Способ изучения нутритивного статуса с использованием методики непрямой калориметрии у детей с гликогеновой болезнью
METHOD FOR STUDYING NUTRITIONAL STATUS USING INDIRECT CALORIMETRY TECHNIQUE IN CHILDREN WITH GLYCOGEN DISEASE

Изобретение относится к медицине, а именно к нарушениям обмена веществ у пациентов до 18 лет с гликогеновой болезнью.
Болезнь накопления гликогена (Гликогеновая болезнь) - орфанная патология, в основе патогенетических механизмов которой лежит дефект генов, кодирующих ферменты-регуляторы основных процессов гликогеногенеза и гликогенолиза. По различным оценкам, уровень общей заболеваемости гликогенозами составляет от 1:300000 до 1 случая на 20000-43000 живых новорожденных детей.
В практической деятельности принято использовать классификацию, предложенную G. Cori в 1954 г., построенную по хронологическому принципу: на основании вида дефектного фермента типы ГБ обозначаются римскими цифрами и располагаются в порядке открытия фенотипа. Выделяют 15 типов гликогеновой болезни [Сурков АН. Гликогеновая болезнь у детей: современные представления (часть I). Вопросы современной педиатрии. 2012; 11(2):30-42]. Нарушение процессов гликогенолиза характеризуется поражением печени и/или мышц, в меньшей степени затронуты другие органы, в связи с чем в настоящее время доминирует патогенетическое деление гликогенозов на печеночные, мышечные и смешанные формы [Chen YT, Bali DS. Glycogen storage diseases. In: Fuchs J, Podda M, eds. Encyclopedia of Diagnostic Genomics and Proteomics. New York: Marcel Dekker Inc; 2004, pp. 543-9]. К гликогенозам, протекающим с преимущественным поражением печени, относятся I, III, IV, VI и IX типы. Течение заболевания при I, III, VI и IX типах заболевания имеет свои особенности, обусловленные патогенетическими реакциями и наличием компенсаторных механизмов при каждом типе. Так, тяжелое течение I типа с выраженными и частыми эпизодами гипогликемии обусловлено блокировкой процессов гликогенолиза и глюконеогенеза, в то время как при III и VI-IX типах процессы глюконеогенеза не затронуты и позволяют поддерживать уровень глюкозы в пределах референсных значений значительно дольше. Кроме того, каждый тип заболевания имеет свои подтипы, что также определяет полиморфность клинической картины. Терапия больных ГБ зависит от типа заболевания, степени выраженности ферментного дефекта и уровня гликемии, которые определяют тяжесть течения. Патогенетическое лечение для данной группы заболеваний в настоящее время не разработано.
Основой лечения является диетотерапия, требующая раннего вмешательства, длительного контроля и внесения необходимых корректировок в процессе роста и развития пациента, страдающего данным наследственным заболеванием. Диетотерапия является оптимальным методом поддержания нормогликемии и, соответственно, удовлетворительного самочувствия пациента. Адекватная диетотерапия у пациентов с гликогеновой болезнью позволяет минимизировать метаболические нарушения, связанные с течением болезни, а также снизить риск развития отсроченных осложнений.
В настоящее время разработаны федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гликогеновой болезни у детей [Союз педиатров России. Клинические рекомендации: Гликогеновая болезнь у детей. 2016 г. ID: КР371]. Предложенные методы ведения пациентов с гликогеновой болезнью включают назначение диетотерапии в зависимости от типа заболевания, но без учета индивидуальных особенностей нутритивного статуса пациента. Оценка пищевого статуса у пациентов до 18 лет включает исследование и постоянный контроль метаболических изменений, корректировку выявленных нарушений, а также анализ состава тела, обеспеченности микро- и макронутриентами. Диетотерапия у пациентов с болезнями накопления должна основываться на детальном изучении нутритивного статуса и быть персонализированной.
Технической задачей заявленного изобретения является разработка способа, позволяющего оценить характер метаболических изменений для каждого ребенка (пациента) с гликогеновой болезнью.
Техническим результатом является оптимизация диетотерапии у детей с целью профилактики гипогликемических состояний, повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий при данной патологии, улучшения качества жизни больных.
Поставленная задача решается при осуществлении способа изучения нутритивного статуса с использованием методики непрямой калориметрии у детей с гликогеновой болезнью, включающего определение показателей по следующим параметрам: энерготраты покоя (ЭП), скорость окисления углеводов (СОУ), скорость окисления жиров (СОЖ) и скорости окисления белков (СОБ), по каждому параметру рассчитывали величину нормы D(размах вариацииМах-Min), принятую за 100%, величину одной единицы значения нормального диапазона (1УЕ=100%/D), величину диапазона изменчивости индивидуального показателя d=Показатель-Min, выражение диапазона изменчивости в УЕ (УЕ=dх1УЕ), при этом персонализированную норму для пациента определяют по формуле: Y=(X-min)×100/(max-min), где:
X - полученное в ходе исследования значение параметра непрямой калориметрии, индивидуальное для каждого пациента;
Max, min - известные величины границ диапазона нормальных значений, индивидуальных для каждого пациента;
Y - полученное в ходе вычислений значение параметра непрямой калориметрии в диапазоне от 0 до 100.
