ГЕЛЬ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ НИФЕДИПИН И ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ ГЕЛЯ, ВКЛЮЧАЮЩЕГО НИФЕДИПИН И ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ГЕЛЯ, ВКЛЮЧАЮЩЕГО НИФЕДИПИН И ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НАНОТЕХНОЛОГИИ
GEL INCLUDING NIFEDIPINE AND LIDOCAINE HYDROCHLORIDE (VERSIONS), APPLICATION OF GEL INCLUDING NIFEDIPINE AND IDOCAINE HYDROCHLORIDE (VERSIONS), METHOD FOR PREPARATION OF GEL INCLUDING NIFEDIPINE AND IDOCAINE HYDROCHLORIDE, USING NANOTECHNOLOGY

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретения относятся к фармацевтике, в том числе к фармацевтическим композициям, составляющим основу гелей, и к способам производства гелей, предназначенных, в основном, для использования при лечении геморроя и анальных трещин, а именно, изобретения относятся к составам и способам приготовления гелей, включающих нифедипин и лидокаина гидрохлорид, приготовление гелей осуществляется с использованием нанотехнологии.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В настоящее время актуальным направлением фармацевтики является создание новых лекарственных форм для наружного применения, в том числе, лекарственных форм на жировой основе, например, мазей.
Известны, лекарственные средства, представленные в форме мазей или эмульсий для наружного применения с использованием жировой основы, в том числе, содержащие нифедипин [1-3].
Нифедипин, являясь антагонистом кальция, широко применяется в медицине, прежде всего, в кардиологической практике. Особенности механизма действия, преимущественное расширяющее влияние на периферические сосуды-артерии, обусловило основную нишу его применения - лечение артериальной гипертензии [4].
Тем не менее, принимая во внимание механизм действия нифедипина, его можно успешно использовать при различных иных заболеваниях, требующих сосудорасширяющего действия, например, в проктологии.
Было установлено, что транспорт ионов кальция через кальциевые каналы L-типа способствует поддержанию тонуса в анальном сфинктере [5].
Нифедипин, являясь блокатором кальциевых каналов, предотвращает транспорт ионов кальция внутрь клеток и тем самым уменьшает тонус анального сфинктера. Снижение спастичности анального сфинктера является основным способом снижения болевых ощущений у пациентов с геморроем и анальной трещиной [6].
Фармакологическая активность нифедипина также обусловливает уменьшение интенсивности воспалительной реакции [7], оказывает модулирующий эффект на микроциркуляцию [8].
Одним из факторов развития дефектов слизистой оболочки анального канала является ее ишемия, вызванная спазмом внутреннего анального сфинктера [9]. Нифедипин, устраняя его гипертонус, улучшает снабжение кровью ишемизированной слизистой и восстанавливает ее функциональное состояние.
Таким образом, местное действие нифедипина влияет на основные патогенетические механизмы, лежащие в основе геморроя, а также симптомы, связанные с развитием анальной трещины.
Однако, как правило, изготовленные на жировой основе средства для наружного применения плохо всасываются, оставляют пятна на текстильных волокнах, в том числе, на одежде, вызывают неприятные ощущения на коже.
Для устранения вышеуказанных недостатков используют средства для наружного применения, изготовленные на водной основе, в том числе, гели, являющиеся одной из перспективных лекарственных форм.
Преимуществом лекарственной формы в виде геля является пролонгированное действие, наличие увлажняющего эффекта и удобство применения.
По своим биофармацевтическим характеристикам гели приближаются к мазям и кремам, но имеют ряд отличий, например, при попадании на кожу или одежду гель, в отличие от мази, легко смывается водой, не оставляя следов, что является очевидным преимуществом, повышающим приверженность пациентов назначенному лечению [10].
Однако, ввиду гидрофобности активного вещества, создание гелей и фармацевтических композиций нифедипина в водной среде представляет большую трудность. Для их создания необходимо использовать особую группу химических веществ - солюбилизаторов и растворителей.
Известно, например, изобретение, которое относится к медицине и фармакологии и представляет собой лекарственную композицию для лечения анальных трещин, включающую основу, препарат, снижающий спазмы гладкой мышечной мускулатуры, лидокаин, в качестве основы содержит тизоль гель, а в качестве препарата, снижающего спазмы гладкой мышечной мускулатуры, - нифедипин или нитроглицерин, причем компоненты в композиции содержатся в определенном соотношении в граммах. Изобретение обеспечивает эффективное лечение при снижении концентрации действующих веществ, снижение побочных эффектов, уменьшение сроков лечения [11].
