Особенности комбинированного лечения висцерального токсокароза

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2004

ОСОБЕННОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ВИСЦЕРАЛЬНОГО ТОКСОКАРОЗА

БЕКИШ Л.Э., СЕМЁНОВ В.М., БЕКИШ ВЛ.Я.

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»,

кафедра инфекционных болезней, кафедра медицинской биологии и общей генетики

Резюме. Целью работы было обоснование способа комбинированного лечения висцерального токсокароза мебендазолом, ибупрофеном и витаминами С, Е, Р-каротином с селеном. Диагноз устанавливали после иммунологического обследования. Одна группа детей

- мебендазол, ибупрофен и витамины-антиоксиданты с селеном. У больных, получавших комбинированное лечение, по сравнению с первой группой, в 80% случаев происходила нормализация клинических симптомов, снижение уровня эозинофилии, титров специфических антител и исчезновение лимфоцитов с поврежденными хромосомами. У пациентов отмечалось полное излечение в течение 1-2 лет. Таким образом, лечение висцерального токсокароза мебендазолом, ибупрофеном и витаминным антиоксидантным комплексом с селеном позволяет добиться полного выздоровления больных.

Ключевые слова: висцеральный токсокароз, витамины-антиоксиданты, ибупрофен, селен, аберрантные клетки.

Abstract. The aim of this study was to prove the way of combined treatment of visceral toxocarosis with mebendasole, ibuprofen, c, e, P vitamins and selenium use. Toxocarosis diagnosis was made after immunological investigation. The first group of patients was treated only with mebendasole and the second group of patients was treated using mebendasole with ibuprofen, antioxidant vitamins and selenium. The patients receiving combined treatment in 80% of cases demonstrated normalization of clinical symptoms, decrease of eosinophile level, titers of specific antibodies and disappearance of lymphocytes with chromosome damages in comparison with the first group. Complete recovery was observed in patients within 1-2 years. Thus, treatment with mebendasole, ibuprofen and vitamin antioxidant complex with selenium allows to achieve complete recovery of visceral toxocarosis patients.

Висцеральный токсокароз относится к редко диагностируемым инвазиям. В 2002 г. в республике официально зарегистрировано 83 случая заболевания, в том числе в Брестской -68, Витебской - 1, в Гродненской - 6 и Гомельской области - 3 случая [7]. Инвазия не регистрируется по причинам малой эффективности применяемых на практике методов диагностики и недостаточного количества закупаемых специфических иммунодиагностикумов, несовершенства системы учёта в медицинских учреждениях нозоформ, не вошедших в официальный перечень действующего приказа МЗ СССР № 654-89.

Адрес для корреспонденции: 210023, г.Витебск, пр.Фрунзе, 27, Витебский государственный медицинский университет, кафедра инфекционных болезней - Бекиш Л. Э.

Для лечения токсокароза предлагаются диэтилкарбамазин [15, 27], тиабендазол [21, 28], мебендазол [22, 28], альбендазол [12, 15, 26], фенбендазол [20], ивермектин [12, 18], левами-зол [12]. Эффективность терапии токсокароза диэтилкарбамазином достигает 70% при частоте побочных явлений в 28% случаев, тиабенда-золом - 27-40%, мебендазолом - до 70% при побочных эффектах у 17% больных и альбен-дазолом эффективность колеблется от 32 до 47% при частоте побочных осложнений у 60% больных [9], в результате чего требуются повторные курсы терапии. Побочные явления могут быть обусловлены не только токсическим действием антигельминтиков, но и реакцией организма на гибель личинок токсокар.

Критериями эффективности лечения вис-

церального токсокароза считаются прогрессивное снижение эозинофилии, регресс клинических проявлений болезни, снижение титров специфических антител до уровня 1:800 и ниже. Исследованиями E. Malafiej, E. Spiewak [23] установлено, что лечение больных токсокарозом альбендазолом сопровождается медленными темпами снижения специфических антител в течение 4-х лет и отмечается не у всех пациентов. Сходные результаты были получены у больных, лечившихся тиабендазолом, у которых снижение уровня антител отмечалось на протяжении 17 месяцев [25]. Исследованиями J.A.Irigoyen и C.J.S. Sanches [21] показано, что при лечении больных тиабендазолом или диэ-тилкарбамазином при улучшении состояния дыхательного тракта сохраняется длительно высокий уровень антител. D. Sturchler et al. [28] наблюдали группу из 34 пациентов больных ток-сокарозом, которых лечили тиабендазолом или альбендазолом. Спустя 6-8 месяцев после окончания лечения у них не наблюдалось снижение уровня антител. M. Marczynska [24] описала группу из 74 детей в возрасте от 1,8 до 15 лет. Наблюдения включали от 0,5 до 5 лет после окончания лечения диэтилкарбамазином. Уровень антител снижался в течение первых 6 месяцев в 23% случаев, в 16% он сначала увеличивался, а затем снижался, а у остальных (61%) не зависел от лечения. На основании этих данных можно заключить, что клинически положительные эффекты лечения токсокароза антигельминти-ками не всегда сопровождаются снижением уровня специфических антител или снижение идёт медленными темпами и занимает много времени. Определение уровня антител не обеспечивает удовлетворительного критерия эффективности лечения токсокароза.

