КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА, СОДЕРЖАЩИЕ ОЛОВО (II)
ORAL CARE COMPOSITIONS CONTAINING TIN (II)

Область техники
Настоящее изобретение относится к усовершенствованным композициям для ухода за полостью рта, содержащим соли олова(II), такие как фторид олова(II). Эти усовершенствованные композиции обеспечивают спектр внутриротовых полезных эффектов, вызванных фторидом олова(II) и/или другими солями олова(II), включая антимикробные эффекты, борьбу с неприятным запахом изо рта, борьбу с ростом и метаболизмом зубного налета, ослабление гингивита, замедление развития болезней периодонта, снижение дентинной гиперчувствительностии и уменьшение кариеса и эрозии коронок и корней зубов. Вышеуказанные полезные эффекты обеспечиваются вместе со значительными улучшениями по сравнению с обычными композициями, содержащими олово(II), включая: 1) пониженные уровни образования пятен на зубах; 2) пониженные вяжущие свойства, что позволяет улучшить эстетические характеристики композиций; 3) уменьшение образования зубного камня и 4) повышенная стабильность, биодоступность и, таким образом, эффективности олова(II) как антимикробного агента, агента против зубного налета и гингивита. Усовершенствованные композиции, содержащие олово(II), обеспечивают эти полезные эффекты путем объединения эффектов олова(II), второго поливалентного катиона и активных по отношению к минеральным поверхностностям и хелатирующих агентов, предпочтительно, полимерных, и в частности, включая анионные полимеры, такие как конденсированный полифосфат, полифосфонат или поликарбоксилат. Изобретение также относится к способам повышения терапевтической эффективности при уменьшении образование пятен и улучшении эстетического предпочтительного отношения к композициям для ухода за полостью рта, содержащим соли олова(II), такие как фторид олова(II).
Известный уровень техники
Общеизвестна эффективность фторида олова(II) при включении в состав продуктов для ухода за полостью рта. Фторид олова(II) был первым источником фторида, включенным в зубные пасты вследствие его терапевтической эффективности при борьбе с кариесом зубов. С тех пор было показано, что гели, средства для полоскания и средства для ухода за зубами с фторидом олова(II) обеспечивают клиническую эффективность при уменьшении кариеса зубов, дентинной гиперчувствительности, зубного налета и гингивита. В дополнение к этим клиническим эффектам композиции, содержащие фторид олова(II), могут также способствовать достижению улучшенных полезных эффектов освежения дыхания благодаря химическому и антибактериальному действию. Композиции с фторидом олова(II) типично включают стабилизирующие системы, предназначенные для поддержания биодоступных (т.е., растворимых и реакционноспособных) уровней олова(II) на протяжении срока годности при хранении, с учетом потерь loss олова(II) вследствие окисления или образования осадка. Вследствие этого, композиции с фторидом олова(II) составлялись с дополнительными ингредиентами, содержащими олово(II), которые обеспечивают высокую концентрацию олова(II), в качестве резервуара олова(II) для поддержания клинической эффективности. К сожалению, хотя известно, что композиции с фторидом олова(II) являются высокоэффективными, успешное коммерческое использование осложняется трудностью разработки композиций, обеспечивающих достаточную стабильность фторида олова(II), и побочными эффектами олова(II). Композиции, обеспечивающие повышенную или улучшенную эффективность, типично вызывают усиленные побочные эффекты. Это ограничивает клиническое и коммерческое применение.
Одним из наиболее заметных побочных эффектов регулярного использования фторида олова(II) является образование желто-коричневых пятен на зубах. Эти пятна образуются в результате реакций пелликулы, зубного налета и компонентов пищи с доступным оловом(2), осаждающимся на поверхностях зубов при обработке эффективными композициями с фторидом олова(II).
Вторым побочным эффектом, обычно наблюдающимся при использовании эффективных композиций с фторидом олова(II), являются неприемлемые вяжущие свойства композиции. Вяжущие средства представляют собой белковые осаждающие вещества местного действия, низкая клеточная проницаемость которых ограничивает их действие поверхностями клеток и интерстициальными промежутками. Сильные вяжущие средства могут вызывать сжатие и сморщивание тканей и слизистая секреция может прекращаться или уменьшаться. В составе продуктов для ухода за полостью рта это химическое действие вызывает неприятное "сушащее" ощущение в полости рта, например, на языке, в десневых тканях или буккальном эпителии. Композиции с оловом(2), содержащие достаточное количество олова(II) для обеспечения биодоступности, обычно описываются пациентами и потребителями как вяжущие, и это свойство является нежелательным. Вяжущие свойства наиболее заметны после использования продукта.
Третьим побочным эффектом регулярного использования композиции средств для ухода за зубами с фторидом олова(II) является пониженная эффективность уменьшения образования зубного камня этими композициями. Было установлено, что средства для ухода за зубами с фторидом олова(II) с доказанной эффективностью антимикробного, противогингивитного и других ожидаемых полезных эффектов не всегда дают воспроизводимые клинические результаты в отношении предотвращения накопления нежелательного наддесневого зубного камня. Борьба с образованием наддесневого зубного камня вместе с другими клиническими полезными эффектами является желательной для профессионалов, пациентов и потребителей. Многофункциональная активность композиций для ухода за полостью рта может упростить гигиену и обеспечить целостный подход к поддержанию терапевтически здорового состояния полости рта.
Предыдущие попытки разработки эффективных и приемлемых для потребителей композиций с фторидом олова(II) для ухода за полостью рта были направлены на устранение этих кумулятивных вредных эффектов, однако ни одна из них не была полностью успешной. Патент США 5004597, выданный на имя Majeti et al., раскрывает композиции для ухода за полостью рта, содержащие фторидные и глюконатные соли олова(II). Включение глюконата олова(II) приводит к повышению эффективности композиции и стабильности. Будучи эффективной, эта композиция создает нежелательные уровни образования пятен на зубах. Кроме того, композиция имеет неприемлемые эстетические характеристики, вызванные преимущественно вяжущими свойствми олова(II). Аналогично, патент США 5578293, выданный на имя Prencipe et al., раскрывает использование соединения органической кислоты для стабилизации концентрации ион олова(II). Наряду с фторидом олова(II) и цитратом в качестве органической кислоты в композиции также включают растворимые пирофосфатные соли. Патент США 4323551, на имя Parran et al., раскрывает использование пирофосфатных солей для обеспечения антикалькулезных полезных эффектов. Клинические исследования установили потенциал анионных ингибиторов, активных по отношению к минеральным поверхностностям, таких как пирофосфаты, для предотвращения природного и индуцированного антимикробными средствами образования пятен на зубах (Grossman, Bollmer, Sturzenberger and Vick; Journal of Clinical Dentistry 6 (4): 185-187, 1995). В патенте Prencipe et al., все примеры включают достаточное количество лимонной кислоты и/или цитрата натрия дигидрата для стабилизации ионов олова(II) и для предотвращения осаждения. Эти уровни также прямо ингибируют связывание олова(II) с пирофосфатными солями. Исследования подтверждают, что связывание олова(II) с пирофосфатными солями снижает антимикробную активность фторида олова(II). Уровень цитрата, необходимый для эффективной стабилизации иона олова(II) от осаждения и связывания пирофосфата, также значительно ухудшает эстетические характеристики композиции олова(II). Композиция приобретает соленый кисловатый вкус и олово(II), связанное с цитратом, сохраняет вяжущее действие, что снижает общую приемлемость вкусовых характеристик. Патент США 5213790, выданный на имя Lukacovic et al., также раскрывает использование источника цитрат-иона в композиции олова(II). Патент США 5780015, выданный на имя Fisher et al., раскрывает использование двухфазного средства для ухода за зубами, содержащего соль калия и соль олова(II), в которой гидрогенизированное касторовое масло используется для уменьшения вяжущих свойств. Соль олова(II) стабилизирована путем использования соединения органической кислоты, как описано Prencipe et al. Другая попытка получения эффективной композиции олова(II) описана в патенте США 5716600, выданном на имя Zahradnik et al. Этот патент раскрывает композиции с низким водосодержанием, что помогает предотвратить разрушение фторида олова(II) со временем. Попытки уменьшить образование пятен от композиции не предпринимались.
Патент США 5017363, выданный на имя Suhonen, раскрывает хелатирующий по отношению к иону олова(II) сополимер алкилвинильного простого эфира и малеинового ангидрида или кислоты в количестве, позволяющем эффективно стабилизировать ионы олова(II). Suhonen также раскрывает, что композиции по существу не содержат диоксида кремния, растворимых фосфатов, таких как растворимые пирофосфаты (например, тетранатрийпирофосфат и тетракалийпирофосфат), и соединений, содержащих альдегидную группу, поскольку стабилизирующая функция хелатирующего по отношению к иону олова(II) полимера неэффективна в присутствии этих ингредиентов.
Патент США 5338537, выданный на имя White, Jr. et al., раскрывает использование низкомолекулярной дифосфоновой кислоты, которая используется в качестве агента связывания олова(II) для снижения склонности к образованию пятен от композиции. Несмотря на потенциальную эффективность для уменьшения образования пятен, лабораторные исследования продемонстрировали, что антибактериальная активность композиций, содержащих олово(II) в виде комплексов с низкомолекулярной дифосфоновой кислотой, очень низка. Аналогичные результаты получены для композиций с растворимыми пирофосфатными солями, в отсутствие сильного комплексообразования с цитратом, как описано выше.
На основании вышеизложенного, кажется вероятным, что одни и те же химические и биохимические сайты связывания могут принимать участие как в проявлении антибактериальной активности/активности против зубного налета, так и в способности к стабилизации фторида олова(II) и уменьшении образования пятен на зубах. Таким образом, для достижения стабилизации и/или уменьшения образования пятен на зубах может потребоваться уменьшение антибактериальной активности/активности против зубного налета. Это усложняет разработку оптимальных композиций с фторидом олова(II) для ухода за полостью рта и объясняет присутствие на рынке сегодня ограниченного числа композиций с фторидом олова(II). Для улучшения приемлемости для потребителей и их готовности к использованию композиций для ухода за полостью рта, содержащих олово(II), требуется композиция олова(II), обладающая высокой эффективностью, но имеющая низкие уровни образования пятен и других отрицательных эстетических характеристик, таких как вяжущие свойства. Кроме того, желательно, чтобы эти композиции одновременно обеспечивали эффективность в отношении уменьшения образования зубного камня и борьбы с ним.
Сущность изобретения
+2
+2
+2
+3
+2
+3
+2
+2
+2
+2
+2
Настоящее изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, содержащей источник иона олова(II), источник поливалентного катиона и агент, активный по отношению к минеральной поверхности, связывающий олово(II), причем указанные композиции обеспечивают улучшенную терапевтическую эффективность с минимальными побочными эффектами образования пятен на зубах и вяжущими свойствами. Композиции одновременно обеспечивают уменьшение образования и борьбу с наддесневым зубным камнем. Агенты, активные по отношению к минеральной поверхности, представляют собой агенты, обладающие субстантивностью к минеральным поверхностям, таким как зубы, и дополнительно обладающие хелатирующей активностью по отношению к поливалентным катионам, таким как олово (Sn), цинк (Zn), медь (Cu), алюминий (Al), железо (Fe, Fe), стронций (Sr), кальций (Ca), барий (Ва), магний (Mg) и марганец (Mn). Композиции могут также включать источник фторид-иона. Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут быть составлены как однофазные или двухфазные композиции. Настоящее изобретение также предусматривает способ эффективной доставки композиций, содержащих олово(II), обладающих минимальными побочными эффектами образования пятен на зубах или вяжущими свойствами и обеспечивающих эффективную борьбу с зубным камнем путем введения субъекту стабильной композиции средства для ухода за зубами, содержащей клинически эффективное количество фторида олова(II) и/или других солей олова(II) в комбинации с агентом, активным по отношению к минеральной поверхности, предпочтительно фосфат-, фосфонат- или карбоксисодержащим полимером, и источник поливалентного катиона.
Эти и другие особенности, аспекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из приведенного ниже детального описания.
