Роль генетических факторов в этиологии пролапса митрального клапана (аналитический обзор)

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ЭТИОЛОГИИ ПРОЛАПСА МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА

В.А. Румянцева, Е.В. Заклязьминская

ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» РАМН, Москва

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Румянцева Виктория Алексеевна - кандидат медицинских наук, врач-генетик лаборатории медицинской генетики ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» РАМН

E-mail: vicrumyan@gmail.com

Хирургическая коррекция митрального клапана (пластика и протезирование) является второй по частоте операцией с клапанной патологией в Европе. Понимание генетической природы пролапса митрального клапана (ПМК) поможет выбрать тактику наблюдения и лечения, сформировать группы пациентов высокого риска, потенциально нуждающихся в хирургической помощи. Внедрение современных молекулярно-генетических методов дает не только новое понимание анатомии и физиологии митрального клапана, но и позволяют точно верифицировать диагноз. Сделан обзор наследственных заболеваний, где ПМК является частью клинического фенотипа. Большинство этих заболеваний характеризуются полиорганным и полисистемным поражением, всегда с прогредиентным течением. У больных наблюдаются анатомические изменения клапанов сердца: дилатация фиброзных колец, пролапсы створок, разрывы хорд с развитием регургитации и нарушением центральной гемодинамики. В обзоре проведен анализ материала отечественных и зарубежных публикаций с 2000 по 2013 г.

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2013. - № 2. - С. 47-55.

Ключевые слова:

дисплазия соединительной ткани, пролапс митрального клапана, филамин А, болезнь Барлоу, коллаген, эластин, фибриллин

The genetics of mitral valve prolapse

V.A. Rumyantseva, E.V. Zaklyazminskaya

Petrovsky National Research Centre of Surgery, Moscow

Surgical correction of mitral valve (MV) insufficiency (plastics and prosthetics) is the second among the most frequent cardial valve pathology requires surgeries in Europe. Understanding of the MVP (mitral valve prolapse) genetic background is important for the prediction of MV progression and risk stratification in patients with this condition who need a surgery. Insights in molecular genetics gives a better understanding of MV anatomy and physiology, making the diagnosis of MV disorders

more effective, accurate and reliable. In this review we overlook hereditary diseases with MVP as a part of clinical phenotype. Most of these disorders are characterized by multisystem damage (always with progressive course of the desease). Patients expose such symthoms as dilatation of phyber rings, prolapses, chordes ruptures with reguritation, and failure of the central hemodynamics. In this review we analyse data published in this field since 2000 up to 2013.

Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. - 2013. - N 2. - Р. 47-55.

CORRESPONDENCE

Rumyantseva Victoria A. -M.D., PhD., Clinical Geneticist, Medical Genetics Laboratory, Petrovsky National Research Centre of Surgery E-mail: vicrumyan@gmail.com

Key words:

Connective tissue dysplasia, mitral valve prolapse, filamin A, Barlow Disease, collagene, elastin, fibrillin

Симптомы дисплазии соединительной ткани (ДСТ) разнообразны, что делает проблему актуальной во всех областях медицины. Одним из самых частых проявлений ДСТ является дисплазия митрального клапана, проявляющаяся его пролапсом (ПМК).

Согласно базе данных наследственных болезней 01^Р1^ЕТ, известно более 50 наследственных синдромов, где ПМК является главным диагностическим признаком [1].

ПМК определяется как выбухание одной или обеих створок митрального клапана (МК) в по-

лость левого предсердия на 2 мм и более над уровнем митрального кольца по горизонтальной оси в парастернальной позиции, с миксома-тозной дегенерацией (МД) створок или без нее, с митральной регургитацией (МР) или без нее [2]. Чаще ПМК встречается у женщин, чем у детей или мужчин любого возраста [3]. Распространенность ПМК составляет 2,4% в Европе и США [4, 5]. Согласно этим оценкам, 7,2 млн человек в США и свыше 144 млн по всему миру имеют ПМК. Эпидемиологических исследований в России мало, их результаты очень разнятся - от 1,3% у взрослых до 4,3% в популяции [6], поэтому истинная распространенность ПМК по-прежнему неизвестна. Оценки распространенности могут варьировать в зависимости от диагностического оборудовании и критериев, которые различаются во всем мире.

