Фотодинамическая цистоскопия при неинвазивных опухолях мочевого пузыря

К. У. Ниткалиев

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ЦИСТОСКОПИЯ ПРИ НЕИНВАЗИВНЫХ ОПУХОЛЯХ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Научный центр урологии им. Б. У. Джарбусынова МЗ РК

Опухоли мочевого пузыря занимают 7 место среди всех новообразований и составляют 3,2%, ежегодно устанавливается 260 000 новых случаев рака мочевого пузыря у мужчин и 76 000 - у женщин [1, 2, 22]. Среди опухолей мочевого пузыря наибольший интерес вызывают так называемые поверхностные или неинвазивные опухоли, инвазия которых проникает не глубже слизистого слоя, в них входят опухоли Ta, Tis (рак in situ) и T1. Частота их встречаемости составляет 70-85% случаев. Уротелиальный рак в стадии Т1 высокой степени риска вызывает наибольший интерес и составляет 10% всех неинвазивных опухолей мочевого пузыря [3, 4, 20]. Несмотря на то, что их часто называют «поверхностными», опухоли рТ1 высокого риска имеют все гистопа-тологические, клинические и биологические характеристики инвазивных опухолей [17, 21].

Для снижения числа рецидивов и уменьшения прогрессии поверхностных опухолей первостепенную роль играет точная диагностика уровня инвазии опухоли, поскольку при наличии инвазии мышечного слоя (Т2 и выше) использование трансуретральной резекции (ТУР) является неэффективным, этим пациентам показана цистэктомия.

Поскольку органосохраняющие методы лечения неинвазивного рака успешны в половине случаев [19], улучшение техники резекции может существенно снизить необходимость цистэктомии. В то время как цистоскопия в белом свете является стандартным методом визуализации опухолей при ТУР мочевого пузыря, чувствительность и специфичность этого метода не всегда бывают удовлетворительными [6]. С целью улучшения эффективности ТУР мочевого пузыря были предложены фотодинамические методы диагностики, основанные на реакции флюоресценции. Однако данные об эффективности ТУР мочевого пузыря под контролем фотодинамики при неинвазивных опухолях с высоким риском в литературе скудны и противоречивы.

Несмотря на то, что многие факторы, влияющие на частоту рецидива, такие как размер опухоли, мультифокальность, генетика опухоли, остаются неизменными, одним из способов снижения вероятности рецидива является радикальная резекция первичного образования. По данным ряда исследователей, зачастую так называемый рецидив является не чем иным, как резиду-альной опухолью, оставшейся после неполной резекции, или соседними мелкими изменениями слизистой опухолевого генеза, пропущенными во

время диагностической или терапевтической цистоскопии [23]. Качество выполнения резекции может варьироваться от случая к случаю, что обусловливает разницу в частоте рецидивов поверхностных опухолей мочевого пузыря. Усовершенствование методов визуализации опухолевых поражений слизистой мочевого пузыря может существенно повлиять на полноту выполнения резекции и выявление скрытых опухолевых очагов, тем самым снижая риск повторного развития опухолевого процесса. Учитывая, что большинство опухолей мочевого пузыря обнаруживается до того, как они инвазировали подлежащий мышечный слой и дали метастазы, ранняя диагностика, точное определение стадии заболевания и агрессивная противоопухолевая терапия могут предотвратить развитие ракового процесса в угрожающее жизни заболевание.

Фотодинамическая диагностика позволяет обнаружить неопластические изменения слизистой с помощью флуоресцентного усиления. В урологии эта методика позволяет идентифицировать уротелиальные неопластические изменения, которые зачастую невидимы при обычной цистоскопии в белом свете, а именно мелкие папиллярные уротелиальные карциномы и рак in situ. Ранняя диагностика и лечение подобных поражений снижает частоту рецидивов и улучшает отдаленные клинические результаты.

Реакция флюоресценции требует наличия фотосенсибилизирующего агента, или флюоро-фора, а также адекватной электромагнитной стимуляции. Флюорофор - это молекула, эффективно абсорбирующая фотоны света определенной длины волны, в последующем излучающая фотоны более низкой энергии и большей длины волны. Специфические характеристики излучения флюорофора позволяют локализовать и улучшить визуализацию зоны интереса при диагностических и лечебных манипуляциях.

