Роль агрессивных факторов респираторной поддержки в формировании бронхолегочной дисплазии у глубоконедоношенных новорожденных

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Роль агрессивных факторов респираторной поддержки в формировании бронхолегочной дисплазии у глубоконедоношенных новорожденных

Межинский С.С., Шилова Н.А., Харламова Н.В., Чаша Т. В., Андреев А.В.

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России, Иваново, Россия

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) - это хроническое полиэтиологическое заболевание морфологически и функционально незрелых легких, наиболее часто встречающееся у недоношенных новорожденных, которым требуется респираторная поддержка и оксигенотерапия для купирования острой дыхательной недостаточности. Самыми важными факторами риска данного заболевания являются агрессивные факторы респираторной терапии, оказывающие прямое повреждающее воздействие на структуры бронхолегочной системы.

Цель исследования - оценить роль факторов респираторной терапии в формировании БЛД у недоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

Материал и методы. В исследование были включены 97 недоношенных новорожденных со сроком гестации <32 нед, массой тела при рождении <1500 г, имеющие дыхательные нарушения и требующие проведения респираторной терапии. В зависимости от исхода респираторной патологии дети были разделены на 2 группы: 1-я группа - дети с БЛД (п=50), 2-я группа - дети, выздоровевшие от респираторной патологии (п=47).

Результаты и обсуждение. Установлено, что масочная и эндотрахеальная искусственная вентиляция легких в родовом зале увеличивает риск формирования БЛД. Детям 1-й группы по сравнению с детьми 2-й группы достоверно чаще требовалось проведение эндотрахеальной [64,0 и 31,9% соответственно, р=0,001; отношение рисков (ОР) 3,793 (доверительный интервал (ДИ) 1,633-8,806)] и масочной вентиляции [74,0 и 40,4% соответственно, р=0,001; 0Р=4,194 (ДИ 1,776-9,906)]. Установлено, что использование дополнительного кислорода на этапе родового зала значимо чаще отмечалось в 1-й группе новорожденных по сравнению с детьми из 2-й группы [96,0 и 44,7% соответственно, р=0,001; 0Р=29,71 (ДИ 6,455-136,8)]. Схема пролонгированной респираторной терапии, включающая эндотрахеальную или неинвазивную вентиляцию и кислородотерапию потребовалась в 56,0% случаев в 1-й группе пациентов и в 25,5% случаев во 2-й группе детей [р=0,002; 0Р=3,712 (ДИ 1,546-8,783)]. Максимальное значение среднего давления в дыхательных путях, экспираторного дыхательного объема, фракции кислорода и суммарная длительность их воздействия достоверно выше были в 1-й группе по сравнению со 2-й (р=0,001). Использование несин-хронизированных алгоритмов эндотрахеальной респираторной поддержки достоверно чаще регистрировалось у новорожденных 1-й группы по сравнению с детьми из 2-й группы [42,1 и 14,3% соответственно, р=0,026; 0Р=4,367 (ДИ 1,096-17,370)].

Выводы. Агрессивными факторами респираторной терапии, способствующими формированию БЛД у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении являются эндотрахеальная и масочная вентиляция легких на этапе родового зала, длительное использование эндотрахеаль-

ной вентиляции легких в комплексе с неинвазивной вентиляцией и кислородотерапией, высокие значения среднего давления в дыхательных путях, экспираторного дыхательного объема и фракции кислорода, применение несинхронизированных алгоритмов эндотрахеальной респираторной поддержки.

Ключевые слова:

бронхолегочная дисплазия, респираторная терапия, глубоконедоношенные новорожденные, экстремально низкая масса тела, очень низкая масса тела, отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

Для цитирования: Межинский С.С., Шилова Н.А., Харламова Н.В., Чаша Т.В., Андреев А.В. Роль агрессивных факторов респираторной поддержки в формировании бронхолегочной дисплазии у глубоконедоношенных новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7. № 1. С. 12-20. 10.24411/2308-2402-2019-11002. Статья поступила в редакцию 03.12.2018. Принята в печать 15.02.2019

The role of aggressive factors of respiratory support in the formation of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants

Mezhinsky S.S., Shilova N.A., Ivanovo Research Institute of Maternity and Childhood named

Kharlamova N.V., Chasha T.V., after V.N. Gorodkov of the Ministry of Health of the Russian

Andreev A.V. Federation, Ivanovo, Russia

Bronchopulmonary dysplasia is a chronic polyetiological disease of morphologically and functionally immature lungs, most common in premature infants who require respiratory support and oxygen therapy to relieve acute respiratory failure. The most important risk factors for this disease are aggressive factors of respiratory therapy, which have a direct damaging effect on the structure of the bronchopulmonary system.

Aim of research - to evaluate the role of respiratory therapy factors in the formation of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants with very low and extremely low birth weight.

Material and methods. The study included 97 premature newborns with a gestation age <32 weeks, a birth weight <1500 g, with respiratory disorders and requiring respiratory therapy. Depending on the outcome of respiratory pathology, newborns were divided into 2 groups: 1st group - children who formed bronchopulmonary dysplasia (n=50), 2nd group - children who recovered from respiratory pathology (n=47).

