Использование метода атомно-эмиссионной спектрометрии для оценки деструкции медицинских резиновых пробок

УДК 615.07:615.477.88

С. В. Гужова, Н. К. Романова, А. А. Чижевский,

Н. Н. Симонова, Е. Н. Черезова, Ю. Н. Хакимуллин, Р. С. Яруллин

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДА АТОМНО-ЭМИССИОННОЙ СПЕКТРОМЕТРИИ

ДЛЯ ОЦЕНКИ ДЕСТРУКЦИИ МЕДИЦИНСКИХ РЕЗИНОВЫХ ПРОБОК

Ключевые слова: резиновые медицинские пробки, инъекционные и инфузионные лекарственные препараты, идентификация

веществ, деструкция, старение, миграция.

С использованием метода атомно-эмиссионной спектрометрии проведена оценка элементного состава веществ в водных вытяжках из резиновых медицинских пробок, а также органических веществ методом УФ-спектрометрии.

Keywords: rubber medical stoppers, infusion and injection pharmaceuticals, identification of substances, migration, destruction, aging, carcinogens.

Atomic emission spectrometry technique allows to evaluate the elemental composition of the substances in water extracts migrated from the rubber medical stopper. UV-spectrometry was used to determine elemental composition of the migrated organic substances.

Введение

Традиционной первичной упаковкой, доминирующей при производстве инфузионных и инъекционных лекарственных препаратов (ИЛП) на всех фармацевтических рынках мира, остаются стеклянные флаконы, укупоренные резиновыми пробками и обкатанные алюминиевыми колпачками. Это обусловлено тем, что резина, как конструкционный материал, максимально удовлетворяет требованиям при проведении инъекций и инфузий, таким как: самозакупорка (показатель эффективности затягивания пробок при проникновении и после удаления иглы), проницаемость (сила, необходимая для прокалывания пробки иглой), целостность закупорки, удерживающая способности системы при внутривенном введении ИЛП [1].

Для получения медицинских резиновых пробок применяют бутилкаучук (БК) и галобутил-каучуки (ГБК). Для вулканизации резиновых смесей на основе БК используют главным образом серу (1,5—2,0 масс.ч.). Для активации процесса вулканизации в смесь вводят канцерогенные ускорители, такие, как тетраметилтиурамдисульфид, NN дитиоморфолин, дибутилдитиокарбаматы цинка, меркаптобензтиазол. [2,3]. Лабильные связи, образующиеся в процессе серной вулканизации, снижают термическую и термоокислительную стойкость вулканизатов, что является одной из важнейших причин их старения [2-6].

Известно, что процесс деструкции резины существенно отличается от аналогичного процесса, протекающего в каучуках. Это обусловлено главным образом наличием в резинах большого числа различных свободных и связанных компонентов, принимающих участие в этом процессе [4-6].

Компоненты, входящие в состав резин и низкомолекулярные примеси, химически не связанные с каучуком, при определенных условиях могут переходить в контактирующую среду: воздух, воду, лекарственные и пищевые продукты [7].

Основной объем теоретических и практических исследований стабильности свойств эластоме-

ров на основе БК выполнен для шин. Эти результаты не пригодны для оценки процессов деструкции медицинских пробок, поскольку, резиновые укупорочные пробки подвергаются обеззараживанию в кипящих щелочных и кислых растворах, воздействию поверхностно-активных веществ и острого пара при дезинфекции и стерилизации [8].

При этом следует учесть, что после укупорки ИЛП медицинские пробки находятся с ними в постоянном контакте и проходят совместную стерилизацию в автоклавах при температуре 120оС в течение 30 мин и давлении 0,11 МПа. Медицинские пробки контактируют также с растворителями, используемые для разведения сухих форм препаратов.

Следует указать, что стабилизаторы, которые могли бы увеличить стойкость пробок к паровой стерилизации и предотвратить деструкцию после санитарно-гигиенических обработок, в состав резиновых смесей не вводятся [8-10].

Деструкция полимерной основы является одним из важных показателей биологической безопасности резиновых укупорочных пробок и регламентируется рядом государственных стандартов МЗ РФ [11-13]. По результатам идентификации и количественного определения веществ, мигрирующих в модельные среды, оценивается ожидаемая и непредвиденная деструкция, а продукты деструкции могут представлять собой частицы, растворимые соединения или ионы [11].

