НОВЫЕ 2',5'-ДИАРИЛСПИРО[ИНДОЛ-3,3'-ПИРРОЛИДИН]-2(1Н)-ОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
NOVEL 2',5'-DIARYLSPIRO[INDOLE-3,3'-PYRROLIDINE]-2(1H)-ONES AND A METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Область техники
Изобретение относится к области органической химии, а именно химии гетероциклических соединений, медицинской химии и фармакологии. Заявляемые новые соединения, содержащие структурный фрагмент 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онов обладают противоопухолевой биологической активностью и перспективны для изучения биологической активности другого профиля.
Уровень техники
На сегодняшний день одной из основных причин смертности в мире являются онкологические заболевания. Новой концепцией в терапии раковых заболеваний является создание ингибиторов взаимодействия белков р53 и MDM2 на основе малых молекул, что приводит к регрессии раковых клеток. Одними из наиболее перспективных низкомолекулярных ингибиторов данного белок-белкового взаимодействия являются спиро[оксиндол-3,3'-пирролидины]. В частности, известно соединение MI-77301 (SAR405838), синтезированное сотрудниками компании Sanofi, содержащее структурный фрагмент спиро[оксиндол-3,3'-пирролидина]. В настоящее время данное соединение проходит стадию клинических испытаний [Jung, J.; Sang Lee, J.; Dickson, M.A.; Schwartz, G.K.; Le Cesne, A.; Varga, A.; Bahleda, R.; Wagner, A.J.; Choy, E.; de Jonge, M.J.; Light, M.; Rowley, S.; Mace, S.; Watters, J. Nature Commun. 2016, 7, 12609-12615]. Структурное многообразие и сложность молекул таких соединений не позволяет разработать универсальный метод их синтеза, в связи с чем актуальной задачей современной органической химии является разработка оригинальных синтетических подходов к ранее неизвестным спирооксиндольным структурам.
Известен ряд родственных соединений, содержащих структурный фрагмент 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-она с метильной группой на оксиндольном атоме азота (такие как (2'RS,3SR,5'RS)-1-метил-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он и 14 аналогичных по структуре соединений). Данные соединения проявляют умеренную цитотоксичность по отношению к раковым клеткам линий РС-3, LNCaP и НСТ116, что было продемонстрировано в работе [Akaev, A.A.; Villemson, Е.V.; Vorobyeva, N.S.; Majouga, A.G.; Budynina, Е.М.; Melnikov, М. Ya. J. Org. Chem. 2017, 82, 5689-5701]. Известен также способ синтеза данных соединений, включающий в себя нуклеофильное раскрытие спиро[оксиндол-3,1'-циклопропанов]азид-ионом и домино-реакцию с участием образующихся 3-(2-азидоэтил)оксиндолов и ароматических альдегидов, в результате которой осуществляется формирование пирролидинового цикла. Однако селективность действия данных соединений по отношению к линиям раковых клеток, содержащих и не содержащих белок р53, была крайне низкой, в связи с чем была выявлена необходимость модифицировать структуру синтезированных производных спиро[оксиндол-3,3' -пирролидинов].
В настоящее время найдено, что наличие N-незамещенного оксиндольного фрагмента в структуре спиро[оксиндол-3,3'-пирролидинов] является важным для активности и селективности по отношению к раковым клеткам, поскольку именно NH-группа отвечает за проявляемый цитотоксический эффект. Получить такие производные спиро[оксиндол-3,3'-пирролидинов] известным из вышеупомянутой работы способом не представляется возможным.
50
Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является соединение (2'RS,3SR,5'RS)-1-метил-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он [Akaev, А.A.; Villemson, Е.V.; Vorobyeva, N.S.; Majouga, A.G.; Budynina, Е.М; Melnikov, М. Ya. J. Org. Chem. 2017, 82, 5689-5701]. Данное соединение синтезируется в 4 стадии из коммерчески доступных соединений (N-метилиндолин-2-она, бензальдегида, триметилсульфонийиодида), а также ряда вспомогательных реагентов. Известное соединение обладает в силу строения следующими недостатками: так, наличие метильной группы на оксиндольном атоме азота уже в структуре исходного соединения делает невозможным синтез N-незамещенных спирооксиндолов в связи с низкой лабильностью соответствующей связи C-N. Кроме того, данное соединение проявляет низкую селективность по отношению к линиям раковых клеток, содержащих и не содержащих белок р53 (так, значения IC для клеток линий РС-3 (р53-) и LNCaP (р53+) составили 4.9±1.8 и 3.2±2.2 мкМ соответственно).
Технической проблемой является отсутствие N-незамещенных спирооксиндолов, обладающих селективностью по отношению к раковым клеткам, содержащим и не содержащим белок р53, а также сложный и дорогостоящий процесс синтеза сходных по строению N-незамещенных спирооксиндолов.
Раскрытие изобретения
Технический результат заявляемого изобретения - получение новых производных спиро[оксиндол-3,3'-пирролидинов], содержащих арильные заместители в положениях 2' и 5' пирролидинового цикла и не содержащих заместителей при атомах азота в оксиндольном и пирролидиновом фрагментах, обладающих противоопухолевой активностью, а также разработка метода синтеза данных соединений с сопоставимыми выходами (в среднем 81% за стадию и до 23% за весь процесс) из коммерчески доступных реагентов. Заявляемый способ (синтез) прост в исполнении и не требует применения дорогостоящих реактивов и катализаторов, позволяет формировать пирролидиновый цикл в конечной структуре с хорошей стереоселективностью и может быть использован для получения широкого круга 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онов в условиях варьирования заместителей на различных этапах синтеза.
Технический результат достигается новыми производными спиро[оксиндол-3,3'-пирролидинов] общей формулы I,
1
2
3
где R представляет собой атом водорода, метильную группу или атом галогена, выбранный из фтора или хлора, или брома, R обозначает ароматический заместитель, который может содержать атомы галогенов либо электронодонорные группы, или электронообогащенный гетероароматический заместитель, выбранный из группы, включающей фенил, 4-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, фуранил, R обозначает ароматический заместитель, который может содержать атомы галогенов, выбранный из группы, включающей фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил.
Указанный технический результат также достигается способом, заключающимся в двухстадийной трансформации N-защищенных спиро[оксиндол-3,1'-циклопропанов] в спиро[оксиндол-3,3'-пирролидины] с последующим удалением защитной группы.
Способ получения 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онов общей формулы I, заключается в следующем:
а) N-защищенный спиро[оксиндол-3,1'-циклопропан] общей формулы II
1
2
где R и R имеют вышеуказанные значения, обрабатывают азидом натрия и гидрохлоридом триэтиламина в ДМСО в условиях микроволновой активации, после чего выделяют N-защищенный 3-(2-азидоэтил)оксиндол формулы III путем добавления в реакционную смесь воды с последующей экстракцией этилацетатом и проведением колоночной хроматографии на силикагеле.
При этом на 1 мольный экв. соединения формулы II берут от 1.5 до 3 мольных экв. азида натрия и гидрохлорида триэтиламина, ДМСО берут в количестве от 0.5 до 1 М в расчете на соединение II. Микроволновую обработку (активацию) проводят при температуре от 80 до 100°С в течение 3-6 ч. Объем воды для выделения соединения III берется из расчета 2 мл на 1 ммоль исходного соединения II.
Получают соединение формулы III в виде смеси двух диастереомеров с соотношением приблизительно 1:1.
б) полученное соединение формулы III вводят в домино-реакцию с трифенилфосфином и ароматическим альдегидом в дихлорметане в условиях микроволновой активации, в результате чего выделяют N-защищенный спиро[оксиндол-3,3'-пирролидин] общей формулы IV
1
2
3
в которой R, R, R имеют вышеуказанные значения.
При этом на 1 мольный экв. соединения формулы III берут от 1 до 1.5 мольных экв. трифенилфосфина, от 1.5 до 3 мольных экв. ароматического альдегида, количество дихлорметана берут из расчета от 0.5 до 1 М на 1 мольный экв. соединения III. Микроволновую обработку (активацию) проводят при температуре от 39 до 50°С в течение 12-24 ч. Для выделения полученного N-защищенного спиро[оксиндол-3,3'-пирролидин] (IV) сначала при пониженном давлении отгоняют растворитель, после чего хроматографируют на силикагеле. В качестве ароматических альдегидов предпочтительно использовать бензальдегид, либо бензальдегиды, содержащие атомы галогенов (фтор, хлор, бром) в пара-положении.
в) полученное соединение формулы IV подвергают удалению пара-метоксибензильной защитной группы путем взаимодействия с трифторметансульфокислотой в присутствии трифторуксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре в течение 6-30 ч, в результате чего выделяют N-незащищенное соединение формулы I, указанной выше.
Для удаления пара-метоксибензильной защитной группы на 1 мольный экв. соединения формулы IV используют от 2 до 3 мольных экв. трифторметансульфокислоты, от 25 до 50 мольных экв. трифторуксусной кислоты, дихлорметан используют из расчета от 0.05 до 0.1 М на 1 мольный экв. соединения IV. Для выделения полученного соединения формулы I реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, после чего хроматографируют на силикагеле.
Данные соединения позволяют расшить арсенал средств, обладающих антипролиферативным действием.
Осуществление изобретения
Термины "введение защитной группы", "удаление защитной группы", "N-защищенный", "N-незащищенный", используемые в настоящем описании и формуле изобретения и относящиеся к пара-метоксибензильной защитной группе, означают наличие и удаление защитной группы с амидного атома азота, а именно с азота, находящегося в положении 1 оксиндольного фрагмента. Более детально описание способа удаления защитной группы, использованного в данной работе, представлено в [Li, G.; Zhou, G.; Zhang-Negrerie, D.; Du, Y.; Huang, J.; Zhao, K. Adv. Synth. Catal. 2016, 358 (22), 3534-3540].
Некоторые 3-(2-азидоэтил)оксиндолы III и исходные спиро[оксиндол-3,1'-циклопропаны] формулы II, а также ряд их предшественников V-VII
представляют собой известные из литературы продукты [Zaytsev, S.V.; Ivanov, K.L.; Skvortsov, D.A.; Bezzubov, S.I.; Melnikov, M.Ya.; Budynina, E.M.J. Org. Chem. 2018, 83, 8695-8709][Ivanov, K.L.; Kravtsova, A.A.; Kirillova, E.A.; Melnikov, M. Ya.; Budynina, E.M. Tetrahedron Lett. 2019, 60, 1952-1955]. Их можно получить описанными в литературе способами из коммерчески доступных изатинов путем последовательного алкилирования пара-метоксибензилбромидом и восстановлением N-защищенных изатинов V в оксиндолы VI по Кижнеру-Вольфу [Jensen, Т.; Madsen, R. J. Org. Chem. 2009, 74, 3990-3992] с последующей конденсацией jV-защищенных оксиндолов с ароматическими альдегидами [Wang, L.; Li, Z.; Lu, L.; Zhang, W. Tetrahedron 2012, 68, 1483-1491] и циклопропанированием полученных алкенов VII по Кори-Чайковскому [Sampson, Р.В.; Liu, Y.; Li, S.-W.; Forrest, В.Т.; Pauls, Н.W.; Edwards, L.G.; Feher, M.; Patel, N.K.В.; Laufer, R.; Pan, G. WO 2011123946 A1, 2011].