Results and discussion. It was found, that the mask and endotracheal ventilation in the delivery room increase the risk of bronchopulmonary dysplasia. Children of 1st group compared with 2nd group, significantly more often required endotracheal [64.0 and 31.9% respectively, p=0.001; OR=3.793 (CI 1.633-8.806)] and mask ventilation [74.0 and 40.4% respectively, p=0.001; OR=4.194 (CI 1.776-9.906)]. It was found, that the use of supplement oxygen in the delivery room was significantly more often noted in the 1st group of newborns in comparison with recovered children [96.0 and 44.7% respectively, p=0.001; OR=29.71 (CI 6.455-136.8)]. The complex of prolonged respiratory therapy, including endotracheal ventilation, non-invasive ventilation and oxygen therapy was required in 56.0% of patients from 1st group and in 25.5% of cases in the 2nd group [p=0.002; OR=3.712 (CI 1.546-8.783)]. The maximum value of mean airway pressure, expiratory tidal volume, fraction of oxygen and total duration of their exposure, were significantly higher in 1st group compared to 2nd group (p=0.001). The use of non-synchronized algorithms of endotracheal respiratory support was significantly more frequently recorded in patients from 1st group compared with children from 2nd group [42.1 and 14.3% respectively, p=0.026; OR=4.367 (CI 1.096-17.370)].

Summary. Aggressive factors of respiratory therapy, contributing to the formation of bronchopulmonary dysplasia in newborns with very low and extremely low birth weight, are: endotracheal and mask ventilation in delivery room, long-term use of endotracheal ventilation in combination with non-invasive ventilation and oxygen therapy, high values of mean airway pressure, tidal volume expiratory and fraction of oxygen, application of non-synchronized algorithms of endotracheal respiratory support.

Keywords:

bronchopulmonary dysplasia, respiratory therapy, preterm infants, extremely low body weight, very low body weight, neonatal intensive care unitt

For citation: Mezhinsky S.S., Shilova N.A., Kharlamova N.V., Chasha T.V., Andreev A.V. The role of aggressive factors of respiratory support in the formation of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (1): 12-20. doi: 10.24411/2308-2402-2019-11002. (in Russian) Received 03.12.2018. Accepted 15.02.2019

Успехи, достигнутые в области интенсивной терапии дыхательных нарушений в последние годы, способствуют значительному снижению неонатальной смертности новорожденных с массой тела при рождении <1500 г. Наряду с этим все большую актуальность стали приобретать осложнения респираторной патологии и интенсивной терапии дыхательных нарушений, среди которых одна из ведущих позиций принадлежит бронхолегочной дисплазии (БЛД). Частота ее возникновения у данной категории детей может достигать 50,0% [1, 2].

В связи с неуклонным ростом числа преждевременных родов, увеличением случаев рождения детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и существенным пересмотром взглядов о механизмах развития, диагностике и терапии дыхательных нарушений в неонаталь-ном периоде наибольшую актуальность приобретает необходимость подтверждения ранее известных и поиск новых факторов риска формирования БЛД. Рассматривая БЛД в качестве мультифакторной патологии, особое значение приобретает оценка не только таких широкоизвестных факторов риска, как гестационный возраст, низкие антропометрические характеристики, тяжесть дыхательных нарушений, осложненное течение беременности и др., но и агрессивных средовых факторов, среди которых наибольшую значимость приобретают особенности респираторной терапии, оказывающие прямое повреждающее воздействие на структуры бронхолегочной системы новорожденного.

Вынужденное начало внешнего дыхания и газообмена в условиях морфофункциональной незрелости глубоконедоношенных новорожденных диктует необходимость полного или частичного замещения функции внешнего дыхания. Использование методов респираторной терапии, основанных на формировании и поддержании постоянного или переменного положительного давления в дыхательных путях, а также дополнительного кислорода во вдыхаемой смеси, способствует формированию вентилятор-индуци-рованных повреждений легких. Респираторная система недоношенного новорожденного особенно восприимчива к такого рода повреждениям ввиду выраженной склонности легочной ткани к ателектазированию, причиной которого являются первичный дефицит или качественные аномалии сурфактанта и снижение количества коллагена и эластина в проводящей части дыхательной системы. Таким образом, кроме положительного протекционного компонента, респираторная поддержка может оказывать и повреждающее воздействие как на пораженные, так и на неизмененные легкие. Избыточное давление в дыхательных путях, высокое значение дыхательного объема (гиперинфляция) и высокие концентрации кислорода во вдыхаемой смеси повреждают клетки дыхательного эпителия. Происходят экстравазация белковых молекул во внутреннее пространство альвеол, дисфункция сурфактанта и активация нейтрофилов. Запускается системная воспалительная реакция, активируются фагоциты и Т-лимфоциты (Сй4+ и Сй8+) [3]. Это приводит к стимуляции продукции провоспалительных цитокинов, которые участвуют в патогенезе практически всех патологических состояний, характерных для недоношенных детей,

в том числе и БЛД [4]. Отмечаются значимое увеличение плазменной концентрации ИЛ-6 и ФНОа непосредственно после начала вентиляции, повышенная экспрессия хемокина и ИЛ-8 в легких, миграция нейтрофилов к очагам воспаления и прямое альтернирующее действие на эпителиальные клетки легочной ткани [5]. Повреждение легких при искусственной вентиляции легких (ИВЛ) не только увеличивает число активированных клеток воспаления и концентрацию медиаторов воспаления, но и способствует бактериальной инвазии, что может стать причиной вторичного септического процесса и дальнейшего повреждения дыхательной системы.