Ранее проведенные исследования показали, что медицинские резиновые пробки для укупорки стерильных форм ИЛП, производимые на основе БК и ГБК являются одним из основных источников «загрязнений» укупоренных лекарственных препаратов [14-19].

Для оценки деструкции полимеров, часто используют весовой метод, оценивая изменение массы, но в случае укупорочных пробок данный метод некорректен, так как наполнители, вводимые в резиновые смеси гигроскопичны и после санитарно-гигиенических обработок поглощают воду, другая часть компонентов, таких как стеариновая, пальмити-

новая кислоты, пластификаторы, мягчители вымываются при санитарно-гигиенических обработках.

Существует ряд методов для определения содержания химических элементов, например, ЭПР-спектроскопия [20-27], однако, в данном случае, элемент должен находиться в определенных состояниях окисления и необходима достаточно проблематичная калибровка уровня сигнала ЭПР. Наиболее точным методом количественного определения элементного состава на сегодняшний день является метод атомно-эмиссионной спектроскопии. Данный метод позволяет определять одновременно до 46 химических элементов. Метод в настоящее время внедрен для определения массовой концентрации химических элементов в питьевой воде согласно ГОСТ Р 51309-99 [28]. Высокая точность и получение воспроизводимых результатов обуславливается использованием государственных стандартных образцов водных элементов по ГОСТ 8.315-97 [29].

В связи с вышеизложенным, целью данных исследований являлась оценка деструкции резиновых пробок по вымыванию химических элементов в ходе санитарно-гигиенических обработок, проводимых перед укупоркой стерильных форм ИЛП методом атомно-эмиссионной спектроскопии.

Экспериментальные исследования

Исследованию и сравнительной оценке деструкции по количественному вымыванию химических элементов в водные вытяжки из пробок подвергались образцы экспериментальных пробок, изготовленных на основе резиновых смесей: 52-369/1 (БК 80% + ХБК 20%), 27-599/1 (100% ХБК) и 52599/3 (100% БК), состав которых широко используются при производстве укупорочных пробок [30].

Для исследований влияния методов санитарно-гигиенических обработок на процессы деструкции резиновых пробок были применены два метода подготовки пробок перед изготовлением стерильных форм ИЛП [8].

Метод санитарно-гигиенической обработки 1: двукратное кипячение в течение 30 минут в 1 % растворе тринатрийфосфата (ТНФ), кипячение в течение 30 минут в 0,1 % растворе соляной кислоты с промежуточными ополаскиваниями в дистиллированной воде до нейтрального рН.

Метод санитарно-гигиенической обработки 2: мойка в 0,3 % растворе 0П-10 при температуре 50°С в течение 30 минут.

Предварительно подготовленные пробки по одному из методов санитарно-гигиенической обработки, помещали в конические термостойкие колбы, заливали дистиллированной водой при соотношении поверхности пробок в см3 и объема воды в мл, равным 1:2, закрывали стеклянным стаканом и помещали в автоклав.

Дезинфекцию проводили водяным паром в автоклаве при t=130оС; т=60 мин; p=0,11 МПа. Одновременно такой же обработке подвергали такой же объем дистиллированной воды. В дальнейшем при исследованиях содержания химических элементов в контрольной пробе воды вычиталось из результатов их содержания в водных вытяжках.

После обработки в автоклаве одна часть водной вытяжки была подвергнута исследованию на определение органических веществ методом УФ-спектрометрии, другая часть - определению элементного состава методом атомно-эмиссионной спектрометрии.

Далее эти же пробки вновь заливались расчетным количеством дистиллированной воды и проводилась их обработка в режиме стерилизации в автоклаве при t=120°C; т=30 мин; p=0,11 МПа.

Водная вытяжка анализировалась методом атомно-эмиссионной спектроскопии после дезинфекции и стерилизации.

Пробоподготовка водной вытяжки для измерений на атомно-эмиссионном спектрометре с индуктивно-связанной плазмой ICAP 6300 DuO «Thermo Scientfic» (США):

- в исходную пробу исследуемой водной вытяжки объемом 50 мл добавляли 1 мл раствора «Озоления».