О.-Я.Л. Бекишем и соавт. [6] установлено, что при экспериментальном токсокарозе повреждается геном как соматических, так и генеративных клеток хозяина. Учитывая негативные последствия применения кортикостероидов при лечении тканевых гельминтозов,

О.-Я.Л. Бекишем и соавт. [3, 5] было предложено применять неспецифические противовоспалительные препараты - индометацин, ибуп-рофен, вольтарен и др. Известно, что при гель-минтозах нарушается обеспеченность организма хозяина витаминами C, Б1? A, E и др. [2, 4].

Витамины С [19], E [13], каротиноиды [14] обеспечивают стабильность генома, а селен выполняет роль фактора защиты при повреждении генома человека [17]. Эти витамины обладают антимутагенным действием [8].

В процессе эволюции у гельминтов сформировались сложные системы, ответственные за синтез свободных радикалов и ферментов защиты от оксидативного стресса. В большинстве случаев структура ферментов-антиоксидантов и выполняемые ими функции у паразитов сходны с таковыми у млекопитающих, что помогает паразитам проникать в организм хозяина и выживать в нём. K.I.A. Davies [16] выделил первичную и вторичную системы антиоксидан-тной защиты человека. Первая включает анти-оксидантные витамины А, С и Е, глютатион, мочевую кислоту, ферменты антиоксидантной защиты. Вторая представлена липолитически-ми ферментами, протеазами, пептидазами, ДНК-репарирующими ферментами, эндо- и экзонук-леазами, лигазами. Она включается для ликвидации последствий свободнорадикальной атаки при недостаточной эффективности первичной защиты.

Нами [1] в экспериментах на мышах линии СВА было показано, что инвазия личинками токсокар сопровождается нарушением хода свободнорадикальных процессов в семенниках хозяина, что характеризуется увеличением кон -центраций продуктов перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид) и снижением активности ключевых ферментов антиоксидантной системы (катала-зы, супероксиддисмутаза). Нарушение хода свободнорадикальных процессов в гонадах животных при токсокарозе, по-видимому, является одним из ведущих механизмов повреждения наследственного аппарата клеток хозяина. Ме-бендазол обладает более сильным ларвоцидным действием при лечении токсокароза, чем аль-бендазол. Однако применение как мебендазо-ла, так и альбендазола не устраняет цитогенетические повреждения генома и нарушения свободнорадикальных процессов в организме хозяина при токсокарозе. Применение одного ме-бендазола или альбендазола, а также их сочетания с индометацином или с бемитилом при ток-сокарозе не позволяет полностью защитить геном хозяина и стабилизировать свободноради-

кальные процессы в гонадах заражённых животных. Лечение экспериментального токсока-роза мебендазолом в сочетании с бемитилом и комплексом витаминов-антиоксидантов (Е, С и в-каротина) в терапевтических дозах является эффективным способом защиты генома соматических и генеративных клеток хозяина, которое характеризуется снижением числа клеток с микроядрами в костном мозге и семенниках хозяина и нормализацией свободнорадикальных процессов в мужских гонадах до уровня интак-тного контроля. Максимальным ларвоцидным действием обладает комбинированная терапия экспериментального токсокароза мебендазолом с сочетании с индометацином и комплексом витаминов-антиоксидантов (Е, С и в-каротин) в терапевтических дозах.

Первостепенной задачей следует считать разработку дополнительных лабораторных анализов, которые должны обеспечить более быструю и надёжную оценку эффективности лечения токсокароза.

