Влияние пролонгированного тестостерона ундеканоата на метаболические и гормональные параметры у мужчин с ожирением и хронической сердечной недостаточностью

Влияние пролонгированного тестостерона ундеканоата на метаболические и гормональные параметры у мужчин с ожирением и хронической сердечной недостаточностью

Н.П. Гончаров1, Г.В. Кация1, Л.М. Гайворонская2, В.И. Золоедов2, В.М. Усков2

ФГБУЭНЦМинздрава России, Москва; 2ГБОУВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Контакты: Николай Петрович ГончаровgoncharovN@endocrincentr.ru

Критерии метаболического синдрома (МС) по АТРIII включают нарушения глюкозы натощак (> 5,6 ммоль/л), окружность талии > 102 см, повышение артериального давления (АД) > 130/85мм рт. ст., повышение уровня триглицеридов (> 1,7нмоль/л), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (< 1,03 нмоль/л). Альдостерон в настоящее время рассматривается как ключевой фактор в патогенезе сердечно-сосудистой патологии и инсулинорезистентности, связывающий гипертензию с МС и ожирением. Целью настоящей работы явилось изучение эффектов кратковременной терапии тестостероном на маркеры МС у мужчин с дефицитом тестостерона в комбинации с клинически стабильной хронической сердечной недостаточностью и оценка на этом фоне динамики альдостерона в плазме. В исследование были включены пациенты старше 40 лет. Заместительная терапия на протяжении 24 недель включала 2 инъекции тестостерона ундеканоата 1000 мг с 3-месячным интервалом. В результате терапии уровень тестостерона в сыворотке значимо повышался. Содержание альдостерона, инсулина и показатели индекса НОМА (Homeostatic model assessment, гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности) снижались, но показатели АД не изменялись. Проявлялась тенденция к снижению уровня глюкозы. Незначительно, но достоверно повышался уровень липопротеидов низкой плотности и одновременно снижался уровень триглицеридов. Другие маркеры МС, а также биохимические, гематологические и эхокардиографические показатели не изменялись. По данным опросника AMS, уже через 3мес после первой инъекции наблюдалось улучшение соматических и особенно сексуальных симптомов/жалоб, но не психологических. В течение 3 последующих месяцев после 2-й инъекции изменений не наблюдалось.

Таким образом, введение тестостерона в течение 24 недель приводит к улучшению некоторых маркеров МС, но наиболее выраженным и малоизученным эффектом является подавляющее действие тестостерона на повышенные концентрации альдосте-рона в сыворотке.

Ключевые слова: тестостерон, хроническая сердечная недостаточность, ожирение, лечение

Research effects of Testosterone undecanoate administration on metabolic and hormonal parameters at men

with an obesity and a chronic heart failure

N.P. Goncharov1, G.V. Katsya1, L.M. Gaivoronskaya2, V.I. Zoloedov2, V.M. Uskov2

'Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2Voronezh State Medical Academy named after N.N. Burdenko, Ministry of Health of Russia

The ATP III criteria of the metabolic syndrome (MS) comprise impaired fasting glucose (> 5.6 nmol/L), waist circumference > 102 cm, ^

hypertension (> 130/85 mm Hg), high triglycerides (> 1.7nmol/L) and low HDL-cholesterol (< 1.03 nmol/L). Aldosterone is currently g

recognized as a key factor in pathogenesis of cardiovascular diseases and insulin resistance, linking hypertension to MS and obesity. Those n

results prompted us to study the effects of testosterone administration on metabolic and hormonal parameters, including the effects on serum g

aldosterone on men with MS, lower-than-normal serum testosterone and chronic heart failure. Patients were included in research is older « than 40 years.The study group received two injections with Testosterone undecanoate (1000 mg) with three month interval. After 24 weeks of testosterone treatment, there were significant declines of insulin and homeostatic model assessment and of serum aldosterone (but no changes in blood pressure). Serum glucose declined but not significantly. There was a slight increase in LDL-cholesterol and a decrease in triglycerides. Other variables of MS and other biochemical variables did not change. Echocardiographical variables did not

change. The AMS showed improvements over the first 3 months after testosterone administration but, while sustained, there was no further ^

improvement. n

Thus, short-term introduction of Testosterone undecanoate within 24 weeks leads to improvement of some markers of MS, but the most ex- =

pressed and low-studied effect is inhibitory action of testosterone on the increased concentration of aldosterone in serum. =

