СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ С ПРОТИВОГРИБКОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ
STABILISED PHARMACEUTICAL FORMULATION WITH ANTIMYCOTIC ACTION

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическому составу для местного применения, обладающему противогрибковой активностью, содержащему эффективное количество тербинафина гидрохлорида и целевые добавки. Фармацевтический состав изготовлен в лекарственной форме геля (далее - фармацевтический гель).
Известно, что дерматофиты представляют собой грибы, которые могут вызывать инфекцию кожи. Организмы колонизируют содержащие кератин ткани и вызывают микозы. Симптомы вызываемых дерматофитами инфекций (дерматомикозов), таких как эпидермофития стопы, характеризуются повреждениями между пальцами стопы, которые могут распространяться на боковые поверхности и подошвы стоп. Наиболее распространенными признаками и симптомами являются покраснение, зуд и шелушение в поврежденной области, причем инфекция является заразной и может иметь рецидивы.
Существуют фармацевтические композиции для местного применения, созданные для лечения дерматофитных инфекций. Такие композиции для местного применения поступают в продажу в лекарственных формах крема, геля, мази, порошка, спрея или раствора.
Известен противогрибковый фармацевтический состав и способ его получения (патент РФ №2215529 от 10.11.2003), включающий в качестве активного вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ антиоксидант, органический спирт, эмульгатор, эфир глицерина, эфир п-оксибензойной кислоты, растительное масло, метилцеллюлозу и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозу и воду. Состав отличается высоким уровнем терапевтической активности и стабильности при хранении.
Недостатком данного средства является использование в качестве консерванта эфира п-оксибензойной кислоты, который относится к парабенам. Парабены активны в основном против грибов и малоэффективны против бактерий, полностью инактивируются неионогенными ПАВ, а также обладают эстрогенной активностью (Беликов О.Е. с соавт., 2003). В данном случае, несмотря на то, что действие препарата направлено против грибковых инфекций, речь идет о защите препарата при хранении и возможном размножении микроорганизмов внутри потребительской упаковки.
Указанная в цитируемом изобретении высокая доля содержания этилового спирта 11,0-30,0 может привести к аллергическим реакциям, сухости и повреждению кожи.
В Российской Федерации зарегистрировано несколько лекарственных форм тербинафина гидрохлорида для наружного применения: Ламизил (Lamisil, Novartis Pharma, Швейцария), Экзифин (Exifine, Dr. Reddy's Laboratories, Индия).
Недостатком известных фармацевтических композиций являются недостаточные антибактериальные и противовоспалительные свойства, что делают их малоэффективными при осложненных формах микозов.
Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату, выбранным в качестве прототипа, является фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, и способ его получения (патент РФ №2190394 от 10.10.2002), содержащий тербинафина гидрохлорид, основу, консервант, антиоксидант, эмульгатор, липофильную составляющую, растворитель и кератолитик. Изобретение обеспечивает повышение антибактериальных и противовоспалительных свойств препарата.
Недостатком прототипа является недостаточное трансдермальное проникновение активного вещества - тербинафина гидрохлорида.
Используемый в качестве консерванта бензоат натрия умеренно активен против бактерий и грибов, но малоактивен против бактерий Pseudomonas и клостридий, которые являются основными возможными контаминирующими микроорганизмами. Также, для эффективного проявления антимикробных свойств бензоата натрия, рН системы должен быть не более 4, что невозможно при указанных компонентах средства. Бензоат натрия несовместим с неионогенными соединениями и солями железа (Беликов О.Е. с соавт., 2003).
Применяемые в качестве основы полиэтиленоксид 400 и полиэтиленоксид 1500 морально устарели и не дают необходимых реологических характеристик (тактильные ощущения после нанесения, степень липкости).
Используемое растительное (оливковое) масло полезно для кожи, однако в данном случае, уменьшает срок годности препарата за счет возникновения окислительных процессов в липидах.
Прототип также содержит парабены (нипагин, нипазол) и не содержит УФ-фильтра для защиты поврежденной кожи от ультрафиолетового излучения.
