Способ определения фактора риска сердечно-сосудистых событий с помощью оценки кожной микроциркуляции
METHOD FOR DETERMINING RISK FACTOR OF CARDIOVASCULAR EVENTS BY EVALUATING SKIN MICROCIRCULATION

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и внутренним болезням, и предназначено для определения фактора риска сердечно-сосудистых событий с помощью оценки кожной микроциркуляции у пациентов терапевтического и кардиологического профиля.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смерти во всем мире (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds). Только в Европе ежегодно регистрируется более 11 миллионов новых случаев ССЗ (Wilkins Ε. et al. European cardiovascular disease statistics 2017, 2017 г.). Причем большинство ССЗ можно предотвратить путем коррекции факторов риска. Сердечно-сосудистый риск - это вероятность развития у человека атеросклеротического сердечно-сосудистого события (ССС) в течение определенного периода времени (Joep Perk et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) (англ.) // European heart journal. - 2012. (vol. 33, №. 13). - P. 1635-1701). Суммарный сердечно-сосудистый риск - это обобщенное значение сочетания тех или иных факторов риска, показывающее уровень прогнозируемого риска развития смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых осложнений, выраженный в процентах (Мамедов М., Чепурина Н.А. "Сердечно-сосудистый риск: от теории к практике." Пособие для врачей под ред. РГ Оганова Москва 40 (2007).
На сегодняшний день известно много факторов риска ССЗ, и развития ССС: мужской пол, возраст (≥55 лет у мужчин, ≥65 лет у женщин), курение, дислипидемия, нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе, избыточная масса тела, ожирение и т.д. (Российское кардиологическое общество. Артериальная гипертензия у взрослых, Клинические рекомендации, 2020 г.) И этот список регулярно пополняется все новыми факторами, влияние которых доказано увеличивает сердечно-сосудистый риск.
Известно много простых в использовании опросников и шкал, позволяющих оценить, как риски ССС, так и риски развития ССЗ в ближайшие 10 лет (Piepoli Μ.F. et al, 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) // European heart journal, 2016, 37(29), p. 2315-2381). Большинство из них основано именно на оценке факторов риска и имеющихся у пациентов заболеваний. Расчет сердечно-сосудистого риска нужен для того, чтобы наилучшим образом использовать ограниченные ресурсы для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, и своевременно проводить превентивные меры у пациентов с повышенным риском.
На сегодняшний день все больше информации, подтверждающей, что нарушения микроциркуляции выявляются у пациентов с ССЗ и могут играть существенную роль в их этиопатогенезе. (Strain W.D. et al, Microcirculation on a large scale: techniques, tactics and relevance of studying the microcirculation in larger population samples. Microcirculation, 2012, 19(1), p. 37-46). Так известно, что артериальная гипертония может сопровождаться гипертонической ретинопатией (поражение микроциркуляторных сосудов сетчатки), и гипертоническая ретинопатия III и IV степени является предиктором смертности (Mancia G. et al, ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension, Russian Journal of Cardiology, 2014, 7(1), p. 7-94). Также известно, что нарушения микроциркуляции при гипертонии являются системными. Наиболее удобным с технической точки зрения является изучение мелких сосудов кожи, кроме того, в литературе имеются данные, показывающие, что нарушения в капиллярах кожи развиваются раньше, чем в капиллярах сетчатки и скелетных мышц (Jung F. et al, Microcirculation in hypertensive patients, Biorheology, 2013, 50(5-6), p. 241-255). Известно, что артериальная гипертония ассоциирована с изменениями в капиллярах кожи (Triantafyllou A. et al, Capillary rarefaction as an index for the microvascular assessment of hypertensive patients, Current hypertension reports, 2015, 17(5), p. 33.). Показано, что эти изменения могут выявляться не только у людей с диагностированной артериальной гипертонией, но и у людей с пограничными значениями артериального давления (Antonios T.F. et al, Rarefaction of skin capillaries in borderline essential hypertension suggests an early structural abnormality, Hypertension, 1999, 34, p. 655-658), и даже у нормотензивных лиц с отягощенной наследственностью (Antonios T.F. et al, Rarefaction of skin capillaries in normotensive offspring of individuals with essential hypertension, Heart, 2003, 89(2), p. 175-178), что так же является косвенным подтверждением этиопатогенетической роли таких нарушений в формировании болезни. Также доказано, что пациенты с ишемической болезнью сердца имеют более низкую реактивность кожной микроциркуляции на нагрев и окклюзию по сравнению с людьми без симптомов ишемической болезни сердца (Strain WD et al, Attenuation of microvascular function in those with cardiovascular disease is similar in patients of Indian Asian and European descent, BMC Cardiovasc Disord 10: 3, 2010).
