Возможности диагностики заболеваний периодонта с использованием противомикробных пептидов слюныи десневой жидкости

ЛЕКЦИИ

ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРИОДОНТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ ПЕПТИДОВ СЛЮНЫ И ДЕСНЕВОЙ ЖИДКОСТИ

Казеко Людмила Анатольевна, кандидат медицинских наук, доцент, заведующая 1-й кафедрой терапевтической стоматологии Белорусского государственного медицинского университета, Минск

Kazeko L.A.

Belarusian State Medical University, Minsk Possibilities of the periodontal disease diagnostic with the use of antimicrobial peptides saliva

and gingival fluid

Резюме. Формирование микробных биопленок в полости рта и иммунный ответ на воздействие бактерий и их токсинов - важные факторы в развитии заболеваний периодонта. Ранним компонентом иммунной реакции организма хозяина является выделение антимикробных белков и пептидов (AMPs) слюнными железами, эпителиальными клетками полости рта и нейтрофилами. Изменение экспрессии AMPs при заболеваниях периодонта позволяет использовать их для проведения диагностических тестов ротовой жидкости при заболеваниях периодонта и для контроля результатов проводимого лечения.

Ключевые слова: микробные биопленки, иммунный ответ, периодонт, антимикробные белки и пептиды, слюнные железы, нейтрофилы, эпителиальные клетки, диагностические тесты, ротовая жидкость, бактерии, липополисахарид, кателицидин, секреторный ингибитор лейкопротеазы, околоушный секреторный протеин, лактоферрин, металлопротеиназы.

Современная стоматология. — 2016. — №1. — С. 11—16. Summary. The development of oral biofilms and the host response to biofilm bacteria and their toxins are important factors in the development of periodontal disease. An early component of the host response is the secretion of antimicrobial proteins and peptides (AMPs) by salivary glands, oral epithelial cells and neutrophils. The differential regulation of AMP expression in periodontal disease suggests that AMP panels can be used in oral fluid diagnosis of periodontal disease and to monitor treatment outcome.

Keywords: microbial biofilms, host response, periodont, antimicrobial proteins and peptides, salivary glands, neutrophils, oral epithelial cells, diagnostic tests, oral fluid, bacteria, lipopolysaccharide, cathelicidin, secretory leukocyte protease inhibitor, parotid secretory protein, lactoferrin, metalloproteinases.

Sovremennaya stomatologiya. — 2016. — N1. — P. 11—16.

Периодонтит представляет собой воспалительное заболевание, которое инициируется образованием смешанных микробных биопленок на зубах и тканях десны. Бактериальные биопленки и токсины, выделяемые бактериями, разрушают эпителиальные клетки десны, что вызывает последовательность воспалительных и иммунных реакций, которые, в свою очередь, могут привести к альтерации тканей десны, потере периодонтального прикрепления и формированию периодонтальных карманов. У восприимчивых пациентов утрата альвеолярной костной массы и выпадение зубов могут стать следствием заболеваний периодонта. По крайней мере у 50% взрослых выявляется тот или иной уровень периодонтальной патологии [1, 2].

Диагностика деструктивных форм заболеваний периодонта традиционно основана на данных клинического (измерение глубины периодонтальных карманов и потери прикрепления) и рентгенологического (анализ состояния альвеолярной

кости) обследований, которые позволяют оценить степень тяжести заболевания. Ткани периодонта подвержены широкому спектру деструктивных изменений, и не всегда возможно предопределить, каким будет течение заболевания (длительным хроническим или быстропрогрессирую-щим (агрессивным)), что указывает на необходимость поиска дополнительных диагностических критериев, которые позволят получить информацию о про-грессировании процесса, принадлежности пациента к той или иной группе риска, эффективности проводимого лечения.

Как известно, этиологическим фактором, определяющим начало заболеваний периодонта, являются микроорганизмы зубного налета [3]. В полости рта выявлено более 700 видов бактерий, из которых 150-200, как правило, обнаруживаются у одного человека. Около 400 видов бактерий были выделены из содержимого периодонтальных карманов, но лишь небольшую часть из них находят у отдельных пациентов [4].

На самом деле только 8 видов бактерий прочно ассоциируются с возникновением заболеваний периодонта, в том числе A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, T. forsythia, T. denticola, FI nucleatum, E. nodatum, P. intermedia и P. nigrescens [5-7]. Вместе с этим бактерии выявляются как у здоровых, так и у больных периодонтитом, только в последнем случае патогенные микроорганизмы определяются в гораздо большем (до 10 раз) количестве [8].

