Влияние экспрессии HER2-Neu в первичной опухоли на эффективность адъювантной полихимиотерапии у больных с i—II стадией немелкоклеточного рака легкого

шей не определялась, но в группе сравнения она выявлена у 33,3% (p <0,05), различия статистически значимы; к 60-м суткам опухоль в брюшной полости выявлена у 11,1% мышей, что было меньше на 48,9%, чем в группе сравнения, — у 60% (p>0,05); к 90-м суткам это различие достигало 83,3%, в группе сравнения в этот период опухоль пальпировалась у выживших животных в 100% (p <0,001), различия статистически значимы (табл. 3).

Таким образом, сочетание ингибитора эластазы нейтрофилов совместно с химиопрепаратом кселодой способно повышать выживаемость мышей с привитой протоковой аденокарциномой поджелудочной железы — 6606 PDA и замедлять рост первичной опухоли в брюшной полости у мышей в эксперименте.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лазарев А.Ф., Петрова В.Д., Перина Н.А., Секержинская Е.Л. Гемзар в паллиативном лечении больных с распространенным раком поджелудочной железы. В кн.: Актуальные вопросы он-когастроэнтерологии. Барнаул; 2003; т. 1: 200—2.

2. Loos M, Kleeff J, Friess H, Buchler M.W. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008; 1138: 169.

3. Esposito I., Menicagli M., Funel N., Bergmann F., Bog-gi U.,Mosca F., Bevilacqua G., Campani D. Inflammatory cells contribute to the generation of an angiogenic phenotype in pancreatic ductal adenocarcinoma. J. Clin. Pathol. 2004; 57: 630—6.

4. Wislez M., Antoine M., Rabbe N., Gounant V., Poulot V., Lavole A., Fleury-Feith J., Cadranel J. Neutrophils promote aer-ogenous spread of lung adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features. Clin. Cancer Res. 2007; 13: 3518—27.

5. Klink M, Jastrzembska K., Nowak M., Bednarska K., Szpak-owski M., Szyllo K., Sulowska Z. Ovarian cancer cells modulate human blood neutrophils response to activation in vitro. Scand. J. Immunol. 2008; 68: 328—36.

6. Sun Z., Yang P. Role of imbalance between neutrophil elastase and alpha 1-antitrypsin in cancer development and progression. Lancet Oncol. 2004; 5: 182—90.

REFERENCES

1. Lazarev A.F., Petrovа V.D., Perina N.A., Sekerzhinskaya E.L. Gemzar in palliative treatment of patients with a widespread pancreatic cancer. Jn: Topical issues of an onkogastroenterologiya. Barnaul. 2003; 1: 200—2 (in Russian).

2. LoosM., Kleeff J., FriessH., BuchlerM. W. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008; 1138: 169.

3. Esposito I., Menicagli M., Funel N., Bergmann F., Bog-gi U.Mosca F., Bevilacqua G., Campani D. Inflammatory cells contribute to the generation of an angiogenic phenotype in pancreatic ductal adenocarcinoma. J. Clin. Pathol. 2004; 57: 630—6.

4. Wislez M., Antoine M., Rabbe N., Gounant V., Poulot V., Lavole A., Fleury-Feith J., Cadranel J. Neutrophils promote aer-ogenous spread of lung adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features. Clin. Cancer Res. 2007; 13: 3518—27.

5. Klink M., Jastrzembska K., Nowak M., Bednarska K., Szpak-owski M., Szyllo K., Sulowska Z. Ovarian cancer cells modulate human blood neutrophils response to activation in vitro. Scand. J. Immunol. 2008; 68: 328—36.

