НОВАЯ ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА КАЛЬЦИМИМЕТИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ
NEW POLYMORPHIC FORM OF A CALCIEMETRIC COMPOUND

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новой полиморфной форме {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, способам ее получения и ее применению.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к новой полиморфной форме {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, ранее описанной в WO 2009/065406. Указанное соединение можно применять для лечения ряда расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности кальций-чувствительного рецептора (CaSR).
Кальцимиметики представляют собой небольшие молекулы, являющиеся аллостерическими активаторами (CaSR) [Urena, P.; Frazao, J. M. Calcimimetic agents: Review and perspectives. Kidney International (2003), 63, pp.s91-s96; Soudijn, W. et al. Allosteric modulation of G protein-coupled receptors: perspectives and recent developments. DDT (2004), 9, 752-758].

Кальцимиметики, как уже было показано, можно коммерчески применять для лечения гиперпаратиреоза (HPT): недавно было начато применение цинакалцета (Cinacalcet), представляющего собой кальцимиметическое соединение, для лечения вторичного НРТ у пациентов с хронической болезнью почек, находящихся на диализе, и для лечения первичного НРТ у пациентов с карциномой околощитовидной железы [Balfour, J. A. B. et al. Drugs (2005) 65(2), 271-281; Linberg et. al. J. Am. Soc. Nephrol (2005), 16, 800-807, Clinical Therapeutics (2005), 27 (11), 1725-1751]. Таким образом, доказана справедливость концепции о роли активаторов кальций-чувствительных рецепторов (CaSR) у человека и уже хорошо установлено их клиническое значение. Другие кальцимиметические соединения были описаны, например, в WO 94/018959, WO 98/001417, WO 05/065050, WO 03/099814, WO 03/099776, WO 00/21910, WO 01/34562, WO 01/090069, WO 97/41090, US 6001884, WO 96/12697, EP 1203761, WO 95/11221, WO 93/04373, EP 1281702, WO 02/12181, WO 04/069793, US 2004242602, WO 04/106296 и WO 05/115975.
{4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусная кислота представляет собой часть нового перспективного класса (WO 2009/065406) соединений, демонстрирующих кальцимиметическую активность. Одним из важных аспектов фармацевтического производства является вопрос о физической форме активного фармацевтического ингредиента (API). Физическая форма (например, кристаллическая форма) лекарственного вещества или API, применяемого в фармацевтическом препарате или в лекарственном средстве, является важной, поскольку разные физические формы часто демонстрируют разные основные свойства - такие как растворимость, скорость растворения, гигроскопичность, биодоступность, технологичность и стабильность. Существование разнообразных твердых форм (таких как, полиморфизм или псевдополиморфизм) может тем самым влиять на свойства лекарственного продукта.
Поэтому одни конкретные кристаллические формы, включая сольваты и гидраты, могут быть более предпочтительными, чем другие. Кроме того, определенные формы могут быть более предпочтительными в зависимости от конкретного состава препарата и/или способа применения. Например, свойства лекарственного средства, такие как скорость растворения активного ингредиента, можно регулировать, соответствующим образом выбирая конкретную кристаллическую форму или смесь кристаллических форм, комбинируемых в специфических соотношениях.
В готовом лекарственном препарате или при его химическом производстве кристаллическая форма API, благодаря ее предсказуемым свойствам, обычно является более предпочтительной, чем некристаллическая (например, аморфная). Наряду с прочими качествами, кристаллические формы имеют преимущество, заключающееся в большей химической стабильности (при воздействии повышенного давления, тепла и света), более легкой обрабатываемости и технологичности. В частности, предоставление кристаллической формы является важным преимуществом при химическом синтезе лекарственного средства, особенно в промышленном масштабе, поскольку кристаллы, как правило, легче выделяются из реакционной смеси.
Кроме того, известно, что результатом кристаллизации конкретной кристаллической формы некоторого соединения в конкретном растворителе может быть эффективная очистка указанного соединения, недостижимая при кристаллизации другой формы в другом растворителе (частично вследствие разной растворимости загрязняющих примесей в разных растворителях). В отличие от этого, аморфные соединения невозможно очищать посредством кристаллизации, и часто для их очистки требуется применение способов, связанных с большими затратами, таких как, например, препаративная хроматография. Разные кристаллические формы имеют также разные точки плавления, плотность, твердость, способность к измельчению и т.п., и поэтому, в зависимости от конкретного применения, одна конкретная полиморфная форма оказывается более предпочтительной, чем другая. Разные кристаллические формы имеют разную стабильность в готовых фармацевтических формах, что зависит от природы эксципиентов, носителей и других добавочных компонентов, присутствующих в дозированной форме. В частности, нестабильность аморфных соединений или полиморфных форм, не являющихся наиболее стабильными, представляет собой проблему, свойственную суспензиям лекарственных веществ.
Соответственно, хотя кристаллические формы лекарственного вещества, как правило, являются более предпочтительными, чем его некристаллические формы, конкретная кристаллическая форма соединения будет более предпочтительной в зависимости от многих обстоятельств, таких как область ее применения или процесс, в котором ее применяют.
Иногда термодинамически более стабильная форма является более предпочтительной, чем метастабильная форма, а иногда предпочитают метастабильную форму, которая может быть более быстрорастворимой.
WO 2009/065406 описывает синтез {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, но не раскрывает сведений о кристаллических формах этого соединения или о получении таких форм. Указанная заявка умалчивает и о полиморфизме {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, и о способе получения ее стабильной полиморфной формы.
WO 2010/021351 описывает синтез производных {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, но не раскрывает информации о кристаллических формах указанных производных.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение неожиданно предоставляет стабильный полиморф {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
В первом аспекте настоящее изобретение, таким образом, относится к {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоте в кристаллической форме.
