КОМБИНИРОВАННЫЕ ВИДЫ ТЕРАПИИ

1. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий:
введение субъекту первой фармацевтической композиции, содержащей антитело, которое способно связывать цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) и
введение субъекту второй фармацевтической композиции, содержащей иммунопрепарат, выбранный из:
(i) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена CSF1R, при этом эта часть способна связывать лиганд CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена CD40L, при этом эта часть способна связывать рецептор CD40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен; и
(ii) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена PD-1, при этом эта часть способна связывать лиганд PD-1,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена OX40L, при этом эта часть способна связывать рецептор OX40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен.
2. Способ по п. 1, в котором первую фармацевтическую композицию и вторую фармацевтическую композицию вводят одновременно.
3. Способ по п. 1, в котором первую фармацевтическую композицию вводят после введения второй фармацевтической композиции.
4. Способ по п. 1, в котором первую фармацевтическую композицию вводят до введения второй фармацевтической композиции.
5. Способ по любому из пп. 1-3, в котором доза первой фармацевтической композиции меньше, чем доза первой фармацевтической композиции, введенной субъекту, который не получал или не получает лечение второй фармацевтической композицией.
6. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4, в котором вводимая доза второй фармацевтической композиции меньше, чем доза второй фармацевтической композиции, вводимая субъекту, который не получал или не получает лечение первой фармацевтической композицией.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором субъект имеет повышенный шанс на выживание без желудочно-кишечного воспаления и потери массы тела и/или уменьшение размера опухоли или распространенности рака по сравнению с субъектом, который получал или получает только лечение первой фармацевтической композицией.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором субъект имеет повышенный шанс на выживание при отсутствии желудочно-кишечного воспаления или потери массы тела и/или уменьшение размера опухоли или распространенности рака по сравнению с субъектом, который получал или получает только лечение второй фармацевтической композицией.
9. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей иммунопрепарат, выбранный из:
(i) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена CSF1R, при этом эта часть способна связывать лиганд CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена CD40L, при этом эта часть способна связывать рецептор CD40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен; и
(ii) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена PD-1, при этом эта часть способна связывать лиганд PD-1,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена OX40L, при этом эта часть способна связывать рецептор OX40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен;
при этом субъект получил или получает лечение антителом, которое способно связывать цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4).
10. Способ по п. 9, в котором доза фармацевтической композиции, вводимая субъекту, меньше, чем доза фармацевтической композиции, которую вводят субъекту, который не получал или не получает лечение антителом, способным связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1.
11. Способ по п. 9 или 10, в котором субъект имеет повышенный шанс на выживание при отсутствии желудочно-кишечного воспаления или потери массы тела и/или уменьшение размера опухоли или распространенности рака по сравнению с субъектом, который получал или получает только лечение антителом, способным связывать PD-1 или лиганд PD-1.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором субъект имеет рак, который слабо отвечает на лечение или является рефрактерным к лечению, включающему антитело, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1.
13. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антитело, которое способно связывать цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4),
при этом субъект получал или получает лечение иммунопрепаратом, выбранным из:
(i) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена CSF1R, при этом эта часть способна связывать лиганд CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена CD40L, при этом эта часть способна связывать рецептор CD40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен; и
(ii) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена PD-1, при этом эта часть способна связывать лиганд PD-1,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена OX40L, при этом эта часть способна связывать рецептор OX40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен.
14. Способ по п. 13, в котором доза фармацевтической композиции, вводимой субъекту, меньше, чем доза фармацевтической композиции, которую вводят субъекту, который не получал или не получает лечение иммунопрепаратом, выбранным из (i) или (ii).
15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором иммунопрепарат содержит гетерологичный химерный белок, содержащий первый домен, который представляет собой по сути весь внеклеточный домен CSF1R, и/или второй домен, который представляет собой по сути весь внеклеточный домен CD40L.
