Результаты пилотного исследования влияния цитиколина и пирибедила на состояние когнитивных функций у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования

СМЕЖНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КАРДИОЛОГИИ

РЕЗУЛЬТАТЫ ПИЛОТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ВЛИЯНИЯ ЦИТИКОЛИНА И ПИРИБЕДИЛА НА СОСТОЯНИЕ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

М.М. Петрова1*, С.В. Прокопенко1, О.В. Еремина1, Г.В. Матюшин1, В.А. Сакович2, Д.Б. Дробот1,2, Е.Ю. Можейко1, Д.С. Каскаева1

1 Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно- Ясенецкого 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

2 Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии 660020, Красноярск, ул. Караульная, 45

Цель. Выявление когнитивного дефицита, развивающегося после операции коронарного шунтирования (КШ) в условиях искусственного кровообращения, оценка влияния цитиколина, пирибедила на состояние высших мозговых функций в ранний и более поздний периоды после перенесенного оперативного вмешательства. Материал и методы. Обследовано 94 пациента с диагнозом ИБС. Все пациенты были разделены на 3 группы. В 1 группе (п=30) в качестве средства церебральной нейропротекции использовали препарат цитиколин. Во 2 группе (п=32) в дополнение к проводимой терапии назначался пирибедил. В контрольной группе (п=32) проводилось стандартное лечение без использования нейропротекторов. Всем пациентам была проведена операция КШ. У больных оценивались когнитивные функции до операции, на 10 сутки и через шесть месяцев после КШ.

Результаты. В группах 1 и 2 через 6 месяцев после КШ пациенты достигли дооперационного уровня по всем тестам. В контрольной группе когнитивные нарушения достигли дооперационного уровня лишь по трем тестам: при исследовании зрительной памяти (непосредственное воспроизведение; р=0,008), категориальных ассоциаций (р=0,002), тест рисования часов (тест Вилкоксона; р=0,005), а остальные показатели оставались сниженными по сравнению с исходным тестированием. Заключение. Полученные результаты позволяют рассматривать изучаемые препараты как протекторы послеоперационной когнитивной функции. Для подтверждения полученных результатов необходимо проведение исследований с заслепленным дизайном на большем количестве больных. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, когнитивные нарушения, коронарное шунтирование. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015;11(4):391-397

Pilot study results of the influence of citicoline and piribedil on cognitive function in patients with ischemic heart disease after coronary artery bypass surgery

M.M. Petrova1*, S.V. Prokopenko1, O.V. Eremina1, G.V. Matjushin1, V.A. Sakovich2, D.B. Drobot1,2, E.Yu. Mozhejko1, D.S. Kaskaeva1

1 Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky. Partizana Zheleznjaka ul. 1, Krasnoyarsk, 660022 Russia

2 Federal Center of Cardiovascular Surgery. Karaul'naya ul. 45, Krasnoyarsk, 660022 Russia

Aim. To reveal cognitive deficit after coronary artery bypass, the influence of citicoline, piribedil on the state of higher cerebral functions in the early and late periods after surgery. Material and methods. The study included 94 patients with ischemic heart disease. All patients were divided into 3 groups. Patients of the first group (n=30) were prescribed citicoline as a cerebral neuroprotective drug. Patients of the second group (n=32) had piribedil in addition to standard therapy. Patients of the control group (n=32) had only a standard treatment without any neuroprotective drugs. All patients underwent coronary artery bypass surgery. The cognitive function was assessed before, 10 days after and six months after coronary artery bypass.

Results. Patients of group 1 and 2 had achieved pre-surgical levels of cognitive tests results 6 months after coronary artery bypass. The control group had achieved initial levels only in three tests: visual memory (immediate simulation; p=0.008), categorical association (p=0.002), clock drawing test (Wilcoxon test; p=0,005), while other indices were reduced in comparison with the initial ones.

Conclusion. The obtained results allow considering the studied drugs as a protectors of cognitive function after surgery. Randomized controlled double-blind studies on large samples are needed to confirm these results.

