Оценка эффективности неспецифических средств медицинской защиты в отношении заболевания, вызванного вирусом Эбола

DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10057

Оценка эффективности неспецифических средств медицинской защиты в отношении заболевания, вызванного вирусом Эбола

Т. Е. СИЗИКОВА, В. Н. ЛЕБЕДЕВ, А. А. ПЕТРОВ, *С. В. БОРИСЕВИЧ

ФГБУ 48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации, Сергиев Посад

Evaluation of the Effectiveness of Nonspecific Medical Protection Against Diseased, Caused of Ebola Virus

T. E. SIZIKOVA, V. N. LEBEDEV, A. A. PETROV, *S. V. BORISEVICH

FSBI 48 Central Research Institute of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Sergiev Posad

Представлен анализ исследований по оценке эффективности неспецифических средств экстренной профилактики и лечения заболевания, вызванного вирусом Эбола. Рассмотрены наиболее значимые результаты доклинических и клинических испытаний неспецифических средств медицинской защиты в отношении возбудителя геморрагической лихорадки Эбола, а также перспективы их использования в практике здравоохранения в настоящее время. Установлено, что общей тенденцией создания неспецифических средств профилактики и лечения заболевания, вызванного вирусом Эбола, является не разработка новых препаратов, а попытки выявления противовирусной активности уже известных препаратов, ранее имевших иное целевое назначение. В качестве наиболее эффективного НМСЗ в отношении заболевания, вызванного вирусом Эбола, рассматривается фавипиравир.

Ключевые слова: вирус Эбола, геморрагическая лихорадка, лекарственные средства, препараты широкого спектра действия, экстренная профилактика и лечение, фавипиравир, интерферон, доклинические испытания, клинические испытания.

The article presents an analysis of research evaluating the effectiveness of nonspecific means of emergency prevention and treatment of Ebola virus disease. It considers the most significant results of preclinical and clinical trials of nonspecific therapeutics for the causative agent of Ebola hemorrhagic fever, as well as the prospects for their use in healthcare practice at present. It has been established that the general tendency to create nonspecific means of prevention and treatment of Ebola virus disease is not the development of new drugs, but the attempts to detect the antiviral activity of already known drugs that previously had a different purpose. Favipiravir is considered as the most effective nonspecific therapeutic against Ebola virus disease.

Keywords: Ebola virus, hemorrhagic fever, therapeutic, broad-spectrum drugs, emergency prevention and treatment, favipiravir, interferon, preclinical trials, clinical trials.

Стратегия проведения доклинических испытаний противовирусных препаратов традиционно включает этапы оценки эффективности в культуре клеток и на лабораторных животных [1], адекватно воспроизводящих симптомы заболевания человека. По отношению к заболеванию, вызванному вирусом Эбола, в качестве лабораторных животных, адекватно воспроизводящих симптомы заболевания человека, используют низших приматов [2, 3].

При проведении доклинических испытаний препаратов против заболевания, вызываемого вирусом Эбола, используют различного класса неспецифические средства профилактики и лечения заболевания (табл. 1). © Коллектив авторов, 2019

*Адрес для корреспонденции: 141306, Московская область, г. Сергиев Посад-6, ул. Октябрьская, д. 11. ФГБУ «48 ЦНИИ» МО РФ. E-mail: 48cnii@mil.ru

Как следует из представленных данных, при поиске новых эффективных средств против заболевания, вызываемого вирусом Эбола отчётливо прослеживается тенденция к использованию уже известных не только противовирусных препаратов широкого спектра действия, но и препаратов, используемых для лечения других неинфекционных заболеваний человека (торемифен, амида-рон, кломифен, сертралин, бепридил).

