СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ПОСТГИПОКСИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У НОВОРОЖДЕННЫХ
METHOD OF PREDICTING OUTCOME OF POST-HYPOXIC DISORDERS OF CARDIO-VASCULAR SYSTEM IN NEWBORNS

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования исхода постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у доношенных новорожденных детей к году жизни.
Актуальность разработки определяется высокой частотой нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных - от 40 до 70% детей, перенесших хроническую и (или) перинатальную гипоксию, а также сохранением клинико-функциональных симптомов этих нарушений на протяжении первых лет жизни и риском формирования на этом фоне органической патологии сердечно-сосудистой системы [Котлукова Н.П., Кравцова Л.А., Школьникова М.А. и др. Синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы у детей первого года жизни. // Физиология и патология сердечно-сосудистой системы у детей первого года жизни. - М.: Медпрактика, 2002. - С.58-68]. Это диктует необходимость поиска объективных методов прогнозирования исходов постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы, что позволит определить тактику ведения этих детей на первом году жизни и предотвратить отдаленные неблагоприятные последствия данной патологии.
Известен способ диагностики кардиальной патологии у детей в критическом состоянии путем определения в крови мозгового натрийуретического пептида (BNP) иммунофлюоресцентным методом, при котором повышение уровня BNP выше 100 пг/мл является пороговым для диагностики кардиальной патологии [Kevin О. Maher, et al. B-Type Natriuretic Peptide in the Emergency Diagnosis of Critical Heart Disease in Children. // Pediatrics. - 2008. - №121. - P.1484-1488].
Недостатки способа
1. Способ используется лишь для диагностики патологии сердечно-сосудистой системы.
2. Способ не позволяет прогнозировать исход постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы.
Известен способ прогнозирования состояния сердечно-сосудистой системы новорожденного путем определения в крови пуповины ребенка, родившегося клинически здоровым у женщин с осложненным течением беременности и родов, активности сердечного изофермента креатинфосфокиназы (МВ-КФК) и при выявлении активности МВ-КФК ниже 4,0 Е/л прогнозируют длительно сохраняющийся гиподинамический тип нарушения гемодинамики и производят отбор детей для проведения лечебных мероприятий [Патент №2168179. Российская Федерация. Способ прогнозирования состояния сердечно-сосудистой системы новорожденного. / Афонин А.А., Голозубова М.А., Длужевская Т.С, Лагодина Н.Н. // Изобретения. Полезные модели. - 2001. - №15. - С.461-462].
Недостатки способа
1. Способ используется для прогнозирования только типа гемодинамики.
2. Способ предусматривает исследование только пуповинной крови.
3. Способ используется только у клинически здоровых новорожденных.
4. Способ не используется для прогнозирования исхода нарушений сердечно-сосудистой системы.
Наиболее близким по техническому решению является способ прогнозирования течения постгипоксической кардиопатии у новорожденных путем исследования на 1-3 сутки жизни и в динамике через 7-12 дней содержания в крови миоглобина, антител к миоглобину, иммунных комплексов с миоглобином и при снижении в динамике содержания миоглобина на 30-40%, нарастании уровней антител к миоглобину на 20-50%, циркулирующих иммунных комплексов с миоглобином - на 61-120% относительно первоначальных величин, прогнозируют неблагоприятное течение постгипоксической кардиопатии [Патент №2006862. Российская Федерация. Способ прогнозирования течения постгипоксической кардиопатии у новорожденных. / Черкасов Н.С. // Изобретения. - 1994. - №2. - С.134].
Недостатки способа
1. Для осуществления прогноза требуется определение большого количества показателей.
2. Для выполнения анализа требуется большое количество (1,5-2,0 мл) крови.
3. Необходимость повторного исследования крови в динамике.
4. Сложность методики, ее дороговизна.
Указанные недостатки предлагается устранить в заявляемом способе.
Техническим решением заявляемого способа является прогнозирование исходов постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у доношенных новорожденных путем однократного определения в периферической венозной крови на 5-6 день жизни уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP), и при значениях этого показателя больше 185 фмоль/мл прогнозируют выздоровление, то есть исчезновение клинико-функциональных симптомов постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы, к году жизни с точностью 90,0%.
Новизна способа заключается в том, что впервые предлагается прогнозирование исходов постгипоксических нарушений сердечносо-судистой системы к году жизни по уровню N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в периферической венозной крови новорожденных детей.
