НОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ И ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ТЕРАПИИ РАКА

1. Способ улучшения доставки или повышения эффективности терапии рака у пациента, включающий:
идентификацию пациента, нуждающегося в получении антигипертензивного и/или модифицирующего коллаген средства (АНСМ), на основании потребности в улучшении доставки или повышении эффективности терапии рака, и (а), или (б), или и то, и другое:
(a) введение АНСМ пациенту, или
(b) применение терапии рака,
при этом АНСМ вводят в дозе, достаточной для улучшения доставки или повышения эффективности терапии рака.
2. Способ лечения или профилактики рака у пациента, включающий:
идентификацию пациента, нуждающегося в получении антигипертензивного и/или модифицирующего коллаген средства (АНСМ), на основании потребности в улучшении доставки и/или повышении эффективности терапии рака, и (а), или (б), или то и другое:
(a) введение АНСМ пациенту или
(b) применение терапии рака,
при этом АНСМ вводят в дозе, достаточной для лечения или предотвращения рака.
3. Способ по п. 1 или 2, включающий одно или несколько из следующего:
a) введение АНСМ, применение терапии рака или и то и другое в виде частиц, имеющих гидродинамический диаметр более 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 50, 75, 100, 150, 200 нм, но менее 300 нм,
b) пациенту не вводили дозу АНСМ в течение 5, 10, 30, 60 или 100 дней после диагностирования рака или начала дозирования АНСМ,
c) пациент не страдает гипертензией или страдал гипертензией до введения АНСМ,
d) АНСМ вводят по меньшей мере в течение одного, двух, трех или пяти дней; или одной, двух, трех, четырех, пяти или более недель до начала терапии рака,
e) АНСМ вводят по меньшей мере в течение одного, двух, трех или пяти дней; или одной, двух, трех, четырех, пяти или более недель до начала терапии рака и одновременно с терапией рака, или
f) AHCM вводят непрерывно в течение по меньшей мере 1,5, 10 или 24 ч; по меньшей мере 2, 5, 10 или 14 дней; по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или 6 недель; по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев; или по меньшей мере 1, 2, 3, 4 или 5 лет.
4. Способ по п. 3, в котором АНСМ выбран из одного или нескольких из:
1
(i) блокатора рецептора ангиотензина-II (блокатор AT),
(ii) антагониста ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (антагониста RAAS),
(iii) ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ),
(iv) ингибитора тромбоспондина-1 (TSP-1),
(v) ингибитора трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-β1), или
(vi) ингибитора фактора роста соединительной ткани (CTGF).
1
5. Способ по п. 3, в котором АНСМ представляет собой ингибитор AT, выбранный из одного или нескольких из: лозартана (COZAAR), кандесартана (ATACAND), эпросартана мезилата (TEVETEN), ЕХР 3174, ирбесартана (AVAPRO), L158,809, олмесартана (BENICAR), саралазина, телмисартина (MICARDIS), валсартана (DIOVAN) или их производного.
6. Способ по п. 3, в котором АНСМ представляет собой лозартан.
7. Способ по п. 3, в котором АНСМ представляет собой антагонист RAAS, выбранный из одного или нескольких из: алискирена (TEKTURNA, RASILEZ), ремикирена (Ro 42-5892), эналкирена (А-64662), SPP635 или их производного.
8. Способ по п. 3, в котором АНСМ представляет собой ингибитор АСЕ, выбранный из одного или нескольких из: беназеприла (LOTENSIN), каптоприла (CAPOTEN), эналаприла (VASOTEC), фозиноприла (MONOPRIL), лизиноприла (PRINIVIL, ZESTRIL), моэксиприла (UNIVASC), периндоприла (ACEON), хинаприла (ACCUPRIL), рамиприла (ALTACE), трандолаприла (MAVIK) или их производного.
9. Способ по п. 3, в котором АНСМ представляет собой ингибитор TSP-1, выбранный из одного или нескольких из: АВТ-510, CVX-045, LSKL или их производного.
10. Способ по п. 3, в котором ингибитор TGF-β1 выбран из одного или нескольких из: антитела против TGF-β1 или пептидного ингибитора TGF-β1.
11. Способ по п. 3, в котором ингибитор CTGF выбран из одного или нескольких из: DN-9693, FG-3019 или их производного.
12. Способ по п. 4, в котором АНСМ вводят в количестве, достаточном для усиления распространения или повышения эффективности терапии рака.
13. Способ по п. 4, в котором АНСМ вводят в дозе, вызывающей одно или несколько из: снижения уровня содержания или образования коллагена, уменьшения фиброза опухоли, увеличения интерстициального переноса в опухоли, улучшения перфузии опухолей или усиления проникновения или диффузии терапии рака в опухоль или сосудистую сеть опухоли у пациента.
