АНАЛОГИ АЛЬФА-ГАЛАКТОЗИЛЦЕРАМИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ, ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ И ПРОТИВОВИРУСНЫХ, АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ И ПРОТИВОРАКОВЫХ АГЕНТОВ

1. Композиция, содержащая:
эффективное количество адъюванта вакцины, представленного структурой формулы 1:
или его фармацевтически приемлемой соли; и вакцинирующий агент.
2. Композиция по п.1, где вакцинирующий агент выбирают из группы, состоящей из убитого микроорганизма, живого ослабленного вирусного микроорганизма, токсоида, фрагмента инактивированного или ослабленного микроорганизма, ДНК и уникального маркера (например белка, гликопротеина, сахарида) или сочетания маркеров на раковых клетках или микроорганизмах.
3. Композиция по п.1, где субъекту вводят композицию подкожным способом, внутривенным способом, интраназальным способом, внутримышечным способом или пероральным способом.
4. Композиция по п.1, где композиция демонстрирует нейтрализующее действие против вируса гриппа H5N1.
5. Композиция по п.4, где вирусом гриппа H5N1 является, по меньшей мере, один из дикого типа вируса гриппа H5N1 (E319), TK05, VN1194, ID05 и Anhui05.
6. Композиция по п.1, где вакцинирующим агентом является, по меньшей мере, один из pCHA5 и pCHA5-II.
7. Композиция по п.1, где композиция вызывает увеличение продуцирования, по меньшей мере, одного из провоспалительных цитокинов, T-хелперных цитокинов типа I и II и хемокинов, вовлеченных в пролиферацию клеток и хемотаксис.
8. Композиция по п.1, где композиция эффективна для повышения экспрессии цитокинов, по меньшей мере, одного из IL-2, IL-5, IL-13, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, KC, IL-1β, IL-17, IL-12p40, G-CSF и IFN-γ.
9. Фармацевтическая композиция для применения в противоопухолевой иммунотерапии, содержащая эффективное количество соединения, представленного структурой формулы 1:
или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где введение соединения обуславливается, по меньшей мере, одной причиной из рака, повышенного риска рака или предшественников рака.
11. Фармацевтическая композиция по п.9, где введение композиции вызывает ответ в, по меньшей мере, одной из опухолевых и раковых клеток.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, где вызываемым ответом является замедление роста опухоли.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, где вызываемым ответом является снижение размера опухоли.
14. Фармацевтическая композиция по п.9, где введение соединения оказывает действие на адаптивную иммунную систему, которая включает популяцию клеток, где популяция включает, по меньшей мере, один лимфоцит, и где вызываемой реакцией является распространение популяции клеток в адаптивной иммунной системе.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где распространение популяции клеток в адаптивной иммунной системе включает распространение количества Т-клеток, CD8 T-клеток, NK клеток или NKT клеток.
16. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно содержащая противораковую вакцину, к которой добавляют соединение.
17. Фармацевтическая композиция по п.10, где рак выбирают из группы, включающей рак легких, рак молочной железы, гепатому, лейкемию, твердую опухоль и карциному.
18. Фармацевтическая композиция для применения в лечении или профилактике вирусной или бактериальной инфекции, содержащая эффективное количество соединения, представленного структурой формулы 1:
фармацевтически приемлемый носитель;
где соединение при введении субъекту, имеющему адаптивную иммунную систему, которая включает популяцию клеток, содержащую, по меньшей мере, один лимфоцит и, по меньшей мере, одну антигенпредставляющую клетку, образует комплекс между соединением и антигенпредставляющей клеткой, где образование комплекса вызывает активацию рецептора на лимфоците с получением цитокинового ответа.
H
H
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где цитокиновым ответом является цитокиновый ответ T1-типа, при котором продуцируются T1 цитокины.
H
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где T1 цитокины выбирают из группы, включающей IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-8, IL-12, IL-15, TNF-α, GM-CSF, RANTES, MIP-1α и MCP-1.
H
H
21. Фармацевтическая композиция по п.18, где цитокиновым ответом является цитокиновый ответ T2-типа, при котором продуцируются T2 цитокины.
H
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где T2 цитокины выбирают из группы, состоящей из IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, RANTES, MIP-1α и MCP-1.
23. Фармацевтическая композиция по п.18, где введение соединения осуществляют подкожным введением, внутривенным введением, интраназальным введением, внутримышечным введением или пероральным введением.
24. Фармацевтическая композиция по п.18, где, по меньшей мере, одним лимфоцитом является T лимфоцит.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где T лимфоцитом является естественная киллерная T-клетка.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, где естественной киллерной T-клеткой является инвариантная естественная киллерная T-клетка.