Key words: testosterone, chronic heart failure, obesity, treatment =

Е га Е

Введение

Более 10 лет назад сформировалось представление о наличии атерогенного эффекта тестостерона, которое основывалось на половых различиях в частоте встречаемости заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии, с выраженным преобладанием у мужчин. С этих позиций введение андрогенов рассматривалось как дополнительный фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии. За последнее время в ряде исследований была проведена оценка взаимодействия андрогенов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сделано заключение, что андрогены не являются провоцирующим звеном в этиологии сердечно-сосудистой патологии [1—5]. В отличие от ранних представлений, результаты последних исследований выдвинули на передний план отрицательную роль низкого уровня андрогенов в заболеваемости сердечно-сосудистой системы [6—9]. Последние эпидемиологические исследования показали, что низкий уровень тестостерона является предиктором смертности пожилых мужчин [10—14], особенно смертности от сердечно-сосудистой патологии [10, 15, 16]. Результаты эпидемиологических наблюдений показали, что низкий уровень тестостерона, часто в комбинации с низким уровнем глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), ассоциируют с предикторами метаболического синдрома (МС) [17-24].

Дефицит тестостерона регистрируется приблизительно у 30 % мужчин в возрасте 40-79 лет [25]. Многочисленные исследования фиксируют обратную зависимость между уровнем тестостерона и выраженностью маркеров МС [26-31]. Регистрируется обратная зависимость между окружностью талии, надежным индикатором висцерального ожирения, и уровнем тестостерона по всем возрастным группам [32]. Показана взаимосвязь между ожирением/МС и нарушением метаболизма кортикостероидов [33, 34]. Альдостерон в настоящее время рассматривается как ключевой фактор в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и формировании инсулинорезистентно-сти [35-40] и служит гормоном, связывающим гипер-тензию с МС и ожирением. Показано наличие негеномных механизмов действия альдостерона в процессе развития ожирения, толерантности к инсулину и сердечно-сосудистых заболеваний с поражением тканей сердца [41]. Эффекты альдостерона реализуются посредством минералокортикоидных рецепторов (МР), которые присутствуют не только в органах-мишенях, таких как почки, толстый кишечник, слюнные и потовые железы, но также в адипоцитах, кардиоми-оцитах, фибробластах, скелетной мускулатуре, гладко-мышечных структурах и сосудистом эндотелии. Экспрессия МР в тканях регистрируется при физиологических концентрациях альдостерона, и они обладают высокой аффинностью как к альдостерону, так и к кортизолу [42]. Исходя из этих результатов,

целью нашей работы являлось изучение эффектов кратковременной терапии тестостероном на маркеры МС у мужчин с дефицитом тестостерона в комбинации с клинически стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и оценка на этом фоне динамики альдостерона в плазме.

Материалы и методы

В общей сложности 62 пациента Воронежской медицинской академии старше 40 лет с клинически стабильной ХСН и симптомами гипогонадизма были приглашены для участия в данном исследовании. Критериями исключения являлись: нестабильная стенокардия; декомпенсация сердечной недостаточности; неконтролируемая гипертоническая болезнь; хроническая почечная недостаточность (креатинин крови > 150 мкмоль/л); простатический специфический антиген (ПСА) за пределами нормальных значений (общий — 0—4 нг/мл, свободный — 0—2,5 нг/мл).

После первичного скрининга 20 пациентов были исключены из исследования, так как их уровень тестостерона находился в нормальных пределах (12,7— 23,4 нмоль/л). У оставшихся 42 пациентов основной диагноз включал ишемическую болезнь сердца, гипертонию II—III стадии, ХСН I—III стадии и МС. Терапия включала комбинацию различных групп препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, блокаторы кальциевых канальцев, анти-агреганты, антикоагулянты, бета-адреноблокаторы, нитраты, статины. В период проведения исследования схема приема препаратов была неизменной. Только 26 из 42 пациентов дали согласие на участие в исследовании. Эта группа получала заместительную терапию на протяжении 24 недель (2 инъекции тестостерона ундеканоата 1000 мг с 3-месячным интервалом). Четверо пациентов из этой группы отказались от 2-й инъекции препарата. Эхокардиографию, контроль артериального давления (АД), измерение окружности талии и индекса массы тела (ИМТ) проводили до и через 3 мес после 2-й инъекции. Образцы крови брали для анализа на гормоны, гематологических исследований, оценки липидного спектра глюкозы натощак и других биохимических маркеров. Оценку андроген-ного статуса (опросник AMS) проводили до, через 3 и 6 мес после введения тестостерона.

