Современные представления о нейрогенной дисфункции мочевого пузыря

Современные представления о нейрогенной дисфункции мочевого пузыря

С.Л. Морозов

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Current concepts of neurogenic bladder dysfunction

S.L. Morozov

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Представлен обзор одной из важных проблем — нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. Изучением уродинамики мочевого пузыря занимаются не только детские урологи, но и нефрологи. Это прежде всего связано с высокой распространенностью нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, частыми осложнениями и высокой социальной значимостью проблемы. Рассмотрены вопросы классификации нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, патогенеза, диагностики и клинического течения. Приведены унифицированные принципы классификации и диагностические критерии, предложенные Международным обществом по неудержанию мочи у детей (ICCS). Подробно рассмотрены современные принципы терапии нейроген-ной дисфункции мочевого пузыря, приведены наиболее распространенные классы препаратов.

Ключевые слова:дети, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, причины, диагностика, лечение.

The paper reviews neurogenic bladder dysfunction, one of the important problems. Not only pediatric urologists, but also nephrolo-gists are engaged in the study of bladder urodynamics. This is primarily due to the high prevalence of neurogenic bladder dysfunction, frequent complications, and the high social importance of the problem. The classification, pathogenesis, diagnosis, and clinical manifestations of neurogenic bladder dysfunction are considered. The unified classification principles and the diagnostic criteria proposed by the International Children's Continence Society are given. Current principles of therapy for neurogenic bladder dysfunction are considered in detail; the most common drug classes are presented.

Key words: children, neurogenic bladder dysfunction, causes, diagnosis, treatment.

В последнее время изучением нарушения уродинамики мочевого пузыря занимаются не только детские урологи, но и нефрологи. Это, прежде всего, связано с высокой распространенностью нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, которая, по данным российских исследователей, составляет 6—15% [1—4]. Однако большинство зарубежных авторов указывают на еще большую частоту в популяции — 10—30% [5—7].

Высокую социальную значимость проблемы обусловливают распространенность нейрогенной дисфункции, выраженное ограничение психической и физической активности пациента, затрудняющее его социальную адаптацию в обществе, возникающие проблемы в общении со сверстниками, отставание в учебе, конфликтные ситуации в семье [8, 9]. Также немаловажным является факт возникновения серьезных осложнений вследствие нарушения нормальной уродинамики мочевого пузыря, таких как пузырно-мочеточниковый рефлюкс, мегауретер, пиелонефрит, цистит, вплоть до развития хронической почечной недостаточности [10,11].

© С.Л. Морозов, 2013

Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 4:25-29

Адрес для корреспонденции: Морозов Сергей Леонидович — асп. отделения наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

Терминология. Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря — собирательное понятие, в которое входят разнообразные расстройства его резервуарной и эва-куаторной функций в результате нарушения регуляции мочеиспускания на различных уровнях.

В основе деятельности мочевого пузыря и сфинктеров уретры лежит строго циклическая функция, которую можно разделить на две фазы: накопления и опорожнения, регулируемые нервной системой. Любые поражения нервной системы на каждом из ее уровней могут вызывать нарушение функции нижних мочевых путей [12,13].

До настоящего времени при описании нейро-генной дисфункции у детей используется классификация Н. Е Савченко и В. А. Мохорта, принятая на III Всесоюзном съезде урологов в 1984 г. и дополненная М. Джавад-Заде и В. М Державиным в 1989 г. Классификация основана на результатах уродинами-ческих исследований [14]:

1. Гиперрефлекторный мочевой пузырь:

• неадаптированный (незаторможенный);

• адаптированный.

2. Норморефлекторный:

• неадаптированный (незаторможенный).

3. Гиперрефлекторный мочевой пузырь посту-ральный (постуральная гиперрефлексия мочевого пузыря):

• неадаптированный (незаторможенный);

• адаптированный.

4. Норморефлекторный мочевой пузырь посту-ральный:

• неадаптированный (незаторможенный).

5. Гипорефлекторный мочевой пузырь постураль-ный:

• неадаптированный (незаторможенный).

