ГЕТЕРОЦИКЛИЛПИРИДИНИЛПИРАЗОЛЫ
HETEROCYCLYL PYRIDINYLPYRAZOLES

Изобретение относится к новым гетероциклилпири(ми)динилпиразолам и их агрохимически активным солям, к их применению и к способам и композициям для борьбы с фитопатогенными вредными грибами в и/или на растениях или в и/или на семенах растений и для уменьшения содержания микотоксинов в растениях и частях растений, к способам получения таких соединений и композиций и обработанных семян, а также к их применению для борьбы с фитопатогенными вредными грибами в сельском хозяйстве, садоводстве, лесничестве, в животноводстве, в области защиты материалов, в быту и области гигиены и для уменьшения содержания микотоксинов в растениях и частях растений.
Уже известно, что определенные арилпиразолы могут применяться в качестве фунгицидных средств для защиты сельскохозяйственных культур (см. WO 2009/076440, WO 2003/49542, WO 2001/30154, ЕР-А 2402337, ЕР-А 2402338, ЕР-А 2402339, ЕР-А 2402340, ЕР-А 2402343, ЕР-А 2402344 и ЕР-А 2402345). Тем не менее, фунгицидная активность этих соединений является, в частности, при низких нормах внесения, не всегда достаточной.
Поскольку экологические и экономические требования, предъявляемые к современным средствам защиты сельскохозяйственных культур, постоянно возрастают, например, что касается спектра активности, токсичности, селективности, нормы внесения, образования отходов и удобного производства, и могут, кроме того, возникать проблемы, например, со стойкостью, существует постоянная потребность в разработке новых средств для защиты сельскохозяйственных культур, в частности, фунгицидов, которые, по меньшей мере, в некоторых областях, обладают преимуществами над известными фунгицидами.
Неожиданно, сейчас было обнаружено, что настоящие гетероциклилпири(ми)динилпиразолы решают, по меньшей мере, в некоторых аспектах, проблемы, упомянутые выше, и пригодны для применения в качестве средств для защиты сельскохозяйственных культур, в частности, в качестве фунгицидов.
Некоторые арилазолы уже известны в качестве фармацевтически активных соединений (см., например, WO 1998/52937, ЕР-А 1553096, WO 2004/29043, WO 1998/52940, WO 2000/31063, WO 1995/31451, WO 2002/57265 и WO 2000/39116, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 19, 4945-4948), но не известна их удивительная фунгицидная активность.
Изобретение обеспечивает соединения формулы (I),
в которой символы имеют следующие значения:
U представляет собой структуры общих формул
1
X представляет собой С-Н или N,
2
X представляет собой S или О,
5
W представляет собой С, N, каждый из которых необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
или представляет собой О,
a, b представляют собой одинарную или двойную связь,
при условии, что "a" и "b" представляют собой одинарную связь, если W равняется О и "a" представляет собой одинарную связь, если Q равняется С=С,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
5
Q представляет собой С, С-С, С=С или С-С-С, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
1
7
7
7
7
7
7
8
7
8
9
10
9
10
9
9
10
9
10
7
8
7
2
2
R представляет собой C(O)OR, C(O)SR, C(S)OR, C(O)R, C(S)R, C(O)NRR, C(S)NRR, C(=NR)R, C(=NR)OR, C(=NR)NRR, SO(=NR)R, SONRR, SOR,
1
6
3
8
2
6
2
8
6
14
2
9
2
9
11
или представляет собой C-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-арил, С-С-гетероциклил, С-С-гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
2
7
7
7
7
7
7
7
R представляет собой циано, формил, OR, SR, C(O)OR, C(O)SR, C(S)OR, C(O)R, C(S)R,
1
6
3
8
2
6
2
8
6
14
2
9
2
9
11
или представляет собой C-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-арил, С-С-гетероциклил, С-С-гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
1
2
1
6
3
8
1
6
3
8
1
4
1
6
1
6
1
6
3
8
1
6
3
8
1
4
1
6
1
6
при условии, что R не означает C-С-алкил, С-С-циклоалкил, C-С-галогеналкил, С-С-галогенциклоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или амино-С-С-алкил, если R означает C-С-алкил, С-С-циклоалкил, C-С-галогеналкил, С-С-галогенциклоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или амино-С-С-алкил и наоборот,
3
4
R и R представляют собой независимо друг от друга Н, F, Cl, Br, I, циано, нитро, ОН, SH,
1
6
3
6
2
6
2
6
6
14
1
4
6
14
1
4
1
6
1
6
3
8
11
или представляют собой C-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-арил, С-С-алкокси, O-(С-С-арил), S-(C-С-алкил), S(O)-(С-С-алкил), С(O)-(С-С-алкил), С-С-триалкилсилил, гетероарил, гетероциклил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
1
4
1
4
1
6
1
4
3
6
14
или вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно моно- или мультизамещенный одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, кислорода, циано или С-С-алкила, С-С-алкокси, C-С-галогеналкила, С-С-галогеналкокси, С-С-циклоалкила, цикл с 5-8 кольцевыми атомами, который состоит из атомов углерода, но также может содержать 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или NR,
5
9
9
10
9
9
9
10
9
9
1
6
2
6
2
6
1
6
3
6
3
8
3
8
4
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
6
3
6
1
4
1
4
1
4
1
6
3
6
1
4
1
4
1
6
6
10
2
R в качестве заместителя для С представляет собой: Н, циано, галоген, ОН, =O, C-С-алкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, C-С-алкокси, С-С-циклоалкил, С-С-алленил, С-С-триалкилсилил, С-С-циклоалкенил, С-С-алкокси-С-С-алкил, ацилокси-С-С-алкил, гетероарил-С-С-алкил, арил-С-С-алкил, С-С-алкилтио-С-С-алкил, C-С-алкил-С(O)-С-С-алкил, С-С-циклоалкил-С(O)-С-С-алкил, гетероциклил-С(O)-С-С-алкил, С-С-алкил-С(O)O-С-С-алкил, С-С-циклоалкил-С(O)O-С-С-алкил, гетероциклил-С(O)O-С-С-алкил, гетероциклил-С-С-алкил, С-С-арил, гетероциклил, гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из ОН, F, Cl, Br, I, циано, NH-C(O)R, NRR, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR, SOR, OC(O)R,
9
10
9
9
9
9
10
9
9
10
9
2
2
или представляет собой C(O)NRR, C(O)R, C(O)OR, S(O)R, C(S)NRR, C(S)R, S(O)NRR, =N(OR),
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
6
3
6
1
4
1
4
1
4
1
6
3
6
1
4
1
4
1
6
6
10
2
9
9
10
9
9
9
10
9
9
и в качестве заместителя для N представляет собой: Н, ОН, C-С-алкил, С-С-алкенил-С-С-алкил, С-С-алкинил-С-С-алкил, C-С-алкокси, С-С-циклоалкил, С-С-алкокси-C-С-алкил, ацилокси-С-С-алкил, гетероарил-C-С-алкил, арил-C-С-алкил, С-С-алкилтио-С-С-алкил, С-С-алкил-С(O)-С-С-алкил, С-С-циклоалкил-С(O)-С-С-алкил, гетероциклил-С(O)-С-С-алкил, С-С-алкил-С(O)O-С-С-алкил, С-С-циклоалкил-С(O)O-С-С-алкил, гетероциклил-С(O)O-С-С-алкил, гетероциклил-C-С-алкил, С-С-арил, гетероциклил, гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из ОН, F, Cl, Br, I, циано, NH-C(O)R, NRR, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR, SOR, OC(O)R,
9
10
9
9
9
9
10
9
9
10
2
2
или представляет собой C(O)NRR, C(O)R, C(O)OR, S(O)R, C(S)NRR, C(S)R, S(O)NRR,
6
R представляет собой H, циано, галоген,
1
6
3
6
2
8
2
8
1
8
2
8
1
8
3
8
или представляет собой С-С-алкил, С-С-циклоалкил, гетероциклил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, C-C-алкокси, С-С-алкинилокси, С-С-алкилтио, С-С-триалкилсилил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из ОН, F, Cl, циано,
7
8
12
12
12
12
12
12
13
2
R и R представляют собой Н, C(S)R, C(O)R, SOR, C(O)OR, OR или C(O)NRR,
1
6
2
6
2
6
3
8
6
14
1
6
2
2
1
4
9
9
9
или представляют собой С-С-алкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-циклоалкил, С-С-арил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из F, Cl, Br, ОН, =O, циано, С-С-алкил, O-C(O)R, O-P(O)(OR), O-B(OR) или O-(C-C-алкила),
9
10
1
6
3
6
2
6
2
6
R и R представляют собой C-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, арил, бензил, фенэтил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано,
или представляют собой Н,
11
9
9
10
9
9
9
10
9
9
2
R представляет собой ОН, F, Cl, Br, I, циано, =O, NH-C(O)R, NRR, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR, SOR, OC(O)R,
1
6
2
6
2
6
3
8
1
4
1
4
3
8
3
8
6
14
6
14
6
14
1
6
1
4
или представляет собой С-С-алкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-циклоалкил, С-С-алкокси, С-С-алкилтио, O-(C-C-циклоалкил), S-(С-С-циклоалкил), С-С-арил, О-(С-С-арил), S-(C-С-арил), гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано, C-С-алкила или С-С-алкокси,
12
13
R и R представляют собой Н,
1
6
3
6
2
6
2
6
3
8
6
14
1
6
1
4
или представляют собой C-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-циклоалкил, С-С-арил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано, C-С-алкила или С-С-алкокси,
14
15
15
15
15
1
6
3
6
2
6
2
6
2
R представляет собой Н, C-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, C(S)R, C(O)R, SOR, C(O)OR,
15
R представляет собой H,
1
6
3
6
2
6
2
6
3
8
6
14
2
12
12
12
13
12
12
или представляет собой С-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-циклоалкил, С-С-арил, бензил, фенэтил, феноксиметил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, циклопропила, или метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, метилсульфанила, нитро, трифторметила, дифторметила, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR, SOR, OC(O)R,
а также их агрохимически активные соли.
Изобретение также обеспечивает применение соединений формулы (I) в качестве фунгицидов.
Гетероциклилпири(ми)динилпиразолы формулы (I) в соответствии с изобретением, а также их агрохимически активные соли чрезвычайно пригодны для борьбы с фитопатогенными вредными грибами и для уменьшения содержания микотоксинов. Соединения в соответствии с изобретением, упомянутые выше, имеют в частности, сильную фунгицидную активность и могут использоваться и для защиты растений, в быту и области гигиены, в области защиты материалов и для уменьшения содержания микотоксинов в растениях и частях растений.
Соединения формулы (I) могут присутствовать и в чистой форме, и в виде смесей различных возможных изомерных форм, в частности, стереоизомеров, таких как Е и Z, трео и эритро, а также оптических изомеров, таких как R и S изомеры или атропоизомеры, и, при необходимости, также таутомеров. Заявляются как Е и Z изомеры, так и трео и эритро, а также оптические изомеры, смеси этих изомеров, а также возможные таутомерные формы.
Предпочтение отдают соединениям формулы (I), в которой один или несколько символов имеют одно из следующих значений:
U представляет собой структуры общих формул
,
1
X представляет собой С-Н,
2
X представляет собой S или О,
5
W представляет собой С, N, каждый из которых необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
или представляет собой О,
a, b представляют собой одинарную или двойную связь,
при условии, что "a" и "b" представляют собой одинарную связь, если W равняется О и "a" представляет собой одинарную связь, если Q равняется С=С,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
5
Q представляет собой С, С-С, С=С или С-С-С, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
1
7
7
7
7
7
7
8
7
8
9
10
9
10
9
9
10
9
10
7
8
7
2
2
R представляет собой C(O)OR, C(O)SR, C(S)OR, C(O)R, C(S)R, C(O)NRR, C(S)NRR, C(=NR)R, C(=NR)OR, C(=NR)NRR, SO(=NR)R, SONRR, SOR,
2
2
3
2
6
14
2
9
2
9
11
или представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СНСН=СН, -С≡СН, -С≡ССН, -СНС≡СН, С-С-арил, С-С-гетероциклил, С-С-гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
2
7
7
7
7
7
R представляет собой C(O)OR, C(O)SR, C(S)OR, C(O)R, C(S)R,
1
6
3
8
2
6
2
8
6
14
2
9
2
9
11
или представляет собой С-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-алкенил, С-С-алкинил, С-С-арил, С-С-гетероциклил, С-С-гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
1
2
1
6
3
8
1
6
3
8
1
4
1
6
1
6
1
6
3
8
1
6
3
8
1
4
1
6
1
6
при условии, что R не означает C-С-алкил, С-С-циклоалкил, C-С-галогеналкил, С-С-галогенциклоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или амино-C-С-алкил, если R означает С-С-алкил, С-С-циклоалкил, C-С-галогеналкил, С-С-галогенциклоалкил, С-С-алкокси-С-С-алкил или амино-C-С-алкил и наоборот,
3
4
R и R представляют собой независимо друг от друга Н, F, Cl, Br, I, циано,
2
2
2
2
11
или представляют собой метил, этил, циклопропил, -СН=СН, -СНСН=СН, -СНС≡СН, -С≡СН, фенил, метокси, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
5
2
2
3
2
2
R в качестве заместителя для С представляет собой: Н, циано, галоген, ОН, =O, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СНСН=СН, -С≡СН, -С≡ССН, -СНС≡СН, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, -О-СНС≡СН, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из ОН, F, Cl, циано,
9
10
9
9
9
9
10
9
9
10
9
2
2
или представляет собой C(O)NRR, C(O)R, C(O)OR, S(O)R, C(S)NRR, C(S)R, S(O)NRR, =N(OR),
2
2
3
2
и в качестве заместителя для N представляет собой: Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СНСН=СН, -С≡СН, -С≡ССН, -СНС≡СН, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из ОН, F, Cl, циано,
9
10
9
9
9
9
10
9
9
10
2
2
или представляет собой C(O)NRR, C(O)R, C(O)OR, S(O)R, C(S)NRR, C(S)R, S(O)NRR,
6
R представляет собой H, Cl, F, циано,
2
2
2
2
11
или представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, СН=СН, -СНСН=СН, -СНС≡СН, -С≡СН, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, трет-бутилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
7
8
12
12
12
12
12
12
13
2
R и R представляют собой Н, C(S)R, C(O)R, SOR, C(O)OR, OR или C(O)NRR,
2
2
2
2
9
или представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН=СН, -СНСН=СН, -СНС≡СН, -С≡СН, фенил, нафталенил, бензил, фенэтил, феноксиметил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиетанил, оксетанил, пиразолил, имидазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, инданил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из F, Cl, Br, ОН, =O, циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трети-бутила, н-пентила, циклопропила, или метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, метилсульфанила, нитро, трифторметила, дифторметила, ацетила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, O-C(O)R,
9
10
2
2
2
2
R и R представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН=СН, -СНСН=СН, -СНС≡СН, -С≡СН, фенил, бензил, фенэтил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано,
или представляют собой Н,
11
9
9
10
9
9
9
10
9
9
2
R представляет собой ОН, =O, F, Cl, Br, I, циано, NH-C(O)R, NRR, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR, SOR, OC(O)R,
2
2
2
2
или представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН=СН, -СНСН=СН, -СНС≡СН, -С≡СН, фенил, метокси, этокси, тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 3-изоксазолидинил, 4-изоксазолидинил, 5-изоксазолидинил, 3-изотиазолидинил, 4-изотиазолидинил, 5-изотиазолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 5-пиразолидинил, 2-оксазолидинил, 4-оксазолидинил, 5-оксазолидинил, 2-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 5-тиазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 2-пирролин-2-ил, 2-пирролин-3-ил, 3-пирролин-2-ил, 3-пирролин-3-ил, 2-изоксазолин-3-ил, 3-изоксазолин-3-ил, 4-изоксазолин-3-ил, 2-изоксазолин-4-ил, 3-изоксазолин-4-ил, 4-изоксазолин-4-ил, 2-изоксазолин-5-ил, 3-изоксазолин-5-ил, 4-изоксазолин-5-ил, 2-изотиазолин-3-ил, 3-изотиазолин-3-ил, 4-изотиазолин-3-ил, 2-изотиазолин-4-ил, 3-изотиазолин-4-ил, 4-изотиазолин-4-ил, 2-изотиазолин-5-ил, 3-изотиазолин-5-ил, 4-изотиазолин-5-ил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1Н-пиррол-1-ил, 1Н-пиррол-2-ил, 1Н-пиррол-3-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано, метила, этила, метокси,
12
13
R и R представляют собой Н,
2
2
2
2
или представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН=СН, -СНСН=СН, -СНС≡СН, -С≡СН, фенил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила или метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, а также их агрохимически активным солям.
Особое предпочтение отдают соединениям формулы (I), в которой один или несколько символов имеют одно из следующих значений:
U представляет собой структуры общих формул
,
1
X представляет собой С-Н,
2
X представляет собой S или О,
5
W представляет собой С, N, каждый из которых необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
или представляет собой О,
a, b представляют собой одинарную или двойную связь,
при условии, что "a" и "b" представляют собой одинарную связь, если W равняется О и "а" представляет собой одинарную связь, если Q равняется С=С,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
5
Q представляет собой С, С-С или С=С, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
1
2
R и R представляют собой независимо друг от друга формамидо, формил, ацетил, н-пропионил, изобутирил, 2-метилбутаноил, 3-метилбутаноил, 3,3-диметилбутаноил, метоксиацетил, (2-метоксиэтокси)ацетил, 3,3,3-трифторпропаноил, цианоацетил, лактоил, 2-гидрокси-2-метилпропаноил, (метилсульфанил)ацетил, 2-(4-хлорфенокси)пропаноил, фенилацетил, 2-фенилпропаноил, 2-(4-фторфенил)пропаноил, 2-фторфенил)пропаноил, 3-фенилпропаноил, 3-(4-хлорфенил)пропаноил, 2-(4-фторфенил)пропаноил, 2-(2-фторфенил)пропаноил, циклопентилацетил, циклопропилацетил, циклопропилкарбонил, (1-метилциклопропил)карбонил, (2-метилциклопропил)карбонил, (1-хлорциклопропил)карбонил, циклобутилкарбонил, 2,3-дигидро-1Н-инден-2-илкарбонил, (2-фенилциклопропил)карбонил, метакрилоил, 3-метилбут-2-еноил, 4-метилпент-3-еноил, бензоил, 4-фторбензоил, 3-тиенилкарбонил, 2-тиенилкарбонил, тетрагидрофуран-2-илкарбонил, тетрагидрофуран-3-илкарбонил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил, тетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1-циклопропилциклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, трифторацетил, дифторацетил, 1,3-дитиолан-2-илкарбонил, 2-фтор-2-метилпропаноил, 2-фторпропаноил, 2-фтор-2-метилпропаноил, 2-фторпропаноил, 5-оксогексаноил, (4-оксоциклогексил)карбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, пропоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил,
3
R представляет собой Н, F, Cl, метил,
4
R представляет собой Н, F, Cl, метил,
5
R в качестве заместителя для С представляет собой: Н, циано, F, ОН, =O, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из ОН, F, Cl, циано,
и в качестве заместителя для N представляет собой: Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из ОН, F, Cl, циано,
или представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, метилсульфонил, этилсульфонил,
6
R представляет собой Н, Cl, F, метил, этил, циано, дифторметил, трифторметил,
а также их агрохимически активным солям.
Еще большее предпочтение отдают соединениям формулы (I), в которой один или несколько символов имеют одно из следующих значений:
U представляет собой структуры общей формулы
,
1
X представляет собой С-Н,
5
W представляет собой С, который необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
а и b представляют собой одинарную связь,
n означает 0, 1 или 2,
5
Q представляет собой С или С-С, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R,
1
2
R и R представляют собой независимо друг от друга ацетил, н-пропионил, изобутирил, 2-метилбутаноил, 3-метилбутаноил, лактоил, фенилацетил, циклопропилацетил, циклопропилкарбонил, (2-метилциклопропил)карбонил, циклобутилкарбонил, бензоил, 3-тиенилкарбонил, 2-тиенилкарбонил, тетрагидрофуран-3-илкарбонил, 3,3,3-трифторпропаноил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил, 3-фенилпропаноил, 2-фенилпропаноил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, пропоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил,
3
R представляет собой Н,
4
R представляет собой Н, F,
5
R представляет собой Н, циано, F, ОН, =O, метил, этил, н-пропил, циклопропил, галогеналкил, цианоалкил,
6
R представляет собой Н, F,
а также их агрохимически активным солям.
Еще большее предпочтение также отдают соединениям формулы (I), в которой
1
X представляет собой СН,
где другие заместители имеют одно или несколько из значений, упомянутых выше,
и их агрохимически активным солям.
Еще большее предпочтение также отдают соединениям формулы (I), в которой
1
7
7
R представляет собой C(O)R, C(O)OR,
где другие заместители имеют одно или несколько из значений, упомянутых выше,
и их агрохимически активным солям.
Еще большее предпочтение также отдают соединениям формулы (I), в которой
2
R представляет собой ацетил, н-пропионил, изобутирил, циклопропилацетил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил,
где другие заместители имеют одно или несколько из значений, упомянутых выше,
и их агрохимически активным солям.
Еще большее предпочтение также отдают соединениям формулы (I), в которой
3
4
R и R представляют собой Н,
где другие заместители имеют одно или несколько из значений, упомянутых выше,
и их агрохимически активным солям.
Еще большее предпочтение также отдают соединениям формулы (I), в которой
6
R представляет собой Н, F, Cl, метил
где другие заместители имеют одно или несколько из значений, упомянутых выше,
и их агрохимически активным солям.
Еще большее предпочтение также отдают соединениям формулы (I), в которой
W представляет собой азот,
где другие заместители имеют одно или несколько из значений, упомянутых выше,
и их агрохимически активным солям.
Еще большее предпочтение также отдают соединениям формулы (I), в которой
W представляет собой углерод
где другие заместители имеют одно или несколько из значений, упомянутых выше,
и их агрохимически активным солям.
Определения радикалов, приведенные выше, при желании можно комбинировать друг с другом. Кроме того, отдельные определения могут не применяться.