Таким образом, на сегодняшний день достаточно много данных, демонстрирующих, что нарушения микроциркуляции могут играть существенную роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, уже есть исследования, показывающие, что нарушения микроциркуляции могут быть перспективны в качестве фактора риска ССС.
Так, из уровня техники известен способ оценки нарушений микроциркуляции по оценке микрососудистых изменений на глазном дне и измерению экскреции альбумина с мочой. Авторами показано, что оба эти фактора как вместе, так и по отдельности увеличивают риск развития ССС (Yip W. et al, Joint effect of early microvascular damage in the eye & kidney on risk of cardiovascular events, Scientific reports, 2016, 6(1), p. 1-9). Способ заключается в оценке наличия нарушений на глазном дне: ретинопатии и/или расширения вен сетчатки. Исследование глазного дна проводилось по фотографиям при помощи специального программного обеспечения. Ретинопатию оценивали по наличию характерных поражений и диагностировали по шкале «Modified Airlie House Classification» (диагностический критерий - 15 баллов и более).
Микроальбуминурию определяли по отношению альбумина к креатинину в разовой порции мочи в диапозоне от 30 до 300 мг/г.
Другой подход к оценке микроциркуляции заключается в исследовании наиболее доступного для этого органа - кожи (Holowatz L.A. et al., The human cutaneous circulation as a model of generalized microvascular function. Journal of Applied Physiology).
Известно, что исследование кожной микроциркуляции может быть использовано для оценки микроциркуляторных нарушений. Так из уровня техники известен способ оценки микроциркуляторных нарушений у больных с нарушениями углеводного обмена (RU 2677590 С1, опубл. 17.01.2019 г.). Способ близок к заявляемому по технической сущности, однако не позволяет проводить оценку рисков сердечно-сосудистых событий и пригоден только для работы с пациентами с нарушениями углеводного обмена.
Кроме того, в уровне техники известны способ и устройство для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений (RU 2508904 С1, опубл. 10.03.2014 г.). Способ заключается в использовании метода оптической капилляроскопии эпонихия пальца руки, при этом определяют размер периваскулярной зоны, диаметры венозных и артериальных отделов капилляров. Определяют скорость распространения пульсовой волны и значение эндотелиальной функции на верхней конечности синхронно относительно R пика электрокардиограммы, также измеряют артериальное давление и рассчитывают индекс «К» риска сердечно-сосудистых осложнений по математической формуле. Данный способ обладает следующими недостатками, измерение скорости распространения пульсовой волны производится на руке, однако известно, что скорость пульсовой волны обладает наибольшей прогностической значимостью при измерении ее в каротидно-феморальной области (Van Bortel, Luc Μ., et al. "Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity." Journal of hypertension 30.3 (2012): 445-448.); в рамках подготовки к измерению способ требует установки окклюзионных манжет, электродов для электрокардиографии, фиксации руки в ложементе для измерения каппироскопии, что достаточно трудоемко и времязатратно. Кроме того, согласно приведенной математической формуле коэффициент «К» может принимать отрицательные значения, однако авторы способа приводят трактовку только положительных значений коэффициента.
Наиболее близким по назначению и по технической сущности к заявляемому является способ определения фактора риска сердечно-сосудистых событий с помощью оценки кожной микроциркуляции при помощи метода лазерной допплеровской флоуметрии, который в комбинации с другими выявляемыми факторами может улучшить оценку сердечно-сосудистого риска (Kruger A, et al, Laser Doppler flowmetry detection of endothelial dysfunction in end-stage renal disease patients: correlation with cardiovascular risk, Kidney Int, 2006, 70, p. 157-164), выбранный нами за прототип. Данный способ включает в себя оценку уровня кожной микроциркуляции крови находящегося в сидячем положении обследуемого с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии с применением тепловой функциональной пробы на руке, и математический расчет показателей оценки микроциркуляции на основании полученных данных. В описанном способе оценку микроциркуляции проводили методами лазерной допплеровской флоуметрии и лазерной допплеровской визуализации с использованием и тепловой, и окклюзионной проб. Параметры микроциркуляции измеряли на ладонной поверхности предплечья, после 30 минут адаптации к условиям помещения, пациент находился в сидячем положении. После проведения проб производили математический обсчет полученных показателей микроциркуляции. Авторы считают, что полученные ЛДФ-параметры микроциркуляции характеризуют эндотелиальную функцию и могут быть использованы в оценке сердечно-сосудистых рисков.
