Иммунобиологические особенности атопического дерматита и возможности терапии

подготовки, в которую входят дренирование гнойного очага, противовоспалительное лечение, специфическая иммунотерапия актино-лизатом, общеукрепляющие средства, в большинстве случаев процесс прогрессирует и приобретает распространенные формы.

Хирургическое лечение актиномикоза кожи и подкожной клетчатки на I этапе в стадии абсцедирования при обострении процесса заключается во вскрытии и дренировании очагов. На II этапе после снятия островоспалительных явлений рекомендовано радикальное иссечение очагов актиномикоза.

В послеоперационном периоде терапию актинолизатом продолжают, проводят физиопроцедуры и перевязки. Швы снимают на 810-й день. Прогноз более благоприятный, если лечение было начато на ранних стадиях заболевания с использованием адекватной иммунотерапии актинолизатом.

ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АТОПИЧЕСКОГО

ДЕРМАТИТА И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

С.А. Быков, А.В. Молочков, В.В. Малиновская, О.П. Шевченко

ММА им. И.М. Сеченова

ФУB МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава, Москва

Длительное время в мире продолжается неуклонный рост числа аллергических заболеваний кожи - аллергодерматозов (атопический дерматит, контактный дерматит, экзема), поражающих до 25% населения. Этиология и патогенез аллергодерматозов до настоящего времени во многом остаются невыясненными. Клинический фенотип, характеризующий атопический дерматит, - результат сложных взаимодействий между генами восприимчивости организма, окружающей средой, дефектов барьерной функции кожи, а также системного и местного иммунитета [2, 8, 10]. Атопический дерматит рассматривается как кожное проявление системных нарушений, которые также обуславливают астму, пищевую аллергию и аллергический ринит. Эти состояния характеризуются увеличением сывороточного IgE и периферической эозинофилией. Патологические изменения желудочно-кишечного тракта, включая поджелудочную железу и тонкую кишку, могут не только участвовать в воспалении кожи при атопическом дерматите, но и быть причиной развития данной патологии [6].

Несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза атопического дерматита, требуют уточнения тонкие механизмы нарушенных взаимоотношений тригерных факторов и компонентов общих, а также местных иммунологических реакций больного. Остаются неясными варианты и механизмы взаимоотношений защитных факторов организма с пред-

ставителями микрофлоры кожи человека in situ. Такие взаимоотношения могут изменять биологические свойства микрофлоры человека, влияя на развитие и лечение заболеваний с иммунопатологическими нарушениями. Характерным признаком атопического дерматита является утрата противоинфекционного иммунитета.

Имеющиеся сообщения о положительном эффекте разнообразных иммуномодуляторов различного механизма действия при атопическом дерматите свидетельствуют о вовлеченности в иммунопатологический процесс разнообразных факторов иммунитета, а также об участии при этом микробиоценоза кожи. Однако применение иммунотропных препаратов (выбор препарата в системе лечения, алгоритм и схемы его применения и т.д.) затруднены из-за отсутствия достаточных сведений о роли иммунобиологических барьеров в норме и при патологии.

Интерферон-альфа участвует в регуляции поляризации T-хелперов (CD4+), усиливая роль TH1 и клеточного иммунитета [3]. Определенный интерес в этом плане вызывают препараты альфа-2-интерферона, который может оказывать положительный клинический эффект при некоторых аллергодерматозах. Альфа-2-интерферон предлагается применять в качестве местноанастезирующего и противозудного средства [7]. Данные литературы свидетельствуют о снижении синтеза не только гамма-интерферона, но и альфа-2-интерферона при атопическом дерматите, а также при тяжелых хронических вирусных и бактериальных инфекциях [5]. Появляются сведения о нормализующем действии этих препаратов при атопическом дерматите. Показано, что альфа-интерферон индуцирует экспрессию антигенов MHC I, усиливает продукцию гамма-интерферона NK-клетками и TH1, а также противоопухолевое и антимикробное действие различных клеток - дендритных клеток, макрофагов, NK-клеток и клеток воспаления [11].

Продукция альфа- интерферона лейкоцитами больных атопиче-ским дерматитом достоверно снижалась, составляя 253,83-31,25 ед/мл (в контрольной группе - 680-108 ед/мл), как и продукция ин-терферона-гамма (24,63-2,44 ед/мл, а в контрольной группе - 148 24,03 ед/мл). При генерализации процесса и при сроке заболевания свыше 10 лет эти нарушения были более выражены [4].

