НОВЫЕ АНТРАНИЛАМИДОПИРИДИНМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ РЕЦЕПТОРА VEGF
NEW ANTHRANILAMIDOPYRIDINEUREAS AS VEGF RECEPTOR KINASE INHIBITORS

Изобретение относится к новым антраниламидопиридинмочевинам в качестве ингибиторов киназы рецептора VEGF, их получению и их применению в качестве лекарственных средств для предотвращения или лечения заболеваний, обусловленных персистирующим ангиогенезом.
Известно, что персистирующий ангиогенез (развитие кровеносных сосудов) связан с различными заболеваниями, такими как, например, рост опухолей или метастаз; псориаз; артрит, такой как ревматоидный артрит, гемангиома, эндометриоз, ангиофиброма; глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома; заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатия; фиброзные заболевания, такие как цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией клеток мезангия, и артериосклероз.
Лимфангиогенез обозначает процесс, сопровождающий рост опухолей и метастаз. Известно его проявление при лимфангиэктатическом отеке, лимфангиэктазии, лимфангиоме и лимфангиосаркоме и при астматическом заболевании, при которых лимфатические сосуды хронически сверхэкпрессируются в легких.
Персистирующий ангиогенез индуцируется VEGF-фактором через его рецепторы. VEGF-фактор для возможности проявления им подобного действия должен связываться со своим рецептором и инициировать фосфорилирование тирозина.
Прямое или опосредованное ингибирование рецептора VEGF может использоваться для предотвращения или лечения подобных заболеваний и других индуцируемых VEGF-фактором патологических ангиогенезов, а также связанных с нарушением проницаемости сосудов состояний, таких как васкуляризация опухолей. Так, например, известно, что рост опухолей может ингибироваться с помощью растворимых рецепторов и антител к VEGF, например, таких как Avastin, лечение с помощью которого включается в лечение злокачественных новообразований у людей.
В заявке WO 00/27820 описано, что амиды антраниловой кислоты являются эффективными для лечения псориаза; артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы; глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома; заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатия; фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией клеток мезангия, артериосклероза, повреждений нервной ткани, а также для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, при протезировании сосудов или при применении, соответственно, введении механических приспособлений, таких, например, как стенты, для поддержания проходимости сосудов.
В заявке WO 04/13102 также описаны амиды антраниловой кислоты, которые эффективны для лечения роста опухолей или метастаз, псориаза, саркомы Капоши, рестеноза, такого как, например, рестеноз, вызванный стентом, эндометриоза, болезни Крона, болезни Ходжкина, лейкоза; артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы; глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома; заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатия; фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией клеток мезангия, артериосклероза, повреждений нервной ткани, а также для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, при протезировании сосудов или при применении, соответственно, введении механических приспособлений, таких, например, как стенты, для поддержания проходимости сосудов, в качестве иммуносупрессорных средств, в качестве подложки для безрубцового заживления ран, при старческом кератозе и контактном дерматите.
Тем не менее, является желательным получение соединений, которые будут эффективными при очень широком спектре показаний, насколько это возможно. Постоянная блокада передачи сигнала, опосредуемого VEGF, является желательной для уменьшения персистирующего ангиогенеза и лимфангиогенеза. Подходящие соединения для длительного лечения должны обладать незначительной возможностью взаимодействовать с другими лекарственными средствами или не взаимодействовать с ними. Изоферменты цитохрома Р450 являются важными метаболическими ферментами, под действием которых происходит распад лекарственных средств. Проблема также осложняется тем, что у пациентов могут экспрессироваться различные относительные количества изоферментов. Ингибирование этих изоферментов может приводить к нежелательным взаимодействиям между лекарственными средствами, в особенности у пациентов, страдающих несколькими заболеваниями. Например, ингибирование изоферментов цитохрома Р450, ответственных за преобразование исходного средства, может приводить к токсичным системным концентрациям.
Другая проблема, существующая при комбинированном лечении совместно с другими лекарственными средствами, состоит в том, что ингибирование изоферментов цитохрома Р450, ответственных за преобразование совместно вводимых лекарственных средств, может приводить к токсическим системным концентрациям совместно вводимых лекарственных средств. Это является чрезвычайно важным при совместном введении цитостатиков для лечения злокачественного новообразования.
Таким образом, сейчас неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы (I), как описано ниже, обладают более благоприятными физико-химическими и/или фармакокинетическими свойствами и предотвращают, например, фосфорилирование тирозина или останавливают персистирующий ангиогенез и, следовательно, рост и распространение опухолей и, таким образом, они отличаются, в частности, эффективным ингибированием киназ рецептора VEGF и уменьшенным влиянием на взаимодействие между лекарственными средствами, в особенности уменьшенным ингибированием изоферментов 2С9 и 2С19 цитохрома Р450.
Таким образом, соединения формулы (I) являются пригодными, например, для лечения или предотвращения заболевания, для которых является благоприятным ингибирование ангиогенеза и/или киназ рецептора VEGF.
В одном варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение антраниламидопиридинмочевины формулы (I):
в которой
X обозначает СН или N, предпочтительно СН;
W обозначает водород или фтор; предпочтительно водород;
А, Е и Q независимо друг от друга обозначают СН или N, причем в кольце максимально содержится только два атома азота; предпочтительно А, Е и Q каждый обозначает СН;
1
R обозначает арил или гетероарил, который необязательно может быть
1
12
2
6
1
12
1
6
2
2
1
12
3
6
5
4
6
6
7
8
5
7
8
2
3
1
одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкокси, гало-С-С-алкила, =О, -SOR, -OR, -SOR, -COR, -CОR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR, при условии, что если R и R оба представляют собой -СН, то R не представляет собой любую из следующих структур:
1
12
2
6
1
12
1
6
2
6
предпочтительно гетероарил, который необязательно одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкокси, гало-С-С-алкила, =О, -SОR,
5
4
6
6
7
8
5
7
8
2
3
2
1
12
-OR, -SOR, -COR, -COR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR, при условии, что если R и R оба представляют собой
3
1
-СН, то R не представляет собой любую из следующих структур:
1
12
2
6
1
12
1
6
2
6
более предпочтительно гетероарил, который одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкокси, гало-С-С-алкила, =О, -SОR,
5
4
6
6
7
8
5
7
8
2
3
1
2
1
12
3
-OR, -SOR, -COR, -COR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR, при условии, что если R и R оба представляют собой -СН, то R не представляет собой любую из следующих структур:
1
еще более предпочтительно R обозначает
9
6
6
7
8
5
7
8
10
9
10
9
10
1
12
1
12
1
6
2
1
12
где R обозначает водород, галоген, С-С-алкил, С-С-алкокси, гало-С-С-алкил, -COR, -CОR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR и R обозначает водород или галоген; предпочтительно R обозначает водород и Rобозначает водород или галоген, предпочтительно фтор; наиболее предпочтительно R и R оба представляют собой водород;
1
наиболее предпочтительно R обозначает
9
6
6
7
8
5
7
8
9
1
12
1
12
1
6
2
1
12
где R обозначает водород, галоген, С-С-алкил, С-С-алкокси, гало-С-С-алкил, -COR, -COR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR; наиболее предпочтительно R обозначает водород;
2
3
5
5
1
12
1
2
1
2
3
R и R, независимо друг от друга, обозначают С-С-алкил, необязательно замещенный -OR; предпочтительно C-C-алкил, необязательно замещенный -OR; более предпочтительно незамещенный С-С-алкил; наиболее предпочтительно оба представляют собой -СН;
4
1
12
3
8
1
12
3
R обозначает С-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил или гетероарил; предпочтительно С-С-алкил; наиболее предпочтительно -СН;
5
1
12
3
8
1
6
3
R обозначает водород, С-С-алкил, С-С-циклоалкил или гало-С-С-алкил; предпочтительно -СН или водород; наиболее предпочтительно водород;
6
7
8
7
8
1
12
3
8
1
6
1
12
R обозначает водород, С-С-алкил, С-С-циклоалкил, гало-С-С-алкил, арил, или -NRR; предпочтительно С-С-алкил или -NRR; наиболее предпочтительно
3
-СН;
7
8
6
6
5
7
8
5
6
4
4
6
7
8
6
2
3
8
1
12
1
12
1
12
1
12
3
2
1
12
1
12
1
6
2
R и R, независимо друг от друга, обозначают водород, -SOR, -COR, арил, С-С-циклоалкил, С-С-алкил, гало-С-С-алкил или С-С-алкокси, при этом С-С-алкил необязательно может быть замещен -OR или -N(CH), или R и R также могут быть выбраны таким образом, чтобы они образуют 3-8-ми членное циклоалкильное кольцо, предпочтительно 4-7-ми членное циклоалкильное кольцо, более предпочтительно 5-ти или 6-ти членное циклоалкильное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительные гетероатомы, такие как азот, кислород или сера, и которое необязательно может быть одно- или многозамещено идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, C-С-алкила, С-С-алкокси, гало-С-С-алкила, =О, -OR, COR, -SR, -SOR или -SOR; предпочтительно R и R независимо друг от друга, обозначают водород, COR,
2
1
12
1
12
3
6
-SОR, С-С-алкил; более предпочтительно водород или С-С-алкил; наиболее предпочтительно водород или -СН,
а также их изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и соли.
