СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ ПРИ ДИАГНОСТИРОВАННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
METHOD OF TREATING ATOPIC DERMATITIS IN CHILDREN WITH DIAGNOSED CYTOMEGALOVIRUS INFECTION

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения аллергических заболеваний (АЗ) у детей, таких как атопический дерматит (АД), и может быть использовано для лечения детей с АД, ассоциированного с цитомегаловирусной (ЦМВ)-инфекцией.
Атопией называют генетическую предрасположенность организма к выработке избыточного иммуноглобулина Е в ответ на контакт с аллергенами окружающей среды.
АД - часто встречающееся хроническое рецидивирующее заболевание сложного патогенеза, один из механизмов которого - обусловленная генетическим дефектом иммунорегуляции гиперчувствительность немедленного типа к специфическим и неспецифическим раздражителям.
Для больных АД характерна колонизация кожи золотистым стафилококком в высокой степени плотности. Ряд экзотоксинов S. aureus обладает свойствами суперантигенов и стимулирует Т-лимфоциты как к специфическому, так и к неспецифическому ответу с переключением на опосредованный Th 2-лимфоцитами тип иммунного ответа с гиперпродукцией IgE.
Для лечения АД предложено множество подходов, основанных на системном и местном применении детоксикационных, десенсибилизирующих, антигистаминных, противовоспалительных, иммунодепрессивных и седативных лекарственных средств, а также физиотерапевтических воздействий.
Однако известные подходы к лечению АД в ряде случаев бывают малоэффективными и приводят к развитию побочных явлений.
Характер особенностей иммунитета у детей раннего возраста, страдающих АД, представлен снижением Т-лимфоцитов за счет первичного снижения CD8 лимфоцитов и с фенотипом Th1, которое ведет к избыточному образованию IgE, наблюдается также увеличение субпопуляций CD23 моноцитов с фенотипом Th2.
В настоящее время отмечается увеличение поражения детей аллергическими дерматозами. В структуре кожных заболеваний удельный вес АД составляет 22%, при этом у детей возраста до одного года частота заболеваний АД составляет 38%.
АД нередко имеет длительный период течения (от младенческого до взрослого возраста) с эпизодами обострения и ремиссии.
На степень тяжести АД влияют внешние и внутренние факторы, которые могут усиливать или снижать клинические проявления заболевания.
К факторам риска развития АД относятся: семейный анамнез по атопии, ранний перевод на искусственное вскармливание, хламидийные инфекции, паразитарные инвазии, простой герпес и ЦМВ-инфекции.
Обычно клинические симптомы АД предшествуют появлению бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР). Приблизительно у половины пациентов с АД в дальнейшем развивается БА, особенно при тяжелом АД. Степень тяжести АД можно рассматривать как фактор риска БА. По данным исследований при тяжелом АД риск развития БА составляет 70%, при легком - 30%, в целом среди всех детей - 8-10%.
Лечение АД должно проводиться с учетом особенностей его возникновения.
Одним из направлений лечения АД является иммунотерапия.
Говоря о направленной иммунотерапии, следует отметить, что препаратов с абсолютной специфичностью действия не существует, так как в силу многокомпонентности и взаимосвязанности различных элементов иммунной системы любой высокоспецифический препарат вызывает в этой системе комплекс сложных последовательных изменений.
Обычно в рекомендуемые обследования при АД включают специфическую аллергологическую диагностику и общий анализ крови.
При АД врачи обычно назначают антигистаминные препараты, действия которых направлены на борьбу с зудом кожи и ее аллергическим воспалением. Для наружной терапии обычно назначают самые различные медикаментозные и немедикаментозные средства, среди которых особое место занимают гормональные мази.
Известно использование препарата Актовегин в качестве средства для лечения АД. Пациенту внутривенно капельно вводят 14 мл Актовегина для инъекций в 250,0 мл физиологического раствора со скоростью 40 капель в минуту. На курс лечения применяют 5-7 инфузий через день, разовая доза составляет 0,56 г, курсовая - 2.8-3,9 г активного вещества (патент на изобретение №2109513).
