Сравнительный анализ клинической безопасности вакцин, содержащих цельноклеточные и ацеллюлярные коклюшные компоненты

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнительный анализ клинической безопасности вакцин, содержащих цельноклеточные и ацеллюлярные коклюшные компоненты

Костинов М.П.1, Андреева Н.П.2, Черданцев А.П.3

1 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва

2 ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», Чебоксары

3 ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет»

Коклюш остается частой причиной заболеваемости детей во всем мире. Подростки и взрослые являются значимым источником возбудителя для невакцинированных детей грудного возраста.

Цель исследования - проанализировать результаты активной иммунизации против коклюша. Материал и методы. В исследование были включены здоровые молодые люди в возрасте 16-25 лет, не вакцинированные в течение последних 10 лет против коклюша и/или не болевшие коклюшем. Один из критериев включения в исследование - отсутствие хронических соматических заболеваний или острых респираторных инфекций. Были сформированы 2 группы, в которых проводили однократную вакцинацию с использованием ассоциированного препарата для профилактики дифтерии, столбняка с цельноклеточным коклюшным компонентом (32 человека) и ацеллюлярным (33 человека). Изучены особенности поствакцинального периода в обеих группах.

Результаты. В раннем поствакцинальном периоде количество молодых людей, не имевших никаких реакций на введение как цельноклеточной (68,8+8,19%), так и ацелюллярной вакцины (75,6+8,19%), статистически значимо не отличалось.

Ключевые слова:

коклюш, вакцинация, цельноклеточная вакцина, ацелюллярная вакцина

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 2. С. 92-97.

сЫ: 10.24411/2305-3496-2018-12011. Статья поступила в редакцию: 10.01.2018. Принята в печать: 08.02.2018.

A comparative analysis of the reactogenicity of the whole cell and acellular pertussis vaccines

Kostinov M.P.1, Andreeva N.P.2, Cherdantsev A.P.3

1 Scientific Research Institute of Vaccines and Sera named after I.I. Mechnikov, Moscow

2 Chuvash State University named after I.N. Ulyanov, Cheboksary

3 Ulyanovsk State University

Pertussis remains a common cause of morbidity and mortality worldwide. Adolescents and adults are important sources of transmission to unvaccinated infants.

The aim of the study was to analyze the results of active immunization against pertussis. Material and methods. The study included healthy young men aged 16-25 years. The inclusion criterion was the absence of chronic diseases or acute respiratory infections, and not vaccinated in the last 10 years

and/or do not carry the pertussis infection. The surveyed were divided into 2 groups. The clinical course of the early post-vaccination period was studied after a single vaccination using an associated preparation against diphtheria, tetanus with a whole-cell (32 persons) and acellular (33 persons) pertussis component.

Results. In the early post-vaccination period, the number of young people who had no reaction to the administration of either the whole-cell (68.8+8.19%) or the acellular vaccine (75.6+8.19%) did not differ statistically significantly.

Keywords:

pertussis, vaccination, whole cell vaccine, acellular vaccine

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2018; 7 (2): 92-7.

doi: 10.24411/2305-3496-2018-12011. Received: 10.01.2018. Accepted: 08.02.2018.

Несмотря на высокий уровень охвата вакцинацией, коклюш остается важной причиной заболеваемости во всем мире. Во многих странах отмечается рост заболеваемости коклюшем, причем значительную долю среди заболевших составляют привитые люди разных возрастов. Анализ динамики заболеваемости коклюшем на территории РФ с 2006 по 2016 г. свидетельствует о том, что последние 10 лет эпидемический процесс коклюша характеризуется стабилизацией заболеваемости с колебанием показателей в пределах 2,5-5,7 на 100 тыс. населения. В 2016 г. зарегистрировано более 8 тыс. случаев коклюша, показатель заболеваемости составил 5,62 на 100 тыс. населения, что выше уровня заболеваемости 2015 г. на 27,15% (2015 г. -4,4 на 100 тыс. населения, 2014 г. - 3,2). Летальные случаи в России, как и в 2015 г., не зарегистрированы [1]. Анализ возрастной структуры заболеваемости показал, что в 2016 г. среди заболевших дети в возрасте до 14 лет составили 93,3%, подростки от 15 до 17 лет -3,1%, взрослые 18 лет и старше - 3,6%. Как и в предыдущий период, максимальная заболеваемость приходилась на детей в возрасте до 1 года -102,6 на 100 тыс. детей данной возрастной группы (2015 г. -81,9; 2014 г. - 54,2).

