ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИЛГИДРОКСИДА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Соединения формулы (I)
,
где A представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, где по меньшей мере один гетероатом выбран из атома серы и атома азота, где A является незамещенным или замещен одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами, и каждая (C1-C4)алкильная группа является незамещенной или замещена гетероциклильной группой,
каждый из R1, R2, R1ʹ и R2ʹ, независимо, представляет собой атом водорода или (C1-C4 алкильную) группу, и
каждый из R3, R4, R5, R3ʹ, R4ʹ и R5ʹ, независимо, выбран из атома водорода, атома галогена, -O-фторметильной группы и (C1-C4)алкокси группы, где по меньшей мере один из R3, R4 и R5 представляет собой (C1-C4)алкокси группу, и по меньшей мере один из R3ʹ, R4ʹ и R5ʹ представляет собой (C1-C4)алкокси группу,
в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и их аддитивные соли с кислотами.
2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что A представляет собой оксазолильную, тиазолильную, тиенильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную или имидазолильную группу, в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и их аддитивные соли с кислотами.
3. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 и 2, отличающиеся тем, что A является незамещенным, в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и их аддитивные соли с кислотами.
4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 и 2, отличающиеся тем, что A замещен одной или несколькими метильными группами, в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и их аддитивные соли с кислотами.
5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что каждый из R1, R2, R1ʹ и R2ʹ представляет собой атом водорода или метильную группу, в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и их аддитивные соли с кислотами.
6. Соединения формулы (I) по п.5, отличающиеся тем, что каждый из R1, R2, R1ʹ и R2ʹ представляет собой атом водорода, в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и их аддитивную соль с кислотами.
3
3
7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что по меньшей мере два из R3, R4 и R5 представляют собой -OCH, и по меньшей мере два из R3ʹ, R4ʹ и R5ʹ представляют собой -OCH, в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и их аддитивную соль с кислотами.
3
3
8. Соединения формулы (I) по п.7, отличающиеся тем, что два из R3, R4 и R5 представляют собой -OCH, и два из R3ʹ, R4ʹ и R5ʹ представляют собой -OCH, в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и их аддитивную соль с кислотами.
2
9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, отличающиеся тем, что по меньшей мере один из R3, R4, R5, R3ʹ, R4ʹ и R5ʹ представляет собой -OCHF, в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и их аддитивную соль с кислотами.
10. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что R1=R1ʹ, R2=R2ʹ, R3=R3ʹ, R4=R4ʹ и R5=R5ʹ, в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и их аддитивную соль с кислотами.
11. Соединения формулы (I) по п.1, которые выбраны из следующего перечня:
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-5-метилоксазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилоксазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-4-метилоксазол-5-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-5-метилтиазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
2-[4-[2-[4-[2-гидрокси-2-(3,4,5-триметоксифенил)этокси]фенил]оксазол-4-ил]фенокси]-1-(3,4,5-триметоксифенил)этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]пропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[4-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-2-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-3-тиенил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-3-тиенил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]пропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1,2,4-тиадиазол-3-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]оксазол-5-ил]фенокси]пропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1H-имидазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1H-имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1-метил-имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1-метил-имидазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-1,1-диметилэтокси]фенил]-1-(2-морфолиноэтил)имидазол-4-ил]фенокси]-2-метилпропан-1-ол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1-(2-морфолиноэтил)имидазол-4-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-4-метилоксазол-5-ил]фенокси]этанол;
1-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидроксиэтокси]фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенокси]этанол;
1-[3-(дифторметокси)-4-метоксифенил]-2-[4-[2-[4-[2-[3-(дифторметокси)-4-метоксифенил]-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол; и
1-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-2-[4-[2-[4-[2-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-2-гидроксиэтокси]фенил]тиазол-4-ил]фенокси]этанол,
в виде основания, энантиомеров, диастереоизомеров, включая рацемическую смесь, и их аддитивную соль с кислотами.
12. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
подвергают стадии восстановления.
13. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что соединение формулы (III):
подвергают стадии восстановления.
14. Соединения формулы (II)
,
где R1, R2, R3, R4, R5, R1ʹ, R2ʹ, R3ʹ, R4ʹ и R5ʹ имеют такие же значения, как в п.1.
15. Соединения формулы (III)
,
где R1, R2, R3, R4, R5, R1ʹ, R2ʹ, R3ʹ, R4ʹ и R5ʹ имеют такие же значения, как в п.1.
16. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
17. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
18. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 для применения в качестве ингибитора комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи.
19. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 для применения при лечении злокачественного новообразования.
20. Соединение для применения по п.19, где злокачественное новообразование выбрано из карцином, которые обладают метаболизмом, зависящим от окислительного фосфорилирования, таких как опухоли легких и, более конкретно, немелкоклеточный рак легкого, гормонозависимые опухоли молочной железы, опухоли яичников, гепатокарциномы, желудочно-кишечные опухоли, опухоли поджелудочной железы и толстой кишки, сверхэкспрессирующей c-Myc опухоли, такой как лимфома, рак молочной железы или толстой кишки, от высоко до умеренно дифференцированных опухолей, злокачественных новообразований, которые индуцируют первичные метастазы в лимфатические узлы и легкие, злокачественных новообразований на начальных стадиях, описанных как имеющие гипоксические области во время их развития и метаболической адаптации (гликолитический сдвиг), такие как меланомы, глиомы, карцинома головы и шеи и лейкоз.