Исследование некоторых причин несостоятельности поствакцинального иммунитета против эпидемического паротита

БШ

ПРЕПАРАТЫ

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ ПРИЧИН НЕСОСТОЯТЕЛЬНОСТИ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРОТИВ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА

Ютрашевская А. В., Карпова Н. ИгБлатун Е. М. 1Кафедра инфекционных болезней, БГМУ, Минск;

Отделение воздушно-капельных инфекций, Городская инфекционная больница, Минск, Республика Беларусь

Проведено исследование феномена несостоятельности поствакцинального иммунитета у лиц, вакцинированных против эпидемического паротита. Показано, что в условиях широкой и плановой вакцинации для достижения цели элиминации возбудителя паротита протектив-ность поствакцинального иммунитета недостаточно оценивать только по наличию специфических антител. Подчеркивается необходимость исследования феномена несостоятельности поствакцинального иммунитета не только с помощью измерения авидности антител, но также их вируснейтрализующей активности.

Ключевые слова: эпидемический паротит, несостоятельность поствакцинального иммунитета

< >

В Республике Беларусь (РБ), после введения двукратной вакцинации в 1999 г., число зарегистрированных случаев эпидемического паротита (ЗП) сократилось с 23 104 случаев в 1999 г. до 446 случаев в 2006 г. [26]. При этом очаги инфекции ограничиваются, как правило, только одним заболевшим, при возрастании удельного количества лиц в возрасте 14-19 лет [4, 26]. Это может быть объяснено постепенным накоплением прослойки невакцинированных лиц, а также вакцинированных с так называемой несостоятельностью вакцинации — «vaccine failer» [9, 13, 23, 25]. По данным российских исследователей, среди детей разных возрастных групп, однократно вакцинированных вакциной против паротита, от 5% до 50% являются серонегатив-ными, а среди отдельных групп взрослого населения этот показатель составляет 30% [2, 5]. Несостоятельность поствакцинального иммунитета (НПИ) принято рассматривать как первичную и вторичную на основании оценки авидности специфических антител. Первичная НПИ наблюдается у лиц, у которых не произошла сероконверсия после иммунизации. Вторичная НПИ наблюдается у лиц частично или полностью утративших поствакцинальный иммунитет [9, 13, 20, 23, 25]. Факторы, приводящие к НПИ, зависят в основном от трех причин. Первая из них связана с нарушением условий транспортировки и хранения вакцины, а также техники ее введения. Второй причиной НПИ является состояние реципиента: наличие иммунодефицита, присутствие материнских антител, генетически-обусловлен-ное отсутствие иммунного ответа («nonresponders») к правильно проведенной вакцинации. На состояние поствакцинального иммунитета (третья причина) влияют факторы окружающей среды: отсутствие бустерного

воздействия «диких» штаммов вируса паротита и высокая доза заражения [23]. Наличие различий в антигенной структуре между вакцинными и «дикими» штаммами вируса паротита может позволить некоторым из последних избежать нейтрализации у вакцинированных лиц [6, 17, 18], что также может приводить к НПИ.

В данной работе представлено исследование случаев ЭП у молодых людей (старше 16 лет), госпитализированных в инфекционную больницу г. Минска в течение 2004-2006 г. Клинический диагноз «эпидемический паротит» подтверждался исследованием сывороток на наличие специфических 1дМ- и 1дО-антител, а также выделением вирусной РНК из слюны пациента с последующим проведением обратной транскрипции — полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР). Кроме оценки авидности специфических 1д6-антител [9, 13, 20, 23, 25] для определения степени НПИ было проведено исследование вируснейтрализующей активности сывороток заболевших к вакцинному штамму «Ленинград-3» (Л-3) и к двум «диким» штаммам вируса паротита генотипов С и Н, предположительно циркулирующим на территории РБ [8, 24].