Клинические проявления ПМК крайне неоднородны - от доброкачественного течения с нормальной продолжительностью жизни до неблагоприятного, с развитием гемодинамически значимой клапанной недостаточности. Грозными осложнениями ПМК являются тяжелая сердечная недостаточность вследствие МР, бактериальный эндокардит, тромбоэмболия, мерцательная аритмия и даже внезапная смерть при разрыве папиллярных мышц [7-9]. Наиболее частой причиной МР у пациентов, требующей хирургической коррекции МК является МД створок(29-70%) [10-12].

Клинически ПМК может выступать как изолированный дефект или быть проявлением системной наследственной патологии соединительной ткани.

Можно выделить следующие формы изолированного ПМК:

- функциональный ЭхоКГ-феномен, возникающий из-за избыточной длины створок или их высокой пластичности у лиц молодого возраста, особенно у женщин;

- первичный семейный ПMK Fmilial Mitral Valve Prolapse - OMIM 157700);

- миксоматозный ПМ^ болезнь Барлоу (Myxomatous Mitral Valve Prolapse - OMIM 607829, 610840) [13].

Наблюдения изолированного ПMK могут быть семейными и спорадическими (табл. 1).

При полногеномном анализе наиболее информативных родословных был подтвержден аутосомно-доминантный тип наследования ПMK и картированы локусы для 4 наследственных форм ПMK [3], однако к настоящему времени был идентифицирован только один ген филамина А (FLNA), ответственный за Х-сцепленную МД [11].

Патология MK - самый частый клинический симптом при наследственных заболеваниях соединительной ткани (НДСТ), таких как синдром Марфа-на, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, cutis laxa, эластическая псевдаксантома. Уже известно более 250 различных форм НДСТ, причиной которых являются мутации более чем в 120 генах. В основе развития ДСТ, сопровождающихся ПМ^ лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани (коллагены различных типов, фибриллин, тенасцин), ферменты их биосинтеза и катаболизма, генов факторов роста, их рецепторов и антагонистов, в частности TGF-ß (трансформирующий фактор роста ß), и матричных металло-протеиназ [3, 10, 14].

При многих НДСТ, вызванных дефектом разных генов, отмечается сходная клиническая симптоматика, в силу чего дифференциальная диагностика отдельных форм, проводимая только по клинической картине, исключительно трудна [1б]. Эти заболевания характеризуются полиорганным и полисистемным поражением, всегда с прогредиентным течением. У больных наблюдаются анатомические

Таблица 1. Результаты анализа наследования семейных форм ПМК

Параметр MMVP1 MMVP2 MMVP3 Х-сцепленная МД

Пробанды 17 (оперированы) 1 1 -

Родословные 4 5 3-4 5

Общее число членов семей, соотношение полов 79 41

Возраст пациентов 4-94 года 3-73 7-75 -

Тип наследования АД АД АД Х-сцепленный

Пенетрантность 0,95 >4 лет 0,95 >15 лет 0,95 >15 лет 1

Национальность Евреи-ашкенази Западная Европа Западная Европа Франция

Оценка ЮР >5 >3 >3 >б

Хромосома 1б 11 13 Х

Локус 1бр12.1-р11.2 11р15.4 13q31.3-q32.1 Xq28

Номер в 0М1М 157700 б07829 б10840 314400

*LOD - log of odds, количественный показатель сцепления изучаемого гена/хромосомного локуса с заболеванием. Достоверным сцеплением считается величина LOD>2,6. MMVP - Mixomatous Mitral Valve Prolapse, миксоматозный пролапс митрального клапана; OMIM - On-line Mendelian Inheritance in Men, Интернет-каталог наследственных заболеваний; АД - аутосомно-доминантный; МД - митральная дегенерация.

изменения клапанов сердца: дилатация фиброзных колец, пролапсы, разрывы хорд с развитием регур-гитации и нарушением центральной гемодинамики.

В НДСТ выделяют 3 группы нарушений метаболизма соединительной ткани:

1) наследственные коллагенопатии - заболевания, обусловленные мутациями в генах коллагенов и в генах, кодирующих ферменты внутри- и внеклеточного созревания (процессинга) и распада коллагена. К этой группе относятся несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данло, синдром Сти-клера, синдром Альпорта, буллезный эпидермолиз, хондродисплазии, остеоартроз;

2) наследственные фибриллинопатии - заболевания, обусловленные дефектами синтеза фи-бриллина. К этой группе относятся синдром Марфана, МАББ-фенотип, эктопия хрусталика, синдром Шпринтцен-Голденберга, синдром Вейла-Марчезани;

3) наследственные дисплазии соединительной ткани, обусловленные нарушениями морфогенеза соединительной ткани. К этой группе относятся синдром Льюса-Дитца, семейная аневризма аорты, синдром Марфана II типа, МД МК.

