ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF
IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF TNF ACTIVITY

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных производных имидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным производным 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFα и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, глазных нарушений и онкологических нарушений.
TNFα является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFα существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.
В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности TNFα. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания TNFα человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFα включают антитела к TNFα и растворимые белки слияния рецептора TNFα. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFα включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира) и голимумаб (симпони), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде), и пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFα является этанерцепт (энбрел).
Представители надсемейства TNF, включая сам TNFα, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; и F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFα человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения; и онкологические нарушения.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.
В находящихся одновременно на рассмотрении заявках на международные патенты WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.), WO 2014/009295 (опубликована 16 января 2014 г.) и WO 2014/009296 (также опубликована 16 января 2014 г.) описаны конденсированные производные имидазола, которые являются модуляторами активности TNFα человека.
Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс производных 3Н-имидазо[4,5-b]пиридина, как предлагаемый в настоящем изобретении.
50
50
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этого, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением IC, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC характеризует более активное соединение).
50
50
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFα в имеющихся в продаже полученных из НЕK-293 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue™ CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNβ, слитым с 5 связывающими центрами NF-κВ. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFα стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования НЕK-293, также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IС, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (как и выше, специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC характеризует более активное соединение).
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу:
в которой
2
1
4
4
Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -S(O)- или -N(R)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C-C-алкиленовую цепь;
2
2
2
5
5
5
5
5
5
Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- или -N(R)S(O)-;
1
6
2
2
2
5
5
5
5
5
5
или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C-С-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-;
3
7
3
7
Y обозначает С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
1
6
3
7
3
7
3
7
1
2
1
2
Z обозначает водород, галоген или трифторметил; или Z обозначает C-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z-Z или -Z-C(O)-Z и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
1
3
7
Z обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С-С-гетероцикдоалкильной или гетероарильной группы;
2
3
7
3
7
Z обозначает арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил;
1
2
3
a
a
a
a
b
c
c
d
c
d
b
c
c
e
e
b
c
d
d
b
c
a
b
b
c
b
d
2
5
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
6
2
6
3
7
4
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
R, R и R независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -OR, -SR, -SOR, -SOR, -SF, -NRR, -NRCOR, -NRCOR, -NHCONRR, -NRSOR, -N(SOR), -NHSONRR, -COR, -COR, -CONRR, -CON(OR)R, -SONRR или -SO(NR)R; или C-С-алкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-циклоалкил, С-С-циклоалкенил, С-С-циклоалкил(С-С)алкил, арил, арил(С-С)-алкил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкил(С-С)алкил, С-С-гетероциклоалкенил, С-С-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С-С)алкил, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил-(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)циклоалкенилгетероарил-, (С-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
4
5
1
6
R и R независимо обозначают водород или С-С-алкил;
a
1
6
1
6
1
6
R обозначает С-С-алкил, арил, арил(С-С)алкил, гетероарил или гетероарил(С-С)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
b
c
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
R и R независимо обозначают водород или трифторметил; или C-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-циклоалкил(С-С)алкил, арил, арил(С-С)алкил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкил(С-С)алкил, гетероарил или гетероарил(С-С)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или
b
c
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
d
1
6
3
7
3
7
R обозначает водород; или C-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и
e
1
6
R обозначает С-С-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения в терапии.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, предназначенный для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя.
Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, предназначенных для применения в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например, карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; соли аммония; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли, и соли меглумина.
В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (I) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.
В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы. Технический термин "совместный кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают L-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.
В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений формулы (I), приведенной выше. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы (I), которые in vivo легко превращаются в необходимое соединение формулы (I). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
1
6
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью С-С-алкильные группы, например, С-С-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как "C-С-алкоксигруппа", "C-С-алкилтиогруппа", "С-С-алкилсульфонил" и "C-С-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.
1
4
Выражение "С-С-алкиленовая цепь" означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.
2
6
Подходящие С-С-алкенильные группы включают винил и аллил.
2
6
Подходящие С-С-алкинильные группы включают этинил, пропаргил и бутинил.
3
7
3
7
Термин "С-С-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие С-С-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
4
7
4
7
Термин "С-С-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие С-С-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
4
9
Термин "С-С-бициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода. Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.
Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные карбоциклические ароматические группы, образованные из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных ароматических колец. Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.
1
6
Подходящие арил(С-С)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.
3
7
а
Термин "С-С-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил.
3
7
Термин "С-С-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, изотиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
4
9
4
9
Термин "С-С-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении соответствует С-С-бициклоалкилу, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил.
4
9
Термин "С-С-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, в которых два цикла соединены общим атомом. Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]-октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро-[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
a
a
a
a
а
Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 атомов, образованные из одного кольца или множества конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-b][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-b]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пирроло[3,4-b]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-]пиридинильную, пиразоло[3,4-d]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-b]тиазолильную, имидазо[1,2-]пиридинильную, имидазо[4,5-b]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-]пиримидинильную, имидазо[1,2-]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-]-пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.
Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.
2
Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (СНС=O)↔енол (СН=СНОН) или таутомеров амид (NHС=O)↔гидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.
1
2
3
1
12
13
14
12
Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома Н, Н (дейтерий) или Н (тритий), предпочтительно в виде Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома С, С или С, предпочтительно в виде С.
Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой
2
2
2
1
6
2
2
2
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
Q обозначает -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- или -N(R)S(O)-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-;
3
7
3
7
3
7
1
2
1
2
Z обозначает С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z-Z или -Z-C(O)-Z и любой из этих фрагментов необязательно может содержать 1 или 2 заместителя; и
1
2
3
5
1
2
E, Y, R, R, R, R, Z и Z являются такими, как определено выше.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), представленной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой
1
1
6
2
6
2
6
3
7
4
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
1
6
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
R обозначает галоген или цианогруппу; или С-С-алкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-циклоалкил, С-С-циклоалкенил, С-С-циклоалкил(С-С)алкил, арил, арил(С-С)алкил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкил(С-С)алкил, С-С-гетероциклоалкенил, С-С-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С-С)алкил, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил-(С-С)алкилгетероарил-, (C-С)циклоалкенилгетероарил-, (С-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и
2
3
Е, Q, Y, Z, R и R являются такими, как определено выше.
2
2
2
2
2
2
Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат необязательно замещенную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, то ее типичные значения включают метилен (-СН-), (метил)метилен, этилен (-СНСН-), (этил)метилен, (диметил)метилен, (метил)этилен, пропилен (-СНСНСН-), (пропил)метилен и (диметил)этилен, и каждая из этих цепей необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Предпочтительно, если такие цепи являются незамещенными, монозамещенными или дизамещенными. Обычно такие цепи являются незамещенными или монозамещенными. В одном варианте осуществления такие цепи являются незамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются монозамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются дизамещенными.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, C-С-алкоксигруппу, карбокси(С-С)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил, тетразолил, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил и ди(С-С)алкиламинокарбонил.
Конкретные примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
В первом варианте осуществления Е обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Y присоединен непосредственно к имидазольному кольцу.
2
2
4
4
Во втором варианте осуществления Е обозначает -S(O)- или -N(R)-. В первом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -S(O)-. Во втором воплощении этого варианта осуществления Е обозначает -N(R)-.
1
4
2
В третьем варианте осуществления Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь. В первом воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный метиленовый (-СН-) мостик. Во втором воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный (метил)метиленовый мостик. В третьем воплощении этого варианта осуществления Е обозначает необязательно замещенный (этил)метиленовый мостик.
4
1
4
Обычно Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -N(R)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь.
4
1
4
Обычно Е обозначает -N(R)-; или Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь.
4
2
Предпочтительно, если Е обозначает ковалентную связь; или Е обозначает -N(R)-; или Е обозначает метилен (-СН-), (метил)метилен или (этил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
4
2
Обычно Е обозначает -N(R)-; или Е обозначает метилен (-СН-) или (этил)метилен и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
4
Предпочтительно, если Е обозначает -N(R)- или необязательно замещенный метилен.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Е, включают галоген, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, С-С-алкоксигруппу, карбокси(С-С)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Е, включают фтор, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.
4
2
3
2
2
3
2
3
2
3
Типичные значения Е включают -N(R)-, -СН-, -С(O)-, -СН(ОСН)-, -СН(ОСНСOН)-, -CH(NHCOCH)-, -СН(СO-бензил)-, -СН(СН)- и -СН(СНСН)-; или Е может обозначать ковалентную связь.
2
3
Иллюстративные значения Е включают -СН- и -СН(СН)-.
4
4
2
2
Подходящие значения Е включают -N(R)- и -СН-. В одном варианте осуществления Е обозначает -N(R)-. В другом варианте осуществления Е обозначает -CH-.
В другом варианте осуществления Е обозначает -С(O)-.
3
В другом варианте осуществления Е обозначает -СН(ОСН)-.
3
3
В дополнительном варианте осуществления, Е обозначает -СН(СН)-. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления мостик -СН(СН)-, представленный с помощью Е, обладает стереохимической конфигурацией (R).
2
3
В другом варианте осуществления Е обозначает -СН(СНСН)-.
В первом варианте осуществления Q обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Z присоединен непосредственно к имидазольному кольцу.
2
2
2
2
2
2
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
Во втором варианте осуществления Q обозначает -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- или -N(R)S(O)-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -O-. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)(NR)-. В шестом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R)-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -C(O)N(R)-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R)C(O)-. В девятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)N(R)-. В десятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R)S(O)-.
1
6
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
2
2
2
1
6
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
В третьем варианте осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C-С-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(О)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C-С-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, содержащую 1 включающий гетероатом мостик, независимо выбранный из группы, включающей -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C-С-алкиленовую цепь, содержащую 2 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, содержащую 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)(NR)-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)N(R)- и -N(R)C(O)-.
2
1
6
5
5
5
Обычно Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)- или -S(O)-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, содержащую 1 или 2 включающих гетероатом мостика, независимо выбранные из группы, включающей -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, и -N(R)C(O)-.
1
6
Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Q, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, С-С-алкоксигруппу и аминогруппу.
Выбранные примеры подходящих заместителей мостика, представленного с помощью Q, включают гидроксигруппу.
Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного с помощью Q, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу и аминогруппу.
Конкретные примеры подходящих заместителей мостика, представленного с помощью Q, включают гидроксигруппу.
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
5
5
5
5
5
5
5
Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)-, -S(O)- или -N(R)-; или Q обозначает -СН-, -CH(F)-, -CF-, -CH(CN)-, -СН(СН)-, -СН(ОН)-, -СН(СНOН)-, -СН(ОСН)-, -CH(NH)-, -CHCH-, -СН(ОН)СН-, -СН(ОН)СF-, -СН(ОСН)СН-, -СНO-, -СН(СН)O-, -С(СН)O-, -СН(СНСН)O-, -СН(СF)O-, -CHS-, -CHS(O)-, -CHS(O)-, -CHN(R)-, -СНСНСН-, -СН(ОН)СНСН-, -СН(ОСН)СНСН-, -СНСНO-, -СНOСН-, -CHOCH(F)-, -CHOCF-, -СНOСН(СН)-, -СН(СН)ОСН-, -СНOС(СН)-, -С(СН)OСН-, -CHSCH-, -CHS(O)CH-, -CHS(O)CH-, -CHCHN(R)-, -CHN(R)CH-, -CHN(R)C(O)-, -СНСНOСН-, -CHCHN(R)C(O)-, -СНOСНСН-, -CHOCHCF-, -СНОСНСН(СН)-, -СНOСН(СН)СН-, -СНOС(СН)СН-, -СНOСНСН(СН)СН-, -СНOСНСНO-, -CHOCHC(O)N(R)- или -СНOСНСНOСН-.
2
3
2
2
2
2
5
Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -СН-, -CH(CN)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН)-, -СНO-, -CHN(R)- или -СНOСН-.
2
2
Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -СН-, -СН(ОН)- или -СНO-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Конкретные значения Q включают -СН-, -СН(ОН)-, -СНO-, -CHS- и -СНОСН-. В первом варианте осуществления Q обозначает -СН-. Во втором варианте осуществления Q обозначает -СН(ОН)-. В третьем варианте осуществления Q обозначает -СНO-. В четвертом варианте осуществления Q обозначает -CHS-. В пятом варианте осуществления Q обозначает -СНOСН-.
3
7
Обычно Y обозначает С-С-циклоалкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Y обозначает арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
3
7
3
7
3
7
3
7
В первом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный С-С-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный С-С-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный С-С-циклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный С-С-циклоалкил.
Во втором варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный арил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный арил.
3
7
3
7
3
7
3
7
В третьем варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный С-С-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный С-С-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный С-С-гетероциклоалкил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный С-С-гетероциклоалкил.
В четвертом варианте осуществления Y обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления Y обозначает незамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает монозамещенный гетероарил. В другом воплощении этого варианта осуществления Y обозначает дизамещенный гетероарил.
Предпочтительно, если Y обозначает бензоциклобутенил, фенил, тиенил, тиазолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Y обозначает фенил, тиенил или тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Y обозначает фенил, который необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
3
6
3
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Y, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С-С-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, С-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, C-С-алкилсульфониламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, С-С-циклоалкилкарбонил, С-С-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С-С-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-С-алкиламиносульфонил и ди(С-С)алкиламиносульфонил.
1
6
Подходящие примеры необязательных заместителей для фрагмента Y включают галоген, C-С-алкил и дифторметоксигруппу.
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для фрагмента Y включают галоген и C-С-алкил.
Примеры конкретных заместителей для фрагмента Y включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Подходящие примеры конкретных заместителей для фрагмента Y включают фтор, хлор, бром, метил и дифторметоксигруппу.
Типичные примеры конкретных заместителей для фрагмента Y включают хлор и метил.
