СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ОКСО-4H-ХРОМЕНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ВИНИЛЬНУЮ И ЕНАМИННУЮ ГРУППИРОВКИ
METHOD OF PRODUCING 4-OXO-4H-CHROMENE DERIVATIVES CONTAINING VINYL AND ENAMINE GROUPS

Изобретение относится к новому способу получения - 4-оксо-4H-хроменов с общей структурной формулой 1-5:
2
1 R=Me X=H Y=COMe
2
2 R=Me X=Y=COMe
3 R=Bn X=H Y=COMe
2
4 R=Bn X=H Y=СОМе
2
5 R=Bn X=Y=СОМе
Для синтеза производных 4-оксо-4H-хроменов разработано несколько способов. Реакция Симониса основана на конденсации β-кетоэфиров с фенолом (С.Сетна, Р.Пхадке, «Органические реакции», Москва, Издатинлит, 1956, сб.7, гл.1).
В другом способе проводят конденсацию о-гидроксиацетофенона с ацилирующим агентом, образовавшийся при этом β-дикетон циклизуют в кислой среде (T.A.Geissman, Journal American Chemistry Societe, 1949, 71, 1498).
По реакции Хубена-Хёша получен природный 4-оксо-4H-хромен - флавоноид Genistein. В двухступенчатом синтезе в качестве исходных используют 1,3,5-триоксифенол и нитрил n-оксиэтановой кислоты (R.Gronheid, G.Lodder, T.Okuyama, Journal Organic Chemistry, 2002, 67, 693-702).
Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является новый способ получения производных 4-оксо-4H-хроменов, содержащих винильную и енаминную группировки. 4-Оксо-4H-хромены могут представлять интерес в качестве соединений, проявляющих цитотоксическую активность (C.Pomtep, W.Suthep, S.Nongluksna, N.Nattaya, M.Chulabhom, R.Somsak, K.Prasat, Phytochemistry, 70 (1), p.121, Jan 2009). Соединения этого ряда обладают также антиатеросклеротическим и антитромботическим действием (Патент Российской Федерации №2118321 от 27.08.1998, заявитель Дзе Апджон Компани (US)).
Полученные соединения также имеют структурное сходство с простейшими природными хромонами, такими как эвгенин и пейценин, которые относятся к метил- и пропенилхромонам и выделены из дикого клевера.
Технический результат достигается тем, что способ получения производных 4-оксо-4H-хроменов, содержащих винильную и енаминную группировки, с общей структурной формулой:
2
1 R=Me X=H Y=СОМе
2
2 R=Me X=Y=COMe
3 R=Bn X=H Y=COMe
2
4 R=Bn X=H Y=COMe
2
5 R=Bn X=Y=COMe
заключается в том, что к 1,0 ммолю 1,2,3,4-тетрагидро-10H-хромено[3,2-с]пиридин-10-она с общей структурной формулой:
где R имеет указанное значение добавляют метанол и 1,2 ммоля метилпропиолата, ацетилацетилена или диметилдикарбоксилата и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа до исчезновения осадка исходного соединения, затем растворитель упаривают досуха и оставшееся масло растирают в смеси этилацетата с гексаном до его кристаллизации.
Таким образом, предложенный способ позволяет в один этап из 2-метил- и 2-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-10H-хромено[3,2-с]пиридин-10-онов получить производные 4-оксо-4H-хроменов, содержащих винильную и енаминную группы.
Способ осуществляется следующим образом. К 1,0 ммолю 1,2,3,4-тетрагидро-10H-хромено[3,2-с]пиридин-10-онов добавляют 7 мл метанола и 1,2 ммоля метилпропиолата, ацетилацетилена или диметилацетилендикарбоксилата и перемешивают при комнатной температуре до исчезновения осадка исходного соединения в течение 1 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. Затем растворитель упаривают досуха, оставшееся масло растирают в смеси этилацетата с гексаном до его кристаллизации.
Таким образом, 4-оксо-4H-хромены 1-5 получают из 1,2,3,4-тетрагидро-10H-хромено[3,2-с]пиридин-10-онов при взаимодействии с 1,2 мольным избытком метилпропиолата, ацетилацетилена или диметилацетилендикарбоксилата в один этап в метаноле при комнатной температуре:
2
1 R=Me X=H Y=COMe
2
2 R=Me X=Y=COMe
3 R=Bn X=H Y=COMe
2
4 R=Bn X=H Y=COMe
2
5 R=Bn X=Y=COMe
Выходы 4-оксо-4H-хроменов 1-5 колеблются от 68 до 75%. Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК спектроскопии и спектроскопии ПМР.