При испытаниях противовирусных препаратов защитный эффект in vivo отмечен для препаратов, обладающих ингибирующим эффектом in vitro. Обратная зависимость соблюдалась не во всех случаях. Представленные в табл. 2 результаты подтверждают указанную закономерность, а именно: сочетание противовирусного действия in vitro и in vivo для торемифена, сертралина, бепри-дила, фавипиравира, интерферона-у2Ъ, при от-

Таблица 1. Перечень изученных неспецифических средств профилактики и лечения заболевания, вызванного вирусом Эбола

Название препарата (синонимы) Назначение препарата Возможный механизм противовирусного действия Источник

Фавипиравир (Т-705) Селективное ингибирование вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы 1, 4-6

Бринцидофовир (СМХ-001) Нарушение функциональной активности вирусной РНК-полимеразы 7

Иммуциллин (ВСХ4430) Блокирование вирусной РНК-полимеразы посредством разрыва цепи и включения в РНК 8

JK-05 Ингибитор вирусной РНК-полимеразы 9

Ретиназон Противовирусные Блокирование репродукции вируса вследствие активации 10

средства внутригенных и экзогенных элементов, препятствующих

процессу гликозилирования

Рибавирин Интерференция с вирусной РНК-полимеразы 11

Тилорон Ингибирование ДНК-полимеразы 12

1E7-03(протеин- Снижение уровня фосфорилирования белка УР30 вируса 13

фосфатаза 1) Эбола, что приводит к супрессии репродукции вируса в клетке

Ламивудин Снижение уровня активности белка УР30 вируса Эбола, что останавливает процесс репродукции вируса в клетке 14

Тетрандрин Противовоспалительное средство Блокирование входа вируса в клетки 15

Амодиахин Противомалярийные Блокирование входа вируса в клетки 12

Хлороквин средства Ингибирует вход вируса в клетки, возможно посредством интерференции с факторами определяющими данный процесс эндосомальной мембраны 12

Амиодарон Противоаритми-ческое средство Непрямое ингибирование, включающее изменение клеточных структур чувствительных клеток 12

Кломифен Антиэстрогенное средство Ингибирование поздней стадии входа вируса в клетке 12

Сертралин Антидепрессант 12

Бепридил Противоаритми-ческое средство 12

Азитромицин Антибактериальное средство Ингибирование синтеза вирусспецифических белков 12

Торемифен Антиэстрогенное средство Ингибирует вход вируса в клетки 12

Интерферон-у2Ъ Активирует макрофаги фенотипа М1, обладающие противовирусным действием 16

Интерферон-а Подавление синтеза вирусспецифических белков 17

конъюгированньш с альбумином

Интерферон-/8 конъюгированный с альбумином Препараты интерферона 18

Интерферон-а рекомбинантный 12, 17

Интерферон-/8 рекомбинантный 12, 18

сутствии достоверного эффекта при испытаниях in vivo для других рассмотренных препаратов.

При испытаниях на мышах защитный эффект показан для фавипиравира, бринцидофовира, GS 5734 и рекомбинантного ИФН-а2Ъ. Положительный эффект при испытании интерферонов (ИФН-в, рекомбинантный ИФН-а2Ъ) на низших приматах (макаки резус, яванские макаки) был выражен только в виде увеличения продолжительности срока жизни, снижения вирусемии на фоне 100% их гибели [17, 18]. Необходимо отметить, что возможность успешного применения интерферонов для лечения заболевания, вызванного вирусом Эбола, ограничена тем, что структурные белки VP24 и VP35 вируса Эбола ингиби-

руют хозяйскую систему продукции интерферона и снижают его противовирусное действие [34].

Испытания противовирусной эффективности препаратов in vitro и in vivo далеко не всегда подтверждают сведения, об успешном использовании при лечении заболевания. Так, осенью 2014 г. продемонстрировано успешное лечение заболевания, вызванного вирусом Эбола, ламивудином, препаратом, который ранее применялся для лечения СПИДа и гепатита В. При лечении ламивудином выздоровели 13 из 15 больных с диагнозом ЗВВЭ [35].