1
4
1
4
В зависимости от природы заместителей, определенных выше, соединения формулы (I) обладают кислотными или основными свойствами и могут образовывать соли, если уместно, также внутренние соли, или аддукты с неорганическими или органическими кислотами или с основаниями или с ионами металлов. Если соединения формулы (I) несут амино, алкиламино или другие группы, которые вызывают основные свойства, такие соединения можно подвергнуть реакции с кислотами с получением солей, или они непосредственно получаются в виде солей при синтезе. Если соединения формулы (I) несут гидроксильную, карбоксильную или другие группы, которые вызывают кислотные свойства, эти соединения можно подвергнуть реакции с основаниями с получением солей. Пригодными основаниями являются, например, гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты щелочных металлов и щелочноземельных металлов, в частности, натрия, калия, магния и кальция, кроме того, аммиак, первичные, вторичные и третичные амины, содержащие (С-С)-алкильные группы, моно-, ди- и триалканоламины из (С-С)-алканолов, холин, а также хлорхолин.
Соли, получаемые таким образом, также обладают фунгицидными свойствами.
4
4
Примерами неорганических кислот являются галогенводородные кислоты, такие как фтороводородная, хлороводородная, бромодородная кислота и йодоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и кислые соли, такие как NaHSO и KHSO. Пригодными органическими кислотами являются, например, муравьиная кислота, угольная кислота и алкановые кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота и пропионовая кислота, а также гликолевая кислота, тиоциановая кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, щавелевая кислота, алкилсульфоновые кислоты (сульфоновые кислоты, имеющие алкильные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 20 атомов углерода), арилсульфоновые кислоты или арилдисульфоновые кислоты (ароматические радикалы, такие как фенил и нафтил, которые несут одну или две сульфоновокислотные группы), алкилфосфоновые кислоты (фосфоновые кислоты, имеющие алкильные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 20 атомов углерода), арилфосфоновые кислоты или арилдифосфоновые кислоты (ароматические радикалы, такие как фенил и нафтил, которые несут один или два фосфоновокислотных радикала), где алкильные и арильные радикалы могут нести дополнительные заместители, например, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, и т.д.
Пригодными ионами металлов являются, в частности, ионы из элементов второй главной группы, в частности, кальция и магния, третьей и четвертой основной группы, в частности, алюминия, олова и свинца, а также начала восьмой группы переходных металлов, в частности, хрома, марганца, железа, кобальта, никеля, меди, цинка и других. Особое предпочтение отдают ионам металлов элементов четвертого периода. В данном случае, металлы могут проявлять разные валентности, которые они могут принимать.
Необязательно замещенные группы могут быть моно- или полизамещенными, где в случае полизамещения заместители могут быть одинаковыми или разными.
В определениях символов, приведенных в упомянутых выше формулах, использовались общие термины, которые, как правило, являются репрезентативными для следующих заместителей:
галоген: фтор, хлор, бром и йод;
арил: незамещенная или необязательно замещенная 6-14-членная частично или полностью ненасыщенная моно-, би- или трициклическая кольцевая система, содержащая до 3 кольцевых членов, выбранных из групп С(=O), (C=S), где по меньшей мере одно из колец кольцевой системы является полностью ненасыщенным, такая как, например (но не ограничиваясь ними), бензол, нафталин, тетрагидронафталин, антрацен, индан, фенантрен, азулен;
1
6
алкил: насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, например (но не ограничиваясь ними), С-С-алкил, такой как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил;
2
6
алкенил: ненасыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 8 атомов углерода и двойную связь в любом положении, например (но не ограничиваясь ними), С-С-алкенил, такой как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил;
2
6
алкинил: углеводородные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 8 атомов углерода и тройную связь в любом положении, например (но не ограничиваясь ними), С-С-алкинил, такой как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-этил-2-пропинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-метил-4-пентинил, 4-метил-1-пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-3-бутинил, 1,2-диметил-3-бутинил, 2,2-диметил-3-бутинил, 3,3-диметил-1-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-этил-3-бутинил и 1-этил-1-метил-2-пропинил;
1
6
алкокси: насыщенные алкокси радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, например (но не ограничиваясь ними), C-С-алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, 1,1-диметилэтокси, пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси;
1
6
алкилтио: насыщенные алкилтио радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, например (но не ограничиваясь ними), C-С-алкилтио, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, 1-метилэтилтио, бутилтио, 1-метилпропилтио, 2-метилпропилтио, 1,1-димети л этилтио, пентилтио, 1-метил бутилтио, 2-метилбутилтио, 3-метилбутилтио, 2,2-диметилпропилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, 1,1-диметилпропилтио, 1,2-диметилпропилтио, 1-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 4-метилпентилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 3,3-диметилбутилтио, 1-этилбутилтио, 2-этилбутилтио, 1,1,2-триметилпропилтио, 1,2,2-триметилпропилтио, 1-этил-1-метилпропилтио и 1-этил-2-метилпропилтио;
алкоксикарбонил: алкокси группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода (как упомянуто выше), которая присоединена к скелету через карбонильную группу (-СО-);
1
6
алкилсульфанил: насыщенные алкилсульфанильные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, например (но не ограничиваясь ними), С-С-алкилсульфанил, такой как метилсульфанил, этилсульфанил, пропилсульфанил, 1-метилэтилсульфанил, бутилсульфанил, 1-метилпропилсульфанил, 2-метилпропилсульфанил, 1,1-диметилэтилсульфанил, пентилсульфанил, 1-метилбутилсульфанил, 2-метилбутилсульфанил, 3-метилбутилсульфанил, 2,2-диметилпропилсульфанил, 1-этилпропилсульфанил, гексилсульфанил, 1,1-диметилпропилсульфанил, 1,2-диметилпропилсульфанил, 1-метилпентилсульфанил, 2-метилпентилсульфанил, 3-метилпентилсульфанил, 4-метилпентилсульфанил, 1,1-диметилбутилсульфанил, 1,2-диметилбутилсульфанил, 1,3-диметилбутилсульфанил, 2,2-диметилбутилсульфанил, 2,3-диметилбутилсульфанил, 3,3-диметилбутилсульфанил, 1-этилбутилсульфанил, 2-этилбутилсульфанил, 1,1,2-триметилпропилсульфанил, 1,2,2-триметилпропилсульфанил, 1-этил-1-метилпропилсульфанил и 1-этил-2-метилпропилсульфанил;
1
6
алкилсульфинил: насыщенные алкилсульфинильные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, например (но не ограничиваясь ними), C-С-алкилсульфинил, такой как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, 1-метилэтилсульфинил, бутилсульфинил, 1-метилпропилсульфинил, 2-метилпропилсульфинил, 1,1-диметилэтилсульфинил, пентилсульфинил, 1-метилбутилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, 3-метилбутилсульфинил, 2,2-диметилпропилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, гексилсульфинил, 1,1-диметилпропилсульфинил, 1,2-диметилпропилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 2-метилпентил сульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 1,2-диметилбутилсульфинил, 1,3-диметилбутилсульфинил, 2,2-диметилбутилсульфинил, 2,3-диметилбутилсульфинил, 3,3-диметилбутилсульфинил, 1-этилбутилсульфинил, 2-этилбутилсульфинил, 1,1,2-триметилпропилсульфинил, 1,2,2-триметилпропилсульфинил, 1-этил-1-метилпропилсульфинил и 1-этил-2-метилпропилсульфинил;
1
6
алкилсульфонил: насыщенные алкилсульфонильные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, например (но не ограничиваясь ними), C-С-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, 1-метилэтилсульфонил, бутилсульфонил, 1-метилпропилсульфонил, 2-метилпропилсульфонил, 1,1-диметилэтилсульфонил, пентилсульфонил, 1-метилбутилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, 2,2-диметилпропилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, гексилсульфонил, 1,1-диметилпропилсульфонил, 1,2-диметилпропилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, 1,1-диметилбутилсульфонил, 1,2-диметилбутилсульфонил, 1,3-диметилбутилсульфонил, 2,2-диметилбутилсульфонил, 2,3-диметилбутилсульфонил, 3,3-диметилбутилсульфонил, 1-этилбутилсульфонил, 2-этилбутилсульфонил, 1,1,2-триметилпропилсульфонил, 1,2,2-триметилпропилсульфонил, 1-этил-1-метилпропилсульфонил и 1-этил-2-метилпропилсульфонил;
циклоалкил: моноциклические, насыщенные углеводородные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода к качестве кольцевых членов, например (но не ограничиваясь ними), циклопропил, циклопентил и циклогексил;
1
3
галогеналкил: алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 8 атомов углерода (как упомянуто выше), причем в этих группах некоторые или все атомы водорода могут быть заменены на атомы галогенов, как упомянуто выше, например (но не ограничиваясь ними), С-С-галогеналкил, такой как хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и 1,1,1-трифторпроп-2-ил;
1
3
галогеналкокси: алкокси группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 8 атомов углерода (как упомянуто выше), причем в этих группах некоторые или все атомы водорода могут быть заменены на атомы галогенов, как упомянуто выше, например (но не ограничиваясь ними), С-С-галогеналкокси, такой как хлорметокси, бромметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорфторметокси, дихлорфторметокси, хлордифторметокси, 1-хлорэтокси, 1-бромэтокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-хлор-2-фторэтокси, 2-хлор-2,2-дифторэтокси, 2,2-дихлор-2-фторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, пентафторэтокси и 1,1,1-трифторпроп-2-окси;
1
3
галогеналкилтио: алкилтио группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 8 атомов углерода (как упомянуто выше), причем в этих группах некоторые или все атомы водорода могут быть заменены на атомы галогенов, как упомянуто выше, например (но не ограничиваясь ними), С-С-галогеналкилтио, такой как хлорметилтио, бромметилтио, дихлорметилтио, трихлорметилтио, фторметилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, хлорфторметилтио, дихлорфторметилтио, хлордифторметилтио, 1-хлорэтилтио, 1-бромэтилтио, 1-фторэтилтио, 2-фторэтилтио, 2,2-дифторэтилтио, 2,2,2-трифторэтилтио, 2-хлор-2-фторэтилтио, 2-хлор-2,2-дифторэтилтио, 2,2-дихлор-2-фторэтилтио, 2,2,2-трихлорэтилтио, пентафторэтилтио и 1,1,1-трифторпроп-2-илтио;
гетероарил: 5 или 6-членная полностью ненасыщенная моноциклическая кольцевая система, которая содержит от одного до четырех гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; если кольцо содержит множество атомов кислорода, они не располагаются непосредственно рядом;
5-членный гетероарил, который содержит от одного до четырех атомов азота или от одного до трех атомов азота и один атом серы или кислорода: 5-членные гетероарильные группы, которые, в дополнение к атомам углерода, могут содержать от одного до четырех атомов азота или от одного до трех атомов азота и один атом серы или кислорода в качестве членов кольца, например (но не ограничиваясь ними), 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил и 1,3,4-триазол-2-ил;
5-членный гетероарил, который присоединен через азот и содержит от одного до четырех атомов азота, или бензоконденсированный 5-членный гетероарил, который присоединен через азот и содержит от одного до трех атомов азота: 5-членные гетероарильные группы, которые, в дополнение к атомам углерода, могут содержать от одного до четырех атомов азота и от одного до трех атомов азота, соответственно, в качестве членов кольца и в которых два расположенных рядом атома углерода - кольцевые члены или азот и расположенный рядом атом углерода - кольцевой член могут быть соединены мостиком - бута-1,3-диен-1,4-диильной группой, в которой один или два атома углерода могут быть заменены на атомы азота, где эти кольца присоединены к скелету через один из атомов азота - кольцевых членов, например (но не ограничиваясь ними), 1-пирролил, 1-пиразолил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1-имидазолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,3,4-триазол-1-ил;
6-членный гетероарил, который содержит от одного до четырех атомов азота: 6-членные гетероарильные группы, которые, в дополнение к атомам углерода, могут содержать от одного до трех или от одного до четырех атомов азота в качестве членов кольца, например (но не ограничиваясь ними), 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 1,3,5-триазин-2-ил, 1,2,4-триазин-3-ил и 1,2,4,5-тетразин-3-ил;
бензоконденсированный 5-членный гетероарил, который содержит от одного до трех атомов азота или один атом азота и один атом кислорода или серы: например (но не ограничиваясь ними), 1Н-индол-1-ил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-3-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил, 1Н-бензимидазол-1-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 1Н-бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, 1Н-индазол-1-ил, 1Н-индазол-3-ил, 1Н-индазол-4-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 1Н-индазол-7-ил, 2Н-индазол-2-ил, 1-бензофуран-2-ил, 1-бензофуран-3-ил, 1-бензофуран-4-ил, 1-бензофуран-5-ил, 1-бензофуран-6-ил, 1-бензофуран-7-ил, 1-бензотиофен-2-ил, 1-бензотиофен-3-ил, 1-бензотиофен-4-ил, 1-бензотиофен-5-ил, 1-бензотиофен-6-ил, 1-бензотиофен-7-ил, 1,3-бензотиазол-2-ил и 1,3-бензоксазол-2-ил,
бензоконденсированный 6-членный гетероарил, который содержит от одного до трех атомов азота: например (но не ограничиваясь ними), хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил, и изохинолин-8-ил;
гетероциклил: трех-пятнадцатичленный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который содержит от одного до четырех гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота и серы: моно-, би- или трициклические гетероциклы, которые содержат, в дополнение к атомам углерода - кольцевым членам, от одного до трех атомов азота и/или один атом кислорода или серы или один или два атома кислорода и/или серы; если кольцо содержит множество атомов кислорода, они не располагаются непосредственно рядом; такие как, например, (но не ограничиваясь ними), оксиранил, азиридинил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиенил, 3-тетрагидротиенил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 3-изоксазолидинил, 4-изоксазолидинил, 5-изоксазолидинил, 3-изотиазолидинил, 4-изотиазолидинил, 5-изотиазолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 5-пиразолидинил, 2-оксазолидинил, 4-оксазолидинил, 5-оксазолидинил, 2-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 5-тиазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидин-3-ил, 1,2,4-оксадиазолидин-5-ил, 1,2,4-тиадиазолидин-3-ил, 1,2,4-тиадиазолидин-5-ил, 1,2,4-триазолидин-3-ил, 1,3,4-оксадиазолидин-2-ил, 1,3,4-тиадиазолидин-2-ил, 1,3,4-триазолидин-2-ил, 2,3-дигидрофур-2-ил, 2,3-дигидрофур-3-ил, 2,4-дигидрофур-2-ил, 2,4-дигидрофур-3-ил, 2,3-дигидротиен-2-ил, 2,3-дигидротиен-3-ил, 2,4-дигидротиен-2-ил, 2,4-дигидротиен-3-ил, 2-пирролин-2-ил, 2-пирролин-3-ил, 3-пирролин-2-ил, 3-пирролин-3-ил, 2-изоксазолин-3-ил, 3-изоксазолин-3-ил, 4-изоксазолин-3-ил, 2-изоксазолин-4-ил, 3-изоксазолин-4-ил, 4-изоксазолин-4-ил, 2-изоксазолин-5-ил, 3-изоксазолин-3-ил, 4-изоксазолин-5-ил, 2-изотиазолин-3-ил, 3-изотиазолин-3-ил, 4-изотиазолин-3-ил, 2-изотиазолин-4-ил, 3-изотиазолин-4-ил, 4-изотиазолин-4-ил, 2-изотиазолин-5-ил, 3-изотиазолин-5-ил, 4-изотиазолин-5-ил, 2,3-дигидропиразол-1-ил, 2,3-дигидропиразол-2-ил, 2,3-дигидропиразол-3-ил, 2,3-дигидропиразол-4-ил, 2,3-дигидропиразол-5-ил, 3,4-дигидропиразол-1-ил, 3,4-дигидропиразол-3-ил, 3,4-дигидропиразол-4-ил, 3,4-дигидропиразол-5-ил, 4,5-дигидроопиразол-1-ил, 4,5-дигидропиразол-3-ил, 4,5-дигидропиразол-4-ил, 4,5-дигидропиразол-5-ил, 2,3-дигидрооксазол-2-ил, 2,3-дигидрооксазол-3-ил, 2,3-дигидрооксазол-4-ил, 2,3-дигидрооксазол-5-ил, 3,4-лигидрооксазол-2-ил, 3,4-дигидрооксазол-3-ил, 3,4-дигидрооксазол-4-ил, 3,4-дигидрооксазол-5-ил, 3,4-дигидрооксазол-2-ил, 3,4-дигидрооксазол-3-ил, 3,4-дигидрооксазол-4-ил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1,3-диоксан-5-ил, 2-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиенил, 3-гексагидропиридазинил, 4-гексагидропиридазинил, 2-гексагидропиримидинил, 4-гексагидропиримидинил, 5-гексагидропиримидинил, 2-пиперазинил, 1,3,5-гексагидротриазин-2-ил и 1,2,4-гексагидротриазин-3-ил;
Не включаются комбинации, которые противоречат законам природы и которые поэтому специалист в данной области техники исключил бы на основании своих экспертных знаний. Исключаются, например, кольцевые структуры, содержащие три или несколько расположенных рядом атома кислорода.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения гетероциклилпири(ми)динилпиразола формулы [I] в соответствии с изобретением.
Пояснения относительно способов и промежуточных соединений
Гетероциклилпири(ми)динилпиразол в соответствии с изобретением формулы [I] можно получить различными путями. Возможные способы ниже сначала показаны схематично, а затем описаны подробно. Если не указано иное, указанные остатки имеют значения, приведенные ниже на схемах.
Гетероциклилпири(ми)динилпиразол в соответствии с изобретением формулы [I] можно получить с помощью способа А в соответствии со следующей схемой.
1
3
2
Met = например, -Sn(Bu), -B(OR*),
2
2
Met = например, -B(OR*),
2
2
2
B(OR*) = например, -B(OiPr), -B(OH), -В(пинаколато),
1
Z = например, Cl, Br, I, -OTos, -OMs,
2
Z = например, Cl, Br,
3
Z = например, Cl, -OH,
7
7
7
A = например, R, -OR,
Q = С, C-C, C-Si,
la
7
7
7
7
7
7
8
R = C(O)OR, C(O)SR, C(S)OR, C(O)R, C(S)R, C(O)NRR,
2a
7
7
7
7
7
7
8
R = C(O)OR, C(O)SR, C(S)OR, C(O)R, C(S)R, C(O)NRR,
16
1
2
R = H, Hal, S-алкил, NRR.
К тому же, промежуточные соединения формулы [VII] можно получить с помощью способа В (схема 2)
Схема 2
К тому же, промежуточные соединения формулы [I-g] и промежуточные соединения общей формулы [II] также можно получить с помощью способа С (схема 3)
Схема 3
17
R = например, трет-бутил, бензил,
Соединения формулы [II]
1
3
4
5
где символы Q, W, X, R, R и R имеют вышеупомянутые общие, предпочтительные, особенно предпочтительные, еще более предпочтительные, наиболее предпочтительные или чрезвычайно предпочтительные значения, и их соли, являются новыми.
Например, являются новыми соединения типа [II], перечисленные в следующей таблице:
Соединения формулы [XI]
1
la
3
4
5
где символы Q, X, R, R, R и R имеют вышеупомянутые общие, предпочтительные, особенно предпочтительные, еще более предпочтительные, наиболее предпочтительные или чрезвычайно предпочтительные значения, и их соли, являются новыми.
Например, являются новыми соединения типа [XI], перечисленные в следующей таблице:
Соединения формулы [IV]
5
где символы W, Q, R имеют вышеупомянутые общие, предпочтительные, особенно предпочтительные, еще более предпочтительные, наиболее предпочтительные или чрезвычайно предпочтительные значения, и их соли, являются новыми.
Например, являются новыми соединения типа [IV], перечисленные в следующей таблице:
Соединения формулы [VI]
5
где символы W, Q, R имеют вышеупомянутые общие, предпочтительные, особенно предпочтительные и чрезвычайно предпочтительные значения, и их соли, являются новыми.
Например, являются новыми соединения типа [VI], перечисленные в следующей таблице:
Соединения формулы [XIV]
5
где символы W, Q, R имеют вышеупомянутые общие, предпочтительные, особенно предпочтительные и чрезвычайно предпочтительные значения, и их соли, являются новыми.
Например, являются новыми соединения типа [XIV], перечисленные в следующей таблице:
Получение соединений общей формулы [I-а] по способу А можно осуществлять следующим образом:
Соединение общей формулы [VII] галогенируют и получают соединение формулы [V]. Его превращают в соединение типа [IV] путем циклизации. Альтернативно, циклизируют соединение общей формулы [VII] и получают соединение типа [VI]. Соединения формулы [VI] можно галогенировать, при этом получают соединения типа [IV]. Соединения общей формулы [IV] можно подвергнуть реакции с субстратами формулы [IX-a] С-С сочетания, при этом получают соединения формулы [XI] (схема 1).
Альтернативно, пиразольные соединения общей формулы [IV] можно превратить в соединения типа [III] по реакции со сложными эфирами бороновой кислоты. Их можно превратить в соединения формулы [XI] путем реакции с субстратом формулы [Х-а] в виде реакции С-С сочетания (схема 1).
Альтернативно, соединения типа [IV] можно превратить в соединения формулы [II] путем реакции с субстратом формулы [IX-b] в виде реакции С-С сочетания и последующего снятия защиты. Эти соединения можно превратить в соединения формулы [I-а] по реакции с избытком субстратов формулы [VIII]. Альтернативно, соединения формулы [II] можно превратить в соединения формулы [XI], что зависит от используемых реакционных условий и числа эквивалентов [VIII].
2a
la
Кроме того, соединения типа [XI] можно превратить в соединения формулы [I-а] (в которой R <> R) путем реакции с субстратом формулы [VIII] (схема 1).
Синтез промежуточных соединений общей формулы [VII] по способу В можно осуществлять следующим образом:
Соединения общей формулы [XII] превращают в структуры формулы [XIII] по реакции с 5-7 членными лактонами или сложными эфирами в соответствии с известными способами. 1,3-дикето соединения структуры [XIII] можно превратить с помощью гидразина в структуры формулы [XIV]. По реакции соединений структуры [XIV] с активирующим реагентом (таким как тозилхлорид или мезилхлорид) получают пиразолы структуры [VII] (схема 2).
Синтез промежуточных соединений формулы [XI-а] и промежуточных соединений общей формулы [II] по способу С можно осуществлять следующим образом:
2
17
17
Соединение пиридина формулы [XV] превращают в N-оксид формулы [XVI]. Реакция последнего с пригодными электрофильными реагентами, такими как тозильный ангидрид, в присутствии или с последующей обработкой пригодным нуклеофилом, таким как первичный амин (NHR), дает соединение формулы [XVII]. Кроме того, аминопиридин формулы [XVII] (в которой Rпредставляет собой легко отщепляемую защитную группу, такую как трет-бутил или бензил) можно превратить в свободный аминопиридин формулы [II] путем обработки кислотой или в восстановительных условиях.
Альтернативно, соединение формулы [XVI] можно превратить в ациламинопиридин формулы [XI-а] по реакции N-оксида с ацилизоцианатом, генерируемым in-situ из карбоксамида [XVIII] и оксалилхлорида (схема 3).
