Симбикорт: стандарт рационального применения единого ингалятора для контроля бронхиальной астмы

Симбикорт: стандарт рационального применения единого ингалятора для контроля бронхиальной астмы

А.Н. Цой

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) прочно заняли ведущее место в поддерживающей терапии больных бронхиальной астмой (БА) [1]. Это обосновано тем фактом, что воспаление в дыхательных путях при БА служит одним из важнейших патофизиологических компонентов, носит хронический характер и сопровождается эозинофилией, инфильтрацией тучными клетками и активацией ТИ2-лимфоцитов, экспрессирующих интерлейкины (ИЛ) 4, 5 и 13. Кроме этого, в бронхиальной стенке находят структурные изменения - гиперплазию слизистых желез, гипертрофию и гиперплазию гладких мышц, субэпители-альный фиброз. Они в большей степени выражены у больных с тяжелым течением БА, хотя встречаются и при легкой БА. Эти изменения могут вносить свой вклад в формирование хронической обструкции дыхательных путей и снижать ответ на бронходилататоры или ИГКС [2].

Установлено, что длительное лечение ИГКС положительно влияет на функцию легких, снижает частоту обострений БА и потребность в госпитализациях, улучшает качество жизни. Обычно дозы ИГКС устанавливаются в соответствии с тяжестью БА - с нарастанием тяжести заболевания необходимо увеличивать дозу (табл. 1) [3].

Механизм действия ИГКС

Традиционно считали, что действие ИГКС при БА начинается медленно. Более того, для максимального уменьшения степени бронхиальной гиперреактивности требуется лечение ИГКС в течение многих месяцев и даже лет [4]. В то же время динамика симптомов и клинических показателей происходит, как правило, быстро, в течение нескольких дней. В настоящее время стали известны новые стороны молекулярного механизма действия глюкокортикостероидов (ГКС), доказывающие быстроту развития их противовоспалительного эффекта, в том числе при обострении БА [5].

ГКС, попав в клетку, обратимо связывается с ГКС-ре-цепторами (ГР), которые располагаются в цитоплазме и экспрессированы во всех тканях и клетках. Затем комплекс ГР и ГКС быстро перемещается в ядро. Часть генов в сво-

Алла Николаевна Цой - профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

ей промоутернои части имеют участки для распознавания активированного ГР, которые активируются при взаимодействии с ГР Примером активации гена под воздействием ГКС служит экспрессия р2-адренорецепторов. В исследовании in vivo в легких человека было обнаружено очень быстрое (через 2 ч) и значительное увеличение количества р2-рецепторов после воздействия ГКС [6]. ГКС быстро (на протяжении 2 ч) в десятки раз увеличивают экспрессию мРНК фосфатазы-1, концентрация этого противовоспалительного фермента увеличивается в течение 4 ч, что приводит к ингибированию митоген-активируемой протеинки-назы и регулируемых ей провоспалительных путей [7].

Однако основные противовоспалительные эффекты ГКС обусловлены подавлением провоспалительных генов, активированных транскрипцией определенных факторов (в частности, ядерного фактора кВ, который активирует транскрипцию путем ацетилирования гистонов). Активированный ГР подключает ядерный фермент гистондеацетила-зу к комплексу активированных провоспалительных генов, в результате происходит деацетилирование гистонов и подавление транскрипции этих генов [8, 9]. Эти эффекты ГКС развиваются очень быстро, в течение нескольких минут. Как только прекращается транскрипция провоспалительных генов, синтез кодируемых ими белков завершается со скоро-

Таблица 1. Эквипотентные суточные дозы ИГКС для взрослых [3]

ИГКС

Дозы, мкг

низкие средние высокие*

Беклометазона 200-500 >500-1000 >1000-2000

дипропионат

Будесонид** 200-400 >400-800 >800-1600

Мометазона 200-400 >400-800 >800-1200

фуроат

Триамцинолона 400-1000 >1000-2000 >2000

ацетонид

Флунизолид 500-1000 >1000-2000 >2000

Флутиказона 100-250 >250-500 >500-1000

пропионат

Циклесонид** 80-160 >160-320 >320-1280

* При достижении контроля над симптомами БА титровать дозу в сторону уменьшения.

