КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА И ЗА КОЖЕЙ НА ОСНОВЕ 3,3'-ДИАЛКИЛ-1,1'-БИФЕНИЛ-2,2'-ДИОЛА ИЛИ 3,3'-ДИАЛКЕНИЛ-1,1'-БИФЕНИЛ-2,2'-ДИОЛА
ORAL AND SKIN CARE COMPOSITIONS OF 3,3'-DIALKYL-1,1'-BIPHENYL-2,2'-DIOL OR 3,3'-DIALKENYL-1,1'-BIPHENYL-2,2'-DIOL

Предпосылки создания изобретения
Существует постоянная потребность в противобактериальных средствах и содержащих их композициях, которые эффективны против обычных бактерий ротовой полости и бактерий кожи.
Краткое описание изобретения
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение формулы (I):
1
2
1
6
2
6
или его соль, где R и R каждый независимо представляет собой (С-С)алкил или (С-С)алкенил, и носитель. В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой композицию для ухода за полостью рта, которая содержит противобактериально эффективное количество соединения формулы (I) или его соли и орально приемлемый носитель. В других вариантах осуществления композиция содержит противобактериально эффективное количество соединения формулы (I) или его соли и дерматологически приемлемый носитель.
1
2
1
2
1
6
2
6
В некоторых вариантах осуществления R и R каждый независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, 2-метилбутила, н-пентила, изопентила, трет-пентила и гексила. В других вариантах осуществления R и R являются одинаковыми и оба представляют собой (C-C)алкил или (C-C)алкенил.
1
2
В конкретном варианте осуществления R и R оба представляют собой н-пропил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение (3), которое имеет следующую структуру:
.
Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ ингибирования роста бактерий в ротовой полости, включающий контактирование поверхности ротовой полости с любой из композиций, описанных в данном описании, в других вариантах осуществления обеспечивается способ лечения или профилактики заболевания или состояния ротовой полости, включающий контактирование поверхности ротовой полости с любой из композиций, описанных в данном описании. Другие варианты осуществления обеспечивают способ лечения или профилактики заболевания или состояния кожи, включающий контактирование поверхности кожи у нуждающегося в этом субъекта с любой из композиций, описанных в данном описании.
Подробное описание изобретения
Как используется в данном описании, диапазоны используются в качестве краткого обозначения для описания каждого и всех значений, которые лежат в пределах данного диапазона. Любое значение в пределах данного диапазона может быть выбрано в качестве конечного значения данного диапазона.
Вся цитированная литература, приведенная в данном описании, включена посредством ссылки в полном объеме.
В случае противоречия в определении в настоящем описании и в материале, использованном при экспертизе заявки, настоящее описание имеет преимущественную силу.
1
6
1
6
Используемый в данном описании термин «(C-C)алкил» обозначает замещенный или незамещенный насыщенный алифатический углеводород с неразветвленной цепью, который содержит 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил и гексил. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа (C-C)алкила замещена атомом галогена, например, фтора, брома или хлора.
2
6
n
2n
Используемый в данном описании термин «(C-C)алкенил» относится к ненасыщенному углеводороду с открытой цепью, который содержит от двух до шести атомов углерода с одной или несколькими углерод-углеродными двойными связями, имеющему общую формулу CH, например, винил и пропенил.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают композицию для личной гигиены или для ухода за полостью рта, содержащую соединение формулы (I):
1
2
1
6
2
6
или его соль; где: R и R, каждый независимо, выбран из (C-C)алкила и (C-C)алкенила, и носитель. В некоторых вариантах осуществления носитель представляет собой орально приемлемый носитель. В других вариантах осуществления данный носитель представляет собой дерматологически приемлемый носитель для личной гигиены.
Компонент, ингредиенты и способы, подходящие для образования дерматологически приемлемого носителя для средства личной гигиены, описаны, например, в публикации патентной заявки США № 2007/0048235. Некоторые варианты осуществления обеспечивают композицию, содержащую любое из соединений, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления композиция для личной гигиены выбрана из: мыла (например, в форме куска или жидкой форме), состава для мытья тела, геля, лосьона, средства от пота (например, дезодоранта или антиперспиранта), мази и крема.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции, в которых соединение формулы (I) представлено в концентрации приблизительно от 0,001 до приблизительно 10% по массе. Другие варианты осуществления обеспечивают композиции, в которых соединение формулы (I) представлено в концентрации приблизительно от 0,005 до приблизительно 7,5% по массе. Другие варианты осуществления обеспечивают композиции, в которых соединение формулы (I) представлено в концентрации приблизительно от 0,01 до приблизительно 5% по массе. Другие варианты осуществления обеспечивают композиции, в которых соединение формулы (I) представлено в концентрации приблизительно от 0,05 до приблизительно 3,5% по массе. Другие варианты осуществления обеспечивают композиции, в которых соединение формулы (I) представлено в концентрации приблизительно от 0,1 до приблизительно 3,0% по массе. Другие варианты осуществления обеспечивают композиции, в которых соединение формулы (I) представлено в концентрации приблизительно от 0,3 до приблизительно 1,0% по массе. Еще другие варианты осуществления обеспечивают композиции, в которых соединение формулы (I) представлено в концентрации приблизительно 0,5% по массе. Другой вариант осуществления обеспечивает композиции, в которых соединение формулы (I) представлено в концентрации приблизительно 1,0% по массе.