В 2006 г. Международное общество по неудержанию мочи у детей (ICCS), руководство Европейской ассоциации урологов, руководство Немецкого общества детской и подростковой психиатрии представили рекомендации, где предлагаются унифицированные принципы классификации и диагностические критерии, которые врачи могут использовать в своей практике (см. таблицу). Основными клиническими признаками нейрогенной дисфункции мочевого пузыря являются: поллакиурия, императивные позывы к мочеиспусканию и императивное недержание мочи различной степени выраженности, частые и редкие мочеиспускания [15, 16]. Уродинамически патология проявляется непроизвольным сокращением детрузора в фазу заполнения с амплитудой более 5 см вод. ст.

Под нормальной функцией детрузора подразумевают его способность поддерживать низкое давление в полости мочевого пузыря при накоплении мочи. Данная функция детрузора определяется как «адаптационная способность», которая обеспечивается функциональным состоянием симпатической и парасимпатической нервной систем и их взаимодействием с ЦНС. Также важной особенностью функционирования детрузора является его работа в условиях повышающегося внутрибрюшного давления и отсутствие незаторможенных сокращений; при этом мочеиспускание инициируется произвольным сокращением детрузора и может быть произвольно прервано,

Таблица. Критерии оценки и классификации дисфункций нижних мочевых путей

что характеризует детрузор как стабильный.

Мочевой пузырь считается норморефлекторным, если мочеиспускание возникает при нормальном объеме мочевого пузыря. В случае, если непроизвольные мышечные сокращения мочевого пузыря возникают при его объеме меньше нормы и не поддаются волевым усилиям, говорят о гиперрефлекторности детрузора. Согласно рекомендациям Международного общества по удержанию мочи (ICS), гиперактивность мочевого пузыря разделяют на нейрогенную (когда у пациента имеется неврологическая патология) и идиопатическую (когда причина не ясна) [16, 17]. Гипоактивность детрузора определяется как снижение или отсутствие его сократительной активности в фазу выделения, приводящие к нарушению опорожнения мочевого пузыря.

Актуальность проблемы нарушений функции мочевого пузыря обусловлена не только нарушением качества жизни детей, но и теми осложнениями, к которым приводит его нейрогенная дисфункция. Трудности в терминологии и классификации продиктованы междисциплинарным характером патологии.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез нейрогенной дисфункции мочевого пузыря сложен и не до конца изучен. Основная роль принадлежит регулирующему действию гипоталамо-гипофизарной системы, задержке созревания центров регуляции актов мочеиспускания, повышению активности эфферентных элементов парасимпатического звена нервной системы, в результате чего снижается ингибирующий контроль ЦНС и периферических ганглиев [2, 4, 12, 18].

Удержание и эвакуация мочи зависят от скоординированной деятельности гладких и поперечнополосатых мышц мочевого пузыря, которые разде-

Фаза наполнения Фаза выделения

Функция мочевого пузыря

Активность детрузора: нормальная гиперактивная Чувствительность мочевого пузыря: нормальная повышенная сниженная Растяжимость: нормальная сниженная Нормальная Гиперактивность мочевого пузыря Аконтрактильный мочевой пузырь

Уретральная функция

Нормальная Недостаточность сфинктера уретры Нестабильность сфинктеров уретры Нормальная Обструктивная: гиперактивная (детрузорно-сфинктерная диссенергия) механическая обструкция

ляются на два функциональных блока, состоящих из шейки мочевого пузыря, мочеиспускательного канала и уретрального сфинктера. Координация между ними опосредована сложной системой нервной регуляции, которая обеспечивается ЦНС, сегментарными центрами и периферическими ганглиями, расположенными в стенке мочевого пузыря и уретры [2, 4, 11, 13, 18, 19].

Ввиду сложности нервных механизмов, регулирующих контроль над мочевым пузырем, процесс чувствителен к различным травмам и заболеваниям, нарушение в регуляции вегетативной нервной системы, на любом из ее уровней, является одной из ведущих причин в патогенезе нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. Основные причины нейрогенной дисфункции мочевого пузыря представлены на рисунке.

