Миома матки

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Миома матки*

Состояние проблемы. В статье представлены современные данные об этиологии и патогенезе миомы матки, наиболее распространенной опухоли женских половых органов, наблюдаемой почти у 70% женщин старше 30 лет, обсуждается эффективность различных органосохраняющих операций, современные методы консервативной терапии, в частности возможность терапии физическими и химическими методами, широко освещены возможности фармакотерапии миомы матки.

Цели: 1) сравнить терапевтическую эффективность и побочные эффекты методов консервативной хирургической тактики (миомэктомия, эмболизация маточных артерий (ЭМА), окклюзия маточных артерий (ОМА), внутриопухолевая инъекция, аблация импульсами фокусированного ультразвука (ФУЗ-аблация); 2) оценить возможность применения селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (СМПР) у женщин с симптомными фибромиомами при отказе от хирургического лечения; 3) оценить эффекты улипристала ацетата (УПА) в отношении клинических симптомов, качества жизни и безопасности применения на протяжении трехмесячных курсов лечения, возможность долгосрочного прерывистого применения у женщин с симптомными фибромиомами; 4) проанализировать современные возможности выбора терапии фибромиомы матки при наличии у женщины планов по реализации фертильности.

Материал и методы. Для формирования обзора по современному состоянию проблемы терапии мио-

мы матки, после проведения анализа баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane, нами отобраны обзоры зарубежных авторов за 2014 г., где освещены наиболее крупные рандомизированные контролируемые исследования по данному вопросу.

Результаты. Результаты применения ЭМА удовлетворительные: метод столь же эффективен, как миомэктомия, однако его недостатком является повышенный риск повторного оперативного вмешательства в отсроченном периоде. Комбинация ФУЗ-аблации и внутрио-пухолевой инъекции этанола под ультразвуковым контролем - высокоэффективный метод консервативной терапии миомы матки. Однако длительное применение данного метода требует дальнейшего изучения.

СМПР представляют собой наилучший вариант терапии для женщин с симптомными фибромиомами, выбирающих консервативное лечение, в особенности при назначении в длительном прерывистом режиме. Этот эффективный новый метод лечения, по-видимому, безопасен и способствует быстрому улучшению качества жизни у женщин, страдающих фибромиомами. Прерывистое применение УПА может стать первым долгосрочным медикаментозным методом лечения для многих женщин с симптомными фибромиомами.

С позиций доказательной медицины невозможно рекомендовать тот или иной метод лечения фибромиомы женщинам, в дальнейшем планирующим зачатие ребенка; решение о выборе метода лечения должно приниматься после обсуждения и подробного информирования пациентки.

Objective. The article covers recent data about fibroids origin and pathogenesis, which are the most common gynecologic tumors, occurring in 70% of women over 30 years of age. The efficacy of different surgical strategies is discussed. Although treatment of fibroids relies on surgical strategies, the current trend is for uterine-sparing treatment to preserve fertility and avoid unnecessary surgery. Approved current options for medical treatment are overviewed in this issue.

Aims: 1) to compare effectiveness and side effects of different conservative surgery approaches (myomectomy, uterine artery embolization, uterine artery occlusion, ethanol intratumor injection, high-intensity focused ultrasound; 2) to evaluate the efficacy of selective progesterone receptor modulators administration in symptomatic fibroids for women who refused surgery; 3) to investigate ulipristal acetate effects on fibriods, life quality and safety during three-month administration, a possibility of its long-time administration in cases of symptomatic fibroids; 4) to analyze modern possibilities of therapy choice due to fertility planning.

Materials and methods. To form the review devoted to fibroids problem PubMed, EMBASE, MedLine and the Cochrane Library were searched for randomised trials in 2014, limited to the English literature.

Results. The results of uterine artery embolization are tolerable: method is not less effective than myomectomy, but introduces the risk of further reoperation. In the treatment of uterine fibroids, high-intensity focused ultrasound combined with sonographically guided intra-tumoral ethanol injection requires less treatment time and a lower dose and significantly reduces the pain and side effects commonly experienced by patients. High-intensity focused ultrasound combined with sonographically guided intratumoral ethanol injection is a feasible, safe, and more effective way to treat patients with uterine fibroids.

Selective progesterone receptor modulators are the best therapy for symptomatic fibroids, while conservative therapy is chosen. This effective new method seems to be safe and facilitates better life quality for patients in a short time period. Intermittent regime of ulipristal acetate implementation may become long-time therapy for symptomatic fibroids.

Due to evidence based medicine we cannot recommend the only definite method of fibroid therapy to reproductive-aged women if they have planned fertility realization; the choice should be performed after comprehensive discussion.

Ключевые слова:

миома матки, половые

гормоны, лечение

миомы, миомэктомия,

эмболизация

маточных артерий,

лапароскопическая

окклюзия маточных

артерий, этанол,

высокоинтенсивный

фокусированный

ультразвук,

прогестагены,

селективные

модуляторы

эстрогеновых

рецепторов,

селективные

модуляторы

прогестероновых

рецепторов

Keywords:

fibroids, sex steroids, fibroids treatment, myomectomy, uterine artery embolization, uterine artery occlusion, ethanol, high-intensity focused ultrasound, progestagens, selective progesterone receptor modulators, selective estrogen receptor modulators

*Обзор подготовлен по поручению редакции журнала сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, а также сотрудниками Клиники вспомогательных репродуктивных технологий «Дети из пробирки» (к.м.н. Екатериной Александровной Девятовой, к.м.н. Кристиной Ашотовной Цатуровой, к.м.н. Заретой Исропиловной Эсмурзиевой) под руководством директора клиники, д.м.н. Эммы Врамовны Вартанян.

Фибромиома (миома) матки - наиболее распространенная опухоль женских половых органов, наблюдаемая почти у 70% женщин старше 30 лет [1]. Это доброкачественная опухоль, развивающаяся в миометрии. Несмотря на широкую распространенность заболевания и его влияние на качество жизни женщины, до настоящего времени фибромиома матки остается относительно малоизученной нозологией. Фибромиома развивается из одной гладкомышечной клетки миометрия и в связи с этим классифицируется как кло-нальное заболевание.

ФАКТОРЫ РИСКА

К факторам риска развития фибромиомы, помимо этнической принадлежности и наследственности, относятся состояния длительного воздействия высоких доз эстрогенов и/или прогестерона, в частности ранний возраст менархе, синдром поликистозных яичников, ожирение и поздняя беременность. Изучение молекулярной биологии опухолей свидетельствует о том, что у женщин африканского происхождения, возможно, имеет место нарушение метаболизма эстрадиола, поскольку полиморфизм гена катехоламин-О-метилтрансферазы, ведущий к снижению активности этого фермента, коррелирует с увеличением размеров опухоли. Показано, что соединение, образующееся в результате трансформации эстрадиола под действием катехоламин-О-метилтрансферазы (2-метоксиэстрадиол) принимает участие в регуляции активности ароматазы и эстрогенных сигнальных механизмах в ткани фибромиомы [2]. В развитии миомы может принимать участие адипонектин -цитокин, секретируемый жировой тканью. Кроме того, не исключается роль факторов, нарушающих эндокринное равновесие. Развитие фибромиом ассоциировано с факторами внешней среды (установлена связь с воздействием фталатов), а также с эндометриозом. Внутриутробное воздействие диэтилстильбэстрола также ассоциировано с повышенным риском развития фибромиомы [2].

СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ МИОМЫ МАТКИ

До недавнего времени миомы подразделялись на субсерозные и интерстициальные. Однако в настоящее время Международная федерация акушеров и гинекологов выделяет 8 подтипов миом (см. рисунок): типы 0-2 -субмукозные; типы 3-5 - интерстициальные; типы 5-7 -субсерозные, тип 8 - внематочные (например, пара-метральные).

Классификация миом Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) [2]

РОСТ ФИБРОМИОМЫ

Фибромиома - доброкачественная опухоль, которая развивается в миометрии и представляет собой клетки миометрия с нарушенной организацией, образующие очаги и скопления в избыточном количестве внеклеточного ма-трикса (ВКМ). В соответствии с классическим описанием фибромиома расценивается как плотная опухоль с четкой границей, которую достаточно легко удалить. Описаны и другие гистологические варианты, например клеточные фибромиомы со скудным количеством ВКМ и фибромиомы с необычной, хотя и неподозрительной, тканевой организацией. Описано множество других форм, в том числе сосудистые миомы, интраваскулярные миомы и доброкачественные диссеминированные миомы (лейомиоматоз). Последние перечисленные гистологические формы могут угрожать жизни, хотя и являются доброкачественными. Предоперационный дифференциальный диагноз с саркомой в большинстве случаев базируется на анализе васку-ляризации опухоли при помощи допплерографического УЗ-сканирования и магнитно-резонансной томографии. Этот дифференциальный диагноз имеет большое значение, в особенности в случае нехирургического подхода к лечению, несмотря на то, что саркомы встречаются относительно редко (всего примерно у 10 женщин из 1 млн ежегодно).

ВКМ играет важную роль в росте фибромиом, будучи частью опухолевой микросреды. Увеличение размеров опухоли может быть обусловлено пролиферацией клеток или накоплением ВКМ. ВКМ, присутствующий в миомах, имеет отличные от ВКМ нормального миометрия структурные и физические свойства. В изученных ранее экспериментальных моделях [2] отмечены различия в патофизиологии миом у человека в сравнении с другими животными, поскольку в опухолях животных не наблюдается избыточного содержания ВКМ. Важные различия отмечены также в экспериментах in vivo между клеточными моделями фибромиом без ВКМ. Роль ВКМ также подтверждена в недавно разработанной модели ксено-трансплантатов человеческих фибромиом у иммуноде-фицитных мышей. Описан контроль опухолевого роста под действием половых стероидов в рамках паракринной системы регуляции. По-видимому, эстрадиол необходим для обеспечения стимулирующего действия прогестерона на рост фибромиом. Кроме того, действие эстрадиола и прогестерона, по-видимому, необходимо для синтеза таких компонентов ВКМ, как коллаген I и II типов: в фолликулярной фазе цикла наблюдается повышенный синтез коллагеновых волокон; антагонист прогестероновых рецепторов асоприснил подавляет синтез коллагеновых волокон в модели in vitro.

Генетические факторы

Возможно, в росте фибромиомы играют роль стволовые клетки. Обнаружены специфические субпопуляции клеток миометрия, проявляющие характеристики стволовых клеток миометрия; эти клетки в экспериментальных моделях у животных оказываются необходимыми для роста фибромиом. По-видимому, такие клетки плюрипотент-

ны и могут инициировать опухолевый рост. Считается, что одна стволовая клетка дает начало отдельному узлу миомы (поэтому миому называют клональным заболеванием). Стволовые клетки, присутствующие в узлах миомы, в отличие от стволовых клеток нормального миометрия, несут мутации гена МЕй12 (субъединица медиаторного комплекса 12), располагающегося на Х-хромосоме. Это указывает на первостепенную роль генетических явлений в стволовых клетках, которые и обусловливают возможность опухолевого роста. Ген MED12 является одним из компонентов системы контроля инициации транскрипции вместе с преинициационным комплексом.

Генетический компонент фибромиом остается гипотетическим, за исключением крайне редких синдромных фибромиом, ассоциирующихся с агрессивным раком почки у лиц с мутациями гена фумаратгидратазы, локализующегося на хромосоме I. В исследованиях соматических генных мутаций показано, что в 50% фибромиом имеются хромосомные аномалии. Генетические нарушения описаны в 12 из 26 хромосом; всего обнаружено 9 главных генов-кандидатов: MED12, HMGA2r HMGA1, FH, BHDr TSC2r PCOLCE, ORC5L и LHFPL3.

Помимо соматических генных нарушений, определенную роль могут играть также эпигенетические механизмы, независимо от специфических модификаций последовательности ДНК. В фибромиомах, в сравнении с нормальным окружающим миометрием, описаны особенности метилирования ДНК, которое играет роль в подавлении транскрипции генов. В большинстве случаев модификации, связанные с метилированием ДНК, наблюдаются в промоторной области соответствующих генов, включая многочисленные опухолевые репрессоры, такие как 1^11, ген-мишень рецептора прогестерона. Эти модификации приводят к выключению соответствующих генов в ткани миомы, что, следовательно, способствует опухолевому росту.

К другим эпигенетическим модификациям могут относиться модификации гистона, который модулирует транскрипцию генов, и микроРНК, которые влияют на выработку белка в результате транскрипции генов. Данные о гистонных модификациях на сегодняшний день крайне скудны. Данные, касающиеся микроРНК, свидетельствуют о том, что в ткани миомы наблюдается дисрегуляция некоторых микроРНК, а также их генов-мишеней.

N. Chabbert-Buffet и соавт. (2014) сообщили об исследовании полногеномного секвенирования миом у 30 пациенток, в ходе которого была получена дополнительная информация. Показано, что в различных узлах миомы (до 5 узлов у одной и той же пациентки) могут обнаруживаться идентичные варианты, что свидетельствует об общности клеточного происхождения. Изолированные мутации наблюдались в основном в генах MED12 и FH. Часто встречались модификации в локусах хромосомы 7ц, в частности в локусе ^4А5-^4А6, а также модификации в локусе HMGA2 хромосомы 12 и локусе RAD51B хромосомы 14. В миомах встречаются также комплексные хромосомные перестройки. Это ведет к гибели и апоп-тозу клеток, но может играть роль и в канцерогенезе.

Ни в одном из изученных образцов не наблюдалось мутаций гена TP53, что подтверждает доброкачественный характер опухоли. Вероятнее всего, комплексные хромосомные перестройки связаны с множественными разрывами хромосом и случайной пересборкой, что способствует опухолевому росту.

