БИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВЯЗЫВАЮЩИЕ ПОЛИПЕПТИДЫ

1. Бифункциональный связывающий полипептид, содержащий связывающий pMHC фрагмент и агонист PD-1.
2. Бифункциональный связывающий полипептид по п. 1, отличающийся тем, что указанный связывающий pMHC фрагмент содержит вариабельные домены TCR и/или вариабельные домены антитела.
3. Бифункциональный связывающий полипептид по п. 1, отличающийся тем, что указанный связывающий pMHC фрагмент представляет собой Т-клеточный рецептор (TCR) или TCR-подобное антитело.
4. Бифункциональный связывающий полипептид по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный связывающий pMHC фрагмент представляет собой гетеродимерную пару полипептидов альфа/бета TCR.
5. Бифункциональный связывающий полипептид по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный связывающий pMHC фрагмент представляет собой одноцепочечный полипептид альфа/бета TCR.
6. Бифункциональный связывающий полипептид по любому из пп. 3-5, отличающийся тем, что указанный TCR содержит неприродную дисульфидную связь между константной областью альфа-цепи и константной областью бета-цепи.
7. Бифункциональный связывающий полипептид по любому из пп. 3-6, отличающийся тем, что указанный TCR специфически связывается с пептидным антигеном.
8. Бифункциональный связывающий полипептид по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный агонист PD-1 представляет собой PD-L1 или его функциональный фрагмент.
9. Бифункциональный связывающий полипептид по п. 8, отличающийся тем, что PD-L1 содержит или состоит из последовательности
FTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPY.
10. Бифункциональный связывающий полипептид по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный агонист PD-1 представляет собой полноразмерное антитело или его фрагмент.
11. Бифункциональный связывающий полипептид по п. 10, отличающийся тем, что указанный агонист PD-1 представляет собой антитело scFv.
12. Бифункциональный связывающий полипептид по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный агонист PD-1 слит с C-или N-концом указанного связывающего pMHC фрагмента.
13. Бифункциональный связывающий полипептид по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный агонист PD-1 слит с указанным связывающим pMHC фрагментом посредством линкера.
14. Бифункциональный связывающий полипептид по п. 13, отличающийся тем, что указанный линкер составляет 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 аминокислот в длину.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая бифункциональный связывающий полипептид по любому из пп. 1-14.
16. Нуклеиновая кислота, кодирующая бифункциональный связывающий полипептид по любому из пп. 1-14.
17. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 16.
18. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 16 или вектор по п. 17, при этом необязательно нуклеиновая кислота, кодирующая указанный бифункциональный связывающий полипептид, присутствует в виде одной открытой рамки считывания или двух отдельных открытых рамок считывания, кодирующих альфа-цепь и бета-цепь, соответственно.
19. Способ получения бифункционального связывающего полипептида по любому из пп. 1-14, включающий поддержание клетки-хозяина по п. 18 в необязательных условиях для экспрессии нуклеиновой кислоты и выделение указанного бифункционального связывающего пептида.
20. Бифункциональный связывающий полипептид по любому из пп. 1-14, фармацевтическая композиция по п. 15, нуклеиновая кислота по п. 16 и/или вектор по п. 17 для применения в медицине, в частности для лечения аутоиммунного заболевания или применения при лечении или профилактике боли, в частности боли, связанной с воспалением.
21. Бифункциональный связывающий полипептид, фармацевтическая композиция, нуклеиновая кислота и/или вектор для применения по п. 20, отличающиеся тем, что указанное аутоиммунное заболевание представляет собой одно из следующих: очаговая алопеция, анкилозирующий спондилит, атопический дерматит, болезнь Грейвса, рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, диабет 1 типа, и витилиго, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, целиакия, заболевания глаз (например, увеит), кожная волчанка, и волчаночный нефрит, и аутоиммунное заболевание у онкологических больных, вызванное антагонистами PD-1/PD-L1.
22. Способ лечения аутоиммунного нарушения, включающий введение бифункционального связывающего полипептида по любому из пп. 1-14, фармацевтической композиции по п. 15, нуклеиновой кислоты по п. 16 и/или вектора по п. 17 пациенту, нуждающемуся в этом.