СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВО ВТОРОЙ ПОЛОВИНЕ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С УГРОЗОЙ НЕВЫНАШИВАНИЯ РАННИХ СРОКОВ ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА
METHOD OF PREDICTING DEVELOPMENT OF PLACENTAL INSUFFICIENCY IN SECOND HALF OF PREGNANCY IN WOMEN WITH THREAT OF MISCARRIAGE AT EARLY TERMS OF INFECTION GENESIS

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для прогнозирования плацентарной недостаточности во второй половине беременности у женщин I триместра с угрозой невынашивания беременности инфекционного генеза.
Актуальность изобретения определяется тем, что одной из основных и важнейших проблем практического акушерства и перинатологии является патология плаценты и связанная с ней антенатальная охрана плода. Более 60% перинатальной патологии возникает в антенатальном периоде, а одной из основных причин ее развития является плацентарная недостаточность. Будучи частым осложнением беременности, плацентарная недостаточность сопровождается гипоксией, задержкой внутриутробного развития плода, нарушением функций и структуры его жизненно важных органов и является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности (Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. М, 2004. - 494 с).
Важным аспектом рассматриваемой проблемы является раннее прогнозирование плацентарной недостаточности с целью своевременного оказания мер профилактики, позволяющих снизить частоту осложнений беременности, родов и заболеваемости новорожденных.
Ранее был предложен способ доклинического прогнозирования плацентарной недостаточности (Патент №2148256. Российская Федерация. Способ доклинического прогнозирования плацентарной недостаточности. / Смиренина И.В., Пестрикова Т.Ю. // Изобретения. Полезные модели. - 2000. - №12, Ч. 2. - С. 399). Суть метода состоит в определении содержания маркеров эндогенной интоксикации - молекул средней массы в сыворотке крови и при показателях выше 0,220, 0,230 и 0,240 усл. ед. соответственно в первом, втором и третьем триместрах беременности прогнозируют развитие плацентарной недостаточности. Однако способ имеет следующие недостатки:
- метод неспецифичен, так как определяется содержание в крови молекул средней массы, являющихся маркерами эндогенной интоксикации любого происхождения;
- метод позволяет прогнозировать развитие плацентарной недостаточности только в том триместре беременности, в котором проводят анализ содержания молекул средней массы;
- отсутствуют данные о точности способа.
Известен способ прогнозирования развития фетоплацентарной недостаточности в течение беременности (Патент №2300770. Российская Федерация. Способ прогнозирования развития фетоплацентарной недостаточности в течение беременности. / Чистякова Г.Н., Черданцева Г.А. // Изобретения. Полезные модели. - 2007. - №16). Для прогнозирования развития фетоплацентарной недостаточности в течение беременности в сыворотке крови у беременной определяют концентрацию С-реактивного белка (X1), 2-микроглобулина (X2), гаптоглобина (X3) и церулоплазмина (X4). Вычисляют диагностический индекс D=X1× 0,0001+X2× 0,2484+X3× 0,0064+X4× 0,0471-4,8. При D менее 0 делают заключение об отсутствии лабораторных признаков развития фетоплацентарной недостаточности у беременной, а при D более 0 прогнозируют развитие данной патологии. Данный метод имеет ряд недостатков:
- необходимость определения нескольких показателей, на значения которых могут влиять и другие патологические состояния;
- необходимость расчета сложной математической формулы. Существует способ прогнозирования развития плацентарной недостаточности инфекционного генеза (Патент №2364872. Российская Федерация. Способ прогнозирования развития плацентарной недостаточности инфекционного генеза. / Конторшикова К.Н., Андосова Л.Д., Каткова Н.Ю. // Изобретения. Полезные модели. - 2009. - №23). Данный способ выбран нами в качестве прототипа, поскольку прогнозируют развитие плацентарной недостаточности у беременных с угрозой невынашивания инфекционного генеза в I триместре (10 и 12 недель). Поставленная задача решается тем, что в сыворотке крови или в слизи цервикального канала беременных женщин определяют содержание неоптерина, и при значении его более 9 нмоль/л в сыворотке крови, или в слизи цервикального канала более 2 нмоль/л прогнозируют развитие плацентарной недостаточности. Однако способ имеет следующие недостатки:
- получение слизи цервикального канала - нежелательная процедура во время беременности, особенно у женщин с угрозой невынашивания, так как может негативно повлиять на течение беременности;
- содержание неоптерина в сыворотке крови может изменяться и при других акушерских патологиях, например при гестозе;
- по данным прототипа исследование проводится с 10 недели беременности;
- отсутствуют данные о точности способа.
Указанные недостатки предлагается устранить в заявляемом способе.
