Риски для беременной и плода при цитомегаловирусной инфекции

УДК 618.3-06

риски для беременной и плода

при цитомегаловирусной инфекции

Ю. А. Петров, А. Е. Блесманович, А. Г. Алехина

Аннотация. Инфицирование цитомегаловирусом на данный момент достигает огромных цифр, особенно в развивающихся странах. В России около 90% женщин детородного возраста являются носительницами данного микрооганизма. Доказано, что у лиц с нормальным иммунным статусом вирус находится в латентном состоянии, и клинически выраженного заболевания не возникает, однако при снижении иммунной защиты может развиться тяжелая форма цитомегаловирусной инфекции. Так как у беременных происходит полная перестрой-

ка иммунной системы, формируется так называемый физиологический иммунодефицит, поэтому они входят в особую группу риска по манифестации цитомегалии. Вирус способен проникать через плаценту и вызывать развитие врожденной цитомегаловирусной инфекции, приводить к возникновению тяжелых поражений и даже пороков развития.

Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, беременность, новорожденные, диагностика, прегравидарная подготовка, терапия цитомегаловирусной инфекции.

RISKS FOR pREGNANCY AND FETUS IN CITOMEGALOVIRUS INFECTION

Yu. Petrov, A. Blesmanovich, A. Alekhina

Annotation. Infection with cytomegalovirus at the moment reaches huge numbers, especially in developing countries. In Russia about 90% of women of childbearing age are carriers of this microorganism. It has been proved that in individuals with normal immune status the virus is latent and there is no clinically pronounced disease, but with a decrease in immune defense, a severe form of cytomegalovirus infection can develop. Since

pregnant women undergo a complete reorganization of the immune system, so-called physiological immunodeficiency is formed, they form a special risk group for the manifestation of cytomegaly. The virus is able to penetrate the placenta and cause the development of congenital cytomegalovirus infection, lead to the development of severe lesions and even malformations.

Keywords: cytomegalovirus infection, pregnancy, newborns, diagnostics, pregravid preparation, therapy of cytomegalovirus infection.

На сегодняшний день вирусы, относящиеся к семейству Herpesviridae, вызывают особый интерес среди ученых и врачей во всем мире. Во-первых, это обусловлено их крайне высокой распространенностью среди населения, во-вторых, данные микроорганизмы имеют определенные биологические свойства и механизмы, позволяющие им взаимодействовать с иммунной системой человека, достигать распространения практически во всех средах и тканях и персистировать в организме в течение всей жизни.

Особенно ярким представителем вышеописанного семейства является возбудитель цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ). Особое значение данная патология имеет для людей с нарушенным иммунным ответом и для беременных женщин. У людей с нормальным состоянием клеточного и гуморального звена иммунитета цитомегаловирус (ЦМВ) не вызывает клинически выраженное заболевание, тогда как при иммунодефицитах может происходить манифестация инфекции, тяжелое ее течение, развитие грозных осложнений. Беременность, как известно, — состояние, при котором все системы организма (в частности, иммунная) претерпевают значительные изменения. Для благополучного развития и вынашивания плода у женщины формируется так называемое физиологическое иммунодефицитное состояние, то есть угнетаются образование антител, защитные реакции, обусловленные Т-лимфоцитами. Данные трансформации происходят главным образом под действием возрастающих концентраций стероидных гормонов [1].

Иммунная система плода и новорожденного не является совершенной вследствие еще неполного ее развития и не может обеспечить оптимальную защиту

от инфекционных заболеваний. ЦМВ, в свою очередь, может передаваться трансплацентарно, что особенно актуально для определенных сроков гестации. Данные факты еще раз подчеркивают особую значимость развития цитомегалии у беременных.

ЦМВ проникает в организм человека через слизистые покровы. При исследовании возбудитель удается выявить во множестве биологических жидкостей и тканей, что доказывает возможность распространения по всему макроорганизму. Пути передачи ЦМВ крайне разнообразны:

• аэрогенный механизм передачи возбудителя — реализуется через воздушно-капельный путь, что возможно при близких контактах с источником инфекции;

• контактный механизм — реализуется при незащищенных половых контактах;

• трансплацентарный;

• интранатальный путь заражения — инфицирование ребенка в родах;

• инфицирование ребенка в послеродовом периоде при грудном вскармливании;

• при переливании крови и трансплантации органов [2].