Типичные значения Y включают бензоциклобутенил, фенил, фторфенил (включая 2-фторфенил, 3-фторфенил и 4-фторфенил), хлорфенил (включая 2-хлорфенил, 3-хлорфенил и 4-хлорфенил), дифторфенил (включая 2,6-дифторфенил), (хлор)(фтор)фенил (включая 5-хлор-2-фторфенил и 2-хлор-5-фторфенил), дихлорфенил (включая 2,5-дихлорфенил и 2,6-дихлорфенил), метилфенил (включая 4-метилфенил), диметилфенил (включая 2,5-диметилфенил и 2,6-диметилфенил), (трифторметил)фенил [включая 2-(трифторметил)фенил], (хлор)(трифторметил)фенил [включая 5-хлор-2-(трифторметил)фенил], (метил)(трифторметил)фенил [включая 2-метил-5-(трифторметил)фенил], бис(трифторметил)фенил [включая 2,5-бис(трифторметил)фенил], метоксифенил (включая 2-метоксифенил), (дифторметокси)фенил [включая 2-(дифторметокси)фенил и 3-(дифторметокси)фенил], (дифторметокси)(фтор)фенил [включая 2-(дифторметокси)-5-фторфенил и 2-(дифторметокси)-6-фторфенил], (хлор)(дифторметокси)фенил [включая 5-хлор-2-(дифторметокси)фенил и 6-хлор-2-(дифторметокси)фенил], (циано)(дифторметокси)фенил [включая 6-циано-2-(дифторметокси)фенил], (трифторметокси)фенил [включая 2-(трифторметокси)-фенил], метилсульфонилоксифенил, (амино)(хлор)фенил (включая 5-амино-2-хлорфенил), метилтиенил (включая 3-метилтиен-2-ил), метилтиазолил (включая 2-метил-1,3-тиазол-4-ил), (хлор)(метил)тиазолил (включая 5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил), диметилтиазолил (включая 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил) и пиридинил (включая пиридин-3-ил и пиридин-4-ил). Дополнительные значения включают (бром)(дифторметокси)фенил [включая 6-бром-2-(дифторметокси)фенил] и (бром)(дифторметокси)(фтор)фенил [включая 5-бром-2-(дифторметокси)-6-фторфенил].
Выбранные значения Y включают фенил, дихлорфенил, диметилфенил, (дифторметокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, метилсульфонилоксифенил, метилтиенил и диметилтиазолил.
Иллюстративные значения Y включают фенил, дихлорфенил, диметилфенил, (дифторметокси)фенил, (дифторметокси)(фтор)фенил, (бром)(дифторметокси)-фенил и (бром)(дифторметокси)(фтор)фенил.
Подходящие значения Y включают фенил, дихлорфенил и диметилфенил.
В одном варианте осуществления Y обозначает фенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает 2,5-дихлорфенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает 2,5-диметилфенил.
В предпочтительном варианте осуществления Y обозначает 2-(дифторметокси)фенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает (дифторметокси)(фтор)фенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает (бром)(дифторметокси)фенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает (бром)(дифторметокси)(фтор)фенил.
В другом варианте осуществления Y обозначает 3-метилтиен-2-ил.
В другом варианте осуществления Y обозначает 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил.
В одном варианте осуществления Z обозначает водород.
В другом варианте осуществления Z отличается от водорода.
1
6
3
7
3
7
3
7
1
2
1
2
В выбранном варианте осуществления Z обозначает водород; или Z обозначает C-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z-Z или -Z-C(О)-Z и любой из этих фрагментов необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
1
6
3
7
3
7
3
7
1
2
1
2
В другом варианте осуществления Z обозначает С-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z-Z или -Z-C(О)-Z и любой из этих фрагментов необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
1
6
1
2
Предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает С-С-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z-Z и этот фрагмент необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
1
6
Предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает С-С-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
2
1
2
Обычно Z обозначает водород, фтор или трифторметил; или Z обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, морфолинил, азоканил, тиазолинил, фурил, тиенил, пиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, тетразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или Z обозначает -Z-Z или -Z-C(O)-Z и любой из этих фрагментов необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
Предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает метил, фенил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
1
1
3
7
Фрагмент Z обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С-С-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Обычно фрагмент Z обозначает двухвалентный радикал, образованный из фенильной, пирролидинильной, пиперазинильной, пиразолильной, тиазолильной, триазолильной, тетразолильной или пиридинильной группы, и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Типичные значения фрагмента Z включают группы формулы (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) и (Zk):
в которой
1
символы # обозначают положения присоединения фрагмента Z к остальной части молекулы; и
знаки звездочек (*) означают положения присоединения необязательных заместителей.
1
Конкретные значения фрагмента Z включают группы формулы (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) и (Zj), представленные выше.
2
2
3
7
3
7
Фрагмент Z обозначает арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Обычно Z обозначает фенил, пирролидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, тиазолил, имидазолил, тетразолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
2
1
6
1
6
1
6
1
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Z, Z или Z, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C-С-алкил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C-С-алкилендиоксигруппу, С-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, С-С-алкилсульфонил, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламино(С-С)алкил, С-С-алкилкарбониламиногруппу, С-С-алкилсульфониламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С-С-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-С-алкиламиносульфонил, ди(С-С)алкиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.
1
2
Примеры конкретных заместителей для фрагмента Z, Z или Z включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, изопропил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилендиоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.
2
Типичные значения Z включают фенил, гидроксифенил, оксопирролидинил, диоксопирролидинил, (гидрокси)(оксо)пирролидинил, (амино)(оксо)пирролидинил, (оксо)оксазолидинил, оксоимидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, метилтиазолил, формилтиазолил, имидазолил, тетразолил и пиридинил.
2
2
2
Выбранные значения Z включают оксопирролидинил и (оксо)оксазолидинил. В одном варианте осуществления Z обозначает оксопирролидинил. В другом варианте осуществления Z обозначает (оксо)оксазолидинил.
Типичные значения Z включают водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенилл, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламинопирролидинил,трет-бутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, трет-бутоксикарбонилпиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил,хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, метилсульфонилпиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)-пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил, (амино)(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил и морфолинилкарбонилфенил.
Конкретные значения Z включают водород, метил, фенил, метилсульфонилфенил, аминокарбонилфенил, пиридинил, метилсульфонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, оксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил и (оксо)оксазолидинилфенил.
Подходящие значения Z включают водород, метил, фенил, аминокарбонилфенил и аминокарбонилпиридинил.
В первом варианте осуществления Z обозначает водород. Во втором варианте осуществления Z обозначает метил. В третьем варианте осуществления Z обозначает фенил. В четвертом варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(метилсульфонил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 4-(метилсульфонил)фенил. В пятом варианте осуществления Z обозначает аминокарбонилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 4-(аминокарбонил)фенил. В шестом варианте осуществления Z обозначает пиридинил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает пиридин-4-ил. В седьмом варианте осуществления Z обозначает аминокарбонилпиридинил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 6-(аминокарбонил)пиридин-3-ил. В восьмом варианте осуществления Z обозначает оксопирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В девятом варианте осуществления Z обозначает (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В десятом варианте осуществления Z обозначает (оксо)оксазолидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксооксазолидинил-3-ил)фенил. В одиннадцатом варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилпиридинил.
1
2
3
a
d
2
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Предпочтительно, если R, R или R независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, -OR или -COR; или C-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил-(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)пиклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)пиклоалкенилгетероарил-, (С-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
2
3
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
3
6
2
6
1
6
3
7
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
2
6
3
7
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, R или R, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, циано(С-С)алкил, нитрогруппу, нитро(С-С)алкил, C-С-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)циклоалкилоксигруппу, С-С-алкилендиоксигруппу, С-С-алкокси(С-С)алкил, C-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С-С)алкил, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, гидрокси(С-С)алкиламиногруппу, C-С-алкоксиаминогруппу, (С-С)алкокси(С-С)алкиламиногруппу, [(С-С)алкокси](гидрокси)(С-С)алкиламиногруппу, [(С-С)алкилтио](гидрокси)(С-С)алкиламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]аминогруппу, ди(С-С)алкиламино(С-С)алкиламиногруппу, N-[ди(С-С)алкиламино(С-С)алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]аминогруппу, гидрокси(С-С)алкил-(С-С)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С-С)циклоалкил(С-С)алкил]аминогруппу, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, оксо(С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкилгетероарил(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)алкилкарбонил]аминогруппу, (С-С)алкилкарбониламино(С-С)алкил, С-С-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(С-С)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкиламинокарбониламиногруппу, С-C-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С-С)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[карбокси(С-С)алкил]аминогруппу, карбокси(С-С)циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С-С)циклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, (С-С)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С-С)алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, морфолинил(С-С)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, C-С-алкиламинокарбонил, гидрокси(С-С)алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С-С)алкил, аминосульфонил, ди(С-С)алкиламиносульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил и [(С-С)алкил][N-(С-С)алкил]сульфоксиминил.
Выражение "изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент" означает любую функциональную группу, структура которой отличается от структуры фрагмента карбоновой кислоты, которую биологическая система распознает, как сходную с фрагментом карбоновой кислоты, и, таким образом, она способна имитировать фрагмент карбоновой кислоты или легко преобразовываться биологической системой во фрагмент карбоновой кислоты in vivo. Краткий обзор некоторых обычных изостеров карбоновых кислот приведен в публикации N.A. Meanwell в J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (в частности, см. фиг. 25 и 26). Альтернативный изостер карбоновой кислоты описан в публикации N Pemberton et al. in ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Типичные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов, представленных с помощью Ω, включают функциональные группы формул (i)-(xliii):
в которой
знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;
n равно 0, 1 или 2;
Х обозначает кислород или серу;
f
1
6
2
2
R обозначает водород, С-С-алкил или -СНСН(ОН)СНОН;
g
1
6
2
2
2
2
2
3
2
3
R обозначает С-С-алкил, трифторметил, -СНСНF, -CHCHF, -СНСF или -CFCF;
h
d
d
2
R обозначает водород, цианогруппу или -COR, где R является таким, как определено выше; и
j
R обозначает водород или галоген.
В одном варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.
В одном варианте осуществления Х обозначает кислород. В другом варианте осуществления Х обозначает серу.
f
f
f
1
6
2
2
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает C-С-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает -СНСН(ОН)СНOН.
g
g
g
g
g
g
g
1
6
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
В одном варианте осуществления R обозначает C-С-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает трифторметил, -СНСНF, -СНСНF, -CHCF или -CFCF. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает трифторметил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает -СНСНF. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает -СНСНF. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает -СНСF. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает -СFCF.
h
h
h
d
2
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает цианогруппу. В другом варианте осуществления R обозначает -COR, предпочтительно метоксикарбонил.
j
j
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает галоген, предпочтительно хлор.
В выбранном варианте осуществления Ω обозначает тетразолил, предпочтительно присоединенный через атом С тетразолильный фрагмент формулы (xxiv) или (xxv), представленные выше, предпочтительно группу формулы (xxiv), представленной выше.
1
6
1
6
g
В другом варианте осуществления Ω, обозначает C-С-алкилсульфониламинокарбонил, т.е. фрагмент формулы (iii), представленной выше, в которой R обозначает C-С-алкил.
1
6
1
6
g
В другом варианте осуществления Ω обозначает С-С-алкиламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (х), представленной выше, в которой R обозначает C-С-алкил.
1
6
1
6
g
В другом варианте осуществления Ω обозначает (C-С)алкилкарбониламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (v), представленной выше, в которой R обозначает C-С-алкил.
1
2
3
1
6
1
6
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R, R или R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей С-С-алкил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил и (С-С)алкилсульфоксиминил.
1
2
3
1
6
Подходящие примеры необязательных заместителей для R, R или R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей С-С-алкил.
1
2
3
Примеры конкретных заместителей для R, R или R включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (пиклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
1
2
3
Типичные примеры конкретных заместителей для R, R или R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей метил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил и метилсульфоксиминил.
1
2
3
Подходящие примеры конкретных заместителей для R, R или R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей метил.
1
a
d
2
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Обычно R обозначает водород, галоген, цианогруппу, -OR или -COR; или С-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)пиклоалкилгетероарил-, (С-С)пиклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)пиклоалкенилгетероарил-, (C-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
a
d
2
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Предпочтительно, если R обозначает галоген, цианогруппу, -OR или -СОR; или C-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)циклоалкенилгетероарил-, (C-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
a
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Обычно R обозначает галоген, цианогруппу или -OR; или C-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)гетероциклоалкил-(С-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)циклоалкенилгетероарил-, (C-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
a
1
3
7
Чаще R обозначает водород, галоген или -OR; или R обозначает гетероарил или (С-С)циклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
a
1
Чаще R обозначает водород, галоген или -OR; или R обозначает гетероарил и эта группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
1
В первом варианте осуществления R обозначает водород.
1
Во втором варианте осуществления R обозначает галоген.
1
В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает бром.
1
В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор.
1
a
В третьем варианте осуществления R обозначает -OR.
1
d
2
В четвертом варианте осуществления R обозначает -СОR.
1
1
6
В пятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-алкил.
1
В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный этил.
1
1
2
6
В шестом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный бутинил.
1
1
В седьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный фенил.
1
3
7
В восьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-гетероциклоалкил.
1
3
7
В девятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-гетероциклоалкенил.
1
1
В десятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
1
1
3
7
1
6
В одиннадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.
1
1
3
7
В двенадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил(С-С)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.
1
1
1
1
1
1
1
1
3
7
В тринадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.
1
4
7
В четырнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-циклоалкенилгетероарил-.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
7
В пятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.
1
1
1
3
7
1
6
В шестнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.
1
3
7
В семнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкенилгетероарил-.
1
4
9
В восемнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетеробициклоалкилгетероарил-.
1
4
9
В девятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.
1
1
3
7
1
6
В двадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)циклоалкил-(С-С)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.
1
4
9
В двадцать первом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-бициклоалкилгетероарил-.
1
a
d
2
Предпочтительно, если R обозначает водород, хлор, бром, цианогруппу, -OR или -COR; или этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро-[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]-деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
a
1
Более предпочтительно, если R обозначает водород, хлор или -OR; или R обозначает пиразолил, пиридинил, пиримидинил или циклобутилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
a
1
Иллюстративно R обозначает водород, хлор или -OR; или R обозначает пиразолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
1
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, циано(С-С)алкил, нитро(С-С)алкил, C-С-алкил, трифторметил, трифторэтил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)циклоалкилоксигруппу, C-С-алкилтиогруппу, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С-С)алкил, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкокси(С-С)алкиламиногруппу, N-[(C-С)алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]аминогруппу, (С-С)алкилкарбониламино(С-С)алкил, C-С-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С-С)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[карбокси(C-С)алкил]аминогруппу, карбокси(С-С)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С-С)пиклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, (С-С)алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, морфолинил(С-С)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил и [(С-С)алкил][N-(C-С)алкил]сульфоксиминил.
1
1
6
1
6
1
6
Выбранные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей C-С-алкил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил и (С-С)алкилсульфоксиминил.
1
1
6
Подходящие примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей C-С-алкил.
1
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
1
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей метил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил и метилсульфоксиминил.
1
Подходящие примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей метил.
1
1
1
6
В предпочтительном варианте осуществления R замещен гидрокси(С-С)алкилом. В одном воплощении этого варианта осуществления R замещен гидроксиизопропилом, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-илом.
1
a
d
2
Выбранные значения R включают водород, хлор, бром, цианогруппу, -OR, -COR, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидpoкcиэтил)-N-(мeтил)aминoпиpидинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)-(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)-(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил. Дополнительные значения включают метилсульфоксиминилпиридинил и (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил.
1
a
Типичные значения R включают водород, хлор, -OR, метилпиразолил, пиридинил, метилсульфоксиминилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил и (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил.
