Клиническая эффективность и безопасность применения лизиноприла у пожилых больных с артериальной гипертонией

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛИЗИНОПРИЛА У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

Стаценко М. Е., Щербакова Т. Г.

Волгоградский государственный медицинский университет, МУЗ ГКБ № 3, Волгоград

КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Многочисленные исследования продемонстрировали прямую зависимость между уровнем артериального давления (АД) и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [1], которые продолжают оставаться основной причиной смертности населения России и большинства развитых стран Европы [2]. В Российской Федерации распространенность артериальной гипертонии (АГ) составляет в общей популяции приблизительно 40 %, а среди людей пожилого возраста превышает 60 % [3,4].

Ведущая роль ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы в патогенезе гипертонии, определяет широкое назначение препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Антигипертензивная эффективность и положительное влияние на гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ) этих препаратов изучены и оценены во многих многоцентровых исследованиях (CAPP, PRESERVE, LIVE, HOPE, ALLHAT и др.). Известны данные о применении их для профилактики развития и прогрессирования сердечной недостаточности и о метаболических их эффектах [5]. Накоплены сведения об антиишемическом действии препаратов. Однако в настоящее время остается открытым вопрос о влиянии иАПФ на функциональное состояние почек пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) без сопутствующего сахарного диабета. Особенно это является актуальным для больных ГБ пожилого возраста, у которых инволютивные изменения структуры старческой почки влекут за собой снижение функциональных возможностей органа. Известен ряд исследований посвященных эффекту воздействия иАПФ на вегетативную нервную систему (ВНС) [6,7,8,9], однако в литературе нам не встретилось работ по анализу влияния иАПФ длительного действия — напр., лизиноприла — на вариабельность ритма сердца у больных АГ пожилого возраста.

Качество жизни (КЖ) является общепризнанным критерием долговременной эффективности антиги-пертензивной терапии. Оценка динамики параметров качества жизни на фоне лечения является важным аспектом терапевтической тактики в отношении пациентов пожилого возраста, у которых отмечается снижение когнитивных функций и социальной адап-

тации не только в силу наличия заболевания, но и в результате возрастных изменений [10].

Целью нашего исследования была комплексная оценка динамики показателей суточного монитори-рования артериального давления, структурно-функциональных параметров сердца, функции почек, вегетативного статуса, углеводного, жирового и пури-нового обмена веществ, уровня электролитов крови, а также когнитивно-мнестической функции и качества жизни в процессе 12-недельной монотерапии ли-зиноприлом пожилых больных с АГ.

Материал и методы

В исследование были включены 30 больных в возрасте от 60 до 74 лет с артериальной гипертензией (АГ) 1-11 степени. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Из исследования исключались больные с симптоматической АГ, обменной (сахарный диабет, подагра) и воспалительной (пиелонефрит, гломерулонефрит) нефропатией, с нестабильной стенокардией и стенокардией напряжения Ш-1У ФК, постоянной формой мерцательной аритмии, перенесших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до исследования, пороками сердца, сердечной недостаточностью Ш-ГУ ФКпо КУНА, аутоиммунными и эндокринными заболеваниями, печеночной недостаточностью, злокачественными новообразованиями, непереносимостью лизиноприла в анамнезе.

Всем больным за 5 суток до исследования отменялись гипотензивные препараты (диуретики — за 7 суток) . Препарат Даприл (ПРО.МЕД.ЦС Прага, Чехия) назначался больным утром однократно, начальная суточная доза в среднем составила 11,6 ± 1,1 мг, конечная — 19,1 ± 2,3 мг; период наблюдения — через 4 и 12 недель терапии.

Пациентам проводилось суточное мониторирова-ние АД (СМАД) при помощи аппарата АВРМ-04 фирмы «МеёНесИ» (Венгрия) с осциллометричес-кой регистрацией АД. Анализировались показатели систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления за сутки, день и ночь, показатели вариабельности систолического и диастоличес-

кого АД (ВСАД, ВДАД), индексы времени и площади систолического и диастолического АД (ИВСАД и ИВДАД, ИПСАД и ИПДАД), суточный индекс (СИ), пульсовое АД (ПАД), частота сердечных сокращений (ЧСС), а также величина и скорость утреннего подъема систолического и диастолического АД(ВУПСАД иВУПДАД, СУПСАД и СУПДАД). На основании величины суточного индекса больных подразделяли на следующие группы: dippers — лица с нормальной (оптимальной) степенью ночного снижения АД — СИ > 10 % и < 20 %; non-dippers — лица с недостаточной степенью ночного снижения АД — СИ > 0 и < 10 %; over-dippers — лица с повышенной степенью ночного снижения АД — СИ > 20 %; night-peakers — лица с устойчивым повышением ночного АД - СИ < 0.