Приготовление раствора «Озоления»:

- к 197 мл деионизованной воды добавляют 3 мл концентрированной азотной кислоты. Общий объем раствора должен составлять 200 мл.

Определение химических элементов проводилось в трехкратной повторности из каждого исследуемого образца водной вытяжки. Стандартизация проводилась с помощью пяти многоэлементных стандартов по трем точкам для каждого из элементов. Относительная ошибка измерений, состоящая из случайных ошибок при разбавлении и ошибки прибора, не превышала 10%. Анализ проводился в аксиальном режиме. Время промывки капилляров перед анализом составляло 30 с. Скорость насоса при промывке 100 об/мин, во время анализа 50 об/мин. Поток аргона на распылителе и вспомогательный поток составляли 0,7 и 0,5 л/мин соответственно. Мощность, подаваемая на плазму, 1150 Вт. Интегрирование сигнала проводилось в течение 15 с.

Аналитические сигналы обрабатывались при помощи программного обеспечения спектрометра, используя градуировочную зависимость, в том числе проводилась коррекция фона, при необходимости осуществлялся учет взаимного влияния измеряемых элементов, и далее рассчитывалась массовая концентрация определяемых элементов.

В табл. 1 представлены экспериментальные данные обнаруженных химических элементов, перешедших в водные вытяжки из укупорочных пробок на основе резины 52-369/1, прошедших санитарно-гигиеническую обработку по методам 1 и 2.

Общее содержание химических элементов, перешедших в водные вытяжки из пробок, обработанных по методу 1, при дезинфекции и стерилизации составило 5,638 мг/л, а из пробок, обработанных по методу 2 - 7,7111 мг/л. При этом в водную вытяжку после стерилизации, являющуюся имитатором жидких форм ИЛП, из пробок, обработанных по методу 1 и 2 перешло 1,5785 мг/л и 2,578 мг/л химических элементов, соответственно.

В таблице 2 представлены экспериментальные данные обнаруженных химических элементов, перешедших в водные вытяжки из укупорочных пробок на

основе резины 27-599/1, прошедших санитарно-гигиеническую обработку.

Таблица 1 - Содержание химических элементов в водных вытяжках из пробок на основе резины 52-369/1

Наименование определяемых элементов Содержание элементов, мг/л

В водной вытяжке после дезинфекции В водной вытяжке после стерилизации

Метод санитарно-гигиенической обработки 1 Метод санитарно-гигиенической обработки 2 Метод санитарно-игиенической обработ ки 1 Метод санитарно-гигиенической обработки 2

А1 0,008 0,003 - 0,001

Б 0,176 0,436 0,079 0,194

Са 0,451 1,62 0,085 0,513

Си 0,012 0,002 0,005 0,006

Бе 0,0008 0,0006 0,0003 0,0005

К 0,038 0,070 0,144 0,053

и 0,0001 0,0002 - 0,0001

Mg 0.155 0,278 0.028 0,131

Мп 0,0013 0,0025 0,0001 0,0013

№ 0.547 0,661 0.504 0,392

РЬ 0,005 0,003 0,001 -

81 0,726 1,04 0,102 0,172

8г 0,007 0,0223 0,001 0,0075

гп 0,187 0,142 0,049 0,026

Ба 0,0003 0,0015 0,0001 0,0006

8 1,11 0,85 0,57 1,08

Таблица 2 - Содержание химических элементов в водных вытяжках из пробок на основе резины 27-599/1

Наименование определяемых элементов Содержание элементов, мг/л

В водной вытяжке после дезинфекции В водной вытяжке после стерилизации

Метод санитарно-гигиенической обработки 1 Метод санитарно-гигиенической обработки 2 Метод санитарно-гигиенической обработки 1 Метод санитарно-гигиенической обработки 2

А1 - 0,019 - -

Б 0,015 0,023 0,014 0,023

Са 2,262 2,753 0,906 1,273

Бе - 0,008 - -

К - - - 0,053

Mg 0,085 0,021 0,002 -

Мп 0,002 - - -

№ - - - 0,119

81 0,638 0,583 0,303 0,029

гп 0,349 0,024 0,428 0,637

Ба 0,003 0,002 - 0,003

8 0,47 0,20 0,17 0,26

Р - 0,031 - -

Общее содержание химических элементов, перешедших в водные вытяжки из пробок, обработанных по методу 1, составило 5,647 мг/л, а из пробок, обработанных по методу 2, - 6,061 мг/л. При этом в водную вытяжку после стерилизации, являющуюся имитатором жидких форм ИЛП, из пробок, обработанных по методу 1 и 2, перешло 1,823 мг/л и 2,397 мг/л химических элементов, соответственно.