1
a
Иллюстративные значения R включают водород, хлор, -OR, метилпиразолил и пиридинил.
2
a
2
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, трифторметил или -OR; или R обозначает необязательно замещенный С-С-алкил.
2
2
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают С-С-алкоксикарбонил.
2
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают этоксикарбонил.
2
2
2
2
2
2
a
2
2
2
2
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R обозначает -OR. В пятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.
2
a
Типичные значения R включают водород, фтор, хлор, трифторметил, -OR, метил и этоксикарбонилэтил.
3
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген или C-С-алкил.
3
3
3
3
3
3
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R обозначает С-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает этил.
4
Предпочтительно, если R обозначает водород или метил.
4
4
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает С-С-алкил, предпочтительно метил.
5
Предпочтительно, если R обозначает водород, метил или этил.
5
5
5
5
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает C-С-алкил, предпочтительно метил или этил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает этил.
a
b
c
d
e
b
c
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
Типичные примеры подходящих заместителей для R, R, R, R или R, или для гетероциклического фрагмента -NRR включают галоген, C-С-алкил, С-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C-С-алкокси(С-С)алкил, С-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, C-С-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, амино(С-С)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, С-С-алкилкарбониламино(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, С-С-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, C-С-алкиламинокарбонил и ди(С-С)алкиламинокарбонил.
a
b
c
d
c
b
c
Типичные примеры конкретных заместителей для R, R, R, R или R, или для гетероциклического фрагмента -NRR, включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.
a
1
6
1
6
1
6
Предпочтительно, если R обозначает C-С-алкил, арил(С-С)алкил или гетероарил(С-С)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
a
Выбранные значения R включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
a
1
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для R включают С-С-алкоксигруппу и оксогруппу.
a
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают метоксигруппу и оксогруппу.
a
a
a
a
a
a
a
a
a
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает незамещенный С-С-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает замещенный С-С-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил(С-С)алкил, в идеальном случае незамещенный арил(С-С)алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил(С-С)алкил, например, диоксоизоиндолилпропил.
a
Конкретные значения R включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил.
b
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
В предпочтительном объекте R обозначает водород или трифторметил; или C-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-циклоалкил(С-С)алкил, арил, арил(С-С)алкил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкил(С-С)алкил, гетероарил или гетероарил(С-С)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
Выбранные значения R включают водород; или C-С-алкил, арил(С-С)алкил, С-С-гетероциклоалкил или С-С-гетероциклоалкил(С-С)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b
1
6
Типичные значения R включают водород и С-С-алкил.
b
Иллюстративно R обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил, имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b
Типичные значения R включают водород; или метил, этил, н-пропил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для R включают C-С-алкоксигруппу, С-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, C-С-алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, С-С-алкоксикарбонил, ди-(С-С)алкиламиногруппу и С-С-алкоксикарбониламиногруппу.
b
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбониламиногруппу.
b
Конкретные значения R включают водород, метил, метоксиэтил, метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.
b
b
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает С-С-алкил, предпочтительно метил.
c
1
6
3
7
3
7
Выбранные значения R включают водород; или C-С-алкил, С-С-циклоалкил или С-С-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
c
1
6
3
7
В предпочтительном объекте R обозначает водород, C-С-алкил или С-С-циклоалкил.
c
Типичные значения R включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
c
2
6
2
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для R включают С-С-алкилкарбонил и С-С-алкоксикарбонил.
c
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.
c
Конкретные значения R включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил.
c
c
c
c
1
6
1
6
3
7
Предпочтительно, если R обозначает водород или C-С-алкил. В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает C-С-алкил, предпочтительно метил или этил, более предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает С-С-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
b
c
Альтернативно, фрагмент -NRR предпочтительно может обозначать азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b
c
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для гетероциклического фрагмента -NRR включают С-С-алкил, C-С-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, амино(С-С)алкил, цианогруппу, оксогруппу, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С-С-алкоксикарбонил, аминогруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, С-С-алкилкарбониламино(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, С-С-алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
b
c
Выбранные примеры конкретных заместителей для гетероциклического фрагмента -NRR включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
b
c
Конкретные значения фрагмента -NRR включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1-ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.
d
1
6
Предпочтительно, если R обозначает водород; или C-С-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих значений для R включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
d
1
6
1
6
2
6
1
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для R включают галоген, C-С-алкил, C-С-алкоксигруппу, оксогруппу, С-С-алкилкарбонилоксигруппу и ди(С-С)алкиламиногруппу.
d
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.
d
d
d
d
d
d
d
d
d
7
d
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает незамещенный C-С-алкил, например, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R в идеальном случае обозначает замещенный C-С-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-циклоалкил, например, циклопропил или циклобутил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.
d
Выбранные примеры конкретных значений для R включают водород, метил, ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.
e
1
6
Предпочтительно, если R обозначает C-С-алкил или арил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
e
1
6
Выбранные примеры подходящих заместителей для R включают С-С-алкил, предпочтительно метил.
e
e
e
e
e
1
6
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный C-С-алкил, в идеальном случае незамещенный С-С-алкил, например, метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил.
e
Выбранные значения R включают метил, пропил и метилфенил.
Один подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIА) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
11
a
11
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
R обозначает водород, галоген или -OR; или R обозначает C-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)циклоалкенилгетероарил-, (C-С)бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
12
1
6
R обозначает водород, галоген, трифторметил или необязательно замещенный C-С-алкил;
15
16
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R и R независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C-С-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, C-С-алкилсульфонил, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, C-С-алкилсульфониламиногруппу, формил, C-С-алкилкарбонил, С-С-циклоалкилкарбонил, С-С-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С-С-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-С-алкиламиносульфонил или ди(С-С)алкиламиносульфонил; и
a
Е, Q, Z и R являются такими, как определено выше.
11
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
3
7
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
2
6
3
7
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, циано(С-С)алкил, нитрогруппу, нитро(С-С)алкил, С-С-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)циклоалкилоксигруппу, С-С-алкилендиоксигруппу, С-С-алкокси(С-С)алкил, C-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С-С)алкил, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, гидрокси(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкоксиаминогруппу, (С-С)алкокси(С-С)алкиламиногруппу, [(С-С)алкокси](гидрокси)(С-С)алкиламиногруппу, [(С-С)алкилтио](гидрокси)(С-С)алкиламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]аминогруппу, ди(С-С)алкиламино(С-С)алкиламиногруппу, N-[ди(С-С)алкиламино(С-С)алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]аминогруппу, гидрокси(С-С)алкил-(С-С)пиклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С-С)пиклоалкил(С-С)алкил]аминогруппу, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, оксо(С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкилгетероарил(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, N-[(C-C)алкил]-N-[(C-С)алкилкарбонил]аминогруппу, (С-С)алкилкарбониламино(С-С)алкил, С-С-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(С-С)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкиламиногруппу, C-С-алкиламинокарбониламиногруппу, C-С-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(С-С)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С-С)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[карбокси(С-С)алкил]аминогруппу, карбокси(С-С)циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С-С)циклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, (С-С)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С-С)алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, морфолинил(С-С)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, C-С-алкиламинокарбонил, гидрокси(С-С)алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С-С)алкил, аминосульфонил, ди(С-С)алкиламиносульфонил, (C-С)алкилсульфоксиминил и [(С-С)алкил]-N-(С-С)алкил]сульфоксиминил.
11
Примеры конкретных заместителей для R включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (мeтил)(N-мeтил)cyльфoкcиминил.
11
1
6
2
6
3
7
3
7
3
7
1
6
3
7
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
1
6
3
7
4
9
4
9
Обычно R обозначает С-С-алкил, С-С-алкинил, арил, С-С-гетероциклоалкил, С-С-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-, гетероарил-(С-С)гетероциклоалкил-, (С-С)циклоалкилгетероарил-, (С-С)циклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (C-С)циклоалкенилгетероарил-, (С-С) бициклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-, (С-С)гетероциклоалкенилгетероарил-, (C-С)гетеробициклоалкилгетероарил- или (C-С)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
11
a
11
3
7
Чаще R обозначает водород, галоген или -OR; или R обозначает гетероарил или (С-С)циклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
11
a
11
Чаще R обозначает водород, галоген или -OR; или R обозначает гетероарил и эта группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
11
В первом варианте осуществления R обозначает водород.
11
11
11
Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает бром. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор.
11
a
В третьем варианте осуществления R обозначает -OR.
11
11
1
6
В четвертом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный этил.
11
11
2
6
В пятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный бутинил.
11
11
В шестом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный фенил.
11
3
7
В седьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-гетероциклоалкил.
11
3
7
В восьмом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-гетероциклоалкенил.
11
11
В девятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
11
11
11
3
7
1
6
В десятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.
11
11
3
7
В одиннадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил(С-С)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.
11
11
11
11
11
11
11
11
3
7
В двенадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.
11
4
7
В тринадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)циклоалкенилгетероарил-.
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
3
7
В четырнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.
11
11
11
3
7
1
6
В пятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкил(С-С)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.
11
3
7
В шестнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетероциклоалкенилгетероарил-.
11
4
9
В семнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-гетеробициклоалкилгетероарил-.
11
4
9
В восемнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.
11
11
3
7
1
6
В девятнадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-циклоалкил(С-С)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.
11
4
9
В двадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (С-С)-бициклоалкилгетероарил-.
11
a
11
Предпочтительно, если R обозначает водород, хлор, бром или -OR; или R обозначает этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
11
a
11
Более предпочтительно, если R обозначает водород, хлор или -OR; или R обозначает пиразолил, пиридинил, пиримидинил или циклобутилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
11
a
11
Иллюстративно R обозначает водород, хлор или -OR; или R обозначает пиразолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
11
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
3
6
2
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, циано(С-С)алкил, нитро(С-С)алкил, С-С-алкил, трифторметил, трифторэтил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)пиклоалкилоксигруппу, С-С-алкилтиогруппу, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С-С)алкил, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкокси(С-С)алкиламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]аминогруппу, (С-С)алкилкарбониламино(С-С)алкил, С-С-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[(C-С)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С-С)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[карбокси(С-С)алкил]аминогруппу, карбокси(С-С)пиклоалкиламиногруппу, карбокси(С-С)циклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, (С-С)алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, морфолинил(С-С)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (C-С)алкилсульфоксиминил и [(С-С)алкил][N-(C-С)алкил]сульфоксиминил.
11
1
6
1
6
1
6
Выбранные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей С-С-алкил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил и (С-С)алкилсульфоксиминил.
11
1
6
Подходящие примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей C-С-алкил.
11
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
11
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей метил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил и метилсульфоксиминил.
11
Подходящие примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей метил.
11
1
6
11
В предпочтительном варианте осуществления R замещен гидрокси(С-С)алкилом. В одном воплощении этого варианта осуществления R замещен гидроксиизопропилом, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-илом.
11
a
Выбранные значения R включают водород, хлор, бром, -OR, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (пиано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил. Дополнительные значения включают метилсульфоксиминилпиридинил и (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил.
11
a
Типичные значения R включают водород, хлор, -OR, метилпиразолил, пиридинил, метилсульфоксиминилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил и (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил.
11
a
Иллюстративные значения R включают водород, хлор, -OR, метилпиразолил и пиридинил.
12
2
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают С-С-алкоксикарбонил.
12
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают этоксикарбонил.
12
12
12
12
12
12
12
12
12
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.
12
Типичные значения R включают водород, фтор, хлор, трифторметил, метил и этоксикарбонилэтил.
15
16
Обычно R и R могут независимо обозначать водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонйл, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
15
1
6
1
6
Типичные значения R включают водород, галоген, C-С-алкил, трифторметил, C-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
15
1
6
Подходящие значения R включают водород, галоген, C-С-алкил и дифторметоксигруппу.
15
1
6
Иллюстративные значения R включают водород, галоген и C-С-алкил.
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
15
1
6
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает бром. В третьем варианте осуществления R обозначает С-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. В четвертом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R обозначает C-С-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R обозначает трифторметоксигруппу.
15
Выбранные значения R включают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу. Дополнительные значения включают бром.
15
Типичные значения R включают водород, фтор, хлор, бром, метил и дифторметоксигруппу.
15
Конкретные значения R включают водород, хлор и метил.
15
1
6
Типичные значения R включают водород, галоген, цианогруппу, C-С-алкил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
16
1
6
Подходящие значения R включают водород, галоген, C-С-алкил и дифторметоксигруппу.
16
1
6
Иллюстративные значения R включают водород, галоген и C-С-алкил.
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает бром. В третьем варианте осуществления R обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R обозначает C-С-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. В пятом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R обозначает аминогруппу.
16
Выбранные значения R включают водород, фтор, хлор, цианогруппу, метил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
16
Типичные значения R включают водород, фтор, хлор, бром, метил и дифторметоксигруппу.
16
Конкретные значения R включают водород, хлор и метил.
16
15
В предпочтительном варианте осуществления R присоединен к фенильному кольцу в пара-положении по отношению к фрагменту R.
Конкретная подгруппа соединений формулы (IIА), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
22
V обозначает C-R или N;
21
21
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
3
7
4
9
4
9
R обозначает водород, галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, С-С-алкил, трифторметил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, С-С-алкоксигруппу, (С-С)алкокси-(С-С)алкил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)циклоалкилоксигруппу, C-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, аминогруппу, амино-(С-С)алкил, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкокси(С-С)алкиламиногруппу, N-[(С-С)-алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]аминогруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, (С-С)алкилкарбониламино-(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[карбокси(С-С)алкил]аминогруппу, карбокси(С-С)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С-С)циклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, C-С-алкилсульфониламиногруппу, C-С-алкилсульфониламино(С-С)алкил, формил, С-С-алкилкарбонил, (С-С)алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, морфолинил(С-С)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C-С-алкиламиносульфонил, ди(С-С)алкиламиносульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил или [(С-С)алкил][N-(С-С)алкил]сульфоксиминил; или R обозначает (С-С)циклоалкил, (С-С)циклоалкил(С-С)алкил, (С-С)циклоалкенил, (С-С)бициклоалкил, (С-С)гетероциклоалкил, (С-С)гетероциклоалкенил, (С-С)гетеробициклоалкил или (С-С)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
22
1
6
R обозначает водород, галоген или C-С-алкил;
23
1
6
1
6
R обозначает водород, С-С-алкил, трифторметил или С-С-алкоксигруппу; и
12
15
16
Е, Q, Z, R, R и R являются такими, как определено выше.
22
В одном варианте осуществления V обозначает C-R. В другом варианте осуществления V обозначает N.
