ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ANTIVIRAL COMPOUNDS AND THEIR APPLICATION

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ
По этой патентной заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США № 61/163157 (поданной 25 марта 2009 года). Полный текст этой заявки включен посредством ссылки в данную патентную заявку.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это изобретение касается: (a) соединений и их солей, которые, среди прочего, пригодны в качестве ингибиторов вируса гепатита C (HCV); (b) промежуточных продуктов, пригодных для получения таких соединений и солей; (c) композиций, содержащих такие соединения и соли; (d) способов получения таких промежуточных продуктов, соединений, солей и композиций; (e) способов применения таких соединений, солей и композиций, и (f) наборов, содержащих такие соединения, соли и композиции.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Гепатит C представляет собой переносимое кровью инфекционное вирусное заболевание, причиной которого является гепатотропный вирус, называемый HCV. На сегодняшний день известно, по меньшей мере, шесть различных генотипов HCV (с несколькими подтипами для каждого генотипа). В Северной Америке преобладает генотип HCV 1a, затем идут генотипы HCV 1b, 2a, 2b и 3a. В Соединенных Штатах наиболее распространенными являются генотипы HCV 1, 2 и 3, причем примерно 80% пациентов с гепатитом C имеют генотип HCV 1. В Европе преобладает генотип HCV 1b, затем идут генотипы HCV 2a, 2b, 2c и 3a. Генотипы HCV 4 и 5 обнаружены почти исключительно в Африке. Как обсуждается ниже, генотип HCV пациента важен клинически для определения потенциальной реакции пациента на лечение и необходимости продолжения такого лечения.
HCV-инфицирование может вызывать воспаление печени (гепатит), которое часто является бессимптомным, но последующий хронический гепатит может давать цирроз печени (фиброзное рубцевание печени), рак печени и/или печеночную недостаточность. По оценкам Всемирной организации здравоохранения примерно 170 миллионов человек во всем мире являются хронически HCV-инфицированными, и примерно от трех до четырех миллионов человек вновь инфицируются ежегодно в мировом масштабе. Согласно информации центров по контролю и профилактике заболеваний, примерно четыре миллиона людей в Соединенных Штатах инфицированы HCV. Обычным является соинфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и степень HCV-инфицирования среди ВИЧ-положительного населения выше.
Имеется небольшая вероятность устранения вируса самопроизвольно, но большинство пациентов с хроническим гепатитом C не устраняют его без лечения. Показания к лечению обычно включают доказанное HCV-инфицирование и устойчивые тесты на аномальность функции печени. Существуют две схемы лечения, которые, главным образом, применяются для лечения гепатита C: монотерапия (с использованием агента интерферона - либо "обычного", либо пегилированного интерферона более длительного действия) и комбинационная терапия (с использованием агента интерферона и рибавирина). Интерферон, который вводят в кровь, работает, содействуя иммунной реакции на HCV, и рибавирин, который принимают перорально, работает, как полагают, предотвращая репликацию HCV. Взятый сам по себе, рибавирин неэффективно подавляет уровни HCV, но комбинация интерферон/рибавирин является более эффективной, чем один интерферон. Обычно гепатит C лечат комбинацией пегилированного альфа-интерферона и рибавирина в течение периода 24 или 48 недель, в зависимости от генотипа HCV.
Целью лечения является длительная вирусная реакция, это означает, что HCV не определяется в крови по завершении лечения. После лечения с применением комбинации пегилированного интерферона альфа и рибавирина имеют место длительные показатели эффективности лечения (длительная вирусная реакция): примерно у 75% или более людей с генотипами HCV 2 и 3 через 24 недели лечения, примерно у 50% пациентов с генотипом HCV 1 через 48 недель лечения и примерно у 65% пациентов с генотипом HCV 4 через 48 недель лечения.
Лечение может быть физически необходимым, особенно для людей с предыдущей историей наркотической или алкогольной зависимости, так как оба препарата, интерферон и рибавирин, имеют многочисленные побочные эффекты. Общие связанные с приемом интерферона побочные эффекты включают симптомы, подобные гриппу, чрезвычайную усталость, тошноту, потерю аппетита, проблемы со щитовидной железой, высокий сахар крови, потерю волос и кожные реакции на месте инъекции. Возможные серьезные побочные эффекты, связанные с приемом интерферона, включают психозы (например, суицидальное поведение), проблемы с сердцем (например, сердечный приступ, низкое кровяное давление), другие поражения внутренних органов, проблемы с кровью (например, опасно низко падающие показатели анализов крови) и новое или ухудшающееся аутоиммунное заболевание (например, ревматоидный артрит). Связанные с приемом рибавирина побочные эффекты включают анемию, усталость, раздражительность, кожную сыпь, заложенный нос, синусит и кашель. Рибавирин также может вызывать пороки развития, таким образом, женщины-пациенты или женщины-партнеры пациентов мужчин должны избегать беременности во время лечения и в течение шести месяцев после него.
Некоторые пациенты не доводят до конца лечение из-за обсуждаемых выше побочных эффектов, у других пациентов (не опрошенных) сохраняются измеримые уровни HCV, несмотря на лечение, и другие пациенты (с рецидивами) «устраняют» вирус при терапии, но вирус иногда возвращается по окончании курса лечения. Таким образом, остается потребность в альтернативных соединениях, композициях и способах лечения (применяемых либо в комбинации, либо вместо агента интерферона и/или рибавирина) для облегчения симптомов гепатита C, обеспечивая тем самым частичное или полное облегчение. Это изобретение касается соединений (в том числе их солей), композиций и способов лечения, которые обычно предназначены для такой надобности.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это изобретение касается соединения, структура которого соответствует формуле (I):
I
()
В формуле (I):
--*--
выбран из группы, включающей простую связь углерод-углерод и двойную связь углерод-углерод;
1
R выбран из группы, включающей атом водорода, метил и защитную группу для азота;
2
R выбран из группы, включающей атом водорода, атом галогена, гидрокси, метил, циклопропил и циклобутил;
3
R выбран из группы, включающей атом водорода, атом галогена, оксо и метил;
4
R выбран из группы, включающей
, , , , , , , , ,
и ;
5
R выбран из группы, включающей атом галогена, алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонил, аминосульфонил, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил, где:
(a) амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил и алкилсульфонил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом, и
(b) алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси и алкилсульфонил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, алкил, амино, алкилокси, карбоциклил и гетероциклил, где:
аминогруппа необязательно является замещенной:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил и гетероциклилалкил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом, и
(c) карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, атом галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилил, карбоциклил и гетероциклил, где:
аминогруппа необязательно является замещенной:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил и гетероциклилалкил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом;
6
R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, амино, карбоциклилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси и атом галогена;
7
5
6
R выбран из группы, включающей атом водорода, C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами, где:
5
6
E
F
G
H
I
J
K
C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R;
E
каждый R независимо выбран из группы, включающей атом галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, циано, амино, имино, азидо и альдегидогруппу, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил;
F
каждый R независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, имино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, имино, аминосульфонил, аминокарбонил, карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, алкилсульфониламино, гидрокси и алкилокси, где:
аминочасть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил;
G
каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклил и гетероциклил, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил;
H
каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси и алкинилсульфонилокси, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил;
I
каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, аминокарбонил, алкилоксикарбонил, карбоциклилкарбонил и гетероциклилкарбонил, где:
(a) алкилкарбонил, алкенилкарбонил и алкинилкарбонил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, и
(b) аминокарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилоксиалкил, карбоциклил, гетероциклил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино, где:
карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, алкил и оксо;
J
каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, алкинилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, аминокарбониламино, алкилоксикарбониламиноимино, алкилсульфониламиноимино, алкенилсульфониламиноимино и алкинилсульфониламиноимино, где:
(a) аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атом галогена, нитро, циано, азидо, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная, алкенильная и алкинильная части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси и алкинилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп;
(c) карбоциклильные и гетероциклильные части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атом галогена, нитро, циано, азидо и амино, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил; и
К
каждый R независимо выбран из группы, включающей аминосульфонил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил, где:
(a) алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил; и
(b) аминосульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил.
Это изобретение также касается солей (в том числе фармацевтически приемлемых солей) соединений по изобретению.
Это изобретение также касается композиций (в том числе фармацевтических композиций), которые содержат одно или более соединений и/или солей по изобретению и необязательно один или более дополнительных терапевтических агентов.
Это изобретение также касается наборов, которые содержат одно или более соединений и/или солей по изобретению и необязательно один или более дополнительных терапевтических агентов.
Это изобретение также касается способов применения соединений, солей, композиций и/или наборов по изобретению, например, для ингибирования репликации РНК вируса (в том числе HCV), лечения заболевания, излечимого посредством ингибирования рибонуклеиновая кислота (РНК)-полимеразы HCV (в том числе гепатита C).
Это изобретение также касается применения одного или большего количества соединений и/или солей по изобретению с целью получения лекарственного средства. Лекарственное средство необязательно может содержать один или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах лекарственное средство пригодно для лечения гепатита C.
Дополнительные преимущества изобретения заявителей будут ясны специалисту в данной области из текста данной патентной заявки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это подробное описание предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области с изобретением заявителей, его принципами и его практическим применением, так чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применить изобретение в виде его многочисленных форм, которые могли бы наилучшим образом соответствовать требованиям конкретного применения. Это описание и его специфические примеры предназначены только для иллюстрации. Следовательно, это изобретение, не ограничено вариантами, описанными в этой патентной заявке, и может быть по-разному модифицировано.
A. Определения
Термин "алкил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный заместитель, обычно содержащий от 1 до примерно 20 атомов углерода, более типично от 1 до примерно 8 атомов углерода и еще более типично от 1 до примерно 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-амил, и гексил. Как и в этом определении, во всем подробном описании заявители приводят иллюстративные примеры. Предоставление таких иллюстративных примеров не следует интерпретировать так, будто приведенные иллюстративные примеры являются единственными вариантами, доступными специалистам в данной области.
Термин "алкенил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный углеводородный заместитель, содержащий одну или более двойных связей и обычно от 2 до примерно 20 атомов углерода, более типично от примерно 2 до примерно 8 атомов углерода и еще более типично от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил.
Термин "алкинил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный углеводородный заместитель, содержащий одну или более тройных связей и обычно от 2 до примерно 20 атомов углерода, более типично от примерно 2 до примерно 8 атомов углерода и еще более типично от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этинил, 2-пропинил, 3-пропинил, 2-бутинил и 3-бутинил.
Термин "карбоциклил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный циклический (т.е. "циклоалкил"), частично насыщенный циклический (т.е. "циклоалкенил") или полностью ненасыщенный (т.е. "арил") углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода ("кольцевые атомы" представляют собой атомы, связанные вместе с образованием цикла или циклов циклического заместителя). Карбоциклил может иметь один цикл, который обычно содержит от 3 до 6 кольцевых атомов. Примеры таких карбоциклилов с одним кольцом включают циклопропил (циклопропанил), циклобутил (циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. По-другому, карбоциклил может иметь 2 или 3 цикла, конденсированных вместе, например, нафталенил, тетрагидронафталенил (тетралинил), инденил, инданил (дигидроинденил), антраценил, фенантренил и декалинил.
Термин "циклоалкил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами) обозначает насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода. Циклоалкил может представлять собой один углеродный цикл, который обычно содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода. Примеры циклоалкилов с одним циклом включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. По-другому, циклоалкил может иметь 2 или 3 углеводородных цикла, конденсированных вместе, например, декалинил.
Термин "арил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический карбоциклил, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода. Примеры арилов включают фенил, нафталенил и инденил.
x
y
1
6
3
6
В некоторых случаях количество атомов углерода в углеводородном заместителе (например, алкиле, алкениле, алкиниле или циклоалкиле) указывают при помощи префикса "C-C-", где x соответствует минимальному и y максимальному количеству атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "C-C-алкил" относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. В качестве дополнительной иллюстрации, C-C-циклоалкил обозначает насыщенный углеводородный цикл, содержащий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.
Термин "атом водорода" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает водородный радикал и может быть изображен как -H.
Термин "гидрокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -OH.
2
Термин "нитро" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -NO.
Термин "циано" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -CN, который также может быть изображен как -C≡N.
Термин "кето" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает оксорадикал и может быть изображен как =O.
Термин "карбокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-OH.
2
Термин "амино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -NH.
Термин "имино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает =NH.
2
Термин "аминоимино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает =NNH.
Термин "галоген" или "гало" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает радикал фтора (который может быть изображен как -F), радикал хлора (который может быть изображен как -Cl), радикал брома (который может быть изображен как -Br) или радикал йода (который может быть изображен как -I).
Заместитель является «замещаемым», если он содержит, по меньшей мере, один атом углерода или азота, который связан с одним или большим количеством атомов водорода. Таким образом, например, атом водорода, галоген и циано не подпадают под определение. Кроме того, атом серы в гетероциклиле, содержащем такой атом, является замещаемым одним или двумя оксозаместителями.
Если заместитель описан как «замещенный», то вместо водородного радикала на атоме углерода или азота заместителя находится неводородный радикал. Таким образом, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором, по меньшей мере, один неводородный радикал находится на месте водородного радикала в алкильном заместителе. Для иллюстрации: монофторалкил представляет собой алкил, замещенный радикалом фтора, и дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя радикалами фтора. Следует понимать, что если в заместителе имеется более одного заместителя, то все неводородные радикалы могут быть идентичными или разными (пока не указано иное).
Если заместитель описан как "необязательно замещенный", то заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный с количеством неводородных радикалов до определенного числа, то этот заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным неводородными радикалами в количестве до определенного числа или до максимального числа замещаемых положений на заместителе, которое меньшее из них. Таким образом, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве до 3, то любой гетероарил с количеством замещаемых положений менее 3 необязательно замещен исключительно столькими неводородными радикалами, сколько замещаемых положений имеет гетероарил. Для иллюстрации: тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) будет необязательно замещен одним неводородным радикалом. Для дополнительной иллюстрации: если амино-азот описан как необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве до 2, то первичный амино-азот будет необязательно замещен неводородными радикалами в количестве до 2, тогда как вторичный амино-азот будет необязательно замещен неводородным радикалом в количестве до 1.