Из всех флюорофоров, используемых в урологии, 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК) является наиболее изученным и применяемым препаратом. Экзогенная аминолевулиновая кислота ингибирует последний этап синтеза гема, тем самым индуцируя накопление его предшественника - протопорфирина IX (ПП-IX), который избирательно накапливается в неопластической или бурно пролиферирующей ткани [5, 10].

Неизмененные клетки слизистой оболочки мочевого пузыря метаболизируют 5-АЛК достаточно быстро с помощью фермента феррохелата-зы. В патологических клеточных структурах, однако, протопорфирин накапливается, индуцируя красную флюоресценцию при последующем освещении полости мочевого пузыря в сине-фиолетовом спектре с длиной волны 380-480 nm [5].

Внутрипузырное введение 5-АЛК элиминировало системные побочные эффекты и показало отличную переносимость. Основные побочные эффекты имеют локальный характер и связаны прежде всего с проведением цистоскопии, а не с

воздействием фотосенсибилизирующего агента. Клинические испытания не выявили существенной разницы между побочными эффектами при проведении флуоресцентной и обычной цистоскопии [5, 12].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучение роли фотодинамики в диагностике и лечении опухолей мочевого пузыря было проведено на основе исследования результатов фотодинамической цистокопии у 104 пациентов с раком мочевого пузыря, находившихся на стационарном лечении в НЦ урологии им. Б.У. Джарбу-сынова с 2005 по 2009 г. Из 24 женщин и 80 мужчин в возрасте от 41 до 85 лет (средний возраст 68), попавших в исследование, 77 ранее получали лечение по поводу рака мочевого пузыря. Среднее количество ранних рецидивов составило 4 (в диапазоне от 1 до 35). У пациентов в анамнезе отмечалось несколько трансуретральных операций и инстилляций, в первую очередь, бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) и митомици-ном C.

У 46 пациентов были сравнены результаты ТУР с фотодинамикой (21 пациент) и в белом свете (25 пациентов). Этим пациентам была проведена вторичная ТУР основания опухоли под обычной цистоскопией в белом свете через 6 нед. после первичной ТУР мочевого пузыря.

Между этими группами не было различий в возрасте, поле, мультифокальности опухоли, сопутствующей карциномы in situ или размера опухоли. В обеих группах не было отмечено развития уротелиального рака верхних мочевых путей (табл. 1).

Для изучения чувствительности и специфичности флюоресцентного обнаружения уроте-лиальных новообразований с помощью внутрипу-зырного введения 5-АЛК по сравнению с обычной цистоскопией в белом свете было проведено следующее исследование. После внутрипузырной инстилляции 5-АЛК цистоскопия была проведена 104 пациентам с подозрением на первичный или

рецидивный рак мочевого пузыря.

За 2-3 ч до планируемой цистоскопии приготовленный 3% раствор с нейтральным рН, содержащий 1,5 г гидрохлорида 5-АЛК, растворенной в 50 мл 8,4% бикарбоната натрия, инстилли-ровался через катетер 14F. Растворы готовили непосредственно перед инстилляцией и пропускали через 0,2 цм фильтр для устранения пиро-генов. Вследствие индивидуальных различий в емкости мочевого пузыря и графика ежедневных операций были приемлемые различия во времени введения 5-АЛК и начала флуоресцентной цистоскопии (в среднем 150±80 мин стандартное отклонение, диапазон от 10 до 400). В общей сложности 38 пациентов опорожнили мочевой пузырь в интервал от 15 до 420 мин (в среднем 140±90) до начала флуоресцентной цистоскопии.

Мочевой пузырь тщательно осматривали в белом свете. Особое внимание уделяли наличию, количеству и расположению папиллярных опухолей. Биопсию брали из флюоресцирующих и не-флюоресцирующих участков слизистой мочевого пузыря, при освещении фиолетовым светом. Соответствующие макроскопические образцы были получены при освещении белым светом. Результаты флюоресценции (положительные и отрицательные), макроскопические данные (нормальные, неспецифическое воспаление или папиллярные образования) и местонахождение тщательно документировали для каждой биопсии.