В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит один или более компонентов, выбранных из источника ионов фтора; средства, предупреждающего появление зубного камня; буферирующего агента; абразивного агента; и комбинации двух или нескольких из вышеперечисленного. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один из одного или более компонентов, представляет собой источник ионов фтора, выбранный из: фторида олова, фторида натрия, фторида калия, монофторфосфата натрия, фторсиликата натрия, фторсиликата аммония, фторида амина, фторида аммония и комбинации двух или нескольких из вышеперечисленного. В дополнение к описанным в данном описании, подходящие увлажнители, загустители, поверхностно-активные вещества и абразивные агенты, описаны в опубликованной патентной заявке США № 11/0059029 A1, опубликованной патентной заявке США № 2009/0311200 A1, опубликованной патентной заявке США № 2008/0233058 A1 того же автора.
Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ лечения или профилактики заболевания или состояния ротовой полости, включающий контактирование поверхности ротовой полости с любой из композиций, раскрытых в данном описании. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние ротовой полости включает заболевание или состояние зубов, слизистой оболочки полости рта, десен или языка. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние ротовой полости выбрано из кариеса, гингивита, периодонтита, неприятного запаха изо рта и комбинации двух или нескольких из перечисленного.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики заболевания или состояния кожи, включающий контактирование поверхности кожи у нуждающегося в этом субъекта с любой из композиций, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления данное заболевание или состояние выбрано из: запаха тела, эритразмы, акне, импетиго, фурункулов, фолликулита, целлюлита, карбункулов, синдрома ошпаренной кожи и комбинации двух или нескольких из перечисленного.
В некоторых вариантах осуществления способ включает повторное нанесение данной композиции много раз до достижения требуемых антибактериальных эффектов у субъекта. В некоторых вариантах осуществления композицию наносят ежедневно в течение нескольких дней, например, по меньшей мере, одну неделю.
В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит активное соединение, выбранное из: магнолола, тетрагидромагнолола, бутилмагнолола, хонокиола, тетрагидрохонокиола, триклозана, делмопинола, цетилпиридинийхлорида, источника ионов цинка, источника ионов олова, противовоспалительного средства, средства из растительного сырья и комбинации двух или нескольких из перечисленного. Подходящие средства из растительного сырья включают такие, как описано в публикации патентной заявки США № 2009/0087501 A1 того же автора. Подходящие противовоспалительные средства включают любое противовоспалительное средство, допустимое для орального применения, включая стероидные средства, например, флуцинолон и гидрокортизон, и нестероидные средства (NSAID) такие как кеторолак, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, индометацин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, кетопрофен, фенопрофен, пироксикам, набуметон, аспирин, дифлунисал, меклофенамат, мефенамовая кислота, оксифенбутазон, фенилбутазон и их смеси.
Подходящие носители включают общепринятые и известные носители, используемые для изготовления зубных паст, зубных порошков, профилактических паст, зубных элексиров, пастилок, жевательных резинок, гранул, полосок, пленок, аэрозолей и тому подобное. Как будет понятно в полной мере специалисту в данной области, выбор специфических компонентов носителя зависит от формы желаемого продукта, включая зубные пасты, зубные порошки, профилактические пасты, зубные элексиры, полоски, жевательные резинки, гели, пигменты, кондитерские изделия и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления оральная композиция дополнительно содержит один или более компонентов, выбранных из осветляющих агентов, вкусовых добавок, подслащивающих веществ, антиадгезионных агентов, поверхностно-активных веществ, модуляторов пены, абразивных агентов, агентов, модифицирующих рН, смачивающих средств, увлажняющих средств, агентов, придающих вкусовые ощущения, окрашивающих веществ, абразивных агентов, отбеливающих средств, консервантов, источника ионов фтора, средства, стимулирующего выделение слюны, смягчающих веществ, модификаторов вязкости, разбавителей, эмульгаторов, питательных веществ и их комбинаций. Могут быть включены другие необязательные вспомогательные вещества.
Окрашивающие вещества, такие как красители, могут представлять собой вспомогательные пищевые красители в настоящее время одобренные Законом о пищевых продуктах, лекарственных веществах и косметических средствах (Food Drug & Cosmetic Act) для использования в пищевых продуктах и лекарственных средствах для приема внутрь, включая красители, такие как FD&C красный № 3 (натриевая соль тетрайодофлуоресцеина), пищевой красный 17, динатриевая соль 6-гидрокси-5-{(2-метокси-5-метил-4-сульфофенил)азо}-2-нафталинсульфокислоты, пищевой желтый 13, натриевая соль смеси моно- и дисульфоновых кислот хинофталона или 2-(2-хинолил)индандинон, FD&C желтый № 5 (натриевая соль 4-п-сульфофенилазо-1-п-сульфофенил-5-гидроксипиразол-3-карбоновой кислоты), FD&C желтый № 6 (натриевая соль п-сульфофенилазо-B-нафтол-6-моносульфонат), FD&C зеленый № 3 (динатриевая соль 4-{[4-(N-этил-п-сульфобензиламино)фенил]-(4-гидрокси-2-сульфонийфенил)метилен}-[1-(N-этил-N-п-сульфобензил)-DELTA-3,5-циклогексадиенимина], FD&C голубой № 1 (динатриевая соль ангидрита дибензилдиэтилдиаминотрифенилкарбинолтрисульфоновой кислоты), FD&C голубой № 2 (натриевая соль дисульфокислоты индиготина) и их смеси в различных соотношениях. Обычно, если включены окрашивающие вещества, то они представлены в очень малых количествах.