-1
14. Способ по п. 3, в котором АНСМ представляет собой лозартан и его вводят в дозе 25-100 мг/сутки.
15. Способ по п. 3, в котором АНСМ представляет собой и применяется в виде лекарственной формы, содержащей 12,5, 25, 50 или 100 мг.
-1
16. Способ по п. 3, в котором АНСМ представляет собой лозартан и его вводят в субантигипертензивной дозе от 0,25 до 17,5, от 0,5 до 15, от 1,3 до 12, от 1,5 до 12, от 2 до 12, от 2 до 10, от 2 до 5, от 2 до 3 или 2 мг/сутки.
17. Способ по п. 3, в котором АНСМ представляет собой лозартан и его вводят в дозе, которая в 1,1, 1,5, 1,7, 2, 3, 4, 5, 10 раз или более превышает дозу стандартной терапии для применения с целью снижения давления или лечения сердечной недостаточности.
18. Способ по п. 4, в котором АНСМ вводят в качестве первого курса лечения АНСМ в субантигипертензивной дозе с последующим вторым курсом лечения АНСМ в дозе, равной или превышающей стандартную гипертензивную дозу.
19. Способ по п. 4, в котором АНСМ вводят в виде частиц, имеющих гидродинамический диаметр более 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 50, 75, 100, 150, 200 нм, но менее 300 нм.
20. Способ по п. 19, в котором АНСМ вводят в виде полимерной наночастицы или липидной наночастицы.
21. Способ по п. 4, в котором терапия рака представляет собой средство для лечения рака, которое вводят в виде частиц, имеющих гидродинамический диаметр более 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 50, 75, 100, 150, 200 нм, но менее 300 нм.
22. Способ по п. 21, в котором средство для лечения рака вводят в виде полимерной наночастицы или липидной наночастицы.
23. Способ по п. 4, в котором АНСМ или средство для лечения рака независимо друг от друга применяют в виде частиц, имеющих размер в следующих диапазонах (в нм): гидродинамический диаметр 1 или менее, или от 0,1 до 1,0 нм; гидродинамический
диаметр от 5 до 20 или от 5 до 15 нм; или гидродинамический диаметр 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 45, 50, 75, 100, 150, 200 нм, но менее 300 нм.
24. Способ по п. 4, в котором пациент имеет одно или несколько из следующего:
(i) отсутствие гипертензии,
(ii) отсутствие лечения гипертензии на момент начала лечения АНСМ, или
(iii) нормальное или низкое кровяное давление.
25. Способ по п. 4, в котором пациенту не вводят АНСМ в течение 5, 10, 30, 60 или 100 дней после диагностирования рака или начала дозирования АНСМ.
26. Способ по п. 4, в котором пациент нуждается или считается нуждающимся в терапии рака.
27. Способ по п. 4, включающий стадию, на которой определяют, страдает ли пациент раком и в зависимости от результата применяют АНСМ и терапию рака.
28. Способ по п. 4, в котором пациент подвержен риску развития или имеет солидную фиброзную опухоль.
29. Способ по п. 28, в котором пациент находится в предраковом состоянии или имеет предрасположенность к раку.
30. Способ по п. 4, в котором рак выбран из одного или нескольких из: рака поджелудочной железы, молочной железы, ободочной и прямой кишки, легкого, кожи, яичников, предстательной железы, шейки матки, желудочно-кишечного тракта, желудка, головы и шеи, почек или печени или их метастатического поражения.
31. Способ по п. 4, в котором АНСМ вводят до и/или в комбинации с терапией рака.
32. Способ по п. 31, в котором терапия рака выбрана из одного или нескольких из противораковых средств, хирургического вмешательства и/или облучения.
33. Способ по п. 32, в котором АНСМ вводят по меньшей мере за один, два, три или пять дней; или один, два, три, четыре, пять или более недель до терапии рака.
34. Способ по п. 32, в котором у пациента поддерживают содержание АНСМ в организме в течение предварительно выбранного отрезка времени, когда пациент получает терапию рака.
35. Способ по п. 34, в котором содержание АНСМ поддерживают в течение всего периода применения терапии рака.
36. Способ по п. 4, в котором АНСМ вводят непрерывно в течение по меньшей мере 1, 5, 10 или 24 ч; по меньшей мере 2, 5, 10 или 14 дней; по меньшей мере 2, 3,
4, 5 или 6 недель; по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев; или по меньшей мере 1, 2, 3, 4 или 5 лет.