Стадия (V1)
Одна из возможностей синтеза соединений формулы [VI] показана на схеме 1.
1
Соединения формулы [VI] можно синтезировать путем циклизации соединений типа [VII] (при этом Z означает уходящую группу, например, -Cl, -OMs) в присутствии основания.
В качестве растворителей для реакции можно использовать все обычные растворители, инертные в условиях реакции, такие как, например, циклические и ациклические простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), галогенированные ароматические углеводороды (например, хлорбензол, дихлорбензол), нитрилы (например, ацетонитрил), сложные эфиры карбоновых кислот (например, этилацетат), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид), диметилсульфоксид или 1,3-диметил-2-имидазолинон, или реакцию можно осуществлять в смесях двух или нескольких этих растворителей. Предпочтительными растворителями являются диметилформамид и тетрагидрофуран.
Основаниями, которые можно использовать для этой реакции, являются, например, гексаметилдисилазид лития (LiHMDS), карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия. Предпочтительным основанием является гидрид натрия. Как правило, используют по меньшей мере 1 эквивалент основания.
Реакцию осуществляют в присутствии дополнительной органической или неорганической соли (йодида лития, йодида тетрабутиламмония).
Реакцию обычно осуществляют при температурах 0°C-100°C и предпочтительно при 20°C-30°C, но она также может быть выполнена при температуре, устанавливающейся при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и реакционной температуры, но обычно лежит в диапазоне между несколькими минутами и 48 часами.
Альтернативно, такую циклизацию также можно выполнить путем обработки гидроксипиразольного соединения [XIV] в присутствии активирующего агента (например, тионилхлорида) и непосредственно превратить в бициклопиразол [VI] в реакционных условиях (например, в присутствии аммиака, как описано в Tetrahedron Letters 2010, 51, 52, 6799-6801).
Подобным образом, эти методы синтеза также можно применять для превращения галогенированных пиразолов формулы [V] в соединения формулы [IV].
Стадия (V2)
Одна из возможностей синтеза соединений формулы [V] показана на схеме 1.
Галогенированные пиразолы формулы [V] могут быть получены с помощью способов, известных из литературы. Один из способов получения пригодных галогенированных пиразолов представляет собой, например, бромирование соответствующих пиразолов [VII] (например, описанное в Heterocycles 1984, 22, 11, 2523-2527 и WO 2010/68242) по реакции с бромом в галогенированных растворителях (дихлорметан или хлороформ). Реакцию осуществляют при температурах в диапазоне между комнатной температуры и температуры, устанавливающейся при кипячении растворителя с обратным холодильником.
По аналогии, промежуточные соединения формулы [VI] можно превратить в соединения формулы [IV].
Стадия (V3)
Одна из возможностей синтеза соединений формулы [III] показана на схеме 1.
Соединения формулы [III] могут быть получены с помощью описанных методов, например, по реакции галогенпиразолов [IV] со сложными эфирами бороновой кислоты, такими как, например, биспинаколатодибор (4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан) в присутствии катализатора такого как, например, дихлорид 1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен-палладия(II) в присутствии основания и пригодного растворителя (см. US 0,018,156 A, WO 2007/024843 или ЕР-А 1382603).
В качестве растворителя можно использовать все распространенные растворители, инертные в условиях реакции, такие как, например, сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), простые циклические эфиры (например, диоксан) и амиды (например, N,N-диметилформамид), и реакцию можно осуществлять в смесях двух или нескольких этих растворителей. Предпочтительными растворителями являются диметилсульфоксид и диоксан.
Реакцию обычно осуществляют при температурах 80C-120°C, а предпочтительные реакционные температуры составляют приблизительно 85°C-90°C. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и реакционной температуры, но обычно лежит между одним часом и 16 часами.
Другие синтетические способы, описанные в литературе, могут быть использованы подобным образом для получения соединений формулы [III]. Например, соединения формулы [III] могут быть получены путем металлирования галогенированных пиразолов [IV] основаниями, такими как, например, н-бутиллитий, и реакции со сложными эфирами бороновой кислоты, такими как, например, триметилборат, и последующей реакции полученной пиразол-бороновой кислоты с пинаколом (см., например, J. Het. Chem. 2004, 41, 931-940 или ЕР-А 1382603 и WO 2007/16392).
Стадия (V4)
Возможность синтеза соединений формулы [XI] и [XII] показана на схеме 1.
1
3
2
Соединения формулы [XI] могут быть получены, например, путем сочетания галогенированных пиразолов [IV] с металлированными гетероциклами формулы [IX-а] (в которой Met означает сложный эфир борной кислоты или бороновую кислоту, как, например, В(OiPr), В(ОН)) в присутствии катализатора, основания, при необходимости лиганда и пригодного растворителя для пригодных температур по известным из литературы методикам (Top. Curr. Chem. 2002, 219, 11; Organomet. Chem. 1999, 28, 147 и цитированная там литература, 2005, 7, 21, 4753-4756) (схема 1).
По аналогии, этим способом можно осуществлять синтез пиразолов [II] из соединений типа [IV], описанный на схеме 1.
1
3
Соединения формулы [XI] также можно получить, например, путем сочетания галогенпиразолов [IV] с металлированными гетероциклами формулы [IX-а] (в которой Met означает оловосодержащее соединение, такое как, например, Sn(n-Bu)) в присутствии катализатора, при необходимости неорганической или органической галогенидной соли, при необходимости лиганда и пригодного растворителя для пригодных температур по известным из литературы методикам (см. Synthesis 1992, 803-815).
1
2
2
Соединения формулы [IX-a1] (в которой X означает С-Н) являются доступными для приобретения или могут быть получены по раскрытым в литературе методикам. Один из способов получения пригодных галогенгетероциклов [IX-a1] представляет собой реакцию галогенгетероциклов формулы [XXVIII] с биспинаколатодибором в присутствии катализатора (такого как, например, Pd(OAc) или PdCl(dppf)), при необходимости лиганда (такого как, например, хлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазолия), основания (такого как, например, ацетат калия или ацетат натрия) и растворителя (такого как, например, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид) с помощью способов, описанных в литературе (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5, 1277-1281 и WO 2011/042389) (схема 4).
Схема 4
1
3
3
Альтернативно, соединения формулы [IX-a1] (в которой X означает С-Н) также можно получить с помощью других известных из литературы способов. Один из способов получения пригодных гетероциклов [IX-a1] представляет собой металлирование галогенпиридина [XXVIII] основанием (таким как, например, н-бутиллитий) в растворителе (таком как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) и последующую реакцию со сложным эфиром бороновой кислоты (таким как, например, B(i-PrO) или В(ОМе)) и пинаколом с помощью известных из литературы методов (Synthesis 2004, 4, 469-483 и описанная там литература) (схема 5).
Схема 5
2
По аналогии, соединения типа [IX-b] можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в литературе (WO 2011/042389) по реакции соответствующего галогенгетероциклического предшественника (замена Met на Cl, Br, I в [IX-b]) с биспинаколатодибором в присутствии катализатора.
1
Соединения формулы [IX-а2] (в которой X означает N) являются доступными для приобретения или могут быть получены по раскрытым в литературе методикам. Один из способов получения пригодных галогенгетероциклов [IX-а2] представляет собой реакцию галогенгетероциклов формулы [XXIX] с соединениями гексаалкилдиолова (такими как, например, 1,1,1,2,2,2-гексабутилдиолово) в присутствии катализатора (такого как, например, ацетат бис(трифенилфосфин)палладия(II)), при необходимости источника фторид-ионов (такого как, например, фторид тетрабутиламмония) и растворителя (такого как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир) с помощью способов, описанных в литературе (WO 2003/095455 или WO 2007/104538) (схема 6).
Схема 6
1
3
Альтернативно, соединения формулы [IX-а2] (в которой X означает N) также можно получить с помощью других известных из литературы способов. Один из способов получения пригодных галогенгетероциклов [IX-а2] представляет собой металлирование галогенпиридина [XXIX] с использованием реагента металлирования (соединения алкиллития, такого как, например, н-бутиллитий или реактива Гриньяра, такого как, например, хлорид изопропилмагния) в растворителе (таком как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) и последующую реакцию с соединением галогенида триалкилолова (такого как, например, BuSnCl) с помощью известных из литературы методов (WO 2008/008747 или Tetrahedron 1994, 275-284 и описанная там литература) (схема 7).
Схема 7
16
2
Соединения формулы [XXVIII] и [XXIX] являются доступными для приобретения или могут быть получены, например, путем ацилирования соответствующего амина (в случае R = -NH) с помощью известных из литературы методов (например, J. Org. Chem. 2004, 69, 543-548). Другой способ получения соединений типа [XXVIII] и [XXIX] заключается в галогенировании соответствующих гидроксигетероциклов аналогично способам галогенирования, указанных для синтеза соединений [Х-a1] и [Х-b2].
3
2
В случае сочетания галогенпиразолов [IV] с металлированными гетероциклами формулы [IX-а] (в которой Met означает сложный эфир борной кислоты или бороновую кислоту, как, например, В(OiPr) или В(ОН)), выбор растворителя, основания, температуры, катализаторов и дополнительных лигандов при необходимости можно варьировать в зависимости от используемого субстрата - сложного эфира борной кислоты и включает в себя возможные варианты, описанные для стадии (V5) для С-С сочетания соединения формулы [III] с субстратами формулы [Х-а].
1
3
В случае сочетания галогенпиразолов [IV] с металлированными гетероциклами формулы [IX-а] (в которой Met означает несущую алкилолово группу, такую как, например, Sn(Bu)), выбор катализатора, при необходимости неорганической или органической галогенидной соли, при необходимости лиганда и пригодного растворителя для пригодных температур можно варьировать в зависимости от используемого субстрата - алкилолова.
В качестве растворителя для реакции соединений формулы [IX-а] можно использовать все обычные растворители, инертные в условиях реакции, такие как, например, циклические и ациклические простые эфиры (диэтиловый эфир, диметоксиметан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), амиды (например, диметилформамид, диметил-ацетамид, N-метилпирролидон) и сульфоксиды (например, диметилсульфоксид) или реакцию осуществляют в смесях двух или нескольких этих растворителей. Предпочтительным растворителем является диметилформамид.
Галогенидные соли для реакции соединений формулы [IX-а], которые предпочтительно используют в способе в соответствии с изобретением, представляют собой, например, галогениды меди (например, CuBr или CuI), галогениды цезия (CsF) и галогениды тетраалкиламмония (TBAF).
Галогенидные соли предпочтительно используют в способе в соответствии с изобретением в количестве от 1 до 400 мол. %, в перерасчете на оловоорганическое соединение. Тем не менее, в количестве от 1 до 400 мол. % также можно применять смеси галогенидных солей. Добавление смеси йодида меди и фторида цезия в количестве от 1 до 200 мол. % является особенно предпочтительным.
В качестве катализаторов для реакции соединений формулы [IX-а] с галогенированными пиразолами формулы [IV] можно использовать те же катализаторы, что и описанные ниже для получения соединений формулы [I], по реакции соединений формулы [III] и [Х-а], описанной для стадии V5.
1
Количество катализатора, в перерасчете на гетероароматические соединения [IX-а], несущие уходящую группу Met, предпочтительно составляет от 0.001 до 0.5 мол. % и особенно предпочтительно от 0.01 до 0.2 мол. %.
Катализатор может включать фосфорсодержащие или мышьяксодержащие лиганды или фосфорсодержащие или мышьяксодержащие лиганды могут быть добавлены к реакционной смеси отдельно. В качестве фосфорсодержащих лигандов предпочтительно пригодны три-н-алкилфосфаны, триарилфосфаны, диалкиларилфосфаны, алкилдиарилфосфаны и/или гетероарилфосфаны, такие как трипиридилфосфан и трифурилфосфан, где три заместителя на фосфоре могут быть одинаковыми или разными, могут быть хиральными или ахиральными и где один или несколько заместителей могут связывать фосфорные группы нескольких фосфанов, где одна часть этой связи также может являться атомом металла. Особенно предпочтительными являются фосфаны, такие как трифенилфосфан, три-трет-бутилфосфан и трициклогексил-фосфан. В качестве мышьяксодержащих лигандов пригодны, например, три-н-алкиларсаны и триариларсаны, где три заместителя на мышьяке могут быть одинаковыми или разными.
1
Общая концентрация лигандов, в перерасчете на гетероароматические соединения [IX-а], несущие уходящую группу Met, предпочтительно составляет до 1 мол. %, особенно предпочтительно от 0.01 до 0.5 мол. %.
Преимущественно, для осуществления способа в соответствии с изобретением, эдукты, растворитель, основание, галогенидную соль, катализатор и, при необходимости, лиганд тщательно смешивают и подвергают реакции предпочтительно при температуре 0°C-200°C, особенно предпочтительно при 60-150°C. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и реакционной температуры, но обычно лежит в диапазоне между несколькими минутами и 48 часами. За исключением случаев проведения реакции в одном реакционном сосуде, реакцию также можно провести путем отмеривания различных реагентов контролируемым образом в ходе реакции, при этом возможны различные варианты отмеривания.
Способы в соответствии с изобретением выполняются в общем при нормальном давлении. Однако, также можно работать при повышенном или пониженном давлении. Реакцию, в общем, выполняют с использованием защитного газа, такого как, например, аргон или азот.
Молярное соотношение реагентов - галогенпиразола [IV] к оловоорганическому соединению [IX-a2] предпочтительно составляет от 0.9 до 2.
После завершения реакции, катализатор, превращающийся в твердое вещество, удаляют с помощью фильтрования, сырой продукт освобождают от растворителя или растворителей и затем очищают с помощью методов, известных специалистам в данной области техники и подходящих для конкретного продукта, например, с помощью перекристаллизации, дистилляции, сублимации, зонной плавки, кристаллизации из расплава или хроматографии.
Стадия (V5)
Одна из возможностей синтеза соединений формулы [XI] и синтеза соединений формулы [II] показана на схеме 1.
2
Соединения формулы [XI] могут быть получены, например, путем сочетания пиразолбороновых кислот [III] с гетероциклами формулы [Х-а] (в которой Z представляет собой уходящую группу, такую как, например, Cl или Br) в присутствии катализатора, основания и пригодного растворителя при пригодных температурах по известным из литературы методикам (Top. Curr. Chem. 2002, 219, 11; Organomet. Chem. 1999, 28, 147 и цитированная там литература).
Подобным образом, соединения формулы [II] могут быть получены путем сочетания пиразолбороновых кислот [III] с гетероциклами формулы [Х-b].
1
3
3
2
Соединения формулы [Х-а] (в которой X означает С-Н) являются доступными для приобретения или могут быть получены по раскрытым в литературе методикам (схема 8). Один из способов получения пригодных галогенгетероциклов [Х-a1] представляет собой реакцию пиридин N-оксидов с галогенирующими агентами (например, PCl, POCl, SOCl или метансульфонилхлоридом) (см. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 7, 1934-1937).
Схема 8
2
2
2
2
2
2
Пиридин N-оксиды [XXX] известны или могут быть получены путем окисления соответствующих пиридинов (например, с помощью НО, смеси НО + метилтриоксорений, м-хлорпероксибензойной кислоты, диметил-диоксирана или смеси НО + марганец тетракис(2,6-дихлорфенил)порфирин) с помощью методик, описанных в литературе (ARKIVOC 2001 (i) 242-268 и ссылки, содержащиеся в нем).
3
3
Дальнейший способ получения пригодных галогенгетероциклов [Х-а1] представляет собой реакцию 4-гидроксипиридиновых соединений [XXXI] с галогенирующими агентами (например, PCl, POCl) по известным из литературы методикам (Pol. J. Chem. 1981, 55, 4, 925-929) (схема 9).
Схема 9
Гидроксипиридины [XXXI] известны.
1
Альтернативно, соединения формулы [Х-а] (в которой X означает С-Н) являются доступными для приобретения или могут быть получены известными из литературы методами (схема 10). Один из способов получения пригодных галогенгетероциклов [Х-а-2] представляет собой реакцию аминогетероциклов формулы [XXXII] с хлорангидридами кислот в присутствии основания и растворителя (Synth. Commun. 1997, 27, 5, 861-870).
Схема 10
1
Аминогетероциклы [XXXII] (в которой X означает С-Н) известны или могут быть получены путем удаления N-BOC защитной группы из соединений формулы [Х-b-1] с помощью методик, описанных в литературе (Aust. J. Chem. 1982, 35, 10, 2025-2034 и ссылки, содержащиеся в нем).
1
3
Аминогетероциклы [XXXII] (в которой X означает N) известны или могут быть получены путем галогенирования гидрокси соединений (Z=-ОН) с помощью методик, описанных в литературе (например, в соответствии с J. Med. Chem. 2006, 49, 14, 4409-4424).
1
Соединения формулы [Х-b] (в которой X означает С-Н) являются доступными для приобретения или могут быть получены известными из литературы методами (схема 11). Один из способов получения пригодных N-Вос-галогенгетероциклов [Х-b-1] представляет собой реакцию пригодных кислот (например, 4-бромпиколиновой кислоты) [XXXIII] с дифенилфосфорилазидом и трет-бутанолом (Aust. J. Chem. 1982, 35, 2025-2034, J. Med. Chem. 1992, 35, 15, 2761-2768 или US 5,112,837 A).
Схема 11
Карбоновые кислоты [XXXIII] известны или могут быть получены из доступных для приобретения предшественников с помощью методик, описанных в литературе (см., например, ЕР-А 1650194), например, из доступной для приобретения пиридин-2-карбоновой кислоты по реакции с тионилхлоридом в диметилформамиде. Альтернативно, соединения общей формулы [XXXIII] также можно получить путем окисления доступных для приобретения 4-галоген-2-метилпиридиновых производных по известным из литературы методикам (Aust. J. Chem. 1982, 35, 2025-2034).
1
Соединения формулы [X-b] (в которой X означает N) являются доступными для приобретения или могут быть получены известными из литературы методами (схема 12). Один из способов получения пригодных N-Вос-галогенгетероциклов [Х-b-2] представляет собой хлорирование гидрокси соединений (например, (4-гидроксипиримидин-2-ил)карбамата) оксихлоридом фосфора (Chem. Pharm. Bull. 2003, 51, 8, 975-977).
Схема 12
Гидрокси соединения [XXXIV] известны или могут быть получены из доступных для приобретения предшественников с помощью методик, описанных в литературе (Chem. Pharm. Bull. 2003, 51, 8, 975-977).
В качестве растворителя для синтеза соединений формулы [XI] и [II] можно использовать все обычные растворители, инертные в условиях реакции, такие как, например, спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, этиленгликоль, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол), циклические и ациклические простые эфиры (диэтиловый эфир, диметоксиметан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), углеводороды (например, гексан, изогексан, гептан, циклогексан), кетоны (например, ацетон, этилметилкетон, изобутилметилкетон), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил) и амиды (например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон) и вода или реакцию можно осуществлять в смесях двух или нескольких этих растворителей. Предпочтительным растворителем является диоксан.
Основания, которые предпочтительно используют в способе в соответствии с изобретением, представляют собой гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты щелочных металлов, ацетаты щелочных и щелочноземельных металлов, алкоголяты щелочных и щелочноземельных металлов, и первичные, вторичные и третичные амины. Предпочтительными основаниями являются карбонаты щелочных металлов, такие как, например, карбонат цезия, карбонат натрия и карбонат калия.
В способе в соответствии с изобретением, основание предпочтительно используют в количестве от 100 до 1000 мол. %, в перерасчете на ароматическую бороновую кислоту. Предпочтительное количество составляет от 600 до 800 мол. %.
2
4
2
6
В качестве катализаторов можно использовать, например, металлический палладий, соединения палладия и/или соединения никеля. Катализаторы также могут быть нанесены на твердый носитель, такой как активированный уголь или оксид алюминия. Палладиевые катализаторы, в которых палладий присутствует в степени окисления (0) или (II), такие как тетракис(трифенилфосфин)-палладий, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия, дихлорид бис(дифенил-фосфино)ферроценпалладия, кетонаты палладия, ацетилацетонаты палладия (такие как, например, бисацетилацетонат палладия), галогениды нитрилпалладия (такие как, например, дихлорид бис-(бензонитрил)палладия, дихлорид бис(ацетонитрил)-палладия), галогениды палладия (PdCl, NaPdCl, NaPdCl), галогениды аллилпалладия, бискарбоксилаты палладия (такие как, например, ацетат палладия-II) и тетрахлорпалладиевая кислота являются предпочтительными. Особенно предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)-палладий, дихлорид бис(трифенилфосфин)-палладия и дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия. Соединение палладия также может быть образовано in situ, например, такое как ацетат палладия(П) из хлорида палладия(II) и ацетата натрия.
Количество катализатора, в перерасчете на гетероароматические соединения [Х-а] и [Х-b], несущие уходящую группу Z, предпочтительно составляет от 0.001 до 0.5 мол. % и особенно предпочтительно от 0.01 до 0.2 мол. %.
Катализатор может включать фосфорсодержащие лиганды или фосфорсодержащие лиганды могут быть добавлены к реакционной смеси отдельно. Предпочтительно в качестве фосфорсодержащих лигандов пригодными являются три-н-алкилфосфаны, триарилфосфаны, диалкиларилфосфаны, алкилдиарилфосфаны и/или гетероарилфосфаны, такие как трипиридилфосфан и трифурилфосфан, где три заместителя на фосфоре могут быть одинаковыми или разными и где один или несколько заместителей могут связывать фосфорные группы нескольких фосфанов, где одна часть этой связи также может являться атомом металла. Особенно предпочтительными являются фосфаны, такие как трифенилфосфан, три-трет-бутилфосфан и трициклогексилфосфан.
3
Общая концентрация фосфорсодержащих лигандов, в перерасчете на гетероароматические соединения [Х-а] и [Х-b], несущие уходящую группу Z, предпочтительно составляет до 1 мол. %, особенно предпочтительно от 0.01 до 0.5 мол. %.
Для осуществления способа в соответствии с изобретением, целесообразно эдукты, растворитель, основание, катализатор и, при необходимости, лиганд тщательно смешивать и подвергать реакции предпочтительно при температуре 0°C-200°C, особенно предпочтительно при 100-170°C. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и реакционной температуры, но обычно лежит в диапазоне между несколькими минутами и 48 часами. За исключением случаев проведения реакции в одном реакционном сосуде, реакцию также можно провести путем отмеривания различных реагентов контролируемым образом в ходе реакции, при этом возможны различные варианты отмеривания.
Молярное соотношение реагентов - гетероароматических [Х-а] и [Х-b] к борорганическому соединению [III] предпочтительно составляет от 0.9 до 1.5.