Материалы и методы

В исследование было включено 15 пациентов с клиническим диагнозом ЭП, поставленным в соответствии с определением ВОЗ (12). Все пациенты были госпитализированы в течение трех суток после появления первых признаков ЭП. Возраст пациентов колебался от 16 до 26 лет, среди них было 4 женщины и 11 мужчин. Возраст, пол и клинические данные заболевших представлены в табл. 1. Все пациенты были вакцинированы оде

QMapr

2008 г.

нократно, в возрасте 1-2 лет, т.е. 14-20 лет назад (на момент госпитализации).

Парные сыворотки были получены при поступлении и при выписке из стационара, т.е. с интервалом 6-10 дн. Серологическое определение специфических IgM- и IgG-антител проводили с помощью коммерческих наборов ИФА (Enzygnost, производства Dade Behring, Marburg, Германия), согласно инструкциям производителя. Оценку авидности специфических lgG-антител в сыворотке, взятой при поступлении в стационар, проводили по методике, предложенной Narita [16], с использованием 6М мочевины. Индекс авидности (АИ) определяли в ИФА тест-системе, как процентное соотношение абсорбции до и после обработки 6М мочевиной. Использовалась ранее установленная система оценки авидности для специфических к вирусу паротита lgG-антител: АИ<31 % — низкая степень и АИ>32% — высокая степень [16].

НПИ определялась, как это предложено ранее Paunio [20], у пациента ранее вакцинированного вакциной против паротита с подтвержденным диагнозом ЭП [20]. При наличии характерного первичного иммунного ответа: положительные lgM-антитела/отсутствие lgG-антител или положительные lgG-антитела, но с низкой авидностью — определялась первичная НПИ. При наличии характерного вторичного иммунного ответа — наличие специфических lgG-антител с высокой авидностью в острую фазу заболевания, — определялась вторичная НПИ [16, 20].

Наличие вируса паротита подтверждалось в ОТ-ПЦР. Для этого из образцов слюны каждого больного проводили выделение тотальной РНК с последующим прове-

дением ОТ-ПЦР [3, 7]. Была определена нуклеотидная последовательность полученных фрагментов и проведено генотипирование согласно принятой классификации [8, 19]. Во всех случаях был идентифицирован вирус паротита генотипа «Н» [3, 19]. Данные исследования проводились в ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» (Россия, Кольцово).

Дифференциальный диагноз ЭП проводился клинически и серологически с острой инфекцией вируса Эпштейна-Барра и вирусов парагриппа 1/2/3 с использованием коммерческих наборов (Parainfluenza 1/2/3 IgG-ELISA, производства IBL, Германия и Enzygnost Anti-EBV/lgM, производства Dade Behring, Германия) [8, 10].

Реакцию нейтрализации проводили с вакцинным штаммом вируса паротита «Л-3», а также «дикими» штаммами: «Петронов» генотипа «Н» (PetroNov, GeneBank AY681495) и «Драгун» генотипа «С» (Dragoon, Gene Bank AY669145) по стандартной методике [7, 8]. Штаммы были предоставлены ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» (Россия, Кольцово). Нейтрализующие титры, полученные при проведении реакции нейтрализации, были трансформированы в -log2 для статистической обработки. Во всех случаях, когда нейтрализующая активность сыворотки была ниже уровня определения (< 1:4), титр приравнивался к 1:2 и равнялся 1 -log2. Полученные результаты выражались как среднее ± стандартное отклонение — М ± SD. Статистический анализ проводился с вычислением t критерия Стьюдена или %-квад-рат тест. Статистическая достоверность определялась как Р<0,05. Для проверки взаимосвязи между показателями рассчитывали ранговый коэффициент корреляции Спирмена (г).