** У больных легкой БА возможно однократное назначение в сутки.

18 А™/с^«рА. Пульмонология и аллергология 4*2008

www. atmosphere- ph.ru

Таблица 2. Фармакологические свойства ИГКС

Параметры БДП Будесонид Флутиказона Мометазона Циклесонид Значение

(17-БМП)# пропионат фуроат (десциклесонид)#

Типы ГФА-ДАИ ПИ, ГФА-ДАИ ПИ, ГФА-ДАИ ПИ ГФА-ДАИ ГФА-ДАИ увеличивает легочную

ингаляторов депозицию и проникновение в мелкие дыхательные пути

Оральная био- <1*(26) 11 <1 <1 <1 Со снижением уменьшается

доступность, % риск НЭ

Легочная 53 18-28 29 13,9 52 С увеличением усиливается

депозиция**, % местное ПВД, снижается необходимая доза

Форма Раствор Порошок, Порошок, Порошок Раствор в ГФА Раствор увеличивает легочную

в ГФА суспензия в ГФА суспензия в ГФА депозицию

Активация Да Нет Нет Нет Да Обеспечивает быстрый переход

в легких в активную форму в легких, а не в ротоглотке

Относительное 53 (1345) 935 1800 2300 12 (1212) Увеличение усиливает ПВД

сродство

к рецептору

Эстерификация Нет Да Нет ? Да Эстерификация создает депо в легких, удлиняет ПВД

Липофильность Низкая Низкая Высокая Очень Очень Высокая липофильность связана

Связь 87 88 90-98 98-99 99 Уменьшение приводит к большей

с белками концентрации активного ИГКС

плазмы, % в системном кровотоке и увеличивает риск НЭ

Период полу- 0,5 (2,7) 2,8 5,6-6,1 4,5 0,38 (3,5) Уменьшение снижает риск НЭ

выведения5, ч

Объем рас- 20 (424) 183-301 253-282 332 207 (897) Увеличение повышает риск

пределения5, л системных НЭ

Клиренс5, л/ч 150 (120) 84 80-93 53,5 152 (228) Снижение увеличивает риск НЭ

Обозначения: БДП - беклометазона дипропионат, 17-БМП - беклометазона монопропионат; ГФА - гидрофторалкан; ДАИ - дозирован-

ный аэрозольный ингалятор, ПИ - порошковый ингалятор; НЭ - нежелательные эффекты; ПВД - противовоспалительное действие.

# В скобках приведены данные для активного метаболита.

## В комплексе с ненасыщенными жирными кислотами.

* При ингаляции из фреонсодержащего ДАИ, у остальных ИГКС - при пероральном введении.

** При ингаляции из ДАИ с ГФА (кроме будесонида - ПИ).

§ При внутривенном введении.

стью, определяемой стабильностью их мРНК. Для многих цитокинов и хемокинов (например, гранулоцитарно-макро-фагального колониестимулирующего фактора) этот распад происходит относительно быстро, и поэтому значительное снижение их секреции происходит в течение 6-12 ч. Это свидетельствует о том, что ГКС обладают относительно быстрым противовоспалительным действием.

Фармакокинетика ИГКС

В результате галогенизации были синтезированы уникальные ГКС, которые сохраняют высокую активность при местном применении и приобретают улучшенные фармакокинетические параметры.

ИГКС быстро всасываются с мембраны клеток: например, пик концентрации будесонида в крови достигается через 20 мин после ингаляции и удерживается в течение 1-2 ч. ИГКС быстро подвергаются пресистемному метаболизму, что приводит к почти полному разрушению ГКС при пер-

вом пассаже через печень (флутиказона пропионат, моме-тазона фуроат, циклесонид - табл. 2). Уменьшается оральная биодоступность, однако системная биодоступность может увеличиваться за счет всасывания ИГКС в легочный кровоток, что во многом зависит от типа ингалятора, про-пеллента и респирабельной фракции (например, БДП с про-пеллентом ГФА создает ультрамелкодисперсный аэрозоль).