-1
-1
В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоте как к кристаллическому полиморфу, демонстрирующему один или более из отличительных признаков или характеристических линий, форм или образов, представленных на графиках 2b, 4b, 6b, 8b, в формуле 2 и/или в таблицах 1-6; или имеющему одно или более из значений, перечисленных в них, например, волновые числа, выраженные в см (±3 или ±4 см в зависимости от использованного способа), или углы рефлексов в градусах 2θ (±0,1); или представленному спектром или дифрактограммой, по существу подобных тем, что показаны на указанных графиках или в указанных таблицах; далее в настоящем документе указанный кристаллический полиморф {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты упоминается под названием «форма Х» или «полиморф Х».
Форму Х можно отличить от других полиморфных форм несколькими аналитическими способами, такими как рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD). График 1 показывает наложение XRPD-дифрактограмм двух полиморфных форм С и Х, которое ясно указывает области сходства и различия.
В варианте осуществления настоящего изобретения форма Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, таким образом, характеризуется тем, что она имеет XRPD-дифрактограмму по существу такую же, как дифрактограмма, показанная на графике 2b, которая представляет собой XRPD-дифрактограмму, записанную с чистой полиморфной формой Х.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения форма Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты охарактеризована XRPD-дифрактограммой, демонстрирующей один или более пиков отражения, находящихся приблизительно при 2θ=8,0, 11,3, 11,4, 15,0, 18,2 и/или 21,5° (±0,05°) (подчеркнутый является первичным), соответственно.
Форму X можно также отличить от других полиморфных форм посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). График 3 показывает наложение термограмм форм С и Х, при котором видны эндотермические эффекты, характерные для двух полиморфных форм и начинающиеся примерно при 240°C и примерно при 255°C (±2°C).
В варианте осуществления настоящего изобретения форма Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, таким образом, охарактеризована тем, что она имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу такую же, как кривая, показанная на графике 4b, содержащая эндотермический эффект, начинающийся примерно при 255°C (±2°C). Кроме того, на графике 4b имеется запись TGA (термогравиметрического анализа), которая указывает, что при температурах ниже 255°C (±2°C) {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусная кислота является устойчивой к разрушению.
Форму X можно также отличить от других полиморфных форм посредством инфракрасной спектроскопии нарушенного полного внутреннего отражения с Фурье-преобразованием (ATR-FTIR). График 5 показывает наложение спектров ATR-FTIR двух полиморфных форм С и Х, которое ясно указывает области сходства и различия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения форма X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты охарактеризована тем, что она имеет спектр ATR-FTIR, по существу такой же, как спектр, показанный на графике 6b, который представляет собой спектр ATR-FTIR, записанный с чистой полиморфной формой Х.
-1
-1
В другом варианте осуществления настоящего изобретения форма Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты охарактеризована спектром ATR-FTIR, демонстрирующим один или более пиков нарушенного полного внутреннего отражения приблизительно при 1409, 1113, 1061, 939, 841 и/или 701 см (±3 см) (подчеркнутый является первичным), соответственно.
13
Форму X можно также отличить от других полиморфных форм посредством твердотельной спектроскопии ядерного магнитного резонанса (SS-NMR). График 7 показывает наложение спектров C-SS-NMR двух полиморфных форм С и Х, которое ясно указывает области сходства и различия.
13
13
Поэтому в одном варианте осуществления настоящего изобретения форма X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты охарактеризована тем, что она имеет спектр C-SS-NMR, по существу такой же, как спектр, показанный на графике 8b, который представляет собой спектр C-SS-NMR, записанный с чистой полиморфной формой Х.
13
13
В другом варианте осуществления настоящего изобретения форма Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты охарактеризована спектром C-SS-NMR, демонстрирующим один или более резонансных пиков при следующих значениях δ C: 172,7, 155,8, 140,5, 68,5, 52,6, 34,0, 29,6 м.д. (±1 м.д.) (подчеркнутый является первичным), соответственно.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения форма С и форма Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты охарактеризованы тем, что они имеют параметры монокристаллов, по существу такие же, как параметры, приведенные в таблице 1.
Таблица 1Параметры монокристаллов формы С и формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты
Форма X
Форма C
Кристаллографическая система:
Орторомбическая
Тетрагональная
Описание кристалла
Куб
Пирамида
Пространственная группа:
P2<sub>1</sub>2<sub>1</sub>2<sub>1</sub>
P4<sub>1</sub>2<sub>1</sub>2
Размеры элементарной ячейки (Å)
a=8,7299(17)b=14,822(3)c=16,353(3)
a=10,2289(16)b=10,2289(16)c=41,492(13)
Объем (Å<sup>3</sup>):
2116,0(7)
4341,3(16)
Число молекул в элементарной ячейке (Z)
4
8
Во всем тексте настоящей заявки параметры кристаллов, такие как размеры элементарной ячейки, атомные координаты и тому подобные, даны в стандартной кристаллографической системе обозначений, так что стандартная неопределенность конкретного значения указана в скобках. Например, значение по оси «а» в таблице 1, представленное в виде выражения «a=8,7299(17)», означает, что имеется 95%-ная вероятность того, что значение «а» составляет 8,7299±0,0017 Å, т.е. находится между 8,7282 Å и 8,7316 Å.
Таблица 2Кристаллографические данные и подробности методики определения тонкой монокристаллической структуры формы X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты
Полиморф X
Кристаллографические данные
Химическая формула
C<sub>25</sub>H<sub>27</sub>NO<sub>3</sub>
M<sub>r</sub>
389,48
Кристаллографическая система, пространственная группа
Орторомбическая, P2<sub>1</sub>2<sub>1</sub>2<sub>1</sub>
Температура (K)
120(2)
a, b, c (Å)
8,7299(17), 14,822(3), 16,353(3)
α, β, γ (°)
90,00, 90,00, 90,00
V(Å<sup>3</sup>)
2116,0(7)
Z
4
Тип излучения
Mo Kα
μ (мм<sup>-1</sup>)
0,08
Описание кристалла
куб
Цвет кристалла
бесцветный
Размер кристалла (мм)
0,18×0,15×0,15
Сбор данных
Дифрактометр
Дифрактометр Bruker SMART на платформе ccd
Поправка на поглощение
-
Число измеренных, независимых и наблюдавшихся рефлексов [I>2σ(I)]
14231, 2719, 1946
R<sub>int</sub>
0,326
Тонкая структура
R[F<sup>2</sup>>2σ(F<sup>2</sup>)], wR(F<sup>2</sup>), S
0,079, 0,211, 0,76
Число рефлексов
5113
Число параметров
262
Число ограничений
0
Обработка атома H
Параметры атома H ограничены
Δρ<sub>max</sub>, Δρ<sub>min</sub> (e Å<sup>-3</sup>)
0,30, -0,52
Абсолютная структура
Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881
Параметр Флэка
4(3)
В предпочтительном в настоящее время варианте осуществления настоящего изобретения форма Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты содержит атомы с такими же атомными координатами относительно начала координат элементарной ячейки, как представлено ниже в таблице 3, длины связей, как представлено ниже в таблице 4, а углы между связями, как представлено ниже в таблице 5.
