Фармакогенетика бисфосфонатов в лечении постменопаузального остеопороза. Обзор литературы

Фармакогенетика бисфосфонатов в лечении постменопаузального остеопороза. Обзор литературы

^ А.И. Монахова, Е.В. Егорова, В.В. Лялина, Г.И. Сторожаков

Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Распространенность остеопороза велика, заболевание развивается у каждой третьей женщины в менопаузе. В настоящее время препаратами первой линии для лечения остеопороза являются бисфосфонаты. Известно, что результаты лечения варьируют среди пациентов, принимающих бисфосфонаты. Причиной различий ответа на лекарственную терапию является вариантная последовательность генов. Изучение влияния кандидатных генов на эффективность лечения бисфосфонатами проводилось в немногочисленных исследованиях, результаты которых неоднозначны. В данной статье приведен обзор исследований, в которых изучались следующие кандидатные гены: ген фарнезилпирофосфатсинтазы ^ОР8), ген геранилгеранилдифосфат-синтазы (GGPS), ген рецептора витамина Б (VDR), ген коллагена 1-го типа (С0ЫА1).

Ключевые слова: остеопороз, бисфосфонаты, фармакогенетика, ген фарнезилпирофосфатсинтазы (FDPS), ген геранилгеранилдифосфатсинтазы (GGPS), ген рецептора витамина Б (VDR), ген коллагена 1-го типа (С0ЫА1).

Остеопороз — хроническое прогрессирующее заболевание скелета, приводящее к снижению прочности костной ткани и развитию переломов на фоне небольших травм. Различают первичный и вторичный остеопороз. Среди причин вторичного остеопороза выделяют свыше тридцати заболеваний и патологических состояний. Первичный остеопороз включает в себя постменопаузальный, юношеский, сенильный и идио-патический. На долю постменопаузального остеопороза в структуре первичного остео-пороза приходится около 85% случаев [1]. Основной причиной развития постменопаузального остеопороза является дефицит эстрогенов, приводящий к изменениям метаболизма костной ткани. В течение первых пяти лет менопаузы происходит быстрое снижение плотности костной ткани: в позвонках она ежегодно уменьшается на 3% (быстрая фаза). Затем наступает медленная

Контактная информация: Егорова Екатерина Владимировна, waterfall84@list.ru

фаза, когда в течение года плотность костной ткани снижается на 0,5—1%.

Остеопороз развивается у каждой третьей женщины в менопаузе, что свидетельствует о высокой распространенности данного заболевания [2, 3]. Наиболее тяжелыми осложнениями остеопороза являются переломы. Типичные локализации переломов — кости предплечья, проксимальный отдел бедренной кости, а также позвонки [4]. Распространенность переломов позвонков составляет 48 случаев на 100 000 населения, костей предплечья — 426,2 случая на 100 000 населения, бедренной кости — 100,9 случая на 100 000 населения, а летальность при переломе бедра достигает 50% в течение года [4, 5]. Вышеуказанные факты характеризуют высокую медицинскую и социальную значимость остеопороза.

В настоящее время для лечения постменопаузального остеопороза применяют модуляторы костной резорбции в сочетании с препаратами кальция и витамина Б. Основным классом антирезорбтивных пре--------------------Лечебное дело 3.2013

паратов являются бисфосфонаты (БФ), механизм действия которых включает:

• физико-химическое связывание с гид-роксиапатитом на резорбтивной поверхности;

• прямое действие на остеокласты, приводящее к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза и, как следствие, к подавлению резорбции и созданию условий для костеобразования [6—8].

Способность БФ подавлять патологическую резорбцию костной ткани и стимулировать образование кости определяет их лечебное действие при остеопорозе [2]. Результатом лечения БФ является увеличение минеральной плотности кости и снижение риска переломов. Бисфосфонаты по своей биохимической структуре и механизму действия разделены на два основных вида: азотсодержащие и не содержащие азот.

