СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ДОСТАВКИ В ЦНС ИДУРОНАТ-2-СУЛЬФАТАЗЫ

1. Стабильный состав для интратекального введения, содержащий белок идуронат-2-сульфатазы (I2S), соль и полисорбатное поверхностно-активное вещество.
2. Стабильный состав по п. 1, отличающийся тем, что белок I2S присутствует в концентрации из диапазона примерно 1-300 мг/мл.
3. Стабильный состав по п. 1 или 2, отличающийся тем, что белок I2S присутствует в концентрации, выбранной из 2 мг/мл, 10 мг/мл, 30 мг/мл, 50 мг/мл или 100 мг/мл.
4. Стабильный состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что белок I2S содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
5. Стабильный состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что соль представляет собой NaCl.
6. Стабильный состав по п. 5, отличающийся тем, что NaCl присутствует в концентрации из диапазона примерно 0-300 мМ.
7. Стабильный состав по п. 4, отличающийся тем, что NaCl присутствует в концентрации из диапазона примерно 137-154 мМ.
8. Стабильный состав по п. 7, отличающийся тем, что NaCl присутствует в концентрации примерно 154 мМ.
9. Стабильный состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что полисорбатное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80 и их комбинации.
10. Стабильный состав по п. 9, отличающийся тем, что полисорбатное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20.
11. Стабильный состав по п. 10, отличающийся тем, что полисорбат 20 присутствует в концентрации из диапазона примерно 0-0,02%.
12. Стабильный состав по п. 11, отличающийся тем, что полисорбат 20 присутствует в концентрации примерно 0,005%.
13. Стабильный состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно содержит буферный агент.
14. Стабильный состав по п. 13, отличающийся тем, что буферный агент выбран из группы, состоящей из фосфата, ацетата, гистидина, сукцината, триса и их комбинаций.
15. Стабильный состав по п. 14, отличающийся тем, что буферный агент представляет собой фосфат.
16. Стабильный состав по п. 15, отличающийся тем, что фосфат присутствует в концентрации не более 50 мМ.
17. Стабильный состав по п. 13, отличающийся тем, что фосфат присутствует в концентрации не более 20 мМ.
18. Стабильный состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что имеет рН примерно 3-8.
19. Стабильный состав по п. 18, отличающийся тем, что имеет рН примерно 5,5-6,5.
20. Стабильный состав по п. 19, отличающийся тем, что имеет рН примерно 6,0.
21. Стабильный состав по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что состав представляет собой жидкий состав.
22. Стабильный состав по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что состав приготовлен в форме лиофилизированного сухого порошка.
23. Стабильный состав для интратекального введения, содержащий белок идуронат-2-сульфатазы (I2S) в концентрации из диапазона примерно 1-300 мг/мл, NaCl в концентрации примерно 154 мМ, полисорбат 20 в концентрации примерно 0,005% и имеющий рН примерно 6,0.
24. Стабильный состав по п. 23, отличающийся тем, что белок I2S присутствует в концентрации примерно 10 мг/мл.
25. Стабильный состав по п. 23, отличающийся тем, что белок I2S присутствует в концентрации примерно 30 мг/мл, 50 мг/мл, 100 мг/мл или 300 мг/мл.
26. Контейнер, содержащий лекарственную форму для однократного введения стабильного состава по любому из пп. 1-25.
27. Контейнер по п. 26, отличающийся тем, что выбран из ампулы, флакона, картриджа, резервуара, шприца "lyo-ject" или предварительно заполненного шприца.
28. Контейнер по любому из пп. 26 и 27, отличающийся тем, что представляет собой предварительно заполненный шприц.
29. Контейнер по п. 28, отличающийся тем, что предварительно заполненный шприц выбран из шприца из боросиликатного стекла с термически обработанным силиконовым покрытием, шприца из боросиликатного стекла с напыленным слоем силикона или пластикового шприца без силикона.
30. Контейнер по п. 27, отличающийся тем, что стабильный состав присутствует в объеме менее чем примерно 5,0 мл.
31. Контейнер по п. 27, отличающийся тем, что стабильный состав присутствует в объеме менее чем примерно 3,0 мл.
32. Способ лечения синдрома Хантера, включающий стадию
интратекального введения субъекту, нуждающемуся в лечении, состава по любому из пп. 1-20.
33. Способ лечения синдрома Хантера, включающий стадию
интратекального введения субъекту, нуждающемуся в лечении, состава, содержащего белок идуронат-2-сульфатазы (I2S) в концентрации из диапазона примерно 1-300 мг/мл, NaCl в концентрации примерно 154 мМ, полисорбат 20 в концентрации примерно 0,005% и имеющего рН примерно 6.
34. Способ по п. 32 или 33, отличающийся тем, что указанная стадия интратекального введения не вызывает существенных побочных эффектов у субъекта.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что интратекальное введение не приводит к существенному адаптивному иммунному ответу, опосредованному Т-клетками, у субъекта.