Пример №1
К 0,215 г (1,0 ммоль) 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-10H-хромено[3,2-с]пиридин-10-она добавляют 5 мл метанола и 0,10 г (1,2 ммоль) метилпропиолата, перемешивают при комнатной температуре до исчезновения осадка исходного соединения в течение 1 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. Затем растворитель упаривают досуха, оставшееся масло растирают в смеси этилацетата с гексаном до его кристаллизации. Получают соединение 1 (0,22 г) в виде желтого кристаллического вещества.
-1
1
+
3
3
3
2
2
2
2
2
2
17
17
4
Н
H
Н
Н
Н
(Е)-Метил 3-(метил((4-оксо-2-винил-4H-хромен-3-ил)метил)амино)акрилат (1): выход 75%, желтые кристаллы с т.пл. 108-110ºС, ИК спектр (в КВr): 1681, 1631 см. Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=2.73 (с, 3Н, N-СН), 3.63 (с, 3Н, ОСН), 4.38 (с, 2Н, N-СН), 4.58 (д, 1Н, J=13.1 Гц, СН=С-СOМе), 5.83 (д, 1Н, J=11.1 Гц, CH=C), 6.42 (д, 1Н, J=17.2 Гц, СН=С), 6.78 (дд,1Н, J=11.1, 17.2 Гц, С=СН), 7.37 (т, 1Н, J=7.5 Гц, 7-Н), 7.46 (д, 1Н, J=8.9 Гц, 8-Н), 7.63 (д, 1Н, J=13.1 Гц, С=СН-СОМе), 7.66 (дд, 1Н, J=2.1, 7.5 Гц, 6-Н), 8.10 (дд, 1Н, J=2.1, 8.9 Гц, 5-H). Масс-спектр, m/z: 299 (M). CHNO. Вычислено: N 4.68%, найдено: N 4.70%.
Пример №2
К 0,215 г (1,0 ммоль) 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-10H-хромено[3,2-с]пиридин-10-она добавляют 5 мл метанола и 0,17 г (1,2 ммоль) диметилацетилендикарбоксилата, перемешивают при комнатной температуре до исчезновения осадка исходного соединения в течение 1 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. Затем растворитель упаривают досуха, оставшееся масло растирают в смеси этилацетата с гексаном до его кристаллизации. Получают соединение 2 (0,26 г) в виде желтого кристаллического вещества.
-1
1
+
3
3
3
3
2
2
2
2
2
19
19
6
Н
Н
Н
Н
(E)-Диметил 2-(метил((4-оксо-2-винил-4H-хромен-3-ил)метил)амино)малеат (2): выход 73%, желтые кристаллы с т.пл. 118-121ºС, ИК спектр (в КВr): 1698, 1740 см. Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=2.64 (с, 3Н, N-СН), 3.61 (с, 3Н, ОСН), 3.92 (с, 3Н, ОСН), 4.30 (с, 2Н, N-CH), 4.74 (с, 1Н, =C-СОМе), 5.84 (д, 1Н, J=11.1 Гц, СН=С), 6.41 (д, 1Н, J=17.1 Гц, СН=С), 6.87 (дд, 1Н, J=11.1, 17.1 Гц, С=СН), 7.37 (т, 1Н, J=7.5 Гц, 7-Н), 7.46 (д, 1Н, J=8.9 Гц, 8-Н), 7.66 (дд, 1Н, J=2.1, 7.5 Гц, 6-Н), 8.10 (дд, 1Н, J=2.1, 8.9 Гц, 5-Н). Масс-спектр, m/z: 357 (М). СНNO. Вычислено: N 3.92%, найдено: N 3.89%.
Пример №3
К 0,29 г (1,0 ммоль) 2-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-10H-хромено[3,2-с]пиридин-10-она добавляют 5 мл метанола и 0,08 г (1,2 ммоль) ацетилацетилена, перемешивают при комнатной температуре до исчезновения осадка исходного соединения в течение 1 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. Затем растворитель удаляют и растирают оставшееся масло в смеси этилацетата с гексаном до его кристаллизации, получают соединение 3 (0,24 г) в виде желтого кристаллического вещества.
