Способ определения клинически значимой усталости у больного ревматоидным артритом на фоне 5-летней терапии базисными противовоспалительными препаратами или базисными противовоспалительными препаратами в комплексе с генно-инженерными биологическими препаратами и/или психофармакотерапией и сопутствующего расстройства тревожно-депрессивного спектра
METHOD FOR DETERMINING CLINICALLY SIGNIFICANT FATIGUE IN A PATIENT WITH RHEUMATOID ARTHRITIS AGAINST THE BACKGROUND OF 5-YEAR THERAPY WITH BASIC ANTI-INFLAMMATORY DRUGS OR BASIC ANTI-INFLAMMATORY DRUGS IN COMBINATION WITH GENETICALLY ENGINEERED BIOLOGICAL DRUGS AND/OR PSYCHOPHARMACOTHERAPY AND CONCOMITANT ANXIETY-DEPRESSIVE SPECTRUM DISORDER

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, а именно к разделу клинической медицины – ревматологии, и может быть использовано для определения клинически значимой усталости у больных ревматоидным артритом (РА) с коморбидными расстройствами тревожно-депрессивного спектра (РТДС).
Уровень техники
Хроническая усталость – одна из наиболее частых жалоб у пациентов с РА. По современным представлениям, распространённость этого синдрома в популяции больных РА достигает 80%, из которых до 60% приходится на выраженную (клинически значимую) усталость. Усталость оказывает существенное негативное влияние на качество жизни человека и рассматривается как один из значимых исходов РА: оценка выраженности усталости с помощью различных опросников обязательна при формировании суждения об эффективности современных базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), назначаемых для терапии больных РА.
Согласно современным представлениям усталость при РА связана не столько с выраженностью воспаления, сколько с наличием функциональных ограничений, выраженностью боли и наличием симптомов депрессии и тревоги. Известно также, что "утрата энергии, ведущая к утомляемости и снижению активности", согласно классификации МКБ-10, является одним из основных критериев депрессивных расстройств. В то же время известно, что депрессия считается самым частым коморбидным заболеванием у больных РА и имеет общие с РА провоспалительные звенья патогенеза и общие провоцирующие факторы, негативно влияя на течение и исходы РА, усугубляя хроническую усталость, в частности. Успешная психофармакотерапия депрессии могла бы повысить эффективность терапии РА, в том числе и за счет влияния на такой важный симптом и исход заболевания как хроническая усталость. Однако из уровня техники не выявлено работ, в которых оценивалось бы влияние адекватной психофармакотерапии депрессии на выраженность усталости у больных РА.
Madsen SG, Danneskiold-Samsøe B, Stockmarr A, Bartels E. Correlations between fatigue and disease duration, disease activity, and pain in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review. Scand J Rheumatol. 2016;45(4):255-261.doi:10.3109/03009742.2015.1095943
Feldthusen C, Grimby-Ekman A, Forsblad-D’Elia H, Jacobsson L, Mannerkorpi K. Explanatory factors and predictors of fatigue in persons with rheumatoid arthritis: A longitudinal study. J Rehabil Med. 2016; 48(5): 469-476. doi:10.2340/16501977-2090).
Druce KL, Basu N. Predictors of fatigue in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2019; 58 (Supplement 5): 29-34. doi:10.1093/rheumatology/kez346)
(van Hoogmoed D, Fransen J, Bleijenberg G, van Riel P. Physical and psychosocial correlates of severe fatigue in rheumatoid arthritis. Rheumatology(Oxford).2010;49(7):1294-1302)
(Olsen CL, Lie E, Kvien TK, Zangi HA. Predictors of Fatigue in Rheumatoid Arthritis Patients in Remission or in a Low Disease Activity State. Arthritis Care Res. 2016;68(7):1043-1048. doi:10.1002/acr.22787).
Работы, посвященные поиску факторов, ассоциирующихся с усталостью у больных РА, нашли свое отражение в систематическом обзоре S. Madsen и соавт. 2016 г (), в котором показано, что с выраженностью усталости ассоциируются более высокие клинические и лабораторные показатели активности РА. Согласно результатам проспективного исследования C. Feldthusen и соавт., с выраженностью усталости наиболее тесно ассоциировались выраженность боли (измеренная с помощью опросников и с помощью альгометра) и депрессии (измеренной по шкале HADS-D (Hospital Anxiety and Depression Scale for Depression)); при этом значимым предиктором усталости у больных РА была только выраженность депрессии по HADS-D ( В обзоре K. Druce ( и работе D. van Hoogmoed и соавт. приводятся доказательства того, что усталость при РА связана не столько с выраженностью воспаления, сколько с наличием функциональных ограничений, выраженностью боли и наличием симптомов депрессии и тревоги. Эти выводы отчасти согласуются с результатами 8-летнего проспективного исследования, где было показано, что усталость сохраняется у больных РА даже после достижения низкой активности заболевания и ремиссии, а наиболее значимым предиктором усталости была выраженность боли
(Choy EH. Effect of biologics and targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs on fatigue in rheumatoid arthritis. Rheumatol (United Kingdom). 2019; 58(Suppl 5):V51-V55. doi:10.1093/rheumatology/kez389)
(Chauffier K, Salliot C, Berenbaum F, Sellam J. Effect of biotherapies on fatigue in rheumatoid arthritis: A systematic review of the literature and meta-analysis. Rheumatology. 2012;51(1):60-68. doi:10.1093/rheumatology/ker162)
В ряде исследований оценивались факторы, способствующие уменьшению симптомов усталости. В обзоре E.H. Choy  и мета-анализе K. Chauffier и соавт.  показано, что значимо усталость уменьшается только на фоне терапии ГИБП и ингибиторами Jak-киназ и не меняется при назначении стандартных БПВП.