В настоящее время в России зарегистрированы четыре препарата, рекомендованные для лечения остеопороза: алендро-новая кислота (оригинальный препарат — фосамакс, дженерики — теванат, фороза), ибандроновая кислота (бонвива), золе-дроновая кислота (акласта), ризедроновая кислота (актонель), которые относятся к азотсодержащим БФ, и этидроновая кислота (ксидифон), не содержащая азот [2].

Многоцентровые двойные слепые рандомизированные исследования показали высокую эффективность применения БФ при постменопаузальном остеопорозе [9]. Так, в исследовании FIT (Fracture Intervention Trial) было показано уменьшение риска новых переломов позвонков на 47% и новых переломов шейки бедра на 51% у женщин с постменопаузальным остеопорозом, которые ежедневно получали 10 мг алендрона-та в течение 3 лет [10]. Исследования применения ибандроната показали высокую эффективность и снижение риска новых переломов как при пероральном, так и при внутривенном применении [11]. Изучение эффективности применения золедроно-вой кислоты проводилось в исследовании

HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly) [12]. За 3 года наблюдения пациенток, получавших золедронат, было отмечено уменьшение частоты переломов позвонков на 70%, шейки бедра — на 41% и периферических переломов — на 25%.

Показатели снижения риска переломов оценивают на основании данных популяционных исследований. В то же время результаты воздействия БФ у конкретного больного в процессе лечения определяют по скорости прироста минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Этот показатель изучают с помощью неинвазивного исследования — двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (денситометрии). На фоне длительного лечения БФ наблюдается увеличение показателей МПКТ вплоть до нормализации, при этом показатели МПКТ оценивают ежегодно. Оптимальным сроком лечения является 4 года (при отсутствии переломов), а при наличии переломов в анамнезе — 5 лет [13].

Результаты лечения варьируют среди пациентов, принимающих БФ. Выделяют три варианта ответа на лечение: положительная динамика, когда по итогам года непрерывного лечения прирост МПКТ составляет 3% и более, стабилизация МПКТ без ее прироста и отрицательная динамика, которая наблюдается, по данным разных авторов, у 5—28% больных [14—17]. Таким образом, для оценки эффективности необходим длительный срок применения дорогостоящего препарата, но способов прогнозирования эффективности лечения на сегодняшний день нет. Это обусловливает актуальность проблемы “неответчиков” при лечении остеопороза.

Положительный результат лечения зависит от многих факторов — возраст, пол, этническая принадлежность, сопутствующие заболевания, приверженность терапии. Тем не менее считается, что вариантная последовательность человеческого генома является важнейшей причиной различий ответа на лекарственную терапию.

Проблемой влияния генетических факторов на эффективность лечения остеопо-роза занимается фармакогенетика — развивающаяся область генетики, в основе которой лежит изучение индивидуальных генетических особенностей пациентов для прогнозирования результатов лечения заболеваний, а также развитий благоприятных и неблагоприятных побочных эффектов. Эти генетические особенности, как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации, и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении лекарственных средств из организма. Ко второй группе относятся гены, кодирующие молекулы-мишени лекарственных средств, гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы. Именно выявление конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на лекарственные препараты, следовательно, нужен индивидуальный подход к выбору лекарственного средства и режима дозирования, а в некоторых случаях и тактики ведения пациентов [18]. Это особенно важно при лечении остеопороза, результат которого впервые оценивается только через год приема антирезорбтивной терапии.

За последние несколько десятков лет фармакогенетика достигла серьезных успехов. В 2001 г. в рамках проекта “Геном человека” (Human Ge^me Project) была предложена законченная последовательность человеческого генома, открывшая новую эру в медицине [19]. Международный проект HapMap (International Hapmap Project) и проект “1000 геномов” (1000 Genomes Project) представили две попытки идентифицировать и дать характеристику полиморфизму человеческого генома с точки зрения частоты встречаемости в четырех

крупнейших популяциях планеты (европейской, азиатской, китайской и японской) с последующим применением полученных данных в генетических и фарма-когенетических исследованиях [20]. Проведенные недавно исследования R. Huang et al. показали, что количество кандидат-ных генов, обеспечивающих индивидуальный ответ на лечение лекарственными препаратами, меньше, чем предполагалось ранее [21, 22]. Полученные результаты позволяют выдвинуть гипотезу о том, что каждый лекарственный препарат имеет “генетический ключ”, который отвечает за индивидуальную эффективность лечения.

