СТАБИЛЬНАЯ ПЕСТИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ СУЛЬФОКСИМИНА И СПОСОБ БОРЬБЫ С НАСЕКОМЫМИ
STABLE SULFOXIMINE-BASED PESTICIDAL COMPOSITION AND METHOD OF FIGHTING INSECTS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США №61/203689, поданной 26 декабря 2008 года, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение, описанное в этом документе, относится к области пестицидов и их применения для борьбы с вредителями.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Каждый год вредители вызывают миллионы человеческих смертей по всему миру. Более того, существует более десяти тысяч видов вредителей, которые вызывают убытки в сельском хозяйстве. Эти убытки в сельском хозяйстве достигают миллиардов долларов США каждый год. Термиты вызывают повреждение различных строений, таких как дома. Убытки от этих повреждений термитами достигают миллиардов долларов США каждый год. В качестве заключительной информации, многие вредители хранящихся пищевых продуктов едят и портят хранящиеся пищевые продукты. Эти убытки с хранящимися пищевыми продуктами достигают миллиардов долларов США каждый год, однако более важно, что они лишают людей необходимой им пищи.
С течением времени было разработано множество пестицидных композиций для уничтожения вредителей и уменьшения повреждений, которые они вызывают. Что касается по меньшей мере некоторых из этих композиций, их физическая и химическая нестабильность может привести к снижению пестицидной активности композиции и/или обеспечить трудности, когда наступает время для применения композиции в той области, в которой является необходимой или желательной борьба с насекомыми. Например, физическая и химическая нестабильность может изменить одно или несколько свойств композиции, что делает трудным или невозможным приготовление надлежащих растворов композиции для применения. Более конкретно, многие пестицидные композиции предоставляются производителем в концентрированном составе и конечный пользователь впоследствии разбавляет их перед применением. Во время между изготовлением и применением жидкие формы пестицидных композиций могут застывать в результате химической и физической нестабильности композиции. Часто, это застывание мешает или по существу препятствует диспергированию композиции в раствор, пригодный для применения, что приводит к большим затратам и издержкам для пользователя и/или испорченным пестицидным продуктам. Более того, когда физическая и химическая нестабильность приводят к уменьшению пестицидной активности композиции, часто требуется увеличение концентрации, в которой пестицид применяют, и/или более частое применение пестицидной композиции. В результате, могут возрастать издержки пользования и стоимость для потребителей. Таким образом, существует необходимость в новых пестицидных композициях, которые обладают свойствами увеличенной химической и физической стабильности.
В публикации патентной заявки США 2007/0203191 A1 описаны определенные N-замещенные соединения (6-галогеналкилпиридин-3-ил)алкилсульфоксимина и их применение в борьбе с насекомыми. В настоящее время открыто, как повысить стабильность композиций, включающих одно или несколько из этих соединений, на протяжении более длительных периодов времени.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым композициям, включающим одно или несколько N-замещенных (6-галоалкилпиридин-3-ил)алкилсульфоксиминов и органическую кислоту или ее соль, для борьбы с насекомыми и некоторыми другими беспозвоночными, в частности тлей и другими сосущими насекомыми. Также это изобретение относится к новым способам синтеза для получения композиций и к способам борьбы с насекомыми с использованием композиций.
Это изобретение относится к композициям, пригодным для борьбы с насекомыми, особенно пригодным для борьбы с тлей и другими сосущими насекомыми. Более конкретно, изобретение относится к композициям, включающим органическую кислоту или ее соль и соединение формулы (I)
2
4
X представляет собой NO, CN или COOR;
1
L представляет собой одинарную связь или R, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо;
1
1
4
R представляет собой (C-C)алкил;
2
3
R и R отличаются друг от друга и по отдельности представляют собой водород, метил, этил, фтор, хлор или бром;
1
n равно 1, когда L представляет собой одинарную связь, и равно 0, когда R, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо;
1
4
Y представляет собой (C-C)галогеналкил, F, Cl, Br или I; и
4
1
3
R представляет собой (C-C)алкил.
В одном конкретном варианте осуществления композиция включает соединение формулы (I), где L представляет собой одинарную связь, т.е. имеющее следующую структуру, где n равно 1
где
2
4
X представляет собой NO, CN или COOR;
1
1
4
R представляет собой (C-C)алкил;
2
3
R и R отличаются друг от друга и по отдельности представляют собой водород, метил, этил, фтор, хлор или бром;
1
4
Y представляет собой (C-C)галогеналкил, F, Cl, Br или I; и
4
1
3
R представляет собой (C-C)алкил.
1
В другом конкретном варианте осуществления композиция включает соединение формулы (I), где R, S и L, взятые вместе, образуют насыщенное 5-членное кольцо, и n равно 0, т.е. имеющее структуру
где
2
4
X представляет собой NO, CN или COOR;
1
4
1
3
4
Y представляет собой (C-C)галогеналкил, F, Cl, Br или I; и R представляет собой (C-C)алкил.
В определенных вариантах осуществления композиция включает соединения формулы (I) из одного или нескольких из следующих классов:
2
(1) Соединения формулы (I), где X представляет собой NO или CN, наиболее предпочтительно CN.
3
(2) Соединения формулы (I), где Y представляет собой CF.
2
3
(3) Соединения формулы (I), где R и R отличаются друг от друга и независимо представляют собой водород, метил или этил.
1
3
(4) Соединения формулы (I), где R представляет собой CH.
Специалистам в данной области будет понятно, что одна или несколько из композиций, описанных в настоящем документе, может содержать комбинации описанных выше классов соединения формулы (I).
В одном или нескольких конкретных вариантах осуществления органическая кислота представляет собой карбоновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты, фталевой кислоты, яблочной кислоты, виннокаменной кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, молочной кислоты и янтарной кислоты.
В другом варианте осуществления способ включает применение в области, в которой является желательной борьба, инактивирующего насекомых количества пестицидной композиции.
Следующие варианты осуществления, формы, признаки, аспекты, выгода, задачи и преимущества настоящего изобретению станут понятными из представленных подробного описания и примеров.
ЗАМЕСТИТЕЛИ (НЕПОЛНЫЙ СПИСОК)
Примеры, приведенные для заместителей, являются (за исключением галогена) неполными, и их не следует истолковывать как ограничивающие изобретение, описанное в этом документе.
"Алкил" (включая производные термины, такие как алкокси) означает неразветвленные, разветвленные и циклические группы, включающие, например, метил, этил, 1-метилэтил, пропил, 1,1-диметилэтил и циклопропил.
"Алкокси" означает алкил, дополнительно содержащий углерод-кислородную одинарную связь, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, 1-бутокси, 2-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, гексокси, гептокси, октокси, нонокси и декокси.
"Арил" означает циклический ароматический заместитель, состоящий из водорода и углерода, например фенил, нафтил и бифенилил.
"Галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.
"Галогеналкил" означает алкильную группу, замещенную посредством от одного до максимально возможного количества атомов галогенов, включая все комбинации галогенов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
На протяжении этого документа все значения температуры приведены в градусах Цельсия и все проценты представляют собой массовые проценты, если нет иных указаний.
1
2
3
4
Соединения формулы (Ia), где R, R, R, R, X, и Y являются такими, как определено выше, L представляет собой одинарную связь и n равно 1, можно получать способами, проиллюстрированными на схеме A:
На стадии a схемы A сульфид формулы (A) окисляется мета-хлорпероксибензойной кислотой (mCPBA) в полярном растворителе при температуре ниже 0°С с образованием сульфоксида формулы (B). В большинстве случаев предпочтительным для окисления растворителем является дихлорметан.
На стадии b схемы A сульфоксид (B) иминируется азидом натрия в присутствии концентрированной серной кислоты в апротонном растворителе при нагревании с образованием сульфоксимина формулы (C). В большинстве случаев хлороформ является предпочтительным растворителем для этой реакции.
На стадии c схемы A азот сульфоксимина (C) может быть цианирован цианогенбромидом в присутствии основания или нитрирован азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида при немного повышенной температуре, или карбоксилирован алкил-(R4)-хлорформиатом в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин (DMAP), с образованием N-замещенного сульфоксимина (Ia). Основание требуется для эффективного цианирования и карбоксилирования и предпочтительным основанием является DMAP, в то время как серную кислоту используют в качестве катализатора для эффективной реакции нитрирования.
1
2
3
4
Соединения формулы (Ia), где X представляет собой CN, и R, R, R, R и Y являются такими, как определено выше, и n равно 1, можно получать мягким и эффективным способом, проиллюстрированным на схеме B.
2
2
На стадии a схемы B сульфид окисляется йодбензолдиацетатом в присутствии цианамида при 0°С с образованием сульфилимина (D). Реакцию можно проводить в полярном апротонном растворителе, таком как CHCl.
2
2
На стадии b схемы B сульфилимин (D) окисляют mCPBA. Для нейтрализации кислотности mCPBA используют основание, такое как карбонат калия. Для повышения растворимости исходного материала сульфилимина и используемого основания используют протонные полярные растворители, такие как этанол и вода. Сульфилимин (D) можно окислять водным раствором перйодината натрия или калия в присутствии катализатора гидрата трихлорида рутения или сходного катализатора. Органический растворитель для этого катализа может представлять собой полярный апротонный растворитель, такой как CHCl, хлороформ или ацетонитрил.
3
2
3
5
1
2
3
4
5
5
5
5
α-углерод N-замещенного сульфоксимина формулы (Ia), т.е., n=1, R=H в группе (CRR), соседней с N-замещенной функциональной группой сульфоксимина, может быть далее алкилирован или галогенирован (R) в присутствии основания, такого как гексаметилдисиламид (KHMDS), с образованием N-замещенных сульфоксиминов формулы (Ib), где R, R, R, R, X, L и Y являются такими, как определено выше, и Z представляет собой пригодную уходящую группу, как проиллюстрировано на схеме C. Предпочтительными уходящими группами являются йодид (R=алкил), бензосульфонимид (R=F), тетрахлорэтен (R=Cl) и тетрафторэтен (R=Br).
Исходные сульфиды (A) на схеме A можно получать различными способами, как проиллюстрировано на схемах D, E, F, G и H.
1
1
2
3
На схеме D сульфид формулы (A), где R, R и Y являются такими, как определено выше, n=1 и R=H, можно получать из хлорида формулы (D) нуклеофильным замещением с натриевой солью алкилтиола.
4
1
На схеме E, сульфид формулы (A), где R, S и L, взятые вместе, представляют собой 4-, 5- или 6-членное кольцо (m=0, 1 или 2) и n равно 0, можно получать из соответствующего замещенного хлорметилпиридина посредством обработки тиомочевиной, гидролиза и последующего алкилирования соответствующим бромхлоралканом (m=0, 1 или 2) в водных основных условиях, и циклизацией в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия в полярном апротонном растворителе, таком как THF.
1
3
1
1
2
3
Сульфиды формулы (A), где R, R=CH, Y является таким, как определено выше, и R=H, альтернативно можно получать способами, проиллюстрированными на схеме F. Таким образом, соответствующий енон подвергают реакции сочетания с диметиламиноакрилонитрилом и циклизуют ацетатом аммония в DMF с получением соответствующего 6-замещенного никотинонитрила. Обработка бромидом метилмагния, восстановление боргидридом натрия, хлорирование тионилхлоридом и нуклеофильное замещение натриевой солью алкилтиола дают желаемые сульфиды (A).
1
1
1
2
3
Сульфиды формулы (A), где R = метил или этил, R и R отличаются друг от друга и независимо представляют собой водород, метил или этил, и Y является таким, как определено выше, можно получать с помощью варианта схемы F, представленного на схеме G, где енамины, образованные реакцией присоединения амина, например пирролидина, к аддукту Михаэля определенных сульфидов с соответствующим образом замещенными α, β-ненасыщенными альдегидами, подвергают реакции сочетания с замещенными енонами и циклизуют с помощью ацетата аммония в ацетонитриле с получением желаемых сульфидов (A).
1
1
2
3
На схеме H сульфиды формулы (A), где Y представляет собой фторалкильную группу, R, R и R являются такими, как определено выше, и n=1, можно получать из 6-ацилпиридина или 6-формилпиридина реакцией с трифторидом диэтиламиносеры (DAST). Последующее галогенирование 3-метильной группы посредством NBS с последующим нуклеофильным замещением натриевой солью алкилтиола приводит к образованию желаемого сульфида.
Неограничивающие примеры соединений формулы (I):
Пример I. Получение {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ
-сульфанилиденцианамида (2)
4
К раствору 3-хлорметил-6-(трифторметил)пиридина (5,1 г, 26 ммоль) в диметилсульфоксиде (DMSO; 20 мл) добавляли одной порцией тиометоксид натрия
2
2
4
3
8
8
3
1
+
(1,8 г, 26 ммоль). Наблюдали сильную экзотермическую реакцию, которая приводила к тому, что реакционная смесь становилась темной. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем медленно добавляли дополнительный тиометоксид натрия (0,91 г, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и после этого ее выливали в HO и добавляли несколько капель концентрированной HCl. Смесь экстрагировали EtO (3×50 мл) и органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (Prep 500, 10% ацетон/гексан) с получением сульфида (A) в виде светло-желтого масла (3,6 г, 67%). H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,6 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 3,7 (с, 2H), 2,0 (с, 3H);GC-MS: масса, вычисленная для CHFNS, [M] 207. Найдено 207.
2
2
2
2
2
2
2
4
3
9
9
3
3
-1
1
+
К раствору сульфида (A) (3,5 г, 17 ммоль) и цианамида (1,4 мг, 34 ммоль) в CHCl (30 мл) при 0°С добавляли йодбензолдиацетат (11,0 г, 34 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем ей позволяли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли CHCl (50 мл) и промывали HO. Водный слой экстрагировали этилацетатом (4×50 мл), и объединенные слои CHCl и этилацетата сушили над MgSO и концентрировали. Неочищенный продукт растирали с гексаном и очищали хроматографией (chromatotron, 60% ацетон/гексан) с получением сульфилимина (B) в виде желтой смолы (0,60 г, 14 %). IR (пленка) 3008, 2924, 2143, 1693 см; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,8 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 4,5 (д, 1H), 4,3 (д, 1H), 2,9 (с, 3H); LC-MS (ESI): масса, вычисленная для CHFNS, [M+H] 248,04. Найдено 248.
