АНТИТЕЛА ПРОТИВ TWEAKR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Выделенное антитело против TWEAKR или его антигенсвязующий фрагмент, который специфично связывается с D в позиции 47 (D47) TWEAKR, как изображено в SEQ ID NO: 169.
2. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1, которое(ый) отличается тем, что антитело является агонистическим антителом.
3. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1 или 2, которое(ый) включает:
вариабельную тяжелую цепь, которая включает:
(a) CDR1 тяжелой цепи, кодируемую аминокислотной последовательностью, включающей формулу PYPMX (SEQ ID NO: 171), где X представляет I или М;
(b) CDR2 тяжелой цепи, кодируемую аминокислотной последовательностью, включающей формулу YISPSGGXTHYADSVKG (SEQ ID NO: 172), где X представляет S или К; и
(c) CDR3 тяжелой цепи, кодируемую аминокислотной последовательностью, включающей формулу GGDTYFDYFDY (SEQ ID NO: 173);
и вариабельную легкую цепь, которая включает:
(a) CDR1 легкой цепи, кодируемую аминокислотной последовательностью, включающей формулу RASQSISXYLN (SEQ ID NO: 174), где X представляет G или S;
(b) CDR2 легкой цепи, кодируемую аминокислотной последовательностью, включающей формулу XASSLQS (SEQ ID NO: 175), где X представляет Q, А, или N; и
(c) CDR3 легкой цепи, кодируемую аминокислотной последовательностью, включающей формулу QQSYXXPXIT (SEQ ID NO: 176), причем X в позиции 5 представляет Т или S, и X в позиции 6 представляет Т или S, и X в позиции 8 представляет G или F.
4. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1 или 2, которое(ый) включает:
(a) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 6, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 7, и последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 8, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 3, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 4, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 5, или
(b) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 16, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 17, последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 18, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 13, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 14, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 15, или
(c) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 26, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 27, последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 28, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 23, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 24, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 25, или
(d) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 36, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 37, последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 38, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 33, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 34, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 35, или
(e) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 46, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 47, последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 48, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 43, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 44, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 45, или
(f) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 56, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 57, последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 58, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 53, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 54, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 55, или
(g) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 66, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 67, последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 68, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 63, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 64, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 65, или
(h) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 76, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 77, последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 78, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 73, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 74, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 75, или
(i) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 86, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 87, последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 88, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 83, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 84, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 85, или
(j) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 96, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 97, последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 98, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 93, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 94, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 95, или
(k) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 106, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 107, последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 108, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 103, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 104, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 105 или
(l) вариабельную тяжелую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 116, последовательность CDR2 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 117, последовательность CDR3 вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 118, и
вариабельную легкую цепь, включающую последовательность CDR1 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 113, последовательность CDR2 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 114, и последовательность CDR3 вариабельной легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 115.
5. Антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1 или 2, включающие:
a. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 10, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 9, или
b. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 20, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 19, или
c. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 30, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 29, или
d. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 40, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 39, или
e. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 50, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 49, или
f. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 60, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 59, или
g. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 70, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 69, или
h. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 80, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 79, или
i. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 90, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 89, или
j. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 100, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 99, или
k. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 110, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 109, или
l. последовательность вариабельной тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 120, и последовательности вариабельной легкой цепи, представленные как SEQ ID NO: 119.
6. Антитело по п. 1 или 2, которое является антителом IgG.
7. Антитело по п. 1 или 2, которое включает:
a. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 2, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 1, или
b. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 12, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 11, или
c. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 22, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 21, или
d. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 32, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 31, или
e. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 42, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 41, или
f. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 52, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 51, или
g. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 62, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 61, или
h. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 72, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 71, или
i. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 82, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 81, или
j. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 92, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 91, или
k. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 102, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 101, или
l. последовательность тяжелой цепи, представленную как SEQ ID NO: 112, и последовательность легкой цепи, представленную как SEQ ID NO: 111.
8. Антигенсвязующий фрагмент по п. 1 или 2, который представляет собой scFv, Fab, Fab' фрагмент или F(ab')2 фрагмент.
9. Антитело или антигенсвязующий фрагмент по п. 1 или 2, которые являются моноклональным антителом или его антигенсвязующим фрагментом.
10. Антитело или антигенсвязующий фрагмент по п. 1 или 2, которые являются человеческим, гуманизированным или химерным антителом или антигенсвязующим фрагментом.
11. Конъюгат антитела с лекарственным препаратом, включающий антитело или его антигенсвязующий фрагмент по п. 1-10.
12. Выделенная нуклеиновокислотная последовательность, кодирующая антитело или антигенсвязующий фрагмент по п. с 1 по 10.
13. Вектор, включающий нуклеиновокислотную последовательность по п. 12.
14. Выделенная клетка, экспрессирующая антитело или антигенсвязующий фрагмент по любому из пп. 1 - 10 и/или включающая нуклеиновую кислоту по п. 12 или вектор по п. 13.
15. Выделенная клетка по п. 14, которая отличается тем, что вышеупомянутая клетка является прокариотной или эукариотной клеткой.
16. Способ получения антитела или антигенсвязующего фрагмента по любому из пп. 1-10, включающий культивирование клетки по п. 15 и очистку антитела или антигенсвязующего фрагмента.
17. Применение антитела или антигенсвязующего фрагмента по пп. 1-10 или конъюгата антитела с лекарственным препаратом по п. 11 в качестве медикамента.
18. Применение антитела или антигенсвязующего фрагмента антитела по пп. 1-10 в качестве диагностического средства.
19. Применение антитела или антигенсвязующего фрагмента по пп. 1-10 или конъюгата антитела с лекарственным препаратом по п. 11 для лечении рака.
20. Фармацевтическая композиция, включающая антитело или антигенсвязующий фрагмент по п. 1-10 или конъюгат антитела с лекарственным препаратом по п. 11.
21. Комбинация фармацевтической композиции по п. 20 и одного или нескольких терапевтически активных соединений.
22. Способ лечения нарушения или состояния, связанного с нежелательным присутствием TWEAKR, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества фармацевтической композиции по п. 20 или комбинации по п. 21.