Подходящие вкусовые добавки включают, но, не ограничиваясь ими, природные и искусственные ароматизаторы. Эти ароматизаторы могут быть выбраны из синтетических ароматизированных масел и ароматических углеводородов, придающих запах, и/или масел, живицы и экстрактов, полученных из растений, листьев, цветов, плодов и тому подобное, и их комбинации. Примеры ароматизированных масел включают: мятное масло, коричное масло, масло мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло, тимьяновое масло, масло из листьев кедра, масло из мускатного ореха, масло долматского шалфея и масло горького миндаля. Эти вкусовые добавки можно использовать по отдельности или в смеси. Обычно используемые вкусовые ароматические вещества включают мяту, например, мяту перечную, искусственную ваниль, производные корицы и различные фруктовые ароматизаторы, используемые либо по отдельности, либо в смеси. Как правило, можно использовать любые вкусовые добавки или пищевые добавки, как, например, описано в публикации 1274 Национальной Академии Наук США «Химические продукты, используемые в пищевой промышленности» (Chemicals Used in Food Processing), страницы 63-258. Обычно, если вкусовые добавки включены, они представлены в концентрации приблизительно от 0,01 до приблизительно 1% по массе. В некоторых вариантах осуществления вкусовая добавка может присутствовать в концентрации приблизительно 0,2% по массе.
Подслащивающие вещества включают как природные, так и искусственные подсластители. Подходящие подсластители включают водорастворимые подслащивающие вещества, такие как моносахариды, дисахариды и полисахариды, например, ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), манноза, галактоза, фруктоза (левулоза), сахароза (сахар), мальтоза, водорастворимые искусственные подсластители, такие как растворимые соли сахарина, а именно натриевая или кальциевая соли сахарина, подсластители на основе дипептидных солей цикламата, такие как подсластители, происходящие из сложного L-аспартил-L-фенилаланинметилового эфира (аспартам). Как правило, эффективное количество подсластителя, используемое для обеспечения желаемого уровня сладости для определенной композиции, будет варьировать в зависимости от выбранного подсластителя. Это количество, как правило, будет составлять приблизительно от 0,001 до приблизительно 5% по массе. В некоторых вариантах осуществления подсластителем является натрий сахарин, и он представлен в концентрации приблизительно 0,01% по массе.
В композиции по настоящему изобретению могут быть включены отбеливающие средства, вещества, которые являются эффективными для отбеливания поверхности зуба, на которую их наносят, такие как пероксид водорода и пероксид мочевины, диоксид кремния высокоочищающего действия, консерванты, силиконы и хлорофилловые соединения. В различных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат пероксидное отбеливающее средство, содержащее пероксидное соединение. Пероксидное соединение представляет собой окислитель, содержащий двухвалентную кислород-кислородную группу. Перекисные соединения включают пероксиды и гидропероксиды, такие как пероксид водорода, пероксиды щелочных и щелочноземельных металлов, органические пероксисоединения, надкислоты, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Пероксиды щелочных и щелочноземельных металлов включают пероксид лития, пероксид калия, пероксид натрия, пероксид магния, пероксид кальция, пероксид бария и их смеси. Органические пероксисоединения включают пероксид карбамида (также известный как пероксигидрат мочевины), глицерилпероксид водорода, алкилпероксид водорода, диалкилпероксид, алифатические надкислоты, сложные пероксиэфиры, диацилпероксиды, пероксид бензоила и монопероксифталат, и их смеси. Надкислоты и их соли включают органические надкислоты, такие как алифатические надкислоты, и монопероксифталат, и их смеси, а также соли неорганических надкислот, такие как персульфатная, диперсульфатная, перкарбонатная, перфосфатная, перборатная и персиликатная соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, калий, натрий, магний, кальций и барий, и их смеси. В различных вариантах осуществления пероксидное соединение включает пероксид водорода, пероксид мочевины, перкарбонат натрия и их смеси. В некоторых вариантах осуществления пероксидное соединение включает пероксид водорода. В некоторых вариантах осуществления пероксидное соединение состоит по существу из пероксида водорода. В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечено непероксидное отбеливающее средство. Отбеливающие средства, в числе подходящих для настоящего изобретения, включают непероксидные соединения, такие как диоксид хлора, хлориты и гипохлориты. Хлориты и гипохлориты включают хлориты и гипохлориты щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, калий, натрий, магний, кальций и барий. Непероксидные отбеливающие средства также включают пигменты, такие как диоксид титана и гидроксиапатит. Одно или более отбеливающих средств необязательно присутствуют в общем количестве, эффективном для отбеливания зубов. В некоторых вариантах осуществления отбеливающее средство отделено от водного носителя. В некоторых вариантах осуществления отбеливающее средство отделено от водного носителя посредством инкапсулирования отбеливающего средства.
