Первое российское исследование ассоциации полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 с развитием изолированной фибрилляции предсердий

ПЕРВОЕ РОССИЙСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА ге2200733 ХРОМОСОМЫ 4ц25 С РАЗВИТИЕМ ИЗОЛИРОВАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

Шульман В. А.1, Никулина С. Ю.1, Аксютина Н. В.1, Поплавская Е. Е.1, Назаров Б. В.1, Максимов В. Н.2

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной тахи-аритмией, этиология которой полностью не ясна до настоящего времени. В последнее время более пристальное внимание уделяется генетической детерминированности ФП.

Цель. Определить роль полиморфизма к2200733 на хромосоме 4^25 в развитии ФП в Российской популяции.

Материал и методы. Обследовано 76 пациентов с ФП и группа контроля в количестве 73 человека без сердечно-сосудистой патологии. Всем обследуемым проводились клинико-инструментальные и лабораторные исследования, а также молекулярно-генетическое исследование. Результаты. Выявлено статистически значимое преобладание генотипа ТТ (21,21% относительно 4,11%, р=0,015) и аллеля Т (34,85% относительно 19,86%, р=0,03) в группе больных с изолированной ФП при сравнении с группой контроля. Таким образом, генотип ТТ и аллель Т полиморфизма к2200733 хромосомы 4q25 могут служить предикторами возникновения изолированной ФП.

Российский кардиологический журнал 2016, 10 (138): 28-31

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-10-28-31

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, хромосома 4д25, к2200733.

1ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск; 2ФГБНУ Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины, Новосибирск, Россия.

Шульман В. А. — д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней №1, Никулина С. Ю. — д.м.н., профессор, зав. кафедры внутренних болезней №1, Аксютина Н. В.* — д.м.н., доцент кафедры внутренних болезней №1, Поплавская Е. Е. — аспирант кафедры внутренних болезней №1, Назаров Б. В. — к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней №1, Максимов В. Н. — д.м.н., зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): aks-n-v@yandex.ru

ОНП — однонуклеотидный полиморфизм, ФП — фибрилляция предсердий, ЭКГ — электрокардиография, ЭхоКГ — эхокардиография, С — цитозин, Т — тимин.

Рукопись получена 28.06.2016 Рецензия получена 31.08.2016 Принята к публикации 07.09.2016

FIRST RUSSIA-BASED STUDY OF POLYMORPHISM rs2200733 CHROMOSOME 4q25 ASSOCIATION WITH DEVELOPMENT OF THE LONE ATRIAL FIBRILLATION

Shulman V. A.1, Nikulina S.Yu.1, Aksyutina N. V.1, Poplavskaya E. E.1, Nazarov B. V.1, Maksimov V. N.2

Atrial fibrillation (AF) is one of the most prevalent tachyarrhythmias, with at date non fully understood etiology. Recently, the attention is paid to genetic determinants of AF.

Aim. To assess the role of rs2200733 polymorhpism on the chromosome 4q25 in development of AF in Russian population.

Material and methods. Totally, 76 patients studied with AF, and control group, number 73 persons without cardiovascular pathology. All participants underwent laboratory and genetic investigations.

Results. A statistically significant prevalence of genotype TT is found (21,21% vs 4,11%, p=0,015) and allele T (34,85% vs 19,86%, p=0,03) in the group of patients with the lone AF comparing to the controls. Therefore, TT genotype and T allele of

rs2200733 chromosome 4q25 could be predictors of unknown origin AF development.

Russ J Cardiol 2016, 10 (138): 28-31

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-10-28-31

Ключевые слова: atrial fibrillation, chromosome 4q25, rs2200733.

1V. F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk; 2Scientific-Research Institute of Therapy and Prevention, Novosibirsk, Russia.

Фибрилляция предсердий (ФП) остается одной из наиболее распространенных аритмий, ее частота в общей популяции составляет 1-2% [1], кроме того у части пациентов аритмия имеет скрытое течение. Согласно результатам Фремингемского исследования, ФП увеличивает смертность у кардиологических больных вдвое, а риск инсульта увеличивает в 5 раз [1, 2].