В настоящее время нет никаких сомнений в том, что внедрение фармакогене-тических тестов в клиническую практику позволяет персонализировать медицину и, как следствие, повысить эффективность и безопасность фармакотерапии. Фармакогенетика является связующим звеном между фармакологией и генетикой. Уже разработан ряд фармакогенетических тестов. Кроме того, активно ведется разработка генетических микрочипов, позволяющих выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственных за изменение фармакологического ответа.

Однако проведение фармакогенетиче-ских исследований сопряжено с определенными трудностями. Одна из них — поиск надежных фармакогенетических маркеров среди множества сложных геномных вариаций, а также необходимость учета взаимодействий между генами и влиянием внешних факторов, таких как окружающая среда, особенности питания, наличие сопутствующих заболеваний, влияние других лекарственных препаратов [23]. Другая — сложность интерпретации и применения полученных результатов в клинической практике [23, 24].

Внедрение результатов фармакогенети-ческих исследований в реальную клиническую практику происходит крайне медленно. Предстоит еще решить ряд проблем, прежде чем клиническая фармакогенетика

станет прикладной наукой, а фармакоге-нетические тесты — обязательными исследованиями в повседневной практике [18]. Это особенно актуально в области лечения остеопороза, фармакогенетика которого находится на начальной стадии развития [19]. На сегодняшний день имеется лишь небольшое количество исследований, направленных на изучение фармакогенетики остеопороза, несмотря на очевидное доказательство влияния генетических факторов на различия эффективности лекарственной терапии при других заболеваниях.

Как было отмечено выше, ответ на получение антирезорбтивной терапии может быть положительным, удовлетворительным и отрицательным. Оценка МПКТ на фоне приема антирезорбтивной терапии показала, что, по данным разных авторов, от 5 до 28% пациентов не отвечают на специфическую терапию остеопороза, что выявляется только через год лечения дорогостоящими антирезорбтивными препаратами [14—17]. Данный факт характеризует актуальность изучения фармакогенетики остеопороза, в частности фармакогенетики БФ — препаратов первой линии для лечения остеопороза.

За последнее десятилетие были предприняты попытки исследовать влияние кандидатных генов на эффективность терапии БФ. Изучались гены, связанные и не связанные с метаболизмом препарата. К первой группе относятся ген, кодирующий фарнезилпирофосфатсинтазу (FDPS), и ген, кодирующий геранилгеранилдифос-фатсинтазу (GGPS), ко второй группе — ген рецептора витамина D (УОЯ) и ген коллагена 1-го типа (С0ЫА1) [25, 26].

Влияние полиморфизма гена VDR на эффективность лечения бисфосфонатами

Витамин D играет важную роль в метаболизме костной ткани — повышает всасывание кальция в тонком кишечнике и минерализацию костной ткани [27]. Важнейшим источником витамина D является кожа, где под воздействием ультрафиолето-

вых лучей образуется его предшественник. Витамин D также поступает в организм с пищей. Всасывание витамина D происходит в проксимальном отделе тонкого кишечника только в присутствии желчи. Основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках. В коже под действием ультрафиолетового облучения образуется витамин D3 из предшественников. В печени витамин D гидроксилируется и превращается в 25-ок-сихолекальциферол (25-ОН^3). Последний в почках с участием паратгормона переходит в самый активный метаболит витамина D — кальцитриол (1,25-дигидро-оксихолекальциферол ^^-(ОН^^^),

который рассматривается как сильнодействующий почечный гормон стероидной структуры. 1,25-(0Н)2-D3 выполняет важную роль в регуляции метаболизма кальция и фосфора [28]. Эффект 1,25-(0Н)2-D3 опосредован через рецепторы витамина D, принадлежащие к суперсемейству рецепторов стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы [29, 30].

