ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЫ
THERAPEUTIC AGENT FOR TREATING ULCER

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к средству для лечения язвы, содержащему композиционный гидроталцит в виде частиц в качестве эффективного компонента. Более конкретно изобретение относится к новому средству для лечения язвы с использованием цинксодержащего композиционного гидроталцита в виде частиц в качестве эффективного компонента, который обладает превосходным действием при лечении язвы.
Уровень техники
2
2
2
Средства для лечения язвы исследовали длительное время и были разработаны многочисленные виды продуктов. Пептическую язву вызывают высокая кислотность кислоты в желудке, повышенное возбуждение автономного нерва, нарушение циркуляции крови в стенках желудка, стресс и т.д. В качестве противоязвенных средств использовали средство, защищающее слизистую оболочку, и ингибитор агрессивного фактора для ингибирования секреции кислоты в желудке, такой как H-блокатор и ингибитор протонной помпы. В качестве современных противоязвенных средств известны H-блокатор, снижающий количество гранулоцитов, и ингибитор протонной помпы, который ингибирует образование супероксида гранулоцитами (непатентный документ 1). Кроме того, в последние годы было обращено внимание на ранозаживляющее действие цинка (Zn), и было разработано средство для лечения язвы, получаемое смешиванием органического вещества с цинком (Zn). Например, был разработан гистаминовый H-рецептор благодаря использованию такого свойства, что он может легко образовывать комплекс с цинком (Zn), также как комплекс циметидин/цинк, получаемый смешиванием антагониста циметидина с цинком (патентный документ 1).
Большинство таких средств для лечения язвы представляют собой органические вещества, которые могут оказаться небезопасными для организма человека.
В качестве неорганического средства для лечения язвы использовали синтетические гидроталциты в виде частиц, которые являются средствами, нейтрализующими кислоту в желудке (патентный документ 2 и патентный документ 3). Было указано, что синтетические гидроталциты в виде частиц являются идеальными медицинскими средствами, снижающими кислотность в желудке.
6
2
16
3
2
Синтетический гидроталцит в виде частиц, который является антацидом, снижающим кислотность в желудке, также эффективен в качестве средства лечения язвы, и способ его получения раскрыт в описаниях патентов США (патентный документ 4 и патентный документ 5). Гидроталцит в виде частиц обычно имеет химическую формулу MgAl(OH)CO·4HO. Однако в случае использования в качестве средства для лечения язвы обычный гидроталцит в виде частиц нужно применять вовнутрь в течение длительных периодов времени, что часто вызывает повреждение слизистой оболочки внутренних стенок желудка.
[Непатентный документ 1] Digestive Diseases и Sciences, Vol.45, № 9, pp.1786-1791 (September, 2000).
[Патентный документ 1] JP-A-6-49035.
[Патентный документ 2] JP-B-46-2280.
[Патентный документ 3] JP-B-50-30039.
[Патентный документ 4] патент США № 3539306.
[Патентный документ 5] патент США № 3650704.
Описание изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
Гидроталцит в виде частиц служит в качестве превосходного средства лечения язвы, но его необходимо применять вовнутрь в течение длительных периодов времени, что часто вызывает повреждение слизистой оболочки внутренних стенок желудка после применения вовнутрь в течение длительных периодов времени. Поэтому требуется дальнейшее усовершенствование с точки зрения защиты внутренних стенок желудка. Поэтому целью настоящего изобретения является получение улучшенного композиционного гидроталцита в виде частиц, эффективного в случае применения средства для лечения язвы даже при приеме вовнутрь в течение коротких периодов времени без повреждения слизистой оболочки внутренних стенок желудка.
Способы решения проблем
Пытаясь достичь указанной выше цели, авторы настоящего изобретения провели исследование, чтобы улучшить гидроталцит в виде частиц. В результате авторы изобретения обнаружили, что состоящий из частиц композиционный гидроталцит, состоящий из гидроталцита в виде частиц, который содержит цинк (Zn) в очень небольшом и определенном количестве в виде твердого раствора, оказывает превосходное действие при лечении язвы, не повреждая слизистую оболочку внутренних стенок желудка. А именно было обнаружено, что можно получить композиционный гидроталцит в виде частиц, который является средством лечения язвы, обеспечивающим немедленное действие без побочных эффектов, по сравнению с обычными средствами лечения язвы.
6
2
16
3
2
Композиционный гидроталцит в виде частиц согласно изобретению содержит цинк в предварительно заданном количестве в виде твердого раствора. Композиционный гидроталцит в виде частиц представляет собой соединение, в котором часть магния в обычном гидроталците в виде частиц, который не содержит цинка, заменена цинком. За счет того, что цинк находится в виде твердого раствора, композиционный гидроталцит в виде частиц оказывает действие при лечении язвы. Указанный факт становится очевидным из сравнительных примеров, описанных далее. В описанных далее сравнительных примерах состоящий из частиц гидроталцит (MgA1(ОН)·CO·4HO), не содержащий цинка, смешивали с оксидом цинка (ZnO) и вводили перорально. Однако терапевтический эффект оксида цинка (ZnO) практически не выявляли.
В случае язвы желудка вследствие сильного стресса концентрация цинка (Zn) в крови снижается в результате стресса. Это возникает из-за того, что вследствие стресса белок, называемый металлотионеином, в больших количествах образуется в печени, однако при этом в больших количествах используется цинк. Поэтому цинк (Zn) из крови собирается в печени и концентрация цинка в крови снижается и не может в достаточном количестве поставляться в желудок. Указанное явление приводит к снижению концентрации цинка в крови, что подавляет возникновение язвы. Полагают, что композиционный гидроталцит в виде частиц согласно изобретению, который применяют вовнутрь, не только заживляет рану в слизистой оболочке внутренних стенок желудка, но также разлагается в желудке под действием кислоты желудка, обеспечивая возможность эффективного всасывания цинка (Zn) в кровь, что способствует повышению концентрации цинка (Zn) в печени и в крови, так что цинк (Zn) поставляется в желудок, помогая заживлению язвы.