Таблица 1

Возраст, пол, наличие вакцинации клинические данные пациентов с эпидемическим паротитом

Сод пациента Возраст, Вакцинация Клинические проявления

лет/Пол Паротит Субмаксилит Панкреатит Орхит Менингиаль-ные симптомы

PI 21/М + 2-сторонний Нет 2-сторонний Есть 1-сторонний

Р2 16/М + Фебрилитет

РЗ 22/Ж + 1 -сторонний —

Р4 20/М + 2-сторонний 1-сторонний Фебрилитет, головная боль

Р5 18/М + Нет

Р6 20/М + Нет 2-сторонний Головная боль

Р7 19/М 4- Нет

Р8 18/Ж + 1 -сторонний 1-сторонний —

Р9 22/М + Нет Нет Фебрилитет

Р10 18/Ж + Нет —

р11 19/М + 2-сторонний 2-сторонний Нет Головная боль, тошнота

Р12 20/Ж + — Фебрилитет

Р13 26/М + 1-сторонний Нет 2-сторонний Фебрилитет, головная боль

Р14 18/М + Нет Нет

Р15 18/М + Фебрилитет

Примечание: период госпитализации длился от 7 до 12 дн.

Е'

ПРЕПАРАТЫ

Показатели специфического гуморального иммунитета у пациентов с эпидемическим паротитом

03

н

£ §

ев

igM

Ткгр IgG

Проба

Титр антител в реакции нейтрализации со штаммом

АИ, % «Л-3» «Петронов» «Драгун»

Проба

Таблица 2

ИО НПИ

£ 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2

pi + - 1:3600 1 4800 23 1:4 1 4 н.о. 1 4 н.о. н.о. пио пнпи

р2 + ± 1:1000 1 2600 27 1:4 1 4 н.о. 1 8 н.о. 1:4 пио пнпи

рз + - 1:1400 1 3600 19 н.о. 1 4 н.о. 1 4 н.о. н.о. пио пнпи

р4 + + 0 1 2400 0 н.о. 1 4 н.о. 1 8 н.о. н.о. пио пнпи

р5 + + 0 1 3200 0 н.о. 1 4 н.о. 1 8 н.о. 1:4 пио пнпи

р6 + - 1:2100 1 8200 26 н.о. 1 4 н.о. 1 4 н.о. 1:4 пио пнпи

р7 - - 1:1700 1 5900 45 1:8 1 8 н.о. 1 8 н.о. н.о. вио внпи

р8 ± - 1:3300 1 9600 24 н.о. 1 8 н.о. 1:16 н.о. 1:4 пио пнпи

р9 ± - 1:1400 1 3000 19 н.о. 1 8 н.о. 1:16 н.о. 1:4 пио пнпи

р10 ± - 1:2600 1:10700 22 н.о. 1 4 н.о. 1 4 н.о. 1:4 пио пнпи

р11 + + 0 1:300 0 н.о. 1 4 н.о. 1 4 н.о. н.о. пио пнпи

р12 + + 1:600 1 1300 18 1:4 1 8 н.о. 1 8 н.о. 1:8 пио пнпи

р13 + ± 1:200 1 1200 31 1:4 1 4 н.о. 1 4 н.о. 1:4 пио пнпи

р14 - - 1:500 1 2000 44 1:8 1 8 н.о. 1 4 н.о. н.о. вио внпи

р15 + -г 1:1500 1 7500 17 н.о. 1 8 н.о. 1:16 н.о. 1:4 пио пнпи

Примечание: 1 — проба, взятая при поступлении в стационар; 2 — проба взятая при выписке; н.о. — не определяется; АИ — индекс авидности; ИО — иммунный ответ; ПИО — первичный иммунный ответ; ВИО — вторичный иммунный ответ; ПНПИ — первичная несостоятельность поствакцинального иммунитет; В НПИ — вторичная несостоятельность поствакцинального иммунитета.

Результаты и обсуждение

Поставленный клинический диагноз «эпидемический паротит» у всех пациентов соответствовал определению ВОЗ [11] (табл.1). Однако при лабораторном подтверждении диагноза у двух пациентов (Р7 и Р14) lgM-антите-ла были отрицательными, а у трех (Р8-Р10) — сомнительными (±) (табл. 2). У 8 пациентов рост lgG-антител не достиг 4-кратного увеличения, что может быть связано с небольшим отрезком времени между получением парных сывороток (менее 14 суг.) в связи с коротким периодом пребывания в стационаре. При этом у всех пациентов диагноз был подтвержден ОТ-ПЦР: все собранные при поступлении пробы слюны были позитивны на наличие в них РНК вируса ЭП. При поступлении в стационар не было выявлено корреляции между наличием lgM-ан-тител и титрами lgG-антител. Из 15 пациентов у 13 была зарегистрирована первичная НПИ и у 2 — вторичная НПИ (Р7, Р14). Оба пациента с вторичной НПИ были IgM-отрицательными при наличии очень разных титров lgG-антител, что согласуется с данными литературы [20].