На основании этого факта возникло предположение, что, наряду с бактериальной инфекцией как таковой, выраженность воспалительной реакции является фактором, определяющим развитие деструктивных форм периодонтита [9]. Становится ясным, что формирование бактериальной биопленки и иммунный ответ хозяина на микроорганизмы и их токсины - важные факторы в прогрес-сировании заболеваний периодонта. Ответная реакция организма состоит из каскада врожденных и приобретенных

реакций иммунной системы. Ранний компонент этой цепи - выделение антимикробных белков и пептидов (AMPs) слюнными железами, эпителиальными клетками полости рта и нейтрофилами.

В ротовой жидкости находится сложная смесь более чем 45 AMPs. Известные в настоящее время AMPs принадлежат к 6 функциональным семействам [10]:

1. катионные пептиды,

2. белки, влияющие на бактериальную агглютинацию и адгезию,

3. хелатирующие агенты ионов металлов,

4. пероксидазы,

5. ингибиторы протеаз,

6. AMPs активные в отношении бактериальной клеточной стенки.

Считается, что это разнообразие белков и их функций позволяет осуществлять неспецифический иммунный ответ для защиты от широкого спектра микробов, которые попадают в полость рта. Кроме того, разнообразие функций AMPs представляется как успешная стратегия в борьбе организма с бактериальной резистентностью к противомикробным пептидам. Интересно, что отсутствие только одного AMP может привести к увеличению тяжести периодонтальной патологии. Например, для болезни Костмана характерна тяжелая нейтропения и периодонтит. Установлено, что отсутствие AMP LL37 связано с развитием периодонтальной патологии, так как местного лечения и восстановления уровня нейтрофилов крови недостаточно для уменьшения периодонтальных симптомов. Вместе с тем пересадка костного мозга пациенту восстанавливает уровень нейтрофилов, уровень LL-37 и, тем самым, здоровье десны [11].

Современные исследования показывают, что только незначительная часть AMPs, в том числе адреномедуллин, элафин, человеческий нейтрофильный пептид (HNP-1), присутствуют в слюне и десневой жидкости в более высоких концентрациях, чем минимальная ин-гибирующая концентрация (МИК) для бактерий полости рта [12].

Учитывая локальный характер заболеваний периодонта, важно отметить, что концентрация AMPs в слюне может быть значительно разбавлена и отличаться от таковой в зубодесневом кармане. Не исключено, что локально более высокие концентрации противомикробных пептидов достигаются в месте секреции AMPs эпителиальными клетками по-

лости рта или нейтрофилами, особенно нейтрофилами, которые привлекаются к местам повреждения и секретируют целый арсенал АМР (табл. 1).

В то время как смесь АМР может быть эффективна против бактериальных клеток, находящихся в состоянии планктона, она может быть неэффективна против бактериальных биопленок. При встрече со зрелой биопленкой нейтрофилы могут быть не в состоянии поглотить бактерии, входящие в ее состав, что приводит к «разочарованию» фагоцитоза, вызывая высвобождение ферментов и продуктов окисления в периодонтальный карман, где они, в свою очередь, могут вызвать повреждение ткани.

Однако, несмотря на способность бактериальной биопленки формироваться в присутствии АМР полости рта, операция удаления зуба, хирургические вмешательства в челюстно-лицевой области или другие острые повреждения слизистой оболочки полости рта редко приводят к инфекционным или воспалительным осложнениям. Вполне возможно, что нейтрофилы, устремляющиеся в очаг повреждения, обеспечивают необходимую локальную концентрацию чем предотвращают бактериальную колонизацию.

Все АМР находятся в слюне, некоторые из них также присутствуют в жидкости из десневой борозды. Концентрация антимикробных пептидов при наличии периодонтальной патологии может как увеличиваться, так и снижаться (табл. 2). По данным ли-

тературы, даже стимулированные уровни концентрации некоторых AMPs ниже МИК для бактериальных патогенов полости рта [15]. Таким образом, понятно, что другие виды биологической активности AMPs могут играть функциональную роль в развитии воспаления тканей периодонта. В дополнение к прямым антибактериальным свойствам (например, бактерицидной активности, способности провоцировать бактериальную агглютинацию) AMPs могут влиять на течение заболеваний периодонта путем инактивации бактериальной или хост-протеазы (секреторный ингибитор лейкопротеазы, SLPI) или связывать бактериальные токсины, в том числе липополисахарид (ЛПС) (LL37). Несколько АМП влияют на воспалительную реакцию и заживление ран на слизистой оболочке рта и могут выступать в качестве модуляторов иммунной системы [16-18]. В качестве примеров функциональных возможностей AMP рассматривается биологическая роль кателицидина (LL37), секреторного ингибитора лейкопротеа-зы (SLPI), околоушного секреторного протеина (PSP), лактоферрина (LTF) и металлопротеиназ.