Необязательно могут быть обеспечены вещества, освежающие дыхание. Можно использовать любое вещество, освежающее дыхание, пригодное для орального применения, включая, но без ограничений, соли цинка, такие как глюконат цинка, цитрат цинка и хлорит цинка, альфа-ионон и их смеси. Одно или более веществ, освежающих дыхание, необязательно присутствуют в общем количестве, эффективном для освежения дыхания.
TM
Необязательно композиция может содержать средство, предупреждающее появление зубного камня (антикалькулезный агент). Вещества, предупреждающие появление зубного камня, в числе пригодных в данном изобретении, включают фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты, дифосфонаты, такие как азациклоалкан-2,2-дифосфонаты (например, азациклопентан-2,2-дифосфоновая кислота), N-метилазациклопентан-2,3-дифосфоновая кислота, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновая кислота (EHDP) и этан-1-амино-1,1-дифосфонат, фосфоналкановые карбоновые кислоты и соли любого из этих агентов, например, их соли щелочных металлов и аммония. Пригодные неорганические соли фосфатов и полифосфатов включают одноосновные, двухосновные и трехосновные фосфаты натрия, натрий триполифосфат, тетраполифосфат, моно-, ди-, три- и тетранатрийпирофосфаты, натрийтриметафосфат, натрийгексаметафосфат и их смеси, где натрий необязательно может быть заменен на калий или аммоний. Другие пригодные антикалькулезные агенты включают поликарбоксилатные полимеры и сополимеры поливинилметилэфир/малеиновый ангидрид (PVME/MA), такие как доступные под маркой Gantrez в ISP, Wayne, N.J. В некоторых вариантах осуществления фосфат представлен в концентрации приблизительно от 0,01 до приблизительно 10% по массе. В некоторых вариантах осуществления фосфат представлен в концентрации приблизительно от 1% по массе.
Некоторые варианты осуществления обеспечивают композиции, в которых присутствует буферирующий агент. В некоторых вариантах осуществления одноосновный фосфат натрия представлен в концентрации приблизительно от 0,01 до приблизительно 5% по массе. В некоторых вариантах осуществления одноосновный фосфат натрия представлен в концентрации приблизительно 1% по массе. В некоторых вариантах осуществления двухосновный фосфат натрия представлен в концентрации приблизительно от 0,01 до приблизительно 5% по массе. В некоторых вариантах осуществления двухосновный фосфат натрия представлен в концентрации приблизительно 0,15 % по массе.
Другие необязательные дополнительные компоненты включают противомикробные средства (например, антибактериальные). Могут быть использованы любые противомикробные средства, пригодные для орального применения, включая триклозан (5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол); 8-гидроксихинолин и его соли, источники ионов цинка и ионов олова, такие как цитрат цинка, сульфат цинка и глюконат цинка; соединения меди (II), например хлорид, фторид, сульфат и гидроксид меди (II); фталевая кислота и ее соли, такие как магний монокалийфталат; сангвинарин; четвертичные соединения аммония, алкилпиридинхлориды (например, цетилпиридинийхлорид (CPC), комбинации CPC с цинком и/или ферментами, тетрадецилпиридинхлорид, и N-тетрадецил-4-этилпиридинхлорид); бисгуаниды, например, хлоргексидина диглюконат, гексетидин, октенидин, алексидин; галогенированные бисфеноловые соединения, например, 2,2'-метиленбис-(4-хлор-6-бромфенол); бензалконийхлорид; салициланилид, домифена бромид; йод; сульфонамиды; бисбигуаниды; фенольные смолы; производные пиперидина, например, делмопинол и октапинол; экстракт виноградных косточек; тимол; эвгенол; ментол; гераниол; карвакрол; цитраль; эвкалиптол; катехол; 4-аллилкатехол; гексилрезорцин; метилсалицилат. Дополнительный иллюстрированный перечень пригодных противобактериальных средств предоставлен в патенте США 5776435, Gaffar, et al., выданном 7 июля 1998. В некоторых вариантах осуществления противомикробное средство представлено в концентрации приблизительно от 0,001 до приблизительно 1% по массе. В некоторых вариантах осуществления противомикробным средством является цетилпиридинийхлорид. В некоторых вариантах осуществления цетилпиридинийхлорид представлен в концентрации приблизительно от 0,001 до приблизительно 1% по массе. В других вариантах осуществления, цетилпиридинийхлорид представлен в концентрации приблизительно 0,05% по массе.
Абразивные агенты представляют собой другой класс необязательных дополнительных компонентов. Пригодные абразивные агенты включают, но без ограничения, диоксид кремния, например в форме силикагеля, гидроксида кремния или осажденного диоксида кремния, аморфного диоксида кремния, оксида алюминия, нерастворимых фосфатов, карбоната кальция, смолистые абразивные агенты, такие как мочевина-формальдегидные продукты конденсации, и тому подобное. В число нерастворимых фосфатов, пригодных в качестве абразивных агентов, входят ортофосфаты, полиметафосфаты и пирофосфаты. Наглядными примерами являются дикальцийортофосфатдигидрат, кальцийпирофосфат, β-кальцийпирофосфат, трикальцийфосфат, кальцийполиметафосфат и нерастворимый натрийполиметафосфат.
Антиоксиданты представляют собой другой класс необязательных дополнительных компонентов. Можно использовать любой антиоксидант, пригодный для орального применения, включая бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), витамин A, каротиноиды, витамин E, флавоноиды, полифенолы, аскорбиновую кислоту, травяные антиоксиданты, хлорофилл, мелатонин и их смеси.