Способы в соответствии с изобретением обычно выполняют при нормальном давлении. Однако, также можно работать при повышенном или пониженном давлении. Реакцию обычно выполняют с применением защитного газа, такого как, например, аргон или азот. После завершения реакции, катализатор, превращающийся в твердое вещество, удаляют с помощью фильтрования, сырой продукт освобождают от растворителя или растворителей и затем очищают с помощью методов, известных специалистам в данной области техники и подходящих для конкретного продукта, например, с помощью перекристаллизации, дистилляции, сублимации, зонной плавки, кристаллизации из расплава или хроматографии.
Стадия (V6)
Одна из возможностей синтеза соединений формулы [I-а] показана на схеме 1.
la
2a
7
7
7
7
7
3
3
4
6
1
Соединение общей формулы [I-а], в которой R и R означает C(O)OR*, C(O)SR*, C(S)OR*, C(O)R* или C(S)R* (симметрично или несимметрично бисацилированные аминопиридины), можно синтезировать аналогично методикам, описанным в литературе (см., например, WO 2004/052880 и, например, T.W. Greene, P.G.М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, John Wiley & Sons, Inc.), по реакции сочетания соединения с соответствующей общей формулой [II] с субстратом общей формулы [VIII] (с Z, например = Cl, Br, F или -ОН), при необходимости в присутствии акцептора кислоты/основания, где определениях остатков R, R, R, W, Q и X в приведенных выше схемах соответствуют вышеизложенным определениям.
3
3
3
3
Галогенангидриды кислот [VIII] (Z=Cl) или соответствующие карбоновые кислоты [VIII] (Z=ОН) являются доступными для приобретения или их можно получить способами, описанными в литературе. К тому же, субстрат с общей формулой [VIII], с Z=Cl, можно получить из соответствующей кислоты (Z=ОН) путем хлорирования с использованием известных из литературы способов (R.С. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2-е издание, 1999, Wiley-VCH, страница 1929 и след. и цитированная там литература).
В качестве растворителя можно использовать все обычные растворители, инертные в условиях реакции, такие как, например, циклические и ациклические простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), галогенированные ароматические углеводороды (например, хлорбензол, дихлорбензол) и нитрилы (например, ацетонитрил), или реакцию можно осуществлять в смесях двух или нескольких этих растворителей. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран и дихлорметан.
Применяют по меньшей мере один эквивалент акцептора кислоты/основания (например, основания Хюнига, триэтиламина или доступных для приобретения полимерных акцепторов кислоты) относительно исходного вещества общей формулы [II]. Если исходное вещество представляет собой соль, необходимо по меньшей мере два эквивалента акцептора кислоты.
Реакцию обычно осуществляют при температурах 0°C-100°C и предпочтительно при 20°C-30°C, но она также может быть выполнена при температуре, устанавливающейся при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и реакционной температуры, но обычно лежит в диапазоне между несколькими минутами и 48 часами.
Для осуществления способа (V6) в соответствии с изобретением для получения соединений формулы [I-а] в общем применяют от 0.2 до 5 моль, предпочтительно от 0.5 до 1 моль, аминопроизводного формулы [II] на моль галогенангидрида карбоновой кислоты формулы [VIII]. Обработку осуществляют путем упаривания летучих компонентов в вакууме и обработки сырого вещества раствором аммиака в метаноле (7 молярным).
После завершения реакции, соединения [I-а] отделяют от реакционной смеси с помощью одной из обычных методик разделения. При необходимости, соединения очищают с помощью перекристаллизации, дистилляции или хроматографии.
3
Альтернативно, соединение формулы [I-а] также можно синтезировать из соответствующего соединения формулы [II] с субстратом формулы [VIII], в которой Z=-ОН, в присутствии реагента сочетания, аналогично методикам, описанным в литературе (например, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, и приведенные там ссылки).
Пригодными реагентами сочетания являются, например, реагенты сочетания пептидов (например, N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, смешанный с 4-диметиламинопиридином, N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, смешанный с 1-гидроксибензотриазолом, гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония, гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, и т.д.).
При необходимости, в реакции можно использовать основание, такое как, например, триэтиламин или основание Хюнига.
В качестве растворителя можно использовать все обычные растворители, инертные в условиях реакции, такие как, например, спирты (например, метанол, этанол, пропанол), циклические и ациклические простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), галогенированные ароматические углеводороды (например, хлорбензол, дихлорбензол), нитрилы (например, ацетонитрил) и амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид), или реакцию осуществляют в смесях двух или нескольких этих растворителей. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.
Реакцию обычно выполняют при температурах 0°C-100°C и предпочтительно при 0°C-30°C, но ее также можно выполнить при температуре, устанавливающейся при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и реакционной температуры, но обычно лежит в диапазоне между несколькими минутами и 48 часами.
После завершения реакции, соединения [I-а] отделяют от реакционной смеси с помощью одной из обычных методик разделения. При необходимости, соединения очищают с помощью перекристаллизации, дистилляции или хроматографии.
Подобным образом, эти методы синтеза также можно применять для превращения соединений формулы [XI-а] в соединения формулы [I-а], как показано на схеме 1.
Стадия (V7)
Одна из возможностей синтеза соединений формулы [XIII] показана на схеме 2.
2
2
2
Соединения общей формулы [XIII] (в которой Q означает –СН-, -СН-СН-) можно получить в соответствии с известными из литературы способами (US 5344992, WO 2005/121106) по реакции соединения общей формулы [XII] со сложным эфиром, таким как γ-бутиролактон, в присутствии основания (например, гидрида натрия, метилата натрия) и необязательно спирта (например, этанола). Типичные растворители включают простые эфиры (например, диэтиловый эфир, ТГФ), амиды (ДМФА или NMP) и ароматические углеводороды (например, толуол, бензол), или можно применять смеси соответствующих растворителей. Реакционная температура может варьироваться от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и реакционной температуры, но обычно находится в диапазоне между парой минут и 48 часами.
После окончания реакции, соединения [XIII] извлекают из реакционной смеси, используя одну из обычных методик разделения. При необходимости, соединения очищают с помощью перекристаллизации, дистилляции или хроматографии, или их можно, если это целесообразно, также использовать на следующей стадии без предшествующей очистки.
Соединения общей формулы [XII] являются доступными для приобретения или их можно синтезировать в соответствии с известными способами синтеза (Jerry March Advanced Organic Chemistry, 4-е издание, Wiley, 1991, страница 539 и след. и ссылки в нем).
Стадия (V8)
Одна из возможностей синтеза соединений формулы [XIV] показана на схеме 2.
Соединения общей формулы [XIV] можно получить в соответствии с известными из литературы способами (WO 2005/51945), по реакции 1,3-дикетона общей формулы [XIII] с гидразином или его гидратированной формой. Можно использовать инертный растворитель, такой как простые циклические или ациклические эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), спирты (например, метанол или этанол). Реакцию можно проводить в смесях двух или нескольких этих растворителей. При необходимости можно использовать основание, например, триэтиламин. Реакционная температура может варьироваться от 10°C до 50°C, но предпочтительной является комнатная температура. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и реакционной температуры, но обычно находится в диапазоне между парой минут и 48 часами. Реакцию осуществляют в микроволновом приборе (например, СЕМ Explorer) при повышенной температуре, что может сократить время реакции. После окончания реакции, соединения [XIV] извлекают из реакционной смеси, используя одну из обычных методик разделения. При необходимости, соединения очищают с помощью перекристаллизации, дистилляции или хроматографии.
Стадия (V9)
Одна из возможностей синтеза соединения формулы [VII] показана на схеме 2.
1
Соединения общей формулы [VII] (при этом Z означает уходящую группу, например, Cl, Br, OMs, OTos), можно получить путем превращения гидроксипиразола общей формулы [XIV] в соответствии с известными из литературы способами (R.С. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2-е издание, 1999, Wiley-VCH, страница 689 и след. и цитированная там литература). Одной из возможностей для такого превращения является реакция с метансульфонилхлоридом в присутствии основания (например, триэтиламина) и пригодного растворителя (например, дихлорметана).
Стадия (V10)
Одна из возможностей синтеза соединений формулы [XVI] показана на схеме 3.
Соединение формулы [XV] превращают в соединение формулы [XVI] путем обработки окислителем (например, пероксидом водорода, м-хлорпербензойной кислотой) в пригодном растворителе (например, дихлорметане, ацетоне, уксусной кислоте, тетрагидрофуране) в соответствии с известными из литературы способами (US 6423713). Реакцию осуществляют при температурах в диапазоне от 0°C до температуры, устанавливающейся при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником и в течение времени от 30 мин до приблизительно 48 часов.
Стадия (V11)
Одна из возможностей синтеза соединений формулы [XVII] показана на схеме 3.
17
2
N-оксидные соединения формулы [XVI] превращают в аминопиридины формулы [XVII] путем обработки пригодными электрофильными реагентами (такими как оксихлорид фосфора, тозильный ангидрид, гексафторфосфат бром-трис(1-пирролидинил)фосфония) в присутствии или с последующей обработкой пригодным нуклеофилом R-NH (например, трет-бутиламином, аллиламином, бензиламином) в соответствии с известными из литературы способами (Org. Lett. 2010, 12, 22, 5254-5257 или WO 2010/10154). Необязательно можно использовать пригодное основание (например, диизопропилэтиламин или триэтиламин).
3
2
17
Альтернативно, промежуточные соединения после активации (например, с помощью POCl), такие как [XXVIII], могут быть выделены и введены во взаимодействие с нуклеофильными аминами R-NH в отдельной реакции с получением соединений формулы [XVII], в соответствии с описанными, известными из литературы способами (ЕР 1402900 и US 2010/168185) (схема 13).
Схема 13
Стадия (V12)
N-оксид формулы [XVI] можно превратить в соединение формулы [XI-а] с использованием активирующего реагента (такого как оксалилхлорид) в присутствии карбоксамида [XVIII], как описано в литературе (Org. Lett. 2006, 8, 9, 1929-1932).
Стадия (V13)
17
3
3
Соединение формулы [XVII], в которой R представляет собой пригодную защитную группу, может быть превращено в соединение общей формулы [II] в соответствии со способами, описанными в литературе (WO 2010/10154 или US 2010/168185), например путем обработки кислотой (трифторуксусной кислотой, бромистоводородной кислотой, соляной кислотой). Альтернативно расщепление можно выполнить в восстановительных условиях (например, формиатом аммония, используя катализаторы, как описано в ЕР 1787991 или смесью этанол-вода, используя катализатор Уилкинсона Rh(PPh)Cl (как описано в US 2005/245530).
В области ветеринарии соединения в соответствии с изобретением пригодны, при благоприятной для теплокровных токсичности, для борьбы с паразитическими простейшими, которые встречаются при разведении животных и в животноводстве у домашнего скота, племенных животных, животных зоопарков, лабораторий, подопытных и домашних животных. Они активны против простейших на всех или определенных стадиях развития.
Сельскохозяйственными животными являются, например, млекопитающие, такие как, овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, и в частности крупный рогатый скот и свиньи; или домашняя птица, такая как индюки, утки, гуси, и в частности куры, и в соответствующих случаях, насекомые, такие как пчелы.
Домашними животными являются, например, млекопитающие, такие как хомяки, морские свинки, крысы, мыши или, в частности, собаки, кошки; или птицы клеточного содержания.
В соответствии с предпочтительным вариантом, соединения в соответствии с изобретением вводят птицам.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом, соединения в соответствии с изобретением вводят млекопитающим.
Путем борьбы с паразитическими простейшими намереваются ослабить или предотвратить болезнь, случаи гибели животных и сокращение производительности (в отношении мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и т.п.), так чтобы благодаря применению активных соединений в соответствии с изобретением стало возможным более экономичное и простое содержание животных.
Термин "борьба", используемый здесь в отношении области ветеринарии, означает, что активные соединения эффективны для снижения численности соответствующих паразитов у животного, зараженного такими паразитами, до безвредных уровней. Более конкретно, "борьба", в данном контексте, означает, что активное соединение является эффективным для уничтожения соответствующего паразита, подавляя его рост, или подавляя его размножение.
Введение активных соединений в соответствии с изобретением в области ветеринарии и содержания животных выполняют известным образом непосредственно, либо энтеральным, парентеральным, дермальным путем, либо назальным путем в виде пригодных препаратов. Энтеральное введение активных соединений выполняется, например, перорально в виде порошков, суппозиториев, таблеток, капсул, паст, напитков, гранул, препаратов для вливания, пилюлей, корма с добавлением медицинских препаратов или питьевой воды. Введение дермальным путем выполняется, например, в виде окунания, обрызгивания, купания, мытья, обливания и нанесения пятнами, и опыливания. Парентеральное введение выполняется, например, в виде инъекции (внутримышечной, подкожной, внутривенной, внутрибрюшинной) или с помощью имплантатов. Введение может быть осуществлено профилактически или терапевтически.
Следующие паразитические простейшие могут быть упомянуты в качестве примера и в качестве предпочтения - но без каких-либо ограничений:
Жгутиконосцы (флагеллаты), такие как, например, Trypanosomatidae, например, Trypanosoma b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, Т. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, такие как, например, Trichomonadidae, например, Giardia lamblia, G. canis.
Саркожгутиконосцы (корненожки), такие как Entamoebidae, например, Entamoeba histolytica, Hartmanellidae, например, Acanthamoeba виды, Harmanella виды.
Простейшие (Споровики), такие как Eimeridae, например, Eimeria acervulina, Е. adenoides, Е. alabahmensis, Е. anatis, Е. anserina, Е. arloingi, Е. ashata, Е. auburnensis, Е. bovis, Е. brunetti, Е. canis, Е. chinchillae, Е. clupearum, Е. columbae, Е. contorta, Е. crandalis, Е. debliecki, Е. dispersa, Е. ellipsoidales, Е. falciformis, Е. faurei, Е. flavescens, Е. gallopavonis, Е. hagani, Е. intestinalis, Е. iroquoina, Е. irresidua, Е. labbeana, Е. leucarti, Е. magna, Е. maxima, Е. media, Е. meleagridis, Е. meleagrimitis, Е. mitis, Е. necatrix, Е. ninakohlyakimovae, Е. ovis, Е. parva, Е. pavonis, Е. perforans, Е. phasani, Е. piriformis, Е. praecox, Е. residua, Е. scabra, Е. виды, Е. stiedai, Е. suis, Е. tenella, Е. truncata, Е. truttae, Е. zuernii, виды Globidium, Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. виды, I. suis, виды Cystisospora, виды Cryptosporidium, в частности, С. parvum; такие как Toxoplasmadidae, например, Toxoplasma gondii, Hammondia heydornii, Neospora caninum, Besnoitia besnoitii; такие как Sarcocystidae, например, Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. neurona, S. виды, S. suihominis, такие как Leucozoidae, например, Leucozytozoon simondi, такие как Plasmodiidae, например, Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. виды, такие как Piroplasmea, например, Babesia argentina, В. bovis, В. canis, В. виды, Theileria parva, виды Theileria, такие как Adeleina, например, Hepatozoon canis, H. виды
Дальнейший объект изобретения относится к немедицинскому применению гетероциклилпири(ми)динилпиразола в соответствии с изобретением или его смесей для борьбы с нежелательными микроорганизмами и для уменьшения содержания микотоксинов в растениях и растительных частях.
Дальнейший объект изобретения относится к средствам для борьбы с нежелательными микроорганизмами и для уменьшения содержания микотоксинов в растениях и растительных частях, содержащим по меньшей мере один гетероциклилпири(ми)динилпиразол в соответствии с настоящим изобретением.
К тому же, изобретение относится к способу борьбы с нежелательными микроорганизмами и для уменьшения содержания микотоксинов в растениях и растительных частях, отличающемуся тем, что гетероциклилпири(ми)динилпиразолы в соответствии с изобретением наносят на микроорганизмы и/или на их место распространения.
Вещества в соответствии с изобретением обладают сильной бактерицидной активностью и могут применяться для борьбы с нежелательными микроорганизмами, такими как грибы и бактерии, для защиты сельскохозяйственных культур и в области защиты материалов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции, предназначенной для защиты сельскохозяйственных культур, для борьбы с нежелательными микроорганизмами, в частности, нежелательными грибами, которая содержит активные соединения в соответствии с изобретением. Предпочтительны фунгицидные композиции, которые содержат пригодные с точки зрения сельского хозяйства вспомогательные средства, растворители, носители, поверхностно-активные вещества или наполнители.
Кроме того, изобретение относится к способу борьбы с нежелательными микроорганизмами, отличающемуся тем, что активные соединения в соответствии с изобретением наносят на фитопатогенные грибы и/или их место распространения.
В соответствии с изобретением, носитель представляет собой природное или синтетическое органическое или неорганическое вещество, с которым активные соединения смешивают или связывают для лучшей применимости, в частности, для нанесения на растения или растительные части или семена. Носитель, который может быть твердым или жидким, обычно является инертным и должен быть пригодным для применения в сельском хозяйстве.
Пригодными твердыми или жидкими носителями являются: например, соли аммония и измельченные природные минералы, такие как каолины, глины, тальк, мел, кварц, аттапульгит, монтмориллонит или диатомовая земля, и измельченные синтетические минералы, такие как тонкоизмельченный кремнезем, глинозем и природные или синтетические силикаты, смолы, воски, твердые удобрения, вода, спирты, особенно бутанол, органические растворители, минеральные и растительные масла и производные таковых. Также можно применять смеси таких носителей. Пригодными твердыми носителям для гранул являются: например, размельченные и фракционированные природные горные породы, такие как кальцит, мрамор, пемза, сепиолит, доломит, и синтетические гранулы из неорганической и органической муки, а также гранулы из органических веществ, таких как опилки, скорлупа кокосовых орехов, кукурузные початки и стебли табака.
Пригодными сжиженными газообразными наполнителями или носителями являются жидкости, которые являются газообразными при температуре окружающей среды и при атмосферном давлении, например, аэрозольные пропелленты, такие как галогенированные углеводороды, а также бутан, пропан, азот и диоксид углерода.
В составах можно использовать вещества для повышения клейкости, такие как карбоксиметилцеллюлоза и природные и синтетические полимеры в виде порошков, гранул или латексов, такие как гуммиарабик, поливиниловый спирт и поливинилацетат, или еще природные фосфолипиды, такие как кефалины и лецитины, и синтетические фосфолипиды. Другими возможными добавками являются минеральные и растительные масла.
В случае, если применяемым наполнителем является вода, в качестве вспомогательных растворителей также можно использовать, например, органические растворители. Главным образом, пригодными жидкими растворителями являются: ароматические соединения, такие как ксилол, толуол или алкилнафталины, хлорированные ароматические соединения и хлорированные алифатические углеводороды, такие как хлорбензолы, хлорэтилены или дихлорметан, алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины, например, фракции сырой нефти, минеральные и растительные масла, спирты, такие как бутанол или гликоль и их простые эфиры и сложные эфиры, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон, сильно полярные растворители, такие как диметилформамид и диметилсульфоксид, а также вода.
Композиции в соответствии с изобретением могут содержать дополнительные, дальнейшие компоненты, такие как, например, поверхностно-активные вещества. Пригодными поверхностно-активными веществами являются эмульгаторы и/или пенообразователи, диспергаторы или смачивающие вещества, имеющие ионные или неионогенные свойства, или смеси таких поверхностно-активных веществ. Примерами таковых являются соли полиакриловой кислоты, соли лигносульфоновой кислоты, соли фенолсульфоновой кислоты или нафталинсульфоновой кислоты, поликонденсаты этиленоксида со спиртами жирного ряда или с кислотами жирного ряда или с аминами жирного ряда, замещенными фенолами (предпочтительно алкилфенолами или арилфенолами), соли сложных эфиров сульфоянтарной кислоты, производные таурина (предпочтительно алкилтаураты), сложные эфиры фосфорной кислоты с полиэтоксилированными спиртами или фенолами, сложные эфиры жирного ряда полиолов, и производные соединений, содержащие сульфатные, сульфонатные и фосфатные группы, например, алкиларилполигликолевые простые эфиры, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, арилсульфонаты, белковые гидролизаты, лигнинсульфитные отработанные щелока и метилцеллюлоза. Присутствие поверхностно-активного вещества требуется, если одно из активных соединений и/или один из инертных носителей нерастворимо/нерастворим в воде и когда нанесение осуществляют в виде водного состава. Доля поверхностно-активных веществ находится в диапазоне между 5 и 40 процентами по массе композиции в соответствии с изобретением.
Вполне возможно использовать красители, такие как неорганические пигменты, например, оксид железа, оксид титана и берлинская лазурь, и органические красители, такие как ализариновые красители, азокрасители и металлфталоцианиновые красители, и микроэлементы, такие как соли железа, марганца, бора, меди, кобальта, молибдена и цинка.
Если это целесообразно, также могут присутствовать другие дополнительные компоненты, например, защитные коллоиды, связующие вещества, адгезивы, загустители, тиксотропные вещества, пенетранты, стабилизаторы, секвестранты, комплексообразователи. В общем, активные соединения можно комбинировать с любой твердой или жидкой добавкой, обычно используемой для приготовление составов.
Композиции и составы в соответствии с изобретением обычно содержат от 0.05 до 99% по массе, от 0.01 до 98% по массе, предпочтительно от 0.1 до 95% по массе, особенно предпочтительно от 0.5 до 90% активного соединения, чрезвычайно предпочтительно от 10 до 70% по массе.
Активные соединения или композиции в соответствии с изобретением, можно использовать как таковые или, в зависимости от их соответствующих физических и/или химических свойств, в виде их составов или форм применения, приготовленных из них, таких как аэрозоли, капсулированные суспензии, концентраты для холодного мелкокапельного опрыскивания, концентраты для горячего мелкокапельного опрыскивания, капсулированные гранулы, мелкозернистые гранулы, текучие концентраты для обработки семян, готовые к применению растворы, распыляемые порошки, эмульгируемые концентраты, эмульсии «масло в воде», эмульсии «вода в масле», макрогранулы, микрогранулы, дисрпергируемые в масле порошки, смешиваемые с маслом текучие концентраты, смешиваемые с маслом жидкости, пены, пасты, семена с пестицидным покрытием, суспензионные концентраты, суспоэмульсионные концентраты, растворимые концентраты, суспензии, смачиваемые порошки, растворимые порошки, пылевидные препараты и гранулы, водорастворимые гранулы или таблетки, водорастворимые порошки для обработки семян, смачиваемые порошки, натуральные продукты и синтетические вещества, пропитанные активным соединением, а также микрокапсулированные продукты в полимерных веществах и в покровных веществах для семян, а также ULV составы для холодного и горячего мелкокапельного опрыскивания.
