БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ALK-1 и BMPR-2

1. Биспецифическое антитело (BsAB), где указанное BsAB содержит два связывающих домена, где первый связывающий домен является специфичным к ALK-1 и второй связывающий домен является специфичным к BMPR-2.
2. BsAB по п. 1, где ALK-1 представляет собой ALK-1 человека или его фрагмент, и где BMPR-2 представляет собой BMPR-2 человека или его фрагмент.
3. BsAB по п. 1 или 2, где указанное BsAB имеет агонистическую активность к ALK-1/BMPR-2 передачи сигналов в клетке-мишени.
4. BsAB по п. 3, где указанная клетка-мишень представляет собой эндотелиальную клетку.
5. BsAB по любому из пп. 1-4, где указанное BsAB стимулирует димеризацию ALK-1 и BMPR-2.
6. BsAB по любому из пп. 1-5, где указанное BsAB стимулирует димеризацию ALK-1 и BMPR-2, таким образом, что ЕС50 для BsAB может быть определено в подходящем анализе для обнаружения димеризации ALK-1 и BMPR-2.
7. BsAB по любому из пп. 1-6, где эффективная доза указанного BsAB стимулирует фосфорилирование SMAD1 и/или SMAD5.
8. BsAB по любому из пп. 1-7, где эффективная доза указанного BsAB имеет антиапоптический эффект в эндотелиальных клетках.
9. BsAB по любому из пп. 1-8, где эффективная доза указанного BsAB уменьшает апоптоз эндотелиальных клеток, наблюдаемый при истощении клеток.
10. BsAB по любому из пп. 1-9, где эффективная доза указанного BsAB уменьшает апоптоз эндотелиальных клеток, леченных с применением эффективной дозы TNFα и/или циклогексимида (СНХ).
11. BsAB по любому из пп. 1-10, где BsAB связывает ALK-2 или антиген в соответствии с SEQ ID 117 с аффинностью, которая ниже или равна связывающей аффинности BsAB для бычьего сывороточного альбумина.
12. BsAB по любому из пп. 1-11, где ЕС50 указанного BsAB имеет более низкую остеогенную активность, чем ЕС50 для rhBMP-9.
13. BsAB по любому из пп. 1-12, где С2С12 клетки, леченные с применением ЕС50 для rhBMP-9, имеют более высокую активность щелочной фосфатазы (ALP), чем С2С12 клетки, леченные с применением идентичной концентрации BsAB.
14. BsAB по любому из пп. 1-13, где указанное BsAB не имеет остеогенной активности в С2С12 клетках.
15. BsAB по любому из пп. 1-14 для применения в качестве лекарственного средства.
16. BsAB по любому из пп. 1-15 для применения для лечения легочной гипертензии.
17. Способ тестирования пригодности BsAB для применения для лечения, включающий
(I) анализ способности BsAB стимулировать димеризацию ALK-1 и BMPR-2, и
(II) необязательно сравнение связывающих аффинностей BsAB к ALK-2 и BSA, и
(III) отбор BsAB в качестве подходящего, где BsAB по меньшей мере стимулирует димеризацию ALK-1 и BMPR-2, как определено в соответствии со стадией (I) и необязательно связывает ALK-2 с аффинностью, которая ниже или равна BsAB аффинности к BSA, как определено в соответствии со стадией (II).
18. Способ тестирования пригодности BsAB для применения для лечения, включающий
(I) анализ способности BsAB стимулировать димеризацию ALK-1 и BMPR-2, и
(II) необязательно анализ способности BsAB стимулировать димеризацию ALK-2 и BMPR-2, и
(III) отбор BsAB в качестве подходящего, где BsAB по меньшей мере стимулирует димеризацию ALK-1 и BMPR-2, как определено в соответствии со стадией (I) и необязательно не стимулирует димеризацию ALK-2 и BMPR-2, как определено в соответствии со стадией (II).