Возможности применения антилейкотриенового препарата монтелукста в комплексной терапии больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью бронхов

ЛИТЕРАТУРА

11. Метельская В.А., Гурманова Н.Г. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови человека. Клиническая лабораторная диагностика. 2005; 6: 15—8.

REFERENCES

1. International Cardiovascular Disease Statistics. European Heart Network and European Society of Cardiology. 2012.

2. Kintscher U. The burden of hypertension. Eurointervention. 2013; 112: 35—40.

3. Ruifrok W.T., Boe R.A., Westenbrink B.D., Veldhuisen D.J., Gilst W.H. Erythropoietin in cardiac disease: New features of an old drug. Eur. J. Pharmacol. 2008; 585: 270—7.

4. Vogel J., Gassmann M. Erythropoietic and non-erythropoietic functions of erythropoietin in mouse models . J. Physiol. (Lond.) 2011; 589 (1): 1259—64.

5. Prunier F., Biere L., Gilard M., Boschat J., Mouquet F., Bauchart J. et al. Single high-dose erythropoietin administration immediately after reperfusion in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: results of the erythropoietin in myocardial infarction trial . Am. Heart. J. 2012; 163: 200—7.

6. Roubille F., Prunier F., Barrere-Lemaire S., Leclercq F., Piot C., Kri-tikou E.A. et al. What is the role of erythropoietin in acute myocardial infarct? Bridging the gap between experimental models and clinical trials . Cardiovasc. Drugs Ther. 2013; 27: 315—31.

7. Burger D., Xenocostas A., Feng Q.P. Molecular basis of cardioprotection by erythropoietin . Curr. Mol. Pharm. 2009; 2: 56—69.

8. Teng R., Calvert J.W., Sibmooh N., Piknova B., Suzuki N., Sun J. et al. Acute erythropoietin cardioprotection is mediated by endothelial response . Basic Res. Cardiol. 2011; 106 (3): 343—54.

9. Najjar S.S., Rao S.V., Melloni C., Raman S.V., Povsic T.J., Melton L. et al. Intravenous erythropoietin in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: REVEAL: a randomized controlled trial. J.A.M.A. 2011; 305: 1863—72.

10. Seifirad S. An emerging need for developing new models for myocardial infarction as a chronic complex disease: lessons learnt from

animal vs . human studies on cardioprotective effects of Erythropoietin in reperfused myocardium . Front. Physiol. 2014; (5) 44 / doi: 10.3389/fphys.2014.00044.

11. Metel'skaya V.A., Gurmanova N.G. The screening method for determining the level of nitric oxide metabolites . Klinicheskaya labora-tornaya diagnostika. 2005; 6: 15—8.

12. Werner E., Gorren A., Heller R., Werner G. Tetrahydrobiopterin and nitric oxide: mechanistic and pharmacological aspects . Exp. Biol. Med. 2003; 228 (11): 1291—302.

13. Kagaya Y., Asaumi Y., Wang W., Takeda M., Nakano M., Satoh K. et al . Current perspectives on protective roles of erythropoietin in cardiovascular system: Erythropoietin receptor as a novel therapeutic target. J. Exp. Med. 2012; 227 (2): 83—91.

14. Satoh K., Fukumoto Y., Nakano M., Kagaya Y., Shimokawa H. Emergence of the erythropoietin/erythropoietin receptor system as a novel cardiovascular therapeutic target . J. Cardiovasc. Pharmacol. 2011; 58 (6): 570—4.

15. Tran C.T., Leiper J.M., Vallance P. The DDAH/ADMA/NOS pathway. Atheroscler. Suppl. 2003; 4 (4): 33—40.

16. Grothusen С., Hagemann А., Attmann Т., Braesen J., Broch O., Cremer J, Schoettler J. Impact of an Interleukin-1 receptor antagonist and erythropoietin on experimental myocardial ischemia/ reperfusion injury. Scient. World J. 2012; 57 (4) http://dx.doi. org/10.1100/2012/737585.

17. Santhanam A., d'Uscio L.V., Katusic Z.S. Cardiovascular effects of erythropoietin . Adv. Pharmacol. 2010; 60: 257—85.

18. Scalera F., Kielstein J.T., Martens-Lobenhoffer J., Postel S.C., Tager M., Bode-Boger S.M. Erythropoietin increases asymmetric di-methylarginine in endothelial cells: role of dimethylarginine dimeth-ylaminohydrolase . J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 892—8.

19. Hirschi K.K., Ingram D.A., Yoder M.C. Assessing identity, pheno-type, and fate of endothelial progenitor cells . Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28: 1548—95.

20. Latini R., Brines M., Fiordaliso F. Do non-hemopoietic effects of erythropoietin play a beneficial role in heart failure? Heart Fail. Rev. 2008; 13 (4): 415—23.