Упомянутые составы можно получить способом, известным per se, например, путем смешивания активных соединений с по меньшей мере одним обычным наполнителем, растворителем или разбавителем, эмульгатором, диспергатором, и/или связующим веществом или фиксатором, смачивающим веществом, гидрофобизатором, при необходимости десикантами и УФ стабилизаторами и, при необходимости, красителями и пигментами, пеногасителями, консервантами, вспомогательными загустителями, адгезивами, гибереллинами, а также дополнительными вспомогательными технологическими средствами.
Композиции в соответствии с изобретением включают не только составы, которые уже готовы для применения и могут наноситься с помощью пригодного аппарата на растение или семена, но также и коммерческие концентраты, которые должны быть разбавлены водой перед применением.
Активные соединения в соответствии с изобретением могут присутствовать как таковые или в своих (коммерческих) составах и в формах применения, полученных из таких составов в виде смеси с другими (известными) активными соединениями, такими как инсектициды, аттрактанты, стерилизаторы, бактерициды, акарициды, нематоциды, фунгициды, регуляторы роста, гербициды, удобрения, сафенеры и/или химические сигнальные вещества.
Обработку в соответствии с изобретением растений и растительных частей активными соединениями или композициями проводят непосредственно или путем воздействия на их окружение, место распространения или место хранения, используя обычные способы обработки, например, путем окунания, обрызгивания, мелкодисперсного обрызгивания, орошения, обработки парами, опыливания, мелкокапельного опрыскивания, разбрасывания, обработки пеной, окрашивания, распространения, полива (замачивания), капельного орошения и, в случае материала для размножения, в частности, в случае семян, кроме того, в виде порошка для сухой обработки семян, раствора для обработки семян, водорастворимого порошка для обработки взвесью, путем инкрустирования, путем нанесения одного или нескольких покрытий, и т.д. Кроме того, можно наносить активные соединения способом, включающим применение сверхнизких количеств, или впрыскивание препарата активного соединения или активного соединения самого в почву.
Кроме того, изобретение включает способ обработки семян.
Изобретение кроме того относится к семенам, которые были обработаны в соответствии с одним из способов, описанных в предыдущем абзаце. Семена в соответствии с изобретением применяют в способах защиты семян от нежелательных микроорганизмов. В этих способах используют семена, обработанные по меньшей мере одним активным соединением в соответствии с изобретением.
Активные соединения или композиции в соответствии с изобретением также пригодны для обработки семян. Большая часть повреждений сельскохозяйственных растений, вызываемых вредными организмами, вызывается инфицированием семян при хранении или после высевания как во время, так и после прорастания растения. Эта фаза является особенно критической, поскольку корни и побеги растущего растения являются чрезвычайно чувствительными, и даже небольшое повреждение может приводить к смерти растения. Соответственно, существует чрезвычайный интерес в защите семян и прорастающего растения с использованием подходящих композиций.
Борьба с фитопатогенными грибами путем обработки семян растений известна длительное время и является предметом непрерывных улучшений. Тем не менее, обработка семян влечет за собой ряд проблем, которые не всегда могут быть решены удовлетворительно. Таким образом, необходима разработка способов защиты семян и прорастающих растений, которые обходятся без, или по меньшей мере существенно уменьшают дополнительное применение средств для защиты сельскохозяйственных культур после высевания или после прорастания растений. Кроме того, является желательным оптимизировать используемое количество активного соединения таким образом, чтобы обеспечивать оптимальную защиту семян и прорастающего растения от нападения фитопатогенных грибов, но без поражения самого растения используемым активным соединением. В частности, способы обработки семян также должны принимать во внимание присущие фунгицидные свойства трансгенных растений для достижения оптимальной защиты семян и прорастающего растения с минимальным использованием средств для защиты сельскохозяйственных культур.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу защиты семян и прорастающих растений, от нападения фитопатогенных грибов, путем обработки семян композицией в соответствии с изобретением. Изобретение также относится к применение композиций в соответствии с изобретением для обработки семян для защиты семян и прорастающего растения от фитопатогенных грибов. Кроме того, изобретение относится к семенам, обработанным композиций в соответствии с изобретением для защиты от фитопатогенных грибов.
Борьбу с фитопатогенными грибами, которые поражают растения после прорастания, проводят главным образом путем обработки почвы и надземных частей растений средствами для защиты сельскохозяйственных культур. В связи с беспокойством относительно возможного влияния средств для защиты сельскохозяйственных культур на окружающую среду и здоровье человека и животных, предпринимаются попытки уменьшить применяемые количества активных соединений.
Одним их преимуществ настоящего изобретения является то, что специфические системные свойства активных соединений и композиций в соответствии с изобретением подразумевают, что обработка семян этими активными соединениями и композициями не только защищает сами семена, но также и растения, получающиеся после прорастания, от фитопатогенных грибов. Таким образом, можно обойтись без непосредственной обработки сельскохозяйственной культуры во время высевания или вскоре после него.
Также следует рассматривать предпочтительным то, что активные соединения или композиции в соответствии с изобретением, можно использовать, в частности, также для трансгенных семян, в этом случае растение, которое вырастает из такого семени способно экспрессировать белок, который действует против вредителей. Путем обработки таких семян активными соединениями или композициями в соответствии с изобретением, равно как при экспрессии, например, инсектицидного белка, можно контролировать определенных вредителей. Неожиданно, в данном случае может наблюдаться дальнейший синергетический эффект, который дополнительно повышает эффективность защиты от нападения вредителей.
Композиции в соответствии с изобретением пригодны для защиты семян любого сорта растений, которые используют в сельском хозяйстве, в теплице, в лесоводстве или в садоводстве и виноградарстве. В частности, это относится к семенам зерновых (таких как пшеница, ячмень, рожь, тритикале, сорго/просо и овес), а также таких растений, как маис, хлопчатник, соевые бобы, рис, картофель, подсолнечник, бобы, кофе, свекла (например, сахарная свекла и кормовая свекла), арахис, масличный рапс, мак, маслины, кокос, какао, сахарный тростник, табак, овощи (такие как помидоры, огурцы, луковые и салат-латук), дерн и декоративные растения (см. также в данной заявке ниже). Обработка семян зерновых (таких как пшеница, ячмень, рожь, тритикале и овес), маиса и риса является чрезвычайно важной.
Как также описано ниже, обработка трансгенных семян активными соединениями или композициями в соответствии с изобретением является чрезвычайно важной. Это относится к семенам растений, содержащим по меньшей мере один гетерологичный ген, который позволяет экспрессию полипептида или белка, имеющего инсектицидные свойства. Гетерологичный ген в трансгенных семенах может иметь происхождение, например, из микроорганизмов видов Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus или Gliocladium. Предпочтительно, этот гетерологичный ген имеет происхождение из видов Bacillus, а сам генный продукт эффективен против кукурузного мотылька и/или западного кукурузного жука. Особенно предпочтительно, гетерологичный ген, имеет происхождение из Bacillus thuringiensis.
В контексте настоящего изобретения, композицию в соответствии с изобретением наносят на семена либо отдельно, либо в пригодном составе. Предпочтительно, семена обрабатывают в состоянии, в котором они достаточно стабильны для того, чтобы избежать повреждения во время обработки. В общем, семена могут быть обработаны в любой момент времени между сбором урожая и высеванием. Обычно используют семена, которые отделены от растения и освобождены от косточек, оболочек, стеблей, кожуры, волосков или мякоти плодов. Таким образом, можно применять, например, семена, которые были собраны, очищены и высушены до содержания влаги менее чем 15% по массе. Альтернативно, также возможно применять семена, которые, после высушивания, были обработаны, например, водой и после этого снова высушены.
При обработке семян, следует особое внимание уделить количеству композиции в соответствии с изобретением, наносимому на семена, и/или количеству дополнительных добавок, выбранных таким образом, чтобы не оказывать вредного воздействия на прорастание семян, или чтобы получающееся растение не было повреждено. Это, в частности, должно быть учтено в случае активных соединений, которые могут проявлять фитотоксические эффекты при определенных нормах внесения.
Композиции в соответствии с изобретением, можно применять непосредственно, то есть они могут не содержать каких-либо других компонентов и являться неразведенными. В общем, предпочтительным является нанесение композиций на семена в виде пригодных составов. Пригодные составы и способы обработки семян известны специалисту в данной области техники и описываются, например, в следующих документах: US 4,272,417 А, US 4,245,432 A, US 4,808,430 A, US 5,876,739 A, US 2003/0176428 A1, WO 2002/080675 A1, WO 2002/028186 A2.
Активные соединения, которые можно использовать в соответствии с изобретением, можно превратить в обычные составы для протравливания семян, такие как растворы, эмульсии, суспензии, порошки, пены, взвеси или другие композиции для покрытия семян, а также ULV составы.
Эти составы приготовляют известным способом, путем смешивания активных соединений с обычными добавками, такими как, например, обычные наполнители, а также растворители или разбавители, красители, смачивающие вещества, диспергаторы, эмульгаторы, противовспениватели, консерванты, вспомогательные загустители, адгезивы, гибереллины, а также вода.
Красители, которые могут присутствовать в составах для протравливания семян, которые можно использовать в соответствии с изобретением, представляют собой все красители, которые обычны для таких целей. В этом контексте, можно использовать не только пигменты, которые плохо растворимы в воде, но также и красители, которые растворимы в воде. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются красители, известные под названиями Rhodamin В, C.I. Pigment Red 112 и C.I. Solvent Red 1.
Пригодными смачивающими веществами, которые могут присутствовать в составах для протравливания семян, которые можно использовать в соответствии с изобретением, являются все вещества, которые способствуют смачиванию и которые традиционно используют для приготовления составов агрохимически активных соединений. Предпочтение отдают применению алкилнафталинсульфонатов, таких как диизопропил- или диизобутилнафталинсульфонаты.
Пригодными диспергаторами и/или эмульгаторами, которые могут присутствовать в составах для протравливания семян, которые можно использовать в соответствии с изобретением, являются все неионные, анионные и катионные диспергаторы, обычно применяемые для приготовления составов агрохимически активных соединений. Предпочтение отдают применению неионных или анионных диспергаторов или смесей неионных или анионных диспергаторов. Пригодными неионными диспергаторами, которые могут быть упомянуты, являются, в частности, блокполимеры этиленоксид/пропиленоксид, алкилфенол-полигликолевые простые эфиры и тристририлфенол-полигликолевый простой эфир, и их фосфатированные или сульфатированные производные. Пригодными анионными диспергаторами являются, в частности, лигносульфонаты, соли полиакриловой кислоты и конденсаты арилсульфонат/формальдегид.
Противовспенивателями, которые могут присутствовать в составах для протравливания семян, которые можно использовать в соответствии с изобретением, являются все вещества, ингибирующие образование пены, обычно применяемые для приготовления составов агрохимически активных соединений. Предпочтительно можно применять силиконовые противовспениватели и стеарат магния.
Консерванты, которые могут присутствовать в составах для протравливания семян, которые можно использовать в соответствии с изобретением, являются все вещества, которые могут применяться для таких целей в агрохимических композициях. В качестве примера могут быть упомянуты дихлорфен и полуформаль бензилового спирта.
Вспомогательными загустителями, которые могут присутствовать в составах для протравливания семян, которые можно использовать в соответствии с изобретением, являются все вещества, которые могут применяться для таких целей в агрохимических композициях. Предпочтительными являются производные целлюлозы, производные акриловой кислоты, ксантан, модифицированные глины и тонкоизмельченный кремнезем.
Адгезивами, которые могут присутствовать в составах для протравливания семян, которые можно использовать в соответствии с изобретением, являются все обычные связующие вещества, которые могут применяться в продуктах для протравливания семян. В качестве предпочтительных могут быть упомянуты поливинилпирролидон, поливинилацетат, поливиниловый спирт и тилоза.
Гиббереллины, которые могут присутствовать в составах для протравливания семян, которые можно использовать в соответствии с изобретением, предпочтительно являются гиббереллинами А1, A3 (= гиббереллиновая кислота), А4 и А7; особенно предпочтительным является применение гиббереллиновой кислоты. Гиббереллины известны (ср. R. Wegler "Chemie der Pflanzenschutz- und Schadlingsbekampfungsmittel" [Химия средств для защиты сельскохозяйственных культур и пестицидов], том 2, Springer Verlag, 1970, с. 401-412).
Составы для протравливания семян, которые можно использовать в соответствии с изобретением, могут применяться для обработки широкого спектра семян, включая семена трансгенных растений, либо непосредственно, либо после предварительного разбавления водой. В этом контексте, дополнительные синергетические эффекты могут происходить в кооперации с веществами, образуемыми путем экспрессии.
Все смесители, которые можно обычно применять для операции протравливания семян, пригодны для обработки семян составами для протравливания семян, которые можно использовать в соответствии с изобретением, или препаратами, приготовленными из них путем добавления воды. В особенности, во время операции протравливания семян следуют методике, которая заключается в помещении семян в смеситель, добавления определенного желательного количества составов для протравливания семян, либо как таковых, либо после предварительного разбавления водой, и смешивания всего до тех пор, пока состав однородно не распределиться на семенах. Если это целесообразно, то после этого осуществляют операцию высушивания.
Активные соединения или композиции в соответствии с изобретением имеют сильную микробицидную активность и могут применяться для борьбы с нежелательными микроорганизмами, такими как грибы и бактерии, для защиты сельскохозяйственных культур и в области защиты материалов.
Фунгициды могут применяться для защиты сельскохозяйственных культур для борьбы с Plasmodiophoromycetes, Oomycetes, Chytridiomycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes и Deuteromycetes.
Бактерициды могут применяться для защиты сельскохозяйственных культур для борьбы с Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae и Streptomycetaceae.
Фунгицидные композиции в соответствии с изобретением, можно использовать для лечебной или защитной борьбы с фитопатогенными грибами. Соответственно, изобретение также относится к лечебным и защитным способам борьбы с фитопатогенными грибами путем применения активных соединений или композиций в соответствии с изобретением, которые наносят на семена, растение или растительные части, плоды или почву, в которой растут растения.
Композиции в соответствии с изобретением для борьбы с фитопатогенными грибами для защиты сельскохозяйственных культур включают эффективное, но не фитотоксичное количество активных соединений в соответствии с изобретением. "Эффективное, но не фитотоксичное количество" означает количество композиции в соответствии с изобретением, которого достаточно для борьбы с грибковым заболеванием растения удовлетворительным образом или полного искоренения грибкового заболевания, и которое, в то же время, не вызывает каких-либо значительных симптомов фитотоксичности. В общем, эта норма внесения может варьироваться в пределах относительно широкого диапазона. Это зависит от многих факторов, например, от гриба, с которым будут бороться, растения, климатических условий и компонентов композиций в соответствии с изобретением.
Тот факт, что активные соединения хорошо переносятся растениями при концентрациях, необходимых для борьбы с заболеваниями растений, предоставляет возможность обработки надземных частей растений, репродуктивного запаса и семян, и почвы.
Все растения и растительные части можно обрабатывать в соответствии с изобретением. Под растениями в настоящей заявке подразумеваются все растения и популяции растений, такие как желательные и нежелательные дикие растения или сельскохозяйственные растения (включая встречающиеся в природе сельскохозяйственные растения). Сельскохозяйственные растения могут представлять собой растения, которые можно получить с помощью обычного разведения и методов оптимизации или с помощью биотехнологических и генно-инженерных методов или комбинаций этих методов, включая трансгенные растения и включая сорта растений, которые могут или не могут быть защищены правами собственности на сорта растений. Под растительными частями подразумевают все части и органы растений выше и ниже земли, такие как побеги, листья, цветки и корни, в качестве примеров которых могут быть упомянуты листья, хвоя, цветоножки, стебли, цветки, плодовые тела, плоды и семена, корни, клубни и ризомы. Части растений также включают собранные растения и вегетативный и генеративный материал для размножения, например, сеянцы, клубни, ризомы, отводки и семена.
Активные соединения в соответствии с изобретением пригодны для защиты растений и органов растений, для повышения собранных урожаев и для улучшения качества собранного урожая, при хорошей совместимости с растениями, благоприятной токсичности к теплокровным видам и без нанесения ущерба окружающей среде. Они предпочтительно могут использоваться в качестве средств для защиты сельскохозяйственных культур. Они активны по отношению к нормально чувствительным и устойчивым видам, а также на всех или определенных стадиях развития.
Следующие растения могут быть упомянуты в качестве растений, которые можно обрабатывать в соответствии с изобретением: хлопчатник, лен, виноградная лоза, фрукты, овощи, такие как виды Rosaceae (например, семечковые плоды, такие как яблоки и груши, а также косточковые плоды, такие как абрикосы, вишни, миндаль и персик, и ягоды, такие как земляника), виды Ribesioidae, виды Juglandaceae, виды Betulaceae, виды Anacardiaceae, виды Fagaceae, виды Могасеае, виды Oleaceae, виды Actinidaceae, виды Lauraceae, виды Мшасеае (например, банановые деревья и банановые плантации), виды Rubiaceae (например, кофе), виды Theaceae, виды Sterculiceae, виды Rutaceae (например, лимоны, апельсины и грейпфрут); виды Solanaceae (например, томаты), виды Liliaceae, виды Asteraceae (например, салат-латук), виды Umbelliferae, виды Cruciferae, виды Chenopodiaceae, виды Cucurbitaceae (например, огурцы), виды Alliaceae (например, лук-порей, репчатый лук), виды Papilionaceae (например, горох); основные сельскохозяйственные растения, такие как виды Gramineae (например, маис, дерн, зерновые, такие как пшеница, рожь, рис, ячмень, овес, просо и тритикале), виды Роасеае (например, сахарный тростник), виды Asteraceae (например, подсолнечник), виды Brassicaceae (например, белокочанная капуста, краснокочанная капуста, брокколи, цветная капуста, капуста брюссельская, китайская капуста, кольраби, редис, а также масличный рапс, горчица, хрен и кресс-салат), виды Fabacae (например, бобы, арахис), виды Papilionaceae (например, соевые бобы), виды Solanaceae (например, картофель), виды Chenopodiaceae (например, сахарная свекла, кормовая свекла, листовая свекла, свекла); полезные растения и декоративные растения в садах и лесах; и в каждом случае генетически модифицированные типы этих растений.
Как уже было упомянуто выше, представляется возможным обрабатывать все растения и их части в соответствии с изобретением. В предпочтительном варианте осуществления, обрабатывают дикие виды растений и культивары растений, или таковые, которые получены с помощью обычных биологических методов селекции, таких как скрещивание или сшивание протопластов, а также их части. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления, обрабатывают трансгенные растения и культивары растений, полученные методом генетической инженерии, при необходимости в комбинации с обычными методами (генетически модифицированные организмы), и их части. Термин "части" или "части растений" или "растительные части" был разъяснен выше. Особенно предпочтительно, в соответствии с изобретением обрабатывают растения растительных культиваров, которые являются в каждом случае доступными для приобретения или используются. Под культиварами растений понимают растения, которые имеют новые свойства ("характерные признаки") и которые были получены с помощью обычной селекции, путем мутагенеза или с помощью технологий рекомбинантных ДНК. Они могут представлять собой культивары, сорта, био- или генотипы.
Способ обработки в соответствии с изобретением, можно использовать для обработки генетически модифицированных организмов (ГМО), например, растений или семян. Генетически модифицированные растения (или трансгенные растения) представляют собой растения, в которых гетерологичный ген был стабильно интегрирован в геном. Выражение "гетерологичный ген" главным образом означает ген, который обеспечивается или собирается за пределами растения и при введении в ядерный, хлоропластный или митохондриальный геном придает трансформированному растению новые или улучшенные агрономические или другие свойства путем экспрессии белка или полипептида, представляющего интерес, или путем понижающей регуляции или сайленсинга другого(их) гена(ов), который(е) присутствует(ют) в растении (используя, например, антисмысловую технологию, косупрессивную технологию или технологию РКНи [РНК интерференции]). Гетерологичный ген, который локализован в геноме, также называют трансгеном. Трансген, который определяется путем его конкретной локализации в геноме растения называется трансформационным или трансгенным событием.
В зависимости от видов растений или сортов растений, их локализации и условий роста (почва, климат, вегетационный период, питание), обработка в соответствии с изобретением может также приводить к супераддитивным ("синергетическим") эффектам. Возможны, таким образом, например, следующие эффекты, которые превышают эффекты, которые в действительности следовало ожидать: уменьшенные нормы внесения и/или расширенный спектр активности и/или повышенная активность активных соединений и композиций, которые можно использовать в соответствии с изобретением, лучший рост растений, увеличенная толерантность к высоким или низким температурам, увеличенная толерантность к засухе или к содержанию воды или соли в почве, усиленное цветение, более ранний сбор урожая, более быстрое созревание, более высокий сбор урожая, более крупные плоды, большая высота растений, более зеленый цвет листьев, более раннее цветение, лучшее качество и/или большая пищевая ценность собранных продуктов, более высокая концентрация сахара в плодах, лучшая стабильность при хранении и/или способность к переработке собранных продуктов.
При определенных нормах внесения, активные соединения в соответствии с изобретением также могут обладать укрепляющим эффектом на растения. Соответственно, они пригодны для мобилизации защитной системы растения против нападения нежелательных фитопатогенных грибов и/или микроорганизмов и/или вирусов. Это может являться, если это целесообразно одной из причин усиления активности комбинаций в соответствии с изобретением, например, против грибов. Под веществами, укрепляющими растения (индуцирующими устойчивость) в контексте настоящего изобретения подразумевают также те вещества или комбинации веществ, которые способны стимулировать защитную систему растений таким образом, что, при последующей инокуляции нежелательным фитопатогенным грибом, обработанные растения проявляют достаточную степень устойчивости к этим нежелательным фитопатогенным грибам. Таким образом, вещества в соответствии с изобретением могут применяться для защиты растений от нападения вышеуказанных патогенов в течение определенного периода времени после обработки. Период, в течение которого достигается защита, обычно продолжается от 1 до 10 дней, предпочтительно от 1 до 7 дней, после обработки растений активными соединениями.
Растения и сорта растений, которые предпочтительно обрабатывают в соответствии с изобретением включают все растения, которые имеют генетический материал, который придает особые преимущества, полезные характерные признаки этим растениям (полученный или путем селекции и/или биотехнологическими способами).
Растения и сорта растений, которые также предпочтительно обрабатывают в соответствии с изобретением, устойчивы к одному или нескольким биотическим стрессовым факторам, то есть указанные растения имеют лучшую защиту против животных и микробных вредителей, таких как нематоды, насекомые, клещи, фитопатогенные грибы, бактерии, вирусы и/или вироиды.
