Нефропротекция ингибитором ангиотензинпревращающего фермента лизиноприлом при артериальной гипертензии

шении этот участок не абсорбирует краситель, и на фоне равномерной окраски выявляется розовый неокрашенный участок слизистой двенадцатиперстной кишки, что позволяет прицельно взять био-птаты (рис. 10).

Таким образом, применение метиленового синего с эмульсией эспумизана способствует повышению качества осмотра (за счет быстрого очищения желудка от слизи), выявлению ранней, невидимой при обычной эндоскопии патологии. Хромоэндоскопия с эспумизаном должна стать неотъемлемой частью

эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ. Противопоказаний нет. Метиленовый синий разрешен к применению в эндоскопии [3]. Метиленовый синий и эспу-мизан не имеют побочных действий, плохо всасываются из ЖКТ.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Романов В.А. Альманах эндоскопии. - 2002.-М 1. - Р. 100-108.

2. Щербаков П.Л., Дворяковский И.В., Дворяков-ская Г.М. // Рус. мед. журн. - 2005. - Т 13, №

3. - С. 3-6.

3. Хромогастроскопия с метиленовым синим в диагностике антрального гастрита у детей: инструкция на метод. - МЗ РБ, 2003. - С.1-4.

Е.Л.Трисветова

нефропротекция ингибитором ангиотензинпревращающего фермента лизиноприлом при артериальной гипертензии

Белорусский государственный медицинский университет

Значение повышенного артериального давления (АД) как фактора риска развития сердечнососудистых осложнений доказано во многих клинических исследованиях [1]. Положительная тенденция в виде стабилизации или снижения среднего систолического давления на фоне лечения отмечена во многих европейских странах с середины 80-х гг.

прошлого столетия [2]. Вместе с тем, тяжесть артериальной гипертензии (АГ), прогноз жизни и выбор лекарственных средств для ее лечения определяет не только уровень повышения АД у пациентов, но и наличие или отсутствие поражения органов-мишеней (ПОМ), а также ассоциированных клинических состояний [3]. Установлено, что прогрессирующее

ухудшение функции почек увеличивает риск развития кардиоваску-лярных осложнений и неблагоприятного прогноза. Частота развития инфаркта миокарда или фатальной ишемической болезни сердца (ИБС) при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >60 мл/мин/1,73 м2 составляет 5,3%, при снижении этого показателя <60 мл/мин/1,73 м2 она достигает 10,1%; частота инсульта составляет 2,8 и 7,5% соответственно; общая смертность - 8,1 и 23%; частота всех событий: смерть от любых причин и сердечно-сосудистые катаст-рофы - 13,2 и 30,1% [4].

При выборе антигипертензивных средств ориентируются преимущественно на признаки поражения сердца в виде гипертрофии миокарда и дисфункции левого желудочка. Нефропротективные свойства антигипертензивного препарата, к сожалению, рассматривают редко, поскольку недооценивают вклад хронической почечной недостаточности в структуру смертности пациентов с АГ. Вместе с тем, за последние десятилетия доля терминальной почечной недостаточности среди причин смерти пациентов с АГ возросла [5]. В странах Европы у 10-15%, в США у 25-30% всех пациентов с АГ диагностируют почечную недостаточность с показаниями к почечной заместительной терапии [4]. Отмечено, что терминальная стадия хронической

почечной недостаточности (ХПН) в 15 раз повышает частоту сердечнососудистых заболеваний и смерти (рис.1). Достижение увеличения продолжительности жизни у пациентов с АГ и профилактики прогрессирующего необратимого поражения почек возможно при патогенетическом лечении.

Известно, что почки являются частью микроциркуляторной системы организма и влияют на формирование сердечно-сосудистых осложнений. К важнейшим функциям почек относят длительный механизм регуляции системного АД за счет выведения разных объемов воды и натрия. В этом процессе принимает участие ренин-ангиотензиналь-достероновая система (РААС), а также вазоконстрикторы (эндоте-лин, тромбоксан) и вазодилататоры (простагландины, кинины), локально синтезирующиеся клетками юк-стагломерулярного аппарата (ЮГА) в ответ на изменение давления в приносящей артериоле клубочка и сдвиги концентрации ионов натрия в дистальном извитом канальце [6].