Недостатками данного способа являются, во-первых, длительность проведения исследования - время проведения проведения тепловой пробы составляет не менее 32 минут (2 минуты - время нагрева датчика до 43°С, далее 30 минут нагрева), общее время проведения окклюзионной пробы авторами не указывается, однако само время окклюзии составляет 4 минуты, таким образом, с учетом времени адаптации к температурным условиям помещения (30 минут), проведение исследования занимает больше часа. Такое время проведения исследования делает способ малоперспективным для широкого клинического применения в рамках скрининга. Кроме того, исследование проводилось на пациентах с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, что не позволяет однозначно интерпретировать полученные данные на всю популяцию и сужает сферу его применения.
Таким образом, существует потребность в способе определения фактора риска сердечно-сосудистых событий с помощью оценки кожной микроциркуляции, лишенном вышеуказанных недостатков.
Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности и информативности оценки риска сердечно-сосудистых событий за счет количественной объективной экспресс-оценки фактора риска сердечнососудистых событий, основанного на состоянии кожной микроциркуляции у пациентов терапевтического и кардиологического профиля.
Этот технический результат достигается тем, что в способе определения фактора риска сердечно-сосудистых событий с помощью оценки кожной микроциркуляции, включающий в себя оценку уровня кожной микроциркуляции крови находящегося в сидячем положении обследуемого с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии с примением тепловой функциональной пробы на руке, и математический расчет показателей оценки микроциркуляции на основании полученных данных, предлагается перед проведением измерения адаптировать обследуемого в течение 10 минут в сидячем расслабленном положении к условиям помещения, далее руки обследуемого помещают на горизонтальную поверхность ладонями вниз таким образом, что предплечья располагаются на уровне сердца; на 4 см проксимальнее лучезапястного сустава по срединной линии на тыльной поверхности предплечья одной из рук фиксируют датчик для измерения кожной микроциркуляции с нагревательным элементом, в течение 60 секунд проводят регистрацию базового уровня микроциркуляции при температуре нагревательного элемента в диапазоне температур 32-32,4°С, после чего включают нагрев элемента со скоростью 2°С в секунду до 41,8-42,2°С и поддерживают эту темпетартуры до конца пробы, исследование останавливают через 180 секунд после включения нагрева, математический расчет показателя кожной микроциркуляции на основании полученных данных осуществляют путем расчета наклона функции линейной регрессии показателя микроциркуляции, умноженного на 10, за 180 секунд проведения нагрева:
где
Slope 180s - наклон функции линейной регрессии;
t - конкретный момент времени в ходе проведения исследования, в секундах;
I - значение показателя микроциркуляции в конкретный момент времени;
- среднее арифметическое значение времени за оцениваемый период;
- среднее арифметическое значение показателя микроциркуляции за оцениваемый период;
n61, n240 - числовые значения, отражающие количество измерений, произведенных по 61-ю и 240-ю секунды регистрации соответственно, которые вычисляют по формуле nt=t*ν, где t - время от начала исследования в секундах, а ν - количество измерений в секунду,
если параметр Slope 180s составляет значение 0,5 ПЕ/с и менее, то у обследуемого определяют дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых событий.
Изобретение позволяет быстро, информативно оценить состояние системы кожной микроциркуляции и выявить фактор риска сердечно-сосудистых событий.
Способ осуществляют следующим образом.
Подготовка к обследованию.
Температура в помещении должна быть 21-24°С. Перед проведением процедуры обследуемый должен сидеть в споконом расслабленном состянии и адаптироваться к условиям помещения в течение 10-15 минут. Необходимо воздержаться от курения, употребления крепкого чая и кофе минимум за 3 часов до исследования.
Для исследования по предлагаемому способу мы использовали прибор ЛАКК-02 (ООО «ЛАЗМА», Россия) и нагревательный элемент ЛАКК-ТЕСТ (ООО «ЛАЗМА», Россия). Однако измерения могут быть проведены на любом другом оптическом приборе, позволяющем оценивать микроциркуляцию, при наличии нагревательного элемента с возможностью регулировки уровня температуры и скорости нагрева и закрепления датчика нагрева и датчика, измерящего параметры микроциркуляции в одной локализации.
Протокол исследования микроциркуляции.
Обследуемый принимает сидячее положение, ноги не скрещены, руки раполагает на горизонтальной поверхности (например, стол) перед собой ладонями вниз таким образом, что предплечья находятся на уровне сердца. Исследование может быть выполнено как на правой, так и на левой руке при условии отсутствия поражения магистральных сосудов, нервов и кожи исследуемой конечности, но предпочтительным является выбор рабочей руки (правой для правшей и левой для левшей). Датчик для измерения микроциркуляции с нагревательным элементом фиксируют на 4 см проксимальнее лучезапястного сустава по срединной линии на тыльной поверхности предплечья.