Поступила (received) 05.11.14

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.234.03:616.248

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВОГО ПРЕПАРАТА МОНТЕЛУКАСТА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ХОЛОДОВОЙ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ БРОНХОВ

Колосов В.П.1, Пирогов А.Б.1, Перельман Ю.М.1, Приходько А.Г.1, Мальцева Т.А.1, Семенова Г.В.1, Бородин Е.А.2, Колосов А.В.1

1ФГБУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» СО РАМН, 675000, г. Благовещенск; 2ГБОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» Минздрава России, 675000, г. Благовещенск

Для корреспонденции: Перельман Юлий Михайлович — д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе; e-mail: jperelman@mail.ru

Цель исследования. Изучить эффективность применения антилейкотриенового препарата монтелукаста в сочетании с комбинацией ингаляционного глюкокортикостероида и длительно действующего в2-агониста у больных с персистирующей бронхиальной астмой (БА) с холодовой гиперреактивностью бронхов (ХГРБ) в условиях клинической практики для оптимизации тактики достижения контроля болезни.

Материал и методы. В холодный период года в условиях реальной клинической практики выполнено открытое сравнительное проспективное исследование с участием 55 пациентов с персистирующей БА, составивших 2 группы: 1-я (основная)группа — с ХГРБ, 2-я (группа сравнения) — с неизмененной реактивностью бронхов в ответ на холодовой триггер в стандартной бронхопровокационной пробе. Длительность наблюдения 24 нед. Больные 1-й группы в течение первых 12 нед терапии (зимний период) систематически получали натрия монтелукаст в сочетании с комбинированным препаратом будесонидом/формотеролом. В последующие 12 нед терапия ограничивалась использованием будесонида/ формотерола без увеличения дозы препарата. Больные 2-й группы в течение всего периода наблюдения получали терапию будесонидом/формотеролом, аналогичную таковой у больных 1-й группы. Эффективность терапии оценивали с помощью теста по контролю над астмой (Asthma Control Test — АСТ).

Результаты. В 1-й группе по завершении первого 12-недельного периода наблюдения зарегистрировано достижение критериев контроля болезни (20—25 баллов АСТ) у большинства (83%) больных. Достигнутый контроль болезни был сопоставим с результатами у больных 2-й группы (87%). По окончании последующих 12 нед зарегистрировано достоверное снижение частоты контролируемого течения болезни у больных 1-й группы (52%). Положительная динамика показателей контроля болезни (20—25 баллов АСТ) во 2-й группе сохранялась (81%).

Заключение. Применение натрия монтелукаста в сочетании с будесонидом/формотеролом у больных БА с ХГРБ в зимний период в реальной клинической практике обеспечивает достижение контролируемого течения болезни у преобла-

дающего числа больных к 12 нед терапии. Исключение препарата из режима комплексной терапии в последующем периоде ассоциируется с нарастанием "потери" контроля болезни и повышением частоты обострений заболевания.

К л юче вые слова: бронхиальная астма; холодовая гиперреактивность бронхов; натрия монтелукаст; ингаляционные глюкокортикостероиды и длительнодействующие в2-агонисты.

Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (9): 30—35.

POSSIBILITIES FOR THE USE OF THE ANTI-LEUKOTRIENE DRUG MONTELUKAST IN COMBINED THERAPY OF PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA AND COLD-INDUCED BRONCHIAL HYPERACTIVITY

Kolosov V.P.1, PirogovA.B.1, Perel'man Yu. M.1, Prikhod'ko A.G., Mal'tseva T.A.1, Semenova G.V.1, Borodin E.A.2, KolosovA.V.1

'Far East Research Centre of Respiration Physiology and Pathology, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Blagoveshchensk; 2Amur State Medical Academy, Russian Ministry of Health, Blagoveshchensk, Russia Correspondence to: Yuliy M. Perel'man - MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: jperelman@mail.ru

Aim. To study effectiveness of the use of the anti-leukotriene drug montelukast in combination with inhalation glucocorticoid and long-acting beta-agonist in patients with bronchial asthma (BA) and cold-induced bronchial hyperactivity (CBHA) with a view to optimizing control of the disease.

Materials and methods. We carried out an open comparative prospective study of patients with persistent BA in a cold season under conditions of real clinical practice. The patients were divided into 2 groups. Group 1 included patients with CBHA, group 2 consisted of subjects with constant bronchial reactivity in response to cold in the standard provocative test. The patients were followed up for 24 weeks. During the first 12 weeks of the treatment, the patients of group 1 were given sodium montelukast with budesonide/formoterol. In the next 12 weeks they received only budesonide/formoterol at the same dose. Patients of group 2 were treated with budesonide/formoterol during the entire study period. Efficacy of therapy was assessed by asthma control test (ACT).

Results. Control of BA in group 1 (20—25 scores in ACT) was achieved in 83% of the patients within the first 12 week period. The result was comparable (87%) with that in group 2. Impairment of control (to 52%) was documented in group 1 during the last 12 weeks although it was preserved (20—25 scores) in group 2 (81%).

