Режимы эстрогенотерапии в климактерии

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Режимы эстрогенотерапии в климактерии

В.П. Сметник

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Представлены показания, противопоказания и режимы (типы, дозы, пути введения) заместительной терапии эстрогенами при климактерических расстройствах.

Modes of estrogen therapy in climacteric

V.P. Smetnik

Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynaecology and Perinatology, Moscow

Ключевые слова:

заместительная

терапия,

эстрогены,

климактерические

расстройства

Presented indications, contraindications and regimes (types, dose, route of administration) of estrogen replacement therapy in climacteric disorders.

Key words:

replacement

therapy,

estrogens,

climacteric

disorders

#

Эстрогены - это женские половые гормоны, синтезируемые главным образом в яичниках, а также в других органах и тканях (плацента, жировая ткань и др.). Связываясь со специфическими рецепторами, эстрогены способны регулировать рост, дифференци-ровку и функцию, оказывая геномное и негеномное действие как в репродуктивных, так и в нерепродуктивных органах.

Выделяют 2 основные группы эстрогенов - натуральные и синтетические.

Натуральные эстрогены

Эстрон (Е1), эстрадиол (Е2), эстриол (Е3) и эстетрол (Е4) относятся к классическим эстрогенам. Эстрадиол наиболее биологически активен. Цифровые обозначение Е1, Е2, Е3, Е4 обусловлены числом гидроксильных (ОН) групп [1].

В репродуктивном возрасте основными источниками синтеза эстрогенов служат доминантный фолликул и желтое тело.

Синтез и метаболизм эстрогенов возможны и в периферических тканях, они зависят от местной экспрессии и активности ароматазы, 17p-HSDs и сульфатаз. Аро-

матазная активность проявляется и в других органах и тканях: синцитиотрофобласте плаценты, фибро-бластах жировой ткани и кожи, остеобластах и хон-дроцитах, нейронах и астроцитах, мышечных клетках и молочной железе, а также в яичках - в клетках Лей-дига [2, 3].

В постменопаузе основным эстрогеном является эстрон, который образуется из андростендиона посредством ароматизации. Если у молодых женщин объем конверсии андростендиона в эстрон составляет 1-2%, то в постменопаузе и при ожирении это значение увеличивается до 12-15%. Конверсия андростендиона в эстрон наиболее активно происходит в печени, жировой и нервной тканях [3].

Эстетрол (Е4) - стероидный гормон, продуцируемый печенью плода человека.

Синтетические эстрогены

Синтезированы два основных активных эстрогена -местранол и этинилэстрадиол.

Синтетический эстроген этинилэстрадиол входит в состав комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

25

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

$

Он отвечает за большинство неблагоприятных побочных эффектов КОК: влияет на метаболизм печени, потенциальное повышение риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), уровень липидов и артериального давления (АД). В климактерии этинилэстрадиол не используется.

В настоящее время широко известны два типа ядерных рецепторов эстрогенов (ЭР): а и р. ЭР-а были впервые выделены в 1986 г., а ЭР-р - лишь в 1996 г.

Биологические эффекты эстрогенов:

репродуктивные эффекты: пролиферация эндометрия, утолщение слизистой оболочки влагалища, регуляция менструального цикла, стимуляция и поддержка беременности, рост протоков в молочной железе;

функция мозга в зависимости от пола, поведенческие и познавательные функции;

сосуды: стимуляция синтеза оксида азота (N0), простациклина, торможение кальциевых каналов;

гемостаз и тромболизис посредством действия на синтез некоторых специфических факторов;

функция кожи и суставных хрящей, снижение секреции сальных желез;

типично женское распределение жировой ткани;

повышение синтеза ГСПС, транскортина, тироксин-связывающего глобулина;

рост и развитие костно-мышечной системы;

задержка воды и натрия;

положительное влияние на иммунную систему.

В климактерии на фоне дефицита эстрогенов у 6075% женщин могут развиваться расстройства - от веге-тососудистых до метаболических (остеопороз, атеросклероз), сексуальных, мочеполовых и др.

