Лимфома из клеток мантийной зоны с первичным поражением кожи: клиническое наблюдение

ТОМ 5

НОМЕР 2

201 2

КЛИНИЧЕСКАЯ

ОНКОгематология

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

Mantle cell lymphoma with primary cutaneous involvement: A case report

E.A. Ilyushkina', A.M. Kovrigina1, S.K. Kravchenko1,

T.N. Obuhova1, V.I. Vorobjev1, E.E. Zvonkov1, M.N. Ro-tanova2, V.A. Lapin2, Y.Y. Lorie1

SUMMARY

Mantle cell lymphoma (MCL) is defined according to WHO classification 2008 as a B-cell neoplasm generally composed of monomorphic small to medium-sized lymphoid cells with irregular nuclear contours. Neoplastic transformed cells (centroblasts), paraimmunoblasts and proliferation centers are absent. Skin is rarely affected at advanced stages or when a large cell transformation occurs. Primary skin involvement of mantle cell lymphoma is extremely rare. Only several cases are reported in the literature.

We describe another case of primary cutaneous MCL with blastoid morphology and no extracutaneous dissemination during 2 years. The differential diagnosis included primary cutaneous large B-cell lymphomas. Clinical, morphological and molecular data of other described cases with cutaneous MCL are discussed.

Keywords: Mantle cell lymphoma, primary skin involvement, blastoid variant, SOX11.

1 Hematology Research Centre, Moscow

2 Yaroslavl Regional Clinical Hospital, Hematology Department, Yaroslavl

Контакты: eilyushkina@gmail.com Принято в печать: 1 апреля 2012 г.

Лимфома из клеток мантийной зоны с первичным поражением кожи: клиническое наблюдение

Е.А. Илюшкина1, А.М. Ковригина1, С.К. Кравченко1, Т.Н. Обухова1, В.И. Воробьев1, Е.Е. Звонков1, М.Н. Ротанова2, В.А. Лапин2, Ю.Ю. Лорие1

___________________РЕФЕРАТ_________________________

Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) определяется в классификации ВОЗ 2008 г. как В-клеточная опухоль, обычно представленная маленькими и среднего размера лимфоидными клетками с различной конфигурацией ядер. Клетки типа центробластов, пара-иммунобластов, а также пролиферативные центры обычно отсутствуют. Поражение кожи наблюдается преимущественно при рецидивах и бластоидном варианте опухоли. Первичная кожная форма ЛКМЗ встречается крайне редко. Клиническое течение и прогноз не определены, поэтому выбор тактики лечения представляет трудную задачу. Представлено описание клинического наблюдения бластоидного варианта ЛКМЗ с изолированным поражением кожи и отсутствием прогрессирования в течение 2 лет. Дифференциальная диагностика проводилась с первичными кожными В-крупноклеточными лимфомами. Проведен сравнительный анализ клинико-морфологических и молекулярных данных, а также представленных в литературе описаний кожных ЛКМЗ.

Ключевые слова:

лимфома из клеток мантийной зоны, первичное поражение кожи, бла-стоидный вариант, маркер SOX11.

ВВЕДЕНИЕ

Первичные лимфомы кожи — группа редких опухолей, заболеваемость которыми не превышает 3 случая на 1 млн населения в год. В 70-е годы прошлого века G. Burg и соавт. выделили две группы первичных лимфом кожи: Т-клеточные и В-клеточные. Авторы показали, что они различаются не только по иммунофенотипу, но и по клиническим проявлениям, особенностям течения и прогнозу [1]. Т-клеточные лимфомы, представленные в основном грибовидным микозом, составляют 80 % всех первичных лимфом кожи. Первичные Т-клеточные лимфомы кожи характеризуются неблагоприятным прогнозом, неизменным прогрессированием процесса и резистентностью к терапии. Первичные В-клеточные лимфомы кожи считаются прогно-

стически более благоприятными, хотя и среди них встречаются случаи с агрессивным клиническим течением [2].

