Эмульсии для полоскания полости рта
MOUTH RINSE EMULSIONS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композициям для полоскания полости рта, содержащим одно или более активных веществ для ухода за полостью рта и ароматических масел, составленным в виде эмульсий типа масло-в-воде.
Уровень техники
Продукты для ухода за полостью рта, такие как ополаскиватели для полости рта обычно используются потребителями как часть их режимов гигиены по уходу за полостью рта, чтобы обеспечить терапевтические, гигиенические и косметические полезные эффекты. Терапевтические полезные эффекты включают профилактику кариеса, что, как правило, обеспечивается посредством использования различных фтористых солей; профилактику гингивита и заболеваний пародонта путем использования антимикробных агентов, таких как триклозан, фторид олова, соединения четвертичного аммония или эфирные масла; или борьбу с гиперчувствительностью посредством использования ингредиентов, таких как хлорид стронция, фторид олова или нитрат калия. Гигиенические и косметические полезные эффекты включают борьбу с образованием зубного налета и зубных камней, удаление и профилактику зубных пятен, отбеливание зубов, освежение дыхания и общее улучшение ощущения в полости рта, которые могут быть широко охарактеризованы как эстетика ощущений в полости рта. Зубные камни и зубной налет вместе с поведенческими и экологическими факторами приводят к образованию зубных пятен, значительно влияя на эстетический вид зубов. Поведенческие и экологические факторы, которые способствуют окрашиванию зубов, включают регулярное употребление кофе, чая, колы или табачных изделий, а также использование некоторых продуктов для полости рта, содержащие ингредиенты, которые способствуют окрашиванию, такие как катионные антимикробные агенты.
Ополаскиватели для полости рта, таким образом, составлены, чтобы содержать один или более агентов для ухода за полостью рта для решения вышеуказанных потребностей в жидком носителе, обычно содержащем один или более из воды в качестве основного компонента растворителя, другого растворителя(ей), такого как этанол, поверхностно-активного вещества, увлажнителя(ей), ароматизатора(ов) и подсластителя(ей). В дополнение к соображениям безопасности продукта, составление продуктов для полоскания полости рта требует тщательного сбалансирования многих факторов, включая: (1) химическую стабильность, совместимость и биодоступность активных компонентов, чтобы доставить целевые терапевтические и/или косметические полезные эффекты; (2) характеристики вкуса и ощущения в полости рта продукта для приемлемости потребителем, а также в целях содействия соответствия для пользователя при повторном использовании и длительном удерживании в полости рта для эффективности; (3) избежание или смягчение негативных эффектов в процессе использования, таких как окрашивание, которое может быть получено от катионных антимикробных компонентов; и (4) физическую стабильность продукта для обеспечения приемлемого срока годности и коммерческой жизнеспособности.
Ополаскиватели для полости рта на рынке представляют собой, как правило, «чистые» или прозрачные продукты, то есть однородные или однофазные продукты, в которых все компоненты полностью солюбилизированы в жидком носителе, представляющем собой воду или смеси вода/растворитель. Продукты, которые являются прозрачными и однородными по внешнему виду, как правило, считаются эстетичными и предпочитаемыми потребителями. Дополнительно, неоднородные или продукты с разделенными фазами могут привести к несовместимой доставке активных веществ во время использования. Ополаскиватели для полости рта могут содержать один или более по существу нерастворимых в воде компонентов, таких как ароматизирующие агенты или ароматизаторы для придания приятного вкуса. Примеры ароматизаторов представляют собой ароматические масла, такие как мята перечная, мята кудрявая, винтергрен и корица. Ароматические масла относятся к классу веществ, называемых «летучие масла», которые могут изменяться по растворимости в воде, но, как правило, не легко растворимы в водной системе при концентрациях для обеспечения желаемого ароматического эффекта или влияния. Поэтому, чтобы создать прозрачные растворы необходимы агенты солюбилизации. Такие агенты солюбилизации включают растворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, и поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры и полисорбаты. Растворители не всегда желательны, так как они могут придавать неприятный вкус или ощущение - в частности, химический вкус, горечь или жжение. Растворители могут также быть дорогими и не являются идеальными для обработки на перерабатывающем заводе в больших количествах. Например, этанол является горючим. Поверхностно-активные вещества, используемые при высоких уровнях, также могут придавать горький или мыльный вкус, а также быть способными вызывать раздражение тканей и шелушение полости рта. Дополнительно, поверхностно-активные вещества могут иметь негативное влияние на биодоступность некоторых активных ингредиентов. Например, поверхностно-активные вещества могут снизить биодоступность катионных антимикробных агентов, таких как хлорид цетилпиридиния (СРС) и хлоргексидин, путем образования смешанных мицелл в водном носителе, эти мицеллы влияют на биодоступность. Дополнительно, биодоступность СРС может быть уменьшена с помощью ароматических масел самих по себе, и путем добавления электролитов или других водорастворимых компонентов, таких как фторид и сахарин. В случае ароматических масел, высокие уровни и использование относительно более нерастворимых в воде ароматизаторов, таких как мята перечная и мята кудрявая, очень сложно составить в виде прозрачных растворов с высокой биодоступностью СРС. Прозрачные композиции СРС, как правило, ограничены в использовании более водорастворимыми ароматизаторами, такими как винтергрен и корица, при умеренных уровнях, как правило, не более, чем приблизительно 0,15%.
Хотя это удовлетворительно во многом, остается потребность в дальнейшем усовершенствовании при составлении водных ополаскивателей для полости рта, в частности, содержащих значительно более высокие уровни, чем обычно используют, по существу нерастворимых в воде компонентов, таких как ароматические масла. Ароматические масла являются ключевыми компонентами ополаскивателей для полости рта из-за их вкусовых и антимикробных полезных эффектов. Настоящее изобретение направлено на сложности, связанные с включением высоких уровней ароматических масел в комбинации с другими активными веществами с помощью использования эмульсий, в частности эмульсий типа масло-в-воде.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на композиции для ухода за полостью рта, предназначенной для полоскания полости рта, составленные в виде стабильных эмульсий типа масло-в-воде, содержащие:
(a) по меньшей мере, приблизительно 0,025% по массе антимикробного агента на основе четвертичного аммония,
(b) по меньшей мере, приблизительно 0,05% по массе, по существу, нерастворимого в воде летучего масла, и
(c) по меньшей мере, приблизительно 50% по массе воды,
при этом эмульсия содержит капли масла со средним значением размера частиц приблизительно 350 нм или менее.
Примеры антимикробного агента на основе четвертичного аммония включают хлорид цетилпиридиния (СРС), хлорид тетрадецилпиридиния, хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридиния или домифен бромид.
Эти и другие признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидны специалистам в данной области техники из подробного описания, которое приведено ниже.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 демонстрирует влияния эмульсий для полоскания полости рта в соответствии с настоящим изобретением на содержание АТР в биопленке по сравнению с традиционными прозрачными ополаскивателями.
Подробное описание изобретения
Хотя описание заканчивается формулой изобретения, конкретно указывающей и отчетливо заявляющей настоящее изобретение, полагают, что настоящее изобретение будет более понятным из следующего описания.
Все процентные содержания и соотношения, используемые в данной заявке, приведены по массе общей композиции, если не указано иное. Все процентные содержания, соотношения и уровни ингредиентов, указанных в данной заявке, основаны на фактическом количестве ингредиента и не включают растворители, наполнители или другие материалы, с которыми ингредиент может быть объединен в качестве коммерчески доступного продукта, если не указано иное. Все измерения, приведенные в данной заявке, выполнены при температуре приблизительно 25°С, если не указано иное.
В данной заявке, «содержащий» означает, что могут быть добавлены другие стадии и другие компоненты, которые не влияют на конечный результат. Этот термин охватывает термины «состоящий из» и «состоящий по существу из».
Как используют в данной заявке, слово «включает» и его варианты предназначены быть неограничивающими, так что перечисление пунктов в списке не исключает других подобных пунктов, которые могут также оказаться полезными в веществах, композициях, устройствах и способах в соответствии с настоящим изобретением.
Как используют в данной заявке, слова «предпочтительный», «предпочтительно» и варианты относятся к осуществлениям настоящего изобретения, что дает определенные преимущества при определенных обстоятельствах. Тем не менее, другие осуществления могут также быть предпочтительными при тех же или других обстоятельствах. Дополнительно, перечисление одного или более предпочтительных осуществлений не подразумевает, что другие осуществления не являются полезными, и не предназначено для исключения других осуществлений из объема настоящего изобретения.
Под «композиция для ухода за полостью рта» подразумевают продукт, который в обычном использовании, не намеренно проглатывают для целей системного введения определенных терапевтических агентов, а скорее удерживают в полости рта в течение времени, достаточного, чтобы контактировать по существу, со всеми поверхностями зубов и/или тканей полости рта для целей пероральной активности. Композиция для ухода за полостью рта может быть в различных формах, включая зубную пасту, средство для чистки зубов, зубной гель, поддесневой гель, ополаскиватель для полости рта, мусс, пену, продукты для зубных протезов, спрей для полости рта, пастилку, жевательную таблетку или жевательную резинку. Композиция для ухода за полостью рта также может быть включена в полоски или пленки для непосредственного применения или прикрепления к поверхностям полости рта.
Термин «ополаскиватель для полости рта», как используют в данной заявке, включает жидкие композиции, известные в данной области техники как жидкости для полоскания рта или зубные ополаскиватели, спреи для полости рта, зубные растворы и растворы для орошения.
Термин «средство для чистки зубов», как используют в данной заявке, означает пасту, гель или жидкие композиции, если не указано иное. Композиция средства для чистки зубов может быть однофазной композицией или может быть комбинацией двух или более отдельных композиций средств для чистки зубов. Композиция средства для чистки зубов может быть в любой желаемой форме, такой как в виде глубоких полос, поверхностных полос, многослойной, содержащей гель, окружающий пасту, или любой их комбинацией. Каждая композиция средства для чистки зубов в средстве для чистки зубов, содержащем две или более отдельных композиции средств для чистки зубов, может содержаться в физически разделенных отделениях дозирующего устройства и распределяться бок-о-бок.
Термин «дозирующее устройство», как используют в данной заявке, означает любой насос, тюбик или контейнер, приемлемые для распределения композиций, таких как средства для чистки зубов.
Термин «зубы» относится к естественным зубам, а также искусственным зубам или зубным протезам.
Термины «фармацевтически приемлемый носитель», «приемлемый в полости рта носитель» или «носители» включают безопасные и эффективные вещества и традиционные добавки, такие как те, которые используются в композиция для ухода за полостью рта, включая, но не ограничиваясь приведенным, источники фторид ионов, антимикробные агенты, противовоспалительные агенты, агенты против налета или зубного камня, десенсибилизирующие агенты, источники пероксида, абразивы, такие как кремнезем, буферные агенты, бикарбонатные соли щелочных металлов, загустители, увлажнители, воду, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, агенты против пятен, имеющие сродство к зубу агенты, диоксид титана, ксилит, эфирные масла, охладитель, подсластители или другие вещества, оказывающее сенсорное воздействие, и красители.
th
th
Термин «эфирные масла», как используют в данной заявке, относится к «летучим маслам», перегнанным или экстрагированным из растений, и компонентам этих эфирных масел. Типичные эфирные масла и их основные компоненты, получают, например, из тимьяна (тимол, карвакрол), орегано (карвакрол, терпены), лимона (лимонен, терпинен, фелландрен, пинен, цитраль), лемонграсса (цитраль, метилгептенон, цитронеллаль, гераниол), апельсинового цветка (линалоол, β-пинен, лимонен), апельсина (лимонен, цитраль), аниса (анетол, сафрол), гвоздики (эвгенол, эвгенил ацетат, кариофилен), розы (гераниол, цитронеллол), розмарина (борнеол, борниловые сложные эфиры, камфора), герани (гераниол, цитронеллол, линалоол), лаванды (линалилацетат, линалоол), цитронеллы (гераниол, цитронеллол, цитронеллаль, камфен), эвкалипта (эвкалиптол); мяты перечной (ментол, ментоловые сложные эфиры), мяты кудрявой (карвон, лимонен, пинен); винтергрена (метилсалицилат), камфоры (сафрол, ацетальдегид, камфора), лавра (эвгенол, мирцен, хавикол), корицы (коричный альдегид, коричный ацетат, эвгенол), чайного дерева (терпинен-4-ол, цинеол) и кедрового листа (α-туйон, β-туйон, фенхон). Эфирные масла широко используются в парфюмерии и в качестве ароматизаторов, лекарственного средства и растворителей [см. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 4Edition и The Merck Index, 13 Edition].
Под «по существу, нерастворимый в воде» в данной заявке в качестве ссылки на ароматические масла (также известные как летучие масла или эфирные масла) и другие растворенные вещества, имеют в виду, что ароматическое масло или растворенное вещество имеет растворимость в воде не более, чем 0,1% при температуре приблизительно 25°С.
Активные и другие ингредиенты, используемые в данной заявке, могут быть классифицированы или описаны по их косметическому и/или терапевтическому полезному эффекту или их установленному механизму действия или функции. Тем не менее, активные и другие ингредиенты, используемые в данной заявке, могут в некоторых случаях, обеспечивать более, чем один косметический и/или терапевтический полезный эффект или функцию или действовать с помощью более, чем одного механизма действия. Таким образом, классификации в данной заявке выполнены для удобства и не предназначены для ограничения ингредиента конкретно указанным применением или применениями, которые перечислены.
Термин «эмульсия», как используют в данной заявке, означает суспензию или дисперсию мелких «капель» первой жидкости (дисперсной или внутренней фазы) во второй жидкости (непрерывной или внешней фазе), причем первая жидкость и вторая жидкость являются, как правило, не способными смешиваться (несмешивающимися). Эмульсии являются частью более общего класса двухфазных систем, называемых коллоидами. Хотя термины «коллоид» и «эмульсия» иногда используют как синонимы, «эмульсия» используется, когда как дисперсная, так и непрерывная фазы являются жидкими. Типы эмульсий, включают (1) масло-в-воде, где масло является дисперсной фазой, а вода является непрерывной фазой, (2) вода-в-масле, где вода является дисперсной фазой, а масло является непрерывной фазой, и (3) множественные эмульсии, такие как масло-вода-масло. Будет ли эмульсия превращаться в эмульсию типа вода-в-масле или эмульсию типа масло-в-воде, зависит от объемной доли обеих фаз и от типа эмульгатора или поверхностно-активного вещества. Как правило, эмульсии не образуются спонтанно и являются термодинамически неустойчивыми. Затраты энергии при встряхивании, перемешивании, гомогенизации или воздействии ультразвука, необходимы для образования эмульсии. Со временем, эмульсии, как правило, возвращаются к стабильному состоянию отдельных фаз, составляющих эмульсию.
Термины «мицеллярный раствор» и «микроэмульсия» являются синонимами и представляют собой коллоидные системы, которые могут спонтанно образовываться путем «солюбилизации» молекул масла смесью поверхностно-активных веществ, со-поверхностно-активных веществ и растворителей. Микроэмульсии не требуют затрат энергии для образования и являются термодинамически стабильными после образования. Размер «капли» в мицеллярном растворе или микроэмульсии составляет порядка ≤10 нм.
