КОМПОЗИЦИИ В ФОРМЕ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТОК ДЛЯ ВАГИНАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция в форме быстрорастворимых микрогранул для вагинального введения, содержащая:
(а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, активного при вагинальном введении;
(b) полимерный наполнитель, обладающий двойственным свойством действия в качестве связующего, а также в качестве биоадгезивного вещества;
(c) сахарный спирт, сахарид или их смесь и
(d) разрыхлитель;
отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция быстро распадается при помещении в полость влагалища пациентки или субъекта, образуя вязкую суспензию, содержащую лекарственное средство, которая быстро, широко распределяется, покрывая слизистую оболочку влагалища.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из противогрибковых средств, антибактериальных средств, противомикробных средств, противовирусных средств, противоинфекционных средств, спермицидов, стероидов, гормонов, аналгетиков, включая нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, сердечно-сосудистых средств, блокаторов кальциевых каналов, бета-блокаторов, антиаритмических средств, гипотензивных средств, диуретиков, неспецифических, коронарных, периферических и церебральных вазодилататоров, противомигренозных средств, средств против эректильной дисфункции, стимуляторов центральной нервной системы, седативных средств, снотворных средств, иммунодепрессантов, миорелаксантов, лекарственных средств, активных при пероральном введении, проявляющих значительные эффекты первого прохождения, агонистов β-адренорецепторов, транквилизаторов, антиоксидантов, витаминов, антитрихомонадных средств, антипротозойных средств, антимикоплазменных средств, антиретровирусных средств, аналогов нуклеозидов, ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, противозачаточных средств, сульфаниламидных лекарственных средств, сульфонамидов, сульфонов, пептидов, белков, гормонов роста и рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона или их смесей или комбинаций.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой ингибитор обратной транскриптазы, нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, ненуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор протеазы, выбранный из группы, состоящей из априцитабина, энтекавира, эмтрицитабина, тенофовира, абакавира, адефовира, невирапина, делавирдина, эфавиренца, UC-781, МКС-442, хиноксалинового производного НВY 097, DMP 266, индинавира, ампренавира, дарунавира, лопинавира, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, атазанавира, типранавира, элвитегравира и МК-2048 или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или их смесей или комбинаций.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой противогрибковое средство, выбранное из группы, состоящей из бутоконазола, нистатина, оксиконазола, флуконазола, позаконазола, клотримазола и кетоконазола или их фармацевтически приемлемых солей или их смесей или комбинаций.
5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой антибактериальное средство, выбранное из группы, состоящей из клиндамицина, сульфонамидов, эритромицина, кларитромицина, азитромицина, доксициклина, метронидазола, макролидных антибиотиков, хинолонов, цефалоспоринов, цефокситина и цефтриаксона или их смесей или комбинаций.
6. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из пенцикловира, ацикловира, ганцикловира и валацикловира или их смесей или комбинаций.
7. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой сердечнососудистое средство, выбранное из группы, состоящей из верапамила, пропранолола, метопролола, дилтиазема, исрадипина, фелодипина, нифедипина и никардипина или их смесей или комбинаций.
8. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное лекарственное средство представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, индометацина, сулиндака, напроксена и набуметона или их смесей или комбинаций.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из DL-альфа-токоферола, САРТЕХ 200, Tween 20, Tween 80, витамина Е TPGS, Capryol 90, CREMOPHOR EL, CARBITOL, PEG 400, лецитина, BRIJ 92, LABRASOL, триацетина, лаурилсульфата натрия, моностеарата этиленгликоля, полисорбатов PLURONIC GELUCIRE, LABRAFIL, LABRASOL, IMWITOR, лаурилсалицилата натрия и додецилсульфата натрия или их смесей.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере один липид, выбранный из группы, состоящей из лецитинов, гидрогенизированных лецитинов, лизолецитина, гидрогенизированных лизолецитинов, лизофосфолипидов и их производных, фосфолипидов и их производных, солей алкилсульфатов, солей жирных кислот, докузата натрия, стеарилового спирта, глицерилпальмитостеарата, смесей сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина, сложных моно- и диэфиров PEG и свободного PEG или их смесей.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, дополнительно содержащая совокупность быстродиспергируемых микрогранул, каждая из которых характеризуется средним размером частиц не более чем приблизительно 400 мкм и содержит (1) разрыхлитель и (2) сахарный спирт или сахарид, отличающаяся тем, что каждый из указанного сахарного спирта или сахарида характеризуется средним размером частиц не более чем приблизительно 30 мкм.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что соотношение быстрорастворимых микрогранул, содержащих лекарственное средство, и быстродиспергируемых микрогранул варьирует в диапазоне от приблизительно 50:1 до приблизительно 1:2.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что быстродиспергируемые микрогранулы содержат разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона, крахмалгликолята натрия, сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения или их смесей.
14. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что быстродиспергируемые микрогранулы содержат сахарный спирт, выбранный из группы, состоящей из арабита, эритрита, глицерина, изомальта, лактита, мальтита, маннита, сорбита и ксилита или их комбинаций.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, дополнительно определяемая как быстрорастворимая таблетка, которая распадается в течение приблизительно 60 секунд при тестировании на распадаемость с помощью способа по USP <701>.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, дополнительно определяемая как быстрорастворимая таблетка, содержащая указанные быстродиспергируемые микрогранулы со средним размером частиц не более чем приблизительно 400 мкм, дополнительно содержащие разрыхлитель и сахарный спирт или сахарид или их комбинацию, при этом каждый из них характеризуется средним размером частиц, не более чем приблизительно 30 мкм, отличающаяся тем, что указанная быстрорастворимая таблетка проявляет следующие свойства:
i) прочность на истирание не более чем 1% по весу и
ii) достаточная твердость таблетки, подходящая для упаковки в блистеры или флаконы для хранения, транспортировки, коммерческого распространения и конечного применения.
17. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий:
а) получение быстрорастворимых микрогранул, содержащих:
i. по меньшей мере одно терапевтически эффективное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из противогрибковых средств, антибактериальных средств, противомикробных средств, противовирусных средств, противоинфекционных средств, спермицидов, стероидов, гормонов, аналгетиков, включая нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, сердечно-сосудистых средств, блокаторов кальциевых каналов, бета-блокаторов, антиаритмических средств, гипотензивных средств, диуретиков, неспецифических, коронарных, периферических и церебральных вазодилататоров, противомигренозных средств, средств против эректильной дисфункции, стимуляторов центральной нервной системы, седативных средств, снотворных средств, иммунодепрессантов, миорелаксантов, лекарственных средств, активных при пероральном введении, проявляющих значительные эффекты первого прохождения, агонистов β-адренорецепторов, транквилизаторов, антиоксидантов, витаминов, антитрихомонадных средств, антипротозойных средств, антимикоплазменных средств, антиретровирусных средств, аналогов нуклеозидов, ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, противозачаточных средств, сульфаниламидных лекарственных средств, сульфонамидов, сульфонов, пептидов, белков, гормонов роста и рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона или их смесей или комбинаций;
ii. по меньшей мере один сахарный спирт, сахарид или их смесь, выбранные из группы, состоящей из маннита; и
iii. полимерный наполнитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлозы, гипромеллозы, многоосновных карбоновых кислот, поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и поливинилацетата, сополимера этиленгликоля 6000, винилкапролактама и винилацетата, поливинилового спирта, полиэтиленоксида, сополимера молочной и гликолевой кислот, полиамида, солей альгиновой кислоты, каррагинана, хитозана и целлюлозной камеди.
18. Способ по п.17, дополнительно включающий:
b) получение быстродиспергируемых микрогранул, содержащих:
i. по меньшей мере один сахарный спирт, сахарид или их смесь, выбранные из группы, состоящей из арабита, эритрита, глицерина, изомальта, лактита, мальтита, маннита, сорбита и ксилита или их комбинаций; и
ii. по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона, крахмалгликолята натрия, сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения или их смесей в соотношении от 90:10 до 99:1;
c) смешивание быстрорастворимых микрогранул этапа а), быстродиспергируемых микрогранул этапа b) и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя, выбранного из группы, состоящей из заполнителей, разрыхлителей и смазывающих веществ, выбранных из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, стеарата магния и стеарилфумарата натрия; и
d) прессование продукта из с) в быстрорастворимые таблетки путем прессования на роторном таблеточном прессе;
отличающийся тем, что быстрорастворимая таблетка быстро распадается при помещении во влагалище пациентки или субъекта, нуждающегося в этом, образуя вязкую суспензию, содержащую лекарственное средство, которая быстро, широко распределяется, покрывая слизистую оболочку влагалища.
19. Способ по п.17, дополнительно включающий:
a) получение быстрорастворимых микрогранул, содержащих тенофовир, маннит, гидроксиэтилцеллюлозу с низкой степенью замещения и необязательно кросповидон и биоадгезивный хитозан;
b) гранулирование маннита и кросповидона, каждый из которых характеризуется средним размером частиц не более чем приблизительно 30 мкм, с получением быстродиспергируемых микрогранул;
c) смешивание быстрорастворимых микрогранул этапа а), быстродиспергируемых микрогранул этапа b) и микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и стеарилфумарата натрия с образованием смеси и
d) прессование смеси этапа с) в быстрорастворимые таблетки при помощи роторного таблеточного пресса;
отличающийся тем, что каждая быстрорастворимая таблетка распадается в течение приблизительно 60 секунд при тестировании на распадаемость с помощью способа по USP <701>.
20. Способ по п.18 или 19, отличающийся тем, что этап d) дополнительно включает прессование смеси из этапа с) в быстрорастворимые таблетки при помощи роторного таблеточного пресса, оборудованного системой наружного смазывания для смазывания матриц и пуансонов стеаратом магния перед прессованием.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что этап а) дополнительно включает получение быстрорастворимых микрогранул, содержащих эмтрицитабин, маннит, гидроксиэтилцеллюлозу с низкой степенью замещения и необязательно кросповидон и биоадгезивный карбопол, для получения быстрорастворимых таблеток, содержащих терапевтически эффективные количества как тенофовира, так и эмтрицитабина, для введения во влагалище пациентки или субъекта, нуждающегося в этом.
22. Способ, включающий введение фармацевтической композиции по пп.1, 9, 15 или 16, содержащей терапевтически эффективное количество лекарственного средства, во влагалище пациентки или субъекта, нуждающегося в этом.
23. Способ по п.22, дополнительно включающий введение фармацевтической композиции по пп.1, 11, 15, 16 или 17, содержащей терапевтически эффективные количества тенофовира и эмтрицитабина, во влагалище пациентки или субъекта для лечения инфекции, вызываемой ВИЧ.