Несмотря на многочисленные исследования, так и не были найдены уникальные биохимические изменения и другие морфологические характеристики коллагеновых волокон, которые можно было использовать как надежный дифференциально-диагностический инструмент.

Наследственные коллагенопатии

В этой группе известно около 70 заболеваний, ассоциированных с наличием мутаций в генах коллагенов. Они характеризуются высоким уровнем клинической гетерогенности, при этом тяжесть заболевания может варьировать от летальных до малосимптомных форм, когда заболевание выявляется лишь при специальных клинико-инстру-ментальных обследованиях.

Коллагены - семейство структурных белков внеклеточного матрикса соединительной ткани. Молекулы коллагенов состоят из трех полипептидных цепей (а-цепей), соединенных в уникальную конформацию - тройную спираль.

Любые изменения первичной структуры могут приводить к нарушению пространственной организации или ускоренной деградации коллагена, изменению механических свойств (гиперчувствительность к повышению температуры, изменению рН, повышенному механическому напряжению). Клинически это проявляется прогредиентностью соединительнотканных нарушений на уровне ткани и организма в целом. На сегодняшний день описано 28 типов коллагенов с различной структурой и тканеспецифичными функциями. В геноме че-

ловека выявлены более 40 полноценных коллаге-новых генов и еще примерно такое же количество генов, содержащих характерные для коллагеновых генов последовательности различной протяженности [17-19]. Они преобладают во внеклеточном матриксе кожи, сухожилий, костной и хрящевой ткани, стромы всех паренхиматозных органов, ба-зальных мембранах, стенках кровеносных сосудов и кишечника, где обеспечивают их структурную целостность. При гистологическом исследовании тканей пациентов с прогрессирующими формами ПМК была подтверждена первостепенная роль повреждения коллагеновых структур (рис. 1). Эти изменения проявлялись в вариабельности толщины и плотности коллагеновых фибрилл, их аномальной форме, нарушении агрегации фибрилл в пучки вследствие уменьшения числа поперечных сшивок, фрагментации волокон, уменьшении числа пучков волокон [16, 17].

Патогенез наследственных коллагенопатий в первую очередь определяется типом дефектного коллагена, его тканеспецифичностью и выполняемыми функциями. Разные мутации в пределах одного гена по-разному изменяют эластические свойства считываемого белка, что приводит к появлению нескольких аллельных форм заболевания.

Синдром Элерса-Данло (СЭД) - один из часто встречаемых среди наследственных заболеваний в практике врачей кардиологов, ортопедов, неврологов. Особенностью данного синдрома является то, что он объединяет гетерогенную группу наследственных соединительнотканных заболеваний на основе некоторых общих клинических проявлений, прежде всего сочетания патологии сердечно-сосудистой системы, кожи и суставов.

В настоящее время выделяют 6 типов СЭД (классический, гипермобильный, васкулярный, ки-фосколиотический, артрохалазию и дерматоспа-раксис), имеющих различную этиологию, тип наследования и клиническую симптоматику (табл. 2). Распространенность вариантов этого состояния составляет около 1:5000 человек во всех этнических группах. Наиболее распространены классический и гипермобильный типы. Их частота составляет не менее 1 на 10 000 человек. Сосудистый тип СЭД является жизнеугрожающим заболеванием вследствие риска разрыва стенок сосудов среднего и крупного калибра и стенок полых органов (кишечник, мочевой пузырь) и встречается довольно редко, 1:100 000 населения [20, 21].

По современным представлениям, почти все типы СЭД относятся к коллагенопатиям. Исключение составляет гипермобильный тип, при котором были выявлены изменения в другом компоненте внеклеточного матрикса - белке тенасцине Х. Пролапс МК является одним из главных диагностических критериев СЭД.

Рис. 1. Супрамолекулярная структура разных типов коллагенов

Молекулы

А. Фибриллярные коллагены

Агрегаты молекул

hh у ü

fo

Типы I, II, III, V, XI, XXIV и XXVII

Микрофотографии

Б. «Листоподобные» коллагены

N01f

/S I -С,--—

NO1

^.>-N01 Тетрамер («паук») -Д.