Выявленный рост заболеваемости коклюшем в России, вероятно, обусловлен отсутствием ревакцинации в ряде возрастных категорий, при этом подростки и взрослые, больные коклюшем, могут быть важным источником B. pertussis для невакцинированных детей грудного возраста.

Исследования, проведенные в Канаде, Франции, Германии и США, показали, что в случае возникновения коклюша у детей грудного возраста в 76-83% случаев источником B. pertussis являются члены семьи, преимущественно родители [2-4]. Серологическое исследование, проведенное в США, выявило, что 21% [при 95% доверительном интервале (ДИ) 13-32] взрослых с длительным кашлем, продолжающимся более 2 нед, были больны коклюшем [5]. В связи с этим актуально изучение безопасности и эффективности вакцинации против коклюша подростков и взрослых.

Учитывая относительно более высокую реактогенность цельноклеточных вакцин при повторных ревакцинациях, на практике как при первичной вакцинации детей, так и для ревакцинации (достижение бустер-эффекта) в более старшем возрасте используют ассоциированные препараты, содержащие ацеллюлярные (бесклеточные) коклюшные компоненты.

Преимущество бесклеточных вакцин заключается в меньшей частоте слабых и среднетяжелых реакций при той же (или несколько более низкой) иммуногенности [6]. В настоящее время коклюшно-дифтерийно-столбнячные вакцины с бесклеточным коклюшным компонентом (АаКДС) широко применяются в странах Западной Европы, Скандинавии, США, Канаде, Австралии и в других странах [7-9]. Широко обсуждается вопрос о необходимости введения обязательных ревакцинаций населения в 6 и 14 лет, а от 18 лет -каждые 10 лет для предотвращения подъемов заболеваемости коклюшем [10, 11]. Однако, несмотря на проведение повторных ревакцинаций с использованием вакцин с бесклеточным коклюшным компонентом, сохраняется периодичность (подъемы) заболеваемости коклюшной инфекцией. Вероятно, это может быть обусловлено иными механизмами формирования специфического иммунитета, наличием клеток памяти после введения ацеллюлярной вакцины. Поиск схем вакцинации, так же как и разработка коклюшных вакцин, является предметом научных исследований. Исходя из вышеизложенного определена цель работы: сравнительный анализ безопасности применения цельноклеточной адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины (АцКДС) с уменьшенным содержанием антигенов и ацеллю-лярной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины у людей молодого возраста.

Материал и методы

Работа выполнена в соответствии с протоколом исследования № 1, одобренным комитетами по этике от 06.07.2015 ГАУ ДПО «Институт усовершенствования врачей» Минздрава Чувашии. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Под наблюдением находились 65 человек в возрасте от 16 до 25 лет, не имевших хронических соматических заболеваний или острых респираторных инфекций (ОРИ), а также невакцинированных в последние 10 лет и/или не переносивших коклюшной инфекции. Обследуемых разделили на 2 группы. В 1-ю группу вошли 32 человека, во 2-ю - 33 (табл. 1).

По возрасту и полу группы были сопоставимы. Участникам исследования, которые вошли в 1-ю группу, была введена однократно внутримышечно АцКДС-вакцина, со-

Таблица 1. Характеристика групп исследования

Группа Пол абс. (%) | Средний возраст, годы |

юноши I девушки I юноши 1 девушки I

1-я 4 (12,5±5,85) 28 (87,5±5,85) 21,2±1,98 21,5±0,04

2-я 3 (9,1±5,01) 30 (90,9±5,01) 22,0±1,81 22,9±0,09

Различия p<0,8 p<0,9 p<0, 9 p<0,9

Таблица 2. Течение раннего поствакцинального периода в зависимости от выраженности поствакцинальных реакций

Реакции \ Шкала оценки течения раннего поствакцинального периода |

неотягощенное | степень отягощения течения |

течение легкая средняя тяжелая

Общие Слабые Средние Сильные

Нарушение самочувствия Нет Может быть Может быть Может быть

Температура тела, °С Нет 37,0-37,5 37,6-38,5 38,6 и выше

Местные Слабые Средние Сильные

Болезненность Нет Может быть Может быть Может быть

Гиперемия Нет Может быть Может быть Может быть

Инфильтрат Нет 2,5 см 2,6-5 см Более 5 см

держащая в одной прививочной дозе взвесь инактивиро-ванных клеток коклюшной палочки - около 5 млрд клеток; анатоксин дифтерийной палочки - 7,5 флокулирующие единицы (ЛФ); анатоксин столбнячной палочки - 2,5 антиток-синосвязующие единицы (ЕС); гидроксид алюминия (основа раствора) - 0,25-0,275 мг; мертиолят или тиомерсал (консервант) - 22,5-25 мкг; формалин (для ослабления токсического воздействия бактерий) - 20-31 мкг.