При тяжелых проявлениях вышеперечисленных расстройств показано применение заместительной гормонотерапии (ЗГТ), включающей как монотерапию эстрогенами, так и сочетание ее с прогестагенами.

Режимы терапии эстрогенами включают тип эстро-генного препарата, дозу, путь введения с учетом семейного и личного анамнеза.

Для коррекции климактерических расстройств, как правило, применяют натуральные эстрогены.

Натуральные эстрогены - препараты, по химической структуре идентичные эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. Эти эстрогены синтезируют из натуральных биологических продуктов, экстрагируют из растений (сои или батата) или тканей животных. Пероральные препараты содержат микронизированный 17р-эстрадиол, эстрадиола валерат. Эстрадиола валерат в печени био-трансформируется в эстрадиол. Он рассматривается как прогормон 17р-эстрадиола, который попадает в кровоток после превращения его в печени. Используют также препараты эстриола, образующегося во время беременности [3]. Препараты эстрогенов выпускаются в различных дозах, они рекомендуются женщинам в пери- и постменопаузе. Молодым женщинам могут потребоваться более высокие дозы эстрогенов, женщинам старше 60 лет - низкие (1,0 мг Е2) и/или ультранизкие дозы (0,5; 0,25 мг Е2).

Препараты эстрогенов, применяемые в России, представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Препараты парентеральных эстрогенов, зарегистрированные в России

Препарат Тип эстрогена Доза, мг/с

Дивигель Эстрадиола валерат 0,5; 1,0

Эстрожель 17 р-эстрадиол 0,75; 1,5

Климара (пластырь) 17 р-эстрадиол 50 мкг/с

Овестин (свечи, крем) эстриол 0,5

Таблица 2. Типы и дозы эстрогенов, содержащихся в препаратах для заместительной гормонотерапии

Тип эстрогена Дозы, мг

высокая стандартная низкая ультранизкая

Микронизированный 17р-эстрадиол 4,0 2,0 1,0 0,5, 0,25

Эстрадиола валерат - 2,0 1,0 -

Трансдермальный 17р-эстрадиол 100 50 25 14

Различают следующие пути введения эстрогенов:

I. пероральный (таблетки);

II. парентеральный:

трансдермальный (гели, пластыри);

местный (вагинальные таблетки, кремы, свечи, кольца);

эндоназальный;

инъекционный;

импланты подкожные.

Показания для назначения ЗГТ:

тяжелый климактерический синдром;

атрофический кольпит, уретрит, цистит;

цисталгия, недержание мочи в постменопаузе;

дисфория, депрессия;

диспареуния;

«сухой» конъюнктивит, стоматит, ларингит;

профилактика остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, деменции;

преждевременная и ранняя менопауза;

повышение качества жизни

Противопоказания для назначения ЗГТ:

рак молочных желез в анамнезе, в настоящее время или подозрение на него;

26

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013

ф

В.П. Сметник

РЕЖИМЫ ЭСТРОГЕНОТЕРАПИИ В КЛИМАКТЕРИИ

Общая системная циркуляция

Печень

ЖКТ

Рис. 1. Пероральный путь введения эстрогенов (Мткт М.З., 2004).

Ф

эстрогенозависимые злокачественные опухоли, например, рак эндометрия или подозрение на эту патологию;

кровотечения из половых путей неясной этиологии;

нелеченная гиперплазия эндометрия;

венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);

артериальная тромбоэмболическая болезнь в настоящее время или в анамнезе (например, стенокардия или инфаркт миокарда);

некомпенсированная артериальная гипертензия;

болезни печени в стадии обострения;

аллергия к активным веществам или к любому наполнителю препарата;

кожная порфирия (абсолютное противопоказание).