Образцы крови для всех анализов брали натощак в утренние часы (08.00—10.00 ч). Определение липидов (общий холестерин, уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицериды определяли на анализаторе Hitachi 912. Другие биохимические параметры (аспартатаминотрансфераза, креатинин, билирубин, креатинфосфатдегидро геназа и лактатдегидрогеназа) определяли на высокоскоростном полуавтоматическом анализаторе.

Таблица 1. Сравнительная характеристика исследованных показателей до (п = 26) и через 3мес после (п = 22) введения 2-й инъекции тестостерона

Показатели До введения тестостерона Через 3 мес после 2-й инъекции Значимость различий, р

Возраст, годы* 54,7 ± 6,6 53,9 ± 6,5 0,619

ИМТ, кг/м2 33,6; 29,5/44,3 33,6; 30,1/44,3 0,910

Объем талии (см) 109,5; 100/140 107,0; 100/138 0,558

АД сист. мм рт. ст. 130; 120/150 130; 130/140 0,441

АД диаст. мм рт. ст. 80; 80/100 80; 80/90 0,615

ЛГ, мЕд/мл 2,8; 1,2/8,2 3,7; 1,3/9,6 0,299

ФСГ, мЕд/мл 4,4; 2,2/8,1 4,4; 1,6/11,2 0,894

Тестостерон, нмоль/л 7,6; 3,3/11,3 11,05; 5,3/18,2 0,004

Свободный тестостерон (расч.), пмоль/л 134;66/225 176; 85,6/244 0,02

Биодоступный тестостерон, нмоль/л 3,1; 1,6/5,3 4,1; 2,0/5,7 0,048

ГСПГ, нмоль/л 35; 17,5/64 39,1; 25,2/100,1 0,318

ПСА, нг/мл 0,6; 0,1/2,3 0,75; 0,3/2,6 0,271

Свободный ПСА, нг/мл 0,12; 0,06/0,56 0,19; 0,07/0,7 0,066

Альдостерон, пмоль/л 411;99/1416 183;60/313 0,0007

HOMA 7,03; 2,3/15,9 3,7; 1,6/7,9 0,0005

Инсулин, мкЕд/мл 24,6; 10,1/47,5 12,5; 6,6/25,2 0,00004

ДГЭАС, мкмоль/л 2,6; 0,24/6,3 3,7; 0,34/9,8 0,491

ИФР-1, нг/мл 106,0; 70/150 107;74/162 0,572

ЛПВП, ммоль/л 1,4; 1,0/1,6 1,3; 0,9/2,0 0,100

ЛПНП, ммоль/л 2,6; 1,5/3,9 3,3; 2,0/6,4 0,003

Триглицериды, моль/л 2,0; 1,1/3,3 1,47; 0,7/4,9 0,041

Холестерин, ммоль/л 4,9; 3,2/6,4 4,6; 3,0/5,2 0,096

Глюкоза, моль/л 5,9; 4,5/10,9 5,5; 4,1/9,9 0,073

Е га Е

Тестостерон, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) определяли методом усиленной хемилюминесценции.

Инсулин, дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭАС), ПСА и ГСПГ определяли иммунохемилюминесцент-ным методом, инсулиноподобный фактор роста-1 -иммуноферментным методом, альдостерон - РИА-методом.

Показатели свободного и биодоступного тестостерона рассчитывали, используя математическую

формулу А. Уегшеи1еп е1 а1. [43] в режиме онлайн на сайте 18БАМ (http://www.issaш.ch/freetesto.htш).

Измерение АД выполняли ручным методом. Средние показатели рассчитывали по результатам двух измерений с 2-минутным интервалом. Измерение АД и эхокардиографию проводили в положении лежа.