Роль половых стероидов

Результаты изучения экспериментальных моделей in vitro и с использованием животных свидетельствуют о том, что эстрадиол играет центральную роль в росте фибромиом благодаря своему рецептору ЭР-а. При культивировании in vitro клетки фибромиомы пролиферируют после обработки эстрогенами. На моделях с использованием грызунов показано, что экзогенный эстрадиол стимулирует опухолевый рост. Может иметь значение как эстрадиол, присутствующий в системном круге кровообращения, так и эстрадиол, который образуется локально. Это во многом подтверждается клиническими данными, свидетельствующими о том, что ингибиторы ароматазы настолько же эффективно, как аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), уменьшают объем опухоли у женщин, не достигших менопаузы, при этом у пациенток, использующих ингибиторы ароматазы, уровень циркулирующего эстрадиола остается нормальным или высоким, тогда как при использовании аналогов ГнРГ снижается. Следовательно, эстрадиол оказывает свое влияние через посредство а-рецептора.

Данные литературы [2] о механизме действия прогестерона разноречивы. Обнаружено, что, в зависимости от условий эксперимента, прогестагены могут как стимулировать, так и ингибировать пролиферацию клеток в моделях in vitro. Клинические данные свидетельствуют о важной роли прогестерона в развитии фибромиом. В фибромиомах на протяжении лютеиновой фазы отмечается гиперэкспрессия маркеров пролиферации; это отмечено также у женщин в постменопаузе, получающих эстрогены и прогестагены, но не у пациенток, получающих только эстрогены. У женщин в постменопаузе стимулирующее влияние заместительной гормональной терапии на рост фибромиом коррелирует с дозой прогестагенов. Лечение аналогами ГнРГ приводит к «сморщиванию» опухоли, при этом одновременное назначение прогестагенов ведет к снижению терапевтической эффективности аналогов ГнРГ. У женщин, получавших одновременно эстрогены и прогестагены, такой зависимости не наблюдается. Наконец, в недавно проведенных исследованиях показано, что 4 различных селективных модуляторов прогестероно-вых рецепторов (СМПР) взывают уменьшение размеров фибромиомы приблизительно в той же степени, что и аналоги ГнРГ. Этот эффект наблюдался, несмотря на поддержание уровня эстрадиола. Он служит дополнительным доказательством роли прогестероновых рецепторов и его лигандов в опухолевом росте. В ткани фибромиомы прогестерон осуществляет воздействие через свои ядерные рецепторы, а также через другие, неядерные сигнальные механизмы. Ядерные рецепторы прогестерона существуют в виде двух основных изоформ (ПР-А и ПР-В), являю-

щихся результатом функционирования одного и того же гена. Интересно, что соотношение двух изоформ в ткани фибромиомы находится в равновесном состоянии, так же как и в прилежащем миометрии. Это противоречит данным, касающимся других доброкачественных или злокачественных новообразований, таких как эндометриоз и рак молочной железы, при которых опухолевый рост связан с нарушением равновесия рецепторов ПР-А и ПР-В. Кроме того, прогестерон может осуществлять свое действие через сигналы, опосредуемые мембранными белками, которые еще не исследовались при фибромиомах. Недавно была клонирована укороченная форма ядерного рецептора прогестерона, лишенная ДНК-связывающей области и локализующаяся на митохондриях (ПР-М). В фибромиомах наблюдается усиленная экспрессия ПР-М, что может ассоциироваться с ростом опухоли через нарушение митохондриальной активности и клеточного дыхания.

В экспериментах со связыванием рецепторов прогестерона биологические эффекты комплекса лиганд-ПР были изучены на геномном уровне. Взаимодействие между ли-гандом и рецептором приводит к связыванию рецептора с различными многочисленными областями генома и активации транскрипции многих генов. Наконец, в модели ксенотрансплантатов фибромиомы у мышей, на которой оценивались как фибромиома, так и микросреда, было показано, что прогестерон и эстрадиол совместно (но не при раздельном применении) вызывают клеточную пролиферацию и накопление ВКМ. Этот синергический эффект ингибируется под действием СМПР мифепристона.

В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что в росте миомы принимают участие и эстрадиол, и прогестерон, а также их специфические рецепторы ЭР-а, ПР-А и ПР-В. По-видимому, оба стероидных гормона взаимодействуют в рамках единой системы, где эстрадиол обеспечивает экспрессию рецепторов прогестерона, которые, в свою очередь, контролируют пролиферацию клеток и продукцию ВКМ. Несмотря на то что рост фибромиомы, по-видимому, зависит от половых стероидов, их рецепторы экспрессируются не во всех опухолевых клетках, что указывает на возможные паракринные механизмы.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ

В большинстве случаев фибромиома матки бессимптомна (80%), однако в зависимости от своего размера и расположения может сопровождаться симптомами, оказывающими серьезное негативное влияние на здоровье женщины. Выраженные менструальные кровотечения служат наиболее частым симптомом, обусловленным миомами; они приводят к снижению качества жизни и развитию анемии. Этот симптом может быть обусловлен локализацией опухоли (субмукозные узлы) или ассоциированной с миомой дисфункцией эндометрия. Кроме того, сопутствующее поражение эндометрия, например адено-миоз, может иметь место почти у 20% женщин с патологическими маточными кровотечениями. Обследование перед началом лечения, конечно, должно быть направлено

на выявление сопутствующих состояний, поскольку они могут потребовать специализированной помощи.

Симптомы, связанные с объемом опухоли, встречаются редко и включают тазовые боли, диспареунию и симптомы со стороны мочевыводящих путей, такие как поллакиурия и дизурия. В некоторых случаях увеличение объема опухоли может вызвать сдавление мочевыводящих путей и дила-тацию мочеточников, что может приводить к дисфункции почек. Роль миомы как фактора бесплодия относительно невелика и в основном ограничивается субмукозными узлами, нарушающими имплантацию. До сих пор не решен вопрос о том, могут ли большие интерстициальные узлы миомы привести к бесплодию за счет деформации полости матки. При этом, однако, у африканских женщин, несмотря на широкую распространенность миомы матки и выраженные изменения, фертильность остается высокой, хотя беременность обычно наступает в том возрасте, когда частота миом уже довольно высока (25-35 лет).

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Часто женщины откладывают обращение за медицинской помощью, несмотря на то, кровотечения оказывают значимое влияние на качество их жизни. Возможно, это связано с недооценкой значимости кровотечений или со страхом хирургического лечения.

Хирургическое лечение

На сегодняшний день единственным радикальным методом является хирургическое удаление опухоли путем миомэктомии или гистерэктомия. Несмотря на то что использование альтернативных хирургических методов привело к снижению числа гистерэктомий, до сих пор в Великобритании проводится около 55 тыс., а в Соединенных Штатах Америки около 600 тыс. гистерэктомий в год [2]. В течение многих лет единственным радикальным методом лечения фибромиомы считалось хирургическое вмешательство, однако сегодня доступны альтернативные методы: миомэктомия; эмболизация миомы; физическая деструкция при помощи ультразвука и радиочастот, которая в настоящее время находится на этапе изучения. В настоящее время имеется тренд применения органосох-раняющих методик, что обусловлено в основном увеличением возраста наступления первой беременности. Выбор хирургического доступа (гистероскопия, лапароскопия или лапаротомия) определяется с учетом количества узлов, размера и типа опухоли.