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с персистирующим ангиогенезом, и/или заболеваний, связанных с чрезмерным лимфангиогенезом.
В пятом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения для предотвращения или лечения роста опухолей или метастаз, псориаза, саркомы Капоши, рестеноза, включая рестеноз, вызванный стентом, болезни Крона, болезни Ходжкина; лейкоза; артрита, включая ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы; эндометриоза; глазных болезней, включая диабетическую ретинопатию, неоваскулярную глаукому; пересадки роговицы; заболеваний почек, включая гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатию; фиброзных заболеваний, включая цирроз печени; заболеваний, связанных с пролиферацией клеток мезангия; артериосклероза; повреждений нервной ткани, а также для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, при протезировании сосудов или при применении, соответственно введении механических приспособлений, таких, например, как стенты, для поддержания проходимости сосудов, в качестве иммуносупрессорных средств, в качестве подложки для безрубцового заживления ран, при старческом кератозе; контактном дерматите; и астмы.
В шестом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения в качестве ингибиторов киназы-3 рецептора VEGF лимфангиогенеза.
В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения в способе лечения человека или животного.
В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения для получения фармацевтического продукта для предотвращения или лечения заболевания, для которого благоприятным является ингибирование ангиогенеза, и/или лимфангиогенеза, и/или киназ рецептора VEGF.
В девятом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его изомер, диастереоизомер, энантиомер, таутомер или соль, для применения в качестве ингибитора тирозинкиназ VEGFR-1 и VEGFR-2.
В десятом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается соединение общей формулы (III):
2
3
y
y
у
1
6
1
2
3
в которой А, Е, Q, W, X, R и R имеют значения, указанные для формулы (I) выше, и R обозначает Н или С-С-алкил, в качестве промежуточного продукта для получения соединения формулы (I). Предпочтительно R обозначает Н или С-С-алкил, W обозначает водород и X обозначает СН; более предпочтительно R обозначает Н или -СН, W обозначает водород и X обозначает СН.
2
3
y
1
6
В одиннадцатом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается применение соединения общей формулы (III), в которой А, Е, Q, W, X, R и Rимеют значения, указанные для формулы (I) выше, и R обозначает Н или С-С-алкил, в качестве промежуточного продукта для получения соединения формулы (I).
2
3
y
1
1
1
6
2
В двенадцатом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы (I), где все заместители имеют значения, указанные в пункте 1, в котором соединение формулы (III), в которой А, Е, Q, W, X, R и R имеют значения, указанные в пункте 1, и R обозначает Н или С-С-алкил, подвергают реакции с амином формулы RNH, в которой R имеет значения, указанные в пункте 1.
В тринадцатом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы (I), где все заместители имеют значения, указанные в пункте 1, в котором соединение формулы (II):
1
в которой А, Е, Q, W, X и R имеют значения, указанные в пункте 1, и М обозначает галоген:
2
3
2
3
(i) сначала превращают в амин и затем превращают в соединение формулы (I) путем взаимодействия с карбамоилхлоридом формулы ClCОNRR, в которой R и R имеют значения, указанные в пункте 1; или альтернативно
2
2
3
2
3
(ii)подвергают реакции с соединением формулы HNCONRR, в которой R и R имеют значения, указанные в пункте 1, или альтернативно
2
2
3
2
3
(iii) сначала превращают в амин и затем превращают в соединение формулы (I) сначала путем взаимодействия с соединением формулы ClCORh и затем путем взаимодействия с соединением формулы HNRR, в которой R и R имеют значения, указанные в пункте 1. Предпочтительно соединение формулы (I) получают с помощью способа (ii).
Как используется в настоящем изобретении, термин "алкил" в каждом случае определяется как замещенная или незамещенная алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, такая как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил или додецил.
Как используется в настоящем изобретении, термин "алкокси" в каждом случае определяется как алкокси группа с прямой или разветвленной цепью, такая как, например, метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси, ундецилокси или додецилокси.
Как используется в настоящем изобретении, термин "циклоалкил" определяется как моноциклическое алкильное кольцо, такое как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, а также бициклические кольца или трициклические кольца, такие как, например, адамантил. Циклоалкильная группа также может содержать один или несколько гетероатомов, таких как кислород, сера и/или азот, таким образом образуется гетероциклоалкильное кольцо.
Как используется в настоящем изобретении, термин "галоген" в каждом случае определяется как фтор, хлор, бром или йод, при этом фтор является предпочтительным для соединений формулы (I) и хлор и бром являются предпочтительными в качестве заместителя М в соединениях формулы (II).
1
6
1
6
3
Как используется в настоящем изобретении, термин "гало-С-С-алкил" определяется как С-С алкильная группа, в которой несколько или все атомы водорода заменены атомами галогена, предпочтительно заменены атомами фтора. Предпочтительной является группа CF.
Как используется в настоящем изобретении, термин "алкенил" в каждом случае определяется как алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью, которая содержит 2-6, предпочтительно 2-4 атома углерода. В качестве примеров можно назвать следующие группы: винил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, 2-метил-проп-2-ен-1-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-1-ен-3-ил, бут-3-ен-1-ил и аллил.
Как используется в настоящем изобретении, термин "арил" в каждом случае определяется как остаток, содержащий от 6 до 12 атомов углерода, такой как, например, циклопропенил, циклопентадиенил, фенил, тропил, циклооктадиенил, инденил, нафтил, азуленил, бифенил, флуоренил, антраценил и др., из которых предпочтительным является фенил.
1
12
1
12
1
12
1
12
1
12
2
11
3
10
4
9
5
8
6
7
1
2
1
3
1
4
1
5
1
6
1
7
1
8
1
9
1
10
1
11
1
2
1
3
1
4
1
5
1
6
1
3
Как используется в настоящем изобретении, термин "С-С", как используется в тексте настоящего изобретения, например в контексте определений "С-С-алкил" и "С-С-алкокси", понимается как алкильная или алкокси группа, содержащая в конечном итоге от 1 до 12 атомов углерода, то есть 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. Также дополнительно подразумевается, что указанный термин " С-С" понимается как любой поддиапазон, охватывающий данный интервал, например С-С, С-С, С-С, С-С, C-C, С-С, С-С, C-С, С-С, С-С, C-С, С-С, С-С, С-С, C-С, C-С; предпочтительно С-С, С-С, С-С, С-С, С-С; более предпочтительно С-С.
2
6
2
6
2
6
2
6
3
5
3
4
2
3
2
4
2
5
2
3
Аналогичным образом, как используется в настоящем изобретении, термин "С-С", как используется в тексте настоящего изобретения, например в контексте определений " С-С-алкенил", понимается как алкенильная группа, содержащая в конечном итоге от 2 до 6 атомов углерода, то есть 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также дополнительно подразумевается, что указанный термин "С-С" понимается как любой поддиапазон, охватывающий данный интервал, например С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С; предпочтительно С-С.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
5
3
4
1
2
1
3
1
4
1
5
1
6
1
3
Дополнительно, как используется в настоящем изобретении, термин «С-С», как используется в тексте настоящего изобретения, например в контексте определений "гало-С-С-алкил", понимается как галоалкильная группа, содержащая в конечном итоге от 1 до 6 атомов углерода, то есть 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также дополнительно подразумевается, что указанный термин "С-С" понимается как любой поддиапазон, охватывающий данный интервал, например С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С, С-С; более предпочтительно С-С.
Как используется в настоящем изобретении, термин "гетероарил" в каждом случае определяется как ароматическая кольцевая система, которая содержит в кольце по меньшей мере один гетероатом, который может быть одинаковым или разным, и которая содержит 3-16 кольцевых атомов, предпочтительно 5 или 6 атомов, более предпочтительно 9 или 10 кольцевых атомов, где указанным гетероатомом может быть кислород, азот или сера, и кольцо может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим и дополнительно в каждом случае может быть сконденсировано с бензольным кольцом. Предпочтительно гетероарил выбирают из группы, включающей тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил и т.д., а также их бензопроизводные, такие как, например, бензофуранил, бензтиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил и т.д.; или пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.д., а также их бензопроизводные, такие как, например, хинолинил, изохинолинил и т.д.; или азоцинил, индолизинил, пуринил и т.д., а также их бензопроизводные; или циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтпиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксалинил, ксантенил или оксепинил и т.д. Более предпочтительно гетероарил выбирают из индазолила, бензимидазолила, хинолинила, изохинолинила, бензотриазолила. Еще более предпочтительно гетероарил представляет собой индазолил.