16. Способ по любому из пп. 1-14, в котором иммунопрепарат содержит гетерологичный химерный белок, содержащий первый домен, который представляет собой по сути весь внеклеточный домен PD-1, и/или второй домен, который представляет собой по сути весь внеклеточный домен OX40L.
17. Способ по любому из пп. 1-16, в котором линкер представляет собой полипептид, выбранный из гибкой аминокислотной последовательности, шарнирной области IgG и последовательности антитела.
18. Способ по любому из пп. 1-17, в котором линкер содержит по меньшей мере один остаток цистеина, способный образовывать дисульфидную связь, и/или содержит Fc-домен шарнир-CH2-CH3.
19. Способ по п. 18, в котором линкер содержит Fc-домен шарнир-CH2-CH3, происходящий из IgG4, например, человеческого IgG4.
20. Способ по п. 18 или 19, в котором линкер содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3.
21. Способ по п. 15, в котором гетерологичный химерный белок содержит:
(а) первый домен, содержащий часть CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть CD40L, и
(c) линкер, содержащий Fc-домен шарнир-CH2-CH3.
22. Способ по п. 16, в котором гетерологичный химерный белок содержит:
(а) первый домен, содержащий часть PD-1,
(b) второй домен, содержащий часть OX40L, и
(c) линкер, содержащий Fc-домен шарнир-CH2-CH3.
23. Способ по любому из пп. 1-22, в котором антитело, которое способно связывать CTLA-4, выбрано из группы, состоящей из YERVOY (ипилимумаба), 9D9, тремелимумаба (ранее тицилимумаба, CP-675206; MedImmune), AGEN1884 и RG2077.
24. Способ по любому из пп. 1-23, в котором рак представляет собой базальноклеточную карциному, рак желчных путей; рак мочевого пузыря; рак костей; рак головного мозга и центральной нервной системы; рак молочной железы; рак брюшины; рак шейки матки; хориокарциному; рак толстой и прямой кишки; рак соединительной ткани; рак пищеварительной системы; рак эндометрия; рак пищевода; рак глаза; рак головы и шеи; рак желудка (включая рак желудочно-кишечного тракта); глиобластому; карциному печени; гепатому; внутриэпителиальное новообразование; рак почки или рак почек; рак гортани; лейкоз; рак печени; рак легких (например мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких и плоскоклеточный рак легких); меланому; миелому; нейробластому; рак полости рта (губ, языка, рта и глотки); рак яичников; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; ретинобластому; рабдомиосаркому; рак прямой кишки; рак дыхательной системы; карциному слюнной железы; саркому; рак кожи; плоскоклеточный рак; рак желудка; рак яичек; рак щитовидной железы; рак матки или эндометрия; рак мочевыводящей системы; рак вульвы; лимфому, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому, а также В-клеточную лимфому (включая низкодифференцированную/фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL); лимфоцитарную (SL) NHL; среднедифференцированную/фолликулярную NHL; среднедиффиренцированную диффузную NHL; высокодифференцированную иммунобластную NHL; высокодифференцированную лимфобластную NHL; высокодифференцированную мелкоклеточную NHL с нерассеченными ядрами; массивное поражение при NHL; мантийноклеточную лимфому; СПИД-ассоциированную лимфому; и макроглобулинемию Вальденстрема; хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ); острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ); волосатоклеточный лейкоз; хронический миелобластный лейкоз; а также другие карциномы и саркомы; посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (PTLD), а также аномальную пролиферацию сосудов, ассоциированную с факоматозами, отеком (например, ассоциированным с опухолями головного мозга) и синдромом Мейгса, или связан с ними.
25. Способ по любому из пп. 1-24, в котором субъект имеет рак, который слабо отвечает на лечение или является рефрактерным к лечению, включающему антитело, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1.
26. Способ по любому из пп. 1-25, в котором рак слабо отвечает на лечение или не отвечает на лечение антителом, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1 через приблизительно 12 недель после такого лечения.