254
1
13
Все остальные реагенты являются коммерчески доступными. Все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 18 до 25°С. Отгонку растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении и при температуре бани примерно 40°С. Контроль полноты протекания реакции осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ, силикагель 60, F, нанесенный на алюминий, Merck), хроматограммы проявляли с помощью УФ-лампы (254 нм). Структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали методами спектроскопии ЯМР (Н, С) и масс-спектрометрии.
1
13
3
3
Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя силикагель 60 (Merck, 230-400 меш). Масс-спектры высокого разрешения (МСВР) положительных ионов зарегистрированы на спектрометрах BrukermicroTOF-Q™ ESI-TOF (Electro Spray Ionization / Time of Flight) и Thermo Scientific™ LTQ Orbitrap.Спектры ЯМР регистрировали на приборах Bruker Avance 600 и Bruker Avance 400. Химические сдвиги измеряли в миллионных долях (м.д.) относительно сигналов растворителей (Н: CDCl, δ 7.27 м.д.; С: CDCl, δ 77.0 м.д.).
Нижеследующие примеры иллюстрирует подробнее изобретение, однако, не ограничивают область его применения.
Пример 1. 5'-Фенил-2'-(4-фторфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он
1
а) 1-(4-Метоксибензил)-1H-индол-2,3-дион /формула V/ R атом водорода.
2
2
Изатин (1.823 г, 12.4 ммоль) поместили в круглодонную колбу объемом 100 мл и растворили в ДМФА (23 мл). Реакцию проводили в инертной атмосфере. Полученный раствор оранжевого цвета охладили до 0°С с помощью ледяной бани. В раствор добавили NaH (0.522 г, 13.06 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле). В результате получили реакционную смесь темно-фиолетового цвета, которую перемешивали до окончания выделения газа (Н). Затем к смеси добавили по каплям пара-метоксибензилбромид (2.15 мл, 14.88 ммоль). Полученную красно-коричневую смесь перемешивали еще 30 мин при 0°С. После окончания реакции в смесь добавили НО (109 мл). Продукт отфильтровали и высушили в вакууме. Полученное соединение V-1 было использовано далее без дополнительной очистки. Выход 2.94 г (89%), ярко-оранжевое твердое вещество.
1
3
3
3
3
4
3
3
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=3.79 (с, 3Н, СН0), 4.87 (с, 2Н, CHN), 6.81 (д, J=8.0 Гц, 1Н, Ar), 6.88 (д, J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 7.07-7.11 (м, 1Н, Ar), 7.28 (д, J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 7.47-7.51 (м, 1Н, Ar), 7.61 (дд, J=7.4, J=0.8 Гц, 1H, Ar).
1
б) 1-(4-Метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VI/ R атом водорода.
2
4
Соединение V-1 (2.67 г, 10.0 ммоль) растворили в гидразингидрате (11 мл). Реакционную смесь кипятили при интенсивном перемешивании до прекращения выделения газа (4 ч). За это время окраска изменялась с оранжевого, проходя через зеленый, до желтого. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным NaSO. Растворитель отогнали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Полученное соединение VI-1 использовали далее без дополнительной очистки. Выход 2.48 г (98%), желтое твердое вещество.
1
3
3
3
2
3
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=3.60 (с, 2Н, СН), 3.77 (с, 3Н, СНО), 4.85 (с, 2Н, CHN), 6.75 (д, J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 6.84 (д, J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 6.98-7.03 (м, 1Н, Ar), 7.16-7.20 (м, 1Н, Ar), 7.23-7.29 (м, 3Н, Ar).
1
2
в) (3E)-3-Бензилиден-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VII/ R атом водорода, R фенил.
2
2
NaOH (272 мг, 6.8 ммоль) растворили в смеси EtOH/НО (6.8 мл/6.8 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили бензальдегид (380 мкл, 3.7 ммоль) и соединение VI-1 (860 мг, 3.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавили HO (17 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-1 0.777 г (67%), желтое масло.
1
3
3
3
3
3
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=3.78 (с, 3Н, СНО), 4.95 (с, 2Н, CHN), 6.76 (д, J=7.8 Гц, 1Н, Ar), 6.84-6.86 (м, 3Н, Ar), 7.15-7.18 (м, 1Н, Ar), 7.30 (д, J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 7.43-7.45 (м, 1Н, Ar), 7.46-7.50 (м, 2Н, Ar), 7.64 (д, J=7.7 Гц, 1Н, Ar), 7.67-7.68 (м, 2Н, Ar), 7.93 (с, 1Н, СН=).
1
2
г) 1' -(4-Метоксибензил)-2-фенилспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-он /формула II/ R атом водорода, R фенил.
2
2
4
2
4
ƒ
К суспензии NaH (120 мг, 3.0 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (2.5 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (660 мг, 3.0 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (Н). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-1 (512 мг, 1.5 ммоль) в ДМФА (15 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в смесь НO-лед-NHCl (30 мл), экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), объединенные органические слои промыли водой (5×20 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт II-1 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 463 мг (87%); желтое масло; dr А:В 70:30; R=0.83 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).
1
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
3
3
2
2
2
2
3
4
3
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.05 (дд, J=4.5, J=7.9 Гц, 1Н, СН, А), 2.13 (дд, J=4.9, J=9.1 Гц, 1Н, СН, В), 2.28 (дд, J=4.5, J=9.4 Гц, 1Н, СН, А), 2.49 (дд, J=4.9, J=8.7 Гц, 1Н, СН, В), 3.20 (дд, J=9.1 J=8.7 Гц, 1Н, СН, В), 3.42 (дд, J=9.4, J=7.9 Гц, 1Н, СН, А), 3.77 (с, 3Н, СНО, В), 3.80 (с, 3Н, CHO, А), 4.81 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN, В), 4.84 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN, В), 4.95 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN, А), 5.02 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN, А), 5.97 (дд, J=7.6, J=0.8 Гц, 1Н, Ar, А), 6.65-6.68 (м, 1Н, Ar, А), 6.80-6.84 (м, 2Н+1Н, Ar, А+В), 6.88-6.90 (м, 2Н, Ar, А), 6.98-6.99 (м, 1Н, Ar, В), 7.04-7.07 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.18-7.22 (м, 3Н+1Н, Ar, А+В), 7.26-7.37 (м, 3Н+9Н, Ar, А+В).
1
2
д) 3-(2-Азидо-2-фенилэтил)-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R атом водорода, R фенил.
3
3
2
4
ƒ
К раствору соединения II-1 (2.00 г, 5.63 ммоль) в безводном ДМСО (5.6 мл) добавили NaN (0.73 г, 11.27 ммоль) и EtN⋅HCl (1.55 г, 11.27 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×10 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-1 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 1.19 г (53%), желтое масло; dr А:В 56:44; R=0.65 (А), 0.54 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
3
2
2
3
2
2
2
2
3
ЯМР H (CDCl, 600 МГц) δ=2.21-2.26 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 2.47-2.53 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 3.50-3.53 (м, 1Н, СН, В), 3.73 (дд, J=8.5, J=4.4 Гц, 1Н, СН, А), 3.77 (с, 3Н+3Н, СНО, А+В), 4.74 (д, J=15.4 Гц, 1H, CHN, В), 4.79 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, В), 4.87 (д, J=15.4 Гц, 1H, CHN, А), 4.92 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, А), 5.01-5.06 (м, 1Н+1Н, CHN, А+В), 6.76 (д, J=7.9 Гц, 1H, Ar, В), 6.80 (д, J=7.8 Гц, 1Н, Ar, А), 6.85 (д, J=8.6 Гц, 2Н, Ar, В), 6.87 (д, J=8.6 Гц, 2Н, Ar, А), 7.03-7.06 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.19-7.32 (м, 4Н+4Н, Ar, А+В), 7.35-7.44 (м, 5Н+5Н, Ar, А+В).
1
2
3
е) 1-(4-Метоксибензил)-5'-фенил-2'-(4-фторфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R атом водорода, R фенил, R 4-фторфенил.
2
2
ƒ
Раствор соединения III-1 (200 мг, 0.50 ммоль), 4-фторбензальдегида (162 мкл, 1.51 ммоль) и трифенилфосфина (138 мг, 0.53 ммоль) в CHCl (490 мкл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-1 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 144 мг (60%), бесцветная пена; dr А:В 79:21; R=0.50 (А), 0.40 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
2
3
2
3
2
3
3
2
3
3
3
3
3
4
3
3
2
2
3
2
2
HF
HF
А: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.71 (дд, J=13.7, J=8.4 Гц, 1Н, СН), 2.77 (дд, J=13.7, J=8.6 Гц, 1Н, СН), 3.17 (уш. с, 1Н, NH), 3.78 (с, 3Н, СНО), 4.17 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN), 4.63 (с, 1Н, СН), 4.71 (дд, J=8.6,J=8.4 Гц, 1H, СН), 4.94 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN), 6.51 (д, J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 6.59-6.61 (м, 1Н, Ar), 6.69 (д, J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 6.82 (д, J=8.8, J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 6.96 (дд, J=8.6, J=5.4 Гц, 2Н, Ar), 7.15-7.21 (м, 2Н, Ar), 7.35 (т, J=7.4 Гц, 1H, Ar), 7.43-7.47 (м, 2Н, Ar), 7.50-7.52 (м, 1Н, Ar), 7.77-7.80 (м, 2Н, Ar).
13
2
4
1
3
2
2
3
CF
CF
CF
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=43.0 (CHN), 46.3 (СН), 55.1 (СНО), 59.6 (С), 63.1 (СН), 73.5 (СН), 109.0 (СН, Ar), 113.8 (2 × СН, Ar), 114.8 (J=21 Гц, 2 × СН, Ar), 122.3 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 127.3 (С, Ar), 127.6 (3 × СН, Ar), 128.0 (СН, Ar), 128.1 (4 × СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 131.7 (С, Ar), 131.9 (J=3 Гц, С, Ar), 142.2 (С, Ar), 143.1 (С, Ar), 158.7 (С, Ar), 162.4 (J=245 Гц, С, Ar), 178.9 (С=O).