Распространенность цитомегалии среди женщин, находящихся в детородном возрасте, варьирует в разных странах от 40 до 100%. Особенно высокий уровень инфицирования ЦМВ наблюдается на территориях с невысоким уровнем экономического и социального развития. В России данный показатель составляет около 90%, то есть фактически 9 из 10 женщин являются носителями

вируса, а значит, несомненно имеют определенные риски для себя и ребенка.

При цитологическом исследовании можно выявить характерный патоморфологический признак, характерный для ЦМВ — внутриядерные и цитоплазматические включения; именно определенное увеличение и изменение ядра придает инфицированной клетке сходство с совиным глазом.

ЦМВ персистирует в большинстве своем в клетках иммунной системы — лимфоцитах и моноцитах, при этом вирус находится в латентном состоянии. Однако изменения в системе иммунитета, приводящие к снижению защитных сил организма, могут приводить к реактивации инфекции. В данном случае происходит активный синтез и нарастание концентрации иммуноглобулинов класса G обладающих высокой степенью прочности связывания с молекулой антигена. ^ способны проникать через плацентарный барьер, следовательно, передача защитных антител от матери к плоду снижает вероятность развития заболевания у последнего.

Более прогностически неблагоприятной является ситуация, когда беременная женщина «встречается» с вирусом и инфицируется впервые, так называемая первичная ЦМВИ. В данном случае риск передачи инфекции плоду достигает 40%. Также возможно заражение уже инфицированной ЦМВ женщины иным штаммом вируса, тогда развивается суперинфекция.

Интересно то, что при попадании ЦМВ в организм происходит еще большее угнетение иммунитета, особенно клеточного. Вирус обладает цитотоксичностью и имеет тропность ко многим тканям, особенно большое сродство выявляется к слюнным железам. Клиника ЦМВИ крайне разнообразна, однако наиболее часто наблюдается бессимптомное течение. В более редких случаях могут возникнуть симптомы как при острых респираторных вирусных инфекциях: недомогание, головные боли, катаральные явления, увеличение лимфатических узлов и др. В более тяжелых случаях, которые, к счастью, наблюдаются нечасто, возникает генерализованная ЦМВИ, при которой наблюдаются поражение паренхиматозных органов и крайне тяжелое течение заболевания. Таким образом, при выявлении у беременной женщины периодического (даже незначительного) повышения температуры считается целесообразным обследовать ее с целью выявления ЦМВИ [3].

Безусловно, существует ряд важнейших условий, от которых зависит и вероятность манифестации ЦМВИ, и патогенное влияние вируса на организм женщины и плода. Большую роль играет наличие сопутствующей патологии репродуктивной системы, экстрагенитальных заболеваний, уровень функционирования системы иммунитета беременной, а также непосредственно состояние барьерных свойств плаценты.

Есть данные, что ЦМВ может приводить к нарушению фертильности. Как было сказано выше, вирус обладает цитотоксическим действием, которое также распространяется и на половые клетки. В случае наступления беременности возбудитель цитомегалии может оказывать свое патогенное действие уже с первых дней гестации,

вызывать задержку формирования эмбрионального ложа, нарушать процесс имплантации.

В основе негативного влияния ЦМВ на течение беременности может быть его воздействие на уровне системы «плацента — плод». При любой инфекции, в частности ЦМВИ, происходит активация медиаторов воспаления, что способствует развитию деструктивных процессов. Также наблюдается нарушение трансформации трофобласта и хориальных ворсин. Интересен тот факт, что при цитомегалии уменьшается концентрация холестерола, являющегося предшественником стероидных гормонов, строительным материалом для структур клетки. Вследствие этого снижаются концентрации прогестерона, эстрогенов и др., которые крайне необходимы для нормального течения беременности и развития плода [4].

Было выявлено, что в сосудистой системе, в частности, в маточных и пуповинной артериях, за счет нарушения дифференцировки клеток эндотелия повышается сопротивление, что приводит к снижению поступления крови к плоду и его гипоксии.