Также, необязательно, может быть включен стимулятор выделения слюны, используемый, например, для уменьшения сухости во рту. Может быть использован любой стимулятор выделения слюны, пригодный для орального применения, включая, но без ограничения, пищевые кислоты, например, цитрусовую, молочную, оксиянтарную, янтарную, аскорбиновую, адипиновую, фумаровую и винную кислоты, и их смеси. Один или более стимуляторов выделения слюны необязательно представлены в общем количестве, эффективном для стимуляции выделения слюны.
Необязательно, может быть включен ингредиент против образования зубного налета (например, разрушающий зубной налет). Может быть использован любой ингредиент против образования зубного налета, пригодный для орального применения, включая, но без ограничения, соли олова, меди, магния и стронция, диметиконкомполиолы, например, цетилдиметиконкополиол, папаин, глюкоамилазу, глюкозооксидазу, мочевину, лактат кальция, глицорофосфат кальция, полиакрилаты стронция и их смеси.
Необязательные десенсибилизаторы включают цитрат калия, хлорид калия, тартрат калия, бикарбонат калия, оксалат калия, нитрат калия, соли стронция и их смеси.
Необязательные дополнительные компоненты также включают витамины, травы и белки. Витамины включают витамины C и D, тиамин, рибофлавин, кальция пантотенат, ниацин, фолиевую кислоту, никотинамид, пиридоксин, цианокобаламин, пара-аминобензойную кислоту, биофлавоноиды, пантеон, ретинилпальмиат, токоферолацетат и их смеси. Необязательно могут быть включены травы, такие как Chamomilla recutita, Mentha piperita, Salvia officinalis и Commiphora myrrha. Пригодные белки включают молочные белки и ферменты, такие как пероксид-продуцирующие ферменты, амилаза, средства, разрушающие зубной налет, например, папаин, глюкоамилаза и глюкооксидаза.
S. aureus может вызывать ряд заболеваний от минорных кожных инфекций, таких как угри, импетиго, фурункулы, целлюлит, карбункулы, синдром ошпаренной кожи и абсцессы, до заболеваний, угрожающих жизни субъекта, такие как пневмония, менингит, остеомиелит, эндокардит, токсический шок и сепсис. S. aureus также часто является причиной нозокомиальных инфекций.
Известно, что C. minutissimum и C. xerosis участвуют в образовании запаха тела. C. minutissimum также связан с эритразмой.
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно описаны в последующих примерах. Данные примеры являются только иллюстративными и никоим образом не ограничивают объема настоящего изобретения, как описано и заявлено в формуле изобретения.
Примеры
Пример 1
Соединения по настоящему изобретению можно получить, как правило, согласно методикам, описанным Alexakis (Alexakis et al., J. Org. Chem. 69: 5660-5667 (2004)), или используя способы, известные специалисту в данной области.
Пример 2
В таблице 1 (ниже) описана противобактериальная эффективность (тест на минимальную ингибирующую концентрацию) соединения(3):
,
которое представляет собой иллюстративное соединение по настоящему изобретению, в отношении обычных бактерий ротовой полости, A. viscosus, S. mutans, S. oralis, S. sanguis и L. casei.
Значения минимальной ингибирующей концентрации определены, как правило, с использованием следующего способа: в 96-луночном планшете получали серии двукратных разведений соединения (3) в триптиказо-соевом бульоне (каталожный № 211768; Becton Dickinson, Franklin Lakes NJ), и затем в каждую лунку добавляли фиксированное количество бактерий. После 18-24 часов инкубирования оценивали рост бактерий с использованием спектрометрического микропланшет-ридера (Powerwave 5x, BioTEK, Winooski VT) и определяли значения MIC. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
Бактерия
Минимальная ингибирующая концентрация (ч./млн.) соединения (3) [1,1-бифенил]-2,2'-диол-3,3'-дипропила
A. viscosus
3,9
S. sanguis
3,9
S. mutans
7,8
S. oralis
7,8
L. casei
7,8
Результаты, представленные в таблице 1, демонстрируют, что соединение (3) [1,1-бифенил]-2,2'-диол-3,3'-дипропил, обладает противобактериальной активностью.
Пример 3
Рецептуры, имеющие в своем составе соединение (3) и магнолол, получали, как указано ниже.
Композиции трех иллюстративных жидких рецептур A, B и C, представлены в таблице 2 ниже.
Таблица 2
A
B
C
Часть 1
Соединение (3) (%)
1,33
1,33
Магнолол (%)
1,33
Полиэтиленгликоль 600 (%)
2,67
4
4
Ароматизатор (%)
1,33
1,33
1,33
Монокаприлат пропиленгликоля (%)
1,33
Часть 2
Глицерин (%)
24
24
24
Сорбит - 70% водный раствор (%)
24
24
24
Натрий сахарин (%)
0,4
0,4
0,4
Фторид натрия (%)
0,324
0,324
0,324
Натрийлаурилсульфат (%)
2,4
2,4
2,4
Вода (%)
42,206
42,206
42,206
Композиции дополнительных пяти иллюстративных жидких рецептур, обозначенных D-H, представлены в таблице 3 ниже.
