УСТОЙЧИВЫЙ К ОКИСЛЕНИЮ ВЫСОКОСШИТЫЙ СВЕРХВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПОЛИЭТИЛЕН
OXIDATION-RESISTANT HIGHLY CROSS-LINKED ULTRAHIGH MOLECULAR WEIGHT POLYETHYLENE

Предшествующий уровень техники
Сверхвысокомолекулярный полиэтилен (СВМПЭ) является одним из наиболее часто используемых антифрикционных материалов при полном эндопротезировании суставов и был введен Джоном Чарнли (John Charnley) в начале 1960-х гг. (The UHMWPE Handbook, под редакцией С. Курца (S. Kurtz), Elsevier, 2004). С тех пор было разработано большое количество его применений в тотальной артропластике суставов в результате высокой прочности и хороших механических свойств этого материала. Хотя «обычный» СВМПЭ имеет хорошую историю использования, максимальное время жизни систем имплантатов ограничено из-за частиц продуктов износа, выделяющихся с рабочей поверхности СВМПЭ (Willert Н.G., Bertram H., Buchhorn G.H., Clin Orthop 258, 95, 1990). Эти частицы продуктов износа могут вызвать остеолитическую реакцию в теле человека, приводя к локальной атропин костной ткани и, в конце концов, к асептическому ослаблению искусственного сустава. Вторая проблема, связанная с обычным, стерилизованным гамма-лучами СВМПЭ, - это окислительная деградация, происходящая в ходе старения при хранении. Энергия гамма лучей достаточна для того, чтобы разорвать некоторые связи углерод-углерод и углерод-водород полиэтиленовых цепей, что приводит к образованию свободных радикалов. Эти радикалы частично рекомбинируют, но часть из них являются долгоживущими и могут прореагировать с кислородом, присутствующим в упаковке, окружающей имплантат, или диффундирующим в нее (Costa L., Jacobson K., Bracco P., Brach del Prever E.M., Biomaterials 23, 1613, 2002). Реакции окислительной деградации приводят к возникновению хрупкости материала и, вследствие этого, ухудшают механические свойства материала и могут привести к разрушению имплантата (Kurtz S.М., Hozack W., Marcolongo M., Turner J., Rimnac C., Edidin A., J Arthroplasty 18, 68-78, 2003).
В 1970-х гг. были предложены высокосшитые СВМПЭ для того, чтобы увеличить прочность материала на износ (Oonishi H., Kadoya Y., Masuda S., Journal of Biomedical Materials Research, 58, 167, 2001; Grobbeaar C.J., du Plessis T.A., Marais F., The Journal of Bone and Joint Surgery, 60-B, 370, 1978). Материалы СВМПЭ облучались высокими дозами гамма-излучения (до 100 Мрад, в отличие от гамма-стерилизации при ~2,5 Мрад), чтобы содействовать процессу поперечной сшивки в материале и за счет этого увеличению прочности на износ. Однако, количество свободных радикалах в цепях полиэтилена не уменьшалось или уменьшалось только локально, и поэтому эти материалы склонны к окислительной деградации при хранении или использовании in vivo.
Позднее, способы поперечной сшивки под действием излучения были дополнены термическим воздействием, чтобы уменьшить или свести на нет количество свободных радикалов. Эти способы могут быть разделены на три группы:
- Облучение при температуре ниже точки плавления с последующим отжигом при температуре ниже точки плавления (US 5414049, EP 0722973). Основным недостатком этого пути является тот факт, что СВМПЭ все еще содержит остаточные свободные радикалы, приводящие к окислитекльной деградации (Wannomae K.K., Bhattacharyya S., Freiberg A., Estok D., Harris W.H., Muratoglu O.J., Arthroplasty, 21, 1005, 2006).
- Облучение при температуре ниже точки плавления с последующей переплавкой при температуре выше точки плавления (US 6228900). Основной недостаток этой схемы обработки - то, что механические свойства ухудшаются этапом переплавки по сравнению с процессом отжига (Ries M.D., Pruitt L., Clinical Orthopaedics and Related Research, 440, 149, 2005).
- Облучение в расплаве (US 5879400, Dijkstra D.J., диссертация на соискание звания доктора философии, университет г.Гронинген, 1988). Недостатком этого процесса является то, что значительно уменьшается кристалличность и, как следствие, механическая прочность.
В качестве следующего шага, в СВМПЭ для использования в медицине были введены химические антиоксиданты для получения устойчивого к износу материала, который сочетает хорошую устойчивость к окислению с достаточными механическими свойствами. Большинство обычных антиоксидантом проявляют недостаточную биосовместимость или ее полное отсутствие, поэтому вели поиск химических веществ, уже существующих в человеческом теле или продуктах питания. В 1982 г. Долезел (Dolezel) и Адамирова (Adamirova) описали способ увеличения стабильности полиолефинов для медицинских имплантатов по отношению к биологической деградации в живых организмах (CZ 221404). Они добавляли альфа-, бета-, гамма- или дельта-токоферол (витамин E) или их смесь, к полиэтиленовой смоле и затем обрабатывали полученные смеси. Помимо витамина E, был введен другой класс биологически безопасных веществ как стабилизаторов окисления полиэтиленов: Ган (Hahn) описал допирование СВМПЭ каротиноидами (например, β-каротином) с образованием стабильных и устойчивых к окислению медицинских имплантатов (US 5827904). Однако к настоящему времени не исследованы износостойкость и свойства по отношению к окислению сшитых под действием излучения содержащих β-каротин продуктов.
Недавно несколько групп ввели различные способы обработки и комбинировали добавление витамина Е с этапом сшивки под действием излучения, чтобы улучшить износостойкость материала (WO 2005/074619). Ряд исследователей добавляли витамин Е до консолидации порошка СВМПЭ (JP 11239611, US 6277390, US 6448315, WO0180778), другие распыляли жидкий витамин Е в обработанные продукты, в некоторых случаях с помощью повышенных температур (СА 256129, WO 2004064618, WO 200511276).