Термин «наноэмульсия», как используют в данной заявке, означает коллоидную систему, которая не образуется спонтанно; требует затрат энергии для образования и не является термодинамически стабильной. Размер капли для наноэмульсии составляет от приблизительно 10 до приблизительно 500 нм.
Термины «макроэмульсия» или «грубая эмульсия» являются синонимами и представляют собой коллоидные системы, которые не могут образовываться спонтанно. Они требуют затрат энергии для образования и не являются термодинамически стабильными после образования. Размер «капли» в макроэмульсии составляет>500 нм.
В одном осуществлении настоящего изобретения, представлены композиции для полоскания полости рта, составленные в виде эмульсий типа масло-в-воде, содержащие, по меньшей мере, приблизительно 0,025% катионного антимикробного агента, содержащего одно из или смесь соединений четвертичного аммония, таких как хлорид цетилпиридиния, фторид цетилпиридиния, хлорид тетрадецилпиридиния, хлорид N-тетрадецил-4-этил пиридиния, домифен бромид, хлорид бензалкония или хлорид бензетония и, по меньшей мере, приблизительно 0,1% по существу нерастворимого в воде ароматического масла, где средний размер частиц капель масла в эмульсии составляет приблизительно 350 нм или менее, и соотношение масла и воды составляет от приблизительно 0,05:99,5 до приблизительно 5:95. Эмульсии в соответствии с настоящим изобретением являются «истинными» эмульсиями, как определено в данной заявке, то есть, являются двухфазными системами и не являются однородными, а не мицеллярными растворами, которые образуются путем солюбилизации молекул масла смесью поверхностно-активных веществ и/или растворителей. Для получения данных эмульсий, некоторые формы затрат механической энергии используют для создания капель масла в желаемом диапазоне средних размеров от приблизительно 30 до приблизительно 350 нм, предпочтительно от 30 до 200 нм. Данные эмульсии не требуют концентраций поверхностно-активных веществ, как правило, необходимых для образования мицеллярных растворов или микроэмульсий. Из-за многих нежелательных побочных эффектов, вызванных поверхностно-активными веществами, это невыгодно или недоступно для многих применений.
Катионные антимикробные агенты, используемые в данной заявке, эффективно способствуют гигиене и здоровью полости рта, в частности, путем борьбы с распространением зубного налета и зубного камня, а также функционируют в качестве поверхностно-активного вещества или эмульгатора. Составление ополаскивателей для полости рта в виде эмульсий, в отличие от прозрачных растворов выгодно, потому что оно исключает многие ограничения прозрачных ополаскивателей и предоставляет другие преимущества следующим образом:
- Отсутствует необходимость в высоких уровнях дополнительного поверхностно-активного вещества, таким образом избегают негативного влияния поверхностно-активного вещества, например, на биодоступность катионного антимикробного агента на основе четвертичного аммония
- Отсутствует необходимость в высоких уровнях спирта или другого растворителя, таким образом снижают затраты и избегают негативного влияния таких растворителей, в том числе проблем безопасности и вкуса,
- Возможность аромата с более широким диапазоном ароматических масел, включая те, которые являются более гидрофобными и менее растворимыми в воде, такие как мята перечная и мята кудрявая,
- Возможность использования уровней выше, чем в настоящее время достижимые уровни ароматических масел для воздействия аромата или дополнительных полезных эффектов, не используя высокие уровни спирта или другого растворителя,
- Возможность обеспечить прозрачный, а также мутный/полупрозрачный внешний вид, из которых последний может быть визуальным сигналом быть другим и/или эффективным,
- Обеспечение различных ощущений в полости рта при полоскании,
- Обеспечение усиленного осаждения антимикробных активных веществ для улучшенной эффективности и
- Возможность включать электролиты, такие как фторид, нитрат, фосфат, пирофосфат и другие соли, которые, как правило, оказывают негативное воздействие на биодоступность катионного антимикробного агента на основе четвертичного аммония и/или стабильность ополаскивателя для полости рта.
Составление и обработка эмульсий является важным аспектом стабилизации эмульсий. Снижение поверхностного натяжения на границе раздела фаз масло-вода необходимо для стабилизации эмульсий, которые являются термодинамически неустойчивыми по сравнению с мицеллярными растворами масел, многие из которых являются «прозрачными» ополаскивателями. Дополнительно, часто требуются некоторые формы затрат механической энергии, чтобы создать капли эмульсии с маленьким размером частиц, в частности<500 нм. Поверхностный активный агент или поверхностно-активное вещество будут концентрироваться на границе раздела фаз масло-вода, тем самым снижая поверхностное натяжение, что желательно, чтобы позволить дисперсию масляной фазы и создание маленьких капель масла с образованием эмульсии типа масло-в-воде. Затраты механической энергии с помощью типичного оборудования для обработки эмульсии (например, устройства роторно-статорного смесителя или гомогенизатора) также могут разбить масляную фазу с получением более мелких капель. Поверхностно-активное вещество затем помогает в стабилизации и сохранении маленького размера частиц. Даже с добавлением механической энергии, эмульсии не являются термодинамически стабильными и фазы будут разделяться с течением времени. Эмульсии являются только «кинетически» стабильными и эта стабильность может изменяться от нескольких минут до нескольких лет.
Эффекты химической энергии также могут быть использованы для повышения образования эмульсии, таким образом, сводя к минимуму уровень затрат энергии для получения маленьких капель масла. Например, 1) выбор поверхностно-активных веществ и других эмульгаторов для оптимального снижения поверхностного натяжения, 2) использование оптимальных растворителей для солюбилизации ингредиентов масляной и водной фазы до комбинации фаз, 3) порядок разбавления фаз и 4) порядок добавления. Оптимизация композиции и способа получения может привести к получению эмульсий очень маленького размера капель с относительно небольшими затратами энергии.
Для получения композиции для практического коммерческого использования в качестве ополаскивателя для полости рта, идеально подходит, по меньшей мере, 1-2 лет срок хранения или стабильности. Под стабильностью в данной заявке подразумевают, что эмульсия стабильна от разделения фаз при условиях хранения до приблизительно 40-50°С, циклах замораживания-оттаивания и колебательных силах, таких как во время транспортировки. Это особенно трудно в случае ополаскивателя для полости рта, который имеет низкую вязкость, т.е. вязкость внешней водной фазы. Вязкость водной фазы в случае эмульсии типа масло-в-воде, влияет на кинетическую стабильность эмульсии. Как правило, этого достигают загущением и структурированием внешней фазы, с тем, чтобы замедлить движение капель масла и уменьшить столкновения, что может привести к слиянию капель и образованию меньшего количества, но более крупных капель. Загущение/структурирование внешней фазы ополаскивателей для полости рта, как правило, нежелательно, так как требуемые вязкости для полоскания полости рта как правило, составляют приблизительно 1-5 сПз. Поэтому, особенно важно и интересно поддерживать маленький размер капель в отсутствие внешнего загущения и структурирования.
Природа масляной фазы оказывает значительное влияние на возможность составлять эмульсии, которые являются кинетически стабильными в течение длительного периода времени. Обычные эмульсии, такие как лосьоны или кремы для рук и тела и пищевые эмульсии, такие как майонез и заправки для салатов, как правило, используют «нелетучие масла», которые включают вещества, такие как минеральное масло, вазелин и растительные масла. Нелетучие масла относительно легче составлять и стабилизировать из-за того, что они не имеют по существу растворимости в воде, что предпочтительно для эмульсий типа масло-в-воде, где непрерывная или внешняя фаза является водной. С другой стороны, летучие масла, в то время как их обычно считают нерастворимыми в воде, имеют некоторую степень растворимости в воде. Эта небольшая растворимость в воде делает составление и стабилизацию эмульсий, содержащих летучие масла, такие как ароматические масла, сложными. Это, прежде всего, из-за эффекта, называемого созреванием Оствальда, который представляет собой энергически вызываемое явление, и известное как имеющее место в эмульсиях типа масло-в-воде, когда молекулы масла обладают значительной растворимостью в воде. Созревание Оствальда происходит без столкновения и слияния капель масла. Это происходит потому, что молекулы ароматических масел могут диффундировать из масляной фазы капель во внешнюю водную фазу, а затем диффундируют в более крупные капли. Это спонтанное и термодинамически неизбежное явление, потому что более крупные частицы энергетически выгодны.
Комбинация дестабилизации столкновениями и слияниями капель, в дополнение к созреванию Оствальда в случае летучих масел, может привести к масляной фазе, которая в конечном итоге становится одной большой каплей, чтобы минимизировать общую площадь поверхности (самая низкая поверхностная энергия). Когда это происходит, эмульсия становится двумя отдельными фазами. В зависимости от композиции и обработки, это может занять от нескольких минут до нескольких десятков лет. Эти проблемы композиций были решены с помощью настоящего изобретения, которое обеспечивает стабильную при хранении эмульсию типа масло-в-воде с низкой вязкостью и неструктурированной внешней фазой, с использованием относительно высоких уровней летучих или ароматических масел.
Демонстрация стабильности эмульсий
Чтобы продемонстрировать важность размера частиц относительно стабильности, был проведен эксперимент по обработке прототипа СРС + композиция ароматического масла с различными затратами энергии. Более низкая энергия обработки была достигнута с использованием обычного роторно-статорного устройства (IKA Т25 UltraTorrex). Были оценены различные периоды времени затрат энергии и скорости. Высокие затраты энергии были достигнуты с помощью специализированного гомогенизатора (Microfluidics Microfluidizer). Различные давления были оценены.
Диапазон размеров частиц был получен в зависимости от условий обработки -средний размер частиц в диапазоне ~100-8000 нм. Измерения размера частиц проводили с использованием Zetasizer Nano, как описано ниже. Все образцы были подвергнуты 3 циклам замораживания-оттаивания для оценки физической стабильности. Замораживание-оттаивание является стандартным ускоренным условием, чтобы оценить стабильность эмульсии. Готовые эмульсии капель масла различного размера помещали в морозильную камеру при температуре ~-18°С и давали замерзнуть в течение 2 дней. Затем образцы удаляли и оттаивали при комнатной температуре. Эту процедуру повторяли еще два цикла, а затем оценивали по размеру частиц и путем визуального осмотра. Приведенная ниже таблица показывает средний размер частиц до и после, а также визуальную оценку образцов.
Условия обработки
Начальный размер частиц (нм)
Размер частиц после замораживания-оттаивания (нм)
Визуальная оценка после замораживания-оттаивания
IKA Low RPM, 1 мин
7450
6968
Разделение фаз -Разграничение заметно
IKA Med RPM, 1 мин
5850
8048
Разделение фаз Разграничение заметно
IKA High RPM, 1 мин
2144
4793
Разделение фаз -Разграничение заметно
IKA Low RPM, 5 мин
7592
6655
Разделение фаз -Разграничение заметно
IKA Med RPM, 5 мин
828
2323
Разделение фаз Разграничение заметно
IKA High RPM, 5 мин
489
478
Разделение фаз -
Разграничение заметно
MicroFluidizer 1000 PSI
245
286
Небольшое обратимое сбивание в кремообразную фазу
MicroFluidizer 7000 PSI
156
200
Небольшое обратимое сбивание в кремообразную фазу
MicroFluidizer 13000 PSI
131
155
Небольшое обратимое сбивание в кремообразную фазу
MicroFluidizer 29500 PSI
115
122
Небольшое обратимое сбивание в кремообразную фазу
Сбивание в кремообразную фазу (или обратимое сбивание в кремообразную фазу) связано со всплыванием или оседанием капель масла в зависимости от плотности капель и не включает фактическое слияние, существенное изменение среднего размера частиц или фактическое разделение фаз (заметное отделение масляной фазы). Сбивание в кремообразную фазу является обратимым при незначительном перемешивании. Разделение фаз свидетельствует о значительном слиянии и фактическом отделении масла. Как показывают данные, при исходном размере частиц ~250 нм или менее, наблюдается небольшое изменение среднего размера частиц и происходит только обратимое сбивание в кремообразную фазу. Очень большие исходные размеры ~7000-8000 нм не были хорошо эмульгированы, чтобы начать с них, так что они уже были очень нестабильны. Размеры в диапазоне 800-6000 показали значительное увеличение среднего размера частиц при замораживании-оттаивании.
Сравнение размера частиц и распределения
В следующей таблице сравнивают прототипы СРС эмульсий и общие эмульсии низкой вязкости с низким содержанием летучих масел, в частности напитки. Некоторые напитки являются «прозрачными» и используют водорастворимые экстракты в качестве ароматизаторов; другие используют, по существу, нерастворимые в воде ароматизаторы и являются эмульсиями - также называемые «мутные». Эмульсии напитков обычно имеют средний размер капли ≥0,5 мкм. Они также не настолько физически стабильны во времени в связи с эмульгированием. Это приемлемо для производства напитков, поскольку напитки не требуют долговременной стабильности, по сравнению с лекарственными средствами/продуктами, на подобии лекарственных средств, так как оборот напитков в распределительных каналах происходит быстро.
Как показано ниже, прототипы СРС эмульсии в соответствии с настоящим изобретением, имеют значительно меньший размер частиц (Z) и гораздо более узкое распределение частиц по размерам (представлен в форме индекса полидисперсности, PDI)
Продукт
Ζ - Средний D (нм)
PDI
Эмульсия ополаскивателя для полости рта №1 (0,1% СРС + 0,3% масла)
188,63
0,082
Эмульсия ополаскивателя для полости рта №2 (0,1% СРС + 0,3% масла)
120,03
0,04
Gatorade
568,33
0,20
Диета Orange Crush
519,17
0,34
Диета Mountain Dew
620,1
0,36
Витамин вода
715,7
0,24
Измерения размера частиц проводили с использованием Zetasizer Nano, который использует процесс, называемый динамическим рассеянием света (DSL). Динамическое рассеяние света (также известное как PCS-фотонная корреляционная спектроскопия) измеряет броуновское движение и относится это к размеру частицы. Это выполняется путем освещения частицы с помощью лазера и анализа флуктуаций интенсивности в рассеянном свете. Если маленькая частица освещается источником света, таким как лазер, частица будет рассеивать свет во всех направлениях. Если экран расположен рядом с частицей, экран будет освещен рассеянным светом. Когда одна частица заменяется тысячами стационарных частиц экран покажет узор спеклов. Узор спеклов будет состоять из областей яркого света и темных областей. Важной особенностью броуновского движения для DSL является то, что мелкие частицы движутся быстро, а крупные частицы движутся медленно. Соотношение между размером частицы и скоростью из-за броуновского движения определено в уравнении Стокса-Эйнштейна. Когда частицы находятся в постоянном движении, узор спеклов также будет двигаться. Поскольку частицы постоянно находятся в движении, добавление конструктивных и деструктивных фаз рассеяния света вызовет рост и уменьшение по интенсивности ярких и темных областей или вызовет иное колебание интенсивности ввиду флуктуации. Система Zetasizer Nano измеряет скорость флуктуации интенсивности, а затем использует это, чтобы подсчитать размер частиц с использованием математических алгоритмов.
i
i
i
того
Пик статистики рассчитывают с использованием выражений, приведенных ниже, где Y является значением Y класса/интервала по оси Y и X является значением X в центре класса/интервала по оси X. Ось Y в данной заявке представляет собой интенсивность (%), а ось X является диаметром (нм). Площадь определяют как площадь под каждым пиком, по отношению к общей площади распределения. Среднее значение определяют как среднее значение пика, взвешенного по параметру оси Y.
i
i
% площади=ΣY
Среднее значение=ΣS(i)I(i)/площадь
Xi2Yi
2
Полидисперсность или ширина пика = квадратный корень ((Σ/% площади) - среднее значение)
Индекс полидисперсности (PDI) является числом, которое рассчитывается из простой 2-параметрической подгонки корреляционных данных (анализ кумулянтов). Индекс полидисперсности является безразмерным и масштабируется таким образом, что значения менее, чем 0,05 рассматриваются с высоко монодисперсными стандартами. Значения более, чем 0,7 указывают, что образец имеет очень широкое распределение по размерам, и, вероятно, не подходит для метода динамического рассеяния света (DLS). Различные алгоритмы распределения по размерам работают с данными, которые попадают между этими двумя крайними точками. Расчеты этих параметров описаны в документе стандарта ISO 13321:1996 Е и ISO 22412:2008.
