Лечение хронических герпесвирусных гепатитов

Вопросы терапии

Лечение хронических герпесвирусных гепатитов

А. В. Смирнов1, С. Б. Чуелов1 , И. Б. Брюсова2 , Г. И. Волкова2 , Ю. Н. Иванова2 , Л. М. Карпина2, А. Л. Россина1, Т. А. Финогенова2, В. В. Малиновская3

ГОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет Минздравсоцразвития1, ФГУ Российская детская клиническая больница Минздравсоцразвития2, ГУУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи3

Под наблюдением находились 113 детей, получающих виферонотерапию по поводу хронического герпесвирусного гепатита. Среди них были 85 больных с цитомегаловирусным, 21 — с Эпштейна-Барр вирусным и 7 — с хроническим гепатитом, вызванным вирусом герпеса человека 6 типа. У 63 детей процесс имел врожденный характер (в том числе у 54 с ЦМВ- и у 9 с ЭБВ-ге-патитом). У 50 пациентов был приобретенный герпесвирусный гепатит (у 31 ЦМВ-, у 12 ЭБВ-, у 7 ВГЧ6-этиологии). На фоне проводимого лечения у 78 (69%) больных с хроническими герпесвирусными гепатитами сформировалась ремиссия (у 26 (23,1%) детей — длительная полная, у 14 (12,3%) — длительная частичная (биохимическая или вирусологическая), у 3 (2,6%) — стабильная полная, у 12 (10,6%) — стабильная частичная, у 23 (20,4%) — частичная первичная). У 7 (6,2%) больных был диагностирован рецидив заболевания, у 28 (24,8%) ремиссия отсутствовала.

Авторы рекомендуют детям с хроническими герпесвирусными гепатитами 6—9-месячные и более курсы ВИФЕРОНА в ректальных суппозиториях в дозе 5 млн/м2 в сутки три раза в неделю.

Ключевые слова: хронический герпесвирусный гепатит, цитомегаловирусный гепатит, Эпштейна-Барр-вирусный гепатит, врожденный гепатит, интерферонотерапия, ВИФЕРОН

Treatment of Chronic Herpesvirus Hepatitises

A. V. Smirnov1, S. B. Chuelov1, I. B. Bryusova2, G. I. Volkova2, Yu. N. Ivanovo2, L. M. Karpina2, A. L. Rossina1, T. A. Finogenova2, V. V. Malinovskaya3

Russian National Research Medical University1, Russian Children's Clinical Hospital2,

Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after N.F. Gamaleya3

113 children receiving viferon terapy for chronic herpesvirus hepatitis were supervised. Among them there were 85 patients with cytomegalovirus hepatitis, 21 — with Epstein-Barr virus hepatitis, and 7 — with chronic hepatitis caused by human herpes virus type 6. In 63 children the disease was of congenital nature (including 54 with CMV and 9 with EBV hepatitis). In 50 cases herpesvirus hepatitis was acquired (31 of patients had CMV hepatitis; 12 — EBV hepatitis, 7 — HHV type 6 hepatitis). Remission occurred in 78 (69%) patients with chronic herpesvirus hepatitis on the background of the carried treatment (in 26 patients (23,1%) remission was prolonged and complete; in 14 patients (12,3%) — prolonged partial (virologic or biochemical); in 3 patients (2,6%) — stable complete; in 12 patients (10,6%) — stable partial, in 23 patients (20,4%) — partial initial) 7 patients (6,2%) were diagnosed with recurrent disease; 28 patients (24,8%), displayed no remission. The authors recommend that children with chronic herpesvirus hepatitis receive 6 to 9 month's courses of Viferon in rectal suppositories in dose of 5 mln/m2 a day three times a week.

Key words: chronic herpesvirus hepatitis, cytomegalovirus hepatitis, Epstein-Barr virus hepatitis, congenital hepatitis, interferon therapy, viferon

Контактная информация: Смирнов Андрей Викторович

Москва, 4-й Добрынинский пер., 1; (499) 236-01-55

УДК 616.9:578.825.11-08

Внедрение в клиническую практику методов диагностики инфекционных заболеваний на основе ПЦР и ИФА показало, что в этиологической структуре инфекционных поражений печени помимо вирусов гепатита А, В, C, D, Е, G, TTV имеют значение вирусы семейства герпеса и в первую очередь цитомегаловирус (CMV) и вирус Эпштей-на-Барр (EBV) [1-4].