Нами получены положительные результаты по комбинированному лечению 32 больных с атопическим дерматитом. Больным назначали традиционную терапию (антигистаминные препараты, седативные средства, наружную терапию) с добавлением курса виферона (содержит человеческий рекомбинантный альфа-2Ь-интерферон и ан-тиоксиданты). Для анализа эффективности лечения сопоставляли данные клинических (индекс SCORAD), иммунологических (иммунный статус) и бактериологических показателей (микрофлора кожи), полученных до и после лечения. Для оценки общей количественной обсе-мененности кожи учитывали колонии бактерий, выросшие на отпечатках с питательными средами - 10% кровяным агаром, среду Columbia фирмы «BioMerieux», среду Schedler + Vit. K3 (метод «Бакто-

тестов»). Наиболее стабильным показателем микробной обсеменен-ности кожи здоровой группы и группы больных, оказалась кокковая микрофлора биотопа «предплечье/локтевая область». До лечения из очагов поражения при атопическом дерматите часто выделялись штаммы Staphylococcus aureus (до 70% обследованных), что на 50% превышало уровень носительства на участках непораженной кожи. Коагулазоотрицательные виды стафилококков высевались от значительного числа больных (до 85% обследованных), причем количество выделенных штаммов было выше в 2 - 2,5 раза на очагах воспаления.

После проведения курса терапии атопического дерматита (с включением виферона) появилась тенденция к восстановлению уровня нормофлоры кожи, что проявилось в снижении микробной колонизации кожи. Так, количественный уровень микробной обсеме-ненности снизился в 1,5-2 раза по всем изученным биотопам кожи. При этом новые отдаленные бактериальные и вирусные осложнения не возникали, в отличие от осложнений, встречающихся при проведении стандартной терапии без виферона.

Повышенная восприимчивость пациентов с атопическим дерматитом к инфекционным поражениям кожи связана с Тн2-типом иммунного ответа в результате повышенного синтеза IL-4 и IL-13 и частично связанного с этими интерлейкинами, дефицитом антимикробных пептидов кателицидинов (LL-37) и бета-дефенсинов типа HBD-2 и др. [12, 13]. Антимикробные пептиды активны не только против бактерий, но и против вирусов, грибов и простейших. В результате пациенты с атопическим дерматитом более восприимчивы к возбудителям инфекций кожи, в частности - к вирусам простого герпеса и контагиозного моллюска. Повышенную частоту поражений кожи при атопическом дерматите вирусом простого герпеса и вирусом контагиозного моллюска также можно объяснить дефектами функций TH1 (дефицит цитокинов Т-хелперов первого типа) и цито-токсических Т-лимфоцитов. Поэтому представляет интерес сопоставление особенностей течения атопического дерматита (как аллергического заболевания с преобладанием цитокинов Тн2-типа, переходящего, при хронизации, в Тн1-тип продукции цитокинов с образованием гамма-интерферона) и псориаза (как аутоиммунного заболевания с преобладанием Тн1-профиля, что обуславливает более редкие инфекции кожи, чем при атопическом дерматите).

В плане выявления особенностей патогенеза хронических дерматозов и роли сопутствующей микрофлоры кожи представляет интерес изучение тонких механизмов взаимодействия бактерий и защитных факторов организма. Взаимодействие внеклеточных бактерий и факторов врожденного иммунитета включает этап неспецифической оп-сонизации в виде отложения опсонинов на бактериальных клетках, что усиливает их фагоцитоз. Роль неспецифических опсонинов выполняют нормальные антитела, белки острой фазы, фибронектин, липополиса-харидсвязывающий протеин, компоненты комплемента (C3b, C4b),

сурфактантные протеины легких SP-A, SP-D и антимикробные пептиды. Сходное действие оказывают и белки острой фазы: С-реактив-ный белок, фибриноген, маннозосвязывающий лектин, амилоидный белок А, альфа-1-антитрипсин, альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин и антимикробные пептиды [1, 8]. Методом электронной микроскопии ультратонких срезов бактерий в сочетании методами иммунологического анализа (определение альфа-2-макроглобулина) мы установили различные эффекты проявления опсонизации микробов. Оказалось, что грамположительные бактерии (стафилококки, стрептококки и др.) неспецифически адсорбируют разнообразные гуморальные факторы макроорганизма и более интенсивно фагоцитируются по сравнению с грамотрицательными бактериями. Так, стафилококки (в том числе не имеющие белка А), обработанные сывороткой крови, неспецифически адсорбируют белки сыворотки (иммуноглобулины, комплемент, альфа-2-макроглобулин, альбумин и др.) в виде капсулоподобного покрова, условно названного ранее иммуноглобулиновым покровом [1]. Нас заинтересовало значение в этом процессе важного фактора врожденного иммунитета альфа-2-макроглобулина.