+
+
31
28
2
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHFNO 479.2129, найдено 479.2136.
1
2
3
ж) 5'-Фенил-2'-(4-фторфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R атом водорода, R фенил, R 4-фторфенил.
2
2
3
2
4
ƒ
Смесь соединения IV-1 (157 мг, 0.33 ммоль), трифторуксусной кислоты (1.26 мл, 16.4 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (72.5 мкл, 0.82 ммоль) в CHCl (4.1 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO (6 мл), экстрагировали этилацетатом (3 × 12 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт 1-1 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 102 мг (87%), желтое масло; dr А:В 79:21; R=0.70, 0.63 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).
1
2
3
2
3
3
3
3
3
3
3
4
3
3
2
2
HF
HF
А: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.64 (дд, J=13.7, J=8.7 Гц, 1Н, СН), 2.70 (дд, J=13.7, J=8.3 Гц, 1Н, СН), 3.76 (уш. с, 1Н, NH), 4.57 (с, 1Н, СН), 4.68 (дд, J=8.7, J=8.3 Гц, 1H, СН), 6.74 (д, J=7.8 Гц, 1Н, Ar), 6.77 (д, J=8.7, J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 6.93 (д, J=8.6, J=5.5 Гц Гц, 2Н, Ar), 7.16-7.19 (м, 1H, Ar), 7.23-7.26 (м, 1Н, Ar), 7.34-7.37 (м, 1Н, Ar), 7.42-7.45 (м, 2Н, Ar), 7.48 (д, J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.71-7.73 (м, 2Н, Ar), 8.23 (уш. с, 1H, NH).
13
2
4
1
3
2
CF
CF
CF
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=45.6 (СН), 60.0 (С), 63.0 (СН), 73.5 (СН), 109.7 (СН, Ar), 114.6 (J=22 Гц, 2 × СН, Ar), 122.6 (СН, Ar), 122.8 (СН, Ar), 127.5 (2 × СН, Ar), 127.7 (3 × СН, Ar), 128.1 (СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 131.9 (J=3 Гц, С, Ar), 132.4 (С, Ar), 141.0 (С, Ar), 141.9 (С, Ar), 162.1 (J=246 Гц, С, Ar), 181.1 (C=О).
+
+
23
20
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHFNO 359.1554, найдено 359.1548.
Пример 2. 5'-Фенил-2'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он
а-д) Соединение III-1 синтезировали аналогично описанному ранее в примере 1.
1
2
3
е) 1-(4-Метоксибензил)-5'-фенил-2'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R атом водорода, R фенил, R 4-хлорфенил.
2
2
ƒ
Раствор соединения III-1 (500 мг, 1.26 ммоль), 4-хлорбензальдегида (530 мг, 3.77 ммоль) и трифенилфосфина (346 мг, 1.32 ммоль) в CHCl (1.3 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-2 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 336 мг (54%), бесцветная пена; dr А:В 80:20; R=0.66 (А), 0.55 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
2
3
2
3
2
2
3
3
3
3
3
2
2
3
2
2
А: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.71 (дд, J=13.6, J=8.4 Гц, 1Н, СН), 2.76 (дд, J=13.6, J=8.5 Гц, 1Н, СН), 3.23 (уш. с, 1H, NH), 3.79 (с, 3Н, СНО), 4.15 (д, J=15.6 Гц, 1Н, CHN), 4.59 (с, 1Н, СН), 4.67-4.71 (м, 1H, СН), 5.01 (д, J=15.6 Гц, 1Н, CHN), 6.49 (д, J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 6.60-6.61 (м, 1H, Ar), 6.77 (д, J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 6.95 (д, J=8.4 Гц, 2Н, Ar), 7.14 (д, J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 7.16-7.22 (м, 2Н, Ar), 7.36-7.39 (м, 1H, Ar), 7.45-7.48 (м, 2Н, Ar), 7.49-7.51 (м, 1H, Ar), 7.79-7.81 (м, 2Н, Ar).
13
3
2
2
3
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=42.9 (CHN), 46.3 (СН), 55.0 (СНО), 59.3 (С), 62.9 (СН), 73.2 (СН), 109.0 (СН, Ar), 113.8 (2 × СН, Ar), 122.2 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 127.1 (С, Ar), 127.5 (2 × СН, Ar), 127.6 (СН, Ar), 127.8 (2 × СН, Ar), 127.9 (2 × СН, Ar), 128.1 (3 × СН, Ar), 128.6 (2 × СН, Ar), 131.4 (С, Ar), 133.3 (С, Ar), 134.7 (С, Ar), 142.0 (С, Ar), 143.0 (С, Ar), 158.7 (С, Ar), 178.7 (С=O).
+
+
31
28
2
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHClNO 495.1834, найдено 495.1843.
1
2
3
ж) 5'-Фенил-2'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R атом водорода, R фенил, R 4-хлорфенил.
2
2
3
2
4
ƒ
Смесь соединения IV-2 (133 мг, 0.27 ммоль), трифторуксусной кислоты (1.03 мл, 13.4 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (59.5 мкл, 0.67 ммоль) в CHCl (3.4 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт 1-2 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 30 мг (30%), желтое масло; dr А:В 80:20; R=0.77, 0.67 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).
1
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.52 (дд, J=12.9, J=7.4 Гц, 1Н, СН, В), 2.65 (дд, J=13.7, J=8.8 Гц, 1Н, СН, А), 2.71 (дд, J=13.7, J=8.2 Гц, 1Н, СН, А), 2.79 (дд, J=12.9, J=9.0 Гц, 1Н, СН, В), 3.77 (уш. с, 1Н+1Н, NH, А+В), 4.57 (с, 1H, СН, А), 4.66-4.69 (м, 1Н, СН, А), 4.91-4.94 (м, 1Н, СН, В), 5.22 (с, 1Н, СН, В), 6.67 (д, J=7.7 Гц, 1Н, Ar, В), 6.75 (д, J=1.1 Гц, 1Н, Ar, А), 6.90 (д, J=8.6 Гц, 2Н, Ar, А), 7.02-7.03 (м, 2Н, Ar, В), 7.08-7.11 (м, 2Н+1Н, Ar, А+В), 7.16-7.19 (м, 2Н+1Н, Ar, А+В), 7.24-7.27 (м, 1Н, Ar, А), 7.29-7.36 (м, 3Н, Ar, В), 7.41-7.44 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.48 (д, J=7.4 Гц, 1H, Ar, А), 7.54 (д, J=7.4 Гц, 1Н, Ar, В), 7.56-7.58 (м, 2Н, Ar, В), 7.71-7.73 (м, 2Н, Ar, А), 8.13 (уш. с, 1H, NH, А+В).
13
3
2
2
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=45.8 (СН), 46.0 (СН), 60.0 (С), 60.6 (СН), 60.8 (С), 63.2 (СН), 68.9 (СН), 73.6 (СН), 109.5 (СН, Ar), 109.6 (СН, Ar), 122.2 (СН, Ar), 122.6 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 122.9 (СН, Ar), 126.0 (С, Ar), 126.6 (С, Ar), 127.48 (3 × СН), 127.53 (3 × СН, Ar), 127.70 (2 × СН, Ar), 127.74 (2 × СН, Ar), 127.94 (2 × СН, Ar), 127.98 (2 × СН, Ar), 128.7 (3 × СН, Ar), 129.0 (3 × СН, Ar), 132.4 (С, Ar), 132.9 (С, Ar), 133.4 (С, Ar), 134.8 (С, Ar), 139.6 (С, Ar), 140.8 (С, Ar), 141.9 (С, Ar), 145.5 (С, Ar), 179.1 (С=O), 180.6 (С=O).
+
+
23
20
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHClNO 375.1259, найдено 375.1253.
Пример 3. 2'-Фенил-5'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он
а-б) Соединение VI-1 синтезировали аналогично описанному ранее в примере 1.
1
2
в) 1-(4-Метоксибензил)-3-(4-хлорбензилиден)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VII/ R атом водорода, R 4-хлорфенил.
2
2
NaOH (949 мг, 23.7 ммоль) растворили в смеси EtOH/HO (24 мл/24 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили 4-хлорбензальдегид (1.83 г, 13.04 ммоль) и соединение VI-1 (3.00 г, 11.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили HO (59 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-2 3.12 г (70%), желтое масло; Е:Z 84:16.
1
3
3
3
3
3
2
Е: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=3.78 (с, 3Н, CHO), 4.94 (с, 2Н, CHN), 6.77 (д, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.85-6.88 (м, 3Н, Ar), 7.17-7.20 (м, 1H, Ar), 7.29 (д, J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 7.46 (д, J=8.3 Гц, 2Н, Ar), 7.57-7.62 (м, 3Н, Ar), 7.84 (с, 1Н, СН=).
13
3
2
3
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=43.2 (CHN), 55.2 (СНО), 109.3 (СН, Ar), 114.1 (2 × СН, Ar), 121.0 (С, Ar), 121.8 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 127.6 (С, Ar), 127.9 (С, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 129.0 (2 × СН, Ar), 130.0 (СН, Ar), 130.6 (2 × СН, Ar), 133.4 (С, Ar), 135.4 (С, Ar), 135.8 (СН=), 143.5 (С, Ar), 159.0 (С, Ar), 168.3 (С=O).
+
+
23
19
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHClNO 376.1099, найдено 376.1100.
г) 1'-(4-Метоксибензил)-2-(4-хлорфенил)спиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-он
1
2
/формула II/ R атом водорода, R 4-хлорфенил.
2
2
4
2
4
ƒ
К суспензии NaH (640 мг, 16.0 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (14 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (3.52 г, 16.0 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (Н). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-2 (3.0 г, 8.0 ммоль) в ДМФА (81 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вылили в смесь HO-лед-NHCl (162 мл), экстрагировали этилацетатом (3 × 108 мл), объединенные органические слои промыли водой (5 × 108 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт II-2 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 2.68 г (86%); желтоватое масло; dr А:В 61:39; R=0.60 (А), 0.50 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 3:1).
1
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
А: ЯМР H (CDCl, 600 МГц) δ=1.99 (дд, J=4.6, J=7.9 Гц, 1Н, СН, А), 2.14 (дд, J=5.0, J=9.0 Гц, 1Н, СН, В), 2.28 (дд, J=4.6, J=9.2 Гц, 1Н, СН, А), 2.46 (дд, J=5.0, J=8.5 Гц, 1H, СН, В), 3.15 (дд, J=9.0, J=8.5 Гц, 1Н, СН, В), 3.35 (дд, J=9.2, J=7.9 Гц, 1H, СН, А), 3.79 (с, 3Н+3Н, СНО, А+В), 4.82-4.88 (м, 2Н, CHN, В), 4.95 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, А), 5.02 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, А), 6.69-6.73 (м, 1Н, Ar, А), 6.82-6.91 (м, 3Н+3Н, Ar, А+В), 6.98-7.01 (м, 1H, Ar, В), 7.06-7.10 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.13-7.16 (м, 2Н, Ar, А), 7.19-7.25 (м, 3Н, Ar, В), 7.28-7.35 (м, 5Н+4Н, Ar, А+В).
