СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТАГОНИСТЫ Н4-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВЕСТИБУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ
SELECTIVE HISTAMINE H4 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATING VESTIBULAR DISORDERS

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к селективным антагонистам Н4-гистаминовых рецепторов или ингибиторам экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора для лечения и/или профилактики вестибулярных нарушений.
Предшествующий уровень техники
Вестибулярные (внутреннего уха) нарушения могут вызвать головокружение, вертиго, нарушение равновесия, изменения слуха, тошноту, утомляемость, тревогу, сложность концентрации, и другие симптомы с потенциально изматывающими воздействиями на повседневное функционирование индивидуума, на способность работать, взаимодействовать с семьей и друзьями, и на качество жизни.
50
Антигистаминергаческие соединения широко используются для лечения вестибулярных нарушений, таких как вертиго. Гистаминергические агонисты и антагонисты действуют на вестибулярную систему как периферически, так и центрально, и могут препятствовать процессу восстановления после периферического вестибулярного поражения (Lacour and Sterkers, 2001). Семейство гистаминовых рецепторов состоит из четырех подтипов: H1- и Н2-рецепторов, открытых в 1966 году, Н3-рецептора, открытого в 1983 году, и Н4-рецептора, идентифицированного в 2000 году. Н4-рецептор был идентифицирован на основании его гомологии с Н3-рецептором (31% по белковому уровню и 54% в пределах трансмембранной мембраны). Среди четырех рецептором гистамина (HR1-HR4), вестибулярные входящие сигналы, по всей видимости, регулирует HR3 (Chavez 2005). В области гистаминергического лечения вертиго, бетагистидин (БГ) является одним из представителей широкого спектра соединений против вертиго. Стимулирующее действие БГ было описано при центральной вестибулярной компенсации (Lacour and Sterkers, 2001; Tighilet et al. 2005), хотя о его воздействиях на периферические вестибулярные рецепторы сообщалось только для низших позвоночных (Housley et al. 1988; Tomoda et al. 1997; Botta et al. 1998; Soto et al. 2001; Chavez et al. 2005). Сообщалось, что БГ имеет сложную функцию как агонист H1-гистаминового рецептора, и как антагонист Н3-рецептора (Arrang et al. 1985). В периферических вестибулярных рецепторах, выделенных из аксолотля, БГ ингибирует афферентный разряд с IC 800 мкМ и оказывает максимальное воздействие при концентрации около 10 мМ (Chavez 2005). В данных исследованиях сделан вывод о том, что Н3-гистаминовый рецептор являлся основной мишенью БГ (Van Cauwenberge and De Moor 1997; Soto 2001; Chavez 2005). Недавние исследования, осуществленные на культивируемых крысиных вестибулярных нейронах, поддерживаемых in vitro 7 дней, выявили, что применение БГ индуцирует обратимую деполяризацию мембраны нейрона и ингибирует вызываемый разряд, не влияя на внутренние свойства потенциалов действия. Однако до настоящего времени не проводились исследования Н4-гистаминового рецептора при вестибулярных нарушениях.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к селективным антагонистам Н4-гистаминовых рецепторов для лечения и/или профилактики вестибулярных нарушений. Настоящее изобретение также относится к селективным антагонистам Н4-гистаминовых рецепторов для применения при лечении и/или профилактике вестибулярных нарушений.
Настоящее изобретение также относится к ингибиторам экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора для лечения и/или профилактики вестибулярных нарушений.
Подробное описание изобретения
Определения
Термин «Н4-гистаминовый рецептор» имеет свое обычное для данной области значение. Термин может включать естественные Н4-гистаминовые рецепторы и их варианты, и модифицированные формы. Н4-гистаминовый рецептор может быть из любого источника, но, как привило, является Н4-гистаминовым рецептором млекопитающего (например, человека или обезьяны), особенно человеческим Н4-гистаминовым рецептором. Последовательности для Н4-гистаминового рецептора были опубликованы с индексом NM_021624 (Homo sapiens), NM_153087 (Mus musculus) и NP/M31909 (Rattus norvegicus).
«Ингибитор экспрессии гена» относится к естественному или синтетическому соединению, которое обладает биологическим воздействием, ингибирующим или значительно снижающим экспрессию гена. Следовательно, «ингибитор экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора» относится к естественному или синтетическому соединению, которое обладает биологическим воздействием, ингибирующим или значительно снижающим экспрессию гена, кодирующего Н4-гистаминовый рецептор.
Под «антагонистом рецептора» понимается естественное или синтетическое соединение, которое имеет биологическое воздействие, противоположное воздействию агониста рецептора. Термин используется беспристрастно для обозначения «истинного» антагониста и обратного агониста рецептора. «Истинный» антагонист рецептора является соединением, которое связывает рецептор и блокирует биологическую активацию рецептора, и, таким образом, блокирует действие агониста рецептора, например, путем конкуренции с агонистом за указанный рецептор. Обратный агонист является соединением, которое связывается с тем же рецептором, что и агонист, но оказывает противоположное воздействие. Обратные агонисты обладают способностью снижения конститутивного уровня активации рецептора в отсутствие агониста.
Термин «антагонист Н4-гистаминовых рецепторов» включает любое химическое соединение, которое после введения пациенту приводит к ингибированию или отрицательной регуляции биологической активности, связанной с активацией Н4-гистаминового рецептора в пациенте, включая любые последующие биологические эффекты, в противном случае возникающие вследствие связывания Н4-гистаминового рецептора с его естественным лигандом. Такие антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов включают любой агент, который может блокировать активацию Н4-гистаминового рецептора или любые последующие биологические эффекты вследствие активации Н4-гистаминового рецептора. Например, такие антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов могут действовать путем захвата лиганд-связывающего участка или части Н4-гистаминового рецептора, что приводит рецептор в состояние недоступности для его естественного лиганда, при которой нормальная биологическая активность рецептора предотвращается или снижается.
В контексте настоящего изобретения, антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов являются селективными для Н4-гистаминового рецептора по сравнению с другими гистаминовыми рецепторами, такими как H1-гистаминовый рецептор, Н2-гистаминовый рецептор, Н3-гистаминовый рецептор. Под «селективностью» подразумевается аффинность антагониста к человеческому Н4-гистаминовому рецептору, которая, по меньшей мере, в 10 раз, предпочтительно в 25 раз, более предпочтительно в 100 раз, еще более предпочтительно в 500 раз больше, чем аффинность к другому человеческому гистаминовому рецептору (H1, H2 и Н3).
50
50
50
Аффинность антагониста Н4-гистаминового рецептора можно количественно оценить измерением активности Н4-гистаминового рецептора в присутствии диапазона концентраций указанного антагониста для получения кривой доза-эффект. Из этой кривой доза-эффект, может быть получено значение IC, которое представляет собой концентрацию антагониста, необходимую для 50% ингибирования ответа на агонист в определенной концентрации. Значение IC легко может быть определено специалистом апроксимацией графиков доза-эффект к уравнению доза-эффект, как описано De Lean et al. (1979). Значения IC могут быть превращены в константу аффинности (Ki) с помощью условий Cheng and Prusoff (1973).
i
i
50
50
Соответственно, селективный антагонист Н4-гистаминовых рецепторов является соединением, для которого, по меньшей мере, одно из соотношений (i) K Н3 : K H4, и (ii) IC Н3 : IC H4, выше 10:1, предпочтительно 25:1, более предпочтительно 100:1, еще более предпочтительно 1000:1.
Антагонистическая активность соединений по отношению к Н4-гистаминовым рецепторам может быть определена с помощью различных способов, таких как те, что описаны у Thurmond RL et al. (2004) или Venable JD. et al. (2005).
Термин «малая органическая молекула» относится к молекуле с размером, сравнимым с размерами органических молекул, повсеместно используемых в фармацевтике. Термин включает биологические макромолекулы (например, белки, нуклеиновые кислоты и т.п.). Предпочтительный диапазон малых органических молекул варьирует в размерах вплоть до около 5000 Да, более предпочтительно вплоть до 2000 Да, и наиболее предпочтительно вплоть до около 1000 Да.
При использовании в данном документе, термин «объект» служит для обозначения млекопитающего, такого как грызун, кошка, собака и обезьяна. Предпочтительно, если объектом по изобретению является человек.
Термин «вестибулярные нарушения» относится к состояниям, характеризующимся головокружением, визуальными нарушениями или нарушениями взора и расстройством баланса. Вестибулярные нарушения могут быть результатом различных повреждений или дисфункций внутреннего уха, среди которых острый и хронический синдромы. Примеры вестибулярных нарушений, которые предусматриваются изобретением, включают без ограничения перечисленным, вертиго, доброкачественное пароксизмальное вертиго, вестибулярный неврит, приступ болезни Меньера, эндолимфатическую водянку, перилимфатическую фистулу, травму головы с вестибулярными нарушениями, лабиринтное кровоизлияние, хроническую или острую инфекцию лабиринта, серозный лабиринтит, баротравму, аутоиммунное заболевание внутреннего уха, мигрень с вестибулярными синдромами, вестибулярные синдромы после хирургического лечения среднего уха, среднее ухо, эндолимфатического мешка или мостомозжечкового угла, каналопатии внутреннего уха, хроническую болезнь Меньера, вестибулярные шванномы, нарушение равновесия у пожилых, семейное эпизодическое вертиго и атаксию.
В своем наиболее широком значении, термин «лечить» или «лечение» означает, обращение, облегчение, ингибирование прогресса или профилактику расстройства или состояния, к которому такой термин применяют, или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния.
В частности, «профилактика» вестибулярных нарушений может означать введение соединений настоящего изобретения для предотвращения симптомов вестибулярных нарушений.
«Фармацевтический» или «фармацевтически приемлемый» относится к молекулярным сущностям и композициям, которые не продуцируют побочные аллергические или другие неблагоприятные реакции при введении млекопитающему, особенно человеку, в случае необходимости. Фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель относится к нетоксичному твердому, полутвердому или жидкому наполнителю, разбавителю, инкапсулирующему материалу или вспомогательному составу любого типа.
Терапевтические способы и применения
Настоящее изобретение обеспечивает способы и композиции (такие как фармацевтические композиции) для лечения вестибулярных нарушений или для применения при лечении вестибулярных нарушений.
В соответствии с первым аспектом изобретение относится к селективным антагонистам Н4-гистаминовых рецепторов для лечения вестибулярных нарушений или для применения при лечении вестибулярных нарушений.
В одном воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов могут быть низкомолекулярными антагонистами, например, малой органической молекулой.
i
i
50
50
В соответствии с одним воплощением изобретения, селективный антагонист Н4-гистаминовых рецепторов относится к молекуле, которая имеет аффинность к Н4-рецептору, по меньшей мере, в 10 раз, предпочтительно в 25 раз, предпочтительно в 50 раз, более предпочтительно в 100 раз, и еще более предпочтительно в 500 раз выше, чем его аффинность к любому из Н1-, Н2- или Н3-рецепторов. В соответствии с другим воплощением изобретения, селективный антагонист Н4-рецептора является молекулой, для которой одно из соотношений (i) K Н3 : K Н4 и (ii) IC Н3 : IC Н4 выше 10:1, предпочтительно 25:1, предпочтительно 50:1, еще более предпочтительно 100:1 и даже более предпочтительно между 500:1 и 1000:1.
3
6
3
3
-11
-4
Аффинность к Н4-рецептору и к другим (H1, H2 и Н3) рецепторам может быть охарактеризована любым обычным способом, известным в данной области. Например, она может быть определена анализами связывания. Указанные анализы используют клеточные осадки из клеток, таких как SK-N-MC или НЕК293Т, трансфецированных человеческим, крысиным или мышиным Н4-, Н3-, Н2- или H1-рецептором (Lovenberg et al. 1999, Liu et al. 2001 a, b, Thurmond et al. 2004). Клетки можно гомогенизировать в 50 мМ Трис, рН 7,5, содержащем 5 мМ ЭДТА, надосадочные жидкости после центрифугирования при 800 g собирать и повторно центрифугировать при 30000 g в течение 30 мин. Затем осадки можно гомогенизировать в 50 мМ Трис, рН 7,5, содержащем 5 мМ ЭДТА. Для исследований конкурентного связывания, человеческие, мышиные или крысиные клетки инкубируют при различных концентрациях [H]гистамина (специфичных для каждого вида, например, 10, 40 и 50 нМ, соответственно) в присутствии или отсутствии тестируемой молекулы, в течение около 45 мин при 25°С. Неспецифическое связывание определяют с помощью 100 мкМ немеченного гистамина или с помощью 10" М специфичного или селективного антагониста Н4-рецептора, такого как JNJ-7777120 или JNJ-10191584. Значения Kd для человеческих, мышиных и крысиных Н4-рецепторов, определенные с помощью данного способа, составили 5, 42 и 178 нМ соответственно, а определенные значения Bmax составили 1,12, 1,7 и 0,68 пмоль/мг белка, соответственно. Подобным образом, лигандом, используемым для анализов связывания с Н3-рецептором, является, например, [H]N-а-метилгистамин, а неспецифическое связывание определяют с помощью 100 мкМ немеченного гистамина. Значение Kd для человеческого Н3-рецептора, определенное данным способом, составляет 1 нМ, а значение Bmax составляет 2,13 пмоль/мг белка. Лигандом, используемым для связывания с HI-рецептором, являлся [H]пириламин, а неспецифическую активность определяют с помощью 10 мкМ немеченного дифенилгидрамина. Значение Kd для человеческого Н1-рецептора, определенное данным способом, составляет 1 нМ, а значение Bmax составляет 2,68 пмоль/мг белка. В данных анализах, клетки, как правило, инкубируют при различных концентрациях, например, при концентрации тестируемой молекулы 10-10 М.
4
2
50
Специалист в данной области, желающий проверить или определить активность антагониста тестируемой молекулы, может применить любой известный в данной области способ, например, анализ клеточного цАМФ. В указанном анализе используют клеточные линии SK-n-MC, трансфецированные Н4-, Н3-, Н2- или H1-рецептором и конструкцией с репортерным геном, таким как бета-галактозидаза, под контролем цАМФ-респонсивных элементов. Перед анализом клетки высеивают на чашки на ночь. Гистамин используют в качестве молекулы-агониста. Для определения активности антагониста, тестируемые молекулы добавляют за 10 мин до добавления агониста. Форсколин (5 мкМ конечная концентрация) добавляют через 10 минут после добавления гистамина. Клетки выдерживают при 37°С в течение 6 часов, а затем после отмывки лизируют в объеме около 25 мкл 0,1 х буфера для анализа (10 мМ фосфат натрия, рН 8, 0,2 мМ MgSO и 0,1 мМ MnCl) и инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут. Клетки затем инкубируют в течение 10 минут в объеме около 100 мкл 1х буфера для анализа, содержащего 0,5% (об./об.) Трилона Х-100 и 40 мМ β-меркаптоэтанола. Цвет, развившийся при использовании 25 мкл 1 мг/мл раствора субстрата, такого как хлорфеноловый красный b-D-галактопиранозид, можно оценить количественно измерением поглощения при 570 нм. Данные, полученные для каждой кривой концентрация-ответ, могут быть аппроксимированы к сигмоидальной кривой для получения максимального ответа, коэффициента Хилла и ЕС.
Примеры селективных антагонистов Н4-гистаминовых рецепторов, которые предусмотрены данным изобретением включают, без ограничения перечисленным, те которые описаны в пат. США No. 6803362; публикациях заявки на пат. США No. 2004/0105856, 2004/0127395, 2004/0132715, 2004/0048878, 2004/0058934, 2005/0070527, 2005/0070550, 2005/0261309, 2007/0238771, 2008/0269239, 2008/0261946, 2008/0188452, 2009/275748, и в международных патентных заявках No: WO 2005/054239, WO 2005/014556, WO 2007/031529, WO 2007/072163, WO 2007/090852, WO 2007/117399, WO 2007/120690, WO 2008/074445, WO 2008/008359, WO 2008/031556, WO 2008/100565, WO 2008/003702, WO 2009/134726, WO 2009/115496, WO 2009/114575, WO 2009/080721, WO 2009/077608, WO 2009/071625, WO 2009/068512, WO 2009/056551, WO 2009/038673, WO 2009/077608, WO 2009/079001 и WO 2009/047255, которые включены в данный документ ссылкой.
Другие примерные селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов, которые предусмотрены изобретением, включают, без ограничения перечисленным, те, что описаны у Jablonowski JA et al. (2003), Venable JD. et al. (2005), Thurmond RL. et al. (2004), Herman D. et al. (2005) Robin L. et al. (2004), Cowart MD. et al. (2008) и Liu H. et al. (2008).
Как правило, соединения, которые могут быть предусмотрены изобретением, являются производными 2-аминопиримидина, как, например, описанные в WO 2005/054239 или WO 2005/014556, или производными хиназолина, как, например, описанные в W02008/003702.
В одном воплощении изобретения, селективный Н4-антагонист выбран из бициклических гетероарилзамещенных соединений имидазола, таких как те, что описаны в WO 2009/079001 и WO 2007/120690; тиено- и фуропиримидиновых соединений, таких как те, что описаны в WO 2009/038673, соединений 2-аминопиримидина, таких как те, что описаны в WO 2008/100565, WO 2009077608, WO 2009/068512, WO 2005/054239, WO 2008/031556, WO 2008122378 и WO 2005/014556; соединений бензофуро- и бензотиенопиримидина, такие как те, что описаны в WO 2008/008359; фуро[3,2-D]пиримидиновых производных, такие как те, что описаны в WO 2009/056551 и WO 2009/115496; 4-аминопиримидиновых производных, такие те, что описаны в WO 2009/080721; аминопиримидиновых соединений, таких те, что описаны в WO 2007/090852; энантиомеров аминопиримидиновых соединений, таких те, что описаны в WO 2007/090853; азетидинаминопиримидиновых соединений, таких те, что описаны в WO 2007/090854; пиримидиновых соединений, такие как те, что описаны в WO 2007/039467, WO 2006/050965 и WO 2007/072163; меквитазина, описанного в WO 2009/071625; замещенных производных пиримидина, в частности макроциклических конденсированных замещенных пиримидиновых производных, такие как те, что описаны в WO 2009/134726; макроциклических спиросоединенных пиримидиновых соединений, в частности трициклических спиросоединенных пиримидиновых соединений, таких как те, что описаны в WO 2009/114575; макроциклических бензоконденсированных пиримидиновых соединений, такие как те, что описаны в WO 2008/060767; гетероарилконденсированных макроциклических производных пиримидина, в частности, гетероарилконденсированных, макроциклических 2,4-диаминопиримидиновых соединений, такие как те, что описаны в WO 2009137492; производных 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина, таких как те, что описаны в WO 2009123967; производных октагидропирроло[3,4-с]пиррола, такие как те, что описаны в WO 2006056848; трициклических и гетеротрициклических производных, таких как те, что описаны в WO 2008/074445; гетеробициклических соединений, такие как те, что описаны в WO 2009047255; хиназолинов и родственных гетероциклических соединений, такие как те, что описаны в WO 2008/003702; имидазольных производных пиперидина, таких как те, что описаны в WO 2005/014579; бициклических пиримидиновых соединений, такие как те, что описаны в WO 2009107767 (все источники включены ссылкой).
