 (d, J=12,1 Гц, 2H), 2,62 (tt, J=12,2, 2,7 Гц, 2H), 2,25 (ddd, J=12,8, 6,1, 1,1 Гц, 1H), 1,98-1,66 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,50 (q, J=11,7 Гц, 1H), 1,44-1,27 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
Пример 186
трет
f
-бутил-{4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетат
[00879]
трет
трет
3
4
Раствор примера 182 (35 мг, 0,063 ммоль) и триэтиламина (17,53 мкл, 0,126 ммоль) обрабатывали -бутилбромацетатом (13,94 мкл, 0,094 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Смесь обрабатывали дополнительным количеством триэтиламина (0,1 мл) и дополнительным количеством -бутилбромацетата (43 мг), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и разделяли между этилацетатом (приблизительно 30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 5 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 0,055 ммоль, 88% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,90 (d, J=0,3 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 6,69 (ddd, J=8,5, 2,2, 0,9 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=2,2, 1,0 Гц, 1H), 6,64 (d, J=0,3 Гц, 1H), 5,61 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,26 (ddd, J=10,6, 8,8, 6,4 Гц, 1H), 4,88 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,95 (dd, J=11,7, 3,4 Гц, 1H), 3,11 (s, 2H), 3,01 (d, J=11,2 Гц, 2H), 2,25 (ddd, J=12,9, 6,2, 1,4 Гц, 1H), 2,19-2,13 (m, 2H), 1,86 (dd, J=10,1, 1,6 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,64 (d, J=2,5 Гц, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,49 (d, J=12,9 Гц, 1H), 1,46 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 671 (M+H)+.
Пример 187
f
{4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота
[00880]
Раствор примера 186 (25 мг, 0,037 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, нагревали при 55°C в течение 30 минут, охлаждали, концентрировали и высушивали в вакууме с нагреванием до 50°C с получением указанного в заголовке соединения (24,5 мг, 0,034 ммоль, 90% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,71 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,93 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,42 (bs, 3H), 5,29-5,23 (m, 1H), 4,87 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,5 Гц, 1H), 3,98 (dd, J=10,6, 4,3 Гц, 1H), 3,93-3,74 (m, 4H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,29 (dd, J=12,3, 5,8 Гц, 1H), 2,19 (d, J=12,6 Гц, 1H), 2,05-1,81 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,53 (dd, J=23,2, 11,5 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+.
Пример 188
N
f
(7R)--[(2S,4S)-2-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]пиперидин-4-ил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00881]
2
2
2
2
2
2
4
Раствор примера 226 (14,6 мг, 0,022 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывали 3 М HCl (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Смесь разделяли между CHCl (30 мл) и 1 М NaOH (10 мл). Слои разделяли и водный экстрагировали с помощью CHCl. Объединенные CHCl слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (8,7 мг, 0,014 ммоль, 63,4% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,94 (dd, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,57 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,32-5,26 (m, 1H), 4,94 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,37 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,96 (ddd, J=11,4, 6,0, 1,1 Гц, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,76 (dd, J=11,3, 3,9 Гц, 1H), 3,51 (dd, J=11,3, 4,2 Гц, 1H), 3,09 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,93 (d, J=11,7 Гц, 1H), 2,57 (dd, J=12,4, 9,6 Гц, 1H), 2,35 (dd, J=12,4, 4,0 Гц, 1H), 2,29 (dd, J=11,8, 1,9 Гц, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H), 2,00 (td, J=11,7, 2,3 Гц, 1H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,74-1,67 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,54-1,45 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 631,5 (M+H)+.
Пример 189
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]пиперидин-4-ил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00882]
2
2
2
2
2
2
4
Раствор примера 247 (42 мг, 0,063 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывали 3 М HCl (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Смесь разделяли между CHCl (30 мл) и 1 М NaOH (10 мл). Слои разделяли и водный экстрагировали с помощью CHCl (2×25 мл). Объединенные CHCl слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 0,046 ммоль, 73,4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,72-6,66 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,31-5,23 (m, 1H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,95 (dd, J=11,3, 5,4 Гц, 1H), 3,82 (dq, J=8,2, 4,0 Гц, 1H), 3,74 (dd, J=11,3, 3,8 Гц, 1H), 3,50 (dd, J=11,3, 4,2 Гц, 1H), 3,09 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,91 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,56 (dd, J=12,4, 9,6 Гц, 1H), 2,34 (dd, J=12,4, 4,0 Гц, 1H), 2,31-2,22 (m, 2H), 1,98 (td, J=11,9, 2,1 Гц, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,65-1,37 (m, 4H); LC/MS (ESI+) m/z 631,5 (M+H)+.
Пример 190
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(5-этенилпиразин-2-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 190A
трет
1-(2-((-бутилдиметилсилил)окси)-4-метоксифенил)этан-1-он
[00883]
трет
2
2
4
Раствор 2'-гидрокси-4'-метоксиацетофенона (20 г, 120 ммоль) и -бутилдиметилсилилхлорида (27,2 г, 181 ммоль) в CHCl (600 мл) обрабатывали триэтиламином (33,6 мл, 241 ммоль), обрабатывали 4-(диметиламино)пиридином (1,470 г, 12,04 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество 4-(диметиламино)пиридина (1,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали водой (200 мл), промывали 5% лимонной кислотой (дважды, 200 мл и 100 мл), промывали 1 М NaOH (100 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (39,25 г). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,70 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,36 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,29 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 281 (M+H)+.
Пример 190B
S
N
трет
()--[(1E)-1-(2-{[-бутил(диметил)силил]окси}-4-метоксифенил)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00884]
S
2
4
Раствор примера 190A (1,46 г, 5,21 ммоль) и ()-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (№ CAS 343338-28-3, 1,262 г, 10,41 ммоль) в 2-метил-тетрагидрофуране (10 мл) в Nобрабатывали этоксидом титана(IV) (4,32 мл, 20,82 ммоль), нагревали при 70°C в течение 1 часа, нагревали при 80°C в течение 1 часа и нагревали при 95°C в течение ночи. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (приблизительно 60 мл) и выливали во перемешиваемую смесь этилацетата (приблизительно 100 мл) и воды (100 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут и фильтровали через диатомовую землю для удаления твердых веществ. Слой на основе этилацетата выделяли, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10 до 30% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (1,19 г, 3,10 ммоль, 59,6% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,44 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,37 (d, J=2,1 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,22 (s, 3H).
Пример 190C
метил-5-этенилпиразин-2-карбоксилат
[00885]
2
2
3
4
Раствор метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата (3 г, 17,38 ммоль), винилтрифторбората калия (5,12 г, 38,2 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(II) дихлорметана (1,272 г, 1,738 ммоль) в изопропиловом спирте (45 мл, безводном) обрабатывали триэтиламином (4,85 мл, 34,8 ммоль) и атмосферу вакуумировали с N несколько раз. Смесь нагревали при 80°C в N в течение 2 часов и охлаждали. Смесь разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO (50 мл) и этилацетатом (150 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (2,28 г, 13,89 ммоль, 80% выход) 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,23 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,67 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=17,4, 10,8 Гц, 1H), 6,51 (d, J=17,4 Гц, 1H), 5,78 (d, J=10,9 Гц, 1H), 4,03 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 165 (M+H)+.
Пример 190D
5-этенилпиразин-2-карбальдегид
[00886]
3
4
Раствор примера 19°C (1 г, 6,09 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) охлаждали до -78°C, обрабатывали по каплям 1 М алюмогидридом лития в тетрагидрофуране (1,523 мл, 1,523 ммоль) за 8 минут, перемешивали при -78°C в течение 20 минут, обрабатывали по каплям уксусной кислотой (1 мл), нагревали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом (приблизительно 50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (приблизительно 25 мл). Образовывалась эмульсия, поэтому смесь фильтровали через диатомовую землю. Слои на основе этилацетата объединяли, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 0,783 ммоль, 12,85% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,12 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 6,90 (dd, J=17,4, 10,8 Гц, 1H), 6,55 (d, J=17,4 Гц, 1H), 5,81 (d, J=10,8 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 176 (M+CH3CN)+.
Пример 190E
S
N
()--[(1E,3S)-3-(5-этенилпиразин-2-ил)-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00887]
N,N
2
3
4
4
Раствор -диизопропиламина (145 мкл, 1,018 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в N при -78°C обрабатывали 2,5 М н-бутиллитием в гексанах (376 мкл, 0,939 ммоль), нагревали до 0°C, перемешивали в течение 15 минут при 0°C, охлаждали до -78°C, обрабатывали раствором примера 190B (450 мг, 1,174 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали раствором примера 190D (105 мг, 0,783 ммоль), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали раствором уксусной кислоты (90 мкл, 1,566 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и нагревали до 0°C. Смесь разделяли между этилацетатом (приблизительно 30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 5 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Смесь поглощали тетрагидрофураном (5 мл), охлаждали до 0°C, обрабатывали 1 М тетрабутиламмония фторидом в тетрагидрофуране (1174 мкл, 1,174 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа и разделяли между этилацетатом (50 мл) и 5% раствором лимонной кислоты (15 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 0,347 ммоль, 44,3% выход) в качестве второго элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,21 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,28 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,82 (dd, J=17,5, 10,9 Гц, 1H), 6,40 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,32 (d, J=17,5 Гц, 1H), 6,26 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 5,60 (d, J=10,9 Гц, 1H), 5,38-5,32 (m, 1H), 4,68 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3,85 (dd, J=13,6, 7,2 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (dd, J=13,6, 4,6 Гц, 1H), 1,38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
Пример 190F
S
N
E
()--[(2R,)-2-(5-этенилпиразин-2-ил)-7-метокси-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-илиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00888]
2
2
Раствор примера 190E (0,14 г, 0,347 ммоль) и трифенилфосфина (0,109 г, 0,416 ммоль) в CHCl (3,5 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям диэтилазодикарбоксилатом, 40 вес. % раствором в толуоле (0,395 мл, 0,867 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 5 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут, разбавляли гептанами и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (57,7 мг, 0,150 ммоль, 43,1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,57 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=17,5, 10,9 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,51 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,37 (dd, J=17,5, 1,0 Гц, 1H), 5,65 (dd, J=10,9, 1,0 Гц, 1H), 5,41 (dd, J=12,1, 3,1 Гц, 1H), 3,88 (dd, J=17,5, 3,2 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,43 (dd, J=17,5, 12,1 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
Пример 190G
(2R,4R)-2-(5-этенилпиразин-2-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин
[00889]
4
4
2
3
4
4
Раствор примера 190F (58 мг, 0,150 ммоль) в метаноле (2 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали NaBH (11,38 мг, 0,301 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 30 минут, обрабатывали дополнительным количеством NaBH (6 мг) и перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Смесь обрабатывали 1 М HCl (приблизительно 1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли концентрированную HCl (приблизительно 0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, обрабатывали дополнительным количеством концентрированной HCl (0,5 мл), перемешивали в течение 30 минут и концентрировали с использованием потока N. После концентрирования смеси до объема приблизительно 0,5 мл смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным NaHCO раствором. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% [2% (37% NHOH раствор) в 3:1 этилацетат:этанол] в гептанах с обеспечением указанного в заголовке соединения (37 мг, 0,131 ммоль, 87% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=17,5, 10,9 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,48 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,37 (d, J=17,5 Гц, 1H), 5,63 (d, J=10,9 Гц, 1H), 5,31 (dd, J=11,1, 1,8 Гц, 1H), 4,31 (dd, J=10,4, 5,8 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,64 (ddd, J=13,1, 5,8, 2,0 Гц, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3)+.
Пример 190H
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(5-этенилпиразин-2-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00890]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 190G (37 мг, 0,131 ммоль) и триэтиламина (36,4 мкл, 0,261 ммоль) в CHCl (2 мл) при 0°C в N обрабатывали раствором примера 134F (39,7 мг, 0,144 ммоль) в CHCl (1 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь обрабатывали 37% раствором NHOH (5 капель), перемешивали в течение 5 минут и разделяли между этилацетатом (30 мл) и 1 М HCl (5 мл). Слой на основе этилацетата промывали насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле и элюировали 15-50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 0,092 ммоль, 70,2% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,49 (d, J=1,4 Гц, 1H), 6,90-6,79 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,36 (dd, J=17,5, 1,0 Гц, 1H), 5,73 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,64 (dd, J=10,9, 1,0 Гц, 1H), 5,41 (td, J=9,1, 6,7 Гц, 1H), 5,33 (dd, J=10,3, 2,4 Гц, 1H), 4,81 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,32 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,71 (ddd, J=13,5, 6,3, 2,6 Гц, 1H), 2,00 (dt, J=13,5, 10,1 Гц, 1H), 1,64 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
Пример 191
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{5-[(1R)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00891]
трет
2
Раствор примера 190H (22 мг, 0,042 ммоль) в -бутиловом спирте (0,5 мл) и HO (0,5 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали с помощью AD-mix-alpha (номер по каталогу Sigma-Aldrich: 392758-50G, 200 мг) и перемешивали в течение ночи на ледяной бане с обеспечением медленного нагревания смеси до комнатной температуры. Добавляли дополнительное количество AD-mix-alpha (200 мг) и смесь перемешивали в течение выходных. Смесь разбавляли водой и этанолом. Смесь обрабатывали силикагелем (приблизительно 3 г) и концентрировали досуха. Эту суспензию на основе силикагеля переносили в картридж Poppy-12 и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% [9:1 этилацетат:этанол] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 0,013 ммоль, 29,9% выход). Стереохимия диола задавалась произвольно. Анализ с помощью хиральной аналитической сверхкритической жидкостной хроматографии указывал на 69% диастереомерный избыток. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,69 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J=10,5, 1,8 Гц, 1H), 4,93 (q, J=5,5 Гц, 1H), 4,79 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,31 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (d, J=5,3 Гц, 1H), 2,74 (ddd, J=13,1, 6,2, 2,3 Гц, 1H), 2,35 (bs, 1H), 1,97 (dt, J=13,3, 10,3 Гц, 1H), 1,65 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 301 (100%), 558 (M+H)+ (10%).
Пример 192
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00892]
трет
2
Раствор примера 190H (20 мг, 0,038 ммоль) в -бутиловом спирте (0,5 мл) и HO (0,5 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали AD-mix-beta (номер по каталогу Sigma-Aldrich: 392766-50G, 400 мг) и перемешивали в течение выходных при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и этанолом. Смесь обрабатывали силикагелем (приблизительно 3 г) и концентрировали досуха. Эту суспензию на основе силикагеля переносили в картридж Poppy-12 и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% [9:1 этилацетат:этанол] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (11,5 мг, 0,021 ммоль, 54,0% выход). Стереохимия диола задавалась произвольно. Анализ с помощью хиральной аналитической сверхкритической жидкостной хроматографии указывал на 70% диастереомерный избыток. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,66 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,70 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J=10,6, 2,2 Гц, 1H), 4,93 (q, J=4,9 Гц, 1H), 4,80 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,32 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (d, J=5,6 Гц, 1H), 2,74 (ddd, J=13,4, 6,3, 2,4 Гц, 1H), 2,33 (t, J=5,9 Гц, 1H), 1,94 (dt, J=13,4, 10,4 Гц, 1H), 1,65 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 301 (100%), 558 (M+H)+ (10%).
Пример 193
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(5-хлорпиразин-2-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 193A
S
N
()--[(1E,3S)-3-(5-хлорпиразин-2-ил)-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00893]
N,N
2
3
4
2
2
2
2
Раствор -диизопропиламина (136 мкл, 0,958 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в N при -78°C обрабатывали 2,5 М н-бутиллитием в гексанах (354 мкл, 0,884 ммоль), нагревали до 0°C, перемешивали в течение 15 минут при 0°C, охлаждали до -78°C, обрабатывали раствором примера 190B (394 мг, 1,027 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали раствором 5-хлорпиразин-2-карбальдегида (№ CAS 88625-24-5, 105 мг, 0,737 ммоль), перемешивали при -78°C в течение 75 минут, обрабатывали раствором уксусной кислоты (84 мкл, 1,473 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), нагревали до 0°C, обрабатывали 1 m тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (1105 мкл, 1,105 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 90 минут, разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO раствором. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 100% (за 10 минут) [1:1 CHCl: этилацетат] в [9:1 CHCl: этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 0,316 ммоль, 42,8% выход) в качестве второго элюированного изомера. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 13,07 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,45 (dd, J=1,3, 0,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,39 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,23 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 5,36 (q, J=4,9 Гц, 1H), 4,93 (d, J=4,6 Гц, 1H), 3,86 (dd, J=13,6, 6,4 Гц, 0H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (dd, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
Пример 193B
S
N
E
()--[(2R,)-2-(5-хлорпиразин-2-ил)-7-метокси-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-илиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00894]
2
2
Раствор примера 193A (0,14 г, 0,340 ммоль) и трифенилфосфина (0,107 г, 0,408 ммоль) в CHCl (4 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям диэтилазодикарбоксилатом, 40 вес. % раствором в толуоле (0,387 мл, 0,850 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 5 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли с гептанами, перемешивали в течение 5 минут и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 5 до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (66,5 мг, 0,169 ммоль, 49,7% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,65 (dd, J=1,4, 0,6 Гц, 1H), 8,58 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,63 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,51 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,41 (dd, J=12,1, 3,1 Гц, 1H), 3,90 (dd, J=17,5, 3,2 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,38 (dd, J=17,5, 12,2 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+.
Пример 193C
(2R,4R)-2-(5-хлорпиразин-2-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин
[00895]
4
4
3
4
трет
трет
трет
Раствор примера 193B (66 мг, 0,168 ммоль) в метаноле (3 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали NaBH (12,68 мг, 0,335 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 20 минут, обрабатывали дополнительным количеством NaBH (30 мг с тремя добавлениями по 10 мг за 30 минут) и перемешивали в течение 75 минут. Смесь обрабатывали 4 М HCl в диоксане (419 мкл, 1,676 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 70 минут. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (30 мл) и водой (15 мл). Слои разделяли и слой на основе метил--бутилового эфира экстрагировали с помощью 0,2 М HCl (10 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира отбрасывали. Повышали основность объединенных водных слоев твердым NaHCO и экстрагировали этилацетатом (2 x, 30 мл и 15 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (37,5 мг, 0,129 ммоль, 77% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,48 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,30 (d, J=11,3 Гц, 1H), 4,28 (dd, J=9,7, 5,6 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,64 (dd, J=12,3, 4,8 Гц, 1H), 1,89 (q, J=11,7 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 275 (M-NH3)+.
Пример 193D
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(5-хлорпиразин-2-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00896]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 193C (36,8 мг, 0,126 ммоль) и триэтиламина (35,2 мкл, 0,252 ммоль) в CHCl (2 мл) при 0°C в N обрабатывали раствором примера 134F (38,4 мг, 0,139 ммоль) в CHCl (1 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь обрабатывали 37% раствором NHOH (5 капель), перемешивали в течение 5 минут и разделяли между этилацетатом (30 мл) и 1 М HCl (5 мл). Слой на основе этилацетата промывали насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 30% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 0,120 ммоль, 95% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,59 (dd, J=1,4, 0,6 Гц, 1H), 8,52 (d, J=1,4 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,86 (dd, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 6,61 (d, J=0,3 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,48 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,63 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,43-5,38 (m, 1H), 5,32 (dd, J=10,8, 2,2 Гц, 1H), 4,81 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,32 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,73 (ddd, J=13,3, 6,3, 2,4 Гц, 1H), 1,90 (dt, J=13,3, 10,6 Гц, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 530 (M-H)-.
