Нарушение системы фибринолиза у больных сахарным диабетом в сочетании с гипотиреозом

Нарушение системы фибринолиза у больных сахарным диабетом в сочетании с гипотиреозом

С.В. Берстнева, О.М. Урясьев, И.И. Дубинина

ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»

В статье приведены данные исследования показателя фибринолитической активности крови — ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типов и первичным гипотиреозом. Выявлены нарушения в системе фибринолиза в виде повышения уровня PAI-1 у больных СД 2 типа и зависимость данного показателя от ИМТ, окружности талии, уровня гликированного гемоглобина, HOMA-IR, триглицеридов, ХС ЛПНП и микроальбуминурии.

Отмечено положительное влияние применения микронизированного фенофибрата на показатели липидного обмена и PAI-1 у больных СД 2 типа в сочетании с первичным гипотиреозом.

Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, первичный гипотиреоз, ингибитор активатора плазминогена 1 типа, микронизированный фенофибрат.

В настоящее время известно, что сахарный диабет (СД) является протромботическим состоянием, связанным с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Особое значение придается изучению фибринолитической активности крови, снижение которой играет значительную роль в развитии атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), развитии сосудистых осложнений у больных СД [3]. В процессе фибринолиза превращение плазми-ногена в плазмин, необходимый для лизиса фибрина, активируется тканевым активатором плазминогена О-РА) и урокиназой (и-РА). В физиологических условиях действие активаторов плазминогена, способствующих фибринолизу, подавляет ингибитор активатора плазмогена 1 типа (РА1-1), в результате чего снижается синтез плазмина из плазминогена. Это приводит к замедлению скорости расщепления фибрина, снижению фибринолиза, увеличению содержания фибриногена и способствует агрегации тромбоцитов [7], поэтому РА1-1 рассматривается как ключевой компонент системы фибринолиза.

РА1-1 представляет собой белок, состоящий из 379 аминокислотных остатков, молекулярным весом 48 кСа, образуется в эндотелиальных клетках, гепатоцитах, ади-поцитах, моноцитах, фибробластах, в неактивной форме может высвобождаться из тромбоцитов. Повышение его концентрации в настоящее время рассматривается как маркер сниженного фибринолиза, а также как биохимический маркер эндотелиальной дисфункции [3, 7].

В литературе описан ряд факторов, влияющих на повышение уровня РА1-1 у больных СД. Так, уста-

новлена прямая связь плазменного уровня PAI-1 с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (ИР), уровнем гликемии у лиц с СД и нарушенной толерантностью к глюкозе. Доказано влияние триглицеридов (ТГ) на ген-активатор PAI-1 [4]. Исследования in vitro показали, что инсулин и ТГ повышают синтез и секрецию PAI-1 в клетках печени. В других исследованиях уровень PAI-1 достоверно коррелировал с индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии (ОТ), уровнем артериального давления (АД), содержанием в сыворотке крови фибриногена, С-реактивного белка, ХС ЛПОНП. Ряд авторов рассматривают высокий уровень PAI-1 как один из параметров метаболического синдрома [4]. Адипоциты являются одним из основных источников PAI-1, а висцеральная жировая ткань вырабатывает его больше, чем подкожный жир. У больных с микроальбуминурией (МАУ) концентрация PAI-1 коррелирует с уровнем альбумина мочи, что указывает на повреждение клеток эндотелия.

Учитывая роль PAI-1 в формировании кардиоваску-лярных осложнений СД, актуальным представляется вопрос о его медикаментозной и немедикаментозной коррекции. Показано снижение уровня PAI-1 у больных СД 2 типа при нормализации уровня АД, массы тела, гликемии, гиперинсулинемии и инсулинорезистент-ности. Это достигалось соблюдением гипокалорийной диеты, двигательного режима, применением метфор-мина, тиазолидиндионов, статинов [14].

В настоящее время одним из широко используемых гиполипидемических препаратов является микрони-зированный фенофибрат. Фибраты преимущественно

воздействуют на уровень ТГ в крови: способствуют снижению уровня свободных жирных кислот, являющихся субстратом для синтеза ТГ, а также усиливают катаболизм ХС ЛПНП путем перевода мелких плотных частиц ХС ЛПНП в более крупные и менее атерогенные [11]. Кроме того, они способствуют повышению уровня ХС ЛПВП. Показана способность фенофибрата снижать уровень ТГ на 56 %, общего холестерина (ОХС) — на 25 %, ХС ЛПНП — на 32 % при повышении уровня ХС ЛПВП на 34 % [12].