В соответствии с классификацией кожных лимфом Всемирной организации здравоохранения и Европейской организации по изучению и лечению рака (WHO-EORTC, 2005) лимфома кожи считается первичной, когда ко времени диагностики опухоли не определяется других очагов поражения. Выделяют четыре нозологических типа В-клеточных лимфом кожи: первичная кожная лимфома из В-клеток маргинальной зоны, первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра, первичная кожная диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) и другие редкие морфологические варианты ДВККЛ (диффузная

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗСР РФ, Москва

2 Ярославская областная клиническая больница,отделение гематологии

129

Е.А. Илюшкина и др.

Таблица 1. Классификация лимфом кожи WHO-EORTC

Т- и NK-клеточные лимфомы

Грибовидный микоз

Варианты и подтипы грибовидного микоза

Фолликулотропный грибовидный микоз Педжетоидный ретикулез Синдром гранулематозной «вялой» кожи Синдром Сезари

Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых

Первичные кожные CD30-позитивные лимфопролиферативные заболевания Первичная кожная крупноклеточная анапластическая лимфома Лимфоматоидный папулез

Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной жировой клетчатки Экстранодальная HNK-клеточная лимфома, назальный тип

Первичная кожная лимфома из клеток с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов неуточненная

Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8-позитивная Т-клеточная лимфома

Кожная у/8 Т-клеточная лимфома

Первичная кожная CD4-позитивная плеоморфно-Т-клеточная лимфома из клеток мелкого/среднего размера

Кожные В-клеточные лимфомы

Первичная кожная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны Первичная кожная фолликулярная лимфома

Первичная кожная В-клеточная диффузная крупноклеточная лимфома нижних конечностей

Первичная кожная В-клеточная диффузная крупноклеточная лимфома, прочие типы Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома Опухоли из клеток-предшественниц

CD4/CD56-позитивная гематодермальная опухоль

В-крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетками, и внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома) [3]. Необходимо отметить, что в классификацию кожных лимфом не включены некоторые В-клеточные лимфомы, которые могут протекать с вторичным поражением кожи: лимфоцитарная лимфома (ЛЛ/ХЛЛ), ЛКМЗ и лимфома Беркитта (ЛБ) (табл. 1). Считается, что первичное поражение кожи для этих иммуноморфологических вариантов неходжкинских лимфом нехарактерно. Однако все же в литературе имеются единичные описания ЛЛ, ЛКМЗ и ЛБ с первичным поражением кожи [4 — 7].

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

В клинику поступил мужчина, 56 лет, с жалобами на кожные образования в области крестца, существующие на протяжении 2 лет. Аналогичные образования в левой пахово-бедренной области появились за 12 мес. до госпитализации. Первоначально консультирован дерматологом, исключался боррелиоз, получал процедуры физиотерапии (нет уточняющих данных) на область кожных поражений.

При осмотре имелось по нескольку плотных гипе-ремированных опухолевых образований в поясничной и левой пахово-бедренной областях. Увеличения периферических лимфоузлов и селезенки не отмечалось. Выполнена биопсия кожи с подлежащими тканями левой пахово-бедренной области. При иммуноморфологическом исследовании с использованием антител к CD3, CD10, CD20, CD23, CD5, BCL2, BCL6, MUM1, sIgM, sIgD, Cyclin D1 (SP-4), SOX11, Ki-67 во всех отделах дермы выявлялся диффузно-очаговый инфильтрат из средних и крупных лимфоидных клеток с округло-овальными, неправильными ядрами, тонкодисперсной структурой хроматина, экспрессирующими CD20, CD5, BCL2, sIgM, MUM1, Cyclin D1 (интенсивная ядерная реакция в лим-130

фоидных клетках). Обращали на себя внимание обилие митозов, высокий индекс пролиферативной активности опухолевых клеток (средний уровень пролиферативной активности составил 70—80 %) и отсутствие экспрессии SOX11 (рис. 1-9).