Кроме того, композиционный гидроталцит в виде частиц согласно изобретению действует, поставляя цинк, который является одним из минералов, необходимых для организма человека. В отношении цинка, который является одним из необходимых минералов, в последние годы наблюдается тенденция к возникновению недостаточности.
Недостаточность цинка снижает чувство вкуса или иммунитет. В частности, у беременных женщин цинк в организме мигрирует к плоду, что вызывает недостаточность цинка и снижение иммунитета. Также сообщалось, что недостаточность цинка индуцирует депрессию. Если ребенок рождается с недостаточностью цинка, то у него часто наблюдается энцефалограмма, соответствующая депрессивному состоянию, и в настоящее время выяснено, что не синтезируются белки для образования клеток головного мозга, неблагоприятно влияя на способность к обучению и запоминанию. Также сообщалось об анемии вследствие недостаточности цинка. Также имеется сообщение о том, что примерно 48% женщин с анемией страдают от недостаточности цинка.
Очень небольшое количество цинка, которого может быть недостаточно в организме человека, может поставляться из композиционного гидроталцита в виде частиц, получаемого в результате образования твердого раствора цинка в гидроталците в виде частиц. Поэтому можно говорить, что композиционный гидроталцит в виде частиц согласно изобретению является новым средством для лечения язвы, обладающим эффектом в отношении лечения пептической язвы и эффектом в отношении снабжения цинком.
То есть авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиционный гидроталцит в виде частиц, получаемый в результате образования твердого раствора очень небольшого количества ионов цинка, которое является относительно недорогим и нетоксичным или сравнительно малотоксичным, в гидроталците в виде частиц, является очень эффективным для лечения язвы желудка, а также является эффективным для снабжения цинком (Zn) в виде минерального вещества, и таким образом достигли цели настоящего изобретения.
Согласно настоящему изобретению предлагается следующее средство для лечения язвы и его применение.
(1) Средство для лечения язвы, содержащее композиционный гидроталцит в виде частиц, представленный следующей формулой (1), в качестве эффективного компонента,
Mg
Zn
)
Al
(OH)
(A
)
·mH
O (1),
a
b
1-x
x
2
x/n
2
n-
(
n-
2-
2-
-
3
4
где A означает CO , SO  или Cl, n равно 1 или 2, x, a, b и m имеют значения, которые удовлетворяют следующим условиям
0,18≤x≤0,4, 0,1≤a<1, 0<b≤0,5, 0≤m<1.
n-
2-
2-
3
4
(2) Средство для лечения язвы, по указанному выше п.(1), в котором A в формуле (1) означает CO  или SO .
n-
2-
3
(3) Средство для лечения язвы по указанному выше п.(1), в котором A в формуле (1) означает CO .
(4) Средство для лечения язвы по указанному выше п.(1), в котором x в формуле (1) удовлетворяет условию 0,2≤x≤0,35.
(5) Средство для лечения язвы по указанному выше п.(1), в котором b в формуле (1) удовлетворяет условию 0,0005≤b≤0,2.
(6) Средство для лечения язвы по указанному выше п.(1), в котором b в формуле (1) удовлетворяет условию 0,005≤b≤0,1.
(7) Средство для лечения язвы по указанному выше п.(1), в котором a в формуле (1) удовлетворяет условию 0,2≤a≤0,9.
(8) Средство для лечения язвы по указанному выше п.(1) для лечения пептической язвы у млекопитающих.
(9) Средство для лечения язвы по указанному выше п.(1) для лечения пептической язвы у человека.
(10) Средство для лечения язвы по указанному выше п.(1) для лечения язвы желудка или язвы двенадцатиперстной кишки у человека.
(11) Применение композиционного гидроталцита в виде частиц по указанному выше п.(1) для лечения язвы.
(12) Средство для лечения язвы по указанному выше п.(1) в форме, которая может быть введена перорально.
(13) Таблетка для лечения язвы, содержащая композиционный гидроталцит в виде частиц по указанному выше п.(1) в качестве эффективного компонента.
(14) Гранулярное средство или мелкозернистое средство, содержащее композиционный гидроталцит в виде частиц по указанному выше п.(1) в качестве эффективного компонента.
(15) Суспензионное средство для лечения язвы, содержащее композиционный гидроталцит в виде частиц по указанному выше п.(1) в качестве эффективного компонента.
(16) Средство, поставляющее цинк, содержащее композиционный гидроталцит в виде частиц по указанному выше п.(1) в качестве эффективного компонента.
(17) Способ лечения пептической язвы посредством перорального введения эффективного количества композиционного гидроталцита в виде частиц по указанному выше п.(1) человеку, страдающему от пептической язвы.
(18) Применение композиционного гидроталцита в виде частиц по указанному выше п.(1) для получения лекарственного средства для лечения язвы.
Эффект, достигаемый при осуществлении изобретения
Согласно настоящему изобретению предлагается композиционный гидроталцит в виде частиц, оказывающий действие при лечении пептической язвы. Композиционный гидроталцит в виде частиц представляет собой синтетический гидроталцит в виде частиц, который содержит предварительно определяемое количество цинка (Zn) в виде твердого раствора, и представлен указанной выше формулой (1). При пероральном введении композиционный гидроталцит в виде частиц действует, быстро залечивая пептическую язву. Заживляющий эффект проявляется быстрее, чем в случае гидроталцита в виде частиц, который не содержит цинка, побочные эффекты небольшие, и средство вызывает очень мало повреждений в слизистой оболочке внутренних стенок желудка и кишечнике.