Известно средство патогенетического иммуномодулирующего лечения больных атипическим дерматитом - Метилурацил. Лечение производят энтерально в течение 2-3 недель («Иммунология в дерматологии» - сборник научных трудов, г.Нижний Новгород, 1991, с.60-64).
Известен способ оценки эффективности лечения АД у детей путем исследования биологической жидкости, при этом у пациента проводят антипириновый тест и при значениях периода полувыведения антипирина 8,4 и ниже лечение оценивают как эффективное (патент на изобретение №2074636).
Известен способ оценки эффективности лечения АД путем исследования иммунологических показателей в крови (общего специфического IgE, Т-лимфоцитов и их популяций (ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1991, №4, с.74-78).
Однако данные показатели, являясь генетически детерминированными, мало изменяются в динамике заболевания и вследствие этого не могут быть надежными критериями для оценки эффективности лечения АД.
Известен способ лечения АД, включающий базовую фармакотерапию и введение низкомолекулярного антигенспецифического цитокина, в качестве которого используют препарат Аффинолейкин и дополнительно вводят препарат Анатоксин стафилококковый очищенный жидкий, который один раз в неделю инъецируют подкожно в постепенно возрастающих дозах, начиная с 0,1 мл и доводя за 10-15 инъекций разовую дозу до 1 мл, при этом Аффинолейкин вводят подкожно с пятого или шестого дня лечения один раз в день дважды в неделю, начиная с дозы 0,25-0,5 ед. и увеличивая ее при каждой последующей инъекции на 0,25-0,5 ед. до максимального значения разовой дозы до 2,0-4,0 ед., при этом курсовая доза Аффинолейкина составляет 20-50 ед. (патент на изобретение №2235556).
Известен способ лечения АД путем комплексной патогенетической терапии, включающий применение иммунотерапевтического препарата Аффинолейкин, который вводят подкожно с пятого - шестого дня лечения, начиная с суточной дозы 0,25-0,5 ед.; при последующих инъекциях каждый раз разводимую дозу увеличивают в зависимости от тяжести дерматита на 0,25-0,5 ед. до максимального значения 2,0-4,0 ед. в зависимости от выраженной клинической симптоматики при общей курсовой дозе 20-50 ед. - Прототип.
Целью изобретения является повышение лечебного эффекта, применение известных препаратов Фамвир и Виферон по новому назначению в качестве средства для лечения АД, ассоциированного с ЦМВ-инфекцией у детей.
Для решения поставленной задачи предлагается способ лечения атопического дерматита у детей при диагностированной цитомегаловирусной инфекции, включающий комплексную базовую и местную лекарственную терапии, при этом в качестве комплексной базовой лекарственной терапии используют Фамвир, Виферон-1, Зиртек, Селцинк, сорбент Лактофильтрум, фермент Кренон 10000 ED, в качестве местной терапии используют Адвантан - крем или мазь, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем, увлажняющие кремы или масла, причем Фамвир назначают в дозе 10-15 мг/кг массы тела, курсом 7 дней, Виферон-1 - 150000ED - одна свеча два раза в сутки, курсом 10 дней, затем одна свеча через сутки, курсом 20 дней, Зиртек - 2,5-5,0 мг/кг массы тела в сутки курсом один месяц, Селцинк (7 мг) - 0,5 таблетки на один прием один раз в сутки, курсом два месяца, Лактофильтрум - одна таблетка три раза в сутки, курсом 10 дней, Кренон 10000ED, курсом 7-10 дней, Адвантан - один раз в сутки до купирования обострения кожного процесса, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем - курсом три-четыре недели, увлажняющие кремы или масла - длительно.
Фамвир - противовирусный препарат системного применения, представляет собой пролекарство. Трансформируясь в организме в активное соединение - пенцикловир действует на вирусы Herpes simplex, Varictlla zoster и др., не оказывая действия на неинфицированные клетки
Виферон - эффективный комплексный препарат противовирусного, антибактериального, антихламидийного и иммуномодулирующего действия.
