Цитокины у больных ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-2-75-78

УДК 616,24 + 616.379 - 008.64]: 577.175.14

ЦИТОКИНЫ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Недомолкина CA., Золоедов В.И., Великая О.В.

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко», г. Воронеж,

Российская Федерация

Аннотация. Последнее десятилетие исследования ученых направлены на коморбидную патологию. Заболеваемость сахарным диабетом и хронической обструктивной болезнью легких растет с каждым годом. В настоящее время активно изучаются цитокино-вый статус у больных хронической обструктивной болезнью легких и коморбидной эндокринной патологией.

Цель исследования: изучение цитокинового статуса у больных ХОБЛ и сахарным диабетом 2 типа в зависимости от целевого уровня гликемического контроля.

Материалы и методы. Всего обследовано 124 больных в возрасте от 31 до 80 лет, которые были разделены на основную группу (n=64) - пациенты с ХОБЛ и СД 2 типа, группу сравнения 1 (n=29) - пациенты с изолированной ХОБЛ и группа сравнения 2 (n=31) - пациенты с изолированным СД 2 типа. Всем пациентам проводились общеклинические и инструментальные обследования, а также исследование цитокинового статуса (ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а). Основная группа была поделена на три подгруппы в зависимости от целевого уровня гликированного гемоглобина. Первая подгруппа (n= 22) имела целевой уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) менее 7%, вторая (n=20) - целевой HbAlc менее 7,5%, третья подгруппа (n= 22) - целевой HbAlc менее 8%. Результаты исследования цитокинового статуса были сравнены с аналогичными показателями в группе здоровых, которую составили 25 добровольцев.

Результаты. У больных ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа выявлен дисбаланс в системе про- и противовоспалительных цитокинов, который был достоверно более выражен у пациентов с целевым уровнем HbAlc менее 8,0%.

Выводы. Выявленный в ходе исследования дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа свидетельствует о прогрессировании системного воспаления у коморбидных больных. Показана зависимость цитокинового статуса от целевых показателей углеводного обмена. Ключевые слова: ХОБЛ, сахарный диабет, цитокины, целевой гликемический статус.

Введение. Хроническая обструктивная болезнь легких является актуальной проблемой медицины из-за роста заболеваемости и инвалидизации пациентов во всем мире. В настоящее время многими учеными и клиницистами доказано наличие внелегочных проявлений хронической обструктивной болезни легких, в основе которых лежит системное воспаление [1]. Маркеры активности воспаления, повышение количества провоспалительных цитокинов определяются не только в период обострения, но и при стабильном течение ХОБЛ [2, 3]. У 53,8% больных хронической об-структивной болезнью легких в сочетании с сахарным диабетом обострения возникают более 3 раз в год в сравнении с группой больных ХОБЛ-13,3% [4].

В настоящее время обсуждается роль цитокинов в развитии сахарного диабета (СД) 2 типа и его осложнений [5]. Цитокиновый статус у больных сахарным диабетом 2 типа имеет важное прогностическое значение. Изменение цитокинового баланса ведет к прогрес-сированию инсулинорезистентности, раннему появлению таких осложнений, как нефропатия и ретинопатия

[6]. Цитокиновый статус больных сахарным диабетом 2 типа учитывается для предупреждения «сосудистых катастроф» [7, 8]. Актуальным направлением современной медицины является изучение коморбидной патологии сахарного диабета и хронической обструктив-ной болезни легких. Значительно выше смертность больных ХОБЛ при плохом гликемическом контроле [9, 10].

Исследования патогенеза сочетания хронической обструктивной болезни легких и сахарного диабета, а именно цитокинового статуса представляет не только теоретический, но и практический интерес.

Материалы и методы. Под наблюдением находилось 124 больных в возрасте от 31 до 80 лет, которые лечились в эндокринологическом или пульмонологическом стационарных отделениях. Основную группу исследования составили 64 пациента с хронической обструктивной болезнью легких II стадии в период обострения в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. В группу сравнения 1 вошли 29 больных ХОБЛ II стадии в период обострения без сахарного диабета 2 типа.

