АНТАГОНИСТЫ WNT И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОПОСРЕДУЕМЫХ WNT НАРУШЕНИЙ

1. Антагонист Wnt, содержащий
(a) компонент в виде домена Frizzled, и
(b) Fc-домен,
где компонент в виде домена Frizzled содержит полипептид, образованный из белка, выбранного из группы, состоящей из (i) белка Frizzled (Frz), (ii) секретируемого Frizzled-связанного белка (sFRP) и (iii) белка Ror, и
in vivo
при этом антагонист Wnt является активным  в течение по меньшей мере 1 ч.
in vivo
2. Антагонист Wnt по п.1, где антагонист Wnt является активным  в течение по меньшей мере 5 ч.
3. Антагонист Wnt, содержащий
(a) компонент в виде домена Frizzled, и
(b) Fc-домен,
где компонент в виде домена Frizzled содержит полипептид, образованный из белка, выбранного из группы, состоящей из (i) белка Frizzled (Frz), (ii) секретируемого Frizzled-связанного белка (sFRP) и (iii) белка Ror, и
in vivo
при этом антагонист Wnt является активным  в течение по меньшей мере 1 суток.
in vivo
4. Антагонист Wnt по п.3, где антагонист Wnt обладает временем полужизни  по меньшей мере 2 суток.
5. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит минимальный домен CRD (ECD) из полипептида Frz, выбранного из группы, состоящей из hFrz1 (SEQ ID NO:18), hFrz2 (SEQ ID NO:19), hFrz3 (SEQ ID NO:20), hFrz4 (SEQ ID NO:21), hFrz5 (SEQ ID NO:22), hFrz6 (SEQ ID NO:23), hFrz7 (SEQ ID NO: 24), hFrz8 (SEQ ID NO:25), hFrz9 (SEQ ID NO:26) и hFrz10 (SEQ ID NO:27), и их активных вариантов.
6. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит минимальный домен CRD (ECD) из полипептида sFRP, выбранного из группы, состоящий из sFRP1 (SEQ ID NO:28), sFRP2 (SEQ ID NO:29), sFRP3 (SEQ ID NO:30), sFRP4 (SEQ ID NO:31) и sFRP5 (SEQ ID NO:32), и их активных вариантов.
7. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит минимальный домен CRD (ECD) из полипептида Ror, выбранного из группы, состоящей из hRor1 (SEQ ID NO:33) и hRor2 (SEQ ID NO:34), и их активных вариантов.
8. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит зрелый полипептид Frz, выбранный из группы, состоящей из hFrz1 (SEQ ID NO:50), hFrz2 (SEQ ID NO:51), hFrz3 (SEQ ID NO:52), hFrz4 (SEQ ID NO:53), hFrz5 (SEQ ID NO:54), hFrz6 (SEQ ID NO:55), hFrz7 (SEQ ID NO:56), hFrz8 (SEQ ID NO:57), hFrz9 (SEQ ID NO:58) и hFrz10 (SEQ ID NO:59), и их активных вариантов.
9. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит зрелый полипептид sFRP, выбранный из группы, состоящей из sFRP1 (SEQ ID NO:60), sFRP2 (SEQ ID NO:61), sFRP3 (SEQ ID NO:62), sFRP4 (SEQ ID NO:63) и sFRP5 (SEQ ID NO:64), и их активных вариантов.
10. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит зрелый полипептид Ror, выбранный из группы, состоящей из hRor1 (SEQ ID NO:65) и hRor2 (SEQ ID NO:66), и их активных вариантов.
11. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит полипептид pro-Frz, выбранный из группы, состоящей из hFrz1 (SEQ ID NO:35), hFrz2 (SEQ ID NO:36), hFrz3 (SEQ ID NO:37), hFrz4 (SEQ ID NO:38), hFrz5 (SEQ ID NO:39), hFrz6 (SEQ ID NO:40), hFrz7 (SEQ ID NO:41), hFrz8 (SEQ ID NO:42), hFrz9 (SEQ ID NO:43) и hFrz10 (SEQ ID NO:44), и их активных вариантов.
12. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит pro-sFrp полипептид, выбранный из группы, состоящей из sFRP1 (SEQ ID NO:45), sFRP2 (SEQ ID NO:46), sFRP3 (SEQ ID NO:47), sFRP4 (SEQ ID NO:48) и sFRP5 (SEQ ID NO:49), и их активных вариантов.
13. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде Fc образован из иммуноглобулина, выбранного из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.
14. Антагонист Wnt по п.13, где Fc образован из иммуноглобулина IgG1.
15. Антагонист Wnt по п.14, где Fc содержит последовательность Fc, представленную в SEQ ID NO:67 или SEQ ID NO:68.
16. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, дополнительно содержащий линкер, соединяющий компонент в виде домена Frizzled с Fc-доменом.
17. Антагонист Wnt по п.16, где линкер содержит пептид, выбранный из группы, состоящей из ESGGGGVT (SEQ ID NO:69), LESGGGGVT (SEQ ID NO:70), GRAQVT (SEQ ID NO:71), WRAQVT (SEQ ID NO:72) и ARGRAQVT (SEQ ID NO:73).
18. Антагонист Wnt, содержащий полипептид, выбранный из группы, состоящей из Frz8-Fc (SEQ ID NO:74), Frz5-Fc (SEQ ID NO:75), Frz1-Fc (SEQ ID NO:76), Frz2-Fc (SEQ ID NO:77), Frz3-Fc (SEQ ID NO:78), Frz4-Fc (SEQ ID NO:79), Frz6-Fc (SEQ ID NO:80), Frz7-Fc (SEQ ID NO:81), Frz9-Fc (SEQ ID NO:82), Frz10-Fc (SEQ ID NO:83), sFRP1-Fc (SEQ ID NO:84), sFRP2 (SEQ ID NO:85), sFRP3-Fc (SEQ ID NO:86), sFRP4-Fc (SEQ ID NO:87) и sFRP5-Fc (SEQ ID NO:88).
19. Композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и любой из антагонистов Wnt по пп.1-18.
20. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая любой из антагонистов Wnt по пп.1-18.
21. Вектор, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты по п.20 и дополнительно содержащий контрольные последовательности, с которыми нуклеиновая кислота функционально связана.
22. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п.21.
E. coli
23. Клетка-хозяин по п.22, которая выбрана из группы, состоящей из клетки млекопитающего, насекомого,  и клетки дрожжей.
24. Изделие, содержащее композицию по п.19 и контейнер, где антагонист Wnt находится в контейнере, и контейнер дополнительно содержит (a) ярлык, прикрепленный к контейнеру, или (b) вкладыш в упаковку внутри контейнера, касающийся применения антагониста Wnt, на котором указано применение композиции для терапевтического лечения или диагностической детекции опосредуемого Wnt нарушения.
25. Способ ингибирования передачи сигнала Wnt в клетке, включающий контактирование клетки с эффективным количеством любого из антагонистов Wnt по пп.1-18.
26. Способ по п.25, где клетка находится в млекопитающем, и вводимое количество представляет собой терапевтически эффективное количество.
27. Способ по п.25, где передача сигнала Wnt возникает вследствие активации компонента передачи сигнала Wnt посредством соматической мутации.
28. Способ по п.25, где ингибирование передачи сигнала Wnt приводит к ингибированию роста клеток.
29. Способ по п.28, где клетка представляет собой злокачественную клетку.
30. Способ лечения опосредуемого Wnt нарушения у млекопитающего, страдающего им, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества антагониста Wnt по любому из пп.1-18.
31. Способ по п.30, где нарушение представляет собой клеточно-пролиферативное нарушение, ассоциированное с нарушенной активностью передачи сигнала Wnt.
32. Способ по п.31, где нарушение передачи сигнала Wnt происходит вследствие повышенной экспрессии белка Wnt.