Кателицидин

LL-37 - многофункциональный 37-ами-нокислотный пептид, полученный из человеческого кателицидина в результате протеолитического процессинга, следующего за его секрецией [19]. Пептид секретируется в эпителиальных клетках и нейтрофилах и находится в слюне в концентрации 0,14-3 мкг/мл [20, 21].

Таблица 1

AMPs полости рта (слюна и десневая жидкость), определяющиеся в гранулах нейтрофилов [13, 14]

Ген Протеин

AZU1 Azurocidin

B2M P2-microglobulin

BPI бактерицидный увеличивающий проницаемость белок

CAMP Cathelicidin

DEFA1 HNP-1

DEFA1, DEFA3 HNP-2

DEFA3 HNP-3

LTF Lactoferrin

LYZ Lysozyme

MPO Myeloperoxidase

PGLYRP1 Peptidoglycan recognition protein 1

S100A7 Psoriasin, protein S100-A7

SLPI Secretory leukoprotease inhibitor protein

Таблица 2

Антимикробные пептиды, концентрация которых меняется при периодонтальной патологии [25]

Протеин Ген Изменения при периодонтите Образец

Протеины, концентрация которых увеличивается

Адреномедуллин ADM Т в 2 раза Десневая жидкость

Р2-микроглобуллин В2М Т в 3-10 раз Десневая жидкость

р-дефенсин-1 DEFB1 Т при хроническом периодонтите мРНК, десна

р-дефенсин-4а, р-дефенсин-2 (hBD-2) DEFB4А Т при быстропрогрессирующем периодонтите мРНК, десна

Калгранулин А, протеин S100-А8 S100А8 Т в 2-3 раза Десневая жидкость

Кателицидин (И-37) САМР Т при хроническом и быстропрогрессирующем периодонтите Десневая жидкость

Цистатин С CST3 Т Слюна

Гемоглобин р-глобин а-глобин НВВ НВА1 НВА2 Т при кровотечении -

HNP1-3 Нейтрофильный дефенсин -1-3 DEFA1 Т в 15 раз при быстропрогрессирующем периодонтите Т в 60 раз при хроническом периодонтите Десневая жидкость

Лизоцим С LYZ Т при быстропрогрессирующем периодонтите Десневая жидкость

Небный,легочной и назально эпителиальный клон - 2 PSP SPLUNC2 Т в 3,3 раза Слюна

Трансферрин Серотрансферрин TF Т Десневая жидкость

Вазоактивный интестинальный пептид VIP Т Десневая жидкость

Протеины, концентрация которых уменьшается

р-дефенсин - 1 DEFB1 ^ при быстропрогрессирующем периодонтите мРНК, десна

р-дефенсин - 103, р-дефенсин-3 (hBD3) DEFB103А -

Кальцитонин-ассоциированный пептид-1 CALCA Десневая жидкость

Цистатин S CST4 Слюна

Цистатин SА CST2 Слюна

Цистатин SN CST1 Слюна

Фибронектин FN1 ^ в 2 раза совместно с интактным фибронектином при периодонтите Десневая жидкость

Лактоферрин, лактотрансферрин Г ^ в 1,7 раза при быстропрогрессирующем периодонтите Слюна

Муцин 7, 1УЮ2 МиС7 ^ в 3 раза Слюна

Нейропептид Y NPY ^ при периодонтите Десневая жидкость

Секреторный ингибитор лейкопротеазы (SLPI) SLPI ^ при периодонтите Десневая жидкость

LL-37 был обнаружен в десневой жидкости при помощи иммуноблоттинга и ELISA (0,5 мкг/мл), концентрация LL-37 увеличивается при хроническом периодонтите [22, 23]. У отдельных пациентов концентрация LL-37 выше в десневой жидкости из воспаленных участков, чем со здоровой десны [24]. Установлено, что дефицит LL-37 способствует развитию периодонтита [11].