Недостаток первого из этих способов - образование материала с низкой плотностью поперечных сшивок (приводящее к продуктам с уменьшенной износостойкостью) по сравнению с нестабилизированным СВМПЭ из-за способности добавленного витамина Е к поглощению радикалов в ходе реального процесса сшивки. Другой недостаток способов согласно WO 01/80778 - тот факт, что имплантат получают из заготовки, которая содержит витамин Е, этот имплантат упаковывают и затем облучают при сравнительно высоких дозах (>4 Мрад), что приводит к увеличенной плотности имплантата и поэтому отрицательно сказывается на постоянстве размеров имплантата. Далее, материал упаковки подвергается более высоким дозам облучения, что в долгосрочной перспективе может ухудшить механические или защитные свойства упаковки. Более предпочтительно, чтобы заготовленный блок или стержень облучался при высоких дозах и затем из этого материала с высокой точностью изготавливался имплантат, который в конце упаковывался. Более того, изготовление гомогенного продукта из порошка СВМПЭ и жидкого, высоко вязкого витамина Е остается сложным.
Второй способ также имеет несколько недостатков: из-за контролируемого диффузией допирования продуктов СВМПЭ уровень витамина Е в глубине остается неконтролируемым, неоднородным и ограниченным в пространственных измерениях. Хотя этапы отжига после реального процесса допирования (который также проводится при повышенных температурах) частично решают проблему градиента концентрации, окончательный уровень витамина Е в готовых продуктах остается неизвестным.
Стабилизация полиолефинов не ограничивается применением в искусственных суставах. Также возможны применения в других медицинских устройствах, таких как шприцы, контейнерах для крови, склянках для лекарств, медицинских упаковках и т.п. Также возможно применение в контакте с пищей, например, упаковки для еды, пластиковая посуда, или сельскохозяйственные и относящиеся к питанию применения, такие как теплицы, вкладыши для контейнеров с едой и другие потребительские товары длительного пользования. Дальнейшие применения, такие как трубопроводы, волокна, мононити или продукты для текстильной промышленности, а также применения в строительстве, автотранспорте и электротехнической промышленности включают другие стабилизаторы. В этих продуктах широко используются такие полиолефины, как полиэтилен высокой плотности (ПЭВП), полиэтилен низкой плотности (ПЭНП), линейный полиэтилен низкой плотности (ЛПЭНП) и полипропилен, которые стабилизируют с использованием бутилокситолуола (БОТ), Irganox 1010, Irganox В 215 или аналогов. Эти добавки предотвращают старение полимеров из-за, например, ультрафиолетового или видимого света, химической, физической, механической или термической деградации или других воздействий окружающей среды, например, влаги. Для этих приложений полиолефины, содержащие добавки, необязательно подвергают этапу сшивки гамма-излучением или электронным пучком, также могут быть использованы несшитые содержащие добавки материалы. Однако для других применений может быть полезно провести сшивку полимера, содержащего природные антиоксиданты. Пример такого применения - трубы, для которых требуется повышенная термическая стабильность, или сжимающиеся при нагревании трубы. Конечно, возможно множество других применений.
Краткое описание изобретения
Учитывая отмеченные выше проблемы, относящиеся к материалам СВМПЭ с увеличенной степенью сшивки, целью настоящего изобретения является разработка улучшенного высокосшитого материала СВМПЭ, который не подвержен увеличенной окисляемости, обычно связанной с такими материалами. Способ получения указанного выше материала дается в соответствии с п.1 формулы изобретения и приводит к высокосшитому материалу, включающему гомогенную смесь СВМПЭ и материала-добавки, как указано в п.21 формулы изобретения. В частности, способ дает материал с уменьшенным индексом окисления после искусственного старения по сравнению с нормальным гамма-стерилизованным стандартным материалом СВМПЭ. Такой гамма-стерилизованный стандартный материал СВМПЭ - тот, который обычно используют в области медицины для замены суставов при операциях имплантации.
Способ по п.1 формулы изобретения включает этапы смешивания заданного количества добавки, обычно антиоксиданта или акцептора радикалов, с порошком СВМПЭ. Такую смесь затем отливают с образованием заготовки под действием температуры выше температуры плавления порошка СВМПЭ. При образовании заготовки материала ее облучают либо гамма-лучами, либо электронным пучком в дозе от 2 до 20 Мрад. Такое обучение приводит к увеличению количества поперечных связей в полимерном материале СВМПЭ, что затем приводит к повышенной износостойкости конечного продукта. За счет материала-добавки, включенного в порошок СВМПЭ перед формованием, материал, полученный в ходе этого способа, имеет индекс окисления такой же или ниже, чем индекс стандартного гамма-стерилизованного материала СВМПЭ.
Предпочтительно, способ не включает этап нагревания облученного материала заготовки для повышения индекса окисления, а основывается на присутствии материала-добавки.
В прошлом некоторые химически синтезированные антиоксиданты вызвали озабоченность, касающуюся их влияния на метаболизм человека. Некоторые из этих соединений были связаны с раком или другими заболеваниями, и некоторые недавно синтетически получаемые вещества были связаны с изменениями в гормональной системе человека. Поэтому, в особенности для медицинских устройств и применения в контакте с едой, но также и для других применений, предпочитают природные антиоксиданты, а не синтезированные в лаборатории. Другие химически синтезированные добавки из-за указанных выше проблем вообще не разрешены для применения в контакте с человеком или едой.
Подробное описание изобретения
Способ получения материала СВМПЭ по изобретению близок к стандартному способу получения заготовок СВМПЭ. Термин «заготовка» в настоящем описании используется в значении плотного блока, листа или прута материала СВМПЭ, и, в частности, такого, который может подвергаться дальнейшей обработке, и наконец, из которого может быть получен конечный продукт. Получение конечного продукта из заготовки выполняется любым из известных стандартных способов, причем наиболее часто выполняется с помощью удаления или фрезерования нежелательных частей заготовки с получением конечного продукт определенной формы. Как таковой, термин «заготовка» имеет целью любую из широкого разнообразия общих форм материала СВМПЭ и, вероятно, лучшего всего рассматривать его как простой прямоугольный блок. Эту заготовку можно подвергать процессу термообработки для снятия напряжений, как упомянуто в стандарте ISO 5834-2.