В конкретном воплощении селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2007/120690: (1Н-Бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (1Н-Бензоимидазол-2-ил)-(4-этил-пиперазин-1-ил)-метанона; (1Н-Бензоимидазол-2-ил)-(3-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (1Н-Бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-метанона; 1Н-Бензоимидазол-2-карбоновой кислоты (8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амида; (5-Хлоро-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Хлоро-1Н-бензоимидазол-2-ил)-пиперазин-1-ил-метанона; (5-Хлоро-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(3-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5,6-Дифторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5,6-Дифторо-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-этил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5,6-Дифторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(3-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5,6-Дифторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-метанона; 5,6-Дифторо-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты (8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амида; (6-Хлоро-5-фторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (6-Хлоро-5-фторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-метанона; (8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амида6-Хлоро-5-фторо-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты; (5-Хлоро-6-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Хлоро-6-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-пиперазин-1-ил-метанона; (4-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(3-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Этил-пиперазин-1-ил)-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-метанона; (4-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-пиперазин-1-ил-метанона; 4-Метил-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты (8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амида; 5-Метил-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты (8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амида; (5-Метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-метанона; Пиперазин-1-ил-(5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-метанона; (5-Фторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Этил-пиперазин-1-ил)-(5-фторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-метанона; (5-Фторо-1H-бензоимидазол-2-ил)-пиперазин-1-ил-метанона; (5-Фторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(3-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; 5-Фторо-1Н-бензоимидазол-карбоновой кислоты (8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амида; Бензооксазол-2-ил-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (7-Метил-бензооксазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Метил-бензооксазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Метил-бензооксазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; Бензотиазол-2-ил-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Бензоил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Хлоро-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(4-нитро-1Н-бензоимидазол-2-ил)-метанона; (4-Амино-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Изопропиламино-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; С-(5-Хлоро-1Н-бензоимидазол-2-ил)-С-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метиленамина; (4,6-Дифторо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(5-нитро-1Н-бензоимидазол-2-ил)-метанона; (5-Фторо-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Бромо-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5,6-Дихлоро-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4,5-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5,6-Диметил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Метокси-lH-бензоимидазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Хлоро-бензооксазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Фторо-бензооксазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (6-Фторо-бензооксазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5,7-Дифторо-бензооксазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(5-трифторметокси-бензооксазол-2-ил)-метанона; (5-Хлоро-бензотиазол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(5-трифторметил-бензотиазол-2-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил)-метанона; (Гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-(6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил)-метанона; (2-Хлоро-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (2-Хлоро-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил)-(гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-метанона; (2-Хлоро-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил)-пиперазин-1-ил-метанона; (4Н-Фуро[3,2-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-метанона; Пиперазин-1-ил-(4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-метанона; (3-Метил-пиперазин-1-ил)-(4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-метанона; (2-Хлоро-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (2-Хлоро-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-(гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-метанона; (3-Бромо-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; 4-Метил-пиперазин-1-ил)-(3-метил-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-метанона; (2-Метил-4Н-фуро[3,2-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (2,3-Диметил-4Н-фуро[3,2-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (2.3-Диметил-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (2,3-Дихлоро-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (2-Метил-4Н-фуро[3,2-b]пиррол-5-ил)-пиперазин-1-ил-метанона; (3-Бромо-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-пиперазин-1-ил-метанона; (3-Бромо-4Н-тиено[3,2-b]пиранол-5-ил)-(3-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (3-Метил-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-пиперазин-1-ил-метанона; (3-Метил-пиперазин-1-ил)-(3-метил-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-метанона; (2-Хлоро-3-метил-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (2-Хлоро-3-метил-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-пиперазин-1-ил-метанона; (2,3-Дихлоро-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (2,3-Диметил-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (2-Хлоро-3-метил-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (3-Хлоро-2-метил-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (2-Бромо-6Н-тиено[2,3-b]пиранол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (3-Бромо-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(2-фенил-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил)-метанона; [2-(4-Хлоро-фенил)-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-ил]-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (3-Бромо-4Н-тиено[3,2-b]пиранол-5-ил)-(3,4-диметил-пиперазин-1-ил)-метанона; (3,4-Диметил-пиперазин-1-ил)-(3-метил-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-метанона; (2-Бромо-3-метил-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (3-Бромо-2-хлоро-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (2,3-Дихлоро-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-(3-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(2-фенил-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-[2-(4-трифторметил-фенил)-4Н-тиено[3,2-b]-пиррол-5-ил]-метанона; 8-Метил-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 8-Метил-3-пиперазин-1-ил-1Н-хиноксалин-2-она; 8-Нитро-3-пиперазин-1-ил-1Н-хиноксалин-2-она; 7,8-Дифторо-3-пиперазин-1-ил-1Н-хиноксалин-2-она; 8-Метил-3-(3-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 3-(3-Метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 3-[4-(2-Гидрокси-этил)-пиперазин-1-ил]-8-метил-1Н-хиноксалин-2-она; 6-Хлоро-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 7-Хлоро-3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-трифторметил-1Н-хиноксалин-2-она; 3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-7-трифторметил-1Н-хиноксалин-2-она; 6,7-Дихлоро-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 6,7-Дихлоро-3-пиперазин-1-ил-1Н-хиноксалин-2-она; 6,7-Дихлоро-3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 6,7-Дифторо-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 7-Хлоро-6-метил-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 6-Хлоро-7-метил-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 6-Фторо-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 7,8-Дифторо-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 8-Хлоро-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-6-трифторметил-1Н-хиноксалин-2-она; 3-Пиперазин-1-ил-6-трифторметил-1Н-хиноксалин-2-она; 3-Пиперазин-1-ил-7-трифторметил-1Н-хиноксалин-2-она; 6-Хлоро-7-фторо-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 7-Хлоро-6-фторо-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 7-Хлоро-3-пиперазин-1-ил-1Н-хиноксалин-2-она; 6-Хлоро-3-пиперазин-1-ил-1Н-хиноксалин-2-она; 6-Хлоро-3-(3-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 7-Хлоро-3-(3-метил-пиперазин-1-ил)-1Н-хиноксалин-2-она; 3-(3-Метил-пиперазин-1-ил)-6-трифторметил-1Н-хиноксалин-2-она; 3-(3-Метил-пиперазин-1-ил)-7-трифторметил-1Н-хиноксалин-2-она; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-4,5-диметил-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-5-трифторметокси-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{3-хлоро-4-[3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{3-хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 4,5-Диметил-2-{3-метил-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{3-[4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; (1-{3-[4-(5-трет-Бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-хлоро-фенокси]-пропил}-пирролидин-3-ил)-диметиламина; 2-{3-Фторо-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-Метил-2-{4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-нафтален-1-ил}-1H-бензоимидазола; 4-[3-(5-трет-Бутил-1H-бензоимидазол-2-ил)-фенокси]-1-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бутан-1-она; 5-Хлоро-2-[3-хлоро-4-(3-пиперазин-1-ил-пропокси)-фенил]-6-фторо-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{3-метил-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-4,6-диметил-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[2-метил-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{3-хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-6-метил-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-2-{2-хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-4-этил-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{3-хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{3-фторо-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-пропокси]-фенил}-4,6-диметил-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-6-метил-2-{3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Фторо-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-5-метил-1Н-бензоимидазола; 5,6-Дифторо-2-{3-фторо-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Фторо-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-пропокси]-фенил}-4,5-диметил-1Н-бензоимидазола; 5,6-Диметил-2-{3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-4,6-диметил-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-пропокси]-фенил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{2-хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Метокси-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-5-трифторметил-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{3-хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-6-фторо-1Н-бензоимидазола; 5,6-Дихлоро-2-{2-хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{2-хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1H-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{2-хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-6-фторо-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{3-метил-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-5-метил-1Н-бензоимидазола; 5,6-Дихлоро-2-{3-хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-6-метил-2-{3-метил-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-5-метил-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{3-хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-5-трифторметил-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-6-фторо-2-{3-метил-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-Метил-2-{3-метил-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Метил-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-6-фторо-2-{3-метокси-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-5-метокси-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{3,5-дибромо-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Метокси-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-5-трифторметил-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-5-трифторметил-1Н-бензоимидазола; 2-{3-[3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; (2-{3-[4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазол-5-ил)-фенил-метанона; 6-Хлоро-2-{2-хлоро-4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{3-хлоро-4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-4,5-диметил-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-6-метил-2-{4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-6-фторо-2-{4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-Метил-2-{4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{4-[3-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-2-{2-фторо-4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-2-{2-метил-4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 4-Хлоро-2-{2-метил-4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-4-метил-2-{2-метил-4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-3Н-нафто[1,2-d]имидазола; 4,6-Диметил-2-{2-метил-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-4-метил-1H-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-3Н-нафто[1,2-d]имидазола; 6-Хлоро-2-{2-хлоро-4-[3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-пропокси]-фенил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-4-[3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-пропокси]-фенил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 4,6-Диметил-2-{3-[4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-бутокси]-фенил}-1H-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 2-{4-[3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; {2-(6-Хлоро-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-5-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-бензил}-диметил-амина; {2-(5-Фторо-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-5-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-бензил}-диметил-амина; 4-{3-[4-(6-Хлоро-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-3-метил-фенокси]-пропил}-[1,4]диазепан-5-она; 4-{3-[4-(5-трет-Бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-3-метил-фенокси]-пропил}-1-метил-[1,4]диазепан-5-она; 5-трет-Бутил-2-{2-метил-4-[3-(2-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{2-метил-4-[3-(2-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-4-метил-2-[2-метил-4-(3-пиперидин-4-ил-пропокси)-фенил]-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-[2-метил-4-(3-пиперидин-4-ил-пропокси)-фенил]-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-2-{4-[3-(1-этил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-2-метил-фенил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; {2-[3-Хлоро-4-(4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-фенокси]-этил}-метил-(1-метил-пиперидин-4-ил)-амина; 6-Хлоро-4-метил-2- {2-метил-4-[2-( 1 -метил-пиперидин-4-илокси)-этокси]-фенил}-1H-бензоимидазола; 6-Хлоро-4-метил-2-{2-метил-4-[3-(1-метил-1,2-6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{2-метил-4-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 6-Фторо-7-метил-2-{3-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 7-Метил-2-{3-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 6,7-Диметил-2-{3-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; (5-Хлоро-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Фторо-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Бромо-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Бензилокси-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Метил-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5,6-Диметокси-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(7-нитро-1Н-индол-2-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(5-нитро-3-фенил-1Н-индол-2-ил)-метанона; (4-Метил-пиперазин-1-ил)-(5-трифторметокси-1Н-индол-2-ил)-метанона; (6-Хлоро-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5,7-Дифторо-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (6-Фторо-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4,6-Дихлоро-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-(4-октил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Этил-пиперазин-1-ил)-(1Н-индол-2-ил)-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-метанона; [4-(3-Диметиламино-пропил)-пиперазин-1-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона; (4-Бутил-пиперазин-1-ил)-(1Н-индол-2-ил)-метанона; (4-Циклопентил-пиперазин-1-ил)-(1Н-индол-2-ил)-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-(4-фенэтил-пиперазин-1-ил)-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-[4-(2-пиперидин-1-ил-этил)-пиперазин-1-ил]-метанона; [4-(2-Этокси-этил)-пиперазин-1-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона; (4-8ес-Бутил-пиперазин-1-ил)-(1Н-индол-2-ил)-метанона; [4-(1-Этил-пропил)-пиперазин-1-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-[4-(3-фенил-пропил)-пиперазин-1-ил]-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пиперазин-1-ил]-метанона; [4-(2-Дипропиламино-этил)-пиперазин-1-ил]-1Н-индол-2-ил)-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-[4-(3-фенил-аллил)-пиперазин-1-ил]-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-(4-пентил-пиперазин-1-ил)-метанона; (4-Гептил-пиперазин-1-ил)-(1Н-индол-2-ил)-метанона; [4-(2-Диэтиламино-этил)-пиперазин-1-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-[4-(4-метокси-бутил)-пиперазин-1-ил]-метанона; 5-Хлоро-7-метил-2-{3-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5,7-Диметил-2-{2-метил-3-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-7-метил-2-{2-метил-3-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 6-Фторо-7-метил-2-{2-метил-3-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; 6-Фторо-7-метил-2-{3-[3-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-пропокси]-фенил}-1Н-бензоимидазола; {2-(5-Фторо-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-5-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-метанола; 6-Хлоро-4-метил-2-{6-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-{6-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{6-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-{6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,5-Диметил-2-{6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Хлоро-2-{6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{4-метил-6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,5-Диметил-2-{4-метил-6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,6-Диметил-2-{4-метил-6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Хлоро-2-{4-метил-6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{4-Хлоро-6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{4-Хлоро-6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-2-{4-хлоро-6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{4-Хлоро-6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-4,6-диметил-1Н-бензоимидазола; 2-{4-Метокси-6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-2-{4-метокси-6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{6-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-{6-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-4-метил-2-{6-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,5-Диметил-2-{6-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,6-Диметил-2-{6-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1H-бензоимидазола; 5-Хлоро-4-метил-2-{6-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-пропокси]-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{6-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-4-пирролидин-1-илметил-пиридин-3-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Бромо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Бромо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Бромо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-6-хлоро-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Бромо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-4,6-диметил-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Бромо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-4,5-диметил-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Бромо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-5-хлоро-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Бромо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-5-трет-бутил-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Хлоро-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Хлоро-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-4,5-диметил-lH-бензоимидазола; 4,6-Диметил-2-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,5-Диметил-2-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-4-метил-2-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{2-[4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,5-Диметил-2-{2-[4-(4-метил-[ 1,4]диазепан-1-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,6-Диметил-2-{2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-{2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Хлоро-2-{2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,5-Диметил-2-{2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-4-метил-2-{2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-[2-(4-пиперидин-4-ил-бутокси)-пиридин-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 4,6-Диметил-2-[2-(4-пиперидин-4-ил-бутокси)-пиридин-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 2-{2-[4-(1-Этил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-4,5-диметил-1Н-бензоимидазола; 4,6-Диметил-2-{3-метил-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-{3-метил-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-4-метил-2-{3-метил-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-4,5-диметил-1Н-бензоимидазола; 4-Хлоро-2-{3-хлоро-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-4,6-диметил-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-2-{3-хлоро-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{5-метил-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-6-фторо-2-{5-метил-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{5-метил-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,5-Диметил-2-{5-метил-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Хлоро-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-4,6-диметил-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{5-хлоро-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Бромо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-4-хлоро-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Бромо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-5-хлоро-6-фторо-1Н-бензоимидазола; 2-{5-Бромо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридин-4-ил}-5-хлоро-1Н-бензоимидазола; 1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-бромо-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлоро-фенокси}-пропил)-4-метил-пиперазина; 1-{3-[3-Хлоро-4-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-4-метил-пиперазина; 1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-метокси-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлоро-фенокси}-пропил)-4-метил-пиперазина; 1-{3-[3-Хлоро-4-(4,5-ди-р-толил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-4-метил-пиперазина; 1-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метокси-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлоро-фенокси}-пропил)-4-метил-пиперазина; 1-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метокси-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-фторо-фенокси}-пропил)-4-метил-пиперазина; 1-(3-{4-[4,5-Бис-(4-бромо-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлоро-фенокси}-пропил)-4-метил-[1,4]диазепана; 1-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метокси-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлоро-фенокси}-пропил)-4-метил-[1,4]диазепана; 2-{3-Хлоро-4-[3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-пропокси]-фенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазола; 2-{2-Хлоро-4-[3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-пропокси]-фенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазола; 1-Метил-4-{3-[3-метил-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-пиперидина; 4-{3-[3-Хлоро-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-1-метил-пиперидина; 4-(3-{3-Хлоро-4-[5-метил-4-(3-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-фенокси}-пропил)-1-метил-пиперидина; 4-(3-{3-Хлоро-4-[4-(3,5-дихлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-фенокси}-пропил)-1-метил-пиперидина; 4-(3-{4-[4-(3,5-Дихлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метил-фенокси}-пропил)-1-метил-пиперидина; 4-(3-{3-Хлоро-4-[4-(4-хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-фенокси}-пропил)-1-метил-пиперидина; 4-(3-{4-[4,5-Бис-(4-фторо-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлоро-фенокси)-пропил)-1-метил-пиперидина; 4-(3-{4-[4,5-Бис-(3-метокси-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-хлоро-фенокси}-пропил)-1-метил-пиперидина; 4-(3-{3-Хлоро-4-[4-(4-хлоро-фенил)-5-р-толил-1Н-имидазол-2-ил]-фенокси}-пропил)-1-метил-пиперидина; 2-{2-Хлоро-4-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-фенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензоимидазола; 4-{3-[3-Хлоро-4-(4-метил-5-пропил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-1-метил-пиперидина; 4-{3-[3-Хлоро-4-(5-этил-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-1-метилпиперидина; 1-Метил-4-(2-{3-метил-4-[5-метил-4-(3-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-фенокси}-этокси)-пиперидина; 5-[4-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-пиридина; 2-[3-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-5-[5-метил-4-(3-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиридина; 2-[3-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-5-[5-метил-4-(4-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиридина; 2-[3-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-5-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-пиридина; 1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(4-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиридин-2-илокси}-пропил)-пиперазина; 1-Метил-4-(3-{5-[5-метил-4-(3-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиридин-2-илокси}-пропил)-пиперазина; 4-(4-{3-[4-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-фенокси}-бутил)-1-метил-пиперидина; 1-Метил-4-{4-[3-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-бутил}-пиперидина; 2-[4-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-пиридина; 2-4-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-4-[5-метил-4-(3-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиридина; 4-{3-[4-(5-изобутил-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-3-метил-фенокси]-пропил}-1-метил-пиперидина; 4-[4-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[4-(1 -метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридина; 4-{3-[3-Хлоро-4-(5-изобутил-4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-1-метил-пиперидина; 1-Метил-4-(4-{3-[5-метил-4-(4-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-фенокси}-бутил)-пиперидина; 1-{3-[2-Хлоро-4-(1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-4-метил-пиперазина; 1-{3-[3-Хлоро-4-(4,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-4-метил-пиперазина; 1-{3-[3-Хлоро-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-4-метил-пиперазина; 1-{3-[2-Хлоро-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-4-метил-[1,4]диазепана; 1-Метил-4-(3-{3-метил-4-[5-метил-4-(3-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-фенокси}-пропил)-пиперидина; 4-(3-{4-[4-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метил-фенокси}-пропил)-1-метил-пиперидина; 4-(2-{4-[4-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метил-фенокси}-этокси)-1-метил-пиперидина; 1-(3-{4-[4-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метил-фенокси}-2-метил-пропил)-4-метил-пиперазина; 2-[4-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-6-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридина; 4-Метил-2-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропокси]-5-[5-метил-4-(3-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиридина; 5-Бромо-4-[4-(4-хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридина; 2,4-Диметил-1-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-пиперазина; 1,2-Диметил-4-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-пиперазина; 3-Хлоро-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-пиридина; 1-Метил-4-(4-{4-[5-метил-4-(3-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиридин-2-илокси}-бутил)-[1,4]диазепана; 5-Бромо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-4-[5-метил-4-(3-трифторметил-фенил)-Ш-имидазол-2-ил]-пиридина; 4-[4-(4-Хлоро-фенил)-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил]-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиримидина; 4-(3-{4-[5-Циклопропилметил-4-(3-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-3-метил-фенокси)~пропил)-1-метил-пиперидина; 1-{4-[4-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-метил-фенокси}-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропан-2-ола; 4-(3-{3-Хлоро-4-[4-(4-хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-фенокси}-пропил)-пиперидина; 4-(3-{3-Хлоро-4-[4-(4-хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-фенокси}-пропил)-1-этил-пиперидина; 4-(3-{3-Хлоро-4-[4-(4-хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-фенокси}-пропил)-1-изопропил-пиперидина; 1-Метил-4-{3-[4-(4-фенил-5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-нафтален-1-илокси]-пропил}-пиперидина; 1-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-3-{5-[5-метил-4-(4-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиридин-2-илокси}-пропан-1-она; 6-[4-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-3-фторо-2-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-пиридина; 1-Метил-4-(4-{3-метил-6-[5-метил-4-(3-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиридин-2-илокси}-бутил)-пиперазина; 1-Метил-4-{3-[4-(5-метил-4-тиофен-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)-фенокси]-пропил}-пиперидина; 2-{3-[4-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-бутокси]-фенил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина; (5-Хлоро-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Фторо-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Бромо-1H-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Метил-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5,7-Дифторо-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (7-Хлоро-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5,7-Дихлоро-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (3,5-Дихлоро-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (б-Хлоро-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-(3-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (7-Бромо-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (5-Бромо-бензофуран-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; (1Н-Индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метантиона; [5-(5-Фторо-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метил-пиримидин-2-ил]-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-амина; и [5-(4,6-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метил-пиримидин-2-ил]-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-амина и их фармацевтически приемлемых солей.
