Общие принципы оценки качества и регистрации воспроизведенных биологических препаратов на основе белков, полученных с помощью генно-инженерных технологий, в соответствии с законодательством развитых стран

Общие принципы оценки качества и регистрации воспроизведенных биологических препаратов на основе белков, полученных с помощью генно-инженерных технологий, в соответствии с законодательством развитых стран

Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., Алпатова Н.А., Мвдуницын Н.В., Борисевич И.В.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения РФ, Москва

General principles of the quality assessment and registration of the reproduced biological medicinal products of the protein origin derived by genetic engineering techniques, according to the legislation of

the developed countries

Soldatov A.A., Avdeeva J.I., Alpatova N.A., Medunitsyn N.V., Borisevich I. V.

Federal State Budgetary Institution «Scientific Center for Expertise of Medical Application Products» of the Ministry of

Health of the Russian Federation, Moscow

В статье представлен анализ нормативно-правовых документов и опыт регистрации в развитых странах воспроизведенных биологических препаратов. В настоящее время можно выделить три основных подхода для оценки качества и регистрации воспроизведенных биопрепаратов. ВОЗ были разработаны принципы пошаговой демонстрации сходства биоподобного («biosimilars») и препарата сравнения (оригинального, ранее зарегистрированного лекарственного препарата - референс препарата). На первом этапе исследования необходимо продемонстрировать соответствие биоподобного препарата по всем показателям качества требованиям, предъявляемым к данной группе биопрепаратов национальным органом контроля страны. Результаты сравнительных исследований по оценке качества и доказательства подобия воспроизведенного и референс препаратов являются основанием для возможности проведения исследований по укороченной схеме на доклиническом и клиническом этапах. В полной мере данные принципы были реализованы в странах ЕС, что позволило зарегистрировать 14 биоподобных препаратов без ущерба их безопасности, качества и эффективности. В Канаде и Японии для оценки качества и регистрации воспроизведенных биопрепаратов были взяты общие принципы ВОЗ и ЕМА, в которые включены изменения, касающиеся требований к референс препарату, примесям и стабильности. В Китае и Индии оценка качества и регистрация воспроизведенных препаратов («non-innovator biological products») осуществляется на основе собственных нормативных требований, которые позволяют проводить исследования по укороченной схеме на доклиническом и клинических этапах без проведения обязательных сравнительных исследований воспроизведенного и референс препаратов. В Российской Федерации биологические препараты, за исключением гормонов, подпадают под определение «иммунобиологические лекарственные препараты» (ИЛП). Согласно требованиям Федерального Закона №61 «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 г., регистрация ИЛП на основании укороченной схемы исследования не разрешается, также как и в США.

Ключевые слова: воспроизведенные биологические лекарственные препараты, биоподобные лекарственные препараты («biosimilars»), лекарственные препараты, полученные с использованием генно-инженерной технологии, доказательство биоподобия, оценка качества, доклинические исследования, клинические исследования, нормативно-право-вая база, регистрация лекарственного препарата.

Библиографическое описание: Солдатов A.A., Авдеева Ж.И., Алпатова H.A., Медуницын Н.В., Борисевич И. В. Общие принципы оценки качества и регистрации воспроизведенных биологических препаратов на основе белков, полученных с помощью генно-инженерных технологий, в соответствии с законодательством развитых стран // Биопрепараты. -2012. -№ 1. -С.8-16.

э

The article analyzes normative legal documents and the practice in the reproduced biological medicinal products registration (licensing), carried out in developed countries. There are currently three basic approaches the quality assessment and registration of the reproduced biological medicinal products. WHO has elaborated guidelines for stepwise demonstration of the biosimilar and reference products (original, previously registered preparation -reference product) similarity. At the first stage of the study it is necessary to demonstrate the compliance of the biosimilar product to all the quality parameters, set for the given group of biological medicinal products by the National Control Authority. The results of comparative studies concerning the quality assessment and demonstration of the similarity of reproduced and reference products makes it possible to conduct reduction non-clinical and clinical trials. These principles have been fully implemented in the EU, which resulted in the registration of 14 biosimilar biological medicinal products without prejudice to their safety, quality and efficacy. Canada and Japan have adopted general principles of the WHO and EMA for the reproduced biological medicinal products quality assessment and registration, including the changes regarding reference product requirements, impurities and stability. In China and India the quality assessment and registration of reproduced biological medicinal products ("non-innovator biological products") are based on the country-specific regulations, that make it possible to conduct reduced non-clinical and clinical trials without mandatory comparative studies of "non-innovator" and reference products. In the Russian Federation, biological medicinal products, excluding hormones, correspond to the definition "immunobiological medicines" (IBM). According to the requirements of the Federal Law № 61 "On Circulation of Medicines" dated 12 April 2010, IBM registration on the basis of the reduction trials is not permitted - the same as in the USA. Key words: reproduce biological medicinal product, similar biological medicinal product ("biosimilars"), medicines derived by genetic engineering technologies, demonstration of biosimilarity, quality, non-clinical trials, clinical trials, legal and regulatory framework, medicine registration (licensing).