Во 2-ю группу были включены люди, получившие однократно внутримышечно АаКДС-вакцину, содержащую в одной прививочной дозе анатоксин дифтерийный >30 МЕ; анатоксин столбнячный >40 МЕ; анатоксин коклюшный -25 мкг; гемагглютинин филаментозный - 25 мкг; вирус полиомиелита типа 1 инактивированный - 40 единиц D-антигена; вирус полиомиелита типа 2 инактивированный -8 единиц D-антигена; вирус полиомиелита типа 3 инактивированный - 32 единицы D-антигена; вспомогательные вещества - алюминия гидроксид - 0,3 мг; среду Хенкса 199* -0,05 мл; формальдегид - 12,5 мкг; уксусную кислоту или натрия гидроксид - до рН 6,8-7,3, воду для инъекций -до 0,5 мл.

Начиная с момента вакцинации и в течение 1-го месяца после введения вакцин в обеих группах ежедневно регистрировали все возникавшие нежелательные явления. При оценке поствакцинальных реакций пользовались общепринятой методикой, согласно которой их расценивали как слабые, средней интенсивности и сильные [12]. В последующем за привитыми проводили углубленное клиническое наблюдение в течение 6 мес и более. Разработана шкала оценки раннего поствакцинального периода, в которую вошли критерии оценки общих и местных поствакцинальных реакций. Критерии оценки самочувствия: снижение работоспособности в течение дня, дискомфорт в области введения вакцины, затруднение выполнения действий в конечности (табл. 2).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с применением программного пакета прикладных программ Microsoft Ехсе1 2000 с определением средней

величины, стандартного отклонения и ошибки средней с использованием критерия Стьюдента, различия считали значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

При анализе течения раннего поствакцинального периода у 32 человек, иммунизированных АцКДС-препаратом, у 10 (31,3%) привитых выявлены поствакцинальные реакции, в частности нарушение самочувствия на 2-4-й день после прививки, субфебрилитет продолжительностью до 2 дней. Температуру тела регистрировали в пределах 37,2-37,6 °С. Также выявляли повышение температуры тела до фебрильных показателей, максимальные значения до 38,5 °С, при длительности до 2 дней. Из местных реакций наблюдали 3 случая появления в месте инъекции болезненности, гиперемии и инфильтрата, не превышавшего в диаметре 5 мм (табл. 3). Общие и местные реакции сочетались у 10 (31,2%) человек.

Наиболее часто в раннем поствакцинальном периоде отмечали нарушение самочувствия 31,3% человек, болезненность в месте инъекции - 25,0% и повышение температуры -18,8%. При введении цельноклеточной вакцины наблюдаются местные реакции в виде формирования инфильтрата у 3 (9,4%) человек и повышение температуры до фебрильных значений у 2 (6,3%) человек. У 22 (68,7+8,19%) молодых людей наблюдалось неотягощенное течение вакцинального процесса в 1-й месяц после иммунизации (см. рисунок А).

Вакцинацию с использованием АаКДС-препарата получили 33 человека. При анализе течения раннего поствакцинального периода также отметили появление нарушения самочувствия на 1-3-й день, субфебрилитет продолжительностью до 2 дней (табл. 4). Температура тела колебалась в пределах 37,2-37,6 °С. Из местных реакций наблюдали случаи появления болезненности, гиперемии и инфильтрата в месте инъекции, не превышавшего в диаметре 1 см. Общие и местные реакции сочетались у 8 (24,4%) человек.

В раннем поствакцинальном периоде наиболее часто были зарегистрированы нарушение самочувствия в виде снижения работоспособности привитого в первые дни поствакцинального периода - у 8 (24,2%) человек, болезненность в месте инъекции - у 4 (12,2%) человек, гиперемия в месте введения вакцины - у 2 (60,1%) молодых людей, инфильтрат диаметром до 1 см - у 1 (3,1%) человека. У 25 (75,8+7,48%) молодых людей наблюдалось неотягощен-ное течение вакцинального процесса в 1-й месяц после иммунизации.