Механизм действия Виферона включает: активизацию собственной системы интерферона; иммунокоррекцию; прямое противовирусное действие.
1
Зиртек - селективный антагонист периферических Н-рецепторов.
Селцинк (Селцинк Плюс) - биологически активная добавка к пище, содержащая селен, цинк, бета-каротин, витамин Е, аскорбиновую кислоту.
Креон - кишечнорастворимые микросферы, облегчающие переваривание белков, жиров и углеводов в тонком кишечнике.
Адвантан - крем или мазь - лекарственная форма, применяемая при остром воспалении кожи.
Топикрем - гипоаллергенная увлажняющая эмульсия.
Бепантен - увлажняющий крем.
Для лечения детей была сформирована группа из 62 человек, больных АД в возрасте от одного месяца до трех лет.
Изучение клинических признаков и иммунного ответа проводили в двух группах в зависимости от уточнения маркеров репликации ЦМВ-инфекции.
Первую группу (PCR DNK+CMV) составляли дети раннего возраста с клиническими проявлениями АД и активной репликацией цитомегаловируса (n=31).
Вторую группу (PCR DNK-CMV) составляли дети раннего возраста с клиническими проявлениями АД без репликации цитомегаловируса (n=31).
Комплекс обследования включал определение маркеров ЦМВ-инфекции методами полимеразной цепной реакции (PCR) и методом иммуноферментного анализа (ИФА) с определением в крови антител IgM, IgG.
Иммунофенотипические маркеры лимфоцитов изучали с применением моноклинальных антител диагностическими наборами BEKTON DICKENSON).
Определение иммуноглобулинов классов А, М, G определяли методом иммунодифузии в агаре по G.Mancini, содержание циркулирующих иммунных комплексов - методом преципитации в растворе полиэтиленглюколя по V.Haskova, уровень комплемента - методом титрования по 50% гемолизу эритроцитов барана.
Фагоцитарная система оценивалась абсолютным количеством лейкоцитов и функциональной активности нейтрофилов (НСТ-тест).
Изучение аллергического профиля проводили с помощью определения аллергенспецифических антител методом иммуноферментного анализа
В табл.1 представлены показатели иммунитета у детей раннего возраста с активной репликацией ЦМВ-инфекции.
В табл.2 показаны клинические симптомы АД с маркерами репликации ЦМВ-инфекции.
В табл.3 дана оценка степени тяжести по шкале SCORAD у детей с репликативной формой ЦМВ-инфекцией.
В табл.4 представлены показатели уровня специфических IgE у детей с АД с маркерами ЦМВ-инфекции
В табл.5 показано содержание микроэлементов в сыворотке крови и детей с АД с PCR DNK+CMV.
В табл.6 показано содержание микроэлементов в сыворотке крови у детей с АД при легком и среднем течении заболевания.
В табл.7 приведены показатели иммунитета у детей с АД при низких и высоких показателях содержания Zn в сыворотке крови.
Как следует из табл.1, в группе детей АД с маркерами ЦМВ-инфекции определяется лимфоцитоз за счет гиперпродукции CD8 цитотоксических лимфоцитов и активации натуральных киллеров CD 16/56 лимфоцитов. Определяется активация CD20 лимфоцитов со снижением выработки IgG и повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов, что характерно для репликативной формы ЦМВ-инфекции. Гиперпродукция IgE отмечена в обеих группах. В процентном отношении достоверное увеличение продукции IgE установлено в группе детей с АД без маркеров ЦМВ-инфекции.
Как следует из табл.2, в группе детей с маркерами ЦМВ-инфекции выявлена склонность к ранней хронизации кожного процесса, наличие гепатомегалии и симптомы поражения нервной системы (миатонический и гипертензионный синдромы).
Как следует из табл.5, у детей прослеживается влияние ЦМВ -инфекции на микроэлементный состав крови.