В настоящее время наибольший интерес вызывают плейотропные (нелипидные) эффекты фибратов — противовоспалительный, антипролиферативный и другие, обусловленные активацией ядерных рецепторов PPAR-a (рецепторы, активируемые пролиферато-ром пероксисом-a). Исследования FIELD, ACCORD, ACCORD-EYE продемонстрировали высокую эффективность фенофибрата в отношении предотвращения и снижения числа микро- и макрососудистых осложнений СД. Активируя PPAR-a, фенофибрат оказывает непосредственное действие на гладкомышечные и эндоте-лиальные клетки сосудистой стенки [1].

Учитывая гиполипидемический эффект препаратов группы фибратов с преимущественным влиянием на уровень ТГ, а также их плейотропные эффекты, представляет интерес изучение влияния применения микронизированного фенофибрата на уровень PAI-1. В литературе имеются сообщения о том, что фенофибрат может снижать продукцию PAI-1 через сигнальный путь, связанный с протеинкиназой, активируемой аде-нозинмонофосфатом, или другие сигнальные пути [8].

Наряду с СД заболевания щитовидной железы имеют высокую распространенность и тенденцию к росту. Общая распространенность манифестного гипотиреоза, по данным различных эпидемиологических исследований, составляет от 0,2 до 4 %, субклинического гипотиреоза — до 7—9,5 % [5, 10]. Частота гипотиреоза у больных СД значительно выше, чем в общей популяции, и составляет, по данным разных авторов, от 6,9 до 31,4 % [13]. Известно, что наличие сопутствующего гипотиреоза ухудшает показатели липидного спектра, тем самым способствует прогрессированию сосудистых осложнений СД.

Влияние тиреоидных гормонов на углеводный обмен неоднозначно. С одной стороны, они стимулируют глюконеогенез в печени, оказывая прямое влияние на транскрипцию генов и непрямое — центральный механизм через симпатические волокна, иннервирующие гепатоциты. С другой стороны, стимулируют инсули-нозависимый транспорт глюкозы в мышечную и жировую ткань, регулируя экспрессию генов, влияющих на транспорт глюкозы. В скелетных мышцах индукция транспортера ГЛЮТ-4 приводит к увеличению транспорта глюкозы в мышцы. В исследованиях с использованием эугликемического гиперинсулинемического клэмпа и расчетом индекса инсулинорезистентности HOMA и Matsuda показано снижение утилизации

глюкозы в мышечной и жировой ткани при дефиците тиреоидных гормонов, обусловленное инсулинорези-стентностью [2].

В настоящее время в литературе появились сообщения о нарушениях в системе фибринолиза у больных гипотиреозом, однако данные достаточно противоречивы. Выявлена гиперкоагуляция и нарушение фибринолити-ческой активности крови с повышением уровня РА1-1, фибриногена, фактора VII у пациентов с манифестным и субклиническим гипотиреозом с последующим достоверным снижением концентрации РА1-1 и фактора VII на фоне 3- и 6-месячной терапии левотироксином [6, 9]. Учитывая литературные данные и результаты собственных наблюдений, свидетельствующие о наличии ИР, гипертриглицеридемии, абдоминального ожирения у пациентов с СД 2 типа и гипотиреозом, логично предположить повышение продукции и активности РА!-1 в этой группе больных.

Учитывая вышеизложенное, целью работы было исследование уровня РА!-1 в сыворотке крови у пациентов с СД 1 и 2 типов и первичным гипотиреозом, а также оценка динамики показателей липидного спектра и уровня РА![-1 на фоне применения микронизированного фенофибрата у больных сочетанной патологией — СД 2 типа и первичный гипотиреоз.

Материалы и методы

Обследовано 38 больных СД 1 и 2 типов, средний возраст — 55,3 ± 2,5 лет, длительность СД — 13,4 ± 2,2 лет. В качестве сахароснижающей терапии пациенты с СД 1 типа получали инсулинотерапию в базал-болюсном режиме, больным СД 2 типа назначались пероральные препараты — метформин, гликлазид МВ, глимепирид, вилдаглиптин в виде моно- и комбинированной терапии, а также в сочетании с базальным инсулином или инсулинотерапия в базал-болюсном режиме (инсулин гларгин, детемир, инсуман базал, аспарт, глулизин). Из общего количества больных 20 чел. имели первичный гипотиреоз (у 17 чел. — аутоиммунный тиреоидит, у 3 чел. — послеоперационный гипотиреоз), длительность гипотиреоза — 8,6 ± 0,9 лет. Контрольную группу составили 12 человек без нарушений углеводного обмена и патологии щитовидной железы (средний возраст — 49,3 ± 3,8 лет).

