СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
METHOD FOR PREDICTION RISK OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS FOLLOWING ISCHEMIC STROKE

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии и кардиологии, при лечении больных, перенесших инсульт.
Инсульт вследствие высокой распространенности и тяжелых последствий представляет важнейшую медико-социальную проблему. Продолжительность жизни пациента, перенесшего первый инсульт, составляет в среднем 8,8 года, а в случае развития повторного инсульта или инфаркта миокарда (ИМ) этот показатель может уменьшаться до 3,9 лет (Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. З.А. Суслиной., М.А. Пирадова. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 288 с.). У пациентов после впервые возникшего инсульта риск повторных острых нарушений мозгового кровообращения повышен в 9 раз, а риск ИМ, включая внезапную сердечную смерть, - в 2-3 раза, что требует детального изучения прогностических факторов сердечно-сосудистых осложнений (ССО) с целью их своевременного предупреждения (Pendlebury S.T., Rothwell P.M. Risk of recurrent stroke, other vascular events and dementia after transient ischemic attack and stroke. Cerebrovasc. Dis. 2009; 27 (suppl 3): 1-11).
К настоящему времени описано большое количество факторов, ассоциирующихся с повышенным риском ССО в отдаленном постинсультном периоде. К ним относятся наследственная предрасположенность, пожилой возраст, мужской пол, курение, гиподинамия, избыточная масса тела, недостатки медикаментозной терапии, выраженность неврологических расстройств, повторные инсульты, артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), фибрилляция предсердий (ФП), сахарный диабет (СД), метаболический синдром, мультифокальный атеросклероз, дислипидемия и многие другие (Dhamoon M.S. et al. Risk of myocardial infarction or vascular death after first ischemic stroke. Stroke 2007; 38: 1752-1758; Furie K.L. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke 2011; 42: 227-276). Анализ каждого фактора риска по отдельности значительно осложняет повседневную работу врача, не дает объективного представления о прогнозе и существенно осложняет индивидуализацию постинсультного ведения пациента. Кроме этого, многие факторы сердечно-сосудистого риска остаются нераспознанными, о некоторых прогностических факторах (возможно, имеющих важнейшее значение) мы еще не знаем, соответственно, точно оценить индивидуальный сердечно-сосудистый риск у больного, в том числе перенесшего инсульт, не всегда представляется возможным. С учетом данного обстоятельства необходим поиск универсального предиктора повышенного риска ССО для персонификации профилактических мероприятий и улучшения прогноза заболевания и жизни пациента.
Среди вероятных причин высокой степени риска постинсультных ССО называется непосредственное церебральное повреждение, а одним из возможных механизмов его реализации может стать стойкое расстройство вегетативной регуляции деятельности организма. Сердечный ритм является наиболее ярким индикатором изменений состояния вегетативной нервной системы, поэтому исследования вариабельности сердечного ритма (ВСР) как показателя, отражающего автономную регуляцию и влияющего на прогноз ССО после ишемического инсульта, имеют важное практическое значение (Makikallio A.M. et al. Heart rate dynamics predict poststroke mortality. Neurology 2004; 62: 1822-1826; Laowattana S. et al. Left insular stroke is associated with adverse cardiac outcome. Neurology 2006; 66: 477-483). Основной целью выполненных работ было продемонстрировать самостоятельное влияние поражения конкретных мозговых структур на состояние ВСР и на постинсультный прогноз. Поэтому данные исследования имели жесткие критерии отбора, например, не включались пациенты с кардиальной патологией, сахарным диабетом, повторным инсультом, наличием диффузных церебральных изменений, больные пожилого возраста. Подобная выборка пациентов не отражает существующую коморбидность в обычной (рутинной) клинической практике. Именно поэтому необходимо изучение прогностической значимости изменений ВСР у реального пациента, отягощенного предшествующими цереброваскулярными, кардиальными, эндокринными заболеваниями с целью оптимизации отдаленного постинсультного прогноза. В качестве первичных конечных точек в этих работах были выбраны летальные исходы и кардиальные нарушения, в то время как наиболее высоким в первые 2 года после первого инсульта является риск повторных инсультов.
В качестве прототипа мы использовали работу Makikallio A.M. et al. «Heart rate dynamics predict poststroke mortality». Neurology 2004; 62: 1822-1826. Авторы в течение 7 лет проводили наблюдение за пациентами, перенесшими инсульт, с последующим анализом прогностической значимости ВСР. В результате проведения многофакторного анализа и анализа по методу Каплана-Мейера была выявлена неблагоприятная прогностическая значимость сниженных показателей спектра низких и очень низких частот в отношении постинсультной летальности.