Лапароскопическая окклюзия маточных артерий (ЛОМА), по-видимому, менее эффективна, чем эмболи-зация маточных артерий (ЭМА) и миомэктомия, при лечении женщин с фибромиомами, желающих сохранить матку [4]. Выбор между эмболизацией маточных артерий и миомэктомией зависит от индивидуальных предпочтений пациентки.

В связи с тем что миомэктомия может оказывать неблагоприятное влияние на исход беременности, в качестве первого метода лечения женщинам часто предлагают медикаментозную терапию, которая также необходима в предоперационном периоде у женщин

с анемией на фоне миомы. Такой подход позволяет снизить частоту послеоперационных осложнений или облегчить выполнение операции аблации эндометрия. Сначала применяется медикаментозное лечение, направленное на устранение обильных менструальных кровотечений. Это способствует улучшению качества жизни женщины, уменьшению выраженности симптомов, связанных с анемией, и снижению риска послеоперационных осложнений. Кроме того, медикаментозное лечение, направленное на уменьшение объема матки, позволяет упростить хирургическое вмешательство.

Физические методы воздействия

В настоящее время проводится оценка деструктивных методов лечения миомы матки с использованием ультразвука (УЗ) или радиочастот. Аблация эндометрия с использованием хирургических или физических методов, таких как термоаблация, представляет собой альтернативный вариант лечения для женщин в периоде, близком к менопаузе, желающих избежать радикальной операции.

Высокоинтенсивный фокусированный УЗ широко используется во всем мире в качестве неинвазивного метода лечения. На сегодняшний день в мире свыше 100 тыс. пациентов с онкологическими заболеваниями получали лечение высокоинтенсивным фокусированным УЗ, причем достигнутая эффективность достаточно высока [5]. В сравнении с другими методами лечения, высокоинтенсивный фокусированный УЗ обладает многими преимуществами: высокой точностью, установленной терапевтической эффективностью, менее выраженным болевым синдромом, низким риском травматизации, более быстрым восстановлением после лечения и сохранением органа. Однако эффективность простого высокоинтенсивного фокусированного УЗ для радикального лечения фибромиомы во многом зависит от размеров опухоли, ее кровоснабжения, высокого сигнала на Т2-взвешенной магнитно-резонансной томограмме (МРТ), локализации узла, расстояния от крестцово-копчиковой области, а также от других факторов. Так, при лечении фибромиом, обладающих хорошим кровоснабжением, высоким уровнем сигнала на Т2-взвешенной МРТ, располагающихся в задней стенке матки или вблизи крестцово-копчиковой области, а также при сочетании этих признаков могут возникнуть следующие проблемы: необходимость более продолжительного воздействия, появление у пациенток болей в животе или сильнейших болей в крестцово-копчиковой области, - влекущие за собой снижение эффективности терапии или рецидивирование фибромиомы. После лечения у некоторых пациенток могут наблюдаться побочные эффекты, например местный отек костных тканей.

В последние годы все шире применяется лечение фибромиом матки при помощи внутриопухолевых инъекций этанола, осуществляемых под УЗ-контролем [5]. Механизм заключается в том, что после введения этанол эм-болизирует кровеносные сосуды, снабжающие опухоль, и вызывает коагуляцию белка тканей опухоли, что ведет к ее некрозу. Этот метод терапии занимает меньше времени и приводит к образованию чистого внутриопухолевого коагуляционного некроза. Кроме того, чем богаче крово-

снабжение опухоли, тем проще реализовать введение этанола и тем больше площадь, по которой происходит его диффузия, следовательно, тем больше объем ткани опухоли, которая будет некротизироваться. Однако этот метод имеет свои ограничения. Во-первых, чем больше размеры опухоли, тем выше необходимая доза этанола и тем более серьезные побочные эффекты может испытать пациентка (боль в нижних отделах живота и пояснице). Кроме того, распределение этанола в ткани опухоли происходит неравномерно, поэтому окружающие опухоль ткани часто также могут быть затронуты.

Медикаментозная терапия

Важно знать, что все варианты медикаментозного лечения на сегодняшний день приводят к ановуляции, имеют ряд побочных эффектов (табл. 1), противопоказаны во время беременности и, следовательно, у женщин, планирующих зачатие. Проводилась оценка таких препаратов, как модуляторы эстрогенных сигналов, например ингибиторы ароматазы, СМЭР. Прогестагены применяются в ряде случаев при миоме матки, однако обладают ограниченной эффективностью и могут стимулировать опухолевый рост, аналоги ГнРГ и СМПР могут применяться для уменьшения размеров опухоли и объема кровотечений.

Прогестагены

Пероральные или внутримышечные прогестагены могут использоваться для лечения дисфункциональных маточных кровотечений, ассоциирующихся с фибромиомами, за счет уменьшения выраженности гиперплазии эндометрия. Однако литературные данные по использованию прогестагенов ограничены [2], и уменьшение объема опухоли при этом лечении не подтверждено, что вероятно вследствие разнообразных эффектов прогестагенов. Некоторые из них имеют благоприятную направленность, вызывая атрофию эндометрия или подавляя секрецию гонадотро-пинов. Однако, как уже отмечалось, прогестагены служат ростовыми факторами для фибромиомы. Внутриматочное введение прогестагенов при помощи внутриматочной системы представляет один из вариантов лечения. ЛНГ-ВМС одобрена Управлением по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов США (FDA) для лечения обильных менструальных кровотечений. Показано, что у женщин с маточными кровотечениями на фоне фибромиомы Левоноргестрелвысвобождающая внутрима-точная система способствует уменьшению объема кровотечений и выраженности анемии, однако объем опухоли при этом не уменьшается. Кроме того, у женщин с субму-козными миомами матки введение ЛНГ-ВМС проблематично, и экспульсия наблюдается значительно чаще. При этом использование ЛНГ-ВМС позволяет снизить вероятность гистерэктомии и повысить удовлетворенность пациенток.

Аналоги ГнРГ

Аналоги ГнРГ - синтетические пептидные соединения, структурно близкие к натуральной молекуле ГнРГ. После связывания с рецепторами ГнРГ агонистические аналоги индуцируют стимуляцию секреции гонадотропинов,

Таблица 1. Лечение фибромиомы: выработка гормонов и модуляторы сигнальных процессов

Терапевтический класс Молекулы Терапевтические эффекты у женщин с миомами Основные нежелательные явления Статус

Прогестагены Даназол Контроль кровотечений Рост фибромиомы

Депо-МПА Прибавка массы тела

ЛНГ-ВМС Экспульсия Одобрение FDA

Аналоги ГнРГ Лейпрорелина ацетат Контроль кровотечений, Приливы жара, деминерализация Одобрение FDA уменьшение размеров опухоли костной ткани

СМПР Мифепристон Быстрый контроль кровотечений Изменения в эндометрии, ассоциирующиеся с модуляторами прогестероновых рецепторов Одобрение FDA

Улипристала ацетат Контроль размеров опухоли

Асоприснил Контроль кровотечений

Телапристона ацетат Контроль размеров опухоли Фаза II

Ингибиторы Контроль размеров опухоли; Приливы жара, боль в суставах Фаза II ароматазы ограниченные данные

СМЭР Ралоксифен Эффективность сомнительна Приливы жара, тромбоз глубоких вен Фаза II

Примечание. Депо-МПА - депо медроксипрогестерона ацетат; ЛНГ-ВМС - левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная система.