2
3
2
2
2
4
3
9
9
3
3
1
+
К раствору м-хлорпербензойной кислоты (mCPBA; 80%, 1,0 г, 4,9 ммоль) в EtOH (10 мл) при 0° добавляли раствор KCO (1,4 г, 10 ммоль) в HO (7 мл). Раствор перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли раствор сульфилимина (B) (0,60 г, 2,4 ммоль) в EtOH (20 мл) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем ей позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Затем реакцию гасили водным раствором бисульфита натрия и смесь концентрировали для удаления этанола. Полученную смесь экстрагировали CHCl и объединенные органические слои сушили над MgSO и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией (chromatotron, 50% ацетон/гексан) с получением сульфоксимина (1) в виде не совсем белого твердого вещества (0,28 г, 44%). Mp=135-137°С; H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,8 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 4,7 (м, 2H), 3,2 (с, 3H);LC-MS (ELSD): масса, вычисленная для CHFNOS, [M+H] 264,04. Найдено 263,92.
4
2
2
2
4
2
2
3
10
10
3
3
6
4
1
+
.
К раствору сульфоксимина (1) (50 мг, 0,19 ммоль) и гексаметилфосфорамида (HMPA; 17 мкл, 0,10 ммоль) в тетрагидрофуране (THF; 2 мл) при -78°С по каплям добавляли гексаметилдисилазан калия (KHMDS; 0,5 M в толуоле, 420 мкл, 0,21 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение дополнительных 20 мин, после чего добавляли йодметан (13 мкл, 0,21 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч, после чего реакцию гасили насыщенным водным раствором NHCl и экстрагировали CHCl. Органический слой сушили над NaSO, концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией (chromatotron, 70% ацетон/CHCl) с получением сульфоксимина (2) в качестве смеси 2:1 диастереомеров (бесцветное масло; 31 мг, 59%). Сульфоксимин (2) широко известен как сульфоксафлор, и дополнительная информация о нем доступна на http://www.alanwood.net/pesticides/index_en_frame.html. Согласно пересмотренной версии номенклатуры IUPAC, сульфоксимин (2) также называют [метил(оксидо)-{1-[6-(трифторметил)-3-пиридил]этил}-λ-сульфанилиден]цианамидом, и название CAS, данное сульфоксимину (2) представляет собой N-[метилоксидо[1-[6-(трифторметил)-3-пиридинил]этил]-λ-сульфанилиден]цианамид. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (главный диастереомер) 8,8 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 4,6 (кв, 1Н), 3,0 (с, 3H), 2,0 (д, 3H); (второстепенный диастереомер) 8,8 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 4,6 (кв, 1H), 3,1 (с, 3H), 2,0 (д, 3H);LC-MS (ELSD): масса, вычисленная для CHFNOS, [M+H] 278,06. Найдено 278,05
Пример II. Получение 2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-1-оксидотетрагидро-1H-1λ
-тиен-1-илиденцианамида (3)
4
1
+
3
8
8
3
К суспензии тиомочевины (1,2 г, 16 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляли раствор 3-хлорметил-6-(трифторметил)пиридина в EtOH (10 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток, и в это время образовывался белый преципитат. Преципитат фильтровали с получением желаемого гидрохлорида амидина в виде белого твердого вещества (2,4 г, 58%). Mp=186-188°С. Дальнейших попыток очистки продукта не предпринимали. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,9 (уш.с, 4H), 8,4 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 4,2 (с, 2H);LC-MS (ELSD): масса, вычисленная для CHFNS, [M+H] 236,05. Найдено 236,01.
2
2
2
2
4
3
1
К раствору гидрохлорида амидина (A) (1,8 г, 6,8 ммоль) в HO (12 мл) при 10°С добавляли 10 н NaOH (0,68 мл, 6,8 ммоль), который приводил к образованию белого преципитата. Суспензию нагревали при 100°С в течение 30 мин, затем обратно охлаждали до 10°С. Затем добавляли дополнительный 10 н NaOH (0,68 мл, 6,8 ммоль), а затем 1-бром-3-хлорпропан (0,67 мл, 6,8 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над NaSO и концентрировали с получением сульфида (B) в виде бесцветного масла (1,7 г, 96%). Дальнейших попыток очистки продукта не предпринимали. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,6 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 3,8 (с, 2H), 3,6 (т, 2H), 2,6 (т, 2H), 2,0 (квинт, 2H).
1
3
.
К суспензии трет-бутоксида калия (1,5 г, 13 ммоль) в THF (12 мл) добавляли HMPA (1,7 мл, 10 ммоль), а затем по каплям добавляли раствор сульфида (B) (1,8 г, 6,7 ммоль) в THF (3 мл). Реакционной смеси позволяли перемешаться при комнатной температуре в течение ночи, а затем ее концентрировали и очищали хроматографией (Biotage, 40% EtOAc/гексаны) с получением циклизованного продукта (C) в виде оранжевого масла (230 мг, 15%). H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,7 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 4,6 (дд, 1H), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,5 (м, 1H), 2,3 (м, 1H), 2,1-1,9 (м, 2H)
2
2
3
1
К раствору сульфида (C) (230 мг, 0,99 ммоль) и цианамида (83 мг, 2,0 ммоль) в CHCl (5 мл) при 0°С добавляли йодбензолдиацетат (350 мг, 1,1 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией (chromatotron, 50% ацетон/гексаны) с получением сульфилимина (D) в виде оранжевого масла (150 мг, смесь диастереомеров, 56%). H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,8 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 4,8 (дд, 1H), 3,5 (м, 2H), 2,9-2,7 (м, 2H), 2,6 (м, 1H), 2,3 (м, 1H).
2
3
2
3
3
11
H
3
3
1
+
К раствору mCPBA (80%, 180 мг, 0,82 ммоль) в EtOH (3 мл) при 0°С добавляли раствор KCO (230 мг, 1,7 ммоль) в HO (1,5 мл). Раствор перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли раствор сульфилимина (D) (150 мг, 0,55 ммоль) в EtOH (2 мл) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин, после чего растворитель сливали в отдельную колбу и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в CHCl, фильтровали и концентрировали с получением чистого сульфоксимина (3) в виде бесцветного масла (72 мг, 44%). H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (1,5:1 смесь диастереомеров) 8,8 (с, 2H), 8,0 (д, 2H), 7,8 (д, 2H), 4,7 (кв, 1H), 4,6 (кв, 1H), 4,0-3,4 (м, с, 4H), 3,0-2,4 (м, 8H); LC-MS (ELSD): масса, вычисленная для CHFNOS, [M+H] 290,06. Найдено 289,99.
Пример III. Получение (1-{6-[хлор(дифтор)метил]пиридин-3-ил)этил)(метил)-оксидо-λ
-сульфанилиденцианамида (4)
4
+
2
2
7
3
2
2
(3E)-1-хлор-4-этокси-1,1-дифторбут-3-ен-2-он (7,36 г, 40 ммоль) растворяли в сухом толуоле (40 мл) и обрабатывали 3-диметиламиноакрилонитрилом (4,61 г, 48 ммоль) при комнатной температуре. Раствор нагревали при 100°С в течение3,5 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшуюся смесь повторно растворяли в DMF (20 мл), обрабатывали ацетатом аммония (4,62 г, 60 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали смесью простой эфир:CHCH (1:2, об./об.) два раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на силикагеле с получением 3,1 г 6-[хлор(дифтор)метил]никотинонитрила (A) в виде светлого масла с выходом 41%. GC-MS: масса, вычисленная для CHClFN, [M] 188. Найдено 188.
3
2
4
8
6
2
+
6-[хлор(дифтор)метил]никотинонитрил (A) (3,0 г 15,8 ммоль) растворяли в безводном простом эфире (25 мл) и охлаждали на ледяной бане. Шприцем добавляли раствор 3 M бромида метилмагния в гексане (6,4 мл, 19 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакцию медленно гасили 1 н водным раствором лимонной кислоты при 0°С, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. pH доводили обратно до pH 7 насыщенным водным раствором NaHCO. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом два раза. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Оставшуюся смесь очищали на силикагеле, элюируя 15% раствором ацетона в гексане с получением 0,88 г желаемого продукта 1-{6-[хлор(дифтор)метил]пиридин-3-ил}этанона (B) в виде коричневатого масла с выходом 30%. GC-MS: масса, вычисленная для CHClFNO, [M] 205. Найдено 205.
4
2
2
2
4
8
6
2
+
К раствору 1-{6-[хлор(дифтор)метил]пиридин-3-ил}этанона (B) (0,85 г, 4,14 ммоль) в MeOH (10 мл) при 0°С добавляли NaBH (0,16 г, 4,14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли 2 M водный раствор HCl до достижения pH 7. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшуюся смесь экстрагировали CHCl (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным NaSO, фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме с получением 0,798 г аналитически чистого 1-{6-[хлор(дифтор)метил]-пиридин-3-ил}этанола (C) при GC-MS в виде светло-желтого масла с выходом 93%. GC-MS: масса, вычисленная для CHClFNO, [M] 207. Найдено 207.
2
2
3
2
4
8
7
2
2
+
К раствору 1-{6-[хлор(дифтор)метил]-пиридин-3-ил}этанола (0,78 г, 3,77 ммоль) в CHCl (40 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (0,54 мл, 7,54 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь медленно гасили насыщенным водным раствором NaHCO и две фазы разделяли. Органический слой сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали и сушили в вакууме с получением 0,83 г неочищенного 2-[хлор(дифтор)метил]-5-(1-хлорэтил)пиридина (D) в виде коричневого масла с выходом 98%, который непосредственно использовали для реакции следующей стадии. GC-MS: масса, вычисленная для CHClFN, [M] 225. Найдено 225.
2
2
2
2
2
4
9
10
2
+
К раствору 2-[хлор(дифтор)метил]-5-(1-хлорэтил)пиридина (D) (0,81 г, 3,6 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли тиометоксид натрия (0,52 г, 7,4 ммоль) при перемешивании одной порцией при 0°С. Через 10 мин смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем растворитель этанол удаляли при пониженном давлении и осадок повторно отбирали в простой эфир/CHCl и рассол. Две фазы разделяли и органический слой экстрагировали CHCl еще один раз. Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали, концентрировали, очищали на силикагеле с использованием 5% этилацетата в гексане с получением 0,348 г 2-[хлор(дифтор)метил]-5-[1-(метилтио)этил]пиридина (E) с выходом 40% GC-MS: масса, вычисленная для CHClFNS, [M] 237. Найдено 237.
2
2
2
4
3
10
10
2
3
4
1
+
К перемешиваемому раствору 2-[хлор(дифтор)метил]-5-[1-(метилтио)этил]пиридина (E) (0,32 г, 1,35 ммоль) и цианамида (0,058 г, 1,35 ммоль) в THF (7 мл) добавляли йодбензолдиацетат (0,44 г, 1,35 ммоль) одной порцией при 0°С и полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и полученную смесь растворяли в CHCl, промывали полунасыщенным рассолом, сушили над безводным NaSO, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием 50% ацетона в гексане с получением 0,175 г (1-{6-[хлор(дифтор)метил]пиридин-3-ил}этил)(метил)-λ-сульфанилиденцианамида (F) в качестве светло-желтого масла с выходом 48%. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,42 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 2,64 (с, 3H), 1,92 (д, J=6,9 Гц, 3H); LC-MS: масса, вычисленная для CHCIFNS, [M+1] 278. Найдено 278.
4
4
1
+
3
2
4
3
10
10
2
3
К перемешиваемому раствору (1-{6-[хлор(дифтор)метил]пиридин-3-ил}этил)(метил)-λ-сульфанилиденцианамида (F) (0,16 г, 0,6 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 20% водный раствор карбоната калия (1,24 г, 1,8 ммоль) при 0°С при перемешивании. После перемешивания в течение 10 мин к смеси добавляли 80% mCPBA (0,19 г, приблизительно 0,9 ммоль), и ее перемешивали при 0°С в течение 2 ч, после чего реакцию гасили шпателем твердого тиосульфата натрия. Большую часть растворителя этанола удаляли при пониженном давлении и добавляли смесь насыщенный водный раствор NaHCO:рассол (1:1, об./об.) и смесь экстрагировали хлороформом три раза. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на силикагеле с использованием 35-50% ацетона в гексане в качестве элюента с получением 0,092 г продукта (1-{6-[хлор(дифтор)метил]пиридин-3-ил}этил)(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида (4) в виде бесцветного масла с выходом 57%. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,79 (С, 1H), 8,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,73 (кв, J=12 Гц, 1H), 3,16 и 3,11 (2с, 3H, смесь двух диастереомерных α-CH3-групп между сульфоксиминовой и пиридиновой частью), 2,00 (д, J=7,2 Гц, 3H); LC-MS: масса, вычисленная для CHClFNOS, [M-1] 292. Найдено 292.
Пример IV. Получение [1-(6-трихлорметилпиридин-3-ил)этил](метил)-оксидо-λ
-сульфанилиденцианамида (5)
4
2
2
2
4
8
8
3
8
7
4
+
Смесь 5-этилпиридин-2-карбоновой кислоты (1,98 г, 13 ммоль), фенилфосфонового дихлорида (2,8 г, 14,3 ммоль), пентахлорида фосфора (7,7 г, 32 ммоль) перемешивали и медленно нагревали. После образования прозрачно желтой жидкости смесь нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Осадок осторожно выливали в насыщенный водный раствор карбоната натрия, охлажденный на ледяной бане. Затем водную фазу экстрагировали CHCl два раза. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным NaSO, фильтровали, концентрировали и частично очищали на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в гексане с получением 2,7 г неочищенного продукта, содержащего как 5-этил-2-(трихлорметил)пиридин, так и 5-(1-хлорэтил)-2-(трихлорметил)пиридин в соотношении приблизительно 3:1 (данные GC, масса, вычисленная для CHClN и CHClN, [M] 223 и 257, соответственно. Найдено 223 и 257 соответственно).