Доказано, что продукты перекисного окисления ли-пидов оказывают негативное действие на ферментные системы, подавляют процессы тканевого дыхания. При ЦМВИ наблюдается повышение концентрации малонового диальдегида, активных форм кислорода, токсически воздействующих на клетки организма. Как следствие, у беременной увеличивается содержание фактора некроза опухоли и запускается обусловленная этим цепочка событий: еще больше растет выраженность процессов воспаления и деструкции, развивается эндогенная интоксикация [5].

За счет активации перекисного окисления липидов и снижения активности фермента карбоангидразы, ответственного за метаболизм и поддержание оптимальной концентрации углекислого газа (СО2), нарушается стабильность мембран эритроцитов, а также происходит накопление СО2, имеющего более прочную связь и высокое сродство к гемоглобину, чем кислород, вследствие чего возникает гипоксия [6].

Таким образом, за счет оказания патогенного действия вируса на уровне микроскопических структур, обмена веществ при ЦМВИ намного чаще встречаются неразвивающаяся беременность, преждевременные роды, невынашивание, нарушения в системе «плацента — плод», задержка внутриутробного развития, фето-патии и др.

Как упоминалось ранее, ЦМВ может попадать от матери к ребенку несколькими путями. Основное значение имеет проникновение вируса через плаценту и интрана-тально при прохождении через родовые пути. Меньшее значение имеет инфицирование ребенка через грудное молоко и восходящим путем (вирус из шейки матки через плодные оболочки проникает в околоплодные воды). Изначально ЦМВ находится в сосудах, а именно в эндотелии, а в дальнейшем уже разносится с током крови по всему организму, попадая даже в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер [7].

ЦМВ оказывает весомое влияние на состояние иммунной системы ребенка. Он угнетает иммунный ответ, снижает активность фагоцитов. Таким образом, новорожденный становится более восприимчивым к инфекционным заболеваниям, при развитии которых наблюдается тяжелое течение процесса. Также происходящая преждевременно (еще во внутриутробном периоде) активация иммунитета является предпосылкой формирования аутоиммунных заболеваний за счет образования аутоантител и иммунных комплексов.

Наблюдения некоторых ученых показали, что при врожденной ЦМВИ нарушается баланс между факторами, способствующими активации воспаления и тормозящими его, меняется цитокиновый состав в целом, возникает своего рода синдром системного воспалительного ответа, что может быть причиной тяжелого течения инфекции и поражения большого числа органов и систем [8, 9].

Клиника и тяжесть течения ЦМВИ у ребенка зависят во многом от того, в какие сроки произошло инфицирование. Наиболее неблагоприятным считается первый триместр. Заболевание в данном случае характеризуется тяжелыми симптомами, поражаются многие органы. Так, например, наблюдается гепатомегалия, гепатит (также при воздействии вируса на клетки печени имеет место нарушение ее функциональных показателей, понижение концентрации общего белка, повышение показателей общего и непрямого билирубина, увеличение активности щелочной фосфатазы), хорио-ретинит, тромбоцитопения и, как следствие, связанные с ней геморрагический синдром, микроцефалия, пороки развития. Так как нейроны, особенно на ранних сроках гестации, развиты в недостаточной степени и обладают малой устойчивостью, то поражение нервной системы характерно при инфицировании именно в этот период [10].

При заражении плода во втором триместре и позже клиника часто может отсутствовать, а если и возникает, то проявляется более легкой симптоматикой. Передача ЦМВ от матери к плоду на поздних сроках гестации, как правило, может приводить к отдаленным проявлениям. Например, за счет воздействия вируса на структуры внутреннего уха наблюдается снижение слуха, имеющее прогрессирующий характер, также может иметь место задержка нервно-психического развития, эпилепсия и др. [11].

Признаками внутриутробного инфицирования, выявляемого при проведении УЗИ, могут являться внутричерепные включения у плода в виде кальцинатов, микроцефалия, гидроторакс, асцит, повышенная эхогенность кишечника, мало- и многоводие. Со стороны плаценты также видны характерные изменения в виде утолщения, наличия включений, ретроплацентарных гематом и др.