Пептид активен в отношении грам-отрицательных и грамположительных бактерий, в том числе в отношении A. actinomycetemcomitans и P. gingivalis. Активность в отношении трех штаммов A. actinomycetemcomitans составляет около 10 мкг/мл и ингибируется 100 мМ раствором хлорида натрия [26]. При исследовании активности LL-37 в физиологических условиях было отмечено, что ингибирование солью смягчается присутствием карбоната в физиологических буферных системах. Бактериальные клетки-мишени меняют модификации их клеточной стенки в присутствии карбоната, что приводит к повышенной восприимчивости бактерий к LL-37 в физиологических условиях [27].

МИК LL-37 против различных штаммов А. actinomycetemcomitans составляет 30-60 мкг/мл и >125 мкг/мл против P. gingivalis [28]. Последний факт может быть связан с протеолитической деградацией LL-37 gingipains (протеазами), секретируемыми P. gingivalis. Компоненты слюны защищают пептид от протеаз, продуцируемых возбудителем Р. gingivalis. Таким образом, слюна одновременно и снижает антибактериальную активность LL37 в полости рта, и является защитой его противомикробной функции в присутствии протеаз P. gingivalis [29].

Концентрации LL-37 в слюне и десне-вой жидкости ниже, чем МИК для бактерий полости рта. Предположительно, что для достижения антибактериального эффекта локальная концентрация LL-37 должна быть выше, кроме того альтернативные биологические функции LL-37 важны для противомикробной защиты. Поскольку для антибактериальной активности LL-37 и инактивации им белков сыворотки необходимы высокие концентрации, следует предположить, что основной функцией этого и других AMPS является как бы «подача сигнала тревоги» иммунной системе, то есть LL-37 - эндогенный посредник, который «вербует» и активирует антиген-представляющие клетки для усиления

иммунного ответа [17]. Действительно, LL-37 действует как хемоаттрактант для моноцитов, Т-клеток и нейтрофилов.

LL-37 непосредственно соединяется с ЛПС [30] и ингибирует воспалительную реакцию в тканях десны человека, стимулированную инактивированными температурой P. gingivalis, бактериальным ЛПС или фимбриями P. gingivalis.

Таким образом, LL-37 является многофункциональным пептидом, который может повлиять на развитие заболеваний периодонта на разных этапах патогенеза: от бактериальной колонизации до инактивации бактериальной токсичности и регуляции иммунного ответа организма.

Секреторный ингибитор лейкопротеазы

SLPI первоначально был выделен из слюны околоушной железы [31]. Белок экспрессируется в нейтрофилах, эпителиальных клетках и клетках слюнных желез, ингибирует сериновые протеазы, в том числе эластазы нейтрофилов, ка-тепсин G и трипсин, которые участвуют в воспалительной альтерации тканей периодонта [32].

SLPI определяется также в опухолевых тканях при локализации опухоли в полости рта [33]. В дополнение к своей деятельности ингибитора протеазы слюнной SLPI ингибирует ВиЧ-1 (вирус иммунодефицита человека) и проявляет фунгицидную активность в отношении А. fumigatus и С. albicans [34, 35].

Слюнные концентрации SLPI находятся в пределах от 0,1 до 10 мкг/мл [32, 36, 37]. Концентрация SLPI в десневой жидкости увеличивается в 3 раза: от 80 до 300 нг/мл после проведения леченых мероприятий, направленных на улучшение состояния периодонта [38].

SLPI связан с процессом заживления ран, и его экспрессия увеличивается вслед за травматическим повреждением слизистой оболочки рта. Так, у SLPI-нулевых мышей отмечаются проблемы с заживлением кожных ран, проявляющиеся в повышенной активности эластазы и воспалительных осложнениях. Последнее связано с увеличением активации tGf -р у животных [39]. SLPI секретируется макрофагами, и увеличение количества секреции отмечается, когда последние стимулируются апоптотическими клетками [40]. Эти данные показывают, что SLPI играют роль в разрешении воспаления. Это согласуется с повышенной экспрессией SLPI после лечения периодонтита [38].

Секреторный околоушной пептид

был первоначально обнаружен в слюнных железах мышей и крыс [41, 42]. У человека PSP был выявлен в эпителиальных клетках долек и протоков околоушной железы, а также в слюне, выделяемой подчелюстной/подъязычной железами [43-46]. PSP обнаруживается в десневых эпителиальных клетках человека, и его экспрессия увеличивается при воздействии температурно инактивированной культуры P. gingivalis [47]. Концентрация PSP достоверно выше в слюне пациентов, страдающих быстропрогрессирующим периодонтитом [48].