В норме при транзиторном повышении АД не происходит повреждения клубочков, поскольку вну-триклубочковое гидростатическое давление не повышается благодаря вазоконстрикции пре- и постгломе-рулярных артериол. Повышение АД приводит к некоторому увеличению

скорости клубочковой фильтрации, в результате возрастает скорость тока ультрафильтрата по канальцам, снижается скорость реабсорбции ионов натрия клетками проксимального отдела извитого канальца и петли [енле. Повышение концентрации ионов натрия в дистальном извитом канальце стимулирует активацию выделения вазоконстрикторов, оказывающих влияние на приносящую артериолу. Спазм приносящей ар-териолы приводит к нормализации давления в капиллярах клубочка и скорости клубочковой фильтрации [7]. В случае превышения АД выше критического уровня (160 мм рт.ст.) и истощения механизмов саморегуляции в клубочках увеличивается гидростатическое давление, развивается гиперфильтрация, протеи-нурия и, как следствие, происходит повреждение клубочков (рис.2).

К механизмам повреждения клубочков при А[ относится нарушение функции эндотелия. Продуцируемый эндотелием оксид азота является важным звеном в почечном контро-

ле внеклеточного объема жидкости и АД вследствие влияния на вазоди-латацию и натрийурез. Биодоступность оксида азота уменьшается при почечной дисфункции, запускающей каскад патологических реакций в организме, включающих повышенное образование супероксидных радикалов, инактивирующих оксид азота. Снижение вазодилататорной реакции в ответ на действие оксида азота усиливает вазоконстрикцию в эфферентных артериолах клубочков в большей степени, чем в афферентных, в результате происходит более существенное повышение внутриклу-бочкового давления.

Нарушению функции почек способствуют гиперплазия и гипертрофия мезангиальных клеток клубочков, повышение активности синтеза цитокинов, участвующих в процессах воспаления и избыточного образования мезангиального матрикса. Стимулируется продукция ренина, под влиянием которого происходит повышение синтеза ангиотензин-превращающего фермента (АПФ),

Рис. 1. Соотношение летальности и уровня скорости клубочковой фильтрации

Ангиотензин II

Констрикция эфферентных артериол

Повышение фильтрационной фракции

Констрикция артериол канальцев

Повышение синтеза альдостерона

Констрикция мезангиальных клеток

Снижение коэффициента фильтрации

Повышение периканальцевого онкотического давления

Активация Мэ+-И+ обмена

1

Усиление

обмена N8 на К

I

Повышение реабсорбции натрия и воды

Поражение мембран клубочков

Клубочковая гипертензия Прогрессирование ХСН -

Гибель клубочков «Застойная» почка Хроническая почечная недостаточность

Протеинурия

Рис. 2. Влияние ангиотензина II на развитие хронической почечной недостаточности

локально в капиллярах клубочков - ангиотензина II, вызывающего спазм выносящей артериолы. В системном кротовотоке ангиотензин II оказывает вазоконстрикторный эффект на артериолы большого круга кровообращения и усиливает секрецию альдостерона клубочковой зоной надпочечников.

Таким образом, хроническая гиперактивация РААС, симпатоадре-наловой системы (САС) приводит не только к повышению внутриклубоч-кового давления и гиперфильтрации, но и к увеличению проницаемости для макромолекул, стимуляции фибриногенеза и оксидативному стрессу. Образовавшиеся окислители усиливают активацию лейкоцитов

88 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и

и оказывают прямое повреждающее действие на эндотелиоциты почечных сосудов [8, 9]. Протеинурия обладает прямым нефротоксическим действием: реабсорбция белка в проксимальных канальцах приводит к тубулоинтерстициальному повреждению. Ранним маркером эндоте-лиальной дисфункции капиллярной сети клубочков является микроальбуминурия - 30-300 мг/сут.