В другом воплощении селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009/079001: 5-Фторо-4-метил-2-{4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,5-Диметил-2-{4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{4-Хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-4,6-диметил-1Н-бензоимидазола; 2-{4-Хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил-пропил]2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-5 -фторо-4-метил-1H-бензоимидазола; 2-{4-Хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты метилового эфира; 5-Фторо-2-{4-фторо-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{4-Хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{4-Хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-4,6-диметил-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-{1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{1-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{2,3-Диметил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-4,6-диметил-1Н-бензоимидазола; 2-{2,3-Диметил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Хлоро-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{1-[4-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-5-трифторметил-1Н-бензоимидазола; 6-{1-[4-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-(3]-имидазола; (2-{1-[4-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-бензоимидазол-5-ил)-фенил-метанона; 2-{1-[4-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-нафто[2,3-d]имидазола; 6-Хлоро-4-метил-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,6-Диметил-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-6-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-6-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-6-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{3-хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-2-{3-хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-5-трифторметил-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-5,6-дифторо-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-[1-(3-пиперазин-1-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-[3-хлоро-1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 4-Хлоро-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 4,6-Диметил-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1H-индол-6-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-6-ил]-1Н-бензоимидазола; [5-(5-трет-Бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-3-илметил]-диметил-амина; 5-Фторо-4-метил-1'-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5-Фторо-4-метил-3'-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н,3Н-[2,5']бибензоимидазолила; 4-Метил-1'-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 4-Метил-31-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н,3'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5-Фторо-4-метил-1'-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5-Фторо-4-метил-3'-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н,3'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5-Фторо-4-метил-2-{1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,5-Диметил-2-{1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{6-Хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-4,6-дифторо-1Н-бензоимидазола; 2-[6-Хлоро-1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{6-Хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4,4'-диметил-1'-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5,4'-Триметил-1'[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 4,4'-Диметил-1'-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5-Хлоро-4,4'-диметил-1'-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 6-Фторо-4,4'-диметил-1'-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н,1Н-[2,5']бибензоимидазолила; 4,5-Диметил-2-[1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Н-бензоимидазола; 4,6-Диметил-2-{4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 6-Фторо-4-метил-2-{4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-Метил-7-{4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-6Н-имидазо{4',5':3,4]бензо[2,1-а]тиазола; 4,6-Диметил-2-{4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,5-Диметил-2-[1-(3-пиперазин-1-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-[1-(3-пиперазин-1-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-[1-(3-пиперазин-1-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{1-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 5,6-Дифторо-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1 Н-индол-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 4,6-Дифторо-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{1-[4-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-нафто[1,2-сГ]имидазола; (2-{3-Хлоро-1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-3Н-бензоимидазол-4-ил)-фенил-метанона; 2-[3-Хлоро-1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-4,5-диметил-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-4,5-диметил-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-4,5-дифторо-1Н-бензоимидазола; 6-[1(4-Пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-5Н-[13диоксоло[4',5':4,5]-бензо[1,2-(1]имидазола; Фенил-{2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}-метанона; 4,5-Диметил-2-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-1Н-бензоимидазола; 1-[3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-5-[5-метил-4-(3-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1Н-индола; 5-[4-(4-Хлоро-фенил)-5-метил-1Н-имидазол-2-ил]-1-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-1Н-индола; 4-Метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-5-(4-метил-5-пропил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-5-[4-метил-5-(4-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-[5-(3,5-Дихлоро-фенил)-4-метил-1Н-имидазол-2-ил]-4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-5-(5-фенил-4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-бензоимидазола; 5-[5-(4-Хлоро-фенил)-4-р-толил-1Н-имидазол-2-ил]-4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-бензоимидазола; {5-(5-Фторо-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-3-илметил}-диметил-амина; 2-[3-Хлоро-1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-{3-Хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 2-[2,3-Диметил-1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-4,6-диметил-1Н-бензоимидазола; 2-[2,3-Диметил-1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-[1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-{1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-[1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-[1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-[1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-Фторо-4-метил-2-{1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-{1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1H-бензоимидазола; 2-[6-Хлоро-1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-4,6-дифторо-1Н-бензоимидазола; 2-[6-Хлоро-1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-4,5-диметил-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-[6-хлоро-1-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-Хлоро-2-{6-хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-бензоимидазола; 2-{6-Хлоро-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-индол-5-ил}-4,5-диметил-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-4-метил-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 6,7-Диметил-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-2-[1-((4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-6-ил]-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-4-метил-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-6-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-трет-Бутил-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-6-ил]-1Н-бензоимидазола; 4,5-Дифторо-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 4,4'-Диметил-1'-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н,1'Н-[2,51]бибензоимидазолила; 6-Фторо-4,4'-диметил-1'-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5-Хлоро-4,4'-диметил-1'-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5-Фторо-4,4'-диметил-1'-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5-Фторо-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 4,6-Дифторо-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 4-Метил-1'-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 4,5-Диметил-1'-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5-Фторо-1'-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н,1'Н-[2,4']бибензоимидазолила; 5-Фторо-1'-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н,1'Н-[2,4']бибензоимидазолила; 4,5-Диметил-1'-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н,1'Н-[2,5']бибензоимидазолила; 4-Метил-3'-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н,3Н-[2,5']бибензоимидазолила; 4,5-Диметил-3'-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н,3Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5-Фторо-3'-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н,3Н-[2,5']бибензоимидазолила; 4,5-Диметил-3'-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н,3Н-[2,5']бибензоимидазолила; 5-Фторо-3'-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н,3'Н[2,5']бибензоимидазолила; 2-[1-(4-Пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-нафто[2,3-d]имидазола; 2-[1-(4-Пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-нафто[1,2-d]имидазола; {2-[3-Хлоро-1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}-фенил-метанона; 2-[3-Хлоро-1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-5-трифторметил-1Н-бензоимидазола; 2-[3-Хлоро-1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-5,6-дифторо-1Н-бензоимидазола; 2-[3-Хлоро-1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-4,5-дифторо-1Н-бензоимидазола; 2-[3-Хлоро-1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-5-фторо-4-метил-1Н-бензоимидазола; 7-[3-Хлоро-1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-2-метил-8Н-2-[3-Хлоро-1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты метилового эфира; 2-{3-Хлоро-1-[4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бутил]-1Н-индол-4-ил}-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты метилового эфира; 4,5,4'-Триметил-1'-(3-пиперидин-4-ил-пропил)-1'Н,1Н-[2,5']бибензоимидазолила; 4,6-Диметил-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 6-Хлоро-2-[1-(4-пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-1Н-бензоимидазола; 2-[1-(4-Пиперидин-4-ил-бутил)-1Н-индол-4-ил]-6-трифторметил-1H-бензоимидазола; 4-Метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-5-[4-метил-5-(4-трифторметил-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-1Н-бензоимидазола; 5-[5-(4-Метокси-фенил)-4-метил-1Н-имидазол-2-ил]-4-метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропил]-1Н-бензоимидазола; и их фармацевтически приемлемые соли, про лекарства, и активные метаболиты.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
В другом конкретном воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009/038673: 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[3,2-(1]пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-[(3aR,6aR)-Гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина; 4-[(3aR,6aR)-Гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 4-Пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]фуро[3,2-с1]пиримидина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидина; 4-Пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидина; 7-Метил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Бромо-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6-трет-Бутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6-трет-Бутил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6-трет-Бутил-4-пиперазин-1-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-6-трет-бутилтиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6-трет-Бутил-4-(октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(4aR,7aR)-Октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-с1]пиримидин-2-амина; 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; N-(2-Аминоэтил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 4-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2d]пиримидин-2-амина; N-(6,7,8,9-Тетрагидро[1]бензофуро[3,2d]пиримидин-4-ил)этан-1,2-диамина; (3R)-N-Метил-1-(6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина; N-(6,7,8,9-Тетрагвдро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)этан-1,2-диамина; (3R)-N-Метил-1-(6,7,8,9-тетрагидротилбензотиено[3,2d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина; 4-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(4aR,7aR)-Октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-Гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1Н)-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3S)-3-Аминопиперидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(1R,4R)-2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-(1]пиримидин-2-амина; 4-[(1R,4R)-2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; (3R,4R)-1-(2-Амино-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-4-(метиламино)пирролидин-3-ола; 4-[(3R)-3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(Этиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(Аминометил)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метил-4-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(4aR,7aR)-Октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[4-(2-Аминоэтил)пиперазин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[4-(1-Метилэтил)пиперазин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(4-Этилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(Гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1Н)-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(Октагидро-2Н-пиридо[1,2-d]пиразин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(5,6-Дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)-6,7,8,9-тетрагадро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3S)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8,8-Дифторо-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8,8-Дифторо-4-пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидротилбензотиено[3,2d]пиримидин-2-амина; 8,8-Дифторо-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3,8-Диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-8-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламина; 8-трет-Бутил-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-[1,4]Диазепан-1-ил-8-трифторметил-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3(S)-Амино-пирролидин-1-ил)-8-трет-бутил-6,7,8,9-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-трет-Бутил-4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[3-(Аминометил)азетидин-1-ил]-8-трет-бутил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3,4-Диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8-метокси-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-Пиперазин-1-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-трет-Бутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метил-4-пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6,6-Диметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-8-метокси-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-трет-Бутил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8-метокси-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метокси-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3S)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[3-(Аминометил)азетидин-1-ил]-8-метокси-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3S)-3-Аминопирролидин-1-ил]-6,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-(1]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-6,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6,6-Диметил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[3-(Аминометил)азетидин-1-ил]-6,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6,6-Диметил-4-[(3aR,6aR)-5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1Н)-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-трет-Бутил-4-[(3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3aR,6aS)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метокси-4-[(3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3aR,6aS)-5-Метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метил-4-[(3ar,6aS)-5-метилгексагидропиррол[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-6,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6,6-Диметил-4-пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6,6-Диметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; N-(2-Аминоэтил)-N4,6,6-триметил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Аминоэтил)-8-метокси-N4-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Аминоэтил)-8-метокси-N4-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Аминоэтил)-8-трет-бутил-Н4-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Аминоэтил)-8-трет-бутил-Н4-метил-б,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-]пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Аминоэтил)-N4-метил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагадро[1]бензотиено[3,2-(1]пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Аминоэтил)-N4-метил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Аминоэтил)-N4,8-диметил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Аминоэтил)-N4,8-диметил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 8,8-Дифторо-4-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8,8-дифторо-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-8,8-дифторо-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; N-(2-Аминоэтил)-8,8-дифторо-N4-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 8,8-Дифторо-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8,8-дифторо-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8,8-Дифторо-4-пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3S)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8,8-дифторо-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-8,8-дифторо-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8,8-Дифторо-4-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8,8-Дифторо-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-((R,R)-октагидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-8,8-дифторо-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; N-(2-Аминоэтил)-8,8-дифторо-N4-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 4-[(3S)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8,8-дифторо-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-8,8-дифторо-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; N-(2-Аминоэтил)-8,8-дифторо-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 8,8-Дифторо-4-[(3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-8,8-дифторо-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8,8-Диметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-8,8-диметил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; N-(2-Аминоэтил)-N4,8,8-триметил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 8,8-Диметил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8,8-Диметил-4-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8,8-диметил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8,8-Диметил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d] пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8-трет-бутил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-(1]пиримидин-2-амина; 8-Метил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-трет-Бутил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[3-(Аминометил)азетидин-1-ил]-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-(1]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метил-4-пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-Пиперазин-1-ил-8-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метокси-4-пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензотиено[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и активных метаболитов.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2008/100565: 4-Циклопентил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопентил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-6-циклопентил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Циклопентил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; транс-1-(2-Амино-6-циклопентил-пиримидин-4-ил)-4-метиламино-пирролидин-3-ола; 4-Циклопентил-6-(цис-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопентил-6-(цис-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-изопропил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Изопропил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; транс-1 -(2-Амино-6-изопропил-пиримидин-4-ил)-4-метиламино-пирролидин-3-ола; (8,8)-4-(2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; (Ra;R)-4-(2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; 4-(цис-Гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; (R,R)-4-(Гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; 4-Изопропил-6-(цис-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Изопропил-6-(цис-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; (R,R)-4-Изопропил-6-(цис-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Метил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Метил-6-(цис-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4,5-Диметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4,5-Диметил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-5,6-диметил-пиримидин-2-иламина; (R)-4,5-Диметил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(цис-Гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-5,6-диметил-пиримидин-2-иламина; 4,5-Диметил-6-(цис-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; 4,5-Диметил-6-(цис-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; (8,8)-4-(2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6-диметил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-этил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Этил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R,R)-(4-Этил-6-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Этил-6-(цис-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; (R,R)-(4-Этил-6-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопропил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Циклопропил-6-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопропил-6-(цис-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклобутил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-ршамина; 4-Циклобутил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-6-циклобутил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Циклобутил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклобутил-6-(цис-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклобутил-6-(цис-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклобутил-6-(цис-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклобутил-6-(цис-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; (R,R)-(4-Циклобутил-6-цис-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклогексил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-(4-Циклогексил-6-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклогексил-6-(цис-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-пиримидин-2-иламина; (R,R)-4-Циклогексил-6-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2-иламина; (R,R)-4-(Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Бензил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4-Бензил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-Бензил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R,R)-4-Бензил-6-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин-2-иламина; 4-(4-Пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин-2-иламина; (R,R)-4-(Гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-5A7,8-тетрагидро-хиназолин-2-иламина; 4-(цис-Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин-2-иламина; (R,R)-4-(Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин-2-иламина; (S,S)-4-(2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-иламина; (R,R)-4-(4-Метиламино-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-иламина; 4-трет-Бутил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4-трет-Бутил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-трет-Бутил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R,R)-4-трет-Бутил-6-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-циклопентил-пиримидин-2-иламина; (R,R)-4-Циклопентил-6-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопентил-6-(цис-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; (R,R)-4-Циклопентил-6-(гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопентил-6-(цис-1,7-диаза-спиро[4.4]нон-7-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-циклопентил-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопентил-6-(транс-гексагидро-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопентил-6-(гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопентил-6-(цис-гексагидро-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; (2-Амино-этил)-6-изопропил-пиримидин-2,4-диамина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; 4-(1,7-Диаза-спиро[4.4]нон-7-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-изопропил-N4-метил-пиримидин-2,4-диамина; 4-(цис-Гексагидро-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; 4-(транс-Гексагидро-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; 4-Изопропил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-d]пиримидин-2-иламина; (R,R)-4-(Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-d]пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-d]пиримидин-2-иламина; 4-Бутил-5-метокси-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4-Бутил-6-[1,4]диазепан-1-ил-5-метокси-пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-бутил-5-метокси-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-бутил-5-метокси-пиримидин-2-иламина; (8)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-бутил-5-метокси-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Бутил-5-метокси-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (S)-4-Бутил-5-метокси-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Бутил-5-метокси-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-бутил-5-метокси-N-метил-пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Амино-этил)-6-бутил-5-метокси-пиримидин-2,4-диамина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-циклопентил-5-метокси-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопентил-6-[1,4]диазепан-1-ил-5-метокси-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-циклопентил-5-метокси-пиримидин-2-иламина; (S)-4-Циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-циклопентил-5-метокси-N-метил-пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Амино-этил)-циклопентил-5-метокси-пиримидин-214-диамина; 4-[1,4]Диазепан-1-ил)-6-метоксиметил-пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-метоксиметил-пиримидин-2-иламина; (S)-4-Метоксиметил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопропил-6-(цис-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; А-Циклопропил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-циклопропил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-циклопропил-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопропил-6-(цис-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; (S)-4-Изопропил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-изопропил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-трет-бутил-пиримидин-2-иламина; 4-трет-Бутил-6-(цис-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-трет-бутил-пиримидин-2-иламина; (S)-4-трет-Бутил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-трет-бутил-N4-метил-пиримидин-2,4-диамина; 4-трет-Бутил-6-(цис-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-трет-бутил-пиримидин-2-иламина; 4-трет-Бутил-6-(3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-бутил-пиримидин-2-иламина; 4-Бутил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Бутил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-бутил-N4-метил-пиримидин-2,4-диамина; 4-Бутил-6-(цис-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; Бутил-6-(цис-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Бутил-6-(цис-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Бутил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4-Бутил-6-(3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-пропил-пиримидин-2-иламина; 4-(цис-5-Метил-гексагадро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-пропил-пиримидин-2-иламина; 4-изобутил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-изобутил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-изобутил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-изобутил-пиримидин-2-иламина; (S)-4-Этил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Адамантан-1-ил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Адамантан-1-ил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-тетрагидро-пиран-4-ил)-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-(4-метил-тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-(4-метил-тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(транс-2-Фенил-циклопропил)-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-(транс-2-фенил-циклопропил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-(транс-2-фенил-циклопропил)-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-(транс-2-фенил-циклопропил)-пиримидин-2,4-диамина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-(транс-2-фенил-циклопропил)-пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-индан-2-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3 -Амино-пирролидин-1-ил)-6-индан-2-ил-пиримидин-2-иламина; 4-Индан-2-ил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Индан-2-ил-6-(3 -метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Индан-2-ил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; А-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-бензил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-бензил-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-индан-2-ил-пиримидин-2,4-диамина; (R)-4-(2,3-Дигидро-бензофуран-2-ил)-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(цис-Гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(4-метил-тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(2,3-Дигидро-бензофуран-2-ил)-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-(2,3-дигидро-бензофуран-2-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(цис-Гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-индан-2-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-(4-метил-тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Амино-этил)-N4-метил-6-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2,4-диамина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-фенэтил-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-фенэтил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-фенэтил-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-(3,3,3-трифторо-пропил)-пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6-(3,3,3-трифторо-пропил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-(3,3,3-трифторо-пропил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-(3,3,3-трифторо-пропил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопентил-5-метокси-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопентил-5-метокси-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R,R)-4-Циклопентил-5-метокси-6-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-N4-метил-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2,4-диамина; 4-(цис-Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-[1,4]Диазепан-1-ил-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2-иламина; (-)-4-Пиперазин-1-ил-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2-иламина; (+)-4-Пиперазин-1-ил-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2,4-диамина; N-(3-Амино-пропил)-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2,4-диамина; N4-Метил-N-(2-метиламино-этил)-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Метиламино-этил)-6-(тетрагидро-фуран-3-ил)-пиримидин-2,4-диамина; 5-Фторо-4-метил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 5-Фторо-4-метил-6-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 5-Фторо-4-метил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-5-Фторо-4-метил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-5-фторо-6,N4-диметил-пиримидин-2,4-диамина; 4-Пиперазин-1-ил-6-пиридин-4-илметил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-пиридин-4-илметил-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-пиридин-4-илметил-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-тиофен-3-илметил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-тиофен-3-илметил-пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6-тиофен-3-илметил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-тиофен-3-илметил-пиримидин-2-иламина; 4-(цис-Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-6-тиофен-3-илметил-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-тиофен-3-илметил-пиримидин-2,4-диамина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-тиофен-2-илметил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-тиофен-2-илметил-пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6-тиофен-2-илметил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-тиофен-2-илметил-пиримидин-2-иламина; 4-(цис-Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-6-тиофен-2-илметил-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-тиофен-2-илметил-пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Амино-этил)-6-метоксиметил-пиримидин-2,4-диамина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-метоксиметил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Метоксиметил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-метоксиметил-пиримидин-2-иламина; 4-Метоксиметил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Метоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-6-метоксиметил-пиримидин-2-иламина; (R,R)-4-Метоксиметил-6-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-6-(тетрагидро-фуран-2-илметил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-(тетрагидро-фуран-2-илметил)-пиримидин-2-иламина; 4-(цис-5-Метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(тетрагидро-фуран-2-илметил)-пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6-(тетрагидро-фуран-2-илметил)-пиримидин-2-иламина; 4-(цис-Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидро-фуран-2-илметил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Хлоро-бензил)-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Хлоро-бензил)-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(4-Хлоро-бензил)-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-(4-хлоро-бензил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Хлоро-бензил)-6-(цис-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(4-Хлоро-бензил)-6-(цис-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-(4-хлоро-бензил)-N4-метил-пиримидин-2,4-диамина; 4-Этоксиметил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Этоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-Этоксиметил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-Этоксиметил-6-(3-амино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; Изопропоксиметил-6-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; А-Изопропоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-Изопропоксиметил-6-(3-амино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Изопропоксиметил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Фенэтил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-фенэтил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-6-бензил-N4-метил-пиримидин-2,4-диамина; 4-Индан-2-ил-6-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-хиназолин-2-иламина; 4-(цис-5-Метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-фенил-циклопропил)-пиримидин-2-иламина (диастереомер 1)а; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6-(2-фенил-циклопропил)-пиримидин-2-иламина (диастереомер 2)а; 4-Циклопентил-6-(цис-1,7-диаза-спиро[4.4]нон-7-ил)-пиримидин-2-иламина (энантиомер 1)а; 4-Циклопентил-6-(цис-1,7-диаза-спиро[4.4]нон-7-ил)-пиримидин-2-иламина(энантиомер 2)а; (R)-4-Изопропоксиметил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-изопропоксиметил-пиримидин-2-иламина; 4-Изопропоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4-Изопропоксиметил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-изопропоксиметил-пиримидин-2-иламина; 4-Изопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил-пиримидин-2-иламина; (R)-4-Циклопропоксиметил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-(4-Амино-пирролидин-1-ил)-6-циклопропоксиметил-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопропоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопропоксиметил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-циклопропоксиметил-пиримидин-2-иламина; А-Циклопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-трет-Бутоксиметил-6-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6-трет-бутоксиметилпиримидин-2-иламина; 4-трет-Бутоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина; 4-трет-Бутоксиметил-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-6-трет-бутоксиметил-пиримидин-2-иламина; 4-трет-Бутоксиметил-6-(8-метил-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Этил-6-(8-метил-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-(8-Метил-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-пропил-пиримидин-2-иламина; 4-Изопропил-6-(8-метил-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-пиримидин-2-иламина; 4-Циклопентил-6-(8-метил-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-пиримидин-2-иламина; и их фармацевтически приемлемых солей.