В отличие от обычной цистоскопии в белом свете, значительное увеличение чувствительности диагностики плоских уротелиальных образований, таких как дисплазии и рак in situ, а также для папиллярных опухолей может быть достигнуто благодаря флюоресценции. Так как ложноотрицательные результаты встречаются редко, чувствительность процедуры высокая. Метод оказался особенно полезным для обнаружения уротелиальных новообразований на фоне неспецифических воспалительных изменений. Такие изменения часто наблюдаются у пациен-

Таблица 1.

Вариация характеристик опухолей в группах

Характеристика ТУР в белом свете ТУР под контролем фотодинамики р

Количество пациентов 25 21 0,08

Медиана (размах) возраста (г.) 71 (35 - 74) 69 (42 - 80) 0,89

Количество мужчин 19 15

% опухолей:

Мультифокальные 56 51 0,23

Сопутств. рак in situ 23 29 0,56

Размер опухоли >3 см 79 84 0,12

% адъювантной внутрипузырной терапии

БЦЖ 83 82

Митомицин 17 12 0,34

тов с рецидивирующими опухолями мочевого пузыря и после внутрипузырных инстилляций вакцины БЦЖ или химиотерапевтических препаратов. Для таких пациентов чувствительность цистоскопии может быть увеличена на 29% благодаря флюоресцентной визуализации. Тем не менее, 35 случаев диспластических или злокачественных образований были также обнаружены в стенке мочевого пузыря, которая выглядела нормальной при цистоскопии в белом свете.

В связи с высокой степенью контрастирования красная флюоресценция очагов поражения хорошо видна. Диагноз злокачественных уроте-лиальных новообразований был подтвержден гистологически у 11 из 21 пациентов. Цитологическое исследование и флюоресцентная цистоскопия должны дополнять друг друга. Побочные эффекты, которые могут препятствовать широкому клиническому применению данного метода, не обнаружены. В частности, не было никаких признаков системного действия или кожной фотосенсибилизации.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

У 46 пациентов с первичной опухолью мочевого пузыря высокого риска в стадии Т1 была проведена сравнительная характеристика эффективности ТУР под контролем фотодинамики и в белом свете. У 21 пациента была проведена ТУР под контролем фотодинамики, у 25 - в белом свете. У всех пациентов присутствовал как минимум один фактор риска в виде мультифо-кальности, сопутствующей CIS или/и размера опухоли >3 см. При контрольной ТУР мочевого пузыря через 6 нед. частота обнаружения рези-дуальной опухоли составляла 41% в группе ТУР в белом свете и 12% в группе ТУР под контролем фотодинамики (р<0,001).

Во время наблюдения в группе ТУР в белом свете было выявлено 11 случаев рецидива опухоли аналогичной стадии и риска, в группе ТУР с фотодинамикой выявлено 3 случая. Безрецидивная выживаемость через 2 и 5 лет составляла для группы ТУР в белом свете 69% и 52%, для группы группе ТУР с фотодинамикой - 91% и 80% соответственно. Безрецидивная выживаемость, проанализированная методом Каплана -Мейера (рис. 1), показала, что в группе ТУР с фотодинамикой безрецидивная выживаемость значительно дольше, чем в группе ТУР в белом свете (логарифмический ранговый критерий; р=0,025).

В обеих группах не было различий в про-грессировании в мышечно-инвазивные формы, так как в группе ТУР в белом свете 3 (12%), а в группе ТУР с фотодинамикой 4 (19%) пациента имели прогрессию опухоли >Т2 (р=0,23).

С одной стороны, рецидив и прогрессиро-вание раннего инвазивного рака мочевого пузыря связаны с биологической характеристикой этого заболевания, с другой стороны - с неполной резекцией образования. При раке мочевого пузыря высокого риска была предложена кон-

Время до рецидива

ФД - фотодинамика, БС - белый свет Рис. 1. Безрецидивная выживаемость по методу Каплана - Мейера

трольная ТУР мочевого пузыря с целью снижения частоты рецидивирования опухоли [9, 11].

