Рациональная этиотропная терапия инфекций верхних дыхательных путей. Проблемы резистентности внебольничных микроорганизмов

Рациональная этиотропная терапия инфекций верхних дыхательных путей. Проблемы резистентности внебольничных микроорганизмов

И. А. КАРПОВ, Н. В. СОЛОВЕЙ

Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Республика Беларусь

Rational Etiotropic Treatment of Upper Respiratory Tract Infections. Problems of Antibiotic Resistance of Community-Acquired Infections

I. A. KARPOV, N. V. SOLOVEY

Belarusian State Medical University, Minsk, Republic of Belarus

В статье представлены современные данные по антибиотикорезистентности и этиологии острых инфекций верхних дыхательных путей (тонзиллофарингита, риносинусита, среднего отита), рассмотрены возможности клинической дифференциации между бактериальным и вирусным генезом данных заболеваний, приведены рекомендации по обследованию пациентов и выбору рациональной антимикробной терапии.

Ключевые слова: тонзиллофарингит, риносинусит, средний отит, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, макролиды, цефалоспорины.

The article presents current data on antibiotic resistance and etiology of acute upper respiratory tract infections (tonsillopharyn-gitis, rhinosinusitis, otitis media); it discusses the possibilities of clinical differentiation between the bacterial and viral etiology of these diseases, provides recommendations on diagnosis and antimicrobial therapy.

Keywords: tonsillopharyngitis, rhinosinusitis, otitis media, amoxicillin, amoxicillin/clavulanate, macrolides, cephalosporins.

Острые респираторные заболевания являются одними из самых распространённых патологических состояний в амбулаторной клинической практике и чаще всего протекают в виде инфекций верхних дыхательных путей (ИВДП) вирусной этиологии [1, 2]. Несмотря на то что только ограниченная часть ИВДП вызвана бактериями, практически 72% таких пациентов назначается системная антибактериальная терапия, что составляет 41% от всех антибиотиков, используемых вне стационаров [3, 4]. Систематический обзор и метаанализ Кокрановской группы проанализировал 11 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) применения антибиотиков против плацебо и не показал их каких-либо значимых преимуществ при ИВДП, включая острый риносинусит длительностью до 10 дней [5]. Необоснованное использование антибактериальных лекарственных средств прямо ассоциировано с риском ряда нежелательных, иногда жизне-угрожающих, побочных эффектов — аллергичес-

© И. А. Карпов, Н. В. Соловей, 2018

Адрес для корреспонденции: 220116, Минск, пр. Дзержинского, 83. Белорусский ГМУ

ких реакций, Са^Н/е-ассоциированной инфекции, нефро- и гепатотоксичности, а также с растущей в популяции селекцией антибиотикорези-стентных возбудителей [2, 6]. Особой проблемой для практикующего врача является вопрос дифференциации между бактериальной и вирусной этиологией поражений респираторного тракта.

В публикации рассмотрены современные данные об этиологии ключевых острых респираторных заболеваний, предложены подходы, позволяющие с высокой вероятностью предполагать их бактериальный генез, а также приведены рекомендации по выбору оптимальной этиотропной терапии.

Острый тонзиллофарингит. Острый тонзилло-фарингит (ОТФ) — остро развивающееся воспаление лимфоидных образований глоточного кольца (чаще всего небных миндалин) и слизистой оболочки ротоглотки. Данное состояние чаще вызывается вирусами (прежде всего, аденовирусами, вирусом Эпштейна—Барр и цитомегало-вирусом, реже коронавирусами, риновирусами, респираторно-синтициальным вирусом, вирусами гриппа и парагриппа и т. д.), составляющими от 70% у детей до 90% у взрослых в структуре всех возбудителей ОТФ [7]. Кроме того, выделяют и

неинфекционные причины ОТФ, в частности, аллергию, синдром постназального затекания, воздействие ирритативных факторов (например, при курении, длительном дыхании недостаточно увлажненным воздухом), гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь и т. д. [8].