Техническим результатом предлагаемого способа являются повышение точности, расширение арсенала и возможность прогнозирования развития плацентарной недостаточности во второй половине беременности у женщин с угрозой невынашивания инфекционного генеза на ранних стадиях, с 6 недель беременности, что позволяет провести своевременные профилактические мероприятия (в сроки первой волны инвазии цитотрофобласта).
Заявляемый технический результат достигается тем, что в сыворотке венозной крови женщин I триместра беременности (6-12 недель), имевших клинические признаки угрозы невынашивания инфекционного генеза, определяют сывороточное содержание IL-18 и при значении этого показателя более 100 пг/мл прогнозируют развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности с точностью 88,2%.
Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается прогнозировать развитие плацентарной недостаточности во второй половине гестации у беременных женщин I триместра с угрозой невынашивания инфекционного генеза по определению в сыворотке крови содержания IL-18. Ранее показатель сывороточного содержания IL-18 для прогнозирования развития плацентарной недостаточности не использовался.
В настоящее время не вызывает сомнения, что одной из основных причин развития плацентарной недостаточности является инфекция (50-60%) (Тютюнник В.Л. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилактика, лечение): Дис.… докт. Мед. Наук. - М. - 2002). Известно, что активация клеток иммунной системы беременной женщины под действием вирусной и/или бактериальной инфекции может приводить к избыточному синтезу провоспалительных цитокинов. Провоспалительный цитокин IL-18, также известный как IFNγ-индуцирующий фактор, является ингибитором ангиогенеза. Он, опосредованно через IFNγ, угнетает секрецию факторов, необходимых для роста и дифференцировки цитотрофобласта, инициирует агрегацию тромбоцитов, повышает риск развития тромботических осложнений (Спонтанная и митогениндуцированная продукция цитокинов в ранние сроки беременности в зависимости от ее исходов. / Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И. и др. // Иммунология. - 2013. - №4. - С. 193 - 198). Поскольку воспалительные процессы тесно связаны с ангиогенезом, то, возможно, избыточная продукция IL-18 вносит свой вклад в нарушение васкуляризации ворсин хориона, что и обуславливает в дальнейшем развитие плацентарной недостаточности. Как известно, важным патогенетическим механизмом плацентарной недостаточности является слабая инвазия цитотрофобласта в плацентарное ложе матки и связанная с этим облитерационная патология спиральных артерий (Варианты патологической незрелости плаценты и их роль в развитии плода. / Милованов А.П., Захарова О.Ю. // Архив патологии. - 1988. - №5. - С. 92-98).
Способ осуществляется по стандартной методике следующим образом:
1. Производят забор крови из локтевой вены в стерильную пробирку в объеме 1 мл. После образования сгустка кровь центрифугируют со скоростью 1500 оборотов в минуту в течение 10 минут и отбирают для постановки реакции 100 мл сыворотки.
2. В сыворотке определяют концентрацию IL-18 (пг/мл) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью коммерческой тест-системы «Bender Medsystems» (Austria) в соответствии с рекомендациями фирмы-разработчика тест-системы. Учет результатов проводят на фотометре с использованием длины волны измерений, указанной фирмой-разработчиком.
При значениях концентрации IL-18 более 100 пк/мл прогнозируют развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности у женщин I триместра с угрозой невынашивания инфекционного генеза.
Использование предлагаемого способа позволяет с высокой точностью (88,2%) прогнозировать развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности у женщин I триместра (с 6 недель гестации) с угрозой невынашивания инфекционного генеза.
Отличительные признаки способа: в ранние сроки, с 6 недель беременности, установлен прогностический параметр содержания IL-18, при значении которого более 100 пг/мл прогнозируют развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности.
Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами:
Пример 1. Пациентка С., 29 лет, беременность вторая, желанная, в зарегистрированном браке. В анамнезе 1 медицинский аборт без осложнений. Менструации с 14 лет, регулярные. Гинекологические заболевания - хронический сальпингит. Экстрагенитальная патология - хронический пиелонефрит вне обострения.
При беременности 6-7 недель женщина была госпитализирована с жалобами на тянущие боли внизу живота и мажущие кровянистые выделения из половых путей.
Проведено комплексное обследование беременной женщины, по результатам которого была исключена грубая эндокринная патология, антифосфолипидный синдром и аномалия развития женской половой системы.
По УЗИ: в полости матки плодное яйцо с эмбрионом на 6 недель 3 дня. Сердцебиение определяется (С/б+). Гипертонус по передней стенке матки. Внутренний зев сомкнут. Ниже плодного яйца гематома (отслойка).
Данные ИФА: вирус простого герпеса 1-2 типа (ВПГ) IgM - положит, IgG - положит; цитомегаловирус (ЦМВ) IgM - отр, IgG - положит; Chlamydia Trachomatis IgM - отр, IgG - отр; Mycoplazma Hominis IgA - отр, IgG - положит; Ureaplazma Urealyticum IgA - положит, IgG - отр.
