Клинико-диагностические аспекты сепсиса как системной воспалительной реакции в инфекционной патологии

ДИСКУССИЯ

Клинико-диагностические аспекты сепсиса как системной воспалительной реакции в инфекционной патологии

M .Л. Гольц, В.Х. Фазылов

ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Статья дает обобщенную характеристику современных представлений об этиологии, эпидемиологии, патогенезе сепсиса, его особенностях в инфекционной патологии. Представлены современные данные по классификации сепсиса. На примере пациентов с подтвержденным диагнозом сепсиса, прошедших с 2009 по 2014 г. через ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. А.Ф. Агафонова» (Казань), даны клинико-диагностические аспекты сепсиса как системной воспалительной реакции в инфекционной патологии.

Ключевые слова:

сепсис, синдром системной воспалительной реакции, септический шок

Clinical diagnostic aspects of sepsis as systemic inflammatory reaction in infectious pathology

M.L. Goits, V.Kh. Fazyiov

Kazan State Medical University

The article gives integrated characteristic of contemporary concepts about etiology, epidemiology, pathogenesis of sepsis, its specific features in infectious pathology. Contemporary data on sepsis classification are shown. On example of the patients with confirmed diagnosis of sepsis that were hospitalized in Republican Clinical Infectious Diseases Hospital named after A.F. Agafonov, Kazan, from 2009 to 2014, clinical diagnostic aspects of sepsis as systemic inflammatory response in infectious pathology are given.

Keywords:

sepsis, systemic inflammatory response syndrome, septic shock

Ежегодная заболеваемость сепсисом в мире продолжает расти, только в США эта цифра превышает 750 тыс. случаев [4]. Сепсис является основной причиной смерти в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) некоронарного профиля и занимает 11-е место среди всех причин смертности населения. Многоцентровое эпидемиологическое когортное проспективное исследование, охватившее отделения интенсивной терапии Европы, Израиля и Канады, показало, что пациенты с сепсисом составляют 17,4% от числа всех больных, получавших интенсивную терапию, при этом в 63,2% случаев он являлся осложнением госпитальных инфекций [6]. Распространенность сепсиса в многопрофильных стационарах России составляет 10-30% от общего числа госпитализированных пациентов с инфекциями [2].

М.В. Гринев и соавт. [3] определяют сепсис как неспецифическое инфекционное заболевание, характеризующееся синдромом системного ответа на воспаление, возникающим в условиях постоянного или периодического поступления

из очага инфекции в циркулирующую кровь микроорганизмов и/или их токсинов, что приводит к развитию инфекционной полиорганной недостаточности (ПОН) вследствие неспособности иммунных сил организма к локализации инфекции.

В 2001 г. на согласительной конференции по сепсису введена новая классификация, названная PIRO, по первым латинским буквам используемых в ней показателей: Predisposition - предрасположенность с обязательным учетом генетических факторов; Insult infection - тип и источник вызвавшей сепсис инфекции; Response of the host - ответ организма в виде системной воспалительной реакции либо септического шока; Organ dysfunction - нарушения функции органов, ПОН [10].

В основу классификации сепсиса в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (табл. 1) положен этиологический принцип, что с позиций современных знаний и реальной клинической практики представляется лишь ограниченно полезным. Ориентация

на септицемию как основной диагностический признак при низкой выделяемости возбудителя из крови, а также длительность и трудоемкость выполнения традиционных микробиологических исследований делают невозможным широкое практическое применение данной классификации.

Современные представления о сепсисе предполагают неразрывное переплетение бактериальных факторов агрессии и механизмов защиты. Основные теории патогенеза сепсиса следующие.

1. Теория гипервоспаления - ранняя избыточная продукция провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) в очаге инфекции в ответ на бактериальную инвазию. По мере накопления экспериментальных и клинических данных стало понятно, что не только и не столько провоспали-тельные цитокины являются причиной генерализованного иммунного ответа на бактериальную инвазию. Повышение уровней как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10 и ИЛ-lRA), коррелирующее с уровнем смертности, было выявлено при лабораторных исследованиях концентраций цитокинов в крови больных с диагнозом «сепсис» в ОРИТ [8].