+
+
24
21
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHClNO 390.1255, найдено 390.1256.
1
2
д) 3-(2-Азидо-2-(4-хлорфенил)этил)-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R атом водорода, R 4-хлорфенил.
3
3
2
4
ƒ
К раствору соединения II-2 (200 мг, 0.51 ммоль) в безводном ДМСО (0.5 мл) добавили NaN (67 мг, 1.03 ммоль) и EtN⋅HCl (141 мг, 1.03 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×1 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×1 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-2 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 138 мг (62%), желтое масло; dr А:В 55:45; R=0.67 (А), 0.61 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
3
3
2
2
2
2
3
3
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.14-2.26 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 2.43-2.50 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 3.44-3.49 (м, 1Н, СН, В), 3.73 (дд, J=8.6, J=4.3 Гц, 1H, СН, А), 3.76 (с, 3Н, СНО, В), 3.77 (с, 3Н, СНО, А), 4.72 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, В), 4.80 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, В), 4.86 (д, J=15.4 Гц, 1H, CHN, А), 4.91 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, А), 5.01-5.07 (м, 1Н+1Н, CHN, А+В), 6.77 (д, J=7.8 Гц, 1H, Ar, В), 6.81 (д, J=7.8 Гц, 1Н, Ar, А), 6.84-6.89 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.02-7.07 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.20-7.25 (м, 3Н+3Н, Ar, А+В), 7.29-7.33 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.34-7.40 (м, 3Н+3Н, Ar, А+В).
13
3
2
2
2
2
3
3
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=37.2 (СН), 37.4 (СН), 42.2 (СН), 42.5 (СН), 43.2 (CHN), 43.3 (CHN), 55.3 (2 × СНО), 62.2 (2 × CHN), 109.3 (2 × СН, Ar), 114.2 (4 × СН, Ar), 122.46 (СН, Ar), 122.50 (СН, Ar), 123.7 (СН, Ar), 123.9 (СН, Ar), 127.9 (2 × С, Ar), 127.96 (С, Ar), 128.00 (С, Ar), 128.3 (2 × СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 128.87 (2 × СН, Ar), 128.90 (2 × СН, Ar), 129.1 (2 × СН, Ar), 129.2 (СН, Ar), 134.3 (С, Ar), 134.5 (С, Ar), 137.0 (С, Ar), 137.9 (С, Ar), 143.3 (С, Ar), 143.5 (С, Ar), 159.1 (2 × С, Ar), 176.9 (С=O), 177.3 (С=O).
+
+
24
22
4
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHClNO 433.1426, найдено 433.1427.
1
2
3
е) 1-(4-Метоксибензил)-2'-фенил5'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R атом водорода, R 4-хлорфенил, R фенил.
2
2
ƒ
Раствор соединения III-2 (440 мг, 1.02 ммоль), бензальдегида (310 мкл, 3.05 ммоль) и трифенилфосфина (235 мг, 1.07 ммоль) в CHCl (1.0 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-3 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 222 мг (44%), бесцветная пена; dr А:В 64:36; R=0.43 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
2
3
2
3
2
3
3
2
3
3
3
3
3
2
2
3
2
2
А: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.63 (дд, J=13.7, J=8.2 Гц, 1Н, СН), 2.77 (дд, J=13.7, J=8.6 Гц, 1H, СН), 3.16 (уш. с, 1Н, NH), 3.76 (с, 3Н, CHO), 4.18 (д, J=15.6 Гц, 1Н, CHN), 4.65 (с, 1Н, СН), 4.69 (дд, J=8.6, J=8.2 Гц, 1Н, СН), 4.90 (д, J=15.6 Гц, 1Н, CHN), 6.45 (д, J=8.4 Гц, 2Н, Ar), 6.52-6.54 (м, 1Н, Ar), 6.65 (д, J=8.1 Гц, 2Н, Ar), 7.00-7.03 (м, 2Н, Ar), 7.14-7.19 (м, 4Н, Ar), 7.25-7.28 (м, 1H, Ar), 7.41 (д, J=8.4 Гц, 2Н, Ar), 7.49-7.51 (м, 1Н, Ar), 7.74 (м, J=8.1 Гц, 2Н, Ar).
13
3
2
2
3
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=43.0 (CHN), 46.3 (СН), 55.1 (СНО), 59.5 (С), 62.3 (СН), 74.1 (СН), 109.1 (СН, Ar), 113.9 (2 × СН, Ar), 122.3 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 126.4 (2 × СН, Ar), 127.3 (С, Ar), 127.7 (СН, Ar), 127.9 (2 × СН, Ar), 128.0 (3 × СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 129.0 (2 × СН, Ar), 131.6 (С, Ar), 133.2 (С, Ar), 136.0 (С, Ar), 141.1 (С, Ar), 143.1 (С, Ar), 158.6 (С, Ar), 178.9 (С=O).
+
+
31
28
2
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHClNO 495.1834, найдено 495.1841.
1
2
3
ж) 2'-Фенил-5'-(4-хлорфенил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R атом водорода, R 4-хлорфенил, R фенил.
2
2
3
2
4
ƒ
Смесь соединения IV-3 (140 мг, 0.28 ммоль), трифторуксусной кислоты (1.08 мл, 14.2 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (62.5 мкл, 0.71 ммоль) в CHCl (3.6 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт 1-3 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 80 мг (75%), желтое масло; dr А:В >95:5; R=0.50 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).
1
2
3
2
3
3
3
3
3
3
2
2
А: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.65 (дд, J=13.7 Гц, J=8.7, 1Н, СН), 2.71 (дд, J=13.7, J=8.2 Гц, 1H, СН), 3.77 (уш. с, 1Н, NH), 4.57 (с, 1H, СН), 4.68 (дд, J=8.7, J=8.2 Гц, 1Н, СН), 6.75 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 6.90 (д, J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 7.00-7.04 (м, 1Н, Ar), 7.07-7.11 (м, 2Н, Ar), 7.16-7.20 (м, 2Н, Ar), 7.24-7.27 (м, 1Н, Ar), 7.41-7.44 (м, 2Н, Ar), 7.71-7.73 (м, 2Н, Ar), 8.15 (уш. с, 1Н, NH).
13
3
2
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=46.0 (СН), 60.6 (С), 63.2 (СН), 73.6 (СН), 109.6 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 122.9 (СН, Ar), 126.4 (СН, Ar), 127.48 (2 × СН, Ar), 127.53 (2 × СН, Ar), 128.0 (2 × СН, Ar), 128.2 (СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 132.4 (С, Ar), 133.4 (С, Ar), 134.8 (С, Ar), 140.8 (С, Ar), 141.9 (С, Ar), 180.6 (С=O).
+
+
23
20
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHClNO 375.1259, найдено 375.1251.
Пример 4. 5'-(4-трет-Бутилфенил)-2'-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он
а-б) Соединение VI-1 синтезировали аналогично описанному ранее в примере 1.
в) 3-(4-трет-Бутилбензилиден)-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
1
2
/формула VII/ R атом водорода, R 4-трет-бутилфенил.
2
2
NaOH (1.60 г, 40.0 ммоль) растворили в смеси EtOH/HO (40 мл/40 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили 4-трет-бутилбензальдегид (3.52 г, 21.7 ммоль) и соединение VI-1 (5.00 г, 19.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили HO (85 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-3 4.24 г (54%), желтое масло; E:Z 67:33.
1
3
3
3
3
3
2
Е: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=1.39 (с, 9Н, СН), 3.79 (с, 3Н, СНО), 4.95 (с, 2Н, CHN), 6.77 (уш. д, J=7.8 Гц, 1Н, Ar), 6.85-6.90 (м, 3Н, Ar), 7.15-7.19 (м, 1H, Ar), 7.29-7.32 (м, 2Н, Ar), 7.49-7.52 (м, 2Н, Ar), 7.64-7.67 (м, 2Н, Ar), 7.77 (уш. д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.91 (с, 1Н, СН=).
г) 2-(4-трет-Бутилфенил-1'-(4-метоксибензил)спиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-он
1
2
/формула II/ R атом водорода, R 4-трет-бутилфенил.
2
2
4
2
4
ƒ
К суспензии NaH (1.41 г, 35.3 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (30 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (7.76 г, 35.6 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (Н). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-3 (7.0 г, 17.6 ммоль) в ДМФА (180 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в смесь НО-лед-NHCl (360 мл), экстрагировали этилацетатом (3×240 мл), объединенные органические слои промыли водой (5×240 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт II-3 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 5.8 г (80%); желтоватое масло; dr А:В 69:31; R=0.58 (А), 0.41 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 3:1).
1
2
3
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=1.33 (с, 9Н, СН, А), 1.35 (с, 9Н, СН, В), 2.05 (дд, J=4.4, J=8.0 Гц, 1Н, СН, А), 2.13 (дд, J=4.9, J=9.1 Гц, 1Н, СН, В), 2.27 (дд, J=4.4, J=9.2 Гц, 1Н, СН, А), 2.48 (дд, J=4.9, J=8.7 Гц, 1Н, СН, В), 3.14-3.17 (м, 1H, СН, В), 3.38-3.42 (м, 1Н, СН, А), 3.78 (с, 3Н, СНО, В), 3.80 (с, 3Н, СНО, А), 4.82 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN, В), 4.86 (д, J=15.5 Гц, 1H, CHN, В), 4.97 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN, А), 5.03 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN, A), 6.03 (уш. д, J=7.6 Гц, 1H, Ar, A), 6.66-6.69 (м, 1H, Ar, A), 6.81 (уш. д, J=7.8 Гц, 1H, Ar, А), 6.82-6.84 (м, 3Н, Ar, В), 6.88-6.90 (м, 2Н, Ar, А), 6.98 (д, J=7.4 Гц, 1Н, Ar, В), 7.04-7.06 (м, 1Н, Ar, В), 7.04-7.07 (м, 1Н, Ar, А), 7.14-7.17 (м, 2Н, Ar, А), 7.17-7.20 (м, 3Н, Ar, В), 7.29-7.32 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.33-7.35 (м, 2Н, Ar, А), 7.36-7.38 (м, 2Н, Ar, В).