ОТФ бактериальной этиологии может вызываться S.pyogenes (бета-гемолитическим стрептококком группы А, БГСА), составляя до 5—15% всех случаев данного заболевания у взрослых и до 20—30% у детей [9]. Пиогенный стрептококк наиболее часто встречается у детей в возрасте 5—15 лет (пик 7—8 лет), особенно зимой и ранней весной [10]. ОТФ, вызванный БГСА, может сопровождаться непосредственными гнойными осложнениями (перитонзиллярным абсцессом, регионарным абсцедирующим лимфаденитом, флегмоной клетчаточных пространств головы и шеи), а также поздними иммунокомплексными заболеваниями (прежде всего, острой ревматической лихорадкой и острым постстрептококковым гло-мерулонефритом). Однако в последние годы все больше исследований говорят о другом значимом возбудителе ОТФ, который чаще встречается в популяции подростков и взрослых — анаэробной грамотрицательной палочке Fusobacterium necrophorum [11—13]. В одном исследовании 312 студентов 15—30 лет с симптоматикой ОТФ ДНК F.necrophorum методом ПЦР смывов с поверхности миндалин детектировалась в 4 раза чаще, чем ДНК S.pyogenes, при этом F.necrophorum среди обследованных студентов с клиникой заболевания встречалась в 20,5% случаев по сравнению с 9,4% случаев в контрольной группе без каких-либо проявлений поражения ротоглотки [14]. В систематическом обзоре, объединившем результаты 6 исследований, также было продемонстрировано, что F.necrophorum значительно чаще выявляется у пациентов с клинической картиной ОТФ по сравнению с пациентами без соответствующей клинической симптоматики (21,2 против 7,6%, р<0,001), при этом возбудитель особенно часто отмечался в группе курящих молодых (15—25 лет) мужчин с выраженным экссудатом на поверхности миндалин [15]. Данный возбудитель может быть ассоциирован и с часто рецидивирующими тонзиллофарингитами [16], а также с болезнью Лемьера (инфекцией окологлоточных пространств с септическим тромбофлебитом внутренней яремной вены, бактериемией и метастатическими осложнениями) [17].

Безусловно, пациенты, страдающие бактериальным ОТФ, чаще обращаются за медицинской помощью по сравнению с пациентами, имеющими лёгкие формы вирусного тонзиллофарингита, однако на начальных этапах заболевания клиническая симптоматика в двух вышеперечисленных группах может быть сходной. В большинстве слу-

Модифицированная шкала Центора

Симптом Оценка

Температура тела >38°С 1 балл

Отёчность и гиперемия миндалин, 1 балл

налеты на задней стенке глотки и миндалинах

Отсутствие катаральных явлений и кашля 1 балл

Переднешейный и/или подчелюстной 1 балл

лимфаденит

Возраст

5—14 лет 1 балл

15—44 года 0 баллов

>45 лет -1 балл

Примечание. Вероятность наличия стрептококковой инфекции в зависимости от балла по шкале МакАйзека: 0 баллов - 2-3%; 1 балл - 4-6%; 2 балла - 10-12%; 3 балла - 27-28%; 4 балла - 38-63%.

чаев, если у пациента имеются также иные проявления, кроме проявлений тонзиллофарингита (экзантема или энантема, кашель, ринорея, конъюнктивит, осиплость голоса), высока вероятность вирусной этиологии процесса. Для ОТФ бактериального генеза характерно внезапное начало заболевания с высокой лихорадки и выраженного интоксикационного синдрома, сильные боли в горле вплоть до невозможности приёма жидкости и пищи, гиперемия и отёк миндалин с наличием экссудата на их поверхности, увеличение и выраженная болезненность углочелюстных лимфотических узлов (л. у.) [8]. Кроме того, полезным в практике врача может быть использование модифицированного МакАйзеком варианта прогностической шкалы Центора, рекомендованной в том числе существующими практическими рекомендациями по лечению ОТФ [18-20] (таблица).

Пациенты, не имеющие критериев или имеющие 1 критерий по данной шкале, не нуждаются в дополнительном лабораторном обследовании и назначении антибиотиков, так как изначально вероятность наличие у них ОТФ бактериальной этиологии крайне низка. В случае, если пациент имеет 2-3 критерия и более по шкале МакАйзе-ка, показано его дообследование на предмет наличия в ротоглотке 8.руо^^епг& с помощью лабораторных тестов либо назначение системной антибактериальной терапии.

Лабораторное подтверждение стрептококковой этиологии ОТФ возможно с помощью бактериологического посева мазка с поверхности миндалин или иммунохроматографического экспресс-теста при одновременном наличии у пациента клинико-эпидемиологических признаков острого заболевания [21]. Бактериологический посев остаётся золотым стандартом диагностики ОТФ, вызванного БГСА, однако мало применим в клинической практике из-за времени получения результата, составляющего не менее 48 ч [22]. Для определения этиологии ОТФ также возмож-

но использование метода ПЦР, обладающего высокой чувствительностью и специфичностью для подтверждения бактериальной этиологии процесса и позволяющего обеспечить быстрое получение результата [23, 24]. Хотя данный метод в настоящее время является ключевым для диагностики фузобактериозной этиологии ОТФ, так как имеется ряд объективных трудностей выделения ¥.песгоркогыт методами классической бактериологии, он остаётся недоступным в рутинной клинической практике [25].

В настоящее время, БГСА по-прежнему сохраняет чувствительность ко всем ключевым антибиотикам, используемым в амбулаторной клинической практике, в том числе 100% чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам [8]. Резистентность пиогенного стрептококка к макролидам является хорошо описанным фактом и может варьировать в зависимости от региона от 5 до 23% и более, что затрудняет прогноз для конкретной страны без проведения собственных эпидемиологических исследований [26, 27]. ¥.песгоркогыт, которая особенно часто может вызывать бактериальные тонзиллофарингиты в группе пациентов 13—40 лет (подростки, молодые взрослые), природно резистентна к макролидам и фторхинолонам, но чувствительна к полусинтетическим пенициллинам, цефалоспоринам, метро-нидазолу и клиндамицину [25].