4
4
4
4
4
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2008/008359: 8-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6,8-Дихлоро-4-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(4-изопропил-[1,4]диазепан-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-6,8-дихлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-с1]пиримидин-2-иламина; (R)-6,8-Дихлоро-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-[1,4]диазепан-1-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(октагидро-пиридо[1,2-d]пиразин-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-8-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d] пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-(Цпиримидин-2-иламина; (8,8)-8-Хлоро-4-(2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-пиперазин-1-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-8-Хлоро-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8-Хлоро-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8-Бромо-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; S-Бромо-4-(гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Диметиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8-Хлоро-4-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Аминометил-пирролидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Аминометил-пирролидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Аминометил-пирролидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6,8-Дихлоро-4-пиперазин-1-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6,8-Дихлоро-4-[1,4]диазепан-1-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-4-(2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-бензо[415]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6,8-Дихлоро-4-(3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(Октагидро-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6,8-Дихлоро-4-(октагидро-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина; (S,S)-6,8-Дихлоро-4-(2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8-Фторо-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Фторо-4-(гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Фторо-N4-метил-N-(1-метил-пирролидин-3-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; (R)-8-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-9-окса-1,5,7-триаза-флюорен-6-иламина; 8-(Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-9-окса-1,5,7-триаза-флюорен-6-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Бромо-4-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Бромо-4-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-8-Бромо-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8-Бромо-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-8-Бромо-4-(2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Бромо-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-7-трифторметил-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-7-трифторметил-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-4-(2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-7-трифторметил-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-7-трифторметил-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Бромо-4-(4-метил-пиперазин-1-у)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-7-Bromo4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-(Цпиримидин-2-иламина; (S)-7-Бромо-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-7-трифторметил-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Хлоро-4-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-7-Хлоро-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-7-Хлоро-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (5,8)-7-Хлоро-4-(2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-бензо[415]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-8-Хлоро-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8-Хлоро-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-8-Хлоро-4-(2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(гексагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Фторо-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Фторо-4-(гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-8-Хлоро-4-(3-этиламино-пиперидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8-Хлоро-4-(3-этиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-8-Хлоро-4-(3-метиламино-пиперидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-8-Хлоро-4-(3-диметиламино-пиперидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8-Фторо-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-7-Бромо-4-(2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(6-Амино-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(2-Аминометил-пирролидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R,R)-8-Хлоро-4-(2,6-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-(1]пиримидин-2-иламина; (R,R)-8-Хлоро-4-(октагадро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; , 8-Хлоро-4-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-(1]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-9-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-4-(2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-метокси-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Метокси-4-пиперазин-1-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-9-метокси-бензо[4,5]фуро[3,2-d] пиримидин-2-иламина; 9-Метокси-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Метокси-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-9-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-9-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-9-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-8,9-дихлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-4-(2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (цис)-8-Хлоро-4-(гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; N-(2-Амино-этил)-8-хлоро-N4-метил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 8-Хлоро-4-(3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-8,9-Дихлоро-4-(2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8,9-Дихлоро-4(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-9-Метокси-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8,9-Дихлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8-Метокси-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Аминометил-азетидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8,9-Дихлоро-4-пиперазин-1-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (цис)-8-Метокси-4-(октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-8-Хлоро-4-(5-метил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-(1]пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-8-метокси-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Амино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-3-Хлоро-8-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-9-окса-1,5,7-триаза-флюорен-6-иламина; N-Азетидин-3-илметил-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; N-Азетидин-3-ил-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; N-(2-Амино-этил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; (S,S)-4-(2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-метокси-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (цис)-4-(Гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-8-метокси-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 2-[8-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламино]-этанола; 2-[4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламино]-этанола; (цис)-2-[8-Хлоро-4-октагидро-пиррол[3,4-b]пиридин-6-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламино]-этанола; 2-[8-Метокси-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламино]-этанола; [8-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-циклопропил-амина; [8-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-изобутил-амина; Аллил-[8-хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-амина; N1-[8-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-пропан-1,3-диамина; [8-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-(2-метилсульфанил-этил)-амина; [8-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-метил-амина; (S,S)-2-[8-Хлоро-4-(2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламино]-этанола; 2-[8-Хлоро-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламино]-этанола; 2-[8-Хлоро-4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламино]-этанола; 8-Хлоро-4-(3,5-диметил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина; (2S,5R)-8-Хлоро-4-(2,5-диметил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-8-Хлоро-4-(2-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8-Хлоро-4-(2-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (8)-8-Хлоро-4-(5-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8-Хлоро-4-(5-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Фторо-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-9-Фторо-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Фторо-4-пиперазин-1-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-9-фторо-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-8-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-4-(3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-8-трифторометил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-8-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-8-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-4,2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-8-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина; 8,9-Дифторо-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8,9-Дифторо-4-пиперазин-1-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-8,9-дифторо-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-8,9-Дифторо-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-4-(2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8,9-дифторо-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-8,9-дифторо-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-9-Хлоро-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Хлоро-4-пиперазин-1-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-9-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S,S)-9-Хлоро-4-(215-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-9-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (R)-7-Метокси-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-7-Метокси-4-(3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Метокси-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-2-иламина; (S)-2-[4-(3-Амино-пиперидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламино]-этанола; 2-(8-Хлоро-4-пиперазин-1-ил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламино)-этанола; 2-[4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламино]-этанола; [8-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-диметил-амина; и их фармацевтически приемлемых солей.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009077608: 4-Циклогексилоксиметил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклогексилоксиметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(Циклопропилметоксиметил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(Циклопропилметоксиметил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклобутоксиметил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклобутоксиметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопентоксиметил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопентоксиметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Изопропоксиметил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Изопропоксиметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Изобутоксиметил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Изобутоксиметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1 -ил)пиримидин-2-амина; 4-(2,2-Диметилпропоксиметил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2,2-Диметилпропоксиметил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; А-трет-Бутоксиметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(Циклопентилметоксиметил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(Циклопентилметоксиметил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(((1S,2R,4R)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)метил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(((1S,2R,4R)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)метил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Бензилоксиметил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Бензилоксиметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 6-Метоксиметил-4-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 6-Метоксиметил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-феноксиметилпиримидин-2-амина; 6-(2-Метоксиэтил)4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(4-Фторфеноксиметил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2,4-Дифторфеноксиметил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3,4-Дифторфеноксиметил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2,4-Дифторфеноксиметил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3,4-Дифторфеноксиметил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-изопропоксиметилпиримидин-2-амина; 4-((3R)-3-Аминопирролидин-1-ил)-6-изопропоксиметилпиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((3R)-тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2-амина; 4-((3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-6-((3R)-тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((R)-тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2-амина; 4-((3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-6-((R)-тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2-(4-Хлорфенокси)пропан-2-ил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2-(4-Хлорфенокси)пропан-2-ил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 6-((R)-1-Метоксиэтил)-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((R)-фенил(метокси)метил)пиримидин-2-амина; 4-((3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-6-((R)-фенил(метокси)метил)пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((8)-фенил(метокси)метил)пиримидин-2-амина; 4-Циклогексилоксиметил-6-[3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-Изобутоксиметил-6-[3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-Изопропоксиметил-6-[3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-(1,1-Диметил-2-метоксиэтил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2-Изопропоксиэтил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(1-(Метоксиметил)циклопентил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-[3-Метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил]-6-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2-амина; 4-[(Дициклопропилметокси)метил]-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(1-(Метоксиметил)циклопентил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; Метил3-(((2-амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метокси)метил)бензоата; Метил-4-(((2-амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метокси)метил)бензоата; Метил-2-(((2-амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метокси)метил)бензоата; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((4-(метилсульфонил)бензилокси)метил)пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-((3-(метилсульфонил)бензилокси)метил)пиримидин-2-амина; 2-[3-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метокси)метил)фенил]пропан-2-ола; [3-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метокси)метил)фенил]метанола; [4-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метокси)метил)фенил]метанола; [2-(((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метокси)метил)фенил]метанола; 3-[((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метокси)метил]бензойной кислоты; 3-[((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метокси)метил]бензамида; и 3-[((2-Амино-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил)метокси)метил]-N-бутилбензамид, или их солей.
4
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009/056551: 4-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d|пиримидин-2-амина; 4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(4aR,7aR)-Октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[3-Метил-3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-Пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; А-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидина; 4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидина; 4-(1,4-Диазепан-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидина; 4-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[3-Метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил]-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-7,8-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-7,8-дигидро-6Н-циклопента[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; N-[(3R)-1-(Метилпирролидин-3-ил]амино-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; (S)-4-(3-Метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; и 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидробензофуро[3,2-d]пиримидин и их солей.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009/068512: 4-(Циклопропилметил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопропилметил-6-(3-(метиламино)азетидин-1 -ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопропилметил-6-((3R)-3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопропилметил-6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопропилметил-6-(3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-циклопропилметил-пиримидин-2-амина; 4-Циклопропилметил-6-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(4-Аминопиперидин-1-ил)-6-циклопропил-метил-пиримидин-2-амина; А-Циклопропилметил-6-((4aR,7aR)-октагидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопропилметил-6-((3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; (R)-4-Циклопропилметил-6-[(N-метилпирролидин-3-bk)амин]пиримидин-2-амина; (S)-4-Циклопропилметил-6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; (R)-4-Циклопропилметил-6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопропилметил-6-[3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-(Циклопропилметил)-6-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-2-амина; (S)-4-(Циклопропилметил)-6-(гексагидропирроло[1,2-а)]-2(1Н)-ил)пиримидин-2-амина; 4-Изопропил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Изопропил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-трет-Бутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-трет-Бутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина; 4-((3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина; 4-Циклопропил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопропил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Этил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Этил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Бутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Бутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопентилметил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопентилметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-изобутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-изобутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2,2-Диметилпропил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2,2-Диметилпропил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; транс-4-(2-Фенилциклопропил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; (R)-4-трет-Бутил-6-[(N-метилпирролидин-3-ил)амин]пиримидин-2-амина; 4-(2-Циклопентилэтил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2-Циклопентилэтил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2-Циклопропилэтил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-((3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-6-(4-метилпентил)пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-(4-метилпентил)пиримидин-2-амина; 4-(3-Циклопентилпропил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(4-Циклогексилбутил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(4-Циклогексилбутил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; (S)-4-(2-Циклопропилэтил)-6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-(циклопентилметил)пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)пиримидин-2-амина; 4-Циклобутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопентил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-((3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-6-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)пиримидин-2-амина; 4-изобутил-6-(3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-Метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил)-6-неопентилпиримидин-2-амина; (S)-4-(3-Метилпиперазин-1-ил)-6-неопентилпиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-(1-метилциклопропил)пиримидин-2-амина; (R)-4-(Циклопропилметил)-6-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклопентил-6-(3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Циклобутил-6-(3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-Метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил)-6-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)пиримидин-2-амина; (S)-4-(3-Метилпиперазин-1-ил)-6-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-6-(пентан-3-ил)пиримидин-2-амина; 4-((3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-6-(пентан-3-ил)пиримидин-2-амина; 4-((1S,2S,4S)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина; и 4-((1S,2S,4S)-Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-2-амина и их солей.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009/080721 : 2-изобутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-Циклогексилметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-(4-Фторбензил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-изобутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-Циклопропил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-трет-Бутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-Изопропил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-(Циклопропилметил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 6-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-2-(феноксиметил)пиримидин-4-амина; 2-Циклопропил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-трет-Бутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-Изопропил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 6-((3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил)-2-(феноксиметил)пиримидин-4-амина; 6-(3-Аминоазетидин-1-ил)-2-изобутилпиримидин-4-амина; 2-изобутил-6-(3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 6-((3R)-3-аминопирролидин-1-ил)-2-изобутилпиримидин-4-амина; 2-Циклобутил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-Циклобутил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-Циклопентил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-Циклопентил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-(2,2-Диметилпропил)-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-(2,2-Диметилпропил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-(2-Циклопентилэтил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-Циклогексилметил-6-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-Циклопропилметил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; 2-Циклогексил-6-(3-(метиламино)азетидин-1ил)пиримидин-4-амина; 2-Циклогексил-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина; и 2-(4-Фторбензил)-6-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина, или их солей.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009/115496: 7-Циклопропил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Циклопропил-4-[(3S)-(3-метилпиперазин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Этил-4-[4-метилпиперазин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[4-метилпиперазин-1-ил)-7-пропилфуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Циклопропил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Циклопропил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил)-циклопропилфуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-7-циклопропилфуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Циклопропил-4-(3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Циклопропил-4-(пиперазин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Циклопропил-4-(1,4-диазепан-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Этил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Этил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-Аминопирролидин-1-ил]-7-этилфуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Этил-4-(3-метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Этил-4-(пиперазин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-7-пропилфуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-7-пропилфуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(Аминопирролидин-1-ил)-7-пропилфуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-Метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил]-7-пропилфуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(Пиперазин-1-ил]-7-пропилфуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Изопропил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Изопропил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Бензил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Бензил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Циклобутил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2d]пиримидин-2-амина; 7-Циклобутил-4-[(3R)-3-метиламино)пирролидин-1-ил)фуро[3,2d]пиримидин-2-амина; 7-Циклопентил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2d]пиримидин-2-амина; 7-Циклопентил-4-[(3R)-3-метиламино)пирролидин-1-ил)фуро[3,2d]пиримидин-2-амина; 7-изобутил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2d]пиримидин-2-амина; 7-изобутил-4-[(3R)-3-метиламино)пирролидин-1-ил)фуро[3,2d]пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-7-фенилфуро[3,2d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-7-фенилфуро[3,2d]пиримидин-2-амина; 7-трет-бутил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2d]пиримидин-2-амина; 7-трет-бутил-4-[(3R)-3-метиламино)пирролидин-1-ил)фуро[3,2d]пиримидин-2-амина; 7-Циклопропил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2d]пиримидин-2-амина; 6-Хлоро-7-циклобутил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6-Хлоро-7-циклопропил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6-Хлоро-7-циклопропил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6-Хлоро-7-изопропил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6-Хлоро-7-изопропил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 6-Хлоро-7-циклопентил-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-(Метиламино)азетидин-1-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 2-Амино-7-изопропил-4-((3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрила; 2-Амино-7-циклопропил-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрила; 7-(1-(Метоксиметил)циклопропил)-4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина и их солей.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2007/090852: [(R)-1-(2-Амино-8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]-пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]N-метиламина; [(S)-1-(2-Амино-8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]-пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]N-метиламина; [1-(2-Этиламино-8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]-пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]N-этиламина; 4-((R)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Метил-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Фторо-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Бромо-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; N-[1-(2-Амино-8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]N-метиламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Бромо-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Метил-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Фторо-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Метокси-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-((R)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-8-трифторметокси-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Фторо-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Метил-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Метокси-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Метил-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Метокси-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-]пиримидин-2-иламина; 4-((R)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-7-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Метил-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Метокси-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Метокси-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-8-трифторметокси-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Фторо-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Метил-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Метокси-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Метил-4-(3-метиламино-азетидин-1ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Метокси-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-7-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Метил-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d] пиримидин-2-иламина; 6-Метокси-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Хлоро-4-(3-циклопропилметил-амино)-пирролидин-1-ил]-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-((R)-3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-((R)-3-Амино-пирролидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(4-метиламино-пиперидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(4-Амино-пиперидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; [8-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-метил-амина; [8-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-диметил-амина; R-[8-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-ацетамида; N-[8-Хлоро-4-((N)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-метансульфонамида; [8-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-циклопропил-амина; [8-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-метил-амина; [8-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-диметил-амина; N-[8-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-ил]-ацетамида; N-[8-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-с1]пиримидин-2-ил]-метансульфонамида; [8-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-циклопропил-амина и их солей.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2007/090853: [(R)-1-(2-Амино-8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]-пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил] N-метиламина; 4-((R)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Метил-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламина; 8-Фторо-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Бромо-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Метокси-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-((R)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-8-трифторметокси-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Фторо-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Метил-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Метокси-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Метил-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Метокси-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-((R)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-7-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Метил-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Метокси-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Хлоро-4-[3-(циклопропилметил-амино)-пирролидин-1-ил]-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-((R)-3-диметиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-(Цпиримидин-2-иламина; 4-((R)-3-Амино-пирролидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; [8-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-метил-амина; [8-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-диметил-амина; N-[8-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-ацетамида; N-[8-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-метансульфонамида; [8-Хлоро-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-циклопропил-амина. Некоторые из указанных соединений и/или их солей или эфиров, существуют в различных стереоизомерных формах. Все эти формы являются объектами изобретения, при условии, что аминогруппа, прикрепленная к пирролидиновому кольцу в 4-положении пиримидинового кольца демонстрирует R-конфигурацию.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2007/090854: [1-(2-Этиламино-8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]-пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]N-этиламина; N-[1-(2-Амино-8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]N-метиламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Бромо-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Метил-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Фторо-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Метокси-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-8-трифторметокси-бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина; 9-Фторо-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Метил-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 9-Метокси-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Метил-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 7-Метокси-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-7-трифторметил-бензо[4,5]фуро[3,2-d] пиримидин-2-иламина; 6-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Метил-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Метокси-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-(Цпиримидин-2-иламина; 4-(3-Амино-азетидин-1-ил)-8-хлоро-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; [8-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-метил-амина; [8-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-диметил-амина; Н-[8-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d] пиримидин-2-ил]-ацетамида; N-[8-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-метансульфонамида; [8-Хлоро-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]-циклопропил-амина. Некоторые из указанных соединений и/или их соли или эфиры, существуют в различных стереоизомерных формах.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2007/039467: N-[(R,S)-1-(8-Хлоро-2-метилбензо[4,5]фуро[3,2-d]-пиримидин-4-ил)-пирролидин-3-ил]-N-метиламина; N-[(R,S)-1-(8-Хлоробензо[4,5 ]фуро[3,2-d]-пиримидин-4-ил)-пирролидин-3-ил]-N-метиламина; [(R,S)-1-(8-Хлоро-2-метилбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]диметиламина; N-[(R)-1-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]N-метиламина; N-[(S)-1-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]N-метиламина; N-[1-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4--ил)азетидин-3-ил]амина; N-[1-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]N-метиламина; N-1-(8-Хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]N,N-диметиламина; N-[1-(8-Хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]N,N-диметиламина; [(R,S)-1-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]амина; [(R,S)-1-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]диметиламина; [(R,S)-1-(8-метилбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-N-метиламина; [(R)-1-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]амина; [(S)-1-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]N; N-[(R)-1-(8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]N-метиламина; N-[(S)-1-(8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]N-метиламина; N-[(S)-1-(8-метилбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]N-метиламина; N-[(S)-1-(8-метилбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]N-метиламина; N-[(R)-1-(8-хлоро-2-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]N-метиламина; N-[(S)-1-(8-хлоро-2-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]N-метиламина; N-[1-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]N-этиламина; [(RIS)-I-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)-3-метилпирролидин-3-ил]-N-метиламина; N-[1-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]N-циклопропиламина; и [(3RS,4RS)-1-(8-хлоробензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-4-ил-4-фторпирролидин-3-ил]N-метиламина. Некоторые из указанных соединений и/или их соли или эфиры, существуют в различных стереоизомерных формах.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009/071625: 10-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илметил]-10Н-фенотиазин (правовращающий энантиомер)а; 10-[(3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илметил]-10Н-фенотиазин (левовращающий энантиомер)а; рацемическая смесь двух энантиомеров 10-[(3R,3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илметил]-10Н-фенотиазина.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009/134726: 4-пиперазин-1-ил-5,6,7а,8,9,10,11,11а-октагидро[1]бензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина; 4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6,7а,8,9,10,11,11а-октагидро[1]бензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина; (7aS,11aS)-4-пиперазин-1-ил-5,6,7а,8,9,10,11,11а-октагидро[1]бензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина; (7aR,1aR)-4-пиперазин-1-ил-5,6,7а,8,9,10,11,11а-октагидро[1]бензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина; 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-5,6,7а,8,9,10,11,11а-октагидро[1]бензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7а,8,9,10,11,11а-октагидро[1]бензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-7а,8,9,10,11,11а-гексагидро[1]бензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина; 4-[(1R,5S)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-6-ил]-7а,8,9,10,11,11а-гексагидро[1]бензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина; 4-(1,4-диазепан-1-ил)-5,6,7а,8,9,10,11,11а-октагидро[1]бензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина; 4-(4-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-5,6,7а,8,9,10,11,11а-октагидро[1]бензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина; 4-(4-циклобутил-1,4-диазепан-1-ил)-5,6,7а,8,9,10,11,11а-октагидро[1]бензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина; транс-4-пиперазин-1-ил-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолин-2-амина; цис-4-пиперазин-1-ил-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолин-2-амина; транс-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолин-2-амина; транс-4-[3-(этиламино)азетидин-1-ил]-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолин-2-амина; транс-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо|h]хиназолин-2-амина; транс-4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолин-2-амина; транс-4-октагидро-6Н-пирроло[3,4-h]пиридин-6-ил-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолин-2-амина; цис-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолин-2-амина; цис-4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолин-2-амина; цис-4-[цис-октагидро-6Н-пирроло[3,4-h]пиридин-6-ил]-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолин-2-амина; цис-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолин-2-амина; цис-4-[3-(этиламино)азетидин-1-ил]-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолин-2-амина; 4-цис-октагидро-6Н-пирроло[3,4-6]пиридин-6-ил-6,7,7а,8,11,11а-гексагидро-5Н-8,11-этанобензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,7а,8,11,11а-гексагидро-5Н-8,11-этанобензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-пиперазин-1-ил-6,7,7а,8,11,11а-гексагидро-5Н-8, 11-этанобензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-цис-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-6,7,7а,8,9,10,11,11а-октагидро-5Н-8,11-этанобензо[6,7]циклогепта[1,2-(1]пиримидин-2-амина; или 4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7,7а,8,9,10,11,11а-октагидро-5Н-8,11-этанобензо[6,7]циклогепта[1,2-(1]пиримидин-2-амина.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009/114575: (R)-4'-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; 4'-(пиперазин-1-ил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; 4'-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; (R)-4'-(3-аминопирролидин-1-ил)-6'7'-дигидро-5'Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; (S)-4'-(3-аминопирролидин-1-ил)-6'7'-дигидро-5'Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; 4'-((3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)-6I,7I-дигидро-5Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; 4'-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил)-6'7'-дигидро-5Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; 4'-(1,4-диазепан-1-ил)-6',7'-дигидро-5'Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; 4'-((4aR,7aR)-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(2Н,7Н,7аН)-ил)-6',7'-дигидро-5'Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; N4'-(1-метилпиперидин-4-ил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2',4'-диамина; метил 4-амино-1-(2'-амино-6',7'-дигидро-5'Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-4'-ил)пиперидине-4-карбоксилата; 4-амино-1-(2'-амино-6',7'-дигидро-5Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-4'-ил)пиперидине-4-карбоновой кислоты; 4'-(3-аминоазетидин-1-ил)-6',7'-дигидро-5'Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; 4'-(2-(диметиламино)этокси)-6',7'-дигидро-5'Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; (R)-4'-(1-метилпирролидин-3-илокси)-6',7'-дигидро-5'Н-спиро[циклопентан-1,8'-хиназолин]-2'-амина; 4-(пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидроспирохциклогепта[d]пиримидин-9,1'-циклогексан]-2-амина; (R-4-(3-аминопирролидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидроспирохциклогепта[d]пиримидин-9,1'-циклогексан]-2-амина; 4-((4aR,7aR)-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(2Н,7Н,7аН)-ил)-5,6,7,8-тетрагидроспиро[циклогепта[d]пиримидин-9,1'-циклогексан]-2-амина; 4-(пиперазин-1-ил)-1',3',?,6,7,8-гексагидроспиро[циклогепта[d]пиримидин-9,2'-инден]-2-амина; и (R)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-1',3',5,6,7,8-гексагидроспиро[циклогепта[d]пиримидин-9,2'-инден]-2-амина.
