Цитомегаловирусная инфекция и атеросклероз

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Цитомегаловирусная инфекция и атеросклероз

Лебедева А.М., Албакова Р.М., Албакова Т.М.

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться ведущей причиной смертности в мире. Как известно, в основе наиболее грозного осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) - острого инфаркта миокарда лежит дестабилизация атеросклеротической бляшки, поэтому принципиальным является определение ее причин. Согласно ведущей теории атерогенеза, воспаление играет главную роль в про-грессировании атеросклеротических бляшек. Активированные лимфоциты внутри них секретируют про-воспалительные цитокины, которые вызывают дисфункцию эндотелия и миграцию гладкомышечных клеток и макрофагов в субэндотелий - причины дестабилизации атеросклеротических бляшек. При этом наиболее активными триггерами иммунного ответа в организме являются инфекционные агенты, которые часто ассоциируют с развитием атеросклероза. Особое внимание в этой группе выделяется герпес-вирусам человека -наиболее распространенным и малопатогенным инфекционным агентам. В работе представлены результаты исследований по поиску ДНК вирусов в атеросклеротических бляшках, сосудистой стенке и клетках крови человека. Установлено, что выявление антител к вирусу герпеса 5-го типа, цитомегаловирусу, - независимый предиктор развития ишемического инсульта и острого инфаркта миокарда. Цитомегаловирус обладает множеством механизмов патогенного влияния на иммунные, эндотелиальные и гладкомышеч-ные клетки, вызывает экспрессию провоспалительных цитокинов и интерлейкинов, способствует эндоте-лиальной дисфункции. Данные о влиянии цитомегаловирусной инфекции на процесс атерогенеза и его осложнений противоречивы. Считают, что наличие латентной вирусной инфекции не оказывает влияния на состояние бляшки. Наиболее важный фактор - активация вируса, о которой свидетельствует наличие вирусной ДНК в плазме крови. Были получены достоверные данные о корреляции активности вируса с острыми формами ИБС, однако требуются дальнейшие исследования влияния активации цитомегаловирусной инфекции на прогноз течения ИБС.

Ключевые слова:

атеросклероз, острый инфаркт миокарда, вирус герпеса, цитомегаловирус, функция эндотелия

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 6. С. 72-78.

Статья поступила в редакцию: 30.06.2017. Принята в печать: 14.10.2017.

Cytomegalovirus infection and atherosclerosis

Lebedeva A.M., Albakova R.M., A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Albakova T.M. of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Cardiovascular diseases continue to be number 1 cause of death globally. It is commonly known that, at the basis of the most formidable complication of coronary heart disease (CHD) - acute myocardial infarction - atherosclerotic plaque destabilization is underlying, so it is important to identify its causes. According to the leading theory of atherogenesis, inflammation plays major role in atherosclerotic plaques progression. Activated lymphocytes within them secrete proinflammatory cytokines that cause endothelial dysfunction and smooth muscle cells and macrophages migration to subendothelial layer (causes of atherosclerotic plaques destabilization). In this case, the most active triggers of immune response are infectious agents, which are often associated with atherosclerosis development. Particular attention in this group is allocated to human herpes viruses - most common and low-pathogenic infectious agents. In the article study

outcomes on virus scanning in atherosclerotic plaques, vessel wall and human blood cells is represented. It was established that detection of antibodies to herpesvirus type 5 and cytomegalovirus is an independent predictor of ischemic stroke and acute myocardial infarction development. Cytomegalovirus has a variety of mechanisms of pathogenic influence on immune cells, endothelial cells and smooth muscle cells, it is also causes pro-inflammatory cytokines and interleukins expression and promotes endothelial dysfunction. Data on cytomegalovirus infection influence on atherogenesis process and its complications are contradictory. It is believed that latent virus infection does not affect the plaque state. The most important factor is virus activation, which is indicated by the presence of viral DNA in blood plasma. Reliable data on correlation of virus activity with acute forms of CHD were obtained. However, further studies of cytomegalovirus infection activation effect on CHD course prognosis are required.

Keywords:

atherosclerosis, acute myocardial infarction, herpes virus, cytomegalovirus, endothelial function

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (6): 72-8.

Received: 30.06.2017. Accepted: 14.10.2017.

Острый инфаркт миокарда - опасное и жизнеугро-жающее состояние, которое развивается вследствие дестабилизации атеросклеротической бляшки и дальнейшего тромбообразования на ее поверхности. В течение длительного времени главную роль в этом процессе отводили липидно-инфильтративной теории, однако в последнее время было получено множество данных, подтверждающих воспалительную теорию атерогенеза, согласно которой развитие атеросклероза рассматривают как процесс активации системы иммунных реакций в ате-росклеротических бляшках [1]. При этом известен целый ряд инфекционных агентов, которые могут поддерживать воспаление в атеросклеротической бляшке с развитием иммунного ответа, например H. pylori, P. gingivalis, вирусы гепатитов А, В и С, вирус гриппа А, вирус иммунодефицита человека, C. pneumoniae [2-4]. Особое место в этом ряду отводят вирусам герпеса человека, которые широко распространены среди населения и могут длительно пер-систировать в организме. Вирусы герпеса человека после первичного инфицирования способны переходить из активного состояния в латентную фазу, что способствует поддержанию воспалительного процесса в бляшке с последующей ее дестабилизацией [5, 6].