У пациентов, не имеющих факторов риска носительства на слизистых ротоглотки Б.аыгеыз и признаков хронического тонзиллофарингита, оптимально использование в качестве стартовой антимикробной терапии амоксициллина по 1000 мг каждые 12 ч перорально 10 дней. Регистрируемая иногда клиническая неэффективность полусинтетических пенициллинов и ранние рецидивы стрептококкового тонзиллофарингита после первоначального клинического улучшения могут быть обусловлены рядом факторов, среди которых превалирует низкая приверженность пациента десятидневным курсам антибактериальной терапии ОТФ (пропуск разовых доз, сокращение длительности лечения), разрушением амоксициллина микроорганизмами, обитающими в полости рта (например, Б.аыгеыз, который не является этиологическим агентом ОТФ, но продуцирует пенициллиназы, разрушающие пеницилли-ны и не защищённые аминопенициллины), а также ошибочная диагностика ОТФ вместо обострения хронического тонзиллофарингита [28, 29]. При наличии у пациента в анамнезе факторов риска носительства Б.аыгеыз (любая антибактериальная терапия в анамнезе в предшествующие 3 мес., пребывание в закрытых организованных коллективах), а также при документированной клинической неэффективности незащищённых пенициллинов, рецидиве ОТФ после

первоначального клинического улучшения предпочтение отдаётся ингибитор-защищённым бе-та-лактамам (амоксициллин/клавуланат по 1000 мг перорально каждые 12 ч 10 дней) или перораль-ным цефалоспоринам. Среди последних особенно выделяются цефалоспорины III поколения (цефиксим по 400 мг каждые 24 ч перорально), срок терапии которыми при ОТФ может сокращаться до 5 дней без потери клинической эффективности и способности эффективно эрадициро-вать S.pyogenes со слизистых ротоглотки [30]. Ме-таанализ 5 рандомизированных клинических исследований, включавший 1030 взрослых пациентов, показал, что использование пятидневных курсов антибактериальной терапии ОТФ перо-ральными цефалоспоринами не уступает десятидневным курсам терапии аналогичными средствами в отношении бактериологической эрадикации БГСА (ОР 1,96, 95% ДИ 0,96-2,22, ^=0,008) [31]. Важно помнить, что комплаентность пациента назначенной терапии во многом определяется кратностью приёма антибиотика и общей длительностью терапии. Цефиксим, используемый для лечения острого тонзиллофарингита в дозе 400 мг один раз в сутки 5 дней, позволяет полностью реализовать вышеперечисленные условия и добиться оптимальной приверженности к лечению у пациентов с ОТФ.

Следует обратить внимание, что при назначении большинства антибактериальных лекарственных средств обязателен десятидневный курс антибактериальной терапии. Это позволяет добиться стойкой эрадикации патогенов со слизистых ротоглотки, предупредить их дальнейшее распространение в организованных коллективах, предотвратить развитие ранних гнойных и поздних иммуноопосредованных осложнений.

При наличии у пациентов с ОТФ указаний на аллергические реакции к бензилпенициллину либо другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе по типу гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, отёк Квинке, анафилаксия) все бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины и т.д.) противопоказаны. В этом случае предпочтение отдаётся альтернативным группам антибактериальных лекарственных средств: макролидам (джозамицину по 1000 мг каждые 12 ч перорально, кларитроми-цину, азитромицину) либо линкозамидам (клиндамицину). При наличии аллергической реакции по другому типу гиперчувствительности на пени-циллины, возможно безопасно использовать цефалоспорины, при этом цефалоспорины III поколения (цефиксим) в наименьшей степени способны вызывать перекрестные аллергические реакции у данной группы пациентов.

Острый риносинусит (ОРС). ОРС — воспаление слизистой носовой полости и придаточных

пазух носа, длящееся не более 4 недель, - распространённое заболевание в амбулаторной практике. Клинические симптомы ОРС вне зависимости от его генеза включают затруднение носового дыхания, слизистое или слизисто-гнойное назальное отделяемое, лицевые боли, снижение обоняния и кашель (вследствие затекания экссудата в начальные отделы дыхательных путей).