Наилучший способ осуществления изобретения
Как описано выше, композиционный гидроталцит в виде частиц согласно изобретению представлен следующей формулой (1),
(Mg
Zn
)
Al
(OH)
(A
)
<mH
O (1),
a
b
1-x
x
2
x/n
2
n-
n-
2-
2-
-
3
4
где A означает CO , SO  или Cl, n равно 1 или 2, x, a, b и m имеют значения, которые удовлетворяют следующим условиям
0,18≤x≤0,4, 0,1≤a<1, 0<b≤0,5, 0≤m<1.
Композиционный гидроталцит в виде частиц согласно настоящему изобретению, имеющий формулу (1), представляет собой гидроталцит в виде частиц, содержащий небольшое количество цинка (Zn) в виде твердого раствора. Следовательно, композиционный гидроталцит в виде частиц согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее такую же кристаллическую структуру, как и гидроталцит в виде частиц, и имеет такую же картину дифракции, как и гидроталцит в виде частиц, которую измеряют способом порошковой дифракции рентгеновских лучей (см. таблицу 1). Кроме того, композиционный гидроталцит в виде частиц согласно настоящему изобретению содержит цинк, который в твердой фазе растворяют в гидроталците и который не повреждает внутренние стенки желудка или внутренние стенки кишечника даже при его пероральном введении.
n-
2-
2-
-
2-
2-
2-
2-
2-
3
4
3
4
3
3
4
Композиционный гидроталцит в виде частиц согласно настоящему изобретению имеет химическую структуру, представленную указанной выше формулой (1). Ниже формула (1) будет конкретно описана. В формуле (1) A означает анион, имеющий валентность n и представляющий собой СО , SO  или Cl, предпочтительно представляющий собой CO  или SO  и более предпочтительно представляющий собой CO . Указанные анионы могут быть двух видов, например, CO  и SO , одновременно. В данном случае x удовлетворяет условию 0,18≤x≤0,4, предпочтительно 0,2≤x≤0,35 и более предпочтительно 0,24≤x≤0,3. Кроме того, b удовлетворяет условию 0<b≤0,5, предпочтительно 0,0005≤b≤0,2 и особенно предпочтительно, 0,005≤b≤0,1. Кроме того, a удовлетворяет условию 0,1≤a<1, более предпочтительно 0,2≤a≤0,9 и особенно 0,3≤a≤0,8. Кроме того, m означает содержание кристаллической воды и удовлетворяет условию 0≤m<1 и предпочтительно 0,1≤m<1.
50
Композиционный гидроталцит в виде частиц согласно настоящему изобретению является почти нетоксичным и его LD составляет более 15000 мг/кг (перорально, крыса).
Способ получения композиционного гидроталцита в виде частиц согласно настоящему изобретению в своей основе такой же, как известный способ получения гидроталцита в виде частиц (например, патент США № 3539306). В данном случае цинк (Zn) добавляют к исходному веществу вместе с солью магния и/или солью алюминия так, чтобы находился в виде твердого раствора. Цинк (Zn) следует добавлять к исходному веществу в предварительно определяемом количестве, предпочтительно в форме водорастворимой соли, такой как нитрат, сульфат или хлорид, и условия реакции выбирают в диапазоне, описанном в указанном выше патенте США.
2
3
Способ получения композиционного гидроталцита в виде частиц согласно настоящему изобретению включает в себя приведение в соприкосновение друг с другом водного раствора, содержащего, например, соли Mg, Zn и Al (нитрат, хлорид и сульфат) в соотношениях металлических элементов, которые составляют требуемый гидроталцит в виде частиц, водного раствора карбоната натрия (NaCO/Al=0,35-0,75) и водного раствора гидроксида натрия, так чтобы они совместно преципитировали при поддержании pH реакционного раствора 10-10,5 с использованием водного раствора гидроксида натрия. Реакцию проводят при температуре от комнатной температуры до 100°C. Продукт реакции может быть использован в полученной форме или может быть промыт, и его суспензия (водная система) может быть подвергнута гидротермальной реакции при температуре от 70 до 200°C в течение 0,5-24 часов.
2
2
Несмотря на то, что не существует конкретного ограничения формы композиционного гидроталцита в виде частиц согласно настоящему изобретению, предпочтительно, чтобы частицы имели средний размер вторичных частиц от 0,1 до 20 мкм и предпочтительно от 0,2 до 10 мкм, который измеряют способом дифракционного рассеяния лазерного излучения, и желательно, чтобы частицы имели удельную площадь поверхности BET от 5 до 30 м/г и предпочтительно от 7 до 25 м/г.
В случае применения в качестве средства для лечения язвы композиционный гидроталцит в виде частиц согласно изобретению можно использовать в любой форме, такой как порошок, мелкая гранула, гранула, таблетка, капсула или взвесь, и при необходимости к нему могут быть добавлены основа, связывающее средство, дезинтегрирующее средство и скользящее вещество.
В качестве связывающего средства можно использовать кристаллическую целлюлозу или крахмалы. В качестве дезинтегрирующего средства можно использовать дезинтегрирующие средства типа крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, декстрин, оксипропилированный крахмал, крахмал частично в α-форме и карбоксиметилированный крахмал натрия, а также кроскармеллоза натрия, кармеллоза кальция, кармеллоза и карбоксикрахмал натрия.