2
2
Исследование энерготрат покоя и показателей окисления белков, жиров и углеводов в условиях основного обмена проводится методом непрямой калориметрии с использованием стационарного метаболографа «Quark» (фирма COSMED, Италия) в комплекте с дилюционным шлемом, при этом определялись показатели потребляения О и выделения CO при дыхании.
Накануне исследования осуществляется предварительный инструктаж пациента и подробное описание исследования во избежание стрессовой ситуации в ходе измерения. Пациенту рекомендуется накануне исследования избегать тяжелых физических нагрузок, полноценный сон не менее 8 часов, последний прием пищи за 8 часов до исследования, исключая прием кукурузного крахмала (во избежание приступов гипогликемии) по показаниям за 4 часа до исследования.
2
2
2
За 15 минут до начала исследования после прогревания проводится калибровка датчика потока с использованием калибровочного шприца объемом 3 л, а также калибровка кислородного датчика и датчика углекислого газа с помощью стандартных газовых смесей (смесь 5% СО, 16% O, bal. N), поставляемых в комплекте с прибором фирмой производителем. Исследование осуществляется утром, после 8-9 часового сна, в состоянии покоя в помещении с высокой шумоизоляцией при температуре окружающей среды 21°-23°С. Пациент ложится на кушетку, его голова и шея накрываются дилюционным шлемом с широкой манжеткой из герметичного материала, которую плотно заправляют под голову и плечи исследуемого для обеспечения герметичности подшлемного пространства. Шлем подключается к входному раструбку метаболографа. Проводится измерение потребления кислорода и выделения углекислого газа. При этом регистрируемые параметры стандартизируют по температуре, барометрическому давлению и влажности в соответствии с международными протоколами стандартизации STPD.
В течение суток до начала исследования осуществляется сбор суточной мочи и отбора проб на измерение мочевины мочи с обязательной регистрацией диуреза, на основе которой вычисляется значение остаточного (экскретируемого) азота по формуле:
N=(M*V)/35,7, где N - остаточный азот (г/сут), М - суточная мочевина (г/сут), V - объем суточной мочи.
Полученное значение остаточного азота используют для дальнейшего расчета суточных потерь белка. Баланс азота рассчитывают по формуле:
баланс азота (г/день) = Nвход - (Nэкскр.+A3),
где Nвход - количество азота, поступившего с пищей, Nэкскр. - количество азота мочевины, выделившегося за сутки, A3 - показатель остальных эндогенных потерь азота к азоту мочевины (при уровне поступления азота 15-16 г/день A3 численно равно 3.1). В расчетах используют известный коэффициент перевода 6.25, после умножения на который величины азота в граммах получается величина содержания белка в граммах.
Уравнением, связывающим скорости окисления белков, углеводов и жиров, является уравнение Вейра:
REE (ккал/сут)=(3.94*VO2+1.1*V CO2)*1.44-2.17*AM*,
где REE - основной обмен в состоянии отдыха, V CO2 - минутный объем выделяемого CO2 (л/мин), VO2 - минутный объем потребляемого O2 (л/мин), AM* - азот мочевины, экскретируемый с мочой в течение суток в граммах / сутки, скорректированный на величину баланса азота. В этом уравнении скорректированный член AM* по сути является скоростью окисления белка, который может быть переведен в единицу ккал/сутки после умножения на коэффициент 4.1.
Расчет действительных энерготрат покоя проводят с использованием модифицированного уравнения Вейра-Ферранини [FerranniniE., 1988].
O2
CO2
O2
CO2
E=3,78*V+1,16*V-2,98*N, где Е - энерготраты в состоянии основного обмена (ккал/сут), V- потребление кислорода, л/сутки, V - продукция углекислого газа, л/сутки, N - экскреция азота мочевины мочи, г/сутки.
Диапазон нормальных значений для каждого пациента рассчитывается индивидуально, исходя из показателей пола, возраста, массы тела, показателей биоимпедансометрии (БМТ, ЖМТ) (таблица).