Растения и сорта растений, которые также могут быть обработаны в соответствии с изобретением, представляют собой те растения, которые устойчивы к одному или нескольким абиотическим стрессовым факторам. Абиотические стрессовые условия могут включать, например, засуху, воздействие холодной температуры, воздействие тепла, осмотический стресс, подтопление, повышенную засоленность почвы, повышенное воздействие минералов, воздействие озона, воздействие сильного света, ограниченную доступность азотных питательных веществ, ограниченную доступность фосфорных питательных веществ или избегание тени.
Растения и сорта растений, которые также могут быть обработаны в соответствии с изобретением, представляют собой те растения, которые характеризуются повышенными характеристиками урожайности. Повышенная урожайность в указанных растениях может быть результатом, например, улучшенной(-ого) физиологии, роста и развития растения, например, коэффициента полезного использования воды, эффективности задержки воды, улучшенного использования азота, увеличенной ассимиляции углерода, улучшенного фотосинтеза, повышенной эффективности прорастания и более быстрого созревания. Также на урожайность могут оказывать влияние улучшенная структура растения (в стрессовых и нестрессовых условиях), включая раннее цветение, контроль цветения для получения гибридных семян, силу саженцев, размер растения, количество междоузлий и расстояние между ними, рост корней, размер семян, размер плодов, размер стручков, количество стручков или початков, число семян на стручок или початок, массу семян, увеличенное заполнение семенами, уменьшенное рассеивание семян, уменьшенное раскрытие стручка и устойчивость к полеганию. Дальнейшие признаки урожайности включают состав семян, такой как содержание углеводов, содержание белка, содержание и состав масел, пищевую ценность, уменьшенное содержание антипитательных соединений, улучшенную перерабатываемость и улучшенную стабильность при хранении.
Растения, которые могут быть обработаны в соответствии с изобретением, представляют собой гибридные растения, которые уже экспрессируют характеристики гетерозиса, или гибридный эффект, который обычно приводит к более высокой урожайности, силе, здоровью и устойчивости к биотическим и абиотическим стрессовым факторам. Такие растения обычно получают путем скрещивания инбредной родительской линии с мужской стерильностью (женский родитель) с другой инбредной родительской линией с мужской фертильностью (мужской родитель). Гибридные семена обычно собирают с растений с мужской стерильностью и продают производителям сельскохозяйственной продукции. Растения с мужской стерильностью иногда могут быть получены (например, в случае зерновых) путем удаления соцветия-метелки (то есть механическим удалением мужских репродуктивных органов или мужских цветков) тем не менее, более типично, мужская стерильность является результатом генетических детерминант в растительном геноме. В этом случае, и особенно если семена представляют желательный продукт, который должен быть собран с гибридных растений, то типично полезным является обеспечение того, что мужская фертильность у гибридных растений, которые содержат генетические детерминанты, ответственные за мужскую стерильность, полностью восстанавливается. Это может осуществляться путем обеспечения того, что мужские родители имеют подходящие гены для восстановления фертильности, которые способны восстанавливать мужскую фертильность в гибридных растениях, которые уже содержат генетические детерминанты, ответственные за мужскую стерильность. Генетические детерминанты для мужской стерильности могут быть локализованы в цитоплазме. Примеры цитоплазматической мужской стерильности (CMS) были, например, описаны у видов Brassica species. Тем не менее, генетические детерминанты для мужской стерильности также могут быть локализованы в ядерном геноме. Мужские стерильные растения также могут быть получены с помощью методов биотехнологии растений, таких как генетическая инженерия. Особенно полезный способ получения растений с мужской стерильностью описан в WO 89/10396, в котором, например, рибонуклеаза, такая как барназа, селективно экспрессируется в клетках тапетума в тычинках. После этого фертильность может быть восстановлена путем экспрессии в клетках тапетума ингибитора рибонуклеазы, такого как барстер.
Растения или сорта растений (полученные с помощью методов биотехнологии растений, таких как генетическая инженерия), которые могут быть обработаны в соответствии с изобретением, представляют собой растения, толерантные к гербицидам, то есть растения, которым придана толерантность к одному или нескольким данным гербицидам. Такие растения можно получить либо путем генетической трансформации, либо путем селекции растений, содержащих мутацию, придающую такую толерантность к гербициду.
Растения, толерантные к гербицидам, представляют собой, например, растения, толерантные к глифосату, то есть растения, которым придана толерантность к гербициду глифосату или его солям. Например, растения, толерантные к глифосату можно получить путем трансформации растения геном, кодирующим фермент 5-енолпирувилшикимат-3-фосфатсинтазу (EPSPS). Примерами таких EPSPS генов являются AroA ген (мутант СТ7) бактерии Salmonella typhimurium, СР4 ген бактерии вида Agrobacterium, гены, кодирующие EPSPS петунии, EPSPS помидора, или EPSPS коракана. Он также может представлять собой мутированный EPSPS. Растения, толерантные к глифосату, также могут быть получены путем экспрессии гена, который кодирует фермент глифосатоксидоредуктазу. Растения, толерантные к глифосату, также могут быть получены путем экспрессии гена, который кодирует фермент глифосат ацетилтрансферазу. Растения, толерантные к глифосату, также могут быть получены путем селекции растений, содержащих встречающиеся в природе мутации вышеуказанных генов.
Растениями, устойчивыми к другим гербицидам, являются, например, растения, которым придана толерантность к гербицидам, ингибирующим фермент глутаминсинтазу, таким как биалафос, фосфинотрицин или глуфосинат. Такие растения можно получить путем экспрессии фермента, детоксифицирующего гербицид или мутантного фермента глутаминсинтазы, который устойчив к ингибированию. Одним из таких эффективных детоксифицирующих ферментов является, например, фермент, кодирующий фосфинотрицинацетилтрансферазу (такой как, например, bar или pat белок из Streptomyces). Были описаны растения, экспрессирующие экзогенную фосфинотрицинацетилтрансферазу.
Дальнейшие растения, толерантные к гербицидам, представляют собой также растения, которым придана толерантность к гербицидам, ингибирующим фермент гидроксифенилпируватдиоксигеназу (HPPD). Гидроксифенилпируватдиоксигеназы представляют собой ферменты, которые катализируют реакцию, в которой пара-гидроксифенилпируват (НРР) превращается в гомогентизат. Растения, толерантные к HPPD ингибиторам могут быть трансформированы геном, кодирующим встречающийся в природе устойчивый HPPD фермент, или геном, кодирующим мутированный HPPD фермент. Толерантность к HPPD ингибиторам также может быть получена путем трансформации растения генами, кодирующими определенные ферменты, предоставляющие возможность образования гомогентизата, несмотря на ингибирование нативного HPPD фермента HPPD ингибитором. Толерантность растений к HPPD ингибиторам также может быть улучшена путем трансформации растения геном, кодирующим фермент префенатдегидрогеназу в дополнение к гену, кодирующему HPPD толерантный фермент.
Другие устойчивые к гербицидам растения представляют собой растения, которым придана толерантность к ингибиторам ацетолактатсинтезы (ALS). Известные ингибиторы ALS включают, например, гербициды, такие как сульфонилмочевина, имидазолинон, триазолопиримидины, пиримидинил окси(тио)бензоаты, и/или сульфониламинокарбонилтриазолиноны. Известно, что различные мутации в ALS ферменте (также известном как ацетогидроксикислотная синтаза, AHAS) придают толерантность к различным гербицидам и группам гербицидов. Получение растений, толерантных к сульфонилмочевине и растений, толерантных к имидазолинону, было описано в международной публикации WO 1996/033270. Другие растения, толерантные к сульфонилмочевине и имидазолинону также были описаны, например, в WO 2007/024782.
Другие растения, толерантные к имидазолинону и/или сульфонилмочевине можно получить путем индуцированного мутагенеза, путем селекции в клеточных культурах в присутствии гербицида или путем мутационной селекции.
Растения или сорта растений (полученные с помощью методов биотехнологии растений, таких как генетическая инженерия), которые также могут быть обработаны в соответствии с изобретением, представляют собой трансгенные растения, устойчивые к инсектициду, то есть растения, которым придана устойчивость к нападению определенных целевых насекомых. Такие растения можно получить путем генетической трансформации, либо путем селекции растений, содержащих мутацию, придающую такую устойчивость к насекомым.
В контексте настоящего изобретения, термин "устойчивое к насекомым трансгенное растение" включает любые растения, содержащие по меньшей мере один трансген, содержащий кодирующую последовательность, которая кодирует:
1) инсектицидный кристаллический белок из Bacillus thuringiensis или его инсектицидную часть, такой как инсектицидные кристаллические белки, перечисленные онлайн на:
http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/, или их инсектицидные части, например, белки классов Cry белков Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry2Ab, Cry3Ae или Cry3Bb или их инсектицидные части; или
2) кристаллический белок из Bacillus thuringiensis или его часть, который является инсектицидным в присутствии второго другого кристаллического белка из Bacillus thuringiensis или его части, такой как бинарный токсин, полученный из Су34 и Су35 кристаллических белков; или
3) гибридный инсектицидный белок, содержащий части двух различных инсектицидных кристаллических белков из Bacillus thuringiensis, такой как гибрид белков 1) выше или гибрид белков 2) выше, например, Cry1A.105 белок, продуцируемый событиями маиса MON98034 (WO 2007/027777); или
4) белок любого одного из пунктов 1)-3) выше, где некоторые, предпочтительно от 1 до 10 аминокислот были заменены на другую аминокислоту, для получения более высокой инсектицидной активности в отношении целевых видов насекомых, и/или для расширения диапазона поражаемых целевых видов насекомых, и/или из-за изменений, индуцированных в кодирующей ДНК в процессе клонирования или трансформации, такой как Cry3Bb1 белок в событиях маиса MON863 или MON88017, или белок Cry3A в событии маиса MIR 604;
5) инсектицидный секретируемый белок из Bacillus thuringiensis или Bacillus cereus, или его инсектицидная часть, такой как вегетативные инсектицидные белки (VIP), перечисленные в:
http://www.lifesci.Sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html, например, белки из класса белков VIP3Aa; или
6) секретируемый белок из Bacillus thuringiensis или Bacillus cereus, который является инсектицидным в присутствии второго секретируемого белка из Bacillus thuringiensis или В. cereus, такой как бинарный токсин, полученный белков VIP1A и VIP2A;
7) гибридный инсектицидный белок, содержащий части из различных секретируемых белков из Bacillus thuringiensis или Bacillus cereus, такой как гибрид белков из пункта 1) выше или гибрид белков из пункта 2) выше; или
8) белок любого одного из пунктов 1)-3) выше, где некоторые, предпочтительно от 1 до 10 аминокислот были заменены на другую аминокислоту, для получения более высокой инсектицидной активности в отношении целевых видов насекомых, и/или для расширения диапазона поражаемых целевых видов насекомых, и/или из-за изменений, индуцированных в кодирующей ДНК в процессе клонирования или трансформации (при сохранении способности кодировать инсектицидный белок), такой как VIP3Aa белок в событии хлопчатника СОТ 102.
Несомненно, трансгенные растения, устойчивые к насекомым, в данном контексте, также включают любое растение, содержащее комбинацию генов, кодирующих белки любого из вышеуказанных классов 1-8. В одном варианте осуществления, устойчивое к насекомым растение содержит более одного трансгена, кодирующего белок любого из вышеуказанных классов 1-8, для расширения диапазона поражаемых целевых видов насекомых или замедления развития у насекомых устойчивости к растениям, с использованием различных белков, инсектицидных к одним и тем же целевым видам насекомым, но имеющих различный способ действия, такой как связывание с различными рецепторными сайтами связывания в насекомом.
Растения или сорта растений (полученные с помощью методов биотехнологии растений, таких как генетическая инженерия), которые также могут быть обработаны в соответствии с изобретением, являются толерантными к абиотическим стрессовым факторам. Такие растения можно получить путем генетической трансформации, либо путем селекции растений, содержащих мутацию, придающую такую устойчивость к стрессу. Особенно полезные растения, толерантные к стрессу, включают следующие:
a. растения, которые содержат трансген, способный уменьшать экспрессию и/или активность гена поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP) в растительных клетках или растениях;
b. растения, которые содержат трансген, усиливающий толерантность к стрессу, способный уменьшать экспрессию и/или активность генов, кодирующих PARG, растений или клеток растений;
c. растения, которые содержат трансген, усиливающий толерантность к стрессу, кодирующий функциональный растительный фермент биосинтетического пути утилизации никотинамидадениндинуклеотида, включая никотинамидазу, никотинатфосфорибозилтрансферазу, (никотиновая кислота)мононуклеотидаденилтрансферазу, никотинамидадениндинуклеотидсинтетазу или никотинамидфосфорибозилстрансферазу.
Растения или сорта растений (полученные с помощью методов биотехнологии растений, таких как генетическая инженерия), которые также могут быть обработаны в соответствии с изобретением, проявляют измененное(-ую) количество, качество и/или стабильность при хранении собранного продукта и/или измененные свойства специфических ингредиентов собранного продукта, такие как, например:
1) Трансгенные растения, которые синтезируют модифицированный крахмал, который изменен что касается его хемофизических особенностей, в частности, содержания амилозы или соотношения амилоза/амилопектин, степени разветвления, средней длины цепи, распределения боковых цепей, характеристик вязкости, устойчивости геля, размера зерен и/или морфологии зерен крахмала по сравнению с синтезированным крахмалом в растительных клетках или растениях дикого типа, так что этот модифицированный крахмал является более подходящим для определенных применений.
2) Трансгенные растения, которые синтезируют некрахмальные углеводные полимеры или которые синтезируют некрахмальные углеводные полимеры с измененными свойствами по сравнению с растениями дикого типа без генетической модификации. Примерами являются растения, которые продуцируют полифруктозу, особенно инулинового и леванового типа, растения, которые продуцируют альфа-1,4-глюканы, растения, которые продуцируют альфа-1,6-разветвленные альфа-1,4-глюканы, и растения, которые продуцируют альтернан.
3) Трансгенные растения, которые продуцируют гиалуронан.
Растения или сорта растений (полученные с помощью методов биотехнологии растений, таких как генетическая инженерия), которые также могут быть обработаны в соответствии с изобретением, представляют собой растения, такие как растения хлопчатника, с измененными характеристиками волокон. Такие растения можно получить путем генетической трансформации, либо путем селекции растений, содержащих мутацию, придающую такие измененные характеристики волокон, и включают:
a) растения, такие как растения хлопчатника, которые содержат измененную форму генов целлюлозосинтазы;
b) растения, такие как растения хлопчатника, которые содержат измененную форму rsw2 или rsw3 гомологичных нуклеиновых кислот;
c) растения, такие как растения хлопчатника, с повышенной экспрессией сахарозофосфатсинтазы;
d) растения, такие как растения хлопчатника, с повышенной экспрессией сахарозосинтазы;
e) растения, такие как растения хлопчатника, в которых изменено регулирование времени открытия плазмодесмального канала на основе волоконных клеток, например, путем понижающей регуляции волоконно-селективной β-1,3-глюканазы;
f) растения, такие как растения хлопчатника, которые имеют волокна с измененной реакционной способностью, например, посредством экспрессии гена N-ацетилглюкозаминтрансферазы, включая гены nodC и хитинсинтазы.
Растения или культивары растений (полученные с помощью методов биотехнологии растений, таких как генетическая инженерия), которые также могут быть обработаны в соответствии с изобретением, представляют собой растения, такие как растения масличного рапса или родственные Brassica, с измененными характеристиками структуры масла. Такие растения можно получить путем генетической трансформации либо путем селекции растений, содержащих мутацию, придающую такие измененные характеристики масла, и включают:
a) растения, такие как растения масличного рапса, которые продуцируют масло, которое имеет высокое содержание олеиновой кислоты;
b) растения, такие как растения масличного рапса, которые продуцируют масло, которое имеет низкое содержание линоленовой кислоты;
c) растения, такие как растения масличного рапса, которые продуцируют масло, которое имеет низкий уровень насыщенных жирных кислот.
Особенно пригодные трансгенные растения, которые могут быть обработаны в соответствии с изобретением, представляют собой растения, которые содержат один или несколько генов, которые кодируют один или несколько токсинов и представляют собой трансгенные растения, доступные под следующими торговыми названиями: YIELD GARD (например, маис, хлопчатник, соевые бобы), KnockOut (например, маис), BiteGard (например, маис), BT-Xtra (например, маис), StarLink (например, маис), Bollgard (хлопчатник), Nucotn (хлопчатник), Nucotn 33 В (хлопчатник), NatureGard (например, маис), Protecta и NewLeaf (картофель). В качестве примеров растений, толерантных к гербицидам, можно упомянуть сорта маиса, сорта хлопчатника и сорта соевых бобов, которые доступны под следующими торговыми названиями: Roundup Ready (толерантные к глифосату, например, маис, хлопчатник, соевые бобы), Liberty Link (толерантные к фосфинотрицину, например, масличный рапс), IMI (толерантные к имидазолинону) и SCS (толерантные к сульфонилмочевине, например, маис). Устойчивые к гербицидам растения (растения, выведенные обычным образом для устойчивости к гербициду), которые могут быть упомянуты, включают сорта, продаваемые под названием Clearfield (например, маис).
Особенно пригодные трансгенные растения, которые могут быть обработаны в соответствии с изобретением, представляют собой растения, содержащие трансформационные события, или комбинацию трансформационных событий, и которые перечислены, например, в базах данных различных национальных или региональных органов государственного регулирования (см., например, http://gmoinfo.jrc.ec.europa.eu/).
Кроме того, в области защиты материалов, активные соединения или композиции в соответствии с изобретением могут применяться для защиты промышленных материалов от нападения и разрушения нежелательными микроорганизмами, такими как, например, грибы и насекомые.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением, можно использовать отдельно или в комбинациях с другими активными соединениями в качестве противообрастающих композиций.
Промышленные материалы в контексте настоящего изобретения понимают как неживые материалы, которые были изготовлены для применения в промышленности. Например, промышленные материалы, которые предназначены для защиты с помощью активных соединений в соответствии с изобретением от микробного изменения или разрушения могут представлять собой адгезивы, емкости, бумагу, обои, и доски, текстиль, ковры, кожу, древесину, краски и изделия из пластмассы, смазывающе-охлаждающие жидкости и другие материалы, которые могут быть инфицированы, или разрушены микроорганизмами. Части производственных заводов и строений, например, системы водяного охлаждения, охлаждающие и нагревательные системы и модули вентиляции и кондиционирования воздуха, которые могут быть повреждены вследствие пролиферации микроорганизмов, также могут быть упомянуты в рамках материалов, подлежащих защите. Промышленные материалы, которые могут быть упомянуты в рамках настоящего изобретения, предпочтительно представляют собой адгезивы, емкости, бумагу и картон, кожу, древесину, краски, смазывающе-охлаждающие жидкости и жидкие теплоносители, особенно предпочтительно древесину. Активные соединения или композиции в соответствии с изобретением могут предотвращать неблагоприятные эффекты, такие как гниение, распад, изменение цвета, обесцвечивание или образование плесени. Кроме того, соединения в соответствии с изобретением могут применяться для защиты объектов, которые контактируют с морской или соленой водой, в частности, корпусов, экранов, сетей, строений, причалов и сигнальных систем от обрастания.
Способ в соответствии с изобретением для борьбы нежелательными грибами также может применяться для защиты складированных товаров. В данном случае, под складированными товарами следует понимать природные вещества растительного или животного происхождения или их перерабатываемые продукты природного происхождения, для которых желательна защита в течение длительного времени. Складированные товары растительного происхождения, такие как, например, растения или растительные части, такие как стебли, листья, клубни, семена, плоды, зерно, могут быть защищены свежесобранными или после переработки путем (предварительного) высушивания, увлажнения, измельчения, помола, прессования или обжаривания. Складированные товары также включают лесоматериалы, либо необработанные, такие как строительный лесоматериал, электрические столбы и перегородки, либо в виде конечных продуктов, таких как мебель. Складированные товары животного происхождения представляют собой, например, шкуру, кожу, мех и волосы. Активные соединения в соответствии с изобретением могут предотвращать неблагоприятные эффекты, такие как гниение, распад, изменение цвета, обесцвечивание или образование плесени.