В настоящее время установлено, что мозговой натрийуретический пептид - это нейрогормон, синтезируемый в миокарде желудочков и выделяемый в кровоток в ответ на их дилатацию и на повышенную нагрузку давлением. В плазме крови человека циркулирует BNP-32, высокомолекулярный BNP (в настоящее время до конца не идентифицирован) и аминотерминальная часть proBNP (1-76), которая расщепляется на N-терминальный proBNP (8-29) и mid-proBNP (32-57). Считается, что N-терминальный proBNP - лучший маркер кардиальной дисфункции по сравнению с BNP-32, так как гораздо устойчивее в кровотоке [Hermann-Arnhof К. et al. N-Terminal Pro-B-type Natriuretic Peptide as an Indicator of possible cardiovascular disease in severely obese individuals: Comparison with patients in different stages of heart failure. // Clinical Chemistry. - 2005. - №53. - Р.138-143]. Поэтому в большинстве исследовательских работ и в кардиологической практике предпочтение отдается определению Nt-proBNP.
Установлено, что при различных патологических состояниях, обусловленных нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, сопровождающимися признаками недостаточности кровообращения, наблюдается повышение уровня мозгового натрийуретического пептида [Андреев Д.А. Натрийуретические пептиды В-типа при сердечной недостаточности: диагностика, оценка прогноза и эффективности лечения. // Лабораторная медицина. - 2003. - №6. - С.42-46]. Доказано, что повышение уровня плазменной концентрации мозгового натрий-уретического пептида является независимым и достаточно мощным предиктором реализации неблагоприятного прогноза у больных с сердечной недостаточностью любой этиологии, так как тесно коррелирует с возрастом больных, функциональным классом сердечной недостаточности, фракцией выброса правого и левого желудочков, а также активностью норадреналина, ренина, альдостерона и эндотелина-1 плазмы крови [Tsutamoto Т., Wada A., Maeda К., et al. Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction.// Eur. Heart J. - 1999. - №20. - P.1799-1807], разработан способ определения вероятности выживания больных старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью при известных значениях возраста больного и содержания BNP в плазме крови [Патент №2355316. Российская Федерация. Способ прогнозирования выживаемости пациентов старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью. / // Изобретения. Полезные модели. - 2009. - №14. - С.134].
Установлено, что повышение уровня натрийуретических пептидов в крови пациентов с врожденной и приобретенной патологией сердечно-сосудистой системы с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения возникает в ответ на активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой системы, а также в противовес активности антидиуретического гормона направлено на расслабление миокарда и гладкой мускулатуры сосудов [Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: в 7 т., Т.7. Диагностика болезней сердца и сосудов. - М.: Мед. лит., 2003. - С.76-79].
По нашему мнению, повышение уровня мозгового натрийуретического пептида, а именно Nt-proBNP, более 185 фмоль/мл в периферической крови ребенка отражает адекватный ответ организма, обеспечивает оптимальное вазодилятирующее и мочегонное действие и направлено на нормализацию нарушенной эндотелиальной функции, тем самым способствует исчезновению симптомов постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы и выздоровлению ребенка к году жизни, в то время как умеренное повышение уровня Nt-proBNP от 100 до 185 фмоль/мл оказывает недостаточное вазодилятирующее и мочегонное действие и в связи с этим происходит замедление компенсаторных процессов у ребенка.
Отличительные признаки способа
Определение содержания N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида на 5-6 день жизни и установление прогностического параметра более 185 фмоль/мл, при котором прогнозируют выздоровление к году жизни.
Способ осуществляется по стандартной методике следующим образом.
1. Забор крови осуществляют из вены ребенка в количестве 0,5 мл, центрифугируют в течение 15 минут при скорости 3000 об/мин для получения сыворотки крови.
2. Концентрацию Nt-proBNP определяют в 0,05 мл сыворотки крови методом иммуноферментного анализа с помощью набора «BIOMEDICA» (Австрия) на автоматическом ридере EL-808 («BIO-ТЕК Instruments Inc.», США).
3. При значениях уровня Nt-proBNP более 185 фмоль/мл прогнозируют исчезновение симптомов постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы и выздоровление к году жизни с точностью 90,0%.
Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами.
Пример 1. Ребенок А., масса тела 3600, родился в 39 недель беременности с оценкой по шкале Апгар 6-8 баллов, с 3 суток жизни находится в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных с диагнозом: врожденная пневмония, тяжелая, вирусно-бактериальная. При обследовании у ребенка диагностированы постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы в виде неонатальной легочной гипертензии и персистирующих фетальных коммуникаций в сочетании с транзиторной дисфункцией миокарда со сниженной сократительной функцией миокарда. Диагноз был поставлен на основании клинических данных (бледность кожных покровов, акроцианоз, цианоз носогубного треугольника, приглушенность сердечных тонов, тахикардия), а также данных ЭКГ (синусовая тахикардия, признаки перегрузки правых отделов сердца, инверсия зубцов Т в левых грудных отведениях) и ЭХО-КГ (дилятация левого желудочка, снижение сократительной способности левого желудочка - ФИ - 56%, ФУ - 28%, наличие открытого овального окна с переменным сбросом).