Key words: ischemic heart disease, cognitive impairments, coronary artery bypass. Ration Pharmacother Cardiol 2015;11(4):391-397

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): stk99@yandex.ru

Сведения об авторах:

Петрова Марина Михайловна - д.м.н., профессор, зав. кафедрой поликлинической терапии, семейной медицины и здорового образа жизни с курсом ПО КрасГМУ Прокопенко Семен Владимирович - д.м.н., профессор, зав. кафедрой нервных болезней с курсом медицинской реабилитации ПО КрасГМУ

Еремина Оксана Васильевна - к.м.н, докторант кафедры

поликлинической терапии, семейной медицины и здорового

образа жизни с курсом ПО КрасГМУ

Матюшин Геннадий Васильевич - д.м.н., профессор,

зав кафедрой кардиологии и функциональной диагностики

КрасГМУ

Сакович Валерий Анатольевич - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой сердечно-сосудистой хирургии института последипломного образования, гл. врач ФЦССХ Дробот Дмитрий Борисович - д.м.н., профессор кафедры и клиники сердечно-сосудистой хирургии института последипломного образования, руководитель научно-методического отдела ФЦССХ

Можейко Елена Юрьевна - д.м.н., доцент, кафедра нервных болезней с курсом медицинской реабилитации ПО КрасГМУ, руководитель кабинета профилактики инсульта, диагностики когнитивных нарушений СКЦ ФМБА России Каскаева Дарья Сергеевна - к.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии, семейной медицины и здорового образа жизни с курсом ПО КрасГМУ

Стремительное развитие кардиохирургии поставило перед современной медициной ряд принципиально новых проблем, порождаемых как самим фактором хирургической агрессии в отношении сердца, так и многообразным, нередко остродраматическим влиянием таких вмешательств на органы и системы организма человека [1]. Повреждение головного мозга после оперативного вмешательства на сердце является актуальной проблемой, несмотря на улучшение хирургических и внедрение нейропротективных методов, и, если цереброваскулярные осложнения 1 -го типа (инсульт, транзиторные ишемические атаки, ступор, кома) развиваются в 2-5% случаев, то послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) значительно варьирует от 50% до 70% в первую неделю после операции, достигая снижения от 30% до 50% через 2 мес [2-4]. Наличие у пациентов ПОКД после перенесенного коронарного шунтирования (КШ) ассоциируется со снижением качества жизни, низкой комплаентностью и неблагоприятным прогнозом по сравнению с пациентами без послеоперационной когнитивной дисфункции [5-7]. До сих пор отсутствует единая позиция в отношении послеоперационной когнитивной дисфункции. Несмотря на многочисленные исследования, подтверждающие значимость данной проблемы [8-10], существует мнение ряда авторов, которые считают когнитивное снижение после КШ не значимым и полностью обратимым [11,12]. Однако большинство исследований по оценке факторов, влияющих на развитие ПОКД после КШ, были проведены в смешанных выборках, не выделяющих пациентов с коморбидной патологией, поэтому такая оптимистичная точка зрения на течение ПОКД не может считаться окончательной.

Представленные выше факты обосновывают актуальность профилактики послеоперационной церебральной дисфункции. Вместе с тем, вопросы профилактики нарушений когнитивных функций при кар-диохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения (ИК) до сих пор остаются во многом нерешенными [4,8,13].

На сегодняшний день имеются различные фармакологические и нефармакологические методы воздействия с целью профилактики и лечения ПОКД.

Цель нашего исследования состояла в выявлении когнитивного дефицита, развивающегося после операции коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, оценке влияния цитиколина и пи-рибедила на состояние высших мозговых функций в ранний и более поздний периоды после перенесенного оперативного вмешательства.

Материал и методы

В открытое нерандомизированное исследование, проводимое на базе ФГБУ ФЦССХ (г. Красноярск),

включено 94 пациента с верифицированным диагнозом ИБС. Критериями включения в исследование были: возраст пациента до 70 лет, планируемое коронарное шунтирование, согласие пациента на проведение исследования. Из исследования исключались пациенты с хронической обструктивной болезнью легких, хронической почечной недостаточностью, онкопато-логией, при сочетании ИБС с клапанными пороками сердца, с сахарным диабетом любого типа, фибрилляцией предсердий, стеноокклюзирующим поражением брахиоцефальных артерий, эпизодами острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе. Кроме того, причиной исключения из настоящего исследования были низкие предоперационные показатели по краткой шкале оценки психического статуса (Mini Mental State Examination - MMSE) - менее 24 и/или менее 11 баллов по батарее тестов лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery - FAB).