В другом предпочтительном в настоящее время варианте осуществления настоящего изобретения форма Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты имеет структуру, полученную посредством рентгеновской кристаллографии (XRC) монокристалла, как показано в формуле 2.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к конкретной полиморфной форме Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты и способам ее получения.
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к изготовлению формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты с применением в качестве исходного материала аморфной формы {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
1
6
1
6
1
6
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к изготовлению формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты с использованием C-C-алкилового сложного эфира, такого как метиловый сложный эфир или этиловый сложный эфир {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, в качестве исходного материала по двухстадийной однореакторной производственной процедуре, где C-C-алкиловый сложный эфир гидролизуют в щелочных условиях в растворе C-C-алкилового спирта, а продукт, полученный в результате этого, кристаллизуют прямо из смеси реакции омыления посредством концентрирования, нейтрализации и разбавления водой.
В дополнительных аспектах настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие эту полиморфную форму Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, и на способы ее получения и применения.
Определения
1
6
Термин «линейные или разветвленные C-C-алкиловые спирты» охватывает метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, трет-бутанол и 2-бутанол.
Краткое описание графиков, фигур и таблиц
Вышеуказанный график 1 показывает наложение XRPD-дифрактограмм формы С и формы Х.
График 2a показывает типичную XRPD-дифрактограмму формы C.
График 2b показывает типичную XRPD-дифрактограмму формы X.
График 3 показывает сравнение термограмм DSC для формы C и формы X, которые демонстрируют эндотермические эффекты для двух полиморфных форм, начинающиеся примерно при 240°C и примерно при 255°C (±2°C), соответственно.
График 4a показывает типичную термограмму DSC+TGA для формы C.
График 4b показывает типичную термограмму DSC+TGA для формы X.
Вышеуказанный график 5 показывает наложение спектров ATR-FTIR формы C и формы X.
График 6a показывает спектр ATR-FTIR, записанный с чистой формой С.
График 6b показывает спектр ATR-FTIR, записанный с чистой формой Х.
График 7 показывает наложение спектров твердотельного ЯМР формы С и формы Х.
График 8a показывает спектр твердотельного ЯМР чистой формы С.
График 8b показывает спектр твердотельного ЯМР чистой формы X.
Формула 1 показывает монокристаллическую конфигурацию кристаллической формы С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Формула 2 показывает монокристаллическую конфигурацию кристаллической формы X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Таблица 1 представляет монокристаллические параметры кристаллической формы С и кристаллической формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Таблица 2 представляет экспериментальные подробности, относящиеся к определению монокристаллической структуры формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Таблица 3 представляет избранные атомные координаты и изотропные термические параметры для монокристаллической конфигурации формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Таблица 4 и таблица 5 представляют длины связей и углы между связями, соответственно, для монокристаллической конфигурации формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Таблица 6 представляет значения растворимости при разных рН для формы X и формы C {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты. Можно сделать вывод о том, что при комнатной температуре растворимость формы Х является более высокой, чем растворимость формы С.
Подробное описание изобретения
{4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусная кислота представляет собой цвиттерионную молекулу со значениями рКа, равными 2,9 и 9,3. Соли указанного соединения нестабильны в препаратах с рН между двумя значениями рКа, поэтому были предприняты поиски стабильных кристаллических форм этой цвиттерионной формы. Были найдены многие метастабильные формы или сольваты {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, но до сих пор были идентифицированы только два стабильных полиморфа (форма C и форма X). Эти две формы относятся друг к другу как энантиомеры.
В настоящее время полагают, что форма X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению, в том виде, как описано выше, при комнатной температуре представляет собой несольватированную и безводную полиморфную кристаллическую форму.
Для характеризации полиморфов применяют целый ряд способов (H. G. Brittain (ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, p.227-278). Полезными инструментальными средствами, как было доказано, являются оптическая микроскопия и термомикроскопия. Для получения дополнительной информации (включая обнаружение фазовых переходов и выяснение того, не является ли каждая выделенная форма сольватом или ангидратом) можно применять процедуры термического анализа, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), термогравиметрический анализ (TGA). Эти термические методологии применяют для различения энантиотропных и монотропных систем, поскольку полиморфы относят к категориям двух типов (монотропов и энантиотропов), в зависимости от их стабильности в разных диапазонах температур и давлений.
Как правило, монотропы можно отличить от энантиотропов по их теплоте плавления. Эндотермический полиморфный переход свидетельствует об энантиотропах, тогда как экзотермический переход указывает на монотропы. Как обсуждалось выше в настоящем документе, имеется целый ряд эффективных способов характеризации полиморфов и нахождения отличий одного полиморфа от другого, отличных от анализа с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).
Кристаллизация является хорошо известным техническим средством для очистки химических соединений и для получения желаемых кристаллических форм химических соединений. Однако известно, что на кристаллизацию полиморфов влияют многие факторы, механизм которых неизвестен, а количественные взаимосвязи между операционными факторами и характеристиками кристаллизации полиморфов изучены недостаточно.