Влияние размера частиц на внешний вид эмульсий
В дополнение к влиянию на стабильность эмульсий, размер частиц также влияет на их внешний вид. Размеры частиц ~200 нм или менее, имеют небольшое влияние на то, как свет проходит через продукт, приводя к получению эмульсии, являющейся прозрачной или полупрозрачной. Эмульсии с размерами капель масла ниже ~200 нм могут казаться полупрозрачными, поскольку свет может проникать через эмульсию без рассеяния. Размеры частиц ~250 нм и более будут придавать непрозрачность вследствие рассеяния света. Полидисперсность (или распределение частиц по размерам) важна; потому что, даже если средний размер частиц составляет менее, чем 200 нм (150 нм, например), могут присутствовать более крупные частицы при распределении, то есть более, чем 200 нм, или более, чем 250 нм, приводя к получению непрозрачного продукта. Если желательно, чтобы эмульсии не были непрозрачными или мутными, наибольшие частицы в распределении не должны быть ~>250 нм. Продукт может быть непрозрачным/мутным, даже если только небольшая доля частиц превышает предельный размер для рассеяния света. Таким образом, эмульсии обеспечивают возможность создавать различные виды конечного продукта для различных применений, начиная от прозрачного до различной степени полупрозрачности и непрозрачности с помощью манипуляций размерами частиц капель. Это важно при проектировании различимых и визуально эстетических продуктов.
Оценка технической производительности эмульсии для полоскания полости рта Эмульсии могут предложить более высокую производительность по сравнению с их прозрачными эквивалентами. Полагают, что это связано с тем, что: 1) эмульсии являются лучшими системами доставки на основе дестабилизации при взаимодействии с поверхностями полости рта и биопленками в связи с тем, что эмульсии являются термодинамически нестабильными системами (по сравнению с термодинамически стабильными мицеллярными растворами), и 2) высокие нагрузки масла, предлагаемые эмульсиями, обеспечивают большую дисперсию биопленки и/или антимикробное действие в результате повышения производительности и потенциально лучшего проникновения в биопленки других антимикробных ингредиентов, таких как СРС. Повышенная эффективность эмульсий для полоскания полости рта в соответствии с настоящим изобретением показана в следующих тестах.
Два продаваемых на рынке ополаскивателя для здоровья десен представляют собой Listerine (Johnson & Johnson) и Crest Pro Health (Procter & Gamble). Оба представляют собой прозрачные ополаскиватели, а не эмульсии, как определено в данной заявке. Активные антимикробные ингредиенты в продукте Listerine содержат четырехкомпонентную смесь из летучих масел - тимола, эвкалиптола, ментола и метилсалицилата на общем уровне ~0,27%. Также добавлены дополнительные ароматические масла. Масла солюбилизировали с использованием высокого уровня этанола (приблизительно 20%) и поверхностно-активного вещества. Активный ингредиент в Crest Pro Health составляет 0,07% СРС.Композиция также содержит ~0,12% ароматических масел, низкий уровень неионного поверхностно-активного вещества и не содержит спирта. Оба продукта обеспечивают одинаковую производительность при клиническом тестировании.
В течение 6-месячных клинических исследований зубного налета, ополаскиватели Listerine и Crest Pro Health, как было показано, являются статистически эквивалентными, обеспечивая 26,8% и 31,1% уменьшения образования зубного налета по сравнению с исходным уровнем, соответственно. Это исследование было рандомизированным, двойным слепым, с параллельными группами, одноцентровым исследованием. Семьдесят восемь здоровых взрослых были включены в исследование. Обработки включали ополаскиватели Listerine Cool Mint (эфирные масла + спирт) и Crest Pro Health (700 м.д. СРС, 0% спирта). За четыре недели до исходного визита участники получали профилактику и были проинструктированы чистить зубы щеткой дважды в день таким образом, чтобы достичь оптимального здоровья десен. В конце 4-недельного периода, участников распределили для обработки и проинструктировали использовать 20 мл назначенного продукта в течение 30 секунд после чистки зубов щеткой дважды в день в течение 21-дневной фазы обработки. Удаление зубного налета путем чистки щеткой было предотвращено на стадии обработки для одного квадранта нижней челюсти (экспериментальная гингивитная область) с помощью специально изготовленного зубного щита. Измерения эффективности были получены для исходного уровня и в конце обработки, включая модифицированный индекс зубного налета Куигли-Хейна (Am J. Dent. 2005; 18: 15А-17А).
Клиническая производительность уменьшения зубного налета прототипами эмульсий, содержащих 1000 м.д. СРС и высокую нагрузку ароматических масел, была оценена в 6-недельном и 12-недельном исследовании в сравнении с продаваемым на рынке продуктом Cool Mint Listerine.
6-недельное исследование было рандомизированным, контролируемым, слепым для экспертов, с 3 обработками, параллельным исследованием с измерениями, включающими повторное появление зубного налета. Обработки включали: 1) прототип эмульсии для полоскания полости рта, содержащий 1000 м.д. СРС и 0,3% ароматических масел, 2) Cool Mint Listerine и воду (только чистка щеткой). Исследование включало ~150 участников, которые были распределены для обработки и проинструктированы использовать 20 мл назначенного продукта в течение 30 секунд после чистки зубов щеткой дважды в день в течение 6 недель. Оценивали количество зубного налета с помощью модификации Рустоги индекса зубного налета Нэви. Измерения эффективности были получены для исходного уровня и в конце обработки. Участникам не проводили профилактику до исследования.
Данное 12-недельное исследование представляло собой 3-месячное, рандомизированное, контролируемое, слепое для экспертов, из 3 обработок, параллельное исследование с измерениями, включающими повторное появление зубного налета. Обработки включали: 1) прототип эмульсии для полоскания полости рта, содержащий 1000 м.д. СРС и 0,3% ароматических масел, 2) Listerine Cool Mint и воду (только чистка щеткой). Исследование включало ~150 участников, которые были распределены для обработки и проинструктированы использовать 20 мл назначенного продукта в течение 30 секунд после чистки зубов щеткой дважды в день в течение периода обработки 3 месяца. Оценивали количество зубного налета с помощью модификации Турески индекса зубного налета Куигли-Хейна. Измерения эффективности были получены для исходного уровня и в конце обработки. Участникам не проводили профилактику до исследования.
В обоих исследованиях, прототип эмульсии был статистически и значимо лучше, чем Listerine. Эмульсия А содержала 1000 м.д. СРС + 0,3% ароматических масел (мята перечная + другие эфирные масла); эмульсия В содержала 1000 м.д. СРС + 0,3% ароматических масел (мята перечная + другие эфирные масла). Другие эфирные масла в двух эмульсиях содержали различные компоненты. Эмульсия А обеспечивала 41% уменьшения зубного налета по сравнению с исходным уровнем через 6 недель по сравнению с 31% уменьшения зубного налета для ополаскивателя Listerine. Эмульсия В обеспечивала 48% уменьшения зубного налета по сравнению с исходным уровнем через 12 недель по сравнению с 29% для ополаскивателя Listerine.
Еще одно исследование для оценки антимикробного действия эмульсий для полоскания полости рта в соответствии с настоящим изобретением с высокой нагрузкой ароматического масла по сравнению с традиционными прозрачными ополаскивателями описано в Примере 2 ниже.
Катионные антимикробные агенты
Катионные антимикробные агенты, которые включены в данные композиции, включают четвертичные аммониевые соли, которые обеспечивают эффективность при уничтожении, и/или изменении метаболизма, и/или подавлении роста микроорганизмов, которые вызывают местно-поддающиеся лечению инфекции и заболевания полости рта, такие как зубной налет, кариес, гингивит и заболевания пародонта. Уровень антимикробного агента зависит от химической природы агента и других факторов и может составлять от приблизительно 0,01% до приблизительно 5,0%, по массе композиции.
Соединения четвертичного аммония в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают те, в которых один или два из заместителей на четвертичном азоте имеют длину углеродной цепи (обычно алкильной группы) от приблизительно 8 до приблизительно 20, как правило, от приблизительно 10 до приблизительно 18 атомов углерода, в то время как остальные заместители (обычно алкильная или бензильная группа) имеют меньшее количество атомов углерода, такое как от приблизительно 1 до приблизительно 7 атомов углерода, типично метальные или этильные группы. Хлорид цетилпиридиния, фторид цетилпиридиния, хлорид тетрадецилпиридиния, хлорид N-тетрадецил-4-этил пиридиния, домифен бромид, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорид метилбензетония, бромид додецил триметил аммония, бромид додецил диметил (2-феноксиэтил) аммония, хлорид бензил диметоксистеарил аммония, кватернизированный 5-амино-1,3-бис(2-этил-гексил)-5-метилгексагидропиримидин, хлорид лаурил триметиламмония, хлорид кокоалкил триметиламмония, бромид цетил триметиламмония, хлорид ди-изобутилфеноксиэтил-диметилбензиламмония, бромид додецил триметил аммония являются примерами типичных четвертичных аммониевых антимикробных агентов. Другие соединения представляют собой бис[4-(R-амино)-1-пиридиний]алканы, как раскрыто в патенте США №4,206,215, выданном Bailey. Соединения пиридиния являются предпочтительными соединениями четвертичного аммония, особенно предпочтительным является цетилпиридиний или тетрадецилпиридиний галоидные соли (т.е., хлорид, бромид, фторид и иодид). Особенно предпочтительным является хлорид цетилпиридиния. Антимикробные агенты на основе четвертичного аммония включены в настоящее изобретение в количествах, по меньшей мере, приблизительно 0,025%, по меньшей мере, приблизительно 0,035%, по меньшей мере, приблизительно 0,045%, по меньшей мере, приблизительно 0,05% или, по меньшей мере, приблизительно 0,07% по массе композиции, в зависимости от конкретного применения. Для применений, предназначенных для обеспечения высокой антимикробной эффективности, уровень агента на основе четвертичного аммония обычно будет находиться в диапазоне от приблизительно 0,025% до приблизительно 0,1%, принимая во внимание такие факторы, как биодоступность, а также окрашивание зубов, которые могут быть вызваны этими агентами.
th
Биодоступность агента на основе четвертичного аммония, такого как СРС в композициях для полоскания измеряют с помощью in vitro способа анализа удержания на диске (DRA). Способ DRA описан в принадлежащей тому же правообладателю патентной заявке WO 05/072693 и в S. J. Hunter-Rinderle, et al., «Evaluation of Cetylpyridinium Chloride-Containing Mouthwashes Using In Vitro Disk Retention and Ex Vivo Plaque Glycolysis Methods», J. Clin. Den., 1997, 8: 107-113. Эти способы анализа рекомендуются для использования в предлагаемой ОТС монографии (Federal Register Vol.68, No. 103 Part 356, «Oral Health Care Drug Products For Over-The-Counter Human Use; Antigingivitis/Antiplaque Drug Products; Establishment of a Monograph: Proposed Rules»). Этот метод разработан как способ анализа эффективности для анализа композиций для полоскания полости рта, содержащих от приблизительно 0,03% до приблизительно 0,1% СРС, чтобы количественно определить «свободный» («несвязанный») или «биодоступный» уровень СРС, необходимый для клинической эффективности. DRA измеряет количество СРС «связывания» со стандартизированными целлюлозными фильтровальными дисками при фильтрации неразбавленного образца ополаскивателя для полости рта. «Биодоступный» СРС связывается с гидроксильными группами на целлюлозных волокнах в процессе фильтрации, а СРС, который считали «не биодоступным» (или «связанным») в результате взаимодействия с компонентами ополаскивателя для полости рта, просто проходит через фильтровальную бумагу, т.е., положительный заряд на соединении больше не доступен для связывания с отрицательно заряженными целлюлозными дисками. Таким образом, тест DRA обеспечивает оценку количества СРС, доступного для активности, т.е. связывания с бактериями и слизистыми поверхностями, во время использования ополаскивателя для полости рта. DRA измерения доступности СРС положительно коррелировали с результатами in vitro микробиологических способов анализов и in vivo тестов на уничтожение микробов. Исторически сложилось так, что целлюлозные волокна были использованы в других применениях для аналогичного контроля биологической активности обладающих лекарственной активностью веществ («Dairy Products» in Official Methods of Analysis of the Association of Chemical Analytical Chemists. 13 ed., 1980, Chapter 16:256). Метод был одобрен и продемонстрирован для выполнения с приемлемой точностью, четкостью и селективностью.
Композиции для полоскания полости рта, содержащие от приблизительно 0,035 до приблизительно 0,1% СРС будут проходить DRA тест, если результаты анализа покажут, что уровень биодоступности СРС составляет >324 м.д. Например, композиция, содержащая 0,05% СРС при 72% биодоступности, обеспечит 360 м.д. СРС. Тестирование продуктов, содержащих уровни биодоступности СРС≥324 м.д., демонстрирует положительный клинический результат (против гингивита, против зубного налета). Определение биодоступности СРС в готовом продукте важно для производительности продукта, так как легко определяет количество (концентрацию) активного вещества, доступного для осаждения на месте действия. Поскольку положительно заряженный (катионный) гидрофильный участок имеет решающее значение для антимикробной активности, любой компонент композиции, который уменьшает активность этой катионной группы или который конкурирует с группой, может инактивировать продукт. Желательно, чтобы композиция, содержащая 0,05% СРС, имела, по меньшей мере, приблизительно 65% биодоступности, чтобы доставить, по меньшей мере, приблизительно 324 м.д. биодоступного СРС. Композиция, содержащая более низкий уровень СРС, такой как 0,04%, должна была бы иметь, по меньшей мере, приблизительно 81% биодоступности, чтобы доставить минимальный требуемый уровень биодоступного СРС для противогингивитной эффективности. В зависимости от конкретного применения и концентрации СРС или другого агента на основе четвертичного аммония, приблизительно 50% биодоступности может быть приемлемо.
Дополнительные антимикробные агенты
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать дополнительные катионные антимикробные агенты, такие как источники ионов металлов, которые обеспечивают ионы олова, ионы цинка, ионы меди или их смеси. Источник ионов металла может быть растворимым или умеренно растворимым соединением олова, цинка или меди с неорганическими или органическими противоионами. Примеры включают фторид, хлорид, хлорфторид, ацетат, гексафторцирконат, сульфат, тартрат, глюконат, цитрат, малат, глицинат, пирофосфат, метафосфат, оксалат, фосфат, карбонатные соли и оксиды олова, цинка и меди.