8
7
3
+
Затем смесь указанного выше неочищенного продукта (2,6 г) в тетрахлорметане (100 мл) обрабатывали 80°С N-бромсукцинимидом (1,9 г, 11 ммоль) и бензоилпероксидом (0,66 г, 0,275 ммоль), а затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали и полученный осадок очищали на силикагеле с использованием 4% EtOAc в гексане с получением 1,0 г желаемого продукта 5-(1-бромэтил)-2-(трихлорметил)пиридина (A) в виде желтого твердого вещества. Объединенный выход для двух стадий составил 25%. GC-MS: масса, вычисленная для CHBrClN, [M-1-Cl] 266. Найдено 266.
2
2
2
4
9
10
3
+
Раствор 5-(1-бромэтил)-2-(трихлорметил)пиридина (A) (0,95 г, 3,14 ммоль) в этаноле (15 мл) обрабатывали тиометоксидом натрия (0,44 г, 6,29 ммоль) порционно при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель этанол удаляли при пониженном давлении и осадок повторно отбирали в CHCl и рассол. Две фазы разделяли и органический слой сушили над безводным NaSO, фильтровали, концентрировали. Осадок очищали на силикагеле с использованием 5% EtOAc в гексане с получением 0,57 г частично чистого 5-[1-(метилтио)этил]-2-(трихлорметил)пиридина (B) с выходом неочищенного продукта 67%. GC-MS: масса, вычисленная для CHClNS, [M] 269. Найдено 269.
4
1
6
К перемешиваемому раствору 5-[1-(метилтио)этил]-2-(трихлорметил)пиридина (B) (0,55 г 2,3 ммоль) и цианамида (0,097 г, 2,3 ммоль) в THF (7 мл), охлажденному до 0°С, добавляли йодбензолдиацетат (0,75 г, 2,3 ммоль) одной порцией. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученную смесь очищали на силикагеле с использованием 50% ацетона в гексане с получением 0,254 г (1E)-метил-{1-[6-(трихлорметил)пиридин-3-ил]этил}-λ-сульфанилиденцианамида (C) в виде не совсем белого твердого вещества с входом 40%. H ЯМР для диастереомерной смеси (300 МГц, d-ацетон) δ 8,87 (с, 1H), 8,21-8,25 (м, 2H), 4,65-4,76 (м, 1H), 2,86-2,66 (м, 3H), 1,88-1,92 (м, 3H).
4
4
1
+
3
2
4
3
3
10
12
3
3
К перемешиваемому раствору (1E)-метил-{1-[6-(трихлорметил)пиридин-3-ил]этил}-λ-сульфанилиденцианамида (C) (0,20 г, 0,65 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли 20% водный раствор карбоната калия (1,3 мл) при 0°С, а затем добавляли 80% mCPBA. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем гасили твердым тиосульфатом натрия. Большую часть растворителя выпаривали и к смеси добавляли смесь насыщенный водный раствор NaHCO:рассол 1:1 (об./об.) и смесь экстрагировали хлороформом три раза. Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на силикагеле с использованием 40% ацетона в гексане с получением 0,10 г [1-(6-трихлорметилпиридин-3-ил)этил](метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида (5) в виде бесцветного масла с выходом 50%. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,83 (с, 1H), 8,12-8,23 (м, 1H), 5,15 (кв, 1H), 3,37 и 3,28 (2с, 3H, смесь двух диастереомерных α-CH-групп между сульфоксиминовой и пиридиновой частью), 2,03 (д, 3H); LC-MS: масса, вычисленная для CHClNOS, [M+1] 328. Найдено 328.
Пример V. Получение [1-(6-дифторметилпиридин-3-ил)этил](метил)-оксидо-λ
-сульфанилиденцианамида (6)
4
2
2
4
2
3
1
К раствору 2-йод-5-бромпиридина (18,4 г, 65 ммоль) в THF (100 мл) при -15°С по каплям добавляли хлорид изопропилмагния (2 M, 35 мл, 70 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 0°С. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 1 ч, затем по каплям добавляли DMF (7,5 мл, 97 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь обратно охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 2 Н HCl (80 мл), поддерживая температуру ниже 20°С. После перемешивания в течение 30 мин добавляли 2 Н NaOH, пока не достигали pH 7. Затем органический слой отделяли и водный слой экстрагировали CHCl (3×). Объединенные органические слои сушили над MgSO, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (SiO, 10% EtOAc/гексан) с получением 5-бромпиридин-2-карбальдегида (A) в виде белого твердого вещества (7,3 г, 60%). H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 10,0 (с, 1H), 8,9 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,8 (д, 1H).
2
2
2
3
2
4
2
2
3
1
К охлажденному раствору 5-бромпиридин-2-карбальдегида (A) (7,0 г, 38 ммоль) в CHCl (300 мл) при -78°С добавляли трифторид диэтиламиносеры (DAST, 10,8 мл, 83 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 6 ч, затем ее медленно гасили HO, промывали насыщенным водным раствором NaHCO и сушили над NaSO. Концентрирование и очистка на слое силикагеля (элюент CHCl) давали 5-бром-2-дифторметилпиридин (B) в виде коричневых кристаллов (5,3 г, 67%). H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,8 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 6,6 (т, 1H).
2
2
2
4
К раствору 5-бром-2-дифторметилпиридина (B) (1,8 г, 8,6 ммоль) в THF (40 мл) при 25°С по каплям добавляли хлорид изопропилмагния (2M, 8,6 мл, 17 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешаться в течение 2 ч, затем добавляли DMF (660 мкл, 8,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 22 ч. Реакционную смесь гасили 2 M HCl и подщелачивали 1 M NaOH, пока не достигали pH 7. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (10% EtOAc/гексан) с получением 6-дифторметилпиридин-3-карбальдегида (C) в виде оранжевого масла (320 мг, 24%).
4
2
2
2
4
3
1
К раствору 6-дифторметилпиридин-3-карбальдегида (C) (500 мг, 3,2 ммоль) в MeOH (10 мл) при 0°С добавляли NaBH (60 мг, 1,6 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешаться в течение 30 мин, затем добавляли 2 M HCl, пока не достигали pH 2. Полученный раствор экстрагировали CHCl (3×) и объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали с получением (6-дифторметилпиридин-3-ил)метанола (D) в виде оранжевого масла (420 мг, 82%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,6 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 6,6 (т, 1H), 4,8 (с, 2H).
2
2
2
3
2
2
2
4
2
2
2
4
3
1
К раствору (6-дифторметилпиридин-3-ил)метанола (D) (450 мг, 2,8 ммоль) в CHCl (10 мл) при комнатной температуре добавляли SOCl (230 мкл, 3,1 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешаться в течение 1 ч, затем реакционную смесь медленно гасили насыщенным водным раствором NaHCO. Водную фазу экстрагировали CHCl (3×) и объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали. Полученный раствор экстрагировали CHCl (3×) и объединенные органические слои сушили над NaSO и концентрировали с получением 5-хлорметил-2-дифторметилпиридина (E) в виде красновато-коричневого масла (490 мг, 98%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,7 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 6,6 (т, 1H), 4,6 (с, 2H).
2
2
2
4
3
1
.
К раствору тиометоксида натрия (240 мг, 3,3 ммоль) в EtOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли раствор 5-хлорметил-2-дифторметилпиридина (E) (490 мг, 2,8 ммоль) в EtOH (3 мл). Реакционной смеси позволяли перемешаться в течение 9 ч, затем реакционную смесь концентрировали, отбирали в EtO и промывали HO. Органическую фазу сушили над NaSO и концентрировали с получением 2-дифторметил-5-метилтиометилпиридина (F) в виде оранжевого масла (422 мг, 81%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,6 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 6,6 (т, 1H), 3,7 (с, 2H), 2,0 (с, 3H)
4
1
+
3
9
10
2
3
[(6-дифторметилпиридин-3-ил)метил](метил)-оксидо-λ-сульфанилиденцианамид (G) синтезировали из 2-дифторметил-5-метилтиометилпиридина (F) в двух стадиях, как описано в примерах I-B и I-C. Его выделяли в виде белого твердого вещества (выход 51%). H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,7 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 6,7 (т, 1H), 4,7 (дд, 2H), 3,2 (с, 3H); LC-MS (ELSD): масса, вычисленная для CHFNOS, [M+H], 246. Найдено 246.
4
4
1
+
3
10
12
2
3
[1-(6-дифторметилпиридин-3-ил)этил](метил)-оксидо-λ-сульфанилиденцианамид (6) синтезировали из [(6-дифторметилпиридин-3-ил)метил](метил)-оксидо-λ-сульфанилиденцианамида (G) в одной стадии, как описано в примере I. Его выделяли в виде бесцветного масла (выход 74%) и смеси диастереомеров 1:1. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (смесь двух диастереомеров) 8,7 (с, 2H), 8,0 (д, 2H), 7,8 (д, 2H), 6,7 (т, 2H), 4,6 (кв, 2H), 3,1 (с, 3H), 3,0 (с, 3H), 2,0 (д, 6H). LC-MS (ELSD): масса, вычисленная для CHFNOS [M+H], 260. Найдено 260.
Пример VI. Получение [1-(6-пентафторэтилпиридин-3-ил)этил](метил)оксидо-λ
-сульфанилиденцианамида (7)
4
2
4
10
11
2
3
+
(E)-1-этокси-4,4,5,5,5-пентафторпент-1-ен-3-он (1,09 г, 5 ммоль) в безводном этиловом эфире (5 мл) обрабатывали 1-((E)-3-метилтиобут-1-енил)пирролидином (0,85 г, 5 ммоль) в 2 мл сухого простого эфира при -15°С в течение 5 мин и реакцию продолжали в течение 20 мин. Затем температуре позволяли увеличиться до комнатной температуры и реакцию продолжали в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок повторно растворяли в безводном DMF (5 мл). Добавляли ацетат аммония (0,58 г, 7,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Добавляли воду и смесь экстрагировали простым эфиром три раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным NaSO, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле, элюируя 8% EtOAc в гексане (об./об.) с получением 0,16 г желаемого 5-(1-метилтиоэтил)-2-пентафторэтилпиридина (A) в виде коричневатого масла с выходом 12%. GC-MS: масса, вычисленная для CHFNS, [M] 271. Найдено 271.
3
2
2
2
4
11
10
5
3
4
+
+
К перемешиваемому раствору 5-(1-метилтиоэтил)-2-пентафторэтилпиридина (A) (0,16 г, 0,6 ммоль) и цианамида (0,025 г, 0,6 ммоль) в THF (3 мл), охлажденному до 0°С, добавляли йодбензолдиацетат (0,19 г, 0,6 ммоль) одной порцией и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и полученную смесь суспендировали в смеси рассол:насыщенный раствор NaHCO (9:1), а затем экстрагировали CHCl-EtOAc (1:1, об./об.) два раза. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали и сушили с получением 0,16 г (1-{6-[пентафторэтил]пиридин-3-ил}этил)(метил)-λ-сульфанилиденцианамида (B) в виде коричневатого масла с выходом 85%. LC-MS: масса, вычисленная для CHFNS, [M] 311,28. Найдено [M-1] 309,84.
4
4
+
+
2
2
2
4
2
2
10
10
5
3
К перемешиваемому раствору 80% 3-хлорпероксибензойной кислоты (0,17 г, ca 0,8 ммоль) в этаноле (3 мл), охлажденному до 0°С, добавляли 20% водный раствор карбоната калия (1,0 мл, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем добавляли (1-{6-[пентафторэтил]пиридин-3-ил}этил)(метил)-λ-сульфанилиденцианамид (B) одной порцией и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили небольшим шпателем твердого тиосульфата натрия. Большую часть растворителя выпаривали и добавляли рассол и смесь экстрагировали CHCl три раза. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали и осадок очищали на силикагеле с использованием 10% ацетона в CHCl (об./об.) с получением 0,089 г [1-(6-пентафторэтилпиридин-3-ил)этил](метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида (7) в виде белого твердого вещества с выходом 54%. LC-MS: масса, вычисленная для CHFNOS, [M] 327,28. Найдено [M-1] 325,83.
Пример VII. Получение 2-трифторметил-5-(1-{метил(оксидо)[оксидо(оксо)гидразоно]-λ
-сульфанил}этил)пиридина (8)
4
3
3
2
2
3
9
11
3
1
+
К раствору 5-(1-метилтиоэтил)-2-трифторметилпиридина (2,0 г, 9 ммоль) в CHCl (20 мл) при 0°С добавляли раствор mCPBA (2,1 г, 10 ммоль) в CHCl (25 мл) в течение 1,5 ч. Раствор перемешивали в течение дополнительных 2 ч, затем его концентрировали и очищали флэш-хроматографией (10% MeOH/CHCl) с получением 5-(1-метилсульфинилэтил)-2-трифторметилпиридина (A) в виде желтого масла (710 мг, 33%) в качестве смеси диастереомеров ~2:1. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (основной диастереомер) 8,7 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 4,0 (кв, 1H), 2,4 (с, 3H), 1,75 (д, 3H); (второстепенный диастереомер), 8,6 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 3,8 (кв, 1H), 2,3 (с, 3H), 1,8 (д, 3H); LC-MS (ELSD): масса, вычисленная для CHFNOS [M+H], 238. Найдено 238.