У детей с расстройствами мочеиспускания параллельно развивается дисфункция висцеральных органов, приводящая к серьезным морфофункцио-нальным изменениям в желудочно-кишечном тракте, органах малого таза, ЦНС, системах кровообращения и обмена веществ [4, 10]. Кроме того, отмечается неблагоприятное влияние эстрогенов на уродинамику мочевых путей: гиперрефлексия у девочек с нестабильным мочевым пузырем сопровождается нарастанием уровня эстрогенов. Это обусловлено большим количеством эстрогеновых рецепторов во всех структурах урогенитального тракта. Такая зависимость объясняет преобладание девочек среди больных

с расстройствами мочеиспускания функциональной природы [20, 21].

ДИАГНОСТИКА

Обследование детей с подозрением на нейрогенную дисфункцию мочевого пузыря состоит из клинического (жалобы, анамнез, клинические симптомы) и инструментального обследования: уродинамические, рентгенологические и ультразвуковые методы. Тщательно оценивается анамнез заболевания (перинатальный анамнез, наличие травмы), жалобы на нарушение мочеиспускания (дизурия, дневное и ночное недержание мочи, пол-лакурия, императивные позывы на мочеиспускание), наличие рецидивирующих инфекций мочевой системы, никтурии. Ряд авторов рекомендуют в качестве скрининга для оптимальной оценки мочеиспускания ведение дневника мочеиспускания и оценку его через 14 дней, а также исследование ритма мочеиспускания за 72 ч [17, 22, 23]. В дневнике мочеиспускания указывают:

1. Частоту мочеиспускания.

2. Объемы мочеиспускания:

• первой утренней мочи;

• максимальный объем мочеиспускания (исключая утреннее мочеиспускание);

• средний объем мочеиспускания (исключая утреннее мочеиспускание);

• ночной объем мочи (первой утренней мочи + ночной объем мочи).

Рисунок. Основные причины нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у детей.

3. Количество жидкости, употребленной за 24 ч.

4. Дизурические явления за 14 дней (суточные/ночные).

5. Нарушения дефекации в течение 14 дней.

Доступность нижних мочевых путей для инструментальных исследований способствовала активному развитию функциональных методик. За последние десятилетия сформировалось стойкое отношение к уродинамическому методу как базовому и наиболее информативному в определении функционального состоянии мочевого пузыря. Применение уро-динамических методик активно рекомендуется как необходимая составляющая обследования детей с дисфункциями мочеиспускания. Однако у детей с гиперактивным мочевым пузырем, когда имеется прямая зависимость между результатами уродина-мики и клинической картиной, проведение полного уродинамического обследования на начальном этапе рядом авторов не рекомендуется [11—13].

Таким образом, для первичного обследования используются неинвазивные методы: оценка ритма спонтанных мочеиспусканий, анализ дневника расстройств мочеиспускания; ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря с определением остаточной мочи, урофлоуметрия. Проведение уро-динамического исследования рекомендуется в случае неэффективности традиционной эмпирической терапии в течение 3—6 мес [2, 12].

Лечение нейрогенной дисфункции мочевого пузыря

Выбор тактики лечения больного зависит от типа и выраженности дисфункции мочевого пузыря, эффективности использованных ранее видов лечения и наличия сочетанной патологии или осложнений со стороны других органов и систем. Основной целью коррекции нейрогенной дисфункции мочевого пузыря является снижение высокого внутрипузыр-ного давления, что предотвращает развитие пузырно-мочеточникового рефлюкса и рефлюкс-нефропатии, сводит к минимуму риск развития инфекции мочевой системы, а также предупреждает чрезмерное растяжение мочевого пузыря [7, 24].

Лечение гиперактивного мочевого пузыря у детей включает медикаментозное и немедикаментозное лечение (поведенческая терапия, биологическая обратная связь, или БОС-терапия, физиотерапия). Преимуществом немедикаментозной терапии является практически полное отсутствие побочных эффектов и ограничений к последующим видам лечения, а также возможность комбинирования с фармакотерапией и хирургическими методами (денервация мочевого пузыря, миэктомия детрузора, расширяющая цисто-пластика).

Фармакотерапия в настоящее время является одним из самых распространенных и эффективных методов коррекции нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у детей. Лекарственное воздействие на-

правлено на определенные звенья патогенеза. К ним относятся зоны контроля мочеиспускания в спинном и головном мозге, а также рецепторный аппарат сфинктеров мочевого пузыря и уретры.