Техническим результатом изобретения является универсальность показателя прогнозирования риска сердечно-сосудистых осложнений у постинсультных пациентов с сопутствующими цереброваскулярными, кардиальными, эндокринными заболеваниями.
Технический результат достигается тем, что больному на 21 сутки ишемического инсульта проводят суточную запись электрокардиограммы с помощью непрерывного холтеровского мониторирования (ХМ) с регистрацией суммарной вегетативной активности, выполненной путем анализа суточного стандартного отклонения кардиоинтервалов - SDNN, которое представляет суммарный эффект вегетативной регуляции сердечного ритма, и при среднесуточном показателе SDNN<71 мс прогнозируют высокий риск сердечно-сосудистых осложнений после ишемического инсульта и осуществляют интенсификацию медикаментозной терапии для своевременной коррекции сердечных нарушений.
Способ осуществлялся следующим образом.
Всем больным на 21 сутки ишемического инсульта проводили суточное холтеровское мониторирование с оценкой стандартного отклонения кардиоинтервалов - SDNN. При среднесуточном SDNN≥71 мс постинсультный прогноз считался благоприятным. При среднесуточном SDNN<71 мс диагностировали вегетативную дисфункцию, указывающую на повышенный риск ССО после ишемического инсульта. В этом случае осуществляли интенсификацию медикаментозной терапии для своевременной коррекции сердечных нарушений. Таким образом, использование показателя SDNN как универсального маркера риска ССО может быть перспективным для персонификации профилактических мероприятий и улучшения прогноза заболевания и жизни пациента.
Всего в наблюдение было включено 148 пациентов с ишемическим инсультом; из них 94 (64%) мужчины и 54 (36%) женщины. Возраст пациентов на момент включения в исследование варьировал от 22 до 83 лет, в среднем составил - 60±14 лет. Имеющаяся у больных сопутствующая сердечно-сосудистая патология представлена в таблице 1.
Таблица 1
Заболевания сердечно-сосудистой системы
Заболевание сердечно-сосудистой системы
Число больных (%)
Артериальная гипертония
129 (87%)
Атеросклероз
124 (84%)
Хроническая сердечная недостаточность
87 (59%)
ИБС
49 (33%)
Пароксизмальная форма ФП
34 (23%)
Сахарный диабет
32 (22%)
Пороки сердца (ревматические, дегенеративные)
20 (14%)
Пролапс митрального клапана, открытое овальное окно
18 (12%)
Инфекционный эндокардит
4 (3%)
Всем больным проводили суточное ХМ, выполненное с помощью носимого портативного монитора с непрерывной регистрацией ЭКГ в течение 24 часов. Для исключения острых цереброгенных влияний на ВСР ХМ выполняли на 21-22-е сутки от момента развития инсульта. Использовали отечественные кардиорегистраторы «Кардиотехника 4000» и «Кардиотехника - 04» (ИНКАРТ, Санкт-Петербург) с трехканальной записью ЭКГ (отведения V4, Y, V6). Осуществлялась непрерывная запись в течение всего времени наблюдения с предоставлением визуальной информации об ЭКГ в любом месте записи.
С помощью временного и спектрального анализа ВСР в соответствии с рекомендациями рабочей группы Европейского кардиологического общества и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии (Heart rate variability, 1996) на основании 24-часовой записи ЭКГ в настоящей работе изучали временные показатели: SDNN - стандартное отклонение кардиоинтервалов (мс), которое представляет суммарный эффект вегетативной регуляции сердечного ритма; SDNNi - средняя пятиминутных стандартных отклонений кардиоинтервалов, вычисленных за 24 часа (мс), воспроизводящая вариабельность с цикличностью менее 5 минут и отражающая состояние парасимпатической нервной системы.
2
Также проводили анализ спектральных характеристик ВСР, таких как мощность (мс), в диапазоне высокочастотных колебаний (ВЧ, 0,15-0,4 Гц, средний уровень активности парасимпатического звена регуляции), низкочастотных колебаний (НЧ, 0,04-0,15 Гц, средний уровень активности симпатического звена).
Компьютерную статистическую обработку полученных результатов проводили на основе пакета программ STATISTICA 7.0 (StatSoft, США). Для определения предикторов неблагоприятного исхода заболевания были построены кривые времени наступления ССО (по методу Каплана-Мейера), а также использовался регрессионный анализ в моделях пропорционального риска Кокса. Многофакторному анализу предшествовал однофакторный. В многофакторный анализ включались переменные, для которых значения критерия статистической значимости при однофакторном анализе составили <0,05, а также признаки, которые могли быть связаны с изучаемым исходом по данным предшествующих исследований. Многофакторный регрессионный анализ выполнялся пошаговым методом. Статистически достоверными различия считали при значениях p<0,05.