Проведено исследование углеводного обмена (гликемия натощак, постпрандиальная, гликированный гемоглобин — НвА1с), липидного обмена — ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ с расчетом индекса атерогенности (ИА). Уровень инсулина (ИРИ) определяли иммунофермент-ным методом, индекс инсулинорезистентности рассчитывали по формуле HOMA-IR. Исследование МАУ проводили на аппарате NycoCard в утренней порции мочи. Для определения общей концентрации PAI-1 использовали набор Antigen PAI-1 ELISA, референсные значения показателя — 7,0-43,0 нг/мл.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета статистических программ Excel 2013 и Statistica 6.0. Определяли среднее арифметическое (М), ошибку среднего арифметического (m), коэффициент корреляции r рассчитывали методом квадратов Спирмена.

Результаты исследования

На первом этапе был оценен уровень РА1-1 у больных СД 1 и 2 типов (данные клинико-лабораторного обследования пациентов представлены в табл. 1). При этом были выявлены достоверные различия: концентрация РА1-1 составила 9,2 ± 1,6 и 53,5 ± 5,8 нг/мл у больных СД 1 и 2 типов соответственно (р < 0,001), что подтверждает данные литературы о четкой взаимосвязи между показателем РА1-1 и метаболическим синдромом, (рис. 1). Уровень РА1-1 в контрольной группе несколько превысил показатель в группе больных СД 1 типа и составил 12,1 ± 1,1 нг/мл (р > 0,05), что объясняется, по-видимому, присутствием в группе больных СД 1 типа нескольких пациентов более молодого возраста с нормальным ИМТ без нарушений липидного обмена.

Таблица 1. Данные клинико-лабораторного обследования больных СД 1 и 2 типов

Показатель 1 группа (СД 1), n = 12 2 группа (СД 2), n = 26 Р

Средний возраст, лет 44,2 ± 6,2 57,8 ± 2,2 < 0,05

Длительность СД, лет 18,7 ± 1,4 10,3 ± 1,9 < 0,01

ОТ, см 90,0 ± 7,7 108,5 ± 3,7 < 0,05

ИМТ, кг/м2 27,9 ± 3,5 34,4 ± 1,9 > 0,05

Гликемия натощак, ммоль/л 9,3 ± 1,4 7,7 ± 0,4 > 0,05

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 8,9 ± 0,5 8,6 ± 0,5 > 0,05

НвА, , % 1с' 9,9 ± 0,8 8,1 ± 0,3 < 0,05

ОХС, ммоль/л 5,5 ± 0,5 6,5 ± 0,4 > 0,05

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,7 ± 0,4 4,2 ± 0,4 > 0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,4 ± 0,1 1,3 ± 0,1 > 0,05

Триглицериды, ммоль/л 1,5 ± 0,5 2,2 ± 0,2 > 0,05

Индекс атерогенности 3,0 ± 0,2 4,2 ± 0,3 < 0,01

ИРИ, мМЕ/л - 14,1 ± 1,3 -

НОМА-1Я - 4,52 ± 0,5 -

МАУ, мг/л 26,0 ± 2,1 33,1 ± 1,4 < 0,01

РА1-1, нг/мл 9,2 ± 1,6 53,5 ± 5,8 < 0,001

Рис. 1. Уровень РА1-1 у пациентов с СД 1 типа и СД 2 типа

Установлена линейная средняя прямая корреляционная зависимость у больных СД 2 типа уровня РА1-1 от ИМТ (г = 0,68), ОТ (г = 0,59), НвА1с (г = 0,60), НОМА-Ж (г = 0,68), от параметров липидного спектра — ХС ЛПНП (г = 0,59), сильная прямая — от уровня ТГ (г = 0,82). Также выявлена прямая корреляция концентрации РА1-1 с уровнем МАУ (г = 0,47), что указывает в данном случае на дисфункцию и повреждение клеток эндотелия. У больных СД 1 типа при оценке уровня РА1-1 имела место средняя прямая корреляционная связь с возрастом пациентов (г = 0,68), длительностью СД (г = 0,54), уровнем ОХС (г = 0,46), ХС ЛПНП (г = 0,51), высокая — с показателем ТГ (г = 0,86), средняя обратная — с уровнем ХС ЛПВП (г = —0,64).