В таблице 3 представлены экспериментальные данные обнаруженных химических элементов, перешедших в водные вытяжки из укупорочных пробок на основе резины 52-599/3, прошедших санитарно-гигиеническую обработку.

Таблица 3 - Содержание, перешедших химических элементов в водные вытяжки из пробок на основе резины 52-599/3

Наименование определяемых элементов Содержание элементов, мг/л

В водной вытяжке после дезинфекции В водной вытяжке после стерилизации

Метод санитарно-игиенической обработки 1 Метод санитарно-игиенической обработки 2 Метод санитарно-игиенической обработки 1 Метод санитарно-игиенической обработки 2

А1 - 0,027 - -

В 0,007 0,486 0,002 0,027

Са 0,895 0,589 0,245 0,555

К - - - 0,032

Мц 0,118 0,248 0,051 0,081

Мп 0,002 - - -

Ка - - - 0,055

РЬ 0,001 - - -

81 0,044 0,776 0,156 0,215

Zn 0,469 0,242 0,381 0,537

Ва 0,249 - 0,122 0,190

8 0,45 0,29 0,24 0,51

Общее содержание химических элементов, перешедших в водные вытяжки из пробок, обработанных по методу 1, составило 3,432 мг/л, а из пробок, обработанных по методу 2, - 4,860 мг/л. При этом в водную вытяжку после стерилизации, являющуюся имитатором жидких форм ИЛП, из пробок, обработанных по методу 1 и 2 перешло 1,197 мг/л и 2,196 мг/л химических элементов, соответственно.

Анализ экспериментальных данных показал, что при режиме дезинфекции (!=130°С, т=60 мин р=0,11 МПа) из пробок вымывается большее количество химических элементов, чем при режиме стерилизации (г=120оС, т=30 мин р=0,11 МПа). Это объясняется более жесткими условиями режимов дезинфекции.

Используемые в производстве пробок наполнители: мел (СаСОз), технический углерод (С), литопон (гп8+Ба8О4), жженая магнезия (MgO), тальк ^3814О10(ОИ)2), каолин (А12О3*28Ю2*2И2О), аэросил (8Ю2), в своем основном составе содержат в

виде соединений следующие ионы металлов: М^, Са, 81, А1, 2п, Ва, а в примесях могут содержаться: Бе, Си, Мп, Т1, К, №, Ия, Са, РЬ, АЭ.

Определение количественного содержания химических элементов, перешедших в водные вытяжки из пробок, показало, что в них, в основном, перешло 15 элементов, 4 из которых: А1, Ва, РЬ, 2п характеризуются высокой токсичностью [31].

Далее были исследованы водные вытяжки из пробок на основе резины 52-369/1 на наличие в них органических примесей методом УФ-спектрометрии с использованием прибора ОТ-2700 8Ышаа7и.

Данный спектральный метод сочетает в себе высокую точность (<3%) и позволяет проводить исследования без какой-либо пробоподготовки [32]. 5 мл исследуемой пробы (водной вытяжки) помещали в спектроскопическую кювету и далее проводили спектроскопическое исследование в ультрафиолетовой области, в области 300-900 нм спектральных сигналов не обнаружено.

На рисунке 1 представлены УФ-спектры водных вытяжек после дезинфекции и стерилизации образцов пробок на основе резины 52-369/1, обработанных по санитарно-гигиеническому методу 1.