Длительность проспективного наблюдения варьировала от 1 года до 10 лет, в среднем составила 35±12 месяцев. За время наблюдения у 37 (25%) пациентов зарегистрировано 50 ССО (табл.2).
Таблица 2
Характеристика ССО, перенесенных в период наблюдения.
Все ССО
Число случаев (∑=50)
Повторный ишемический инсульт
24
Внутримозговое кровоизлияние
1
Транзиторная ишемическая атака
6
Инфаркт миокарда
4
Нестабильная стенокардия
7
Острая сердечная недостаточность
5
Внезапная сердечная смерть
3
При сопоставительном анализе был получен ряд качественных различий между пациентами, перенесшими и не перенесшими ССО. Для уточнения прогностического значения с помощью однофакторного анализа был рассчитан относительный риск ССО и показано, что с его повышением ассоциируется такой показатель, как SDNN<71 (log-rank, p=0,0038) (рис.1. Кривые Каплана-Мейера по однофакторному анализу влияния SDNN на выживаемость больных без сердечно-сосудистых осложнений).
Очевидно, что влияние прогностических факторов может быть в ряде случаев сочетанным и перекрываться при одновременном их наличии у одного больного. Поэтому был выполнен многофакторный анализ с помощью моделей пропорционального риска Кокса для определения независимых предикторов ССО после ишемического инсульта. После уравнивания пациентов по длительности наблюдения и таким известным прогностическим факторам, как возраст, пол, величина ишемического церебрального очага, наличие артериальной гипертонии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и атеросклероза, при оценке влияния ВСР на постинсультный прогноз в многофакторной модели наиболее существенным и единственным статистически значимым было воздействие показателя SDNN<71 мс (Chi-Square: 44,38757 df=8; р=0,048).
Таким образом, снижение SDNN менее 71 мс является самостоятельным прогностическим фактором риска ССО после ишемического инсульта с любым сопутствующим осложнением. SDNN представляет собой показатель, характеризующий суммарную вегетативную активность, т.е. возможности адаптации в изменяющихся условиях внешней и внутренней среды организма. Прогностическое значение SDNN сохраняется после введения поправки на другие прогностические факторы, т.е. является независимым предиктором ССО после инсульта.
Пример реализации способа:
Пример 1: Больной М., 59 лет, перенес острое ишемическое нарушение мозгового кровообращения в бассейне правой средней мозговой артерии, обусловленное атеросклерозом внутренней сонной артерии. По результатам ХМ SDNN составила 58 мс, что указывало на повышенный риск ССО в постинсультном периоде. После выписки из стационара больной находился на базисной антигипертензивной, антитромботической и гиполипидемической терапии. Через 8 месяцев больной перенес повторный ишемический инсульт. Была проведена интенсификация лечения: увеличены дозировки антигипертензивных и гиполипидемических препаратов. В последующие 2 года наблюдения ССО зарегистрированы не были.
Пример 2: Больная Т., 62 лет, перенесла острое ишемическое нарушение мозгового кровообращения в бассейне левой средней мозговой артерии, обусловленное артериальной гипертензией. По результатам ХМ SDNN составила 129 мс, что характеризовало отсутствие снижения вегетативной активности и низкий риск повторных ССО. После выписки из стационара больная находилась на базисной медикаментозной терапии. В течение 5 лет проспективного наблюдения повторных ССО у пациентки не произошло.
Пример 3: Больной Б., 65 лет, перенес острое ишемическое нарушение мозгового кровообращения в вертебрально-базилярной системе, обусловленное кардиогенной эмболией вследствие постинфарктного кардиосклероза. По результатам ХМ SDNN составила 63 мс, что указывало на высокий риск повторных ССО. Пациенту был осуществлен полный комплекс мероприятий, направленных на предотвращение повторных ССО, включая категорический отказ от курения, увеличение физической активности, нормализацию массы тела, персонифицированную комбинированную антигипертензивную, антитромботическую и гиполипидемическую терапию. После выписки из стационара больной тщательно соблюдал все рекомендации, регулярно посещал невролога и кардиолога по месту жительства. В течение 4 лет проспективного наблюдения повторных ССО у пациента не произошло.
Таким образом, по сравнению с оценкой каждого прогностического фактора в отдельности появилась возможность прогнозировать риск ССО методом ХМ с автоматическим вычислением суммарной вегетативной активности по показателю SDNN. Использование недорогой методики по стандартно заданным условиям позволяет выявить больных, имеющих различные сопутствующие заболевания в постинсультном периоде, с повышенным риском ССО. Предложенный способ суточного ХМ с автоматическим анализом SDNN является информативным в прогнозировании риска ССО, что поможет оптимизировать тактику ведения пациента в постинсультном периоде с целью профилактики повторных ССО.