6. Sun Z., Yang P. Role of imbalance between neutrophil elastase and alpha 1-antitrypsin in cancer development and progression. Lancet Oncol. 2004; 5: 182—90.

nocTynuna 26.04.13

© А.П. КОЛЕСНИК, 2013

УДК 616.24-006-04-085.277.3-091.8-078.33

А. П. Колесник

ВЛИЯНИЕ ЭКСПРЕССИИ НЕЯ2^Еи В ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ АДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С I—II СТАДИЕЙ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

Запорожский государственный медицинский университет, 69035, г. Запорожье, Украина

Рак легкого является "мировым лидером " в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. Хирургическое лечение остается основным методом, который позволяет вылечить пациента. Однако у 50% больных после операции наступает прогрессирование заболевания, что связано с наличием микрометастазов уже на момент выполнения операции. В связи с этим необходимо определить группу больных, у которых будет эффективным использование адъювантной полихимиотерапии для улучшения выживаемости. Выделить эту группу пациентов возможно с помощью молекулярных прогностических маркеров. Целью нашего исследования было изучение эффективности адъювантной полихимиотерапии у больных с ранними стадиями немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ) в зависимости от экспрессии ИЕК2-Ыеы в первичной опухоли. Оценка экспрессии ИЕК2-Ыеы проведена у 243 больных. Гиперэкспрессия маркера выявлена у 70 (28,8%) пациентов, а отсутствие экспрессии ИЕК2-Ыгы у 173 (71,2%) больных. Нами не выявлено связи между уровнем экспрессии ИЕК2-Ыгы в первичной опухоли больных с ранними стадиями НМКРЛ, полом, возрастом пациентов, локализацией, гистологической формой и морфологической дифференцировкой опухоли, критерием Т. Однако отмечается, что у больных с N1 и II стадией НМКРЛ чаще встречается гиперэкспрессия ИЕК2^гы (р=0,0001 и р=0,001 соответственно). Кроме того, выявлено значительное ухудшение выживаемости больных с ранними стадиями НМКРЛ при наличии в первичной опухоли гиперэкспрессии ИЕК2^гы (р <0,0001). У больных с отсутствием экспрессии ИЕК2^гы в опухоли наблюдается выраженный эффект от проведенной адъювантной полихимиотерапии, что позволяет индивидуализировать данный вид лечения и избежать необоснованного назначения токсической терапии.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, выживаемость, прогноз, адъювантная полихимиотерапия.

EFFECT OF HER2-NEU EXPRESSION IN PRIMARY TUMOR ON THE EFFICACY OF ADJUVANT POLYCHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH STAGE I-II SMALL CELL LUNG CANCER A.P. Kolesnik

Zaporozhye State Medical University, 69035, Zaporozhye, Ukraine

Lung cancer is a "world leader" in structure incidence and mortality from malignant disease. Surgery is the main treatment that can completely treat patient. But, nearly 50% of patients had disease progression after operation due to presents of micro metastases in time of operation. That's why necessary to indicate group of patients who needs adjuvant chemotherapy for increasing survival ofpatients. It is possible to indicate group ofpatients with the help of molecular markers. The aim of our study is to investigate effectiveness of adjuvant chemotherapy in early non-small cell lung cancer patients due to expression of HER2-Neu in primary tumor. Evaluation of HER2-Neu expression was conducted in 243 patients. HER2-Neu hyperexpression was detected in 70 (28,8%) patients, and absence of HER2-Neu expression in 173 patients (71,2%). We did not identify relationships between HER2-Neu expression in primary tumor and sex, age of patients, location, histologic form, morphologic differentiation of tumor, T criteria. However, patients with N1 and accordingly stage II more frequently defined HER2-Neu hyper expression (p=0,0001 andp=0,001). Moreover, decrease survival was defined in patients with early stages non-small cell lung cancer with HER2-Neu hyper expression in primary tumor (p<0,0001). There is a significant effect after adjuvant chemotherapy in patients with low HER2-Neu expression. It helps to individualize adjuvant chemotherapy and avoid groundless toxic therapy prescription.

Key words: Non-small cell lung cancer, survival, prognosis, adjuvant chemotherapy.

С 1985 г. и по настоящее время рак легкого занимает 1-е место в структуре заболеваемости и смертности населения от злокачественных новообразований (ЗН). Ежегодно в мире диагностируется более 1,5 млн новых случаев рака легкого (12% от всех впервые выявленных ЗН), из них 1,1 млн у мужчин и 440 тыс. у женщин [1, 2].

Пятилетняя выживаемость больных с немелкокле-точным раком легкого (НМКРЛ) остается низкой и составляет от 5 до 15% [2—4]. Следует также отметить, что пятилетняя выживаемость больных с !А стадией НМКРЛ после хирургического лечения составляет 60—80%, при Ю стадии — 47—61%. При НА стадии соответствующий показатель составляет 39%, при ИВ 30—32,9% [5—7]. Прогрессирование заболевания связано с наличием микрометастазов уже на момент выполнения операции, в связи с чем необходимо использование адъювантной полихимиотерапии (АПХТ) на основе препаратов платины для улучшения выживаемости больных с НМКРЛ.