Улучшение эффективности первичной резекции под контролем фотодинамики отражается в увеличенной безрецидивной выживаемости в долгосрочном наблюдении в 5,2 лет (медиана), что составляет 52% в группе ТУР в белом свете и 80% в группе ТУР с фотодинамикой. Таким образом, настоящие результаты ТУР мочевого пузыря с фотодинамическим усилением при раке высокого риска в стадии Т1 отражают долгосрочную пользу методики, раннее описанной для Та опухолей [8, 14].

Несмотря на снижение частоты рецидиви-рования, риск прогрессии основного заболевания остается неизменным при использовании фотодинамики. Несмотря на метод визуализации во время первичной ТУР мочевого пузыря, 12% пациентов в группе ТУР в белом свете и 19% в группе ТУР с фотодинамикой имели прогрессиро-вание в мышечно-инвазивные формы, что требовало в последующем проведения цистэктомии. Прогрессирование не зависело от количества опухолей, сопутствующей CIS и размеров опухоли >3 см, и имело равномерное распределение в обеих группах. Данные характеристики опухоли обсуждались в качестве факторов риска при мы-шечно-неинвазивном раке, несмотря на противоречивые данные об их значимости при опухоли высокого риска, стадии Т1 [13, 15, 16, 18]. В настоящее время нет четких границ при выборе цистэктомии или органосохраняющей операции при опухолях мочевого пузыря высокого риска, стадии Т1, а ТУР мочевого пузыря с фотодинамическим усилением не решает проблему в случаях рецидивирования.

Несмотря на относительно небольшое количество пациентов в целом, а особенно тех, у кого обнаружено прогрессирование, можно заключить, что ТУР мочевого пузыря под контролем фотодинамики ассоциируется со снижением

частоты рецидивирования опухолей мочевого пузыря высокого риска в стадии Т1. Таким образом, изучение флюоресценции уротелия, индуцированной 5-АЛК в сочетании с макроскопической оценкой при обычной цистоскопии в белом свете, показало существенное улучшение чувствительности эндоскопической диагностики уротелиаль-ных новообразований. При подозрительных результатах цитологии мочи флюоресцентная цистоскопия может быть полезна для выявления точной локализации злокачественного процесса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аль-Шукри Опухоли мочеполовых органов / Аль-Шукри, В. Н. Ткачук. - СПб, 2000. - 310 с.

2. Гиссов В. И. Злокачественные новообразования в Российской Федерации /В. И. Гиссов, В. В. Старинский, Л. В. Ременник. - М., 1995. - С. 102

- 117.

3. Дятченко О. Т. Злокачественные новообразования в общей системе состояния здоровья населения Российской Федерации /О. Т. Дятченко, В. В. Худолей, Н. Я. Мабашова //Вопр. онкологии. -

1996. - №4. - С. 80 - 89.

4. Карпенко В. С. Эпителиальные опухоли мочевого пузыря /В. С. Карпенко, А. М. Романенко, М. И. Гойнберг. - Киев: Здоровья, 1986. - 364 с.

5. A phase III, multicenter comparison of hexami-nolevulinate Xuorescence cystoscopy and white light cystoscopy for the detection of superWcial papillary lesions in patients with bladder cancer /H. B. Grossman, L. Gomella, Y. Fradet et al. //J. Urol. - 2007. -V. 178. - P. 62 - 67.

6. A second-look TUR in T1 transitional cell carcinoma: Why? /G. Jakse, F. Algaba, P. U. Malmstrom, W. Oosterlinck //Eur. Urol. - 2004. - V. 45. - P. 539 -546.

7. Batlle A. M. Porphyrins, porphyrias, cancer and photodynamic therapy - a model for carcinogene-sis //J. Photochem. Photobiol. - V. 20. - Р. 5 - 22.

8. Clinically relevant reduction in the risk of recurrence of superficial bladder cancer using 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence diagnosis: 8-year results of a prospective randomized study /S. Denzinger, M. Burger, R. Knuechel et al. //Urology.

- 2007. - V. 69. - Р. 675 - 679.

