КОМБИНИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, СОСТОЯЩИЕ ИЗ СОЛЕЙ 2-ЭТИЛ-3-(N, N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА С ОРГАНИЧЕСКИМИ И НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ, АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
COFORMULATED DRUGS CONTAINING 2-ETHYL-3-(N,N-DIMETHYLCARBAMOYLOXY)-6-METHYLPYRIDINE SALTS WITH ORGANIC AND INORGANIC ACIDS AND SUCCINIC ACID SHOWING ANTIHYPOXIC, ANTIAMNESTIC AND ANTICONVULSANT ACTIVITY

Изобретение относятся к химии и фармакологии производных 3-оксипиридина и касается создания комбинированных лекарственных препаратов для лечения различных видов ишемических патологий, состоящих из янтарной кислоты и солей 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6- метилпиридина с органической (янтарной) или неорганической (соляной) кислотой общей формулы (I)
2
2
Ia, HX=0,5 HOOC-CHCH-COOH Iб, HX=HCl;
где НХ - солеобразующая янтарная или соляная кислота, m=0,1-0,3.
Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последнее время в области создания лекарственных средств для лечения неврологических заболеваний, связанных с ишемией головного мозга и сопровождающихся нарушением мнестических функций, большинство существующих препаратов, хотя и улучшают неврологический исход, но не уменьшают смертность больных при этих заболеваниях (1).
В комплексной терапии ишемической болезни головного мозга важная роль принадлежит антиоксидантам, в частности эмоксипину и мексидолу, обладающим антигипоксическим действием (2).
НХ=HCL, эмоксипин
2
2
2
2
НХ=0,5 HCCCHCHCOH,
Мексидол, мексикор
НХ=HCL, эмоксипин
Проксипин
2
2
НХ=0,5 НООСCHCHСООН
мексидол, мексикор
Эндогенная янтарная кислота является важнейшим энергетическим субстратом, участвующим во многих восстановительных процессах, протекающих в органах и тканях, в том числе в условиях различной патологии /3/. Сама янтарная кислота практически не используется в качестве лекарственного средства /4/. В России зарегистрирован лишь диагностикум лимонтар, представляющий собой композицию лимонной и янтарной кислот, использующийся при исследовании секреторной способности желудка; кроме того, имеются данные об его применении для профилактики и лечения алкогольной интоксикации /5/. В основном, янтарная кислота используется в фармацевтике в качестве солеобразующего компонента ряда лекарственных препаратов - сукцинатов (мексидол, метопролол и др.), обеспечивающего получение водорастворимых форм этих препаратов.
Новым структурным аналогом эмоксипина и мексидола является и 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина сукцинат /6, 7/, который по антигипоксической активности превосходит как эмоксипин, так и мексидол. Это соединение под названием проксипин в настоящее время находится на 1 фазе клинического изучения в качестве нейропротекторного средства при ишемической болезни головного мозга.
При углубленном изучении фармакологии проксипина и его аналога в виде гидрохлорида нами было обнаружено, что янтарная кислота в значительной степени усиливает (потенцирует) антигипоксическую активность этих соединений. Это обстоятельство явилось основанием для разработки целевых соединений I.
Экспериментальная химическая часть
Целевые соединения I синтезированы по схеме
Пример 1. Получение 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина сукцината (Iа).
К суспензии 109,74 г (0,8 моля) 2-этил-3-окси-6-метилпиридина в 240 мл 1,2-дихлорэтана при перемешивании и температуре 22±2°С постепенно прибавляют 105,24 г (1,04 моля) триэтиламина и 111,85 г (1,04 моля) N,N-диметилкарбамоилхлорида.
Суспензию нагревают до кипения и кипятят при перемешивании 4 ч. По окончании нагрева смесь охлаждают до 22±2°С, добавляют 120 мл воды, перемешивают 10 мин, водный слой отделяют, а органический - промывают водой (2×60 мл) от избытка триэтиламина и его гидрохлорида, сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. К остатку после отгонки растворителя прибавляют горячий раствор 47,24 г (0,4 моля) янтарной кислоты в 300 мл изопропилового спирта. Полученный раствор доводят до кипения, кипятят с активированным углем 10 мин, фильтруют и оставляют при 5-10°С на 10-15 часов. После фильтрации и сушки при 50-60°С получают 151,8 г сукцината 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина (Iа) в виде белого кристаллического порошка, хорошо растворимого в воде, спиртах и ацетоне. Из маточного раствора после удаления растворителя и перекристаллизации остатка из изопропилового спирта получают дополнительно 23,7 г продукта. Общий выход Iа составляет 175,5 г (82% от теоретического).