CO2
O2
После вычета белковой квоты из общей скорости окисления остается скорость окисления, обусловленная жирами и углеводами (в основном глюкозой и жирными кислотами). Использование небелкового дыхательного коэффициента (ДК=V/V) позволяет вычислить пропорции окисляемого жира и углевода в процентах или долях. Пределы значения ДК теоретически колеблются от 0,7 до 1.0. Так, для углеводов ДК=1 согласно уравнению окисления глюкозы:
C6H12O6+6 O2=6CO2+6H2O; ДК=6CO2 /6 O2=1.0;
для липидов согласно суммарному уравнению окисления жирных кислот:
С16 Н32 O2+23 O2=16 CO2+16H2O; ДК=16 CO2/23 O2=0.7;
для белков согласно суммарному уравнению окисления:
С72 H1 12 N2 O22 S+77 O2=63 CO2+38 H2O+SO3+9 СО (NH2)2;
ДК=63/77=0.82
Умножением пропорций на величину небелкового основного обмена получают величины скоростей окисления жиров и углеводов в граммах/сутки или в ккал/сутки (после умножения на коэффициенты Атвоттера: 1 г белка -4,1 ккал, 1 г жира - 9,3 ккал, 1 г углевода - 4,0 ккал).
Вычисляется следующий перечень показателей, характеризующих индивидуальные особенности метаболизма основных пищевых веществ и энергии:
- ОО (REE) - основной обмен или скорость энерготрат в покое, ккал/сутки;
- СОБ - скорость окисления белка (по скорости экскреции мочевины), грамм /сутки;
- СОЖ - скорость окисления жира (КОЖ * НЭП), грамм/сутки;
- СОУ - скорость окисления углеводов (КОУ * НЭП), грамм/ сутки.
Пример. Пациенту К. с диагнозом: Гликогеновая болезнь I типа по данным молекулярно-генетического обследования проведено исследование основного обмена методом непрямой калориметрии. Получены данные уровня энерготрат покоя - 902 ккал/сутки (диапазон нормальных значений, рассчитанных на основании формул, составил min=914 ккал/сутки, max=1117 ккал/сутки), скорости окисления углеводов - 80,5 г/сутки (диапазон нормы 112,8-169,2 г/сутки), скорости окисления жиров - 63 г/сутки (диапазон нормы 25,1-50,1 г/сутки), скорости окисления белка - 33,8 г/сутки (диапазон нормы 34,3-47,5 г/сутки).
Пациенту М. с диагнозом: Гликогеновая болезнь VI типа по данным молекулярно-генетического обследования проведено исследование основного обмена методом непрямой калориметрии. Получены данные уровня энерготрат покоя - 1217 ккал/сутки (диапазон нормальных значений, рассчитанных на основании формул, составил min=885 ккал/сутки, max=1082 ккал/сутки), скорости окисления углеводов - 181,9 г/сутки (диапазон нормы 152,2-228,2 г/сутки), скорости окисления жиров - 40 г/сутки (диапазон нормы 33,8-67,6 г/сутки), скорости окисления белка - 45,7 г/сутки (диапазон нормы 33,2-45,9 г/сутки).
Оба пациента вошли в состав групп проводимого исследования, целью которого являлось выявить достоверные различия метаболических изменений у пациентов с гликогеновой болезнью в зависимости от типа заболевания и осуществления персонализированной коррекции. Принимая во внимание наличие индивидуального диапазона нормы показателей непрямой основного обмена для каждого пациента, анализ данных непрямой калориметрии основывался на стандартизации (от 0 до 100 условных единиц) уникальных для каждого больного границ нормальных значений. На основании использования предложенной формулы: Y=(X-min)×100/(max-min), были получены следующие расчетные данные:
Пациент К.:
энерготраты покоя (902-914)×100/(1117-914)=-5,9
скорость окисления углеводов (80,5-112,8)×100/(169,2-112,8)=-57,2
скорость окисления жиров (63-25,1)×100/(50,1-25,1)=151,6
скорость окисления белка (33,8-34,3)×100/(47,5-34,3)=-3,8
Пациент М.:
энерготраты покоя (1217-885)×100/(1082-885)=166
скорость окисления углеводов (181,9-152,2)×100/(228,2-152,2)=38,6
скорость окисления жиров (40-33,8)×100/(67,6-33,8)=18,4
скорость окисления белка (45,7-33,2)×100/(45,9-33,2)=98,4
Расчетные данные позволили провести сравнительный анализ в группах пациентов с различными типами заболевания, результаты которого явились основанием для оптимизации диетотерапии у данной группы больных.
Впервые в РФ представлены данные изучения нутритивного статуса у детей с болезнями накопления гликогена с использованием методики непрямой калориметрии, позволившие выявить и оценить метаболические нарушения. Полученные результаты свидетельствуют о достоверно значимых изменениях энергетического обмена у пациентов с гликогеновой болезнью и являются основой для проведения персонализированной диетической коррекции имеющихся метаболических изменений.