Дифференциальный диагноз вирусной и бактериальной этиологии заболевания крайне важен. С одной стороны, около 98% случаев ОРС имеют вирусный генез, при этом в реальной практике имеет место избыточное назначение антибиотиков, которые не улучшают течение заболевание, но обуславливают развитие ряда перечисленных выше нежелательных эффектов [32]. С другой стороны, не назначение либо неправильный выбор антибиотиков при бактериальном генезе ОРС сопровождается риском серьёзных внутричерепных осложнений (риногенный бактериальный менингит, тромбоз венозных синусов, абсцесс мозга, флегмона орбиты, мастоидит и т. д.). Рядом клинических руководств и исследований предложены 4 критерия, при наличии хотя бы одного из которых вероятность ОРС бактериальной этиологии достаточно высока и требует назначения системной антибиотикотерапии:

1) сохранение симптомов риносинусита (даже если он протекает с маловыраженной клинической симптоматикой) более 10 дней;

2) острое начало с высокой лихорадки, выраженной интоксикации, сильных нарастающих по интенсивности лицевых болей, гнойного назального отделяемого уже в первые несколько дней заболевания;

3) «двойная болезнь»: повторное усиление клиники ОРС на фоне первоначально улучшающихся у пациента симптомов острого респираторного заболевания;

4) отрицательная клиническая динамика на фоне проводимой патогенетической и симптоматической терапии ОРС [32-34].

Репрезентативным материалом для микробиологического исследования при подозрении на острый бактериальный риносинусит (ОБРС) является исключительно только содержимое придаточных пазух носа, полученное при их пункции. Показания для выполнения данной процедуры: тяжёлое течение заболевания с выраженной интоксикацией; предполагаемое распространение инфекции с развитием вторичных осложнений; отсутствие эффекта от проводимой системной антибиотикотерапии более 48 ч; затяжное течение риносинусита, несмотря на антибактериальную терапию; ОБРС у пациентов с иммунодефи-цитными состояниями; предположительно нозо-комиальный генез патологического процесса. В тоже время следует отметить, что большинство

пациентов с ОБРС отвечает на консервативную терапию современными пероральными антибиотиками без выполнения им пункции придаточных пазух носа.

До 90% всех случаев ОБРС вызывают три ведущих возбудителя: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, до 10% приходиться на S.pyogenes, S.aureus, Enterobacteriaceae и анаэробные микроорганизмы [34, 35]. Согласно результатам исследований ПеГАС-III, резистентность пневмококка к пени-циллинам в Российской Федерации составляет в среднем 11,2% (9,1% — штаммы с умеренной резистентностью к пенициллину); подавляющее большинство штаммов S.pneumoniae (до 99,6%) чувствительны к амоксициллину [36]. Частота выделения пневмококков, нечувствительных к макролидам, в России также до недавнего времени составляла около 10% [36]. В тоже время данные ПеГАС-IV демонстрируют сохраняющуюся высокую чувствительность S.pneumoniae к пеницилли-нам (практически на прежнем уровне) и быстрый рост резистентности пневмококка к макролидам (до 22,9—23,5%). Выделенные в исследовании ПеГАС-IV штаммы гемофильной палочки также характеризовались высоким уровнем чувствительности к амоксициллину (90,0%) и амоксицил-лину/клавуланату (99,1%); не обнаружено изоля-тов H.influenzae, резистентных к цефалоспоринам III поколения, карбапенемам и респираторным фторхинолонам [37].

Таким образом, антибиотиком выбора для стартовой терапии ОБРС в нашем регионе является амоксициллин по 1000 мг каждые 12 ч, 7—10 дней. В случае наличия у пациента факторов риска инфицирования более резистентными возбудителями, в том числе продуцирующими бета-лактамазы (возраст до 2 лет или старше 65 лет, пребывание пациента до заболевания в организованных закрытых коллективах, предшествующие госпитализации или предшествующая антибактериальная терапия в ближайшие 1—3 мес., наличие тяжёлой сопутствующей патологии или иммуносупрессии, рецидивирующее течение ОБРС), а также при тяжелом/прогрессирующем течении заболевания, несмотря на стартовую терапию амоксициллином рекомендуется назначение ингибиторо-защищённых полусинтетических пенициллинов (амоксициллин/клаву-ланат по 1000 мг каждые 12 ч) или пероральных це-фалоспоринов III поколения (цефиксим по 400 мг каждые 24 ч) перорально в течение 7—10 дней. В случае аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики возможно использование макролидов (джозамицина, азитромицина, кларитромицина).

В 2016 г. FDA (США) выпустило предупреждение о том, что неблагоприятные побочные явления, связанные с приёмом фторхинолонов (тендиниты, периферическая нейропатия, удли-

нение интервала ОТ и т. д.), в целом нивелируют их преимущества у пациентов с респираторными инфекциями, включая ОБРС, и неосложнённы-ми инфекциями мочевыводящих путей. Поэтому в настоящее время респираторные фторхиноло-ны (левофлоксацин, моксифлоксацин) рекомендованы для терапии ОБРС только в тех клинических ситуациях, когда не остаётся других терапевтических альтернатив.