В этой патентной заявке используются термины "заместитель" и "радикал" попеременно.
Префикс "гало" указывает, что заместитель, к названию которого присоединен префикс является замещенным одним или большим количеством независимо выбранных галогеновых радикалов. Например, галогеналкил обозначает алкильный заместитель, в котором, по меньшей мере, один водородный радикал замещен галогеновым радикалом. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Следует понимать, что если заместитель является замещенным более чем одним галогеновым радикалом, то эти галогеновые радикалы могут быть идентичными или разными (пока не указано иное).
Префикс "пергало" указывает, что каждый водородный радикал на заместителе, к названию которого присоединен префикс замещен независимо выбранными галогеновыми радикалами, т.е. каждый водородный радикал на заместителе замещен галогеновым радикалом. Если все галогеновые радикалы идентичны, префикс обычно идентифицирует галогеновый радикал. Таким образом, например, термин "перфтор" обозначает, что каждый водородный радикал на заместителе, к названию которого присоединен префикс замещен радикалом фтора. Для иллюстрации: термин "перфторалкил" обозначает алкильный заместитель, в котором на месте каждого водородного радикала находится радикал фтора.
Термин "карбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-.
2
Термин "аминокарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-NH.
Термин "окси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает простой эфирный заместитель и может быть изображен как -O-.
3
Термин "алкилокси" или "алкокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает алкилэфирный заместитель, т.е. -O-алкил. Примеры таких заместителей включают метокси (-O-CH), этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Термин "алкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил.
2
Термин "аминоалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-NH.
Термин "алкилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкил.
Термин "карбоциклилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-карбоциклил.
Аналогично, термин "гетероциклилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(О)-гетероциклил.
Термин "карбоциклилалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкилкарбоциклил.
Аналогично, термин "гетероциклилалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-гетероциклил.
Термин "карбоциклилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-карбоциклил.
Термин "карбоциклилалкилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкил-карбоциклил.
Термин "тио" или "тиа" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает тиаэфирный заместитель, т.е. эфирный заместитель, в котором двухвалентный атом серы находится на месте эфирного атома кислорода. Такой заместитель можно изобразить как -S-. Например, "алкил-тио-алкил" обозначает алкил-S-алкил (алкил-сульфанил-алкил).
Термин "тиол" или "сульфгидрил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает сульфгидрильный заместитель и может быть изображен как -SH.
Термин "тиокарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает карбонил, в котором атом кислорода заменен на атом серы. Такой заместитель можно изобразить как -C(S)-.
2
Термин "сульфонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)-.
2
2
Термин "аминосульфонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)-NH.
Термин "сульфинил" или "сульфоксидо" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)-.
Термин "гетероциклил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенную ("гетероциклоалкил"), частично насыщенную ("гетероциклоалкенил") или полностью ненасыщенную ("гетероарил") циклическую структуру, содержащую всего от 3 до 14 кольцевых атомов. По меньшей мере, один из кольцевых атомов является гетероатомом (т.е. атомом кислорода, азота или серы), притом что остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, включающей атомы углерода, кислорода, азота и серы.
Гетероциклил может иметь одно кольцо, которое обычно содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, более типично от 3 до 6 кольцевых атомов и еще более типично от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры гетероциклов с одним кольцом включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имдазолинил, имдазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксадиазолил (в том числе 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил (фуразанил) или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (в том числе 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (в том числе 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дигидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиридинил (азинил), пиперидинил, диазинил (в том числе пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил) или пиразинил (1,4-диазинил)), пиперазинил, триазинил (в том числе 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,2,3-триазинил)), оксазинил (в том числе 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил или 1,4-оксазинил)), оксатиазинил (в том числе 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил)), оксадиазинил (в том числе 1,2,3-оксадиазинил, 1,24-оксадиазинил, 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5-оксадиазинил)), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.
В альтернативном варианте гетероциклил может иметь 2 или 3 кольца, конденсированных вместе, как, например, индолизинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (в том числе пиридо[3,4-b]пиридинил, пиридо[3,2-b]пиридинил или пиридо[4,3-b]пиридинил) и птеридинил. Другие примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами включают гетероциклилы с бензо-конденсированными кольцами, такие как индолил, изоиндолил (изобензазолил, псевдоизоиндолил), индоленинил (псевдоиндолил), изоиндазолил (бензпиразолил), бензазинил (в том числе хинолинил (1-бензазинил) или изохинолинил (2-бензазинил)), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (в том числе циннолинил (1,2-бензодиазинил) или хиназолинил (1,3-бензодиазинил)), бензопиранил (в том числе хроманил или изохроманил), бензоксазинил (в том числе 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4-бензоксазинил) и бензизоксазинил (в том числе 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил).
Выражение «гетероциклил с 2 конденсированными кольцами» (само по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный, частично насыщенный или арильный гетероциклил, содержащий 2 конденсированных цикла. Примеры гетероциклилов с 2 конденсированными кольцами включают индолизинил, хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил и тетрагидроизохинолинил.
Термин "гетероарил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический гетероциклил, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов. Гетероарил может иметь один цикл, или 2, или 3 конденсированных цикла. Примеры гетероарильных заместителей включают заместители с 6-членным циклом, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил и 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-триазинил; заместители с 5-членными циклами, такие как имидазил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; заместители с 6/5-членными конденсированными циклами, такие как бензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и заместители с 6/6-членными конденсированными циклами, такими как бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и бензоксазинил.
1
6
1
6
1
6
Префикс, приложенный к многокомпонентному заместителю, применяется только к первому компоненту. Для иллюстрации: термин "алкилциклоалкил" содержит два компонента алкил и циклоалкил. Таким образом, префикс C-C на C-C-алкилциклоалкиле означает, что алкильный компонент алкилциклоалкила содержит от 1 до 6 атомов углерода, префикс C-C не описывает циклоалкильный компонент. Для дополнительной иллюстрации: префикс «гало» на галоалкоксиалкиле указывает, что только алкокси-компонент алкоксиалкильного заместителя является замещенным одним или большим количеством галогеновых радикалов. Если замещение галогеном может альтернативно или дополнительно происходить по алкильному компоненту, то заместитель будет скорее описан как "галоген-замещенный алкоксиалкил", а не «галоалкоксиалкил». И в заключение, если замещение галогеном может происходить только по алкильному компоненту, то заместитель будет описан как "алкоксигалогеналкил".
Если заместители описаны как "независимо выбранные" из группы, то каждый заместитель выбран независимо от другого. Следовательно, каждый заместитель может быть идентичен или отличаться от другого заместителя(ей).
Если для описания заместителя используются слова, то самый крайний справа компонент заместителя является компонентом, который имеет свободную валентность.
Если для описания заместителя используется химическая формула, то тире с левой стороны формулы указывает часть заместителя, которая имеет свободную валентность.
Если для описания связывания элемента с двумя другими элементами изображенной химической структуры используется химическая формула, то самое левое тире заместителя указывает часть заместителя, которая связана с левым элементом в изображенной структуре. С другой стороны, самое правое тире указывает часть заместителя, которая связана с правым элементом в изображенной структуре. Для иллюстрации: если изображенная химическая структура представляет собой X-L-Y и L описан как -C(O)-NH-, то химическое соединение будет X-C(O)-NH-Y.
Что касается использования слов "содержат", или "содержит", или "содержащий" в данной патентной заявке (в том числе в формуле изобретения), заявители отмечают, что пока по контексту не требуется иное, эти слова используют на основе и при ясном понимании, что их следует интерпретировать включительно, а не исключительно, и что заявители предполагают интерпретировать каждое из этих слов при толковании этой патентной заявки, включая приведенную ниже формулу изобретения.
Для образования названий соединений в данной патентной заявке используют программу ChemDraw.
Термин "чистота", пока не квалифицирован по-иному, обозначает химическую чистоту соединения согласно обычному ВЭЖХ-исследованию.
B. Соединения
Как обсуждается выше, это изобретение частично касается соединений, структура которых соответствует формуле (I):
(I).
--*--
В этих соединениях  выбран из группы, включающей простую связь углерод-углерод и двойную связь углерод-углерод.
--*--
В некоторых вариантах  обозначает простую связь углерод-углерод. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует следующей формуле (т.е. формуле IA):
(IA).
--*--
В других вариантах  обозначает двойную связь углерод-углерод. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует следующей формуле (т.е. формуле IB):
(IB).
B1. Заместитель R
1
1
R выбран из группы, включающей атом водорода, метил и защитную группу для азота.
1
В некоторых вариантах R обозначает атом водорода.
1
В некоторых вариантах R обозначает метил.
1
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода и метил.
1
В некоторых вариантах R обозначает защитную группу для азота. В этих вариантах соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). Специалистам в данной области известны защитные группы для азота, подходящие для получения соединений формулы (I).
B2. Заместитель R
2
2
R выбран из группы, включающей атом водорода, атом галогена, гидрокси, метил, циклопропил и циклобутил.
2
В некоторых вариантах R обозначает атом водорода.
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах R обозначает атом галогена. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей атом фтора и атом хлора. В других таких вариантах R обозначает атом фтора. Еще в других таких вариантах R обозначает атом хлора. Еще в других таких вариантах R обозначает атом брома. В других таких вариантах R обозначает атом йода.
2
В некоторых вариантах R обозначает гидрокси.
2
В некоторых вариантах R обозначает метил.
2
В некоторых вариантах R обозначает циклопропил.
2
В некоторых вариантах R обозначает циклобутил.
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил, гидрокси и атом галогена. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил, гидрокси, атом фтора и атом хлора. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил, гидрокси и атом фтора. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил, гидрокси и атом хлора. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил, гидрокси и атом брома. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил, гидрокси и атом йода.
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил и атом галогена. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил, атом фтора и атом хлора. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил и атом фтора. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил и атом хлора. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил и атом брома. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, метил и атом йода.
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода и атом галогена. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, атом фтора и атом хлора. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода и атом фтора. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода и атом хлора. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода и атом брома. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода и атом йода.
B3. Заместитель R
3
3
3
3
3
3
R выбран из группы, включающей атом водорода, атом галогена, оксо и метил. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, атом фтора, оксо и метил. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, атом хлора, оксо и метил. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, атом брома, оксо и метил. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, атом йода, оксо и метил.
3
3
3
3
3
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, атом галогена и оксо. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, атом фтора и оксо. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, атом хлора и оксо. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, атом брома и оксо. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, атом йода и оксо.
3
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода и метил.
3
В некоторых вариантах R обозначает атом водорода.
3
В некоторых вариантах R обозначает метил.
3
В некоторых вариантах R обозначает оксо.
3
3
3
3
3
В некоторых вариантах R обозначает атом галогена. В некоторых таких вариантах R обозначает атом фтора. В других таких вариантах R обозначает атом хлора. Еще в других таких вариантах R обозначает атом брома. В других таких вариантах R обозначает атом йода.
B4. Заместитель R
4
4
R выбран из группы, включающей:
, , , , , , , , ,  и
4
В некоторых вариантах R обозначает
В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-1):
(I-1)
4
В некоторых вариантах R обозначает
В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-2):
(I-2)
4
В некоторых вариантах R обозначает
В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-3):
(I-3)
4
В некоторых вариантах R обозначает
В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-4):
(I-4)
4
В некоторых вариантах R обозначает
В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-5):
(I-5)
4
В некоторых вариантах R обозначает
В этих вариантах структура соединения формулы (I) соответствует формуле (I-6):
(I-6)
4
В некоторых вариантах R обозначает (G)
В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-7):
(I-7)
4
В некоторых вариантах R обозначает
В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-8):
(I-8)
4
В некоторых вариантах R обозначает
В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-9):
(I-9)
4
В некоторых вариантах R обозначает
В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-10):
(I-10)
4
В некоторых вариантах R обозначает
В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-11):
(I-11)
--*--
--*--
В некоторых из приведенных выше вариантов  обозначает простую связь углерод-углерод. В других из указанных выше вариантов  обозначает двойную связь углерод-углерод.
B5. Заместитель B
5
5
R выбран из группы, включающей атом галогена, алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонил, аминосульфонил, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил, где:
(a) амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил и алкилсульфонил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом,
(b) алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси и алкилсульфонил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилил, карбоциклил и гетероциклил, где:
аминогруппа необязательно является замещенной:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил и гетероциклилалкил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом, и
(c) карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, атом галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилил, карбоциклил и гетероциклил, где:
аминогруппа необязательно является замещенной:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил и гетероциклилалкил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом.
5
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонил, аминосульфонил, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил, где:
амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил и алкилсульфонил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом.
5
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонил, аминосульфонил, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил, где:
алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси и алкилсульфонил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилил, карбоциклил и гетероциклил, где:
аминогруппа необязательно является замещенной:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил и гетероциклилалкил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом.
5
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонил, аминосульфонил, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил, где:
карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, атом галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилил, карбоциклил и гетероциклил, где:
аминогруппа необязательно является замещенной:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил и гетероциклилалкил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом.
5
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонил, аминосульфонил, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил, где:
(a) амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом; и
(b) алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, карбоциклил и гетероциклил, где аминогруппа необязательно является замещенной:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил и гетероциклилалкил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом.
5
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонил, аминосульфонил, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил, где:
амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом.
5
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонил, аминосульфонил, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил, где:
алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, карбоциклил и гетероциклил, где аминогруппа необязательно является замещенной:
(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил и гетероциклилалкил, или
(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом.
5
1
4
2
4
2
4
1
4
3
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, амино, C-C-алкилсульфонил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил, где:
(a) аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил и алкилсульфонил,
1
4
2
4
2
4
(b) C-C-алкил, C-C-алкенил и C-C-алкинил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, оксо, гидрокси, алкилокси и триметилсилил, и
3
6
(c) C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно являются замещенными заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, атом галогена и амино, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил и алкилсульфонил.