Когда композиционный гидроталцит в виде частиц согласно изобретению формуют в виде таблеток, композиционный гидроталцит в виде частиц преимущественно содержится в количестве от 70 до 99,5% мас. и предпочтительно от 80 до 99% мас. от общей массы таблеток. Кроме того, таблетки могут содержать добавки в количествах от 0,1 до 30% мас., предпочтительно от 0,5 до 20% мас. В качестве примера добавок в таблетках можно привести указанные выше связывающее средство и дезинтегрирующее средство, а также подсластитель, регулятор вкуса, отдушку, скользящее вещество, краситель и средство для покрытия. Таблетки могут быть получены в такой форме, как круглая форма, овальная форма, сферическая форма, форма бублика или палочковидная форма.
Средство для лечения язвы согласно изобретению является эффективным при восстановлении тканей, например заживлении различных видов язв у млекопитающих. Средство для лечения язвы согласно изобретению особенно эффективно в случае лечения пептической язвы. А именно средство лечения согласно изобретению оказывает немедленное действие при лечении язвы пищеварительных органов, таких как ротовая полость, пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, тонкий кишечник и толстый кишечник. В частности, средство лечения согласно изобретению оказывает видимое терапевтическое действие в случае язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Причина заключается в том, что композиционный гидроталцит в виде частиц, входящий в средство для лечения согласно изобретению, сам по себе является превосходным антацидом, действующим в желудке, оказывающим немедленный эффект в отношении нейтрализации pH кислоты в желудке и поддерживающим нейтрализующее действие, предположительно вносящее вклад в заживление язвы.
Средство для лечения язвы согласно изобретению является эффективным у разных животных, если они относятся к млекопитающим. Средство для лечения язвы является эффективным не только для человека, но также для домашних животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и тому подобные, а также для домашних питомцев, таких как собаки, кошки и тому подобные. В частности, средство для лечения язвы оказывает превосходное действие при лечении пептической язвы (особенно язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки) у людей.
При пероральном введении средство для лечения язвы согласно изобретению вводят в количестве в расчете на композиционный гидроталцит в виде частиц в диапазоне от 0,2 до 5 г и предпочтительно от 1 до 4 г на взрослый организм в сутки.
Однако в зависимости от симптомов количество вводимого вещества может увеличиваться или уменьшаться, выходя за пределы указанного выше диапазона.
Далее изобретение будет описано подробно в виде примеров.
В примерах (a) результаты способов анализа Zn и As в композиционном гидроталците в виде частиц, (b) средний размер вторичных частиц, (c) удельная площадь поверхности BET и (d) дифракция рентгеновских лучей - все имеют значения, измеряемые описанными ниже способами.
(a) Анализ Zn и As (мышьяка).
Измеряли атомно-абсорбционным способом.
(b) Средний размер вторичных частиц.
Измеряли способом дифракционного рассеяния лазерного излучения.
Измеряли с использованием профилометра размера частиц MICROTRACK (X-100 HRA, производства Nikkiso Co.).
70 микролитров раствора гексаметафосфата натрия 0,2% мас./об. постепенно добавляли к 700 мг порошкового образца и диспергировали с использованием ультразвуковых волн в течение 3 минут с помощью ультразвукового гомогенизатора US-330T производства Nihon Seiki Seisakusho Co. После диспергирования ультразвуковыми волнами дисперсный раствор сразу же перемешивали с помощью мини-мешалки. В пределах одной минуты после обработки ультразвуковыми волнами от 2,5 до 4,0 мл дисперсного раствора отбирали и добавляли в устройство для циркуляции растворителя профилометра размера частиц MICROTRACK (X-100 HRA, производства Nikkiso Co.) и через одну минуту измеряли профиль размера частиц. Брали сумму двух измерений и вычисляли среднее арифметическое значение 50% от суммарного размера вторичных частиц, полученного при измерении, считая его средним размером вторичных частиц в образце.
(c) Удельная площадь поверхности BET
Измеряли способом на основе адсорбции, используя жидкий азот.
(d) Способ измерения порошковой дифракции рентгеновских лучей.
α
CuK угол (2θ): 5-65°, шаг 0,02, скорость сканирования 4°/мин, контрольное напряжение 40 кВ, контрольный ток 20 мА,
Прибор: система дифракции RINT 2200VX (производства Rigaku Denki Co.).
Пример 1
-3
-3
Готовили смешанный водный раствор (называемый раствором A) нитрата магния в концентрации 1,50 моль/л, нитрата цинка в концентрации 3,61×10 моль/л и нитрата алюминия в концентрации 0,752 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,45 моль/л и водный раствор (раствор C) гидроксида натрия в концентрации 3,4н. Затем, используя дозировочный насос, раствор A, раствор В и раствор С вливали в реакционный сосуд с такой скоростью, чтобы объемное соотношение раствора A и раствора составляло 1:1, и значение pH реакционного раствора корректировали с использованием раствора С так, чтобы поддерживать его в диапазоне от 10 до 10,5, и реакцию осуществляли при температуре 40°C с образованием осадка. Осадок отфильтровывали, промывали, сушили в течение ночи при 110°C, измельчали в порошок и просеивали, чтобы получить композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава. Промывка заключалась в промывке водой и затем хлористоводородной кислотой в концентрации 10 моль/л. Количество хлористоводородной кислоты в такой момент было в 30 раз больше чем масса композиционного гидроталцита в виде частиц.
0,665
0,0016
0,333
2
3
0,167
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2. В таблице 2 также показан результат анализа мышьяка (As) (то же самое указано в следующих примерах).
Пример 2
Готовили смешанный водный раствор (называемый раствором A) нитрата магния в концентрации 1,20 моль/л, нитрата цинка в концентрации 0,754 моль/л и нитрата алюминия в концентрации 0,31 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,45 моль/л и водный раствор (раствор C) гидроксида натрия в концентрации 3,4н. Затем проводили реакцию таким же способом, как способ, описанный в примере 1, чтобы получить композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава.