Дооперационное обследование включало: общесоматическое обследование, методы функциональной диагностики (эхокардиография, ультразвуковая доп-плерография брахиоцефальных артерий), нейропси-хологическое тестирование при включении в исследование. Аналогичное обследование проводилось через 3-6 мес после оперативного вмешательства.

Больные были обследованы с использованием стандартной схемы неврологического осмотра. Когнитивный дефицит выявляли по шкале MMSE, согласно которой количество баллов <28 свидетельствует о наличии умеренного когнитивного расстройства. Состояние когнитивных функций оценивали с помощью батареи тестов лобной дисфункции ( Frontal Assessment Battery - FAB), теста рисования часов, исследования умственной работоспособности и темпа психической деятельности (таблицы Шульте), непосредственного и отсроченного воспроизведения слухового и зрительного материала, теста ассоциаций (семантическая речевая активность). Методика «Заучивание 10 слов» проводилась в несколько этапов; 1 этап - с первого предъявления, 2 этап - суммарное воспроизведение в 5 повторениях, 3 этап - отсроченное воспроизведение. Эмоциональное состояние больных оценивали с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS).

Всем пациентам выполнена операция КШ в условиях ИК. Анестезию и перфузию проводили по стандартной схеме.

Все пациенты были разделены на 3 группы. В 1 группе (n=30) в дополнение к стандартной терапии в качестве средства церебральной нейропротекции использовали препарат цитиколин (Цераксон): внутривенно за сут до операции, в дозе 1000 мг, растворенный в 200 мл 0,9% раствора NaCl, затем в течение 7 сут после операции с последующим приемом препарата в дозе 900 мг/сут внутрь в течение 2 мес. Во 2 группе

(n=32) восстановительная нейропротективная терапия начиналась позднее, с 10-12 дня после операции назначался пирибедил (Проноран) в дозе 50 мг ежедневно однократно в течение 3 мес. В 3 группе (контроль; n=32) пациенты в послеоперационном периоде получали только стандартную терапию.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась методами непараметрической статистики при помощи программы Statistica 6.0 (Statsoft Inc.). В сравнительном анализе для проверки гипотезы о различии двух зависимых выборок использовали критерий Вилкоксона, для независимых выборок - критерий Манна-Уитни. Для исследования взаимосвязи количественных признаков использовали непараметрический корреляционный анализ Спирмена. Различия считались значимыми при р<0,05.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов и основные характеристики КШ сравниваемых групп представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, статистически значимых различий между группами по возрасту, времени ИК, функциональному классу стенокардии между сравниваемыми группами не выявлено.

При обследовании сердечно-сосудистой системы у пациентов всех групп при дуплексном сканировании сонных и позвоночных артерий выявлены признаки атеросклероза без гемодинамически значимых изменений.

При первичном неврологическом осмотре были выявлены изменения практически у всех включенных в исследование пациентов. Жалобы на снижение памяти выявлены у 63% (19/30) пациентов 1 группы, во 2 группе - у 68% (22/ 32), в контрольной группе - у 59% (19/32). В 1 группе снижение работоспособности выявлено у 60% (18/30), во 2 группе - 53% (17/32), в 3 группе - 47% (15/32). Жалобы на головную боль от-

мечались в 1 группе у 33% (10/30) пациентов, во 2 группе - у 41 % (13/32), в контрольной группе - у 47% (1 5/47) пациентов. В неврологическом статусе пациентов всех обследованных групп наблюдалась рассеянная неврологическая симптоматика в виде вестибу-лоатактических нарушений (в 40%, 42 % и 38,7% в 1, 2 и 3 группах, соответственно), псевдобульбарного синдрома (в 5%, 2% и 5%), пирамидных симптомов (у 7%, 9%, 1 2%, соответственно).

Снижение по результатам нейропсихологического тестирования показателей на 20% от нормы в 2 и более тестах расценивалось как когнитивный дефицит. Показатели когнитивных функций в предоперационном периоде были сопоставимы: в основной группе когнитивные нарушения выявлены у 16 (50%), в группе сравнения - у 15 (46,8%), в контрольной группе - у 16 (53,3%) пациентов.