Некоторые ИГКС (БДП и циклесонид) представляют собой пролекарства, не обладающие собственной фармакологической активностью. В организме под воздействием эс-тераз они превращаются в активные метаболиты (17-БМП и десциклесонид), имеющие большее сродство к ГР Буде-сонид подвергается быстрому метаболизму в печени при участии цитохрома р450 с образованием двух метаболитов, обладающих слабой фармакологической активностью.

Укорачивается период полувыведения ИГКС, что снижает риск НЭ (например, подавления функции коры надпочечников). Выработка кортизола подчиняется закону

> 4*2008 19

www.atmosphere-ph.ru

отрицательной обратной связи: чем продолжительнее период полувыведения ИГКС, тем выше его уровень в крови и тем меньше вырабатывается эндогенный кортизол.

Увеличивается липофильность ИГКС, дающая препарату возможность быстро абсорбироваться с клеточных мембран и распределяться по всему организму, дольше задерживаясь в тканях. В отличие от других ИГКС липофильность бу-десонида увеличивается многократно, когда он связывается с ненасыщенными жирными кислотами (олеиновой, пальмитиновой, стеариновой) и в виде конъюгатов в неактивной форме откладывается в легких [3]. При поступлении в кровь конъюгаты деэстерифицируются и становятся фармакологически активными. Это обеспечивает будесониду высокую продолжительность действия, позволяя рекомендовать однократный прием в сутки в низких дозах, а также предотвращает подавление функции коры надпочечников (в отличие от флутиказона, способного при длительном приеме аккумулироваться в тканях легких в активной форме).

ИГКС и комбинированные препараты

С внедрением ИГКС связывают снижение смертности от БА в последние годы [10]. Вместе с тем ИГКС не могут излечивать от БА, так как при прекращении лечения воспаление и симптомы болезни возвращаются [11]. Для большинства больных применение ИГКС в низких и средних дозах безопасно, и только длительное применение высоких доз ИГКС чревато серьезными НЭ: у лиц пожилого возраста - катарактой и остеопорозом, у детей - задержкой роста [12]. Прием любого ИГКС в дозе >1000 мкг/сут по БДП может создавать риск НЭ [3], поэтому при достижении контроля над симптомами БА необходимо пересмотреть дозу в сторону снижения. Комплайнс к терапии ИГКС низкий, что связано с боязнью потенциальных НЭ и несоблюдением ежедневного режима лечения, когда симптомы хорошо контролируются [13].

Применение ИГКС в качестве средств первой линии для длительной терапии БА обосновано в многочисленных исследованиях с высоким уровнем доказательности. При отсутствии контроля над симптомами БА одним из вариантов эскалации терапии является добавление к низким дозам ИГКС в2-агонистов длительного действия (ДД) -формотерола или салметерола [3]. Такая комбинация более эффективна в обеспечении контроля над симптомами БА, чем увеличение дозы ИГКС. При комбинированной терапии ИГКС и р2-агонистом ДД вне зависимости от тяжести БА улучшается функция легких, уменьшается частота и тяжесть обострений, причем значительно сильнее, чем при увеличении дозы ИГКС [3].

Эффективность и безопасность комбинированных препаратов будесонид/формотерол (Симбикорт) и флутиказона пропионат/салметерол (серетид) у больных БА и ХОБЛ доказаны многочисленными рандомизированными плацебоконтролируемыми исследованиями, а БДП/формо-терол (фостер) пока находится в стадии регистрации. Рациональность подобной комбинации основывается на ком-

плементарности и синергизме действия ИГКС и р2-агонис-тов ДД на патофизиологические механизмы БА [5]. Комбинированный препарат в одном ингаляторе не только более удобен для больного, но и увеличивает долю пациентов, принимающих наряду с бронхолитиками противовоспалительные средства. Кроме того, больные используют более низкие дозы ИГКС, а благодаря тому, что пациент быстро чувствует облегчение дыхания, улучшается комплайнс.