1
12
1
6
1
12
1
6
2
2
1
12
6
5
4
6
6
7
8
5
7
8
Арильная группа и гетероарильная группа в каждом случае может быть одно- или многозамещена идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкокси, гало- С-С-алкила, =О, -SOR, -OR, -SOR, -COR, -CОR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR. Подразумевается, что замещение на арильной группе и гетероарильной группе может осуществляться в любом из атомов углерода и/или в любом из гетероатомов указанной группы. Предпочтительно арильная группа и гетероарильная группа замещена однократно или двукратно.
Физиологически совместимые соли предлагаемых в изобретении соединений при наличии у них кислотной функциональной группы могут быть образованы с органическими и неорганическими основаниями, например можно образовывать хорошо растворимые соли со щелочными и щелочноземельными металлами, а также соли с N-метилглюкамином, диметилглюкамином, этилглюкамином, лизином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, саркозином, серинолом, трисгидроксиметиламинометаном, аминопропандиолом, основанием Совака и 1-амино-2,3,4-бутантриолом.
Физиологически совместимые соли предлагаемых в изобретении соединений при наличии у них основной функции могут быть образованы с органическими и неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота и др.
Соединения общей формулы (I) в соответствии с изобретением также могут содержать возможные таутомерные формы и содержать Е-изомеры, или Z-изомеры, или рацематы, и/или энантиомеры, и/или диастереоизомеры, если присутствует один или несколько стереогенных центров. Таким образом, молекула с одним стереогенным центром может представлять собой смесь энантиомеров (R, S) или может представлять собой отдельный (R) или (S) энантиомер. Молекула с более чем одним стереогенным центром может представлять собой смесь диастереоизомеров или может представлять собой отдельный диастереоизомер, при этом диастереоизомеры также могут существовать в виде смесей энантиомеров или отдельных энантиомеров.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются соединения формулы (I), в которой X обозначает СН.
В одном варианте осуществления W обозначает водород.
В одном варианте осуществления А, Е и Q каждый обозначает СН.
В одном варианте осуществления X обозначает СН, W обозначает водород и А, Е и Q каждый обозначает СН.
1
6
5
4
6
6
7
8
5
7
8
2
3
1
1
12
2
6
1
12
1
6
2
2
1
12
3
В одном варианте осуществления R обозначает гетероарил, который необязательно одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкокси, гало- С-С-алкила, =О, -SОR, -OR, -SOR, -COR, -COR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR, при условии, что если R и R оба представляют собой -СН, то R не представляет собой любую из следующих структур:
1
12
2
6
1
12
1
6
2
2
1
12
3
6
5
4
6
6
7
8
5
7
8
2
3
1
В другом варианте осуществления, R обозначает гетероарил, который одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкокси, гало-С-С-алкила,=О, -SОR, -OR, -SOR, -COR, -CОR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR, при условии, что если R и R оба представляют собой -СН, то R не представляет собой любую из следующих структур:
1
В предпочтительном варианте осуществления R обозначает
9
6
6
7
8
5
7
8
10
1
12
1
12
1
6
2
1
12
где R обозначает водород, галоген, С-С-алкил, С-С-алкокси, гало-С-С-алкил, -COR, -COR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR и R обозначает водород или галоген.
1
В более предпочтительном варианте осуществления R обозначает
9
10
где R обозначает водород и R обозначает водород или галоген.
1
В еще более предпочтительном варианте осуществления R обозначает
9
6
6
7
8
5
7
8
1
12
1
12
1
6
2
1
12
где R обозначает водород, галоген, С-С-алкил, С-С-алкокси, гало-С-Салкил, -COR, -COR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR;
1
В наиболее предпочтительном варианте осуществления R обозначает
9
где R обозначает водород.
2
3
5
2
3
2
3
1
2
1
2
3
В одном варианте осуществления R и R, независимо друг от друга, обозначают С-С алкил, необязательно замещенный -OR. В предпочтительном варианте осуществления R и R, независимо друг от друга, обозначают незамещенный С-С алкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления R и R оба представляют собой -СН.
4
4
1
12
3
В одном варианте осуществления R обозначает С-С-алкил. В предпочтительном варианте осуществления R обозначает -СН.
5
5
3
В одном варианте осуществления R обозначает -СН или водород. В предпочтительном варианте осуществления R обозначает водород.
6
7
8
6
6
1
12
1
12
3
В одном варианте осуществления R обозначает С-С-алкил или -NRR. В предпочтительном варианте осуществления R обозначает С-С-алкил. В более предпочтительном варианте осуществления R обозначает -СН.
7
8
6
6
7
8
2
1
12
3
В одном варианте осуществления R и R, независимо друг от друга, обозначают водород, COR, SOR, С-С-алкил. В предпочтительном варианте осуществления R и R, независимо друг от друга, обозначают водород или -СН.
В одном варианте осуществления:
X обозначает СН,
W обозначает водород,
А, Е и Q  каждый обозначает СН,
1
R обозначает гетероарил, который необязательно одно- или многозамещен идентичными или различными заместителями,
1
12
2
6
1
12
1
6
2
2
1
12
3
6
5
4
6
6
7
8
5
7
8
2
3
1
выбранными из галогена, гидрокси, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкокси, гало-С-С-алкила, =О, -SОR, -OR, -SOR, COR, -COR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR, при условии, что если R и R оба представляют собой -СН, то R не представляет собой любую из следующих структур:
2
3
5
1
2
R и R, независимо друг от друга, обозначают С-С алкил, необязательно замещенный -OR,
4
1
12
3
8
R обозначает С-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил или гетероарил,
5
1
12
3
8
1
6
R обозначает водород, С-С-алкил, С-С-циклоалкил или гало-С-С-алкил,
6
7
8
1
12
3
8
1
6
R обозначает водород, С-С-алкил, С-С-циклоалкил, гало- С-С-алкил, арил, или -NRR,
7
8
6
6
5
7
8
5
6
4
4
6
2
3
8
1
12
1
12
1
12
1
12
3
2
1
12
1
12
1
6
2
R и R, независимо друг от друга, обозначают водород, -SOR, -COR, арил, С-С-циклоалкил, С-С-алкил, гало-С-С-алкил или С-С-алкокси, при этом С-С-алкил необязательно может быть замещен -OR или -N(СН), или R и R также могут быть выбраны таким образом, что они образуют 3-8-ми членное циклоалкильное кольцо, предпочтительно 4-7-ми членное циклоалкильное кольцо, более предпочтительно 5-ти или 6-ти членное циклоалкильное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительные гетероатомы, такие как азот, кислород или сера, и которое необязательно может быть одно- или многозамещено идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, С-С-алкила, С-С-алкокси, гало-С-С-алкила, =О, -OR, COR, -SR, -SOR или -SOR,
а также их изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и соли.
В предпочтительном варианте осуществления:
X обозначает СН,
W обозначает водород,
А, Е и Q каждый обозначает СН,
1
R обозначает гетероарил, который одно- или многозамещен
1
12
2
6
1
12
1
6
2
6
идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкокси, гало-С-С-алкила, =О, -SOR,
5
4
6
6
7
8
5
7
8
2
3
1
2
1
12
3
-OR, -SOR, -COR, -CОR или NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR, при условии, что если R и R оба представляют собой -СН, то R не представляет собой любую из следующих структур:
2
3
5
1
2
R и R, независимо друг от друга, обозначают С-С алкил, необязательно замещенный -OR;
4
1
12
3
8
R обозначает С-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил или гетероарил,
5
1
12
3
8
1
6
R обозначает водород, С-С-алкил, С-С-циклоалкил или гало-С-С-алкил,
6
7
8
1
12
3
8
1
6
R обозначает водород, С-С-алкил, С-С-циклоалкил, гало-С-С-алкил, арил или -NRR,
7
8
6
6
5
7
8
5
6
4
4
6
2
3
8
1
12
1
12
1
12
1
12
3
2
1
12
1
12
1
6
2
R и R, независимо друг от друга, обозначают водород, -SOR, -COR, арил, С-С-циклоалкил, С-С-алкил, гало-С-С-алкил или С-С-алкокси, при этом С-С-алкил необязательно может быть замещен -OR или -N(СН), или R и R также могут быть выбраны таким образом, чтобы они образуют 3-8-ми членное циклоалкильное кольцо, предпочтительно 4-7-ми членное циклоалкильное кольцо, более предпочтительно 5-ти или 6-ти членное циклоалкильное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительные гетероатомы, такие как азот, кислород или сера, и которое необязательно может быть одно- или многозамещено идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, С-С-алкила, С-С-алкокси, гало-С-С-алкила, =О, -OR, COR, -SR, -SOR или -SОR,
а также их изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и соли.
