СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛИМИДАЗОЛА
METHOD FOR PREPARING 2-METHYLIMIDAZOLE

Изобретение относится к способу получения 2-метилимидазола, который является реактивом для получения фармацевтических препаратов, сельскохозяйственных химикатов, вспомогательных смазочных материалов, порошковых красок, катализаторов органических реакций, ускорителем отверждения эпоксидных смол.
Из каталитических способов наиболее известен метод получения 2-метилимидазола дегидрированием соответствующего имидазолина. Дегидрирование проводят при 220-230°С в жидкой фазе в присутствии непирофорного никелевого катализатора в среде дифенилоксида. Выход 2-метилимидазола составляет 90% [1]. Недостатками процесса являются повышенная температура реакции, его периодичность и двухстадийность, состоящая в необходимости предварительно синтезировать 2-метилимидазолин, например, из этилендиамина и уксусной кислоты [2].
Еще одним способом получения 2-метилимидазола является синтез из этилендиамина и уксусной кислоты в присутствии алюмоплатинового катализатора, содержащего 0,9% хлора. Процесс ведут при 390-410°С. Установлено, что введение галоида увеличивает выход 2-метилимидазола в длительных реакционных циклах [3]. Недостатком способа является необходимость использования галоидсодержащего катализатора, что усложняет его приготовление и требует периодической подпитки хлором путем его оксихлорирования, а также цикличность реакции.
Существует способ получения 2-метилимидазола путем ацетилирования этилендиамина при 370-400°С и разбавлении водородом в присутствии отработанного алюмоплатинового катализатора риформинга, отличающийся тем, что в качестве ацетилирующего агента используют уксусный ангидрид [4]. Достоинство метода синтеза состоит в том, что замена уксусной кислоты на ангидрид привела к заметному повышению выхода 2-метилимидазола. Недостатками данного метода являются высокая температура синтеза и использование дорогостоящего платинового катализатора.
Наиболее доступной является методика синтеза 2-метилимидазола путем конденсации аммиака, ацетальдегида и глиоксаля (метод Дебу), позволяющая получать целевой продукт высокого качества с приемлемым выходом.
3
2
4
2
2
2
Известен способ получения 2-метилимидазола при взаимодействии 20%-ного водного раствора аммиака в течение часа со смесью, состоящей из 40%-го водного раствора глиоксаля и ацетальдегида при температуре 40°С и дальнейшей выдержке реакционной массы при 80°С в течение 2 час. Мольное соотношение NH:CHO:CHO составляет 3:1:1. Продукт выделяют вакуумной дистилляцией. Выход 2-метилимидазола составляет 85% от теоретического [5]. Недостатками этого способа являются низкая чистота получаемого продукта, а также повышенный расход аммиака.
Предложен способ получения 2-алкилимидазолов с прямой и разветвленной цепью и количеством атомов углерода от 1 до 17 путем конденсации альдегида при температуре 50÷90°С и рН=6÷8 и при необходимости в токе азота. При этом в качестве основных реагентов используется бисульфит глиоксаля, избыток аммонийной соли слабой кислоты в водно-спиртовой среде. Недостатками данного метода являются необходимость предварительного получения бисульфита глиоксаля, а также наличие растворителя (спиртовая основа), приводящее к удорожанию процесса, и необходимость контроля рН среды [6].
Известен способ получения 2-метилимидазола при взаимодействии водного раствора бикарбоната аммония с ацетальдегидом и 40% водным раствором глиоксаля при перемешивании при комнатной температуре в течение 2-х часов. Выход соли имидазола 95%. Продукт был выделен путем вакуумной дистилляция с последующей перекристаллизацией из смеси растворителей тетрагидрофуран/гексан [7]. К недостаткам данного способа следует отнести наличие дополнительной стадии выделения целевого продукта из его соли, приводящей к снижению выхода 2-метилимидазола, многокомпонентный состав растворителей, необходимых для перекристаллизации продукта реакции.