Процесс кристаллизации полиморфных кристаллов состоит из конкурентного зародышеобразования, роста и трансформации из метастабильной формы в стабильную. Для того чтобы полиморфы кристаллизовались избирательно, необходимо, чтобы механизм каждой элементарной стадии в процессе кристаллизации был четко связан с операционными условиями и с ключевыми регуляторными факторами [Crystal Growth & Design, 2004, Vol.4, № 6, 1153-1159].
Получение кристаллической {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты оказалось неожиданно сложной задачей. Одним из препятствий при этом является относительная стабильность аморфной формы, обусловленная высокой температурой стеклования (значительно выше комнатной температуры). Поэтому при попытке слишком быстрого осаждения {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты часто получают аморфный продукт. Кроме того, {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусная кислота кристаллизуется в виде многих метастабильных формах или сольватов. Во многих случаях твердый материал, полученный осаждением из некоторого растворителя, оказывался сольватом.
1
6
Форму X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты можно кристаллизовать из чистого профильтрованного раствора в подходящем растворителе, таком как линейный или разветвленный C-C-алкиловый спирт, подобный метанолу, без добавления затравочных кристаллов, что делает крупномасштабное производство формы Х более простым, чем производство других кристаллических форм {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
1
6
1
6
Кроме того, было обнаружено, что {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусную кислоту можно подходящим образом получать омылением ее C-C-алкилового сложного эфира в растворе C-C-алкилового спирта водным щелочным гидроксидом, таким как гидроксид натрия. Было также обнаружено, что форму X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты удобно кристаллизовать из реакционной смеси омыления посредством концентрирования, регулирования рН (например, 50%-ной уксусной кислотой) и разбавления водой, которая инициирует кристаллизацию формы Х.
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенной форме Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению, как определено в настоящем документе, которая имеет полиморфную чистоту не менее 80% (например, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%).
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенной форме Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению, как определено в настоящем документе, которая имеет степень кристалличности не менее 80% (например, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%).
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к смеси или композиции кристаллических форм {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, включая псевдополиморфы {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, содержащие кристаллическую форму {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению, такие как, например, смесь формы X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты с другой полиморфной формой {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Предпочтительная в настоящее время форма Х согласно настоящему изобретению обладает физическими свойствами, которые облегчают производство указанного соединения; особенно важна легкость, с которой этот конкретный кристаллический полиморф можно выделять в чистой форме без необходимости добавлять зародышевые кристаллы формы Х. Кроме того, форма Х также хорошо подходит для долгосрочного хранения дозированных форм соединения благодаря ее стабильности в отношении преобразования в другие твердые формы {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, которые обычно имеют плотность и внешнюю форму кристаллов, отличные от формы Х. Полиморфные преобразования API в твердых дозированных формах, таких как таблетки, могут приводить к их растрескиванию.
Взаимное преобразование между полиморфными формами в твердых дозированных формах является весьма существенным осложнением и поэтому его следует по возможности избегать, что достигается применением стабильной полиморфной формы Х. Это доказано в испытаниях на стабильность, при которых форма C, форма X и смеси двух полиморфных форм Х+С выдержали 4-недельные испытания стабильности в стрессовых условиях при 60°С, при 60°С и 75%-ной относительной влажности и при 80°С и 75%-ной относительной влажности без какой-либо трансформации твердого состояния.
Поэтому в еще одном другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к выделенной форме Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, которая не претерпевает никакой трансформации твердого состояния в течение 4-недельного испытания стабильности в стрессовых условиях при 60°С, при 60°С и 75%-ной относительной влажности и при 80°С и 75%-ной относительной влажности.
В еще одном другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению или к ее смесям с другой стабильной кристаллической полиморфной формой {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, как определено в настоящем документе, для применения в терапии.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению или к ее смесям с аморфной формой {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты или с кристаллической формой С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, как определено в настоящем документе, для применения в терапии.
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению, или к ее смесям с другой стабильной кристаллической полиморфной формой {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, как определено в настоящем документе, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению, или к ее смесям с кристаллической формой С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты или с аморфной {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислотой, как определено в настоящем документе, или с их смесями, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет форму Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению или ее смеси с кристаллической формой С или с аморфной формой {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, как определено в настоящем документе, для применения для лечения, ослабления или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет форму Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению или ее смеси с кристаллической формой С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, как определено в настоящем документе, для применения для лечения, предупреждения или ослабления физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение направлено на применение предпочтительной формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению или ее смесей с кристаллической формой С 4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, как определено в настоящем документе, для изготовления медикамента для профилактики, лечения или ослабления физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз.
В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую предпочтительную форму Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению или ее смеси с кристаллической формой С 4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, как определено, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
Настоящее изобретение также предоставляет способ предупреждения, лечения или облегчения карциномы паращитовидной железы, аденомы паращитовидной железы, первичной гиперплазии паращитовидной железы, дисфункций сердца, почек или кишечника, заболеваний центральной нервной системы, хронической почечной недостаточности, хронической болезни почек, подоцитарных заболеваний, первичного гиперпаратиреоза, вторичного гиперпаратиреоза, третичного гиперпаратиреоза, анемии, сердечнососудистых заболеваний, фиброзного остита, адинамической болезни кости, остеопороза, индуцированного стероидами остеопороза, старческого остеопороза, постменопаузного остеопороза, остеомаляции и связанных с ней заболеваний костей, остеопороза после трансплантации почки, желудочно-кишечных заболеваний, эндокринных и нейродегенеративных заболеваний, рака, болезни Альцгеймера, гиперкальциемии или почечной остеодистрофии, причем указанный способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества формы X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению или ее смесей с кристаллической формой С {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, как определено в настоящем документе, необязательно, в комбинации или в качестве дополнения к активному стероидному витамину D или к производному витамина D, такому как 1-α-гидроксихолекальциферол, эргокальциферол, холекальциферол, 25-гидроксихолекальциферол, 1-α-25-дигидроксихолекальциферол, или в комбинации или в качестве дополнения к веществам, связывающим фосфат, эстрогенам, кальцитонину или бифосфонатам.