Недостатком вышеприведенных исследований является то, что ни в одном из них не оценивалась клинически значимая усталость у больного ревматоидным артритом (РА) на фоне 5-летней терапии базисными противовоспалительными препаратами или базисными противовоспалительными препаратами в комплексе с генно-инженерными биологическими препаратами и/или психофармакотерапией и сопутствующего расстройства тревожно-депрессивного спектра.
Раскрытие сущности изобретения
Достигаемым техническим результатом является определение клинически значимой усталости у больного РА и сопутствующим РТДС на фоне 5-летней терапии БПВП или БПВП в комплексе с ГИБП и/или психофармакотерапией.
Способ осуществляют следующим образом:
у больного ревматоидным артритом (РА) на фоне 5-летней терапии базисными противовоспалительными препаратами или базисными противовоспалительными препаратами в комплексе с генно-инженерными биологическими препаратами и/или психофармакотерапией и сопутствующего расстройства тревожно-депрессивного спектра, определяют комплекс диагностически значимых показателей:
наличие до начала терапии клинически значимой усталости, согласно шкале FSS (х1);
наличие малой депрессии после 5-летней терапии РА (х2);
наличие большой депрессии после 5-летней терапии РА (х3);
наличие перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) до начала терапии (х4);
возраст больного РА до начала терапии, в годах (х5);
выраженность после 5-летней терапии РА функциональных ограничений, согласно индексу HAQ, в баллах (х6);
уровень С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови после 5-летней терапии РА, в мг/л (х7);
воспалительная активность РА, согласно индексу DAS28, после 5-летней терапии РА, в баллах (х8).
На основании совокупности полученных данных определяют клинически значимую усталость (У) по формуле:
У= -0,267 + х1*0,585 + х2*0,238 + х3*0,097 + х4*0,233 + х5*0,011 – х6*0,047 + х7*0,005 – х8*0,047.
При этом:
х1, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия клинически значимой усталости до начала терапии, что соответствует FSS<4, как «1 балл» – в случае ее наличия, что соответствует FSS≥4;
х2, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия малой депрессии после 5-летней терапии РА, как «1 балл» – в случае её наличия;
х3, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия большой депрессии после 5-летней терапии РА, как «1 балл» – в случае её наличия;
х4, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия ИМ до начала терапии, как «1 балл» – в случае его наличия.
При значении У более 0,69, определяют наличие клинически значимой усталости после 5-летней терапии РА.
Разработанный способ позволяет, используя сведения о наличии у пациента 8 признаков, связанных с РА и сопутствующими РТДС, диагностируемыми психиатром по критериям МКБ-10 и DSM 5, с высокой долей статистической вероятности выявить наличие клинически значимой усталости через 5 лет терапии.
Способ разработан на основании результатов 5-летнего наблюдения за 128 пациентами с РА. В исследование было включено 111 (86,7%) женщин и 17 (13,3%) мужчин в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст 47,4±11,3 лет), с медианой длительности заболевания – 96 [48; 228] месяцев, последовательно обратившихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с достоверным диагнозом РА, согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2010 г, подписавших информированное согласие на участие в исследовании.
Все пациенты были обследованы в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, а также осмотрены психиатром и психологом Московского научно-исследовательского института психиатрии – филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского" Минздрава России при включении в исследование и через пять лет после первичного осмотра.
При включении в исследование у большинства пациентов активность РА была умеренной (n=56, 43,75%) или высокой (n=48, 37,5%), среднее по группе значение DAS28 составило 5,27±1,78 баллов. Средняя выраженность максимальной боли по 10 бальной шкале BPI (Brief Pain Inventory) была умеренной (5,4±2,4 баллов). Индекс функциональной недостаточности (HAQ) в среднем составил 1,42±0,78. На момент включения в исследование 108 (84,4%) больных получали БПВП, преимущественно метотрексат (МТ) (67 (52,3%)) и лефлуномид (ЛЕФ) (29 (22,7%)), а также сульфасалазин (9 (7,0%)), МТ + ЛЕФ (3 (2,3%)); длительность приёма БПВП до включения в исследования не превышала 3 месяцев. Пациенты принимали БПВП не менее 60% от всего периода наблюдения. Глюкокортикоиды (ГК) внутрь принимали 89 (69,4%) больных, медиана дозы ГК в пересчёте на преднизолон составила 5 [0; 10] мг/сутки, длительности приема – 8,5 [0; 60] мес, суммарной дозы – 1,75 [0; 12,8] г. Терапия ГИБП была назначена/ продолжена 41 (32%) пациенту: ритуксимаб – 16 (12,5%), инфликсимаб – 10 (7,8%), тоцилизумаб – 8 (6,2%), абатацепт – 3 (2,3%), адалимумаб – 2 (1,6%), этанерцепт – 2 (1,6%). Длительность терапии ГИБП до включения в исследование не превышала 3 месяцев. Длительность промежутка между курсами лечения ГИБП не превышала 6 месяцев.