PSP принадлежит к семейству пептидов, обнаруживаемых в полости рта и дыхательных путях, которые связаны небным, легочным и назальным эпителиальным клоном (PLUNC) [49]. На основании данных литературы можно утверждать, что PSP играет роль в иммунном ответе хозяина [50]. Действительно, PSP у мышей связывает бактерии, а PSP полученный от человека, вызывает бактериальную агглютинацию [51, 52]. Недавние исследования с человеческими слюнными PSP показали, что этот пептид связывает иммобилизованные ЛПС.

Металлопротеиназы

Деструкция тканей поддерживающего аппарата зуба происходит вследствие деградации компонентов экстрацеллюлярного матрикса и приводит к необратимой потере соединительной ткани периодонта и альвеолярной кости. По данным ряда авторов, важную роль в данном патологическом процессе играют матриксные металлопротеиназы (ММР) [3, 53-55]. ММР - цинкзависимые эндопептидазы, выделяемые в основном полиморфноядерными лейкоцитами (ПЯЛ) в активной фазе периодонтита и ответственные за деградацию матрикса [56].

Описано более 20 членов семейства ММР которые в зависимости от свойств и субстратной специфичности делятся на подсемейства, среди которых особая роль определена интерстициальным коллагеназам (ММР-1 (коллагеназа-1), ММР-8 (коллагеназа-2)) [56].

ММР-1 экспрессируется главным образом фиробластами, эндотелиальными клетками, моноцитами, макрофагами, остеобластами, хондроцитами, опухолевыми клетками. Выраженная экспрессия фермента отмечается у пациентов с локализованным ювенильным периодонтитом [57]. Уровень ММР-1 в десневой

жидкости при хронических периодонтитах повышается [58].

ММР-8 (коллагеназа-2, нейтрофильная коллагеназа) была открыта в нейтрофи-лах, за что и получила свое название [56]. ММР-8 синтезируется дифференцированными гранулоцитами в костном мозге и накапливается в специфических гранулах циркулирующих нейтрофилов. Однако есть и другие клеточные источники ММР-8, такие как клетки эпителия десневой борозды, фибробласты десны и периодонтальной связки, моноциты, макрофаги, плазматические клетки [59]. Субстратом экстрацеллюлярного матрикса для ММР-8 являются коллагены I, II, III, VII, X, желатин, протеогликаны, брадикинин, ангиотензин-1, фибриноген, субстанция I? аггрекан [60]. ММР-8 играет важную роль в деструкции периодон-тальной ткани и является «главной» коллагеназой при хроническом периодонтите [55, 59].

ММР-8 обнаруживается в зубном налете, а также в большом количестве присутствует в воспаленной ткани десны [59, 61]. Экстракты десневой ткани пациентов с периодонтитом в отличие от десневой ткани здоровых лиц содержат повышенную концентрацию ММР-8 в каталитически активной форме. Повышенный уровень ММР-8 в слюне пациентов с периодонтитами в сравнении с показателем у здоровых пациентов был определен в ряде исследований [62, 63].

В течение прогрессирующей фазы периодонтита уровень ММР-8 значительно увеличивается, и фермент почти полностью переходит в активную форму [55]. Наиболее высокая активность коллагеназы-2 обнаруживается в десневой жидкости у пациентов с прогрессирующей утерей эпителиального прикрепления [64]. Высокая активность коллагеназы определяется в слюне пациентов с нелеченным хроническим периодонтитом и агрессивным периодонтитом [64, 65]. Отмечена сильная корреляция ММР-8 с клиническими показателями хронического периодонтита - глубиной периодонтального кармана и уровнем эпителиального прикрепления, поэтому концентрация ММР-8 в слюне может быть индикатором не только тяжести, но и активности заболевания. Так, установлено значительное снижение активности ММР-8 в десневой жидкости после успешно проведенной периодон-тальной терапии [66].

Лактоферрин №)

Лактоферрин - гликопротеин семейства трансферринов, способный связывать железо [67], компонент экзокринной секреции таких продуктов, как грудное молоко и слюна, присутствует в гранулах нейтрофилов [68, 69]. ИР играет ключевую роль в процессах врожденного иммунитета и проявляет широкий спектр биологических свойств, включающих в себя антимикробную, антивирусную и противогрибковую активность. Кроме того, ИР оказывает антиоксидантное действие, обладает иммуномодулирую-щими свойствами, способен регулировать клеточный рост и связывается с некоторыми биоактивными веществами, такими как ЛПС [70, 71].

