Методология изучения каротиноидов и создания лекарственных средств на их основе в нотации IDEF0

21. Chemousov A. F., Bogopol'skiy P. M., Kurbanov F. S. Khirurgiya yazvennoy bolezni zheludka i dvenadtsa-tiperstnoy kishki [Surgery of peptic ulcer of the stomach and duodenum]. Moscow, Meditsina [Medicine], 1996, 256 p.

22. Yarema I. V., Kolobov S. V., Zayrat'yants O. V., Khokhlova Ye. Ye., Poputchikova Ye. A. Ostryye ero-zivno-yazvennyye gastroduodenal'nyye porazheniya u bol'nykh ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa, tserebrovasku-lyarnymi boleznyami i khronicheskimi obstruktivnymi boleznyami legkikh [Acute erosive and ulcerative gastroduode-nal lesions in patients with ischemic heart disease, cerebrovascular diseases and chronic obstructive pulmonary diseases]. Khirurg [Surgeon], 2009, no. 12, pp. 5-13.

23. Al-Mallah M., Bazari R. N., Jankowski M., Hudson M. P. Predictors and outcomes associated with gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndromes. J. Thromb Thrombolysis, 2007, vol. 23, no. 1, pp. 51-55.

24. Krag M., Perner A., Wetterslev J., Lange T., Wise M. P., Borthwick M., Bendel S., Pelosi P., Keus F., Gut-tormsen A. B., Schefold J. C., Meyhoff T. S., Marker S., M0ller M. H. Stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit trial: detailed statistical analysis plan. Acta Anaesthesiol Scand., 2017, vol. 61, no. 7, pp. 859-868.

25. Soreide K., Thorsen K., Harrison E. M., Bingener J., Moller M. H., Ohene-Yeboah M., Soreide J. A. Perforated peptic ulcer. Lancet, 2015, vol. 386, no. 10000, pp. 1288-1298.

УДК 615.322.:658.2+167/168 DOI 10.17021/2018.13.2.80.89 © А.Г. Курегян, Э.Ф. Степанова, С.В. Печинский, Э.Т. Оганесян, 2018

14.03.00 - Медико-биологические науки 14.04.00 - Фармация

МЕТОДОЛОГИЯ ИЗУЧЕНИЯ КАРОТИНОИДОВ И СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ИХ ОСНОВЕ В НОТАЦИИ IDEF0

Курегян Анна Гургеновна, кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической и токсикологической химии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11, тел.: 8-928-822-58-91, e-mail: Kooreguan@mail.ru.

Степанова Элеонора Федоровна, доктор фармацевтических наук, профессор, профессор кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11, тел.: (8793) 9-10-88, e-mail: EFStepanova@yandex.ru.

Печинский Станислав Витальевич, кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры фармацевтической и токсикологической химии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11, тел.: (8793) 9-10-87, e-mail: hplc@yandex.ru.

Оганесян Эдуард Тоникович, доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой органической химии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11, тел.: (8793) 2-49-37, e-mail: edwardov@mail.ru.

Каротиноиды являются перспективной группой соединений с точки зрения их медико-биологической активности. Для логической организации процесса изучения каротиноидов как объектов фармацевтической деятельности, а также создания лекарственных средств на их основе, необходимо формирование концептуальной системы, объединяющей методы, средства, приемы и подходы, обеспечивающие эффективную реализацию этого процесса. Впервые с целью создания лекарственных средств на основе природных биологически активных веществ в фармацевтической отрасли применен графический язык в нотации Integration definition for function modeling. Предложенная методологическая модель может функционировать как в полном объеме, так и пошагово, то есть отдельные ее разделы - уровни детализации - могут быть применены другими учеными для построения дизайна собственного исследования каротиноидов.

Ключевые слова: каротиноиды, методология, нотация IDEF0, производство лекарственных средств, фармацевтическая технология, фармацевтический анализ.

METHODOLOGY OF STUDYING CAROTENOIDS AND DEVELOPMENT OF MEDICINES

ON THEIR BASIS IN IDEF0 NOTATION

Kuregyan Anna G., Cand. Sci. (Pharm.), Associate Professor of Department, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University, 11 Kalinina St., Pyatigorsk. 357532, Russia, tel.: 8-928-822-58-91, e-mail: Kooreguan@mail.ru.