27. Способ по п. 25 или 26, в котором антитело, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1, выбрано из группы, состоящей из ниволумаба (ONO 4538, BMS 936558, MDX1106, OPDIVO (Bristol Myers Squibb)), пембролизумаба (KEYTRUDA/MK 3475, Merck), пидилизумаба (CT 011, Cure Tech), RMP1-14, AGEN2034 (Agenus) и цемиплимаба (REGN-2810).
28. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий:
введение субъекту первой фармацевтической композиции, содержащей агонист стимулятора генов интерферона (STING), и
введение субъекту второй фармацевтической композиции, содержащей иммунопрепарат, выбранный из:
(i) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена CSF1R, при этом эта часть способна связывать лиганд CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена CD40L, при этом эта часть способна связывать рецептор CD40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен; и
(ii) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена PD-1, при этом эта часть способна связывать лиганд PD-1,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена OX40L, при этом эта часть способна связывать рецептор OX40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен.
29. Способ по п. 28, в котором первую фармацевтическую композицию и вторую фармацевтическую композицию вводят одновременно.
30. Способ по п. 28, в котором первую фармацевтическую композицию вводят после введения второй фармацевтической композиции.
31. Способ по п. 28, в котором первую фармацевтическую композицию вводят до введения второй фармацевтической композиции.
32. Способ по любому из пп. 28-30, в котором доза первой фармацевтической композиции меньше, чем доза первой фармацевтической композиции, введенной субъекту, который не получал или не получает лечение второй фармацевтической композицией.
33. Способ по любому из пп. 28, 29 или 31, в котором вводимая доза второй фармацевтической композиции меньше, чем доза второй фармацевтической композиции, вводимая субъекту, который не получал или не получает лечение первой фармацевтической композицией.
34. Способ по любому из пп. 28-33, в котором субъект имеет повышенный шанс на выживание без желудочно-кишечного воспаления и потери массы тела и/или уменьшение размера опухоли или распространенности рака по сравнению с субъектом, который получал или получает только лечение первой фармацевтической композицией.
35. Способ по любому из пп. 28-34, в котором субъект имеет повышенный шанс на выживание при отсутствии желудочно-кишечного воспаления или потери массы тела и/или уменьшение размера опухоли или распространенности рака по сравнению с субъектом, который получал или получает только лечение второй фармацевтической композицией.
36. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей иммунопрепарат, выбранный из:
(i) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена CSF1R, при этом эта часть способна связывать лиганд CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена CD40L, при этом эта часть способна связывать рецептор CD40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен; и
(ii) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена PD-1, при этом эта часть способна связывать лиганд PD-1,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена OX40L, при этом эта часть способна связывать рецептор OX40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен;
при этом субъект получал или получает лечение агонистом стимулятора генов интерферона (STING).
37. Способ по п. 36, в котором доза фармацевтической композиции, вводимая субъекту, меньше, чем доза фармацевтической композиции, которую вводят субъекту, который не получал или не получает лечение антителом, способным связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1.
38. Способ по п. 36 или 37, в котором субъект имеет повышенный шанс на выживание при отсутствии желудочно-кишечного воспаления или потери массы тела и/или уменьшение размера опухоли или распространенности рака по сравнению с субъектом, который получал или получает только лечение антителом, способным связывать PD-1 или лиганд PD-1.
39. Способ по любому из пп. 28-38, в котором субъект имеет рак, который слабо отвечает на лечение или является рефрактерным к лечению, включающему антитело, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1.
40. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей агонист стимулятора генов интерферона (STING),
при этом субъект получал или получает лечение иммунопрепаратом, выбранным из:
(i) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена CSF1R, при этом эта часть способна связывать лиганд CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена CD40L, при этом эта часть способна связывать рецептор CD40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен; и
(ii) гетерологичного химерного белка, содержащего:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена PD-1, при этом эта часть способна связывать лиганд PD-1,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена OX40L, при этом эта часть способна связывать рецептор OX40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен.
41. Способ по п. 40, в котором доза фармацевтической композиции, вводимой субъекту, меньше, чем доза фармацевтической композиции, которую вводят субъекту, который не получал или не получает лечение иммунопрепаратом, выбранным из (i) или (ii).