Как известно, причиной анальной трещины является повреждение стенки анального канала, в том числе, при запорах, поэтому обычно для профилактики и лечения применяют, как правило, слабительные препараты, а также мазь нитроглицериновую 0,2%, которая в настоящее время считается одним из важных компонентов консервативного лечения анальной трещины, поскольку нитроглицерин расслабляет мускулатуру анального сфинктера, снимая его спазм, который является одним из патогенетических факторов развития трещины, так как он приводит к ишемии, то есть, к нарушению притока крови. Однако, при использовании нитроглицериновой мази необходимо применять небольшое ее количество, так как в больших дозах она может всосаться в системный кровоток и вызвать головные боли, головокружение[12].
Известно также применение блокаторов кальциевых каналов, в том числе, например, нифедепина или дилтиазема и других препаратов, которые применяются в лечении заболеваний сердца, но в последнее время нашли свое применение и в лечении анальной трещины, принцип действия которых такой же, как и у нитроглицериновой мази - они снимают спазм анального сфинктера [12].
Несмотря на имеющиеся примеры использования нифедипина и других аналогичных средств в качестве блокатора кальциевых каналов, возникает необходимость в создании такого препарата, который обеспечивал бы устойчивость свойств, прозрачность, сохранение стабильности на срок, не менее двух лет, который также обеспечивал бы оптимальное снижение болевых симптомов при наличии анальных трещин, геморроя, до полного их прекращения, заживление анальной трещины и купирование боли, в том числе, после геморроидэктомии, в котором содержание нифедипина было бы оптимальным, а требуемая биодоступность обеспечивалась бы растворением действующего вещества в водной среде.
Техническим результатом, на достижение которого направлены данные изобретения, является получение такого состава геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид, каждый вариант которого обеспечивает устойчивость гелеобразных свойств, прозрачность, сохранение стабильности свойств на срок до 2 лет, применение которого позволяет обеспечить снижение клинических симптомов геморроя, вплоть до полного их исключения, заживление анальной трещины и купирование болевого синдрома, в том числе, после геморроидэктомии.
Кроме того, техническим результатом, на достижение которого направлено настоящее изобретение является создание такого способа приготовления геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид, с использованием нанотехнологии, который обеспечивал бы устойчивость гелеобразных свойств, прозрачность, сохранение стабильности на срок не менее двух лет.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Технический результат достигается тем, что предложен:
- гель, включающий нифедипин, лидокаина гидрохлорид, дополнительно включающий полоксамер 188, макрогол 400, нипагин, нипазол, полоксамер 407, Cekol 2000 Т или Карбопол Ультрез 10, воду очищенную, обеспечивающий предотвращение и/или лечение анальных трещин, геморроя, снижение болевых ощущений после геморроидэктомии и связанных с ним заболеваний при соотношении ингредиентов, мас.%:
нифедипин
0,01-0,4
лидокаина гидрохлорид
0,02-2,0
полоксамер 407
1,0-19,0
полоксамер 188
0,01-10,0
макрогол 400
0,01-34
нипагин
0,01-0,07
нипазол
0,01-0,03
Cekol 2000Т
0,01-5,0
или Карбопол Ультрез 10
0,01-1,5
вода очищенная
остальное,
- а также предложено применение геля, включающего нифедипин, лидокаина гидрохлорид, полоксамер 407, полоксамер 188, макрогол 400, нипагин, нипазол, Cekol 2000 Т или Карбопол Ультрез 10, воду очищенную, в качестве средства для предотвращения и/или лечения анальных трещин, геморроя и связанных с ним заболеваний, снижения болевых ощущений после геморроидэктомии в качестве средства для предотвращения и/или лечения анальных трещин, геморроя и связанных с ним заболеваний, снижения болевых ощущений после геморроидэктомии при соотношении ингредиентов, мас.%:
нифедипин
0,01-0,4
лидокаина гидрохлорид
0,02-2,0
полоксамер 407
1,0-19,0
полоксамер 188
0,01-10,0
макрогол 400
0,01-34
нипагин
0,01-0,07
нипазол
0,01-0,03
Cekol 2000 Т
0,01-5,0