Тип X (?) Тип VIII

В. Якорные/связывающие коллагены

Тип VI

Димер

Нитеподобные филаменты

Тетрамер t

Ï ¿ifcSS

V,/

N

N01 .  u<M

o

Димер

Тип VII

Якорные фибрилл

-V '/VY:*

JéM

,N04

GAG

Тип IX N o

N04 / .Тип IX

Тип II

Типы XII и XIV

N

0

Разграничение типов СЭД при клиническом исследовании является важной диагностической задачей, так как определение точного варианта этого синдрома существенно влияет на прогноз заболевания и тактику ведения пациента с учетом возможных осложнений. При СЭД установлено вовлечение в патогенез по крайней мере трех типов коллагенов - I, III и V [22, 23].

Сложность клинической диагностики СЭД заключается в отсутствии количественных критериев при оценке отдельных признаков, а также в перекрывании симптомов как разных типов СЭД между собой, так и форм СЭД с другими наследственными соединительнотканными заболеваниями (несовершенным остеогенезом, синдромом Марфана и др.).

Наследственные фибриллинопатии

Наследственные фибриллинопатии - заболевания, обусловленные дефектами синтеза фибрил-лина. К этой группе относятся синдром Марфана, МАББ-фенотип, эктопия хрусталика, семейные аневризмы аорты, синдром Шпринтцен-Голденбер-га, синдром Вейла-Марчезани.

Фибриллины - это больших размеров гликопро-теины, кодируемые генами ГВМ1, расположенным на 15-й хромосоме (15д21.1), и FBN2, расположенным на 5-й хромосоме (5я23-д31) [24].

Фибриллины являются основным компонентом соединительной ткани. Они входят в состав микрофибриллярных протеинов, формирующих основу эластина.

Таблица 2. Известные на сегодняшний день заболевания, относящиеся к синдрому Элерса-Данло

Заболевание Основные диагностические критерии Тип наследования ДНК-диагностика

Классический тип Гиперрастяжимость кожи, гипермобильность суставов, атрофичные рубцы АД* Выявление мутаций в генах С015А1 и С015А2

1А. Синдром, напоминающий классический тип, связанный с дефицитом тенасцина Х То же, что и при классическом типе СЭД, но без атрофичных рубцов АР** выявление мутаций в гене ГМХВ

1В. Классический тип с тяжелым поражением сердечных клапанов То же, что и при классическом типе СЭД, но с тяжелым поражением сердечных клапанов АР Выявление мутаций в генах С0ИА1 и С011А2

II. Гипермобильный тип Гипермобильность крупных и мелких суставов, хронические артралгии АД Выявление мутаций в гене ГМХВ

III. Кифосколиотический тип Мышечная гипотония, кифосколиоз, глазная патология АР Выявление мутаций в гене РШ01

IV. Сосудистый (васкулярный) тип Обширные кровоизлияния, разрывы стенок сосудов и полых органов, характерный фенотип АД Выявление мутаций в гене С013А1

V. Артрохалазия Тяжелая генерализованная гипермобильность суставов, врожденный вывих бедра АД Выявление мутаций в генах С0ИА1 и С011А2

VI. Дерматоспараксис Отслаивающаяся, рвущаяся кожа, кровоизлияния АР Выявление мутаций в гене А0АМГ52

* АД - аутосомно-доминантный тип наследования; ** АР - аутосомно-рецессивный тип наследования.

Предполагается, что фибриллин-2 выполняет функции регулятора образования эластических волокон в раннем эмбриогенезе, в то время как фибриллин-1 обеспечивает основные структурные функции миофибрилл. Эластиновые волокна способны удлиняться при гидратировании и возвращаться к исходной длине. Они составляют значительную часть массы сухого вещества многих органов (связки - до 70-80%, легкие и крупные кровеносные сосуды, такие как аорта,— 30-60%, кожа - 2-5%). Эластин - полимер, состоящий из мономеров тропоэластина, который содержит 850 аминокислот, преимущественно валин, пролин, глицин и аланин. При мутациях в генах FBN1 и FBN2 в эмбриогенезе нарушается процесс эластогенеза, так как микрофибриллы являются предшественниками эластина и/или регулируют процесс осаждения аморфного предшественника эластина [25]. Дезорганизация эластиновых волокон может вызвать как основные структурные нарушения тканей сосудов и клапанов, так и уменьшение способности адаптации к гемодинамическому стрессу и, возможно, предрасполагать к развитию вторичного повреждения [26].