По результатам КТ органов грудной клетки и головного мозга, УЗИ зон периферических лимфоузлов и брюшной полости, фиброгастроскопии, колоноскопии, двусторонней трепанобиопсии подвздошных костей данных за наличие других очагов опухолевого поражения не получено. Проведена оценка вовлечения в злокачественный опухолевый процесс костного мозга методом ОТ-ПЦР и проточной цитофлюориметрии. Клональных перестроек генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и рестрикции легких цепей не выявлено. Показатели клинического и биохимического анализов крови, а также уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и Р2-микроглобулина были в пределах нормальных значений. Моноклональной секреции не обнаружено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Учитывая полученные данные, проводилась дифференциальная диагностика между первичной кожной ДВККЛ (тип нижних конечностей — leg type) и ЛКМЗ. До 20 % случаев нодальной ДВККЛ могут характеризоваться экспрессией Cyclin D1. Частота выявления этого маркера при В-крупноклеточных лимфомах кожи неизвестна [8]. Помимо Cyclin D1 диагностически значимым маркером для установления диагноза ЛКМЗ служит экспрессия транскрипционного фактора SOX11, в норме необходимого для развития нервной ткани и тканевого ремоделирования в эмбриогенезе [9]. Его ядерная экспрессия выявляется в 90 % случаев ЛКМЗ, а также при волосатоклеточном лейкозе, ЛБ и лимфобластных лимфомах [10]. При ЛКМЗ отсутствие экспрессии SOX11 может наблюдаться при бластоидном варианте опухоли или, напротив, в случаях, клинически характеризующихся многолетним течением. Поскольку в приведенном наблюдении экспрессии SOX11 не было, диагноз первичной кожной ЛКМЗ был установлен на основании результатов флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) с ДНК-зондом LSI IGH/CCND1: в 85 % опухолевых ядер была выявлена транслокация t(11;14)(q13;q32).

ЛКМЗ часто определяется как агрессивная лимфома, поскольку медиана общей выживаемости при проведении химиотерапии по программе R-CHOP составляет 3-5 лет [11, 12]. Это относится к большинству случаев заболевания, характеризующихся генерализованным опухолевым поражением лимфоузлов и множественными экстранодальными, в т. ч. кожными, очагами. Поражения кожи выявляют у 2-4 % больных, преимущественно при рецидивах и бластоидном варианте опухоли [11, 13, 14]. В то же время ряд случаев диагностируют как изолированные экстранодальные лимфомы с первичным поражением желудка, пищевода, трахеи, яичка, миндалины, селезенки [15-17]. Они характеризуются соматическими мутациями генов IgVH и отсутствием экспрессии SOX11. Выделение этой группы опухолей в пределах ЛКМЗ клинически обосновано, поскольку такие случаи обычно характеризуются многолетним течением и благоприятным прогнозом [18]. По другим данным, отсутствие экспрессии SOX11 свойственно только случаям болезни с агрессивным течением и характеризующимся гиперлейкоцитозом, по-

Клиническая онкогематология

Кожная форма ЛКМЗ

Рис. 1. Кожные образования пояснично-крестцовой области

Рис. 4. Морфологическая картина биопта-та кожи. Окраска гематоксилином и эозином, х40

Рис. 2. Кожные образования левой пахово-бедренной области

Рис. 5. Биоптат кожи. Иммуноферментный метод. Экспрессия CD20, х10

Рис. 3. Морфологическая картина биопта-та кожи. Окраска гематоксилином и эозином, х10

Рис. 6. Биоптат кожи. Иммуноферментный метод. Экспрессия CD5, х10

Рис. 7. Биоптат кожи. Иммуноферментный метод. Интенсивная ядерная экспрессия Cy-clin D1, х40

Рис. 8. Биоптат кожи. Иммуноферментный метод. Индекс пролиферативной активности в среднем составил 70-80 %, х20

Рис. 9. Биоптат кожи. Иммуноферментный метод. Отсутствие экспрессии SOX11, х40

вышением активности ЛДГ, мутациями TP53 и более короткой продолжительностью жизни больных в сравнении с SOXn-позитивными случаями [19].