5
1
4
2
4
2
4
1
4
1
4
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, амино, C-C-алкилсульфонил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил, где:
(a) аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил и алкилсульфонил,
1
4
2
4
2
4
(b) C-C-алкил, C-C-алкенил и C-C-алкинил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, оксо, гидрокси, алкилокси и триметилсилил, и
3
6
(c) C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно являются замещенными заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, атом галогена и амино, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил и алкилсульфонил.
5
1
4
3
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, C-C-алкил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил, где:
1
4
(a) C-C-алкил необязательно является замещенным заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, оксо, гидрокси, алкилокси и триметилсилил, и
3
6
(b) C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, атом галогена и алкилсульфониламино.
5
1
4
3
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, C-C-алкил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил, где:
1
4
(a) C-C-алкил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, оксо, гидрокси, алкилокси и триметилсилил, и
3
6
(b) C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно являются замещенными заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, атом галогена и алкилсульфониламино.
5
1
4
3
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей C-C-алкил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил, где:
1
4
(a) C-C-алкил необязательно является замещенным заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, оксо, гидрокси, алкилокси и триметилсилил, и
3
6
(b) C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, атом галогена и алкилсульфониламино.
5
3
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, трет-бутил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил, где:
3
6
C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно являются замещенными заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, атом галогена и алкилсульфониламино.
5
3
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей трет-бутил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил, где:
3
6
C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно являются замещенными заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, атом галогена и алкилсульфониламино.
5
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, алкил, галогеналкил, карбоксиалкил, гидроксиалкил, алкилоксиалкил, триметилсилилалкинил, алкилкарбоциклил, карбоциклил, алкилгетероциклил, гетероциклил, галокарбоциклил, алкилсульфониламино и алкилсульфонил.
5
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонил, аминосульфонил, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил.
5
5
5
1
4
2
4
2
4
1
4
3
6
1
4
2
4
2
4
1
4
6
1
4
2
4
2
4
1
4
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, амино, C-C-алкилсульфонил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В некотором таком варианте R выбран из группы, включающей атом галогена, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, амино, C-C-алкилсульфонил, C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В другом таком варианте R выбран из группы, включающей атом галогена, C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, амино, C-C-алкилсульфонил, фенил и 5-6-членный гетероарил.
5
5
5
1
4
2
4
2
4
1
4
3
6
1
4
2
4
2
4
1
4
6
1
4
2
4
2
4
1
4
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, амино, C-C-алкилсульфонил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В некотором таком варианте R выбран из группы, включающей C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, амино, C-C-алкилсульфонил, C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В другом таком варианте R выбран из группы, включающей C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, амино, C-C-алкилсульфонил, фенил и 5-6-членный гетероарил.
5
5
5
1
4
3
6
1
4
6
1
4
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, C-C-алкил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, C-C-алкил, C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, C-C-алкил, фенил и 5-6-членный гетероарил.
5
5
5
1
4
3
6
1
4
6
1
4
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей C-C-алкил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей C-C-алкил, C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей C-C-алкил, фенил и 5-6-членный гетероарил.
5
5
5
3
6
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, трет-бутил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, трет-бутил, C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, трет-бутил, фенил и 5-6-членный гетероарил.
5
5
5
3
6
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей трет-бутил, C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей трет-бутил, C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей трет-бутил, фенил и 5-6-членный гетероарил.
5
5
5
3
6
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей фенил и 5-6-членный гетероарил.
Подходящие карбоциклилы для приведенных выше вариантов включают, например, циклопропил и фенил.
Подходящие гетероциклилы для приведенных выше вариантов включают, например, фуранил, тиенил и пиридинил.
5
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом галогена, алкил и алкилокси.
5
В некоторых вариантах R обозначает алкил.
5
В некоторых вариантах R обозначает трет-бутил.
B6. Заместитель R
6
6
R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, карбоциклилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси и атом галогена.
6
6
6
6
6
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, алкилокси и атом галогена. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, алкилокси и атом фтора. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, алкилокси и атом фтора. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, алкилокси и атом хлора. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, алкилокси и атом брома. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, алкилокси и атом йода.
6
6
6
6
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, метокси и атом галогена. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, метокси и атом фтора. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, метокси и атом хлора. Еще в других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, метокси и атом брома. В других таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, метокси и атом йода.
6
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси и алкилокси. В некоторых таких вариантах R выбран из группы, включающей атом водорода, гидрокси, метокси и этокси.
6
В некоторых вариантах R обозначает атом водорода.
6
В некоторых вариантах R обозначает гидрокси.
6
В некоторых вариантах R обозначает алкилокси.
6
В некоторых вариантах R обозначает метокси.
6
В некоторых вариантах R обозначает этокси.
B7. Заместитель R
7
7
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
5
6
5
6
R выбран из группы, включающей атом водорода, C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами, где C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил c 2 конденсированными циклами необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R, где R, R, R, R, R, R и R такие, как описано ниже.
7
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
I
J
K
E
F
J
F
J
J
E
F
G
H
I
J
K
E
F
I
J
K
E
F
J
F
J
E
F
G
H
I
J
K
E
F
I
J
K
E
F
J
F
J
E
F
G
H
I
J
K
E
F
I
J
K
E
F
J
F
J
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В некоторых таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются незамещенными. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными заместителем, выбранным из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными заместителем, выбранным из группы, включающей R, R, R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными заместителем, выбранным из группы, включающей R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными заместителем, выбранным из группы, включающей R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными R. Еще в других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. Еще в других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R и R. Еще в других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R и R. Еще в других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R и R.
7
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В некоторых таких вариантах C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил являются незамещенными. В других таких вариантах C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил являются замещенными заместителем, выбранным из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. Еще в других таких вариантах C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R.
7
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
5
6
В некоторых вариантах R обозначает С-C-карбоциклил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В некоторых таких вариантах C-C-карбоциклил является незамещенным. В других таких вариантах C-C-карбоциклил является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. Еще в других таких вариантах C-C-карбоциклил является замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил является замещенным тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах C-C-карбоциклил является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R.
7
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
В некоторых вариантах R представляет собой 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В некоторых таких вариантах 5-6-членный гетероциклил является незамещенным. В других таких вариантах 5-6-членный гетероциклил является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. Еще в других таких вариантах 5-6-членный гетероциклил является замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах 5-6-членный гетероциклил является замещенным тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах 5-6-членный гетероциклил является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R.
7
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
В некоторых вариантах R выбран из группы, включающей карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В некоторых таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются незамещенными. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными заместителем, выбранным из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. Еще в других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R.
7
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
В некоторых вариантах R представляет собой карбоциклил с 2 конденсированными циклами, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В некоторых таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами является незамещенным. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. Еще в других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R.
7
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
E
F
G
H
I
J
K
В некоторых вариантах R представляет собой гетероциклил с 2 конденсированными циклами, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В некоторых таких вариантах гетероциклил с 2 конденсированными циклами является незамещенным. В других таких вариантах гетероциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. Еще в других таких вариантах гетероциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах гетероциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R. В других таких вариантах гетероциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R, R, R и R.
5
6
5
6
В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный C-C-карбоциклил выбран из группы, включающей циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. В некоторых таких вариантах необязательно замещенный C-C-карбоциклил представляет собой фенил.
5
6
5
5
В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный C-C-карбоциклил представляет собой С-карбоциклил. Примеры C-карбоциклилов включают циклопентил, циклопентенил и циклопентадиенил.
5
6
6
6
В других из указанных выше вариантов необязательно замещенный C-C-карбоциклил представляет собой С-карбоциклил. Примеры C-карбоциклилов включают циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил и фенил.
В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил выбран из группы, включающей фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, дигидрооксазолил, изоксазолил, дигидроизоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, оксатиолил, оксатиоланил, триазолил, оксадиазолил, фуразанил, тетразолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, оксатиазолидинил, дигидрооксадиазолил, диоксазолидинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиридинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, диазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, пиперазинил, триазинил, дигидротриазинил, тетрагидротриазинил, триазинанил, оксазинил, дигидрооксазинил, морфолинил, оксатиазинил, дигидрооксатиазинил, оксатиазинанил, оксадиазинил, дигидрооксадиазинил, оксадиазинанил, тиопиранил, дигидротиопиранил и тетрагидротиопиранил.
В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил представляет собой 5-членный гетероциклил. Примеры такого 5-членного гетероциклила включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, дигидрооксазолил, изоксазолил, дигидроизоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, оксатиолил, оксатиоланил, триазолил, оксадиазолил, фуразанил, тетразолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, оксатиазолидинил, дигидрооксадиазолил и диоксазолидинил.
В других из указанных выше вариантов необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил представляет собой 6-членный гетероциклил. Примеры 6-членных гетероциклилов включают пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиридинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, диазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, пиперазинил, триазинил, дигидротриазинил, тетрагидротриазинил, триазинанил, оксазинил, дигидрооксазинил, морфолинил, оксатиазинил, дигидрооксатиазинил, оксатиазинанил, оксадиазинил, дигидрооксадиазинил, оксадиазинанил, тиопиранил, дигидротиопиранил и тетрагидротиопиранил.
В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный карбоциклил с 2 конденсированными циклами выбран из группы, включающей нафталенил, дигидронафталенил, тетрагидронафталенил, гексагидронафталенил, октагидронафталенил, декагидронафталенил, инденил, дигидроинденил, гексагидроинденил, октагидроинденил, пенталенил, октагидропенталенил и гексагидропенталенил. В некоторых таких вариантах необязательно замещенный карбоциклил с 2 конденсированными циклами выбран из группы, включающей нафталенил и дигидроинденил. В некоторых таких вариантах необязательно замещенный карбоциклил с 2 конденсированными циклами представляет собой нафталенил. В других таких вариантах необязательно замещенный карбоциклил с 2 конденсированными циклами представляет собой дигидроинденил. В других таких вариантах необязательно замещенный карбоциклил с 2 конденсированными циклами представляет собой инденил.
В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный гетероциклил с 2 конденсированными циклами выбран из группы, включающей
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,  и
1
2
3
X, X и X независимо выбраны из группы, включающей N и C(H);
4
X выбран из группы, включающей N(H), O и S;
5
6
7
X, X и X независимо выбраны из группы, включающей N и C(H);
8
X выбран из группы, включающей N(H), O и S;
9
X выбран из группы, включающей N(H), O и S;
10
11
12
13
X, X, X и X независимо выбраны из группы, включающей N и C(H);
14
X выбран из группы, включающей N(H), O и S;
15
16
17
18
X, X, X и X независимо выбраны из группы, включающей N и C(H);
19
20
21
один или более из X, X и X обозначают N, и остальные обозначают C(H);
22
23
24
25
один или более из X, X, X и X обозначают N, и остальные обозначают C(H);
26
27
28
один или более из X, X и X обозначают N, и остальные обозначают C(H);
29
30
31
32
один или более из X, X, X и X обозначают N, и остальные обозначают C(H);
33
34
35
один или более из X, X и X обозначают N, и остальные обозначают C(H);
36
37
38
39
один или более из X, X, X и X обозначают N, и остальные обозначают C(H);
40
41
42
X, X и X независимо выбраны из группы, включающей N и C(H);
43
44
45
2
один из X, X и X выбран из группы, включающей N(H), O и S, и остальные два обозначают C(H);
46
47
2
один из X и X выбран из группы, включающей N(H), O и S, и другой обозначает С(H);
48
49
50
51
X, X, X и X независимо выбраны из группы, включающей N и C(H);
52
53
54
X, X и X независимо выбраны из группы, включающей N и C(H);
55
X выбран из группы, включающей N(H), O и S;
56
57
58
X, X и X независимо выбраны из группы, включающей N и C(H);
59
X выбран из группы, включающей N(H), O и S;
60
X выбран из группы, включающей N(H), O и S;
61
62
63
64
X, X, X и X независимо выбраны из группы, включающей N и C(H);
65
X выбран из группы, включающей N(H), O и S;
66
67
68
69
X, X, X и X независимо выбраны из группы, включающей N и C(H);
70
71
72
один или более из X, X и X обозначают N, и остальные обозначают C(H);
73
74
75
76
один или более из X, X, X и X обозначают N, и остальные обозначают C(H); и
77
78
2
один из X и X обозначает N(H), и другой обозначает С(H).
В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный гетероциклил с 2 конденсированными циклами выбран из группы, включающей
, , , , , , , , , , , , , , ,  и
В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный гетероциклил с 2 конденсированными циклами выбран из группы, включающей:
, , , , , , , , ,  и
1
2
3
В некоторых из приведенных выше вариантов X, X и X обозначают C(H).
5
6
7
В некоторых из приведенных выше вариантов X, X и X обозначают C(H).
10
11
12
13
В некоторых из приведенных выше вариантов X, X, X и X обозначают C(H).
15
16
17
18
В некоторых из приведенных выше вариантов X, X, X и X обозначают C(H).
19
20
21
В некоторых из приведенных выше вариантов один из X, X и X обозначает N.
22
23
24
25
В некоторых из приведенных выше вариантов один из X, X, X и X обозначает N.
26
27
28
29
30
31
32
В некоторых из приведенных выше вариантов один из X, X и X обозначает N, и один из X, X, X и X обозначает N.
40
41
42
В некоторых из приведенных выше вариантов X, X и X обозначают C(H).
48
49
50
51
В некоторых из приведенных выше вариантов X, X, X и X обозначают C(H).
52
53
54
В некоторых из приведенных выше вариантов X, X и X обозначают C(H).
56
57
58
В некоторых из приведенных выше вариантов X, X и X обозначают C(H).
61
62
63
64
В некоторых из приведенных выше вариантов X, X, X и X обозначают C(H).
66
67
68
69
В некоторых из приведенных выше вариантов X, X, X и X обозначают C(H).
70
71
72
В некоторых из приведенных выше вариантов, один или более из X, X и X обозначают N, и остальные обозначают C(H).
73
74
75
76
В некоторых из приведенных выше вариантов один или более из X, X, X и X обозначает N, и остальные обозначают C(H).
7
В некоторых вариантах R обозначает атом водорода.
