БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ДИАТЕЛА CD123 X CD3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

1. Способ лечения химиорефрактерного гематологического злокачественного новообразования у пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту лечебной дозировки биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы, причем указанная дозировка эффективна для стимуляции уничтожения клеток указанного гематологического злокачественного новообразования у указанного пациента и, таким образом, лечения указанного злокачественного новообразования.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает оценку экспрессии одного или более генов-мишеней и/или референсных генов в клеточном образце от указанного пациента до и/или после указанного введения указанной биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы.
3. Способ определения того, будет ли пациент подходящим для лечения гематологического злокачественного новообразования образом отвечать на применение биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы, причем указанный способ включает:
(a) оценку экспрессии одного или более генов-мишеней в клеточном образце от указанного пациента до введения указанной биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы относительно экспрессии одного или более генов-мишеней и/или референсных генов; и
(b) идентификацию указанного пациента как пациента, подходящим образом отвечающего на лечение биспецифичной молекулой CD123 × CD3, если обнаружено, что экспрессия указанного одного или более генов-мишеней повышена по сравнению с указанной экспрессией указанного одного или более генов-мишеней и/или референсных генов.
4. Способ по любому из пп. 2, 3, отличающийся тем, что указанный способ включает оценку:
(i) экспрессии одного или более генов-мишеней; и
(ii) одного или более референсных генов, экспрессия которых не характерна для указанного гематологического злокачественного новообразования.
5. Способ по любому из пп. 2, 3, отличающийся тем, что указанный способ включает оценку экспрессии указанного одного или более генов-мишеней относительно исходной экспрессии указанного одного или более референсных генов указанного пациента.
6. Способ по любому из пп. 2-5, отличающийся тем, что указанный способ включает оценку экспрессии указанного одного или более генов-мишеней указанного пациента относительно экспрессии указанного одного или более генов-мишеней:
(a) индивидуума, страдающего указанным гематологическим злокачественным новообразованием, или популяции таких индивидуумов; или
(b) индивидуума, который не смог успешно ответить на применение биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы для лечения указанного гематологического злокачественного новообразования, или популяции таких индивидуумов; или
(c) индивидуума, который успешно ответил на применение биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы для лечения указанного гематологического злокачественного новообразования, или популяции таких индивидуумов.
7. Способ по любому из пп. 5, 6, отличающийся тем, что относительный уровень экспрессии указанного одного или более генов-мишеней в указанной популяции устанавливают путем усреднения уровня экспрессии генов в клеточных образцах, полученных от указанной популяции индивидуумов.
8. Способ по любому из пп. 2-7, отличающийся тем, что указанный пациент демонстрирует уровень экспрессии по меньшей мере одного из указанных генов-мишеней:
(a) который превышает первый квартиль уровней экспрессии указанного гена-мишени в популяции индивидуумов, страдающих от указанного гематологического злокачественного новообразования; или
(b) который превышает первый квартиль уровней экспрессии указанного гена-мишени в популяции индивидуумов, которые не смогли успешно ответить на лечение указанного гематологического злокачественного новообразования с применением биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы; или
2
(c) который имеет кратность изменения log по меньшей мере приблизительно 0,4 относительно уровней экспрессии указанного гена-мишени в популяции индивидуумов, которые не смогли успешно ответить на лечение указанного гематологического злокачественного новообразования с применением биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы; или
(d) который находится в пределах по меньшей мере первого квартиля уровней экспрессии указанного гена-мишени в популяции индивидуумов, которые успешно ответили на лечение указанного гематологического злокачественного новообразования с применением биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы.
9. Способ лечения гематологического злокачественного новообразования, где указанный способ включает:
(a) применение способа по любому из пп. 3-8 для определения того, будет ли пациент подходящим для лечения указанного гематологического злокачественного новообразования образом отвечать на применение биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы;
(b) введение лечебной дозировки указанной биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы указанному пациенту, если установлено, что указанный пациент подходящим образом отвечает на такое лечение;
при этом указанное введение указанной биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы стимулирует уничтожение клеток указанного гематологического злокачественного новообразования у указанного пациента.
10. Способ по любому из пп. 2-9, отличающийся тем, что указанный клеточный образец представляет собой образец костного мозга.
11. Способ по любому из пп. 2-10, отличающийся тем, что указанную оценку экспрессии или указанное определение того, будет ли указанный пациент подходящим для лечения гематологического злокачественного новообразования образом отвечать на применение биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы, осуществляют путем:
(a) определения уровней экспрессии генов для каждого гена-мишени в одном или более клеточных образцах с применением платформы экспрессии генов; и
(b) сравнения указанных уровней экспрессии гена-мишени с уровнями экспрессии одного или более референсных генов.