-4
Промывку осуществляли, используя воду и затем водный раствор азотной кислоты в концентрации 10 моль/л в количестве, в 30 раз превышающем массу композиционного гидроталцита в виде частиц.
0,53
0,137
0,333
2
3
0,167
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
Пример 3
-3
-3
Готовили смешанный водный раствор (раствор A) нитрата магния в концентрации 1,50 моль/л, нитрата цинка в концентрации 3,08×10 моль/л и нитрата алюминия в концентрации 0,501 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,30 моль/л и водный раствор (раствор C) гидроксида натрия в концентрации 3,4н. Затем проводили реакцию таким же способом, как способ, описанный в примере 1, чтобы получить композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава. Промывка заключалась в промывке водой и затем уксусной кислотой в концентрации 10 моль/л в количестве, в 30 раз превышающем массу композиционного гидроталцита в виде частиц.
0,7485
0,0015
0,25
2
3
0,125
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
Пример 4
-2
-4
Готовили смешанный водный раствор (раствор A) нитрата магния в концентрации 1,50 моль/л, нитрата цинка в концентрации 1,733×10 моль/л и нитрата алюминия в концентрации 0,506 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,304 моль/л и водный раствор (раствор C) гидроксида натрия в концентрации 3,4н. Затем реакцию осуществляли таким же образом, как описано в примере 1, и полученный реакционный раствор подвергали гидротермальной реакции при 150°C в течение 12 часов. После охлаждения продукт реакции фильтровали, промывали водой, промывали водным раствором (0,03 моль) карбоната натрия в концентрации 0,1 моль/л и затем промывали водой. Затем продукт реакции промывали хлористоводородной кислотой в концентрации 10 моль/л в количестве, в 40 раз превышающем массу композиционного гидроталцита в виде частиц. Продукт реакции сушили в течение ночи при 110°C, измельчали в порошок и просевали, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава.
0,7414
0,0086
0,25
2
3
0,125
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
Пример 5
-3
-4
Готовили смешанный водный раствор (раствор A) сульфата магния в концентрации 1,50 моль/л, сульфата цинка в концентрации 2,9×10 моль/л и сульфата алюминия в концентрации 0,1879 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,23 моль/л и водный раствор (раствор C) гидроксида натрия в концентрации 3,4н. Затем реакцию осуществляли таким же образом, как описано в примере 1, и полученный реакционный раствор фильтровали, промывали водой, промывали водным раствором карбоната натрия в концентрации 0,1 моль/л и затем промывали водой. Затем реакционный раствор промывали хлористоводородной кислотой в концентрации 10 моль/л в количестве, в 40 раз превышающем массу композиционного гидроталцита в виде частиц. Продукт реакции сушили в течение ночи при 40°C, измельчали в порошок и просевали, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава.
0,7985
0,0015
0,20
2
3
0,0994
4
0,0006
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)(SO)·0,75HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
Пример 6
-2
-4
Готовили смешанный водный раствор (раствор A) сульфата магния в концентрации 1,50 моль/л, сульфата цинка в концентрации 1,627×10 моль/л и сульфата алюминия в концентрации 0,1895 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,23 моль/л и водный раствор (раствор C) гидроксида натрия в концентрации 3,4н. Затем реакцию осуществляли таким же образом, как описано в примере 1, полученный реакционный раствор фильтровали, промывали водой, промывали водным раствором карбоната натрия в концентрации 0,1 моль/л и затем промывали водой. Затем реакционный раствор промывали уксусной кислотой в концентрации 10 моль/л в количестве, в 40 раз превышающем массу композиционного гидроталцита в виде частиц. Продукт реакции сушили в течение ночи при 110°C, измельчали в порошок и просевали, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава.
0,7914
0,0086
0,20
2
3
0,0994
4
0,0006
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)(SO)·0,6HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
Пример 7
-2
-4
Готовили смешанный водный раствор (раствор A) хлорида магния в концентрации 1,50 моль/л, сульфата цинка в концентрации 2,03×10 моль/л и хлорида алюминия в концентрации 0,507 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,30 моль/л и водный раствор (раствор C) гидроксида натрия в концентрации 3,4н. Затем проводили реакцию таким же способом, как способ, описанный в примере 1, чтобы получить композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава. Промывку осуществляли, используя воду и затем азотную кислоту в концентрации 10 моль/л в количестве, в 40 раз превышающем массу композиционного гидроталцита в виде частиц.
0,74
0,01
0,25
2
3
0,125
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2. Кроме того, в таблице 1 показаны характерные пики на картине дифракции для композиционного гидроталцита в виде частиц, которые измеряли способом порошковой дифракции рентгеновских лучей.
Пример 8
-2
-4
Готовили смешанный водный раствор (раствор A) хлорида магния в концентрации 1,20 моль/л, сульфата цинка в концентрации 1,13×10 моль/л и хлорида алюминия в концентрации 0,404 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,24 моль/л и водный раствор (раствор C) гидроксида натрия в концентрации 3,4н. Затем реакцию осуществляли таким же образом, как описано в примере 1, полученный реакционный раствор промывали и суспензию (водную систему) подвергали гидротермальной реакции при 120°C в течение 15 часов. После охлаждения продукт реакции фильтровали, промывали, сушили в течение ночи при 110°C, измельчали в порошок и просевали, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава. Промывку осуществляли, используя воду и затем уксусную кислоту в концентрации 10 моль/л в количестве, в 40 раз превышающем массу композиционного гидроталцита в виде частиц.