Режимы респираторной поддержки у новорожденных традиционно основаны на принципе вентиляции с управляемым давлением (Pressure Control Ventilation, PCV) [6]. В связи с этим наиболее агрессивным фактором ИВЛ, согласно результатам экспериментальных исследований, считалось среднее давление в дыхательных путях (МАР), высокие значения которого способствуют дисфункции альвеолярного эпителия, вторичной сурфактантной недостаточности [7]. Помимо этого, высокое значение МАР может стать причиной развития баротравмы и, как следствие, синдромов утечки воздуха (интерстициальная легочная эмфизема, пневмоторакс, пневмомедиастинум). Однако исследования, проведенные на животных, показали, что повреждения легких в большей степени ассоциированы с их перераздутием и соответственно с увеличением дыхательного объема [8], который зависит от биомеханических свойств бронхолегочной системы (податливость легких, сопротивляемость дыхательных путей, константа времени). Волюмотравма возникает в результате поступления в легкие как избыточного, так и недостаточного дыхательного объема. Возникающее при этом перерастяжение или склонность к развитию ателектазов способствует повреждению дыхательного эпителия, выработке цитокинов, в том числе ИЛ-6 и ИЛ-8, и развитию асептического воспаления, которое и становится основой для формирования БЛД [9]. Результаты исследования B.J. Stenson и соавт. (2006) указывают на то, что у новорожденных травма, вызванная объемом, может быть реализована после всего нескольких гиперинфляций или в течение короткого временного промежутка (до 30 мин) во время первичной респираторной стабилизации в родовом зале [10]. В связи с этим стратегия протективной вентиляции легких диктует необходимость использования мониторинга дыхательного объема (Vt) и уровня положительного давления в конце выдоха (РЕЕР) уже с первых минут жизни.

Наряду с повреждающим воздействием давления и объема на легкие новорожденного во время проведения респираторной поддержки рассматривается также токсическое воздействие высоких концентраций кислорода. Постна-тальная гипероксия стимулирует образование свободных радикалов, которые подавляют функцию несовершенных антиоксидантных ферментных систем и вызывают повреждение легочной ткани. Кроме того, гипероксия значимо увеличивает экспрессию TGF-pi [11], а также уровни про-воспалительных цитокинов [12]. Оксидативный стресс способствует утяжелению общего состояния, дисбалансу цен-

тральной гемодинамики, поражению центральной нервной системы, увеличению количества «вентиляционных дней» и удлинению времени пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) [13-15]. В обзоре G. Rocha (2008) сделан акцент на важной роли оксидативного стресса и свободных радикалов кислорода в нарушениях роста и развития клеток легочной ткани и соответственно в патогенезе БЛД [16].

Таким образом, агрессивные параметры респираторной терапии и длительность их суммарного воздействия на легочную ткань недоношенного новорожденного представляют собой значимые экзогенные, модифицируемые факторы риска формирования БЛД. Уточнение их роли в патогенезе хронического повреждения дыхательной системы способствует персонализации тактики респираторной поддержки у детей с ОНМТ и ЭНМТ и снижению заболеваемости БЛД.

Цель исследования - оценка роли факторов респираторной терапии в формировании БЛД у глубоконедоношенных новорожденных с массой тела при рождении менее 1500 г.

Материал и методы

В исследование были включены 97 недоношенных новорожденных, проходивших лечение в ОРИТН ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России (табл. 1). Все дети были сроком гестации <32 нед, массой тела при рождении <1500 г, имели дыхательные нарушения и требовали того или иного вида респираторной терапии. В зависимости от исхода респираторной патологии дети были разделены на две клинические группы: 1-я группа - сформировавшие БЛД в исходе дыхательных нарушений (n=50), 2-я группа - выздоровевшие от респираторной патологии (n=47).

Клиническое обследование новорожденных включало анализ данных материнского анамнеза (социально-биологического, соматического, акушерско-гинекологического), течения беременности и родов. Наблюдение за детьми проводили ежедневно до выписки из стационара, оно включало клинико-лабораторную и инструментальную оценку состояния органов и систем. Проведен анализ способов первичной респираторной стабилизации в родовом зале,

среди которых: масочная ИВЛ, эндотрахеальная ИВЛ, применение постоянного положительного давления в дыхательных путях (Continuous Positive Airway Pressure, СРАР) как при помощи лицевой маски, так и с использованием мононазальной трубки или биназальных канюль, маневр продленного раздувания легких и изолированная кислоро-дотерапия.

Всем недоношенным новорожденным, включенным в настоящее исследование, проводили комплекс первичной реанимационной помощи в родовом зале, согласно документам, регламентирующим алгоритм ее проведения [17, 18].

Заместительная терапия сурфактантом проводилась согласно современным клиническим рекомендациям [17] и была представлена профилактическим введением (первые 20 мин жизни) всем детям, родившимся на сроке гестации 26 нед и менее, а также новорожденным со сроком гестации менее 30 нед без проведения антенатальной профилактики стероидами и/или потребовавшим интубации трахеи для стабилизации кардиореспираторной функции в первые минуты жизни. Раннее терапевтическое введение выполняли при прогрессировании дыхательной недостаточности (зависимость от кислорода более 40% на фоне проведения СРАР или DuoPAP) в первые 3-6 ч жизни. В родовом зале сурфактант вводился стандартным способом (с использованием эндотрахеальной трубки) и неин-вазивным способом (Less Invasive Surfactant Administration, LISA). Во всех случаях был использован препарат порактант-альфа (Куросурф, Chiesi, Италия) в дозировке 200 мг/кг.

