НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ХИРАЛЬНОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ ЛЕДИПАСВИРА

1. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира, причем указанное хиральное промежуточное соединение ледипасвира представляет собой S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту, отличающийся тем, что путь синтеза является следующим:
где X представляет собой галоген;
при этом способ синтеза включает следующие этапы, где:
S1: проводят реакцию замыкания цикла между 1,1-дигалогенметилциклопропаном и сложным этиловым эфиром N-Boc-глицина в щелочной среде с получением соединения А;
S2: подвергают омылению соединение А, удаляют защитную группу ВОС и получают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата;
S3: подвергают асимметричному разделению 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата с получением S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты.
2. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира по п. 1, отличающийся тем, что путь синтеза указанного 1,1-дигалогенметилциклопропана является следующим:
где в MX М представляет собой металл, а X представляет собой галоген;
при этом способ синтеза является следующим:
(1) проводят реакцию циклопропандиметанола с метансульфонилхлоридом с получением циклопропилдиметансульфоната;
(2) проводят реакцию циклопропилдиметансульфоната с галогенидом металла с получением дигалогенциклопропана.
3. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира по п. 1, отличающийся тем, что этап S1 проводят в реакционном растворителе в присутствии щелочи, при этом указанный реакционный растворитель представляет собой амидный или эфирный растворитель, указанная щелочь представляет собой любую из алкоголята калия, алкоголята натрия, гидрида натрия или гидрида калия, температура реакции составляет -10-100°С.
4. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира по п. 1, отличающийся тем, что указанное омыление на этапе S2 проводят в реакционном растворителе в присутствии щелочи, при этом указанный растворитель представляет собой по меньше мере один из спиртов или простых эфиров, указанная щелочь представляет собой неорганическую сильную щелочь, кислота, применяемая в указанном удалении защитной группы ВОС, представляет собой любую из хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или азотной кислоты, температура реакции составляет 0-100°С.
5. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира по п. 1, отличающийся тем, что конкретные операции указанного асимметричного разделения на этапе S3 являются следующими: после добавления разделяющего средства нагревают 5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту в виде рацемата в присутствии органической кислоты и органического альдегида при температуре 40-120°С 4-10 ч.; охлаждают до комнатной температуры и добавляют инертный растворитель с осуществлением кристаллизации; осаждают 8-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту и разделяющее средство в виде твердой фазы; выделенную твердую фазу в виде соли растворяют и после перекристаллизации получают S-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновую кислоту.
6. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира по п. 5, отличающийся тем, что указанное разделяющее средство представляет собой L-виннокаменную кислоту или S-камфорсульфоновую кислоту; при этом указанная органическая кислота представляет собой любую из ледяной уксусной кислоты, орто-пропионовой кислоты или этилуксусной кислоты; указанный органический альдегид представляет собой любой из н-пропионового альдегида, н-масляного альдегида или салицилового альдегида.
7. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира по п. 2, отличающийся тем, что на этапе (1) реакцию проводят в реакционном растворе в присутствии щелочи, при этом указанная щелочь представляет собой пиридин или амин; указанный реакционный растворитель представляет собой один из кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода, нитрила, амида или простого эфира или многокомпонентной смеси; температура реакции составляет -20-50°С.
8. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира по п. 2, отличающийся тем, что указанный галогенид металла на этапе (2) представляет собой бромид натрия, бромид калия, йодид натрия или йодид калия.
9. Новый способ синтеза хирального промежуточного соединения ледипасвира по п .2, отличающийся тем, что реакцию на этапе (2) проводят в растворителе при 20-120°С, при этом указанный растворитель представляет собой один из кетонового растворителя, сложноэфирного растворителя, алканового растворителя, галогенированного углеводорода, ароматического углеводорода, нитрила, амида или простого эфира или многокомпонентной смеси.