КОМПОЗИЦИЯ, СТИМУЛИРУЮЩАЯ РЕПАРАТИВНЫЙ ОСТЕОГЕНЕЗ У СОБАК И КОШЕК
COMPOSITION STIMULATING REPARATIVE OSTEOGENESIS IN DOGS AND CATS

Настоящее изобретение относится к ветеринарии, в частности к ветеринарной фармакологии и травматологии, и касается композиции, стимулирующей процессы репарации и замедленной консолидации при переломах костей мелких домашних животных, и может быть использовано для стимуляции остеогенеза, в частности активизации остеобластов, синтеза органического матрикса и процессов кальцификации кости.
Проблема нарушений функции опорно-двигательного аппарата у собак и кошек является одной из актуальных проблем в ветеринарной медицине, обусловленной частотой встречаемости заболевания. Основной причиной являются автотравмы, в результате которых возникают ушибы мягких тканей, контузии, переломы различных сегментов костей скелета, сочетанные травмы и др. В весенне-летний период чаще регистрируются кататравмы. Одним из немаловажных факторов является генетическая предрасположенность к нарушениям функций движения. Ведущие ветеринарные травматологи России отмечают, что лечение домашних животных с нарушением опорно-двигательной системы в 25% случаев дают рецидивы и/или осложнения [Дочилова Е.С, Чернигова С.В., Чернигов Ю.В. Нарушение функции опорно-двигательного аппарата у животных на примере ветеринарных клиник города Омска // ОНВ. 2015. №2 (144)].
Неуклонный рост интенсивности жизненного процесса в связи с бурным развитием технического прогресса неизбежно приводит к увеличению числа и утяжелению травматических повреждений скелета собак и кошек. В структуре незаразных болезней на их долю приходится до 52,1% случаев, из которых у животных чаще всего регистрируют механические травмы (в пределах 32,7-44,5%), зачастую осложненные переломами трубчатых костей. При этом многие морфологические аспекты заживления переломов кости у животных еще недостаточно изучены. Так, остаются открытыми вопросы о механизмах торможения роста, созревания и ремоделирования костной мозоли, взаимоотношениях между воспалением, регенерацией и фиброзом при замедленном заживлении и не срастающихся переломах. Традиционные средства и методы лечения при данной патологии не всегда предупреждают развитие различных осложнений.
В связи с этим оправдана необходимость дальнейшего поиска новых средств лечения, направленных на активизацию и стимулирование репара-тивных процессов остеогенеза, особенно при лечении переломов костей [Решетняк В.В., Бурдейный В.В., Пронин В.В., Искалиев Е.А. Репаративный гистогенез костной ткани при переломах бедренной кости у крыс при использовании биокомпозиционного материала на фоне иммунокоррекции. Ветеринария сегодня. 2021; 10 (3): 248-253].
2
Известна композиция, стимулирующая репаративный остеогенез, включающая триглицериды каприл-каприновые, водный экстракт чаги, мумие, провитаминный хвойный концентрат, сухой экстракт корня элеутерококка и сухой экстракт плодов лимонника, маточное молочко, СО-экстракт пихты, пихтовое масло и наполнитель. Композиция оптимизирует регенерацию костной ткани у пациентов с переломами длинных трубчатых костей (патент RU 2736079, опубл: 11.11.2020, Бюл. №32).
Известна композиция для восстановления скелетных мышц и кости при скелетной травме, содержащая аминокислоты в равных весовых соотношениях (1:1:1:1): соответственно L-аргинин, L-метионин, L-лейцин, L-изолейцин (патент RU 2454227, опубл. 27.06.2012, Бюл. №18).
Известна композиция для стимулирования роста костей или ингибирования разрушения костей у животного, включающая один или несколько изофлавонов или их метаболитов, в частности изофлавоны сои или их метаболиты, в количестве от 0,1 до 50 мас.%, в которой животное представляет собой собаку или кошку в постменопаузе, постандропаузе, после гонадэктомии, стерилизации или кастрации. Композиция представляет собой композицию корма для домашних животных или диетическую добавку (Патент RU 2403036, опубликовано 10.11.2010, Бюл. №31).
2
Известно средство для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата человека и животных, в том числе переломов костей и заболеваний, связанных с дефицитом кальция в организме, на основе соли кальция, представляющее собой коллоидный раствор водной суспензии минерального состава морского происхождения с размером микрочастиц 10-6-10-7 нм с активной поверхностью микрочастиц в виде мицелл не более 500 м/мл и плотностью водной суспензии, не превышающей 1,7 кг/л, при следующем содержании компонентов, мас.%:
минеральный состав
8
вода
остальное,
при этом минеральный состав по сухому остатку содержит макроэлементы: углекислый кальций и углекислый магний и микроэлементы: цинк, железо, кремний, медь, йод, селен, марганец, хром, мас.%:
углекислый кальций
92-98
углекислый магний
1-5
микроэлементы:
цинк
0,1-0,5
железо
0,1-0,3
кремний
0,1-0,5
медь
0,05-0,3
йод
0,003-0,01
марганец
0,05-0,3
селен
0,03-0,1
хром
0,03-0,1
(Патент RU 2416415, опубл. 20.04.2011, Бюл. №11).