Stepanova Eleonora F., Dr. Sci. (Pharm.), Professor, Professor of Department, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University, 11 Kalinina St., Pyatigorsk. 357532, Russia, tel.: (8793) 9-10-88, e-mail: EFStepanova@yandex.ru.

Pechinskiy Stanislav V., Cand. Sci. (Pharm.), Senior teacher of the Department, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University, 11 Kalinina St., Pyatigorsk. 357532, Russia, tel.: (8793) 9-10-87, e-mail: hplc @ yandex.ru.

Oganesyan Eduard T., Dr. Sci. (Pharm.), Professor, Head of the Department, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University, 11 Kalinina St., Pyatigorsk. 357532, Russia, tel.: (8793) 2-49-37, e-mail: edwardov @ mail.ru.

Carotenoids are a promising group of compounds from the point of view of their medico-biological activity. For the logical organization of the process of studying carotenoids as objects of pharmaceutical activity, as well as creating medicines based on them, it is necessary to create a conceptual system that unites methods, tools, techniques and approaches that ensure the effective implementation of this process. For the first time in the pharmaceutical industry with the aim of creating drugs based on natural biologically active substances, a graphical language is used in the notation of Integration definition for function modeling. The model was constructed using SADT technology, in particular IDEF0 notation. The proposed methodological model can function both in its entirety and in a step-by-step manner; its separate sections - levels of detail -can be applied by researchers to construct a design for their own study of carotenoids.

Key words: carotenoids, methodology, IDEF0 notation, drug manufacturing, pharmaceutical technology, pharmaceutical analysis.

Введение. Создание обновленных и эффективных теоретических концепций изучения биологически активных веществ (БАВ) определяется необходимостью дальнейшего развития фармацевтической науки и производства. Разрабатываемые методологические подходы должны обеспечить эффективность научного поиска, что можно рассматривать как минимизацию времени и материально-технических затрат на проведение эксперимента при максимальном практическом результате исследования. Возможность проведения такой результативной работы определяется, как правило, грамотным дизайном исследовательской деятельности, учитывающим особенности научного эксперимента, а также дальнейшее внедрение результатов в практическую и/или производственную деятельность.

Несомненно, лекарственные средства (ЛС) на основе БАВ природного происхождения являются наиболее востребованными препаратами на отечественном фармацевтическом рынке, что можно объяснить опытом многих поколений и ментальностью российского потребителя [5, 12].

Каротиноиды являются перспективной группой БАВ с точки зрения их медико-биологической активности, которую связывают с уменьшением риска развития сердечно-сосудистых [19], офтальмологических [16], нейродегенеративных заболеваний [15], злокачественных новообразований [17, 20] и А-провитаминным эффектом [18]. Практически все заявленные для каротиноидов фармакологические эффекты прямо или опосредованно реализуются через их влияние на иммунную систему [15, 21].

Для логической организации процесса изучения каротиноидов как объектов фармацевтической деятельности, а также в целях использования методов, средств, приемов и подходов, обеспечивающих его реализацию, необходимо создание концептуальной системы, которую исследователи могли бы использовать на разных этапах своей деятельности.

Если рассматривать процесс изучения группы БАВ, в частности, каротиноидов, или ее конкретных соединений - субстанций каротиноидов, а также процесс разработки, изучения и конструирования ЛС на основе этих соединений, то становится очевидным, что это классическая функциональная производственно ориентированная система.

Технологии IDEF (Integration Definition For Function Modeling) являются результатом совершенствования этой методологии структурного анализа и проектирования - SADT (Structured Analysis and Design Technique) и позволяют проводить моделирование сложных функциональных систем [3, 13]. Нотация IDEF0 - это функциональное моделирование, основанное на структурировании производственных функций фактически любой системы, в том числе и производственной. Основное ее преимущество - это использование графического языка диаграмм, которые логически связаны в соответствии с правилами

стандарта IDEF0, ратифицированного в Российской Федерации [10].

В фармации SADT-технологии используются лишь для оптимизации лекарственного обеспечения населения [4, 6, 9]. Единственной работой, в которой функциональное моделирование в нотации IDEF0 применено непосредственно к технологии получения ЛС, является создание технологической схемы для экстемпоральной мягкой лекарственной формы (ЛФ) [1]. Авторы этой статьи сделали вывод о рациональности применения метода IDEF0 с целью построения технологических схем для аптеки, выполняющей производственные функции.

Цель: логическое структурирование методов, средств, приемов и подходов к процессу изучения каротиноидов, созданию ЛС на их основе и разработка соответствующей методологии.