Альфа-2-макроглобулин является одним из двух основных (наряду с альфа-1-антитрипсином) наиболее универсальных ингибиторов протеиназ плазмы. Он обладает очень широким спектром активности, ингибирующей бактериальные и эукариотические эндопепти-дазы, участвует в удалении эндогенных и экзогенных активированных протеиназ из кровотока, в иммунном ответе и метаболизме соединительной ткани [9]. Связанные альфа-2-макроглобулином пептиды, ци-токины, антигены, гормоны, дефенсины подвергаются захвату клетками и протеолитическому процессингу в них. Поглощение комплекса антигена и альфа-2-макроглобулина способно значительно усилить иммунный ответ в результате презентации процессирован-ного антигена молекулами МНС II.

Проведенное нами исследование альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови показало увеличение, по сравнению с контрольной группой, его количественных показателей (от 10 до 115%) у 12 больных с атопическим дерматитом и отсутствие изменений у 6 больных. Эти данные могут свидетельствовать о вовлечении в патогенез ато-пического дерматита важного фактора врожденного иммунитета -альфа-2-макроглобулина. Оказалось, что сыворотка крови как больных, так и доноров, обработанная суспензией стафилококка, «истощалась» по отношению к альфа-2-макроглобулину на 20 - 30%.

Приведенные данные свидетельствуют о реальной возможности взаимодействия с иммуноглобулиновым покровом бактерий сывороточных белков семейства макроглобулинов (альфа-2-макроглобулина, а также белков, ассоциированных с беременностью альфа-2-гликопротеина и протеина А). Эти белки имеют две особенности: 1) они способны связываться с ферментами, частично блокируя их активность; 2) комплексы макроглобулинов с ферментами быстро выводятся из кро-

вотока. С альфа-2-макроглобулином (до или после связывания с ферментами) связываются различные цитокины. Нативный альфа-2-макроглобулин может присоединяться к неферментативным белкам поверхности бактерий. Практически все клетки имеют эндоцитозные рецепторы к комплексу макроглобулинов с ферментами. Так, рецептор эн-доцитоза CD91-кал ретикулин является рецептором для альфа-2-макроглобулина, ингибитора протеаз, в том числе микробного происхождения. Для распространения в организме возбудители продуцируют протеазы, которые альфа-2-макроглобулин заманивает в ловушку, а затем эн до цитируется и разрушается. Комплекс альфа-2-макроглобулина - протеаза аналогичен комплексу белков теплового шока с антигенами вируса, образующемуся внутри вирусинфи-цированной клетки (не антигенпрезентирующей клетки). И тот и другой вступают во взаимодействие с рецепторами (типа CD91) фагоцита, АПК. Связанные альфа-2-макроглобулином пептиды, цитокины, антигены, гормоны, дефенсины подвергаются захвату клетками и протеолитиче-скому процессингу в них. Белки теплового шока и альфа-2-макроглобулин могут использовать одну и ту же дверь - CD91 - для входа со связанным антигеном в антигенпрезентирующую клетку, последующего связывания с MHC и презентации антигена-пептида T-лимфоциту [14]. Поглощение комплекса антигена и альфа-2-макроглобулина способно значительно усилить иммунный ответ в результате презентации процессированного антигена молекулами MHC II.

Известно, что микроорганизмы нормальной микрофлоры колонизируют кожу и слизистые оболочки в виде биологической пленки. Наши исследования свидетельствуют о том, что в формировании биологической пленки на слизистых оболочках и коже, кроме нормальной микрофлоры и микробного гликокаликса, принимают участие и гуморальные факторы организма, адсорбированные на микробных клетках.

Так, электронно-микроскопическое изучение ультратонких срезов стафилококков, выделенных от больных, а также применение реакции иммунофлюоресценции, позволило нам выявить отложение гуморальных факторов защиты и секретов кожи на поверхности бактерий в виде капсулоподобного покрова толщиной до 100-150 нм. Факт связывания in situ представителями микрофлоры гуморальных факторов защиты организма (иммуноглобулинов, комплемента, коллектинов, альбумина, альфа-2-макроглобулина и цитокинов) следует учитывать при лечении аллергодерматозов. Мы установили различные эффекты проявления оп-сонизации микробов. Оказалось, что грамположительные бактерии (стафилококки, стрептококки, пропионибактерии и др.) неспецифически адсорбируют разнообразные гуморальные факторы макроорганизма и более интенсивно фагоцитируются по сравнению с грамотрицательными бактериями. Так, стафилококки (в том числе - не имеющие белка А), обработанные сывороткой крови, неспецифически адсорбируют белки сыворотки в виде капсулоподобного покрова, условно названного ранее

иммуноглобулиновым покровом [1]. Иммуноглобулиновый покров, откладывающийся in situ на бактериях, возможно усиливает иммунное прилипание, «впитывает и складирует» многочисленные цитокины, продуцируемые клетками воспалительного инфильтрата. Не исключено, что недавнее обнаружение инициации аллергенами окружающей среды иммунного ответа на эндогенные антигены (аутоаллергены) человека связано с активацией антигенпрезентирующих клеток иммунными комплексами, которые расположены на бактериях в виде иммуноглобулино-вого покрова. То есть, возможно развитие аутоиммунного процесса. Иммуноглобулиновый покров бактерий по-видимому может включать разнообразные опсонины, которые, связываясь с поверхностью микробов, облегчают их фагоцитоз. К ним также относятся C1q комплемента, ЛПС-связывающий белок, маннозосвязывающий лектин (mannose-bin-ding lectin, MBL), фиколины и другие.