Методы

Клинические испытания проводились на базе Витебской областной инфекционной больницы в 2001 -2003 гг. Под наблюдением находилось 32 больных висцеральным токсокарозом (15 мальчиков и 17 девочек) в возрасте от 3 до 14 лет. Основную группу составляли 20 больных в возрасте 8-14 лет (62,5%) и 12 детей в возрасте 3-7 лет (37,5%).

Для оценки эффективности лечения учитывались проявления заболевания: эозинофилия периферической крови, лейкоцитоз, повышенное СОЭ, увеличение размеров печени, рецидивирующая лихорадка, боли в животе, легочной синдром, аллергическая сыпь на кожных покровах. Учитывались структурные изменения хромосом в кариотипах лимфоцитов периферической крови больных [10]. В качестве негативного контроля при проведении цитогенетических анализов использовались данные кариоти-пов лимфоцитов доноров.

Для лечения висцерального токсокароза использованы мебендазол, витаминный антиок-сидантный комплекс «АОК-Se» и ибупрофен, поскольку индометацин противопоказан для детей в возрасте до 14 лет. Выбор витаминного антиоксидантного комплекса «АОК-Se» опре-

делялся наличием в нем, кроме основных витаминов - антиоксидантов, селена, который в форме Se - цистеина является структурным ком -понентом ряда Se - протеинов, входящих в ферментативное звено антиоксидантной защиты [17]. Одна таблетка «АОК-Se» содержит 200 мг витамина С, 50 мг витамина Е, 16 мг в-кароти-на и 20 мкг селена.

Больные были разделены на две группы -12 и 20 человек в каждой. Первая группа получала только мебендазол в течение 2-4 недель по 100 мг 2 раза в день, вторая - сочетанную терапию мебендазолом (100 мг 2 раза в день для возрастных групп 3-7, 8-14 лет и 100 мг 3 раза в день для возрастной группы старше 15 лет) с ибупрофеном (20 мг/кг массы тела в три приёма для возрастной группы 3-7 лет, 1/2 таблетки 4 раза в день для возрастной группы 8-14 лет и 1 таблетка 3 раза в день для возрастной группы старше 15 лет) и витаминным антиок-сидантным комплексом «АОК-Se» (1/4 таблетки для возрастных групп 3-7, 8-14 лет и 1/2 таблетки для возрастной группы старше 15 лет), который назначали за 2 дня до начала лечения антигельминтиком и затем совместно с ним в течение 2-4 недель. Продолжительность курса лечения определялась исчезновением основных симптомов заболевания и нормализацей сдвигов в кариотипах больных.

Результаты

Были изучены хромосомные наборы лимфоцитов периферической крови у 32 больных висцеральных токсокарозом (15 мальчиков и 17 девочек). У всех обследованных пациентов установлен рост числа аберрантных клеток в 7,5 раз по сравнению с контрольной группой (доноры). В спектре хромосомных повреждений наблюдались одиночные (64,5%) и парные (35,5%) фрагменты.

Результаты клинических испытаний показали, что при лечении больных висцеральным токсокарозом только мебендазолом нормализация клинических симптомов, а также снижение уровня эозинофилии и титров специфических антител до 1:800 происходили очень медленно. Уровень лимфоцитов с повреждёнными хромосомами через 4 недели после первого курса лечения мебендазолом превышал показатели негативного контроля. У 10 больных лече-

ние оказалось неэффективным и потребовало повторного курса специфической терапии через 3-4 месяца.

При комбинированной терапии мебенда-золом с ибупрофеном и витаминным антиокси-дантным комплексом «АОК-Se» нормализация клинических симптомов, а также снижение уровня эозинофилии и титров специфических антител наблюдались через 3-4 недели у 16 больных (80%). Уровень лимфоцитов с повреждёнными хромосомами через 4 недели у этих больных не отличался от показателей контрольной группы. У пациентов отмечалось полное излечение в течение 1-2 лет. У 4 больных лечение оказалось неэффективным и потребовало повторного курса комбинированной терапии через 3-4 месяца.

На основании клинических результатов лечения больных висцеральным токсокарозом Минздравом Беларуси утверждена следующая схема лечения токсокароза с учётом возраста пациентов [11].

Обсуждение

Предлагаемый способ лечения висцерального токсокароза существенно отличается от традиционного, при котором терапия проводится только одним антигельминтиком. Он позво-

ляет осуществить заместительную терапию витаминами, которые усиливают антиоксидантные механизмы защиты организма больного. Ибуп-рофен снижает аллергические проявления инвазии. Комбинированная терапия позволяет добиться положительного результата при лечении у 80% больных. Снижение эффективности предлагаемого способа лечения может быть обусловлена заменой мебендазола его аналогами, не прошедшими клинического испытания в республике, изменением длительности приёма антигельминтика, его дозировки, а также ибуп-рофена и «АОК-Бе».