Имеющиеся в настоящее время научные данные о взаимосвязи герпес-вирусной инфекции с развитием атеросклероза противоречивы [7, 8]. Вероятно, это обусловлено разными подходами исследователей к трактовке результатов лабораторных тестов: определения ДНК вируса в бляшке или выявления антител к вирусу в сыворотке крови. При этом присутствие ДНК вируса в бляшке отражает, скорее всего, латентную фазу вирусной инфекции, а противовирусные антитела - контакт организма с вирусом. В последнее время большее внимание стали уделять выявлению признаков активизации вирусной инфекции. При цитомегаловирус-ной инфекции были получены данные о корреляции между активной фазой инфекции и развитием острого инфаркта миокарда [9, 10]. В настоящее время активно изучают возможные механизмы влияния вируса на развитие сердечнососудистых заболеваний. Выдвигают гипотезы о вероят-

ном участии экстраклеточных везикул (ЭВ), которые могут переносить вирусный геном и способствовать дальнейшему распространению инфекции [11]. Установлено, что под воздействием вируса развивается или усугубляется эндотели-альная дисфункция, которая способствует прогрессирова-нию атеросклероза и развитию атеротромбоза [12].

В представленном обзоре показаны результаты исследований, посвященные изучению взаимосвязи герпес-вирус -ной инфекции, особенно цитомегаловирусной, с развитием острого инфаркта миокарда, а также обсуждаются возможные механизмы патогенного влияния вируса на основные этапы прогрессирования атеросклероза.

Вирусы герпеса человека и атеросклероз

Вирусы герпеса человека - оболочечные, которые представляют собой геном вируса в виде двухцепочечной ДНК, окруженный вирусным капсидом с тегументом. Вирус может существовать в организме хозяина в двух состояниях: в латентной и в активной фазах. В латентном состоянии вирус длительно персистирует в организме хозяина, при активации он с начинает реплицироваться. В дальнейшем новая собранная вирусная частица, содержащая ДНК, покидает клетку-хозяина и инфицирует другие клетки.

В семействе герпес-вирусов человека (Herpesviridae) выделяют 3 подсемейства, включающих 8 типов вирусов герпеса, патогенных для человека. Семейство Alphaher-pesvirinae - это вирусы простого герпеса 1, 2 и 3-го типа (ВГЧ 1-го, ВГЧ 2-го, ВГЧ 3-го типа). Они оказывают ци-топатическое действие, могут длительное время сохраняться в нервных ганглиях в латентной форме. Семейство Betaherpesvirinae включает цитомегаловирус (ЦМВ, вирус герпеса 5-го типа), ВГЧ 6-го и 7-го типов, представители которого обладают цитопатическим действием. Эпштейна-Барр вирус (ВГЧ 4-го типа) и ВГЧ 8-го типа (вирус, ассоциированный с саркомой Капоши) являются представителями семейства Gammaherpesvirinae. Они поражают лимфоидные клетки, могут вызывать лимфомы и саркомы [13].

Впервые гипотезы о влиянии вируса на атеросклероз были выдвинуты в работах Gilbert и Lion в XIX в., когда у кур с болезнью Марека, вызванной вирусом герпеса, в сосудах были обнаружены атеросклеротические изменения [14]. В дальнейшем инфекционная теория атеросклероза была отодвинута на второй план в связи с открытием липопро-теинов низкой плотности и их вклада в развитие заболевания. Исследования, посвященные вирусной природе формирования атеросклероза, возобновились спустя многие годы.

В дальнейшем было показано, что вирусы герпеса человека также могут инфицировать эндотелиальные и глад-комышечные клетки, а вирусная ДНК определяется в ате-росклеротических бляшках человека. В исследовании D. Kotronias и соавт. [15] при определении ДНК вируса герпеса 1-го типа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявлено ее преобладание в коронарных артериях пациентов, умерших от инфаркта миокарда, по сравнению с пациентами, умершими от травм. Аналогичные результаты были получены при исследовании образцов ткани аорты [15]. В других публикациях сообщалось об отсутствии различий между содержанием ДНК ВГЧ 1-го типа в атеросклеротиче-ски измененных артериях и интактных участках сосудов головного мозга и аорты. Изучение сосудистой стенки аорты, коронарных и каротидных артерий с использованием ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) ДНК ВГЧ 1-го или 2-го типа вообще не выявлялась, но была обнаружена ДНК вируса герпеса 4-го типа [16, 17]. В ходе серологического исследования, проведенногох D. Siscovick и соавт., была установлена достоверная корреляция между наличием антител к ВГЧ 1-го типа и острой формой ИБС [18]. Однако A. Schlitt и соавт. не выявили достоверных корреляционных связей между наличием ДНК ВГЧ 1-го, 4-го или 5-го типа в клетках крови и различными формами ИБС [19]. В научно-исследовательской работе, проведенной на кафедре кардиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, также не было обнаружено достоверных различий между содержанием всех 8 типов вирусов герпеса в клетках крови пациентов с разными формами ИБС и здоровых добровольцев [20].