Только 6 пациентов (Р1, Р2, Р7 и Р12-Р14) имели определяемые вируснейтрализующие антитела к вакцинному штамму «Л-3» (табл. 2). Интересно, что у пациентов Р7 и Р14 с признаками вторичной НПИ этот показатель были выше (1:8), чем у пациента Р2 с признаками первичной НПИ (1:4). Средний показатель ви-руснейтрализующих антител к штамму «Л-3» были выше при выписке, чем при поступлении (М ± SD = 2,4 ± 0,5 -log2 и 1,5 ± 0,7 -log2i соответственно, р < 0,0009). В сыворотках, полученных при поступлении в стационар, выявлена сильная корреляция между показателем

индекса авидности и титром нейтрализующих антител к штамму «Л-3» (г = 0,71, р < 0,05). У всех пациентов на момент госпитализации отсутствовали вируснейтрализующие антитела к «диким» штаммам вируса паротита, в том числе и генотипу «Н», которым было вызвано заболевание. В течение периода госпитализации титр ви-руснейтрализующих антител в сыворотках всех пациентов вырос, причем в большей степени к тому генотипу вируса паротита, который был аналогичен выделенному из слюны. Так, при выписке средние значение титров вируснейтрализующих антител к генотипу «Н» были существенно выше, чем к генотипу «С» (М ± = 2,7 ± 0,8 -1од2 и 1,7 + 0,6 -1од2, соответственно; Р < 0,0006). В сыворотках, полученных при выписке пациентов из стационара, была выявлена умеренная корреляция между титрами вируснейтрализующих антител к генотипу «Н» и к генотипу «С» (г = 0,53; р < 0,05).

Пациенты Р7 и Р14 имели самые высокие АИ и самые высокие титры вируснейтрализующих антител к штамму «Л-3», свидетельствующие о достаточно успешной вакцинации против вируса паротита. При этом поствакцинальный иммунитет даже у них оказался несостоятельным, что проявилось легкой степенью клинической формы инфекцией. Наиболее тяжелое течение инфекции наблюдалось у пациентов Р1, Р2, Р4, Р5, Р11 и Р13 (табл. 1). При этом у пациентов Р4, Р5 и Р11 на момент госпитализации отсутствовали 1дО-антитела к вирусу паротита (табл. 2). У пациентов Р1, Р2 и Р13 на момент госпитализации 1дО-антитела определялись (табл. 2), но их авидность была низкой, что свидетельствовало о первичной НПИ.

Феномен НПИ является одной из причин, поддерживающих циркуляцию вируса ЭП и приводящую к периодичес-

G

ÇMapr 2008 г.

ким вспышкам инфекции в популяциях с высоким уровнем охвата вакцинацией [9, 13, 14, 17, 20, 23, 25]. Изучение этого феномена представляет полезную информацию для улучшения стратегии иммунизации населения: выявление групп риска и возможность дополнительной вакцинации лиц, оставшихся восприимчивыми к вирусу ЭП, что соответствует стратегии ВОЗ [12]. Хорошо известно, что в целом НПИ, и в частности первичная НПИ, реже встречается у лиц с двукратной вакцинацией против ЭП [9, 20]. В наше исследование попали только пациенты с однократной вакцинацией и у подавляющего большинства из них наблюдалась первичная НПИ. Следует отметить, что в исследованиях вспышек ЭП среди вакцинированных лиц отмечается разное соотношение между частотой первичной и вторичной НПИ, что объясняется не только кратностью иммунизации и различиями в антигенной структуре между вакцинным и «дикими» штаммами ЭП, но и отсутствием унифицированной и стандартизованной методики определения авидности ДО-антител [16, 22]. При этом выявление вакцинированных лице вероятным развитием вторичной НПИ особенно важно, так как прежде всего из них формируется контингент, поддерживающий асимптомати-ческую циркуляцию вируса ЭП [7,14, 22].