0,743
0,007
0,25
2
3
0,125
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
Пример 9
-3
Готовили 290 миллилитров смешанного водного раствора (раствор A) хлорида магния в концентрации 1,20 моль/л, нитрата цинка в концентрации 4,82×10 моль/л и сульфата алюминия в концентрации 0,20 моль/л и смешанный водный раствор (раствор B), состоящий из 273 мл водного раствора гидроксида натрия в концентрации 3,4 моль/л и 290 мл водного раствора карбоната натрия в концентрации 0,24 моль/л.
Затем раствор В вносили в емкость объемом один литр и добавляли раствор A при комнатной температуре с перемешиванием. После перемешивания еще в течение 40 минут реакционный раствор подвергали гидротермальной реакции при 150°C в течение 8 часов. После охлаждения продукт реакции фильтровали, промывали водой, затем промывали карбонатом натрия (0,03 моль/л) в концентрации 0,078 моль/л, затем промывали водой и сушили в течение ночи при 105°C. Продукт реакции измельчали в порошок и просевали, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава.
0,747
0,003
0,25
2
3
0,125
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
4
Композиционный гидроталцит в виде частиц измеряли в отношении содержания свинца (Pb), кадмия (Cd) и хрома (Cr) способом атомной абсорбции, которое составляло не более 0,1 ч/млн, 0,23 ч/млн и 0,69 ч/млн, соответственно, и измеряли в отношении содержания ртути (Hg) способом атомной абсорбции пара после восстановления, составляющем не более 0,01 ч/млн. Кроме того, измеряли содержание ионов серной кислоты (SO) и ионов хлора (Cl) способом рентгеновской флуоресценции, которое составляло 0,077% мас. и 0,007% мас., соответственно.
Пример 10
-3
-5
Готовили смешанный водный раствор (раствор A) хлорида магния в концентрации 1,20 моль/л, нитрата цинка в концентрации 7,21×10 моль/л и хлорида алюминия в концентрации 0,604 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,36 моль/л и водный раствор (раствор C) гидроксида натрия в концентрации 3,4н. Затем реакцию осуществляли таким же образом, как описано в примере 1, полученный реакционный раствор нагревали и реакцию осуществляли при 90°C в течение 8 часов. После охлаждения продукт реакции фильтровали, промывали, сушили в течение ночи при 110°C, измельчали в порошок и просевали, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава. Промывку осуществляли, используя воду, и затем азотную кислоту в концентрации 10 моль/л в количестве, в 50 раз превышающем массу композиционного гидроталцита в виде частиц.
0,662
0,004
0,333
2
3
0,167
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
Пример 11
-2
-5
Готовили смешанный водный раствор (раствор A) хлорида магния в концентрации 1,20 моль/л, нитрата цинка в концентрации 1,09×10 моль/л и хлорида алюминия в концентрации 0,605 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,36 моль/л и водный раствор (раствор C) гидроксида натрия в концентрации 3,4н. Затем реакцию осуществляли таким же образом, как описано в примере 1, полученный реакционный раствор промывали и суспензию (водную систему) подвергали гидротермальной реакции при 130°C в течение 4 часов. После охлаждения продукт реакции фильтровали, промывали, сушили в течение ночи при 110° и измельчали в порошок, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава. Промывку осуществляли, используя воду, а затем уксусную кислоту в концентрации 10 моль/л в количестве, в 50 раз превышающем массу композиционного гидроталцита в виде частиц.
0,660
0,006
0,333
2
3
0,167
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn показан в таблице 2.
Пример 12
273 миллилитров водного 3,4н. раствора гидроксида натрия и 58 мл водного раствора карбоната натрия в концентрации 1,2 моль/л вносили в емкость объемом один литр и в нее добавляли смешанный водный раствор, состоящий из 284 мл водного раствора хлорида алюминия в концентрации 1,2 моль/л, 10 мл водного раствора нитрата цинка в концентрации 0,7 моль/л и 58 мл водного раствора сульфата алюминия в концентрации 1 моль/л при комнатной температуре и перемешивании. После перемешивания в течение одного часа смесь переносили в автоклав и осуществляли гидротермальную реакции при 150°C в течение 12 часов. После охлаждения продукт гидротермальной реакции фильтровали, промывали водой, промывали 400 мл (0,03 моль) водного раствора карбоната натрия, промывали водой и сушили в течение ночи при 110°C. Затем продукт реакции измельчали в порошок и просевали, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава.
0,735
0,015
0,25
2
3
0,125
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
Пример 13
Готовили смешанный водный раствор (раствор A) хлорида магния в концентрации 1,5 моль/л, нитрата цинка в концентрации 0,23 моль/л и сульфата алюминия в концентрации 0,288 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,346 моль/л и водный раствор (раствор C) гидроксида натрия в концентрации 3,4н. Затем, используя дозировочный насос, раствор A и раствор B вливали с одной и той же скоростью потока в реакционный сосуд, в который уже была добавлена деионизованная вода, и значение pH реакционного раствора корректировали с использованием раствора С, так чтобы поддерживать значение pH в диапазоне от 10 до 10,5, с образованием осадка. Температура реакции составляла 40°C, и время нахождения реакционного раствора в реакционном сосуде составляло 40 минут. Осадок фильтровали, промывали, сушили в течение ночи при 110°C, измельчали в порошок и просевали, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава.
0,65
0,1
0,25
2
3
0,125
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
Пример 14
2,82 литра водного раствора сульфата магния в концентрации 1,4 моль/л, один литр водного раствора сульфата алюминия в концентрации 1 моль/л и 0,1 литра водного раствора хлорида цинка в концентрации 1,0 моль/л вносили в 5-литровый пластиковый химический стакан и тщательно перемешивали, получая смешанный раствор Mg-Al-Zn (раствор A). 4 литра водного раствора гидроксида натрия в концентрации 3,0 моль/л вносили в 10-литровый стальной круглый сосуд, в который вносили раствор A при перемешивании в течение 60 минут, используя дозировочный насос. Полученную реакционную суспензию фильтровали, промывали, сушили и измельчали в порошок, используя мельницу Laboscale, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава. Температура реакции составляла от 28 до 32°C, и pH раствора в конце реакции имел значение 10,6.