При определении в сосудистой стенке ДНК ВГЧ 3-го типа, менее распространенного среди населения, чаще всего получали отрицательный результат, но в то же время в образцах сонных артерий нередко находили ДНК ВГЧ 4-го типа [21]. I. Kaklikkaya и соавт. в незначительном числе случаев определили ДНК ВГЧ 6-го типа в аутопсийном материале артерий с атеросклеротическими бляшками и в образцах интактных участков сосудов [22]. Однако в данной работе ДНК ВГЧ 7-го и 8-го типа не обнаруживали, как и в исследовании, проведенном D. Ye и соавт. [19]. Аналогичные результаты были получены M. Magnoni и соавт., которые при изучении плазмы пациентов без атеросклеротических поражений коронарных сосудов и плазмы больных с различными формами ИБС выявили наличие ДНК ВГЧ 6-го, но не 8-го типа [23].

Подводя итог, можно констатировать, что опубликованные данные о связи между наличием ДНК герпес-вирусов в сосудистой стенке и выявлением антител к вирусам герпеса

у больных атеросклерозом противоречивы. Однако выявление антител к ЦМВ рассматривают как предиктор ишемиче-ского инсульта и инфаркта миокарда, что служит причиной более детального исследования роли ЦМВ в атерогенезе с поиском механизмов его влияния на этот процесс.

Механизмы влияния вирусов герпеса человека на развитие атеросклероза

В экспериментальных работах было показано, что вирусы герпеса оказывают патогенное действие на большинство типов клеток, участвующих в атерогенезе: гладкомышечные, эндотелиальные клетки, клетки иммунной системы. В работах in vitro установлено, что инфицированные ЦМВ эндотелиальные клетки или культивируемые с антителами к ЦМВ начинают синтез молекул адгезии, провоспалительных ци-токинов, хемокинов и их рецепторов, но при этом подавляется апоптоз этих клеток и синтез ими генов эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) [24]. При сравнении инфицированного ЦМВ и интактного эндотелия были выявлены повышенная агрегация тромбоцитов и усиление выброса молекул адгезии инфицированными эндотелиальными клетками [25]. Таким образом, под воздействием вируса происходит сдвиг в сторону прокоагулянтного состояния сосудистой стенки и вазоконстрикции, что, несомненно, вносит вклад в развитие и прогрессирование атерогенеза и ухудшает течение острого инфаркта миокарда. В нескольких работах было показано воздействие цитомегаловирусной инфекции на активность клеток иммунной системы, участников воспаления в атеросклеротической бляшке. В исследованиях in vitro установлено, что ЦМВ-инфекция может повышать синтез фактора некроза опухоли а, интерлейкинов-ip и -18 и интерферона-у моноцитами и макрофагами [26]. Кроме того, была отмечена миграция мононуклеарных клеток к инфицированному эндотелию. ЦМВ оказывал влияние на захват липопротеинов низкой плотности, что было показано на культурах моноцитов/макрофагов. Получены данные о том, что ЦМВ способен изменять экспрессию матриксных метал-лопротеиназ в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, и это непосредственно оказывает влияние на рост атеросклеротической бляшки [27].

Кроме того, в плазме крови пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с наличием антител к ЦМВ отмечено повышение уровня P-селектина. В работах X. Wang и соавт., а также F. Neumann и соавт. было показано, что у пациентов с ОИМ и наличием антител к ЦМВ уровни P-селектина и ингибитора тканевого активатора плазминогена повышались, что увеличивало риск тромбоза стентов [28]. На группе добровольцев и пациентов после трансплантации была показана связь между наличием антител к ЦМВ и эндотелиальной дисфукцией, которую оценивали с помощью теста эндоте-лийзависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД ПА) за счет действия на синтез ингибитора эндотелиальной NO-синтазы и блокады активации eNOS [29]. Выявлена достоверная отрицательная корреляция между активностью цитомегаловирусной инфекции и функциями эндотелия у пациентов с острым инфарктом миокарда (r=-0,35, р=0,002) [10, 19, 20].

Распространение вируса в организме пациентов с атеросклерозом, возможно, осуществляется посредством экстраклеточных везикул. Имеются работы, в которых данный механизм изучен в отношении многих вирусов (ВИЧ, вирусы гриппа, гепатита, герпеса 1-го и 2-го типа), однако информации о роли ЦМВ в настоящее время нет. Интересно, что статины, по результатам одного исследования, достоверно снижали уровень экспрессии ЭВ, а по данным другого исследования, уменьшали продукцию ДНК ЦМВ в клеточных структурах [30]. Опубликованные результаты научных исследований косвенно объясняют роль ЭВ в распространении цитамегаловирусной инфекции.

Полученные данные свидетельствуют о многофакторном провоспалительном действии вируса, которое может запускать и поддерживать воспаление в атеросклеротической бляшке, способствовать ее дестабилизации с последующим тромбообразованием на ее поверхности и развитием сердечно-сосудистых осложнений. Дальнейшие исследования были ориентированы на поиск данных о взаимосвязи цито-мегаловирусной инфекции с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Цитомегаловирус и атеросклероз

В первых экспериментальных исследованиях, проводившихся на моделях животных и при заражении эндотелиаль-ных клеток человека, были получены данные о связи цито-мегаловирусной инфекции с развитием атеросклероза, что послужило толчком для перехода к клиническим исследованиям. Однако противоречия в трактовке результатов работ возникли уже на начальном этапе проведения исследований, так как антитела к ЦМВ обнаруживали среди населения с частотой от 60 до 99% случаев [31].