Согласно МКБ-10 и DSM 5 РТДС были выявлены у 123 (96,1%) пациентов. Из них у 40 (32,5%) диагностирована дистимия, у 40 (32,5%) – рекуррентное депрессивное расстройство, у 20 (16,3%) – расстройство адаптации с тревожными симптомами, у 12 (9,8%) – единичный депрессивный эпизод, у 10 (8,1%) – генерализованное тревожное расстройство (ГТР), у одного (0,8%) – биполярное аффективное расстройство (БАР). Среди 123 пациентов с РТДС у 13 (10,2%) также было диагностировано шизотипическое расстройство. Всем больным с диагностированными РТДС (n=123) была предложена психофармакотерапия, подобранная индивидуально с учётом варианта и особенностей течения РТДС. Психофармакотерапия подразумевала назначение психотропных средств, преимущественно антидепрессантов (сертралин, агомелатин, миансерин, амитриптилин), реже – нейролептиков (сульпирид, флюпентиксол, кветиапин), в единичных случаях назначались анксиолитики (гидроксизин, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин). Из 123 больных с РТДС согласились на психофармакотерапию 52 (42,3%), остальные пациенты, соответственно, не получили терапии психотропными препаратами в связи с их отказом или невозможностью динамического наблюдения у психиатра.
В зависимости от схемы лечения пациенты с РТДС были распределены в 4 группы. Больные в 1-й группе получали БПВП (n=39), во 2-й – БПВП+психофармакотерапию (n=43), в 3-й – БПВП+ГИБП (n=32), в 4-й – БПВП+ГИБП+психофармакотерапию (n=9).
Исходно клинически значимую усталость (FSS ≥ 4 баллов) испытывало большинство больных (79,7%) во всех группах, но выраженность хронической усталости была статистически значимо больше в 4-й группе при сравнении с остальными (таблица 1).
Таблица 1. Выраженность усталости и доля больных с клинически значимой усталостью по шкале FSS у больных РА исходно и через 5 лет наблюдения в зависимости от терапии
Группы терапии
Выраженность усталости по шкале FSS, балл
FSS≥4, <i>n</i> (%)
<i>р</i> при сравнении с исходным значением
исходно (<i>n</i>=128)
через 5 лет (<i>n</i>=52)
исходно (<i>n</i>=128)
через 5 лет (<i>n</i>=52)
FSS, балл
FSS≥4
Все группы
5,16±1,43
4,24±1,47
102 (79,7)
29 (55,8)
<0,001
0,001
Группа 1 (БПВП), <i>n</i>=39
4,90±1,36
4,42±1,3
31 (79,5)
10 (62,5)
н/д
н/д
Группа 2 (БПВП с ПФТ), <i>n</i>=43
5,28±1,35
3,43±1,55
38 (88,4)
4 (36,4)
0,018
<0,001
Группа 3 (БПВП с ГИБП), <i>n</i>=32
5,18±1,58
4,29±1,44
24 (75,0)
10 (55,6)
0,046
н/д
Группа 4 (БПВП, ГИБП с ПФТ) <i>n</i>=9
6,57±0,73
4,95±1,52
9 (100)
5 (71,4)
0,04
0,029
<i>р</i> при сравнении между группами
<i>p</i><sub>1-4</sub><0,001;
<i>p</i><sub>2-4</sub>=0,008;
<i>p</i><sub>3-4</sub>=0,015
н/д
н/д
н/д
–
Примечание:
1-4
значения представлены как M±SD или количество (доля в процентах);р<0,001 и т.п. — достоверность различий между группами с соответствующими номерами, определенная тестом хи-квадрат; н/д — различия не достоверны.
Через 5 лет выраженность усталости была оценена у 52 больных – у 16 из 1-й группы, 11 из 2-й, 18 из 3-й и 7 из 4-й. В целом, отмечено статистически значимое снижение выраженности усталости и доли больных (55,8%) с клинически значимой усталостью на фоне терапии. Группы в динамике значимо не различались между собой ни по средней выраженности усталости, ни по числу больных с клинически значимой усталостью. Между тем, во всех группах, кроме 1-й, наблюдалось значимое снижение выраженности усталости по сравнению с исходными значениями, и в группах 2 и 4 также отмечено значимое снижение доли больных с клинически значимой усталостью.