Таким образом, при рассмотрении патогенеза и тактики терапии аллергодерматозов следует учитывать новые данные как в отношении многочисленных антимикробных и опсонизирующих факторов, изменяющих in situ биологические свойства микробов, так и в отношении цитокинов, в частности альфа-интерферона, проявляющего в условиях атопического дерматита благоприятные иммуномодули-рующие свойства. Учитывая способность антимикробных препаратов, в том числе антибиотиков, связываться с белками организма, можно ожидать векторного переноса их с этими белками к поверхности бактерий и при местном применении. При этом возможно усиление антимикробного эффекта у больных с атопическим дерматитом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Воробьев А.А., Быков А.С., Караулов А.В. и др. Иммунология и аллергология. -М., 2006. - 288 с.

2. Геварзиева И.Б., Самойликов П.В., Сверановская В.В. // Рос. аллергол. журн. -2006. № 3. - С. 5-12.

3. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. // Цитокины и воспаление. - 2003. -Т. 2. - № 3. - С. 20-34.

4. Димиева Г.М. Особенности цитокинового и иммунокомплексного механизмов регуляции содержания IgE у больных атопическим дерматитом / Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1999. - 24 с.

5. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных / Под ред. С.С. Афанасьева. - М., 2005. - 767 с.

6. Короткий Н.Г, Тихомиров А.А. // Клин. дерматол. и венерол. - 2004. - № 3. - С. 82-87.

7. Протасова С.Ф., Щеканова С.М., Киселев О.И. и др. Обезболивающее и про-тивозудное средство. Патент РФ №214440 от 20.04.2000.

8. Хаитов Р.М., Игнатьева Г. А., Сидорович И.Г Иммунология / Учеб. для студ. мед. вузов. - М., 2002. - 536 с.

9. Armstrong P. B., Quigley J.P. // Dew Comp. Immunol. - 1999. - №. 23. - P. 325-390.

10. Boguniewicz M., Leung D. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - V 117, № 2. - P. 475-480.

11. Decker T., Muller M., Stockinger. // Nature Rev. Immunol. : AOP published online 19 Aug., 2005.

12. Nomura I., Goleva E., Howell M. D. et al. // J. Immunol. - 2003. - № 171. - P. 32623269.

13. Ong P.Y, Ohtake T., Brandt C. I et al. // N. Engl. J. Med. - 2002. - V. 347, № 15. - P. 1151-1160.

14. Srivastava P. Roles // Nature Rev. Immunol. - 2002. - P. 185-194.

ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДА ФОТОФОРЕЗА ПАНТОГЕМАТОГЕНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ПСОРИАЗА

М.Ю. Герасименко, Г.Н. Шувалов, Е.В. Русанова, А.И. Ермилова

МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

На долю псориаза приходится от 3 до 10% в общей структуре кожных заболеваний, что делает данный дерматоз наиболее распространенным и социально значимым [1, 3, 4]. Во всем мире псориазом страдает 0,1 - 3% населения [6].

Если говорить о современном течении псориаза, то можно отметить, что в последнее время отмечается увеличение числа больных, у которых псориатический процесс носит распространенный характер с поражением значительных площадей кожных покровов, вплоть до развития состояния эритродермии [7, 8]. В настоящее время заболевание протекает торпидно, с развитием резистентности к проводимой терапии, что в ряде случаев диктует назначение системных препаратов, включая кортикостероиды, цитостатики, ароматические ретиноиды. Кроме того, помимо поражения кожного покрова, происходит вовлечение в патологический процесс и опорно-двигательного аппарата, что в значительной мере снижает качество жизни больных и в последующем может стать причиной ин-валидизации [9, 11].

Необоснованное назначение системных кортикостероидных препаратов приводит к появлению гормонозависимых форм псориаза, что в последующем значительно сужает выбор методов лечения. Помимо этого, при длительном применении преднизолона внутрь повышается риск развития осложнений и побочных эффектов, более опасных для жизни пациента, чем сам псориаз. Для лечения больных псориазом довольно широко применяются различные физиотерапевтические методики [2]. К одной из них относится лазеротерапия [5].

Известно, что под влиянием ИК-лазера в организме происходит улучшение микроциркуляции, ускорение регенерации, а также отмечаются противовоспалительные, антимикробные, антирадикальные, обезболивающие, десенсибилизирующие и иммуномодулирующие эффекты [10].