Дпинна волны

Образец 1 - УФ-спектр дистиллированной воды (контроль) после обработки в автоклаве при t=120±2°С т=30 минут р=0,11МПа; Образец 2 - УФ-спектр водной вытяжки после дезинфекции экспериментальных образцов пробок в автоклаве при t=130±2°С т=60 минут р=0,11МПа; Образец 3 - УФ-спектр водной вытяжки после стерилизации экспериментальных образцов пробок в автоклаве при t=120±2°С т=30 минут р=0,11МПа

Рис. 1 - УФ - спектр водной вытяжки из образцов пробок на основе резины 52-369/1

Из представленных УФ-спектров образцов (2) и (3) видно, что в водной вытяжке, полученной в режиме дезинфекции, содержатся значительные количества органических примесей ароматического ряда, относящиеся к ауксохромной группе ароматических веществ (карбоксильные, амино- и окси-группы). Значительно меньше этих веществ содержится в водной вытяжке, полученной в режиме стерилизации. Видимо это связано с тем, что на этапе дезинфекции вымывается большая часть органических соединений.

На рисунке 2 представлены УФ-спектры водных вытяжек после дезинфекции и стерилизации образцов пробок на основе резины 52-369/1, обработанных по санитарно-гигиеническому методу 2.

Образец 1 - УФ-спектр дистиллированной воды (контроль) после обработки в автоклаве при t=120 ± 2°С т=30 минут р=0,11МПа; Образец 4 - УФ-спектр водной вытяжки после дезинфекции экспериментальных образцов пробок в автоклаве при t=130 ± 2°С т=60 минут р=0,11МПа; Образец 5 - УФ-спектр водной вытяжки после стерилизации экспериментальных образцов пробок в автоклаве при t=120 ± 2°С т=30 минут р=0,11МПа

Рис. 2 - УФ - спектр водной вытяжки из образцов пробок на основе резины 52-369/1

Из представленных УФ-спектров образцов (4) и (5) видно, что в водной вытяжке, полученной при режиме дезинфекции, также содержится большое количество примесей ароматического ряда. Увеличение объема миграции органических веществ при режиме дезинфекции можно объяснить более высокой температурой и временем паровой обработки.

Сравнение полученных экспериментальных данных, как при определении химических элементов, так и органических растворимых веществ в водных вытяжках показывает, что наибольшее деструктивное влияние на резиновую пробку оказывает метод санитарно-гигиенической обработки с использованием моющего раствора на основе ПАВ -ОП-10, несмотря на то что мойка протекает при t=50oС в течение 30 минут, в отличие от трехчасового кипячения в щелочном и кислом растворах по методу 1.

Это связано с тем, что ПАВ обладает большей проникающей способностью. При обработке в ПАВ происходит вымывание жирных кислот и минеральных масел из смеси, что в дальнейшем влечет выпотевание наполнителей [33]. Следует особо отметить, что резины, используемые для производства пробок, являются высоконаполненными, так как в их составе содержится от 63 до 78 масс. ч. наполнителей на 100 масс. ч. каучука, более того литопон, мел, каолин и жженая магнезия являются неактивными наполнителями, соответственно они не связаны с каучуком на молекулярном уровне и при определенных условиях эти вещества переходят в контактирующие среды: воздух, воду, лекарственные и пищевые продукты.

Полученные экспериментальные данные показывают, что наибольшей деструкции подвержены резины, содержащие в своем составе ХБК: 52369/1 (80% БК + 20% ХБК) и 27-599/1 (100% ХБК). Это можно объяснить меньшей термической стабильностью связи С-С1 по сравнению со связью С-С и большим количеством кратных связей в ХБК, так

как хлор насыщает лишь часть изопреновых двойных связей, а другая часть остается ненасыщенными [34], по месту которых и происходит окисление, присоединение остатков кислот и так далее.

На основании изложенного можно заключить, что вымывание (миграция) химических элементов в водные вытяжки может характеризовать изменение свойств резин, обусловленной главным образом процессом термогидролитической деструкции, протекающей под действием кипячения в агрессивных средах, влаги, острого пара и атмосферного кислорода

Выводы

1. Метод атомно-эмиссионной спектрометрии может быть использован для оценки деструкции медицинских резиновых пробок по количеству вымываемых химических элементов и оценки действия методов санитарно-гигиенических обработок;

2. Проведенные с использованием метода атомно-эмиссионной спектрометрии исследования показали, что пробки медицинского назначения при санитарно-гигиенических обработках подвержены термогидролитической деструкции. В водных вытяжках зафиксировано 15 химических элементов, четыре из которых (А1, Ва, РЬ, 2п) характеризуются высокой токсичностью.