пл.
Т 84-86°С (из изопропилового спирта).
Найдено, %: С 58,09; Н 7,24; N 10,20.
26
38
4
8
СНNO.
Вычислено, %: С 58,41; Н 7,16; N 10,48.
3
Спектр ПМР (м.д.): 1,20 (т., J=7,5 Гц; 3 Н, СН-этил);
3
2
2,50 (С, 3 Н, 6-СН); 2,56 (С, 2 Н, CH-янтарная кислота);
2
3
2,72 (кв., J=7,5 Гц, 2 Н, CH-этил); 3,00 (С, 3 Н, СН-N);
3
3,15 (С, 3 Н, СН-N); 7,14 (g., J=8,3 Гц, 1 Н, Н-5);
7,41 (g., J=8,3 Гц, 1 H, H-4).
Пример 2. Получение 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина гидрохлорида (Iб).
К остатку после отгонки дихлорэтана, полученного из 109,74 г (0,8 моля) 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и описанного в примере 1, добавляют 850 мл этилацетата, обрабатывают активированным углем при температуре 22±2°С, фильтруют и выделяют продукт прибавлением спиртового раствора хлористого водорода до рН 3.
Получают 135,3 г гидрохлорида 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина (Iб) в виде белого кристаллического порошка, хорошо растворимого в воде и спиртах, плохо растворимого в этилацетате, эфире и ацетоне.
Из маточного раствора после упаривания растворителя и обработки остатка 180 мл этилацетата получают дополнительно 33,1 г продукта.
Общий выход гидрохлорида 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина составляет 168,4 г (86% от теоретического).
пл.
Т 181-183°С (из изопропилового спирта).
Найдено, %: С 54,54; Н 7,00; Сl14,60; N 11,68.
11
17
2
2
CHClNO.
Вычислено, %: С 53,99; Н 7,00; Cl 14,49; N 11,45.
3
2
Спектр ПМР (СД3ОД) м.д.: 1,35 т. (СН СН); 3,02 кв.
3
2
3
2
(СНСН); 2,79 уш. с. (6-СН); 3,04 и 3,19 с (NMe);
5
5
6
4
7,83 уш. д. (СН, JCH CH=8,7 Гц); 8,30 д. (СH)
Экспериментальная фармакологическая часть.
Учитывая биологическую характеристику янтарной кислоты, включая наличие у нее антигипоксических свойств /8/, а также спектр фармакологической активности 2-этил-3-(N,N-диметил-карбамоилокси)-6-метилпиридина (основание соединения I), представляло интерес изучить антигипоксическую, антиамнестическую и противосудорожную активность последнего в виде сукцината (соединение Iа) и гидрохлорида (соединение Iб), а также при их совместном применении с янтарной кислотой.
В опытах на мышах массой 20-22 г изучено влияние однократного перорального и внутрибрюшинного введения соединений Iа, Iб и янтарной кислоты раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на продолжительность выживания животных на модели гипобарической гипоксии с использованием проточно-вытяжной барокамеры (животных «поднимали» на высоту 11 км со скоростью 25-55 м/с) /9/.
В этих опытах установлено, что янтарная кислота в дозах 7, 14 и 28 мг/кг перорально, равно как и соединения 1а и 1б в дозе 25 мг/кг оказывают умеренное антигипоксическое действие (табл.1). При этом не установлено существенных различий в эффекте соединений Iа и Iб. В случае одновременного совместного введения соединения Iа в дозе 25 мг/кг и янтарной кислоты в дозах 14, 28 и 56 мг/кг отмечается усиление (потенцирование) антигипоксического действия по сравнению с эффектом, наблюдаемым при их раздельном применении, равно как и в сравнении с эффектом мексидола в дозе 100 мг/кг. Аналогичные, но более выраженные результаты получены и в случае внутрибрюшинного введения соединений Iа и Iб, с одной стороны, и янтарной кислоты, с другой. При этом следует отметить, что эффект соединения Iа был существенно менее выражен чем соединения Iб.