В соответствии с критериями включения в исследование уровень когнитивных нарушений у пациентов до операции соответствовал умеренным когнитивным нарушениям. Динамика показателей когнитивных функций в исследуемых группах представлена в табл. 2-4.

В 1 группе отмечалась положительная динамика в послеоперационном периоде на 8-10-е сут при пробах на запоминание 10 слов, MMSE и FAB. (табл. 2). Мы не отметили статистически значимого изменения когнитивных функций по показателям внимания и беглости речи (латеральные и категориальные ассоциации) при сравнении результатов тестирования до и после операции. Отмечались выраженные колебания уровня непосредственного воспроизведения 10 слов (после 24 попыток), что говорит о флуктуации, снижении темпа интеллектуальной деятельности, характерной для поражения структур I функционального блока по А.Р. Лу-рия. Через 6 мес после КШ отмечен регресс выраженности и субъективных неврологических симптомов. В большей степени эффект касался вестибулярных нарушений - жалобы на головокружение и неустойчивость при ходьбе. В неврологическом статусе пациентов 1 груп-

Параметр 1 группа

Возраст, лет 61,6±1,2 58,8±1,11 58,9±1,18

Время ИК, мин 76,6±3,8 76,4±4,42 76,8±4,81

Время пережатия аорты, мин 51,30±4,89 45,1 ±3,92 40,7±3,6

ФК стенокардии, n

III 10

ФК ХСН по NYHA, n

III 16

Перенесенный ИМ, n

р>0,05 при сравнении между группами по всем параметрам

ИК - искусственное кровообращение; ФК - функциональный класс; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ИМ - инфаркт миокарда Данные представлены в виде М±т, если не указано иное

Таблица 1. Клинико-демографические показатели пациентов с ИБС

Таблица 2. Динамика показателей когнитивных функций в группе 1

Нейропсихологический тест Исходно 8-10сут после операции Через 6 мес после операции

MMSE, баллы 27,0 ± 1,8 27,7 ± 1,3* 28,1 ± 0,9*

FAB, баллы 15,5 ± 0,9 16,2 ± 0,7** 16,4 ± 0,9*

Тест рисования часов, баллы 9,2 ± 1,04 9,1 ± 0,91 9,3 ± 0,54

Проба на запоминание 10 слов, баллы 1 этап 2 этап 3 этап 4,76 ± 1,16 32,1 ±5,97 5,03 ±1,19 5,6 ±1,0* 35,0 ± 4,8 5,6 ± 1,1 5,76 ± 0,77 35,2 ± 4,6 5,7 ± 0,83

Зрительное запоминание (непосредственное воспроизведение), баллы 4,5 ±0,77 4,4 ± 0,56 4,6 ± 0,56

Зрительное запоминание (отсроченное воспроизведение), баллы 2,7 ± 1,07 2,8 ± 1,11 2,9 ± 0,61

Тест ассоциации, баллы 16,1± 1,6 16,5± 1,77 16,8 ± 1,18

Тест Шульте, баллы 48,3± 10,7 50,9±11,1 49,2 ± 7,57

*р<0,05; **р<0,01 по сравнению с исходным значением (тест Вилкоксона) Данные представлены в виде М±т

Таблица 3. Динамика показателей когнитивных функций во 2 группе

Нейропсихологический тест Исходно 8-10сут после операции Через 6 мес после операции

MMSE, баллы 27,6 ± 1,47 27,0±1,79 27,8±1,26***

FAB, баллы 16,2± 1,06 15,3 ± 1,09*** 17,2 ± 0,59***

Тест рисования часов, баллы 9,43 ± 0,71 9,18 ± 0,85 9,46 ± 0,56*

Проба на запоминание 10 слов, баллы 1 этап 2 этап 3 этап 5,65 ± 0,93 35,2 ±3,25 5,65 ±1,06 5,0 ±0,91** 31,5± 3,57*** 4,87 ±1,28* 5,78 ±0,70** 35,1 ± 3,25*** 5,7 ± 0,90***

Зрительное запоминание (непосредственное воспроизведение), баллы 4,3±0,68 3,9± 0,12* 4,5± 0,56*

Зрительное запоминание (отсроченное воспроизведение), баллы 3,03 ± 0,93 2,46± 0,8** 3,09± 0,53***