2. Теория иммунодепрессии предусматривает несколько механизмов, вызывающих развитие сепсиса: гиперпродукция противовоспалительных цитокинов Т-хелперами 2-го типа и макрофагами; отсутствие пролиферации Т-хелперов в ответ на бактериальную инвазию (анергия); апоптоз-индуцированная потеря клеток адаптивной иммунной системы, приводящая к глубоким нарушениям иммунного ответа. Апоптоз лимфоцитов стимулирует выработку противовоспалительных цитокинов, а макрофаги, переварившие погибшие вследствие апоптоза клетки, стимулируют Т-хелперы 2-го типа, которые выделяют противовоспалительные цитокины и усиливают анергию.

3. Теория двухфазного ответа - в ранней стадии сепсиса иммунная активность резко возрастает (SIRS - системная воспалительная реакция), а затем резко снижается (CARS -компенсаторная противовоспалительная реакция), приводя к иммуносупрессии. Данная концепция привела к появлению понятия «MARS-синдром» - синдрома смешанной про- и противовоспалительной реакции, при которой у больного регистрируют разнонаправленные изменения иммунной системы.

4. Теория «хаоса» - продолжение теории двухфазного ответа, предполагающая не только разнонаправленность иммунных реакций, но и абсолютную случайность включения того или иного иммунного механизма.

5. Теория небактериального сепсиса - основную роль отводят малым молекулам микробного происхождения, которые образуют макрофаги кишечника, печени, легких при фагоцитозе и переваривании микроорганизмов, поступающих в кровоток и внутренние органы при транслокации из кишечника или транзиторной бактериемии. Различные малые молекулы могут стимулировать выработку про- или противовоспалительных цитокинов, патогенез сепсиса определяет гиперпродукция провоспалительных при недостатке противовоспалительных цитокинов.

6. Теория иммунного дисбаланса, дающая два основных пути патогенеза сепсиса, объясняющих различные клинические формы генерализованной инфекции: компенсированная (ССВР) и декомпенсированная (сепсис, тяжелый сепсис, септический шок) системная воспалительная реакция [1].

7. В проблеме сепсиса в инфекционной патологии важное значение имеет эндотоксиновая агрессия - патологический процесс, индуцированный избыточным поступлением в общий кровоток кишечного эндотоксина при абсолютной или относительной недостаточности антиэндотоксинового иммунитета, который в зависимости от конституциональной (генетической) и/или приобретенной предрасположенности обусловливает формирование органа мишени и развитие (или преобладание) той или иной нозологической формы заболевания [7]. Природа эндотоксикоза многофакторна, и патологические процессы, которые его опосредуют, претерпевают трансформацию по ходу развития этого состояния. В начальной фазе развития эндотоксикоз обусловлен разбалансировкой интегративных систем жизнеобеспечения, первично инициированной факторами альтерации микробной природы. Затем эндотоксикоз развивается ауто-каталитически, нарастает и углубляется, утрачивает связь с пусковыми факторами, и его патогенез становится универсальным [4]. Наиболее частыми и значимыми кли-нико-лабораторными манифестами эндотоксиновой агрессии являются лихорадка, лейкоцитоз и/или лейкопения, иммунодефицит, воспалительная патология и эндотоксино-вый шок (эклампсия, перитонит, кардиогенный шок). Эндотоксиновая агрессия - обязательный компонент механизма развития общего адаптационного синдрома, продромального периода (предболезни) и патогенеза неспецифического симптомокомплекса различных важнейших заболеваний человека и животных [7].

В развитии системной воспалительной реакции можно выделить 3 этапа:

Таблица 1. Классификация сепсиса в соответствии с МКБ-10

Нозологическая единица 1 Код по МКБ-10

Менингококкемия А 39.2

Септицемия стрептококковая А 40.0-А 40.9

Септицемия стафилококковая А 41.0-А 41.2

Септицемия, вызванная анаэробами А 41.4

Септицемия, вызванная грамотрицательными микроорганизмами А 41.5

Септицемия другая уточненная А 41.8

Септицемия неуточненная А 41.9

Диссеминированная герпетическая болезнь. Септицемия, вызванная вирусом простого герпеса В 007

Кандидозная септицемия В 37.7

I этап - локальная продукция цитокинов в ответ на действие микроорганизмов. Цитокины, в основном продуцируемые Т-клетками и макрофагами, вначале действуют в очаге воспаления и на уровне реагирующих иммунных органов, выполняя защитные функции.

