Роль дислипидемии в развитии эндотелиальной дисфункцииу больных на разных стадиях хронической болезни почек

Роль дислипидемии в развитии эндотелиальной дисфункции у больных на разных стадиях хронической болезни почек

Исмайлова Ш.Г.

Азербайджанский медицинский университет, Баку

Ismayilova Sh.G.

Azerbaijan Medical University, Baku

Role of dyslipidemia in the development of endothelial dysfunction

in different stages of chronic kidney disease

Резюме. Исследование посвящено оценке влияния нарушения липидного обмена на функциональное состояние эндотелия у больных на разных стадиях хронической болезни почек (ХБП). Были обследованы 56 пациентов с ХБП. У этих больных выполнено исследование эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии. Расширение плечевой артерии была меньше (8,2±1,1%) у лиц с ХБП III-IV стадии в сравнении с больными ХБП I-II стадии (11,4±1,9%). Разница была статистически достоверна (р<0,05).

Выявлено, что у пациентов со сниженной эндотелий зависимой вазодилатацией плечевой артерии нарушен липидный обмен в виде повышения концентрации холестерина (8,48±0,201 ммоль/л) и триглицеридов (2,62±0,024 ммоль/л), а также липопротеинов низкой плотности (6,14±0,8 ммоль/л). Во всех случаях р<0,01. А снижение величины липопротеинов высокой плотности (1,24±0,07 ммоль/л) и липопротеинов очень низкой плотности (0,925±0,21 ммоль/л) были статистически не достоверны (в обоих случаях р>0,05).

Был также проведен корреляционной анализ между величинами эндотелина-1 и показателями липидного спектра. У больных группы II (ХБП III и IV стадии) выявлены достоверные положительные корреляционные зависимости между указанных показателей. А среди пациентов I группы (ХБП I и II стадии) достоверной взаимосвязи обнаружить не удалось. Таким образом, в результате проведенного исследования был сделан вывод о том, что у больных ХБП нарушения реактивности микро- и макрососудов свидетельствуют о развитии системной дисфункции эндотелия, которая ассоциируется с дислипидемией, высоким коэффициентом атерогенности и активацией оксидативного стресса. Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, хроническая болезнь почек, эндотелин-1, дислипидемия.

Медицинские новости. — 2016. — №12. — С. 72—74. Summary. The study focused on assessing the effect of lipid metaboiism disorders on the endothelial function in patients wtth different stages of chronic kidney disease (CKD). 56 patients wtth CKD were examined. Endotheiium-dependent vasodilatation of the brachial artery was investigated in all patients. Expansion of the brachial artery was lower (8.2±1.1%) in patients wtth CKD stage lll-IV in comparison wtth patients w'th CKD stage l-ll (11.4±1.9%). The differences was statistically significant (p<0.05).

It was found that patients wtth a reduced EDVD of brachial artery occur the lipid metaboiism disorders in the form of increase in the concentration of cholesterol (8.48±0.201 mmol/L) and triglycerides (2.62±0.024 mmol/L) and low density lipoprotein (6.14±0.18 mmol/1). In all cases, p<0.01. A decrease in concentration of high denstty lipoproteins (1.24±0.07 mmol/L) and very low density lipoproteins (0.925±0.121 mmol/L) was not statistically significant (in both cases p>0.05). Correlation analysis was also carried out between the values of endothelin-1 and lipid spectrum in both groups of patients. Patients groups II (CKD stage III and IV) showed significant positive correlations between these indicators. A significant correlation was not found among patients in group I (CKD stage I and II). in the result of the investigation, it was concluded that in patients with CKD disturbed reactivity of micro- and macro-vascular indicate the development of systemic endothelial dysfunction.

Keywords: endothelial dysfunction, chronic kidney disease, endothelin-1, dysiipidemia. Meditsinskie novosti. - 2016. - N12. - P. 72-74.