или Карбопол Ультрез 10
0,01-1,5
вода очищенная
остальное,
- кроме того, предложен гель, включающий блокатор кальциевых каналов, в том числе, нифедипин, местноанестезирующее средство, в том числе, лидокаина гидрохлорид, вспомогательные вещества, обеспечивающие требуемую стабильность и реологические свойства, в том числе, полоксамер 407, полоксамер 188, макрогол 400, нипагин, нипазол, Cekol 2000 Т или водный раствор Карбопола Ультрез 10, воду очищенную, при соотношении ингредиентов, мас.%:
блокатор кальциевых каналов,
в том числе нифедипин
0,01-0,4
местноанестезирующее средство, в том числе
лидокаина гидрохлорид
0,02-2,0
вспомогательные вещества, обеспечивающие
требуемую стабильность и реологические
свойства, в том числе:
полоксамер 407
1,0-19,0
полоксамер 188
0,01-10,0
макрогол 400
0,01-34
нипагин
0,01-0,07
нипазол
0,01-0,03
Cekol 2000 Т
0,01-5,0
или Карбопол Ультрез 10
0,01-1,5
вода очищенная
остальное,
- а также предложено применение геля, включающего блокатор кальциевых каналов, в том числе, нифедипин, местноанестезирующее средство, в том числе, лидокаина гидрохлорид, вспомогательные вещества, обеспечивающие требуемую стабильность и реологические свойства, в том числе, полоксамер 407, полоксамер 188, макрогол 400, нипагин, нипазол, Cekol 2000 Т или водный раствор Карбопола Ультрез 10, воду очищенную, в качестве средства для предотвращения и/или лечения анальных трещин, геморроя и связанных с ним заболеваний, снижения болевых ощущений после геморроидэктомии, при соотношении ингредиентов, мас.%:
блокатор кальциевых каналов,
в том числе нифедипин
0,01-0,4
местноанестезирующее средство, в том числе
лидокаина гидрохлорид
0,02-2,0
вспомогательные вещества, обеспечивающие
требуемую стабильность и реологические
свойства, в том числе:
полоксамер 407
1,0-19,0
полоксамер 188
0,01-10,0
макрогол 400
0,01-34
нипагин
0,01-0,07
нипазол
0,01-0,03
Cekol 2000 Т
0,01-5,0
или Карбопол Ультрез 10
0,01-1,5
вода очищенная
остальное,
- кроме того, предложен способ приготовления геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид с использованием нанотехнологий, при котором порядка 1,0-19,0 г полоксамера 407 и порядка 0,01-10,0 г полоксамера 188 помещают в мерный стакан, защищенный от света, вместимостью порядка 0-150 мл, добавляют порядка 18-47 мл воды очищенной, перемешивают и оставляют для растворения до образования бесцветного прозрачного раствора 1, далее порядка 0, 02 - 2 г лидокаина гидрохлорида помещают в мерный стакан вместимостью порядка 0-50 мл, добавляют порядка 0-10 мл воды очищенной и перемешивают до растворения, получают раствор 2, для приготовления суспензии нифедипина порядка от 0,01 до 0,4 г нифедипина помещают в мерный стакан, защищенный от света, вместимостью порядка 0-50 мл, добавляют порядка 0,01-34 г макрогола 400 или порядка 0,01-34 г воды очищенной и перемешивают, затем к раствору 1 добавляют раствор 2, к полученному раствору добавляют суспензию нифедипина, доводят рН раствора до 2,5-9,5 любым известным способом, в том числе, одномолярным раствором гидроксида натрия или одномолярным раствором хлористоводородной кислоты, добавляют очищенную воду до общего количества порядка 93-95 г и перемешивают в течение 1-9 часов, в том числе, на магнитной мешалке при температуре порядка 20-37°C, постоянно контролируя рН, в том числе, с помощью рН-метра, далее полученный раствор отстаивают не менее 15 минут, фильтруют, в том числе, через фильтровальную бумагу, в мерный стакан, защищенный от действия света, и замеряют рН, который, в случае необходимости, доводят до значений 2,5-9,5, к полученному водному раствору добавляют порядка 0,01-0,07 г нипагина и порядка 0,01-0,03 г нипазола и перемешивают до растворения, далее для приготовления геля к полученному водному раствору добавляют по частям гелеобразующее вещество: порядка 0,01-5 г производного карбоксиметилцеллюлозы Cekol 2000 Т или порядка 0,01-1,5 г водного раствора производного акриловой кислоты Карбопола Ультрез 10, который готовят смешиванием 0,01-1,5 г Карбопола Ультрез 10 и 0,01-5,5 г воды очищенной с последующим перемешиванием до образования геля, полученный гель фасуют в предназначенные для этого емкости.