1
2
д) 3-(2-Азидо-2-(4-трет-бутилфенил)этил)-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R атом водорода, R 4-трет-бутилфенил.
3
3
2
4
ƒ
К раствору соединения II-3 (1.50 г, 3.65 ммоль) в безводном ДМСО (3.8 мл) добавили NaN (491 мг, 7.56 ммоль) и EtN-HCl (1.04 г, 7.56 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (8 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×8 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×8 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-3 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 1.08 г (65%), желтое масло; dr А:В 58:42; R=0.67 (А), 0.52 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=1.34 (с, 9Н, СН, А), 1.36 (с, 9Н, СН, В), 2.22-2.28 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 2.47-2.54 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 3.51-3.54 (м, 1Н, СН, В), 3.72 (дд, J=8.1, J=4.6 Гц, 1Н, СН, А), 3.77 (с, 3Н, СНО, В), 3.78 (с, 3Н, СНО, А), 4.72 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN, В), 4.78 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN, В), 4.86 (д, J=15.4 Гц, 1H, CHN, А), 4.91 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, А), 4.96 (м, 1Н+1Н, CHN, А+В), 6.75 (уш. д, J=7.8 Гц, 1Н, Ar, В), 6.79 (уш. д, J=7.8 Гц, 1Н, Ar, А), 6.84-6.88 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.01-7.05 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.18-7.25 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.29-7.34 (м, 4Н+4Н, Ar, А+В), 7.40-7.44 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В).
1
2
3
е) 1-(4-Метоксибензил)-5'-(4-трет-бутилфенил)-2'-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R атом водорода, R 4-трет-бутилфенил, R фенил.
2
2
ƒ
Раствор соединения III-3 (400 мг, 0.88 ммоль), бензальдегида (260 мкл, 2.64 ммоль) и трифенилфосфина (204 мг, 0.93 ммоль) в CHCl (0.9 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-4 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 289 мг (64%), бесцветная пена; dr А:В >95:5; R=0.81 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
2
3
2
3
2
3
3
2
3
3
3
3
3
2
2
3
2
2
А: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=1.40 (с, 9Н, СН), 2.75 (дд, J=13.6, J=8.4 Гц, 1Н, СН), 2.76 (дд, J=13.6, J=8.5 Гц, 1H, СН), 3.22 (уш. с, 1H, NH), 3.78 (с, 3Н, СНО), 4.20 (д, J=15.7 Гц, 1Н, CHN), 4.67 (с, 1H, СН), 4.73 (дд, J=8.5, J=8.4 Гц, 1Н, СН), 4.93 (д, J=15.7 Гц, 1H, CHN), 6.48 (д, J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 6.53-6.56 (м, 1Н, Ar), 6.66 (д, J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 7.00-7.02 (м, 2Н, Ar), 7.04-7.07 (м, 1Н, Ar), 7.14-7.19 (м, 3Н, Ar), 7.27 (т, J=7.4 Гц, 1H, Ar), 7.49-7.51 (м, 2Н, Ar), 7.52-7.54 (м, 1Н, Ar), 7.73-7.75 (м, 2Н, Ar).
13
3
3
2
2
3
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=31.4 (3 × СН), 34.6 (С), 43.0 (CHN), 46.6 (СН), 55.2 (СНО), 59.9 (С), 63.0 (СН), 74.4 (СН), 109.1 (СН, Ar), 113.96 (2 × СН, Ar), 114.01 (СН, Ar), 122.3 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 125.6 (2 × СН, Ar), 126.5 (2 × СН, Ar), 127.4 (2 × СН, Ar), 127.5 (С, Ar), 128.1 (4 × СН, Ar), 128.7 (СН, Ar), 132.1 (С, Ar), 136.2 (С, Ar), 139.3 (С, Ar), 143.2 (С, Ar), 150.5 (С, Ar), 158.6 (С, Ar), 179.2 (С=O).
+
+
35
37
2
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHNO 517.2850, найдено 517.2853.
1
2
3
ж) 5'-(4-трет-Бутилфенил)-2'-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R атом водорода, R 4-трет-бутилфенил, R фенил.
2
2
3
2
4
ƒ
Смесь соединения IV-4 (150 мг, 0.29 ммоль), трифторуксусной кислоты (1.11 мл, 14.5 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (64.5 мкл, 0.73 ммоль) в CHCl (3.7 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт I-4 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 67 мг (58%), желтое масло; dr А:В>95:5; R=0.77 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).
1
2
3
2
3
3
3
3
3
3
2
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=1.35 (с, 9Н, СН), 2.76 (дд, J=13.0 Гц, J=9.0, 1Н, СН), 2.81 (дд, J=13.0, J=7.3 Гц, 1Н, СН), 3.88 (уш. с, 1Н, NH), 5.46 (с, 1H, СН), 5.48-5.55 (м, 1Н, СН), 6.81 (д, J=7.7 Гц, 1Н, Ar), 7.00-7.05 (м, 2Н, Ar), 7.15-7.25 (м, 4Н, Ar), 7.28-7.33 (м, 1Н, Ar), 7.48 (д, J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.58 (д, J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 8.00-8.05 (м, 3Н, Ar+NH).
+
+
27
29
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHNO 397.2274, найдено 397.2271.
Пример 5. 5'-(3,4,5-Триметоксифенил)-2'-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1Н)-он
а-б) Соединение VI-1 синтезировали аналогично описанному ранее в примере 1.
1
2
в) (3E)-1-(4-Метоксибензил)-3-(3,4,5-триметоксибензилиден)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VII/ R атом водорода, R 3,4,5-триметоксифенил.
2
2
NaOH (1.58 г, 39.5 ммоль) растворили в смеси EtOH/НО (39.5 мл/39.5 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили 3,4,5-триметоксибензальдегид (4.26 г, 21.7 ммоль) и соединение VI-1 (5.0 г, 19.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавили НО (100 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-4 8.4 г (99%), желтое масло.
1
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=3.71 (с, 3Н, СНО), 3.77 (с, 3Н, СНО), 3.88 (с, 6Н, СНО), 4.95 (с, 2Н, CHN), 6.89 (д, J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 6.96 (д, J=7.4 Гц, 1H, Ar), 7.05 (дд, J=7.4, J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.24 (дд, J=7.4, J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.27 (д, J=8.6 Гц, 2Н, Ar), 7.73 (д, J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.90 (с, 1Н, СН=), 8.06 (с, 2Н, Ar).
1
2
г) 1'-(4-Метоксибензил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)спиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-он /формула II/ R атом водорода, R 3,4,5-триметоксифенил.
2
2
4
2
4
ƒ
К суспензии NaH (1.42 г, 35.6 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (30 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (7.82 г, 35.6 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (H). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-4 (7.66 г, 17.8 ммоль) в ДМФА (180 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в смесь НО-лед-NHCl (360 мл), экстрагировали этилацетатом (3×240 мл), объединенные органические слои промыли водой (5×240 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт II-4 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 6.70 г (85%); желтое масло; dr А:В 65:35; R=0.16 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 3:1).
1
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=1.98 (дд, J=4.4, J=7.9 Гц, 1Н, СН, А), 2.05 (дд, J=4.8, J=9.1 Гц, 1Н, СН, В), 2.20 (дд, J=4.4, J=9.2 Гц, 1H, СН, А), 2.38 (дд, J=4.8, J=8.6 Гц, 1Н, СН, В), 3.08 (дд, J=9.1, J=8.6 Гц, 1Н, СН, В), 3.32 (дд, J=9.2, J=7.9 Гц, 1Н, СН, А), 3.63 (с, 3Н, СНО, В), 3.64 (с, 6Н, СНО, В), 3.68 (с, 6Н, СНО, А), 3.75 (с, 3H, СНО, А), 3.795 (с, 3H, СНО, А), 3.801 (с, 3H, СНО, В), 4.68 (д, J=15.6 Гц, 1Н, СН, В), 4.81 (д, J=15.5 Гц, 1H, СН, А), 4.84 (д, J=15.6 Гц, 1Н, СН, В), 5.00 (д, J=15.5 Гц, 1Н, СН, А), 6.12 (уш. д, J=7.5 Гц, 1H, Ar, А), 6.39 (с, 2Н, Ar, А), 6.54 (с, 2Н, Ar, В), 6.63-6.66 (м, 1Н, Ar, А), 6.71-6.73 (м, 2Н, Ar, В), 6.77-6.79 (м, 3Н+1H, Ar, А+В), 6.88-6.90 (м, 1Н, Ar, В), 6.94-6.97 (м, 1H, Ar, В), 6.98-7.00 (м, 1H, Ar, А), 7.08-7.11 (м, 1Н, Ar, В), 7.11-7.13 (м, 2Н, Ar, В), 7.23-7.24 (м, 2Н, Ar, А).
1
2
д) 3-(2-Азидо-2-(3,4,5-триметоксифенил)этил)-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R атом водорода, R 3,4,5-триметоксифенил.
3
3
2
4
ƒ
К раствору соединения II-4 (2.00 г, 4.49 ммоль) в безводном ДМСО (4.5 мл) добавили NaN (584 мг, 9.00 ммоль) и EtN⋅HCl (1.24 г, 9.00 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×10 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-4 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 1.12 г (51%), желтоватое масло; dr А:В 57:43; R=0.33 (А), 0.27 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
3
3
2
2
2
3
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
3
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.19-2.26 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 2.45-2.51 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 3.51-3.54 (м, 1Н, СН, В), 3.72 (дд, J=8.4, J=4.3 Гц, 1Н, СН, А), 3.76 (с, 3H, СНО, В), 3.77 (с, 3H, СНО, А), 3.85 (с, 3H, СНО, А), 3.865 (с, 6Н, СНО, А), 3.868 (с, 3H, СНО, В), 3.88 (с, 6Н, CHO, В), 4.67 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, В), 4.78 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, В), 4.85 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, А), 4.89 (м, 2Н+1Н, CHN, CHN, А+В), 6.55 (с, 2Н, Ar, А), 6.57 (с, 2Н, Ar, В), 6.73 (уш. д, J=7.7 Гц, 1H, Ar, В), 6.79 (уш. д, J=7.7 Гц, 1Н, Ar, А), 6.81-6.84 (м, 2Н, Ar, В), 6.84-6.87 (м, 2Н, Ar, А), 7.01-7.06 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.17-7.21 (м, 1Н+3H, Ar, А+В), 7.23-7.25 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.27-7.30 (м, 2Н, Ar, А).
1
2
3
е) 1-(4-Метоксибензил)-5'-(3,4,5-триметоксифенил)-2'-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R атом водорода, R 3,4,5-триметоксифенил, R фенил.
