Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент
METHOD FOR PREPARATION OF 3,5-DISUBSTITUTED 1,2,4-OXADIAZOLES CONTAINING ALKENYL FRAGMENT

Изобретение относится к области получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, общей формулы:
3,5-Дизамещенные 1,2,4-оксадиазолы, содержащие алкенильный фрагмент, могут использоваться в различных направлениях органического синтеза, в частности, синтезе азиридинов, активных компонентов фармацевтических препаратов, сельскохозяйственных химикатов, жидкокристаллических материалов или полупродуктов в органическом синтезе.
Известен способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, в котором О-ациламидоксим подвергают реакции циклизации в присутствии, по меньшей мере, одного неорганического основного соединения (например фосфата) и, по меньшей мере, одного катализатора фазового перехода (например Краун-эфира) [JP 2010070528А, опубликован 02.04.2010]. Недостатками способа является многостадийность синтеза и длительность по времени 5-8 часов.
Известен также способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, описанный в заявке RU 2012140908 (опубликована 27.03.2014, Бюл. №9), включающий следующие этапы: 1) 3,4-диалкоксикоричную кислоту активируют 1,Г-карбонилдиимидазолом (CDI) при температуре 20-35°С в растворителе, выбранном из толуола, N,N-диметилформамида (ДМФА, DMF) и тетрагид-рофурана (ТГФ, THF), для получения соответствующей активированной формы; 2) проводят реакцию активированного (на этапе 1) соединения с замещенным амидоксимом и получают соответствующий О-ациламидоксим; 3) О-ациламидоксим (полученный на этапе 2) дегидратируют с помощью обработки 1,1'-карбонилдиимидазолом в растворителе, выбранном из толуола, ДМФА и ТГФ, при 50-140°С в течение 6-12 часов для получения соответствующего 3,5-дизамещенного 1,2,4-оксадиазола, содержащего алкенильный фрагмент. Недостатками способа является большое количество этапов - 5; высокая температура на этапе 3 (50-140°С), что критично при синтезе оксадиазолов, имеющих алкенильный фрагмент; длительность синтеза по времени. Выход целевого продукта невысокий 20-30%.
Наиболее близким к заявляемому является способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, описанный в статье Tarasenko Μ., Sidneva V., Belova Α., Romanycheva Α., Sharonova Т., Baykov S., Shetnev Α., Kofanov E., Kuznetsov M. An efficient yn-thesis and antimicrobial evaluation of 5-alkenyl- and 5 styryl-1,2,4-oxadiazoles // ARKIVOC. 2018, partvii, p. 458-470, выбранный нами за прототип.В соответствии с данным способом, 3,5 дизамещенные 1,2,4-оксадиазолы, содержащие алкенильный фрагмент, получают в две стадии, на каждой из которых используют разные растворители. На первой стадии осуществляют О-ацилирование замещенных амидоксимов замещенными карбоновыми кислотами с образованием О-ациламидоксимов. При этом карбоновую кислоту растворяют при температуре 20-25°С в 1,4-диоксане и добавляют активаторы - триэтиламин (ТЭА, TEA) и этилхлорформиат, к смеси добавляют раствор замещенного амидоксима в 1,4-диоксане и реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение 15 минут. Затем растворитель испаряют при пониженном давлении, к оставшейся массе добавляют воду, при этом образовывается осадок, который отфильтровывают и промывают водой. Вторая стадия заключается в проведении внутримолекулярной циклодегидратации полученных на первой стадии О-ациламидоксимов с образованием 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, в системе гидроксид калия/диметилсульфоксид (КОН/ДМСО). При этом к суспензии тонкоизмельченного КОН в ДМСО добавляют О-ациламидоксим, полученный на первой стадии. В начальный момент содержание тонкоизмельченного КОН максимальное, и очень вероятны локальные перегревы промежуточных и целевых продуктов. Тонкоизмельчен-ный КОН берут в эквимолярном соотношении, относительно каждого исходного компонента, т.е. Карбоновые кислоты : Амидоксимы : КОН=1:1:1(моль).
Реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение 10-60 минут, затем разбавляют холодной водой, при этом получается осадок, который отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат на воздухе при температуре 20-25°С. Недостатком способа является длительность времени синтеза, 15-20 часов, и относительно невысокий выход целевого продукта - 10-35%.