Y. Cong и соавт. [35] провели изучение противовирусной активности ламивудина и другого препарата, использовавшегося при лечении ретрови-

Таблица 2. Результаты оценки эффективности неспецифических медицинских средств защиты в отношении заболевания, вызванного вирусом Эбола

Препарат Используемая доза Оценка ингибирования Используемая доза препарата Продолжительность введения (кратность) Уровень защитной Источник

препарата репродукции при введении препарата эффективности

в культуре клеток, мкг/кг вируса in vitro, % животным, мг/кг при введении животным препарата на животных (вид), %

Торемифен 10 1 7 сут. (1 раз в день) 50 (белые мыши) 19

Амодиахин 100 90 100 0 (белые мыши) 20, 21

Амиодарон 200 50 0 (белые мыши) 21, 22

Хлороквин 50 40 7 сут. (2 раза в день) 0 (морские свинки, белые мыши) 23, 24

Кломифен 10 5 5 сут. (1 раз в день) 0 (белые мыши) 19

Сертралин 10 50 (белые мыши) 22

Бепридил 40 >90 20 9 сут. (1 раз в день) 21

Фавипиравир 10 1, 5, 6, 15

Бринцидофовир 5 10 7 сут. (1 раз в день) 100 (белые мыши) 25-27

GS-5734 10 28, 29

Азитромицин 1000 100 От 10 до 60 (белые мыши) 30

Интерферон-у2Ъ 100 (белые мыши), 0 (макаки резусы) 31

ИФН-/3 рекомбина нтный, антитела к ИФН-а — 50 мг/м2 7 сут. 0 (макаки резусы) 32

Рекомбинантный ИФН-а2Ъ 0 (яванские макаки) 18, 33

Примечание. При испытаниях in vitro использовали инфицирующие дозы 0,1-1,0 БОЕ на клетку. Инфицирующая доза вируса Эбола при оценке защитного эффекта препаратов in vivo составляла 1,0х103 БОЕ на животное (при испытаниях на мышах, морских свинках и низших приматах).

Таблица 3. Результаты оценки эффективности неспецифических средств защиты при лечении заболевших лихорадкой Эбола

Препарат

Препарат, схема введения

Число Продолжительность Летальность

испытуемых, лечения, заболевания

человек сут.

Источник

Фавипиравир

Начальная доза 6000 мг, затем по 2400 мг ежедневно для взрослых

126

20% — в опытной группе, 9 30% — в группе без лечения

Начальная доза 800 мг, затем по 600 мг ежедневно

39 в опытной

группе, 85 в контрольной

3—11 сут. или до выздоровления

45,6% — в опытной группе, 64,7% — в контрольной группе

36

Фавипиравир + плазма реконва-лесцентов

Начальная доза 50 мг/кг, затем поддерживающая доза 25 мг/кг + плазма рековалесцентов однократно

1

Н.д.

Больной выздоровел

41

Бринцидофовир + плазма рекон-валесцентов

Начальная доза 200 мг в 6-й день, затем по 100 мг в 9, 13 и 16 день (дважды в неделю) + в 8-й день вводится однократно плазма реконвалесцентов

Н.д.

Больной выздоровел

26

Интерферон-/3-1а

Введение от 2-х до 17 доз интерферона по 30 мкг

До первого отрицательного результата выявления РНК в ОТ-ПЦР-РВ

33,3% — в опытной группе, 81% — в группе без лечения

39

6

1

9

русных инфекций — зидовудина. Установлено, что при множественности инфицирования 1 БОЕ на клетку ламивудин и зидовудин не оказывают влияние на репродукцию вируса Эбола в культурах клеток Vero E6, Hep, G2, HeLa и первичной культуре макрофогов моноцитов человека. При множественности инфицирования 0,1 БОЕ на клетку ламивудин и зидовудин имели лишь незначительный противовирусный эффект [32]. Комбинация лами-вудина и зидовудина не показала синергический

противовирусный эффект на морских свинках [35].