У описанного пациента с изолированным поражением кожи отсутствовала экспрессия SOX11 и выявлялась экспрессия MUM1, одного из маркеров ABC-типа ДВККЛ. В норме этот белок выявляется в В-лимфоцитах герминативного центра, постгерминальных В-клетках и плазмоцитах. Однако при В-клеточных лимфомах его экспрессия не всегда связана с соматическими мутациями генов IgVH [20]. MUM1 определяется в 35 % случаев ЛКМЗ [21]. Имеются данные, что экспрессия MUM1 связана с плазмоцитарной дифференцировкой клеток ЛКМЗ и резистентностью к бортезомибу [22].

Бластоидный вариант составляет 10—15 % от ежегодно диагностируемых случаев ЛКМЗ и характеризуется высоким пролиферативным индексом, мутациями TP53, короткой безрецидивной и общей выживаемостью, в т. ч.

www.medprint.ru

после интенсивной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [23].

Для оценки прогноза при генерализованной ЛКМЗ используют международный прогностический индекс (MIPI), который включает факторы, имеющие независимое прогностическое значение: возраст, общее состояние по шкале ECOG, активность ЛДГ и число лейкоцитов крови. В соответствии с критериями MIPI выделяют три группы риска (высокий, промежуточный и низкий), статистически значимо различающиеся по показателям общей выживаемости [24]. При учете еще одного значимого прогностического фактора при ЛКМЗ — уровня пролиферативной активности по среднему числу Ki-67-позитивных клеток в опухолевом инфильтрате (MIPIb — биологический индекс) — выделяется группа пациентов с плохим прогнозом. В табл. 2 суммированы данные, послужившие основой для разработки международного прогностического индекса ЛКМЗ.

131

Е.А. Илюшкина и др.

Таблица 2. Международный прогностический индекс для лимфомы из клеток мантийной зоны (MIPI, sMIPI, MIPIb), разработанный на основании анализа данных 455 больных с медианой наблюдения 32 мес. [24]

MIPI

Факторы прогноза Возраст ECOG ЛДГ Лейкоциты

Группы риска

Низкий риск 44 % больных, медиана ОВ не достигнута

Промежуточный риск 35 % больных, медиана ОВ 51 мес.

Высокий риск 21 % больных, медиана ОВ 29 мес.

sMIPI

Баллы Возраст, лет Статус ECOG, баллы ЛДГ или ВГН ЛДГ, ед. Число лейкоцитов или ВГН лейкоцитов, х109/л

0 < 50 0-1 < 0,67 < 6,7

1 50-59 — 0,67-0,99 6,7-9,9

2 60-69 2-4 1,0-1,49 10-14,9

3 > 70 — > 1,5 > 15

Каждый прогностический признак оценивается от 0 до 3 баллов, сумма не превышает 11 баллов.

Низкий риск — 0-3 балла Промежуточный риск — 4-5 баллов Высокий риск — 6-11 баллов

MIPIb

MIPIb = 0,03535 х возраст (лет) + 0,6978 (если ECOG > 1) + 1,367 х log10 (ЛДГ или ВГН ЛДГ) + 0,9393 х log10 (число лейкоцитов) + 0,02142 х Ki-67 (%) Низкий риск — < 5,7 Промежуточный риск — 5,7-6,5 Высокий риск > 6,5

ВГН — верхняя граница нормы; ОВ — общая выживаемость.

В представленном нами наблюдении MIPI составил 5,5 (низкий риск, общая 5-летняя выживаемость 60 %), а MIPIb — 7,2, что соответствует группе высокого риска с медианой общей выживаемости 37 мес.

Таким образом, прогноз описанного нами наблюдения неясен. У пациента диагностирована первичная кожная ЛКМЗ. В течение 24 мес. отмечалась медленная прогрессия с поражением только кожи. Заболевание протекало без клинических и лабораторных признаков интоксикации. Экспрессия SOX11 отсутствовала, что отмечается в т. ч. при ЛКМЗ с хроническим течением. Опухоль характеризовалась экспрессией MUM1, что более свойственно постгерминальным и плазматическим В-клеткам. Вместе с тем бластоидный цитологический вариант, высокий пролиферативный индекс и MIPIb свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе и, возможно, агрессивном клиническом течении опухоли.