Таблица 3
D
E
F
G
H
Часть 1
Соединение (3) (%)
1,33
1,33
Магнолол (%)
1,33
Полиэтиленгликоль 600 (%)
2,67
2,67
2,67
2,67
4
Ароматизатор (%)
1,33
1,33
1,33
1,33
1,33
Монолаурат пропиленгликоля (%)
1,33
1,33
Монокаприлат пропиленгликоля (%)
1,33
1,33
Часть 2
Глицерин (%)
24
24
24
24
24
Сорбит - 70% водный раствор (%)
24
24
24
24
24
Натрий сахарин (%)
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
Фторид натрия (%)
0,324
0,324
0,324
0,324
0,324
Натрийлаурилсульфат (%)
2
2
2,4
2,4
2,4
Вода (%)
QS
QS
QS
QS
QS
Композиция дополнительных четырех иллюстративных жидких рецептур, обозначенных I-L, представлена в таблице 4 ниже.
Таблица 4
I
J
K
L
Часть 1
Соединение (3) (%)
0,4
0,67
0,93
1,33
Полиэтиленгликоль 600 (%)
4
4
4
4
Ароматизатор (%)
1,33
1,33
1,33
1,33
Часть 2
Глицерин (%)
24
24
24
24
Сорбит - 70% водный раствор (%)
24
24
24
24
Натрий сахарин (%)
0,4
0,4
0,4
0,4
Фторид натрия (%)
0,324
0,324
0,324
0,324
Натрийлаурилсульфат (%)
2,4
2,4
2,4
2,4
Вода (%)
QS
QS
QS
QS
Жидкие составы A-L получали следующим образом. Все ингредиенты части 1 смешивали с получением прозрачного раствора. Отдельно, ингредиенты части 2 объединяли друг с другом. Затем первую смесь, часть 1, добавляли к смеси части 2 при постоянном перемешивании с получением жидкой композиции.
Композиции шести составов зубных паст, обозначенные M-R, представлены ниже в таблице 5.
Таблица 5
M
N
O
P
Q
R
Часть 1
Глицерин (%)
18
18
18
18
18
18
Ксантановая камедь (%)
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (%)
1,1
1,1
1,1
1,1
1,1
1,1
Диоксид титана (%)
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
Сорбит - 70% раствор (%)
17,8
17,8
17,8
17,8
17,8
17,8
Часть 2
Деионизованная вода
QS
QS
QS
QS
QS
QS
Фторид натрия (%)
0,243
0,243
0,243
0,243
0,243
0,243
Натрий сахарин (%)
3
3
3
3
3
3
Часть 3
Полиэтиленгликоль 600 (%)
3
3
3
3
3
3
Магнолол (%)
1
Соединение (3) (%)
0,3
0,5
0,7
1
Ароматизатор (%)
1
1
1
1
1
1
Часть 4
Абразив - аморфный диоксид кремния
8,5
8,5
8,5
8,5
8,5
8,5
Загуститель - аморфный диоксид кремния
3
3
3
3
3
3
Высокоочищающий диоксид кремния
10
10
10
10
10
10
Часть 5
Натрийлаурилсульфат (%)
1,8
1,8
1,8
1,8
1,8
1,8
Составы зубных паст M-R получали следующим образом. Часть 2 предварительно смешивали объединением натриевой соли сахарина с фтористым натрием в воде. Гелевую фазу (часть 1) получали отдельно диспергированием CMC (карбоксиметилцеллюлоза), ксантановой камеди и диоксида титана в глицерине. Полученную дисперсию перемешивали в течение пяти минут, затем добавляли сорбит при постоянном взбалтывании и затем перемешивали в течение пяти минут. Часть 3 получали объединением всех перечисленных ингредиентов, которые хорошо смешивали с получением прозрачного раствора. Часть 2 добавляли к части 1 (гелевая фаза) и перемешивали в течение десяти минут, и полученную объединенную смесь переносили в соответствующий смешивающий аппарат (например, планетарную мешалку двойного действия, оборудованную вакуумной присадкой, Charles Ross & Son Company, Hauppauge, NY). Компоненты части 4 (абразив - аморфный диоксид кремния, загуститель - аморфный диоксид кремния и диоксид кремния высокоочищающего действия) добавляли и смачивали и затем смешивали в течение двадцати минут при высокой скорости в условиях полного вакуума. Добавляли часть 3 и часть 5 и перемешивали в течение десяти минут при низкой скорости в условиях полного вакуума.
Пример 4
Соединение (3) оценивали на его противобактериальную эффективность против репрезентативных бактерий кожи, таких как Staphylococcus aureus (S. aureus), Corynebacterium minutissimum (C. minutissimum) и Escherichia coli (E. coli). Проводили тест на минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) и короткоинтервальный киллинг-анализ (SIKT), и результаты описаны в таблице 6 и таблице 7 (ниже).
A. Минимальная ингибирующая концентрация (MIC)
Значения MIC против трех обычных бактерий кожи определяли для соединения (3), используя следующий способ: В 96-луночном планшете получали серии двукратных разведений соединения (3) и в каждую лунку добавляли фиксированное количество бактерий. После 18-24 часов инкубирования оценивали рост бактерий с использованием спектрофотометрического микропланшет-ридера и определяли значения MIC. Результаты представлены в таблице 6 (ниже).