Получение материала СВМПЭ в соответствии с настоящим изобретением начинается со смешивания желаемого количества добавки с порошком СВМПЭ. В примерах, описанных ниже, порошок СВМПЭ будет из СВМПЭ марки Ticona GUR 1020 для использования в медицине. Этот порошок хорошо известен и коммерчески доступен. Конечно, можно использовать любой другой порошок СВМПЭ (например, высокочистые порошки СВМПЭ Ticona GUR 1050, DSM UH210, Basell 1900). Помимо СВМПЭ, могут быть использованы другие полиолефины, такие как ПЭВП, ПЭНП, ЛПЭНП или полипропилен, а также другие полимеры, такие как поливинилхлорид (ПВХ), полистирол (ПС), полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат (ПЭТ), поликарбонат (ПК) или полиметилметакрилат (ПММА), полиамиды, полиоксиметилен (ПОМ), полифениловый эфир (ПФЭ), полиуретаны (ПУР), полиэфирэфиркетон (ПЭЭК), полиимиды, полиарилсульфоны (ПСУ, ПФСУ), полифениленсульфид (ПФС), или силиконы, такие как полидиметилсилоксан (ПДМС). Добавка, которую смешивают с порошком СВМПЭ, представляет собой предпочтительно антиоксидант или акцептор радикалов. Предпочтительно, чтобы в ходе смешения материала-добавки с порошком СВМПЭ получалась полностью однородная смесь. Ясно, что если используется однородная начальная смесь, материал-добавка будет равномерно распределен в заготовке СВМПЭ.
После того, как добавку и порошок СВМПЭ смешали, их отливают в заготовку при температуре выше точки плавления порошка СВМПЭ. На этой стадии температура не слишком критичная для этапа отливки, достаточно только чтобы она была выше точки плавления порошка СВМПЭ. Повышенные температуры приводят к более быстрой отливке материала в заготовку, как это хорошо известно в данной области техники.
Как правило, отливка добавки и порошка СВМПЭ проводится при температуре выше точки плавления порошка СВМПЭ, но предпочтительно ниже температуры деградации добавки. Ясно, что температура влияет на большинство соединений, и на самом деле это имеет место для антиоксидантов или акцепторов радикалов, входящих в добавку. Предпочтительно, хотя и необязательно, поддерживать температуру этапа отливки ниже температуры разложения этого добавки, так как это приводит к более качественному конечному продукту. В одном из аспектов данного изобретения отливка порошка СВМПЭ проводится в инертной атмосфере, такой как аргон или азот.
Как хорошо известно в данной области техники, облучение заготовки СВМПЭ гамма-лучами или электронным пучком приводит к увеличению плотности сшивки индивидуальных полимеров СВМПЭ. Эквивалентная мера плотности сшивки представляет собой молекулярную массу между поперечными связями. Ясно, что чем выше плотность сшивки индивидуальных полимеров СВМПЭ, тем ниже молекулярная масса между поперечными связями. Ясно, что и обратное верно, то есть уменьшение плотности сшивки характеризуется увеличением молекулярной массы между поперечными связями. Предпочтительно, облучение гамма-излучением или электронным пучком проводится в дозе от 2 до 20 Мрад, значение которой может быть выбрано в зависимости от требуемых конечных свойств материала СВМПЭ. Изменение дозы облучения приведет к различию в молекулярной массе между поперечными связями, и его предполагается выбирать на основании желаемого конечного продукта.
На этой стадии может быть изготовлена заготовка СВМПЭ, имеющая уменьшенную молекулярную массу между поперечными связями. Уменьшенная молекулярная масса, как хорошо известно в данной области техники, свидетельствует о том, что материал обладает улучшенной износостойкостью. Увеличение количества поперечных связей приводит к более износостойкому конечному продукту, так как индивидуальные полимеры более прочно связаны с окружающими их. Однако, как хорошо известно в данной области техники, увеличение количества поперечных связей в материале СВМПЭ сопровождается усилением образование свободных радикалов. Это явный результат облучения гамма-излучением или электронным пучком, вызывающего реакцию сшивки и приводящего к образованию таких радикалов.
Образование свободных радикалов в материале заготовки СВМПЭ в целом нежелательно. Увеличение содержания свободных радикалов обычно сопровождается увеличением окисления материала СВМПЭ при длительном воздействии кислорода или в условиях ускоренного старения, согласно описанным стандартом ASTM F2003. Это вызвано тем, что присутствующие в материале свободные радикалы быстрее реагируют с кислородом, имеющимся в окружающей среде заготовки, что приводит к нежелательному ухудшению конечных свойств материала.
th
th
th
В прошлом, компоненты СВМПЭ упаковывали на воздухе перед воздействием излучения. Однако, материалы, облучавшиеся на воздухе, проявляли увеличение окисляемости при искусственном старении (Sutula и др., Clinical Orthopaedics and Related Research, 1995, 319, с.29) или старении при хранении в реальном времени (Edidin и др., 46 Ежегодный Съезд Общества Ортопедических исследований (46 ORS Annual Meeting), 2000, 0001). Это окисление сопровождается нежелательным ухудшением механических свойств (Edidin и др., 46 Ежегодный Съезд Общества Ортопедических исследований (46 ORS Annual Meeting), 2000, 0001; Currier и др., Journal of Biomedical Materials Research, 2000, 53, c.143). Позже этап стерилизации, а также сшивка при повышенных дозах облучения проводились в атмосфере инертного газа или под вакуумом, что привело к уменьшению вредного окисления СВМПЭ ((Edidin и др., 46 Ежегодный Съезд Общества Ортопедических исследований (46 ORS Annual Meeting), 2000, 0001; Sutula и др., Clinical Orthopaedics and Related Research, 1995, 319, c.29), но также требовало более сложного и дорогого способа облучения.