Для оценки андрогенного статуса и качества жизни использовали опросник АМБ, который позволяет оценить 3 группы симптомов/жалоб: психологические, соматовегетативные и сексуальные. Количество баллов

Таблица 2. Сравнение показателей ЛИЗ (Ме; 5-95-й процентили) до, через 3 и 6мес после введения тестостерона ундеканоата

Показатели AMS До терапии Через 3 мес после первой инъекции Через 3 мес после 2-й инъекции Достоверность различий

Общая сумма баллов 43; 29-63 34; 25-53 36; 25-48 Pt = 0,014 P2 = 0,028 P3 - NS

% улучшения 17,5; 0-28 20; 2-32 P3 = 0,044

Подгруппа соматических симптомов/жалоб 19; 14-30 15,5; 13-25 15,5; 11-23 Pt = 0,05 P2 = 0,014 P3 - NS

% улучшения 16,5; 10-25 17,5; 7-36 P3 - NS

Подгруппа психологических симптомов/жалоб 11,5; 7-22 10,0; 7-17 11,0; 6-17 Pt - NS P2 - NS P3 - NS

% улучшения 14,5; 14-32 9,5; 16-30 NS

Подгруппа сексуальных симптомов/жалоб 12,0; 8-17 9,0; 5-13 9,0; 5-13 Pt = 0,004 P2 = 0,001 P3 - NS

% улучшения 25; 0-40 29; 13-40 P3 - NS

Примечание. Р1 — между базальными показателями и через 3 мес после первой инъекции; Р2 — между базальными показателями и через 3 мес после 2-й инъекции; Р3 — между первой и 2-й инъекциями.

Е га Е

больше 27 предполагает наличие тех или иных нарушений. Баллы в пределах 27—36 рассматриваются как слабые отклонения; 37—49 — как отклонения средней степени и > 50 — как выраженные нарушения [44—48].

Статистика

Данные представлены в виде медианы и 5% — 95 % процентилями. Нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро—Уилка W. Значимость различий между отдельными группами оценивали с помощью критерия Манна—Уитни. Различия считали достоверными прир < 0,05. Для статистической обработки использовали пакет прикладных программ Sta-tistica 8.0 for Windows (StatSoft, Inc.).

Результаты

У 25 из 26 обследованных пациентов регистрировались 3 и более диагностических критериев МС: гипертоническая болезнь — 100 %; окружность талии > 102 см — 92 %; триглицериды сыворотки > 1,7 нмоль/л — 69 %; нарушение глюкозы натощак > 5,6 нмоль/л — 61 %; понижение уровня ЛПВП > 1,03 нмоль/л — 3,8 %.

В табл. 1 представлена динамика показателей до и через 6 мес действия тестостерона. Уровень тестостерона в сыворотке значительно повышался. Содержание альдостерона, инсулина и показатели индекса HOMA (Homeostatic model assessment, гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности) снижались. Незначительно, но достоверно повышался уровень ЛПНП и од-

новременно снижался уровень триглицеридов. Остальные показатели не претерпевали значимых изменений.

После 6 мес заместительной терапии тестостероном не отмечались изменения в гематологических показателях, за исключением показателей скорости оседания эритроцитов, которые значимо снижались (данные не приводятся). Сывороточный креатинин и биохимические показатели функции печени также не изменялись. Показатели эхокардиографии характеризовались относительной стабильностью, без значимых различий в процессе проведения заместительной терапии (данные не приводятся).

Результаты оценки андрогенного статуса и качества жизни по опроснику АМБ приведены в табл. 2. Уже через 3 мес после первой инъекции наблюдалось улучшение показателей подгрупп соматических и особенно сексуальных симптомов/жалоб, но не психологических. В течение 3 последующих месяцев после 2-й инъекции дальнейших изменений не наблюдалось.