Таким образом, доклинические испытания противовирусной эффективности ламивудина и зидовудина в отношении вируса Эбола дали отрицательный результат. В связи с этим достоверность терапевтического эффекта указанных препаратов при лечении больных требует дальнейшего подтверждения. В последующем была изучена эффективность лекарственных препаратов в клинике. Результаты использования неспецифи-

ческих средств защиты при лечении заболевших лихорадкой Эбола, представлены в табл. 3. Как следует из результатов, представленных в табл. 3, наиболее эффективным лечебным действием из испытанных препаратов обладает фавипиравир (при использовании как в виде монопрепарата, так и при комбинации с плазмой реконвалесцен-тов). Обращают на себя внимание результаты, полученные в работе [36], в которой на достаточно представительной группе испытуемых выявлено, что различия с группой сравнения статистически достоверны с уровнем надёжности р=0,027.

В то же время следует указать, что сама возможность эффективного лечения напрямую связана с величиной порогового цикла заболевания, (англ. Cycle threshold (CT)), определяемого для каждого индивидуального больного. Величина CT для здорового человека не менее 40, критической величиной CT для заболевших лихорадкой Эбола является величина CT менее 20 [37, 38]. При лечении больных показано, что величина временного интервала между введением первой дозы интерферона-в-1а и первым отрицательным результатом ОТ-ПЦР находится в обратной зависимости от величины CT (r= минус 0,9) [39]. При лечении фавипиравиром больных, характеризующихся величиной CT более 30 показатель летальности среди заболевших снизился до 20% (по сравнению с 30% в группе без лечения), в то время как в группе больных с величиной CT менее 20 показатель летальности был даже несколько выше такового в контрольной группе (91 и 85%, соответственно) [6].

Особенности взаимодействия вируса Эбола с клетками макроорганизма указывают на то, что препараты, ингибирующие активность вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (белок L), в целом, являются более эффективными по сравне-

нию с препаратами, препятствующими входу вируса в клетки. В качестве химиопрепаратов, инги-бирующих активность белка Ь, в настоящее время рассматриваются, главным образом, химические соединения, относящиеся к классу аномальных нуклеозидов. Помимо рассмотренных выше фа-випиравира и бринцидофовира, специалистами была изучена эффективность 08-5734 — монофосфат нуклеозидного аналога аденозина [40].

В первом эксперименте животным, инфицированным вирусом Эбола, вводили препарат 08-5734 в дозе 3 мг/кг либо спустя 30—90 мин (группа Д0), либо спустя двое суток после заражения (группа Д2). Выживаемость составила 33% в группе Д0 и 67% в группе Д2. Гибель животных в обеих группах свидетельствует о том, что доза препарата 08-5734 3 мг/кг была ниже оптимального значения [40].

Во втором эксперименте препарат 08-5734 вводили по схемам: 10 мг/кг, затем 3 мг/кг ежедневно, первое введение препарата через 2 сут. после инфицирования; 10 мг/кг, затем 3 мг/кг ежедневно, первое введение препарата через 3 сут. после инфицирования; 10 мг/кг, ежедневно, первое введение препарата через 3 сут. после инфицирования.

Все животные, которые получали этот препарат через 3 сут. после инфицирования, выжили. Однако противовирусный эффект, выявляемый по снижению концентрации вирусной РНК в крови с помощью ОТ-ПЦР, был более выражен в третьей группе (10 мг/кг, ежедневно, первое введение препарата через 3 сут. после инфицирования) [40]. В литературе имеются сведения об его использовании для лечения 2 больных лихорадкой Эбола, которые выздоровели [21].

Результаты клинических испытаний фавипи-равира, бринцидофовира и 08-5734 представлены в табл. 4. Клинические испытания (фазы II и

Таблица 4. Результаты клинических испытаний химиотерапевтических средств лечения заболевания, вызываемого вирусом Эбола

Название

Фирма-производитель

Описание

Способ применения

Сведения о клинических испытаниях

Фавипиравир

Toyama Chemical,

Fujifilm group

6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид.