Conclusion. The use of sodium montelukast in combination with budesonide/formoterol for the treatment of BA with CBHA in winter season ensured control of the disease in most patients during 12 weeks. Withdrawal of montelukast in the subsequent period leads to the loss of control and a rise in the frequency of exacerbation.

Key words: bronchial asthma; cold-induced bronchial hyperactivity; montelukast; inhalation glucocorticoid and long-acting beta-agonist.

Citation: Klin. med. 2015; 93

Несмотря на очевидные успехи, достигнутые в лечении больных бронхиальной астмой (БА), в последние десятилетия сохраняется тенденция к росту распространенности заболевания, сложности в достижении стабильного контроля болезни [1]. Современные программы и фармакотерапевтические модели позволяют добиться основной цели терапии — полного или, по меньшей мере, хорошего контроля болезни при минимальном риске нестабильного течения у 40—75% пациентов [2]. Между тем, согласно результатам ряда исследований [3, 4], в реальной клинической практике более 50% больных не имеют адекватного контроля болезни даже при применении современных базисных противовоспалительных средств — комбинации ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС) и длительно действующего Р2-агониста (ДДБА). Среди наиболее вероятных причин, негативно влияющих на эффективность достижения контроля болезни, существенная роль отводится недостаточной обратимости воспалительного процесса в бронхах, активности оксидативно-го стресса и степени бронхиальной гиперреактивности. По имеющимся данным [5], именно персистирующее воспаление и недостаточное уменьшение содержания продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с высоким риском повторных обострений на фоне стандартной терапии приобретают особо неблагоприятное значение для достижения и поддержания контроля болезни у больных БА, страдающих холодовой гиперре-

активностью бронхов (ХГРБ). Клинический феномен ХГРБ в условиях низких сезонных температур Сибири и Дальнего Востока диагностируется у 60—70% больных БА любой степени тяжести. Патогенетический механизм ХГРБ при БА активно изучается и, по мнению исследователей, наиболее аргументированным является сочетание генетической детерминированности с генерацией свободных радикалов и окислителей воспалительными клетками бронхов под действием холодового триггера [6]. В настоящее время имеются трудности в определении фармакотерапевтического подхода, который позволяет достичь клинически значимого контроля болезни у больных БА с ХГРБ. Терапевтический ответ на равнозначный объем базисных противовоспалительных препаратов при контролируемой БА у пациентов с ХГРБ достоверно ниже, чем у больных с отсутствием ХГРБ: контролируемое течение достигается в 30—35 и 40—60% случаев соответственно. Инертность ответа на терапию у больных БА с ХГРБ сопряжена с замедлением динамики утилизации продуктов (ПОЛ и медиаторными эффектами производных ферментативного перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот) — лейкотриенов. Есть основание считать, что больные БА с ХГРБ, у которых течение заболевания трудно контролируется терапией комбинированным препаратом ИГКС/ДДБА, нуждаются в назначении противоастматических средств, дополняющих противовоспалительные эффекты ИГКС и

ДДБА. В таком случае оправдано сочетанное применение препарата из группы антагонистов цистеиниловых лейкотриеновых рецептов монтелукаста в сочетании с комбинированным препаратомс ИГКС/ДДБА. По данным литературы [7, 8], использование монтелукаста в сочетании с будесонидом/формотеролом сопряжено с достижением контролируемого течения БА у большего числа пациентов, чем в группе больных, получавших стандартную терапию. Последний факт позволяет предположить, что клинический эффект комбинированной терапии, дополненной монтелукастом у больных с ХГРБ, может быть сопоставим с таковым у больных БА с отсутствием реакции на холодовой триггер без увеличения объема комбинированной терапии.

Подобное исследование приобретает актуальность в аспекте оптимизации фармакотерапевтических подходов к ведению больных БА с ХГРБ, у которых течение заболевания недостаточно контролируется стандартной терапией и имеется высокий риск обострений.

Цель исследования — изучить эффективность применения монтелукаста в сочетании с комбинированным препаратом ИГКС/ДДБА у больных БА с ХГРБ в условиях клинической практики для оптимизации тактики достижения контроля болезни.

Материал и методы

Проведено продольное наблюдательное исследование в холодный период года (с ноября по март) с участием 55 больных (35 женщин и 20 мужчин) в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст 35,6±1,9 года) с неконтролируемым течением БА. Больные были распределены на 2 группы: 1-ю группу (основную) составили 23 больных с ХГРБ, 2-ю (группу сравнения) — 32 больных с неизмененной реактивностью бронхов в ответ на хо-лодовой триггер в бронхопровокационной пробе.