I. Пероральный путь введения эстрогенов (рис. 1).

Пероральные эстрогены просты и удобны в применении. К основным характерным свойствам пероральных эстрогенов следует отнести:

положительный клинический эффект при типичном климактерическом синдроме, урогенитальных расстройствах, для профилактики и лечения пост-менопаузального остеопороза и улучшения качества жизни;

положительное влияние на некоторые показатели липидного спектра крови: снижение общего холестерина и ЛПНП, повышение уровня ЛПВП, уменьшение степени окисления ЛПНП;

положительное воздействие на обмен в эндотелии сосудов (повышение синтеза оксида азота, проста-циклина и др.), что способствует снижению резистентности сосудов;

возможность неполного всасывания гормонов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), особенно при его заболеваниях;

активный метаболизм при прохождении через печень; повышение концентрации эстрогенов в печени может стимулировать синтез биологически активных веществ: факторов свертывания,

анзиотензиногена, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тироксинсвязывающего глобулин;

для достижения терапевтического эффекта требуются большие дозы препаратов. Ежедневное принятие таблетки сопровождается пиками концентрации эстрадиола в крови;

пациентки иногда не отвечают на пероральную ЗГТ, что может быть связано с измененной чувствительностью к незначительным колебаниям уровня эстрадиола, активным связыванием или нарушением его всасывания в ЖКТ;

низкий биологический эффект или неадекватное действие могут быть выяснены при определении уровней эстрадиола и ФСГ в сыворотке крови через 12 ч после перорального приема. При повышении связывания эстрадиола его уровень может быть низким при отсутствии снижения содержания ФСГ (>40-50 МЕ/л), которое на фоне применения эстрогенов несколько уменьшается;

предрасположение к образованию камней в желчном пузыре в связи с возможным снижением синтеза желчных кислот. Кроме того, повышение уровня эстрона может способствовать повышению коэффициента насыщения желчи со снижением растворимости желчных кислот.

Изложенные факторы могут влиять на фармакокине-тику гормональных препаратов, вызывать колебания их содержания в крови. При болезнях печени и ЖКТ всасывание и метаболизм гормональных препаратов нарушаются, следовательно, печень играет центральную роль в метаболизме и экскреции эстрогенов. Печень находится под влиянием эстрогенов, абсорбированных из ЖКТ (эффект первичного прохождения) и реабсорбирован-ных в желчи (энтерогепатическая циркуляция). Печень -основное место метаболической интерконверсии и конъюгации эстрогенов, которые находятся в препаратах для ЗГТ, экскреции с желчью и почками. Биологическая активность эстрогенов находится под влиянием глобулина, связывающим половые стероиды, и альбуминов, продуци-

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

27

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Общая системная циркуляция

Печень

Кожа

ЖКТ

Рис. 2. Парентеральный (чрескожный) путь введения эстрогенов (М1пк1п М.в., 2004).

руемых печенью. Эстрогены, в свою очередь, влияют на метаболизм углеводов, жиров, продукцию желчи и белков (связывающих белков, факторов коагуляции, ренин-субстратов и др.) [3, 4].

Преимущества и недостатки пероральной ЗГТ представлены в табл. 3.

Таблица 3. Преимущества и недостатки пероральной заместительной гормонотерапии

Преимущества

Недостатки

Проста в употреблении

Требуется повышенная доза

Большой клинический опыт Различная абсорбция

Слабая абсорбция при болезнях или операциях на ЖКТ

Широкий выбор

Изменяют синтез белков печенью

В 1 таблетку могут быть добавлены пероральные гестагены

Все таблетки содержат лактозу

Повышает ЛПВП

Нейтральный эффект или повышение триглицеридов

Снижает ЛПНП, аполипопротеин

Соотношение эстрадиола и эстрона в пользу эстрона

В настоящее время создаются другие формы эстро-генных препаратов для улучшения их приемлемости, получения стабильного уровня гормонов в сыворотке и, соответственно, повышения эффективности воздействия.

II. Парентеральный (чрескожный) путь введения (рис. 2).

Этот путь введения преследует основную цель - как можно скорее и без потерь доставить лекарственные вещества во внутренние среды организма или непосредственно в патологический очаг. Трансдермальные эстрогены позволяют достигать оптимальный клинический результат при минимальной концентрации лекарственного вещества с минимальными побочными

и метаболическими эффектами. Эстрогены, обладающие липофильностью, могут проникать через кожу, всасываться в кровь и оказывать системное воздействие. Разработаны специальные терапевтические системы для чрескожного поступления лекарственных средств в системный кровоток. Такие системы представляют особые лекарственные формы, легко фиксирующиеся на коже и обеспечивающие медленное и длительное всасывание лекарственного вещества, за счет чего пролонгируется его действие [5, 6].