Первые работы были посвящены поиску ЦМВ в атеро-склеротически измененных участках сосудистой стенки. В работах A. Ibrahim и соавт. было показано, что в материале атеросклеротических бляшек и аорты пациентов, полученном в процессе аортокоронарного шунтирования или каротидной эндатерэктомии, ДНК ЦМВ выявляли чаще по сравнению с интактными участками артерий [32]. R. Liu и соавт. установили, что ДНК ЦМВ определялась чаще в коронарных артериях пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), нежели в группе пациентов с хронической ИБС [28], а концентрация вирусной ДНК в артериальной стенке пациентов после аортокоронарного шунтирования (АКШ) была выше, чем у пациентов с признаками раннего атеросклероза [33]. M. WestphaL и соавт. констатировали, что концентрация ДНК ЦМВ положительно коррелировала с уровнем С-реактивного белка, а также с выработкой молекул адгезии и цитокинов [34].

Y. Shi, P. Radke получили аналогичные данные: ДНК чаще обнаруживалась в атеросклеротически измененных участках сосудистой стенки [35]. Однако имеется ряд работ, по данным которых ДНК ЦМВ одинаково часто встречалась в стенке сосудов с признаками атеросклероза и без них [36], при этом отмечалась низкая встречаемость ДНК ЦМВ у пациентов с ИБС и молодых пациентов, погибших в дорожно-транспортных происшествиях.

Дальнейшие исследования были ориентированы на поиск связи наличия антител к ЦМВ у пациентов с развитием у них сердечно-сосудистых заболеваний. В нескольких исследованиях серопозитивность к ЦМВ была связана с более ранним развитием ИБС у здоровых добровольцев. Отмечена связь между наличием антител к ЦМВ с развитием атеросклероза и повышенным риском сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом [37, 38]. В популя-ционном исследовании на европеоидной когорте пациентов было отмечено, что антитела к ЦМВ преобладают у пациентов с острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (ОИМ, нестабильная стенокардия) по сравнению с контрольной группой.

E. Adam и соавт. показали, что у пациентов после аортокоронарного шунтирования обнаруживался более высокий титр антител к ЦМВ, нежели у пациентов без ИБС [39]. В других исследованиях, в том числе в исследовании ARIC (the Atherosclerosis risk in communities), также было показано, чем выше титр антител к ЦМВ, тем больше утолщалась интима-медиа сонных артерий [40]. A. Timoteo и соавт. доказали, что высокий титр антител к ЦМВ оказывал влияние на развитие комбинированных сердечно-сосудистых конечных точек у пациентов с ОКС в течение 30 дней (17 против 11%) и 6 мес (50 против 15%) от исходной госпитализации [41]. Принципиальными в этом плане можно считать результаты работы S. Epstein и соавт., которые выявили корреляцию между повышенным титром антител к ЦМВ и частотой развития рестенозов в течение 6 мес после чрескожного коронарного вмешательства, что может определить причинно-следственную связь между инфицированием ЦМВ и развитием атеросклероза у пациентов [42]. Тем не менее имеется ряд работ, в которых не выявлена корреляция между наличием антител к ЦМВ и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [43]. Более того, в дальнейших работах, посвященных синтезу цитомегаловирусных белков, также были получены противоречивые результаты [44]. В исследовании W. Hu и соавт. показано, что ДНК ЦМВ в мононуклеарах пациентов с атеросклерозом определялась чаще по сравнению с контрольной группой [45], в то же время в других работах обнаружено, что у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза и наличием IgG-антител к ЦМВ вирусная ДНК отсутствовала в мононуклеарах [46] либо выявлялась в незначительной степени [47].

Данные противоречивые результаты можно объяснить тем, что в атерогенезе основную роль играет не само наличие вируса в сосудистой стенке, а его активность. В настоящее время предложены несколько маркеров, указывающих на активацию вируса в организме хозяина. К наиболее достоверным доказательствам активной фазы вируса относится обнаружение вирусной РНК или выделение вирусной ДНК в плазме крови [48,49]. В работе S. Gredmark и соавт. показана достоверная корреляция между наличием активной ЦМВ-инфекции и острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями [9]. В научно-исследовательской работе, проведенной на кафедре кардиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, изучали уровень вирусной ДНК ЦМВ в плазме крови пациентов с острыми и

хроническими формами ИБС. Обнаружено, что содержание вирусной ДНК ЦМВ в моноцитах крови не зависело от наличия и тяжести течения ИБС, однако активная ЦМВ- инфекция (определенная по обнаружению вирусной ДНК в плазме крови) достоверно чаще встречалась у пациентов с острым инфарктом миокарда, а не у пациентов со стабильной стенокардией и у здоровых добровольцев (77,1, 55,6 и 46,2% соответственно, р=0,012) [10].