Таблица 6
Бактерия
Минимальная ингибирующая концентрация (ч./млн.)
E. coli
62,5
S. aureus
31,25
C. minutissimum
62,5
Результаты, представленные в таблице 6 (выше), дополнительно демонстрируют противобактериальную эффективность соединения (3), соединения формулы (I), против обычных бактерий кожи.
B. Короткоинтервальный киллинг-анализ (SIKT)
В данном тесте SIKT определяли киллинг-эффект тестируемого соединения за предопределенное время воздействия. Значения SIKT, представленные ниже в таблице 7, получали, как правило, согласно следующему способу: аликвоту соединения (3) объемом 1,2 мл переносили в стерильную пробирку, куда добавляли 0,2 мл свежеприготовленной бактериальной суспензии (OD доведена до 0,1 при 620 нм) и аккуратно перемешивали. Реакцию нейтрализовали через 1 минуту добавлением нейтрализующей питательной среды. Полученную смесь затем дополнительно разводили (серийные десятикратные разведения) летиновой питательной средой, и аликвоты каждого разведения высевали на покрытые MCA (агар для подсчета микробного числа) чашки Петри для подсчета жизнеспособных бактерий. Результаты представлены в таблице 7 (ниже).
Таблица 7
Тестируемая бактерия
SIKT(% уменьшения количества жизнеспособных бактерий за 1 мин.)
E. coli
99,55
S. aureus
99,99
Данные, продемонстрированные в таблице 7 (выше), представляют новые доказательства противобактериальной эффективности соединения (3), иллюстративного соединения формулы (I).
Пример 5

610
590
590
Противобактериальная эффективность соединения (3), иллюстративного соединения формулы (I), также оценивали в мгновенном киллинг-анализе, предусматривающем определение метаболической активности клеток, используя редокс-краситель alamarBlue, как правило, следуя инструкциям производителя (Invitrogen, Carlsbad, CA). Краситель, alamarBlue, представляет собой окислительно-восстановительный индикатор, который вырабатывает колориметрическое изменение и флуоресцентный сигнал в ответ на метаболическую активность. Принципом, лежащим в основе этого анализа, является способность метаболически-активных клеток преобразовывать данный краситель (alamarBlue) во флуоресцентное производное со снижением поглощения света при 590 нм. Данный анализ, как правило, проводят, соблюдая следующую методику: аликвоты 200 мкл образца культуры A. viscous (OD 0,5-1,0) помещали в каждую лунку 96-луночного планшета. Образцы композиций, содержащих соединение (3), получали в виде суспензий, как правило, следующим образом: композиции зубных паст разбавляли 1:4 деионизованной водой, тогда как зубные элексиры разбавляли деионизованной водой 0,75:4. 2,5 мкл каждой суспензии добавляли в каждую лунку, уже содержащую аликвоты бактериальной культуры. Через 2,5 минуты добавляли аликвоту 20 мкл раствора alamarBlue, и инкубирование продолжали в течение времени, достаточного для развития окрашивания, а именно приблизительно 10-20 минут, после чего необработанный контроль становится розовым. Планшеты затем центрифугировали, супернатант отделяли и переносили во второй 96-луночный планшет, и определяли оптическую плотность каждого образца при 590 нм (OD). В этом анализе активно метаболизирующие клетки преобразовывают голубой краситель в флуоресцентное производное розового цвета, что в результате приводит к снижению оптической плотности при 590 нм. В отличие от этого, нежизнеспособные, неметаболизирующие клетки менее способны или не способны опосредовать это превращение, тем самым сводя к минимуму потерю оптической плотности при 590 нм. Следовательно, более высокие значения OD в таблице 8, ниже, свидетельствуют о лизисе клеток. Композиции каждой из рецептур А-С представлены в таблице 2, тогда как композиции рецептур M и Q представлены в таблице 5, выше.
Таблица 8
OD<sub>590</sub>
Необработанный
Композиция A
Композиция B
Композиция C
Композиция M
Композиция Q
Необработанный
Лунка 1
0,055
0,165
0,172
0,177
0,187
0,197
0,072
Лунка 2
0,079
0,271
0,292
0,265
0,222
0,218
0,08
Лунка 3
0,086
0,214
0,244
0,226
0,226
0,208
0,089
Лунка 4
0,094
0,231
0,242
0,244
0,241
0,218
0,083
Среднее значение
0,079
0,220
0,238
0,228
0,219
0,210
0,081
Стандартное отклонение
0,017
0,044
0,049
0,038
0,023
0,010
0,007
Данные, представленные в таблице 8, демонстрируют, что соединение (3), когда сформулировано как в виде жидкой композиции (композиции А и В), так и в виде зубной пасты (композиция Q), проявляет эффективность, сравнимую с эффективностью магнолола, сформулирвоанного в виде жидкости (композиция С) и в виде зубной пасты (композиция М).