В отличие от этого, материал в соответствии с настоящим изобретением не подвержен увеличению окисляемости, вызванному этапом облучения гамма-излучением или электронным пучком. Следовательно, материал в соответствии с настоящим изобретением проявляет очень низкую окисляемость в сочетании с легкой и дешевой процедурой облучения. Действительно, после этапа искусственного старения, как предписано в стандарте ASTM F2003, в кислородной бомбе под давлением кислорода 5 атм. и 70°C в течение четырнадцати дней заготовка из СВМПЭ в соответствии с настоящим изобретением проявляет окислительный индекс по меньшей мере такой же, а чаще более низкий, чем типичный стерилизованный гамма-лучами (обработанный в инертном газе, таком как азот или аргон) стандартный образец материала СВМПЭ, как в объемном виде, так и в виде заготовки или в виде имплантата.
Стерилизованный гамма-лучами (обработанный в инертном газе, таком как азот или аргон) стандартный образец материала СВМПЭ рассматривается как стандартный образец для сравнения в настоящем изобретении. Стандартный образец готовят из того же порошка СВМПЭ, что и описанный выше, но не вводят в него добавки и не облучают высокой дозой гамма-излучения или электронного пучка, вместо этого доза ограничивается 2,5-4,0 Мрад, как описано в UHMWPE Handbook (под редакцией S. Kurtz, Elsevier Academic Press, 2004, с.38). После консолидации порошка СВМПЭ с помощью отливки при температуре выше его точки плавления материал стерилизуют с помощью дозы гамма-излучения. Как правило, этот этап стерилизации излучением проводится в дозе около 3 Мрад. Также образец СВМПЭ может быть упакован в инертной атмосфере перед облучением, как описано в UHMWPE Handbook (под редакцией S. Kurtz, Elsevier Academic Press, 2004, c.38). Такой этап стерилизации выполняется для образцов, которые планируют использовать как имплантаты в теле человека, причем образцы должны быть стерилизованы перед использованием. Кроме того, как ясно из предыдущего, такому гамма-стерилизованному образцу обычно придают форму, необходимую для имплантата, до этапа стерилизации. Такая обработка в форму имплантата не оказывает значительного влияния на относящиеся к делу свойства материала, в частности, что касается окислительного индекса.
До 1995 г. полиэтилен обычно стерилизовали гамма-излучением в воздухопроницаемой упаковке, которая позволяла кислороду контактировать с имплантатом как во время облучения, так и после его окончания. Это приводило к сильному окислению как при хранении, так и in vivo, и, как результат, к быстрому отказу имплантированных суставов (Currier и др., Journal of Arthroplasty, 2007, 22(5), с.721; Currier и др., Clinical Orthopaedics and Related Research, 1992, c.342). Затем, как следствие, СВМПЭ, используемый для искусственных суставов, облучали гамма-излучением в изолирующих упаковках, либо эвакуированных под вакуумом, либо продутых инертным газом, что исключало доступ кислорода. Это привело к значительному уменьшению окисления в ходе облучения и при хранении. Однако, так как окисление происходит также и в теле, стерилизованные гамма-излучением в изолирующей упаковке или инертной среде компоненты только значительно задерживали, но не ингибировали полностью процесс окисления (Currier и др., Journal of Arthroplasty, 2007, 22(5), с.721).
Если посмотреть на сравнительные примеры, представленные в конце описания, показаны несколько примеров материалов в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, примеры детализируют свойства материала в соответствии с настоящим изобретением на различных этапах способа получения. В этих сравнительных примерах показаны образцы без добавки, с добавкой α-токоферола, куркумина и нарингенина. Каждое из этих соединений-добавок может рассматриваться как антиоксидант, и в действительности они являются природными антиоксидантами, которые можно найти либо в теле человека, либо в обычных продуктах питания.
c
Если посмотреть на данные, показанные в примере 4, и особенно в Таблице 4 этого примера, представлено сравнение молекулярной массы между поперечными связями, M, многочисленных образцов с добавками и без них и при различных дозах облучения для сравнения со стерилизованным гамма-лучами образцом СВМПЭ. Как сразу становится ясно, этап облучения образцов, как показано в Таблице 4, дозами от 7 до 14 Мрад приводит к значительному уменьшению молекулярной массы между поперечными связями. Ясно, что это уменьшение молекулярной массы между поперечными связями является результатом облучения и демонстрирует увеличение плотности поперечных связей, связанное с увеличением износостойкости. Это значит, что материал в соответствии с настоящим изобретением обладает значительно улучшенной износостойкостью по сравнению со стандартным стерилизованным гамма-лучами образцом (PE Steri). Хотя в Таблице 4 показаны только дозы облучения от 7 до 14 Мрад, предельно ясно, что та же тенденция к увеличению плотности поперечных связей будет наблюдаться в широком интервале доз облучения и следовать общей тенденции, состоящей в том, что увеличение дозы приводит к увеличению плотности поперечных связей, уменьшению молекулярной массы между поперечными связями и, как следствие, увеличению износостойкости конечного материала. В силу этого, из этого примера ясно, что материал в соответствии с настоящим изобретением является существенно более износостойким, чем стандартный материал СВМПЭ. Вследствие этого увеличения износостойкости предполагается, что такой материал будет весьма долго служащим при использовании в качестве имплантата в теле, например при полной замене коленного, тазобедренного, плечевого, голеностопного, лучезапястного сустава, суставов пальцев стопы или кисти.
