К вопросу о разработке лекарственных форм для лечения воспалительных процессов верхнечелюстных пазух и экспериметальном обосновании их применения

УДК 615.28:616.216.1

К ВОПРОСУ О РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ВЕРХНЕЧЕЛЮСТНЫХ ПАЗУХ И ЭКСПЕРИМЕТАЛЬНОМ ОБОСНОВАНИИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

© Бочарова И.Г., Автина Н.В., Честникова С.Э.

Кафедра терапевтической стоматологии, кафедра фармацевтической технологии, кафедра ЛОР-болезней Курского государственного медицинского университета

Исследовано изменение цилиарной активности мерцательного эпителия на традиционной модели пищевода лягушки после воздействия разработанных лекарственных противовоспалительных форм, содержащих метронидазол и метилурацил, в виде водного раствора, геля и полимерной пленки. Установлено, что наименьшее угнетение транспортной функции мерцательного эпителия слизистой вызывало использование лекарственных препаратов в виде полимерного геля. Напротив, использование водного раствора метрони-дазола и метилурацила сопровождалось достаточно выраженным и продолжительным угнетением движений эпителия. Лекарственная форма препаратов в виде полимерной пленки в первой половине опыта оказывала аналогичное по степени и направленности влияние, но к его окончанию нарушенная функция эпителия почти полностью восстанавливалась. Йодсодержащая противовоспалительная паста независимо от времени воздействия вызывала стойкую акинезию мерцательного эпителия.

Ключевые слова: метронидазол, метилурацил, лекарственные формы, верхнечелюстные пазухи, воспаление.

ON THE DRUG FORMS DEVELOPMENT FOR MAXILLARY SINUSES INFLAMMATION TREATMENT AND THE EXPERIMENTAL SUBSTATIATION OF THEIR USE

Bocharova I. G., Avtina N. V., Chestnikova S.E.

Therapeutic Stomatology Department, Pharmaceutical Technology Department, Otorhinolaryngology Department of the Kursk State Medical University

The change in ciliary activity of ciliated epithelium has been investigated on the traditional model of frog esophagus after using the developed medicinal anti-inflammatory forms containing Metronidazolum and Methyluraci-lum in the forms of aqueous solution, gel and polymeric film. It has been determined that the use of polymeric gel causes the least depression of the ciliated mucous epithelium. On the contrary, using the Metronidazolum and Me-thyluracilum aqueous solution has been accompanied with the marked and prolonged depression of epithelium movements. In the beginning of the experiment the drugs in the form of polymeric film exerted an influence similar in degree and direction. However, the disturbed epithelium function was almost completely restored at the end of the experimental work. Iodione-containing anti-inflammatory paste has caused persistent ciliated epithelium akine-sia irrespective of action time.

Key words: Metronidazolum, Methyluracilum, drug forms, maxillary sinuses, inflammation.

Одной из актуальных проблем медицины на протяжении многих лет остается эффективное лечение гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области. Данные патологические процессы преимущественно обусловлены микрофлорой и характеризуются развитием воспалительной реакции с достаточно частым последующим изъязвлением. В связи с этим целесообразным является разработка лекарственных препаратов, способных оказывать комплексное антибактериальное, противовоспалительное, репаративное воздействие.

Учитывая вышеизложенное, в качестве фармакологически активных компонентов лекарственных форм были выбраны высокоэффективный противомикробный препарат широкого спектра действия метронидазол и метилурацил, являющийся модулятором тканевых обменных процессов в очаге воспаления и стимулятором метаболических и репа-ративных процессов в тканях [1, 6, 9].

При создании лекарственных форм немаловажная роль отводится подбору компонентов основы, в которую вводятся лекарственные вещества. При разработке лекарственных

форм, предназначенных для введения в полость носа или придаточные пазухи, основы должны соответствовать их физиологическим особенностям и способствовать нормализации морфологической картины измененной патологическим процессом оболочки. Избранная основа должна хорошо смешиваться со слизью, покрывающей поверхность слизистой оболочки, и высвобождать активную лечебную субстанцию, что абсолютно необходимо для достижения лечебного эффекта [2,

5, 8, 11, 12].