Показания для парентерального введения эстрогенов (ЗГТ):

нечувствительность к пероральной гормонотерапии;

болезни печени, поджелудочной железы, нарушенная всасываемость в ЖКТ;

расстройства коагуляции, высокий риск развития венозного тромбоза;

гипертриглицеридемия до и на фоне пероральных, особенно конъюгированных, эквин-эстрогенов;

артериальная гипертензия;

гиперинсулинемия;

повышенный риск образования камней в желчных путях;

курение;

мигренозная головная боль;

необходимость снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности к глюкозе;

повышение приемлемости ЗГТ.

Трансдермальное введение эстрогенов позволяет:

избежать их прохождения через печень;

поддерживать сравнительно стабильный уровень эстрадиола в крови без раннего пика, наблюдаемого при пероральном приеме;

сохранить физиологическую величину соотношения эстрадиол/эстрон >1;

достичь терапевтического эффекта при использовании низких доз эстрадиола;

снизить возможность взаимодействия с другими препаратами;

28

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013

яЬ1ЧЬег^о 2 2013 тНН 28 -¿АХ 13 09 2013 16 45 54

уменьшить колебания содержания эстрадиола в крови в течение суток благодаря его постоянному всасыванию через кожу при использовании пластыря;

применять эстрогены у женщин с болезнями печени и ЖКТ, а также с риском тромбозов;

быстро прекратить лечение при необходимости;

повысить приемлемость и продолжительность применения ЗГТ.

Результаты клинических исследований накожных гормональных препаратов показали, что это высокоэффективные средства для лечения климактерических расстройств у женщин в постменопаузе. Они хорошо переносятся пациентками и не имеют серьезных побочных эффектов. Всасываемость геля зависит от области его нанесения. Наиболее проницаема для геля кожа в области бедер.

Женщинам в перименопаузе с интактной маткой пластырь или гели с эстрогенами назначают в течение 4 нед с обязательным добавлением прогестагенов в течение последних 10-12 дней в циклическом режиме: дидроге-стерона (Дюфастон) по 10 мг/сут или микронизирован-ного прогестерона (Утрожестан) по 200 мг/сут. Перерыв 5-7 дней для менструальноподобной реакции.

Женщинам в постменопаузе с интактной маткой к пластырю или гелю с эстрогеном добавляют прогестаге-ны и применяют в непрерывном режиме, но в сниженной дозе: дидрогестерон (Дюфастон) по 5 мг/сут, микрони-зированный прогестерон (Утрожестан) по 100 мг/сут. Это позволяет избежать менструальноподобной реакции.

Кратко преимущества и недостатки трансдермальной терапии изложены в табл. 4, 5.

#

Таблица 4. Трансдермальная эстроген-терапия

Преимущества Недостатки

Низкая доза чистого эстрадиола Ежедневное дозирование

Легкое применение Дороже пероральных

Исключено первичное прохождение через печень Колебания абсорбции

Физиологическое соотношение Е2/Е1 Прогестерон не может быть добавлен в гель

Снижает триглицериды Менее эффективна, чем перо-ральные формы, для уровня ЛПВП

Редкие кожные проблемы

Постоянная система дозировки

Ф

В.П. Сметник

РЕЖИМЫ ЭСТРОГЕНОТЕРАПИИ В КЛИМАКТЕРИИ

Эстрогены могут применяться вагинально в виде таблеток, мазей, свечей и колец при урогенитальных расстройствах. Овестин (эстриол) обладает кольпотропным эффектом. Поскольку препарат оказывает слабое про-лиферативное влияние на эндометрий, дополнения прогестагенов не требуется. Показаниями к применению являются атрофический кольпит и урогенитальные расстройства. Свечи с овестином можно применять пожизненно 2 раза в неделю.