При обнаружении признаков активной ЦМВИ рекомендовано провести амниоцентез и исследовать околоплодные воды с целью выявления вируса. Обычно используется метод ПЦР или вирусологический. Оптимальным временем проведения процедуры является срок геста-ции после 21 недели, так как с данного периода начи-

нает активно функционировать выделительная система плода, следовательно, при наличии ЦМВ он будет обнаруживаться в амниотической жидкости. Однако есть еще один нюанс, касающийся сроков проведения амниоцентеза. Важно учитывать, что вирус попадает в околоплодные воды не ранее, чем через 6—7 недель от момента инфицирования.

Что касается диагностики врожденной ЦМВИ у новорожденного, то, как правило, проводят ПЦР-анализ биологических жидкостей (кровь, моча, ликвор). Также используются методики, позволяющие выявить специфические антитела к ЦМВ. Однако при данном исследовании нужно учитывать ряд важных нюансов: так, например, выявление иммуноглобулинов класса G не может служить критерием постановки диагноза — необходимо учитывать их авидность, наблюдать за изменением титра антител (АТ), а также провести сравнение с материнским уровнем АТ.

Наиболее информативным считается определение специфических IgM. Обязательным является проведение диагностики в первые 3 недели жизни; при выполнении исследований в более отдаленные сроки возможность дифференциальной диагностики врожденной и постнатальной ЦМВИ по лабораторным данным утрачивается, в этой ситуации остается ориентироваться только на клинические проявления [12].

Возможности терапии ЦМВИ у беременной женщины весьма ограничены в связи с токсичностью большинства противовирусных препаратов и их негативного влияния на развивающийся плод. В основном используются ци-тотект и нормальный человеческий иммуноглобулин. Дозировка подбирается индивидуально для каждого случая.

Вопрос лечения врожденной ЦМВИ также остается открытым. Во-первых, препараты, доказавшие свою эффективность в ее отношении, например Ганцикло-вир, применяются крайне редко вследствие своего токсического действия на организм новорожденного. Валганцикловир имеет меньшую вероятность развития побочных реакций, лучше переносится, однако на территории нашей страны зарегистрированы не все его лекарственные формы, что затрудняет или даже делает невозможным рациональное дозирование и использование препарата у детей. В большей степени нашли применение иммуномодуляторы: иммуноглобулины, ин-терфероны [13].

На сегодняшний день каждая женщина должна заботиться о своем здоровье и знать о рисках и последствиях внутриутробных инфекций, в частности ЦМВИ, для своего будущего ребенка [16]. Прегравидарная подготовка позволяет своевременно выявить лиц с активной формой цитомегалии, провести определенный курс лечения и трансформировать заболевание в латентную форму. Терапия женщин перед зачатием в 75% случаев позволяет предупредить активацию инфекции на ранних сроках гестации, а значит, предотвратить развитие тяжелой формы врожденной цитомегаловирусной инфекции у ребенка и возникновение отдаленных последствий [14, 15].

«Ж! " ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

литература

1. Мельникова С. Е., Троик Е. Б. Цитомегаловирусная инфекция и беременность // Детская медицина Северо-Запада. — 2012. — №3. — С. 63—67.

2. Беляева Н. Р. Цитомегаловирусная инфекция и репродуктивное здоровье женщин // Журнал акушерства и женских болезней. — 2016. — №4. — С. 24—33.

3. Быстрицкая Т. С., Бабенко О. П. Беременность, состояние плода и новорожденного у матерей с рецидивом хронической цитоме-галовирусной инфекции // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2015. — №1. — С. 56—59.

4. Ишутина Н. А. Роль холестерола и эстрадиола в развитии плацентарной недостаточности при цитомегаловирусной инфекции в третьем триместре гестации // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2017. — №65. — С. 54—57.

5. Ишутина Н. А., Андриевская И. А. Малоновый диальдегид и фактор некроза опухолей альфа при цитомегаловирусной инфекции во время беременности // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2015. — №55. — С. 78—81.

6. Ишутина Н. А. Изменение состава липидов у беременных с цитомегаловирусной инфекцией в третьем триместре гестации в зависимости от титра антител иммуноглобулина класса G // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2016. — №61. — С. 69.