Возвращаясь к примеру 3, показаны те же материалы, что и в примере 4, совместно с их максимальным окислительным индексом после искусственного старения. Это искусственное старение выполняется как описано выше. Сразу очевидно, что стерилизованный гамма-лучами образец СВМПЭ обладает максимальным окислительным индексом, сравнимым или в действительности более низким, чем у заготовки из СВМПЭ, прошедшей этап облучения высокой дозой гамма-излучения или электронным пучком, но не содержащая добавки в соответствии с настоящим изобретением. Так, образцы PE16 и PE23 обрабатывали таким же образом, как описано выше для материалов настоящего изобретения, но они не содержали добавки, введенной перед этапом отливки. Эти материалы подвергались этапу облучения электронным пучком или гамма-излучением, и максимальный окислительный индекс показан в Таблице 3. Ясно, что материалы, которые облучались дозой в 7 или 14 Мрад и не содержат добавок, будут иметь улучшенную износостойкость, как можно видеть из Таблицы 4, но они также обладают более высоким окислительным индексом в результате увеличенной дозы облучения. Как обсуждалось выше, высокий окислительный индекс нежелателен, так как он означает, что заготовка СВМПЭ будет легче окисляться при хранении или использовании в качестве имплантата, что приведет к повышению хрупкости материала и значительным сложностям, таким как увеличенный износ или усталостное разрушение имплантата.
Возвращаясь к четырем образцам, в которых добавка была введена в порошок СВМПЭ до отливки заготовки, видно, что окислительный индекс после старения значительно уменьшается для образцов с α-токоферолом, куркумином и нарингенином. В действительности, лучший окислительный индекс после искусственного старения приблизительно в пять раз ниже, чем окислительный индекс стерилизованного гамма-излучением образца. Это чрезвычайно важный результат, так как он показывает, что материал СВМПЭ в соответствии с настоящим изобретением обладает как значительно лучшей износостойкостью по сравнению со стандартным стерилизованным гамма-излучением материалом СВМПЭ, так и гораздо лучшей устойчивостью по отношению к окислению при хранении или использовании. Оба эти свойства дают большое преимущество при изготовлении деталей имплантатов: имеется явное увеличение времени хранения имплантатов перед использованием, кроме того гораздо лучшие окислительные характеристики при использовании совместно с улучшенной износостойкостью при использовании приведут к увеличению срока службы имплантата.
Ряд механических свойств материалов показан в примере 5 и представлен в Таблице 5 этого примера. Как можно видеть из этой таблицы, напряжение текучести, предел прочности, относительное удлинение при разрыве и вязкость при разрушении материалов в соответствии с настоящим изобретением сравнимы со стандартным материалом, не содержащим никаких добавок. Этот пример и представленные в нем результаты ясно показывают, что введение добавки в небольших количествах не оказывает значительного вредного воздействия на конечные механические свойства материала СВМПЭ с добавками. Поэтому материалы в соответствии с настоящим изобретением не только проявляют улучшенные окислительные характеристики по сравнению с материалами, не включающими добавки, но и введение добавок не оказывает значительного влияния на конечные механические свойства. Еще раз отметим, что это является большим преимуществом, когда материал необходимо использовать для имплантата, так как это показывает, что материал сохранил свою целостность и его все еще можно использовать как имплантат.
Как можно видеть из Таблицы 5 примера 5, а также из Таблицы 1 примера 1, температуры обработки материала составляют либо 170°C, либо 210°C. Эти значения в общем выбраны такими, чтобы они были выше температуры плавления СВМПЭ, позволяя таким образом отлить порошок в заготовку, но ниже температуры деградации чистой добавки. Эти значения температуры показаны исключительно в качестве примера, и не предполагается, чтобы они каким-либо образом ограничивали область температур, которая может применяться для порошка СВМПЭ и добавки при отливке. В действительности, возможно использовать более низкие температуры и большее время на этапе отливки или более высокие температуры и уменьшенное время для изготовления заготовки. Вдобавок, хотя желательно поддерживать температуру ниже температуры деградации чистой добавки, даже использование температуры выше температуры деградации приведет к значительному улучшению стойкости к окислению заготовки СВМПЭ с добавками.
Далее, также не предполагается, что материалы, показанные как добавки в каждом из сравнительных примеров 5, являются конкретными ограничениями на выбор материалов. В действительности, вполне возможно выбирать из широкого ряда антиоксидантов или материалов, являющихся акцепторами свободных радикалов. Предпочтительно, эти антиоксиданты выбирают таким образом, что они не растворимы в воде, нерастворимы в сыворотке новорожденного теленка, липофильны, биосовместимы и, как правило, являются природными антиоксидантами, присутствующими в пище человека. Кроме того, вещества, образующие предшественники антиоксидантов и способные превращаться в антиоксиданты в человеческом теле, также рассматриваются как возможные альтернативы.
Приемлемые вещества, попадающие в вышеприведенные категории, представляют собой вещества, выбранные из семейства каротиноидов или также группы флавоноидов. Примеры каротиноидов - это β-каротин и ликопин, а примеры флавоноидов - это нарингенин, гесперитин и лутеолин. Другие подходящие соединения представляют собой соединения на основе аминокислот, такие как цистеин, глутатион, тирозин, триптофан. Другие соединения, также подходящие в качестве добавки, представляют собой куркумин, пропилгаллат, октилгаллат, додецилгаллат, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилированный гидроксианизол (БГА), мелатонин, эвгенол, коэнзим Q10 и витамин E. Хотя в сравнительных примерах 1-5 не приведены конкретные данные, все вышеупомянутые соединения являются активными антиоксидантами и подходят в качестве вариантов добавок в материал СВМПЭ согласно настоящему изобретению.
Как видно из приведенного выше, способ получения материала СВМПЭ в соответствии с настоящим изобретением подходит для создания износостойкого материала СВМПЭ, который также обладает отличной устойчивостью к окислению. Дальнейшее дополнительное преимущество данного материала и способа его получения представляет собой то, что улучшенные окислительные характеристики материала достигаются без выполнения отдельного этапа прокаливания облученной заготовки. Это значит, что нет необходимости прокаливать материал облученной заготовки, чтобы повысить окислительные характеристики, так как добавка обеспечивает желаемые свойства.