На 5 сутки в периферической крови определялось содержание Nt-proBNP, уровень которого составил 190 фмоль/мл. Дан прогноз благоприятного течения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы и выздоровления к году жизни.
При обследовании ребенка в 6 месяцев отмечено отсутствие бледности кожных покровов, акроцианоза, периорального цианоза, при аускультации сердечные тоны звучные, чистые, при ЭКГ-исследовании сохраняются отрицательные зубцы Т в V5, V6, при ЭХО-КГ-исследовании сократительная способность левого желудочка повысилась - ФИ - 60%, ФУ - 29%, сохраняется открытое овальное окно.
При обследовании ребенка в возрасте 1 год клинико-функциональных симптомов постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы не найдено.
Заключение. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Пример 2. Новорожденный Ж., масса тела 4000, родился в 38-39 недель беременности с оценкой по шкале Апгар 3-5 баллов, с первых суток жизни находится в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных с диагнозом: перинатальное поражение ЦНС, церебральная ишемия 2 степени, ВЖК 2 слева, 1 справа, синдром угнетения. При дальнейшем обследовании у ребенка диагностированы постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы в виде неонатальной легочной гипертензии и персистирующих фетальных коммуникаций в сочетании с транзиторной дисфункцией миокарда со сниженной сократительной функцией миокарда, нарушений ритма и проводимости в виде замедления атрио-вентрикулярной проводимости. Диагноз был поставлен на основании клинических данных (бледность кожных покровов, акроцианоз, цианоз носогубного треугольника, периоральный цианоз, приглушенность сердечных тонов, систолический шум по левому краю грудины), а также данных ЭКГ (признаки перегрузки правых отделов сердца, смещение сегмента ST относительно изолинии в I, II, V5, V6, а также отрицательные зубцы Т в левых грудных отведениях, замедление атриовентрикулярной проводимости) и ЭХО-КГ (дилятация левого желудочка, снижение сократительной способности левого желудочка - ФИ - 54%, ФУ - 28%, наличие открытого овального окна и открытого артериального протока с переменным сбросом).
На 6 сутки в периферической крови определялось содержание Nt-proBNP, уровень которого составил 260 фмоль/мл. Дан прогноз благоприятного течения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы и выздоровления к году жизни.
При последующем обследовании в возрасте 6 месяцев отмечена положительная динамика со стороны клинической симптоматики (исчезла бледность кожных покровов, акроцианоз, периоральный цианоз, сердечные тоны звучные, чистые), по данным ЭКГ и ЭХО-КГ патологических нарушений не выявлено, сократительная способность левого желудочка нормализовалась, ФИ - 60%, ФУ - 29%, открытое овальное окно и открытый артериальный проток не визуализируются.
При повторном обследовании в возрасте 1 года клинико-функциональных симптомов постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы не найдено.
Заключение. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Пример 3. Новорожденная К., родилась от 1 беременности, протекавшей с фето-плацентарной недостаточностью, на фоне анемии, кольпита, хронического пиелонефрита вне обострения. Роды при сроке беременности 38-39 недель, быстрые, оценка по шкале Апгар 4/6 баллов, масса при рождении 3150 г. При рождении состояние тяжелое, через 5 часов ухудшилось до тяжелого, отмечалась неврологическая симптоматика в виде синдрома угнетения ЦНС. Ребенок был переведен в отделение детской реанимации и интенсивной терапии новорожденных, где было диагностировано перинатальное поражение ЦНС, церебральная ишемия II степени, ВЖК 2 степени двустороннее, синдром угнетения. При дальнейшем обследовании у ребенка диагностированы постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы в виде неонатальной легочной гипертензии и персистирующих фетальных коммуникаций в сочетании с транзиторной дисфункцией миокарда со сниженной сократительной функцией миокарда. Диагноз был поставлен на основании клинических данных (бледность кожных покровов, акроцианоз, цианоз носогубного треугольника, периоральный цианоз, приглушенность сердечных тонов, брадикардия, систолический шум по левому краю грудины), а также данных ЭКГ (признаки перегрузки правых отделов сердца, смещение сегмента ST относительно изолинии в I, II, V5, V6, а также отрицательные зубцы Т в левых грудных отведениях) и ЭХО-КГ (наличие открытого овального окна и открытого артериального протока с переменным сбросом, сниженная сократительная способность миокарда - ФИ - 54%, ФУ - 26%).