Обсуждение

В этом непродолжительном (24 нед) исследовании с введением тестостерона группе мужчин с ХСН и МС и уровнем тестостерона ниже нормальных значений выявлен ряд интересных наблюдений. В динамике показателей альдостерона и инсулина в крови, а также расчетных показателей инсулинорезистентности НОМА прослеживались значимые положительные изменения, хотя они не ассоциировались с изменениями в пока-

зателях АД и глюкозы (р = 0,558 и р = 0,073 соответственно). Содержание триглицеридов значимо снизилось, а ЛПНП увеличилось. Остальные показатели МС на протяжении 24 недель заместительной терапии не изменялись. Последние публикации показывают, что изменения в показателях МС наступают в основном через 6—12 мес заместительной терапии. Изменения в липидном спектре появляются уже через 4 нед и достигают максимума через 6—12 мес наряду со снижением количества жировой ткани и увеличением нежировой (тощей) массы тела. Чувствительность инсулина может повышаться уже в течение нескольких дней, но эффект на метаболизм глюкозы начинает проявляться только через 3—12 мес терапии [49]. В более поздних работах выявлены обнадеживающие результаты положительного влияния терапии тестостероном на метаболизм и выносливость у пациентов с ХСН [50—53]. В нашем исследовании показатели эхокардиографии не претерпевали значимых изменений, что, возможно, указывает на необходимость в данном случае более продолжительной терапии тестостероном. Как правило, для проявления положительного эффекта на объем и силу мышечной ткани требуется более продолжительный период введения тестостерона [49]. Побочные эффекты на гематологические показатели и содержание ПСА не наблюдались. Наши данные подтверждают результаты других исследований, демонстрирующих положительные эффекты терапии тестостероном на МС [24, 52, 53]. Новым аспектом

является восстановление уровня альдостерона при нормализации уровня тестостерона под действием заместительной терапии и его потенциальные эффекты на гипертензию и инсулинорезистентность [38, 39]. После введения тестостерона уровень альдосте-рона значительно снижался, в то время как показатели окружности талии за этот период не изменялись. Поэтому можно предполагать, что снижение альдо-стерона непосредственно связано с действием самого тестостерона. Имеется лишь 1 исследование на крысах, где показано, что тестостерон посредством подавления активности синтетазы альдостерона подавляет базальную и стимулируемую ангиотензином II секрецию альдостерона [54].

Таким образом, результаты нашей работы показали целесообразность более продолжительной терапии тестостероном для выявления его эффектов на показатели МС, включая его влияние на баланс альдосте-рона в плане его потенциального эффекта на АД и сердечно-сосудистую систему. Показано, что тестостерон улучшает показатели НОМА [55, 56], и представляется важным выяснить, обеспечивает ли нормализация уровня альдостерона положительный вклад в повышение чувствительности ткани к инсулину и улучшение контроля гликемии. Хроническое повышение уровня альдостерона у больных с МС, сердечно-сосудистой патологией и повышенным уровнем АД требует включения в терапию блокаторов МР, типа верошпирона, наряду с гипотензивными препаратами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Wu F.C., von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease. Endocr Rev 2003;24:183-217.

2. Liu P.Y., Death A.K., Handelsman D.J. Androgens and cardiovascular disease. Endocr Rev 2003;24:313-40.

3. Jones R.D., Nettleship J.E., Kapoor D.

et al. Testosterone and atherosclerosis in aging men: purported association and clinical implications. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:141-54.

4. Shabsigh R., Rajfer J., Aversa A. et al. The evolving role of testosterone in the treatment of erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2006;60:1087-92.

5. Shabsigh R., Katz M., Yan G., Makhsida N. Cardiovascular issues in hypogonadism and testosterone therapy. Am J Cardiol 2005;96:67M-72M.

6. Corona G., Forti G., Maggi M. Why can patients with erectile dysfunction be considered lucky? The association with testosterone deficiency and metabolic syndrome. Aging Male 2008;11:193-9.

7. Traish A.M., Saad F., Guay A. The dark side of testosterone deficiency: II. Type 2

diabetes and insulin resistance. J Androl 2009;30:23-32.

8. Yassin A.A., Saad F., Gooren L.J. Metabolic syndrome, testosterone deficiency and erectile dysfunction never come alone. Andrologia 2008;40:259-64.

9. Corona G., Mannucci E., Forti G., Maggi M. Hypogonadism, ED, metabolic syndrome and obesity: a pathological link supporting cardiovascular diseases.

Int J Androl 2009;32:587-98.

10. Khaw K.T., Dowsett M., Folkerd E. et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study. Circulation 2007;116:2694-701.