Критерии включения: лица мужского и женского пола в возрасте от 18 до 50 лет; верифицированный клинический диагноз персистирующей БА средне-тяжелого течения, смешанной формы (атопия и инфекционная зависимость по классификации МКБ-10); объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) 60% и более от должного значения и отсутствие снижения ОФВ1 до в 60% и менее в течение 12 нед перед включением в исследование; терапия комбинированным препаратом будесонидом/формотеролом в дозе 320/9 мкг/сут, сальбутамол в режиме «по требованию» в течение предшествующих 4 нед; некурящие или бывшие курильщики с индексом курения до 5 пачка/ лет; отсутствие фоновой патологии, которая могла повлиять на течение болезни и результат лечения; наличие информированного письменного согласия, полученного от пациента, на проведение исследования и назначенную терапию в соответствии с протоколом ведения больных БА. Лечебный период составил 24 нед. Предусматривалось 3 визита пациента: вводный период — 1-я неделя (визит 1), через 12 нед±3 дня (визит 2) и через последующие 12 нед±3 дня (визит 3). При каждом визите оценивали уровень контроля болезни по

данным валидизированного вопросника АСТ (Asthma Control Test), количество обращений за неотложной помощью и нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, выполняли плановые лабораторные исследования.

Согласно протоколу, больные 1-й группы в период между визитами 1 и 2 систематически получали натрия монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки и комбинированный препарат будесонид/формотерол в дозе 160/4,5 мкг по 2 ингаляции утром и вечером (суточная доза 640/18 мкг). В дальнейшем в промежутке между визитами 2 и 3 больные получали будесонид/формотерол в постоянной суточной дозе 640/18 мкг, в то время как прием натрия монтелукаста прекращался в связи с окончанием зимнего сезона. Больные 2-й группы в течение всего периода наблюдения применяли будесонид/формотерол в аналогичной суточной дозе — 640/18 мкг. Дополнительно при необходимости все больные могли применять сальбу-тамол в качестве средства неотложной помощи.

Эффективность назначенных схем лечения оценивали по доле больных, которые за 24 нед лечения достигали критериев полного контроля болезни (25 баллов АСТ), хорошего контроля болезни (20—24 балла АСТ) и контролируемого течения БА (20—25 баллов АСТ). Дополнительно эффективность терапии оценивали в течение всего периода наблюдения по динамике нескольких клинических и функциональных показателей с учетом рекомендаций, принятых в клинической практике. Учитывали выраженность симптомов болезни (кашель или затрудненное дыхание, приступы удушья днем и/или ночью, потребность в короткодействующих ßj-агонистах для купирования симптомов), оцениваемых суммарно по шкале АСТ, значения пиковой скорости выдоха (ПСВ), регистрируемые пациентом самостоятельно с использованием пикфлоуметра MicroPeak (MicroMedical, Германия). Для объективной оценки контроля болезни в клинике исследовали параметры вентиляционной функции легких методом спирографии на аппарате Flowscreen (Erich Jaeger, Германия) и выполняли (исходно и через 12 нед терапии) бронхопровокационную пробу с 3-минутной изокап-нической (5% СО2) гипервентиляцией холодным воздухом. Критерием наличия ХГРБ служило снижение показателя ОФВ1 после гипервентиляции холодным воздухом (АОФВ1) на 10% и более.

Кроме того, каждые 12 нед терапии регистрировали содержание продуктов ПОЛ — конъюгированных диенов и триенов (кетодиенов) в образцах конденсата выдыхаемого воздуха (КВВ) по ультрафиолетовым спектрам поглощения липидных экстрактов. Уровень диеновых конъюгатов (ДК) в образцах КВВ выражали в единицах оптической плотности при 232 нм, триенов и сопряженных кетодиенов — в единицах оптической плотности при 278 нм. Максимум пика поглощения неокислен-ных липидов приходился в анализируемых образцах на 206 нм. Рассчитывали индекс окисленности липидов (ИОЛ) по первичным и вторичным продуктам ПОЛ — отношение поглощения при 232 нм к поглощению при

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика пациентов исследуемых групп

Показатель 1-я группа 2-я группа Р

Возраст, годы 30,6±1,44 28,3±1,36 > 0,05

Оценка по шкале АСТ, баллы 15,6±0,44 16,8±0,26 < 0,05

ОФВг % 78,2±1,97 83,6±1,23 < 0,05

Утреннее значение ПСВ, % 78,6±1,99 84,3±1,26 < 0,05

ДОФВ,, % -22,6±3,2 -3,5±0,49 < 0,001

Примечание. p — достоверность различий показателей в группах.

206 нм (232/206) и отношение поглощения при 278 нм к поглощению при 206 нм (278/206) соответственно.

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с учетом человека» с поправками 2008 г., «Правилами клинической практики в Российской Федерации» (2003) и было одобрено Комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» СО РАМН.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Количественные данные представлены в виде М± m, где М — среднее арифметическое, m — ошибка среднего. Различие средних в попарно не связанных выборках определяли по ^-критерию Манна—Уитни. Для сравнения частот альтернативного распределения использовали критерий Пирсона (х2).