2
2
ƒ
Раствор соединения III-4 (488 мг, 1.00 ммоль), бензальдегида (305 мкл, 3.00 ммоль) и трифенилфосфина (275 мг, 1.05 ммоль) в CHCl (1.0 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-5 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 286 мг (52%), бесцветная пена; dr А:В 72:28; R=0.41 (А), 0.29 (В) (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
2
3
2
3
2
3
3
2
3
3
3
3
2
2
3
3
3
2
2
А: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.68 (дд, J=13.7, J=8.1 Гц, 1Н, СН), 2.76 (дд, J=13.7, J=8.6 Гц, 1Н, СН), 3.22 (уш. с, 1H, NH), 3.72 (с, 3H, СНО), 3.89 (с, 3H, СНО), 3.95 (с, 6Н, 2 × СНО), 4.15 (д, J=15.7 Гц, 1Н, CHN), 4.62 (с, 1Н, СН), 4.64 (дд, J=8.6, J=8.1 Гц, 1Н, СН), 4.93 (д, J=15.7 Гц, 1Н, CHN), 6.38 (д, J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 6.48-6.51 (м, 1Н, Ar), 6.62 (д, J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 7.00-7.03 (м, 2Н, Ar), 7.09 (с, 2Н, Ar), 7.11-7.17 (м, 4Н, Ar), 7.25 (т, J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.47-7.50 (м, 1H, Ar).
13
3
2
2
3
3
3
ЯМР C (CDCl, 150 МГц) δ=42.7 (CHN), 46.3 (CH), 54.9 (СНО), 55.9 (2 × СНО), 59.4 (С), 60.6 (СНО), 63.1 (СН), 73.8 (СН), 104.3 (2 × СН, Ar), 108.9 (СН, Ar), 113.6 (2 × СН, Ar), 122.0 (СН, Ar), 122.4 (СН, Ar), 126.2 (2 × СН, Ar), 127.0 (С, Ar), 127.4 (СН, Ar), 127.6 (2 × СН, Ar), 127.78 (СН, Ar), 128.83 (2 × СН, Ar), 131.4 (С, Ar), 135.8 (С, Ar), 137.0 (С, Ar), 138.1 (С, Ar), 142.8 (С, Ar), 153.1 (2 × С, Ar), 158.3 (С, Ar), 178.8 (С=O).
+
+
34
35
2
5
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHNO 551.2540, найдено 551.2540.
1
2
3
ж) 5'-(3,4,5-Триметоксифенил)-2-фенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R атом водорода, R 3,4,5-триметоксифенил, R фенил.
2
2
3
2
4
ƒ
Смесь соединения IV-5 (160 мг, 0.29 ммоль), трифторуксусной кислоты (1.11 мл, 14.6 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (64.5 мкл, 0.73 ммоль) в CHCl (3.6 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт 1-5 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 383 мг (89%), желтое масло; dr А:В>95:5; R=0.17 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).
1
2
3
2
3
3
3
3
3
3
2
2
А: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.69 (дд, J=13.7, J=8.3 Гц, 1Н, СН), 2.75 (дд, J=13.7,J=8.5 Гц, 1Н, СН), 3.80 (уш. с, 1H, NH), 4.61 (с, 1H, СН), 4.68 (дд, J=8.5, J=8.3 Гц, 1Н, СН), 6.72 (д, J=7.7 Гц, 1Н, Ar), 6.94 (д, J=8.0 Гц, 2Н, Ar), 6.97-7.00 (м, 1H, Ar), 7.04-7.13 (м, 2Н, Ar), 7.21 (с, 2Н, Ar), 7.23-7.25 (м, 2Н, Ar), 7.28-7.30 (м, 1Н, Ar), 8.26 (уш. с, 1H, NH).
13
3
2
3
3
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=46.3 (СН), 56.0 (2 × СНО), 60.1 (С), 60.3 (СНО), 62.9 (СН), 71.6 (СН), 109.6 (СН, Ar), 111.4 (СН, Ar), 117.9 (СН, Ar), 122.7 (СН, Ar), 125.4 (2 × СН, Ar), 126.1 (2 × СН, Ar), 127.3 (2 × СН, Ar), 128.0 (СН, Ar), 132.5 (С, Ar), 136.0 (С, Ar), 136.5 (С, Ar), 141.2 (С, Ar), 148.5 (С, Ar), 149.3 (2 × С, Ar), 180.5 (С=O).
+
+
26
27
2
4
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHNO 431.1965, найдено 431.1963.
Пример 6. 5-Метил-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он
1
а) 5-Метил-1-(4-метоксибензил)-1H-индол-2,3-дион /формула V/ R метил.
2
2
5-Метилизатин (7.94 г, 49.3 ммоль) поместили в круглодонную колбу объемом 250 мл и растворили в ДМФА (60 мл). Реакцию проводили в инертной атмосфере. Полученный раствор оранжевого цвета охладили до 0°С с помощью ледяной бани. В раствор добавили NaH (2.07 г, 51.7 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле). В результате получили реакционную смесь темно-фиолетового цвета, которую перемешивали до окончания выделения газа (Н). Затем к смеси добавили по каплям пара-метоксибензилбромид (8.5 мл, 59.1 ммоль). Полученную красно-коричневую смесь перемешивали еще 30 мин при 0°С. После окончания реакции в смесь добавили HO (440 мл). Продукт отфильтровали и высушили в вакууме. Полученное соединение V-2 было использовано далее без дополнительной очистки. Выход 12.7 г (92%), ярко-оранжевое твердое вещество.
1
3
3
3
3
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.30 (с, 3H, СН), 3.79 (с, 3H, СНО), 4.85 (с, 2Н, CHN), 6.68 (д, J=8.1 Гц, 1H, Ar), 6.85-6.89 (м, 2Н, Ar), 7.25-7.30 (м, 3H, Ar), 7.41-7.42 (м, 1Н, Ar).
1
б) 5-Метил-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VI/ Rметил.
2
4
Соединение V-2 (12.7 г, 45.2 ммоль) растворили в гидразингидрате (50 мл). Реакционную смесь кипятили при интенсивном перемешивании до прекращения выделения газа (4 ч). За это время окраска изменялась с оранжевого, проходя через зеленый, до желтого. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным NaSO. Растворитель отогнали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Полученное соединение VI-2 использовали далее без дополнительной очистки. Выход 11.9 г (98%), желтое твердое вещество.
1
3
3
3
3
2
3
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.30 (с, 3H, СН), 3.57 (с, 2Н, СН), 3.78 (с, 3H, СНО), 4.84 (с, 2Н, CHN), 6.64 (д, J=7.9 Гц, 1H, Ar), 6.83-6.86 (м, 2Н, Ar), 6.97 (д, J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 7.06 (уш. с, 1Н, Ar), 7.23-7.26 (м, 2Н, Ar).
1
2
в) (3E)-3-Бензилиден-5-метил-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VII/ R метил, R фенил.
2
2
2
2
NaOH (1.77 г, 44.2 ммоль) растворили в смеси EtOH/HO (44 мл/44 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили бензальдегид (2.4 мл, 23.2 ммоль) и раствор соединения VI-2 (5.90 г, 22.1 ммоль) в CHCl (19 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавили HO (110 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-5 7.80 г (99%), оранжевое твердое вещество; E:Z 80:20.
1
3
3
3
3
3
2
Е: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.20 (с, 3H, СН), 3.78 (с, 3H, СНО), 4.93 (с, 2Н, CHN), 6.65 (д, J=7.9 Гц, 1Н), 6.84-6.87 (м, 2Н, Ar), 6.97 (д, J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 7.27-7.30 (м, 2Н, Ar), 7.43-7.51 (м, 4Н, Ar), 7.66-7.69 (м, 2Н, Ar), 7.90 (с, 1Н, СН=).
1
2
г) 5-Метил-1'-(4-метоксибензил)-2-фенилспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-он /формула II/ R метил, R фенил.
2
2
4
2
4
ƒ
К суспензии NaH (1.40 г, 35.0 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (90 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (7.73 г, 35.0 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (Н). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-5 (6.24 г, 17.6 ммоль) в ДМФА (30 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в смесь HO-лед-NHCl (120 мл), экстрагировали этилацетатом (3×80 мл), объединенные органические слои промыли водой (5×80 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт II-5 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 5.3 мг (81%); светло-желтое твердое вещество; dr А:В 64:36; R=0.54 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
А: ЯМР H (CDCl, 600 МГц) δ=2.99-2.02 (м, 1Н, СН), 2.00 (с, 3H, СН), 2.25 (дд, J=4.5,J=9.2 Гц, 1H, СН), 3.38-3.41 (м, 1Н, СН), 3.79 (с, 3H, СНО), 4.93 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN), 4.99 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN), 5.75 (с, 1Н, СН, Ar), 6.67 (д, J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 6.83-6.85 (м, 1Н, Ar), 6.86-6.89 (м, 2Н, Ar), 7.19-7.22 (м, 2Н, Ar), 7.25-7.35 (м, 5Н, Ar).
1
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
В: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.09 (дд, J=4.9, J=9.0 Гц, 1H, СН), 2.35 (с, 3H, СН), 2.47 (дд, J=4.9, J=8.6 Гц, 1H, СН), 3.14-3.18 (м, 1Н, СН), 3.75 (с, 3H, СНО), 4.78 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN), 4.81 (д, J=15.5 Гц, 1H, CHN), 6.70 (д, J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 6.79-6.82 (м, 2Н, Ar), 6.80 (с, 1Н, Ar), 6.97-6.99 (м, 2Н, Ar), 7.15-7.17 (м, 2Н, Ar), 7.25-7.35 (м, 4Н, Ar).
1
2
д) 3-(2-Азидо-2-фенилэтил)-5-метил-1-(4-метоксибензил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R метил, R фенил.
3
3
2
4
ƒ
К раствору соединения II-5 (2.10 г, 5.70 ммоль) в безводном ДМСО (6.0 мл) добавили NaN (0.74 г, 11.4 ммоль) и EtN⋅HCl (1.57 г, 11.4 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (12 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×12 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×12 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-5 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 1.36 г (58%), желтое масло; dr А:В 57:43; R=0.60 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
3
3
2
2
2
2
3
3
3
3
3
2
3
3
2
3
3
2
2
2
2
3
3
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.21-2.29 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 2.34 (с, 3H, СН, А), 2.35 (с, 3H, СН, В), 2.47-2.53 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 3.46-3.49 (м, 1Н, СН, В), 3.72 (дд, J =8.5, J=4.5 Гц, 1H, СН, A), 3.77 (с, 3H, CHO, В), 3.78 (с, 3H, СНО, А), 4.74 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, В), 4.78 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, В), 4.86 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, А), 4.91 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, А), 5.03 (дд, J=10.7, J=1.3 Гц, 1Н, CHN, А), 5.03-5.06 (м, 1Н, CHN, В), 6.65 (уш. д, J=7.9 Гц, 1H, Ar, В), 6.69 (уш. д, J=7.9 Гц, 1Н, Ar, А), 6.84-6.86 (м, 2Н, Ar, В), 6.86-6.88 (м, 2Н, Ar, А), 6.97-6.99 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.02-7.03 (м, 1Н, Ar, В), 7.05-7.06 (м, 1Н, Ar, А), 7.18-7.21 (м, 2Н, Ar, А), 7.26-7.28 (м, 2Н, Ar, В), 7.32-7.43 (м, 5Н+5Н, Ar, А+В).