3
2
4
2
2
3
2
2
2
4
3
9
11
3
2
1
+
К раствору 5-(1-метилсульфинилэтил)-2-трифторметилпиридина (A) (600 мг, 2,5 ммоль) в CHCl (5 мл) при 0°С добавляли азид натрия (260 мг, 4,0 ммоль) и HSO (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 55°С до тех пор, пока не наблюдали выделение газа, затем ее обратно охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Жидкость удаляли в отдельную колбу и оставшийся сироп растворяли в HO, подщелачивали NaCO и экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с получением 5-[1-(метилсульфонимидоил)этил]-2-трифторметилпиридина (B) в виде желтого масла (130 мг, 20%) и смеси диастереомеров ~1:1.H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (смесь диастереомеров) 8,8 (д, 2H), 8,0 (дд, 2H), 7,8 (д, 2H), 4,4 (м, 2H), 2,9 (с, 3H), 2,85 (с, 3H), 1,8 (м, 6H);LC-MS (ELSD): масса, вычисленная для CHFNOS [M], 252. Найдено 252.
2
2
3
2
4
2
2
3
2
2
2
4
3
9
11
3
3
3
4
1
+
К раствору 5-[1-(метилсульфонимидоил)этил]-2-трифторметилпиридина (B) (100 мг, 0,4 ммоль) в CHCl (2 мл) при 0°С по каплям добавляли HNO (16 мкл, 0,4 ммоль). К полученной суспензии добавляли уксусный ангидрид (750 мкл) и концентрированную HSO (5 мкл) и смесь нагревали до 40°С. Суспензия медленно становилась однородной в течение 15 мин. Затем растворитель удаляли и неочищенный осадок растворяли в HO. Добавляли твердый NaCO до тех пор, пока значение pH не достигало 8 и водную фазу экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои сушили над NaSO, концентрировали и очищали флэш-хроматографией с получением 2-трифторметил-5-(1-{метил(оксидо)-[оксидо(окса)гидразоно]-λ-сульфанил}этил)пиридина (8) в виде желтого масла (22 мг, 19%) и смеси диастереомеров 1:1.H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (смесь диастереомеров) 8,8 (д, 2H), 8,1 (м, 2H), 7,8 (м, 2H), 5,1 (кв, 1H), 5,0 (кв, 1H), 3,3 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 2,0 (м, 6H); LC-MS (ELSD): масса, вычисленная для CHFNOS, [M+H], 298. Найдено 298.
Пример VIII. Получение [6-(1,1-дифторэтил)пиридин-3-ил)этил](метил)оксидо-λ
-сульфанилиденцианамида (9)
4
2
2
3
2
4
8
9
2
+
К раствору 5-метил-2-ацетилпиридина (9,9 г, 73,3 ммоль) в высушенном с помощью молекулярных сит CHCl (150 мл) добавляли диэтиламиносульфонилтрифторид (DAST) (25,8 г, 260 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительный DAST (12 г, 74 ммоль) и реакцию продолжали в течение дополнительных двух суток, после чего добавляли дополнительный DAST (3,8 г, 23 ммоль) и реакцию продолжали в течение дополнительных 3 суток. Реакцию медленно гасили насыщенным раствором NaHCO при 0°С, затем органическую фазу отделяли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на силикагеле, элюируя 8% EtOAc в гексане с получением 3,91 г 2-(1,1-дифторэтил)-5-метилпиридина (A) в виде светло-коричневого масла с выходом 34%. GC-MS: масса, вычисленная для CHFN, [M] 157. Найдено 157.
2
2
2
4
9
11
2
+
Смесь 2-(1,1-дифторэтил)-5-метилпиридина (A) (2,0 г, 12,7 ммоль), N-бромсукцинимида (2,2 г, 12,7 ммоль) и бензоилпероксида (0,15 г, 0,63 ммоль) в тетрахлорметане (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Твердое вещество удаляли фильтрацией, затем фильтрат концентрировали. Осадок повторно растворяли в этаноле (40 мл) и добавляли тиометоксид натрия (1,33 г, 19 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшуюся смесь растворяли в CHCl и воде. После отделения органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт 2-(1,1-дифторэтил)-5-метилтиометилпиридин (B) был чистым на 94% при GC/MS, и его использовали непосредственно для следующей реакции без дальнейшей очистки. GG-MS: масса, вычисленная для CHFNS [M] 203. Найдено 203.
4
+
+
10
11
2
3
К перемешиваемому раствору 2-(1,1-дифторэтил)-5-метилтиометилпиридина (B) (1,22 г. 6,0 ммоль) и цианамида (0,25 г, 6,0 ммоль) в THF (7 мл), охлажденному до 0°С, добавляли йодбензолдиацетат (1,93 г, 6,0 ммоль) одной порцией и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученную смесь очищали на силикагеле с использованием 60% ацетона в гексане (об./об.) с получением 1,22 г [(6-(1,1-дифторэтилпиридин-3-ил)метил](метил)-λ-сульфанилиденцианамида (C) (выход 84%) в виде коричневатого масла, которое превращалось в коричневатое твердое вещество после стояния в холодильнике в течение ночи. LC-MS: масса, вычисленная для CHFNS, [M] 243,28. Найдено [M+1] 244,11.
2
2
2
2
2
2
2
4
10
11
2
3
4
4
+
+
В 100-мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, делительной воронкой и термометром, помещали перйодат натрия (0,95 г, 4,44 ммоль) и воду (12 мл). После растворения твердого вещества добавляли 15 мл CHCl, а затем гидрат трихлорида рутения (0,033 г, 0,15 ммоль). По каплям добавляли [(6-(1,1-дифторэтилпиридин-3-ил)метил](метил)-λ-сульфанилиденцианамид (C) (0,72 г, 2,96 ммоль), растворенный в 5 мл CHCl в течение 30 мин. Смесь быстро перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем фильтровали через фильтровальную бумагу для удаления части нерастворимых веществ. Затем смесь разделяли в делительной воронке, после чего добавляли этилацетат для способствования разделению. Водную фазу экстрагировали CHCl два раза. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сухим NaSO, фильтровали, концентрировали и быстро очищали на силикагеле с 70% ацетоном в гексане с получением 0,652 г желаемого продукта [(6-(1,1-дифторэтилпиридин-3-ил)метил](метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида (D) в виде белого твердого вещества с выходом 87%. LC-MS: масса, вычисленная для CHFNOS, [M] 259,28. Найдено [M+1] 260,02.
4
4
+
+
4
2
2
2
4
11
13
2
3
К раствору [(6-(1,1-дифторэтилпиридин-3-ил)метил](метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида (D) (0,55 г, 2,0 ммоль) и HMPA (0,09 мл, 0,55 ммоль) в 20 мл безводного THF по каплям добавляли 0,5 M бис(триметилсилил)амид калия в толуоле (4,4 мл, 2,2 ммоль) при -78°С. Через 45 мин добавляли йодметан (0,14 мл, 2,2 ммоль) одной порцией через шприц. Через десять минут температуре позволяли возрасти до 0°С и смесь продолжали перемешивать в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NHCl, разбавляли рассолом, экстрагировали один раз EtOAc и CHCl. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,15 г желаемого [6-(1,1-дифторэтил)пиридин-3-ил)этил](метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида (9) с выходом 26%. LC-MS: масса, вычисленная для CHFNOS, [M] 273,31. Найдено [M+1] 274,21.
Дальнейшие детали, касающиеся соединений примеров I-VIII и других родственных соединений, представлены в публикации патентной заявки США 2007/0203191 A1, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылок в полном объеме.
Следует понимать, что композиции по этому изобретению могут включать соединения, которые могут существовать в качестве одного или нескольких стереоизомеров.
Различные стереоизомеры включают геометрические изомеры, диастереомеры и энантиомеры. Таким образом, композиции по настоящему изобретению могут включать соединения в виде рацемических смесей, отдельных стереоизомеров и оптически активных смесей. Специалистам в данной области будет понятно, что один стереоизомер может быть более активным, чем другие. Отдельные стереоизомеры и оптически активные смеси можно получать селективными способами синтеза, общепринятыми способами синтеза с использованием разделенных исходных материалов или общепринятыми способами разделения.
4
4
1
4
2
В качестве более конкретного примера, касающегося стереоизомеров, соединение {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамид, описанное в примере I, включает четыре отдельных стереоизомера. Эти четыре стереоизомера определяют две пары диастереомеров, которые для целей этого документа обозначены как группы диастереомеров A и B. Группа диастереомеров A определяется {(R)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-(R)-(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамидом (A) и {(S)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-(S)-(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамидом (A), как представлено ниже.
Группа диастереомеров A
4
1
{(R)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-(R)-(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамид (A)
4
2
{(S)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-(S)-(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамид (A)
4
1
4
2
Группа диастереомеров B определяется {(R)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-(S)-(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамидом (B) и {(S)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-(R)-(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамидом (B), как указано ниже.
Группа диастереомеров B
4
1
{(R)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-(S)-(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамид (B)
4
2
{(S)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-(R)-(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамид (B)
4
4
Согласно исходному синтезу соединения {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида, группы диастереомеров (A) и (B) присутствуют в смеси приблизительно 1:2. Однако было открыто, что с течением времени происходит взаимопревращение между группами диастереомеров (A) и (B). Например, как указано в примере IX ниже, присутствие группы диастереомеров A значительно возрастает в результате воздействия повышенных температур с течением времени, тем самым, отражая проблемы химической и физической стабильности композиций, включающих соединение {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамид.
В настоящее время неожиданно открыто, что добавление небольших количеств одной или нескольких органических кислот или их солей к соединению формулы (I) по существу стабилизирует соотношение между стереоизомерами соединения. В одной форме добавление органической кислоты сохраняет соотношение между двумя парами диастереомеров. В одной конкретной форме органическая кислота включает по меньшей мере одну функциональную группу карбоновой кислоты. Как используют в настоящем документе, "функциональная группа карбоновой кислоты" относится к функциональной группе, имеющей структурную формулу
.
Примеры органических кислот по меньшей мере с одной функциональной группой карбоновой кислоты включают карбоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, стеариновую кислоту, молочную кислоту, маделиновую кислоту, акриловую кислоту, олеиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, салициловую кислоту, виннокаменную кислоту, янтарную кислоту, фталевую кислоту, малоновую кислоту, метакриловую кислоту, щавелевую кислоту, изолимонную кислоту, кротоновую кислоту, глицериновую кислоту, п-толуиловую кислоту, пропановую кислоту, гептановую кислоту, бутановую кислоту, тартроновую кислоту, нитроуксусную кислоту, цианоуксусную кислоту, метоксиуксусную кислоту, фторуксусную кислоту, хлоруксусную кислоту, бромуксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, глутаровую кислоту, трихлоруксусную кислоту, яблочную кислоту, гексановую кислоту, тримеллитовую кислоту, тримезиновую кислоту, аконитиновую кислоту, трикарбаллиловую кислоту и галловую кислоту. В другом варианте осуществления органическая кислота включает три функциональные группы карбоновых кислот. Примеры органических кислот с тремя группами карбоновых кислот включают лимонную кислоту, изолимонную кислоту, тримеллитовую кислоту, тримезиновую кислоту, трикарбаллиловую кислоту, аконитиновую кислоту и их смеси.
Как используют в настоящем документе, "соль" органической кислоты относится к соединению, в котором водород кислоты заменен металлом или его эквивалентами при сохранении той же органической группы в качестве органической кислоты. Примеры металлов, которые могут встречаться в солях, включают, но не ограничиваются ими, калий, натрий, литий, кальций и алюминий. В одной конкретной форме соль представляет собой цитратную соль лимонной кислоты. Неограничивающие примеры цитратных солей включают цитрат натрия, дигидрат трицитрата натрия, дигидрат цитрата натрия, цитрат калия, цитрат лития и их смеси. В другой форме соль представляет собой гидрофталат калия, являющийся солью фталевой кислоты. Кроме того, предусматривается, что соль также может быть предоставлена в одной или нескольких альтернативных формах.
В одном варианте осуществления композиция включает одно соединение или смесь соединений формулы (I) и органическую кислоту или ее соль. В одной форме композиция включает соотношение по массе между соединением формулы (I) и органической кислотой или ее солью от приблизительно 300:1 до приблизительно 10:1. В другой форме соотношение по массе между соединением формулы (I) и органической кислотой или ее солью составляет от приблизительно 280:1 до приблизительно 20:1. В другой форме соотношение по массе между соединением согласно формуле (I) и органической кислотой или ее солью составляет от приблизительно 260:1 до приблизительно 30:1. В другой форме соотношение по массе между соединением формулы (I) и органической кислотой или ее солью составляет от приблизительно 250:1 до приблизительно 40:1. В другой форме соотношение по массе между соединением формулы (I) и органической кислотой или ее солью составляет от приблизительно 245:1 до приблизительно 45:1. В другой форме соотношение по массе между соединением формулы (I) и органической кислотой или ее солью составляет от приблизительно 240:1 до приблизительно 48:1.
В другом варианте осуществления способ включает предоставление композиции, включающей соединение формулы (I) в смеси изомеров. Более конкретно, смесь изомеров определяется двумя парами диастереомеров. В одной форме этого варианта осуществления две пары диастереомеров присутствуют в соотношении приблизительно 2:1. Однако предусмотрены альтернативные значения для соотношения между диастереомерами. Например, две пары диастереомеров могут присутствовать в соотношении от приблизительно 1:4 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:2 до приблизительно 8:1 или от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1. Кроме того, способ включает добавление органической кислоты или ее соли в композицию. В одном аспекте этого варианта осуществления добавление органической кислоты или ее соли в композицию по существу сохраняет соотношение между двумя парами диастереомеров в течение периода времени. Неограничивающие примеры периода времени, в течение которого сохраняется соотношение, могут представлять собой по меньшей мере две недели, по меньшей мере один месяц, по меньшей мере три месяца, по меньшей мере шесть месяцев или по меньшей мере 12 месяцев или более. Однако предусматриваются альтернативные величины для периода времени, в течение которого сохраняется соотношение. В другом аспекте этого варианта осуществления соотношение между двумя парами диастереомеров по существу сохраняется в течение по меньшей мере двух недель, когда композиция находится при температурах выше температуры окружающей среды, которая, как используют в настоящем документе, означает 18-28°C. В качестве одного неограничивающего примера температура выше температуры окружающей среды находится в диапазоне 50-60°C, хотя предусматриваются альтернативные диапазоны температур выше температуры окружающей среды, а также период времени, в течение которого соотношения сохраняются.