II этап - выброс малого количества цитокинов в системный кровоток. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО и др.) и их эндогенными антагонистами (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13). За счет баланса про- и противовоспалительных медиаторов в нормальных условиях создаются предпосылки для уничтожения патогенных микроорганизмов и поддержания гомеостаза.

III этап - генерализация воспалительной реакции. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску ДВС-синдрома, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно-и полиорганной дисфункции. На этой стадии ССВР условно можно выделить 2 периода. Начальный, период гипервоспаления, который характеризуется выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов и оксида азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием ПОН. Однако происходит компенсаторное выделение противовоспалительных цитокинов, и их концентрация в тканях постепенно нарастает параллельно со снижением содержания медиаторов воспаления. Развивается компенсаторный противовоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток, - период иммунного паралича [6].

Для сепсиса характерна определенная взаимосвязь между локализацией первичного очага и характером микрофлоры, инициирующей инфекционно-воспалительный процесс (табл. 2).

Немаловажное значение для этиологии сепсиса имеет транслокация микроорганизмов из кишечника. Реализация механизма транслокации возможна в условиях нарушений микроциркуляции, когда формируется патологическая проницаемость слизистой оболочки кишки

и происходит выход обитающих в просвете кишечника микроорганизмов и их эндотоксинов сначала в систему портальной вены, а затем и в общий кровоток. Нарушение кишечного барьера также может быть следствием тяжелой общей иммунодепрессии [4].

В процессе диагностики, особенно при неустановленном инфекционном очаге, целесообразно ориентироваться на расширенные клинико-лабораторные критерии сепсиса (табл. 3) [9].

С 2009 по 2014 г. через ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. А.Ф. Агафонова» с предварительным диагнозом «сепсис» прошли 15 пациентов, у 10 из них диагноз был подтвержден. Оставшимся выставлены диагнозы очагового туберкулеза обоих легких, лимфатических узлов, токсоплазмоза, бактериального эндокардита, внебольничной пневмонии, отравления медным купоросом.

Среди пациентов с сепсисом преобладали мужчины (70%) в возрасте 31,0+1,09 года. ВИЧ-инфицированы были 6 (60%) пациентов. Среди сопутствующей патологии выявлены хронический гепатит С, героиновая наркомания, оро-фарингеальный кандидоз.

Пациенты поступали в стационар в среднем на 4-й день (3,6+0,5) болезни.

Бактериологическое подтверждение (выделение возбудителя из крови) получено у 3 (30%) пациентов, из них у 2 выделен S. saureus, у 1 - E. faecium. У 5 пациентов сделан анализ на прокальцитонин, который у 3 пациентов показал результат >10 нг/мл.

Вследствие низкого уровня бактериологического подтверждения диагноз выставляли на основании наличия клинического очага инфекции и признаков системной воспалительной реакции, приведенных в табл. 3. Кли-николабораторные данные пациентов представлены в табл. 4.

Всем пациентам проводили комбинированную антибактериальную терапию (цефтриаксон + амикацин + ванкоми-цин, меронем; цефотаксим + ципрофлоксацин, цефтриаксон + моксифлоксацин; цефтриаксон + амикацин; цефоперазон; цефоперазон + амикацин + ванкомицин; цефтриаксон + ванкомицин; цефтриаксон + ванкомицин; ампициллин + гентамицин).

Таблица 2. Этиология сепсиса в зависимости от локализации первичного очага инфекции

Локализация первичного очага Вероятные патогенные микроорганизмы

Ангиогенные инфекции S. epidermidis, S. aureus, E. faecalis, Candida spp.

Средостение Enterobacteriaceae, анаэробы

Легкие (нозокомиальная пневмония, развившаяся вне ОРИТ) Enterobacteriaceae (K. pneumoniae, E. coli), S. aureus, S. pneumoniae, редко P. aeruginosa

Легкие (нозокомиальная пневмония, развившаяся в ОРИТ) P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacteriaceae (чаще K. pneumoniae), S. aureus

Брюшная полость Enterobacteriaceae (E. coli), Enterococcus spp., B. fragilis

Мочевыводящие пути Enterobacteriaceae (E. coli), Enterococcus spp., C. albicans

Кожа и мягкие ткани S. aureus, Enterobacteriaceae, Enterococcus spp., P. aeruginosa, S. pyogenes, коагулазонегативные стафилококки