—---

'Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

Группу сравнения 2 составили 31 пациент с сахарным диабетом 2 типа без хронической обструктивной болезни легких. Результаты исследования цитокинового статуса были сравнены с аналогичными показателями в группе здоровых, которую составили 25 добровольцев.

Основная группа больных была разделена на 3 подгруппы в зависимости от целевого уровня гликирован-ного гемоглобина (HbAlc). Первая подгруппа (22 пациента) имела целевой уровень гликированного гемоглобина менее 7%. Вторая подгруппа (20 больных) -целевой уровень HbAlc менее 7,5%. Третья подгруппа (22 пациента) - целевой уровень HbAlc менее 8%.

Всем больным, принявшим участие в исследовании, проводили физикальный осмотр, стандартные клинико-лабораторное и инструментальное исследования при поступлении в стационар. Определялся цито-киновый профиль, а именно интерлейкин (ИЛ) - 4, ин-терлейкин-8, фактор некроза опухоли (ФНО) - а.

За условно-нормальные показатели исследований цитокинового статуса и эндотелиальной дисфункции принимали результаты, полученные при исследовании здоровых лиц, у которых подозреваемое заболевание лёгких или бронхов рентгенологически и эндоскопически не подтвердилось и отсутствовал сахарный диабет. Эту группу составили 25 человек: 16 мужчин и 9 женщин в возрасте от 22 до 60 лет.

При исследовании цитокинов (ИЛ - 4, ИЛ - 8, ФНО - а) использовали сыворотку крови. Забор крови осуществлялся в утренние часы натощак. Исследование проводили в иммунологической лаборатории частно-коммерческого медицинского центра. Определение количества интерлейкинов проводилось методом ИФА с использованием набора реагентов «Вектор-Бест» (Новосибирск) по инструкции производителя.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с операционной системой Windows 10 c использованием программных пакетов Microsoft (USA): Microsoft office 2010; Exel 2010; статистической многофункциональной программы Statistica V.6.0. при помощи основных методов параметрической и непараметрической статистики. Для оценки достоверности выявленных различий применялся t- критерий Стьюдента со статистически значимой границей p <0,05. Степень взаимосвязей параметров анализировалась по критерию корреляционных связей Пирсона.

Результаты исследования. Основными жалобами у больных ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа во всех подгруппах были кашель, наличие мокроты, одышка, чувство заложенности в грудной клетке. У пациентов третьей подгруппы (HbA1c <8,0%) по сравнению с больными 1 и 2 подгруппы достоверно чаще встречались сухой кашель: 9,09%, 0% и

5,0%; слизисто - гнойный характер мокроты - 59,09%, 31,82% и 45,0%; сердцебиение и перебои в работе сердца - 18,18%, 9,09% и 5,0%; одышка в покое -50,0%, 25,0% и 31,82% соответственно (р <0,05).

В первой подгруппе (НЬА1с <7,0%) чаще встречались жалобы на продуктивный кашель (100%), скудное (63,64%) отхождение слизистой (63,64%) мокроты, одышка при физической нагрузке (68,18%) - различия статистически значимы по сравнению с больными второй (НЬА1с <7,5%) и третьей подгруппы (р <0,05).

Стаж заболевания ХОБЛ у исследуемых больных в среднем составил 7,44 ± 1,9 лет с количеством обострений до 1 раза в год, стаж заболевания СД 2 типа - 7,93 ± 2,0 лет.

При сборе анамнеза обращали внимание на сопутствующие заболевания у больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа и их частоту встречаемости в зависимости от целевых показателей гликированного гемоглобина. У пациентов 2 (НЬА1с <7,5%) и 3 подгруппы (НЬА1с <8,0%) достоверно чаще встречались перенесенные ранее заболевания: ОРВИ (30,0% и 45,5%), хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (70,0% и 95,45%), чем у больных 1 подгруппы с целевым НЬА1с <7,0% (р <0,05). ИБС: стенокардия (22,73%), перенесенный инфаркт миокарда (9,09%), аритмический вариант (18,18%); ОНМК (13,64%); ХСН (81,82%); ожирение (72,73%) достоверно чаще встречались у пациентов с ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа с целевым уровнем гликированного гемоглобина <8,0%, чем у больных - с целевыми уровнями НЬА1с менее 7,0% и 7,5% (р <0,05).