Периферическая иннервация нижних мочевых путей обеспечивается парасимпатическим, симпатическим и соматическими отделами нервной системы. В мочевом пузыре представлено несколько типов рецепторов. Рецепторы симпатических нервов разделяются на а- и ß-адренорецепторы. Первые расположены в основании мочевого пузыря, в шейке и проксимальной части мочеиспускательного канала; их стимуляция вызывает сокращение гладкомышеч-ных волокон указанных отделов, что приводит к увеличению уретрального сопротивления. В области тела и дна мочевого пузыря локализуются в основном ß-адренорецепторы; их стимуляция приводит к торможению активности детрузора и его физиологической адаптации к поступающему объему мочи [21].

Рецепторы парасимпатических нервов равномерно расположены в мышечной стенке мочевого пузыря и почти не встречаются в области его основания и уретре. В мочевом пузыре основное количество (80%) мускуриновых рецепторов представлено М2-подтипом, воздействие на которые приводит к сокращению детрузора. Через М3-рецепторы осуществляется передача импульсов на сокращение детрузора. Кроме того, в мочевом пузыре, шейке мочевого пузыря, уретре обнаружено много рецепторов для различных трансмиттеров и нейромодуляторов: АТФ, субстанция P, ГАМК-рецепторы, нейропептид Y и др., которые оказывают стимулирующее действие на гладкую мускулатуру мочевого пузыря [21].

При всей сложности патогенеза в окончательном формировании гиперактивности мочевого пузыря наиболее заметно участие парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Основной группой лекарственных средств, применяемых для лечения нейрогенной дисфункции у детей, являются антихо-линергические препараты, которые блокируют пост-синаптические мускариновые холинорецепторы де-трузора [24, 25].

Антихолинергические (антимускариновые) препараты

Соответственно заключению Международного консультационного совета по вопросам удержания мочи, наряду с немедикаментозными методами лечения антимускариновые лекарственные средства являются препаратами выбора в лечении симптомов гиперактивного мочевого пузыря. Этот класс препаратов уменьшает активность детрузора, блокируя холинергический тип передачи на мускариновые рецепторы, и является первой линией терапии нейро-генной гиперактивности детрузора.

Одним из первых препаратов, одобренных для лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, является оксибутина гидрохлорид, который также

оказывает спазмолитическое и местноанестезирую-щее действие. На протяжении длительного времени оксибутина гидрохлорид считался основным лекарственным средством в терапии расстройств мочеиспускания. Длительный опыт подтверждает безопасность его применения даже у новорожденных и грудных детей [25]. По данным разных авторов, около 80% детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря чувствительны к терапии оксибутином в терапевтической дозе 0,3—0,6 мг/кг в сутки [25, 26].

Толтеродинатартрат (детрузитол) — конкурентный антагонист мускариновых рецепторов, одобрен для клинического применения в 1990 г. В клинических исследованиях показал хорошую эффективность при лечении нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, но по сравнению с оксибутином обладает меньшей тропностью к М-холинорецепторам слюнных желез. Такая особенность препарата обеспечивает лучшую переносимость при достаточно высокой клинической эффективности в отношении нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. Доказана практически одинаковая (до 80%) эффективность толтеро-дина и оксибутина в отношении симптомов гиперактивного мочевого пузыря, а количество побочных эффектов на 40% ниже по сравнению с оксибутином [27, 28]. Эффективность и безопасность длительного применения толтеродина подтверждены Детским международным обществом по неудержанию мочи (ICCS, 2008) [27, 28].

Троспия хлорид (спазмекс) — четвертичное аммониевое соединение, которое является конкурентным антагонистом мускуриновых холинергических рецепторов. Доклинические исследования показали, что троспия хлорид эффективнее, чем оксибутин и толтеродин. При этом он обладает большей гидро-фильностью, чем третичные соединения, и практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Это обусловливает его лучшую переносимость, обеспечивая почти полное отсутствие побочных эффектов, особенно со стороны ЦНС. До 80% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, в связи с чем рассматривается действие препарата непосредственно на мускариновые рецепторы уро-телия, что вносит свой вклад в регуляцию тонуса де-трузора [6, 29]. У детей с энурезом на фоне гиперрефлекторного мочевого пузыря спазмекс в дозе 5—15 мг 2—3 раза в сутки показал высокую эффективность в отношении снижения частоты мочеиспусканий (примерно в 2 раза) и увеличения среднеэффектив-ной емкости мочевого пузыря [30].