что приводит к десенситизации и, таким образом, к блокаде гонадотропной системы. Антагонисты ГнРГ, напротив, индуцируют развитие немедленной блокады рецепторов ГнРГ и немедленное снижение секреции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ). В результате концентрация эстрадиола и прогестерона снижается до постменопаузального уровня. Это свойство используется для лечения фибромиомы, отчасти в связи со способностью аналогов ГнРГ индуцировать аменорею. Описаны дополнительные биологические эффекты, связанные со снижением концентрации эстрадиола и прогестерона. В дополнение к влиянию на уровень циркулирующих стероидов показано, что аналоги ГнРГ вызывают снижение экспрессии различных паракринных митогенных и ангиогенных факторов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста, фактор роста фибробластов и тромбоцитарный фактор роста. In vitro аналоги ГнРГ ингибируют пролиферацию клеток и индуцируют апоптоз. Применение аналогов ГнРГ приводит к уменьшению размеров опухоли, однако на ограниченный период, соответствующий продолжительности лечения, и к подавлению эффектов эстрадиола.

Терапию аналогами ГнРГ проводят в сочетании с add-back-терапией (терапией прикрытия), направленной на ограничение побочных эффектов этих препаратов, в частности последствий снижения секреции эстрогенов, таких как приливы жара и снижение минеральной плотности костной ткани. Add-back-терапия включает проге-стагены, комбинацию эстрогенов и прогестагенов, ралок-сифен. Однако, по-видимому, применение прогестагенов в качестве терапии прикрытия приводит к ослаблению влияния аналогов ГнРГ на объем опухоли. Терапия ралок-сифеном может способствовать дополнительному уменьшению объема фибромиомы, однако не позволяет уменьшить выраженность и частоту приливов жара.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов представляют собой нестероидные лиганды эстрогеновых рецепторов, обладающие агонистическим или антагони-

стическим эффектом, в зависимости от того, на какую ткань они действуют. В отличие от тамоксифена, широко применяемого при раке молочной железы, ралоксифен проявляет антагонистический эффект при фибромиомах. Ралоксифен способствует уменьшению пролиферации клеток опухоли и не обладает агонистическим влиянием на эндометрий. Возможно, это обусловлено усилением секреции эстрадиола, которое наблюдается у женщин в пременопаузальном возрасте после лечения СМЭР. Клиническая эффективность ралоксифена считается невысокой.

Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов

Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов представляют собой лиганды рецепторов прогестерона, обладающие агонистической, антагонистической или смешанной активностью, в зависимости от клеточных и молекулярных условий. В эксперименте [2] клетки фибромиомы, после обработки СМПР улипристала ацетатом (УПА), телапристона ацетатом или асоприснилом демонстрируют уменьшение выраженности клеточной пролиферации и индукцию механизмов апоптоза. Асоприснил и УПА, кроме того, подавляют многочисленные факторы роста и их рецепторы in vitro. Наконец, они способны уменьшать выработку ВКМ в культуре клеток фибромиомы за счет стимуляции активности металлопротеиназ ВКМ in vitro. Вместе с тем эти препараты не оказывают влияния на пролиферацию или апоптоз нормальных клеток мио-метрия.

Во многих клинических исследованиях [1-3] изучена эффективность и безопасность СМПР при лечении фибромиом. Показано, что мифепристон, УПА, асоприснил и телапристона ацетат в одинаковой степени эффективны в отношении уменьшения размеров фибромиомы и матки. После лечения СМПР, в сравнении с плацебо, уменьшение объема фибромиомы достигало 17-57%, а объема матки -9-53%. В отличие от терапии аГнРГ, СМПР контролируют объем опухоли в течение достаточно продолжительного периода времени (до 6 мес после окончания лечения).

Важно отметить, что контроль кровотечений после лечения СМПР не ассоциируется с признаками дефицита эстрадиола: уровень эстрадиола в плазме поддерживается на значениях около 60 пг/мл. Напротив, аналоги ГнРГ индуцируют достижение постменопаузального уровня эстрадиола и вследствие этого вызывают приливы жара и потерю массы костной ткани. Во всех исследованиях [2] у пациенток, получавших СМПР, отмечается улучшение качества жизни.

УПА активно модулирует активность рецепторов прогестерона, оказывая проапоптотическое и антипроли-феративное действие на клетки фибромиомы, обладает фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими возможность приема 1 раз в день. В двух краткосрочных (3 мес) рандомизированных клинических исследованиях [1-3] показано, что УПА позволяет эффективно контролировать обильные менструальные кровотечения и способствует уменьшению размеров фибромиомы. После прекращения лечения менструации возобновляются через 4-5 нед, а уменьшенный объем фибромиомы сохраняется до 6 мес. Кроме того, лечение УПА способствует уменьшению болевого синдрома, связанного с фибромиомой, улучшению качества жизни и показал хорошую переносимость.

В клинических исследованиях показано, что применение СМПР может сопровождаться возникновением доброкачественных, нефизиологических, непролиферативных гистологических изменений в эндометрии, для характеристики которых используется термин «изменения эндометрия, ассоциированные с модуляторами прогестероновых рецепторов» (ИЭ-СМПР). Эти изменения подвергаются постепенному регрессу после прекращения лечения УПА. Имеются некоторые сомнения относительно изменений в эндометрии, развивающихся при среднесрочном или длительном (3-6 мес) непрерывном ежедневном приеме мифепристона (2-200 мг в сутки) и асоприсни-ла. Описанные физиологические изменения эндометрия, характеризующиеся появлением расширенных слабо-секретирующих желез эндометрия с единичными ми-тотическими фигурами, а также стромальные эффекты, варьирующие от уплотнения до неоднородности стромы. Группа экспертов-патогистологов [2] пришла к выводу, что эти изменения не представляют угрозы с точки зрения безопасности. Дополнительные данные исследований PEARL I, II и III подтверждают отсутствие причин для беспокойства в связи с ИЭ-СМПР. У 10-12% женщин происходит утолщение эндометрия свыше 16 мм, при этом в гистологических образцах эндометрия у женщин группы лечения отсутствуют признаки атипии. Применение прогестагенов после отмены УПА не ведет к ускорению регресса ИЭ-СМПР. Однако данные, относящиеся к ИЭ-СМПР, требуют дальнейшего изучения, поскольку аналогичные изменения отмечались и у женщин, не получавших СМПР. Скрининг изменений эндометрия показал [2], что у 10% женщин с фибромиомами изменения, соответствующие ИЭ-СМПР, наблюдались еще до назначения СМПР.

В клинической практике УПА в суточной дозе 5 мг назначается на 3 мес для лечения в предоперационном

периоде женщин, имеющих показания к оперативному лечению миомы матки. В соответствии с данными недавно опубликованного исследования и его продолжения [2, 3] в Европе было одобрено продление лечения УПА еще на 3 мес (2-й курс лечения). В этом исследовании женщины получали лечение УПА в дозе 10 мг в сутки в течение первого 3-месячного курса. Таким образом, прерывистые курсы лечения УПА продолжительностью 3 мес с интервалами между курсами представляют собой потенциальный вариант долгосрочного медикаментозного лечения фибромиомы. В настоящее время ожидается публикация данных исследования PEARL IV по изучению длительного применения УПА в дозе 5 мг в сутки в сравнении с 10 мг в сутки (у 500 женщин) в Европе.