B8. Заместитель R
E
E
Каждый R независимо выбран из группы, включающей атом галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, циано, амино, имино, азидо и альдегидо, где аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил.
E
В некотором варианте каждый R независимо выбран из группы, включающей атом галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, амино, имино и альдегидо, где аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя независимо выбранными алкилами.
E
В некотором варианте каждый R независимо выбран из группы, включающей атом галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, амино, имино, альдегидо и алкиламино.
E
В некотором варианте каждый R независимо выбран из группы, включающей атом хлора, атом фтора, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, амино, имино, альдегидо и алкиламино.
E
E
E
E
E
E
E
E
E
E
В некотором варианте каждый R независимо выбран из группы, включающей атом галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, циано, амино, имино и азидо. В некоторых таких вариантах каждый R обозначает атом галогена. В других таких вариантах каждый R обозначает нитро. Еще в других таких вариантах каждый R обозначает гидрокси. Еще в других таких вариантах каждый R обозначает оксо. Еще в других таких вариантах каждый R обозначает карбокси. Еще в других таких вариантах каждый R обозначает циано. Еще в других таких вариантах каждый R обозначает амино. В других таких вариантах каждый R обозначает имино. Еще в других таких вариантах каждый R обозначает азидо.
E
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей атом галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, циано, амино и имино.
B9. Заместитель R
F
F
Каждый R независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогнена, амино, имино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, имино, аминосульфонил, аминокарбонил, карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, алкилсульфониламино, гидрокси и алкилокси, где:
аминочасть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил.
F
В некотором варианте каждый R независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, имино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, имино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил и алкилсульфониламино, где:
аминочасть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил.
F
В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R независимо выбран из группы, включающей алкил, алкинил и алкинил, где такие заместители являются незамещенными.
F
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, имино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, имино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино, где:
аминочасть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной алкилом.
F
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, имино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, имино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино, где:
аминочасть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной алкилом.
F
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, атом галогена, амино, имино и аминосульфонил, где:
амино, имино и аминосульфонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино.
F
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкил, необязательно замещенный амино, где аминогруппа необязательно является замещенной алкилсульфонилом.
F
F
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкил, замещенный амино, где аминогруппа является замещенной алкилсульфонилом. В некоторых таких вариантах каждый R обозначает метилсульфониламинометил.
F
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, имино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил.
F
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкил, замещенный одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, имино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил.
B10. Заместитель R
G
G
Каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклил и гетероциклил, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил.
G
В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклил и гетероциклил, где такие заместители являются незамещенными.
G
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклил и гетероциклил, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилсульфонил.
3
6
В некоторых из приведенных выше вариантов карбоциклил представляет собой С-C-карбоциклил.
В некоторых из приведенных выше вариантов гетероциклил представляет собой 5-6-членный гетероциклил.
B11. Заместитель R
H
H
Каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси и алкинилсульфонилокси, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил.
H
В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси и алкинилсульфонилокси, где такие заместители являются незамещенными.
H
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилокси и алкилсульфонилокси, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилсульфонил.
H
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилокси и алкилсульфонилокси, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, циано и аминокарбонил, где:
амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилсульфонил.
H
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилокси и алкилсульфонилокси, где:
каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, циано и аминокарбонил.
H
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилокси.
H
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфонилокси.
B12. Заместитель R
I
I
Каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, аминокарбонил, алкилоксикарбонил, карбоциклилкарбонил и гетероциклилкарбонил, где:
(a) алкилкарбонил, алкенилкарбонил и алкинилкарбонил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, и
(b) аминокарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилоксиалкил, карбоциклил, гетероциклил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино, где:
карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, алкил и оксо.
I
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, аминокарбонил, алкилоксикарбонил, карбоциклилкарбонил и гетероциклилкарбонил, где такие заместители являются незамещенными.
I
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил, аминокарбонил, алкилоксикарбонил, карбоциклилкарбонил и гетероциклилкарбонил, где:
(a) алкилкарбонил необязательно является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси и аминокарбонил, и
(b) аминокарбонил необязательно является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкилоксиалкил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино.
I
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил и аминокарбонил, где:
аминокарбонил необязательно является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкилоксиалкил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино.
I
В некотором варианте каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил и аминокарбонил, где:
(a) алкилкарбонил, алкенилкарбонил и алкинилкарбонил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, и
(b) аминокарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, и алкилсульфониламино.
I
В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил и аминокарбонил, где такие заместители являются незамещенными.
I
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил и аминокарбонил, где:
(a) алкилкарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, и
(b) аминокарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилсульфониламино.
I
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил и аминокарбонил, где:
(a) алкилкарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, циано и аминокарбонил, и
(b) аминокарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилсульфониламино.
I
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил и аминокарбонил, где:
алкилкарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил.
I
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилкарбонил.
I
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный аминокарбонил.
B13. Заместитель R
J
J
Каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, алкинилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, аминокарбониламино, алкилоксикарбониламиноимино, алкилсульфониламиноимино, алкенилсульфониламиноимино и алкинилсульфониламиноимино, где:
(a) аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атом галогена, нитро, циано, азидо, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная, алкенильная и алкинильная части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси и алкинилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп;
(c) карбоциклильные и гетероциклильные части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атом галогена, нитро, циано, азидо и амино, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил.
J
В некотором варианте каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, алкинилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, аминокарбониламино, алкилсульфониламиноимино, алкенилсульфониламиноимино и алкинилсульфониламиноимино, где:
(a) аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атом галогена, нитро, циано, азидо, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная, алкенильная и алкинильная части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси и алкинилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп;
(c) карбоциклильная и гетероциклильная части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атом галогена, нитро, циано, азидо и амино, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил.
J
В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, алкинилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, аминокарбониламино, алкилсульфониламиноимино, алкенилсульфониламиноимино и алкинилсульфониламиноимино, где такие заместители являются незамещенными.
J
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, аминокарбониламино и алкилсульфониламиноимино, где:
(a) аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная часть таких заместителей необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп;
(c) карбоциклильные и гетероциклильные части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано и амино, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными алкилами.
J
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино, где:
(a) аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная часть таких заместителей необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп;
(c) карбоциклильная и гетероциклильная части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано и амино, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными алкилами.
J
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино, где:
аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил.
J
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино, где:
алкильная часть от алкилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп.
J
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино, где:
карбоциклильные и гетероциклильные части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано и амино.
J
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей карбоциклилсульфониламино и гетероциклилсульфониламино, где:
карбоциклильные и гетероциклильные части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано и амино.
J
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино, где:
(a) аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная, алкенильная и алкинильная части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп.
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламино, где:
(a) аминочасть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная часть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп.
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламино, где:
аминочасть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил.
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламино, где:
аминочасть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил.
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламино, где:
алкильная часть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп.
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламино, где:
алкильная часть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано.
J
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламино. В некоторых таких вариантах каждый R обозначает метилсульфониламино.
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламиноимино, где:
(a) аминочасть от алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная часть от алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп.
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламиноимино, где:
аминочасть от алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклил часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил.
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламиноимино, где:
аминочасть от алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил.
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламиноимино, где:
алкильная часть от алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил, и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп.
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламиноимино, где:
алкильная часть от алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано.
J
J
В некоторых вариантах каждый R представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламиноимино. В некоторых таких вариантах каждый R обозначает метилсульфониламиноимино.
J
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбониламино и алкилоксикарбониламино, где:
алкильная часть таких заместителей необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано.
B14. Заместитель R
K
K
Каждый R независимо выбран из группы, включающей аминосульфонил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил, где:
(a) алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил необязательно являются замещенными одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил, где:
амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил; и
(b) аминосульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил.
K
В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R независимо выбран из группы, включающей аминосульфонил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил, где такие заместители являются незамещенными.
K
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей аминосульфонил и алкилсульфонил, где:
(a) алкилсульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил; и
{b) аминосульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными алкилами.
K
В некоторых вариантах каждый R независимо выбран из группы, включающей аминосульфонил и алкилсульфонил.
C. Варианты соединений формулы (I)
1
2
3
4
5
6
7
E
F
G
H
I
J
K
Различные варианты заместителей R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R описаны выше. Эти варианты заместителей можно объединять, получая различные варианты соединений формулы (I). Все варианты соединений формулы (I), полученные объединением вариантов заместителей, обсуждаемых выше, входят в область изобретения заявителей, и ниже приведены некоторые иллюстративные варианты соединений формулы (I).
В некоторых вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-2), где:
--*--
обозначает двойную связь углерод-углерод;
1
R обозначает атом водорода;
2
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом водорода;
5
1
4
R обозначает C-C-алкил;
6
R обозначает алкилокси;
7
F
J
5
6
R выбран из группы, включающей атом водорода и C-C-карбоциклил замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R и R;
F
каждый R представляет собой независимо выбранный алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, атом галогена, амино, имино и аминосульфонил, где:
амино, имино и аминосульфонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино; и
J
каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино, где:
(a) аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная, алкенильная и алкинильная части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп.
В некоторых вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-6), где:
--*--
выбран из группы, включающей простую связь углерод-углерод и двойную связь углерод-углерод;
1
R обозначает атом водорода;
2
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом водорода;
5
1
4
R обозначает C-C-алкил;
7
E
F
J
K
5
6
R выбран из группы, включающей C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил, где каждый такой заместитель является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R и R;
E
каждый R независимо выбран из группы, включающей атом хлора, атом фтора, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, амино, имино, альдегид и алкиламино;
F
каждый R представляет собой независимо выбранный алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, атом галогена, амино, имино и аминосульфонил, где:
амино, имино и аминосульфонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино;
J
каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино, где:
(a) аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная, алкенильная и алкинильная части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп; и
K
каждый R независимо выбран из группы, включающей аминосульфонил и алкилсульфонил, где;
(a) алкилсульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил; и
(b) аминосульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными алкилами.
В некоторых вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-10), где:
--*--
обозначает двойную связь углерод-углерод;
1
R обозначает атом водорода;
2
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом водорода;
7
E
F
I
J
K
5
6
R выбран из группы, включающей C-C-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил, где каждый такой заместитель является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R и R;
E
каждый R независимо выбран из группы, включающей атом хлора, атом фтора, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, амино, имино, альдегидо и алкиламино;
F
каждый R представляет собой независимо выбранный алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, атом галогена, амино, имино и аминосульфонил, где:
амино, имино и аминосульфонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино;
I
каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил и аминокарбонил, где:
аминокарбонил необязательно является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкилоксиалкил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино;
J
каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино, где:
(a) аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная, алкенильная и алкинильная части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп; и
K
каждый R независимо выбран из группы, включающей аминосульфонил и алкилсульфонил, где:
(a) алкилсульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил; и
(b) аминосульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными алкилами.
В некоторых вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-11), где:
--*--
выбран из группы, включающей простую связь углерод-углерод и двойную связь углерод-углерод;
1
R обозначает атом водорода;
2
R обозначает атом водорода;
3
R обозначает атом водорода;
7
E
F
I
J
K
5
6
R выбран из группы, включающей атом водорода, C-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, гетероциклил с 2 конденсированными циклами и карбоциклил с 2 конденсированными циклами, где каждый такой заместитель является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R, R, R, R и R;
E
каждый R независимо выбран из группы, включающей атом хлора, атом фтора, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, амино, имино, альдегидо и алкиламино;
F
каждый R представляет собой независимо выбранный алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, атом галогена, амино, имино и аминосульфонил, где:
амино, имино и аминосульфонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино;
I
каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилкарбонил и аминокарбонил, где:
аминокарбонил необязательно является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкилоксиалкил, алкилсульфонил и алкилсульфониламино;
J
каждый R независимо выбран из группы, включающей алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино, где:
(a) аминочасть таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, включающей карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкил, алкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкилоксиалкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксиалкил и алкилсульфонил, где:
(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, карбокси, гидрокси, алкилокси, атом галогена, нитро, циано, оксо и амино, и
(2) аминочасть от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил,
(b) алкильная, алкенильная и алкинильная части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, атом галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил и циано, где:
аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и алкилокси, где:
алкил необязательно является замещенным одной или большим количеством гидроксигрупп; и
K
каждый R независимо выбран из группы, включающей аминосульфонил и алкилсульфонил, где:
(a) алкилсульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей карбокси, гидрокси, атом галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклил, гетероциклил, циано и аминокарбонил; и
(b) аминосульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными алкилами.
D. Изомеры
Это изобретение также отчасти касается всех изомеров соединений формулы (I) (и их солей) (т.е. структурных изомеров и стереоизомеров). Структурные изомеры включают изомеры цепи или позиционные. Стереоизомеры включают E/Z изомеры (т.е. изомеры в отношении одной или большего количества двойных связей), энантиомеры (т.е. стереоизомеры, которые имеют противоположные конфигурации по всем стереогенным центрам) и диастереоизомеры (т.е. стереоизомеры, которые имеют одинаковые конфигурации по одному или нескольким стереогенным центрам, но различные по другим стереогенным центрам).
E. Соли
Это изобретение также отчасти касается всех солей соединений формулы (I). Соль соединения может быть предпочтительна, благодаря одному или нескольким свойствам соли, таким как, например, повышенная фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажностях или желательная растворимость в воде или других растворителях. Если соль предназначена для введения пациенту (в отличие, например, от применения в среде in vitro), то соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой и/или физиологически совместимой. Термин "фармацевтически приемлемая" используют в данной патентной заявке как прилагательное для указания, что модифицированное существительное подходит для применения в качестве фармацевтического продукта или как часть фармацевтического продукта. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, обычно используемые для образования солей щелочных металлов и для образования аддитивных солей свободных кислот и свободных оснований. Вообще, эти соли обычно можно получить обычными способами посредством взаимодействия, например, подходящей кислоты или основания с соединением по изобретению.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и соединений формулы (I) можно получить из неорганической или органической кислоты. Примеры часто подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Подходящие органические кислоты обычно включают, например, классы алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот. Конкретные примеры часто подходящих солей органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолат, глюконат, диглюконат, лактат, малат, соль винной кислоты, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, соль антраниловой кислоты, мезилат, стеарат, салицилат, пара-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, соль альгеновой кислоты, соль бета-гидроксимасляной кислоты, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, 2-нафталинсульфонат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
1
6
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований и соединений формулы (I) включают, например, соли металлов и органические соли. Предпочтительные соли металлов включают соли щелочных металлов (группы Ia), соли щелочноземельных металлов (группы IIa) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли можно получить из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Предпочтительные органические соли можно получить из аминов, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Группы, содержащие основный азот, можно кватернизовать при помощи таких агентов как галогениды низших алкилов (C-C) (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил- и диамилсульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие.