Технический результат предлагаемого изобретения достигается применением в качестве активного компонента - тербинафина гидрохлорида, в качестве целевых добавок - пропиленгликоля, УФ-фильтра Escalol 567, циклометикона DC 345, антиоксиданта - Tinogard NOA, акрилатной эмульсии Salcare SC 80, кремнийорганического эластомера DC 9045, кремнийорганического эмульгатора ПЕГ-12 Диметикона DC 5329, кератолитика - мочевины, консерванта Sharomix MCI, трометамола и очищенной воды.
Активное вещество в предлагаемом фармацевтическом геле - тербинафина гидрохлорид N-[(Е)-6,6-Диметилгепт-2-ен-4-инил]-N-метил-N-(1-нафтилметил) амина гидрохлорид - высокоэффективный противогрибковый препарат (например, по НД 42-13054-04, Хетеро Драгс Лимитед, Индия).
Тербинафина гидрохлорид действует за счет подавления скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба, что приводит к дефициту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что впоследствии вызывает гибель клеток возбудителя.
Пропиленгликоль используется для растворения тербинафина гидрохлорида. Процесс проводится при температуре 40-60°С. Пропиленгликоль используется в качестве увлажнителя и солюбилизатора при производстве косметических и лекарственных средств. В данном случае, пропиленгликоль выполняет функции солюбилизатора тербинафина гидрохлорида, способствует его улучшению проникновения через роговой слой кожи (Stratum Corneum) в дерму.
Основными параметрами, определяющими эффективность солнцезащитных средств, являются минимальная эритемная доза (МЭД) и фактор защиты от солнца - SPF (Sun Protection Factor - англ.).
Эритема, или покраснение кожи, имеет удобную количественную характеристику - МЭД. Минимальная эритемная доза (биодоза) - это доза облучения, вызывающая минимальное видимое глазом покраснение, которое развивается через определенный промежуток времени после облучения (обычно через 24 часа). МЭД также можно определить как время облучения, достаточное для индукции минимальной эритемы. Для того чтобы выяснить, насколько эффективно данное средство защищает от солнечного ожога, измеряют МЭД незащищенной кожи и сравнивают ее с МЭД кожи, на которую нанесено исследуемое средство. Величина SPF показывает, во сколько МЭД защищенной кожи превышает МЭД незащищенной кожи.
Для стабилизации в фармацевтический гель вводятся органический УФ-фильтр Escalol 567 Бензофенон-3 (INCI: Benzophenone-3) - активен в диапазонах «А» и «В» ультрафиолетового излучения и антиоксидант Tinogard NOA (INCI: Tetrabutyl Ethylidinebisphenol).
В рецептуру фармацевтического геля введено силиконовое масло - циклометикон DC 345 (INCI: Cyclomethicone). Циклометикон представляет собой смесь циклических полидиметилсилоксанов, обладающих низкой вязкостью - 0,65 сантистокс, что гарантирует увлажнение и усиление текучести по поверхности кожи и, как следствие, уменьшение расхода фармацевтического геля.
В настоящее время уделяется особое внимание тактильным ощущениям при нанесении лекарственного средства на поверхность кожи, поэтому для придания ощущения шелковистости кожи в фармацевтический гель введен кремнийорганический эластомер DC 9045 (INCI: Dimethicone Crosspolymer). Использование кремнийорганического эластомера позволяет усилить действие тербинафина гидрохлорида, уменьшить липкость рецептуры геля, улучшить эстетику циклометикона и поглотить излишек себума на поверхности кожи. Эластомер способен образовывать на коже тонкую пленку, способную пропускать кислород и не пропускать воду, создавая «окклюзивный» эффект, приводящий к быстрому уничтожению инфекции.
В качестве основы для фармацевтического геля выбрана водная анионная акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 (INCI: Steareth-10Allyl Ether/Acrylates Copolymer), представляющая собой карбомер. Salcare SC80 совместим с широким рядом активных фармацевтических субстанций.
Обычно карбомеры имеют вид белого мелкодисперсного порошка (Carbopol, Cosmedia SP), который нужно предварительно подвергать стадии набухания и диспергированию. Процесс подготовки карбомера к нейтрализации обычно занимает несколько часов, подогрев до 40-45°С ускоряет процесс набухания. Salcare SC80 удобен в использовании ввиду своей эмульгированной формы, позволяющей быстро получать прозрачный гель.