Материалы и методы исследования. Построение логической концепции деятельности, связанной с исследованием каротиноидов и созданием ЛС на их основе, проводили с применением технологии SADT (structured analysis and design technique), в частности, нотации IDEF0 [3, 10]. Технология SADT разработана для моделирования многокомпонентных систем и основана на гармоничном применении естественного и графического языков. Как правило, понятие «система» рассматривают как совокупность объектов и взаимосвязи между ними. Сложность эмпирического описания многих функциональных систем определяется тем, что невозможно экспериментально предопределить все ее компоненты и их логическую связь. Системное проектирование позволяет решать задачи по определению подсистем, компонентов, возможностей и способов их соединения, ограничений в работе системы, что приводит к эффективному функционированию модели.

Результатом применения технологии SADT является построенная IDEF0 модель, которая представляет собой взаимосвязанные диаграммы. Модель представлена блоками, которые отражают функции системы, и дугами, являющимися интерфейсами. Все компоненты, оказывающие управляющее действие на систему, входят в диаграмму сверху. Полный набор объектов, которые подвергаются обработке в результате функционирования модели, отображаются слева от блока диаграммы. Механизмы, обеспечивающие функционирование системы, располагаются внизу диаграммы. Продукты функционирования системы всегда показываются справа от основного блока модели. Строгое выполнение правил построения диаграмм с применением методологии IDEF0 позволяет проводить их однозначную трактовку, связывать диаграммы в единое целое в виде иерархии, а также обеспечивает адекватность функционирования построенной модели [3, 10].

Результаты исследования и их обсуждение. На рисунке 1 представлена иерархия уровней построенной модели в виде диаграммы дерева модели.

2-й

А11

А12

А13

А14

А15

А21

А22

А23

А31

А32

А33

>

А34

А41

А42

А43

А44

>

J

J

А51

А52

А53

А54

>

J

3-й

А121

А122

А123

А131

А132

А133

А124

А134

А125

А135

А126

Рис. 1. Диаграмма дерева модели

Построение модели IDEF0 проводится путем детализации контекстной диаграммы и диаграмм декомпозиции, причем ее глубину и уровень исследователь вправе выбирать самостоятельно [10]. Дочерняя диаграмма первого уровня детализации предлагаемой модели, как того и требует стандарт IDEF0, содержит только обобщенные этапы исследования и представлена одной диаграммой. Каждый последующий уровень детализации позволяет конкретизировать модель. Второй уровень представлен пятью диаграммами, а третий - двумя, таким образом, вся модель состоит из девяти диаграмм и трех уровней.

Межуровневая взаимосвязь диаграмм модели и блоков внутри каждой диаграммы осуществляется через интерфейсные дуги, которые классифицируют на входы (слева), управления (сверху), механизмы (снизу) и выходы (справа).

Изучение любого класса БАВ в конечном итоге предполагает разработку и создание на их основе ЛС, поэтому в качестве блока контекстной диаграммы был выбран многоуровневый процесс -«Конструирование ЛС на основе каротиноидов» (рис. 2).

Рис. 2. Контекстная диаграмма процесса изучения каротиноидов и конструирования ЛС на их основе

На контекстной диаграмме управляющими интерфейсами являются основные нормативно-правовые документы фармацевтической отрасли, потому что научно-исследовательский и производственный процессы подчиняются управлению и регулированию в рамках правового поля. Механизмы, позволяющие функционировать модели в целом, представлены как работа специалистов в области фармацевтической технологии и фармацевтического анализа, а также в виде материально-технических средств, обеспечивающих проведение квалифицированного эксперимента. Входящие интерфейсы контекстной диаграммы представленной модели - это субстанции каротиноидов, вспомогательные вещества и документы, регламентирующие их качество. Выходами для диаграмм каждого уровня являются те материалы, которые получает исследователь, фактически это практическая значимость каждого этапа и всей исследовательской работы в целом.