Ионы олова, цинка и меди были обнаружены как способствующие в уменьшении гингивита, зубного налета, чувствительности и полезным эффектам улучшения дыхания. Композиция может содержать от приблизительно 50 м.д. до приблизительно 20000 м.д. ионов металла от общей массы композиции, от приблизительно 500 м.д. до приблизительно 15000 м.д. или от приблизительно 3000 м.д. до приблизительно 10000 м.д. Это общее количество ионов металла (олова, цинка, меди и их смесей) для доставки к поверхности зубов.
Средства для чистки зубов, содержащие соли олова, такие как фторид олова и хлорид олова, описаны в патенте США 5,004,597, выданном Majeti et al. Другие описания солей олова можно найти в патенте США 5,578,293, выданном Prencipe et al. и в патенте США 5,281,410, выданном Lukacovic et al. В дополнение к источнику ионов олова, могут быть включены компоненты, необходимые для стабилизации олова, такие как те, что описаны в Majeti et al. и Prencipe et al.
Соли олова, полезные в данной заявке, включают фторид олова и дигидрат хлорида олова, ацетат олова, тартрат олова и цитрат натрия олова. Примерами приемлемых источников ионов цинка являются оксид цинка, сульфат цинка, хлорид цинка, цитрат цинка, лактат цинка, глюконат цинка, малат цинка, тартрат цинка, карбонат цинка, фосфат цинка и другие соли, перечисленные в патенте США №4,022,880. Примеры приемлемых источников ионов меди перечислены в патенте США №5,534,243 и включают хлорид, сульфат, глюконат и глицинатные соли. Комбинированный источник(и) ионов металла будет обычно присутствовать в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 11%, по массе конечной композиции, от приблизительно 0,5 до приблизительно 7%, или от приблизительно 1% до приблизительно 5%. Соли олова обычно будут присутствовать в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 7%, от приблизительно 1% до приблизительно 5% или от приблизительно 1,5% до приблизительно 3% по массе всей композиции. Количество солей цинка или меди, используемое в настоящем изобретении, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 5%, от приблизительно 0,05 до приблизительно 4%, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 3,0%. Предпочтительные источники ионов металлов включают фторид олова, хлорид олова, дигидрат хлорида олова, цитрат цинка, лактат цинка, сульфат цинка, хлорид цинка, ацетат цинка, оксид цинка, сульфат меди и глюконат меди.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно содержать другие перорально эффективные антимикробные агенты, включая не катионные агены, такие как галогенированные дифениловые эфиры, фенольные соединения, включая фенол и его гомологи, моно- и поли-алкил и ароматические галофенолы, резорцин и его производные, бисфенольные соединения и галогенированные салициланилиды, сложные эфиры бензойной кислоты и галогенированные карбанилиды, эфирные масла; ферменты, такие как эндогликозидаза, папаин, декстраназа, мутаназа и их смеси. Уровень другого антимикробного агента будет также зависеть от типа антимикробного агента и других факторов и, как правило, будет составлять от приблизительно 0,01% до приблизительно 5,0%, по массе композиции.
Антимикробно эффективные эфирные масла включают одно или более из ароматических/душистых химических веществ, таких как цитраль, нераль, гераниаль, гераниол, нерол, эвкалиптол, эвгенол, эвгенил ацетат, карвакрол, тимол, о-кумен-5-ол (изопропилметилфенол, IPMP), фарнезол, бензиловый спирт, бензальдегид, хинокитиол (изопропилтрополон), терпинен-4-ол, зингерон, аллилизотиоцианат, дипентен, α-пинен, β-пинен, ментол, метилсалицилат, анетол, карвон, лимонен, оцимен, н-дециловый спирт, цитронеллаль, цитронеллол, метилацетат, цитронеллил ацетат, метил эвгенол, линалоол, этил линалоол, камфора, сафрол, хлортимол, гваякол, фенол, фенил салицилат, коричная кислота, гваякол, изоэвгенол, дигидроэгенол, ваниллил бутиловый эфир, 5-пропенилгуаэтол, 4-этил-2-метоксифенол, 4-аллил-2-метоксифенол ацетат и 4-метил гваякол. Могут быть использованы природные источники этих химических веществ. Выбор эфирных масел основывается на демонстрации их активности против микроорганизмов, известной для участия в нежелательных состояниях полости рта, таких как гингивит, заболевания пародонта и неприятный запах изо рта. Например, полезные в данной заявке, представляют собой смесь эфирных масел, содержащих, по меньшей мере, два компонента, первый компонент выбран из ациклических или не циклических структур, таких как цитраль, нераль, гераниаль, гераниол, нерол или их производных, и второй компонент выбран из циклических структур, таких как эвкалиптол, эвгенол, карвакрол или их производных. Эти смеси эфирных масел описаны в имеющей одних и тех же правообладателей патентной заявке, опубликованной как US 20080253976 A1. Смесь эфирных масел использовали в количестве, по меньшей мере, приблизительно 0,02% по массе композиции, чтобы обеспечить эффективную антимикробную активность.
Приведенные выше эфирные масляные химические вещества являются предпочтительными для использования в данной заявке ввиду их антимикробной активности и использования в качестве ароматизаторов. Дополнительно, ряд указанных ароматических альдегидов и кетонов является полезным в качестве агентов против пятен, как описано в нашей совместно поданной заявке на патент, озаглавленной УМЕНЬШЕНИЕ ОКРАШИВАНИЯ ЗУБОВ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ КАТИОННЫХ АНТИМИКРОБНЫХ АГЕНТОВ.
Загрузка летучих масел
Общий уровень летучих масел, т.е. ароматических масел, других эфирных масел и технических масел, таких как вещества, оказывающие сенсорное воздействие, в композиции будет составлять, по меньшей мере, от приблизительно 0,05% до приблизительно 5%. Как правило, для ополаскивателей для полости рта, диапазон будет составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% для того, чтобы создать более ароматизированное восприятие через более высокое воздействие/интенсивность и включение различных типов ароматизаторов. Составление прозрачных ополаскивателей, в которых ароматические масла солюбилизировали (т.е., мицеллярные растворы) ограничено по уровню и типу масла, которое может быть использовано. Например, мята кудрявая и мята перечная являются менее растворимыми, чем винтергрен и корица, а последние легче составлять в типичный прозрачный ополаскиватель. Тем не менее, это является проблемой в разработке оптимального ощущения мяты перечной и мяты кудрявой в прозрачном ополаскивателе на основе растворимости. Мята перечная и мята кудрявая являются наиболее распространенными и во всем мире приемлемыми ароматизаторами для композиций для ухода за полостью рта. Эмульсии позволяют максимальную гибкость в возможности использовать более нерастворимые ароматические масла и другие нерастворимые вещества, оказывающие сенсорное воздействие, такие как охлаждающие агенты. Растворители
Эмульсии в соответствии с настоящим изобретением не будут предпочтительно содержать ни одного или будут содержать низкие уровни растворителей, таких как этанол и другие сорастворители. От 0 до приблизительно 10% является предпочтительным уровнем этанола на основе затрат, вкуса, «спиртового жжения» и желания иметь опцию «свободный от спирта». Примеры сорастворителей, которые могут быть использованы, включают глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль в количествах до приблизительно 20%.
Электролиты
Электролит, в частности, источник многовалентных ионов, имеет потенциал, чтобы отрицательно влиять на биодоступность агента на основе четвертичного аммония и «разрушать» или вызывать разделение фаз эмульсии, особенно когда агент на основе четвертичного аммония, такой как СРС, является основным эмульгатором. Тем не менее, многие электролиты могут быть полезны в обеспечении эстетических или функциональных полезных эффектов. Примеры включают фтористые соли, используемые в качестве агента против кариеса, пирофосфатные и другие фосфатные соли, используемые в качестве агента против зубного камня и агента против пятен, и сахарин, используемый в качестве подсластителя. Эмульсии позволяют некоторую гибкость в возможности добавления электролитов, но требуют тщательного сбалансирования количества и видов электролита, чтобы обеспечить полезный эффект без разрушения эмульсии или отрицательного влияния на биодоступность СРС.
Со-поверхностно-активные вещества и эмульгаторы
Со-поверхностно-активные вещества могут помочь в стабилизации эмульсий, но имеют потенциал, чтобы отрицательно влиять на биодоступность антимикробного агента на основе четвертичного аммония, такого как СРС, который также функционирует в качестве поверхностно-активного вещества и эмульгатора. Низко HLB (<7) Поверхностно-активные вещества с низким значением HLB (<7), как правило, в общем, не будут влиять на биодоступность СРС в значительной степени из-за того, что поверхностно-активное вещество будет в первую очередь находиться в масляной фазе и будет иметь ограниченное взаимодействие с СРС. Поверхностно-активные вещества с более высоким значением HLB могут повлиять на биодоступность в большей степени. Примерами приемлемых со-поверхностно-активных веществ являются неионные этоксилированные линейные спиртовые поверхностно-активные вещества, содержащие 18 или более атомов углерода в цепи спирта, приблизительно 35 или более ЭО (этиленоксидных) звеньев, и молекулярную массу от приблизительно 2000 до приблизительно 15000. Эти поверхностно-активные вещества описаны в совместно поданной заявке под названием УМЕНЬШЕНИЕ ОКРАШИВАНИЯ ЗУБОВ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ КАТИОННЫХ АНТИМИКРОБНЫХ АГЕНТОВ, как обеспечивающие полезный эффект против пятен без ущерба биодоступности СРС.
Катионные поверхностно-активные вещества, полезные в настоящем изобретении, включают производные алифатических четвертичных аммониевых соединений, описанных выше, в качестве антимикробных агентов, такие как хлорид лаурилтриметиламмония; хлорид цетилпиридиния; бромид цетил триметиламмония; хлорид ди-изобутилфеноксиэтил-диметилбензиламмония; хлорид кокоалкил триметиламмония; фторид цетилпиридиния; т.д. Четвертичные аммониевые фториды, имеющие моющие свойства, описаны в патенте США 3,535,421, выданном Briner et al.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением будут, по существу, свободными от анионных, неионных или амфотерных поверхностно-активных веществ, которые, как было установлено, оказывают отрицательное влияние на биодоступность антимикробного агента на основе четвертичного аммония и таким образом, его бактерицидную эффективность. Под «по существу свободными от анионных, неионных или амфотерных поверхностно-активных веществ» как используют в данной заявке, подразумевают, что композиция может содержать только такое количество поверхностно-активного вещества, которое существенно не снижает активность антимикробного агента на основе четвертичного аммония. Как правило, это означает, что композиция будет содержать менее, чем приблизительно 0,1% общего дополнительного поверхностно-активного вещества по массе композиции. Предпочтительно композиция будет содержать менее, чем 0,05%, более предпочтительно менее, чем 0,01% и наиболее предпочтительно 0% анионного поверхностно-активного вещества или амфотерного поверхностно-активного вещества. Предпочтительно композиция будет содержать менее, чем приблизительно 0,1%, более предпочтительно менее, чем 0,06% неионного поверхностно-активного вещества.
Если присутствуют в композиции, то предпочтительные неионные поверхностно-активные вещества включают полоксамеры (продаваемые под торговой маркой Pluronic). Другие приемлемые неионные поверхностно-активные вещества включают полиоксиэтилен этоксилаты жирных спиртов, полиэтиленоксидные конденсаты алкилфенолов, продукты, полученные при конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина, конденсаты этиленоксида алифатических спиртов, длинноцепочечные третичные аминоксиды, длинноцепочечные третичные фосфиноксиды, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды, сложные эфиры сорбита (продаваемые под торговой маркой Tweens), и смеси таких материалов.
Если присутствуют, амфотерные поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы, включают производные алифатических соединений четвертичного аммония, фосфония и сульфония, в которых алифатические радикалы могут быть неразветвленными или разветвленными и где один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до 18 атомов углерода, и другой содержит анионную водосолюбилизирующую группу, например, карбокси, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Примерами являются бетаиновые поверхностно-активные вещества, такие как описаны в патенте США 5,180,577, выданном Polefka et al. Типичные алкил диметил бетаины включают децилбетаин или 2-(N-децил-N,N-диметиламмонио)ацетат, кокобетаин, миристилбетаин, пальмитилбетаин, лаурилбетаин, цетилбетаин, стеарилбетаин и т.д. Амидобетаины проиллюстрированы кокоамидоэтилбетаином, кокоамидопропилбетаином, лаурамидопропилбетаином и т.д.
Если присутствуют, приемлемые анионные поверхностно-активные вещества включают водорастворимые соли алкилсульфатов, содержащие от 8 до 20 атомов углерода в алкильном радикале (например, алкилсульфат натрия) и водорастворимые соли сульфированных моноглицеридов жирных кислот, содержащие от 8 до 20 атомов углерода. Натрий лаурилсульфат и натрий кокосовые моноглицеридсульфонаты являются примерами анионных поверхностно-активных веществ этого типа. Другие приемлемые анионные поверхностно-активные вещества представляют собой саркозинаты, такие как натрий лауроилсаркозинат, таураты, натрий лаурилсульфоацетат, натрий лауроилизетионат, натрий лауреткарбоксилат, и натрий додецилбензолсульфонат.
Эмульгаторы могут также помочь в стабилизации эмульсий в соответствии с настоящим изобретением. Примеры эмульгаторов включают полоксамеры, описанные выше в качестве неионного поверхностно-активного вещества, которое может также функционировать в качестве связующего вещества, стабилизатора и для других связанных с этим функций. Полоксамеры являются бифункциональными блок-полимерами, с концевыми первичными гидроксильными группами с молекулярными массами в диапазоне от 1000 до более 15000. Полоксамеры продаются под торговой маркой Pluronics и Pluraflo от BASF, такие как Poloxamer 407 и Pluraflo L4370. Другие приемлемые эмульгаторы включают полиакриловую кислоту серии Pemulen, доступную от BF Goodrich; Витамин Е ацетат; Витамин Е сукцинат и пегилированный витамин Е.
Другие необязательные компоненты, вместе именуемые приемлемыми в полости рта веществами-носителями, описаны в следующих параграфах. Приемлемые в полости рта вещества-носители.
Приемлемые в полости рта вещества-носители включают один или более совместимых твердых или жидких наполнителей или разбавителей, приемлемых для местного перорального введения. Под «совместимый», как используют в данной заявке, подразумевают, что компоненты композиции способны смешиваться без взаимодействия таким образом, который позволит существенно снизить стабильность композиции и/или ее эффективность. В частности, вещества-носители не должны оказывать негативное влияние на стабильность эмульсий в соответствии с настоящим изобретением, биодоступность катионных антимикробных агентов или на антиокрашивающую активность агентов против пятен, используемых в данной заявке.
Носители или наполнители, используемые в настоящем изобретении, могут включать обычные и традиционные компоненты жидкостей для полоскания рта или ополаскивателей для полости рта, спреев для полости рта, средств для чистки зубов, неабразивных гелей, поддесневых гелей, жевательных резинок, пастилок и мятных освежителей дыхания, как более полно описано ниже в данной заявке.