Тест ассоциации, баллы 17,5± 3,2 15,8± 3,4* 17,8± 1,49***

Тест Шульте, баллы 50,3± 9,39 58,2± 11,5* 50,1 ± 4,71**

*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 по сравнению с исходным значением (тест Вилкоксона) Данные представлены в виде М±т

Таблица 4. Динамика показателей когнитивных функций в 3 группе контроля

Нейропсихологический тест Исходно 8-10сут после операции Через 6 мес после операции

MMSE, баллы 27,3 ± 1,38 26,2 ±1,81*** 27,2± 1,5***

FAB, баллы 16,4± 1,31 15,2 ± 0,85*** 16,1 ± 1,19***

Тест рисования часов, баллы 9,06 ± 0,91 8,71 ± 1,02 9,25 ± 0,56**

Проба на запоминание 10 слов, баллы 1 этап 2 этап 3 этап 5,8 ± 1,05 36,2 ±5,45 5,59 ±1,41 5,0 ±0,87** 31,3± 4,35*** 4,9 ±1,22** 5,31 ±0,73 32,8±1,84 5,12 ± 0,83

Зрительное запоминание (непосредственное воспроизведение), баллы 4,28±0,58 3,87± 0,75** 4,4± 0,49**

Зрительное запоминание (отсроченное воспроизведение), баллы 3,43 ±0,76 2,71 ± 0,63*** 3,34±0,6*

Тест ассоциации, баллы 17,0±2,73 15,6±2,64* 17,3±1,11**

Тест Шульте, баллы 50,4± 16,03 57,3±17,01 *** 54,5±8,2

*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 по сравнению с исходным значением (тест Вилкоксона) Данные представлены в виде М±т

пы за время исследования статистически значимой динамики не отмечалось.

Корреляционный анализ данных, проведенный в 1 группе, свидетельствовал о связи степени снижения внимания с выраженностью нарушения памяти как при непосредственном (r=-0,39; p<0,05), так и отсроченном воспроизведении (r=-0,36; p<0,05). Выявлена обратная зависимость между длительностью ИК и послеоперационными результатами FAB (r=-0,42; р<0,05), что косвенно может указывать на появление или усиление дисфункции лобно-подкорковых систем.

Во 2 и 3 группах после операции КШ отмечалось снижение показателей практически по всем нейропсихо-логическим тестам (табл. 3,4) и сохранение выраженности общеневрологических симптомов на исходном уровне.

Мнестические нарушения, выявляемые у больных на 8-10 сут после операции, характеризовались снижением уровня непосредственного и отсроченного воспроизведения. В тесте на заучивание и воспроизведение 10 слов у пациентов обеих групп отмечалось уменьшение объема активного воспроизведения вербального материала. Пациенты после операции КШ допускали большое количество ошибок как при непосредственном воспроизведении во 2 (5,0±0,91; р=0,006) и 3 группе (5,0±0,87; р=0,0063), так и при отсроченном воспроизведении: во 2 группе 4,87±1,28, (р=0,025), в 3 группе 4,9±1,22 (р=0,042; тест Вил-коксона).

При исследовании зрительной памяти (заучивание пяти слов) на 8-10 сут после операции КШ выявлено статистически значимое снижение уровня непосредственного воспроизведения во 2 группе (р=0,042) и в 3 группе (р=0,007), отсроченного воспроизведения в 1 группе (р=0,008), в 3 группе (р=0,001; тест Вил-коксона). Кроме того, отмечается снижение количества категориальных ассоциаций после операции в виде статистически значимого во 2 группе (р=0,029) и в 3 группе (р=0,014). Ухудшение функции внимания после проведенного КШ характеризовалось увеличением времени выполнения пробы Шульте, отмеченном в обеих группах (р<0,05).

При сравнении показателей нейропсихологическо-го тестирования на 8-10 сут в изучаемых группах выявлено преимущество в состоянии когнитивных функций практически по всем тестам в 1 группе.

В 1 и 2 группах значимые различия выявлены по FAB (р=0,0013), MMSE (р=0,0231), на запоминание 10 слов - непосредственное воспроизведение (р=0,042), общее количество слов в 5 попытках (р=0,0050), отсроченное воспроизведение (р=0,0377), при зрительном запоминании 5 слов - непосредственное воспроизведение (р=0,023). При сравнении 1 и 3 групп статистически значимые различия были по тестам FAB

(р=0,0013), MMSE (р=0,0006), на запоминание 10 слов - непосредственное воспроизведение (р=0,0220), общее количество слов в 5 попытках (р=0,0018), при зрительном запоминании 5 слов - непосредственное воспроизведение (р=0,015). Статистически значимых различий между 2 и 3 группами не выявлено (тест Краскела-Уоллиса).