9. European Association of Urology (EAU) Working Group on Oncological Urology. Guidelines on bladder cancer /W. Oosterlinck, B. Lobel, G. Jakse et al. // Eur. Urol. - 2002. - V. 41. - P. 105 - 112.

10. 5-Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy: Principles and experimental research /Q. Penq, K. Berg, J. Moan et al. //Photochem. Photobiol. -

1997. - V. 65. - P. 235 - 251.

11. Herr H. W. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? /H. W. Herr, P. C. Sogani //J. Urol. - 2001.

- V. 166. - P. 1296 - 1299.

12. Improved detection and treatment of bladder cancer using hexaminolevulinate imaging: a pro-

spective, phase III multicenter study /D. Jocham, F. Witjes, S. Wagner et al. //J. Urol. - 2005. - V. 174.

- P. 862 - 866.

13. Intravesical bacillus Calmette-Guerin in stage T1, grade 3 bladder cancer therapy: a 7-year follow-up /R. Hurle, A. Losa, A. Manzetti et al. //Urology -1999. - V. 54: - P. 258 - 263.

14. Long-term benefit of 5-aminolevulinic acid fluorescence assisted transurethral resection of superficial bladder cancer: 5-year results of a prospective randomized study /D. I. Daniltchenko, C. R. Riedl, M. D. Sachs et al. //J. Urol. - 2005. - V. 174. - Р. 2129 - 2133.

15. Long-term follow-up of G3 T1 transitional cell carcinoma of the bladder treated with intravesical bacille Calmette-Guerin: 18-year experience /V. Pansadoro, P. Emiliozzi, F. de Paula et al. //Urology.

- 2002. - V. 59. - P. 227 - 231.

16. Lowdose BCG instillations in the treatment of Stage T1 Grade 3 bladder tumours: recurrence, progression and success /T. Lebret, F. Gaudez, J. M. Herve et al. //Eur. Urol. - 1998. - V. 34. - P. 67 -72.

17. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immuno-therapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study /D. L. Lamm, B. A. Blumenstein, J. D. Crissman et al. //J. Urol. -2002. - V. 163. - P. 1124 - 1129.

18. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials /R. J. Sylvester, A. P. van der Meijden, W. Oosterlinck et al. //Eur. Urol.

- 2006. - V. 49. - P. 466 - 471.

19. Primary T1G3 bladder cancer: organ preserving approach or immediate cystectomy? /G. N. Thalmann, R. Markwalder, O. Shahin et al. //J. Urol. -2004. - V. 172. - P. 70 - 57.

20. Soloway M. S. Contemporary management of stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder / M. S. Soloway, M. Sofer, A. Vaidya //J. Urol. - 2002.

- V. 167. - P. 1573 - 1583.

21. Substaging of T1 bladder carcinoma based on the depth of invasion as measured by micrometer: a new proposal /L. Cheng, A. L. Weaver, R. M. Neumann et al. //Cancer. - 1999. - V. 86. - Р. 1035 -1043.

22. Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs //WHO Classification of Tumours /Ed. J. N. Eble et al. - Lyon, 2004. - P. 89 - 158.

23. Variability in the recurrence rate at Wrst follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies /M. Brausi, L. Collette, K. Kurth et al. //Eur. Urol. - 2002. - V. 41. - Р. 523 - 531.

Поступила 09.09.10

K. U. Nitkaliyev

THE PHOTODYNAMIC CYSTOSCOPY AT NONINVASIVE TUMOUR OF URINARY BLADDER

The recurrence-free survival, analyzed using the Kaplan-Meier test showed that in the group with photody-namic TUR the recurrence-free survival was significantly longer than in patients with TUR in white light (log rank test, p= 0,025). The study of fluorescence of urothelium induced by 5-ALA in combination with the macroscopic evaluation during normal white light cystoscopy showed a significant improvement in the sensitivity of endoscopic diagnosis of urotelialial neoplasms. Improved detection of the bladder cancer increases the recurrence-free survival of patients.