Результаты и обсуждение

На момент включения пациентов в исследование сформированные группы достоверно различались по сумме баллов АСТ и показателям вентиляционной функции легких (табл. 1). Пациенты 1-й группы характеризовались более низким уровнем контроля болезни и снижением функциональных показателей (ОФВ1,ПСВ) на фоне значительного повышения показателя ДОФВг

Табл и ца 2. Динамика вентиляционной функции легких и уровня контроля болезни в течение периода наблюдения

Показатель 1-я группа 2-я группа Р1 Р2 Рз

АСТ, баллы 19,4±0,99 19,6±0,78 > 0,05 < 0,01 < 0,01

20,6±0,55 22,7±0,71 < 0,05 >0,05 < 0,01

ОФВг % 86,6±1,36 88,9±1,45 > 0,05 < 0,01 < 0,01

91,7±1,49 94,3±1,17 < 0,05 < 0,05 < 0,01

Утреннее значение ПСВ, % 87,7±1,79 90,7±1,65 > 0,05 < 0,01 < 0,01

93,9±2,41 99,5±1,96 < 0,05 < 0,05 < 0,01

ДОФВ,, % -11,5±2,6 -3,1±0,49 < 0,001 < 0,001 > 0,05

-9,5±0,49 -3,4±0,52 < 0,001 < 0,05 > 0,05

Примечание. Показатели в группах: в числителе — через 12 нед, в знаменателе — через 24 нед; р1— достоверность различий показателей у больных 1-й и 2-й групп через 12 нед (в числителе) и через 24 нед (в знаменателе); р2 — достоверность различий показателей в 1-й группе при визитах 1 и 2 (в числителе) и визитах 2 и 3 (в знаменателе); р3 — достоверность различий показателей во 2-й группе при визитах 1 и 2 (в числителе) и визитах 2 и 3 (в знаменателе).

Больные обеих групп в предшествующие 4—5 мес лечения стабильно получали равнозначный объем базисной противовоспалительной терапии с применением будесонида/формотерола в средней дозе 320/9 мкг/сут.

Анализ эффективности предложенной тактики фармакотерапии в 1-й группе больных с применением мон-телукаста в сочетании с будесонидом/формотеролом в период высокой подверженности холодовому воздействию (первые 3 мес) и при переходе на другой вариант терапии, исключавший применение натрия монтелука-ста в последующие 3 мес, показал, что достижение критериев полного (25 баллов АСТ) и частичного (20—24 балла АСТ) контроля болезни в течение всего периода терапии было аналогично таковому во 2-й группе. Так, при визите 2 доля пациентов, достигших полного контроля болезни, составила в 1-й группе 17%, во 2-й 19% (х2 = 0,05, p > 0,05), частичного контроля — 65 и 69% соответственно (х2 = 0,02, p > 0,05). К визиту 3 полный контроль болезни у пациентов 1-й группы зарегистрирован в 4% случаев, статистически не отличаясь от показателя во 2-й группе — 16% (х2 = 0,78, p > 0,05). Не установлено достоверных различий и в достижении частичного контроля болезни — 48 и 66% (х2 = 1,09, p > 0,05). Частота контролируемого течения БА (20—25 баллов АСТ) к окончанию первых 3 мес терапии у больных 1-й и 2-й групп была идентичной — 83 и 87% (х2 = 0,01, p > 0,05). По завершении последующих 3 мес во 2-й группе была зарегистрирована достоверно более высокая частота (81%) достижения контроля болезни , чем в 1-й группе (52%; х2 = 4,02, p < 0,05). Соответственно в 1-й группе установлена более высокая частота неконтролируемого течения БА по сравнению с показателем во 2-й группе — 48 и 19% соответственно (х2 = 4,02, p < 0,05).

Влияние монтелукаста в сочетании с будесонидом/ формотеролом на уровень контроля болезни и показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1, ПСВ и ДОФВ1) прослеживалось по окончании первых 12 нед наблюдения (на момент визита 2) при сопоставлении с показателями при визите 3 (табл. 2). В режиме сочетанной терапии монтелукастом и буде-сонидом/формотеролом зарегистрирована наибольшая положительная динамика: прирост показателя АСТ составил 3,8±0,83 балла, ОФВ1 и ПСВ повысились на 8,3±1,961 и 9,1±1,22% соответственно. Средняя величина ДОФВ1 снизилась до -11,5±2,6%. В следующие 3 мес (визит 3) на фоне исключения монтелукаста из режима комплексной терапии при сохранении прежней дозы будесонида/формотерола 640/18 мкг/сут положительная динамика рассматриваемых показателей регистрировалась в меньшей мере. Повышение уровня

контроля болезни составляло 1,2±0,61 балла АСТ, ОФВ1 5,1±0,51%, ПСВ 6,2±0,96%.