В связи с этим, а также в результате проведенных ранее экспериментальных исследований (технологических, биофармацевтических, микробиологических и др.) предложены новые составы лекарственных форм (гель, пленки) аппликационного воздействия, содержащих в качестве активных субстанций метронидазол и метилурацил [7, 10]. Однако важным фактором, определяющим возможность их использования в челюстно-лицевой области, является влияние препаратов на транспортную функцию мерцательного эпителия. Изучение данного вопроса и явилось целью нашего исследования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 100 лягушках, разделенных на подопытные группы по 10 особей. Исследование цилиарной активности мерцательного эпителия проводили с использованием традиционной модели пищевода лягушки по времени прохождения инертной частицы (пробковой крошки) по поверхности слизистой оболочки, на которую предварительно наносились исследуемые лекарственные формы. В ходе эксперимента лягушек предварительно наркотизировали урета-новым наркозом и обездвиживали путем разрушения спинного мозга. Одним продольным разрезом вскрывали глотку, пищевод и часть желудка. Пищевод расправляли и фиксировали до степени легкого натяжения в одной плоскости, его поверхность орошалась 0,6% раствором натрия хлорида, который является изотоническим для холоднокровных животных. Все опыты проводили в одно и то же время при температуре +20-22оС. В ходе опыта с помощью секундомера регистриро-

вали время прохождения частицей пробки 1 см поверхности среднего отдела пищевода.

В работе использованы лекарственные препараты в виде водного раствора, геля (содержание метронидазола и метилурацила в них составило соответственно 2 и 4%) и полимерной пленки.

При изготовлении геля использована сложнокомпозиционная гидрофильная основа в виде сочетания натрий-карбоксиметил-целлюлозы (2%), полиэтиленоксида-400 (5%), глицерина (5%) и воды очищенной (до 100%). Для повышения биологической доступности лекарственных веществ в состав геля включен димексид (1%), обладающий высокой растворяющей и диспергирующей способностью, а также противовоспалительным и антимикробным действием [3, 4, 13]. Микробиологическая чистота нестерилизуемого геля достигалась изготовлением его в асептических условиях и включением в состав консервантов нипагина (0,15%) и нипазола (0,05%).

При создании лекарственной формы в виде биорастворимой пленки использованы пленкообразующие компоненты - натрий-карбоксиметилцеллюлоза и поливиниловый спирт. В качестве диспергирующих агентов и пластификаторов - полиэтиленоксид-400 и глицерин. Предложенное сочетание полимеров и глицерина позволило получить необходимые качества пленки - эластичность, липкость, однородность, отсутствие разрывов и микротрещин, хорошее отслаивание от подложки. Пленки изготавливались путем высушивания раствора полимеров, включающего в себя метронидазол (0,2), метилурацил (0,2), нипагин (0,06), нипазол (0,02), натрий-карбоксиметилцеллюлозу (0,5), поливиниловый спирт (0,2), полиэтиленоксид-400 (0,5), глицерин (0,2) и воду, очищенную (25,0) лекарственными веществами.

В работе также исследовали влияние на транспортную функцию эпителия препарата "Йодгликоль" в виде пасты (Нео Дентал Ке-микал Продактс Ко. Лтд.), широко используемого при лечении воспалительных процессов полости рта.

Исследуемые препараты наносились на поверхность пищевода на 1 или 5 минут, которая по окончании времени экспозиции тщательно промывалась изотоническим

раствором хлорида натрия. Двигательная активность мерцательного эпителия оценивалась через 1, 3, 5 и 10 минут после окончания воздействия препаратов. В контрольной группе на протяжении всего опыта на поверхность пищевода наносился изотонический раствор хлорида натрия.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием парного и непарного ^критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как видно из таблицы 1, в контрольной группе транспортная функция мерцательного эпителия пищевода не изменялась на протяжении всего времени опыта. Данное обстоятельство свидетельствует о достаточно длительном сохранении эпителием двигательной активности на приготовленном препарате и об адекватности условий опыта его целям. Сравнение показателей подопытных групп с контрольными значениями после воздействия лекарственных препаратов в течение 1 минуты выявило значительные различия в их действии на транспортную функцию эпителия (рис. 1). Так, использование лекарственной формы в виде геля не вызывало существен-

