Роль цитомегаловирусной инфекции в формировании перинатальной патологии

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

Роль цитомегаловирусной инфекции в формировании перинатальной патологии

Л. Б. Кистенева

ФГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского МЗ РФ, Москва

В статье освещены вопросы патогенеза, диагностики, клинических проявлений и лечения цитомегаловирусной инфекции при перинатальном инфицировании.

Ключевые слова: цитомегаловирус, цитомегаловирусная инфекция, дети

The Role of CMV Infection in Formation of Perinatal Pathology

L. B. Kisteneva

Research Institute of Virology named after D.I. Ivanovsky/, Moscow

This article covers the issues of pathogenesis, diagnostics, clinical manifestations and treatment of CMV infections at perinatal infection Key words: cytomegalovirus, CMV infection, children

Контактная информация: Кистенева Лидия Борисовна — д.м.н., вед. научный сотрудник ФГУ НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского МЗ РФ; 123098, Москва, ул. Гамалеи, 16; lborisovna2007@yandex.ru

УДК 615.37:578.825.12

В настоящее время очевидна роль внутриутробных инфекций в формировании младенческой заболеваемости, инвалидности и смертности, при этом решение данной проблемы требует мультидисциплинарного подхода: одновременного участия специалистов смежных дисциплин: акушеров, педиатров, неонатологов, морфологов, инфекционистов, эпидемиологов и сотрудников лабораторий [1—3].

Патогенез инфицирования и механизм поражения плода цитомегаловирусом

Врожденная ЦМВИ, как правило, результат антенатальной трансплацентарной передачи вируса от матери с первичной или реактивированной инфекцией (обычно протекающей бессимптомно). При первичной ЦМВИ у матери в связи с недостаточностью иммунитета плода вероятность передачи ему ЦМВ и нарушений эмбриогенеза выше, чем при возвратной форме ЦМВИ.

Трансплацентарно цитомегаловирус (ЦМВ) получают от 0,2 до 14% новорожденных. Вирус к плоду попадает через пупочный кровоток и, распространяясь по различным органам, приводит к генерализации инфекции. Попавший в сосудистое русло ЦМВ достигает плавающих в материнской крови ворсин хориона или плаценты и при повреждении эпителия плодной оболочки может проникнуть в околоплодные воды. Другой путь инфицирования плода — транс-цервикальный. При прохождении через инфицированный родовой канал перинатальная передача инфекции возможна у 35% новорожденных. Частота обнаружения ЦМВ в ге-нитальном тракте беременных, по данным разных авторов, 7,4—9,7% [1, 3].

Риск инфицирования плода и новорожденного при первичном инфицировании матери во время беременности достигает 50%, в то время как при реактивации хронического инфекционного процесса он составляет около 5% и зависит от природы возбудителя, наличия сопутствующей патологии у беременной женщины (гестоз, фетоплацентарная недостаточность) и способа родоразрешения. Установлено, что 15—20% инфицируются внутриутробно и 80—85% — во время родов [4].

Клинические проявления внутриутробной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) у новорожденных и детей раннего возраста

Способность вируса к длительной персистенции во многих органах — отличительная черта ЦМВИ, существенно определяющая ее клинические характеристики.

Клинические проявления ЦМВИ чрезвычайно разнообразны. Вирус поражает практически все органы и ткани в самых различных сочетаниях. Заболевание может протекать в субклинической, легкой, средней и тяжелой формах с токсикозом и летальным исходом.

Данные о мононуклеозоподобном заболевании во время беременности в сочетании с активной репликацией ци-томегаловируса и подтвержденной сероконверсией позволяют верифицировать ЦМВИ. Но и при отсутствии клинических признаков инфекции у беременных с активной ЦМВИ нередко происходит внутриутробное инфицирование плода [5—7].