В литературе описано 7 случаев первичной изолированной кожной ЛКМЗ, преимущественно у пожилых мужчин. У 4 больных был диагностирован бластоидный вариант опухоли. Диагноз ЛКМЗ был установлен на основании типичной иммуноморфологической картины (2 пациента), подтвержденной гиперэкспрессией в ядрах опухолевых клеток Cyclin D1 (5 больных). В 3 случаях было проведено цитогенетическое исследование и выявлена транслокация t(11;14)(q13;q32). При бластоидном варианте кожные поражения имели вид опухолевых узлов, при мелкоклеточном — пятен, бляшек и узлов. В одном наблюдении с мелкоклеточным вариантом опухоли отмечалось полиморфное тотальное поражение кожи. Срок наблюдения 6 больных колебался от 6 до 36 мес. (медиана 30 мес.). Длительность наблюдения 1 пациента с мелкоклеточным вариантом ЛКМЗ составила 17 лет. При мелкоклеточных лимфомах была эффективна терапия этопозвдом в монорежиме. При бластоидном варианте в одном случае использовалась интенсивная полихимиотерапия — HyperCVAD/HMA (у больного в последующем развился локальный кожный рецидив, длительность наблюдения 30 мес.), другому 132

пациенту проводилась лучевая терапия на область поражений с полным эффектом в течение 6 мес. Внекожное распространение опухоли диагностировано у 1 больного с бластовдным вариантом ЛКМЗ. Таким образом, несмотря на малый срок наблюдения, в большинстве случаев не было отмечено генерализации опухолевого процесса, а также не зарегистрировано летальных исходов [6, 7, 25—28]. Сводные результаты анализа данных литературы представлены в табл. 3.

Известно, что при ряде первичных кожных лимфопролиферативных заболеваний крупноклеточная морфология и высокий индекс пролиферативной активности не оказывают влияния на течение заболевания и прогноз. Например, при первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфоме CD30+ (АККЛ CD30 + ) и при первичной кожной лимфоме из клеток фолликулярного центра с диффузным характером роста в опухолевом инфильтрате выявляются крупные атипичные клетки с фигурами митоза и индексом пролиферативной активности более 40 %. Прогноз при этих опухолях обычно благоприятный. Общая 5-летняя выживаемость составляет около 95 % даже при применении локальных методов лечения — хирургического иссечения и лучевой терапии [29, 30]. Отличием этих заболеваний от системных АККЛ CD30+ и фолликулярной лимфомы при кожных формах служит отсутствие типичных транслокаций t( 14; 18) (q32;q21) и ф2;5)(р23^35), что, возможно, есть патогенетическое обоснование благоприятного клинического течения.

При ЛКМЗ с изолированным поражением кожи t(11; 14)(q 13;q32) выявлялась во всех исследованных случаях (3 больных), но высокая частота бластоидного варианта (4 из 7 больных) и относительно благоприятное течение по сравнению с нодальными аналогами ЛКМЗ также характеризуют эту категорию больных.

Стандартных лечебных подходов для таких случаев не разработано. Согласно рекомендациям Европейской организации по изучению и лечению рака и Международного общества по изучению кожных лимфом

Клиническая онкогематология

Кожная форма ЛКМЗ

Таблица 3. Лимфома из клеток мантийной зоны с первичным поражением кожи: анализ клинических наблюдений из литературы

Авторы Возраст/ пол Локализация поражений кожи Тип опухолевого поражения кожи Г истоло-гический вариант Cyclin D1 Ki-67 t

M. Bertero etal., 1994 [25] 78/Ж Передняя грудная стенка, спина Узлы Мелкокле- точный Исследование не проводилось Нет данных Исследование не проводилось Нет данных 36

M. Bertero et al., 1994 [25] 22/М Передняя грудная стенка Узлы Мелкокле- точный Исследование не проводилось Нет данных Исследование не проводилось Нет данных 204

R.M. Marti et al., 2001 [26] 61/Ж Бедро Узлы Бластоидный + Нет данных Исследование не проводилось Нет данных 30