В соответствии принципами построения IDEF0 модели произведена детализация контекстной диаграммы. Дочерняя диаграмма первого уровня состоит из пяти смысловых блоков-подфункций и представлена на рисунке 3. Представленные пять блоков-подфункций объединяют весь комплекс взаимосвязанных теоретических и экспериментальных работ, которые необходимо провести для решения задачи по созданию ЛС, содержащего в качестве активного компонента индивидуальный

каротиноид, а именно: получить субстанцию каротиноида (А1); проанализировать субстанцию каро-тиноида (А2); стабилизировать субстанцию каротиноида (А3); провести стандартизацию субстанции и получить ЛФ (А4); осуществить анализ и стандартизацию полученной ЛФ (А5). Наименования блоков-подфункций на всех уровнях модели соответствуют процессам различного уровня детализации, поэтому формулируются только в глагольной форме [3, 10]. Как демонстрируется на рисунке 3, входы, управления, выходы и механизмы блоков-подфункций диаграммы взаимосвязаны.

Рис. 3. Диаграмма первого уровня детализации

Например, выходы блока А1 - «Субстанция каротиноида» и «Способ получения каротиноида» являются управлением для блоков-подфункций А2, А3, А4 и А5 и входом для подфункций А2 и А3; выходы блока А2 - «Методы и методики анализа каротиноидов», «Показатели качества» - это входы для блоков А3 и А4. Вместе с тем выход «Показатели качества» является управляющим интерфейсом для блока А3, так как эффективно стабилизировать субстанцию можно, лишь опираясь на данные по параметрам качества субстанции. Выходы А3 - «Пути стабилизации каротиноида» и «Стабильная субстанция каротиноида» являются теми объектами, которые подвергаются обработке в процессе получения ЛФ, поэтому они составляют входы для А4. Прямая взаимосвязь блоков-подфункций прослеживается на примере выходов блока А4, которые представляют собой только входы для блока А5. Согласованность интерфейсов блоков внутри одной диаграммы детализации и между уровнями модели позволяет гармонизировать этапы исследования и делает их логически связанными.

Очевидно, что каждый из подуровней от А1 до А5, представленных на рисунке 3, требовал дальнейшего уточнения, при этом такой структурированный подход может быть основой дизайна любого исследования, связанного с изучением каротиноидов как класса БАВ. Диаграмма рисунка 3 содержит только обобщенные этапы, что согласуется с требованиями стандарта по составлению моделей в нотации IDEF0: чем выше уровень детализации, тем более укрупненные задачи он содержит, а чем ниже уровень диаграммы, тем конкретней должны быть определения функциональных блоков [10].

Второй уровень детализации изучаемого процесса представлен на рисунке 4. Как того требует стандарт IDEF0 [10], диаграмме всегда присваивается номер того узла, который она конкретизирует [3, 10, 13]. Диаграмма рисунка 4 является дочерней для блока А1 диаграммы рисунка 3 и содержит 5 блоков, которые имеют номера от А11 до А15.

Структура дочерней диаграммы блока А1 «Получить субстанцию каротиноида», в частности,

входы показывают ее взаимосвязь с диаграммами более высокого уровня (рис. 2, 3).

Детализация подфункции А1 «Получить субстанцию каротиноида» дает возможность конкретнее классифицировать исходную информацию и материальные средства на этапах «Подготовить исходное сырье для экстракции» (А12) и «Подготовить экстрагенты для экстракции (А11) (рис. 4). Внутри данной диаграммы реализуется прямая связь блоков подфункций, например, выходы блоков А12 и А13 являются входами для блока А13. Логическая связь различных уровней модели реализуется посредством связи интерфейсов диаграмм. Так, выходящие интерфейсы диаграммы рисунка 4, в частности, блока А15 «Способ получения каротиноида» регулируют работу подфункций А2, А3, A4 и А5, то есть представляют собой управления диаграммы рисунка 3. Выход блока А15 «Субстанция каротиноида» - это вход для блоков А2, A3 на диаграмме первого уровня детализации (рис. 3). Такое межуровневое влияние и связь процессов демонстрирует и подтверждает вертикальную логическую связь диаграмм модели в целом.

Третий уровень модели представлен двумя диаграммами: А12 «Подготовить исходное сырье для экстракции» и А13 «Провести экстракцию суммы каротиноидов». Этот шаг был необходим, так как подготовка исходного сырья (рис. 4, блок А12) является критической точкой в технологии получения каротиноидов, а адекватный выбор исходного сырья и правильность его подготовки для экстракции напрямую влияют на ее эффективность. В свою очередь, уточнения по этапу экстракции ка-ротиноидов (рис. 4, блок А13) акцентируют внимание исследователя на условия проведения этой части работ, необходимых для получения каротиноидов и ЛС на их основе.

