БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЙ КЛАСТЕР МОЛЕКУЛ

1. Каркас, подходящий для ковалентного связывания, по меньшей мере, одной биологически активной молекулы с молекулой-носителем,
где молекула-носитель содержит или состоит из любой из белковой молекулы, белка, пептида, нуклеиновой кислоты, олигонуклеотида, липида, жира, жирной кислоты, наночастицы и углевода;
где каркас состоит из полимерной или олигомерной структуры и, по меньшей мере, с одной из указанных биологически активных молекул, ковалентно связанных с указанной полимерной или олигомерной структурой, при этом каркас дополнительно содержит первую химическую группу для ковалентного связывания каркаса с молекулой-носителем;
где полимерную или олигомерную структуту выбирают из группы, состоящей из:
- поли- или олиго(аминов), таких как полиэтиленимин и поли(амидоамин);
- полиэтиленгликолей;
- поли- или олиго(сложных эфиров), таких как поли(лактиды);
- поли(лактамов);
- полилактид-с-гликолид сополимеров;
- поли- или олигосахаридов, таких как циклодекстрин и полидекстроза;
- поли- или олиго(аминокислот), таких как белки, пептды и полилизин; и
- ДНК ольгомеров ли полимеров, РНК полимеров, стабилизированных РНК полимеров и РНК (пептидная нуклеиновая кислота) полимеров;
где, по меньшей мере, одной биологически активной молекулой является бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23;и
где альдегидная функциональная группа в положении С-23 ковалентно связана с полимерной или олигомерной структурой через гидразоновую связь.
2. Каркас по п. 1, где, по меньшей мере, один бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 имеет молекулярную массу 3000 дальтонов или меньше.
3. Каркас по п.1 или 2, в котором по меньшей мере один бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 является амфифильной молекулой.
4. Каркас по любому из пп. 1-3, в котором по меньшей мере один бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 представляет собой одну конкретную молекулу или смесь различных молекул, когда более одной биологически активной молекулы ковалентно связаны с полимерной или олигомерной структурой, состоящей из каркаса.
5. Каркас по любому из пп. 1-4, где, по меньшей мере, бисдесмосидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 содержит функциональную группу глюкуроновой кислоты в углеводном заместителе в C-3бета-OH группе сапонина.
6. Каркас по любому из пп. 1-5, где, по меньшей мере, одним из бисдесмоидных тритерпеновых сапонинов, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 является сапонин, который может быть выделен из вида Gypsophila и/или вида Saponaria и/или вида Agrostemma и/или вида Quillaja, такого как Quillaja Saponaria.
7. Каркас по любому из пп. 1-5, где один бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23является конкретный сапонин или смесь двух или более различных сапонинов, таких как один или более из сапонинов SO1861, SA1657, GE1741, SA1641, QS-21, QS-21A, QS-21 A-api, QS-21 A-xyl, QS-21B, QS-21 B-api, QS-21 B-xyl, QS-7-xyl, QS-7-api, QS-17-api, QS-17-xyl, QS1861, QS1862, Quillajasaponin, Saponinum album, QS-18, Quil-A, Gyp1, гипсозид A, AG1, AG2, SO1542, SO1584, SO1658, SO1674, SO1832 или любой из их стереоизомеров и/или любых их комбинаций.
8. Каркас по любому из пп. 1-5, где один бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 является SO1861 и/или GE1741 и/или SA1641 и/или QS-21 и/или сапонином с сердцевиной агликона квилаивой кислоты, Gal-(1→2)-[Xyl-(1→3)]-GlcA углеводный заместитель в C-3бета-OH группе и Glc-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[Xyl-(1→3)-4-OAc-Qui-(1→4)]-Fuc углеводный заместитель в C-28-OH группе, и/или является 3-O-бета-D-галактопиранозил-(1→2)-[бета-D-ксилопиранозил-(1→3)]-бета-D-глюкуронопиранозил квилаивой кислотой 28-O-бета-D-глюкопиранозил-(1→3)-бета-D-ксилопиранозил-(1→4)-альфа-L-рамнопиранозил-(1→2)-[бета-D-ксилопиранозил-(1→3)-4OAc-бета-D-квиновопиранозил-(1→4)]-бета-D-фукопиранозид.