Bibliographic description: SoldatovA.A., Avdeeva J.I., Alpatova N.A., Medunitsyn N.V., Borisevich I.V. General principles of the quality assessment and registration of the reproduced biological medicinal products of the protein origin derived by genetic engineering techniques, according to the legislation of the developed countries // Biopreparats (Biopharmaceuticals). -2012. -№ 1. -P. 8-16.

Для корреспонденции:

Солдатов A.A. - главный эксперт Управления экспертизы аллергенов, цитокинов и других иммуномодуляторов ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России.

Адрес: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек, 41, e-mail: patosold@mail.ru

Статья поступила 24.09.12 г., принята к печати 01.11.12 г.

История биологических препаратов берет своё начало с получения первых вакцин и сывороток. К биологическим препаратам относят вирусы (бактериофаги), сыворотки, токсины, антитоксины, вакцины, кровь, компоненты крови, аллергены и белки (кроме синтезированных химическим путем), применяемые для диагностики, профилактики и лечения многих заболеваний. К белковым препаратам относят протеины, полученные на основе биосинтеза, с содержанием более 40 аминокислот. В 1980-х годах произошла революция в биотехнологии, вызванная разработкой генно-инженерных технологий и получения рекомбинантной ДНК. Внедрение данных технологий в производство лекарственных препаратов привело к появлению большого количества новых биологических препаратов на основе рекомбинантных белков: гормоны (инсулины, соматотропин, лютеинезирующий, паратиреоидный и др.), цитокины (интерфероны, интер-лейкины, эритропоэтины, филграстимы, факторы роста и др.) и препараты на основе моноклонапьных антител (антитела к CD11, CD20, CD52, CTL4, RANKL, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-21 и др.). В ФЗ № 61 «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 г. отсутствует определение «биологические препараты», но включено определение «иммунобиологические лекарственные препараты» (ИЛП), под которое подпадают все биологические препараты, за исключением гормонов.

После окончания срока действия лицензии оригинального препарата международные и национальные законодательства позволяют производителям разрабатывать и регистрировать воспроизведенные лекарственные средства. Для регистрации воспроизведенных химических препаратов (или «дженериков») достаточно хорошо разработана нормативно-правовая база, которая позволяет проведение исследований качества, безопасности и эффективности по упрощенной схеме. Однако данные требования не могут гарантировать безопасность и эффективность воспроизведенных биологических лекарственных препаратов (далее биопрепаратов), полученных с использованием генно-инженерной технологии. Это обусловлено тем, что рекомбинантные белки биологических препаратов имеют сложную молекулярную структуру (вторичная, третичная, четвертичная структуры белка), большую молекулярную массу и для их получения используется сложный многоэтапный биотехнологический процесс производства.

В конце 1990-х годов начал истекать срок лицензии оригинальных биопрепаратов на основе рекомбинантных белков и перед экспертами национальных органов регистрации и контроля разных стран и разработчиками встал вопрос, каким образом можно упростить схему регистрации воспроизведенных биопрепаратов без

С

ущерба безопасности и эффективности их применения. Национальные органы контроля по оценке качества и регистрации биопрепаратов подошли к этой проблеме по-разному. Страны Европейского Союза (ЕС) и некоторые другие страны, совместно с ВОЗ, для регистрации воспроизведенных биопрепаратов разработали принципы пошаговой демонстрации подобия воспроизведенного и референс препаратов. В качестве последнего используется ранее зарегистрированный лекарственный препарат, имеющий положительный опыт клинического применения. В США законодательство не позволяет регистрировать биопрепараты как воспроизведенные, однако в последние годы развернулась дискуссия, в результате которой были подготовлены нормативные документы, регламентирующие оценку качества и регистрацию таких препаратов, которые вступят в силу в ближайшее время. Некоторые страны (например, Канада и Япония) на основе рекомендаций ВОЗ и ЕМА (Европейское Медицинское Агентство) разработали собственные требования для оценки качества и регистрации воспроизведенных биопрепаратов. Китай и Индия для оценки качества и регистрации воспроизведенных биопрепаратов адаптировали требования, которые были разработаны для воспроизведенных синтетических препаратов («дженериков»),

В настоящей работе представлен обзор основных нормативных требований ряда зарубежных стран по оценке качества и порядку регистрации воспроизведенных биологических лекарственных препаратов на основе белков, полученных с использованием генно-инженерных технологий и препаратов моноклональных антител, получаемых посредством разных биотехнологий (рекомбинантной ДНК, гибридомной и др.).