Некоторые патогены грибковых заболеваний, которые можно лечить в соответствии с изобретением, могут быть упомянуты в качестве примера, но не в качестве ограничения:
заболевания, вызываемые патогенами настоящей мучнистой росы, такими как, например, виды Blumeria, такие как, например, Blumeria graminis; виды Podosphaera, такие как, например, Podosphaera leucotricha; виды Sphaerotheca, такие как, например, Sphaerotheca fuliginea; виды Uncinula, такие как, например, Uncinula necator;
заболевания, вызываемые патогенами ржавчинной болезни, такими как, например, виды Gymnosporangium, такие как, например, Gymnosporangium sabinae; виды Hemileia, такие как, например, Hemileia vastatrix; виды Phakopsora, такие как, например, Phakopsora pachyrhizi и Phakopsora meibomiae; виды Puccinia, такие как, например, Puccinia recondita, Puccinia graminis, Puccinia striiformis или Puccinia triticina; виды Uromyces, такие как, например, Uromyces appendiculatus;
заболевания, вызываемые патогенами из группы Oomycetes, такими как, например, виды Albugo, такие как, например, Albugo Candida; виды Bremia, такие как, например, Bremia lactucae; виды Peronospora, такие как, например, Peronospora pisi или P. brassicae; виды Phytophthora, такие как, например, Phytophthora infestans; виды Plasmopara, такие как, например, Plasmopara viticola; виды Pseudoperonospora, такие как, например, Pseudoperonospora humuli или Pseudoperonospora cubensis; виды Pythium, такие как, например, Pythium ultimum;
заболевания пятнистости листьев и заболевания увядания листьев, вызываемые патогенами, такими как, например, виды Alternaria, такие как, например, Alternaria solani; виды Cercospora, такие как, например, Cercospora beticola; виды Cladiosporium, такие как, например, Cladiosporium cucumerinum; виды Cochliobolus, такие как, например, Cochliobolus sativus (форма конидии: Drechslera, син.: Helminthosporium) или Cochliobolus miyabeanus; виды Colletotrichum, такие как, например, Colletotrichum lindemuthanium; виды Cycloconium, такие как, например, Cycloconium oleaginum; виды Diaporthe, такие как, например, Diaporthe citri; виды Elsinoe, такие как, например, Elsinoe fawcettii; виды Gloeosporium, такие как, например, Gloeosporium laeticolor; виды Glomerella, такие как, например, Glomerella cingulata; виды Guignardia, такие как, например, Guignardia bidwelli; виды Leptosphaeria, такие как, например, Leptosphaeria maculans или Leptosphaeria nodorum; виды Magnaporthe, такие как, например, Magnaporthe grisea; виды Mycosphaerella, такие как, например, Mycosphaerella graminicola, Mycosphaerella arachidicola или Mycosphaerella fijiensis; виды Phaeosphaeria, такие как, например, Phaeosphaeria nodorum; виды Pyrenophora, такие как, например, Pyrenophora teres или Pyrenophora tritici repentis; виды Ramularia, такие как, например, Ramularia collo-cygni или Ramularia areola; виды Rhynchosporium, такие как, например, Rhynchosporium secalis; виды Septoria, такие как, например, Septoria apii или Septoria lycopersici; виды Typhula, такие как, например, Typhula incarnata; виды Venturia, такие как, например, Venturia inaequalis;
заболевания корней и стебел, вызываемые патогенами, такими как, например, виды Corticium, такие как, например, Corticium graminearum; виды Fusarium, такие как, например, Fusarium oxysporum; виды Gaeumannomyces, такие как, например, Gaeumannomyces graminis; виды Plasmodiophora, такие как, например, Plasmodiophora brassicae; виды Rhizoctonia, такие как, например, Rhizoctonia solani; виды Sarocladium, такие как, например, Sarocladium oryzae; виды Sclerotium, такие как, например, Sclerotium oryzae; виды Tapesia, такие как, например, Tapesia acuformis; виды Thielaviopsis, такие как, например, Thielaviopsis basicola;
заболевания колосьев и метелок (включая кукурузные початки) вызываемые патогенами, такими как, например, виды Alternaria, такие как, например, Alternaria spp.; виды Aspergillus, такие как, например, Aspergillus flavus; виды Cladosporium, такие как, например, Cladosporium cladosporioides; виды Claviceps, такие как, например, Claviceps purpurea; виды Fusarium, такие как, например, Fusarium culmorum; виды Gibberella, такие как, например, Gibberella zeae; виды Monographella, такие как, например, Monographella nivalis;
заболевания, вызываемые головневыми грибами, такими как, например, виды Sphacelotheca, такие как, например, Sphacelotheca reiliana; виды Tilletia, такие как, например, Tilletia caries, Т. controversa; виды Urocystis, такие как, например, Urocystis occulta; виды Ustilago, такие как, например, Ustilago nuda, U. nuda tritici;
плодовая гниль, вызываемые патогенами, такими как, например, виды Aspergillus, такие как, например, Aspergillus flavus; виды Botrytis, такие как, например, Botrytis cinerea; виды Penicillium, такие как, например, Penicillium expansum и Penicillium purpurogenum; виды Sclerotinia, такие как, например, Sclerotinia sclerotiorum;
виды Verticilium, такие как, например, Verticilium alboatrum;
передающиеся с семенами и через почву гниль и увядание, а также заболевания сеянцев, вызываемые патогенами, такими как, например, виды Alternaria, такие как, например, Alternaria brassicicola; виды Aphanomyces, такие как, например, Aphanomyces euteiches; виды Ascochyta, такие как, например, Ascochyta lentis; виды Aspergillus, такие как, например, Aspergillus flavus; виды Cladosporium, такие как, например, Cladosporium herbarum; виды Cochliobolus, такие как, например, Cochliobolus sativus (форма конидии: Drechslera, Bipolaris син.: Helminthosporium); виды Colletotrichum, такие как, например, Colletotrichum coccodes; виды Fusarium, такие как, например, Fusarium culmorum; виды Gibberella, такие как, например, Gibberella zeae; виды Macrophomina, такие как, например, Macrophomina phaseolina; виды Microdochium, такие как, например, Microdochium nivale; виды Monographella, такие как, например, Monographella nivalis; виды Penicillium, такие как, например, Penicillium expansum; виды Phoma, такие как, например, Phoma lingam; виды Phomopsis, такие как, например, Phomopsis sojae; виды Phytophthora, такие как, например, Phytophthora cactorum; виды Pyrenophora, такие как, например, Pyrenophora graminea; виды Pyricularia, такие как, например, Pyricularia oryzae; виды Pythium, такие как, например, Pythium ultimum; виды Rhizoctonia, такие как, например, Rhizoctonia solani; виды Rhizopus, такие как, например, Rhizopus oryzae; виды Sclerotium, такие как, например, Sclerotium rolfsii; виды Septoria, такие как, например, Septoria nodorum; виды Typhula, такие как, например, Typhula incarnata;
виды Verticillium, такие как, например, Verticillium dahliae;
раковые заболевания, галловые наросты и ведьмина метла, вызываемые, например, видами Nectria, такими как например, Nectria galligena;
заболевания увядания, вызываемые, например, видами Monilinia, такими как, например, Monilinia laxa;
деформация листьев, цветов и плодов, вызываемая патогенами, такими как, например, виды Exobasidium, такие как, например, Exobasidium vexans; виды Taphrina, такие как, например, Taphrina deformans;
дегенеративные заболевания деревянистых растений, вызываемые патогенами, такими как, например, виды Esca, такие как, например, Phaeomoniella chlamydospora, Phaeoacremonium aleophilum или Fomitiporia mediterranea; виды Ganoderma, такие как, например, Ganoderma boninense;
заболевания цветов и семян, вызываемые патогенами, такими как, например, виды Botrytis, такие как, например, Botrytis cinerea;
заболевания клубней растений, вызываемые патогенами, такими как, например, виды Rhizoctonia, такие как, например, Rhizoctonia solani; виды Helminthosporium, такие как, например, Helminthosporium solani;
заболевания, вызываемые бактериальными патогенами, такими как, например, виды Xanthomonas, такие как, например, Xanthomonas campestris pv. oryzae; виды Pseudomonas, такие как, например, Pseudomonas syringae pv. lachrymans; виды Erwinia, такие как, например, Erwinia amylovora.
Предпочтение отдают борьбе со следующими заболеваниями соевых бобов:
Грибковые заболевания листьев, стеблей, стручков и семян, вызываемые, например, патогенами альтернариозной пятнистости листьев (вид Alternaria, atrans tenuissima), антракноза (Colletotrichum gloeosporoides dematium вар. truncatum), бурой пятнистости (Septoria glycines), церкоспорозной пятнистости листьев и болезни растений, приводящей к прекращению роста и гибели части растений (Cercospora kikuchii), хоанефорного повреждения листьев (Choanephora infundibulifera trispora (син.)), дактулиофорной пятнистости листьев (Dactuliophora glycines), ложной мучнистой росы (Peronospora manshurica), болезни растений, приводящей к прекращению роста и гибели части растений, вызванной Drechslera (Drechslera glycini), селенофомозной пятнистости злаковых трав (Cercospora sojina), пятнистости листьев, вызываемой Leptosphaerulina (Leptosphaerulina trifolii), пятнистости листьев, вызываемой Phyllostica (Phyllosticta sojaecola), фомопсиса стручка и стебля (Phomopsis sojae), настоящей мучнистой росы (Microsphaera diffusa), пятнистости листьев, вызываемой Pyrenochaeta (Pyrenochaeta glycines), ризоктонии, передаваемой воздушным путем, листьев, и паутинистой болезни (Rhizoctonia solani), ржавчины (Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibomiae), парши (Sphaceloma glycines), пятнистости листьев, вызываемой Stemphylium (Stemphylium botryosum), мишеневидной пятнистости (Corynespora cassiicola).
Грибковые заболевания корней и основания стебля, вызываемые, например, патогенами черной корневой гнили (Calonectria crotalariae), угольной гнили (Macrophomina phaseolina), фузариозной гнили или увядания, корневой гнили, и гнили стручка и ветвей (Fusarium oxysporum, Fusarium orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseti), корневой гнили, вызываемой Mycoleptodiscus (Mycoleptodiscus terrestris), неокосмоспоры (Neocosmospora vasinfecta), фомопсиса стручка и стебля (Diaporthe phaseolorum), рака стебля (Diaporthe phaseolorum вар. caulivora), фитофторозной гнили (Phytophthora megasperma), бурой гнили стеблей (Phialophora gregata), питозной гнили (Pythium aphanidermatum, Pythium irregulare, Pythium debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultimum), ризоктониозной гнили корней, гниения стебля, и черной ножки (Rhizoctonia solani), склероциального гниения стебля (Sclerotinia sclerotiorum), склероциальной южной гнили (Sclerotinia rolfsii), корневой гнили, вызываемой Thielaviopsis (Thielaviopsis basicola).
Микроорганизмами, способными разрушать или изменять промышленные материалы, которые могут быть упомянуты, являются, например, бактерии, грибы, дрожжи, водоросли и слизевые организмы. Активные соединения в соответствии с изобретением предпочтительно действуют против грибов, в частности, плесенных грибов, обесцвечивающих древесину и разрушающих древесину грибов (Basidiomycetes), и против слизевых организмов и водорослей. Микроорганизмы следующих родов могут быть упомянуты в качестве примеров: Alternaria, такие как Alternaria tenuis; Aspergillus, такие как Aspergillus niger; Chaetomium, такие как Chaetomium globosum; Coniophora, такие как Coniophora puetana; Lentinus, такие как Lentinus tigrinus; Penicillium, такие как Penicillium glaucum; Polyporus, такие как Polyporus versicolor; Aureobasidium, такие как Aureobasidium pullulans; Sclerophoma, такие как Sclerophoma pityophila; Trichoderma, такие как Trichoderma viride; Escherichia, такие как Escherichia coli; Pseudomonas, такие как Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus, такие как Staphylococcus aureus.
К тому же, активные соединения в соответствии с изобретением также обладают очень хорошей противогрибковой активностью. Они имеют очень широкий спектр противогрибковой активности, в частности, они эффективны против дерматофитов и дрожжей, плесенных грибов и двухфазных грибов (например, против микроорганизмов вида Candida, таких как Candida albicans, Candida glabrata), и Epidermophyton floccosum, микроорганизмов вида Aspergillus, таких как Aspergillus niger и Aspergillus fumigatus, микроорганизмов вида Trichophyton, таких как Trichophyton mentagrophytes, микроорганизмов вида Microsporon, таких как Microsporon canis и audouinii. Перечень этих грибов ни в коем случае не ограничивает охваченный спектр грибов, а предназначен только для иллюстрации.
Соответственно, активные соединения в соответствии с изобретением, можно использовать как в медицинских, так и в немедицинских применениях.
При применении активных соединений в соответствии с изобретением в качестве фунгицидов, нормы внесения могут варьироваться в относительно широком диапазоне, в зависимости от вида применения. Норма внесения активных соединений в соответствии с изобретением составляет
- при обработке растительных частей, например, листвы: от 0.1 до 10000 г/га, предпочтительно от 10 до 1000 г/га, особенно предпочтительно от 50 до 300 г/га (когда нанесение осуществляют путем полива или накалывания, при этом даже возможно уменьшить норму внесения, особенно когда применяются инертные субстраты, такие как минеральная шерсть или перлит);
- при обработке семян: от 2 до 200 г на 100 кг семян, предпочтительно от 3 до 150 г на 100 кг семян, особенно предпочтительно от 2.5 до 25 г на 100 кг семян, чрезвычайно предпочтительно от 2.5 до 12.5 г на 100 кг семян;
- при обработке грунта: от 0.1 до 10000 г/га, предпочтительно от 1 до 5000 г/га.
Указанные здесь дозы приведены в качестве иллюстративных примеров способа в соответствии с изобретением. Специалист в данной области техники будет знать, как адаптировать дозы нанесения, в частности, в зависимости от природы растения или сельскохозяйственной культуры, подлежащей обработке.
Комбинацию в соответствии с изобретением, можно использовать для того, чтобы защитить растения в пределах определенного интервала времени после обработки, от вредителей и/или фитопатогенных грибов и/или микроорганизмов. Интервал времени, в котором осуществляется защита, составляет в общем от 1 до 28 дней, предпочтительно от 1 до 14 дней, более предпочтительно от 1 до 10 дней, еще более предпочтительно от 1 до 7 дней после обработки растений комбинациями или вплоть до 200 дней после обработки материала для размножения растений.
Более того, комбинации и композиции в соответствии с изобретением также можно применять для снижения содержания микотоксинов в растениях и собранном растительном материале и, следовательно, в продуктах питания и кормах для животных, изготовленных из него. Особенно, но не исключительно могут быть указаны следующие микотоксины: дезоксиниваленол (DON), ниваленол, 15-Ac-DON, 3-Ac-DON, Т2- и НТ2-токсины, фумонизины, зеараленон, монилиформин, фусарин, диацеотоксискирпенол (DAS), беауверицин, энниатин, фусаропролиферин, фусаренол, охратоксины, патулин, эрготалкалоиды и афлатоксины, которые обусловлены, например, следующими грибковыми заболеваниями: грибы вида Fusarium, подобные Fusarium acuminatum, F. avenaceum, F. crookwellense, F. culmorum, F. graminearum (Gibberella zeae), F. equiseti, F. fujikoroi, F. musarum, F. oxysporum, F. proliferatum, F. poae, F. pseudograminearum, F. sambucinum, F. scirpi, F. semitectum, F. solani, F. sporotrichoides, F. langsethiae, F. subglutinans, F. tricinctum, F. verticillioides, и другие, а также вида Aspergillus, вида Penicillium, Claviceps purpurea, вида Stachybotrys и другие.
В области ветеринарии активные соединения в соответствии с изобретением пригодны, при благоприятной для теплокровных токсичности, для борьбы с паразитическими простейшими, которые встречаются при разведении животных и в животноводстве у домашнего скота, племенных животных, животных зоопарков, лабораторий, подопытных и домашних животных. Они активны против простейших на всех или определенных стадиях развития.
Сельскохозяйственными полезными или племенными животными являются, например, млекопитающие, такие как, овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, и в частности крупный рогатый скот и свиньи; или домашняя птица, такая как индюки, утки, гуси, и в частности куры, и, в соответствующих случаях, насекомые, такие как пчелы.
Домашними животными являются, например, млекопитающие, такие как хомяки, морские свинки, крысы, мыши или, в частности, собаки, кошки; или птицы клеточного содержания.
В соответствии с предпочтительным вариантом, соединения в соответствии с изобретением вводят птицам.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом, соединения в соответствии с изобретением вводят млекопитающим.
Путем борьбы с паразитическими простейшими намереваются ослабить или предотвратить болезнь, случаи гибели животных и сокращение производительности (в отношении мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и т.п.), так чтобы благодаря применению активных соединений в соответствии с изобретением стало возможным более экономичное и простое содержание животных.
Введение активных соединений в соответствии с изобретением в области ветеринарии и содержания животных выполняют известным образом непосредственно, либо энтеральным, парентеральным, дермальным путем, либо назальным путем в виде пригодных препаратов. Энтеральное введение активных соединений выполняется, например, перорально в виде порошков, суппозиториев, таблеток, капсул, паст, напитков, гранул, препаратов для вливания, пилюлей, корма с добавлением медицинских препаратов или питьевой воды. Введение дермальным путем выполняется, например, в виде окунания, обрызгивания, купания, мытья, обливания и нанесения пятнами, и опыливания. Парентеральное введение выполняется, например, в виде инъекции (внутримышечной, подкожной, внутривенной, внутрибрюшинной) или с помощью имплантатов. Введение может быть осуществлено профилактически или терапевтически.
Эти паразитические простейшие включают:
Жгутиконосцы (флагеллаты), такие как, например, Trypanosomatidae, например, Trypanosoma b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, Т. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, такие как, например, Trichomonadidae, например, Giardia lamblia, G. canis.
Саркожгутиконосцы (корненожки), такие как Entamoebidae, например, Entamoeba histolytica, Hartmanellidae, например, виды Acanthamoeba, виды Harmanella.
Простейшие (Споровики), такие как Eimeridae, например, Eimeria acervulina, Е. adenoides, Е. alabahmensis, Е. anatis, Е. anserina, Е. arloingi, Е. ashata, Е. auburnensis, Е. bovis, Е. brunetti, Е. canis, Е. chinchillae, Е. clupearum, Е. columbae, Е. contorta, Е. crandalis, Е. debliecki, Е. dispersa, Е. ellipsoidales, Е. falciformis, Е. faurei, Е. flavescens, Е. gallopavonis, Е. hagani, Е. intestinalis, Е. iroquoina, Е. irresidua, Е. labbeana, Е. leucarti, Е. magna, Е. maxima, Е. media, Е. meleagridis, Е. meleagrimitis, Е. mitis, Е. necatrix, Е. ninakohlyakimovae, Е. ovis, Е. parva, Е. pavonis, Е. perforans, Е. phasani, Е. piriformis, Е. praecox, Е. residua, Е. scabra, Е. виды, Е. stiedai, Е. suis, Е. tenella, Е. truncata, Е. truttae, Е. zuernii, виды Globidium, Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. виды, I. suis, виды Cystisospora, виды Cryptosporidium, в особенности С.parvum, такие как Toxoplasmadidae, например, Toxoplasma gondii, Hammondia heydornii, Neospora caninum, Besnoitia besnoitii, такие как Sarcocystidae, например, Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. neurona, S. виды, S. suihominis, такие как Leucozoidae, например, Leucozytozoon simondi, такие как Plasmodiidae, например, Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. виды, такие как Piroplasmea, например, Babesia argentina, В. bovis, В. canis, В. виды, Theileria parva, виды Theileria, такие как Adeleina, например, Hepatozoon canis, H. виды
Получение активных веществ в соответствии с изобретением формулы [I] следует из следующих примеров. Тем не менее, изобретение не ограничивается этими примерами.
Получение промежуточных соединений формулы [XIII] по пути (V7):
1-(4-фторфенил)-6-гидроксигексан-1,3-дион [XIII-1]
К смеси гидрида натрия (60%, 20 г, 0.5 моль) в 1 л сухого диэтилового эфира добавляли при 0°C под аргоном 2 мл этанола с последующим добавлением γ-бутиролактона (18.8 г, 0.21 моль), и затем медленно при 0°C добавляли раствор 4-фторфенилацетофенона (29.0 г, 0.21 моль) в 100 мл диэтилового эфира и получающейся суспензии позволяли медленно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при КТ. К получающейся красновато-коричневой суспензии добавляли 20 мл этанола, с последующим добавлением 200 мл раствора хлорида аммония. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили и летучие компоненты удаляли в вакууме. Затем, маслянистый остаток растирали с гексаном и получали 1-(4-фторфенил)-6-гидроксигексан-1,3-дион в виде твердого вещества (28 г, 81%).
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 8.03-7.98 (m, 2Н), 7.28-7.22 (m, 2Н), 6.37 (s, 1Н), 3.57 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H) м.д.
Следующие соединения получали аналогичным образом:
1-(3,4-дифторфенил)-6-гидроксигексан-1,3-дион [XIII-2]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 16.1 (s, 1Н), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.55 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.80 (m, 2H) м.д.
1-(3-хлор-4-фторфенил)-6-гидроксигексан-1,3-Дион [XIII-3]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 16.1 (s, 1H), 8.05-8.03 (dd, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.54 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H) м.д.
1-(4-фторфенил)-7-гидроксигептан-1,3-дион [XIII-4]
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ = 16.3 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H) м.д.
logP (pH 2.7): 2.30
+
MC (ЭРИ): 239.1 ([M+H])
Получение промежуточных соединений формулы [XIV] по пути (V8):
3-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]пропан-1-ол [XIV-1]
К раствору 1-(4-фторфенил)-6-гидроксигексан-1,3-диона (38 г, 0.17 моль) в 150 мл этанола медленно в течение 30 минут добавляли гидразингидрат (17.05 г, 0.34 моль) (экзотермическая реакция, вплоть до 35°С). Получающийся раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ, затем смесь добавляли к водному хлориду аммония. Экстрагирование этилацетатом и упаривание органической фазы приводило к сырому продукту. Продукт очищали с помощью растирания с 2х 200 мл н-гексана, и продукт получали в виде твердого вещества (29 г, 77%).
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, d-ДМСО): δ = 12.56 (s, 1Н), 7.80-7.76 (m, 2Н), 7.20 (m, 2Н), 6.45 (s, 1Н), 4.52 (m, 1Н), 3.47-3.32 (q, 2Н), 2.64 (m, 2Н), 1.80-1.70 (m, 2Н) м.д.
logP (pH 2.7): 1.51
+
МС (ЭРИ): 221.1 ([М+Н])
Следующие соединения получали аналогичным образом:
3-[3-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]пропан-1-ол [XIV-2]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.69-7.64 (m, 1Н), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H) м.д.
logP (pH 2.7): 1.73
+
МС (ЭРИ): 239.1 ([M+H])
3-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]пропан-1-ол [XIV-3]
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ = 12.68 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.51-3.40 (q, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H) м.д.
logP(pH 2.7): 1.96
+
МС (ЭРИ): 255.1 ([M+H])
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]бутан-1-ол [XIV-4]
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ = 12.56 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.44-3.41 (q, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H) м.д.
logP (pH 2.7): 1.72
+
МС (ЭРИ): 235.1 ([M+H])
3-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]бутан-1-ол [XIV-5]
1
6
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ = 12.57 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.21 (d, 3Н) м.д.
logP(pH 2.7): 1.74
+
МС (ЭРИ): 235.1 ([M+H])
Получение промежуточных соединений формулы [VII] по пути (V9):
3-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]пропил метансульфонат [VII-1]
2
3
К раствору 3-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]пропан-1-ола (28.6 г, 0.13 моль) в 250 мл дихлорметана при 10°C добавляли диизопропилэтиламин (25.2 г, 0.195 моль, 1.5 экв.), и метансульфонилхлорид (17.8 г, 0.156 моль, 1.2 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 10°C, и затем позволяли нагреться до КТ в течение 30 мин. Добавляли 50 мл водного раствора NaCO и фазы разделяли. После высушивания растворителя получают 52 г продукта.
logP (pH 2.7): 2.00
+
МС (ЭРИ): 299.1 ([М+Н])*
*Сырой продукт согласно ЖХМС состоял из смеси мезилата и хлорида (в соотношении ~7:3) и использовался без дополнительной очистки на следующей стадии.
Следующие соединения получали аналогичным образом:
3-[3-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]пропил метансульфонат [VII-2]
logP (ph 2.7): 2.42
+
МС (ЭРИ): 333.1 ([М+Н])
3-[3-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]пропил метансульфонат [VII-3]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.69-7.64 (m, Ш), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 1.20 (t, 2H) м.д.
logP (pH 2.7): 2.17
+
МС (ЭРИ): 317.1 ([M+H])
Получение промежуточных соединений формулы [VI] по пути (V1):
2-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [VI-1]
К раствору сырого 3-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]пропил метансульфоната (52 г, 0.122 моль), в 300 мл N,N'-диметилформамида при 10°C добавляли йодид натрия (1.84 г, 12.2 ммоль). Затем, порциями добавляли гидрид натрия (60%, 5.4 г, 0.134 моль), и смесь перемешивали в течение 30 мин при 10°C и, далее, в течение 1 ч при комнатной температуре. К получающейся коричневой суспензии добавляли насыщенный хлорид аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью растирания со смесью 50 мл воды +50 мл н-гексана. После высушивания твердого вещества в вакууме получали 22.9 г (90%) продукта, и использовали его без дополнительной очистки на следующей стадии.