Все препараты из большого спектра антихолин-ергических средств имеют сходную эффективность и различаются лишь по частоте и выраженности побочных эффектов и переносимости. В настоящее время рассматривается вопрос о применении селективных антихолинергических препаратов, оказывающих избирательное воздействие на М2- или М3-му-скариновые рецепторы. Обсуждается возможность использования у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря препаратов везикар (солифенацина сукцинат) и дарифенацин, которые являются более селективными для М3-рецепторов [2,7, 21].

ß-Адреноблокаторы

Еще одна группа лекарственных средств, которая с успехом применяется у детей, — ß-адреноблокаторы. К ним относятся кактеразозин, тамсулозин, альфу-зозин и доксазозин. Их применение обосновывается, прежде всего, способностью воздействовать на ß-адренорецепторы, которые находятся в дне, шейке мочевого пузыря и уретре. В результате воздействия препаратов этой группы наблюдаются следующие эффекты: снижение частоты микций, увеличение объема, улучшение опорожнения мочевого пузыря и снижение объема остаточной мочи [2, 32].

Новым препаратом в детской практике является ßj-адреноблокатор — альфузосин (дальфаз), который, как и антихолинергические средства, расслабляет мочевой пузырь, увеличивает его объем и улучшает мочеиспускание [2, 32]. Препарат широко используется у взрослых. Недавно закончено Международное исследование для выработки оптимальных доз у детей (0,1—0,2 мг/кг в сутки).

Для определения эффективности лечения нейро-генной дисфункции мочевого пузыря используется оценка динамики клинических симптомов: количество эпизодов императивного недержания, количество мочеиспусканий в течение суток, количество эпизодов энуреза, изменение среднего объема мочеиспускания.

Используемые в настоящее время различные методы лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, многообразие средств фармакотерапии имеют как положительные, так и отрицательные стороны. Постоянно ведется поиск новых более комфортных и безопасных для пациента методов лечения с минимальным количеством побочных явлений. Одним из перспективных направлений является изучение лекарственных средств, влияющих на другие звенья патогенеза нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, в частности на биоэнергетику детрузора или вегетативную регуляцию мочевого пузыря.

ЛИТЕРАТУРА

1. Вишневский Е.Л. Гиперактивный мочевой пузырь. Материалы пленума Российского общества урологов. Тюмень 2005; 322—351.

2. Зоркин С.Н., Гусарова Т.Н., Борисова С.А. Нейрогенный мочевой пузырь у детей. Возможности фармакотерапии. Лечащий врач 2009; 1: 37—39.

3. Белоусова И.С., Вишневский Е.Л., Сухорукое В.С., Ша-бельникова Е.И. Обоснование и эффективность применения L-карнитина в лечении детей с гиперактивным мочевым пузырем. Рос вестн перинатол и педиатр 2004; 1: 51—55.

4. Морозов В.И. Сочетание дисфункции висцеральных органов у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря. Педиатрия 2007; 6: 35—40.

5. De Sousa A., Kapoor H., Jagtap J., Sen M. Prevalence and factors affecting enuresis amongst primary school children. Indian J Urol 2007; 23: 4: 354—357.

6. Athanascopoulos A., Gyftopoulos K, Giannitsas K, Fisfis J. Combination treatment with an blocker plus an anticholiner-gic for bladder outlet obstruction: a prospective, randomized, controlled study. J Urol 2003; 169: 2253—2256.

7. Dorsher P.T., Mcintosh P.M. Neurogenic Bladder. Advances in Urology 2012; 2012: 816274.

8. Филин В.А. Детско-родительские отношения в семьях девочек с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря. Педиатрия 2009; 3: 18—22.

9. Fan Y.H., Lin A.T., Wu H.M. et al. Psychological profile of female patients with dysfunctional voiding. Urology 2008; 71: 4: 625—629.