Композиции по этому изобретению также могут быть предоставлены с фитологически приемлемым инертным носителем в виде спреев, форм для местной обработки, гелей, покрытия для семян, микрокапсул, системного введения, приманки, бирок, болюсов, распыляемых средств, фумигантных аэрозолей, порошка и многих других. Как правило, составы применяют в качестве водных суспензий или эмульсий. Такие суспензии или эмульсии получают из растворимых в воде, суспендируемых в воде или эмульгируемых составов, которые являются (1) твердыми веществами, обычно известными как смачиваемые порошки или диспергируемые в воде гранулы, или (2) жидкостями, обычно известными как эмульгируемые концентраты, водные эмульсии, суспензионные концентраты и суспендированные в воде капсулы, содержащие композицию. Как будет хорошо понятно, можно использовать любой материал, к которому можно добавлять композицию, при условии, что они приводят к желаемой применимости без значительного препятствования активности композиции в качестве пестицида.
Смачиваемые порошки, которые могут быть прессованными, экструдированными или переработанными путем диспергирования в воде с последующей распылительной сушкой или агломерации в псевдоожиженном слое с образованием диспергируемых в воде гранул, включают однородную смесь композиции, инертный носитель и поверхностно-активные вещества. Концентрация композиции в смачиваемом порошке, как правило, составляет от 10% до 90% по массе в расчете на общую массу смачиваемого порошка, более предпочтительно от 25 масс.% до 75 масс.%. При получении смачиваемых порошковых составов, композицию можно смешивать с любым тонко измельченным твердым веществом, таким как профиллит, тальк, мел, гипс, фуллерова земля, бентонит, аттапульгит, крахмал, казеин, глютен, монтмориллонитовые глины, диатомитовая земля, очищенные силикаты или сходные с ними. При таких действиях тонко измельченный носитель и поверхностно-активные вещества, как правило, смешивают с композицией и измельчают.
Эмульгируемые концентраты композиции имеют традиционную концентрацию, такую как от 5 масс.% до 75 масс.% композиции, в пригодной жидкости, в расчете на общую массу концентрата. Композицию растворяют в инертном носителе, который представляет собой воду, смешивающийся с водой растворитель, не смешивающийся с водой растворитель или их смесь, и эмульгаторы. Концентраты можно разбавлять водой и маслом с получением распыляемых смесей в форме эмульсии типа "масло-в-воде". Пригодные органические растворители включают ароматические вещества, особенно нафталеновые и олефиновые фракции нефти с высокой температурой кипения, такие как тяжелая ароматическая нафта. Также можно использовать другие органические растворители, например, такие как терпеновые растворители, включающие производные смол, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и сложные спирты, такие как 2-этоксиэтанол.
Эмульгаторы, которые можно преимущественно использовать в настоящем изобретении, могут легко определить специалисты в данной области, и они включают различные неионные, анионные, катионные и амфотерные эмульгаторы, или смесь двух или более эмульгаторов. Примеры неионных эмульгаторов, пригодных для получения эмульгируемых концентратов, включают простые эфиры полиалкиленгликоля и продукты конденсации алкил- и арилфенолов, алифатических спиртов, алифатических аминов или жирных кислот с оксидом этилена, оксиды пропилена, такие как этоксилированные алкилфенолы и сложные эфиры карбоновых кислот, солюбилизированные полиолами или полиоксиалкиленами. Катионные эмульгаторы включают четвертичные соединения аммония и соли жирных аминов. Анионные эмульгаторы включают растворимые в масле соли (например, соль кальция) алкиларилсульфоновых кислот, растворимые в масле соли или сульфатированные простые эфиры полигликоля и подходящие соли фосфатированного простого эфира полигликоля.
Типичные органические жидкости, которые можно использовать при получении эмульгируемых концентратов композиции, представляют собой ароматические жидкости, такие как ксилол, фракции пропилбензола; или смешанные нафталиновые фракции, минеральные масла, замещенные ароматические органические жидкие вещества, такие как диоктилфталат; керосин; диалкиламиды различных жирных кислот, в частности, диметиламиды жирных гликолей и производных гликолей, такие как н-бутиловый эфир, этиловый эфир или метиловый эфир диэтиленгликоля, и метиловый эфир триэтиленгликоля и т.п. Также при получении эмульгируемого концентрата можно использовать смеси двух или более органических жидкостей. Предпочтительные органические жидкости включают ксилол и фракции пропилбензола, причем наиболее предпочтительными являются фракции пропилбензола. В жидких составах обычно используют поверхностно-активные эмульгаторы в количестве от 0,1 до 20% по массе в расчете на общую массу эмульгатора с композицией. Составы, содержащие композицию по настоящему изобретению, также могут содержать другие совместимые добавки, например, митициды, инсектициды, регуляторы роста растений, другие фунгициды и другие биологически активные соединения, используемые в сельском хозяйстве.
Водные суспензии содержат суспензии композиции, диспергированные в водном носителе в концентрации в диапазоне от 5 до 50 масс.% в расчете на общую массу водной суспензии. Водные суспензии приготавливают энергичным примешиванием композиции по настоящему изобретению, или ее раствора, к носителю, состоящему из воды и поверхностно-активных веществ, выбранных из типов поверхностно-активных веществ, рассмотренных выше. Также можно добавлять другие компоненты, такие как неорганические соли и синтетические или природные камеди, для увеличения плотности и вязкости водного носителя. Примеры водных суспензий включают суспензии масляных капель (EW), твердых веществ (SC) и капсул (CS).
Композицию также можно применять в качестве гранулярных составов, которые особенно пригодны для применений на почве. Гранулярные составы обычно содержат от 0,5 до 10 масс.% в расчете на общую массу гранулярного состава композиции, диспергированного в инертном носителе, который состоит полностью или большей частью из грубо измельченного инертного материала, такого как аттапульгит, бентонит, диатомит, глина или сходное недорогостоящее вещество. Такие составы обычно приготавливают разведением композиции в пригодном растворителе и нанесением ее на гранулярный носитель, который был предварительно сформирован до соответствующего размера частиц, в диапазоне от 0,5 до 3 мм. Пригодный растворитель представляет собой растворитель, в котором соединение является по существу или полностью растворимым. Такие составы также можно получать получением густой массы или пасты из носителя и композиции и растворителя, и дроблением их и высушиванием с получением желаемой гранулярной частицы.
Композицию по настоящему изобретению также можно применять в качестве диспергируемых в воде гранул или сухого сыпучего состава. Диспергируемые в воде гранулы, как правило, содержат от 10 до 70% композиции, в расчете на общую массу состава. Такие составы обычно получают смешиванием и/или распылением смеси на носитель с добавлением диспергирующего и/или смачивающего вещества, и комбинированием с водой с образованием смеси, пригодной для дальнейшей переработки с использованием хорошо известных технологий грануляции, таких как грануляция в чаше, экструзия, распылительная сушка, агломерация в псевдоожиженном слое и т.п.
Пылеобразное вещество, содержащее композицию, можно получать однородным смешением композиции с пригодным пылеобразным сельскохозяйственным носителем, например, таким как каолиновая глина, растертая вулканическая порода и т.п. Пылеобразные вещества могут пригодным образом содержать от 1 до 10 масс.% композиции в расчете на общую массу порошка. Пылеобразные вещества также можно получать путем пропитыванием композицией носителя аналогично тому, как описано для гранул выше.
Составы по настоящему изобретению, кроме того, могут содержать вспомогательные поверхностно-активные вещества для усиления наслаивания, смачивания и проникновения композиции в намеченные культуру и организм. Эти вспомогательные поверхностно-активные вещества необязательно можно использовать в качестве компонента состава или в качестве смеси в емкости. Количество вспомогательного поверхностно-активного вещества, как правило, варьирует от 0,01 до 1,0% по объему в расчете на распыляемый объем воды, предпочтительно от 0,05 до 0,5 об.%. Пригодные вспомогательные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, этоксилированные нонилфенолы, этоксилированные синтетические или природные спирты, соли сложных эфиров или сульфоянтарных кислот, этоксилированные кремнийорганические вещества, этоксилированные жирные амины и смеси поверхностно-активных веществ с минеральными или растительными маслами.
Пример IX. Стабильность композиции, включающей {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}метил)оксидо-λ
-сульфанилиденцианамид
4
4
Композицию (i), имеющую общий объем 1 литр (общая масса ~1100 г), получали, сначала добавляя деионизированную воду в чистый стакан, оборудованный механической мешалкой. Затем в стакан добавляли следующие ингредиенты, не в форме частиц, при постоянном перемешивании: 3,5 г Agnique DFM 112S, пеногасителя на основе кремния, коммерчески доступного от Cognis Group, с управлением в Monheim, Германия; 20 г Tersperse 2500, полимерного поверхностно-активного вещества, коммерчески доступного от Huntsman Performance Products, 10003 Woodloch Forest Drive, The Woodlands, TX 77380; 30 г Morwet D-360, поверхностно-активного вещества, коммерчески доступного от Akzo Nobel Surfactants, 525 W. Van Buren St., Chicago, IL 60607; 20 г Ethylan NS 500 LQ, поверхностно-активного вещества, доступного от Akzo Nobel Surfactants, 525 W. Van Buren St., Chicago, IL 60607; 40 г пропиленгликоля; 1 г Proxel GXL, противомикробного раствора, коммерчески доступного от Arch Chemicals, Inc., 1955 Lake Drive, Suite 100, Smyrna, GA 30080. Затем в стакан добавляли 240 г {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида, а затем добавляли 10 г Avicel CL-611, стабилизатора, коммерчески доступного от FMC BioPolymer, 1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103, и 2 г Kelzan, ксантановой смолы, коммерчески доступной от CP Kelco, 1000 Parkwood Circle, Suite 1000, Atlanta, GA 30339. Ингредиенты перемешивали, пока не получали однородную смесь. Затем смесь измельчали с помощью шаровой мельницы до среднего размера частиц 3-5 мкм.
Конечный состав композиции (i) представлен в таблице 1.
Таблица 1
Композиция (i)
Ингредиенты
г/л
{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ<sup>4</sup>-сульфанилиденцианамид
240
Agnique DFM 112S
3,5
Avicel CL-611
10
Tersperse 2500
20
Morwet D-360
30
Ethylan NS 500 LQ
20
Пропиленгликоль
40
Proxel GXL
1
Kelzan
2
Вода
Остальная часть
4
Два 20-мл образца композиции (i) собирали и по отдельности хранили при комнатной температуре 54°С в течение двух недель в закрытых стеклянных банках вместимостью 1 унция (28,3 г). Через две недели образцы собирали и анализировали хроматографией для измерения соотношения между группами A и B диастереомеров {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида в композиции (i). Результаты хроматографического анализа представлены в таблице 2.
Таблица 2
Соотношения диастереомеров {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ<sup>4</sup>-сульфанилиденцианамида в композиции (i) после хранения в течение двух недель
Группа диастереомеров
Комнатная температура, %
54ºС, %
A
37,7
98,5
B
62,3
1,5
Пример X. Стабильность композиций, включающих {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил)(метил)оксидо-λ
-сульфанилиденцианамид и его органическую кислоту или соль.
4
4
Композиции (ii)-(xii), объем каждой из которых составлял 1 литр (~1100 г), приготавливали по отдельности так, как указано выше в отношении примера IX. Каждая из композиций (ii)-(xii) включала ингредиенты композиции (i), и, за исключением воды, каждый ингредиент был предоставлен в одном и том же количестве. Однако в противоположность получению композиции (i) к каждой из композиций (ii)-(xii) добавляли небольшое количество органической кислоты или соли органической кислоты перед добавлением 240 г {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида, 10 г Avicel CL-611 и 2 г Kelzan. Конечные составы композиций (ii)-(xii) указаны в таблице 3, в отношении конкретной органической кислоты/соли и их количества для каждой из композиций (ii)-(xii), указанных в таблице 4.
Таблица 3
Композиции (ii)-(xii)
Ингредиенты
г/л
{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ<sup>4</sup>-сульфанилиденцианамид
240
Agnique DFM 112S
3.5
Avicel CL-611
10
Tersperse 2500
20
Morwet D-360
30
Ethylan NS 500 LQ
20
Пропиленгликоль
40
Proxel GXL
1
Kelzan
2
Органическая кислота/соль
**
Вода
Остальная часть
Таблица 4
Органические кислоты/соли композиций (ii)-(xii)
Композиция
Органическая кислота/соль
г/л
ii
лимонная кислота
1
iii
лимонная кислота
2
iv
лимонная кислота
5
v
Гидрофталат калия
1
vi
Гидрофталат калия
5
vii
DL-яблочная кислота
1,3
viii
виннокаменная кислота
1,5
ix
малеиновая кислота
1,2
x
малоновая кислота
1
xi
Молочная кислота
1
xii
янтарная кислота
1,2
4
4
Два 20-мл образца каждой из композиций (ii)-(xii) отбирали и хранили по отдельности при 5°С и 54°С в течение двух недель в закрытых стеклянных банках вместимостью 1 унция (28,3 г). Через две недели отбирали образцы и анализировали их хроматографией для измерения соотношения между группами диастереомеров A и B {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида в композициях (ii)-(xii). Результаты хроматографического анализа представлены в таблице 5, в которой также указано значение pH каждой композиции и процент по массе, в расчете на общую массу соответствующей композиции, соединения {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида.
Таблица 5
Композиция
5°C, 2 недели
54°C, 2 недели
A%
B%
pH
Общий анализ, мас.%/мас.