Рекомендации ВОЗ для оценки качества и регистрации воспроизведенных биопрепаратов

Учитывая высокий потенциал фармацевтической индустрии стран ЕС, ЕМА одно из первых приступило к научному обоснованию и разработке нормативно-пра-вовой базы для оценки качества и регистрации воспроизведенных лекарственных биопрепаратов. Руководство и координацию этой работы взяла на себя ВОЗ, были проведены конференции, посвященные данной проблеме, входе которых были разработаны рекомендации, регламентирующие оценку качества и регистрацию воспроизведенных биопрепаратов, утвержденные в 2010 г. В данном документе обосновывается представление о том, что для воспроизведенных биопрепаратов, имеющих сложную молекулярную структуру и высокотехнологичное многоэтапное производство, не могут быть применены требования, разработанные для воспроизведенных простых химических препаратов («дженериков»)- Для воспроизведенных биопрепаратов рекомендуется «пошаговое» (поэтапное) доказательство высокого сходства воспроизведенного и оригинального (референс) препаратов, которое позволяет принять решение о возможности применения укороченной схемы исследования на доклиническом и/или клиническом этапах. Принято решение называть воспроизведенные генно-инженерные препараты, которые были зарегистрированы на основе сравнительного доказательства подобия, как «биоподобные» («similar

3

biotherapeutic product», «SBPs», «biosimilars»), а воспроизведенные биопрепараты, зарегистрированные на основе других принципов - «non-innovator biological products». Согласно указанному документу «biosimilars» («биоподобным») является «препарат, который имеет высокое сходство по показателям качества, безопасности и эффективности с ранее зарегистрированным препаратом (референс препаратом)».

Разработанные ВОЗ совместно с ЕМА принципы, регламентирующие оценку качества и регистрацию биоподобных препаратов, были взяты за основу для разработки национальных нормативных требований многими странами (США, Канада, Япония, Корея, Малайзия, Сингапур, Куба, Бразилия, Иран, Иордания и Мексика) (рис. 1).

Нормативные документы для оценки качества и регистрация воспроизведенных биопрепаратов в странах ЕС

ЕМА в 2004-2005 гг. были разработаны первые три руководства, в которых представлены общие положения, регламентирующие оценку качества и регистрацию биоподобных («Ыс^тПаге») препаратов [2-4]. Руководство по оценке качества было пересмотрено и обновлено в 2012 г. [5]. Представленные в данных руководствах требования полностью соответствуют рекомендациям, разработанным экспертами ВОЗ [1] и согласуются с требованиями документов, разрабо-

Рис. 1. Принцип регистрации биологических лекарственных препаратов, полученных с использованием генно-инженер-ной технологии, в соответствии с требованиями законодательства различных стран.

танными экспертами FDA (Агентство по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами) США [6-8].

В руководствах представлены общие требования, регламентирующие оценку качества и регистрации биоподобных препаратов. Для сокращения объема исследований на этапах доклинического и/или клинического изучения воспроизведенного препарата в данных руководствах обосновывается принцип пошаговой демонстрации доказательства сходства биоподобного и референс препаратов. Чем более полно и достоверно продемонстрировано сходство биоподобного и референс препаратов на каждом этапе, тем меньший объем исследований требуется на следующих этапах. На первом этапе исследования необходимо продемонстрировать соответствие показателей качества биоподобного препарата общим требованиям, предъявляемым национальным органом контроля к показателям качества данной группы биологических лекарственных препаратов. Результаты сравнительных исследований на указанном этапе служат обоснованием для разработки плана и объема исследований на доклиническом и клинических этапах.

Следуетучитывать, что при разработке технологии изготовления биоподобного препарата нельзя полностью воссоздать в новых условиях все циклы биотехнологического процесса получения оригинального (референс) препарата и получить абсолютную копию данного препарата. Кроме того, разработчики могут использовать более новые технологические подходы и реагенты по сравнению с методами и реагентами, которые использовались для производства оригинального (референс) препарата. Поэтому между показателями качества воспроизведенного и референс препаратов будут или могут выявляться различия и, прежде всего, в количестве и качестве примесей, характере гликозилирования и т.д. При выявлении различий между показателями качества биоподобного и референс препаратов необходимо проанализировать различия и оценить потенциальный риск влияния этих различий на показатели безопасности и эффективности биоподобного препарата.

Учитывая вышесказанное, при выявлении различий, например, в количестве и/или качестве примесей, заявителю рекомендуется проведение дополнительных исследований по оценке качества для более подробной характеристики примесей, включая более широкий спектр оцениваемых показателей, которые не предусмотрены нормативными документами. При наличии потенциального риска влияния выявленных примесей на безопасность и эффективность применения биоподобного препарата, заявителю рекомендуется включить в план дальнейшего исследования оценку влияния примесей на профиль безопасности и эффективности биоподобного препарата на доклиническом и/или клиническом этапах.

В другой ситуации, например, при установлении более низкой способности к агрегации белковых молекул биоподобного препарата (соответственно, снижение иммуногенности) относительно референс препарата, различие в агрегации может свидетельствовать в пользу более высокого качества воспроизведенного препарата. И это будет служить в пользу возможности проведения исследований по укороченной схеме на доклиническом и/или клиническом этапах.

Оценка стабильности должна быть проведена в полном объеме согласно требованиям национального органа контроля. Изучение стабильности в условиях стресса увеличивает вероятность выявления различий между изучаемым воспроизведенным биоподобным и референс препаратами.

Объем исследований на этапе доклинического изучения препарата зависит от результатов сравнительных исследований с использованием референс препарата по оценке показателей качества, проводимых на первом этапе. Выявление высокой степени сходства по показателям качества между биоподобным и референс препаратом является основанием для проведения исследований на доклиническом этапе по укороченной схеме. Так, исследования токсичности могут быть ограничены сравнительным изучением токсичности при многократном введении одной дозы препаратов и оценкой местно-раздражающего действия. Одновременно могут быть проведены сравнительные исследования фармакокинетических показателей с использованием одной дозы препарата. В то же время выявление различий в количестве и/или качестве примесей воспроизведенного биоподобного препарата относительно референс препарата может привести к необходимости экспериментального изучения влияния примесей на иммуногенные свойства биоподобного препарата.

