Международные рекомендации по антибактериальной терапии инфекционного эндокардита

Тюрин В.П.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

МЕЖДУНАРОДНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

Тюрин В.П. УДК: 616.126:616.9:615.281.9

Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова

Резюме

Приведены литературные данные по росту резистентности грамположительной микрофлоры, оказывающей существенное влияние на летальность при инфекционном эндокардите. Преодолеть её позволяет адекватная антимикробная терапия, проводимая в соответствии с международными рекомендациями по лечению инфекционного эндокардита. Представлены рекомендации рабочей группы Британского общества по антимикробной химиотерапии инфекционного эндокардита у пожилых и рекомендации Американского общества инфекционистов по терапии инфекции, вызванной метицил-лин-резистентным золотистым стафилококком у детей и пожилых.

Ключевые слова: резистентность, инфекционный эндокардит, антибактериальная терапия, даптомицин.

INTERNATIONAL RECOMMENDATIONS ON ANTIBACTERIAL THERAPY FOR INFECTIVE ENDOCARDITIS

Tyurin V.P.

Literature data on the growth of gram-positive microflora resistance, has significant impact on mortality in infective endocarditis. Overcome it allows adequate antimicrobial therapy, carried out in accordance with international guidelines for the treatment of infective endocarditis. Presents the guidelines of the working group of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy infective endocarditis in the elderly and the guidelines of the American Society of infectious diseases for the treatment of infections caused by methicil-lin-resistant Staphylococcus aureus in children and the elderly.

Keywords: resistant, infective endocatditis, antibiotic treatment, dapto-

mycin.

Инфекционный эндокардит (ИЭ) продолжает оставаться трудно диагностируемым заболеванием с высокой летальностью. Считается, что госпитальная летальность при ИЭ остаётся 15-20%, а годичная летальность достигает 40% [1]. В испанском регистре больных ИЭ GAMES, охватывающем 1000 пациентов, летальность 28% [2].

Основными причинами летальности являются, кроме несвоевременной диагностики и несвоевременного хирургического лечения, рост резистентности микрофлоры, вследствие чего наиболее часто применяемые антибактериальные препараты становятся неэффективными. H.S. Sader и соавт. (2013) представили результаты исследования чувствительности к антибиотикам 22 000 штаммов микробов, в том числе основных грамполо-жительных возбудителей на различных континентах: установлена набольшая частота резистентности для MRSA - 49,3%, VRE - 27,0%, пенициллинрезистеного пневмококка - 34,6% (табл. 1).

Анализ антимикробной терапии в Российском регистре больных ИЭ МАЭСТРО показал, что она далеко не всегда соответствовала международным рекомендациям. Самым назначаемым антибиотиком при левостороннем ИЭ был цефтриаксон в монотерапии или в сочетании с гентамицином - 38,1% больным. Цефтриаксон позиционирован в международных рекомендациях только для стрептококкового ИЭ, чувствительного к пенициллину [4]. Российская действительность показывает, что его часто используют при неустановленном возбудителе заболевания. Надеяться на эффективность антибиотика с более чем 20 летним стажем применения в этом трудном случае не приходится. На втором месте по частоте применения был ванкомицин в монотерапии или комбинации - 15,2% больных. В перечне применяемых антимикроб-

ных препаратов также фигурировали ципрофлоксацин, пефлоксацин, метронидазол, которые не рекомендовались к широкому назначению при ИЭ. При правостороннем эндокардите самой назначаемой стартовой комбинацией у больных с внутривенной наркоманией в анамнезе был также цефтриаксон с гентамицином -17,1%, который не упоминается ни в каких международных рекомендациях по лечению этой формы эндокардита, так как основным возбудителем при ней является стафилококк. Адекватную терапию при правостороннем эндокардите ванкомици-ном с гентамицином получали 14,3% больных [5]. Эти данные свидетельствуют о недостаточном знании практическими врачами рекомендуемой антибактериальной терапии ИЭ.

В этой связи в статье представлены последние рекомендации по антимикробной терапии Американского общества инфекционистов по лечению метициллинре-зистентной стафилококковой инфекции у пожилых и детей [6] и рабочей группы по лечению ИЭ Британского общества химиотерапии [7].