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводили по общепризнанной методике на аппарате «VOLUSON 530-D» (США). Оценивали конечный диастолический (КДР) и систолический (КСР) размеры левого желудочка (ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), размеры левого предсердия. По формуле R. B. Devereux вычисляли массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и ее индекс (ИММЛЖ). Для заключения о диастолической функции ЛЖ определяли максимальную скорость раннего диастолического наполнения (Пик Е, м/с), максимальную скорость предсердного диастолического наполнения (Пик А, м/с), их отношение Е/А. Рассчитывались значимые показатели центральной гемодинамики: ударный индекс (УИ, мл/м2), сердечный индекс (СИ, л/мин/м2), минутный объем кровообращения (МОК, л/мин), фракция выброса левого желудочка (ФВ, %), удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС) определялось по формуле - АДср.« Sтела • 80/(М0к/100), дин/с/см-5.

Функциональное состояние почек оценивалось по уровню креатинина сыворотки крови, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в пробе Реберга-Та-реева, путем определения почечного функционального резерва (ФПР) и микроальбуминурии (МАУ).

Вариабельность ритма сердца исследовалась при записи коротких 5-минутных участков ЭКГ (аппаратно-программный комплекс «Варикард-1.0», Россия) утром в состоянии покоя и при проведении активной 5-минутной ортостатической пробы.

Уровни холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты, глюкозы, калия и натрия в крови определялись в начале и в конце 12-недельного курса терапии.

Оценка качества жизни производилась при помощи опросника MOS SF-36. Параметры когнитивно-мнестической функции оценивались с использованием краткой шкалы исследования психического

