СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ
METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL COURSE OF GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE

Изобретение относится к медицине, а именно к разделу «гастроэнтерология», и касается способа прогнозирования неблагоприятного течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
В последние годы во всем мире отмечается увеличение количества больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Международными рекомендациями (Монреальский консенсус, 2006) ГЭРБ предложено рассматривать как самостоятельное заболевание, при котором рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих больного симптомов, развитие осложнений и обострение сопутствующих заболеваний. ГЭРБ является потенциально опасным заболеванием с высоким риском развития фатальных осложнений. Пищевод Барретта осложняет течение ГЭРБ у 8-20% пациентов, его распространенность неуклонно возрастает, достигая 1% всей популяции. Развитие цилиндрической метаплазии многослойного плоского эпителия пищевода резко (в 30-40 раз) повышает риск развития аденокарциномы, которая ежегодно выявляется у 0,4-0,5% лиц с пищеводом Баррета. Язвы пищевода с острыми и хроническими кровопотерями различной степени, а также его стриктуры наблюдаются у 2-7% больных ГЭРБ, и у 15% из них они осложняются перфорацией. Это приводит нас к необходимости проведения исследований, которые позволили бы наиболее точно прогнозировать неблагоприятное течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Известен способ прогнозирования развития ГЭРБ путем определения клинических симптомов и факторов риска из анамнеза жизни: частоты изжоги, наличия ночной изжоги, приемов купирования изжоги, выраженности запоров, наличия заболеваний панкреато-билиарной зоны, табакокурения, регулярного употребления алкоголя, эпизодов приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Устанавливали их градации и числовые значения, после чего определяли прогностические коэффициенты. На основании сравнения вычисленных прогностических коэффициентов прогнозировали высокий, низкий или средний риск возможности развития тяжелых форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
Наиболее близким по совокупности существенных признаков к заявленному изобретению является способ прогнозирования течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Янова О.Б. с соавт.«Способ прогнозирования течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни», RU 2346652 C1, МПК A61B 6/00 (2006.01), A61B 5/05 (2006.1), взятый нами за прототип, включающий определение при клиническом исследовании наличия запоров, при рентгенологическом исследовании - наличия грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, при 24-часовой pH-метрии в пищеводе - количества кислых рефлюксов 60 и выше в сутки, при исследовании электромоторной активности желудка - частоты медленных волн ЭМА, превышающих норму на 75% и более, а амплитуду - на 200% и более. И при наличии этих признаков прогнозируют неблагоприятное течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
К недостаткам известного способа следует отнести то, что способ учитывает лишь наличие единственного клинического фактора неблагоприятного течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - наличие запоров - и не учитывает такие важные факторы, как вегетативная регуляция, уровень провоспалительных и противовоспалительного цитокинов, определение качества жизни пациентов.
Заявляемое изобретение направлено на решение задачи, заключающейся в разработке способа прогнозирования неблагоприятного течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, основанного на оценке совокупности признаков, влияющих на риск их возникновения.
Решение поставленной задачи позволит получить эффект, заключающийся в повышении точности прогнозирования риска развития тяжелых форм ГЭРБ, а также в упрощении способа.
По имеющимся у авторов сведениям совокупность существенных признаков, характеризующих сущность заявляемого изобретения, не известна, что позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию «новизна)).
По мнению авторов, сущность заявляемого изобретения не следует явным образом из известного уровня медицины, так как у него не выявляется заявленный способ прогнозирования течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, который отличает от прототипа заявляемое изобретение, что позволяет сделать вывод о соответствии его критерию «изобретательскийуровень)).
Совокупность существенных признаков, характеризующих сущность изобретения, в принципе, может быть использована многократно в медицине с получением технического результата, заключающегося в повышении эффективности прогнозирования неблагоприятного течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, что позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию «промышленная применимость)).
Технический результат заявляемого способа достигается тем, что помимо клинико-диагностического обследования, определения качества жизни, включающего синдром запоров, определяют шкалу суммарного измерения качества жизни, а также психологические компоненты здоровья (MH - психическое здоровье, VT - жизнеспособность), показатель стандартного отклонения полного массива кардиоинтервалов (SDNN), уровень содержания провоспалительных (IL-1β, IL-6, ФНО-α) и противовоспалительного (IL-4) интерлейкинов.
Предлагаемый способ прогнозирования неблагоприятного течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни использовался у 40 пациентов.
Способ реализуется следующим образом. При первичном обследовании подавляющее число пациентов предъявляло жалобы на отрыжку (96%), изжогу (85%). Срыгивание пищей беспокоило 67% больных. Боли под мечевидным отростком грудины имели место в 30% случаев.
