СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРААЛКИЗАМЕЩЕННЫХ ФУРАНОВ
METHOD OF OBTAINING TETRAALKYL-SUBSTITUTED FURANS

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения тетраалкилфуранов общей формулы (1):
2
5
3
7
4
9
3
3
7
где R=СН, СН, СН; R′=СН, СН.
Замещенные фураны могут найти применение в тонком органическом синтезе в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения. Фурановый фрагмент молекулы содержится во многих фармацевтических препаратах, проявляющих антибактериальные, противовирусные, противовоспалительные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие, противосудорожные свойства [J.A. Marshall and X.J.Wang, J. Org. Chem., 1992, 57, 3387; J.A.Marshall and E.M.Wallace, J. Org. Chem. 1995, 60, 796; J. Mendez-Andino and L.A. Paquette, Org. Lett, 2000, 2, 4095; X.L.Hou, Z.Yang, H.N.C.Wong, in Progress in Heterocyclic Chemistry, G.W. Gribble, T.L. Gilchrist, Eds,; Pergamon, Oxford, 2003, Vol.115, 167-205].
Известен способ (A.V.Kel'in and V.Gevorgyan. Efficient Synthesis of 2-mono-and 2,5-disubstituted furans via the Cul-catalyzed cycloisomerization of alkynyl ketones. J. Org. Chem. 2002,67, 95.) получения 2,5-диалкилзамещенных фуранов общей формулы (2) путем циклоизомеризации алкинилкетонов в присутствии катализатора Cul с выходами 63-94% по схеме:
Известным способом не могут быть получены тетраалкилзамещенные фураны общей формулы (1).
Известен способ (A.Aponick, C.-Y.Li, J.Malinge, E.F.Marques, An extremely facile synthesis of furans, pyrroles and thiophenes by the dehydrative cyclization of propargyl alcohols Org. Lett., 2009, 11, 4624-4627) получения 2,3,5-триалкилзамещенных фуранов общей формулы (3) циклизацией пропаргиловых спиртов в среде тетрагидрофурана в присутствии каталитических количеств AuCl с выходами 82-95% по схеме (2).
1
2
R=Ph, alkyl; R=H, alkyl; R=H, alkyl
Известным способом не могут быть получены тетраалкилзамещенные фураны общей формулы (1).
i
4
Известен способ (D.Suzuki, Y.Nobe, R.Tanaka, Y.Takayama, F.Sato, H.urabe, facile preparation of various heteroaromatic compounds via azatitanacyclopentadiene intermediates. J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 7474-7479) получения тетразамещенных алкилфуранов (общей формулы (4) взаимодействием дец-3-ина с метилцианатом и Ti(OPr), приводящего к образованию интермедиатного азатитанациклопентадиена, последующее взаимодействие которого с нонаналем позволяет получать тетразамещенный фуран (4) по схеме:
Известным способом не могут быть получены тетраалкилзамещенные фураны общей формулы (1).
2
5
3
7
4
9
2
3
3
7
2
5
5
11
2
2
2
2
2
2
2
Сущность способа заключается во взаимодействии диалкилзамещенных ацетиленов общей формулы RC≡CR, где R=СН, СН, CH, с двукратным избытком сложного эфира общей формулы R′CОR″, где R′=СН, CH; R″=СН, CH, в присутствии магния (порошок), EtAlCl (этилалюминийдихлорида) и катализатора CpTiCl, взятых в мольном соотношении RC=CR:R′COR″:EtAlCl:Mg:CpTiCl=10:20:(20-30):(10-14):(0,8-1,2), предпочтительно 10:20:25:12:1 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 60°C и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Выход целевого продукта 58-81%. Реакция протекает по схеме:
2
2
2
3
3
2
2
2
Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием дизамещенных ацетиленов RC=CR, этилалюминийдихлорида (EtAlCl), сложных эфиров (R′CОR″) и магния (акцептор ионов хлора). В присутствии других соединений алюминия (например, EtAlCl, EtAl, Bu′Al, i-BuAlH), других эфиров (например простые эфиры), других непредельных соединений (например терминальные ацетилены, дизамещенные олефины) или других металлов (например Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к диалкилзамещенному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl, R′COR″ или Mg по отношению к диалкилзамещенному ацетилену уменьшает выход тетраалкилзамещенных фуранов (1).
2
2
2
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CpTiCl больше 1.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CpTiCl менее 0.8 ммолей снижает выход тетраалкилзамещенных фуранов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 60°C. При более высокой температуре (например, 80°C) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 40°C) снижается скорость реакции.
Существенные отличия предлагаемого способа:
i
i
4
В известном способе используются в качестве исходных реагентов PrMgBr, тетраизопропоксититан Ti(OPr), дец-5-ин, замещенные нитрилы. Способ не каталитический. Синтез осуществляется в две стадии с использованием низких температур (-78°C).
2
2
2
2
Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов доступных диалкилацетиленов (RC≡CR), этилалюминийдихлорида (EtAlCl), эфиров карбоновых кислот (R′CОR″), магния (Mg порошок) и катализатора CpTiCl.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
В отличие от известного способа предлагаемый способ является каталитическим, одностадийным, не требует сильного охлаждения и позволяет получать с высокими выходами тетраалкилзамещенные фураны общей формулы (1).