Таким образом, у 25 (75,8%) человек после введения АаКДС-вакцины не было значимых изменений, у 8 (24,2%) человек отмечены поствакцинальные реакции. Преобладало легкое течение раннего поствакцинального периода [7 (21,2%) случаев] и отмечен 1 (3,0%) случай среднетяже-лого течения (см. рисунок Б).

Местных реакций после введения цельноклеточной вакцины было больше, чем при введении ацелюллярной, но статистически значимой разницы между группами вакцинации АцКДС и АаКДС не выявлено. Количество молодых людей, не имевших в раннем поствакцинальном периоде практически никаких реакций на введение обеих вакцин, было сопоставимо (р>0,05).

Немаловажную роль при вакцинации играет регистрация случаев присоединения ОРИ, которые могут влиять на

течение поствакцинального периода, и это отражается на отношении к проблеме вакцинопрофилактики в целом. Всего за год до вакцинации в группе привитых АцКДС-препаратом было зафиксировано 92 эпизода (2,9+0,19 на 1 человека в год) ОРИ, а у людей молодого возраста, иммунизированных АаКДС-вакциной, - 84 (2,6+0,28 на 1 пациента в год). После проведенной вакцинации АцКДС-препаратом количество ОРИ в 1-й группе уменьшилось с 2,9 до 2,1 эпизода в год (р<0,1), а во 2-й группе частота ОРИ почти не изменилась: 2,6 и 2,5 эпизода в год соответственно. Следовательно, применение АцКДС и АаКДС у людей молодого возраста не сопровождалось учащением случаев ОРИ или других инфекций.

Заключение

Таким образом, рост заболеваемости коклюшем среди населения диктует поиск методов расширения комплекса мероприятий, направленных на профилактику инфекции, позволяющих более эффективно контролировать заболевание. Если у детей можно применять как цельноклеточные, так и ацеллюлярные коклюшные вакцины, то у подростков и взрослых - только последние, которые, с одной стороны, клинически безопасны, но с другой - их иммуногенность характеризуется непродолжительным сохранением напря-

3

21,2______—-ч

75,;

Без реакций

Поствакцинальные реакции легкие

Поствакцинальные реакции средней тяжести

А Б

Выраженность поствакцинальных реакций при использовании цельноклеточной (А) и ацелюллярной вакцины (Б), %

Таблица 3. Характеристика поствакцинальных реакций в течение 1-го месяца после введения АцКДС-вакцины

Вакцинированные с не- Характер поствакцинальных реакций

желательными явления- нарушение подъем болезненность гиперемия инфильтрат острое

ми в поствакцинальном самочувствия температуры респираторное

периоде (1-я группа) тела заболевание

1. А Есть 37,2 °С Есть Есть Нет Нет

2. В Есть 37,6 °С Есть Есть До 5 см Есть

3. С Есть Нет Нет Нет Нет Нет

4. D Есть Нет Есть Нет Нет Есть

5. Е Есть Нет Нет Нет Нет Нет

6. F Есть Нет Есть Нет Нет Есть

7. G Есть 37,2 °С Есть Нет Нет Нет

8. H Есть 38,5 °С Есть Есть До 1 см Нет

9. I Есть 38,2 °С Есть Есть Нет Нет

10. J Есть 37,4 °С Нет Нет До 1 см Нет

Итого: абс. 10 6 8 4 3 3

% 31,3 18,8 25,0 12,5 9,4 9,4

Таблица 4. Характеристика поствакцинальных реакций в течение первого месяца после введения АаКДС-вакцины

Вакцинированные с не- Характер поствакцинальных реакций

желательными явления- нарушение подъем болезненность гиперемия инфильтрат острое

ми в поствакцинальном самочувствия температуры тела респираторное

периоде (2-я группа) заболевание

1. А Есть Нет Есть Есть Нет Нет

2. В Есть Нет Есть Есть До 1 см Нет

3. С Есть Нет Нет Нет Нет Нет

4. D Есть 37,2 °С Есть Нет Нет Есть

5. Е Есть Нет Нет Нет Нет Нет

6. F Есть Нет Есть Нет Нет Нет

7. G Есть 37,6 °С Нет Нет Нет Нет

8. H Есть Нет Нет Нет Нет Есть

Итого: абс. 8 2 4 2 1 2

% 24,2 6,1 12,2 6,1 3,0 6,1

женности иммунитета во времени [13-20]. Поэтому необходимость усовершенствования методов вакцинации среди взрослых с использованием давно апробированных у детей цельноклеточных и ацеллюлярных коклюшных вакцин представляет научный интерес. В данной работе вакцинация молодых людей в возрасте 16-25 лет адсорбированной цель-ноклеточной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной с уменьшенным количеством антигенов не приводила к развитию выраженных общих и местных реакций, ухудшающих состояние здоровья.