Детальное описание изобретения
Хотя в конце описания приведена формула изобретения, которая конкретно указывает и четко заявляет изобретение, считается, что настоящее изобретение можно лучше понять из приведенного ниже описания.
Все величины процентного содержания, используемые тут, приведены по весу от композиции средства для ухода за зубами, если не указано иное. Соотношения, используемые тут, являются молярными соотношениями от композиции в целом, если не указано иное. Все измерения выполнялись при 25°С, если не указано иное.
В данном описании, "содержащий" означает, что могут быть добавлены другие стадии и другие ингредиенты, не влияющие на конечный результат. Этот термин охватывает термины "состоящий из" и "по существу состоящий из".
В используемом тут значении, слово "включать" и его варианты должны рассматриваться как неограничивающие, так что перечисление позиций перечня не исключает других подобных терминов, которые также могут быть использованы в материалах, композициях, устройствах и способах по настоящему изобретению.
В используемом тут значении, слова "предпочтительный", "предпочтительно" и варианты относятся к вариантам воплощения изобретения, обеспечивающим достижение определенных полезных эффектов в определенных обстоятельствах. Однако другие варианты воплощения также могут быть предпочтительными в таких же или в других обстоятельствах. Кроме того, перечисление одного или больше предпочтительных вариантов воплощения не подразумевает, что другие варианты воплощения не являются пригодными и не предусматривает исключения других вариантов воплощения из объема изобретения.
Композиция для ухода за полостью рта по настоящему изобретению может иметь форму зубной пасты, средства для ухода за зубами, зубного порошка, геля для местного применения в полости рта, зубного эликсира, продукта для ухода за зубными протезами, аэрозольного средства для ухода за полостью рта, пастилки, таблетки для полости рта или жевательной резинки.
Термин "средство для ухода за зубами", в используемом тут значении, означает пастообразные, гелевые или жидкие композиции, если не указано иное. Композиция средства для ухода за зубами может иметь любую желательную форму, такую как с внутренними полосками, с поверхностными полосками, многослойную, с гелем, окружающим пасту, или любые их комбинации.
Композиция для ухода за полостью рта может быть однофазной композицией для ухода за полостью рта или может быть комбинацией двух или больше композиций для ухода за полостью рта, каждая в отдельной фазе. "Одна или отдельная фаза" означает здесь, что все компоненты каждой композиции смешиваются вместе в одну смесь, которая может содержать жидкие, твердые и газообразные компоненты. Таким образом, каждая фаза может быть гомогенной или негомогенной. Композиция для ухода за полостью рта представляет собой продукт, который в обычном ходе введения не проглатывается специально с целью системного введения конкретных терапевтических агентов, а удерживается в полости рта в течение времени, достаточного для контакта с по существу всеми поверхностями зубов и/или тканей полости рта с целью проявления активности в полости рта. Термин "композиция в целом" в используемом тут значении означает всю композицию, доставляемую в полость рта, независимо от того, содержит она одну фазу или множество фаз.
Если желательна двухфазная композиция для ухода за полостью рта, каждая композиция для ухода за полостью рта будет размещаться в физически отдельной секции дозирующего устройства и дозироваться параллельно. Термин "дозирующее устройство", в используемом тут значении, означает любой насос, тюбик или контейнер, пригодный для дозирования зубной пасты.
Термин "орально приемлемый носитель", в используемом тут значении, включает безопасные и эффективные материалы для использования в композициях по настоящему изобретению. Такие материалы представляют собой обычные добавки для композиций для ухода за полостью рта, включая, без ограничения, источники фторид-иона, антикалькулезные агенты или агенты против зубного камня, буферы, абразивы, такие как диоксид кремния, отбеливающие агенты, такие как источники пероксидов, бикарбонатные соли щелочных металлов, загустители, увлажнители, воду, поверхностно-активные вещества, диоксид титана, систему ароматизатора, подсластители, ксилит, красящие агенты и их смеси.
В данном описании термины "твердые отложения" и "зубной камень" используются взаемозаменяемо и относятся к минерализованным биопленкам зубного налета.
Термин "олово(II)" в используемом тут значении используется для обозначения олова(II), присутствующего в средстве за ухода за зубами или другом продукте для ухода за полостью рта и поступающего из источника, такого как соли олова(II), включая фторид олова(II). Он может относится к ионам олова(II), источником которых является соль олова(II), отличная от фторида олова(II), добавленная с целью стабилизации.
Активные и другие ингредиенты, пригодные для использования в данном изобретении, могут быть классифицированы или описаны тут по их косметическому и/или терапевтическому эффекту или по их предполагаемому механизму действия или функции. Однако следует понимать, что активные и другие ингредиенты, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут, в некоторых случаях, обеспечивать больше одного косметического и/или терапевтического эффекта или функции или действовать по более чем одному механизму. Таким образом, классификация проводится тут для удобства и не должна ограничивать ингредиент конкретно указанным применением или перечисленными применениями.
Настоящее изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, содержащей источник иона олова(II), источник поливалентных катионов, отличных от олова(II), и агент, активный по отношению к минеральной поверхности, обладающий хелатирующей активностью по отношению к олову(II) и поливалентным катионам, причем указанные композиции обеспечивают улучшенную терапевтическую эффективность олова(II) с минимальными побочными эффектами образования пятен на зубах и вяжущими свойствами. "Терапевтическая эффективность олова(II)" в данном описании включает антимикробные эффекты, борьбу с неприятным запахом изо рта, борьбу с ростом и метаболизмом зубного налета, уменьшение гингивита, замедление развития болезней периодонта и уменьшение дентинной гиперчувствительности. Композиции предпочтительно включают источник фторида, который может быть фторидом олова(II), другими фторидными солями или их комбинациями. Композиции одновременно обеспечивают уменьшение образования и борьбу с наддесневым зубным камнем. Уменьшение образования пятен на зубах и вяжущих свойств также могут быть усилены соответствующими сопутствующими компонентами композиции, включая использование пригодных полоксамерных ингредиентов.
Агент, активный по отношению к минеральной поверхности (MSA), является предпочтительно полимерным, в частности, анионными полимерами, такими как полифосфат со средней длиной цепи примерно 4 или больше, полифосфонат или другие фосфат- или фосфонат- или карбоксисодержащие полимеры. Рядовой специалист в данной области в состоянии предположить, что полимерный связывающий агент, такой как полифосфат со средней длиной цепи примерно 4 или больше, будет вести себя аналогично пирофосфату или триполифосфату в системах средств для ухода за зубами, содержащих олово(II). Было обнаружено, что химическое связывание или хелатирование олова(II) с использованием пирофосфата, дифосфоната или триполифосфата для предотвращения образования пятен, также приводит к неприемлемой потере терапевтического потенциала. Однако неожиданный результат наблюдается для более длинноцепочечных полифосфатов и других фосфат- или фосфонатсодержащих полимеров, поскольку они способны уменьшать побочные эффекты образования пятен на зубах и вяжущие свойства композиции без значительного снижения эффективности олова(II). Действительно, было обнаружено, что включение этих полимерных MSA в композиции для ухода за полостью рта, содержащие соли олова(II), такие как фторид олова(II), обеспечивает значительную терапевтическую эффективность с пониженными уровнями образования пятен и вяжущими свойствами, при одновременном обеспечении уменьшения наддесневого зубного камня по сравнению с композициями известного уровня техники, содержащими один фторид олова(II) или фторид олова(II) со стабилизирующими агентами, такими как цитрат.
Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут быть составлены в виде однофазных или двухфазных композиций. Один вариант воплощения настоящего изобретения предусматривает двухфазную композицию для ухода за полостью рта, содержащую первую композицию, содержащую источник иона олова(II) и источник поливалентных ионов металлов, отличных от олова(II), предпочтительно, цинка, и вторую композицию, содержащую MSA. MSA в данном варианте воплощения может быть линейным полифосфатом со средней длиной цепи примерно 4 или больше. Композиция, содержащая полифосфат, будет предпочтительно иметь ограниченное водосодержание, составляющее до примерно 20%, для минимизации гидролиза полифосфата.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения относится к однофазной композиции для ухода за полостью рта, содержащей источник иона олова(II), источник поливалентных ионов металлов, отличных от олова(II) и MSA, такой как линейный полифосфат со средней длиной цепи примерно 4 или больше. Однофазная композиция составляется таким образом, чтобы линейный полифосфат был стабилизирован против гидролитического разложения.
Настоящее изобретение также относится к однофазным или двухфазным композициям, содержащим источник иона олова(II), источник поливалентных ионов металлов, отличных от олова(II), и анионный полимер с молекулярным весом (MW) 500 или больше, содержащий одну из или комбинации фосфонатных, дифосфонатных и карбоксильных функциональностей.
Изобретение также предусматривает способ эффективной доставки композиций, содержащих олово(II), с минимальными побочными эффектами образования пятен на зубах или вяжущими свойствами и с эффективной борьбой с зубным камнем путем введения субъекту стабильной композиции средства для ухода за зубами, содержащей клинически эффективное количество фторида олова(II) и/или других солей олова(II) в комбинации с источником поливалентных ионов металлов, отличных от олова(II), и активным по отношению к минеральным поверхностностям и хелатирующим агентом, таким как фосфат- или фосфонатсодержащий полимер. Один способ доставки такой усовершенствованной композиции олова(II) для ухода за полостью рта включает применение средства для ухода за зубами, включающего две композиции средств для ухода за зубами, которые размещены в физически разделенных секциях. Другой способ включает введение субъекту стабильной однофазной композиции средства для ухода за зубами. Один вариант воплощения стабильной однофазной композиции включает полифосфат или другой фосфат- или фосфонатсодержащий анионный полимер, фторид олова(II) в качестве источника иона олова(II), источник иона цинка, где композиция может иметь низкое общее водосодержание, в зависимости от требований к стабильности.
Предпочтительный способ доставки усовершенствованных содержащих олово(II) композиций по настоящему изобретению предусматривает применение средства для ухода за зубами, включающего две композиции средств для ухода за зубами, которые размещены в физически разделенных секциях. Физическое разделение обеспечивает достаточную стабилизацию каждой фазы средства для ухода за зубами и ее ингредиентов. После объединения при использовании, химические взаимодействия олова(II) (из фторида олова(II) и/или другой соли олова(II)) из одной фазы средства для ухода за зубами с MSA из отдельной фазы средства для ухода за зубами позволяют обеспечить надлежащую доставку обоих ингредиентов, тем самым создавая полную терапевтическую активность вместе с обеспечением значительной эффективности уменьшения образования зубного камня и со значительным снижением нежелательных побочных эффектов образования пятен на зубах и вяжущих свойств. Первая композиция средства для ухода за зубами будет включать источник ионов олова(II), в то время как вторая композиция средства для ухода за зубами предпочтительно содержит полифосфат или другой анионный полимер или сополимер, содержащий фосфатные, фосфонатные, карбоксильные группы или их смеси. Источник поливалентных катионов, отличных от олова(II), может быть включен в любую из первой и второй композиций или в обе, в зависимости от взаимодействия с другими компонентами.
Существенные и опциональные компоненты композиций по настоящему изобретению описаны в следующих абзацах.
Источники иона олова(II)
-1
Настоящее изобретение включает источник иона олова(II) в качестве одного из существенных компонентов. Ионы олова(II) образуются из фторида олова(II) и/или другой соли олова(II), добавленной в композицию для ухода за полостью рта. Было обнаружено, что фторид олова(II) помогает уменьшению кариеса, гингивита, зубного налета и чувствительности и улучшает дыхание. Олово(II), присутствующее в композиции для ухода за полостью рта, будет обеспечивать эффективность для субъекта, использующего композицию. Другие соли олова(II) включают хлорид олова(II) дигидрат, ацетат олова(II), глюконат олова(II), оксалат олова(II), сульфат олова(II), лактат олова(II) и тартрат олова(II). Предпочтительными источниками иона олова(II) являются фторид олова(II) и хлорид олова(II) дигидрат. Объединенные соли олова(II) будут присутствовать в количестве от примерно 0,05% до примерно 11%, от веса композиции в целом. Предпочтительно, соли олова(II) присутствуют в количестве от примерно 0,1 до примерно 7%, более предпочтительно от примерно 0,4% до примерно 3%. Композиции типично включают уровни олова(II), создаваемые фторидом олова(II) и другими солями олова(II), в интервале от примерно 3000 ppm (млн) до примерно 15000 ppm ионов олова(II) в композиции в целом.