Системная эндотелиальная дисфункция (ЭД) является основным патогенетическим звеном хронической болезни почек (ХБП) и ряда патологических состояний [1-5]. Многочисленные исследования последних лет доказывают гипотезу о ключевой роли снижения синтеза оксида азота (N0) при почечных гемодинамических нарушениях, связанных с прогрессированием ХБП [6]. В развитии эндотелиальной дисфункции у больных ХБП важную роль играют противовоспалительные цитокины [7]. Изучена взаимосвязь активности воспалительного процесса в почках с активацией оксидативного стресса и маркерами ЭД у пациентов при терминальной стадии ХБП [2]. У больных хроническим гломерулонеф-ритом выявлено снижение поток - опосре-

дованной дилатации плечевой артерии [1]. При нефротическом синдроме эндотелий зависимая дилатация (ЭЗВД) плечевой артерии была снижена, тогда как эндотелий независимая вазодилатация (ЭНЗВД) плечевой артерии была сохранена. У обследованных лиц с протеинурией было выявлено снижение поток - опосредованной дила-тации плечевой артерии и дилатационной реакции сосудов кожи на ацетилхолин, введенный в кожу ионофорезом [8]. После трансплантации почек у больных ХБП также обнаружено снижение поток - опосредованной вазодилатации плечевой артерии при сохранной ЭНЗВД во время пробы пероральным нитроглицерином [9].

Исследование последних лет ЭД при ХБП связывают с накоплением в крови уремических токсинов, оксидативным

стрессом, дислипидемией, а также с повышением уровня гомоцистеина и асимметричного диметиларгинина [10-13]. Выявлено, что оксидативный стресс может влиять на функциональное состояние эндотелия через активацию перекисного окисления липидов [14, 15]. Окисленные липоротеины низкой плотности (ЛПНП) снижают экспрессию NO-синтазы, также являются причиной непосредственной деградации NO, индуцируют образование пенистых клеток и пролиферацию гладко-мышечных клеток сосудистой стенки [16]. J. Galle и соавт. показано, что окисленные ЛПНП стимулирует апоптоз в культурах эндотелиальных клеток пупочной вены человека и аорты кроликов [17-19].

Таким образом, системная ЭД является универсальным патогенетическим

ЛИШИ Распределение больных в зависимости от пола, возраста, стадии ХБП и длительности заболевания

Стадия ХБП Число больных Возраст, лет

всего мужчины женщины

I-II 27 14 13 38,6±1,5 3,8±1,0

III-IV 29 16 13 43,7±1,4 6,2±1,4

МИН Исследование плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (ЭЗВД) в зависимости от стадии ХБП

Группа ХБП I-II стадии, n=27 ХБП III-IV стадии, n=29 р

Исходный диаметр плечевой артерии, см 0,407±0,021 0,450±0,025 >0,05

ЭЗВД, % 11,4±1,9 8,2±1,1 <0,05

звеном многих заболеваний, в том числе ХБП. Дисфункция эндотелия проявляется неадекватным и неконтролируемым образованием в эндотелиальных клетках биологически активных веществ и характеризуется дисбалансом между продукцией вазодилататоров и вазоконстрикторов, ангиогенных факторов и их ингибиторов.

Однако ряд аспектов этой проблемы остается малоизученным. Практически не определена роль ЭД на ранних этапах ХБП. До настоящего времени практически мало исследован вклад нарушений липид-ного обмена в развитии ЭД у больных ХБП

Цель работы - определить роль дис-липидемии в развитии ЭД у лиц с ХБП в зависимости от стадии заболевания.