В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления:
X обозначает СН,
W обозначает водород,
А, Е и Q каждый обозначает СН,
1
R обозначает
9
6
6
7
8
5
7
8
10
1
12
1
12
1
6
2
1
12
где R обозначает водород, галоген, С-С-алкил, С-С-алкокси, гало-С-С-алкил, -COR, -CОR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR и R обозначает водород или галоген;
2
3
5
1
2
R и R, независимо друг от друга, обозначают C-C алкил, необязательно замещенный -OR;
4
1
12
3
8
R обозначает С-С-алкил, С-С-циклоалкил, арил или гетероарил,
5
1
12
3
8
1
6
R обозначает водород, С-С-алкил, С-С-циклоалкил или гало-С-С-алкил,
6
7
8
1
12
3
8
1
6
R обозначает водород, С-С-алкил, С-С-циклоалкил, гало-С-С-алкил, арил или -NRR,
7
8
6
6
5
7
8
5
6
4
4
6
2
3
8
1
12
1
12
1
12
1
12
3
2
1
12
1
12
1
6
2
R и R, независимо друг от друга, обозначают водород, -SОR, -COR, арил, С-С-циклоалкил, С-С-алкил, гало-С-С-алкил или С-С-алкокси, при этом С-С-алкил необязательно может быть замещен -OR или -N(CH), или R и R также могут быть выбраны таким образом, что они образуют 3-8-ми членное циклоалкильное кольцо, предпочтительно 4-7-ми членное циклоалкильное кольцо, более предпочтительно 5-ти или 6-ти членное циклоалкильное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительные гетероатомы, такие как азот, кислород или сера, и которое необязательно может быть одно- или многозамещено идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, С-С-алкила, С-С-алкокси, гало-С-С-алкила, =О, -OR, COR, -SR, -SOR или -SОR,
а также их изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и соли.
В более предпочтительном варианте осуществления:
X обозначает СН,
W обозначает водород,
А, Е и Q каждый обозначает СН,
1
R обозначает
9
10
где R обозначает водород и R обозначает водород или галоген;
2
3
5
1
2
R и R, независимо друг от друга, обозначают С-С алкил, необязательно замещенный -OR, а также их изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и соли.
В еще более предпочтительном варианте осуществления:
X обозначает СН,
W обозначает водород,
А, Е и Q  каждый обозначает СН,
1
R обозначает
9
6
6
7
8
5
7
8
1
12
1
12
1
6
2
1
12
где R обозначает водород, галоген, С-С-алкил, С-С-алкокси, гало-С-С-алкил, -COR, -CОR или -NRR, при этом С-С-алкил может быть замещен -OR или -NRR,
2
3
1
2
R и R, независимо друг от друга, обозначают незамещенный С-C алкил, а также их изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и соли.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления:
X обозначает СН,
W обозначает водород,
А, Е и Q каждый обозначает СН,
1
R обозначают
9
где R обозначает водород,
2
3
1
2
R и R оба представляют собой незамещенный C-C алкил, а также их изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и соли.
Подразумевается, что любые комбинации определений, приведенные в вышеописанных вариантах осуществления, являются возможными в контексте настоящего изобретения.
Некоторые специфические примеры соединений согласно настоящему изобретению включают следующие соединения:
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диэтил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид
2-({2-[3-(2-гидрокси-этил)-3-метил-уреидо]-пиридин-4-илметил}-амино)-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид
2-({2-[3-(2-метокси-этил)-3-метил-уреидо]-пиридин-4-илметил}-амино)-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид
2-{[2-(3-этил-3-метил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(4-фтор-2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(7-метокси-изохинолин-3-ил)-бензамид
метиловый эфир 6-(2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензоиламино)-2-метил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(2-метил-2Н-бензотриазол-5-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-6-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(2-метил-2Н-индазол-7-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(1-метил-3а,7а-дигидро-1Н-индазол-4-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(5-фтор-2-метил-2Н-индазол-4-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(6-фтор-2-метил-2Н-индазол-7-ил)-бензамид
метиловый эфир 6-(2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензоиламино)-1-метил-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(3-гидроксиметил-1-метил-1 Н-индазол-6-ил)-бензамид
N-(3,6-дифтор-хинолин-2-ил)-2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(3-сульфамоил-фенил)-бензамид
N-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(3-метоксиметил-2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(3-метоксиметил-1-метил-1Н-индазол-6-ил)-бензамид
метиламид 6-(2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензоиламино)-1-метил-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(6-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(6-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(5-фтор-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-хинолин-3-ил-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(3-фтор-6-метокси-хинолин-2-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(3-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(1Н-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(3-метансульфонил-фенил)-бензамид
2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-6-фтор-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид
Соединения формулы (I) могут применяться в качестве лекарственных средств благодаря их ингибирующему действию на фосфорилирование VEGF рецепторов. Предлагаемые в изобретении соединения с учетом профиля их действия пригодны для предотвращения или лечения заболеваний, обусловленных или стимулируемых персистирующим ангиогенезом.
Соединения формулы (I), поскольку они являются ингибиторами тирозинкиназ VEGFR-1 и VEGFR-2, пригодны прежде всего для предотвращения или лечения тех заболеваний, которые обусловлены или развитию которых способствует персистирующий ангиогенез, индуцированный через рецептор VEGF или путем повышения проницаемости сосудов.
Объектом настоящего изобретения также является применение соединений формулы (I) в качестве ингибиторов тирозинкиназ VEGFR-1 и VEGFR-2 или KDR и FLT.
Термин "заболевания, которые обусловлены или развитию которых способствует персистирующий ангиогенез" главным образом относится к таким заболеваниям, как рост опухолей или метастаз, псориаз, саркома Капоши, рестеноз, такой как, например, рестеноз, вызванный стентом, эндометриоз; болезнь Крона, болезнь Ходжкина; лейкоз; артрит, такой как ревматоидный артрит, гемангиома, ангиофиброма; глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома; пересадка роговицы; заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатия; фиброзные заболевания, такие как цирроз печени; заболевания, связанные с пролиферацией клеток мезангия; артериосклероз; повреждения нервной ткани, а также для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, при протезировании сосудов или при применении, соответственно, введении механических приспособлений, таких, например, как стенты, для поддержания проходимости сосудов, в качестве иммуносупрессорных средств, в качестве подложки для безрубцового заживления ран, при старческом кератозе, контактном дерматите и астме.
При лечении повреждений нервной ткани с использованием предлагаемых в изобретении соединений удается предотвратить быстрое рубцевание в поврежденных местах, т.е. рубцевание удается предотвратить до того момента, как восстановится связь между аксонами. За счет этого, как очевидно, облегчается восстановление нервных путей и связей.
С помощью предлагаемых в изобретении соединений можно, кроме того, подавлять образование у пациентов асцита, в особенности у пациентов, страдающих опухолями, вызванными метастазами. В равной степени с помощью предлагаемых в изобретении соединений удается подавлять отеки, обусловленные VEGF-фактором.
При лечении соединениями формулы (I) можно добиться не только уменьшения размера метастаз, но также и уменьшения количества метастаз.
Лимфангиогенез играет важную роль при лимфогенном метастазировании (Karpanen, Т. и др., Cancer Res. 1 марта 2001 г., 61(5): 1786-90, Veikkola, Т. и др., EMBO J. 15 марта 2001 г.; 20(6): 1223-31).
Соединения формулы (I) также проявляют исключительно высокое действие в качестве ингибиторов VEGFR киназы 3 и, следовательно, также пригодны в качестве эффективных ингибиторов лимфангиогенеза.
Следовательно, соединения формулы (I) являются эффективными для предотвращения или лечения заболеваний, которые связаны с избыточным лимфангиогенезом, таких как лимфангиэктатический отек, лимфангиэктазия, лимфангиома и лимфангиосаркома, а также астмы. Лимфатический рост вокруг опухолей может облегчать метастатическое распространение злокачественных клеток, что в конечном итоге приводит к смерти пациента. Этот процесс эффективно может блокироваться соединениями согласно настоящему изобретению. Таким образом, соединения эффективны не только при ингибировании роста метастаз, но также эффективно уменьшают количество метастаз.
Объектом настоящего изобретения также является применение соединений формулы (I) в качестве ингибиторов тирозинкиназ VEGFR-3 (FLT-4).
Дальнейшим объектом настоящего изобретения также является лекарственное средство для предотвращения или лечения заболеваний, которые связаны с избыточным лимфангиогенезом, таких как рост метастаз, лимфангиэктатический отек, лимфангиэктазия, лимфангиома и лимфангиосаркома, а также астмы.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) для приготовления лекарственного средства для применения в или для предотвращения или лечения роста опухолей или метастаз, псориаза, саркомы Капоши, рестеноза, такого как, например, рестеноз, вызванный стентом, эндометриоза; болезни Крона, болезни Ходжкина; лейкоза; артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы; глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома; пересадки роговицы; заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатию; фиброзных заболеваний, включая цирроз печени; заболеваний, связанных с пролиферацией клеток мезангия; артериосклероза; повреждений нервной ткани, а также для подавления повторной окклюзии сосудов после лечения с использованием баллонного катетера, при протезировании сосудов или при применении, соответственно, введении механических приспособлений, таких, например, как стенты, для поддержания проходимости сосудов, в качестве иммуносупрессорных средств, в качестве подложки для безрубцового заживления ран, при старческом кератозе, контактном дерматите; и астмы.
Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) для их применения в качестве лекарственных средств переводят в форму фармацевтического препарата, который наряду с действующим веществом содержит также пригодные для энтерального или парентерального применения фармацевтические органические или неорганические инертные носители, такие, например, как вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и другие. Такие фармацевтические препараты могут быть представлены в твердой форме, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, суппозиториев или капсул, либо в жидкой форме, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. При необходимости фармацевтические препараты могут содержать далее вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, соли для регулирования осмотического давления или буферы.
Для парентерального применения пригодны прежде всего растворы для инъекций или суспензии, преимущественно водные растворы активных соединений в полигидроксиэтоксилированном касторовом масле.
В качестве носителей можно также использовать поверхностно-активные вспомогательные вещества, например соли желчных кислот, либо фосфолипиды животного или растительного происхождения, их смеси, а также липосомы или их компоненты.
Для перорального применения пригодны прежде всего таблетки, таблетки с покрытием или капсулы с тальком и/или углеводородными носителями либо связующими, такими, например, как лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Для перорального применения могут также использоваться жидкие лекарственные формы, например в виде микстуры, к которой необязательно добавлено подслащивающее вещество или при необходимости одно либо несколько вкусовых веществ.
Назначаемая пациенту доза действующих веществ может варьироваться в зависимости от способа их введения в организм, возраста и веса пациента, типа и тяжести подлежащего лечению заболевания и иных аналогичных факторов. Обычно суточная доза составляет от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 50 до 200 мг, и может быть рассчитана на однократный прием в сутки либо на прием дважды или большее число раз в сутки.
Дальнейшим объектом настоящего изобретения является, следовательно, лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
Для получения соединений формулы (I) соединение общей формулы (II):
1
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
Y
1
1
2
2
1
6
2
в которой А, Е, Q, W, X и R имеют значения, указанные выше для общей формулы (I), и М обозначает галоген, (i) сначала превращают в амин и затем, путем взаимодействия с карбамоилхлоридом формулы C1CОNRR, в которой R и R имеют значения, указанные выше для общей формулы (I), превращают в мочевину общей формулы (I), или (ii) подвергают реакции с мочевиной общей формулы HNCONRR в которой R и R имеют значения, указанные выше для общей формулы (I), или (iii) сначала превращают в амин, затем превращают в соединение формулы (I) сначала путем взаимодействия с соединением формулы ClСОPh и затем путем взаимодействия с соединением формулы HNRR, где R и R имеют значения, указанные выше для общей формулы (I); или соединение общей формулы (III), в которой А, Е, Q, W, X, R и R имеют значения, указанные выше для общей формулы (I), и R обозначает Н или С-С-алкил, подвергают реакции с амином общей формулы RNН, в которой R имеет значения, указанные выше для общей формулы (I),
Из уровня техники известно много способов образования амида, которые известны специалисту в данной области. Так, например, для образования амида можно в качестве исходного соединения использовать соответствующий сложный эфир. Этот сложный эфир по методике, описанной в Journ. Org. Chem., 1995, с.8414, подвергают взаимодействию с триметилалюминием и соответствующим амином в растворителях, таких как толуол, при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. При наличии в молекуле двух сложноэфирных групп обе эти группы переводят в один и тот же амид. Вместо триметилалюминия можно также использовать гексаметилдисилазид натрия.
Вместе с тем для образования амида можно использовать и все известные из химии пептидов методы. Так, в частности, соответствующую кислоту, получаемую путем омыления соответствующего сложного эфира, можно сначала переводить в ее активированное производное, получаемое, например, взаимодействием с гидроксибензотриазолом и карбодиимидом, таким как, например, диизопропилкарбодиимид, а затем подвергать взаимодействию с амином в апротонных полярных растворителях, таких как диметилформамид, при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при 80°С, однако реакцию можно также проводить посредством активирующих реагентов, таких как ГАТУ (гексафторфосфат О-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония) (Chem. Comm. 1994, 201), при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя, при этом предпочтительно работать при комнатной температуре. В этом случае необходимо добавлять основание, такое как N-метилморфолин. Для образования амида пригодны также методы, предусматривающие использование галогенангидрида кислоты, смешанного ангидрида кислоты, имидазолида или азида.
Мочевины арил- или гетероариламинов могут быть получены с помощью различных способов из уровня техники, известных среднему специалисту в данной области. Например, они могут быть получены путем взаимодействия арил- или гетероарил-аминов с изоцианатами, взаимодействия аминов с арил- или гетероарил-карбаматами, такими как арил- или гетероарил-феноксикарбаматы, или взаимодействия арил- или гетероарил-аминов с подходяще замещенными карбамоилхлоридами, или взаимодействия арил- или гетероарил-галогенидов с мочевинами под воздействием металлического катализатора.
Например, мочевины аминопиридинов могут быть получены путем взаимодействия мочевины с галопиридинами, при этом предпочтительными являются хлор- и бромпиридины, при каталитическом влиянии комплексов металлов, например комплексов палладия или меди. При использовании комплексов меди для исхода реакции может быть благоприятным применение стехиометрических количеств комплексов меди. Подходящими солями меди для реакции являются соли меди (I) или меди (II), при этом предпочтительными являются соли меди (I), такие как, например, оксид меди (I) или йодид меди (I). При использовании йодида меди (I) необходимо добавлять добавку, такую как, например, этилендиамин. Подходящими растворителями для такого стимулируемого медью сочетания являются диоксан или диметилформамид, при температурах вплоть до температуры кипения растворителей, при этом предпочтительной является 120°С. Также необходимо добавлять основание, такое как фосфат калия или карбонат цезия. При катализе с помощью палладия можно применять комплексы палладия, такие как трис-(дибензалиденацетон)-дипалладий (0). Подходящими растворителями для этой реакции являются толуол, диоксан или диметилформамид, при этом благоприятными для реакции могут являться смеси растворителей, при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителей, при этом предпочтительной является 110°С. Также можно применять колиганды, такие как BINАР, DPPF или ксантфос. Также необходимым является основание, подходящими основаниями для реакции являются, например, карбонат цезия, фосфат калия или трет-бутилат натрия.
Требуемые исходные вещества мочевины для вышеописанного стимулируемого медью или палладием сочетания, в свою очередь, могут быть получены при взаимодействии соответствующих аминов с соответствующими изоцианатами. Можно применять растворители, такие как, например, дихлорметан или изопропиловый спирт при температурах от 0°С до температуры кипения растворителей, при этом предпочтительной является комнатная температура.
2
3
2
2
Способы получения замещенных или незамещенных 6-аминоиндазолов хорошо известны специалисту в данной области из литературы. Они могут быть получены с помощью восстановления соответствующих нитроиндазолов путем каталитической гидрогенизации или других методов восстановления, хорошо известных специалисту в данной области. N-алкилирование замещенных нитроиндазолов может осуществляться с помощью различных известных из литературы алкилирующих средств. Например, метилирование N-1 или N-2 подходяще функционализированного 6-нитроиндазола может осуществляться, например, путем обработки основанием, предпочтительно CsCO или NaH, и метилгалогенидом, предпочтительно метилйодидом в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температурах в интервале от 0°С до 50°С, при этом предпочтительной является 50°С. 3-замещенные 6-нитроиндазолы могут быть получены различными способами. Например, алкильные заместители могут вводиться в 3-е положение путем стандартных реакций Сузуки между подходящим 3-галоиндазолом, при этом предпочтительными являются 3-йодиндазолы, и алкилбороновой кислотой, при этом также могут применяться триалкилбораксины. Для реакции может являться благоприятной N-защита индазола. 6-Нитроиндазол-3-карбоновая кислота является подходящим исходным веществом для сложноэфирного, амидного, гидроксиметильного и алкоксиметильного замещения в 3-м положении 6-нитроиндазола путем превращений, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как переэтерификация, амидное сочетание, восстановление или восстановление с последующим алкилированием. 6-Нитроиндазол-3-карбальдегид (полученный путем взаимодействия коммерческого 6-нитроиндола с NaNO в присутствии разведенной водной соляной кислоты согласно J. Med. Chem. 2001, 44, 7, 1021) является пригодным предшественником для 6-нитроиндазол-3-карбоновой кислоты с помощью хорошо известных способов окисления. В свою очередь, 6-нитроиндазол-3-карбальдегид может быть превращен в производные 3-гидроксиметил-6-нитроиндазола, 3-алкоксиметил-6-нитроиндазола или 3-аминометил-6-нитроиндазола равным образом с помощью стандартных превращений, таких как восстановление, восстановление с последующим алкилированием или восстановительное аминирование. Такие стандартные превращения также могут применяться для синтеза других замещенных аминоиндазолов. Различные замещенные нитроиндазолы являются коммерчески доступными, тем не менее, они легко могут быть синтезированы путем взаимодействия подходящего производного 2-амино-нитротолуола, например, с NaNO и водной соляной кислотой. Если необходимо, то нитрогруппа может быть введена после реакции циклизации подходящего производного 2-аминотолуола путем стандартного химического нитрования.