Регистрацию базового уровня микроциркуляции проводят в течение 60 секунд, температура нагревательного элемента в этот период составляет 32-32,4°С. После чего включают нагрев до 41,8-42,2°С со скоростью 2°С в секунду. Температуру нагревательного элемента в 41,8-42,2°С поддерживают до конца пробы, останавливают регистрацию через 180 секунд после включения нагрева. Регистрируемый параметр - перфузионные единицы (ПЕ). Этот параметр пропорционален количеству и скорости движения эритроцитов в исследуемой области.
Локализация исследования обусловлена тем, что на волосистой части кожи расширение сосудов на температурный стимул происходит с вовлечением ноцицептивных С-волокон, что позволяет оценить в том числе и нейрогенную регуляцию вазодилации. Также кожа предплечья обладает меньшей индивидуальной вариабельностью толщины рогового слоя, чем кожа ладоней, например, что позволяет добиться высокой точности исследования.
Выбор высокой скоростии нагерва (2°С в секунду) позволяет существенно снизить время исследования и добиться быстрой вазодилататорной реакции. В большинстве опубликованных работ используется более низкая скорость нагрева, и, в связи с этим, увеличивается время достижения максимальной температуры и время проведения пробы, так по данным литературы среднее время проведения тепловой пробы 20-50 мин (Fuchs, D. Et al, The association between diabetes and dermal microvascular dysfunction non-invasively assessed by laser Doppler with local thermal hyperemia: a systematic review with metaanalysis. Cardiovascular diabetology, 2017, 16(1), p. 11). Наши предыдущие исследования показали, что при увеличении скорости нагрева информативность пробы не уменьшается.
Температура нагрева в 41,8-42,2°С ниже, чем температура, при которой регистрируется максимальная вазодилатация (43-44°С), однако именно эта температура была выбрана нами, поскольку она легко переносится испытуемыми. Также использование такой температуры приводит к активации ноцицептивных С-волокон, чпо позволяет оценить нейрогенную регуляцию кровотока.
Математитческий расчет показателя микроциркуляции.
На основании полученных данных микроциркуляции рассчитывают наклон функции линейной регрессии микроциркуляторной кривой за три минуты проведения нагревания, умноженного на 10:
где
Slope 180s - наклон функции линейной регрессии;
t - конкретный момент времени в ходе проведения исследования, в секундах;
I - значение показателя микроциркуляции в конкретный момент времени;
- среднее арифметическое значение времени за оцениваемый период;
- среднее арифметическое значение показателя микроциркуляции за оцениваемый период;
n61, n240 - числовые значения, отражающие количество измерений, произведенных по 61-ю и 240-ю секунды регистрации соответственно, которые вычисляют по формуле nt=t*ν, где t - время от начала исследования в секундах, а ν - количество измерений в секунду.
Разработанный параметр (наклон функции линейной регрессии перфузии в зависимости от времени) позволяет оценивать скорость и силу реакции сосудистого русла на нагрев до 41,8-42,2°С.
Если параметр «Slope 180s» ≤0,5 ПЕ/с, то у пациента выявлен дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых событий. Изобретение позволяет быстро, информативно оценить состояние системы кожной микроциркуляции и выявить фактор риска сердечно-сосудистых событий у пациентов терапевтического и кардиологического профиля (пациенты с артериальной гипертонией, стенокардией напряжения, сахарным диабетом и т.д.)
Было проведено исследование на 81 пациенте терапевтического и кардиологического профиля.
В группу 1 вошли 42 пациента без сердечно-сосудистых событий в анамнезе (пациенты с сахарным диабетом и/или, артериальной гипертонией и/или, стенокардией напряжения, и/или сердечной недостаточностью I-II функционального класса по NYHA), в группу 2 вошли 39 пациентах с уже имеющимися сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе (инфаркт миокарда и/или, инсульт и/или, коронарная реваскуляризация). Всем участникам исследования была проведена оценка кожной микроциркуляции по вышеописанному способу.
С применением многофакторной логистической регрессии было показано, что снижение параметра Slope 180s до значения 0,5 ПЕ/с и менее ассоциировано с наличием сердечно-сосудистых событий, даже после учета факторов, которые могли потенциально оказать влияние (возраст, пол, индекс массы тела, сердечная недостаточность, сахарный диабет, стенокардия напряжения), отношение шансов 3,9 (95% доверительный интервал, 1,2-12; p=0,019). Это значит, что у людей с наличием сердечно-сосудистого фактора риска, оцененного по реактивности кожной микроциркуляции (Slope 180s ≤0.5 ПЕ/с) шанс наличия сердечнососудистого события в анамнезе в 3,9 раз больше.