В опытах на мышах массой 18-20 г изучено влияние однократного перорального введения соединения Iа и янтарной кислоты раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на продолжительность выживания животных на модели гипоксической гипоксии с гиперкапнией (гермокамера) /9/.
В этих экспериментах установлено, что соединение Iа только в высокой дозе (150 мг/кг) проявляет умеренное антигипоксическое действие (табл.2). Янтарная кислота при раздельном применении в дозе 168 мг/кг не эффективна, а в комбинации с соединением Iа она усиливает (потенцирует) антигипоксическое действие последнего. Следует также отметить, что комбинация Iа и янтарной кислоты по эффективности превосходит также мексидол.
В опытах на крысах массой 200-250 г изучали влияние соединений Iа и Iб, а также янтарной кислоты, раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на нарушения памяти и обучения, вызываемые скополамином, с использованием метода активного избегания (прыжковая камера) /10/.
Показано, что введение скополамина (за 60 мин до обучения) в течение 5 дней существенно нарушает процесс запоминания информации (табл.3). Соединения 1а и 1б в дозе 25 мг/кг, равно как и янтарная кислота в дозе 28 мг/кг, при раздельном пероральном введении не влияют на нарушения памяти, вызываемые скополамином, тогда как в случае комбинированного введения янтарной кислоты с соединением 1б, но не на 1-й, а на 5-й день исследования, отмечается потенцирование их защитного действия. Следует отметить, что на этой модели мексидол в дозе 25 мг/кг не был эффективен.
В опытах на мышах изучали влияние однократного перорального и внутрибрюшинного введения соединений Iа, Iб, а также янтарной кислоты раздельно в комбинации с соединениями Iа и Iб на нарушения памяти и обучения, вызываемые электрошоком, с использованием метода условной реакции пассивного избегания /10/.
Установлено, что у интактных животных соединения Iа и Iб в дозе 100 мг/кг и янтарная кислота в дозе 25 мг/кг перорально при раздельном и комбинированном применении не влияют существенно на их обучаемость (левая колонка табл.4). У мышей, получавших после обучения электрошок (без введения исследуемых препаратов), отмечается значительное ухудшение условно-рефлекторной деятельности, что проявляется 4-кратным уменьшением латентного периода захода в темный отсек камеры (правая колонка табл.4). Введение соединения 1а в дозе 100 мг/кг перорально и в дозах 2,5; 5, 10 и 25 мг/кг внутрибрюшинно, равно как и янтарной кислоты в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно, приводит к некоторому (статистически незначимому) ослаблению амнестического эффекта электрошока, которое в случае их комбинированного применения имеет тенденцию к более выраженному ослаблению амнезии (правая колонка табл.4).
В опытах на мышах изучали влияние предварительного (за 40 мин) однократного внутрибрюшинного введения соединений Iа и Iб, а также янтарной кислоты раздельно и в комбинации с соединениями Iа и Iб на латентные периоды клонуса, тетануса и летальных исходов в ответ на подкожное введение коразола в дозе 135 мг/кг /11/. В этих экспериментах показано, что соединение Iа в дозе 25 мг/кг практически не влияет на судорожный эффект коразола, в то время как соединение Iб в той же дозе увеличивает латентные периоды тетануса и смерти (табл.5). В аналогичных условиях янтарная кислота сама по себе существенно не изменяет действие коразола, тогда как в случае ее введения в комбинации с соединениями Iа и Iб латентные периоды наступления тонической экстензии и смерти увеличиваются (причем в большей степени при сочетании ее с соединением Iб).
Таким образом, заявляемые комбинированные препараты, содержащие соединения Iа и Iб, с одной стороны, и янтарную кислоту - с другой, обладают более выраженным антигипоксическим, антиамнестическим и противосудорожным действием в сравнении с их раздельным применением. При этом I НХ=0,5 моля янтарной кислоты, m не менее 1 для таблеток или капсул и m не менее 0,5 для инъекционного раствора, а в случае I HX=HCL, m не менее 1 для таблеток или капсул и m не менее 0,5 для инъекционного раствора.
Проведенным нами изучением фармакологической активности препаратов группы 3-оксипиридина показано, что их антигипоксическая активность повышается в ряду: эмоксипин<мексидол<проксипин<Ia+янтарная кислота<Iб+янтарная кислота.
Создание заявляемых комбинированных препаратов, в частности соединений Iа или Iб+янтарная кислота, позволит расширить номенклатуру лекарственных средств, используемых для лечения различных ишемических заболеваний центральной нервной системы.