Ингибитор РНК полимеразы

Энтеральный Фаза II клинических испытаний начата в (per os) декабре 2014 г. в Гвинее. Эффективность

подтверждена снижением уровня летальности. Фаза II клинических испытаний начата в апреле 2016 г. в Гвинее, испытания проведены на выздоровевших после болезни мужчинах, в сперме которых содержался вирус Эбола [38]

Бринцидофовир СЫтепх 3-гексадецилокси-

(СМХ001) (Дарем, США) 1-пропанола липидный

конъюгат ациклического нуклеозида фосфаната цидофовира. Механизм противовирусной

активности в отношении вируса Эбола неизвестен [16]

Энтеральный Фаза II клинических испытаний началась (per os) в октябре 2014 г. Подтверждена безопасность и толерантность препарата [35]

GC-5734

Gilead

Монофосфорамидат

аналог аденозина. Ингибитор вирусной РНК-полимеразы (L) [40]

Внутривенный Фаза II клинических испытаний началась в июне 2016 г. в Либерии. Антивирусная активность, клиренс вируса Эбола безопасность для выздоровевших после заболевания мужчин, в сперме которых выявлен вирус Эбола

III) были начаты лишь в конце эпидемической вспышки заболевания, вызванного вирусом Эбо-ла в период 2014—2016 гг. [42], поэтому исследования эффективности ряда противовирусных препаратов не имеют достаточной доказательной базы [9]. Так, клинические испытания бринцидо-фовира в Либерии в 2015 г. были прекращены ввиду отсутствия новых случаев заболевания.

По совокупности всех имеющихся к настоящему времени данных наиболее перспективным неспецифическим противовирусным препаратом в отношении заболевания, вызванного вирусом Эбола, является фавипиравир.

Как следует из данных, представленных в табл. 4, представленные HMC3 могут быть рекомендованы для лечения заболевания, вызванного вирусом Эбола. Их эффективность сопоставима с таковой для таких рекомендованных специфических средств защиты, как плазма реконвалесцентов [43], моноклональ-ные антитела (ZMapp) [42], малые интерферирующие РНК [44]. C учётом большей доступности и меньшей стоимости HMC3 по сравнению

ЛИТЕРАТУРА

1. Smither S.J., Eastaugh L.S., Steward J.A., Nelson M, Lenk R.P., Lever M.S. Post-exposure efficacy of oral T-705 (Favipiravir) against inhalational Ebola virus infection in a mouse model. Antiviral Res 2014; 104: 153—155.

2. Борисевт И.В., Потрываева H.B., Мельников C.A. и др. Получение иммуноглобулина к вирусу Марбург на основе сыворотки крови лошадей. Вопросы вирусологии. — 2008. — № 53 (1). — C. 39—41. / Borisevich I.V., Potryvaeva N.V., Mel'nikov S.A. i dr. Poluchenie immunoglobulina k virusu Marburg na osnove syvorotki krovi loshadej. Voprosy virusologii 2008; 53 (1): 39—41. [in Russian].

3. Борисевич И.В., Михайлов В В., Хамитов P.A. и др. Использование обезьян для доклинической оценки специфических средств профилактики и лечения геморрагических лихорадок Эбола и Ласса. Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях Материалы Российской конференции. 2000. — 210 с. / Borisevich I.V., Mikhajlov V.V., Khamitov R.A. i dr. Ispol'zovanie obez'yan dlya doklinicheskoj otsenki spetsificheskikh sred-stv profilaktiki i lecheniya gemorragicheskikh likhoradok Ebola i Lassa. V knige: Organizm i okruzhajyushchaya sreda: zhizneobespechenie i zashchita cheloveka v ekstremal'nykh usloviyakh Materialy Rossijskoj konferentsii. 2000; 210 [in Russian].