Средства для ухода за зубами, содержащие соли олова(II), особенно фторид олова(II) и хлорид олова(II), описаны в патенте США 5004597, на имя Majeti et al. Другие описания солей олова(II) приведены в патенте США 5578293, выданном на имя Prencipe et al., и в патенте США 5281410, выданном на имя Lukacovic et al. В дополнение к источнику иона олова(II), могут быть включены другие ингредиенты, необходимые для стабилизации олова(II), такие как ингредиенты, описанные в Majeti et al. и Prencipe et al.
Агент, активный по отношению к минеральным поверхностностям (MSA)
Настоящее изобретение включает агент, активный по отношению к минеральным поверхностностям (MSA), который обладает субстантивностью к зубам и также обладает хелатирующей или связывающей активностью по отношению к олову(II) и другим поливалентным катионам. Сокращение "MSA" в данном описании обозначает такие агенты. Дескриптор "минеральный" указывает, что поверхностная активность или субстантивность поверхностно-активного агента проявляется по отношению к минеральным поверхностям, таким как минералы на основе фосфата кальция или зубы. Предпочтительные MSA являются полимерными, в частности, полимерами, содержащими анионные группы, выбранные из фосфатных, фосфонатных, карбоксильных и их смесей. Такие анионные функциональности обеспечивают способность этих агентов к взаимодействию с катионными или положительно заряженными фрагментами.
2
Эти агенты обладают способностью к связыванию олова(II), в частности, путем хелатирования иона олова(II), о чем свидетельствует высвобождение ионного фторида из фторида олова(II) (SnF) и выделение увеличенного количества ионной формы фторида при связывании олова(II). Эффективные агенты также проявляют реакционную способность по отношению к поверхностям минералов на основе фосфата кальция, и потому предполагается, что они будут замедлять образование зубного камня или твердых отложений. Агенты также могут обеспечивать эффекты борьбы с образованием пятен, кондиционирования поверхности и борьбы с эрозией. Идеально, эти агенты будут связывать олово(II), но все же позволят объединенной смеси обеспечивать желательные эффекты борьбы с зубным камнем, образованием пятен и кондиционирования поверхности, без отрицательного эффекта на эффективность фторида олова(II) при борьбе с кариесом зубов, неприятным запахом изо рта и болезнями периодонта, включая гингивит.
Связывание или хелатирование олова(II) MSA обеспечивает средства стабилизации олова(II), особенно в водной среде, где олово(II) может образовывать соединения олова(IV) или может выпадать в осадок из раствора, тем самым уменьшая количество доступных ионов олова(II) и, следовательно, эффективность композиции. Например, в патенте США 5017363, на имя Suhonen, сообщалось, что композиции с фторидом олова(II) стабилизируются сополимером простого алкилвинилового эфира и малеинового ангидрида или кислоты. Сообщается, что сополимеры обладают способностью к образованию хелатов с ионом олова(II), которые являются достаточно прочными для предотвращения окисления олова(II) или осаждения из раствора.
В дополнение к связыванию или хелатированию олова(II), предпочтительные полимерные MSA будут иметь сильное сродство к поверхностям эмали и будут осаждаться в виде полимерного слоя или покрытия на поверхности эмали и обеспечивать желательные эффекты защиты поверхности и кондиционирования. Пригодными примерами таких полимеров являются полиэлектролиты, такие как конденсированные фосфорилированные полимеры; полифосфонаты; сополимеры фосфат- или фосфонатсодержащих мономеров или полимеров с другими мономерами, такими как этиленненасыщенные мономеры и аминокислоты, или с другими полимерами, такими как белки, полипептиды, полисахариды, поли(акрилат), поли(акриламид), поли(метакрилат), поли(этакрилат), поли(гидроксиалкилметакрилат), поли(виниловый спирт), поли(малеиновый ангидрид), поли(малеат)поли(амид), поли(этиленамин), поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(винилацетат) и поли(винилбензилхлорид); поликарбоксилаты и карбокси-замещенные полимеры; и их смеси. Пригодные полимерные агенты, активные по отношению к минеральной поверхности, включают карбоксизамещенные спиртовые полимеры, описанные в патентах США 5292501; 5213789, 5093170; 5009882; и 4939284; все на имя Degenhardt et al.; дифосфонат-дериватизованные полимеры в патенте США 5011913, на имя Benedict et al.; и синтетические анионные полимеры, включая полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового эфира (например, Gantrez), как описано, например, в патенте США 4627977, на имя Gaffar et al. Предпочтительным полимером является модифицированная дифосфонатом полиакриловая кислота. Полимеры, обладающие активностью, имеют достаточную способность к связыванию с поверхностью для десорбции белков пелликулы и фиксации на поверхностях эмали. Для поверхностей зубов, полимеры с фосфатными или фосфонатными функциями на концах или в боковых цепях могут все быть предпочтительными, хотя другие полимеры, способные связываться с минералами, могут оказаться эффективными в зависимости от адсорбционного сродства.
Дополнительные примеры пригодных фосфонатов, содержащих полимерные MSA, включают геминальные дифосфонатные полимеры, раскрытые как антикалькулезные агенты в US 4877603, на имя Degenhardt et al.; сополимеры, содержащие фосфонатную группу, раскрытые в US 4749758, на имя Dursch et al., и в GB 1290724 (оба переданы Hoechst) как пригодные для использования в композициях моющих и чистящих средств; и сополимеры и сотеломеры, раскрытые как пригодные для применения, включая ингибирование накипи и коррозии, покрытия, клеи и ионообменные смолы, в US 5980776, на имя Zakikhani et al., и в US 6071434, на имя Davis et al. Предпочтительные полимеры включают водорастворимые сополимеры винилфосфоновой кислоты и акриловой кислоты и ее солей, раскрытые в GB 1290724, где сополимеры содержат от примерно 10% до примерно 90% мас. винилфосфоновой кислоты и от примерно 90% до примерно 10% мас. акриловой кислоты, более конкретно, где сополимеры имеют весовое соотношение винилфосфоновой кислоты к акриловой кислоте, составляющее 70% винилфосфоновой кислоты к 30% акриловой кислоты; 50% винилфосфоновой кислоты к 50% акриловой кислоты; или 30% винилфосфоновой кислоты к 70% акриловой кислоты. Другие предпочтительные полимеры включают водорастворимые полимеры, раскрытые Zakikhani and Davis, полученные путем сополимеризации дифосфонатных или полифосфонатных мономеров, имеющих одну или больше ненасыщенных С=С связей (например, винилиден-1,1-дифосфоновая кислота и 2-(гидроксифосфинил)этилиден-1,1-дифосфоновая кислота), с по меньшей мере одним дополнительным соединением, имеющим ненасыщенные С=С связи (например, акрилатные и метакрилатные мономеры), такие как имеющие следующую структуру:
1. Сополимер акриловой кислоты и 2-(гидроксифосфинил)этилиден-1,1-дифосфоновой кислоты, имеющий структуру:
2. Сополимер акриловой кислоты и винилдифосфоновой кислоты, имеющий структуру:
Пригодные полимеры включают дифосфонат/акрилатные полимеры, поставляемые фирмой Rhodia под маркой ITC 1087 (средний молекулярный вес 3000-60000) и Polymer 1154 (средний молекулярный вес 6000-55000).
Предпочтительные MSA будут стабильными с другими компонентами композиции, такими как ионный фторид, и не будут гидролизоваться в композициях с высоким водосодержанием, тем самым позволяя получать простые композиции однофазных средств для ухода за зубами или зубных эликсиров. Если MSA не обладают такими свойствами стабильности, одним из вариантов является приготовление двухфазной композиции с MSA, физически отделенными от несовместимого компонента(ов).
Предпочтительным полимерным MSA является полифосфат. Обычно подразумевается, что полифосфат состоит из двух или больше молекул фосфата, расположенных преимущественно с линейной конфигурацией, хотя может присутствовать некоторое количество циклических производных. Особенно эффективными являются полифосфаты со средней длиной цепи примерно четыре или больше фосфатных групп, так что поверхностная адсорбция в эффективных концентрациях дает достаточное количество несвязанных фосфатных функций, которые увеличивают анионный поверхностный заряд, а также усиливают гидрофильный характер поверхности. Пирофосфаты и триполифосфаты обсуждаются отдельно в разделе дополнительных антикалькулезных агентов. Более длинноцепочечные полифосфатные соли включают, в числе прочего, тетраполифосфат и гексаметафосфат. Полифосфаты крупнее тетраполифосфата обычно имеют вид аморфных стеклообразных материалов. Примерами пригодных полифосфатов являются линейные "стеклообразные" полифосфаты, имеющие формулу:
где Х обозначает натрий, калий или аммоний и n в среднем составляет от примерно 6 до примерно 125. Предпочтительными являются полифосфаты производства фирмы FMC Corporation, коммерчески известные как Sodaphos (n=6), Hexaphos (n=13) и Glass H (n=21). Наиболее предпочтительным полифосфатом является Glass H. Эти полифосфаты могут быть использованы сами или в комбинации.
Известно, что полифосфаты со средней длиной цепи более примерно 4 будут реагировать с ионным фторидом в композициях для ухода за полостью рта при температуре окружающей среды с образованием монофторфосфатных ионов, в дополнение к изменению рН композиций. Эта реакция ухудшает эффективность композиции для ухода за полостью рта и ее способность обеспечивать поступление стабильного ионного фторида и полифосфата к поверхностям полости рта. Также известно, что полифосфаты подвергаются гидролизу. Таким образом, составление композиций с такими полифосфатами сталкивается с определенными проблемами. Одним из способов стабилизации полифосфата против гидролиза и/или взаимодействия с несовместимыми ингредиентами заключается в снижении общего водосодержания композиций средств для ухода за зубами. Патент США 5939052, выданный на имя White, Jr. et al., далее описывает полифосфаты. Источники фосфатов также описаны более подробно в Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, Volume 18, Wiley-Interscience Publishers (1996).
Для композиций, содержащих конденсированный полифосфат, имеющий в среднем 21 фосфатное повторяющееся звено, было найдено, что идеальное соотношение общего числа молей фосфатного аниона к общему числу молей иона олова(II) соответствует молярному отношению фосфатного аниона к иону олова(II) от примерно 0,2:1 до примерно 5:1, предпочтительно, от примерно 0,5:1 до примерно 3:1, более предпочтительно, от примерно 0,6:1 до примерно 2:1, и наиболее предпочтительно, от примерно 0,7:1 до примерно 1:1.
Другие полифосфорилированные соединения могут быть использованы как MSA/хелатирующий агент в дополнение к или вместо полифосфата, в частности, полифосфорилированные соединения инозита, такие как фитиновая кислота, миоинозитпентакис(дигидрогенфосфат); миоинозиттетракис(дигидрогенфосфат), миоинозиттрикис(дигидрогенфосфат) и их соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония. Предпочтительными по настоящему изобретению являются фитиновая кислота, также известная как миоинозит-1,2,3,4,5,6-гексакис(дигидрогенфосфат) или инозитгексафосфорная кислота и ее соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония. В данном описании, термин "фитат" включает фитиновую кислоту и ее соли, а также другие полифосфорилированные соединения инозита.
Другими неполимерными MSA, которые могут быть использованы, являются хелатирующие материалы, предложенные в литературе для замедления образования зубного камня и удаления зубного камня после его образования. Химический подход к ингибированию зубного камня в общем предусматривает хелатирование иона кальция и/или ингибирование роста кристаллов, что предотвращает образование зубного камня и/или разрушает сформировавшийся зубной камень путем удаления кальция. Эти химические хелатирующие агенты описаны более подробно ниже в разделе Антикалькулезные агенты.