Дополнительное свойство материала в соответствии с настоящим изобретением - содержание свободных радикалов после облучения. В Таблице 2 примера 2 показано содержание свободных радикалов в облученном материале в виде сигнала ЭПР (электронный парамагнитный резонанс). Это значит, что содержание свободных радикалов измеряется электронным парамагнитным резонансом материала при комнатной температуре от одной до четырех недель после этапа облучения. Опять, материалы являются теми же, которые можно найти в примерах 3-5 и представлены в сравнении со стерилизованным гамма-лучами образцом. Из данных Таблицы 2 видно, что содержание свободных радикалов в материале, содержащем добавки, оцениваемое по сигналу ЭПР, в действительности выше, чем в стерилизованной гамма-лучами стандартной заготовке. Как обсуждалось выше, этап облучения образцов увеличивает плотность поперечных связей, однако одновременно увеличивает количество образующихся свободных радикалов. В свете этого, ожидается, что стандартная стерилизованная гамма-лучами заготовка не будет генерировать избыточное количество свободных радикалов, так как она не подвергалась такой высокой дозе облучения для формирования увеличенного количества поперечных связей. Особенно интересно отметить, что содержание свободных радикалов в материале в соответствии с настоящим изобретением, хотя и выше, чем в стандартной стерилизованной гамма-лучами заготовке СВМПЭ, не влияет на окислительные характеристики материала. То есть, сигнал ЭПР материала в соответствии с настоящим изобретением в целом выше, чем у стандартной стерилизованной гамма-лучами заготовки, в то время как окислительный индекс таких образцов ниже, чем у стерилизованного гамма-лучами стандартного материала. В то время как в данной области техники хорошо известно, что увеличенное содержание радикалов приводит к увеличенному окислению материала СВМПЭ (The UHMWPE Handbook, под редакцией С. Курца (S. Kurtz), Elsevier Academic Press, 2004, глава 11), это неверно для материала в соответствии с настоящим изобретением. Это четко показано при сравнении таблиц 2 и 3 примеров 2 и 3.
Представлены два возможных механизма того, как материал в соответствии с настоящим изобретением может иметь более высокую устойчивость к окислению и в то же время более высокое содержание радикалов, чем стандартный стерилизованный гамма-лучами образец.
Первая возможность состоит в том, что добавка в действительности обеспечивает активные центры связывания свободных радикалов, содержащихся в материале. То есть свободные радикалы все равно явно присутствуют в материале в соответствии с настоящим изобретением, но не могут участвовать в каких-либо реакциях окисления. Это подтверждается высоким сигналом ЭПР и низким значением окислительного индекса. Поэтому вполне ясно, что присутствие добавки значительно влияет на способность свободных радикалов реагировать с кислородом, присутствующим вблизи материала СВМПЭ. Считается, что добавка каким-то образом связывает свободные радикалы либо с собой, либо со структурой полимера так, что свободные радикалы не могут реагировать с присутствующим кислородом, что приводит к значительному улучшению окислительных свойств материала.
Вторая возможная причина того, почему материал в соответствии с настоящим изобретением имеет низкий окислительный индекс, несмотря на высокое содержание свободных радикалов, представляет собой избирательную реакцию добавки с кислородом, имеющимся вблизи заготовки. По этому сценарию свободные радикалы все еще присутствуют в материале СВМПЭ, но менее реакционноспособны по отношению к кислороду окружающей среды, чем добавка сама по себе. Это значит, что добавка, являющаяся антиоксидантом или акцептором свободных радикалов, обладает более высокой реакционной способностью по отношению к кислороду, чем свободные радикалы и в результате этого реагирует с кислородом раньше, чем свободные радикалы. Это может объяснить, почему может быть допустимым высокое содержание свободных радикалов в материале СВМПЭ согласно настоящему изобретению, в то время как одновременно обеспечиваются улучшенные окислительные характеристики. То есть, окисление материала СВМПЭ за счет содержащихся в нем свободных радикалов просто не происходит, так как энергетически более выгодной является реакция с добавкой.
Хотя два предыдущих сценария представлены независимо, также вполне вероятно, что оба они играют роль в свойствах настоящего материала. То есть, свободные радикалы могут быть о некоторой степени связаны с добавкой, и дополнительно может быть энергетически более вероятной реакция добавки с кислородом, присутствующим в окружении образца.
Если обратить внимание на молекулярную массу между поперечными связями в Таблице 4 примера 4, значения для образцов, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением, ниже, чем для обработанной гамма-лучами стандартной заготовки СВМПЭ. На самом деле, ожидается, что материал в соответствии с настоящим изобретением будет иметь молекулярную массу между поперечными связями после облучения заготовки на 10-60% ниже, чем стерилизованная гамма-лучами стандартная заготовка СВМПЭ. Ясно, что это выгодные значения, так как они указывают на материал со значительно улучшенными характеристиками износостойкости. Предпочтительно, молекулярная масса между поперечными связями должна быть ниже 6000 г/моль.
Как далее очевидно из данных, показанных в Таблице 3 примера 3, и как обсуждалось выше, материал в соответствии с настоящим изобретением имеет максимальный окислительный индекс после искусственного старения ниже, чем у стерилизованного гамма-лучами образца СВМПЭ. А именно, ожидается, что материал будет иметь окислительный индекс после искусственного старения ниже 0,35.
Как можно видеть из таблицы 2 примера 2, сигнал ЭПР, характеризующий содержание свободных радикалов в материале СВМПЭ в соответствии с настоящим изобретением, выше, чем сигнал для гамма-облученного стандартного образца. Ожидается, что содержание свободных радикалов в облученной заготовке в соответствии с настоящим изобретением будет составлять от 110 до 700% содержания в стерилизованном гамма-лучами стандартном образце СВМПЭ.
Хотя во всех примерах 1-5 приведены количества добавок, равные 0,1 масс.%, это показано исключительно в качестве примера. Предполагается, что количество добавки, находящееся в пределах от 0,001 до 0,5 масс.%, обеспечит эффективный материал в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно, количество добавки будет лежать в пределах от 0,02 до 0,2 масс.%. Такое количество добавки даст желаемое улучшение окислительных характеристик без значительного ослабления и ухудшения механических свойств высокосшитого материала СВМПЭ.