При этом у 68,7% привитых имело место неотягощенное течение вакцинального процесса в 1-й месяц после имму-

низации. У 10 (31,3%) вакцинированных развились легкие и среднетяжелые реакции, возможность развития которых указана в инструкции к препарату, что может свидетельствовать об относительно хорошей переносимости вакцины. При использовании ацеллюлярной коклюшно-дифтерийно-столб-нячной вакцины у 75,8% привитых людей наблюдали неотягощенное течение вакцинального процесса, а у 8 (24,2%) человек отмечали легкие и реже средние по тяжести реакции на введение препарата. Предварительные данные показывают возможность применения цельноклеточных и ацеллюлярных коклюшных вакцин у подростков и взрослых, однако необходимо проведение дальнейших исследований.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Костинов Михаил Петрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией вакцинопрофилактики и иммунотерапии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва Е-таН: monoLit.96@maiL.ru http://orcid.org/0000-0002-1382-9403

Андреева Наталия Петровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии и детской хирургии ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», Чебоксары Е-таН: NataLiUTT@ya.ru

Черданцев Александр Петрович - доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет» E-maiL: a_cherdantsev@rambLer.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году : государственный доклад. М. : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2017. 220 с.

2. Wendelboe A.M. et al. Estimating the role of casual «intact from the community in transmission of Bordetella pertussis to young infants // Emerg. Themes Epidemiol. 2007. Vol. 4. P. 15.

3. Baptista P.N. et al. Source of infection in household transmission of culture-confirmed pertussis in Brazil // Pediatr. Infect. Dis. J. 2005. Vol. 24. P. 1027-1028.

4. Jardine A. et al. Who gives pertussis to infants? Source of infection for laboratory confirmed cases less than 12 months of ageduring an epidemic, Sydney, 2009 // Communicable Dis. Intelligence. 2010. Vol. 34. P. 116-121.

5. Wright S.W., Edwards K.M., Decker M., Zeldin M.H. Pertussis infection in adults with persistent cough // JAMA. 1995. Vol. 273. P. 1044-1046.

6. Озерецковский Н.А., Чупринина Р.П. Вакцинопрофилактика коклюша - итоги и перспективы // Вакцинация. 2004. Т. 5, № 35. С. 6-7.

7. Liko J., Robison S., Cieslak P.R. Priming with whole-cell versus acelJ.ul.ar pertussis vaccine // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 581-582.

8. Warfel J.M., Papin J.F., Wolf R.F., Zimmerman L.I. et al. Maternal and neonatal vaccination protects newborn baboons from pertussis infection // J. Infect. Dis. 2014. Vol. 210, N 4. P. 604-610.

9. Cherry J.D. Why do pertussis vaccines fail // Pediatrics. 2012. Vol. 29. P. 968-970.

10. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. 2-е изд., доп. / под ред. М.П. Костинова, В.Ф. Лаврова. М. : МДВ, 2010. 192 с.

11. Вакцинация взрослых с бронхолегочной патологией : руководство для врачей / под ред. М.П. Костинова. М. : Созвездие, 2013. 109 с.

12. Шамшева О.В., Учайкин В.Ф., Медуницын Н.В. Клиническая вак-цинология. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 576 с.

13. Харсеева Г.Г., Сависько А.А., Костинов М.П., Лабушкина А.В. и др. Механизмы формирования поствакцинального иммунного ответа у детей, привитых АКДС и АДС-М препаратами // Журн. микробиол. 2014. № 2. С. 72-78.

14. Тарасова А.А., Лукушкина Е.Ф., Костинов М.П., Афраймович М.Г. и др. Вакцинопрофилактика : учебно-методическое пособие. Н. Новгород : «Издательский салон» ИП Гладкова О.В., 2016. 103 с.

REFERENCES

1. About a condition of sanitary and epidemiologic wellbeing of the population in the Russian Federation in 2016: State report. Moscow: Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare, 2017: 220 p.

2. Wendelboe A.M., et al. Estimating the role of casual contact from the community in transmission of Bordetella pertussis to young infants. Emerg Themes Epidemiol. 2007; 4: 15.

3. Baptista P.N., et al. Source of infection in household transmission of culture-confirmed pertussis in Brazil. Pediatr Infect Dis J. 2005; 24: 1027-8.