Ингибиторы ароматазы

Ароматаза - фермент, относящийся к цитохромам Р450 и обеспечивающий преобразование андрогенов в эстрогены. Ингибиторы ароматазы представляют собой стероидные (эксеместан) или нестероидные (ана-строзол, летрозол) соединения, которые взаимодействуют с гормонсвязывающим сайтом молекулы (эксеместан) или ее каталитической субъединицей (анастрозол, летрозол). У женщин, не достигших менопаузы, это приводит к повышению уровня эстрадиола в плазме, поэтому данные препараты вряд ли могут оказаться приемлемыми при лечении фибромиомы. Однако они могут способствовать локальному снижению выработки эстрадиола в ткани миомы. В недавний обзор Cochrane [2] включено единственное клиническое исследование, посвященное этим препаратам. В этом исследовании ингибитор ароматазы летрозол сравнивали с аналогом ГнРГ трип-торелином. Было показано, что летрозол обусловливает уменьшение объема фибромиомы на 46% (в сравнении с 32% в группе, получавшей аГнРГ). Отсутствуют, однако, существенные данные в отношении их влияния на маточные кровотечения, несмотря на то, что в пилотных исследованиях показана потенциальная возможность ингибиторов ароматазы контролировать маточные кровотечения. Имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно, для того чтобы рекомендовать использование ингибиторов ароматазы в клинической практике лечения фибромиомы.

Цели: 1) сравнить терапевтическую эффективность и побочные эффекты методов консервативной хирургической тактики (ЭМА, ЛОМА, ФУЗ-аблация, ФУЗ-аблация в сочетании с внутриопухолевой инъекцией; 2) оценить возможность применения СМПР у женщин с симптомными фибромиомами при отказе от хирургического лечения; 3) оценить эффекты УПА в отношении клинических симптомов, качества жизни и безопасности применения на протяжении 3-месячных курсов лечения, возможность долгосрочного прерывистого применения у женщин с симптомными фибромиомами; 4) проанализировать современные возможности выбора терапии фибромиомы матки при наличии у женщины планов по реализации фертильности.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) PEARL I [1] проводилось в клинических центрах Европы и Индии и включало женщин в возрасте от 18 до 50 лет с фибромиомами матки, у которых проблема расценивалась как достаточно серьезная, для того чтобы служить показанием для гистерэктомии или миомэктомии, и планировалось 3-месячное консервативное лечение с последующим оперативным вмешательством. Критерии включения: наличие фибромиом размером хотя бы одного из узлов >3 см, но <10 см (по данным УЗ-исследования); размеры матки не более 16 нед беременности, обильные менструальные кровотечения (оценка по графической шкале оценки кровопотери >100 на протяжении первых 8 дней менструации в течение скринингового периода), приводящие к анемии с уровнем гемоглобина <102 г/л. Критерии исключения: подтвержденные тяжелые нарушения свертывания крови.

В исследование PEARL III [3] вошли женщины, не достигшие менопаузы, у которых имелись показания для хирургического лечения фибромиомы. В исследование отбирались женщины в возрасте от 18 до 48 лет, с индексом массы тела 18-40 кг/м2 и регулярными менструальными циклами продолжительностью 22-35 дней, при уровне ФСГ <20 МЕ/л. Критерии включения и исключения в исследование были те же, что и в PEARL I.

В состав популяции исследования Z. Yang и соавт. (2014) отобраны 40 пациенток с фибромиомами матки (всего 52 узла фибромиомы), наблюдавшиеся в Китайско-японской объединенной университетской клинике с декабря 2011 г. по март 2012 г. Пациенткам группы Н проводилось лечение с использованием только высокоинтенсивного УЗ, в то время как пациентки группы Н+А получали сначала внутриопухолевую инъекцию этанола под контролем УЗ, а затем, на следующий день, им проводилось лечение высокоинтенсивным фокусированным УЗ.

ОТБОР И АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для формирования обзора по современному состоянию проблемы терапии миомы матки, после проведения анализа баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane, нами отобраны обзоры зарубежных авторов за 2014 г., где освещены наиболее крупные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) по данному вопросу.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследовании Z. Yang и соавт. (2014) возраст пациенток колебался от 27 до 47 лет, средний возраст составил 41,5+5,6 года. Объем фибромиомы колебался от 33 491,20 до 927 057,87 мм3, в среднем составляя 156 911,39+165 647 мм3. Уменьшение средней длительности лечения и лечебной дозы УЗ было статистически значимым (p<0,05) при сочетании внутриопухолевой инъекции этанола под контролем УЗ с последующим применением высокоинтенсивного фокусированного УЗ.

В исследования D.H. Barlow и соавт. (2014) рандоми-зированы 209 участниц, из них 132 женщины согласились

на повторный курс УПА, и 107 женщин получили 4 курса лечения (исследования PEARL I, PEARL III). Возраст большинства женщин находился в пределах от 35 до 45 лет; у них имелись умеренные или выраженные кровотечения (медиана оценки по графической шкале оценки кровопотери составляла >200), боли или дискомфорт, тревога и/или депрессия. Исходные характеристики и показатели общего ответа на первый курс лечения (аменорея, уменьшение объема опухоли, боли и улучшение качества жизни) были сходными у женщин, продолживших лечение во второй части исследования. Всего 4 пациентки досрочно прекратили участие в продолжении исследования вследствие недостаточной эффективности терапии УПА.

У 90% женщин после 1-го курса наблюдалась аменорея, у 93-94% из них при всех последующих курсах отмечались мажущие кровянистые выделения или отсутствие кровотечений. Уменьшение объема фибромиомы после 1-го курса достигало 45%, а при последующих курсах лечения размеры опухоли продолжали уменьшаться, достигая 72% после 4-го курса лечения. Основным результатом исследования D.H. Barlow и соавт. (2014) было существенное улучшение показателя характера кровотечений у 95 женщин, получавших УПА в дозе 5 мг, и у 94 женщин, получавших УПА в дозе 10 мг. Анализ данных пациенток, завершивших все 4 курса лечения, показал, что при проведении последующих курсов лечения наблюдалось улучшение по показателям частоты аменореи и уменьшения размеров опухоли.

ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе трех наиболее популярных консервативных минимально инвазивных хирургических методов (миомэктомия, ЭМА и ЛОМА) показано, что ЛОМА, по-видимому, менее эффективна, чем миомэктомия и ЭМА, что подтверждается большей частотой повторных вмешательств в течение короткого периода времени, частотой клинических неудач, меньшей удовлетворенностью пациенток и частотой гистерэктомии у женщин с симптом-ными миомами матки. Непрямое сравнение данных методов лечения [4] свидетельствует о том, что миомэктомия обусловливает снижение риска повторных вмешательств в течение первого года в сравнении с ЭМА. Однако сходная частота клинических неудач, более короткий период госпитализации и более быстрое восстановление при ЭМА обусловливают равноценность этих процедур в плане удовлетворения пациенток и экономической эффективности. Полученные результаты согласуются с результатами систематического обзора Cochrane, где ЭМА сравнили с миомэктомией и гистерэктомией. Сделан вывод о том, что частота удовлетворенности после ЭМА сходна с показателями в группах гистерэктомии и миомэктомии, однако преимуществом этого метода является сокращение госпитализации и более быстрое восстановление, а недостатком - повышенная почти в 5 раз вероятность повторного вмешательства и худший прогноз для фертильности. ЭМА более эффективна для обеспечения полной ишемии.

Данные о фертильности и исходах беременности после миомэктомии, ЭМА и ЛОМА недостаточно обширны. Репро-

дуктивные исходы описаны лишь в немногих исследованиях, включенных в анализ N. Panagiotopoulou (2014). Миомэктомия, по-видимому, обладает преимуществом перед ЭМА в плане увеличения количества беременностей и случаев живорождения. Значимых различий по перинатальным исходам не отмечено. Тем не менее, достоверность этого наблюдения сомнительна в связи с недостаточной мощностью исследования для выявления различий такого рода и клинической гетерогенностью изученной популяции. В наблюдательных исследованиях, где ЭМА сравнили с миомэктомией [4], сделан вывод о том, что ЭМА ассоциирована с повышенным риском осложнений гестации, таких как преждевременные роды и неправильное положение плода, а также с тенденцией к повышенной частоте невынашивания и послеродовых кровотечений, в связи с чем Комитет по практическим стандартам Общества сердечнососудистой и интервенционной радиологии и Общества интервенционной радиологии считают, что планирование беременности в будущем является относительным противопоказанием для проведения ЭМА.

Разрабатываются новые хирургические консервативные методы лечения миомы матки, задачей которых является повышение экономической эффективности доступных вариантов лечения и улучшение качества жизни женщины. В связи с этим существует необходимость проведения дальнейших РКИ с более длительным периодом последующего наблюдения, оценивающих безопасность и эффективность новых вмешательств. В ожидании дополнительных данных следует с осторожностью, после детального обсуждения использовать консервативные хирургические методики у женщин с симптомными миомами, планирующих в будущем беременность.

Лечение высокоинтенсивным фокусированным УЗ в комбинации с внутриопухолевыми инъекциями этанола под УЗ контролем сочетает в себе преимущества обоих методов. С одной стороны, высокоинтенсивный фокусированный УЗ концентрирует ультразвуковую энергию в определенной области, где температура может мгновенно подниматься до 65 °C и выше благодаря нагреванию и эффекту кавитации. С другой стороны, этанол способен снижать пороговую мощность, соответствующую началу кавитации в тканях, что, в свою очередь, приводит к быстрому подъему температуры в участках, обработанных этанолом, при меньшей акустической мощности [5]. Таким образом, введение небольшого количества этанола в ткань фибромиомы матки позволяет повысить терапевтическую эффективность высокоинтенсивного фокусированного УЗ. В фибромиомах с выраженным кровоснабжением введенный этанол вызывает эмболи-зацию кровеносных сосудов опухоли, благоприятствует кумуляции акустической энергии в ткани миомы и облегчает аблацию крупных опухолей и опухолей с богатым кровоснабжением. Уменьшение средней длительности лечения и лечебной дозы позволяет достичь терапевтических целей за значительно меньшее время и с большей эффективностью. Этанол, введенный под УЗ контролем, образует гиперэхогенную зону коагуляционного некроза в глубоких слоях фибромиомы. Эта область, служащая

мощной отражающей поверхностью для ультразвуковых волн, способна эффективно снижать акустическое излучение, достигающее тканей вне фибромиомы (в частности, тканей крестца и кишечника), что позволяет уменьшить выраженность дискомфорта и побочных эффектов как во время, так и после лечения.

При лечении фибромиомы матки, так же как и при лечении женщин с меноррагиями, влияние терапии на геморрагический синдром имеет определенное значение для удовлетворенности пациенток тем или иным методом терапии. Несмотря на широкое использование прогестагенов для лечения меноррагий у женщин с фибромиомами матки, «золотым стандартом» в Великобритании и в Европе [1] является ЛНГ-ВМС. Показана ее экономическая эффективность по окончании первого года применения, в то же время у 30% женщин через 5 лет применение ЛНГ-ВМС оказывается безуспешным. Эффективность этого метода у женщин с субмукозными миомами или с деформацией матки противоречива.

В настоящее время не существует одобренных долгосрочных вариантов лечения женщин с симптомными фибромиомами. Некоторые врачи делали попытки использовать агонисты ГнРГ на фоне гормональной терапии прикрытия, однако у женщин все же проявлялись менопа-узальные симптомы, скорость потери костной массы снижалась, но в недостаточной мере, а после прекращения лечения начинался быстрый рост фибромиом. В фибромиомах содержится большое количество рецепторов прогестерона; изолированное применение оральных прогестагенов, хотя и практикуется, но при этом существует риск прорывных кровотечений.

УПА - уникальный препарат, дающий дополнительную возможность выбора женщинам, страдающим фибромиомами. Препарат вводится перорально, это является его преимуществом перед внутриматочными спиралями. Однако необходимо параллельное применение дополнительного метода контрацепции. УПА улучшает характер менструаций у 80% женщин и хорошо переносится, характеризуясь меньшей частотой побочных эффектов, нежели агонисты ГнРГ. У некоторых женщин возможен также эффект переноса, однако предсказать, у кого он будет иметь место, проблематично. В настоящее время проводятся исследования длительного применения препарата [1], которые могут дать сведения о новых возможностях продленного использования. Эти исследования дополнительно расширят наше понимание потенциальных эффектов лечения УПА у женщин с фибромиомами матки.

У значительной доли женщин преобладающим результатом при использовании УПА в лечении фибромиом матки является быстрое установление аменореи или почти полной аменореи. Важно, однако, понять характер кровотечений у женщин, не испытывающих таких изменений, поскольку, несмотря на то, что геморрагический синдром может существенно ослабевать, как и при применении ЛНГ-ВМС, это может не удовлетворить женщину в долгосрочной перспективе, если продолжаются нерегулярные кровотечения. Понимание индивидуального характера кровотечений облегчает анализ отягощающих факторов

и делает более эффективным консультирование пациенток в отношении ожидаемых эффектов от лечения УПА. Это может служить ключевым элементом, повышающим уровень удовлетворенности женщины лечением. Корреляция между менструацией и следующей менструацией у одной и той же женщины информативна, что продемонстрировано в исследованиях, проведенных в популяциях женщин в Скандинавии и Великобритании.

На фоне лечения отмечена высокая частота аменореи; если предположить, что это состояние будет сохраняться при длительном лечении, вероятно, это станет для женщин удовлетворительным результатом. В то время как у 80% пациенток на фоне лечения УПА вероятно достижение клинически значимого эффекта в отношении геморрагического синдрома, примерно 20% женщин оценивают результат своего лечения как не вполне удовлетворительный. Это может быть связано с наличием нерегулярных кровотечений, которые могут раздражать женщину, несмотря на необильный характер, как это показано при применении ЛНГ-ВМС. Нерегулярные кровотечения на фоне УПА более вероятны у женщин с субмукозными миомами.

