АНТИТЕЛА ПРОТИВ Notch2 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Моноклональное антитело, которое связывается с NRR Notch2 и ингибирует активность Notch2, где антитело связывается с NRR Notch2 с Kd≤10 нМ.
2. Антитело по п.1, где антитело по существу не связывается с представителями семейства Notch, отличными от Notch2.
3. Антитело по п.1, где антитело связывается с NRR Notch2 мыши и NRR Notch2 человека.
4. Антитело по п.1, где антитело содержит:
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность, которая соответствует консенсусной последовательности SEQ ID NO: 3;
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5;
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность, которая соответствует консенсусной последовательности SEQ ID NO: 10;
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность, которая соответствует консенсусной последовательности SEQ ID NO: 14; и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, которая соответствует консенсусной последовательности SEQ ID NO: 19.
5. Антитело по п.4, где антитело содержит HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 1-2; HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 6-9; HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 11-13; и HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 15-18.
6. Антитело по п.5, где HVR-H1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, HVR-L1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, HVR-L2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11 и HVR-L3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15.
7. Антитело по п.5, где HVR-H1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, HVR-L1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, HVR-L2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11 и HVR-L3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16.
8. Антитело по п.5, где HVR-H1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, HVR-L1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, HVR-L2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12 и HVR-L3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17.
9. Антитело по п.5, где HVR-H1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, HVR-L1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, HVR-L2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13 и HVR-L3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18.
10. Антитело по п.4, дополнительно содержащее по меньшей мере одну каркасную область, выбранную из каркасной области акцептора 2 VH человека и консенсусной каркасной области VL каппа подгруппы I человека.
11. Антитело по п.1, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий по меньшей мере 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 20-21 и вариабельный домен легкой цепи, имеющий по меньшей мере 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 22-25.
12. Антитело по п.11, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий по меньшей мере 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 20, и вариабельный домен легкой цепи, имеющий по меньшей мере 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 22.
13. Антитело по п.12, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20 и вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22.
14. Антитело по п.11, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий по меньшей мере 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 21, и вариабельный домен легкой цепи, имеющий по меньшей мере 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 23-25.
15. Антитело по п.14, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21 и вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 23-25.
16. Антитело по п.1, где антитело связывается с тем же эпитопом, что и антитело, выбранное из антитела D, антитела D-1, антитела D-2 или антитела D-3.
17. Антитело по п.16, где антитело связывается с доменом LNR-A и доменом HD-C Notch2.
2
18. Антитело по любому из предшествующих пунктов, где антитело представляет собой фрагмент антитела, выбранный из фрагментов Fab, Fab'-SH, Fv, scFv или (Fab').
19. Антитело по любому из пп.1-17, где антитело представляет собой антитело человека, гуманизированное антитело или химерное антитело.
20. Способ ингибирования активности Notch2, включающий воздействие на клетку, которая экспрессирует Notch2, антитела по любому из пп.1-17.
21. Способ лечения нарушения, ассоциированного с повышенной экспрессией или активностью Notch2, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества антитела по любому из пп.1-17.
22. Способ лечения B-клеточной злокачественной опухоли, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества антитела по любому из пп.1-17.
23. Способ лечения меланомы, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества антитела по любому из пп.1-17.
24. Применение антитела по любому из пп.1-17 для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения, ассоциированного с повышенной экспрессией или активностью Notch2.
25. Применение антитела по любому из пп.1-17 для изготовления лекарственного средства для лечения B-клеточной злокачественной опухоли.
26. Применение антитела по любому из пп.1-17 для изготовления лекарственного средства для лечения меланомы.
27. Антитело по любому из пп.1-17 для применения в качестве лекарственного средства.
28. Антитело по любому из пп.1-17 для применения при лечении нарушения, ассоциированного с повышенной экспрессией или активностью Notch2.
29. Антитело по любому из пп.1-17 для применения при лечении B-клеточной злокачественной опухоли.
30. Антитело по любому из пп.1-17 для применения при лечении меланомы.