Наше исследование очередной раз показало, что в условиях широкой вакцинопрофилактики против ЭП отсутствие 1дМ-антител в острой фазе заболевания и 4-кратного увеличения титров 1дО-антител в парных сыворотках не исключает диагноза ЭП [7,15, 22]. Исключительно серологическое подтверждение диагноза в эру широкой вакцинопрофилактики является явно недостаточным, так как ведет к недооценке распространенности циркуляции вируса [15]. Диагноз ЭП в современных условиях должен, в конечном счете, подтверждаться ОТ-ПЦР или выделением вируса паротита, как рекомендовано ВОЗ [12], что и было выполнено в данной работе.

Абсолютное большинство пациентов (12 из 15) при госпитализации имели специфические 1дО-антитела, определяемые в ИФА. Однако только у двух пациентов эти антитела имели высокую авидность. У всех остальных пациентов определена низкая авидность 1дО-анти-тел. Вируснейтрализующая активность этих антител к вакцинному штамму была крайне низкой и отсутствовала по отношению к «диким» штаммами вируса паротита. Таким образом, специфический иммунитет у всех пациентов, несмотря на различие в исследуемых показателях, оказался непротективным, что, скорее всего, объясняется низкой вируснейтрализующей активностью антител.

Полученные результаты еще раз подтвердили, что протективность поствакцинального иммунитета недостаточно оценивать по уровню гуморальных антител, определяемых в ИФА, что было ранее отмечено и для кори и паротита другими авторами [1, 5, 14, 17, 20, 22]. Усиленное внимание, уделяемое гуморальному иммунитету, несколько отодвигает значимость клеточного и мукозального иммунитета в НПИ [1, 11]. У вакцинированных лиц на внедрение вируса существует несколько типов иммунного ответа: развитие гуморального и клеточного иммунного ответа, развитие только гуморального ответа и у некоторого числа вакцинированных иммунный ответ может совсем не развиваться («попгеБропс1ег5») [4, 11]. Известно, что после инициации инфекции элиминация вируса происходит преиму-

щественно с помощью клеточного иммунитета, состояние которого влияет на клиническое течение инфекции. Таким образом, при исследовании НПИ необходимо исследовать показатели как клеточного, так и гуморального иммунитета [1, 11, 20].

Литература

1. Железникова Г. Ф., Иванова В. В., Бехтерева М. К. с coaвт.//Журнал микробиол., эпидемиол. и иммуноби-ол. — 2000. — № 3. — С. 42-46.

2. Михеева И. В., Лыткина И. Н.//Эпидемиология и вакцинопрофилактика эпидемического паротита. — Вакцинация. — 2003. — № 1(25).

3. Неверов А. А., Игнатьев Г. М., Юнасова Т. Н. с со-авт.//Биопрепараты. — 2005. — № 5. — С. 21-27.

4. Чистенко Г. Н., Бандажская М. И.//Белорусский медицинский журнал. — 2002. — № 3. — С. 48-52.

5. Юминова Н. В. Научные основы совершенствования вакцинопрофилактики кори и эпидемического паротита: Автореф. дисс... докт. мед. наук. — М., 1998.

6. AfzaI M. A., Buchanan J., Dias J. A. et al.//J. Med. Vi rol. — 1997. — V. 52. — Р. 349-353.

7. Atrasheuskaya A.V., Neverov A. A., Rubin A. V., IgnatyevG. M.//Vaccine.-2006.-V. 24.- P. 1530-1536

8. Atrasheuskaya A. V., Kulak M. V., Rubin S., IgnatyevG. M.// Clin. Microbiol. Infect. — 2007. — V. 13. - R 670- 676.

9. Briss P A., Fehrs L. J., Parker R. A. etal.//J. Infect. Dis. — 1994.—V. 169. —P 77-82.

10. Davidkin I.,JokinenS., PaananenA. etal.//J. Infect. Dis.

2005. — V. 191. — P 719-723.