Из показателей табл.7 следует, что при снижении содержания цинка в сыворотке крови развивается иммунодефицитное состояние со снижением CD16/56 лимфоцитов с преобладанием ответа Th2 типа и гиперпродукцией IgE.
Таким образом, обнаруженные иммунные нарушения при АД и изменения микроэлементного состава крови являются патогенетическими обоснованиями для проведения иммунокоррегирующей терапии этих заболеваний с использованием противовирусных препаратов Фамвир и Веферон в комплексе с базовой и местной терапией с включением микроэлементных комплексов, особенно в случаях упорного, тяжелого, рецидивирующего течения этого заболевания.
Таблица 1
Показатели иммунитета у детей раннего возраста с АД с активной репликацией ЦМВ-инфекции (М+m)
Показатели иммунного статуса *10^9л.ед.
1 группа n=20
2 группа n=16
Контрольная группа n=13
Достоверность различий Р1-2
Достоверность различий Р1-2
Лейкоциты
10,07±0,76
7,86±09,44
6,60±0,30
Р<0,01
Р<0,01
Лимфоциты
5,70±0,67
4,05±0,35
3,80±0,25
Р<0,01
Р<0,05
Моноциты
0,66±0,06
0,46±0,03
0,50±0,09
Р<0,01
Р<0,05
Гранулоциты
3,80±0,45
3,30±0,30
2,70±0,18
Р<0,01
р>0,05
CD3
3,50±0,40
2,70±0,27
3,00±0,40
р>0,05
Р<0,05
CD4
2,17±0,26
2,50±0,20
2,00±0,20
Р<0,05
р>0,05
CD8
1,40±0,20
0,80±0,09
1,15±0,10
р>0,05
р>0,05
CD16/56
0,61±0,10
0,40±0,07
0,30±0,04
р>0,05
Р<0,05
CD20
1,03±0,13
0,70±0,06
0,40±0,06
Р<0,05
Р<0,05
IgAr/л
0,52±0,08
0,40±0,07
0,45±0,06
р>0,05
р>0,05
IgMr/л
0,44±0,14
1,22±0,10
0,80±0,09
р>0,05
р>0,05
IgGr/л
6,26±0,55
8,60±1,30
6,40±0,40
Р<0,05
р>0,05
IgEME/мл
68,70±26,30
152,20±70,30
24,40±4,7
р>0,05
р>0,05
ЦИКед.оп.пл.
93,82±0,80
44,30±8,10
39,07±4,9
р>0,05
р>0,05
НСТспонт., %
13,70±1,70
13,60±2,60
10,00±0,9
р>0,05
р>0,05
НСТстимул., %
27,05±2,60
31,60±2,90
31,2±2,05
р>0,05
р>0,05
Примечание. р - сопоставление показателей между группами.
Таблица 2
Клинические симптомы АД с маркерами репликации ЦМВ-инфекции, %
Клинические симптомы
1 группа детей с АД PRC+DNK+CMV n=31
2 группа детей с АД PCR DNK-CMV n=31
Достоверность различий Р1-2
Эритема
67,7
64,5
p>0,05
Отек/папулы
51,6
51,6
p>0,05
Корки/мокнутие
51,6
22,6
P<0,01
Лихинификация
35,5
19,3
p>0,05
Экскориации
32,2
32,2
p>0,05
Сухость кожи
48,5
54,8
p>0,05
Площадь поражения до 10% поверхности кожи
58,0
67,0
p>0,05
Площадь поражения до 20% поверхности кожи
32,3
22,5
p>0,05
Площадь поражения до 30% поверхности кожи
9,6
9,6
p>0,05
Гепатомегалия
80,6
54,8
P<0,05
Неврологическая симптоматика
83,9
64,5
P<0,05
Примечание. р - сопоставление показателей между группами.