На 5 сутки в периферической крови определялось содержание Nt-proBNP, уровень которого составил 120 фмоль/мл. Дан прогноз неблагоприятного течения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы, сохранения их симптомов к году жизни.
При последующем обследовании (в возрасте 6 месяцев) отмечено, что в клинической картине сохраняется приглушенность сердечных тонов, систолический шум по левому краю грудины, по данным ЭКГ сохраняются признаки умеренной перегрузки правых отделов сердца, смещение сегмента ST относительно изолинии в V5, V6, а также снижение амплитуды зубцов Т, по данным ЭХО-КГ визуализируется открытое овальное окно, сократительная способность миокарда в норме ФИ - 66%, ФУ - 30%.
При обследовании в возрасте 1 года жизни сохранялись клинико-функциональные симптомы постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы в виде приглушенности тонов сердца, признаков нарушения реполяризации миокарда на ЭКГ (снижение амплитуды зубцов Т), открытое овальное окно сохраняется, сократительная способность миокарда снижена ФИ - 58%, ФУ - 28%.
Заключение. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Пример 4. Ребенок У., масса тела 2950, родился в 38-39 недель беременности, оценка по шкале Апгар составила 5-7 баллов, с рождения сотояние средней степени тяжести, у ребенка диагностировано перинатальное поражение центральной нервной системы, церебральная ишемия 2 степени, внутрижелудочковое кровоизлияние 1 степени слева, синдром угнетения. Кроме того, у ребенка выявлены постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы в виде неонатальной легочной гипертензии и персистирующих фетальных коммуникаций в сочетании с транзиторной дисфункцией миокарда со сниженной сократительной функцией миокарда. Диагноз был поставлен на основании клинических данных (бледность кожных покровов, акроцианоз, цианоз носогубного треугольника, приглушенность сердечных тонов), а также данных ЭКГ (признаки перегрузки правых отделов сердца, инверсия зубцов Т в левых грудных отведениях, снижения вольтажа зубцов) и ЭХО-КГ (дилятация левого желудочка, снижение сократительной способности левого желудочка - ФИ - 55%, ФУ - 28%, наличие открытого овального окна с переменным сбросом).
На 5 сутки в периферической крови определялось содержание Nt-proBNP, уровень которого составил 185 фмоль/мл. Дан прогноз неблагоприятного течения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы и сохранения кардиальных нарушений к году жизни.
При обследовании ребенка в 6 месяцев клинических симптомов нарушений сердечно-сосудистой системы отмечено не было, при ЭКГ-исследовании сохраняются отрицательные зубцы Т в V5, V6, снижение вольтажа зубцов, при ЭХО-КГ-исследовании сократительная способность левого желудочка остается сниженной - ФИ - 58%, ФУ - 28%, сохраняется открытое овальное окно.
При обследовании ребенка в возрасте 1 года клинических симптомов нарушений сердечно-сосудистой системы также не найдено, однако при ЭКГ-обследовании зарегистрировано снижение амплитуды зубца Т, замедление атриовентрикулярной проводимости, при ЭХО-КГ-обследовании - сохраняется открытое овальное окно, сократительная функция миокарда левого желудочка повышенная - ФИ - 75%, ФУ - 40%.
Заключение. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Преимущества способа
1. Возможность прогнозирования исходов постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей к году жизни.
2. Прогнозирование исхода патологии по одному параметру, взятому однократно.
3. Для анализа требуется небольшое количество крови (0,5 мл).
4. Предлагаемый способ имеет высокую точность - 90,0%.
5. Позволяет своевременно провести лечебно-профилактические мероприятия и улучшить исходы постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы.
Указанным способом обследовано 40 доношенных новорожденных детей с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы на 5-6 день жизни.
Результаты исследования представлены в таблице.
Результаты исследований
Количество обследованных детей
40
Количество детей с уровнем Nt-proBNP в крови
32
более 185 фмоль/мл
Подтверждение прогноза (выздоровели) - истинно
29
положительный результат
Прогноз не подтвердился - ложно положительный
3
результат
Количество детей с уровнем Nt-proBNP в крови
8
менее 185 фмоль/мл
Подтверждение прогноза (не выздоровели) -
7
истинно отрицательный результат
Прогноз не подтвердился - ложно отрицательный
1
результат
Точность способа
90,0%
Специфичность
70,0%
Чувствительность
96,7%