1
2
3
е) 5-Метил-1-(4-Метоксибензил)-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула IV/ R метил, R фенил, R фенил.
2
2
ƒ
Раствор соединения III-5 (330 мг, 0.80 ммоль), бензальдегида (244 мг, 2.40 ммоль) и трифенилфосфина (205 мг, 0.84 ммоль) в CHCl (0.8 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-6 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 145 мг (38%), бесцветная пена; dr А:В 73:27; R=0.47 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
2
3
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
2
3
2
2
А: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.44 (с, 3H, СН), 2.73 (дд, J=13.7, J=8.5 Гц, 1Н, СН), 2.78 (дд, J=8.5, J=13.6 Гц, 1Н, СН), 3.30 (уш. с, 1Н, NH), 3.77 (с, 3H, СНО), 4.17 (д, J=15.6 Гц, 1H, NCH), 4.66 (с, 1Н, СН), 4.73 (дд, J=8.5, J=8.5 Гц, 1H, СН), 4.91 (д, J=15.5 Гц, 1H, NCH), 6.43 (д, J=7.9 Гц, 1Н, Ar), 6.45-6.47 (м, 2Н, Ar), 6.64-6.67 (м, 2Н, Ar), 6.97-6.99 (м, 1Н, Ar), 7.03-7.04 (м, 2Н, Ar), 7.16-7.20 (м, 2Н, Ar), 7.26-7.28 (м, 1H, Ar), 7.35-7.38 (м, 2Н, Ar), 7.45-7.48 (м, 2Н, Ar),7.80-7.82 (м, 2Н, Ar).
13
3
3
2
2
3
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=21.2 (СН), 42.9 (CHN), 46.7 (СН), 55.1 (СНО), 59.8 (С), 63.2 (СН), 74.1 (СН), 108.8 (СН, Ar), 113.8 (2 × СН, Ar), 123.0 (СН, Ar), 126.4 (2 × СН, Ar), 127.49 (С, Ar), 127.52 (2 × СН, Ar), 127.6 (2 × СН, Ar), 128.0 (4 × СН, Ar), 128.2 (СН, Ar), 128.6 (2 × СН, Ar), 131.9 (С, Ar), 132.1 (С, Ar), 136.1 (С, Ar), 140.7 (С, Ar), 142.3 (С, Ar), 158.5 (С, Ar), 179.0 (С=O).
+
+
32
31
2
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHNO 475.2380, найдено 475.2392.
1
2
3
ж) 5-Метил-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R метил, R фенил, R фенил.
2
2
3
2
4
ƒ
Смесь соединения IV-6 (103 мг, 0.22 ммоль), трифторуксусной кислоты (835 мкл, 10.90 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (48 мкл, 0.54 ммоль) в CHCl (2.7 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 27 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт I-6 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 65 мг (85%), бесцветная пена; dr А:В 57:43; R=0.43 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.35 (с, 3H, СН, В), 2.45 (с, 3H, СН, А), 2.53 (дд, J=12.9, J=7.5 Гц, 1Н, СН, В), 2.63 (дд, J=13.6, J=8.7 Гц, 1Н, СН, А), 2.72 (дд, J=13.6, J=8.3 Гц, 1Н, СН, А), 2.79 (дд, J=12.9, J=8.9 Гц, 1Н, СН, В), 4.60 (с, 1H, СН, А), 4.67-4.71 (м, 1Н, СН, А), 4.95 (дд, J=8.9, J=7.5 Гц, 1Н, СН, В), 5.24 (с, 1Н, СН, В), 6.53 (д, J=7.8 Гц, 1Н, Ar, В), 6.64 (д, J=7.8 Гц, 1H, Ar, А), 6.86-6.88 (м, 1H, Ar, В), 6.96-6.98 (м, 2Н, Ar, А), 7.03-7.07 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.11-7.16 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.22-7.24 (м, 2Н, Ar, В), 7.31-7.36 (3Н+1Н, Ar, А+В), 7.40-7.44 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.58-7.60 (м, 2Н, Ar, В), 7.72-7.74 (м, 2Н, Ar, А), 7.84 (уш. с, 1Н, NH, В).
13
3
3
3
2
2
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=21.2 (СН), 21.3 (СН), 46.1 (СН), 46.2 (СН), 60.1 (С), 60.6 (СН), 61.0 (С), 63.3 (СН), 69.7 (СН), 74.2 (СН), 108.9 (СН, Ar), 109.2 (СН, Ar), 123.4 (СН, Ar), 126.0 (3 × СН, Ar), 126.4 (2 × СН, Ar), 126.6 (2 × СН, Ar), 127.3 (СН, Ar), 127.4 (СН, Ar), 127.5 (СН, Ar), 127.57 (2 × СН, Ar), 127.59 (2 × СН, Ar), 127.62 (СН, Ar), 127.8 (2 × СН, Ar), 127.9 (СН, Ar), 128.4 (СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 128.9 (2 × СН, Ar), 131.3 (С, Ar), 131.5 (С, Ar), 132.3 (С, Ar), 132.8 (С, Ar), 136.2 (С, Ar), 137.1 (С, Ar), 138.1 (С, Ar), 138.4 (С, Ar), 142.0 (С, Ar), 145.8 (С, Ar), 179.2 (С=O), 180.9 (С=O).
+
+
24
23
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHClNO 355.1805, найдено 355.1799.
Пример 7. 2',5'-Дифенил-5-фторспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1Н)-он
1
а) 1-(4-Метоксибензил)-5-фтор-1H-индол-2,3-дион /формула V/ R фтор.
2
2
5-Фторизатин (8.22 г, 49.8 ммоль) поместили в круглодонную колбу объемом 250 мл и растворили в ДМФА (94 мл). Реакцию проводили в инертной атмосфере. Полученный раствор оранжевого цвета охладили до 0°С с помощью ледяной бани. В раствор добавили NaH (2.09 г, 52.2 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле). В результате получили реакционную смесь темно-фиолетового цвета, которую перемешивали до окончания выделения газа (Н). Затем к смеси добавили по каплям пара-метоксибензилбромид (8.6 мл, 59.7 ммоль). Полученную красно-коричневую смесь перемешивали еще 30 мин при 0°С. После окончания реакции в смесь добавили НO (450 мл). Продукт V-3 отфильтровали и высушили в вакууме. Полученное соединение было использовано далее без дополнительной очистки. Выход 14.19 г (100%), красное твердое вещество.
1
3
4
3
3
3
3
2
HF
ЯМР H (CDCl, 400 МГц) δ=3.80 (с, 3H, СНО), 4.87 (с, 2Н, CHN), 6.75 (дд, J=8.6, J=3.6 Гц, 1H, Ar), 6.88 (д, J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 7.17-7.23 (м, 1Н, Ar), 7.26 (д, J=8.7 Гц, 2Н, Ar), 7.30-7.33 (м, 1Н, Ar).
1
б) 1-(4-Метоксибензил)-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VI/ Rфтор.
2
4
Соединение V-3 (11.54 г, 40.5 моль) растворили в гидразингидрате (45 мл). Реакционную смесь кипятили при интенсивном перемешивании до прекращения выделения газа (4 ч). За это время окраска изменялась с оранжевого, проходя через зеленый, до желтого. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3×90 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным NaSO. Растворитель отогнали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Полученное соединение VI-3 использовали далее без дополнительной очистки. Выход 10.5 г (96%), желтое твердое вещество.
1
3
4
3
3
2
3
2
HF
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=3.60 (с, 2Н, СН), 3.77 (с, 3H, СНО), 4.84 (с, 2Н, CHN), 6.64 (дд, J=8.6, J=4.2 Гц, 1Н, Ar), 6.84-6.89 (м, 3H, Ar), 6.98-7.00 (м, 1Н, Ar), 7.24 (д, J=8.7 Гц, 2Н, Ar).
1
2
в) 3-Бензилиден-1-(4-метоксибензил)-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула VII/ R фтор, R фенил.
2
2
2
2
NaOH (1.536 г, 38.4 ммоль) растворили в смеси EtOH/HO (38 мл/38 мл). Раствор охладили до комнатной температуры. Затем добавили бензальдегид (2.15 мл, 21.1 ммоль) и раствор соединения VI-3 (5.2 г, 19.2 ммоль) в CHCl (17 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавили HO (100 мл). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме. Выход VII-6 4.979 г (72%), желтое масло; E:Z 67:33.
1
3
4
3
4
3
3
2
Е: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=3.79 (с, 3H, CHO), 4.93 (с, 2Н, СН), 6.66 (дд, J=8.5, J=4.3 Гц, 1Н, Ar), 6.85-6.89 (м, 3H, Ar), 7.27-7.29 (м, 2Н, Ar), 7.35 (дд, J=9.0, J=2.5 Гц, 1H, Ar), 7.45-7.52 (м, 3H, Ar), 7.63-7.65 (м, 2Н, Ar), 7.99 (с, 1H, СН=).
1
2
г) 1'-(4-Метоксибензил)-2-фенил-5-фторспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'H)-он /формула II/ R фтор, R фенил.
2
2
4
2
4
ƒ
К суспензии NaH (800 мг, 20.0 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (70 мл) в атмосфере аргона добавили при перемешивании триметилсульфоксонийиодид (4.4 г, 20.0 ммоль) одной порцией. Полученную суспензию перемешивали до прекращения выделения газа (Н). Затем добавили одной порцией раствор соединения VII-6 (3.59 мг, 10.0 ммоль) в ДМФА (35 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вылили в смесь HO-лед-NHCl (105 мл), экстрагировали этилацетатом (3×70 мл), объединенные органические слои промыли водой (5×70 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт И-6 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 3.34 г (93%); желтое масло; dr А:В 74:26; R=0.53 (петролейный эфир: этилацетат, 1:1).