Синдром Марфана (СМ) является аутосомно-доминантным заболеванием соединительной ткани (2-3 на 10 000 населения). До одной трети вновь выявленных пациентов имеют здоровых родителей, а следовательно, их состояние обусловлено результатом мутаций de novo, чаще у отцов, чей возраст на момент рождения ребенка превышал 45 лет [23, 26].

На сегодняшний день в международных базах данных зарегистрированы около 1500 мутаций

в гене FBN1 у пациентов с СМ и целом ряде других родственных заболеваний [28-30]. При различных мутациях выявляется широкий спектр клинических проявлений - от изолированной эктопии хрусталика, ПМК с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонатальных форм СМ с продолжительностью жизни около 2 лет. Подавляющее большинство мутаций в гене FBN1 идентифицировано у больных с классическим вариантом СМ. Мутации в экзонах 59-65 в большей степени ассоциированы с мягкими формами заболевания, без патологии аорты, сочетания марфано-идного телосложения с ПМК [31, 32].

Клинические проявления мутаций зависят от количества мутантной мРНК при преждевременном нарушении трансляции: чем ее меньше, тем мягче протекает заболевание. Нарушения сплайсинга (созревания) мРНК дают понимание механизма, который модулирует внутрисемейную изменчивость, и степени тяжести заболевания. Современные исследования молекулярных механизмов развития СМ направлены на поиск новых фармакологических подходов для уменьшения выраженности клинических симптомов [32].

Диагноз СМ ставится на основании Гентских критериев (2010), основанных на комбинации больших и малых диагностических критериев в нескольких органах и системах организма [33].

Большие диагностические критерии включают патологию сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты), патологию глаз (подвывих хрусталика), изменения скелета (длинные конечности, деформация позвоночника и грудины). Пролапс МК от-

носится к малым диагностическим критериям. Для постановки диагноза достаточно одного большого и двух малых диагностических критериев. До 70% пациентов с СМ имеют ПМК [34]. Молодые пациенты, имеющие ПМК, но у которых не выполняются все Гентские критерии, требуют обязательного динамического наблюдения, так как размеры синусов Вальсальвы увеличиваются постепенно. У более двух третей пациентов с СМ недостаточность МК возникает вторично, в результате аортальной недостаточности, постепенного увеличения левого желудочка. Первичные нарушения соединительной ткани, приводящие к нарушению тканевого гомео-стаза фибриллярных коллагенов, инициируют вторичные патологические и компенсаторные изменения МК. Не менее 10% больных, нуждающихся в хирургической коррекции корня аорты, нуждаются и в пластике или замене МК.

Неонатальная форма СМ прежде всего характеризуется тяжелой митральной недостаточностью. Так, 82% детей, которым диагноз СМ был поставлен в первые 3 мес жизни, имели тяжелую митральную недостаточность, а дети, чей возраст превышал 4 года на момент постановки диагноза, преимущественно имели расширение корня аорты, но МР была ведущей причиной смерти [32]. В ресурсе Universal Database МагГап сообщают об обратной корреляции между возрастом диагностирования СМ и распространенностью ПМК [35].

Сбор семейного анамнеза при этой патологии должен быть обязательным, а проведение ДНК-диагностики необходимо для окончательного подтверждения диагноза СМ.

Наследственные ДСТ, обусловленные нарушениями морфогенеза соединительной ткани

Удлинение и утолщение створок МК могут быть вызваны повышенной активацией TGF-pi, 2, 3, 4 факторов. Система TGF-p контролирует разнообразные клеточные процессы и играет важную роль в развитии тканей, гомеостаза и различных патологических состояниях, таких как аутоиммунные и сосудистые заболевания, фиброз, неопластическая трансформация [36].

Нарушение системы во время эмбриогенеза при закладке органов приводит к врожденным порокам сердца [37]. Белок FBN1 взаимодействует с TGF-p, их рецепторами и антагонистами, вследствие сходства строения фибриллина со скрытыми TGF-p-связывающими белками. К числу основных эффектов относится накопление белков внеклеточного матрикса (коллагена и эластина), с которым связывают анаболическое действие данного фактора, регуляцию иммунного ответа и стимуляцию ангиогенеза [38].

При ряде синдромов (сосудистый тип синдрома Элерса-Данло, синдромы Марфана и Льюиса-Дитца), которые сопровождаются развитием аневризмы аорты, обнаружены мутации в генах рецепторов TGFBR1 и TGFBR2. Эти заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Возникновение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов также объясняется нарушением активации и сигнализации TGF-p, SMAD-зависимых и независимых путей (рис. 2) [38].