Пример 194
транс
f
пропан-2-ил--4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[00897]
Указанное в заголовке получали в качестве первого элюируемого продукта из процедуры, описанной в примере 148B. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,71-6,66 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,62 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,31-5,22 (m, 1H), 4,99 (hept, J=6,0 Гц, 1H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=11,5, 5,5 Гц, 1H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,82 (d, J=12,4 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 3H), 1,22 (d, J=6,3 Гц, 6H), 1,29-1,06 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 643 (M+H)+.
Пример 195
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 195A
S
N
()--[(1E,3S)-3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00898]
N,N
2
3
4
Раствор -диизопропиламина (0,605 мл, 4,25 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в N при -78°C обрабатывали 2,5 М н-бутиллитием в гексанах (1,568 мл, 3,92 ммоль), нагревали до 0°C, перемешивали в течение 15 минут при 0°C, охлаждали до 78°C, обрабатывали раствором примера 190B (1,88 г, 4,90 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали раствором 6-хлорпиридазин-3-карбальдегида (№ CAS 303085-53-2, 0,466 г, 3,27 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали по каплям раствором уксусной кислоты (0,374 мл, 6,53 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл), нагревали до 0°C, обрабатывали за 1 минуту 1 М тетрабутиламмония фторидом в тетрагидрофуране (4,90 мл, 4,90 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, концентрировали на роторном испарителе с минимальным нагреванием до суммарного объема приблизительно 15 мл и разделяли между этилацетатом (приблизительно 75 мл) и 5% лимонной кислотой (10 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (приблизительно 20 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 25 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, 1,627 ммоль, 49,8% выход) в качестве второго элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,94 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,35 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,19 (dd, J=9,1, 2,5 Гц, 1H), 5,55 (bt, J=4,8 Гц, 1H), 5,44-5,41 (m, 1H), 3,91 (d, J=5,4 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
Пример 195B
S
N
E
()--[(2R,)-2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-7-метокси-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-илиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00899]
2
2
Раствор примера 195A (0,58 г, 1,408 ммоль) и трифенилфосфина (0,443 г, 1,690 ммоль) в CHCl (14 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям диэтилазодикарбоксилата, 40 вес. % раствор в толуоле (1,603 мл, 3,52 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 5 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, разбавляли с гептанами, перемешивали в течение 5 минут и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (338 мг, 0,858 ммоль, 60,9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,64 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,62 (dd, J=12,9, 2,6 Гц, 1H), 3,94 (dd, J=17,4, 2,7 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,26 (dd, J=17,5, 13,0 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+.
Пример 195C
(2R,4R)-2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин
[00900]
4
3
4
2
2
3
4
Раствор примера 195B (340 мг, 0,863 ммоль) в метаноле (8 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали NaBH (65,3 мг, 1,726 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 45 минут, обрабатывали 4 М HCl в диоксане (2158 мкл, 8,63 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разделяли между этилацетатом (приблизительно 75 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 20 мл). Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом (приблизительно 25 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 100% [10:1:1 этилацетат:HCOOH:HO] в [200:1:1 этилацетат:HCOOH:HO]. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали почти досуха. Этот раствор разделяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (30 мл). Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 0,617 ммоль, 71,5% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,80 (dd, J=8,9, 0,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,54 (dd, J=11,5, 2,2 Гц, 1H), 4,30 (ddd, J=10,7, 5,8, 0,6 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,74 (ddd, J=13,2, 5,7, 2,2 Гц, 1H), 1,86 (ddd, J=13,2, 11,5, 10,8 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 275 (M-NH3)+.
Пример 195D
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00901]
2
2
2
2
2
2
2
3
4
2
2
2
2
Раствор примера 195C (172 мкл, 1,234 ммоль) в CHCl (5 мл) при 0°C в N обрабатывали раствором примера 134F (188 мг, 0,679 ммоль) в CHCl (1 мл). Смесь становилась густой и ее разбавляли дополнительным количеством CHCl (5 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и 0,2 М HCl (15 мл). Слой на основе этилацетата промывали насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 10 до 40% [1:1 этилацетат:CHCl] в CHCl с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 0,545 ммоль, 88% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,06 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,02 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,93 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,06 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,57 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,49 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,64 (d, J=10,5 Гц, 1H), 5,42-5,34 (m, 1H), 5,04 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,38 (ddd, J=13,1, 6,0, 1,7 Гц, 1H), 2,20 (q, J=11,9 Гц, 1H), 1,58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 275 (100%), 532 (M+H)+ (10%).
Пример 196
N
f
(7R)--[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 196A
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2S,4R)-7-метокси-2-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
и
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-7-метокси-2-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00902]
3
4
Смесь примера 195D (10 мг, 0,019 ммоль) и ацетата натрия (1,619 мг, 0,020 ммоль) в уксусной кислоте (19,37 мкл, 0,338 ммоль) и воде (4,74 мкл, 0,263 ммоль) нагревали при 100°C. Добавляли дополнительное количество уксусной кислоты (приблизительно 0,02 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 6 часов и обеспечивали перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 100% [9:1 этилацетат:этанол] в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения, которое при ЯМР оказалось 1:3 смесью транс:цис-изомера: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,36 (bs, 1H), 7,48 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,98 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,51 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,40 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,76 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,39-5,31 (m, 1H), 5,09 (dd, J=10,8, 2,2 Гц, 1H), 4,87 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,61 (ddd, J=13,4, 6,3, 2,3 Гц, 1H), 1,89 (dt, J=13,4, 10,5 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H). ЯМР для цис-изомера: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,36 (bs, 1H), 7,49 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,99 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,88 (d, J=6,6 Гц, 1H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,87-4,82 (m, 2H), 4,34 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,34 (dt, J=14,0, 2,8 Гц, 1H), 2,18 (ddd, J=14,4, 11,2, 4,8 Гц, 1H), 1,62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+.
Пример 196B
N
f
(7R)--[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00903]
R
2
2
2
2
2
2
4
Раствор примера 196A (приблизительно 5 мг отношения 3:1), ()-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола (1,9 мг, 0,015 ммоль) и трифенилфосфина (3,83 мг, 0,015 ммоль) в тетрагидрофуране (приблизительно 0,3 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали за 1 минуту 40% масса/масса диэтилазодикарбоксилатом в толуоле (8,87 мкл, 0,019 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи на ледяной бане с обеспечением медленного нагревания реакционной смеси до комнатной температуры. Смесь концентрировали с использованием потока азота. Остаток растворяли в метаноле (1 мл), обрабатывали 3 М HCl (0,5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и разделяли между 1 М NaOH (приблизительно 10 мл) и CHCl (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью CHCl (15 мл). Объединенные CHCl слои высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% [3:1 этилацетат:этанол] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР показывала отношение приблизительно 4:1 цис:транс. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,51 (d, J=9,6 Гц, 0,8H), 7,50 (d, J=9,6 Гц, 0,2H), 7,06 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,02 (d, J=10,1 Гц, 0,2H), 6,95 (s, 0,8H), 6,92 (d, J=8,7 Гц, 0,2H), 6,90 (s, 0,2H), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 0,8H), 6,66 (s, 1H), 6,57-6,54 (m, 1H), 6,45 (d, J=2,2 Гц, 0,2H), 6,43 (d, J=2,3 Гц, 0,8H), 5,83 (d, J=6,9 Гц, 0,2H), 5,68 (d, J=7,7 Гц, 0,8H), 5,43-5,36 (m, 0,8H), 5,12 (d, J=10,3 Гц, 0,2H), 4,97 (dd, J=9,0, 2,9 Гц, 0,8H), 4,90 (d, J=9,3 Гц, 0,2H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 0,8H), 4,51-4,28 (m, 3H), 4,20-4,15 (m, 0,2H), 4,14-4,09 (m, 0,8H), 3,79 (s, 3H), 3,72-3,48 (m, 2H), 2,63 (dd, J=11,9, 6,4 Гц, 0,8H), 2,45-2,37 (m, 0,2H), 2,30-2,24 (m, 0,2H), 1,88-1,80 (m, 0,8H), 1,70 (s, 2,4H), 1,66 (s, 0,6H); LC/MS (ESI+) m/z 588,6 (M+H)+.
Пример 197
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-7-метокси-2-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00904]
2
2
Смесь примера 273 (2,7 мг, 4,47 мкмоль) и 10% Pd/C (приблизительно 1 мг) обрабатывали тетрагидрофураном (приблизительно 0,5 мл), перемешивали в атмосфере H (баллон) в течение 30 минут, обрабатывали потоком N в течение 2 минут и непосредственно хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% [3:1 этилацетат:этанол] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,26 (bs, 1H), 7,48 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,99 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,51 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,40 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,75 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,38-5,32 (m, 1H), 5,09 (dd, J=10,8, 2,1 Гц, 1H), 4,87 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,61 (ddd, J=13,1, 6,2, 2,0 Гц, 1H), 1,89 (dt, J=13,2, 10,6 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+.
Пример 198
трет
транс
f
-бутил-{-4-[(2S,4S)-7-(дифторметокси)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексил}карбамат
[00905]
трет
2
2
Пример 163 (41 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламина (12 мкл, 0,086 ммоль) в безводном трет-бутаноле (100 мкл) обрабатывали дифенилфосфоразидатом (17 мкл, 0,079 ммоль) и нагревали при 80°C в течение четырех часов. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и хроматографировали на силикагеле (5-15% метил--бутилового эфира в 1:1 CHCl/гептан) с получением 12 мг указанного в заголовке соединения (26%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (t, J=73,9 Гц, 1H), 7,09 (s, 1 H), 6,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 6,67-6,63 (m, 2H), 5,24-5,17 (m, 1H), 5,07 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,39 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,12- 2,06 (m, 1H), 2,00-1,76 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33-1,15 (m, 5H); MS (ESI) m/z=651 (M-H)-.
Пример 199
трет
транс
f
-бутил-{-4-[(2R,4R)-7-(дифторметокси)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексил}карбамат
[00906]
трет
трет
трет
трет
трет
трет
трет
2
4
2
2
Раствор примера 160 (86 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламина (21 мкл, 0,15 ммоль) в безводном толуоле (200 мкл) обрабатывали 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (18 мкл, 0,12 ммоль), а затем по каплям дифенилфосфоразидатом (35 мкл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь кратковременно обрабатывали ультразвуком, перемешивали в течение 15 минут, разбавляли -бутанолом (200 мкл) и нагревали при 80°C в течение четырех часов. Добавляли 1 М -бутоксид калия в -бутаноле (50 мкл, 0,05 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество 1 М -бутоксида калия в -бутаноле (50 мкл, 0,05 ммоль) и смесь перемешивали в течение приблизительно 100 минут, разбавляли метил--бутиловым эфиром и промывали водой. Водную фазу разделяли, экстрагировали метил--бутиловым эфиром и объединенные органические фазы высушивали (NaSO), концентрировали и хроматографировали на силикагеле (10% этилацетат/CHCl) с получением 29 мг указанного в заголовке соединения (30%).1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,90 (s, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,62-6,30 (m, 3H), 5,61 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,27-5,20 (m, 1H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,41-4,33 (m, 2H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,05 (m, 6H); MS (ESI) m/z=651 (M-H)-.
Пример 200
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2S,4R)-7-метокси-2-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00907]
2
2
Смесь примера 272 (40 мг, 0,066 ммоль) и 10% Pd/C (1 мг) обрабатывали тетрагидрофураном (приблизительно 0,5 мл), перемешивали в атмосфере H (баллон) в течение 30 минут, обрабатывали потоком N в течение 2 минут и непосредственно хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% [3:1 этилацетат:этанол] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (23,5 мг, 0,046 ммоль, 69,1% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 10,93 (bs, 1H), 7,48 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J=0,3 Гц, 1H), 6,61 (d, J=0,3 Гц, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,43 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,84 (d, J=6,6 Гц, 1H), 5,05-5,02 (m, 1H), 4,86-4,81 (m, 2H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,34 (dt, J=14,3, 2,8 Гц, 1H), 2,19 (ddd, J=14,3, 11,2, 4,7 Гц, 1H), 1,62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+.
Пример 201
f
1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклопропан-1-карбоновая кислота
[00908]
трет
2
4
Пример 165 (381 мг, 0,65 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (2 мл), обрабатывали 1 М водным NaOH (2 мл) и нагревали при 50°C в течение 90 минут. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, гасили 3 М водной лимонной кислотой (1 мл) и разделяли гептаном (2 мл) и солевым раствором (1 мл). Отделенную водную фазу дважды экстрагировали метил--бутиловым эфиром и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали с получением 390 мг грязно-белого твердого вещества (100%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,93 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,73- 6,69 (m, 1H), 6,66- 6,64 (m, 2H), 5,62 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,36- 5,30 (m, 1H), 4,95 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,31 (dd, J=11,6, 1,7 Гц, 1H), 2,45 (ddd, J=12,8, 6,2, 1,7 Гц, 1H), 1,84- 1,76 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,44 (q, J=9,7, 7,3, 4,1 Гц, 1H), 1,37-1,26 (m, 2H), 1,05 (ddd, J=9,4, 7,3, 4,1 Гц, 1H); MS (ESI) m/z=556 (M-H)-.
Пример 202
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-7-метокси-2-(1H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00909]
2
2
2
2
2
2
2
Раствор примера 283G (12,5 мг, 0,022 ммоль) в метаноле (0,5 мл) обрабатывали 10% Pd/C (5 мг) и перемешивали в атмосфере H (баллон) в течение 6 часов. Атмосферу заменяли на N. Смесь разбавляли CHCl и фильтровали через диатомовую землю для удаления твердых веществ. Твердые вещества промывали CHCl/метанолом (2×2 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50 до 100% [200:1:1 этилацетат:HCOOH:HO] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (4,5 мг, 9,23 мкмоль, 42,7% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,58 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,43 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,80 (dd, J=10,9, 2,6 Гц, 1H), 5,39-5,32 (m, 1H), 5,05 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,43-2,27 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 486 (M-H)-.
Пример 203
N
f
(7R)--(2-{1-[(бензилокси)метил]циклопропил}-1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-1H-индол-5-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00910]
Продукт примера 136F (219,8 мг, 0,308 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл). Добавляли 10% палладий на угле (55,0 мг) и в реакционную смесь подавали водород с помощью баллона. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды, затем нагревали при 60°C в течение 15 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50%-100% этилацетата в дихлорметане) с выходом указанного в заголовке соединения в качестве первого элюируемого соединения (77,3 мг, 40%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41-7,16 (m, 7H), 7,04 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,18 (d, J=5,3 Гц, 1H), 5,09 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,76 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,57 (d, J=1,4 Гц, 1H), 4,46-4,28 (m, 2H), 4,20 (dd, J=14,6, 8,9 Гц, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,60-3,40 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 0,97-0,73 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 623 (M+H)+.
Пример 204
N
f
(7R)--{2-[1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил]-6-фтор-1H-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00911]
in vacuo
in vacuo
2
2
2
2
Продукт примера 143A (0,111 г, 0,430 ммоль) нагревали до появления конденсата в тионилхлориде (0,82 мл, 11,23 ммоль) в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали , затем избыток тионилхлорида вытесняли три раза с помощью CHCl (каждый по 5 мл). Полученное в результате желтое масло обрабатывали раствором продукта примера 3B (0,134 г, 0,43 ммоль) и пиридина (0,410 мл, 5,07 ммоль) в 1 мл CHCl и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусную кислоту в воде (B) использовали при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A). Указанное в заголовке получали в виде темно-красного остатка (0,107 г, 45%). %). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,91(br, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41-7,19 (m, 5H), 7,12-7,00 (m, 2H), 6,15 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,09 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,50-4,34 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,33 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 553,0 (M+H)+.
Пример 205
N
f
(7S)--{1-[(2R)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-[1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил]-6-фтор-1H-индол-5-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00912]
N
N
Продукт примера 3A (50,3 мг, 0,195 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли оксалилхлорид (80 мкл) и ,-диметилформамид (25 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и пиридине (0,5 мл). Продукт примера 130E (89,8 мг, 0,188 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм). Градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусную кислоту в воде (B) использовали при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10% A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95% A, 7,0-10,0 минуты 95% A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10% A с выходом указанного в заголовке соединения (85,0 мг, 63%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 6H), 7,33-7,18 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,10 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,49-4,34 (m, 4H), 4,14 (dd, J=15,2, 8,6 Гц, 1H), 4,02 (dtd, J=8,4, 5,6, 5,1, 2,9 Гц, 1H), 3,65 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,57 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,50 (dd, J=9,6, 4,8 Гц, 1H), 3,45 (dd, J=9,7, 6,4 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+.
Пример 206
N
b
f
(7R)--{5-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-7-фтор-1,1,4,4-тетраметил-1,3,4,5-тетрагидропирано[4,3-]индол-8-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00913]
п
in vacuo
Продукт примера 130G (2,57 г, 4,79 ммоль) в ацетоне (50 мл) обрабатывали -толуолсульфоновой кислотой (50 мг, 0,263 ммоль) и 2,2-диметоксипропаном (0,7 мл, 5,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали . Остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием 0-50% этилацетат-гептаны с получением указанного в заголовке соединения (минорного продукта реакции) в виде белого твердого вещества (0,298 г, 11%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,10-4,99 (m, 2H), 4,94 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4,43-4,30 (m, 2H), 4,06-3,92 (m, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,53-3,37 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). MS m/z 577,1 (M+H)+.
Пример 207
N
b
f
(7R)--(5-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-7-фтор-1,1,4,4-тетраметил-1,3,4,5-тетрагидропирано[4,3-]индол-8-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00914]
Указанное в заголовке получали в качестве главного продукта хроматографии реакционной смеси, описанной в примере 206: белое твердое вещество, 2,38 г (81%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,08 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,45-4,33 (m, 3H), 4,25 (dd, J=15,5, 8,4 Гц, 1H), 4,15 (dd, J=8,4, 6,4 Гц, 1H), 3,70 (dd, J=8,4, 7,2 Гц, 1H), 3,52 (d, J=11,3 Гц, 1H), 3,45 (d, J=11,3 Гц, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 617,0 (M+H)+.
Пример 208
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксифенил)пиридин-3-карбоксамид
[00915]
N
N
N
N
Маточный раствор, содержащий пример 89F (300 мкл, 0,15 М, 0,046 ммоль, 1,0 эквивалента), и диизопропилэтиламин (300 мкл, 0,45 М, 0,14 ммоль, 3,0 эквивалента) в ,-диметилацетамиде, смешивали с маточным раствором HATU (300 мкл, 0,19 М, 0,056 ммоль, 1,2 эквивалента) в ,-диметилацетамиде при комнатной температуре. Полученный в результате раствор добавляли в чистый 2-аминофенол (7,57 мг, 0,069 ммоль, 1,5 эквивалента) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего с помощью LC определяли завершение реакции. Реакционную смесь загружали непосредственно в петлевой дозатор и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA6 с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, 14,8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 9,07 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,36 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=7,9, 1,8 Гц, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,54 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,48 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,43-5,24 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 631,9 (M+H)+.
Пример 209
f
N
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксиэтил)--пропилпиридин-3-карбоксамид
[00916]
Пример 209 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 2-пропиламиноэтанолом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (25,9 мг, 75,6% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,55 (dd, J=2,2, 0,8 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,99 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,35-5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3,48-3,33 (m, 4H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,65-1,51 (m, 5H), 0,92-0,72 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 625,8 (M+H)+.
Пример 210
N
f
N
-бензил-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксиэтил)пиридин-3-карбоксамид
[00917]
Пример 210 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 2-бензиламиноэтанолом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (21,8 мг, 59,8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,60 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,32-7,21 (m, 3H), 6,99 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,36-5,23 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,22-2,07 (m, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 673,8 (M+H)+.
