Способ получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индола
METHOD FOR PRODUCING DERIVATIVES OF TETRAZOLO[5',1':3,4]PYRAZINO[1,2-A]INDOLE

Изобретение относится к способу получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола с общей формулой 1-3:
Образование тетразола с последующей циклизацией по алкиновому фрагменту в присутствии избытка азида натрия и бромида цинка было описано в работе (Tsai C.-W., Yang S.-C, Liu, Y.-M., Wu M.-J. Microwave-assisted cycloadditions of 2-alkynylbenzonitriles with sodium azide: selective synthesis of tetrazolo[5,1-a]pyridines and 4,5-disubstituted-2H-1,2,3-triazoles. Tetrahedron Letters, 2009, Vol. 65, p. 8367-8372):
Образование тетразолов из нитрилов в присутствии каталитического количества L-пролина описано в работе (Bhagat S.B., Telvekar V.N. L-Proline: An Efficient Organocatalyst for the Synthesis of 5-Substituted 1H-Tetrazoles via [3+2] Cycloaddition of Nitriles and Sodium Azide. Synlett, 2018, Vol. 29, p. 874-879):
В
DBU-Catalyzed Alkyne-Imidate Cyclization toward l-Alkoxypyrazino[1,2-a]indole Synthesis, Festa A.A. et al, J. Org. Chem. 2018, 83, 9305-9311, описана схема образования цикла на примере воздействия на замещенный индол спирта в каталитической системе.
Известные способы синтеза не раскрывают способов получения соединений, описанных в настоящем изобретении.
Авторами был предложен уникальный способ, не известный ранее из уровня техники, который не был использован для синтеза соединений, согласно настоящему изобретению, включающих четыре конденсированных кольца. Полученные соединения могут быть интересны при поиске препаратов для лечения онкологических заболеваний.
Таким образом, технический результат настоящего изобретения состоит в разработке удобного способа получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола в результате катализируемой L-пролином реакции N-(пропаргил)индол-2-карбонитрилов с азидом натрия. Технический результат достигается тем, что способ получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола, с общей структурной формулой:
заключается в том, что на различно замещенные N-(пропаргил)индол-2-карбонитрилы действуют азидом натрия в ДМФА в присутствии пролина (30 мол. %), нагревают 15 часов при температуре 130°С и получают тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индолы (1-3). Вещества выделяют фильтрованием, промывают спиртом и сушат на воздухе.
Таким образом, предложенный способ позволяет получить тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индолы 1-3.
Способ осуществляется следующим образом.
К раствору 0.5 ммоль N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (4-6) в 4 мл ДМФА добавляют 0.75 ммоль азида натрия и 0.15 ммоль L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов. После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают водой, а затем метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе.
Выходы тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индолов 1-3 колеблются от 32% до 45%.
1
13
Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР на ядрах Н и С.
Пример №1
К раствору 90 мг (0.5 ммоль) N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (4) в 4 мл ДМФА добавляют 49 мг (0.75 ммоль) азида натрия и 17 мг (0.15 ммоль) L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов. После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают водой, а затем метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе. Получают 36 мг вещества 1 в виде бежевого порошка.
-1
1
13
+
6
6
С
12
9
5
5-Метилтетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индол (1): выход 32%, бежевый порошок с т.пл. >250°С, ИК спектр (в ICBr): 3084, 3032, 2960, 2923, 1669, 1601, 1500, 1484, 1447, 1325, 1252, 1217, 1089, 1036, 985, 866, 847, 793 см. H ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=2.69 (с, 3Н), 7.42 (т, J=7.9, Ш), 7.51 (т, J=7.7, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.93 (д, J=8.0, 1Н), 8.19 (д, J=8.0, 1H), 8.64 (с, 1Н). С NMR (ДМСО-d, 100 МГц): δ ppm=14.2, 99.8, 111.9, 113.4, 116.5, 120.7, 122.4, 123.7, 124.4, 128.1, 132.2, 144.1. Масс-спектр, m/z: 224 [М+Н]. CHN: Вычислено, %: С 64.56, Н 4.06, N 31.37; найдено, %: С 64.60, Н 4.08, N 31.40.
Пример №2.
К раствору 97 мг (0.5 ммоль) 5-метил-N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (5) в 4 мл ДМФА добавляют 49 мг (0.75 ммоль) азида натрия и 17 мг (0.15 ммоль) L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов. После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе. Получают 53 мг вещества 2 в виде бежевого порошка.
-1
1
13
+
6
6
С
13
11
5
5,10-Диметилтетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индол (2): выход 45%, бежевый порошок с т.пл. >250°С, ИК спектр (в KBr): 3083, 3030, 2960, 2923, 1670, 1601, 1501, 1484, 1446, 1252, 1218, 1090, 1036, 985, 866, 846, 794 см. Н ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=2.48 (с, 3Н), 2.69 (с, 1Н), 7.35 (д, J=8.6, 1Н), 7.52 (с, 1Н), 7.70 (с, 1Н), 8.09 (д, J=8.6, 1Н), 8.61 (с, 1Н). С NMR (ДМСО-d, 100 МГц): δ ppm=14.6, 16.9, 99.6, 111.8, 115.11, 116.5, 120.7, 122.4, 123.7, 124.6, 128.1, 137.2, 142.4. Масс-спектр, m/z: 238 [М+Н]. CHN: Вычислено, %: С 65.81, Н 4.67, N 29.52; найдено, %: С 65.76, Н 4.69, N 29.48.
Пример №3
К раствору 107 мг (0.5 ммоль) 5-хлор-N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (6) в 4 мл ДМФА добавляют 49 мг (0.75 ммоль) азида натрия и 17 мг (0.15 ммоль) L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов.
После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе. Получают 48 мг вещества 3 в виде бежевого порошка.
-1
1
13
+
6
6
С
12
8
5
5-метил-10-хлортетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индол (3): выход 37%, бежевый порошок с т.пл. >250°С, ИК спектр (в KBr): 3084, 3032, 2961, 2924, 1670,1603,1500,1447,1325,1252,1217,1089,1036, 985, 866, 847, 793, 722 см. Н ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=2.73 (с, 3Н), 7.27 (д, J=8.1, 1Н), 7.55 (с, 1Н), 7.97 (с, 1Н), 8.09 (д, J=8.1, 1Н), 8.62 (с, 1Н). С NMR (ДМСО-d, 100 МГц): δ ppm=19.5, 90.1,117.4,117.6, 120.5,121.9, 122.0, 123.6, 123.6,126.3, 137.5, 142.4. Масс-спектр, m/z: 258 [М+Н]. CHClN: Вычислено, %: С 55.93, Н 3.13, N 27.18; найдено, %: С 55.99, Н 3.09, N 27.14.