В литературе по этой проблеме уже накоплен клинический материал. Наибольшее число исследований посвящено изучению цитомегаловирусного гепатита. Традиционно считается, что CMV в первую очередь поражает желчные протоки с развитием холестатического гепатита [1, 2, 5, 6]. Однако среди имеющихся источников многие являются клиническими примерами, в которых приводятся описание ЦМВ-гепатита у одного или нескольких больных. По-видимому, углубленная разработка и обобщение накопленного материала являются делом недалекого будущего. Это тем более очевидно, что приводимые в литературных источниках сведения убеждают в актуальности проблемы цитоме-галовирусного гепатита у детей и взрослых.

ЦМВ-гепатит описан не только у иммунокомпрометиро-ванных, но и у иммунокомпетентных больных, при этом встречаются врожденные и приобретенные формы болез-

— д.м.н., проф. каф. инфекционных болезней у детей № 1 РНИМУ;

ни, как с острым, так и хроническим течением. В ряде случаев цитомегаловирус может вызывать развитие фульми-нантного гепатита или формирование цирроза печени. Имеются данные об увеличении числа случаев ЦМВ-гепатита в последние годы, по данным некоторых клиник [7]. Однако, многие эпидемиологиеские, клинические, иммунологические аспекты, вопросы патогенеза цитомегаловирус-ного поражения печени до сих пор остаются неясными или спорными. Проблема нуждается в дальнейшем изучении.

Отсутствует единое понимание места и роли СМУ в генезе поражений печени и желчевыводящих путей. Хотя некоторые исследователи предлагают считать СМУ гепатотропным вирусом, другие авторы традиционно продолжают рассматривать цитомегаловирус как инфекционный агент, поражающий преимущественно желчевыводящие пути и не играющий особой роли в развитии хронических гепатитов и цирроза печени. В то же время не решенным остается вопрос о роли СМУ в генезе пороков развития желчевыводящих путей (атрезия, гипоплазия, кисты) и поражений печени у таких больных [2, 5, 6].

По нашему мнению, под термином Эпштейна-Барр вирусного гепатита следует понимать не вообще вовлечение печени в патологический процесс, как например, при инфекционном мононуклеозе, а самостоятельную форму ЭБВ-инфек-

ции, при которой поражение печени возникает изолированно и не сопровождается клиникой инфекционного мононукле-оза. Очевидно, что эта форма ЭБВ-инфекции возникает в том случае, если EBV имеет тропизм не к эпителию желчевыводя-щих путей, а непосредственно к гепатоцитам.

Спектр EBV-индуцированных поражений печени весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминантных форм, цирроза печени и гепатоцел-люлярной карциномы. Все большее число исследователей сходятся во мнении о необходимости учитывать EBV при проведении дифференциального диагноза у иммунокомп-рометированных и иммунокомпетентных больных с различными поражениями печени. Это позволяет считать вирус Эпштейна-Барр несомненным гепатотропным патогеном и требует накопления и периодического переосмысления информации о его роли в гепатологии.

Существует опыт применения в качестве этиотропной терапии при ЭБВ-инфекции ацикловира, а при ЦМВ-инфек-ции — ганцикловира. L. A. Adams et al. (2006) сообщают об успешном лечении 2 больных, перенесших трансплантацию печени, у которых развился гепатит и энцефалит EBV-этиоло-гии [8]. A. N. Langnas с соавторами (1994) комбинировали противовирусную терапию с внутривенными иммуноглобулинами для лечения изолированного ЭБВ-гепатита у 11 реципиентов трансплантата печени. 8 из них выжили в течение 1 года, 2 погибли от прогрессирующей ЭБВ-инфекции на фоне цитостатической терапии. L. Barkholt с соавторами (2005) также сообщают о формировании вирусологической ремиссии при Эпштейна-Барр вирусном гепатите на фоне лечения ганцикловиром у реципиента трансплантата печени [9].

В последнее время появился успешный опыт применения ритуксимаба, представляющего собой анти-CD20 мо-ноклональные антитела, при хроническом ЭБВ-гепатите у реципиентов донорской почки. При этом происходит элиминация периферических B-лимфоцитов и клеток, продуцирующих EBV-кодируемую мРНК. На фоне лечения происходит нормализация уровня гепатоцеллюлярных ферментов и улучшение морфологической картины в печени [7, 10].

В последние годы появляются все новые данные о гепатитах, вызываемых вирусами герпеса 6 и 7 типа (HHV6 и HHV7) [11].