4. Jacobs M, Aarons E, Bhagani S, Buchanan R, Cropley I., Hopkins S. et al. Post-exposure prophylaxis against Ebola virus disease with experimental antiviral agents: a case-series of health-care workers. Lancet Infect Dis 2015; 15 (11): 1300-1304.

5. Oestereich L, Ludtke A., Wurr S, Rieger T, Munoz-Fontela C, Gunther S. Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model. Antiviral Res 2014; 105: 17-21.

6. Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, M'Lebing A.B., Beavogui A.H., Baize S. et al. Experimental treatment with favipiravir for Ebola virus disease (the JIKI Trial): a historically controlled, single-arm proof-of-con-cept trial in Guinea. PLoS Med 2016; 13 (3): 1-36.

7. Florescu D.F., Keck M.A. Development of CMX001 (Brincidofovir) for the treatment of serious diseases or conditions caused by dsDNA viruses. Expert Rev Anti Infect Ther 2014; 12 (10): 1171-1178.

8. Warren T.K., Wells J., Panchal R.G., Stuthman K.S., Garza N.L., Van Tongeren S.A. et al. Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue BCX4430. Nature 2014; 508 (7496): 402-405.

9. Wu W., Liu S. Research progress of prevention and treatment of Ebola virus infection. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2014; 34 (10): 1519-1522.

с любым из перечисленных видов специфических средств защиты это имеет несомненное значение для предотвращения распространения заболевания при возникновении эпидемических вспышек.

Таким образом, общей тенденцией создания НМСЗ в отношении заболевания, вызванного вирусом Эбола, является не разработка новых препаратов, а попытки выявления противовирусной активности уже известных препаратов, ранее имевших иное целевое назначение.

В качестве наиболее эффективного НМСЗ в отношении заболевания, вызванного вирусом Эбола, в настоящее время следует рассматривать фавипиравир. Однако эффективность его применения во многом определяется тяжестью заболевания (величиной СТ).

Наиболее целесообразным путём применения НМСЗ (в частности, фавипиравира) является профилактический приём перед и во время посещения регионов, эндемичных по вирусу Эбола, перед контактами с заболевшими людьми, побывавшими в эндемичных регионах.

10. Kesel A. J., Huang Z, Murray M.G., Prichard M.N., Caboni L, Nevin D.K., et al. Retinazone inhibits certain blood-borne human viruses including Ebola virus Zaire. Antivir Chem. Chemother 2014; 23 (5): 197-215.

11. Alfson K.J., Worwa G, Carrion R, Griffiths A. Determination of the Spontaneous Mutation Frequency of Ebola virus and Exploitation of this Therapeutically. J Virol 2015; 02701-15.

12. Kouznetsova J., Sun W, Martinez-Romero C, Tawa G, Shinn P., Chen C.Z. et al. Identification of 53 compounds that block Ebola virus-like particle entry via a repurposing screen of approved drugs. Emerg Microbes Infect 2014; 3 (12): e84.

13. Ilinykh P.A., Tigabu B, Ivanov A., Ammosova T, Obukhov Y, Garron T. et al. Role of protein phosphatase 1 in dephosphorylation of Ebola virus VP30 protein and its targeting for the inhibition of viral transcription. J Biol Chem 2014; 289 (33): 22723-22738.

14. Cohen E. Doctor treats Ebola with HIV drug in Liberia-seemingly suc-cesslully.edition.cnn.com/2014/09/27/health.

15. Smither S.J., Eastaugh L, Ngugi S, O'Brien L, Phelps A., Steward J et al. Ebola Virus Makona Shows Reduced Lethality in an Immune-deficient Mouse Model. J Infect Dis 2016; 214 (3): 268-274.

16. Rhein B.A., Powers L.S., Rogers K, Anantpadma M, Singh B.K., Sakurai Y. et al. Interferon-y Inhibits Ebola Virus Infection. PLoS Pathog 2015; 11 (11): 1-28.