Таким образом, предложенная схема терапии для 1-й группы (больные БА с ХГРБ) дала возможность получить к окончанию 24 нед наблюдения повышение уровня контроля болезни в среднем на 5,03±0,62 балла АСТ, ОФВ1 на 13,5±1,68%, ПСВ на 15,3±2,78%. Последние находились в тесной взаимосвязи, что подтверждается линейной корреляцией (г = 0,71, р < 0,001) двух независимо полученных признаков вентиляционной функции легких. Помимо этого, выявлена корреляционная связь между средним приростом уровня контроля болезни (в баллах АСТ) с ОФВ1 (г = 0,57, р < 0,01) и ПСВ (г = 0,61, р < 0,01). Примечательно, что с учетом общей динамики преимущественный рост уровня контроля болезни и функциональных показателей был зарегистрирован по завершении первых 12 нед терапии (60%) на фоне достоверного снижения ДОФВ1, менее выраженный (40%) — к окончанию последующих 12 нед.

Терапия будесонидом/формотеролом у пациентов 2-й группы в первые 12 нед сопровождалась эффектом, аналогичным таковому в 1-й группе: прирост показателей контроля болезни в среднем на 2,8±0,82 балла АСТ, ОФВ1 на 5,3±0,81%, ПСВ на 6,4±1,31%. В течение последующих 12 нед (к визиту 3) положительная динамика показателей достоверно нарастала по сравнению с таковой в 1-й группе: прирост показателей контроля болезни составил 3,1±0,68 балла АСТ, ОФВ1 6,50±0,42%, ПСВ 8,8±0,78%. По завершении 24 нед наблюдения средние значения динамики показателей контроля болезни по сравнению с визитом 1 составляли 5,9±0,74 балла АСТ, ОФВ1 11,8±1,25%, ПСВ 15,1±1,98% и значимо не отличались от показателей, полученных в режиме лечения монтелукастом в комплексе будесонидом/ формотеролом.

Необходимо отметить, что в целом режим терапии у пациентов 2-й группы обеспечивал положительную динамику показателей контроля болезни (АСТ) и функции внешнего дыхания в течение первых и последующих 12 нед наблюдения в одинаковой степени. Режим терапии пациентов 1-й группы сопровождался существенным повышением показателей функции внешнего дыхания с достижением максимума на момент окончания 12 нед и наименьшим ответом к визиту 3 на фоне исключения монтелукаста из комплексной терапии.

Эффективность предложенного режима терапии монтелукастом в сочетании с будесонидом/формотеро-лом подтверждалась уменьшением количества обострений до 4% у пациентов 1-й группы в течение первых 12 нед. В следующие 12 нед наблюдения количество обострений достоверно увеличилось до 22%. У пациентов 2-й группы по сравнению с пациентами 1-й группы при исходно лучших показателях контроля болезни по АСТ и функции внешнего дыхания в течение всего периода наблюдения отмечено равнозначное количество обострений: 6 и 26% соответственно. Достоверных различий количества зарегистрированных обострений БА у пациентов данной группы в течение первых (визиты

1 и 2) и последующих 12 нед (визиты 2 и 3) наблюдения не установлено (3 и 3% соответственно). Анализ данных «утраты» контроля болезни к визиту 3 (менее 19 баллов АСТ), достигнутого в течение первых 12 нед терапии в сравниваемых группах, показал, что у пациентов 1-й группы регистрировалась большая частота снижения показателя контроля болезни, чем у пациентов 2-й группы (у 7 и 2 соответственно; х2 = 4,67; р < 0,05). Вероятность «утраты» контроля болезни к визиту 3 у пациентов 1-й группы увеличилась в 7 раз (отношение шансов 7,58).

Объективным показателем, определяющим дополнительный положительный эффект монтелукаста в комбинации с будесонидом/формотеролом в достижении оптимального контроля болезни при БА с ХГРБ, явился уровень ПОЛ в дыхательных путях. Так, показатели, отражающие динамику содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ в КВВ, у больных 1-й группы достоверно снижались на протяжении всего периода лечения с максимумом к окончанию первых 12 нед наблюдения. Для ДК средняя величина ИОЛ исходно составляла 0,41±0,05, к визиту 2 достоверно снизилась до 0,24±0,02 (р < 0,01) и оставалась без изменений к визиту 3 — 0,28±0,01 (р > 0,05). Аналогичная динамика регистрировалась в отношении ИОЛ для конъюгированных триенов: снижение показателя от 0,07±0,009 при визите 1 до 0,03±0,009 на при визите 2 (р < 0,01) с отсутствием достоверных изменений к визиту 3 — 0,04±0,004 (р > 0,05). Установлена обратная корреляция между показателями ИОЛ и уровнем контроля болезни (АСТ): для ДК г = -0,468 (р = 0,05), для конъюгированных три-енов г = -0,725 (р = 0,001), что отражает позитивный эффект монтелукаста в отношении процессов свобод-норадикального и ферментативного путей синтеза ок-сипроизводных полиненасыщенных жирных кислот.