Характер поражения плода зависит от сроков инфицирования. Раннее внутриутробное инфицирование цитоме-галовирусом сопровождается выкидышами, мертворожде-ниями, нарушениями развития органов и систем (пороки сердца, фиброэластоз миокарда, микроцефалия, глухота, атрофия зрительных нервов, косолапость, гипоспадия, паховые грыжи и др.) [6, 8—11].

Признаки, с которыми ассоциируется врожденная ЦМВИ, определены на основании многочисленных клинических и лабораторных исследований:

Петехии, тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, анемия

Гепато- и спленомегалия

Пневмония

Желтуха при рождении

Микро- и гидроцефалия, энцефалиты, внутричерепные кальцификаты, необъяснимые неврологические отклонения

Хориоретинит, нарушение слуха

Гипербилирубинемия

Повышение уровня АлАТ

Реже имеют место внутриутробная задержка развития и

недоношенность [5, 6, 12].

Однако лишь у 5—10% детей при рождении обнаруживают те или иные признаки заболевания, и для подтверждения врожденной ЦМВИ необходимо выявление цитомега-ловируса в моче, слюне, секретах, крови или тканях в течение первых трех недель жизни [12].

При обнаружении ЦМВ после 3-х недель на первом году жизни и наличии вышеуказанных симптомов врожденная ЦМВИ оценивается как «возможная». Врожденную ЦМВИ следует отличать от перинатальной, поскольку клиническая значимость и последствия при разных сроках инфицирования различны. К перинатальной инфекции можно отнести случаи заражения плода во время родов и новорожденного в неонатальном периоде при прохождении через родовые пути матери, через грудное молоко и слюну матери [7].

Полигистиотропность цитомегаловируса обусловливает многообразие клинических форм болезни с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем организма. Одним из наиболее частых симптомов ЦМВИ является гепатомегалия. Цитомегаловирусный гепатит может протекать в безжелтушной и желтушной форме. Безжелтушная форма характеризуется скудной клинической симптоматикой, состояние детей остается удовлетворительным. Для выявления безжелтушной формы гепатита важно обнаружение гепатомегалии и повышенного уровня аминот-рансфераз (в 1,5—2 раза и более) с преобладанием АсАТ над АлАТ. При желтушной форме гепатита возможно два варианта течения: благоприятное с постепенным выздоровлением или прогрессирующее с формированием билиар-ного цирроза вследствие развития облитерирующего хо-лангита. Спленомегалия может быть единственным признаком врожденной ЦМВИ, указывающим на инфекцию при рождении, или сочетаться с другими ее симптомами. Прямое действие цитомегаловируса на мегакариоциты костного мозга приводит к тромбоцитопении и локализованной или генерализованной петехиальной сыпи [7].

В редком поражении ЖКТ при врожденной ЦМВИ преобладает диспептический синдром (рвота, диарея, вздутие живота) и прогрессирующая дистрофия, отражающие признаки энтероколита. Нередко отмечается нефропатия, в основном в виде интерстициального нефрита: в моче обнаруживаются следы белка, единичные гиалиновые цилиндры, лейкоциты, редкие эритроциты [10].

Изменения со стороны ЦНС, занимающие существенное место в симптоматике врожденной ЦМВИ, могут быть связаны как со специфическим воспалительным процессом в оболочках и веществе головного мозга, так и с нарушением мозгового кровообращения и гипоксией [13]. По данным Молочниковой Е. А. (2004), Burdzenidze E. Т. et аl (2005) дети с поражением ЦНС рождаются с малой массой тела, угнетенными рефлексами, иногда у них наблюдаются расстройства актов глотания и сосания, часто отмечается косоглазие и нистагм, мышечная гипотония, сменяющаяся повышенным тонусом мышц конечностей. При ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии находят кисты, внутрикраниальные кальцификаты в веществе головного мозга, атрофию коры мозга, внутричерепную гипертензию и микроцефалию, внутреннюю гидроцефа-

лию, порэнцефалическую и перивентрикулярную энцефа-ломаляцию [14, 15].

