ОСТЕОГЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОМПЛЕКС ФАКТОР РОСТА/АМФИФИЛЬНЫЙ ПОЛИМЕР, РАСТВОРИМУЮ СОЛЬ КАТИОНА И ОРГАНИЧЕСКИЙ НОСИТЕЛЬ

1. Открытый имплантат, представляющий собой остеогенную композицию, содержащую по меньшей мере:
- комплекс остеогенный фактор роста/амфифильный анионный полисахарид,
- растворимую соль катиона, по меньшей мере двухвалентного, и
- органический носитель,
- при этом указанный органический носитель не содержит деминерализованного костного матрикса,
отличающийся тем, что он не содержит ни мембраны, ни оболочки, способных ограничивать или регулировать обмены с тканями, окружающими имплантат, и существенно гомогенный по своей структуре.
2. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что носитель образован органическим матриксом и/или полимером, образующим гидрогель.
3. Имплантат по п.2, отличающийся тем, что органический матрикс представляет собой матрикс, образованный сшитыми гидрогелями и/или коллагеном.
4. Имплантат по п.2, отличающийся тем, что матрикс выбран из матриксов на основе очищенного, стерилизованного, предпочтительно сшитого природного коллагена.
5. Имплантат по п.2, отличающийся тем, что полимер, образующий сшитый или несшитый гидрогель, выбран из группы синтетических полимеров, среди которых сополимеры этиленгликоля и молочной кислоты, сополимеры этиленгликоля и гликолевой кислоты, поли(N-винилпирролидон), поливиниловые кислоты, полиакриламиды, полиакриловые кислоты.
6. Имплантат по п.2, отличающийся тем, что полимер, образующий сшитый или несшитый гидрогель, выбран из группы природных полимеров, среди которых гиалуроновая кислота, кератин, пуллюлан, пектин, декстран, целлюлоза и прозводные целлюлозы, альгиновая кислота, ксантен, каррагенан, хитозан, хондроитин, коллаген, желатин, полилизин, фибрин и их биологически приемлемые соли.
7. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что указанный состав находится в форме лиофилизата.
8. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что остеогенный фактор роста выбран из группы терапевтически активных BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) (Костные морфогенетические протеины).
9. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что остеогенный фактор роста выбран из группы, образованной ВМР-2 (Диботермин-альфа), BMP-4, BMP-7 (Эптотермин-альфа), ВИР-14 и GDF-5.
10. Имплантат по п.9, отличающийся тем, что остеогенный протеин представляет собой BMP-2 (Диботермин-альфа).
11. Имплантат по п.9, отличающийся тем, что остеогенный протеин представляет собой GDF-5.
12. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит ангиогенные факторы роста, выбранные из группы, образованной PDGF, VEGF или FGF.
13. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что растворимая соль катиона, по меньшей мере двухвалентного, представляет собой растворимую соль двухвалентного катиона, выбранного из группы, образованной катионами кальция, магния или цинка.
14. Имплантат по п.13, отличающийся тем, что растворимая соль двухвалентного катиона представляет собой соль кальция, противоион которой выбран из хлорида, D-глюконата, формиата, D-сахарата, ацетата, L-лактата, глутамата, аспартата, пропионата, фумарата, сорбата, бикарбоната, бромида или аскорбата.
15. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что амфифильный полисахарид выбран из группы, образованной анионными полисахаридами, содержащими в большинстве своем гликозидные связи типа (1,4), (1/3) и/или (1,2), функционализованными по меньшей мере одним производным триптофана, отвечающими следующей общей формуле I:
при этом
- полисахарид образован в большинстве своем гликозидными связями типа (1, 4) и/или (1, 3) и/или (1, 2),
- группа F, возникающая в результате соединения связывающей группы R и функциональной группы -ОН нейтрального или анионного полисахарида, представляет собой сложноэфирную, сложную тиоэфирную, амидную, карбонатную, карбаматную, простую эфирную, простую тиоэфирную группу или аминогруппу,
- R представляет собой цепочку, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, возможно разветвленную и/или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, таких как О, N и/или S, и содержащую по меньшей мере одну кислотную функциональную группу,
- Trp представляет собой остаток производного триптофана, L или D, полученный в результате образования связи между аминогруппой производного триптофана и по меньшей мере одной кислотной группой, которую несет группа R и/или кислотной группой, которую несет анионный полисахарид,
n обозначает молярную долю R, замещенных Trp, и находится в интервале от 0,05 до 0,7,
о обозначает молярную долю кислотных функциональных групп полисахаридов, замещенных Trp, и находится в интервале от 0,05 до 0,7,
i обозначает молярную долю кислотных функциональных групп, которые несет группа R, на сахаридную единицу, и находится в интервале от 0 до 2,
j обозначает молярную долю кислотных функциональных групп, которые несет анионный полисахарид, на сахаридную единицу, и находится в интервале от 0 до 1,
(i+j) обозначает молярную долю кислотных функциональных групп на сахаридную единицу, и находится в интервале от 0,1 до 2,
- когда R не замещен Trp, тогда кислотная группа или кислотные группы R представляют собой карбоксилаты катиона, предпочтительно щелочного металла, как Na или К,
+
+
- когда полисахарид представляет собой анионный полисахарид, когда кислотная группа или кислотные группы полисахарида не замещены Trp, тогда они превращены в соль катионом, предпочтительно щелочного металла, как Na или К,
указанные полисахариды являются амфифильными при нейтральном рН.
16. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что амфифильный полисахарид выбран из группы, образованной функционализованными анионными полисахаридами следующей общей формулы III:
при этом:
- R представляет собой цепочку, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, возможно разветвленную и/или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, таких как О, N и/или S, и содержащую по меньшей мере одну кислотную функциональную группу,
- группа F, возникающая в результате соединения связывающей группы R и функциональной группы -ОН нейтрального или анионного полисахарида, представляет собой сложноэфирную, сложную тиоэфирную, амидную, карбонатную, карбаматную, простую эфирную, простую тиоэфирную группу или аминогруппу,
- АА представляет собой остаток гидрофобной аминокислоты, L или D, возникающий в результате соединения между аминогруппой аминокислоты и кислотной группой, которую несет группа R; указанная гидрофобная аминокислота выбрана из производных триптофана, таких как триптофан, триптофанол, триптофанамид, 2-индолэтиламин и их соли с катионом щелочного металла, или выбрана среди фенилаланина, лейцина, изолейцина и валина и их спиртовых, амидных или декарбоксилированных производных,
p
t обозначает молярную долю заместителя F-R-[AA] на гликозидную единицу, и находится в интервале от 0,1 до 2,
р обозначает молярную долю R, замещенных АА, и находится в интервале от 0,05 до 1,
+
когда R не замещена АА, тогда кислотная группа или кислотные группы группы R представляют собой карбоксилаты катиона, предпочтительно щелочного металла, как Na или К+,
при этом указанный декстран является амфифильным при нейтральном рН.
17. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что амфифильный полисахарид выбран из группы, образованной полисахаридами, содержащими карбоксильные функциональные группы, частично замещенные гидрофобными спиртами, общей формулы IX:
- в которой q представляет собой молярную долю карбоксильных функциональных групп полисахарида, замещенных F'-R-G-Ah, и находится в интервале от 0,01 до 0,7,
при этом:
- F' представляет собой амидную функциональную группу,
- G представляет собой сложноэфирную, сложную тиоэфирную, карбонатную, карбаматную функциональную группу,
- R представляет собой цепочку, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, возможно разветвленную и/или ненасыщенную, возможно, содержащую один или несколько гетероатомов, таких как О, N и/или S, и содержащую по меньшей мере одну кислотную функциональную группу,
- Ah представляет собой остаток гидрофобного спирта, полученного в результате соединения гидроксильной функциональной группы гидрофобного спирта и по меньшей мере одной электрофильной функциональной группы, которую(ые) несет группа R,
+
- когда карбоксильная функциональная группа полисахарида не замещена F'-R-G-Ah, тогда карбоксильная группа или карбоксильные группы полисахарида представляют собой карбоксилаты катиона, предпочтительно, щелочного металла, как Na или К+,
при этом указанный полисахарид, содержащий карбоксильные функциональные группы является амфифильным при нейтральном рН.
18. Способ получения открытого имплантата по п.1, включающий по меньшей мере следующие стадии:
а) готовят раствор, содержащий комплекс остеогенный фактор роста/амфифильный анионный полисахарид, и/или
a) готовят органический матрикс и/или полимер, образующий гидрогель,
b) добавляют раствор, содержащий комплекс, к органическому матриксу и/или к полимеру, образующему гидрогель и, в случае необходимости, гомогенизируют смесь,
c) добавляют к имплантату, полученному на стадии b), раствор растворимой соли катиона, по меньшей мере двухвалентного,
d) производят, в случае необходимости, лиофилизацию имплантата, полученного на стадии с).
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что органический матрикс представляет собой матрикс, образованный сшитым гелем и/или коллагеном.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что полимер, образующий сшитый или несшитый гидрогель, выбран из группы синтетических полимеров, среди которых сополимеры этиленгликоля и молочной кислоты, сополимеры этиленгликоля и гликолевой кислоты, поли(N-винилпирролидон), поливиниловые кислоты, полиакриламиды, полиакриловые кислоты.
21. Способ по п.18, отличающийся тем, что полимер, образующий сшитый или несшитый гидрогель, выбран из группы природных полимеров, среди которых гиалуроновая кислота, кератин, пектин, декстран, целлюлоза и производные целлюлозы, альгиновая кислота, ксантен, каррагенан, хитозан, хондроитин, коллаген, желатин, полилизин, фибрин и их биологически приемлемые соли.
22. Способ по п.18, отличающийся тем, что раствор растворимой соли катиона, по меньшей мере двухвалентного, представляет собой раствор двухвалентного катиона.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что растворимая соль двухвалентного катиона выбрана из солей кальция, противоион которой представляет собой хлорид, D-глюконат, формиат, D-сахарат, ацетат, L-лактат, глутамат, аспартат, пропионат, фумарат, сорбат, бикарбонат, бромид или аскорбат.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что на стадии с) растворимая соль двухвалентного катиона представляет собой хлорид кальция.