4
4
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2008/060767: 6-Метил-4-[(3R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил]-5,6-дигидро-бензо[h]хиназолин-2-иламина; 6-Метил-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-5,6-дигидро-бензо[b]хиназолин-2-иламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-Метил-4-пиперазин-1-ил-5,6-дигидро-бензо[h]хиназолин-2-иламина; 4-(3-(R)-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]цидогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 1-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-10Н-9-окса-2,4-диаза-фенантрен-3-иламина; 1-{3-(R)-Метиламино-пирролидин-1-ил)-10Н-9-окса-2,4-диаза-фенантрен-3-иламина; 1-Пиперазин-1-ил-10Н-9-окса-2,4-диаза-фенантрен-3-иламина; 10-Фторо-4-(3-(R)-метиламино-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]цидогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 10-Фторо-4-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 10-Фторо-4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-[(3S)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-((3aR,6aR)-1-Метил-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-5-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-((3R)-3-Амино-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-((1S,4S)-2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3-Пиперидин-1-ил-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-{(3aR,6aR)-Гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидро-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклооктен-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклононен-2-иламина; 4-(Гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-{3-(R)-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклононен-2-иламина; 4-({К)-3-Амино-пирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклононен-2-иламина; 4-{(S)-3'Амино-пирролидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклононен-2-иламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклононен-2-иламина; 4-{(3aS,6aS)-Гексагидро-пирроло[3,4-b]1пиррол-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклононен-2-иламина; 4-((1S,4S)-2,5-Диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклононен-2-иламина; 4-{4-Метил-пиперазин-1-ил)-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-((R)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина, 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-5,6-дигидро-7-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-(3-(R)-Метиламино-пирролидин-1-ил)-5,6-дигидро-7-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-{3-(R)-Амино-пирролидин-1-ил)-5,6-дигидро-7-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-5,6-дигидро-7-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-7λ4-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-7,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-7λ6-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-(3-(R)-Метиламино-пирролидин-1-ил)-5,6-дигидро-бензо[h]хиназолин-2-иламина; 4-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-5t6-дигидро-бензо[b]хиназолин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-5,6-дигидро-бензо[b]хиназолин-2-иламина; 10-хлоро-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6-дигидро[1]бензоксепино[5,4-d]пиримидин-2-амина; 10-метил-4-[(3R)-3-{метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6-дигидро[1]бензоксепино[5,4-of]пиримидин-2-амина; 10-метокси-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6-дигидро[1]бензоксепино[5,4-d]пиримидин-2-амина; 9-хлоро-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6-дигидро[1]бензоксепино[5,4-d]пиримидин-2-амина; 9-метил-4-[{3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6'-дигидро[1]бензоксепино[5,4-d]пиримидин-2-амина; 9-метокси-4-[(3R)-3-{метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6-дигидро[1]бензоксепино[5,4-d]пиримидин-2-амина; 8-хлоро-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6-дигидро[1]бензоксепино[5,4-d]пиримидин-2-амина; 8-Метил-4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 8-метокси-4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6-дигидро[1]бензоксепино[5,4-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидробензо[7,8]циклоокта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидробензо[7,8]циклоокта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидробензо[7,8]циклоокта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидробензо[7,8]циклоокта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1(2Н)-ил]-5,6,7,8-тетрагидробензо[7,8]циклоокта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(2,8-диазаспиро[4,5]dec-8-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(1,5-диазокан-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-{4-аминопиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; N4-(2-азетидин-2-илэтил)-6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2,4-диамина; N-[(2R)-азетидин-2-илметил]-6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2,4-диамина; К4-(1-метилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта1[1,2-d]пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 4-(5-метил-1,4-диазепан-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(1-Метил-пиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(1-метил-пиперидин-3-илокси)-6,7-дигадро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-((R)-1-Метил-пирролидин-3-илокси)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-((S)-1-Метил-пирролидин-3-илокси)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(Пиперидин-4-илокси)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-((S)-Пирролидин-3-илокси)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина, 4-(2-Диметиламино-этокси)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(1,9-Диаза-спиро[5.5]ундек-9-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-((R)-3-Диметиламино-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(2,6-Диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(2,5-Диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(Октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(Октагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(3,6-Диаза-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)-6,7-дигадро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(2,6-Диаза-бицикло[3.2.1]окт-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; N-(4-Пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-ил)-ацетамид, N-(4-Пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-ил)-бензамид, 4-(5-Метил-октагидро-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина, 4-(3-Метил-3,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина, 2-Диметиламино-N-(4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-ил)-ацетамида; 2-Метиламино-N-(4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-ил)-ацетамида; 2-Амино-N-(4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-ил)-ацетамида; 1-Метил-3-(4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-ил)-мочевины; 4-Амино-N-(4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-ил)-бутирамида; 6-{2-пиридин-3-илметиламино-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-4-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридина; 3-Амино-N-(4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-ил)-пропионамида; 4-[1,4,7]Триазонан-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; N,N-Диметил-N'-(4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-ил)-этан-1,2-диамина; 4-(Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-5,6-дигидро-7-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-((R)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6,7,9,10,11,12-гексагидро-5Н-1,3-диаза-бензо[3,4]циклогепта[1,2-b]нафтален-2-иламина; 4'(Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-6,7,9,10,11,12-гексагидро-5Н-1,3-диаза-бензо[3,4]циклогепта[1,2-b]нафтален-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6,7,9,10,11,12-гексагидро-5Н-1,3-диаза-бензо[3,4]циклогепта[1,2-b]нафтален-2-иламина; 9-Йодо-4-({R)-3-метиламино-пирролидин-1-ил)-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 9-Йодо-4-пиперазин-1-ил-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 9-Йодо-4-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 2,4-Ди-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидина; 2-Амино-4-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептене-9-карбонитрила; 4-Октагидро-пирроло [3,4-b]пиридин-6-ил-9-фенил-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-9-пиридин-3-ил-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-((R)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]иклогептен-2-иламина;2-Амино-4-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-5,6-дигидро-7-окса-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептене-9-карбоновой кислоты метилового эфира; 4-Пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-(Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-6,7-дигидро-5-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-((R)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5λ6-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; 4-((R)-3-Метиламино-пирролидин-1-ил)-5-оксо-6,7-дигидро-5-тиа-1,3-диаза-дибензо[а,с]циклогептен-2-иламина; N4-(3-Пиперидин-1-ил-пропил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-]пиримидин-2,4-диамина; 4-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 10-фторо-4-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[1,4]Диазепан-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; (1R,5S)-4-(3,6-Диаза-бицикло[3.2.0]гепт-6-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-Пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидина; (3aS,6aS)-4-(Гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; {1S,5S)-4-(3,6-Диаза-бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; N4-Пиперидин-3-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2,4-диамина; N4-(Октагидро-изоиндол-4-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2,4-диамина; Метил-{4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-ил)-амина; 4-{3-(R)-Метиламино-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-(Цпиримидина; [1-(6,7-Дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-4-ил)-азетидин-3-ил]-амина; 8,10-Диметил-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 6-{2-(1Н-имидазол-4-ил)этиламино-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-4-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридина; (2-Амино-4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d] пиримидин-10-ил)-метил-карбаминовой кислоты метилового эфира; 10-N-Метил-4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2,10-диамина; (2-Амино-4-октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-10-ил)-метилкарбаминовой кислоты метилового эфира; 10-N-метил-4-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2,10-диамина; N-{2-Амино-4-пиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-11-ил)-ацетамида; 4-(Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты метилового эфира; 4-(Октагидро-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-карбоновой кислоты.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009137492: 4-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-6,7-дигидро-5Н-тиено[2',3':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-5Н-тиено[2',3':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-5Н-тиено[2',3':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-6,7-дигидро-5Н-фуро[2',3':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 9-метил-4-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-6,7-дигидро-5Н-фуро[2',3':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-9-метил-6,7-дигидро-5Н-фуро[2\3V6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-6,7-дигидро-5Н-фуро[3',2':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3',4':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 8-трет-бутил-4-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3',4':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3',4':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 9-бромо-4-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-6,7-дигидро-5Н-тиено[2',3':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил-9-фенил-6,7-дигидро-5Н-тиено[2',3':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-6,7-дигадро-5Н-пиридо[3',2':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-10-метил-6,7-дигидро-5Н-изоксазоло[5',4':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; 4-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6,7-дигидро-5Н-тиено[2',3':6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-амина; или их фармацевтически приемлемых солей.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009123967: (R)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-9,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина; 9,9-диметил-4-(пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-5-2-амина; (R)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-9,9-диэтил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина; (R)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-9,9-дибензил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина; 8-фенил-4-(пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина; 8-фенил-4-(тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-692Н,7Н,7аН0-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина; 4-((R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-8-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-5-циклогепта[(1]пиримидин-2-амина; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина; 8-фенил-4-(пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 8-фенил-4-((4aR,7aR)-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(2Н,7Н,7аН)-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-((R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 8,8-диметокси-4-(пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина; 9-(2-метилпиридин-4-ил)-4-(пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина; метил 5-(2-амино-4-(пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-9-ил)никотината; 5-(2-амино-4-(пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-9-ил)никотиновой кислоты; 4-((R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-9-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина; 4-(3-(метиламино)азетидин-1-ил)-9-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина; 9-фенил-4-(пиперазин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[а]пиримидин-2-амина; 9-фенил-4-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(2Н,7Н,7аН)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина; или 5,9-фенил-4-((4aR,7aR)-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(2Н,7Н,7аН)-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-2-амина.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2005/054239: 4-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина; 4-(3-метоксифенил)-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 3-{2-амино-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-4-ил}бензонитрила; 4-(1-нафтил)-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 4-(3-метилфенил)-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 4-(3-хлорофенил)-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 4-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина; 1-(3-{2-амино-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-4-ил}фенил)этанона; 4-(3-нитрофенил)-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; (3-{2-амино-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-4-ил}фенил)метанола; 4-(3,4-дихлорофенил)-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 4-(4-нитрофенил)-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 4-(3-фторфенил)-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 5-метил-4-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина; 4-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-(3-тиенил)пиримидин-2-амина; 4-(3-хлорофенил)-5-метил-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 5-метил-4-(3-метилфенил)-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 4-(3-фторфенил)-5-метил-6-[октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-фенилпиримидин-2-амина; 4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина; 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина; 4-(3-хлорофенил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-6-(3-метилфенил) пиримидин-2-амина; 4-(3-фторфенил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-(3-метоксифенил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 3-{2-амино-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-4-ил}бензонитрила; 1-(3-{2-амино-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-4-ил} фенил)этанона; 4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-6-(3-нитрофенил)пиримидин-2-амина; 3-{2-амино-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-4-ил}фенола; 4-(3-аминофенил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 5-фторо-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина; 5-метил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина; 4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-6-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина; 4-[3-(диметиламино)фенил]-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-6-(1-нафтил)пиримидин-2-амина; 4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-6-(4-метилфенил)пиримидин-2-амина; 4-(4-хлорофенил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-(4-фторфенил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-(4-метоксифенил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-{2-амино-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-4-ил}бензонитрила; 4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-6-(4-нитрофенил)пиримидин-2-амина; и 4-{2-амино-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-4-ил} фенола; 4-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина тригидрохлорида; 4-(3-метоксифенил)-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина тригидрохлорида; 3-{2-амино-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-4-ил}бензонитрил тригидрохлорида; 4-(1-нафтил)-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина тригидрохлорида; 4-(3-метилфенил)-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина тригидрохлорида; 4-(3-хлорофенил)-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина тригидрохлорида; 4-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина тригидрохлорида; 1-(3-{2-амино-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-4-ил} фенил)этанон тригидрохлорида; 4-(3-нитрофенил)-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина тригидрохлорида; (3-{2-амино-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-4-ил}фенил)метанол тригидрохлорида; 4-(3,4-дихлорофенил)-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина дигидрохлорид; 4-(4-нитрофенил)-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина дигидрохлорид; 4-(3-фторфенил)-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина дигидрохлорид; 5-метил-4-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина дигидрохлорид; 4-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-(3-тиенил)пиримидин-2-амина дигидрохлорид; 4-(3-хлорофенил)-5-метил-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина дигидрохлорид; 5-метил-4-(3-метилфенил)-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина дигидрохлорид; и 4-(3-фторфенил)-5-метил-6-[(4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина дигидрохлорид.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2005/014556: 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-фенилпиримидин-2-амина тригидрохлорида; 4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина тригидрохлорида; 4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина тригидрохлорида; 4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(3-нитрофенил)пиримидин-2-амина тригидрохлорида; 4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(3-нитрофенил)пиримидин-2-амина тригидрохлорида; А-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(3-нитрофенил)пиримидин-2-амина тригидрохлорида; 4-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина тригидрохлорида; 4-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-фенилпиримидин-2-амина тригидрохлорида; 4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(3-метилфенил)пиримидин-2-амина тригидрохлорида; 1-(3-{2-амино-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил}фенил)этанон тригидрохлорида; 3-{2-амино-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил} фенол тригидрохлорида; (3-{2-амино-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил}фенил)метанол тригидрохлорида; и 3-{2-амино-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил}бензонитрил тригидрохлорида; 3-[2-амино-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]фенола; 1-{3-[2-амино-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]фенил}этанона; {3-[2-амино-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]фенил}метанола; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина; 4-бифенил-3-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина тригидрохлорида; А-[3-(диметиламино)фенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(1-нафтил)пиримидин-2-амина; и 3-[2-амино-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]бензонитрила.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2006/056848: (5-хлоро-1Н-индол-2-ил)-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона; в WO 02/072548: 6-бромо-4-метил-2-{[(3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол и 6-фторо-4-метил-2-{[(3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]карбонил}-1Н-бензимидазола.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2007/072163: N-(Циклопропилметил)-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, N-(Циклопропилметил)-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамин тартрата, К4-изобутил-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, N-(2,2-Диметилпропил)-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамин-Н-изобутил-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-4-амина, N-(Циклопропилметил)-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-4-амина, N-(2,2-Диметилпропил)-6-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2,4-диамина, N4-Циклопропил-6-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2,4-диамина, N4-Циклобутил-6-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2,4-диамина, N-(2,2-Диметилпропил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, 6-(3-Метиламино-азетидин-1-ил)-N-(3,3,3-трифторо-пропил)-пиримидин-2,4-диамина, N4-Циклопропилметил-6-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-пиримидин-2,4-диамина, N-(3,3-Диметил-бутил)-6-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-пиримидин-2,4-диамина, N-(3-Фторо-бензил)-6-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-пиримидин-2,4-диамина, N4-Циклопентилметил-6-(3-метиламино-азетидин-1-ил)-пиримидин-2,4-диамина, N4-изобутил-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил] пиримидин-2,4-диамина, 6-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-Н4-пропилпиримидин-2,4-диамина, N-(2-Мэтоксибензил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, N-(2,2-Диметилпропил)-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, N4-Этил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина, N-(Циклопропилметил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина, 6-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-N-(2-метилбутил)пиримидин-2,4-диамина, N-(2,5-Difluoroбензил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, N-(2,3-Difluoroбензил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, N4-Бутил-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, 6-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-N-(2-метилциклопропил)пиримидин-2,4-диамина, N4-изобутил-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2,4-диамина, N-(Циклопропилметил)-6-(3-пирролидин-1-илазетидин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина, R4-Бицикло[1.1.1]пент-1-ил-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, 6-[3-Метил-3-(метиламино)азетидин-1-ил]-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина, N-(2,2-Диметилпропил)-6-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-2,4-диамина, N-(2,2-Диметилпропил)-6-(3-пирролидин-1-илазетидин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина, N-(2,2-Диметилпропил)-6-[3-(изопропиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, N-(трет-Бутил)-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, 6-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]-N-(1-метилциклопропил)пиримидин-2,4-диамина, N-(трет-Бутил)-6-[(4aS*,7aS*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2,4-диамина, N-(2,2-Диметилпропил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2,4-диамина, N-(2,2-Диметилпропил)-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина гидрохлорида, N-(2,2-Диметилпропил)-6-[(3aR*,7aS*)-октагидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]пиримидин-2,4-диамина, 6-Пиперазин-1-ил-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина, N-(Циклопропилметил)-6-[4R,7aR]-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2,4-диамина, N-(2,2-Диметилпропил)-6-[(4aS,7aS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2,4-диамина, N-(Циклопропилметил)-6-[(3R)]-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, N-Изопропил-6-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2,4-диамина, 4-[3-(Метиламино)азетидин-1-ил]-6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-амина, N-(Циклопентилметил)-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина, N-Циклобутил-6-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2,4-диамина, 6-[(3R)-3-(Метиламино)пирролидин-1-ил]N4-пропилпиримидин-2,4-диамина, и N4-Этил-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2,4-диамина.
