СОЛИ ИЗОФОСФОРАМИДНОГО ИПРИТА И ЕГО АНАЛОГОВ

1. Кристаллическое соединение, включающее IPM или его аналог, имеющее структурную формулу (I)
+
где A представляет собой гидроксилированный алифатический амин; и
X и Y независимо друг от друга представляют собой уходящие группы.
+
2. Кристаллическое соединение по п.1, в котором A выбран из группы, включающей моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-терт-бутиламин, N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин и трис(гидроксиметил) аминометан (Tris).
3. Кристаллическое соединение по п.2, в котором аммониевое соединение представляет собой кислоту, сопряженную с Tris.
4. Кристаллическое соединение по п.1, в котором X и Y независимо друг от друга представляют собой галоген.
5. Кристаллическое соединение по п.4, в котором X и Y представляют собой одинаковые соединения.
6. Кристаллическое соединение по п.5, в котором X и Y оба представляют собой Cl.
7. Кристаллическое соединение по п.1, в котором IPM или его аналог и аммониевое соединение представлены в соотношении от 2:1 до 1:2.
8. Кристаллическое соединение по п.2, в котором IPM или его аналог и аммониевое соединение представлены в соотношении 1:1.
9. Кристаллическое соединение по п.8, у которого температура плавления составляет приблизительно от 103 до приблизительно 106°С.
10. Кристаллическое соединение по п.9, у которого температура плавления составляет приблизительно 105-106°С.
11. Кристаллическое соединение по п.1, имеющее одну полиморфную форму кристаллов.
12. Кристаллическое соединение по любому из пп.1-11, являющееся стабильным при комнатной температуре в присутствии воды, по крайней мере, в течение одного дня.
13. Кристаллическое соединение по п.12, являющееся стабильным при комнатной температуре в присутствии воды, по крайней мере, в течение трех дней.
14. Кристаллическое соединение по п.13, являющееся стабильным при комнатной температуре в присутствии воды, по крайней мере, в течение шести дней.
15. Способ приготовления фармацевтической композиции, включающий растворение кристаллического соединения по любому из пп.1-14 в солевом растворе.
16. Способ по п.15, при котором раствор является стабильным при комнатной температуре, по крайней мере, в течение 120 мин.
17. Способ по п.15, при котором растворимость кристаллического соединения составляет, по крайней мере, 50 мг/мл.
18. Способ по любому из пп.15-17, при котором приготовленная фармацевтическая композиция адаптирована для перорального, местного, чрескожного или парентерального введения.
19. Способ по п.18, при котором фармацевтическая композиция предназначена для парентерального введения.
20. Способ лечения гиперпролиферативного заболевания, включающий введение кристаллического соединения по п.1.
21. Способ по п.20, при котором гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, включающей острые лейкозы, хронические лейкозы, истинную полицитемию, лимфому, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстерма, болезнь тяжелых цепей, миелодиспластический синдром, волосяноклеточный лейкоз, миелодисплазию, саркомы и карциномы, синовиому, мезотелиому, опухоль Эвинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному толстого кишечника, злокачественные заболевания лимфоидной ткани, рак поджелудочной железы, рак груди, рак легких, рак яичников, рак предстательной железы, гепатоцеллюлярную карциному, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному жировых желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечноклеточную карциному, гепатому, карциному желчных путей, хориокарциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, опухоли яичек, карциному мочевого пузыря и опухоли ЦНС.
22. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания.
23. Применение по п.22, при котором гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, включающей острые лейкозы, хронические лейкозы, истинную полицитемию, лимфому, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстерма, болезнь тяжелых цепей, миелодиспластический синдром, волосяноклеточный лейкоз, миелодисплазию, саркомы и карциномы, синовиому, мезотелиому, опухоль Эвинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному толстого кишечника, злокачественные заболевания лимфоидной ткани, рак поджелудочной железы, рак груди, рак легких, рак яичников, рак предстательной железы, гепатоцеллюлярную карциному, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному жировых желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечноклеточную карциному, гепатому, карциному желчных путей, хориокарциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, опухоли яичек, карциному мочевого пузыря и опухоли ЦНС.
24. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения CPA-устойчивых заболеваний.