Такие мутации приводят к снижению киназ-ной активности рецепторов TGF-p и накоплению фосфорилированных SMAD (белков, цитоплазма-тических медиаторов) в тканях. Эти белки, в свою очередь, влияют на факторы роста соединительной ткани (СTGF), периостин и ингибитор активатора плазминогена 1 типа (РАМ).

Измененный TGF-p, действующий через альтернативные пути, оказывает противоположные эффекты, т.е. индуцирует апоптоз гладкомышечных клеток, способствует трансформации фибробла-стов в миофибробласты, повышают активность ме-таллопротеиназ (ММП) и деградацию внеклеточного матрикса. У пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу МД, в створках клапана отмечалось увеличение внеклеточного матрикса в пораженной ткани, за счет накопления коллагенов (С0ИА1 и С013А1) и эластина, по сравнению со здоровыми тканями [40]. Активность TGF-p и сигнализация SMAD2/3 фосфорилирования, вызывающие дегенерацию и регургитацию МК, была доказана на культивируемых клапанных интер-стициальных клетках мыши [37, 41, 42]. Снижение TGF-сигнализации на животных моделях при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II может тормозить прогрессирование ПМК у пациентов [42].

Заключение

ПМК является частым клиническим фенотипом. Его этиология до конца не выяснена. Обычного клинического наблюдения и эхокардиографиче-ских критериев недостаточно, чтобы своевременно выявлять пациентов, склонных к быстрому развитию клапанной недостаточности и грозным осложнениям. Понимание генетических причин возникновения ПМК имеет решающее значение для определения патогенеза болезни и медико-генетического консультирования семьи. Определение специфических генетических маркеров может быть полезно для прогнозирования естественного развития состояния МК и формирования групп пациентов высокого риска, потенциально нуждающихся в хирургической помощи.

Большинство обсуждаемых заболеваний наследуется по аутосомно-доминантному типу, вероят-

Активация лигандами

г\

КУ

н и л г

о

д н

о

W

fAng

IT

(N

W

TGFp лиганды, рецепторы, активаторы, эффекторы

<^RUNX2^>

Рис. 2. Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний на основе сигнального пути TGF-p и его интеграции с другими системами организма

(по T. Doetschman, Joey V. Barnett & Raymond [39] с изменениями) CTGF - фактор роста соединительной ткани; PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа; RUNX2 -фактор транскрипции, участвующий в дифференциации остеобластов; Ang II (AT1/2R) - рецепторы ангиотензина II; ERK1/2, JNK1, р38 - семейства ферментов, вовлеченных в широкий спектр клеточных процессов, таких как пролиферация, дифференцировка, регуляция транскрипции и развития; ТАК 1 -транскрипционный репрессор.

Эндокардиальный и эпикардиальный эпителиально-мезенхимальный переход, миграция клеток из нервного гребня, ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса, дифференцировка клеток в развитии и становлении сердечно-сосудистых структур и их функций

Заболевания клапанов сердца Кардиомиопатии Аневризма аорты Гипертензия Атеросклероз Болезнь Кавасаки

ность передачи заболевания потомкам составляет 50%. Необходимо помнить, что отсутствие отягощенного семейного анамнеза не исключает наследственной причины заболевания. Как и при большинстве доминантных заболеваний, высок вклад мутаций de novo, но есть и аутосомно-рецессивные формы заболевания. Результаты генетических исследований (выявленные мутации) можно использовать как большой диагностический критерий.

Среди больных, нуждающихся в хирургическом лечении, необходимо выявлять группу повышенного риска интра- и послеоперационных осложнений. Прежде всего нужно исключить сосудистый (васкулярный) тип СЭД, вызванный мутациями в генах коллагена III типа - COL3A1. Максимальная частота спонтанных артериальных разрывов при данной форме заболевания приходится на третью-четвертую декады жизни, чаще всего в процесс вовлечены артерии среднего калибра. Риск разрыва крупных артерий составляет: 25% в возрасте до 20 лет, 80% - до 40 лет.

Решению этих вопросов может помочь медико-генетическое консультирование и ДНК-

диагностика. Так, выявление мутаций в генах коллагена I типа - С0ИЛ1, С0ИЛ2 позволят верифицировать классический тип СЭД с тяжелым поражением сердечных клапанов с аутосомно-ре-цессивным типом наследования. При медико-генетическом консультировании такой семьи в группу повышенного риска попадают родные братья и сестры пациента, а вероятность передачи заболевания потомкам становится небольшой. Знания этапов TGF-p-опосредованного сигнального пути позволяют использовать новые подходы таргетной терапии (лозартан, доксициклин препятствуют накоплению фосфорилированных SMAD тканях).