F. Sen et al., 2002 [7] 76/М Бедро Узлы Бластоидный + 52 % + (FISH) Hyper-CVAD, топотекан + паклитаксел 30

B. Estrozi et al., 2009 [6] 72/М Височная область Узлы Бластоидный + 80 % +

E. Zattra et al., 2010 [27] 77/М Кожа Пятна, бляшки, узлы Мелкокле- точный + Нет данных Исследование не проводилось Этопозид+ преднизолон

D.W. Lynch et al., 2012 [28] 83/М Бедро Узлы Бластоидный + Нет данных +

при редких агрессивных кожных В-клеточных опухолях (первичная внутрисосудистая ДВККЛ, ДВККЛ, богатая Т-клетками), показано проведение терапии по схемам, применяющимся при аналогичных системных болезнях

[31].

В соответствии с рекомендациями EORTC и в связи с появлением нескольких новых подкожных очагов в области левого плеча без изменений кожи пациенту проводилась терапия R-EPOCH/R-HMA; получен быстрый, практически полный противоопухолевый ответ после 2 курсов.

Ко времени клинического анализа больному проведено 4 чередующихся курса полихимиотерапии R-EPOCH —R-HMA — R-EPOCH — R-HMA. Все курсы выполнены с соблюдением межкурсовых интервалов. Схемы лечения представлены в табл. 4 и 5.

Сопроводительное обеспечение при проведении полихимиотерапии по схеме R-EPOCH включало ал-лопуринол 600 мг в сутки внутрь, ондансетрон (Латран) 8 мг 2 раза в сутки в/в струйно, постоянную суточную инфузию гепарина 500 ЕД/ч с 1-го по 5-й день.

После курсов R-EPOCH миелотоксического агранулоцитоза и инфекционных осложнений не отмечалось.

Сопроводительное обеспечение при полихимиотерапии по схеме R-HMA состояло из аллопуринола 600 мг в сутки со 2-го дня курса и до развития миелотоксиче-ского агранулоцитоза, ондансетрона 8 мг 2 раза в сутки в/в струйно, инфузий растворов кристаллоидов 2 л в сутки, лейковорина по 25 мг 4 раза в сутки внутривенно и одновременно по 25 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 5 дней (первое введение лейковорина — через 12 ч после завершения инфузии метотрексата). Во 2—3-й день курса использовались глазные капли дексаметазона.

Межкурсовые перерывы осложнились миелотокси-ческим агранулоцитозом длительностью 10—11 дней, что потребовало введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 300 мкг в сутки. Отмечался один эпизод фебрильной лихорадки без видимых очагов инфекции.

Объективных критериев, позволяющих выделить первичную кожную лимфому из клеток мантийной зоны в отдельную нозологическую форму, нет. Морфология,

Таблица 4. Схема 1-го и 3-го курсов полихимиотерапии R-EPOCH

Препарат Доза, способ введения День введения

Ритуксимаб* 375 мг/м2 в/в капельно в течение 4-6 ч 0

Ритуксимаб** 750 мг на 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно в течение 6 ч с премедикацией дексаметазоном 8 мг в/в струйно и клемастином (Тавегил) 2 мл в/в струйно 1-й курс: 31.01.12 3-й курс: 19.03.12

Этопозид* 50 мг/м2/сут непрерывная 4-суточная инфузия 1,2, 3, 4

Доксорубицин* 10 мг/м2/сут непрерывная 4-суточная инфузия 1,2, 3, 4

Винкристин* 0,5 мг/сут непрерывная 4-суточная инфузия 1,2, 3, 4

Этопозид** 100 мг/сут непрерывная 4-суточная инфузия 1-й курс: 01.02.12-04.02.12 3-й курс: 20.03.12-23.03.12

Доксорубицин** 20 мг/сут непрерывная 4-суточная инфузия

Винкристин** 0,5 мг/сут непрерывная 4-суточная инфузия

Преднизолон* 60 мг/м2 в сутки внутрь 1,2, 3, 4, 5

Преднизолон** 120 мг/сут внутрь в первой половине дня после приема пищи 1-й курс: 01.02.12-05.02.12 3-й курс: 20.03.12-24.03.12

Циклофосфамид* 750 мг/м2 в/в 1 раз в сутки в/в капельно 5

Циклофосфамид** 1400 мг в/в капельно в течение 1 ч 1-й курс: 05.02.12 3-й курс: 24.03.12

* Расчетная доза. ** Введенная доза.

www.medprint.ru

133

Е.А. Илюшкина и др.