Целью нашей работы явилось изучение клинической эффективности лечения хронических герпесвирусных гепатитов у детей препаратом рекомбинантного интерферона альфа — ВИФЕРОНОМ.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 113 детей, получающих виферонотерапию по поводу хронического гер-песвирусного гепатита. Среди них были 85 больных с цито-мегаловирусным, 21 — с Эпштейна-Барр вирусным и 7 — с хроническим гепатитом, вызванным вирусом герпеса человека 6 типа. Среди наблюдаемых больных — 63 мальчика и 50 девочек. 72 ребенка были в возрасте до 1 года, 25 — от 1 до 3, и 16 — более 3 лет.

Среди 113 больных, находившихся под наблюдением, у 63 детей процесс имел врожденный характер (в том числе у 54 с ЦМВ- и у 9 с ЭБВ-гепатитом). У 50 пациентов был приобретенный герпесвирусный гепатит (у 31 ЦМВ-, у 12 ЭБВ-, у 7 ВГЧ6-этиологии).

У всех больных имела место клинико-лабораторная симптоматика гепатита продолжительностью более 6 месяцев, выявлялись антитела к герпесвирусам (anti-CMV IgM,

IgG, anti- EBV IgM, IgG, anti-HHV6 IgG) в сыворотке крови, ДНК CMV, EBV, HHV6 обнаруживалась в крови, слюне и моче.

У всех пациентов с хроническими ЦМВ, ЭБВ или ВГЧ6-ге-патитами в сыворотке крови отсутствовали маркеры гепатитов А, В, С, D, G, TTV, других герпетических инфекций, энтеровирусной инфекции и токсоплазмоза, а также были исключены все иные причины, способные привести к хроническому поражению печени (врожденная патология сосудов печени и селезенки, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона-Коновалова и др.).

Пункционная биопсия печени была проведена у 19 детей: у 11 — c ЦМВ-, у 6 — c ЭБВ, у 2 — с ВГЧ6 гепатитом. При этом, у всех обследованных в гепатоцитах иммуногисто-химическим методом с использованием моноклональных антител был обнаружен поздний антиген цитомегаловируса (CMV-LA) (клон QB1/06) или латентный мембранный протеин вируса Эпштейна-Барр (LMP-1) (клоны CS1, CS2, CS3, CS4), а также ДНК CMV или EBV или HHV6 методом ПЦР.

Для лечения хронического герпесвирусного гепатита 68 детей получали монотерапию ВИФЕРОНОМ в ректальных суппозиториях (45 — с ЦМВ-, 16 — с ЭБВ-, 7 — с ВГЧ6 гепатитом). 36 больных получали ВИФЕРОН в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами (31 — с ЦМВ-, 5 — с ЭБВ-гепатитом). 9 детей с хроническим ЦМВ-гепатитом получали комбинированную терапию, состоящую из ВИФЕРОНА и ганцикловира. Длительность курса лечения составила 6 месяцев у 78, 9 месяцев — у 22 и 12 месяцев — у 13 больных.

У всех детей доза ИФН составила 5 млн/м2 три раза в неделю. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом «EUROHEP» [12]. Первичная ремиссия — 2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения — ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение ДНК герпесвирусов к концу терапии. Стабильная ремиссия — нормальная АлАТ, отсутствие ДНК герпесвирусов в течение 6 мес после окончания терапии. Длительная ремиссия — нормальная АлАТ, отсутствие ДНК герпесвирусов в течение 24 мес после окончания терапии. Прекращение ремиссии в ходе лечения («ускользание») — в ходе 6 мес терапии после нормализации АлАТ ее уровень вновь повысился (2 последовательных анализа с интервалом в 2 недели), повторное появление ДНК герпесвирусов в любой точке времени после ее исчезновения. Отсутствие ремиссии — любая другая динамика активности АлАТ и наличие ДНК герпесвирусов к окончанию терапии.

Контрольная группа состояла из 43 детей с хроническим гепатитом ЦМВ-, 23 — ЭБВ- и 5 — ВГЧ6 этиологии. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.

Помимо клинико-биохимического контроля в динамике болезни проводили верификацию репликативной активности герпесвирусов.

Результаты и их обсуждение

На фоне проводимого лечения первичная биохимическая ремиссия сформировалась у 15 (13,3%), первичная вирусологическая у 8 (7,1%), стабильная биохимическая у 7 (6,2%), стабильная вирусологическая у 5 (4,4%), стабильная полная у 3 (2,6%), длительная биохимическая у 10 (8,8%), длительная вирусологическая у 4 (3,5%), длительная полная ремиссия — у 26 (23,1%) детей с хроническими герпесвирусными гепатитами. У 7 (6,2%) больных

был диагностирован рецидив заболевания, у 28 (24,8%) ремиссия отсутствовала.

Достоверных различий эффективности виферонотера-пии между детьми с ЦМВ-, ЭБВ-и ВГЧ6-гепатитом мы не наблюдали. Значения р колебались от р > 0,05 до р > 0,2.

