ИНТЕГРИРОВАННОЕ НЕПРЕРЫВНОЕ ПРОИЗВОДСТВО ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ БЕЛКОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

1. Система биологического производства для получения рекомбинантного терапевтического белка в жидкости, включающая:
первую периодическую противоточную хроматографическую систему (PCCS1), содержащую вход; и
вторую периодическую противоточную хроматографическую систему (PCCS2), содержащую выход,
где:
PCCS1 и PCCS2 находятся в жидкостном сообщении друг с другом;
система биологического производства сконфигурирована так, что жидкость поступает на вход через PCCS1 и PCCS2 и покидает систему биологического производства через выход;
PCCS1 сконфигурирована для выполнения по меньшей мере типового процесса захвата рекомбинантного терапевтического белка смолой; и
PCCS2 сконфигурирована для выполнения по меньшей мере двух типовых процессов очистки и доочистки рекомбинантного терапевтического белка.
2. Система биологического производства по п.1, дополнительно содержащая биореактор, где биореактор и вход находятся в жидкостном сообщении друг с другом, и, где система производства сконфигурирована так, что жидкость, присутствующая в биореакторе, может проходить через вход.
3. Система биологического производства по п.1, в которой PCCS1 сконфигурирована для осуществления по меньшей мере двух отдельных типовых процессов.
4. Система биологического производства по п.1, где применение PCCS1 или PCCS2 включает переключение колонок, или применение PCCS1 и PCCS2 включает переключение колонок.
5. Система биологического производства по п.3, где первая PCCS1 сконфигурирована для осуществления двух типовых процессов захвата рекомбинантного терапевтического белка и инактивации вирусов.
6. Система биологического производства по п.1, где PCCS1 содержит четыре колонки.
7. Система биологического производства по п.1, дополнительно содержащая насосную систему, которая находится в жидкостном сообщении со входом.
8. Система биологического производства для получения рекомбинантного терапевтического белка в жидкости, включающая две или более подсистемы, где каждая из двух или более подсистем включает:
первую периодическую противоточную хроматографическую систему (PCCS1), содержащую вход; и
вторую периодическую противоточную хроматографическую систему (PCCS2), содержащую выход, где PCCS1 и PCCS2 находятся в жидкостном сообщении друг с другом, и, где система биологического производства сконфигурирована так, что жидкость поступает на вход через PCCS1 и PCCS2 и покидает систему биологического производства через выход;
где:
две или более подсистем сконфигурированы так, что каждая из них находится в жидкостном сообщении с одиночным резервуаром, содержащим жидкость;
жидкость из одиночного резервуара поступает на вход двух или более подсистем;
PCCS1 в каждой из двух или более подсистем сконфигурирована для выполнения по меньшей мере типового процесса захвата рекомбинантного терапевтического белка смолой; и
PCCS2 в каждой из двух или более подсистем сконфигурирована для выполнения по меньшей мере двух типовых процессов очистки и доочистки рекомбинантного терапевтического белка.
9. Система биологического производства по п.6, где три из четырех колонок способны к захвату рекомбинантного терапевтического белка из жидкой культуральной среды.
10. Система биологического производства по п.9, в котором четвертая колонка из четырех колонок представляет собой резервуар, способный поддерживать элюат из трех колонок, содержащий рекомбинантный терапевтический белок, при pH от 3,0 до 5,0.
11. Система биологического производства по п.1, дополнительно содержащая жидкостной трубопровод, расположенный между PCCS1 и PCCS2.
12. Система биологического производства по п.11, дополнительно содержащая встроенный резервуар для регуляции буфера, который имеет жидкостное сообщение с жидкостным трубопроводом, расположенным между PCCS1 и PCCS2, и сконфигурированный так, что буфер, содержащийся внутри встроенного резервуара для регуляции буфера, вводится в жидкость, присутствующую в жидкостном трубопроводе, расположенном между PCCS1 и PCCS2.
13. Система биологического производства по п.11, дополнительно содержащая фильтр, расположенный в жидкостном трубопроводе между первой MCCS и второй MCCS, и сконфигурированный так, что фильтр способен удалять твердые частицы из жидкости, присутствующей в жидкостном трубопроводе между PCCS1 и PCCS2.
14. Система биологического производства по п.10, где PCCS2 содержит три хроматографические колонки и хроматографическую мембрану.
15. Система биологического производства по п.14, дополнительно включающая жидкостной трубопровод, расположенный между тремя хроматографическими колонками в PCCS2 и хроматографической мембраной в PCCS2.
16. Система биологического производства по п.15, дополнительно содержащая встроенный резервуар для регуляции буфера, который имеет жидкостное сообщение с жидкостным трубопроводом, расположенным между тремя хроматографическими колонками в PCCS2 и хроматографической мембраной в PCCS2, и сконфигурированный так, что буфер, содержащийся внутри встроенного резервуара для регуляции буфера, вводится в жидкость, присутствующую в жидкостном трубопроводе, расположенном между тремя хроматографическими колонками в PCCS2 и хроматографической мембраной в PCCS2.
