СПОСОБЫ РЕГУЛЯЦИИ МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ И ПЕПТИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В НИХ

1. Способ ингибирования экзоцитозного высвобождения, по меньшей мере, одного медиатора воспаления, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки, включающий контакт, по меньшей мере, одной воспалительной клетки, которая содержит, по меньшей мере, один воспалительный медиатор, содержащийся в везикуле внутри клетки, по меньшей мере, с одним пептидом, выбираемым из группы, состоящей из MANS пептида и его активного фрагмента, в эффективном количестве для снижения высвобождения указанного медиатора воспаления из указанной воспалительной клетки по сравнению с высвобождением указанного медиатора воспаления из такого же типа воспалительной клетки, которое возникает в отсутствие указанного, по меньшей мере, одного пептида.
2. Способ по п.1, где указанным пептидом является MANS пептид, включающий SEQ ID NO:1.
3. Способ по п.1, где указанный активный фрагмент включает, по меньшей мере, один миристоилированный N-концевой фрагмент SEQ ID NO:1, включающий, по меньшей мере, шесть аминокислот, где первая аминокислота указанного фрагмента начинается с N-концевого глицина SEQ ID NO:1.
4. Способ по п.3, где указанный активный фрагмент может быть выбран из группы, состоящей из N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAV (SEQ ID NO:20); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAA (SEQ ID NO:3); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERPGEA (SEQ ID NO:4); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERPGE (SEQ ID NO:5); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERPG (SEQ ID NO:6); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERP (SEQ ID NO:7); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAER (SEQ ID NO:8); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAE (SEQ ID NO:9); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAA (SEQ ID NO:10); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAA (SEQ ID NO:11); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEA (SEQ ID NO:12); N-миристоил-GAQFSKTAAKGE (SEQ ID NO:13); N-миристоил-GAQFSKTAAKG (SEQ ID NO:14); N-миристоил-GAQFSKTAAK (SEQ ID NO:15); N-миристоил-GAQFSKTAA (SEQ ID NO:16); N-миристоил-GAQFSKTA (SEQ ID NO:17); N-миристоил-GAQFSKT (SEQ ID NO:18) и N-миристоил-GAQFSK (SEQ ID NO:19).
5. Способ по п.1, где указанной воспалительной клеткой является лейкоцит.
6. Способ по п.1, где указанной воспалительной клеткой является гранулоцит.
7. Способ по п.1, где указанную воспалительную клетку выбирают из группы, состоящей из нейтрофила, базофила, эозинофила и их комбинации.
8. Способ по п.1, где указанной воспалительной клеткой является моноцит или макрофаг.
2
558
9. Способ по п.1, где указанный воспалительный медиатор выбирают из группы, состоящей из миелопероксидазы (МРО), эозинофильной пероксидазы (ЕРО), главного основного белка (МВР), лизозима, гранзима, гистамина, протеогликана, протеазы, хемотаксического фактора, цитокина, метаболита арахидоновой кислоты, дефензина, бактерицидного белка, повышающего проницаемость (BPI), эластазы, катепсина G, катепсина В, катепсина D, бета-D-глюкуронидазы, альфа-маннозидазы, фосфолипазы А, хондроитин-4-сульфата, протеиназы 3, лактоферрина, коллагеназы, активатора комплемента, рецептора комплемента, рецептора N-формиметиониллейцилфенилаланина (FMLP), рецептора ламинина, цитохрома b, хемотаксического фактора моноцитов, гистаминазы, белка, связывающего витамин В12, желатиназы, активатора плазминогена, бета-D-глюкуронидазы и их комбинации.
10. Способ по п.1, где указанный медиатор воспаления выбирают из группы, состоящей из миелопероксидазы (МРО), эозинофильной пероксидазы (ЕРО), главного основного белка (МВР), лизозима, гранзима и их комбинации.
11. Способ по п.1, где указанное эффективное количество указанного пептида включает ингибирующее дегрануляцию количество MANS пептида или его активного фрагмента, которое снижает количество медиатора воспаления, высвобождаемое, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки, от около 1% до около 99%, по сравнению с количеством, высвобождаемым, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки в отсутствие MANS пептида или его активного фрагмента.
12. Способ по п.1, где указанное эффективное количество указанного пептида включает ингибирующее дегрануляцию количество MANS пептида или его активного фрагмента, которое снижает количество воспалительного медиатора, высвобождаемое, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки, между около 5-50% до около 99%, по сравнению с количеством, высвобождаемым, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки в отсутствие MANS пептида или его активного фрагмента.
13. Способ ингибирования высвобождения, по меньшей мере, одного медиатора воспаления, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки в ткани и/или жидкости пациента, включающий
введение в ткань и/или жидкость указанного пациента, где указанная ткань и/или указанная жидкость включает, по меньшей мере, одну воспалительную клетку, содержащую, по меньшей мере, один медиатор воспаления, содержащийся в везикуле внутри клетки, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, один пептид, выбираемый из группы, состоящей из MANS пептида и его активного фрагмента в терапевтически эффективном количестве для снижения высвобождения указанного медиатора воспаления, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки по сравнению с высвобождением указанного медиатора воспаления, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки того же типа, которое возникает в отсутствие указанного, по меньшей мере, одного пептида.
14. Способ по п.13, где указанное снижение высвобождения медиатора воспаления включает блокаду или ингибирование механизма, который высвобождает медиатор воспаления из указанной воспалительной клетки.
