СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С SDF-1 НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА

1. Молекула нуклеиновой кислоты, способная к связыванию с SDF-1, предпочтительно способная к ингибированию SDF-1, в соответствии с чем молекула нуклеиновой кислоты предназначается для применения в способе лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, для применения в способе лечения субъекта, страдающего заболеванием или нарушением или подверженного риску развития заболевания или нарушения, в качестве вспомогательной терапии или для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, в соответствии с чем заболеванием или нарушением является рак.
2. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, в соответствии с чем раком является рак, выбираемый из группы злокачественной опухоли кроветворной системы и солидных опухолей, в соответствии с чем предпочтительно злокачественную опухоль кроветворной системы выбирают из группы, включающей лейкоз и миелому, а солидные опухоли выбирают из группы, включающей глиобластому, колоректальный рак, рак молочной железы, лимфому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак почки, рак яичника и рак легкого.
3. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, в соответствии с чем вспомогательная терапия сенсибилизирует субъекта, причем сенсибилизированный субъект является более способным к реагированию на терапию для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения.
4. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 3, в соответствии с чем терапия для лечения и/или предупреждении заболевания или нарушения включает введение дополнительного фармацевтически активного агента, и/или облучение субъекта, и/или хирургическое вмешательство, и/или клеточную терапию.
5. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 4, в соответствии с чем дополнительный фармацевтически активный агент выбирают из группы, включающей антитело, алкилирующий агент, антиметаболит, растительный алкалоид, растительный терпеноид, ингибитор топоизомеразы, Лейковорин, Метотрексат, Тамоксифен, Сорафениб, Леналидомид, Бортезомиб, Дексаметазон, Фторурацил и Преднизон.
6. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-5, в соответствии с чем молекула нуклеиновой кислоты способна к блокированию взаимодействия между SDF-1 и рецептором SDF-1, в соответствии с чем рецептор SDF-1 выбирают из группы, включающей CXCR4 и CXCR7.
7. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-5, в соответствии с чем лечение или предупреждение заболевания или нарушения обусловлено молекулой нуклеиновой кислоты, ингибирующей взаимодействие между SDF-1 и рецептором SDF-1.
8. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, включающая в направлении 5'→3' первый концевой участок нуклеотидов, центральный участок нуклеотидов и второй концевой участок нуклеотидов, или второй концевой участок нуклеотидов, центральный участок нуклеотидов и первый концевой участок нуклеотидов,
в соответствии с чем молекулу нуклеиновой кислоты выбирают из группы, включающей связывающуюся с SDF-1 молекулу нуклеиновой кислоты типа B, связывающуюся с SDF-1 молекулу нуклеиновой кислоты типа C, связывающуюся с SDF-1 молекулу нуклеиновой кислоты типа A и связывающуюся с SDF-1 молекулу нуклеиновой кислоты типа D;
в соответствии с чем центральный участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа B включает следующую нуклеотидную последовательность:
5' GUGUGAUCUAGAUGUADWGGCUGWUCCUAGUYAGG 3' (SEQ ID NO: 52), и
1
2
3
4
в соответствии с чем первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа B включает нуклеотидную последовательность 5' XXSVNS 3', а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа B включает нуклеотидную последовательность 5' BVBSXX 3', в соответствии с чем
1
2
3
4
X отсутствует или представляет собой A, X представляет собой G, X представляет собой C, и X отсутствует или представляет собой U; или
1
2
3
4
X отсутствует, X отсутствует или представляет собой G, X отсутствует или представляет собой C, и X отсутствует;
A
в соответствии с чем центральный участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает следующую нуклеотидную последовательность GGUYAGGGCUHRXAGUCGG (SEQ ID NO: 108),
A
в соответствии с чем X отсутствует или представляет собой A; и
в соответствии с чем первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' RKSBUSNVGR 3' (SEQ ID NO: 138), а второй участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' YYNRCASSMY 3' (SEQ ID NO: 139), или
S
S
S
в соответствии с чем первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' XSSSV 3', а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' BSSSX3', в соответствии с чем X или отсутствует, или представляет собой S, или
в соответствии с чем первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' CGUGCGCUUGAGAUAGG 3' (SEQ ID NO: 220), а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' CUGAUUCUCACG 3' (SEQ ID NO: 221); или
первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' UGAGAUAGG 3', а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' CUGAUUCUCA 3' (SEQ ID NO: 222); или
первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' GAGAUAGG 3', а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' CUGAUUCUC 3';
A
в соответствии с чем центральный участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность 5' AAAGYRACAHGUMAAXUGAAAGGUARC 3' (SEQ ID NO: 74),
A
в соответствии с чем X отсутствует или представляет собой A, и
1
2
3
4
в соответствии с чем первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность 5' XXNNBV 3', а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность 5' BNBNXX 3',
1
2
3
4
в соответствии с чем X отсутствует или представляет собой R, X представляет собой S, X представляет собой S, и X отсутствует или представляет собой Y; или
1
2
3
4
X отсутствует, X отсутствует или представляет собой S, X отсутствует или представляет собой S, и X отсутствует; и
в соответствии с чем связывающаяся с SDF-1 молекула нуклеиновой кислоты типа D включает нуклеотидную последовательность в соответствии с любой из SEQ ID NO: 142 -SEQ ID NO: 144.
9. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 8, в соответствии с чем центральный участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа B включает следующую нуклеотидную последовательность:
5' GUGUGAUCUAGAUGUADUGGCUGAUCCUAGUCAGG 3' (SEQ ID NO: 53).
1
2
3
4
10. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 8-9, в соответствии с чем первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа B включает нуклеотидную последовательность 5' XXSSBS 3', а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа B включает нуклеотидную последовательность 5' BVSSXX 3',
1
2
3
4
в соответствии с чем X отсутствует, X или отсутствует, или представляет собой G, X или отсутствует, или представляет собой C, и X отсутствует, предпочтительно первый концевой участок нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' GCGUG 3', а второй концевой участок нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' UACGC 3'.
11. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 8 или 9, в соответствии с чем связывающаяся с SDF-1 молекула нуклеиновой кислоты типа B включает нуклеотидную последовательность в соответствии с любой из SEQ ID NO: 5 - SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 22 - SEQ ID NO: 28,
предпочтительно любой из SEQ ID NO: 5 - SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 22 и SEQ ID NO: 28,
более предпочтительно любой из SEQ ID NO: 22 и SEQ ID NO: 28.
12. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 8, в соответствии с чем центральный участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' GGUYAGGGCUHRAAGUCGG 3' (SEQ ID NO: 109), 5' GGUYAGGGCUHRAGUCGG 3' (SEQ ID NO: 110) или 5' GGUUAGGGCUHGAAGUCGG 3' (SEQ ID NO: 111), предпочтительно 5' GGUUAGGGCUHGAAGUCGG 3' (SEQ ID NO: 111).
13. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 8 или 12, в соответствии с чем первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' RKSBUGSVGR 3' (SEQ ID NO: 140), а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' YCNRCASSMY 3' (SEQ ID NO: 141).
14. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 8 или 12, в соответствии с чем первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' SGGSR 3', а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа С включает нуклеотидную последовательность 5' YSCCS 3'.
15. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 8 или 12, в соответствии с чем связывающаяся с SDF-1 молекула нуклеиновой кислоты типа C включает нуклеотидную последовательность в соответствии с любой из SEQ ID NO: 95 - SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 112 - SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 223 и SEQ ID NO: 224,
предпочтительно любой из SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 223 и SEQ ID NO: 224.
16. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 8, в соответствии с чем центральный участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность
5' AAAGYRACAHGUMAAUGAAAGGUARC 3' (SEQ ID NO: 75), или
5' AAAGYRACAHGUMAAAUGAAAGGUARC 3' (SEQ ID NO: 76), или
5' AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC 3' (SEQ ID NO: 77), предпочтительно центральный участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность 5' AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC 3' (SEQ ID NO: 77).
2
3
17. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 8 и 16, в соответствии с чем первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность 5' XBBBS 3', а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность 5' SBBVX 3',
2
3
в соответствии с чем Xотсутствует или представляет собой S, и X отсутствует или представляет собой S;
предпочтительно первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность 5' CUGUG 3', а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность 5' CGCAG 3';
или первый концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность 5' GCGUG 3', а второй концевой участок нуклеотидов связывающейся с SDF-1 молекулы нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность 5' CGCGC 3'.
18. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 8 или 16, в соответствии с чем связывающаяся с SDF-1 молекула нуклеиновой кислоты типа А включает нуклеотидную последовательность в соответствии с любой из SEQ ID NO: 60 - SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 78 - SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84 - SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89 - SEQ ID NO: 94 и SEQ ID NO: 145,
предпочтительно любой из SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 84 и SEQ ID NO: 146, более предпочтительно любой из SEQ ID NO: 84 и SEQ ID NO: 146.
19. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-5, 8, 9, 12 или 16, в соответствии с чем молекула нуклеиновой кислоты включает модификацию, в соответствии с чем модификацией предпочтительно является высокомолекулярная составляющая, и/или в соответствии с чем модификация предпочтительно делает возможным изменение характеристик молекулы нуклеиновой кислоты в отношении времени жизни в организме животного или человека, предпочтительно организме человека.
20. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-5, 8, 9, 12 или 16, в соответствии с чем молекулой нуклеиновой кислоты является молекула L-нуклеиновой кислоты.
21. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве первого фармацевтически активного агента молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-20 и необязательно дополнительную компоненту, в соответствии с чем дополнительную компоненту выбирают из группы, включающей фармацевтически приемлемый наполнитель, фармацевтически приемлемый носитель и дополнительный фармацевтически активный агент, и в соответствии с чем фармацевтическая композиция предназначается для применения в способе лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, или для применения в способе лечения субъекта, страдающего заболеванием или нарушением или подверженного риску развития заболевания или нарушения, в качестве вспомогательной терапии, или для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, в соответствии с чем заболеванием или нарушением является рак.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, в соответствии с чем вспомогательная терапия сенсибилизирует субъекта, причем сенсибилизированный субъект является более способным к реагированию на терапию для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, в соответствии с чем терапия для лечения и/или предупреждении заболевания или нарушения включает введение дополнительного фармацевтически активного агента, и/или облучение субъекта, и/или хирургическое вмешательство, и/или клеточную терапию.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-23, в соответствии с чем дополнительным фармацевтически активным агентом является фармацевтически активный агент, выбираемый из группы, включающей антитело, алкилирующий агент, антиметаболит, растительный алкалоид, предпочтительно винкристин, растительный терпеноид, ингибитор топоизомеразы, Лейковорин, Метотрексат, Тамоксифен, Сорафениб, Леналидомид, Бортезомиб, Дексаметазон, Фторурацил и Преднизон.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-23, в соответствии с чем раком является рак, выбираемый из группы злокачественной опухоли кроветворной системы и солидных опухолей, в соответствии с чем предпочтительно злокачественную опухоль кроветворной системы выбирают из группы, включающей лейкоз и миелому, а солидные опухоли выбирают из группы, включающей глиобластому, колоректальный рак, рак молочной железы, лимфому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак почки, рак яичника и рак легкого.
26. Лекарственное средство, включающее одну или несколько единиц дозирования по крайней мере первого фармацевтически активного агента, причем первым фармацевтически активным агентом является молекула нуклеиновой кислоты, способная к связыванию с SDF-1, по любому из пп. 1-20, в соответствии с чем лекарственное средство предназначается для применения в способе лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, или для применения в способе лечения субъекта, страдающего заболеванием или нарушением или подверженного риску развития заболевания или нарушения, в качестве вспомогательной терапии, или для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения, в соответствии с чем заболеванием или нарушением является рак.
27. Лекарственное средство по п. 26, в соответствии с чем вспомогательная терапия сенсибилизирует субъекта, причем сенсибилизированный субъект является более способным к реагированию на терапию для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения.
28. Лекарственное средство по п. 27, в соответствии с чем терапия для лечения и/или предупреждении заболевания или нарушения включает введение дополнительного фармацевтически активного агента, и/или облучение субъекта, и/или хирургическое вмешательство, и/или клеточную терапию.
29. Лекарственное средство по любому из пп. 26-28, которое включает дополнительный фармацевтически активный агент, предпочтительно одну или несколько единиц дозирования дополнительного фармацевтически активного агента, в соответствии с чем дополнительный фармацевтически активный агент выбирают из группы, включающей антитело, алкилирующий агент, антиметаболит, растительный алкалоид, предпочтительно винкристин, растительный терпеноид, ингибитор топоизомеразы, Лейковорин, Метотрексат, Тамоксифен, Сорафениб, Леналидомид, Бортезомиб, Дексаметазон, Фторурацил и Преднизон.