27. Фармацевтическая композиция по п.18, где, по меньшей мере, одной антигенпредставляющей клеткой является дендритная клетка.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, где дендритной клеткой является незрелая или зрелая дендритная клетка.
29. Фармацевтическая композиция по п.18, где соединение образует комплекс с молекулой CD1 на антигенпредставляющей клетке.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, где CD1 молекулой является CD1d молекула.
31. Фармацевтическая композиция по п.24, где рецептором на T-лимфоците является рецептор T-клетки.
32. Фармацевтическая композиция по п.18, где соединение стимулирует, по меньшей мере, один другой лимфоцит с продуцированием цитокинового ответа.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, где, по меньшей мере, одним другим лимфоцитом является T-хелперная клетка.
34. Фармацевтическая композиция по п.18, где введение соединения вызывает распространение популяции клеток в адаптивной иммунной системе субъекта.
35. Фармацевтическая композиция по п.19, где субъект страдает от рака или инфекционного заболевания.
36. Фармацевтическая композиция по п.21, где субъект страдает от аутоиммунного заболевания.
37. Фармацевтическая композиция по п.18, где субъект страдает от, по меньшей мере, одного из Sphingomonas capsulata, вируса Японского энцефалита, Staphylococcus aureus и гриппа.
38. Композиция, содержащая:
эффективное количество адъюванта вакцины, представленного структурой формулы 2:
(2)
или его фармацевтически приемлемой соли; и
вакцинирующий агент.
39. Композиция по п.38, где вакцинирующий агент выбирают из группы, состоящей из убитого микроорганизма, живого ослабленного вирусного микроорганизма, токсоида, фрагмента инактивированного или ослабленного микроорганизма, ДНК и уникального маркера (например белка, гликопротеина, сахарида) или сочетания маркеров на раковых клетках или микроорганизмах.
40. Композиция по п.38, где субъекту вводят композицию подкожно, внутривенно, интраназально, внутримышечно или перорально.
41. Композиция по п.38, где вакцинирующим агентом является, по меньшей мере, один из pCHA5 и pCHA5-II.
42. Фармацевтическая композиция для противовирусной терапии, содержащая эффективное количество соединения, представленного структурой формулы 2:
или его фармацевтически приемлемой соли.
43. Фармацевтическая композиция по п.42, где субъект страдает от вирусной инфекции.
44. Фармацевтическая композиция по п.43, где вирусной инфекцией является, по меньшей мере, одна из вируса Японского энцефалита и гриппа.
45. Фармацевтическая композиция по п.42, где субъект страдает от бактериальной инфекции.
46. Фармацевтическая композиция по п.45, где бактериальной инфекцией является, по меньшей мере, одна из Sphingomonas capsulata, Staphylococcus aureus и Klebsiella Pneumoniae.
47. Композиция, содержащая:
эффективное количество адъюванта вакцины, представленного структурой формулы 3:
или его фармацевтически приемлемой соли; и
вакцинирующий агент.
48. Композиция по п.47, где вакцинирующий агент выбирают из группы, состоящей из убитого микроорганизма, живого ослабленного вирусного микроорганизма, токсоида, фрагмента инактивированного или ослабленного микроорганизма, ДНК и уникального маркера (например белка, гликопротеина, сахарида) или сочетания маркеров на раковых клетках или микроорганизмах.
49. Композиция по п.47, где субъекту вводят композицию подкожно, внутривенно, интраназально, внутримышечно или перорально.
50. Фармацевтическая композиция для противовирусной терапии, содержащая эффективное количество соединения, представленного структурой формулы 3:
или его фармацевтически приемлемой соли.
51. Фармацевтическая композиция по п.50, где субъект страдает от вирусной инфекции.
52. Фармацевтическая композиция по п.51, где вирусной инфекцией является, по меньшей мере, одна из вируса Японского энцефалита и гриппа.
53. Фармацевтическая композиция по п.50, где субъект страдает от бактериальной инфекции.
54. Фармацевтическая композиция по п.53, где бактериальной инфекцией является, по меньшей мере, одна из Sphingomonas capsulata, Staphylococcus aureus и Klebsiella Pneumoniae.