Пример 211
f
N
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидрокси-2-фенилэтил)--метилпиридин-3-карбоксамид
[00918]
Пример 211 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 2-метиламино-1-фенилэтанолом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (30,1 мг, 82,5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,44 (s, 1H), 7,73 (dd, J=25,2, 8,2 Гц, 2H), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,14 (m, 5H), 7,00 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,39-5,25 (m, 2H), 5,00 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 673,8 (M+H)+.
Пример 212
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2R,4R)-2-[5-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00919]
Пример 212 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив пиперидин-4-олом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (23,4 мг, 68,5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,55 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,88 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,36-5,25 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,84-3,69 (m, 6H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,80 (dd, J=13,8, 5,3 Гц, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,52-1,36 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 624,0 (M+H)+.
Пример 213
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00920]
Пример 213 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 2-пиперазин-1-ил-этанолом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (36,2 мг, 88,8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,65 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,36-5,24 (m, 2H), 5,00 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,86-3,77 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,37 (t, J=5,0 Гц, 4H), 3,28-3,20 (m, 4H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 653,0 (M+H)+.
Пример 214
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидрокси-2-метилпропил)пиридин-3-карбоксамид
[00921]
Пример 214 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 1-амино-2-метил-пропан-2-олом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (26,2 мг, 78,0% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,97 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,26 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (dd, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,37-5,26 (m, 2H), 4,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,16 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 612,0 (M+H)+.
Пример 215
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)пиридин-3-карбоксамид
[00922]
Пример 215 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 2-амино-2-метил-пропан-1-олом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (8,4 мг, 25,0% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,89 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,37-5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,35 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 612,0 (M+H)+.
Пример 216
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидрокси-1-фенилэтил)пиридин-3-карбоксамид
[00923]
Пример 216 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 2-амино-2-фенил-этанолом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (28,7 мг, 80,1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 9,01 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,29 (dd, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,28-7,20 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,38-5,26 (m, 2H), 5,16-5,07 (m, 1H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,83-3,73 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,45-2,34 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 659,9 (M+H)+.
Пример 217
f
N
6
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(1,1-диоксо-1лямбда-тиан-4-ил)пиридин-3-карбоксамид
[00924]
Пример 217 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 1,1-диоксотиан-4-амином 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (7,6 мг, 20,9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,37-5,25 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,14 (t, J=9,1 Гц, 3H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,28-2,08 (m, 5H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 671,9 (M+H)+.
Пример 218
N
f
(7R)--{(2R,4R)-2-[5-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00925]
Пример 218 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 4,4-дифторпиперидина гидрохлоридом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (28,3 мг, 80,7% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,62 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,94 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (dd, J=8,7, 1,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,37-5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, J=5,8 Гц, 4H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 2,13-1,98 (m, 4H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 643,9 (M+H)+.
Пример 219
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2R,4R)-7-метокси-2-[5-(1,4-оксазепан-4-карбонил)пиридин-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00926]
Пример 219 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 1,4-оксазепана гидрохлоридом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (25,0 мг, 73,2% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,57 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,35-5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,76-3,45 (m, 11H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,83 (s, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 624,0 (M+H)+.
Пример 220
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2R,4R)-7-метокси-2-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00927]
Пример 220 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив морфолином 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (24,7 мг, 73,7% выход).1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,59 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,46 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,42-5,25 (m, 2H), 4,98 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68-3,61 (m, 4H), 3,58-3,45 (m, 4H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 609,8 (M+H)+.
Пример 221
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пиридин-3-карбоксамид
[00928]
Пример 221 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 1-амино-индан-2-олом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (27,8 мг, 76,4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 9,05 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,33 (dd, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,31-7,15 (m, 4H), 7,00 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,46 (d, J=5,3 Гц, 1H), 5,33 (td, J=10,2, 8,9, 3,9 Гц, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,14 (dd, J=16,3, 5,4 Гц, 1H), 2,93 (dd, J=16,3, 2,5 Гц, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 672,0 (M+H)+.
Пример 222
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--[2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]пиридин-3-карбоксамид
[00929]
Пример 222 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 208, заменив 2-амино-2-(2-метокси-фенил)-этанолом 2-аминофенол, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (17,5 мг, 47,0% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 9,00 (s, 1H), 8,28 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Гц, 2H), 6,91 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,85 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,53 (d, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,50-5,42 (m, 1H), 5,38-5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,73-3,64 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 689,8 (M+H)+.
Пример 223
N
f
(7R)--{(2R,4R)-2-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)фенил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00930]
N
N
N
N
N
in vacuo
1
3
3
Продукт примера 50 (0,014 г, 0,026 ммоль), 4,4-дифторпиперидина гидрохлорид (4,91 мг, 0,031 ммоль) и -((этилимино)метилен)-,-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (9,45 мг, 0,049 ммоль) перемешивали в ,-диметилформамиде (0,2 мл) и пиридине (0,200 мл) в течение 3 дней при комнатной температуре. После этого смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с элюированием от 30 до 70% этилацетатом-гептанами. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (0,0144 г, 86%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,58-7,42 (m, 5H), 7,08-6,95 (m, 2H), 6,60-6,40 (m, 2H), 5,31 (m, 2H), 5,00 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,30 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,12-1,95 (m, 6H), 1,54 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 642,9 (M+H)+.
Пример 224
f
бензил-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Пример 224A
S
бензил-4-[(2R,4R)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[00931]
4
2
2
2
2
Раствор примера 225B (0,967 г, 1,75 ммоль) в метаноле (25 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали NaBH (0,132 г, 3,50 ммоль) и перемешивали в течение 45 минут. Смесь разбавляли CHCl (15 мл), обрабатывали приблизительно 3 г силикагеля и концентрировали досуха. Эту суспензию на основе силикагеля переносили в картридж Poppy-65 и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 50% этилацетата в [9:1 CHCl:этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения в качестве второго элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,38-7,35 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 1H), 6,75 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,58 (td, J=11,1, 5,9 Гц, 1H), 4,28 (bs, 2H), 3,96 (dd, J=11,3, 5,3 Гц, 1H), 3,28 (d, J=10,8 Гц, 1H), 2,82-2,73 (m, 2H), 2,63 (dd, J=13,2, 5,9 Гц, 1H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 3H), 1,52-1,33 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
Пример 224B
бензил-4-[(2R,4R)-4-амино-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[00932]
3
4
2
2
3
3
4
Раствор примера 224A (0,36 г, 0,649 ммоль) в этаноле (3,5 мл) обрабатывали 4 М HCl в диоксане (1,623 мл, 6,49 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным NaHCO раствором. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 100% [10:1:1 этилацетат:HCOOH:HO] в [200:1:1 этилацетат:HCOOH:HO]. Фракции, содержащие продукт, объединяли и подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO, добавляя дополнительное количество твердого NaHCO в смесь до pH 8. Этот слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,276 г, 0,613 ммоль, 94% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,43-7,32 (m, 5H), 6,80 (dd, J=8,5, 1,2 Гц, 1H), 6,67 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,31 (bs, 2H), 4,08 (dd, J=11,2, 5,8 Гц, 1H), 3,97 (dd, J=11,0, 5,5 Гц, 1H), 2,83 (t, J=10,9 Гц, 2H), 2,21 (dd, J=13,0, 5,4 Гц, 1H), 1,96 (d, J=13,2 Гц, 1H), 1,85-1,69 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 1H), 1,50-1,33 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (100%), 451 (M+H)+ (10%).
Пример 224C
f
бензил-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[00933]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 224B (0,276 г, 0,613 ммоль) и триэтиламина (0,171 мл, 1,225 ммоль) в CHCl (3 мл) при 0°C в N обрабатывали раствором примера 134F (0,203 г, 0,735 ммоль) в CHCl (1 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь обрабатывали 10 по каплям 37% раствором NHOH и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут. Смесь разделяли между этилацетатом (приблизительно 50 мл) и 1 М HCl (15 мл). Слои разделяли и слой на основе этилацетата промывали насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 10 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,394 г, 0,571 ммоль, 93% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,34 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,87 (dd, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,27 (bs, 2H), 3,96 (dd, J=10,8, 5,5 Гц, 1H), 2,77 (bs, 2H), 2,23 (dd, J=12,1, 6,1 Гц, 1H), 1,87 (d, J=11,8 Гц, 1H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,51 (q, J=11,7 Гц, 1H), 1,45-1,27 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 691 (M+H)+.
Пример 225
f
бензил-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Пример 225A
бензил-4-[4-оксо-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[00934]
3
4
Раствор примера 145A (0,72 г, 3,27 ммоль) и бензил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (№ CAS 138163-08-3, 0,809 г, 3,27 ммоль) в метаноле (15 мл) обрабатывали пирролидином (0,541 мл, 6,54 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 90 минут. Смесь концентрировали досуха и остаток разделяли между этилацетатом (30 мл) и 1 М HCl (20 мл). Слой на основе этилацетата промывали насыщенным водным раствором NaHCO, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,79 г, 1,758 ммоль, 53,7% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,39-7,29 (m, 5H), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,37-4,25 (m, 3H), 2,88-2,62 (m, 4H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,72 (d, J=11,5 Гц, 1H), 1,47-1,21 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
Пример 225B
S
бензил-4-[(4E)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[00935]
S
4
Смесь примера 225A (0,79 г, 1,758 ммоль) и ()-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (№ CAS 343338-28-3, 0,426 г, 3,52 ммоль) в толуоле (5 мл) обрабатывали этоксидом титана (IV) (1,458 мл, 7,03 ммоль), перемешивали при 90°C в течение 7 часов, охлаждали, разбавляли этилацетатом (50 мл), обрабатывали водой (50 мл), перемешивали в течение 5 минут и фильтровали через диатомовую землю для удаления твердых веществ. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. LC/MS (ESI+) m/z 553 (M+H)+.
Пример 225C
S
бензил-4-[(2S,4S)-4-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[00936]
4
2
2
2
2
Раствор примера 225B (0,967 г, 1,75 ммоль) в метаноле (25 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали NaBH (0,132 г, 3,50 ммоль) и перемешивали в течение 45 минут. Смесь разбавляли CHCl (15 мл), обрабатывали приблизительно 3 г силикагеля и концентрировали досуха. Эту суспензию на основе силикагеля переносили в картридж Poppy-65 и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 50% этилацетата в [9:1 CHCl:этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,39-7,29 (m, 5H), 6,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,64 (dt, J=13,4, 6,8 Гц, 1H), 4,29 (bs, 2H), 3,95 (dd, J=11,2, 5,5 Гц, 1H), 3,52 (d, J=7,9 Гц, 1H), 2,79 (t, J=10,8 Гц, 2H), 2,22 (dd, J=13,1, 6,0 Гц, 1H), 1,91 (d, J=13,0 Гц, 1H), 1,87-1,68 (m, 3H), 1,48-1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
Пример 225D
бензил-4-[(2S,4S)-4-амино-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[00937]
трет
трет
трет
3
4
4
2
3
3
4
Раствор примера 225C (0,283 г, 0,51 ммоль) в этаноле (2,5 мл) обрабатывали 4 М HCl в диоксане (1,275 мл, 5,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (приблизительно 30 мл) и водой (15 мл). Слои разделяли и слой на основе метил--бутилового эфира экстрагировали с помощью 1 М HCl (10 мл). Повышали основность объединенных кислотных слоев твердым NaHCO и экстрагировали этилацетатом. Этот Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Слой на основе метил--бутилового эфира отдельно промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остатки двух слоев объединяли и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 100% [10:1:1 этилацетат:HCOOH:HO] в [200:1:1 этилацетат:HCOOH:H2O]. Фракции, содержащие продукт, объединяли и подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO, добавляя дополнительное количество твердого NaHCO в смесь до pH 8. Этот слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,217 г, 0,482 ммоль, 94% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,39-7,28 (m, 5H), 6,77 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (bs, 2H), 4,07 (dd, J=11,1, 5,5 Гц, 1H), 3,94 (dd, J=11,0, 5,6 Гц, 1H), 2,84-2,75 (m, 2H), 2,19 (dd, J=12,5, 5,2 Гц, 1H), 1,93 (d, J=13,1 Гц, 1H), 1,87-1,67 (m, 2H), 1,59 (q, J=11,7 Гц, 1H), 1,48-1,29 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (100%), 451 (M+H)+ (10%).
Пример 225E
f
бензил-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат
[00938]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 225D (0,217 г, 0,482 ммоль) и триэтиламина (0,134 мл, 0,963 ммоль) в CHCl (3 мл) при 0°C в N обрабатывали раствором примера 134F (0,160 г, 0,578 ммоль) в CHCl (1 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь обрабатывали 10 по каплям 37% раствором NHOH и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут. Смесь разделяли между этилацетатом (приблизительно 50 мл) и 1 М HCl (15 мл). Слои разделяли и слой на основе этилацетата промывали насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 10 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,339 г, 0,491 ммоль, 102% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,35 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 1H), 6,93 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 6,66-6,64 (m, 2H), 5,60 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,28 (ddd, J=10,9, 9,2, 6,5 Гц, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,94 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,37 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,28 (bs, 2H), 3,96 (dd, J=11,0, 5,5 Гц, 1H), 2,78 (bs, 2H), 2,24 (dd, J=12,5, 6,1 Гц, 1H), 1,88 (d, J=12,9 Гц, 1H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,51 (q, J=11,9 Гц, 1H), 1,45-1,25 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 691 (M+H)+.
Пример 226
N
f
(7R)--[(2S,4S)-2-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}пиперидин-4-ил)-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00939]
R
N
N
трет
4
2
2
3
3
4
Раствор примера 185 (33 мг, 0,059 ммоль) и ()-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфоната (№ CAS 23788-74-1, 16,98 мг, 0,059 ммоль) в ,-диметилформамиде (0,3 мл) обрабатывали триэтиламином (24,80 мкл, 0,178 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение ночи, нагревали при 100°C в течение 90 минут, нагревали при 120°C в течение 90 минут, охлаждали и разделяли между метил--бутиловым эфиром (приблизительно 25 мл) и водой. Образовывалась эмульсия, которая оседала через несколько минут. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором (дополнительное количество эмульсии), разбавляли гептанами (приблизительно 20 мл) (эмульсия главным образом оседала), высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 100% [22:1:1 этилацетат:HCOOH:HO] в [200:1:1 этилацетат:HCOOH:HO]. Фракции, содержащие продукт, объединяли, обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 40 мл) и обрабатывали твердым NaHCO так, что рН водного слоя составляла 8. Органический слой высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (23,6 мг, 0,035 ммоль, 59,3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,93 (dd, J=8,5, 0,6 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,65-6,63 (m, 1H), 5,58 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,31-5,23 (m, 1H), 4,93 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,37 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,36-4,30 (m, 1H), 4,09 (dd, J=8,1, 6,3 Гц, 1H), 3,96 (dd, J=11,4, 3,5 Гц, 1H), 3,58 (dd, J=7,9, 7,5 Гц, 1H), 3,19 (d, J=10,1 Гц, 1H), 3,06 (d, J=10,5 Гц, 1H), 2,58 (d, J=5,5 Гц, 2H), 2,26 (ddd, J=12,6, 6,0, 1,0 Гц, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 671,6 (M+H)+.
Пример 227
N
f
-(2-амино-2-оксоэтил)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксамид
[00940]
-1
Маточный раствор ядра соединения и диизопропилэтиламина (0,11 М и 0,32 М в диметилацетамиде, соответственно, 352 мкл, 0,037 ммоль примера 89F (1,0 эквивалента) и 0,11 ммоль диизопропилэтиламина (3,0 эквивалента)), HATU (0,13 М в диметилацетамиде, 352 мкл, 0,044 ммоль, 1,2 эквивалента) и 2-амино-ацетамида гидрохлорида (0,40 М в диметилацетамиде, 140,8 мкл, 0,056 ммоль, 1,5 эквивалента) аспирировали из их соответствующих исходных сосудов, смешивали с помощью перфторалкокси (PFA) смесительной трубки (внутренний диаметр 0,2 мм) и загружали в петлевой дозатор. Реакционный сегмент вводили в проточный реактор (змеевик из Hastelloy, внутренний диаметр 0,75 мм, внутренний объем 1,8 мл), настроенный на 75°C, и пропускали через реактор при 180 мкл/минута (время пребывания 10 минут). После выхода из реактора реакционную смесь загружали непосредственно в петлевой дозатор и очищали с использованием метода препаративной LC/MS TFA7 с получением указанного в заголовке соединения (9,4 мг, 35,8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 9,00 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,29 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,48 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,39-5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 596,6 (M+H)+.
Пример 228
N
f
-(4-амино-4-оксобутил)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксамид
[00941]
Пример 228 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 4-амино-бутирамида гидрохлоридом 2-амино-ацетамид гидрохлорид с получением указанного в заголовке соединения (10,6 мг, 38,8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,04-6,96 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,38-5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,33 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,40 (ddd, J=13,1, 6,2, 2,3 Гц, 1H), 2,23-2,10 (m, 3H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 624,8 (M+H)+.
Пример 229
N
f
-(4-амино-4-оксобутан-2-ил)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]пиридин-3-карбоксамид
[00942]
Пример 229 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 3-амино-бутирамид гидрохлорид в течение 2-амино-ацетамид гидрохлорид, с получением указанного в заголовке соединения (7,0 мг, 25,6% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,93 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,22 (dd, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,39-5,28 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,44-4,24 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,49-2,29 (m, 3H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,6 Гц, 3H). MS (APCI+) m/z 624,8 (M+H)+.
Пример 230
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--[2-(метансульфонил)этил]пиридин-3-карбоксамид
[00943]
Пример 230 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 2-метилсульфонилэтанамина гидрохлоридом 2-амино-ацетамид гидрохлорид с получением указанного в заголовке соединения (17,0 мг, 60,5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,39-5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,80-3,71 (m, 5H), 3,41 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 646,1 (M+H)+.
Пример 231
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--[(5-оксопирролидин-3-ил)метил]пиридин-3-карбоксамид
[00944]
Пример 231 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 4-(аминометил)пирролидин-2-оном 2-амино-ацетамида гидрохлорид с получением указанного в заголовке соединения (11,8 мг, 42,5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,38-5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,46-3,31 (m, 3H), 3,08 (dd, J=9,9, 5,4 Гц, 1H), 2,78-2,64 (m, 1H), 2,45-2,36 (m, 1H), 2,32 (dd, J=16,8, 8,9 Гц, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 2,03 (dd, J=16,8, 6,5 Гц, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 636,9 (M+H)+.
Пример 232
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-карбоксамид
[00945]
Пример 232 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 4-аминопиперидин-2-она трифторацетатом 2-амино-ацетамида гидрохлорид с получением указанного в заголовке соединения (24,9 мг, 90,0% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (dd, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,38-5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,32-4,19 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,29-3,17 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,33 (dd, J=17,3, 9,0 Гц, 1H), 2,23-2,09 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 637,0 (M+H)+.
Пример 233
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2R,4R)-7-метокси-2-[5-(4-сульфамоилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00946]
Пример 233 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив пиперазин-1-сульфоновой кислоты амидо-2-амино-ацетамида гидрохлорид с получением указанного в заголовке соединения (19,1 мг, 64,4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,61 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,68 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,37-5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (t, J=5,0 Гц, 4H), 3,10 (t, J=5,2 Гц, 4H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 688,0 (M+H)+.
Пример 234
f
N
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксиэтил)--метилпиридин-3-карбоксамид
[00947]
Пример 234 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 2-метиламиноэтанолом 2-амино-ацетамида гидрохлорид с получением указанного в заголовке соединения (14,7 мг, 55,8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,59 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,36-5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,35 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 597,9 (M+H)+.