Известна композиция, предназначенная для предупреждения, купирования и/или лечения заболеваний костей или для поддержания здоровья костей у человека и животных, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество растения или экстракта из растения Amelanchier (Патент RU 2316231, опубл. 10.02.2008, Бюл. №4).
Наиболее близкой к заявляемому изобретению, выбранной за прототип, является композиция, стимулирующая регенерацию опорных тканей, включающая набор основных ингредиентов минеральной фазы и внеклеточного матрикса опорных тканей: кальция, фосфора, аминокислот, гексозаминов, уроновых кислот (Патент RU 2327478, опубл. 27.06.2008, Бюл. №18).
Недостатком известных технических решений является то, что они предназначены для гуманитарной медицины и не приемлемы по многим или отдельным составным компонентам для использования в ветеринарии, либо содержат какую-то одну фармакологическую группу препаратов синтетического или природного происхождения, воздействующую лишь на одну сторону или отдельные звенья мультифакторного процесса остеогенеза, либо доминирующей областью применения которых является остеопороз.
Перспективным направлением в этом отношении является использование поликомпонентных средств - композиций веществ, взаимодополняющих, синергидно действующих и положительно влияющих одновременно на многие взаимосвязанные звенья процесса репаративного остеогенеза.
3
В этой связи, наиболее обоснованным и оправданным с точки зрения комплексного воздействия на многие звенья процесса остеогенеза и хондропротекции является композиция таких биологически активных веществ и компонентов, как кальция глицерофосфат, холекальциферол (витамин D), дигидрокверцетин, хондроитина сульфат натрия, глюкозамина гидрохлорид, метилсульфонилметан и рисовая лузга (шелуха).
Кальция глицерофосфат - препарат, восполняющий дефицит кальция в организме, регулятор обмена кальция и фосфора, оказывает общеукрепляющее, тонизирующее действие, стимулирует метаболические процессы в организме.
3
Холекальциферол (витамин D) - относится к регуляторам кальциево-фосфорного обмена, усиливает всасывание кальция в кишечнике и реабсорбцию фосфора в почечных канальцах, нормализует образование костного скелета, способствует сохранению строения костей, усиливает процесс оссификации.
Дигидрокверцетин относится к антиоксидантам-биофлавоноидам, используется при оксидативном стрессе, укрепляет стенки капилляров и снижает их проницаемость, способствует улучшению микроциркуляции и трофики тканей, в том числе опорно-двигательной системы, стимулирует синтез и стабилизирует структуру волокон коллагена, стимулирует образование фибрилл и способствует стабилизации фибриллярных форм коллагена [Tarahovsky Y.S., Selezneva I.I., Vasilieva N.A., Egorochkin M.A., Kim Yu A. Acceleration of fibril formation and thermal stabilization of collagen fibrils in the presence of taxifolin (dihydroquercetin) // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2007-12. - T. 144, вып.6. - С. 791-794].
Хондроитина сульфат - один из основных компонентов соединительной ткани, входит в состав кости, хряща, сухожилий, связок, широко используют во всем мире в составе лекарственных препаратов и пищевых добавок, в том числе, применяемых в комплексной терапии остеоартроза у животных.
Глюкозамина гидрохлорид - относится к корректорам метаболизма костной и хрящевой ткани, используется для лечения остеоартрита, увеличивает проницаемость суставной капсулы, восстанавливает ферментативные процессы в клетках синовиальной мембраны и суставного хряща, облегчает нормальное отложение ионов кальция в костной ткани, тормозит развитие дегенеративных процессов в суставах, восстанавливает их функцию, уменьшая суставные боли.
Метилсульфонилметан (диметилсульфон, МСМ) - серосодержащее соединение, используется в качестве биологически активной добавки для лечения артритов. Доказана в клинических условиях целесообразность включения МСМ в лекарственную комбинацию хондроитин+глюкозамин для лечения остеоартритов коленного сустава [Lubis А.М.Т., Siagian С., Wonggokusuma Е., Marsetyo A.F., Setyohadi В. Comparison of Glucosamine-Chondroitin Sulfate with and without Methylsulfonylmethane in Grade I-II Knee Osteoarthritis: A Double Blind Randomized Controlled Trial. Acta Med Indones. 2017 Apr;49(2):105-111]. Подтверждена в клинической практике более высокая эффективность лечения остеоартритов при применении лекарственного препарата Артра МСМ по сравнению с препаратом Артра, не содержащего МСМ [Alekseeva L.I., Sharapova Е.Р., Kashevarova N.G., Taskina E.A., Anikin S.G., Korotkova T.A., Pyanykh S.E. Use of ARTRA MSM FORTE in patients with knee osteoarthritis: Results of a randomized open-label comparative study of the efficacy and tolerability of the drug]. Ter Arkh. 2015;87(12):49-54].