4
4
4
4
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2008/074445: 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензо[4,5] фуро[3,2-d]пиримидин-2-иламина; 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридо[3',2':4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-(4-метилпиперазин-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метокси-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина, бис-ацетат; N-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-8-хлоро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-8-метокси [1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3 -Аминопирролидин-1-ил)-7-хлоро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Хлоро-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина, дигидрохлорид; 8-(2-Мэтоксиэтокси)-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Этокси-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-(3-этилпиперазин-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-[(3S)-3-изопропилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-(1,4-диазепан-l-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-[(3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-[(3S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; (8-Хлоро-N-[2-(метиламино)этил][1]бензофуро[312-с0пиримидин-2,4-диамина; 8-Хлоро-N4-пирролидин-3-ил[1]бензофуро[3,2-6]пиримидин-2,4-диамина; (7-Хлоро-4-(4-метилпиперазин-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина, formate salta; 2-Амино-4-(3-аминопирролидин-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-8-ола; 4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-5Н-индено[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Хлоро-4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-5Н-индено[1,2-d]пиримидин-2-иламина; 8-Бромо-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амин)а; 8-Бромо-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Бромо-4-(1,4-диазепан-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; Метил-2-амино-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-8-карбоксилата; Метил-2-амино-4-(1,4-диазепан-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-8-карбоксилата; 2-Амино-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-8-карбоновой кислоты; 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-(4-метилпиперазин-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-5Н-индено[1,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d] пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-7-хлоро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Хлоро-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 7-Хлоро-4-(4-метилпиперазин-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина, соль муравьиной кислоты; 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридо[3',2':4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-[(3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5Н-индено[1,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-[(3S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-8-метокси[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 2-Амино-4-(3-аминопирролидин-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-8-ола; 8-Хлоро-N-[2-(метиламино)этил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 8-Хлоро-4-(1,4-диазепан-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метокси-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина, диацетат; 8-Хлоро-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d] пиримидин-2-амина, дигидрохлорид; 8-Бромо-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Бромо-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Бромо-4-(1,4-диазепан-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; Метил-2-амино-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-8-карбоксилата; Метил-2-амино-4-(l,4-диазепан-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-8-карбоксилата; 2-Амино-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-8-карбоновой кислоты; 8-Этокси-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-[(3S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-8-метокси[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 2-Амино-4-(3-аминопирролидин-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-8-ола; 8-Хлоро-N-[2-(метиламино)этил][1]бензофуро1[3,2-d]пиримидин-2,4-диамина; 8-Хлоро-4-(1,4-диазепан-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Метокси-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина, диацетат; 8-Хлоро-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Хлоро-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина, дигидрохлорид; 8-Бромо-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил][1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Бромо-4-пиперазин-1-ил[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина; 8-Бромо-4-(1,4-диазепан-1-ил)[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-амина.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
6
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2008/031556: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-пиперидин-1-илпиримидин-2-амина; 4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(5-фторо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиримидин-2-амина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2-этилпиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-[3-(4-хлорофенил)пирролидин-1-ил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-амина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-азепан-1-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 1-[2-амино-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]-4-(4-хлорофенил)пиперидин-4-ола; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(3-фенилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-амина; N4-циклогексил-6-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-адамантан-1-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-адамантан-2-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-N4(1Ra;4R)(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-циклогексил-N4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; 4-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-(5-фторо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиримидин-2-амина; 4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; N4-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиримидин-2,4-диамина; 4-(3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; N4-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; 6-(2-метилпирролидин-1-ил)-N4-пирролидин-3-илпиримидин-2,4-диамина; 4-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-6-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2-амина; 6-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-N4-циклогексилпиримидин-2,4-диамина,триацетата; 4(R)-(3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4(S)-(3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; N4-циклогексил-N6-[2-(диметиламино)этил]пиримидин-2,4,6-триамина; N4-циклогексил-6-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; 6-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]-N-циклогексилпиримидин-2,4-диамина; N-циклопентил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-циклопентил-N-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-циклогептил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; 4-[(1R*,5S*)-?-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-(-4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-N-диметиламино)этил1пиримидин-2,4-триамина; N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[(3aR*,6aS*)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]пиримидин-2,4-диамина; 4-циклогексил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-адамантан-2-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-Изопропил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(1-метилпентил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(1-этилпропил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-циклогексил-6-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-2-амина; 4-циклогексил-6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-циклогексил-6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-циклогексил-6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 6-циклогексил-N4-метил-N-(1-метилпирролидин-3-ил)пиримидин-2,4-диамина; 6-циклогексил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пиримидин-2,4-диамина; 4(R)-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(1-фенилэтил)пиримидин-2-амина; 4(S)-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(1-фенилэтил)пиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-циклопропилпиримидин-2-амина; 4-циклопропил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-(4-метилциклогекс-1-ен-1-ил)пиримидин-2-амина, соль ди-трифтороуксусной кислоты; 6-циклогекс-1-ен-1-ил-N-[2-(диметиламино)этил]пиримидин2,4-диамина; А-трет-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина, ацетата; 4-трет-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина, уксусной кислоты; 4-[адамантан-2-ил]-6-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-[адамантан-2-ил]-6-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-циклогепт-1-ен-1-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-6-циклогекс-1-ен-1-илпиримидин-2-амина; 4-циклогексил-6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-6-циклогексилпиримидин-2-амина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)пиримидин-2-амина; 4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-циклогексил-6-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-6-[(1Е)-3,3-диметилбут-1-ен-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-[3-(аминометил)азетидин-1-ил]-6-циклогексилпиримидин-2-амина; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-(3-этилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-[(3S)-3-изопропилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-амина; N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-[3-метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; 4-циклопентил-6-[(3S)-3-изобутилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-[3-(этиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамина; 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-2,4-Диамина, ацетата; N4-циклогексил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; 4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 6-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; 6-[(3S)-3-аминопирролидин-l-ил]-N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2,4-диамина; 6-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2,4-диамина; 6-[(3S)]-3-аминопирролидин-1-ил]-N-[(1R*,2R*,4S*)]-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2,4-диамина; 6-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[3R]-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[(3S)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[3R]-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-((4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2,4-диамина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-амина; 4-адамантан-2-ил-6-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]-6-циклогексилпиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-6-циклогексилпиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-(циклогексилметил)пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-амина; 4-[адамантан-2-ил]-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-[адамантан-2-ил]-6-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-(циклопентилметил)-6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-(циклопентилметил)пиримидин-2-амина; 4-циклогексил-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 4-циклогексил-6-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2-амина; А-циклопентил-6-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2-амина; 6-циклопентил-N-[2-(метиламино)этил]пиримидин-2,4-диамина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-6-циклогекс-1-ен-1-илпиримидин-2-амина; N-циклогексил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; 4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 6-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; 6-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]-N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2,4-диамина; 6-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2,4-диамина; 6-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]-N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2,4-диамина; 6-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[exo-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[(3S)-3-метиламино(пирролидин-1-ил)пиримидине-2,4-диамина; N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[(3S)-3(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R,2S*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-((4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-2,4-диамина; N-[(1R*,2R*,4S*)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-пиперазин-1-илпиримидин-2,4-диамина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-амина; 4-адамантан-2-ил-6-(3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил] пиримидин-2-амина; 4-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]-6-циклогексилпиримидин-2-амина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-6-циклогексилпиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-(циклогексилметил)пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-амина; 4-[адамантан-2-ил]-6-[(3R)-3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-[адамантан-2-ил]-6-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-(циклопентилметил)-6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-(циклопентилметил)пиримидин-2-амина; 4-циклогексил-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-2-амина; 4-циклопентил-6-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]пиримидин-2-амина; 4-циклогексил-6-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2-амина; А-циклопентил-6-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2-амина; 6-циклопентил-N-(метиламино)этил]пиримидин-2,4-диамина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-6-циклогекс-1-ен-1-илпиримидин-2-амина.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2008122378: 6-циклогекс-1-ен-1-ил-4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амина; 6-(4-хлорофенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина; 6-(4-метилциклогекс-1-ен-1-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина; 6-адамантан-2-ил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-циклогекс-1-ен-1-илпиридин-2-амина; 6-(3-метилфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина; 4-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]-6-(4-хлорофенил)пиридин-2-амина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-амина; N-циклогептил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2,6-диамина; 4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-амина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-амина; 4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-амина; 4-[(3-метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-амина; 4-[(3-метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(4-трифторометоксифенил)пиридин-2-амина; 6-(4-хлорофенил)-4-[(3-метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-2-амина; 4-[(3-метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(3-метилфенил)пиридин-2-амина; N-циклогептил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2,6-диамина; 4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-2-амина; 4-[(3-метиламино)пирролидин-1-ил]-6-(3-метилфенил)пиридин-2-амина; 6-циклогекс-1-ен-1-ил-4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиридин-2-амина; 6-(4-хлорофенил)-4-[(3-метиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-2-амина.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2009047255: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-7-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-7-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-7-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(3-метилпиперазин-1-ил)-7-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(3-хлорофенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(3-хлорофенил)-4-(1,4-диазепан-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(3-хлорофенил)-4-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7,7-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(1,4-диазепан-1-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7,7-диметил-4-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-7-(3-хлорофенил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7,7-диметил-4-(3-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7,7-диметил-4-пиперазин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(2-хлорофенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(2-хлорофенил)-4-(1,4-диазепан-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-7-(2-хлорофенил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(1,4-диазепан-1-ил)-7-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(4-фторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-пиперазин-1-ил-7-пиридин-2-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-пиридин-2-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(1,4-диазепан-1-ил)-7-пиридин-2-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(5-хлоро-2-тиенил)-4-пиперазин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 5-(5-хлоро-2-тиенил)-4-пиперазин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 5-(5-хлоро-2-тиенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(5-хлоро-2-тиенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 5-(5-хлоро-2-тиенил)-4-(1,4-диазепан-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(5-хлоро-2-тиенил)-4-(1,4-диазепан-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(4-фторфенил)-4-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина, соль трифторуксусной кислоты; 7-(4-фторфенил)-N-4-[2-(метиламино)этил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2,4-диамина; 7,7-диметил-N-4-[2-(метиламино)этил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2,4-диамина; 4-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7,7-диметил-4-[(3S)-3-метил-1,4-диазепан-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 8,8-диметил-4-(3-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8,8-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 8,8-диметил-N-4-пиперидин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2,4-диамина; 8,8-диметил-N-4-пирролидин-3-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2,4-диамина; 8,8-диметил-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 6,6-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-2-амина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина; 7,7-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(1,4-диазепан-1-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7,7-диметил-4-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7,7-диметил-4-(3-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7,7-диметил-4-пиперазин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(5-хлоро-2-тиенил)-4-пиперазин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-(5-хлоро-2-тиенил)-4-(1,4-диазепан-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-изобутил-4-пиперазин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 8,8-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(1,4-диазепан-1-ил)-8,8-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина, бис-ацетат; 7,7-диметил-4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7,7-диметил-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4-(1,4-диазепан-1-ил)-7-изобутил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина, ацетата; 7-изобутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина, ацетата; 7,7-диметил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 8,8-диметил-4-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 4'-(4-метилпиперазин-1-ил)-5', 8'-дигидро-6'Н-спиро[циклогексан-1,7'-хиназолин]-2'-амина; 4'-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-5',8'-дигидро-6'Н-спиро[циклогексан-1,7'-хиназолин]-2'-амина; 4'-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-5',8'-дигидро-6'H-спиро [циклогексан-1,7'-хиназолин]-2'-амина, бис-ацетат; 4'-(1,4-диазепан-1-ил)-5',8'-дигидро-6'Н-спиро[циклогексан-1,7'-хиназолин]-2'-амина, бис-ацетат; 4'-пиперазин-1-ил-5',8'-дигидро-6'Н-спиро[циклогексан-1,7'-хиназолин]-2'-амина, бис-ацетат; 4'-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-5'8'-дигидро-6'Н-спиро[циклогексан-1,7'-хиназолин]-2'-амина, бис-ацетат; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-7-изобутил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина, бис-ацетат; 7-изопропил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-изопропил-4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина, бис-ацетат; 7-изопропил-4-[(4aR*,7aR*)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; 7-изопропил-4-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амина; трет-бутил-4-(2-амино-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2008/003702: 4-амино-6-хлоро-2-(4-метилпиперазинил)-хиназолин, 2-(4-метилпиперазинил)-4-феноксихиназолин, 4-(бензилокси)-2-(4-метилпиперазинил)-хиназолин, 2-(4-метилпиперазинил)-хинолин, 2-(4-метилпиперазинил)-хиноксалин, 6-хлоро-2-(4-метил-пиперазинил)-хинолин, б-хлоро-2-(4-метилпиперазинил)-хиноксалин, 2-(4-метилпиперазинил)-хиназолин, 3-(4-метилпиперазинил)-изохинолин, 1-(4-метилпиперазинил)-изохинолин, 3-бензил-2-(4-метилпиперазинил)-хиноксалин, 6,7-дихлоро-2-метокси-3-(4-метилпиперазинил)-хиноксалин and 7-хлоро-2-метокси-3-(4-метилпиперазинил)-хиноксалина.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2006/050965: 8-хлоро-2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 8-хлоро-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 6-хлоро-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-2,4,9-триазафлюорена; 4-(Пиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 4-(пиперазин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидина; 8-Хлоро-4-(1,4-диазепан-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидина; 8-Хлоро-2-циклопропил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 8-Хлоро-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 8-Хлоро-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 8-Хлоро-4-[(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 8-Хлоро-4-(3-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 8-Хлоро-4-[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 8-Хлоро-4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 8-Хлоро-4-(1-метилпирролидин-3-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 8-Хлоро-4-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидина; 8-Хлоро-4-[(1R,4R)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; 8-Хлоро-4-[5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил]бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина; и 8-Хлоро-4-[5-метил-2,5-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил]бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидина.
В другом воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из описанных в международной патентной заявке WO 2005/014579: 4-(1Н-Имидазол-4-илметокси)-1-(1-оксо-3-фенилбутил)-пиперидина; 4-(1Н-Имидазол-4-илметокси)-1-[[4-(трифторметил)фенил]ацетил]-пиперидина; 1-[2-(4-гидроксифенил)-1-охопропил]-4-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метокси]-пиперидина; 1-[(4-фторфенил)ацетил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(2-хлорофенил)ацетил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(4-хлорофенил)ацетил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(Н-имидазол-4-илметокси)-1-(фенилацетил)-пиперидина; 1-(4-циклогексилбензоил)-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(3,4-дихлорофенил)ацетил]-4-(Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(4-метилфенил)ацетил]-пиперидина; 1-[(3,4-дифторфенил)ацетил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(2,4-дифторфенил)ацетил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(4'-пропил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-пиперина; 1-[2-(4-гидроксифенил)-1-охопропил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(2Е)-3-(3,4-дихлорофенил)-1-оксо-2-пропенил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[3-(2,4-дихлорофенил)-1-охопропил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(2,4-дихлорофенил)ацетил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(2-Бромофенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(3-Бромо-2-тиенил)метил]-4-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метокси]-пиперидина; 1-[(3-бромо-2-тиенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(4-этинилфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[3-(4-метилфенокси)фенил]метил]-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[4-(2-пропенилокси)фенил]метил]-пиперидина; 4-[[4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-пиперидинил]метил]-фенола; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(2-метоксифенил)метил]-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[3-(4-метоксифенокси)фенил]метил]-пиперидина; 1-[(2,3-дихлорофенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(2-хлоро-4-фторфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-(2-дибензофуранилметил)-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[2-(метилтио)фенил]метил]-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-(тиено[2,3-b][I]бензотиен-2-илметил)-пиперидина; 1-[(2-хлоро-5-нитрофенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1Н-пирроле,2-[[4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-пиперидинил]метил]-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-а; 2-этокси-6-[[4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-пиперидинил]метил]-фенола; 1-(1,3-бензоидоксол-5-илметил)-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[4-(фенилметокси)фенил]метил]-пиперидина; 1-[[2-фторо-4-(трифторметил)фенил]метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(4-бромофенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(4-метилфенил)метил]-пиперидина; 4-(Н-имидазол-4-илметокси)-1-(2-тиенилметил)-пиперидина; 1-[(4-хлорофенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(2-хлоро-6-фторфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(3-метил-2-тиенил)метил]-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-(2-нафталенилметил)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-(1-нафталенилметил)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(2-нитрофенил)метил]-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-(3-тиенилметил)-пиперидина; I-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(2,5-дифторфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(3-феноксифенил)метил]-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(3-метилфенил)метил]-пиперидина; 1-(2-фуранилметил)-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(2,6-дихлорофенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(4-фторфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(3-фторфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-(3-фуранилметил)-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(4-этилфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(2-метилфенил)метил]-пиперидина; 1-[(3-хлорофенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(5-метил-2-тиенил)метил]-пиперидина; 1-[(4-бромо-2-тиенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-([2,2'-битиофен]-5-илметил)-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 3,5-дихлоро-2-[[4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-пиперидинил]метил]-фенола; 1-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(3,5-дифторфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(6-хлоро-1,3-бензодиоксолол-5-ил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[[4-[4-(1,1-диметилэтил)-2-тиазолил]фенил]метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]-пиперидина; 1Н-индол,3-[[4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-пиперидинил]метил]-1-(фенилметил)-а; 1-[(5-хлоро-2-тиенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-(1,3-бензодиоксолол-4-илметил)-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 2-тиофенкарбонитрил, 3-[[4-[[4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-пиперидинил]метил]фенокси]метил]-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[5-(фенилэтинил)-2-тиенил]метил]-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[5-(4-нитрофенил)-2-фуранил]метил]-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[5-(5-(3-нитрофенил)-2-фуранил]метил]-пиперидина; 1-[(4-хлоро-1Н-пиразол-3-ил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(4-бромо-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(4-бромо-1Н-пиразол-3-ил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 2-[[4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-пиперидинил]метил]-бензонитрила; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(4-иодофенил)метил]-пиперидина; 1-[(5-этил-2-тиенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[5-(метилтио)-2-тиенил]метил]-пиперидина; 1-[[1-(3,5-дихлорофенил)-1Н-пиррол-2-ил]метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[[1-(4-хлорофенил)-1Н-пиррол-2-ил]метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[4-(фенилэтинил)-2-тиенил]метил]-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(3-фенокси-2-тиенил)метил]-пиперидина; 1-[[2-хлоро-5-(трифторметил)фенил]метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(4-пропоксифенил)метил]-пиперидина; 2-[[4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-пиперидинил]метил]-фенола; 1-[(2,4-дифторфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 3-[[4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-пиперидинил]метил]-2-тиофенкарбонитрила; 1-(бензотиен-3-илметил)-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 2-хлоро-3-[[4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-пиперидинил]метил]-пиридина; 3-[[4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-пиперидинил]метил]-2-(2-пропенил)-фенола; 1-[(4-хлоро-3-фторфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[4-(трифторометокси)фенил]метил]-пиперидина; 1-[(2,6-дифторфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(4-бромо-2-фторфенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(2,2-дифторо-1,3-бензодиоксолол-5-ил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 1-[(4-бутоксифенил)метил] -4-( 1 Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-1-[(2,3,5-трихлорофенил)метил]-пиперидина; 1-[(2,5-дихлорофенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина; 4-(Н-имидазол-4-илметокси)-1-[[2-(трифторметил)фенил)метил]-пиперидина, или 1-[(4-хлоро-2-нитрофенил)метил]-4-(1Н-имидазол-4-илметокси)-пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
В другом воплощении селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов выбирают из тех, что описаны в заявке на международный патент WO 2009107767.
В конкретном воплощении, антагонистом Н4-гистаминовых рецепторов является 1-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]-4-метилпиперазин (также называемый JNJ 10191584 или VUF 6002) описанный Herman D. et al. (2005). Данный селективный антагонист связывается с высокой аффинностью с человеческим Н4-гистаминовым рецептором (Ki = 26 нМ). Данная аффинность является в 540-раз более селективной относительно Н3-рецептора (Ki = 14,1 мкМ) (Zhang M. et al. 2007).
В конкретном воплощении, антагонистом Н4-гистаминовых рецепторов является 1-[(5-хлор-1Н-индол-2-ил) карбонил]-4-метилпиперазин (также называемый JNJ 7777120) описанный Robin L. et al. (2004).
В конкретном воплощении, селективным антагонистом Н4-гистаминовых рецепторов является 4-((3R)-3-Аминопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламин (также называемый А-943931), который описан Cowart MD. et al. (2008).
В конкретном воплощении, антагонистом Н4-гистаминовых рецепторов является цис-4-(пиперазин-1-ил)-5,6,7а,8,9,10,11,11а-октагидробензофуро[2,3-d]хиназолин-2-амин (также называемый А-987306), описанный Liu H et al. (2008).
В другом воплощении селективный антагонист Н4-гистаминовых рецепторов может состоять из антитела (термин включает фрагмент антитела), которое может блокировать активацию Н4-гистаминового рецептора.
В частности, селективный антагонист Н4-гистаминовых рецепторов может состоять из антитела, направленного против Н4-гистаминового рецептора или лиганда Н4-гистаминового рецептора, так чтобы указанное антитело ослабляло связывание лиганда с указанным Н4-рецептором.