21
21
21
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
3
7
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
3
7
3
7
1
6
4
7
4
9
3
7
4
9
4
9
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, C-С-алкил, трифторметил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, С-С-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С-С)пиклоалкилоксигруппу, С-С-алкилтиогруппу, С-С-алкилсульфонил, аминогруппу, С-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкокси(С-С)алкиламиногруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[гидрокси(С-С)алкил]-аминогруппу, N-[(С-С)алкил]-N-[карбокси(С-С)алкил]аминогруппу, карбокси(С-С)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С-С)циклоалкил(С-С)алкиламиногруппу, C-С-алкилсульфониламиногруппу, (С-С)алкилкарбонилокси(С-С)алкил, карбоксигруппу, морфолинил(С-С)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил или С-С-алкоксикарбонилметилиденил; или R обозначает (С-С)циклоалкил, (С-С)пиклоалкил-(С-С)алкил, (C-С)циклоалкенил, (С-С)бициклоалкил, (С-С)гетероциклоалкил, (C-С)гетеробициклоалкил или (С-С)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, R может обозначать (С-С)алкилсульфоксиминил.
21
21
1
6
1
6
3
7
Чаще R обозначает гидрокси(С-С)алкил или (C-С)алкилсульфоксиминил; или R обозначает (С-С)пиклоалкил и эта группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
21
3
7
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)никлоалкильную группу, то типичные значения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
3
7
1
6
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)никлоалкил(С-С)алкильную группу, то типичным значением является циклогексилметил и эта группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
21
4
7
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
4
9
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)бициклоалкильную группу, то типичные значения включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
3
7
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил и тиадиазепанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
3
7
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
21
4
9
Если R обозначает необязательно замещенную (С-С)гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают 3-азабицикл6[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
4
9
Если R обозначает необязательно замещенную (C-С)спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро-[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]-деканил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
21
21
21
1
6
1
6
Иллюстративно R обозначает гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, метоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метиламиногруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу или этоксикарбонилэтил; или R обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексенил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил или 2-азаспиро-[3.3]гептанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, R может обозначать (С-С)алкилсульфоксиминил.
21
21
1
6
1
6
Более предпочтительно, если R обозначает гидрокси(С-С)алкил или (C-С)алкилсульфоксиминил; или R обозначает циклобутил и эта группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя.
21
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R, включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С-С)алкил, цианогруппу, циано-(С-С)алкил, нитрогруппу, нитро(С-С)алкил, C-С-алкил, трифторметил, трифторэтил, С-С-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, C-С-алкилтиогруппу, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, оксогруппу, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, С-С-алкилкарбониламиногруппу, (C-С)алкилкарбониламино-(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбониламиногруппу, С-С-алкилсульфониламиногруппу, формил, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, морфолинил-(С-С)алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, C-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, ди(С-С)алкиламиносульфонил, (C-С)алкилсульфоксиминил и [(С-С)алкил][N-(C-С)алкил]сульфоксиминил.
21
1
6
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей C-С-алкил и гидроксигруппу.
21
Подходящие примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, фторметил, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметилиденил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.
21
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей метил и гидроксигруппу.
21
Предпочтительно, если R обозначает водород, фтор, фторизопропил, цианогруппу, метил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, этоксикарбонилэтил, фторметилциклопропил, ацетиламинометилциклопропил, гидроксициклобутил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, (карбокси)(метил)пиклогексил, (карбокси)(гидрокси)циклогексил, карбоксиметилциклогексил, этоксикарбонилциклогексил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексил, (этоксикарбонил)(метил)пиклогексил, карбоксициклогексилметил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонилциклогексенил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанил, карбоксибицикло-[2.2.2]октанил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)азетидинил, карбоксиазетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, тетразолилазетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, пирролидинил, гидроксипирролидинил, карбоксипирролидинил, (карбокси)(метил)пирролидинил, карбоксиметилпирролидинил, этоксикарбонилпирролидинил, фтортетрагидропиранил, гидрокситетрагидропиранил, пиперидинил, дифторпиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинил, метилсульфонилпиперидинил, оксопиперидинил, (формил)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(этил)пиперидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил, (амино)(карбокси)пиперидинил, карбоксиметилпиперидинил, метоксикарбонилпиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилметилпиперидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил, тетразолилпиперидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил, аминосульфонилпиперидинил, пиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, карбоксипиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтилпиперазинил, тетразолилметилпиперазинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, диметилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, карбоксиморфолинил, (карбокси)(метил)морфолинил, карбоксиметилморфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, карбоксиазепанил, карбоксиоксазепанил, оксодиазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, диоксотиадиазепанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1,0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1,0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро-[2.3]гексанил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил или (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил. Дополнительные значения включают метилсульфоксиминил и (дигидрокси)(метил)циклобутил.
21
Выбранные значения R включают гидроксиизопропил, метилсульфоксиминил и (дигидрокси)(метил)пиклобутил.
21
21
1
6
В предпочтительном варианте осуществления R обозначает гидрокси(С-С)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
22
1
6
Обычно R обозначает водород или C-С-алкил.
22
Предпочтительно, если R обозначает водород, хлор или метил.
22
Обычно R обозначает водород или метил.
22
22
22
22
22
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает C-С-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает хлор.
23
1
6
Обычно R обозначает водород или C-С-алкил.
23
Предпочтительно, если R обозначает водород, метил, трифторметил или метоксигруппу.
23
Обычно R обозначает водород или метил.
23
23
23
23
1
6
1
6
В одном варианте осуществления R обозначает водород. В другом варианте осуществления R обозначает С-С-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В дополнительном варианте осуществления, R обозначает C-С-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.
Конкретные подгруппы соединений формулы (IIВ), приведенной выше, представлены соединениями формулы (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) и (IIL), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
2
2
2
Т обозначает -СН- или -СНСН-;
2
U обозначает С(O) или S(O);
2
5
31
32
33
W обозначает О, S, S(O), S(O), S(O)(NR), N(R) или C(R)(R);
2
2
2
-М- обозначает -СН- или -СНСН-;
31
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, циано(С-С)алкил, C-С-алкил, трифторметил, трифторэтил, С-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, формил, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, C-C-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С-С)алкил-Ω, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(С-С)алкиламиносульфонил;
32
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, С-С-алкилсульфонил, формил, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, аминосульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил, [(С-С)алкил]-N-(С-С)алкил]сульфоксиминил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С-С)алкил-Ω;
33
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, галоген, C-С-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(С-С)алкил, C-С-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;
34
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R обозначает водород, галоген, галоген(С-С)алкил, гидроксигруппу, C-С-алкоксигруппу, C-С-алкилтиогруппу, C-С-алкилсульфинил, C-С-алкилсульфонил, аминогруппу, C-С-алкиламиногруппу, ди(С-С)алкиламиногруппу, (С-С)алкилкарбониламиногруппу, (С-С)алкилкарбониламино(С-С)алкил, (С-С)алкилсульфониламиногруппу или (С-С)алкилсульфониламино(С-С)алкил; и
5
12
15
16
23
V, Е, Q, Z, R, R, R, R, R и Ω являются такими, как определено выше.
3
2
2
В первом варианте осуществления Т обозначает -СН-. Во втором варианте осуществления Т обозначает -СНСН-.
2
В первом варианте осуществления U обозначает С(O). Во втором варианте осуществления U обозначает S(O).
2
31
32
33
Обычно W обозначает О, S(O), N(R) или C(R)(R).
31
32
33
Обычно W обозначает О, N(R) или C(R)().
2
5
31
32
33
В первом варианте осуществления W обозначает О. Во втором варианте осуществления W обозначает S. В третьем варианте осуществления W обозначает S(O). В четвертом варианте осуществления W обозначает S(O). В пятом варианте осуществления W обозначает S(O)(NR). В шестом варианте осуществления W обозначает N(R). В седьмом варианте осуществления W обозначает C(R)().
2
2
2
В одном варианте осуществления -М- обозначает -СН-. В другом варианте осуществления -М- обозначает -СНСН-.
31
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Обычно R обозначает водород, циано(С-С)алкил, C-С-алкил, трифторметил, трифторэтил, C-С-алкилсульфонил, (С-С)алкилсульфонил(С-С)алкил, формил, С-С-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил-(С-С)алкил, тетразолил(С-С)алкил, аминокарбонил, С-С-алкиламинокарбонил, ди(С-С)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С-С-алкиламиносульфонил или ди(С-С)алкиламиносульфонил.
31
Типичные значения R включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
32
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
Обычно R обозначает галоген, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С-С)алкил-Ω.
32
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С-С)алкил, C-С-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С-С)алкил, С-С-алкоксикарбонил, С-С-алкоксикарбонил(С-С)алкил, аминосульфонил, (С-С)алкилсульфоксиминил, [(С-С)алкил][N-(С-С)алкил]сульфоксиминил, (С-С)алкилсульфониламинокарбонил, (С-С)алкилкарбониламиносульфонил, (С-С)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил.
32
Типичные значения R включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.
32
В предпочтительном варианте осуществления R обозначает гидроксигруппу.
32
В выбранном варианте осуществления R обозначает карбоксигруппу.
33
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген или C-С-алкил.
33
1
6
Предпочтительно, если R обозначает водород или C-С-алкил.
33
Выбранные значения R включают водород, фтор, метил, этил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.
33
Выбранные значения R включают водород и метил.
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
33
1
6
1
6
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R обозначает С-С-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает изопропил. В четвертом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R обозначает гидрокси(С-С)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает гидроксиметил. В седьмом варианте осуществления R обозначает C-С-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R обозначает аминогруппу. В девятом варианте осуществления R обозначает карбоксигруппу.
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R обозначает галоген(С-С)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает фторметил. В четвертом варианте осуществления R обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R обозначает С-С-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R обозначает C-C-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу. В седьмом варианте осуществления R обозначает C-С-алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил. В восьмом варианте осуществления R обозначает C-С-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил. В девятом варианте осуществления R обозначает аминогруппу. В десятом варианте осуществления R обозначает C-С-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу. В одиннадцатом варианте осуществления R обозначает ди(С-С)алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу. В двенадцатом варианте осуществления R обозначает (С-С)алкилкарбониламиногруппу, предпочтительно ацетиламиногруппу. В тринадцатом варианте осуществления R обозначает (С-С)алкилкарбониламино(С-С)алкил, предпочтительно ацетиламинометил. В четырнадцатом варианте осуществления R обозначает (С-С)алкилсульфониламиногруппу, предпочтительно метилсульфониламиногруппу. В пятнадцатом варианте осуществления R обозначает (С-С)алкилсульфониламино(С-С)алкил, предпочтительно метилсульфониламинометил.
34
1
6
2
6
1
6
Обычно R обозначает водород, галоген, галоген(С-С)алкил, гидроксигруппу или (С-С)алкилкарбониламино(С-С)алкил.
34
Выбранные значения R включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и ацетиламинометил.
34
Конкретные значения R включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу и ацетиламинометил.
34
Предпочтительно, если R обозначает водород или гидроксигруппу. Альтернативный подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IIМ) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой
12
15
16
21
Е, Q, Z, W, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
31
31
В случае конкретно определенной формулы (IIМ) фрагмент W предпочтительно обозначает О, S или N-R, более предпочтительно S или N-R.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.
Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (СКВ), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании (АХЗ), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (ОПП; включая индуцированную цисплатином ОПП), диабетическую нефропатию (ДН), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (ВН), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и паучит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).
Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.
Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFα также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулинозависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.
Глазные нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖП), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFα также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren et al., J. din. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.
В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.
При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.
2
Соединения формулы (I), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Z-Q-COH или его карбоксилата (например, карбоксилата щелочного металла, такого как литий, натрий или калий) с соединением формулы (III):
1
2
3
в которой Е, Q, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше.
Реакцию можно с успехом провести в присутствии реагента реакции сочетания с образованием пептида, такого как 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат (ГАТУ), необязательно в присутствии подходящего основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и/или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.
Альтернативно, реакцию можно провести в присутствии реагента сочетания реакции сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDCI), обычно в присутствии такого реагента, как 1-гидроксибензотриазол (ГОБТ), и подходящего основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.
Полученный таким образом продукт предпочтительно обработать кислотой, в идеальном случае органической кислотой, такой как уксусная кислота, или неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, обычно при повышенной температуре.
Альтернативно, реакцию обычно можно провести при повышенной температуре в присутствии неорганической кислоты, например, хлористоводородной кислоты.
1
4
Альтернативно, реакцию обычно можно провести при повышенной температуре в присутствии низшего алканола, например, С-С-алканола, такого как метанол.
1
4
1
1
В альтернативной методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы L-Е-Y с соединением формулы (IV):
1
2
3
1
1
1
4
в которой Q, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше, Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
1
Отщепляющаяся группа L обычно представляет собой атом галогена, например, хлора или брома.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, или простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или органическом нитриле, таком как ацетонитрил, или органическом сульфоксиде, таком как диметилсульфоксид. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия.
2
Промежуточные продукты формулы (IV), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы Z-Q-COH или его карбоксилата (например, карбоксилата щелочного металла, такого как литий, натрий или калий) с соединением формулы (V):
1
2
3
2
в которой Q, Z, R, R и R являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (III) с соединением формулы Z-Q-COH или его карбоксилатом.
Промежуточные продукты формулы (III), приведенной выше, можно получить путем восстановления соединения формулы (VI):
1
2
3
в которой Е, Y, R, R и R являются такими, как определено выше.
Превращение обычно проводят путем каталитического гидрирования соединения (VI), которое обычно включает обработку соединения (VI) газообразным водородом в присутствии катализатора реакции гидрирования, такого как палладий на угле или платина на угле.
Альтернативно, восстановление соединения (VI) можно провести путем обработки элементарным железом или цинком, обычно при повышенной температуре в присутствии хлорида аммония.
Альтернативно, восстановление соединения (VI) можно провести путем обработки хлоридом олова (II), обычно при повышенной температуре в присутствии неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота.
1
4
1
1
Промежуточные продукты формулы (VI), в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы L-Е-Y с соединением формулы (VII):
1
1
2
3
1
1
1
в которой Е, Y, R, R, R и L являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (IV) с соединением формулы L-Е-Y.
1
4
2
1
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (VI), в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы Y-E-NH с соединением формулы (VIII):
1
1
2
3
в которой Е, Y, R, R и R являются такими, как определено выше.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, 1-метил-2-пирролидиноне (NMP), углеводородном растворителе, таком как толуол, простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, или органическом нитриле, таком как ацетонитрил. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия.
1
1
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Q обозначает группу формулы -CH(OH)-Q-, можно получить по методике, которая включает реакцию альдегида формулы OHC-Q-Z с соединением формулы (IX):
1
2
3
в которой Е, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше.
Реакцию обычно проводят в присутствии сильного основания, например, н-бутиллития или диизопропиламида лития (ДАЛ). Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран.