Для стоматологов ИР представляет интерес прежде всего как белок, оказывающий бактерицидное действие [72]. Он активен в отношении грамположи-тельных, грамотрицательных бактерий и грибов. Бактерицидное действие ИР обусловлено его непосредственным взаимодействием с бактериальной клеточной стенкой, противодействуя проникновению бактерий в клетки [73]. Бактериостатическое действие ИР проявляется связыванием ионов железа, что лишает бактерии жизненно важного микроэлемента, в результате чего происходит остановка их роста.

Актуальным представляется изучение влияния ИР на биопленку полости рта. Как известно, она состоит из органических и неорганических веществ, которые являются хорошей питательной средой для развития и жизнедеятельности микрофлоры. В физиологических концентрациях 1_.ТР эффективно препятствует образованию биопленки. Считается, что это происходит вследствие связывания углеводным фрагментом ИР поверхностных структур микроорганизмов, в результате чего блокируется их взаимодействие с рецепторами клеток [73]. Другой механизм, объясняющий действие ИР - стимуляция специфического бактериального движения, называемого «подергиванием», что делает невозможным прикрепление бактерий к поверхности зубов и слизистой оболочки рта с образованием микроколоний. Кроме того, некоторым штаммам бактерии для образования пленок требуются высокие концентрации железа в среде. Поэтому ИР связывая железо, может подавлять образование биопленки [74].

Заключение

Исследование слюны и десневой жидкости перспективно в качестве диагностических инструментов при различных формах периодонтита [75, 76]. Потенциальные группы маркеров включают в себя белки, участвующие в воспалении (например, С-реактивный белок, И-1р, ТИР-а), продукты распада коллагена (ММР-8, ММР-9), ремоде-лирования костной ткани (щелочная фосфатаза, остеокальцин, остеонектин), и белки иммунной защиты (лизоцим, лактоферрин).

На основе известного факта функциональной важности АМР3 в патогенезе периодонтита можно предположить, что этот класс пептидов, которые, как правило, секретируются в ответ на воздействие бактерий полости рта или бактериальных токсинов, является биомаркерами для определения наличия периодонтита как такового, стадии периодонтальной болезни, а также контроля результатов проводимого лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Morris A.J., Steele J,, White D.A. // Br. Dent. J. -2001. - Vol. 191. - P. 186-192.

2. Konig J, Holtfreter B, Kocher T // Eur. J. Dent. Educ. - 2010. - Vol. 14. - P. 4-24.

3. Van Dyke T.E, Serhan C.I. // J. Dent. Res. - 2003. -Vol. 82, № 2. - P. 82-90.

4. Paster B.J., Olsen .I, Aas J.A., Dewhirst FE. // Periodontol. - 2000. - Vol. 42. - P. 80-87.

5. Periodontics WWoC: Consensus report. Periodontal diseases: pathogenesis and microbial factors // Ann. Periodontol. - 1996. - Vol. 1. - P. 926-932.

6. Socransky S.S., Haffajee A.D., CuginiM.fi., Smith C, Kent R.L. Jr. // J. Clin. Periodontol. - 1998. -Vol. 25. - P. 134-144.

7. Teles R.P., Haffajee A.D., Socransky S.S. // Periodontol. - 2006. - Vol. 42. - P. 180-218.

8. Lovegrove J.M. // J. N. Z. Soc. Periodontol. -2004. - P. 7-21.

9. Van Dyke T.E. // Periodontology. - 2007. - Vol. 45. -P. 158-166.

10. Gorr S.U. // Periodontol. - 2009. - Vol. 51. -P. 152-180.

11. Putsep K., Carlsson G., Boman H.G., Andersson M. // Lancet. - 2002. - Vol. 360. -P. 1144-1149.

12. Gorr S.U., Abdolhosseini M. // J. Clin. Periodontol. -2011. - Vol. 38. - P. 126-141.

13. LehrerR.I., Ganz T. // Blood. - 1990. - Vol. 76. -P. 2169-2181.

14. Lominadze G, Powell D.W., Luerman G.C., et al. // Mol. Cell. Proteomics. - 2005. - Vol. 4. - P. 1503-1521.

15. Gor S.U., Abdolhosseini M. // J. Clin. Periodontol. -2011. - Vol. 38. - P. 126-141.

16. Diamond G, Beckloff N, Weinberg A., Kisich K.O. // Curr. Pharm. Des. - 2009. - Vol. 15. - P. 2377-2392.

17. Yang D, Oppenheim J.J. // Med. Mycol. - 2009. -Vol. 47. - P. 146-153.

18. Soehnlein O. // J. Mol. Med. - 2009. - Vol. 87. -P. 1157-1164.

19. Kai-Larsen Y, Agerberth B. // Front Biosci. -2008. - Vol. 13. - P. 3760-3767.

20. Bachrach G, Chaushu G, Zigmond M, et al. // J. Dent. Res. - 2006. - Vol. 85. - P. 933-936.

21. Tao R, Jurevic R.J., Coulton K.K., et al. //

Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - Vol. 49. -P. 3883-3888.