У новорожденных, находящихся на респираторной поддержке методом СРАР, которым ранее выполнялось профилактическое или раннее терапевтическое введение сурфак-танта, повторное введение порактанта-альфа при переводе их на эндотрахеальную ИВЛ проводилось в связи с про-грессированием дыхательной недостаточности (потребность в 02 более 30% у пациентов с массой тела менее 1000 г и более 40% у детей с массой тела более 1000 г) в первые сутки жизни. Помимо этого, повторную заместительную терапию сурфактантом получали дети на эндотрахеальной ИВЛ, которым уже был введен сурфактант, при ужесточении параметров ИВЛ (МАР более 7,0 см вод.ст. и 02 >30% у пациентов с ЭНМТ и более 40% у детей с ОНМТ). В этом случае дозировка препарата составляла 100 мг/кг, препарат вводили через эндотрахеальную трубку.

Таблица 1. Характеристика групп детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела

Показатель 1 Группа обследованных детей |

i-я

Пол: женский/мужской, n 24/26 24/23

Гестационный возраст, нед 28 [27; 29] 30 [28; 31]

Профилактика респираторного дистресс-синдрома новорожденного в полном объеме, п 9

Профилактика респираторного дистресс-синдрома новорожденного в неполном объеме, п 4

Без профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденного, п 34

Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте, баллы 3 [2; 4] 4 [3; б]

Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, баллы б [4; б] б [б; 6]

Оценка по шкале Сильвермана, баллы б [4; б] 4 [4; б]

Масса тела, г 9б9 [830; 1100] 1278 [984; 1400]

Длина тела, см 34 [33; 36] 38 [3б; 40]

Особое внимание было уделено оценке дыхательной недостаточности, показателям респираторной механики и мониторингу показателей газообмена. Оценка максимального среднего давления в дыхательных путях была проведена всем новорожденным, находящимся на эндотрахеальной ИВЛ, высокочастотной осцилляторной ИВЛ и неинвазивной одноуровневой и двухуровневой респираторной поддержке (CPAP/DuoPAP) (n=85). Максимальное значение экспираторного дыхательного объема (Vte) было проанализировано у детей, находящихся на эндотрахеальной ИВЛ (n=60). Максимальное значение 02 было рассмотрено у всех новорожденных, включенных в настоящее исследование. Информация о средних величинах рассматриваемых параметров была получена с использованием трендов респираторного мониторинга и карт интенсивного наблюдения.

Неинвазивная респираторная поддержка была представлена методом CPAP и режимом неинвазивной вентиляции DuoPAP, эндотрахеальная респираторная поддержка -режимами с управляемым давлением и мониторируемым дыхательным объемом. В большинстве случаев применяли алгоритмы вентиляции, основанные на пациент-триггерной ИВЛ (Patient Triggered Ventilation, PTV), среди них: режим принудительно-вспомогательной ИВЛ (A/C - Assist-Control) и синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция с поддержкой спонтанного дыхания давлением (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation + Pressure Support Ventilation, SIMV + PSV). Однако в случаях нерегулярных дыхательных попыток, отсутствия спонтанного регулярного дыхания или стойкой гипердинамической дыхательной недостаточности, требующей медикаментозной седации, предпочтение отдавалось режиму перемежающейся принудительной вентиляции (Intermittent Mandatory Ventilation, IMV) с управляемым давлением.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием пакета прикладных программ Micro-

Эндотрахеальная ИВЛ

СРАР

Масочная ИВЛ

Маневр продленного раздувания легких

Дополнительный О2

Без респираторной терапии

0 20 40

Количество новорожденных, n

1-я группа «2-я группа

Рис. 1. Структура методов первичной респираторной стабилизации на этапе родового зала у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела

Здесь и на рис. 2, 3: расшифровка аббревиатур дана в тексте.

soft Excel 2010, Statistica 10.0 (Statsoft Ink, США), система Open Epi (http://www.openepi.com). В связи с тем, что распределение изучаемых параметров отличалось от нормального, для оценки различий использовали критерий Манна-Уитни для несвязанных выборок, точный критерий Фишера для малых выборок; численные характеристики представлены в формате: медиана (Ме) [Q25%; Q75%]. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. С целью сравнения влияния отдельных факторов риска на исследуемые группы отношение рисков (0Р)] c определением 95% доверительного интервала (ДИ).

Результаты и обсуждение

С целью восстановления и стабилизации дыхательной функции применялись следующие способы респираторной терапии: масочная ИВЛ, эндотрахеальная ИВЛ, применение постоянного положительного давления в дыхательных путях как при помощи лицевой маски, так и с использованием мононазальной трубки или биназальных канюль, маневр продленного раздувания легких и изолированная кислородотерапия. Перечисленные выше способы могли быть как изолированными, так и комбинированными в зависимости от клинической ситуации и потребности в том или ином объеме респираторной поддержки, однако в сравнительный анализ включали вид респираторной терапии, при котором произошли стабилизация и транспортировка новорожденного в ОРИТН. Для восстановления дыхания применяли маневр продленного раздувания легких у 4 новорожденных с регулярной частотой сердечных сокращений, которые не имели спонтанных инспираторных попыток. 9 новорожденным не требовалось проведение механической респираторной поддержки в родовом зале, при этом дополнительно использовали кислород (02>21%) (рис. 1). 2