37. Способ по п. 4, в котором АНСМ вводят в виде состава с замедленным высвобождением.
38. Способ по п. 4, в котором АНСМ приготовлен для пероральной, подкожной или внутривенной непрерывной доставки.
39. Способ по п. 4, в котором АНСМ вводят посредством подкожного насоса, имплантата или средства пролонгированного действия.
40. Способ по п. 4, в котором терапия рака выбрана из одного или нескольких из:
(i) средства для лечения рака, выбранного из вирусного противоракового терапевтического средства, липидной наночастицы противоракового терапевтического средства, полимерной наночастицы противоракового терапевтического средства, антитела против рака-мишени, средства на основе двухцепочечных РНК, средства на основе антисмысловых РНК или химиотерапевтического средства,
(ii) облучения,
(iii) хирургического вмешательства или
(iv) любой комбинации (i)-(iii).

41. Способ по п. 40, в котором липидная наночастица выбрана из пегилированного липосомального доксорубицина (DOXIL) или липосомального паклитаксела (например, Abraxane).
42. Способ по п. 40, в котором химиотерапевтическое средство выбрано из гемцитабина, цисплатина, эпирубицина, 5-фторурацила, паклитаксела, оксалиплатина или лейковорина.
43. Способ по п. 40, в котором антитело против рака-мишени выбрано из антитела против HER-2/neu, HER3, VEGF или EGFR.
44. Способ по п. 4, в котором терапией рака является ингибитор тирозинкиназы, выбранный из сунитиниба, эрлотиниба, гефитиниба, сорафениба, икотиниба, лапатиниба, нератиниба, вандетаниба, BIBW 2992 или XL-647, или антитело против EGFR, выбранное из цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба, неситумумаба или матузумаба.
45. Способ по п. 40, в котором химиотерапевтическим средством является цитотоксическое или цитостатическое средство.
46. Способ по п. 40, в котором химиотерапевтическое средство выбрано из антимикротубулинового средства, ингибитора топоизомеразы, таксана,
антиметаболита, ингибитора митоза, алкилирующего средства и интеркалирующего средства.
47. Способ по п. 4, в котором терапия рака выбрана из одного или нескольких из противоангиогенного средства или средства, воздействующего на сосуды, или средства, разрушающего сосуды.
48. Способ по п. 4, в котором АНСМ или терапия рака вводится пациенту путем системного введения, выбранного из перорального, парентерального, подкожного, внутривенного, ректального, внутримышечного, внутрибрюшинного, интраназального, чрескожного введения или путем вдыхания или с помощью установки для внутриполостной терапии.
49. Способ по п. 4, дополнительно включающий наблюдение за пациентом с целью обнаружения изменения одного или нескольких из:
размера опухоли,
уровня передачи сигналов одного или нескольких из трансформирующего фактора роста бета-1 (TGFβ1), фактора роста соединительной ткани (CTGF) или тромбоспондина-1 (TSP-1),
уровней содержания коллагена I в опухоли,
содержания фиброзной ткани,
интерстициального давления,
уровня содержания биомаркера в плазме или сыворотке, выбранного из коллагена I, коллагена III, коллагена IV, TGFβ1, CTGF или TSP-1,
уровней содержания одного или нескольких маркеров рака,
скорости появления новых патологических изменений, метаболизма, развития гипоксии,
появления новых связанных с болезнью симптомов,
массы опухоли,
степени сопутствующих болезни болей,
данных гистологического анализа, картины очагов и/или присутствия или отсутствия митотических клеток, или
агрессивности опухоли, васкуляризации первичной опухоли или распространения метастазов.
50. Фармацевтическая композиция, содержащая наночастицу, содержащую АНСМ.
51. Фармацевтическая композиция, содержащая наночастицу, содержащие АНСМ и средство для лечения рака.
52. Фармацевтическая композиция по п. 51, в которой средство для лечения рака выбрано из вирусного противоракового терапевтического средства, липидной наночастицы противоракового терапевтического средства, полимерной наночастицы противоракового терапевтического средства, антитела против рака-мишени, средства на основе двухцепочечных РНК, средства на основе антисмысловых РНК или химиотерапевтического средства.
53. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 50-52, в которой наночастицей является полимерная наночастица или липидная наночастица.
54. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 50-52, в которой АНСМ приготовлено в виде лекарственной формы, которая соответствует стандартной лекарственной форме для применения АНСМ с целью снижения давления или лечения сердечной недостаточности.
55. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 50-52, в которой АНСМ приготовлено в виде лекарственной формы, которая в 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,15, 0,16, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7 раз меньше стандартной лекарственной формы для применения АНСМ с целью снижения давления или лечения сердечной недостаточности.
56. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 50-52, в которой АНСМ приготовлено в виде лекарственной формы, которая в 1,1, 1,5, 1,7, 2, 3, 4, 5, 10 или более раз превышает стандартную лекарственную форму для применения АНСМ с целью снижения давления или лечения сердечной недостаточности.
57. Лекарственная форма АНСМ, в которой АНСМ приготовлено в виде лекарственной формы, которая в 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,15, 0,16, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7 раз меньше стандартной лекарственной формы для применения АНСМ с целью снижения давления или лечения сердечной недостаточности.
58. Лекарственная форма АНСМ, в которой АНСМ приготовлено в виде лекарственной формы, которая в 1,1, 1,5, 1,7, 2, 3, 4, 5, 10 или более раз превышает стандартную лекарственную форму для применения АНСМ с целью снижения давления или лечения сердечной недостаточности.
59. Способ оптимизации доступа к раку или оптимизации доставки средства, например, диагностического или визуализирующего средства, к раку, включающий:
введение пациенту антигипертензивного и/или модифицирующего коллаген средства (АНСМ), и
необязательно, введение пациенту средства, причем способ включает одно или несколько из следующего:
a) диагностическое или визуализирующее средство имеет гидродинамический диаметр более 1, 5 или 20-150 нм,
b) средством является радиологическое средство, средство ЯМР, контрастное вещество, или
c) пациента лечат путем дозированного введения АНСМ, которое начинается по меньшей мере за два, три или пять дней или за одну, две, три, четыре или пять недель до введения средства.
60. Способ или анализ для идентификации антигипертензивного и/или модифицирующего коллаген средства (АНСМ), включающий:
контактирование раковой или сопутствующей раку клетки с испытуемым средством,
обнаружение изменения в раковой клетке в присутствии или в отсутствие испытуемого средства, при этом обнаруженное изменение включает одно или несколько из: повышения или снижения уровня содержания активированного TGF бета, TGF бета 1, фактора роста соединительной ткани (CTGF) или коллагена (например, коллагена 1).
1
61. Способ или анализ по п. 60, в котором испытуемое средство выбрано из одного или нескольких из: антагониста ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (антагониста RAAS), ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), блокатора рецепторов ангиотензина-II (блокатора AT), ингибитора тромбоспондина-1 (TSP-1), ингибитора трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-β1) или ингибитора фактора роста соединительной ткани (CTGF).
62. Способ или анализ по п. 60 или 61, в котором испытуемое средство снижает уровень содержания одного или нескольких из: активированного TGF бета, TGFβ1, фактора роста соединительной ткани (CTGF) или коллагена.
63. Способ или анализ по любому из п.п. 60 или 61, дополнительно включающий стадию сравнения результатов способов или анализов с контрольным значением и сравнение различия между полученным и контрольным значениями.
64. Способ или анализ по п. 60 или 61, который осуществляют in vitro, in vivo или путем сочетания того и другого.
65. Способ или анализ по любому из п.п. 60 или 61, включающий оценку испытуемого средства in vitro путем добавления испытуемого средства в культуральную среду; и анализа кондиционированной среды на предмет повышения или снижения уровня содержания активированного TGF бета, TGFβ1, фактора роста соединительной ткани (CTGF) или коллагена.
66. Способ или анализ по любому из п.п. 60 или 61, включающий введение испытуемого средства животному, на котором моделируется опухоль, и анализ объекта на предмет повышения или снижения уровня содержания активированного TGF бета, TGFβ1, фактора роста соединительной ткани (CTGF) или коллагена.
67. Применение для лечения рака антигипертензивного и/или модифицирующего коллаген средства (АНСМ) по отдельности или в комбинации со средством для лечения рака.
68. Терапевтический набор, содержащий антигипертензивное и/или модифицирующее коллаген средство (АНСМ) по отдельности или в комбинации со средством для лечения рака и инструкции по применению для лечения рака.
69. Диагностический набор, содержащий антигипертензивное и/или модифицирующее коллаген средство (АНСМ) по отдельности или в комбинации с визуализирующим средством и инструкции по применению для диагностики рака.
70. Способ выбора пациента для получения антигипертензивного и/или модифицирующего коллаген средства (АНСМ), включающий:
выбор пациента, нуждающегося в получении АНСМ, на основании потребности в улучшении доставки и/или повышении эффективности терапии рака, и (а), или (б), или то и другое:
(a) введение АНСМ пациенту, или
(b) применение терапии рака,
при этом АНСМ вводится в дозе, достаточной для улучшения доставки или повышения эффективности терапии рака.