На втором этапе больные СД 2 типа были разделены на 2 группы: первая группа (п = 16) — СД 2 типа в сочетании с первичным гипотиреозом (ПГ), вторая группа (п = 10) — СД 2 без патологии щитовидной железы. Группы были сопоставимы по возрасту, длительности СД, показателям ИМТ, ОТ (табл. 2).

При оценке углеводного обмена показатели глюкозы крови натощак, постпрандиальной гликемии и НвА1с были выше у пациентов первой группы, что, согласно данным литературы, можно объяснить наличием у них инсулинорезистентности. Выявлено достоверное повышение уровня ИРИ у больных 1 группы в сравнении со второй группой (16,1 ± 2,3 и 8,1 ± 0,9; р < 0,001), а также индекса НОМА-Ж (5,04 ± 0,7 и 2,28 ± 0,3 соответственно; р < 0,001).

При межгрупповом сравнении показателей липид-ного спектра у пациентов первой группы выявлено достоверное повышение ХС ЛПНП, ИА, снижение ХС ЛПВП в сравнении со второй группой, а также тенденция к повышению ОХС и ТГ (табл. 2).

Таблица 2. Данные клинико-лабораторного обследования больных СД 2 типа и сочетанной патологией — СД 2 и первичным гипотиреозом

Показатель 1 группа, СД 2 и ПГ (п = 16) 2 группа, СД 2 (п = 10) Р

Средний возраст, лет 58,1 ± 3,1 56,2 ± 2,4 > 0,05

Длительность СД, лет 11,8 ± 1,4 9,3 ± 1,1 > 0,05

ОТ, см 106,0 ± 4,7 117,4 ± 8,5 > 0,05

ИМТ, кг/м2 32,8 ± 2,3 38,1 ± 3,9 > 0,05

ТТГ, мкМЕ/мл 7,2 ± 0,9 1,7 ± 0,3 < 0,001

Св. Т4, пмоль/л 13,0 ± 0,9 14,1 ± 1,0 > 0,05

Гликемия натощак, ммоль/л 8,3 ± 0,4 6,6 ± 0,4 < 0,01

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 9,2 ± 0,5 7,3 ± 0,7 < 0,05

НвА, , % 1с' 8,9 ± 0,3 7,7 ± 0,7 > 0,05

ОХС, ммоль/л 6,8 ± 0,5 5,9 ± 0,8 > 0,05

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,6 ± 0,3 3,7 ± 0,3 < 0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,1 ± 0,1 1,4 ± 0,1 < 0,05

Триглицериды, ммоль/л 2,4 ± 0,3 1,8 ± 0,2 > 0,05

Индекс атероген-ности 5,2 ± 0,2 3,2 ± 0,3 < 0,01

ИРИ, мМЕ/л 16,1 ± 2,3 8,1 ± 0,9 < 0,001

НОМА-1Я 5,04 ± 0,7 2,28 ± 0,3 < 0,001

МАУ, мг/л 33,7 ± 0,1 32,6 ± 0,2 > 0,05

РА1-1, нг/мл 65,7 ± 6,2 47,0 ± 5,9 < 0,05

Показатель РА1-1 у пациентов обеих анализируемых групп значительно превысил референсные значения (7,0—43,0 нг/мл) и уровень в контроле (12,1 ± 1,4 нг/мл). При этом в первой группе отмечен достоверно более высокий уровень РА1-1 (65,7 ± 6,2) в сравнении со второй группой (47,0 ± 5,9), р < 0,05, что не противоречит литературным данным и может указывать на более выраженные нарушения в системе фибринолиза у больных СД 2 типа в сочетании с первичным гипотиреозом.

Установлена сильная прямая корреляционная зависимость показателей липидного спектра: ОХС (г = 0,78), ТГ (г = 0,88) и средняя ХС ЛПНП (г = 0,67), ИА (г = 0,56) от уровня ТТГ в группе больных СД 2 типа в сочетании с гипотиреозом. При оценке уровня РА1-1 не было выявлено корреляционной зависимости данного показателя от уровня ТТГ, однако в подгруппе паци-

ентов с ТТГ более 7,0 мкМЕ/мл концентрация РА1-1 была достоверно выше, чем у больных с ТТГ менее 4,0 мкМЕ/мл на фоне терапии левотироксином, — 69,9 ± 8,9 и 23,3 ± 8,7 нг/мл соответственно (р < 0,01).

Пациентам первой группы в течение трех месяцев назначали микронизированный фенофибрат 145 мг/ сут. На фоне приема фенофибрата отмечено достоверное снижение показателя ОХС на 27,9 % (р < 0,01), ХС ЛПНП на 36,9 % (р < 0,001), уровня ТГ - на 45,8 % (р < 0,001) и повышение ХС ЛПВП на 16,4 % (р > 0,05) со снижением индекса атерогенности в среднем на 46,2 % (р < 0,001) (рис. 2).