Ген УОЯ находится на длинном плече 12-й хромосомы (12д12-14) и состоит из 10 экзонов, первый из которых не транскрибируется, и 8 интронов [29]. Описано около 300 полиморфизмов гена УОЯ [31]. Большинство исследований сфокусировано на трех общих полиморфизмах этого гена: Bsml (В- и Ь-аллели) в интроне 8, Ара1-сайт (А- и а-аллели) в интроне 8 и Тад! (Т- и ^аллели) в экзоне 9.

S. Ра^тЬа et а1 изучали взаимосвязь между полиморфизмом Bsm1 гена УОЯ и результатами лечения алендронатом в качестве монотерапии у 68 женщин постменопаузального возраста, страдающих остеопорозом [32]. Каждая пациентка получала алендронат (фосамакс) в дозе 10 мг/сут, продолжительность лечения составила 12 мес [33]. В ходе исследования авторы выявили, что прирост МПКТ в поясничном отделе позвоночника на фоне терапии алендронатом у носителей генотипа ЬЬ полиморфизма Bsm1 был больше, чем

у гомозигот BB. Женщины с генотипом Bb имели средний процент прироста МПКТ в поясничном отделе позвоночника.

В другом своем исследовании, в котором участвовали 1100 женщин постменопаузального возраста, S. Palomba et al. также изучали влияние полиморфизма Bsml гена VDR на прирост МПКТ на фоне назначения антирезорбтивной терапии [32]. Как и в предыдущем исследовании, эффект от терапии алендронатом (10 мг/сут) различался в зависимости от генотипов Bsml гена VDR [32—34]. В течение одного года с момента назначения алендроната у носителей генотипа bb отмечался значимый прирост МПКТ и маркеров костного обмена [32]. Носители генотипа Bb имели средний показатель изменения МПКТ в поясничном отделе позвоночника.

Полученные результаты в указанных выше исследованиях несколько отличаются от результатов J. Marc et al. [35]. В данном исследовании лучший ответ на терапию другим БФ — этидронатом — наблюдался у носителей генотипа ВВ гена VDR в сравнении с носителями bb-генотипа.

Фармакогенетика полиморфизма гена COLIA1

Коллаген 1-го типа, составляющий 90% органического матрикса кости, кодируется генами COLIA1 и COLIA2, которые отвечают за регуляцию метаболизма коллагена и массу костной ткани. Таким образом, коллаген 1-го типа является важнейшим белком костной ткани [36]. Ген коллагена 1-го типа a1 (COLIAI) локализуется на 17-й хромосоме в позиции q21.31-q22.05. Коллаген состоит из трех белковых нитей, переплетенных между собой. Основной коллаген состоит из двух нитей коллагена a1 и одной нити коллагена a2. Ген COLIA1 кодирует основной компонент коллагена 1-го типа. Известно как минимум 9 типов молекул коллагена, волокна которых кодируются как минимум 17-ю генами. Волокнистый коллаген является основным компонентом

хрящевой ткани и входит в состав большинства других соединительных тканей.

Влиянию полиморфизма гена COLIA1 на МПКТ на фоне лечения БФ посвящены единичные исследования. Так, A. Qureshi et al. изучали влияние полиморфизма Sp1 гена COLIA1 на МПКТ при лечении эти-дронатом в течение 2 лет у 52 женщин постменопаузального возраста, страдающих остеопорозом [37]. Было показано, что носители генотипа SS (n = 32) имели больший прирост МПКТ в шейке бедра (2,36%) в сравнении с генотипами Ss и ss (n = 19), у которых наблюдалось снижение МПКТ на 0,62%. Взаимосвязи между генотипами COLIA1 и изменениями МПКТ в поясничном отделе позвоночника выявлено не было. Полученные данные указывают на то, что генотипы гена COLIA1 избирательно влияют на изменение МПКТ на фоне лечения этидронатом.