Пример 6
2
2
8
Простагландин E (PGE) является ключевым медиатором периодонтального воспаления, и его экспрессия является общепринятым биомаркером, ассоциированным с воспалением десны. Как продемонстрировано ниже, соединение (3) обладает значительной противовоспалительной активностью. Данные, представленные в таблице 9, получали, в основном, согласно следующему способу: в каждую лунку стерильного 96-луночного планшета («зеркальный планшет») помещали аликвоту 100 мкл среды DMEM (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) (Invitrogen, Carlsbad, CA), содержащей либо IL-1β (10 нг/мл) (Roche Applied Science, Indianapolis IN), либо 10 убитой нагреванием Prophynomonas gingivalis (HKPG). Дополнительно аликвоту 98 мкл среды DMEM, содержащей либо IL-1β, либо HKPG, добавляли в первую лунку каждого ряда. На следующей стадии в первую лунку в каждом ряду добавляли 0,4 мкл 1% исходного раствора тестируемого соединения, и затем осуществляли серийные разведения (используя 100 мкл из каждой лунки), начиная с первой лунки и продолжая сквозь весь планшет. После того, как провели серийные разведения, в каждую лунку добавляли дополнительные 100 мкл среды, содержащей либо IL-1β, либо HKPG. Соответственно, первая лунка каждого ряда содержала 200 мкл 10 ч./млн. (частей на миллион) раствора тестируемого соединения, которое разводилось в два раза по мере продвижения по данному ряду планшета. Отрицательный контроль вводили, используя 200 мкл среды без IL-1β, HKPG или тестируемого соединения, и положительный контроль вводили, используя 200 мкл среды, содержащей IL-1β или HKPG, но не тестируемое соединение.
2
2
2
50
Каждую лунку второго планшета, содержащего растущие клетки (мезенхимные клетки твердого неба эмбриона человека, каталожный № CRL-1486; ATCC, Manassas, VA) отмывали два раза с использованием PBS, затем всю оставшуюся среду аспирировали из лунок. Среду из «зеркального планшета» переносили в планшет, содержащий выращенные клетки. После инкубирования в течение ночи, аликвоту 70 мкл отбирали из каждой лунки и переносили на аналитический планшет набора реактивов для иммуноферментного анализа PGE (PGE EIA assay kit). Дополнительную аликвоту 30 мкл среды добавляли в каждую лунку для доведения конечного объема до 100 мкл и определяли уровень PGE, используя обычно набор для детекции, следуя инструкциям фирмы-изготовителя (набор PEG2-EIA, каталожный № 901-001; Assay Designs Inc, Ann Arbor MI) и программное обеспечение (GraphPad Prism, GraphPad Software, Inc., San Diego CA). Полученные данные (IC) представлены ниже в таблице 9.
Таблица 9
IC<sub>50</sub> (ч./млн.)
Соединение (3)
0,25
Магнолол
0,40
Данные таблицы 9 демонстрируют, что соединение (3) обладает противовоспалительной активностью.
Пример 7
В таблице 10 (ниже) представлен состав иллюстративной композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, содержащей соединение (3), иллюстративный представитель соединений формулы (I).
Таблица 10
Ингредиент
% масс./масс.
Вода
30
Сорбит
30
Глицерин
15
Зеодент 114
11
Зеодент 105
10
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза
1,1
Ароматизатор
1
Диоксид титана
0,5
Соединение (3)
0,5
Каррагенан
0,4
Натрий сахарин
0,3
Фторид натрия
0,24
Композицию, описанную в таблице 10 (выше), можно получить способами, известными в данной области. Иллюстративный способ представлен ниже.
Могут быть получены два премикса. Натриевую соль сахарина, сульфат натрия и фторид натрия растворяли в воде с получением премикса 1. Соединение формулы (I), а именно соединение (3), добавляли к ароматизирующему компоненту и перемешивали до растворения или диспергирования, с получением премикса 2. Камеди (карбоксиметилцеллюлоза или каррагенан) и диоксид титана диспергировали в глицерине и перемешивали в течение 5 минут. К полученной комбинации добавляли сорбит и перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Полученная смесь включала гелевую фазу. Затем к гелевой фазе добавляли премикс 1 и перемешивали в течение приблизительно 5 минут. Гелевую фазу переносили в миксер Росса, куда добавляли диоксиды кремния, и перемешивали в течение приблизительно 20 минут при высокой скорости в условиях вакуума. Затем в миксер Росса добавляли премикс 2 и лаурилсульфат натрия, где полученную комбинацию смешивали при повышенной влажности в течение приблизительно 10 минут при низкой скорости в условиях вакуума.
Пример 8
Композиции, описанные в таблице 11 (ниже), могут быть получены согласно известным способам получения композиций для личной гигиены, например, такими, как описано в публикации патентной заявки США № 2007/0048235. В таблице 11 представлен состав иллюстративной композиции жидкого мыла по настоящему изобретению, содержащей соединение (3), иллюстративный представитель соединений формулы (I).
Таблица 11
Ингредиент
% масс./масс.
Вода
68,3
Натрий альфа-олефинсульфонат
22,3
Лаурамид DEA
3,1
Кокоамидопропилбетаин
3,1
Хлорид натрия
0,6
Поликватерий-7
1
Гидантоин DMDM
0,4
Отдушка
0,3
Лимонная кислота
0,3
Соединение (3)
0,5
Тетранатрий EDTA
0,1
Гель алоэ вера
0,01
Глицерин
0,01
Специалисту в данной области будет в полной мере понятно, что могут быть осуществлены многочисленные изменения и модификации с вариантами осуществления, описанными в данном описании, не отходя от существа настоящего изобретения. Имеется в виду, что все такие вариации входят в объем прилагаемой формулы изобретения.