Диагноз: Беременность 6-7 недель. Угроза прерывания беременности (инфекционного генеза).
В сроке 6-7 недель было проведено обследование по заявленному способу: сывороточное содержание IL-18 в периферической венозной крови составило 332,8 пг/мл, что выше заявляемого параметра (100 пг/мл).
Заключение: Прогнозируется развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности.
Проводилась сохраняющая терапия с эффектом. На момент выписки признаки угрозы прерывания беременности отсутствовали.
По УЗИ в сроке 23-24 недели беременности выявлено: плацента толщиной 17-18 мм, низкая плацентация (1,5 см от внутреннего зева), расширенные межворсинчатые пространства (МВП), кальцинаты, степень зрелости плаценты I-II. По фетометрическим параметрам ребенок соответствует сроку гестации.
Заключение ультразвуковой допплерометрии: Нарушение гемодинамики IA степени.
Диагноз: Беременность 23-24 недели. Низкая плацентация. Угроза плацентарной недостаточности. Проведено лечение в условиях дневного стационара.
В сроке беременности 32-33 недели женщина госпитализируется в отделение патологии беременности с диагнозом: Беременность 32-33 недели. Головное предлежание плода. Плацентарная недостаточность. Задержка внутриутробного развития (ЗВУР). Хроническая внутриутробная гипоксия плода (ХВУГП).
По УЗИ: В полости матки 1 плод в головном предлежании, II позиция, задний вид. БПР - 80 мм (32-33 нед.), ЛЗР - 106 мм (33-34 нед.), АС - 106 мм (29-30 нед.), Длина бедра - 62 мм (33 нед.). ВПР не выявлены. С/б+. Движение определяется. Плацента на передней стенке на 4 см от внутреннего зева, толщиной 27 мм. Расширенные субхориальные МВП. Кальцинаты. Степень зрелости III. Количество околоплодных вод - N. Тонус матки - N. Заключение: Беременность 32-33 недели. Головное предлежание плода. Плацентарная недостаточность. ЗВУР.
Заключение ультразвуковой допплерометрии: Нарушение гемодинамики II степени.
Уровень трофобласт-специфического β-гликопротеина (ТБГ) в периферической крови снижен.
Проведена терапия плацентарной недостаточности.
В сроке беременности 36 недель женщину экстренно родоразрешили путем операции кесарево сечение, после проведения ультразвуковой допплерометрии. Заключение: Нарушение гемодинамики III степени.
Диагноз: Первые преждевременные оперативные роды при беременности 36 недель. Головное предлежание плода. Плацентарная недостаточность. ЗВУР. ХВУГП.
Родился мальчик, вес - 2350 г, длина - 45 см, оценка по шкале Апгар 6-7 баллов.
Женщина с ребенком на 7 сутки переведена на второй этап выхаживания недоношенных детей.
Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Пример 2. Пациентка П., 25 лет, беременность первая, желанная, в зарегистрированном браке. Менструации с 13 лет, регулярные. Гинекологические заболевания в анамнезе - эндоцервицит. Экстрагенитальная патология - хронический гастрит вне обострения.
При беременности 10-11 недель женщина была госпитализирована с жалобами на тянущие боли внизу живота и мажущие кровянистые выделения из половых путей.
Проведено комплексное обследование беременной женщины, по результатам которого была исключена грубая эндокринная патология, антифосфолипидный синдром и аномалия развития женской половой системы.
По УЗИ: в полости матки плодное яйцо с эмбрионом на 10 недель 5 дней. С/б+. Гипертонус по задней стенке матки. Внутренний зев сомкнут. По передней стенке гипоэхогенное образование (подоболочечная гематома).
Данные ИФА: ВПГ IgM - положит, IgG - положит; ЦМВ IgM - отр, IgG - положит; Chlamydia Trachomatis IgM - отр, IgG - отр; Mycoplazma Hominis IgA - отр, IgG - положит; Ureaplazma Urealyticum IgA - отр, IgG - отр.
Диагноз: Беременность 10-11 недель. Угроза прерывания беременности (инфекционного генеза).
В сроке 10-11 недель было проведено обследование по заявленному способу: сывороточное содержание IL-18 в периферической венозной крови составило 100,1 пг/мл, что выше заявляемого параметра (100 пг/мл).
Заключение: Прогнозируется развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности.
Проводилась сохраняющая терапия с эффектом. На момент выписки признаки угрозы прерывания беременности отсутствовали. Далее беременность протекала без особенностей.