Таблица 1
АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ У МЫШЕЙ
Препарат
Дозы, мг/кг
Длительность жизни, мин
Эффект, %
Контроль, внутрь (n=72)
-
43,2±2,1
-
Соединение Iа внутрь (n=16)
25
80,3±11,5
+86%*
Соединение Iб внутрь (n=16)
25
63,1±6,4
+46%*
Янтарная кислота внутрь (n=8)
7
70,0±13,8
+62%*
Янтарная кислота внутрь (n=29)
14
65,0±5,6
+51%*
Янтарная кислота внутрь (n=8)
28
63,1±10,5
+46%*
Соединение Ia+
25
85,0±10,2
+97%*
+янтарная кислота внутрь (n=16)
7
Соединение Ia+
25
123,8±13,5
+187%*
+янтарная кислота внутрь (n=56)
14
Соединение Ia+
25
133,9±30,1
+210%*
+янтарная кислота внутрь (n=24)
28
Соединение Ia+
25
100,3±18,2
+132%*
+янтарная кислота внутрь (n=16)
56
Мексидол внутрь (n=16)
100
72,5±7,8
+41%*
Контроль (n=16)
51,3±2,1
Контроль в/б (n=24)
-
45,6±1,7
-
Соединение Iа в/брюш. (n=8)
25
72,5±5,7
+59%*
Соединение Iб в/брюш. (n=8)
25
161,9±36,4
+255%*
Янтарная кислота в/брюш. (n=8)
14
58,8±8,4
+28%*
Соединение Ia+
25
305,4±39,2
+570%*
+янтарная кислота в/брюш. (n=24)
14
Соединение Iб+
25
354,0±47,0
+676%
+янтарная кислота в/брюш. (n=24)
14
Р<0,05 по сравнению с контролем
Таблица 2
АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ (ГЕРМОКАМЕРА) У МЫШЕЙ
Препарат
Дозы, мг/кг
Длительность жизни, мин
Эффект, %
Контроль (n=23)
-
23,6±0,83
-
Соединение Iа внутрь (n=5)
25
23,4±0,85
0%
Соединение Iа внутрь (n=7)
150
30,8±1,6
+36%*
Янтарная кислота внутрь (n=7)
168
22,4±2,4
0%
Соединение Ia+
25
22,3±1,28
0%
+янтарная кислота внутрь (n=6)
14
Соединение Ia+
150
36,6±1,2
+55%*
+янтарная кислота внутрь (n=14)
168
Мексидол внутрь (n=9)
500
31,0±2,3
+31%*
Соединение Iа в/брюш. (n=9)
25
30,6±1,3
+37%*
Соединение Iа в/брюш. (n=5)
40
32,8+2,1
+39%*
Соединение Iб в/брюш. (n=9)
25
29,8±1,7
+26%*
Соединение Iб в/брюш. (n=6)
40
31,8±1,28
+35%*
Янтарная кислота в/брюш. (n=5)
28
27,3±2,2
+15%
Соединение Ia+
25
33,0±1,0
+40%*
+янтарная кислота в/брюш. (n=6)
28
Соединение Ia+
40
33,0±1,2
+40%*
+янтарная кислота (n=5)
28
Соединение Iб+
25
30,0±1,5
+27%*
+янтарная кислота в/брюш. (n=5)
28
Соединение Iб+
40
33,5±1,23
+42%*
+янтарная кислота в/брюш. (n=6)
28
* Р<0,05 по сравнению с контролем
Таблица 3
АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ НА МОДЕЛИ АМНЕЗИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ СКОПОЛАМИНОМ, В ТЕСТЕ УСЛОВНОЙ РЕАКЦИИ АКТИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ (ПРЫЖКОВАЯ КАМЕРА) У КРЫС
День обучения
Контроль
Скополамин, 2 мг/кг в/брюш.