Анализ способов стабилизации дыхания в родовом зале позволил установить, что все новорожденные, сформировавшие БЛД, потребовали проведения механической респираторной поддержки. Детям 1-й группы по сравнению со 2-й достоверно чаще требовалось проведение ИВЛ под положительным давлением через эндотрахеальную трубку [64,0 и 31,9% соответственно, р=0,001; 0Р=3,793 (ДИ 1,633-8,806)] и масочной вентиляции [74,0 и 40,4% соответственно, р=0,001; 0R=4,194 (ДИ 1,776-9,906)]. Кроме того, использование дополнительного кислорода (более 21%) чаще регистрировалось в 1-й группе, а не во 2-й [96,0 и 44,7% соответственно, р=0,001; 0Р=29,71 (ДИ 6,455136,8)]. Опираясь на полученные данные, можно предположить, что на формирование хронической бронхолегочной патологии у глубоконедоношенных новорожденных влияют способы респираторной терапии, используемые уже на этапе родового зала. Все они связаны с применением дополнительного кислорода в дыхательной смеси и перемежающегося положительного давления (эндотрахеальная и масочная ИВЛ). Необходимо подчеркнуть, что отсутствие необходимости в проведении механической респираторной поддержки под положительным давлением в первые минуты жизни снижает риск формирования БЛД.

30

с

£25

£20

S 15

0 =

1 10

0

CD

1 5

28

14

р=0,002

Г"

CPAP/BiPhasic + О„

CPAP/BiPhasic + ИВЛ + О„

ИВЛ + О„

ИВЛ + ВЧО + CPAP + О„

р=0,001

12

Только О„

1-я группа  2-я группа Рис. 2. Способы респираторной терапии у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела

8

6

0

0

Всего 38 детей из числа обследованных потребовали введения сурфактанта в родовом зале. В 3 случаях использовали технику малоинвазивного эндотрахеального введения сурфактанта. Новорожденным с диагностированным БЛД вводили сурфактант с профилактической целью в 62,0% случаев, а в группе новорожденных без признаков БЛД -в 14,9% случаев, что оказалось статистически значимым [р=0,001; 0Р=9,328 (ДИ 3,481-24,970)].

На этапе ОРИТН раннее терапевтическое введение экзогенного сурфактанта было проведено в 1-й группе -в 12 (25,5%) случаев, во 2-й группе - в 11 (22%) введений ^>0,05). Повторного введения сурфактанта в 22 (44,0%) случаях потребовали пациенты с БЛД. Новорожденным, у которых в исходе респираторных нарушений не сформировалось хроническое повреждение бронхолегочной системы (2-я группа), повторно сурфактант не вводили. Это свидетельствует о более выраженной потребности в заместительной терапии сурфактантом у новорожденных с БЛД ввиду более тяжелых дыхательных нарушений.

Пролонгированная респираторная терапия на этапе ОРИТН была представлена различными видами респираторной поддержки, оксигенотерапией и их комбинацией (рис. 2).

Установлено, что более чем в половине случаев у новорожденных с диагностированной БЛД в комплекс механической респираторной терапии была включена схема респираторной терапии «СРАР/йиоРАР + эндотрахеальная ИВЛ + оксигенотерапия», в то время как у новорожденных, выздоровевших от дыхательных нарушений, эту комбинацию способов вентиляции применяли достоверно реже [56,0 и

25,5% соответственно, р=0,002; 0Р=3,712 (ДИ 1,546-8,783)]. Всем новорожденным с БЛД потребовалось проведение того или иного способа ИВЛ с использованием положительного давления в дыхательных путях. Изолированную оксигено-терапию (без ИВЛ) как способ стабилизации дыхательной функции не применяли в группе детей с БЛД, в то время как 1/4 новорожденных без БЛД потребовалась оксигеноте-рапии без использования положительного давления в дыхательных путях (0 и 25,6%, р=0,001).

Таким образом, в нашем исследовании установлено, что использование пролонгированной эндотрахеальной ИВЛ в комплексе с другими видами респираторной поддержки способствует формированию хронического повреждения легочной ткани, и это согласуется с данными, свидетельствующими о травмирующих свойствах агрессивных факторов эндотрахеальной вентиляции [20].

Рассматривая ИВЛ под положительным давлением как ведущий экзогенный фактор, способствующий реализации БЛД, нами были проанализированы такие показатели вентиляционной поддержки, как среднее давление в дыхательных путях, экспираторный дыхательный объем и фракция кислорода во вдыхаемой смеси (Fi02). Согласно современным представлениям, именно эти факторы и/или их совокупность определяют степень агрессии респираторной терапии [21, 22].

Тяжелые нарушения газообмена, сопровождающиеся увеличением потребности в проведении механической вентиляции, требуют применения высоких значений МАР, что является значимым фактором риска формирования БЛД у глубоконедоношенных новорожденных [23]. Проведенный

Таблица 2. Показатели респираторного мониторинга у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела

Показатель Группы Достоверность

1-я 2-я различий, р

МАР, см вод.ст. 7,9 [6,8; 8,9] 6,8 [4,5; 7,5] 0,001

Vte, мл/кг 8,5 [7,3; 9,2] 5,8 [5,5; 6,35] 0,001

FiO2 max, % 60,0 [35,0; 80,0] 30,0 [30,0; 40,0] 0,001

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

23

р=0,026

PTV

IMV

1-я группа  2-я группа

Рис. 3. Режимы респираторной поддержки у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела

анализ в рамках нашего исследования позволил установить, что среднее значение максимального МАР было достоверно выше в группе новорожденных с БЛД по сравнению с группой новорожденных без признаков БЛД (p=0,001) (табл. 2).