9. Каркас по любому из пп. 1-5, где, по меньшей мере, бисдесмозидным тритерпеновым сапониом, принадлежащим к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23, является SO1861 или QS-21.
10. Каркас по любому из пп. 1-9, где один бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 имеет молекулярную массу, по меньшей мере 1500 Дальтонов и содержащий тритерпен олеананового типа, содержащий альдегидную группу в положении C-23 и, необязательно, гидроксильную группу в положении C-16, с первой разветвленной боковой цепью углевода в положении C-3, где первая разветвленная боковая цепь углевода необязательно содержит глюкуроновую кислоту, где сапонин содержит группу сложного эфира со второй боковой цепью разветвленного углевода в положении C-28, где вторая разветвленная углеводная цепь предпочтительно содержит, по меньшей мере, четыре углеводных звена, необязательно содержащих, по меньшей мере, один ацетильный остаток, например два ацетильных остатка, и/или, необязательно, содержащих дезоксикарбогидраты, и/или, необязательно, содержащих квиновоз, и/или, необязательно, содержащих глюкозу, и/или, необязательно, содержащих 4-метоксикоричную кислоту и/или необязательно содержащих 5-O-[5-O-Ara/Api-3,5-дигидрокси-6-метиоктаноил]-3,5-дигидрокси-6-метилокстановую кислоту, и/или необязательно содержащих 5-O-[5-O-Rha-(1→2)-Ara/Api-3,5-дигидрокси-6-метилоктаноил]-3,5-дигирокси-6-метилоктановую кислоту, связанную с углеводом через сложную эфирную связь.
11. Каркас по любому из пп. 1-9, где по меньшей мере, один бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23, является QS-21 или любым одним или более из QS-21A, QS-21 A-api, QS-21 A-xyl, QS-21B, QS-21 B-api, QS-21 B-xyl, QS-7-xyl, QS-7-api, QS-17-api, QS-17-xyl, QS-18, QS1861, протонированным QS1861 (QS1862), Quil-A.
12. Каркас по любому из пп. 1-10;
где альдегидная функциональная группа в положении C-23, по меньшей мере, одного сапонина ковалентно связана с линкером на основе гидразида N-ε-малеимидокапроновой кислоты, причем этот линкер ковалентно связан через тиоэфирную связь с сульфгидрильной группой в полимерной или олигомерной структуре каркаса, где сульфгидрильной группой предпочтительно является сульфгидрильная группа цистеина.
13. Каркас по любому из пп. 1-12,
где химической группой для ковалентного связывания каркаса с молекулой носителя является группа клик-химии.
14. Каркас по п. 13, где группа клик-химии является тетразином, азидом, алкеном или алкином или циклическим производным любой из этих групп.
15. Каркас по п.14, где группой клик-химии является азид.
16. Каркас по любому из пп. 1-15, где каркасом является собой трифункциональный линкер, содержащий вторую химическую группу с, по меньшей мере, одним бисдесмоидным тритерпеновым сапонином, принадлежащим к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23, ковалентно связанным с ней, содержащий третью химическую группу для ковалентного связывания с молекулой и содержащий первую химическую группу для ковалентного связывания с носителем.
17. Каркас по любому из пп. 1-16, где, по меньшей мере, один бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 представляет собой определенное количество молекул гликозида или определенный диапазон молекул гликозида.
18. Каркас по п.17, где, по меньшей мере, один бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 представляет собой определенное количество молекул гликозида или определенный диапазон молекул гликозида, выбранных из 1-128 или, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 16, 32, 64 или 128 молекул гликозида или любое количество молекул гликозида между ними.
19. Каркас по любому из пп. 1-18, где полимерную или олигомерную структуру выбирают из группы, состоящей из:
- поли- или олиго(аминов), таких как полиэтиленимин и поли(амидоамин);
- полиэтиленгликолей;
- поли- или олиго(сложных эфиров), таких как поли(лактиды);
- поли- или олиго(аминокислот), таких как белки, пептды и полилизин.