17. Smith L.M., Hensley L.E., Geisbert T.W., Johnson J., Stossel A., Honko A. et al. Interferon-/? therapy prolongs survival in rhesus macaque models of Ebola and Marburg hemorrhagic fever. Infect Dis 2013; 208 (2): 310-318.

18. Jahrling P.B., Geisbert T.W., Geisbert J.B., Swearengen J.R., Bray M, Jaax N.K. et al. Evaluation of immune globulin and recombinant inter-feron-alpha2b for treatment of experimental Ebola virus infection. Infect Dis 1999; 179 (1): 224-234.

19. Johansen L.M., Brannan J.M., Delos S.E., Shoemaker C.J., Stossel A., Lear C. et al. FDA-Approved Selective Estrogen Receptor Modulators inhibit Ebola virus infection. Sci Transl Med 2013; 5 (190): 1-13.

20. Gignoux E, Azman A.S., de Smet M, Azuma P., Massaquoi M, Job D. et al. Effect of Artesunate-Amodiaquine on Mortality Related to Ebola Virus Disease. N Engl J Med 2016; 374 (1): 23-32.

21. Madrid P.B., Panchal R.G., Warren T.K., Shurtleff A.C., Endsley A.N., Green C.E. et al. Evaluation of Ebola virus inhibitors for drug Repurposing. ACS Infect Dis 2015; 1 (7): 317-326.

22. Gehring G., Rohrmann K., Atenchong N., Mittler E., Becker S., Dahlmann F. et al. The clinically approved drugs amiodarone, dronedarone and

verapamil inhibit filovirus cell entry. Antimicrob Chemother 2014; 69 (8): 2123-2131.

23. Dowall S.D., Bosworth A., Watson R, Bewley K, Taylor I., Rayner E. et al. Chloroquine inhibited Ebola virus replication in vitro but failed to protect against infection and disease in the in vivo guinea pig model. Gen Virol 2015; 96 (12): 3484-3492.

24. Falzarano D, Safronetz D, Prescott J., Marzi A., Feldmann F., Feldmann H. Lack of protection against ebola virus from chloroguine in mice and hamsters. Emerg Infect Dis 2015; 21 (6): 1065-1067.

25. Dunning J., Kennedy S.B., Antierens A., Whitehead J., Ciglenecki I., Carson G. et al. Experimental treatment of Ebola virus disease with brin-cidofovir. PLoS One 2016; 11 (9): 1-9.

26. FlorescuD.F., Kalil A.C., Hewlett A.L., SchuhA.J., Stroher U., Uyeki T.M. et al. Administration of Brincidofovir and Convalescent Plasma in a Patient With Ebola Virus Disease. Clin Infect Dis 2015; 61 (6): 969-973.

27. McMullan L.K., FlintM., Dyall J., Albarino C., Olinger G.G., Foster S. et al. The lipid moiety of brincidofovir is reguired for in vitro antiviral activity against Ebola virus. Antiviral Res 2016; 125: 71-78.

28. Lo M.K., Jordan R., Arvey A., Sudhamsu J., Shrivastava-Ranjan P., Hotard A.L. et al. GS-5734 and it sparent nucleoside analog inhibit Filo-, Pneumo-, and Paramyxoviruses. Sci Rep 2017; 7: 1-7.

29. Warren T.K., Jordan R., Lo M.K., Ray A.S., Mackman R.L., Soloveva V. et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus Monkeys. Nature 2016; 531 (7594): 381-385.

30. Madrid P.B., Chopra S., Manger I.D., Gilfillan L., Keepers T.R., Shurtleff A.C. et al. A systematic screen of FDA-approved drugs for inhibitors of biological threat agents. PLoS One 2013; 8 (4): 1-14.