Мы считаем, что оценка состояния микроциркуляции в качестве фактора риска сердечно-сосудистых событий может позволить точнее выявлять пациентов повышенного сердечно-сосудистого риска.
Пример 1. Пациентка Α., 62 года.
Диагноз: Гипертоническая болезнь I стадии, Артериальная гипертензия 1 степени, риск 2.
Жалобы на головную боль и шум в голове при повышении АД.
Стаж заболевания 1 год, максимальные цифры артериального давления 145/85 мм рт.ст.,
2
Данные физикального обследования: АД 138/80 мм рт.ст., ЧСС 60 уд./мин, в легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. Отеков нет. Рост 162 см, вест 75 кг (индекс массы тела 28,6 м/кг).
Пациентка не курит. Семейный анамнез не отягощен. Ведет акивный образ жизни. Уровень холестерина 7,2 ммоль/л, остальные биохимичексие показатели в рамках рефенсов. Поражения органов-мишеней не выявлено.
2
Анализ общего сердечно-сосудистого риска позволил выявить у пациентки 2 фактора риск: гиперхолестеринемия (холестерин более 4,9 ммоль/л) и избыточная масса тела (индекс массы тела в интервале от 25 до 29,9 м/кг). Согласно оценке риска по шкале SCORE, риск фатального сердечно-сосудистого события в ближайшие 10 лет состоваляет 3% (средний или умеренно повышенный риск).
Пациентка обследована предлагаемым способом (в течение 60 секунд проводили регистрацию базового уровня микроциркуляции при температуре нагревательного элемента при температуре 32°С, после чего включили нагрев элемента со скоростью 2°С в секунду до 42,2°С). По результатам проведения тепловой пробы на правой руке значение параметра Slope 180s составило 0,73 ПЕ/с. На основании измерения микроциркуляции у пациентки не было выявлено дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых событий.
Пример 2. Пациент Б. 65 лет.
Диагноз: ИБС: стенокардия напряжения III ФК. Постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда от 2015 года). Стентирование правой межжелудочковой ветви от 2015 года. Гипертоническая болезнь III стадии, Артериальная гипертензия 3 степени, риск 4. Хроническая сердечная недостаточность II ФК по NYHA. Ожирение 1 степени.
Жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке, на боли за грудиной, возникающие при минимальной физической нагрузке, длящиеся 5-10 мин, проходящие в покое, головокружение, общую слабость.
2
Данные физикального обследования: АД 160/80 мм рт.ст., ЧСС 62 уд./мин, в легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, шумов нет. Отеков нет. Рост 178 см, вест 95 кг (индекс массы тела 30,0 м/кг).
Вредные привычки отрицает. Наследственый анамнез: мать и отец умерли от инфаркта миокарда. По ЭКГ признаки гипертофии левого желудочка.
Коронароангиография: рестеноз правой межжелудочковой ветви 60-70%. Учитывая наличие инфартка миокарда, коронарной реваскуляризации в анамнезе, рестеноза коронарной артерии пациент относится к группе очень высоко риска смерти от сердечно-сосудитых событий в ближайщие 10 лет (риск 4).
Пациент обследован предлагаемым способом (в течение 60 секунд проводили регистрацию базового уровня микроциркуляции при температуре нагревательного элемента при температуре 32,4°С, после чего включили нагрев элемента со скоростью 2°С в секунду до 41,8°С). По результатам проведения тепловой пробы на правой руке значение параметра Slope 180s, характеризующего наклон функции линейной регрессии перфузии в зависимости от времени, составило 0,34 ПЕ/с. На основании изменения микроциркуляции у пациента выявлен дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых событий.
Заявленный способ позволяет оценивать нарушения микроциркуляции в качестве фактора риска сердечно-сосудистых событий у пациентов терапевтического и кардиологического профиля. Способ легкоосуществим, позволяет за короткий промежуток времени оценить наличие дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых событий у пациента. Исследование проводится менее, чем за 15 минут, что делает заявляемый способ перспективным для клинического экспресс-применения, как в условиях стационара, так и на уровне поликлинического звена. Нагрев на предлагаемом режиме и скорости не вызывает выраженного дискомфорта у пациентов, позволяет оценить регуляторные механизмы кожной микроциркуляции.
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации, номер гранта МК-1786.2020.7 (соглашение №075-15-2020-354).