Материалы и методы

Были обследованы 56 больных ХБП. Критерии включения: пациенты с ХБП I-IV стадии, среди них лица с хроническим гломерулонефритом, хроническим пиелонефритом, а также поликистозом почек. Критерии исключения: признаки острого нефротического синдрома, вторичный гломерулонефрит, ХБП V стадии, установленный диагноз гипертонической болезни, ишемической болезни сердца и почек, сахарный диабет, заболевания печени, хроническая обструктивная болезнь легких, возраст старше 65 лет. В соответствии с определением ХБП констатировались случаи с признаками поражения почек, наблюдаемых в течение 3 месяцев и более. К последним относят симптоматику в виде изменения осадка мочи или нарушения структуры почек, снижение скорости клу-бочковой фильтрации (СКФ). У всех больных отмечалась протеинурия. По стадиям ХБП пациенты распределялись следующим образом: ХБП 1-11 стадии - 27 лиц (I группа) и ХБП стадии - 29 больных (II группа).

Таким образом, группа обследуемых была представлена пациентами с пер-

вичной патологией почек со стабильным течением заболевания без установленной патологии сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета. В табл. 1 приведено распределение больных в зависимости от пола, возраста и стадии ХБП.

Исследование включало сбор анамнестических данных и анализ результатов лабораторно-инструментального обследования. С целью диагностики ЭД проводилась проба определения ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии. Метод разработан в 1992 году D.S. Celemajer. Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата «Mindray-Z6». Плечевую артерию обследовали в продольном сечение на 5 см выше локтевого сгиба. Перед исследованием измерялось артериальное давление на противоположном плече по методу Н.С. Короткова. Измерение диаметра плечевой артерии проводили в состоянии покоя, в положении больного на спине, после отдыха в течение 10 минут. Затем на плечо накладывали манжету сфигмомоно-метра и накачивали воздух до давления, на 50 мм рт. ст. превышающего систолическое артериальное давление, на 5 минут. Диаметр плечевой артерии определяли на 30-й, 60-й, 90-й секундах после удаления воздуха из манжеты. В норме после удаления воздуха из манжеты диаметр плечевой артерии увеличивается более чем на 10% от исходной величины (ЭЗВД), меньшее значение вазодилатации или ва-зоконстрикции считается патологическим. При проведении пробы с нитроглицерином (ЭнзВд) принято норма дилатации плечевой артерии более 14% [22].

Один из маркеров Эд - эндоте-лин-1 - определялся в плазме крови методом иммуноферментного анализа с использованием стандартного набора

реактивов фирмы BIOMEDICA (Austriua), на автоматическом ридере ELISA 800, фирмы «Bio-Tek Instruments» (USA). У обследуемых больных проводился забор 10 мл венозной крови из локтевой вены самотеком, утром натощак, в охлажденные полиэтиленовые пробирки с 0,3 мл раствора ЭДТА. Свежую плазму переносили в холодовую центрифугу, где центрифугировали при -5°С со скоростью 3000 об./мин в течении 40 минут. Полученный образец плазмы хранили в пластиковых 0,2 мл пробирках при температуре не выше -20°С до проведения анализа. Серийные разведения эндотелин-1 готовят в культуральной среде до значения 0,625 фмол/л. Антитела, специфичные к эндотелину-1, исходно адсорбированы в ячейках планшета. Эндотелин-1, присутствующий в образцах, стандартах и контролях, внесенных в ячейки планшета, связывается с антителами. Реакция заканчивается добавлением кислоты. Концентрация эндотелина-1 в образцах определяется по стандартной кривой. Нормальные значения для эндотелина-1 в ЭДТА плазме составляют не более 0,26 фмоль/мл. В контрольной группе здоровых лиц (n=20) уровень эндотели-на-1 составил 0,18±0,05 фмоль/мл.

Для определения липидного состава сыворотки крови и содержания мочевой кислоты забор крови для исследования проводили утром, после 12-часового голодания. Концентрацию общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП определяли ферментативным методом на авто-анализаторе Dimention XPAND.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием общепринятых методов параметрической и непараметрической статистики с использованием пакета прикладных статистических программ Stastistca for Windows, Ver. 6.0

Результаты и обсуждение

Проба с реактивной гиперемией плечевой артерии (поток опосредованная дилатации) широко используется в клинической практике, как неинвазивный метод выявления функциональных изменений реактивности магистральных артерий.