ных изменений в двигательной активности эпителия на протяжении всего опыта. Напротив, водный раствор метронидазола и мети-лурацила вызывал значительное (на 18-42%, р < 0,01-0,05) угнетение данного показателя. При этом к 10-й минуте транспортная функция полностью не восстанавливалась и оставалась на достоверно более низком уровне. Использование же лекарственных веществ в составе полимерной пленки сопровождалось несколько большим, чем в предыдущей подопытной группе, снижением скорости движения пробковых частиц (на 52-48%, р < 0,010,05) с 1-ой до 5-ой минуты после окончания воздействия. Однако к 10-й минуте двигательная активность эпителия фактически полностью восстанавливалась. Воздействие на слизистую пастой "Йодгликоль" вызывало почти полное угнетение движений на протяжении всего опыта.

Сходную направленность эффекты исследованных препаратов имели и в случае их более продолжительного воздействия на слизистую пищевода - в течение 5 минут (таблица 1, рис. 2). Как и в предыдущей серии экспериментов, наименьшее снижение транспортной функции мерцательного эпителия отмечалось при использования лекарственной формы в виде геля. Так, существенное сниже-

Таблица 1

Изменение двигательной активности мерцательного эпителия пищевода

после воздействия лекарственных препаратов

Препараты Экспозиция препарата (в минутах) Время после окончания экспозиции препарата

1 мин 3 мин 5 мин 10 мин

Контроль 1 22,4±1,9 22,7±2,0 23,8±1,0 23,2±1,3

5 21,7±1,5 22,4±1,6 22,9±1,4 23,3±1,6

Водный раствор метронидазола и метилурацила 1 12,9±1,6* 16,7±2,3* 16,0±2,0* 19,1±1,1*

5 12,2±1,9* 15,1±1,5* 16,2±1,4* 18,1±1,6*

Гель 1 17,6±1,5 20,1±1,0 22,0±2,3 23,8±1,7

5 15,4±1,6* 18,1±1,6 20,9±1,1 24,1±1,5

Пленка 1 10,8±2,5* 11,5±1,6* 13,0±2,5* 21,2±1,5

5 9,1±2,1* 10,9±2,0* 12,5±1,6* 19,8±1,6

Паста "Йодгликоль" 1 0,1±0,1* 0,6±0,4* 0,3±0,3* 1,9±0,3*

5 0 0,2±0,1* 0,2±0,1* 1,1±0,2*

Примечание: * - р < 0,05-0,001 в сравнении с показателями контрольной группы.

Рис. 1. Изменение двигательной активности мерцательного эпителия после воздействия лекарственных форм в течение 1 минуты.

Столбики: изменение скорости движения пробки через 1 (белые), 3, 5 (штрихованные) и 10 минут (черные) после окончания воздействия препаратов в процентах по отношению к их величинам в контрольных условиях (шкала слева). * - р<0,05-0,001 в сравнении с контрольной группой.

ние исследуемого показателя (на 29%, р < 0,05) отмечено только через 1 минуту после окончания воздействия препарата. В более поздние временные промежутки скорость движения находилась на контрольном уровне, что свидетельствует о достаточно быстром и полном ее восстановлении. Воздействие водного раствора препаратов вызывало длительное снижение транспортной функции

20

%

(на 22-48%, р < 0,01-0,05), которая полностью не восстанавливалась за время опыта. Использование полимерной пленки вызывало существенное угнетение скорости движения пробки (на 45-58%, р < 0,01-0,05) на протяжении первых 5 минут после окончания воздействия. В течение же последующего времени опыта происходило почти полное ее восстановление, что свидетельствует о крат-

0 -20 -40 -60 -80 100 120

раствор

гель

пленка

* * *

йодгликоль

Рис. 2. Изменение двигательной активности мерцательного эпителия после воздействия лекарственных форм в течение 5 минут. Обозначения те же, что и в рис. 1.