2
3
Получение N-алкилированных-аминобензимидазолов может осуществляться из соответствующих N-алкилированных-нитробензимидазолов путем стандартного химического восстановления. Алкилирование подходящего функционализированного нитробензимидазола, например, с алкилгалогенидом и основанием обеспечивает Nl - и N3-алкилированные-нитробензимидазолы, которые могут быть разделены и выделены в чистом виде путем стандартных методик очистки. Например, 6-амино-1-метил-бензимидазол может быть получен путем взаимодействия коммерческого 5-нитробензимидазола с Mel и CsCO в ДМФА с последующей очисткой (полученной смеси 5- и 6-нитро-1-метил-бензимидазолов) и гидрированием в присутствии 10% Pd на угле. Аналогично, получение N-алкилированных-аминобензотриазолов также можно осуществлять из соответствующих нитробензотриазолов. Алкилирование подходящего функционализированного нитробензотриазола, например, с алкилгалогенидом и основанием обеспечивает N1-, N2- и N-алкилированные-нитробензотриазолы, которые могут быть разделены и выделены в чистом виде путем стандартных методик очистки. Стандартное химическое восстановление обеспечивает соответствующие аминобензотриазолы. Например, 5-амино-2-метил-бензотриазол может быть получен с помощью известной методики (Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 161-166).
Получение 3-аминоизохинолинов, которые замещены в 7-м положении, можно осуществлять с помощью соответствующего 3-амино-1-бром-7-замещенного изохинолина путем восстановительного дегалогенирования. В свою очередь, 3-амино-1-бром-7-замещенный изохинолин может быть получен путем взаимодействия подходящего 2-циано-4-замещенного бензолацетонитрила с НВr в уксусной кислоте. Например, 3-амино-7-метоксиизохинолин может быть получен в две стадии (опосредованная НВr циклизация с последующим восстановительным дегалогенированием) из 2-циано-4-метокси-бензолацетонитрила, который может быть получен с помощью известной методики (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 10, 2885-2890).
1-Алкил-6-амино-хинолин-2-оны могут быть получены с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Например, 6-амино-2-метил-хинолин-2-он может быть получен с помощью известной из литературы методики (J. Chem. Research, Synopses, 1997, 310-311).
2-Амино-3,6-дизамещенные хинолины могут быть получены с помощью различных методик. Например, взаимодействие соли лития (полученной с основанием, таким как диизопропиламид лития) подходяще замещенного цианометил-диалкилфосфоната с подходяще замещенным производным 2-нитробензальдегида в подходящем растворителе, таком как ТГФ, обеспечивает подходящее производное акрилонитрила, которое может быть циклизовано до желательного 2-амино-3,6-дизамещенного хинолина путем обработки подходящим восстановителем, таким как железо в уксусной кислоте.
Соединения общих формул II и III:
1
2
3
1
6
в которой А, Е, Q, W, R, R и R имеют указанные для общей формулы (I) значения, М обозначает галоген и R обозначает Н или C-С-алкил, являются ценными промежуточными продуктами для получения соединений общей формулы (I) согласно изобретению и в соответствии с этим также являются объектами изобретения. Также объектами настоящего изобретения являются применение соединений формулы (II) и (III) для получения соединения формулы (I) и способ, описанный выше, с использованием этих соединений для получения соединения формулы (I).
Примеры
Получение соединений в соответствии с изобретением
Ниже получение предлагаемых в изобретении соединений более подробно поясняется на примерах, которыми, однако, не ограничивается объем изобретения.
Сокращения
Следующие сокращения, которые используются в изобретении, имеют следующие значения.
Соляной раствор
насыщенный водный раствор хлорида натрия
Cl+
химическая ионизация (NH<sub>3</sub>)
DCE
1,2-дихлорэтан
ДМФА
N,N-диметилформамид
d<sub>6</sub>-ДМСО
d<sub>6</sub>-диметилсульфоксид
d
дублет
dd
дублет дублетов
ES+
положительная
электрораспылительная ионизация
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
1Н-ЯМР
спектроскопия протонного
ядерного магнитного резонанса:
химические сдвиги (δ)
приведены в виде част. на млн.
Hex
н-гексан
LC-ES+
жидкостная хроматография/положительная
электрораспылительная ионизация
LDA
диизопропиламид лития
МеОН
метанол
m
мультиплет
t<sub>пл</sub>
точка плавления
MS
масс-спектрометрия
m/z
соотношение масса / заряд
Pd<sub>2</sub>dba<sub>3</sub>
комплекс
трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий
(0)-хлороформ
кт
комнатная температура
RT
время удерживания (LC)
s
синглет
ТГФ
тетрагидрофуран
t
триплет
Ксантфос
9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен
Пример 1.0
Получение
2-{[2-(3,3-Диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамида
2
3
2
2
2
2
2
2
6
пл
+
2-[(2-Бром-пиридин-4-илметил)-амино]-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид (110 мг, 0,25 ммоль, полученный, как подробно описано ниже в примере 4А), и 1,1-диметилмочевину (114 мг, 1,3 ммоль) суспендировали в диоксане (3 мл) в атмосфере азота и последовательно обрабатывали ДМФА (1 мл), карбонатом цезия (98 мг, 0,3 ммоль), Рddba (5 мг, 0,005 ммоль) и Ксантфосом (9 мг, 0,015 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и нагревали в течение 5 часов при 110°С (температура бани). После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между СНСl и водой. Органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на флэш-силикагеле Isolute (Separtis) (Градиентное элюирование: от 100% СНСl до СНCl/ЕtOН 95:5), получая 2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид (79 мг, 71%) в виде твердого вещества; 1Н-ЯМР (300 МГц, d-ДМСО) 10,15 (1Н, s), 8,80 (1Н, s), 8,25 (1Н, s), 8,13 (1Н, d), 8,10 (1Н, s), 7,95 (1Н, t), 7,82 (1Н, s), 7,72 (1Н, d), 7,63 (1Н, d), 7,22-7,32 (2Н, m), 6,95 (1Н, d), 6,68 (1Н, t), 6,54 (1Н, d), 4,45 (2Н, d), 4,13 (3Н, s), 2,91 (6Н, s); m/z (ES+) 444 [М+Н], 223; t 184°С
Следующие соединения получали аналогично из 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамида и соответствующей мочевины:
№ примера
R<sup>2</sup>
R<sup>3</sup>
ММ
t<sub>пл</sub>[°С] или MS (m/z)
1.1
-СН<sub>2</sub>СН<sub>3</sub>
-СН<sub>2</sub>СН<sub>3</sub>
471,57
Пена (ES+) 472 [М+Н]<sup>+</sup>, 237
1.2
-СН<sub>3</sub>
-СН<sub>2</sub>СН<sub>2</sub>ОН
473,54
Пена (ES+) 474 [М+Н]<sup>+</sup>
1.3
-СН<sub>3</sub>
-СН<sub>2</sub>СН<sub>2</sub>ОСН<sub>3</sub>
487,57
t<sub>пл</sub> 174
1.4
-СН<sub>3</sub>
-СН<sub>2</sub>СН<sub>3</sub>
457,54
Пена (ES+) 458 [М+Н]<sup>+</sup>, 230
Следующие соединения получали аналогично из соответствующего промежуточного 2-бромпиридина и 1,1-диметилмочевины.
№ примера
R<sup>1</sup>
ММ
t<sub>пл</sub> [°С] или MS (m/z)
1.5
<img file="00000022.tif" he="27" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
461,48
Пена (ES+) 462 [М+Н]<sup>+</sup>, 227, 222
1.6
<img file="00000023.tif" he="14" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
470,54
Пена  (ES+) 471 [М+Н]<sup>+</sup>, 236
Пример 2.0
Получение метилового эфира 6-(2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензоиламино)-2-метил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты
2
2
2
2
6
+
2-{[2-(3,3-Диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензойную кислоту (112 мг, 0,35 ммоль), метиловый эфир 6-амино-2-метил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты (62 мг, 0,3 ммоль), N-метилморфолин (0,09 мл, 0,82 ммоль) и HATU (152 мг, 0,4 ммоль) суспендировали в безводном ДМФА (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном. Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и соляным раствором, высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на флэш-силикагеле Isolute (Separtis) (Градиентное элюирование: от 100% СНCl до СНCl/ЕtOН 9:1), получая метиловый эфир 6-(2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензоиламино)-2-метил-2Н-индазол-3-карбоновой кислоты (53 мг, 35%) в виде твердого вещества; 1Н-ЯМР (300 МГц, d-ДМСО) 10,30 (1Н, s), 8,79 (1Н, s), 8,30 (1Н, m), 8,15 (1Н, d), 7,92-7,99 (2Н, m), 7,82 (1Н, s), 7,75 (1Н, dd), 7,62 (1Н, dd), 7,25-7,29 (1Н, m), 6,93-6,96 (1Н, m), 6,68 (1Н, t), 6,55 (1Н, d), 4,45(2Н, d), 4,41 (3Н, s), 3,99 (3Н, s), 2,92 (6Н, s); m/z (ES+) 502 [М+Н].