Таким образом, в настоящее время имеется целый ряд опубликованных работ, в которых обсуждаются механизмы воздействия ЦМВ на процесс атерогенеза. Установлено, что в атерогенезе участвуют все составляющие воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке (эндотелиальные, гладкомышечные и иммунные клетки). Несомненный вклад в дестабилизацию бляшки вносит ЦМВ-опосредованная выработка провоспалительных цитокинов и хемокинов, нарушающих функцию эндотелия. Предполагают, что не наличие

вируса само себе или антител к нему оказывает влияние на атеросклероз, а только активация ЦМВ-инфекции. Об активности вируса можно судить по наличию вирусной РНК в клетках крови или вирусной ДНК в плазме крови. Найдены достоверные корреляции между активной ЦМВ-инфекцией и острыми сердечно-сосудистыми событиями. В группе пациентов с острым инфарктом миокарда определена активация вирусной инфекции. Впервые в исследованиях, проведенных на кафедре кардиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, было показано, что данная тенденция сохранялась в течение 7 сут после развития инфаркта миокарда. Однако для более полного анализа вклада ЦМВ-инфекции в процесс атерогенеза и развитие сердечно-сосудистых осложнений требуются исследования по оценке долгосрочного прогноза у пациентов с ИБС и активацией ЦМВ.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Лебедева Анна Михайловна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры кардиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: asya.lebedev@mail.ru

Албакова Тамара Магометбашировна - аспирант кафедры кардиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: kahatanna_06@mail.ru

Албакова Роза Магаметбашировна - аспирант кафедры кардиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: tamari_06@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Andersson J., Libby P., Hansson G.K. Adaptive immunity and atherosclerosis // Clin. Immunol. 2010. Vol. 134, N 1. P. 33-46.

2. Espinol.a-KI.ein C. et al. Impact of infectious burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis // Circulation. 2002. Vol. 105, N 1. P. 15-21.

3. Mayr M. et al. Infections, immunity, and atherosclerosis: associations of antibodies to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, and cytomegalovirus with immune reactions to heat-shock protein 60 and carotid or femoral atherosclerosis // Circulation. 2000. Vol. 102, N 8. P. 833-839.

4. Rosenfeld M.E., Campbell L.A. Pathogens and atherosclerosis: Update on the potential contribution of multiple infectious organisms to the pathogenesis of atherosclerosis // Thromb. Haemost. 2011. Vol. 106, N 5. P. 858-867.

5. Krebs P. et al. Chronic immune reactivity against persisting microbial antigen in the vasculature exacerbates atherosclerotic lesion formation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007. Vol. 27, N 10. P. 2206-2213.

6. Stassen F.R. et al. Immune activation following cytomegalovirus infection: More important than direct viral effects in cardiovascular disease? // J. Clin. Virol. 2006. Vol. 35, N 3. P. 349-353.

7. Xenaki E. et al. Detection of cytomegalovirus in atherosclerotic plaques and nonatherosclerotic arteries // Angiology. 2009. Vol. 60, N 4. P. 504-508.

8. Nunez J. et al. Prevalence and prognostic implications of active cytomegalovirus infection in patients with acute heart failure // Clin. Sci. (Lond.). 2010. Vol. 119, N 10. P. 443-452.

9. Gredmark S. et al. Active cytomegalovirus replication in patients with coronary disease // Scand. Cardiovasc. J. 2007. Vol. 41, N 4. P. 230-234.

10. Nikitskaya E. et al. Cytomegalovirus-productive infection is associated with acute coronary syndrome // J. Am. Heart Assoc. 2016. Vol. 5, N 8. Article ID e003759.

11. Ahmed W. et al. Epstein-Barr virus-encoded small RNAs (EBERs) are present in fractions related to exosomes released by EBV-transformed cells // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 6. Article ID e99163.

12. Gombos R.B. et al. Vascular dysfunction in young, mid-aged and aged mice with latent cytomegalovirus infections // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. Vol. 304, N 2. P. H183-H194.

13. Никитская Е.А. и др. Герпесвирусы и атеросклероз. Современный взгляд // Креативная кардиология. 2015. № 2. P. 54-61.

14. Gilbert A., Lion G. Arterites infectieuses experimentales // C. R. Hebd. Seances Mem. Soc. Biol. 1889. Vol. 41. P. 483-584.

15. Kotronias D., Kapranos N. Herpes simplex virus as a determinant risk factor for coronary artery atherosclerosis and myocardial infarction // In Vivo. 2005. Vol. 19, N 2. P. 351-357.

16. Kwon T.W. et al. Detection of enterovirus, cytomegalovirus, and Chlamydia pneumoniae in atheromas // J. Microbiol. 2004. Vol. 42, N 4. P. 299-304.

17. Kutikhin A.G.., Yuzhalin A.E.., Brusina E.B. The role of Epstein-Barr virus in atherosclerosis and related diseases // Viruses and Atherosclerosis. New York : Springer, 2013. P. 21-33.

18. Siscovick D.S. et al. Chlamydia pneumoniae, herpes simplex virus type 1, and cytomegalovirus and incident myocardial infarction and coronary heart disease death in older adults: the Cardiovascular Health Study // Circulation. 2000. Vol. 102, N 19. P. 2335-2340.

19. Ye D. et al. Absence of human herpesvirus 8 genomes in coronary atherosclerosis in immunocompetent patients // Am. J. Cardiol. 1997. Vol. 79, N 9. P. 1245-1247.

20. Nikitskaya E.A. et al. Cytomegalovirus in plasma of acute coronary syndrome patients // Acta Naturae. 2016. Vol. 8, N 2. P. 102-107.