A%
B%
pH
Общий анализ, мас.%/мас.
ii
33,9
66,1
4,15
22,3
36,8
63,4
4,22
21,9
iii
37,4
62,6
3,90
22,5
38,9
61,1
3,80
22,5
iv
33,9
66,1
3,28
22,1
34,4
65,6
3,37
21,6
v
34,0
66,0
4,56
21,9
46,6
53,4
4,88
21,6
vi
33,9
66,1
4,59
21,6
41,8
58,2
4,62
21,3
vii
37,4
62,6
3,99
22,4
39,0
61,0
3,86
22,5
viii
37,4
62,6
3,73
22,5
38,4
61,6
3,65
22,4
ix
37,4
62,6
3,77
22,4
38,9
61,1
3,80
22,4
x
37,4
62,6
3,91
22,4
39,2
60,8
3,91
22,7
xi
37,4
62,6
4,38
22,6
42,5
57,5
4,32
22,6
xii
37,4
62,6
4,39
22,5
41,7
58,3
4,29
22,6
4
Должно быть понятно, что представленные выше примеры предназначены только для иллюстрации и их не следует истолковывать, как ограничивающие изобретение, описанное в этом документе, только до тех вариантов осуществления, которые описаны в этих примерах. Например, предусматривается, что соединение {1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}(метил)оксидо-λ-сульфанилиденцианамида в композициях (ii)-(xii) может быть заменено одним соединением или смесью соединений формулы (I) или альтернативной органической кислотой или ее солью. Аналогично, предусматривается, что композиции можно получать с одним или несколькими дополнительными ингредиентами в дополнение к ингредиентам, представленным в примерах или вместо них.
Применимость в инсектицидах
Композиции, описанные в этом документе, пригодны для борьбы с беспозвоночными, в том числе с насекомыми. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу подавления насекомых, который включает применение подавляющего насекомых количества композиции в области с насекомыми, на площади, подлежащей защите или непосредственно на насекомого, с которым осуществляют борьбу. Композиции по изобретению также можно использовать для контроля других беспозвоночных паразитов, таких как клещи и круглые черви.
"Область" с насекомыми или другими паразитами представляет собой термин, используемый в настоящем документе для обозначения окружающей среды, в которой насекомые или другие паразиты живут или где присутствуют их яйца, включая окружающий их воздух, пищу, которую они едят, или объекты, с которыми они контактируют. Например, борьбу с насекомыми, которые едят, повреждают или контактируют с пищевыми, сырьевыми, декоративными, почвенными или пастбищными растениями, можно осуществлять нанесением композиций на семена растений перед высеванием, на рассаду, или на черенок, который выращивают, на листья, стебли, плоды, зерна и/или корни, или на почву или другую среду для роста до или после высевания сельскохозяйственной культуры. Защиты этих растений от вызываемых вирусами, грибами или бактериями заболеваний также можно достигать непрямо путем борьбы с питающимися соком растений вредными насекомыми, такими как белокрылка, дельфациды, тля и клещ паутинный. Такие растения включают растения, которые выращивают с помощью общепринятых подходов и которые являются генетически модифицированными с использованием современной биотехнологии для увеличения признаков устойчивости к насекомым, устойчивости к гербицидам, усиления питательности и/или других полезных признаков.
Предусматривается, что композиции также могут быть пригодны для защиты тканей, бумаги, хранящегося зерна, семян и других пищевых продуктов, домов и других зданий, которые могут быть заняты человеком и/или животными-компаньонами, животными ферм, ранчо, зоопарков или других животных, путем нанесения композиции на такие объекты или вблизи них. Одомашненных животных, здания или людей можно защищать с помощью композиций путем борьбы с беспозвоночными вредными насекомыми и/или круглыми червями, которые являются паразитами или способны передавать инфекционные заболевания. Такие вредители включают, например, клещей-тромбикулид, иксодовых клещей, вшей, комаров, мух, блох и сердечных червей. Неагрономические применения также включают борьбу с беспозвоночными вредителями в лесах, во дворах, вдоль обочин дорог и железнодорожных путей.
Термин "подавление насекомого" относится к снижению количества живых насекомых или к снижению количества жизнеспособных яиц насекомых. Степень снижения, достигаемая с помощью композиции, зависит, безусловно, от дозирования композиции, конкретной используемой композиции и видов насекомых-мишеней. Следует использовать по меньшей мере инактивирующее количество. Термин "инактивирующее насекомых количество" используют для описания количества, которое достаточно для поддающегося измерению уменьшения популяции обработанных насекомых. Как правило, используют количество в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 1000 м.д. по массе активного соединения. Например, насекомые или другие вредители, которых можно подавлять, включают, но не ограничиваются ими:
Heliothis
Helicoverpa
Spodoptera
Mythimna unipuncta
Agrotis ipsilon
Earias
Euxoa auxiliaris
Trichoplusia ni
Anticarsia gemmatalis
Rachiplusia nu
Plutella xylostella
Chilo
Scirpophaga incertulas
Sesamia inferens
Cnaphalocrocis medinalis
Ostrinia nubilalis
Cydia pomonella
Carposina niponensis
Adoxophyes orana
Archips argyrospilus
Pandemis heparana
Epinotia aporema
Eupoecilia ambiguella
Lobesia botrana
Polychrosis viteana
Pectinophora gossypiella
Pieris rapae
Phyllonorycter
Leucoptera malifoliella
Phyllocnisitis citrella.
Lepidoptera -  spp.,  spp.,  spp., , ,  spp., , , , , ,  spp., , , , , , , , , , , , , , , ,  spp., ,
Diabrotica
Leptinotarsa decemlineata
Oulema oryzae
Anthonomus grandis
Lissorhoptrus oryzophilus
Agriotes
Melanotus communis
Popillia japonica
Cyclocephala
Tribolium
Coleoptera -  spp., , , , ,  spp., , ,  spp.,  spp.
Aphis
Myzus persicae
Rhopalosiphum
Dysaphis plantaginea
Toxoptera
Macrosiphum euphorbiae
Aulacorthum solani
Sitobion avenae
Metopolophium dirhodum
Schizaphis graminum
Brachycolus noxius
Nephotettix
Nilaparvata lugens
Sogatella furcifera
Laodelphax striatellus
Bemisia tabaci
Trialeurodes vaporariorum
Aleurodes proletella
Aleurothrixus floccosus
Quadraspidiotus perniciosus
Unaspis yanonensis
Ceroplastes rubens
Aonidiella aurantii.
Homoptera -  spp., ,  spp., ,  spp., , , , , , ,  spp., , , , , , , , , , ,
Lygus
Eurygaster maura
Nezara viridula
Piezodorus guildingi
Leptocorisa varicornis
Cimex lectularius
Cimex hemipterus.
Hemiptera -  spp., , , , , ,
Frankliniella
Thrips
Scirtothrips dorsalis.
Thysanoptera -  spp.,  spp.,
Reticulitermes flavipes
Coptotermes formosanus
Reticulitermes virginicus
Heterotermes aureus
Reticulitermes hesperus
Coptotermes frenchii
Shedorhinotermes
Reticulitermes santonensis
Reticulitermes grassei
Reticulitermes banyulensis
Reticulitermes speratus
Reticulitermes hageni
Reticulitermes tibialis
Zootermopsis
Incisitermes
Marginitermes
Macrotermes
Microcerotermes
Microtermes
Isoptera - , , , , , ,  spp., , , , , , ,  spp.,  spp.,  spp.,  spp.,  spp.,  spp.
Liriomyza
Musca domestica
Aedes
Culex
Anopheles
Fannia
Stomoxys
Diptera -  spp., ,  spp.,  spp.,  spp.,  spp.,  spp.
Iridomyrmex humilis
Solenopsis
Monomorium pharaonis
Atta
Pogonomyrmex
Camponotus
Monomorium
Tapinoma sessile
Tetramorium
Xylocapa
Vespula
Polistes
Hymenoptera - ,  spp., ,  spp.,  spp.,  spp.,  spp., ,  spp.,  spp.,  spp.,  spp.
Mallophaga (пухоеды).
Pthirus pubis
Pediculus
Anoplura (вши) - ,  spp.
Melanoplus
Locusta migratoria
Schistocerca gregaria
Gryllotalpidae
Orthoptera (саранча, сверчки) -  spp., , ,  (медведки).
Blatta orientalis
Blattella germanica
Periplaneta americana
Supella longipalpa
Periplaneta australasiae
Periplaneta brunnea
Parcoblatta pennsylvanica
Periplaneta fuliginosa
Pycnoscelus surinamensis
Blattoidea (тараканы) - , , , , , , , , .
Ctenophalides
Pulex irritans
Siphonaptera -  spp., .
Tetranychus
Panonychus
Eotetranychus carpini
Phyllocoptruta oleivora
Aculus pelekassi
Brevipalpus phoencis
Boophilus
Dermacentor variabilis
Rhipicephalus sanguineus
Amblyomma americanum
Ixodes
Notoedres cati
Sarcoptes scabiei
Dermatophagoides
Acari -  spp.,  spp., , , , ,  spp., , , ,  spp., , ,  spp.
Dirofilaria immitis
Meloidogyne
Heterodera
Hoplolaimus columbus
Belonolaimus
Pratylenchus
Rotylenchus reniformis
Criconemella ornata
Ditylenchus
Aphelenchoides besseyi
Hirschmanniella
Nematoda - ,  spp.,  spp., ,  spp.,  spp., , ,  spp., ,  spp.
Фактическое количество композиции, подлежащее нанесению на области с насекомыми и клещами, не является критическим, и его могут легко определить специалисты в данной области, учитывая представленные выше примеры. Главным образом, ожидается, что концентрации от 10 м.д. до 5000 м.д. по массе соединения, обеспечат надлежащую борьбу. В случае многих соединений достаточными являются концентрации от 100 до 1500 м.д.
Область, в которой применяют композицию, может представлять собой любую область, в которой обитают насекомые или клещи, например, сельскохозяйственные культуры, плодовые и ореховые деревья, виноградные лозы, декоративные растения, домашних животных, внутреннюю или внешнюю поверхность зданий и почву вокруг зданий.
Вследствие уникальной способности яиц насекомых выдерживать токсическое действие, могут быть желательными повторные применения для борьбы с вновь появившимися личинками, что является справедливым для других инсектицидов и акарицидов.
Bacillus thuringiensis
Системное передвижение композиций по изобретению в растениях можно использовать для борьбы с вредителями на одной части растения путем нанесения композиций на другую его часть. Например, борьбу с питающимися листьями насекомыми можно осуществлять путем капельного орошения или нанесения в борозды, или путем обработки семян путем высевания. Обработку семян можно проводить для всех типов семян, включая семена, из которых прорастут растения, генетически трансформированные для экспрессии специализированных признаков. Типичные их примеры включают растения, экспрессирующие белки, токсичные для беспозвоночных вредителей, такие как белки , или другие инсектицидные белки, растения, экспрессирующие признак устойчивости к гербицидам, такие как семена "Roundup Ready", или растения с "размещенными" в них чужеродными генами, экспрессирующими инсектицидные белки, признак устойчивости к гербицидам, признак повышения питательности и/или другие полезные признаки.
Композиция также может быть предоставлена в качестве инсектицидного состава-приманки, включающего привлекающие средства и/или пищевые стимуляторы, которые можно использовать для повышения эффективности композиций против вредных насекомых, в устройстве, таком как ловушка, приманивающая система и т.п. Состав-приманка обычно представляет собой твердую, полутвердую (включая гель) или жидкую приманивающую матрицу, включающую стимуляторы и один или несколько немикроинкапсулированных или микроинкапсулированных инсектицидов в количестве, эффективном для действия в качестве уничтожающих средств.
Композиции по настоящему изобретению часто применяют совместно с одним или несколькими другими инсектицидами или фунгицидами или гербицидами для обеспечения борьбы с широким множеством вызываемых вредителями заболеваний и сорняков. При использовании совместно с другими инсектицидами или фунгицидами или гербицидами, настоящие заявленные композиции можно включать в состав с другими инсектицидами или фунгицидами или гербицидами, смешивать в одной емкости с другими инсектицидами или фунгицидами или гербицидами, или применять последовательно с другими инсектицидами или фунгицидами или гербицидами.