Рисовая лузга (шелуха) - богатый в ряду растительных объектов источник биоусвояемого кремния, являющегося необходимым элементом стимуляции и ускорения репаративного остеогенеза, процесса ремоделирования костной ткани и использования в комплексной профилактике остеопороза. В экспериментальных исследованиях доказано участие кремния в развитии соединительной ткани, формировании и минерализации костной ткани. В клинических исследованиях продемонстрирован положительный эффект кремнийсодержащих добавок на костную массу и маркеры костного метаболизма [Скрипникова И.А., Гурьев А.В. Микроэлементы в профилактике остеопороза: фокус на кремний. Остеопороз и остеопатии. 2014;17(2):36-40.]. Показана перспектива и эффективность использования кремнийсодержащих добавок в производстве сельскохозяйственной птицы, при этом наибольшая эффективность препаратов наблюдалась в усилении таких процессов, как рост хрящевой и костной ткани, усвоение питательных веществ и минералов [Дрогалев А.А. Использование кремнийсодержащих препаратов в птицеводстве // Вестник КрасГАУ. 2017. №1].
Однако из проведенного поиска по патентной и научно-технической информации, предлагаемые известные композиции и лекарственные средства не обеспечивают достаточной эффективности по стимуляции процессов репаративного остеогенеза при переломах костей домашних животных.
Задачей изобретения является создание новой фармакологической композиции, стимулирующей процессы репарации и замедленной консолидации при переломах костей собак и кошек, в частности, активизации остеобластов, синтеза органического матрикса и процессов кальцификации кости, сопровождающихся нарушениями двигательной функции и здоровья у животных.
Техническим результатом является достижение высокой степени проявления композицией направленного действия на процессы оссификации и остеогенеза, способного оказать максимальный эффект на костную массу и прочность костной ткани у собак и кошек при одновременном потенцированном действии.
3
Технический результат достигается тем, что в композиции, стимулирующей процесс репаративного остеогенеза при переломах костей у собак и кошек, включающей кальций, фосфор, согласно изобретению, кальций и фосфор совместно представлены в композиции в виде кальция глицерофосфата и дополнительно содержит холекальциферол (витамин D), дигидрокверцетин, хондроитина сульфат натрия, глюкозамина гидрохлорид, метилсульфонилметан и рисовую лузгу (шелуху) при следующем соотношении компонентов,  мас.%:
кальция глицерофосфат
16,5-17,0
холекальциферол (витамин D3)
0,003-0,004
дигидрокверцетин
16,5-17,0
хондроитина сульфат натрия
10,0-11,0
глюкозамина гидрохлорид
16,5-17,0
метилсульфонилметан
16,5-17,0
рисовая лузга (шелуха)
до 100,0
В настоящем решении в качестве источника кремния предлагается использовать рисовую лузгу (шелуху), богатую кремнием, который является незаменимым микроэлементом, оказывающим влияние на стимуляцию репаративного остеогенеза, активацию минерализации и фосфорилирования костной ткани.
Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными композициями и фармакологическими средствами позволяет сделать вывод, о его соответствии критерию «НОВИЗНА», так как в результате проведенного патентно-информационного поиска, предлагаемая совокупность существенных признаков изобретения не обнаружена.
Сопоставление заявленного технического решения с известными позволили выявить признаки, не являющиеся очевидными для специалиста средней квалификации в связи с достигаемым всей совокупностью существенных признаков техническим результатом. Это позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «ИЗОБРЕТАТЕЛЬСКИЙ УРОВЕНЬ».
Заявляемое техническое решение соответствует критерию «ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ», так как может быть использовано при кормлении животных и птицы в условиях существующих предприятий.
Преимуществом заявляемой композиции является синергизм и потенцирование действующих веществ за счет содержания в своем составе растительных, минеральных и витаминных компонентов, оказывающих максимальное действие на активизацию остеобластов и процессов кальцификации костной ткани домашних животных.
Заявляемая композиция, стимулирующая репаративный остеогенез у собак и кошек, поясняется примерами.