36. Способ по любому из пп. 32-35, отличающийся тем, что интратекальное введение состава обеспечивает доставку белка I2S в ткани-мишени головного мозга.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что ткани-мишени головного мозга включают белое вещество и/или нейроны в сером веществе.
38. Способ по п. 36 или 37, отличающийся тем, что белок I2S доставляют в нейроны, глиальные клетки, периваскулярные клетки и/или менингеальные клетки.
39. Способ по любому из пп. 37 и 38, отличающийся тем, что белок I2S доставляют, кроме того, в нейроны в спинном мозге.
40. Способ по любому из пп. 37-39, отличающийся тем, что интратекальное введение состава, кроме того, обеспечивает доставку белка I2S в периферические ткани-мишени.
41. Способ по п. 33, отличающийся тем, что периферические ткани-мишени выбраны из печени, почек и/или сердца.
42. Способ по любому из пп. 32-41, отличающийся тем, что интратекальное введение состава приводит к лизосомальной локализации в тканях-мишенях головного мозга, нейронах спинного мозга и/или периферических тканях-мишенях.
43. Способ по любому из пп. 32-42, отличающийся тем, что интратекальное введение состава приводит к снижению накопления глюкозоаминогликанов (ГАГ) в тканях-мишенях головного мозга, нейронах спинного мозга и/или периферических тканях-мишенях.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что накопление ГАГ снижается по меньшей мере на 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, в 1 раз, в 1,5 раза или в 2 раза по сравнению с контролем.
45. Способ по любому из пп. 32-44, отличающийся тем, что интратекальное введение состава приводит к снижению вакуолизации в нейронах.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что нейроны включают клетки Пуркинье.
47. Способ по любому из пп. 32-35, отличающийся тем, что интратекальное введение состава приводит к повышению ферментативной активности I2S в тканях-мишенях головного мозга, нейронах спинного мозга и/или периферических тканях-мишенях.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что ферментативная активность I2S повышается, по меньшей мере, в 1 раз, в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза, в 5 раз, в 6 раз, в 7 раз, в 8 раз, в 9 раз или в 10 раз по сравнению с контролем.
49. Способ по п. 47 или 48, отличающийся тем, что повышенная ферментативная активность I2S составляет по меньшей мере примерно 10 нмоль/ч/мг, 20 нмоль/ч/мг, 40 нмоль/ч/мг, 50 нмоль/ч/мг, 60 нмоль/ч/мг, 70 нмоль/ч/мг, 80 нмоль/ч/мг, 90 нмоль/ч/мг, 100 нмоль/ч/мг, 150 нмоль/ч/мг, 200 нмоль/ч/мг, 250 нмоль/ч/мг, 300 нмоль/ч/мг, 350 нмоль/ч/мг, 400 нмоль/ч/мг, 450 нмоль/ч/мг, 500 нмоль/ч/мг, 550 нмоль/ч/мг или 600 нмоль/ч/мг.
50. Способ по п. 47, отличающийся тем, что ферментативная активность I2S повышается в поясничном отделе.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что повышенная ферментативная активность I2S в поясничном отделе составляет по меньшей мере примерно 2000 нмоль/ч/мг, 3000 нмоль/ч/мг, 4000 нмоль/ч/мг, 5000 нмоль/ч/мг, 6000 нмоль/ч/мг, 7000 нмоль/ч/мг, 8000 нмоль/ч/мг, 9000 нмоль/ч/мг или 10000 нмоль/ч/мг.
52. Способ по любому из пп. 32-51, отличающийся тем, что интратекальное введение состава приводит к пониженной интенсивности, тяжести или частоте или задержке начала по меньшей мере одного симптома или признака синдрома Хантера.
53. Способ по п. 32, отличающийся тем, что по меньшей мере один симптом или признак синдрома Хантера представляет собой когнитивное нарушение, повреждение белого вещества; расширение периваскулярного пространства в паренхиме головного мозга, ганглиях, Мозолистом теле и/или стволе мозга, атрофию и/или вентрикуломегалию.
54. Способ по любому из пп. 32-51, отличающийся тем, что интратекальное введение осуществляют один раз в две недели.
55. Способ по любому из пп. 32-51, отличающийся тем, что интратекальное введение осуществляют один раз в месяц.
56. Способ по любому из пп. 32-51, отличающийся тем, что интратекальное введение осуществляют один раз в два месяца.
57. Способ по любому из пп. 32-56, отличающийся тем, что интратекальное введение осуществляют в сочетании с внутривенным введением.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что внутривенное введение осуществляют не чаще одного раза в месяц.
59. Способ по п. 57, отличающийся тем, что внутривенное введение осуществляют не чаще одного раза в два месяца.
60. Способ по любому из пп. 32-56, отличающийся тем, что интратекальное введение осуществляют в отсутствие внутривенного введения.
61. Способ по любому из пп. 32-60, отличающийся тем, что интратекальное введение осуществляют в отсутствие сопутствующей иммуносуппрессорной терапии.