Подтверждение эффективности монтелукаста в сочетании с будесонидом/формотеролом у больных БА нашло отражение в ряде работ [9, 10], авторы которых отметили аддитивный противовоспалительный эффект монтелукаста, повышающего внутриклеточную концентрацию цАМФ в нейтрофилах бронхиального инфильтрата путем ингибирования фосфодиэстеразы и активации Р2-адренорецепторов [11, 12]. Последнее имеет немаловажное значение для больных БА с ХГРБ, у которых отмечается существенный вклад нейтро-филов в формирование эозинофильно-нейтрофиль-ного типа воспаления бронхов [13]. Кроме того, для БА с ХГРБ характерна выраженная десенситизация Р2-адренорецепторов, экспрессированных на лейкоцитах [14, 15], на фоне дисфункции Р2-адренорецепторного аппарата и генетически детерминированного уменьшения способности клеток дыхательных путей к синтезу цАМФ [16].

Активность монтелукаста в отношении формирования цАМФ демонстрирует перспективность использования высокого противовоспалительного потенциала препарата, объективная оценка которого базируется на особенностях патофизиологических механизмов развития БА с ХГРБ.

Заключение

Применение монтелукаста в сочетании с будесони-дом/формотеролом у больных БА с ХГРБ в холодный период года в реальной клинической практике обеспечивает снижение интенсивности холодового брон-хоспазма и достижение контролируемого течения болезни у большинства (83%) больных к 12 нед терапии, что сопоставимо с достижением контроля болезни у пациентов с отсутствием ХГРБ (87%). Для оптимального эффекта использования монтелукаста в комбинированной терапии рекомендуемая продолжительность предложенного режима должна составлять не менее 12 нед. Исключение препарата из комплексной терапии в последующем периоде сопровождается нарастанием «потери» достигнутого контроля болезни и повышением частоты обострений заболевания. ЛИТЕРАТУРА

1. Reddel H.K., Taylor D.R., Bateman E.D., Boulet L.P., Boushey H.A., Busse W.W. et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180 (1): 59—99.

2. Bateman E.D., Reddel H.K., Eriksson G., Peterson S., Ostlund O., Sears M.R. et al. Overall asthma control: The relationship between current control and future risk. J. Allergy. Clin. Immunol. 2010; 125 (3): 600—8.

3. Demoly P., Paggiaro P., Plaza V., Bolge S.C., Kannan H., Sohier B. et al . Prevalence of asthma control among adult in France, Germany, Italy, Spain and UK. Eur. Respir. Rev. 2009; 18 (112): 105—12.

4. Demoly P., Gueron B., Annunziata K., Adamek L., Walters R.D. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur. Respir. Rev. 2010; 19 (116): 150—7.

5. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Perelman J.M., Naryshkina S.V., Maltseva T.A. Achievement of asthma control in patients with cold airway hyperresponsiveness at different variants of basic therapy. Eur. Respir. J. 2013; 42 (Suppl. 57): P2017.

6. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука; 2011.

7. Ильина Э.А., Лещенко И.В. Динамика показателей продуктов перекисного окисления липидов, антиоксидантных ферментов и цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью бронхов на фоне применения препарата монтелукаст в условиях высоких широт. Уральский медицинский журнал. 2011; 14: 5—9.

8. Пирогов А.Б., Зиновьев С.В., Перельман Ю.М., Семиреч Ю.О., Семенова Г.В., Колосов А.В. Активность миелопероксидазы нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой с холодовой бронхиальной гиперреактивностью. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2014; 53: 50—6.

9. Keith P.K., Koch C., Djandji M., Bouchard J., Psaradellis E., Sampalis J.S. et al. Montelukast as add-on therapy with inhaled corticosteroids or inhaled corticosteroids and long-acting beta-2-agonists in the management of patients diagnosed with asthma and concurrent allergic rhinitis (the RADAR trial). Can. Respir. J. 2009; 16 (Suppl. A): 17A—31.

10. Virchow J.C., Mehta A., Ljungblad L., Mitfessel H.; MONICA study group. Add-on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6-month open-label study: the MONtelukast in Chronic Asthma (MONICA) study. Respir. Med. 2010; 104 (5): 644—51.

11. Anderson R., Theron A.J., Gravett C.M., Steel H.C., Tintinger G.R., Feldman C. Montelukast inhibits neutrophil pro-inflammatory activity by a cyclic AMF-dependent mechanism. J. Pharmacol. 2009; 156 (1): 105—5.

12. Gravett C.M., Theron A.J., Steel H.C., Tintinger G.R., Cockeran R., Feldman C. et al. Interactive inhibitory effects of formoterol and montelukast on activated human neutrophils . Eur. Respir. J. 2010; 36 (6): 1417—24.

13. Колосов В.П., Пирогов А.Б., Перельман Ю.М., Мальцева Т.А., Приходько А.Г. Возможность достижения и поддержания контроля над бронхиальной астмой у больных с холодовой гиперреактивностью бронхов. Терапевтический архив. 2014; 3: 40—4.

14. Пирогов А.Б., Перельман Ю.М., Крылова Ю.О. Влияние функционального состояния надпочечников и бета-адренергической

рецепции на реактивность дыхательных путей при частично контролируемой бронхиальной астме. Сибирский консилиум. 2007; 62: 128—9.