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного способа получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, а именно сокращение времени синтеза и увеличение выхода целевого продукта.
Поставленная задача достигается тем, что предлагается способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, взаимодействием предварительно растворенных и активированных карбоновых кислот и амидоксимов с образованием О-ациламидоксимов и последующей внутримолекулярной циклодегидратацией полученных О-ациламидоксимов в присутствии тонкоизмельченного КОН при температуре 20-25°С с последующим выделением целевого продукта известным способом, имеющий следующие отличительные признаки:
- синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, проводят непрерывно в одном реакторе в течение 70-80 минут, без промежуточного выделения О-ациламидоксимов;
- в качестве растворителя используют N,N-диметилацетамид (N,N-ДМАА);
- внутримолекулярную циклодегидратацию О-ациламидоксимов с образованием 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, осуществляют постепенным добавлением в реакционную смесь 2-кратного избытка тонкоизмельченного КОН относительно каждого исходного компонента, т.е. при соотношении Карбоновые кислоты : Амидоксимы : КОН=1:1:2(моль).
Процесс получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, проводят следующим образом.
Активацию карбоновой кислоты осуществляют добавлением ТЭА и этилхлорформиата, в течение 10-30 минут при температуре 20-25°С. Синтез О-ациламидоксима осуществляют в течение 10-60 минут. Внутримолекулярную циклодегидратацию О-ациламидоксимов с образованием 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, осуществляют постепенным добавлением в реакционную смесь 2-кратного избытка тонкоизмельченного КОН, при соотношении Карбоновые кислоты: Амидоксимы:КОН=1:1:2(моль), перемешивают в течение 10-40 минут. В предлагаемом способе добавление тонкоизмельченного КОН в реакционную смесь осуществляют постепенно, таким образом, процесс внутримолекулярной циклодегидратации протекает в мягких условиях, отсутствуют локальные перегревы О-ациламидоксима при взаимодействии тонкоизмельченного КОН с выделяющейся при дегидратации водой. Это особенно важно при синтезе 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, для предотвращения полимеризации и увеличения выхода целевых продуктов. Суммарное время реакции составляет 70-80 минут. Синтезированный 3,5-дизамещенный 1,2,4-оксадиазол, содержащий алкенильный фрагмент, осаждают водой, отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход целевого продукта 65-85%.
Таким образом, предлагаемая совокупность отличительных признаков, позволяет решить поставленную задачу и получить новый технический результат, заключающийся в значительном увеличении выхода целевого продукта до 65-85%., создании более мягких условий синтеза, сокращении стадийности и времени проведения синтеза до 70-80 минут.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Получение 3-фенил-5-(2-фенилэтенил)-1,2,4-оксадиазола осуществляют следующим образом. Растворяют 0.37 г (2,5 ммоль) 3-фенил-пропеновой кислоты в 2 мл N,N-диметилацетамида (N,N-ДМАА), добавляют 0.30 г (3,.0 ммоль) триэтиламина и 0.33 г (3.0 ммоль) этилхлорформиата, перемешивают 20 минут при температуре 20-25°С. Добавляют 0.34 г (2,5 ммоль) N-гидроксибензимидамида, перемешивают 20 минут при температуре 20-25°С. Постепенно в реакционную смесь добавляют 0.28 г (5,0 ммоль) тонкоизмельченного КОН, перемешивают 20 минут при температуре 20-25°С. Выливают в 20 мл воды, отфильтровывают и сушат осадок. Выход 3-фенил-5-(2-фенилэтенил)-1,2,4-оксадиазола - 67%.
Т. пл. 93-94°С.
+1
ИК ν, cm: 1644, (СН=СН), 1593 (C=N), 1175 (С-О), 971 (СН=СН, транс).
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ, м.д., ДГц): 7.08 (д, J=16.4, 1Н),7.43-7.45 (м, 3H), 7.50-7.52 (м, 3Н), 7.61-7.63 (м, 2Н), 7.90 (д, J=16.4, 1Н), 8.12-8.15 (м, 2Н).
13
3
С ЯМР (101 МГц, CDCl), δ, мд.: 110.3, 127.0, 127.5, 127.9, 128.9, 129.1, 130.5, 131.2, 134.5, 142.7, 168.7, 175.3.
Примеры 2-13. Получение других 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент, общей формулой (I) осуществляют аналогично примеру 1. Условия и результаты приведены в таблице 1 Приложения.