Способ поясняется следующими примерами:
2
2
2
2
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°C, в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 3,5 мл (25 ммолей) EtAlCl, 0,28 г (12 ммоль) магния, 0,248 г (1 ммоль) катализатора CpTiCl. Перемешивают при 0°C в течение 1 ч, после чего добавляют (1,1 г) 10 ммоль окт-4-ина и 3,4 г (20 ммоль) этилацетата MeCOEt. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Получают 2,5-диметил-3,4-дипропил фуран формулы (1a) с выходом до 80%.
Спектральные характеристики 2,5-диметил-3,4-дипропилфурана (1a).
-1
1
13
6,7
10,13
9,12
8,11
3,4
2,5
+
3
3
2
3
2
12
20
ИК-спектр, ν, см: 3445, 2959, 2930, 2871, 1714, 1459, 1384, 1252, 1223, 1096, 1071. Спектр ЯМР H, CDCl, 5, м.д.: 0.93 т (6Н, СН, 77.2 Гц), 1.48 сек (4Н, СН, 77.6 Гц), 2.17 с (3H, СН), 2.24 т (4Н, СН, 77.6 Гц). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 11.63 (С), 14.03 (С), 23.85 (С), 25.80 (С), 119.23 (С), 144.49 (С). Масс-спектр: m/z 180 [М]. Найдено, (%): С 79.82; Р 9.83. CHO. Вычислено, (%): С 79.94; Н 11.18.
1
3
2
3
13
6,7
11,15
10,14
8,12
9,13
3,4
2,5
+
2
14
24
Спектральные характеристики 2,5-диметил-3,4-дибутилфурана (16). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 0.93 т (6Н, СН, 77.2 Гц), 1.45-1.50 м (6Н, СН), 2.18 с (3H, СН), 2.26 т (4Н, СН, 77.6 Гц). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 11.60 (С), 13.95 (С), 22.61 (С), 23.43 (С), 32.94(С), 119.43 (С), 144.32 (С). Масс-спектр: m/z 208 [М]. Найдено, (%): C 79.99; H 10.74. CHO. Вычислено, (%): C 80.71; H 11.61.
1
13
6,7
9,13
8,12
2,5
3,4
+
3
3
2
10
16
Спектральные характеристики 2,5-диметил-3,4-диэтилфурана (1в). Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 1.09 т (6Н, СН, 77.6 Гц), 2.18 с (3H, СН), 2.32 к (4Н, СН, 77.6 Гц). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 11.42 (С), 15.36 (С), 16.84 (С), 120.79 (С), 144.01 (С). Масс-спектр: m/z 152 [М]. Найдено, (%): C 78.71; H 10.15. CHO. Вычислено, (%): C 78.90; H 10.59.
Спектральные характеристики тетрапропилфурана (1д).
1
13
14,17
8,11
13,16
7,10
6,9
12,5
2,5
3,4
+
3
3
2
2
2
2
16
28
Спектр ЯМР H, CDCl, δ, м.д.: 0.90-0.97 м (12Н, СН), 1.46 сек (4Н, СН2, J 7.6 Гц), 1.62 сек (8Н, СН, СН, J 7.6 Гц), 2.25 т (4Н, СН, J 7.2 Гц), 2.48 т (4Н, СН, J 7.2 Гц). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 13.87 (С), 14.20 (С), 22.18 (С), 24.20 (С), 25.88 (С), 28.29 (С), 118.85 (С), 148.68 (С). Масс-спектр: m/z 236 [М]. Найдено, (%): C 81.18; H 10.81. CHO. Вычислено, (%): С 81.29; Н 11.94.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
Таблица 1
п/п
Исходный ацетилен ROCR
Сложный эфир (R′C0<sub>2</sub>R″)
Мольное соотношение RC=CR:R′CO<sub>2</sub>R″:EtAlCb:Mg:Cp<sub>2</sub>TiCl<sub>2</sub>, ммоль
Время реакции, час
Выход (1), %
1
окт-4-ин
этилацетат
10:20:25:12:1.0
6
72
2
-//-
-//-
10:20:30:12:1.0
6
74
3
-//-
-//-
10:20:20:12:1.0
6
64
4
-//-
-//-
10:20:25:14:1.0
6
73
5
-//-
-//-
10:20:25:10:1.0
6
68
6
-//-
-//-
10:20:25:12:1.2
6
81
7
-//-
-//-
10:20:25:12:0.8
6
58
8
-//-
-//-
10:20:25:12:1.0
8
76
9
-//-
-//-
10:20:25:12:1.0
4
67
10
дец-5-ин
-//-
10:10:25:12:1.0
6
70
11
гекс-3-ин
-//-
10:20:25:12:1.0
6
71
12
окт-4-ин
этилбутират
10:10:25:12:1.0
6
69
13
-//-
амилбутират
10:10:25:12:1.0
6
67
Реакции проводили при температуре 60°C в тетрагидрофуране.