0,658
0,017
0,333
2
4
0,175
2
Состав: MgZnAl(OH)(SO)·0,398HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
Пример 15
Готовили смешанный водный раствор (раствор A) хлорида магния в концентрации 0,2 моль/л, нитрата цинка в концентрации 0,6 моль/л и сульфата алюминия в концентрации 0,2 моль/л, водный раствор (раствор B) карбоната натрия в концентрации 0,24 моль/л, и 3,4н. водный раствор (раствор C) гидроксида натрия. Затем, используя дозировочный насос, вливали раствор A и раствор B в одной и той же скоростью потока в реакционный сосуд, в который была налита деионизованная вода, и значение pH реакционного раствора корректировали с использованием раствора С так, чтобы поддерживать pH в диапазоне от 9,0 до 9,5, ч образованием осадка. Температура реакции составляла 35°C, и время нахождения реакционного раствора в реакционном ссуде составляло 30 минут. Осадок фильтровали, промывали, сушили в течение ночи при 110°С, измельчали в порошок и просевали, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава.
0,167
0,5
0,333
2
3
0,167
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,5HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2.
Пример 16
(1) Приготовление суспензии гидроксида алюминия.
2
3
Использовали сухой гель гидроксида алюминия, который соответствует требованиям переработанной инструкции 15, Фармакопеи Японии, 47 г S-100, торговая марка (содержание AlO 54%), производства Kyowa Kagaku Kogyo Co., суспендированный в 150 мл водопроводной воды.
(2) Способ реакции.
2
500 миллилитров водопроводной воды и 3,8 г хлорида цинка (ZnCl) специальной химической очистки производства Wako Junyaku Kogyo Co., вносили в 2-литровый химический стакан, перемешивая для растворения. Затем вносили 140 г основного карбоната магния в форме полосок (торговая марка Shita) производства Kyowa Kagaku Kogyo Co., вносили суспензию деля гидроксида алюминия, описанную в п.(1) выше, и затем добавляли 598 мл водного раствора гидроксида натрия 3,3 моль/л. Затем температуру жидкости поднимали до 90°C и смесь выдерживали при указанной температуре в течение 3 часов. После охлаждения полученную реакционную суспензию промывали, используя воронку Бюхнера при пониженном давлении, дегидратировали, сушили при 90°C в течение 20 часов и измельчали в порошок, используя молотковую мельницу Laboscale, получая композиционный гидроталцит в виде частиц указанного ниже состава. Значение pH реакционной суспензии после окончания периода выдерживания составляло 10,73.
0,732
0,013
0,25
2
3
0,171
2
Состав: MgZnAl(OH)(CO)·0,6HO
Результат анализа Zn в композиционном гидроталците в виде частиц показан в таблице 2. Кроме того, полученный композиционный гидроталцит в виде частиц исследовали с помощью микроскопа и обнаружили, что частицы были в форме столбиков и имели длинную ось длиной от 23 до 62 мкм и короткую ось длиной от 7 до 12 мкм.
Образец представляет собой композиционный гидроталцит в виде частиц, полученный как описано в примере 7.
<b>Таблица 1</b>Дифракция рентгеновских лучей
<b>№ пика</b>
<b>2θ</b>
<b>Значение d</b>
<b>Значительная интенсивность</b>
1
11,320
7,8102
100
2
22,820
3,8937
52
3
34,420
2,6034
14
4
38,320
2,3469
7
5
39,880
2,2587
4
6
45,140
2,0069
5
7
46,680
1,9442
4
8
60,420
1,5309
12
9
61,700
1,5021
14
<b>Таблица 2</b>
<b>Пример 1</b>
<b>Zn (% мас.)</b>
<b>As (ч./млн)</b>
1
0,15
0,2
2
10,7
0,1
3
0,13
0,5
4
0,74
0,3
5
0,12
0,1
6
0,74
0,1
7
0,86
0,1
8
0,60
0,2
9
0,25
0,1
10
0,33
0,1
11
0,50
0,1
12
1,15
0,2
13
8,2
0,1
14
1,3
0,3
15
33
0,1
16
1,02
0,5
Сравнительный пример 1
-
0,1
Сравнительный пример 1.
6
2
16
3
2
4
Использовали гидроталцит в виде частиц (торговая марка: ALCAMAC) производства Kyowa Kagaku Kogyo Co. «ALCAMAC» представлял собой гидроталцит в виде частиц химической формулы MgAl(OH)(CO)·4HO. Проводили измерения ALCAMAC в отношении содержания свинца (Pb), кадмия (Cd), хрома (Cr), ртути (Hg), ионов серной кислоты (SO) и ионов хлора (Cl) таким же образом, как описано в примере 9, и их содержание составило 0,1 ч./млн, 0,20 ч./млн, 0,72 ч./млн, 0,01 ч./млн, 0,090% мас. и 0,010% мас., соответственно.
Сравнительный пример 2
Получение смешанного образца гидроталцита в виде частиц и оксида цинка в виде частиц:
2,83 грамм оксида цинка (ZnO), Фармакопея Японии, добавляли к 1,5 л взвеси гидроталцита в виде частиц в концентрации 150 г/л (ALCAMAC, торговая марка Kyowa Kagaku Co.) так, чтобы количество Zn составляло 1% мас., смешивали вместе до образования однородной смеси и смесь сушили распылением, используя распылительную сушилку, чтобы получить смешанный образец. Рентгеновский микроанализатор (EPMA производства Nihon Denshi Co.) использовали, чтобы удостовериться, что смесь была однородно диспергирована.