Провести оценку кровотечений на протяжении периода последующего наблюдения очень сложно. В течение всего исследования D.H. Barolw и соавт. (2014) применение сопутствующих лекарственных препаратов, влияющих на менструальную кровопотерю, запрещалось; по данным, касающимся сопутствующих лекарственных препаратов, показано, что всего одна женщина в группе УПА 5 мг после окончания лечения принимала ибупрофен. На основании имеющихся данных нет возможности предсказать, у кого произойдет снижение кровопотери. Интересно, что 19 из 38 женщин в группе плацебо не стали прибегать к оперативному вмешательству и продолжали регулярно менструировать. Необходимы дополнительные исследования у женщин с фибромиомами, в особенности у тех женщин, которые планируют беременность.

Другие потенциальные возможности лечения

В настоящее время многочисленные потенциальные препараты для лечения фибромиомы находятся на этапе доклинического изучения, или II фазы исследований. В клинических исследованиях II фазы изучается растительная терапия. Например, эпигаллокатехина галлат, обнаруженный в зеленом чае, ингибирует пролиферацию клеток фибромиомы и индуцирует апоптоз in vitro и на моделях с использованием животных. Проводится также оценка ингибиторов фиброза, в частности пирфе-нидона. Важным аспектом, возможно, является коррекция дефицита витамина D, который представляет собой частое состояние у жителей северных стран. Снижение уровня витамина D характеризуется как фактор риска развития фибромиомы (ОР=2,4) [2], а достаточная концентрация витамина D (более 20 мг/мл) ассоциируется со снижением риска развития фибромиом, независимо от этнической принадлежности (0Р=0,68; 95% доверительный интервал 0,48-0,96). Витамин D in vitro вызывает уменьшение выработки ВКМ и клеточной пролиферации клеток фибромиомы, а также нормальных клеток миоме-

трия. Кроме того, при добавлении витамина D, по мнению N. Chabbert-Buffet и соавт. (2014), возможно уменьшение выраженности влияния аналогов ГнРГ на плотность костной ткани или даже преодоление этого влияния.

Клинической оценки в будущем, возможно, заслуживают молекулы, которые контролируют пролиферацию клеток фибромиомы in vitro или in vivo. Показано [2], что антагонисты рецепторов факторов роста, такие как AG1478 и TKS050, блокирующие сигнальные механизмы, связанные с ЭР, или SB525334, представляющий собой блокатор сигналов трансформирующего фактора роста в, обеспечивают контроль пролиферации клеток фибромиомы in vitro. Лиганды у-рецепторов, активируемых пероксисомным пролиферато-ром, такие как розиглитазон и циглитазон, также изучались in vitro и продемонстрировали способность уменьшать выраженность пролиферации клеток фибромиомы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Индивидуальное решение в отношении выбора оперативного метода лечения или консервативной терапии может зависеть от многих факторов и включает рекомендации врача, ответ на лечение и собственные предпочтения пациентки в отношении продолжения лечения и выполнения всех рекомендаций по мониторингу заболевания.

1. Имеющиеся на сегодняшний день данные не подтверждают эффективность ЛОМА в качестве метода лечения для женщин с симптомными фибромиомами. Однако ранние и среднесрочные (до 5 лет) результаты применения ЭМА удовлетворительны; этот метод столь же эффективен, как миомэктомия, в плане контроля симптомов, однако недостатком его является повышенный риск повторного оперативного вмешательства в отсроченном периоде.

2. Комбинация высокоинтенсивного фокусированного ультразвука и внутриопухолевой инъекции этанола под ультразвуковым контролем требует меньших затрат времени, меньшей лечебной дозы ультразвука, отличается высоким терапевтическим эффектом, способствует существенному уменьшению выраженности болевого синдрома и побочных реакций во время и после лечения - по сравнению с использованием простой методики высокоинтенсивного фокусированного ультразвука. Однако длительное применение данного метода требует дальнейшего изучения.

3. СМПР представляют собой наилучший вариант терапии для женщин с симптомными фибромиомами, выбирающих консервативное лечение, особенно при назначении в длительном прерывистом режиме. Применение этих препаратов может способствовать упрощению проведения операции. Помимо того что эти препараты служат резервом терапии для женщин, желающих сохранить свой репродуктивный потенциал, они могут представлять благоприятный вариант и для женщин в позднем репродуктивном и пременопаузальном возрасте, что позволит избежать инвазивных вмешательств до менопаузы, когда фибромиома может регрессировать естественным путем. Этот новый метод лечения, по-видимому, безопасен и способствует быстрому улучшению качества жизни у женщин,

страдающих фибромиомами. Мы считаем, что в будущем СМПР будут комбинироваться с другими, более современными терапевтическими возможностями, такими как модуляторы факторов роста.

4. У многих женщин с симптомными фибромиомами матки 3-месячные курсы лечения пероральным УПА в дозе 10 мг 1 раз в день позволяют эффективно контролировать кровотечения и боли, уменьшают объем опухоли и восстанавливают качество жизни на долгий срок, обеспечивая возможность эффективного и хорошо переносимого долгосрочного медикаментозного лечения фибромиомы. Таким образом, прерывистое применение

УПА может стать первым долгосрочным медикаментозным методом лечения для многих женщин с симптомными фибромиомами.

5. Данные о репродуктивных исходах после всех рассмотренных консервативных хирургических вмешательств и применения фармакотерапии недостаточно информативны. В связи с этим с позиций доказательной медицины невозможно рекомендовать тот или иной метод лечения фибромиомы женщинам, имеющим в дальнейшем планирующих зачать ребенка; решение о выборе метода лечения должно приниматься после обсуждения и подробного информирования пациентки.

ЛИТЕРАТУРА_

1. Barlow D.H., Lumsden M.A., Fauser B.C. J. M., Ter-rill P. et al. Individualized vaginal bleeding experience of women with uterine fibroids in the PEARL I randomized controlled trial comparing the effects of ulipristal acetate or placebo // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29, N 3. P. 480-489.

2. Chabbert-Buffet N., Esber N., Bouchard P. Fibroid growth and medical options for treatment // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 3. P. 630-639.

3. Donnez J., Francisco Vazquez F., Tomaszewski J., Nouri K. et al. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate // Fertil. Steril. 2014. Vol. 101, N 6. P. 1565-1573.

4. Panagiotopoulou N., Nethra Sh., Karavolos S., Ahmad G. et al. Uterine-sparing minimally invasive interventions in women with uterine fibroids: a systematic review and indirect treatment comparison meta-analysis // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014. Vol. 93. P. 858-867.

5. Yang Z., Zhang Y., Zhang R., Zhang H. et al. A Case-Control Study of High-Intensity Focused Ultrasound Combined With Sonographically Guided Intratumoral Ethanol Injection in the Treatment of Uterine Fibroids // J. Ultrasound Med. 2014. Vol. 33. P. 657-665.