В большинстве случаев ФП возникает на фоне различных сердечно-сосудистых заболеваний и синдромов. Однако в 1/3 случаев ФП развивается у практически здоровых лиц, это так называемая изолированная ФП (lone atrial fibrillation).

В настоящее время имеется много работ, подтверждающих гипотезу генетической детерминированности ФП [1, 3-7]. В последние годы особое внимание исследователей обращено на ассоциацию ФП с одно-нуклеотидным полиморфизмом (ОНП) га2200733 в хромосоме 4q25. Исследование полиморфизма га2200733 хромосомы 4q25 проведено на больших группах пациентов Европейской [8-17] и Азиатской [18, 19] популяций. Однако данные о российских исследованиях выше описанного ОНП у больных с ФП в настоящее время отсутствуют. В связи с этим нами проведено молекулярно-генетическое исследование с целью определить роль полиморфизма

rs2200733 на хромосоме 4q25 в развитии ФП в Российской популяции.

Материал и методы

Нами было исследовано 76 пациентов с ФП (41 мужчина и 35 женщин) и контрольная группа без сердечно-сосудистой патологии в количестве 73 человека (38 мужчин и 35 женщин). У 82,9% пациентов диагностирована пароксизмальная форма ФП, у 17,1% пациентов — постоянная форма ФП. В основной группе у 33 (43,4%) пациентов была диагностирована изолированная ФП, у 43 (56,6%) пациентов основным заболеванием явилась гипертоническая болезнь (37,2%), ИБС: стенокардия II-III ф. кл. (44,2%) или оба заболевания (18,6%). Медиана возраста пациентов составила 52,0 года, [44,0; 63,0], и статистически значимо не отличалась от медианы возраста контрольной группы (52,0 года, [45,5; 63,5]).

Были проведены следующие клинико-инструмен-тальные и лабораторные исследования: ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровское ЭКГ-мониторирование, тест с физической нагрузкой, чреспищеводная стимуляция левого предсердия при пароксизмальной форме ФП, анализ крови на гормоны щитовидной железы. Всем обследованным проведено молекулярно-генетическое исследование.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета программ "Excel", и "IBM SPSS 20". Описательная статистика количественных признаков представлена медианами и квартилями Ме (Q25-Q75). Соответствие частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга в контрольной группе оценивали по критерию хи-квадрат с помощью онлайн калькулятора. Для определения характера распределения количественных переменных, использовали критерий Шапиро-Уилкса. Для определения значимости различий, в зависимости от характера распределения и количества сравниваемых групп применяли критерий Крускала-Уоллиса и критерий Манна-Уитни или дисперсионный анализ и критерий Стьюдента. Относительный риск (OR — odds ratio) заболевания по конкретному генотипу вычисляли как отношение шансов.

Результаты

Гомозиготный генотип по редкому аллелю Т ОНП rs2200733 хромосомы 4q25 статистически значимо преобладал в общей группе больных ФП при сравнении с контрольной группой (15,79% относительно 4,11%, р=0,036), (рис. 1).

Согласно отношению шансов, наличие генотипа ТТ увеличивает риск развития ФП (независимо от этиологии ее возникновения) в 1,4 раз (ОШ 1,4, ДИ 95% 1,1-12,4), (рис. 2).

Редкий аллель Т полиморфизма rs2200733 статистически значимо преобладал в общей группе боль-

64,38%

52,63%

31,58% 31,51%

P=0,036 15,79%

80 -70 60 50 40 -30 20 10 0

Генотип СС

Пациенты с ФП

Контроль

Рис. 1. Распространенность генотипов полиморфизма локуса к2200733 хромосомы 4q25 в общей группе больных ФП и лиц контрольной группы.

