СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НАРУШЕНИЙ ДЫХАНИЯ ВО СНЕ У ДЕТЕЙ С ОЖИРЕНИЕМ
METHOD OF FORECASTING OF RESPIRATION DISTURBANCE IN SLEEP IN OBESE CHILDREN

Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии и детской неврологии, и может быть использовано для прогнозирования нарушений дыхания во сне у детей с ожирением.
Ожирение - одно из самых распространенных в мире хронических заболеваний. Во всех странах отмечается прогрессирующее увеличение численности больных ожирением как среди взрослого, так и среди детского населения (М.И.Балаболкина, Г.М.Клебанова, 2000; A.Wolf, 2002). В Российской Федерации ожирение имеют 5,5% детей, проживающих в сельской местности, и 8,5% детей - в городской (И.И.Дедов, В.А.Петеркова, 2001). У детей, страдающих ожирением, описан широкий диапазон эндокринных и соматических нарушений, одним из таких нарушений являются расстройства сна. Избыточный вес тесно связан с некоторыми формами патологии сна - это, прежде всего, нарушения, обусловленные расстройствами дыхания во время сна (синдром обструктивных апноэ сна - СОАС).
СОАС - это состояние, характеризующееся повторяющимися эпизодами обструкции верхних дыхательных путей (ВДП) во время сна, обычно ассоциированными с падением уровня насыщения крови кислородом, что приводит к формированию, а зачастую, прогрессированию уже имеющейся хронической патологии, в первую очередь сердечно-сосудистой и цереброваскулярной (Allen Press Inc.,1990). По данным M.Sergi и соавт.(1999), среди больных ожирением представленность СОАС значительно выше (55%), чем в популяции в целом. Прогнозирование и профилактика этих патологических процессов особенно важна в растущем организме, когда эти изменения носят обратимый характер. Данная проблема является наиболее актуальной для отделений эндокринологии и детской неврологии, где наблюдаются дети с осложненными формами ожирения. Проведенный анализ литературы показал, что вопрос прогнозирования нарушений дыхания во сне у детей и подростков недостаточно освещен, в связи с чем разработки в данном направлении весьма актуальны.
Для выявления группы лиц, подозрительных на наличие нарушений дыхания во сне, к которым относится и СОАС, возможно использование специальных анкет: анкета качества сна, анкета для скрининга синдрома «апноэ во сне», шкала сонливости Epworth, включающих вопросы о наличии и особенностях храпа, характере ночного сна, присутствии дневной сонливости и т.д. (A.M.Вейн, К.Хехт, 1989). Диагностическое анкетирование помогает выявить весь спектр имеющихся у пациента жалоб и установить лиц с повышенным риском для дальнейшего более детального обследования. Однако в детском и подростковом возрасте, принимая во внимание особенности психо-эмоционального статуса, характерного для больных с ожирением, а именно: неустойчивость эмоций, раздражительность, снижение внимания, недооценка тяжести заболевания, достоверно выявить больных с САС только на основании даже самой подробной анкеты не представляется возможным. "Золотым стандартом" в диагностике СОАС является полисомнографическое исследование (Т.С.Елигулашвили, А.Д.Пальман, 2000; А.М.Вейн, Т.С.Елигулашвили, М.Г.Полуэктов, 2002). Полисомнография представляет собой регистрацию во время сна воздушного потока на уровне рта и носа, дыхательных движений живота и грудной клетки, сатурации кислорода, электрокардиограммы, а также электроэнцефалограммы, электроокулограммы и электромиограммы, т.е. параметров, необходимых для идентификации стадий сна. Результаты исследования дают очень точную картину различных нарушений, возникающих во время сна, и позволяют выявить наличие, характер и длительность эпизодов апноэ, сопровождающие их нарушения сердечного ритма и снижение насыщения крови кислородом, а также соотношение всех этих феноменов с фазами сна. Кроме того, полисомнографическое исследование позволяет дифференцировать СОАС с другими нарушениями сна. Недостатком данного метода является то, что полисомнография - достаточно трудоемкое и зачастую дорогостоящее исследование, к тому же количество сомнологических центров в нашей стране, где возможно качественное и, самое главное, грамотное проведение этого исследования, пока ограничено.
Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.
Задачей изобретения является разработка достаточно простого, нетрудоемкого и неинвазивного метода прогнозирования нарушений дыхания во сне у детей с ожирением.
Поставленная задача решается тем, что у детей, страдающих ожирением, исследуют суточный анализ мочи, определяют в ней методом иммуноферментного анализа уровень основного метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина и при значении последнего 28,97 нг/мл и выше прогнозируют наличие расстройств дыхания во сне, в том числе и обструктивных апноэ сна.
Технический результат, получаемый при использовании данного метода: он позволяет прогнозировать возникновения расстройств дыхания во сне, в том числе и обструктивных апноэ сна (СОАС), у детей, страдающих ожирением уже при первичном поступлении в отделение эндокринологии, позволяя своевременно провести дополнительное обследование и начать патогенетическую терапию.