Таблица 5. Схема 2-го и 4-го курсов полихимиотерапии R-HMA

Препарат Доза и способ введения День введения

Ритуксимаб (расчетная доза) 375 мг/м2 в/в капельно в течение 4-6 ч 0

Ритуксимаб (введенная доза) 750 мг на 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно в течение 6 ч с премедикацией дексаметазоном 8 мг в/в струйно и клемастином (Тавегил) 2 мл в/в струйно 2-й курс: 20.02.12 4-й курс: 09.04.12

Метотрексат (расчетная доза) 1000 мг/м2 в/в непрерывная инфузия в течение 24 ч: первые 200 мг/м2 за 2 ч, оставшиеся 800 мг/м2 за 22 ч 1

Метотрексат(введенная доза) 2000 мг на 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в непрерывная инфузия в течение 24 ч 2-й курс: 21.02.12 4-й курс: 10.04.12

Цитарабин

Цитарабин (введенная доза) 6000 мг на 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно в течение 2 ч 2 раза в сутки 2-й курс: 22.02.12-23.02.12 4-й курс: 11.04.12-12.04.12

иммунофенотип и генетические нарушения идентичны таковым при генерализованных формах опухоли. Тем не менее ЛКМЗ может быть диагностирована как первичная изолированная кожная опухоль. Эти случаи, как правило, характеризуются бластной морфологией опухолевых клеток, отсутствием клинико-лабораторных признаков интоксикации, низким риском внекожного распространения и относительно благоприятным прогнозом в сравнении с нодальными и другими экстранодальными формами болезни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Burg G, Braun-Falco O. T and B lymphocytes in skin changes of cutaneous lymphoma. Dtsch. Med. Wochenschr. 1975; 100(50): 2562-4.

2. Сб. трудов: Гемобластозы кожи. Под ред. Н.С. Потекаева. М.: 1 ММИ им. И.М. Сеченова, 1987: 43-4.

3. Burg G, Kempf W, Cozzio A. et al. WHO-EORTC classification of cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects. L. Cutan. Pathol. 2005; 32: 647-74.

4. Plaza J.A., Comfere N.I., Gibson L.E. Unusual cutaneous manifestations of B-cell chronic lymphocytic leukemia. J. Am. Acad. Dermatol. 2009; 60(5): 772-80.

5. Koffi K.G., N’dathz E., Tolo A. Rare localisations of endemic Burkitt lymphoma: about 21 cases observed in the Haematology Department of the University Hospital of Yopougon Abidjan. Sante 2010; 20(2): 69-72.

6. EstroziB., Sanches J.A. Jr., Varela P.C. Primary cutaneous blastoid mantle cell lymphoma-case report. Am. J. Dermatopathol. 2009; 31(4): 398-400.

7. Sen F., Medeiros L.J., Lu D. Mantle cell lymphoma involving skin: cutaneous lesions may be the first manifestation of disease and tumors often have blastoidcytologic features. Am. J. Surg. Pathol. 2002; 26(10): 1312-8.

8. Vela-Chavez T., Adam P., Kremer M. et al. Cyclin D1 positive diffuse large B-cell lymphoma is a post-germinal center-type lymphoma without alterations in the CCDN1 gene locus. Leuk. Lymphoma 2011; 52(3): 458-66.

9. Xu W., Li J.Y. SOX11 expression in mantle cell lymphoma. Leuk. Lymphoma 2010; 51(11): 1962-7.

10. Dictor M., Ek S., Sundberg M. et al. Strong lymphoid nuclear expression of SOX11 transcription factor defines lymphoblastic neoplasms, mantle cell lymphoma and Burkitt’s lymphoma. Haematologica 2009; 94(11): 1563-8.