*

ковременном характере отмеченного эффекта. Использование же пасты "Йодгликоль", как и в предыдущей серии, фактически вызывало развитие полной акинезии эпителия.

Таким образом, на основании полученных результатов можно заключить, что наименьшее угнетение транспортной функции мерцательного эпителия слизистой вызывало использование лекарственных препаратов в виде полимерного геля. При этом его кратковременная экспозиция (1 минута) не вызывала существенных сдвигов в активности эпителия. При более длительном воздействии ее снижение также имело преходящий слабовы-раженный характер. Напротив, использование водного раствора метронидазола и мети-лурацила сопровождалось достаточно выраженным и продолжительным угнетением движений эпителия. Лекарственная форма препаратов в виде полимерной пленки в первой половине опыта оказывала аналогичное по степени и направленности влияние, но к его окончанию нарушенная функция эпителия почти полностью восстанавливалась. Йодсодержащая противовоспалительная паста независимо от времени воздействия вызывала стойкую акинезию мерцательного эпителия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Байгурина С.Ж., Кушербаев Б.С., Майжанова Р.А. Применение 1% раствора метилурацила в комплексном лечении пародонтита // Здравоохранение Казахстана. - 1991. - № 11. -С. 42-43.

2. Гаврилин М.В., Сенчукова Г.В., Компанцева Е.В. Методы получения и анализа диметил-сульфоксида (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - № 9. -С. 35-38.

3. Грудянов А.И., Дмитриева Н.А., Овчинникова В.В. Зависимость эффективности препарата "Мефогил-Дента" от длительности локального введения при воспалительных поражениях пародонта // Пародонтология. - 2002. -№ 1-2. - С. 32-36.

4. Использование геля полиэтиленоксида для получения мази димексида. Гаврилин М.В., Карпеня Л.И., Ушакова Л.С. и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - № 5. -С. 49-50.

5. Лившиц В. С. Полимерные покрытия на раны и ожоги // Химико-фармацевтический журнал. -1988. - № 7. - С. 790-797.

6. Применение адгезивных лекарственных пленок "Диплен-Дента" в стоматологии. Ушаков Р.В., Грудянов А.И., Чухаджян Г.А., Царев В.Н. // Пародонтология. - 2000. № 3. -С. 15-16.

7. Разработка лекарственных препаратов для лечения воспалительных заболеваний паро-донта. Панкрушева Т.А., Автина Н.В., Пан-крушев А.А. и др. // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2003. - № 2. -С. 214-219.

8. Разработка пленок с антибиотиками для лечения ринитов и отитов. Ерофеева Л.Н., Пискунов С.З., Афонина Н.Д. и др. // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - Курск. - 2002. - № 4. - С. 51-58.

9. Романов А.Е., Царев В.Н., Руднева Е.В. Антибактериальная терапия в комплексном лечении пародонта // Стоматология. - 1996. -№ 1. - С. 23-25.

10. Стоматологические пленки антибактериального и местноанестезирующего действия. Панкрушева Т.А., Автина Н.В., Панкру-шев А.А., Медведева О.А. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. трудов. -Вып. 59. - Пятигорск. - 2004. - С. 107-108.

11. Трансдермальные лекарственные формы (обзор). Бухнинашвили К.О., Даргаева Т.Д., Бе-рошвили Д.Т. и др. // Химико-фармацевтический журнад. - 1992. - № 9-10. -С. 46-50.

12. Хмелевская С.С., Жало Ф.А., Михайлюк О.М. Перспективы использования современных лекарственных форм в стоматологической практике // Фармация. - 1989. - № 1. - С. 14-17.

13. Яковлев Г.М., Свистов А.С., Миронова М.И. Димексид в экспериментальной и клинической медицине. Достижения и перспективы // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1992. - Т. 55, № 4. - С. 74-76.