Острая врожденная форма ЦМВИ, как правило, носит генерализованный характер, протекает тяжело, осложняется присоединением вторичных инфекций и часто заканчивается летально в первые недели жизни ребенка. Одним из характерных проявлений ЦМВИ при внутриутробном заражении является синдром диссеминированного внутри-сосудистого свертывания, развивающийся на фоне неразвитости ретикулоэндотелиальной системы.

Поражения глаз могут проявляться хориоретинитом с возможной атрофией зрительного нерва и развитием слепоты, реже наблюдаются увеит и катаракта. Упоминания о врожденном нарушении слуха у детей, рожденных от матерей, инфицированных ЦМВ во время беременности встречаются во многих публикациях. Как при манифестных, так и субклинических формах врожденной ЦМВИ нередко встречается сенсорноневральная глухота; у 10—12% детей формируются остаточные явления в виде тугоухости, кохлеарных и вестибулярных нарушений [5, 10, 16, 17]. По мнению Деминой Ю. А. (2006), именно ЦМВИ считают одной из наиболее частых причин нарушения слуха в детстве [18].

Большинство летальных исходов при врожденной ЦМВИ наступает в раннем неонатальном периоде и связано с полиорганной патологией, тяжелыми расстройствами функции печени, кровоточивостью, диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией и вторичной бактериальной инфекцией. Летальный исход, который наступает после первого месяца жизни, но в течение первого года жизни, обычно обусловлен прогрессирующим печеночным заболеванием, тяжелой печеночной недостаточностью. Летальные исходы после первого года жизни редки и обычно связаны с тяжелыми неврологическими дефектами, истощением, пневмонией и присоединением других инфекций [19].

Первые симптомы перинатальной ЦМВИ могут появиться спустя 4 недели после рождения или в более поздние сроки — до 12 недель. Чаще всего перинатально приобретенная ЦМВИ протекает в субклинической форме и, в отличие от врожденной, реже сопровождается поражением ЦНС и чаще — патологией бронхолегочной системы [6, 14, 20].

Диагноз и дифференциальный диагноз

Клиническая диагностика цитомегалии затруднена в связи с выраженным полиморфизмом данного заболевания. Лабораторная диагностика основывается на различных методах выявления ЦМВ, его антигенов, специфических антител, характерных морфологических изменений, идентификации вирусной ДНК. К наиболее доступным методам относятся цитоскопический анализ слюны и мочи, гистологическое исследование биопсийного и аутопсийно-го материалов с целью поиска ЦМ-клеток.

Вирусологические методы включают в себя изоляцию вируса на клеточной культуре (фибробласты эмбриона человека) после заражения ее материалов от больных, выявление в культуре ткани ранних вирусных антигенов до наступления цитопатического действия с помощью монокло-нальных антител. Метод молекулярной гибридизации, полимеразная цепная реакция позволяют обнаружить ви-

русную ДНК непосредственно в исследуемых образцах. Для выявления антител к ЦМВ используют иммунофлю-оресцентный анализ, твердофазный радиоиммунный анализ, иммуноферментный анализ и иммуноблот, дающие возможность раздельного определения иммуноглобулинов классов М и G. Обнаружение антител класса М свидетельствует о первичной или реактивированной форме ЦМВИ. Наличие последней подтверждает одновременное выявление в крови иммуноглобулинов класса G. Однако при врожденной цитомегалии титр 1дМ анти-ЦМВ постепенно снижается, и на втором году жизни они могут отсутствовать, поэтому следует использовать весь комплекс доступных лабораторных исследований.

Врожденную форму ЦМВИ следует дифференцировать от таких инфекционных эмбрио- и фетопатий, как краснуха, листериоз, токсоплазмоз, герпетическая инфекция, сифилис. Дифференциальный диагноз проводится также между ЦМВИ и гемолитической болезнью новорожденных, родовыми травмами, наследственными синдромами. При этом большое значение имеют анамнестические данные. Важную роль в установлении причин заболевания играют патоморфологические исследования плаценты, пуповины и плодных оболочек.