При объективном исследовании акроцианоз выявлен у 90,63% больных ХОБЛ II стадии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. У больных основной группы достоверно чаще наблюдалось увеличение передне-заднего размера грудной клетки, перкуторно определялся коробочный звук и аускультативно выслушивалось жесткое дыхание и сухие хрипы, чем у пациентов из группы сравнения 2 (р <0,05).

У 24 (77,41 %) больных сахарным диабетом 2 типа отмечалось ослабленное везикулярное дыхание в нижних отделах лёгких, что достоверно чаще, чем у пациентов с ХОБЛ и СД (р <0,05). У пациентов основной группы клинические проявления и частота их встречаемости были аналогичными данным показателям у больных 1-ой группы сравнения.

У пациентов третьей подгруппы (НЬА1с <8,0 %) при объективном осмотре чаще встречались клинические симптомы: бледность (31,82 %) и цианоз (100 %) кожных покровов, тахипное в покое (50,0%), ослабленное везикулярное дыхание в нижних отделах (81,82%), тахикардия (36,36%), нарушение сердечного ритма (18,18%), увеличение печени (100%) и отеки нижних

—---

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

~ 76 ~

конечностей (81,82%), чем у пациентов 1 и 2 подгрупп том 2 типа связано с изменением активности провоспа-

(Р <0,05).

Системное воспаление при хронической обструктивной болезни легких в сочетании с сахарным диабе-

лительных (ИЛ-8, ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-4) цитокинов (табл.1). Результаты исследования цитокинового статуса были сравнены с аналогичными показателями в группе здоровых (n = 25).

Таблица 1

Уровни цитокинов у исследуемых больных

Цитокины Основная группа

ИЛ-4, пг/мл 0,99 ±0,05*л# 1,85 ± 0,07л 1,77 ± 0,02# 2,28 ± 0,54

ИЛ-8, пг/мл 15,88 ± 2,3*л# 5,5 ± 1,75л 7,2 ± 0,5*# 2,3 ± 0,15

ФНО-а, пг/мл 1,4 ± 0,03*л# 1,1 ± 0,05*л 1,2 ± 0,08*# 0,45 ± 0,03

Примечание: * - достоверные различия с группой здоровых, л- достоверные различия между основной группой и группой сравнения 1, # - достоверные различия между основной группой и группой сравнения 2, р <0,05.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и сахарным диабетом 2 типа достоверно чаще наблюдалось повышение активности провоспалительных цитокинов сыворотки крови (ИЛ-8, ФНО-а) по сравнению с группой здоровых и с группами сравнения (p <0,05). У больных основной группы одновременно отмечалось достоверное снижение уровня ИЛ-4, обладающего противовоспалительной активностью, до 0,99 ± 0,05 пг/мл по отношению к пациентам группы

сравнения 1 и 2, у которых снижение достоверно не отличалось от группы здоровых (1,85 ± 0,07 пг/мл и 1,77 ± 0,02 пг/мл соответственно). Таким образом, можно отметить дисбаланс в системе про- и противовоспалительных цитокинов.

Цитокиновый статус у больных хронической об-структивной болезнью легких в сочетании с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от целевых показателей гликированного гемоглобина отражен в таблице 2.