Предлагаемые изобретения осуществляют следующим образом.
В способе приготовления геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид с использованием нанотехнологий, порядка 1,0-19,0 г полоксамера 407, например, 1,0 г или 10,0 г, или 19,0 г и порядка 0,01-10,0 г полоксамера 188, например, 0,01 г или 5,0 г, или 10,0 г помещают в мерный стакан, защищенный от света, вместимостью порядка до 150 мл, например, 50 мл или 100 мл, или 150 мл, добавляют порядка 18-47 мл воды очищенной, например, 18 мл или 30 мл, или 47 мл, перемешивают и оставляют для растворения до образования бесцветного прозрачного раствора 1. Далее порядка 0,01-2 г лидокаина гидрохлорида, например, 0,01 г или 0,5 г, или 2 г, помещают в мерный стакан вместимостью порядка до 50 мл, добавляют порядка до 10 мл воды очищенной и перемешивают до растворения, получая раствор 2. Для приготовления суспензии нифедипина порядка от 0,01 до 0,4 г нифедипина, например, 0,01 г или 0,1 г, или 0,04 г помещают в мерный стакан, защищенный от света, вместимостью порядка до 50 мл, добавляют порядка 0,01-34 г макрогола 400, например, 0,01 г или 15 г, или 34 г или порядка 0,01-34 г воды очищенной, например, 0,01 г или 15 г, или 34 г и перемешивают. Затем к раствору 1 добавляют раствор 2, к полученному раствору добавляют суспензию нифедипина, доводят рН полученного раствора до 2,5-9,5, например, до 2,5 или до 7,5, или до 9,5, любым известным способом, в том числе, одномолярным раствором гидроксида натрия или одномолярным раствором хлористоводородной кислоты, добавляют очищенную воду до общего количества порядка 93 - 95 г, например, до 93 г или 94 г, или 95 г, и перемешивают в течение 1-9 часов, например, 1 час или 4 часа, или 9 часов, в том числе, например, на магнитной мешалке при температуре порядка 20-37°C, например, при 20°C или при 30°C, или при 37°C, постоянно контролируя рН, в том числе, с помощью рН-метра, далее полученный раствор отстаивают не менее 15 минут, фильтруют, в том числе, через фильтровальную бумагу, в мерный стакан, защищенный от действия света, и замеряют рН, который, в случае необходимости, доводят до значений 2,5-9,5. К полученному водному раствору добавляют порядка 0,01-0,07 г нипагина, например, 0,01 г или 0,03 г, или 0,07 г, и порядка 0,01-0,03 г нипазола, например, 0,01 г или 0,02 г, или 0,03 г и перемешивают до растворения, далее для приготовления геля к полученному водному раствору добавляют по частям порядка 0,01-5 г производного карбоксиметилцеллюлозы Cekol 2000 Т, например, 0,01 г или 1 г, или 5 г, или порядка 0,01-1,5 г водного раствора производного акриловой кислоты Карбопола Ультрез 10, например, 0,01 г или 1 г, или 1,5 г, который получают смешиванием 0,01-1,5 г Карбопола Ультрез 10, например, 0,01 г или 1 г, или 1,5 г, с 0,01-5,5 г воды очищенной, например, с 0,01 г или 1 г, или 1, 5 г с последующим перемешиванием до образования геля, полученный гель фасуют в предназначенные для этого емкости.