Пример 235
f
N
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--этил--(2-гидроксиэтил)пиридин-3-карбоксамид
[00948]
Пример 235 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 2-этиламиноэтанолом 2-амино-ацетамида гидрохлорид с получением указанного в заголовке соединения (15,2 мг, 56,6% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,57 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,36-5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,49-3,36 (m, 4H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3H). MS (APCI+) m/z 611,9 (M+H)+.
Пример 236
f
N,N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--бис(2-гидроксиэтил)пиридин-3-карбоксамид
[00949]
Пример 236 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 2-(2-гидрокси-этиламино)-этанолом 2-амино-ацетамида гидрохлорид с получением указанного в заголовке соединения (21,0 мг, 76,5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,59 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,00 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,36-5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63-3,58 (m, 4H), 3,54-3,45 (m, 4H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 628,0 (M+H)+.
Пример 237
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{5-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00950]
Пример 237 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив гидрохлоридом морфолин-2-ил-метанола гидрохлорид 2-амино-ацетамида с получением указанного в заголовке соединения (3,8 мг, 13,6% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,60 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,40-5,24 (m, 2H), 5,00 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,88 (d, J=11,6 Гц, 3H), 3,73 (s, 4H), 3,54-3,37 (m, 3H), 3,23-2,91 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640,1 (M+H)+.
Пример 238
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{5-[3-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00951]
Пример 238 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив трифторацетатом 3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ола гидрохлорид 2-амино-ацетамида с получением указанного в заголовке соединения (7,4 мг, 26,1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,67 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,99 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,36-5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70-3,41 (m, 6H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,91 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 654,0 (M+H)+.
Пример 239
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{5-[3-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00952]
Пример 239 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, трифторацетатом заменив 3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ола гидрохлорид 2-амино-ацетамида с получением указанного в заголовке соединения (1,6 мг, 5,7% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,77 (s, 1H), 8,19-7,97 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,33 (d, J=11,2 Гц, 2H), 4,99 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,27-3,91 (m, 4H), 3,74 (d, J=0,9 Гц, 3H), 3,62 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,47-2,32 (m, 1H), 2,27-2,10 (m, 1H), 1,91 (t, J=6,4 Гц, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640,1 (M+H)+.
Пример 240
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{5-[3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00953]
Пример 240 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив морфолин-3-илметанолом 2-амино-ацетамида гидрохлорид, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS AA7 с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 71,8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,61 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,36-5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,77-3,61 (m, 9H), 3,56 (dd, J=11,9, 3,3 Гц, 1H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640,1 (M+H)+.
Пример 241
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксипропил)пиридин-3-карбоксамид
[00954]
Пример 241 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 1-аминопропан-2-олом 2-амино-ацетамида гидрохлорид, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS AA7 с получением указанного в заголовке соединения (16,2 мг, 73,3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,97 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (dd, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,38-5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,86 (h, J=6,3 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,37-3,21 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,12 (d, J=6,3 Гц, 3H). MS (APCI+) m/z 597,9 (M+H)+.
Пример 242
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(1-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-карбоксамид
[00955]
Пример 242 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 2-аминопропан-1-олом 2-амино-ацетамида гидрохлорид, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS AA7 с получением указанного в заголовке соединения (17,1 мг, 77,3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,38-5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57-3,40 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,9 Гц, 3H). MS (APCI+) m/z 597,9 (M+H)+.
Пример 243
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2,3-дигидроксипропил)пиридин-3-карбоксамид
[00956]
Пример 243 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 3-аминопропан-1,2-диолом 2-амино-ацетамида гидрохлорид, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS AA7 с получением указанного в заголовке соединения (19,3 мг, 85,0% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,97 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,39-5,25 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,79-3,66 (m, 4H), 3,54-3,38 (m, 3H), 3,34-3,24 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,24-2,07 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 613,9 (M+H)+.
Пример 244
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(2-гидроксиэтил)пиридин-3-карбоксамид
[00957]
Пример 244 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 2-аминоэтанолом 2-амино-ацетамида гидрохлорид, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS AA7 с получением указанного в заголовке соединения (15,6 мг, 72,3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,97 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,38-5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,59 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,41 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 583,9 (M+H)+.
Пример 245
f
N
транс
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--[(-3-гидроксициклобутил)метил]пиридин-3-карбоксамид
[00958]
транс
Пример 245 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив -3-(аминометил)циклобутанолом 2-амино-ацетамида гидрохлорид, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS AA7 с получением указанного в заголовке соединения (18,7 мг, 81,1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,95 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,38-5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,25 (p, J=6,7 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,36 (d, J=7,6 Гц, 2H), 2,48-2,35 (m, 2H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 624,0 (M+H)+.
Пример 246
f
N
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]--(1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)пиридин-3-карбоксамид
[00959]
Пример 246 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив 2-амино-3-метокси-пропан-1-олом 2-амино-ацетамида гидрохлорид, и очищали с использованием метода препаративной LC/MS AA7 с получением указанного в заголовке соединения (13,3 мг, 57,3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 90 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,97 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,38-5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,18 (p, J=5,9 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,53 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 628,0 (M+H)+.
Пример 247
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}пиперидин-4-ил)-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00960]
R
N
N
трет
4
2
2
3
4
Раствор примера 182 (60,4 мг, 0,109 ммоль) и ()-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (№ CAS 23788-74-1, 62,2 мг, 0,217 ммоль) в ,-диметилформамиде (0,3 мл) обрабатывали триэтиламином (45,4 мкл, 0,326 ммоль), нагревали при 120°C в течение 90 минут, охлаждали и разделяли между метил--бутиловым эфиром (приблизительно 25 мл) и водой. Образовывалась эмульсия, которая оседала через несколько минут. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором (другая эмульсия), разбавляли гептанами (приблизительно 20 мл) (эмульсия главным образом оседала), высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 100% [22:1:1 этилацетат:HCOOH:HO] в [200:1:1 этилацетат:HCOOH:HO]. Фракции, содержащие продукт, объединяли и промывали смесью насыщенного водного раствора NaHCO (приблизительно 40 мл) и 5 г твердого NaOH. Органический слой высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 0,076 ммоль, 70,1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,73-6,69 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,64 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,31-5,22 (m, 1H), 4,90 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,59 (bs, 1H), 4,35 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,01 (dd, J=11,8, 6,3 Гц, 1H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,28 (bs, 1H), 2,90 (bs, 1H), 2,72 (bs, 1H), 2,44 (bs, 2H), 2,27 (dd, J=12,3, 5,8 Гц, 1H), 2,04-1,70 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,51 (q, J=11,8 Гц, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 671,5 (M+H)+.
Пример 248
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00961]
Пример 248 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив (3R,4R)-пирролидин-3,4-диолом 2-амино-ацетамида гидрохлорид с получением указанного в заголовке соединения (29,6 мг, >99% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 120 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,64 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,95 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,97 (dd, J=8,6, 1,0 Гц, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,50 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,44 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,33-5,24 (m, 2H), 4,96 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,31 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,74-3,69 (m, 5H), 3,45-3,22 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,56 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 625,7 (M+H)+.
Пример 249
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{5-[(3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]пиридин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00962]
Пример 249 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 227, заменив (3S,4S)-пирролидин-3,4-диолом 2-амино-ацетамида гидрохлорид с получением указанного в заголовке соединения (14,8 мг, 54,1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, 120 °C, DMSO-d6:D2O=9:1 (v/v)) δ 8,64 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,95 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,97 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,50 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,44 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,33-5,24 (m, 2H), 4,96 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,31 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,76-3,67 (m, 5H), 3,33 (s, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,56 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 625,8 (M+H)+.
Пример 250
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]пиразин-2-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00963]
2
4
Смесь примера 193D (26 мг, 0,049 ммоль) и (3R,4R)-пирролидин-3,4-диола (№ CAS 186393-31-7, 15,12 мг, 0,147 ммоль) обрабатывали 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (6 капель), нагревали в N при 80°C в течение 1 часа и разделяли между этилацетатом (25 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли и слой на основе этилацетата промывали 0,2 М HCl (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 100% [3:1 этилацетат:этанол] в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 0,038 ммоль, 79% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,15 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,78 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,49 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,41 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,36 (td, J=9,1, 7,1 Гц, 1H), 5,20 (dd, J=9,8, 2,5 Гц, 1H), 4,81 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,38 (bs, 2H), 4,31 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,82 (dd, J=11,6, 4,0 Гц, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (d, J=12,0 Гц, 2H), 2,54 (bd, J=2,3 Гц, 1H), 2,17 (s, 2H), 2,11 (dt, J=13,5, 9,7 Гц, 1H), 1,63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 599,6 (M+H)+.
Пример 251
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{6-[(3R,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]пиридазин-3-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00964]
2
4
2
2
2
2
2
2
Смесь примера 195D (21,3 мг, 0,040 ммоль) и (3R,4R)-пирролидин-3,4-диола (№ CAS 186393-31-7, 12,39 мг, 0,120 ммоль) обрабатывали 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (6 капель), нагревали в N при 80°C в течение 1 часа и разделяли между этилацетатом (25 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли и Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Материал обрабатывали CHCl (приблизительно 1 мл) и твердое вещество начинало оседать. Добавляли дополнительное количество CHCl и некоторое количество гептанов. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали 1:1 CHCl:гептанами и высушивали в вакууме с нагреванием при 50°C в течение 30 минут с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси 9:1 цис:транс-изомеров. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, J=9,4 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,41 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,40-5,29 (m, 2H), 5,17 (d, J=2,9 Гц, 2H), 5,05 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,08 (bs, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (dd, J=11,2, 3,6 Гц, 2H), 3,40 (d, J=10,7 Гц, 2H), 2,28-2,21 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
Пример 252
N
f
(7R)--[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-дигидроксипропокси]пиридазин-3-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 252A
N
f
(7R)--[(2S,4R)-2-(6-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}пиридазин-3-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
и
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(6-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}пиридазин-3-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00965]
R
N
N
2
3
4
Смесь примера 195D (22,4 мг, 0,042 ммоль) и ()-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола (CAS №14347-78-5, 11,13 мг, 0,084 ммоль) в ,-диметилформамиде (0,3 мл) в атмосфере N обрабатывали 60% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле (2,53 мг, 0,063 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO. Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (отношение транс-изомера к цис-изомеру 2:3). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,63 (d, J=9,1 Гц, 0,4H), 7,62 (d, J=9,1 Гц, 0,6H), 7,10 (d, J=9,1 Гц, 0,4H), 7,06 (d, J=9,1 Гц, 0,6H), 6,98 (d, J=8,6 Гц, 0,4H), 6,98 (s, 0,6H), 6,94 (dd, J=8,6, 0,8 Гц, 0,6H), 6,86 (s, 0,4H), 6,61 (s, 0,6H), 6,61 (s, 0,4H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 0,4H), 6,51 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 0,6H), 6,46 (d, J=2,5 Гц, 0,4H), 6,42 (d, J=2,5 Гц, 0,6H), 6,07 (d, J=8,7 Гц, 0,6H), 5,88 (d, J=6,7 Гц, 0,4H), 5,46 (dd, J=9,4, 2,8 Гц, 0,6H), 5,43-5,37 (m, 0,6H), 5,20 (dd, J=11,3, 2,3 Гц, 0,4H), 5,05-5,01 (m, 0,4H), 4,88 (d, J=9,2 Гц, 0,6H), 4,85 (d, J=9,3 Гц, 0,4H), 4,66 (dd, J=4,0, 1,4 Гц, 0,4H), 4,64 (dd, J=4,0, 1,2 Гц, 0,6H), 4,61-4,49 (m, 20H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 0,4H), 4,31 (d, J=9,2 Гц, 0,6H), 4,20-4,16 (m, 1H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 1,2H), 3,76 (s, 1,8H), 2,79 (ddd, J=13,7, 6,5, 2,9 Гц, 0,6H), 2,51 (dt, J=14,2, 2,7 Гц, 0,4H), 2,20 (ddd, J=14,2, 11,4, 4,7 Гц, 0,4H), 2,12 (dt, J=13,7, 9,2 Гц, 0,6H), 1,64 (s, 1,8H), 1,61 (s, 1,2H), 1,48 (s, 1,2H), 1,47 (s, 1,8H), 1,41 (s, 1,2H), 1,41-1,40 (m, 1,8H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+.
Пример 252B
N
f
(7R)--[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-дигидроксипропокси]пиридазин-3-ил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00966]
2
2
2
2
2
2
4
1
транс
цис
Раствор примера 252A (16 мг) в метаноле (1 мл) обрабатывали с помощью 3 М HCl (0,5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и разделяли между 1 М NaOH (приблизительно 10 мл) и CHCl (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью CHCl (15 мл). Объединенные слои на основе CHCl высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% [этилацетат:этанол 3:1] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. При H ЯМР показали соотношение :2:3. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,66 (d, J=9,1 Гц, 0,4H), 7,65 (d, J=9,1 Гц, 0,6H), 7,10 (d, J=9,1 Гц, 0,4H), 7,07 (d, J=9,1 Гц, 0,6H), 6,98 (d, J=8,7 Гц, 0,4H), 6,95 (s, 0,6H), 6,92 (dd, J=8,6, 0,8 Гц, 0,6H), 6,87 (s, 0,4H), 6,61 (s, 0,4H), 6,60 (s, 0,6H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 0,4H), 6,51 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 0,6H), 6,45 (d, J=2,5 Гц, 0,4H), 6,42 (d, J=2,5 Гц, 0,6H), 5,99 (d, J=8,7 Гц, 0,6H), 5,92 (d, J=6,8 Гц, 0,4H), 5,44 (dd, J=9,7, 2,6 Гц, 0,6H), 5,43-5,38 (m, 0,6H), 5,20 (dd, J=11,3, 2,3 Гц, 0,4H), 5,06-5,01 (m, 0,4H), 4,86 (dd, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 4,71-4,58 (m, 20H), 4,36 (d, J=9,3 Гц, 0,4H), 4,32 (d, J=9,3 Гц, 0,6H), 4,15 (bs, 1H), 3,77 (s, 1,2H), 3,76 (s, 1,8H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,38 (s, 0,4H), 3,32 (s, 0,6H), 2,79 (ddd, J=13,6, 6,4, 2,8 Гц, 6H), 2,50 (dt, J=14,2, 2,7 Гц, 0,4H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,21 (ddd, J=14,3, 11,4, 4,8 Гц, 0,4H), 2,11-2,05 (m, 0,6H), 1,64 (s, 1,8H), 1,62 (s, 1,2H); LC/MS (ESI+) m/z 588,6 (M+H)+.
Пример 253
N
транс
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{-4-[этил(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00967]
in vacuo
В сосуд объемом 4 мл добавляли пример 150 (22 мг, 0,036 ммоль) с последующим добавлением гексафторфосфата 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония-метанаминия (16 мг, 0,044 ммоль), диизопропилэтиламина (20 мкл, 0,11 ммоль) и 2-(этиламино)этанола (5 мг, 0,06 ммоль) в 1 мл диметилацетамида. Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали . Остаток растворяли в DMSO и очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (способ с TFA). Образцы очищали с помощью препаративной HPLC на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 150 мм). Применяли градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,7-10,7 минуты 100% A, 10,7-11,0 минуты линейный градиент 100-5% A) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,65 (dd, J=2,4, 1,2 Гц, 1H), 5,18-5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,00 (ddd, J=11,4, 5,4, 1,8 Гц, 1H), 3,51 (t, J=6,1 Гц, 2H), 3,35 (t, J=6,3 Гц, 4H), 2,07-1,76 (m, 7H), 1,76-1,68 (m, 8H), 1,58 (s, 4H), 1,45 (d, J=12,4 Гц, 2H), 1,25 (s, 2H), 1,17 (td, J=12,8, 3,5 Гц, 1H), 1,06 (t, J=6,9 Гц, 3H). MS (APCI+) m/z 670,8 (M+H)+.
Пример 254
N
транс
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{-4-[бис(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00968]
Пример 254 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 2,2'-азандиилдиэтанолом 2-(этиламино)этанол.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J=8,5, 2,4, 1,2 Гц, 1H), 6,65 (dq, J=2,1, 1,1 Гц, 1H), 5,13 (ddd, J=11,5, 6,2, 1,1 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,00 (ddd, J=11,5, 5,3, 1,9 Гц, 1H), 3,53 (t, J=6,0 Гц, 4H), 3,40 (t, J=6,0 Гц, 4H), 2,59 (ddd, J=11,6, 8,3, 3,4 Гц, 1H), 2,07-1,84 (m, 3H), 1,84-1,68 (m, 7H), 1,58 (s, 4H), 1,52-1,36 (m, 2H), 1,34-1,11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 686,8 (M+H)+.
Пример 255
N
транс
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{-4-[(3R,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00969]
Пример 255 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив (3R,4R)-пирролидин-3,4-диолом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,65 (dd, J=2,4, 1,2 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=11,5, 6,0 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,56 (d, J=59,4 Гц, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,06 (d, J=5,4 Гц, 19H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,07-1,70 (m, 8H), 1,58 (s, 4H), 1,42 (t, J=12,2 Гц, 2H), 1,33-1,10 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 684,7 (M+H)+.
Пример 256
N
транс
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{-4-[(3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00970]
Пример 256 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив (3S,4S)-пирролидин-3,4-диолом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,07 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 6,67-6,62 (m, 1H), 5,13 (dd, J=11,4, 6,1 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,02 (ddd, J=13,0, 6,1, 1,9 Гц, 2H), 1,97-1,82 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 5H), 1,58 (s, 4H), 1,42 (qd, J=13,0, 3,5 Гц, 2H), 1,34-1,11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 684,7 (M+H)+.
Пример 257
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{-4-[3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбонил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00971]
Пример 257 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив морфолин-3-илметанолом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J=8,5, 1,2 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddt, J=8,5, 2,4, 1,1 Гц, 1H), 6,64 (dt, J=2,4, 1,2 Гц, 1H), 5,18-5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,00 (ddd, J=11,5, 5,4, 1,9 Гц, 2H), 3,89 (d, J=11,7 Гц, 2H), 3,79 (dd, J=11,4, 3,8 Гц, 1H), 3,67 (dd, J=10,7, 7,8 Гц, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,45-3,25 (m, 2H), 2,50 (d, J=1,9 Гц, 6H), 2,07-1,85 (m, 3H), 1,85-1,71 (m, 4H), 1,58 (s, 5H), 1,55-1,12 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 698,8 (M+H)+.
Пример 258
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{-4-[(2-гидроксипропил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00972]
Пример 258 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 1-аминопропан-2-олом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,64 (dd, J=2,3, 1,1 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=11,2, 6,1 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,99 (ddd, J=11,5, 5,5, 1,9 Гц, 1H), 3,75-3,62 (m, 1H), 3,01 (dd, J=13,3, 6,3 Гц, 10H), 2,11 (ddt, J=11,9, 7,2, 3,6 Гц, 1H), 2,05-1,87 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 3H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,39 (qt, J=13,0, 4,1 Гц, 2H), 1,29-1,07 (m, 2H), 1,03 (d, J=6,3 Гц, 3H). MS (APCI+) m/z 656,9 (M+H)+.