Таблица 2

Цитокиновый статус у больных ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от целевых показателей НЬА1с

Цитокины 1 подгруппа

ИЛ-4, пг/мл 1,25 ± 0,02*# 0,9 ± 0,03* 0,83 ± 0,05# 2,28 ± 0,54

ИЛ-8, пг/мл 15,15 ± 1,2 15,73 ± 2,1 16,75 ± 1,1 2,3 ± 0,15

ФНО-а, пг/мл 1,35 ± 0,01# 1,39 ± 0,02л 1,46 ± 0,01л# 0,45 ± 0,03

Примечание: * - достоверное различие между 1 и 2 подгруппами, л - достоверное различие между 2 и 3 подгруппами, # -достоверные различия между подгруппами 1 и 3.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с сахарным диабетом при целевом уровне гликированного гемоглобина менее 8% наблюдалось достоверное увеличение активности ФНО-а по сравнению с другими пациентами основной группы (p <0,05). Достоверных различий уровня активности ИЛ-8 у пациентов из разных подгрупп выявлено не было. Наименьшие изменения значения противовоспалительной активности по ИЛ - 4 были выявлены у пациентов 3 подгруппы (целевой HbA1c <8,0%), наибольшие - у пациентов 1 подгруппы (целевой гли-кированный гемоглобин менее 7,0%), p <0,05.

В нашем исследовании было показано, что у больных ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа имеется дисбаланс в системе про- и противовоспалительных цитокинов, который достоверно более выражен у пациентов с целевым уровнем HbA1c менее 8,0%. У пациентов с ХОБЛ и сахарным диабетом 2 типа достоверно чаще наблюдалось повышение активности провоспалительных цитокинов сыворотки крови

(ИЛ-8, ФНО-а) по сравнению с группой здоровых и группами с изолированными ХОБЛ и СД 2 типа (p <0,05). У больных с коморбидной патологией одновременно отмечалось достоверное снижение уровня ИЛ-4, обладающего противовоспалительной активностью, до 0,99 ± 0,05 пг/мл, у пациентов без СД - снижение достоверно не отличалось от группы здоровых (1,85 ± 0,07 пг/мл).

При целевом уровне гликированного гемоглобина менее 8% у пациентов наблюдалось увеличение активности ФНО-а на 8,1% и 5,0% по сравнению с пациентами, имеющими уровень целевого HbA1c менее 7,0% и 7,5 % соответственно (p <0,05). Достоверных различий уровня активности ИЛ-8 у пациентов с разными уровнями целевого гликированного гемоглобина выявлено не было. Активность ИЛ- 4 была наименьшей у пациентов с целевым HbA1c <8,0%, наибольшей - у пациентов с целевым HbA1c <7,0%: 0,83 ± 0,05 пг/мл и 1,25 ± 0,02 пг/мл соответственно, p <0,05.

—---

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

Выводы.

1) Выявлен дисбаланс в системе провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

2) Показана прямая зависимость цитокинового статуса от целевых показателей гликемического контроля.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Circulating inflammatory markers and the risk of vascular complications and mortality in people with type 2 diabetes and cardiovascular disease or risk factors: the ADVANCE study / G. Lowe [et al.] // Diabetes. 2014.Vol. 63, № 3. P. 1115-1123.

[2] Недомолкина С.А., Великая О.В., Золоедов В.И. Цитокиновый статус у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких и сахарным диабетом 2-го типа // Казанский медицинский журнал. 2017. Т. 98. № 2. С. 222-226.

[3] Augusti A.G.N., Noguera A., Sauleda J. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // European Respiratory Journal. 2003. Vol. 21. P. 347-360.

[4] Chronic obstructive pulmonary disease, asthma and risk of type 2 diabetes in women / J.S. Rana [et al.] // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, № 10. P. 2478-2484.

[5] Patients Diagnosed With Diabetes Are at Increased Risk for Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Pulmonary Fibrosis, and Pneumonia but Not Lung Cancer / F. Samantha [et al.] // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, № 1. P.55-60.

[6] Comorbidities, patient knowledge, and disease management in a national sample of patients with COPD / R. Barr [et al.] // The American Journal of Medicine. 2009. Vol. 122, № 4. Р. 348 -355.

[7] Bafadhel M. Russell R.E.K Are COPD and cardiovascular disease fundamentally intertwined? // European Respiratory Journal. 2016. Vol. 47. P.1307-1309.

[8] Global Initiative for chronic obstructive lung desease: global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2016. Available at: http://www.gold-copd.org/uploads/users/files/G0LD_Report_2016.pdf

[9] Лушникова А.В., Великая О.В. Туберкулёз лёгких и ХОБЛ. Современные проблемы науки и образования. 2013. № 6. С. 624.