42. Способ по любому из пп. 28-41, в котором иммунопрепарат содержит гетерологичный химерный белок, содержащий первый домен, который представляет собой по сути весь внеклеточный домен CSF1R, и/или второй домен, который представляет собой по сути весь внеклеточный домен CD40L.
43. Способ по любому из пп. 28-41, в котором иммунопрепарат содержит гетерологичный химерный белок, содержащий первый домен, который представляет собой по сути весь внеклеточный домен PD-1, и/или второй домен, который представляет собой по сути весь внеклеточный домен OX40L.
44. Способ по любому из пп. 28-43, в котором линкер представляет собой полипептид, выбранный из гибкой аминокислотной последовательности, шарнирной области IgG и последовательности антитела.
45. Способ по любому из пп. 28-44, в котором линкер содержит по меньшей мере один остаток цистеина, способный образовывать дисульфидную связь, и/или содержит Fc-домен шарнир-CH2-CH3.
46. Способ по п. 45, в котором линкер содержит Fc-домен шарнир-CH2-CH3, происходящий из IgG4, например, человеческого IgG4.
47. Способ по п. 45 или 46, в котором линкер содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3.
48. Способ по п. 42, в котором гетерологичный химерный белок содержит:
(а) первый домен, содержащий часть CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть CD40L, и
(c) линкер, содержащий Fc-домен шарнир-CH2-CH3.
49. Способ по п. 43, в котором гетерологичный химерный белок содержит:
(а) первый домен, содержащий часть PD-1,
(b) второй домен, содержащий часть OX40L, и
(c) линкер, содержащий Fc-домен шарнир-CH2-CH3.
50. Способ по любому из пп. 28-49, в котором агонист STING выбран из группы, состоящей из 5,6-диметилксантенон-4-уксусной кислоты (DMXAA), MIW815 (ADU-S100), CRD5500, MK-1454, SB11285 или IMSA101.
51. Способ по любому из пп. 28-50, в котором рак представляет собой базальноклеточную карциному, рак желчных путей; рак мочевого пузыря; рак костей; рак головного мозга и центральной нервной системы; рак молочной железы; рак брюшины; рак шейки матки; хориокарциному; рак толстой и прямой кишки; рак соединительной ткани; рак пищеварительной системы; рак эндометрия; рак пищевода; рак глаза; рак головы и шеи; рак желудка (включая рак желудочно-кишечного тракта); глиобластому; карциному печени; гепатому; внутриэпителиальное новообразование; рак почки или рак почек; рак гортани; лейкоз; рак печени; рак легких (например мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких и плоскоклеточный рак легких); меланому; миелому; нейробластому; рак полости рта (губ, языка, рта и глотки); рак яичников; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; ретинобластому; рабдомиосаркому; рак прямой кишки; рак дыхательной системы; карциному слюнной железы; саркому; рак кожи; плоскоклеточный рак; рак желудка; рак яичек; рак щитовидной железы; рак матки или эндометрия; рак мочевыводящей системы; рак вульвы; лимфому, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому, а также В-клеточную лимфому (включая низкодифференцированную/фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL); лимфоцитарную (SL) NHL; среднедифференцированную/фолликулярную NHL; среднедиффиренцированную диффузную NHL; высокодифференцированную иммунобластную NHL; высокодифференцированную лимфобластную NHL; высокодифференцированную мелкоклеточную NHL с нерассеченными ядрами; массивное поражение при NHL; мантийноклеточную лимфому; СПИД-ассоциированную лимфому; и макроглобулинемию Вальденстрема; хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ); острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ); волосатоклеточный лейкоз; хронический миелобластный лейкоз; а также другие карциномы и саркомы; посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (PTLD), а также аномальную пролиферацию сосудов, ассоциированную с факоматозами, отеком (например, ассоциированным с опухолями головного мозга) и синдромом Мейгса, или связан с ними.
52. Способ по любому из пп. 28-51, в котором субъект имеет рак, который слабо отвечает на лечение или является рефрактерным к лечению, включающему антитело, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1.