7. Гориков И. Н. Влияние хронической цитомегаловирусной инфекции у женщин во втором триместре беременности на состояние их фетоплацентарной системы // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2013. — №50. — С. 89—93.

8. Тусупкалиев Б. Т. Синдром системной воспалительной реакции при герпетических инфекциях у новорожденных с малой массой тела при рождении // Вестник КазНМУ. — 2015. — №4. — С. 72—75.

9. Голубева М. В. Роль врожденной цитомегаловирусной инфекции в нарушении механизмов иммунной адаптации // Медицинский вестник Сев. Кавк. — 2008. — №3. — С. 15.

10. Дьячук Е. В. Роль активной цитомегаловирусной инфекции в формировании акушерской патологии и поражении плода // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. — 2011. — №4 (20). — С. 44—51.

11. Халецкая О. В. Факторы риска развития цитомегаловирусной инфекции и ее проявления у новорожденных // Современные технологии в медицине. — 2011. — №1. — С. 69.

12. Халецкая О. В., Суслова М. А. Характеристика клинических проявлений у новорожденных из группы высокого риска по реализации внутриутробных инфекций // Медицинский альманах. — 2010. — №2 (11). — С. 89—91.

13. Жумалина А. К. Особенности иммунной адаптации новорожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусной инфекцией // Медицинский журнал Западного Казахстана. — 2015. — №2 (46). — С. 58—61.

14. Рустамова М. С. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности при цитомегаловирусной инфекции // Вестник Авиценны. — 2014. — №3. — С. 55—59.

15. Прилепская В. Н., Короткова Н. А. Прегравидарная подготовка и терапия во время беременности при цитомегаловирусной инфекции у женщин // Медицинский совет. — 2015. — №9. — С. 6—9.

16. Петров Ю. А. Семья и здоровье. — М.: Медицинская книга, 2014. — 314 с.

авторская справка

Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2

ФГБОУ Во «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ, e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru. Блесманович Анна Евгеньевна — соискатель той же кафедры. Алехина Анжела Геннадиевна — соискатель той же кафедры.

новое в лечении сахарного диабета 2-го типа

у больных с избыточной массой тела

С. В. Яргин

Аннотация. В статье представлен мини-обзор недавних публикаций по сахароснижающим препаратам, рекомендуемым при сахарном диабете 2-го типа больным с избыточной массой тела. Наряду с широко используемым метформином обсуждаются агонисты рецепторов ГПП-1, ингибиторы ДПП-4, НГЛТ-2 и кишечной альфа-глюкозида-зы. Особое внимание уделено влиянию лекарств на массу

тела и функцию бета-клеток. Цели гликемического контроля требуют индивидуализации с учетом возраста, прогноза, наличия сердечно-сосудистых заболеваний и риска гипогликемии.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, гликемиче-ский контроль, противодиабетические препараты.

what is new in the management of type 2 diabetes mellitus with overweight

S. Jargin

Annotation. It is important for the treatment of type 2 diabetes mellitus with overweight to use drugs that contribute to the weight loss. Along with the widely used metformin, the following drug classes should be mentioned: GLP-1 receptor agonists, inhibitors of DPP-4, SGLT-2 and intestinal alpha-glucosidase. Hypoglycemic effects of the two latter classes are unrelated to the stimulation of

insulin secretion by beta cells. Other things being equal, drugs acting without stimulation of insulin secretion are preferable. Goals of glycemic control need to be individualized considering the age, prognosis, presence of macrovascular disease, and risk of hypoglycemia.

Keywords: type 2 diabetes mellitus, glycemic control, anti-diabetic drugs.

B последнее время в лечении сахарного диабета 2-го типа (СД2Т) имели место инновации [1, 2]. Консенсус Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) 2018 г. по-прежнему рекомендует метформин как препарат первой линии, но расширя-

ет показания к использованию агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (НГЛТ-2) [3]. Мет-формин подавляет продукцию глюкозы печенью и повышает чувствительность тканей к инсулину [4—7]. Среди эффектов метформина отмечалось снижение аппетита,