Однако эффективность АПХТ у больных с ранними стадиями НМКРЛ продолжает дискутироваться. Ряд исследований не выявили улучшения выживаемости у больных после проведения АПХТ. По данным других авторов, АПХТ эффективна у больных со II и П^ стадиями НМКРЛ [8—10].

Возможно, различие получаемых данных обусловлено разнородностью пациентов, участвующих в исследованиях. Сегодня известно, что больные НМКРЛ — это гетерогенная группа даже в пределах одной стадии, что связано с молекулярными особенностями опухоли [11, 12]. Для выделения подгрупп возможно использование молекулярных маркеров. В связи с этим целью нашего исследования было изучение эффективности АПХТ у больных с ранними стадиями НМКРЛ в зависимости от экспрессии HER2-Neu в первичной опухоли.

Материал и методы

В исследование включены 254 больных с I—II стадией НМКРЛ, которые проходили лечение в отделении торакальной хирургии Запорожского областного

Для корреспонденции: Колесник Алексей Петрович — канд. мед. наук, доц. каф. онкологии; 69035, Украина, г. Запорожье, пр. Маяковского, д. 26, e-mail: kap_kan@mail.ru.

клинического онкологического диспансера. Средний возраст пациентов составил 60,7 года (95% ДИ 59,7— 61,7). Всем пациентам проведено хирургическое лечение в объеме лобэктомии или пульмонэктомии. АПХТ проведена 52 больным с I стадией НМКРЛ и 49 пациентам со II стадией заболевания. Проведение АПХТ у больных с I стадией НМКРЛ не является стандартом лечения, в связи с чем после объяснения всех возможных позитивных и негативных эффектов АПХТ 119 больных отказались от предложенной дополнительной терапии. Часть пациентов со II стадией (n=34) не получила АПХТ из-за сопутствующей патологии либо отказа от данного вида лечения. АПХТ включала 3 курса платиносодержащей химиотерапии (цисплатин 80 мг/м2 1 день, этопозид 120 мг/м2 с 1-го по 3-й день, интервал между курсами 21 день). Химиотерапевтическое лечение начинали в течение 21 дня после операции.

У 243 пациентов выполнено иммуногистохимиче-ское исследование удаленной опухоли с целью определения экспрессии HER2-Neu. Для иммуногистохими-ческого (ИГХ) исследования препарат фиксировали в забуференном 10% формалине и заливали в парафин. На прецизионном ротационном микротоме НМ 3600 ("MI-CROM Laborgeräte GmbH", Германия) изготавливали серийные срезы толщиной 3 мкм, которые помещали на адгезивные предметные стекла „Super Frost Plus" ("Menzel Glaser", Германия). После депарафинизации и реги-дратации срезов проводили высокотемпературную (рН 9,0) демаскировку антигенов путем нагревания на водяной бане в трис-ЭДТА-буфере и ингибирование эндогенной пероксидазы путем инкубации в течение 10 мин в 3% растворе перекиси водорода. После 30-минутной инкубации с первичными антителами проводилась их визуализация с помощью системы детекции EnVision+ FLEX с хромогеном DAB+ ("DAKO", США). После проявления результатов ИГХ-реакции срезы докрашивали гематоксилином Майера и заключали в бальзам. Этапы обработки материала, а также протоколы ИГХ-исследования детально изложены в соответствующих руководствах [13, 14], особенности проведения ИГХ-окраски для выявления тех или иных антигенов подробно описаны в инструкциях фирмы-изготовителя соответствующих антител. ИГХ-исследования проводили в парафиновых срезах опухоли легкого с использованием моноклонального антитела: Rb a-Hu c-erbB-2 про-

Рис. 1. Низкий уровень экспрессии HER2-Neu.