К. У. Ниткалиев

З6РЛ1К КУЬЩТАРЫ НЕИНВАЗИВТ1К 1С1КТЕРДЩ ФОТОДИНАМИКАЛЬЩ ЦИСТОСКОПИЯСЫ

Бейрецидивт сауыру дечгейш Каплан-Мейер эдiсiмен (1-сурет) сараптаранда, фотодинамикадары ТУР тобында бейрецидивтi сауыру ак жарыктары ТУР тобындарымен салыстырранда (логарифмдiк рангтык елшем =0,025) едэуiр узак болатынын кврсеттi. Уротелияныч, АЛК-5 индуцирленген флуоресценциясын ак жарыктары эдеттегi цитоскопияныч макроскопиялык баралануымен салыстыра зерттеу уротелиальды юк-тердiч эндоскопия-лык диагностикасыныч сезiмталдыFы едэуiр жаксарранын кврсеттi.

Л. И. Бехтольд

УРОГЕНИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ИХ ДИАГНОСТИКА

Региональный акушерско-гинекологический центр

Урогенитальные инфекции - это инфекции, передающиеся половым путем (ИППП). В настоящее время ИППП продолжают быть социально значимыми в плане снижения репродуктивного здоровья женщин.

ИППП, такие как сифилис, гонорея, трихо-мониаз, хламидии, цитомегаловирус, вирус герпеса и т.д. вызываются специфическими микробными возбудителями. Серьезные отклонения в здоровье женщин являются последствием этих инфекций и, как следствие, отмечается неуклонное увеличение частоты случаев внутриутробных инфекций и повышение их роли в структуре аку-шерско-гинекологической патологии, перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. Ближайшие и отдаленные последствия внутриутробных инфекций и их латентное течение являются частой причиной заболеваемости детей раннего возраста и инвалидизации в более старших возрастных группах. Таким образом, существует необходимость внедрения современных методов диагностики, профилактики и лечения ИППП в практическое здравоохранение.

Одним из методов диагностики ИППП являются наборы Immuno CombII - это экспресс-тест для качественного определения антител в сыворотке или плазме человека таких инфекций, как цитомегаловирус, токсоплазмоз, хламидиоз. В наборах используется метод непрямого твердофазного иммуноферментного анализа. Тест позволяет определить активную фазу в острой, хронической или рецидивирующей инфекции.

Цитомегаловирусная инфекции (ЦМВИ) -типичный представитель оппортунистических инфекционных заболеваний человека, клиниче-

ские проявления при которых манифестируют только на фоне иммунодефицитных состояний. Возбудитель Cytomegalovirus hominis является ДНК-содержащим вирусом.

Цитомегаловирус - это повсеместно распространенный вирус с большой вероятностью заражения (около 80%). Основными источниками передачи являются внутриутробное инфицирование, при родах или при переливании крови, через препараты крови, слюну, а также другие жидкости, вырабатываемые организмом человека. Заражение CMV в большинстве случаев протекает бессимптомно, тем не менее иногда возможны постоянное повышение температуры тела, пневмония, энтерит, мононуклеоз и т.д. Первичное инфицирование на ранних стадиях беременности может способствовать врожденным дефектам плода. ЦМВИ - актуальная проблема перинатологии, т.к. является одной из наиболее частых врожденных инфекций.

Выявление антител к CMV позволяет проводить эффективную диагностику острого и текущего заболевания.

Для определения активности ЦМВИ скрининг IgG antibodies к СMV позволяет выявлять предыдущую инфицированность CMV. Определение уровня anti-CMV Ig в недельном или двухнедельном интервалах также позволяет ставить диагноз острой инфекции посредством выявления значительного повышения титра антител.

Для диагностики инфекций в лаборатории ТОО РАГЦ проведены исследования наборами ImmunoComb II.

Лабораторией проведено 226 обследований на СМV ^М, из них заболеваемость выявлена в 121 случае (53%). Из них 44 случая с титром антител 4 - 10 IU/ml, что является активным процессом инфекции.

При обследовании на хроническую инфекцию к СМV IgG заболеваемость зарегистрирована в 127 (95,4%) случаев из 133.

Другой не менее значимой инфекцией является ^lamidia trachomatis. Это наиболее