Формотерол

Формотерол является селективным и полным агонистом р2-адренорецепторов. При продолжительности действия до 12 ч бронхорасширяющее действие формотерола, в отличие от салметерола, начинается быстро (через 3-5 мин после ингаляции) и является дозозависимым.

Механизм действия формотерола такой же, как и у других р2-агонистов. Формотерол соединяется с р2-адре-норецепторами миоцитов бронхов и активирует внутриклеточную аденилатциклазу, которая катализирует превращение аденозинтрифосфата в циклический аденозин-монофосфат и приводит к расслаблению гладких мышц и бронходилатации [14]. Формотерол обладает средней ли-пофильностью. Это дает ему возможность проникать в липидный слой мембран гладкомышечных клеток, который служит депо для его медленной диффузии и продолжения активации рецепторов на длительный период. Другая часть дозы формотерола достигает рецепторов из водной фазы, обеспечивая быстрое начало действия.

Формотерол вызывает длительное расслабление спаз-мированных мышц бронхов и в стабильном состоянии, и при обострении БА [31]. Его эффективность и безопасность доказана у больных БА и ХОБЛ. Формотерол рекомендуется применять в качестве поддерживающей терапии у больных, получающих ИГКС, и в качестве препарата для купирования симптомов [3].

В последнее время обсуждаются вопросы безопасности долговременного применения р2-агонистов ДД в поддерживающей терапии БА, а также использования их при лечении обострений. В рандомизированном контролируемом исследовании длительностью 28 нед, в котором салметерол сравнивали с плацебо более чем у 26000 больных БА, было выявлено достоверное повышение смертности от БА и числа жизнеугрожающих событий в группе больных, принимавших салметерол. Это привело к предположению, что лечение салметеролом у больных БА может увеличивать риск смертельных исходов [15]. Анализ в подгруппах показал, что большинство смертей было зарегистрировано среди афроамериканцев. Возможным объяснением этому факту считали отказ от рекомендованной терапии ИГКС, а также было высказано предположение о возможности генетических различий р2-рецепторов. Метаанализ, в который наряду с другими было включено и это исследование, выявил, что р2-агонисты ДД могут действительно увеличить частоту тяжелых обострений БА и смертность. К сожалению, не анализировались те исследования, где не было увеличения смерт-

20 Ата/с^рА. Пульмонология и аллергология 4*2008 илллм. аЬпозрЬеге- ph.ru

ности, если больные получали одновременно терапию ИГКС [16]. Было сделано заключение, что причиной увеличения смертности могло быть избыточное применение р2-агонис-тов без адекватного лечения воспалительного процесса с помощью ИГКС, а также ошибочное мнение о том, что больным с более тяжелым течением БА и с обострениями требуются более высокие дозы р2-агонистов [17]. Проблема безопасности долговременного применения р2-агонистов ДД в качестве поддерживающей терапии БА должна быть решена совместным приемом с ИГКС, лучше всего - в виде фиксированной комбинации в одном ингаляторе [3, 18].

Формотерол обладает и небронхолитическими эффектами, которые могут играть важную роль в его эффективности при использовании во время обострений. Формо-терол оказывает противовоспалительное действие путем стимуляции р2-рецепторов эндотелиальных клеток постка-пиллярных венул (основного места образования транссудата) и потому может эффективно блокировать развитие отека в дыхательных путях [19]. Напрямую измерить количество транссудата в дыхательных путях при обострении БА не представляется возможным, поэтому используются косвенные методы. Например, можно измерить в мокроте содержание а2-макроглобулина - плазменного маркера, уровень которого увеличивается после провокации гистамином. Его уровень в мокроте значительно снижался под действием формотерола [20]. Это свидетельствует о том, что формоте-рол в терапевтических дозах может ингибировать транссудацию плазмы, оказывая противовоспалительный эффект.