Пример 259
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{-4-[(1-гидроксипропан-2-ил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00973]
Пример 259 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 2-аминопропан-1-олом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,07 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J=8,5, 2,5, 1,2 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=2,4, 1,2 Гц, 1H), 5,18-5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,99 (ddd, J=11,7, 5,5, 1,8 Гц, 1H), 3,76 (h, J=6,2 Гц, 1H), 3,41-3,25 (m, 2H), 2,13-1,92 (m, 3H), 1,92-1,71 (m, 4H), 1,58 (s, 4H), 1,46-1,31 (m, 2H), 1,27-1,10 (m, 2H), 1,03 (d, J=6,7 Гц, 3H). MS (APCI+) m/z 656,9 (M+H)+.
Пример 260
N
транс
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{-4-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00974]
Пример 260 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 3-аминопропан-1,2-диолом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (dd, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=2,4, 1,1 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=11,5, 6,2 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,99 (ddd, J=11,6, 5,6, 1,9 Гц, 1H), 3,54 (p, J=5,7 Гц, 1H), 3,34 (dd, J=5,5, 1,1 Гц, 2H), 3,21 (dd, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 2,17-2,03 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,97-1,83 (m, 3H), 1,82 (s, 2H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,39 (qt, J=12,7, 4,0 Гц, 2H), 1,29-1,07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 672,8 (M+H)+.
Пример 261
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{-4-[(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00975]
Пример 261 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 2-аминоэтанолом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,64 (dd, J=2,4, 1,1 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=11,4, 6,1 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,99 (ddd, J=11,7, 5,6, 1,8 Гц, 1H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,15 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,15-1,71 (m, 7H), 1,58 (s, 4H), 1,38 (dddd, J=16,8, 12,8, 8,6, 4,2 Гц, 2H), 1,18 (dtd, J=31,7, 12,5, 3,4 Гц, 2H). MS (APCI+) m/z 642,9 (M+H)+.
Пример 262
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{-4-[(2-гидроксифенил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00976]
Пример 262 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 2-аминофенолом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,58 (dd, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,33 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,98-6,89 (m, 1H), 6,87-6,79 (m, 2H), 6,79-6,70 (m, 2H), 6,65 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,14 (dd, J=11,4, 6,1 Гц, 1H), 4,99 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 4H), 1,86 (dt, J=24,9, 12,4 Гц, 2H), 1,63 (d, J=36,7 Гц, 5H), 1,48 (td, J=12,6, 4,0 Гц, 2H), 1,36-1,14 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 690,2 (M+H)+.
Пример 263
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{-4-[(2-гидроксиэтил)(пропил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00977]
Пример 263 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 2-(пропиламино)этанолом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J=8,5, 1,2 Гц, 1H), 6,82 (d, J=1,0 Гц, 1H), 6,74 (ddd, J=8,5, 2,5, 1,1 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=2,5, 1,2 Гц, 1H), 5,18-5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,00 (ddd, J=11,6, 5,4, 1,9 Гц, 1H), 3,51 (t, J=6,1 Гц, 2H), 3,35 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3,26 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 4H), 1,58 (s, 4H), 1,54-1,38 (m, 4H), 1,34-1,11 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,4 Гц, 3H). MS (APCI+) m/z 684,7 (M+H)+.
Пример 264
N
транс
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{-4-[бензил(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00978]
Пример 264 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 2-(бензиламино)этанолом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,35-7,14 (m, 5H), 7,07 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J=8,5, 2,4, 1,2 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=2,4, 1,1 Гц, 1H), 5,12 (dd, J=11,3, 6,1 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,32 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,99 (dd, J=10,7, 5,2 Гц, 1H), 3,51 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,36 (t, J=6,1 Гц, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,87 (dd, J=23,0, 11,3 Гц, 2H), 1,75 (d, J=12,0 Гц, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,49 (d, J=12,7 Гц, 3H), 1,21 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 733,6 (M+H)+.
Пример 265
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-[-4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)циклогексил]-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00979]
Пример 265 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив пиперидин-4-олом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,64 (dd, J=2,5, 1,2 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=11,4, 6,0 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,00 (ddd, J=11,6, 5,4, 1,9 Гц, 1H), 3,84-3,71 (m, 3H), 3,16-3,09 (m, 2H), 2,07-1,81 (m, 3H), 1,81-1,68 (m, 5H), 1,58 (s, 5H), 1,44 (t, J=12,5 Гц, 2H), 1,33 (ddt, J=12,9, 8,7, 3,9 Гц, 3H), 1,28-1,13 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 682,9 (M+H)+.
Пример 266
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00980]
Пример 266 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 2-(пиперазин-1-ил)этанолом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,81 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,64 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=11,4, 6,1 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,00 (dt, J=10,0, 3,3 Гц, 1H), 3,49 (dt, J=29,1, 5,6 Гц, 6H), 2,45-2,37 (m, 6H), 2,07-1,86 (m, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,58 (s, 4H), 1,51-1,12 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 711,9 (M+H)+.
Пример 267
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{-4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00981]
Пример 267 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 1-амино-2-метилпропан-2-олом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J=8,6, 2,5, 1,2 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=2,4, 1,2 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=11,4, 6,2 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,99 (ddd, J=11,5, 5,4, 1,8 Гц, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, 3H), 1,76 (d, J=13,1 Гц, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,41 (qt, J=13,2, 4,1 Гц, 2H), 1,30-1,08 (m, 2H), 1,06 (d, J=0,9 Гц, 6H). MS (APCI+) m/z 670,8 (M+H)+.
Пример 268
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{-4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00982]
Пример 268 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 2-амино-2-метилпропан-1-олом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J=8,6, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,63 (dd, J=2,4, 1,2 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=11,4, 6,0 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,98 (ddd, J=11,5, 5,6, 1,8 Гц, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,13-1,91 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 3H), 1,58 (s, 4H), 1,36 (d, J=12,8 Гц, 2H), 1,19 (d, J=0,9 Гц, 8H). MS (APCI+) m/z 670,8 (M+H)+.
Пример 269
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-{-4-[(2-гидрокси-1-фенилэтил)карбамоил]циклогексил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00983]
Пример 269 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 2-амино-2-фенилэтанолом 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,35-7,25 (m, 5H), 7,25-7,14 (m, 1H), 7,07 (dd, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=2,4, 1,1 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=11,4, 6,1 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,84 (t, J=6,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,99 (ddd, J=11,6, 5,5, 1,8 Гц, 1H), 3,62 (dt, J=6,6, 1,3 Гц, 2H), 2,20 (tt, J=12,0, 3,7 Гц, 1H), 2,01 (dtd, J=15,8, 9,0, 7,6, 2,7 Гц, 2H), 1,96-1,79 (m, 4H), 1,75 (s, 2H), 1,58 (s, 4H), 1,51-1,07 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 718,8 (M+H)+.
Пример 270
N
транс
f
(7R)--[(2R,4R)-2-[-4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)циклогексил]-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00984]
Пример 270 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив 4,4-дифторпиперидином 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,81(s, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,64 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=11,4, 6,2 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,00 (m, 1H) 3,62-3,54 (m, 4H), 2,59 (ddd, J=11,7, 8,4, 3,5 Гц, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 4H), 1,58 (s, 4H), 1,50-1,26 (m, 3H), 1,21 (dt, J=15,9, 11,0 Гц, 1H). MS (APCI+) m/z 702,8 (M+H)+.
Пример 271
N
транс
f
(7R)-2,2-дифтор-7-метил--[(2R,4R)-2-[-4-(морфолин-4-карбонил)циклогексил]-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00985]
Пример 271 получали согласно процедуре, используемой для получения примера 253, заменив морфолином 2-(этиламино)этанол. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,81(s, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,64 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=11,4, 6,1 Гц, 1H), 4,98 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,00 (ddd, J=11,2, 5,5, 1,8 Гц, 1H), 3,56 (d, J=4,5 Гц, 3H), 3,55-3,42 (m, 6H), 2,07-1,69 (m, 7H), 1,58 (s, 4H), 1,51-1,12 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 668,7 (M+H)+.
Пример 272
N
f
(7R)--{(2S,4R)-2-[6-(бензилокси)пиридазин-3-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00986]
2
4
трет
Раствор бензилового спирта (15,64 мкл, 0,150 ммоль) в тетрагидрофуране (приблизительно 1,3 мл) в атмосфере N обрабатывали 1 М -бутоксидом калия в тетрагидрофуране (60,2 мкл, 0,060 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, обрабатывали раствором примера 195D (16 мг, 0,030 ммоль) в тетрагидрофуране (приблизительно 0,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 40% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,63 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,07 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,90 (d, J=6,9 Гц, 1H), 5,60-5,54 (m, 2H), 5,22 (dd, J=11,4, 2,3 Гц, 1H), 5,05 (ddd, J=7,3, 4,7, 3,1 Гц, 1H), 4,86 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,53 (dt, J=14,3, 2,6 Гц, 1H), 2,22 (ddd, J=14,3, 11,4, 4,7 Гц, 1H), 1,62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 604,6 (M+H)+.
Пример 273
N
f
(7R)--{(2R,4R)-2-[6-(бензилокси)пиридазин-3-ил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00987]
2
4
трет
Раствор бензилового спирта (15,64 мкл, 0,150 ммоль) в тетрагидрофуране (приблизительно 1,3 мл) в атмосфере N обрабатывали 1 М -бутоксидом калия в тетрагидрофуране (60,2 мкл, 0,060 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, обрабатывали раствором примера 195D (16 мг, 0,030 ммоль) в тетрагидрофуране (приблизительно 0,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 40% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения в качестве второго элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,04 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,51 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,19 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,62-5,53 (m, 2H), 5,48 (dd, J=9,1, 2,7 Гц, 1H), 5,41 (q, J=8,4 Гц, 1H), 4,90 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,31 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,81 (ddd, J=13,7, 6,5, 2,7 Гц, 1H), 2,16 (dt, J=13,7, 9,0 Гц, 1H), 1,63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 604,6 (M+H)+.
Пример 274
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-дигидроксипропокси]метил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 274A
(4R)-2,2-диметил-4-{[(проп-2-ен-1-ил)окси]метил}-1,3-диоксолан
[00988]
R
N
N
трет
трет
трет
4
Раствор ()-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанола (№ CAS 14347-78-5, 2 г, 15,13 ммоль) и аллилбромида (1,441 мл, 16,65 ммоль) в ,-диметилформамиде (30 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали порциями 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (0,726 г, 18,16 ммоль) в течение 15 минут, перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (150 мл) и водой (150 мл). Слои разделяли и водный экстрагировали метил--бутиловым эфиром (100 мл). Объединенные слои на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 5 до 30% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г, 6,21 ммоль, 41,1% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 5,89 (ddt, J=17,2, 10,4, 5,7 Гц, 1H), 5,26 (dq, J=17,2, 1,6 Гц, 1H), 5,19-5,16 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 4,07-4,00 (m, 3H), 3,72 (dd, J=8,3, 6,4 Гц, 1H), 3,52 (dd, J=9,9, 5,8 Гц, 1H), 3,44 (dd, J=9,9, 5,5 Гц, 1H), 1,41 (d, J=0,5 Гц, 3H), 1,35 (d, J=0,5 Гц, 3H).
Пример 274B
{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}ацетальдегид
[00989]
2
2
2
2
2
2
2
4
Раствор примера 274A (1,07 г, 6,21 ммоль) в тетрагидрофуране:HO 1:1 (30 мл) обрабатывали 4 вес. % раствором тетраоксида осмия в воде (0,395 мл, 0,062 ммоль), обрабатывали перйодатом натрия (6,64 г, 31,1 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут и разделяли между CHCl и водой. Твердое вещество, которое присутствовало между слоями, удаляли путем фильтрации. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью CHCl. Объединенные слои на основе CHCl высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 5,17 ммоль, выход 83%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,75 (s, 1H), 4,36 (p, J=5,9 Гц, 1H), 4,19 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,11 (dd, J=8,1, 6,7 Гц, 1H), 3,80 (dd, J=8,3, 6,4 Гц, 1H), 3,64 (d, J=5,3 Гц, 2H), 3,62-3,49 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
Пример 274C
S
N
()--[(1E,3S)-4-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)бутилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00990]
N,N
2
3
4
Раствор -диизопропиламина (0,628 мл, 4,40 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере N при -78°C обрабатывали 2,5 М н-бутиллитием в гексанах (1,626 мл, 4,06 ммоль), нагревали до 0°C, перемешивали в течение 15 минут при 0°C, охлаждали до 78°C, обрабатывали раствором соединения, полученного в примере 190B (1,949 г, 5,08 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали раствором примера 274B (0,59 г, 3,39 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали по каплям раствором уксусной кислоты (0,388 мл, 6,77 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл), нагревали до 0°C, обрабатывали за 1 минуту 1 М фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (5,08 мл, 5,08 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, концентрировали на роторном испарителе с минимальным нагреванием до общего объема приблизительно 15 мл и разделяли между этилацетатом (приблизительно 75 мл) и 5% лимонной кислотой (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (приблизительно 20 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 25 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения в качестве второго элюированного изомера (0,25 г, выход 16,6%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 13,51 (s, 1H), 7,67 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,46 (dd, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 6,43 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,33-4,28 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 4,06 (dd, J=8,3, 6,5 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (dd, J=8,3, 6,5 Гц, 1H), 3,60-3,52 (m, 4H), 3,34-3,29 (m, 2H), 1,74 (bs, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Пример 274D
S
N
,E
()--[(2R)-2-({[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}метил)-7-метокси-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-илиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00991]
Раствор примера 274C (203 мг, 0,458 ммоль) и трифенилфосфина (144 мг, 0,549 ммоль) в толуоле (5 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (521 мкл, 1,144 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, разбавляли гептанами (приблизительно 5 мл), перемешивали в течение 5 минут и фильтровали с удалением твердых веществ. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 20 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (175 мг, 0,411 ммоль, 90% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,90 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,38 (ddt, J=12,5, 6,3, 3,4 Гц, 1H), 4,30 (p, J=6,0 Гц, 1H), 4,06 (dd, J=8,3, 6,5 Гц, 1H), 3,84-3,79 (m, 4H), 3,77-3,72 (m, 2H), 3,65 (dd, J=10,1, 5,7 Гц, 1H), 3,57 (dd, J=10,1, 5,4 Гц, 1H), 3,49 (dd, J=17,4, 2,9 Гц, 1H), 3,02 (dd, J=17,4, 12,8 Гц, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Пример 274E
S
N
()--[(2R,4R)-2-({[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}метил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00992]
4
3
4
Раствор примера 274D (175 мг, 0,411 ммоль) в метаноле (3 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали с помощью NaBH (31,1 мг, 0,822 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 20 минут, хранили в течение ночи при 0°C и разделяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (15 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (146 мг, 0,341 ммоль, 83% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,28 (dd, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 6,49 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,39 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,57 (td, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,32-4,26 (m, 2H), 4,05 (dd, J=8,3, 6,4 Гц, 1H), 3,77-3,72 (m, 5H), 3,69-3,62 (m, 2H), 3,55 (dd, J=10,0, 5,5 Гц, 1H), 3,28 (d, J=10,8 Гц, 1H), 2,63 (ddd, J=13,4, 6,1, 1,8 Гц, 1H), 1,83 (dt, J=13,4, 11,3 Гц, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,29 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 307 (100%), 428 (M+H)+ (2%).
Пример 274F
гидрохлорид (2R)-3-{[(2R,4R)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]метокси}пропан-1,2-диола
[00993]
2
2
трет
трет
Раствор примера 274E (146 мг, 0,341 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (854 мкл, 3,41 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали с помощью потока N с небольшим нагреванием. Остаток обрабатывали метил--бутиловым эфиром (приблизительно 2 мл) и масло затвердевало через приблизительно 5 минут скребкования шпателем. Добавляли гептаны и через 2 минуты растворитель выливали. Твердое вещество снова обрабатывали метил--бутиловым эфиром (приблизительно 2 мл) и гептанами (приблизительно 2 мл). Растворитель декантировали и твердое вещество высушивали с помощью слабого потока N в течение 5 минут и затем высушивали в вакууме при нагревании при 50°C в течение 30 минут с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 0,328 ммоль, выход 96%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J=2,2 Гц, 3H), 7,55 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,41 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,59-4,52 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (dd, J=4,3, 3,0 Гц, 2H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,50 (dd, J=10,1, 4,7 Гц, 1H), 3,41-3,30 (m, 3H), 2,39-2,35 (m, 1H), 1,81 (q, J=11,6 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3)+.
Пример 274G
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-дигидроксипропокси]метил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00994]
2
2
2
2
2
4
трет
трет
трет
Раствор примера 274F (39 мг, 0,122 ммоль) и триэтиламина (51,0 мкл, 0,366 ммоль) в CHCl (5 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере N, обрабатывали раствором примера 134F (50,6 мг, 0,183 ммоль) в CHCl (приблизительно 1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (1,5 мл), разбавляли тетрагидрофураном (1,5 мл), обрабатывали с помощью 1 М NaOH (приблизительно 1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и разделяли между 1 М NaOH (5 мл) и метил--бутиловым эфиром (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали метил--бутиловым эфиром (15 мл). Объединенные слои на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% [этилацетат:этанол 3:1] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 0,103 ммоль, выход 85%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,78 (dd, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,45 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,36 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,69 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,24 (ddd, J=10,5, 8,9, 6,7 Гц, 1H), 4,88 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,31-4,25 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72-3,57 (m, 5H), 2,75 (bd, J=3,2 Гц, 1H), 2,28 (ddd, J=13,0, 6,3, 1,7 Гц, 1H), 2,22-2,19 (m, 1H), 1,68 (bs, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,60 (dt, J=12,9, 11,4 Гц, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Пример 275
N
f
(7R)--[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-дигидроксипропокси]метил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 275A
S
N
()--[(1E,3R)-4-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)бутилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00995]
При процедуре получения примере 274C получали указанное в заголовке соединение (0,23 г, 15,3%) в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 13,24 (s, 1H), 7,64 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,38-4,33 (m, 1H), 4,11 (dd, J=8,2, 6,5 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (dd, J=8,2, 6,5 Гц, 1H), 3,76 (dd, J=9,5, 4,8 Гц, 1H), 3,68 (dd, J=10,2, 5,6 Гц, 1H), 3,62 (dd, J=10,2, 5,0 Гц, 1H), 3,58 (dd, J=13,5, 3,4 Гц, 1H), 3,51 (dd, J=9,5, 7,4 Гц, 1H), 3,34 (dd, J=13,6, 10,1 Гц, 1H), 1,68 (bs, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Пример 275B
S
N
E
()--[(2S,)-2-({[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}метил)-7-метокси-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-илиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00996]
Раствор примера 275A (219 мг, 0,494 ммоль) и трифенилфосфина (155 мг, 0,592 ммоль) в толуоле (5 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (562 мкл, 1,234 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, разбавляли гептанами (приблизительно 5 мл), перемешивали в течение 5 минут и фильтровали с удалением твердых веществ. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 20 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,95 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,56 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,47-4,41 (m, 1H), 4,34-4,28 (m, 2H), 4,07 (dd, J=8,3, 6,5 Гц, 1H), 3,85-3,73 (m, 6H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,57 (dd, J=10,1, 5,5 Гц, 1H), 2,81 (dd, J=17,0, 12,3 Гц, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,29 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Пример 275C
S
N
()--[(2S,4S)-2-({[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}метил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[00997]
4
4
3
4
Раствор соединения, полученного в примере 275B (175 мг, 0,411 ммоль) в метаноле (3 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали NaBH (31,1 мг, 0,822 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, обрабатывали дополнительным количеством NaBH (31,1 мг, 0,822 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разделяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (15 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15% до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 0,126 ммоль, 30,7% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,54 (dd, J=8,7, 0,8 Гц, 1H), 6,56 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,40 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,67 (dt, J=11,0, 6,6 Гц, 1H), 4,36-4,29 (m, 2H), 4,09 (dd, J=8,3, 6,4 Гц, 1H), 3,82-3,71 (m, 6H), 3,67 (dd, J=10,1, 5,6 Гц, 1H), 3,61 (dd, J=10,1, 5,4 Гц, 1H), 3,48 (d, J=7,2 Гц, 1H), 2,29 (ddd, J=13,4, 6,2, 1,9 Гц, 1H), 1,90 (dt, J=13,4, 11,1 Гц, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 307 (100%), 428 (M+H)+ (5%).