12. Способ по любому из пп. 2-11, отличающийся тем, что указанную оценку экспрессии или указанное определение того, будет ли указанный пациент подходящим для лечения гематологического злокачественного новообразования образом отвечать на применение биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы, осуществляют путем:
(a) измерения необработанных значений уровней РНК для каждого гена-мишени в еще одном клеточном образце с применением платформы экспрессии генов, причем указанная платформа экспрессии генов содержит набор референсных генов домашнего хозяйства, и
(b) присвоения относительного значения экспрессии каждому из измеренных необработанных значений уровней РНК для генов-мишеней с применением измеренных уровней РНК внутренних референсных генов.
13. Способ по любому из пп. 2-12, отличающийся тем, что указанные один или более генов-мишеней включают:
(a) один или более из: CXCL9, CXCL10, CXCL11 и STAT1; и/или
(a) один или более из: CCL5, CD27, CD274, CD276, CD8A, CMKLR1, CXCL9, CXCR6, HLA-DQA1, HLA-DRB1, HLA-E, IDO1, LAG3, NKG7, PDCD1LG2, PSMB10, STAT1 и TIGIT; и/или
(c) один или более из: AREG, CSF3, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CCL20, FOSL1, IER3 (NM_003897.4), IL6 и PTGS2; и/или
(d) один или более из: CCL2, CCL3/L1, CCL4, CCL7 и CCL8; и/или
(e) один или более из: MAGEA3/A6, MAGEA1, MAGEA12, MAGEA4, MAGEB2, MAGEC1 и MAGEC2; и/или
(f) один или более из: APOL6, DTX3L, GBP1, IFI16, IFI27, IFI35, IFI6, IFIH1, IFIT1, IFIT2, IFIT3, IFITM1, IFITM2, IRF1, IRF9, ISG15, MX1, OAS1, OAS2, PARP9, PSMB9, STAT2, TMEM140 и TRIM21; и/или
(g) один или более из: PSMB8, PSMB9 и PSMB10; и/или
(h) IL10; и/или
(i) CD274; и/или
(j) PDCD1LG2.
14. Способ по любому из пп. 2-13, отличающийся тем, что указанные один или более референсных генов включают один или более из: ABCF1, G6PD, NRDE2, OAZ1, POLR2A, SDHA, STK11IP, TBC1D10B, TBP и UBB.
15. Способ по любому из пп. 2-14, где для указанного одного или более генов-мишеней определяют показатель сигнатуры гена .
16. Способ по п. 15, где указанный показатель сигнатуры гена определяют способом, включающим:
(a) измерение необработанных значений уровней РНК для каждого гена-мишени в еще одном клеточном образце с применением платформы экспрессии генов, содержащей набор референсных генов домашнего хозяйства,
(b) нормализацию каждого из измеренных необработанных значений уровней РНК по среднему геометрическому указанных генов домашнего хозяйства и необязательно дальнейшую нормализацию каждого значения РНК по отношению к стандарту,
(c) логарифмическое преобразование каждого нормализованного значения РНК,
(d) умножение каждого логарифмически преобразованного значения РНК на соответствующий весовой коэффициент для получения взвешенного значения РНК, и
(e) добавление взвешенных значений РНК и необязательно добавление константы поправочного коэффициента, с получением единого показателя сигнатуры гена.
17. Способ по п. 15 или 16, где указанный показатель сигнатуры гена определяют с применением гена-мишени (генов-мишеней), весов показателей и необязательно поправочных коэффициентов, представленных в Таблицах 6 и 12A-12G.
18. Способ по любому из пп. 15-17, отличающийся тем, что указанный показатель сигнатуры гена представляет собой показатель сигнатуры гена, определенный для одной или более из:
(a) сигнатуры сигнального пути IFN-гамма;
(b) сигнатуры воспаления опухоли;
(c) сигнатуры миелоидного воспаления;
(d) сигнатуры воспалительных хемокинов;
(e) сигнатуры MAGEs;
(f) сигнатуры нисходящего сигнального пути IFN;
(g) сигнатуры иммунопротеасомы;
(h) сигнатуры IL10;
(i) сигнатуры PD-L1; и/или
(j) сигнатуры PD-L2.