20. Каркас по любому из пп. 1-19, где полимерную или иолгомерную структуру выбирают из группы, состоящей из:
- дендримера на основе пятивалентного полиэтиленгликоля следующей структуры:
- дендример поли(амидоамина) 5 поколения (G5), имеющего этилендиаминовое ядро, который был дериватизирован с 2-имнотиоланом;
- сложного полиэфирного дендрита с 16 функциональными аминоконцевыми группами в фокальной точке, которые имеют NH-BOC защищенную форму, соответствующие следующей стуктуре:
и которая была дериватизирована с 2-иминотиоланом;
- бычьего сывороточного альбумина (BSA), и
пептида с последовательностью SESDDAMFCDAMDESDSK.
21. Каркас по любому из пп. 1-20, где молекула-носитель включает или состоит из иммуноглобулина, по меньшей мере, одного связывающего домена иммуноглобулина и/или по меньшей мере одного связывающего фрагмента иммуноглобулина, или содержит или состоит по меньшей мере из одного не белкового лиганда и/или, по меньшей мере, одного белкового лиганда для связывания с молекулой клеточной поверхности, такой как EGF или цитокин.
2
22. Каркас по любому из пп. 1-20, где молекула-носитель включает или состоит из антитела, IgG, молекулы, содержащей или состоящей из домена Vhh или домена Vh, Fab, scFv, Fv, dAb, F(ab), фрагмента Fcab.
23. Каркас по любому из пп. 1-22, где молекула носителя содержит или состоит из, по меньшей мере, одного связывающего домена и/или, по меньшей мере, одного связывающего фрагмента для связывания с рецептором клеточной поверхности, таким как специфичный к опухолевой клетке рецептор клеточной поверхности, выбранный из CD71, CA125, (17-1A) EpCAM, CD52, CEA, CD44v6, FAP, EGF-IR, интегрина, синдекана 1, сосудистого интегрина альфа-V бета 3, HER2, EGFR, CD20, CD22, рецептора фолиевой кислоты 1, CD146, CD56, CD19, CD138, рецептора CD27L, PSMA, CanAg, интегрина-альфаV, CA6, CD33, мезотелина, Cripto, CD3, CD30, CD239, CD70, CD123, CD352, DLL3, CD25, эфринаA4, MUC1, Trop2, CEACAM5, CEACAM6, HER3, CD74, PTK7, Notch3, FGF2, C4.4A, FLT3, CD38, FGFR3, CD7, PD-L1, CTLA4, CD52, PDGFRA, VEGFR1, VEGFR2, предпочтительно выбранного из CD71, EGFR, HER2.
24. Каркас по любому из пп. 1-23, где молекула-носитель содержит или состоит из любого из цетуксимаба, даратумумаба, гемтузумаба, трастузумаба, панитумумаба, брентуксимаба, инотузумаба, моксетумомаба, полатузумаба, обинутузумаба, OKT-9 анти-CD71 моноклонального антитела типа IgG, пертузумаба, ритуксимаба, офатумумаба, Герцептина, алемтузумаба, пинатузумаба, OKT-10 анти-CD38 моноклонального антитела, антитела из Таблицы A2 или Таблицы A3 или Таблицы A4, или, по меньшей мере, одного его связующего фрагмента рецептора опухолевой клетки и/или, по меньшей мере, одного его связующего домена рецептора опухолевой клетки.
25. Каркас по любому из пп. 1-23, где молекула-носитель содержит или состоит из любого из цетуксимаба, тарстузумаба или ОКТ-9, или, по меньшей мере, одного его связующего фрагмента рецептора опухолевой клетки и/или, по меньшей мере, одного его связующего домена рецептора опухолевой клетки, предпочтительно по меньшей мере, одного связующего фрагмента его специфичного к опухолевой клетке рецептора и/или, по меньшей мере, одного связующего домена его специфичного к опухолевой клетке рецептора.
26.Каркас по любому из пп. 1-25, где каркас подходит для образования ковалентной связи с молекулой-носителем, указанная ковалентная связь предпочтительно включает боковую цепь цистеина молекулы-носителя и/или боковую цепь лизина молекулы-носителя, когда молекула-носитель содержит, по меньшей мере, цистеин и/или лизин.