тив рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2-Neu) ("Diagnostic BioSystems", США) и системы визуализации EnVision+ FLEX ("DAKO", США) в соответствии с фирменными рекомендациями по их использованию. Результаты ИГХ-реакции оценивали полуколичественным методом с помощью микроскопа Axioplan 2 ("Carl Zeiss", Германия). Мембранную экспрессию рецепторов HER2-Neu оценивали в плюсах: 6—10% (+), 10—50% (++), более 50% (+++) позитивных клеток опухоли, отсутствие экспрессии или менее 5% иммунопозитивных опухолевых клеток (—), однако всегда учитывали характер и особенности имму-ноокрашивания клеток.

Для оценки связи между экспрессией рецепторов HER2-Neu и другими критериями использовался критерий х2 с коррекцией Фишера и тест Спирмена. Выживаемость оценивалась с использованием функции Kaplan—Meier. Разницу в выживаемости отдельных групп оценивали с помощью log-rank-критерия. Средний период наблюдения составил 24,9 мес. Для контроля за выживаемостью пациентов использовали метод прямого контакта с пациентом, общение с районным онкологом, а также данные областного канцер-регистра. Уровень значимости определен какp <0,05.

Результаты и обсуждение

При оценке уровня экспрессии HER2-Neu в первичной опухоли больных с ранними стадиями НМКРЛ нами отмечено, что гиперэкспрессия маркера выявляется у 70 (28,8%) пациентов, а отсутствие экспрессии — у 173 (71,2%) больных. На рис. 1 представлен микропрепарат пациента с низкой экспрессией HER2-Neu, на рис. 2 — с высокой экспрессией HER2-Neu.

Как видно из представленой таблицы, уровень экспрессии HER2-Neu не связан с полом, возрастом, локализацией, гистологической формой и морфологической дифференцировкой опухоли, критерием Т. Отмечается, что у больных с N1 и соответственно II стадией НМКРЛ чаще встречается гиперэкспрессия HER2-Neu (р=0,0001 и р=0,001 соответственно). Так как больным со II стадией НМКРЛ чаще проводится АПХТ, соответственно в этой группе также оказалось больше больных с гиперэкспрессией HER2-Neu.

Для оценки прогностической роли экспрессии HER2-Neu у больных с ранними стадиями НМКРЛ нами проведен анализ выживаемости с помощью функции Kaplan—Meier. Как видно на рис. 3, у больных с низкой экспрессией маркера медиана выживаемости не

Рис. 2. Высокий уровень экспрессии HER2-Neu.

Таблица 1

Характеристика пациентов в зависимости от уровня экспрессии HER2-Neu

Характеристика Экспрессия HER2-Neu Р

отсутствие экспрессии гиперэкспрессия

Возраст, годы:

<59 81 31

60—74 89 37 0,82

75—89 3 2

Пол:

мужчины 145 53 0,65

женщины 28 13

Гистология:

неплоскоклеточный рак 71 30

0,79

плоскоклеточный рак 102 40

Дифференцировка опухоли:

01 36 22

02 93 31 0,19

03 43 17

рт

Т1 25 7

Т2 141 62 0,35

Т3 7 1

рК

N0 136 38

0

N1 37 32

Стадия:

I 129 37

0,001

II 44 33

Локализация опухоли:

периферический рак 110 39 0,25

центральний рак 63 31

АПХТ 58 30

0,001

Без АПХТ 115 40

§ 1-i 0,9-

ТО

¡0,8-Й 0,7-| 0,6-| 0,5-I 0,4в 0,3-<0

| 0,2« 0,1 -

Выполнено + Цензурировано

А^----h

10 20 30 40 50 60 70 80 Месяцы

- Низкая экспрессия HER2-Neu

-----Высокая экспрессия HER2-Neu

1 -

0,90,80,70,60,50,40,30,20,1 -

Выполнено + Цензурировано

10

20

50

60

30 40 Месяцы

Больные с 1Б стадией НМКРЛ без АПХТ Больные с 1Б стадией НМКРЛ с АПХТ

70

Рис. 3. Выживаемость больных в зависимости от экспрессии HER2-Neu.

Рис. 5. Выживаемость больных с 1Б стадией НМКРЛ с низкой экспрессией НЕИ2-Ыеи.

достигнута, а у пациентов в гиперэкспрессией НЕЯ2-№и данный показатель составил 18,8%. Разница в выживаемости больных с отсутствием экспрессии и гиперэкспрессией НЕЯ2-№и статистически достоверна (р <0,0001).