Длительность антибактериальной терапии ОБРС у взрослых пациентов, согласно практическим рекомендациям, варьирует от 5—7 до 10 дней [34, 38]. Однако результаты метаанализа 10 РКИ, сравнивающего эффективность коротких (до 7 дней включительно) и длительных (9 дней и более) курсов одних и тех же антибиотиков, не показали статистически значимой разницы в клинической и микробиологической эффективности терапии ОБРС в сравниваемых группах, при этом 5-дневные курсы анти-биотикотерапии были сопоставимы с 10-дневными и характеризовались меньшей частотой побочных эффектов [39].

Острый средний отит (ОСО). ОСО — воспаление (в большинстве случаев вызываемое бактериями) полости среднего уха — является проблемой, прежде всего, в педиатрической практике. Преимущественно болеют дети от 3 мес. до 3 лет, и, по разным оценкам, от 25% детей в возрасте до 10 лет до 90% детей в возрасте до 5 лет переносят хотя бы 1 эпизод ОСО [40, 41]. Несмотря на то, что риск осложнений ОСО в целом оценивается как низкий (<1%), потенциальные интракрани-альные осложнения (мастоидит, отогенный гнойный менингит, абсцессы мозга, тромбозы венозных синусов) являются жизнеугрожающи-ми и даже при относительно благоприятном исходе могут сопровождаться резидуальными неврологическими последствиями.

Клиническими проявлениями ОСО являются лихорадочно-интоксикационный синдром, отал-гия, повышенная возбудимость ребёнка, часто с отказом от еды, беспричинным плачем (в грудном возрасте), оторея. Согласно рекомендациям Американской ассоциации педиатров, диагностика ОСО требует обязательной отоскопии, при которой подтверждающими диагноз критериями являются: 1) наличие экссудата в полости среднего уха, проявляющееся выпячиванием барабанной перепонки с или без её гиперемии, или 2) появление отореи, не связанной с наружным отитом [42]. Микробиологическое исследование при ОСО выполняется в случае наличия отделяемого из полости среднего уха при самопроизвольном повреждении барабанной перепонки, а также если у ребёнка имеются показания для выполнения миринготомии (тимпаноцентеза): тяжёлое течение ОСО с выраженной интоксикацией и болью; отсутствие эффекта от антибиотикотерапии в те-

чение первых 2 суток; развитие ОСО у пациента, уже получающего адекватную антибактериальную терапию; гнойные осложнения ОСО (мастоидит, менингит, другие внутричерепные осложнения); новорождённые и дети грудного возраста, пациенты любого возраста с ИДС; дети, имевшие в анамнезе госпитализации в предшествующие 3 мес.; для верификации наличия экссудата в барабанной полости и определения его характера; при необходимости введения препаратов в барабанную полость.

Согласно результатам систематического обзора 66 исследований, проведенных по всему миру за 1970—2014 гг., ключевыми возбудителями ОСО являются S.pneumoniaeи H.influenzae, реже встречается M.catarrhalis [43]. Данный систематический обзор продемонстрировал доминирующую роль пневмококка при развитии первого эпизода ОСО у ребёнка, и превалирующее выделение гемофильной палочки у детей с рецидивирующим ОСО, хроническим экссудативным средним отитом, ОСО с неэффективностью стартовой этиотропной терапии.

Решение о целесообразности немедленного назначения антибиотиков при ОСО базируется на оценке риска внутричерепных осложнений. Так, если возраст ребёнка до 2 лет, либо ребёнок старше 2 лет, но заболевание изначально протекает с лихорадкой выше 38,0°С, выраженным болевым синдромом более суток, либо имеется двусторонний ОСО рекомендуется сразу назначить антибактериальное лекарственное средство. При отсутствии факторов риска ранних внутричерепных осложнений допустима выжидательная тактика в течение 24 ч с применением ототопических препаратов (анальгетиков, противовоспалительных) с тщательным наблюдением за состоянием ребёнка и инициацией антибиотикотерапии при клиническом ухудшении.

Учитывая приведённые выше данные о низкой резистентности пневмококка в регионе к полусинтетическим пенициллинам и пероральным цефалоспоринам III поколения, при лёгком и среднетяжёлом течении ОСО, первом эпизоде заболевания и отсутствии указаний на системную антибактериальную терапию в предшествующий месяц антибиотиком выбора является амокси-циллин или макролиды (джозамицин, кларитро-мицин, азитромицин), альтернативными средствами — амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II—III поколения (цефуроксим аксетил, цефиксим и т.д.). В случае изначально тяжёлого течения заболевания, наличия факторов риска антибиотикорезистентных микроорганизмов (антибактериальная терапия в предшествующий месяц, рецидив или обострение хронической формы инфекции), а также при неэффективности стартовой этиотропной терапии рекомендуется использовать амоксициллин/клавуланат или пе-

роральные цефалоспорины. Следует избегать применения макролидов в случае высокого риска гемофильной этиологии заболевания (рецидивирующий ОСО, неэффективность стартовой терапии амоксициллином). Исследования демонстрируют, что применение азитромицина и кларитро-мицина обеспечивало эрадикацию H.influenz,ae из полости среднего уха только в 15—29% случаев [44]. Опубликованный впоследствии метаанализ 10 РКИ, включивший 2766 детей в возрасте от 6 мес. до 15 лет с ОСО, также продемонстрировал большую частоту клинической неэффективности макролидов по сравнению с бета-лактамами [45].