19. Способ по любому из пп. 15-18, отличающийся тем, что показатель сигнатуры гена пациента, который:
(a) превышает первый квартиль показателей для указанной сигнатуры гена, рассчитанных на основании уровней экспрессии одного или более указанных генов-мишеней в популяции индивидуумов, страдающих от указанного гематологического злокачественного новообразования; или
(b) превышает первый квартиль показателей для указанной сигнатуры гена, рассчитанных на основании уровней экспрессии одного или более указанных генов-мишеней в популяции индивидуумов, которые не смогли успешно ответить на лечение указанного гематологического злокачественного новообразования с применением биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы; или
2
(c) имеет кратность изменения log по меньшей мере приблизительно 0,4 относительно показателей для указанной сигнатуры гена, рассчитанных на основании уровней экспрессии одного или более указанных генов-мишеней в популяции индивидуумов, которые не смогли успешно ответить на лечение указанного гематологического злокачественного новообразования с применением биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы; или
(d) находится в пределах по меньшей мере первого квартиля показателей для указанной сигнатуры гена, рассчитанных на основании уровней экспрессии одного или более указанных генов-мишеней в популяции индивидуумов, которые успешно отвечали на лечение указанного гематологического злокачественного новообразования с применением биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы,
указывает на более благоприятный ответ пациента на лечение указанной биспецифичной к CD123 × CD3 молекулой.
20. Способ по любому из пп. 17,18, отличающийся тем, что:
(a) указанная сигнатура генов представляет собой сигнатуру сигнального пути IFN-гамма, и показатель сигнатуры гена пациента, составляющий по меньшей мере приблизительно 2,5, указывает на более благоприятный ответ пациента на лечение указанной биспецифичной к CD123 × CD3 молекулой, и/или
(b) указанная сигнатура генов представляет собой сигнатуру воспаления опухоли, и показатель сигнатуры гена пациента, составляющий по меньшей мере приблизительно 5,5, указывает на более благоприятный ответ пациента на лечение указанной биспецифичной к CD123 × CD3 молекулой; и/или
(c) указанная сигнатура генов представляет собой сигнатуру нисходящего сигнального пути IFN, и показатель сигнатуры гена пациента, составляющий по меньшей мере приблизительно 4,5, указывает на более благоприятный ответ пациента на лечение указанной биспецифичной к CD123 × CD3 молекулой.
21. Способ по любому из пп. 17-19, отличающийся тем, что указанная сигнатура гена представляет собой сигнатуру сигнального пути IFN-гамма, сигнатуру воспаления опухоли или сигнатуру нисходящего сигнального пути IFN.
22. Способ по любому из пп. 17-21, отличающийся тем, что в случае, если пациент демонстрирует сигнатуру экспрессии гена, которая характерна для иммунологически обогащенного и IFN-гамма-доминантного микроокружения опухоли, это указывает на более благоприятный ответ пациента на лечение указанной биспецифичной к CD123 × CD3 молекулой.
23. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что указанная биспецифичная к CD123 × CD3 молекула представляет собой биспецифичное антитело или биспецифичную молекулу, содержащую scFv.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанная биспецифичная к CD123 × CD3 молекула представляет собой JNJ-63709178, XmAb14045 или APVO436.
25. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что указанная биспецифичная к CD123 × CD3 молекула представляет собой ковалентно связанное биспецифичное диатело, содержащее:
(a) первую полипептидную цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21; и
(b) вторую полипептидную цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:23; и
при этом первая и указанная вторая полипептидные цепи ковалентно связаны друг с другом дисульфидной связью.
26. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что указанное гематологическое злокачественное новообразование указанного пациента выбрано из группы, состоящей из: острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), бластного криза ХМЛ, связанного с онкогеном Абельсона ХМЛ (транслокации Bcr-ABL), миелодиспластического синдрома (МДС), острого B-лимфобластного лейкоза (B-ОЛЛ), острого T-лимфобластного лейкоза (T-ОЛЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), синдрома Рихтера, трансформации ХЛЛ Рихтера, волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ), бластной плазмоцитоидной дендритно-клеточной неоплазии (БПДКН), неходжкинской лимфомы (НХЛ), включая мантийноклеточную лимфому (МКЛ) и мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), лимфомы Ходжкина, системного мастоцитоза и лимфомы Беркитта.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что указанное гематологическое злокачественное новообразование указанного пациента представляет собой ОМЛ.
28. Способ по любому из пп. 2-27, отличающийся тем, что указанное гематологическое злокачественное новообразование указанного пациента является рефрактерным к химиотерапии.
29. Способ по любому из пп. 1-4 или 6-28, отличающийся тем, что указанная лечебная дозировка указанной биспецифичной к CD123 × CD3 молекулы включает по меньшей мере одну дозировку, выбранную из группы, состоящей из 30, 100, 300 и 500 нг/кг массы тела пациента/день.
30. Способ по любому из пп. 1-2 или 4-29, отличающийся тем, что указанную лечебную дозировку вводят путем непрерывной инфузии.
31. Способ по любому из пп. 1-30, отличающийся тем, что указанный пациент представляет собой пациента-человека.