22. Puklo M, Guentsch A, Hiemstra P.S., Eick S, Potempa J. // Oral Microbiol. Immunol. - 2008. -Vol. 23. - P. 328-335.

23. Turkoglu O, Emingil G, Kutukculer N, Atilla G.// J. Periodontol. - 2009. - Vol. 80. - P. 969-976.

24. Dommisch H, Vorderwiilbecke S, Eberhard J, Steglich M, Jepsen S. // Arch. Oral Biol. - 2009. -Vol. 54. - P. 803-809.

25. Gorr S.U., Kinane D.F, Mombelli A. // Front Oral Biol. - 2012. - Vol. 15. - P. 84-98.

26. Tanaka D, Miyasaki KT., Lehrer R.I. // Oral Microbiol. Immunol. - 2000. - Vol. 15. - P. 226-231.

27. Dorschner R.A., Lopez-Garcia B, Peschel A., et al. // FASEB J. - 2006. - Vol. 20. - P. 35-42.

28. JiS, Hyun J, ParkE, Lee B.L., Kim K.K, Choi Y.// I Periodontal. Res. - 2007. - Vol. 42. - P. 410-419.

29. Gunter M, Chaushu S, Balter D, Bachrach G. // Infect. Immun. - 2009. - Vol. 77. - P. 5558-5563.

30. Larrick J.W., Hirata M, Balint R.F, Lee J., Zhong J, Wright S.C. // Infect. Immun. - 1995. - Vol. 63. -P. 1291-1297.

31. Thompson R.C., Ohlsson K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1986. - Vol. 83. - P. 6692-6696.

32. Doumas S, Kolokotronis A., Stefanopoulos P. // Infect. Immun. - 2005. - Vol. 73. - P. 1271-1274.

33. Westin U, Nystrom M, LjungcrantzI., Eriksson B, Ohlsson K. // Mediators Inflamm. - 2002. - Vol. 11. -P. 7-12.

34. McNeely T.B, DeafyM, DrippsD.J, et al. // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 96. - P. 456-464.

35. Tomee J.F, Hiemstra P.S., Heinzel-Wieland R, Kauffman FF// J. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 176. -P. 740-747.

36. Shugars D.C., Watkins C.A., Cowen H.J. // Gerontology. - 2001. - Vol. 47. - P. 246-253.

37. Lin A.L., Johnson D.A., Stephan KI, Yeh C.-K. // J. Oral. Pathol. Med. - 2004. - Vol. 33. - P. 410-416.

38. Nakamura-Minami M, Furuichi Y, Ishikawa K, et al. // Oral. Dis. - 2003. - Vol. 9. - P. 249-254.

39. Ashcroft G.S., LeiK, Jin W, et al. - Nat. Med. -2000. - Vol. 6. - P. 1147-1153.

40. Odaka C, Mizuochi T., Yang J., Ding A. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 1507-1514.

41. Madsen H.O., Hjorth J.P. // Nucleic. Acids Res. -1985. - Vol. 13. - P. 1-13.

42. Mirels L, Ball W.D. // J. Biol. Chem. - 1992. -Vol. 267. - P. 2679-2687.

43. Geetha C, Venkatesh S.G., Fasciotto Dunn B.H., GorrS.U. // Biochem. Soc. Trans. - 2003. - Vol. 31. -P. 815-818.

44. Geetha C, VenkateshS.G., BingleL, Bingle CD, Gorr S.U. // J. Dent. Res. - 2005. - Vol. 84. -P. 149-153.

45. Denny P., Hagen FK, Hardt M, et al. // J. Proteome. Res. - 2008. - Vol. 7. - P. 1994-2006.

46. Bingle L, Barnes FA., Lunn H, et al. // Histochem. Cell. Biol. - 2009. - Vol. 132. - P. 339-349.

47. Shiba H, Venkatesh S.G., GorrS.U, et al. // J. Periodontal. Res. - 2005. - Vol. 40. - P. 153-157.

48. Wu Y, Shu R, Luo L.J., Ge L.H., Xie YF// J. Periodontal. Res. - 2009. - Vol. 44. - P. 636-644.

49. Bingle C.D, Craven C.J. // Hum. Mol. Genet. -2002. - Vol. 11. - P. 937-943.

50. Bingle C.D, Gorr S.U. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2004. - Vol. 36. - P. 2144-2152.

51. Robinson CP, Bounous D.I, Aiford C.E, et al. // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 272. - P. 863-871.