4,11% I I

Генотип СТ

Генотип ТТ

1,1

1,4

12,4

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10,5 11,5 12,5 13,5 ^ Пациенты с ФП/Контроль

Рис. 2. Отношение шансов частоты генотипов полиморфизма к2200733 (СС+СТ относительно ТТ) в общей группе больных ФП.

100 -| 80 -60 -40 -20 -

0

P=0,029

80,14%

68,42%

P=0,029 31,58%

19,86%

Аллель С

Аллель Т

Пациенты с ФП

Контроль

Рис. 3. Частота встречаемости аллелей полиморфизма к2200733 в общей группе больных с ФП и у лиц контрольной группы.

80 -| 70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -0

64,38%

51,52%

27,27%

31,51%

P=0,015 21,21%

4,11%

IL

Генотип СС

Генотип СТ

Генотип ТТ

Больные с изолированной ФП

Контроль

Рис. 4. Распространенность генотипов полиморфизма к2200733 хромосомы 4q25 в подгруппе больных с изолированной ФП и у лиц контрольной группы.

1,2

2,5

19,5

100 80 60 40 20 0

P=0,030

80,14%

64,15%

P=0,030

34,85%

1

19,86%

Аллель С

Аллель Т

Больные с изолированной ФП

Контроль

Рис. 6. Частота встречаемости аллелей полиморфизма к2200733 у пациентов с изолированной ФП и лиц контрольной группы.

80 -, 70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -0

64,38%

P>0,05

34,88% 34,88% 31,51%

11,63% 4,11% 1 1

Генотип СС

Генотип СТ

Генотип ТТ

100-, 806040200

70,93%

80,14%

P>0,05 29,07%

19,86%

Аллель С Аллель Т

Больные со вторичной ФП

Контроль

Рис. 8. Частота встречаемости аллелей полиморфизма к2200733 в подгруппе пациентов со вторичной ФП и у лиц контрольной группы.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Пациенты с изолированной ФП/Контроль

Рис. 5. Отношение шансов частоты генотипов полиморфизма к2200733 у пациентов с изолированной ФП (СС+СТ относительно ТТ).

Больные со вторичной ФП

Контроль

Рис. 7. Распространенность генотипов полиморфизма к2200733 хромосомы 4^25 в подгруппе пациентов со вторичной формой ФП и у лиц контрольной группы.

ных ФП при сравнении с лицами контрольной группы (31,58% относительно 19,86%, р=0,029), (рис. 3).

Проведен раздельный статистический анализ результатов, полученных при сравнении подгруппы пациентов с изолированной ФП (их 33 человека (43,4%)) с лицами контрольной группы, и подгруппы пациентов с вторичной ФП (43 пациента (56,6%)) с лицами контрольной группы.

Как видно на рисунке 4, гомозиготный генотип по редкому аллелю Т статистически значимо преобладал в подгруппе больных с изолированной ФП при сравнении с контрольной группой (21,21% относительно 4,11%, р=0,015), (рис. 4).

Согласно отношению шансов, наличие генотипа ТТ увеличивает риск развития изолированной ФП в 2,5 раза (ОШ 2,5, ДИ 95% 1,1-19,5), (рис. 5).

Редкий аллель Т статистически значимо преобладал в подгруппе больных с изолированной ФП при сравнении с лицами контрольной группы (34,85% относительно 19,86%, р=0,030), (рис. 6).

Статистически значимых различий частоты встречаемости гомо — и гетерозиготных генотипов с редким аллелем Т при сравнении подгруппы пациентов со вторичной ФП с лицами контрольной группы не было выявлено, (рис. 7 и 8).

Таким образом, наши данные, полученные впервые на Российской популяции, подтверждают полученные ранее результаты целого ряда авторов [2, 8-19], указывающих на то, что генотип ТТ и аллель Т полиморфизма га2200733 хромосомы 4q25 могут служить предиктором возникновения ФП.