3. Исследования водных вытяжек из пробок, обработанных различными методами санитарно-гигиенических обработок, показали, что наибольшее деструктивное действие оказывают моющие растворы ПАВ и режимы дезинфекции острым паром.

4. Сравнительная оценка действия моющих растворов, рекомендованных нормативными документами МЗ РФ и используемых в настоящее время для санитарно-гигиенической обработки пробок, показывает, что методы выбраны без учета свойств каучуков и резин, так как они практически все не стойки к моющим растворам, термической обработке.

Литература

1. ГОСТ Р ИСО 8871-5-2010 Эластомерные составляющие для парентеральных систем и изделий для фармацевтических целей. Часть 5. Функциональные требования и методы исследований. - Введ. 2011.11.01. - М.: Стандартинформ, 2011. 8 с.

2. Л.А. Аверко-Антонович, Ю.О. Аверко-Антонович, И.М. Давлетбаева, П.А. Кирпичников, Химия и технология синтетического каучука. М.: Химия, КолосС, 2008. 357 с.

3. П.А. Кирпичников, В.В. Береснев, Л.М. Попова, Альбом технологических схем основных производств промышленности синтетического каучука. М.: Хи-мия,1986. 225 с.

4. Л.Г. Ангерт, А.С. Кузьминский, Роль и применение антиоксидантов в каучуках и резинах. М.: Химия, 1957. 320 с.;

5. Д.Л. Федюкин, Ф.А. Махлис, Технические и технологические свойства резин. М., Химия, 1985. 240 с.

6. Дж. Марк, Б. Эрман, Ф. Эйрич, Каучук и резина. Наука и технология. Долгопрудный: Издетельский дом «Интеллект», 2011. 768 с.

7. Н.И. Грачева, А.Е. Корнев, Е.Э. Потапов, И.Л. Шму-рак, Совершенствование рецептур резиновых смесей с учетом миграции ингредиентов. М.:ЦНИИТЭнефтехим, 1986. 52 с.

8. МУ 42-51-21-93 МЗ РФ «Подготовка резиновых пробок»

9. Ю.М. Виноградова, Износостойкие материалы в химическом машиностроении, справочник. Ленинград: Машиностроение, 1977. 256 с.

10. А.И. Тенцова, М.Т. Алюшина, Полимеры в фармации. М.: Медицина, 1985. 256 с.

11. ГОСТ Р ИСО 10993.9-99 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деструкции. - Введ. 2002.01.01. - М.: ИПК Издательство стандартов, 2000. 8 с.

12. ГОСТ Р ИСО 10993.16-99 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деструкции и вымывания. - Введ. 2002.01.01. - М.: ИПК Издательство стандартов, 2000. 8 с.

13. ГОСТ Р ИСО 10993.13-99 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции полимерных медицинских изделий. - Введ. 2002.01.01. - М.: ИПК Издательство стандартов, 2000. 8 с.

14. Портная, А.Ц. Идентификация несвязанных веществ в медицинских резиновых пробках и примесей, перешедших в водные вытяжки (имитаторы лекарственных препаратов) анатилитическими методами высокого разрешения / А.Ц. Портная, Д.Р. Шарафутдинова, Н.Б. Бере-зин, Н.Н. Симонова, А.Г. Лиакумович, Ю.Я. Ефремов // Вестник Казанского технологического университета. -2009. - № 5. - С. 372-380.

15. Холин, К.В. Контроль миграции ионов металлов в водные вытяжки из медицинских резиновых смесей методом атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно-связанной плазмой / К.В. Холин, Э.И. Галеева, А.Ц. Портная, М.К. Кадиров, Е.С. Нефедьев // Вестник Казанского технологического университета. - 2010. - № 2. - С. 471 - 475.