Поскольку определение уровня антител не может служить критерием эффективности проводимой терапии, нами предлагается в качестве такого критерия использовать нормализацию кариотипа больного (исчезновение аберрантных наборов хромосом).

При проведении комплексной терапии необходимо учитывать индивидуальную чувствительность больных к мебендазолу и ибупрофе-ну. Противопоказаниями являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, нарушение со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, агранулоцитоз), непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов, беремен-

Возрастная группа Препарат Дозировка препарата Время приема Длительность курса

3-7 лет Мебендазол в табл. по 100 мг 1 таблетка 2 раза в день Внутрь после еды 14-28 дней

Ибупрофен в 2% суспензии или в табл. по 200 мг 20 мг/кг массы тела в 3 приема в день Внутрь после еды 14-28 дней

Витаминный антиоксидантный комплекс в табл. УН С - 50 мг, УН. Е - 12.5 мг, в -каротин - 1.5 мг, Бе - 5 мкг Внутрь после еды 14-28 дней

8-14 лет Мебендазол в табл. по 100 мг 1 таблетка 2 раза в день Внутрь после еды 14-28 дней

Ибупрофен в табл. по 200 мг 1/2 таблетки 4 раза в день Внутрь после еды 14-28 дней

Витаминный антиоксидантный комплекс в табл. УН С - 50 мг, УН Е - 12.5 мг, в -каротин - 1.5 мг, Бе - 5 мкг Внутрь после еды 14-28 дней

Старше 15 лет Мебендазол в табл. по 100 мг 1 таблетка 3 раза в день Внутрь после еды 14-28 дней

Ибупрофен в табл. по 200 мг 1 таблетка 3 раза в день Внутрь после еды 14-28 дней

Витаминный антиоксидантный комплекс в табл. УН С - 100 мг, УН Е -25 мг, в -каротин - 1,5 мг, Бе - 10 мкг Внутрь после еды 14-28 дней

ность в связи с возможным тератогенным действием мебендазола.

Выводы

1. Предложен способ лечения висцерального токсокароза, который включает назначение мебендазола с ибупрофеном и витаминным антиоксидантным комплексом «АОК-Se».

2. Эффективность терапии предлагается оценивать, помимо общепринятых критериев по показателям нормализации кариотипа больного.

Литература

1. Бекиш Вл.Я., Колмогоров В.И., Бекиш Л.Э. Влияние комбинированной терапии экспериментального токсокароза на состояние генома хозяина и свободнорадикальные процессы в семенниках // Вестник фармации. - 2003. - № 3. - С. 45—51.

2. Бекиш О.-Я.Л. Влияние трихинеллезной инвазии на обмен аскорбиновой кислоты // Здравоохранение Белоруссии. - І972. - № 3. - С. 8І-82.

3. Бекиш О.-Я.Л. Действие трихинеллезной инвазии и метаболитов трихинелл на хромосомный аппарат соматических клеток человека // Гельминтозоонозы -меры борьбы и профилактика. - М.: І994. - C. І4-І6.

4. Бекиш О.-Я.Л., Бухавцова А.Д. Витамины и гель-минтозы // Здравоохранение Белоруссии. - І964. -№ І2. - C. 38-40.

5. Бекиш О.-Я.Л., Озерецковская Н.Н. Влияние противовоспалительных нестероидых средств на течение экспериментального трихинеллеза у белых крыс // Матер. докл. IV Всес. конф. по проблеме трихинеллеза человека и животных. - Ереван, І985. - C. 66-68.

6. Бекиш О.-Я.Л., Бекиш Вл.Я., Побяржин В.В., Колмогоров В.И. Нарушения в генетическом аппарате соматических и генеративных клеток хозяина, вызванные метаболитами гельминтов // Вєсці НАН Беларусь Сер. мед.-біял. навук. News of biomedical science. - 200І. -№ 2. - С. 70-74.

7. Гельминтозы, протозоозы, трансмиссивные зоонозные, заразные кожные заболевания и инфекции, передаваемые преимущественно половым путем в Республике Беларусь. Информационно - аналитический бюллетень за 2002 г. - Мн.: 2003. - 4І с.

8. Дурнев А. Д., Середин С.Б. Мутагены: скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. -М.: Медицина. - І998. - 328 с.