53. Способ по любому из пп. 28-52, в котором рак слабо отвечает на лечение или не отвечает на лечение антителом, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1 через приблизительно 12 недель после такого лечения.
54. Способ по п. 52 или 53, в котором антитело, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1, выбрано из группы, состоящей из ниволумаба (ONO 4538, BMS 936558, MDX1106, OPDIVO (Bristol Myers Squibb)), пембролизумаба (KEYTRUDA/MK 3475, Merck), пидилизумаба (CT 011, Cure Tech), RMP1-14, AGEN2034 (Agenus) и цемиплимаба (REGN-2810).
55. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий:
введение субъекту первой фармацевтической композиции, содержащей гетерологичный химерный белок, содержащий:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена CSF1R, при этом эта часть способна связывать лиганд CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена CD40L, при этом эта часть способна связывать рецептор CD40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен;
введение субъекту второй фармацевтической композиции, содержащей антитело, которое способно связывать PD-1 или лиганд PD-1 и/или способно ингибировать взаимодействие PD-1 с одним или несколькими его лигандами.
56. Способ по п. 55, в котором первую фармацевтическую композицию и вторую фармацевтическую композицию вводят одновременно.
57. Способ по п. 55, в котором первую фармацевтическую композицию вводят после введения второй фармацевтической композиции.
58. Способ по п. 55, в котором первую фармацевтическую композицию вводят до введения второй фармацевтической композиции.
59. Способ по любому из пп. 55-58, в котором доза первой фармацевтической композиции меньше, чем доза первой фармацевтической композиции, введенной субъекту, который не получал или не получает лечение второй фармацевтической композицией.
60. Способ по любому из пп. 55, 56 или 58, в котором вводимая доза второй фармацевтической композиции меньше, чем доза второй фармацевтической композиции, вводимая субъекту, который не получал или не получает лечение первой фармацевтической композицией.
61. Способ по любому из пп. 55-60, в котором субъект имеет повышенный шанс на выживание без желудочно-кишечного воспаления и потери массы тела и/или уменьшение размера опухоли или распространенности рака по сравнению с субъектом, который получал или получает только лечение первой фармацевтической композицией.
62. Способ по любому из пп. 55-61, в котором субъект имеет повышенный шанс на выживание при отсутствии желудочно-кишечного воспаления или потери массы тела и/или уменьшение размера опухоли или распространенности рака по сравнению с субъектом, который получал или получает только лечение второй фармацевтической композицией.
63. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей гетерологичный химерный белок, содержащий:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена CSF1R, при этом эта часть способна связывать лиганд CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена CD40L, при этом эта часть способна связывать рецептор CD40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен;
при этом субъект получал или получает лечение антителом, которое способно связывать PD-1 или лиганд PD-1 и/или способно ингибировать взаимодействие PD-1 с одним или несколькими его лигандами.
64. Способ по п. 63, в котором доза фармацевтической композиции, вводимая субъекту, меньше, чем доза фармацевтической композиции, которую вводят субъекту, который не получал или не получает лечение антителом, способным связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1.
65. Способ по п. 63 или 64, в котором субъект имеет повышенный шанс на выживание при отсутствии желудочно-кишечного воспаления или потери массы тела и/или уменьшение размера опухоли или распространенности рака по сравнению с субъектом, который получал или получает только лечение антителом, способным связывать PD-1 или лиганд PD-1.
66. Способ по любому из пп. 55-65, в котором субъект имеет рак, который слабо отвечает на лечение или является рефрактерным к лечению, включающему антитело, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1.
67. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей антитело, которое способно связывать PD-1 или лиганд PD-1 и/или способно ингибировать взаимодействие PD-1 с одним или несколькими его лигандами, при этом субъект получал или получает лечение гетерологичным химерным белком, содержащим:
(a) первый домен, содержащий часть внеклеточного домена CSF1R, при этом эта часть способна связывать лиганд CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть внеклеточного домена CD40L, при этом эта часть способна связывать рецептор CD40L, и
(c) линкер, связывающий первый домен и второй домен.