Для того чтобы уточнить степень связи усталости с основными клинико-лабораторными проявлениями воспалительной активности РА, а также с РТДС, пациенты исходно были разделены на 2 группы – с клинически значимой усталостью (≥ 4 баллов по шкале FSS) и без клинически значимой усталости (< 4 баллов по шкале FSS) (таблица 2).
Больные с клинически значимой усталостью (FSS ≥ 4) имели большие ЧБС и ЧПС, выраженность максимальной боли, более высокую активность РА по индексам DAS28 и SDAI, более низкие значения ВАШ ООСЗ.
Таблица 2. Исходная сравнительная характеристика больных РА в зависимости от наличия клинически значимой усталости
Показатель
Клинически значимая усталость есть(FSS ≥ 4 баллов), n=102
Клинически значимой усталости нет(FSS < 4 баллов), n=26
Значение P
Возраст, лет
47,4±11,9
43,9±10,8
н/д
Пол (м/ ж), n (%)
12 (11,8)/90 (88,2)
5 (19,2)/21 (80,8)
н/д
Длительность РА, мес.
108 [56; 240]
48 [24; 216]
н/д
ЧПС
8,76±6,8
4,58±4,7
0,013
ЧБС
13±6,95
7,3±5,75
0,001
BPI max, балл
5,6±2,44
4,5±2,61
0,045
ВАШ ООСЗ пациент, мм
55,3±22,8
43,7±20,1
0,044
СОЭ по Вест., мм/ч
24 [11,5; 37]
26 [14; 33]
н/д
вчСРБ, мг/л
14,4 [5,8; 37,4]
14,5 [3,3; 34,2]
н/д
Индекс DAS28, балл
5,33±1,81
4,51±1,8
0,041
Индекс SDAI, балл
35±16,4
22,5±12,6
0,002
Индекс HAQ, балл
1,44±0,84
1,19±0,81
н/д
Индекс EQ-5D
0,52 [0,02; 0,66]
0,63 [0,3; 0,69]
н/д
Число больных с внесуставными проявлениями РА в анамнезе, n (%)
52 (51)
14 (53,8)
н/д
Число больных с внесуставными проявлениями РА при включении в исследование, n (%)
44 (43,1)
13 (50)
н/д
АЦЦП положителен, n (%)
53 (70,7)
15 (79)
н/д
РФ положителен, n (%)
79 (77,5)
17 (65,4)
н/д
РФ, МЕ/мл
87,8 [19,5; 321]
27,7 [9,5; 108,5]
н/д
ИБС, n (%)
24 (23,5)
5 (19,2)
н/д
ИМ в анамнезе, n (%)
6 (5,9)
2 (7,7)
н/д
ИМТ
24,2 [21,8; 27,2]
24,9 [20,5; 27,8]
н/д
СД, n (%)
5 (4,9)
1 (3,8)
н/д
Когда-либо применялись ГК, n (%)
74 (72,5)
15 (57,7)
н/д
Примечание:
значения представлены как M±SD иликоличество (процент) или Me [25%; 75%-ные квартили], р=0,013 и т.п. - достоверность различий между группами, н/д – различия не достоверны.
Связи между сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом (СД) и клинически значимой усталостью выявлено не было. Для больных с клинически значимой усталостью были более характерны большие депрессивные расстройства (37,3% против 11,5%, ОР=1,26, 95% ДИ=0,35-4,47, р=0,008), в том числе, рекуррентное депрессивное расстройство (36,3% против 11,5%, ОР=1,25, 95%ДИ=0,35-4,45, р=0,01), в то время как тревожные расстройства, преимущественно, расстройства адаптации, в 4 раза чаще встречались у больных с минимальной усталостью (53,9% против 15,7%, ОР=3,81, 95%ДИ=1,49-9,73, р<0,001). Встречаемость когнитивных нарушений (КН) и шизотипического расстройства не ассоциировалась с клинически значимой усталостью (таблица 3).
Таблица 3. Исходная частота встречаемости психических расстройств в зависимости от выраженности усталости
Психиатрический диагноз
Клинически значимая усталость есть(FSS ≥ 4 баллов), n=102
Клинически значимой усталости нет(FSS < 4 баллов),n=26
Значение P
ПоМКБ-10
Норма
4 (3,9)
1 (3,8)
н/д
Расстройствоадаптации
10 (9,8)
10 (38,5)
0,001
ГТР
6 (5,9)
4 (15,4)
н/д
Дистимия
34 (33,3)
6 (23,1)
н/д
Рекуррентнаядепрессия
37 (36,3)
3 (11,5)
0,01
Единичныйдепрессивныйэпизод
10 (9,8)
2 (7,7)
н/д
БАР
1 (1,0)
0 (0)
н/д
ПоDSM-5
Тревожноерасстройство
16 (15,7)
14 (53,9)
<0,001
Малая депрессия
44 (43,1)
8 (30,8)
н/д
Большая депрессия
38 (37,3)
3 (11,5)
0,008
Шизотипическое расстройство
8 (10,0)
5 (11,9)
н/д
Когнитивные нарушения
71 (69,6)
17 (65,4)
н/д
Примечание:
значения представлены как количество (процент);  р=0,001 и т.п. - достоверность различия между группами; н/д – различия не достоверны.