Пример 275D
гидрохлорид (2R)-3-{[(2S,4S)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]метокси}пропан-1,2-диола
[00998]
2
2
трет
трет
Раствор примера 275C (53,5 мг, 0,125 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (313 мкл, 1,251 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали с помощью потока N с небольшим нагреванием. Остаток обрабатывали метил--бутиловым эфиром (приблизительно 2 мл) и масло затвердевало через приблизительно 5 минут скребкования шпателем. Добавляли гептаны и через 2 минуты растворитель выливали. Твердое вещество снова обрабатывали метил--бутиловым эфиром (приблизительно 2 мл) и гептанами (приблизительно 2 мл). Растворитель декантировали и твердое вещество высушивали с помощью слабого потока N в течение 5 минут и затем высушивали в вакууме при нагревании при 50°C в течение 30 минут с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 0,100 ммоль, выход 80%). 1H ЯМР (501 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (bs, 3H), 7,54 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,41 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,59-4,52 (m, 1H), 4,31-4,25 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,60 (p, J=5,6 Гц, 1H), 3,49 (dd, J=10,1, 4,7 Гц, 1H), 3,42-3,30 (m, 4H), 2,37 (ddd, J=13,0, 6,3, 1,3 Гц, 1H), 1,81 (q, J=11,6 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3)+.
Пример 275E
N
f
(7R)--[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-дигидроксипропокси]метил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[00999]
2
2
2
2
2
4
трет
трет
трет
Раствор примера 275D (30 мг, 0,094 ммоль) и триэтиламина (39,2 мкл, 0,281 ммоль) в CHCl (5 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере N, обрабатывали раствором примера 134F (38,9 мг, 0,141 ммоль) в CHCl (приблизительно 1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (1,5 мл), разбавляли тетрагидрофураном (1,5 мл), обрабатывали с помощью 1 М NaOH (приблизительно 1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и разделяли между 1 М NaOH (5 мл) и метил--бутиловым эфиром (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали метил--бутиловым эфиром (15 мл). Объединенные слои на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% [этилацетат:этанол 3:1] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 0,088 ммоль, выход 94%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,87 (s, 1H), 6,84 (dd, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,46 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,36 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,67 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 4,94 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,29 (dtd, J=9,3, 4,6, 2,6 Гц, 1H), 3,88 (ddt, J=6,3, 5,3, 3,9 Гц, 1H), 3,75-3,58 (m, 10H), 2,29 (ddd, J=13,0, 6,3, 1,8 Гц, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,64-1,56 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Пример 276
N
f
(7R)--{(2R,4R)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 276A
S
N
()--[(1E,3S)-4-(бензилокси)-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)бутилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001000]
N,N
трет
трет
трет
2
3
4
Раствор -диизопропиламина (1,035 мл, 7,26 ммоль) в тетрагидрофуране (24 мл) в атмосфере N при -78°C обрабатывали 2,5 М н-бутиллитием в гексанах (2,66 мл, 6,66 ммоль), нагревали до 0°C, перемешивали в течение 15 минут при 0°C, охлаждали до 78°C, обрабатывали раствором примера 190B (2,322 г, 6,05 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали раствором бензилоксиацетальдегида (CAS №60656-87-3, 1 г, 6,66 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали по каплям раствором уксусной кислоты (0,520 мл, 9,08 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл), нагревали до 0°C, обрабатывали за 1 минуту 1 М фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (7,26 мл, 7,26 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, разбавляли метил--бутиловым эфиром (приблизительно 100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (20 мл). Слои разделяли и водный экстрагировали метил--бутиловым эфиром (25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 25 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 20% до 100% метил--бутилового эфира в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 2,384 ммоль, выход 39,4%) в качестве второго элюированного изомера. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 13,53 (s, 1H), 7,66 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 6,44-6,40 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (dd, J=13,6, 7,7 Гц, 1H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,34 (dd, J=13,6, 4,5 Гц, 1H), 3,23 (d, J=5,0 Гц, 1H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Пример 276B
S
N
E
()--{(2R,)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-илиден}-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001001]
Раствор примера 276A (0,99 г, 2,360 ммоль) и трифенилфосфина (0,743 г, 2,83 ммоль) в толуоле (23 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (2,69 мл, 5,90 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 10 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли гептанами (приблизительно 50 мл), перемешивали в течение 15 минут и фильтровали с удалением твердых веществ. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,79 г, 1,968 ммоль, 83% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCL3) δ 7,93 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,43-7,30 (m, 5H), 6,58 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,69-4,63 (m, 2H), 4,43 (dddd, J=12,6, 5,4, 3,9, 2,9 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,52 (dd, J=17,4, 2,8 Гц, 1H), 3,08 (dd, J=17,4, 12,9 Гц, 1H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.
Пример 276C
(
)-N
S-{(2R,4R)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001002]
4
3
4
Раствор примера 276B (0,79 г, 1,968 ммоль) в метаноле (20 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали с помощью NaBH (0,149 г, 3,94 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 30 минут, концентрировали до объема приблизительно 10 мл и разделяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,554 г, 1,373 ммоль, 69,8% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,26 (m, 6H), 6,50 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,64-4,54 (m, 3H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (qd, J=10,5, 4,8 Гц, 2H), 3,34 (d, J=10,7 Гц, 1H), 2,63 (ddd, J=13,4, 6,0, 1,8 Гц, 1H), 1,89 (dt, J=13,4, 11,1 Гц, 1H), 1,28 (s, 9H).
Пример 276D
гидрохлорид (2R,4R)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амина
[001003]
трет
трет
Раствор примера 276C (0,55 г, 1,363 ммоль) в метаноле (15 мл) обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (3,41 мл, 13,63 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали на роторном испарителе при минимальном нагревании с получением твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали метил--бутиловым эфиром и гептанами и твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали смесью метил--бутилового эфира и гептанов. Твердое вещество высушивали в вакууме при нагревании (50°C в течение 1 часа) с получением указанного в заголовке соединения (425 мг, 1,266 ммоль, выход 93%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,76 (bs, 3H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40-7,28 (m, 5H), 6,58 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,59-4,54 (m, 3H), 4,37-4,31 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (d, J=4,4 Гц, 2H), 2,43-2,37 (m, 1H), 1,86 (q, J=11,8 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 283 (M-NH3)+.
Пример 276E
N
f
(7R)--{(2R,4R)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[001004]
2
2
2
2
2
4
3
4
Смесь примера 276D (322 мг, 0,959 ммоль) и триэтиламина (401 мкл, 2,88 ммоль) в CHCl (3 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере N, обрабатывали раствором примера 134F (398 мг, 1,438 ммоль) в CHCl (приблизительно 1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, обрабатывали 37% раствором NHOH (приблизительно 1 мл), перемешивали в течение 5 минут и разделяли между этилацетатом (приблизительно 75 мл) и 1 М HCl (приблизительно 15 мл). Слой на основе этилацетата промывали насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 15 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (425 мг, 0,788 ммоль, 82% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,27 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (dd, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,46 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,40 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,71 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,29-5,22 (m, 1H), 4,87 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,32 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69-3,62 (m, 2H), 2,31 (ddd, J=13,2, 6,3, 2,0 Гц, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,67-1,60 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-.
Пример 277
N
f
(7R)-2,2-дифтор--[(2R,4R)-2-(гидроксиметил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[001005]
2
2
Смесь примера 276E (400 мг, 0,741 ммоль) и 10% Pd/C (40 мг) в тетрагидрофуране в атмосфере H (баллон) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Атмосферу заменяли на N. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через диатомовую землю. Остаток концентрировали и хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,81 (dd, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,46 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,37 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,72 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,29-5,23 (m, 1H), 4,88 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,22 (dddd, J=11,0, 5,2, 3,2, 2,0 Гц, 1H), 3,85 (bd, J=11,9 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (bd, J=10,9 Гц, 1H), 2,24 (ddd, J=13,1, 6,3, 1,9 Гц, 1H), 1,98 (s, 1H), 1,69-1,61 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 448 (M-H)-.
Пример 278
N
f
(7R)--{(2S,4S)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 278A
S
N
()--[(1E,3R)-4-(бензилокси)-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)бутилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001006]
При процедуре получения примера 276A получали указанное в заголовке соединение в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 13,24 (s, 1H), 7,61 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,39-7,28 (m, 5H), 6,44 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,42 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,66 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,09 (tdd, J=8,8, 5,4, 2,2 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (dd, J=9,3, 4,6 Гц, 1H), 3,60 (dd, J=13,5, 3,3 Гц, 1H), 3,49 (dd, J=9,3, 7,6 Гц, 1H), 3,33 (dd, J=13,6, 10,0 Гц, 1H), 1,36 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Пример 278B
S
N
E
()--{(2S,)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-илиден}-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001007]
Раствор примера 278A (670 мг, 1,597 ммоль) и трифенилфосфина (503 мг, 1,916 ммоль) в толуоле (15 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (1818 мкл, 3,99 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, разбавляли гептанами (приблизительно 30 мл), перемешивали в течение 15 минут и фильтровали с удалением твердых веществ. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. LC/MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.
Пример 278C
S
N
()--{(2S,4S)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001008]
4
3
4
Раствор примера 278B (0,55 г, 1,370 ммоль) в метаноле (14 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали с помощью NaBH (0,104 г, 2,74 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 30 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь разделяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные слои на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 31% выход). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,54 (dd, J=8,7, 0,9 Гц, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 6,57 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,43 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,70-4,63 (m, 3H), 4,37-4,32 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (dd, J=10,4, 5,6 Гц, 1H), 3,67 (dd, J=10,4, 4,4 Гц, 1H), 3,49 (d, J=7,3 Гц, 1H), 2,30 (ddd, J=13,4, 6,2, 1,9 Гц, 1H), 1,92 (dt, J=13,4, 11,0 Гц, 1H), 1,26 (s, 9H).
Пример 278D
гидрохлорид (2S,4S)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амина
[001009]
трет
трет
Раствор примера 278C (0,17 г, 0,421 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (1,053 мл, 4,21 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали на роторном испарителе при минимальном нагревании с получением твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали метил--бутиловым эфиром и гептанами и твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали метил--бутиловым эфиром/гептанами. Твердое вещество высушивали в вакууме при нагревании (50°C в течение 1 часа) с получением указанного в заголовке соединения (121,3 мг, 0,361 ммоль, выход 86%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (bs, 3H), 7,55 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41-7,27 (m, 5H), 6,58 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,57 (d, J=6,9 Гц, 3H), 4,37-4,31 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (d, J=4,4 Гц, 2H), 2,41-2,36 (m, 1H), 1,85 (q, J=11,8 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 283 (M-NH3)+.
Пример 278E
N
f
(7R)--{(2S,4S)-2-[(бензилокси)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[001010]
2
2
2
2
2
4
3
4
Смесь примера 278D (16 мг, 0,048 ммоль) и триэтиламина (19,92 мкл, 0,143 ммоль) в CHCl (3 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере N, обрабатывали раствором примера 134F (19,77 мг, 0,071 ммоль) в CHCl (приблизительно 1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, обрабатывали 37% раствором NHOH (приблизительно 0,2 мл), перемешивали в течение 5 минут и разделяли между этилацетатом (приблизительно 30 мл) и 1 М HCl (приблизительно 10 мл). Слой на основе этилацетата промывали насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 10 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 50% (за 5 минут) этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 0,044 ммоль, 93% выход). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,37-7,28 (m, 5H), 6,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,46 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,39 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,71 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,26 (td, J=9,8, 6,6 Гц, 1H), 4,92 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,63-4,56 (m, 2H), 4,35-4,28 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,70-3,62 (m, 2H), 2,32 (ddd, J=13,2, 6,3, 2,1 Гц, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,60 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-.
Пример 279
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{1-[бис(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклопропил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[001011]
N
N
N
N
2
2
2
2
В раствор примера 166 (45 мг, 81 мкмоль) и HATU (38 мг, 100 мкмоль) в безводном ,-диметилформамиде (400 мкл) добавляли диизопропилэтиламин (42 мкл, 0,24 ммоль) и затем раствор диэтаноламина (21 мг, 0,20 ммоль) в ,-диметилформамиде (200 мкл) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду/солевой раствор 3:1 (2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом/гептаном. Объединенные органические фазы вносили непосредственно в силикагель для хроматографии (с элюированием 20-50% ацетонитрилом/CHCl, затем 2% метанолом в 1:1 ацетонитриле/CHCl) с получением 30 мг светло-янтарной пены. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,97-6,92 (m, 2H), 6,74-6,70 (m, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,11 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,26-5,19 (m, 1H), 4,90 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,31-4,15 (m, 2H), 3,97-3,26 (m, 7H), 2,48-2,40 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,21-1,13 (m, 1H), 1,06-0,94 (m, 3H); MS (ESI) m/z 645 (M+H)+.
Пример 280
N
f
(7R)--[(2S,4S)-2-{1-[бис(2-гидроксиэтил)карбамоил]циклопропил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[001012]
N
N
N
N
2
2
2
2
В раствор примера 201 (45 мг, 81 мкмоль) и HATU (38 мг, 100 мкмоль) в безводном ,-диметилформамиде (400 мкл) добавляли диизопропилэтиламин (42 мкл, 0,24 ммоль) и затем половину раствора диэтаноламина (21 мг, 0,20 ммоль) в ,-диметилформамиде (200 мкл) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду/солевой раствор 3:1 (2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом/гептаном. Объединенные органические фазы вносили непосредственно в силикагель для хроматографии (с элюированием 20-50% ацетонитрилом/CHCl, затем 2% метанолом в 1:1 ацетонитриле/CHCl) с получением 29 мг светло-янтарного сиропа. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,94 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 5,94 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,27-5,19 (m, 1H), 4,95 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,31-4,15 (m, 2H), 4,00-3,63 (m, 5H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,39-3,26 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,22-1,15 (m, 1H), 1,07-0,95 (m, 3H); MS (ESI) m/z=645 (M+H)+.
Пример 281
N
транс
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{-4-[(3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]циклогексил}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[001013]
N
N
трет
трет
2
2
2
2
В раствор примера 155 (25 мг, 45 мкмоль) и HATU (22 мг, 58 мкмоль) в безводном ,-диметилформамиде (200 мкл) добавляли диизопропилэтиламин (23,5 мкл, 0,135 ммоль) и затем (3S,4S)-пирролидин-3,4-диол (7,1 мг, 69 мкмоль) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду/солевой раствор 3:1 (0,8 мл) и смесь экстрагировали метил--бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали водой/солевым раствором 1:1, отделенную водную фазу экстрагировали дополнительным количеством метил--бутилового эфира и объединенные органические фазы вносили непосредственно в силикагель для хроматографии (с элюированием 50% ацетонитрилом/CHCl, затем 2-5% метанолом в ацетонитриле/CHCl 1:1) с получением 12 мг белого порошка (41%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,93 (s, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,42 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,32 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,72 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,23-5,15 (m, 1H), 4,89 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 4,19-4,15 (m, 1H), 3,89-3,79 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 2H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,26-2,20 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,63-1,42 (m, 3H), 1,29-1,09 (m, 3H); MS (ESI) m/z=629 (M-H)-.
Пример 282
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-{1-[(3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбонил]циклопропил}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[001014]
N
N
трет
трет
2
2
2
2
В раствор кислоты примера 166 (45 мг, 81 мкмоль) и HATU (38 мг, 100 мкмоль) в безводном ,-диметилформамиде (400 мкл) добавляли диизопропилэтиламин (42 мкл, 0,24 ммоль) и затем (3S,4S)-пирролидин-3,4-диол (12,5 мг, 120 мкмоль) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду/солевой раствор 3:1 и смесь экстрагировали метил--бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали водой/солевым раствором 1:1, отделенную водную фазу экстрагировали дополнительным количеством метил--бутилового эфира и объединенные органические фазы вносили непосредственно в силикагель для хроматографии (с элюированием 50% ацетонитрилом/CHCl, затем 2-5% метанолом в ацетонитриле/CHCl 1:1) с получением 37 мг белого порошка (71%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,09 (s, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 6,65-6,59 (m, 3H), 5,34-5,26 (m, 1H), 4,99 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,32 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,17-3,94 (m, 3H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,82-3,73 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,06-0,93 (m, 3H), 0,86-0,79 (m, 1H); MS (ESI) m/z=643 (M+H)+.
Пример 283
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(1-бензил-1H-тетразол-5-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 283A
1-бензил-1H-тетразол
[001015]
трет
трет
4
Раствор бензиламина (4,08 мл, 37,3 ммоль) в уксусной кислоте (13 мл) обрабатывали триэтилортоформиатом (9,32 мл, 56,0 ммоль) и затем обрабатывали азидом натрия (3,15 г, 48,5 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 17 часов и охлаждали. Смесь разделяли между метил--бутиловым эфиром (500 мл) и 1 М NaOH (250 мл). Слой на основе метил--бутилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25 до 100% (за 14 минут) этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 2H), 5,62 (s, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 161 (M+H)+.
Пример 283B
1-бензил-1H-тетразол-5-карбальдегид
[001016]
N,N,N',N'
2
2
4
4
Раствор примера 283A (801 мг, 5 ммоль) и -тетраметилэтилендиамина (5 мл, 33,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере N охлаждали до -98°C (баня с метанолом/жидким N), обрабатывали по каплям 2,5 М н-бутиллитием в гексанах (2,200 мл, 5,5 ммоль) за 5 минут, перемешивали в течение 5 минут при -98°C, обрабатывали этилформиатом (5 мл, 61,4 ммоль) за 1 минуту, перемешивали при -98°C в течение 30 минут и обеспечивали нагревание до комнатной температуры. Смесь обрабатывали насыщенным раствором NHCl (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 25 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 10,24 (s, 1H), 7,42-7,27 (m, 5H), 5,87 (s, 2H).
Пример 283C
S
N
()--[(1E,3S)-3-(1-бензил-1H-тетразол-5-ил)-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001017]
N,N
трет
трет
2
3
4
2
2
Раствор -диизопропиламина (473 мкл, 3,32 ммоль) в тетрагидрофуране (11 мл) в атмосфере N при -78°C обрабатывали 2,5 М н-бутиллитием в гексанах (1218 мкл, 3,05 ммоль), нагревали до 0°C, перемешивали в течение 15 минут при 0°C, охлаждали до 78°C, обрабатывали раствором примера 190B (1062 мг, 2,77 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали раствором примера 283B (521 мг, 2,77 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали по каплям раствором уксусной кислоты (238 мкл, 4,15 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл), нагревали до 0°C, обрабатывали за 1 минуту 1 М фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (3322 мкл, 3,32 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, разбавляли метил--бутиловым эфиром (приблизительно 100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали метил--бутиловым эфиром (25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 25 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 100% этилацетата в [9:1 CHCl:этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г) в качестве второго элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,01 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 5H), 7,16 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,39 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,28 (dd, J=9,2, 2,6 Гц, 1H), 5,68-5,61 (m, 2H), 5,46-5,39 (m, 2H), 4,11 (dd, J=14,0, 6,4 Гц, 1H), 3,86 (dd, J=14,1, 5,1 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+.