16. Портная, А.Ц. Исследование и количественное определение продуктов миграции веществ из резин медицинского назначения на основе бутил- и галобутилкау-чуков / А.Ц. Портная, К.К. Холин, А.Ф. Фаткуллина, Д.Р. Шарафутдинова, А.Г. Лиакумович, Ю.Я. Ефремов // Известия Высших учебных заведений: Химия и химическая технология. - 2010. - Т.53. - № 9. - С. 83-87.

17. Гужова, С.В. Санитарно-химические исследования многокомпонентного состава веществ, мигрирующих из резиновых медицинских пробок на основе бутилкаучу-ков / С.В. Гужова, Н.Н. Симонова, А.Г. Лиакумович, Д.Р. Шарафутдинова, А.Ф. Фаткуллина, К.В. Холин // Вестник Росздравнадзора. - 2013. - № 5. - С 44-48;

18. Гужова, С.В. Исследования состава веществ, мигрирующих в инфузионные лекарственные препараты из укупорочных пробок на основе галобутилкаучуков / С.В. Гужова, Н.Н. Симонова, Н.К. Романова, А.Г. Лиакумович, Р.З. Мусин, К.В. Холин, А.Ф. Фаткуллина // Вестник Росздравнадзора. - 2014. - № 2. С. 37-44.

19. Гужова, С.В. Идентификация «невидимых загрязнителей» инфузионных и инъекционных лекарственных препаратов, мигрирующих из укупорочных пробок / С.В. Гужова, Н.К. Романова, Ю.Н. Хакимуллин, Н.Н. Симонова, Е.Н. Черезова, Р.С. Яруллин // Вестник Казанского технологического университета. 2014 - Т. 17. -№ 20. - С.167-171.

20. Кадиров, М.К. Циклическая вольтамперометрия нит-ронил-и иминонитроксилов, детектируемая методом электронного парамагнитного резонанса / М. К. Кадиров, Е. В. Третьяков, Ю. Г. Будникова, К. В. Холин, М. И. Валитов, В. Н. Вавилова, В. И. Овчаренко, Р. З. Са-гдеев, О. Г. Синяшин // Журнал физической химии. -2009. - Т. 83. - № 12. - С. 2367-2374.

21. Будникова, Ю.Г. Электрохимия нитронил- и иминонитроксилов / Ю.Г. Будникова, Т.В. Грязнова, М.К. Кадиров, Е.В. Третьяков, К.В. Холин, В.И. Овчаренко, Р.З. Сагдеев, О.Г. Синяшин // Журнал физической химии. -2009. - Т. 83. - № 11. - С. 2169-2174.

22. Кадиров М.К. Обменные взаимодействия в многоспиновых системах на основе нитронилнитроксильных радикалов / М.К. Кадиров, Е.В. Третьяков, К.В. Холин, Е.С. Нефедьев, В.И. Овчаренко, О.Г. Синяшин // Вестник Казанского технологического университета. - 2011. - № 4. - С. 36-40.

23. Холин, К.В. Электрохимия-ЭПР бирадикала на основе пиразолзамещенных нитронилнитроксильных радикалов с полиметиленовым связующим фрагментом / К.В. Холин, М.К. Кадиров, Е.В. Третьяков, В.И. Овчаренко, О. Г. Синяшин // Вестник Казанского технологического университета. - 2011. - № 12. - С. 162-166.

24. Kadirov, M.K. Spin-adduct of the P4" radical anion during the electrochemical reduction of white phosphorus / M.K. Kadirov, Yu.G. Budnikova, K.V. Kholin, M.I. Valitov, S.A. Krasnov, T.V. Gryaznova, O.G. Sinyashin // Russian Chemical Bulletin. - 2010. - Т. 59. - № 2. - С. 466-468.

25. Кадиров М.К. Электрохимия-ЭПР как инструмент обнаружения и воздействия на обменные каналы в триаде NN-Cu-NN / М.К. Кадиров, Е.В. Третьяков, К.В. Холин, Е.С. Нефедьев, В.И. Овчаренко, О.Г. Синяшин // Вестник Казанского технологического университета. -2011. - № 4. - С. 41-45.

26. Кадиров, М.К. Циклическая вольтамперометрия ди-перхлората трис(2,2 -бипиридил)цинка, детектируемая методом электронного парамагнитного резонанса / М.К. Кадиров, К.В. Холин, Е.Ю. Целищева, В.А. Бурилов, А.Р. Мустафина // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2013. - № 6. - С. 1327-1331.