Выбор носителя для использования в основном определяется тем, как композиция должна быть введена в полость рта. Предпочтительные осуществления настоящего изобретения представляют собой жидкие продукты, в том числе жидкости для полоскания рта или ополаскиватели для полости рта, спреи для полости рта, зубные растворы и растворы для орошения. Вещества-носители жидкости для полоскания рта, ополаскивателя или спрея для полости рта описаны, например, в патенте США №3,988,433, выданном Benedict. Компоненты таких жидкостей для полоскания рта и спреев для полости рта, как правило, включают одно или более из воды (от приблизительно 45% до приблизительно 95%), этанола (от приблизительно 0% до приблизительно 25%), увлажнителя (от приблизительно 0% до приблизительно 50%), поверхностно-активного вещества (от приблизительно 0,01% до приблизительно 7%), ароматизатора (от приблизительно 0,04% до приблизительно 2%), подсластителя (от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%) и красителя (от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,5%). Такие жидкости для полоскания рта и спреи для полости рта могут также содержать один или более из агентов против кариеса (от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,3% в качестве фторид-иона) и агента против зубного камня (от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%). Компоненты зубных растворов обычно содержат одно или более из воды (от приблизительно 90% до приблизительно 99%), консерванта (от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5%), загустителя (от 0% до приблизительно 5%), ароматизатора (от приблизительно 0,04% до приблизительно 2%), подсластителя (от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%) и поверхностно-активного вещества (от 0% до приблизительно 5%).
Эмульсии типа масло-в-воде в соответствии с настоящим изобретением также могут быть включены в другие формы по уходу за полостью рта, такие как средства для чистки зубов или зубные пасты, например, в качестве антимикробного и/или ароматического компонента.
Вещества-носители для зубной пасты, зубного геля или т.п.включают абразивные вещества, пенообразующие агенты, связующие агенты, увлажнители, ароматизаторы и подсластители и т.д., как раскрыто, например, в патенте США №3,988,433, выданном Benedict. Вещества-носители для двухфазных композиций средств для чистки зубов раскрыты в патентах США №№5,213,790, выданном 23 мая 1993 г., 5,145,666 и 5,281,410, все выданы Lukacovic et al. и в патентах США №№4,849,213 и 4,528,180, выданных Schaeffer. Вещества-носители для пастилок, как правило, содержат конфетную основу; вещества носителей для жевательных резинок содержат основу жевательной резинки, ароматизаторы и подсластители, как, например, в патенте США №4,083,955, выданном Grabenstetter et al. Вещества-носители для саше, как правило, содержат пакет для саше, ароматизаторы и подсластители. Для подцесневых гелей, используемых для доставки активных веществ в зубодесневые карманы или вокруг зубодесневых карманов, «носитель для поддесневого геля» выбран, как описано, например, в патентах США №№5,198,220 и 5,242,910, оба выданы Damani. Носители, приемлемые для получения композиций в соответствии с настоящим изобретением, хорошо известны в данной области техники. Их выбор будет зависеть от вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении и т.д.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также находиться в виде неабразивных гелей и подцесневых гелей, которые могут быть водными или по существу неводными. В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к зубному устройству, пропитанному композицией в соответствии с настоящим изобретением. Зубное устройство включает устройство для контакта с зубами и другими тканями в полости рта, указанное устройство пропитано композицией в соответствии с настоящим изобретением. Зубное устройство может быть пропитанными волокнами, включая зубную нить или ленту, зубочистки, полоски, пленки и полимерные волокна.
В одном осуществлении композиции в соответствии с настоящим изобретением находятся в виде средств для чистки зубов, таких как зубные пасты, зубные гели и зубные порошки. Компоненты таких зубных паст и зубных гелей обычно содержат одно или более из зубного абразива (от приблизительно 6% до приблизительно 50%), поверхностно-активного вещества (от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%), загустителя (от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%), увлажнителя (от приблизительно 10% до приблизительно 55%), ароматизатора (от приблизительно 0,04% до приблизительно 2%), подсластителя (от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%), красителя (от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5%) и воды (от приблизительно 2% до приблизительно 45%). Такие зубная паста или зубной гель могут также содержать один или более из агента против кариеса (от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,3%, в качестве фторид-иона) и агента против зубного камня (от приблизительно 0,1% до приблизительно 13%). Зубные порошки, конечно, содержат по существу все неводные компоненты.
Виды приемлемых в полости рта веществ-носителей или наполнителей, которые могут необязательно быть включены в композиции в соответствии с настоящим изобретением, вместе с конкретными неограничивающими примерами, описаны в следующих параграфах.
Десенсибилизирующий агент
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут необязательно содержать дентинный десенсибилизирующий агент, такой как соли калия, кальция, стронция и олова, включая нитрат, хлорид, фторид, фосфаты, пирофосфат, полифосфат, цитрат, оксалат и сульфат.
Противовоспалительные агенты
Противовоспалительные агенты также могут быть использованы в композициях эмульсий в соответствии с настоящим изобретением для дальнейшего повышения эффективности против опосредованных бактериями состояний, в частности, зубного налета, гингивита и заболеваний пародонта. В дополнение к бактериальной инфекции, заболевания пародонта могут включать одно или более из следующих состояний: воспаление десны, образование зубодесневых карманов, кровотечение и/или гнойные выделения из зубодесневых карманов, резорбцию альвеолярной кости, расшатывание зубов и потерю зубов. Бактерии, присутствующие в зубном налете, который образуется на поверхности зубов и в зубодесневом кармане, способствуют началу и течению заболеваний пародонта. Тяжелые формы заболеваний пародонта включают разрушение тканей пародонта, что в первую очередь вызвано косвенными эффектами, опосредованными реакцией хозяина на бактерии в пародонте и десневой борозде, в частности воспаление, которое представляет собой неспецифический клеточный и биохимический процесс с участием нескольких провоспалительных агентов. После того, как начинается воспаление, процесс может распространяться самостоятельно даже тогда, когда возбудитель, т.е., бактерии, удаляют. Таким образом, антибактериальные (или антимикробные) агенты, такие как олово, цинк, СРС и пероксид, в комбинации с противовоспалительным агентом будут более эффективной терапией для гингивита и заболеваний пародонта, чем в обычном способе с использованием только антибактериальных агентов.
Противовоспалительные агенты, полезные в данной заявке, включают те, которые описаны в WO 2008/057136A1, поданной Procter & Gamble, Doyle, et al. Способы анализа, описанные в ней, определяют агенты, имеющие сильное противовоспалительное действие, включая соединения витаминов, такие как рибофлавин, рибофлавин фосфат, фолиевая кислота, цианокобаламин (витамин В12), а также менадион (витамин K3); куркуминоиды, такие как куркумин, деметоксикуркумин, бисметоксикуркумин и тетрагидрокуркумин; масла и экстракты из пряностей и растений, таких как гвоздика, корица, кассия, имбирь, базилик, кориандр, кинза и душистый перец, которые содержат активные соединения, включая коричный альдегид, коричную кислоту, гваякол и производные, такие как эвгенол, изоэвгенол, дигидроэвгенол, ванилин бутиловый эфир, ванилин (4-формил-гваякол), 5-пропенилгваяэтол, 4-этил-2-метоксифенол, 4-аллил-2-метоксифенол ацетат и 4-метил гваякол; масла или экстракты тимьяна, орегано и шалфея, содержащие тимол, карвакрол и карвакрил этиловый эфир; масло нима; флавоноиды и флавоны, такие как байкалеин, байкалин, вогонозид, вогонин и кверцетин; фенолы из растительных источников, таких как чай и клюква, включая катехин, галлокатехин галлат, эпикатехин (ЕС), эпигаллокатехин (EGC), эпигаллокатехин галлат (EGCG), эпикатехин галлат (ECG), теафлавин, теарубигины, антоцианидины/проантоцианидины и антоцианины (например, цианидин, делфинидин, пеларгонидин, пеонидин, мальвидин и петунидин); дубильную кислоту; галловую кислоту; эллаговую кислоту; эллагитанины; гексамидин; и берберин.
Дополнительные полезные агенты, которые были определены как имеющие противовоспалительное действие, включают ментилантранилат, (используется в коммерческих целях в бальзамах для губ в качестве солнцезащитного агента); гексил изобутират (виноградный ароматизатор); 4-гидроксибензальдегид (ароматический компонент экстракта ванили); широкую группу полифенолов, в том числе ресвератрол (компонент красных вин, найденный в виноградной кожице), изоликвертигенин (найденный в солодке), апигенин (найденный в ромашке), пратол (найденный в красном клевере), 4'-метоксифлавон, 8-метил-4'-метоксифлавон и 6-метил-4'-метоксифлавон. Дополнительные агенты с ингибиторной активностью включают: бразилин и кверцетин; экстракты зеленого чая и эхинацеи; корицу; куркумин; фенэтиловый сложный эфир кофейной кислоты; препараты пчелиного прополиса; силимарин; физетин; кверцетин; лютеолин; апигенин; диосметин; и широкое разнообразие химических веществ, полученных из растений: флавоноиды, изофлавоноиды и другие фенольные соединения (например, мирицетин, кемпферол, лютеолин, гесперитин, нарингенин, птеростильбен, рутин, розмариновую кислоту, глабридин); каротиноиды (например, ликопин, лютеин, зеаксантин, астазаксантин, бета-каротин); лимоноиды и терпеноиды (например, лимонен, гераниол, фарнезол); фитостерины (например, бета-ситостерин, стигмастерин, кампестерин, урсоловую кислоту); аллицин; хлорогеновую кислоту; феруловую кислоту; эмодин; изотиоцианаты (например, сульфорафан); N-ацетилцистеин; фитиновую кислоту; и бетаин.
Еще одни противовоспалительные агенты, которые могут быть использованы, включают ингибиторы липоксигеназы, такие как нордигидрогвайаретовая кислота; ингибиторы циклооксигеназы, такие как флурбипрофен; и нестероидные противовоспалительные агенты, такие как аспирин, кеторолак, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, индометацин, аспирин, кетопрофен, пироксикам и меклофенамовую кислоту, рофекоксиб, и целекоксиб.
Из приведенных выше противовоспалительных агентов, предпочтительными являются вещества-природные эфирные масла, уже известные как безопасные для проглатывания. Например, ряд указанных выше полифенолов, которые имеют сильное противовоспалительное действие, представляют собой природные компоненты чая (Camellia sinensis), которые регулярно потребляются людьми. Дополнительно, многие из этих веществ-эфирных масел обладают антимикробной эффективностью. Противовоспалительный агент будет обычно присутствовать при от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% по массе композиции.
Дополнительно, антимикробные агенты, такие как СРС, фторид олова, цитрат цинка, лактат цинка, оксид цинка, сульфат меди, глюконат меди и триклозан, как было установлено, также обеспечивают противовоспалительное действие. Таким образом, антигингивитные полезные эффекты этих антимикробных активных веществ опосредованы частично их противовоспалительным действием и предотвращением разрушения ткани в дополнение к их антибактериальному действию.
Агент против зубного камня
2
2
2
7
4
2
7
4
2
7
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут необязательно содержать агент против зубного камня, такой как пирофосфатная соль, в качестве источника ионов пирофосфата. Пирофосфатные соли, полезные в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают вторичные кислые пирофосфатные соли металлов, четвертичные кислые пирофосфатные соли металлов и их смеси. Динатрия дигидроген пирофосфат (NaHPO), тетранатрийпирофосфат (NaPO) и тетракалийпирофосфат (KPO) в их негидратированной, а также гидратированной формах, являются предпочтительными видами. В композициях в соответствии с настоящим изобретением, пирофосфатная соль может присутствовать одним из трех способов: преимущественно растворенной, преимущественно нерастворенной, или смесью растворенного и нерастворенного пирофосфата.
Композиции, содержащие преимущественно растворенный пирофосфат, относятся к композициям, в которых, по меньшей мере, один источник ионов пирофосфата находится в количестве, достаточном, чтобы обеспечить, по меньшей мере, приблизительно 1,0% свободных ионов пирофосфата. Количество свободных ионов пирофосфата может составлять от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 1,5% до приблизительно 10% в одном осуществлении и от приблизительно 2% до приблизительно 6% в другом осуществлении. Свободные ионы пирофосфата могут присутствовать в различных протонированных состояниях в зависимости от рН композиции.
Композиции, содержащие преимущественно нерастворенный пирофосфат, относятся к композициям, содержащим не более, чем приблизительно 20% от общего количества пирофосфатной соли, растворенной в композиции, или менее, чем приблизительно 10% от общего количества пирофосфата, растворенного в композиции. Тетранатрийпирофосфатная соль является предпочтительной пирофосфатной солью в этих композициях. Тетранатрийпирофосфат может находиться в виде безводной соли или в декагидратаном виде, или любых других стабильных форм в твердом виде в композициях средств для чистки зубов. Соль находится в форме твердых частиц, которые могут быть ее кристаллическим и/или аморфным состоянием, с размером частиц соли предпочтительно достаточно малым, чтобы быть эстетически приемлемыми и легко растворимыми во время использования. Количеством пирофосфатной соли, полезным в получении таких композиций, является любое эффективное количество для борьбы с зубным камнем, как правило, от приблизительно 1,5% до приблизительно 15%, от приблизительно 2% до приблизительно 10%, или от приблизительно 3% до приблизительно 8%, по массе композиции средства для чистки зубов.
Композиции также могут содержать смесь растворенных и нерастворенных пирофосфатных солей. Любая из указанных выше пирофосфатных солей может быть использована.
Пирофосфатные соли описаны более подробно в Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).
Необязательные агенты для использования вместо или в комбинации с пирофосфатной солью, включают такие известные вещества, как синтетические анионные полимеры, в том числе полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового эфира (например, Gantrez), как описано, например, в патенте США №4,627,977, выданном Gaffar et al., а также, например, полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), дифосфонаты (например, EHDP; АНР), полипептиды (такие как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты) и их смеси.
Источник фторид-ионов
Распространено иметь водорастворимое фтористое соединение, присутствующее в средствах для чистки зубов и других композициях для полости рта в количестве, достаточном, чтобы получить концентрацию фторид-ионов в композиции и/или при его использовании от приблизительно 0,0025% до приблизительно 5,0% по массе или от приблизительно 0,005% до приблизительно 2,0% по массе, чтобы обеспечить антикариесную эффективность. Широкое разнообразие веществ на основе фторид-ионов может быть использовано в качестве источников растворимого фторида в композициях в соответствии с настоящим изобретением. Примеры приемлемых веществ на основе фторид-ионов можно найти в патенте США №3,535,421, 20 октября 1970 г., выданном Briner et al. и в патенте США №3,678,154, 18 июля 1972 г., выданном Widder et al. Типичные источники фторид-ионов включают: фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторид индия, фторид амина и многие другие. Фторид олова и фторид натрия являются предпочтительными среди источников, а также их смеси.
Абразивы
Зубные абразивы, используемые в композициях в соответствии с настоящим изобретением включают множество различных материалов. Выбранный материал должен быть таким, который совместим с данной композицией и не слишком царапает дентин. Приемлемые абразивы включают, например, кремнеземы, включая гели и осадки, нерастворимый полиметафосфат натрия, гидратированный оксид алюминия, карбонат кальция, дикальций ортофосфат дигидрат, пирофосфат кальция, трикальцийфосфат, полиметафосфат кальция и смолистые абразивные вещества, такие как продукты конденсации мочевины и формальдегида в виде частиц.
