СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПАН-ЦЗЛ-ИНГИБИТОРОВ ФОРМУЛЫ (I), А ТАКЖЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Способ получения соединений общей формулы (I)
,
4
1
6
3
7
в которой R означает (C-C)-алкильную группу или (С-С)-циклоалкильное кольцо,
отличающийся тем, что он включает, как минимум, одну из следующих стадий:
I.a) алкилирование 4-нитротиофенола в присутствии карбоната калия в N-метилпирролидиноне (NMП) с получением нитрофенилсульфида формулы (I-1)
2
3
2
причем X означает Br, Cl, I, O-SO-СН или O-SO-(4-метилфенил),
I.b) окислительное аминирование нитрофенилсульфида формулы (I-1) в защищенный трифторацетатом нитрофенилсульфилимин формулы (I-10)
,
I.с) окисление защищенного трифторацетатом нитрофенилсульфилимина формулы (I-10) в защищенный трифторацетатом нитрофенилсульфоксимин формулы (I-3) и последующее снятие защиты с образованием нитрофенилсульфоксимина формулы (I-11)
,
I.d) расщепление рацематов (гас.) нитрофенилсульфоксимина формулы (I-11) с помощью (+)-ди-О-п-толуол-D-винной кислоты (D-Tol-Tart)
причем R-энантиомер нитрофенилсульфоксимина формулы (I-11-R) высвобождают исключительно из солей и вновь вводят трифторацетатную защитную группу с образованием R-энантиомера, защищенного трифторацетатом нитрофенил-сульфоксимина формулы (I-3-R),
I.e) гидрирование защищенного трифторацетатом нитрофенилсульфоксимина формулы (I-3-R) с образованием защищенного трифторацетатом анилиносульфоксимина формулы (I-4-R) в присутствии легированного железом палладиевого катализатора
I.f) получение (2R,3R)-3-(бензилокси)бутан-2-ола (I-5-A) в двухстадийном процессе через (4R,5R)-4,5-диметил-2-фенил-1,3-диоксолан (I-12-А), причем первую стадию с пиридиний-п-толуолсульфонатом проводят в толуоле и затем проводят восстановление диизобутил-алюминийгидридом в толуоле
,
I.g) присоединение (I-5-А) к 2,4-дихлор-5-трифторметил-пиримидину происходит с образованием 4-{[(2R,3R)-3-(бензилокси)бутан-2-ил]окси}-2-хлор-5-(трифторметил)-пиримидина (I-7-A) в присутствии Li-оснований в простых эфирных растворителях
,
I.h) получение солей бензолсульфоновой кислоты (BSA) двукратно защищенных анилинопиримидинов формулы (I-8-R-BSA) путем катализируемого бензолсульфоновой кислотой присоединения (I-7-A) к (I-4-R)
,
I.i) отщепление защитных групп в солях бензолсульфоновой кислоты двукратно защищенных анилинопиримидинов формулы (I-8-R-BSA) путем гидрирования водородом в присутствии палладия на активном угле в метаноле, а также обработки карбонатом калия в метаноле с получением соединений формулы (I)
.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии I.b) применяют 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин в качестве окислительного средства и трифторацетамид в качестве реагента.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии I.c) окисление проводят пероксомоносульфатом калия.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии I.d) нитрофенилсульфоксимин формулы (I-11) с (+)-ди-О-п-толуоил-D-винной кислотой кристаллизуют в ацетонитриле или пропионитриле.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии I.g) в качестве литиевого основания применяют гексаметилдисилазид лития и в качестве простого эфирного растворителя применяют тетрагидрофуран.
6. Промежуточные соединения формулы (I-10) и (I-10-A)
, ,
4
1
6
3
7
причем R означает (C-C)-алкильную группу или (С-С)-циклоалкильное кольцо.
7. Промежуточные соединения формулы (I-11-R), (I-11-A) и (I-11-A-R)
, , .
4
1
6
3
7
причем R означает (C-С)-алкильную группу или (С-С)-циклоалкильное кольцо.
8. Промежуточные соединения формулы (I-3-R) и (I-3-A-R)
, .
4
1
6
3
7
причем R означает (C-С)-алкильную группу или (С-С)-циклоалкильное кольцо.
9. Соли формулы (I-11-R-D-Tol-Tart) нитрофенилсульфоксиминов формулы (I-11-R) с (+)-ди-О-п-толуоил-О-винной кислотой и соль формулы (I-11-A-R-D-Tol-Tart)
, .
4
1
6
3
7
причем R означает (C-C)-алкильную группу или (С-С)-циклоалкильное кольцо.
10. Промежуточные соединения формулы (I-8-R-BSA) и (I-8-A-R-BSA))
, .
4
1
6
3
7
причем R означает (C-С)-алкильную группу или (С-С)-циклоалкильное кольцо.