Следует отметить, что чувствительность и резистентность наиболее актуальных внебольнич-ных микроорганизмов в Республике Беларусь, в целом имеют те же тенденции, что и в соседних странах и регионах. Так, у штаммов пневмококков по-прежнему, сохраняется высокая чувствительность к в-лактамным антибиотикам — к пенициллину до 95%, амоксициллину, цефтриаксо-ну (описан единственный резистентный штамм у пациента с гнойным менингитом). В то же время отмечается высокая резистентность Streptococcus pneumoniae к тетрациклинам и ко-тримоксазолу (30,8 и 38,5%, соответственно). Довольно быстро растёт резистентность к макролидным антибиотикам, что ограничивает их использование, как антибиотиков первой линии. Лечению макролидами, прежде всего, подлежат лица с непереносимостью в-латамных антибиотиков, а также при лечении заболеваний, вызванных атипичной флорой. Исследования, проведённые на небольшой группе пациентов, выявили резистентность к макролидам до 30,8% у инвазивных штаммов, хотя в целом по Республике эти значения составляют 15—17%. Гемофильная инфекция характеризуется сохранением высокой чувствительности к амоксициллину (98,5%), цефотаксиму, лево-флоксацину (99,7%). Значительный уровень резистентности Haemophilus influenzae к ко-тримок-сазолу (22,2%) ограничивает рекомендации его использования, исключает его применение в качестве этиотропной терапии инфекций, вызванных данным возбудителем [46].

Учитывая возможное различие в подходах к антибактериальной терапии респираторных инфекций, вызванных Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae, важно отметить клинические особенности протекания заболеваний, вызванных данными возбудителями, с целью их дифференциальной диагностики. Респираторная инфекция, вызванная Streptococcus pneumoniae, чаще характеризуется яркой клинической картиной, быстрым прогрессированием симптомов заболевания, высокой температурой. С данной инфекцией сложно справиться без антибактериальной терапии. В данном случае препаратом выбора будет

амоксициллин в стандартной или высокой дозировке, но не амоксициллин/клавуланат. Напротив, инфекции, вызванные Haemophilus influenzae, чаще характеризуются неяркой, стёртой клинической картиной, слабой выраженностью симптомов, субфебрильной или даже нормальной температурой. Такая инфекция склонна к самоизлечению. Препаратами выбора в этом случае будут пе-роральные цефалоспорины III поколения (цефик-сим) или амоксициллин/клавуланат.

В заключение, следует отметить, что в настоящее время в клинической практике широко используются антибиотики в лекарственной форме таблетки диспергируемые. Данная лекарственная форма позволяет, в частности, обеспечить максимальное всасывание амоксициллина в «абсорбционном окне», находящемся в проксимальном отделе тонкого кишечника, и таким образом улучшить эффективность и переносимость принимаемой терапии за счёт более высокой биодоступности препарата и уменьшения остаточных концентраций антибиотика в кишечнике. Диспергируемые таблетки также отличаются от традиционных лекарственных форм более высокой биодоступностью клавулановой кислоты. Это выгодно отличает данную группу лекарственных средств в отношении проблемы развития диареи на фоне приёма амоксициллина/клавуланата, что связано с усилением перистальтики, присущей клавулановой кислоте. Кроме того, диспергируемые таблетки, легко растворимые в небольшом объеме жидкости, удобны для приема в разных возрастных группах, испытывающих проблемы с глотанием обычных таблетированных лекарственных средств (дети с раннего возраста и пожилые пациенты).

Таким образом, для рационального использование антибиотиков в лечении инфекций верхних дыхательных путей следует представлять соотношение между бактериальными и вирусными возбудителями в зависимости от локализации процесса, спектр этиологически значимых агентов, возможности клинической и лабораторно-инструментальной диагностики, что в совокупности позволит решить вопрос о необходимости инициации и выборе оптимального антибиотика. На сегодняшний день имеется широкий выбор антибактериальных лекарственных средств, которые могут использоваться для успешной терапии острого тонзиллофарингита, острого рино-синусита, острого среднего отита бактериальной этиологии, обладают высокой биодоступностью, не уступая по эффективности инъекционным антибиотикам, и выпускаются в удобных для пациента лекарственных формах, в том числе в лекарственной форме диспергируемых таблеток.

Примечание. Статья опубликована при поддержке компании Астеллас.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hong C.-Y. et al. Acute respiratory symptoms in adults in general practice. Family Practice 2004; 21: 3: 317—323.