Основой лечения больных ИЭ является антибактериальная терапия и своевременное хирургическое лечение. Антибактериальная терапия, как правило, осуществляется бактерицидными антибактериальными препаратами (исключение: ванкомицин, линезолид), в максимальных дозах и длительное время. При отсутствии эффекта через 3-5 дней терапии (нет нормализации температуры) при неосложнённом течении ИЭ необходима смена антибиотика. Исключением из правила является ИЭ трехстворчатого клапана, при котором множественные инфильтративные очаги в лёгких становятся основной причиной длительной лихорадки, которая поддерживается множественными очагами инфильтрации и деструкции в лёгких.

Тюрин В.П.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

Табл. 1. Резистентность возбудителей in vitro в разных регионах

Возбудители Северная Америка Европа Латинская Америка Азиатско-Тихоокеанский регион

Золотистый стафилокок, метициллинрезистентный 49,3 30,2 42,9 37,8

Энтерококк ванкомицин-резистеный 27,0 11,3 6,3 4,0

Пневмококк пенициллин-резистентный 22,6 14,9 25,6 34,6

При стрептококковом ИЭ viridians, mitis и др.), чувствительном (МПК < 0,12 мг/л) к пенициллину или без установленной чувствительности к антибиотикам препаратами выбора остаются (Британское общество химиотерапевтов):

1. Цефтриаксон 2,0 в/венно, в/м 1 раз

в сутки 4 недели

или

2. Цефтриаксон 2,0 в/венно, в/м 1 раз в сутки

в сочетании с 2 недели

Гентамицином 1 мг/кг массы тела каждые 12 час в/в 2 недели

Европейское общество кардиологов [4] рекомендует также

3. Амоксициллин

200 мг/кг в сутки в/венно в 4-6 равных дозах в сочетании с 4 недели

Гентамицином 1 мг/кг в/в, в/м каждые 12 часов 2 недели.

При МПК (> 0,12, но > 0,5 мкг/мл) Британское общество химиотерапевтов рекомендует комбинированное применение:

4. Цефтриаксон 2,0 в/в, в/м 1 раз в сутки

в сочетании в 4 недели

Гентамицином 1 мг/кг в/в, в/м каждые

12 часов 2 недели

5. При аллергии к пенициллину и цефало-споринам

Ванкомицин 1,0 в/венно каждые 12 часов в сочетании с 4 недели

Гентамицином 1 мг/кг в/в, в/м каждые 12 часов 2 недели

6. Тейкопланин

в сочетании с 4 недели

Гентамицином 1 мг/кг каждые 12 часов 2 недели.

При стрептококком ИЭ протезированного клапана применять пенициллин не рекомендуется. При метициллинчувствительном стафилококковом ИЭ естественного клапана препаратом выбора остаётся 1. Оксациллин 2,0 в/венно каждые 4 часа (12,0 в сутки) 4 недели.

При метициллинчувствительном стафилококковом ИЭ протезированного клапана

2. Оксациллин 2,0 в/венно каждые 4 часа 6 недель

Рифампицин 300 мг внутрь, в/в каждые 8 часов 6 недель

и Гентамицином 1 мг/кг в/в, в/м каждые 12 часов 2 недели.

При метициллинрезистентном стафилококковом ИЭ естественного клапана эксперты Американского общества инфекционистов рекомендуют монотерапию:

1. Ванкомицин 1,0 в/в через 12 часов 6 недель или

2. Даптомицин 6 мг/кг массы тела в/в однократно в сутки 6 недель.

Даптомицин относится к новым антибиотикам, зарегистрированным Минздравом России в 2009 году. Это бактерицидный антибиотик с таким же спектром действия против грамположительных возбудителей, как у ванкомицина и линезолида, а также против полирезистентных штаммов микробов, включая метициллин- и ванкомицинрезистентных возбудителей. Показанием к назначению являются бактериемия и инфекционный эндокардит. Даптомицин зарекомендовал себя как эффективный антибиотик у тяжёлых больных с грамположи-тельной инфекцией. По данным Европейского регистра EU-CORE среди 378 больных ИЭ, получавших даптомицин, успех достигнут у 80% больных (неуспех -9%, нет данных -11%), в том числе при правостороннем ИЭ успех в 91% (неуспех 5%, нет данных 4%), а при левостороннем ИЭ - в 76% (неуспех -12%, нет данных -12%) [8].