Одним из инструментов, позволяющим осуществить контроль за состоянием пациента и эффективностью его лечения, являются опросники качества жизни: специальный международный гастроэнтерологический опросник - GSRS и международный опросник общего здоровья - The Short-From Health Survey (SF-36).
Опросник GSRS состоит из 15 пунктов, преобразованных в 5 шкал: абдоминальная боль, рефлюкс-синдром, диарейный синдром, диспептический синдром, синдром запоров, шкала суммарного измерения. Более высокие значения соответствуют более низкому качеству жизни.
По опроснику SF-36 оценивались следующие показатели: физическое функционирование (PF), эмоциональное функционирование (RE), жизнеспособность (VT), шкала боли (BP), социальное функционирование BP, GH) и психический (VT, SF, RE, MH) компоненты здоровья. Более высокий балл соответствует более высокому качеству жизни.
Изучение клинических проявлений ГЭРБ по всем пяти шкалам опросника GSRS выявило статистически достоверное ухудшение качества жизни в группе больных ГЭРБ, у которых при первичном осмотре прогнозировалось неблагоприятное течение болезни (таблица 1).
Статистически достоверное ухудшение качества жизни наблюдалось в шкалах рефлюкс-синдрома с 29,2±0,7 (p<0,01) до 36,4±0,31 (p<0,01) и суммарного индекса измерения с 89,4±1,8 (p<0,05) до 98,6±2,1 (p<0,05).
Таблица 1
Изменение качества жизни больных с прогностически неблагоприятным течением ГЭРБ по опроснику GSRS (%)
Шкалы
Норма
Первичный осмотр
Повторный осмотр (12 мес)
Абдоминальная боль
2,0±1,0
16,7±3,2
17,5±2,5
Рефлюкс-синдром
4,7±1,6
29,2±0,7**
36,4±0,31**
Диарейный синдром
4,8±1,4
10,4±2,5
9,7±3,2
Диспепсический синдром
6,2±2,1
25,3±2,2
26,8±3,6
Синдром запоров
4,5±1,5
7,8±2,4
8,2±2,1
Шкала суммарного измерения
22,2±1,5
89,4±1,8*
98,6±2,1*
*p<0,05; **p<0,01 - различия с группой здоровых.
Изучение качества жизни с помощью опросника SF-36 также показало сниженные результаты у больных с прогностически неблагоприятным течением ГЭРБ (таблица 2).
Анализ результатов качества жизни пациентов, приведенных в таблице 2, показал, что в группе с прогнозируемым неблагоприятным течением ГЭРБ исследуемые показатели при повторном опросе через 12 месяцев не достигали нормальных значений.
Полученные данные свидетельствуют в пользу снижения психологических компонентов здоровья как при первичном осмотре, так и у вновь обследованных через 12 месяцев: MH - 24,6±5,1 (p<0,05); 22,3±6,4 (p<0,05); VT - 26,8±4,6 (p<0,01); 24,3±3,2 (p<0,01).
Таблица 2
Динамика показателей качества жизни по опроснику SF-36 у больных с прогностически неблагоприятным течением ГЭРБ (баллы)
Исследуемые показатели
Норма
Первичный осмотр
Повторный осмотр (12 мес)
PF
83,3±1,9
32,2±3,1
33,6±4,4
RP
73,3±5,9
36,4±3,6
39,2±2,8
BP
71,8±3,0
48,7±3,1
46,4±4,3
GH
60,8±4,9
30,6±4,2
32,2±4,6
VT
59,1±3,8
26,8±4,6**
24,3±3,2**
SF
69,9±6,2
27,4±3,9<sup>\</sup>
27,3±4,3
RE
76,6±6,5
23,2±4,5
25,8±5,6
MH
63,8±3,5
24,6±5,1*
22,3±6,4*
*p<0,05; **p<0,01 - различия с группой здоровых.
При анализе основных клинических проявлений ГЭРБ, у пациентов с неблагоприятным прогнозом течения заболевания, на изжогу предъявляли жалобы 86% больных, отрыжка беспокоила 78% пациентов, дискомфорт под мечевидным отростком сохранялся в 69% случаев.
Таблица 3
Показатели ВРС у больных с прогностически неблагоприятным течением ГЭРБ
Типы ВНС
Симпатикотония
Парасимпатикотония
Эйтония
Показатели
Норма
Лежа
Стоя
Лежа
Стоя
Лежа
Стоя
SDNN, мс Первичный осмотр
60±20
36±4<sup>#</sup>
69±5
94±3<sup>##</sup>
98±7<sup>##</sup>
62±5
66±3
SDNN, мс Повторный осмотр (12 мес)
60±20
38±6<sup>#</sup>
67±4
86±3<sup>##</sup>
92±6<sup>##</sup>
54±7
60±4
<sup>#</sup>p<0,05; <sup>##</sup>p<0,01 - различия с группой здоровых.
