Способ прогнозирования осложнений беременности у юных первородящих
METHOD FOR PREDICTION OF COMPLICATIONS OF PREGNANCY IN YOUNG PRIMIPAROUS

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, предназначено для врачей акушеров-гинекологов, перинатологов и репродуктологов акушерских стационаров, перинатальных центров. Позволяет прогнозировать осложнения гестационного процесса у юных первородящих.
PLOS One
Одной из главных задач государства является обеспечение реализации и сохранения репродуктивной функции женщин, особой группой среди которых являются несовершеннолетние беременные, подрастающее поколение будущих матерей. Около 16 миллионов девочек-подростков в возрасте 15–19 лет и 2 миллиона подростков в возрасте до 15 лет ежегодно рожают в мире. В России коэффициент рождаемости среди подростков 24 на 1000 женщин в возрасте 15-19 лет [Михайлин Е.С., Иванова Л.А. Особенности течения беременности и родов у подростков в зависимости от возраста. Российский вестник акушера-гинеколога; 2015; 15 (2): 68-74. doi:10.17116/rosakush201515268-74. Ayele B.G., Gebregzabher T.G., Hailu T.T., Assefa B.A. Determinants of teenage pregnancy in Degua Tembien district, Tigray, Northern Ethiopia: A community-based case-control study.  2018; 13: 1-15.  https://doi.org/10.1371/journal.pone.0200898].
Несовершеннолетний возраст представляет собой один из важнейших этапов становления репродуктивной и нейроэндокринной систем, что обусловливает высокую частоту развития осложнений и неблагоприятных исходов беременности. По данным литературы вероятность осложнений у женщин подросткового возраста составляет от 30 до 88% [Матейкович Е.А. Репродуктивное здоровье детей и подростков г. Тюмени. Международный научно-исследовательский журнал; 2018; 67 (1): 58-60. DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2018.67.034. Лорей А.А., Миров И.М., Девятова И.Н. Особенности течения беременности и родов у юных женщин.  Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова;  2016; 24 (4): 88-95. DOI:10.23888/PAVLOVJ2016488-95].
За последние десятилетия обращает на себя внимание рост соматической патологии юных первородящих. По данным, полученным в Научном центре здоровья детей Российской академии медицинских наук, не более 3-10% детей считаются здоровыми. Отмечается преимущественный рост хронической патологии, частота которой за последние 10 лет увеличилась на 22%.  В настоящее время среди подростков превалируют железодефицитные анемии (до 64%), заболевания желудочно-кишечного тракта и печени (25,4%), болезни кожи (9,4%), болезни органов дыхания (8,2%), органов зрения (5,6 %), костной системы (4,2%) и неврологическая патология (1,6%) [Ларюшева Т.М., Баранов А.Н., Лебедева Т.Б. Эпидемиология беременности у подростков. Экология человека; 2014; 12: 26-34. doi: 10.33396/1728-0869-2014-12-26-34. Гаева О.Э., Путилова Н.В., Шакиров Р.Т., Кинжалова С.В. Современные проблемы ювенильного акушерства. Акушерство и Гинекология; 2019; 11: 20-25. DOI:https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.11.20-25].
Согласно данным литературы частота осложненного течения беременности у юных первородящих достигает 80-85%. Среди осложнений беременности чаще встречаются: угроза преждевременных родов,  гестационный сахарный диабет, хроническая фетоплацентарная недостаточность с исходом в синдром задержки роста плода и нарушением маточно-плацентарного кровотока [Ларюшева Т. М., Истомина Н. Г., Баранов А. Н. Течение беременности, родов и перинатальные исходы у подростков Архангельской области – сравнительное исследование через 20 лет. Медицинская экология. Экология человека; 2016; (08): 40-44. W.F. Azevedo,M.B.Diniz, E.S.V.B. Fonseca, L.M.R. Azevedo, C.B. Evangelista. Complications in adolescent pregnancy: systematic review of the literature. Einstein (Sao Paulo). 2015 Oct-Dec; 13(4): 618–626. doi: 10.1590/S1679-45082015RW3127].