До настоящего времени остается неясным вопрос о функциональном значении рассматриваемого генетического полиморфизма в развитии электрической нестабильности предсердий, поскольку связь между ОНП га2200733 и какими-либо структурными изменениями в сердце отсутствует [9]. Наиболее поддерживаемая гипотеза, объясняющая связь локуса 4q25 с электрической нестабильностью в предсердиях, заключается в следующем. Локус 4q25 расположен на расстоянии 7000 пар оснований от гена Р1ТХ2. Ген Р1ТХ2 кодирует фактор транскрипции и участвует в эмбриональном развитии лево-правой асимметрии сердца. Делеция Р1ТХ2 приводит к нарушению формирования так называемых "миокардиальных манжет" вокруг устьев легочных вен. Миоциты этих манжет обладают спонтанной электрической активностью, в отличие от мио-цитов левого предсердия. Мыши с делецией аллеля Р1ТХ2 показали повышенную восприимчивость к ФП [10]. Таким образом, есть основания предполагать, что полиморфизм га2200733 локуса 4q25 влияет на электрическую активность "миокардиальных манжет" вокруг устьев легочных вен. Роль этого субстрата в развитии ФП в последнее время не вызы-

вает сомнения [13, 15, 16]. В соответствии с обширными литературными, а также полученными нами данными, гомозиготный генотип по редкому аллелю ТТ ОНП rs2200733 хромосомы 4q25 в настоящее время становится важнейшим генетическим предиктором возникновения ФП. Определение этого генетического полиморфизма в клинике, по-види-

Литература

1. Diagnosis and treatment of atrial fibrillation. Recommendation of RCS, ASSC and ACS. Rus J Cardiol 2013; 4(3) р. 100. Russian (Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Российский кардиологический журнал 2013, 4(3) с. 100).

2. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110(9): 1042-6.

3. Niculina SYu, Sulman VA, Kuznecova OO, et al. Clinical and genetic features of atrial fibrillation. Racional'naja farmakoterapija v kardiologii 2008; 4(2): 13-8. Russian (Никулина С. Ю., Шульман В. А., Кузнецова О. О. и др. Клинико-генетические особенности фибрилляции предсердий. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2008, 4(2): 13-8).

4. Sulman VA, Niculina SYu, Dudkina KV, et al. The role of the alpha-2-beta-adrenergic receptors gene in the genesis of atrial fibrillation. Sib. med. obozrenie 2010; 62(2): 25-9. Russian (Шульман В. А., Никулина С. Ю., Дудкина К. В. и др. Роль гена альфа-2-бета-адренорецепторов в генезе фибрилляции предсердий. Сибирское медицинское обозрение 2010; 62(2): 25-9).

5. Oslopov VN, Oslopova YuV. 20 years in search of "the gene for atrial fibrillation". Prakticheskaja medicina 2013; 3: 12-14. Russian (Ослопов В.Н., Ослопова Ю. В. 20 лет в поисках "гена фибрилляции предсердий". Практическая медицина 2013; 3: 12-14).

6. Erastova EK, Dikevich EP, Shkol'nikova MA. The mechanisms of development and maintenance of atrial flutter and atrial fibrillation in children. Lechashchij vrach 2011; 7. Russian (Ерастова Е. К., Дикевич Е. П., Школьникова М. А. Механизмы развития и поддержания трепетания и фибрилляции предсердий в детском возрасте. Лечащий врач 2011; 7). http://www.lvrach.ru/2011/07/15435239/ (2 September 2011).

7. Tatarskij BA, Batalov RE, Popov SV. Atrial fibrillation: pathophysiological approach to the choice of antiarrhythmic therapy. Tomsk: STT, 2013: 46. Russian (Татарский Б. А., Баталов Р. Е., Попов С. В. Фибрилляция предсердий: патофизиологические подходы к выбору антиаритмической терапии. Томск: STT, 2013: 46.

8. Olesen MS, Holst AG, Jabbari J, et al. Genetic loci on chromosomes 4q25, 7p31, and 12p12 are associated with onset of lone atrial fibrillation before the age of 40 years. Can J Cardiol 2012; 28(2): 191-5.