30. Лекарственное средство по любому из пп. 26-28, в соответствии с чем раком является рак, выбираемый из группы злокачественной опухоли кроветворной системы и солидных опухолей, в соответствии с чем предпочтительно злокачественную опухоль кроветворной системы выбирают из группы, включающей лейкоз и миелому, а солидные опухоли выбирают из группы, включающей глиобластому, колоректальный рак, рак молочной железы, лимфому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак почки, рак яичника и рак легкого.
31. Применение молекулы нуклеиновой кислоты по любому из пп. 1-20 для производства лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения или для применения в способе лечения субъекта, страдающего заболеванием или нарушением или подверженного риску развития заболевания или нарушения, в качестве вспомогательной терапии, в соответствии с чем заболеванием или нарушением является рак.
32. Применение по п. 31, в соответствии с чем вспомогательная терапия сенсибилизирует субъекта, причем сенсибилизированный субъект является более способным к реагированию на терапию для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения.
33. Применение по п. 32, в соответствии с чем терапия для лечения и/или предупреждении заболевания или нарушения включает введение дополнительного фармацевтически активного агента, и/или облучение субъекта, и/или хирургическое вмешательство, и/или клеточную терапию.
34. Применение по любому из пп. 31-33, предпочтительно п. 31, в соответствии с чем лекарственное средство применяется в комбинации с дополнительным фармацевтически активным агентом, в соответствии с чем дополнительным фармацевтически активным агентом является фармацевтически активный агент, выбираемый из группы, включающей антитело, алкилирующий агент, антиметаболит, растительный алкалоид, предпочтительно винкристин, растительный терпеноид, ингибитор топоизомеразы, Лейковорин, Метотрексат, Тамоксифен, Сорафениб, Леналидомид, Бортезомиб, Дексаметазон, Фторурацил и Преднизон.
35. Применение по любому из пп. 31-33, в соответствии с чем раком является рак, выбираемый из группы злокачественной опухоли кроветворной системы и солидных опухолей, в соответствии с чем предпочтительно злокачественную опухоль кроветворной системы выбирают из группы, включающей лейкоз и миелому, а солидные опухоли выбирают из группы, включающей глиобластому, колоректальный рак, рак молочной железы, лимфому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак почки, рак яичника и рак легкого.
36. Способ лечения субъекта, страдающего раком или подверженного риску развития рака, в соответствии с чем способ включает
стадию a) введения субъекту фармацевтически эффективного количества молекулы нуклеиновой кислоты, способной к связыванию с SDF-1, по любому из пп. 1-20.
37. Способ по п. 36, в соответствии с чем способ включает
стадию b) облучения субъекта, и/или хирургического вмешательства, и/или клеточной терапии, и/или введения субъекту фармацевтически эффективного количества дополнительного фармацевтически активного агента, в соответствии с чем дополнительным фармацевтически активным агентом является фармацевтически активный агент, выбираемый из группы, включающей антитело, алкилирующий агент, антиметаболит, растительный алкалоид, предпочтительно винкристин, растительный терпеноид, ингибитор топоизомеразы, Лейковорин, Метотрексат, Тамоксифен, Сорафениб, Леналидомид, Бортезомиб, Дексаметазон, Фторурацил и Преднизон.
38. Способ по п. 37, в соответствии с чем фармацевтически эффективное количество молекулы нуклеиновой кислоты, способной к связыванию с SDF-1, по любому из пп. 1-20 вводят в качестве вспомогательной терапии или части вспомогательной терапии.
39. Способ по п. 38, в соответствии с чем вспомогательная терапия сенсибилизирует субъекта, причем сенсибилизированный субъект является более способным к реагированию на терапию для лечения и/или предупреждения заболевания или нарушения.
40. Способ по п. 39, в соответствии с чем терапия для лечения и/или предупреждении заболевания или нарушения включает введение дополнительного фармацевтически активного агента, и/или облучение субъекта, и/или хирургическое вмешательство, и/или клеточную терапию, выполняемое(ую) на стадии b).
41. Способ по любому из пп. 36-40, в соответствии с чем раком является рак, выбираемый из группы злокачественной опухоли кроветворной системы и солидных опухолей, в соответствии с чем предпочтительно злокачественную опухоль кроветворной системы выбирают из группы, включающей лейкоз и миелому, а солидные опухоли выбирают из группы, включающей глиобластому, колоректальный рак, рак молочной железы, лимфому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак почки, рак яичника и рак легкого.