Таблица 3
Оценка степени тяжести АД по шкале SCORAD у детей с репликативной формой ЦМВ-инфекции, %
Баллы по шкале SCORAD
1 группа, дети с АД PCR DNK+CMV, n=31
2 группа, дети АД PCR DNK-CMV, n=31
Достоверность различий Р1-2
До 30 баллов
55,2
61,35
Р>0,05
30-60 баллов
35,1
32,25
Р>0,05
>60 баллов
9,6
6,40
Р>0,05
Примечание. р - сопоставление показателей между группами.
Таблица 4
Показатели уровня специфических IgE у детей с АД с маркерами ЦМВ-инфекции, %
Показатели
1 группа, дети с АД PCR DNK+CMV, h=31
2 группа, дети с АД PCR DNK-CMV, h=31
Достоверность различий Р1-2
Пищевые аллергены
25,5
22,7
Р>0,05
Коровье молоко
16,3
12,2
Р>0,05
Бытовые и эпидермальные аллергены
16,3
16,3
Р>0,05
Примечание. р - сопоставление показателей между группами.
Таблица 5
Содержание эссенциальных микроэлементов в сыворотке крови у детей с АД с PCR DNK+CMV, мг/л
Показатели микроэлементов
1 группа, дети с АД PCRDNK+CMV, n=17
2 группа, дети с АД PCRDNK-CMV, n=16
Достоверность различий Р1-2
Са (кальций)
94,4±1,5
99,1±2,5
р>0,05
Fe (железо)
1,26±0,14
4,1±1.7
р>0,05
К (калий)
313,05±31,2
298,4±11,16
р>0,05
S (cepa)
944,2±54,3
1064,0±23,4
Р<0,05
Zn (цинк)
0,79±0,01
0,96±0,02
Р<0,05
Примечание: р - составление показателей между группами.
Таблица 6
Содержание микроэлементов в сыворотке крови у детей с АД при легком и среднем течении заболевания, мг/л
Показатели микроэлементов
АД легкой степени тяжести, n=15
АД средней степени тяжести, n=13
Достоверность различий Р1-2
Са (кальций)
99,2±2,4
93,8±2,1
р>0,05
Мg (магний)
20,12±0,3
19,4±0,4
Р<0,05
Sr (стронций)
0,041±0,005
0,031±0,002
Р<0,05
S (cepa)
1065,00±20,3
979,4±16,7
Р<0,05
Zn (цинк)
0,9±0,02
0,81±0,01
Р<0,05
Примечание. р - сопоставление показателей между группами.
Таблица 7
Показатели иммунитета у детей с АД при низких и высоких показателях содержания Zn в сыворотке крови, мл/л
Показатели иммунного статуса *10^9л.ед.
1 группа, дети с АД с низким содержанием Zn, n=9
2 группа, дети с АД с высоким содержанием Zn, n=7
Достоверность различий P1-2
Лейкоциты
8,40±1,02
10,10±1,20
Р 0,05
Лимфоциты
4,20±0,70
6,10±1,02
р 0,05
Моноциты
0,50±0,07
0,60±1,08
Р>0,05
Гранулоциты
3,60±0,50
3,60±0,40
Р>0,05
CD3
2,50±0,50
2,90±0,50
Р>0,05
CD4
1,60±0,40
1,90±0,40
Р>0,05
CD8
0,80±0,10
1,60±0,40
Р>0,05
CD16/56
0,39±0,07
0,70±1,20
Р>0,05
CD20
0,82±0,19
1,20±0,20
Р>0,05
IgAr/л
0,46±0,11
1,14±0,60
Р<0,05
IgMr/л
0,93±0,16
1,60±0,34
Р<0,05
IgGr/л
8,90±2,00
8,40±0,80
Р>0,05
IgEME/мл
221,90±117,90
33,30±6,10
Р>0,05
ЦИКед.оп.пл.
41,00±9,00
67,40±12,10
Р>0,05
НСТспонт, %
8,30±2,20
18,00±2,50
Р>0,05
НСТстимул., %
25,40±4,60
33,00±4,40
Р>0,05
Примечание. р - сопоставление показателей между группами.