Аналогичная закономерность выявлена и для значения максимального экспираторного дыхательного объема. Было показано, что высокие значения Vte при проведении ИВЛ с управляемым давлением достоверно чаще встречались у новорожденных, которые впоследствии сформировали бронхолегочную дисплазию (р=0,001). Полученные нами данные свидетельствуют о том, что тяжелые нарушения газообмена, диктующие необходимость увеличения минутного объема вентиляции с целью элиминации двуокиси углерода и соответственно дыхательного объема, могут быть причиной динамического перерастяжения альвеол и объемно-ассоциированного повреждения легких недоношенного ребенка, что согласуется с данными других авторов [24, 25] и, следовательно, способствует развитию БЛД.

Данные, полученные при анализе потребности в дополнительном кислороде, свидетельствуют о том, что в среднем для обеспечения оптимальной оксигенации детям без БЛД потребовалась почти в 2 раза менее концентрированная кислородно-воздушную смесь, чем детям с БЛД (р=0,001). Значительно более высокое среднее значение максимального FiO2 в группе новорожденных с БЛД подтверждает концепцию о роли свободных радикалов и оксидатив-ного стресса в реализации осложнений, ассоциированных с ИВЛ, и, как следствие, формировании хронических заболеваний легких у глубоконедоношенных новорожденных [16].

Наряду с вышеуказанными параметрами ИВЛ (МАР, Vte и FiO2) был проведен анализ общей длительности их совокупного воздействия на бронхолегочную систему глубо-

конедоношенных новорожденных за время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии. Средняя длительность респираторной терапии в группе новорожденных с БЛД оказалась выше более чем в 4 раза и составила 210,0 (118,0; 398,0) ч, а в группе новорожденных без БЛД - 53,0 (34,0; 142,0) ч (р=0,001). Данная закономерность является очевидной и объясняется увеличением длительности воздействия повреждающих факторов ИВЛ на незрелые легкие новорожденного.

При проведении традиционной эндотрахеальной ИВЛ выбор режима респираторной поддержки осуществлялся индивидуально и зависел главным образом от тяжести нарушений газообмена, ритма дыхания и регулярности инспира-торных попыток, а также от уровня сознания пациента.

Статистически значимых различий в изучаемых группах по частоте использования пациент-триггерных алгоритмов респираторной поддержки (А/С, SIMV+PSV) не обнаружено (рис. 3). Несинхронизированная ИВЛ (1М№) значимо чаще была использована для стабилизации респираторной функции у новорожденных 1-й группы по сравнению с детьми из 2-й группы [42,1 и 14,3% соответственно, р=0,026; ОР=4,367 (ДИ 1,096-17,370)]. Полученные нами результаты согласуются с данными зарубежных авторов, которые указывают на увеличение случаев реализации БЛД и длительности респираторной поддержки при проведении ИВЛ без аппаратного триггирования [26].

Выводы

Таким образом, проведенное исследование выявило следующие агрессивные факторы респираторной поддержки, влияющие на формирование БЛД у глубоконедоношенных новорожденных:

использование масочной и эндотрахеальной ИВЛ в родовом зале в качестве методов первичной стабилизации респираторной функции;

использование эндотрахеальной ИВЛ в комплексе с неинвазивной вентиляцией и оксигенотерапией;

высокие максимальные значения агрессивных факторов ИВЛ (среднее давление в дыхательных путях, экспираторный дыхательный объем, фракция кислорода во вдыхаемой смеси) и длительность их суммарного воздействия;

использование несинхронизированных алгоритмов эндотрахеальной ИВЛ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГБУ «Ивановский научно-сследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России, Иваново, Россия:

Межинский Семен Сергеевич (Mezhinsky Semen S.) - врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных, ассистент кафедры акушерства и гинекологии, неонатологии, анестезиологии и реаниматологии E-mail: semen.mezhinsky@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-4205-5547

Шилова Наталия Александровна (Shilova Nataliya A.) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела неонатологии и клинической неврологии детского возраста, доцент кафедры акушерства и гинекологии, неонатологии, анестезиологии и реаниматологии Е-таН: shiLova37@gmaiL.com http://orcid.org/0000-0001-9623-2575

Харламова Наталья Валерьевна (Kharlamova Natalya V.) - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела неонатологии и клинической неврологии детского возраста, профессор кафедры акушерства и гинекологии, неонатологии, анестезиологии и реаниматологии Е-таН: nataLiakhar13@yandex.ru http://orcid.org/ 0000-0003-2867-1693

Чаша Татьяна Валентиновна (Chasha Tatyana V.) - доктор медицинских наук, заведующая отделом неонатологии и клинической неврологии детского возраста, профессор кафедры акушерства и гинекологии, неонатологии, анестезиологии и реаниматологии E-maiL: ivniimid@inbox.ru http://orcid.org/0000-0002-3074-2094

Андреев Артем Владимирович (Andreev Artem V.) - врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных, аспирант кафедры акушерства и гинекологии, неонатологии, анестезиологии и реаниматологии E-maiL: andreyevar@gmaiL.com http://orcid.org/0000-0002-3380-3980

ЛИТЕРАТУРА

1. Davidson L.M., Berkelhamer S.K. Bronchopulmonary dysplasia: chronic lung disease of infancy and long-term pulmonary outcomes // J. Clin. Med. 2017. Vol. 6, N 1. P. 4. doi: 10.3390/jcm6010004