Требуемым количеством MSA является количество, эффективно связывающее олово(II), обеспечивающее достаточную антимикробную активность, уменьшающее образование пятен на зубах и вяжущие свойства композиции и способное уменьшать образование зубного камня. Эффективное количество MSA будет типично составлять от примерно 0,05% до примерно 35%, предпочтительно, от примерно 1% до примерно 30%, более предпочтительно, от примерно 5% до примерно 25%, и наиболее предпочтительно, от примерно 6% до примерно 20%, от общего веса композиции для ухода за полостью рта.
В дополнение к эффективному связыванию ионов олова(II), некоторые MSA/хелатирующие агенты были найдены пригодными для использования в качестве солюбилизирующих агентов для нерастворимых компонентов композиции. Например, было обнаружено, что полифосфат Glass H солюбилизирует нерастворимые соли олова(II), а также оксиды и гидроксиды олова(II).
Источник поливалентного катиона
+2
+2
+3
+2
+3
+2
+2
+2
+2
+2
Композиции по настоящему изобретению предпочтительно включают источник поливалентных катионов, отличных от олова(II), включая неорганические ионы, такие как цинк (Zn), медь (Cu), алюминий (Al), железо (Fe, Fe), стронций (Sr), кальций (Са), барий (Ва), магний (Mg) и марганец (Mn). Такие поливалентные катионы конкурируют с оловом(II) за MSA/хелатирующий агент, включенный в композиции для стабилизации олова(II) путем связывания или хелатирования. Было обнаружено, что хотя хелатирование является эффективным для стабилизации олова(II), такие химически стабилизированные ионы олова(II) могут иметь очень ограниченную биодоступность и, таким образом, пониженную терапевтическую эффективность. Благодаря присутствию конкурирующих катионов в одной системе с оловом(II) удается избежать чрезмерной стабилизации олова(II) хелатирующим агентом, что приводит к доступности олова(II) при обмене с конкурирующим катионом(ами). Включение второго поливалентного катиона, таким образом, позволяет использовать хелатирующие агенты, такие как низкомолекулярные дифосфонаты, пирофосфаты и триполифосфаты, способные хелатировать олово(II), но имеющие тенденцию к снижению терапевтической эффективности олова(II).
Источник поливалентного катиона типично присутствует в количестве, достаточном для создания молярного соотношения поливалентного катиона к олову(II), равному предпочтительно 1:1 или больше. Это обеспечивает достаточную концентрацию другого поливалентного катиона, конкурирующего с оловом(II) за MSA. Уровень других поливалентных катионов, конечно, также зависит от вторичных соображений, таких как эстетические характеристики и стабильность композиций, и может быть ниже предпочтительного соотношения, равного 1:1. Предпочтительными поливалентными катионами являются неорганические катионы, образующиеся из таких солей, как нитрат, хлорид, фторид, фосфат, пирофосфат, полифосфат, сульфат, карбонат, цитрат, лактат и оксалат, или из оксидов или гидроксидов. Источник поливалентного катиона может быть водорастворимым, малорастворимым или нерастворимым.
В предпочтительном варианте воплощения, композиция содержит фторид олова(II) в качестве источника олова(II), соль цинка в качестве источника ионов цинка и полифосфат в качестве MSA/хелатирующего агента. Композиция может быть составлена в виде однофазного продукта или двухфазного продукта с фторидом олова(II) и солью цинка в первой композиции и полифосфатным MSA во второй композиции. В другом варианте воплощения двухфазной композиции, вторая композиция содержит сополимер малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового эфира (Gantrez) в качестве MSA. В этих вариантах воплощения, предпочтительное молярное соотношение ионов цинка к ионам олова(II) меняется от примерно 0,5:1 до примерно 5:1.
В другом варианте воплощения, композиция, которая может быть однофазной или двухфазной, содержит соль кальция в качестве источника ионов кальция, фторид олова(II) в качестве источника олова(II) и фторида и, в качестве MSA, полифосфат, сополимер малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового эфира или их смеси. Двухфазная композиция содержит фторид олова(II) в первой композиции и хлорид кальция и MSA во второй композиции.
Орально приемлемые материалы-носители
При приготовлении композиций по настоящему изобретению желательно добавлять в композиции один или больше материалов-носителей или эксципиентов. Такие материалы хорошо известны специалистам и могут быть легко выбраны специалистом в данной области на основании физических, эстетических и функциональных свойств, желательных для изготавливаемых композиций. Эти носители могут быть включены в количествах типично от примерно 50% до примерно 99%, предпочтительно, от примерно 70% до примерно 98%, и более предпочтительно, от примерно 90% до примерно 95%, от веса композиции для ухода за полостью рта. Примеры таких опциональных носителей описаны в следующих абзацах.
Общее водосодержание
Вода, используемая для изготовления коммерчески пригодных композиций для ухода за полостью рта, должна предпочтительно иметь низое содержание ионов и не содержать органических примесей. В композиции для ухода за полостью рта вода может составлять от 0% до примерно 95%, предпочтительно, от примерно 5% до примерно 50%, от веса композиции по настоящему изобретению. Это водосодержание может присутствовать в однофазной композиции для ухода за полостью рта или может быть суммарным общим водосодержанием двухфазной композиции для ухода за полостью рта. Если композиция для ухода за полостью рта содержит полифосфат со средней длиной цепи примерно 4 или больше, композиция или фаза, содержащая полифосфат, будет иметь более низкое содержание воды, обычно до примерно 20% общей воды. Предпочтительно, общее водосодержание составляет от примерно 2% до примерно 20%, более предпочтительно, от примерно 4% до примерно 15%, и наиболее предпочтительно, от примерно 5% до примерно 12% от веса композиции для ухода за полостью рта. Количество воды включает свободную воду, которая добавляется в композицию, плюс воду, которая вносится с другими материалами, такими как сорбит, диоксид кремния, растворы поверхностно-активных веществ, и/или растворы красителей.
Буферный агент
Композиции по настоящему изобретению могут содержать буферный агент. Буферные агенты, в используемом тут значении, относятся к агентам, которые могут быть использованы для регулирования рН композиций в интервале значений от примерно рН 3,0 до примерно рН 10. Фаза композиции для ухода за полостью рта, содержащая олово(II), будет типично иметь рН суспензии от примерно 3,0 до примерно 7,0, предпочтительно, от примерно 3,25 до примерно 6,0, более предпочтительно, от примерно 3,5 до примерно 5,5. Фаза, содержащая MSA/хелатирующий агент, будет типично иметь рН суспензии от примерно 4,0 до примерно 10, предпочтительно, от примерно 4,5 до примерно 8, и более предпочтительно, от примерно 5,0 до примерно 7,0. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая как олово(II) и MSA/хелатирующий агент в одной фазе, будет типично иметь рН от примерно 4 до примерно 7, предпочтительно, от примерно 4,5 до примерно 6,5, и более предпочтительно, от примерно 5 до примерно 6.
Пригодные буферные агенты включают гидроксиды щелочных металлов, карбонаты, сесквикарбонаты, бораты, силикаты, фосфаты, имидазол и их смеси. Конкретные буферные агенты включают мононатрийфосфат, тринатрийфосфат, бензоат натрия, бензойную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонатные соли щелочных металлов, карбонат натрия, имидазол, пирофосфатные соли, лимонную кислота и цитрат натрия.
Предпочтительными буферами будут те, которые позволяют контролировать рН в требуемом диапазоне без комплексообразования с ионами олова(II). Предпочтительные буферные агенты включают уксусную кислоту, ацетат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, бензойную кислоту и бензоат натрия. Буферные агенты используются в количествах от примерно 0,1% до примерно 30%, предпочтительно, от примерно 1% до примерно 10%, и более предпочтительно, от примерно 1,5% до примерно 3% от веса композиции по настоящему изобретению.
Источники фторид-иона
Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению будут опционально включать растворимый источник фторида, способный выделять биодоступные и эффективные фторид-ионы. Растворимые источники фторид-иона включают фторид натрия, фторид олова(II), фторид индия, аминфторид и монофторфосфат натрия. Фторид олова(II) является предпочтительным растворимым источником фторида. Этот ингредиент может служить как источником олова(II), так и источником фторида. Norris et al., патент США 2946725, выданный 26 июля 1960 г., и Widder et al., патент США 3678154, выданный 18 июля 1972 г., раскрывают такие источники фторида, а также другие.
-1
Композиции по настоящему изобретению могут содержать растворимый источник фторид-иона, способный обеспечивать от примерно 50 ppm (млн) до примерно 3500 ppm, и предпочтительно, от примерно 500 ppm до примерно 3000 ppm свободных фторид-ионов. Для доставки желательного количества фторид-ионов источники фторид-иона могут присутствовать в композиции для ухода за полостью рта в количестве от примерно 0,1% до примерно 5%, предпочтительно, от примерно 0,2% до примерно 1%, и более предпочтительно, от примерно 0,3% до примерно 0,6%, от общего веса композиции, доставляемой в полость рта.
Антикалькулезный агент
Материалы, известные как эффективно уменьшающие отложение минеральных веществ, связанное с образованием зубного камня, также могут быть использованы тут в качестве MSA/хелатирующего агента или стабилизатора для олова(II). Хелатирующие агенты способны образовывать комплексы с кальцием, присутствующим в клеточных мембранах бактерий, и могут также разрушать зубной налет путем удаления кальция из кальциевых мостиков, помогающих удерживать эту биомассу в цельном состоянии. Однако нежелательно использовать хелатирующий агент, обладающий слишком высоким сродством к кальцию, поскольку это может привести к деминерализации зубов, что противоречит целям и идее настоящего изобретения. Пригодные хелатирующие агенты будут обычно иметь константу связывания кальция примерно от 10 до 10 для обеспечения улучшенной очистки с уменьшенным образованием зубного налета и зубного камня. Хелатирующие агенты также имеют способность к образованию комплексов с ионами металлов и, таким образом, могут быть использованы для стабилизации олова(II).
2
2
2
7
4
2
7
4
2
7
Такие хелатирующие агенты, полезные благодаря их антикалькулезной активности, включают пирофосфаты, триполифосфаты и дифосфонаты, такие как EHDP и АНР. Пирофосфатные соли, пригодные для использования в качестве источника пирофосфатного иона в композициях по настоящему изобретению, включают двузамещенные пирофосфатные соли щелочных металлов, тетразамещенные пирофосфатные соли щелочных металлов и их смеси. Динатрийдигидропирофосфат (NaHPO), тетранатрийпирофосфат (NaPO) и тетракалийпирофосфат (KPO) в их негидратированных, а также гидратированных формах, являются предпочтительными материалами. В композициях по настоящему изобретению, пирофосфатная соль может присутствовать одним из трех способов: преимущественно растворенным, преимущественно нерастворенным или смесь растворенного и нерастворенного пирофосфата.
Композиции, содержащие преимущественно растворенный пирофосфат, относятся к композициям, в которых по меньшей мере один источник пирофосфат-иона присутствует в количестве, достаточном для обеспечения по меньшей мере примерно 1,0% свободных пирофосфатных ионов. Количество свободных пирофосфатных ионов может составлять от примерно 1% до примерно 15%, от примерно 1,5% до примерно 10%, в одном варианте воплощения, и от примерно 2% до примерно 6% в другом варианте воплощения. Свободные пирофосфатные ионы могут присутствовать в различных протонированных состояниях, в зависимости от рН композиций.
Композиции, содержащие преимущественно нерастворенный пирофосфат, относятся к композициям, содержащим не более примерно 20% от общего количества пирофосфатной соли в растворенном в композиции виде, предпочтительно, менее примерно 10% от общего количества пирофосфата в растворенном в композиции виде. Тетранатрийпирофосфатная соль является предпочтительной пирофосфатной солью в этих композициях. Тетранатрийпирофосфат может быть безводной формой соли или декагидратной формой или любыми другими материалами, стабильными в твердой форме в композициях средств для ухода за зубами. Соль имеет форму твердых частиц, которые могут находиться в кристаллическом и/или аморфном состоянии, причем размер частиц соли предпочтительно является достаточно малым для обеспечения эстетической приемлемости и хорошей растворимости при использовании. Количество пирофосфатной соли, пригодное при изготовлении этих композиций, является любым количеством, эффективным для борьбы с зубным камнем, обычно от примерно 1,5% до примерно 15%, предпочтительно, от примерно 2% до примерно 10%, и наиболее предпочтительно, от примерно 3% до примерно 8%, от веса композиции средства для ухода за зубами.