Клинические исследования проводятся поэтапно и начинаются со сравнительного изучения фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) параметров биоподобного и референс препаратов. Оптимальным является изучение показателей ФК при перекрестных исследованиях на здоровых лицах, при научном обосновании и соблюдении этических норм. Исследования ФК и ФД показателей проводят у пациентов с патологией, включенной в показания для применения референс препарата. При клинических исследованиях биоподобного препарата должны быть использованы те же дозы, путь введения и схема лечения, которые указаны в инструкции по применению референс препарата. Доказательство высокого сходства биоподобного и референс препаратов по показателям качества и на этапе доклинического изучения препарата позволяет на клиническом этапе не проводить исследования по подбору доз, взаимодействия с лекарственными средствами и изучения применения препарата у отдельных групп больных (пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью и др.). Результаты оцениваемых показателей при клинических исследованиях должны укладываться в 80-125% диапазон значений показателей для референс препарата. Отсутствие значимых различий между результатами исследований биоподобного и референс препаратов на данном этапе позволяет рассматривать вопрос о проведении следующего этапа исследования.

Изучение эффективности следует проводить, как минимум, в двойном слепом контролируемом сравнительном исследовании воспроизведенного и референс препаратов. Очень важным является правильный выбор популяции пациентов и показателей (маркеров) для оценки клинической эффективности препарата. В частности, при изучении эффективности филграстимов наиболее информативным является

изучение динамики популяции лимфоцитов, экспрес-сирующих маркер С034, у больных и здоровых лиц. При оценке эффективности биоподобного препарата теоретически допускается применение принципа «не меньшей активности» по сравнению с оригинальным препаратом, однако опыт регистрации биоподобных препаратов показал, что в таком случае возникают большие трудности аргументированного доказательства достоверности полученных результатов. Отсутствие верхней границы предела активности исследуемого препарата, при получении высоких значений активности, требует дополнительного доказательства, что этот высокий уровень не имеет клинической значимости. Например, высокий уровень активности эпоэтинов является потенциальным риском развития сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений и стимуляции опухолевого процесса.

В случае проведения клинических исследований по укороченной схеме не представляется возможным набор достаточного количества данных для оценки безопасности применения биоподобного препарата. Поэтому изучение безопасности необходимо проводить не только на этапе клинических испытаний, но и в пострегистрационном периоде. Для этого заявитель должен представить программу изучения безопасности применения нового препарата в пострегистрационном периоде.

Экстраполяция результатов исследования эффективности и безопасности применения биоподобного препарата при заболеваниях и использования доз, которые не были включены в исследование, возможна при соблюдении ряда условий:

• если в клинических исследованиях достаточно полно охарактеризован механизм действия воспроизведенного биоподобного препарата;

• если механизм действия препарата одинаков при разных заболеваниях и состояниях, включенных в показания для его применения (например, эритропоэтины взаимодействуют с рецепторами клеток предшественников гемопоэза как у больных с анемиями, так и у здоровых лиц, которым препарат может быть назначен в случае предполагаемой кровопотери при хирургических операциях);

• при отсутствии дополнительных рисков безопасности. Так, следует учитывать, что результаты изучения безопасности среди больных, получающих иммуно-супрессивную терапию, не позволяют гарантировать безопасность (в частности, по показателю иммуноген-ность) при применении биоподобного препаратау здоровых лиц или пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

Заявитель должен предусмотреть размещение на упаковке и в инструкции по применению биоподобного препарата информации о том, что препарат является воспроизведенным. В инструкции по применению необходимо указать, возможно или невозможно назначение больному биоподобного препарата вместо оригинального референс препарата, включая любой из сроков применения препарата.

Организация процедуры проведения оценки качества и регистрации воспроизведенных препаратов, контроль качества и консультации в процессе исследований возложены на национальный орган контро-

3

ля страны. На каждом этапе исследования заявитель представляет результаты сравнительного доказательства сходства биоподобного и референс препаратов и план исследований на следующие этапы изучения препарата в национальный орган контроля. На основании анализа представленных материалов эксперты национального органа одобряют или вносят коррективы в план исследований на последующих этапах. После окончания исследований по совокупности представленных доказательств сходства с оригинальным (референс) препаратом национальный орган контроля принимает решение о возможности регистрации воспроизведенного препарата как биоподобного или рекомендует другой вариант регистрации.

Опыт регистрации биоподобных («Ыов^Маге») препаратов ЕМА

Контрольный орган стран ЕС - European Medicines Agency (ЕМА) один из первых разработал правовую базу и начал регистрацию воспроизведенных подобных биологических лекарственных препаратов («biosimilars»), С этой целью ЕМА на основании правовых рекомендаций, освещающих общие положения оценки качества и регистрации биоподобных препаратов [2-4], разработаны документы, регламентирующие оценку качества и регистрацию конкретных групп биоподобных препаратов, содержащих в качестве активного вещества субстанции, обладающие одинаковым механизмом действия, таких как препараты филграстима [9], интерферона альфа [10], эритропоэтина [11], интерферона бета [12], а также документы для препаратов монокло-напьных антител [13] и др.