Таким образом, нами предложен новый метод выявления больных с угрозой развития нарушения дыхания во сне путем определения суточной экскреции мелатонина посредством изучения его основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина в моче.
Изменения концентрации мелатонина имеют заметный суточный диуретический ритм в шишковидном теле и в крови, как правило, с высоким уровнем гормона в течение ночи и низким уровнем в течение дня. Максимальные значения мелатонина в крови наблюдаются между полуночью и 4 часами утра. Время биологической полужизни мелатонина равно 45 минутам. Это означает, что для исследовательских целей образцы крови должны быть собраны через короткие промежутки времени для того, чтобы определить период в продукции мелатонина.
Кроме того, нарушение сна пациента в течение ночи с целью сбора образцов может повлиять на уровень мелатонина в крови. Этих проблем можно избежать, если определять уровни метаболита мелатонина: мелатонин сульфата (6-сульфатоксимелатонина) в моче. 80-90% мелатонина секретируется в мочу в виде мелатонин сульфата. Концентрация мелатонин сульфата в моче хорошо коррелирует с общим уровнем мелатонина в крови в течение периода сбора образцов.
Физиологические эффекты мелатонина в течение более чем 20 лет интенсивно изучались у животных. Только в течение последних лет начались исследования, касающиеся изучения роли мелатонина в человеческом организме: Е.Т.Дадамбаев «Функциональное состояние почек и обмен индоламинов (серотонина, мелатонина) при гломерулонефрите и пиелонефрите у детей», Харьков, 1976; С.В.Мальцев, Л.А.Ишкина «Клинико-функциональное значение мелатонина при хроническом гастродуодените у подростков», Казань, 2004; В.А.Труфакин, А.В.Шурлыгина «Проблемы центральной регуляции биоритмов иммунной системы. Роль мелатонина», Новосибирск, 2006; Г.Н.Авакян, С.В.Денисова «Клинико-нейрофизиологические особенности сезонных изменений при эпилепсии», Москва, 2008.
Подробное описание метода и примеры его конкретного выполнения.
В суточной моче у детей методом иммуноферментного анализа (ELISA), фирмы BUHLMANN /Германия/, определяют уровень основного метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина.
Разводят стандарты, контроли и образцы 1:51. Пипетируют 10 мкл стандартов, контролей и образцов пациентов в пробирки, добавляют 500 мкл Буфера и перемешивают миксером.
Перед проведением анализа доводят реагенты до комнатной температуры. Неиспользованные реагенты хранить при 2-8°С. Стандарты, контроли и образцы рекомендуется тестировать в дублях.
1. Раскапать 50 мкл разведенных стандартов, контролей и образцов в соответствующие лунки.
2. Добавить 50 мкл разведенного ферментного конъюгата (Подготовка реагентов, #2) и 50 мкл антисыворотки.
3. Закрыть планшету клейкой пленкой и инкубировать 120 мин при комнатной температуре с шейкированием (500 1/мин).
4. Промыть лунки четыре раза 250 мкл промывочного буфера (Подготовка реагентов, #1, рекомендуется использование промывочного устройства). Аккуратно удалить промывочный буфер. Перевернуть планшету и выстучать оставшиеся капли влаги на абсорбирующую бумагу.
5. Раскапать 200 мкл субстрат-раствора (Подготовка реагентов, #3) в каждую лунку.
6. Инкубировать при комнатной температуре в шейкере 30 минут.
7. Остановить реакцию добавлением 100 мкл стоп-раствора в каждую лунку.
8. Аккуратно потрясти плашку, чтобы перемешать содержимое.
9. Считать оптическую плотность при 450 нм в течение 60 минут после остановки реакции. Анализ результатов проводится автоматически с использованием компьютерной программы- «Viktor-Wallak» Финляндия.
Риск развития нарушений дыхания во сне прогнозируют при уровне 6-сульфатоксимелатонина 28,97 нг/мл и выше. Прогнозирование нарушений дыхания во сне уже при поступлении пациента в отделение позволяет обосновать целесообразность проведения полисомнографического обследования с целью уточнения степени выраженности апноэ/гипопноэ сна, индекса дыхательных расстройств (ИДР) и своевременно назначить оптимальную терапию.
Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.
Клинический пример 1.
Пациент Б., 12 лет, амбулаторная карта №372, диагноз: Избыточная масса тела (предожирение). Жалоб нет. При поступлении у пациента был взят анализ мочи для определения уровня 6-сульфатмелатонина, который составил 21,7 нг/мл, в связи с чем мы прогнозируем отсутствие нарушения дыхания во сне у данного обследуемого. Мальчику было проведено психологическое тестирование с целью скрининга синдрома «апноэ во сне», общий балл равнялся трем, что является вариантом нормы. Для верификации нашего утверждения было проведено полисомнографическое обследование пациента, которое не показало увеличение эпизодов расстройств дыхания во сне (ИДР - 0,8 эпиз./час, при норме до 1 эпиз./час). Наблюдение за ребенком в динамике не выявило жалоб на дневную сонливость, беспокойный малопродуктивный ночной сон, а также не были зафиксированы нарушения дыхания во сне.