Рис. 4. Дочерняя диаграмма блока А1 «Получить субстанцию каротиноида»

Кроме описанной дочерней диаграммы блока А1, второй уровень детализации представлен следующими диаграммами: А2 «Проанализировать субстанцию каротиноида», A3 «Стабилизировать субстанцию каротиноида», A4 «Получить лекарственную форму», А5 «Осуществить анализ и стандартизацию лекарственной формы» (рис. 1, 2).

При получении индивидуальных каротиноидов особое значение имеет факт подтверждения того, что получено индивидуальное вещество, а не смесь. На этом этапе исследования незаменимыми являются методы, позволяющие установить или подтвердить структуру полученного соединения, поэтому была проведена детализация подфункции A2 «Проанализировать субстанцию каротиноида» диаграммы первого уровня.

В связи с тем, что получение стабильной субстанции каротиноидов является многогранной технологической задачей, а «прописать» этот процесс в пределах одной контекстной диаграммы

не представлялось возможным, было проведено структурирование этого блока, результатом чего стала диаграмма A3 «Стабилизировать субстанцию каротиноида».

Наличие стабилизированной субстанции каротиноида делает возможным получение ЛФ и придает исследованию завершенный вид. Только гармоничное взаимодействие технологии и анализа позволяет эффективно решать задачи конструирования ЛФ. Технологический аспект этого направления отражен на диаграмме A4 (рис. 5), аналитическое сопровождение - на диаграмме А5 (рис. 6).

С общепрофессиональных позиций крайне сложно изолированно рассматривать процесс получения ЛФ с каротиноидом и ее анализ. Поэтому было синхронизировано функционирование модели для блоков A4 и А5 (рис. 5, 6) посредством входящих, управляющих, выходящих интерфейсов и механизмов, обеспечивающих реализацию работ в рамках этих диаграмм.

Одна из первоочередных задач, которые должен решить исследователь, - это выбор направления создания ЛФ. Как показано в структуре модели, управляющим интерфейсом для этой функции является «Способ стабилизации субстанции» (рис. 5).

Рис. 5. Детализация второго уровня блока А4 «Получить лекарственную форму»

Другой аспект, которым обязательно должен руководствоваться исследователь, - аналитические возможности, то есть методы анализа будущей ЛФ, которые базируются на результатах анализа субстанции каротиноида. Это подтверждается принципом сквозной стандартизации от субстанции к ЛФ. Этот момент отражен в блоках детализации подфункции А5: вход блока А51 «Методы и методики анализа субстанций каротиноидов» является управлением для всех этапов анализа и стандартизации ЛФ с каротиноидами - блоки А52, А53, А54 диаграммы рисунка 6.

Учитывая широкий диапазон фармакологической активности каротиноидов, исследователь при выборе ЛФ должен учитывать «Направление и способ применения ЛФ» (рис. 5). Например, ЛФ с Р-каротином могут применяться и наружно, и внутрь, лютеин входит, как правило, во внутренние ЛС. Ликопин чаще используют в виде капсул и таблеток [2, 7, 8, 11, 14]. Для астаксантина как «короля антиоксидантов среди каротиноидов» преимущественным является пероральный прием [12, 14]. Очевидно, что если у исследователя имеются данные по специфическому виду активности исследуемого каротиноида, то эти сведения являются управляющими интерфейсами в процессе создания и оптимизации ЛФ с каротиноидом (рис. 5).

Рис. 6. Детализация второго уровня блока А5 «Осуществить анализ и стандартизацию лекарственной формы»

Взаимосвязь получения ЛФ с каротиноидом (блок А43 диаграммы рис. 5), ее анализа (блок А44 той же диаграммы) и стандартизации (блоки А52-А54 диаграммы рис. 6) прослеживается в общности интерфейсов. Так, общими управляющими для обеих диаграмм рисунков 5 и 6 являются Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» № 61-ФЗ, Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание», «Показатели качества субстанции каротиноида», что подтверждает соблюдение принципа сквозной стандартизации субстанции и ЛФ на ее основе.

Кроме того, логичным представляется тот факт, что выходами для обоих уровней детализации А4 и А5 являются «ЛФ с каротиноидом и нормативный документ, регулирующий ее производство» и «фармакопейная статья, регламентирующая качество ЛФ», которые представляют собой практический выход всего исследования, отраженный в выходящих интерфейсах контекстной диаграммы (рис. 2). Логическая взаимосвязь уровней и подуровней предложенной модели позволяет использовать ее полностью, а также осуществлять планирование и прогнозирование более узких этапов работы. Причем обоснованность входов, управлений, механизмов реализации функций и выходов позволят и полному, и фрагментарному исследованию быть научно-обоснованными, обладая практической значимостью.