Следующим этапом нашего исследования было изучение влияния АПХТ на выживаемость больных с ранними стадиями НМКРЛ. На рис. 4 представлена выживаемость больных с I, II стадиями в зависимости от проведения АПХТ. Выживаемость больных I стадии без АПХТ составляет 48,8±2,4 мес (95% ДИ; 44,1—53,6). При II стадии — 38,2±3,5 (95% ДИ 31,3— 45,1). Разница статистически достоверна (р = 0,003). У больных, которым проводилась АПХТ, выживаемость составила: при I стадии 47,3±3,7 мес (95% ДИ 39,9—54,5), при II стадии — 42,0 ± 3,3 мес (95% ДИ 35,6—48,4). Разница в выживаемости статистически незначима (р = 0,31). Таким образом, проведение АПХТ у больных с ранними стадиями НМКРЛ позволяет улучшить выживаемость некоторых пациентов. Для выделения этой группы больных нами использован маркер НЕЯ2-№и.

Оценена выживаемость больных с отсутствием экспрессии НЕЯ2-№и, которым проводилась либо не про-

водилась АПХТ, а также выживаемость больных с гиперэкспрессией НЕЯ2-№и при I и II стадиях НМКРЛ (рис. 5, 6).

Как видно из рис. 5, отмечается улучшение выживаемости больных с 1Б стадией НМКРЛ, у которых отсутствует экспрессия НЕК2-№и, после проведения АПХТ (р = 0,05). Проведение анализа выживаемости у больных с 1А стадией не представляется возможным в связи в недостаточным количеством цензурированных случаев. При ПА стадии (см. рис. 6.) также отмечается статистически значимое улучшение выживаемости у больных с низкой экспрессией НЕЯ2-№и после проведения АПХТ (р = 0,04).

Как видно из рис. 7, при ПБ стадии НМКРЛ отмечается еще более выраженный позитивный эффект АПХТ у больных с низкой экспрессией НЕЯ2-№и, что проявляется в улучшении выживаемости больных, которым проведен данный вид лечения.

В то же время не выявлено различия выживаемости в зависимости от проведенного АПХТ у больных с гиперэкспрессией НЕК2-№и (р = 0,87). Это говорит о том, что высокий уровень экспрессии НЕК2-№и может быть косвенным признаком химиорезистентности опухоли у больных (рис. 8).

1 -

0,90,80,70,60,50,40,30,20,1 -о-1

» 2

Ч:

Выполнено + Цензурировано

% Вйч-ьн—нЗч-Н u

-Л

ft.jj..... а- -н

¿4

10 20

50

60

70

80

30 40 Месяцы

Больные с I стадией НМКРЛ без АПХТ

-----Больные с I стадией НМКРЛ с АПХТ

............ Больные со II стадией НМКРЛ без АПХТ

----Больные со II стадией НМКРЛ с АПХТ

Рис. 4. Выживаемость больных с ранними стадиями НМКРЛ в зависимости от проведения АПХТ.

3

и

2 11 га ш 1 - 0,9-

К 0,8-

со 0,7-

5 0,6-

о с 0,5-

Q. С 0,4-

о; я 0,3-

т 0,2-

В F 0,1 -

2 £ о 40

° Выполнено + Цензурировано

<!—I---I-----------h

10

20

50

60

70

30 40 Месяцы

Больные со IIA стадией НМКРЛ без АПХТ Больные со НА стадией НМКРЛ с АПХТ

Рис. 6. Выживаемость больных НА стадии НМКРЛ с низкой экспрессией НЕИ2-Ыеи в зависимости от проведения АПХТ.

Выполнено + Цензурировано

u 1 -

0 1 п

СО ш

¡0,8

£ 0,7 н

1 0,6 =г

ä 0,4-

к 0,3-я

ш 0,23

к 0,1 -

10

20

50

60

70

30 40 Месяцы

Больные со МБ стадией НМКРЛ без АПХТ Больные со МБ стадией НМКРЛ с АПХТ

Рис. 7. Выживаемость больных НМКРЛ 11Б стадии с низкой экспрессией НЕК2-Ыеи в зависимости от проведения АПХТ.