21. de Boer O.J. et al. Epstein Barr virus specific T-cells generated from unstable human atherosclerotic lesions: implications for

plaque inflammation // Atherosclerosis. 2006. Vol. 184, N 2. P. 322329.

22. Kaklikkaya I. et al. Detection of human herpesvirus 6 DNA but not human herpesvirus 7 or 8 DNA in atherosclerotic and nonatherosclerotic vascular tissues // Heart Surg. Forum. 2010. Vol. 13, N 5. P. E345-E349.

23. Magnoni M. et al. Molecular study of human herpesvirus 6 and 8 involvement in coronary atherosclerosis and coronary instability // J. Med. Virol. 2012. Vol. 84, N 12. P. 1961-1966.

24. van de Berg P.J.E.J. et al. Cytomegalovirus-induced effector T cells cause endothelial cell damage // Clin. Vaccine Immunol. 2012. Vol. 19, N 5. P. 772-779.

25. Rahbar A., Soderberg-Naucler C. Human cytomegalovirus infection of endothelial cells triggers platelet adhesion and aggregation // J. Virol. 2005. Vol. 79, N 4. P. 2211-2220.

26. Vliegen I. et al. Murine cytomegalovirus infection directs macrophage differentiation into a pro-inflammatory immune phenotype: implications for atherogenesis // Microbes Infect. 2004. Vol. 6, N 12. P. 1056-1062.

27. Straat K. et al. Infection with human cytomegalovirus alters the MMP-9/TIMP-1 balance in human macrophages // J. Virol. 2009. Vol. 83, N 2. P. 830-835.

28. Wang X. et al. Changes of serum soluble P-selectin and tumor necrotic factor-alpha in patients with CMV induced acute coronary syndrome // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2005. Vol. 19, N 2. P. 149-151.

29. Weis M. et al. Cytomegalovirus infection impairs the nitric oxide synthase pathway: role of asymmetric dimethylarginine in transplant arteriosclerosis // Circulation. 2004. Vol. 109, N 4. P. 500-505.

30. Ponroy N. et al. Statins demonstrate a broad anti-cytomegalovirus activity in vitro in ganciclovir-susceptible and resistant strains // J. Med. Virol. 2015. Vol. 87, N 1. P. 141-153.

31. Roizman B., Whitley R.J. An inquiry into the molecular basis of HSV latency and reactivation // Annu. Rev. Microbiol. 2013. Vol. 67, N 1. P. 355-374.

32. Ibrahim A.I. et al. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA in atherosclerotic plaques and in unaffected bypass grafts // J. Clin. Virol. 2005. Vol. 32, N 1. P. 29-32.

33. Liu R. et al. Presence and severity of Chlamydia pneumoniae and Cytomegalovirus infection in coronary plaques are associated with acute coronary syndromes // Int. Heart J. 2006. Vol. 47, N 4. P. 511-519.

34. Westphal M. et al. Cytomegalovirus and Proliferative Signals in the Vascular Wall of CABG Patients // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006. Vol. 54, N 4. P. 219-226.

35. Radke P.W. et al. Direct evidence of cytomegalovirus in coronary atheromas of patients with advance coronary heart artery disease // Med. Klin. (Munich). 2001. Vol. 96, N 3. P. 129-134.

36. Melnick J.L. et al. Cytomegalovirus DNA in arterial walls of patients with atherosclerosis // J. Med. Virol. 1994. Vol. 42, N 2. P. 170-174.

37. Zhang J. et al. High human cytomegalovirus IgG level is associated with increased incidence of diabetic atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus patients // Med. Sci. Monit. 2015. Vol. 21. P. 4102-4110.

38. Guech-Ongey M. et al. Role of cytomegalovirus sero-status in the development of secondary cardiovascular events in patients with coronary heart disease under special consideration of diabetes // Int. J. Cardiol. 2006. Vol. 111, N 1. P. 98-103.

39. Adam E., Melnick J.L., DeBakey M.E. Cytomegalovirus infection and atherosclerosis // Cent. Eur. J. Public Health. 1997. Vol. 5, N 3. P. 99-106.

40. Sorlie P.D. et al. A prospective study of cytomegalovirus, herpes simplex virus 1, and coronary heart disease: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160, N 13. P. 2027-2032.

41. Timoteo A. et al. Serologic markers for cytomegalovirus in acute coronary syndromes // Rev. Port. Cardiol. 2003. Vol. 22, N 5. P. 619-631.

42. Epstein S.E., Zhou Y.F., Zhu J. Potential role of cytomegalovirus in the pathogenesis of restenosis and atherosclerosis // Am. Heart J. 1999. Vol. 138, N 5. Pt 2. P. S476-S478.

43. Ridker P.M. et al. Prospective study of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and the risk of future myocardial infarction and stroke // Circulation. 1999. Vol. 98, N 25. P. 2796-2799.

44. Yi L., Wang D.-X., Feng Z.-J. Detection of human cytomegalovirus in atherosclerotic carotid arteries in humans // J. Formos. Med. Assoc. 2008. Vol. 107, N 10. P. 774-781.

45. Hu W. et al. Prevalence of CMV in arterial walls and leukocytes in patients with atherosclerosis // Chin. Med. J. (Engl.). 2001. Vol. 114, N 11. P. 1208-1210.