мому, позволит значительно более точно оценить риск возникновения ФП у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также у здоровых лиц. Следующим этапом нашей работы будет оценка эффективности аблации устьев легочных вен в зависимости от полиморфизма локуса га2200733 хромосомы 4q25 у больных с ФП.

9. Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A, et al. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25. Nature 2007; 448(7151): 353-7.

10. Ferran A, Alegret JM, Subirana I, et al. Association between rs2200733 and rs7193343 genetic variants and atrial fibrillation in a Spanish population, and meta-analysis of previous studies. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2014; 67(10): 822-9.

11. Kirchhof P, Bax J, Blomstrom-Lundquist C, et al. Early and comprehensive management of atrial fibrillation: executive summary of the proceedings from the 2nd AFNET-EHRA consensus conference 'research perspectives in AF. Eur Heart J 2009; 30(24): 2969-77.

12. Page SP, Siddiqui MS. Catheter ablation for atrial fibrillation on uninterrupted warfarin: can it be done without echo guidance? J Cardiovasc Electrophysiol 2011; 22(3): 265-70.

13. Mohanty S, Santangeli P, Bai R, et al. Variant rs2200733 on chromosome 4q25 confers increased risk of atrial fibrillation: evidence from a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol 2013; 24(2): 155-61.

14. Kiliszek M, Franaszczyk M, Kozluk E, et al. Association between variants on chromosome 4q25, 16q22 and 1q21 and atrial fibrillation in the Polish population. PLoS One 2011; 6(7): e21790.

15. Goodloe AH, Herron KJ, Olson TM. Uncovering an intermediate phenotype associated with rs2200733 at 4q25 in lone atrial fibrillation. Am. J. Cardiol. 2011; 107(12): 1802-5.

16. Lubitz SA, Sinner MF, Lunetta KL, et al. Independent susceptibility markers for atrial fibrillation on chromosome 4q25. Circulation 2010; 122(10): 976-84.

17. Viviani Anselmi C, Novelli V, Roncarati R, et al. Association of rs2200733 at 4q25 with atrial flutter/fibrillation diseases in an Italian population. Heart 2008; 94(11): 1394-6.

18. Lee KT, Yeh HY Tung CP, et al. Association of RS2200733 but not RS10033464 on 4q25 with atrial fibrillation based on the recessive model in a Taiwanese population. Cardiology 2010; 116(3): 151-6.

19. Shi L, Li C, Wang C, et al. Assessment of association of rs2200733 on chromosome 4q25 with atrial fibrillation and ischemic stroke in a Chinese Han population. Hum Genet 2009; 126(6): 843-9.

ВНИМАНИЕ!

Открыта подписка на 2017 год на журналы. Подписка на 2017г через сайт издательства*

Российский кардиологический журнал 2017

Электронная версия (зарегистрированному пользователю открывается доступ к номерам 2017г, формат PDF) 12 номеров (годовая подписка) 1200-00 руб

Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2017

Электронная версия (зарегистрированному пользователю открывается доступ к номерам 2017г, формат PDF) 6 номеров (годовая подписка) 600-00 руб

• Стоимость подписки по прайсу издательства. Подписка осуществляется через сайт www.roscardio.ru. Оплата подписки осуществляется наличными в отделении Сбербанка (платежное поручение распечатывается через сайт) или электронным платежом через ROBOKASSA (Visa, Mastercard, мобильным телефоном — МТС, Мегафон, Билайн, всеми электронными валютами, наличными через сеть терминалов, через интернет-банки и другими способами.

ЭЛЕКТРОННАЯ ПОДПИСКА ЭТО:

• Доступ к последнему номеру журнала до его выхода из печати

• Постатейный доступ к содержанию

• Скачивание в формате PDF, распечатка и копирование

• Возможность формировать ссылки для цитирования

• Мобильная версия сайта для планшетов и сотовых телефонов.