Частота микроальбуминурии при АГ составляет 4,1-38%, в одной трети случаев прогрессиро-вание поражения почек приводит к протеинурии (экскреция белка более 300 мг/сут). К факторам, влияющим на развитие протеинурии, относят значительное уменьшение

здоровье 4 2013

количества клеток почечного клубочка, повреждение клеток, изменения мезангиального матрикса, тотальный склероз.

Таким образом, гипертензивную нефропатию диагностируют в случае появления микроальбуминурии с/без снижения клиренса креатинина <60 мл/ мин или СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 [2, 3].

Клиническими исследованиями доказано, что с целью профилактики или замедления прогрессирования гипертензивной нефропатии необходимо поддерживать низкий уровень АД. Считается, что АД 130/85 мм рт. ст. обеспечивает нормальную СКФ, поэтому именно к такому уровню АД необходимо стремиться, чтобы предотвратить повреждение почек. Целевым уровнем АД у пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрации является АД <130/80 мм рт.ст., при наличии протеинурии -<125/75 мм рт.ст. [1, 4].

В многочисленных исследованиях показано, что жесткий контроль АД позволяет достичь замедления прогрессирования хронических заболеваний почек, уменьшения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с АГ и нефропатией. Согласно результатам метаанализа BPLTTC-2003 (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration) четыре класса антигипертензивных препаратов, влияющих на различные системы:

ингибиторы АПФ (иАПФ), диуретики, ß-адреноблокаторы, блокато-ры кальциевых каналов, показали одинаковую эффективность в отношении профилактики развития сердечно-сосудистых событий. Метаанализ включал результаты 14 крупных рандомизированных контролируемых исследований, опубликованные в 2000-2003 гг.: AASK, ABCD-N, ALLHAT, ANBP2, CONVINCE, ELSA, IDNT JMIC-B, LIFE, NICOLE, PROGRESS, RENAAL, SCOPE, SHELL [10].

Все современные антигипертен-зивные препараты, эффективно снижая АД, уменьшали протеинурию и стабилизировали фильтрационную функцию почек. Вместе с тем, ни одна из групп по своему нефропро-тективному действию не превзошла группу иАПФ (табл.).

При одинаковом снижении АД на фоне применения различных анти-гипертензивных препаратов иАПФ обладают максимальной степенью уменьшения протеинурии [12]. Помимо антипротеинурического эффекта иАПФ снижают внутриклу-бочковое давление и оказывают антипролиферативное действие на мез-ангиальный матрикс (рис. 3).

В одном из ранних (1982) исследований MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) доказана четкая взаимосвязь повышения систолического и диастолического АД, степе-

Таблица. Сопоставление эффективности антигипертензивных препаратов по влиянию (% в год) на функциональное состояние почек у пациентов с сахарным диабетом

Препарат А%

среднее Ад проте-инурия скф

Плацебо - 2 + 39 - 8

р-адреноблокаторы/диуретики - 10 - 20 - 9

Дигидропиридиновые БКК: -короткого

действия - 12 +5 - 48

-длительного действия - 13 + 2 - 8

Недигидропиридиновые БКК - 17 - 30 + 2

иАПФ - 17 - 48 - 1

БРА - 15 - 38 - 1

Примечание: СКФ - скорость клубочковой фильтрации, БКК - блокаторы кальциевых каналов, БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II, иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.

ни АГ ее длительности и относительного риска развития терминальной стадии ХПН (рис. 4) [11]. Уровень АД более 130/85 мм рт.ст. сопровождается увеличением относительного риска развития патологии почек в 2-3 раза, неконтролируемая АГ (АД>180/100 мм рт.ст.) - в 10-25 раз. При сочетании АГ и сахарного диабета (СД) этот риск увеличивается в 30 раз в случае повышения АД до 160/100 мм рт.ст. Риск развития почечной недостаточности в 5-6 раз выше у пациентов, страдающих одновременно СД и АГ чем при наличии какого-либо одного из этих заболеваний.

Значение ингибиторов АПФ в не-фропротекции на разных моделях поражения почек, в т.ч. нефропатии при АГ установили в эксперимен-

те в 80-х гг. прошлого столетия. В 1985 г. появились первые сообщения о том, что наряду со снижением системного АД ингибиторы АПФ уменьшают микроальбуминурию у пациентов сахарным диабетом I типа [13, 14].