27. Литвинов, А.И. Особенности применения спинового зонда 10-Ме-ФТН при изучении структурных перестроек агрегатов смешанных ионных ПАВ / А.И. Литвинов, К.В. Холин, В.И. Морозов, М.К. Кадиров, Е.С. Нефедь-ев // Вестник Казанского технологического университета. - 2012. - Т. 15. - № 15. - С. 104-106.

28. ГОСТ Р 51309-99 Вода питьевая. Определение содержания элементов методами атомной спектрометрии. -Введ. 2000.07.01. - М.: Стандартинформ, 2006. 21 с.

29. ГОСТ 8.315-97 Государственная система обеспечения единства измерений. Стандартные образцы состава и свойств веществ и материалов. Основные положения. -Введ. 1998.07.01. - М.: ИПК Издательство стандартов, 1998. 20 с.

30. Р.А. Вышегородская, Г.К. Мельникова, И.А. Элькина, Д.П. Трофимович, М.В. Ильина, Рецептура и свойства резин для изготовления изделий медицинского назначения. М.: ЦНИИТЭнефтехимия, 1985. 560 с.

31. Н.А.Улахович, С.С. Бабкина, Э.П. Медянцева, М.П. Кутырева, А.Р. Гатаулина, И.В. Барулина, Техногенные системы и химическая безопасность. Казань: Казанский (Приволжский) федеральный университет, 2012. 110с.

32. А. Бейкер, Д. Беттеридж, Фотоэлектронная спектроскопия, М.: Наука, 1985. 97 с.

33. А.А. Абрамзон, Поверхностно активные вещества, Л.: Химия, 1979. 304 с.

34. Ф.Ф. Кошелев, А.Е. Корнев, Н.С. Климов, Общая технология резины. М.: Химия, 1968. 560 с.

С. В. Гужова - асп. каф. технологии синтетического каучука КНИТУ, SvetlanaGuzhova@yandex.ru; Н. К. Романова - к.т.н., доц. каф. технологии пищевых производств КНИТУ, rnk5325@rambler.ru; А. А. Чижевский - к.х.н., с.н.с. каф. плазмохимиче-ских и нанотехнологий высокомолекулярных материалов КНИТУ, chaaman@mail.ru; Н. Н. Симонова - с.н.с. каф. химии и технологии переработки эластомеров КНИТУ, nadsim79@yandex.ru; Е. Н. Черезова - д-р хим. наук, проф. каф. технологии синтетического каучука КНИТУ, cherezova59@mail.ru; Ю. Н. Хакимуллин - д.т.н., г.н.с., проф. каф. химии и технологии переработки эластомеров КНИТУ, hakim123@rambler.ru; Р. С. Яруллин - д-р хим.наук, проф. каф. технологии синтетического каучука КНИТУ, jarullin@tnhi.mi.ru.

© S. V. Guzhova, Ph. D student, Department of Technology of Synthetic Rubber, Kazan National Research Technological University, SvetlanaGuzhova@yandex.ru; N. K. Romanova, Ph. D. in Technical Sciences, Senior Lecturer of the Food Production Technology, Kazan National Research Technological University, rnk5325@rambler.ru; А. А. Chizhevsky, Ph. D. in Chemical Sciences, senior staff scientist of the Plasmachemical and Nanotechnology Macromolecular Materials Department, Kazan National Research Technological University, chaaman@mail.ru; N.N. Simonova, senior staff scientist of the Chemistry and Processing Technology of Elastomers Department, Kazan National Research Technological University, nadsim79@yandex.ru; E. N. Tcherezova, Doctor of Chemical Science, Full Professor of Technology of Synthetic Rubber Department, Kazan National Research Technological University, cherezova59@mail.ru; Yu. N. Khakimullin, Doctor of Technical Science, Full Professor of the Chemistry and Processing Technology of Elastomers Department, Kazan National Research Technological University, hakim123@rambler.ru; R. S. Yarullin, Doctor of Chemistry, Full Professor of Technology of Synthetic Rubber Department, Kazan National Research Technological University, jarullin@tnhi.mi.ru.