9. Лысенко А.Я., Владимова М.Г., Кондрашин А.В., Майори Дж. Клиническая паразитология / Под общей ред. А. Я. Лысенко. Руководство. Женева, ВОЗ: 2002. - 752 с.

10. Мак-Грегор Г., Варли Дж. Методы работы с хромосомами животных. - М.: Мир. - І986. - 268 с.

11. Способ комбинированного лечения токсокароза, включающего специфическую, патогенетическую и антиоксидантную терапию (инструкция по применению). Утв. МЗ Беларуси 7.07.04, рег. № 30-0304.

Мн.: 2004.

12. Abdo-Shehada M.N., Herbert I.V Anthihelmintic effect of levamisole, ivermectin, albendazole and fenbendazole on larval Toxocara canis infection in mice // Res. Vet. Sci. -І984. - Vol. 36. - P. 87-9і.

13. Clycombe K.J., Meydani S.N. Vitamin E and genome stability // Mutat. Res. Fundament. and Molec. Mech. of Mutagenesis. - 200І. - Vol. 475. - P. 37-45.

14. Collins A.R. Carotenoids and genomic stability // Mutat. Res. Fundam. and Molec. Mech. of Mutagenesis. - 200І.

- Vol. 475. - P. 2І-28.

15. Cretu C.M., Radulescu S., Popa L., Ristea L.F., Mihailescu P., Ifrim S. Usefulness of specific chemotherapy in human toxocarosis // Acta parasitologica. - 2000. - Vol. 45, № 3. -P. І39.

16. Davies K.J.A. Proteolitic system as secondary antioxidant defenses. In: Cellular antioxidant defense mechanism / Ed. Crow C.K. Boca Raton, FL.: CRC. - І988. - P. 25-67.

17. El-Bayoumy K. The protective role of selenium on damage and on cancer // Mutat. Res. Fundam. and Molec. Mechanisms ofMutagenesis. - 200І. - Vol. 475. - P. І23-І39.

18. El Nassery S., El Naga I.A., El Temsahy M., Helal S. Evaluation of chemotherapeutic effect of jvermectin on Toxocara canis. In vivo and in vitro studies // Acta parasitologica. - 2000. - Vol. 45, № 3. - P. І4І.

19. Halliwell B. Vitamin C and genomic stability // Mutat. Res. Fundament. and Molec. Mech. of Mutagenesis. - 200І. -Vol. 475. - P. 29-35.

20. Hrckova G., Velebny S., Tomasovicova O., Obwaller A. Treatment of larval toxocarosis with fenbendazole incorporated into “stealth” liposomes and glucan // Acta parasitologica. - 2000. - Vol. 45, № 3. - P. І39.

21. Irigoyen J.A., Sanchez C.J.S. Toxocariasis: a cause of hyper IgE and eosinophilia. Invest // Allergol. Clin. Immunol. -І995. - Vol. 5. - P. 232-234.

22. Jeleva R., Todorov T., Boeva V. Toxocarosis in children: clinical characteristics and therapeutic approach // Acta parasitologica. - 2000. - Vol. 45, № 3. - P. І39-І40.

23. Malafiej E., Spiewak E. The significance of the level of antibodies in the evaluation of the effects of treatment of toxocariasis // Wiad. Parazytol. - 200 і. - Vol. 47, № 4. -P. 805-8І0.

24. Marczynska M. Przebieg kliniczny i leczenie toksokarozy u dzieci // Pol. Merk. Lek. - І996. - Vol. 6. - P. 377-378.

25. Morris P.D., Katerndhl D.A. Human toxocariasis // Postgraduate Medicine. - І987. - Vol. 8І. - P. 263-267.

26. Pawlowski Z.S. Toxocarosis in humans: treatment dilemma // Acta parasitologica. - 2000. - Vol. 45, № 3. - P. І39.

27. Rasmussen M., Dirdal M., Birkebaek N.H. Covert toxocariasis in child treated with low-dose diethylcarbamazine // Acta Pediatric. - І993. - Vol. 82. -P. ІІ6-ІІ8.

28. Sturchler D., Schubarth P., Gualzata M., Gottstein B., Oettli A. Thiabendazole vs. albendazole in treatment of toxocariasis: a clinical trial // Ann. Trop. Med. Parasitol. -І989. - Vol. 83. - P. 473-478.

Поступила 10.12.2004 г. Принята в печать 30.12.2004 г.