1
4
1
1
Промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы L-Е-Y с соединением формулы (X):
1
1
2
3
1
1
1
в которой Е, Y, R, R, R и L являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (IV) с соединением формулы L-Е-Y.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (III), определенной выше, с муравьиной кислотой, в идеальном случае при температуре окружающей среды.
2
Промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, в которой Е обозначает -N(H)-, можно получить по реакции соединения формулы L-Y с соединением формулы (XI):
1
2
3
2
в которой Y, R, R и R являются такими, как определено выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу; в присутствии катализатора на основе переходного металла.
2
Отщепляющаяся группа L обычно представляет собой атом галогена, например, брома.
Катализатором на основе переходного металла, подходящим для использования в указанной выше реакции, является трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), в этом случае реакцию обычно проводят в присутствии 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила. Предпочтительно, если реакцию проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде, обычно в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия.
Z
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Z обозначает 1Н-[1,2,3]триазол-1-ильный фрагмент, необязательно замещенный в положении 4, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы H-C≡C-R с соединением формулы (XII):
1
2
3
Z
в которой Е, Q, Y, R, R и R являются такими, как определено выше, и R обозначает необязательный заместитель, присоединенный к Z.
Реакцию обычно проводят в присутствии пентагидрата сульфата меди и аскорбата натрия. Предпочтительно, если реакцию проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, обычно в смеси с водой.
1
4
Промежуточные продукты формулы (XII), приведенной выше, в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы (XIII):
1
2
3
3
1
1
1
1
в которой Q, R, R и R являются такими, как определено выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу; с азидом натрия; с последующей реакцией полученного соединения с соединением формулы L-Е-Y при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (IV) с соединением формулы L-Е-Y.
3
Отщепляющаяся группа L обычно представляет собой атом галогена, например, хлора.
Реакцию соединения (XIII) с азидом натрия обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Q обозначает -S-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Z-S-Z с соединением формулы (IX), определенной выше.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает циклизацию соединения формулы (XIV):
1
2
3
в которой Е, Q, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше.
Реакцию циклизации обычно проводят путем нагревания соединения (XIV) в уксусной кислоте.
2
Промежуточные продукты формулы (XIV), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию производного альдегида формулы Y-E-СНО с соединением формулы (XV):
1
2
3
2
2
в которой Q, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше, и -Е-СН- обозначает группу Е, определенную выше; в присутствии восстановительного реагента.
Восстановительным реагентом, использующимся в указанной выше реакции, предпочтительно является триацетоксиборогидрид натрия или борогидрид натрия.
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой -Q-Z обозначает диметиламиногруппу, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (III), определенной выше, с (дихлорметилен)диметиламмонийхлоридом.
Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, обычно в присутствии основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин.
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает циклизацию соединения формулы (XVI):
1
2
3
в которой Е, Q, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше.
Реакцию циклизации обычно проводят путем нагревания соединения (XVI) в уксусном ангидриде, затем в уксусной кислоте.
Промежуточные продукты формулы (XVI), приведенной выше, можно получить путем восстановления соединения формулы (XVII):
1
2
3
в которой Е, Q, Y, Z, R, R и R являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для восстановления соединения (VI).
1
4
1
1
Промежуточные продукты формулы (XVII), в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы L-Е-Y с соединением формулы (XVIII):
1
1
2
3
1
1
1
в которой Е, Q, Y, Z, R, R, R и L являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (IV) с соединением формулы L-Е-Y.
2
Промежуточные продукты формулы (XVIII), приведенной выше, можно получить путем нагревания соединения формулы (VII), определенной выше, с ангидридом формулы (Z-Q-CO)O, предпочтительно в присутствии уксусной кислоты и неорганической кислоты, такой как серная кислота.
Следует понимать, что соединения формулы (IX), приведенной выше, соответствуют соединениям формулы (I), в которой Q обозначает ковалентную связь и Z обозначает водород.
Если они не имеются в продаже, то исходные вещества формулы (V), (VII), (VIII), (X), (XI), (XIII) и (XV) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
3
3
Следует понимать, что любое соединение формулы (I), вначале полученное по любой из приведенных выше методик, если это целесообразно, затем можно превратить в другое соединение формулы (I) по методикам, известным в данной области техники. Например, соединение формулы (I), в которой Е обозначает -СН-, можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН(СН)-, путем обработки метилгалогенидом, например, метилйодидом, в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазид лития.
2
2
2
2
2
Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, например, гидрида натрия или оксида серебра. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СНОН, можно арилировать по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного подходящим арил- или гетероарилгидроксидом. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СНОН, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CHS-Z, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного соединением формулы Z-SH, обычно в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия. Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СНОН, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -CHCN, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного цианидом, таким как цианид натрия. Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (ДАТС) или бис(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы (БАТС). Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью ДАТС.
2
Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СНОН, можно превратить в соответствующее соединение, в котором -Q-Z обозначает -CH(OH)Z, по двустадийной методике, которая включает: (i) окисление подходящим окислительным реагентом, например, перйодинаном Десса-Мартина или оксидом марганца (IV); и (ii) обработку полученного таким образом производного альдегида реагентом Гриньяра, например, соединением формулы Z-MgBr или Z-MgCl.
2
3
Соединение формулы (I), в которой -Q-Z обозначает -СНОН, можно превратить в соответствующее соединение, в котором -Q-Z обозначает -СН(ОН)CF, по двустадийной методике, которая включает: (i) окисление подходящим окислительным реагентом, например, перйодинаном Десса-Мартина или оксидом марганца (IV); и (ii) обработку полученного таким образом производного альдегида (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия.
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Альтернативно, соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилтозилатом в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ).
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например, триацетоксиборогидрида натрия.
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно ацилировать путем обработки подходящим хлорангидридом кислоты, например, ацетилхлоридом, или подходящим ангидридом карбоновой кислоты, например, уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
1
6
1
6
1
6
Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен C-С-алкилсульфонильной группой, например, метилсульфонильной группой, путем обработки подходящим C-С-алкилсульфонилхлоридом, например, метансульфонилхлоридом, или подходящим ангидридом C-С-алкилсульфоновой кислоты, например, ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Соединение формулы (I), замещенное аминогруппой (-NH), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное C-С-алкилсульфониламиногруппой, например, метилсульфониламиногруппой или бис[(С-С)алкилсульфонил]аминогруппой, например, бис(метилсульфонил)аминогруппой, путем обработки подходящим С-С-алкилсульфонилгалогенидом, например, С-С-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид. Аналогичным образом, соединение формулы (I), замещенное гидроксигруппой (-ОН), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С-С-алкилсульфонилоксигруппой, например, метилсульфонилоксигруппой, путем обработки подходящим C-С-алкилсульфонилгалогенидом, например, С-С-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.
2
2
Соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S(O)-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки оксоном (пероксимоносульфат калия).
Соединение формулы (I), содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Бромфенильное производное формулы (I) можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенильное или 2-оксооксазилидин-3-илфенильное производное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном, или его надлежащим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида меди (I), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.
1
1
Соединение формулы (I), в которой R обозначает галоген, например, бром или хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II), дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан или трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, или фосфат калия.
1
1
Соединение формулы (I), в которой R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный арильный, гетероарильный или гетероциклоалкенильный фрагмент, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с бис(пинаколято)дибором или бис(неопентилгликолято)дибором; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с соответствующим образом функционализированным галоген- или тозилоксизамещенным арильным, гетероарильным или гетероциклоалкенильным производным. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан. Стадию (ii) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.
1
1
2
6
Соединение формулы (I), в которой R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный С-С-алкинильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенным алкиновым производным, например, 2-гидроксибут-3-ином. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), обычно в присутствии йодида меди (I) и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
1
1
Соединение формулы (I), в которой R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный имидазол-1-ильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенным производным имидазола, обычно в присутствии ацетата меди (II) и органического основания, такого как N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА).
1
1
Соединение формулы (I), в которой R обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 2-(метоксикарбонил)этил, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с метилакрилатом; и (ii) каталитическое гидрирование полученного таким образом алкенильного производного, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, ацетата палладия (II) или бис(дибензилиденацетон)палладия (0), и реагента, такого как три(орто-толил)фосфин.
Обычно соединение формулы (I), содержащее группу -С=С-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее группу -СН-СН-, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.
1
1
1
1
1
1
Соединение формулы (I), в которой R обозначает 6-метоксипиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, путем обработки пиридингидрохлоридом; или путем нагревания с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Путем использования аналогичной методики соединение формулы (I), в которой R обозначает 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил; и соединение формулы (I), в которой R обозначает 6-метокси-5-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил.
1
1
Соединение формулы (I), в которой R обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает 2-оксопиперидин-5-ил, путем каталитического гидрирования, обычно путем обработки водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как оксид платины (IV).
2
6
2
Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С-С-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-СОН), путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.
Соединение формулы (I), содержащее N-(трет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент N-H, путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
2
6
2
Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С-С-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, альтернативно можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-СОН), путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.
2
Соединение формулы (I), содержащее карбоксигруппу (-СОН), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки подходящим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.
3
3
2
2
Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СН)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СF)(ОН)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=O) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СНNO)(ОН)-, путем обработки нитрометаном.
Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный (-СНО) фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.
1
1
1
Соединение формулы (I), в которой R обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (I), в которой R обозначает галоген, например, бром, с соответствующим соединением формулы R-Н [например, 1-(пиридин-3-ил)пиперазином или морфолином]. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), в присутствии лиганда для аминирования, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (БИНАФ), и основания, например, неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия. Альтернативно, реакцию можно провести с использованием диацетата палладия, в присутствии реагента, такого как [2',6'-бис(пропан-2-илокси)бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия.
Соединение формулы (I), содержащее оксогруппу, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее этоксикарбонилметилиденовый фрагмент, путем обработки триэтилфосфоноацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия.
21
21
Соединение формулы (IIВ), в которой R обозначает этенил, можно получить по реакции соединения формулы (IIВ), в которой R обозначает галоген, например, хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II), и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
21
21
4
7
Соединение формулы (IIВ), в которой R обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R обозначает необязательно замещенный С-С-циклоалкенильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной циклоалкенилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.
21
21
21
Соединение формулы (IIВ), в которой R обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, где этот заместитель присоединен к остальной части молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (IIВ), в которой R обозначает галоген, например, хлор, с соответствующим соединением формулы R-Н [например, 2-метоксиэтиламином, N-метил-L-аланином, 2-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 3-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 1-(аминометил)циклопропанкарбоновой кислотой, метилазетидин-3-карбоксилатом, пирролидин-3-олом, пирролидин-3-карбоновой кислотой, пиперидин-2-карбоновой кислотой, пиперидин-3-карбоновой кислотой, 4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидином, пиперазином, 1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, 2-(пиперазин-1-ил)пропановой кислотой, морфолином, морфолин-2-карбоновой кислотой, тиоморфолином, тиоморфолин-1,1-диоксидом, 1,4-диазепан-5-оном, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом], необязательно в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, и/или 1-метил-2-пирролидинон, или пиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия.
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.
rd
В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3 edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
По данным описанного ниже исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного ниже, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα. Кроме того, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют индуцированную с помощью TNFα активацию NF-κВ при исследовании репортерного гена, описанном ниже.
Анализ поляризации флуоресценции
Получение соединения (А)
1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся "соединением (А)" - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.); или по аналогичной методике.
Получение флуоресцирующего конъюгата
2
+
+
Соединение (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в ДМСО (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,1 6 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: С1311) растворяли в ДМСО (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси AcOH:HO для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы 1200RR-6140 LC-MS. На хромато грамме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин, оба отвечающих массе (М+Н)=860,8 ат. ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, соответствовал массе (М+Н)=502,8 ат. ед. массы, соответствующему соединению (А). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.
Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFα
50
Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации ДМСО при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFα в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFα и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем устройстве Analyst HT; или в считывающем устройстве Envision). Значение IС рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
50
По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции все соединения прилагаемых примеров обладали значениями IC, равными 50 мкМ или менее.
Исследование репортерного гена
50
50
Ингибирование индуцированной с помощью TNFα активации NF-κВ Стимулирование клеток НЕK-293 с помощью TNFα приводит к активации пути NF-κВ. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFα, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток НЕK-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNβ минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-κВ. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFα при ЕС, равной 0,5 нг/мл для TNFα человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в ДМСО (конечная концентрация ДМСО при анализе равна 0,3%) с и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведении (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFα в течение 60 мин и затем помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в течение 18 ч. Конечная концентрация TNFα в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например, QUANTI-Blue™ или HEK-Blue™ Detection media (InvivoGen). Ингибирование в процентах для разведении соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного ДМСО и максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения IC рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
50
При исследовании по методике анализа репортерного гена установлено, что некоторые соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями IC, равными 50 мкМ или менее.
ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры
ДХМ:
дихлорметан
ТГФ:
тетрагидрофуран
EtOH:
этанол
EtOAc:
этилацетат
МеОН:
метанол
ДМСО:
диметилсульфоксид
ДМФ:
N,N-диметилформамид
ГОБТ:
1-гидроксибензотриазол
ДИПЭА:
N,N-диизопропилэтиламин
ПТСК:
п-толуолсульфоновая кислота
ТБАФ:
тетра-н-бутиламмонийфторид
ДАЛ:
диизопропиламид лития
ГАТУ:
1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат
EDCI:
1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>:
тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)
Pd-118:
дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий (II)
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>:
трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
SiO<sub>2</sub>:
диоксид кремния
ч:
час(ы)
М:
масса
ВЭЖХ:
высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХМС:
жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ЭР+:
ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов
ВУ:
время удерживания
Номенклатура
Названия соединений получены с помощью программного обеспечения ACD/Name Batch (Network) version 11.01, и/или Accelrys Draw 4.0.
Условия проведения анализа
Аналитическая ВЭЖХ
Методика А
Колонка:
Waters Atlantis dC18 (колонка 2,1×100 мм, 3 мкм)
Скорость потока:
0,6 мл/мин
Растворитель А:
0,1% муравьиной кислоты/вода
Растворитель В:
0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Инжектируемый объем:
3 мкл
Температура колонки:
40°С
Длина волны при УФ-детектировании:
215 нм
Элюент: 0,00-5,00 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А +5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,00-5,40 мин, 100% растворителя В; 5,40-5,42 мин, постоянный градиентный режим: от 100% растворителя В до 95% растворителя А +5% растворителя В; 5,42-7,00 мин, 95% растворителя А +5% растворителя В.
Методика В
Колонка:
Waters Atlantis dC18 (колонка 2,1×50 мм, 3 мкм)
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Растворитель А:
0,1% муравьиной кислоты/вода
Растворитель В:
0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил
Инжектируемый объем:
3 мкл
Длина волны при УФ-детектировании:
215 нм
Элюент: 0,00-2,50 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А +5% растворителя В до 100% растворителя В; 2,50-2,70 мин, 100% растворителя В; 2,71-3,00 мин, 95% растворителя А +5% растворителя В.