Предлагаемый гель, который включает нифедипин, лидокаина гидрохлорид, полоксамер 407, полоксамер 188, макрогол 400, нипагин, нипазол, Cekol 2000 Т или Карбопол Ультрез 10, воду очищенную, используют в качестве средства для предотвращения и/или лечения анальных трещин, геморроя, снижения болевых ощущений после геморроидэктомии и связанных с ним заболеваний при соотношении следующих ингредиентов, мас.%:
нифедипин
0,01-0,4
лидокаина гидрохлорид
0,01-2,0
полоксамер 407
1,0-19,0
полоксамер 188
0,01-10,0
макрогол 400
0,01-34
нипагин
0,01-0,07
нипазол
0,01-0,03
Cekol 2000 Т
0,01-5,0
или Карбопол Ультрез 10
0,01-1,5
вода очищенная
остальное
Применяют гель, включающий нифедипин, лидокаина гидрохлорид, полоксамер 407, полоксамер 188, макрогол 400, нипагин, нипазол, Cekol 2000 Т или Карбопол Ультрез 10, воду очищенную, в качестве средства для предотвращения и/или лечения анальных трещин, геморроя и связанных с ним заболеваний, снижения болевых ощущений после геморроидэктомии при соотношении ингредиентов, мас.%:
нифедипин
0,01-0,4
лидокаина гидрохлорид
0,01-2,0
полоксамер 407
1,0-19,0
полоксамер 188
0,01-10,0
макрогол 400
0,01-34
нипагин
0,01-0,07
нипазол
0,01-0,03
Cekol 2000 Т
0,01-5
или Карбопол Ультрез 10
0,01-1,5
вода очищенная
остальное
Предложен вариант предлагаемого геля, который включает блокатор кальциевых каналов, в том числе, нифедипин, местноанестезирующее средство, в том числе, лидокаина гидрохлорид, готовят следующим образом: к водному раствору, включающему нифедипин, лидокаина гидрохлорид, вспомогательные вещества, обеспечивающие требуемую стабильность и реологические свойства, в том числе, полоксамер 407, полоксамер 188, макрогол 400, нипагин, нипазол в защищенном от света месте добавляют Cekol 2000 Т 0-34 г, или водный раствор Карбопола Ультрез 10 воду очищенную, при соотношении ингредиентов, мас.%:
блокатор кальциевых каналов,
в том числе, нифедипин
0,01-0,4
местноанестезирующее средство, в том числе
лидокаина гидрохлорид
0,02-2,0
вспомогательные вещества, обеспечивающие
требуемую стабильность и реологические
свойства, в том числе:
полоксамер 407
1,0-19,0
полоксамер 188
0,01-10,0
макрогол 400
0,01-34
нипагин
0,01-0,07
нипазол
0,01-0,03
Cekol 2000Т
0,01-5,0
или Карбопол Ультрез 10
0,01-1,5
вода очищенная
остальное
Полученный гель перемешивают и фасуют.
Применение в качестве средства для предотвращения и/или лечения анальных трещин, геморроя и связанных с ним заболеваний, снижения болевых ощущений после геморроидэктомии геля, включающего блокатор кальциевых каналов, в том числе нифедипин, местноанестезирующее средство, в том числе лидокаина гидрохлорид, вспомогательные вещества, обеспечивающие требуемую стабильность и реологические свойства, в том числе полоксамер 407, полоксамер 188, макрогол 400, нипагин, нипазол, гелеобразующее вещество, в том числе, Cekol 2000 Т или водный раствор Карбопола Ультрез 10, воду очищенную при соотношении ингредиентов, мас.%:
блокатор кальциевых каналов,
в том числе нифедипин
0,01-0,4
местноанестезирующее средство, в том числе
лидокаина гидрохлорид
0,02-2,0
вспомогательные вещества, обеспечивающие
требуемую стабильность и реологические
свойства, в том числе:
полоксамер 407
1,0-19,0
полоксамер 188
0,01-10,0
макрогол 400
0,01-34
нипагин
0,01-0,07
нипазол
0,01-0,03
Cekol 2000Т
0,01-5,0
или Карбопол Ультрез 10
0,01-1,5
вода очищенная
остальное
Предлагаемый гель во всех представленных вариантах обеспечивает высокую эффективность в устранении симптомов хронической анальной трещины, наружного геморроя, снижении болевых ощущений после геморроидэктомии. Примеры гелей представлены в Таблице.
Эффективность предлагаемого геля была испытана на крысах.
Гель наносили перианально, дважды в день на протяжении четырнадцати дней крысам с моделью анальной фиссуры. Применение геля позволило полностью устранить морфологические изменения, характерные для анальной трещины, то есть добиться полного заживления у 95% испытуемых крыс, а именно у 38 из 40 животных. В группе контроля, в которой применяли гелевую основу без активных действующих веществ - нифедипина и лидокаина, доля животных с разрешением симптомов анальной трещины составила 15%, а именно, шесть из сорока животных.
Гель наносили перианально и ректально, дважды в день на протяжении четырнадцати дней крысам с моделью острого геморроя. Применение геля позволило полностью устранить проявления геморроя у 92,5% животных - тридцать семь из сорока животных), тогда как в контрольной группе, получающей лечение гелевой основой, полное разрешение проявлений геморроя удалось достичь у 45% животных, а именно, у 18-ти из сорока животных.