Разработанные экспертами ЕМА нормативно-право-вые документы оценки качества и порядка регистрации позволяют регистрировать биоподобные препараты на основании результатов исследований, проведенных на определенных этапах по укороченной схеме, при сохранении их высокого качества, безопасности и эффективности. Это убедительно иллюстрирует практика регистрации биоподобных препаратов ЕМА. К настоящему времени ЕМАзарегистрированы как биоподобные 2 препарата соматотропина, 7 - филграстима, 3 - эритропоэтина альфа и 2 - эритропоэтина зета. В процессе регистрации к ним предъявлялись жесткие требования по характеристике качества и демонстрации подобия оригинальным препаратам по профилю безопасности и эффективности применения (табл. 1). Например, при регистрации биоподобного препарата Ratiograstim (филграстим, производства «Ratiofarm», Германия) представлены результаты клинических испытаний, проведенных на 880 пациентах (I фаза - 200 пациентов, III фаза - 680 пациентов). При этом при регистрации оригинального препарата Neulasta («Ф. Хоффманн-Ля Рош, Лтд.», Швейцария) были представлены результаты клинических испытаний I, II и III фаз, проведенные на популяции, включающей 904 пациента. Аналогично, при регистрации биоподобного препарата Retacrit (эритро-поэтин зета, производства «Hospira», Великобритания) представлены результаты исследований, выполненные с участием 967 пациентов. А при регистрации оригинального препарата Epogen («Amgen», США) представлены результаты исследований 986 пациентов.

Биоподобный препарат Заявитель/ Производитель MHH Оригинальный (референс препарат) Год Заключение ЕМА

Omnitrope Valtropin «Sandoz» «BioPartners GmbH» Somatropin Genotropin Humatrope 2006 2006 Одобрен Одобрен

Alpheon «BioPartners» Interferon alfa-2a Roferon-A 2006 Не одобрен

Binocrit Epoetin alfa Hexal Abseamed «Sandoz GmbH» «Hexal AG» «Medice Arzneimittel» Epoetin alfa Eprex/Erypo (Janssen-Cilag) 2007 2007 2007 Одобрен Одобрен Одобрен

Retacrit Silapo «Hospira» «Stada Arzneimittel» Epoetin zeta Eprex/Erypo (Janssen-Cilag) 2007 2007 Одобрен Одобрен

Insulin Marvel Short «Marvel Life Sei'» Soluble Insulin Humulin 2008 Отозван

Insulin Marvel Intermediate «Marvel Life Sei'» Biphasic Insulin Humulin 2008 Отозван

Insulin Marvel Long «Marvel Life Sei'» Isophane Insulin Humulin 2008 Отозван

Ratiograstim Biograstim Tevagrastim ratiopharm Teva G-CSF «Ratiopharm GmbH» «CT Arzneimittel» «Teva Generics» «Ratiopharm Teva» Filgrastim Neupogen (Amgen) 2008 Одобрены

Biferonex «BioPartners» Interferon beta 1-a Avonex 2009 Не одобрен

В таблице 1 приведены сведения о регистрации ЕМА воспроизведенных биологических лекарственных препаратов, изначально рассматриваемых как биоподобные.

Таким образом, для обеспечения гарантии безопасности и эффективности применения биоподобных препаратов заявитель должен продемонстрировать убедительные доказательства высокой степени сходства воспроизведенного и референс препаратов. Отсут-ствиеубедительныхдоказательств подобия при оценке показателей качества, безопасности и эффективности не позволили экспертам ЕМА принять решение о регистрации или реализации ряда препаратов интерферона альфа, интерферона бета и трех препаратов инсулина.

Оценка качества и порядок регистрации воспроизведенных лекарственных биопрепаратов («non-innovator») в Китае и Индии

В Китае развитие фармацевтической промышленности определяется политико-экономическими особенностями страны. Департамент здравоохранения ориентирует производителей на выпуск доступных лекарственных препаратов для обеспечения групп населения страны с низким уровнем доходов. Воспроизведенные в Китае биологические препараты не попадают в категорию биоподобных («biosimilars»), так как они регистрируются без проведения полноценных сравнительных исследований с оригинальным препаратом, используемым в качестве референс препарата и, соответственно, определяются термином как препараты «non-innovator». Оценка качества и порядок регистрации препаратов «non-innovator» осуществляется на основании требований, изложенных в Приложении 3 к Закону «Registration Categories and document requirement for Biotherapeutic Products».

Для оценки качества при регистрации препаратов «non-innovator» требуется полная характеристика препарата по всем показателям качества и характеристика условий производственного процесса. На доклиническом этапе допускается изучение токсичности на одном виде животных, при наблюдении в течение 1 месяца. Клинические испытания ограничиваются только III фазой исследований [14].