В 1 и 2 группах после операции отмечался регресс вестибулоатактических нарушений (у 23% и 18% пациентов соответственно), незначительное уменьшение псевдобульбарного синдрома у 2% пациентов в 1 и 3% во 2 группах, а также пирамидных симптомов - 2% и 5%, соответственно. В 3 группе пациентов неврологическая симптоматика не изменилась и оставалась на до-операционном уровне.

С целью выявления взаимосвязей между полученными данными нами проведен корреляционный анализ по методу Спирмена, который показал, что с увеличением возраста ухудшались результаты тестирования по шкалам FAB (r=-0,47, p<0,05), по тесту рисования часов (r=-0,45, p<0,05). С увеличением времени искусственного кровообращения ухудшались результаты тестирования по шкалам отсроченного воспроизведения при заучивании 10 слов (r=-0,46; p<0,05).

Через 6 мес в 1 группе у пациентов после КШ отмечена положительная динамика по всем тестам, но статистически значимые изменения когнитивных функций выявлены только по тестам MMSE (р=0,033) и шкале FAB при (р=0,043), в субтестах на «динамический прак-сис», а также при исследовании зрительной памяти на запоминание 5 слов (непосредственное воспроизведение, р=0,001).

Во 2 группе, где с 10-12 дня после операции начата симптоматическая терапия пирибедилом, к шестому мес лечения когнитивные нарушения также достигли дооперационного уровня по всем используемым тестам. Так, статистически значимые изменения когнитивных функций выявлены по шкале FAB (р=0,038), а также при исследовании зрительной памяти на запоминание 5 слов, непосредственное воспроизведение (р=0,015), отсроченное воспроизведение (р=0,039), тест на запоминание 10 слов при непосредственном воспроизведении (р=0,04); при оценке общего количества слов (р=0,0008), при исследовании внимания по таблицам Шульте (р=0,035) (тест Вилкоксона).

В группе контроля через шесть мес наблюдения показатели когнитивных функций статистически значимо улучшились: по показателям FAB (р=0,001), MMSE (р=0,0002), при исследовании зрительной памяти (непосредственное воспроизведение; р=0,008, (отсроченное воспроизведение; р=0,038), ассоциативного мышления (р=0,002), тест рисования часов (р=0,005) (тест Вилкоксона). При этом показатели достигли дооперационного уровня только по трем тестам: при ис-

следовании зрительной памяти (непосредственное воспроизведение; р=0,008), категориальных ассоциаций (р=0,002), тест рисования часов (р=0,005) (тест Вилкоксона), остальные показатели оставались сниженными, по сравнению с исходным тестированием (табл. 3).

При сравнении показателей нейропсихологическо-го тестирования между 1 и 2 группами через 6 мес после КШ значимые различия выявлены только по трем тестам: FAB (р=0,004), при зрительном запоминании 5 слов (непосредственное воспроизведение; р=0,001), категориальных ассоциаций (р=0,0113). При сравнении показателей 1 и 2 групп с группой контроля статистически значимые различия выявлены практически по всем тестам.

В 1 и 3 группах значимые различия выявлены по FAB (р=0,006), на запоминание 10 слов, непосредственное воспроизведение (р=0,0004), общее количество слов в 5 попытках (р=0,02), при зрительном запоминании 5 слов (непосредственное воспроизведение; р=0,001), отсроченное воспроизведение (р=0,001). При сравнении 2 и 3 групп выявлено значимое различие по тестам FAB (р=0,001), Шульте (р=0,001), запоминание 10 слов - непосредственное воспроизведение (р=0,0001), при зрительном запоминании 5 слов - непосредственное воспроизведение (р=0,003), отсроченное воспроизведение (р=0,001; тест Краскела-Уоллиса).

За весь период наблюдения у пациентов, включенных в исследование, не отмечалось серьезных нежелательных явлений и летальных исходов.