Пример 1. Композиция, стимулирующая репаративный остеогенез у собак и кошек, содержит, мас.%:
кальция глицерофосфат
16,5
холекальциферол (витамин D<sub>3</sub>)
0,003
дигидрокверцетин
16,5
хондроитина сульфат натрия
10,
глюкозамина гидрохлорид
16,5
метилсульфонилметан
16,5
рисовая лузга (шелуха)
до 100
Предварительно рисовую лузгу (шелуху) тонко измельчают в двухвалковом измельчителе, предусматривающем измельчение по принципу раздавливания с истиранием. Рассчитанное количество всех компонентов композиции одновременно измельчают и смешивают в шаровой мельнице до получения однородной порошковой смеси.
Пример 2. Композиция, стимулирующая репаративный остеогенез у собак и кошек, содержит, мас.%:
кальция глицерофосфат
17,0
холекальциферол (витамин D<sub>3</sub>)
0,004
дигидрокверцетин
17,0
хондроитина сульфат натрия
11,0
глюкозамина гидрохлорид
17,0
метилсульфонилметан
17,0
рисовая лузга (шелуха)
100
Предварительно рисовую лузгу (шелуху) тонко измельчают в двухвалковом измельчителе, предусматривающем измельчение по принципу раздавливания с истиранием. Рассчитанное количество всех компонентов композиции одновременно измельчают и смешивают в шаровой мельнице до получения однородной порошковой смеси.
Данные, характеризующие направленное действие на стимуляцию процессов репаративного остеогенеза при переломах костей домашних животных заявляемой композиции, подтверждены в опытах на домашних непродуктивных животных.
Эффективность заявленной композиции была апробирована на собаках и кошках различного возраста с наличием открытых и закрытых оскольчатых и раздробленных переломов трубчатых костей (бедро и предплечье) со смещением, поступающих в ветеринарные клиники (г. Краснодар). Всем животным были проведены хирургические манипуляции разной сложности для репозиции костных отломков (остеосинтез), однако несмотря на фиксацию, процесс оссификации был замедлен. Поэтому опытным животным ежедневно с учетом массы тела во влажный корм вносилась заявленная композиция в дозе 0,3 г/кг массы тела (1 опытная группа (n=5) - пример 1; 2 опытная группа (n=5) - пример 2) в течение 30 дней. Животным 3 опытной группы (n=5) в корма добавлялась известная композиция, выбранная в качестве прототипа. Кроме этого, была сформирована 4 (контрольная) группа собак и кошек, которым после проведенного остеосинтеза медикаментозное лечение не проводилось.
Репаративные и стимулирующие остеогенез свойства заявляемой композиции поясняются примерами, исходными показателями в которых является ее состав, а экспериментально определяемыми показателями - общее клиническое состояние (интенсивность и характер двигательной активности, тонус скелетных мышц, наличие и степень хромоты, а также способность животных опираться на травмированную конечность), изменение биохимических маркеров костной резорбции (содержание щелочной фосфатазы, кальция и фосфора) и данные рентгенографии поврежденных конечностей.
Значения исследуемых показателей, характеризующих степень эффективности лечения при замедленной консолидации полных оскольчатых и раздробленных переломов трубчатых костей со смещением у собак и кошек заявляемой композицией и препаратом-прототипом, относительно контроля приведены в таблице 1.
Из приведенных данных видно, что использование заявляемой композиции, стимулирующей репаративный остеогенез, проявляется улучшением клинического состояния животных, плавным динамическим снижением активности костного изомера щелочной фосфатазы, продуцируемой остеобластами.
Изменение концентрации остатков фосфорных кислот за счет отщепления щелочной фосфатазы от глицеро- или гексофосфатов приводит к изменению соотношение фосфатных ионов и ионов кальция и отложению нерастворимых минеральных солей - образованию минерального матрикса кости.
Различия ЩФ в 1 и 2 опытных группах со значениями показателя 3 опытной группы и группы контроля составили 10,1 и 15, 4% и 24,1 и 28,6% соответственно.
Заявляемая композиция оказала достоверное (р≤0,01) влияние на концентрацию общего кальция в крови животных, уровень которого в 1 и 2 опытных группах увеличился в 1,7 и 1,6 раза. Доказано, что любой перелом сопровождается потерей костной массы на 2-15% и может привести к повышенному риску возникновения вторичного перелома в месте формирования костной мозоли. Поэтому, в период остеорепарации дефицит кальция только усугубляет посттравматическую потерю костной массы. Это подразумевает клинически обоснованную терапевтическую потребность в повышенном кальции и может объяснить отсутствие улучшений со стороны состояния собак и кошек с травмами конечностей в контрольной группе.
Концентрация фосфора в 1 и 2 опытных группах превосходила значения группы контроля и составила 15,4% и 10,1% соответственно. Минимальная межгрупповая разница отмечалась в 3 опытной группе в сравнении с группой контрольных аналогов, составляя 6,0%.
Таким образом, заявляемая композиция оказывает стимулирующее действие на остеогенез, синтез органического костного матрикса и процессы кальцификации у собак и кошек.