Хирургическая коррекция МК (пластика и протезирование) является второй по частоте операцией с клапанной патологией в Европе [43]. Понимание генетической природы ПМК поможет выбрать тактику наблюдения и лечения, в том числе хирургического. Даже в случае достоверного клинического диагноза проведение ДНК-диагностики необходимо для окончательного подтверждения диагноза наследственного заболевания, будучи «золотым стандартом» обследования. Кроме того,

выявление генетической причины заболевания позволяет перейти к следующему этапу - обследованию членов семьи первичного пациента.

Верификация генетической причины заболевания у пробанда позволяет проведение подтверждающей, ранней и пресимптоматической диагностики заболевания у всех родственников, доступных для обследования. Своевременное выявление носи-

телей мутаций, даже в случае асимптомных и малосимптомных вариантов течения, направлено на улучшение качества жизни таких пациентов и своевременную первичную профилактику грозных осложнений ПМК, таких как тяжелая сердечная недостаточность, МД, разрыв папиллярных мышц, бактериальный эндокардит, тромбоэмболия и мерцательная аритмия.

Литература

1. ORPHAN ET/www. orpha.net/

2. Bonow R.O., Carabello B.A., Chatterjee K. et al. 2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. - 2008. - Vol. 118 (15). - P. 523-661.

3. Grau J.B., Pirelli L, Yu P.-J. et al. The genetics of mitral valve prolapse // Clin. Genet. - 2007. - Vol. 72. -P. 288-295.

4. Freed L.A., Benjamin E.J., Levy D. et al. Mitral valve prolapse in the general population: the benign nature of echocardiography features in the Framingham Heart Study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40. - P. 1298-1304.

5. Sattur S., Bates S., Movahed M.R. Prevalence of mitral valve prolapse and associated valvular regurgitations in healthy teenagers undergoing screening echocardio-graphy // Exp. Clin. Cardiol. - 2010. - Vol. 15. - P. 13-15.

6. Малев Э.Г., Желнинова Т.А., Пулит В.В. и др. Распространенность пролапса митрального клапана в российской популяции // Бюл. Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. - 2011. -№ 4. - С. 25-30.

7. Matsumaru I., Hashizume К., Ariyoshi Т. et al. Characteristics and treatment strategies of mitral regurgitation associated with undifferentiated papillary // Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2012. - Vol. 60. - P. 406-410.

8. Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У. Болезни митрального клапана. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2000. - С. 288.

9. Habib G., Hoen B., Tornos P. et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009). The Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. - 2009. -Vol. 30. - P. 2369-2413.

10. Guy T.S., Hill A.C. Mitral valve prolapse // Ann. Rev. Med. - 2012. - Vol. 63. - P. 277-292.

11. Lardeux A., Kyndt F., Lecointe S. et al. Filamin-a-re-lated myxomatous mitral valve dystrophy: genetic, echocardiography and functional aspects // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2011. - Vol. 4(6). - P. 748-756.

12. Ani C. Anyanwu, David H. et al. Etiologic classification of degenerative mitral valve disease: Barlows disease and fibroelastic deficiency // Thorac. Cardiovasc. Surg. -2007. - Vol. 19. - P. 90-96.

13. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Men) // www.omim.org/

14. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. - СПб.: Элби-СПб, 2009. - С. 704.

15. Румянцева В.А. Клинико-генетическое исследование гипермобильности суставов при наследственных формах генерализованной патологии соединительной ткани: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2001. -149 с.

16. Lippincott-Schwartz J., Pollard T.D., Earnshaw W.C. Cell Biology. - 2007. - Hardcover. - P. 928.

17. Ricard-Blum S. The collagen family // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2011. - Vol. 3(1). - P. a004978.

18. Bateman J.F., Boot-Handford R.P., Lamandе S.R. Genetic diseases of connective tissues: cellular and extracellular effects of ECM mutations // Nat. Rev. Genet. -2009. - Vol. 10. - P.173-183.

19. Stephensa E.H., Kearneyb D.L., Grande-Allena K.J. Insight into pathologic abnormalities in congenital semilunar valve disease based on advances in understanding normal valve microstructure and extracellular matrix // Cardiovasc. Pathol. - 2012. - Vol. 21 (1). - P. 46-58.