2. Voynow J.A. «New» bronchopulmonary dysplasia and chronic lung disease // Paediatr. Respir. Rev. 2017. Vol. 24. P. 17-18. doi: 10.1016/ j.prrv.2017.06.006

3. Melville J.M., Moss T.J. The immune consequences of preterm birth // Front. Neurosci. 2013. Vol. 7. P. 79. doi: 10.3389/fnins.2013.00079

4. Lista G., Castoldi F., Fontana P. et al. Lung inflammation in preterm infants with respiratory distress syndrome: effects of ventilation with different tidal volumes // Pediatr. Pulmonol. 2006. Vol. 41, N 4. P. 357-363. doi: 10.1002/ppul.20363

5. Kotecha S., Chan B., Azam N. et al. Increase in interleukin-8 and soluble intercellular adhesion molecule-1 in bronchoalveolar lavage fluid from premature infants who develop chronic lung disease // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1995. Vol. 72, N 2. P. 90-96.

6. Шилова Н.А., Харламова Н.В., Чаша Т.В. и др. Протекция респираторной системы у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении // Мед. совет. 2015. № 9. С. 110-111.

7. Kolobow T., Moretti M.P., Fumagalli R. et al. Severe impairment in lung function induced by high peak airway pressure during mechanical ventilation. An experimental study // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. Vol. 135, N 2. Р. 312-315.

8. Auten R.L., Vozzelli M., Clark R.H. Volutrauma. What is it, and how do we avoid it? // Clin. Perinatol. 2001. Vol. 28, N 3. P. 505-515.

9. Wallace M.J., Probyn M.E., Zahra V.A. et al. Early biomarkers and potential mediators of ventilation-induced lung injury in very preterm lambs // Respir. Res. 2009. Vol. 10. P. 19. doi: 10.1186/1465-9921-10-19

10. Stenson B.J., Boyle D.W., Szyld E.G. Initial ventilation strategies during newborn resuscitation // Clin. Perinatol. 2006. Vol. 33, N 1. P. 6582. doi: 10.1016/j.clp.2005.11.015

11. Dasgupta C., Sakurai R., Wang Y. et al. Hyperoxia-induced neonatal rat lung injury involves activation of TGF-(beta) and Wnt signaling and is protected by rosiglitazone // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2009. Vol. 296, N 6. P. 1031-1041. doi: 10.1152/ajplung.90392.2008

12. Warner B.B., Stuart L.A., Papes R.A. Functional and pathological effects of prolonged hyperoxia in neonatal mice // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 275. P. 110-117.

13. Askie L.M., Henderson-Smart D.J., Irwig L. et al. Oxygensatura-tion targets and outcomes in extremely preterm infants // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349, N 10. P. 959-967. doi: 10.1056/NEJMoa023080

REFERENCES

14. Davis D.P., Meade W., Sise M.J. et al. Both hypoxemia and extreme hyperoxemia may be detrimental in patients with severe traumatic brain injury // J. Neurotrauma. 2009. Vol. 26, N 12. P. 2217-2223. doi: 10.1089/ neu.2009.0940

15. Skinner J.R., Hunter S., Poets C.F. et al. Haemodynamic effects of altering arterial oxygen saturation in preterm infants with respiratory failure // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1999. Vol. 80, N 2. P. 81-87. doi: 10,1136 / fn.80.2.F81

16. Rocha G. Oxidative stress in the neonatal lung disease [Article in Portuguese] // Rev. Port. Pneumol. 2008. Vol. 14, N 1. P. 113-126. doi: 10.3109/15412555.2014.898040

17. Ведение новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. Клинические рекомендации / под ред. Н.Н. Володина. 2016. [Электронный ресурс]. URL: http://www.raspm.ru/files/0236-rds-br2.pdf

18. Методическое письмо Минздрава России «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям» от 21.04.2010 № 15-4/ 10/2-3204.

19. Овсянников Д.Ю. и др. Пульмонология новорожденных: проблемы и решения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 39-54.

20. Jobe A.H., Ikegami M. Mechanisms initiating lung injury in the preterm // Early Hum. Dev. 1998. Vol. 53, N 1. P. 81-94.

21. Attar M.A., Donn S.M. Mechanisms of ventilator-induced lung injury in premature infants // Semin. Neonatol. 2002. Vol. 7, N 5. P. 353-360.

22. Reiterer F., Schwaberger B., Freidl T. et al. Lung-protective ventilatory strategies in intubated preterm neonates with RDS // Paediatr. Respir. Rev. 2017. Vol. 23. P. 89-96. doi: 10.1016/j.prrv.2016.10.007

23. Kelly L.K., Alagarsamy S., Tostado A. et al. Feasibility of airway pressure release ventilation in infants with near end stage- neonatal bronchopulmonary dysplasia // J. Neonatal Perinatal Med. 2010. Vol. 3, N 3. P. 171-175. doi: 10,3233 / NPM-2010-0112

24. Dargaville P.A., Tingay D.G. Lung protective ventilation in extremely preterm infants // J. Paediatr. Child Health. 2012. Vol. 48, N 9. P. 740-746. doi: 10.1111/j.1440-1754.2012.02532.x

25. Klingenberg C., Wheeler K.I., McCallion N. et al. Volume-targeted versus pressure-limited ventilation in neonates // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 10. CD003666. doi: 10.1002/14651858.CD003666.pub4

26. Greenough A. et al. Synchronized mechanical ventilation for respiratory support in newborn infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 10. СD000456. doi: 10.1002/14651858.CD000456.pub3