Следующие соединения получали аналогично из 2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензойной кислоты и соответствующего амина:
№ примера
R<sup>1</sup>
ММ
t<sub>пл</sub> [°С] или MS (m/z)
2.1
<img file="00000025.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
444,50
t<sub>пл</sub> 190,6
2.2
<img file="00000026.tif" he="22" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
470,54
(ES+) 471 [М+Н]<sup>+</sup>, 236
2.3
<img file="00000027.tif" he="26" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
443,51
Пена (ES+) 444 [М+Н]<sup>+</sup>, 223
2.4
<img file="00000028.tif" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
443,51
Пена(ES+) 444 [М+Н]<sup>+ </sup>
2.5
<img file="00000029.tif" he="29" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
461,50
Пена (ES+) 462 [М+Н]<sup>+</sup>, 343, 252
2.6
<img file="00000030.tif" he="33" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
461,50
Пена (ES+) 462 [М+Н]<sup>+</sup>, 232
2.7
<img file="00000031.tif" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
501,54
Пена (ES+) 502 [М+Н]<sup>+</sup>
2.8
<img file="00000032.tif" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
473,53
Пена (ES+) 474 [М+Н]<sup>+</sup>
2.9
<img file="00000033.tif" he="16" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
476,48
t<sub>пл</sub> 208
2.10
<img file="00000034.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
468,54
Смола (ES+) 469 [М+Н]<sup>+</sup>, 342
Пример 3.0
Получение N-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензамида
2
2
2
2
6
+
К перемешиваемому раствору 2,3-диметил-2Н-индазол-6-иламина (60 мг, 0,34 ммоль) в DCE (1,5 мл) при 0°С, в атмосфере азота, добавляли триметилалюминий (2М в толуоле, 0,35 мл, 0,7 ммоль), затем добавляли раствор метилового эфира 2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензойной кислоты (111 мг, 0,34 ммоль) в DCE (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С (температура бани) в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и разводили дихлорметаном. Смесь перемешивали в течение 15 минут, затем фильтровали через Celite. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью повторной хроматографии на флэш-силикагеле Isolute (Separtis) (Градиентное элюирование: от 100% СНСl до СНСl/EtOH 95:5), получая N-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензамид (23 мг, 15%) в виде твердого вещества; 1Н-ЯМР (300 МГц, (d-ДМСО) 10,10 (1Н, s), 8,79 (1Н, s), 8,15 (1Н, d), 8,00 (1Н, s), 7,95 (1Н, t), 7,82 (1Н, s), 7,70-7,73 (1Н, m), 7,60 (1Н, d), 7,22-7,29 (2Н, m), 6,93-6,95 (1Н, m), 6,67 (1Н, t), 6,53 (1Н, d), 4,45 (2Н, d), 4,01 (3Н, s), 2,91 (6Н, s), 2,59 (3Н, s); m/z (ES+) 458 [М+Н], 230.
Следующие соединения получали аналогично из метилового эфира 2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-бензойной кислоты и соответствующего амина:
№ примера
R<sup>1</sup>
MM
t<sub>пл </sub>[°C] или MS (m/z)
3.1
<img file="00000036.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
487,56
Пена (ES+) 488 [M+H]<sup>+</sup>, 245
3.2
<img file="00000037.tif" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
487,56
Пена (ES+) 488 [M+H]<sup>+</sup>, 383, 247
3.3
<img file="00000038.tif" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
500,56
Пена (ES+) 501 [M+H]<sup>+</sup>
3.4
<img file="00000039.tif" he="18" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
461,50
Пена (ES+) 462 [M+H]<sup>+</sup>
3.5
<img file="00000040.tif" he="13" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
461,50
Пена (ES+) 462 [M+H]<sup>+</sup>,417
3.6
<img file="00000041.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
461,50
Пена (ES+) 462 [M+H]<sup>+</sup>
3.7
<img file="00000042.tif" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
440,51
Пена (ES+) 441 [M+H]<sup>+</sup>, 396, 221, 219
3.8
<img file="00000043.tif" he="12" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
488,52
t<sub>пл</sub> 211,6
3.9
<img file="00000044.tif" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
443,51
Пена (ES+) 444 [M+H]<sup>+</sup>, 399, 222
3.10
<img file="00000045.tif" he="23" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
443,51
Пена (ES+) 444 [M+H]<sup>+</sup>, 399, 223, 221
3.11
<img file="00000046.tif" he="19" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
467,55
Пена (ES+) 468 [M+H]<sup>+</sup>
Пример 4.0
Получение 2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-6-фтор-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамида
2
3
2
2
2
2
3
2
3
3
2
3
6
+
2-[(2-Бром-пиридин-4-илметил)-амино]-6-фтор-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид (227 мг, 0,5 ммоль) суспендировали в диоксане (4 мл) и последовательно обрабатывали ДМФА (1,6 мл), Pddba (13 мг, 0,013 ммоль), Ксантфосом (18 мг, 0,031 ммоль), карбонатом цезия (193 мг, 0,59 ммоль) и 1,1-диметилмочевиной (232 мг, 2,63 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу аргона и нагревали в течение 3 часов при 110°С (температура бани). После охлаждения реакционную смесь распределяли между EtOАс и водой. Органическую фазу высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на флэш-силикагеле Isolute (Separtis) (Градиентное элюирование: от 100% СНС1 до СНС1/EtOH 9:1), получая 2-{[2-(3,3-диметил-уреидо)-пиридин-4-илметил]-амино}-6-фтор-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид (93 мг, 40%) в виде смолы. Дальнейшую очистку осуществляли с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [Колонка: Kromasil С8 5µ, 125×20 мм. Элюант: от 38% CHCN в НO (содержащий 0,2% NH) до 95% CHCN в НO (содержащий 0,2% NH)]; 1Н-ЯМР (300 МГц, (d-ДМСО) 10,43 (1Н, s), 8,77 (1Н, s), 8,26 (1Н, s), 8,23 (1Н, s), 8,13 (1Н, d), 7,80 (1Н, s), 7,64 (1Н, d), 7,13-7,25 (2Н, m), 6,93 (1Н, d), 6,73 (1Н, t), 6,48 (1Н, t), 6,29 (1Н, d), 4,40 (2Н, d), 4,14 (3Н, s), 2,92 (6Н, s); m/z (ES+) 462 [М+Н].
Получение исходных веществ и промежуточных соединений
Если получение промежуточных соединений не описано, то они известны или легко могут быть получены аналогично известным соединениям или способам, которые описаны в настоящем изобретении или в WO 2004/013102. В частности, промежуточное соединение 2-[(2-бромпиридин-4-ил-метил)-амино]-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид получали, как описано в опубликованной заявке WO 2004/013102, которое повторяется в настоящем описании в примере 4а:
Пример 4А
Стадия 1: Получение метилового эфира 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-бензойной кислоты
6,04 г (40 ммоль) метилового эфира антраниловой кислоты в 600 мл метанола смешивали с 3,2 мл уксусной кислоты и 7,4 г (40 ммоль) 2-бромпиридин-4-карбальдегида и перемешивали в течение ночи при 40°С. К нему добавляли 3,8 г (60 ммоль) цианоборогидрида натрия и перемешивали в течение ночи при 40°С. Снова добавляли 3,8 г (60 ммоль) цианоборогидрида натрия и перемешивали в течение выходных при 40°С. Его смешивали с водой и почти полностью концентрировали путем упаривания. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы высушивали, фильтровали и концентрировали путем упаривания. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с градиентом, состоящим из гексана и гексана/этилацетата 1:3 и гексана/этилацетата 1:1 в качестве элюанта. Получали 10,0 г (78% от теории) метилового эфира 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-бензойной кислоты в виде бесцветного масла.