а о

1 -

0,8-

0,60,40,20-

Ё -0.2

Е

Выполнено + Цензурировано

I 10 20 30 40 50 60 70 Месяцы

--Больные с 1Б стадией НМКРЛ без АПХТ

-----Больные с 1Б стадией НМКРЛ с АПХТ

........................Больные со МА стадией НМКРЛ без АПХТ

----Больные со МА стадией НМКРЛ с АПХТ

---Больные со МБ стадией НМКРЛ без АПХТ

--------------Больные со МБ стадией НМКРЛ с АПХТ

80

В настоящее время проведение АПХТ является дискутабельным вопросом, особенно у больных с ранними стадиями НМКРЛ. Однако ряд авторов считают, что для получения большей выгоды от АПХТ необходимо выделить группу пациентов, у которых данный вид лечения будет максимально эффективным. Для индивидуализации назначения АПХТ возможно использование молекулярных маркеров. В изученной литературе отмечаются единичные работы, касающиеся определения предиктивной роли различных молекулярных и генетических маркеров у больных с ранними стадиями НМКРЛ, однако указывается на необходимость продолжения проведения исследований в данном направлении [11, 12, 15, 16].

А. Опп и соавт. [17] указывают, что у 18% больных выявляется гиперэкспрессия НЕЯ2-№и. О.А. Суховерша [18] в своем исследовании у больных с ША стадией НМКРЛ указывает на гиперэкспрессию НЕЯ2-№и в 30,7±5,3% случаев. В нашем исследовании гиперэкспрессия НЕЯ2-№и определена у 28,8% больных с ранними стадиями НМКРЛ. Таким образом, гиперэкспрессия НЕЯ2-№и может варьировать от 18 до 30,7%. Разница в количестве больных с гиперэкспрессией маркера у различных авторов, вероятно, обусловлена различными характеристиками пациентов, включенных в исследование, в связи с этим необходимо конкретизировать в будущих исследованиях, для какой группы больных характерен тот или иной уровень экспрессии маркера.

При анализе связи экспрессии НЕЯ2-Ыеи с кли-нико-морфологическими характеристиками больных нами не выявлено значимых корреляций. В то же время ряд авторов указывают на наличие таких связей. Так, О.А. Суховерша [18] указывает, что экспрессия НЕЯ2-Ыеи чаще отмечается у больных женского пола в сравнении с мужчинами (60,0 ± 15,5 и 26,2±5,4%), а также у тех, кто никогда не курил в сравнении с курильщиками (47,1 ± 12,1 и 25,9 ± 5,8%). Автор не отмечает взаимосвязи экспрессии маркера с гисто-типом опухоли (р = 0,93), ее дифференцировкой (р = 0,87), Т- и К-статусом (р > 0,9) [18]. По данным I. МоЫуау и соавт. [19], отмечается более частая экспрессия НЕЯ2-Ыеи у больных с плоскоклеточной формой злокачественного новообразования (30% случаев), в то время как у больных с аденокарцино-

Рис. 8. Выживаемость больных НМКРЛ 1Б—11Б стадии с гиперэкспрессией НЕЯ2-Ыеи в зависимости от проведения АПХТ.

мой данный показатель составил 19%. Нами выявлена связь между уровнем экспрессии НЕЯ2-№и и критериями К, а также стадией заболевания. У больных с наличием метастатического поражения лимфатических узлов корня легкого и соответственно II стадией НМКРЛ чаще определялась гиперэкспрессия НЕЯ2-Кеи.

Такие же противоречивые данные имеются и о прогностическом значении экспрессии НЕК2-№и. Так, I. МоЫуау и соавт. [19] указывают, что экспрессия НЕК2-№и у больных НМКРЛ не является значимым прогностическим фактором, в то же время в исследовании О.А. Суховерши [18] показано, что наличие экспрессии НЕЯ2-№и в первичной опухоли больных с ША стадией НМКРЛ значительно ухудшает прогноз (р=0,007). Нами отмечается ухудшение выживаемости у больных с ранними стадиями НМКРЛ при наличии гиперэкспрессии НЕЯ2-№и. Также выявлена значимая предиктивная роль маркера. У больных с отсутствием экспрессии НЕЯ2-№и отмечается улучшение выживаемости после проведения химиотерапевтического лечения в адъювантном режиме.