Методика С
Колонка:
Phenomenex, Gemini С 18 (колонка 2,0 мм ×100 мм, 3 мкм)
Скорость потока:
0,5 мл/мин
Растворитель А:
2 нМ гидрокарбонат аммония в воде
Растворитель В:
ацетонитрил
Инжектируемый объем:
3 мкл
Температура колонки:
50°С
Длина волны при УФ-детектировании:
215 нм
Элюент: 0,00-5,00 мин, постоянный градиентный режим: от 95% растворителя А +5% растворителя В до 100% растворителя В; 5,50-5,90 мин, 100% растворителя В.
МС-детектирование с использованием Waters LCT или LCT Premier, или ZQ, или ZMD.
УФ-детектирование с использованием детектора с фотодиодной матрицей Waters 2996 или УФ-детектора Waters 2787, или УФ-детектора Waters 2788.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1
6-Хлор-N-[(2,5-дихлорфенил)метил]-3-нитропиридин-2-амин
2
H
6
+
К раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридина (5,0 г, 25,9 ммоля) и 2,5-дихлорбензиламина (5,5 г, 4,2 мл) в толуоле (20 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,9 г, 33,7 ммоля). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч, затем реакцию останавливали водой (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3×50 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, 100% ДХМ) и получали искомое соединение (8,3 г, 96%) в виде желтого твердого вещества. δ (d-ДМСО) 7,16 (t, J 6,0 Гц, 1Н), 8,45 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 7,49 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 7,46-7,43 (m, 1Н), 7,35 (dd, J 8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,83 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 4,72-4,69 (m, 2H). ЖХМС (ЭР+) 334,0 (М+Н), ВУ 1,71 мин (методика В).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2
2
6-Хлор-N-[(2,5-дихлорфенил)метил]пиридин-2,3-диамин
2
H
6
+
Цинк (5,1 г, 78,0 ммоля) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору промежуточного продукта 1 (8,7 г, 26,0 ммоля) в EtOH (200 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ДХМ (50 мл) и промывали 2М водным раствором NaOH (2×30 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, 0-5% EtOAc/ДХМ) и получали искомое соединение (5,8 г, 74%) в виде пурпурного твердого вещества. δ (d-ДМСО) 7,49 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,19-7,17 (m, 3Н), 6,76 (d, J 7,7 Гц, 1Н), 6,42 (d, J 7,7 Гц, 1Н), 4,94 (s, 2H), 4,55 (d, J 5,6 Гц, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 304,0 (М+Н), ВУ 1,54 мин (методика В).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3
2-(4-Формилфенокси)уксусная кислота
Н
6
К раствору 4-гидроксибензальдегида (10,0 г, 82,0 ммоля) в ацетоне (150 мл) добавляли карбонат калия (24,9 г, 180,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 15 мин. Порциями медленно добавляли бромуксусную кислоту (12,0 г, 86,0 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (200 мл). Реакционную смесь подвергали распределению с помощью EtOAc (2×200 мл) и 6 н. раствором НСl значение рН объединенных отделенных водных слоев устанавливали равным 2. Водный слой подвергали распределению с помощью EtOAc (2×400 мл), затем органические слои промывали водой (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с изогексаном и получали искомое соединение (13,5 г, 91%) в виде кремового твердого вещества. δ (d-ДМСО) 13,12 (br s, 1Н), 9,87 (s, 1Н), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 2H), 4,83 (s, 2H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4
2-(4-Карбамоилфенокси)уксусная кислота
Н
6
+
К раствору промежуточного продукта 3 (1,9 г, 10,3 ммоля) в муравьиной кислоте (50 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (1,1 г, 15,5 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с изогексаном и фильтровали. Полученное кремовое твердое вещество суспендировали в трет-бутаноле (50 мл), затем добавляли гидроксид калия (2,3 г, 41,0 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали распределению с помощью EtOAc (2×200 мл) и 6 н. раствором HCl значение рН объединенных отделенных водных слоев устанавливали равным 2. Полученный осадок отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение (1,6 г, 80%) в виде белого твердого вещества. δ (d-ДМСО) 7,84-7,81 (m, 3Н), 7,17 (br s, 1H), 6,96-6,94 (m, 2H), 4,74 (s, 2H). ЖХМС (ЭР+) 196,0 (M+H), ВУ 0,30 мин (методика В).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5
5-Хлор-3-[(2,5-дихлорфенил)метил]-2-метилимидазо[4,5-b]пиридин
2
Н
6
+
Раствор промежуточного продукта 2 (0,4 г, 1,3 ммоля) в уксусной кислоте (5 мл) нагревали при 140°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали 2М водным раствором NaOH (5 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2×10 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, 0-10% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (0,6 г, 14%) в виде кремового твердого вещества. δ (d-ДМСО) 8,08 (d, J 8,3 Гц, 1H), 7,61 (d, J 8,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J 8,1 Гц, 1H), 7,34 (d, J 8,3 Гц, 1H), 6,75 (d, J 2,5 Гц, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,30 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 328,0 (M+H), ВУ 1,51 мин (методика В).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6
6-Хлор-N-[(2,5-диметилфенил)метил]-3-нитропиридин-2-амин
4
Суспензию 2,6-дихлор-3-нитропиридина (5 г, 25,9 ммоля) в толуоле (25 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 2,6-диметилбензиламином (4,2 г, 31 ммоль). Полученную желтую суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,04 г, 26 ммолей). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Полученную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (двумя порциями по 100 мл каждая). Объединенные органические экстракты разбавляли с помощью ДХМ (50 мл) и МеОН (20 мл), затем промывали рассолом (двумя порциями по 70 мл каждая), сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное желтое твердое вещество растирали с диизопропиловым эфиром и получали неочищенное желтое твердое вещество (6,1 г). Порцию неочищенного вещества (800 мг) дополнительно растирали с диизопропиловым эфиром и получали искомое соединение (729 мг) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+m/z 292,3, ВУ 1,70 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7
6-Бензилокси-N-[(2,5-диметилфенил)метил]-3-нитропиридин-2-амин
4
Н
6
Раствор бензилового спирта (354 мкл, 3,4 ммоля) в ДМФ (4 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали гидридом натрия (60% в минеральном масле, 136 мг, 3,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли промежуточный продукт 6 (500 мг, 1,71 ммоля). Полученной смеси в течение 1 ч давали нагреться до комнатной температуры, затем ее разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (четырьмя порциями по 50 мл каждая). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с диизопропиловым эфиром и получали искомое соединение (429 мг, 96%) в виде желтого твердого вещества. δ (ДМСО-d) 9,13 (t, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,30 (s, 5Н), 7,08 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,73 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8
2
6-Бензилокси-N-[(2,5-диметилфенил)метил]пиридин-2,3-диамин
Суспензию промежуточного продукта 7 (420 мг, 11,6 ммоля) в этаноле (40 мл) обрабатывали хлоридом аммония (насыщенный водный раствор, 5 мл), затем порошкообразным цинком (303 мг, 4,64 ммоля) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь в теплом виде фильтровали через целит, затем концентрировали в вакууме и получали неочищенное коричневое твердое вещество, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9
2-[(6-Карбамоилпиридин-3-ил)окси]уксусная кислота
3
Метиловый эфир 5-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты (5 г, 32 ммоля) суспендировали в 7М растворе NH в МеОН (40 мл) и нагревали в реакторе высокого давления при 110°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали. Полученное темное твердое вещество (4,54 г) растворяли в ДМФ (32 мл) и добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,37 г, 33,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли трет-бутилбромацетат (5,2 мл, 35,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли воду (20 мл). Полученный осадок отфильтровывали и сушили. Полученное вещество (3,73 г) перемешивали в 4М растворе НСl в 1,4-диоксане (30 мл) при комнатной температуре в течение 5 ч. Порцию (20%) 1,4-диоксана удаляли в вакууме и суспензию разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл). Полученный осадок отфильтровывали и сушили и получали искомое соединение в виде соли с НСl (3,8 г, 61%), которое дополнительно не очищали и использовали неочищенным на следующих стадиях.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10
3-[(2,5-Диметилфенил)метил]имидазо[4,5-b]пиридин
+
К раствору 1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (1,9 г, 16 ммолей) в ТГФ (6 мл) добавляли 2-(хлорметил)-1,4-диметилбензол (2,6 г, 17 ммолей) и карбонат калия (4,8 г, 35 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (5 мл) и смесь перемешивали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода и слои разделяли. Органический слой трижды промывали рассолом, затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния в градиентном режиме при элюировании с помощью 0-60% этилацетата в ДХМ, затем с помощью препаративной хроматографии и получали искомое соединение (0,9 г, 24%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) (М+Н) 238, ВУ 1,83 мин (методика А).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11
6-Хлор-3-нитро-N-[(1R)-1-фенилэтил]пиридин-2-амин
H
3
+
К раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридина (1 г, 5,2 ммоля) в ТГФ (15 мл) добавляли (1R)-1-фенилэтанамин (0,7 мл, 5,2 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакцию останавливали водой (5 мл) и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода. Слои разделяли и органический слой трижды промывали водой, затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния в градиентном режиме при элюировании с помощью 0-10% этилацетата в гексане и получали искомое соединение (760 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества. δ (CDCl) 8,56 (d, J 6,2 Гц, 1Н), 8,25 (d, J 14,9 Гц, 1Н), 7,57-7,23 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 1Н), 6,52 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 5,41 (q, J 14,1 Гц, 1Н), 1,57 (d, J 6,9 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) (М+Н) 278, ВУ 1,66 мин (методика А).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 12
6-(1-Метилпиразол-4-ил)-3-нитро-N-[(1R)-1-фенилэтил]пиридин-2-амин
2
3
Н
3
+
К раствору промежуточного продукта 11 (460 мг, 1,67 ммоля) в этаноле (5 мл) добавляли 1 -метилпиразол-4-илбороновую кислоту (24 мг, 2,0 ммоля) и Pd-118 (5 мг, 0,005 ммоля), затем 2М водный раствор NaCO (2 мл). Смесь дегазировали в атмосфере азота и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода, четырежды промывали водой и сушили над сульфатом магния, затем растворитель удаляли путем выпаривания в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния в градиентном режиме при элюировании с помощью 0-50% этилацетата в ДХМ и получали искомое соединение (48 мг, 90%) в виде желтого масла. δ (СDСl) 8,69 (d, J 5,5 Гц, 1Н), 8,38 (d, J 8,7 Гц, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,46-7,24 (m, 5H), 6,77 (d, J 8,7 Гц, 1Н), 5,58-5,32 (m, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 1,68 (d, J 6,9 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) (M+H) 324, ВУ 1,53 мин (методика А).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13
2
6-(1-Метилпиразол-4-ил)-N-[(1R)-1-фенилэтил]пиридин-2,3-диамин
+
К раствору промежуточного продукта 12 (480 мг, 1,5 ммоля) в этаноле (5 мл) и хлористоводородной кислоте (10% водный раствор, 2,5 мл) добавляли хлорид олова (1,24 г, 4,5 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали 2 н. водным раствором гидроксида натрия (20 мл). Добавляли EtOAc и органическую фазу промывали рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток (400 мг, 75%) непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХМС (ЭР+) (М+Н) 294, ВУ 1,28 мин (методика А).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 14
2,2-Дихлор-3-оксоциклобутил-2,2-диметилпропаноат
H
3
При перемешивании на водяной бане к смеси винилпивалата (30 г, 234 ммоля) и цинка (31 г, 474 ммоля) в диэтиловом эфире (250 мл) в течение 2,5 ч по каплям добавляли раствор 2,2,2-трихлорацетилхлорида (34 мл, 304 ммоля) в диэтиловом эфире (250 мл), поддерживая температуру реакционной смеси равной от 15 до 30°С. Реакционную смесь фильтровали через целит и его промывали этилацетатом (200 мл). Фильтрат промывали водой (200 мл) и рассолом (200 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (68 г, 97%) в виде оранжевой жидкости. δ (500 МГц, CDCl) 5,40 (dd, J 8,4, 6,2 Гц, 1Н), 3,70 (dd, J 18,9, 8,4 Гц, 1Н), 3,39 (dd, J 18,9, 6,2 Гц, 1Н), 1,28 (s, 9H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 15
3-Оксоциклобутил-2,2-диметилпропаноат
3
2
Н
3
Цинк (74 г, 1,1 моля) при перемешивании добавляли к уксусной кислоте (200 мл) и суспензию охлаждали в бане со льдом. В течение 2 ч по каплям добавляли промежуточный продукт 14 (68 г, 228 ммолей) в уксусной кислоте (300 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч, затем фильтровали и промывали с помощью ДХМ (100 мл). Фильтрат разбавляли с помощью EtOAc (800 мл) и последовательно промывали водой (3×250 мл), насыщенным водным раствором NаНСО (3×250 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO, 0-10% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (11 г, 28%) в виде прозрачного бесцветного масла. δ (500 МГц, СDCl) 5,26-5,19 (m, 1Н), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 16
3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-гидроксициклобутил-2,2-диметилпропаноат
2
4
4
2
H
3
5-Бром-2-йодпиримидин (16,7 г, 58,8 ммоля) при перемешивании растворяли в ДХМ (200 мл) и охлаждали в атмосфере азота N до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий в гексане (2,5М раствор, 23,5 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Промежуточный продукт 15 (10 г, 58,8 ммоля) в ДХМ (50 мл) охлаждали в бане с твердым диоксидом углерода и добавляли одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NHCl (20 мл) и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор NHCl (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, 0-30% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (7,6 г, 35%) в виде желтого твердого вещества. δ (500 МГц, СDCl) 8,78 (s, 2H), 5,22-5,14 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 17
1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклобутан-1,3-диол
2
3
Н
6
Промежуточный продукт 16 (6 г, 16,4 ммоля) растворяли в МеОН (120 мл) и добавляли KCO (11,3 г, 82 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли с помощью ДХМ (400 мл) и промывали водой (150 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,94 г, 73%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 8,98 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,08 (d, J 6,2 Гц, 1H), 4,09-3,92 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 2H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18
3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-гидроксициклобутан-1-он
3
2
Н
6
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 17 (2 г, 8,1 ммоля) в ДХМ (200 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (4,1 г, 9,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и полученную суспензию разбавляли с помощью ДХМ (100 мл), затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO (100 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл), затем объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (SiO, 0-30% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (1,37 г, 69%) в виде почти белого твердого вещества. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,04 (s, 2Н), 6,41 (s, 1Н), 3,69-3,55 (m, 2H), 3,37-3,21 (m, 2H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19
3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]циклобутан-1-он
2
2
Н
6
Промежуточный продукт 18 (1,37 г, 5,64 ммоля) при перемешивании в атмосфере N растворяли в безводном ДМФ (20 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 1H-имидазол (1,9 г, 28,18 ммоля), затем трет-бутил(хлор)диметилсилан (2,0 г, 13,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем разбавляли с помощью ДХМ (150 мл) и промывали водой (3×50 мл). Водную фазу повторно экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (SiO, 0-20% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (1,6 г 79%) в виде бледно-оранжевого масла. δ (500 МГц, ДМСО-d) 9,06 (s, 2H), 3,78-3,66 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 20