Эксперты Британского общества химиотерапии при

метициллинрезистентном стафилококковом ИЭ естественного клапана рекомендуют по тем же показаниям применять комбинации: 1. Ванкомицин 1,0 через 12 часов в/в в сочетании 4 недели Рифампицином 300 мг каждые 8 часов внутрь, в/в 4 недели. При ванкомицинрезистентном и метициллинрези-стентном стафилококковом ИЭ естественного клапана рекомендуется

1. Даптомицин 6 мг/кг массы тела в/венно

1 раз в сутки 4 недели

с Рифампицином 300 мг внутрь, в/венно

через 8 часов 4 недели

и Гентамицином 1 мг/кг в/вено каждые 12

часов 2 недели.

При метициллинрезистентном стафилококковом ИЭ

протезированного клапана все эксперты рекомендуют

трехкомпонентную схему, включающую:

1. Ванкомицин 1,0 в/вено 1 раз в сутки 6 недель

Тюрин В.П.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

с Рифампицином 300 мг внутрь, в/венно

через 8 часов 6 недель

и Гентамицином 1 мг/кг в/венно каждые

12 часов > 2 недели.

А при ванкомицинрезистентном и метициллинрези-

стентном стафилококковом ИЭ протезированного

клапана показан

1. Даптомицин 6 мг/кг в/вено 1 раз в сутки 6 недель

с Рифампицином 300 мг внутрь или внутривенно каждые 8 часов 6 недель и Гентамицином 1 мг/кг в/венно каждые 12 часов >2 недели.

При энтерококковом ИЭ естественного клапана рекомендованы следующие комбинации антимикробных препаратов, обеспечивающие необходимый синергид-ный эффект для подавления энтерококка, обладающего природной резистентностью ко многим антибиотикам. Синергизм действия сохраняется только при совместном применении обоих препаратов комбинации. Поэтому ген-тамицин должен применяться также долго, как и первый антибиотик в комбинации: 4 недели, если диагноз ИЭ установлен до 3-х месяцев, и 6 недель - при диагностике эндокардита в срок более 3 месяцев болезни.

1. Амоксициллин 2,0 в/венно каждые

4 часа 4-6 недель

или ампициллин 2,0 в/венно каждые 4 часа 4-6 недель

с Гентамицином 1 мг/кг в/вено через

12 часов 4-6 недель

2.Ванкомицин 1,0 в/вено каждые

12 часов 4-6 недель

с Гентамицином 1 мг/кг в/вено каждые

12 часов 4-6 недель

3. Эксперты Британского общества химиотерапевтов рекомендуют также тейкопланин для лечения энтеро-коккового эндокардита, который в нашей страну не применяется и может быть заменён даптомицином.

Даптомицин 6 мг/кг в/вено однократно 4-6 недель

с Гентамицином 1 мг/кг каждые 12 часов 4-6 недель.

При энтерококковом ИЭ протезированного клапана

1. Ванкомицин 1,0 в/вено каждые

12 часов 6 недель

с Гентамицином 1 мг/кг в/вено каждые

12 часов 6 недель

2. Тейкопланин (Даптомицин) 6 мг/кг в/в

1 раз в сутки 4-6 недель

с Гентамицином 1 мг/кг в/вено каждые

12 часов 4-6 недель

Эмпирическая

1. Ампициллин/сульбактам 2,0 в/вено

каждые 4 часа 6 недель

с Гентамицином 1 мг/кг в/вено каждые

12 часов 6 недель

2. При высокой лихорадке 39-40о С у больного с ИЭ естественного клапана (картина сепсиса) предполагается высоковирулентный возбудитель и предлагается применять:

Ванкомицин 1,0 в/в каждые 12 часов 6 недель

с Гентамицином 1 мг/кг в/в каждые

12 часов 6 недель

3. При наличии клиники тяжелого сепсиса у больного ИЭ естественного клапана и подозрении на грамотри-цательных возбудителей:

Ванкомицин 1.0 в/в каждые 12 часов 6 недель

с Меропенемом 2,0 в/в каждые 8 часов 6 недель

4. При ИЭ протезированного клапана с отрицательной гемокультурой показана терапия

Ванкомицином 1.) в/венно каждые

12 часов 6 недель

с Рифампицином 300 мг внутрь, в/вено,

каждые 8 часов 6 недель

и Гентамицином 1 мг/кг в/вено каждые

12 часов 2 недели.

Применение клинических рекомендаций по рациональной антимикробной терапии ИЭ в повседневной практике позволит улучшить исходы заболевания. Международный опыт терапии эндокардита свидетельствует о более частом использовании новых антибактериальных препаратов, в том числе даптомицина, практически не имеющего резистентной микрофлоры. В испанском регистре GAMES даптомицин получал каждый шестой больной ИЭ [2], а в международном регистре ICE дапто-мицин применен у 11% больных с грамположительным возбудителем ИЭ [9]. Установлен синергизм действия даптомицина с рифампицином, который используется в лечении больных с тяжёлой инфекцией, в том числе при ИЭ [10]. С целью уменьшения частоты развития резистентности к даптомицину английские учёные рекомендуют сочетать его с гентамицином [11].

Современная антибактериальная терапия в сочетании со своевременным хирургическим лечением - залог успешного лечения больных инфекционным эндокардитом.

Тюрин В.П.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

Литература

1. Nichimura R.A., Otto C.M., Bonow R.O. et al. AHA/ACC guideline for the management of patients whit walvular nearts disease // JACC. - 2014. - P. 133-150.

2. Munos P. et al., 2012, abstract XXII ECCMID.

3. Sader H.S., Flamm R.K., Jones R.N. Tygecycline activity tested against antimicrobial resistant surveillance subsets of clinical bacteria collected worldwide // Diagn. Microbiol. Inf. Dis. - 2013. - 76. - P. 217-221.

4. Habib G., Hoen B., Tornos P. et al. Guidelines on the prevention. Diagnosis, and treatement of infective endocatditis, The Nask Forsce of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 2369-2413.

5. Данилов А.И., Алексеева И.В., Аснер Т.В. и др. Реальная практика антимикробной терапии инфекционного эндокардита в РФ: промежуточные результаты исследования МАЭСТРО // Клин. микроб. антимикроб. химиотер. Тезисы XV международного конгресса МАКМАХ. - 2013 - 19 с.

6. Liu C., Bayer A., Cosgrove S.T. et al. Clinical pracfce guidelines by the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary // Clin. Inf. Dis. - 2011.

- Vol. 52 - P. 285-292.

7. Gould F.K., Denning D.W., Elliott S.J. et al. Guidelines for the diagnosis and antibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the working party of the British society for antimicrobial chemotherapy // J. Antimicrob. Chemother. - 2012.

- Vol. 67. - P. 269-289.

8. Dohmen P.M., Guleri A., Capone A. et al. Daptomycin for the treatment of infective endocarditis: results from a European registry // J. Antimicorb. Chemother. - 2013

- Vol. 68 - P. 936-942.

9. Carugati M., Bayer A.S., Miro J.M. et al. Hige-dose daptomycin therapy for left-sided endocardaitis: a prospective study from the International Collaboration on Endocarditis // Antimicrob. Agents Chrmoter. - 2013. - Vol. 57. - P. 6213-6222.

10. Rose W.E., Berti A.D., Hatch J.B. et al. Relationship of in vitro synergy and treatment outcome daptomycin plus rifampin in patients with invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections //Antimicrob. Agents Chemother. - 2013

- Vol. 57. - P. 3450-3452.

11. Pericas G.M., Del Rio J.M., Castaneda A. et al. Early in vitro and in vivo development of higt-level daptomycin resistance is common in mitis group streptococci after exposure to daptomycin //Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - Vol. 57.

- P. 2319-2325.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: nmhc@mail.ru