Тучные клетки играют ключевую роль при обострениях БА. При их дегрануляции высвобождаются бронхоконст-рикторные медиаторы - цистеиниловые лейкотриены, про-стагландины и гистамин. Формотерол через 2 ч после приема оказывает профилактический эффект в отношении бронхоспазма, индуцированного аденозином, что свидетельствует о быстрой стабилизации тучных клеток [21]. Важным механизмом профилактики обострений БА, связанным с применением ИГКС, может являться предотвращение толерантности тучных клеток к стабилизирующим эффектам р2-агонистов. Кроме того, у больных легкой БА под влиянием формотерола (но не ИГКС) в индуцированной мокроте значительно снижался уровень нейтрофилов и ИЛ-8, а под действием ИГКС - уровень эозинофилов [22].

Симбикорт: взаимодействие компонентов

Эффект фиксированной комбинации препаратов в одном ингаляторе более выраженный, чем той же комбинации из раздельных ингаляторов благодаря синергизму противовоспалительного действия ИГКС и р2-агониста ДД [5], а также депозиции препаратов в одних и тех же участках дыхательных путей [23] (рисунок).

Под влиянием ИГКС в течение нескольких часов увеличивается экспрессия р2-адренорецепторов, повышается их чувствительность к действию р2-агонистов или преодолевается толерантность, возникшая после их длительного

<3>.

Эпителиальные Нейтрофилы Тучные клетки

©

клетки W Т1п2-лимфоциты “ Эозинофилы * *

> Быстрое купирование симптомов/бронхопротективный эффект

> Уменьшение числа нейтрофилов

* Уменьшение отека

» Сосудосуживающий эффект в течение 30 мин » Увеличение активности Р2-рецепторов в течение 2 ч » Уменьшение числа эозинофилов и уровня окиси азота в течение 6ч

Синергизм противовоспалительного действия будесо-нида и формотерола при применении Симбикорта (Barnes P.J., 2007 [5]).

применения [24]. ИГКС позволяют сохранить ответ на р2-агонисты со стороны тучных клеток и нейтрофилов, у которых обычно развивается тахифилаксия в ответ на чрезмерное применение р2-агонистов. Этот факт может быть очень значимым при использовании комбинации будесо-нид/формотерол в качестве купирующего средства, поскольку чувствительность тучных клеток и нейтрофилов к быстрым эффектам формотерола может быть сохранена благодаря поддерживающей терапии будесонидом [5].

В свою очередь формотерол усиливает транслокацию ГКС-рецепторов в ядро, что приводит к потенцированию противовоспалительного действия ГКС [5], а также оказывает синергичное действие, тормозя высвобождение про-воспалительных медиаторов [25]. В исследовании in vitro на миоцитах дыхательных путей было показано, что р2-аго-нист потенцирует действие ГКС, направленное на подавление фактора некроза опухоли а [26]. Комплементарные эффекты комбинации будесонида и формотерола на процессы воспаления были подтверждены in vitro в исследованиях с индуцированной мокротой, полученной у больных легкой и среднетяжелой БА [27]. В последние годы появились сведения о том, что комбинация БДП с формотеро-лом может оказать положительное влияние и на процессы ремоделирования бронхов благодаря антипролифератив-ному действию на фибробласты легких у человека [28].

Итак, в результате фармакодинамического взаимодействия к бронхорасширяющему и противовоспалительному эффектам комбинации ИГКС с р2-агонистом ДД добавляется положительное влияние на процессы ремоделирования и пролиферации.

Фармакокинетика Симбикорта

У больных среднетяжелой БА после однократной ингаляции 12 доз (по 160/4,5 мкг) Симбикорта из дозированного аэрозольного ингалятора пиковые концентрации в сыворотке составили: будесонида - 4,5 нмоль/л, формотерола -136 пмоль/л (через 20 и 10 мин после ингаляции соответственно). Следует отметить, что системное поступление препарата было на 30% меньше, чем после приема той же дозы

> 4*2008

www.atmosphere-ph.ru

Симбикорта из порошкового ингалятора. Период полувыве-дения составил 4,7 ч (будесонид) и 7,9 ч (формотерол).