25. Лиофилизат, включающий IPM или его аналог, имеющий структурную формулу (I)
+
где A представляет собой гидроксилированный алифатический аммониевый противоион, и
X и Y независимо друг от друга представляют собой уходящие группы.
+
26. Лиофилизат по п.25, у которого A выбран из группы, включающей моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-терт-бутиламин, N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин и трис(гидроксиметил) аминометан (Tris).
27. Лиофилизат по п.26, у которого аммониевый противоион представляет собой сопряженную кислоту Tris.
28. Лиофилизат по п.25, у которого X и Y независимо друг от друга представляют собой галоген.
29. Лиофилизат по п.28, у которого X и Y представляют собой одинаковые соединения.
30. Лиофилизат по п.29, у которого X и Y оба представляют собой Cl.
31. Лиофилизат по п.25, дополнительно включающий маннитол.
32. Лиофилизат, включающий соединение, имеющее формулу
+
при этом A представляет собой аммониевое соединение, выбранное из группы протонированных (сопряженных с кислотой) или четвертичных форм алифатических аминов и ароматических аминов, включая основные аминокислоты, гетероциклические амины, замещенные и незамещенные пиридины, гуанидины и амидины; и X и Y независимо друг от друга представляют собой уходящие группы; и
указанный лиофилизат при восстановлении в солевом растворе сохраняет >90% активности в течение, по крайней мере, 30 мин при комнатной температуре.
33. Лиофилизат по п.32, который при восстановлении в солевом растворе сохраняет >90% активности в течение, по крайней мере, 160 мин при комнатной температуре.
34. Лиофилизат по п.32, дополнительно включающий эксципиент.
35. Лиофилизат по п.34, у которого эксципиентом является маннитол.
36. Фармацевтическая композиция, адаптированная для перорального введения, содержащая фармацевтически приемлемый растворитель или эксципиент и соединение, имеющее формулу
+
при этом A представляет собой аммониевое соединение, выбранное из группы протонированных (сопряженных с кислотой) или четвертичных форм алифатических аминов и ароматических аминов, включая основные аминокислоты, гетероциклические амины, замещенные и незамещенные пиридины, гуанидины и амидины; и X и Y независимо друг от друга представляют собой уходящие группы.
37. Лиофилизат, включающий IPM или его аналог, остающийся стабильным при комнатной температуре в течение, по крайней мере, одного месяца.
38. Лиофилизат по п.37, который остается стабильным при комнатной температуре в течение, по крайней мере, двух месяцев.
39. Лиофилизат по п.37, у которого IPM или его аналог имеет структурную формулу (I)
+
при этом A представляет собой гидроксилированный аммониевый противоион;
и Х и Y независимо друг от друга представляют собой уходящие группы.
+
40. Лиофилизат по п.39, у которого А выбран из группы, включающей моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-терт-бутиламин, N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин и трис(гидроксиметил) аминометан (Tris).
41. Лиофилизат по п.40, у которого аммониевый противоион представляет собой сопряженную кислоту Tris.
42. Лиофилизат по п.39, у которого X и Y независимо друг от друга представляют собой галоген.
43. Лиофилизат по п.39, у которого X и Y представляют собой одинаковые соединения.
44. Лиофилизат по п.43, у которого X и Y оба представляют собой Cl.
45. Лиофилизат по п.39, дополнительно включающий маннитол.
46. Лиофилизат по п.39, у которого степень химической чистоты IPM или его аналога составляет, по крайней мере, 97% от первоначальной величины, определенной при помощи HPLC с использованием испарительного детектора светорассеяния, после одного месяца хранения при комнатной температуре.
47. Способ по п.18, при котором фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения.
48. Способ улучшения эффективности химиотерапевтического агента, включающий введение химиотерапевтического агента в комбинации с соединением по п.1.
49. Способ по п.48, при котором химиотерапевтическим агентом является агент, связывающий микротрубочки.
50. Способ по п.49, при котором химиотерапевтическим агентом является доцетаксель.
51. Способ по п.48, при котором химиотерапевтическим агентом является ингибитор транскрипции ДНК и/или РНК.
52. Способ по п.51, при котором химиотерапевтическим агентом является доксорубицин.
53. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для совместного введения с химиотерапевтическим агентом.