Проведена оценка взаимосвязи показателей ней-ропсихологического тестирования с уровнем тревоги, корреляционный анализ подтвердил отсутствие зависимости между выраженностью тревоги и качеством выполнения нейропсихологических тестов (r=0,02; р>0,05).

Среди пациентов, которые получали церебропро-тективную терапию до операции (цитиколин) через 6 мес после КШ, когнитивные нарушения отмечались у 20% (6/30). У пациентов, получавших дополнительно к стандартной терапии после оперативного вмешательства пирибедил, когнитивные нарушения выявлены в 18,7% (6/32) случаях. В контрольной группе когнитивные нарушения зарегистрированы у 31% (10/32) пациентов.

Обсуждение

Развитие ПОКД у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК, является актуальной медико-социальной задачей. На сегодняшний день недостаточно данных о механизмах, а также факторах, определяющих развитие ПОКД у пациентов, подвергшихся операции КШ в условиях ИК.

В результате проведенного нами исследования не менее чем у 50% больных, направленных на кардиохи-рургические операции, исходно имелись когнитивные расстройства в виде снижения объема долговременной и (в меньшей степени) оперативной памяти, а также снижение уровня активного внимания.

Анализ данных исследования позволил сделать вывод о высоком риске снижения исходного уровня когнитивных функций через 8-10 дней после коронарного шунтирования без использования нейропро-текции.

В группе применения ранней нейропротекции ци-тиколином результаты тестирования показали наиболее значимое сохранение дооперационного уровня когнитивного функционирования, несмотря на проведенное оперативное вмешательство. Отмечено даже улучшение показателей некоторых тестов, касающихся подкорково-лобной дисфункции. На наш взгляд, это происходит за счет влияния цитиколина на улучшение холинергической передачи, а также благодаря модулирующему действию на глутамат- и до-фаминергические нейротрансмиттерные системы [6,7].

При начале лечения ПОКД в ранний послеоперационный период пирибедилом к 6-му мес после оперативного вмешательства удалось вернуть показатели когнитивных функций к исходным значениям. Обоснованием для применения пирибедила послужил профиль когнитивных расстройств - у значительной части пациентов были выявлены ре-гуляторные и нейродинамические нарушения, так как результаты тестирования указывали на преобладающую дисфункцию лобно-подкорковых структур. Кроме того, мы опирались на известные данные о положительном эффекте пирибедила в отношении когнитивных нарушений у пожилых пациентов [5], а также при сосудистых когнитивных и речевых нарушениях [4,5].

Учитывая достоверное улучшение результатов, обнаруживаемое у пациентов, принимавших в дополнение к стандартной терапии пирибедил, такой вариант лечения постоперационной когнитивной дисфункции можно считать эффективным. Курс лечения пирибедилом, начиная с 10-12 дня после КШ, в дозе 50 мг/сут оказался безопасным и способствовал уменьшению общей выраженности когнитивных расстройств, нарушений зрительной и слуховой памяти (краткосрочной и долговременной), динамического и пространственного праксиса, ассоциативного мышления, а также улучшению внимания.

В контрольной группе через 6 мес после операции КШ большинство показателей не достигли исходного уровня, что говорит о достаточно стойком

характере ПОКД без назначения специфической коррекции.

Улучшение когнитивных функций в 1 и 2 группах может быть связано и с эффектом операции: позитивным действием коронарного шунтирования на увеличение сократительной способности сердца, а, следовательно, и церебральную перфузию. При этом дополнительное применение цитиколина, пи-рибедила, вероятно, уменьшило негативное воздействие различных факторов оперативного вмешательства.

Для полного восстановления когнитивных функций необходимы комплексные реабилитационные мероприятия, касающиеся дооперационного планирования вида и объема вмешательства, а также до-, интра- и послеоперационного медикаментозного сопровождения и целенаправленной когнитивной стимуляции.

Литература

1. Postnov V.G., Kras'kov V.V, Lomivorotov VV Neurology in cardiosurgery: guidelines for doctors. Novosibirsk: Sibregioninfo; 2007. Russian (Постнов В.Г, Караськов В.В., Ломиворотов В.В. Неврология в кардиохирургии: руководство для врачей. Новосибирск: Сибрегионинфо; 2007).