Другим классом абразивов для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением является термо-усадочные полимеризованные смолы в виде частиц, как описано в патенте США №3,070,510, выданном Cooley и Grabenstetter. Приемлемые смолы включают, например, меламины, фенолы, мочевины, меламин-мочевины, меламин-формальдегиды, мочевина-формальдегид, меламин-мочевина-формальдегиды, поперечносшитые эпоксиды и поперечносшитые сложные полиэфиры.
Кремнеземные зубные абразивы различных типов предпочтительны из-за их уникальных преимуществ в отношении исключительной чистки зубов и полирующей производительности без ненужного истирания зубной эмали или дентина. Кремнеземные абразивные полирующие материалы в данной заявке, а также другие абразивы, обычно имеют средний размер частиц в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 микрон, и предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 15 микрон. Абразив может быть осажденным кремнеземом или силикагелями, такими как ксерогели кремнезема, описанные в Pader et al., патент США 3,538,230 и DiGiulio, патент США 3,862,307. Примеры включают ксерогели кремнезема, которые продают на рынке под торговой маркой «Syloid» от WR Grace & Company, Davison Chemical Division, и вещества на основе осажденного кремнезема, такие как, продаваемые JM Huber Corporation под торговой маркой Zeodent, в частности кремнеземы, имеющие обозначение Zeodent 119, Zeodent 118, Zeodent 109 и Zeodent 129. Типы кремнеземных зубных абразивов, полезных в зубных пастах в соответствии с настоящим изобретением, описаны более подробно в Wason, патент США 4,340,583; и в имеющих одних и тех же правообладателей патентах США №№5,603,920; 5,589,160; 5,658,553; 5,651,958; и 6,740,311.
Смеси абразивов могут быть использованы, например, смеси различных сортов Zeodent кремнеземных абразивов, перечисленных выше. Общее количество абразива в композициях средств для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением обычно находится в диапазоне от приблизительно 6% до приблизительно 70% по массе; зубные пасты обычно содержат от приблизительно 10% до приблизительно 50% абразивов по массе композиции. Стоматологический раствор, спрей для полости рта, жидкость для полоскания рта и неабразивные гелевые композиции в соответствии с настоящим изобретением обычно содержат мало или вообще не содержат абразива.
Имеющий сродство к зубу агент
Настоящее изобретение может содержать имеющий сродство к зубу агент, такой как агенты на основе полимерных поверхностно-активных веществ (PMSA), которые являются полиэлектролитами, более конкретно анионными полимерами. PMSA содержат анионные группы, например, фосфат, фосфонат, карбокси или их смеси, и, таким образом, имеют возможность взаимодействовать с катионными или положительно заряженными структурами. Признак «минеральный» предназначен для передачи того, что поверхностная активность или сродство полимера направлены на минеральные поверхности, такие как минералы фосфата кальция или зубы.
PMSA являются полезными в композициях в соответствии с настоящим изобретением из-за их полезного эффекта предотвращения появления пятен. PMSA могут обеспечить полезный эффект предотвращения появления пятен из-за их реакционной способности или сродства к минеральным поверхностям, в результате приводя к десорбции частей нежелательных адсорбированных пленочных белков, в частности тех, которые связаны со связующими цвет элементами, которые приводят к появлению пятен на зубах, развитию зубного камня и привлечению нежелательных видов микроорганизмов. Сохранение этих PMSA на зубах может также предотвратить накопление пятен ввиду разрушения сайтов связывания окрашенных элементов на поверхности зубов.
Способность PMSA связывать содействующие образованию пятен ингредиенты продуктов для ухода за полостью рта, например, ионы олова и катионные антимикробные агенты, также считается полезной. PMSA также будет предоставлять поверхностям зуба эффекты кондиционирования, которые производят благоприятное воздействие на поверхностные термодинамические свойства и свойства поверхности пленки, которые придают улучшенное ощущение чистоты эстетики во время и, самое главное, после полоскания или чистки щеткой. Многие из этих полимерных агентов также известны или должны предоставлять полезные эффекты борьбы с зубным камнем при использовании в композициях для полости рта, следовательно, обеспечивают улучшение как внешнего вида зубов, так и их тактильные ощущения для потребителей.
Полимерные минеральные поверхностно-активные агенты включают агент, который будет иметь сильное сродство к поверхности зуба, осаждает полимерный слой или покрытие на поверхности зуба и производит необходимые эффекты модификации поверхности. Приемлемыми примерами таких полимеров являются полиэлектролиты, такие как конденсированные фосфорилированные полимеры; полифосфонаты; сополимеры фосфат- или фосфонатсодержащих мономеров или полимеров с другими мономерами, такими как этиленненасыщенные мономеры и аминокислоты или с другими полимерами, такими как белки, полипептиды, полисахариды, поли(акрилат), поли(акриламид), поли(метакрилат), поли(этакрилат), поли(гидроксиалкилметакрилат), поли(виниловый спирт), поли(малеиновый ангидрид), поли(малеат) поли(амид), поли(этиленамин), поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(винилацетат) и поли(винилбензилхлорид); поликарбоксилаты и карбокси-замещенные полимеры; и их смеси. Приемлемые полимерные минеральные поверхностно-активные агенты включают карбокси-замещенные спиртовые полимеры, описанные в патентах США №№5,292,501; 5,213,789, 5,093,170; 5,009,882; и 4,939,284; все выданы Degenhardt et al. и дифосфонат-производные полимеры в патенте США 5,011,913, выданном Benedict et al; синтетические анионные полимеры, включающие полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового эфира (например, Gantrez), как описано, например, в патенте США 4,627,977, выданном Gaffar et al. Дифосфонат модифицированная полиакриловая кислота является еще одним примером. Полимеры с активностью должны иметь достаточную склонность к поверхностному связыванию для десорбции пленочных белков и оставаться прикрепленными к поверхности эмали. Для поверхностей зубов, полимеры с конечными или боковыми цепями фосфатных или фосфонатных функциональных групп являются предпочтительными, хотя другие полимеры с минеральной связующей активностью могут оказаться эффективными в зависимости от сродства адсорбции.
Дополнительные примеры приемлемых фосфонат-содержащих полимерных минеральных поверхностно-активных агентов включают геминальные дифосфонатные полимеры, описанные как агенты против зубного камня в патенте США 4,877,603, выданном Degenhardt et al; фосфонатную группу, содержащую сополимеры, описанные в патенте США 4,749,758, выданном Dursch et al и в GB 1,290,724 (оба принадлежат Hoechst), приемлемые для использования в моющих и чистящих композициях; и сополимеры и котеломеры, раскрытые как полезные для применений, включая ингибирование образования чешуек и коррозии, покрытий, цементов и ионообменных смол в патенте США 5,980,776, выданном Zakikhani et al. и патенте США 6,071,434, выданном Davis et al. Дополнительные полимеры включают водорастворимые сополимеры винилфосфоновой кислоты и акриловой кислоты и их соли, раскрытые в GB 1,290,724, где сополимеры содержат от приблизительно 10% до приблизительно 90% по массе винилфосфоновой кислоты и от приблизительно 90% до приблизительно 10% по массе акриловой кислоты, более конкретно, где сополимеры имеют массовое соотношение винилфосфоновой кислоты и акриловой кислоты 70% винилфосфоновой кислоты и 30% акриловой кислоты; 50% винилфосфоновой кислоты и 50% акриловой кислоты; или 30% винилфосфоновой кислоты и 70% акриловой кислоты. Другие приемлемые полимеры включают водорастворимые полимеры, раскрытые Zakikhani и Davis, полученные путем сополимеризации дифосфонатных или полифосфонатных мономеров, имеющих одну или более ненасыщенных С=С связей (например, винилиден-1,1-дифосфоновая кислота и 2-(гидроксифосфинил)этилиден-1,1-дифосфоновая кислота), с, по меньшей мере, еще одним соединением, имеющим ненасыщенные С=С связи (например, акрилатные и метакрилатные мономеры). Приемлемые полимеры включают дифосфонатные/акрилатные полимеры, поставляемые Rhodia под обозначением ITC 1087 (средняя MW 3000-60000) и Polymer 1154 (средняя MW 6000-55000).
Приемлемые PMSA будут стабильными и совместимыми с другими компонентами композиции для ухода за полостью рта, такими как фторид-ионы, катионные антимикробные агенты и ионы металлов, и устойчивы к гидролизу при высоких содержаниях воды в композициях, что позволяет простые однофазные средства для чистки зубов или композиции для полоскания полости рта. Если PMSA не имеет этих свойств стабильности и совместимости, одним из вариантов является двухфазная композиция с PMSA, отделенным от фторида или другого несовместимого компонента. Другой вариант заключается в составлении неводных, по существу, неводных или ограниченных водных композиций, чтобы минимизировать реакцию между PMSA и другими компонентами.
3
n
Предпочтительным PMSA является полифосфат. Полифосфат, в общем, состоит из двух или более фосфатных молекул, расположенных в основном в линейной конфигурации, хотя некоторые циклические производные могут присутствовать. Предпочтительными полифосфатами являются имеющие приблизительно три или более фосфатных групп, так что поверхностная адсорбция при эффективных концентрациях производит достаточные не связанные фосфатные функциональные группы, которые усиливают анионный поверхностный заряд, а также гидрофильный характер поверхностей. Желаемые полифосфатные соли включают триполифосфат, тетраполифосфат и гексаметафосфат, среди других. Полифосфаты большие, чем тетраполифосфат, обычно встречаются в виде аморфных стеклообразных веществ. Предпочтительными в настоящем изобретении являются линейные полифосфаты, имеющие формулу: ХО(ХРО)X, где X представляет собой натрий, калий или аммоний и n в среднем составляет от приблизительно 3 до приблизительно 125. Предпочтительными полифосфатами являются имеющие n в среднем от приблизительно 6 до приблизительно 21, например, коммерчески известные как Sodaphos (n≈6), Hexaphos (n≈13) и Glass Н (n≈21) и произведенные FMC Corporation и Astaris. Эти полифосфаты могут быть использованы отдельно или в комбинации.
Некоторые полифосфаты восприимчивы к гидролизу в композициях с высоким содержанием воды при кислом рН, особенно ниже рН 5. Таким образом, предпочтительно использовать более длинноцепочечные полифосфаты, такие как Glass Н, имеющий среднюю длину цепи приблизительно 21. Такие более длинноцепочечные полифосфаты при прохождении гидролиза производят более короткоцепочечные полифосфаты, которые все еще эффективны для осаждения на зубах и обеспечивают полезный эффект предотвращения появления пятен.
Другие полифосфорилированные соединения могут быть использованы в дополнение к или вместо полифосфата, в частности полифосфорилированные инозитольные соединения, такие как фитиновая кислота, мио-инозитол пентакис (дигидрогенфосфат); мио-инозитол тетракис (дигидрогенфосфат), мио-инозитол трикис (дигидрогенфосфат) и их соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или соли аммония. Предпочтительной в данной заявке является фитиновая кислота, также известная как мио-инозитол 1,2,3,4,5,6-гексакис (дигидрогенфосфат) или инозитол гексафосфорная кислота и ее соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов или соли аммония. В данной заявке термин «фитат» включает фитиновую кислоту и ее соли, а также другие полифосфорилированные инозитольные соединения.
Количество имеющего сродство к зубу агента может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 35% по массе от общей композиции для полости рта. В композициях средств для чистки зубов, количество, как правило, составляет от приблизительно 2% до приблизительно 30%, от приблизительно 5% до приблизительно 25%, или от приблизительно 6% до приблизительно 20%. В композициях для полоскания полости рта, количество имеющего сродство к зубу агента, как правило, составляет от приблизительно 0,1% до 5% или от приблизительно 0,5% до приблизительно 3%.
В дополнение к созданию эффектов модификации поверхности, имеющий сродство к зубу агент может также функционировать для солюбилизации нерастворимых солей. Например, Glass Н, как было обнаружено солюбилизирует нерастворимые соли олова. Таким образом, композиции, содержащие фторид олова, например, Glass Н, способствуют уменьшению стимулирующего действия олова на возникновение пятен.
Хелатирующие агенты
1
5
Другим необязательным агентом является хелатирующий агент, также называемый секвестрантом, такой как глюконовая кислота, винная кислота, лимонная кислота и их фармацевтически приемлемые соли. Хелатирующие агенты способны образовывать комплекс с кальцием, обнаруженным в стенках клеток бактерий. Хелатирующие агенты могут также разрушать зубной налет путем удаления кальция из кальциевых мостиков, которые помогают удерживать эту биомассу без изменений. Тем не менее, не желательно использовать хелатирующий агент, который обладает сродством к кальцию, которое является слишком высоким, так как это может привести к деминерализации зубов, что противоречит целям и намерениям настоящего изобретения. Приемлемые хелатирующие агенты будут обычно иметь постоянную связывания кальция приблизительно от 10 до 10, чтобы обеспечить улучшенную очистку с пониженным образованием зубного налета и зубных камней. Хелатирующие агенты также обладают способностью образовывать комплексы с металлическими ионами и, таким образом, помогают в предотвращении их вредного воздействия на стабильность или внешний вид продуктов. Хелатирование ионов, таких как железо или медь, помогает задержать окислительное ухудшение готовых продуктов.
Примерами приемлемых хелатирующих агентов являются глюконат и цитрат натрия или калия; сочетание лимонная кислота/цитрат щелочного металла; динатрий тартрат; дикалий тартрат; тартрат натрия и калия; кислый тартрат натрия; кислый тартрат калия; полифосфаты натрия, калия или аммония и их смеси. Количества хелатирующего агента, приемлемые для использования в настоящем изобретении, как правило, будет составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 2,5%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 2,5%, или от приблизительно 1,0% до приблизительно 2,5%.
Еще другие хелатирующие агенты, приемлемые для использования в настоящем изобретении, представляют собой анионные полимерные поликарбоксилаты. Такие материалы хорошо известны в данной области техники, используют в виде их свободных кислот или частично или предпочтительно полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочного металла (например, калия и предпочтительно натрия) или солей аммония. Примерами являются 1:4-4:1 сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным мономером, предпочтительно метил виниловым эфиром (метоксиэтиленом), имеющим молекулярную массу (MW) от приблизительно 30000 до приблизительно 1000000. Эти сополимеры доступны, например, как Gantrez AN 139 (MW 500000), AN 119 (MW 250000) и S-97 фармацевтического качества (MW 70000), от GAF Chemicals Corporation.
Другие рабочие полимерные поликарбоксилаты включают 1:1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтил метакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, последний доступен, например, как Monsanto ЕМА №1103, MW 10000 и ЕМА Grade 61, и 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил или гидроксиэтил метакрилатом, метил или этил акрилатом, изобутил виниловым эфиром или 1Ч-винил-2-пирролидоном.
Дополнительные рабочие полимерные поликарбоксилаты раскрыты в патентах США №№4,138,477 и 4,183,914, выданных Gaffar et al. и включают сополимеры малеинового ангидрида со стиролом, изобутиленом или этил виниловым эфиром; полиакриловую, полиитаконовую и полималеиновую кислоты; и сульфоакриловые олигомеры с MW до 1000, доступные как Uniroyal ND-2.