3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-метилциклобутан-1-ол
2
4
2
Н
3
Н
3
Промежуточный продукт 19 (1,35 г, 3,78 ммоля) при перемешивании в атмосфере N растворяли в безводном диэтиловом эфире (40 мл) и охлаждали до 0°С с помощью бани со льдом. По каплям добавляли метилмагнийбромид в диэтиловом эфире (3М раствор, 2,52 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором NHCl (20 мл) и водой (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (SiO, 0-100% ДХМ в гептане) и получали искомое соединение (1,19 г, 84%) в виде прозрачного масла. Главный изомер (содержание ~70%): δ (500 МГц, CDCl) 8,79 (s, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 2H), 1,18 (s, 3Н), 0,87 (s, 9H), -0,14 (s, 6H). Второстепенный изомер (содержание ~30%): δ (500 МГц, CDCl) 8,79 (s, 2H), 2,78-2,63 (m, 4H), 1,49 (s, 3Н), 0,95 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 21
2-[5-(6-Амино-5-нитропиридин-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол
Н
3
+
Получали из 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (4,19 г, 15,85 ммоля), 6-бром-3-нитропиридин-2-амина (3,00 г, 13,21 ммоля), карбоната цезия (6,45 мг, 19,82 ммоля), раствора 1,4-диоксан/вода (9:1, 50 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (483,3 мг, 5 мол. %) в соответствии с методикой А; получали искомое соединение (3,03 г, 73%). δ (400 МГц, CDCl) 9,31 (s, 2H), 8,57 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 7,21 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 4,60 (s, 1Н), 1,89 (br s, 1Н), 1,64 (s, 6H). ЖХМС (ЭР+) 276,14 (М+Н), ВУ 3,54 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 22
N-{6-[2-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-3-нитропиридин-2-ил}ацетамид
3
4
2
4
+
К раствору промежуточного продукта 21 (3,47 г, 10,1 ммоля) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (10 мл) и серную кислоту (260 мкл, 4,88 ммоля). Смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью ДХМ (150 мл). Фильтрат нейтрализовывали насыщенным водным раствором NaHCO, затем смесь подвергали распределению и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, 99,5:0,45:0,05 ДХМ/МеОН/NHOH) и получали искомое соединение (1,5 г, 47%). ЖХМС (ЭР+) 318,22 (М+Н), ВУ 4,10 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 23 (МЕТОДИКА В)
N-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-N-{6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-3-нитропиридин-2-ил}ацетамид
2
3
4
4
+
К суспензии промежуточного продукта 22 (200 мг, 0,5043 ммоля) и 2-(дифторметокси)бензилбромида (153 мг, 0,65 ммоля) в ацетонитриле (4 мл) добавляли ДМФ (0,4 мл) и CsCO (328,6 мг, 1,01 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток переносили в воду (10 мл) и этилацетат (10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×10 мл) и насыщенным водным раствором NHCl (10 мл), затем сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) 474,0 (М+Н), ВУ 3,14 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 24
N-{3-Амино-6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил}-N-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}ацетамид
2
+
5% Pt/C Типа 5R163 (5,08 мг, 2 мас. %) добавляли к раствору промежуточного продукта 23 (254 мг, 0,54 ммоля) в 1,4-диоксане (1,1 мл) и смесь перемешивали в атмосфере Н (5 бар) при комнатной температуре в течение 2 дней. Раствор фильтровали через фильтры Whatman с порами размером 45 мкм, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (239 мг, количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ЭР+) 444,0 (М+Н), ВУ 2,79 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 25
[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]метанол
4
4
Н
6
2-Бром-6-(дифторметокси)бензальдегид (12,0 г, 47,8 ммоля) растворяли в МеОН (20 мл). Реакционную смесь охлаждали до -15°С, затем осторожно добавляли борогидрид натрия (1,81 г, 47,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем обрабатывали с помощью NHCl и подвергали распределению с помощью EtOAc. Органические слои экстрагировали и промывали рассолом, затем сушили над MgSO и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (12,46 г, количественный выход) в виде коричневого масла. δ (400 МГц, ДМСО-d) 7,53 (dd, J 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,32 (t, J 8,2 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J 8,2, 0,7 Гц, 1Н), 7,17 (t, J 74,2 Гц, 1Н), 5,10 (s, 1Н), 4,61 (s, 2H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 26
1-Бром-2-(бромметил)-3-(дифторметокси)бензол
4
2
Н
6
Промежуточный продукт 25 (12,46 г, 49,24 ммоля) растворяли в ДХМ (200 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли тетрабромид углерода (24,49 г, 73,86 ммоля) и трифенилфосфин (19,37 г, 73,86 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем обрабатывали водой и подвергали распределению. Органические слои экстрагировали и сушили над MgSO, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO, 0-20% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (15,41 г, количественный выход) в виде коричневого масла. δ (400 МГц, ДМСО-d) 7,57 (dd, J 8,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,39 (t, J 8,2 Гц, 1Н), 7,34 (t, J 73,2 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J 8,3, 0,7 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 27
N-{[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]метил}-N-{6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-3-нитропиридин-2-ил}ацетамид
2
3
Н
6
+
Получали из промежуточного продукта 22 (900 мг, 2,84 ммоля), промежуточного продукта 26 (1,19 мг, 3,69 ммоля), ацетонитрила (25 мл), ДМСО (2,3 мл) и CsCO (1,85 мг, 5,67 ммоля) в соответствии с методикой В; получали искомое соединение (911 мг, 52%). δ (400 МГц, ДМСО-d) 9,49 (s, 2H), 8,59 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 8,56 (t, J 5,8 Гц, 1Н), 7,61 (d, J 8,0 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J 5,8, 5,0 Гц, 1Н), 7,39 (t, J 8,0 Гц, 1Н), 7,30 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 7,26 (t, J 73,3 Гц, 1Н), 5,15 (d, J 5,0 Гц, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,74 (s, 6H). ЖХМС (ЭР+) 552,0/ 554,0 (М+Н), ВУ 5,60 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 28
6-Хлор-N-{[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]метил}-3-нитропиридин-2-амин
4
H
6
+
Карбонат калия (19,10 г, 138,2 ммоля) добавляли к суспензии 2,6-дихлор-3-нитропиридина (25 г, 125,65 ммоля) и [2-(дифторметокси)-6-фторфенил]метанамина (26,42 г, 138,22 ммоля) в ацетонитриле (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем подвергали распределению между водой и ДХМ. Органический слой промывали водой и сушили над MgSO, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное кристаллическое твердое вещество переносили в минимальное количество диэтилового эфира и отфильтровывали, затем промывали небольшим количеством диэтилового эфира и сушили и получали искомое соединение (27 г, 62%) в виде желтого твердого вещества. δ (400 МГц, ДМСО-d) 8,79 (t, J 5,5 Гц, 1Н), 8,43 (d, J 8,6 Гц, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,28 (t, J 76 Гц, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J 8,3 Гц, 1H), 6,83 (d, J 8,6 Гц, 1H), 4,83 (d, J 5,7 Гц, 2H). ЖХМС (ЭР+) 348,0 (М+Н), ВУ 1,54 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 29
2
6-Хлор-N-{[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]метил}пиридин-2,3-диамин
Н
6
+
Смесь промежуточного продукта 28 (25 г, 71,90 ммоля) и 5% Pt/C типа 163 (2,5 г, 10 мас. %) в EtOAc (350 мл) дегазировали и продували водородом, затем гидрировали при нормальном давлении и при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество катализатора (0,5 г), затем реакционную смесь дегазировали и гидрировали в течение еще 18 ч. Смесь фильтровали через слой целит-силикагель, промывая с помощью EtOAc. Остаток кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир/гексан и отфильтровывали, затем промывали смесью гексан/диэтиловый эфир (2:1) и сушили и получали искомое соединение (22,4 г, 98%) в виде зеленого твердого вещества. δ (400 МГц, ДМСО-d) 7,44 (m, 1H), 7,25 (t, J 76 Гц, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,69 (d, J 7,7 Гц, 1H), 6,40 (d, J 7,7 Гц, 1H), 5,97 (t, J 4,6 Гц, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,46 (d, J 4,0 Гц, 2H). ЖХМС (ЭР+) 318,0 (М+Н), ВУ 1,47 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 30
5-Хлор-3-{[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]метил}-2-метилимидазо[4,5-b]пиридин
3
4
Н
6
+
Промежуточный продукт 29 (20 г, 62,95 ммоля) разделяли на две порции (4×5 г). Каждую порцию растворяли в уксусной кислоте (25 мл) и нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 8 ч. Порции объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и дважды промывали насыщенным водным раствором NaHCO. Органический экстракт сушили над MgSO, фильтровали через целит/силикагель (EtOAc) и концентрировали в вакууме. Коричневое твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире и отфильтровывали, затем промывали диэтиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение (12,5 г, 58%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δ (400 МГц, ДМСО-d) 7,96 (d, J 8,3 Гц, 1Н), 7,48 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,47 (s, 2H). ЖХМС (ЭР+) 342 (M+H), ВУ 1,44 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 31
3-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-3-[5-(3-{[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]метил}-2-метилимидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил]-1-метилциклобутанол
2
3
4
3
4
2
+
Смесь промежуточного продукта 20 (200 мг, 0,53 ммоля), бис(пинаколято)дибора (166,5 мг, 0,64 ммоля) и ацетата калия (162,6 мг, 1,607 ммоля) в 1,4-диоксане (5 мл) продували аргоном. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) - дихлорметан (12,38 мг, 0,016 ммоля, 3 мол. %) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (2,5 мл), затем промежуточный продукт 30 (201,3 мг, 0,59 ммоля) и карбонат натрия (113,6 мг, 1,07 ммоля). Смесь продували аргоном, затем добавляли Pd(dba) (9,81 мг, 0,03 ммоля, 2 мол. %) и три(трет-бутил)фосфонийтетрафторборат (6,22 мг, 0,02 ммоля, 4 мол. %). Реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона при 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между EtOAc (15 мл) и водой (15 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным водным раствором NHCl и насыщенным водным раствором NаНСО, затем сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, градиентный режим: 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (215 мг, 67,0%). ЖХМС (ЭР+) 600,0 (М+Н), ВУ 2,97 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 32
3-Бром-2-фтор-6-метоксибензальдегид
2
H
3
К раствору 1-бром-2-фтор-4-метоксибензола (25 г, 121,9 ммоля) в ТГФ (250 мл) при -78°С добавляли ДАЛ (2М раствор в ТГФ; 73,2 мл, 146,3 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли ДМФ (11 мл, 146,34 ммоля) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После завершения реакции (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография)) реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония и остаток экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, градиентный режим: 0-20% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (25,5 г, 89%). δ (400 МГц, CDCl) 10,38 (s, 1H), 7,67 (t, J 8,35 Гц, 1H), 6,72 (d, J 9,03 Гц, 1H), 3,93 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 33
3-Бром-2-фтор-6-гидроксибензальдегид
H
3
К раствору промежуточного продукта 32 (50 г, 215,5 ммоля) в сухом ДХМ (300 мл) при -50°С добавляли трибромид бора (1М раствор в ДХМ; 646 мл, 646 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 30 мин, затем разбавляли водой. Органический слой отделяли, затем промывали водой и рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (40 г, 85%) в виде белого твердого вещества. δ (400 МГц, CDCl) 11,44 (s, 1H), 10,23-10,38 (m, 1H), 7,63 (t, J 8,35 Гц, 1H), 6,73 (d, J 9,03 Гц, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 34
3-Бром-6-(дифторметокси)-2-фторбензальдегид
2
Н
3
К раствору промежуточного продукта 33 (40 г, 183,5 ммоля) в ацетонитриле (200 мл) при 0°С добавляли водный раствор KOH (61,6 г, 1100 ммолей) и диэтил[бром(дифтор)метил]фосфонат (52,2 мл, 293,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем реакцию останавливали водой. Остаток экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой и рассолом, затем отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, градиентный режим: 0-5% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (20 г, 41%) в виде желтого масла. δ (400 МГц, CDCl) 10,34 (s, 1Н), 7,78 (t, J 8,13 Гц, 1Н), 6,98-7,08 (m, 1H), 6,42-6,85 (m, 1H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 35
[3-Бром-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]метанол
Н
3
К раствору промежуточного продукта 34 (20 г, 74,6 ммоля) в МеОН (200 мл) при -15°С добавляли борогидрид натрия (2,76 г, 74,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 20 мин, затем реакцию останавливали охлажденной льдом водой и смесь концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали с помощью ДХМ и промывали водой. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (17,5 г, 87%) в виде прозрачного масла. δ (400 МГц, CDCl) 7,47-7,57 (m, 1H), 6,91 (d, J 8,58 Гц, 1H), 6,38-6,78 (m, 1H), 4,80 (s, 2H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 36
1-Бром-3-(бромметил)-4-(дифторметокси)-2-фторбензол
Н
3
К раствору промежуточного продукта 35 (17,5 г, 64,81 ммоля) в ДХМ (200 мл) при 0°С добавляли тетрабромид углерода (32,2 г, 97,22 ммоля) и трифенилфосфин (25,5 г, 97,22 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем реакцию останавливали охлажденной льдом водой. Остаток экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (16,3 г, 76%) в виде белого твердого вещества. δ (400 МГц, CDCl) 7,53 (t, J 8,13 Гц, 1H), 6,92 (d, J 8,58 Гц, 1H), 6,37-6,79 (m, 1H), 4,55 (s, 2H).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 37
2-[5-(6-{[3-Бром-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]метиламино}-5-нитропиридин-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол
2
3
4
4
+
К раствору промежуточного продукта 21 (2,52 г, 9,15 ммоля) в ацетонитриле (73 мл) добавляли промежуточный продукт 36 (4,58 г, 13,72 ммоля.), ДМФ (7,3 мл) и CsCO (5,96 г, 18,31 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали в вакууме. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали насыщенным водным раствором NHCl, сушили над MgSO и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (4,8 г, количественный выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) 528,0/530,0 (М+Н), ВУ 3,14 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 38
2-[5-(5-Амино-6-{[3-бром-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]метиламино}пиридин-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол
2
2
+
5% Pt/C Типа 5R163 (122 мг, 2 мас. %) добавляли к раствору промежуточного продукта 37 (6,10 г, 0,54 ммоля) в 1,4-диоксане (23 мл) и смесь перемешивали в атмосфере Н (5 бар) при комнатной температуре в течение 2 дней. Раствор фильтровали через фильтры Whatman с порами размером 45 мкм и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, градиентный режим: 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (2,95 г, 51%). ЖХМС (ЭР+) 498,0/500,0 (М+Н), ВУ 3,16 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 39
6
N-[(5-Бромпиридин-2-ил)(метил)(оксо)-λ-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
3
+
2
К суспензии 5-бром-2-(метилсульфинил)пиридина (5 г, 22,8 ммоля), MgO (3,68 г, 91,3 ммоля), тетракис(ацетато-κО)диродия(Rh-Rh) (0,25 г, 0,570 ммоля) и 2,2,2-трифторацетамида (5,16 г, 45,6 ммоля) в безводном ДХМ (150 мл) при комнатной температуре добавляли бис(ацетилокси)(фенил)-λ-йодан (11,03 г, 34,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали с помощью ДХМ (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (5,7 г, 97%) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (ЭР+) 332,0/334,0 (М+Н), ВУ 1,27 мин.