2. Teng C.L. Antibiotic prescribing for upper respiratory tract infections in the Asia-Pacific region: A brief review. Malaysian Family Physician: The Official Journal of the Academy of Family Physicians of Malaysia 2014; 9: 2: 18—25.

3. CantrellR, YoungA.F., Martin B.C. Antibiotic prescribing in ambulatory care settings for adults with colds, upper respiratory tract infections, and bronchitis. Clinical Therapeutics 2002; 24: 1: 170—182.

4. Shapiro D.J. et al. Antibiotic prescribing for adults in ambulatory care in the USA 2007—09. Antimicrob Chemother 2014; 69: 1: 234—240.

5. Kenealy T., Arroll B. Antibiotics for the common cold and acute purulent rhinitis. The Cochrane Database ofSystematic Reviews 2013; 6: CD000247.

6. Coenen S. et al. Appropriate international measures for outpatient antibiotic prescribing and consumption: recommendations from a national data comparison of different measures.. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2: 529—534.

7. Zoorob R. et al. Antibiotic use in acute upper respiratory tract infections. // American Family Physician 2012; 86: 9: 817—822.

8. KociolekL.K., Shulman S.T. In the clinic. Pharyngitis. Annal Intern Med 2012; 157: 5: ITC3-1-ITC3-16.

9. Ebell M.H. et al. The rational clinical examination. Does this patient have strep throat? JAMA 2000; 284: 22: 2912—2918.

10. Shulman S.T. et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Society ofAmerica. Clin Infect Dis 2012; 55: 10: E86-102.

11. Amess J.A. et al. A six-month audit of the isolation of Fusobacterium necrophorum from patients with sore throat in a district general hospital. Brit J Biomed Science 2007; 64: 2—63—65.

12. Jensen A., Hagelskjaer Kristensen L., Prag J. Detection of Fusobacterium necrophorum subsp. funduliforme in tonsillitis in young adults by realtime PCR. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 7: 695—701.

13. Hedin K. et al. The aetiology of pharyngotonsillitis in adolescents and adults — Fusobacterium necrophorum is commonly found. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 3: 263: 1—7.

14. Centor R.M. et al. The clinical presentation of Fusobacterium-positive and streptococcal-positive pharyngitis in a university health clinic: a cross-sectional study. Annal Intern Med 2015; 162: 4: 241—247.

15. Klug T.E. et al. A systematic review of Fusobacterium necrophorum-pos-itive acute tonsillitis: prevalence, methods of detection, patient characteristics, and the usefulness of the Centor score. Eur J Clinical Microbiol Infect Dis 2016; 35: 12: 1903—1912.

16. Bjork H. et al. Tonsillar colonisation of Fusobacterium necrophorum in patients subjected to tonsillectomy. BMC Infect Dis 2015; 15: 264.

17. Riordan T. Human infection with Fusobacterium necrophorum (Necrobacillosis), with a focus on Lemierre's syndrome. Clin Microbiol Rev 2007; 20: 4: 622—659.

18. Centor R.M. et al. The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room. Medical Decision Making: An Intern J Soc Med Dec Making 1981; 1: 3: 239—246.

19. McIsaac W.J. et al. Empirical validation of guidelines for the management of pharyngitis in children and adults. JAMA 2004; 291: 13: 1587—1595.

20. ESCMID Sore Throat Guideline Group et al. Guideline for the management of acute sore throat. ESCMID Sore Throat Guideline Group et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 1: 1—28.

21. Fine A.M., Nizet V., Mandl K.D. Improved diagnostic accuracy of group A streptococcal pharyngitis with use of real-time biosurveillance. Ann Intern Med 2011; 155: 6: 345—352.

22. Snow V. et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults. Ann Intern Med 2001; 134: 6: 506—508.

23. Kolukirik M. et al. Development of a fast and low-cost qPCR assay for diagnosis of acute gas pharyngitis. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2016; 15: 1: 46.

24. Pritt B.S. et al. Point-Counterpoint: A Nucleic Acid Amplification Test for Streptococcus pyogenes Should Replace Antigen Detection and Culture for Detection of Bacterial Pharyngitis. J Clin Microbiol 2016; 54: 10: 2413—2419.

25. Holm K. et al. The role of Fusobacterium necrophorum in pharyngotonsil-litis — A review / K. Holm et al. Anaerobe 2016; 42: 89—97.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Карпов Игорь Александрович — д. м. н., профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней БГМУ, Минск, Республика Беларусь

26. Tanz RR. et al. Community-based surveillance in the united states of macrolide-resistant pediatric pharyngeal group A streptococci during 3 respiratory disease seasons. Clin Infect Dis 2004; 39: 12: 1794—1801.

27. Syrogiannopoulos G.A. et al. Seven-year surveillance of emm types of pediatric Group A streptococcal pharyngitis isolates in Western Greece. PloS One 2013; 8: 8: E71558.