Заключение. Впервые в фармацевтической отрасли с целью создания лекарственных средств на основе природных биологически активных веществ применен графический язык в нотации IDEF0. Модель может функционировать как в полном объеме, так и пошагово, то есть отдельные ее разделы (уровни детализации) могут быть применены исследователями в качестве исходной матрицы для более узконаправленных исследований, что может быть выражено в дизайне исследования.

Предложенная методология изучения каротиноидов, при учете взаимного влияния уровней детализации, позволяет проводить прогнозирование результатов исследований в целом и фрагментарно, что обусловлено и подтверждено структурой самой модели.

Применение универсального и доступного графического языка в нотации IDEF0 позволит по мере накопления экспериментальных данных в области изучения каротиноидов в дальнейшем совершенствовать и расширять построенную модель, объединяя результаты всех исследований в этом направлении.

Список литературы

1. Голод, А. С. Функциональное моделирование в построении технологических схем для мягких лекарственных форм / А. С. Голод, Е. В. Кривовяз, С. А. Кривовяз, С. И. Семененко, Ю. А. Томашевская, Л. В. Ковальская // Фармация. - 2013. - № 5. - С. 35-37.

2. Государственный реестр лекарственных средств. - Режим доступа : http://grls.rosminzdrav.ru, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения : 08.06.2017.

3. Дэвид, А. Марка Методология структурного анализа и проектирования SADT / А. Дэвид. - Режим доступа : http://www.pqm-online.com/assets/files/lib/books/marka.pdf, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. -Дата обращения : 01.03.2017.

4. Ершова, О. Ю. Комплексный подход к реабилитации детей с врожденной расщелиной верхней губы и неба в условиях специализированного центра / О. Ю. Ершова, А. Г. Леонов, А. Е. Ткаченко, Г. В. Долгополова // Системная интеграция в здравоохранении. - 2015. - № 1 (25). - С. 26-35.

5. Кабакова, Т. И. Результаты социологического опроса потребителей седативных препаратов безрецептурного отпуска / Т. И. Кабакова, Н. А. Андреева, Е. А. Попова // Фундаментальные исследования. - 2011. -№ 11-1. - С. 202-207.

6. Козлова, М. С. Технологии управления процессами использования лекарственных препаратов в медицинских кабинетах образовательных организаций / М. С. Козлова // Пермский медицинский журнал. - 2016. -Т. 33, № 1. - С. 97-102.

7. Курегян, А. Г. Контент-анализ номенклатуры биологически активных добавок к пище, содержащих индивидуальные каротиноиды / А. Г. Курегян, С. В. Печинский, С. В. Мирзоян // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. - Пятигорск : Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ, 2015. - Вып. 70. - С. 362-366.

8. Курегян, А. Г. Результаты контент-анализа номенклатуры биологически активных добавок к пище, содержащих каротиноиды / А. Г. Курегян, С. В. Печинский // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 8 (часть 1). - С. 134-138.

9. Логунова, Л. Н. Оптимизация процесса приемки товара на аптечном предприятии / Л. Н. Логунова, Л. В. Устинова, В. Н. Сысойкин // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2013. - № 2 (52). - С. 83-84.

10. Методология IDEF0. Стандарт. Русская версия. - М. : МетаТехнология, 1993. - 91 с.

11. Печинский, С. В. Влияние каротиноидов на иммунитет (обзор) / С. В. Печинский, А. Г. Курегян // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47, № 10. - С. 3-8.

12. Попов, А. М. Перспективы клинического применения астаксантина и других оксигенированных ка-ротиноидов / А. М. Попов, О. Н. Кривошапко, О. Н. Артюков // Биофармацевтический журнал. - 2013. - Т. 5, № 5. - С. 13-30.

13. Усков, А. А. Подход к оценке сложности диаграмм SADT (IDEF0) / А. А. Усков, А. Г. Жукова // Программные продукты и системы. - 2015. - № 1. - С. 34-37.

14. Федеральный реестр БАД. - Режим доступа : http://obad.ru, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус.

- Дата обращения : 08.06.2017.