ПРИМЕР 1
4-({5-Хлор-3-[(2,5-дихлорфенил)метил]имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}метокси)бензамид
2
Н
6
+
К раствору промежуточного продукта 2 (2,9 г, 9,6 ммоля) в ДМФ (30 мл) добавляли промежуточный продукт 4 (2,2 г, 11,3 ммоля), EDCI (2,18 г, 11,5 ммоля), ГОБТ (1,75 г, 11,3 ммоля) и ДИПЭА (3,3 мл, 19,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали рассолом (20 мл) и с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли ПТСК (1,42 г, 8,2 ммоля), затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и обрабатывали 2М водным раствором NaOH (5 мл), затем экстрагировали с помощью ДХМ (2×10 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, 0-100% EtOAc/ДХМ) и получали искомое соединение (0,2 г, 5%) в виде кремового твердого вещества. δ (d-ДМСО) 8,28 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,78 (m, 3Н), 7,57 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 7,46 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 6,83 (d, J 8,9 Гц, 2Н), 6,58 (d, J 2,5 Гц, 1Н), 5,64 (s, 2H), 5,49 (s, 2H). ЖХМС (ЭР+) 463,0 (М+Н), ВУ 2,43 мин (методика С).
ПРИМЕР 2 (МЕТОДИКА А)
4-({3-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-5-(пиридин-4-ил)имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}метокси)бензамид
3
4
H
6
+
В сосуд для микроволновой печи помещали раствор соединения примера 1 (0,2 г, 0,3 ммоля) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл). Добавляли пиридин-4-илбороновую кислоту (0,05 г, 0,42 ммоля) и 2М водный раствор карбоната натрия (1 мл) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли Pd(PPh) (0,04 г, 0,10 ммоля) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали в микроволновом реакторе Biotage при 100°С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (1 мг, 8%) в виде белого твердого вещества. δ (d-ДМСО) 8,68 (dd, J 5,1, 1,6 Гц, 2H), 8,33 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 8,13 (d, J 8,3 Гц, 1Н), 8,06 (dd, J 4,6, 1,6 Гц, 2H), 7,83 (s, 1Н), 7,81 (d, J 8,9 Гц, 2Н), 7,57 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1H), 6,92-6,89 (m, 3H), 5,77 (s, 2Н), 5,57 (s, 2Н). ЖХМС (ЭР+) 504,0 (M+H), ВУ 2,14 мин (методика С).
ПРИМЕР 3
3-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-2-метил-5-(пиридин-4-ил)имидазо[4,5-b]пиридин
Н
6
+
Получали из промежуточного продукта 5 (0,06 г, 0,18 ммоля) и пиридин-4-илбороновой кислоты (0,03 г, 0,22 ммоля) в соответствии с методикой А; получали искомое соединение (4 мг, 6%). δ (d-ДMCO) 8,66 (d, J 6,0 Гц, 2Н), 8,12 (d, J 8,3 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (m, 3H), 7,58 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J 8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,14 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 5,63 (s, 2Н), 2,62 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) 371,0 (М+Н), ВУ 2,17 мин (методика С).
ПРИМЕР 4
5-Бензилокси-3-[(2,5-диметилфенил)метил]-2-метилимидазо[4,5-b]пиридин
2
3
4
2
Н
6
+
Суспензию промежуточного продукта 8 (400 мг, 1,2 ммоля) в уксусной кислоте (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней, затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток подвергали распределению между EtOAc (50 мл) и NaCO (10% мас./об. водный раствор, 30 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл), затем объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл) и сушили над MgSО. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали неочищенное смолообразное вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO при элюировании смесью ДХМ:EtOAc (градиентный режим: от 0 до 30% EtOAc) и растирали с диизопропиловым эфиром, и получали искомое соединение (30 мг, 67%) в виде почти белого порошкообразного вещества. δ (ДМСО-d) 7,90 (d, 1Н), 7,38-7,41 (m, 2Н), 7,27-7,28 (m, 3H), 7,13 (d, 1Н), 7,00 (d, 1Н), 6,69 (d, 1Н), 6,36 (s, 1Н), 5,38 (s, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) 358,8 (М+Н), ВУ 2,77 мин (методика А).
ПРИМЕР 5
5-({5-Бензилокси-3-[(2,5-диметилфенил)метил]имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}метокси)пиридин-2-карбоксамид
2
3
4
2
Н
6
Суспензию промежуточного продукта 9 (470 мг, 2,4 ммоля) в ДХМ (5 мл) обрабатывали с помощью ДМФ (2 мл), затем с помощью ГАТУ (912 мг, 2,4 ммоля) и ДИПЭА (420 мкл, 2,4 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь обрабатывали промежуточным продуктом 8 (730 мг, 2,1 ммоля) в ДХМ (5 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (двумя порциями по 25 мл каждая), затем объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток переносили в уксусную кислоту (25 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между ДХМ (60 мл) и NaCO (10% мас./об. водный раствор, 50 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали смесью ДХМ/EtOAc (смесь состава 9:1, двумя порциями по 50 мл каждая). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (двумя порциями по 40 мл каждая), сушили над MgSO и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO (при элюировании смесью ДХМ/ЕtOАс, градиентный режим: от 1:0 до 0:1), затем растирали с EtOAc и получали искомое соединение (180 мг, 17%) в виде палевого твердого вещества. δ (ДМСО-d) 8,07-8,09 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 3Н), 7,08 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,23 (s, 3Н), 1,90 (s, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 494,8, ВУ 2,64 мин (методика А).
ПРИМЕР 6
{3-[(2,5-Диметилфенил)метил]имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}(фенил)метанол
H
3
AB
+
К раствору промежуточного продукта 10 (380 мг, 1,6 ммоля) в ТГФ (10 мл) при -78°С в течение 1 мин добавляли 1,6М раствор н-бутиллития в гексане (3,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем в течение 1 мин добавляли бензальдегид (0,34 г, 3,2 ммоля) в ТГФ (2 мл). Еще через 10 мин реакцию останавливали водой (1 мл) и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода. Слои разделяли и органический слой трижды промывали водой, затем сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния в градиентном режиме при элюировании с помощью 0-60% этилацетата в ДХМ, затем с помощью препаративной хроматографии и получали искомое соединение (300 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. δ (CDCl) 8,33 (d, J 4,8 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J 8,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,25-7,15 (m, 7H), 7,05-7,00 (m, 1Н), 7,00-6,90 (m, 1Н), 6,91 (s, 1Н), 5,82 (s, 1Н), 5,25 (dd, j 16,8 Гц, 2Н), 2,17 (s, 3Н), 2,02 (s, 3H). ЖХМС (ЭР+) 344,0 (М+Н), ВУ 2,24 мин (методика С).
ПРИМЕР 7
{5-(1-Метилпиразол-4-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}метанол
2
Н
3
+
Смесь промежуточного продукта 13 (400 мг, 1,36 ммоля), гликолевой кислоты (125 мг, 1,6 ммоля), ГАТУ (573 мг, 1,5 ммоля) и триэтиламина (0,38 мл, 2,7 ммоля) в ДХМ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток повторно переносили в уксусную кислоту (5 мл) и нагревали при 140°C в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении, повторно переносили в ДХМ и промывали 2М водным раствором NaOH. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток повторно растворяли в смеси ТГФ, метанола и 2М водного раствора NaOH, затем нагревали при 65°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, ЕtOАс:ДХМ, от 80 до 100%) и получали искомое соединение (115 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. δ (CDCl) 8,00 (s, 1Н), 8,00-7,90 (m, 2Н), 7,45-7,30 (m, 6H), 6,22 (q, J 14,4, 7,0 Гц), 4,65 (dd, J 15,8, 5,6 Гц, 2Н), 4,00 (s, 3Н), 3,25 (t, J 5,8 Гц, 1Н), 2,11 (d, J 7,2 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 334,0 (М+Н), ВУ 1,64 мин (методика С).
ПРИМЕР 8
2-(5-{3-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил} пиримидин-2-ил)пропан-2-ол
3
4
Н
3
+
Промежуточный продукт 24 (254 мг, 0,5728 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (2,5 мл) и добавляли уксусный ангидрид (0,06 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в уксусную кислоту (2 мл) и нагревали при 150°С в течение 2 ч. Уксусную кислоту выпаривали с толуолом (3×5 мл). Остаток переносили в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (1,2 мл) и охлаждали в бане со льдом, затем добавляли водный раствор NaOH (1 н., 0,25 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и ей давали медленно нагреться до комнатной температуры, затем ее концентрировали в вакууме. Остаток переносили в минимальное количество смеси ацетонитрил/вода (70:30) с добавлением 1 капли ДМСО и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (10 мг, 18%) в виде почти белого твердого вещества. δ (400 МГц, CDCl) 9,33 (s, 2H), 8,08 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,69 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,33 (dt, J 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,18 (dd, J 8,0, 1,0 Гц, 1H); 7,12 (td, J 7,7, 1,0 Гц, 1H), 6,99 (dd, J 7,7, 1,5 Гц, 1H), 6,65 (t, J 73,3 Гц, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 2,61 (s, 3Н), 1,64 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+) 426,30 (М+Н), ВУ 2,35 мин.
ПРИМЕР 9
2-(5-{3-[2-Бром-6-(дифторметокси)бензил]-2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол
3
4
Н
3
+
5% Pt/C Типа 5R163 (2 мг, 2 мас. %) добавляли к раствору промежуточного продукта 27 (100 мг, 0,181 ммоля) в 1,4-диоксане (0,4 мл, 5 ммолей) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор фильтровали через целит, промывали 1,4-диоксаном и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в уксусную кислоту (2 мл) и перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли уксусный ангидрид (0,02 мл, 0,18 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 72 ч. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, твердое вещество суспендировали в уксусной кислоте (1 мл) и перемешивали при 100°С в течение 2 дней, затем нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Раствор подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2×10 мл) и переносили в ДХМ (10 мл). Органический раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (0,3 мл) и охлаждали в бане со льдом, затем добавляли раствор NaOH (6,0 мг, 0,15 ммоля) в воде (0,15 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 5 ч. Полученный белый осадок отфильтровывали и промывали диизопропиловым эфиром и получали искомое соединение (3,5 мг, 4,0%). δ (400 МГц, CDCl) 9,24 (s, 2H), 8,01 (d, J 7,0 Гц, 1Н), 7,63 (d, J 8,0 Гц, 1Н), 7,56 (d, J 7,0 Гц, 1Н), 7,13 (d, J 8,0 Гц, 1Н), 6,31 (t, J 73,3 Гц, 1Н), 5,71 (s, 2H), 4,77 (s, 1Н), 2,62 (s, 3Н), 1,65 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+) 504,0/506,0 (М+Н), ВУ 2,39 мин.
ПРИМЕР 10
2-(5-{3-[2-(Дифторметокси)-6-фторбензил]-2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол
2
3
Н
3
+
Получали из промежуточного продукта 30 (1,50 г, 4,39 ммоля), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (1,39 г, 5,26 ммоля), CsCO (2,14 г, 6,58 ммоля), смеси 1,4-диоксан/вода (9:1, 25 мл) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) - дихлорметан (160,6 мг, 0,22 ммоля, 5 мол. %) в соответствии с методикой А; получали искомое соединение (1,18 г, 60%). δ (400 МГц, CDCl) 9,31 (s, 2H), 8,01 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,64 (d, J 8,2 Гц, 1Н), 7,35 (dt, J 8,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,04 (t, J 8,3 Гц, 1Н), 6,95 (d, J 8,3 Гц, 1Н), 6,44 (t, J 72,8 Гц, 1Н), 5,57 (s, 2H), 4,77 (s, 1Н), 2,67 (s, 3Н), 1,66 (s, 6Н). ЖХМС (ЭР+) 444,0 (М+Н), ВУ 2,26 мин.
ПРИМЕР 11
цис-1-(5-{3-[2-(Дифторметокси)-6-фторбензил]-2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил}пиримидин-2-ил)-3-метилциклобутан-1,3-диол
2
4
2
+
Промежуточный продукт 31 (215 мг, 0,36 ммоля) растворяли в сухом ТГФ (2 мл) и добавляли ТБАФ (1М раствор в ТГФ; 1,07 мл, 1,08 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное желтое масло очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, градиентный режим: 0-10% МеОН в EtOAc) и получали искомое соединение (71 мг, 40,8%). ЖХМС (ЭР+) 486,0 (М+Н), ВУ 2,01 мин.
ПРИМЕР 12
2-(5-{3-[3-Бром-6-(дифторметокси)-2-фторбензил]-2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол
3
4
2
+
Промежуточный продукт 38 (250 мг, 0,50 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (2,0 мл) и добавляли уксусный ангидрид (0,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток переносили в уксусную кислоту (2 мл) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 18 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток переносили в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaНСО. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, градиентный режим: 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (175 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) 540,0/542,0 (М+Н), ВУ 1,43 мин.
ПРИМЕР 13
3-[2-(Дифторметокси)-6-фторбензил]-2-метил-5-{6-[8-(метил)сульфонимидоил]пиридин-3-ил}-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
4
3
4
+
Промежуточный продукт 39 (150 мг, 0,45 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и добавляли бис(пинаколято)дибор (140 мг, 0,54 ммоля), ацетат калия (134 мг, 1,35 ммоля) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (23 мг, 0,03 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли промежуточный продукт 30 (124 мг, 0,36 ммоля), три(трет-бутил)(гидридо)фосфат (1-) (13,1 мг, 0,045 ммоля), воду (0,22 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (3,8 мг, 0,011 ммоля) и карбонат калия (75,89 мг, 0,54 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем подвергали распределению между EtOAc (15 мл) и водой (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным водным раствором NHCl и насыщенным водным раствором NaHCO, затем сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (5 мг, 2%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) 462,0 (М+Н), ВУ 1,21 мин.