Проведено также сравнительное исследование у больных среднетяжелой БА и здоровых добровольцев, которые использовали Симбикорт в дозе 160/4,5 мкг 2 раза в день в течение 7 дней. В группе больных БА были выявлены низкие значения пиковой концентрации в сыворотке обоих компонентов Симбикорта: будесонида - 1,2 нмоль/л (через 21 мин), формотерола - 28 пмоль/л (через 10 мин). У здоровых добровольцев пиковые концентрации будесонида и формотерола были на 30-40% выше, чем у больных БА, однако системное поступление препаратов было сопоставимо в обеих группах. При приеме Симбикорта здоровыми добровольцами в дозе 160/4,5 мкг по 2 или 4 ингаляции 2 раза в день в течение 5 дней увеличение концентрации будесонида и формотерола в плазме крови происходило пропорционально дозе. Индекс кумуляции у людей, принимавших Симбикорт по 2 ингаляции 2 раза в день, составил 1,32 для будесонида и 1,77 для формотерола.

Использование единого ингалятора для поддерживающей и симптоматической терапии БА

Имеется достаточно доказательств, что формотерол можно использовать в качестве эффективного средства для купирования симптомов благодаря быстроте наступления бронхорасширяющего эффекта. При этом его системные эффекты имеют такую же продолжительность, как у р2-агонистов короткого действия, что дает возможность применять формотерол повторно [29]. У больных с острым тяжелым бронхоспазмом эффективность повторного применения будесонида/формотерола не отличается от эффективности сальбутамола, однако Симбикорт обладает лучшим профилем безопасности [5]. Будесонид/формоте-рол имеет одинаковую эффективность с формотеролом при применении в качестве купирующей терапии у больных тяжелой БА. Все эти данные свидетельствуют о том, что Симбикорт можно применять у больных БА в качестве поддерживающей и купирующей терапии - в режиме SMART

Таблица 3. Сравнение режима SMART с другими режимами терапии

Характеристика исследования Тяжесть БА Группы терапии Первичная конечная Результат

точка

STEAM [30], Легкая 1. Симбикорт SMART 80/4,5 мкг Утренняя Средний прирост ПСВ

двойное слепое, и среднетяжелая по 2 дозы 1 р/д + по потребности; ПСВ 34,5 уэ 9,5 л/мин

6 мес, n = 697 2. будесонид 320 мкг 1 р/д + тербуталин

STEP [31], Среднетяжелая (17%) 1. Симбикорт SMART 160/4,5 мкг Время до Снижение риска ТО на 39%

двойное слепое, и тяжелая

12 мес, n = 1890 2. будесонид 320 мкг 2 р/д + тербуталин первого ТО

STAY [32], Среднетяжелая, 1. Симбикорт SMART 80/4,5 мкг 2 р/д; Время до Снижение риска ТО на 45%

двойное слепое, тяжелая 2. Симбикорт 80/4,5 мкг 1 доза 2 р/д + развития по сравнению с группами

12 мес, n = 2760 + тербуталин; 3. будесонид 320 мкг + тербуталин первого ТО контроля

SMILE [33], Легкая, 1. Симбикорт SMART 160/4,5 мкг 2 р/д; Время до Снижение риска ТО на 27

двойное слепое, среднетяжелая 2. Симбикорт 160/4,5 мкг 2 р/д + развития и 45% (по сравнению

12 мес, n = 3394 и тяжелая + формотерол; 3. Симбикорт 160/4,5 мкг 2 р/д + + тербуталин первого ТО со 2-й и 3-й группами, р < 0,005)

COMPASS [34], Среднетяжелая 1. Симбикорт SMART 160/4,5 мкг 2 р/д; Время до Больше время до развития

двойное слепое, и тяжелая 2. Симбикорт 320/9 мкг 2 р/д + развития первого ТО (р = 0,023

6 мес, n = 3335 + тербуталин; 3. серетид 50/250 мкг 2 р/д + тербуталин первого ТО и р = 0,003); уменьшение общего числа обострений на 28 и 39%

COSMOS [35], Легкая, 1. Симбикорт SMART 160/4,5 мкг Время до Снижение риска ТО на 25%