15. Alvarez, R. Functions, therapeutic applications, and synthesis of retinoids and carotenoids / R. Alvarez, B. Vaz, H. Gronemeyer, R. A. De Lera // Chemical Reviews. - 2014. - Vol. 114, № 1. - С. 1-125.

16. Bovier, E. R. A randomized placebo-controlled study on the effects of lutein and zeaxanthin on visual processing speed in young healthy subjects / E. R. Bovier, B. R. Hammond // Arch. Biochem. Biophys. - 2015. - Vol. 572.

- Р. 54-57.

17. Chen, P. Lycopene and risk of prostate cancer : a systematic review and meta-analysis / P. Chen, W. Zhang, X. Wang, K. Zhao, D. S. Negi, L. Zhuo, M. Qi, X. Wang, X. Zhang // Medicine (Baltimore). - 2015. - Vol. 94, № 33. -Р. 1260.

18. de Munter, L. Vitamin and carotenoid intake and risk of head-neck cancer subtypes in the Netherlands Cohort Study / L. de Munter, D. H. Maasland, P. A. van den Brandt, B. Kremer, L. J. Schouten // Am. J. Clin. Nutr. -2015. - Vol. 102, № 2. - Р. 420-432.

19. Pongkan, W. Beta-cryptoxanthin exerts better cardioprotection against cardiac ischemia-reperfusion injury than astaxanthin via protecting mitochondrial dysfunction in mice / W. Pongkan, L. Xu, O. Takatori, N. Nagata, Y. Ni, M. Nakayama, S. Chattipakorn, S. Usui, T. Ota, N. Chattipakorn // Journal of the American College of Cardiology. -2017. - Vol. 69, № 11. - Р. 104.

20. Tanaka, T. Cancer chemoprevention by carotenoids / T. Tanaka, M. Shnimizu, H. Moriwaki // Molecules. -2012. - Vol. 17, № 3. - Р. 3202-3242.

21. Tokac, M. Hepatoprotective and antioxidant effects of lycopene in acute cholestasis / M. Tokac, S. Aydin, G. Taner, A. B. Ozkarde§, M. Yavuz Ta§lipinar, M. Dogan, H. Z. Dundar, M. КШс, A. A. Ba§aran, A. N. Basaran // Turk. J. Med. Sci. - 2015. - Vol. 45, № 4. - Р. 857-864.

References

1. Golod A. S., Krivovyaz E. V, Krivovyaz S. A., Semenenko S. I., Tomashevskaya Yu. A., Koval'skaya L. V. Funktsional'noye modelirovaniye v postroyenii tekhnologicheskikh skhem dlya myagkikh lekarstvennykh form [Functional modeling to create flow charts for soft drugs]. Farmatsiya [Pharmacy], 2013, vol. 5, pp. 35-37.

2. Gosudarstvennyy reyestr lekarstvennykh sredstv [State register of medicines]. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru. (accessed 08 June 2017).

3. Devid A. Marka, Klement MakGouen Metodologiya strukturnogo analiza i proektirovaniya SADT [Methodology of structural analysis and design of SADT]. Available at: http://www.pqm-online.com/assets/files/lib/books/marka.pdf. (accessed 01 March 2017).

4. Ershova O. Yu., Leonov A. G., Tkachenko A. E., Dolgopolova G. V Kompleksnyy podkhod k reabilitatsii de-tey s vrozhdennoy rasshchelinoy verkhney guby i neba v usloviyakh spetsializirovannogo tsentra [An integrated approach to rehabilitation of children with congenital cleft upper lip and palate in a referral center]. Sistemnaya integrat-siya v zdravookhranenii [System Integration in Health Care: Electronic Scientific Journal], 2015, no. 1 (25), pp. 26-35.

5. Kabakova T. I., Andreeva N. A., Popova E. A. Rezul'taty sotsiologicheskogo oprosa potrebiteley sedativ-nykh preparatov bezretsepturnogo otpuska [The results of sociological survey of consumers of OTC sedative medicines]. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Research], 2011, vol. 11, no. 1, pp. 202-207.

6. Kozlova M. S. Tekhnologii upravleniya protsessami ispol'zovaniya lekarstvennykh preparatov v meditsinskikh kabinetakh obrazovatel'nykh organizatsiy [Techniques for management of drugs application processes at medical centers of educational institutions]. Permskiy meditsinskiy zhurnal [Perm Medical Journal], 2016, vol. 33, no.1, pp. 97-102.