Убедительные данные, подтверждающие нефропротективную активность иАПФ, не зависящую от антигипертензивного действия при диабетической и недиабетической нефропатии, получены во многих двойных плацебоконтролируемых или сравнительных исследованиях [15, 16]. Метаанализ 12 плацебокон-тролируемых исследований (2001), в которых изучалась эффективность различных иАПФ у больных СД I типа, с нормальным АД и микроальбуминурией (MDNSG,

Рис. 3. Влияние иАПФ и дигидропиридиновых и недигидропиридиновых БКК на внутриклубочко-вое давление, альбуминурию, мезангиальный матрикс

Относительный риск развития терминальной ХПН

30 25 20 15 10 5 0

Среднее время наблюдения - 18 лет (n=332544) 24

3,1

1,2 2 0 _ i i

<120/80 >130/85 >140/90 >160/100 >180/100 >209/120 >210/120

АД, мм рт.ст.

Рис. 4. Зависимость риска развития терминальной стадии ХПН от повышения АД (исследование ^^^

ESPRIT, PRIMA, ATLANTIS и др.), показал, что препараты этой группы (каптоприл, лизиноприл, эна-лаприл, периндоприл, рамиприл) снижают риск прогрессирования микроальбуминурии до протеину-рии в среднем на 62%, а также в 3 раза увеличивают вероятность ее регресса до нормоальбуминурии.

Нефропротективные свойства лизиноприла доказаны результатами международного клинического двойного слепого плацебоконтроли-руемого исследования EUCLID (The

EURODIAB controlled trial of lisinopril in insulin dependent diabetes). Изучение влияния раннего назначения лизино-прила на прогрессирование патологии почек проводили в 18 европейских центрах у 530 пациентов с СД I типа с нормоальбуминурией (85%) и микроальбуминурией (15%) без А1; 265 человек были рандомизированы в группу лизиноприла и 265 - в группу плацебо.

По окончании двухлетнего наблюдения у пациентов, получавших лизиноприл, по сравнению с пла-

цебо отметили снижение общей экскреции альбумина на 18%, при исходной микроальбуминурии выявлено уменьшение на 49,7%. Таким образом, в ходе исследования EUCLID была доказана способность ингибитора АПФ лизиноприла замедлять развитие и прогрессиро-вание начальной стадии диабетической нефропатии у лиц без АГ При этом наибольшие нефропротектив-ные свойства проявлялись именно на стадии микроальбуминурии. Результаты исследования показали, что исходный уровень альбуминурии является предиктором эффективности терапии [17].

В этом же исследовании оценивали влияние терапии на развитие и прогрессирование диабетической ретинопатии. В группе лизиноприла отметили снижение риска развития прогрессирования диабетической ретинопатии на 50% (p=0,05), а максимальный протективный эффект наблюдали у лиц с компенсированным сахарным диабетом.

У лиц с СД II типа, нефропатией и АГ при снижении АД на фоне лечения лизиноприлом также отмечали снижение экскреции альбумина. В клиническом исследовании BRILLIANT сопоставляли эффективность лизиноприла и нифедипина SR у пациентов с СД II типа с микроальбуминурией и АГ. Результаты наблюдения в течение года показали,

что при одинаковом эффективном антигипертензивном влиянии препаратов значимое снижение экскреции альбумина определялось в одной группе - пациентов, получавших ли-зиноприл [18].

Сравнительное изучение влияния иАПФ и ß-блокатора на протеину-рию продемонстрировано в исследовании, выполненном F S. Nielsen et al. Пациенты с СД II типа, проте-инурией и АГ были рандомизирова-ны в группу лизиноприла и группу атенолола. Среднее АД достоверно снижалось на фоне лечения в обеих группах, тем не менее, уменьшение протеинурии существенно различалось: в группе лизиноприла она составила 55% от исходного значения, в группе атенолола - 15% [19]. Теми же авторами отмечено, что наряду с уменьшением протеинурии лизино-прил достоверно улучшал показатели функции эндотелия, на фоне лечения атенололом таковые изменения не определялись [20].