Как обсуждалось выше, в сравнительных примерах показаны только две дозы облучения, 7 и 14 Мрад. Ожидается, что доза от 2 до 20 Мрад гамма-излучения или электронного пучка будет достаточна, чтобы дать увеличенную плотность поперечных связей для улучшенных характеристик износостойкости конечного образца. Предпочтительно, чтобы доза, применяемая на этапе облучения, лежала в интервале от 4 до 15 Мрад, так как это обеспечивает достаточную сшивку без дальнейшего повреждения образца.
Как обсуждалось выше, считается, что материал в соответствии с настоящим изобретением подходит для изготовления деталей имплантатов. Сама по себе облученная заготовка может быть далее обработана с приданием ей соответствующей для материала имплантата формы. После придания формы имплантату необходимо стерилизовать материал так, чтобы его можно было хранить и затем легко использовать при операции. Чтобы стерилизовать деталь имплантата, имплантат можно упаковать в газонепроницаемую упаковку, используя защитную атмосферу, такую как азот или аргон, и стерилизовать на дальнейшем этапе гамма-облучения от 2 до 4 Мрад. Имплантат также можно упаковать в газопроницаемую упаковку и затем стерилизовать, используя или оксид этилена, или газоразрядную плазму. Будучи однажды упакован и стерилизован, такой имплантат может безопасно храниться до тех пор, пока не понадобится при операции. Значительным преимуществом имплантатов, изготовленных из материала в соответствии с настоящим изобретением, является то, что окисление материала значительно уменьшено по сравнению с окислением стандартного материала СВМПЭ, что позволит значительно увеличить время хранения.
Сравнительные примеры

Для всех образцов использовались следующие продукты: СВМПЭ для использования в медицине марки GUR 1020 (Ticona GmbH, Германия), (±)-α-токоферол (витамин E, BioChemika, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Швейцария), куркумин (из дикого имбиря, порошок, Sigma-Aldrich Chemie GmbH; Швейцария), и (±)-нарингенин (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Швейцария).
Пример 1
3

Получали образцы «полупромышленного» размера, 225х225х45 мм. СВМПЭ марки GUR 1020 обрабатывали без добавок, а также с добавкой α-токоферола, куркумина и нарингенина, соответственно. Затем образцы сшивали при помощи γ-облучения на воздухе (в условиях окружающей атмосферы, где присутствует кислород) при комнатной температуре с упаковкой или без нее, но предпочтительно без упаковки, при двух различных дозах, 7 и 14 Мрад ± 10%, соответственно. Последующей тепловой обработки не проводили. Для сравнения использовали необлученные материалы (0 Мрад). Условия обработки образцов примера 1 приведены в Таблице 1.
Таблица 1.
Процедуры обработки образцов примера 1
Образец
Добавка
Количество (масс.%)
Температура обработки [°C]
Доза γ-излучения [Мрад]
РЕ 30
нет
-
170
0
РЕ 33
α-токоферол
0,1
210
0
РЕ 32
куркумин
0,1
170
0
РЕ 46
нарингенин
0,1
170
0
РЕ 16
нет
-
170
7
РЕ А
α-токоферол
0,1
210
7
РЕ 19
куркумин
0,1
170
7
РЕ 20
нарингенин
0,1
170
7
РЕ 23
нет
-
170
14
РЕ В
α-токоферол
0,1
210
14
РЕ 26
куркумин
0,1
170
14
РЕ 27
нарингенин
0,1
170
14
Эксперимент показывает, что возможно получить полностью однородные образцы «полупромышленных» размеров смешиванием порошка СВМПЭ с несколькими различными антиоксидантами. Более того, пример показывает, что можно провести обработку смесей при относительно низкой температуре, раной 170°C, что на 35°C выше температуры плавления СВМПЭ.
Пример 2
Определяли содержание свободных радикалов во всех облученных образцах примера 1. Определение содержания свободных радикалов проводили с помощью электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) при комнатной температуре через 1-4 недели после γ-облучения. Сигнал ЭПР измеряли на цилиндрах, вырезанных из центра образцов (длина 15 мм, диаметр 4 мм). Эти цилиндры вставляли в пробирку, которую помещали в аппарат для измерения ЭПР (Bruker). Изменяли магнитное поле при постоянной частоте микроволн для получения сигнала поглощения (первой производной) как функции напряженность магнитного поля. Конечный сигнал ЭПР в условных единицах (a.u.) получается двукратным интегрированием первичного сигнала поглощения (Gerson F., Huber W., Electron Spin Resonance Spectroscopy of organic radicals, Wiley VCH, 2007; Weil J. A., Bolton J. R., Electron Paramagnetic Resonance, John Wiley&Sons, 2007). Сигнал ЭПР в процентах определяли из величины после двукратного интегрирования. Результаты показаны в таблице 2.
Таблица 2.
Сигналы ЭПР образцов примера 2
Образец
Добавка
Количество (масс.%)
Доза γ-излучения [Мрад]
Сигнал ЭПР [a.u.]
Сигнал ЭПР [%]
РЕ 16
нет
-
7
4,96
100
PE A
α-токоферол
0,1
7
1,30
26,2
РЕ 19
куркумин
0,1
7
5,25
105,8
РЕ 20
нарингенин
0,1
7
5,55
111,9
РЕ 23
нет
-
14
9,65
100
РЕ В
α-токоферол
0,1
14
6,37
66,0
РЕ 26
куркумин
0,1
14
10,30
106,7
РЕ 27
нарингенин
0,1
14
8,74
90,56
PE steri (инертныйгаз)
нет
-
3
3,62
55
Пример 2 показывает, что добавление α-токоферола в СВМПЭ уменьшает количество свободных радикалов после сшивки, в то время как куркумин увеличивает количество свободных радикалов. Влияние нарингенина на количество свободных радикалов в спеченных и сшитых продуктах СВМПЭ выглядит только умеренным. PE steri показывает данные, относящиеся к стерилизованному гамма-излучением стандартному образцу СВМПЭ.