Для усиления переноса биологически активных веществ в дерму использовали кремнийорганический эмульгатор ПЭГ-12 Диметикон (INCI: PEG-12 Dimethicone). При эмульгировании образует вместо мицелл везикулярные структуры - ниосомы, которые способны перенести биологически активные вещества глубоко в дерму.
Ниосомы - это везикулы, состоящие из оболочки в виде нерастворимого в воде двойного слоя неионогенного эмульгатора (ПАВ). В данном случае, поверхностно-активные вещества представляют собой группу веществ диметикон кополиолов, представляющих собой эфиры полиэтиленгликоля и полидиметилсилоксановой основы. Таким образом, диметикон кополиолы представляют собой гибрид кремния и углерода. В отличие от липосом, сделанных на основе фосфолипидов, ниосомы имеют целый ряд преимуществ для доставки активных фармацевтических субстанций (АФС). Наличие ковалентной связи Si-O в гидрофобной части молекулы полидиметилсилоксановой основы эмульгатора, которая обладает большой эластичностью и реакционной способностью, позволяет направленно доставлять широкий спектр АФС при помощи реакционно-способных участков.
Использование водорастворимого консерванта SHAROMIX MCI (INCI: 5-cloro-2-methyl-4-isothiazolinone and 2-methyl-4-isothiazolinone) позволяет лучше защитить фармацевтический гель, чем использование жирорастворимого консерванта (например, парабенов) вследствие большого содержания водной фазы и способности микроорганизмов размножаться именно в водной фазе и на поверхности раздела фаз.
Стабилизация концентрации водородных ионов (рН) производится трометамолом (2-Амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол), который, в отличие от других аминных загустителей, таких как ди- и триэтаноламины, не обладает местнораздражающими свойствами и менее токсичен, что позволяет использовать его даже в инъекционных препаратах (например, раствор трисамина для инъекций).
Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.
Пример 1. Фармацевтический гель SPF 1
В качестве активной фармацевтической субстанции фармацевтический гель содержит тербинафина гидрохлорид (НД 42-13054-04), который растворяется в пропиленгликоле при температуре 40-60°С.
В основу средства входят: УФ-фильтр Escalol 567, циклометикон DC 345, антиоксидант Tinogard NOA, акрилатная эмульсия Salcare SC 80, кремнийорганический эластомер DC 9045, кремнийорганический эмульгатор ПЕГ-12 Диметикон DC 5329, кератолитик мочевина, консервант Sharomix MCI, трометамол и очищенная вода.
Фазы приготовления и рецептуры фармацевтических гелей в примерах 1-3 представлены в таблице 1.
Фаза А приготавливается при комнатной температуре путем механического перемешивания следующих компонентов в смесителе: акрилатной эмульсии сополимера Salcare SC80 - 1,0 мас.%, кератолитика мочевины - 0,5 мас.%, консерванта SHAROMIX MCI - 0,1 мас.% и очищенной воды до 100 мас.%.
Фаза Б содержит в качестве активной фармацевтической субстанции тербинафина гидрохлорид в количестве 0,8 мас.%, растворенный в пропиленгликоле, - 10,0 мас.% при температуре 40-60°С.
Фаза Б добавляется в Фазу А охлажденной до температуры 30-50°С при механическом перемешивании в смесителе.
Фаза В приготавливается отдельно путем интенсивного механического перемешивания и включает липидные компоненты средства: циклометикон DC 345 - 5,0 мас.%, кремнийорганический эластомер DC 9045 - 5,0 мас.%, антиоксидант Tinogard NOA - 0,02 мас.%, эмульгатор DC 5329 - 1,0 мас.%. УФ-фильтр Escalol 567, вносится в смесь в количестве 1,0 мас.%, обеспечивая SPF 1.
Фаза В вносится в смесь (А+Б) при интенсивном перемешивании и комнатной температуре.
Фаза Г состоит из одного компонента - трометамола, который при добавлении в количестве 1,0 мас.% нейтрализует акрилатную эмульсию и, в результате, образуется консистенция геля. Трометамол вносится в смесь в самую последнюю очередь и является регулятором рН.
Полученный фармацевтический гель мягкой консистенции белого или белого с желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом, рН от 4,50 до 7,0.
В фармацевтическом геле допускается наличие примесей, каждая из которых не должна превышать 0,5 мас.%. Суммарное содержание всех примесей, определяемое методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), не более 2 мас.%.