Композиции могут также включать смесь растворенных и нерастворенных пирофосфатных солей. Могут быть использованы любые из вышеупомянутых пирофосфатных солей.
Пирофосфатные соли описаны более подробно в Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).
Другие примеры хелатирующих агентов, используемых в качестве антикалькулезного агента, включают этилендиаминтетрауксусную кислоту, нитрилотриуксусную кислоту и родственные соединения, раскрытые в патенте Великобритании 490384, 15 февраля 1937 г.; полифосфонаты в патенте США №3678154, 18 июля 1972 г., на имя Widder et al., патент США №5338537, выданный 16 августа 1994 г., на имя White, Jr., и патент США №5451401 выданный 19 сентября 1995 г., на имя Zerby et al.; карбонилдифосфонаты в патенте США №3737533, 5 июня 1973 г., на имя Francis; комбинацию цинк-полимер, полученную путем проведения реакции или взаимодействия соединения цинка с анионным полимером, содержащим радикалы карбоновой, сульфоновой и/или фосфоновой кислоты, в патенте США №4138477, выданном 6 февраля 1979 г., на имя Gaffar; винную кислоту в патентах США №5849271 выданном 15 декабря 1998 г., и 5622689, выданном 22 апреля 1997 г., оба на имя Lukacovic; кислотную или солевую форму тартрата моносукцината, тартрата дисукцината и их смеси в патенте США №5015467, выданном 14 мая 1991 г., на имя Smitherman; полимер или сополимер акриловой кислоты в патенте США №4847070, 11 июля 1989 г., на имя Pyrz et al., и в патенте США №4661341, 28 апреля 1987 г., на имя Benedict et al.; альгинат натрия в патенте США №4775525, выданном 4 октября 1988 г., на имя Pera; поливинилпирролидон в GB 741315, опубликованном 30 ноября 1955 г., WO 99/12517, опубликованном 18 марта 1999 г., и патенте США №5538714, выданном 23 июля 1996 г., на имя Pink et al.; и сополимеры винилпирролидона с карбоксилатами в патенте США №5670138, выданном 23 сентября 1997 г., на имя Venema et al., и в публикации JP №2000-0633250, на имя Lion Corporation, опубликованной 29 февраля 2000 г. Другие хелатирующие агенты, которые могут быть использованы в качестве антикалькулезных агентов, включают глюконовую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры включают глюконат и цитрат натрия или калия; комбинацию лимонной кислоты/цитрата щелочного металла; цитрат цинка тригидрат; динатрийтартрат; дикалийтартрат; тартрат натрия-калия; кислый тартрат натрия; кислый тартрат калия. Количество таких хелатирующих агентов, пригодное для использования по настоящему изобретению, составляет от примерно 0,1% до примерно 2,5%, предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 2,5%, и более предпочтительно, от примерно 1,0% до примерно 2,5%.
Еще одними антикалькулезными агентами, пригодными для использования по настоящему изобретению, являются полимерные поликарбоксилаты, раскрытые в патенте США 4138477, 6 февраля 1979 г., и патенте США 4183914, 15 января 1980 г., на имя Gaffar et al., и включают сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным мономером, таким как метилвиниловый эфир (метоксиэтилен), стирол, изобутилен или этилвиниловый эфир. Такие материалы хорошо известны специалистам и используются в форме свободных кислот или частично или предпочтительно полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и, предпочтительно, натрия) или аммония. Примерами являются сополимеры малеинового ангидрида с метилвиниловым эфиром в соотношении от 1:4 до 4:1, имеющие молекулярный вес (M.W.) от примерно 30000 до примерно 1000000. Эти сополимеры доступны, например, под названием Gantrez AN 139 (M.W. 500000), AN 119 (M.W. 250000) и S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 70000), от фирмы GAF Chemicals Corporation.
Другие пригодные полимерные поликарбоксилаты включают 1:1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, последний из которых доступен, например, под названиями Monsanto EMA No. 1103, M.W. 10000 и ЕМА Grade 61, и 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.
Абразивные полировальные материалы
Абразивные полировальные материал также могут быть включены в композиции для ухода за полостью рта. Абразивным полировальным материалом, пригодным для использования в композициях по настоящему изобретению, может быть любой материал, не вызывающий чрезмерного истирания дентина. Дополнительно, абразивный полировальный материал должен быть введен в композиции для ухода за полостью рта таким образом, чтобы он не ухудшал стабильность олова(II) или фторида. Например, в двухфазной композиции для ухода за полостью рта абразивный полировальный материал предпочтительно находится в отдельной фазе от источника фторид-иона и источника иона олова(II).
Типичные абразивные полировальные материалы включают диоксиды кремния, включая гели и преципитаты; оксиды алюминия; фосфаты, включая ортофосфаты, полиметафосфаты и пирофосфаты; и их смеси. Конкретные примеры включают дикальцийортофосфат дигидрат, пирофосфат кальция, трикальцийфосфат, полиметафосфат кальция, нерастворимый полиметафосфат натрия, гидратированный оксид алюминия, бета-пирофосфат кальция, карбонат кальция и смолистые абразивные материалы, такие как дисперсные продукты конденсации мочевины и формальдегида, и другие, такие как раскрытые Cooley et al. в патенте США 3070510, выданном 25 декабря 1962 г. Также могут быть использованы смеси абразивов. Если композиция для ухода за полостью рта или конкретная фаза включают полифосфат со средней длиной цепи примерно 4 или больше, то кальцийсодержащие абразивы и оксид алюминия не являются предпочтительными абразивами. Наиболее предпочтительным абразивом является диоксид кремния.
Абразивы для зубов на основе диоксида кремния различных типов являются предпочтительными благодаря их уникальным эффектам исключительно хорошей очистки зубов и полировальным свойствам без чрезмерного стирания зубной эмали или дентина. Абразивные полировальные материалы на основе диоксида кремния по настоящему изобретению, а также другие абразивы, обычно имеют средний размер частиц в интервале от примерно 0,1 до примерно 30 микрон, и предпочтительно, от примерно 5 до примерно 15 микрон. Абразив может быть осажденным диоксидом кремния или гелями диоксида кремния, такими как ксерогели диоксида кремния, описанные Pader et al., патент США 3538230, выданный 2 марта 1970 г., и DiGiulio, патент США 3862307, выданный 21 января 1975 г. Предпочтительными являются ксерогели диоксида кремния, выпущенные на рынок под торговой маркой "Syloid" фирмой W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division, также предпочтительными являются осажденные материалы на основе диоксида кремния, такие как выпущенные на рынок фирмой J.M.Huber Corporation под торговой маркой "Zeodent", особенно, диоксид кремния под названием "Zeodent 119". Типы зубных абразивов на основе диоксида кремния, пригодных для использования в зубных пастах по настоящему изобретению, описаны более подробно Wason, патент США 4340583, выданный 29 июля 1982 г. Другие пригодные абразивы на основе диоксида кремния описаны Rice, патенты США 5589160; 5603920; 5651958; 5658553; 5716601, и White, Jr., et al., патент США 6740311. Абразив в композиции для ухода за полостью рта, описанной тут, обычно присутствует в количествах от примерно 6% до примерно 70% от веса композиции. Предпочтительно, композиции для ухода за полостью рта содержат от примерно 10% до примерно 50% абразива, от веса композиции для ухода за полостью рта.
Источник пероксида
Композиции по настоящему изобретению могут включать источник пероксида. Источник пероксида выбирают из группы, состоящей из перекиси водорода, пероксида кальция, пероксида мочевины и их смесей. Предпочтительным источником пероксида является пероксид кальция. Предпочтительно, для увеличения стабильности источник пероксида находится в разных фазах с источником ионов олова(II). Следующие количества представляют количество сырьевого материала пероксида, хотя источник пероксида может содержать ингредиенты, отличные от сырьевого материала пероксида. Композиция по настоящему изобретению может содержать от примерно 0,01% до примерно 10%, предпочтительно, от примерно 0,1% до примерно 5%, более предпочтительно, от примерно 0,2% до примерно 3%, и наиболее предпочтительно, от примерно 0,3% до примерно 0,8% источника пероксида, от веса композиции для ухода за полостью рта.
Бикарбонатная соль щелочного металла
Настоящее изобретение также может включать бикарбонатную соль щелочного металла. Бикарбонатные соли щелочных металлов растворимы в воде и, не будучи стабилизированными, имеют тенденцию к выделению двуокиси углерода в водной системе. Бикарбонат натрия, также известный как пищевая сода, является предпочтительной бикарбонатной солью щелочного металла. Бикарбонатная соль щелочного металла также выполняет функции буферного агента. Из-за значения рН, при котором бикарбонатные соли щелочных металлов проявляют буферные свойства, бикарбонатная соль предпочтительно находится в фазе, отдельной от источника иона олова(II). Композиция по настоящему изобретению может содержать от примерно 0,5% до примерно 50%, предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 30%, более предпочтительно, от примерно 2% до примерно 20%, и наиболее предпочтительно, от примерно 5% до примерно 18% бикарбонатной соли щелочного металла, от веса композиции для ухода за полостью рта.
Дополнительные носители
Композиции по настоящему изобретению имеют форму зубных паст, средств для ухода за зубами, гелей для местного применения в полости рта, зубных эликсиров, продуктов для ухода за зубными протезами, аэрозольных средств для ухода за полостью рта, пастилок, таблеток для полости рта или жевательных резинок и типично содержат некоторое количество загустителя или связующих для обеспечения желательной консистенции. Количество и тип загустителя будут зависеть от формы продукта. Предпочтительными загустителями являются карбоксивинильные полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлоза и водорастворимые соли простых эфиров целлюлозы, таких как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и натриевая соль гидроксиэтилцеллюлозы. Природные смолы, такие как камедь карайи, ксантановая камедь, гуммиарабик и трагакантовая камедь, также могут быть использованы. Коллоидный алюмосиликат магния или тонкодисперсный диоксид кремния может быть использован в качестве компонента загустителя для дополнительного улучшения текстуры. Загустители могут быть использованы в количестве от примерно 0,1% до примерно 15%, от веса композиции для ухода за полостью рта.
Другим опциональным компонентом композиций, желательным для данного изобретения, является увлажнитель. Увлажнитель используется для недопущения отверждения композиций для ухода за полостью рта при контакте с воздухом и некоторые увлажнители могут также придавать желательный сладковатый вкус композициям зубной пасты. Пригодные увлажнители для использования по изобретению включают глицерин, сорбит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, ксилит и другие пищевые многоатомные спирты.
Увлажнитель обычно составляет от примерно 0% до 70%, предпочтительно, от примерно 15% до 55%, от веса композиции для ухода за полостью рта.