52. Gorr S.U, Sotsky J.B., ShelarA.P, Demuth D.R. // Peptides. - 2008. - Vol. 29. - P. 2118-2127.

53. Makela M. et al. // J. Dent. Res. - Vol. 73. -P.1397-1406.

54. Teng YT, Sodek J, McCulloch C.A. // J. Periodontal Res. - 1992. - Vol. 27. - P. 544- 552.

55. Tervahartiala T, et al. // J. Dent. Res. - 2000. -Vol. 79. - P. 1969-1977.

56. Соловьева Н.И. // Биоорг. химия. - 1998. -№ 24. - С. 217-226.

57. Ingman T., et al. // J. Oral. Microbiol. Immunol. -1993. - Vol. 8. - P. 298-305.

58. Beklen A, et al. // J. Dent Res. - 2006. - Vol. 85, N 1. - P. 59-63.

59. Kilii M, et al. // J. Clin. Periodontol. - 2002. -Vol. 29. - P. 224-232.

60. Flgueredo C.M., et al. // J. Clin. Periodontol. -2004. - Vol. 31. - P. 615-619.

61. Ingman T, et al. // Scand. J. Dent. Res. - 1994. -Vol. 102. - P. 342-349.

62. Ingman T., et al. // J. Clin. Periodontol. - 1996. -Vol. 23. - P. 1127-1132.

63. Rai B, et al. // J. Oral Science. - 2008. - Vol. 50, N1. - P. 53-56.

64. Pozo P., et al. // J. Periodontal Res. - 2005. - Vol. 40. - P. 199-207.

65. AticiK, et al. // J. Periodontol. - 1998. - Vol. 69. -P. 1155-1163.

66. Neiminen A, Nordlund L, Uitto V.J. // J. Periodontol. - 1993. - Vol. 64. - P. 297-301.

67. Макеева И.М. и др. // Стоматология. - 2001. -№4. - С. 66-71.

68. LevayP.F, Viljoen M. // Haematologica. - 1995. -80. - P. 252-267.

69. Вольф Г.Ф., Ратейцхак Э.M, Ратейцхак К. Пародонтология. / Пер. с нем. под ред. проф. Г.М. Барера. - М., 2008.

70. Baveye S, Elass Е, Mazurler J., Spik G, Legrand D. // Clin. Chem. Lab. Med. - 1999. -Vol. 37. - P. 281-286.

71. Chierici R. // Adv. Nutr. Res. - 2011. - Vol. 10. -P. 247-269.

72. Oo T.Z, Cole N. Garthwaite L, Wliicox M.D.P, Zhu H. // J. Antimicrob. Chemother. - 2010. -Vol. 65. - P. 1243-1251.

73. Jenssen H., Hancock R.E.W. // Biochimie. -2009. - Vol. 91. - P. 19-29.

74. Ward P.P., Paz E, Conelly O.M. // Cell Mol. Life. Sei. - 2005. - Vol. 62. - P. 2540-2548.

75. Lee YH., Wong DT // Am. J. Dent. - 2009. -Vol. 22. - P. 241-248.

76. Malamud D. // Dental. Clin. N. Am. - 2011. -Vol. 55. - P. 159-178.

Поступила 03.11.2015

Jf 1 Международный научно-практический

Ж j информационно-аналитический журнал

УСТОМПТОАОГИП Уважаемые авторы!

Уровень каждого научного журнала определяется качеством поступающих статей, новизной содержащихся в них идей и технологий. Мы лишь работаем со словом, шлифуем стиль и представляем статьи на суд читателей на страницах издания.

Читайте Ваш журнал с удовольствием! Вместе с Вами журнал «Современная стоматология» читают сотни подписчиков, в том числе международных электронных баз данных eLibrary.ru, Киберленинка и электронно-библиотечных систем.

Напоминаем, что с 2016 года журнал «Современная стоматология» будет выходить ежеквартально - четыре раза в год (март, июнь, октябрь, декабрь). С 2015 года в журнале «Медицинские новости» Вы также можете оперативно разместить научную статью в новой рубрике «Стоматология: современные технологии» (февраль, май, август, ноябрь).

Оставайтесь с нами! Ждем Ваши новые публикации!

Подписывайтесь на журнал«Современная стоматология»!