Пример 2. Фармацевтический гель SPF 8
Выполняется аналогично примеру 1, только следующие компоненты используются в количестве: акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 - 2,0 мас.%, пропиленгликоль - 20,0 мас.%, тербинафина гидрохлорид - 1,0 мас.%, циклометикон DC 345 - 15,0 мас.%, кремнийорганический эластомер DC 9045 - 30,0 мас.%, антиоксидант Tinogard NOA - 0,03 мас.%, эмульгатор DC 5329 - 3,0 мас.%, трометамол - 2,0 мас.%.
УФ-фильтр Escalol 567, вносится в смесь в количестве 8,0 мас.%, обеспечивая SPF 8 (см. таблицу).
Пример 3. Фармацевтический гель SPF 40
Выполняется аналогично примеру 1, только следующие компоненты используются в количестве: консервант SHAROMIX MCI - 0,5 мас.%, акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 - 3,5 мас.%, кератолитик мочевина - 2,0 мас.%, пропиленгликоль - 15,0 мас.%, тербинафина гидрохлорид - 5,0 мас.%, циклометикон DC 345 - 20,0 мас.%, кремнийорганический эластомер DC 9045 - 5,0 мас.%, антиоксидант Tinogard NOA - 0,1 мас.%, эмульгатор DC 5329 - 4,0 мас.%, трометамол - 2,5 мас.%.
УФ-фильтр Escalol 567, вносится в смесь в количестве 40,0 мас.%, обеспечивая SPF 40 (см. таблицу).
Разработанный фармацевтический гель прошел предклинические исследования в ФГУП «Ставропольская Биофабрика» на модели кандидоза у мышей. Модель кожного кандидоза воспроизводили при помощи культуры Candida albicans.
Результаты исследований свидетельствовали о безопасности и эффективности применения фармацевтического геля, который соответствует всем требованиям Госфармакопеи XI и XII изданий. Фармацевтический гель обладает кератинотропностью, трансдермальным проникновением, высокими противогрибковыми и противовоспалительными свойствами.
Благодаря наличию УФ-фильтра Escalol 567, кремнийорганического эластомера DC 9045, антиоксиданта и кремнийорганического эмульгатора DC 5329, способного образовывать везикулы-ниосомы, процесс восстановления кожных покровов происходил значительно быстрее аналогов.
Фармацевтический гель может применяться для лечения грибковых инфекций кожи (дерматофитий), дрожжевых инфекций (кандидозов), лишая и других микозов.
Таким образом, заявляемый фармацевтический гель обладает выраженным противогрибковым действием, содержит защитный фактор SPF, который надежно защищает воспаленный участок кожи от негативного воздействия ультрафиолетового излучения.
Источники информации:
1. Патент РФ №2215529 от 10.11.2003.
2. Патент РФ №2190394 от 10.10.2002.
3. Беликов О.Е., Пучкова Т.В. Консерванты в косметике и средствах гигиены, М.: Изд. «Школа косметических химиков», 2003. - 250 с.
Фазы приготовления и рецептура стабилизированного фармацевтического состава с противогрибковым действием
№ п/п
Наименование ингредиента
Содержание, мас.%
Пример 1 SPF1
Пример 2 SPF8
Пример 3 SPF40
Фаза А
1
Очищенная вода
до 100
до 100
до 100
2
Консервант (SHAROMIX MCI)
0,1
0,1
0.5
3
Акрилатная эмульсия сополимера (Salcare SC80)
1,0
2,0
3,5
4
Кератолитик мочевина
0,5
0,5
2,0
Фаза Б
5
Пропиленгликоль
10,0
20,0
15,0
6
Тербинафина гидрохлорид
0,8
1,0
5,0
Фаза В
7
Циклометикон (DC 345)
5,0
15,0
20,0
8
Кремнийорганический эмульгатор (DC 5329)
1,0
3,0
4,0
9
УФ-фильтр (Escalol 567)
1,0
8,0
40,0
10
Антиоксидант Tinogard NOA
0,02
0,03
0,1
11
Кремнийорганический эластомер (DC 9045)
5,0
30,0
5,0
Фаза Г
12
Трометамол
1,0
2,0
2,5