Композиции по настоящему изобретению могут также включать поверхностно-активные вещества, также обычно называемые вспенивающими агентами. Пригодными поверхностно-активными веществами являются те из них, которые обладают достаточной стабильностью и вспениваются в широком диапазоне значений рН. Поверхностно-активное вещество может быть анионным, неионным, амфотерным, цвиттерионным, катионным или их смесями. Анионные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают водорастворимые соли алкилсульфатов, содержащие от 8 до 20 атомов углерода в алкильном радикале (например, алкилсульфат натрия) и водорастворимые соли сульфонированные моноглицериды жирных кислот, содержащие от 8 до 20 атомов углерода. Лаурилсульфат натрия и натриевые соли моноглицеридсульфонатов жирных кислот кокосового масла являются примерами анионных поверхностно-активных веществ такого типа. Другими пригодными анионными поверхностно-активными веществами являются саркозинаты, такие как лауроилсаркозинат натрия, таураты, лаурилсульфоацетат натрия, лауроилизетионат натрия, лауреткарбоксилат натрия и додецилбензолсульфонат натрия. Также могут быть использованы смеси анионных поверхностно-активных веществ. Многие пригодные анионные поверхностно-активные вещества раскрыты Agricola et al., патент США 3959458, выданный 25 мая 1976 г. Неионные поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, можно в общем определить как соединения, полученные путем конденсации алкиленоксидныых групп (гидрофильных по своей природе) с органическими гидрофобными соединениями, которые могут быть алифатическими или алкил-ароматическими по характеру. Примеры пригодных неионных поверхностно-активных веществ включают полоксамеры (продаются под торговой маркой Pluronic), полиоксиэтилен, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры (продаются под торговой маркой Tweens), гидрогенизированное касторовое масло Polyoxyl 40, этоксилаты жирных спиртов, конденсаты полиэтиленоксида с алкилфенолами, продукты, получаемые в результате конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина, конденсаты этиленоксида с алифатическими спиртами, длинноцепочечные третичные аминоксиды, длинноцепочечные третичные фосфиноксиды, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды и смеси таких материалов. Неионное поверхностно-активное вещество полоксамер 407 является одним из наиболее предпочтительных поверхностно-активных веществ, поскольку было обнаружено, что полоксамер помогает уменьшить вяжущие свойства олова(II). Амфотерные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут быть в общем описаны как производные алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может быть линейным или разветвленным и где один из алифатических заместителей содержит от примерно 8 до примерно 18 атомов углерода, и один - содержит анионную солюбилизирующуюся в воде группу, например карбоксилат, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Другими пригодными амфотерными поверхностно-активными веществами являются бетаины, конкретно, кокамидопропилбетаин. Также могут быть использованы смеси амфотерных поверхностно-активных веществ. Многие пригодные неионные и амфотерные поверхностно-активные вещества раскрыты Gieske et al., патент США 4051234, выданный 27 сентября 1977 г. Композиция по настоящему изобретению типично содержит одно или больше поверхностно-активных вещества, каждое в количестве от примерно 0,25% до примерно 12%, предпочтительно, от примерно 0,5% до примерно 8%, и наиболее предпочтительно, от примерно 1% до примерно 6%, от веса композиции.
Диоксид титана также может быть добавлен в композицию по настоящему изобретению. Диоксид титана представляет собой белый порошок, который придает композициям непрозрачность. Диоксид титана обычно составляет от примерно 0,25% до примерно 5%, от веса композиции.
Красящие агенты также могут быть добавлены в композицию по настоящему изобретению. Красящий агент может иметь форму водного раствора, предпочтительно, 1% красящего агента в виде раствора в воде. Растворы красителей обычно составляют от примерно 0,01% до примерно 5%, от веса композиции.
Система ароматизатора также может быть добавлена в композиции. Пригодные вкусовые компоненты включают винтергреновое масло, масло перечной мяты, масло кудрявой мяты, масло цветочных почек гвоздичного дерева, ментол, анетол, метилсалицилат, эвкалиптол, кассию, 1-ментилацетат, шалфей, эвгенол, петрушечное масло, оксанон, альфа-ирисон, майоран, лимон, апельсин, пропенилгваэтол, корицу, ванилин, этилванилин, гелиотропин, 4-цис-гептеналь, диацетил, метил-пара-трет-бутилфенилацетат и их смеси. Вещества, создающие ощущение холода, также могут быть частью системы ароматизатора. Предпочтительными веществами, создающими ощущение холода, в композициях по настоящему изобретению являются параментанкарбоксиамидные агенты, такие как N-этил-п-ментан-3-карбоксамид (коммерчески известный как "WS-3") и их смеси. Система ароматизатора обычно используется в композициях в количествах от примерно 0,001% до примерно 5%, от веса композиции.
В композиции могут быть добавлены подсластители. Они включают сахарин, декстрозу, сахарозу, лактозу, ксилит, мальтозу, левулозу, аспартам, цикламат натрия, D-триптофан, дигидрохальконы, ацесульфам и их смеси. Различные красящие агенты также могут быть включены в настоящее изобретение. Подсластители и красящие агенты обычно используются в зубных пастах в количествах от примерно 0,005% до примерно 5%, от веса композиции.
Настоящее изобретение также может включать другие агенты в дополнение к олову(II) для обеспечения антимикробного эффекта. Эти агенты могут быть включены в количествах, которые не препятствуют взаимодействию между оловом(II) и MSA. К таким антимикробным агентам относятся водонерастворимые некатионные антимикробные агенты, такие как галогенированные дифенильные эфиры, фенольные соединения, включая фенол и его гомологи, моно- и полиалкильные и ароматические галоидфенолы, резорцин и его производные, бисфенольные соединения и галогенированные салициланилиды, бензойные сложные эфиры и галогенированные карбанилиды. Водорастворимые антимикробные средства включают, в числе прочего, четвертичные аммониевые соли и бис-бигуанидные соли. Триклозан монофосфат является дополнительным водорастворимым антимикробным агентом. Четвертичные аммонинвые агенты включают соединения, в которых один или два из заместителей на четвертичном атоме азота имеет длину углеродной цепи (типично, алкильной группы) от примерно 8 до примерно 20, типично, от примерно 10 до примерно 18 атомов углерода, в то время как остальные заместители (типично, алкильная или бензильная группа) содержат меньшее число атомов углерода, такое как от примерно 1 до примерно 7 атомов углерода, типично, метальную или этильную группы. Додецилтриметиламмоний бромид, тетрадецилпиридиний хлорид, домифен бромид, N-тетрадецил-4-этилпиридиний хлорид, додецилдиметил-(2-феноксиэтил)аммоний бромид, бензилдиметилстеариламмоний хлорид, цетилпиридиний хлорид, кватернизированный 5-амино-1,3-бис(2-этилгексил)-5-метилгексагидропиримидин, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид и метилбензетоний хлорид являются примерами типичных четвертичных аммониевых антибактериальных агентов. Другими соединениями являются бис[4-(R-амино)-1-пиридиний]алканы, раскрытые в патенте США 4206215, выданном 3 июня 1980 г., на имя Bailey. Также могут быть включены другие антимикробные средства, такие как бисглицинат меди, глицинат меди, цитрат цинка и лактат цинка. Также пригодными являются ферменты, включая эндогликозидазу, папаин, декстраназу, мутаназу и их смеси. Такие агенты раскрыты в патенте США 2946725, 26 июля 1960 г., на имя Norris et al., и в патенте США 4051234, на имя Gieske et al. Конкретные антимикробные агенты включают хлоргексидин, триклозан, триклозанмонофосфат и экстракционные эфирные масла, такие как тимол. Триклозан и другие агенты такого типа раскрыты в патенте США 5015466, выданном на имя Parran, Jr. et al., и патенте США 4894220, на имя Nabi et al. Если имеются две фазы, то водонерастворимые антимикробные агенты, водорастворимые агенты и ферменты могут присутствовать в любой из первой или второй композиций для ухода за полостью рта. Эти агенты могут присутствовать в количествах от примерно 0,01% до примерно 1,5%, от веса композиции для ухода за полостью рта.
Композиция средства для ухода за зубами может быть пастой, гелем или иметь любую конфигурацию или их комбинацию. Если желательным является двухфазное средство для ухода за зубами, то первая и вторая композиции средств для ухода за зубами будут физически разделены в дозирующем устройстве средства для ухода за зубами. Обычно предпочтительно, чтобы первая композиция средства для ухода за зубами была пастой, а вторая композиция средства для ухода за зубами - гелем. Дозирующее устройство может быть тубой, насосом или любым другим контейнером, пригодным для дозирования зубной паста. Двухсекционные упаковки, пригодные для этой цели, описаны в патенте США 4528180; патенте США 4687663; и 4849213, все на имя Shaeffer. Дозирующее устройство будет выдавать через отверстие приблизительно равные порции каждой композиции средства для ухода за зубами. Композиции могут смешиваться друг с другом после дозирования. Альтернативно, композиция средства для ухода за полостью рта может доставляться из набора, содержащего два отдельных дозирующих устройства, которые используются для доставки двух композиций средств для ухода за зубами, которые используются одновременно.
Измерения эффективности
Общая эффективность композиций по настоящему изобретению может быть определена с помощью соотношения показателя эффективности/показателя образования пятен, где эффективность измеряется с использованием in vitro модели гликолиза и повторного роста зубного налета (i-PGRM) и образование пятен измеряется с использованием in vitro модели образования пятен от чая на пелликуле (i-PTSM). Композиции по настоящему изобретению обеспечивают отношение показателя эффективности к показателю образования пятен, равное по меньшей мере 1, 2, что представляет собой практическое улучшение, заключающееся в поддержании достаточной терапевтической эффективности при достижении уменьшения образования пятен. Улучшение вяжущих свойств композиции определяется как увеличение на более чем 50% органолептических параметров композиции, таких как показатели сухости во рту и ощущения чистоты рта, определяемых путем проведения выборочных испытаний на потребителях. Эффективность борьбы с наддесневым зубным камнем определяется по активности предотвращения кальцификации зубного налета с использованием модифицированного анализа роста и минерализации зубного налета.
Антимикробная активность
Концентрация и биодоступность ионов олова(II), необходимая для обеспечения терапевтического действия, может различаться для разных видов клинического действия, например борьбы с кариесом или с гингивитом. Однако критически важным является установление минимального уровня антимикробной активности, поскольку терапевтическая активность олова(II) может опуститься ниже этого уровня. Особенно важно поддержание эффективности в композициях, в которых происходит связывание олова(II), поскольку связывание олова(II) легко может приводить к потере антимикробной активности. В данном описании минимальная эффективность, создаваемая источником иона олова(II), определяется по эффекту создания метаболического ингибирования бактериальных биопленок зубного налета, отвечающих за многочисленные нежелательные состояния полости рта. Эффективность, таким образом, определяется по заметному и значительному снижению in situ метаболизма зубного налета, измеренного с использованием in vitro модели гликолиза и повторного роста зубного налета (i-PGRM), разработанной в наших лабораториях. Было продемонстрировано, что i-PGRM обеспечивает прекрасную корреляцию с биодоступностью фторида олова(II), необходимой для создания клинической антимикробной активности и активности против гингивита и зубного налета композиций для ухода за полостью рта, содержащих фторид олова(II). Эффективность композиций, содержащих олово(II), против гингивита можно сравнивать непосредственно с композицией олово(II) - содержащего средства для ухода за зубами, такой как описано в US 5004597, на имя Majeti et al., или с присутствующим на рынке средством для ухода за зубами Crest Gum Care, содержащим фторид олова(II).
i-PGRM представляет собой методику, в которой зубной налет выращивается из слюны человека и обрабатывается агентами, создающими различные уровни антимикробной активности. Целью этой методики является обеспечение простого и быстрого способа определения того, обладают ли соединения эффектом прямого воздействия на метаболические пути, используемые микроорганизмами для продуцирования токсинов, которые неблагоприятно действуют на состояние здоровья десен. В частности, модель сфокусирована на продуцировании органических кислот, включая молочную, уксусную, пропионовую и масляную. Этот способ использует зубной налет, выращенный на полированных стеклянных стержнях, которые окунают в слюну в течение ночи, соевый отвар и сахарозу на 6 часов, и снова в слюну в течение ночи. Массу зубного налета, выращенную на стеклянных стержнях, затем обрабатывают в течение 1 минуты суспензией, содержащей воду и средство для ухода за зубами в соотношении 3:1. Массу затем помещают в соевый отвар/раствор сахарозы на 6 часов и рН раствора инкубации измеряется через 6 часов. Таким образом, получают измеренные значения рН до инкубации и рН после инкубации для тестируемых композиций и контроля. Это тестирование типично выполняется с рядом параллельных опытов для минимизации экспериментальных расхождений и среднее значение рН рассчитывают из параллельных измерений. Благодаря сильной реакционной способности по отношению к сахаролитическим организмам, композиции, содержащие высокие уровни биодоступного олова(II), создают значительное ингибирование образования кислот зубного налета в анализе i-PGRM. Это позволяет относительно легко сравнивать варианты композиций по показателям стабильности и биодоступности олова(II).