Пример 17
Фармакологический тест.
6
12
16
3
2
Действие на язву желудка исследовали, используя самцов крыс (SPF) и композиционный гидроталцит в виде частиц, полученный согласно примеру 12. В качестве гидроталцита в виде частиц использовали гидроталцит торговой марки «ALCAMAC» производства Kyowa Kagaku Kogyo Co. «ALCAMAC» представлял собой гидроталцит в виде частиц химической формулы MgA(OH)(СО)·4НО.
Способ тестирования.
Группы тестирования.
Контроль
6 крыс
Композиционный гидроталцит в виде частиц
100 мг/кг
6 крыс
Гидроталцит в виде частиц
100 мг/кг
6 крыс
2
Крысе, которая голодала в течение ночи, проводили операцию брюшной полости с использованием анестезии пентобарбиталом натрия (40 мг/кг, в/б) и инъецировали 30 мкл 20% уксусной кислоты в подслизистый слой на границе между телом желудка (участком) и областью преддверия привратника со стороны серозной оболочки, чтобы получить язву в результате действия уксусной кислоты. Через три дня после получения моделей язвы крыс распределяли по группам и перорально вводили лекарственные средства, подвергаемые тестированию, один раз в сутки в течение 10 дней каждый раз в количестве 100 мг/кг. На следующий день после дня последнего введения желудок извлекали при анестезии пентобарбиталом натрия (40 мг/кг, в/б), чтобы измерить произведение длинного диаметра × короткий диаметр (мм) язвы, и ее площадь (мм) расценивали как фактор повреждения и выражали в виде среднего значения ± стандартная ошибка для 6 крыс. Результаты показаны в таблице 3.
Результаты доказывают, что композиционный гидроталцит в виде частиц согласно настоящему изобретению эффективно работает.
<b>Таблица 3</b>
<b>№ эксперимента (лекарственное средство)</b>
<b>Дозы (мг/кг, п/о)</b>
<b>Кол-во крыс</b>
<b>Поврежденная область желудка после введения лекарственного средства (площадь повреждения) (мм</b><sup>2</sup><b>)</b>
<b>Коэффициент ингибирования (%)</b>
Контроль<sup>а)</sup>
-
6
16,6±1,3
-
Пример 12 (композиционный гидроталцит)
100
6
10,3±2,1
38
Сравнительный пример 1(ALCAMAC)
100
6
17,0±2,3
-2
a): 0,5% метилцеллюлоза (5 мл/кг).
Пример 18
Фармакологический тест.
Исследовали влияние на язву желудка таким же образом, как в примере 17, используя самцов крыс (SPF) и композиционный гидроталцит в виде частиц, полученный согласно примеру 15.
Результаты показаны в таблице 4.
Пример 19
Фармакологический тест.
Исследовали влияние на язву желудка таким же образом, как в примере 17, используя самцов крыс (SPF) и композиционный гидроталцит в виде частиц, полученный согласно примеру 9.
Результаты показаны в таблице 4.
Результаты доказывают, что композиционные гидроталциты в виде частиц, полученные в примере 9 и примере 15, работают очень эффективно.
Таблица 4
№эксперимента
Лекарственное средство
Дозы (мг/кг, п/о)
Кол-во крыс
Поврежденная область желудка после введения лекарственного средства (площадь повреждения) (мм<sup>2</sup>)
Коэффициент ингибирования (%)
Контроль
а)
-
6
9,4±1,1
-
Пример 18
Пример 15<sup>b)</sup>
100
6
5,1±1,7
46
Пример 19
Пример 9<sup>b)</sup>
100
6
3,5±0,7
63
a): 0,5% метилцеллюлоза (5 мл/кг).b): (Композиционный гидроталцит в виде частиц).
Пример 20
Фармакологический тест.
Исследовали влияние на язву желудка таким же образом, как в примере 17, используя самцов крыс (SPF) и композиционный гидроталцит в виде частиц, полученный согласно примеру 16.
Результаты показаны в таблице 5.
Результаты доказывают, что композиционный гидроталцит в виде частиц согласно настоящему изобретению эффективно работает.
Таблица 5
№эксперимента
Лекарственное средство
Дозы (мг/кг, п/о)
Кол-во крыс
Поврежденная область желудка после введения лекарственного средства (площадь повреждения) (мм<sup>2</sup>)
Коэффициент ингибирования (%)
Контроль
а)
-
6
9,4±1,1
-
Пример 20
Пример 16<sup>b)</sup>
100
6
5,6±0,7
40
a): 0,5% метилцеллюлоза (5 мл/кг).b): (Композиционный гидроталцит в виде частиц).
Сравнительный пример 3
Фармакологический тест.
Исследовали влияние на язву желудка таким же образом, как в примере 17, используя самцов крыс (SPF) и смешанный образец (смесь гидроталцита в виде частиц и оксида цинка в виде частиц; содержание цинка (Zn) 1% мас.), полученный согласно сравнительному примеру 2.
Результаты показаны в таблице 6.
Результаты доказывают, что смешанный образец, полученный согласно сравнительному примеру 2, не оказывал действия.
Таблица 6
№эксперимента
Лекарственное средство
Дозы (мг/кг, п/о)
Кол-во крыс
Поврежденная область желудка после введения лекарственного средства (площадь повреждения) (мм<sup>2</sup>)
Коэффициент ингибирования (%)
Контроль
а)
-
6
10,1±0,8
-
Сравнительный пример 3
Сравнительный пример 2 (ALCAMAC+ZnO)
100
6
8,2±1,2
19
a): 0,5% метилцеллюлоза (5 мл/кг).