Эффективность применения геля в снижении болевых ощущений после геморроидэктомии оценивалась у крыс косвенным способом. Известно, что основной причиной боли после оперативного вмешательства по удалению геморроидальных узлов является спазм анального сфинктера. Поэтому разрешение болевых ощущений у крыс с моделью геморроя оценивалось как стабильное восстановление показателя аноректальной манометрии к исходному уровню. Гель наносили перианально и ректально, дважды в день на протяжении четырнадцати дней. Применение геля позволило вернуть показатель аноректальной манометрии на исходный уровень у всех 40 животных, тогда как в контрольной группе, получающей лечение гелевой основой, полное восстановление показателя было отмечено только у 17.5% животных, а именно, у 7 из сорока животных.
Вышеуказанные примеры иллюстрируют, но не исчерпывают все возможные варианты применения предлагаемых изобретений.
Технический результат достигнут получением такого состава геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид, каждый вариант которого обеспечивает устойчивость гелеобразных свойств, прозрачность, сохранение стабильности свойств на срок до 2 лет, применение которого позволяет обеспечить снижение клинических симптомов геморроя, вплоть до полного их исключения, заживление анальной трещины и купирование болевого синдрома, в том числе, после геморроидэктомии.
Кроме того, технический результат достигнут созданием такого способа приготовления геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид с использованием нанотехнологий, который обеспечивает устойчивость гелеобразных свойств, прозрачность, сохранение стабильности свойств на срок до 2 лет.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Предлагаемые фармацевтические композиции, составляющие основу гелей, способ производства гелей предназначены, в основном, для предотвращения и/или лечения анальных трещин, геморроя и связанных с ним заболеваний, снижения болевых ощущений после геморроидэктомии. Изобретения относятся к составам и способам приготовления, а также к применению гелей, включающих нифедипин и лидокаина гидрохлорид. Приготовление гелей осуществляется с использованием нанотехнологии.
Предлагаемый гель, во всех представленных вариантах, полученный предлагаемым способом, обеспечивает, при применении, высокую эффективность в устранении симптомов хронической анальной трещины, наружного геморроя, снижении болевых ощущений, вплоть до их устранения.
Все представленные изобретения промышленно применимы, прошли лабораторные испытания, реализуемы практически и найдут широкое применение в фармацевтической промышленности.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Perrotti Р, Dominici Р, Grossi Е, Cerutti R, Antropoli С.Topical nifedipine with lidocaine ointment versus active control for pain after hemorrhoidectomy: results of a multicentre, prospective, randomized, double-blind study. Can J Surg. 2010 Feb; 53(l): 17-24.
2. Katsinelos P, Kountouras J, Paroutoglou G, Beltsis A, Chatzimavroudis G, Zavos C, Katsinelos T, Papaziogas B. Aggressive treatment of acute anal fissure with 0.5% nifedipine ointment prevents its evolution to chronicity. World J Gastroenterol. 2006 Oct 14; 12(38): 6203-6.
3. Hugo Almeida, Maria Helena Amaral, Paulo Lobão, José Manuel Sousa Lobo. Pluronic F-127 and Pluronic Lecithin Organogel (PLO): Main Features and their Applications in Topical and Transdermal Administration of Drugs. J Pharm Pharmaceut Sci.l5(4) 592-605, 2012.
4. ESH Scientific Council: / ESC Committee for Practice Guidelines. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal. 2013. 34: 2159-2219.
5. Cook ТА, Brading AF, Mortensen NJ. Differences in contractile properties of anorectal smooth muscle and the effects of calcium channel blockade. Br J Surg, 1999; 86(l): 70-5.
6. Gorfine SR. Treatment of benign anal disease with topical nitroglycerin. Dis Colon Rectum 1995; 38: 453-7.
7. Katoh N, Hirano S, Kishimoto S, Yasuno H. Calcium channel blockers suppress the contact hypersensitivity reaction (CHR) by inhibiting antigen transport and presentation by epidermal Langerhans cells in mice. Clin Exp Immunol, 1997; 108: 302-8.
8. Oshiro H, Kobayashi I, Kim D, Takenaka H, Hobson RW 2nd, Duran WN. L-type calcium channel blockers modulate the microvascular hyperpermeability induced by plateletactivating factor in vivo. J Vasc Surg, 1995; 22:723-39.
9. Schouten WR, Briel JW, Auwerda JJ. Relationship between anal pressure and anodermal blood flow. The vascular pathogenesis of anal fissures. Dis Colon Rectum, 1994; 37: 664-669.
10. Перцев И.М., Зупанец И.А. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. Т. 1. Харьков: Изд-во НФАУ; 1999.
11. Патент RU №2483721.
12. http://proctology.eurodoctor.ru/analfissuretreatment/