Таким образом, предпочтительный в настоящее время полиморф {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты представляет собой кристаллическую форму Х, характеризуемую ее рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD) (график 2b), ее инфракрасным спектром нарушенного полного внутреннего отражения с Фурье-преобразованием (ATR-FTIR) (график 6b), ее кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (график 4b), ее спектром твердотельного ЯМР (SS-NMR) (график 8b), параметрами ее монокристалла, как определено в таблице 1, и ее кристаллической структурой (формула 2), полученной посредством рентгеноструктурного анализа ее монокристаллов (XRC).
Другой конкретный полиморф {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты представляет собой форму С, характеризуемую ее рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD) (график 2a), ее инфракрасным спектром нарушенного полного внутреннего отражения с Фурье-преобразованием (ATR-FTIR) (график 6a), ее кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (график 4a), ее спектром твердотельного ЯМР (SS-NMR) (график 8a), параметрами ее монокристалла, как определено в таблице 1, и ее кристаллической структурой (формула 1), полученной посредством рентгеноструктурного анализа ее монокристаллов (XRC).
Как обсуждалось выше в настоящем документе, кристаллическая композиция вещества, раскрытого в настоящем документе, может быть получена из аморфной (т.е. некристаллической) {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты. Получение аморфной {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты раскрыто в WO 2009/065406, которая включена в настоящий документ посредством ссылки.
1
6
Конкретный способ образования кристаллической формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты включает в себя растворение аморфного соединения в сухом растворителе или смеси растворителей. К предпочтительным растворителям относятся линейные или разветвленные С-С-алкиловые спирты, такие как метанол и этанол.
Предпочтительно, растворитель нагревают, аморфное соединения растворяют в нем до концентрации, приблизительно соответствующей насыщению, и раствор, полученный в результате этого, фильтруют, после чего ему дают возможность охлаждаться до температуры, при которой полное количество растворенного вещества больше не является растворимым в указанном растворителе и начинается кристаллизация. Затем кристаллизации дают возможность продолжаться (необязательно, с охлаждением суспензии) до предполагаемого завершения. Кристаллы отфильтровывают и сушат (необязательно, в вакууме при повышенной температуре).
1
6
1
6
Другой конкретный двухстадийный однореакторный способ образования кристаллической формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты включает в себя растворение C-C-алкилового сложного эфира указанного соединения (такого как метиловый или этиловый сложный эфир) в C-C-алкиловом спирте (таком как этанол) с последующим добавлением, по меньшей мере, молярного эквивалента водного гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия) и перемешиванием реакционной смеси в течение продолжительного периода (например, в течение ночи), тем самым проводя гидролиз алкиловой сложноэфирной группы.
Осаждение кристаллической формы Х инициируют концентрированием гидролитической смеси с последующим доведением рН примерно до 5,3 подходящей кислотой (такой как фосфорная кислота, хлористоводородная кислота или уксусная кислота) и разбавлением водой. Затем кристаллизации дают возможность продолжаться (необязательно, с охлаждением суспензии) до предполагаемого завершения. Кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат (необязательно, в вакууме при повышенной температуре).
Таким образом, настоящее изобретение в отдельном варианте осуществления предоставляет способ получения кристаллической формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, который включает в себя либо:
a. растворение аморфной формы {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в сухом растворителе или смеси растворителей, предпочтительно, посредством нагревания, до тех пор, пока не будет растворено количество, приблизительно равное насыщению,
b. фильтрование полученного горячего раствора, которому затем дают возможность охлаждаться до температуры, при которой полное количество указанного соединения больше не является растворимым в указанном растворителе и начинается кристаллизация,
c. предоставление возможности кристаллизации продолжаться до предполагаемого завершения,
d. охлаждение полученной суспензии кристаллов, выделение кристаллического продукта посредством фильтрования и его сушка (необязательно, в вакууме при повышенной температуре),
либо:
1
6
1
6
1. растворение C-C-алкилового сложного эфира {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в C-C-алкиловом спирте (таком как метанол или этанол) и добавление, по меньшей мере, молярного эквивалента водного щелочного гидроксида (такого как гидроксид натрия),
2. перемешивание реакционной смеси в течение продолжительного периода (например, в течение ночи), предпочтительно, при комнатной температуре,
3. концентрирование реакционной смеси в вакууме примерно до половины объема, с последующим добавлением воды примерно до первоначального объема,
4. доведение рН примерно до 5,3 50%-ной уксусной кислотой и перемешивание полученной смеси в течение нескольких часов (необязательно, с охлаждением), в течение которых продукт медленно кристаллизуется,
5. выделение кристаллического продукта посредством фильтрования, его промывание водой и его сушка (необязательно, в вакууме при повышенной температуре).
1
6
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения процесс получения кристаллической формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты проводят в растворителе, выбранном из линейных или разветвленных C-C-алкиловых спиртов, таких как метанол.
Фармацевтические препараты и способы лечения
В терапии форму Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению обычно применяют в виде фармацевтической композиции. Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, применяемой как для ветеринарии (включая лечение млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки), так и для медицинской помощи людям, причем указанная композиция содержит форму Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты (необязательно, вместе с одним или более других терапевтически активных соединений) совместно с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем. Указанный эксципиент должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и невредным для его реципиента.
В целях удобства, активный ингредиент составляет от 10 до 3000 м.д. массы готовой лекарственной формы (например, 15-2800 м.д., 20-2500 м.д., 25-2400 м.д. или 30-1000 м.д.).
st
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть в единичной дозированной форме, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, эликсиры, сиропы, эмульсии, ампулы, суппозитории или парентеральные растворы или суспензии; для перорального, парентерального, внутриглазного, чрескожного, внутрисуставного, местного, внутрилегочного, интраназального, буккального или ректального введения или для введения любым другим образом, соответствующим готовой лекарственной форме соединений, применяемых в нефрологии, и в согласии с принятой практикой, как это описано в монографии Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins. В композиции согласно настоящему изобретению активный компонент может присутствовать в количестве от 10 до 3000 м.д. массы композиции (например, 15-2800 м.д., 20-2500 м.д., 25-24000 м.д. или 30-1000 м.д.).