При исследовании вариабельности ритма сердца было выявлено три типа вегетативной нервной системы: симпатический, парасимпатический и эйтонический.
В группе больных при первичном осмотре симпатический тип отмечался у 67% больных, парасимпатический тип наблюдался у 26% больных, эйтонический тип у 7% пациентов.
Анализ исследуемых параметров показал, что до лечения показатель SDNN (стандартное отклонение полного массива кардиоинтервалов, отражающий суммарный эффект вегетативной регуляции кровообращения) у впервые обследованных больных и у вновь осмотренных через 12 месяцев достоверно не отличался. При этом в обеих группах с различными типами BHC отмечается снижение SDNN в положении лежа, что свидетельствует об усилении симпатической регуляции (таблица 3).
После повторного осмотра через 12 месяцев симпатический тип отмечался у 58% больных, парасимпатический тип наблюдался у 32% больных, эйтонический тип у 10% пациентов.
Динамика содержания провоспалительных цитокинов в процессе наблюдения представлена в таблице 4. Данные представленной таблицы свидетельствуют о достоверном повышении уровня провоспалительных цитокинов в сравнении с группой здоровых лиц как при первичном осмотре, так и в при повторном наблюдении через 12 месяцев. Как видно из таблицы 4, в обеих группах обследованных больных уровень ФНО-α достоверно превысил показатели нормы, составив 7,6±1,1 пг/мл (p<0,01) и 7,13±0,9 пг/мл (p<0,01) соответственно.
Содержание интерлейкина 1β составило 4,2±0,8 пг/мл (p<0,01) при первичном осмотре и 3,9±1,0 пг/мл (p<0,01) при повторном наблюдении через 12 месяцев при норме 1,5±0,3 пг/мл.
Уровень IL-6 также был повышен и составил 3,9±1,2 пг/мл (p<0,05) и 3,4±1,3 пг/мл (p<0,05) в обеих группах, что достоверно выше, чем у здоровых лиц (1,8±0,8 пг/мл).
Таблица 4
Содержание цитокинов у больных с прогностически неблагоприятным течением ГЭРБ
Показатель
ФНО-α
IL-4
IL-6
IL-1β
Норма
2,78±0,35 пг/мл
4,4±0,42 пг/мл
1,8±0,8 пг/мл
1,5±0,3 пг/мл
Первичный осмотр
7,6±1,1<sup>##</sup>
2,9±1,5<sup>#</sup>
3,9±1,2<sup>#</sup>
4,2±0,8<sup>##</sup>
Повторный (12 мес) осмотр
7,13±0,9<sup>##</sup>
3,3±1,4<sup>#</sup>
3,4±1,3<sup>#</sup>
3,9±1,0<sup>##</sup>
<sup>#</sup>p<0,05; <sup>##</sup>p<0,01 - различия с группой здоровых.
Что касается противовоспалительного цитокина IL-4, то в отличие от нормы у больных ГЭРБ с прогностически неблагоприятным течением болезни отмечалось достоверное снижение данного показателя, которое соответственно составило 2,9±1,5 пг/мл и 3,3±1,4 пг/мл (p<0,05) при норме 4,4±0,42 пг/мл.
Таким образом, нами выявлены достоверные изменения в системе цитокинов, у больных с прогностически неблагоприятным течением ГЭРБ, проявляющиеся в увеличении провоспалительных и уменьшении противовоспалительных цитокинов, что, по нашему мнению, является отражением системной реакции организма, интенсивности иммунного ответа, активности воспалительного каскада.
На основании полученных данных клинико-диагностического исследования: при SDNN более 80 мс и менее 40 мс, уровне IL-1β более 1,5±0,3 пг/мл; IL-6 более 1,8±0,8 пг/мл; ФНО-α более 2,78±0,35 пг/мл; IL-4 менее 4,4±0,42 пг/мл, снижении качества жизни прогнозируют неблагоприятное течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Проводилось лечение, включающее в качестве ингибитора протонной помпы контролок 20 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки, до еды, в качестве препарата, регулирующего моторную функцию желудочно-кишечного тракта, тримедат 200 мг по 1 таблетке 3 раза в сутки, дополнительно: антациды - гевискон ежедневно по 2 т. 3 раза в день.
На основании проведенного через 12 месяцев контрольного исследования у больных с прогностически неблагоприятным течением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни обнаруживают эзофагит, наличие кислых рефлюксов 35 и более в сутки и повышение электромоторной активности желудка, что подтверждает неблагоприятное течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Способ подтверждается следующими примерами.
Пример 1.