11. Shores M.M., Moceri V.M., Gruenewald DA. et al. Low testosterone is associated with decreased function and increased mortality risk: a preliminary study of men in a geriatric rehabilitation unit.

J Am Geriatr Soc 2004;52:2077-81.

12. Shores M.M., Matsumoto A.M., Sloan K.L., Kivlahan D.R. Low serum

testosterone and mortality in male veterans. Arch Intern Med 2006;166:1660-5.

13. Laughlin G.A., Barrett-Connor E., Bergstrom J. Low serum testosterone and mortality in older men. J Clin Endocrinol Metab 2008 Jan;93(1):68-75. Epub 2007 Oct 2.

14. Maggio M., Lauretani F., Ceda G.P. et al. Relationship between low levels of anabolic hormones and 6-year mortality in older men: the aging in the Chianti Area (InCHIANTI) study. Arch Intern Med 2007;167:2249-54.

15. Tibblin G., Adlerberth A., Lindstedt G., Bjorntorp P. The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: a study of men born in 1913. Diabetes 1996;45:1605-9.

16. Malkin C.J., Pugh P.J., Morris P.D. et al. Low serum testosterone and increased mortality in men with coronary heart disease. Heart 2010;96:1821-5.

17. Corona G., Monami M., Rastrelli G. et al. Testosterone and metabolic syndrome: a meta-analysis study. J Sex Med 2011;8:272-83.

18. Brand J.S., van der Tweel I., Grobbee D.E. et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-

E

W

E

Е га Е

analysis of observational studies. Int J Epidemiol 2011;40:189-207.

19. Goncharov N.P., Katsya G.V., Chagina N.A. Three definitions of the metabolic syndrome applied to a sample of obese men and their relation with serum testosterone. Aging Male 2008;11(3):118-22

20. Kalme T., Seppala M., Qiao Q. et al. Sex hormone-binding globulin and insulin-like growth factor-binding protein-1 as indicators of metabolic syndrome, cardiovascular risk, and mortality in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1550-6.

21. Kupelian V., Page S.T., Araujo A.B. et al. Low sex hormone-binding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men.

J Clin Endocrinol Metab 2006;91:843-50.

22. Кация Г.В., Гончаров Н.П.,

Чагина Н.А. Нарушение баланса стероидных гормонов при ожирении и метаболическом синдроме у мужчин моложе 40 лет. Пробл эндокринол 2011;57(4):7—12

23. Muller M., Grobbee D.E., den Tonkelaar I. et al. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2618-23.

24. Saad F., Gooren L.J. The role of testosterone in the etiology and treatment of obesity, the metabolic syndrome, and diabetes mellitus type 2. J Obes 2011; 2011. pii: 471584. doi: 10.1155/2011/471584. Epub

2010 Aug 10.

25. Traish A.M., Kypreos K.E. Testosterone and cardiovascular disease: An old idea with modern clinical implications. Atherosclerosis

2011 Feb;214(2):244-8. doi: 10.1016/j. atherosclerosis. 2010.08.078.

26. Kaplan S.A., Meehan A.G., Shah A. The age related decrease in testosterone is significantly exacerbated in obese men with the metabolic syndrome. What are the implications for the relatively high incidence of erectile dysfunction observed in these men? J Urol 2006;176:1524-7; discussion 1527-8.

27. Allan C.A., Strauss B.J., Burger H.G.

et al. The association between obesity and the diagnosis of androgen deficiency in symptomatic ageing men. Med J Aust 2006;185:424-7.

28. Kalyani R.R., Dobs A.S. Androgen deficiency, diabetes, and the metabolic syndrome in men. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2007;14:226-34.

29. Allan C.A., Strauss B.J., McLachlan R.I. Body composition, metabolic syndrome and testosterone in ageing men. Int J Impot Res 2007;19:448-57.

30. Mohr BA., Bhasin S., Link C.L. et al. The effect of changes in adiposity on testosterone levels in older men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. Eur J Endocrinol 2006;155:443-52.

31. Rodriguez A., Muller D.C., Metter E.J. et al. Aging, androgens, and the metabolic syndrome in a longitudinal study of aging.

J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3568-72.