Пример 283D
S
N
E
()--[(2R,)-2-(1-бензил-1H-тетразол-5-ил)-7-метокси-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-илиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001018]
2
2
2
2
Раствор примера 283C (0,51 г, 1,115 ммоль) и трифенилфосфина (0,351 г, 1,338 ммоль) в толуоле:CHCl приблизительно 1:1 (12 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (1,269 мл, 2,79 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 10 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляли гептанами (приблизительно 15 мл), перемешивали в течение 15 минут и фильтровали с удалением твердых веществ. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 50% этилацетата в [9:1 CHCl:этилацетат] с получением указанного в заголовке соединения. LC/MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Пример 283E
S
N
()--[(2R,4R)-2-(1-бензил-1H-тетразол-5-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001019]
4
3
4
Раствор примера 283D (200 мг, 0,455 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°C обрабатывали за один раз с помощью NaBH (39,6 мг, 1,047 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 90 минут и разделяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,35 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 3H), 6,57 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,19 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,77 (d, J=15,1 Гц, 1H), 5,69 (d, J=15,1 Гц, 1H), 5,40 (dd, J=6,6, 4,0 Гц, 1H), 5,00 (d, J=10,3 Гц, 1H), 4,57 (dt, J=10,3, 6,3 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,93 (ddd, J=14,7, 6,7, 4,1 Гц, 1H), 2,66 (dt, J=14,6, 6,3 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Пример 283F
гидрохлорид (2R,4R)-2-(1-бензил-1H-тетразол-5-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амина
[001020]
трет
Раствор примера 283E (20 мг, 0,045 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°C обрабатывали за один раз с помощью 4 М HCl в диоксане (113 мкл, 0,453 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали. Остаток обрабатывали метил--бутиловым эфиром (5 мл) и гептанами (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут и растворитель выливали. Колбу, содержащую полутвердое вещество, высушивали в вакууме при нагревании (55°C) в течение 15 минут с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,78 (bs, 3H), 7,60 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,45-7,33 (m, 5H), 6,69 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,22 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,89-5,82 (m, 3H), 4,78-4,69 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,51-2,40 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 321 (M-NH3)+.
Пример 283G
N
f
(7R)--[(2R,4R)-2-(1-бензил-1H-тетразол-5-ил)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[001021]
2
2
2
2
2
4
3
4
2
2
Раствор примера 283F (0,017 г, 0,045 ммоль) и триэтиламина (0,013 мл, 0,090 ммоль) в CHCl (1 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере N, обрабатывали раствором примера 134F (0,019 г, 0,068 ммоль) в CHCl (приблизительно 0,5 мл), перемешивали при 0°C в течение 25 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь обрабатывали 37% раствором NHOH (5 капель) и перемешивали в течение 5 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали с помощью 1 М HCl (5 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50 до 100% [CHCl:этилацетат 9:1] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,81 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,07 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,17 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,78 (d, J=15,1 Гц, 1H), 5,64 (d, J=15,0 Гц, 1H), 5,38 (td, J=8,2, 4,1 Гц, 1H), 5,32-5,29 (m, 1H), 5,02 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,79 (ddd, J=14,8, 7,6, 4,6 Гц, 2H), 2,30 (dt, J=14,9, 4,6 Гц, 1H), 1,67 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 578 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 576 (M-H)-.
Пример 284
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2S,4S)-7-метокси-2-[(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 284A
2-(2,2-диэтоксиэтил)пиридазин-3(2H)-он
[001022]
2
3
4
N
N
трет
трет
Смесь 3(2H)-пиридазинона (0,5 г, 5,20 ммоль), бромацетальдегиддиэтилацеталя (1,025 г, 5,20 ммоль) и KCO (0,719 г, 5,20 ммоль) в ,-диметилформамиде (5 мл) нагревали при 50°C до завершения реакции. Смесь охлаждали и разделяли между метил--бутиловым эфиром и водой. Слой на основе метил--бутилового эфира промывали водой, промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 1,319 ммоль, 25,4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,74 (dd, J=3,8, 1,7 Гц, 1H), 7,15 (dd, J=9,4, 3,8 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=9,4, 1,7 Гц, 1H), 5,00 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,28 (d, J=5,8 Гц, 2H), 3,72 (dq, J=9,5, 7,1 Гц, 2H), 3,52 (dq, J=9,5, 7,0 Гц, 2H), 1,14 (t, J=7,0 Гц, 6H).
Пример 284B
(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)ацетальдегид
[001023]
2
2
4
Раствор примера 284A (260 мг, 1,225 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывали с помощью 6 М HCl (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали до масла и высушивали в вакууме в течение 30 минут при 55°C. Остаток растворяли в CHCl (30 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (159 мг, 1,151 ммоль, выход 94%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,67 (s, 1H), 7,80 (dd, J=3,8, 1,5 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=9,5, 3,8 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=9,5, 1,6 Гц, 1H), 4,94 (s, 2H).
Пример 284C
S
N
()--[(1E,3R)-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)бутилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001024]
N,N
трет
трет
трет
трет
2
3
4
Раствор -диизопропиламина (197 мкл, 1,381 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере N при -78°C обрабатывали 2,5 М н-бутиллитием в гексанах (507 мкл, 1,266 ммоль), нагревали до 0°C, перемешивали в течение 15 минут при 0°C, охлаждали до -78°C, обрабатывали раствором примера 190B (442 мг, 1,151 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали раствором примера 284B (159 мг, 1,151 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), перемешивали при -78°C в течение 45 минут, обрабатывали по каплям раствором уксусной кислоты (99 мкл, 1,727 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл), нагревали до 0°C, обрабатывали за 1 минуту 1 М фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1381 мкл, 1,381 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, разбавляли метил--бутиловым эфиром (приблизительно 100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали метил--бутиловым эфиром (25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO (приблизительно 25 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 0 до 50% этилацетата в метил--бутиловом эфире, затем дополнительно элюировали градиентом 0-100% [3:1 этилацетат:этанол] в метил--бутиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения в качестве первого элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,08 (s, 1H), 7,81 (dd, J=3,8, 1,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=9,4, 3,8 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=9,4, 1,6 Гц, 1H), 6,47 (dd, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,80 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51-3,37 (m, 2H), 1,35 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+.
Пример 284D
S
N
E
()--{(2S,)-7-метокси-2-[(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метил]-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-илиден}-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001025]
2
2
Раствор примера 284C (80 мг, 0,196 ммоль) и трифенилфосфина (61,8 мг, 0,236 ммоль) в CHCl (2 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (224 мкл, 0,491 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 10 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляли гептанами (приблизительно 5 мл), перемешивали в течение 15 минут и фильтровали с удалением твердых веществ. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% [10% этанол в этилацетате] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (22 мг).1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=3,8, 1,7 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=9,5, 3,8 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=9,5, 1,6 Гц, 1H), 6,56 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,34 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,83 (dddd, J=10,8, 7,5, 5,2, 3,4 Гц, 1H), 4,62 (dd, J=13,3, 7,4 Гц, 1H), 4,33 (dd, J=13,3, 5,3 Гц, 1H), 3,83-3,76 (m, 4H), 2,87 (dd, J=17,1, 10,8 Гц, 1H), 1,29 (d, J=2,6 Гц, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+.
Пример 284E
S
N
()--{(2S,4S)-7-метокси-2-[(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001026]
4
3
4
Раствор примера 284D (22 мг, 0,056 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°C обрабатывали за один раз с помощью NaBH (4,92 мг, 0,130 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50 до 100% [10% этанол в этилацетате] в гептанах, затем с элюированием [25% этанол в этилацетате] с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,80 (dd, J=3,8, 1,7 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,7, 0,8 Гц, 1H), 7,21 (dd, J=9,5, 3,8 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=9,5, 1,7 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,31 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,68-4,62 (m, 2H), 4,51 (dd, J=13,3, 7,8 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=13,3, 4,4 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (d, J=6,9 Гц, 1H), 2,33 (ddd, J=13,4, 6,2, 2,1 Гц, 1H), 1,93 (dt, J=13,4, 10,5 Гц, 1H), 1,24 (s, 9H).
Пример 284F
гидрохлорид 2-{[(2S,4S)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]метил}пиридазин-3(2H)-она
[001027]
трет
Раствор примера 284E (42 мг, 0,107 ммоль) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре обрабатывали за один раз с помощью 4 М HCl в диоксане (268 мкл, 1,073 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали. Остаток обрабатывали метил--бутиловым эфиром (5 мл) и гептанами (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут и твердое вещество собирали путем фильтрации. Твердое вещество высушивали в вакууме при нагревании (55°C) в течение 15 минут с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,77 (bs, 3H), 7,98 (dd, J=3,8, 1,6 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=9,5, 3,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=9,5, 1,6 Гц, 1H), 6,58 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,31 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,61-4,46 (m, 3H), 4,27 (dd, J=12,9, 4,8 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,44 (dd, J=12,2, 6,3 Гц, 1H), 1,78 (q, J=11,5 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 271 (M-NH3)+.
Пример 284G
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2S,4S)-7-метокси-2-[(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[001028]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 284F (0,036 г, 0,11 ммоль) и триэтиламина (0,031 мл, 0,220 ммоль) в CHCl (1 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере N, обрабатывали раствором примера 134F (0,046 г, 0,165 ммоль) в CHCl (приблизительно 0,5 мл), перемешивали при 0°C в течение 25 минут и затем при комнатной температуре в течение 15 минут. Смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали 37% раствором NHOH (5 капель) и перемешивали в течение 5 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали с помощью 1 М HCl (5 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 50 до 100% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (dd, J=3,8, 1,7 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=9,5, 3,8 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=9,5, 1,7 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,45 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,32 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,61 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 4,94 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,66-4,55 (m, 1H), 4,47 (dd, J=13,1, 6,5 Гц, 1H), 4,37-4,30 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,69-1,53 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 526 (M-H)-.
Пример 285
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2R,4R)-7-метокси-2-[(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
Пример 285A
S
N
()--[(1E,3S)-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)бутилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001029]
При процедуре, используемой для получения примера 284C, получали указанное в заголовке соединение в качестве второго элюированного изомера. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,51 (s, 1H), 7,82 (dd, J=3,8, 1,5 Гц, 1H), 7,59 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=9,5, 3,9 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=9,4, 1,5 Гц, 1H), 6,46 (dd, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 6,43 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,50-4,41 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (dd, J=13,6, 9,0 Гц, 1H), 3,34 (dd, J=13,5, 3,5 Гц, 1H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+.
Пример 285B
S
N
E
()--{(2R,)-7-метокси-2-[(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метил]-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-илиден}-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001030]
2
2
Раствор примера 285A (25 мг, 0,061 ммоль) и трифенилфосфина (19,31 мг, 0,074 ммоль) в CHCl (5 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям 40 вес. % раствором диэтилазодикарбоксилата в толуоле (69,9 мкл, 0,153 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 10 минут, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляли гептанами (приблизительно 50 мл), перемешивали в течение 15 минут и фильтровали с удалением твердых веществ. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 100% [10% этанол в этилацетате] в гептанах с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 0,054 ммоль, выход 88%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,90 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=3,8, 1,7 Гц, 1H), 7,21 (dd, J=9,5, 3,8 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=9,5, 1,7 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,32 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,60 (dd, J=13,5, 8,2 Гц, 1H), 4,38 (dd, J=13,5, 4,0 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (dd, J=17,3, 2,9 Гц, 1H), 3,06 (dd, J=17,3, 12,2 Гц, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+.
Пример 285C
S
N
()--{(2R,4R)-7-метокси-2-[(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид
[001031]
4
3
4
Раствор примера 285B (22 мг, 0,056 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°C обрабатывали за один раз с помощью NaBH (4,92 мг, 0,130 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 2 часов и разделяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл). Слой на основе этилацетата промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (22,8 мг, 0,058 ммоль, выход 103%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (dd, J=3,8, 1,6 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J=9,4, 3,8 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=9,5, 1,6 Гц, 1H), 6,49 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,31 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,71-4,63 (m, 1H), 4,62-4,49 (m, 2H), 4,33 (dd, J=13,2, 5,0 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,32 (d, J=10,6 Гц, 1H), 2,69 (ddd, J=13,3, 6,0, 1,5 Гц, 1H), 1,85 (dt, J=13,3, 11,2 Гц, 1H), 1,29 (s, 9H).
Пример 285D
гидрохлорид 2-{[(2R,4R)-4-амино-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]метил}пиридазин-3(2H)-она
[001032]
трет
Раствор примера 285C (22,8 мг, 0,058 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывали с помощью 4 М HCl в диоксане (146 мкл, 0,582 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали. Остаток обрабатывали метил--бутиловым эфиром (5 мл) и гептанами (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут и твердое вещество собирали путем фильтрации. Твердое вещество высушивали в вакууме при нагревании (55°C) в течение 15 минут с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,70 (bs, 3H), 7,98 (dd, J=3,8, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=9,5, 3,8 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=9,5, 1,6 Гц, 1H), 6,58 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,32 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,62-4,45 (m, 3H), 4,27 (dd, J=12,8, 4,8 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,43 (dd, J=12,1, 6,2 Гц, 1H), 1,78 (q, J=11,5 Гц, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 271 (M-NH3)+.
Пример 285E
N
f
(7R)-2,2-дифтор--{(2R,4R)-7-метокси-2-[(6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил}-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[001033]
2
2
2
2
2
4
3
4
Раствор примера 285D (0,017 мл, 0,120 ммоль) в CHCl (1 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере N, обрабатывали раствором примера 134F (0,025 г, 0,090 ммоль) в CHCl (приблизительно 0,5 мл), перемешивали при 0°C в течение 25 минут и затем при комнатной температуре в течение 25 минут. Смесь обрабатывали 37% раствором NHOH (5 капель) и перемешивали в течение 5 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали с помощью 1 М HCl (5 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом элюирования от 15 до 50% этилацетата в гептанах с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,79 (dd, J=3,8, 1,7 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=9,5, 3,8 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=9,5, 1,7 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,75 (dd, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,44 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,33 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,67 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 4,88 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,63-4,57 (m, 1H), 4,47 (dd, J=13,1, 6,5 Гц, 1H), 4,36-4,31 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,35 (ddd, J=13,1, 6,3, 1,7 Гц, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,59 (dt, J=13,1, 11,2 Гц, 1H); MS (ESI-) m/z 526 (M-H)-.
Пример 286
N
f
(7R)--(1-[(2R)-3-(бензилокси)-2-гидроксипропил]-2-{1-[(бензилокси)метил]циклопропил}-6-фтор-1H-индол-5-ил)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбоксамид
[001034]
N
N
f
Продукт, полученный в примере 3B (296,4 мг, 1,148 ммоль), растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли оксалилхлорид (500 мкл) и ,-диметилформамид (50 мкл), что приводило к кипению реакционной смеси. Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и концентрировали два раза. Остаток растворяли в дихлорметане (4 мл) и пиридине (2 мл). Продукт, полученный в примере 136E (323,6 мг, 0,682 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 21 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (5% этилацетата в дихлорметане, R=0,44) с выходом указанного в заголовке соединения (326,6 мг, 63%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39-7,19 (m, 10H), 7,15 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,15 (d, J=5,3 Гц, 1H), 5,08 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,60-4,48 (m, 2H), 4,44-4,31 (m, 4H), 4,16 (dd, J=14,7, 8,9 Гц, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 3,59-3,37 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,09-0,98 (m, 1H), 0,93-0,81 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 715 (M+H)+.
Пример 287
f
этил-1-(аминометил)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоксилат
[001035]
4
4
4
2
3
2
4
4
2
4
Раствор продукта, полученного в примере 148B (283 мг, 0,45 ммоль), в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота охлаждали на бане при -70°C и обрабатывали по каплям 1 М бис(триметилсилил)амидом калия в тетрагидрофуране (990 мкл, 0,99 ммоль) в течение 7 минут. Из бани удаляли сухой лед и баню нагревали до 20°C за 80 минут. В ней поддерживали данную температуру в течение 20 минут, затем охлаждали обратно до -50°C. Медленно добавляли суспензию параформальдегида (54 мг, 1,8 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл), при этом в бане поддержали температуру при -45°C или ниже. После добавления обеспечивали нагревание бани до 0°C и поддерживали такое значение 20 минут, после чего реакцию гасили насыщенным водным раствором NHCl (500 мкл). Через пару минут баню удаляли, а также добавляли концентрированный водный раствор NHOH (500 мкл) и тщательно смешивали. Водную фазу удаляли, дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы дважды промывали концентрированным водным раствором NHOH/1 М водным раствором NaCO 1:1 (600 мкл), при этом каждый смыв в свою очередь обратно экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали (NaSO) и переносили непосредственно на диоксид кремния для хроматографии (с элюированием 0-5% концентрированным водным NHOH/ацетонитрилом). Объединенные фракции концентрировали, промывали разбавленным солевым раствором, высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением 156 мг белой пены (52%). 1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 6,96-6,91 (m, 2H), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,65-6,63 (m, 1H), 5,68 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 4,90 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,35 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,15 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,95-3,89 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 3H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,72-1,46 (m, 7H?), 1,31-1,04 (m, 8H); MS (ESI) m/z=657 (M+H)+.
Пример 288
f
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]-1-(гидроксиметил)циклогексан-1-карбоновая кислота
Пример 288A
f
этил-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]-1-(гидроксиметил)циклогексан-1-карбоксилат
[001036]
4
4
4
2
4
2
2
2
2
Раствор продукта, полученного в примере 148B (63 мг, 100 мкмоль) в безводном тетрагидрофуране (700 мкл) в атмосфере азота охлаждали с помощью бани при -40°C. Добавляли по каплям 1 М бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (240 мкл, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре примерно -40°C в течение 30 минут. Добавляли суспензию параформальдегида (9 мг, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мкл) и смесь перемешивали при около -35°C еще 30 минут, затем обеспечивали нагревание до 15°C в течение двух часов. Реакцию гасили насыщенным водным NHCl (100 мкл) и концентрировали водным NHOH (200 мкл). Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали концентрированным водным раствором NHOH/солевым раствором 1:1. Отделенную водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на диоксиде кремния (с элюированием 1:9 этилацетата/CHCl, затем 1% уксусной кислотой в 1:9 этилацетата/CHCl) с получением 17 мг прозрачной смолы (25%). MS (ESI) m/z=656 (M-H)-.
Пример 288B
f
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]-1-(гидроксиметил)циклогексан-1-карбоновая кислота
[001037]
трет
2
4
Продукт, полученный в примере 288A (17 мг, 26 мкмоль) растворяли в диоксане (250 мкл), обрабатывали 2 М водным NaOH (150 мкл), нагревали при 75°C в течение четырех часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение трех недель. Реакционную смесь гасили 3 М водным раствором лимонной кислоты (80 мкл) и экстрагировали метил--бутиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (NaSO), концентрировали, поглощали дихлорметаном, фильтровали и повторно концентрировали с получением 16 мг янтарного сиропа (98%). 1H ЯМР (501 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,20 (m, 2H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,72-6,62 (m, 3H), 5,69-5,64 (m, 1H), 5,29-5,21 (m, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,37-4,32 (m, 1H), 3,99-3,89 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 1H), 1,85-1,12 (m, 11H); MS (ESI) m/z=628 (M-H)-.