4. Jardine A., et al. Who gives pertussis to infants? Source of infection for laboratory confirmed cases less than 12 months of age during an epidemic, Sydney, 2009. Communicable Dis Intelligence. 2010; 34: 116-21.

5. Wright S.W., Edwards K.M., Decker M., Zeldin M.H. Pertussis infection in adults with persistent cough. JAMA. 1995; 273: 1044-6.

6. Ozeretskovsky N.A., Chuprynin R.P. Vaccination of pertussis -results and prospects. Vaktsinatsiya [Vaccination]. 2004; 5

7. Liko J., Robison S., Cieslak P.R. Priming with whole-cell versus acellular pertussis vaccine. N Engl J Med. 2013; 368: 581-2.

8. Warfel J.M., Papin J.F., Wolf R.F., Zimmerman L.I., et al. Maternal and neonatal vaccination protects newborn baboons from pertussis infection. J Infect Dis. 2014; 210 (4): 604-10.

9. Cherry J.D. Why do pertussis vaccines fail. Pediatrics. 2012; 29: 968-70.

10. Vaccines of new generation in the prevention of infectious diseases. 2nd ed., supplemented. Edited by M.P. Kostinov, V.F. Lavrov. Moscow: MDV, 2010: 192 p.

11. Kostinov M.P., ed. Vaccination of adults with bronchopulmonary pathology: Leadership for doctors. Moscow: Sozvezdiye, 2013: 109 p.

15. Петина О.А., Большакова Л.Н., Лешкевич И.А., Костинов М.П. Оценка безопасности вакцинации детей комбинированными препаратами, содержащими цельноклеточную или бесклеточную коклюшную вакцину // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2015. № 3. С. 44-49.

16. Костинов М.П. Клинико-иммунологические особенности вакцинации АКДС-М и АДС-М препаратами детей с аллергическими заболеваниями : автореф. дис. ... д-ра мед наук. М., 1993. 47 с.

17. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья : практическое руководство для врачей. 1-е изд. / под ред. М.П. Костинова. М. : Медицина для всех, 1996. 78 с.

18. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья : Практическое руководство для врачей. 2-е изд. / под ред. М.П. Костинова. М. : Медицина для всех, 2000. 120 с.

19. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья : практическое руководство для врачей. 4-е изд. / под ред. М.П. Костинова. М. : Медицина для всех, 2013. 432 с.

20. Вакцины и вакцинация : национальное руководство. Краткое изд. / под ред. В.В. Зверева, Р.М. Хаитова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 640 с.

12. Shamsheva O.V., Uchaykin V.F., Medunitsyn N.V. Clinical vaktsinology. Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 576 p.

13. Kharseeva G.G., Savisko A.A., Kostinov M.P., Labushkina A.V., et al. Mechanisms of formation of post-vaccinal immune response in children immunized with APDT and ADT-M preparations. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii [Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunology]. 2014;

14. Tarasova A.A., Lukushkina E.F., Kostinov M.P., Afraymovich M.G., et al. Vaccinal prevention. Educational and methodical grant. Nizhniy Novgorod: «Izdatel'skiy salon» IP Gladkova O.V., 2016: 103 p.

15. Petina O.A., Bolshakova L.N., Leshkevich I.A., Kostinov M.P. Evaluation of the safety of children's vaccination with combined preparations containing whole-cell or acellular pertussis vaccine. Epidemiologiya i infektsionnie bolezni. Aktual'nye voprosy [Epidemiology and Infectious Diseases. Actual Issues]. 2015;

16. Kostinov M.P. Clinical and immunological features of DTP-M and ADS-M vaccination with preparations of children with allergic diseases: Abstract of Diss. Moscow, 1993: 47 p.

17. Kostinov M.P., ed. Vaccination of children with weak health: Practical manual for doctors. 1st ed. Moscow: Meditsina dl'ya vsekh, 1996: 78 p.

18. Kostinov M.P., ed. Vaccination of children with weak health: Practical manual for doctors. 2nd ed. Moscow: Meditsina dl'ya vsekh, 2000: 120 p.

19. Kostinov M.P., ed. Vaccination of children with weak health. Practical manual for doctors. 4th ed. Moscow: Meditsina dl'ya vsekh, 2013: 432 p.

20. Vaccines and vaccination: National leadership. Brief publication. Edited by V.V. Zverev, R.M. Chaitov. Moscow: GEOTAR-Media, 2014: 640 p.