-1
1
+
3
2
2
6
5
2
2
2
2
6
5
17
17
4
СН
Н
Н
Н
Н
С
Н
Н
(E)-3-(бензил(3-оксобут-1-енил)амино)-2-винил-4H-хромен-4-он (3): выход 68%, желтые кристаллы с т.пл. 100-102ºС, ИК спектр (в КВr): 1643, 1559 см. Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=2.04 (с, 3Н, СОМе), 4.31 (с, 2Н, N-СН), 4.33 (с, 2Н, СН), 5.22 (д, 1Н, J=13.1 Гц, С=СН-СОМе), 5.73 (д, 1Н,.J=11.2 Гц, СН=С), 6.34 (д, 1Н, J=16.8 Гц, С=СН), 6.62 (дд, 1Н, J=11.2, 16.8 Гц, С=СН), 7.07-7.18 (м, 5Н, СН), 7.29-7.60 (м, 3Н, 6-Н, 7-Н, 8-Н), 7.61 (д, 1Н, J=13.1 Гц, С=СН-СОМе), 8.10 (дд, 1Н, J=1.9, 8.1 Гц, 5-Н). Масс-спектр, m/z: 359 (М). CHNO. Вычислено: N 3.90%, найдено: N 3.92%.
Пример №4
К 0,291 г (1,0 ммоль) 2-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-10H-хромено[3,2-с]пиридин-10-она добавляют 5 мл метанола и 0,10 г (1,2 ммоль) метилпропиолата, перемешивают при комнатной температуре до исчезновения осадка исходного соединения в течение 1 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. Затем растворитель удаляют и растирают оставшееся масло в смеси этилацетата с гексаном до его кристаллизации, получают соединение 4 (0,26 г) в виде розового кристаллического вещества.
-1
1
+
3
2
2
6
5
2
2
2
2
2
23
21
4
CH
H
Н
Н
Н
Н
(Е)-Метил 3-(бензил((4-оксо-2-винил-4H-хромен-3-ил)метил)амино)акрилат (4): выход 71%, розовые кристаллы с т.пл. 112-113ºС, ИК спектр (в КВr): 1643, 1559 см. Н ЯМР (СDСl, 400 МГц): δ=3.64 (с, 3Н, ОМе), 4.31 (с, 2Н, N-CH), 4.41 (с, 2Н, CH), 4.76 (д, 1Н, J=12.8 Гц, СН=С-СOМе), 5.78 (д, 1Н, J=11.2 Гц, СН=С), 6.39 (д, 1Н, J=16.5 Гц, СН=С), 6.69 (дд, 1Н, J=11.2, 16.5 Гц, С=СН), 7.37 (т, 1Н, J=7.3 Гц, 7-Н), 7.44 (д, 1Н, J=8.2 Гц, 8-Н), 7.65 (т, 1Н, J=7.3 Гц, 6-Н), 7.78 (д, 1Н, J=12.8 Гц, С=СН-СOМе), 8.16 (д, 1Н, J=8.2 Гц, 5-Н). Масс-спектр, m/z: 375 (М). CHNO. Вычислено: N 3.73%, найдено: N 3.70%.
Пример №5
К 0,291 г (1,0 ммоль) 2-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-10H-хромено[3,2-с]пиридин-10-она добавляют 5 мл метанола и 0,17 г (1,2 ммоль) диметилацетилендикарбоксилата, перемешивают при комнатной температуре до исчезновения осадка исходного соединения в течение 1 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. Затем растворитель удаляют и растирают оставшееся масло в смеси этилацетата с гексаном до его кристаллизации, получают соединение 5 (0,31 г) в виде розового кристаллического вещества.
-1
1
+
3
3
3
2
2
6
5
2
2
2
2
25
23
6
СН
Н
Н
Н
Н
(Е)-Диметил 2-(бензил((4-оксо-2-винил-4H-хромен-3-ил)метил)амино)малеат (5): выход 72%, розовые кристаллы с т.пл. 189ºС (с разложением), ИК спектр (в КВr): 1637, 1697 см. Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ=3.61 (с, 3Н, ОСН), 3.93 (с, 3Н, ОСН), 4.35 (с, 2Н, N-СН), 4.43 (с, 2Н, СН), 4.85 (с, 1Н, =С-СOМе), 5.80 (д, 1Н, J=11.0 Гц, СН=С), 6.36 (д, 1Н, J=16.5 Гц, СН=С), 6.85 (дд, 1Н, J=11.0, 16.5 Гц, С=CH), 7.40-7.45 (м, 2Н, 7-Н, 8-Н), 7.60 (т, 1Н, J=7.6 Гц, 6-Н), 8.10 (т, 1Н, J=7.6 Гц, 5-Н). Масс-спектр, т/г: 433 (М). СНNO. Вычислено: N 3.23%, найдено: N 3.26%.