В Индии, так же как и в Китае, на политику Фарминдустрии влияют, в первую очередь, социально-экономические особенности страны. Департамент здравоохранения страны в 2010 г. опубликовал долгосрочные планы развития, в которых декларируется достижение Индией статуса ведущего производителя лекарственных средств. Одним из основных путей достижения этой цели является развитие производства воспроизведенных биологических препаратов. Оценка качества и регистрация воспроизведенных биопрепаратов проводится на основании закона от 1999 г. «Generating preclinical and clinical data for r-DNA based vaccines, diagnostics and other biologicals» [15]. Согласно данному документу для оценки качества и регистрации воспроизведенного биопрепарата не требуется проведения сравнительных исследований с оригинальным препаратом, однако при их наличии заявитель может включить эти материалы в регистрационное досье. Воспроизведенные биопрепараты, зарегистрированные на основании нормативных требований Индии, получили наименование как препараты «non-innovator biotherapeutics» или «сору» («копия»). Для оценки качества препаратов «non-innovator biotherapeutics» заявитель представляет полную характеристику препарата по всем показателям качества, при этом не требуется проведения сравнительных исследований с оригинальным препаратом. На доклиническом этапе достаточно проведения исследований токсичности одной дозы при многократном введении препарата, изучения местной

Таблица 2. Различия между требованиями для препаратов «non-innovator» (Индия) и «biosimilars» («биоподобных») (страны ЕС, ВОЗ) для оценки качества, безопасности и эффективности применения воспроизведенных биологических лекарственных препаратов

Оцениваемые параметры Препараты «non-innovator»

Физико-химическая характеристика Подробная характеристика желательна Подробная характеристика обязательна

Доклинические исследования Сравнительные доклинические исследования не обязательны Сравнительные доклинические и сследования обязательны

Клинические исследования Сравнительные исследования ФК и ФД не обязательны Сравнительные исследования ФК и ФД обязательны

Сравнительные клинические исследования не обязательны Сравнительные клинические исследования обязательны

Постмаркетинговые наблюдения безопасности обязательны в течение 4 лет (отчет каждые б месяцев в течение первых 2 лет) Постмаркетинговые наблюдения безопасности применения обязательны

Изучение иммуногенности не обязательно, но желательно Изучение иммуногенности обязательно

переносимости и аллергенности. Клинические исследования должны быть многоцентровыми, однако допускается проведение исследований в одном центре.

Таким образом, для оценки качества и регистрации препаратов «non-innovator biotherapeutics» возможно применение укороченной схемы на доклиническом и клиническом этапах исследований, а также является необязательным проведение сравнительных исследований с оригинальным препаратом. В этом заключается принципиальное отличие требований к указанным препаратам от требований, предъявляемых к «biosimilars» (биоподобным препаратам), для оценки качества которых требуется сравнительная демонстрация сходства биоподобного и оригинального препаратов на каждом из этапов исследований (табл. 2).

Цены на воспроизведенные препараты в Индии на 45-75% ниже стоимости оригинальных препаратов. По данным 2011 г. в Индии выпускается 50 биопрепаратов «non-innovator» (филграстимы, эритропоэтины, интер-фероны, интерлейкины, препараты моноклональных антител и др.). Среди всех препаратов филграстимов препараты «non-innovator» составляют 65%, среди эри-тропоэтинов - 40% [16].

Оценка качества и порядок регистрации воспроизведенных биопрепаратов в Канаде и Японии

Национальные комитеты некоторых стран для оценки качества и регистрации воспроизведенных биопрепаратов для своей законодательной базы взяли за основу рекомендации ВОЗ и ЕМА, однако для некоторых разделов разработали собственные требования. Чаще всего изменения вносились в разделы требований, относящихся к референс препарату, характеристике примесей и оценке стабильности препарата (Канада, Япония и др.).

В Канаде воспроизведенный биопрепарат получил наименование как «биологический продукт последующего ввода» («subsequent entry biologie» - SEBs). Согласно руководству «Guidance for Sponsors: Information and Submission Requirements for Subsequent Entry

Э

Biologies (SEBs)» [17], при проведении сравнительных исследований допускается использование в качестве референс препарата препарат, который не производится в Канаде. Для оценки качества и регистрации каждого конкретного SEBs разрабатывается отдельная программа исследований с учетом его особенностей. Качество SEBs оценивается по критериям, изложенным в руководстве ICH Q6B [18]. На доклиническом этапе, при условии доказательства высокого подобия, при оценке качества воспроизведенного и референс препаратов, необходимо, как минимум, проведение одного сравнительного исследования токсичности многократного введения препарата с одновременным изучением показателей токсикокинетики. При клиническом исследовании препаратов SEBs допускается сравнительная оценка на основе «не меньшей активности», которая, однако, не позволяет экстраполирование полученных результатов на заболевания и дозы, которые не были включены в клинические исследования.

Воспроизведенные биопрепараты в Японии определяют как «последующие биопрепараты» («follow-on biologies»), руководство по оценке их качества и регистрации было утверждено в 2009 г. («Guideline for Quality, Safety and Efficacy Assurance of Follow-on Biologies») [19]. Согласно данному документу, оценка качества «последующего биопрепарата» проводится в соответствии с требованиями, предъявляемыми к новым препаратам. Для проведения сравнительных исследований могут использоваться рекомендации, изложенные в документе ICH Q5E [20], если это не позволяет в полной мере доказать сходство воспроизведенного и оригинального препаратов, необходимо проведение прямых сравнительных исследований.