Также подгруппа больных с клинически значимой усталостью характеризовалась значимо большей выраженностью депрессии и тревоги по шкале HADS и депрессии – по шкале MADRS, повседневного стресса по шкале PSS-10 и большей длительностью РТДС (таблица 4).
Таблица 4. Вероятность выявления и длительность РТДС, выраженность депрессии, тревоги и повседневного стресса в зависимости от исходной выраженности усталости
Показатель
Клинически значимая усталость есть(FSS ≥ 4 баллов), n=102
Клинически значимой усталости нет(FSS < 4 баллов),n=26
Значение р
Положительный скрининг РТДС по опроснику WBI-5, n (%)
63 (77,8)
35 (74,5)
н/д
Выраженность тревоги по шкале HADS, балл
8,9±4,1
5,1±3,27
<0,001
Выраженность депрессии по шкале HADS, балл
6,6±3,4
2,6±2,21
<0,001
Выраженность тревоги по шкале HAM-A, балл
21,4±6,2
20,4±4,6
н/д
Выраженность депрессии по шкале MADRS, балл
20±6,7
15,7±5,2
<0,001
Выраженность повседневного стресса по шкале PSS-10, балл
19,4±6,5
10,8±5,5
0,001
Длительность РТДС, мес.
108 [48; 180]
21 [5,5; 48]
0,008
Примечание:
значения представлены как M±SD иликоличество (процент) или Me [25%; 75%-ные квартили]; p<0,001 -  достоверность различия между группами; н/д – различия не достоверны.
Для оценки сочетанного влияния различных факторов на наличие клинически выраженной усталости через 5 лет был использован метод линейной регрессии. В качестве первого шага рассчитывали коэффициенты корреляции максимальной усталости через 5 лет с различными показателями, характеризующими РА и РТДС (таблица 5).
(одномерный корреляционный анализ)
Таблица 5. Коэффициенты корреляции клинически значимой усталости (FSS ≥ 4) через 5 лет с показателями, характеризующими РА и РТДС
Показатель
Коэффициент корреляции Пирсона (r)
Значение P
PSS-10 исходно, балл
0,569
0,002
FSS≥4 исходно
0,452
0,002
Максимальная суставная деструкция через 5 лет
0,398
0,005
Малая депрессия исходно
0,306
0,027
Малая депрессия через 5 лет
0,286
0,070
Длительность РТДС, годы
0,236
0,138
Большая депрессия через 5 лет
-0,228
0,151
ИМ в анамнезе
0,220
0,116
Возраст, годы
0,213
0,129
HAQ через 5 лет, балл
0,207
0,182
вчСРБ через 5 лет, мг/л
0,196
0,232
Внесуставные проявления РА через 5 лет
0,195
0,217
вчСРБ исходно, мг/л
0,180
0,207
Большая депрессия исходно
-0,178
0,207
Тревожные расстройства через 5 лет
-0,170
0,288
Тревожные расстройства исходно
-0,155
0,273
DAS28 через 5 лет, балл
0,134
0,396
DAS28 исходно, балл
0,092
0,516
СД через 5 лет
0,073
0,649
РТДС отсутствуют через 5 лет
-0,064
0,697
СД исходно
-0,023
0,870
HAQ исходно, балл
0,019
0,893
положительный коэффициент данного показателя в модели означает, что содержащаяся в нем информация уже учтена другими факторами
(отрицательный коэффициент данного показателя в модели означает, что содержащаяся в нем информация уже учтена другими факторами)
(отрицательный коэффициент данного показателя в модели означает, что содержащаяся в нем информация уже учтена другими факторами)
В результате корреляционного анализа установлено, что значимая положительная корреляционная связь обнаруживалась между клинически значимой усталостью через 5 лет и клинически значимой усталостью исходно, максимальной деструкцией суставов через 5 лет, малой депрессией исходно и через 5 лет. Наиболее "сильным" фактором, связанным с клинически значимой усталостью через 5 лет наблюдения, является «PSS-10 исходно», в связи с чем именно он был включён в регрессионную модель прогнозирования и определён поправленный квадрат коэффициента корреляции. Затем повторно рассчитывалась регрессионная модель прогнозирования, в которой к фактору «PSS-10 исходно» был добавлен следующий по силе фактор – «клинически значимая усталость исходно» и так далее. При добавлении в модель нового фактора определялась новая величина поправленного квадрата коэффициента корреляции. Если полученная величина не возрастала по сравнению с полученной ранее, то последующий фактор удалялся из списка факторов, используемых для прогнозирования. Далее из списка были удалены факторы с недостоверным весом, что повысило качество прогноза. В результате многофакторного анализа получена прогностическая модель, согласно которой, с клинически значимой усталостью через 5 лет наблюдения ассоциируются клинически значимая усталость исходно, малая, но не большая () депрессия, высокие выраженность функциональных ограничений по HAQ , уровень СРБ и активность РА по DAS28  через 5 лет, а также ИМ в анамнезе и более старший возраст (таблица 6).