Через три месяца приема фенофибрата отмечено уменьшение концентрации РА1-1 с 65,7 ± 6,2 до 44,0 ± 3,6 нг/мл (р < 0,05), в том числе у 7 чел. — до нормальных значений (менее 43,0 нг/мл).

Выводы

У больных СД 2 типа выявлено нарушение в системе фибринолиза в виде повышения показателя ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА1-1), уровень которого имел зависимость от ИМТ, окружности талии, параметров гликированного гемоглобина, инсулино-резистентности — НОМА-Ж, показателей липидного спектра — триглицеридов и ХС ЛПНП, а также МАУ.

Наличие гипотиреоза оказывает дополнительное отрицательное влияние на показатели углеводного, липидного метаболизма и уровень РА1-1 у больных СД 2 типа.

Применение микронизированного фенофибрата в составе комплексной терапии больных СД 2 типа в сочетании с первичным гипотиреозом оказывает положительное влияние на липидный обмен и показатель фибринолитической активности крови — РА1-1.

Рис. 2. Динамика показателей липидного спектра на фоне приема микронизированного фенофибрата

Литература

1. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -С. 430-435.

2. Брента Г. Сахарный диабет и щитовидная железа / под ред. В.В. Фадеева // Thyroid International. 2011; 3: 3-11.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. - М.: МИА, 2011. - С. 355-360.

4. Исакова Д.Н. Предикторы неблагоприятного прогноза у больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Результаты проспективного наблюдения: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Тюмень, 2014. - 25 с.

5. Петунина Н.А., Трухина Л.В., Мартиросян Н.С. Гипотиреоз: подходы к диагностике и лечению // Consilium medicum. - 2012. - № 2. - С. 80-83.

6. Самитин В.В., Родионова Т.И. Факторы сердечно-сосудистого риска, связанные с функцией эндотелия, при субклиническом гипотиреозе // Клиническая и экспериментальная тиреоидоло-гия. - 2009. - № 1. - С. 26-29.

7. Северина А.С., Шестакова М.В. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет. - 2004. - № 1. - С. 62-67.

8. Barti C., Auwerx J., Poma F. et al. Induction of plasminogen activator inhibitor I by the PPAR-alpha ligand, Wy-14,643, is dependent on ERK1/2 signalingpathway // Thromb. Haemost. 2003; 90: 611-619.

9. Canturc Z., Cetinarslan B., Tarcun I. et al. Hemostatic System as a Risk Factor for Cardiovascular Disease in Woman with Subclinical Hypothyroidism // Thyroid. 2003;13: 971-977.

10. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridg-Way E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch. Intern. Med. 2000; 160: 526-534.

11. Chapman M.G. Fibrates in 2003: therapeutic action in atherogenic dyslipidemia and future perspectives // Atherosclerosis. 2003; 171: 1-13.

12. Keating G.M., Croom K.F. Fenofibrate. A Review of its Use in Primary Dyslipidemia, the Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes mellitus // Drugs 2007; 67 (1): 121-153.

13. Perros P., McCrimmon R.J., Shaw G. et al. Frequency of Thyroid Dysfunction in Diabetic Patients. Value of Annual Screening // Diabetic Medicine 2009; 32: 622.

14. Sobel E. Barton, Douglas J. // Atherosclerosis, thrombosis and vascular biology 2003; 23: 1979-1881.

Fibrinolysis system disorders in patients with Diabetes Mellitus and Hypothyroidism

S.V. Berstneva, O.M. Uryasev, I.I. Dubinina

Ryazan State Medical University

The article presents the results of study ofblood fibrinolysis activity - Plasminogen activator inhibitor type 1 - PAI-1 in patients with diabetes mellitus type 1 and 2 and primary hypothyroidism. Disorders in the system of fibrinolysis by increasing the level of PAI-1 in patients with type 2 diabetes and the dependence of this parameter on the BMI, waist circumference, level of glycated hemoglobin, HOMA-IR, triglycerides, LDL cholesterol and microalbuminuria were identified. The positive effect of micronized fenofibrate on the lipid metabolism and PAI-1 in patients with diabetes mellitus type 2 in combination with primary hypothyroidism was founded.

Keywords: Diabetes Mellitus type 1, Diabetes Mellitus type 2, Primary Hypothyroidism, Plasminogen activator inhibitor type 1, micronized fenofibrate.