Выводы

1. Не выявлено связи между уровнем экспрессии НЕК2-№и в первичной опухоли больных с ранними стадиями НМКРЛ и полом, возрастом пациентов, локализацией, гистологической формой и морфологической дифференцировкой опухоли, критерием Т. Отмечается, что у больных с N1 и соответственно II стадией НМКРЛ чаще встречается гиперэкспрессия НЕЯ2-№и (р = 0,0001 и р = 0,001 соответственно).

2. Отмечается значительное ухудшение выживаемости больных с ранними стадиями НМКРЛ при наличии в первичной опухоли гиперэкспрессии НЕК2-№и (р < 0,0001).

3. У больных с отсутствием экспрессии НЕЯ2-№и в опухоли отмечается выраженный эффект от проведенной АПХТ, что позволяет индивидуализировать данный вид лечения и избежать необоснованного назначения токсической терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Araujo A., Ribeiro R., Azevedo I. et al. Genetic polymorphisms of the epidermal growth factor and related receptor in Non-Small-Cell Lung Cancer. A review of the literature. Oncologist. 2007; 12: 201—10.

2. Garcia M., Jemal A., Ward E.M., Center M.M., Hao Y., Siegel R.L., ThunM.J. Global cancer facts & figures 2007. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2007.

3. Proctor R.N. Commentary: Schairer and Schoniger's forgotten tobacco epidemiology and the Nazi quest for racial purity. Int. J. Epidemiol. 2001; 30: 31—4.

4. Spasova I. Adjuvant chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer. Cas. Lek. Cesk. 2007; 146(4): 329—36.

5. Chang M.Y., Mentzer S.J., Colson Y.L. et al. Factors predicting poor survival after resection of stage IA non-small cell lung cancer. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2007; 134: 850—6.

6. Sadasiwan C., Medendorp S., SreedharR., RajiA., BlumM., DeHoyas A., Patel J., Yeldandi A. Prognostic role of VEGF, EGFR, COX-2, cERB-b2 and ER-alpha in stage 1 non-small cell lung cancers. ASCO Meeting Abstr. 2007; 25: 7696.

7. Silvestri G.A., Tanoue L.T., MargolisM.L. The noninvasive staging of non-small cell lung cancer. Chest. 2003; 123: 147—56.

8. Arriagada R., Bergman B., Dunant A., Le Chevalier T., Pignon J.P. et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 351—60.

9. Douillard J.Y., RosellR., DelenaM. et al. ANITA: Phase III adjuvant vinorelbine (N) and cisplatin (P) versus observation (OBS) in completely resected (stage I—III) non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (pts): Final results after 70-month median follow-up. On behalf of the Adjuvant Navelbine International Trial-ist Association. J. Clin. Oncol. 2005: 23: 624s.

10. Strauss G.M., Herndon J., Maddaus M.A. et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carbo-platin following resection in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): Report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 621s.

11. Filipits M., Pirker R., Dunant A. et al. Cell cycle regulators and outcome of adjuvant cisplatin-based chemotherapy in completely resected non-small-cell lung cancer: The International Adjuvant Lung Cancer Trial Biologic Program. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 2735—40.

12. Ikeda N., Nagase S., Ohiro T. Individualized adjuvant chemotherapy for surgically resected lung cancer and the roles of bio-markers. Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009; 15(3): 144—9.

13. ЭллинидиВ. Н. Практическая иммуногистоцитохимия. СПб.: ВЦЭРМ МЧС России; 2002.

14. Boenisch T., Farmilo A.J., Stead R.H. Immunohistochemical staining methods: Handbook. 3rd ed. Carpinteria: Dako Cytoma-tion Corporation; 2001.

15. Gold K.A., Lee J.J., Ping Y. et al. Biologic risk model for recurrence in resected early-stage non-small cell lungcancer (ES NSCLC). J. Clin. Oncol. 2011; 29(15): 7053.

16. Winton T., Livingston R., Johnson D. et al. Vinorelbine plus cis-platin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2589—97.

17. Onn A., Choe D.H., HerbstR.S. et al. Tumor cavitation in stage I non-small cell lung cancer: Epidermal growth factor receptor expression and prediction of poor outcome. Radiology. 2005; 237: 342—7.