28. Pichichero M.E. et al. Penicillin failure in streptococcal tonsillopharyn-gitis: causes and remedies. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 9: 917—923.

29. Pichichero M.E., Casey J R. Systematic review of factors contributing to penicillin treatment failure in Streptococcus pyogenes pharyngitis Otolaryngology. Head and Neck Surgery 2007; 137: 6: 851—857.

30. Adam D. Hostalek U, Tröster K. 5-day cefixime therapy for bacterial pharyngitis and/or tonsillitis: comparison with 10-day penicillin V therapy. Cefixime Study Group. Infection 1995; 23: Suppl 2: S83-86.

31. Pichichero M.E., Casey J R. Bacterial eradication rates with shortened courses of 2nd- and 3rd-generation cephalosporins versus 10 days of penicillin for treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in adults. Diagnostic Microbiol Infect Dis 2007; 59: 2: 127—130.

32. Fokkens W.J. et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusi-tis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists. Rhinology 2012; 50: 1: 1—12.

33. Gonzales R. et al. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of nonspecific upper respiratory tract infections in adults: background. Ann Intern Med 2001; 134: 6: 490—494.

34. Chow A.W. et al. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhi-nosinusitis in children and adults. Clin Infect Dis 2012; 54: 8: E72-e112.

35. Страчунский Л.С., Тарасов A.A., Крюков А.И. и др. Возбудители острого бактериального риносинусита. Результаты многоцентрового микробиологического исследования SSSR. Клин микробиол антимикроб химиотер. — 2005. — №4. — С. 337— 349. / Strachunskiy L.S., Tarasov A.A., Kryukov AI. i dr. Vozbuditeli ostrogo bakterial'nogo rinosinusita. Rezul'taty mnogotsentrovogo mikrobiologicheskogo issledovaniya SSSR. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2005; 4: 337—349. [in Russian]

36. Козлов P. С. Пневмококки: уроки прошлого — взгляд в будущее. Смоленск: МАКМАХ, 2010. — 128 с. / Kozlov R. S. Pnevmokokki: uroki proshlogo — vzglyad v budushchee. Smolensk: MAKMAKH, 2010; 128. [in Russian]

37. Kozlov R.. et al. ECCMID 2016, Amsterdam, 9—12 April, Abstract #4319.

38. Kaplan A. Canadian guidelines for acute bacterial rhinosinusitis: clinical summary. Canad Family Physic Med De Famille Canadien 2014; 60: 3: 227—234.

39. Falagas M.E. et al. Effectiveness and safety of short vs. long duration of antibiotic therapy for acute bacterial sinusitis: a meta-analysis of randomized trials. Brit J Clin Pharmacol 2009; 67: 2: 161—171.

40. Atkinson H, Wallis S, Coatesworth A.P. Acute otitis media. Postgrad Med 2015; 127: 4: 386—90.

41. Dickson G. Acute otitis media. Primary Care 2014; 41: 1: 11—18.

42. Lieberthal A.S. et al. The diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2013; 131: 3: E964—999.

43. Ngo C.C. et al. Predominant Bacteria Detected from the Middle Ear Fluid of Children Experiencing Otitis Media: A Systematic Review. PloS One 2016; 11: 3: E0150949.

44. Dagan R. et al. Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 2: 129—140.

45. Courter J.D. et al. Increased clinical failures when treating acute otitis media with macrolides: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2010; 44: 3: 471—478.

46. Муравьев A.A., Чагарян A.H., Братусъ E.B., Перцева Т.А., Карпов И.А., Качанко Е.Ф. Серологическая характеристика и чувствительность к антибиотикам серотипов Streptococcus pneumoniae, циркулирующих в различных регионах Беларуси и Украины, выделенных у детей до 5 лет и пациентов старше 65 лет. Клин микробиол антимикроб химиотер. — 2013. — Т. 15. — № 2. — С. 147—158. / Murav'evA.A., CHagaryan A.N., Bratus' E.V., Pertseva T.A., Karpov I.A., Kachanko E.F. Serologicheskaya kharakteristika i chuvstvitel'nost' k antibiotikam serotipov Streptococcus pneumoniae,tsirkuliruyushchikh v razlichnykh regionakh Belarusi i Ukrainy, vydelennykh u detey do 5 let i patsientov starshe 65 let. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2013; 15: 2: 147—158. [in Russian]

47. Качанко Е.Ф. Внебольничная пневмония: современные подходы к диагностике и антибактериальной терапии. Клин инфектол парази-тол. — 2018. — № 1. — С. 126—139. / Kachanko E.F. Vnebol'nichnaya pnevmoniya: sovremennye podkhody k diagnostike i antibakterial'noy ter-apii. Klin infektol parazitol 2018; 1: 126—139. [in Russian]

Соловей Никита Владимирович — к. м. н., доцент, доцент кафедры инфекционных болезней БГМУ, Минск, Республика Беларусь