Известен способ получения 2-метилимидазола путем взаимодействия охлажденного до 5°С раствора аммиака в течение 1,5 час с ацетальдегидом с дальнейшей выдержкой при температуре 10÷15°С в течение 2 часов, при комнатной температуре 1 час с последующим прибавлением 30%-ного водного раствора глиоксаля в течение 1,5 час и при температуре не более 40°С. Смесь выдерживают в течение 4 ч при 51÷63°С, охлаждают до 20°С и отфильтровывают от осадка, с последующим насыщением водного реакционного раствора хлоридом натрия и кристаллизацией целевого продукта из раствора органического растворителя. Мольное соотношение реагентов:
3
2
4
2
2
2
NH:CHO:CHO=3:1:1 [8]. Недостатками данного метода-прототипа являются наличие дополнительной стадии выделения - насыщение хлоридом натрия, многократная сушка продукта, длительность протекания синтеза.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения производных имидазола, в том числе и 2-метилимидазола [патент US 4719309 от 12.01.1988], путем смешения 40% водного глиоксаля, ацетальдегида и 20% водного аммиака при температуре 80 градусов в течение 2-х часов. Следующая стадия процесса включает нагревание целевого продукта в автоклаве в течение 3-х часов при 200 градусах над Cu/Al катализатором и последующую дистилляцию, в результате которой получают очищенный 2-метилимидазол, выход которого составляет 85%. Технический результат известного изобретения - разработка способа синтеза, отличающегося высоким выходом продукта.
Недостатком известного способа является сложность и длительность получения целевого продукта, необходимость использования автоклава, высоких температур (до 200 градусов) и катализатора.
Новая техническая задача - повышение выхода и качества целевого продукта и упрощение процесса выделения и очистки 2-метилимидазола за счет сокращения количества стадий выделения его из реакционной смеси.
Для решения поставленной задачи в способе получения 2-метилимидазола, включающем смешение 40% водного глиоксаля, ацетальдегида и водного аммиака с последующим выделением целевого продукта посредством дистилляции, используют 25% раствор аммиака, смешение ацетальдегида с аммиаком проводят при температуре 0÷5°С, после чего, при температуре не выше 60°С добавляют предварительно очищенный электродиализом от примесей глиоксаль, реагенты берут в соотношении аммиак:ацетальдегид:глиоксаль = 2:1:1, реакцию проводят при температуре 90-95°С в течение 3-х часов, также, выделяют целевой продукт путем вакуумной дистилляции при остаточном давлении 0,5-1,5 кПа и температуре паров 120-140°С с предварительной отгонкой воды.
Предварительная очистка раствора глиоксаля способствует повышению выхода 2-метилимидазола.
Следующим отличительным признаком является мольное соотношение исходных реагентов аммиак:ацетальдегид:глиоксаль = 2:1:1. Избыток глиоксаля и аммиака существенного положительного влияния на выход продукта не оказывает.
Также данный способ выгодно отличается высокой скоростью реакции за счет более высокой температуры синтеза 90-95°С, что приводит к сокращению продолжительности реакции до 3 часов. Оптимальное время выдержки реакционной смеси при температуре 90°С-95°С составляет 3 часа. Дальнейшее увеличение времени синтеза не способствует повышению выхода целевого продукта.
Проведение синтеза при 90-95°С обусловлено тем, что более высокие температуры синтеза (100°С и выше) приводят к вскипанию реакционной смеси, а меньшие - 80°С и ниже - к снижению выхода целевого продукта.
Ацетальдегид прикалывают таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 0÷5°С. Необходимость поддержания низкой температуры обусловлена тем, чтобы не допускать насыщения паров ацетальдегида, поскольку он закипает при 22°С.
Глиоксаль прикалывают таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 60°С, поскольку реакция является экзотермичной и при резком добавлении глиоксаля происходит бурное вскипание реакционной смеси.
Кроме того, для увеличения выхода 2-метилимидазола необходимо применять свежий раствор глиоксаля, поскольку при длительном хранении глиоксаль полимеризуется, что в конечном итоге способствует снижению выхода целевого продукта - 2-метилимидазола.
Выделение продукта производят путем вакуумной дистилляции при остаточном давлении 0,5-1,5 кПа и температуре паров 120-140°С с предварительной отгонкой воды.
Таким образом, использование заявляемых условий для синтеза 2-метилимидазола позволяет повысить выход целевого продукта до 90%.
В дальнейшем способ поясняется примерами.