18. Суховерша О.А. Патоморфолопчш фактори прогнозу як основа оптимiзацii лжування ША стади недрiбноклiтинного раку легень. Морфологш. 2007; 1(4): 100—7.

19. Moldvay J., Scheid Ph., Wild P. et al. Predictive survival markers in patients with surgically resected non-small cell lung carcinoma. Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1125—34.

REFERENCES

1. Araujo A., Ribeiro R., Azevedo I. et al. Genetic polymorphisms of the epidermal growth factor and related receptor in Non-Small-Cell Lung Cancer. A review of the literature. Oncologist. 2007; 12: 201—10.

2. Garcia M., Jemal A., Ward E.M., Center M.M., Hao Y., Siegel R.L., Thun M.J. Global cancer facts & figures 2007. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2007.

3. Proctor R.N. Commentary: Schairer and Schöniger's forgotten tobacco epidemiology and the Nazi quest for racial purity. Int. J. Epidemiol. 2001; 30: 31—4.

4. Spasova I. Adjuvant chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer. Cas. Lek. Cesk. 2007; 146(4): 329—36.

5. Chang M.Y., Mentzer S.J., Colson Y.L. et al. Factors predicting poor survival after resection of stage IA non-small cell lung cancer. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2007; 134: 850—6.

6. Sadasiwan C., Medendorp S., Sreedhar R., Raji A., Blum M., DeHoyas A., Patel J., Yeldandi A. Prognostic role of VEGF, EGFR, COX-2, cERB-b2 and ER-alpha in stage 1 non-small cell lung cancers. ASCO Meeting Abstr. 2007; 25: 7696.

7. Silvestri G.A., Tanoue L.T., Margolis M.L. The noninvasive staging of non-small cell lung cancer. Chest. 2003; 123: 147—56.

8. Arriagada R., Bergman B., Dunant A., Le Chevalier T., Pignon J.P. et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 351—60.

9. DouillardJ.Y., RosellR., DelenaM. et al. ANITA: Phase III adjuvant vinorelbine (N) and cisplatin (P) versus observation (OBS) in completely resected (stage I—III) non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (pts): Final results after 70-month median follow-up. On behalf of the Adjuvant Navelbine International Trial-ist Association. J. Clin. Oncol. 2005: 23: 624s.

10. Strauss G.M., Herndon J., Maddaus M.A. et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carbo-platin following resection in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): Report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 621s.

11. Filipits M., Pirker R., Dunant A. et al. Cell cycle regulators and outcome of adjuvant cisplatin-based chemotherapy in completely resected non-small-cell lung cancer: The International Adjuvant Lung Cancer Trial Biologic Program. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 2735—40.

12. Ikeda N., Nagase S., Ohiro T. Individualized adjuvant chemotherapy for surgically resected lung cancer and the roles of bio-markers. Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009; 15(3): 144—9.

13. Jellinidi V.N. Prakticheskaja immunogistocitohimija. St. Petersburg: VCJeRM MChS Rossii, 2002 (in Russian).

14. Boenisch T., Farmilo A.J., Stead R.H. Immunohistochemical staining methods: Handbook. 3rd ed. Carpinteria: Dako Cytoma-tion Corporation; 2001.

15. Gold K.A., Lee J.J., Ping Y. et al. Biologic risk model for recurrence in resected early-stage non-small cell lungcancer (ES NSCLC). J. Clin. Oncol. 2011; 29(15): 7053.

16. Winton T., Livingston R., Johnson D. et al. Vinorelbine plus cis-platin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2589—97.

17. Onn A., Choe D.H., Herbst R.S. et al. Tumor cavitation in stage I non-small cell lung cancer: Epidermal growth factor receptor expression and prediction of poor outcome. Radiology. 2005; 237: 342—7.

18. Suhoversha O.A. Prognostic factors as a base improving treatment patients with IIIA stage of non-small cell lung cancer. Mor-fologija. 2007; 1(4): 100—7 (in Ukrainian).

19. Moldvay J., Scheid Ph., Wild P. et al. Predictive survival markers in patients with surgically resected non-small cell lung carcinoma. Clin. Cancer Res. 2000; 6: 1125—34.

nocTynuna 20.05.13