46. Halvorsen D.S. et al. No detectable Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus DNA in leukocytes in subjects with echolucent and echogenic carotid artery plaques // Int. J. Cardiol. 2007. Vol. 117, N 3. P. 388-394.

47. Schlitt A. et al. Herpesvirus DNA (Epstein-Barr virus, herpes simplex virus, cytomegalovirus) in circulating monocytes of patients with coronary artery disease // Acta Cardiol. 2005. Vol. 60, N 6. P. 605-610.

48. Gimeno C. et al. Quantification of DNA in plasma by an automated real-time PCR assay (cytomegalovirus PCR kit) for surveillance of active cytomegalovirus infection and guidance of preemptive therapy for allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients // J. Clin. Microbiol. 2008. Vol. 46, N 10. P. 3311-3318.

49. Tanabe K. et al. Comparative study of cytomegalovirus (CMV) antigenemia assay, polymerase chain reaction, serology, and shell vial assay in the early diagnosis and monitoring of CMV infection after renal transplantation // Transplantation. 1997. Vol. 64, N 12. P. 1721-1725.

REFERENCES

1. Andersson J., Libby P., Hansson G.K. Adaptive immunity and atherosclerosis. Clin. Immunol. 2010; 134 (1): 33-46.

2. Espinola-Klein C., et al. Impact of infectious burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis. Circulation. 2002; 105 (1): 15-21.

3. Mayr M., et al. Infections, immunity, and atherosclerosis: associations of antibodies to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, and cytomegalovirus with immune reactions to heat-shock protein 60 and carotid or femoral atherosclerosis. Circulation. 2000; 102 (8): 833-9.

4. Rosenfeld M.E., Campbell L.A. Pathogens and atherosclerosis: Update on the potential contribution of multiple infectious organisms to the pathogenesis of atherosclerosis. Thromb Haemost. 2011; 106 (5): 858-67.

5. Krebs P., et al. Chronic immune reactivity against persisting microbial antigen in the vasculature exacerbates atherosclerotic lesion formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27 (10): 2206-13.

6. Stassen F.R., et al. Immune activation following cytomegalovirus infection: More important than direct viral effects in cardiovascular disease? J Clin Virol. 2006; 35 (3): 349-53.

7. Xenaki E., et al. Detection of cytomegalovirus in atherosclerotic plaques and nonatherosclerotic arteries. Angiology. 2009; 60 (4): 504-8.

8. Nunez J., et al. Prevalence and prognostic implications of active cytomegalovirus infection in patients with acute heart failure. Clin Sci (Lond.). 2010; 119 (10): 443-52.

9. Gredmark S., et al. Active cytomegalovirus replication in patients with coronary disease. Scand Cardiovasc J. 2007; 41 (4): 230-4.

10. Nikitskaya E., et al. Cytomegalovirus-productive infection is associated with acute coronary syndrome. J Am Heart Assoc. 2016; 5 (8): e003759.

11. Ahmed W., et al. Epstein-Barr virus-encoded small RNAs (EBERs) are present in fractions related to exosomes released by EBV-transformed cells. PLoS One. 2014; 9 (6):e99163.

12. Gombos R.B., et al. Vascular dysfunction in young, mid-aged and aged mice with latent cytomegalovirus infections. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013; 304 (2): H183-94.

13. Nikitskaya E.A., et al. Human herpesviruses and atherosclerosis. Modern point of view. Kreativnaya kardiologiya [Creative Cardiology]. 2015;

14. Gilbert A., Lion G. Arterites infectieuses experimentales C R Hebd Seances Mem Soc Biol. 1889; 41: 483-4.

15. Kotronias D., Kapranos N. Herpes simplex virus as a determinant risk factor for coronary artery atherosclerosis and myocardial infarction. In Vivo. 2005; 19 (2): 351-7.

16. Kwon T.W., et al. Detection of enterovirus, cytomegalovirus, and Chlamydia pneumoniae in atheromas. J Microbiol. 2004; 42 (4): 299-304.

17. Kutikhin A.G.., Yuzhalin A.E.., Brusina E.B. The role of Epstein-Barr virus in atherosclerosis and related diseases. Viruses and Atherosclerosis. New York: Springer, 2013: 21-33.

18. Siscovick D.S., et al. Chlamydia pneumoniae, herpes simplex virus type 1, and cytomegalovirus and incident myocardial infarction and coronary heart disease death in older adults: the Cardiovascular Health Study. Circulation. 2000; 102 (19): 2335-40.

19. Ye D., et al. Absence of human herpesvirus 8 genomes in coronary atherosclerosis in immunocompetent patients. Am J Cardiol. 1997; 79 (9): 1245-7.

20. Nikitskaya E.A., et al. Cytomegalovirus in plasma of acute coronary syndrome patients. Acta Naturae. 2016; 8 (2): 102-7.

21. de Boer O.J., et al. Epstein Barr virus specific T-cells generated from unstable human atherosclerotic lesions: implications for plaque inflammation. Atherosclerosis. 2006; 184 (2): 322-9.

22. Kaklikkaya I., et al. Detection of human herpesvirus 6 DNA but not human herpesvirus 7 or 8 DNA in atherosclerotic and nonatherosclerotic vascular tissues. Heart Surg. Forum. 2010; 13 (5): E345-9.