20. Malfait F., Wenstrup R.J., Paepe A.D. Clinical and genetic aspects of Ehlers-Danlos syndrome, classic type // Genet. Med. - 2010. - Vol. 12 (10). - P. 597-605.

21. Callewaert B., Malfait F., Loeys B. et al. Ehlers-Danlos syndromes and Marfan syndrome // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2008. - Vol. 22 (1). - P. 165-189.

22. Malfait F., De Paepe A. Molecular genetics in classic Ehlers-Danlos syndrome // Am. J. Med. Genet. - 2005. -Vol. 139 (1). - P. 17-23.

23. Byers Р.Н. Disorders of Collagen Biosynthesis and Structure // OMMBID.

24. Harry C. Dietz, Reed E. Pyeritz// OMMBID.

25. Olivieri J., Smaldone S., Ramirez F. Fibrillin assemblies: extracellular determinants of tissue formation and fibrosis // Fibrogenesis Tissue Repair. - 2010. -P. 3-24.

26. Gelb B.D. Marfan's syndrome and related disorders -more tightly connected than we thought // N. Engl. J. Med. -2006. - Vol. 355, N 8. - P. 841-844.

27. Delphine De'taint et al. Cardiovascular manifestations in men and women carrying a FBN1 mutation // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 2223-2229.

28. BurchettM.E.,LingI.-F.,EstusS. FBN1 isoform expression varies in a tissue and development-specific fashion // Bioch. Biophys. Res. Commun. - 2011. - P. 323-328.

29. Summers K.M., Bokii N.J., Baisden J.M. et al. Experimental and bioinformatic characterisation of the promoter region of the Marfan syndrome gene, FBN1 // Genomics. -2009. - Vol. 94. - P. 233-240.

30. Human Gene Mutation Database, Cardiff: http:// archive.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmd0.htm1.

31. Faivre L., Collod-Beroud G., Callewaert B. Clinical and mutation-type analysis from an international series of 198 probands with a pathogenic FBN1 exons 24-32 mutation // Eur. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 17. -P. 491-501.

32. Kirschner R., Hubmacher D., Reinhardt D.P. Classical and Neonatal Marfan Syndrome Mutations in FibriL-Lin-1 Cause Differential Protease Susceptibilities and Protein Function // J. BioL. Chem. - 2011. - VoL. 286 (37). -P. 32810-32823.

33. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome (2010) // J. Med. Genet. - 2010. - VoL. 47. - P. 476-485.

34. Rybczynski M., Treede H., Sheikhzadeh S. et al. Predictors of Outcome of Mitral VaLve Prolapse in Patients with the Marfan Syndrome // Am. J. CardioL. - 2011. - VoL. 107. -P. 268-274.

35. Marfan UniversaL Database // www.umd.be.

36. Gordon K.J., Blobe G.C. RoLe of transforming growth factor-ß superfamiLy signaLing pathways in human disease // BBA - MoLecuLar Basis of Disease. - 2008. -P.197.

37. ArthurH.M., Bamforth S.D. TGFp signaling and congenital heart disease: Insights from mouse studies // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2011. - Vol. 91 (6). - P. 423-434.

38. Akhurst R.J., Akiko H. Targeting the TGFp signalling pathway in disease // Nature Reviews Drug Discovery. -2012. - Vol. 11. - P. 790-811.

39. Doetschman T., Barnett J.V., Runyan R.B. etal. Transforming growth factor beta signaling in adult cardiovascular diseases and repair // Cell Tissue Res. - 2012. - Vol. 347. -P. 203-223.

40. Geirsson A., Mansher Singh, Ali R. et al. Modulation of Transforming Growth Factor-p. Signaling and Extracellular Matrix Production in Myxomatous Mitral Valves by Angiotensin II Receptor Blockers // Circulation. - 2012. -Vol. 126. - P. 189-197.

41. Walker G.A., Masters K.S., Leinwald L.A. et al. Valvular myofibroblast activation by transforming growth factor-p. Implication for pathological extracellular matrix remodeling in heart valve disease // Circ. Res. - 2004. -Vol. 95. - P. 253-260.

42. Liu A.C., Gotlieb A.I. Transforming growth factor-p regulates in vitro heart valve repair by activated valve interstitial cells // Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 173. -P. 1275-1285.

43. Wang Y., Ait-Oufella H., Herbin 0. et al. TGF-p activity protects against inflammatory aortic aneurysm progression and complications in angiotensin II-infused mice // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120 (2). - P. 422-432.

44. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012) // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. -P. 2469-2475.