55. Способ синтеза соединения, представленного структурой формулы 1:
(1)
включающий:
селективную защиту 2,3-дигидроксигрупп D-ликсозы 2-метоксипропеном в присутствии кислоты с получением промежуточного ацетонида;
обработку первичной гидроксильной группы промежуточного актонида тритилхлоридом в щелочных условиях с получением промежуточного тритилового эфира;
13
27
3
+
-
1
взаимодействие промежуточного тритилового эфира с CH PPh Br в условиях олефинирования Виттига в присутствии гексаметилдисилазида лития (LHMDS), с получением промежуточного алкена с соотношением E/Z 2:1 с идентификацией H ЯМР спектрометрией;
гидрирование промежуточного алкена с получением алкана;
активацию гидроксигруппы алкана ангидридом трифлата и 2,6-лутидином с получением промежуточного трифлата;
N
взаимодействие промежуточного трифлата с азидом тетраметилгуанидиния (TMGA) реакцией S2 с получением азидосоединения с зеркальной конфигурацией;
удаление тритильной группы азидосоединения с применением трифторуксусной кислоты (TFA) с получением фитосфингозина;
2
2
гликозилирование производного донорной галактозы и акцепторного фитосфингозина с применением трифторметансульфонового ангидрида (TfO) и диметилсульфида (MeS) в качестве промоторов с получением ключевого промежуточного соединения, содержащего азидогруппу;
восстановление азидогруппы ключевого промежуточного соединения с применением реакции Стодингера с получением промежуточного амина; и
сочетание промежуточного амина с жирной кислотой с применением EDC и HBTU.
56. Способ улучшения иммунного ответа на вакцинирующий агент, включающий:
введение эффективного количества соединения, представленного структурой формулы 1:
или его фармацевтически приемлемой соли; и
вакцинирующего агента.
57. Способ по п.56, где вакцинирующий агент выбирают из группы, состоящей из убитого микроорганизма, живого ослабленного вирусного микроорганизма, токсоида, фрагмента инактивированного или ослабленного микроорганизма, ДНК и уникального маркера (например белка, гликопротеина, сахарида) или сочетания маркеров на раковых клетках или микроорганизмах.
58. Способ по п.56, где субъекту вводят композицию подкожно, внутривенно, интраназально, внутримышечно или перорально.
59. Способ по п.56, где соединение и вакцинирующий агент вызывает нейтрализующее действие против вируса гриппа H5N1.
60. Способ по п.59, где вирусом гриппа H5N1 является, по меньшей мере, один из дикого типа вируса гриппа H5N1 (E319), TK05, VN1194, ID05 и Anhui05.
61. Способ по п.56, где вакцинирующим агентом является, по меньшей мере, один из pCHA5 и pCHA5-II.
62. Способ по п.56, где соединение и вакцинирующий агент вызывают увеличение образования, по меньшей мере, одного из провоспалительных цитокинов, T-хелперных цитокинов типа I и II и хемокинов, вовлеченных в пролиферацию клеток и хемотаксис.
63. Способ по п.56, где соединение и вакцинирующий агент эффективны для повышения экспрессии цитокинов, по меньшей мере, одного из IL-2, IL-5, IL-13, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, KC, IL-1β, IL-17, IL-12p40, G-CSF и IFN-γ.
64. Способ противоопухолевой иммунотерапии, включающий введение эффективного количества соединения, представленного структурой формулы 1:
или его фармацевтически приемлемой соли.
65. Способ по п.64, где введение соединения обуславливается, по меньшей мере, одним из рака, повышенного риска рака или предраковых предшественников.
66. Способ по п.64, где введение соединения вызывает ответ в, по меньшей мере, одной из опухолевых и раковых клеток.
67. Способ по п.66, где вызываемым ответом является замедление роста опухоли.
68. Способ по п.66, где вызываемым ответом является снижение размера опухоли.
69. Способ по п.64, где введение соединения оказывает действие на адаптивную иммунную систему, которая включает популяцию клеток, где популяция включает, по меньшей мере, один лимфоцит, и где вызываемой реакцией является распространение популяции клеток в адаптивной иммунной системе.
70. Способ по п.69, где распространение популяции клеток в адаптивной иммунной системе включает распространение количества Т-клеток, CD8 T-клеток, NK клеток или NKT клеток.
71. Способ по п.64, дополнительно включающий противораковую вакцину, к которой добавляют соединение.
72. Способ по п.65, где рак выбирают из группы, состоящей из рака легких, рака молочной железы, гепатомы, лейкемии, твердой опухоли и карциномы.
73. Способ лечения или профилактики вирусной или бактериальной инфекции через активацию цитокинового ответа у субъкта, включающий:
введение эффективного количества соединения субъекту,
где субъект имеет адаптивную иммунную систему, которая включает популяцию клеток, содержащую, по меньшей мере, один лимфоцит и, по меньшей мере, одну антиген-представляющую клетку, и
где соединение представлено структурой формулы 1:
или его фармацевтически приемлемой солью;
с образованием комплекса между соединением и антиген-представляющей клеткой, где образование комплекса вызывает активацию рецептора на лимфоците; и
активацию лимфоцита с продуцированием цитокинового ответа.
H
H
74. Способ по п.73, где цитокиновым ответом является цитокиновый ответ T1-типа, при котором вырабатываются T1 цитокины.