В сроке беременности 31-32 недели женщине проведено ультразвуковое исследование. По УЗИ: В полости матки 1 плод в головном предлежании, I позиция, задний вид. БПР - 79 мм (31-32 нед.), ЛЗР - 100 мм (32 нед.), АС - 289 мм (31-32 нед.), Длина бедра - 59 мм (31-32 нед). ВПР не выявлены. С/б+. Движение определяется. Плацента по передней стенке, толщиной 26 мм. Расширенные субхориальные МВП. Степень зрелости III. Количество околоплодных вод - N. Тонус матки - N. Заключение: Беременность 31-32 недели. Головное предлежание плода. Плацентарная недостаточность. Риск ЗВУР.
Заключение ультразвуковой допплерометрии: Нарушение гемодинамики IБ степени.
Уровень ТБГ в периферической крови снижен.
Женщина госпитализирована с диагнозом: Беременность 31-32 недели. Головное предлежание плода. Плацентарная недостаточность. ХВУГП. Риск ЗВУР.
Проведена комплексная терапия плацентарной недостаточности.
При беременности 38-39 недель у женщины произошли первые своевременные роды в головном предлежании плода. Родился мальчик, вес - 3050 г, длина - 50 см, оценка по шкале Апгар 7-8 баллов.
Женщина с ребенком выписаны на 5 сутки.
Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Пример 3. Пациентка Ф., 32 лет, беременность вторая, желанная, в зарегистрированном браке. В анамнезе одни своевременные роды без осложнений. Менструации с 14 лет, регулярные. Гинекологические заболевания - киста левого яичника. Экстрагенитальная патология - хронический бронхит вне обострения.
При беременности 8-9 недель женщина была госпитализирована с жалобами на тянущие боли внизу живота и мажущие кровянистые выделения из половых путей.
Проведено комплексное обследование беременной женщины, по результатам которого была исключена грубая эндокринная патология, антифосфолипидный синдром и аномалия развития женской половой системы.
По УЗИ: в полости матки плодное яйцо с эмбрионом на 8 недель 2 дня. С/б+. Гипертонус в нижнем сегменте. Внутренний зев сомкнут. В правом углу матки гипоэхогенное образование (гематома).
Данные ИФА: ВПГ IgM - отр, IgG - положит; ЦМВ IgM - положит, IgG - положит; Chlamydia Trachomatis IgM - отр, IgG - положит; Mycoplazma Hominis IgA - отр, IgG - отр; Ureaplazma Urealyticum IgA - отр, IgG - отр.
Диагноз: Беременность 8-9 недель. Угроза прерывания беременности (инфекционного генеза).
В сроке 8-9 недель было проведено обследование по заявленному способу: сывороточное содержание IL-18 в периферической венозной крови составило 79,7 пг/мл, что ниже заявляемого параметра (100 пг/мл).
Заключение: Развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности не прогнозируется.
Проводилась сохраняющая терапия с эффектом. На момент выписки признаки угрозы прерывания беременности отсутствовали.
С 14 по 20 неделю беременности женщина получала лечение по поводу угрозы прерывания беременности в женской консультации. Далее беременность протекала без особенностей.
В сроке беременности 31-32 недели женщине проведено ультразвуковое исследование. По УЗИ: В полости матки 1 плод в головном предлежании, II позиция, задний вид. По фетометрическим параметрам ребенок соответствует сроку гестации. ВПР не выявлены. С/б+. Движение определяется. Плацента по передней стенке, толщиной 29-30 мм. Степень зрелости I -II. Количество околоплодных вод - N. Тонус матки - N. Заключение: Беременность 31-32 недели. Головное предлежание плода.
Заключение ультразвуковой допплерометрии: Нарушение гемодинамики не выявлено.
При беременности 39-40 недель у женщины произошли вторые своевременные роды в головном предлежании плода. Родилась девочка, вес - 3400 г, длина - 51 см, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов.
Женщина с ребенком выписаны на 5 сутки.
Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Указанным способом обследована 51 женщина с угрозой невынашивания инфекционного генеза в 6-12 недель гестации. Результаты исследований представлены в таблице 1.
Таблица 1
Показатель
Количество обследованных
Всего женщин
51
истинно-положительный результат
24
ложно-положительный результат
5
истинно-отрицательный результат
21
ложно-отрицательный результат
1
Итого: точность заявляемого способа - 88,2%
чувствительность заявляемого способа - 96,0%
специфичность заявляемого способа - 80,8%
Преимущества заявляемого способа:
1) высокая точность - 88,2%, чувствительность - 96,0%, специфичность - 80,8%;
2) простота, доступность и экономичность выполнения методики и интерпретации полученных результатов;
3) длительность проведения методики определения сывороточного содержания IL-18 не превышает 2-х часов;
4) раннее доклиническое прогнозирование плацентарной недостаточности, что позволяет еще в сроки первой волны инвазии цитотрофобласта провести своевременные профилактические мероприятия.