Таблица 1 Клиническая характеристика больных

Число больных 30

Мужчины/женщины 5/25

Средний возраст, лет 68,1 ± 0,9

Давность АГ лет 17,8 ± 1,7

Изолированная систолическая АГ 14 человек

Систоло-диастолическая АГ 16 человек

Индекс массы тела (ИМТ), кг/ м2 30,1 ± 0,9

ИМТ > 25 кг/ м2 26 человек

Стенокардия напряжения 1-11 ФК 12 человек

Инфаркт миокарда в анамнезе 3 человек

Наличие экстрасистолии 18 человек

Сердечная недостаточность I ФК

Сердечная недостаточность II ФК

Таблица 2 Влияние даприла на показатели СМАД у пожилых больных с АГ

Показатели Исходно Через 3 месяца лечения А%

САД сут. 142,2 ± 1,9 130,5 ± 2,9 - 8,27*

ДАД сут. 78,4 ± 1,3 72,3 ± 1,9 - 7,76*

САД день 144 ± 2,2 132,7 ± 3,4 - 7,81*

ДАД день 81,6 ± 1,5 75,2 ± 2,2 - 7,79*

САД ночь 139,8 ± 2,8 125,8 ± 2,4 - 10,01*

ДАД ночь 73,4 ± 1,6 66,6 ± 1,6 - 9,16*

ВСАД сутки 16,8 ± 0,9 16,7 ± 0,9 - 0,71

ВДАД сутки 12,3 ± 0,5 11,8 ± 0,6 - 4,22

ВСАД день 15,6 ± 0,8 15,8 ± 0,9 0,77

ВДАД день 11,9 ± 0,6 11,1 ± 0,6 - 6,4

ВСАД ночь 14,4 ± 1,2 13 ± 0,9 - 9,47

ВДАД ночь 9,0 ± 0, 5 8,7 ± 0,4 - 3,54

ИВСАД сутки 70 ± 4,0 47,8 ± 5,8 -31,81 *

ИВДАД сутки 42,5 ± 4,6 25,8 ± 4,5 - 39,36 *

ИВСАД день 63,4 ± 5,2 41,9 ± 6,2 - 33,92 *

ИВДАД день 35,6 ± 5,1 23,4 ± 4,9 - 34,23

ИВСАД ночь 81,8 ± 3,7 57,1 ± 5,8 - 30,21*

ИВДАД ночь 55,2 ± 6,1 30,2 ± 5,4 - 45,4 *

ИПСАД сутки 360,3 ± 40,1 206,2 ± 37,2 - 42,78 *

ИПДАД сутки 103,2 ± 16,1 55,2 ± 12,1 - 46,49 *

ИПСАД день 284,2 ± 39,8 181,7 ± 42,2 - 36,07

ИПДАД день 81,9 ± 17,1 48,9 ± 13,1 - 40,28

ИПСАД ночь 397,0 ± 51,6 198 ± 36,2 - 50,13 *

ИПДАД ночь 109,5 ± 19,1 56,2 ± 15,3 - 48,72 *

ЧСС сутки 68,3 ± 1,2 69,5 ± 1,4 2,11

ЧСС день 72,7 ± 1,4 73,7 ± 1,5 1,38

ЧСС ночь 61,3 ± 1,3 61,1 ± 1,6 - 0,39

ПАД сутки 63,7 ± 1,9 58,1 ± 2,1 -8,79*

ПАД день 62,4 ± 1,9 58,0 ± 2,2 -7,06

ПАД ночь 66,6 ± 2,3 59,3 ± 2,0 -10,98*

ВУП САД 50,3 ± 3,1 49,8 ± 3,8 - 0,95

ВУП ДАД 40,0 ± 2,8 36,7 ± 1,9 -7,87

СУП САД 29,6 ± 3,3 21,3 ± 2,4 -28,07*

СУП ДАД 22,6 ± 1,7 17,6 ± 1,7 - 22,09*

Примечание: * - р<0,05; А - степень изменения показателя в %.

до лечения

после лечения

П dippers  non-dippers Dnight-peakers

dippers  non-dippers  night-peakers

Рис. 1. Динамика суточного профиля САД на фоне терапии даприлом. Примечание: достоверность различий с показателями до лечения: * р < 0,05.

статуса — MMSE (Mini-mental scale examination) — до и после проведенной терапии [11].

Результаты исследования обрабатывались при помощи пакета статистических программ MS EXCEL 2003, реализованных на PC IBM Pentium III. Данные представлены в виде M ± m. Разница показателей между группами оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента, при необходимости использовались непараметрические методы статистики. Достоверными считали различия при значении р < 0,05.

Результаты и обсуждение

При терапии даприлом пациентов пожилого возраста с АГ I-II степени целевой уровень офисного АД был достигнут через 4 недели у 57 % больных, через 12 недель — у 73 %.

Анализ показателей СМАД выявил достоверное снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления за сутки (исходно — 142,2+1,9/78,4+1,3 мм рт. ст., после лечения — 130,5+2,9/72,3+1,9 мм рт. ст.), в дневные и ночные часы (табл. 2).

Вариабельность АД является самостоятельным

фактором риска развития сердечно-сосудистых катастроф и растет вместе с увеличением возраста [12]. На фоне лечения даприлом отмечено уменьшение величины суточной и ночной вариабельности САД, вариабельности ДАД за все периоды наблюдения (различия недостоверны).

Зафиксировано достоверное уменьшение показателей «нагрузки давлением» — индекса времени САД за сутки, день и ночь на 31,8 %, 33,9 % и 30,2 % соответственно; индекса времени ДАД за сутки — на 39,3 % и ночь - на 45,4 %.

При оценке суточного профиля САД больные распределились следующим образом (рис. 1). По результатам лечения выявлено достоверное увеличение процента лиц с нормальной величиной суточного индекса, за счет уменьшения числа пациентов с недостаточным снижением и повышением АД в ночные часы. Для больных это является прогностически более благоприятным, так как именно отсутствие ночного снижения АД является причиной органных поражений [13].

Достоверных изменений суточного профиля ДАД на фоне терапии даприлом не выявлено.

до лечения

после лечения

НГИКГ ПЭГ ПКР

НГИКГ ПЭГ ПКР

Рис. 2. Динамика типов геометрии левого желудочка на фоне терапии даприлом. Примечание: * - достоверность различий с показателями до лечения.

По окончании лечения наблюдалось достоверное снижение скорости утреннего подъема САД (29,6+3,3/21,3+2,4) иДАД (22,6+1,7/17,6+1,7 соответственно), что свидетельствует об уменьшении риска развития сердечно-сосудистых катастроф в ранние утренние часы на фоне терапии даприлом.