Больная А., 56 лет, поступила 27.07.11. в гастроэнтерологическое отделение с жалобами на жгучие боли за грудиной, усиливающиеся сразу после приема пищи, в положении лежа при наклонах туловища вперед, чувство кислого во рту, боли в горле постоянного характера. Вышеуказанные жалобы беспокоили около двух лет. Обратилась к ЛОР-врачу, неоднократно получала амбулаторное лечение по поводу фарингита и тонзиллита, но лечение приносило облегчение ненадолго. Затем была направлена лор-врачом на гастроскопию. При фиброэзофагогастродуоденоскопии был выявлен гастроэзофагеальный рефлюкс, явления недостаточность кардии, в связи с чем была направлена в гастроэнтерологическое отделение для дальнейшего обследования и лечения.
Объективно: кожные покровы бледно-розовые, отеков нет, периферические лимфоузлы не увеличены, в легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет, ЧДД-16 в 1 минуту, область сердца и крупных сосудов визуально не изменена, тоны сердца ясные, ритм правильный, АД 120/80 мм рт.ст., пульс 78 ударов в минуту, удовлетворительных свойств, язык пониженной влажности, обложен белым налетом, зев гиперемирован, живот правильной формы, в акте дыхания участвует одинаково, при пальпации болезненный в эпигастральной области, печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется.
В биохимическом анализе крови: билирубин - 19,5 мкмоль/л, общий белок - 74 г/л, АЛТ - 0,54 мкмоль/л, ACT - 0,45 мкмоль/л, тимоловая проба - 2 ед. В общем анализе мочи - без патологии.
При ультразвуковом исследовании гепатобилиарной системы выявлена деформация желчного пузыря.
На ФЭГДС: недостаточность кардии, катаральный эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс.
При исследовании содержания цитокинов обнаружен сдвиг в пользу провоспалительных интерлейкинов: ФНО-α - 6,9 пг/мл, IL-1β - 4,5 пг/мл, IL-6 - 2,85 пг/мл, IL-4 - 2,6 пг/мл.
При исследовании вегетативной регуляции - повышение SDNN до 102 мс.
Определение качества жизни показало его снижение, в особенности спектра психического компонента.
На основании полученных данных клинико-диагностического исследования прогнозируют неблагоприятное течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Больной на фоне диеты проводился курс медикаментозной терапии.
Были даны рекомендации по дальнейшей тактике лечения и режиму питания в амбулаторных условиях.
Но на основании проведенного контрольного исследования через 12 месяцев у больной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с исходно сниженным качеством жизни обнаруживают недостаточность кардии, эрозивный эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисбаланс ВНС и превалирование провоспалительных цитокинов, что подтверждает предварительно сделанный прогноз о неблагоприятном течении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Пример 2. (выписка из истории болезни №759). Больная Б., 52 года. Страдает язвенной болезнью в течение 12 лет, последний год стали беспокоить боли в области сердца, не связанные с физической нагрузкой и не снимающиеся приемом нитратов. Неоднократно обращалась к кардиологу. В плановом порядке произведена ФЭГДС, обнаружен эрозивный эзофагит. Поступила в гастроэнтерологическое отделение. При поступлении в стационар жаловалась на постоянные боли в области сердца, усиливающиеся в положении больной лежа с низким изголовьем и на животе.
Объективно: общее состояние удовлетворительное, гиперстенического телосложения, кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, периферических отеков нет. Органы дыхания в пределах физиологической нормы. Границы относительной сердечной тупости не расширены, аускультативно тоны ясные, ритм правильный, ЧСС 80 уд в 1 минуту. АД 130/80 мм рт.ст., живот при пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области.
В биохимическом анализе крови: показатели в пределах нормы. В общем анализе крови и мочи - без патологии.
На ФЭГДС: недостаточность кардии, эрозивный эзофагит, гастродуоденит.
При исследовании плазмы крови обнаружено преобладание провоспалительных цитокинов над противовоспалительными: ФНО-α - 6,58 пг/мл, IL-1β - 5,24 пг/мл, IL-6 - 2,93 пг/мл, IL-4 - 1,6 пг/мл.
Преобладал симпатический тип ВНС - SDNN 36 мс.
Все показатели качества жизни были резко снижены.
Назначен курс терапии. К окончанию курса лечения больная отметила притупление болей.
Результаты дополнительных исследований непосредственно после лечения были удовлетворительными, но спустя 12 месяцев на ФЭГДС - недостаточность кардии, язва пищевода, гастродуоденит, что подтверждает предварительно сделанный прогноз о неблагоприятном течении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Прогноз течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни был сделан у 40 больных. Во всех случаях получено совпадение сделанного прогноза с фактическим течением заболевания после проведенного стационарного лечения и через 12 месяцев амбулаторного ведения больных, что подтверждает достижение цели изобретения - повышение точности прогнозирования течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.