Фторид олова(II) и/или другие соли олова(II) присутствуют в композициях для ухода за полостью рта, описанных тут, в эффективном количестве для обеспечения желательного показателя i-PGRM. Желательный показатель i-PGRM измеряется по сравнению с композициями, не содержащими олова(II) (отрицательный контроль), и с композициями, содержащими олово(II) (положительный контроль), такими как описанные в US 5004597, на имя Majeti et al. Наиболее предпочтительные оценки i-PGRM значительно отличаются от контроля по плацебо и, идеально, аналогичны создаваемым обычными композициями с фторидом олова(II), имеющими доказанную эффективность уменьшения зубного налета и гингивита. Исследования продемонстрировали, что можно ожидать эффективности против гингивита для композиций, обеспечивающих по меньшей мере примерно 60%, предпочтительно, по меньшей мере примерно 70%, и более предпочтительно, по меньшей мере примерно 80% от эффективного содержащего олово(II) средства для ухода за зубами, такого как в Примере II, Сравнительный пример ниже.
Показатель i-PGRM рассчитывают по формуле:
Средние значения рН относятся к рН среды инкубации, полученным после обработки и контрольного введения сахарозы. Образцы зубного налета контроля без олова(II) вырабатывают большие количества кислоты, и потому их рН ниже, чем у образцов зубного налета, обработанных положительным контролем (стабилизированное средство для ухода за зубами с фторидом олова(II), как описано в Примере II, Сравнительный пример). Эффективность композиции, приготовленной из комбинации источника иона олова(II) и MSA, идеально будет сравнимой с контролем, содержащим олово(II), и потому идеальный показатель i-PGRM должен приближаться к 100%.
Уменьшение образования пятен
Образование пятен на зубах является обычным нежелательным побочным эффектом использования композиций с фторидом олова(II). Усовершенствованные средства для ухода за зубами с фторидом олова(II), описанные тут, обеспечивают уменьшенное образование зубных пятен, вызванное более эффективной доставкой олова(II) из олова(II), связанного с MSA. Образование пятен на поверхности зубов, типично вызываемое оловом(II), измеряется в клинических условиях путем использования индекса образования пятен, такого как индексы Лобене (Lobene) или Меккеля (Meckel), описанные в литературе. Также была разработана in vitro модель образования пятен, которая обеспечивает количественную оценку потенциала образования пятен композицией фторида олова(II), которая хорошо коррелирует с клиническими наблюдениями. Таким образом, композиции могут быть подвергнуты тестированию до проведения клинических исследований с использованием этих способов.
In vitro модель образования пятен от чая на пелликуле (i-PTSM) представляет собой методику, в которой биомасса зубного налета in vitro выращивается на стеклянных стержнях из объединенной стимулированной человеческой слюны в течение трех дней. Биомассу зубного налета обрабатывают супернатантами смеси 3:1 воды и средства для ухода за зубами, из которой абразив и нерастворимые твердые вещества были удалены центрифугированием, для определения потенциальных уровней образования пятен на зубах для различных агентов. Целью этой методики является обеспечение простого и быстрого способа определения того, оказывают ли соединения непосредственное влияние на количество пятен на зубах. Этот способ использует зубной налет, выращенный на полированных стеклянных стержнях из пула человеческой слюны, при продолжительности каждой обработки 5 минут, с последующей 10-минутной обработкой чаем. Процедуру обработки повторяют не менее трех раз, после чего массу зубного налета гидролизуют для удаления со стержней, фильтруют и измеряют поглощение при 380 нм. Этот тест обычно проводится с рядом параллельных опытов для минимизации экспериментальных расхождений и рассчитывают среднюю величину поглощения по результатам параллельных опытов.
Было обнаружено, что образование пятен, типично вызываемое эффективными средствами со фторидом олова(II), уменьшается путем объединения фторида олова(II) с одним или смесью MSA, описанных выше. Полезный эффект уменьшения образования пятен, вызванных оловом(II), достигается с помощью композиций по настоящему изобретению без значительного ухудшения эффективности олова(II), фторида и MSA. Количество пятен, образуемых композициями для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, значительно меньше количества пятен, образующихся при использовании типичных средств для ухода за зубами, содержащих олово(II). Термин "уменьшенный", в используемом тут значении, означает статистически значимое уменьшение. Таким образом, уменьшение образования пятен от олова(II) означает, что количество пятен статистически значимо уменьшается по сравнению с положительным контролем, содержащим олово(II). Отсутствие снижения эффективности олова(II) означает, что эффективность олова(II) статистически значимо не уменьшается по сравнению с положительным контролем, содержащим олово(II). Альтернативно, может быть измерено образование пятен по сравнению с типичными композиции для ухода за полостью рта, не содержащими фторида олова(II) или другого антимикробного агента, которые, как известно, вызывают образование пятен. Таким образом, измерения для композиций могут быть проведены по сравнению с очень незначительным образованием пятен или их отсутствием.
Показатель i-PTSM может быть рассчитан по результатам данного анализа образования пятен по формуле:
Средние значения оптического поглощения относятся к колориметрическим показателям для гидролизованного зубного налета, полученным после обработки средством для ухода за зубами и контрольной пробой чая. Используемый контроль с оловом(II) типично представляет собой композицию фторида олова(II) с высокой склонностью к образованию пятен, такую как описано в Примере II, Сравнительный пример ниже. Образцы контроля с оловом(II) имеют большие величины абсорбции чая и, вследствие этого, повышенные величины колориметрического поглощения. Таким образом, показатель i-PTSM является мерой относительного уровня образования пятен. Чем ниже величина показателя, тем ниже уровень образования пятен. Комбинация источника ионов олова(II) и MSA обеспечивает уменьшение образование пятен и будет идеально иметь показатель i-PTSM менее примерно 75%, предпочтительно, менее 60%, более предпочтительно, менее 50%, наиболее предпочтительно, менее 25%.
Соотношение показателей i-PGRM и i-PTSM
Ключевым идентификатором улучшения для заявляемых тут композиций с оловом(II) является соотношение эффективности олова(II) по сравнению с потенциалом образования пятен, поскольку эти характеристики являются наиболее важными для потребителя. Эффективность композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению измеряется с помощью соотношения показателей i-PGRM и i-PTSM.
Соотношение показателей i-PGRM и i-PTSM рассчитывают по формуле:
Соотношение = показатель i-PGRM / показатель i-PTSM
В соответствии с настоящим изобретением, соотношение, полученное с использованием этих способов, должно составлять по меньшей мере примерно 1,2 для значительного улучшения эффективности композиции олова(II) по сравнению с побочными эффектами образования пятен на зубах. Соотношение, предпочтительно, имеет значение выше примерно 1,3, более предпочтительно, выше примерно 1,5, и наиболее предпочтительно, выше примерно 2,0. Если образование пятен является незначительным или отсутствует, соотношение стремится к бесконечности, что является предпочтительным.
Связывание олова(II)
Как описано выше, эффективная стабилизация олова(II) (эффективность с уменьшенными побочными эффектами) может быть достигнута путем in situ связывания или комплексообразования иона олова(II) с агентом, активным по отношению к минеральной поверхности (MSA). В смешанных композициях, содержащих фторид олова(II), доказательства связывания олова(II) легко определяются путем потенциометрического определения доступного ионного фторида. Например, связывание олова(II) с полифосфатным MSA лигандом приводит к обмену фторида из фторида олова(II) и высвобождению в виде ионного фторида в раствор. Соответствующие показатели связывания олова(II) могут быть оценены с помощью данной методики, поскольку фторид является наиболее сильным лигандом в системе после связывающего агента MSA. Таким образом, высвобождение фторида указывает на связывание олова(II) с MSA в данных условиях.
Этот подход был использован для определения комплексообразования олова(II) и ионов цинка с полифосфатным MSA. Анализ высвобождения фторида с использованием ионселективного фторидного электрода был использован для контроля высвобождения и комплексообразования фторида с ионом олова(II) в виде комплекса с полифосфатным анионом. В растворе фторида олова(II), прибавление полифосфата Glass H приводит к образованию свободного фторид-иона вследствие образования комплекса олово(II)-полифосфат и последующего высвобождения фторид-иона из комплексов фторида олова(II). Поскольку ион цинка может иметь более высокое по сравнению с ионом олова(II) сродство к полифосфатнному аниону, прибавление соли цинка в смесь фторида олова(II) и полифосфата будет способствовать образованию комплекса цинк-полифосфат и высвобождению ионов олова(II), которые после этого образуют комплекс со свободным фторидом. Таким образом, уровень свободных фторид-ионов будет снижаться при добавлении иона цинка.
Были приготовлены растворы, содержащие только фторид олова(II) и фторид олова(II) плюс соль цинка. К этим растворам прибавляли порциями раствор полифосфата Glass H и фторид-ион контролировали с помощью электрода, селективного по отношению к фторид-иону. Были приготовлены следующие два раствора.
2
Раствор 1: SnF 0,454%
2
2
Раствор 2: SnF 0,454% + ZnCl 1,25% (6000 ppm иона цинка)
Каждый из этих растворов титровали 0,1М полифосфатом Glass H (22% мас./об.) и измеряли фторид-ион. Для полученных данных строили график зависимости концентрации свободного фторида от количества добавленного титранта. Результаты этого in vitro исследования комплексообразования металл-лиганд представлены в таблице ниже. Теоретическое высвобождение фторида из 0,454% фторида олова(II) будет составлять 1100 ppm свободного фторида. Поскольку большая часть фторида в растворе, содержащем фторид олова(II), образует комплексы с ионом олова(II), количество свободного фторида будет очень малым. При прибавлении полифосфата количество свободного фторид-иона значительно возрастает и приближается к теоретическому значению, равному 1100 ppm. Это связано с комплексообразованием фторида олова(II) с полифосфатным анионом с образованием комплекса олово(II)-полифосфат с одновременным высвобождением фторид-иона из комплексов фторида олова(II). Добавление иона цинка в раствор фторида олова(II) снижает уровень свободного фторид-иона с увеличением уровня полифосфата. Это указывает на то, что ион цинка помогает высвобождению иона олова(II) из комплекса олово(II)-полифосфат путем конкурентного связывания с полифосфатным анионом.
Композиция раствора
Свободный ионный фторид (ppm)
SnF<sub>2</sub> (0,454%)
29
SnF<sub>2</sub> (0,454%), смешанный с полифосфатом (6,2%)
669
SnF<sub>2</sub> (0,454%) + ZnCl<sub>2</sub> (1,2%) + полифосфат (6,2%)
355
Уменьшение вяжущих свойств
Вяжущие свойства являются дополнительным побочным эффектом многих композиций, содержащих олово(II), который в значительной степени улучшается в композициях по настоящему изобретению, содержащих MSA в комбинации с оловом(II) и вторым поливалентным катионом. Вяжущие свойства композиций могут быть измерены с помощью панелей для изучения ощущения во рту, субъекты которых оценивают состояние рта до и после чистки зубов тестируемыми композициями. В этих исследованиях могут быть изучены зависящие от времени эффекты средств для ухода за зубами на субъективное восприятие потребителей. По одному протоколу, участники панели начинают последовательность кондиционирования с очистки зубов с энергичной самостоятельной гигиеной полости рта, включая чистку зубов щеткой в течение двух-трех минут, чистку межзубных промежутков нитью и выявление зубного налета (disclosing) для обеспечения полного удаления налета. Субъектам затем назначают тестируемый продукт и проводят инструктаж с указанием чистить зубы щеткой два раза в день, как обычно. При проведении этих испытаний, субъекты по утрам приходят в клинику до проведения каких-либо гигиенических процедур полости рта или приема пищи или напитков. Участников панели затем просят заполнить опросный лист субъективной органолептической оценки, включая вопросы об ощущении чистоты зубов, ощущении гладкости поверхности зубов и ощущение чистоты во рту, а также оценку влажности во рту. Участники панели затем чистят зубы щеткой в течение одной минуты назначенным продуктом для ухода за полостью рта. В это время, перед ланчем и перед обедом (после полудня) субъекты снова заполняют опросный лист субъективных органолептических ощущений. Результаты этих испытаний показали, что композиции по настоящему изобретению, содержащие соли олова(II) в комбинации с MSA, таким как полифосфат Glass H, обеспечивают заметное улучшение вяжущих свойств композиции после чистки зубов щеткой. Вяжущие свойства уменьшаются по сравнению с обычными композициями олова(II) без MSA. По степени приемлемости композиции по настоящему изобретению сопоставимы с обычными средствами для ухода за зубами с фторидом натрия (NaF) и для борьбы с зубным камнем, соответственно.