Таблица 6. Прогностическая регрессионная модель клинически значимой усталости (FSS≥4 баллов) через 5 лет наблюдения
Факторы
Нестандартизованные коэффициенты
Стандартизованные коэффициенты
B
Стандартная ошибка
Бета
(Константа)
-0,267
0,321
FSS≥4 исходно
0,585
0,152
0,532
Малая депрессия через 5 лет
0,238
0,158
0,246
Большая депрессия через 5 лет
0,097
0,177
0,088
ИМ в анамнезе
0,233
0,271
0,118
Возраст, годы
0,011
0,006
0,259
HAQ через 5 лет, балл
-0,047
0,126
-0,069
вчСРБ через 5 лет, мг/л
0,005
0,003
0,237
DAS28 через 5 лет, балл
-0,047
0,073
-0,13
2
2
Характеристики регрессионной модели, представленные в таблице 7, позволяют сделать вывод о статистической значимости (p=0,004) и умеренной прогностической ценности модели (R=0,71; R=0,505; скорректированный R=0,368).
Таблица 7. Характеристики регрессионной модели.
R
R-квадрат
Скорректированный R-квадрат
Стандартная ошибка оценки
F
Значимость
0,71
0,505
0,368
0,382
3,693
0,004
b
На основе -коэффициентов регрессионной модели была рассчитана формула, позволяющая прогнозировать клинически значимую усталость через 5 лет на основе значений показателей, характеризующих РА и РТДС.
Осуществление изобретения
У больного РА, который в течение 5 лет принимал терапию базисными противовоспалительными препаратами или базисными противовоспалительными препаратами в комплексе с генно-инженерными биологическими препаратами и/или психофармакотерапию, а также имеет расстройство тревожно-депрессивного спектра, определяют комплекс диагностически значимых показателей:
1. наличие до начала терапии клинически значимой усталости, согласно шкале FSS (х1), при этом х1, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия клинически значимой усталости до начала терапии, что соответствует FSS<4, как «1 балл» – в случае ее наличия, что соответствует FSS≥4;
Шкала FSS (Fatigue Severity Scale) состоит из 9 вопросов, ответы на которые оценивают восприятие человеком степени своей усталости за последнюю неделю. Каждый вопрос имеет 7 вариантов ответа, от 1 (полностью не согласен) до 7 (полностью согласен). Подсчитывается средний балл = общий балл 9 пунктов разделить на 9. Если счет по шкале FSS (средний балл) равен или превышает 4, усталость считается клинически значимой.
2. наличие малой депрессии после 5-летней терапии РА (х2); при этом х2, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия малой депрессии после 5-летней терапии РА, как «1 балл» – в случае её наличия;
Малую депрессию определяют в соответствии с классификацией психических расстройств DSM-5 и МКБ-10 (легкий депрессивный эпизод и дистимия) и при помощи шкалы депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS). Каждый из 10 пунктов шкалы оценивается от 0 до 6 в соответствии с нарастанием тяжести симптома. Суммарный балл составляет от 0 до 60.  В случае, если суммарный балл составляет 16-25, диагностируется малая депрессия.
3. наличие большой депрессии после 5-летней терапии РА (х3); при этом х3, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия большой депрессии после 5-летней терапии РА, как «1 балл»  – в случае её наличия;
Большую депрессию определяют в соответствии с классификацией психических расстройств DSM-5 и МКБ-10 (умеренный и выраженный депрессивный эпизод) и при помощи шкалы депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS). Каждый из 10 пунктов шкалы оценивается от 0 до 6 в соответствии с нарастанием тяжести симптома. Суммарный балл составляет от 0 до 60.  В случае, если суммарный балл составляет более 30, диагностируется большая депрессия.
4. наличие перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) до начала терапии (х4); при этом х4, оценивают: как «0 баллов» в случае отсутствия ИМ до начала терапии, как «1 балл» – в случае его наличия;
5. возраст больного РА до начала терапии, в годах (х5);
6. выраженность после 5-летней терапии РА функциональных ограничений, согласно индексу HAQ, в баллах (х6);
Индекс HAQ (Health Assessment Questionare) включает 20 вопросов, относящихся к активности пациента в повседневной жизни, сгруппированных в 8 шкал по 2-3 вопроса в каждой. Для каждого вопроса выбран 4-х уровневый ответ со счетом от 0 до 3, где более высокий счет показывает большие функциональные ограничения: «0»– без труда, «1»– с небольшим затруднением, «2»– с большим трудом, «3»– не могу выполнить совсем. Для подсчета индекса по каждой шкале выбирается максимальный ответ. При этом важно, выполняет ли пациент действия в повседневной жизни самостоятельно или пользуется для этого специальными приспособлениями или помощью других лиц. Для этого после основных шкал опросник имеет дополнительные вопросы, касающиеся использования приспособлений, положительные ответы на которые увеличивают показатель данной шкалы на 1 балл. Дополнительный балл не прибавляется в случае ответа на один из вопросов шкалы «не могу выполнить», равный «3». Ответ «без труда», равный «0» при наличии положительного ответа по использованию специальных приспособлений или помощи других лиц автоматически увеличивает счет шкалы до «2». HAQ равен среднему арифметическому сумм максимальных ответов по каждой шкале с учетом дополнительных вопросов. В опросник включена 100 мм ВАШ боли, которую пациент оценивает за прошедшую неделю. HAQ самостоятельно заполняется больными за 2-3 мин, подсчет занимает не более 1 мин.