Пример 3
-1
-1
-1
На том же наборе образцов, что и в примере 2, исследовали влияние куркумина и нарингенина на окислительную устойчивость соединений СВМПЭ. Все образцы были ускоренно состарены согласно стандарту ASTM F 2003 в кислородной бомбе при давлении кислорода 5 атм. и 70°C в течение 14 дней. Окислительные индексы состаренных компонентов определяли с помощью инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ФИКС) в соответствии со стандартом ASTM F 2102-06. Метод проведения измерений окислительного индекса в соответствии со стандартом следующий: готовят срезы образца толщиной 150 мкм и тестируются с получением профиля окислительного индекса по глубине. С микросрезов образца снимается инфракрасный спектр способом ИКСФ (инфракрасный с Фурье-преобразованием) с разрешением 4 см. Окислительный индекс определяется как интенсивность пиков в области 1680-1765 см, связанной с карбонильными пиками, деленная на интенсивность полосы сравнения, лежащей между 1330 и 1396 см.
Максимальные окислительные индексы после старения (макс. ОИ) представлены в Таблице 3.
Таблица 3.
Максимальные окислительные индексы после искусственного старения образцов примера 3
Образец
Добавка
Количество (масс.%)
Доза γ-излучения [Мрад]
Макс. ОИ после старения
РЕ 16
нет
-
7
0,35
PEA
α-токоферол
0,1
7
0,07
РЕ 19
куркумин
0,1
7
0,08
РЕ 20
нарингенин
0,1
7
0,08
РЕ 23
нет
-
14
0,55
РЕ В
α-токоферол
0,1
14
0,11
РЕ 26
куркумин
0,1
14
0,11
РЕ 27
нарингенин
0,1
14
0,11
РЕ steri
нет
-
3
0,41
(инертный газ)
Этот пример показывает, что образцы без термической обработки после облучения и содержащие куркумин (РЕ 19, РЕ 26) или нарингенин (РЕ 20, РЕ 27) проявляют минимальное или вообще никакого окисления после искусственного старения по сравнению с облученным чистым материалом СВМПЭ (РЕ 16, РЕ 23). Облученные образцы, содержащие куркумин или нарингенин, содержат столько же или больше свободных радикалов, чем материал без каких-либо добавок (см. Таблицу 2), но тем не менее не наблюдается практически никакого окисления после искусственного старения.
Заключение: Можно получить очень низкие окислительные индексы образцов СВМПЭ после искусственного старения, начиная с большего числа свободных радикалов перед процедурой старения.
Пример 4
У того же набора образцов, что и в предыдущих примерах, определяли плотность поперечных связей и относительное набухание в соответствии со стандартом ASTM D 2765-95, Способ С (3 пробы на образец). Результаты, представленные как молекулярная масса между поперечными связями, Мс, приведены в таблице 4.
-1
-1
Дополнительно, определяли транс-виниленовые индексы (ТВИ) с помощью ИКСФ способом нормализации площади транс-виниленового пика (965 см) по отношению к площади пика сравнения (1900 см). Измеряли четыре полученных с помощью микротома среза до максимальной глубины 2,5 мм и усредняли для получения количественной информации о реальной дозе гамма-облучения (дозе гамма-облучения по отношению к другим образцам).
Таблица 4.
Молекулярная масса между поперечными связями образцов примера 4
Образец
Добавка
Количество (масс.%)
Доза γ-излучения [Мрад]
Относительное набухание, волюмометрическое
М<sub>С</sub>, г/моль
Индекс ТВИ
РЕ 16
нет
-
7
3,30
5433
0,080
PEA
α-токоферол
0,1
7
3,48
5996
0,113
РЕ 19
куркумин
0,1
7
3,41
5767
0,111
РЕ 20
нарингенин
0,1
7
3,41
5789
0,105
РЕ 23
нет
-
14
2,67
3518
0,162
РЕ В
α-токоферол
0,1
14
2,82
3981
0,195
РЕ 26
куркумин
0,1
14
2,82
3971
0,193
РЕ 27
нарингенин
0,1
14
2,69
3600
0,179
РЕ steri (инертный газ)
нет
-
3
3,77
6926
0,039
С
Эксперимент 4 ясно показывает, что все добавки поглощают излучение в процессе сшивки, приводят к уменьшенной плотности поперечных связей по сравнению с чистым образцом СВМПЭ (РЕ 16). Рассматривая М по отношению к соответствующим индексам ТВИ, кажется, что куркумин является слегка и нарингенин заметно более эффективными добавками по отношению к сшивке по сравнению с α-токоферолом. Однако, все образцы, содержащие антиоксиданты и облученные дозой в 7 Мрад, проявляют более низкий молекулярный вес между поперечными связями, чем стандартный стерилизованы образец СВМПЭ.
Пример 5
Измеряли механические свойства ряда образцов примера 1. Напряжение текучести, прочность на разрыв и удлинение при разрыве определялись в соответствии с ASTM D 638 (5 проб на образец), вязкость при разрушении - в соответствии с DIN EN ISO 1542-2 (4 пробы на образец). Результаты механических испытаний приведены в таблице 5.
2
2
Этот пример показывает, что материалы можно обрабатывать при 170°С, получая отличные механические свойства. Далее, пример 5 показывает, что добавление куркумина или нарингенина не влияет отрицательно на механические свойства прокаленных продуктов СВМПЭ. Все необлученные образцы соответствуют стандарту ISO 5834-2, Тип 1 (напряжение текучести >21,0 МПа, прочность на разрыв >35,0 МПа, удлинение при разрыве >300%, вязкость при разрушении >180 кДж/м), хотя температура отливки не превышает 170°C в ходе обработки. Все сшитые образцы соответствуют стандарту ISO 5834-2, Тип 2 (напряжение текучести >19,0 МПа, прочность на разрыв >27,0 МПа, удлинение при разрыве >300%, вязкость при разрушении >90 кДж/м).