F. Чистота
Соединения формулы (I) (и их соли) при любой степени чистоты (в том числе чистые и по существу чистые) входят в объем изобретения заявителей. Термин "по существу чистые" в отношении соединения/соли/изомера означает, что препарат/композиция, содержащая соединение/соль/изомер, содержит примерно более 85 масс.% соединения/соли/изомера, предпочтительно примерно более 90 масс.% соединения/соли/изомера, предпочтительно примерно более 95 масс.% соединения/соли/изомера, предпочтительно примерно более 97 масс.% соединения/соли/изомера и предпочтительно примерно более 99 масс.% соединения/соли/изомера.
G. Композиции
Это изобретение также отчасти касается композиций, содержащих одно или более соединений и/или солей по изобретению (в том числе кристаллических соединений и солей, обсуждаемых выше в разделе Е). В некоторых вариантах композиции содержат одну или более по существу фазовочистых кристаллических форм (соединения/соли/сольваты/гидраты), обсуждаемых выше в разделе Е. Композиции могут представлять собой фармацевтические композиции.
В некоторых вариантах композиции также содержат один или более дополнительных терапевтических агентов. Такие терапевтические агенты могут, но не должны, быть дополнительными ингибиторами HCV.
Предпочтительная композиция зависит от способа введения и обычно содержит один или более обычных фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов и/или наполнителей (обозначенных вместе как «эксципиенты»). Приготовление лекарственных препаратов в целом обсуждается, например, в работах Hoover, J., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., 1975) и Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
Твердые дозированные формы для перорального введения включают, например, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах соединения или соли обычно объединены при помощи одного или большего количества эксципиентов. Для перорального введения соединения или соли можно смешивать, например, с лактозой, сахарозой, порошкообразным крахмалом, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкиловыми сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем таблетировать или заключать в капсулы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут включать композиции регулируемого высвобождения, которые можно получить, например, в виде дисперсии соединения или соли в гидроксипропилметилцеллюлозе. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные агенты, такие как цитрат натрия или карбонат или бикарбонат магния или кальция. Кроме того, можно получить таблетки и пилюли с энтеросолюбильными покрытиями.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии (в том числе эмульсии «масло в воде» и «вода в масле»), растворы (в том числе водные и неводные растворы), суспензии (в том числе водные и неводные суспензии), сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области (например, воду). Такие композиции также могут содержать, например, смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие, вкусовые (например, подслащающие) и/или ароматизирующие агенты.
Парентеральное введение включает подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции, внутригрудинные инъекции и вливания. Препараты, вводимые посредством инъекции (например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций), можно приготовить согласно известным методикам, используя подходящие диспергирующие, смачивающие агенты и/или суспендирующие агенты. Приемлемые наполнители и растворители включают, например, воду, 1,3-бутандиол, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, мягкие нелетучие масла (например, синтетические моно- или диглицериды), жирные кислоты (например, олеиновую кислоту), диметилацетамид, поверхностно-активные вещества (например, ионные и неионные детергенты) и/или полиэтиленгликоли.
Препараты для парентерального введения можно приготовить, например, из стерильных порошков или гранул, имеющих один или более из эксципиентов, упоминаемых для применения в препаратах для перорального введения. Соединение или соль по изобретению можно растворить в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрийхлоридном буфере и/или различных буферах. Если необходимо, можно отрегулировать pH при помощи подходящей кислоты, основания или буфера.
Суппозитории для ректального введения можно получить, например, смешивая соединение или соль по изобретению с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарство. Подходящие эксципиенты включают, например, масло какао, синтетические моно-, ди- и триглицериды, жирные кислоты и/или полиэтиленгликоли.
Локальное введение включает трансдермальное введение, например, применение трансдермальных пластырей или ионтофорезных устройств.
Можно также применять другие эксципиенты и способы введения, известные в фармацевтической области.
Предпочтительная общая дневная доза соединения или соли (вводимая за один раз или поделенная на дозы) обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 30 мг/кг и еще более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг (т.е. мг соединения или соли на кг массы тела). Стандартные дозы композиций могут содержать такие количества или их доли, которые составляют дневную дозу. Во многих случаях, введение соединения или соли повторяют много раз. Для повышения общей дневной дозы, если требуется, обычно можно вводить дозу многократно за день.
Факторы, влияющие на выбор предпочтительной схемы дозирования, включают тип, возраст, массу, пол, питание и состояние пациента; тяжесть патологического состояния; способ введения; фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и токсикологические профили конкретного применяемого соединения или соли; используется ли система доставки лекарства; и вводят ли соединение или соль как часть лекарственной комбинации. Таким образом, фактически применяемая схема дозирования может широко варьироваться и, следовательно, может быть выведена из предпочтительной схемы дозирования, изложенной выше.
H. Наборы
Это изобретение также отчасти касается набора, содержащего одно или более соединений и/или солей по изобретению. Набор может необязательно содержать один или более дополнительных терапевтических агентов и/или инструкции, например, для применения набора.
I. Способы применения
Это изобретение также отчасти касается способа ингибирования репликации РНК вируса. Способ включает воздействие на вирус одним или большим количеством соединений и/или солей по этому изобретению. В некоторых вариантах репликацию РНК вируса ингибируют in vitro. В других вариантах репликацию РНК вируса ингибируют in vivo. В некоторых вариантах РНК вирус, репликацию которого ингибируют, представляет собой однонитевой положительно-смысловой РНК вирус. В некоторых таких вариантах РНК вирус, репликацию которого ингибируют, представляет собой вирус из семейства Flaviviridae. В некоторых таких вариантах РНК вирус, репликацию которого ингибируют, представляет собой HCV.
Это изобретение также отчасти касается способа ингибирования РНК-полимеразы HCV. Способ включает воздействие на полимеразу одним или большим количеством соединений и/или солей по этому изобретению. В некоторых вариантах активность РНК-полимеразы HCV ингибируют in vitro. В других вариантах активность РНК-полимеразы HCV ингибируют in vivo.
Термин "ингибирование" обозначает понижение уровня репликации РНК вируса/активности полимеразы HCV in vitro или in vivo. Например, если соединение/соль по изобретению снижает уровень репликации РНК вируса, по меньшей мере, примерно на 10% по сравнению с уровнем репликации РНК вируса до воздействия на вирус соединением/солью, то соединение/соль ингибирует репликацию РНК вируса. В некоторых вариантах соединение/соль может ингибировать репликацию РНК вируса, по меньшей мере, примерно на 20%, по меньшей мере, примерно на 30%, по меньшей мере, примерно на 40%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 60%, по меньшей мере, примерно на 70%, по меньшей мере, примерно на 80%, по меньшей мере, примерно на 90%, или по меньшей мере, примерно на 95%.
Это изобретение также отчасти касается способа лечения заболевания, которое можно лечить ингибированием РНК-полимеразы HCV. Таким образом, это изобретение также отчасти касается способа лечения гепатита C у животных, нуждающихся в таком лечении. Эти способы включают введение животному одного или более соединений и/или солей по изобретению и необязательно одного или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах животному вводят терапевтически эффективное количество соединения(ий) и/или соли(ей). Термин "лечение" обозначает облегчение, подавление, ликвидацию, профилактику, снижение риска и/или задержку начала заболевания, подвергаемого лечению. Заявители конкретно имеют в виду, что термин "лечение" охватывает введение соединений и/или солей по изобретению HCV-отрицательному пациенту, который является кандидатом на трансплантацию органов. Способы лечения особенно подходят для применения людьми, но могут использоваться и для других животных, в частности млекопитающих. "Терапевтически эффективным количеством" или "эффективным количеством" является количество, которое достигает цели лечения определенного состояния.
В некоторых вариантах способы включают комбинированную терапию, где соединение(я) и/или соль(и) по изобретению вводят вместе со вторым (или даже третьим, четвертым и др.) соединением, таким как, например, другой терапевтический агент, применяемый для лечения гепатита C (например, интерферон, или комбинация интерферон/рибавирин, или ингибитор HCV, такой как, например, ингибитор полимеразы HCV или ингибитор протеазы HCV). Соединение(я) и/или соль(и) по этому изобретению можно также вводить совместно с терапевтическими агентами, отличными от терапевтических агентов, применяемых для лечения гепатита C (например, анти-ВИЧ агентов). В этих вариантах совместного введения соединение(я) и/или соль(и) по изобретению и второй (и др.) терапевтический агент(ы) можно вводить по существу одновременно (например, с интервалом примерно 5 минут), последовательно, или применяя оба способа. Предполагается, что такие комбинированные способы лечения могут включать многократное введение одного терапевтического агента между введениями другого. Временной период между введениями каждого агента может составлять от нескольких секунд (или менее) до нескольких часов или дней и зависит, например, от свойств каждой композиции и активного ингредиента (например, эффективности, растворимости, биодоступности, периода полураспада и кинетического профиля), а также состояния пациента. Соединение(я) и/или соль(и) по этому изобретению и второй (и другие) терапевтический агент также можно вводить в виде единого препарата.
Это изобретение также отчасти касается применения одного или большего количества соединений и/или солей по изобретению и необязательно одного или более дополнительных терапевтических агентов с целью получения лекарственного средства. В некоторых вариантах лекарственное средство предназначено для совместного введения с одним или большим количеством дополнительных терапевтических агентов.
В некоторых вариантах лекарственное средство предназначено для ингибирования репликации РНК вируса.
В некоторых вариантах лекарственное средство предназначено для лечения гепатита C.
Это изобретение также отчасти касается одного или более соединений и/или солей по изобретению и необязательно одного или более дополнительных терапевтических агентов для применения в качестве лекарственного средства. В некоторых вариантах лекарственное средство предназначено для ингибирования репликации РНК вируса. В других вариантах лекарственное средство предназначено для лечения гепатита C.
J. Способы получения
1
2
3
4
5
6
7
E
F
G
H
I
J
K
Дополнительная информация о получении соединений формулы (I) (и их солей) дана в общем обсуждении и/или приведенных ниже конкретных примерах синтеза. Далее в обсуждении R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R имеют значения, обсуждаемые выше, пока не указано иное.
Схема 1
1
2
3
5
Как описано на схеме 1, соединения формулы (1-6), где R, R, R и R такие, как описано в кратком содержании изобретения, можно получить из соединений формулы (1-1). Можно провести взаимодействие соединений формулы (1-1) сначала с азотной кислотой в уксусном ангидриде и затем с N-йодсукцинимидом (NIS), получая соединения формулы (1-2). Фенол соединений формулы (1-2) можно алкилировать диметилсульфатом в присутствии основания и затем нитро-фрагмент можно восстановить до соответствующего анилина железом в присутствии хлорида аммония, получая соединения формулы (1-3). Соединения формулы (1-3) можно преобразовать в соединения формулы (1-4) посредством обработки сначала кислотой и затем акролеином. Можно провести связывание соединений формулы (1-4) с соединениями формулы (1-5) при помощи йодида меди(I) в присутствии основания и лиганда, такого как N-(2-цианофенил)пиколинамид, получая соединения формулы (1-6). Соединения формулы (1-6) являются типичными примерами соединений формулы (I).
Схема 2
1
2
3
5
6
7
7
J
J
5
6
Как описано на схеме 2, соединения формулы (2-6), где R, R, R, R и R такие, как описано в кратком содержании изобретения, и R обозначает С-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами или гетероциклил с 2 конденсированными циклами, можно получить из соединений формулы (2-1). Можно провести взаимодействие соединений формулы (2-1) с мета-хлорпероксибензойной кислотой (MCPBA), получая соединения формулы (2-2). Соединения формулы (2-2) преобразуют в соединения формулы (2-3) посредством обработки оксихлоридом фосфора. Реакция Сузуки между соединениями формул (2-3) и (2-4) (или соответствующей бороновой кислотой) дает соединения формулы (2-5). В некоторых случаях R замещен R, который может представлять собой алкилоксикарбониламино или, в частности, трет-бутоксикарбониламино. В тех случаях, когда R представляет собой трет-бутоксикарбониламино, соединения формулы (1-5) можно обработать сначала кислотой, такой как хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, для удаления трет-бутоксикарбонильной группы и затем сульфонилировать таким реагентом как метансульфонилхлорид (MsCl), получая соединения формулы (2-6). Соединения формулы (2-6) являются типичными примерами соединений формулы (I).
Схема 3
1
2
3
7
7
5
6
2
Как описано на схеме 3, соединения формулы (3-4), где R, R и Rтакие, как описано в кратком содержании изобретения, и R обозначает С-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами или гетероциклил с 2 конденсированными циклами можно получить из соединения формулы (3-1). Можно провести взаимодействие соединений формулы (3-1) с трифторидом диэтиламиносеры (DAST), получая соединение формулы (3-2). Можно осуществить присоединение соединений формулы (1-5) к соединению формулы (3-2), применяя методологию, описанную на схеме 1, получая соединения формулы (3-3). Можно провести взаимодействие соединений формулы (3-3) с соединениями формулы R-B(OR'), где R' обозначает атом водорода, алкил или взятый вместе с атомами бора и кислорода, образует 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, в условиях реакции Сузуки, получая соединения формулы (3-4). Соединения формулы (3-4) являются типичными примерами соединений формулы (I).