7. уровень С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови после 5-летней терапии РА, в мг/л (х7);
8. воспалительная активность РА, согласно индексу DAS28, после 5-летней терапии РА, в баллах (х8).
DAS28 рассчитывали по формуле: DAS28 = 0,56 × sqrt (ЧБС28) + 0,28 х sqrt (ЧПС28) + 0,70 × ln (СОЭ) + 0,014 х ООСЗ ВАШ», где sqrt – корень квадратный, СОЭ – скорость оседания эритроцитов (мм/ч) (методика по Вестергрену), ln – натуральный логарифм, ЧБС – число болезненных суставов, ЧПС – число припухших суставов, ООСЗ ВАШ – общее состояние здоровья или общая оценка активности заболевания по мнению пациента по 100 мм ВАШ.
На основании совокупности полученных данных определяют клинически значимую усталость (У) по формуле:
У= -0,267 + х1*0,585 + х2*0,238 + х3*0,097 + х4*0,233 + х5*0,011 – х6*0,047 + х7*0,005 – х8*0,047.
При значении У более 0,69, определяют наличие клинически значимой усталости после 5-летней терапии РА.
Пример 1:
больной РА мужчина 60 лет (х5), исходно предъявляющий жалобы на выраженную усталость (шкала FSS≥4 балла) (х1), у которого исходно была диагностирована малая депрессия и не было ИМ в анамнезе (х4). В связи с умеренной активностью РА пациенту была назначена монотерапия метотрексатом в качестве БПВП, который он принимал в течение 5 лет. От приема психофармакологических препаратов пациент отказался. Через 5 лет наблюдения у него вновь выявлена малая (х2), но не большая (х3) депрессия, умеренные функциональные ограничения по индексу HAQ – 1,5 балла (х6), высокий уровень вчСРБ в сыворотке крови (34 мг/л) (х7), высокая активность РА (DAS28 = 5,3) (х8).
Определили показатели х1-х8, посчитали У:
У= -0,267 + х1*0,585 + х2*0,238 + х3*0,097 + х4*0,233 + х5*0,011 – х6*0,047 + х7*0,005 – х8*0,047 = -0,267 + 1*0,585 + 1*0,238 + 0*0,097 + 0*0,233 + 60*0,011 – 1,5*0,047 + 34*0,005 – 5,3*0,047=-0,267 + 0,585 + 0,238 + 0,66 – 0,07 + 0,17 – 0,249=1,067
Коэффициент прогноза клинически значимой усталости равен 1,067, что более 0,69, то есть, клинически значимая усталость определяется.
Полученный вывод о наличии клинически значимой усталости подтвержден следующим объективным методом. Значения коэффициента прогноза были ранжированы по величине в две группы: ≤ 0,69 и > 0,69. Значение коэффициента прогноза ≤ 0,69 соответствует вероятности выявления клинически значимой усталости равной 11,1%, и от 0,69 – 100%, различия статистически значимы – p (Хи-квадрат Пирсона) <0,001; чувствительность = 88,9%, специфичность = 100% (таблица 8).
Пример 2:
больная РА женщина45 лет (х5), исходно с высокой активностью РА, у которой исходно не определялась клинически значимая усталость по шкале FSS (х1), не было выявлено РТДС, не было ИМ в анамнезе (х4), через 5 лет наблюдения и терапии РА БПВП в сочетании с ГИБП не выявлено ни большой (х3), ни малой депрессии (х2), выявлены незначимые функциональные нарушения по HAQ (1,1) (х6), низкий уровень вчСРБ в сыворотке крови (0,2 мг/л) (х7), низкая активность РА (DAS28 = 2,8) (х8).
Определили показатели х1-х8, посчитали У:
У= -0,267 + х1*0,585 + х2*0,238 + х3*0,097 + х4*0,233 + х5*0,011 – х6*0,047 + х7*0,005 – х8*0,047 = -0,267 + 0*0,585 + 0*0,238 + 0*0,097 + 0*0,233 + 45*0,011 – 1,1*0,047 + 0,2*0,005 – 2,8*0,047=-0,267 + 0,495 - 0,052 + 0,001 – 0,132=0,045
Коэффициент прогноза клинически значимой усталости равен 0,045, что менее 0,69, то есть, клинически значимая усталость не определяется.