Соединение Ia, 25 мг/кг внутрь
Соединение Iб, 25 мг/кг внутрь
Янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь
Соединение Ia, 25 мг/кг+ янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь
Соединение Iб, 25 мг/кг+ янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь
1
1,2±0,4
0,1±0,1*
0
0,8±0,4
0
0
0,7±0,4
2
4,7±0,7
0,5±0,3*
0
2,0±1,0
0,4±0,3
0,2±0,2
2,3±1,2
3
7,2±0,5
1,6±0,9*
0,8±0,5
3,3±1,3
2,0±0,8
1,3±0,9
3,3±1,3
4
7,8±0,7
2,2±0,9*
1,0±1,0
4,5±1,6
1,5±0,5
1,8±1,4
4,5±1,6
5
8,3±0,6
2,3±0,9*
1,7+1,1
4,3±1,6
2,8±1,0
2,5±1,4
6,3+1,2**
*Р<0,05 по сравнению с контролем, **Р<0,05 по сравнению со скополамином
Таблица 4
АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ У МЫШЕЙ ПРИ АМНЕЗИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ ЭЛЕКТРОШОКОМ, ПО МЕТОДИКЕ УСЛОВНОЙ РЕАКЦИИ ПАССИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ
Препарат
Дозы, мг/кг
Латентный период пребывания мышей
в светлой камере (с) после: обучения
через 24 ч и последующего электрошока (амнезии)
Контроль (n=12)
-
103±10
Соединение Iа внутрь (n=12)
100
81±13
Соединение Iб внутрь (n=12)
100
79±13
Янтарная кислота внутрь, (n=12)
25
90±13
Соединение Ia+
100
95±11
+янтарная кислота внутрь (n=11)
25
Соединение Iб+
100
117±19
+янтарная кислота внутрь (n=12)
25
Контроль(n=12)
-
25±5
Соединение Iа внутрь (n=12)
100
29±5
Соединение Ia+
100
42±5
+янтарная кислота внутрь (n=12)
25
Контроль (n=12)
-
25±5
Соединение Iа в/брюш. (n=2)
2,5
30+7
Соединение Iа в/брюш. (n=11)
5
50±9
Соединение Iа в/брюш. (n=11)
10
59±10
Соединение Iа
25
75±11
Янтарная кислота в/брюш. (n=12)
25
50±8
Соединение Ia+
2,5
48±6
+янтарная кислота в/брюш. (n=12)
25
Соединение Ia+
5
60±7
+янтарная кислота в/брюш. (n=12)
25
Соединение Iа+
10
69±8
+янтарная кислота в/брюш. (n=15)
25
Соединение Ia+
25
70±9
+янтарная кислота в/брюш. (n=14)
25
Таблица 5
ПРОТИВОСУДОРОЖНОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ КОРАЗОЛОВЫХ СУДОРОГ У МЫШЕЙ
Препарат
Дозы, мг/кг
Латентные периоды (с) вызываемых коразолом:
клонуса
тетануса
смерти
Контроль (n=15)
-
180±22
380±40
420±5
Соединение Ia (n=12)
25
179±21
385±60
415±60
Соединение Iб (n=12)
25
172±19
570±36*
609±40*
Янтарная кислота (n=10)
25
305+70
439±50
490±60
Соединение Ia+янтарная кислота (n=13)
25 25
180+19
590±35*
710±50* **
Соединение Iб+янтарная кислота (n=13)
25 25
166+7
645±50*
989±80* **
*Р<0,05 по сравнению с контролем, **Р<0,05 по сравнению со скополамином
Литература
1. Фишер М., Шебитц В. Журнал неврологии и психиатрии. 2001, выпуск 1, с.21-23.
2. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, М., 2005, выпуск 6, с.316.
3. БМЭ, Советская энциклопедия, М., 1986, 3 издание, с.526-527.
4. The Merckindex, 14 Ed., 2006, р.1521, 8869.
5. Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15 издание, М., изд-во «Новая Волна», 2005, с.1024.
6. Глушков Р.Г., Дронова Л.Н., Машковский М.Д. и др. Патент РФ №2095350, БИ №31, 10.11.1997.
7. Глушков Р.Г., Дронова Л.Н., Николаева Л.А. и др. Авторское свидетельство СССР №1587866, 02.04.1990.
8. Лукьянова Л.Д. Вестник Российской академии медицинских наук, 2000, №9, с.3.
9. Кораблев М.В., Лукиенко П.И. Противогипоксические средства, Минск, изд-во «Беларусь», 1976, с.40.
10. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения, М., изд-во «Высшая школа», 1991.
11. Chen G., Bohner В., Ensor Ch., Proc. soc. Exp. Biol. (N.Y.), 1954, v.87, p.334; Everett G., Richard R.C.J. Pharmacol. exp. Ther., 1952, v.106, p.303.