Схема 4
2
3
Как описано на схеме 4, соединения формулы (4-4), где R и Rтакие, как описано в кратком содержании изобретения, можно получить из соединения формулы (4-1). Соединения формулы (4-1) можно нитровать азотной кислотой в смеси уксусной кислоты и серной кислоты. Последующее восстановление железом в присутствии хлорида аммония дает соединение формулы (4-2). Можно провести взаимодействие соединения формулы (4-2) с акриловой кислотой формулы (4-3). Последующая обработка мочевиной в кислотных условиях дает соединения формулы (4-4). Соединения формулы (4-4) являются типичными примерами соединений формулы (I).
Схема 5
2
3
7
7
5
6
2
Как описано на схеме 5, соединения формулы (5-8) и (5-9), где R и R такие, как описано в кратком содержании изобретения, и R обозначает С-C-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами или гетероциклил с 2 конденсированными циклами, можно получить из соединения формулы (5-1). Нагретую кислотную смесь соединения формулы (5-1), гидроксиламин гидрохлорида, и дегидратирующего реагента можно обработать 2,2,2-трихлор-1-этоксиэтанолом, получая соединение формулы (5-2). Соединение формулы (5-2) преобразуют в соединение формулы (5-3) посредством обработки кислотой. Соединение формулы (5-3) можно нитровать нитратом калия в присутствии кислоты и затем гидролизовать пероксидом водорода в присутствии основания, получая соединение формулы (5-4). Соединение формулы (5-4) можно нагреть обычным образом или в микроволновом реакторе в присутствии формамида, получая хиназолин-4(3H)-он. Взаимодействие хиназолин-4(3H)-она с оксихлоридом фосфора дает соединение формулы (5-5). Замещение атома хлора в соединении формулы (5-5) амином формулы R-NH и последующее восстановление нитрогруппы дает соединения формулы (5-6). Взаимодействие соединений формулы (5-6) с 3-метоксиакрилоилизоцианатом формулы (5-7) и последующая циклизация в кислотных условиях дают соединения формулы (5-8). Каталитическое гидрирование соединений формулы (5-8) обеспечивает соединения формулы (5-9). Соединения формул (5-8) и (5-9) являются типичными примерами соединений формулы (I).
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры являются только иллюстративными и никоим образом не ограничивают это раскрытие.
Пример 1.
Получение 1-(7-трет-бутил-8-метоксихинолин-5-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона
Часть A.
Получение 2-трет-бутил-6-нитрофенола
Азотную кислоту (0,595 мл, 13,31 ммоль, 70%) добавляют по капле при перемешивании в охлаждаемую колбу, содержащую уксусный ангидрид (1,26 мл, 13,31 ммоль). Полученный светло-желтый раствор перемешивают в течение 5 минут, затем добавляют по капле за 5 минут к холодному (0-5°C) ацетонитрильному раствору, содержащему 2-трет-бутилфенол (2 г, 13,31 ммоль). По завершении добавления смесь перемешивают в течение 10 минут и затем разбавляют 100 мл воды. Смесь экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме. Масло темно-красного цвета очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 3:1 гексан/ацетон и получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,64 г, 25%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,43 (с, 9H), 6,99 (дд, J=1,1, 8,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=1,6, 7,7 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 10,92 (с, 1H).
Часть B.
Получение 2-трет-бутил-4-йод-6-нитрофенола
2-Трет-бутил-6-нитрофенол (2,68 г, 13,73 ммоль) растворяют в 90 мл ацетонитрила. Колбу закрывают фольгой и добавляют N-йодсукцинимид (3,90 г, 16,47 ммоль) частями примерно с 15-минутными интервалами за 1 час. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 100 мл эфира и обрабатывают 70 мл 10% раствора тиосульфата натрия при перемешивании в течение 30 минут. Слои разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Коричневый маслянистый остаток очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 2% этилацетат/гексан и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (2,80 г, 64%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,39 (с, 9H), 7,73 (д, J=2,21 Гц, 1H), 8,15 (д, J=1,84 Гц, 1H), 10,89 (с, 1H).
Часть C.
Получение 1-трет-бутил-5-йод-2-метокси-3-нитробензола
2-Трет-бутил-4-йод-6-нитрофенол (0,32 г, 0,997 ммоль), карбонат калия (0,21 г, 1,495 ммоль) и диметилсульфат (0,105 мл, 1,096 ммоль) объединяют и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтруют, промывают ацетоном и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла светло-желтого цвета (0,25 г, 75%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,45 (с, 9H), 3,73 (с, 3H), 7,79 (д, J=2,2, 1H), 8,08 (д, J=2,2, 1H).
Часть D.
Получение 3-трет-бутил-5-йод-2-метоксианилина
1-Трет-бутил-5-йод-2-метокси-3-нитробензол (0,25 г, 0,746 ммоль), порошок железа (0,167 г, 2,98 ммоль) и хлорид аммония (0,048 г, 0,895 ммоль) объединяют в смеси 3 мл:3 мл:1 мл тетрагидрофуран:этанол:вода и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь фильтруют, промывают дважды горячим метанолом и растворитель концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (0,2 г, 88%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,41 (с, 9H), 3,69 (с, 3H), 5,02 (с, 2H), 6,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,2 Гц, 1H).
Часть E.
Получение 7-трет-бутил-5-йод-8-метоксихинолина
3-Трет-бутил-5-йод-2-метоксианилин (0,2 г, 0,655 ммоль) обрабатывают 6 н. хлористоводородной кислотой (7 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником. К раствору, кипящему с обратным холодильником, добавляют по капле акролеин (0,263 мл, 3,93 ммоль) за 2 минуты. Исходная вязкая суспензия становится темной и гомогенной через 5 минут после добавления. Нагревание реакционной смеси продолжают в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют 20 мл воды и экстрагируют эфиром. Водный слой делают основным 15% при помощи гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме. Масло коричневого цвета очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (50 мг, 22%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,41 (с, 9H), 4,14 (с, 3H), 7,60 (дд, J=4,2, 8,6 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,36-8,20 (м, 1H), 9,00-8,82 (м, 1H).
Часть F.
Получение 1-(7-трет-бутил-8-метоксихинолин-5-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона
7-Трет-бутил-5-йод-8-метоксихинолин (50 мг, 0,147 ммоль), фосфат калия (2,1 экв., 0,308 ммоль), йодид меди(I) (0,1 экв., 0,015 ммоль), урацил (1,2 экв., 0,176 ммоль) и N-(2-цианофенил)пиколинамид (0,2 экв., 0,029 ммоль) объединяют и нагревают в диметилсульфоксиде (0,6 мл) в течение 16 часов при 70°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 5 мл воды и затем проводят экстракцию 25 мл этилацетата. Водный слой экстрагируют дополнительными 25 мл этилацетата и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток зеленого цвета очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 2% метанол/дихлорметан и получая 6 мг указанного в заголовке соединения, содержащего окрашенную примесь. Материал повторно очищают на картридже с 1 г силикагеля, элюируя смесью 1% метанол/дихлорметан и получая указанное в заголовке соединение (2,2 мг, 5%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,47 (с, 9H), 4,22 (с, 3H), 5,71 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,46, 4,04 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,70 (д, J=7,72 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1H), 8,96 (дд, J=4,23, 1,65 Гц, 1H), 11,50 (с, 1H).
Пример 2.
Получение N-(4-(7-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-8-метоксихинолин-2-ил)фенил)метансульфонамида
Часть A.
Получение 7-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-8-метоксихинолин 1-оксида
В 50-мл круглодонную колбу, содержащую 1-(7-трет-бутил-8-метоксихинолин-5-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (400 мг, 1,229 ммоль, пример 1) в дихлорметане (10 мл), добавляют м-хлорпероксибензойную кислоту (551 мг, 2,459 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 28 часов. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют насыщенным водным бикарбонатом натрия. Водный слой концентрируют в вакууме. К остатку добавляют метанол (100 мл) и раствор перемешивают в течение 30 минут и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии на обращенной фазе (C18), элюируя смесью ацетонитрил/вода от 5% до 40%, содержащей 0,1% трифторуксусную кислоту, и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (101 мг, 24%).
Часть B.
Получение 1-(7-трет-бутил-2-хлор-8-метоксихинолин-5-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона
В 25-мл круглодонную колбу, содержащую продукт из части A (61 мг, 0,179 ммоль), добавляют оксихлорид фосфора (2 мл, 21,46 ммоль). Смесь нагревают при 100°C в течение 10 минут, охлаждают до комнатной температуры, выливают в ледяную воду и перемешивают в течение 10 минут. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (2-5%) и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (27 мг, 42%).
Часть C.
Получение трет-бутил 4-(7-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-8-метоксихинолин-2-ил)фенилкарбамата
В 5-мл пробирке для микроволновой печи объединяют продукт из части B (25 мг, 0,069 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбамат (24,40 мг, 0,076 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,01 мг, 3,47 мкмоль), 2,0 M карбонат натрия (0,139 мл, 0,278 ммоль) и N,N-диметилформамид (2 мл). Смесь барботируют азотом в течение 5 минут, пробирку закупоривают и нагревают в микроволновой печи (Personal Chemistry (Biotage), Emrys Creator, 300 W) при 80°C в течение 30 минут с последующим нагреванием при 100°C в течение 1 часа. Смесь распределяют между этилацетатом и 1 M хлористоводородной кислотой. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (0-2%) и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (19 мг, 53%).
Часть D.
Получение N-(4-(7-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-8-метоксихинолин-2-ил)фенил)метансульфонамида
В 10-мл круглодонную колбу, содержащую продукт из части C (18 мг, 0,035 ммоль), добавляют 4 M хлористоводородную кислоту в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрируют в вакууме, и выполняют азеотропную перегонку с толуолом. Сырой остаток растворяют в пиридине (2 мл), затем добавляют метансульфонилхлорид (3,26 мкл, 0,042 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Снова добавляют метансульфонилхлорид (3,26 мкл, 0,042 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов, затем еще добавляют метансульфонилхлорид (3,26 мкл, 0,042 ммоль). Еще через 2 часа перемешивания реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 1 M хлористоводородной кислотой. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт растирают в смеси метанол/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (7 мг, 41%).
1
6
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,48 (с, 9H), 3,07 (с, 3H), 4,34 (с, 3H), 5,72 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,59 (с, 1H,) 7,74 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,13 (с, 2H), 8,29 (д, J=8,82 Гц, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,52 (с, 1H).
Пример 3.
Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)нафтален-2-ил)метансульфонамида
Часть A.
Получение 2-(2-гидрокси-3,5-дийодфенил)уксусной кислоты
В 250-мл круглодонную колбу добавляют 2-(2-гидроксифенил)уксусную кислоту (Aldrich, 3,04 г, 20 ммоль) в ацетонитриле (50 мл), получая бесцветный раствор. Добавляют частями N-йодсукцинимид (9,00 г, 40,0 ммоль) за 15 минут, получая прозрачный раствор красно-коричневого цвета, который перемешивают в течение 16 часов. Смесь концентрируют и полученное твердое вещество растирают в 75 мл воды и фильтруют, собирая твердое вещество оранжевого цвета, которое сушат в вакууме. Сырое твердое вещество перекристаллизовывают из толуола, получая указанное в заголовке соединение в виде порошка светло-оранжевого цвета (6,0 г, 74%).
Часть B.
Получение метил 2-(3,5-дийод-2-метоксифенил)ацетата
2
4
В 250-мл круглодонную колбу добавляют продукт из части A (6 г, 14,85 ммоль), карбонат калия (6,16 г, 44,6 ммоль) и диметилсульфат (4,12 г, 32,7 ммоль) в ацетоне (49,5 мл), получая суспензию коричневого цвета. Суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждают и концентрируют. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют до масла коричневого цвета, которое хроматографируют на картридже с 40 г диоксида кремния, элюируя смесью 3:1 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (6,0 г, 94%).
Часть C.
Получение метил 2-(3,5-дийод-2-метоксифенил)-2-метилпропаноата
2
4
В 100-мл круглодонную колбу в атмосфере азота добавляют продукт из части B (1,728 г, 4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и гексаметилфосфорамид (2 мл), получая бесцветный раствор. Добавляют метилйодид (1,251 мл, 20,00 ммоль) и раствор охлаждают до -40°C. Добавляют по капле трет-бутилат калия (12,00 мл, 12,00 ммоль) и смесь перемешивают при температуре от -40 до -20°C в течение 30 минут и гасят 1 M HCl до pH 1. Смесь экстрагируют 3×40 мл этилацетата. Экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют. Сырой продукт подвергают флэш-хроматографии на картридже ISCO с 40 г диоксида кремния, элюируя смесью 9:1 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (1,63 г, 89%).
Часть D.
Получение 2-(3,5-дийод-2-метоксифенил)-2-метилпропаноевой кислоты
Суспензию продукта из части C (2,63 г, 5,72 ммоль) в метаноле (40 мл) и тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывают 4,0 M гидроксидом натрия (28 мл, 112 ммоль) и нагревают при 80°C в течение 48 часов. Органический растворитель выпаривают и оставшийся водный раствор подкисляют 1 M HCl, получая твердое вещество, которое собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение (2,46 г, 96%).
Часть E.
Получение 2-(3,5-дийод-2-метоксифенил)-2-метилпропан-1-ола
Раствор продукта из части D (1,00 г, 2,242 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывают по капле раствором комплекса боран-тетрагидрофуран (1,0 M, 20 мл, 20 ммоль) и затем нагревают при 50°C в течение 24 часов. Смесь обрабатывают метанолом (20 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут и концентрируют. Полученный остаток промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1) и получая указанное в заголовке соединение (810 мг, 84%).
Часть F.
Получение 5,7-дийод-3,3-диметил-2,3-дигидробензофурана
В 25-мл круглодонную колбу добавляют продукт из части E (259 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Добавляют трифторид диэтиламиносеры (0,079 мл, 0,600 ммоль) при -78°C в атмосфере азота и смесь нагревают до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Далее реакционную смесь обрабатывают 5% водным карбонатом натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% этилацетат/гексан и получая указанное в заголовке соединение в виде масла (150 мг, 62%).
Часть G.