15. Пирогов А.Б., Перельман Ю.М. Холодовая гиперреактивность дыхательных путей в условиях нарушения бета-адренорецепции у больных бронхиальной астмой. Уральский медицинский журнал. 2008; 60 (прил.): 30.

16. Naumov D.E., Perelman J.M., Kolosov V.P., Maksimov V.N., Voevoda M.I., Zhou X. et al. Role of ß2-adrenoreceptor gene polymorphism in the formation of cold hyperreactivity of the airways in asthmatics . Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012; 154 (1): 73—6.

REFERENCES

1. Reddel H.K., Taylor D.R., Bateman E.D., Boulet L.P., Boushey H.A., Busse W.W. et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180 (1): 59—99.

2. Bateman E.D., Reddel H.K., Eriksson G., Peterson S., Ostlund O., Sears M.R. et al. Overall asthma control: The relationship between current control and future risk. J. Allergy. Clin. Immunol. 2010; 125 (3): 600—8.

3. Demoly P., Paggiaro P., Plaza V., Bolge S.C., Kannan H., Sohier B. et al . Prevalence of asthma control among adult in France, Germany, Italy, Spain and UK. Eur. Respir. Rev. 2009; 18 (112): 105—12.

4. Demoly P., Gueron B., Annunziata K., Adamek L., Walters R.D. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur. Respir. Rev. 2010; 19 (116): 150—7.

5. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Perelman J.M., Naryshkina S.V., Malt-seva T.A. Achievement of asthma control in patients with cold airway hyperresponsiveness at different variants of basic therapy. Eur. Respir J. 2013; 42 (Suppl. 57): P2017.

6. Prikhod'ko A.G., Perel'man Yu.M., Kolosov V.P. Airway Hyperresponsiveness [Giperreaktivnost' dykhatel'nykh putey]. Vladivostok: Dal'nauka; 2011.

7. Il'ina E.A., Leshchenko I.V. Dynamics of indices of lipid peroxida-tion, antioxidant enzymes and cytokine profile in patients with bronchial asthma and cold bronchial hyperresponsiveness during treatment with the montelukast at high latitudes . Ural'skiy meditsinskiy zhurnal. 2011; 14: 5—9.

8. Pirogov A.B., Zinov'ev S.V., Perel'man Yu.M., Semirech Yu.O., Semenova G.V., Kolosov A.V. Myeloperoxidase activity of neutrophils and eosinophils in induced sputum of patients with bronchial asthma with cold bronchial hyperresponsiveness . Byulleten' fiziologii i pa-tologii dylhaniya. 2014; 53: 50—6.

9. Keith P.K., Koch C., Djandji M., Bouchard J., Psaradellis E., Sampalis J.S. et al. Montelukast as add-on therapy with inhaled cortico-steroids or inhaled corticosteroids and long-acting beta-2-agonists in the management of patients diagnosed with asthma and concurrent allergic rhinitis (the RADAR trial). Can. Respir. J. 2009; 16 (Suppl. A): 17A—31.

10. Virchow J.C., Mehta A., Ljungblad L., Mitfessel H.; MONICA study group. Add-on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6-month open-label study: the MONtelukast in Chronic Asthma (MONICA) study. Respir Med. 2010; 104 (5): 644—51.

11. Anderson R., Theron A.J., Gravett C.M., Steel H.C., Tintinger G.R., Feldman C. Montelukast inhibits neutrophil pro-inflammatory activity by a cyclic AMF-dependent mechanism. J. Pharmacol. 2009; 156 (1): 105—5.

12. Gravett C.M., Theron A.J., Steel H.C., Tintinger G.R., Cockeran R., Feldman C. et al. Interactive inhibitory effects of formoterol and montelukast on activated human neutrophils Eur. Respir. J. 2010; 36 (6): 1417—24.

13. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Perel'man Yu.M., Mal'tseva T.A., Prikhod'ko A.G. The possibility of achieving and maintaining asthma control in patients with cold bronchial hyperreactivity. Terape-vticheskiy arkhiv. 2014; 3: 40—4.

14. Pirogov A.B., Perel'man Yu.M., Krylova Yu.O. The influence of the functional state of the adrenal glands and beta-adrenergic reception on airway reactivity in partially controlled asthma . Sibirskiy konsilium. 2007; 62: 128—9.

15. Pirogov A.B., Perel'man Yu.M. Cold airway hyperresponsiveness in the beta-adrenoreception disturbance in patients with bronchial asthma . Ural'skiy meditsinskiy zhurnal. 2008; 60

16. Naumov D.E., Perel'man Yu.M., Kolosov V.P., Maksimov V.N., Voevoda M.I., Zhou X. et al. Role of ß2-adrenoreceptor gene polymorphism in the formation of cold hyperreactivity of the airways in asthmatics. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012; 154 (1): 73—6.

Поступила (received) 14.01.15