2
2
Антитела, направленные против Н4-гистаминового рецептора, могут быть получены в соответствии с известными способами путем введения соответствующего антигена или эпитопа животному-хозяину, выбранному, например, в числе прочих из свиней, коров, лошадей, кроликов, коз, овец и мышей. Для усиления продуцирования антител могут быть использованы различные адъюванты, известные в данной области. Хотя антитела, полезные при практическом осуществлении изобретения, могут быть поликлональными, предпочтительными являются моноклональные антитела. Моноклональные антитела против Н4-гистаминового рецептора или лигандов Н4-гистаминового рецептора могут быть получены и выделены с помощью любого метода, предусмотренного для получения молекул антитела посредством стабильных клеточных линий в культуре. Методы получения и выделения включают, без ограничения перечисленным, метод гибридом, изначально описанный Kohler и Milstein (1975); метод человеческих В-клеточных гибридом (Cote et al., 1983); и метод EBV-гибридом (Cole et al. 1985). В ином случае, для получения антител к Н4, или одноцепочечных антител к Н4-лигандам могут быть адаптированы методы, описанные для получения одноцепочечных антител (см., например, Пат. США No. 4946778). Антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов, полезные при практическом осуществлении настоящего изобретения, также включают антительные фрагменты к Н4, или к Н4-лигандам, включая без ограничения перечисленным, фрагменты F(ab'), которые могут быть получены расщеплением пепсином интактной молекулы антитела, и фрагменты Fab, которые могут быть получены восстановлением дисульфидных мостиков фрагментов F(ab'). В ином случае, могут быть сконструированы экспрессирующие библиотеки Fab и/или scFv, что позволяет быструю идентификацию фрагментов, имеющих требуемую специфичность к Н4-гистаминовому рецептору.
Также в соответствии с известными методами могут быть получены гуманизированное антитело к Н4-гистаминовому рецептору или Н4-лиганду и антительные фрагменты из него. «Гуманизированные антитела» являются формами нечеловеческих (например, из грызунов) химерных антител, которые содержат минимальную последовательность, полученную из нечеловеческого иммуноглобулина. По большей части, гуманизированные антитела являются человеческими иммуноглобулинами (антитело-реципиент), в которых остатки из гипервариабельной области (CDR) реципиента замещают остатками из гипервариабельной области нечеловеческого вида (донорного антитела), такого как мышь, крыса, кролик или обезьяна, имеющей требуемую специфичность, аффинность или емкость. В некоторых случаях, остатки каркасной области (англ. framework region, FR) из человеческого иммуноглобулина замещают соответствующими нечеловеческими остатками. Кроме того, гуманизированное антитело может содержать остатки, которые не обнаружены в реципиентном или в донорном антителе. Эти модификации делают для дальнейшего совершенствования эффективности антитела. В общем, гуманизированное антитело будет содержать практически все, по меньшей мере, из одного, а, как правило, из двух вариабельных доменов, в которых все или частично все гипервариабельные петли соответствуют областям нечеловеческого иммуноглобулина, а все или практически все FR-области являются областями последовательности человеческого иммуноглобулина. Гуманизированное антитело необязательно также может содержать, по меньшей мере, часть иммуноглобулиновой константной области (Fc), как правило, из человеческого иммуноглобулина. Способы изготовления гуманизированных антител описаны, например, Winter (Пат. США No. 5225539) и Boss (Celltech, U.S. Пат. США No. 4816397).
После описанного выше получения антител к Н4-гистаминовому рецептору, специалист в данной области легко может выбрать те, которые блокируют активацию Н4-гистаминового рецептора.
В другом воплощении селективный антагонист Н4-гистаминовых рецепторов является аптамером. Аптамеры являются классом молекул, которые представляют собой альтернативу антителам по части молекулярного распознавания. Аптамеры являются олигонуклеотидными или олигопептидными последовательностями, со способностью распознавать практически любой класс молекул-мишеней с высокой аффинностью и специфичностью. Такие лиганды могут быть выделены посредством систематической эволюции лигандов экспоненциальным обогащением (англ. Systematic Evolution of Ligands by Exponential enrichment, SELEX) библиотеки случайных последовательностей, как описано Tuerk С. и Gold L., 1990. Библиотеку случайных последовательностей получают комбинаторным химическим синтезом ДНК. В данной библиотеке, каждый представитель является линейным олигомером, в конечном счете, химически модифицированной, уникальной последовательности. Возможные модификации, применения и преимущества данного класса молекул были даны в обзоре Jayasena S. D., 1999. Пептидные аптамеры состоят из конформационно ограниченных вариабельных областей антител, представленных белком-платформой, таким как тиоредоксин А Е. coli, которые отобраны из комбинаторных библиотек способами дигибридных систем (Colas et al., 1996).
После получения аптамеров, направленных против Н4-гистаминового рецептора, как описано выше, специалист в данной области легко может выбрать те, которые блокируют активацию Н4-гистаминового рецептора.
Другой аспект изобретения относится к применению ингибитора экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора.
Поскольку последовательности гистаминовых рецепторов (H1, Н2, Н3 и Н4) демонстрируют низкую идентичность, ингибиторы экспрессии гена гистаминового Н4-рецептора, которые могут быть использованы в соответствии с изобретением, преимущественно обеспечивают селективное ингибирование экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора по сравнению с экспрессией других гистаминовых рецепторов (Н1, Н2 или Н3).
Ингибиторы экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора для применения в настоящем изобретении могут быть основаны на антисмысловых олигонуклеотидных конструктах. Антисмысловые олигонуклеотиды, включая антисмысловые молекулы РНК и антисмысловые молекулы ДНК, будут действовать посредством прямой блокировки трансляции мРНК Н4-гистаминового рецептора путем связывания с ней, и, таким образом, будут предотвращать трансляцию белка или будут увеличивать деградацию мРНК, при этом, снижая уровень гистаминовых Н4-рецепторов, и, следовательно, активность, в клетке. Например, антисмысловые олигонуклеотиды длиной, по меньшей мере, около 15 оснований, комплементарные уникальным областям последовательности транскрипта мРНК, кодирующей Н4-гистаминовый рецептор, могут быть синтезированы, например, обычными фосфодиэфирными методами и введены, например, внутривенно инъекцией или инфузией. Способы применения антисмысловых подходов для специфического ингибирования экспрессии генов, чьи последовательности известны, хорошо известны в данной области (например, см. Пат. США No. 6566135; 6566131; 6365354; 6410323; 6107091; 6046321; и 5981732).
Малые ингибирующие РНК (миРНК) также могут действовать в качестве ингибиторов экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора для применения в настоящем изобретении. Экспрессия гена Н4-гистаминового рецептора может быть уменьшена посредством контакта объекта или клетки с малой двухцепочечной РНК (дцРНК) или вектором или конструктом, вызывающим продуцирование малой двухцепочечной РНК, так, чтобы экспрессия гена Н4-гистаминового рецептора специфически ингибировалась (т.е. РНК-интерференция или РНКи). Способы отбора подходящей дцРНК или вектора, кодирующего дцРНК, хорошо известны в данной области для генов, чьи последовательности известны (например, см. Tuschi, Т. et al. (1999); Elbashir, S. M. et al. (2001 ); Hannon, GJ. (2002); McManus, MT. et al. (2002); Brummelkamp, TR. et al. (2002);
Пат. США No. 6573099 и 6506559; и международные патентные публикации No. WO 01/36646, WO 99/32619, и WO 01/68836).
Рибозимы также могут действовать в качестве ингибиторов экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора для применения в настоящем изобретении. Рибозимы являются ферментативными молекулами РНК, способными катализировать специфическое расщепление РНК. Механизм действия рибозимов включает специфичную к последовательности гибридизацию молекулы рибозима с комплементарной РНК-мишенью, с последующим эндонуклеолитическим расщеплением. Таким образом, молекулы сконструированных шпилечных или молоточковых рибозимов, которые специфически и эффективно катализируют эндонуклеазное расщепление последовательностей мРНК Н4-гистаминового рецептора, полезны в рамках настоящего изобретения. Специфические участки расщепления рибозимами в любой потенциальной мРНК-мишени изначально идентифицируют сканированием в молекуле-мишени участков расщепления рибозимами, которые, как правило, включают следующие последовательности: GUA, GUU и GUC. Идентифицированные короткие РНК-последовательности, соответствующие областям целевого гена длиной около 15-20 рибонуклеотидов, содержащим участки расщепления, могут быть оценены на предмет прогнозируемых структурных элементов, таких как вторичные структуры, которые могут сделать олигонуклеотидную последовательность непригодной. Пригодность мишеней-кандидатов также может быть оценена тестированием доступности гибридизации с ними комплементарных олигонуклеотидов, путем проведения, например, анализов защиты от рибонуклеаз.
Как антисмысловые олигонуклеотиды, так и рибозимы, полезные в качестве ингибиторов экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора, могут быть получены известными способами. Данные способы включают методы химического синтеза, такие как, например, фосфорамидатный химический синтез в твердой фазе. В ином случае, антисмысловые молекулы РНК могут быть образованы с помощью in vitro или in vivo транскрипции последовательностей ДНК, кодирующих молекулы РНК. Такие последовательности ДНК могут быть включены во множество векторов, несущих подходящие промоторы РНК-полимераз, таких как промоторы полимераз Т7 или SP6. Различные модификации олигонуклеотидов изобретения могут быть введены как средство повышения внутриклеточной стабильности и периода полужизни. Возможные модификации включают без ограничения перечисленным, добавление фланкирующих последовательностей рибонуклеотидов или деоксирибонуклеотидов с 5' и/или 3' концов молекулы, или применение фосфоротиоата или 2'-O-метила, вместо фосфодиэфирных связей в олигонуклеотидном каркасе.
Антисмысловые олигонуклеотиды, миРНК и рибозимы изобретения могут быть доставлены т vivo отдельно или вместе с вектором. В самом широком смысле, «вектор» является любым носителем, способным облегчить перенос нуклеиновой кислоты антисмыслового олигонуклеотида, миРНК или рибозима в клетки, а предпочтительно в клетки, экспрессирующие Н4-гистаминовый рецептор. Предпочтительно, при переносе нуклеиновой кислоты вектором деградация в клетках снижена относительно степени деградации, которую можно получить без вектора. В целом, векторы, полезные в данном изобретении, включают, без ограничения перечисленным, плазмиды, фагемиды, вирусы и другие носители, полученные из вирусных или бактериальных источников, которые были обработаны вставками или включениями нуклеотидных последовательностей антисмысловых олигонуклеотидов, миРНК или рибозимов. Вирусные векторы являются предпочтительным типов векторов и включают, без ограничения перечисленным, последовательности нуклеиновых кислот из следующих вирусов: ретровирус, такой как вирус мышиной лейкемии Молони, вирус мышиной саркомы Харви, мышиный вирус опухоли молочной железы, и вирус саркомы Рауса; аденовирус, аденоассоциированный вирус; вирусы SV-40 типа; полиомавирусы; вирусы Эпштейна-Бар; папилломавирусы; герпесвирус; вирус осповакцины; полиовирус; и РНК-вирус, такой как ретровирус. Без проблем можно использовать другие векторы, не названные, но известные в данной области.
Предпочтительные вирусные векторы основаны на нецитоплазматических эукариотических вирусах, в которых несущественные гены были заменены представляющим интерес геном. Нецитоплазматические вирусы включают ретровирусы (например, лентивирусы), жизненный цикл которых включает обратную транскрипцию геномной вирусной РНК в ДНК с последующей интеграцией провируса в хозяйскую клеточную ДНК. Ретровирусы были одобрены для клинических исследований генной терапии человека. Наиболее полезны те ретровирусы, которые являются репликативно-дефектными (т.е. способные управлять синтезом требуемых белков, но неспособные создавать инфекционную частицу). Такие генетически измененные векторы для ретровирусной экспрессии являются векторами общего назначения для высокоэффективной трансдукции генов in vivo. Стандартные протоколы получения репликативно-дефектных ретровирусов (включая стадии внедрения экзогенного генетического материала в плазмиду, трансфекцию упаковывающей клеточной линии плазмидой, получение рекомбинантных ретровирусов с помощью упаковывающей клеточной линии, сбор вирусных частиц из тканевой культуральной среды, и инфекцию клеток-мишеней вирусными частицами) представлены у Kriegler, 1990 и Murry, 1991).
Для некоторых приложений предпочтительными вирусами являются аденовирусы и аденоассоциированные вирусы, двухцепочечные ДНК-вирусы, которые одобрены для применения в генной терапии человека. Аденоассоциированный вирус может быть сконструирован в репликативно-дефектном виде и способен инфицировать широкий диапазон клеточных типов и видов. Кроме того он обладает преимуществами, такими как тепловая стабильность и стабильность в липидных растворителях; высокие частоты трансдукции в клетках разнообразных линий, включая гемопоэтические клетки; и отсутствие ингибирования суперинфекции, что, таким образом, позволяет проводить множественные серии трансдукции. По имеющимся сведениям, аденоассоциированный вирус может быть интегрирован в человеческую клеточную ДНК сайт-специфически; таким образом, минимизируется вероятность вставочного мутагенеза и вариабельность экспрессии вставленных генов, которые характерны для ретровирусной инфекции. Кроме того, в отсутствии селективного давления инфекции аденоассоциированным вирусом дикого типа отслеживаются в тканевой культуре в течение более 100 пассажей, что подтверждает то, что геномная интеграция аденоассоциированного вируса является относительно стабильным событием. Также аденоассоциированные вирус может функционировать экстрахромосомально.
Другие векторы включают плазмидные векторы. Плазмидные векторы тщательно описаны и хорошо известны специалистам в данной области. См., например, Sambrook, et al. В последние несколько лет, плазмидные векторы применялись в качестве ДНК-вакцин для доставки антигенкодирующих генов в клетки in vivo. Они особенно предпочтительны для этого, так как не имеют проблем безопасности в отличие от большинства вирусных векторов. При этом, данные плазмиды, обладая промотором, совместимым с клеткой-хозяином, могут экспрессировать пептид с гена, функционально кодируемого в плазмиде. Некоторые широко используемые плазмиды включают pBR322, pUC18, pUCI9, pRC/CMV, SV40 и pBlueScript. Специалистам в данной области хорошо известны другие плазмиды. Кроме того, плазмиды могут быть сконструированы индивидуально, с помощью ферментов рестрикции и реакций лигирования для удаления и добавления специфических фрагментов ДНК. Плазмиды могут быть доставлены различными парентеральными, мукозальными и местными путями. Например, ДНК-плазмида может быть инъецирована внутримышечно, внутрикожно, подкожно или другими путями. Она также может быть введена интраназальными спреями или каплями, ректальными суппозиториями и перорально. Она также может быть введена в эпидермис или слизистую поверхность с помощью генной пушки. Плазмиды могут быть представлены в водном растворе, высушеными на золотых частицах или в ассоциации с другой системой доставки ДНК, включая без ограничения перечисленным, липосомы, дендримеры, кохлеаты и микроинкапсуляцию.
Другая задача изобретения относится к способу лечения и/или профилактики вестибулярных нарушений, включающему введение нуждающемуся в этом объекту селективного антагониста Н4-гистаминовых рецепторов или ингибитора экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора.
Селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов или ингибиторы экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора могут быть введены в форме фармацевтических композиций, как объяснено выше.
Предпочтительно, если указанные антагонисты или ингибиторы вводят в терапевтически эффективном количестве.
Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевается достаточное количество селективного антагониста Н4-гистаминовых рецепторов или ингибитора экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора для лечения и/или профилактики вестибулярных нарушений с разумным соотношением польза/риск, применимым к любому лечению. Следует понимать, что решение об общем ежедневном применении соединений и композиций настоящего изобретения будет приниматься лечащим врачом в рамках тщательной медицинской клинической оценки. Специфический уровень терапевтически эффективной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая нарушение, подлежащее лечению, и тяжесть нарушения; активность используемого специфического соединения; используемую специфическую композицию, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, путь введения, и скорость секреции используемого специфического соединения; длительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или отдельно со специфическим используемым полипептидом; и тому подобные факторы, хорошо известные в медицине. Например, разумно в пределах компетентности в данной области начинать дозировки соединения на уровнях ниже, чем те, что требуются для достижения требуемого терапевтического эффекта и постепенно увеличивать дозировку до достижения требуемого эффекта. Однако, ежедневная дозировка продуктов может варьировать в широком диапазоне от 0,01 до 1000 мг на взрослого в день. Предпочтительно, если композиции содержат 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматической корректировки дозировки для подлежащих лечению пациентов. Медикамент, как правило, содержит от около 0,01 мг до около 500 мг активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до около 100 мг активного ингредиента. Эффективное количество лекарственного средства обычно предоставляется с уровнем дозировки от 0,0002 мг/кг до около 20 мг/кг массы тела в день, в частности, от около 0,001 мг/кг до 7 мг/кг массы тела в день.
Способы скрининга
Ингибиторы изобретения дополнительно могут быть идентифицированы способами скрининга, описанными в данной области. Способы скрининга изобретения могут быть проведены в соответствии с известными способами.
Способ скрининга может измерить связывание соединения-кандидата с рецептором, или с клеткой или с мембраной, несущей рецептор, или со слитым белком с рецептором, с помощью метки, которая напрямую или не напрямую связана с соединением-кандидатом. В ином случае, способ скрининга может включать измерение, качественное или количественное, или детектирование конкуренции связывания с рецептором соединения-кандидата с меченым конкурентом (например, антагонистом или агонистом). Кроме того, с помощью способов скрининга можно определить дают ли соединения-кандидаты сигнал, образуемый антагонистом рецептора, с помощью системы детекции подходящей для клеток, несущих рецептор. Антагонисты могут быть проверены в присутствии известного агониста (например, гистамина), при этом наблюдают воздействие агониста на активацию в присутствии соединения-кандидата. Также подходящим является конкурентное связывание с известным агонистом, таким как гистамин.
Антагонистическая активность соединений-кандидатов по отношению к гистаминовому Н4-рецептору, например, может быть определена с помощью различных моделей. Например, могут быть использованы способы, описанные Thurmond RL et al. (2004) или Venable JD. et al. (2005).
Фармацевтические композиции
Для образования терапевтических композиций селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов или ингибиторы экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми наполнителями, и необязательно с матрицами с замедленным высвобождением, такими как биодеградируемые полимеры.
В фармацевтических композициях настоящего изобретения, действующее начало отдельно или в комбинации с другим действующим началом, может быть введено животным и людям в единичной форме введения в виде смеси с обычной фармацевтической поддержкой. Подходящие единичные формы введения содержат формы для пероорального введения, такие как таблетки, гелевые капсулы, порошки, гранулы и пероральные суспензии или растворы, подъязычные и буккальные формы введения, аэрозоли, импланты, подкожные трансдермальные, местные, внутрибрюшинные внутримышечные, внутривенные, подкожные, чрескожные, интратекальные и интраназальные формы введения и ректальные формы введения.
Предпочтительно, если фармацевтические композиции содержат носители, которые являются фармацевтически приемлемыми для инъецируемого состава. Они могут быть, в частности, изотоническими, стерильными, солевыми растворами (мононатрия или динатрия фосфат, натрия, калия, кальция или магния хлорид и т.п. или смеси таких солей) или сухими, в частности, сублимированными композициями, которые при добавлении, в зависимости от ситуации, стерильной воды или физиологического раствора, допускают образование инъецируемых растворов. Фармацевтические формы, подходящие для инъецируемого применения включают стерильные водные растворы или дисперсии; составы, включающие кунжутное масло, арахисовое масло или водный пропиленгликоль; и стерильные порошки для приготовления инъецируемых растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть настолько жидкой, насколько необходимо для введения шприцом. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть предохранена от контаминирующего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.
Растворы, содержащие соединения изобретения в виде свободного основания или фармакологически приемлемых солей могут быть получены в воде при соответствующем смешивании с поверхностно-активным соединением, таким как гидрокспропилцеллюллоза. Дисперсии могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, и их смесях и в масле. В обычных условиях хранения и применения эти препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов или ингибиторы экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора по изобретению могут быть добавлены в композицию в нейтральной форме или в виде соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты (образованные со свободными аминокислотными группами белка), которые получены с помощью неорганических кислот, таких как, например, соляная или фосфорная кислоты, или органических кислот, таких как уксусная, щавелевая, виннокаменная, миндальная и т.п. Соли, образованные со свободными карбоксильными группами, могут быть получены из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или железа, и органических оснований, таких как изопропиламин, триметиламин, гистидин, прокаин и т.п.
Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, и растительными маслами. Правильная текучесть может поддерживаться, например, с помощью применения покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии, и при применении ПАВ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обусловлено различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например, парабенами, хлоробутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тимеросалом и т.п. Во многих случаях, предпочтительно будет включать изотонические агенты, например, сахара или хлорид натрия. Пролонгированное поглощение инъецируемых композиций может обусловлено применением в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарат аллюминия и желатин.
Стерильные инъецируемые растворы готовят включением активных полипептидов в требуемом количестве в соответствующем растворителе с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, как требуется, с последующей стерилизацией фильтром. В общем, дисперсии готовят путем введения различных активных соединений в стерильный носитель, который содержит основную дисперсную среду и другие требуемые ингредиенты из тех, что перечислены выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъецируемых растворов, предпочтительными способами приготовления являются методы вакуумной сушки и сублимационной сушки, которые дают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный требуемый ингредиент из его предварительно стерильно фильтрованного раствора.
После составления растворы будут вводиться способом, совместимым с дозированным составом и в таком количестве, которое является терапевтически эффективным. Составы легко вводятся во множестве лекарственных форм, таких как описанный выше тип инъецируемых растворов, однако также могут быть использованы капсулы высвобождения лекарственных средств и т.п.