Для перорального введения в форме таблетки или капсулы форму X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты можно подходящим образом комбинировать с оральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, к смеси, если это допустимо, можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтегранты, отдушки и красящие вещества. К подходящим связующим относятся, например, лактоза, глюкоза, крахмал, желатин, камедь акации, камедь трагаканта, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. К смазывающим веществам относятся, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или им подобные вещества. К дезинтегрантам относятся, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая камедь или им подобные вещества. К дополнительным эксципиентам для капсул относятся макроголы или липиды.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, форму X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты смешивают с одним или более эксципиентов (таких как эксципиенты, описанные выше) и с другими фармацевтическими разбавителями (такими как вода) для изготовления твердого предварительно подготовленного препарата композиции, содержащего однородную смесь {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты. Термин «однородная смесь» следует понимать в смысле, означающем, что форма X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты равномерно диспергирована в указанной композиции, так что эту композицию можно легко разделять на одинаково эффективные единичные дозированные формы, такие как таблетки или капсулы. Указанный предварительно подготовленный препарат композиции можно затем разделять на единичные дозированные формы, содержащие примерно от 0,01 до 0,1 мг формы X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
В виде дозированной единицы форму X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты можно вводить один или более раз в день с соответствующими интервалами, однако всегда с учетом состояния пациента и согласно предписаниям лечащего врача. В целях удобства, дозированная единица готового лекарственного препарата содержит от 0,005 мг до 0,5 мг формы X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты.
Подходящие дозированные препараты формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению будут зависеть, среди прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, требующего лечения, и других факторов, хорошо известных лечащему врачу. Форму X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты можно вводить перорально, парентерально или местно, согласно разным схемам дозирования (например, ежедневно или с недельными интервалами). Обычная единичная доза будет в диапазоне от 0,0001 до 0,001 мг/кг массы тела. Форму X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты можно вводить в виде болюса (т.е. вводить сразу всю дневную дозу) или разделенной на дозы два или более раз в день.
th
Если лечение включает в себя введение другого терапевтически активного соединения, рекомендуется проконсультироваться с Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, относительно дозирования указанных соединений. Введение формы X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты согласно настоящему изобретению с одним или более других активных соединений может быть одновременным или последовательным.
Жидкие готовые препараты для перорального или парентерального введения формы X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты представляют собой, например, водные растворы, сиропы, водные или масляные суспензии и эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. К диспергирующим или суспендирующим средствам, подходящим для водных суспензий, относятся синтетические или натуральные камеди, такие как трагакант, альгинат, камедь акации, декстран, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, желатин, метилцеллюлоза или поливинилпирролидон.
Для парентерального введения (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, подкожной или внутривенной инъекции или инфузии) фармацевтическая композиция, предпочтительно, содержит форму X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, растворенную или солюбилизированную в подходящем фармацевтически приемлемом растворителе. Для парентерального введения композиция согласно настоящему изобретению может включать в себя стерильный водный или неводный растворитель (в частности, воду, изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы, буферный раствор) или другой растворитель, традиционно применяемый для парентерального введения терапевтически активных веществ. Композицию можно стерилизовать - например, фильтрацией через фильтр, задерживающий бактерии, добавлением к композиции стерилизующего вещества, облучением или нагреванием композиции. В качестве альтернативы, форма X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты может быть предоставлена в виде стерильного твердого препарата (например, в виде порошка, высушенного из замороженного состояния), который растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед применением.
Композиция, предназначенная для парентерального введения, может дополнительно содержать традиционные добавки, такие как стабилизаторы, буферные вещества или консерванты (например, антиоксиданты, такие как метилгидроксибензоат или им подобные вещества).
Композиции для ректального введения могут быть в форме суппозитория, содержащего форму X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты и носитель (такой как масло какао), или в форме клизмы.
Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут быть в виде стерильного водного препарата формы X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, которая может быть в микрокристаллической форме, например, в виде водной микрокристаллической суспензии. Для предоставления активного ингредиента для внутрисуставного или внутриглазного введения можно также применять липосомальные препараты или биодеградируемые полимерные системы.
К композициям, подходящим для местного применения, включая лечение глазных болезней, относятся жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликты, эмульсии типа «масло в воде» или «вода в масле», такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Для местного применения форма X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты обычно может присутствовать в количестве от 0,01 до 20% массы композиции (например, от 0,1% до примерно 10%), но может также присутствовать в количестве, составляющем примерно до 50% композиции.
Композиции для лечения глазных болезней могут, предпочтительно, дополнительно содержать циклодекстрин.
К композициям, подходящим для введения в нос или в щечный карман или для ингаляции, относятся порошки, самостоятельно или принудительно пульверизирующиеся препараты, такие как аэрозоли и атомайзеры. Такие композиции могут содержать форму X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в количестве, составляющем 0,01-20% массы композиции (например, 2%).
Композиция может дополнительно содержать один или более других активных компонентов, традиционно применяемых для лечения физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает в себя применение формы X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение далее будет представлено нижеследующими неограничивающими примерами.
Экспериментальная часть
Инструментальные методики
Рентгеновская порошковая дифракция (XRPD): Дифрактограмму получали на обычном дифрактометре X'pert PRO MPD от PANalytical, конфигурированном для геометрии пропускания и оснащенном детектором PIXcel. Для непрерывного сканирования в диапазоне 2θ от 3 до 30° использовали излучение источника CuKα с λ=1,5418 Å с напряжением генератора 40 кВ и током 45 мА. Шаг по 2θ составлял 0,0070°, время шага - 148,92 с. Образцы осторожно размещали плоским слоем в лунке 96-луночного планшета для измерений пропускания. Планшет перемещали вперед и назад в направлении Х, все эксперименты проводили при комнатной температуре.