И.Е. Чазова и соавт. изучали ан-тигипертензивную эффективность и влияние на функцию почек 16-18-не-дельной терапии лизиноприлом у 58 пациентов (средний возраст 55,0±1,5 года) с АГ I и II степени. Исходно СКФ составляла 98,7±4,5 мл/мин, средний уровень микроальбуминурии у 72% пациентов - 45,3±6,0 мг/сут. Дозу лизиноприла титровали для достижения целевого уровня АД, в случае

неэффективности монотерапии добавляли 12,5 мг гипотиазида.

Снижение систолического и диа-столического давления отметили на 2-4-й неделе лечения лизиноприлом либо его комбинацией с гипотиази-дом, а стабилизацию антигипертен-зивного эффекта - к 8-16-й неделе. Уровень микроальбуминурии снизился в 2 раза (28,6±3,9 мг/сут; р<0,001), СКФ у лиц со сниженным показателем возросла с 80,8±2,6 до 97,7±3 мл/мин (р<0,001). В случае исходной компенсаторной гиперфильтрации, также обусловливающей прогресси-рование нефроангиосклероза, СКФ снизилась с 145,7±5,1 до 120,2±7,3 мл/мин (р=0,005). Реабсорбция на фоне лечения не изменилась, снижение уровня микроальбуминурии либо нормализация показателя отмечены у всех пациентов [21].

Результаты исследования показали, что у лиц с АГ наряду с эффективным антигипертензивным влиянием применение лизиноприла сопровождалось уменьшением микроальбуминурии и нормализацией СКФ. Разнонаправленное влияние препарата на СКФ у лиц с исходно сниженным или повышенным значением показателя убедительно доказывает нефропротективные свойства лизиноприла, независимые от снижения АД.

Лизиноприл (Диротон, оао «гедеон рихтер) относится к препаратам

первой линии выбора для нефропро-текции, поскольку обладает свойством блокировать эффекты внутри-почечного ангиотензина II. Основное действие лизиноприла достигается блокадой плазменного и тканевого АПФ. Эффект 10 мг лизиноприла на плазменную концентрацию ангиотензина II, активность АПФ, снижение активности ренина плазмы и уровня альдостерона начинается через 2-3 ч и достигает максимальной степени через 6-8 ч. Ингибирование лизиноприлом активности АПФ сохраняется от 12 до 24 ч.

В отличие от большинства других иАПФ лизиноприл не подвергается биотрансформации для образования активных метаболитов, а также не содержит сульфгидрильной группы, вызывающей нежелательные реакции в виде нейтропении и протеинурии.

Другие иАПФ являются неактивными веществами, или про-лекарствами; после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза и этерификации они превращаются в активные диа-цидные метаболиты. Активация про-лекарства при нарушениях функции печени и изменениях печеночного кровотока может быть в значительной степени замедлена, к тому же происходит взаимодействие с препаратами, индуцирующими или ин-гибирующими ферменты печени, а также с алкоголем.

Лизиноприл экскретируется почками в неизмененном виде за счет канальцевой секреции с последующей частичной реабсорбцией. В быструю фазу элиминации период полувыведения составляет 12,6 ч. Вторая фаза элиминации, обусловленная временем связывания с АПФ - около 30 ч. Состояние стабильной равновесной концентрации наступает на 2-3-и сут постоянного приема препарата. Поскольку клиренс лизиноприла коррелирует с клиренсом креатинина, по мере снижения последнего уменьшается и выведение лизиноприла [22].

В клинических исследованиях установлены следующие эффекты лизиноприла при нефропатиях:

- усиление диуреза и натрийуреза;

- повышение уровня калия;

- ренопротекция: снижение вну-триклубочкового давления за счет дилатации эфферентных артериол, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиально-го матрикса;

- увеличение кровотока в мозговом слое почек;

- уменьшение проницаемости клубочкового фильтра за счет сокращения мезангиальных клеток;

- торможение миграции макрофагов.