10. Морозов В.И., Ахунзянов А.А., Тахаутдинов Ш.К., Байби-ков Р. С. Лечение нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у детей

11. Астапенко А.В., Лихачев С.А., Забродец Г.В. Нейроген-ный мочевой пузырь: патогенез, классификация, клиника, диагностика, лечение. Белорусский мед журн 2002; 2: 4—6.

12. Пугачев А.Г. Детская урология. М: ГЕОТАР-Медиа 2009; 832.

13. Sanjay S. Dysfunctional voiding: A review of the terminology, presentation, evaluation and management in children and adults. Indian J Urol 2011; 27: 4: 437—447.

14. Джавад-Заде М.Д., Державин А.М.Нейрогенные дисфункции мочевого пузыря. М: Медицина 1989; 84.

15. Nevéus T, von Gontard A., Hoebeke P. et al. The Standardization of Terminology of Lower Urinary Tract Function in Children and Adolescents: Report from the Standardisation Com-

mittee of the International Children's Continence Society. J Urol 2006; 176: 314—324.

16. Chase J., Austin P., Hoebeke P., McKennat P. The Management of Dysfunctional Voiding in Children: A Report From the Standardisation Committee of the International Children's Continence Society. J Urol 2010; 183: 1296—1302.

17. Daniela S, Christian S, Peter F.H. et al. Urinary Incontinence in Children. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: 37: 613—620.

18. Bauer S.B. Neurogenic bladder: etiology and assessment. Pediatr Nephrol 2008; 23: 4: 541—551.

19. Andersson K.E., Arner A. Urinary bladder contraction and relaxation: physiology and pathophysiology. Physiol Rev 2004; 84: 935—986.

20. Артюхина C.B, Зоркин С.Н., Маслова О.И., Борисова С.А. Влияние производных нейромедиаторных аминокислот на уродинамические показатели детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря. Детская хирургия 2003; 4: 25—28.

21. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Гаджиева З.К. Расстройства мочеиспускания. М: Литера 2006; 208.

22. Konsensus gruppe Kontinenz schulung (KgKS) (eds.) Lengerich: Pabst 2010. Kontinenz schulungim Kindes- und Jugendalter - Manual fbr die standardisierte Diagnostik, Therapie und Schulungbei Kindern und Jugendli chenmit funktioneller Harninkontinenz.

23. Bael A.M., Benninga M.A., Lax H. et al. Functional urinary and fecal incontinence in neurologically normal children: symptoms of one 'functional elimination disorder'? BJU Int 2007; 99: 407—412.

24. Кольбе О.Б., Моисеев А.Б., Сазонов А.И. и др. Оценка эффективности применения препарата оксибутинин у детей с гиперактивным мочевым пузырем. Рус мед журн 2006; 14: 12: 895—901.

25. Carla V, GunnarM.B. The neurogenic bladder: medical treatment. Pediatr Nephrol 2008; 23: 5: 717—725.

26. Dik P., Klijn A.J., van Gool J.D. et al. Early start to therapy preserves kidney function in spina bifida patients. 2006; 49: 5: 908—913.

27. Michael J. Kennelly, William B. De Voe. Overactive Bladder: Pharmacologic Treatments in the Neurogenic Population. Rev Urol 2008; 10: 3: 182—191.

28. Henry Lai. H, Teimothy B. Boon, Rodney A. Appell. Selecting a Medical Therapy for Overactive Bladder. Rev Urol 2002; 4: 4: 28—37.

29. David R.P. Trospium chloride: an update on a quaternary anticholinergic for treatment of urge urinary incontinence. Ther Clin Risk Manag 2005; 1: 2: 157—167.

30. Lopez Pereira P., Miguelez C. et al. Trospium chloride in the treatment of detrusor instability in children: a single — blind, randomized, multicenter placebo — controlled study. Br J Urol 2003; 91: 1: 16.

31. Chapple C.R., Rechberger T, Al-Shukri S. et al. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004; 93: 303—310.

32. Bauer S, Koff S.A., Jayanthi V.R. Voiding dysfunction in children: neurogenic and non-neurogenic. In: P.C. Walsh et al. (eds.) Campbell's Urology 2002;196: 2231—2283.

Поступила 14.11.12