Уменьшение образования и борьба с зубным камнем
Обеспечение антикалькулезного эффекта является другим желательным аспектом композиций с фторидом олова(II) по настоящему изобретению. Антикалькулезная активность может быть спрогнозирована по измерениям активности по отношению к минеральным поверхностям и путем проведения анализов роста и минерализации зубного налета. Композиции по настоящему изобретению включают MSA, такие как полифосфаты, которые связывают ионы олова(II). Предпочтительные композиции содержат фосфатные полимерные MSA со значительным сродством к поверхностям зубов, состоящих из гидроксиапатитов кальция. Предпочтительные MSA будут включать фосфатные полимеры, которые обеспечивают значительное уменьшение минерализации фосфатом кальция, как установлено в контролируемых анализах минерализации. Было найдено, что полифосфаты (в частности, линейные полифосфаты со средней длиной цепи более примерно 4) обеспечивают лучшую активность и субстантивность к поверхностям полости рта по сравнению с пирофосфатом и некоторыми другими обычно используемыми ингредиентами для очистки зубов. Повышенная активность и субстантивность приводят к значительному улучшению предотвращения образования пятен на зубах и наддесневого зубного камня и неабразивного удаления пятен на зубах. Без желания ограничиваться теорией, укажем, что считается, что полифосфаты предотвращают образование наддесневого зубного камня по существу путем нарушения процесса минерализации, который представляет собой образование твердых отложений минералов фосфата кальция на зубной эмали. Благодаря связыванию с поверхностями зубов, полифосфаты нарушают процесс накопления минералов, поскольку их структуры не вписываются должным образом в растущую кристаллическую решетку минерала, который становится зубным камнем.
Способ лечения
Настоящее изобретение также относится к способу лечения гингивита и борьбы с зубным налетом с уменьшенным образованием пятен, путем использования композиций по настоящему изобретению, содержащих источник иона олова(II), источник поливалентных ионов металлов, отличных от олова(II), и активного по отношению к минеральным поверхностностям/хелатирующего агента, такого как линейный полифосфат со средней длиной цепи примерно 4 или больше. Источник фторид-ионов предпочтительно входит в состав композиций, особенно если источник иона олова(II) не содержит фторида олова(II) или фторфосфата олова(II). Дополнительно предусматриваются способы обеспечения композиций для ухода за полостью рта, обладающих полезными эффектами по отношению к кариесу, гингивиту, зубному налету, зубному камню, пятнам на зубах, чувствительности, эстетическим характеристикам, дыханию, ощущению во рту и очистке. Полезные эффекты этих композиции могут возростать со временем при повторном использовании композиции. Конкретнее, способ лечения будет включать уменьшение гингивита и зубного налета, измеренное по методу i-PGRM, в то время как уменьшение образования пятен, вызываемое композицией для ухода за полостью рта, содержащей олово(II), измеряется по методу i-PTSM. Соотношение показателей i-PGRM к модели образования пятен i-PTSM выше примерно 1,2.
Настоящее изобретение также относится к способам уменьшения частоты образования зубного камня на зубной эмали и к способам обеспечения желательных эстетических полезных эффектов в полости рта, включая пониженные вяжущие свойства и эффекты кондиционирования поверхности полости рта. Полезные эффекты этих композиций могут возрастать со временем при повторном использовании композиции.
Способы лечения включают приготовление композиции для ухода за полостью рта, содержащей источник иона олова(II), источник поливалентного катиона, отличного от олова(II), и агент, активный по отношению к минеральной поверхности (MSA), и введение композиции субъекту. Введение субъекту может быть определено как введение композиции для ухода за полостью рта в контакт с поверхностями зубов субъекта путем чистки их щеткой со средством для ухода за зубами или полоскания суспензией средства для ухода за зубами. Введение также могут осуществляться путем контакта поверхностей зубов с гелем для местного применения в полости рта, зубным эликсиром, продуктом для ухода за зубными протезами, аэрозольным средством для ухода за полостью рта, таблеткой для полости рта, пастилки или жевательной резинки. Субъект может быть любой особой или животным, нуждающимся в лечении или профилактике условий полости рта, включая зубной налет, гингивит, зубной камень, пятна на зубах и чувствительность. Подразумевается, что "животное" включает, в частности, комнатных животных или других одомашненных животных или животных, удерживаемых в неволе.
Например, способ лечения может включать особу, которая чистит щеткой зубы собаки одной из композиций средств для ухода за зубами. Другой пример включает полоскание рта кошки композицией для ухода за полостью рта в течение периода времени, достаточного для проявления полезного эффекта. Продукты для ухода за домашними животными, такие как жевательные изделия и игрушки, могут быть изготовлены таким образом, чтобы они содержали композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. Композицию, включающую олово(II), второй катион и MSA, включают в относительно податливый, но крепкий и прочный материал, такой как сыромятная кожа, канаты, изготовленные из природных или синтетических волокон, и полимерные изделия, изготовленные из найлона, полиэфира или термопластичного полиуретана. Когда животное жует, лижет или грызет продукт, включенные в него активные элементы высвобождаются в полости рта животного в среду слюны, что сопоставимо с эффективной чисткой щеткой или полосканием.
Примеры
Приведенные ниже примеры и описания дополнительно разъясняют варианты воплощения, входящие в объем настоящего изобретения. Эти примеры приведены только с целью иллюстрации и не должны истолковываться как ограничения настоящего изобретения, поскольку возможно много его вариантов, не выходящих за пределы его объема и сущности.
Пример I
Пример I иллюстрирует двухфазные композиции средств для ухода за зубами, содержащие фторид олова(II) и/или другие соли олова(II) в первой композиции средства для ухода за зубами и содержащие MSA, такие как полифосфат натрия (Glass Н, поставляемый фирмой FMC Corporation, n=21, конденсированный фосфатный полимер) или сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового эфира (Gantrez) во второй композиции средства для ухода за зубами. Второй источник поливалентного катиона включается в любую из композиций. Эти композиции могут быть удобно изготовлены обычными способами, выбранными разработчиком.
Первые композиции средств для ухода за зубами
Ингредиент
1а
2а
3а
4а
5а
Фторид олова(II)
1,062
1,062
1,062
1,062
-
Хлорид олова(II)
1,500
-
-
-
1,500
Лактат цинка
-
-
5,000
-
Карбонат цинка
-
-
5,000
-
-
Фторид натрия
-
-
-
-
0,486
Лаурилсульфат натрия, 27,9% раствор
-
-
2,500
2,500
7,500
Глюконат натрия
3,290
1,300
2,940
1,840
4,135
Гидроксид натрия, 50% раствор
0,600
0,600
0,600
0,280
0,900
Натриевая соль сахарина
0,400
0,400
0,400
0,300
0,400
Ароматизатор
1,500
1,300
1,300
1,200
1,100
Краситель FD&C синий #1, 1% раствор
0,300
0,300
0,300
0,100
0,500
Полиэтиленгликоль
-
-
-
-
6,000
Полоксамер 407
15,500
15,500
17,500
16,500
7,000
Сорбит, 70% раствор
23,000
23,000
-
-
36,879
Глицерин
31,008
31,008
22,000
22,000
20,000
Ксантановая камедь
-
-
0,850
-
1,100
Гидроксиэтилцеллюлоза
-
-
-
-
0,500
Полиоксиэтилен
-
-
0,200
-
-
Вода
21,840
25,530
45,348
49,218
12,000
Вторые композиции средств для ухода за зубами
Ингредиент
1b
2b
3b
4b
5b
Полифосфат Glass H
25,800
20,800
26,000
-
18,000
Gantrez
-
5,000
-
5,000
-
Лактат цинка
-
-
-
-
5,000
Хлорид кальция
1,712
1,712
-
-
-
Карбоксиметилцеллюлоза
0,500
0,500
0,200
0,200
0,300
Вода
2,210
2,210
-
32,150
1,400
Ароматизатор
1,500
1,500
1,100
1,100
1,100
Глицерин
28,178
28,178
45,550
20,550
34,850
Полиэтиленгликоль
1,500
1,500
-
-
6,000
Пропиленгликоль
8,000
8,000
-
-
-
Полиоксиэтилен
0,200
0,200
-
-
-
Лаурилсульфат натрия, 27,9% раствор
10,000
10,000
8,000
10,000
6,000
Диоксид кремния
15,000
15,000
18,150
30,000
26,000
Гидрогенизированное касторовое масло Polyoxyl 40
2,500
2,500
Бензойная кислота
0,600
0,600
-
-
0,300
Бензоат натрия
0,600
0,600
-
-
0,300
Натриевая соль сахарина
0,400
0,400
0,400
0,400
0,350
Диоксид титана
1,000
1,000
0,500
0,500
0,400
Ксантановая камедь
0,300
0,300
0,100
0,100
-
ПРИМЕР II
Пример II иллюстрирует однофазные композиции средств для ухода за зубами, содержащие соль (соли) олова(II) в качестве источника иона олова(II), источник поливалентного катиона и полифосфат натрия Glass H или Gantrez в качестве MSA. Композиции могут быть приготовлены с использованием обычных способов.
Ингредиент
А
В
С
D
Е
F
Фторид олова(II)
0,454
0,454
0,454
0,454
0,454
-
Хлорид олова(II)
1,500
Полифосфат натрия
13,000
-
13,000
7,000
-
-
Gantrez
-
2,000
-
2,000
2,000
2,000
Лактат цинка
2,500
1,500
-
2,000
-
2,000
Карбонат цинка
-
-
-
-
2,000
-
Хлорид кальция
-
-
0,423
-
-
Фторид натрия
-
-
-
-
-
0,243
Диоксид кремния
20,000
20,000
20,000
20,000
20,000
20,000
Пропиленгликоль
7,000
7,000
7,000
7,000
-
-
Полиэтиленгликоль
7,000
7,000
7,000
7,000
-
-
Полоксамер 407
-
-
-
-
-
-
Лаурилсульфат натрия, 27,9% раствор
3,400
3,400
3,400
3,400
4,300
4,300
Глицерин
42,244
54,244
44,321
46,744
16,894
15,605
Сорбит, 70% раствор
-
-
-
-
20,000
20,000
Фосфат натрия трехзамещенный
1,100
1,100
1,100
1,100
1,100
1,100
Ароматизатор
1,000
1,000
1,000
1,000
1,300
1,300
Глюконат натрия
0,652
0,652
0,652
0,652
0,652
0,652
Каррагенан
0,600
0,600
0,600
0,600
-
-
Натриевая соль сахарина
0,500
0,500
0,500
0,500
0,500
0,500
FD&C синий #1,1% раствор
0,300
0,300
0,300
0,300
0,300
0,300
Ксантановая камедь
0,250
0,250
0,250
0,250
0,250
0,250
Карбоксиметилцеллюлоза
-
-
-
-
0,250
0,250
Вода
-
-
-
-
30,000
30,000
Размеры и значения, раскрытые тут, не должны рассматриваться как строго ограниченные приведенными точными численными значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый такой размер должен означать как указанное значение, так и функционально эквивалентный интервал, окружающий это значение. Например, размер, раскрытый как "40 мм", должен обозначать "примерно 40 мм".
Все документы, указанные в детальном описании изобретения, в релевантной части, включены сюда в качестве ссылок; цитирование любого документа не должно истолковываться как допущение того, что он является известным уровнем техники по отношению к настоящему изобретению. В той степени, в которой любое значение или определение термина в данном письменном документе противоречит любому значению или определению термина в документе, включенном в качестве ссылки, значение или определение, данное термину в данном письменном документе, считается первенствующим.
Хотя были проиллюстрированы и описаны конкретные варианты воплощения настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет очевидно, что различные другие изменения и модификации могут быть выполнены без выхода за пределы сущности и объема изобретения. Поэтому предполагается, что приложенная формула изобретения охватывает все такие изменения и модификации, входящие в объем данного изобретения.