Полиморфизм гена FDPS и его влияние на эффективность лечения бисфосфонатами

Несколько исследований свидетельствуют о том, что аминобисфосфонаты специфически ингибируют белки внутриклеточного мевалонатного пути [38-40]. Мевалонатный путь - биосинтетический путь, ведущий к образованию терпенов и стероидов.

FDPS — ключевой белок мевалонатно-го пути, необходимый для модификации важных сигнальных белков остеокластов, таких как малые ГТФазы; он является мишенью для некоторых аминобисфосфона-тов [38, 40, 41]. Таким образом, аллельные варианты гена FDPS могут объяснять различную эффективность лечения аминобис-фосфонатами.

F. Marini et al. изучали влияние полиморфизма гена FDPS на результаты лечения аминобисфосфонатами у 234 женщин с постменопаузальным остеопорозом [42]. Исследовали полиморфизм rs2297480 гена FDPS, который представлен следующи-

Обзоры

ми генотипами: АА (n = 135; 57,7%), АС (n = 86; 36,7%) и СС (n = 13; 5,6%).

Авторы показали, что полиморфизм гена FDPS не оказывал влияние на исходные уровни МПКТ ни в позвоночнике, ни в шейке бедра, но повлиял на результаты лечения. Так, после 2 лет лечения амино-бисфосфонатами прирост МПКТ в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости был ниже у пациенток с генотипом СС по сравнению с двумя другими генотипами (АС и АА).

В исследовании H. Choi et al. наблюдали 144 женщин и изучали роль полиморфизмов rs2297480 (интрон 1) и rsll26436l (ин-трон 8) гена FDPS и его влияние на изменение МПКТ на фоне лечения алендронатом в течение 1 года [43]. Результаты исследования показали, что полиморфизм гена FDPS не оказывал влияния ни на исходное значение МПКТ в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости, ни на результаты лечения алендронатом в течение 1 года приема препарата.

Полиморфизм гена GGPS и его влияние на эффективность лечения бисфосфонатами

GGPS - еще один белок мевалонатного пути. Ген, кодирующий белок, расположен на 1-й хромосоме (lq43). H. Choi et al. в упомянутом выше исследовании также изучали влияние полиморфизмов rs3840452 (промоутер) и rs384l735 (интрон 3) гена

GGPS на эффективность лечения алендронатом в дозе 10 мг/сут или ризедронатом у 144 женщин с постменопаузальным остеопорозом [43].

Авторы показали, что у пациенток с двумя делециями (-8188А) полиморфизма гбЗ 840452 гена GGPS выявлен значительно менее выраженный прирост МПКТ в шейке бедренной кости по сравнению с пациентками с одной делецией или без нее. Таким образом, у женщин с двумя делеция-ми повышен риск неэффективности БФ по сравнению с другими генотипами.

Заключение

Проведенные исследования показали, что, несмотря на доказанную эффективность БФ, положительный эффект на фоне лечения наблюдается не у всех пациентов. Очевидно, что генетический полиморфизм коррелирует с фармакологическим эффектом БФ, поэтому исследования, посвященные изучению фармакогенетических аспектов лечения, должны быть продолжены с целью повышения эффективности и оптимизации лечения постменопаузального остеопороза врачами в клинике внутренних болезней и врачами-ревматологами, снижения стоимости лечения, уменьшения количества “неответчиков”.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Pharmacogenetics of Bisphosphonates in Postmenopausal Women with Osteoporosis. Literature Review A.I. Monahova, E.V. Egorova, V.V. Lyalina, and G.I. Storozhakov

Every third postmenopausal woman develops osteoporosis. At the present time bisphosphonates are the first-line therapy for patients with osteoporosis. The results of the treatment are known to be highly variable between patients. The genetic polymorphism is considered to be the reason of variable drug response. The influence of candidate genes on the efficiency of bisphosphonates was assessed in a few studies and the results are controversial. The article deals with the studies of several candidate genes: FDPS gene, GGPS gene, VDR gene, and COLIA1 gene.

Key words: osteoporosis, bisphosphonates, pharmacogenetics, FDPS gene, GGPS gene, VDR gene, COLIA1 gene.