Для правильной интерпретации результатов серологических исследований важно представлять себе основные закономерности формирования гуморального иммунитета при различных формах ЦМВИ. Поскольку IgG анти-ЦМВ хорошо проходят через плаценту, иммуноглобулины этого класса у новорожденных, как правило, материнского происхождения. То есть они являются маркерами инфициро-ванности матери, а не ребенка. К возрасту 1 месяца титр материнских IgG анти-ЦМВ резко падает, а к 6 месяцам жизни у большинства детей они полностью исчезают.

У новорожденных с необычной и типичной клинической картиной, родившихся у матерей, во время беременности которых подозревали ЦМВИ, а также у новорожденных с необычными клиническими симптомами без данных о ЦМВИ в материнском анамнезе необходимо определять вирус в моче, слюне и/или в секрете из зева, а также выявлять специфические антитела. Позитивные результаты тестов на вирус на 1—2 неделе после рождения ребенка указывают на наличие инфекции точнее, чем определение антител, если у ребенка есть врожденная инфекция. Титры IgG антител в организме младенца при рождении соответствуют таковым у матери. Позитивный результат вирусологического исследования в возрасте 4 недель и старше уже не позволяют выяснить момент инфицирования.

ЦМВ способен оказывать неблагоприятное воздействие на состояние иммунитета. Иммунный ответ на врожденную инфекцию в условиях продолжающейся вирусной репликации приводит к формированию иммунных комплексов, изменениям субпопуляционного состава лимфоцитов: снижением уровня активности NK-клеток и числа Т-хелперов, увеличением числа супрессоров/цитотоксических клеток и, как следствие, снижением соотношения CD4/CD8, повреждением системы интерлейкинов, клональной элиминацией иммуноцитов специфического иммунного ответа, по-ликлональной активацией В-клеток, синтезом аутоантител. Возможно, существует непосредственный цитотоксический

эффект CMV. Показано, что заражение CMV запускает механизмы апоптоза [21].

Серологическое и вирусологическое обследование целесообразно дополнить определением показателей клеточного и гуморального иммунитета. Это позволит более объективно оценить ситуацию и выбрать правильную тактику терапии. Состояние иммунной системы у преждевременно рожденных детей напрямую зависит от гестационного возраста. Выявленное снижение клеточного и гуморального иммунитета патогенетически обосновывает применение заместительной терапии интерферонами [22].

Лечение

Лечение новорожденных и детей первого года жизни, инфицированных цитомегаловирусом внутриутробно, является сложной и во многом нерешенной задачей. Надежной этиотропной терапии до настоящего времени нет. Задачи, которые ставятся при лечении больных с ЦМВИ, состоят в том, чтобы добиться прекращения продуктивной вирусной репликации и вирусной экскреции, перевести инфекцию в стадию латенции и способствовать установлению контроля иммунной системы организма по недопущению активизации инфекции. Основными препаратами для лечения этих инфекций являются противовирусные и иммуномодулирующие. В настоящее время широкое применение для лечения вирусных инфекций получили аналоги нуклеозидов. Принцип действия пуриновых и пирими-диновых аналогов состоит в том, что они препятствуют включению нуклеотидов в ДНК цитомегаловируса, и, следовательно, являются эффективными ингибиторами репликации вирусной ДНК.

К сожалению, все применяемые в настоящее время препараты не приводят к полной элиминации вируса. К тому же эти препараты весьма токсичны, и при их использовании требуется строгий контроль. К сожалению, ганцикловир (цимевен), являющийся наиболее эффективным препаратом этого ряда для лечения ЦМВИ, обладает высокой токсичностью, выраженным миелосупрессивным действием с развитием лейкопении и тромбоцитопении. Поэтому ганцикловир не может быть применен для лечения цитомегаловирусного заболевания у новорожденных. Использование ганцикловира в других возрастных группах возможно при наличии строгих показаний и достоверном диагнозе, если ЦМВИ несет непосредственную угрозу жизни ребенка.