Таким образом, полученные результаты представляются достаточно обнадеживающими. У 26 (23,1%) детей с хроническими герпесвирусными гепатитами на фоне вифе-ронотерапии развилась полная длительная ремисся. Объединенная группа больных, у которых сформировалась какая-либо ремиссия, составила 69% от общего количества леченных пациентов. Тем более, что в аналогичные сроки ни у одного ребенка из контрольной группы спонтанная ремиссия не сформировалась.

Сравнительный анализ эффективности виферонотерапии у детей с врожденными и приобретенными герпесвирусными гепатитами не выявил достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне лечения ВИФЕРОНОМ. Значения р колебались от р > 0,05 до р > 0,1.

В качестве примера, иллюстрирующего формирование длительной полной ремиссии хронического ВГЧ6-гепатита под влиянием виферонотерапии, приводим следующее наблюдение:

Семен Ж., 9 л., от нормально протекавшей беременности, роды — самостоятельные в срок. Раннее развитие — без особенностей. Привит по возрасту. В 1,5 года перенес пневмонию, по поводу которой проводилось комплексное лечение, включавшее в себя в том числе и переливание свежезамороженной плазмы. При диспансерном обследовании в 3 года было обнаружено увеличение размеров печени, а в сыворотке крови — повышение активности АлАТ и АсАТ в 3 раза выше нормы. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выявило слабое увеличение размеров печени, паренхима ее была однородная, слабо уплотнена в перипортальной зоне за счет мелкоочаговых структур. При проведении фиброэзофагогастродуоденос-

копии расширенных вен пищевода обнаружено не было. Дуплексное сканирование сосудов брюшной полости не выявило признаков портальной гипертензии. Методом ИФА в сыворотке крови были обнаружены анти HHV6 IgG. Методом ПЦР в крови, моче и слюне была обнаружена ДНК HHV6. Результаты обследования ребенка и его матери на маркеры вирусных гепатитов (А, В, С, D, G, TTV) и герпетических инфекций (герпес I/II типа, CMV, EBV), РНК энтеровирусов, ДНК токсоплазмы были отрицательные. Маркеры HHV6-инфекции у матери выявлены не были.

Данная симптоматика сохранялась в течение 6 месяцев. Был поставлен клинический диагноз: Хронический ВГЧ6-гепатит, умеренной активности, слабовыраженный фиброз печени, фаза репликации HHV6.

С целью подавления репликативной и цитолитической активности процесса в печени был назначен 6-месячный курс ВИФЕРОНА из расчета 5 млн МЕ/м2 первые 10 дней ежедневно, далее — 3 раза в неделю. К концу 4-го месяца лечения наступила нормализация активности АлАТ и АсАТ. ДНК ННV6 продолжала определяться в крови и слюне через 6 месяцев от начала виферонотерапии.

Курс лечения был продолжен до 12 месяцев. Уровень гепатоцеллюлярных ферментов оставался в дальнейшем в пределах нормы, а ДНК HHV6 перестала выявляться в крови, моче и слюне при обследовании через 9 и 12 месяцев от начала лечения.

В ходе динамического наблюдения по окончании курса лечения в течение 3 лет активность АлАТ и АсАТ оставалась в пределах нормы, а ДНК HHV6 отсутствовала в крови, моче, слюне.

Таким образом, у ребенка была диагностирована длительная полная ремиссия хронического приобретенного ВГЧ6-гепатита, сформировавшаяся на фоне лечения ВИФЕРОНОМ в течение 12 месяцев.

Для того, чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии от схемы лечения при ЭБВ- и ЦМВ- ге-

патите, были выделены 2 группы. В первую были включены больные, получавшие монотерапию ВИФЕРОНОМ, во 2-ю — дети, получавшие ВИФЕРОН в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Среди детей с хроническим ЦМВ-гепати-том была выявлена и 3-я группа из больных, получавших комбинированное лечение ВИФЕРОНОМ и ганцикловиром.

В ходе 3-летнего динамического наблюдения достоверных различий выраженности цитолиза у больных из разных групп выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к более низкой выраженности цитолиза у детей на фоне комбинированного лечения ВИФЕРОНОМ и внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от p > 0,05 до p > 0,1.

Подобная закономерность прослеживается и при оценке репликативной активности CMV и EBV при хронических герпесвирусных гепатитах у детей, получавших различные схемы лечения. Частота выявления ДНК герпесвирусов в ходе динамического наблюдения практически не различалась у детей из всех групп. Лишь незначительно более низкая репликативная активность CMV и EBV наблюдалась у больных на фоне лечения ВИФЕРОНОМ в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от p > 0,05 до p > 0,2.