ПРИМЕР 1
ост
В колбу с мешалкой, термометром, капельной воронкой загружают 140 г 25%-ного раствора аммиака, содержимое охлаждают до 5°С. К раствору аммиака при перемешивании осторожно дозируют при 0-5°С 45,3 г ацетальдегида, избегая разогревания смеси выше 5°С. К полученной смеси дозируют 153 г 40%-ного водного раствора глиоксаля, предварительно очищенного электродиализом от примесей, таким образом, чтобы температура реакционной смеси достигла 60°С. Далее реакционную смесь нагревают до 90-95°С и выдерживают при этой температуре в течение трех часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 60-65°С и подвергают вакуумной дистилляции, собирая фракцию 120-145°С при вакууме Р=0,5-1,5 кПа.
Полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество белого цвета с температурой плавления 141-143°С. Для повышения качества продукта проводят перекристаллизацию из толуола с добавлением активированного угля.
Выход 2-метилимидазола составляет 90% (от теоретического), при мольном соотношении исходных реагентов аммиак:ацетальдегид:глиоксаль = 2:1:1. Идентификацию полученного продукта осуществляют путем определения температуры плавления и анализа спектров ЯМР.
пл
2
3
Т=143.5-145°С; 1Н ЯМР(DO):8,019(д,2Н,СН(4,5)),3,221 (с,3Н,СН)
ПРИМЕР 2
В реактор через патрубок из мерника подают 3080 г 25%-ного раствора аммиака, и охлаждают до 0-5°С. При непрерывном перемешивании из второго мерника в реактор подают 997 г охлажденного ацетальдегида, не допуская разогревания смеси выше 5°С.
В реактор при перемешивании аммиачно-ацетальдегидной смеси из мерника через патрубок подают 3336 г 40%-ного раствора глиоксаля, предварительно очищенного электродиализом от примесей, при этом смесь саморазогревается до температуры 60°С. Подачей теплоносителя в рубашку реактора смесь нагревают до 90-95°С и выдерживают в течение 3 часов. По окончании выдержки реакционную смесь подвергают вакуумной дистилляции: при температуре 65-130°С отгоняют воду (аммиачно-щелочной дистиллят), далее при повышении температуры до 160-180°С выделяют целевой продукт - 2-метилимидазол. Выход 2-метилимидазола составляет 87% от теоретического.
Источники информации
1. Крафт М.Я., Кочергин П.М., Цыганова A.M., Шлихунова B.C., Кузнецова И.А., Алексеева Е.Н. Способ получения 2-метилимидазола. АС СССР №201418. Заявл. 28.08.1965. Опубл. 08.09.1967.
2. Крафт М.Я., Кочергин П.М., Цыганова A.M., Шлихунова B.C. Способ получения 2-метилимидазолина. АС СССР №180605. Заявл. 29.05.1964. Опубл. 09.10.1967.
3. Исагулянц Г.В., Гитис К.М., Коган С.Б., Раевская Н.И., Неумоева Г.Е., Подклетнова Н.М., Никитин В.И. Способ получения С-алкилимидазолов. Патент РФ №1726474. Заявл. 31.01.1990. Опубл. 15.04.1992.
4. Исагулянц Г.В., Гитис К.М., Раевская Н.И. Способ получения 2-метилимидазола. Патент РФ №2039047. Заявл. 28.11.1991. Опубл. 09.07.1995.
5. Mesch W. Preparation of imidazoles. Патент ФРГ №4719309. Заявл. 25.11.1985. Опубл. 12.01.1988.
6. Christidis Y., Depernet D. Imidazoles and 2-alkyl imidazoles and method for their manufacture. Патент Франция №4074054. Заявл. 30.03.1976. Опубл. 14.02.1978.
7. Arduengo A.J., Gentry F.P., Taverkere P.K., Simmons H.E. Патент США №6177575 В1. Заявл. 17.11.1998. Опубл. 23.01.2001.
8. Полозенко Г.Н., Шишкин В.А., Решетников В.П., Важдаева О.Б., Федотов П.И., Бастраков Н.И. Способ выделения и очистки 2-метилимидазола Патент РФ №2057125. Заявл. 28.01.1993. Опубл. 27.03.1996.