Рентгеновская дифракция на монокристаллах (XRC): данные получали с использованием дифрактометра Bruker SMART Apex с двухкоординатным детектором CCD (температура: 120(2) K; излучение MoKα, λ=0,7107 Å; способ сбора данных: сканирование ω/2q). Дополнительные подробности можно найти в примере 4. Программа, использованная для расчета структуры: SHELXS97 (Sheldrick, 1990); программа, использованная для уточнения структуры: SHELXL97 (Sheldrick, 1997).
-1
Спектроскопия ATR-FTIR (инфракрасная спектроскопия нарушенного полного внутреннего отражения с Фурье-преобразованием): Спектр записывали на приборе FTIR модели Equinox 55 или Tensor 27 от Bruker, оснащенном блоком GoldenGate ATR от SPECAC. Использованное спектральное разрешение - 3 см.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC): для DSC-экспериментов применяли систему Perkin Elmer DSC8500. Для измерений использовали образцы с массой, примерно равной 0,5-3 мг. Для анализа использовали алюминиевую ячейку, герметизируемую под давлением, создаваемым при ручном нажатии на каждую из частей ячейки. Температуру повышали от -60 до 270°С со скоростью 20°С/мин. В качестве продувочного газа использовали газообразный азот со скоростью потока, равной 20 мл/мин.
Термогравиметрический анализ (TGA): для TGA-экспериментов применяли систему Perkin Elmer Pyris 1 TGA. Примерно 10-20 мг образца загружали в керамическую ячейку для измерений. Температуру повышали от 25 до 350°С со скоростью 10°С/мин. В качестве продувочного газа использовали газообразный азот со скоростью потока, равной 40 мл/мин.
13
13
13
3
4
Твердотельный ядерный магнитный резонанс (SS NMR): Спектр твердотельного С-ЯМР получали в Инструментальном центре для твердотельной ЯМР-спектроскопии (Instrument Centre for Solid-State NMR spectroscopy, University of Aarhus). Использовали ЯМР-спектрометр Varian Unity-INOVA с магнитным полем напряженностью 7,04 Тл, работающий при 75,42 МГц для C. Применяли 5-мм датчик CP/MAS TLT собственного изготовления с частотой вращения 5,0 кГц. Спектр C получали, используя стандартную последовательность импульсов перекрестной поляризации с временем контакта 1,6 мс, задержкой релаксации 4 сек, временем выдержки 10 мкс, спектральной шириной 50 кГц, при температуре окружающей среды. Протонное расщепление осуществляли расщепляющим полем с частотой 95 кГц. Ротор из SiN размером 5 мм имеет емкость для образцов объемом 110 мкл, он содержал приблизительно 100 мг образца. Обработка спектра состояла из обнуления (32K реальных точек), экспоненциального умножения и расширения линии 10 Гц. Спектр соотносили с внешним образцом TMS (тетраметилсилана).
Диапазоны погрешностей, данные в настоящей заявке для спектроскопических характеристик, включая указанные в формуле изобретения, могут быть более или менее зависимыми от факторов, хорошо известных квалифицированному специалисту в области спектроскопии; они могут зависеть, например, от таких особенностей получения образца, как распределение частиц по размерам, или от того, является ли кристаллическая форма частью готового препарата, от состава готового препарата, а также от инструментальных флуктуаций и других факторов.
Диапазон погрешностей в пределах ±5 включает в себя, но не ограничивается ими, вариации в пределах ±5, ±4, ±3, ±2, ±1, ±0,5, ±0,4, ±0,3, ±0,2 и ±0,1; диапазон погрешностей в пределах ±3 включает в себя, но не ограничивается ими, вариации в пределах ±3, ±2, ±1, ±0,5, ±0,4, ±0,3, ±0,2 и ±0,1; диапазон погрешностей в пределах ±1 включает в себя, но не ограничивается ими, вариации в пределах ±0,9, ±0,8, ±0,7, ±0,6, ±0,5, ±0,4, ±0,3, ±0,2 и ±0,1; и диапазон погрешностей в пределах ±0,2 включает в себя, но не ограничивается ими, вариации в пределах ±0,2, ±0,15, ±0,1, ±0,09, ±0,08, ±0,07, ±0,06, ±0,05, ±0,04, ±0,03, ±0,02 и ±0,01.
Характеризация
В дополнение к характеризующим анализам, проводимым с применением XRPD, XRC, DSC, ATR-FTIR и SS NMR, обсуждавшимся выше в настоящем документе, определяли растворимость форм С и Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты как функции рН и в МеОН. Можно сделать вывод о том, что при температуре окружающей среды растворимость формы Х является более высокой, чем растворимость формы С (см. таблицу 6).
Испытание на стабильность в условиях стресса
Полиморф формы С, формы Х и смеси двух полиморфных форм С+Х испытывали при разных условиях температуры и относительной влажности на наличие признаков трансформации твердого состояния. Испытания на стабильность в условиях стресса проводили при трех комбинациях условий: 60°С, 60°С при 75%-ной относительной влажности и 80°С при 75%-ной относительной влажности, образцы анализировали после 1, 2 и 4 недель, т.е. после 7, 14 и 28 дней.
Один флакон с завинчивающейся крышкой емкостью 1,8 мл (27267-U, Supelco), содержавший 50 и 100 мг {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты, испытывали при индивидуальной комбинации условий. Флаконы, предназначенные для тестирования при 60°С, закрывали черной крышкой из твердого полипропилена черного цвета с прокладкой из PTFE (27416, Supelco) и помещали в термостатируемый нагревательный шкаф. Флаконы, предназначенные для тестирования при 60°С и 75%-ной относительной влажности, а также при 80°С и 75%-ной относительной влажности, помещали без крышек в эксикатор, содержавший насыщенный раствор NaCl. Этот эксикатор затем помещали в термостатируемый нагревательный шкаф.