открытое, среднетяжелая по 2 дозы 2 р/д

12 мес, n = 2143 и тяжелая до 1 дозы 2 р/д); 2. серетид 50/250 мкг 2 р/д (со снижением до 50/100 мкг 2 р/д или повышением до 50/500 мкг 2 р/д) + + сальбутамол первого ТО

Lundborg M. et al. Легкая 1. Симбикорт SMART 160/4,5 мкг 1 р/д; Уровень Уровень контроля БА

[36], открытое, и среднетяжелая 2. Симбикорт SMART 160/4,5 мкг 2 р/д; контроля БА не различался между

6 мес, n = 465 3. Симбикорт 160/4,5 мкг по 2 дозы и утренняя группами; в 3-й группе ПСВ

2 р/д + формотерол ПСВ была больше на 13 и 9 л/мин по сравнению с 1-й и 2-й группами

AHEAD [37], Легкая/среднетяжелая 1. Симбикорт SMART 160/4,5 мкг Время до Снижение частоты ТО на 21%

двойное слепое,

6 мес, n = 2309 2. серетид 50/500 мкг 2 р/д + тербуталин первого ТО

Обозначения: р/д раз в день, ПСВ - пиковая скорость выдоха, ТО - тяжелое обострение БА.

22 Ат/^^рА. Пульмонология и аллергология 4*2008 www. atmosphere- ph. ru

Эффективность и безопасность Симбикорта в режиме SMART изучалась в клинических исследованиях по многоступенчатой программе (табл. 3):

а) сравнение с 2-4 дозами будесонида или с режимом “Симбикорт + тербуталин” [30-32];

б) сравнение режима SMART в удвоенной дозе с режимом “Симбикорт + тербуталин” и с серетидом [33-35];

в) сравнение с режимами “Симбикорт + формотерол (тербуталин)” и “серетид + тербуталин (сальбутамол)” [36, 37].

В клинические исследования Симбикорта в режиме SMART включались больные легкой и среднетяжелой БА. Исходно пациенты получали базисную терапию ИГКС в дозах, соответствующих тяжести заболевания (200-1600 мкг по БДП), однако симптомы БА контролировались неадекватно, так как потребность в р2-агонистах короткого действия доходила до 10 раз в сутки.

В сравнении с монотерапией будесонидом в увеличенной дозе, Симбикортом и серетидом в фиксированных дозах (плюс по потребности р2-агонисты короткого действия или ДД) режим SMART обеспечивал более высокие показатели функции легких, снижал риск обострений БА, удлинял время до первого обострения, а также уменьшал выраженность симптомов БА, потребность в бронхолитиках и суммарную дозу ГКС.

На фоне применения Симбикорта в режиме SMART в сравнении с будесонидом (в дозе 2-4 раза большей + тер-буталин) или Симбикортом в фиксированной дозе (+ тербуталин) показано преимущество SMART в отношении функции легких, профилактики обострений, потребности в дополнительных ингаляциях бронхолитиков. Удлинялось время до развития первого тяжелого обострения, и была меньшей суммарная доза ИГКС.

В исследовании COSMOS риск первого тяжелого обострения был на 25% ниже при режиме SMART по сравнению с приемом серетида в фиксированной дозе, и на 30% был меньше риск тяжелого обострения, требующего неотложной медицинской помощи или госпитализации. В группе SMART общее число обострений было меньше на 22%, число дней приема ГКС внутрь - на 34%, госпитализаций по поводу тяжелого обострения БА - на 37%. Доля больных, достигших хорошего контроля БА (менее 4 ингаляций бронхолитиков по потребности в неделю), в группе SMART была достоверно больше, чем при применении серетида в фиксированной дозе - 76 и 66% (р < 0,01).

В исследовании COMPASS также продемонстрировано преимущество режима SMART перед серетидом и Симбикортом в фиксированных дозах. Частота обострений при терапии SMART была меньше на 39% в сравнении с серетидом и на 28% в сравнении с удвоенной фиксированной дозой Симбикорта, причем в группе SMART доза ИГКС оказалась на 25% меньше.