Получение 1-(7-йод-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона
В 20-мл пробирку для микроволновой печи в атмосфере азота добавляют продукт из части F (0,14 г, 0,350 ммоль), 1H-пиримидин-2,4-дион (0,047 г, 0,420 ммоль) и трехосновный фосфат калия (0,156 г, 0,735 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,5 мл), получая бесцветную суспензию. Добавляют N-(2-цианофенил)пиколинамид (0,016 г, 0,070 ммоль) и смесь барботируют азотом в течение 10 минут. Добавляют йодид меди(I) (6,67 мг, 0,035 ммоль) и смесь барботируют еще раз в течение 10 минут, помещают в атмосферу азота и нагревают при 60°C в течение 18 часов. Смесь охлаждают и распределяют между этилацетатом и водой, доводя pH до 1 хлористоводородной кислотой (1 M). Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические смывы объединяют, промывают водой, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат натрия), перемешивают 3-меркаптопропил-функционализированным силикагельм в течение 1 часа, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом хроматографии на картридже ISCO с 12 г силикагеля, элюируя смесью 2% метанол/дихлорметан и получая указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета (33 мг, 24%).
Часть H.
Получение 6-бром-2-нафтоевой кислоты
2
4
Раствор метил 6-бром-2-нафтоата (7,70 г, 29,0 ммоль) в смеси 2:1 тетрагидрофуран:вода (150 мл) обрабатывают гидратом гидроксида лития (2,44 г, 58,1 ммоль), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и охлаждают до 0°C. Смесь подкисляют до pH 3 посредством 4 н. HCl. Твердые вещества собирают фильтрованием, растворяют в смеси толуол-этилацетат (примерно 2 л) и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Твердое вещество коричневого цвета растирают в эфире, собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества почти белого цвета (5,07 г, 70%).
Часть I.
Получение 6-бромнафтален-2-амина
2
4
Раствор продукта из части H (5,07 г, 20,19 ммоль) и триэтиламина (4,22 мл, 3,07 г, 30,3 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (155 мл) обрабатывают дифенилфосфорилазидом (6,55 мл, 8,34 г, 30,3 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем раствор обрабатывают водой (20 мл) с последующим нагреванием при 100°C в течение 1 часа. Раствор охлаждают и колбу снабжают насадкой для молекулярной перегонки и N,N-диметилформамид удаляют отгонкой в высоком вакууме. Твердый остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой фильтруют через диатомовую землю и фильтрат промывают водой (3×) и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (4,48 г, 100%).
Часть J.
Получение N-(6-бромнафтален-2-ил)метансульфонамида
2
4
Раствор продукта из части I (4,48 г, 20,17 ммоль) в пиридине (100 мл) обрабатывают по капле метансульфонилхлоридом (1,97 мл, 2,89 г, 25,2 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют толуолом и дважды концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом и промывают водой, 1 M лимонной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой обрабатывают Darco G-60, сушат над NaSO, фильтруют через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. Твердое вещество растирают в смеси эфир-гексан, собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества слабо-розового цвета (3,32 г, 55%).
Часть K.
Получение N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафтален-2-ил)метансульфонамида
2
4
Смесь продукта из части J (1,00 г, 3,33 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,27 г, 5,00 ммоль), ацетата калия (0,98 г, 9,99 ммоль) и Combiphos Pd6 (84 мг, 0,17 ммоль) в толуоле (22 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют этилацетатом и водой. Смесь обрабатывают Darco G-60 и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Масляный остаток растворяют в эфире и осаждают, добавляя гексан. Продукт собирают фильтрованием и промывают гексаном. Выпаривание фильтрата и очистка остатка методом колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 10-60% этилацетат/гексан дает дополнительный продукт. Указанное в заголовке соединение, полученное обоими методам, кристаллизацией и хроматографией, выделяют в виде твердого вещества белого цвета (927 мг, 80%).
Часть L.
Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)нафтален-2-ил)метансульфонамида
В 5-мл пробирку для микроволновой печи добавляют продукт из части G (0,03 г, 0,078 ммоль), продукт из части K (0,027 г, 0,078 ммоль), трехосновный фосфат калия (0,033 г, 0,156 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладий дихлорид (2,54 мг, 3,90 мкмоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (1 мл). Смесь барботируют в течение 10 минут азотом, герметизируют и нагревают при 50°C в течение 4 часов. Смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают 1 M хлористоводородной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат натрия) и одновременно обрабатывают меркаптопропил-силикагелем, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 12 г силикагеля, элюируя смесью 2% метанол/дихлорметан с последующей конечной очисткой методом хроматографии с обращенной фазой C18 (ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в воде), получая указанное в заголовке соединение в виде одного пика ВЭЖХ, который имеет ЯМР-индикацию смеси 2:1 конформационных изомеров (10 мг, 26%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,38 (с, 6H), 3,08 (с, 3H), 4,40 (с, 2H), 5,66 (дд, J=8,09, 2,21 Гц, 1H), 7,24-8,31 (м, 9H), 10,03 (с, 1H), 11,42 (д, J=2,21 Гц, 1H).
Пример 4.
Получение 1-(4,4-диметил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[h]хромен-6-ил)дигидропиримидин-2,4(1H,3H)-диона
Часть A.
Получение 4,4-диметил-3,4-дигидро-2H-бензо[h]хромен-2-она
В 100-мл круглодонную колбу добавляют 1-нафтол (10,0 г, 69,35 ммоль), 3,3-диметилакриловую кислоту (7,29 г, 72,82 ммоль) и метансульфоновую кислоту (50 мл). Смесь нагревают при 70°C в течение 3,5 часа, охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду (500 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Раствор экстрагируют этилацетатом и полученные органические экстракты объединяют и промывают водой и 1 н. гидроксидом натрия, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10% этилацетат/гексан и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (11,86 г, 76%).
Часть B.
Получение 4,4-диметил-6-нитро-3,4-дигидро-2H-бензо[h]хромен-2-она
В 50-мл круглодонную колбу добавляют продукт из части A (5,0 г, 22,12 ммоль), уксусную кислоту (7 мл) и концентрированную серную кислоту (10 мл). Смесь охлаждают до 0°C и затем добавляют по капле смесь концентрированной серной кислоты (2 мл) и концентрированной азотной кислоты (2 мл) за 15 минут. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа, выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Полученные органические экстракты объединяют и промывают насыщенным бикарбонатом натрия, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 25% этилацетат/гексан и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1,66 г, 28%).
Часть C.
Получение 6-амино-4,4-диметил-3,4-дигидро-2H-бензо[h]хромен-2-она
В 50-мл круглодонную колбу добавляют продукт из части B (500 мг, 1,84 ммоль), железо (514 мг, 9,22 ммоль) и хлорид аммония (148 мг, 1,5 ммоль). К смеси добавляют тетрагидрофуран (10 мл), воду (3 мл) и этанол (10 мл) и полученный раствор нагревают до 90°C в течение 2 часов. Смесь фильтруют через набивку из диатомовой земли и ополаскивают метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 25% этилацетат/гексан и получая указанное в заголовке соединение в виде масла оранжевого цвета (420 мг, 94%).
Часть D.
Получение 3-(4,4-диметил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[h]хромен-6-иламино)пропаноевой кислоты
В 10-мл круглодонную колбу добавляют продукт из части C (85 мг, 0,353 ммоль), толуол (5 мл) и акриловую кислоту (0,027 мл, 0,388 ммоль). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 56 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (0-20%) и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества красновато-коричневого цвета (33 мг, 30%).
Часть E.
Получение 1-(4,4-диметил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[h]хромен-6-ил)дигидропиримидин-2,4(1H,3H)-диона
В 10-мл круглодонную колбу добавляют продукт из части D (30 мг, 0,096 ммоль) и мочевину (12,7 мг, 0,211 ммоль). К смеси добавляют уксусную кислоту (3 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (0,5 мл). Полученный раствор нагревают до 110°C в течение 5 часов, охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду. Смесь экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические экстракты сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (0-10%) и получая указанное в заголовке соединение (11 мг, 34%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,55 (с, 6H), 2,73 (м, 1H), 2,94 (м, 3H), 3,62 (м, 1H), 3,89 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 10,43 (с, 1H).
Пример 5.
Получение N-(4-(8-трет-бутил-6-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)хиназолин-4-иламино)фенил)метансульфонамида
Часть A.
Получение N-(2-трет-бутилфенил)-2-(гидроксиимино)ацетамида
К кипящему раствору 2-трет-бутиланилина (1,0 г, 6,70 ммоль), гидроксиламингидрохлорида (1,513 г, 21,78 ммоль) и сульфата натрия (6,2 г, 43,6 ммоль) в 1 н. хлористоводородной кислоте (6,7 мл) и воде (20 мл) добавляют горячий раствор 2,2,2-трихлор-1-этоксиэтанола (1,556 г, 8,04 ммоль) в воде (20 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 минут, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток выпаривают совместно с диэтиловым эфиром/бензолом, получая твердое вещество коричневого цвета, которое очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 3% метанол/дихлорметан и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества темно-желтого цвета (600 мг, 41%).
Часть B.
Получение 7-трет-бутилизатина
К перемешиваемому раствору концентрированной серной кислоты (9 мл) и воды (0,9 мл) при 65°C добавляют продукт из части A (2,112 г, 9,59 ммоль) за 10 минут, получая насыщенный пурпурный цвет. Реакционную смесь нагревают до 80°C и выдерживают при данной температуре в течение 10 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют в лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета (1,825 г, 94%).
Часть C.
Получение 7-трет-бутил-5-нитроизатина
Раствор нитрата калия (1,04 г, 10,29 ммоль) и концентрированной серной кислоты (25 мл) при 0°C обрабатывают раствором продукта из части B (2,092 г, 10,3 ммоль) в концентрированной серной кислоте (25 мл) в течение 1 часа, затем продолжают перемешивание при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества темно-желтого цвета (2,55 г, 100%).
Часть D.
Получение 2-амино-3-трет-бутил-5-нитробензойной кислоты
Смесь продукта из части C (1,0 г, 4,03 ммоль) в 1,016 н. гидроксиде натрия (8,8 мл, 8,94 ммоль) и воде (5 мл) обрабатывают по капле 30% раствором пероксида водорода (0,93 мл, 9,06 ммоль) в течение 15 минут при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и доводят pH до 3 1 н. хлористоводородной кислотой. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (840 мг, 88%).
Часть E.
Получение 8-трет-бутил-6-нитрохиназолин-4(3H)-она
Смесь продукта из части D (350 мг, 1,469 ммоль) и формамида (2 мл, 50,2 ммоль) в 5-мл пробирке для микроволновой печи нагревают в микроволновой печи (Personal Chemistry (Biotage), Emrys Creator, 300 W) при 180°C в течение 2,5 часа при перемешивании. Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат дополнительно на вакуумном насосе. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 3% метанол/дихлорметан и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (189 мг, 52%).
Часть F.
Получение 8-трет-бутил-4-хлор-6-нитрохиназолина
Смесь продукта из части E (200 мг, 0,809 ммоль) и оксихлорида фосфора (3 мл, 32,2 ммоль) нагревают в атмосфере азота при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и сушат дополнительно на вакуумном насосе. Остаток переносят в дихлорметан (50 мл), промывают насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сушка полученного масла коричневого цвета в вакууме дает указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества желто-коричневого цвета (213 мг, 99%).
Часть G.
Получение N-(4-(8-трет-бутил-6-нитрохиназолин-4-иламино)фенил)метансульфонамида
N-(4-аминофенил)метансульфонамидгидрохлорид (178 мг, 0,798 ммоль) помещают в 2-пропанол (8 мл) и обрабатывают триэтиламином (0,334 мл, 2,394 ммоль) и раствором продукта из части F (212 мг, 0,798 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре. Затем полученную реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют в вакууме. Масло янтарного цвета очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 2,5% метанол/дихлорметан и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (286 мг, 86%).
Часть H.
Получение N-(4-(6-амино-8-трет-бутилхиназолин-4-иламино)фенил)метансульфонамида
Раствор продукта из части G (296 мг, 0,712 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и абсолютном этаноле (3 мл) обрабатывают раствором хлорида аммония (250 мг, 4,67 ммоль) в воде (1,5 мл) и порошком железа (245 мг, 4,38 ммоль). Полученную смесь нагревают при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (160 мг, 58%).
Часть I.
Получение (Е)-N-(8-трет-бутил-4-(4-(метилсульфонамидо)фениламино)хиназолин-6-илкарбамоил)-3-метоксиакриламида
Раствор продукта из части H (50 мг, 0,13 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) в высушенной на пламени колбе обрабатывают в атмосфере азота свежеактивированным порошком молекулярного сита 4Å и охлаждают до -25°C. Раствор 0,55 M (Е)-3-метоксиакрилоилизоцианата в бензоле (0,472 мл, 0,259 ммоль), свежеприготовленный по методике работы Synthesis (2) 239 (2001), добавляют по капле к реакционной смеси, используя газонепроницаемый шприц. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 часов. Порошок молекулярного сита удаляют фильтрованием. Собранный порошок сита тщательно промывают этанолом и толуолом. Объединенные фильтрат и смывы концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 6% метанол/дихлорметан и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (63 мг, 93%).
Часть J.
Получение N-(4-(8-трет-бутил-6-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)хиназолин-4-иламино)фенил)метансульфонамида
Раствор продукта из части I (30 мг, 0,059 ммоль) в смеси 1:1:0,1 (об./об./об.) этанол/вода/концентрированная серная кислота (2 мл) нагревают от комнатной температуры до 100°C и перемешивают в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и с остатком выполняют азеотропную перегонку с толуолом, получая масло золотого цвета. Масло переносят в воду (10 мл) и доводят pH до 3 6 н. гидроксидом натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (24,7 мг, 81%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,60 (с, 9H), 2,99 (с, 3H), 5,78 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,78 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,72 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,21 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 9,65 (ушир.с, 1H), 9,75 (с, 1H), 11,58 (ушир.с, 1H).
Пример 6.