1
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
3
3
2
2
2
2
3
4
3
4
3
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.06 (дд, J=4.5, J=8.0 Гц, 1Н, СН, А), 2.12 (дд, J=5.0, J=9.1 Гц, 1Н, СН, В), 2.32 (дд, J=4.5, J=9.2 Гц, 1Н, СН, А), 2.53 (дд, J=5.0, J=8.7 Гц, 1Н, СН, В), 3.18 (дд, J=9.1, J=8.7 Гц, 1H, СН, В), 3.47 (дд, J=9.2, J=8.0 Гц, 1Н, СН, А), 3.78 (с, 3H, СНО, В), 3.80 (с, 3H, СНО, А), 4.79 (д, J=15.5 Гц, 1H, CHN, В), 4.83 (д, J=15.5 Гц, 1H, CHN, В), 4.94 (д, J=15.5 Гц, 1H, CHN, А), 5.01 (д, J=15.5 Гц, 1Н, CHN, А), 5.73 (дд, J=8.6, J=2.6 Гц, 1Н, Ar, А), 6.69 (дд, J=8.6, J=4.3 Гц, 1Н, Ar, А), 6.71-6.76 (м, 1Н+2Н, Ar, А+В), 6.82-6.85 (м, 2Н, Ar, В), 6.86-6.89 (м, 1Н, Ar, В), 6.89-6.92 (м, 2Н, Ar, А), 7.16-7.18 (м, 2Н, Ar, В), 7.21-7.22 (м, 2Н, Ar, А), 7.28-7.31 (м, 2Н+4Н, Ar, А+В), 7.32-7.35 (м, 2Н+1Н, Ar, А+В), 7.35-7.36 (м, 1Н, Ar, А).
1
2
д) 3-(2-Азидо-2-фенилэтил)-1-(4-метоксибензил)-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он /формула III/ R фтор, R фенил.
3
3
2
4
ƒ
К раствору соединения II-6 (2.98 г, 7.98 ммоль) в безводном ДМСО (8.0 мл) добавили NaN (1.04 г, 15.96 ммоль) и EtN⋅HCl (2.20 г, 15.96 ммоль). Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой (16 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×16 мл). Объединенные органические слои промыли водой (5×16 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт III-6 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 1.20 г (36%), желтоватое масло; dr А:В 58:42; R=0.57 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
3
3
2
2
2
2
3
4
3
4
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
HF
HF
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.21-2.26 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 2.45-2.53 (м, 1Н+1Н, СН, А+В), 3.49-3.52 (м, 1Н, СН, В), 3.75 (дд, J=8.4, J=4.4 Гц, 1Н, СН, А), 3.780 (с, 3H, CHO, А), 3.784 (с, 3H, CHO, В), 4.74 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, В), 4.79 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, В), 4.85 (д, J=15.4 Гц, 1Н, CHN, А), 4.90 (д, J=15.4 Гц, 1H, CHN, А), 5.00-5.05 (м, 1Н+1Н, CHN, А+В), 6.65 (дд, J=8.6, J=4.2 Гц, 1Н, Ar, В), 6.69 (дд, J=8.6, J=4.2 Гц, 1Н, Ar, А), 6.84-6.86 (м, 2Н, Ar, В), 6.86-6.88 (м, 2Н, Ar, А), 6.88-6.92 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 6.98-7.02 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.19-7.21 (м, 2Н, Ar, В), 7.26-7.29 (м, 2Н, Ar, А), 7.34-7.44 (м, 5Н+5Н, Ar, А+В).
1
2
3
е) 2',5'-Дифенил-1-(4-метоксибензил)-5-фторспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1Н)-он /формула IV/ R фтор, R фенил, R фенил.
2
2
ƒ
Раствор соединения III-6 (330 мг, 0.80 ммоль), бензальдегида (245 мкл, 2.40 ммоль) и трифенилфосфина (205 мг, 0.84 ммоль) в CHCl (0.8 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 39°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с помощью роторного испарителя. Продукт IV-7 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 168 мг (44%), бесцветная пена; dr А:В 61:39; R=0.50 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
2
3
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
2
3
2
2
А: ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.72 (дд, J=13.7, J=8.5 Гц, 1Н, СН), 2.75 (дд, J=13.7, J=8.5 Гц, 1Н, СН), 3.29 (уш. с, 1Н, NH), 3.77 (с, 3H, СНО), 4.15 (д, J=15.7 Гц, 1Н, CHN), 4.62 (с, 1Н, СН), 4.71 (дд, J=8.5, J=8.5 Гц, 1Н, СН), 4.90 (д, J=15.6 Гц, 1Н, CHN), 6.40-6.43 (м, 3H, Ar), 6.64 (д, J=8.8 Гц, 2Н, Ar), 6.84-6.87 (м, 1Н, Ar), 7.02-7.04 (м, 2Н, Ar), 7.17-7.20 (м, 2Н, Ar), 7.25-7.28 (м, 2Н, Ar), 7.35 (т, J=7.4 Гц, 1Н, Ar), 7.44-7.47 (м, 2Н, Ar), 7.77-7.80 (м, 2Н, Ar).
13
3
2
2
3
1
3
2
2
3
CF
CF
CF
CF
CF
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=43.1 (CHN), 46.5 (СН), 55.2 (СНО), 60.2 (С), 63.2 (СН), 74.5 (СН), 109.6 (J=8 Гц, СН, Ar), 110.3 (J=25 Гц, СН, Ar), 114.0 (2 × СН, Ar), 114.2 (J=23 Гц, СН, Ar), 126.5 (2 × СН, Ar), 127.1 (С, Ar), 127.6 (2 × СН, Ar), 127.7 (СН, Ar), 127.8 (СН, Ar), 128.0 (2 × СН, Ar), 128.1 (2 × СН, Ar), 128.7 (2 × СН, Ar), 133.6 (J=8 Гц, С, Ar), 135.7 (С, Ar), 139.0 (С, Ar), 142.0 (С, Ar), 158.6 (С, Ar), 159.3 (J=241 Гц, С, Ar), 178.8 (С=O).
+
+
31
28
2
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHFNO 479.2129, найдено 479.2136.
1
2
3
ж) 5-Фтор-2',5'-дифенилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-он /формула I/ R фтор, R фенил, R фенил.
2
2
3
2
4
ƒ
Смесь соединения IV-7 (99 мг, 0.21 ммоль), трифторуксусной кислоты (790 мкл, 10.36 ммоль) и трифторметансульфоновой кислоты (46 мкл, 0.52 ммоль) в CHCl (2.6 мл) перемешивали в при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь обработали раствором NaHCO (4 мл), экстрагировали этилацетатом (3×8 мл), высушили над безводным NaSO и сконцентрировали с помощью роторного испарителя. Продукт I-7 выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 58 мг (61%), желтое масло; dr А:В 60:40; R=0.30 (петролейный эфир: этилацетат, 2:1).
1
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
ЯМР Н (CDCl, 600 МГц) δ=2.54 (дд, J=13.0, J=7.5 Гц, 1Н, СН, В), 2.68 (дд, J=13.7, J=8.6 Гц, 1Н, СН, А), 2.71 (дд, J=13.7, J=8.4 Гц, 1H, СН, А), 2.81 (дд, J=13.0, J=8.7 Гц, 1Н, СН, В), 3.81 (уш. с, 1Н+1Н, NH, А+В), 4.58 (с, 1H, СН, А), 4.68 (дд, J=8.6, J=8.4 Гц, 1Н, СН, А), 4.91 (дд, J=8.7, J=7.5 Гц, 1Н, СН, В), 5.28 (с, 1Н, СН, В), 6.57-6.60 (м, 1H, Ar, В), 6.62-6.65 (м, 1Н, Ar, А), 6.67-6.71 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 6.76-6.80 (м, 1H, Ar, А), 6.87-6.91 (м, 1H, Ar, В), 6.68-7.00 (м, 2Н, Ar, А), 7.02-7.04 (м, 2Н, Ar, В), 7.15-7.18 (м, 1Н+1Н, Ar, А+В), 7.24-7.26 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.40-7.43 (м, 2Н+2Н, Ar, А+В), 7.57-7.59 (м, 2Н, Ar, В), 7.71-7.74 (м, 2Н, Ar, А), 8.01 (уш. с, 1Н+1Н, NH, А+В).
13
3
3
2
2
3
3
1
1
3
2
2
CF
CF
CF
CF
CF
CF
CF
CF
ЯМР С (CDCl, 150 МГц) δ=45.9 (СН), 46.2 (СН), 60.7 (СН), 61.4 (С), 62.4 (С), 63.2 (СН), 69.4 (СН), 73.1 (СН), 109.7 (J=8 Гц, СН, Ar), 110.1 (J=8 Гц, СН, Ar), 114.0 (J=23 Гц, СН, Ar), 114.4 (J=23 Гц, СН, Ar), 126.3 (СН, Ar), 126.46 (СН, Ar), 126.54 (2 × СН, Ar), 126.58 (2 × СН, Ar), 126.7 (С, Ar), 126.8 (С, Ar), 127.4 (2 × СН, Ar), 127.5 (2 × СН, Ar), 127.8 (2 × СН, Ar), 127.9 (2 × СН, Ar), 128.2 (СН, Ar), 128.3 (СН, Ar), 128.65 (2 × СН, Ar), 128.71 (2 × СН, Ar), 134.3 (J=8 Гц, СН, Ar), 135.0 (J=8 Гц, СН, Ar), 136.7 (С, Ar), 137.8 (С, Ar), 141.1 (С, Ar), 141.8 (С, Ar), 145.5 (С, Ar), 145.6 (С, Ar), 158.9 (J=241 Гц, С, Ar), 159.3 (J=241 Гц, С, Ar), 179.2 (С=O), 180.8 (С=O).
+
+
23
20
2
МСВР (ESI) m/z [М+Н] вычислено для CHFNO 359.1554, найдено 359.1548.
50
Полученные соединения общей формулы I, а также их предшественники формулы IV были протестированы на раковых клетках линий HEK293T, MCF7, А549, Val3. Как можно видеть из таблицы, ни одно из соединений I, IV не проявляет ярко выраженный цитотоксический эффект по отношению к выбранным клеточным линиям. В большинстве случаев значение IC составляет 50-60 мкМ либо >100 мкМ, что говорит о низкой активности синтезированных соединений. Тем не менее, это открывает возможность для изучения данных веществ на предмет биологической активности другого профиля. Кроме того, возможным путем дальнейшего развития данной тематики являются исследования in silico для заявленной структуры с целью выявления наиболее оптимального набора заместителей в целевых соединениях, синтеза данных соединений и изучения их биологической активности. Предполагается, что такие соединения будут проявлять более существенный цитотоксический эффект и селективность действия по отношению к раковым клеткам.