Заключение

Симбикорт представляет собой фиксированную комбинацию ИГКС будесонида и р2-агониста ДД формотерола в

одном ингаляторе. При использовании Симбикорта больной одновременно получает поддерживающую терапию ИГКС и бронхолитик ДД, который кроме быстрого и длительного бронхорасширяющего эффекта оказывает и дополнительное противовоспалительное действие. Благодаря режиму терапии SMART увеличивается комплайнс, уменьшается суммарная доза ГКС, больному легче управлять своим лечением, согласованным с врачом. Это обеспечивает высокую эффективность и безопасность длительного применения Симбикорта, позволяя надежно контролировать симптомы БА. Симбикорт можно отнести к лекарственным препаратам, представляющим стандарт рационального использования единого ингалятора для постоянной противовоспалительной терапии БА и для купирования симптомов.

Список литературы

1. Barnes P.J. // New Engl. J. Med. 1995. V. 332. P. 868.

2. Chung K.F., Adcock I.M. // Treat. Respir. Med. 2004. V. 3. № 5. P 279.

3. GINA (Global Initiative for Asthma). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. Updated 2007. Bethesda, 2007.

4. Lundback B. et al. Asthma control, if achieved and maintained, eliminated airway hyperreactivity: a 3 year real-life study // Presented at the 16th annual Eur. Respir. Soc. Congress; 2-6 Sept. 2006. Munich, 2006.

5. Barnes PJ. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 587.

6. Mak J.C. et al. // Amer. J. Physiol. 1995. V. 268. № 1. Pt. 1. P L41.

7. Engelbrecht Y. et al. // Endocrinology. 2003. V 144. P 412.

8. Ito K. et al. // Mol. Cell. Biol. 2000. V. 20. P 6891.

9. Ito K. et al. // J. Exp. Med. 2006. V. 203. P 7.

10. Suissa S., Ernst P // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 107. P 937.

11. Rabe K.F. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 114. P 40.

12. Shacke H. et al. // Pharmacol. Ther. 2002. V. 96. P 23.

13. Home R. // Chest. 2006. V. 130. P 65S.

14. Fauls D. et al. // Drugs. 1991. V. 42. № 1. P 115.

15. Nelson H.S. et al. // Chest. 2006. V. 129. P 15.

16. Salpenter S.R. et al. // Ann. Intern. Med. 2006. V. 144. P 904.

17. Ernst P et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1993. V. 148. P 75.

18. NAEPP (National Asthma Educationand Prevention Program). Export Panel Report 3. Guidelines for Diagnosis and Management of Asthma. Bethezda, 2007.

19. Baluk P, McDonald D.M. // Amer. J. Physiol. 1994. V. 266. P L461.

20. Greiff L. et al. // Thorax. 1998. V. 53. P 1010.

21. Ketchell R.I. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P 611.

22. Manneechotesuwan K. et al. // Chest. 2005. V. 128. P 1936.

23. Bateman E.D. et al. // Amer. J. Respir. Med. 2003. V. 2. P 275.

24. Mak J.C. et al. // Br. J. Pharmacol. 2002. V. 135. P 987.

25. Caramori G. et al. // Drug Discov. Today Ther. Strateg. 2006. V. 3.

P 261.

26. Pang L., Knox A.J. // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2000. V. 23. P. 79.

27. Profita M. et al. // Allergy. 2005. V. 60. № 3. P 323.

28. Eickelberg O. et al. // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P 1005.

29. Hospenthal M.A., Peter J.I. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2005. V. 11. P. 69.

30. Rabe K.F. et al. // Chest. 2006. V. 129. P 246.

31. Scicchitano R. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2004. V. 20. № 9.

P 1403.

32. O’Byrne PM. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 171. P 129.

33. Rabe K.F. et al. // Lancet. 2006. V. 368. P 744.

34. Kuna P et al. // Pract. Int. J. Clin. 2007. V. 61. P 725.

35. Vogelmeier C. et al. // Eur. Respir. J. 2005. V. 26. № 5. P 819.

36. Lundborg M. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2006. V. 22. P 809.

37. Bousquet J. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. P 1483. S

Атм ¿сферА. Пульмонология и аллергология 23

www.atmosphere-ph.ru