Спустя 1, 2 и 4 недели образцы обследовали следующим образом:
1. По внешнему виду
2. Исследуя наличие загрязнений с использованием HPLC
3. Проводя характеризацию полиморфа
Все испытанные образцы выдержали 4-недельные испытания на стабильность в условиях стресса при 60°С, при 60°С и 75%-ной относительной влажности и при 80°С и 75%-ной относительной влажности без какой-либо трансформации твердого состояния.
Препаративные примеры
Пример 1
Получение аморфной {4-[(1R, 3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты
Стадия 1: Этиловый сложный эфир {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты
3
3
4
Этиловый сложный эфир [4-((1R)-3-оксо-циклопентил)фенокси]уксусной кислоты (см. WO 2009/065406) (40,0 г, 153 ммоль) и (R)(+)-1-нафталин-1-илэтиламин (28,7 г, 168 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (1,4 л) и концентрированной уксусной кислоте (87,2 мл). Прозрачный раствор оранжевого цвета перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего в течение 30 минут порционно добавляли NaBH(OAc) (51,7 г, 244 ммоль). Спустя 24 часа HPLC показала присутствие 12% оставшегося исходного материала, и было добавлено дополнительное количество NaBH(OAc), однако некоторое количество исходного материала все еще сохранялось. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO и концентрировали в вакууме, получая масло светло-коричневого цвета. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии со смесью гексана, этилацетата, изопропанола и триэтиламина (79:19:1,5:0,5), получая желаемый диастереоизомер. Выход: 5,9 г. Чистота согласно HPLC>96%.
Условия HPLC: поток = 0,8; колонка Ascentis (R) Express C18; элюент: 50% 0,025 M уксусной кислоты, 50% ацетонитрила, pH 5,5.
Стадия 2: Омыление этилового сложного эфира {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты для получения {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты
Этиловый сложный эфир {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты (0,214 г, 0,51 ммоль) добавляли к смеси метанола (2,35 мл) и воды (0,78 мл). К этой смеси молочно-белого цвета добавляли 2н. водный раствор LiOH (2,05 мл, 4,1 ммоль). После перемешивания примерно в течение 10 минут при комнатной температуре реакционная смесь приобретала вид прозрачного раствора светло-желтого цвета. Этот раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Спустя 20 часов этот раствор слегка сконцентрировали в вакууме и добавляли дополнительные 5 мл воды. Продукт осаждали, добавляя 4н. HCl (2,4 мл) при интенсивном перемешивании. Величину рН доводили до 5, добавляя 2н водный раствор LiOH. Осадок собирали фильтрованием, получая неочищенную аморфную {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусную кислоту. Выход: 0,19 г (95%).
Пример 2
Кристаллизация формы X {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты
40 мг аморфного соединения (вышеописанный пример 1) помещали в реакционный флакон для микроволновой печи и медленно добавляли 1 мл МеОН при нагревании тепловым пистолетом до растворения всего материала. Горячий раствор фильтровали с помощью 0,45-мкм шприцевого фильтра (перед применением фильтр нагревали до 50°С) и затем помещали в 5°С для медленного образования кристаллической формы Х.
Пример 3
Двухстадийная однореакторная процедура кристаллизации формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты непосредственно из реакционной смеси омыления
Этиловый сложный эфир {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты (20 г, 47,9 ммоль) растворяли в этаноле (160 мл). Добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (160 мл) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Этот раствор концентрировали в вакууме примерно до половины объема и добавляли воду (130 мл). Величину рН доводили примерно до 5,3, добавляя 50%-ную уксусную кислоту. После нескольких часов перемешивания при комнатной температуре, в течение которых продукт медленно кристаллизовался, реакционную смесь фильтровали, продукт промывали водой и сушили в вакууме в течение двух дней. Выход: 17 г.
Пример 4
Структура формы Х {4-[(1R,3S)-3-((R)-1-нафталин-1-илэтиламино)циклопентил]фенокси}уксусной кислоты по данным XRC монокристалла
Был обследован типичный кристалл, полученный кристаллизацией из разбавленного раствора в МеОН в условиях медленного испарения, и с использованием дифрактометра Bruker Smart при 120 К были собраны данные с разрешением 0,9 Å. Расчет кристаллической структуры и ее уточнение осуществляли, используя систему SHELXTL-97. См. Sheldrick, G.M., 1990 и 1997.
В расчет были включены атомы водорода на фиксированных идеальных позициях. Все сдвиги, рассчитанные в конечном цикле уточнения по методу наименьших квадратов, составляли менее 0,1 от их соответствующих стандартных отклонений, а конечный индекс R равнялся 7,87%. Конечная разность результатов Фурье-преобразования не выявила ни одной пропущенной или неправильно позиционированной электронной плотности.
Детали кристаллической структуры представлены выше в таблице 1. Экспериментальные подробности, относящиеся к определению монокристаллической структуры, приведены в таблице 2. Избранные атомные координаты, параметр эквивалентного изотропного смещения и коэффициенты занятости представлены в таблице 3. Длины связей и углы между связями приведены в таблице 4 и таблице 5.
Пример 5
Определение растворимости
Растворимость в воде формы С и формы Х определяли как функцию рН при 25°С в 0,1н. HCl (pH 1,0) и в фосфатных буферных растворах Соренсена при рН 2,0, 4,0, 6,0 и 8,0. Для каждого значения рН проводили два индивидуальных определения. Форму C или форму X отвешивали в сцинтилляционные флаконы (11 мг для pH 1, 4 мг для pH 2-8) и добавляли 4 мл 0,1н. HCl или буфера. Флаконы встряхивали в течение 24 часов при 25°С. Спустя 24 часа проверяли наличие во флаконе нерастворившегося материала. Суспензии фильтровали через 0,45-мкм фильтр, который предварительно насыщали приблизительно в 0,5 мл фильтрата. Фильтраты, полученные в результате этого, разбавляли и анализировали посредством HPLC по стандартной кривой. Результаты, представленные в таблице 6, позволяют сделать вывод о том, что при комнатной температуре растворимость формы Х является более высокой, чем растворимость формы С.