32. Svartberg J., von Muhlen D., Sundsfjord J., Jorde R. Waist circumference and testosterone levels in community dwelling men. The Tromso study. Eur J Epidemiol 2004;19:657-63.

33. Roberge C., Carpentier A.C., Langlois M.F. et al. Adrenocortical dysregulation as a major player in insulin resistance and onset of obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:E1465-78.

34. Krug A.W, Ehrhart-Bornstein M. Aldosterone and metabolic syndrome: is increased aldosterone in metabolic syndrome patients an additional risk factor? Hypertension 2008;51:1252-8.

35. Catena C., Lapenna R., Baroselli S. et al. Insulin sensitivity in patients with primary aldosteronism: a follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3457-63.

36. Stas S., Whaley-Connell A., Habibi J. et al. Mineralocorticoid receptor blockade attenuates chronic overexpression of the renin-angiotensin-aldosterone system stimulation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase and cardiac remodeling. Endocrinology 2007;148:3773-80.

37. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., Бугрова С.А. Количественные и качественные параметры надпочечникового сте-роидогенеза у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением. Пробл эндокринол 2008;6:16-21.

38. Hannemann A., Meisinger C., Bidlingmaier M. et al. Association of plasma aldosterone with the metabolic syndrome in two German populations. Eur J Endocrinol 2011;164:751-8.

39. Briet M., Schiffrin E.L. The role of aldosterone in the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep 2011;13:163-72.

40. Sowers J.R., Whaley-Connell A., Epstein M. Narrative review: the emerging clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and resistant hypertension. Ann Intern Med 2009;150:776-83.

41. Vinson G.P., Coghlan J.P. Expanding view of aldosterone action, with an emphasis on rapid action. Clin Exp Pharmacol Physiol 2010;37:410-6.

42. Caprio M., Feve B., Claes A. et al. Pivotal role of the mineralocorticoid receptor in corticosteroid-induced adipogenesis. The FASEB Journal 2007;21:2185-94.

43. Vermeulen A., Verdonck L., Kaufman J.M. A clinical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3666-72.

44. Hintikka J., Niskanen L., Koivumaa-Honkanen H. et al. Hypogonadism,

decreased sexual desire, and long-term depression in middle-aged men. J Sex Med 2009;6:2049-57.

45. Shores M.M., Kivlahan D.R., Sadak T.I. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of testosterone treatment in hypogonadal older men with subthreshold depression (dysthymia or minor depression). J Clin Psychiatry 2009;70:1009-16.

46. Heinemann L.A. Aging Males' Symptoms scale: a standardized instrument for the practice. J Endocrinol Invest 2005;28:34-8.

47. Moore C., Huebler D., Zimmermann T. et al. The Aging Males' Symptoms scale (AMS) as outcome measure for treatment of androgen deficiency. Eur Urol 2004;46:80-7.

48. Daig I., Heinemann L.A., Kim S. et al. The Aging Males' Symptoms (AMS) scale: review of its methodological characteristics. Health Qual Life Outcomes 2003;1:77.

49. Saad F., Aversa A., Isidori A.M. et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. Eur J Endocrinol 2011;165:675-85.

50. Caminiti G., Volterrani M., Iellamo F. et al. Effect of long-acting testosterone treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin resistance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure a doubleblind, placebo-controlled, randomized study. J Am Coll Cardiol 2009;54:919-27.

51. Malkin C.J., Channer K.S., Jones T.H. Testosterone and heart failure. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2011;17:262-8.

52. Jones T.H., Saad F. The effects of testosterone on risk factors for, and the mediators of, the atherosclerotic process. Atherosclerosis 2009;207:318-27.

53. Jones T.H., Arver S., Behre H.M. et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care 2011;34:828-37.

54. Kau M.M., Lo M.J., Wang S.W., Tsai S.C. et al. Inhibition of aldosterone production by testosterone in male rats. Metabolism 1999;48:1108-14.

55. Heufelder A.E., Saad F., Bunck M.C., Gooren L. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J Androl 2009;30:726-33.

56. Awersa A., Bruzziches R., Francomano D. et al. Effects testosterone undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middle-age men with late-onset hypogonadism and metabolic syndrome: results from 24-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sex Med 2010;7:3495-503.