При анализе соматического анамнеза и течения беременности у юных первородящих  найдена прямая корреляционная связь по Spearman формирования осложненного течения беременности с наличием анемии и полиморфизма в генах второй фазы детоксикации. Таким образом, появилась необходимость прогнозирования вероятности осложненного течения беременности у юных пациенток, для своевременного выявления и предупреждения неблагоприятных перинатальных исходов, а также проведения профилактики, своевременного лечения и определения тактики родоразрешения согласно выявленным данным.
Известны исследования взаимосвязи уровня гемоглобина у беременных женщин в I и III триместрах с формированием фетоплацентарной недостаточности, развитием гестационного сахарного диабета и преждевременными родами. Однако данные исследования не предполагают сочетание с полиморфизмами в генах второй фазы детоксикации и юный возраст беременных.
Таким образом, все вышеизложенное позволяет сделать вывод, что на сегодняшний день отсутствует надежный и доступный для широкого применения способ доклинической диагностики вероятности осложнений беременности у юных первородящих.
Задача изобретения заключается в разработке способа прогнозирования осложнений беременности у женщин юного возраста путем вычисления прогностического индекса «P» отражающего суммарные генетически детерминированные особенности системы антиоксидантной защиты у этой категории больных.
Технический результат: позволяет прогнозировать риск осложнений беременности у юных первородящих путём вычисления прогностического индекса и выделять группу высокого риска по формированию патологии.
Заявляется способ прогнозирования осложнений беременности у юных первородящих, заключающийся в том, что определяют значение уровня гемоглобина и наличие полиморфизма в генах второй фазы детоксикации с последующим вычислением прогностического индекса Р по формуле:
константа
P =  +Hb*k1 + GSTP1(ile105ile)*k2 + GSTP1(ala114ala)*k3 + GSTP1 (ala114val)*k4
где:
P – прогностический индекс вероятности осложненного течения беременности у юных первородящих,
Hb – уровень гемоглобина, г/л,
GSTP1(ile105ile) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 105 кодоне: если есть -1, если нет – 0,
GSTP1(ala114ala)  – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть – 1, если нет – 0,
GSTP1 (ala114val) – гетерозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть – 1, если нет – 0,
К1, К2, К3, К4
– коэффициенты,
К1
К2
К3
К4
при  =  -0,05,  = -1,66,  = -1,56, = 0,76
константа =
7,5.
При значении Р>0,7прогнозируют высокий риск вероятности осложнений беременности у юных первородящих.
Если значение Р<0,7 прогнозируют низкий риск вероятности осложнений беременности у юных первородящих.
Способ осуществляют следующим образом.
Для достижения поставленной задачи проводят исследование общего анализа крови сыворотки венозной крови с определением уровня гемоглобина и молекулярно-генетическое типирование женщин по полиморфным вариантам генов GSTP1:ile105val, GSTP1:ala114val   методом полимеразной цепной реакции в режиме «реального времени» (ПЦР-РВ)  с последующим подсчетом прогностического индекса P.
Для генотипирования образцы ДНК выделяют  из 0,5  мл венозной крови, взятой в пробирку с ЭДТА в качестве антикоагулянта, используя комплект реагентов для выделения ДНК «Проба РАПИД-Генетика» (ООО «НПО ДНК-Технология»).  В исследование брали не менее 1,0 нг геномной ДНК на реакцию. Генотипирование  образцов по аллельным вариантам GSTP1:ala114val rs 1138272 и GSTP1:ile105val rs 1695    проводили, использую  комплекты реагентов производства ООО «ТестГен» (Россия).   Исследование проводилось методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в «режиме реального времени» со снятием кривых плавления продуктов амплификации. Анализ результатов ПЦР проводили в автоматическом режиме программного обеспечения детектирующего амплификатора ДТ-96 (НПО «ДНК-Технология», Россия).