31. Sweiti H., Ekwunife O., Jaschinski T., Lhachimi S.K. Repurposed therapeutic Agents Targeting the Ebola virus: A systematic Review. Curr Ther Res Clin Exp 2017; 84: 10-21.

32. McCarthy S.D., Majchrzak-Kita B., Racine T., Kozlowski H.N., Baker D.P., Hoenen T. et al. A Rapid Screening Assay Identifies Monotherapy with Interferon-/? and Combination Therapies with Nucleoside Analogs as Effective Inhibitors of Ebola Virus. PLoS Negl Trop Dis 2016; 10 (1): 1-16.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Сизикова Татьяна Евгеньевна — к. б. н., научный сотрудник ФГБУ «48 ЦНИИ» МО РФ, Москва Лебедев Виталий Николаевич — д. б. н., профессор, ведущий научный сотрудник ФГБУ «48 ЦНИИ» МО РФ, Москва

33. Jarhling P.B., Geisbert J.B., Swearengen J.R., Larsen T., Geiabert T.W. Ebola hemorrhagic fever: evaluation of passive immunotherapy in nonhuman primates. Infect Dis 2007; 196 (2): 400-403.

34. Audet J., Kobinger G.P. Immune evasion in ebolavirus infections. Viral Immunol 2015; 28 (1): 10-18.

35. Cong Y., Dyall J., Hart B.J., DeWaldL.E., Johnson J.C., Postnikova E. et al. Evaluation of the Activity of Lamivudine and Zidovudine against Ebola Virus. PLoS One 2016; 11 (11): 1-19.

36. Bai C.Q., Mu J.S., Kargbo D., Song Y.B., Niu W.K., Nie W.M. et al. Clinical and Virological Characteristics of Ebola Virus Disease Patients Treated With Favipiravir (T-705)-Sierra Leone, 2014. Clin Infect Dis 2016; 63 (10): 1288-1294.

37. Liu X., Speranza E, Munoz-Fontela C, Haldenby S, Rickett N.Y., Garcia-Dorival I. et al. Transcriptomic signatures differentiate survival from fatal outcomes in humans infected with Ebola virus. Genome Biol 2017; 18 (1): 1-17.

38. TradM.A., Naughton W, YeungA., Mazlin L, O'sullivan M, Gilroy N. et al. Ebola virus disease: An update on current prevention and management strategies. Clin Virol 2017; 86: 5-13.

39. Konde M.K., Baker D.P., Traore F.A., Sow M.S., Camara A., Barry AA, et al. Interferon /3-1a for the treatment of Ebola virus disease: A historically controlled, single-arm proof-of-concept trial. PLoS One 2017; 12 (2): 1-13.

40. WHO URL: http://apps.who.int/gho/data/node.ebola-sitrep).

41. Borobia A.M., Mora-Rillo M, Ramqirez Olivencia G., Lago M., Arsuaga M., De la Calle F. et al. High dose favipiravir: first experience in a patient with Ebola. Clin Ther 2015; 37 (8): 15-16.

42. Qiu X., Wong G., Audet J., Bello A., Fernando L., Alimonti J.B. et al. Reversion of advanced Ebola virus disease in nonhuman primates with ZMapp Nature 2014; 514: 47-53.

43. Van Griensven J., Edwards T., de Lamballerie X., Semple M.G., Gallian P., Baize S. et al. Evaluation of convalescent plasma for Ebola virus disease in Guinea. New Engl Med 2016; 374: 33-42.

44. Dunning J., Sahr F., Rojek A., Gannon F., Carson G., Idriss B. et al. Experimental treatment of Ebola virus disease with TKM-130803: a single-arm phase 2 clinical trial. PLoS Med 2016; 13 (4): 1-19.

Петров Александр Анатольевич — к. м. н., начальник отдела ФГБУ «48 ЦНИИ» МО РФ, Москва Борисевич Сергей Владимирович — д. б. н., профессор, член-корр. РАН, начальник института ФГБУ «48 ЦНИИ» МО РФ, Москва