11. Dhiman N., Ovsjannikova I. G., Ryan J. E. etal.//Clin. Exp. Immunol. — 2005. — V. 142. — P. 498-504.

12. Global status of mumps immunization and surveillance. WHO WER. — 2005. — 48(80). — P. 418-424.

13. Hersh B. S., Fine P. E. M., Kent W. etal.//J. Pediatr. — 1991. —V. 119. — P. 187-193.

14. MullerC. P.//Vaccine. - 2001. — V. 19. — P 2258-2261.

15. MullerC. P., Kremer J. R., Best J. M. et al.//Vaccine. — 2007.-V. 25.-P. 1-9.

16. Narita M., Matsuzono Y., Takekoshi Y. et al.//J. Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 1998. —V. 5. — P. 799-803.

17. Nöjd J., Tecle T., Samuelsson A. & Örvell C.// Vaccine.— 2001.—V. 19.— P. 1727-1731.

18. Örvell C., Alsheikhly A.-R., Kalantari M. & Johansson B.// J. Gen Virol. — 1997. —V. 78. — R 3187-3193.

19. Palacios G., Jabado O., Cisterna D. et al.//J. Clin. Microbiol. - 2005. — V. 43. — P. 1869-1878.

20. Paunio M., Hedman K., Davidkin I. and Peltola H.// Expert. Opin. Pharmacother. — 2003. — V. 4. — P. 1215-1225.

21. Samoilovich E. O., Kapustik L. A., Feldman E. V. et al.// Cent. Eur. J. Public. Health. — 2000. —V. 8. — P. 160-163.

22. Sanz-MorenoJ. C., Limia-SanchezA., Garcia-Comas L. et al.//Vaccine. — 2005. - V. 23. — P. 4921-4925.

23. Strohle A., Eggenberger K., Steiner C. A. et al.// Schweiz. Med. Wochen. — 1997. — V. 127. — P. 1124-1133.

24. Tecle T., Miclene A., Johansson B. et al .//Arch. Virol. — 2002. —V. 147. — P. 243-253.

25. Vandermeulen C., Roelants M., Vermoere M. et al.// Vaccine. — 2004. —V. 22. — P. 2713-2716.

26. WHO. Department of Vaccines and Biologicals, Vaccine Assessment and Monitoring Team. Belarus reported cases. Vaccines, Immunization and Biologicals. WHO. INT. http://www.who.int/vaccines/globalsummary/timeseries

э

£Март 2008 г.

Генетическое разнообразие вируса гепатита В. Клинико-вирусологические формы гепатита В.

Гепатоцеллюлярная карцинома, ассоциированная с вирусом гепатита В. Латентный гепатит В — эпидемиология, диагностика и тактика наблюдения. Гепатит В и ВИЧ-инфекция, микст-гепатиты.

Морфологическая характеристика различных вариантов хронического гепатита В.

Пегилированные интерфероны влечении хронической ВГВ-инфекции.

Аналоги нуклеоз(т)идов.

Современные вакцины и их применение.

Дезинфектанты и их применение в профилактике гепатита В.

Н)

БИО

ЕПАРАТЫ

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ, РЕКОМЕНДОВАННЫЕ К РЕГИСТРАЦИИ

Бификол — лиофилизат для приготовления суспензии для приема внутрь измельченный 5 доз. Препарат представлен ОАО «Биомед» им. И. И. Мечникова. Вакцина гемофильная типа Ь конъюгированная сухая для иммунизации детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет. Препарат представлен Ростовским НИИПМ. Герповакс — вакцина герпетическая культуральная инактивированная, лиофилизат для приготовления раствора для внутрикожного введения (ампулы) 1 доза. Препарат представлен ФГУН СП НИИВС, Федеральное медико-биологическое агентство.