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.81-7.78 (m, 2Н), 7.16-7.12 (m, 2Н), 6.31 (s, 1Н), 4.12 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (m, 2H). м.д.
logP (pH 2.7): 2.39
+
МС (ЭРИ): 203.1 ([М+Н])
Следующие соединения получали аналогичным образом:
2-(3,4-дифторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [VI-2]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.68-7.60 (m, 1Н), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.57 (m, 2H) м.д.
logP (pH 2.7): 2.69
+
МС (ЭРИ): 221.2 ([M+H])
2-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [VI-3]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.86-7.84 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.07 (t, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H) м.д.
logP (pH 2.7): 3.07
+
МС (ЭРИ): 237.1 ([M+H])
Получение промежуточных соединений формулы [IV] по пути (V2):
3-бром-2-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [IV-1]
К раствору 2-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразола (44.5 г, 0.22 моль) в 600 мл хлороформа при 0°C добавляли N-бромсукцинимид (117 г, 0.66 моль). Смесь перемешивали в течение 17 ч при КТ. После этого, смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили и упаривали. Полученное сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на кремнеземе (6 см × 40 см, элюент дихлорметан). Полученный продукт дополнительно очищали с помощью растирания со смесью МТВЕ-гексан и получали 38.2 г (61%) продукта в виде твердого вещества.
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.89-7.84 (m, 2Н), 7.20-7.14 (m, 2Н), 4.16 (t, 2Н), 2.87 (t, 2Н), 2.64-2.55 (m, 2Н) м.д.
logP (pH 7): 3.21
+
МС (ЭРИ): 283.0 ([М+Н])
Следующие соединения получали аналогичным образом:
3-бром-2-(3,4-дифторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [IV-2]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.78-7.71 (m, 1Н), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H) м.д.
logP (pH 2.5): 3.54
+
МС (ЭРИ): 301.0 ([M+H])
3-бром-2-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [IV-3]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.97-7.94 (dd, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H) м.д.
logP (pH 2.5): 4.01
+
МС (ЭРИ): 315.0 ([M+H])
3-йод-4-метил-2-фенил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [IV-4)
1
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7.75-7.72 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.18-2.10(m, 1H), 1.32 (d, 3Н) м.д.
logP (pH 2.5): 3.56
+
МС (ЭРИ): 325.1 ([M+H])
2-(4-фторфенил)-3-йод-6-метил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [IV-5]
1
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7.81-7.76 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 4.52-4.47 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.42 (d, 3Н) м.д.
logP (pH 2.5): 3.78
+
МС (ЭРИ): 343.0 ([M+H])
2-(5-хлор-3-тиенил)-3-йод-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин [IV-6]
1
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7.85 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H) м.д.
logP (pH 2.5): 4.49
+
МС (ЭРИ): 364.9 ([M+H])
3-йод-5-метил-2-фенил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [IV-7]
1
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7.81-7.76 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 4.39-4.35 (dd, 1H), 3.82-3.77 (dd, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.99-2.89 (dd, 1H), 2.46-2.40 (dd, 1H), 1.21 (d, 3Н) м.д.
logP (pH 2.5): 3.74
+
МС (ЭРИ): 343.0 ([М+Н])
Получение промежуточных соединений формулы [III] по пути (V3):
2-(4-фторфенил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [III-1]
Под аргоном 3-бром-2-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол (21.0 г, 75 ммоль) растворяли в 300 мл сухого ТГФ. При -70°C с помощью шприца добавляли н-бутиллитий (2.5М, 33 мл, 1.1 экв.) и смесь перемешивали в течение 20 мин. После этого добавляли раствор 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (15.3 г, 82 ммоль, 1.1 экв.) в 30 мл ТГФ и смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°C. После этого, реакционную смесь гасили водным хлоридом аммония и смеси позволяли нагреться и экстрагировали этилацетатом при КТ. После упаривания и сушки растворитель упаривали. Сырое масло смешивали с 100 мл н-гексана и н-гексан декантировали с маслянистого остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент циклогексана к ЭА) и получали 10.4 г продукта (49%).
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.89-7.85 (m, 2Н), 7.11-7.07 (m, 2Н), 4.09 (t, 2Н), 2.94 (t, 2Н), 2.57 (m, 2Н), 1.27 (s, 12Н) м.д.
logP (pH 2.7): 3.97
МС (ЭРИ): 329.2 ([М+Н]+)
Следующие соединения получали аналогичным образом:
2-(3,4-дифторфенил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [III-2]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.90-7.82 (m, 1Н), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1Н), 4.09 (t, 2Н), 2.94 (t, 2Н), 2.57 (m, 2Н), 1.29 (s, 12Н) м.д.
logP (pH 2.7): 4.30
МС (ЭРИ): 347.1 ([М+Н]+)
2-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол [III-3]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 8.10-8.08 (m, 1Н), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.24-7.20 (t, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.29 (s, 12H) м.д.
logP (pH 2.7): 4.73
МС (ЭРИ): 363.1 ([М+Н]+)
Получение промежуточных соединений формулы [II] по пути (V4):
4-[2-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил]пиридин-2-амин [II-1]
3-бром-2-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол (700 мг, 2.5 ммоль) и трет-бутил [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбамат (727 мг, 2.27 ммоль, 1.1 экв.) растворяли в 10 мл 1,4-диоксана. К этой смеси добавляли дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (168 мг, 0.22 ммоль, 0.1 экв.) и 5.4 мл раствора карбоната натрия (2 молярного). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 минут и затем герметизировали. Затем смесь нагревали в течение 12 минут при 150°C в микроволновом приборе (Biotage). После охлаждения, нерастворимые компоненты отфильтровали на целите и остаток промывали 1,4-диоксаном. Органическую фазу упаривали и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (95:5) в качестве элюента. После упаривания растворителей получали 530 мг (72%) 4-[2-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил]пиридин-2-амина в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.84-7.82 (d, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.40-6.38 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H) м.д.
logP (pH 2.7): 1.02
МС (ЭРИ): 295.2 ([M+H]+)
Следующие соединения получали аналогичным образом:
4-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил]пиридин-2-амин [II-2]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.85-7.83 (d, 1H), 7.57-7.55 (dd, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.44-6.42 (dd, 1H), 6.36 (s, 1), 4.91 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.67-2.46 (m, 2H), м.д.
logP (pH 2.7): 1.28
МС (ЭРИ): 329.1 ([M+H]+)
4-[2-(3,4-дифторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил]пиридин-2-амин [II-3]
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 7.86-7.85 (d, 1Н), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.43-6.41 (dd, 1H), 6.34 (s, 1), 4.77 (s, 2H, br), 4.15 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), м.д.
logP (pH 2.7): 1.08
МС (ЭРИ): 313.1 ([M+H]+)
Получение соединений формулы [XI] по пути (V4):
N-{4-[2-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид [XI-1]
2
140 мг (0.50 ммоль) N-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамида и 172 мг (1.2 экв., 0.60 ммоль) 3-бром-2-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразола растворяли в 3.5 мл 1,4-диоксана. К раствору добавляли 36 мг дихлорида бис(трициклогексилфосфин)-палладия(II) (0.05 ммоль, 0.1 экв.) и 1.2 мл раствора карбоната натрия (2М в НО). Реакционную смесь продували в течение 5 минут аргоном и затем герметизировали. Затем смесь нагревали в течение 12 минут при 120°C в микроволновом приборе (СЕМ Explorer). После охлаждения, нерастворимые компоненты отфильтровали и солевой остаток промывали 1,4-диоксаном. Органическую фазу упаривали и сырой продукт очищали с помощью хроматографии с силикагелем (элюент цикл огексан/этилацетат). Получали 85 мг (43%) N-{4-[2-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамида в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCN): δ = 8.84 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2Н), 7.47-7.44 (m, 2Н), 7.12-7.06 (m, 2Н), 6.80-6.76 (dd, 1Н), 4.15 (t, 2Н), 3.02 (t, 2Н), 2.68-2.60 (m, 2Н), 1.82-1.73 (m, Ш), 0.88-0.82 (m, 4Н) м.д.
logP (pH 2.7): 1.76
МС (ЭРИ): 363.1 ([М+Н]+)
Получение соединений формулы [I-а] по пути (V6):
N-(циклопропилкарбонил)-N-{4-[2-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид {Пример №14}
2
4
154 мг (0.5 ммоль) 4-[2-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиридин-2-амина и 193 мг (1.5 ммоль, 3 экв.) основания Хюнига растворяли в 4 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляли 156 мг циклопропанкарбонил хлорида (1.5 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над NaSO и растворители удаляли в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на кремнеземе (элюент циклогексан/этилацетат). Получали 180 мг (75%) N-(циклопропилкарбонил)-N-{4-[2-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамида в виде бесцветного твердого вещества.
1
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 8.50-8.48 (d, 1Н), 7.38-7.34 (m, 2Н), 7.25-7.24 (m, 1Н), 7.18-7.13 (m, ЗН), 4.16 (t, 2Н), 2.84 (t, 2Н), 2.10-2.00 (m, 2Н), 1.95-1.90 (m, 2Н), 1.85-1.80 (m, 2Н), 0.90-0.75 (m, 8Н) м.д.
logP (pH 2.7): 3.28
МС (ЭРИ): 445.2 ([М+Н]+)
Также с помощью вышеизложенных способов получали соединения формулы [I], названные в следующих таблицах I и II.
Метод А Примечание по определению значений logP и детектированию масс: Установленные logP значения были определены в соответствии с инструкцией EEC-Directive 79/831 Annex V.A8 с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) на колонке с обращенной фазой (С 18). Agilent 1100 LC system; 50*4.6 Zorbax Eclipse Plus CI8 1.8 микрон; элюент А: ацетонитрил (0.1% муравьиной кислоты); элюент В: вода (0.09% муравьиной кислоты); линейный градиент от 10% ацетонитрила до 95% ацетонитрила в течение 4.25 мин, затем 95% ацетонитрила в течение дальнейших 1.25 мин; температура печи 55°C; скорость потока: 2.0 мл/мин. Детектирование масс осуществляли с помощью системы Agilend MSD.
Метод В Примечание по определению значений logP и детектированию масс: Установленные logP значения были определены в соответствии с инструкцией EEC-Directive 79/831 Annex V.A8 с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) на колонке с обращенной фазой (С 18). HP 1100; 50*4.6 Zorbax Eclipse Plus С18 1.8 микрон; элюент А: ацетонитрил (0.1% муравьиной кислоты); элюент В: вода (0.08% муравьиной кислоты); линейный градиент от 5% ацетонитрила до 95% ацетонитрила в течение 1.70 мин, затем 95% ацетонитрила в течение дальнейшей 1.00 мин; температура печи 55°C; скорость потока: 2.0 мл/мин. Детектирование масс осуществляли с помощью масс-детектора Micronass ZQ2000 от Waters.
Метод С Примечание по определению значений logP и детектированию масс: Установленные logP значения были определены в соответствии с инструкцией EEC-Directive 79/831 Annex V.А8 с помощью СВЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография) на колонке с обращенной фазой (С18). НР1100; 50*2.1 Zorbax Eclipse Plus С18 1.8 микрон; элюент А: ацетонитрил (0.09% муравьиной кислоты); элюент В: вода (0.1% муравьиной кислоты); линейный градиент от 10% А до 95% А в течение 3.25 мин; температура печи 40°C; скорость потока: 0.8 мл/мин. Детектирование масс осуществляли с помощью масс-детектора LCT Premier или SQD от Waters.
Калибровку осуществляли с неразветвленными алкан-2-онами (содержащими 3-16 атомов углерода), чьи значения logP известны (путем определения значений logP на основе значений времени удержания путем линейной интерполяции между двумя последующими алканонами).
Значения лямбда-макс были определены в максимумах хроматографических сигналов на основании УФ-спектров от 200 нм до 400 нм.
Примеры применения
Пример А
Тест на Sphaerotheca (огурцы) / профилактический
Растворитель: 49 массовых долей N,N-диметилформамида
Эмульгатор: 1 массовая доля алкиларилполигликолевого эфира
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения при установленной норме внесения. Через день после такой обработки, растения инокулировали водной суспензией спор Sphaerotheca fuliginea. Затем растения помещали в теплицу с температурой приблизительно 23°C и относительной атмосферной влажностью приблизительно 70%.
Тест оценивали через 7 дней после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. активного ингредиента: 1 (94%), 2 (96%), 3 (95%), 5 (100%), 6 (95%), 7 (98%), 8 (95%), 9 (100%), 10 (95%), 11 (95%), 12 (100%), 13 (93%).
Пример В
Тест на Alternaria (томаты) / профилактический
Растворитель: 49 массовых долей N,N-диметилформамида
Эмульгатор: 1 массовая доля алкиларилполигликолевого эфира
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения при установленной норме внесения. Через день после такой обработки, растения инокулировали водной суспензией спор Alternaria solani. Растения оставляли на один день в инкубационной камере при температуре приблизительно 22°C и относительной атмосферной влажности 100%. Затем растения помещали в инкубационную камеру с температурой приблизительно 20°C и относительной атмосферной влажностью 96%.
Тест оценивали через 7 дней после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. активного ингредиента: 1 (100%), 2 (100%), 3 (90%), 4 (90%), 5 (90%), 6 (70%), 7 (90%), 8 (89%), 10 (90%), 11 (95%), 12 (80%), 13 (78%).
Пример С
Тест на Leptosphaeria (пшеница)/профилактический
Растворитель: 49 массовых долей N,N-диметилформамида
Эмульгатор: 1 массовая доля алкиларилполигликолевого эфира
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения при установленной норме внесения. Через день после такой обработки, растения инокулировали водной суспензией спор Leptosphaeria nodorum. Растения оставляли на 48 часов в инкубационной камере при 22°C и относительной атмосферной влажности 100%. Затем растения помещали в теплицу с температурой приблизительно 22°C и относительной атмосферной влажностью приблизительно 90%.
Тест оценивали через 7-9 дней после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. активного ингредиента: 1 (95%), 2 (95%), 3 (90%), 4 (95%), 5 (95%), 6 (95%), 7 (90%), 8 (89%), 9 (95%), 10 (90%), 11 (95%), 12 (95%), 13 (89%).
Пример D
Тест на Pyrenophora (ячмень)/профилактический
Растворитель: 49 массовых долей N,N-диметилформамида
Эмульгатор: 1 массовая доля алкиларилполигликолевого эфира
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения при установленной норме внесения. Через день после такой обработки, растения инокулировали водной суспензией спор Pyrenophora teres. Растения оставляли на 48 часов в инкубационной камере при 22°C и относительной атмосферной влажности 100%. Затем растения помещали в теплицу с температурой приблизительно 20°C и относительной атмосферной влажностью приблизительно 80%.
Тест оценивали через 7-9 дней после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. активного ингредиента: 1 (95%), 2 (100%), 3 (100%), 4 (95%), 5 (100%), 6 (100%), 7 (95%), 8 (100%), 9 (95%), 10 (95%), 11 (95%), 12 (95%), 13 (89%).
Пример Е
Тест на Puccinia (пшеница)/профилактический
Растворитель: 49 массовых долей N,N-диметилформамида
Эмульгатор: 1 массовая доля алкиларилполигликолевого эфира
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения при установленной норме внесения. Через день после такой обработки, растения инокулировали водной суспензией спор Puccinia recondita. Растения оставляли на 48 часов в инкубационной камере при 22°C и относительной атмосферной влажности 100%. Затем растения помещали в теплицу с температурой приблизительно 20°C и относительной атмосферной влажностью приблизительно 80%.
Тест оценивали через 7-9 дней после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. активного ингредиента: 1 (100%), 2 (100%), 3 (95%), 5 (100%), 6 (100%), 7 (95%), 8 (89%), 9 (100%), 10 (95%), 11 (100%), 12 (95%).
Пример F
Тест на Pyricularia (рис)/профилактический
Растворитель: 49 массовых долей N,N-диметилформамида
Эмульгатор: 1 массовая доля алкиларилполигликолевого эфира
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения при установленной норме внесения. Через день после такой обработки, растения инокулировали водной суспензией спор Pyricularia oryzae. Растения оставляли на 48 часов в инкубационной камере при температуре 24°C и относительной атмосферной влажности 100%. Затем растения помещали в теплицу с температурой приблизительно 24°C и относительной атмосферной влажностью приблизительно 80%.
Тест оценивали через 7 дней после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. активного ингредиента: 1 (80%), 2 (70%), 3 (90%), 4 (95%), 5 (95%), 6 (90%), 7 (70%), 8 (95%), 9 (90%), 11 (70%), 12 (80%).
Пример G
Тест на Phytophthora (томаты)/профилактический
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения при установленной норме внесения. После высыхания нанесенного обрызгиванием покрытия, растения инокулировали водной суспензией спор Phytophthora infestans. Растения затем помещали в инкубационную камеру с температурой приблизительно 20°C и относительной атмосферной влажностью 100%.
Тест оценивали через 3 дня после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 100 м.д. активного ингредиента: 1 (94%), 2 (95%), 3 (91%), 4 (95%), 5 (83%), 6 (91%), 7 (95%), 8 (83%), 9 (79%), 11 (86%).
Пример Н
Тест на Plasmopara (виноградная лоза)/профилактический
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения при установленной норме внесения. После высыхания нанесенного обрызгиванием покрытия, растения инокулировали водной суспензией спор Plasmopara viticola, и затем оставляли на 1 день в инкубационной камере при температуре приблизительно 20°C и относительной атмосферной влажности 100%. Растение затем помещали на 4 дня в теплицу с температурой приблизительно 21°C и относительной атмосферной влажностью приблизительно 90%. Растения орошали водяным туманом и помещали на 1 день в инкубационную камеру.
Тест оценивали через 6 дней после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 100 м.д. активного ингредиента: 1 (75%), 5 (94%), 6 (94%), 7 (100%), 9 (95%), 11 (90%).
Пример I
Тест на Venturia (яблоки)/профилактический
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения при установленной норме внесения. После высыхания нанесенного обрызгиванием покрытия, растения инокулировали водной суспензией конидий возбудителя заболевания - парши яблок (Venturia inaequalis), и затем оставляли на 1 день в инкубационной камере при температуре приблизительно 20°C и относительной атмосферной влажности 100%.
Растения затем помещали в теплицу с температурой приблизительно 21°C и относительной атмосферной влажностью приблизительно 90%.
Тест оценивали через 10 дней после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 100 м.д. активного ингредиента: 2 (71%), 3 (95%), 4 (95%), 5 (99%), 6 (98%), 7 (100%), 9 (100%).
Пример J
Тест на Botrytis (бобы)/профилактический
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения. После высыхания нанесенного обрызгиванием покрытия, на каждый лист помещали 2 небольших кусочка агара, покрытых культурой Botrytis cinerea. Инокулированные растения помещали в затемненную камеру с температурой 20°C и относительной атмосферной влажностью 100%.
Через 2 дня после инокуляции, оценивали величину повреждений на листьях. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 100 м.д. активного ингредиента: 1 (88%), 2 (87%), 3 (88%), 4 (95%), 5 (100%), 6 (89%), 7 (99%), 9 (96%), 11 (74%).
Пример K
Тест на Septoria tritici (пшеница)/профилактический
Растворитель: 49 массовых долей N,N-диметилацетамида
Эмульгатор: 1 массовая доля алкиларилполигликолевого эфира
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения или комбинации активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения или комбинацией активного соединения при установленной норме внесения.
После высыхания нанесенного обрызгиванием покрытия, растения обрызгивали суспензией спор Septoria tritici. Растения оставляли на 48 часов в инкубационной камере при температуре приблизительно 20°C и относительной атмосферной влажности приблизительно 100% и затем на 60 часов при температуре приблизительно 15°C в полупрозрачной инкубационной камере при относительной атмосферной влажности приблизительно 100%.
Растения помещали в теплицу с температурой приблизительно 15°C и относительной атмосферной влажностью приблизительно 80%.
Тест оценивали через 21 день после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. активного ингредиента: 1 (100%), 2 (100%), 3 (100%), 5 (86%), 6 (86%), 7 (86%), 10 (80%).
Пример L
Тест на Fusarium nivale (вар. majus) (пшеница)/профилактический
Растворитель: 49 массовых долей N,N-диметилацетамида
Эмульгатор: 1 массовая доля алкиларилполигликолевого эфира
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения или комбинации активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения или комбинацией активного соединения при установленной норме внесения.
После высыхания нанесенного обрызгиванием покрытия, растения слегка повреждали путем использования пескоструйного аппарата и затем их обрызгивали суспензией конидий Fusarium nivale (вар. majus).
Растения помещали в теплицу в полупрозрачную инкубационную камеру с температурой приблизительно 10°C и относительной атмосферной влажностью приблизительно 100%.
Тест оценивали через 5 дней после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. активного ингредиента: 1 (100%), 2 (100%), 3 (100%), 5 (100%), 6 (100%), 7 (100%), 8 (92%), 10 (100%).
Пример М
Тест на Fusarium graminearum (ячмень)/профилактический
Растворитель: 49 массовых долей N,N-диметилацетамида
Эмульгатор: 1 массовая доля алкиларилполигликолевого эфира
Для получения пригодного препарата активного соединения, 1 массовую долю активного соединения или комбинации активного соединения смешивали с установленными количествами растворителя и эмульгатора, и концентрат разбавляли водой до желаемой концентрации.
Для теста на профилактическую активность, молодые растения обрызгивали препаратом активного соединения или комбинацией активного соединения при установленной норме внесения.
После высыхания нанесенного обрызгиванием покрытия, растения слегка повреждали путем использования пескоструйного аппарата, и затем их обрызгивали суспензией конидий Fusarium graminearum.
Растения помещали в теплицу в полупрозрачную инкубационную камеру с температурой приблизительно 22°C и относительной атмосферной влажностью приблизительно 100%.
Тест оценивали через 5 дней после инокуляции. 0% означает эффективность, которая соответствует таковой в случае необработанного контроля, в то время как эффективность 100% означает, что заболевание не наблюдается.
В этом тесте следующие соединения в соответствии с изобретением показали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. активного ингредиента: 1 (100%), 2 (100%), 3 (89%), 5 (92%), 6 (83%), 7 (92%), 8(88%), 10(94%).