Более того, неполное подавление вирусной репликации в организме во время длительной антивирусной терапии приводит к развитию резистентности. Так, в литературе имеются сведения о возникновении штаммов цитомегаловируса, устойчивых к ганцикловиру, фоскарнету, цидофовиру, и фомивирсену. Кроме того, ни один из существующих препаратов не имеет лицензии на использование для лечения новорожденных детей и детей раннего возраста [23].

Реализация патогенных потенций цитомегаловируса находится в тесной связи с состоянием защитных механизмов организма. Формирующееся при ЦМВИ иммунодефицит-ное состояние является основанием для использования иммуноглобулинов в профилактике и лечении активной ЦМВИ у новорожденных и детей младшего возраста.

Ранее механизм действия иммуноглобулинов объясняли их заместительным эффектом, однако в последние годы было установлено, что препараты иммуноглобулинов обладают также и иммуномодулирующим и антитоксическим действием, активируют опсонофагоцитарные реакции. Для лечения активной ЦМВИ у новорожденных применяют им-муноглобулинотерапию, по существу пассивную иммунизацию. Цитомегаловирусный гипериммунный глобулин в 4—8 раз превышает титр антител по сравнению с неселек-ционированным иммуноглобулином. Однако прямой корреляции между нейтрализующими ЦМВ антителами и защитой человека не показано.

В настоящее время помимо отечественного препарата известны три формы анти-ЦМВ гипериммунного глобулина: Cytotect (Биотест, Германия), Cytogam (USA) и Gamunex (Байер, Германия). По заявленным производителями данным, уровень IgG anti-CMV выше у Cytotect, чем у Cytogam и у Gamunex. Однако, по данным независимого исследования института вирусологии университета им. Г. Гейна, уровень специфических IgG anti-CMV в цитогаме (Cytogam) составляет 13,5 mg/ml, что выше, чем в цитотекте (Cytotect) и значимо выше, чем в гамунексе (Gamunex) [24].

При лечении активной цитомегаловирусной инфекции у детей сейчас широко используется цитотект (неоцитотект) (фирма «Биотест», Германия), иммуноглобулин 4-го поколения «Октагам» (Швейцария), серии отечественного нормального человеческого иммуноглобулина с высоким титром антител к цитомегаловирусу (в ИФА 1 : 64 000). Препараты иммуноглобулина противопоказаны больным с повышенной чувствительностью к иммуноглобулину человека.

Результаты проведенных наблюдений и исследований свидетельствуют об определенной эффективности комбинированной терапии из двух препаратов, обладающих разным механизмом действия [25]. Полученные данные о нарушениях в иммунном статусе, прежде всего в Т-клеточ-ном звене иммунитета при цитомегалии послужили основанием для применения иммуномодуляторов (тактивин, тима-лин, имунофан и др.).

А слабая индукция интерферона при ЦМВИ объясняет необходимость назначения препаратов интерферона или индукторов интерферона.

Вакцина против ЦМВ до сих пор не создана. В последнее время идут работы по разработке субъединичной вакцины, приготовленной из белка вирусной оболочки.

Дети, инфицированные цитомегаловирусом, даже при отсутствии у них клинических проявлений нуждаются в длительном наблюдении.

Литература:

1. Землянский О.А. Эпидемиология внутриутробных инфекций плодов и новорожденных и оптимизация системы слежения за ними: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 2004. — 24 с.

2. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей / Корнева М.Ю., Коровина Н.А., Заплатников А.Л. и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2005. — С. 48—52.

3. Царегородцев А.Д. Заболеваемость новорожденных внутриутробными инфекциями и задачи по ее снижению в Российской федерации / Царегородцев А.Д., Рюмина И.И. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2001. — № 2. — С. 4—7.

4. Симеон Х.Г. Клинико-лабораторная характеристика и диагностические критерии внутриутробных инфекций у новорожденных: Автореф. дисс. ... к. м. н. — Москва, 2000. — 30 с.