Получение N-(4-(8-трет-бутил-6-(2,4-диоксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)хиназолин-4-иламино)фенил)метансульфонамида
В колбу, продутую азотом, загружают продукт из примера 5 (22 мг, 0,046 ммоль), безводный N,N-диметилформамид (2 мл), безводный метанол (2 мл) и 5% родий на оксиде алюминия (22 мг). Систему откачивают и заполняют водородом из баллона. Цикл откачка/заполнение повторяют три раза. Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часа (реакция протекает примерно на 30%). Добавляют дополнительный 5% родий на оксиде алюминия (22 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительные 22 часа в атмосфере водорода (1 атм). Реакционную смесь подвергают вакуумному фильтрованию через набивку из диатомовой земли. Набивку и собранный катализатор тщательно промывают N,N-диметилформамидом. Фильтрат и смывы концентрируют в вакууме и далее сушат при помощи вакуумного насоса. Растирание полученного твердого вещества в смеси 10% метанол/дихлорметан дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (16 мг, 67%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,59 (с, 9H), 2,79 (т, J=6,62 Гц, 2H), 2,98 (с, 3H), 3,95 (т, J=6,62 Гц, 2H), 7,23 (д, J=9,19 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,78 (д, J=1,84 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,84 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 10,51 (с, 1H).
Пример 7.
Получение N-((5-(8-трет-бутил-6-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)хиназолин-4-иламино)тиофен-3-ил)метил)метансульфонамида
Часть A.
Получение (5-нитротиофен-3-ил)метанола
2
4
3
2
2
В 250-мл круглодонную колбу добавляют 5-нитротиофен-3-карбоновую кислоту (Alfa, 693 мг, 4,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), получая бесцветный раствор. Раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (8,0 мл, 1 M) добавляют быстрым прикапыванием и полученную смесь нагревают при спокойном кипячении с обратным холодильником в течение 45 минут, охлаждают и затем выливают в ледяную воду. pH смеси доводят до 3 посредством 1 M HCl и экстрагируют в этилацетат. Этилацетатный слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным NaSO, фильтруют, удаляя осушающий агент, и концентрируют в вакууме, получая остаток желтого цвета. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 2% CHOH/CHCl и получая масло желтого цвета (0,61 г, 96%).
Часть B.
Получение 4-(хлорметил)-2-нитротиофена
2
4
В 25-мл круглодонную колбу добавляют тионилхлорид (0,330 мл, 4,52 ммоль) к тетрагидрофурану (10 мл), получая бесцветный раствор. Добавляют N,N-диметилформамид (0,356 мл, 4,60 ммоль), прозрачный раствор нагревают при 40°C в течение 2 часов и концентрируют. Остаток повторно растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляют по капле соединение, полученное в части A (600 мг, 3,77 ммоль), в виде раствора в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа и гасят насыщенным раствором соли. Водный слой обратно экстрагируют этилацетатом (2×15 мл). Органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным NaSO, осушающий реагент удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, получая маслянистый остаток. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5:1 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (0,39 г, 58%).
Часть C.
Получение трет-бутил метилсульфонил((5-нитротиофен-3-ил)метил)карбамата
2
4
В 50-мл круглодонную колбу добавляют соединение, полученное в части B (390 мг, 2,196 ммоль), трет-бутилметилсульфонилкарбамат (514 мг, 2,64 ммоль) и карбонат калия (303 мг, 2,196 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл), получая суспензию коричневого цвета. Суспензию нагревают при 50°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая остаток коричневого цвета. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:1 гексан/этилацетат, и указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (0,55 г, 74%).
Часть D.
Получение N-((5-нитротиофен-3-ил)метил)метансульфонамида
4
+
В 50-мл круглодонную колбу добавляют продукт из части C (1,009 г, 3,0 ммоль) к раствору 4 M HCl в диоксане (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (0,691 г, 97%); MS (DCI+) m/z 254 (M+NH).
Часть E.
Получение N-((5-аминотиофен-3-ил)метил)метансульфонамида
3
2
2
Продукт из части D (277 мг, 1,172 ммоль) растворяют в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) в атмосфере азота. Добавляют порошок железа (327 мг, 5,86 ммоль) и раствор хлорида аммония (94 мг, 1,759 ммоль) в воде (5,00 мл) и полученную смесь нагревают при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют реакционную смесь между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Отделенный органический слой промывают водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 6% CHOH/CHCl и получая продукт в виде твердого вещества цвета красного золота (105 мг, 43%).
Часть F.
Получение N-((5-(8-трет-бутил-6-нитрохиназолин-4-иламино)тиофен-3-ил)метил)метансульфонамида
Раствор соединения, полученного в части E (88,3 мг, 0,428 ммоль), в 2-пропаноле (2 мл) обрабатывают триэтиламином (0,18 мл, 1,284 ммоль) и раствором продукта примера 5, часть F (114 мг, 0,428 ммоль), в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре. Затем полученную реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 18 часов, охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и дополнительно сушат при помощи вакуумного насоса. Масло янтарного цвета очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 3% метанол/дихлорметан и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета (97 мг, 52%).
Часть G.
Получение N-((5-(6-амино-8-трет-бутилхиназолин-4-иламино)тиофен-3-ил)метил)метансульфонамида
Раствор продукта из части F (93 мг, 0,214 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и этаноле (2 мл) обрабатывают раствором хлорида аммония (17,13 мг, 0,32 ммоль) в воде (1 мл) и порошком железа (59,6 мг, 1,068 ммоль). Смесь нагревают при 80°C в течение 1 часа и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% метанол/дихлорметан и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества темно-желтого цвета (79 мг, 91%).
Часть H.
Получение (Е)-N-(8-трет-бутил-4-(4-(метилсульфонамидометил)тиофен-2-иламино)хиназолин-6-илкарбамоил)-3-метоксиакриламида
Проводят взаимодействие продукта из части G (77 мг, 0,19 ммоль), следуя методике примера 5, часть 1, и очищают продукт методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5% метанол/дихлорметан и получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (68 мг, 67%).
Часть I.
Получение N-((5-(8-трет-бутил-6-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)хиназолин-4-иламино)тиофен-3-ил)метил)метансульфонамида
Проводят взаимодействие продукта из части H (63 мг, 0,118 ммоль), следуя методике примера 5, часть J. Сырой остаток продукта растирают в небольшом объеме смеси 4% метанол/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (33 мг, 56%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д.: 1,61 (с, 9H), 2,87 (с, 3H), 4,11 (д, J=5,88 Гц, 2H), 5,79 (д, 7=8,09 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,54 (т, J=6,25 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,90 (д, J=7,72 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 11,02 (с, 1H), 11,59 (с, 1H).
Исследование ингибирования полимеразы HCV
50
2
50
50
50
50
3
Двукратные серийные разведения (метод парциального ингибирования) или суженный диапазон разведений, включающий IC ингибитора (метод сильной связи), инкубируют с 20 мМ Tris-Cl pH 7,4, 2 мМ MnCl, 1 мМ дитиотреитола, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), 60-125 мкМ GTP и 20-50 нМ Δ21 NS5B (HCV штамм 1B (BK, Genbank, инвентарный номер M58335, или H77, Genbank, инвентарный номер AFO 11751)) в течение 15 минут при комнатной температуре. Реакцию инициируют, добавляя 20 мкМ ЦТФ, 20 мкМ АТФ, 1 мкМ H-UTP (10 мкюри/мкмоль), 5 нМ матричной РНК и 0,1 Ед./мкл ингибитора RNазы (RNasin, Promega), и оставляют протекать в течение 2-4 часов при комнатной температуре. Реакционный объем составляет 50 мкл. Реакцию останавливают, добавляя 1 объем 4 мМ спермина в 10 мМ Tris-Cl с pH 8,0, 1 мМ EDTA. После инкубации в течение, по меньшей мере, 15 минут при комнатной температуре, выпавшую в осадок РНК собирают фильтрованием через фильтр GF/B (Millipore) в 96-ячеечном формате. Фильтровальную пластину промывают три раза, каждый раз 200 мкл 2 мМ спермина, 10 мМ Tris-Cl с pH 8,0, 1 мМ EDTA и 2 раза этанолом. После сушки на воздухе, добавляют к каждой ячейке 30 мкл сцинтилляционного коктейля Microscint 20 (Packard) и определяют сохранившееся число импульсов в минуту, подсчитывая сцинтилляции. Значения IC рассчитывают по уравнению бивариантной нелинейной регрессии, используя неингибированный контрольный образец и полностью ингибированный контрольный образец для определения минимума и максимума кривой. Исследования по методу сильной связи проводят на соединениях, демонстрирующих значения IC менее 0,005 мкМ в способе парциального ингибирования, чтобы более точно измерить значения IC. Сохранившееся число импульсов в минуту отмечают на графике относительно концентрации ингибитора и подгоняют к уравнению 1, используя нелинейную регрессию (ссылка 1) для получения значений IC:
50
t
t
50
t
50
t
t
Λ
Сохранившееся число имп./мин.=A[sqrt{(IC+I-E)2+4×IC×E}-(IC+I-E)]
(уравнение 1)
max
t
t
где A=V[S]/2(Km+[S]); I=общая концентрация ингибитора и E=общая активная концентрация фермента.
Ссылка: Morrison, J.F. и S.R. Stone, 1985, Approaches to the study and analysis of the inhibition of enzymes by slow- and tight-binding inhibitors, Comments Mol. Cell. Biophys. 2: 347-368.
Последовательность используемой матричной РНК: 5'-GGGCGAAUUG GGCCCUCUAG AUGCAUGCUC GAGCGGCCGC CAGUGUGAUG GAUAUCUGCA GAAUUCGCCC UUGGUGGCUC CAUCUUAGCC CUAGUCACGG CUAGCUGUGA AAGGUCCGUG AGCCGCUUGA CUGCAGAGAG UGCUGAUACU GGCCUCUCUG CAGAUCAAGUC-3'
50
50
50
50
При исследовании описанным выше способом соединения по этому изобретению ингибируют полимеразу HCV 1A и/или 1B. Ниже в таблице используются следующие обозначения: A - IC≤0,01 мкМ; B - 0,1 мкМ≥IC>0,01 мкМ; C - 1 мкМ≥IC>0,1 мкМ и D - IC>1 мкМ; ND - не определено.
<b>Таблица IC</b><sub>50</sub>
соединение
1a
1b
соединение
1a
1b
1
B
B
2
D
D
3
A
B
4
D
C
5
B
B
6
B
B
7
B
A
Исследование репликона HCV полимеразы
Для характеристики соединения в клеточной культуре используют две стабильные клеточные линии, несущие субгеномный репликон: одну от генотипа 1a-H77 и одну от генотипа 1b-Con1 (получены от Apath, LLC, St Louis, MO). Все конструкции репликонов представляют собой бицистронные субгеномные репликоны, аналогичные описанным в SCIENCE 285: 110-3(1999). Конструкция репликона генотипа 1a содержит NS3-NS5B кодирующую область, производную штамма H77 HCV (1a-H77) (J. VIROL 77: 3181-90 (2003)). Репликон также имеет репортер люциферазы светлячка и селектируемый маркер неомицинфосфотрансферазу (Neo). Эти две кодирующие области, разделенные FMDV 2a протеазой, содержат первый цистрон конструкции бицистронного репликона, при этом второй цистрон содержит NS3-NS5B кодирующую область с добавлением адаптивных мутаций E1202G, K1691R, K2040R и S2204I. Конструкция репликона 1b-Con1 идентична репликону 1a-H77, за исключением того, что NS3-NS5B кодирующая область получена из штамма 1b-Con1, и адаптивными мутациями являются E1202G, T1280I и S2204I. Клеточные линии, несущие репликон, хранят в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM), содержащей 10% (об./об.) фетальной бычьей сыворотки (FBS), 100 Ед/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина (Invitrogen) и 200 мг/мл G418 (Invitrogen).
50
Ингибирующие эффекты соединений на репликацию HCV определяют, измеряя активность люциферазного репортерного гена. Кратко говоря, репликон-содержащие клетки высевают на 96-луночные планшеты с плотностью 5000 клеток на ячейку в 100 мкл DMEM, содержащей 5% FBS. Через 16-24 часа соединения разводят в диметилсульфоксиде (ДМСО), получая 200-кратный исходный раствор в сериях из восьми полулогарифмических разведений. Затем серии разведений разбавляют далее 100-кратно в среде, содержащей 5% FBS. Среду с ингибитором добавляют на планшеты с культивированной в течение ночи клеточной культурой, уже содержащей 100 мкл DMEM с 5% FBS. В исследованиях по определению ингибирующей активности в присутствии человеческой плазмы среду из планшетов с культивированной в течение ночи клеточной культурой заменяют DMEM, содержащей 40% человеческой плазмы и 5% FBS. Клетки инкубируют в течение трех дней в инкубаторах для культур тканей и затем лизируют для экстракции РНК. Для люциферазного исследования добавляют к каждой ячейке 30 мкл пассивного лизисного буфера (Promega) и затем планшеты инкубируют в течение 15 минут при покачивании для лизирования клеток. Добавляют к каждой ячейке раствор люцеферина (от 50 до 100 мкл, Promega) и определяют люцеферазную активность с помощью люминометра Victor II (Perkin-Elmer). Рассчитывают процент ингибирования репликации РНК HCV для каждой концентрации соединения и рассчитывают значение EC, применяя подгонку кривой нелинейной регрессии к 4-параметровому логистическому уравнению и программу GraphPad Prism 4.
50
50
50
50
При исследовании описанным выше способом соединения по этому изобретению ингибируют полимеразу HCV 1A и/или 1B. Ниже в таблице используются следующие обозначения: A - EC≤0,01 мкМ; B - 0,1 мкМ≥EC>0,01 мкМ; C - 1 мкМ≥EC>0,1 мкМ и D - EC>1 мкМ; ND - не определено.
<b>Таблица EC</b><sub>50</sub>
соединение
1a
1b
соединение
1a
1b
1
C
A
2
ND
ND
3
C
B
4
ND
ND
5
D
C
6
C
C
7
D
C
Все цитированные выше работы (патентные и непатентные) включены посредством ссылок в данную патентную заявку. Обсуждение этих ссылок предназначено только для суммирования утверждений, сделанных их авторами. Не делается допущений, что какая-либо ссылка (или часть ссылки) является релевантным документом уровня техники (или вообще документом уровня техники). Заявители оставляют право оспаривать точность и уместность цитированных ссылок.