2. Akimova N.S., Martynovich T.V, Persashvili D.G., Shvarts Yu.G. Peculiarities of piribedil use in the treatment of cognitive disorders in patients with chronic cardiac failure. Ration Pharmacother Cardiol 2014; 10 (4); 406-10. Russian (Акимова Н.С., Мартынович ТВ., Персашвили Д. Г, Шварц Ю.Г Особенности применения пирибедила в лечении умеренных когнитивных расстройств у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10 (4); 406-10).

3. Bokeriya L.A., Goluhova E.Z., Polunina A.G., et al. Cognitive function after coronary artery bypass in thee arly and long-term period. Kreativnaya Kardiologiia; 2011; 2; 71-88. Russian (Бокерия Л.А., Го-лухова Е.З., Полунина А.Г, Лефтерова Н.П., Бегачев А.В. Когнитивные функции после операций с искуственным кровообращением в раннем и отдаленном послеоперационном периоде. Креативная Кардиология; 2011; 2; 71 -88).

4. ZaharovVV. The use of pronoran in the treatment of non-dementia cognitive disorders Nevrologich-eskiy Zhurnal; 2008; 2: 38-42. Russian (Захаров В.В. Использование пронорана в лечение неде-ментных когнитивных нарушений. Неврологический Журнал; 2008; 2: 38-42).

5. Eremina O.V., Petrova M.M., Prokopenko S.V., et al. Cognitive disorders in patients with ischemic heart disease. Bjulleten' Sibirskoj Mediciny 2014;13(6): 48-56. Russian (Еремина О.В., Петрова М.М., Прокопенко С.В., Исаева Н.В., Каскаева Д.С. Когнитивные нарушения у пациентов с ишемической болезнью сердца. Бюллетень Сибирской Медицины 2014;13(6): 48-56).

Заключение

Таким образом, лекарственное сопровождение операций КШ в вариантах как ранней нейропротекции ци-тиколином, так и послеоперационной терапии пири-бедилом может рассматриваться как способ, позволяющий уменьшить повреждающее воздействие на когнитивные функции операции с применением искусственного кровообращения, и достичь наиболее высокого уровня повседневного функционирования пациентов после коронарного шунтирования. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения полученных результатов на большем количестве материала, а также с использованием заслепленного дизайна.

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

6. Ovezov A.M., Lobov M.A., Nad'kina E.D. et al. Citocoline in the prophylaxis of postoperative cognitive dysfunction in total intravenous anaesthesia. Annaly Klinicheskoy i Eksperimental'noy Nevrologii; 2013; 7: 27-32. Russian (Овезов А.М., Лобов М.А., Надькина Е.Д. и др. Цитиколин в профилактике послеоперационной когнитивной дисфункции при тотальной внутривенной анестезии. Анналы Клинической и Экспериментальной Неврологии 2013; 7: 27-32).

7. Bonser P.M. Pagano D., Haverich A., eds. Brain Protection in Cardiac Surgery. London: Springer-Verlag; 2011.

8. Evered L., Scott D.A., Silbert B., Maruff P. Postoperative cognitive dysfunction is independent of type of surgery and anesthetic. Anesth Analg 2011;112; 1 1 79-85.

9. Fontes M.T., Swift R.C., Phillips-Bute B., et al. Neurologic Outcome Research Group of the Duke Heart Center Predictors of cognitive recovery after cardiac surgery. Anesth Analg 2013;1 16:435-42.

10. Selnes O.A., Gottesman R.F., Grega M.A., et al. Cognitive and neurologic outcomes after coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med 2012;366:250-7.

11. Hudetz J.A., Gandhi S.D., Iqbal Z., et al. Elevated postoperative inflammatory biomarkers are associated with short- and medium-term cognitive dysfunction after coronary artery surgery. J Anesth 2011 ;25; 1-9.

12. McKhann G.M., Grega M.A., Borowicz L.M .Jr. et al. Is there cognitive decline 1 year after CABG? Comparison with surgical and nonsurgical controls. Neurology 2005;65:991 -9.

13. Petrova M.M., Prokopenko S.V., Eremina O.V, et al. Use of cytokolin after coronary artery bypass surgery. Vrach 2014; 8; 75-8. Russian (Петрова М.М., Прокопенко С.В., Еремина О.В, и др. Применение цитиколина после операции коронарного шунтирования. Врач 2014; 8; 75-8).

Поступила: 01.06.201 5 Принята в печать: 1 1.06.201 5