7. Kuregyan A. G., Pechinskiy S. V., Mirzoyan S. V. Kontent-analiz nomenklatury biologicheski aktivnykh do-bavok k pishche, soderzhashchikh individual'nye karotinoidy [Content analysis of the nomenclature of biologically active food additives containing individual carotenoids]. Razrabotka, issledovanie i marketing novoy farmatsevticheskoy produktsii. Sbornik nauchnykh trudov. [Development, research and marketing of new pharmaceutical products. Collection of scientific works]. Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of VolgGMU MH RF, 2015, pp. 362-366.

8. Kuregyan A. G., Pechinskiy S. V. Rezul'taty kontent-analiza nomenklatury biologicheski aktivnykh dobavok k pishche, soderzhashchikh karotinoidy [The results of content analysis of the nomenclature of dietary supplements, containing carotenoids]. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Research], 2013, vol. 8, pp. 134-138.

9. Logunova L. N., Ustinova L. V, Sysoykin V N. Optimizatsiya protsessa priemki tovara na aptechnom pred-priyatii [Optimization of the process of acceptance of goods at the pharmacy]. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal [Pacific Medical Journal], 2013, no. 2 (52), pp. 83-84.

10. Metodologiya IDEF0. Standart. Russkaya versiya. [The methodology of IDEF0. Standard. Russian version]. Moscow, MetaTekhnologiya, 1993, 91 p.

11. Pechinskiy S. V., Kuregyan A. G. Vliyanie karotinoidov na immunitet (obzor) [The impact of carotenoids on immunity (Review)]. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal [Pharmaceutical Chemistry Journal], 2013, vol. 47, no. 10, pp. 3-8.

12. Popov A. M., Krivoshapko O. N., Artyukov O. N. Perspektivy klinicheskogo primeneniya astaksantina i drugikh oksigenirovannykh karotinoidov [Prospects of the clinical using of astaxanthin and other oxygenic carotinoids]. Biofarmatsevticheskiy zhurnal [Biopharmaceutical Journal], 2013, vol. 5, no. 5, pp. 13-30.

13. Uskov A. A., Zhukova A. G. Podkhod k otsenke slozhnosti diagramm SADT (IDEF0) [The approach to assessing the complexity of SADT diagrams (IDEF0)]. Programmnye produkty i sistemy [Software & Systems], 2015, vol. 1, pp. 34-37.

14. Federal'nyy reestr BAD [Federal register of dietary supplements]. Available at: http://obad.ru,svobodnyj. (accessed 08 June 2017).

15. Alvarez R., Vaz B., Gronemeyer H., De Lera R. A. Functions, therapeutic applications, and synthesis of retinoids and carotenoids. Chemical Reviews, 2014, vol. 114, no. 1, pp. 1-125.

16. Bovier E. R., Hammond B. R. A randomized placebo-controlled study on the effects of lutein and zeaxanthin on visual processing speed in young healthy subjects. Arch. Biochem. Biophys, 2015, vol. 572, pp. 54-57.

17. Chen P., Zhang W., Wang X., Zhao K., Negi D. S., Zhuo L., Qi M., Wang X., Zhang X. Lycopene and risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2015, vol. 94, no. 33, p. 1260.

18. de Munter L., Maasland D. H., van den Brandt P. A., Kremer B., Schouten L. J. Vitamin and carotenoid intake and risk of head-neck cancer subtypes in the Netherlands Cohort Study. Am. J. Clin. Nutr, 2015, vol. 102, no. 2, pp. 420-432.

19. Pongkan W., Xu L., Takatori O., Nagata N., Ni Y., Nakayama M., Chattipakorn S., Usui S., Ota T., Chattipa-korn N. Beta-cryptoxanthin exerts better cardioprotection against cardiac ischemia-reperfusion injury than astaxanthin via protecting mitochondrial dysfunction in mice. Journal of the American College of Cardiology, 2017, vol. 69, no. 11, pp. 104.

20. Tanaka T., Shnimizu M., Moriwaki H. Cancer chemoprevention by carotenoids. Molecules, 2012, vol. 17, no. 3, pp. 3202-3242.

21. Tokac M., Aydin S., Taner G, Ozkarde§ A. B., Yavuz Ta§lipinar M., Dogan M., Dundar H. Z., Kilis M., Ba§aran A. A., Basaran A. N. Hepatoprotective and antioxidant effects of lycopene in acute cholestasis. Turk. J. Med. Sci., 2015, vol. 45, no. 4, pp. 857-864.