Загустители
При получении зубной пасты или гелей, загустители добавляют, чтобы обеспечить нужную консистенцию композиции, чтобы обеспечить желательные характеристики высвобождения активных веществ при использовании, чтобы обеспечить стабильность при хранении и чтобы обеспечить стабильность композиции и т.д. Приемлемые загустители включают один или комбинацию карбоксивиниловых полимеров, каррагенана, гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), природных и синтетических глин (например, Veegum и лапонит) и водорастворимых солей эфиров целлюлозы, таких как натрий карбоксиметилцеллюлоза (CMC) и натрий карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза. Природные камеди, такие как камедь карайи, ксантановая камедь, гуммиарабик и трагакант также могут быть использованы. Коллоидный алюмосиликат магния или тонкодисперсный кремнезем могут быть использованы как часть загустителя для дополнительного улучшения текстуры.
Приемлемые карбоксивиниловые полимеры, полезные в качестве загустителей или гелеобразующих агентов, включают карбомеры, которые являются гомополимерами акриловой кислоты, поперечносшитыми с алкиловым эфиром пентаэритрита или алкиловым эфиром сахарозы. Карбомеры коммерчески доступны от BF Goodrich как серии Carbopol, в том числе Carbopol 934, 940, 941, 956 и их смеси.
Загустители обычно присутствуют в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 15%, от приблизительно 2% до приблизительно 10%, или от приблизительно 4% до приблизительно 8%, по массе всей композиции зубной пасты или геля. Более высокие концентрации могут быть использованы для жевательных резинок, пастилок и мятных освежителей дыхания, саше, неабразивных гелей и поддесневых гелей.
Увлажнители
Другим необязательным веществом-носителем композиций в соответствии с настоящим изобретением является увлажнитель. Увлажнитель служит для предотвращения затвердевания композиций зубной пасты при воздействии воздуха, чтобы придать композициям ощущение влаги в полости рта, и, для определенных увлажнителей, чтобы придать желаемый сладкий вкус композициям зубной пасты. Увлажнитель, на основе чистого увлажнителя, обычно содержится в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 70% или от приблизительно 5% до приблизительно 25%, по массе композиций в данной заявке. Приемлемые увлажнители для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают пищевые многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, бутиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и триметилглицин.
Система ароматизаторов
Систему ароматизаторов, как правило, добавляют в композиции для ухода за полостью рта, чтобы обеспечить приятный вкус композиции и эффективно замаскировать неприятный вкус и ощущения из-за определенных компонентов композиции, таких как антимикробные активные вещества или пероксид. Приятный вкус композиций улучшает пользовательское соответствие установленному или рекомендуемому использованию продуктов для ухода за полостью рта. Данная система ароматизаторов будет включать ароматические компоненты, такие как те, которые были найдены как относительно стабильные в присутствии обычных активных веществ продуктов для ухода за полостью рта, веществ-носителей или наполнителей. Система ароматизаторов может содержать ароматические ингредиенты, включая, но не ограничиваясь приведенным, масло мяты перечной, кукурузное мятное масло, масло мяты кудрявой, масло винтергрена, масло из цветов гвоздичного дерева, кассию, шалфей, масло петрушки, майоран, лимон, лайм, апельсин, цис-ясмон, 2,5-диметил-4-гидрокси-3(2Н)-фуранон, 5-этил-3-гидрокси-4-метил-2(5Н)-фуранон, ванилин, этилванилин, 2-метоксибензальдегид, бензальдегид; коричный альдегид, гексилкоричный альдегид, α-метилкоричный альдегид, орто-метоксикоричный альдегид, α-амилкоричный альдегид пропенилгваятол, гелиотропин, 4-цис-гептеналь, диацетил, метил-ρ-трет-бутил-фенилацетат, ментол, метилсалицилат, этилсалицилат, 1-ментилацетат, оксанон, α-иризон, метилциннамат, этилциннамат, бутилциннамат, этилбутират, этилацетат, метилантранилат, изо-амилацетат, изо-амилбутират, аллилкапроат, эвгенол, эвкалиптол, тимол, коричный спирт, октанол, октаналь, деканол, деканаль, фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, α-терпинеол, линалоол, лимонен, цитраль, мальтол, этилмальтол, анетол, дигидроанетол, карвон, ментон, β-дамаскенон, ионон, гамма-декалактон, гамма-ноналактон, гамма-ундекалактон и их смеси. Обычно приемлемыми являются ароматизирующие ингредиенты, содержащие структурные особенности и функциональные группы, которые являются менее склонными к окислительно-восстановительным реакциям. К ним относятся производные ароматических химических веществ, которые являются насыщенными или содержат стабильные ароматические циклы или сложноэфирные группы. Также приемлемыми являются ароматические химические вещества, которые могут претерпеть некоторое окисление или распад, не приводя к значительному изменению характера или профиля аромата. Ароматические ингредиенты могут быть представлены в композиции как одно или очищенные химические вещества или путем добавления природных масел или экстрактов, которые предпочтительно подверглись очистке, чтобы удалить компоненты, которые являются относительно нестабильными и могут распадаться и изменять желаемый профиль аромата, в результате чего продукт становится менее приемлемым с органолептической точки зрения. Ароматизаторы обычно используют в композициях в количествах от приблизительно 0,001% до приблизительно 5%, по массе композиции.
Система ароматизаторов, как правило, будет содержать подсластитель. Приемлемые подсластители включают те, которые, хорошо известны в данной области техники, в том числе природные и искусственные подсластители. Некоторые приемлемые водорастворимые подсластители включают моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), манноза, галактоза, фруктоза (левулоза), сахароза (сахар), мальтоза, инвертный сахар (смесь фруктозы и глюкозы, полученной из сахарозы), частично гидролизованный крахмал, твердые вещества кукурузного сиропа, дигидрохальконы, монеллин, стевиозиды и глицирризин. Приемлемые водорастворимые искусственные подсластители включают растворимые соли сахарина, т.е. натриевые или кальциевые соли сахарина, цикламатные соли, натриевую, аммониевую или кальциевую соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида, калиевую соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида (ацесульфам-К), форму свободной кислоты сахарина и тому подобное. Другие приемлемые подсластители включают подсластители на основе дипептида, такие как подсластители на основе L-аспарагиновой кислоты, такие как L-аспартил-L-фенилаланин метиловый сложный эфир (аспартам) и вещества, описанные в патенте США №3,492,131, L-альфа-аспартил-N-(2,2,4,4-тетраметил-3-тиетанил)-D-аланинамид гидрат, метиловые сложные эфиры L-аспартил-K-фенилглицерина и L-аспартил-L-2,5,дигидрофенил-глицина, L-аспартил-2,5-дигидро-L-фенилаланин, L-аспартил-L-(1-циклогексилен)аланин, и тому подобное. Водорастворимые подсластители, полученные из природных водорастворимых подсластителей, такие как хлорированные производные обычного сахара (сахарозы), известны, например, при описании продукта сукралозы, а также могут быть использованы подсластители на основе белка, такие как thaumatoccous danielli (тауматин I и II). Композиция предпочтительно содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% подсластителя, по массе.
Приемлемые охлаждающие агенты или охладители включают широкое разнообразие веществ, таких как ментол и его производные. Среди синтетических охладителей, многие являются производными, или структурно связаны с ментолом, т.е., содержат фрагмент циклогексана, и получены с функциональными группами, включая карбоксамид, кеталь, сложный эфир, эфир и спирт. Примеры включают п-ментанкарбоксамидные соединения, такие как N-этил-п-ментан-3-карбоксамид, известный коммерчески как «WS-3», и другие в сериях, такие как WS-5, WS-11, WS-14 и WS-30. Пример синтетического карбоксамидного охладителя, который структурно не связан с ментолом представляет собой N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, известный как «WS-23». Дополнительные приемлемые охладители включают 3-1-ментоксипропан-1,2-диол, известный как ТК-10, изопулегол (под торговой маркой Coolact Р) и п-ментан-3,8-диол (под торговой маркой Coolact 38D), все из которых доступны от Takasago; ментон глицерин ацеталь, известный как MGA; ментоловые сложные эфиры, такие как ментилацетат, ментил ацетоацетат, ментиллактат, известный как Frescolat, поставляемый Haarmann and Reimer, и мономентилсукцинат под торговой маркой Physcool от V. Mane. Термины ментол и ментил, как используют в данной заявке, включают право- и левовращающие изомеры этих соединений и их рацемические смеси. ТК-10 описан в патенте США №4,459,425, Amano et al. WS-3 и другие карбоксамидные охлаждающие агенты описаны, например, в патентах США №№4,136,163; 4,150,052; 4,153,679; 4,157,384; 4,178,459 и 4,230,688. Дополнительные N-замещенные п-ментанкарбоксамиды описаны в WO 2005/049553 А1, включая N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-сульфамоилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-цианофенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-ацетилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-гидроксиметилфенил)-п-ментанкарбоксамид и N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-п-ментанкарбоксамид.
Система ароматизаторов также может содержать другие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, такие как агенты, вызывающие слюноотделение, агенты гидратации и увлажнения, согревающие агенты и агенты онемения. Эти агенты присутствуют в композициях в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% или от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%, по массе композиции. Приемлемые агенты, вызывающие слюноотделение, включают Jambu, производимое Takasago, и Optaflow от Symrise. Примеры агентов гидратации включают полиолы, такие как эритрит. Приемлемые агенты онемения включают бензокаин, лидокаин, масло из цветов гвоздичного дерева и этанол. Примеры согревающих агентов включают этанол, стручковый перец и никотинатные сложные эфиры, такие как бензил никотинат.
Различные вещества-носители
Вода, используемая при получении коммерчески приемлемых композиций для полости рта, желательно должна иметь низкое содержание ионов и быть свободной от органических примесей. Вода может составлять до приблизительно 99% по массе водных композиций в данной заявке. Эти количества воды включают несвязанную воду, которую добавляют, плюс ту, что вводится с другими веществами, такими как сорбит.
Настоящее изобретение также может включать бикарбонатную соль щелочного металла, которая может выполнять ряд функций, включая шипучесть, абразивное действие, дезодорирующее действие, буферизацию и регулирование рН. Композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать от приблизительно 0,5% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 15% или от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% бикарбоната щелочного металла, такого как бикарбонат натрия.
рН композиций в соответствии с настоящим изобретением можно регулировать путем использования буферных агентов. Буферные агенты, как используют в данной заявке, относятся к агентам, которые могут быть использованы для регулирования рН водных композиций, таких как ополаскиватели для полости рта и зубные растворы, обычно в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 6. Буферные агенты включают бикарбонат натрия, мононатрийфосфат, тринатрийфосфат, гидроксид натрия, карбонат натрия, кислый пирофосфат натрия, лимонную кислоту и цитрат натрия. Буферные агенты, как правило, включены в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, по массе композиций в соответствии с настоящим изобретением.
Диоксид титана может быть также добавлен в композицию в соответствии с настоящим изобретением для добавления непрозрачности композициям. Диоксид титана обычно составляет от приблизительно 0,25% до приблизительно 5% по массе от композиций средств для чистки зубов.
Другие необязательные агенты, которые могут быть использованы в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают диметиконсополиолы, выбранные из алкил- и алкокси-диметиконсополиолов, такие как С12-С20 алкилдиметиконсополиолы и их смеси. Примером является цетилдиметиконсополиол, продающийся на рынке под торговой маркой Abil ЕМ90. Диметиконсополиолы способствуют в обеспечении положительных полезных эффектов ощущений для зубов и могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 25%.
Способ применения
Настоящее изобретение также относится к применению композиций для борьбы с окрашиванием и для борьбы с бактериальной активностью в полости рта, которые вызывают нежелательные состояния, включая зубной налет, кариес, зубной камень, гингивит и заболевания пародонта. Полезные эффекты этих композиций могут усиливаться с течением времени, когда композицию используют повторно.
Способ применения или обработки в данной заявке включает стадию, на которой вводят в контакт поверхности зубной эмали и слизистой оболочки субъекта в полости рта с композиции для полости рта в соответствии с настоящим изобретением. Способ может включать чистку щеткой со средством для чистки зубов или полоскание суспензией для чистки зубов или ополаскивателем для полости рта. Другие способы включают стадию, на которой вводят в контакт местный гель для полости рта, продукт для протезов, спрей для полости рта или другую форму с зубами и слизистой оболочкой полости рта субъекта. Субъектом может быть любой человек или животное, которое нуждается в уходе за полостью рта. Под животными предполагается включение мелких домашних животных или других домашних животных, или животных, содержащихся в неволе.
Например, способ обработки может включать чистку щеткой зубов собаки человеком при помощи одной из композиций средств для чистки зубов. Другой пример будет включать полоскание полости рта кота композицией для полости рта в течение достаточного количества времени, чтобы увидеть полезный эффект. Продукты для ухода за мелкими домашними животными, такие как жвачки и игрушки, могут быть составлены, чтобы содержать композиции для полости рта в соответствии с настоящим изобретением. Композиция может быть включена в относительно гибкий, но прочный и долговечный материал, такой как кожевенное сырье, канаты, изготовленные из натуральных или синтетических волокон, и полимерные изделия, изготовленные из нейлона, полиэстера или термопластичного полиуретана. Когда животное жует, лижет или грызет продукт, включенные в него активные элементы высвобождаются в ротовую полость животного в среду слюны, что сравнимо с эффективной чисткой щеткой или полосканием.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры дополнительно описывают и демонстрируют осуществления в пределах объема настоящего изобретения. Эти примеры приведены исключительно с целью иллюстрации и не должны быть истолкованы как ограничения настоящего изобретения.
Пример 1. Композиции для полоскания полости рта
Композиции эмульсий для полоскания полости рта А-F в соответствии с настоящим изобретением показаны ниже, и количества компонентов приведены в мас. %.
Компоненты
А
В
С
D
Ε
F
Вода
QS
QS
QS
QS
QS
QS
Глицерин
5
5
5
5
7,5
10
Пропиленгликоль
-
2
-
3
-
Этанол
-
-
5
-
3
10
Метилпарабен
-
0,02
0,02
-
-
-
Пропилпарабен
-
0,005
0,005
-
-
-
СРС
0,03
0,07
0,1
0,05
0,07
0,1
Сукралоза
0,03
0,04
0,06
0,05
0,05
0,07
Анисовый альдегид
0,1
0,1
СМ декстран
0,05
0,05
0,1
Ароматизатор/масла, вызывающие
0,05
0,2
0,1
0,3
0,3
0,4
сенсорные ощущения
Performathox 490
0,075
-
0,05
0,1
0,05
0,05
Пример 2. In Vitro уменьшение биопленки
Влияния эмульсий для полоскания полости рта в соответствии с настоящим изобретением с высокой нагрузкой ароматического масла по сравнению с традиционными прозрачными ополаскивателями при помощи in vitro модели биопленки на основе частиц (РВВ), описаны ниже. Тестируемые образцы показаны ниже в Таблице 1 и результаты тестов приведены в Таблицах 2 и 3 и на Фиг. 1.