Bacillus popilliae
B. sphaericius
B. thurinigiensis
subsp. aizawai
B. thuringiensis subsp. kurstaki
B. thuriugiensis subsp. tenebrionis
Beauveria bassiana
Cydia pomonella granulosis virus
Helicoverpa zea
Metarhizium anisopliae
Nosema locustae
Paecilomyces fumosoroseus
P. lilacinus
Photorhabdus luminescens
Spodoptera
exigua
Xenorhabdus nematophilus
X. bovienii
Некоторые из инсектицидов, которые могут быть полезно использованы в комбинации с композициями по настоящему изобретению, включают: антибиотические инсектициды, такие как аллосамидин и турингиенсин; инсектициды на основе макроциклических лактонов, такие как спиносад, спинеторам и другие спиносины, включая 21-бутенилспиносины и их производные; инсектициды на основе авермектина, такие как абамектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин и селамектин; инсектициды на основе милбемицина, такие как лепимектин, милбемектин, милбемицин оксим и моксидектин; мышьяковые инсектициды, такие как арсенат кальция, ацетоарсенит меди, арсенат меди, арсенат свинца, арсенит калия и арсенит натрия; биологические инсектициды, такие как , , , , , , , NPVволнянки псевдотсуговой, NPV непарника, NPV , вирус гранулеза огневки амбарной, , , , , , NPV, трипсин-модулирующий овостатический фактор,  и ; включенные в растения защитные инсектициды, такие как Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1A.105, Cry2Ab2, Cry3A, mirCry3A, Cry3Bb1, Cry34, Cry35 и VIP3A; ботанические инсектициды, такие как анабазин, азадирактин, d-лимонен, никотин, пиретрины, цинерины, цинерин I, цинерин II, ясмолин I, ясмолин II, пиретрин I, пиретрин II, кассия, ротенон, риания и сабадилла; карбаматные инсектициды, такие как бендиокарб и карбарил; инсектициды на основе бензофуранила метилкарбамата, такие как бенфуракарб, карбофуран, карбосульфан, декарбофуран и фуратиокарб; инсектициды на основе диметилкарбамата, такие как димитан, диметилан, гиквинкарб и пиримикарб; инсектициды на основе карбаматов оксимов, такие как аланикарб, алдикарб, алдоксикарб, бутокарбоксим, бутоксикарбоксим, метомил, нитрилакарб, оксамил, тазимкарб, тиокарбоксим, тиодикарб и тиофанокс; фенилметилкарбаматные инсектициды, такие как алликсикарб, аминокарб, буфенкарб, бутакарб, карбанолат, клоетокарб, дикрезил, диоксакарб, EMPC, этиофенкарб, фенетакарб, фенобукарб, изопрокарб, метиокарб, метолкарб, мексакарбат, промацил, промекарб, пропоксур, триметакарб, XMC и ксилилкарб; динитрофенольные инсектициды, такие как динекс, динопроп, диносам и DNOC; фторсодержащие инсектициды, такие как гексафторсиликат бария, криолит, фторид натрия, гексафторсиликат натрия сульфурамид, и формамидиновые инсектициды, такие как амитраз, хлордимеформ, форметанат и формпаранат; фумигантные инсектициды, такие как акрилонитрил, дисульфид углерода, тетрахлорметан, хлороформ, хлорпикрин, парадихлорбензол, 1,2-дихлорпропан, этилформиат, этилендибромид, этилендихлорид, оксид этилена, цианид водорода, йодметан, метилбромид, метилхлороформ, метиленхлорид, нафталин, фосфин, сульфурилфторид и тетрахлорэтан; неорганические инсектициды, такие как боракс, полисульфид кальция, олеат меди, хлорид ртути, тиоцианат калия и тиоцианат натрия; ингибиторы синтеза хитина, такие как бистрифлуорон, бупрофезин, хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, новалурон, новифлумурон, пенфлурон, тефлубензурон и трифлумурон; средства, имитирующие ювенильные гормоны, такие как эпофенонан, феноксикарб, гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен и трипрен; ювенильные гормоны, такие как ювенильный гормон I, ювенильный гормон II и ювенильный гормон III; агонисты гормонов линьки, такие как хромафенозид, галофенозид, метоксифенозид и тебуфенозид; гормоны линьки, такие как α-экдизон и экдистерон; ингибиторы линьки, такие как диофенолан; прекоцены, такие как прекоцен I, прекоцен II и прекоцен III; неклассифицированные регуляторы роста насекомых, такие как дицикланил; инсектициды на основе аналогов нереистоксина, такие как бенсултап, картап, тиоциклам и тиосултап; никотиноидные инсектициды, такие как флоникамид; нитрогуанидиновые инсектициды, такие как клотианидин, динотефуран, имидаклоприд и тиаметоксам; нитрометиленовые инсектициды, такие как нитепирам и нитиазин; пиридилметиламиновые инсектициды, такие как ацетамиприд, имидаклоприд, нитепирам и тиаклоприд; органохлориновые инсектициды, такие как бром-DDT, камфехлор, DDT, pp'-DDT, этил-DDD, HCH, гамма-HCH, линдан, метоксихлор, пентахлорфенол и TDE; циклодиеновые инсектициды, такие как алдрин, бромциклен, хлорбициклен, хлордан, хлордекон, диэльдрин, дилор, эндосульфан, эндрин, HEOD, гептахлор, HHDN, цзобензан, изодрин, келеван и мирекс; органофосфатные инсектициды, такие как бромфенвинфос, хлорфенвинфос, кротоксифос, дихлорфос, дикротофос, диметилвинфос, фоспират, гептенофос, метокротофос, мевинфос, монокротофос, налед, нафталофос, фосфамидон, пропафос, TEPP и тетрахлорвинфос; органотиофосфатные инсектициды, такие как диоксабензофос, фосметилан и фентоат; алифатические органотиофосфатные инсектициды, такие как ацетион, амитон, кадусафос, хлорэтоксифос, хлормефос, демефион, демефион-O, демефион-S, деметон, деметон-O, деметон-S, деметон-метил, деметон-O-метил, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, дисульфотон, этион, этопрофос, PSP, изотиоат, малатион, метакрифос, оксидеметон-метил, оксидепрофос, оксидисульфотон, фторат, сульфотеп, тербуфос и тиометон; алифатические амидные органотиофосфатные инсектициды, такие как амидитион, циантоат, диметоат, этоат-метил, формотион, мекарбам, ометоат, протоат, софамид и вамидотион; оксиморганотиофосфатные инсектициды, такие как хлорфоксим, фоксим и фоксим-метил; гетероциклические органотиофосфатные инсектициды, такие как азаметифос, коумафос, коумитоат, диоксатион, эндотион, меназон, морфотион, фосалон, пираклофос, пиридафентион и хинотион; бензотиопирановые органотиофосфатные инсектициды, такие как дитикрофос и тикрофос; бензотриазиновые органотиофосфатные инсектициды, такие как азинфос-этил и азинфос-метил; изоиндольные органотиофосфатные инсектициды, такие как диалифос и фосмет; изоксазольные органотиофосфатные инсектициды, такие как изоксатион и золапрофос; пиразолпиримидиновые органотиофосфатные инсектициды, такие как хлорпразофос и пиразофос; пиридиновые органотиофосфатные инсектициды, такие как хлорпирифос и хлорпирифос-метил; пиримидиновые органотиофосфатные инсектициды, такие как бутатиофос, диазинон, этримфос, лиримфос, пиримифос-этил, пиримифос-метил, примидофос, пиримитат и тебупиримфос; хиноксалиновые органотиофосфатные инсектициды, такие как хиналфос и хиналфос-метил; тиадиазольные органотиофосфатные инсектициды, такие как атидатион, литидатион, метидатион и протидатион; триазольные органотиофосфатные инсектициды, такие как исазофос и триазофос; фенильные органотиофосфатные инсектициды, такие как азотоат, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлортиофос, цианофос, цитиоат, дикаптон, дихлофентион, этафос, фамфур, фенхлорфос, фенитротион, фенсульфотион, фентион, фентион-этил, гетерофос, йодфенфос, месульфенфос, паратион, паратион-метил, фенкаптон, фоснихлор, профенфос, протиофос, сульпрофос, темефос, трихлорметафос-3 и трифенофос; фосфонатные инсектициды, такие как бутонат и трихлорфон; фосфонотиоатные инсектициды, такие как мекарфон; фенилэтилфосфонотиоатные инсектициды, такие как фонофос и трихлоронат; фенилфенилфосфонотиоатные инсектициды, такие как цианофенфос, EPN и лептофос, фосфорамидатные инсектициды, такие как круфомат, фенамифос, фостиетан, мефосфолан, фосфолан и пириметафос, фосфорамидотиоатные инсектициды, такие как ацефат, изокарбофос, изофенфос, метамидофос и пропетамфос; фосфордиамидные инсектициды, такие как димефокс, мазидокс, мипафокс и шрадан; оксадиазиновые инсектициды, такие как индоксакарб; фталимидные инсектициды, такие как диалифос, фосмет и тетраметрин; пиразольные инсектициды, такие как ацетопрол, этипрол, фипронил, пирафлупрол, пирипрол, тебуфенпирад, толфенпирад и ванилипрол; пиретроидные сложноэфирные инсектициды, такие как акринатрин, аллетрин, биоаллетрин, бартрин, бифентрин, биоэтанометрин, циклетрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, гамма-цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин, дельтаметрин, димефлутрин, диметрин, эмпентрин, фенфлутрин, фенпиритрин, фенпропатрин, фенвалерат, эсфенвалерат, флуцитринат, флувалинат, тау-флувалинат, фуретрин, имипротрин, метофлутрин, перметрин, биоперметрин, трансперметрин, фенотрин, праллетрин, профлутрин, пиресметрин, ресметрин, биоресметрин, цисметрин, тефлутрин, тераллетрин, тетраметрин, тралометрин и трансфлутрин; инсектициды на основе пиретроидного эфира, такие как этофенпрокс, флуфенпрокс, галфенпрокс, протрифенбут и силафлуофен; пиримидинаминовые инсектициды, такие как флуфенерим и пиримидифен, пиррольные инсектициды, такие как хлорфенапир; инсектициды, содержащие тетроновую кислоту, такие как спиродиклофен, спиромесифен и спиротетрамат; тиомочевиновые инсектициды, такие как диафентиурон; инсектициды на основе мочевины, такие как флюкофурон и сулькофурон; и неклассифицированные инсектициды, такие как AKD-3088, клозантел, кротамитон, цифлуметофен, E2Y45, EXD, феназафлор, феназаквин, феноксакрим, фенпироксимат, FKI-1033, флубендиамид, HGW86, гидраметилнон, IKI-2002, изопротиолан, мелонобен, метафлумизон, метоксадиазон, нифлуридид, NNI-9850, NNI-0101, пиметрозин, пиридабен, пиридалил, Qcide, рафоксанид, ринаксипир, SYJ-159, триаратен и триазамат и любые их комбинации.
Bacillus subtilis
Coniothyrium minitans
Reynoutria sachalinensis
Candida oleophila
Fusarium oxysporum, Gliocladium spp
Phlebiopsis gigantean
Streptomyces griseoviridis
Trichoderma spp.
Некоторые из фунгицидов, которые могут быть полезны в комбинации с композициями по настоящему изобретению, включают: 2-(тиоцианатметилтио)бензотиазол, 2-фенилфенол, 8-гидроксихинолинсульфат, Ampelomyces, квисквалис, азаконазол, азоксистробин, , беналаксил, беномил, бентиаваликарб-изопропил, бензиламинобензол-сульфонатную (BABS) соль, бикарбонаты, бифенил, бисмертиазол, битертанол, бластицидин-S, боракс, бордоскую жидкость, боскалид, бромуконазол, бупиримат, полисульфид кальция, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карпропамид, карвон, хлоронеб, хлорталонил, хлозолинат, , гидроксид меди, октаноат меди, оксихлорид меди, сульфат меди, сульфат меди (трехосновный), оксид меди, циазофамид, цифлуфенамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дазомет, дебакарб, этиленбис(дитиокарбамат) диаммония, дихлофлуанид, дихлорфен, дихлоцимет, дихломезин, дихлоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, дифензокват ион, дифиуметорий, диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-M, динобутон, динокап, дифениламин, дитианон, додеморф, додеморф ацетат, додин, додин - свободное основание, эдифенфос, эпоксиконазол, этабоксам, этоксиквин, этридиазол, фамоксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамид, феноксанил, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фентин, фентин ацетат, фентин гидроксид, фербам, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуморф, флуопиколид, фторимид, флуоксастробин, флуквинконазол, флусилазол, флусульфамид, флутоланил, флутриафол, фолпет, формальдегид, фосетил, фосетил-алюминий, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, гуазатин, ацетаты гуазатина, GY-81, гексахлорбензол, гексаконазол, гимексазол, имазалил, имазалила сульфат, имибенконазол, иминоктадин, иминоктадин триацетат, иминоктадин трис(албесилат), ипконазол, ипробенфос, ипродион, проваликарб, изопротиолан, казугамицин, казугамицин гидрохлорид гидрат, крезоксим-метил, манкоппер, манкозеб, манеб, мепанипирим, мепронил, дихлорид ртути, оксид ртути, хлорид ртути, металаксил, мефеноксам, металаксил-M, метам, метам-аммоний, метам-калий, метам-натрий, метконазол, метасульфокарб, метилйодид, метилизотиоцианат, метирам, метоминостробин, метрафенон, милдиомицин, миклобутанил, набам, нитротал-изопропил, нуаримол, октилинон, офурас, олеиновая кислота (жирные кислоты), орисастробин, оксадиксил, оксин-медь, окспоконазол фумарат, оксикарбоксин, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, пентахлорфенол, пентахлорфенил лаурат, пентиопирад, ацетат фенилртути, фосфоновая кислота, фталид, пикоксистробин, полиоксин B, полиоксины, полиоксорим, бикарбонат калия, калий гидроксихинолин сульфат, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропамокарб гидрохлорид, пропиконазол, пропинеб, проквиназид, протиоконазол, пираклостробин, пиразофос, пирибутикарб, пирифенокс, пириметанил, пироквилон, квинокламин, квиноксифен, квинтозен, экстракт , силтиофам, симэконазол, 2-фенилфеноксид натрия, бикарбонат натрия, пентахлорфеноксид натрия, спироксамин, серу, SYP-Z071, дегтярное масло, тебуконазол, текназен, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамидамид, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, толкофос-метил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробин, трифлумизол, трифорин, тритиконазол, валидамицин, винклозолин, зинеб, зирам, зоксамид, , ., , , , (RS)-N-(3,5-дихлорфенил)-2-(метоксиметил)сукцинимид, 1,2-дихлорпропан, гидрат 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетрафторацетона, 1-хлор-2,4-динитронафталин, 1-хлор-2-нитропропан, 2-(2-гептадецил-2-имидазолин-1-ил)этанол, 2,3-дигидро-5-фенил-1,4-дитиин-1,1,4,4-тетраоксид, ацетат 2-метоксиэтилртути, хлорид 2-метоксиэтилртути, силикат 2-метоксиэтилртути, 3-(4-хлорфенил)-5-метилроданин, 4-(2-нитропроп-1-енил)фенил тиоцианатем: ампропилфос, анилазин, азитирам, полисульфид бария, Bayer 32394, беноданил, бенквинокс, бенталурон, бензамакрил; бензамакрил-изобутил, бензаморф, бинапакрил, сульфат бис(метилртути), оксид бис(трибутилолова), бутиобат, кадмий кальций медь цинк хромат сульфат, карбаморф, CECA, хлобентиазон, хлораниформетан, хлорфеназол, хлорквинокс, климбазол, бис(3-фенилсалицилат) меди, хромат меди цинка, куфранеб, медный сульфат гидразиния, купробам, циклафурамид, ципендазол, ципрофурам, декафентин, дихлон, дихлозолин, диклобутразол, диметиримол, диноктон, диносульфон, динотербон, дипиритион, диталимфос, додицин, дразоксолон, EBP, ESBP, этаконазол, этем, этирим, фенаминосульф, фенапанил, фенитропан, флуотримазол, фуркарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фурмециклокс, фурофанат, глиодин, гризеофульвин, галакринат, Hercules 3944, гексилтиофос, ICIA0858, изопамфос, изоваледион, мебенил, мекарбинзид, метазоксолон, метфуроксам, дициандиамид метилртути, метсульфовакс, милнеб, мукохлорный ангидрид, миклозолин, N-3,5-дихлорфенилсукцинимид, N-3-нитрофенилитаконимид, натамицин, N-этилртуть-4-толуолсульфонанилид, бис(диметилдитиокарбамат) никеля, OCH, диметилдитиокарбамат фенилртурти, нитрат фенилртути, фосдифен, протиокарб; протиокарб гидрохлорид, пиракарболид, пиридинитрил, пироксихлор, пироксифур, хинацетол; хинацетол сульфат, хиназамид, хинконазол, рабензалол, салициланилид, SSF-109, султропен, текорам, тиадифлуор, тициофен, тиохлорфенфим, тиофанат, тиохинокс, тиоксимид, триамифос, триаримол, триазбутил, трихламид, урбацид, XRD-563 и зариламид и любые их комбинации.