33. Способ по п.31, где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой злокачественную опухоль.
34. Способ по п.33, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака толстого кишечника, рака ободочной и прямой кишки, рака молочной железы, лейкоза, глиом и медуллобластом.
35. Способ детекции присутствия белка Wnt, включающий контактирование образца с антагонистом Wnt по любому из пп.1-18, где (a) присутствие комплекса или (b) уровень связывания между антагонистом Fz/Fc и белком Wnt указывает на присутствие белка Wnt и/или передачу сигнала.
36. Способ по п.35, где способ дополнительно включает определение отклоняющегося уровня передачи сигнала Wnt, где способ дополнительно включает сравнение уровня связывания в образце с уровнем во втором образце, о котором известно, что он имеет физиологически нормальную передачу сигнала Wnt, где уровень связывания в образце, который превышает или является меньшим, чем уровень связывания во втором образце, указывает на отклоненную передачу сигнала Wnt.
37. Способ по п.36, где отклоненная передача сигнала Wnt дополнительно указывает на присутствие опосредуемого Wnt нарушения.
38. Способ по п.37, где опосредуемое Wnt нарушение представляет собой злокачественную опухоль.
39. Способ модулирования экспрессии гена-мишени Wnt в клетке, характеризующейся активированной или избыточной передачей сигнала Wnt, включающий контактирование клетки с эффективным количеством антагониста Wnt по любому из пп.1-18.
40. Способ терапевтического лечения опосредуемой Wnt злокачественной опухоли, включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста Wnt по любому из пп.1-18, где введение антагониста останавливает любое последующее увеличение размера или развитие злокачественной опухоли.
41. Способ по п.40, где введение антагониста Wnt приводит к уменьшению размера или развития злокачественной опухоли.
42. Способ по п.40, где введение антагониста Wnt снижает опухолевую нагрузку злокачественной опухоли.
43. Способ по п.40, где введение антагониста Wnt уничтожает злокачественную опухоль.
44. Применение антагониста Wnt для изготовления лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативного нарушения, где антагонист Wnt содержит
(a) компонент в виде домена Frizzled, и
(b) Fc-домен,
где компонент в виде Frizzled-домена содержит полипептид, образованный из белка, выбранного из группы, состоящей из (i) белка Frizzled (Frz), (ii) секретируемого Frizzled-связанного белка (sFRP) и (iii) белка Ror, и
in vivo
при этом антагонист Wnt является активным  в течение по меньшей мере 1 ч.
in vivo
45. Применение по п.44, где антагонист Wnt является активным  в течение по меньшей мере 5 ч.
46. Применение антагониста Wnt для изготовления лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативного нарушения, где антагонист Wnt содержит
(a) компонент в виде домена Frizzled, и
(b) Fc-домен,
где компонент в виде Frizzled-домена содержит полипептид, образованный из белка, выбранного из группы, состоящей из (i) белка Frizzled (Frz), (ii) секретируемого Frizzled-связанного белка (sFRP) и (iii) белка Ror, и
in vivo
при этом антагонист Wnt является активным  в течение по меньшей мере 1 суток.
in vivo
47. Применение по п.46, где антагонист Wnt обладает временем полужизни  по меньшей мере 2 суток.
48. Применение по любому из пп.44-47, дополнительно включающее линкер, соединяющий компонент в виде домена Frizzled с Fc-доменом.
49. Применение по п.48, где линкер представляет собой пептид, выбранный из группы, состоящей из ESGGGGVT (SEQ ID NO:69), LESGGGGVT (SEQ ID NO:70), GRAQVT (SEQ ID NO:71), WRAQVT (SEQ ID NO:72) и ARGRAQVT (SEQ ID NO:73).
50. Применение по любому из пп.44-47 и 49, где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой злокачественную опухоль.
51. Применение по п.50, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака толстого кишечника, рака ободочной и прямой кишки, рака молочной железы, лейкоза, глиом и медуллобластом.