Исследование ЭЗВД плечевой артерии выполнено на 56 больных. Исходный диаметр плечевой артерии у пациентов I и II группы не различался (р>0,1). Процент расширения плечевой артерии был меньше у лиц с ХБП III-IV стадии (группа II). Разница между величинами диаметра плечевой артерии и группами больных была статистически достоверна (p<0,05 ). Результаты представлены в табл. 2.

ЛЦЯЯ Показатели липидного обмена в зависимости от стадии ХБП

Показатель ЭЗВД>10%, n=27 (группа I) М±т ЭЗВД<10%, n=29 (группа II) М±т Р

ХС, ммоль/л 5,72±0,212 8,48±0,201 <0,01

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,32±0,08 1,24±0,07 > 0,05

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,21±0,22 6,14±0,18 <0,01

ХС-ЛПОНП, ммоль/л 0,619±0,041 0,925±0,121 > 0,05

ТГ ммоль/л 1,31±0,021 2,62±0,024 <0,01

КА 3,21±0,22 6,21±0,310 <0,01

Рисунок 1

ЛИЦЯП ЭНЗВД плечевой артерии в пробе с нитроглицерином у больных ХБП в зависимости от стадии болезни

1руппа ХБП I-II стадии, n=27 ХБП III-IV стадии, n=29 Р

Исходный диаметр плечевой артерии, см 0,407±0,021 0,450±0,025 >0,05

ЭНЗВД, % 18,7±2,62 14,9±2,42 >0,05

Нормальная вазодилататорная реакция плечевой артерии более, чем на 10% выявлена у 34% больных, сниженная (менее 10%) - у 66% в обеих группах. Ва-зоконстрикторная реакция не выявлена. Различия в частоте выявления нормального и сниженного ответа в пробе между группами были достоверны (р<0,1).

У больных со сниженной ЭЗВД плечевой артерии (группа II) концентрация ХС была достоверно повышена, чем у лиц с нормальной ЭЗВД (группа I). Концентрация ХС-ЛПВП в группе II была снижена по сравнению с группой I (р<0,05). В тоже время величина ХС-ЛПОНП оставалась нормальной (р>0,05), тогда как уровень ХС-ЛПНП и ТГ был повышен. КА соответственно был высоким у больных группы II (р<0,01). Результаты показателей липидного обмена представлены в табл. 3.

Для выяснения функциональной возможности эндотелия на предмет сосудосуживающих реакций используют определение содержания в крови

эндотелина-1. При ХБП I и II стадии (группа I) концентрация эндотелина-1 не превышала нормальных значений -0,256±0,042 фмоль/л. При ХБП III и IV стадии (группа II) уровень этого показателя достигала максимальных значении - 1,421±0,172 фмоль/л (р<0.01). Результаты представлены на рис. 1.

Далее нами проводилось исследование ЭНВД плечевой артерии в пробе с нитроглицерином у этих групп больных. Исходный диаметр плечевой артерии при разных стадиях ХБП (I и II группы) не различался (р>0,05). Процент расширения плечевой артерии в пробе с нитроглицерином также была сходным, за исключением лиц с ХБП IV стадии, у которых величина вазодилататорной реакции имела тенденцию к уменьшению. Однако различие было статистически не достоверно (р>0,05). Данные представлены в табл. 4.

В пробе с нитроглицерином степень прироста диаметра артерии более, чем на 10% по сравнению с исходной

Уровень эндотелина-1 в крови больных I и II группы_

величиной выявлена у 68% больных. Вазоконстрикторная реакция не обнаружена.

Также проведено корреляционной анализ между величинами эндотелин-1 и показателями липидного спектре (ХС, ЛПНП, ТГ), а также КА у пациентов с ХБП обеих групп. У больных II группы (ХБП III и IV стадии) выявлены положительные корреляционные зависимости между эндо-телином-1 и концентрацией ХС (г=+0,321, р<0,05), ТГ (г=+0,331, р<0,01), ХС-ЛПНП (г=+0,346, р<0,01) и КА (г=+0,361, р<0,01). Среди лиц I группы (ХБП I и II стадии) достоверных корреляционных взаимосвязей обнаружить не удалось (во всех случаях р>0,05). Полученные данные в виде графического изображение представлены на рис. 2, 3.