Полученный вывод о клинически значимой усталости подтвержден следующим объективным методом. Значения коэффициента прогноза были ранжированы по величине в две группы: ≤ 0,69 и > 0,69. Значение коэффициента прогноза ≤ 0,69 соответствует вероятности выявления клинически значимой усталости равной 11,1%, и от 0,69 – 100%, различия статистически значимы – p (Хи-квадрат Пирсона) <0,001; чувствительность = 88,9%, специфичность = 100% (таблица 8).
Пример 3:
больной РА мужчина55 лет (х5), исходно с высокой активностью РА, у которого исходно определялась клинически значимая усталость по шкале FSS (х1), была выявлена большая депрессия, не было ИМ в анамнезе (х4), через 5 лет наблюдения и терапии РА БПВП в сочетании с ГИБП и психофармакотерапией не выявлено ни большой (х3), ни малой депрессии (х2), выявлены умеренные функциональные нарушения по HAQ (1,7) (х6), низкий уровень вчСРБ в сыворотке крови (0,1 мг/л) (х7), умеренная активность РА (DAS28 = 3,8) (х8).
Определили показатели х1-х8, посчитали У:
У= -0,267 + х1*0,585 + х2*0,238 + х3*0,097 + х4*0,233 + х5*0,011 – х6*0,047 + х7*0,005 – х8*0,047 = -0,267 + 1*0,585 + 0*0,238 + 0*0,097 + 0*0,233 + 55*0,011 – 1,7*0,047 + 0,1*0,005 – 3,8*0,047=-0,267 + 0,585 + 0,605 – 0,079 + 0,0005 – 0,179=0,66
Коэффициент прогноза клинически значимой усталости равен 0,66, что менее 0,69, то есть, клинически значимая усталость определяется с вероятностью 11,1% и ниже.
Полученный вывод о наличии клинически значимой усталости подтвержден следующим объективным методом. Значения коэффициента прогноза были ранжированы по величине в две группы: ≤ 0,69 и > 0,69. Значение коэффициента прогноза ≤ 0,69 соответствует вероятности выявления клинически значимой усталости равной 11,1%, и от 0,69 – 100%, различия статистически значимы – p (Хи-квадрат Пирсона) <0,001; чувствительность = 88,9%, специфичность = 100% (таблица 8).
Пример 4:
больной РА мужчина45 лет (х5), исходно с умеренной активностью РА, у которого исходно определялась клинически значимая усталость по шкале FSS (х1), была выявлена малая депрессия, был ИМ в анамнезе (х4), через 5 лет наблюдения и терапии РА БПВП в сочетании с психофармакотерапией не выявлено ни большой (х3), ни малой депрессии (х2), выявлены значительные функциональные нарушения по HAQ (2,0) (х6), низкий уровень вчСРБ в сыворотке крови (0,3 мг/л) (х7), умеренная активность РА (DAS28 = 4,5) (х8).
Определили показатели х1-х8, посчитали У:
У= -0,267 + х1*0,585 + х2*0,238 + х3*0,097 + х4*0,233 + х5*0,011 – х6*0,047 + х7*0,005 – х8*0,047 = -0,267 + 1*0,585 + 0*0,238 + 0*0,097 + 1*0,233 + 45*0,011 – 2,0*0,047 + 0,3*0,005 – 4,5*0,047=-0,267 + 0,585 + 0,233 + 0,495 – 0,094 + 0,0015 – 0,211=0,74
Коэффициент прогноза клинически значимой усталости равен 0,74, что более 0,69, то есть, клинически значимая усталость определяется с вероятностью 100%.
Полученный вывод о наличии клинически значимой усталости подтвержден следующим объективным методом. Значения коэффициента прогноза были ранжированы по величине в две группы: ≤ 0,69 и > 0,69. Значение коэффициента прогноза ≤ 0,69 соответствует вероятности выявления клинически значимой усталости равной 11,1%, и от 0,69 – 100%, различия статистически значимы – p (Хи-квадрат Пирсона) <0,001; чувствительность = 88,9%, специфичность = 100% (таблица 8).
Таблица 8. Преобразование величины прогноза в вероятность выявления клинически значимой усталости у больных РА
Величина прогноза клинически значимой усталости через 5 лет, n=42
Клинически значимой усталости нет (FSS < 4 баллов)
Клинически значимая усталость есть (FSS ≥ 4 баллов)
Доля больных с минимальной усталостью, %
Абсолютное количество больных, n
≤ 0,69
11
2
11,1
> 0,69
0
16
100
Для оценки точности прогностической модели построен график ROC-кривой и рассчитана площадь под кривой (AUC) (фиг. 1). Для данной модели AUC=0,960 (p<0,001), что позволяет оценить прогностическую точность модели как высокую (таблица 9).
Таблица 9. Характеристики ROC-кривой.
Площадь под кривой
Область
Стандартная ошибка
Асимптотическая значимость
Асимптотический 95% доверительный интервал
Нижняя граница
Верхняя граница
0,960
0,034
<0,001
0,892
1