ТАБЛИЦА 1
Образцы
Описания образцов
Солевой раствор
Стерильный 0,9% солевой раствор (нулевой контроль)
Основа эмульсии
Основа эмульсии, содержащая 2,8% этанола, 7,5% глицерина, 0,075% сукралозы, 89,625% USP воды
ProHealth
Crest Pro Health прозрачный ополаскиватель для полости рта, содержащий 0,12% ароматического масла и 0,07% м.д. СРС; партия №00615395UA, срок годности до 01/2012
Эмульсия Lo
Эмульсия для полоскания с малым размером частиц [115 д.нм], содержащая 99,6% основы эмульсии, 0,3% масла, 0,1% СРС
Эмульсия Md
Эмульсия для полоскания со средним размером частиц [828 д.нм], содержащая 99,6% основы эмульсии, 0,3% масла, 0,1% СРС
Эмульсия Hi
Эмульсия для полоскания с большим размером частиц [5850 д.нм], содержащая 99,6% основы эмульсии, 0,3% масла, 0,1% СРС
Человеческую слюну собирали ежедневно от пяти-семи доноров для выращивания культуры РВВ. Слюна доноров должна была соответствовать минимальным критериям отбора, включая, но не ограничиваясь приведенным:
- В возрасте от 18 до 50 лет
- Отсутствие профилактики в течение последних 4 недель, и не проходящих лечение ни полости рта, ни болезни зубов
- Отсутствие использования любого типа ополаскивателя для полости рта, зубной нити или зубочистки в течение последних 48 часов или в течение периода сбора
- Отсутствие использования антибактериальной зубной пасты любого вида в течение последних 48 часов или в течение периода сбора
- Отсутствие жара (>38°С или 100°F) и/или инфекционного заболевания или инфекций полости рта в течение последних 48 часов или в течение периода сбора
- Отсутствие использования антигистаминных, противоотечных или других лекарственных средств против простуды/гриппа/аллергии в течение последних 48 часов или в течение периода сбора
- Отсутствие использования пероральных антибиотиков в течение последних 7 дней или в течение периода сбора
- Отсутствие использования табачных изделий любого рода
- Женщины не могут быть беременными, кормящими, принимать пероральные стероидные лекарственные средства в течение последних 7 дней или в течение периода сбора
По меньшей мере, за 48 часов до начала и в течение сбора слюны необходимо было, чтобы доноры практиковали следующую гигиену полости рта, в том числе, но не ограничиваясь приведенным:
- Чистили зубы щеткой поставляемым Cavity Protection средством для чистки зубов, содержащим фторид натрия и поставляемой стандартной ручной зубной щеткой не более, чем дважды в день во время периода «вымывания», начинающегося, по меньшей мере, за 48 часов до первого дня сбора и продолжающегося по время периода сбора слюны
- Не использовали антибактериальную зубную пасту, ополаскиватели для полости рта, зубную нить или зубочистки в течение периодов вымывания и сбора слюны.
Слюна была собрана по трем последовательным утрам. Сбор каждой утренней слюны был выполнен после того, как доноры проснулись и перед едой, питьем или выполнением гигиены полости рта. Чтобы стимулировать слюноотделение доноры жевали поставляемый стерильный фрагмент парафина с пчелиным воском или полипропиленовую трубку. Доноры либо подогревали парафиновую жвачку в течение от 10 до 20 секунд в микроволновой печи или путем размещения между щекой и десной в течение, по меньшей мере, 1 минуты перед жеванием, чтобы уменьшить образование хлопьев при жевании. Доноры периодически сплевывали слюну прямо в стерильный на 100 мл с широким горлом контейнер для сбора, пока, по меньшей мере, 25 мл слюны не было собрано. Контейнер для сбора был герметично закрыт крышкой и контейнер помещали на лед для транспортировки в соответствующую микробиологическую лабораторию. Использованный парафин или трубку после использования выбрасывали каждый день.
Слюна была подготовлена для использования следующим образом. Донорскую слюну хранили на льду или в холодильнике до тех пор, пока все образцы не были получены в микробиологической лаборатории. Равные количества, как правило, 20 мл, слюны от каждого из, по меньшей мере, пяти доноров объединяли в стерильную колбу Эрленмейера (≥500 мл объема) с 10 или более стерильными стеклянными шариками от 5 до 6 мм диаметром. Любого осажденного твердого материала в контейнерах со слюной удалось избежать в переданной слюне. Объединенную слюну перемешивали вихревым способом на высокой скорости, по меньшей мере, 200 об./мин., достаточной? чтобы вращать стеклянные шарики в объединенной слюне в течение, по меньшей мере, 60 секунд для гомогенизации слюны и разрушения любых вязких крупинок. Продукт данной процедуры представлял собой расслоенную объединенную слюну (SPS). SPS разбавляли равным количеством стерильного 0,9% солевого раствора с образованием разбавленной расслоенной объединенной слюны (SPSD). В течение первого дня культивирования РВВ SPSD была модифицирована, чтобы содержать 1% сахарозы.
Для культивирования РВВ, 20 мл SPSD с 1% сахарозы добавляли в восемь пробирок для центрифугирования на 50 мл, содержащих от 725 до 775 мг стерильного порошка гидроксиапатита (НАР). НАР имел средний диаметр от 53 до 124 мкм и был получен от Clarkson Chromatography Products Inc., South Williamsport, PA USA 17702. HAP был сначала стерилизован путем распределения от 10 до 40 г порошка в открытой стеклянной чашке Петри на 100 мм. Чашку Петри с НАР переносили в шкаф биологической безопасности и стерилизовали под источником ультрафиолетового (УФ) света. Стерильный ячеечный распределитель использовали для перераспределения НАР каждые 1-3 часа в течение рабочего дня, с минимальным 48 часовым непрерывным УФ-облучением перед использованием.
Пробирки для центрифугирования на 50 мл герметично закрывали крышками и переносили в аэробный инкубатор с температурой от 31 до 35°С. Пробирки для центрифугирования на 50 мл были положены на бок на качающейся платформе Rocking Platform Model 200 (VWR Scientific Products, Radnor, PA) и удерживались на месте при помощи амортизирующих тросов. Качающаяся платформа была установлена на скорости, достаточной для поддержания большинства частиц в непрерывном движении - движение от дна пробирок для центрифугирования на 50 мл к закрытому концу при каждом качании платформы.
Через 22 - 24 ч пробирки для центрифугирования на 50 мл вынимали из инкубатора и SPSD культуральную среду заменяли следующим образом: пробирки для центрифугирования на 50 мл оставили отстаиваться при лабораторной температуре окружающей среды в течение, по меньшей мере, 1 мин, чтобы осадить большую часть РВВ на дно пробирок для центрифугирования на 50 мл. Весь SPSD супернатант, кроме приблизительно 1 мл из каждой пробирки для центрифугирования на 50 мл, отсасывали стерильной пипеткой и отбрасывали. В каждую пробирку для центрифугирования на 50 мл добавляли 20 мл свежей SPSD, собранной этим утром, без сахарозной модификации. Пробирки для центрифугирования на 50 мл были герметично закрыты крышками и помещены, как и ранее, в инкубатор на качающейся платформе для инкубации. Через еще 22 - 24 ч инкубации культуральную среду вновь таким же образом использовали после первого периода инкубации и РВВ пробирки для центрифугирования на 50 мл возвращали в инкубатор еще для 22 - 24 ч инкубации на качающейся платформе.
Через 68 - 70 ч общей инкубации пробирки для центрифугирования на 50 мл были удалены из инкубатора. Пробирки для центрифугирования на 50 мл оставили отстаиваться при лабораторной температуре окружающей среды в течение, по меньшей мере, 1 мин, чтобы осадить большую часть РВВ на дно пробирок для центрифугирования на 50 мл. Весь SPSD супернатант, кроме приблизительно 1 мл из каждой пробирки для центрифугирования на 50 мл, отсасывали стерильной пипеткой и отбрасывали. В каждую пробирку для центрифугирования на 50 мл добавляли 20 мл стерильного солевого раствора и крышки контейнера заменяли. Каждый контейнер переворачивали пять раз приблизительно один раз в секунду, чтобы осуществить первое промывание РВВ. Пробирки для центрифугирования на 50 мл оставили отстаиваться при лабораторной температуре окружающей среды в течение, по меньшей мере, 1 мин, чтобы осадить большую часть РВВ на дно пробирок для центрифугирования на 50 мл. Весь солевой раствор для промывания супернатанта, кроме приблизительно 1 мл из каждой пробирки для центрифугирования на 50 мл, отсасывали стерильной пипеткой и отбрасывали. Второе промывание солевым раствором осуществляли путем повторения добавления солевого раствора, переворачивания контейнера и отсасывания супернатанта. После двух промываний солевым раствором в каждую пробирку для центрифугирования на 50 мл добавляли 10 мл стерильного солевого раствора, чтобы повторно суспендировать промытые РВВ.
После промывания и повторного суспендирования РВВ, все PBB плюс среда для повторного суспендирования были перенесены в резервуар Эппендорфа на 100 мл для использования в автоматизированной системе отбора пипетками epMotion 5075 (Eppendorf, Hamburg, Germany). Собственные программы для epMotion 5075 были разработаны для выполнения способа РВВ для анализа уменьшения биопленки после однократной обработки в течение 1 минуты.
Метод РВВ начали с переноса четырех случайных 50 мкл образцов промытых РВВ во все лунки стерильной 96-луночной (емкость лунки 2,2 мл) дозировочной планшеты. Дополнительные 400 мкл среды супернатанта в резервуаре переносили в каждую лунку дозировочной планшеты. Чтобы подвергнуть все РВВ действию раствора дозирования, 1 мл солевого контрольного раствора или другого образца для обработки добавляли в каждую из шести лунок дозировочной планшеты при перемешивании. Через 10 - 15 секунд 1 мл супернатанта удаляли из дозированных лунок и отбрасывали. Один мл Dey Engley нейтрализующего бульона (DEB) был добавлен при перемешивании во все дозированные лунки в течение от 55 до 65 секунд после того, как дозировочный раствор(ы) были впервые добавлены в дозировочную планшету. DEB был добавлен, чтобы смягчить любую дополнительную бактерицидную или бактериостатическую активность анионными, катионными и неионными веществами, оставшимися в дозировочной планшете из дозировочного раствора(ов), и чтобы обеспечить питательные вещества для выживших бактерий для того, чтобы они восстановились после дозирования. Через 30 - 45 мин восстановительного периода 1 мл супернатанта из лунок дозировочной планшеты удаляли и 1 мл стерильного солевого раствора добавляли при перемешивании для промывания дозированных и нейтрализованных РВВ. Через 10-15 секунд 1 мл супернатанта удаляли из лунок дозировочной планшеты и отбрасывали. Еще 1 мл стерильного солевого раствора добавляли при перемешивании, чтобы промыть дозированные и нейтрализованные РВВ во второй раз. Через 10-15 секунд 1 мл супернатанта удаляли из лунок дозировочной планшеты и отбрасывали. Дозированные, нейтрализованные и промытые (DNR) РВВ были перенесены в виде двух случайных 50 мкл образцов из каждой лунки дозировочной планшеты в соответствующую лунку в стерильной непрозрачной 96-луночной планшете для анализа.
BacTiter-Glo (BTG) (Promega Corporation, Madison, WI) использовали для определения бактериального ATP (аденозинтрифосфата) в лунках планшеты для анализа, содержащего DNR РВВ (интактная биопленка). АТР является мерой функционального состояния биопленки; в частности, бактериальной метаболической энергии. Меньшее значение АТР интактной биопленки означает, что бактерии биопленки были убиты, и/или их метаболизм уменьшен и/или биопленка диспергирована (не обязательно убивают бактерии). Во все лунки в планшете для анализа добавляли 95 мкл BTG. Планшету для анализа АТР инкубировали при комнатной температуре окружающей среды, от 20 до 22°С, в течение 10 минут на платформу орбитального шейкера при 750 оборотах в минуту в темноте. После инкубации планшета для анализа была перенесена в планшетный ридер, и люминесценция измерена для каждой лунки в относительных единицах люминесценции (RLU).
АТР (RLU) результаты для интактной биопленки были Log10-трансформированы перед построением графика и статистического анализа. Средние логарифмически преобразованные данные для образцов, для которых установлены 95% доверительные интервалы (CL), приведены ниже в Таблице 3. Средние значения логарифмов образцов и стандартные ошибки (SE) приведены ниже в Таблице 2, а также уменьшение биопленки в процентах от контрольного солевого раствора для каждого образца. Логарифмически преобразованные данные были также статистически проанализированы с помощью JMP версия 9.01 (SAS Corporation) при помощи ANOVA и все сравнения средних значений выполнены с помощью Tukey HSD.
Как показано в Таблице 2 и Таблице 3 и на Фиг. 1, продающийся на рынке высокоэффективный прозрачный ополаскиватель, Crest Pro Health, значительно уменьшает АТР биопленки (р<0,05) больше, чем контрольный солевой раствор. В относительном выражении, РВВ, обработанные Crest Pro Health, имели приблизительно на 34% меньше АТР активности по сравнению с РВВ, обработанными солевым раствором. Это приблизительно эквивалентно относительным уменьшениям биопленки в полости рта in vivo после полоскания Crest Pro Health по сравнению с водой. Важно отметить, что все виды эмульсий в соответствии с настоящим изобретением значительно уменьшали АТР биопленки (р<0,05) больше, чем Crest Pro Health. В относительном выражении, прототипные эмульсионные ополаскиватели удваивали уменьшение активности АТР биопленки при помощи Crest Pro Health по сравнению с солевым раствором. Дополнительно, образец Эмульсии Lo с наименьшим размером частиц капель масла значительно уменьшал АТР биопленки (р<0,05) больше, чем эмульсии с большим размером частиц капель масла.
ТАБЛИЦА2
Образец
Число образцов
Среднее значение Log10 RLU±SE для интактной биопленки
Средний процент уменьшения биопленки по сравнению с солевым раствором
Солевой раствор
12
5,697±0,014 (А)
-
Основа эмульсии
6
5,725±0,012 (А)
NA
ProHealth
6
5,515±0,019 (В)
34%
Эмульсия Lo
6
5,123±0,016 (D)
73%
Эмульсия Md
6
5,211±0,030 (С)
67%
Эмульсия Hi
6
5,239±0,011 (С)
65%
Средние значения Log 10 АТР с различными буквенными обозначениями значительно различаются при р<0,05 уровне, исходя из Tukey HSD сравнения всех средних значений.
Размеры и значения, описанные в данной заявке, не следует понимать как строго ограниченные в точности приведенными численными значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый такой размер должен обозначать как указанное значение, так и функционально эквивалентный диапазон, окружающий это значение. Например, размер, раскрытый как «40 мм», должен обозначать «приблизительно 40 мм».
Все документы, процитированные в подробном описании изобретения, в релевантной части, включены в данную заявку путем ссылки; цитирование любого документа не должно истолковываться как допущение того, что он является известным уровнем техники по отношению к настоящему изобретению. В той степени, в которой любое значение или определение термина в данной письменной заявке противоречит любому значению или определению термина в документе, включенном путем ссылки, значение или определение, приписанное термину в данной письменной заявке, должно превалировать.
В то время как конкретные осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны, специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что различные другие изменения и модификации могут быть выполнены, не выходя за объем настоящего изобретения. Объем формулы изобретения не должен быть ограничен осуществлениями, изложенными в примерах, но должен иметь самую широкую интерпретацию в соответствии с описанием в целом.