27. Каркас по любому из пп. 1-26, где молекула-носитель включает или состоит из, по меньшей мере, одной эффекторной молекулы, или где носитель дополнительно включает, по меньшей мере, одну эффекторную молекулу в зависимости от любого из пп. 21-26, где эффекторная молекула представляет собой, по меньшей мере, одно из активных фармацевтических веществ, таких как любой один или более компонентов из полезной нагрузки, токсина, лекарственного средства, полипептида, олигонуклеотида, нуклеиновой кислоты, ксенонуклеиновой кислоты, фермента, такого как уреаза и Cre-рекомбиназа, белкового токсина, белка, инактивирующего рибосомы.
28. Каркас по п. 27, где белковый токсин содержит или состоит из любого одного или более из белкового токсина, выбранного из Таблицы A5 и/или вирусного токсина, такого как апоптин; бактериального токсина, такого как Шига токсин, Шига-подобный токсин, экзотоксин Pseudomonas aeruginosa (PE) или экзотоксин А из PE, полноразмерного или усеченного дифтерийного токсина (DT), холерного токсина; грибкового токсина, такого как альфа-сакрин; растительного токсина, включая инактивирующие рибосому белки и А цепь инактивирующих рибосому белков типа 2, таких как диантин, например, диантин-30 или диантин-32, сапорин, например, сапорин-S3 или сапорин-S6, буганин или деиммунизированное производное дебуганина буганина, Шига-подобный токсин A, противовирусный белок лаконоса, рицин, А цепь рицина, модецин, А цепь модецина, абрин, А цепь абрина, волкензин, А цепь волкензина, вискумин, А цепь вискумина; или животного или человеческого токсина, такого как РНаза лягушки, или гранзим B или ангиогенин от людей, или их любой фрагмент или производное; предпочтительно, белковым токсином является диантин и/или сапорин.
29. Каркас по п. 27 или 28, где олигонуклеотид, нуклеиновая кислота и ксено нуклеиновая кислота содержат или состоят из любого из одного или более из вектора, гена, трансгена, индуцирующего самоубийство клетки, дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), рибонуклеиновой кислоты (РНК), антисмыслового олигонуклеотида (АСО, AON), короткой интерферирующей РНК (киРНК), микроРНК (миРНК), аптамера ДНК, аптамера РНК, иРНК, ДНК, образующей малое кольцо, пептидной нуклеиновой кислоты (PNA), олигомера фосфорамидатморфолино (PMO), заблокированной нуклеиновой кислоты (LNA), мостиковой нуклеиновой кислоты (BNA), 2’-деокси-2’-фторарабино нуклеиновой кислоты (FANA), 2’-О-метоксиэтил РНК (MOE), мостиковой нуклеиновой кислоты, 3’-фторгекситовой нуклеиновой кислоты (FHNA), плазмиды, гликолевой нуклеиновой кислоты (GNA) и треозо-нуклеиновой кислоты (TNA) или их производного, более предпочтительно, BNA, например, BNA для экспрессии выключенного HSP27 белка.
30. Каркас по любому из пп. 27-29, где эффекторная молекула содержит или состоит из, по меньшей мере, одной полезной нагрузки, предпочтительно, выбранной из любого одного или более из токсина, таргетирующего рибосомы, токсина, таргетирующего факторы элонгации, Токсина, таргетирующего тубулин, токсина, таргетирующего ДНК и токсина, таргетирующего РНК, более предпочтительно, одного или более из эмтанзина, пасудотокса, майтанзиноид-производного DM1, майтанзиноид-производного DM4, монометил ауристатина E (MMAE, ведотина), монометил ауристатина F (MMAF, мафодотина), Калихеамицин, N-ацетил-γ-калихеамицина, димера пирролобензодиазепина (PBD), бензодиапезина, аналога CC-1065, дуокармицина, Доксорубицина, паклитаксел, доцетаксела, цисплатина, циклофосфамида, этопозида, доцетаксела, 5-фторурацила (5-FU), митоксантрона, тубулизина, индолинобензодиазепина, AZ13599185, криптофицина, ризоксина, метотрексата, антрациклина, аналога камптотецина, SN38, DX8951f, экзатекана мезилата, усеченной формы экзотоксина Pseudomonas aeruginosa (PE38), производного Дуокармицина, аманитина, α-аманитина, сплайсеостатина, таиланстатина, озогамицина, тезирина, Амберстатин269 и соравтанзина или их производного.