Выводы

1. На фоне проводимого лечения у 78 (69%) больных с хроническими герпесвирусными гепатитами сформировалась ремиссия (у 26 (23,1%) детей — длительная полная, у 14 (12,3%) — длительная частичная (биохимическая или вирусологическая), у 3 (2,6%) — стабильная полная, у 12 (10,6%) — стабильная частичная, у 23 (20,4%) — частичная первичная). У 7 (6,2%) больных был диагностирован рецидив заболевания, у 28 (24,8%) ремиссия отсутствовала.

2. Достоверных различий эффективности вифероноте-рапии между детьми с хроническим ЦМВ-, ЭБВ-и ВГЧ6-ге-патитом не наблюдается.

3. Достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне виферонотерапии между детьми с врожденными и приобретенными хроническими герпесвирусны-ми гепатитами не выявляется.

4. Различий биохимической и репликативной активности процесса у больных с хроническими герпесвирусными

гепатитами, получавших различные схемы виферонотера-пии не обнаруживается. Отмечается лишь тенденция к меньшей выраженности цитолиза и частоте обнаружения ДНК CMV и EBV у детей на фоне комбинированного лечения ВИФЕРОНОМ и внутривенными иммуноглобулинами.

5. Мы рекомендуем детям с хроническими герпесвирусными гепатитами 6—9 месячные и более курсы ВИФЕРОНА в ректальных суппозиториях в дозе 5 млн/м2 в сутки три раза в неделю.

Литература:

1. Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей / А.А. Ключарева и др. — Мн.: БЕЛМАПО, 2001. — 66 с.

2. Клинические варианты течения цитомегаловирусного гепатита / А.В. Смирнов и др. // Детские инфекции. — 2008. — Т. 7, № 1. — С. 18—23.

3. Применение интерферонов при лечении хронических вирусных гепатитов у детей со злокачественными новообразованиями /

A.В. Смирнов и др. // Тез. докл. V Росс. съезд врачей-инфекционистов, 15 — 17 декабря 1998 г.— Москва. — С. 295 — 296.

4. Применение Виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией / А.В. Смирнов и др. // Педиатрия. Специальный выпуск. — 2001. — С. 62—67.

5. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. — 809 с.

6. Цитомегаловирусный гепатит у детей / В.Ф. Учайкин и др. // Детские инфекции. — 2007. — Т. 6, № 4. — С. 12—16.

7. Comparison between cytomegalovirus hepatitis and Epstein-Barr virus hepatitis in healthy adults / N. Takeda et al. // Kansenshog-aku Zasshi. — 2000 — V. 74 (10) — P. 828—833.

8. Ganciclovir and the treatment of Epstein-Barr virus hepatitis / L.A. Adams et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — V. 21. — P. 1758—1160.

9. Barkholt L. OKT3 and ganciclovir treatments are possibly related to the presence of Epstein-Barr virus in serum after liver transplantation / L. Barkholt, A. Linde, K.I. Falk. // Transpl. Int. — 2005. — V. 18 (7). -P. 835—843.

10. Association of virus infected-T cell in severe hepatitis caused by primary Epstein-Barr virus infection / S. Hara et al. // J. Clin. Virol. — 2006. — V. 35. — P. 250—256.

11. Cisneros-Herreros J.M., Herrero-Romero M. Hepatitis due to herpes group viruses // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. — 2006. — V. 24. — P. 392—397.

12. Graxi В.А. Interferon alfa for the HBeAg-positive chronic hepatitis /

B.A. Graxi, D. Bana, C. Calgero // EASL international consensus on hepatitis B. — 2002. — P. 137—142.

Опыт применения Амиксина в комплексной терапии хронических герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей

И. В. Бабаченко, А. С. Левина, Г. М. Ушакова, А. В. Копылова, В. В. Власюк, З. А. Осипова, Н. Н. Птичникова, Н. Е. Монахова

ФГУ Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства, Санкт-Петербург

Представлены результаты вирусологического и иммунологического обследования 54 детей от 7 до 17 лет с хронической герпесви-русной инфекцией. Представлены схемы лечения в зависимости от этиологического фактора. Проанализирована клиническая и иммунологическая эффективность комплексной противовирусной и иммуномодулирующей терапии наблюдаемых детей с использованием ацикловира, препаратов рекомбинантного интерферона и отечественного индуктора интерферона Амиксин. Ключевые слова: хроническая герпесвирусная инфекция, дети, терапия