После 12-недельной терапии даприлом отмечено достоверное уменьшение толщины задней стенки левого желудочка (исходно — 1,12+0,02 см, в конце терапии — 1,07+0,02 см). Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) уменьшился со 132,7+4,9 г/м2 до 124,3+5,27 г/м2, что составило 6 %. Исходно 14,3 % больных имели нормальную геометрию левого желудочка (НГ). Концентрическая гипертрофия ЛЖ (КГ) и эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ЭГ) выявлялись у 46,4 % и 28,6 % пациентов соответственно, а концентрическое ремоделиро-вание ЛЖ (КР) — у 10,7 % больных (рис.2). По окончании 12-недельной терапии даприлом количество больных с нормальной геометрией ЛЖ возросло до 32,1 % (р<0,05), что ассоциировалось с уменьшением процента лиц с прогностически наиболее неблагоприятным типом ремоделирования ЛЖ — КГ на 35,6 % (р<0,001). В 40 % случаев регрессу ГЛЖ сопутствовала нормализация суточного профиля АД.

На фоне терапии обнаружена тенденция к увеличению фракции выброса левого желудочка (от 57,9+1,4 до 58,1 + 1,1 %), ударного и сердечного индексов, минутного объема кровообращения (от 4818,3+302,5 до 5066,0+315,9 л/мин.). Зафиксировано достоверное снижение величины УПСС на 20,2 %. Лечение даприлом способствовало уменьшению проявлений диастолической дисфункции — отношение Е/А исходно составило 0,96+ 0,1, конечно — 0,98+ 0,1 (р>0,05).

Достоверных изменений уровня креатинина крови в процессе терапии даприлом не выявлено. СКФ исходно составила 74,9+5,0, после лечения — 75,9+5,8 мл/мин/1,73 м2 (различия недостоверны). Обращает на себя внимание снижение процента лиц со значением скорости клубочковой фильтрации ниже критического уровня 60 мл/мин/1,73 м2 (рис.3).

Наиболее ранним маркером поражения почек является микроальбуминурия (МАУ). Установлено, что МАУ отражает наличие в организме генерализованной эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе, как увеличения риска возникновения и прогрессиро-вания атеросклероза, так и поражения почек с развитием почечной недостаточности [14].

В конце 12-недельного лечения даприлом зарегистрировано достоверное снижение уровня суточной микроальбуминурии (рис.4). Встречаемость истощенного ФПР после лечения уменьшилась на 6,7 %, что свидетельствует об улучшении внутриклубочко-вой гемодинамики почек.

о,оо%-

/ / / / А 7

36,7% /

/ /

Исходно  После лечения

Рис.3. Динамика больных с СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 в %.

Лечение даприлом не оказало существенного влияния на вегетативный гомеостаз. Обращает на себя внимание уменьшение индекса вагосимпатического взаимодействия — LF/HF (исходно — 2,12+0,4; конечно — 2,0+0,4), что ассоциируется со снижением активности симпатического отдела ВНС и риска сердечно-сосудистых осложнений [15].

Биохимические показатели углеводного, липид-ного обмена в процессе лечения даприлом достоверно не изменились. Однако наметилась тенденция к снижению уровня холестерина (с

5,91+0,2 до 5,82+0,2 ммоль/л) и триглицеридов (с 1,76+0,2 до 1,72+0,1 ммоль/л). У пациентов с АГ повышение уровня мочевой кислоты (МК) в крови может рассматриваться как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом большое значение имеет как уровень МК до назначения лекарственных препаратов, так и его динамика на фоне лечения [12]. После 12-недельной терапии даприлом произошло достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови (исходно — 389,2+14,5, в конце периода наблюдения — 348,1 + 14,6 мкмоль/л). Уровни электролитов крови значимо не изменились.

По результатам опросника MOS SF-36 уровень качества жизни у пациентов до лечения даприлом составил 45,5+2,6, после лечения — 46,8+3,1 баллов. При анализе по отдельным шкалам прослеживалась отчетливая позитивная динамика по шкалам: физического и общего здоровья (увеличение балла оценки

200 150 100 50 0

/ / / / / /

179,5 /

/ /

Исходно  После лечения

Рис.4. Динамика микроальбуминурии на фоне терапии даприлом.

на 4 % и 9 % соответственно), ролевого физического функционирования (на 3 %), изменения состояния здоровья (на 14 %).

На фоне проведенной терапии даприлом отмечался достоверный рост балла оценки когнитивно-мнести-ческих функций (26,5 ± 0,4 — исходно, 27,6 ± 0, 3 балла — после лечения). Наиболее выраженная динамика наблюдалась со стороны шкал внимания и счета (увеличение балла оценки на 18 %, р<0,05), а также отсроченного воспроизведения (на 26 %). Важность этого факта определяется тем, что конечной целью лечения пожилых больных АГ является не столько снижение цифр АД, сколько предотвращение сердечно-сосудистых осложнений, продление жизни, улучшение ее качества, поддержание удовлетворительного физического, умственного и психоэмоционального состояния [16]. При этом побочные эффекты лекарственной терапии должны быть незначительными, что и было отмечено при лечении даприлом.