11. Swerdlow S., Campo E., Harris N.L. et al. Mantle cell lymphoma. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC, 2008: 229-32.

12. Herrmann A, Hoster E., Zwingers T. et al. Improvement of Overall Survival in Advanced Stage Mantle Cell Lymphoma. J. Clin. Oncol. 2008; 27: 511-8.

13. Samaha H., Dumontet C., Ketterer N. et al. Mantle cell lymphoma: a retrospective study of 121 cases. Leukemia 1998; 12: 1281-7.

14. Motegi S., Okada E., Nagai Y. et al. Skin manifestation of mantle cell lymphoma. Eur. J. Dermatol. 2006; 16(4): 435-8.

15. Guddati A.K., Marak C.P. Primary mantle cell lymphoma of the trachea. Med. Oncol. 2012; 6: 67-9.

16. Kim C.H., Chun H.J., Kim T.H. et al. Solitary primary gastric mantle cell lymphoma. Gut Liver 2011; 5(4): 527-31.

17. Licci S., Morelli L., Covello R. et al. Primary mantle cell lymphoma of the testis. Ann. Hematol. 2011; 90(4): 483-4.

18. Fernandez V., Salamero O., Espinet B. et al. Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma. Cancer Res. 2010; 70(4): 1408-18.

19. Nygren L., Wennerholm B.S., Klimkowska M. et al. Prognostic role of SOX11 in a population-based cohort of mantle cell lymphoma. Blood 2012; 119: 4215-23.

20. Craig F., Soma L., Melan M., Kant J., Swerdlow S. MUM1/IRF4 expression in the circulating compartment of chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma 2008; 49: 273-80.

21. Gualco G., Weiss L.M., Harrington W.J. Jr., Bacchi C.E. BCL6, MUM1, and CD10 expression in mantle cell lymphoma. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2010; 18(2): 103-8.

22. Perez-Galan P., Mora-Jensen H., Weniger M.A. et al. Bortezomib resistance in mantle cell lymphoma is associated with plasmacytic differentiation. Blood 2011; 117(2): 542-52.

23. Slotta-Huspenina J., Koch I., de Leval L. et al. The impact of cyclin D1 mRNA isoforms, morphology and p53 in mantle cell lymphoma: p53 alterations and blastoid morphology are strong predictors of a high proliferation index. Haematologica Feb 2012; 10.3324/haematol.2011.055715.

24. Hoster E., Dreyling M., Klapper W. et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008; 111(12): 558-65.

25. Bertero M., Novelli M., Fierro M.T. et al. Mantle zone lymphoma: an immunohistologic study of skin lesions. J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 30(1): 23-30.

26. Marti R.M., Campo E., Bosch F. et al. Cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA) expression in a lymphoblastoid mantle cell lymphoma presenting with skin lesions. Comparison with other clinicopathologic presentations of mantle cell lymphoma. J. Cutan. Pathol. 2001; 28(5): 256-64.

27. Zattra E., Zambello R., Marino F. et al. Primary cutaneous mantle cell lymphoma. Acta Derm. Venereol. 2011; 91(4): 474-5.

28. Lynch D.W., Verma R., Larson E. et al. Primary cutaneous mantle cell lymphoma with blastic features: report of a rare case with special reference to staging and effectiveness of chemotherapy. J. Cutan. Pathol. 2012; 39(4): 449-53.

29. Bekkenk M.W., Geelen F.M.J., van Voorst Vader P.C. et al. Primary and secondary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Groupon the long term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood 2000; 95(12): 3653-61.

30. Senff N.J., Hoefnagel J.J., Neelis K.J. et al. Results of radiotherapy in 153 primary cutaneous B-cell lymphomas classified according to the WHO-EORTC classification. Arch. Dermatol. 2007; 143(12): 1520-6.

31. Senff N.J., Noordijk E.M., Kim Y.H. et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer and International Society for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008; 112: 1600-9.

134

Клиническая онкогематология