1. Davidson L.M., Berkelhamer S.K. Bronchopulmonary dysplasia: 2. Voynow J.A. «New» bronchopulmonary dysplasia and chronic

chronic lung disease of infancy and long-term pulmonary outcomes. J Clin lung disease. Paediatr Respir Rev. 2017; 24: 17-8. doi: 10.1016/j.prrv. Med. 2017; 6 (1): 4. doi: 10.3390/jcm6010004 2017.06.006

3. Melville J.M., Moss T.J. The Immune consequences of preterm birth. Front Neurosci. 2013; 7: 79. doi: 10.3389/fnins.2013.00079

4. Lista G., Castoldi F., Fontana P., et al. Lung inflammation in preterm infants with respiratory distress syndrome: effects of ventilation with different tidal volumes. Pediatr Pulmonol. 2006; 41 (4): 357-63. doi: 10.1002/ppul.20363

5. Kotecha S., Chan B., Azam N., et al. Increase in interleukin-8 and soluble intercellular adhesion molecule-1 in bronchoalveolar lavage fluid from premature infants who develop chronic lung disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1995; 72 (2): 90-6.

6. Shilova N A, Kharlamova N.V, Chasha T.V., et al. Protection of the respiratory system in children with very low and extremely low birth weight. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2015;

7. Kolobow T., Moretti M.P., Fumagalli R., et al. Severe impairment in lung function induced by high peak airway pressure during mechanical ventilation. An experimental study. Am Rev Respir Dis. 1987; 135 (2): 312-5.

8. Auten R.L., Vozzelli M., Clark R.H. Volutrauma. What is it, and how do we avoid it? Clin Perinatol. 2001; 28 (3): 505-15.

9. Wallace M.J., Probyn M.E., Zahra V.A., et al. Early biomarkers and potential mediators of ventilation-induced lung injury in very preterm lambs. Respir Res. 2009; 10: 19. doi: 10.1186/1465-9921-10-19

10. Stenson B.J., Boyle D.W., Szyld E.G. Initial ventilation strategies during newborn resuscitation. Clin Perinatol. 2006; 33 (1): 65-82. doi: 10.1016/j.clp.2005.11.015

11. Dasgupta C., Sakurai R., Wang Y., et al. Hyperoxia-induced neonatal rat lung injury involves activation of TGF-{beta} and Wnt signaling and is protected by rosiglitazone. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009; 296 (6): 1031-41. doi: 10.1152/ajplung.90392.2008

12. Warner B.B., Stuart L.A., Papes R.A. Functional and pathological effects of prolonged hyperoxia in neonatal mice. Am J Physiol. 1998; 275: 110-7.

13. Askie L.M., Henderson-Smart D.J., Irwig L., et al. Oxygensaturation targets and outcomes in extremely preterm infants. N Engl J Med. 2003; 349 (10): 959-67. doi: 10.1056/NEJMoa023080

14. Davis D.P., Meade W., Sise M.J., et al. Both hypoxemia and extreme hyperoxemia may be detrimental in patients with severe traumatic

brain Injury. J Neurotrauma. 2009; 26 (12): 2217-23. doi: 10.1089/ neu.2009.0940

15. Skinner J.R., Hunter S., Poets C.F. et al. Haemodynamic effects of altering arterial oxygen saturation in preterm infants with respiratory failure. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999; 80 (2): 81-7. doi: 10,1136 / fn.80.2.F81

16. Rocha G. Oxidative stress in the neonatal lung disease [Article in Portuguese]. Rev Port Pneumol. 2008; 14 (1): 113-26. doi: 10.3109/15412555.2014.898040

17. Management of newborns with respiratory distress syndrome. Clinical guidelines. In: N.N. Volodin. 2016. [Electronic Resource]. URL: http:// www.raspm.ru/files/0236-rds-br2.pdf.

18. Methodical letter of the Ministry of Health of Russia «Primary and reanimation help to neonates» dated April 21, 2010. No. 15-4/10/2-3204

19. Ovsyannikov D.Yu., et al. Pulmonology of newborns: problems and solutions. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2016;

20. Jobe A.H., Ikegami M. Mechanisms initiating lung injury in the preterm. Early Hum Dev. 1998; 53 (1): 81-94.

21. Attar M.A., Donn S.M. Mechanisms of ventilator-induced lung injury in premature infants. Semin Neonatol. 2002; 7 (5): 353-60.

22. Reiterer F., Schwaberger B., Freidl T., et al. Lung-protective ventilatory strategies in intubated preterm neonates with RDS. Paediatr Respir Rev. 2017; 23: 89-96. doi: 10.1016/j.prrv.2016.10.007

23. Kelly L.K., Alagarsamy S., Tostado A., et al. Feasibility of airway pressure release ventilation in infants with near end stage- neonatal bronchopulmonary dysplasia. J Neonatal Perinatal Med. 2010; 3 (3): 171-5. doi: 10,3233 / NPM-2010-0112

24. Dargaville P.A., Tingay D.G. Lung protective ventilation in extremely preterm infants. J Paediatr Child Health. 2012; 48 (9): 740-6. doi: 10.1111/j.1440-1754.2012.02532.x

25. Klingenberg C., Wheeler K.I., McCallion N., et al. Volume-targeted versus pressure-limited ventilation in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 10: CD003666. doi: 10.1002/14651858.CD003666.pub4

26. Greenough A., et al. Synchronized mechanical ventilation for respiratory support in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 10: СD000456. doi: 10.1002/14651858.CD000456.pub3