Выводы

1. Даприл является высокоэффективным антиги-пертензивным препаратом для лечения больных пожилого возраста с АГ I-II степени.

2. Препарат благоприятно влияет на показатели

Литература

1. Ж. Д. Кобалава. Изменение подходов к клинической оценке систолического артериального давления. Возможность коррекции с помощью блокаторов ангиотензина II. // Русский медицинский журнал. — 2000. —№ 1. — С. 39—43.

2. Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова. Сердечно-сосудистые заболевания в РФ во второй половине ХХ столетия: тенденции, возможные причины, перспективы. // Кардиология. — 2000. -№ 6. - С. 4-9.

3. А. И. Воробьев, Шкловский-Н. Е. Корди, П. А. Воробьев. Пациент и здравоохранение. К вопросу о декларации прав пациента. // Клиническая геронтология. - 2000. - № 6 (5-6). - С. 3-7.

4. Ю. В. Котовская, Ж. Д. Кобалава Особенности артериальной гипертонии в старческом возрасте. // Consilium medicum. -2004. - 6(12). - С. 888-893.

5. Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский. Ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента. Москва. - 1999. - С.58-62.

6. Derad I., Otterbein A., Molle M., et al. The angiotensin converting enzyme inhibitors fosinopril and enalapril differ in their central nervous effects in humans // J. Hypertension. 1996, 14: 11, 1309-15.

7. Manolis A.J., Beldekos D., Handanis S., et al. Comparison of spi-rapril, isradipine, or combination in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: effects on LVH regression and arrhythmo-genic propensity //Am. J. Hypertens. 1998; 11 (6 Pt 1): 640-8.

8. Pagani M., Pizzinelli P., Mariani P., et al. Effects of chronic cilaza-pril treatment on cardiovascular control: a spectral analytical

СМАД — способствует нормализации суточного профиля АД, снижает показатели «нагрузки давлением», уменьшает вариабельность АД, скорость утреннего подъема САД и ДАД.

3. Гипотензивный эффект даприла сопряжен с улучшением морфо-функционального состояния сердца: уменьшаются проявления ГЛЖ, улучшается сократительная способность сердечной мышцы, отмечается благоприятное влияние препарата на диас-толическую функцию левого желудочка.

4. Терапия даприлом сопровождается улучшением функционального состояния почек: достоверно снижается уровень МАУ, нормализуется значение СКФ, наблюдается прирост величины ФПР.

5. Лечение даприлом способствует снижению активности симпатического звена вегетативной нервной системы. Даприл оказывает положительное влияние на показатели пуринового и нейтральное действие — на показатели липидного обмена.

6. Лечение даприлом ассоциируется с улучшением качества жизни и когнитивно-мнестических функций, что особенно важно для пациентов пожилого возраста. Высокая антигипертензивная активность даприла сопровождается хорошей переносимостью препарата и отсутствием побочных эффектов.

approach// J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 (Suppl 6): 110—6.

9. Piccirillo G., Munizzi M.R., Fimognari F.L. et al. Heart rate variability in hypertensive subjects// Int. J. Cardiol. 1996; 53(3): 291-8.

10. Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, Е. Э. Школьникова. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления и качества жизни у больных систолической гипертонией при монотерапии арифоном // Тер. архив. — 1998. — № 9.

- С. 67—69.

11. В. В. Захаров, Н. Н. Яхно. Нарушения памяти. Москва: Гео-тарМед. 2003. — С.150.

12. В. С. Моисеев, Ж. Д. Кобалава. АРГУС — Артериальная Гипертония Улиц Старших возрастных групп. — М.: ООО Мед-информ. 2002. — С. 448.

13. Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Москва. 1999. — С. 234.

14. Stuveling E.M., Bakker S.J., Hilige H.X. et al. Biochemical risk markers: a novel area for better prediction of renal risk?// Nephrol Dial Transplant 2005. 20: 497—508.

15. Р. М. Баевский, А. П. Берсенева. Оценка адаптационных возможностей риска развития заболеваний — Москва: Медицина. 1997. — С. 237.

16. И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова, В. В. Дмитриев. Эффективность 12-недельной монотерапии арифоном-ретард у больных изолированной систолической гипертонией // Тер. архив. — 2002.

— № 1. — С. 55—59.

Поступила 12/02-2007