Матка Enterobacteriaceae, Streptococcus spp., Staphylococcus spp., анаэробы

Таблица 4. Клинико-лабораторные показатели пациентов с сепсисом

Таблица 3. Диагностические критерии сепсиса

Инфекция в сочетании со следующими изменениями

Общие критерии Гипертермия, температура тела >38,3 °С Гипотермия, температура тела <36 °С ЧСС >90 в минуту (>2 стандартных отклонений от нормального возрастного диапазона) Тахипноэ Нарушение сознания Необходимость инфузионной поддержки (>20 мл/кг за 24 ч) Гипергликемия (>7,7 ммоль/л) в отсутствие сахарного диабета

Критерии воспаления Лейкоцитоз >12*109/л Лейкопения <4*109/л Сдвиг в сторону незрелых форм (>10%) при нормальном содержании лейкоцитов Содержание СРБ в крови >2 стандартных отклонений от нормы Содержание прокальцитонина в крови >2 стандартных отклонений от нормы

Гемодинамические критерии Артериальная гипотензия: АД <90 мм рт.ст., АД <70 мм рт.ст., или снижение АД более чем г г "сист. г "ср. г "сист. на 40 мм рт.ст. (у взрослых), или снижение АДсист как минимум на 2 стандартных отклонения ниже возрастной нормы Сатурация Эу02 <70% Сердечный индекс >3,5 л/мин/м

Критерии органной Артериальная гипоксемия РаО2/РЮ2 <300 дисфункции Острая олигурия <0,5 мл/

Показатели тканевой гипоперфузии Гиперлактатемия >1 ммоль/л Синдром замедленного заполнения капилляров, мраморность кожи конечностей

Показатель Данные пациентов

Температура тела, °С 38,4±0,5

ЧСС в минуту 90,2±9,7

ЧДД в минуту 24,2±1,8

Лейкоциты крови, *109/л 10,2±1,4

Исходы госпитализации: выписаны с улучшением 7 (70%) пациентов, средняя длительность госпитализации составила 27,0±3,6 дня. Для продолжения лечения 3 (30%) пациента переведены в другие стационары: отделение пульмонологии по поводу гнойно-некротического фаринголаринготрахеита (гранулематоз Вегенера?), ОРИТ многопрофильного стационара в связи с нарастанием ПОН, хирургическое отделение по поводу оперативного лечения бактериального эндокардита.

В качестве примера представляем 2 выписки из стационарных карт пациентов с сепсисом.

Клинический случай 1

Пациентка О., поступила на 6-й день болезни в тяжелом состоянии за счет выраженного интоксикационного синдрома (лихорадка до 40 °С), дыхательной (резкое ослабление дыха-

ния в правом легком), сердечно-сосудистой недостаточности. Пациентка наркопотребитель, в анамнезе ВИЧ «+» в течение 5 лет (стадия 4В, прогрессирование без АРВТ), ХГС. После проведенного обследования (эхокардиоскопия, рентгенография органов грудной клетки, клинические и бактериологические исследования крови, мочи) выставлен диагноз: сепсис (двусторонняя очаговая пневмония, пиелонефрит), обусловленный Е./оеаит (высев из крови, мочи), тяжелое течение.

Диагноз выставлен с учетом имевшихся критериев сепсиса - наличие очага инфекции и более 2 признаков системной воспалительной реакции (лихорадка более 38 °С, ЧСС более 90 в минуту и ЧДД более 20 в минуту). Данный случай указывает на патогенетический процесс транслокации грамотрицательных микроорганизмов у пациента с иммунодепрессией, запустившей системную воспалительную реакцию. Пациентка получала комбинированную антибактериальную терапию в максимальных тера-

певтических дозах, что привело к значительному улучшению, и на 33-й день госпитализации пациентка была выписана из стационара.