Для парентерального введения, например, в водном растворе, раствор должен при необходимости быть соответствующим образом буферизован, и жидкий разбавитель предварительно приводится в изотоническое состояние с достаточным количеством соли или глюкозы. Эти конкретные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. В этой связи, в свете настоящего раскрытия стерильные водные среды, которые могут быть использованы, известны специалистам в данной области. Например, одна доза может быть растворена в 1 мл изотонического раствора NaCl и либо добавлена к 1000 мл жидкости для гиподермоклиза, либо инъецирована в подходящий участок для инфузии. В силу необходимости дозировка будет некоторым образом варьировать в зависимости от состояния подлежащего лечению объекта. Персона, ответственная за введение, будет в любом случае определять дозу, соответствующую индивидуальному объекту.
Селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов или ингибиторы экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора по изобретению могут быть составлены в терапевтическую смесь с содержанием от около 0,0001 до 1,0 миллиграмма, или от около 0,001 до 0,1 миллиграмма, или от около 0,1 до 1,0 или даже до около 10 миллиграмм на дозу или около этого. Также могут быть введены множественные дозы.
Кроме того соединения изобретения, составленные для парентерального введения, такого как внутривенное или внутримышечное введение, другие фармацевтически приемлемые формы включают, например, таблетки или другие твердые формы для перорального введения; липосомальные составы; капсулы с замедленным высвобождением, и другие используемые в настоящее время формы.
В конкретном воплощении, селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов или ингибиторы экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора вводят напрямую во внутреннее ухо через барабанную перепонку. Данный режим введения может быть предпочтительным для оказания прямого и длительного воздействия на преддверие лабиринта. Соответственно, в предпочтительно воплощении селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов или ингибиторы экспрессии гена Н4-гистаминового рецептора вводят в гелевом составе для обеспечения длительного высвобождения указанных антагонистов или ингибиторов во внутреннем ухе.
Изобретение будет дополнительно проиллюстрировано в свете следующих фигур и примеров.
ФИГУРЫ
Фигура 1. Воздействие VUF 6002 на индуцированную деполяризацией серию нервных импульсов. (А) Репрезентативные записи, полученные на индивидуальном нейроне после применения 100 мкМ (А), 10 мкМ (В) и 1 мкМ (С) VUF 6002. Ингибиторные ответы были обращены при промывке контрольной средой. Вставки демонстрируют индивидуальную серию импульсов до (а), в ходе (Ь) и после (с) применения VUF 6002.
Фигура 2. Дозозависимое воздействие VUF 6002 на серию нервных импульсов, индуцированную стандартной деполяризацией. Экстраполяция кривой к одночленному уравнению Хилла (черная линия) дает IC50 равное 5,8 мкМ. Данные является средним процентом ингибирования контрольных ответов. Количество экспериментов указано выше планок погрешностей.
Фигура 3. Воздействие бетагистидина на индуцированную деполяризацией серию нервных импульсов. Репрезентативные записи, полученные на индивидуальном нейроне после применения 5мМ бетагистидина. Вставки демонстрируют индивидуальную серию импульсов до (а), в ходе (b) и после (с) применения бетагистидина. Отметим сильную деполяризацию около 15 мВ, индуцированную бетагистидином. Эти ответы были быстро обращены при промывке контрольной средой.
Фигура 4. Воздействие VUF 6002, бетагистидина и тиоперамида на вариативность мембранных потенциалов. Хотя VUF 6002 не индуцирует мембранную вариативность, два других соединения создавали сильную деполяризацию при высоких концентрациях. Звездочки указывают на концентрации, индуцирующие 90% ингибирование импульсов.
ПРИМЕР
Способы
Лекарственные средства/Химические вещества: малеат 1-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил) карбонил]-4-метилпиперазина (малеат JNJ 10191584 или VUF 6002) был приобретен у «Tocris Bioscience» (Бристоль, Великобритания), а малеат 1-[(5-хлор-Ш-индол-2-ил) карбонил]-4-метил пиперазина (JNJ 7777120) был получен в «Sigma» (Sigma-Aldrich, Сен-Кантен-Фаллавье, Франция). Стоковые растворы получали в концентрации 50 мМ в 100% диметилсульфоксиде по рекомендациям поставщиков. Исходные растворы дигидрохлорида бетагистина (приобретен у «Sigma-Aldrich», Сен-Квентин-Фаллавье, Франция) и малеат N-циклогексил-4-(1Н-имидазол-4-ил)-1-пиперединкарботиоамида (тиоперамид, Sigma-Aldrich) были приготовлен в среде для записи соответственно в концентрации 1 М и 0,01 М. Лекарственные средства разбавляли в рабочем растворе перед использованием.
Клеточная культура: нейроны вестибулярного ганглия асептически извлекали из 2-6 недельных крыс Вистар (Centre d'Elevage Janvier, Ле-Жене-Сент-Иль, Франция). Все процедуры проводили в соответствии с директивой Франции/совета ЕС 86/609/ЕЕС. Ствол мозга полурассекали и восемь нервов отслеживали до уровня слухового пузырька и вырезали растрально к нему.
2+
2+
2
Вестибулярные ганглии отрезали, помещали в среду Leibovitz (L15, Invitrogen, Сержи Понтуаз, Франция), и диссоциировали ферментативно (коллагеназа 0,75 мг/мл, диспаза, 1 мг/мл и ДНКаза 0,75 мг / мл, 15 мин при 25°С). Ферменты отмывали раствором Тироде без Са и Mg, нейроны ганглия осторожно диссоциировали в культуральной среде с помощью пипетки. Нейроны рассевали в культуральные чашки, предварительно покрытые поли-L-орнитином в концентрации 5 мкг/мл, ламинином в концентрации 10 мг/мл и впоследствии заполненные 0,5 мл смесью 1:1 модифицированной Иглом среды Дульбеко и среды Хэма F-12 (Invitrogen), дополненной 2% N2 питательной глюкозой (5 г/л), глютамином (1,5 мм), бикарбонатом натрия (1,1 г/л), буфером HEPES (15 мМ, рН 7,4), AraC 2 мкМ, нейротрофическим фактором мозга 10 мкг/мл и 1% пенициллином/стрептомицином. Культуры низкой плотности затем поддерживали при 37°С в 5% CO в течение 7-8 дней до экспериментов фиксации потенциала (англ. patch-clamp).
2
2
-1
Регистрация фиксации потенциала: регистрацию ответов целой клетки (конфигурация фиксации тока) осуществляли с помощью усилителя «Axopatch 200B» (Axon Instruments; Molecular Devices Corp., Саннивэйл, Калифорния, США). Внеклеточный раствор содержит в (мМ): NaCl 135, HEPES 10, глюкозу 10, MgCl 1, KCl 5, and CaCl 4, рН 7,35 (с NaOH). Записывающие пипетки (2-3 МΩ) вытягивали из гематокритных трубок (Modulohm I/S, Херлев, Дания) и заполняли следующим раствором (в мМ): KC1 135, HEPES 10, глюкоза 10, NaCl 5, ЭГТА 5, Mg-АТФ 3, ГТФ-Na 1, рН 7,35 (с КОН). Во все растворах задавали осмолярность равную 300 мОсм/л. Экспериментальные параметры и извлечение данных контролировали с помощью PC-компьютера и аналогового интерфейса «Tecmar Labmaster» (Axon instruments, Калифорния). Переходное напряжение записывали на нейронах, демонстрирующих потенциалы покоя, лежащие между -45 и -65 мВ. Серии потенциалов действия (ПД) добивались с помощью 1 с, 200 пА деполяризующих пульсов, применяемых каждые 6,5 сек. Сигналы тока фильтровали при 10 кГц, и сохраняли с помощью программного обеспечения «pCLAMP» (версия 10.2, Axon instruments).
Применение лекарственных средств: контрольные и тестовые растворы наносили с помощью системы множественной капиллярной инфузии (скорость потока 500 мкл/мин). После каждого применения тестируемого лекарственного средства, клетки отмывали контрольным буфером.
50
Анализ данных и статистические способы: результаты выражены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Число объема выборки (n) является количеством тестируемых нейронов. Вариации мембранного потенциала и количество ПД анализировали с помощью программного обеспечения «pCLAMP» (версия 10.2, Axon instruments). Отношения концентрации лекарственного соединения к воздействию апроксимировали к уравнению Хилла вида 1(х) = A*xn/(ICn+xn).
Результаты
Иммунохимические исследования, проведенные вестерн-блоттингом и иммуногистохимией с помощью антител, связывающих Н4-гистаминовый рецептор, выявили, соответственно, наличие белка Н4-гистаминового рецептора в первичном вестибулярном ганглии и идентифицировали его клеточную локализацию на мембране нейронов (данные не показаны).
В фазово-контрастной микроскопии, культивируемые нейроны вестибулярного ганглия имели лучепреломляющие тела с диаметром в диапазоне от 10 до 25 мкм. Все записанные нейроны имели длительные нейритные процессы.
Записываемые нейроны демонстрировали потенциал покоя -50.3±3.6 мВ (n=116, диапазон от -45 до -65 мВ). В результате применения деполяризующих импульсов (1с, 200 пА) записывали два типа разряжающих ПД серий нервных импульсов. Фазовые разряды состояли из 1-4 ПД, тогда как тонические разряды демонстрировали от 10 до 80 ПД (среднее 29,3±14,3, n=92) (фиг. 1А-С а). Без применения ингибиторов, эти паттерны разрядов могут быть стабильны вплоть до 30 минут.
Если паттерн разрядов был фазовым, применение 1 мМ VUF 6002 полностью ликвидировало импульсы (n=6). В нейронах, демонстрирующих тонические ответы, применение VUF 6002 снижало количество вызванных ПД дозозависимым способом. Фигура 1 иллюстрирует ингибирования разряда. При 100 мкМ ингибирование составило 91% (фиг.1А), при этом соединение индуцировало всего лишь слабую мембранную гиперполяризацию (около 3 мВ) (фиг. 4), Применение 10 мкМ, 1 мкМ и 100 нМ VUF 6002 ингибировало импульсы на 55% (n=6), 37% (n=11) и 20% (n=10), соответственно. Эти ингибирующие воздействия полностью обращались последующей перфузией контрольной среды, что демонстрирует обратимость ответа (фиг. 1 В-С). Характерные свойства потенциала действия, такие как амплитуда спайка, время подъёма до максимальной высоты, постоянная времени нарастания и постоянная времени спада, по всей видимости, не затрагиваются VUF 6002.
Также исследовали воздействие другого антагониста Н4-рецептора, JNJ 7777120.
JNJ 7777120 был менее эффективен при низких концентрациях (3% ингибирование при 100 нМ, n=7), по сравнению с VUF 6002, при этом при более высоких концентрациях различия были не значительны (p>0,05) (29 % при 1 мкМ, n=7; 41 % при 10 мкМ, n=9). Более того, 7777120 не индуцировал мембранную деполяризацию, даже при применении высоких концентраций (1 мМ).
Соотношение дозозависимого ингибирования VUF 6002 было построено с концентрациями от 1 нМ до 1 мМ (фиг.2). В наших условиях регистрации, максимальное ингибирование происходило при концентрации около 100 мкМ (90% ингибирование) и дозозависимое соотношение имело 1Сзо 5,8 мкМ.
Соотношение дозозависимого ингибирования, рассчитанное для JNJ 7777120 в диапазоне от 0,1 мкМ до 1000 мкМ, дало 1С$о равное 10 мкМ.
Два селеьстивных антагониста Н4-рецептора, VUF 6002 и JNJ 7777120, демонстрируют очень похожие воздействия, как на импульсы, так и на вариативность мембранных потенциалов.
Для сравнения, были получены ответы при применении БГ, антагониста Н3-гистаминовых рецепторов (Arrang et al, 1985). БГ также ингибировал сброс серии нервных импульсов. Максимальное ингибирование сброса серии нервных импульсов, установленное в ходе стандартной стимуляции деполяризации, посредством БГ составляло около 10 мМ. В ходе применения 2 мМ мембранный потенциал не был затронут, но обработка БГ в концентрации 5 мМ индуцирует сильную деполяризацию нейронов (14,3±4,7 мВ, n=16) (фиг.3, фиг.4). Ингибирование импульсов и деполяризация быстро отменялись последовательной перфузией контрольной средой, что говорит об обратимости ответа (фиг.3). Дозозависимое соотношение дало 1С5о равное 2,2 мМ.
50
Тиоперамид, гистаминовый антагонист как Н3-, так и Н4-рецептора (Gbahou et al. 2006), тестировали на культивируемых вестибулярных нейронах. При низких концентрациях (от 0,01 до 10 мкМ), тиоперамид ингибировал сброс серии нервных импульсов без деполяризации нейронов (10% при 0.1 мкМ и 24% при 10 мкМ, n=9 и 13 соответственно). Наоборот, более высокие концентрации блокировали активность (87% при 500 мкМ, n=10) с последующей сильной мембранной деполяризацией нейронов (фиг. 4). Ингибирование разряда применениями тиоперамида было лишь слегка обратимо при отмывке, особенно в высоких концентрациях. Дозозависимое соотношение дало IC равное 100 мкМ.
Тиоперамид демонстрирует воздействия, лежащие между воздействиями VUF 6002 и БГ.
Данные результаты впервые демонстрируют, что селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов являются мощными ингибиторами импульсов вестибулярных первичных нейронов млекопитающих.
- Селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов ингибируют обратимо и дозозависимым образом импульсы вестибулярных нейронов, без индукции мембранных деполяризации.
- Бетагистидин (Н3-антагонист) и тиоперамид (Н3- и Н4-антагонист, т.е. неселективный антагонист Н4-гистаминовых рецепторов) ингибируют импульсы вестибулярных нейронов, но их применение требует высокой концентрации для того чтобы получить ответы, сравнимые с ответами селективных антагонистов Н4-гистаминовых рецепторов. Все данные высокие концентрации бетагистидина и тиоперамида индуцируют ярко выраженную деполяризацию нейронов. Более того, применение тиоперамида лишь в незначительной степени обратимо.
- Селективные антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов более эффективны, чем классические прописываемые лекарственные средства против вертиго.
- Фармацевтические свойства селективных антагонистов Н4-гистаминовых рецепторов предполагают мощное вестибулоплегическое лекарственное средство, которое может принести терапевтическую выгоду при лечении вестибулярных нарушений.
Соответственно, селективные ингибиторы экспрессии гена и/или активности гистаминового Н4-рецептора могут быть полезными при лечении вестибулярных нарушений.
Во всей заявке, различные источники описывают область техники, к которой принадлежит данной изобретение. Таким образом, раскрытие этих источников включается ссылкой в настоящее раскрытие.
Arrang JM, et al. (1985) Actions of betahistine at histamine receptors in the brain Eur J Pharmacol. 111:73-84.
Botta L, et al (1998) Effects of betahistine on vestibular receptors of the frog. Acta Otolaryngology 118: 519-523.
Brummelkamp TR, et al. A system for stable expression of short interfering RNAs in mammalian cells. Science. 2002 Apr 19; 296(5567):550-3.
Carter P, et al. Improved oligonucleotide site-directed mutagenesis using M13 vectors. Nucleic Acids Res. 1985 Jun 25; 13(12):4431-43.
Chavez H, et al. (2005) Histamine (H3) receptors modulate the excitatory amino acid receptor response of the vestibular afferents. Brain Res. 1064:1-9
Cheng Y, et al. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (150) of an enzymatic reaction, Biochem Pharmacol. 1973 Dec 1; 22(23):3099-108.
Colas P, et al. (1996) Genetic selection of peptide aptamers that recognize and inhibit cyclin-dependent kinase 2. Nature, 380, 548-50.
Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., 1985, pp.77-96).
Cote RJ, et al. Generation of human monoclonal antibodies reactive with cellular antigens. Proc Nati Acad Sci USA. 1983 Apr; 80(7):2026-30.
Cowart MD, et al. Rotationally constrained 2,4-diamino-5,6-disubstituted pyrimidines: a new class of Histamine H4 receptor antagonists with improved druglikeness and in vivo efficacy in pain and inflammation models. J Med Chem. 2008 Oct 23; 51(20):6547-57. Epub 2008 Sep 26.
Elbashir SM, et al. Duplexes of21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. Nature. 2001 May 24; 411 (6836):494-8.
Gbahou F, et al. (2006) Compared pharmacology of human histamine H3 and H4 receptors: structure-activity relationships of histamine derivatives. Br J Pharmacol. 147:744-54.
Hannon GJ. RNA interference. Nature. 2002 Jul 11; 418(6894):244-51.
Herman D. et al. Leurs Evaluation of Histamine H1-, H2-, and НЗ-Receptor Ligands at the Human Histamine H4 Receptor: Identification of 4-Methylhistamine as the First Potent and Selective H4 Receptor Agonist Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics
Housley GD, et al. (1988) Histamine and related substances influence neurotransmission in the semicircular canal. Hear Res. 35:87-97.
Jablonowski JA, et al. The first potent and selective non-imidazole human Histamine H4 receptor antagonists. J Med Chem. 2003 Sep 11; 46(19):3957-60.
Jayasena S. D. (1999) Aptamers: an emerging class of molecules that rival antibodies in diagnostics. Clin Chem. 45(9):1628-50.
Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 1975 Aug 7; 256(5517):495-7.
Kriegler, A Laboratory Manual," W.H. Freeman CO., New York, 1990.
Lacour M, Sterkers O. (2001) Histamine and betahistine in the treatment of vertigo: elucidation of mechanisms of action. CNS Drugs; 15:853-70
Liu С et al. (2001a) Cloning and pharmacological characterisation of a four histamine receptor (H4) expressed in bone marrow. Mol Pharmacol. 59:420-426.
Liu С et al (2001b) Comparison of human, mouse, rat and guinea pig histamine H4 receptors reveals substantial pharmacological species variation J Pharmacol Exp Ther 299:121-130
Liu H, et al. cis-4-(Piperazin-1-yl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydrobenzofuro[2,3-h]quinazolin-2-amine (A-987306), A New Histamine Histamine H4 antagonist that Blocks Pain Responses against Carrageenan-lnduced Hyperalgesia. J Med Chem. 2008 Nov 5.
Lovenberg TW et al. (1999) Cloning and functional expression of the human histamine H3 receptor. Mol Pharmacol 55:1101-1107.
McManus MT, Sharp PA. Gene silencing in mammals by small interfering RNAs. Nat Rev Genet. 2002 Oct; 3(10):737-47.
Murry, "Methods in Molecular Biology," vol.7, Humana Press, Inc., Cliffton, N.J., 1991.
Robin L. Thurmond, et al. A Potent and Selective Histamine H4 Receptor Antagonist with Anti-Inflammatory Properties Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, JPET 309:404-413,2004
Sambrook et al., "Molecular Cloning: A Laboratory Manual," Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.
Soto E, et al. (2001) Betahistine produces post-synaptic inhibition of the excitability of the primary afferent neurons in the vestibular ndorgans. Acta Otolaryngology 545:19-24.
Thurmond RL, et al. A potent and selective Histamine H4 receptor antagonist with anti-inflammatory properties. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Apr; 309(1):404-13. Epub 2004 Jan 13.
Tighilet B, et al. (2005) Dose- and duration-dependent effects of betahistine dihydrochloride treatment on histamine turnover in the cat. Eur J Pharmacol. 523:54-63.
Tomoda K, et al. (1997) Effete of betahistine on intracellular Ca concentration in guinea pig isolated vestibular hair cells. Acta Otolaryngology 528:37-40.
Tuerk С. and Gold L. (1990) Systematic evolution of ligands by exponential enrichment:
RNA ligands to bacteriophage T4 DNA polymerase. Science. 3; 249(4968):505-10.
Tuschi T, et al.Targeted mRNA degradation by double-stranded RNA in vitro. Genes Dev. 1999 Dec 15; 13(24):3191-7.
Van Cauwenberge PB, De Moor SE. (1997) Physiopathology of Н3-receptors and pharmacology of betahistine. Acta Otolaryngol Suppl. 526:43-6.
Venable JD, et al. Preparation and biological evaluation of indole, benzimidazole, and thienopyrrole piperazine carboxamides: potent human histamine h(4) antagonists. Med Chem. 2005 Dec 29; 48(26):8289-98.
Wells JA, et al. Cassette mutagenesis: an efficient method for generation of multiple mutations at defined sites. Gene. 1985; 34(2-3):315-23.
Zhang M, et al. (2007) The histamine H(4) receptor: a novel modulator of inflammatory and immune disorders. Pharmacol Ther. 113:594-606.
Zoller MJ, Smith M. Oligonucleotide-directed mutagenesis using M13-derived vectors: an efficient and general procedure for the production of point mutations in any fragment of DNA. Nucleic Acids Res. 1982 Oct 25; 10(20):6487-500.