H
75. Способ по п.74, где T1 цитокины выбирают из группы, состоящей из IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-8, IL-12, IL-15, TNF-α, GM-CSF, RANTES, MIP-1α и MCP-1.
H
H
76. Способ по п.73, где цитокиновым ответом является цитокиновый ответ T2-типа, при котором продуцируются T2 цитокины.
H
77. Способ по п.76, где T2 цитокины выбирают из группы, состоящей из IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, RANTES, MIP-1α и MCP-1.
78. Способ по п.73, где введение соединения осуществляют подкожно, внутривенно, интраназально, внутримышечно или перорально.
79. Способ по п.73, где, по меньшей мере, одним лимфоцитом является T лимфоцит.
80. Способ по п.79, где T лимфоцитом является естественная киллерная T-клетка.
81. Способ по п.80, где естественной киллерной T-клеткой является инвариантная естественная киллерная T-клетка.
82. Способ по п.73, где, по меньшей мере, одной антигенпредставляющей клеткой является дендритная клетка.
83. Способ по п.82, где дендритной клеткой является незрелая или зрелая дендритная клетка.
84. Способ по п.73, где соединение образует комплекс с CD1 молекулой на антигенпредставляющей клетке.
85. Способ по п.84, где CD1 молекулой является CD1d молекула.
86. Способ по п.79, где рецептором на T-лимфоците является рецептор T-клетки.
87. Способ по п.73, дополнительно включающий:
стимулирование, по меньшей мере, одного другого лимфоцита с получением цитокинового ответа.
88. Способ по п.87, где, по меньшей мере, одним другим лимфоцитом является T-хелперная клетка.
89. Способ по п.73, где введение соединения вызывает распространение популяции клеток в адаптивной иммунной системе субъекта.
90. Способ по п.74, где субъект страдает от рака или инфекционного заболевания.
91. Способ по п.76, где субъект страдает от аутоиммунного заболевания.
92. Способ по п.73, где субъект страдает от, по меньшей мере, одного из Sphingomonas capsulata, вируса Японского энцефалита, Staphylococcus aureus и гриппа.
93. Способ улучшения иммунной реакции на вакцинирующий агент, включающий:
введение эффективного количества соединения, представленного структурой формулы 2:
(2)
или его фармацевтически приемлемой соли; и
вакцинирующего агента.
94. Способ по п.93, где вакцинирующий агент выбирают из группы, состоящей из убитого микроорганизма, живого ослабленного вирусного микроорганизма, токсоида, фрагмента инактивированного или ослабленного микроорганизма, ДНК и уникального маркера (например белка, гликопротеина, сахарида) или сочетания маркеров на раковых клетках или микроорганизмах.
95. Способ по п.93, где субъкту вводят соединение подкожно, внутривенно, интраназально, внутримышечно или перорально.
96. Способ по п.93, где вакцинирующим агентом является, по меньшей мере, один из pCHA5 и pCHA5-II.
97. Способ противовирусной терапии, включающий введение эффективного количества соединения, представленного структурой формулы 2:
или его фармацевтически приемлемой соли.
98. Способ по п.97, где субъект страдает от вирусной инфекции.
99. Способ по п.98, где вирусной инфекцией является, по меньшей мере, одна из вируса Японского энцефалита и гриппа.
100. Способ по п.97, где субъект страдает от бактериальной инфекции.
101. Способ по п.100, где бактериальной инфекцией является, по меньшей мере, одна из Sphingomonas capsulata, Staphylococcus aureus и Klebsiella Pneumoniae.
102. Способ улучшения иммунного ответа на вакцинирующий агент, включающий:
введение эффективного количества соединения, представленного структурой формулы 3:
или его фармацевтически приемлемой соли; и
вакцинирующего агента.
103. Способ по п.102, где вакцинирующий агент выбирают из группы, состоящей из убитого микроорганизма, живого ослабленного вирусного микроорганизма, токсоида, фрагмента инактивированного или ослабленного микроорганизма, ДНК и уникального маркера (например белка, гликопротеина, сахарида) или сочетания маркеров на раковых клетках или микроорганизмах.
104. Способ по п.102, где субъекту вводят соединение подкожно, внутривенно, интраназально, внутримышечно или перорально.
105. Способ противоинфекционной терапии, включающий:
введение эффективного количества соединения, представленного структурой формулы 3:
или его фармацевтически приемлемой соли.
106. Способ по п.105, где субъект страдает от вирусной инфекции.
107. Способ по п.106, где вирусной инфекцией является, по меньшей мере, одна из вируса Японского энцефалита и гриппа.
108. Способ по п.105, где субъект страдает от бактериальной инфекции.
109. Способ по п.108, где бактериальной инфекцией является, по меньшей мере, одна из Sphingomonas capsulata, Staphylococcus aureus и Klebsiella Pneumoniae.