23. Magnoni M., et al. Molecular study of human herpesvirus 6 and 8 involvement in coronary atherosclerosis and coronary instability. J Med Virol. 2012; 84 (12): 1961-6.

24. van de Berg P.J.E.J., et al. Cytomegalovirus-induced effector T cells cause endothelial cell damage. Clin Vaccine Immunol. 2012; 19 (5): 772-9.

25. Rahbar A., Soderberg-Naucler C. Human cytomegalovirus infection of endothelial cells triggers platelet adhesion and aggregation. J Virol. 2005; 79 (4): 2211-20.

26. Vliegen I., et al. Murine cytomegalovirus infection directs macrophage differentiation into a pro-inflammatory immune phenotype: implications for atherogenesis. Microbes Infect. 2004; 6 (12): 1056-62.

27. Straat K., et al. Infection with human cytomegalovirus alters the MMP-9/TIMP-1 balance in human macrophages. J Virol. 2009; 83 (2): 830-5.

28. Wang X., et al. Changes of serum soluble P-selectin and tumor necrotic factor-alpha in patients with CMV induced acute coronary syndrome. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2005; 19 (2): 149-51.

29. Weis M., et al. Cytomegalovirus infection impairs the nitric oxide synthase pathway: role of asymmetric dimethylarginine in transplant arteriosclerosis. Circulation. 2004; 109 (4): 500-5.

30. Ponroy N., et al. Statins demonstrate a broad anti-cytomegalovirus activity in vitro in ganciclovir-susceptible and resistant strains. J Med Virol. 2015; 87 (1): 141-53.

31. Roizman B., Whitley R.J. An inquiry into the molecular basis of HSV latency and reactivation. Annu Rev Microbiol. 2013; 67 (1): 355-74.

32. Ibrahim A.I., et al. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA in atherosclerotic plaques and in unaffected bypass grafts. J Clin Virol. 2005; 32 (1): 29-32.

33. Liu R., et al. Presence and severity of Chlamydia pneumoniae and Cytomegalovirus infection in coronary plaques are associated with acute coronary syndromes. Int Heart J. 2006; 47 (4): 511-19.

34. Westphal M., et al. Cytomegalovirus and Proliferative Signals in the Vascular Wall of CABG Patients. Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 54 (4): 219-26.

35. Radke P.W., et al. Direct evidence of cytomegalovirus in coronary atheromas of patients with advance coronary heart artery disease. Med Klin. (Munich). 2001; 96 (3): 129-34.

36. Melnick J.L., et al. Cytomegalovirus DNA in arterial walls of patients with atherosclerosis. J Med Virol. 1994; 42 (2): 170-4.

37. Zhang J., et al. High human cytomegalovirus IgG level is associated with increased incidence of diabetic atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus patients. Med Sci Monit. 2015; 21: 4102-10.

38. Guech-Ongey M., et al. Role of cytomegalovirus sero-status in the development of secondary cardiovascular events in patients with coronary heart disease under special consideration of diabetes. Int J Cardiol. 2006; 111 (1): 98-103.

39. Adam E., Melnick J.L., DeBakey M.E. Cytomegalovirus infection and atherosclerosis. Cent Eur J Public Health. 1997; 5 (3): 99-106.

40. Sorlie P.D., et al. A prospective study of cytomegalovirus, herpes simplex virus 1, and coronary heart disease: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Arch Intern Med. 2000; 160 (13): 2027-32.

41. Timoteo A., et al. Serologic markers for cytomegalovirus in acute coronary syndromes. Rev Port Cardiol. 2003; 22 (5): 619-31.

42. Epstein S.E., Zhou Y.F., Zhu J. Potential role of cytomegalovirus in the pathogenesis of restenosis and atherosclerosis. Am Heart J. 1999; 138 (5): Pt 2: S476-8.

43. Ridker P.M., et al. Prospective study of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and the risk of future myocardial infarction and stroke. Circulation. 1999; 98 (25): 2796-9.

44. Yi L., Wang D.-X., Feng Z.-J. Detection of human cytomegalovirus in atherosclerotic carotid arteries in humans. J Formos Med Assoc. 2008; 107 (10): 774-81.

45. Hu W., et al. Prevalence of CMV in arterial walls and leukocytes in patients with atherosclerosis. Chin Med J (Engl.). 2001; 114 (11): 1208-10.

46. Halvorsen D.S., et al. No detectable Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus DNA in leukocytes in subjects with echolucent and echogenic carotid artery plaques. Int J Cardiol. 2007; 117 (3): 388-94.

47. Schlitt A., et al. Herpesvirus DNA (Epstein-Barr virus, herpes simplex virus, cytomegalovirus) in circulating monocytes of patients with coronary artery disease. Acta Cardiol. 2005; 60 (6): 605-10.

48. Gimeno C., et al. Quantification of DNA in plasma by an automated real-time PCR assay (cytomegalovirus PCR kit) for surveillance of active cytomegalovirus infection and guidance of preemptive therapy for allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. J Clin Microbiol. 2008; 46 (10): 3311-8.

49. Tanabe K., et al. Comparative study of cytomegalovirus (CMV) antigenemia assay, polymerase chain reaction, serology, and shell vial assay in the early diagnosis and monitoring of CMV infection after renal transplantation. Transplantation. 1997; 64 (12): 1721-5.