Так как невозможно абсолютное воспроизведение технологического процесса, используемого при изготовлении референс препарата, «последующий биопрепарат» будет иметь отличия от референс препарата. В первую очередь, эти препараты будут или могут различаться по количеству и/или качеству примесей и составу вспомогательных веществ. На основании этого в нормативных требованиях руководящих докумен-

тов Японии обосновано разрешение на проведение несравнительных исследований для характеристики примесей и стабильности. И даже если установлены различия в качественном и количественном составе примесей «последующего биопрепарата» и референс препарата, не требуется изучение влияния примесей на безопасность «последующего биопрепарата».

Следует отметить, что, несмотря на разработанную нормативно-правовую базу рассматриваемых стран, в Канаде зарегистрирован как SEBs только один препарат (гормон роста), в Японии зарегистрированы как «последующее биопрепараты» два препарата (сомато-тропин и эритропоэтин).

Заключение

В нашей стране до 2010 г ряд воспроизведенных биологических лекарственных препаратов был зарегистрирован на основе нормативных требований, предъявляемых к «дженерикам». В статье Ю.В. Шило, опубликованной в 2007 г. [21], приведены данные о том, что из 8 препаратов эритропоэтинов, применяемых в урологии, 6 являются воспроизведенными биопрепаратами (производства Китая, Аргентины и РФ), для регистрации которых не требовалось обязательного проведения клинических исследований эффективности и иммуногенности. Такая ситуация, естественно, не может не приводить к снижению качества воспроизведенных биопрепаратов.

Так, в странах ЕС имеется только отрицательный опыт регистрации воспроизведенных препаратов ин-терферонов. Несмотря на это, в нашей стране воспроизведенный препарат Ронбетал (интерферон бета-1Ь) («Биокад», Россия) был зарегистрирован на основании данных! и II фазы клинических исследований, проведенных с участием 36 пациентов, а препарат Генфаксон (интерферон бета-1а) («MR PHARMA, S.A.», Аргентина) - 21 пациента. В связи с этим, жалобы больных рассеянным склерозом и представителей медицинских общественных организаций на воспроизведенные препараты ин-терферонов, по-видимому, не беспочвенны [22].

В настоящее время в РФ среди всех препаратов, присутствующих на фармрынке, воспроизведенные препараты интерферона бета-1а составляют 33%, интерферона альфа 2 - 100%, интерферона альфа 2Ь - 87%, эптакога альфа - 35%, эпоэтина бета - 13%, инсулинов - 11%, соматотропинов - 82% и филграсти-мов -70% [23].

В сентябре 2010 г. в нашей стране вступил в силу Федеральный Закон № 61 «Об обращении лекарствен-

ных средств» от 12.04.2010 г, в котором отсутствует определение «воспроизведенные биологические лекарственные препараты» и не прописана процедура их регистрации. В Закон включено определение «иммунобиологические лекарственные препараты - лекарственные препараты биологического происхождения, предназначенные для иммунологических диагностики, профилактики и лечения заболеваний», под которое подпадают также все биологические препараты, полученные с использованием генной инженерии, за исключением гормонов (соматотропный, инсулин и т.п.). Федеральный Закон № 61 (как и законы США) не позволяет регистрацию воспроизведенных биологических лекарственных препаратов на основании укороченной схемы исследования, поэтому воспроизведенные биологические препараты могут быть зарегистрированы только как новые (оригинальные) ИЛП.

Анализ зарубежной нормативно-правовой базы не только выявил пробелы в законодательстве РФ, регулирующем оборот биопрепаратов, но и высветил ряд вопросов, на которые отсутствуют ответы в зарубежном законодательстве. В частности, в директивных документах ЕМА, FDA и ВОЗ отсутствуют нормативные требования для оценки качества и регистрации биопрепаратов, которые были зарегистрированы в Индии, Китае и других странах на основе требований, разработанных для препаратов «non-innovator».

Материалы международного опыта свидетельствуют о том, что общие принципы оценки качества и порядок регистрации воспроизведенных биологических лекарственных препаратов значительно отличаются от требований, предъявляемых к новым (не биоподобным) биологическим препаратам. Разработанная за рубежом законодательная база предусматривает необходимость осуществления контроля и экспертизы результатов каждого этапа исследований, а также рекомендаций (консультаций) и согласования программы и объема исследований воспроизведенного биологического лекарственного препарата с национальным контрольно-консультативным органом на каждом из этапов пошаговых сравнительных исследований биоподобного и оригинального (референс) препаратов. В нашей стране назрела насущная необходимость разработки законодательной процедуры порядка регистрации биоподобных лекарственных препаратов, разработки нормативных требований для оценки их качества и регистрации, которые должны быть гармонизированы с международными документами ВОЗ, ЕМА и FDA.

Литература:

1. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs). Expert Committee on Biological Standardization. Geneva. 19 to 23 October. 2009.

2. Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04.

3. Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues. ЕМЕА/СНМР/ В WP/49348/2005.

4. Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues. EMEA/ CHMP/BMWP/42832/2005.

5. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1). EMA/CHMP/ BWP/247713/2012.

6. Guidance for Industry. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Biosimilarity. February. 2012.

7. Guidance for Industry Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologies Price Competition and Innovation Act of 2009. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Biosimilarity February 2012.

8. Guidance for Industry. Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Biosimilarity February. 2012.

9. Guidance on Similar Medicinal Products Containing Recombinant Granulocyte-Colony Stimulating Factor. EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005.

10. Non-Clinical and Clinical Development of Similar Medicinal Products Containing Recombinant Interferon Alfa. EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006.

11. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins (Revision). EMEA/CHMP/ BMWP/301636/2008.

12. Guideline on similar biological medicinal products containing interferon beta. EMA/CHMP/ BMWP/652000/2010.

13. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010.

14. Chenggang Liang, Junzhi Wang. China's perspective on similar biotherapeutic products // Biologicals. 2011. №39. P. 312-316.

15. Review committee on genetic manipulations. Available at: http://dbtbiosafety. nic.in/committee/rcgm.htm

16. Hemant Malhotra. Biosimilars and non-innovator biotherapeutics in India: An overview of the current situation//Biologicals. 2011. № 39. P. 321-324.

17. Guidance for Sponsors: Information and Submission Requirements for Subsequent Entry Biologies (SEBs). 2010.

18. ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products Q6B. International Conference on Harmonisation. 1999.

19. Guidelines for the Quality, Safety and Efficacy Assurance of Follow-on Biologies. (Yakushoku shinsahatu 0304007by MHLW). 2009.

20. ICH Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process. International Conference on Harmonisation. Draft. 2003.

21. Шило Ю.В. Биоаналоги влечении анемии при хронической болезни почек: потенциальная польза или неоправданный риск? //Лечащий врач. 2007. №9-10. С. 56-64.

22. Сайт «Ронбетал» (http://www.ronbetal.ru).

23. Проценко М.В. Биотехнологические лекарственные средства и биосимиляры. Особенности регулирования в России и за рубежом. fru.ru>sochi/ sochi_pr_2011 nozologia/Protsenko.pdf

э

ИРЕПАРАТЫ

j§ Осложнения после вакцинации

против туберкулеза у детей

о

Ф Хохолов Ю.А., Снегирева И.И., Затолочина Н.Э., Озерецковский Н.А.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения РФ, Москва

Complications arising after tuberculosis vaccination in children

s

Q, Khokholov Y.A., Snegireva I.I., Zatolochina K.E., Ozeretskovskiy N.A.

Federal State Budgetary Institution «Scientific Center for Expertise of Medical Application Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Проведен анализ медицинской документации поствакцинальных осложнений у детей, привитых вакцинами БЦЖи БЦЖ-М за 2011 год, поступившей в ФГБУ «НЦЭСМП». Установлено, что наибольшее количество осложнений регистрировалось после первичной вакцинации туберкулезными вакцинами (БЦЖи БЦЖ-М), при этом количество тяжелых форм осложнений - оститов, продолжало оставаться на стабильно высоком уровне - 89 случаев, которые развивались исключительно после первичной вакцинации. Установлены особенности локализации костных поражений по сравнению с таковыми при костном туберкулезе. Несмотря на имеющиеся нарушения состояния здоровья матерей, во время беременности у подавляющего числа заболевших детей не выявлялись выраженные клинические симптомы заболеваний, свидетельствующие о наличии у них дефектов развития иммунной системы. Ключевые слова: вакцинопрофилактика, поствакцинальные осложнения, БЦЖ-оститы. Библиографическое описание: Хохолов Ю.А., Снегирева И.И., Затолочина К.Э., Озерецковский H.A. Осложнения после вакцинации против туберкулеза у детей //Биопрепараты. -2012. -Л/о 1.-С. 17-21.

The present article describes the analysis of the medical records, collected by the Federal State Budgetary Institution «Scientific Center for Expertise of Medical Application Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, containing post-vaccination complications in children, vaccinated with BCG and BCG-M in 2011. It was determined that most of complications were recorded after primary vaccination with tuberculosis vaccines (BCG and BCG-M), with the number of severe complications, i. e. osteitis, which developed only after the primary vaccination, remaining at a consistently high level (i. e. 89 incidents). The specific localizations of bone lesions compared to the ones in cases of bone tuberculosis were defined. Despite the existing maternal health risks during pregnancy, in the majority of incidents no significant clinical symptoms, indicating disorders in the development of the children's immune system, were detected. Keywords: prophylactic vaccinations, post-vaccination complications, BCG- osteitis. Bibliographic description: Khokholov Y.A., Snegireva 1.1., Zatolochina K.E., Ozeretskovsky N.A. Complications arising after tuberculosis vaccination in children // Biopreparats (Biopharmaceuticals). -2012. -№ 1. P. 17-21.

Для корреспонденции:

Озерецковский H.A. - главный эксперт Управления экспертизы противобактериальных МИБП ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Адрес: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек, 41 e-mail: Ozeretskovsky@regmed.ru

Статья поступила 04.09.12 г., принята к печати 01.11.12 г.

G