Пример 289
f
1-(аминометил)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[001038]
2
4
2
Продукт, полученный в примере 287 (115 мг, 0,17 ммоль) растворяли в диоксане (1,5 мл), обрабатывали 2 М водным NaOH (1,0 мл) и нагревали при 75°C в течение четырех часов, перемешивали при комнатной температуре в течение трех недель, а затем снова нагревали при 75°C в течение 41 часа. Реакционную смесь гасили 3 М водным раствором лимонной кислоты (250 мкл) и фильтровали через диатомовую землю с тщательным промыванием этилацетатом. Водную фазу фильтрата отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали (NaSO), фильтровали, концентрировали и пропускали через колонку Alltech ExtractClean C18 (с элюированием 20-100% метанолом/HO) с получением 71 мг грязно-белого порошка (64%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,20 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,78-6,71 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 5,01-4,97 (m, 1H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,20 (s, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,28-2,03 (m, 3H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,74-1,49 (m, 7H?), 1,35-1,27 (m, 1H), 1,2-1,11 (m, 1H); MS (ESI) m/z=627 (M-H)-.
Пример 290
транс
f
-4-[(2R,4R)-6-бром-4-{[(7R)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[001039]
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,96 (s, 1H), 6,85 (d, J=1,0 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,63 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,26-5,13 (m, 1H), 4,88 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,90 (ddd, J=11,4, 5,5, 1,4 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,38-2,18 (m, 2H), 2,18-1,99 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,65-1,38 (m, 5H), 1,30-1,10 (m, 3H). LC/MS (ESI-) m/z 624,1 (M-H)-.
Пример 291
транс
f
-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-дифтор-4-йод-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[001040]
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,48 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,37 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,65 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,34-5,13 (m, 1H), 5,00 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,45 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,91 (dd, J=11,3, 5,5 Гц, 1H), 3,83-3,69 (s, 3H), 2,39-2,21 (m, 3H), 2,17-1,98 (m, 3H), 1,88 (td, J=6,1, 5,6, 2,8 Гц, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,65-1,39 (m, 4H), 1,26 (dtd, J=30,1, 12,8, 3,3 Гц, 2H); LC/MS (ESI-) m/z 670,1 (M-H)-.
Пример 292
f
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[001041]
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 6,86 (s, 1H), 6,82 (d, J =8,5 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,44 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,33 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,92 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,33 (tt, J=12,3, 3,5 Гц, 1H), 2,26 (dd, J=12,8, 6,2 Гц, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,22 (m, 2H); MS(ESI-) m/z 544 (M-1)-.
Пример 293
f
4-[(2S,4S)-4-{[(7S)-2,2-дифтор-7-метил-6,7-дигидро-2H-фуро[2,3-][1,3]бензодиоксол-7-карбонил]амино}-7-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[001042]
1H ЯМР (700 МГц, CDCl3) δ 6,91 (s, 1H), 6,77 (d, J =8,6 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,44 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,34 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,60 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,89 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,34 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,31 (tt, J=12,3, 3,7 Гц, 1H), 2,25 (dd, J=12,8, 6,2 Гц, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,24 (m, 2H); MS(ESI-) m/z 544 (M-1)-.
Определение биологической активности
Клеточные анализы
Анализ экспрессии на клеточной поверхности с применением пероксидазы хрена (CSE-HRP):
[001043]
et al
2
50
Клеточный анализ для измерения экспрессии F508delCFTR на клеточной поверхности после коррекции тестируемыми соединениями проводили на линии эпителиальных клеток, полученных из легкого человека (CFBE41o-) (Veit G , (2012) Mol Biol Cell. 23(21): 4188-4202). Этого достигали путем экспрессии мутации F508delCFTR вместе с пероксидазой хрена (HRP) в четвертой экзофациальной петле и затем измеряли активность HRP с применением считывания люминесценции в данных клетках, CFBE41o-F508delCFTR-HRP, которые инкубировали в течение ночи с тестируемыми корректирующими соединениями. Вкратце, для данного первичного анализа клетки CFBE41o-F508delCFTR-HRP высевали в 384-луночные планшеты (Greiner Bio-one; № по каталогу 781080) в количестве 4000 клеток/лунка вместе с 0,5 мкг/мл доксициклина для индуцирования экспрессии F508delCFTR-HRP и дополнительно инкубировали при37°C, 5% CO в течение 72 часов. Затем добавляли тестируемые соединения при необходимых концентрациях и далее инкубировали в течение 18-24 часов при 33°C. Наибольшая тестируемая концентрация составляла 20 мкМ на 8-точечной кривой зависимости концентрации от реакции с применением 3-кратного разведения. Для определения одной EC использовали планшеты с тремя повторами. Все планшеты содержали отрицательные контроли (диметилсульфоксид, DMSO) и положительные контроли (3 мкМ 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойная кислота), а также измерение зависимости концентрации от реакции в планшете для положительного контроля. После инкубации планшеты промывали 5× раз забуференным фосфатно-солевым буфером Дюльбекко (DPBS), после чего добавляли субстрат HRP, люминол (50 мкл) и измеряли активность HRP с применением считывания люминесценции на устройстве для считывания планшетов EnVision Multilabel (Perkin Elmer; номер продукта 2104-0010). Показатели эксперимента до введения поправок анализировали с применением Accelrys Assay Explorer версии 3.3.
[001044]
В качестве критериев приемлемого контроля качества для планшетов использовали Z' более 0,5.
Z' определяется как:
положительного контроля+
отрицательного контроля
положительного контроля
отрицательного контроля
1 - [3*SD3*SD/абсолютное (среднее - среднее)],
где "SD" означает стандартное отклонение.
[001045]
Нормализовали % активности, измеренный при каждой из 8 тестируемых концентраций тестируемого соединения, к положительному контролю в планшете с использованием следующей формулы:
% активности=[(реакция на тестируемое соединение - реакция на DMSO)/(реакция положительного контроля - реакция на DMSO)]*100.
[001046]
50
Максимальная активность в %, достигаемая для тестируемого соединения при любой тестируемой концентрации, представлена в таблице 1 вместе с EC, вычисленной с применением следующей общей сигмоидальной кривой с уравнением переменной углового коэффициента Хилла (описанным как модель 42 в программном обеспечении Accelrys Assay Explorer версии 3.3):
y=(a - d)/(1+(x/c)^b)+d.
[001047]
50
Общая сигмоидальная кривая с концентрацией, реакцией, верхней частью, нижней частью, EC и угловым коэффициентом Хилла.
[001048]
Данная модель описывает сигмоидальную кривую с регулируемым исходным уровнем a. Уравнение можно использовать для сглаживания кривых, в которых реакция либо повышается, либо снижается по отношению к независимой переменной "x".
"x" означает концентрацию лекарственного средства в тесте.
"y" означает реакцию.
"a" означает максимальную реакцию, и "d" означает минимальную реакцию.
50
"c" означает точку (EC) перегиба кривой. Таким образом, "y" является серединой между нижней и верхней асимптотами, если x=c.
"b" означает угловой коэффициент или коэффициент Хилла. Знак b является положительным, если реакция увеличивается с повышением дозы, и является отрицательным, если реакция уменьшается с повышением дозы (ингибирование).
Таблица 1. Данные CSE-HRP
Пример
EC<sub>50</sub> (мкМ)
Максимальная активность в % (%)
1
2,05
100
2
0,30
159
3
> 20
3
4
> 20
12
5
3,21
137
6
0,29
157
7
3,77
124
8
1,47
126
9
1,03
135
10
0,41
121
11
0,51
166
12
> 20
14
13
8,81
72
14
0,38
187
15
0,15
143
16
0,06
150
17
8,77
31
18
5,75
91
19
0,08
130
20
0,03
150
21
1,26
162
22
0,64
156
23
0,18
127
24
1,18
70
25
1,16
82
26
0,98
85
27
0,81
82
28
1,42
112
29
1,07
155
30
0,98
122
31
> 20
7
32
0,88
144
33
1,18
131
34
0,48
109
35
0,94
76
36
1,24
79
37
0,73
83
38
4,56
22
39
1,26
106
40
0,21
132
41
> 20
3
42
1,06
61
43
2,51
93
44
0,93
114
45
0,92
111
46
0,43
142
47
0,12
120
48
2,77
27
49
0,21
116
50
1,67
75
51
0,93
153
52
0,96
77
53
> 20
1
54
6,45
151
55
6,62
159
56
0,88
107
57
1,77
99
58
0,42
104
59
2,75
50
60
0,63
152
61
> 20
8
62
> 20
12
63
8,64
41
64
7,29
46
65
> 20
1
66
4,11
160
67
8,39
70
68
4,47
44
69
1,39
183
70
1,30
116
71
1,23
128
72
9,20
28
73
2,65
117
74
0,70
105
75
1,73
94
76
0,72
111
77
6,63
116
78
0,57
95
79
1,18
151
80
4,75
147
81
1,40
200
82
3,16
116
83
0,24
172
84
7,51
46
85
6,69
90
86
2,84
112
87
1,86
100
88
0,73
113
89
0,01
112
90
0,62
127
91
0,21
116
92
1,72
98
93
1,53
89
94
> 20
8
95
0,59
167
96
1,31
139
97
0,48
148
98
1,14
143
99
0,23
71
100
0,45
85
101
0,87
116
102
8,29
61
103
1,72
170
104
> 20
16
105
> 20
5
106
14,14
18
107
3,04
136
108
1,99
89
109
0,58
89
110
3,02
120
111
0,54
91
112
0,99
131
113
1,11
83
114
0,75
98
115
1,00
147
116
1,10
136
117
1,39
147
118
1,22
123
119
1,18
136
120
1,44
253
121
11,07
23
122
1,94
173
123
1,53
189
124
0,74
124
125
1,39
136
126
0,62
140
127
0,46
140
128
4,96
172
129
2,26
129
130
0,39
105
131
1,31
173
132
0,33
138
133
0,30
132
134
0,48
109
135
2,56
58
136
0,91
99
137
2,06
72
138
7,65
23
139
0,02
158
140
1,30
49
141
0,96
39
142
2,50
180
143
0,49
129
89E
0,018
116
144
1,330
157
145
0,003
118
146
0,335
153
147
2,240
79
148
0,041
145
149
2,200
44
150
0,026
145
151
0,012
132
152
0,806
102
153
0,304
135
154
0,915
103
155
0,092
137
156
0,090
142
157
0,168
117
158
3,670
111
159
1,020
82
160
0,044
136
161
5,090
101
162
0,712
120
163
0,810
75
164
0,106
122
165
2,640
85
166
0,030
129
167
0,053
135
168
0,161
127
169
1,26
107
170
1,26
65
171
0,66
92
172
0,95
210
173
0,09
132
174
0,12
118
175
0,22
139
176
0,27
118
177
0,09
127
178
0,29
158
179
0,28
108
180
0,02
124
181
0,03
129
182
1,68
195
183
2,22
60
184
>20
12
185
3,35
31
186
0,67
189
187
2,54
129
188
>20
20
189
2,03
186
190
0,09
115
191
0,07
123
192
0,09
126
193
0,18
118
194
0,06
143
195
0,34
101
196
0,40
105
197
0,04
130
198
1,07
106
199
0,21
149
200
0,07
132
201
1,61
71
202
>20
8
203
0,66
125
204
0,31
134
205
>20
18
206
1,95
84
207
0,35
69
208
0,01
103
209
0,03
122
210
0,03
147
211
0,03
124
212
0,03
119
213
0,08
117
214
0,06
114
215
0,03
113
216
0,03
130
217
0,12
104
218
0,01
116
219
0,03
105
220
0,01
112
221
0,08
125
222
0,02
116
223
0,07
157
224
0,31
199
225
4,02
54
226
>20
18
227
0,07
113
228
0,09
108
229
0,11
118
230
0,06
115
231
0,25
103
232
0,26
117
233
0,05
112
234
0,04
112
235
0,05
114
236
0,07
131
237
0,05
121
238
0,08
113
239
0,04
111
240
0,06
132
241
0,04
110
242
0,04
116
243
0,07
112
244
0,03
114
245
0,05
107
246
0,08
125
247
1,18
181
248
0,09
116
249
0,10
110
250
0,02
135
251
0,03
128
252
0,09
110
253
0,06
150
254
0,08
136
255
0,09
158
256
0,06
168
257
0,07
170
258
0,11
174
259
0,08
163
260
0,13
174
261
0,06
157
262
0,09
184
263
0,07
167
264
0,06
186
265
0,08
173
266
0,11
160
267
0,09
166
268
0,12
186
269
0,05
192
270
0,18
229
271
0,06
172
272
0,26
108
273
0,12
92
274
0,85
99
275
>20
7
276
0,70
117
277
0,66
110
278
1,54
86
279
0,56
119
280
>20
10
281
0,47
154
282
1,86
135
283
1,76
95
284
3,96
40
285
1,13
54
286
0,21
120
287
0,64
199
288
0,29
138
289
0,64
140
290
0,53
189
291
0,67
117
292
7,54
99
293
1,63
115
Анализ проводимости трансэпителиальной фиксирующей схемы на бронхиальных эпителиальных клетках человека:
[001049]
Клеточный анализ с использованием первичных бронхиальных эпителиальных клеток человека (hBE) использовали как вторичный анализ для тестирования новых корректоров F508delCFTR на предмет их активности в отношении первичных клеток hBE с мутацией F508del/F508del CFTR. Для анализа использовали устройство TECC-24 (трансэпителиальную фиксирующую схему на 24 лунки), которое измеряет функциональность мутантного канала путем измерения эквивалентного тока короткого замыкания (Ieq), создаваемого поляризованными эпителиальными клетками. Устройство работает путем измерения трансэпителиальной разности потенциалов (Vt) и трансэпителиального сопротивления (Rt) в формате открытого контура, и Ieq рассчитывают с помощью закона Ома (Ieq=Vt/Rt). Анализ выполняли в 24-луночном формате и все 24 лунки измеряли в один и тот же момент времени, что обеспечивало более высокую пропускную способность для данного анализа.
[001050]
6
6
Cystic Fibrosis
2
Первичные бронхиальные эпителиальные (hBE) клетки человека от пациентов с F508del/F508delCFTR наращивали от 1 × 10 до 250 × 10 клеток (Neuberger T, Burton B, Clark H and VanGoor F; , Methods in Mole Biol 741; eds. Amaral MD and Kunzelmann K, 2011). Для этой цели клетки, выделенные у пациентов с CF с гомозиготной мутацией, высевали в 24-луночные фильтровальные планшеты Corning (№ по каталогу 3378), которые были покрыты кондиционированной средой 3T3, и выращивали на границе раздела фаз воздух-жидкость в течение 35 дней с применением дополненной среды для дифференцировки Ultroser G. Слизь с апикальной поверхности удаляли за 72 часа до эксперимента с применением 3 мМ дитиотреитола (DTT) в фосфатно-солевом буфере (PBS). Апикальную поверхность снова промывали за 24 часа до эксперимента с применением PBS. Клетки инкубировали с необходимой реакцией на дозировку корректирующих соединений 18-24 часа при37°C, 5% CO. Корректирующие соединения добавляли исключительно на базолатеральную сторону эпителиальных клеток.
[001051]
2
N
c
В день измерения активности корректирующих соединений на TECC клетки переводили на бикарбонатную и бессывороточную среду Куна F-12 и обеспечивали уравновешивание в течение 90 минут в инкубаторе без CO. Во время измерения апикальную и базолатеральную стороны фильтра промывали модифицированной средой Куна F-12 (с 20 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислотой (HEPES), pH 7,4 (с применением 1 М трис(гидроксиметил)аминометана (Трис)) и измерения выполняли при36,5°C. Измеряли трансэпителиальное напряжение (Vt) и трансэпителиальное сопротивление (Rt) с использованием 24-канального трансэпителиального токопроводящего зажима (TECC-24). Измеряли реакции тока на последовательное добавление бензамила (добавление 6 мкМ на апикальную сторону; для ингибирования эпителиального канала ENaC), форсколина (добавление 10 мкМ на апикальную и базолатеральную стороны; для активации канала CFTR), контрольного потенцирующего средства (-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида; добавление 1 мкМ на апикальную и базолатеральную стороны; для потенцирования канала CFTR) и буметанида (добавление 20 мкМ на базолатеральную сторону; для ингибирования со-транспортера Na:2Cl:K, опосредованного измерения ингибирования секреции Cl-, управляемой каналом CFTR).
[001052]
N
c
Все планшеты содержали отрицательные контроли (диметилсульфоксид, DMSO), которые в паре с контрольным потенцирующим средством (-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид) устанавливали нулевую реакцию, и положительные контроли (3 мкМ 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-7-метокси-3,4-дигидро-2H-хромен-2-ил]бензойная кислота), которые в паре с контрольным потенцирующим средством устанавливали 100% реакцию, для измерения коррекции мутантного канала CFTR. Максимальную активность в процентах регистрировали относительно значения положительного контроля.
[001053]
Нормализовали % активности, измеренный при каждой из 6 тестируемых концентраций тестируемого соединения, к положительному контролю в планшете с использованием следующей формулы:
% активности=[(реакция на тестируемое соединение - реакция на DMSO)/(реакция положительного контроля - реакция на DMSO)]*100.
[001054]
50
версии
Следующую зависимость log(для агониста) от реакции с использованием переменной наклона с четырьмя параметрами применяли для вычисления EC (4 PL в программном обеспечении Prism 5):
F(x)=D+(A-D)/(1+(x/C)^B),
где
"x" означает концентрацию лекарственного средства в тесте.
"F(x)" означает реакцию.
"A" означает максимальную реакцию, и "D" означает минимальную реакцию.
50
"C" означает точку (EC) перегиба кривой. Таким образом, "F(x)" является серединой между нижней и верхней асимптотами, если x=C.
"B" означает угловой коэффициент или коэффициент Хилла. Знак B является положительным, если реакция увеличивается с повышением дозы, и является отрицательным, если реакция уменьшается с повышением дозы (ингибирование).
[001055]
50
Максимальная активность в процентах и значения EC для тестируемых корректирующих соединений представлены в таблице 2.
Таблица 2. Данные hBE-TECC
Пример
EC<sub>50</sub> (мкМ)
Максимальная активность в % (%)
2
0,242
99
6
0,199
103
20
0,011
98
21
0,468
94
37
0,564
70
44
0,246
83
46
0,22
105
47
0,032
100
130
0,067
72
134
0,197
79
135
2,7
62
136
0,745
48
137
2,58
67
144
0,55
78
145
0,000831
91
146
0,16
89
149
0,83
24
150
0,010
94
151
0,0076
93
155
0,020
102
160
0,005
85
162
0,020
86
166
0,011
84
167
0,087
112
168
0,043
101
171
0,352
45
172
0,098
50
174
0,015
94
175
0,043
107
177
0,013
99
178
0,066
108
179
0,147
70
192
0,006
103
197
0,006
105
206
1,028
79
213
0,041
82
214
0,016
88
220
0,010
94
243
0,021
87
248
0,032
105
250
0,001
95
251
0,005
86
252
0,032
106
256
0,010
106
260
0,069
129
261
0,021
104
263
0,004
118
281
0,117
134
282
0,282
100
[001056]
Максимальные активности в %, достигаемые для тестируемых соединений при определенной тестируемой концентрации, представлены в таблице 3
Таблица 3
Пример
Тестируемая концентрация (мкМ)
Максимальная активность в % (%)
11
1
91
25
10
61
27
3
54
30
10
47
32
3
51
35
3
80
36
10
77
39
3
47
83
10
100
89
1
84
90
1
65
95
1
50
[001057]
Понятно, что вышеуказанное подробное описание и приложенные примеры являются только иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничения объема настоящего изобретения, который определен исключительно приложенной формулой изобретения и эквивалентами пунктов формулы изобретения. Различные изменения и модификации описанных вариантов осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники. Такие изменения и модификации, в том числе без ограничения относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, способам синтеза, составам или способам, или любую комбинацию таких изменений и модификаций применения настоящего изобретения можно осуществлять без отклонения от его сути и объема.