68. Способ по любому из пп. 55-67, в котором гетерологичный химерный белок содержит первый домен, который представляет собой по сути весь внеклеточный домен CSF1R, и/или второй домен, который представляет собой по сути весь внеклеточный домен CD40L.
69. Способ по любому из пп. 55-68, в котором линкер представляет собой полипептид, выбранный из гибкой аминокислотной последовательности, шарнирной области IgG и последовательности антитела.
70. Способ по любому из пп. 55-69, в котором линкер содержит по меньшей мере один остаток цистеина, способный образовывать дисульфидную связь, и/или содержит Fc-домен шарнир-CH2-CH3.
71. Способ по п. 70, в котором линкер содержит Fc-домен шарнир-CH2-CH3, происходящий из IgG4, например, человеческого IgG4.
72. Способ по п. 70 или 71, в котором линкер содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3.
73. Способ по любому из пп. 55-72, в котором гетерологичный химерный белок содержит:
(а) первый домен, содержащий часть CSF1R,
(b) второй домен, содержащий часть CD40L, и
(c) линкер, содержащий Fc-домен шарнир-CH2-CH3.
74. Способ по любому из пп. 55-73, в котором рак представляет собой базальноклеточную карциному, рак желчных путей; рак мочевого пузыря; рак костей; рак головного мозга и центральной нервной системы; рак молочной железы; рак брюшины; рак шейки матки; хориокарциному; рак толстой и прямой кишки; рак соединительной ткани; рак пищеварительной системы; рак эндометрия; рак пищевода; рак глаза; рак головы и шеи; рак желудка (включая рак желудочно-кишечного тракта); глиобластому; карциному печени; гепатому; внутриэпителиальное новообразование; рак почки или рак почек; рак гортани; лейкоз; рак печени; рак легких (например мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких и плоскоклеточный рак легких); меланому; миелому; нейробластому; рак полости рта (губ, языка, рта и глотки); рак яичников; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; ретинобластому; рабдомиосаркому; рак прямой кишки; рак дыхательной системы; карциному слюнной железы; саркому; рак кожи; плоскоклеточный рак; рак желудка; рак яичек; рак щитовидной железы; рак матки или эндометрия; рак мочевыводящей системы; рак вульвы; лимфому, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому, а также В-клеточную лимфому (включая низкодифференцированную/фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL); лимфоцитарную (SL) NHL; среднедифференцированную/фолликулярную NHL; среднедиффиренцированную диффузную NHL; высокодифференцированную иммунобластную NHL; высокодифференцированную лимфобластную NHL; высокодифференцированную мелкоклеточную NHL с нерассеченными ядрами; массивное поражение при NHL; мантийноклеточную лимфому; СПИД-ассоциированную лимфому; и макроглобулинемию Вальденстрема; хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ); острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ); волосатоклеточный лейкоз; хронический миелобластный лейкоз; а также другие карциномы и саркомы; посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (PTLD), а также аномальную пролиферацию сосудов, ассоциированную с факоматозами, отеком (например, ассоциированным с опухолями головного мозга) и синдромом Мейгса, или связан с ними.
75. Способ по любому из пп. 55-74, в котором субъект имеет рак, который слабо отвечает на лечение или является рефрактерным к лечению, включающему антитело, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1.
76. Способ по любому из пп. 55-75, в котором рак слабо отвечает на лечение или не отвечает на лечение антителом, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1 через приблизительно 12 недель после такого лечения.
77. Способ по любому из пп. 55-76, в котором антитело, которое способно связывать PD-1 или связывать лиганд PD-1, выбрано из группы, состоящей из ниволумаба (ONO 4538, BMS 936558, MDX1106, OPDIVO (Bristol Myers Squibb)), пембролизумаба (KEYTRUDA/MK 3475, Merck), пидилизумаба (CT 011, Cure Tech), RMP1-14, AGEN2034 (Agenus) и цемиплимаба (REGN-2810).