31. Каркас по любому из пп. 1-26, где молекула-носитель содержит или состоит из ковалентно-связанной комбинации эффекторной молекулы и моноклонального антитела, предпочтительно выбранного из Гемтузумаба озогамицина, Брентуксимаба ведотина, Трастузумаба эмтанзина, Инотузумаба озогамицина, Моксетумомаба пасудотокса и Полатузумаба ведотина и конъюгата антитело-лекарственное средство из Таблицы A2 и Таблицы A3.
32. Способ получения каркаса, подходящего для ковалентного связывания, по меньшей мере, одного бисдесмоидного тритерпенового сапонина, принадлежащего к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 с молекулой-носителем, где способ включает:
а) предоставление полимерной или олигомерной структуры, содержащей первую химическую группу, для ковалентного связывания полимерной структуры или олигомерной структуры с молекулой-носителем и содержащей, по меньшей мере, одну из второй химической группы, отличную от первой химической группы, где каждая вторая химическая группа предназначена для ковалентного связывания одной из, по меньшей мере, одного бисдесмоидного тритерпенового сапонина, принадлежащего к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 с олигомерной или полимерной структурой; и
b) ковалентное связывание, по меньшей мере, одного бисдесмоидного тритерпенового сапонина, принадлежащего к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 с указанной полимерной или олигомерной структурой через вторую химическую группу(ы), где один бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 представляет собой любой из бисдесмоидных тритерпеновых сапонинов, принадлежащихо к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23 по пп. 1-11, такую, как сапонин, тритерпеноидный сапонин, бисдесмозидный тритерпен, более предпочтительно SO1861 и/или GE1741 и/или SA1641 и/или QS-21,
где полимерную или олигомерную структуту выбирают из группы, состоящей из:
- поли- или олиго(аминов), таких как полиэтиленимин и поли(амидоамин);
- полиэтиленгликолей;
- поли- или олиго(сложных эфиров), таких как поли(лактиды);
- поли(лактамов);
- полилактид-с-гликолид сополимеров;
- поли- или олигосахаридов, таких как циклодекстрин и полидекстроза;
- поли- или олиго(аминокислот), таких как белки, пептды и полилизин; и
- ДНК ольгомеров ли полимеров, РНК полимеров, стабилизированных РНК полимеров и РНК (пептидная нуклеиновая кислота) полимеров; и
где альдегидная функциональная группа в положении С-23 ковалентно связана с полимерной или олигомерной структурой через гидразоновую связь,
тем самым образуя каркас.
33. Способ получения каркаса, ковалентно связанного с молекулой-носителем, при этом каркас содержит по меньшей мере один ковалентно связанный бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23, включающий:
а) предоставление каркаса, содержащего по меньшей мере один бисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23, ковалентно связанный с полимерной или олигомерной структурой в указанном каркасе, предпочтительно предоставление каркас по любому из пп. 1-31 или каркас, полученный способом по п.32, или каркас полученный способом по п.32; а также
б) ковалентное связывание каркаса из а) с молекулой носителя по любому из пп. 21-31,
при этом предоставляя каркас, ковалентно связанный с молекулой-носителем, причем каркас включает по меньшей мере один ковалентно связанный обисдесмоидный тритерпеновый сапонин, принадлежащий к типу 12,13-дегидроолеанана, с альдегидной функциональной группой в положении C-23,
где полимерную или олигомерную структуту выбирают из группы, состоящей из:
- поли- или олиго(аминов), таких как полиэтиленимин и поли(амидоамин);
- полиэтиленгликолей;
- поли- или олиго(сложных эфиров), таких как поли(лактиды);
- поли(лактамов);
- полилактид-с-гликолид сополимеров;
- поли- или олигосахаридов, таких как циклодекстрин и полидекстроза;
- поли- или олиго(аминокислот), таких как белки, пептды и полилизин; и
- ДНК ольгомеров ли полимеров, РНК полимеров, стабилизированных РНК полимеров и РНК (пептидная нуклеиновая кислота) полимеров; и
где альдегидная функциональная группа в положении С-23 ковалентно связана с полимерной или олигомерной структурой через гидразоновую связь.