15. Способ по п.13, где указанным пептидом является MANS пептид, включающий SEQ ID NO:1.
16. Способ по п.13, где указанный активный фрагмент включает, по меньшей мере, один миристоилированный N-концевой фрагмент SEQ ID NO:1, включающий, по меньшей мере, шесть аминокислот, где первая аминокислота указанного фрагмента начинается с N-концевого глицина SEQ ID NO:1.
17. Способ по п.16, где указанный активный фрагмент может быть выбран из группы, состоящей из N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAV (SEQ ID NO:20); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAA (SEQ ID NO:3); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERPGEA (SEQ ID NO:4); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERPGE (SEQ ID NO:5); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERPG (SEQ ID NO:6); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAERP (SEQ ID NO:7); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAER (SEQ ID NO:8); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAAE (SEQ ID NO:9); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAAA (SEQ ID NO:10); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEAA (SEQ ID NO:11); N-миристоил-GAQFSKTAAKGEA (SEQ ID NO:12); N-миристоил-GAQFSKTAAKGE (SEQ ID NO:13); N-миристоил-GAQFSKTAAKG (SEQ ID NO:14); N-миристоил-GAQFSKTAAK (SEQ ID NO:15); N-миристоил-GAQFSKTAA (SEQ ID NO:16); N-миристоил-GAQFSKTA (SEQ ID NO:17); N-миристоил-GAQFSKT (SEQ ID NO:18) и N-миристоил-GAQFSK (SEQ ID NO:19).
18. Способ по п.13, где указанной воспалительной клеткой является лейкоцит.
19. Способ по п.13, где указанной воспалительной клеткой является гранулоцит.
20. Способ по п.13, где указанную воспалительную клетку выбирают из группы, состоящей из нейтрофила, базофила, эозинофила и их комбинации.
21. Способ по п.13, где указанной воспалительной клеткой является моноцит или макрофаг.
2
558
22. Способ по п.13, где указанный медиатор воспаления выбирают из группы, состоящей из миелопероксидазы (МРО), эозинофильной пероксидазы (ЕРО), главного основного белка (МВР), лизозима, гранзима, гистамина, протеогликана, протеазы, хемотаксического фактора, цитокина, метаболита арахидоновой кислоты, дефензина, бактерицидного белка, повышающего проницаемость (BPI), эластазы, катепсина G, катепсина В, катепсина D, бета-D-глюкуронидазы, альфа-маннозидазы, фосфолипазы А, хондроитин-4-сульфата, протеиназы 3, лактоферрина, коллагеназы, активатора комплемента, рецептора комплемента, рецептора N-формиметиониллейцилфенилаланина (FMLP), рецептора ламинина, цитохрома b, хемотаксического фактора моноцитов, гистаминазы, белка, связывающего витамин В12, желатиназы, активатора плазминогена, бета-D-глюкуронидазы и их комбинации.
23. Способ по п.13, где указанный медиатор воспаления выбирают из группы, состоящей из миелопероксидазы (МРО), эозинофильной пероксидазы (ЕРО), главного основного белка (МВР), лизозима, гранзима и их комбинации.
24. Способ по п.13, где указанное эффективное количество указанного пептида включает ингибирующее дегрануляцию количество MANS пептида или его активного фрагмента, которое снижает количество медиатора воспаления, высвобождаемое, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки, от около 1% до около 99%, по сравнению с количеством, высвобождаемым, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки в отсутствие MANS пептида или его активного фрагмента.
25. Способ по п.13, где указанное эффективное количество указанного пептида включает ингибирующее дегрануляцию количество MANS пептида или его активного фрагмента, которое снижает количество воспалительного медиатора, высвобождаемое, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки, между около 5-50% до около 99%, по сравнению с количеством, высвобождаемым, по меньшей мере, из одной воспалительной клетки в отсутствие MANS пептида или его активного фрагмента.
26. Способ по п.13, где указанный пациент страдает от респираторного заболевания.
27. Способ по п.26, где указанное респираторное заболевание выбирают из группы, состоящей из астмы, хронического бронхита и ХОБЛ.
28. Способ по п.13, где указанным пациентом является млекопитающее.
29. Способ по п.28, где указанное млекопитающее выбирают из группы, состоящей из людей, собак, лошадей и кошек.
30. Способ по п.13, где указанное введение выбирают из группы, состоящей из местного введения, парентерального введения, ректального введения, легочного введения, назального введения и перорального введения.
31. Способ по п.30, где указанное легочное введение выбирают из группы введения в виде аэрозоля при помощи ингалятора сухого порошка, ингалятора с дозирующим клапаном и небулайзером.
32. Способ по п.13, дополнительно включающий введение указанному пациенту второй молекулы, выбираемой из группы, состоящей из антибиотика, противовирусного соединения, антипаразитарного соединения, противовоспалительного соединения и иммунодепрессанта.
33. Способ по п.13, где указанный пациент страдает от заболевания, выбираемого из группы, состоящей из заболевания кишечника, заболевания кожи, аутоиммунного заболевания, болевого синдрома и их комбинации.
34. Способ по п.33, где указанное заболевание кишечника выбирают из группы, состоящей из язвенного колита, болезни Крона и синдрома раздраженного кишечника.
35. Способ по п.33, где указанное заболевание кожи выбирают из группы, состоящей из розовых угрей, экземы, псориаза и тяжелого акне.
36. Способ по п.13, где указанный пациент страдает от артрита или муковисцидоза.