5. Barbi M. Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infection and hearing loss / Barbi M., Binda S., Caroppo S. // J. Clin. Virol. — 2006. — 35(2) : 2069.

6. Arav-Boger R. Viral load in congenital cytomegalovirus infection / Arav-Boger R., Pass R. // Herpes. — 2007. — 14(1) : 17—22.

7. De VriesJ. The ABCs of CMV // Adv. Neonatal. Care. — 2007. — 7(5) : 248—55.

8. Антонов О.В. Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей / Антонов О.В., Антонова И.В., Дзюбаш О.В. // Детские инфекции. — 2005. — № 2. — С. 64—66.

9. Цитомегаловирусная инфекция при заболеваниях сердца у детей первого года жизни / Котлукова Н.П., Скуредина Л.А., Рыбалко Н.А. и др. // Сб. «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». — 2010. — С. 61—65.

10. Орехов К.В. Врожденная цитомегаловирусная инфекция / Орехов К.В., Голубева М.В., Барычева Л.Ю. // Детские инфекции. — 2004. — № 1. — С. 49—55.

11. Kociecki J. Cytomegalovirus infection-selected aspects of clinical pathology / Kociecki J., Kociecka W., Dmitriew A. // Klin. Oczna. — 2007. — 109 (1—3) : 74—8.

12. Barbi M. Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infection and hearing loss / Barbi M., Binda S., Caroppo S. // J. Clin. Virol. — 2006. — 35(2) : 2069.

13. Матвеев В.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — 1996.

14. Neurological symptoms of cytomegalovirus infection in children / Burdzenidze E., Chundzadze M., Zhvania M. et al. // Georgian Med. News. — 2005. — 122 : 44—47.

15. Молочникова Е.А. Состояние церебральной гемодинамики у детей раннего возраста с цитомегаловирусной и ассоциированной с ней инфекциями: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — 2005. — 24 с.

16. Stehel E.K. Newborn Hearing Screening and Detection of Congenital Cytomegalovirus Infection / Stehel E.K., Angela G. // Pediatrics. — 2008. — 121 : 970—975.

17. Lagasse N. Congenital CMV-infection and hearing loss / Lagasse N., Dhooge I., Govaert P. // Acta Otorhinolaryngol Belg. — 2000. — 54 (4) : 431—6.

18. Демина Ю.А. Цитомегаловирусная инфекция как одна из причин нейросенсорной тугоухости у детей // Рос. вестник перин. и педиатрии. — 2006. — Т. 51. — № 1. — С. 37.

19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Knowledge and practices of obstetricians and gynecologists regarding cytomegalovirus infection during pregnancy — Unated States, 2007 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. — 2008. — 57 (3) : 65—8.

20. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome / Pass R.F., Fowler K.B., Boppana S.B. et al. // J. Clin. Virol. — 2006. — 35(2) : 216—20.

21. Барычева Л.Ю. Особенности иммунной адаптации у детей раннего возраста с врожденной цитомегаловирусной инфекцией // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 2004. — № 3. — С. 48—54.

22. Состояние здоровья детей, перенесших острую герпесвирус-ную инфекцию в зависимости от уровня антигенной нагрузки / Учайкин В.Ф., Харламова Ф. С., Кан Н.Ю. и др. // XVI Конгресс педиатров России. — 2012. — С. 782.

23. Nigro G. Maternal-fetal cytomegalovirus infection: from diagnosis to therapy // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. — 2009. — 22 (2) : 169—74.

24. Ludwig A. (Germany) 3 Congenital Cytomegalovirus Conference, Paris, Dеcartes Univercity, 23—25 september, 2010 (эл. версия).

24. Кистенева Л.Б. Клинико-лабораторные особенности цитомегаловирусной и HC-вирусной инфекции у беременных и новорожденных. Разработка системы лечебно-профилактических мер: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 2011.