Стадия 2:
Получение 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-бензойной кислоты
10,0 г (31,2 ммоль) метилового эфира 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-бензойной кислоты растворяли в 290 мл этанола и смешивали с 31,2 мл 2 М раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре этанол отводили и водную фазу встряхивали с этилацетатом. Водную фазу подкисляли концентрированной соляной кислотой. Образованный осадок отсасывали и высушивали. Накапливалась 5,93 г (62%) 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-бензойная кислота в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: Получение 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамида
0,500 г (1,6 ммоль) 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-бензойной кислоты, 0,471 г (3,2 ммоль) 2-метил-2Н-индазол-6-иламина, 0,4 мл (3,68 ммоль) N-метилморфолина и 0,729 г (1,92 ммоль) гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ГАТУ) в 25 мл диметилформамида перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Диметилформамид отводили в вакууме масляным насосом. Оставшийся остаток отводили в насыщенном растворе бикарбоната натрия. Его три раза экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы высушивали, фильтровали и концентрировали путем упаривания. Остаток хроматографировали на силикагеле с градиентом, состоящим из гексана:ацетона = от 100:0 до 50:50 в качестве элюанта. Получали 0,669 г (96% от теории) 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-N-(2-метил-2H-индазол-6-ил)-бензамида в виде бежевой пены.
Пример 5.0
Получение 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-N-(4-фтор-2-метил-2Н-индазол-7-ил)-бензамида
6
+
2-[(2-Бром-пиридин-4-илметил)-амино]-N-(4-фтор-2-метил-2Н-индазол-7-ил)-бензамид получали из метилового эфира 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-бензойной кислоты и 7-амино-4-фтор-2-метил-2Н-индазола аналогично методикам, подробно описанным в примере 4А; 1Н-ЯМР (300 МГц, d-ДМСО) 9,86 (1Н, s), 8,60 (1Н, s), 8,32 (1Н, d), 8,13 (1Н, t), 7,83 (1Н, d), 7,58-7,61 (2Н, т), 7,42 (1Н, d), 7,30 (1Н, t), 6,82 (1Н, dd), 6,72 (1Н, t), 6,59 (1Н, d), 4,52 (2Н, d), 4,22 (3Н, s); m/z (ES+) 454, 456 [М+Н, Вг изотопы].
Пример 6.0
Получение 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-N-(7-метокси-изохинолин-3-ил)-бензамида
6
2-[(2-Бром-пиридин-4-илметил)-амино]-N-(7-метокси-изохинолин-3-ил)бензамид получали из метилового эфира 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-бензойной кислоты и 3-амино-7-метоксиизохинолина аналогично методикам, подробно описанным в примере 4А; 1Н-ЯМР (300 МГц, d-ДМСО) 10,62 (1Н, s), 9,10 (1Н, s), 8,51 (1Н, s), 8,32 (1Н, d), 8,11 (1Н, t), 7,83-7,90 (2Н, m), 7,60 (1Н, s), 7,50 (1Н, m), 7,38-7,41 (2H, m), 7,27 (1H, t), 6,66 (1H, t), 6,55 (1H, d), 4,54 (2H, d), 3,91 (3H, s).
Пример 7.0
Получение 2-[(2-бром-пиридин-4-илметил)-амино]-6-фтор-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамида
6
2-[(2-Бром-пиридин-4-илметил)-амино]-6-фтор-N-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)-бензамид получали из метил 2-амино-6-фторбензоата аналогично методикам, подробно описанным в примере 4А; 1Н-ЯМР (300 МГц, d-ДМCO) 10,51 (1Н, s), 8,31 (1Н, d), 8,26-8,28 (2Н, m), 7,65 (1Н, d), 7,59 (1Н, s), 7,40 (1Н, d), 7,13-7,25 (2Н, m), 6,73 (1Н, t), 6,50 (1Н, t), 6,29 (1Н, d), 4,47 (2Н, d), 4,13 (3Н, s).
Пример 8.0
Получение 1-(2-метокси-этил)-1-метил-мочевины
6
К перемешиваемому раствору N-(2-метоксиэтил)-метиламина (1 г, 11,21 ммоль) в изопропаноле (30 мл) при комнатной температуре добавляли триметилсилилизоцианат (2,2 мл, 15,5 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая 1-(2-метокси-этил)-1-метил-мочевину (1,69 г, количеств.); 1Н-ЯМР (300 МГц, d-ДMCO) 5,75 (2Н, s), 3,27-3,43 (4Н, m), 3,25 (3Н, s), 2,79 (3Н, s).
Ниже биологическая активность и применение предлагаемых в изобретении соединений более подробно поясняется на примерах, которыми, однако, не ограничивается объем изобретения.
Ингибирование киназы KDR
2
2
4
32
Активность киназы измеряли с помощью слитой конструкции домена GST-киназы KDR-киназы согласно следующему протоколу для получения кривых концентрации ответной реакции. Компоненты добавляли в микротитрационный планшет в следующей последовательности: 10 мкл ингибитора в трехкратной конечной концентрации [3% ДМСО в буфере (40 мМ трисCl рН 7,5; 1 мМ DTT, 1 мМ МnСl, 10 мМ MgCl, 2,5 промили полиэтиленгликоля 20000)] и 10 мкл смеси субстрата [24 мкМ АТФ, 24 мкг/мл поли(GluТуr) в буфере, удельная активность прибл. 500 имп. в минуту/пмоль Р-γАТФ]. Реакцию запускали путем добавления 10 мкл препарата фермента, разведенного подходящим образом в буфере, содержащем 10 мкМ ванадата. После инкубации точно в течение 10 минут реакцию останавливали путем добавления 10 мкл стоп-раствора (250 мМ EDTA). 10 мкл реакционной смеси переносили на фосфоцеллюлозные фильтры. Фильтры промывали в 0,1% фосфорной кислоте, высушивали, затем осуществляли сцинтилляцию meltilex (Wallac, Perkin-Elmer) и измеряли радиоактивность.
Аутофосфорилирование VEGFR-3
6
2
MVEC (1,5×10/лунку) низкого номера пассажа помещали на покрытые G-коллагеном планшеты на 48 лунок в полной ЕВМ среде (включая EGM-2, BD-Clonetech). Через 5 часов среду меняли на ЕВМ-2 без EGM-2, но содержащую 0,2% БСА (истощенная по ЕВМ). Через 12 часов среду удаляли, добавляли 250 мкл истощенной по ЕВМ-2 и соответствующие разведения соединений в 50 мкл истощенной по ЕВМ-2. Растворы осторожно смешивали и оставляли на 5 минут при 4°С, затем добавляли 200 мкл истощенной по ЕВМ-2, содержащей VEGF-C (конечная концентрация в исследовании составляла 5 нМ; Reliatech, Braunschweig). После этого раствор осторожно смешивали и инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре. Среду удаляли и клетки два раза промывали охлажденным ФСБР/2 мМ ванадатом. Затем клетки лизировали 100 мкл буфера Duschl [50 мМ Hepes рН 7,2; 150 мМ NaCl; 1 мМ MgCl; 1,5% тритон Х-100; 10 мМ пирофосфат Na; 100 мМ фторид Na; 10% глицерин+(добавленный непосредственно перед экспериментом) 2 мМ ортованадат и 1 таблетка на 50 мл Complete (Roche №1836145)]
2
3
2
4
Для ELISA, планшеты Fluoronic MaxiSorp - МТР (№3204006 Zinser) покрывали в течение ночи при 4°С Flt-4 антителом (Flt-4 (С-20) №sc-321 Santa Cruz); 1 мкг/мл в покрывающем буфере: NaCО рН 9,6 100 мкл/лунку). После 3-х промываний промывающим буфером (0,1% твин 20 в NaHPO рН 7,4) лунки инкубировали с 250 мкл блокирующего буфера (Roti Block 1/10 от Roth, Karlsruhe в течение 1 часа при комнатной температуре). Затем к 3-х кратным промывкам промывающим буфером добавляли лизаты клеток и инкубировали в течение ночи при 4°С. После этого лунки промывали 3 раза, добавляли антифосфотирозиновое антитело, соединенное с HRP (16-105; UPSTATE; разведение 1/20000 в TBST +3% Top Block №37766, Fluka), и инкубировали в течение ночи при 4°С. Промывали промывающим буфером (6х) перед добавлением ВМ хемолюминесцирующего ELISA реагента №1582950 (Roche) и измеряли люминесценцию.
Ингибирование цитохрома Р450
Ингибирование изофермента цитохрома Р450 осуществляли согласно публикации Crespi и др. (Anal. Biochem., 1997, 248, 188-190) с применением изоферментов цитохрома Р 450 человека, экспрессируемых бакуловирусом /клетками насекомых (2С9 и 2С19).
Выбранные результаты представлены в следующей таблице:
Пример
IC50 KDR-киназа (VEGFR-2) (нМ)
IC50 CYP 2С9 (мкМ)
IC50 CYP 2С19 (мкМ)
3.30 из WO 04/13102
10
0,9
1,7
3.40 из WO 04/13102
40
1,1
2,3
3.41 из WO 04/13102
27
5,7
1,5
1.0
25
6,7
19
1.1
35
3,8
9,9
1.4
24
6,6
26
2.2
36
10
6,4
Преимущества соединений по изобретению по сравнению с известными соединениями легко могут быть продемонстрированы с помощью вышеописанных исследований.