При математической обработке данных (логистический регрессионный анализ), было сформировано решающее правило прогноза вероятности осложненного течения гестации у юных первородящих на основании вычисления интегрального показателя Р, имеющего следующий вид:
константа
P =  +Hb*k1 + GSTP1(ile105ile)*k2 + GSTP1(ala114ala)*k3 + GSTP1 (ala114val)*k4
где:
P – Прогностический индекс вероятности осложненного течения беременности у юных первородящих,
Hb – уровень гемоглобина (г/л),
GSTP1(ile105ile) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 105 кодоне: если есть -1, если нет – 0,
GSTP1(ala114ala)  – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть -1, если нет – 0,
GSTP1 (ala114val) – гетерозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть -1, если нет – 0,
К1, К2, К3, К4
– коэффициенты,
К1
К2
К3
К4
при  =  -0,05,  = -1,66,  = -1,56, = 0,76
константа =
7,5
-
При значении Р>0,7прогнозируют высокий риск вероятности осложненного течения беременности у юных первородящих.
Если значение Р<0,7 - прогнозируют низкий риск вероятности осложненного течения беременности у юных первородящих.
Чувствительность правила составила 79,22%, специфичность 78,79%, рассчитанные на основании ROC-анализа в рамках программы MedCalc.
Клинический пример 1
Пациентка А., 16 лет. Акушерско-гинекологический анамнез не отягощен. Данная беременность первая, наступила самостоятельно. В сроке 9 недель у пациентки проведено исследование уровня гемоглобина в общем анализе крови и исследование на наличие полиморфизмов генов второй фазы детоксикации. Выявлено: уровень гемоглобина =90 г/л, гетерозиготный генотип гена GSTP1 (ala114val).
По формуле прогноза определен индекс P:
P= 7,5 + 90*(-0,05) +0*(-1,66)+0*(-1,56)+1*0,76 = 3,76
P>0,7, т.е. у данной пациентки высокий риск вероятности осложненного течения беременности.
С I триместра беременности на основании полученных данных, пациентке была назначена антианемическая терапия, с контролем общего анализа крови 1раз в месяц, пациентка наблюдалась в женской консультации по месту жительства 1 раз в 2 недели с контролем УЗИ 1раз в месяц. Однако у пациентки к сроку 35 недель сформировалась фетоплацентарная недостаточность с исходом в синдром задержки роста плода 2 степени, что послужило показанием для досрочного родоразрешения. Пациентка родоразрешена в плановом порядке способом операции кесарево сечение. Родился живой недоношенный мальчик весом 1900 г, длиной 46 см с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. Ребенок переведен в отделение интенсивной терапии с последующей реабилитацией в отделении ранней реабилитации новорожденных. Ребенок выписан домой на 14-е сутки.
Клинический пример 2
Пациентка Н., 17 лет. Акушерско-гинекологический анамнез не отягощен. Данная беременность первая, наступила самостоятельно. В сроке беременности 10 недель проведено исследование уровня гемоглобина в общем анализе крови и исследование на наличие полиморфизмов генов второй фазы детоксикации, при котором выявлено: уровень гемоглобина = 125г/л, гомозиготный генотип гена GSTP1(ile105ile) и гомозиготный генотип гена GSTP1(ala114ala).
По формуле прогноза определен индекс P:
P= 7,5 + 125*(-0,05) +1*(-1,66)+1*(-1,56)+0*0,76 = -1,97
Р<0,7,  т.е. у данной пациентки низкий риск вероятности осложненного течения беременности.
Пациентка доносила беременность до доношенного срока без осложнений и самостоятельно родоразрешилась живым доношенным мальчиком 3300 г, длиной 52 см, с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов. Выписана с ребенком домой на 3-и сутки.