Эффективность применения лизиноприла при нефропатиях определяется длительностью блокады почечного ангиотензина II, вследствие чего рекомендуется раннее назначение препаратов в фазу сохраненной функции почек. Постоянное применение препарата при условии хорошей переносимости позволит удлинить сроки компенсации функционального состояния почек.

Следует помнить, что длительное использование препаратов иАПФ у некоторых пациентов сопровождается эффектом «ускользания», проявляющимся ослаблением антигипертензивного и нефропротективного действия. В этом случае назначают блокаторы рецепторов А II, нефропротектив-ные свойства которых сопоставимы с иАПФ [23].

Таким образом, нефропротек-ция является важным направлением лечения АГ. Достижение целевого уровня АД необходимо для предупреждения либо замедления про-грессирования поражения почек, вместе с тем при выборе антиги-пертензивного препарата следует учитывать его органопротективные свойства. Применение лизиноприла как препарата выбора при недиабетической и диабетической нефропа-тии позволит улучшить прогноз жизни пациента с АГ.

Л И Т Е Р A Т У Р A

1. ESC Guidelines on the Fourth Joint European Societies Task Force on cardiovascular disease prevention in clinical practice// Eur. J. Cardiovasc. Prevention and Rehabilitation. - 2007. - Vol. 4. (Suppl. 2).

2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hyper-tension// J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 1105-1187.

3. ВНОК: Национальные клинические рекомендации. M. Силицея-Полиграф, 2008. - C. 20-56.

4. Weiner D.E., Tighiouart H., Amin M.G. et al.// J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15. - P. 1307-1315.

5. Epstein M., Parving H.H., Ruilop L.M.// Blood Pressure. - 1997. - Vol. 6. - P. 52-57.

6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. M., 2000. - 240 c.

7. Hillege H.L., Girbes A.R., de Kam P.J. et al.// Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 203-210.

8. Braam B.// Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 276. (Pt 2). - P. 1551-1561.

9. Nguyen-Khoa T., Massy Z.A., Witko-Sarsat V. et al.// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. -Vol. 263. - P. 804-809.

10. Mac Mahon S. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration - Second cycle of analyses. Abstracts of the 13th meeting of hypertension. June 13-17, 2003; Milan, Italy.

11. Gerstein H.C., Mann JF Yi Q. et al.// JAMA. -2001. - Vol. 286. - P. 421-426.

12. Volpe M. Microalbuminuria Screening in Patients With Hypertension: Recommendations

for Clinical Practice// Int. J. Clin. Pract. - 2008.

- Vol. 62. (1). - P. 97-108.

13. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual patient data// Ann. Intern. Med. - 2001.

- Vol. 134. - P. 370-379.

14. Viberti G, Mogensen C.E, Groop L.C. et al.// JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P. 270-279.

15. Wenzel R.// Drugs. - 2005. - Vol. 65. (Suppl. 2). - P. 29-39.

16. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on ACE-inhibitors in cardiovascular disease// Eur. Heart. J. - 2004. - Vol. 25. - P. 1454-1470.

17. Chaturvedi N, Stevenson J, Fuller J.H. et al.// Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1787-1792.

18. Agardh C.D., Garcia-Puig J, CharbonneiB. et al.// J. Hum. Hypertension. - 1996. - Vol. 10. - P. 185-192.

19. Nielsen FS., Rossing P., Gall M.A., Skott P. et al.// Diabetes. - 1997. - Vol. 46 (7). - P. 1182-1188.

20. Nielsen FS., Rossing P., Gall M.A., Skott P., et al.// Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1997. - Vol. 57(5).

- P. 427-434.

21. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Колос И.П. и др. Не-фропротекция в лечении больных артериальной гипертонией (результаты исследования ИРИС)// Системные гипертензии. - 2005. - 07/1:www. consilium-medicum.com/.

22. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману/ Под общ. ред. А.Г. Гилмана. В 4-х т.: кн. 2-я. - М.: Практика, 2006. - 336 с.

23. Ruilope L.M, Jakobsen A, Heroys J. et al.// Med-scape. J. Med. - 2008. - Vol. 26. (Suppl. 10). - P. 5.