Клинический пример 2.
Пациент М-ов, 12 лет, история болезни №50/10, диагноз: Экзогенно-конституциональное ожирение 1-2 степени. Жалобы на прибавку в весе, повышенный аппетит, незначительную утомляемость. При поступлении у пациента был взят анализ мочи для определения уровня 6-сульфатмелатонина, который составил 28,97 нг/мл, в связи с чем мы прогнозируем возможность развития нарушений дыхания во сне у данного обследуемого. Мальчику было проведено психологическое тестирование с целью скрининга синдрома «апноэ во сне», общий балл равнялся пяти, что превышает норму (норма <4). Для верификации нашего утверждения пациент был направлен на полисомнографическое обследование, которое выявило увеличение эпизодов расстройств дыхания во сне (ИДР - 6 эпиз./час, при норме до 1 эпиз./час). Наблюдение за ребенком в динамике выявило сохраняющиеся жалобы на дневную сонливость, беспокойный малопродуктивный ночной сон, утомляемость, в связи с чем ребенок был проконсультирован эндокринологом и невропатологом, даны рекомендации по лечению.
Клинический пример 3.
Пациент К-ов, 14 лет, история болезни №5965/627, диагноз: Гипоталамический синдром, ожирение 3-4 степени. Жалобы на повышенный аппетит, дневную сонливость, храп, головные боли, быструю утомляемость, затрудненное засыпание. При поступлении у пациента был взят анализ мочи для определения уровня 6-сульфатмелатонина, который составил 46,8 нг/мл, в связи с чем мы прогнозируем развитие нарушений дыхания во сне у данного обследуемого. Мальчику было проведено психологическое тестирование с целью скрининга синдрома «апноэ во сне», общий балл равнялся 15, что превышает норму (норма <4). Для верификации диагноза было осуществлено полисомнографическое обследование пациента, которое выявило увеличение эпизодов расстройств дыхания во сне (ИДР - 9,9 эпиз./час, при норме до 1 эпиз./час). Обследуемому ребенку проведен курс стационарного лечения на базе детского эндокринного отделения ФГУ РНИИАП и рекомендовано дальнейшее динамическое наблюдение у невропатолога и эндокринолога.
Нами были обследованы 65 мальчиков в возрасте 9-13 лет, имеющих избыточный вес, находившихся на лечении в детском эндокринологическом отделении Ростовского НИИ акушерства и педиатрии. Проводилось общеклиническое обследование: изучение анамнеза методом анкетирования, антропометрическое обследование: измерение роста и массы тела, расчет ИМТ (кг/м) [Brey G., 1978], измерение окружности грудной клетки (ОГК) и окружности головы (ОГ), оценка физического развития по центильным таблицам И.М.Воронцова (1984), оценка полового развития по Таннеру. Определялся уровень общего холестерина, b-липопротеидов и триглицеридов в сыворотке крови методом иммунноферментного анализа. Проводилось гормональное обследование, изучалась секреция гормонов: пролактина (Прл), тиреотропного (ТТГ), соматотропного (СТГ), адренокортикотропного (АКТГ), уровень 6-сульфатмелатонина. В 46,2% случаев у обследуемых детей уровень 6-сульфатмелатонина превышал 28,97 нг/мл, из них у 63,3% были зарегистрированы эпизоды нарушения дыхания во сне. Оценивалась церебральная гемодинамика с использованием аппарата MULTI-DOP T2 Версия: DWL2.55a (Германия). Для изучения структуры ночного сна и выявления его отклонений проводилась полисомнография с 22:00 до 7:00 в отдельной палате с помощью компьютерного полисомнографа Sagura-2000 и Leonardo фирмы SCHLAFLABOR GmbH (Германия), посредством регистрации электрофизиологических показателей (ЭЭГ, ЭОГ, ЭМГ, ЭКГ, пульсоксиметрии, двигательной активности во сне, оро-назального потока, дыхательных движений грудной стенки, дыхательных движений брюшной стенки, выраженность храпа) и осуществления видеомониторирования. При математической обработке использовали критерий t Стъюдента и корреляционный анализ из пакета прикладных программ «Statistica 6,0».
Заявляемый способ прогнозирования нарушения дыхания во сне у детей с ожирением по сравнению с существующими методами имеет следующие преимущества:
1. Способ позволяет прогнозировать возникновения нарушения дыхания во сне, в том числе и СОАС, у детей, страдающих ожирением, уже при первичном поступлении в отделение эндокринологии, позволяя своевременно провести дополнительное обследование и начать патогенетическую терапию.
2. Способ относится к экспресс-диагностике (время выполнения 1,5 часа).
3. Предлагаемый способ является экономичным и неивазивным, что делает его проведение доступным для детских стационаров.
Предлагаемый способ прогнозирования нарушения дыхания во сне у детей с ожирением может использоваться в педиатрии, эндокринологии и детской неврологии, дополняя известные методы лабораторной диагностики, позволяя своевременно и обоснованно назначать патогенетическую терапию.