Таким образом, у больных ХБП выявлены нарушения реактивности микро- и макрососудов, нарастающие по мере про-грессирования ХБП, свидетельствующие о развитии системной дисфункции эндотелия. Дисфункция эндотелия у пациентов с ХБП проявляется ослаблением вазодилататорных реакцией и повышением уровня эндотелина-1. То есть нарушение вазодилатации при ХБП связано как с эндотелий зависимыми, так и эндотелий независимыми механизмами, которое ассоциируется с дислипидемией, высоким КА и активацией оксидативного стресса.

Рисунок 2

Взаимосвязь между величиной эндотелина-1 и ХС у больных ХБП III и IV стадии

5 2'5

4 8

Холестерин, ммоль/л

\г

Рисунок 3

Взаимосвязь между величиной эндотелина-1 и ХС-ЛПНП у больных ХБП III и IV стадии

мо

в-

vl,5

нилет

S0,5

н

т

О

'V.

4 8

ХС-ЛПНП, ммоль/л

\г

Л И Т E P А Т У P А

1. Ребров А.П., Зелепукина Н.Ю. // Нефрология и диализ. - 2001. - Т.3, №4. - С.39-46.

2. Шишкин А.Н., Лындина МЛ. // Артериальная ги-пертензия. - 2008. - Т.14, №4. - С.315-318.

3. Harrison D.G. // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol.100. -P.2153-2157.

4. Creager M.A., Cooke J.P., Mendelsohn M.P., et al. // J. Clin. Invest. - 1990. - Vol.86. - P.228-234.

5. Benzuly K.H., Padgett R.C., Kaul S, et al. // Circulation. - 1994. - Vol.89. - P.1810-1818.

6. Al-NimriM.A., Komers R, Oyama TT, et al. // Kidney Int. - 2003. - Vol.63, N5. - P.1776-1782.

7. Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В. // Нефрология. -2005. - Т.9, №2. - С.16-22.

8. Paisley K.E, Beaman M., Tooke J.E., Mohamed-

Ali V., Lowe G.D., Shore AC. // Kidney Int. - 2003. -Vol.63. - P.624-633.

9. Hausberg M, Kisters K, Kosch M, et al. // Kidney Int. - 1999. - Vol.55, N3. - P.1104-1109.

10. Шебеко В.И., Родионов Ю.Я. // Мед. новости. -1997. - №11. - С.12-17.

11. Annuk M, Fellstrom В., Lind L. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol.17. - P.2159-2163.

12. Boaz M, Smetana S, Weinstein Т., et al. // Lancet. - 2000. - Vol.356. - P.1213-1218.

13. Annuk M, Zilmer M, Fellstrom B. // Kidney Int. -2003. - Vol.63, N84. - P.50-54.

14. AsahiK, IchlmorlK, Nakazawa H, et al. // Kidney Int. - 2000. - Vol.58, N4. - P.1780-1785.

15. Beckman J.S., Koppenol W.H. // Am. J. Physiol. -1996. - Vol.271. - P.1424-1437.

16. Tomasian D, Keaney J.F, Vita J.A. // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol.47. - P.426-435.

17. Galle J. // Nephrol. Dial. Transpl. - 2001. - Vol.16, N11. - P.2135-2137.

18. Galle J, Schneider R, Heinloth A., et al. // Kidney Int. - 1999. - Vol.55, N4. - P.1450-1456.

19. Galle J., Wanner C. // Nephrol. Dial. Transpl. -1997. - Vol.12, N12. - P.2480-2483.

20. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудря-шова О.Ю. и др. // Кардиология. - 2000. - №6. -C. 14-17.

21. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В. // Кардиология. - 1998. - №3. - С.37-41.

22. Yanagisawa M, Kurhara H, Kimura S., et al. // Nature. - 1988. - Vol.332. - P.411-415.

Поступила 23.09.2016 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.

Анализ результатов пренатальной и постнатальной диагностики первичного обстуктивного мегауретера у детей

Юшко Е.И.1, Строцкий А.В.1, Чуканов А.Н.2, Скобеюс И.А.1, Хмель Р.Д.3, Дубров В.И.4, Руденко Д.Н.1

1Белорусский государственный медицинский университет, Минск 2Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 3Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя», Минск, Беларусь 42-я городская детская клиническая больница, Минск, Беларусь

Yushko E.I.1, Strotsky A.V.1, Chukanov A.N.2, Hmel R.D.3, Scobeus I.A.1, Dubrov VI.4, Rudenko D.N.1

1Belarusian State Medical University, Minsk 2Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 3Republican Scientific and Practical Center "Mother and Child", Minsk, Belarus 42nd City Children's Clinical Hospital, Minsk, Belarus

Results analysis of prenatal and postnatal diagnosis

of primary obstructive megaureter in children

Резюме. Пренатальное ультразвуковое исседование (УЗИ) органов мочевой системы (МС) плода в 1999-2003 и 2005-2008 годах проведено в популяции из 150 622 беременных женщин, родивших живых детей. Маркеры врожденных пороков развития (ВПР) органов МС выявлены у 687 плодов (группа пренатального диспансерного наблюдения). В группу постнатального диспансерного наблюдения (n=1861) включены дети, родившиеся от женщин этой же популяции (n=149 935), у плодов которых маркеры ВПР МС в процессе беременности не выявлялись. Наиболее эффективным пренатальное УЗИ было при выявлении кистозных образований в проекции почек и выраженных обструктивныхуропатий. Распространенность первичного обструктивного мегауретера, по результатам исследований, в группе пренатального диспансерного наблюдения составила 0,45 случая, а в группе постнатального диспансерного наблюдения -0,78 случая на тысячу живорожденных. Изучено естественное течение заболевания в популяции, определены предикторы для возможного хирургического лечения.

Ключевые слова: первичный обструктивный мегауретер, врожденные пороки развития мочевой системыi, популяция.

Медицинские новости. - 2016. - №12. - С. 75-78. Summary. Prenatal ultrasound of fetus urinary tract organs was performed in 150623 pregnant women (who later had iive birth) in 1999-2003 and 2005-2008. Congenital anomalies markers were found in 687 fetuses (prenatal follow up group). Children (n=1861) delivered by women in same population (n=149 935) who didn't not have above markers were included in postnatal follow up group. Prenatal sonogram found to be the most effective in diagnosis of kidneys cystic structures and obvious obstructive uropathies. The incidence of primary megaureter in prenatal follow up group was 0.45/1000 live birth and 0.78/1000 iive births in postnatal follow up group. We evaluated natural disease progression in this population and revealed the predictors for possible surgical correction.

Keywords: primary obstructive megaureter, congenital anomalies of urinary organs, population. Meditsinskie novosti. - 2016. - N12. - P. 75-78.

В современных условиях, характеризующихся значительным снижением рождаемости, важнейшее значение приобретает качество здоровья детей и его состояние в последующие возрастные периоды. По целому ряду причин количество врожденных пороков развития (ВПР) повсеместно увеличи-

вается [1, 3]. В их структуре на долю ВПР органов мочевой системы (МС) приходится 26-30%. Вопросы своевременной диагностики и адекватного лечения первичного обструктивного мегауретера (ПОМУ) у детей на протяжении многих десятилетий остаются в числе актуальных проблем детской

урологии, поскольку ПОМУ является распространенной патологией, приводящей к тяжелым, а зачастую и фатальным осложнениям [4].

Цель исследования - определить распространенность ВПР органов МС, распространенность ПОМУ выявленных пренатально и постнатально, разрабо-