«Иммуноглобулин против БГЛ» — иммуноглобулин против Боливийской геморрагической лихорадки из сыворотки крови лошадей, раствор для внутримышечного введения (в комплекте с иммуноглобулином против БГЛ 1:100). Препарат представлен Филиалом ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ВЦ».

Вакцина чумная живая — лиофилизат для приготовления суспензии для инъекций, накожного скари-фикационного нанесения и ингаляций. Препарат представлен ФГУЗ СТАВНИПЧИ Роспотребнадзора.

КОНГРЕССЫ, СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ

2008 г.

Конференция «ЧЕЛОВЕК И ЗДОРОВЬЕ: ПРИМЕНЕНИЕ БИОКОРРЕКТОРОВ»

Апрель. Саратов

НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8 Тел./факс: +7(495) 151-17-56 E-mail: niiopp@mail.ru

ANNUAL INTERNATIONAL CONFERENCE on ANTIVIRAL RESEARCH

April, 13-17. Montreal, Canada Courtesy Associates

2025 M Street, NW. Suite 800. Washington, DC 20036. USA Tel.: + 1-202-973-86-90; fax: + 1-202-331-01-11 E-mail: isar@courtestassoc.com

XVIII EUROPEAN CONGRESS of CLINICAL MICROBIOLOGY & INFECTIOUS DESEASES

April, 19-22. Barcelona, Spain

18th ECCMID c/o ESCMID Executive Office

PO Box 4005. Basel. Switzerland

Tel.: +41-61-686-77-99;

fax:+41-61-686-77-98

E-mail: info@eccmid-icc.org

XIII МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС ПО РЕАБИЛИТАЦИИ В МЕДИЦИНЕ И ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИИ. ВСЕМИРНЫЙ ФОРУМ ПО АСТМЕ

Апрель, 26-30. Дубай, ОАЭ

Институт иммунофизиологии

117513, Москва, ул. Островитянова, д. 4

Тел.: + 7 (495) 735-14-14; факс: + 7(495) 735-14-41

E-mail: info@wipocis.org; worldforum2008@mail.ru

Всероссийская научная конференция «ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАРАЗНЫХ И НЕЗАРАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ»

Апрель, 28-30. Санкт-Петербург

Северо-Западное отделение РАМН, Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова 194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д. 6 Тел.:+7(812)329-71-77 E-mail: a-m@inbox.ru

XV Российский национальный конгресс «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО»

111395, Москва, а/я 215 Секретариат Оргкомитета Тел./факс: + 7 (495) 267-50-04, 261 -22-09 www.medlife.ru

WORLD VACCINE CONGRESS WASHINGTON 2008

April, 21-24. Arlington, USA

Gina Geldenhuys. Terrapinn. Wren House

43 Halton Garden. London. ECIN 8EL

Tel.: +44-207-827-59-97; fax:+44-207-242-15-08

E-mail: gina.geldenhuys@terrapinn.com

VI Международная специализированная выставка «АНАЛИТИЧЕСКОЕ ОБОРУДОВАНИЕ, КОНТРОЛЬНО-ИЗМЕРИТЕЛЬНЫЕ ПРИБОРЫ, ЛАБОРАТОРНАЯ МЕБЕЛЬ, ХИМИЧЕСКИЕ РЕАКТИВЫ, НАНОТЕХНО-ЛОГИИ, НАНОМАТЕРИАЛЫ, БИОНАЛАТИКА» Апрель, 22-25. Москва МВЦ «Крокус Экспо», павильон 2, зал 8 www.analyticaexpo.ru

XI ANNUAL CONFERENCE on VACCINE RESEARCH

May, 5-7. Baltimore, USA

National Foundation for Infectious Diseases

4733 Bethesda Avenue. Suite 750. Bethesda, MD 20814.

USA

Tel.: + 1-301-656-00-03; fax: + 1-301-907-08-87 E-mail: info@nfid.org

Российско-итальянская конференция «ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ СОЦИАЛЬНО-ЗНАЧИМЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ»

Май, 21-23. Петрозаводск НИИ гриппа северо-Западного отделения РАМН 197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, Д. 15/17

G