Клинический случай 2

Пациент Ш., 26 лет, поступил на 4-й день болезни в тяжелом состоянии за счет интоксикационного синдрома (лихорадка до 40 °С), общемозгового (возбуждение, бред, нарушение сознания) и менингеального синдромов. В анамнезе: героиновая наркомания, ХГС, алкоголизм. На основании данных обследования (эхокардиоскопия, исследование ликвора, бактериологические исследования крови, лик-вора) выставлен диагноз: стафилококковый сепсис (высев S. aureus из крови, ликвора). Бактериальный эндокардит, нефрит. Вторичный гнойный менингит. Проведена комбинированная антибактериальная терапия, состояние с улучшением. На 13-й день госпитализации пациент переведен

в хирургический стационар для решения вопроса об оперативном лечении (протезировании митрального клапана). Данный случай указывает на экзогенный занос возбудителя в правые отделы сердца у активного наркопотребителя с развитием бактериального эндокардита, а в дальнейшем, на фоне иммуносупрессии - генерализации инфекции с появлением вторичных очагов. У данного пациента выявлены следующие критерии сепсиса: наличие очагов инфекции + симптомы ССВР: лихорадка более 38 °С, ЧСС более 90 в минуту, ЧДД более 20 в минуту, лейкоцитоз более 12х109/л и количество незрелых форм более 10%.

Таким образом, на основании проведенного анализа пациентов с диагнозом сепсиса следует указать на различные подходы к пониманию и диагностике сепсиса различной этиологии, учитывая применение разных групп антибактериальных средств, в зависимости от чувствительности возбудителей, а при невыявлении возбудителя - эффективных эмпирических схем антибактериальной терапии.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Гольц Майя Львовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней ГБОУ «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: mayagolts@gmail.com

Фазылов Вильдан Хайруллаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней ГБОУ «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: vildan47@rambler.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Бархатова Н. А., Привалов В.А. Сепсис в хирургии : учебное пособие для студентов медицинских вузов. Челябинск, 2010. 75 с.

2. Галкин Д.В. Оптимизация антибактериальной терапии сепсиса в многопрофильных стационарах : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Смоленск, 2005. 26 с.

3. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. СПб. ; М., 2001. 315 с.

4. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. Киев : АННА-Т, 2007. 296 с.

5. Ефименко Н.А.. Гучев И.А., Сидоренко С.В., Руднов В.А. Сепсис и тяжелые инфекции // Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика : монография. Смоленск, 2004. С. 182-218.

6. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика :

практическое руководство / под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. М. : Литтерра, 2006. 176 с.

7. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных // Успехи соврем. биол. 2003. Т. 123, № 1. С. 31-40.

8. Cavaillon J.-M., Adib-Conquy M., Fitting C. Cytokine cascade in sepsis // Scand. J. Infect. Dis. 2003. Vol. 35. P. 535-544.

9. Dellinger P.R., Levy M.M., Rhodes A. et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 // Crit. Care Med. 2013. Vol. 41, N 2. P. 580637.

10. Levy M.M., Fink M.P., Marshall J. et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ ATS/SIS International sepsis definitions conference // Crit. Care Med. 2003. Vol. 31. P. 1250-1256.

REFERENCES

1. Barkhatova N.A., Privalov V.A. Sepsis in surgery. Study guide for medical schools students. Chelyabinsk, 2010: 75 p.

2. Galkin D.V. Optimisation of antibacterial therapy of sepsis in multifield hospitals: Diss. Smolensk, 2005: 26 p.

3. Grinev M.V., Gromov M.I., Komrakov V.E. Surgical sepsis. Saint Petersburg; Moscow, 2001: 315 p.

4. Kozlov V.K. Sepsis: etiology, immunopathogenesis, conception of contemporary immunotherapy. Kiev: ANNA-T, 2007: 296 p.

5. Efimenko N.A., Guchev I.A., Sidorenko S.V., Rudnov V.A. Sepsis and severe infections In: Infections in Surgery. Pharmakotherapy and Prophylaxis: Monography. Smolensk, 2004: 182-218.

6. Saveliev V.S., Gelfand B.R.

7. Yakovlev M.Yu. Endotoxine aggression as predisease or агрессия как предболезнь или универсальный universal factor of pathogenesis of the human and animal diseases. [Success of Contemporary Biology]. 2003; Vol. 123

8. Cavaillon J.-M., Adib-Conquy M., Fitting C. Cytokine cascade in sepsis. Scand J Infect Dis. 2003; Vol. 35: 535-44.

9. Dellinger P.R., Levy M.M., Rhodes A., et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Crit Care Med. 2013; Vol. 41 (2): 580-637.

10. Levy M.M., Fink M.P., Marshall J., et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ ATS/SIS International sepsis definitions conference. Crit Care Med. 2003; Vol. 31: 1250-6.