Некоторые из гербицидов, которые можно использовать вместе с композициями по настоящему изобретению, включают: амидные гербициды, такие как аллидохлор, бефлубутамид, бензадокс, бензипрам, бромобутид, кафенстрол, CDEA, хлортиамид, ципразол, диметенамид, диметенамид-Р, дифенамид, эпроназ, этнипромид, фентразамид, флупоксам, фомесафен, галосафен, изокарбамид, изоксабен, напропамид, напталам, петоксамид, пропизамид, хинонамид и тебутам; анилидные гербициды, такие как хлоранокрил, цисанилид, кломепроп, ципромид, дифлуфеникан, этобензанид, фенасулам, флуфенацет, флуфеникан, мефенацет, мефлуидид, метамифоп, моналид, напроанилид, пентанохлор, пиколинафен и пропанил; арилаланиновые гербициды, такие как бензоилпроп, флампроп и флампроп-М; хлорацетанилидные гербициды, такие как ацетохлор, алахлор, бутахлор, бутенахлор, делахлор, диэтатил, диметахлор, метазахлор, метолахлор, S-метолахлор, претилахлор, пропахлор, пропизохлор, принахлор, тербухлор, тенихлор и ксилахлор; сульфонанилидные гербициды, такие как бензофтор, перфлуидон, пиримисульфан и профлуазол; сульфонамидные гербициды, такие как асулам, карбасулам, фенасулам и оризалин; гербициды на основе антибиотиков, такие как биланафос; бензойнокислотные гербициды, такие как хлорамбен, дикамба, 2,3,6-ТВА и трикамба; пиримидинилоксибензойнокислотные гербициды, такие как биспирибак и пириминобак; пиримидинилтиобензойнокислотные гербициды, такие как пиритиобак; фталевокислотные гербициды, такие как хлортал; пиколиновокислотные гербициды, такие как аминопиралид, клопиралид и пиклорам, хинолинкарбоновокислотные гербициды, такие как хинклорак и хинмерак; содержащие мышьяк гербициды, такие как какодиловая кислота, СМА, DSMA, гексафлурат, МАА, МАМА, MSMA, арсенит калия и арсенит натрия; бензоилциклогесандионовые гербициды, такие как мезотрион, сулькотрион, тефурилтрион и темботрион; бензофуранилалкилсульфонатные гербициды, такие как бенфуресат и этофумесат; карбаматные гербициды, такие как асулам, карбоксазол, хлорпрокарб, дихлормат, фенасулам, карбутилат и тербукарб; карбанилатные гербициды, такие как барбан, ВСРС, карбасулам, карбетамид, СЕРС, хлорбуфам, хлорпрофам, СРРС, дезмедифам, фенизофам, фенмедифам, фенмедифам-этил, профам и свип; циклогексеноксимовые гербициды, такие как аллоксидим, бутроксидим, клетодим, клопроксидим, циклоксидим, профоксидим, сетоксидим, тепралоксидим и тралкоксидим; циклопропилизоксазоловые гербициды, такие как изоксахлортол и изоксафлутол; дикарбоксимидные гербициды, такие как бензфендизон, цинидон-этил, флумезин, флумиклорак, флумиоксазин и флумипропин; динитроанилиновые гербициды, такие как бенфлуралин, бутралин, динитрамин, эталфлуралин, флюхлоралин, изопропалин, металпропалин, нитралин, оризалин, пендиметалин, продиамин, профлюралин и трифлюралин; динитрофеноловые гербициды, такие как динофенат, динопроп, диносам, диносеб, динотерб, DNOC, этинофен и мединотерб; гербициды на основе дифенилового эфира, такие как этоксифен; нитрофенилэфирные гербициды, такие как ацифторфен, аклонифен, бифенокс, хлометоксифен, хлорнитрофен, этнипромид, фтордифен, фторгликофен, фторнитрофен, фомесафен, фурилоксифен, галосафен, лактофен, нитрофен, нитрофторфен и оксифторфен; дитиокарбаматные гербициды, такие как дазомет и метам; галогенированные алифатические гербициды, такие как алорак, хлоропон, далапон, флюпропанат, гексахлорацетон, йодометан, метилбромид, монохлоруксусная кислота, SMA и TCA; имидазолиноновые гербициды, такие как имазаметабенз, имазамокс, имазапик, имазапир, имазахин и имазетапир; неорганические гербициды, такие как сульфат аммония, боракс, хлорат кальция, сульфат меди, сульфат железа, азид калия, цианат калия, азид натрия, хлорат натрия и серная кислота; нитриловые гербициды, такие как бромобонил, бромоксинил, хлороксинил, дихлобенил, йодобонил, иоксинил и пираклонил; органофосфорные гербициды, такие как амипрофос-метил, анилофос, бенсулид, биланафос, бутамифос, 2,4-DEP, DMPA, EBEP, фосамин, глуфосинат, глифосат и пиперофос; феноксигербициды, такие как бромфеноксим, кломепроп, 2,4-DEB, 2,4-DEP, дифенопентен, дисул, эрбон, этнипромид, фентеракол и трифопсим; феноксиуксусные гербициды, такие как 4-СРА, 2,4-D, 3,4-DA, MCPA, MCPA-тиоэтил и 2,4,5-Т; феноксимасляные гербициды, такие как 4-СРВ, 2,4-DB, 3,4-DB, MCPB и 2,4,5-TB; феноксипропионовые гербициды, такие как клопроп, 4-СРР, дихлорпроп, дихлорпроп-Р, 3,4-DP, фенопроп, мекопроп и мекопроп-Р; арилоксифеноксипропионовые гербициды, такие как хлоразифоп, клодинафоп, клофоп, цигалофоп, диклофоп, феноксапроп, феноксапроп-Р, фентиапроп, флуазифоп, флуазифоп-Р, галоксифоп, галоксифоп-Р, изоксапирифоп, метамифоп, пропахизафоп, хизалофоп, хизалофоп-Р и трифоп; фенилендиаминовые гербициды, такие как динитрамин и продиамин; пиразолиловые гербициды, такие как бензофенап, пиразолинат, пирасульфотол, пиразоксифен, пироксасульфон и топрамезон; пиразолилфениловые гербициды, такие как флюазолат и пирафлюфен; пиридазиновые гербициды, такие как кредазин, пиридафол и пиридат; пиридазиноновые гербициды, такие как бромпиразон, хлоридазон, димидазон, флюфенпир, метфлюразон, норфлюразон, оксапиразон и пиданон; пиридиновые гербициды, такие как аминопиралид, клиодинат, клопиралид, дитиопир, флюроксипир, галоксидин, пиклорам, пиколинафен, пириклор, тиазопир и триклопир; пиримидиндиаминовые гербициды, такие как ипримидам и тиоклорим; четвертичные аммониевые гербициды, такие как циперкват, диэтамкват, дифензокват, дикват, морфамкват и паракват; тиокарбаматные гербициды, такие как бутилат, циклоат, ди-аллат, ЕРТС, эспрокарб, этиолат, изополинат, метиобенкарб, молинат, орбенкарб, пебулат, просульфокарб, пирибутикарб, сульфаллат, тиобенкарб, тиокарбазил, три-аллат и вернолат; тиокарбонатные гербициды, такие как димексано, EXD и проксан; тиомочевиновые гербициды, такие как метиурон; триазиновые гербициды, такие как дипропетрин, триазифлам и тригидрокситриазин; хлортриазиновые гербициды, такие как атразин, хлоразин, цианазин, ципразин, эглиназин, ипазин, мезопразин, проциазин, проглиназин, пропазин, себутилазин, симазин, тербутилазин и триэтазин; метокситриазиновые гербициды, такие как атратон, метометон, прометон, секбуметон, симетон и тербуметон; метилтиотриазиновые гербициды, такие как аметрин, азипротрин, цианатрин, десметрин, диметаметрин, метопротрин, прометрин, симетрин и тербутрин; триазиноновые гербициды, такие как аметридион, амибузин, гексазинон, изометиозин, метамитрон и метрибузин, триазоловые гербициды, такие как амитрол, кафенстрол, эпроназ и флюпоксам; триазолоновые гербициды, такие как амикарбазон, бенкарбазон, карфентразон, флюкарбазон, пропоксикарбазон, сульфентразон и тиенкарбазон-метил; триазолопиримидиновые гербициды, такие как клорансулам, диклосулам, флорасулам, флюметсулам, метосулам и пенокссулам; урациловые гербициды, такие как бутафенацил, бромацил, флюпропацил, изоцил, ленацил и тербацил; 3-фенилурацилы; мочевиновые гербициды, такие как бензтиазурон, кумилурон, циклурон, дихлоралмочевина, дифлюфензопир, изонорурон, изоурон, метабензтиазурон, монисоурон и норурон; фенилмочевиновые гербициды, такие как анисурон, бутурон, хлорбромурон, хлорэтурон, хлоротолурон, хлороксурон, диамурон, дифеноксурон, димефурон, диурон, фенурон, флюометурон, флюотиурон, изопротурон, линурон, метиурон, метилдимрон, метобензурон, метобромурон, метоксурон, монолинурон, монурон, небурон, парафлурон, фенобензурон, сидурон, тетрафлурон и тидиазурон; пиримидинилсульфонилмочевиновые гербициды, такие как амидосульфурон, азимсульфурон, бенсульфурон, хлоримурон, циклосульфамурон, этоксисульфурон, флазасульфурон, флюцетосульфурон, флюпирсульфурон, форамсульфурон, галосульфурон, имазосульфурон, мезосульфурон, никосульфурон, ортосульфамурон, оксасульфурон, примисульфурон, пиразосульфурон, римсульфурон, сульфометурон, сульфосульфурон и трифлоксисульфурон; триазинилсульфонилмочевиновые гербициды, такие как хлорсульфурон, циносульфурон, этаметсульфурон, йодсульфурон, метсульфурон, просульфурон, тифенсульфурон, триасульфурон, трибенурон, трифлюсульфурон и тритосульфурон; тиадиазолилмочевиновые гербициды, такие как бутиурон, этидимурон, тебутиурон, тиазафлурон и тиадиазурон; и неклассифицированные гербициды, такие как акролеин, аллиловый спирт, азафенидин, беназолин, бентазон, бензобициклон, бутидазол, цианамид кальция, камбендихлор, хлорфенак, хлорфенпроп, хлорфлюразол, хлорфлюренол, цинметилин, кломазон, CPMF, крезол, ортодихлорбензол, димепиперат, эндотал, фторомидин, флуридон, флурохлоридон, флюртамон, флютиацет, инданофан, метазол, метилизотиоцианат, нипираклофен, ОСН, оксадиаргил, оксадиазон, оксазикломефон, пентахлорфенол, пентоксазон, фенилмеркурийацетат, пиноксаден, просульфалин, пирибензоксим, пирифталид, хинокламин, родетанил, сулгликапин, тидиазимин, тридифан, триметурон, трипропиндан и тритак.
Перед тем, как инсектицидная композиция может быть использована или может продаваться коммерчески, такая композиция подвергается длительным процессам оценки различными государственными органами (местными, региональными, штатными, национальными и межнациональными). Регулирующими органами установлены многочисленные требования к данным, и они должны быть удовлетворены путем получения и предоставления данных лицом, регистрирующим продукт, или другим лицом от имени лица, регистрирующего продукт. Затем эти правительственные органы рассматривают такие данные, и если сделано заключение об определении наличия безопасности, дают потенциальному пользователю и/или продавцу одобрение на регистрацию продукта. Затем в той области, где выдана и поддержана регистрация продукта, такой пользователь и/или продавец может использовать и/или продавать такое соединение.
Подразумевают, что любая теория, механизм действия, доказательства или данные, представленные в настоящем документе, улучшают понимание настоящего изобретения и не предполагается, что они делают настоящее изобретение зависимым каким-либо образом от такой теории, механизма действия, доказательства или данных. Следует понимать, что хотя применение слова предпочтительный, предпочтительно или предпочитаемый в описании выше указывает на то, что признак, описанный таким образом, является более желательным, он, тем не менее, не является обязательным, и варианты осуществления, в которых он отсутствует, рассматриваются как находящиеся в объеме изобретения, который определен формулой изобретения, следующей ниже. Что касается формулы изобретения, подразумевается, что когда используют форму единственного числа, а также выражения "по меньшей мере один", "по меньшей мере часть", не подразумевают ограничения формулы изобретения только одним объектом, если в формуле изобретения конкретно не указано иное. Кроме того, когда используют формулировки "по меньшей мере часть" и/или "часть", объект может включать часть объекта и/или весь объект, если конкретно не указано иное. Хотя изобретение подробно проиллюстрировано и описано на рисунках и в представленном выше описании, они считаются иллюстративными, а не ограничивающими, и понятно, что показаны и описаны только выбранные варианты осуществления и что желательна охрана всех изменений, модификаций и эквивалентов, соответствующих сущности изобретения, как определено в настоящем документе или в любом из представленных ниже пунктов формулы изобретения.