17. Система биологического производства по п.14, где три хроматографические колонки в PCCS2 способны к очистке рекомбинантного терапевтического белка посредством катионообменной или анионообменной хроматографии.
18. Система биологического производства по п.14, где хроматографическая мембрана в PCCS2 представляет собой катионообменную хроматографическую мембрану.
19. Система биологического производства по п.14, дополнительно содержащая жидкостной трубопровод между хроматографической мембраной в PCCS2 и выходом.
20. Система биологического производства по п.19, дополнительно содержащая фильтр, расположенный между хроматографической мембраной в PCCS2 и выходом, и сконфигурированный так, что фильтр способен удалять твердые частицы из жидкости, присутствующей в жидкостном трубопроводе между хроматографической мембраной в PCCS2 и выходом.
21. Система биологического производства по п.7, где насосная система содержит насос, который способен прокачивать жидкость ко входу.
22. Система биологического производства по п.7, дополнительно содержащая жидкостной трубопровод, расположенный между насосом и входом.
23. Система биологического производства по п.22, дополнительно содержащая фильтр, расположенный в жидкостном трубопроводе между насосом и входом, и сконфигурированный так, что фильтр способен удалять твердые частицы из жидкости, присутствующей в жидкостном трубопроводе между насосом и входом.
24. Система биологического производства по п.8, где каждая из двух или более подсистем располагается на своей собственной передвижной платформе.
25. Система биологического производства по п.8, где вся система располагается на передвижной платформе.
26. Система биологического производства по п.1, где PCCS1 сконфигурирована для осуществления по меньшей мере двух отдельных типовых процессов.
27. Способ получения терапевтического белкового лекарственного вещества, включающий:
культивирование клеток млекопитающих, которые секретируют рекомбинантный терапевтический белок, в перфузионном биореакторе, который содержит жидкую культуральную среду, в условиях, которые позволяют клеткам секретировать рекомбинантный терапевтический белок в среду и где по меньшей мере 90% свободных от клеток объемов среды непрерывно или периодически удаляли из перфузионного биореактора и вводили в периодическую противоточную хроматографическую систему (PCCS):
захват рекомбинантного терапевтического белка из среды с использованием хроматографии гидрофобного взаимодействия и анионообменной хроматографии в PCCS1; и
дополнительной очистку рекомбинантного терапевтического путем осуществления, последовательно, хроматографии гидрофобного взаимодействия, вирусной инактивации, катионообменной хроматографии и аффинной хроматографии, с получением терапевтического белкового лекарственного вещества.
28. Способ по п.27, в котором применение PCCS включает переключение колонок.
29. Способ по п.27, в котором в применении PCCS используют по меньшей мере две хроматографические колонки.
30. Способ по п.27, в котором стадия (с) включает применение дополнительной PCCS.
31. Способ по п.30, в котором применяют дополнительную PCCS для выполнения по меньшей мере одной из хроматографии гидрофобного взаимодействия, вирусной инактивации, катионообменной хроматографии и аффинной хроматографии в стадии (с).
32. Способ по п.31, в котором применяют дополнительную PCCS для выполнения по меньшей мере двух из хроматографии гидрофобного взаимодействия, вирусной инактивации, катионообменной хроматографии и аффинной хроматографии в стадии (с).
33. Способ по п.30, в котором применение дополнительной PCCS включает переключение колонок.
34. Способ по п.30, в котором применение дополнительной PCCS включает по меньшей мере две хроматографические колонки.
35. Способ по п.27, в котором свободные от клеток объемы среды непосредственно подаются из биореактора в PCCS.
36. Способ по п.27, в котором свободные от клеток объемы среды, протекающей из биореактора, удерживаются в буферной емкости до подачи в PCCS.
37. Способ по п.27, где клетка, секретирующая рекомбинантный терапевтический белок, растет в суспензии.
38. Способ по п.37, где клетка, секретирующая рекомбинантный терапевтический белок, представляет собой клетку млекопитающего.
39. Способ по п.38, в котором клетка млекопитающего представляет собой клетку яичника китайского хомячка (CHO).
40. Способ по п.27, в котором процесс интегрирован и непрерывно продолжается от стадии (а) до стадии (с).
41. Способ по п.40, дополнительно включающий:
(d) фильтрование терапевтического белкового лекарственного вещества.
42. Способ по п.41, дополнительно включающий:
(e) формулирование терапевтического белкового лекарственного вещества в фармацевтическую композицию.
43. Способ по п.27, где рекомбинантный терапевтический белок представляет собой фермент.
44. Способ по п.43, где фермент представляет собой рекомбинантную галактозидазу.
45. Способ по п.44, где рекомбинантная галактозидаза представляет собой рекомбинантную α-галактозидазу-A.

46. Способ по п.45, где рекомбинантная α-галактозидаза-А представляет собой Fabrazyme.