Подкожные 6-месячные импланты, содержащие нату-ральные эстрогены и андрогены, не нашли широкого применения в России. Есть положительный опыт их применения при дисгенезии гонад у молодых женщин.

Как правило, женщинам с удаленной маткой следует назначать монотерапию эстрогенами без добавления прогестагенов в течение 5 лет и более. При длительном назначении терапии эстрогенами показана ежегодная маммография. Однако некоторые авторы полагают, что, учитывая экстрагенитальное влияние прогестагенов, их целесообразно добавлять и женщинам с удаленной маткой.

При различных путях введения препаратов эстрогенов в сыворотке крови определяются разные уровни эстрадиола и эстрона (табл. 6).

Таблица 6. Сывороточные уровни эстрадиола и эстрона на фоне различных типов эстрогенов

Препарат Доза, Эстрадиол, Эстрон,

мг/день пмоль/л пмоль/л

Пероральные

Микронизирован- 1,0 110,13-183,55 554,7-1109,4

ный эстрадиол 2,0 183,55-660,78 1109,4-3143,3

Трансдермальные

Пластыри с 0,05 110,13-238,615 147,92-166,41

эстрадиолом 0,1 183,55-330,39 110,94-240,37

Гель 1,5 146,84-367,1 332,82

с эстрадиолом 3,0 220,26-513,94 166,41-573,19

Таблица 5. Трансдермальная эстроген-терапия

Преимущества Недостатки

Низкая доза чистого эстрадиола Дороже пероральных

Исключено первичное прохождение через печень Колебания абсорбции

Снижает триглицериды Сложно применять в жарком и влажном климате

Прогестерон может быть добавлен в циклическом или непрерывном режиме Незначительное влияние на ЛПВП

Вариабельная система доз Уровень эстрадиола в сыворотке снижается со временем

Выбор перорального или парентерального пути введения гормонов зависит от нескольких факторов [5, 6]:

мотивация пациентки;

самопроизвольные выкидыши в анамнезе, преждевременные роды, отслойка плаценты;

состояние ЖКТ (заболевания печени, поджелудочной железы, желудка и кишечника);

артериальное давление выше 170/100 мм рт.ст.;

ожирение и андрогенный тип локализации жира;

указания на тромбозы в анамнезе, тромбофилии;

дислипопротеинемия, особенно со значительным повышением триглицеридов;

29

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

тяжелые мигрени;

болезни кожи (дерматиты, аллергия);

анкета с данными личного и семейного анамнеза

(онкологические заболевания, семейные тромбо-

филии).

Таким образом, в каждом режиме эстрогенотерапии есть свои плюсы и минусы, и после предоставленной врачом информации решение должна принимать женщина. При выборе пути введения препарата важно изучить личный и семейный анамнез женщины.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Сметник Вера Петровна - доктор медицинских наук, профессор, врач высшей категории ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Российской Ассоциации по менопаузе (РАМ), Москва E-mail: v_smetnik@oparina4

$

ЛИТЕРАТУРА

Эстрогены: от синтеза до клинического применения / 4. Под ред. В.П. Сметник. - М.: Практическая медицина, 2012. - 176 с.

Медицина климактерия / Под ред. В.П. Сметник. - Ярос- 5. лавль: Литтерра, 2006. - С. 88-165. Estrogens and progestogens in Clinical Practice / Ed. I.S. Fraser, R.P.S. Jansen, R.A. Lobo, M.I. Whitehead. - London, 6. Edinburgh, New York, Philadelphia, San Francisco, Sydney: Churchill Livingstone, 1998. - 878 р.

Barnes R.B., Levrant S.G. Pharmacology of Estrogen // In: Lobo R.A. Treatment of the postmenopausal women. Basic and clinical aspects (3th ed.). - 2007. - P. 767-777. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy / T.J. de Villiers [et al.] // Climacteric. - 2013. - Vol. 16. (N 2). - P. 203-204.

Simon J.A. What's new in hormone replacement therapy: focus on transdermal estradiol and micronized progesterone // Climacteric. - 2012. - Vol. 15 (Suppl. 1). - P. 3-10.

30

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013