[10] Barnes P.J., Celli B. R. Sistemic manifestations and co-morbidities in COPD // European Respiratory Journal. - 2009. № 33. P. 1165 - 1185.

CYTOKINES IN PATIENTS WITH COPD COMBINED WITH DIABETES MELLITUS 2 TYPE

Nedomolkina S.A., Zoloedov V.I., Velikaya O. V.

Voronezh state medical university named after N.N. Burdenko, Voronezh, Russian Federation

Annotation. The last decade scientists research focused on comorbid patients. The incidence of diabetes mellitus and chronic obstructive pulmonary disease is increasing every year. Cytokine status actively studied in patients with COPD and comorbid endocrine pathology. Aim: the study of cytokine status in patients with COPD and diabetes mellitus type 2, depending on the target level of glycemic control. Materials and methods: a total of 124 patients aged 31 to 80 years were examined,who were divided into the main group (n=64) - patients with COPD and type 2 diabetes, comparison group 1 (n=29) - patients with isolated COPD and comparison group 2 (n=31) - patients with isolated type 2 diabetes. All patients underwent general clinical and instrumental examinations, as well as a study of cytokine status (IL-4, IL-8, FNO-a). The main group was divided into three subgroups depending on the target level of glycated hemoglobin. The first subgroup (n= 22) had a target level of glycated hemoglobin (HbAlc) less than 7%, the second (n=20) - target HbAlc less than 7.5%, the third subgroup (n= 22) - target HbAlc less than 8%. The cytokine status study results were compared with healthy group, which comprised 25 volunteers. Results. Patients with COPD in combination with type 2 diabetes mellitus had an imbalance in pro - and anti-inflammatory cytokine system, which was significantly more pronounced in patients with a target HbAlc level of less than 8.0 %.

Conclusions. The imbalance of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in patients with COPD combined with type 2 diabetes indicates progression of systemic inflammation in comorbid patients. It was shown the dependence of cytokine status from the target values of carbohydrate metabolism.

Key words: COPD, diabetes, cytokines, target glycemic status.

REFERENCES

[1] Circulating inflammatory markers and the risk of vascular complications and mortality in people with type 2 diabetes and cardiovascular disease or risk factors: the ADVANCE study. G. Lowe [et al.]. Diabetes. 2014; Vol. 63 (3): P. 1115-1123.

[2] Nedomolkina SA., Velikaja OV., Zoloedov VI. Citokinovyj status u pacientov s hronicheskoj obstruktivnoj bolezn'ju ljogkih i sa-harnym diabetom 2-go tipa. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2017; T. 98.(2): p. 222-226.

[3] Augusti AGN., Noguera A., Sauleda J. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal. 2003; Vol. 21: P. 347-360.

[4] Rana JS. Chronic obstructive pulmonary disease, asthma and risk of type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2004; Vol. 27 (10): P. 2478-2484.

[5] Samantha F. Patients Diagnosed With Diabetes Are at Increased Risk for Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Pulmonary Fibrosis, and Pneumonia but Not Lung Cancer. Diabetes Care. 2010; Vol. 33 (1): P.55-60.

[6] Barr. R. Comorbidities, patient knowledge, and disease management in a national sample of patients with COPD. The American Journal of Medicine. 2009; Vol. 122(4): P. 348 -355.

[7] Bafadhel M, Russell REK. Are COPD and cardiovascular disease fundamentally intertwined? European Respiratory Journal. 2016; Vol. 47: P.1307-1309.

[8] Global Initiative for chronic obstructive lung desease: global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2016. Available at: http://www.gold-copd.org/uploads/users/files/G0LD_Report_2016.pdf

[9] Lushnikova A.V., Velikaja O.V. Tuberkuljoz ljogkih i HOBL. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2013; Vol 6: p. 624.

[10] Barnes P.J., Celli B.R. Sistemic manifestations and co-morbidities in COPD. European Respiratory Journal. 2009; Vol. 33: P. 1165 -1185.

—---

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

~ 78 ~